(57)【要約】  式（Ｉ）2010517969.tif 000020〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書に定義のとおりである〕の化合物、その製造方法、特に移植におけるその使用、およびそれを含む医薬組成物。
2010517969.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010517969.tif 000018
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；所望により置換されたＣ１−８アルキル；所望により置換されたハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルコキシ；および所望により置換されたハロＣ１−８アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ３は少なくとも１個の環Ｎ原子を含む飽和ヘテロ環式環であり、これは環Ｃ原子を介して環Ａと結合しており、このまたは他の何れかの環Ｃ原子は所望により置換されていてもよく；
Ｒ３は３または４位、好ましくは４位に存在し；
Ｒ４は水素；ヒドロキシル；ハロゲン；ハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；またはハロＣ１−６アルコキシであり；好ましくはＲ４は水素であり；
Ｒ４は２（オルト）位または３（メタ）位に存在する〕
の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、塩、水和物および／または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ３が式（Ｉｂ）
【化２】
2010517969.tif 000019
〔式中、ＸはＮＲ、Ｏ、ＣＨ２およびＳ原子から選択され、ここで
ＲおよびＲ’は互いに独立してＨまたはＣ１−４アルキルである〕
の３〜８員飽和ヘテロ環式環であり、そしてここで、当該Ｒ３が水素原子を担持する式（Ｉｂ）の環の何れかの炭素原子を介して式（Ｉ）の環Ａと結合しており、該水素が当該結合によって置換されている、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が１または２個のヘテロ原子を含む３〜８員、好ましくは４〜７員飽和ヘテロ環式環であり、好ましくは当該ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選択される、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が該Ｒ３を形成する炭素原子を介して環Ａと結合する、請求項１の化合物。
【請求項５】
結合の炭素原子がＲ３のヘテロ原子に対して２または３位に存在する、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が各々独立して、所望により置換されたＣ１−８アルキル；所望により置換されたハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルコキシ；所望により置換されたハロＣ１−８アルコキシから成る群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が各々独立して、Ｃ１−８アルキル；およびＣ１−８アルコキシから成る群から選択され；好ましくはＲ１およびＲ２がいずれもＣ１−８アルコキシである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が３−Ｓ−モルホリニル、２−Ｓ−ピペラジニル、２−Ｒ−ピペリジニルまたは２−Ｒ−ピロリジニルであり；Ｒ３が環Ａの４位で結合している、請求項１の化合物。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１〜８の何れかの化合物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜８の何れかに記載の化合物であって、当該使用がリンパ球相互作用によって介在される疾患または障害、例えば：
移植における、例えば細胞、組織もしくは臓器同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶または移植片機能の減少、移植片対宿主病、自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病およびそれに関連する障害、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼症、円形脱毛症等、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、異常応答を有することもある炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺損傷、炎症性肝臓損傷、炎症性糸球体損傷、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫介在性障害の皮膚症状、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再灌流障害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、がん、例えば乳がん、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、例えば毒性ショック（例えば超抗原誘導性）、感染性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老年性認知症の処置および／または予防である、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多環式化合物、その製造方法、医薬としてのその使用、およびそれを含む医薬組成物に関する。
【発明の概要】
【０００２】
より具体的には、本発明は第１の局面において、式（Ｉ）
【化１】
2010517969.tif 000003
