(57)【要約】  式（Ｉ）で表される化合物、その製薬上許容される塩及び溶媒和物、それらの組成物、並びに、それらを調製する方法、及び、フラビウイルス科のウイルスが少なくとも部分的に介在しているウイルス感染症を治療するためのそれらの使用方法が開示されている。2010533183.tif 000091【選択図】なし
2010533183.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010533183.tif 000060
〔式中、
（ａ）ＸがＣＲ２又はＮである場合、Ｙ又はＺの一方はＯであり且つＹ又はＺのもう一方はＮであり；あるいは、Ｙ又はＺの一方はＮであり且つＹ又はＺのもう一方はＮＲａであり；
（ｂ）ＸがＯ、ＮＲａ又はＳ（Ｏ）ｐ［ここで、ｐは０又は１である］である場合、Ｙ又はＺの一方はＮであり且つＹ又はＺのもう一方はＮ又はＣＲ２であり；
（ｃ）ＸがＮである場合、Ｙ又はＺの一方はＯであり且つＹ又はＺのもう一方はＮであり；
Ｌ１は、Ｌ３であり；
Ｌ２は、結合又はＬ３であり；
Ｌ３は、独立して、Ｃ３−６シクロアルキレンであるか、又は、Ｃ１−５アルキレン［ここで、該Ｃ１−５アルキレンの１つ又は２つの−ＣＨ２−基は、場合により、−ＮＲｂ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−Ｏ−で置き換えられていてもよく、また、２つの−ＣＨ２−基は、Ｌ３が−Ｏ−Ｏ−基、−Ｓ−Ｏ−基又は−Ｓ−Ｓ−基を含んでいないという条件で、場合により、一緒に二重結合又は三重結合を形成していてもよく；及び、ここで、該Ｃ１−５アルキレンは、ハロ、アルキル及びスピロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されていてもよい］であり；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル又は置換アルキルであり；
Ｖ又はＴの一方はＮであり、且つ、Ｖ又はＴのもう一方はＣＲ３であり；
Ｑは、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｒ１及びＲ４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル及びシアノから独立して選択され；及び、
Ｒ３は、水素、ハロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシルオキシ、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ及び置換スルホニルから独立して選択される〕
で表される化合物又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＱがＣＲ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素及び低級アルキルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＱがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＶがＮであり、ＴがＣＲ３である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素及び低級アルキルから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＶがＣＲ３であり、ＴがＮである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が水素及び低級アルキルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）
【化２】
2010533183.tif 000061
〔式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、水素、ハロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシルオキシ、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ及び置換スルホニルから独立して選択される〕
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＣＲ２であり、ＹがＯであり、ＺがＮである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＣＲ２であり、ＹがＮであり、ＺがＯである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＹがＮであり、ＺがＯである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＮである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸがＣＲ２である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＸがＣＨである、請求項１〜１４又は１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌ１が、Ｃ１−３アルキレン〔ここで、該Ｃ１−３アルキレンの１つ又は２つの−ＣＨ２−基は、場合により、−ＮＲｂ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−Ｏ−で置き換えられていてもよく、及び、ここで、該Ｃ１−３アルキレンは、ハロ及び低級アルキルから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されていてもよい〕である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌ１が、１〜３個のハロ基で場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌ１がＣ１−３アルキレンである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌ１がＣＨ２である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌ２が結合である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、置換フェニル又は置換ヘテロアリールである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、フェニル又はヘテロアリール〔ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、それぞれ、アルキル、ハロアルキル及び場合により置換されていてもよいアルコキシから選択される少なくとも１個の基で置換されている〕である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、フェニル又はヘテロアリール〔ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、それぞれ、低級アルキル、ＣＦ３及び場合により置換されていてもよいメトキシから選択される少なくとも１個の基で置換されている〕である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、低級アルキル、ＣＦ３及び場合により置換されていてもよいメトキシから選択される少なくとも１個の基で置換されているフェニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、低級アルキル、ＣＦ３及びＲ５−ＣＨ２Ｏ−〔ここで、Ｒ５は場合により置換されていてもよいヘテロアリールである〕から選択される少なくとも１個の基で置換されているフェニルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、低級アルキル、ＣＦ３及びＲ５−ＣＨ２Ｏ−〔ここで、Ｒ５は場合により置換されていてもよいピリジニルである〕から選択される少なくとも１個の基で置換されているフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、低級アルキル、ＣＦ３及びＲ５−ＣＨ２Ｏ−〔ここで、Ｒ５はピリジニルである〕から選択される少なくとも１個の基で置換されているフェニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、フェニル又はヘテロアリール〔ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、それぞれ、少なくとも１個のハロアルキル基で置換されている〕である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、フェニル又はヘテロアリール〔ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、それぞれ、少なくとも１個のＣＦ３基で置換されている〕である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が、置換フェニル又は置換ヘテロアリールである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４が、フェニル又はヘテロアリール〔ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、それぞれ、少なくとも１個のハロ基で置換されている〕である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４が、フェニル又はヘテロアリール〔ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、それぞれ、少なくとも１個のフルオロ基で置換されている〕である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４が、少なくとも１個のフルオロ基で置換されているフェニルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４が２，３−ジフルオロフェニルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３ｂが水素である、請求項１２〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３ａが水素である、請求項１２〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
下記表から選択される化合物又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物：
【表１】
2010533183.tif 000062
2010533183.tif 000063
2010533183.tif 000064
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【請求項４１】
製薬上許容される担体、及び治療有効量の請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項４２】
フラビウイルス科のウイルスが少なくとも部分的に介在している患者におけるウイルス感染症を治療する方法であって、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を当該患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４３】
前記ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎が介在するウイルス感染症である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性を示す１種類以上の治療有効量の薬剤を投与することと組み合わされた、請求項４２又は４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性を示す前記薬剤が、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶの侵入、ＨＣＶの構築、ＨＣＶの放出、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質又はイノシン５’−一リン酸脱水素酵素の阻害薬である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性を示す前記薬剤がインターフェロンである、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
化合物及び組成物、それらを調製する方法、並びに、フラビウイルス科（Flaviviridae）のウイルスが少なくとも部分的に介在している患者におけるウイルス感染症の治療においてそれらを使用する方法が開示されている。
【背景技術】
【０００２】
ＨＣＶによる慢性感染症は、肝硬変、肝細胞癌及び肝不全に関連する重要な健康問題である。世界中で、推定１億７千万人の慢性キャリアーが、肝疾患を発症する危険にさらされている（非特許文献１及び２）。米国単独で、２千７百万人がＨＣＶに慢性的に感染しており、２０００年におけるＨＣＶに関連した死亡者の数は、８，０００〜１０，０００人と推定された。この数字は、その後何年にもわたって有意に増大することが予期される。ＨＣＶによる感染は、慢性的に感染している（及び、伝染性を有する）キャリヤーの高い割合において潜行性であり、そのようなキャリヤーは、長年にわたって臨床症状を体験しないこともあり得る。肝硬変は、最終的に肝不全を引き起こし得る。慢性ＨＣＶ感染に起因する肝不全は、現在、肝移植の主な根拠であると認識されている。
【０００３】
ＨＣＶは、動物及びヒトを冒すＲＮＡウイルスのフラビウイルス科のメンバーである。そのゲノムは、約９．６キロ塩基の１本鎖ＲＮＡであり、５’末端と３’末端の両方で非翻訳領域に接している（５’−及び３’−ＵＴＲ）３０００アミノ酸からなるポリタンパク質をコードする１つのオープンリーディングフレームからなる。そのポリタンパク質は、子孫ウイルス粒子の複製及び構築にとって欠くことのできない少なくとも１０種類の独立したウイルスタンパク質の前駆体として機能する。ＨＣＶポリタンパク質内の構造タンパク質と非構造タンパク質の構成は、以下のとおりである：Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４ａ−ＮＳ４ｂ−ＮＳ５ａ−ＮＳ５ｂ。ＨＣＶの複製サイクルはＤＮＡ中間体を含んでおらず、該ウイルスは宿主のゲノムに組み込まれないので、ＨＣＶ感染症は理論上治療可能である。ＨＣＶ感染症の病変は主に肝臓を冒すが、該ウイルスは末梢血リンパ球等の体内の別の細胞型の中で見いだされる（非特許文献３及び４）。
【０００４】
現在、慢性ＨＣＶに対する標準的な治療は、リバビリンと組み合わされたインターフェロンα（ＩＦＮ−α）であり、これは、少なくとも６ヶ月の治療を要する。ＩＦＮ−αは、数種類の疾患（特に、ウイルス感染症）に反応してほとんどの動物有核細胞によって製造及び分泌される、特有の生物学的効果（例えば、抗ウイルス活性、免疫調節作用及び抗腫瘍活性）を有する天然の低分子タンパク質のファミリーに属する。ＩＦＮ−αは、細胞間コミュニケーション及び免疫学的制御に作用する増殖と分化の重要な制御因子である。インターフェロンを用いたＨＣＶの治療には、多くの場合、疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽い脱毛、精神医学的影響及び関連する障害、自己免疫現象及び関連する障害並びに甲状腺機能異常症等の有害な副作用が伴っていた。イノシン５’−一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）の阻害薬であるリバビリンは、ＨＣＶの治療において、ＩＦＮ−αの効力を増強する。リバビリンを導入したにもかかわらず、インターフェロンα（ＩＦＮ）とリバビリンによる現行の標準的な治療では、５０％を超える患者から該ウイルスは除去されない。現在までに、慢性Ｃ型肝炎の標準的な治療は、ペグ化インターフェロンα＋リバビリンの組合せに変更された。しかしながら、多くの患者は、今もなお、重大な副作用（主として、リバビリンに関連した副作用）を受けている。リバビリンは、現在推奨されている薬量で治療を受けた患者の１０〜２０％において重大な溶血反応を引き起こす。また、該薬物は、催奇性及び胎児毒性を有する。最近改善がなされているとしても、患者の大部分は、ウイルス量の持続的な低減を伴う反応を示さない（非特許文献５）。ＨＣＶ感染症のさらに効果的な抗ウイルス療法が明確に求められている。
【０００５】
多くのアプローチは、当該ウイルスと闘うことが求められている。そのようなものとしては、例えば、ＨＣＶ複製を阻害するためのアンチセンスオリゴヌクレオチド又はリボザイムの適用等がある。さらに、ＨＣＶタンパク質を直接的に阻害し、ウイルス複製を妨げる低分子量化合物は、ＨＣＶ感染を抑制するための魅惑的な戦略であると考えられる。ウイルスの標的の中で、ＮＳ３／４ａプロテアーゼ／ヘリカーゼ及びＮＳ５ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、新しい薬物のための最も見込みのあるウイルスの標的であると考えられる（非特許文献６〜８）。
【０００６】
ウイルス遺伝子並びにそれらの転写及び翻訳産物を標的化することに加えて、ウイルス複製に必要な宿主細胞のタンパク質を標的化することによっても、抗ウイルス活性を達成することができる。例えば、Ｗａｔａｓｈｉら（非特許文献９）は、宿主細胞のシクロフィリン類を阻害することによって抗ウイルス活性を達成し得る方法を示している。あるいは、強力なＴＬＲ７作動薬は、ヒト体内のＨＣＶ血漿レベルを低減させることが示されている（非特許文献１０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Szabo, E. et al., Pathol. Oncol. Res. 2003, 9:215-221
【非特許文献２】Hoofnagle J.H., Hepatology 1997, 26:15S-20S
【非特許文献３】Thomson B.J. and Finch R.G., Clin Microbial Infect. 2005, 11:86-94
【非特許文献４】Moriishi K. and Matsuura Y., Antivir. Chem. Chemother. 2003, 14:285-297
【非特許文献５】Fried, M.W., et al. N. Engl. J Med 2002, 347:975-982
【非特許文献６】Ni, Z.J. and Wagman, A.S. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7,446-459
【非特許文献７】Beaulieu, P.L. and Tsantrizos, Y.S. Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850.
