(57)【要約】  本発明は２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロン酸）及びリセドロン酸ナトリウム水溶液を用いて化学式［１］で表されるリセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートの新規な製造方法を開示する。【選択図】図１
2010513470.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
工程：
化学式［３］
【化００７】
2010513470.tif 000009
で表される２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロン酸）及び無機塩基を精製水に加えて、混合物を５０〜８０℃の温度で溶解すること；
この溶液を５〜３０℃に冷却して結晶化すること；及び
ろ過及び真空乾燥して結晶化生成物を得ること：
を含有してなる、化学式［１］
【化００８】
2010513470.tif 000010
で表されるリセドロン酸ナトリウム ヘミペンタヒドレートの製造方法。
【請求項２】
無機塩基がＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、又はＮａ２ＣＯ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶解温度が６０〜７０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程：
化学式［２］
【化００９】
2010513470.tif 000011
で表されるリセドロン酸ナトリウム無水物を、６０〜８０℃の温度で精製水に溶解すること；及び
この溶液を５〜２５℃の温度に冷却すること：
を含有してなる、リセドロン酸ナトリウム ヘミペンタヒドレートの製造方法。
【請求項５】
リセドロン酸ナトリウム無水物を、３０〜４０℃の大気温度及び６０〜９０％の相対湿度に４〜２０時間露出することを含有してなる、リセドロン酸ナトリウム ヘミペンタヒドレートの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロン酸）及びリセドロン酸ナトリウム水溶液を用いて、次の化学式［１］で表されるリセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートを製造する新規な方法に関する。
【０００２】
【化００１】
2010513470.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
骨粗しょう症は骨無機物の漸進的な損失を引き起こす疾患である。骨粗しょう症の治療における目的はカルシウム吸収を改善して、カルシウムの尿排泄を減少させることである。２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロン酸）のようなビスホスホネートは、骨疾患及びカルシウム代謝疾患の治療に有用である。特に、パジェット病（Paget's disease）及び異所性骨化症（heterotropic ossification）は現在、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＥＨＤＰ）及び次の化学式［２］で表されるリセドロン酸ナトリウムによって治療されている。
【０００４】
【化００２】
2010513470.tif 000004
【０００５】
韓国特許出願第１０−２００２−７００９７９０号には、モノヒドレート（１水和物）またはヘミペンタヒドレート（２．５水和物）としてのリセドロン酸ナトリウムの選択的結晶化が記載されている。リセドロン酸ナトリウム水溶液から結晶化条件によってモノヒドレートまたはヘミペンタヒドレートの結晶形態が選択的に収得できること、及び水とイソプロパノールの比率、温度を変えることによって調節される核形成温度、及び結晶化速度によって水和物の結晶形態が決定されることが開示されている。また、前記特許出願には、ヘミペンタヒドレートが約１１.９％〜約１３.９％、さらに好ましくは約１２.５％〜約１３.２％、最も好ましくは１２.９％の量の水を含有していること、及びＸ線回折のような、多様な手段によって特定されることが開示されている。
【０００６】
しかしながら、前述した方法によってヘミペンタヒドレートを選択的に得るためには、核形成温度及び結晶化速度を調節すべきであり、そして特に精製水に加えて他の溶媒を添加しなければならないので、この方法は複雑である。
【０００７】
また、韓国特許出願第１０−２００６−７０００６８３号は、前記特許出願を補うため、ｐＨ調整工程を含んでいる。しかしながら、この工程は長く、そして無機酸を使用しなければならないという欠点がある。
【０００８】
韓国特許出願第１０−２００４−７０１６２６８号は、Ａ（ヘミペンタヒドレート)、Ｂ、ＢＢ、Ｂ１、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、またはＨのような多数の水和物形態、それぞれの形態の製法、及びＸ線回折、熱重量測定分析（ＴＧＡ)、そしてフーリエ変形赤外線分光法(ＦＴＩＲ)の結果を示している。しかし、前記特許は、リセドロン酸ナトリウム水溶液を還流温度に維持することが必要であって、韓国特許出願第１０−２００２−７００９７９０号と同様にリセドロン酸ナトリウム水溶液の他に溶媒を加えなければならいという欠点がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】韓国特許出願第１０−２００２−７００９７９０号
【特許文献２】韓国特許出願第１０−２００６−７０００６８３号
【特許文献３】韓国特許出願第１０−２００４−７０１６２６８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明は上記の問題点を解決するために案出されたもので、反応中間体として２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロン酸）を使用し、結晶化溶媒として精製水だけを使用することを特徴とする。
