(57)【要約】  本発明は、ユビデカレノンの安定性を増加させた総合ビタミン／ミネラル多層錠製剤に関する。本発明は、ユビデカレノンを第１層に含ませ、ユビデカレノンの安定性を阻害する成分を第１層とは区分して別途の層に含ませることを特徴とする。この方法は製造工程が便利であり、この方法によって製造された製剤は、長期間保存の際にもユビデカレノンの含量を高く維持し、ユビデカレノンと共にビタミンなどの他の栄養成分を同時に摂取し得るようにする効果がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１成分としてのユビデカレノンを含む第１層と、
前記ユビデカレノンの安定性を阻害する第２成分としての活性成分を含む第２層とを含んでなる多層錠製剤であり、
前記第２成分は、アスコルビン酸、酢酸α−トコフェロール、パルミチン酸レチノール、シアノコバラミン、ニコチン酸アミド、塩酸ピリドキシン、コレカルシフェロール、フルスルチアミン、イノシトール、これらの誘導体およびこれらの混合物から選ばれたビタミンを含むことを特徴とする、ユビデカレノン含有多層錠ビタミン複合製剤。
【請求項２】
２５±２℃、６０±５％ＲＨで行われる２４ヶ月長期保存安定性試験または４０±２℃、７５±５％ＲＨで行われる６ヶ月加速安定性試験の際に、ユビデカレノンの含量が９０％以上に維持されることを特徴とする、請求項１に記載のユビデカレノン含有多層錠ビタミン複合製剤。
【請求項３】
前記第２成分は、
硫酸亜鉛、硫酸鉄、酒石酸水素コリン、リン酸水素カルシウムおよびこれらの混合物から選ばれるミネラル、
Ｌ−システイン、その誘導体およびこれらの混合物から選ばれるアミノ酸、並びに
γ−オリザノール、その誘導体およびこれらの混合物から選ばれる生薬抽出物の中から選ばれる少なくとも１種をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載のユビデカレノン含有多層錠ビタミン複合製剤。
【請求項４】
前記第１層および第２層は上層／下層構造または内層／外層構造を持つことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のユビデカレノン含有多層錠ビタミン複合製剤。
【請求項５】
前記第２層において、前記ビタミンと前記ミネラルを別途の層に区分して含むことにより、全体的に三層錠を成すようにしたことを特徴とする、請求項４に記載のユビデカレノン含有多層錠ビタミン複合製剤。
【請求項６】
前記多層錠製剤は賦形剤、崩解剤、結合剤、滑沢剤および甘味剤の少なくとも１種をさらに含むことを特徴とする、請求項１記載のユビデカレノン含有多層錠ビタミン複合製剤。
【請求項７】
前記多層錠製剤はさらに防湿コーティングと遮光コーティングの少なくとも一つが加えられたことを特徴とする、請求項１に記載のユビデカレノン含有多層錠ビタミン複合製剤。
【請求項８】
第１成分としてのユビデカレノンを含有する第１層原料、およびユビデカレノンの安定性を阻害する第２成分としての活性成分を含有する第２層原料のいずれか一つをそれぞれ圧縮成形した後、
生成された圧縮成形物上に他の一つを上層／下層または内層／外層の形で圧縮成形して多層錠剤化する段階を含み、
前記第２成分は、アスコルビン酸、酢酸α−トコフェロール、フルスルチアミン、パルミチン酸レチノール、シアノコバラミン、ニコチン酸アミド、塩酸ピリドキシン、コレカルシフェロール、イノシトール、これらの誘導体およびこれらの混合物から選ばれたビタミンを含むことを特徴とする、ユビデカレノン含有多層錠ビタミン複合製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ユビデカレノンを含有するビタミン複合製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ユビデカレノン（コエンチームＱ1０；ubidecarenone；分子式Ｃ５９Ｈ９０Ｏ４；分子量８６３．３６）は、人体内で合成される補酵素の一つであって、ミトコンドリア内での酸化／還元周期を経て電子伝達系で電子輸送体の機能を行う。ユビデカレノンの約４０〜９０％は生命体内で一般に還元型として存在し、このように還元されたユビデカレノンは抗酸化効果を持つものと知られている。
【０００３】
ユビデカレノンの生理学的機能の例には、ミトコンドリア機能の活性化によるエネルギー生産の活性化、心肺機能の活性化、細胞膜の安定化、抗酸化効果による細胞生産、心筋保護作用、発癌予防、老化防止作用、血中ＬＤＬ酸化抑制、血圧上昇抑制、および虚血心筋への酸素利用効率の改善などが含まれる。また、医薬品分野では、代謝性強心剤、心不全症状の改善、老化防止、動脈硬化、糖尿病、高血圧、低血圧、狭心症、虚血性心臓病、および筋肉の退行性萎縮などの疾患治療に適用されている。
【０００４】
ユビデカレノンは、一般に、魚類、肉類または海草に含まれているものと知られているが、天然食品内の含有量は極めて少ない。したがって、通常の食事では、十分な量のユビデカレノンを摂取することが難しいため、栄養補助食品または薬品として市販されている。
【０００５】
特に、ユビデカレノンは、癌、成人病または老化の原因である活性酸素を直接除去し、他の抗酸化物質（ビタミンＣ、Ｅ）の機能促進作用を果たすので、一般に、他の抗酸化ビタミンと複合して服用される。ユビデカレノンは、ベータカロチン、セレニウム、ビタミンＣおよびビタミンＥを含む他の抗酸化剤と複合して投与するとき、抗酸化剤単独投与に比べて２〜３培以上高い効果を示すものと知られている。特に、ビタミンＥの抗酸化活性を十分発揮させるためにはユビデカレノンの共存が非常に重要であると報告されている。
【０００６】
前述したユビデカレノンは、脂溶性物質であって、大部分が水とアルコールに対して不溶性であるが、エーテルなどに対しては高い溶解度を有する。また、ユビデカレノンは、非常に不安定であり、光、空気または他のビタミン類との反応などによって分解されてヒドロキノン体などを生成する。よって、ユビデカレノンの体内摂取のためには、可溶性および安定性を高める段階を経ることが必要である。一般には、製剤化により安定化された錠剤またはカプセル剤などの形で摂取し、或いは脂質類と共に可溶化および／または安定化された液体剤形などの形で摂取する。
【０００７】