【非特許文献８】Griffith, R.C. et al., Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004
【非特許文献９】Watashi, K. et al., Molecular Cell, 19, 111-122, 2005
【非特許文献１０】Horsmans, Y. et al., Hepatology, 42, 724-731, 2005
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＨＣＶ及びフラビウイルス科ウイルスの別のメンバーの世界的な流行性レベルを考慮して、及び、治療の限られた選択肢も考慮して、これらのウイルスに起因する感染症を治療ための新しい効果的な薬物が強く求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
式（Ｉ）：
【化１】
2010533183.tif 000003
【００１０】
で表される化合物又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供され、ここで、
（ａ）ＸがＣＲ２又はＮである場合、Ｙ又はＺの一方はＯであり且つＹ又はＺのもう一方はＮであり；あるいは、Ｙ又はＺの一方はＮであり且つＹ又はＺのもう一方はＮＲａであり；
（ｂ）ＸがＯ、ＮＲａ又はＳ（Ｏ）ｐ［ここで、ｐは０又は１である］である場合、Ｙ又はＺの一方はＮであり且つＹ又はＺのもう一方はＮ又はＣＲ２であり；
（ｃ）ＸがＮである場合、Ｙ又はＺの一方はＯであり且つＹ又はＺのもう一方はＮであり；
Ｌ１は、Ｌ３であり；
Ｌ２は、結合又はＬ３であり；
Ｌ３は、独立して、Ｃ３−６シクロアルキレンであるか、又は、Ｃ１−５アルキレン［ここで、該Ｃ１−５アルキレンの１つ又は２つの−ＣＨ２−基は、場合により、−ＮＲｂ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−Ｏ−で置き換えられていてもよく、また、２つの−ＣＨ２−基は、Ｌ３が−Ｏ−Ｏ−基、−Ｓ−Ｏ−基又は−Ｓ−Ｓ−基を含んでいないという条件で、場合により、一緒に二重結合又は三重結合を形成していてもよく；及び、ここで、該Ｃ１−５アルキレンは、ハロ、アルキル及びスピロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されていてもよい］であり；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル又は置換アルキルであり；
Ｖ又はＴの一方はＮであり、且つ、Ｖ又はＴのもう一方はＣＲ３であり；
Ｑは、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｒ１及びＲ４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル及びシアノから独立して選択され；及び、
Ｒ３は、水素、ハロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ及び置換スルホニルから独立して選択される。
【００１１】
製薬上許容される担体及び治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでいる医薬組成物も提供される。
【００１２】
式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物及びそれらの組成物を調製する方法、並びに、それらの治療における使用も提供される。一部の実施形態では、フラビウイルス科のウイルスが少なくとも部分的に介在している患者におけるウイルス感染症を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでいる組成物を該患者に投与することも含む。一部の実施形態では、該ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルスが介在している。
【００１３】
これらの実施形態及び別の実施形態については、下記においてさらに記述されている。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本出願を通して、化合物、組成物及び方法に関するさまざまな実施形態について言及されている。記述されているさまざまな実施形態は、例証的な種々の例を提供することを意図したものであり、択一的な種類についての記載であると解釈されるべきではない。それどころか、本明細書中に提供されているさまざまな実施形態についての記述が重複する範囲からなることもあり得るということは留意すべきである。本明細書中で論じられている実施形態は、単に例証的なものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１５】
本明細書中で使用されている術語が特定の実施形態について記述することのみを目的としたものであって、本発明の範囲を限定するものではないということは理解されるべきである。本明細書において、及び、下記「特許請求の範囲」において、多くの用語について言及されるが、それらの用語は、以下の意味を有するように定義される。
【００１６】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子（一部の実施形態では、１〜６個の炭素原子）を有している一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。「Ｃｘ−ｙアルキル」は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有しているアルキル基を意味する。この用語には、例として、直鎖及び分枝鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）及びネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）等が包含される。
【００１７】
「置換アルキル」は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオ及び置換アルキルチオ（ここで、該置換基は、本明細書中で定義されているとおりである）からなる群から選択される１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１〜３個の置換基又は１〜２個の置換基）を有しているアルキル基を意味する。
【００１８】
「アルキリデン」又は「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子（一部の実施形態では、１〜６個の炭素原子）を有している二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。「（Ｃｕ−ｖ）アルキレン」は、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有しているアルキレン基を意味する。アルキリデン基及びアルキレン基には、分枝鎖及び直鎖のヒドロカルビル基が包含される。例えば、「（Ｃ１−６）アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン及びペンチレン等を包含することが意図されている。
【００１９】
「置換アルキリデン」又は「置換アルキレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、オキソ、チオン、スピロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオ及び置換アルキルチオ（ここで、該置換基は、本明細書中で定義されているとおりである）からなる群から選択される１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１〜３個の置換基又は１〜２個の置換基）を有しているアルキリデン基を意味する。
【００２０】
「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜６個の炭素原子又は２〜４個の炭素原子）及びビニル不飽和（＞Ｃ＝Ｃ＜）の少なくとも１個の部位を有している直鎖又は分枝鎖のヒドロカルビル基を意味する。例えば、（Ｃｘ〜Ｃｙ）アルケニルは、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有しているアルケニル基を意味し、そして、例えば、エテニル、プロペニル及び１，３−ブタジエニル等を包含することが意図されている。
【００２１】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯＨ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ及び置換アルキルチオ（ここで、該置換基は、本明細書中で定義されているとおりであるが、但し、ヒドロキシ置換基又はチオール置換基はビニル（不飽和）炭素原子には結合しない）からなる群から選択される１〜３個の置換基（一部の実施形態では、１〜２個の置換基）を有しているアルケニル基を意味する。
【００２２】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含んでいる直鎖の一価炭化水素ラジカル又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを意味する。用語「アルキニル」は、１つの三重結合と１つの二重結合を有しているヒドロカルビル基を包含することも意図されている。例えば、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、エチニル及びプロピニル等を包含することが意図されている。
【００２３】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ及び置換アルキルチオ（ここで、該置換基は、本明細書中で定義されているとおりであるが、但し、ヒドロキシ置換基又はチオール置換基はアセチレン性炭素原子には結合しない）からなる群から選択される１〜３個の置換基（一部の実施形態では、１〜２個の置換基）を有しているアルキニル基を意味する。
【００２４】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−アルキル（ここで、アルキルは本明細書中で定義されている）を意味する。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｎ−ペントキシが包含される。
【００２５】
「置換アルコキシ」は、基−Ｏ−（置換アルキル）（ここで、置換アルキルは本明細書中で定義されているとおりである）を意味する。
【００２６】
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヒドラジノ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−及び置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである）を意味する。アシルは、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−を包含する。
【００２７】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ２０ＣＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロ環及び−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ環（ここで、Ｒ２０は水素又はアルキルであり、並びに、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである）を意味する。
【００２８】
「アシルオキシ」は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである）を意味する。
【００２９】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を意味する。
【００３０】
「置換アミノ」は、基−ＮＲ２１Ｒ２２〔ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環及び−ＳＯ２−置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、並びに、Ｒ２１とＲ２２は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく（但し、Ｒ２１とＲ２２は両方とも水素であることはない）、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール；ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。Ｒ２１が水素であり且つＲ２２がアルキルである場合、該置換アミノ基は、本明細書中において、場合により、アルキルアミノと称される。Ｒ２１及びＲ２２がアルキルである場合、該置換アミノ基は、本明細書中において、場合により、ジアルキルアミノと称される。一置換アミノについて言及されている場合、それは、Ｒ２１又はＲ２２のいずれかが水素であるが両方とも水素であることはないということを意味する。二置換アミノについて言及されている場合、それは、Ｒ２１もＲ２２も水素ではないということを意味する。
【００３１】
「ヒドロキシアミノ」は、基−ＮＨＯＨを意味する。
【００３２】
「アルコキシアミノ」は、基−ＮＨＯ−アルキル（ここで、アルキルは本明細書中で定義されている）を意味する。
【００３３】
「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４〔ここで、Ｒ２３及びＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ及びアシルアミノからなる群から独立して選択され、並びに、Ｒ２３とＲ２４は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００３４】
「アミノチオカルボニル」は、基−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４〔ここで、Ｒ２３及びＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、並びに、Ｒ２３とＲ２４は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００３５】
「アミノカルボニルアミノ」は、基−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４〔ここで、Ｒ２０は、水素又はアルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、並びに、Ｒ２３とＲ２４は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００３６】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、基−ＮＲ２０Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４〔ここで、Ｒ２０は、水素又はアルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、並びに、Ｒ２３とＲ２４は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００３７】
「アミノカルボニルオキシ」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４〔ここで、Ｒ２３及びＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、並びに、Ｒ２３とＲ２４は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００３８】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４〔ここで、Ｒ２３及びＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、並びに、Ｒ２３とＲ２４は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００３９】
「アミノスルホニルオキシ」は、基−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４〔ここで、Ｒ２３及びＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、並びに、Ｒ２３とＲ２４は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００４０】
「アミノスルホニルアミノ」は、基−ＮＲ２０−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４〔ここで、Ｒ２０は、水素又はアルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、並びに、Ｒ２３とＲ２４は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００４１】
「アミジノ」は、基−Ｃ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２３Ｒ２４〔ここで、Ｒ２５、Ｒ２３及びＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、並びに、Ｒ２３とＲ２４は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００４２】
「アリール」又は「Ａｒ」は、単一の環を有している（例えば、フェニル）又は複合的な縮合環を有していて（例えば、ナフチル又はアントリル）、６〜１４個の炭素原子からなり且つ環ヘテロ原子は含んでいない芳香族基を意味する。複合的な環系（これは、環ヘテロ原子を含んでいない芳香環と非芳香環を有している縮合環系、架橋環系及びスピロ環系を包含する）の場合、用語「アリール」又は「Ａｒ」は、その結合点が芳香族炭素原子にある場合に適用される（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルは、その結合点が芳香族フェニル環の２位にあるので、アリール基である）。
【００４３】
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオ及び置換アルキルチオ（ここで、該置換基は、本明細書中で定義されている）からなる群から独立して選択される１〜８個の置換基（一部の実施形態では、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基又は１〜２個の置換基）で置換されているアリール基を意味する。
【００４４】
「アリールオキシ」は、基−Ｏ−アリール（ここで、アリールは、本明細書中で定義されているとおりである）を意味し、例として、フェノキシ及びナフチルオキシを包含する。
【００４５】
「置換アリールオキシ」は、基−Ｏ−（置換アリール）〔ここで、置換アリールは、本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００４６】
「アリールチオ」は、基−Ｓ−アリール（ここで、アリールは、本明細書中で定義されているとおりである）を意味する。
【００４７】
「置換アリールチオ」は、基−Ｓ−（置換アリール）〔ここで、置換アリールは、本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００４８】
「アジド」は、基−Ｎ３を意味する。
【００４９】
「ヒドラジノ」は、基−ＮＨＮＨ２を意味する。
【００５０】
「置換ヒドラジノ」は、基−ＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８〔ここで、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環及び−ＳＯ２−置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、並びに、Ｒ２７とＲ２８は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく（但し、Ｒ２７とＲ２８は両方とも水素であることはない）、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００５１】
「シアノ」又は「カルボニトリル」は、基−ＣＮを意味する。
【００５２】
「カルボニル」は、二価基−Ｃ（Ｏ）−〔ここで、これは、−Ｃ（＝Ｏ）−と同等である〕を意味する。
【００５３】
「カルボキシル」又は「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ又はその塩を意味する。
【００５４】
「カルボキシルエステル」又は「カルボキシエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである）を意味する。
【００５５】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、基−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環及び−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環〔ここで、Ｒ２０は、アルキル又は水素であり、並びに、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００５６】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環〔ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００５７】
「シクロアルキル」は、単一の環又は複合的な環（これは、縮合環系、架橋環系及びスピロ環系を包含する）を有していて、３〜１４個の炭素原子からなり且つ環ヘテロ原子は含んでいない飽和又は部分的飽和の環式基を意味する。環ヘテロ原子を含んでいない芳香環と非芳香環を有している複合的な環系の場合、用語「シクロアルキル」は、その結合点が非芳香族炭素原子にある場合に適用される（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−５−イル）。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基を包含する。シクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル及びシクロヘキセニル等を挙げることができる。「Ｃｕ〜ｖシクロアルキル」は、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有しているシクロアルキル基を意味する。
【００５８】
「シクロアルケニル」は、＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和の少なくとも１個の部位を有している部分的飽和シクロアルキル環を意味する。
【００５９】
