(57)【要約】  （４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−ε−カプロラクタム−３−イル］−アミド、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物および担体を含む固体分散体。かかる固体分散体を含む医薬組成物は、内臓の機能性運動障害、とりわけ過敏性腸症候群もしくは機能性消化不良、または膀胱障害、とりわけ尿失禁を有する患者の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−ε−カプロラクタム−３−イル］−アミド、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、および担体を含む、固体分散体。
【請求項２】
（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−ε−カプロラクタム−３−イル］−アミド半水和物、および担体を含む、請求項１記載の固体分散体。
【請求項３】
該担体が、ポリマー、コポリマー、またはそれらの混合物である、請求項１または２記載の固体分散体。
【請求項４】
該担体が、水溶性セルロース誘導体、腸溶性セルロース誘導体、ポリビニルピロリドンまたはコポビドンである、請求項１ないし３のいずれか一項記載の固体分散体。
【請求項５】
該担体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸・コハク酸ヒドロキシルプロピルメチル−セルロース、またはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、請求項１ないし４のいずれか一項記載の固体分散体。
【請求項６】
担体：医薬成分の重量比が、１：０．０１ないし１：０．８である、請求項１ないし５のいずれか一項記載の固体分散体。
【請求項７】
該担体が、１個以上の固着防止剤、不活性充填剤（inert filer）、界面活性剤、湿潤剤、ｐＨ調節剤または添加剤を含み得る、請求項１ないし６のいずれか一項記載の固体分散体。
【請求項８】
請求項１ないし７記載の固体分散体を、少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項９】
界面活性剤、崩壊剤、滑剤、流動促進剤、固着防止剤または結合剤からなる群から選択される１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
該滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該崩壊剤が、カルボキシメチルデンプンナトリウムまたはクロスポビドンである、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該流動促進剤がコロイド状シリカである、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１３】
該医薬組成物が、経口投与のための乾燥粉末である、請求項８ないし１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
該医薬組成物が、水溶液で再構成される乾燥粉末を含むシロップ／懸濁液である、請求項８ないし１３のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該シロップ／懸濁液が、高濃度のグルコースおよび／またはフルクトース溶液である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
該医薬組成物が錠剤である、請求項８ないし１３のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
該錠剤がミニ錠剤である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
該錠剤がフィルムコートされている、請求項１６または１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（ａ）（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−ε−カプロラクタム−３−イル］−アミド、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物および担体を溶媒中に溶解または懸濁し、溶液または懸濁液を形成する工程；および（ｂ１）該溶液または懸濁液を噴霧乾燥させ、固体分散体を乾燥粉末形態で得る工程、または（ｂ２）該溶液または懸濁液を、少なくとも１個の不活性充填剤賦形剤および少なくとも１個の固着防止剤上で噴霧造粒する工程、を含む、請求項１ないし７のいずれか一項記載の固体分散体の製造方法。
【請求項２０】
工程（ｂ２）において、該不活性充填剤が、ラクトース、スクロース、アミロース、デキストロース、マンニトールおよびイノシトール、キシリトール、微結晶セルロースのような水溶性または難水溶性化合物からなる群から選択され、好ましくはラクトース、マンニトールまたは微結晶セルロースであり、該固着防止剤が、コロイド状二酸化ケイ素およびタルクからなる群から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
（ａ）（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−ε−カプロラクタム−３−イル］−アミド、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物および担体、所望により他の賦形剤を混合する工程、および（ｂ）得られた固体分散体を溶融押出する工程、を含む、請求項１ないし７のいずれか一項記載の固体分散体の製造方法。
【請求項２２】
請求項１９ないし２１のいずれか一項記載の方法により得られ得る、請求項１ないし７のいずれか一項記載の固体分散体。
【請求項２３】
請求項４ないし１３のいずれか一項記載の医薬組成物の区分化された用量を含む、ブリスター包装。
【請求項２４】
（ｉ）消化器障害、とりわけ下痢型ＩＢＳおよび機能性消化不良、（ｉｉ）膀胱障害、とりわけ切迫性尿失禁、または（ｉｉｉ）呼吸器疾患、とりわけ喘息を有する対象の処置方法であって、治療的有効量の請求項８ないし１８のいずれか一項記載の医薬組成物を、かかる処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロキニンアンタゴニスト、特にアシルアミノアルケニレンアミドを含む新規医薬組成物に関する。
【発明の概要】
【０００２】
より具体的には、本発明は、医薬成分として（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−ε−カプロラクタム−３−イル］−アミドまたはその塩または溶媒和物、および担体を含む固体分散体に関する。該医薬成分はまた、Ｎ−［（Ｒ，Ｒ）−（Ｅ）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２−オキソアゼパン−３−イル）−カルバモイル］−アリル−Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンズアミドとしても公知であり、式Ｉ