特許文献１〜６は、可溶性および生体吸収率を増加させた経口用液体剤形を開示する。特に、特許文献７では懸濁剤および非イオン性界面活性剤を用いて液体剤形を安定化させ、特許文献８では水溶性高分子、乳化剤および懸濁剤を用いて安定化および生体利用率の向上を実現した。
【０００８】
特許文献９は、１種以上の糖アルコールと１種以上の有機酸を含んでユビデカレノンを安定化させた飲料を開示し、特許文献１０では、カゼインナトリウムとデキストリンによってユビデカレノンとその他のビタミン類の分散性および安定性を増加させた。特許文献１１は、コエンチームＱを水溶液中に乳化させ、有機酸を共に添加して安定性を増加させた技術を開示する。
【０００９】
一方、特許文献１２〜１４は、ゼラチンカプセルに充填された軟質或いは硬質の経口用カプセル製剤を開示し、特に特許文献１５および１６は、カプセル剤内のユビデカレノンを安定化させたものを開示する。ユビデカレノンは、一般にゼラチンと共に存在するとき、水溶性ビタミンとの接触によって分解がさらに加速化されるものと知られている。よって、前記文献らでは、有機酸、有機酸の混合物、およびその他の安定化剤が使用された。特許文献１７は、β−カロチンおよび酵素処理したルチンを含む栄養組成物を開示する。
【００１０】
前記文献らは、剤形および添加剤によってユビデカレノンの安定性および生体利用率を増加させたものである。ところが、懸濁液剤または大きいサイズのカプセル剤の代用として、多様なビタミンを含有するがビタミン以外の賦形剤の量を最少に減らして大きさが小さく、一口で多様な種類のビタミン、ミネラルおよびユビデカレノンを服用することが可能な固形錠剤製剤の必要性は依然として存在する。
【００１１】
一方、ユビデカレノン自体を処理して安定化させる技術も研究されてきている。例えば、特許文献１８はシクロデキストリンに包接する技術を開示し、特許文献１９はユビデカレノンとγ−シクロデキストリンとの粉末状複合体を形成して可溶性および安定性を向上させた技術を開示する。
【００１２】
特許文献２０は、ユビデカレノンおよびその安定化剤としての有機酸を含有するグループと、ビタミンＢ１類を含有するグループを別個に顆粒化させた後、互いに混合することにより、ユビデカレノンの安定性を向上させる固形製剤の製造技術を開示する。ところが、造粒過程によるユビデカレノンとビタミンＢ１類間の分離は、接触面積が広くて安定化効果が低いという問題点がある。したがって、一般にユビデカレノンの分解を抑制させるものと知られている有機酸を共に使用することにより、安定性を向上させることができた。
【００１３】
このように、従来のユビデカレノン安定化技術では、一般にユビデカレノンを直接処理する追加工程が必要であり、或いは有機酸などの安定化剤を必須的に含有する。
【００１４】
ところが、有機酸の使用は非経済的であり、人為的な有機酸の使用は、血液酸性化を誘発し、これによる頭痛、めまい、不眠症、疲労などの症状を発生させるおそれがある。また、有機酸は腸を刺激して下痢の原因になることもある。シュウ酸(oxalate)およびフィチン酸(phytate)などの有機酸は、消化器内でカルシウムと結合して不溶性塩を合成することによりカルシウムの吸収を阻害させる副作用がある。
【００１５】
また、有機酸は、ビタミンＫ、葉酸、ビタミンＡなどの酸性条件で不安定なビタミン、ミネラルとの共存の際にこれらの安定性を低下させるおそれがある。
【００１６】
そして、ユビデカレノン、ビタミンおよびミネラルなどの栄養成分を含む単一製剤を製造する際に、前述した従来の技術は、ビタミンＢ、Ｅなどの限定的なビタミン類のみを考慮しているので、総合ビタミン製剤に通常使用するそれ以外のビタミン類とミネラル類に対するユビデカレノンの安定性問題に対しては開示していない。
【００１７】
そこで、本発明者らは、共存の際にユビデカレノンの安定性を阻害するその他の栄養成分（ビタミン、ミネラル、アミノ酸など）を究明し、これらを含有する層とユビデカレノンを含有する層を分離して多層化することにより、一体型の固形製剤内で、別途の複雑な工程または有機酸などの安定化剤添加なしでもユビデカレノンが安定的に分離保存できる多層錠製剤を開発し、本発明を完成した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許第５，０３５，８９５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３００，３７７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，４４１，０５０号明細書
【特許文献４】米国特許第６，６５２，８９１号明細書
【特許文献５】特開第２００３−１６９６３０号公報
【特許文献６】特開第２００５−００００４３号公報
【特許文献７】英国特許第１，１１２，５６８号明細書
【特許文献８】米国特許第７，０２６，３６１号明細書
【特許文献９】特開第２００４−１６０１１号公報
【特許文献１０】特開第２００３−１６９６３０号公報
【特許文献１１】特開第２００４−８１１５８号公報
【特許文献１２】米国特許第５，４４３，８４２号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，７４０，３３８号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，８５５，７３３号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，９９５，８２０号明細書
【特許文献１６】特開第２００１−３５４５５３号公報
【特許文献１７】特開第２００５−１２４４８２号公報
【特許文献１８】特開第２００５−２００５号公報
【特許文献１９】韓国公開特許第２００２−００８０３７０号公報
【特許文献２０】特開第２００６−１８２７７０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
前述した従来の技術の限界を克服するために、本発明は、ユビデカレノンと共に、各種ビタミン類の栄養成分を同時に含有する総合ビタミン製剤を提供するにおいて、製造工程がより単純であって経済的であるうえ、長期間保存の際にもユビデカレノンの含量を高く維持することができる、ユビデカレノン含有複合ビタミン経口用多層錠製剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