「シクロアルキレン」は、二価の本明細書中で定義されているシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基の例としては、３〜６個の環炭素原子を有しているもの、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン及びシクロヘキシレン等を挙げることができる。
【００６０】
「置換シクロアルキル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオ及び置換アルキルチオ（ここで、該置換基は本明細書中で定義されているとおりである）からなる群から選択される１〜８個の置換基又は１〜５個の置換基（又は、一部の実施形態では、１〜３個の置換基）を有する本明細書中で定義されているシクロアルキル基を意味する。用語「置換シクロアルキル」は、置換シクロアルケニル基を包含する。
【００６１】
「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは本明細書中で定義されているとおりである）を意味する。
【００６２】
「置換シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）〔ここで、置換シクロアルキルは本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００６３】
「シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは本明細書中で定義されているとおりである）を意味する。
【００６４】
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）を意味する。
【００６５】
「グアニジノ」は、基−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を意味する。
【００６６】
「置換グアニジノ」は、−ＮＲ２９Ｃ（＝ＮＲ２９）Ｎ（Ｒ２９）２〔ここで、各Ｒ２９は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、共通のグアニジノ窒素原子に結合している２つのＲ２９基は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく（但し、少なくとも１個のＲ２９は水素ではない）、並びに、ここで、該置換基は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００６７】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００６８】
「ハロアルキル」は、アルキル基が１〜５個のハロ基（又は、一部の実施形態では、１〜３個のハロ基）で置換されていることを意味する。
【００６９】
「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基が１〜５個のハロ基（又は、一部の実施形態では、１〜３個のハロ基）で置換されていることを意味する。
【００７０】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを意味する。
【００７１】
「ヘテロアリール」は、１〜１４個の炭素原子と１〜６個のヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される）からなる芳香族基を意味し、そして、単一の環（例えば、イミダゾリル）及び複合的な環系（例えば、ベンゾイミダゾール−２−イル及びベンゾイミダゾール−６−イル）を包含する。複合的な環系（これは、芳香環と非芳香環を有している縮合環系、架橋環系及びスピロ環系を包含する）の場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子が存在しており且つその結合点が芳香環の原子にあれば、適用される（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基の窒素環原子及び／又は硫黄環原子は、場合により、酸化されてＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）部分、スルフィニル部分又はスルホニル部分を形成することができる。より具体的には、用語「ヘテロアリール」は、限定するものではないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル又はベンゾチエニルを包含する。
【００７２】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールに対して定義された置換基からなる群から選択される１〜８個の置換基（一部の実施形態では、１〜５個の置換基又は１〜３個の置換基又は１〜２個の置換基）で置換されているヘテロアリール基を意味する。
【００７３】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、本明細書中で定義されているとおりである）を意味する。
【００７４】
「置換ヘテロアリールオキシ」は、基−Ｏ−（置換ヘテロアリール）〔ここで、置換ヘテロアリールは、本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００７５】
「ヘテロアリールチオ」は、基−Ｓ−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、本明細書中で定義されているとおりである）を意味する。
【００７６】
「置換ヘテロアリールチオは、基−Ｓ−（置換ヘテロアリール）〔ここで、置換ヘテロアリールは、本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００７７】
「ヘテロ環式」又は「ヘテロ環」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、１〜１４個の炭素原子と１〜６個のヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は窒素、硫黄又は酸素からなる群から選択される）を有している飽和又は部分的飽和の環式基を意味し、そして、単一の環及び複合的な環系（これは、縮合環系、架橋環系及びスピロ環系を包含する）を包含する。芳香環及び／又は非芳香環を有している複合的な環系の場合、用語「ヘテロ環式」、「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子が存在しており且つその結合点が非芳香環の原子にある場合、適用される（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル、及び、デカヒドロキノリン−６−イル）。  一部の実施形態では、ヘテロ環式基の窒素環原子及び／又は硫黄環原子は、場合により、酸化されてＮ−オキシド部分、スルフィニル部分、スルホニル部分を形成することができる。より具体的には、ヘテロシクリルは、限定するものではないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジニル、２−ピロリドン−１−イル、モルホリニル及びピロリジニルを包含する。炭素原子の数を示している接頭辞（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０）は、ヘテロシクリル基の部分内の炭素原子の総数（ヘテロ原子の数は除く）を意味する。
【００７８】
「置換ヘテロ環式」又は「置換ヘテロ環」又は「置換ヘテロシクロアルキル」又は「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルに対して定義された１〜５個の置換基（又は、一部の実施形態では、１〜３個の置換基）で置換されている、本明細書中で定義されているヘテロ環式基を意味する。
【００７９】
「ヘテロシクリルオキシ」は、基−Ｏ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは本明細書中で定義されているとおりである）を意味する。
【００８０】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、基−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）〔ここで、置換ヘテロシクリルは本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００８１】
「ヘテロシクリルチオ」は、基−Ｓ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは本明細書中で定義されているとおりである）を意味する。
【００８２】
「置換ヘテロシクリルチオ」は、基−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）〔ここで、置換ヘテロシクリルは本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００８３】
ヘテロ環基及びヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン及びテトラヒドロフラニル等を挙げることができる。
【００８４】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２を意味する。
【００８５】
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）を意味する。
【００８６】
「オキシド」は、１種類以上のヘテロ原子を酸化することによって生じた生成物を意味する。例としては、Ｎ−オキシド、スルホキシド及びスルホン等がある。
【００８７】
「スピロシクロアルキル」は、下記構造（ここで、波線を付けて示されている結合に結合している下記メチレン基は、スピロシクロアルキル基で置換されている）によって例示されているように、共有する炭素原子の２個の水素原子を２〜９個の炭素原子を有するアルキレン基で置き換えることによって形成された３〜１０員の環状置換基を意味する。
【化２】
2010533183.tif 000004
【００８８】
「スルホニル」は、二価基−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００８９】
「置換スルホニル」は、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−置換アルキニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環、−ＳＯ２−置換ヘテロ環（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである）を意味する。置換スルホニルには、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−及び４−メチルフェニル−ＳＯ２−等の基も包含される。
【００９０】
「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−ヘテロ環、−ＯＳＯ２−置換ヘテロ環（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである）を意味する。
【００９１】
「チオアシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロ環−Ｃ（Ｓ）−及び置換ヘテロ環−Ｃ（Ｓ）−（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである）を意味する。
【００９２】
「チオール」は、基−ＳＨを意味する。
【００９３】
「アルキルチオ」は、基−Ｓ−アルキル（ここで、アルキルは本明細書中で定義されているとおりである）を意味する。
【００９４】
「置換アルキルチオ」は、基−Ｓ−（置換アルキル）〔ここで、置換アルキルは本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
【００９５】
「チオカルボニル」は、二価基−Ｃ（Ｓ）−〔これは、−Ｃ（＝Ｓ）−と同等である〕を意味する。
【００９６】
「チオン」は、原子（＝Ｓ）を意味する。
【００９７】
「チオシアネート」は、基−ＳＣＮを意味する。
【００９８】
本明細書中で使用されている「化合物（compound）」及び「化合物（compounds）」は、本明細書中に開示されている一般式、それら一般式の任意の亜属並びに該一般式及び該亜属の範囲内にある化合物の任意の形態に包含される化合物を意味し、これは、当該化合物のラセミ化合物、立体異性体及び互変異性体を包含する。
【００９９】
「ラセミ化合物」は、エナンチオマーの混合物を意味する。
【０１００】
化合物の「溶媒和物（solvate）」又は「溶媒和物（solvates）」は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒に結合している化合物（ここで、化合物は、上記で定義されているとおりである）を意味する。化合物の溶媒和物には、その化合物の全ての形態の溶媒和物が包含される。一部の実施形態では、溶媒は、揮発性で、無毒性で、及び／又は、微量でのヒトへの投与が許容される。適切な溶媒としては、水等がある。
【０１０１】
「立体異性体（stereoisomer）」又は「立体異性体（stereoisomers）」は、１以上の立体中心のキラリティーが異なっている化合物を意味する。立体異性体には、エナンチオマー及びジアステレオマーが包含される。
【０１０２】
「互変異性体」は、化合物のプロトンの位置が異なっている代替的形態、例えば、「エノール−ケト互変異性体」及び「イミン−エナミン互変異性体」、又は、環−ＮＨ−部分及び環＝Ｎ−部分の両方に結合した環原子を含んでいるヘテロアリール基の互変異性形態、例えば、ピラゾール類、イミダゾール類、ベンゾイミダゾール類、トリアゾール類及びテトラゾール類等を意味する。
【０１０３】
「製薬上許容される塩」は、当技術分野でよく知られているさまざまな有機対イオン及び無機対イオン（例としてのみ、以下のものを挙げることができる：ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びテトラアルキルアンモニウム）から誘導される製薬上許容される塩、並びに、当該分子が塩基性官能基を含んでいる場合、有機酸又は無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩及びシュウ酸塩）を意味する。適切な塩は、「P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth(Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use；2002」に記載されている塩を包含する。
【０１０４】
「患者」は、哺乳動物を意味し、ヒト及び非ヒト哺乳動物を包含する。
【０１０５】
患者における疾患の「治療（treating）」又は「治療（treatment）」は、（１）当該疾患にかかりやすい患者もしくは当該疾患の症状をまだ呈していない患者においてその疾患の発症を防止すること；（２）当該疾患を抑制するかもしくはその進行を止めること；又は、（３）当該疾患を改善するかもしくは当該疾患の緩解を引き起こすことを意味する。
【０１０６】
特に別途示されていない限り、本明細書中で明示的に定義されていない置換基の命名は、当該官能性の末端部分を命名した後、結合点に向かって隣接している官能性を命名することによって、達成される。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【０１０７】
上記で定義されている全ての置換されている基において、置換基自体に対するさらなる置換基を有している該置換基を定義することによって到達されるポリマー（例えば、置換基として置換アリール基を有している置換アリールにおいて、該置換アリール基自体が置換アリール基で置換されており、その置換アリール基が置換アリール基でさらに置換されている場合等）が本発明に包含されることは意図されていないということは理解される。そのような場合、当該置換がなされる最大数は３である。例えば、置換アリール基への２つの別の置換アリール基による連続的な置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【０１０８】
同様に、上記定義が許されない置換パターン（例えば、５つのフルオロ基で置換されているメチル）を包含することは意図されていないということも理解される。そのような許されない置換パターンは、当業者にはよく知られている。
【０１０９】
従って、式（Ｉ）：
【化３】
2010533183.tif 000005
【０１１０】
で表される化合物又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供され、ここで、
（ａ）ＸがＣＲ２又はＮである場合、Ｙ又はＺの一方はＯであり且つＹ又はＺのもう一方はＮであり；あるいは、Ｙ又はＺの一方はＮであり且つＹ又はＺのもう一方はＮＲａであり；
（ｂ）ＸがＯ、ＮＲａ又はＳ（Ｏ）ｐ［ここで、ｐは０又は１である］である場合、Ｙ又はＺの一方はＮであり且つＹ又はＺのもう一方はＮ又はＣＲ２であり；
（ｃ）ＸがＮである場合、Ｙ又はＺの一方はＯであり且つＹ又はＺのもう一方はＮであり；
Ｌ１は、Ｌ３であり；
Ｌ２は、結合又はＬ３であり；
Ｌ３は、独立して、Ｃ３−６シクロアルキレンであるか、又は、Ｃ１−５アルキレン［ここで、該Ｃ１−５アルキレンの１つ又は２つの−ＣＨ２−基は、場合により、−ＮＲｂ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−Ｏ−で置き換えられていてもよく、また、２つの−ＣＨ２−基は、Ｌ３が−Ｏ−Ｏ−基、−Ｓ−Ｏ−基又は−Ｓ−Ｓ−基を含んでいないという条件で、場合により、一緒に二重結合又は三重結合を形成していてもよく；及び、ここで、該Ｃ１−５アルキレンは、ハロ、アルキル及びスピロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されていてもよい］であり；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル又は置換アルキルであり；
Ｖ又はＴの一方はＮであり、且つ、Ｖ又はＴのもう一方はＣＲ３であり；
Ｑは、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｒ１及びＲ４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル及びシアノから独立して選択され；及び、
Ｒ３は、水素、ハロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ及び置換スルホニルから独立して選択される。
【０１１１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の製薬上許容される塩である化合物が提供される。
【０１１２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の溶媒和物である化合物が提供される。一部の実施形態では、該溶媒和物は、式（Ｉ）の製薬上許容される塩のよう媒和物である。
【０１１３】
一部の実施形態では、ＱはＣＲ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、水素及び低級アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３は水素である。
【０１１４】
一部の実施形態では、ＱはＮである。
【０１１５】
一部の実施形態では、ＶはＮであり、且つ、ＴはＣＲ３である。一部の実施形態では、ＶがＮであり且つＴがＣＲ３である場合、Ｒ３は、水素及び低級アルキルから選択される。一部の実施形態では、ＶがＮであり且つＴがＣＲ３である場合、Ｒ３は水素である。
【０１１６】
一部の実施形態では、ＶはＣＲ３であり、且つ、ＴはＮである。一部の実施形態では、ＶがＣＲ３であり且つＴがＮである場合、Ｒ３は、水素及び低級アルキルから選択される。一部の実施形態では、ＶがＣＲ３であり且つＴがＮである場合、Ｒ３は水素である。
【０１１７】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）
【化４】
2010533183.tif 000006
【０１１８】
である式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供され、ここで、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立してＲ３であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ１及びＬ２は、式（Ｉ）に関して定義されているとおりである。
【０１１９】
上記実施形態に関するさまざまな特徴について、以下に記載する。これらの特徴は、異なった置換基もしくは可変部分について言及されている場合、互いに組み合わせることが可能であるか、又は、本出願中に記載されている任意の別の実施形態と組み合わせることができる。一部の実施形態では、以下の特徴のうちの１つ以上を有する式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物が提供される。
【０１２０】
一部の実施形態では、ＸはＣＲ２であり、ＹはＯであり、及び、ＺはＮである。一部の実施形態では、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮであり、及び、ＺはＯである。一部の実施形態では、ＹはＮであり、及び、ＺはＯである。一部の実施形態では、ＸはＮである。
【０１２１】
一部の実施形態では、ＸはＣＲ２である。一部の実施形態では、ＸはＣＨである。
【０１２２】
一部の実施形態では、ＸがＣＲ２又はＮである場合、Ｘ、Ｙ及びＺによって形成される環は、以下：
【化５】
2010533183.tif 000007
【０１２３】
から選択される（ここで、点線はＲ１に対する結合点を示しており、ボールドの線は、当該化合物の残りの部分に対する結合点を示している）。
【０１２４】
一部の実施形態では、ＸがＯ、ＮＲａ又はＳ（Ｏ）ｐ［ここで、ｐは０又は１である］である場合、Ｘ、Ｙ及びＺによって形成される環は、以下：
【化６】
2010533183.tif 000008
【０１２５】
から選択される。
【０１２６】
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ及びＺによって形成される環は、
【化７】
2010533183.tif 000009
【０１２７】
である。
【０１２８】
一部の実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１−３アルキレン［ここで、該Ｃ１−３アルキレンの１つ又は２つの−ＣＨ２−基は、場合により、−ＮＲｂ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−Ｏ−で置き換えられていてもよく、及び、ここで、該Ｃ１−３アルキレンは、ハロ及び低級アルキルから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されていてもよい］である。一部の実施形態では、Ｌ１は、１〜３のハロ基で場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１はＣ１−３アルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１はＣＨ２である。