【化１】
2010513356.tif 000002
で示される化学構造を有する。
【０００３】
式Ｉの化合物、とりわけその半水和物は、ニューロキニン（物質Ｐ、ニューロキニンＡ、ニューロキニンＢ）と関係する多くの状態、例えば（ｉ）内臓過敏および／または変化した運動反応（電解質／水分泌を含む）と関係するものを含む内臓の機能性運動障害、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、下痢、機能的消化不良、胃食道逆流疾患、機能性腹部膨満、ならびに機能性腹部痛のような機能性腸障害および機能性胃腸障害、術後内臓痛、内臓平滑筋痙攣、および過敏性膀胱のような内臓過敏と関係する他の状態、ならびに国際特許出願ＷＯ０３／６６０６２に記載の他の機能性腸障害（内臓過敏または異常な運動反応とは必ずしも関係しない）、または（ｉｉ）尿失禁のような膀胱障害（それらは、例えば、国際特許出願ＷＯ０５／３９５６３に記載の、切迫性尿失禁、緊張性失禁、混合型刺激性／緊張性失禁、または神経性失禁（排尿筋不安定および排尿筋過反射、低下した膀胱コンプライアンス、神経性尿意促迫、膀胱関連内臓痛）であり得る。）の処置に有用である。本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、とりわけ下痢型ＩＢＳ、および機能性消化不良（ＦＤ）の処置に特に重要である。式Ｉの化合物の製造方法は、国際特許出願ＷＯ９８／０７６９４（その内容は、参照により本明細書中に包含される。）に記載される。
【０００４】
本化合物は、特に、薬剤バイオアベイラビリティならびに患者間および患者内の用量応答の変動性の問題を含む、ガレニック（galenic）組成物の投与全般および製造に関して高度に特異な困難性を示し、実質的に不水溶性特性の化合物についての非常套的な投与量形態の開発を必要とする。
【０００５】
現在、（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−ε−カプロラクタム−３−イル］−アミドが、有利な物理的および化学的安定性ならびに優れたバイオアベイラビリティプロフィールを有する固体分散体として製剤され得ることが見出されている。
【０００６】
第一局面において、本発明は、（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−ε−カプロラクタム−３−イル］−アミド、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物および担体を含む固体分散体を提供する。
【０００７】
本明細書で用いる用語“固体分散体”は、少なくとも２個の成分を含む固体状態の系であって、１成分が、他の１または複数の成分中、実質的に均一に分散される系を意味すると解される。これには、固体またはガラス溶液が含まれ、すなわち、成分の分散体が、該系が化学的および物理的に均一または全体として均質または単相からなるようなもの（熱力学的に定義される通り）である。“固体分散体”は、活性成分および担体媒体の共沈殿または共融解を含んでいてよく、ここで該活性成分は、該担体系全体に実質的に均一に分散される。該活性成分は、ガラス状の無定形または微結晶性分散形態で存在していてよい。それは、無定形および結晶形態の混合物として存在していてよい。用語“固体分散体”はまた、２相以上からなる系を包含し得る。そのことは、活性成分が、純粋な薬物相および／または薬物富化相および／または薬物の乏しい相のような多相に存在していてよいことを意味する。かかる多相系において、薬物の存在しない相もあり得る。本明細書で用いる用語“固体分散体”にはまた、活性成分の共融混合物が包含される。固体またはガラス溶液を含む固体分散体は、先行技術文献、例えば、A. T. M. Serajuddin “Solid Dispersion of Poorly Water−Soluble Drugs: Early Promises, Subsequent Problems and Recent Breakthroughs” J. Pharm. Sci. 88:1058−1066 (1999); C. Leuner and J. Dressman “Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions” European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50:47−60 (2000) or Chou and Riegelman, J. Pharm. Sci. 60, 1281s. (1971) にて公知であり、詳しく記載されている。
【０００８】
本明細書全体および特許請求の範囲において、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語“包含（comprise）”、または“含む（comprises）”もしくは“含んでいる（comprising）”のような変形は、指定された個体(integer)もしくは段階(step)または複数の個体もしくは複数の段階の群を含むことを意味するが、全ての他の個体もしくは段階または複数の個体もしくは複数の段階の群を除外するものではないことが理解されなければならない。
【０００９】
式Ｉの化合物には、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然で見出される原子質量または質量数と異なる原子により置換される、その全ての薬学的に許容される同位体標識した形態が含まれる。本発明の化合物に包含されるのに適する同位体の例には、水素、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素、例えば３６Ｃｌ、フッ素、例えば１８Ｆ、ヨウ素、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、ならびに硫黄、例えば３５Ｓの同位体が含まれる。
【００１０】
式Ｉの化合物の特定の同位体標識した形態、例えば放射性同位体を含むものは、薬剤および／または基質の組織分布実験において有用である。放射性同位体トリチウム（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）は、それらの挿入の容易性および検出容易性の観点からこの目的に特に有用である。重水素（２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、結果としてより優れた代謝安定性、例えば増加したインビボ半減期または減少した必要投与量をもたらす、いくつかの治療上の利点をもたらし、それにより、いくつかの状況に好適であり得る。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎのような陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）実験において有用であり得る。
