(57)【要約】本発明は、アルツハイマー病又は一般的な癌（子宮頸癌及び乳癌、ならびに造血系の悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない）の処置に有用である、γ−セクレターゼ阻害剤としての、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書と同義である）で示される６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル誘導体に関する。
2010517954.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３３】
2010517954.tif 000037
［式中、
Ｒ１は、水素又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている）であり；
ｎは、０、１又は２である］
で示される、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル誘導体、又はその薬学的に適切で、光学的に純粋なエピマー又は混合物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素であり、そしてＲ３が、ハロゲンにより置換されている低級アルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
化合物が、
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−２−プロピル−マロンアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−２−プロピル−マロンアミド又は
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−２−プロピル−マロンアミド
である、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲンにより置換されている低級アルキルであり、そしてＲ３が、ハロゲンにより置換されている低級アルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
化合物が、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド又は
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド
である、請求項４記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
請求項１〜５記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化３４】
2010517954.tif 000038
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３５】
2010517954.tif 000039
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化３６】
2010517954.tif 000040
［式中、置換基は請求項１の記載と同義である］で示される化合物とするか、又は
ｂ）式（ＩＶ）：
【化３７】
2010517954.tif 000041
で示される化合物を、式：
ＮＨ２Ｒ３
で示されるアミンと反応させて、式（Ｉ）：
【化３８】
2010517954.tif 000042
［式中、置換基は請求項１の記載と同義である］で示される化合物とする工程、
および、
所望の場合は、式（Ｉ）で示される化合物のエピマー型の混合物（Ｒ／Ｓ）を、エピマー（Ｒ）とエピマー（Ｓ）に変換する工程
を含む方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法又は同等の方法により製造される、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の１種類以上と、薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
【請求項９】
アルツハイマー病又は癌の処置のための、請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
アルツハイマー病又は癌の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2010517954.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている）であり；
ｎは、０、１又は２である］
で示される、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル誘導体、及びその薬学的に適切で、光学的に純粋なエピマー又は混合物に関する。
【０００３】
本明細書中の用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を示す。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【０００４】
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、上記と同義のアルキル基であって、少なくとも一つの水素原子がハロゲンにより置き換えられているもの、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、及び以降の実施例の化合物によって説明される、ハロゲン基によって置換されている低級アルキルを示す。
【０００５】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含む、芳香族ではない炭素環、例えばシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示す。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピルである。
【０００６】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、γ−セクレターゼ阻害剤であり、アルツハイマー病又は一般的な癌（子宮頸癌及び乳癌、ならびに造血系の悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない）の処置に有用であることが見出された。式（Ｉ）で示される化合物の薬剤としての使用における有利な点は、国際公開公報第２００５／０２３７７２号に記載されている化合物と比較して良好な熱力学的溶解度と共に、向上したγ−セクレターゼ阻害である。
【０００７】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、晩年における認知症の最も一般的な原因である。病理学的には、ＡＤは、脳における、細胞外プラーク及び細胞内神経原繊維変化としてのアミロイドの沈着によって特徴付けられる。アミロイドプラークは、主にアミロイドペプチド（βアミロイドペプチド）から構成され、これは、βアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から、一連のタンパク質分解性切断工程によって生ずるものである。ＡＰＰのいくつかの形態が特定されており、そのうち最も豊富であるのは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、一つの遺伝子から、異なるスプライシングを経て生じる。βアミロイドペプチドは、ＡＰＰと同じドメインに由来するが、Ｎ−及びＣ−末端が異なり、主要な種は４０及び４２アミノ酸長である。
【０００８】
βアミロイドペプチドは、ＡＰＰから、β−及びγ−セクレターゼという２つのタンパク分解性酵素の一連の作用を経て産生される。β−セクレターゼは、先ず初めに貫通膜ドメイン（ＴＭ）の直ぐ外側にあるＡＰＰの細胞外ドメインを切断して、ＴＭ−及び細胞質ドメイン（ＣＴＦβ）を含有するＡＰＰのＣ−末端フラグメントを産生する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼのための基質であり、これは、ＴＭ内のいくつかの隣り合う位置を切断してＡβペプチド及び細胞質フラグメントを産生する。βアミロイドペプチドの大部分は、４０アミノ酸長（Ａβ４０）であり、少数の種がそのＣ末端に２つのアミノ酸を追加で保有する。後者は、より病原性のあるアミロイドペプチドであると考えられている。
【０００９】
β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、いくつかのタンパク質からなるタンパク質分解性活性であり、その正確な構成の理解は不完全である。しかしながら、プレセニリンは、この活性にとって必須の構成成分であり、ＴＭ内でその基質を切断し、そしてそれ自身がポリトピックな膜タンパク質である、非定型的アスパルチルプロテアーゼの新規な群を代表しうる。γ−セクレターゼにおける、他の必須の構成成分は、ニカストリンならびにaph1及びpen-2遺伝子の産物でありうる。判明している、γ−セクレターゼの基質は、ＡＰＰ及びＮｏｔｃｈレセプターファミリーのタンパク質であるが、γ−セクレターゼの基質特異性は低く、ＡＰＰ及びＮｏｔｃｈとは関連性の無いさらなる膜タンパク質を切断しうる。