【０１２９】
一部の実施形態では、Ｌ２は結合である。
【０１３０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、置換フェニル又は置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、それぞれ、アルキル、ハロアルキル及び場合により置換されていてもよいアルコキシから選択される少なくとも１個の基で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、それぞれ、低級アルキル、ＣＦ３及び場合により置換されていてもよいメトキシから選択される少なくとも１個の基で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は、低級アルキル、ＣＦ３及び場合により置換されていてもよいメトキシから選択される少なくとも１個の基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、低級アルキル、ＣＦ３及びＲ５−ＣＨ２Ｏ−（ここで、Ｒ５は場合により置換されていてもよいヘテロアリールである）から選択される少なくとも１個の基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、低級アルキル、ＣＦ３及びＲ５−ＣＨ２Ｏ−（ここで、Ｒ５は場合により置換されていてもよいピリジニルである）から選択される少なくとも１個の基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、低級アルキル、ＣＦ３及びＲ５−ＣＨ２Ｏ−（ここで、Ｒ５はピリジニルである）から選択される少なくとも１個の基で置換されているフェニルである。
【０１３１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、置換フェニル又は置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、少なくとも１個のハロアルキル基（例えば、ＣＦ３基）で置換されている。
【０１３２】
一部の実施形態では、Ｒ４は、置換フェニル又は置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ４は、少なくとも１個のハロ基で置換されており、例えば、少なくとも１個のフルオロ基で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ４は、少なくとも１個のフルオロ基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、２，３−ジフルオロフェニルである。
【０１３３】
一部の実施形態では、Ｒ３又はＲ３ｂは水素である。
【０１３４】
一部の実施形態では、Ｒ３ａは水素である。
【０１３５】
さらにまた、表１から選択される化合物又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。
【表１】
2010533183.tif 000010
【０１３６】
2010533183.tif 000011
【０１３７】
2010533183.tif 000012
【０１３８】
2010533183.tif 000013
【０１３９】
2010533183.tif 000014
【０１４０】
2010533183.tif 000015
【０１４１】
2010533183.tif 000016
【０１４２】
2010533183.tif 000017
【０１４３】
2010533183.tif 000018
【０１４４】
2010533183.tif 000019
【０１４５】
2010533183.tif 000020
【０１４６】
2010533183.tif 000021
【０１４７】
2010533183.tif 000022
【０１４８】
2010533183.tif 000023
【０１４９】
2010533183.tif 000024
【０１５０】
2010533183.tif 000025
【０１５１】
2010533183.tif 000026
【０１５２】
2010533183.tif 000027
【０１５３】
2010533183.tif 000028
【０１５４】
2010533183.tif 000029
【０１５５】
2010533183.tif 000030
【０１５６】
2010533183.tif 000031
【０１５７】
2010533183.tif 000032
【０１５８】
2010533183.tif 000033
【０１５９】
2010533183.tif 000034
【０１６０】
2010533183.tif 000035
【０１６１】
2010533183.tif 000036
【０１６２】
2010533183.tif 000037
【０１６３】
2010533183.tif 000038
【０１６４】
一部の実施形態では、製薬上許容される希釈剤及び治療有効量の本明細書中に記載されている化合物もしくはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物のうちの１種類又はそのような化合物もしくはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物のうちの１種類以上の混合物を含んでいる医薬組成物が提供される。
【０１６５】
一部の実施形態では、フラビウイルス科のウイルス（例えば、ＨＣＶ）が少なくとも部分的に介在しているウイルス感染症を患者において治療する方法が提供され、ここで、該方法は、該ウイルス感染症であると診断された患者又は該ウイルス感染症を発症するリスクを有している患者に、製薬上許容される希釈剤と治療有効量の本明細書中に記載されている化合物もしくはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物のうちの１種類又はそのような化合物もしくはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物のうちの１種類以上の混合物を含んでいる医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、該感染症を治療又は予防するための薬物を調製するための式（Ｉ）で表される化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。一部の実施形態では、該患者は、ヒトである。
【０１６６】
一部の実施形態では、患者におけるウイルス感染症を、ＨＣＶに対して活性を示す治療有効量の１種類以上の薬剤を投与することと組み合わせて治療又は予防する方法が提供される。ＨＣＶに対して活性を示す薬剤としては、以下のものを挙げることができる：リバビリン（ribavirin）、レボビリン（levovirin）、ビラミジン（viramidine）、チモシンα−１、ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害薬、並びに、イノシン一リン酸脱水素酵素阻害薬、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−αの単独又はリバビリンもしくはビラミジンと組み合わせたもの。一例を挙げれば、ＨＣＶに対して活性を示す付加的な薬剤は、インターフェロン−αもしくはペグ化インターフェロン−αの単独又はインターフェロン−αもしくはペグ化インターフェロン−αをリバビリンもしくはビラミジンと組み合わせたものである。別の例を挙げれば、該活性薬剤は、インターフェロンである。
【０１６７】
一般的な合成方法
本明細書中に開示されている化合物は、下記に記載されている一般的な手順及び実施例に従って調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件（即ち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、特に別途明記されていない限り別のプロセス条件を使用することも可能であるということは理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する特定の反応体又は溶媒に対してさまざまであり得るが、そのような条件は、日常的な最適化手法によって当業者が決定することができる。
【０１６８】
さらに、当業者には明らかなように、特定の官能基が好ましくない反応を受けるのを防止するために慣習的な保護基が必要であり得る。種々の官能基に対する適切な保護基並びに特定の官能基を保護及び脱保護するための適切な条件は、当技術分野ではよく知られている。例えば、多くの種類の保護基が、「T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999」及びその中で引用されている参考文献に記載されている。
【０１６９】
本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物が1以上のキラル中心を含んでいる場合、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、即ち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、又は、立体異性体リッチな混合物として、調製することが可能であるか又は単離することが可能である。そのような全ての立体異性体(及び、立体異性体リッチな混合物)は、特に別途示されていない限り、本発明の範囲内に包含される。純粋な立体異性体(又は、リッチな混合物)は、例えば当技術分野でよく知られている光学的に活性な出発物質又は立体選択的な試薬を使用して、調製することができる。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えばキラルカラムクロマトグラフィー及びキラル分割剤等を使用して、分離させることができる。
【０１７０】
スキーム１
【化８】
2010533183.tif 000039
【０１７１】
スキーム１は、３−置換クロロメチルイソオキサゾール中間体〔ここで、Ｒ１は式（Ｉ）に関して定義されているとおりである〕の合成を示している。アルデヒド（１．１）を、オキシム形成条件下にヒドロキシルアミンで処理して、（１．２）を得る。次いで、その（１．２）を、塩化プロパルギル及び酸化剤（例えば、ＮａＯＣｌ）で処理することにより環化させて、イソオキサゾール（１．３）とする。
【０１７２】
スキーム２
【化９】
2010533183.tif 000040
【０１７３】
スキーム２は、式（Ｉ）〔式中、例示することを目的として、Ｑ及びＴはＣＨであり、ＶはＮであり、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、ＺはＯであり、Ｌ１はＣＨ２であり、並びに、Ｒ１及びＬ２−Ｒ４は先に定義されているとおりである〕で表される化合物の合成を示している。ジアミン（２．１）（J. Het. Chem. 21, 481, 1984）を、溶媒（例えば、ピリジン）中で、酸塩化物と縮合させて、アミド（２．２）又はその位置異性体を得る。（２．２）又はその位置異性体を脱水条件（例えば、酢酸等の酸触媒による処理）にさらして、１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン（２．３）を得る。当該ケト基は、ピリジン中で硫化剤（例えば、Ｐ２Ｓ５）で処理することにより、対応するチオン（２．４）を経由して、還元することができる。次いで、その硫黄は、溶媒（例えば、エタノール）中のラネーニッケルを用いて除去し、それによって、保護された５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（２．５）が得られる。ルイス酸（例えば、ＢＣｌ３）を用いてベンジルオキシメチル保護基を除去して、保護されていない５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（２．６）を得る。塩基の存在下に求電子試薬（例えば、クロロメチルイソオキサゾール（２．７））で（２．６）をアルキル化して、最終生成物（２．８）を得る。
【０１７４】
スキーム３
【化１０】
2010533183.tif 000041
【０１７５】
スキーム３は、式（Ｉ）〔式中、例示することを目的として、Ｑ及びＶはＣＨであり、ＴはＮであり、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、ＺはＯであり、Ｌ１はＣＨ２であり、並びに、Ｒ１及びＬ２−Ｒ４は先に定義されているとおりである〕で表される化合物の合成を示している。ジアミン（３．１）（J. Het. Chem. 2, 67, 1965）を、溶媒（例えば、ピリジン）中で、酸塩化物を用いてアシル化して、アミド（３．２）又はその位置異性体を得る。（３．２）又はその位置異性体を酸触媒（例えば、酢酸）で処理して、６−置換−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（３．３）を得る。それを、次いで、塩基の存在下に求電子試薬（例えば、クロロメチルイソオキサゾール（３．４））でアルキル化して、イソオキサゾール（３．５）を得る。
【０１７６】
スキーム４
【化１１】
2010533183.tif 000042
【０１７７】
スキーム４は、式（Ｉ）〔式中、例示することを目的として、ＴはＣＨであり、Ｑ及びＶはＮであり、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、ＺはＯであり、Ｌ１はＣＨ２であり、並びに、Ｒ１及びＬ２−Ｒ４は先に定義されているとおりである〕で表される化合物の合成を示している。カルボキシアミノイミダゾール（４．１）を、標準的なアミドカップリング試薬（例えば、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ））の存在下に、アミノメチルイソオキサゾールと縮合させて、アミド（４．２）を得る。（４．２）をジアゾ化し、環化させて、３−置換−３，７−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４−オン（４．３）を得る。それを、次に、Ｐ２Ｓ５で処理して、チオン（４．４）を得る。ラネーニッケルを用いて（４．４）を還元して、３−置換−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアジン（４．５）を得る。（４．５）を臭素化して、（４．６）を得る。それを、スズキ条件下に、ボロン酸又はエステルＲ４Ｌ２−Ｂ（ＯＲ）２とカップリングさせて、（４．７）を得る。
【０１７８】
スキーム５
【化１２】
2010533183.tif 000043
【０１７９】
スキーム５は、式（Ｉ）〔式中、例示することを目的として、Ｑ及びＴはＮであり、ＶはＣＨであり、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、ＺはＯであり、Ｌ１はＣＨ２であり、並びに、Ｒ１及びＬ２−Ｒ４は先に定義されているとおりである〕で表される化合物の合成を示している。ジアミン（５．１）（J. Org. Chem. 48, 8, 1271, 1983）を、溶媒（例えば、ピリジン）中で、酸塩化物と縮合させて、アミド（５．２）又はその位置異性体を得る。アミド（５．２）又はその位置異性体は、酸触媒（例えば、酢酸）の存在下で環化させて、６−置換−３−メチルスルファニル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアジン（５．３）を得ることができる。次いで、その硫黄は、溶媒（例えば、エタノール）中のラネーニッケルを用いて除去し、それによって、６−置換−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアジン（５．４）が得られる。それを、次いで、塩基の存在下に求電子試薬（例えば、クロロメチルイソオキサゾール（５．５））でアルキル化して、（５．６）を得る。
【０１８０】
スキーム６
【化１３】
2010533183.tif 000044
【０１８１】
スキーム６は、式（Ｉ）〔式中、例示することを目的として、Ｑ及びＴはＣＨであり、ＶはＮであり、並びに、Ｒ１、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ及びＺは先に定義されているとおりである〕で表される化合物の合成を示している。対応する求電子試薬（例えば、クロロアルキルヘテロ環（６．１））をヒドラジンで置換することにより置換ヒドラジン（６．２）を形成させる。次いで、化合物（６．２）をムコブロム酸（６．３）を用いて環化させ、それを今度はアミジン（６．５）を用いて環化させて、２，５−ジ置換−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン（６．６）を得る。これを、次いで、試薬（例えば、Ｐ２Ｓ５）で処理した後、ラネーニッケルで還元することにより、最終生成物（６．８）に変換する。
【０１８２】
スキーム７
【化１４】
2010533183.tif 000045
【０１８３】
スキーム７は、式（Ｉ）〔式中、例示することを目的として、Ｑ及びＴはＣＨであり、ＶはＮであり、並びに、Ｒ１、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ及びＺは先に定義されているとおりである〕で表される化合物の合成を示している。ジニトリル（７．１）（Heterocycles, 29, 1325, 1989）を溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で試薬（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いて還元し、次いで、ヒドラジン又はその誘導体を用いて環化して、２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（７．２）を得る。これを、次いで、塩基の存在下に求電子試薬（例えば、クロロアルキルヘテロ環（７．３））でアルキル化して、２−ブロモ−５−置換−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（７．４）を得る。それは、クロスカップリング反応（たとえば、スズキ反応）によって、対応する最終生成物（７．５）に変換することができる。
【０１８４】
スキーム８
【化１５】
2010533183.tif 000046
【０１８５】
スキーム８は、式（Ｉ）〔式中、例示することを目的として、Ｑ及びＴはＣＨであり、ＶはＮであり、並びに、Ｒ１、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ及びＺは先に定義されているとおりである〕で表される化合物の合成を示している。ジニトリル（８．１）を式Ｈ（Ｏ）Ｃ−Ｌ２Ｒ４で表されるアルデヒドと縮合させ、酸化的環化に付して、２−置換イミダゾール−４，５−ジニトリル（８．３）とする。次いで、これを、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で試薬（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いて還元した後、ヒドラジン又はその誘導体を用いて環化して、２−置換−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（８．４）を得る。これを、次いで、塩基の存在下に求電子試薬（例えば、クロロアルキルヘテロ環（８．５））でアルキル化して、最終生成物（８．６）を得る。
【０１８６】
スキーム９
【化１６】
2010533183.tif 000047
【０１８７】
スキーム９は、式（Ｉ）〔式中、例示することを目的として、Ｑ及びＴはＣＨであり、ＶはＮであり、並びに、Ｒ１、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ及びＺは先に定義されているとおりである〕で表される化合物の合成を示している。グリオキサール及びアンモニアと縮合させることによって、対応するアルデヒド（９．１）から一段階でイミダゾール（９．２）を形成させる。２−置換イミダゾール（９．２）を試薬（例えば、［１，２，４，５］テトラジン−３，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（９．３）（Org. Syn. Coll. Vol. 9, p 335, 1998））と縮合させる。次いで、中間体（９．４）を鹸化し、脱カルボキシル化して、２−置換−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（９．５）を得る。これを、最終的に、塩基の存在下に求電子試薬（例えば、クロロアルキルヘテロ環（９．６））でアルキル化して、最終生成物（９．７）を得る。
【０１８８】
スキーム１０
【化１７】
2010533183.tif 000048
【０１８９】
スキーム１０は、式（Ｉ）〔式中、例示することを目的として、Ｑ及びＴはＣＨであり、ＶはＮであり、並びに、Ｒ１、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ及びＺは先に定義されているとおりである〕で表される化合物の合成を示している。２−置換−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（１０．１）を、塩基の存在下に求電子試薬（例えば、クロロアルキルヘテロ環（１０．２））でアルキル化して、生成物（１０．３）を得る。これは、次に、最終生成物（１０．５）に変換することができる。
【０１９０】
本発明の上記態様及び別の態様は、以下の代表的な実施例に関連してさらによく理解することができる。
【実施例】
【０１９１】
実施例
下記実施例及び上記合成スキームにおいて、以下の略語は下記意味を有する。ある略語が定義されていない場合、それは、それの一般に認められている意味を有する。
【表２】
2010533183.tif 000049
【０１９２】
一般的な手順Ａ：２−置換５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン類の合成
４，５−ジアミノ−２−ベンジルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５．０ｇ、「J. Het. Chem. 21, 481, 1984」に準ずる）をピリジン（２５ｍＬ）に溶解させ、室温で、酸塩化物（１．１当量）を滴下して加えた。その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去して、当該アミドを位置異性体の混合物として得た。
【０１９３】
その乾燥させたアミドをＨＯＡｃ（５ｍＬ／グラム）に溶解させ、３０分間１７０℃に加熱して、２−置換５−ベンジルオキシメチル−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オンを得た。その生成物は、ＭｅＯＨを用いて摩砕することにより精製することができる。
【０１９４】