【００１１】
式Ｉの化合物の同位体標識した形態は、一般的に、当業者に公知の常套技術または下記の実施例に記載の方法と同様の方法により、標識していない以前用いられた試薬の代わりに適当な同位体標識した試薬を用いて製造され得る。
【００１２】
第二局面において、本発明は、（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−ε−カプロラクタム−３−イル］−アミド、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物および担体を含む固体分散体を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
第三局面において、本発明は、ニューロキニンアンタゴニストで処置され得る障害を有する対象の処置方法であって、（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−ε−カプロラクタム−３−イル］−アミドまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物および担体を含む固体分散体を含む治療的有効量の医薬組成物を、かかる処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
第四局面において、本発明は、（ｉ）消化器障害、とりわけ下痢型ＩＢＳおよび機能性消化不良、（ｉｉ）膀胱障害、とりわけ切迫性尿失禁、または（ｉｉｉ）呼吸器疾患、とりわけ喘息を有する対象の処置方法であって、（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−ε−カプロラクタム−３−イル］−アミドまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物および担体を含む固体分散体を含む治療的有効量の医薬組成物を、かかる処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明の固体分散体は、多数の方法により製造され得る。
【００１６】
第一の方法において、該薬剤基質または活性成分を、１個以上の担体と共に溶媒または溶媒混合物中に溶解する。いくつかまたは全ての賦形剤（例えば固着防止剤、不活性充填剤、界面活性剤、湿潤剤、ｐＨ調節剤または添加剤）はまた、溶解、懸濁、または膨潤状態で溶媒もしくは溶媒混合物中に存在し得る。得られる供給溶液または懸濁液を、噴霧乾燥させるか、または噴霧乾燥造粒方法により乾燥させて固体分散体を形成し得る。用語“噴霧乾燥”は、供給懸濁液または溶液を小さい液滴に噴霧化し、そして溶媒の蒸発のための強力な駆動力（すなわち、高温乾燥ガスもしくは部分的減圧またはそれらの組合せ）を有するプロセッサーチャンバー中で混合物から溶媒を迅速に除去することを含む方法を意味する。用語“噴霧乾燥造粒”は、溶媒溶液または懸濁液を、適当な化学的および物理的に不活性な充填剤、すなわち噴霧乾燥したラクトース、またはマンニトールに、典型的な２方向または３方向ノズルを用いて噴霧する方法を意味する。
【００１７】
第二の方法において、該供給溶液または懸濁液は、噴霧乾燥機または流動層噴霧乾燥機のプロセスチャンバー中で噴霧化および乾燥されて、その後に流動床中で凝集される一次粒子を形成する。
【００１８】
第三の方法において、該供給溶液または懸濁液は、不活性充填剤物質が充填される流動床型プロセッサーまたはパンコーティング機（pan−coater）のプロセッサーチャンバー中に噴霧化されることにより乾燥される。乾燥中、該充填剤は、凝集塊を形成し、および／またはコーティングされ、および／または固体分散体の層構造を形成する。底部噴霧モードまたは頂部噴霧モード、好ましくは底部噴霧モードが用いられ得る。
【００１９】
第四の方法において、固体分散体を、薬剤および／または担体を融解することにより製造する。溶融分散体の噴霧化および再固化（resodification）は、適当な流動床プロセッサー（噴霧凝結法）で行われる。あるいは、加熱式高剪断ミキサーにおける典型的な溶解造粒法を用いる。
【００２０】
第五の方法において、該供給溶液または懸濁液は、例えば、ロータリーエバポレーター（rotavapor）様プロセッサーまたはパドルドライヤー型プロセッサー中、高温および／または部分的減圧で、乾燥され、ならびに／または乾燥および剪断される。
【００２１】
第六の方法において、固体分散体は、溶融押出機を用いて薬剤および／または担体を溶解することにより製造される。
【００２２】
第七の方法において、固体分散体は、薬剤および／または担体を、充填剤物質の存在下で溶解することにより製造され、ここで粒子は、溶融押出機を用いて、凝集塊形成され、そして／またはコーティングされる。
【００２３】
第八の方法において、固体分散体は、溶媒または低融点物質（例えば、ポリマー、可塑剤、ワックス、界面活性剤）を用いて該薬剤を溶解し、次いで、溶融押出機を用いてそれを担体中に混合して製造される。
【００２４】
第九の方法において、固体分散体は、溶媒を用いて該薬剤を溶解し、それを、例えば溶融押出機の真空ポートの前後で密閉材を用いて、減圧下で乾燥させて製造される。
【００２５】
第十の方法において、固体分散体は、例えば供給溶液もしくは懸濁液と、ＣＯ２との、または何れか他の非溶媒／抗溶媒との急速混合により沈殿させて製造される。
【００２６】
該溶媒蒸発方法に適当な溶媒は、エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールのようなアルコールである。アセトンおよびメチルエチルケトンのようなケトンならびに塩化メチレンのような種々の他の溶媒である。これらの溶媒の混合物もまた、使用され得る。溶媒または溶媒混合物は、供給溶液中の選択したポリマー担体の膨潤を増し、それにより、生成物（＝固体分散体）の分散グレードを最終的に最適化するために４０％まで水分を含んでいてもよい。
【００２７】
本発明の固体分散体は、錠剤またはカプセル剤形態にさらに処理され得るか、または複数粒子系、例えばミニ錠剤、または口腔内に流し入れる顆粒（pour−into mouth granulate）、または経口用粉末の構成のために処理されてよい。あるいは、適当な希釈剤中、他の賦形剤（すなわち、再結晶／沈殿阻止ポリマー、味覚遮蔽（taste−masking）成分など）と組み合わせて固体分散体を分散させて、限られた使用中の安定性を有する小児処置用の、すぐに使用できる懸濁液製剤を提供することもできる。
【００２８】
本発明の一態様において、（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−ε−カプロラクタム−３−イル］−アミドまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物および担体としてのポリマー担体を含む固体分散体が提供される。