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；所望により置換された（例えばアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−８アルコキシで置換された）Ｃ１−８アルキル；所望により置換されたハロＣ１−８アルキル；所望により置換された（例えばＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールで置換された）Ｃ１−８アルコキシ；および所望により置換されたハロＣ１−８アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ３は少なくとも１個の環Ｎ原子を含む飽和ヘテロ環式環であり、これはＲ３の環Ｃ原子を介して環Ａと結合しており、このまたは他の何れかの環Ｃ原子は所望により（例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルコキシで）置換されていてもよく；
Ｒ３は当該環Ａの３または４位、好ましくは４位に存在し；
Ｒ４は水素；ヒドロキシル；ハロゲン；ハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；またはハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は２（オルト）位または３（メタ）位に存在する〕
の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、塩、水和物および／または溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００３】
ハロゲンはフッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素または塩素であり得る。
基としての、または基の中に存在するアルキルまたはアルコキシは直鎖または分枝鎖状であってよい。アルキレンは直鎖または分枝鎖状であってよい。
基としての、または基の中に存在するアルキルは、例えばヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシで置換されていてもよい。
基としての、または基の中に存在するアルコキシは、例えばヒドロキシルで置換されていてもよい。
アルキルまたはアルコキシがヒドロキシルで置換されているとき、好ましくは該ヒドロキシル基はアルキルまたはアルコキシの末端位置に存在する。
アルケニルは例えばアルキル、ヒドロキシルで置換されていてもよい。
【０００４】
本明細書において定義するハロアルキルおよびハロアルコキシは、それぞれ基としての、または基の中に存在する、１〜５個のハロゲンで置換されたアルキルおよびアルコキシ、例えばＣＦ３−、ＣＨＦ２−、ＣＨ２Ｆ−またはＣＦ３−ＣＨ２−Ｏ−、ＣＨＦ２−ＣＨ２−Ｏ−、ＣＨ２Ｆ−ＣＨ２−Ｏ−を意味する。
ハロアルキルおよびハロアルコキシは、例えばヒドロキシルで置換されていてもよい。
何れかのアリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。
基としての、または基の中に存在する、例えばＲ１、Ｒ２としてのＣ３−８シクロアルキルは、ヘテロ原子を含まない、３〜８員、好ましくは５〜７員非芳香環を意味する。
【０００５】
好ましくは、Ｒ３は式（Ｉａ）
【化２】
2010517969.tif 000004
〔式中、ＸはＮ、Ｏ、ＣおよびＳ原子から選択される〕
である。
【０００６】
好ましくは、Ｒ３は式（Ｉｂ）
【化３】
2010517969.tif 000005
〔式中、ＸはＮＲ、Ｏ、ＣＨ２およびＳ原子から選択され、ここで
ＲおよびＲ’は互いに独立してＨまたはＣ１−４アルキルである〕
の３〜８員飽和ヘテロ環式環であり、そしてここで、当該Ｒ３が水素原子を担持する式（Ｉｂ）の環の何れかの炭素原子を介して式（Ｉ）の環Ａと結合しており、該水素が当該結合によって置換されている。
【０００７】
式（Ｉｂ）において、可変部は独立して、集合的に、または何れかの組合せにおいて、次の好ましい意味を有し得る：
ＲはＨ、メチルまたはエチルである；
Ｒ’はＨまたはメチルである；
ＸはＮＲ、ＯおよびＣＨ２から選択され、ここでＲはＨまたはＣ１−４アルキル、より好ましくはＨ、メチルまたはエチルである；
式（Ｉｂ）の残基は、キラル、例えばＲ−またはＳ−エナンチオマーであり得るか、またはそのラセミ混合物であり得る。
【０００８】
さらなる局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、例えばＲ３が式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）
【化４】
2010517969.tif 000006
〔式中、ＸはＯおよびＳ原子から選択され、
ＲはＨまたはＣ１−４アルキルであり、そして
波線はＲ−またはＳ−エナンチオマー、またはそれらの混合物を意味する〕
の残基である式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００９】
例えば、Ｒ３は、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む、３〜８員、好ましくは５〜８員飽和ヘテロ環式環である。環のサイズが５〜８原子であるとき、典型的には２個のヘテロ原子がヘテロ環式環に存在し得ることが当業者に理解されよう。すなわち、３および／または４員ヘテロ環式環中に、典型的には１個のヘテロ原子が存在する。
具体的な局面において、Ｒ３は、Ｒ３の環Ｎ原子に対して（またはＲ３の環Ｎ原子の１個に対して）オルトまたはメタ位に存在するＲ３の環Ｃ原子を介して環Ａと結合する。
好ましいＲ３は３−モルホリニル、２−モルホリニル、２−ピペラジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、３−チオモルホリニル、２−チオモルホリニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニルから選択される。
【００１０】
所望により、Ｒ３は置換される。Ｒ３が置換されているとき、これは１個以上の環炭素原子および／または存在するならば環窒素原子上であってよい。環炭素原子上の置換基の例は、例えばＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲノＣ１−４アルキルを含む。環ヘテロ原子上の置換基の例は、例えばＣ１−４アルキルを含む。
環Ａはヘテロ原子を含まない。
【００１１】
個別に、全体的に、または何れかの組合せもしくは下位の組合せで、次の意味を有することが好ましい：
１．  Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル；所望により置換されたハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルコキシ；所望により置換されたハロＣ１−８アルコキシから成る群から選択される；