上記従来の技術の限界を克服するために、本発明の目的は、ユビデカレノンと共に、各種ビタミンおよびミネラル類の栄養成分を同時に含有する総合ビタミン製剤を提供するにおいて、製造工程がより単純であって経済的であるうえ、長期間保存の際にもユビデカレノンの含量を高く維持することができる、ユビデカレノン含有複合ビタミン／ミネラル経口用多層錠製剤を提供することにある。
【００２１】
また、本発明の他の目的は、基準含量以上のビタミン、ミネラルなどを含む場合でも、ユビデカレノンの安定性が長期間維持できるようにする、ユビデカレノン含有複合ビタミン／ミネラル経口用多層錠製剤を提供することにある。
【発明の効果】
【００２２】
本発明は、ユビデカレノンを第１層に含ませ、ユビデカレノンの安定性を阻害する成分を第１層と区分して別途の層に含ませることを特徴とする。この方法は製造工程が便利であり、この方法によって製造された製剤は、長期間保存の際にもユビデカレノンの含量を高く維持し、ユビデカレノンと共にビタミン／ミネラルなどの他の栄養成分を同時に摂取し得るようにする効果がある。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
上記目的を達成するために、本発明は、ユビデカレノン（第１成分）を含む第１層と、前記ユビデカレノンの安定性を阻害する活性成分（第２成分）を含む別途の第２層を含む多層錠製剤であり、前記第１成分と第２成分は同じ層に同時に存在せず、前記第２成分はアスコルビン酸、酢酸α−トコフェロール、パルミチン酸レチノール、シアノコバラミン、ニコチン酸アミド、塩酸ピリドキシン、コレカルシフェロール、フルスルチアミン、イノシトール、これらの誘導体、およびこれらの混合物から選ばれたビタミンを含むことを特徴とする、ユビデカレノン含有多層錠ビタミン複合製剤を提供する。
【００２４】
また、本発明は、前述した複合製剤として、長期保存安定性試験（２４ヶ月：２５±２℃、６０±５％ＲＨ）または加速安定性試験（６ヶ月：４０±２℃、７５±５％ＲＨ）の際にユビデカレノンの含量が９０％以上に維持されることを特徴とする、ユビデカレノン含有多層錠ビタミン複合製剤を提供する。
【００２５】
また、本発明は、前記複合製剤において、前記第２成分は、硫酸亜鉛、硫酸鉄、酒石酸水素コリン、リン酸水素カルシウムおよびこれらの混合物から選ばれるミネラル、Ｌ−システイン、その誘導体およびこれらの混合物から選ばれるアミノ酸、γ−オリザノール、その誘導体およびこれらの混合物から選ばれる生薬抽出物の中から選ばれる少なくとも１種をさらに含むことを特徴とする、ユビデカレノン含有多層錠ビタミン複合製剤をさらに提供する。
【００２６】
また、本発明は、前記複合製剤において、前記第１層および第２層は上層／下層構造または内層／外層構造を持つことを特徴とする、ユビデカレノン含有多層錠ビタミン複合製剤をさらに提供する。
【００２７】
また、本発明は、前記複合製剤において、前記第２層において前記ビタミンと前記ミネラルを別途の層に区分して含むことにより、全体的に三層錠をなすようにしたことを特徴とする、ユビデカレノン含有多層錠ビタミン複合製剤をさらに提供する。
【００２８】
また、本発明は、前記複合製剤が賦形剤、崩解剤、結合剤、滑沢剤および甘味剤の少なくとも１種をさらに含有することを特徴とする、ユビデカレノン含有多層錠ビタミン複合製剤をさらに提供する。
【００２９】
また、本発明は、前記複合製剤にさらに防湿コーティングと遮光コーティングの少なくとも一つが加えられたことを特徴とする、ユビデカレノン含有多層錠ビタミン複合製剤をさらに提供する。
【００３０】
また、ユビデカレノン（第１成分）を含有する第１層原料、およびユビデカレノンの安定性を阻害する活性成分（第２成分）を含有する第２層原料のいずれか一つをそれぞれ圧縮成形した後、生成された圧縮成形物上に他の一つを上層／下層または内層／外層の形で圧縮成形して多層錠剤化する段階を含み、前記第２成分は、アスコルビン酸、酢酸α−トコフェロール、フルスルチアミン、パルミチン酸レチノール、シアノコバラミン、ニコチン酸アミド、塩酸ピリドキシン、コレカルシフェロール、イノシトール、これらの誘導体、またはこれらの混合物から選ばれたビタミンを含み、前記第１成分と第２成分は同じ層に同時に存在しないことを特徴とする、ユビデカレノン含有多層錠ビタミン複合製剤の製造方法をさらに提供する。
【００３１】
以下、本発明についてより詳細に説明する。
【００３２】
本発明の多層錠製剤は、第１層にユビデカレノンが含有されており、ユビデカレノンの安定性を阻害する活性成分、例えばミネラル、ビタミン類などはこれと区分された他の層に含有されている総合ビタミン多層錠製剤である。本発明は、各原料において別途に安定性を増加させる安定化剤の添加、遮蔽、カプセル化などの前処理過程を経なくても良いから製造工程に便宜性を提供し、懸濁液剤または大きいサイズの軟質カプセル剤の代用として、多様なビタミンを含有するがビタミン以外の賦形剤の量を最少に減らして大きさが小さく、一口で多様な種類のビタミンとミネラルおよびユビデカレノンを服用することが可能な便利性を提供する。
【００３３】
前記ユビデカレノンおよびその他のビタミンミネラルとの混合物は、通常の方法によって製造することができ、これらの混合物は、ユビデカレノンおよびその他のビタミン、ミネラル類だけでなく、薬学的に許容可能な賦形剤、崩解剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤などを含むことができる。そして、混合物で製造された多層錠はフィルムまたは糖衣でコートできる。
【００３４】
本発明のユビデカレノンを含有した層の活性成分としては、ユビデカレノン、ユビデカレノン誘導体、およびユビデカレノンとの共存の際にユビデカレノンの安定性を阻害しない成分を全て使用することができ、ユビデカレノンの安定性を阻害する成分でも、処方内でユビデカレノンの安定性を阻害しなければ使用できる。
【００３５】
ビタミン、ミネラルを含有した層の成分としては、ユビデカレノンとの共存の際に、安定性を阻害しながら経口投与が可能なビタミン類、例えばアスコルビン酸、酢酸α−トコフェロール、フルスルチアミン、パルミチン酸レチノール、シアノコバラミン、ニコチン酸アミド、塩酸ピリドキシン、コレカルシフェロール、イノシトールなどのビタミンおよびその誘導体と、ユビデカレノンとの共存の際に、安定性を阻害しながら経口投与が可能なミネラル類、例えば硫酸亜鉛、硫酸鉄、酒石酸水素コリン、リン酸水素カルシウムなどのミネラルおよびその誘導体と、ユビデカレノンとの共存の際に安定性を阻害しながら経口投与が可能なアミノ酸および生薬抽出物、例えばＬ−システイン、γ−オリザノールなどのミネラル類およびこれらの誘導体、またはこれら成分の混合物を含むことができる。