【００２９】
適当なポリマー担体には、水溶性ポリマー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）のようなセルロース誘導体、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）もしくはコポビドン（１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー）が含まれる。良好な結果が、例えば２０℃にて２重量％水溶液について測定するとき、約０．０１ｃｐｓないし約１００ｃｐｓ、例えば約０．０１ｃｐｓないし約５０ｃｐｓ、好ましくは約０．０１ｃｐｓないし約２０ｃｐｓの、見掛け上、低動粘性のＨＰＭＣ、例えばＨＰＭＣ ３ｃｐｓを用いて得られ得る。ＨＰＭＣは、公知であり、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, pages 229−232（その内容は、参照により本明細書中に包含される。）に記載されている。ＨＰＭＣ ３ｃｐｓを含むＨＰＭＣは、ShinEtsu companyの商品名Pharmacoat（登録商標）６０３の下に市販されている。ＰＶＰは、例えば、商品名Povidone（登録商標）（Handbook of Pharmaceutical Excipients, pages 392−399）の下に市販されており、約８，０００ないし約５０，０００ダルトンの間の平均分子量を有するＰＶＰ、例えばＰＶＰ Ｋ３０が好ましい。
【００３０】
適当なポリマー担体にはまた、ｐＨ依存性の膨潤を示し、故に胃環境中での固体分散体からの薬剤放出の遅延または阻止を示すが、腸液中での膨潤または溶解を示し得るポリマーが含まれる。錠剤の腸溶コーティングに用いられるこれらのポリマーの例には、セルロース誘導体であるヒドロキシル−プロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、例えばＡｑｏａｔ ＭＦまたはＨＦおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（例えば、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５０またはＨＰＭＣ−ＨＰ５５）が含まれる。適当なポリマー担体にはまた、例えば公知かつRoehm Pharma GmbHからの商品名Eudragit（登録商標）下に市販されるもののような、メタクリル酸、メタクリル酸エステル、アクリル酸およびアクリル酸エステルからなる群から選択されるモノマーから形成されるコポリマーが含まれる。とりわけ好ましいポリマーは、メタクリル酸およびメタクリル酸低級アルキルエステルからなる群から選択されるモノマーから形成される１：１または１：２コポリマー、例えばメタクリル酸およびメタクリル酸メチルから形成される１：１または１：２コポリマーである。該１：１コポリマーは、商品名Eudragit（登録商標）Ｌの下に市販され、該１：２コポリマーは、商品名Eudragit（登録商標）Sの下に市販される。特に好ましいポリマーは、公知かつ商品名Eudragit（登録商標）L 100−55の下に市販される、メタクリル酸およびアクリル酸エチルエステルの１：１コポリマーである。該腸溶性ポリマーはまた、ＧＩＴ中で局所利用可能な薬剤濃度に最適化するのを可能にし、それによりバイオアベイラビリティを最適化するために、胃液に対して耐性でないポリマー（例えば、ＨＰＭＣまたはＰＶＰ）と組み合わせて用いられ得る。
【００３１】
別の態様において、該ポリマー担体は、以下のものを含む：
（ｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはその誘導体。ＨＰＣ誘導体の例には、例えば２５℃にて２％水溶液中で測定するとき、約０．０１ｃｐｓないし約４００ｃｐｓ、例えば約０．０１ｃｐｓないし約１５０ｃｐｓの、水性媒体中で、例えば水中で低い動粘性を有するものが含まれる。好ましいＨＰＣ誘導体は、低置換度であり、かつ例えば約５０００ないし約２００，０００ダルトン、例えば約５０，０００ないし約１５０，０００ダルトンの平均分子量を有する。市販されているＨＰＣの例としては、Aqualon companyのＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＬＦ、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦおよびＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＪＦ；ならびに、Nippon Soda LtdのＮｉｓｓｏ（登録商標）ＨＰＣ−Ｌが挙げられる；
【００３２】
（ｉｉ）シクロデキストリン、例えばベータ−シクロデキストリンまたはアルファ−シクロデキストリン。適当なベータ−シクロデキストリンの例としては、メチル−ベータ−シクロデキストリン；ジメチル−ベータ−シクロ−デキストリン；ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン；グリコシル−ベータ−シクロデキストリン；マルトシル−ベータ−シクロ−デキストリン；スルホ−ベータ−シクロデキストリン；ベータ−シクロデキストリンのスルホ−アルキルエーテル、例えばスルホ−Ｃ［１−４］−アルキルエーテルが挙げられる。アルファ−シクロデキストリンの例としては、グルコシル−アルファ−シクロデキストリンおよびマルトシル−アルファ−シクロデキストリンが挙げられる；
【００３３】
（ｉｉｉ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）。例としては、１０００ないし９０００ダルトン、例えば約１８００ないし７０００の平均分子量を有するＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ４０００またはＰＥＧ６０００が挙げられる（Handbook of Pharmaceutical Excipients, pages 355−361）；
（ｉｖ）ポリメタクリレート（単に胃液耐性のみではない）；および
（ｖ）ポリビニルアルコールポリマー、およびＰＶＰまたは他のポリマーとのそのコポリマー。
【００３４】
別の態様において、該担体は、サッカロース、例えばマンニトール、ソルビトールまたはウレアのような物質などの非晶質（amorphous）ガラスを形成し得る低分子量物質を含む非ポリマー担体である。
【００３５】