２．  Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシから成る群から選択される；
３．  Ｒ１およびＲ２の両方が水素ではない；
４．  Ｒ１およびＲ２のいずれもがＣ１−８アルコキシである；
５．  Ｒ３が３−モルホリニル、２−ピペラジニル、２−ピペリジニルまたは２−ピロリジニルである；
６．  Ｒ３は３−Ｓ−モルホリニル、２−Ｓ−ピペラジニル、２−Ｒ−ピペリジニルまたは２−Ｒ−ピロリジニルである；
７．  Ｒ３は４位に存在する；
【００１２】
８．  Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシから成る群から選択され；Ｒ３は３−モルホリニル、２−ピペラジニル、２−ピペリジニルおよび２−ピロリジニルから成る群から選択される；
９．  Ｒ１およびＲ２は各々独立して、Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシから成る群から選択され；Ｒ３は３−Ｓ−モルホリニル、２−Ｓ−ピペラジニル、２−Ｒ−ピペリジニルおよび２−Ｒ−ピロリジニルから成る群から選択され；そしてＲ４は水素である；
１０．  Ｒ１およびＲ２は各々独立して、所望により置換されたＣ１−８アルキル；所望により置換されたハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルコキシ；および所望により置換されたハロＣ１−８アルコキシから成る群から選択され；
１１．  Ｒ１およびＲ２は各々独立して、Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；およびハロＣ１−８アルコキシから成る群から選択され；
１２．  Ｒ１およびＲ２は各々独立して、Ｃ１−８アルキル；およびＣ１−８アルコキシから成る群から選択され；
１３．  Ｒ３はキラル残基であり、Ｒ−またはＳ−エナンチオマー、またはそれらの混合物（ラセミ体）である；
１４．  Ｒ３はＳ−エナンチオマーである；
１５．  Ｒ３はＲ−エナンチオマーである；
１６．  Ｒ４は水素である。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は遊離形または塩形、例えば有機酸または無機酸、例えば塩酸または酢酸との例えば付加塩、またはＲ５がＣＯＯＨであるかまたはこれを含むとき、塩基との塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ塩、または置換もしくは非置換アンモニウム塩で存在していてもよい。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物が光学異性体、ラセミ体またはジアステレオマーの形態で存在していてもよいことが理解されよう。本発明は、全てのエナンチオマーおよび配座異性体およびそれらの混合物を含むと理解されるべきである。上記不斉炭素原子を示す出発物質に関しても同じ考えが適用される。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の生理的に加水分解可能な誘導体は、生理学的条件下で加水分解されて、式（Ｉ）の化合物とそれ自体生理的に許容される副生成物が得られる化合物、例えば所望の投与量レベルにおいて、加水分解されて式（Ｉ）の化合物と非毒性アルコールが得られるエステルを意味する。
【００１６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、経路Ａ（スキーム１）に示すように式ＩＩ（式中、Ｒ１およびＲ２は上記定義のとおりである）の化合物と式ＩＩＩ（式中、Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりである）の化合物とを反応させることを含んでなる方法を含む。
【００１７】
スキーム１：経路Ａ
【化５】
2010517969.tif 000007
【００１８】
すべての反応をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ−メチルピロリドン、キシレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのような溶媒中で実施する。すべての化合物は、当業者に既知の方法（例えば結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ）を用いて単離することができる。
【００１９】
適切な塩基（例えばピペリジンのような２級アミン）の存在下、適切な溶媒中で式ＩＶの２−ヒドロキシベンズアルデヒドとジエチルマロネートとを縮合させて、式Ｖの２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エステルを得る。Ｒ２がヒドロキシである場合、この段階で、塩基性条件下、求電子剤としてアルキルハライドを用いて、トリエチルアミン、ピペリジン、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下、適切な溶媒の存在下で、またはトリフェニルホスフィンとＤＥＡＤ剤の存在下で対応するアルコールとの光延反応の条件を用いて、ヒドロキシル基をアルキル化して、Ｒ２をアルコキシとすることができる。
【００２０】
水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムの存在下、適切な溶媒中で式Ｖの２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エステルを鹸化して、式ＩＩの２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を得る。
【００２１】
アミド結合を形成するために、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは重炭酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下、適切な溶媒中、塩化チオニルまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドまたは１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはプロパンホスホン酸無水物のような反応剤で式ＩＩの化合物を活性化し、式ＩＩＩの化合物（アニリン誘導体）と反応させて、所望の式（Ｉ）の化合物を導く。Ｒ４またはＲ５が窒素官能基保護基、例えばカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル官能基を含むとき、適切な溶媒中で塩酸またはトリフルオロ酢酸のような酸と反応させて、脱保護を行う。