【００３６】
本発明で使用される賦形剤は、一般に経口投与が可能な乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、小麦澱粉、アルファ化澱粉、微結晶セルロースまたはセルロース誘導体、デキストリン、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、エチルセルロース、メチルセルロースなどよりなる群から選ばれた１種または２種以上を含むことができる。
【００３７】
本発明で使用される結合剤は、一般に経口投与が可能なポリビニルピロリドンまたはその誘導体、ビニルピロリドン／ビニルアセテート共重合体、ヒドロキシセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、小麦澱粉、アルファ化澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどよりなる群から選ばれた１種または２種以上を含むことができる。
【００３８】
本発明で使用される崩解剤は、一般に経口投与が可能なクロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスポビドンなどよりなる群から選ばれた１種または２種以上を含むことができる。
【００３９】
本発明で使用される滑濁剤は、一般に経口投与が可能なステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、硬質無水ケイ酸などよりなる群から選ばれた１種または２種以上を含むことができる。
【００４０】
本発明で使用される甘味剤としては、アセスルファムカリウム、スクラロース、アスパルテーム、ステビオシド、サッカリンなどよりなる群から選ばれた１種または２種以上を含むことができる。
【００４１】
本発明で使用されるコーティング剤は、特に限定されないが、ユビデカレノンおよびビタミンの安定性を維持するためには防湿および遮光の機能を持つコーティング剤がさらに好ましい。
【００４２】
前記コーティング剤に使用されるコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体、例えばポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬまたはＬＤ、アミノアルキルアクリレートコポリマーＲＳ、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子、デキストリン、フルラン、ゼイン、アルギン酸ナトリウム、白糖、ゼラチン、並びにセラック(serac)などを含む。可塑剤としては、例えばマクロゴール、クエン酸トリエチル、トリアセチン、重鎖脂肪酸トリグリセリド、グリセリンなどが使用される。滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、蔗糖脂肪酸エステルなどを使用し、遮光剤または色素としては、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黒色三二酸化鉄などの酸化金属、タール色素などが使用される。
【００４３】
本発明に係る薬学的組成物は、二層錠、三層錠、核錠などの経口投与用固形多層錠製剤に製剤化できる。
【００４４】
多層錠の製造に適用される打錠方法としては、既存の公知の方法が利用できる。但し、多層錠において、一番目の打錠の際には通常４．９ｋＮ（ｋｉｌｏ Ｎｅｗｔｏｎ、１０ｔｏｎ＝９８ｋＮ）未満の圧力が加えられることが好ましいが、これは、それ以上の圧力が加えられる場合、あまり硬くて二番目の層と結合しないおそれがあるためである。二番目の打錠の際に、例えば１〜２トン、すなわち１１．７６〜１４．７ｋＮ程度の圧力が加えられる。
【実施例】
【００４５】
以下、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４６】
Ｉ．ユビデカレノンの安定性を阻害する成分の確認
ユビデカレノンの安定性を阻害する成分を区分するために、多様なビタミン／ミネラル／生薬抽出物／アミノ酸成分とユビデカレノンを含ませた単層錠を製造し（製造例１−１〜製造例１−７）、これらそれぞれに対して安定性評価を行った（試験例１）。その詳細は次のとおりである。
【００４７】
１．多様な処方のユビデカレノン含有単層錠の製造
（１）製造例１−１：ユビデカレノン含有単層錠の処方
【００４８】
【表１】
2010533168.tif 000002
【００４９】
ユビデカレノンと低置換度ヒドロキシメチルセルロース、ルディプレス、ポビドンを１０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび硬質無水ケイ酸を入れてさらに５分間混合することにより、粉体を形成した。前記粉体を、フィーダーを用いて、ダイの下方にある下パンチ(lower punch)に充填した。充填の後、上パンチ(upper punch)で圧縮成形し、ダイ(die)から錠剤が排出される操作を介して、ユビデカレノン含有単層錠を製造した。
【００５０】
（２）製造例１−２：ユビデカレノン含有単層錠の処方
【００５１】
【表２】
2010533168.tif 000003
【００５２】
ポビドンを結合液としてユビデカレノンと乳糖を顆粒化した後、整粒した。ここにセレニウム、パントテン酸カルシウムおよび低置換度ヒドロキシメチルセルロースを入れて１０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム、タルクを入れて５分間混合して粉体を形成した。この粉体を、フィーダーを用いて、ダイの下方にある下パンチに充填した。これを上パンチで圧縮成形し、ダイから錠剤が排出される操作を介して、ユビデカレノン含有単層錠を製造した。
【００５３】
（３）製造例１−３：ユビデカレノン含有単層錠の処方
【００５４】
【表３】
2010533168.tif 000004
【００５５】