【００１０】
γ−セクレターゼ活性は、まさにβアミロイドペプチドの産生に必要とされるものである。これは、遺伝子的手段、すなわちプレセニリン遺伝子の切除、及び低分子量阻害性化合物の両方により示されている。ＡＤのアミロイド仮説によれば、βアミロイドの産生及び沈積が疾病の根本的な原因であるため、γ−セクレターゼの選択的及び強力な阻害剤はＡＤの予防及び治療に有用であろう。
【００１１】
したがって、本発明の化合物は、γ−セクレターゼの活性を遮断し、そしてあらゆるアミロイド形成的βアミロイドペプチドの形成を減少又は予防することによりＡＤを処置するのに有用であろう。
【００１２】
数多くの文書がγ−セクレターゼ阻害に関する現在の知識を記載しており、例えば次の刊行物：
Nature Reviews/Neuroscience, Vol. 3, April 2002/281,
Biochemical Society Transactions (2002), Vol. 30. part 4,
Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 371-383,
Current Medicinal Chemistry, 2002, Vol. 9, No. 11, 1087-1106,
Drug Development Research, 56, 211-227, 2002,
Drug Discovery Today, Vol. 6, No. 9, May 2001, 459-462,
FEBS Letters, 483, (2000), 6-10,
Science, Vol. 297, 353-356, July 2002 及び
Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 44, No. 13, 2001, 2039-2060
である。
【００１３】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物それ自体、γ−セクレターゼの阻害に関連する疾病の処置における医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に適切で、光学的に純粋なエピマー又は混合物の使用、それらの製造、本発明による化合物に基づいた医薬及びその製造、並びに式（Ｉ）で示される化合物のアルツハイマー病又は癌の制御又は予防における使用である。
【００１４】
本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）で示される化合物の、光学的に純粋なエピマー又はその混合物の全ての形態である。
【００１５】
好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ１が、水素であり、そしてＲ３が、ハロゲンにより置換されている低級アルキルであるものであり、例えば、次の化合物：
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−２−プロピル−マロンアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−２−プロピル−マロンアミド又は
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−２−プロピル−マロンアミドである。
【００１６】
好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、さらに、Ｒ１が、ハロゲンにより置換されている低級アルキルであり、そしてＲ３が、ハロゲンにより置換されている低級アルキルであるものであり、例えば次の化合物：
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド又は
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミドである。
【００１７】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野において公知の方法、例えば下記の方法により調製することができ、当該方法は、
ａ）式（ＩＩ）：
【００１８】
【化２】
2010517954.tif 000004
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００１９】
【化３】
2010517954.tif 000005
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【００２０】
【化４】
2010517954.tif 000006
［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物とするか、又は
ｂ）式（ＩＶ）：
【００２１】
【化５】
2010517954.tif 000007
で示される化合物を、式：
ＮＨ２Ｒ３
で示されるアミンと反応させて、式（Ｉ）：
【００２２】
【化６】
2010517954.tif 000008
［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物とする工程、
および、
所望の場合は、式（Ｉ）で示される化合物のエピマー型の混合物（Ｒ／Ｓ）を、エピマー（Ｒ）とエピマー（Ｓ）に変換する工程
を含む。
【００２３】
詳細な記載は、次の実施例１〜１４において見出される。出発物質である式（ＩＩ）で示される化合物は、既知化合物であり、式（ＩＩＩ）で示されるアミンは、スキーム２に記載されているようにして調製することができる。
【００２４】
【化７】
2010517954.tif 000009
【００２５】
式（ＩＩ）で示される化合物と、式（ＩＩＩ）で示される化合物との例えばテトラヒドロフランのような溶媒中の溶液を、室温で１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物、ジイソプロピルエチルアミン及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩と反応させる。撹拌を終夜続ける。蒸留による溶媒の除去、及びシリカゲル上での酢酸エチル／ヘプタンによるクロマトグラフィーにより、式（Ｉ）で示される化合物が得られる。
【００２６】
【化８】
2010517954.tif 000010
【００２７】
式（ＩＩＩ）で示される化合物の調製
ジメチルホルムアミド中の、式（Ｖ）で示されるジアルキルプロピルマロナートと炭酸セシウムの懸濁液に、空気をバブリングして通す。約１０〜２０℃で水を加え、そして室温で約３時間撹拌を続ける。次に、ジメチルホルムアミドを除去する。水を加え、ジエチルエーテルによる抽出により、式（ＶＩ）で示されるモノアルキルエステルが得られる。
【００２８】
式（ＶＩ）で示されるモノアルキルエステルを、テトラヒドロフランに溶解し、そして０℃に冷却する。１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物、ジイソプロピルエチルアミン及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩を加え、室温で約４日間撹拌を続ける。次に、塩酸水溶液を加える。抽出及び精製の後に、式（ＶＩＩ）で示される化合物が得られる。
【００２９】
得られた式（ＶＩＩ）で示される化合物のエピマー型の混合物は、Chiralpak AD上での、イソプロパノール／ヘプタン １０／９０を用いた通常の手法によるクロマトグラフィーにより、エピマーＲとＳに分離してもよい。
【００３０】
式（ＩＩＩ）で示される酸は、次のようにして調製することができる：
水中の水酸化リチウムの溶液を、テトラヒドロフラン中の式（ＶＩＩ）で示される化合物と撹拌して、最初に前の工程のエナンチオマーを、室温で一晩かけて溶出する。最初に水／ジエチルエーテルにより抽出し、そして次に塩酸水溶液／酢酸エチルにより抽出して、式（ＩＩＩ）で示される所望の酸が得られる。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物の調製
テトラヒドロフラン中の式（ＩＩ）で示される７−アミノ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンと、式（ＶＩ）で示される化合物との溶液を、０℃に冷却し、そして１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物、ジイソプロピルエチルアミン及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩を加える。室温で撹拌を一晩続ける。蒸留による溶媒の除去、及びクロマトグラフィーにより、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物が得られる。
【００３２】