次いで、上記生成物及びＰ２Ｓ５（１ｇ／ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ／グラム）と水（０．７５％）に溶解させた。その反応物を一晩還流した。該反応が不充分な場合には、さらにＰ２Ｓ５を添加した。その反応混合物を冷却し、得られた溶液をデカントした。その溶液を熱ピリジンで洗浄し、有機溶媒を除去した。得られた油状物をクロロホルム（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（飽和水溶液５０ｍＬ）の間で分配させた。その有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、２−置換５−ベンジルオキシメチル−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−チオンを得た。
【０１９５】
次いで、そのチオンをＥｔＯＨ（２０ｍＬ／グラム）に溶解させ、ラネーニッケル（未洗浄、１ｇ／１ｇチオン）で処理し、７０℃に加熱した。１時間経過した後、該反応が不充分な場合には、さらにニッケルを添加した。次いで、その反応物を冷却し、濾過し、得られた固体を熱ＥｔＯＨで充分に洗浄した。その有機相を合し、除去して、当該２−置換５−ベンジルオキシメチル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンを得た。
【０１９６】
その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。ＢＣｌ３の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ、８ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。撹拌完了後、直ぐに、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、その混合物を室温まで昇温させた。溶媒を除去して、純粋な２−置換５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンを得た。それらは、ＭｅＯＨを用いて摩砕することにより、さらに精製することができる。
【０１９７】
一般的な手順Ｂ：クロロメチルアリールイソオキサゾールの合成
アルデヒド（２０ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液、３ｍＬ）を添加した。その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去した。それ以上の精製ステップは実施しなかった。
【０１９８】
オキシム（７．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却した。塩化プロパルギル（０．５４８ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を添加した後、ＮａＯＣｌ（６．５％水溶液、１３ｍＬ）を滴下して加えた。その反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、３時間５０℃に加熱した。冷却後、その反応物をジクロロメタンと水の間で分配させ、その水相をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を除去して、所望の生成物を得た。それ以上の精製ステップは実施しなかった。
【０１９９】
一般的な手順Ｃ：化合物１０１〜化合物１０５の合成
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（２３．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、クロロメチルアリールイソオキサゾール（１当量）及び炭酸セシウム（６６．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、電子レンジで１２０℃で１０分間加熱した。その反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、１Ｎ  ＨＣｌを添加してＨＣｌ塩に変換した後、濃縮した。
【０２００】
実施例（１）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１０１）
１当量の５−クロロメチル−３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）イソオキサゾールから得た。収量１７．３ｍｇ。MS 476.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.17(d, 1H), 9.55(d, 1H), 8.12-8.18(m, 1H), 7.84-7.90(m, 1H), 7.55-7.77(m, 3H), 7.34-7.41(m, 1H), 6.98(s, 1H), 6.24(s, 2H)。
【０２０１】
実施例（２）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１０２）
１当量の５−クロロメチル−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−イソオキサゾールから得た。収量１６．７ｍｇ。MS 448.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.18(d, 1H), 9.55(d, 1H), 8.12-8.19(m, 1H), 7.72-7.78(m, 2H), 7.55-7.65(m, 1H), 7.34-7.42(m, 1H), 7.13(s, 1H), 6.97-7.03(m, 2H), 6.18(s, 2H), 4.64-4.73(m, 1H), 1.27(d, 6H)。
【０２０２】
実施例（３）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１０３）
１当量の３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−クロロメチルイソオキサゾールから得た。収量１２．２ｍｇ。MS 526.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.17(d, 1H), 9.55(d, 1H), 8.12-8.26(m, 3H), 7.93(d, 1H), 7.54-7.65(m, 1H), 7.33-7.41(m, 1H), 7.06(s, 1H), 6.26(s, 2H)。
【０２０３】
実施例（４）
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１０４）
１当量の５−クロロメチル−３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾールから得た。収量１６．９ｍｇ。MS：424.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.21(d, 1H), 9.57(d, 1H), 8.12-8.18(m, 1H), 7.85-7.91(m, 2H), 7.54-7.67(m, 3H), 7.35-7.42(m, 1H), 7.24(s, 1H), 6.23(s, 2H)。
【０２０４】
実施例（５）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１０５）
１当量の５−クロロメチル−３−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾールから得た。収量２１．９ｍｇ。MS 448.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.36(s, 1H), 9.67(d, 1H), 8.13-8.18(m, 1H), 7.63-7.79(m, 3H), 7.40-7.47(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.00-7.05(m, 2H), 6.26(s, 2H), 3.95-4.00(t, 2H), 1.67-1.80(m, 2H), 0.95-1.02(t, 3H)。
【０２０５】
一般的な手順Ｄ：化合物１０６〜化合物１１８の合成
２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（３０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、クロロメチルアリールヘテロ環（１当量）及び炭酸セシウム（９１．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波反応器内で１２０℃で１０分間加熱した。その反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、１Ｎ  ＨＣｌを添加してＨＣｌ塩に変換した後、濃縮した。
【０２０６】
実施例（６）
５−［３−（４−ブトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１０６）
１当量の３−（４−ブトキシ−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。収量８．８ｍｇ。MS 444.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.328.39(m, 1H), 7.67-7.78(m, 3H), 7.44-7.56(m, 2H), 7.17(s, 1H), 7.03(d, 2H), 6.31(s, 2H), 3.98-4.04(t, 2H), 1.65-1.74(m, 2H), 1.36-1.49(m, 2H), 0.90-0.97(t, 3H)。
【０２０７】
実施例（７）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［３−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１０７）
１当量の５−クロロメチル−３−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−イソオキサゾールから得た。収量１０．１ｍｇ。MS 458.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.42(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.32-8.40(m, 1H), 7.65-7.79(m, 3H), 7.43-7.54(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.03(d, 2H), 6.30(s, 2H), 3.97-4.03(t, 2H), 1.65-1.78(m, 2H), 1.27-1.45(m, 4H), 0.86-0.92(t, 3H)。
【０２０８】
実施例（８）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１０８）
１当量の５−クロロメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）イソオキサゾールから得た。収量１０．４ｍｇ。MS 456.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.37(s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.31-8.38(m, 1H), 7.95-8.02(m, 2H), 7.61-7.71(m, 1H), 7.41-7.54(m, 4H), 7.28(s, 1H), 6.31(s, 2H)。
【０２０９】
実施例（９）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［３−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１０９）
１当量の５−クロロメチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾールから得た。収量１２．１ｍｇ。MS 402.1(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.59(s, 1H), 9.80(d, 1H), 8.33-8.40(m, 1H), 7.70-7.80(m, 3H), 7.46-7.59(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.01-7.07(m, 2H), 6.37(s, 2H), 3.80(s, 3H)。
【０２１０】
実施例（１０）
５−［３−（４−エトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１１０）
１当量の５−クロロメチル−３−（４−エトキシ−フェニル）−イソオキサゾールから得た。収量１０．２ｍｇ。MS 416.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.39(s, 1H), 9.70(s, 1H), 8.31-8.39(m, 1H), 7.64-7.79(m, 3H), 7.42-7.54(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.00-7.05(m, 2H), 6.28(s, 2H), 4.02-4.12(q, 2H), 1.30-1.38(t, 3H)。
【０２１１】
実施例（１１）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１１１）
１当量の５−クロロメチル−３−フェニル−イソオキサゾールから得た。収量１５．２ｍｇ。MS 372.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.59(s, 1H), 9.80(d, 1H), 8.33-8.40(m, 1H), 7.70-7.87(m, 3H), 7.46-7.59(m, 5H), 7.26(s, 1H), 6.39(s, 2H)。
【０２１２】
実施例（１２）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１１２）
１当量の５−クロロメチル−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−イソオキサゾールから得た。収量３４．６ｍｇ。MS 430.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.51(s, 1H), 9.77(d, 1H), 8.32-8.39(m, 1H), 7.69-7.77(m, 3H), 7.45-7.59(m, 2H), 7.16(s, 1H), 6.96-7.04(m, 2H), 6.33(s, 2H), 4.63-4.72(m, 1H), 1.28(d, 6H)。
【０２１３】
実施例（１３）
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１１３）
５−クロロメチル−３−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールから得た。MS：407.8(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.3(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.3(m, 1H), 7.9(m, 2H), 7.6(m, 3H), 7.4(m, 2H), 6.5(s, 2H)。
【０２１４】
実施例（１４）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１１４）
３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS：508.4(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.3(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.3(m, 1H), 8.2(m, 2H), 7.9(d, 1H), 7.6(m, 1H), 7.4(m, 2H), 7.0(s, 1H), 6.3(s, 2H)。
【０２１５】
実施例（１５）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１１５）
５−クロロメチル−３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS：458.4(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.3(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.2(m, 1H), 7.8(m, 1H), 7.6(m, 3H), 7.4(m, 2H), 6.9(s, 1H), 6.3(s, 2H)。
【０２１６】
実施例（１６）
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１１６）
５−クロロメチル−３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS：406(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.4(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.3(m, 1H), 7.8(m, 2H), 7.7(m, 1H), 7.6-7.4(m, 4H), 7.2(s, 1H), 6.3(s, 2H)。
【０２１７】
実施例（１７）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［３−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１１７）
５−クロロメチル−３−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS：430(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.4(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.3(m, 1H), 7.8-7.7(m, 3H), 7.6-7.4(m, 2H), 7.1(m, 1H), 7.0(m, 2H), 6.3(s, 2H), 3.9(t, 2H), 1.7(m, 2H), 0.9(t,3H)。
【０２１８】
実施例（１８）
５−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１１８）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（３０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール（３２．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９１．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、電子レンジで１２０℃で１０分間加熱した。その反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。収量１２．７ｍｇ。MS 407.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.22(s, 1H), 9.58(d, 1H), 8.31-8.38(m, 1H), 7.96-8.01(m, 2H), 7.57-7.70(m, 3H), 7.37-7.47(m, 2H), 6.40(s, 2H)。
【０２１９】
一般的な手順Ｅ：化合物１１９〜化合物１４５の合成
【０２２０】
一般的な手順Ｅ：
２−アリール−５−置換−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１１９〜化合物１４５）の合成
【０２２１】
２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボニトリル（２ｇ、１０ｍｍｏｌ、「Heterocycles 29, 1325, 1989」に準ずる）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液を−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬＨ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液５０ｍＬ、５当量）で１０分間にわたって処理した。その混合物を１５分間撹拌し、次いで、酒石酸カリウム（１０％水溶液（ｗ／ｖｏｌ）、８０ｍＬ）でクエンチし、１５℃で１５分間撹拌し、次いで、ヒドラジン（無水、５ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、その反応物を一晩０℃に冷却し、その後濾過した。固体をＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、有機画分を濃縮した。次いで、得られた粗製生成物をシリカゲル〔０〜６０％ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（ｗ／１０％ＮＨ４０Ｈ）で溶離〕で精製した。収量３５０ｍｇ、（１８％）MS 199/201(M+H+)。
【０２２２】
５−置換−２−ブロモ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（１当量）をＤＭＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液に、過剰量のＫ２ＣＯ３及び３−アリール−クロロメチル−イソオキサゾール（１当量）を添加し、１時間４０℃に加熱した。次いで、その混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）の中に注ぎ入れた。沈澱物を収集し、乾燥させて、当該生成物を得た。
【０２２３】
２−アリール−５−置換−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
５−置換−２−ブロモ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（１当量）、アリールボロン酸（１．３当量）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５ｍｏｌ％）及びＫ２ＣＯ３（３当量、１Ｍ、水溶液）をイソプロパノール（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液を脱ガスし、マイクロ波を照射して、２０分間１２０℃に加熱した。その反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、１Ｎ  ＨＣｌを添加してＨＣｌ塩に変換した後、濃縮した。
【０２２４】
実施例（１９）