【００２２】
経路Ａに記載の２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸と式（Ｉ）の化合物を製造する方法、ならびに本発明に関する他の方法は、当業者に既知であり、文献に記載されている（Horing, E.C. et al. (1955) organic synthesis, Coll. Vol. III, 165, Livingstone, R. (1977)； Rodd’s Chemistry of carbon compounds, Vol. IV, p96, Staunton, J. (1979)； Heterocyclic Chemistry (ed. P.G. Sammes), Vol. 4）。
【００２３】
出発物質の製造について具体的に記載せずとも、当該化合物は既知であるか、または当該技術分野において既知の方法もしくは本明細書に記載に準じて製造することができる。
【００２４】
市販されていない式ＩＶ（式中、Ｒ１はアリルまたはプロピルである）の２−ヒドロキシベンズアルデヒド化合物を製造するための簡便な方法をスキーム２（経路Ｂ）に示す。炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下、適切な溶媒中、アリルブロマイドのような求電子剤で、式ＩＶ（式中、Ｒ１はＨである）のベンズアルデヒドをＯ−アルキル化して、式ＶＩの化合物を得ることができる。加熱条件下（油浴またはマイクロウェーブ加熱）式ＶＩの化合物のクライゼン転位を無溶媒下、または適切な溶媒中で実施して、式ＩＶ（式中、Ｒ１はアリルである）の化合物を得ることができる。標準的な水素化条件下、触媒としてラネーニッケルを用いて、適切な溶媒中、アルデヒドの存在下で二重結合の選択的還元を行って、式ＩＶ（式中、Ｒ１はプロピルである）の化合物を得ることができる。
【００２５】
あるいはスキーム２（経路Ｃ）に示すように、Ｒ２がアルコキシであるとき、式ＶＩＩの化合物をブチルリチウムのような強塩基およびアルキルハライドまたはアシルハライドと反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を得て、適切な溶媒中、塩酸、臭化水素酸または三臭化ホウ素のような酸の作用でこれをＯ−脱アルキル化して、式（ＩＸ）の化合物（フェノール）を得る。ビルスマイヤー条件下、例えばＰＯＣｌ３およびカルボニル源としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用い、適切な溶媒中で、式Ｘの化合物を式ＩＶ（式中、Ｒ１はアルキルまたは−ＣＯアルキルであり、Ｒ２はＯＨである）の化合物に変換する。
【００２６】
スキーム２：
【化６】
2010517969.tif 000008
【００２７】
市販されていない式ＩＶ（式中、Ｒ２はヒドロキシである）の２−ヒドロキシベンズアルデヒド中間体を製造するための簡便な方法をスキーム３（経路Ｄ）に示す。式ＸＩの化合物の合成を文献法に準じて再現する（Synthetic Communications, 20(12), 1869-1876）。ビルスマイヤー条件下で、例えばＰＯＣｌ３およびカルボニル源としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用い、適切な溶媒中で、式Ｘの化合物を式ＩＶ（式中、Ｒ２はヒドロキシである）の化合物に変換する。
【００２８】
スキーム３：
経路Ｄ：
【化７】
2010517969.tif 000009
【００２９】
式ＩＩＩのアニリン中間体を購入することができるか、または各ニトロ化合物を購入し、好適な溶媒中で二塩化スズを用い、あるいはパラジウム炭素と水素またはパラジウム炭素と水素化ホウ素ナトリウムの作用によって、式ＩＩＩのアニリンに還元する。Ｒ４またはＲ５がアミノ官能基を有するとき、ｔｅｒｔ−ブトキシカルバメートのように、求電子剤としてＢＯＣ無水物を用い、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンのような適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で保護する。
【００３０】
対応するニトロまたはブロモフェニルＸＩから、好適な溶媒中で、二塩化スズを用いるか、パラジウム炭素と水素またはパラジウム炭素と水素化ホウ素ナトリウムの作用による還元反応、あるいはアンモニア、ヘキサメチルジシラザンまたはイミノベンゾフェノンのような窒素源を用いた標準的なＰｄ触媒条件下でのブロモのアミノ交換反応により、式ＩＩＩのアニリンを得る。スキーム４（経路Ｅ）に示すように、対応する式ＸＩＩのフェニル化合物から標準的なニトロ化または臭素化条件下で式ＸＩのニトロまたはブロモフェニルを得ることができる。
【００３１】
スキーム４：
経路Ｅ：
【化８】
2010517969.tif 000010
【００３２】
下記実施例は本明細書の例示である。
減圧下ロータリーエバポレーターで溶液の濃縮を行う。常套のフラッシュクロマトグラフィーをシリカゲルで行う。また、Biotage Flash Chromatography装置またはFlashmaster装置を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行う。
【００３３】
使用する略語は次のとおりである：
ＴＢＭＥ  ＝  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＢＯＣ  ＝  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＦ  ＝  ジメチルホルムアミド
ＬｉＯＨ  ＝  水酸化リチウム
ＨＣｌ  ＝  塩酸
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン
ＣＨ２Ｃｌ２  ＝  ジクロロメタン
ＲＴ  ＝  室温
ＮａＯＨ  ＝  水酸化ナトリウム
Ｍｉｎ  ＝  分
【実施例】
【００３４】
実施例１：７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸  （４−ピロリジン−２−イル−フェニル）−アミド
【化９】
2010517969.tif 000011
【００３５】
ａ）  ２−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドの製造