【００１１】
リセドロン酸ナトリウムを形成するために使用する無機塩基として、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３が使用可能である。
【００１２】
すなわち、本発明は、単に出発物質（リセドロン酸またはリセドロン酸ナトリウム無水物）、精製水、及び無機塩基だけを用いて、適当な温度で、リセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートを選択的に製造する新規な方法に関する。
【００１３】
本発明において「リセドロン酸」は、２−（３−ピリジル)-1-ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸を示し、下記の化学式[３]で表される。
【００１４】
【化００３】
2010513470.tif 000005
【００１５】
また、リセドロン酸は１９９６年１２月１０日付けで発行され、The Procter & Gamble Co.に譲渡された Benedictらのアメリカ特許第５，５８３，１２２号、及びＩＢＣ技術委員会（IBC Technical Services）により発刊された学会誌「”An American Conference、Bisphosphonates: Current Status and Future Prospects” The Royal College of Physicians, London, England, May 21-22, 1990」に開示されている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の一態様では、上記及びその他の目的を、化学式［３］で表される２−（３−ピリジル)−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロン酸）及び無機塩基を精製水に添加して５０〜８０℃の温度で混合物を溶解すること、結晶化するためにこの溶液を５〜３０℃の温度に冷却すること、及びろ過及び真空乾燥して結晶化生成物を得ること、の工程を含んでいる、化学式［１］で表されるリセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートを製造する方法を提供することによって達成できる。
【００１７】
【化００４】
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【００１８】
【化００５】
2010513470.tif 000007
【００１９】
本発明の別の態様では、化学式［２］で表されるリセドロン酸ナトリウム無水物を６０〜８０℃の温度で精製水に溶解すること、及びこの溶液を５〜２５℃に冷却すること、の工程を含んでいる、リセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートを製造する方法を提供する。
【００２０】
【化００６】
2010513470.tif 000008
【００２１】
本発明の更に別の態様では、リセドロン酸ナトリウム無水物を３０〜４０℃の大気温度及び６０〜９０％の相対湿度に、４〜２０時間露呈する工程を含んでいる、リセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートを製造する方法を提供する。
【００２２】
本発明の上記及びその他の目的、特徴及びその他の利点は、添付の図面を併用して以下の詳細な説明から明確に理解されるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、本発明によって製造されたリセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートのＸ線粉末回折を示した図である。
【図２】図２は、本発明によって製造されたリセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートのＴＧＡ曲線を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロン酸）及びリセドロン酸ナトリウム水溶液を用いて、リセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートを製造する方法に関する。リセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートの製造方法は非常に単純で穏和な条件で実施される。従って、この方法を工業的な生産に容易に適用することができる。
【００２５】
本発明に係るリセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートの製造方法は次の工程：
精製水に２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロン酸）と無機塩基を添加して、上昇させた温度で混合物を溶解すること；
この溶液を冷却して結晶化すること；及び
結晶化した生成物をろ過及び真空乾燥すること：
を含んでいる。
【００２６】
添加工程において、無機塩基はＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などを１当量使用する。溶解温度が５０〜８０℃であり、冷却工程における冷却温度が５〜３０℃であり、そして冷却時間が２〜５時間であることが好ましい。
【００２７】
本発明の他の態様では、リセドロン酸ナトリウム無水物を精製水に、適当に上昇させた温度で溶解させてから、この溶液を冷却して、リセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートを製造する。溶解温度が５０〜８０℃であり、冷却温度が５〜２５℃であり、そして冷却時間が２〜５時間であることが好ましい。
【００２８】