該担体は、１個以上の界面活性剤または湿潤剤、例えば非イオン性、イオン性、陰イオン性または両性の界面活性剤をさらに含み得る。適当な界面活性剤／湿潤剤の例としては、例えば商品名Pluronic（登録商標）またはPoloxamer（登録商標）の下に公知のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン コポリマーおよびブロック コポリマー、商品名Tween（登録商標）の下に公知のタイプのモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステルを含むポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、商品名Myrj（登録商標）の下に公知のタイプのポリオキシエチレンステアリン酸エステルを含むポリオキシエチレン脂肪酸エステル、商品名Brij（登録商標）の下に公知のポリ−オキシエチレンアルキルエーテル、アルキル硫酸ナトリウムおよびアルキルスルホン酸ナトリウム、ならびにアルキルアリールスルホン酸ナトリウム、水溶性トコフェリル・ポリエチレングリコール・コハク酸エステル（TPGS）、ポリグリセロール脂肪酸エステル、アルキレンポリオールエーテルまたはエステル類、ポリエチレングリコール・グリセリル脂肪酸エステル、ステロールおよびその誘導体、トランスエステル化、ポリオキシエチル化カプリル−カプリン酸グリセリド、糖脂肪酸エステル、ＰＥＧステロールエーテル、リン脂質、脂肪酸の塩類、脂肪酸硫酸塩およびスルホン酸塩、中鎖または長鎖アルキル、例えばＣ６−Ｃ１８、アンモニウム塩類、胆汁酸またはその塩；例えば、コール酸、グリコール酸もしくは塩、例えば塩化ナトリウム塩および飽和Ｃ１０−Ｃ２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノエステルが挙げられる。
【００３６】
さらなる態様において、本発明は、（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−ε−カプロラクタム−３−イル］−アミドまたはその薬学的に許容される塩、ポリマー担体、ならびにＧＩＴ中でのポリマー担体の膨潤を遅延または促進させ、それにより薬剤放出を所望の場所に標的化し得る、酸、塩基または緩衝剤のようなｐＨ調節剤を含む固体分散体を含む医薬組成物を提供する。さらに、充填剤、崩壊剤、抗酸化剤、結合剤または固着防止剤のような慣習的添加剤は、該固体分散体自体の一部であり得る。これらの添加剤が該分散体の一部として包含されるとき、それらは、該固体分散体が形成される供給溶液中に溶解または懸濁または混合され得るか、あるいは例えばパンコーティング剤または流動床プロセッサーにおいて出発物質（充填剤）として用いられ得る。
【００３７】
適当なｐＨ調節剤には、クエン酸、乳酸、コハク酸、ならびに酢酸ナトリウム、酸化カルシウム、水酸化ナトリウムのような塩基および緩衝系が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
適当な充填剤（または希釈剤）には、ラクトース、スクロース、アミロース、デキストロース、マンニトールおよびイノシトール、キシリトール、微結晶セルロースのような水溶性または難水溶性化合物が含まれるが、これらに限定されず、好ましくはラクトース、マンニトールまたは微結晶セルロースである。微結晶セルロースは、商品名Avicel（登録商標）、Pharmacel（登録商標）、Emcocell（登録商標）、Vivapur（登録商標）の下に市販されており、例えばFMC Corporateから市販されているAvicel（登録商標）が好ましい（Handbook of Pharmaceutical Excipients, pages 84−87）。該充填剤はまた、ビーズまたはペレットのような粗いほぼ球状の粒子形態で用いられ得る；コーティングおよび積層技術に好ましい出発物質であるCellets(登録商標)、Celsphere(登録商標)。適当な充填剤および固着防止剤はまた、Aerosil(登録商標)200のようなコロイド状二酸化ケイ素またはタルクを含む。
【００３９】
薬学的に許容される崩壊剤の例には、デンプン；粘土；セルロース；アルギン酸塩；ゴム；架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドンもしくはクロスポビドン、例えば、International Specialty Products（Wayne, NJ）のＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ ＸＬ；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはクロスカルメロースナトリウム、例えば、ＦＭＣのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ；および、架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム；大豆多糖類；ならびに、グアーガムが含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、崩壊剤、滑剤、流動促進剤、結合剤および充填剤のような、投与量形態の製造において常用される付加的賦形剤を含んでいてよい。
【００４１】
薬学的に許容される滑剤および薬学的に許容される流動促進剤の例には、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロース、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、およびステアリルフマル酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
薬学的に許容される結合剤の例には、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶セルロース、例えばＦＭＣ（Philadelphia, PA）のＡＶＩＣＥＬ ＰＨ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロース、Dow Chemical Corp. (Midland, MI)のＭＥＴＨＯＣＥＬ；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；多糖類；ならびに、ゼラチンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
薬学的に許容される充填剤および薬学的に許容される希釈剤の例には、粉砂糖、圧縮糖(compressible sugar)、デキストレート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、抗酸化剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、没食子酸プロピルおよびフマル酸）、抗菌剤、酵素阻害剤、安定化剤（例えば、マロン酸）、および／もしくは保存剤のような、添加剤または成分をさらに含んでいてよい。
【００４５】
活性成分は、組成物中、約０．０１重量％ないし約８０重量％の量で；例えば、０．０１重量％ないし約８０重量％、０．１重量％ないし約７０重量％、例えば１重量％ないし６０重量％、例えば、２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％または６０重量％の量で存在し得る。