ユビデカレノンと硝酸チアミン、ビオチン、リボフラビン、低置換度ヒドロキシメチルセルロース、ルディプレスを１０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび硬質無水ケイ酸を入れてさらに５分間混合した。この混合粉体を、フィーダーを用いて、ダイの下方にある下パンチに充填した。これを上パンチで圧縮成形し、ダイから錠剤が排出される操作を介してユビデカレノン含有単層錠を製造した。
【００５６】
（４）製造例１−４：ユビデカレノン含有単層錠の処方
【００５７】
【表４】
2010533168.tif 000005
【００５８】
ポビドンを結合液としてユビデカレノンと酢酸α−トコフェロール、乳糖を顆粒化して整粒した後、ここに低置換度ヒドロキシメチルセルロース、アスコルビン酸を入れて１０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび硬質無水ケイ酸を入れて５分間混合した。この混合粉体を、フィーダーを用いて、ダイの下方にある下パンチに充填した。これを上パンチで圧縮成形し、ダイから錠剤が排出される操作を介してユビデカレノン含有単層錠を製造した。
【００５９】
（５）製造例１−５：ユビデカレノン含有単層錠の処方
【００６０】
【表５】
2010533168.tif 000006
【００６１】
ポビドンを結合液としてユビデカレノンと酒石酸水素コリン、酢酸α−トコフェロール、乳糖を顆粒化して整粒した後、ここに低置換度ヒドロキシメチルセルロースを入れて１０分間混合し、しかる後に、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび硬質無水ケイ酸を入れて５分間混合した。この混合粉体を、フィーダーを用いて、ダイの下方にある下パンチに充填した。これを上パンチで圧縮成形し、ダイから錠剤が排出される操作を介してユビデカレノン含有単層錠を製造した。
【００６２】
（６）製造例１−６：ユビデカレノン含有単層錠の処方
【００６３】
【表６】
2010533168.tif 000007
【００６４】
ポビドンを結合液としてユビデカレノンと酒石酸水素コリン、乳糖を顆粒化して整粒した後、ここにパルミチン酸レチノール、低置換度ヒドロキシメチルセルロースを入れて１０分間混合し、しかる後に、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび硬質無水ケイ酸を入れて５分間混合した。この混合粉体を、フィーダーを用いて、ダイの下方にある下パンチに充填した。これを上パンチで圧縮成形し、ダイから錠剤が排出される操作を介してユビデカレノン含有単層錠を製造した。
【００６５】
（７）製造例１−７：ユビデカレノン含有単層錠の処方
【００６６】
【表７】
2010533168.tif 000008
【００６７】
ユビデカレノンと０．１％シアノコバラミン、酒石酸水素コリン、低置換度ヒドロキシメチルセルロース、ルディプレス、ポビドンを１０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム、タルク、および硬質無水ケイ酸を入れてさらに５分間混合した。この混合粉体を、フィーダーを用いて、ダイの下方にある下パンチに充填した。これを上パンチで圧縮成形し、ダイから錠剤が排出される操作を介してユビデカレノン含有単層錠を製造した。
【００６８】
２．試験例１：製造例１−１〜１−７の各処方例に対するユビデカレノン安定性の評価
（１）単層錠中のユビデカレノンの加速安定性試験結果（単位：ユビデカレノンの残存量％）
【００６９】
【表８】
2010533168.tif 000009
【００７０】
（２）単層錠中のユビデカレノンの長期安定性試験結果（単位：ユビデカレノンの残存量％）
【００７１】
【表９】
2010533168.tif 000010
【００７２】
表８および表９に示すように、製造例１−１、１−２および１−３の処方は、確認加速６ヶ月間または２４ヶ月の長期安定性試験結果、９０％以上の高い安定性を維持したので、本発明のユビデカレノン含有層の組成物として使用してもよい。
【００７３】
ところが、製造例１−４、１−５、１−６および１−７の処方は、加速６ヶ月間または２４ヶ月の長期安定性試験結果、ユビデカレノンの含量低下が激しかったので、本発明のユビデカレノン含有層の組成物として不適である。よって、ユビデカレノンを除いた活性成分の一部或いは全部を、本発明で完成した多層錠中の、ユビデカレノン含有層以外の他の層に含ませなければならないものと判断される。
【００７４】
ＩＩ．本発明に係る多層錠および従来の技術に係る単層錠の製造、並びにこれらに対する安定性の比較
１．本発明に係る多層錠の製造
（１）製造例２：ユビデカレノン含有層／ビタミンおよびミネラル含有層からなる二層錠Ａの製造
（Ａ）ユビデカレノン含有層
【００７５】
【表１０】
2010533168.tif 000011
【００７６】
（Ｂ）ビタミンおよびミネラル含有層
【００７７】
【表１１】
2010533168.tif 000012
【００７８】
（Ｃ）製造方法
ユビデカレノンと硝酸チアミン、ビオチン、低置換度ヒドロキシメチルセルロース、ルディプレスを１０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび硬質無水ケイ酸を入れてさらに５分間混合することにより、ユビデカレノン含有層（Ａ）の混合物を製造した。そして、ポビドンを結合液として酒石酸水素コリン、リン酸水素カルシウム、および乳糖を顆粒化して整粒した後、ここにリボフラビン、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、塩酸ピリドキシン、乾燥コレカルシフェロール、０．１％シアノコバラミン、酢酸α−トコフェロール、ルディプレス、低置換度ヒドロキシメチルセルロース、およびポビドンを入れて１０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび硬質無水ケイ酸を入れてさらに混合し、ビタミンおよびミネラル含有層（Ｂ）の混合物を製造した。
【００７９】
ユビデカレノン含有層（Ａ）の混合物を、ダイの下方にある下パンチに充填した後、上パンチで一定の圧力を加えて１次成形を行い、次いでビタミンおよびミネラル含有層（Ｂ）の混合粉体を充填した後、最終圧縮成形し、ダイから錠剤が排出される操作を介して、ユビデカレノンを含有する経口用総合ビタミン二層錠を製造した。