２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）とアリルブロマイド（３．８９ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（６．８ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を加える。還流下で３時間、該反応混合物を撹拌する。反応混合物を濃縮し、２００ｍｌ  ＴＢＭＥと１５０ｍｌ  １Ｎ  ＮａＯＨ間で分配して、層を分離した。有機層を１５０ｍｌ塩水および１５０ｍｌ水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン  ８／２）を用いて精製して、２−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを単離する。
【００３６】
ｂ）  ３−アリル−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドの製造
２３０℃で３０分間、２−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍｌ）溶液をマイクロウェーブ加熱する。反応混合物を氷／水（２００ｍｌ）混合物に注ぎ、ＴＢＭＥ（２００ｍｌ）を加え、有機層を分離し、１５０ｍｌ塩水および１５０ｍｌ水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン  ８／２）を用いて精製して、３−アリル−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを単離する。
【００３７】
ｃ）  ２−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒドの製造
３−アリル−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、１０重量％Ｐｔ／Ｃを加える。１当量の水素ガスが消費されるまで室温で該反応混合物を撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮する。２−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒドをさらに精製することなく使用する。
【００３８】
ｄ）  ７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルエステルの製造
２−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒド（１５ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）のエタノール（４５０ｍｌ）溶液にジエチルマロネート（１１．７ｍｌ、７７．２ｍｍｏｌ）とピペリジン（７．６ｍｌ、７７．２ｍｍｏｌ）を加える。ＲＴで一夜反応混合物を撹拌する。氷／水浴を用いて反応混合物を０℃に冷却し、生じた沈殿を濾過し、エタノールで洗浄する。母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤  酢酸エチル／ヘキサン  ３／７）を用いて精製して、７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルエステルを得る。
【００３９】
ｅ）  ７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルエステル（１５．４ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に、０℃で１Ｎ  ＮａＯＨ（１２０ｍｌ）溶液を加え、ＲＴで一夜該反応混合物を撹拌する。氷／水浴を用いて反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを１に下げた。０℃で３０分間該反応混合物を撹拌し、生じた沈殿を濾過し、水で洗浄する。沈殿を乾燥させて、７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を単離する。
【００４０】
ｆ）  ２−｛４−［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１４７μＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を加え、プロピルホスホン酸無水物の酢酸エチル溶液（４５６μＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を加える。室温で３０分間該反応混合物を撹拌し、次いで２−（４−アミノ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加える。室温で４時間反応混合物を撹拌する。ジクロロメタン（４０ｍｌ）で反応混合物を希釈し、４０ｍｌ  ＮａＨＣＯ３飽和溶液、４０ｍｌ塩水で洗浄し、有機層を採り、乾燥させ、濃縮する。沈殿させて２−｛４−［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを単離し、ヘキサンを用いて洗浄して、明黄色固体を得る。
【００４１】
ｇ）  ７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４−ピロリジン−２−イル−フェニル）−アミドの沈殿
２−｛４−［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、ジオバン（diovane）中４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加える。室温で２時間、該反応混合物を撹拌する（ＨＣｌ添加後に沈殿が形成される）。減圧下で反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで該固体をトリチュレートする。濾過して、７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４−ピロリジン−２−イル−フェニル）−アミドを単離する。
【００４２】
下記実施例を全て、上記方法に準じて合成する。
上記実施例１に記載の方法に準じて、経路Ａに記載の方法を用い、そして適切な出発物質を用いて、式（Ｘａ）
【化１０】
2010517969.tif 000012
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は下記表１に定義のとおりである〕
の化合物を得る。
【００４３】
表１
【表１】
2010517969.tif 000013
【表２】
2010517969.tif 000014
【表３】