【００４６】
本発明の固体分散体中、担体：薬剤成分（すなわち、（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−ε−カプロラクタム−３−イル］−アミドまたはその塩または溶媒和物）の重量比は、１：０．０１ないし１：０．８、好ましくは１：０．２ないし１：０．８である。
【００４７】
担体、好ましくはポリマー担体は、組成物の約０．１重量％ないし９９．９９重量％の量で存在し得る。
可塑剤または界面活性剤が存在するとき、それは、一般的に、組成物の約０．０１重量％ないし約５０重量％、例えば、約１重量％ないし約３０重量％、例えば５重量％ないし２０重量％の量で存在し得る。
【００４８】
崩壊剤が医薬組成物中に存在するとき、それは、一般的に、組成物の約１重量％ないし約３０重量％、約５重量％ないし約１０重量％ないし約２０重量％の量で存在し得る。
【００４９】
充填剤が存在するとき、それは、一般的に、組成物の約０．０１重量％ないし約９９重量％、例えば約０．５重量％ないし約７０重量％、例えば約３０重量％、４０重量％または５０重量％ないし約６０重量％の量で存在し得る。
【００５０】
滑剤が存在するとき、それは、一般的に、組成物の約０．１重量％ないし約５重量％の量で存在し得る；一方、例えば流動促進剤は、組成物の約０．１重量％ないし約１０重量％の量で存在し得る。
【００５１】
添加剤、例えば抗酸化剤が存在するとき、それらは、一般的に、組成物の約０．０５重量％ないし５重量％、好ましくは０．０５重量％ないし１重量％含まれ得る。
【００５２】
ｐＨ調節剤が存在するとき、それらは、一般的に、組成物の約０．０５−２０重量％含まれ得る。
【００５３】
必要ならば、本発明の固体分散体は、好ましくは、投与のために、例えば錠剤、カプセル剤または顆粒もしくは粒状物もしくは粉末のような多粒子系の単位投与量形態に製造される。該組成物が単位投与量形態であるとき、各単位投与量は、０．１ないし１５０ｍｇの活性剤、例えば０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇ、例えば５ないし１００ｍｇの活性剤を適当に含み得る。かかる単位投与量形態は、特定の治療目的、治療段階などによって、１日１ないし５回の投与に適当である。
【００５４】
多粒子系（すなわち、ミニ錠剤）は、高吸湿性の崩壊剤（それらのより大きい表面積に関して）の通常必要とされる量をさらに減少することが示され、従って、単一投与量形態と比較して低い吸湿特性に関して、より高い物理的安定性を有する可能性があり得る。
【００５５】
用いる投与量形態、例えば錠剤、ミニ錠剤、ビーズ、ペレット、顆粒、粒状物または粉末は、例えば腸溶コーティングを用いてコーティングされていてよい。適当なコーティングには、酢酸フタル酸セルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ポリメチルアクリル酸コポリマー、例えばEudragit ＬまたはEudragit Ｓ；または、酢酸コハク酸・ヒドロキシル−プロピルメチルセルロース、例えばAqoat ＭＦまたはＨＦが含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
本発明の医薬組成物の単位投与量は、好ましくは、結晶形成を誘導し、および該組成物全体の安定性に負の影響を与える、吸湿を避けるために適当なブリスターパックに区分化される。これは、該組成物が任意の崩壊剤のような吸湿性（hydroscopic）物質を含むとき、特に重要である。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、経口投与されるとき、例えば、標準的バイオアベイラビリティ試験で得られる一貫して高レベルのバイオアベイラビリティの観点において、とりわけ有利な特性を示す。かかる試験は、クロマトグラフ法、例えばＨＰＬＣを用いて、動物、例えばラットまたはイヌまたは健常ボランティアにおいて行われる。
【００５８】
本発明は、以下の非限定的実施例で説明される。
【実施例】
【００５９】
実施例
これらの実施例において、“化合物Ａ”は、微粒化（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロ−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−ε−カプロラクタム−３−イル］−アミド半水和物である。
【００６０】
以下の表１に列記した成分を含む対照製剤は、硬ゼラチンカプセル中、粉末混合物として製造される。
【表１】
2010513356.tif 000003
【００６１】
実施例１
スプレー乾燥固体分散体
固体分散体１Ａおよび１Ｃないし１Ｋを、Buechi−Minispary装置を用いて製造する。１Ａ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｆおよび固体分散体１Ｇ−１Ｋを、アセトンおよびエタノール（無水）の１：１混合物中に化合物Ａを溶解することにより製造する。固体分散体Ｃについてアセトンおよび９４％密度エタノール（＝水およびイソプロパノールを含むエタノール品質）の１：１混合物を用いる。
【００６２】
透明溶液が形成されるとき、表２および３に列記される他の成分がこの混合物に添加され、供給懸濁液または溶液が得られる。これらの供給液中の典型的な固体または液体比は、１：５ないし１：７である。該供給液を、スプレー乾燥機の高温の窒素ガス雰囲気中で噴霧化し、約９０℃の製造温度で溶媒を除去する。固体分散体を該処理機から粉末形態で集める。
【００６３】
固体分散体１Ｂを、Pilot spray dryer Niro−Mobile Minor上で製造する。アセトンおよび９４％密度エタノール（＝水およびイソプロパノールを含むエタノール品質）の１：１混合物を用いる。透明溶液が形成されるとき、ＨＰＭＣをこの混合物に添加し、供給懸濁液を得る。ポリマーの添加後、該供給液を少なくとも１時間激しく撹拌する。その後、ＩＫＡミル（Pilot SN1102）を通して湿式粉砕する。得られる供給物を、スプレー乾燥機の高温の窒素ガス雰囲気中で噴霧化し、約９０−１００℃の製造温度で溶媒を除去する。乾燥固体分散体を、サイクロン放出弁上で粉末として集める。
【００６４】
【表２】
2010513356.tif 000004
【表３】
2010513356.tif 000005
【００６５】
これらの固体分散体のいくつかを、表４または５に列記した賦形剤と混合し、次いで混合した混合物を、錠剤（Ｔ）に圧縮するか、または硬ゼラチンカプセル（Ｈ）中に充填する。
【００６６】
【表４】
2010513356.tif 000006
【００６７】
錠剤／カプセル１Ｌ、１Ｍ、１Ｎおよび１Ｐ中に含まれる化合物Ａの質量は、それぞれ２０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇおよび１００ｍｇである。
【００６８】
【表５】