次に、テトラヒドロフラン中の得られた式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と、水中の水酸化リチウムの混合物を、室温で一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を抽出して式（Ｖ）で示される酸とする。次に、テトラヒドロフラン中の式（Ｖ）で示される化合物と対応のアミンの溶液を、０℃に冷却し、そして１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物、ジイソプロピルエチルアミン及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩を加える。撹拌を一晩続ける。蒸留による溶媒の除去及びシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、式（Ｉ）で示される所望の化合物に至る。
【００３３】
本発明の化合物は、二つの立体中心を有する。これらは、エピマー型の混合物として存在しうる。一つは常にＳ−エピマーであり、他は、Ｒ、Ｓ又はＲＳエピマーでありうる。所望のエピマー型への分離は、それ自体既知である方法によって、合成の初期段階、又は好ましくは後期のいずれかにおいて、ジアステレオマー生成物をクロマトグラフィーにより分離することで実施できる。
【００３４】
化合物を、下記の試験に従って調べた。
【００３５】
γ−セクレターゼアッセイの説明
試験化合物の活性は、γ−セクレターゼの活性による適切な基質のタンパク質分解性切断を測定するアッセイにより評価できる。これらは、例えば、γ−セクレターゼの基質が、その細胞質ドメインにおいて転写因子に融合している、細胞アッセイでありうる。細胞は、この融合遺伝子及びレポーター遺伝子、例えばホタルルシフェラーゼとトランスフェクションされ、転写因子により発現が増強される。γ−セクレターゼによる融合基質の切断は、レポーター遺伝子の発現に至り、これは適切なアッセイにおいてモニターすることができる。γ−セクレターゼの活性は、例えば、γ−セクレターゼ複合体を含有する細胞可溶化液を、βアミロイドペプチドに切断される適切なＡＰＰ−由来基質とともにインキュベートする、無細胞のインビトロアッセイによっても決定できる。産生されるペプチドの量は、特異的ＥＬＩＳＡアッセイによって決定できる。神経細胞を起源に持つ細胞株は、βアミロイドペプチドを分泌し、これは、特異的ＥＬＩＳＡアッセイにより測定できる。γ−セクレターゼを阻害する化合物で処理すると、βアミロイドの分泌の減少に至り、従って阻害の手段を提供する。
【００３６】
γ−セクレターゼ活性のインビトロアッセイは、γ−セクレターゼの供給源としてＨＥＫ２９３の膜画分、及び組換え型ＡＰＰ基質を使用する。後者は、ヒトＡＰＰのＣ−末端１００アミノ酸からなり、精製のために６×ヒスチジン尾部に融合されており、大腸菌（E. coli）の制御可能な発現ベクター（例えばｐＥｔ１５）で発現される。この組換えタンパク質は、トランケートしたＡＰＰ断片に対応し、これは、細胞外ドメインのγ−セクレターゼ切断の後に生じるものであり、γ−セクレターゼ基質を構成するものである。アッセイの原理は、Li YM et al, PNAS 97(11), 6138-6143 (2000)に記載されている。ＨＥＫ２９３細胞を機械的に破壊し、ミクロソームの画分を分画遠心法により単離する。膜を界面活性剤（０．２５％ＣＨＡＰＳＯ）中に可溶化し、ＡＰＰ基質とインキュベートする。基質のγ−セクレターゼ切断により産生されるβアミロイドペプチドを、記載されている（Brockhaus M et al, Neuroreport 9(7), 1481-1486 (1998)）ようにして特異的ＥＬＩＳＡアッセイにより検出する。
【００３７】
好ましい化合物は、ＩＣ５０＜７００（nM）を示す。次の表に、γ−セクレターゼ阻害のデータを記載する：
【００３８】
【表１】
2010517954.tif 000011
【００３９】
さらに、本発明の化合物を、ＴＨＥＳＡアッセイにより試験し、熱力学的溶解性を決定した。
【００４０】
ＴＨＥＳＡアッセイ：
各化合物約２mgを、室温（２２．５±１℃）で、過剰に５０mMリン酸緩衝液に加えた。各サンプルを微量分析チューブに入れ、これを１時間超音波処理して、そして２時間撹拌した。全ての懸濁液を一晩放置した。次の日に、全てのｐＨをｐＨ−メーターで測定し、そしてサンプルをマイクロフィルタープレート(micronic filterplate)（ＭＳＧＶＮ２２５０）でろ過して固体物質を溶液から分離した。次に、全ての溶液をＨＰＬＣにより分析した。検量線をＤＭＳＯ中の化合物の異なる濃度により作成した。この回帰方程式から化合物の溶解性を決定した。
【００４１】
次の表より、本発明の化合物が、国際公開公報第２００５／０２３７７２号と比較して、より良好な溶解性又は活性を有することが見出される。
【００４２】
【表２】
2010517954.tif 000012
【００４３】
式Ｉの化合物は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００４４】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００４５】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００４６】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容され得るその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容され得る酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上貴重な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
【００４７】
本発明によれば、式（Ｉ）で示される化合物はγ−セクレターゼの阻害に基づく病気（例えばアルツハイマー病又は癌）の制御又は予防に有用である。
【００４８】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００４９】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【００５０】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００５１】
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【００５２】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００５３】
実施例１
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【００５４】
【化９】
2010517954.tif 000013
【００５５】
ａ）（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
テトラヒドロフラン１５ml中の（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン１０１mg（０．４５mmol）と（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸１１９mg（０．４５mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そして１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物６１．８mg（０．４５mmol）、ジイソプロピルエチルアミン１５７μｌ（０．９０mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩８７．６mg（０．４５mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続けた。混合物を氷／水に注ぎ、そしてｐＨ＝１に達するまで１N塩酸水溶液を加えた。ジエチルエーテルにより抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、そして酢酸エチル／シクロヘキサン１／１によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド８６．１mg（４１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５６】
ｂ）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び
ｃ）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
エピマーの（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドの混合物１２４mg（０．２７mmol）を、ヘプタン／エタノール／イソプロパノール／アセトニトリル混合物によるYMC Pack SIL上の分取ＨＰＬＣにより分離し、（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド１１mg、エピマーＡ（最初に溶出）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９．９（Ｍ−Ｈ）−、及び（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド１９mg、エピマーＢ（２番目に溶出）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【００５７】
実施例２