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【表４】
2010517969.tif 000016
【００４４】
上記表の書誌的取り決め：
＊は未知の絶対立体配置を有するキラル化合物を示す。
ｒａｃはＳとＲエナンチオマーのラセミ混合物を示す。
【００４５】
インビトロおよびインビボ試験で示されるように、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物は、例えばＳ１Ｐ１受容体アゴニストとして有用な薬理学的特性を示し、したがって治療に適用される。
【００４６】
Ａ．  インビトロ
式（Ｉ）の化合物は下記アッセイで測定されるとおり、各ヒトＳ１Ｐ受容体に対する結合親和性を有する：
Ａ．１  インビトロ：ヒトＥＤＧ受容体を発現するＣＨＯ細胞から製造した膜へのＧＴＰ［γ−３５Ｓ］結合を測定するＧＰＣＲ活性化アッセイ
Ｓ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］結合アッセイ：ヒトＥＤＧ−１  Ｎ−末端ｃ−ｍｙｃタグを安定的に発現するＣＨＯ細胞クローンからホモジナイズした膜を製造する。２個の８５０ｃｍ２ローラーボトル中懸濁液で、３または４日間細胞を増殖させた後、収穫する。細胞を遠心沈降し、冷ＰＢＳで１回洗浄し、≦２０ｍｌのバッファーＡ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、無ＥＤＴＡ完全プロテアーゼ阻害剤カクテル［１錠剤／２５ｍｌ］）に再懸濁する。氷上で、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いて３００００ｒｐｍ各１５秒間隔で、細胞懸濁液を３回ホモジナイズする。第１に、卓上低速遠心分離機で２０００ｒｐｍで１０分間、該ホモジネートを遠心分離する。細胞濾過器を通過させた後、５０，０００ｒｐｍ×ｇ、４℃で２５分間、上清を再度遠心分離する。バッファーＢ（１５％グリセロール、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、無ＥＤＴＡ完全プロテアーゼ阻害剤カクテル［１錠剤／１０ｍｌ］）にペレットを再懸濁する。ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Pierce）を用いて、スタンダードとしてＢＳＡを用いて調製物のタンパク質濃度を測定する。膜を等分し、−８０℃で凍結保存する。
【００４７】
ＤＭＳＯ中１０ｍＭ〜０．０１ｎＭの範囲の試験化合物溶液を製造する。陽性対照として、４％ＢＳＡ溶液でＳ１Ｐを希釈する。氷冷アッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％無脂肪酸ＢＳＡ、５μＭ  ＧＤＰ）で所望の量の膜調製物を希釈し、十分攪拌する。丸底９６ウェルポリスチレンアッセイプレートの各ウェルに２μｌ以下の化合物を分注し、希釈膜（３〜１０μｇ／ウェル）１００μｌを加え、熱ＧＴＰγＳの添加まで氷上に保つ。冷アッセイバッファーで［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを１：１０００（ｖ／ｖ）に希釈し、各ウェルに１００μｌずつ加える。室温で９０分間反応させた後、Packard Filtermate Harvesterを用いて膜をPerkin-Elmer Unifilter（登録商標）GF/B-96フィルタープレート上に回収する。洗浄バッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で数回洗浄し、９５％  エタノールでリンスした後、３７℃オーブンで３０分間フィルターを乾燥する。MicroScint-20を加え、TopCountでのシンチレーション計測のためにプレートを密封する。ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］結合曲線（生データ）をGraphPad Prismの用量依存曲線フィッティングツールでフィッティングして、ＥＣ５０値を得る。６または１２個の異なる濃度を用いて、濃度応答曲線を製造する（濃度あたり３個のデータポイントを用いる）。
【００４８】
ｃ−末端ｃ−ｍｙｃタグ化または非タグ化受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞に由来する膜を用いるＳ１Ｐ１  ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］結合アッセイと同様の方法で、Ｓ１Ｐ３、５、６および８ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］結合アッセイを行う。各膜製造において、アッセイウェル毎に加えるべき最適な膜の量を決定するために、最初にＳ１Ｐ対照で滴定実験を実施する。
【００４９】
上記アッセイに従って式（Ｉ）の化合物を試験すると、典型的にはＳ１Ｐ１について選択性を示し、例えばＳ１Ｐ１受容体にＥＣ５０＜１μＭを示す。
【００５０】
さらに、式（Ｉ）の化合物はＳ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５と比較してＳ１Ｐ１受容体に対する選択性を示し得る。例えば、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５と比較して、Ｓ１Ｐ１に対して少なくとも２０倍選択的であり得る。
【００５１】
また典型的には、式（Ｉ）の化合物は、他のサブタイプ、すなわちＳ１Ｐ３およびＳ１Ｐ５４と比較して、Ｓ１Ｐ１とＳ１Ｐ５に対するいわゆるデュアル選択性を有し得る。かかる選択性は典型的には、およそ（受容体親和性について）２０−３０倍である。かかるデュアルＳ１Ｐ１／Ｓ１Ｐ５受容体アゴニストも有用な薬理学的効果を有する。
【００５２】
【表５】
2010517969.tif 000017
【００５３】
Ａ．２  ＦＬＩＰＲカルシウム流出アッセイ