【００８０】
（２）製造例３：ユビデカレノン含有層／ビタミンおよびミネラル含有層からなる二層錠Ｂの製造
（Ａ）ユビデカレノン含有層
【００８１】
【表１２】
2010533168.tif 000013
【００８２】
（Ｂ）ビタミンおよびミネラル含有層
【００８３】
【表１３】
2010533168.tif 000014
【００８４】
（Ｃ）製造方法
ユビデカレノンと低置換度ヒドロキシメチルセルロース、ルディプレスを１０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム、タルク、および硬質無水ケイ酸を入れてさらに５分間混合し、ユビデカレノン含有層（Ａ）の混合物を製造した。ポビドンを結合液としてビオチン、酒石酸水素コリン、リン酸水素カルシウムおよび乳糖を顆粒化して整粒した後、ここにパントテン酸カルシウム、パルミチン酸レチノール、硝酸チアミン、リボフラビン、ニコチン酸アミド、塩酸ピリドキシン、乾燥コレカルシフェロール、０．１％シアノコバラミン、酢酸α−トコフェロール、低置換度ヒドロキシメチルセルロース、およびルディプレスを入れて１０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム、タルク、および硬質無水ケイ酸を入れて５分間混合することにより、ビタミンおよびミネラル含有層（Ｂ）の混合物を製造した。
【００８５】
ユビデカレノン含有層（Ａ）の混合物を、ダイの下方にある下パンチに充填した後、上パンチで一定の圧力を加えて１次成形を行い、次いでビタミンおよびミネラル含有層（Ｂ）の混合粉体を充填した後、最終圧縮成形し、ダイから錠剤が排出される操作を介して、ユビデカレノンを含有する経口用総合ビタミン二層錠を製造した。
【００８６】
（３）製造例４：ユビデカレノン含有内層／ビタミンおよびミネラル含有外層からなる核錠Ａの製造
（Ａ）ユビデカレノン含有内層の成分および重量
【００８７】
【表１４】
2010533168.tif 000015
【００８８】
（Ｂ）ビタミンおよびミネラル含有外層
【００８９】
【表１５】
2010533168.tif 000016
【００９０】
（Ｃ）製造方法
ユビデカレノンとセレニウム、パントテン酸カルシウム、乳糖、低置換度ヒドロキシメチルセルロースを１０分間混合した後、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを入れてさらに５分間混合することにより、ユビデカレノン含有内層（Ａ）の混合物を製造した。
【００９１】
これとは別途に、フルスルチアミン、リボフラビン、ニコチン酸アミド、塩酸ピリドキシン、乾燥コレカルシフェロール、０．１％シアノコバラミン、酢酸α−トコフェロール、パルミチン酸レチノール、γ−オリザノール、アスコルビン酸、イノシトール、乳糖、低置換度ヒドロキシメチルセルロース、微結晶セルロース、およびポビドンを入れて１０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム、タルク、および硬質無水ケイ酸を入れてさらに混合することにより、ビタミンおよびミネラル含有外層（Ｂ）の混合物を製造した。
【００９２】
ユビデカレノン含有内層（Ａ）の混合物を、ダイの下方にある下パンチに充填した後、上パンチで一定の圧力を加えて成形を行い、次いでビタミンおよびミネラル含有外層（Ｂ）の混合物と混合して下パンチに充填した後、上パンチで最終圧縮成形し、ダイから錠剤が排出される操作を介して、ユビデカレノンを含有する経口用総合ビタミン核錠を製造した。
【００９３】
（４）製造例５：ユビデカレノン含有内層／ビタミンおよびミネラル含有外層からなる核錠Ｂの製造
（Ａ）ユビデカレノン含有内層
【００９４】
【表１６】
2010533168.tif 000017
【００９５】
（Ｂ）ビタミンおよびミネラル含有外層
【００９６】
【表１７】
2010533168.tif 000018
【００９７】
（Ｃ）製造方法
ユビデカレノンと乳糖、低置換度ヒドロキシメチルセルロースを１０分間混合した後、ポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを入れてさらに５分間混合することにより、ユビデカレノン含有内層（Ａ）の混合物を製造した。
【００９８】
これとは別途に、アスコルビン酸、Ｌ−システイン、パントテン酸カルシウム、微結晶セルロース、ルディプレスおよび低置換度ヒドロキシメチルセルロースを入れて１０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび硬質無水ケイ酸を入れてさらに５分間混合することにより、ビタミンおよびミネラル含有外層（Ｂ）の混合物を製造した。
【００９９】
ユビデカレノン含有内層（Ａ）の混合物を、ダイの下方にある下パンチに充填した後、上パンチで一定の圧力を加えて成形を行い、次いでビタミンおよびミネラル含有外層（Ｂ）の混合物と混合して下パンチに充填した後、上パンチで最終圧縮成形し、ダイから錠剤が排出される操作を介して、ユビデカレノンを含有する経口用総合ビタミン核錠を製造した。
【０１００】
（５）製造例６：ユビデカレノン層／ビタミン層／ミネラル層を含有する三層錠の製造
（Ａ）ユビデカレノン含有層
【０１０１】
【表１８】
2010533168.tif 000019
【０１０２】
（Ｂ）ユビデカレノンを除いたビタミン含有層
【０１０３】
【表１９】
2010533168.tif 000020
【０１０４】
（Ｃ）ユビデカレノンを除いたミネラル含有層  
【０１０５】
【表２０】
2010533168.tif 000021
【０１０６】
（Ｄ）製造方法
ポビドンを結合液としてユビデカレノンと乳糖を顆粒化して整粒した後、ここに低置換度ヒドロキシメチルセルロースを入れて１０分間混合し、しかる後に、ステアリン酸マグネシウム、タルク、および硬質無水ケイ酸を入れて５分間混合することにより、ユビデカレノン含有層（Ａ）の混合物を製造した。
【０１０７】
そして、リボフラビン、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、塩酸ピリドキシン、乾燥コレカルシフェロール、０．１％シアノコバラミン、酢酸α−トコフェロール、パルミチン酸レチノール、アスコルビン酸、イノシトール、低置換度ヒドロキシメチルセルロース、乳糖、微結晶セルロースおよびポビドンを１０分間混合し、ここにステアリン酸マグネシウム、タルク、および硬質無水ケイ酸を入れて５分間混合することにより、ユビデカレノンを除いたビタミン含有層（Ｂ）の混合物を製造した。