2010513356.tif 000007
【００６９】
錠剤／カプセル１Ｑ、１Ｒおよび１Ｓ中に含まれる化合物Ａの質量は、それぞれ２０ｍｇ、２５ｍｇおよび１００ｍｇである。
【００７０】
いくつかの錠剤／カプセルの溶解速度を決定し、以下の表６に示す結果を得る。それぞれの場合に、錠剤／カプセルを、１０００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．３％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含む溶液に、５０ｒｐｍ パドル法、３７℃で添加する。
【００７１】
【表６】
2010513356.tif 000008
【００７２】
表６は、固体分散体の溶解速度の顕著な増大が、対照と比較して観察されることを示す。
【００７３】
固体分散体および錠剤は、密閉および開口容器中、２５℃および６０％相対湿度、ならびに密閉および開口容器中、４０℃および７５％相対湿度で貯蔵する。しかしながら、それぞれの場合に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により測定されるとおり、３ヶ月以上、結晶構造の変化は観察されない。このことは、該固体分散体が、加速条件下（すなわち、４０℃／７５％相対湿度 開口）でも非晶質形のままであることを示唆する。
【００７４】
過飽和実験
ＨＰＭＣベースの固体分散体１Ｂ（成分１Ｂ）および腸溶ＨＰＭＣ−Ｐベースの固体分散体２Ｄ（成分２Ｄ）のインビトロ溶解を、異なる媒体中で試験し、結晶−半水和物または非晶質化合物Ａと比較した。
【００７５】
【表７】
2010513356.tif 000009
【００７６】
成分１Ｂのインビトロ溶解は、半水和物または非晶質化合物Ａと比較して顕著に優れており、それは、この化合物の固体分散体形態の原則を裏付ける。さらに、活性化合物Ａは、溶解により急速沈殿する傾向が強いことが明らかである。この沈殿画分は、低／無バイオアベイラビリティであることが予想される。驚くことに、固体分散体系１Ｂは、明らかにその沈殿を遅延させ、溶解した化合物への安定化効果を示す。
【００７７】
【表８】
2010513356.tif 000010
【００７８】
腸溶ポリマーＨＰＭＣ−Ｐを用いて製造された固体分散体系２Ｄ（成分２Ｄ）（実施例２、表９参照）は、活性化合物を胃液（ＳＧＦ）中に放出しない。そのため、胃環境における化合物Ａの急速沈殿は避けられ得る。固体分散体系２Ｄは、化合物Ａの胃での沈殿を減少または避けることのできる可能性のある腸溶ポリマーを示す、１００％の薬剤が３０分以内に溶解される中性ｐＨで良好に作用する。
【００７９】
実施例２
流動床処理機で製造されたスプレー造粒固体分散体
固体分散体２Ａないし２Ｄを、以下の表９に列記した成分を用いて製造する。
【００８０】
化合物Ａを、アセトンおよびエタノール混合物の１：１混合物中に溶解して、透明溶液を形成する。その後、該ポリマー担体をその混合物中に懸濁する。典型的な液体：固体比は、１：５ないし１：７である。不活性充填剤（例えば、ラクトース）および固着防止剤（例えば、Aerosil（登録商標）２００）を実験室規模の流動床処理機（Aeromatic（商標））中で混合し、暖気流処理で流動床形成し、該供給物は、溶媒を蒸発させる間に、充填剤を凝集させ、固体分散体によりコーティングされるように、処理機のトップスプレー型二流体ノズルを通して噴霧化される。典型的な製造温度は、２０−５０℃である。固体分散体を、自由に流動する顆粒または粒状物として処理機の製品コンテナから集める。
【００８１】
【表９】
2010513356.tif 000011
【００８２】
固体分散体顆粒のいくつかは、最終投与量形態として錠剤またはカプセル剤にさらに処理される。これは、固体分散体顆粒を表１０に列記した賦形剤と混合し、次いで混合した混合物を錠剤（Ｔ）に圧縮するか、または硬ゼラチンカプセル（Ｈ）に充填することにより達成される。
【００８３】
【表１０】
2010513356.tif 000012
【００８４】
錠剤／カプセル２Ｆ、２Ｇ、２Ｈおよび２Ｊ中に含まれる化合物Ａの質量は、２５ｍｇであるが、２Ｋ中では１００ｍｇである。
【００８５】
該錠剤／カプセルのいくつかの相対的溶解性が決定され、結果は、以下の表１１に示される。それぞれの場合に、錠剤／カプセル剤を、１０００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．３％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含む溶液に、５０ｒｐｍパドル法、３７℃で添加する。
【００８６】
【表１１】
2010513356.tif 000013
【００８７】
固体分散体および錠剤を、密閉および開口容器中、２５℃および６０％相対湿度、ならびに密閉および開口容器中、４０℃および７５％相対湿度で貯蔵する。しかしながら、それぞれの場合に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により測定されるとおり、３ヶ月以上、結晶構造の変化は観察されない。このことは、該固体分散体が、加速条件下（すなわち、４０℃／７５％相対湿度 開口）でも非晶質形のままであることを示唆する。
【００８８】
実施例３
溶融押出固体分散体
化合物ＡおよびＨＰＭＣを混合し、溶融押出により固体分散体とする。
【００８９】
非晶質化合物Ａを粉末固体分散体として含む錠剤２５ｍｇ、微結晶セルロース１８７．７５ｍｇ、クロスポビドン（登録商標）１０ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム２．２５ｍｇを含む錠剤を、実施例１の通りに製造する。これらを溶融押出して、固体分散体３Ａおよび３Ｂを得る。これらの固体分散体は、以下の表１２に列記する成分を含む。
【００９０】
【表１２】
2010513356.tif 000014
【００９１】
固体分散体および錠剤を、密閉および開口容器中、２５℃および６０％相対湿度、ならびに密閉および開口容器中、４０℃および７５％相対湿度で貯蔵する。しかしながら、それぞれの場合に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により測定されるとおり、３ヶ月以上、結晶構造の変化は観察されない。このことは、該固体分散体が、加速条件下（すなわち、４０℃／７５％相対湿度 開口）でも非晶質形のままであることを示唆する。
【００９２】
実施例４
バイオアベイラビリティ実験
材料および方法。比較バイオアベイラビリティ実験を、Marshall Farms（North Rose, USA）またはHarlan（France）からのオスビーグル成犬（９ないし１５ｋｇ体重の飼育動物）を用いて、スイスの動物保護規則に従って行う。当該イヌを投薬前に一晩絶食させ、さらに５ないし６時間後に、投薬処理する。該動物は、毎日３００ないし３５０ｇの標準的犬用ペレット飼料を受容する。少なくとも８匹の動物が投与形態毎に用いられ、可能なときはいつでも、対的個体内比較を得るために、同じ群のイヌを、交差またはラテン方格実験究デザインを用いるその後の実験に再使用する。