本発明の化合物のＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ５およびＳ１Ｐ６のアゴニスト活性について、ＦＬＩＰＲカルシウム流出アッセイを用いて試験する。簡潔に説明すると、５％ＦＢＳと５００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を含むＦ−１２Ｋ培地（ＡＴＣＣ）中でＳ１Ｐ受容体を発現するＣＨＯ細胞を維持する。アッセイの前に、１％ＦＢＳを含むＦ−１２Ｋの培地中１０，０００細胞／ウェル／２５μｌの密度で、３８４黒色透明底プレートに、細胞を播種する。２日目に、洗浄バッファーで３回（各２５μｌ）細胞を洗浄する。各ウェルに染色剤約２５μｌを加え、１時間３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベートする。洗浄バッファーで４回（各２５μｌ）細胞を洗浄する。ＳＥＷ２８７１（Ｒｏｓｅｎらによって公開、レファレンスとして使用する）溶液２５μｌを各ウェルの細胞に加えた後、カルシウム流出をアッセイする。異なるＳ１Ｐ受容体を発現する各細胞について同じアッセイを行う。３分間隔でＦＬＩＰＲカルシウム流出アッセイにおける滴定を記録し、Ｓ１Ｐ−１活性に対する最強ピーク高割合応答として定量する。本発明の化合物は、このアッセイにおいて１０−１２〜３．１０−５ｎＭの濃度で活性である。
例えば、実施例１３はＳ１Ｐ−１についてＥＣ５０  ９２ｎｍを有し、他のアイソフォーム（Ｓ１Ｐ−２、Ｓ１Ｐ−３、Ｓ１Ｐ−４、Ｓ１Ｐ−５）についてＥＣ５０＞１μｍを有する。
【００５４】
Ｂ．  インビボ：血中リンパ球減少の測定についてのスクリーニングアッセイ
循環リンパ球の測定：ＤＭＳＯ／ＰＥＧ２００に試験化合物を溶解させ、脱イオン水でさらに希釈する。ラット（Ｌｅｗｉｓ系、メス、６−１２週齢）に、４ｍｌ／ｋｇビークル（最大２％ＤＭＳＯ／最大２％ＰＥＧ２００／水）中試験化合物１ｍｇ／ｋｇを経口適用で投与する。陰性対照および陽性対照として、ＤＭＳＯ／ＰＥＧ２００／水とＦＴＹ７２０（０．３ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ含む。
投与の２、６、２４および４８時間後に、短時間イソフルラン麻酔下で舌下静脈から血液を回収する。全血サンプルを血液学的分析に供する。自動分析機を用いて末梢リンパ球数を測定する。フルオロクローム結合特異的抗体で末梢血リンパ球亜集団を染色し、蛍光活性化細胞分類機（Facscalibur）を用いて分類する。２匹のラットを用いて、選択した各化合物のリンパ球減少活性について評価する。結果は、５０％の血中リンパ球減少を示すのに必要な有効用量として定義されるＥＤ５０である。上記アッセイに準じて式（Ｉ）の化合物を試験し、これは１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０を有する。例えば、実施例９の化合物は６時間でＥＤ５０＝１．４ｍｇ／ｋｇを有する。
【００５５】
したがって、式（Ｉ）の化合物は、リンパ球相互作用によって介在される疾患または障害、例えば移植における、例えば移植における、例えば細胞、組織もしくは臓器同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶または移植片機能の減少、移植片対宿主病、自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病およびそれに関連する障害、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼症、円形脱毛症等、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、異常応答を有することもある炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺損傷、炎症性肝臓損傷、炎症性糸球体損傷、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫介在性障害の皮膚症状、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再灌流障害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、がん、例えば乳がん、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、例えば毒性ショック（例えば超抗原誘発性）、感染性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老年性認知症の処置および／または予防に有用である。細胞、組織または固形臓器移植の例には、例えば膵島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、心臓−肺の組合せ、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道が含まれる。上記使用のために必要な用量は、当然、投与形態、処置する具体的な状態および所望の効果に依存して変化する。
【００５６】
一般に、約０．０３〜約５．０ｍｇ／ｋｇ体重の全身的な１日投与量で満足のいく結果が達成され得る。大型哺乳類、例えばヒトで適用される１日用量は、約０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で、簡便には、例えば１日４回までの分割用量で、または徐放形態で投与される。経口投与のための好適な単位投与形態には、約０．１〜５０ｍｇの有効成分が含まれる。
【００５７】
あらゆる常套の経路、特に経腸、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で；または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で；局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で；または経鼻もしくは座薬形態で式（Ｉ）の化合物を投与することができる。遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物を、常套の方法で、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することによって製造することができる。
【００５８】
例えば上記の通り、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を投与することができる。常套の方法でかかる塩を製造することができ、そしてこれは遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００５９】
上記に従って、本発明はさらに次のものを提供する：
１．１  処置を必要とする対象におけるリンパ球介在性障害または疾患、例えば上記のものを予防または処置する方法であって、当該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法；