２−｛５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル｝−フェニルアミン（化合物１１９）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び２−アミノ−フェニルボロン酸から得た。MS 505.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.22(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.18-8.09(m, 3H), 7.86-7.83(d, 1H), 7.21(t, 1H), 7.02(s, 1H), 6.84-6.82(d, 1H), 6.63(t, 1H), 6.30(s, 2H)。
【０２２５】
実施例（２０）
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１２０）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び２−ベンゾ［ｂ］チオフェンボロン酸から得た。MS 546.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.20(s, 1H), 9.54(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.17-8.13(m, 2H), 8.02-7.94(m, 2H), 7.87-7.84(d, 1H), 7.41-7.38(m, 2H), 7.00(s, 1H), 6.26(s, 2H)。
【０２２６】
実施例（２１）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１２１）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び４−メチル−チオフェン３−ボロン酸から得た。MS 510.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.62-6.61(d, 1H), 8.24-8.20(m, 2H), 7.91-7.89(d, 1H), 7.62-7.45(m, 1H), 7.09(s, 1H), 6.37(s, 2H), 2.65(s, 3H)。
【０２２７】
実施例（２２）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−チオフェン−３−イル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１２２）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及びチオフェン  ３−ボロン酸から得た。MS 496.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.39 (s, IH), 9.67 (s, IH), 8.66 (s, IH), 8.18-8.14 (m, 2H), 7.91-7.76 (m, 3H), 7.02 (s, IH), 6.32 (s, 2H)。
【０２２８】
実施例（２３）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１２３）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３，５−ジメチル−イソオキサゾール４−ボロン酸から得た。MS 509.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.37 (s, IH), 9.66 (s, IH), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.91-7.89 (d, IH), 7.08 (s, IH), 6.36 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.56 (s, 3H)。
【０２２９】
実施例（２４）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１２４）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び２−フルオロ−３−メトキシ−フェニルボロン酸から得た。MS 538.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.11 (s, IH), 9.50 (s, IH), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.93-7.81 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.04 (s, IH), 6.24 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。
【０２３０】
実施例（２５）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１２５）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び２−メトキシフェニルボロン酸から得た。MS 520.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.80 (s, IH), 8.43-8.40 (d, IH), 8.25-8.21 (m, 3H), 7.91-7.88 (d, IH), 7.34-7.68 (t, IH), 7.40-7.37 (d, IH), 7.26-7.22 (t, IH), 7.11 (s, IH), 6.47 (s, 2H), 4.10 (s, 3H)。
【０２３１】
実施例（２６）
５−（３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ｏ−トリル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１２６）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモＳＨ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び２−メチルフェニルボロン酸から得た。MS 504.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.53(s, 1H), 9.80(s, 1H), 8.25-8.21(m, 2H), 8.01-7.97(d, 1H), 7.92-7.89(d, 1H), 7.53-7.44(m, 3H), 7.10(s, 1H), 6.40(s, 2H), 2.70(s, 3H)。
【０２３２】
実施例（２７）
２−（３−フルオロ−フェニル）−５−［３−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１２７）
２−ブロモ−５−［３−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−フルオロフェニルボロン酸から得た。MS 430.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.20(s, 1H), 9.54(s, 1H), 8.19-8.17(d, 1H), 8.08-8.05(d, 1H), 7.717.68(d, 2H), 7.59-7.57(m, 1H), 7.37(t, 1H), 7.08(s, 1H), 6.97-6.94(d, 2H), 6.15(s, 2H), 3.92-3.88(t, 2H), 1.70-1.63(m, 2H), 0.93-0.88(t, 3H)。
【０２３３】
実施例（２８）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１２８）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモＳＨ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び４−フルオロフェニルボロン酸から得た。MS 508.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.27(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.46-8.42(q, 2H), 8.24-8.20(m, 2H), 7.92-7.89(d, 1H), 7.47-7.41(t, 2H), 6.03(s, 2H)。
【０２３４】
実施例（２９）
５−［３−（４−ブトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（３−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１２９）
２−ブロモ−５−［３−（４−ブトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−フルオロフェニルボロン酸から得た。MS 444.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.22(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.20-8.17(d, 1H), 8.10-8.09(d, 1H), 7.70, 7.67(d, 2H), 7.60-7.57(m, 1H), 7.37(t, 1H), 7.08(s, 1H) 6.97-6.94(d, 2H), 6.16(s, 2H), 3.96-3.92(t, 2H), 1.66-1.61(m, 2H), 1.40-1.33(m, 2H), 0.89-0.84(t, 3H)。
【０２３５】
実施例（３０）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（３−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１３０）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−フルオロフェニルボロン酸から得た。MS 508.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.50(s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.29-8.20(m, 4H), 7.91-7.89(d, 1H), 7.70-7.67(m, 1H), 7.05(t, 1H), 7.09(s, 1H), 6.39(s, 2H)。
【０２３６】
実施例（３１）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１３１）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び４−メトキシフェニルボロン酸から得た。MS 520.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.39-8.36(d, 2H), 8.25-8.20(m, 2H), 7.91-7.89(d, 1H), 7.22-7.19(d, 2H), 7.09(s, 1H), 6.39(s, 2H), 3.88(s, 3H)。
【０２３７】
実施例（３２）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１３２）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び２，４−ジフルオロフェニルボロン酸から得た。MS 526.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.10(s, 1H), 9.49(s, 1H), 8.44-8.39(m, 1H), 8.23-8.19(m, 2H), 7.93-7.90(d, 1H), 7.42(t, 1H), 7.26(t, 1H), 7.04(s, 1H), 6.24(s, 2H)。
【０２３８】
実施例（３３）
２−｛５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル｝−ベンズアミド（化合物１３３）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及びベンズアミド２−ボロン酸から得た。MS 533.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.64(s, 1H), 9.86(s, 1H), 8.24-8.13(m, 4H), 7.92-7.88(m, 2H), 7.77-7.68(m, 3H), 7.13(s, 1H), 6.43(s, 2H)。
【０２３９】
実施例（３４）
２−｛５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル｝−フェノール（化合物１３４）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及びフェノール２−ボロン酸から得た。MS 506.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.16(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.30-8.27(dd, 1H), 8.18-8.14(m, 2H), 7.87-7.84(d, 1H), 7.38(t, 1H), 7.03-6.96(m, 3H), 6.26(s, 2H)。
【０２４０】
実施例（３５）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１３５）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から得た。MS 558.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.63-8.61(d, 2H), 8.23-8.19(m, 2H), 8.01-7.89(m, 3H), 7.08(s, 1H), 6.37(s, 2H)。
【０２４１】
実施例（３６）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１３６）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び１Ｈインドール４−ボロン酸から得た。MS 529.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.68(s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.47-8.42(m, 3H), 8.29-8.26(d, 1H), 8.14-8.11(d, 1H), 8.01-7.99(d, 1H), 7.87(m, 1H), 7.32(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.64(s, 2H)。
【０２４２】
実施例（３７）
１−（３−｛５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル｝−４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物１３７）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び２−フルオロ５−アセチルフェニルボロン酸から得た。MS 550.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：,5(ppm) 10.35(s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.92-8.89(dd, 1H), 8.24-8.19(m, 3H), 7.93-7.90(d, 1H), 7.58(m, 1H), 7.08(s, 1H), 6.35(s, 2H), 2.67(s, 3H)。
【０２４３】
実施例（３８）
２−（４−メトキシ−フェニル）−５−［３−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１３８）
２−ブロモ−５−［３−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び４−メトキシフェニルボロン酸から得た。MS 442.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.31(s, 1H), 9.63(s, 1H), 8.31-8.28(d, 2H), 7.71-7.68(d, 2H), 7.167.13(d, 2H), 7.09(s, 1H), 6.70-6.95(d, 2H), 6.22(s, 2H), 3.93-3.88(t, 2H), 3.18(s, 3H), 1.70-1.63(m, 2H), 0.94-0.89(t, 3H)。
【０２４４】
実施例（３９）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１３９）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び１Ｈインドール５−ボロン酸から得た。MS 529.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.81(s, 1H), 10.11(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.61(m, 3H), 8.28-8.26(d, 1H), 8.01-7.88(m, 3H), 7.46(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.77(s, 2H)。
【０２４５】
実施例（４０）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１４０）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び２，６−ジフルオロフェニルボロン酸から得た。MS 526.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.42(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.25(m, 3H), 7.92(d, 1H), 7.387.33(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.35(s, 2H)。
【０２４６】
実施例（４１）
５−［３−（４−ブトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１４１）
２−ブロモ−５−［３−（４−ブトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び４−メトキシフェニルボロン酸から得た。MS 456.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.35(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.40-8.37(d, 2H), 7.76-7.73(d, 2H), 7.227.19(d, 2H), 7.15(s, 1H), 7.03-7.00(d, 2H), 6.30(s, 2H), 4.02-3.98(t, 2H), 3.88(s, 3H), 1.69(m, 2H), 1.43-1.41(m, 2H), 0.94-0.90(t, 3H)。
【０２４７】
実施例（４２）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−フラン−２−イル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１４２）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及びフラン２−ボロン酸から得た。MS 480.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.24(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.24-8.20(m, 2H), 8.06(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.51-7.50(d, 1H), 7.06(s, 1H), 6.81-6.80(m, 1H), 6.31(s, 2H)。
【０２４８】
実施例（４３）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１４３）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及びチオフェン２−ボロン酸から得た。MS 496.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.34(s, 1H), 9.65(s, 1H), 8.23-8.20(m, 3H), 7.80-7.89(m, 2H), 7.34-7.31(t, 1H), 7.07(s, 1H), 6.35(s, 2H)。
【０２４９】
実施例（４４）
２−フラン−２−イル−５−［３−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１４４）
２−ブロモ−５−［３−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及びフラン２−ボロン酸から得た。MS 402.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.270(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.70-7.67(d, 2H), 7.54-7.53(d, 1H), 7.09(s, 1H), 6.97-6.94(d, 2H), 6.78-6.76(m, 1H), 6.19(s, 2H), 3.92-3.88(t, 2H), 1.68-1.65(m, 2H), 0.93-0.88(t, 3H)。
【０２５０】
実施例（４５）
２−（４−フルオロ−フェニル）−５−［３−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１４５）
２−ブロモ−５−［３−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び４−フルオロフェニルボロン酸から得た。MS 430.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.21(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.46-8.41(m, 2H), 7.78-7.74(m, 2H), 7.45-7.39(m, 2H), 7.13(s, 1H), 7.03-7.00(d, 2H), 6.19(s, 2H), 3.98-3.94(m, 2H), 1.741.71(q, 2H), 0.99-0.94(m, 3H)。
【０２５１】
一般的な手順Ｆ