【００９３】
化合物Ａのカプセルおよび錠剤形態の投与を、深咽頭部に沈着させ（deep throat deposition）、次いで、服用するために２０ｍＬの水で濯ぐことにより経口で行う。血液サンプルを、投与前および投与後４８時間に、ヘパリン化ポリプロピレン注射器に前脚静脈（V. cephalica）から集める。通常、１２時間までに、例外的に１５時間までに、血液サンプルを各イヌから集め、経時的な薬剤レベルの正確なプロフィールを得る。２１５０ｇで遠心して血漿を集め、未分析のまま凍結貯蔵する。解凍し、タンパク質沈殿およびメタノールを用いてサンプルを再構成後、該サンプルを１．０ｎｇ／ｍＬの定量下限でＨＰＬＣ／タンデム質量分析（大気圧化学イオン化界面）に付す。
【００９４】
異なる錠剤形および対照カプセルの経口投与後のＰＫパラメーターは、以下の結果である（以下の表１３で比較）：
（ａ）固体分散体製剤は、比較的早く、１ないし１．５時間の間の平均ｔｍａｘで高ピークレベルに達し、しかしながら、その後急速に低下し、血漿レベルは、１匹当たり２０ｍｇのみの投与後での数匹の動物において、投与後２４時間で定量化の限界に近いか、またはそれ以上である。
（ｂ）時々、とりわけ高用量群において、第二ピークが、固体分散体製剤の投与後２４時間で観察され、多くの場合、第一ピークより低く、数匹のイヌ個体においては、他よりもより顕著である；この第二ピークの理由は、とりわけこの第二ピークが、２４時間前後の増加した採取点で、中間用量のイヌ群で再現されなかったため、未だ明らかではない。
（ｃ）ＰＫの非線形の傾向は明らかであった。ここで、用量の増加と共にＣｍａｘ／用量およびＡＵＣ／用量は低下した。：厳格なデータ比較は、同じ用量レベル内でのみ行われ得る。
【００９５】
同じ用量レベル内で：
（ａ）固体分散体製剤は、標準的粉末混合法で微粒化薬剤を含む対照カプセルと比較して約２倍高いバイオアベイラビリティを示し、一方、３０％薬剤充填の溶融押出錠剤３Ａと比較しても、約２倍高いバイオアベイラビリティを示す。
（ｂ）界面活性剤の添加は、絶食したイヌモデルにおける固体分散体製剤の経口バイオアベイラビリティに対して正の効果を示さない。
（ｃ）２０−４０％の範囲内での薬剤充填、ポリマー担体（ＨＰＭＣ、ＰＶＰ）の選択、ならびに製造方法（スプレー造粒、スプレー乾燥）の選択は、固体分散体として絶食イヌに供される薬剤のバイオアベイラビリティにどんな影響も与えなかった。
【００９６】
固体分散体製剤は、速やかに吸収され、絶食イヌモデルにおける化合物Ａのバイオアベイラビリティを増大するための優れた手段である。
【００９７】
【表１３】
2010513356.tif 000015
【００９８】
固体分散体製剤（１Ｌ、１Ｍ、１Ｑ）と２０ｍｇ用量での対照製剤の比較により、ＣｍａｘおよびＡＵＣは、固体分散体ベースの製剤で顕著に高かった。
【００９９】
実施例５
スプレー造粒した固体分散体を含むミニ錠剤
固体分散体顆粒のいくつかは、最終投与量形態またはさらに処理され得る（すなわち、コーティングされ、カプセル充填される）中間体生成物としてミニ錠剤にさらに処理される。これは、固体分散体顆粒を表１４に列記した賦形剤と混合し、次いで、該混合した混合物を小さなミニ錠剤（直径２ｍｍ）に圧縮することにより達成される。
【０１００】
ミニ錠剤１個の重量は、０．５ｍｇの活性化合物用量を含む約８ｍｇである。例えば、２５ｍｇ用量の送達のために、５０個のミニ錠剤を、適当なカプセル充填機で１個の硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０１０１】
【表１４】
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【０１０２】
所定の実施例において、崩壊剤クロスポビドンＸＬの量は、５％より低く、活性化合物の２５ｍｇ用量について優れた溶解特性を達成するのに完全に十分である。表１５は、０％（バッチ１）、５％（バッチ２）および１０％クロスポビドン（バッチ３）を含むこの投与量形態の放出プロフィールを示す。
【０１０３】
【表１５】
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【０１０４】
より低い（通常の錠剤と比較して）崩壊濃度を有するミニ錠剤についての放出特性の優れた維持が、インビボで胃腸管中での分配に有益である。付加的機能的コーティング（すなわち、腸溶コーティング）は、該薬剤のより部位特異的な送達を可能とするべきである。
【０１０５】
実施例６
小児の薬剤送達のための、水性媒体中スプレー造粒した固体分散体の分散体
小児適用に関して、液体投与量形態（すなわち、シロップ、懸濁液）が、患者のコンプライアンスに対して好ましい。水性媒体中、実施例２から得られる固体分散体の、化合物（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−ε−カプロラクタム−３−イル］−アミド適用の場合は、新鮮に調製した懸濁液の投与が、３時間以内の間隔で行われるとき、可能となることが明らかとなった。水性媒体は、すなわち、化合物の最初の沈殿を阻止するために、６％（ｗ／ｗ）ＨＰＭＣまたは６％（ｗ／ｗ）ＰＶＰ、６％カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＨＰＭＣＡＳ溶液を含むべきである。付加的味覚遮蔽賦形剤（風味剤、甘味剤）を、患者の受容性を増すために添加することができる。水性媒体中のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は、再結晶／沈殿を促進し、そのため、避けられるべきであることが見出されている。
【０１０６】
製造方法：
１．適当な大きさのビーカーに必要量の水を入れ、例えば、ＨＰＭＣまたはＰＶＰの必要量を添加し、そしてポリマーが溶解するまで激しく撹拌する。
２．該撹拌水の渦中に固体分散体をゆっくり添加し、そして粉末添加が終了した後さらに１５−３０分間、撹拌を継続する。
【０１０７】
ほとんどが透明である粘性溶液が形成されるが、固体分散体からの非常に微細なAerosil粒子は、溶液／懸濁液中に可視のまま残っていてよい。
【０１０８】
必要なとき、さらなる味覚遮蔽賦形剤（風味剤）を添加し、すぐに使用できる懸濁液は３時間以内に調製され得ることを確実にする。
【０１０９】
スプレー造粒した固体分散体製剤から製造した、化学的かつ物理的使用において安定な異なる濃度（２ｍｇ／ｍｌないし３０ｍｇ／ｍｌの化合物）の懸濁液は、表１６から見出され得るとおり、４時間間隔で十分であることが明らかとなった。該懸濁液の物理的安定性（再結晶／沈殿）は、偏光顕微鏡下で調べられ、同様に適当であった。
【０１１０】
【表１６】
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【国際調査報告】
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