【０１０８】
これとは別途に、ポビドンを結合液として酒石酸水素コリン、リン酸水素カルシウム、硫酸亜鉛、乾燥硫酸鉄、セレニウムおよび乳糖を顆粒化して整粒し、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシメチルセルロースを混合した後、ステアリン酸マグネシウム、タルク、および硬質無水ケイ酸を入れて５分間混合することにより、ミネラル含有層（Ｃ）の混合物を製造した。
【０１０９】
ユビデカレノン含有層（Ａ）の混合物を、ダイの下方にある下パンチに充填した後、上パンチで一定の圧力を加えて１次成形を行い、次いでビタミン含有層（Ｂ）の混合粉体を充填した後、圧縮成形し、さらにミネラル含有層（Ｃ）の混合粉体を充填した。この充填物を圧縮成形した後、ダイから錠剤が排出される操作を介して、ユビデカレノンを含有する経口用総合ビタミン三層錠を製造した。
【０１１０】
（６）製造例７：ユビデカレノンを含有するフィルムコーティング二層錠の製造
製造例２の処方によって二層錠を製造した後、ポリビニルアルコール４４．０ｇ、タルク２０．０ｇ、アルラレッドＡＣ(Allura Red AC)アルミニウムレーキ１５．７ｇ、ポリエチレングリコール１２．４ｇ、レシチン３．５ｇ、酸化チタン３．０ｇ、エリトロシン１．２ｇ、およびインジゴカルミンアルミニウムレーキ０．３ｇを精製水に溶かした後、フィルムコートすることにより、１錠のコーティング量が３２ｍｇのコーティング錠剤を得た。
【０１１１】
２．従来の技術に係る多層錠の製造
（１）比較製造例１：ユビデカレノン、ビタミンおよびミネラルを含有する単層錠の製造（製造例２の二層錠Ａと比較）
製造例２で製造した表１０のユビデカレノン含有層（Ａ）の混合物と、表１１のユビデカレノンを除いたビタミンおよびミネラル含有層（Ｂ）の混合物とを互いに混合し、フィーダーを用いて、ダイの下にある下パンチに充填した後、上パンチで圧縮成形し、ダイから錠剤が排出される操作を介して、ユビデカレノン含有単層錠を製造した。
【０１１２】
（２）比較製造例２：ユビデカレノン、ビタミンおよびミネラルを含有する単層錠の製造（製造例４の核錠Ａとの比較）
製造例４で製造した表１４のユビデカレノン含有層（Ａ）の混合物と、表１５のユビデカレノンを除いたビタミンミネラル含有層（Ｂ）の混合物とを互いに混合し、フィーダーを用いて、ダイの下にある下パンチに充填した後、上パンチで圧縮成形し、ダイから錠剤が排出される操作を介して、ユビデカレノン含有単層錠を製造した。
【０１１３】
（３）比較製造例３：ユビデカレノン、ビタミンおよびミネラルを含有する単層錠の製造（製造例５の核錠Ｂとの比較）
製造例５で製造した表１６のユビデカレノン含有層（Ａ）の混合物と、表１７のユビデカレノンを除いたビタミンおよびミネラル含有層（Ｂ）の混合物とを互いに混合し、フィーダーを用いて、ダイの下にある下パンチに充填した。この充填物を上パンチで圧縮成形し、ダイから錠剤が排出される操作を介して、ユビデカレノン含有単層錠を製造した。
【０１１４】
（４）比較製造例４：ユビデカレノン、ビタミンおよびミネラルを含有する単層錠の製造（製造例６の三層錠との比較）
製造例６で製造した表１８のユビデカレノン含有層（Ａ）の混合物と、表１９のユビデカレノンを除いたビタミン含有層（Ｂ）の混合物と、表２０のミネラル含有層（Ｃ）の混合物とを互いに混合し、フィーダーを用いて、ダイの下にある下パンチに充填した後、上パンチで圧縮成形し、ダイから錠剤が排出される操作を介して、ユビデカレノン含有単層錠を製造した。
【０１１５】
３．従来の技術における造粒方法でユビデカレノンとビタミン類などを区分した単層錠の製造
（Ａ）比較製造例５−１： 造粒方法でユビデカレノンとビタミン類を区分した単層錠Ｉ
【０１１６】
【表２１】
2010533168.tif 000022
【０１１７】
ポビドンを結合液としてユビデカレノンと乳糖を顆粒化して整粒した後、ここに低置換度ヒドロキシメチルセルロース、アスコルビン酸、および酢酸α−トコフェロールを入れて１０分間混合した。ここにステアリン酸マグネシウム、タルク、および硬質無水ケイ酸を入れて５分間混合することにより、ユビデカレノンが含有された混合物を製造した。
【０１１８】
この混合粉体を、フィーダーを用いて、ダイの下にある下パンチに充填した後、上パンチで圧縮成形し、ダイから錠剤が排出される操作を介して、ユビデカレノン含有単層錠を製造した。
【０１１９】
（Ｂ）比較製造例５−２：造粒方法でユビデカレノンとビタミン類を区分した単層錠ＩＩ
【０１２０】
【表２２】
2010533168.tif 000023
【０１２１】
ポビドンを結合液としてユビデカレノンと低置換度ヒドロキシメチルセルロースを顆粒化して整粒した後、ここに乳糖、アスコルビン酸、酢酸α−トコフェロール、および酒石酸水素コリンを入れて１０分間混合した。ここにステアリン酸マグネシウム、タルク、および硬質無水ケイ酸を入れて５分間混合することにより、ユビデカレノンが含有された混合物を製造した。
【０１２２】
この混合物を、フィーダーを用いて、ダイの下にある下パンチに充填した後、上パンチで圧縮成形し、ダイから錠剤が排出される操作を介して、ユビデカレノン含有単層錠を製造した。
【０１２３】
（Ｃ）比較製造例５−３：造粒方法でユビデカレノンとビタミン類を区分した単層錠ＩＩＩ
【０１２４】
【表２３】
2010533168.tif 000024
【０１２５】
ポビドンを結合液としてユビデカレノンと微結晶セルロースを顆粒化して整粒した後、ここに低置換度ヒドロキシメチルセルロース、アスコルビン酸、酢酸α−トコフェロール、および酒石酸水素コリンを入れて１０分間混合した。ここにステアリン酸マグネシウム、タルク、および硬質無水ケイ酸を入れて５分間混合することにより、ユビデカレノンが含有された混合物を製造した。
【０１２６】
この混合物を、フィーダーを用いて、ダイの下にある下パンチに充填した後、上パンチで圧縮成形し、ダイから錠剤が排出される操作を介して、ユビデカレノン含有単層錠を製造した。
【０１２７】
４．試験例２：製造例２〜６（本発明）および比較製造例１〜４（従来の技術）の加速安定性試験