２−アリール−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン類の合成
ジアミノマレオニトリルをＴＨＦ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液にアリールアルデヒド（１当量）を添加し、次いで、触媒としてのＨ２ＳＯ４（１滴／２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で９０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて乾燥させ、次いで、固体を（１：１）のエチルエーテルとヘキサンで洗浄して、純粋な生成物「２−アミノ−３−アリール−ブト−２−エンジニトリル」を得た。
【０２５２】
その２−アミノ−３−アリール−ブト−２−エンジニトリルをＤＭＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解させ、次いで、ＮＣＳ（１．５当量）で処理した後、ニコチンアミド（１．５当量）で処理した。その溶液は、２分間で暗褐色に変わった。１時間経過した後、沈澱したニコチンアミドＨＣｌ塩を濾去し、得られた溶液を濃縮して油状物とした。次いで、その反応混合物を冷水中に注ぎ入れ、当該生成物が油状分離（oiling out）した。酢酸エチルを添加してその油状物を溶解させ、有機物をブラインで洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて、黒色の油状物を得た。その油状物を最少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲル（３ｇ／ｍｍｏｌ）〔ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４：１）〕で精製した。溶媒を蒸発させて、生成物２−アリール−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボニトリルを得た。
【０２５３】
その２−アリール−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボニトリルをＴＨＦ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６．５当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して処理した。過剰量のＤＩＢＡＬ−Ｈが完全にクエンチされるまで、その冷混合物に水を注意深く添加した。その溶液にヒドラジン（３当量水和物）を添加し、次いで、その反応物を室温まで昇温させた。ＭｅＯＨ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、アルミニウム塩を濾過した。得られた固体を別の５０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を蒸発させ、シリカカラム〔１０％から３０％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％（ｖ／ｖ）のＮＨ４ＯＨ含有）の勾配〕で精製して、２−アリール−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンを得た。
【０２５４】
一般的な手順Ｇ
メタンスルホン酸５−アリール−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル類の合成
ベンゼン（２０ｍＬ）中のイソシアン酸フェニル（２．２当量、１．１ｇ）と２−（２−ニトロ−エトキシ）−テトラヒドロピラン（１当量、８７５ｍｇ）とアリールアルキン（１当量、５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（２０滴、過剰量）で処理し、次いで、密封バイアル中で一晩７５℃に加熱した。その混合物を冷却し、得られた溶液をデカントし、濃縮し、シリカゲル〔ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０〜４０％）で溶離〕で精製して、３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−アリール−イソオキサゾールを得た。
【０２５５】
３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−５−アリール−イソオキサゾール（７２５ｍｇ）をＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ：ＴＨＦ（４：２：１、１０ｍＬ）に溶解させた溶液を５時間７５℃に加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた生成物５−アリール−イソオキサゾール−３−イル−メタノールは、直接使用した。
【０２５６】
５−アリール−イソオキサゾール−３−イル−メタノール（２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、２当量）及び塩化メシル（１．５当量、０．２６ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、その反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、有機物を分配させ、濃縮して、粗製生成物メタンスルホン酸５−アリール−イソオキサゾール−３−イルメチルエステルを得た。
【０２５７】
一般的な手順Ｈ
化合物１４６〜化合物２４４及び化合物２７５〜化合物２８９の合成
２−アリール−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（０．１０ｍｍｏｌ）、アリールイソオキサゾール化合物のクロロメチル又はメタンスルホン酸メチルエステル（１当量）及びアルカリ炭酸塩（０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液を、マイクロ波照射下、６０−１２０℃で１０分間加熱した。その反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、１Ｎ  ＨＣｌを添加してＨＣｌ塩に変換した後、濃縮した。
【０２５８】
実施例（４６）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−ピリジン−４−イルエチニル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１４６）
【０２５９】
（４−ピリジン−４−イルエチニル−フェニル）−メタノール
マイクロ波バイアル内で、４−エチニルピリジン塩酸塩（２１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と４−ヨードベンジルアルコール（３５１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４ｍＬ）の混合物にＡｒを２分間スパージした。この混合物に、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルを密封し、内容物をマイクロ波内で１０分間１３０℃に加熱した。冷却したその反応混合物は不均一であり、黒色の重い沈澱物を含んでいた。その反応混合物をＥｔＯＡｃとみずの間で分配させた。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、セライトに吸着させた。得られた生成物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー〔ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（５０〜１００％）を使用〕で精製して、当該生成物を白色のフレーク状固体として得た。収量：１１０ｍｇ。
【０２６０】
４−ピリジン−４−イルエチニル−ベンズアルデヒド
（４−ピリジン−４−イルエチニル−フェニル）−メタノール（１００ｍｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁させ、過剰量のＭｎＯ２（約１ｇ）を添加した。その反応混合物を１時間撹拌し、濾過し、セライト上で濃縮した。得られた生成物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー〔ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（３０〜１００％）を使用〕で単離して、当該生成物を白色の結晶質固体として得た。収量：５７ｍｇ。
【０２６１】
４−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアルデヒド
（４−ピリジン−４−イルエチニル−フェニル）−メタノール（１８０ｍｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液にＡｒをスパージした。炭素担持Ｐｄ（１０％）（５０ｍｇ）を添加し、その混合物をＨ２が充填されているバルーン下で１時間撹拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、次いで、セライト上で濃縮した。生成物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー〔ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用〕で単離して、生成物をフレーク状固体として得た。この物質をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させ、大過剰量のＭｎＯ２（約１ｇ）を添加した。その反応混合物３０分間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、セライト上で濃縮した。生成物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー〔ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（５０〜１００％）を使用〕で精製して、当該生成物を白色の結晶として得た。収量：５７ｍｇ。
【０２６２】
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−ピリジン−４−イルエチニル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１４６）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び４−［４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェニルエチニル］−ピリジン（一般的な手順Ｂ、４−（２ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアルデヒドから）から得た。491.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.54(s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.83-8.81(dd, 2H), 8.19-8.15(m, 1H), 7.99-7.91(m, 4H), 7.81-7.68(m, 3H), 7.50-7.43(m, 1H), 7.33(s, 1H), 6.38(s, 2H)。
【０２６３】
実施例（４７）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１４７）
３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾール及び２（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンから得た。544.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.42-8.33(m, 1H), 8.24-8.20(m, 2H), 7.93-7.82(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.37(s, 2H)。
【０２６４】
実施例（４８）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−｛３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチル）−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１４８）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び４−［４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ピリジンから得た。MS 497.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.61(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.92-8.90(d, 2H), 8.19-8.16(d, 1H), 8.068.04(d, 2H), 7.84-7.69(m, 3H), 7.51-7.45(t, 1H), 7.19-7.16(m, 3H), 5.53(s, 2H), 6.36(s, 2H)。
【０２６５】
実施例（４９）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１４９）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−イソオキサゾールから得た。425.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.62(s, 1H), 9.82(s, 1H), 8.16-8.14(t, 1H), 7.79-7.75(q, 1H), 7.5(m, 1H), 7.14(s, 1H), 6.37(s, 2H), 2.62(s, 3H), 2.49(s, 3H)。
【０２６６】
実施例（５０）
５−［３−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１５０）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−（３，４−ビスジフルオロメトキシ−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。522.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.50(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.18-8.13(t, 1H), 7.15-7.71(m, 3H), 7.54-7.45(m, 2H), 7.30(s, 2H), 7.05(s, 1H), 6.35(s, 2H)。
【０２６７】
実施例（５１）
５−［３−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１５１）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−イソオキサゾールから得た。500.7(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.12(s, 1H), 9.50(s, 1H), 8.16(t, 1H), 7.56-7.52(m, 2H), 7.46-7.43(dd, 1H), 7.38-7.34(m, 1H), 7.27-7.23(m, 2H), 7.13(s, 1H), 6.18(s, 2H), 4.17-4.10(q, 2H), 1.36-1.32(t, 3H)。
【０２６８】
実施例（５２）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチル｝−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１５２）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び１−［４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ベンジル］−４−メチル−ピペラジンから得た。502.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.58(s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.18-8.14(t, 1H), 7.93-7.90(d, 2H), 7.787.71(m, 3H), 7.50-7.46(m, 1H), 7.29(s, 1H), 6.36(s, 2H), 4.40(b, 2H), 3.59-3.51(d, 8H), 2.79(s, 3H)。
【０２６９】
実施例（５３）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１５３）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS 470.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.49(s, 1H), 9.71(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.17-8.15(d, 1H), 7.89-7.86(d, 2H), 7.80(s, 1H), 7.71-7.70(m, 2H), 7.53-7.44(m, 3H), 7.25(d, 1H), 6.33(s, 2H), 5.49(s, 2H)。
【０２７０】
実施例（５４）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチル｝−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１５４）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン５−クロロメチル−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾールから得た。MS 500.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.59(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.19-8.15(m, 1H), 7.85-7.70(m, 5H), 7.50-7.47(t, 1H), 7.26-7.21(m, 3H), 6.36(s, 2H), 5.55(s, 2H), 3.87(s, 3H)。
【０２７１】
実施例（５５）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−（３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１５５）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジンから得た。MS 391.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.42(s, 1H), 9.70(s, 1H), 8.86-8.84(d, 2H), 8.17-8.12(t, 1H), 8.07-8.05(dd, 2H), 7.72-7.68(m, 1H), 7.48-7.44(m, 2H), 6.37(s, 2H)。
【０２７２】
実施例（５６）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１５６）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び４−［４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ベンジル］−モルホリンから得た。MS 489.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.43(s, 1H), 9.70(s, 1H), 8.17-8.14(m, 1H), 7.94-7.91(d, 2H), 7.75-7.72(m, 3H), 7.48-7.41(m, 1H), 7.27(s, 1H), 6.32(s, 2H), 4.37(s, 2H), 3.94-3.74(m, 4H), 3.24-3.10(m, 4H)。
【０２７３】
実施例（５７）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１５７）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び１−［４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ベンジル］−ピペリジンから得た。MS 487.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.87(s, 1H), 9.66(s, 1H), 8.17-8.14(m, 1H), 7.94-7.91(d, 2H), 7.72-7.66(m, 3H), 7.46-7.39(m, 1H), 7.26(s, 1H), 6.30(s, 2H), 4.03-4.29(d, 2H), 3.29-3.25(d, 2H), 2.84(b, 2H), 1.75-1.66(m, 6H)。
【０２７４】
実施例（５８）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−｛３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１５８）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾールから得た。MS 503.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.32(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.83-7.80(d, 2H), 7.66-7.63(m, 1H), 7.43-7.37(m, 1H), 7.16-7.09(m, 3H), 6.24(s, 2H), 4.39-4.36(m, 2H), 3.60-3.56(m, 4H), 3.12-3.06(b, 2H), 2.01-1.86(m, 4H)。
【０２７５】
実施例（５９）
３−（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝フェノキシメチル）−安息香酸（化合物１５９）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−［４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸から得た。MS 540.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d4)：δ(ppm) 10.27(s, 1H), 9.60(s, 1H), 8.13-8.09(m, 1H), 7.80(s, 1H), 7.86-7.83(d, 1H), 7.76-7.73(d, 2H), 7.66-7.60(m, 2H), 7.49-7.37(m, 2H), 7.10-7.07(d, 3H), 6.19(s, 2H), 5.19(s, 2H)。