さらに他の態様では、リセドロン酸ナトリウム無水物を６０〜９０％の相対湿度に露出して、リセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートを製造する。大気温度が３０〜４０℃であって、露出時間が４〜２０時間であることが望ましい。
【００２９】
本発明によって製造されたリセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートは結晶状であり、１１.９〜１３.９％の範囲で水を含有している。
【００３０】
図１は下記実施例１〜３で製造されたリセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートのＸ線粉末回折を示したもので、８．９５、１２．２０、及び２４．５５°の２θ値におけるＸ線ピークが記録されている。
【００３１】
図２は下記の実施例１〜３で製造されたリセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートのＴＧＡ曲線を示したもので、曲線が全体重量損失１２〜１４％に対する複数の重量損失ステップを示している。
【００３２】
Ｘ線粉末回折データは粉末回折法で得た。Ｘ線粉末回折データは固体状態検出器を備えたRIGAKU DMAX2200を用いて当該技術分野で公知の方法で得た。リセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートのＸ線回折パターンは８．９５、１２．２０、及び２４．５５°の２θ値におけるＸ線ピークと、１２．９０、１３．５０、１５．７０、１９．７５、２２．８５、２７．８０、２８．１０、３１．００、及び３６．５０°2θ値における別のピークを特徴とする。
【００３３】
ＴＧＡ重量損失は重量損失曲線の屈曲点において最大約２００℃〜２２０℃の温度範囲にわたって重量損失を計算して測定する。熱重量測定分析(ＴＧＡ)は温度の関数としてサンプルの重量変化を測定する当該技術分野で公知の熱分析方法である。この方法は、例えば分解及び脱溶媒化の測定に特に適している。図２のＴＧＡの結果はTA Instrument及び TGA 2950HRを使って得た。サンプルサイズは約２０〜約４０ｍｇであった。加熱速度を１０℃/分にして２５℃〜２５０℃に加熱しつつサンプルを分析した。流速４０ｍｌ／分の窒素気体でオーブンをパージした。ＴＧＡ曲線は全体重量損失１２〜１４％に対する複数の重量損失ステップを示しているが、これは韓国特許出願第１０−２００２−７００９７９０号において報告された１１.９〜１３.９％水分含量の値に当て嵌まる。
【００３４】
以下に添付図面を参照しながら、本発明の好適な実施の形態について詳細に説明する。なお、下記の実施例は本発明をさらに具体的に説明するだけのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００３５】
リセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートの製造
精製水６０ｍｌに、２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロン酸）１０.０ｇ、及び水酸化ナトリウム１.４１ｇを加え、６５℃に加温して溶解した。溶解後、得られた溶液を３時間２５℃に冷却して結晶化した。得られた結晶をろ過して、真空乾燥すると、リセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレート８.０ｇ（理論値の６４.７％）が得られた(ＴＧＡによるＬＯＤ＝１３.２％)
【実施例２】
【００３６】
リセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートの製造
精製水１２０ｍｌに、リセドロン酸ナトリウム無水物２０.０ｇを加えて、８０℃に加温して溶解した。溶解後、得られた溶液を２５℃に冷却して結晶化した。得られた結晶をろ過して、真空乾燥すると、リセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレート１５.５ｇ（理論値の６７．５％）が得られた（ＴＧＡによるＬＯＤ＝１３．３％）。
【実施例３】
【００３７】
リセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートの製造
リセドロン酸ナトリウム無水物１０.０ｇを８５％に調節された相対湿度と３５℃の大気温度に６時間露出すると、リセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレート１１.５ｇ（理論値の１００％）が得られた（ＴＧＡによるＬＯＤ＝１３．４％）。
【００３８】
本発明の好ましい態様を説明の目的で開示しているが、添付の特許請求の範囲に開示されているような本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、多くの修正、付加及び置換が可能であるということを当業者は理解できるだろう。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明は２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロン酸）及びリセドロン酸ナトリウム水溶液を用いてリセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートを製造する新規な方法に関する。リセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレートは、改善された収率、低い製造コスト、及び非常に少ない製造廃棄物を有する環境に優しい製造方法を用いて製造される。従って、工業的な大量生産において有利であって、特に、有機溶媒を用いずに製造が行われるので、生成物中の残留溶媒が顕著に改善されている非常に純度の高い生成物を得ることができる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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