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【００５８】
【化１０】
2010517954.tif 000014
【００５９】
ａ）（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド
テトラヒドロフラン５０ml中の（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン２１０mg（０．９４mmol）と（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸２１５mg（０．９４mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そして１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物１２９mg（０．９４mmol）、ジイソプロピルエチルアミン３２７μｌ（１．８７mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩１８３mg（０．９４mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続けた。混合物を氷／水に注ぎ、そしてｐＨ＝１に達するまで１N塩酸水溶液を加えた。最初にジエチルエーテル、そして２番目に酢酸エチルにより抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、そして酢酸エチル／ヘプタン２／１によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド１５０mg（４１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６０】
ｂ）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び
ｃ）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド
エピマーの（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミドの混合物１５０mg（mmol）を、エタノール／ヘプタン２０／８０によるChiralpak AD上の分取ＨＰＬＣにより分離し、（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド６０mg、エピマーＡ（最初に溶出）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、及び（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド７５mg、エピマーＢ（２番目に溶出）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【００６１】
実施例３
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド及び
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド
【００６２】
【化１１】
2010517954.tif 000015
ａ）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド
テトラヒドロフラン６ml中の（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン ７０．０mg（０．３１mmol）と（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸７３．９mg（０．３４mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そして１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物４６．４mg（０．３４mmol）、ジイソプロピルエチルアミン１１７μｌ（０．６９mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩６５．８mg（０．３４mmol）を加えた。１６時間撹拌を続けた。蒸留により溶媒を除去し、そしてヘプタン／酢酸エチル（勾配１００／０〜２５／７５）によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド１０１mg（７７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６３】
ｂ）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド
【００６４】
【化１２】
2010517954.tif 000016
テトラヒドロフラン６ml中の（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン７０．０mg（０．３１mmol）と（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸７３．９mg（０．３４mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そして１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物４６．４mg（０．３４mmol）、ジイソプロピルエチルアミン１１７μｌ（０．６９mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩６５．８mg（０．３４mmol）を加えた。１６時間撹拌を続けた。蒸留により溶媒を除去し、そしてヘプタン／酢酸エチル（勾配１００／０〜２５／７５）によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド１０４mg（７９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６５】
実施例４
（Ｒ／Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド及び
（Ｒ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド及び
（Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド
【００６６】
【化１３】
2010517954.tif 000017
【００６７】
ａ）（Ｒ／Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド
テトラヒドロフラン２４ml中の（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン ２５０mg（１．１２mmol）と（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−酪酸２５６mg（１．１２mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そして１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物１７４mg（０．９４mmol）、ジイソプロピルエチルアミン３９０μｌ（２．２３mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩２１８mg（１．１２mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続けた。蒸留により溶媒を除去し、そして酢酸エチル／ヘプタン２／８によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、（Ｒ／Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド３３０mg（６８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６８】
ｂ）（Ｒ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド及び
ｃ）（Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド
エピマーの（Ｒ／Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミドの混合物３１０mg（mmol）を、イソプロパノール／ヘプタン１５／８５によるChiralpak AD上の分取ＨＰＬＣにより分離し、（Ｒ又はＳ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド１２０mg、エピマーＡ（最初に溶出）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、及び（Ｓ又はＲ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド１２０mg、エピマーＢ（２番目に溶出）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【００６９】
実施例５