１．２  処置を必要とする対象における急性もしくは慢性移植片拒絶またはＴ細胞介在性炎症性もしくは自己免疫性疾患、例えば上記のものを予防または処置する方法であって、当該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法；
２．  例えば上記１．１または１．２の何れかに記載の方法において、医薬として使用するための遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物。
３．  例えば上記１．１または１．２の何れかに記載の方法において使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
４．  上記１．１または１．２の何れかに記載の方法に使用する医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物を、単独の有効成分として、あるいはアジュバントとして他の薬剤、例えば免疫抑制剤または免疫調節剤、例えば同種もしくは異種移植片急性もしくは慢性拒絶、または炎症性もしくは自己免疫障害の処置または予防用の他の抗炎症剤、または化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と共に投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、ビオリムス−７またはビオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１等；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキセート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制ホモログ、アナログもしくは誘導体；ＰＫＣ阻害剤、例えばWO 02/38561またはWO 03/82859に記載のもの、例えば実施例５６または７０の化合物；ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミド、α−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナモアミド（チルホスチンＡＧ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（PNU156804）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形または薬学的に許容される塩形の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル、例えばモノサイトレート（CP-690,550とも呼ばれる）またはWO 04/052359もしくはWO 05/066156に記載の化合物；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンド；他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列（例えばＡＴＣＣ６８６９２で登録）と結合しているＣＴＬＡ４またはその変異体、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇまたはその変異体の少なくとも細胞外部分を有する組換え結合分子、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１もしくは−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または化学療法剤、例えばパクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチナム、ドキソルビシンまたは５−フルオロウラシル；または抗感染剤との組合せで使用することができる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物を他の免疫抑制／免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染治療との組合せで投与するとき、共投与する免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染化合物の用量は、当然、使用する共薬剤のタイプ、例えばステロイドであるかカルシニューリン阻害剤であるか、使用する具体的な薬剤、処置する疾患等に依存して変化する。上記に従って、本発明は下記さらなる局面を提供する：
５．  治療上有効な非毒性量の式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の第２の薬剤物質、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤、例えば上記のものを、例えば同時または連続的に、共投与することを含む、上記定義の方法。
６．  ａ）遊離形または薬学的に許容される塩形の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物である第１薬剤、およびｂ）少なくとも１種の共薬剤、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染剤を含む医薬組合せ剤、例えばキット。当該キットは投与のための指示書を含んでいてもよい。
【００６２】
「共投与」または「組合せ投与」などの用語は、本明細書において使用するとき、選択した治療薬剤を１人の患者に投与することを意味しており、薬剤を必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与することのない処置レジメンを含むことを意図する。
【００６３】
「医薬組合せ剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、１種以上の有効成分の混合または組合せによって得られる製品を意味しており、有効成分の固定された組合せ剤および固定されていない組合せ剤のいずれもを含む。「固定された組合せ剤」なる用語は、有効成分、例えば式（Ｉ）の化合物と共薬剤が共に、同時に、１個の物または投与形で患者に投与されることを意味する。「固定されていない組合せ剤」なる用語は、有効成分、例えば式（Ｉ）の化合物と共薬剤を、いずれも１人の患者に、別々の物として、同時に、同時一体的にまたは逐次的に、特に時間の限定なく、かかる投与によって患者の体内で２種の化合物の治療上有効レベルが得られるように投与することを意味する。後者はまた、カクテルセラピー、例えば３種以上の有効成分の投与に適用する。
【国際調査報告】
2010517969.tif 000021
2010517969.tif 000022
2010517969.tif 000023