製造例２、３、４、５、６で製造された錠剤に対して、対照群としての比較製造例１、２、３、４で製造された錠剤と共に、加速安定性試験を行った。製造された錠剤は、ＨＤＰＥ(High density polyethylene)瓶に包装し、それぞれ４０±２℃、７５±５％ＲＨの条件で保管して加速試験開始日、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月における含量の変化を測定した。その結果は、加速試験開始日のユビデカレノンの含量を１００．０％とした残存率で示した。
【０１２８】
［表２４：ユビデカレノンを含有する錠剤の加速安定性の試験結果］
【０１２９】
【表２４】
2010533168.tif 000025
【０１３０】
製造例２〜６の全体成分を単層錠に製造した比較製造例１、２、３、４と比較すると、ユビデカレノンを相互作用のあるビタミン／ミネラル層から分離した製剤としての製造例２、３、４、５、６ではユビデカレノンの安定性が改善されたことが分かる。
【０１３１】
５．試験例３：造粒方法で分離した単層錠（従来の技術）の加速安定性試験
［表２５：ユビデカレノン層の組成物内における加速安定性の試験結果］
【０１３２】
【表２５】
2010533168.tif 000026
【０１３３】
比較製造例５−１〜５−３は、ユビデカレノンを賦形剤と造粒によって安定化させたものである。これらは、製造例１−４に比べて安定したが、加速６ヶ月間ユビデカレノンの含量低下が激しく、いずれも造粒をすることなく二層錠に製造した製造例３に比べて安定性が低下するので、単純顆粒化による総合ビタミン剤内のユビデカレノンの安定化は難しいだろうと判断される。
【０１３４】
ＩＩＩ．ビタミン類などとユビデカレノンとの共存時の安定性試験結果および含量との関係
韓国薬典薬師法規集では、ビタミン、ミネラル剤などの医薬品標準製造基準を規定しており、特にこれらの成分による効能、効果を製品に表示することができるためには当該医薬品に含まれた前記成分の含量が一定量以上であることを要求する。よって、本発明者は、ユビデカレノンの安定性を阻害する成分を選択する際に、このような基準を参考とした。すなわち、少量使用の際にはユビデカレノンの安定性低下効果が微々であっても、前記基準を超える一定用量を使用するときにユビデカレノンの安定性を多く低下させる成分を、ユビデカレノンの安定性を阻害する成分として規定した。
【０１３５】
次に、その詳細は次のとおりである。
【０１３６】
１．ユビデカレノンとビタミン類／ミネラル類との共存時の安定性試験
まず、ユビデカレノンと、製剤で通常使用されるビタミン類またはミネラル類とを１：１の比率で混合し、加速条件（４０±２℃、７５±５ＲＨ％）で６週間ユビデカレノンの含量変化を測定した。その結果は、加速試験開始日のユビデカレノンの含量を１００．０％とした残存率で示し、下記表２６のとおりである。
【０１３７】
［表２６：ユビデカレノンとビタミン類との共存時の安定性試験結果］
【０１３８】
【表２６】
2010533168.tif 000027
【０１３９】
表２６に示すように、各成分がユビデカレノンと単独で混合されているとき、特に酒石酸水素コリン、酢酸α−トコフェロール、乾燥コレカルシフェロール、パルミチン酸レチノールなどがユビデカレノンの安定性を大きく阻害する。
【０１４０】
２．ユビデカレノンとビタミン類／ミネラル類の常用処方比率による共存時の安定性試験
各ユビデカレノンとビタミン類／ミネラル類を常用処方量および比率で共存させた場合、ユビデカレノンの加速安定性を試験した。その結果は次のとおりである。下記表において、各処方にはユビデカレノン５０ｍｇが同一に含まれることに注意すべきである。製造処方欄にはユビデカレノンの処方量の記載を省略した。
【０１４１】
【表２７】
2010533168.tif 000028
【０１４２】
表２７の製造処方項目の欄に示した数値は、共存するビタミン類などの成分の含量とユビデカレノンの含量（５０ｍｇと均一）を示したものである。
【０１４３】
このように、使用製品に含まれる量を含量とした場合、一部の成分では加速安定性試験においてユビデカレノンの残存率が９０％以下と非常に低くなることを確認した。よって、本発明の多層錠製剤の製造の際に、これらの成分をユビデカレノンとは別途の層に含まれるように区分することが必要であることがわかる。
【０１４４】
３．１日服用量が大きいビタミンＣの含量（％）変化によるユビデカレノンの安定性変化試験
１錠当たり１０ｍｇのユビデカレノンと５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇの９０％アスコルビン酸とを共存させて含有したサンプルを製造し、加速安定性試験を行った。その結果は次のとおりである。
【０１４５】
【表２８】
2010533168.tif 000029
【０１４６】
このように、サンプル錠剤内のアスコルビン酸の含量が増加するにつれてユビデカレノンの残存量が顕著に低くなることを確認した。常用ビタミン製剤におけるビタミンＣの含量が約５００〜５０００ｍｇであることを勘案するとき、ビタミンＣは、ユビデカレノンの安定性を阻害する成分として区分されるべきであり、本発明の多層錠製剤を製造する際に、ユビデカレノンとは別途の層にのみ存在するようにする必要性があることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【０１４７】
本発明は、人体に有用なユビデカレノンを含むビタミンとミネラル複合製剤において、特にユビデカレノンの安定性およびこれによる生体利用率を増加させた経口用固形製剤を提供する。本発明では、比較的生産工程が容易な多層錠を製造することにより、有機酸などの安定化剤の添加なしでもユビデカレノンの安定性を増加させることができることを示した。
【０１４８】
このような効果は、第１層にはユビデカレノンおよびユビデカレノンの安定性を阻害しない薬学的組成物が含有され、その他の層にはユビデカレノンの安定性を阻害するビタミンおよびミネラル類が含有されてそれぞれの成分の接触を最小化することにより、達成することができた。また、防湿コーティングによってユビデカレノンの水分による付加的な分解および酸化を防止するという効果を持つ。
【国際調査報告】
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