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−プロピル−マロンアミド
【００７０】
【化１４】
2010517954.tif 000018
【００７１】
ａ）（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−ペンタン酸エチルエステル
【００７２】
【化１５】
2010517954.tif 000019
テトラヒドロフラン４０ml中の（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン ５００mg（２mmol）と（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−プロピル−マロン酸モノエチルエステル４６６mg（２mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そして１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物３３１mg（２mmol）、ジイソプロピルエチルアミン８３０μｌ（５mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩４７０mg（２mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続けた。蒸留により溶媒を除去し、そしてヘプタン／酢酸エチル（勾配９０／１０〜５０／５０）によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−ペンタン酸エチルエステル６３０mg（７１％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７３】
ｂ）（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−ペンタン酸
【００７４】
【化１６】
2010517954.tif 000020
【００７５】
テトラヒドロフラン８ml中の（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−ペンタン酸エチルエステル６００mg（２mmol）と水４ml中の水酸化リチウム７０．０mg（２mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をｐＨ１において酢酸エチルにより抽出して、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−ペンタン酸４５０mg（８１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７．１（Ｍ−Ｈ）−
【００７６】
ｃ）（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−プロピル−マロンアミド
テトラヒドロフラン３ml中の２−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−ペンタン酸７０．０mg（０．１９mmol）とシクロプロパンメチルアミン１４．９mg（０．２１mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そして１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物２８．２mg（０．２１mmol）、ジイソプロピルエチルアミン７１μｌ（０．４２mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩４０．１mg（０．２１mmol）を加えた。一晩撹拌を続けた。蒸留により溶媒を除去し、そしてヘプタン／酢酸エチル（勾配９０：１０〜５０：５０）によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−プロピル−マロンアミド５０．０mg（６２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７７】
実施例６
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−プロピル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−プロピル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−プロピル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【００７８】
【化１７】
2010517954.tif 000021
【００７９】
ａ）（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−プロピル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド
テトラヒドロフラン３ml中の２−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−ペンタン酸７０．０mg（０．１９mmol）と３，３，３−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩３１．３mg（０．２１mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そして１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物２８．２mg（０．２１mmol）、ジイソプロピルエチルアミン１０３μｌ（０．６１mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩４０．１mg（０．２１mmol）を加えた。一晩撹拌を続けた。蒸留により溶媒を除去し、そしてヘプタン／酢酸エチル（勾配９０：１０〜５０：５０）によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−プロピル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド５０．０mg（５７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８０】
ｂ）２−ヒドロキシ−２−プロピル−マロン酸モノエチルエステル
【００８１】
【化１８】
2010517954.tif 000022
【００８２】
室温で、ジメチルホルムアミド１２０ml中のプロピルマロン酸ジエチル１５．０ｇ（７２．７mmol）と炭酸セシウム４７．６ｇ（１４５mmol）の懸濁液に空気を１時間バブリングして通した。１０〜２０℃で、水１５０mlを加え、そして室温で３時間撹拌を続けた。次に、ジメチルホルムアミドのほとんどを、３５℃の浴温度において減圧蒸留により除去した。水１ｌを加え、そしてジエチルエーテルで抽出して、２−ヒドロキシ−２−プロピル−マロン酸モノエチルエステル１１．７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８９．１（Ｍ−Ｈ）−
【００８３】
ｃ）２−ヒドロキシ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルカルバモイル）ペンタン酸エチルエステル
【００８４】
【化１９】
2010517954.tif 000023
【００８５】
２−ヒドロキシ−２−プロピル−マロン酸モノエチルエステルの４．０３ｇ量（約２１mmol）を、テトラヒドロフラン２００mlに溶解し、そして０℃に冷却した。１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物２．９２ｇ（２１．２mmol）、ジイソプロピルエチルアミン１２．９ml（７４．１mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩４．１４ｇ（２１．２mmol）を加え、そして室温で４日間撹拌を続けた。２N塩酸水溶液４５mlを加えた。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして酢酸エチル／シクロヘキサン３／１によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、２−ヒドロキシ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルカルバモイル）ペンタン酸エチルエステル４．６０ｇ（７６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８６】
ｄ）（Ｒ及びＳ）−２−ヒドロキシ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルカルバモイル）ペンタン酸エチルエステル
ラセミ体の２−ヒドロキシ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルカルバモイル）ペンタン酸エチルエステルを、イソプロパノール／ヘプタン１０／９０によるChiralpak AD上のクロマトグラフィーによりエナンチオマーに分離し、（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（３，３，３トリフルオロプロピルカルバモイル）ペンタン酸エチルエステル０．９６ｇ（２１％）を、最初に溶出するエナンチオマーとして、ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、及び（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルカルバモイル）ペンタン酸エチルエステル１．０９ｇ（２４％）を、２番目に溶出するエナンチオマーとして、ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６．４（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【００８７】
ｅ）（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルカルバモイル）−ペンタン酸、構成要素Ａ
【００８８】
【化２０】
2010517954.tif 000024
【００８９】
テトラヒドロフラン１８ml中の上記の工程で最初に溶出するエナンチオマーである（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（３，３，３トリフルオロプロピルカルバモイル）ペンタン酸エチルエステル８８０mg（３．０９mmol）と一緒に、水８ml中の水酸化リチウム１３１mg（３．０９mmol）の溶液を室温で一晩撹拌した。最初に水／ジエチルエーテルで抽出し、そして次に１N塩酸水溶液／酢酸エチルで抽出して、（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルカルバモイル）−ペンタン酸、構成要素Ａを、７４４mg（９３％）得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５６．１（Ｍ−Ｈ）−
【００９０】
ｆ）（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルカルバモイル）−ペンタン酸、構成要素Ｂ
工程ｃ）で２番目に溶出するエナンチオマーである（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（３，３，３トリフルオロプロピルカルバモイル）ペンタン酸エチルエステル１．０６ｇ（３．７２mmol）と一緒に、水８．５ml中の水酸化リチウム１５８mg（３．７２mmol）の溶液を室温で一晩撹拌した。最初に水／ジエチルエーテルで抽出し、そして次に１N塩酸水溶液／酢酸エチルで抽出して、（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルカルバモイル）−ペンタン酸、構成要素Ｂを、８７０mg（９１％）得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５６．１（Ｍ−Ｈ）−
【００９１】
ｇ）（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−プロピル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、構成要素Ａ
テトラヒドロフラン１０ml中の（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン１３５mg（０．６０mmol）と、構成要素Ａである（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルカルバモイル）−ペンタン酸１５４mg（０．６０mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そして１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物９３．８mg（０．６０mmol）、ジイソプロピルエチルアミン２１０μｌ（１．２０mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩１１７mg（０．６０mmol）を加えた。一晩撹拌を続けた。蒸留により溶媒を除去し、そして酢酸エチル／ヘプタン（勾配１０：９０〜１００：０）によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、構成要素Ａである、（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−プロピル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド２１８mg（７８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２．０（Ｍ−Ｈ）−
【００９２】
ｈ）（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−プロピル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、構成要素Ｂ
テトラヒドロフラン１０ml中の（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン１３５mg（０．６０mmol）と、構成要素Ｂである（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルカルバモイル）−ペンタン酸１５４mg（０．６０mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そして１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物９３．８mg（０．６０mmol）、ジイソプロピルエチルアミン２１０μｌ（１．２０mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩１１７mg（０．６０mmol）を加えた。一晩撹拌を続けた。蒸留により溶媒を除去し、そして酢酸エチル／ヘプタン（勾配１０：９０〜１００：０）によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、構成要素Ｂである、（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−プロピル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド２２１mg（８０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２．０（Ｍ−Ｈ）−
【００９３】
実施例７
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−２−プロピル−マロンアミド及び
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−２−プロピル−マロンアミド及び
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−２−プロピル−マロンアミド
【００９４】
【化２１】
2010517954.tif 000025
【００９５】
ａ）（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−２−プロピル−マロンアミド
テトラヒドロフラン３ml中の２−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−ペンタン酸７０．０mg（０．１９mmol）と２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン３１．２mg（０．２１mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そして１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物２８．２mg（０．２１mmol）、ジイソプロピルエチルアミン７２μｌ（０．４２mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩４０．１mg（０．２１mmol）を加えた。一晩撹拌を続けた。蒸留により溶媒を除去し、そしてヘプタン／酢酸エチル（勾配９０：１０〜５０：５０）によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−２−プロピル−マロンアミド６０．０mg（６３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５００．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９６】
ｂ）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−２−プロピル−マロンアミド及び
ｃ）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−２−プロピル−マロンアミド
エピマーの（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−２−プロピル−マロンアミドの混合物５００mg（１．０mmol）を、ヘプタン／エタノール９０：１０によるChiralpak AD上の分取ＨＰＬＣにより分離し、（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−２−プロピル−マロンアミド１１５mg（２２％）、エピマーＡ（最初に溶出）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５００．４（Ｍ＋Ｈ）＋、及び（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−２−プロピル−マロンアミド９５mg（１９％）、エピマーＢ（２番目に溶出）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５００．４（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【００９７】
実施例８
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【００９８】
【化２２】
2010517954.tif 000026
【００９９】
ａ）（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソブチル−マロン酸モノメチルエステル
【０１００】
【化２３】
2010517954.tif 000027
【０１０１】
室温で、ジメチルホルムアミド７ml中のジメチル−（２−メチルプロピル）マロナート０．５ｇ（３mmol）と炭酸セシウム１．７３ｇ（５mmol）の懸濁液に空気を１時間バブリングして通した。室温で２４時間撹拌を続けた。水２５mlを加え、そして混合物をジエチルエーテルで抽出した。１N塩酸水溶液でｐＨ＝１まで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出して、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソブチル−マロン酸モノメチルエステル０．４２ｇ（８３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８９．４（Ｍ−Ｈ）−
【０１０２】
ｂ）（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−ペンタン酸メチルエステル
【０１０３】
【化２４】
2010517954.tif 000028
【０１０４】
テトラヒドロフラン３０ml中の（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン３５０mg（１．５６mmol）と（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソブチル−マロン酸モノメチルエステル３２７mg（１．７２mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そして１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物２３２mg（１．７２mmol）、ジイソプロピルエチルアミン５８４μｌ（３．４３mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩３２９mg（１９２mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続けた。水／酢酸エチルにより抽出し、そしてヘプタン／酢酸エチル（勾配９０／１０〜５０／５０）によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−ペンタン酸メチルエステル４７０mg（７６％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０５】
ｃ）（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−ペンタン酸
【０１０６】
【化２５】
2010517954.tif 000029
【０１０７】
テトラヒドロフラン６ml中の（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−ペンタン酸メチルエステル４３０mg（１．０９mmol）と水３ml中の水酸化リチウム一水和物５０．１mg（１．１９mmol）の混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をｐＨ１において酢酸エチルで抽出して、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−ペンタン酸３９０mg（９４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１０８】
ｄ）（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ジメチルホルムアミド１．５ml中の２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−ペンタン酸５０．０mg（０．１３mmol）と２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン３９．０mg（０．２６mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン２０μｌ（０．１４mmol）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）５４．５mg（０．１４mmol）を加えた。一晩攪拌を続けた。蒸留により溶媒を除去し、そしてヘプタン／酢酸エチル（勾配１９：１〜１：１）によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド４５．０mg（６７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０９】
実施例９
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
【０１１０】
【化２６】
2010517954.tif 000030
【０１１１】
ジメチルホルムアミド１．５ml中の２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−ペンタン酸５０．０mg（０．１３mmol）とシクロプロパンメチルアミン１８．６mg（０．２６mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン２０μｌ（０．１４mmol）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）５４．５mg（０．１４mmol）を加えた。室温で、週末にかけて攪拌を続けた。蒸留により溶媒を除去し、そしてヘプタン／酢酸エチル（勾配１９：１〜１：１）によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド１０．０mg（１８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１２】
実施例１０
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
【０１１３】
【化２７】
2010517954.tif 000031
【０１１４】
ジメチルホルムアミド１．５ml中の２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−ペンタン酸５０．０mg（０．１３mmol）と３，５−ジフルオロベンジルアミン３７．４mg（０．２６mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン２０μｌ（０．１４mmol）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）５４．５mg（０．１４mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続けた。蒸留により溶媒を除去し、そしてヘプタン／酢酸エチル（勾配１９：１〜１：１）によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド１０．０mg（１５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１５】
実施例１１
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０１１６】
【化２８】
2010517954.tif 000032
【０１１７】
ａ）（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド
テトラヒドロフラン７ml中の（Ｓ）−７−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン２００mg（０．６５mmol）と（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸１５０mg（０．６５mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そして１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物１０２mg（０．６５mmol）、ジイソプロピルエチルアミン２２８μｌ（１．３１mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩１２８mg（０．６５mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続けた。蒸留により溶媒を除去し、そして酢酸エチル／ヘプタン（勾配１／４〜４／１）によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド２２０mg（６５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１８】
ｂ）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、及び
ｃ）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド
エピマーの（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミドの混合物２００mgを、イソプロパノール／ヘプタン１５／８５によるChiralpak AD上の分取ＨＰＬＣにより分離し、（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド９０mg、エピマーＡ（最初に溶出）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１８．５（Ｍ＋Ｈ）＋、及び（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド９０mg、エピマーＢ（２番目に溶出）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１８．５（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０１１９】
実施例１２
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０１２０】
【化２９】
2010517954.tif 000033
【０１２１】
ａ）（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
テトラヒドロフラン２１ml中の（Ｓ）−７−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン１４４mg（０．４７mmol）と（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸１２５mg（０．４７mmol）の溶液を、室温で、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物７３．６mg（０．４７mmol）、ジイソプロピルエチルアミン１６５μｌ（０．９４mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩９２．１mg（０．４７mmol）と反応させた。一晩撹拌を続けた。蒸留により溶媒を除去し、そして酢酸エチル／ヘプタン（勾配１５／８５〜４０／６０）によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド２０７mg（７９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
ｂ）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び
ｃ）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
エピマーの（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドの混合物を、イソプロパノール／ヘプタン１０／９０によるChiralcel OD上の分取ＨＰＬＣにより分離し、（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド４０mg、エピマーＡ（最初に溶出）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋、及び（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド４０mg、エピマーＢ（２番目に溶出）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０１２３】
実施例１３
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド及び
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド
【０１２４】
【化３０】
2010517954.tif 000034
【０１２５】
ａ）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド及び
テトラヒドロフラン７ml中の（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン７５．０mg（０．２５mmol）と（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸５２．７mg（０．２５mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そして１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物３３．８mg（０．２５mmol）、ジイソプロピルエチルアミン８６μｌ（０．４９mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩４７．９mg（０．２５mmol）を加えた。１６時間撹拌を続けた。蒸留により溶媒を除去し、そしてヘプタン／酢酸エチル（勾配１０／９０〜４０／６０）によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド３７mg（３０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
ｂ）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド
【０１２７】
【化３１】
2010517954.tif 000035
【０１２８】
テトラヒドロフラン７ml中の（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン７５．０mg（０．２５mmol）と（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸５２．７mg（０．２５mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そして１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物３３．８mg（０．２５mmol）、ジイソプロピルエチルアミン８６μｌ（０．４９mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩４７．９mg（０．２５mmol）を加えた。一晩撹拌を続けた。蒸留により溶媒を除去し、そしてヘプタン／酢酸エチル（勾配１０／９０〜４０／６０）によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド３８mg（３１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２９】
実施例１４
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−プロピル−マロンアミド
【０１３０】
【化３２】
2010517954.tif 000036
【０１３１】
テトラヒドロフラン２．５ml中の２−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−ペンタン酸５０．０mg（０．１４mmol）と２，２−ジフルオロプロピルアミン１４．２mg（０．１５mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そして１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物２０．２mg（０．１５mmol）、ジイソプロピルエチルアミン３９μｌ（０．３mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩２８．６mg（０．１５mmol）を加えた。一晩撹拌を続けた。蒸留により溶媒を除去し、そしてヘプタン／酢酸エチル（勾配９０：１０〜５０：５０）によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−プロピル−マロンアミド３０．０mg（５０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【国際調査報告】
2010517954.tif 000043
2010517954.tif 000044
2010517954.tif 000045