【０２７６】
実施例（６０）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１６０）
【０２７７】
４−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド
１−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（１．７３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（１．２当量、ヘキサン中２．５Ｍ（４．６ｍＬ））を添加した。その混合物を１８０分間撹拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）でクエンチし、室温まで昇温させた。溶媒を除去し、その反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を濃縮して、粗製生成物を得た。
【０２７８】
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１６０）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール（一般的な手順Ｂ、４−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドから）から得た。MS 492.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：9(ppm) 10.67(s, 1H), 9.67(s, 1H), 8.16-8.12(m, 1H), 7.76-7.66(m, 2H), 7.53-7.39(m, 3H), 7.05(s, 1H), 6.34(s, 2H)。
【０２７９】
実施例（６１）
［２−（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン（化合物１６１）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び｛２−［４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ジメチル−アミンから得た。MS 477.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.47(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.18-8.15(m, 1H), 7.83-7.66(m, 3H), 7.49-7.42(m, 1H), 7.18(s, 1H), 7.12-7.08(m, 2H), 6.31(s, 2H), 4.43-4.39(t, 2H), 3.53-3.45(q, 2H), 2.84-2.82(d, 6H)。
【０２８０】
実施例（６２）
４−（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝フェノキシメチル）−安息香酸（化合物１６２）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び４−［４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸から得た。MS 540.7(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.41(s, 1H), 9.69(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.95-7.93(m, 2H), 7.79-7.76(m, 2H), 7.70-7.67(m, 1H), 7.56-7.54(d, 2H), 7.47-7.40(m, 1H), 7.157.11(m, 3H), 6.47(s, 2H), 5.24(s, 2H)。
【０２８１】
実施例（６３）
５−［３−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１６３）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS 486.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.27(s, 1H) 9.61(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.45-7.62(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.47-7.37(m, 2H), 7.28-7.28(m, 2H), 7.14(s, 1H), 6.24(s, 2H), 3.87(s, 3H)。
【０２８２】
実施例（６４）
５−［３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１６４）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS 526.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.18(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.48(s, 2H), 8.26(s, 1H), 8.16-8.12(m, 1H), 7.617.57(m, 1H), 7.45(s, 1H), 7.40-7.33(m, 1H), 6.26(s, 2H)。
【０２８３】
実施例（６５）
５−［３−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１６５）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS 508.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.50(s, 1H), 9.75(s, 1H), 8.17-8.13(t, 2H), 7.98-7.94(dd, 1H), 7.73-7.69(m, 2H), 7.48-7.45(m, 1H), 7.34(s, 1H), 6.36(s, 2H)。
【０２８４】
実施例（６６）
２−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−５−メトキシ−フェノール（化合物１６６）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び２−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−５−メトキシ−フェノールから得た。MS 436.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.45(s, 1H), 10.30(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.17-8.14(m, 1H), 7.74-7.61(m, 2H), 7.47-7.41(m, 1H), 7.17(s, 1H), 6.57-6.56(d, 1H), 6.50-6.46(dd, 1H), 6.27(s, 2H), 3.72(s, 3H)。
【０２８５】
実施例（６７）
５−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１６７）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−イソオキサゾールから得た。MS 470.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.62(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.89(d, 1H), 7.75-7.70(m, 2H), 7.55-7.44(m, 2H), 7.27(s, 1H), 6.40(s, 2H)。
【０２８６】
実施例（６８）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１６８）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS 492.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.26(s, 1H), 9.61(s, 1H), 8.16-8.12(m, 1H), 8.03-7.99(dd, 1H), 7.84-7.81(d, 1H), 7.74-7.62(m, 2H), 7.43-7.38(m, 1H), 7.28(s, 1H), 6.26(s, 2H)。
【０２８７】
実施例（６９）
５−［３−（２，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１６９）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−（２，４−ビスジフルオロメトキシ−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS 522.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.09(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.90-7.87(d, 1H), 7.62-7.56(m, 1H), 7.38-7.32(m, 2H), 7.20-7.10(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.19(s, 2H), 3.32(s, 2H)。
【０２８８】
実施例（７０）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−｛３−［４−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチル｝−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１７０）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−［４−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾールから得た。MS 556.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.48(s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.96-7.93(d, 2H), 7.75-7.66(m, 1H), 7.48-7.38(m, 3H), 7.27(s, 1H), 6.54-6.52(m, 1H), 6.40-6.34(m, 2H)。
【０２８９】
実施例（７１）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１７１）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS 434.1(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.43(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.18-8.13(m, 1H), 7.71-7.67(m, 1H), 7.48-7.41(m, 2H), 7.03(s, 1H), 6.91-6.83(m, 2H), 6.28(s, 2H), 3.76(s, 3H), 2.40(s, 3H)。
【０２９０】
実施例（７２）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−｛３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチル｝−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１７２）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び２−［４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ピリジンから得た。MS 497.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.57(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.72-8.71(d, 1H), 8.19-8.12(m, 2H), 7.82-7.74(m, 4H), 7.64-7.60(m, 1H), 7.51-7.47(m, 1H), 7.19-7.16(d, 3H), 6.34(s, 2H), 5.38(s, 2H)。
【０２９１】
実施例（７３）
５−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１７３）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−（４ベンジルオキシ−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS 496.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.10(s, 1H), 9.48(s, 1H), 8.19-8.14(m, 1H), 7.80-7.56(m, 2H), 7.60-7.51(m, 1H), 7.46-7.31(m, 6H), 7.14-7.07(m, 3H), 6.14(s, 2H), 5.15(s, 2H)。
【０２９２】
実施例（７４）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１７４）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS 488.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.58(s, 1H), 9.8(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.75-7.73(q, 1H), 7.58-7.56(d, 1H), 7.50-7.44(m, 1H), 7.377.31(m, 2H), 6.95(s, 1H), 6.38(s, 2H), 3.87(s, 3H)。
【０２９３】
実施例（７５）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−｛３−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチル｝−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１７５）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾールから得た。MS 506.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.55(s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.17-8.14(m, 1H), 7.97-7.92(m, 2H), 7.74-7.71(m, 1H), 7.49-7.39(m, 3H), 7.27(s, 1H), 7.00-6.66(t, 1H), 6.37(s, 2H)。
【０２９４】
実施例（７６）
５−［３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１７６）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS 456.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.40(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.17-8.13(t, 1H), 7.91-7.88(m, 2H), 7.75-7.66(m, 1H), 7.49-7.41(m, 1H), 7.30-7.23(t, 3H), 7.58,7.33,7.09,(t, 1H), 6.31(s, 2H)。
【０２９５】
実施例（７７）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１７７）
【０２９６】
２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド
１−ブロモ−２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（１．２当量、ヘキサン中２．５Ｍ（２．４ｍＬ））を添加した。その混合物を１８０分間撹拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）でクエンチし、室温まで昇温させた。溶媒を除去し、その反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を濃縮して、粗製生成物を得た。
【０２９７】
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１７７）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール（一般的な手順Ｂ、２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドから）から得た。MS 488.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.47(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.76-7.63(m, 2H), 7.48-7.39(m, 2H), 7.32-7.28(d, 1H), 7.11(s, 1H), 6.34(s, 2H), 2.45(s, 3H)。
【０２９８】
実施例（７８）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−｛３−［４−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチル｝−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１７８）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−［４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ベンジルオキシ］−ピリジンから得た。MS 497.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.52(s, 1H), 9.75(s, 1H), 8.71-8.70(d, 1H), 8.47-8.45(d, 1H), 8.19-8.10(m, 2H), 7.91-7.84(m, 3H), 7.34-7.71(m, 1H), 7.61-7.59(d, 2H), 7.49-7.45(m, 1H), 7.26(s, 1H), 6.34(s, 2H), 5.37(s, 2H)。
【０２９９】
実施例（７９）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−｛３−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチル｝−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１７９）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−［４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ピリジンから得た。MS 497.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.62(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.87-8.85(d, 1H), 8.58-8.55(d, 1H), 8.18-8.16(d, 1H), 8.04-7.99(t, 1H), 7.82-7.73(m, 3H), 7.50-7.47(m, 1H), 7.20-7.16(m, 3H), 6.36(s, 2H), 5.38(s, 2H)。
【０３００】
実施例（８０）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１８０）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−イソオキサゾールから得た。MS 411.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.41(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.17-8.12(t, 1H), 7.74-7.69(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.22(s, 1H), 6.33(s, 2H), 2.42(s, 3H)。
【０３０１】
実施例（８１）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１８１）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−イソオキサゾールから得た。MS 411.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.67(s, 1H), 9.83(s, 1H), 8.19-8.13(m, 2H), 7.79-7.76(m, 1H), 7.53-7.49(m, 1H), 7.13(s, 1H), 6.40(s, 2H), 2.68(s, 3H)。
【０３０２】
実施例（８２）
５−［３−（２−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１８２）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−（２−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS 470.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.59(s, 1H), 9.80(s, 1H), 8.18-8.13(t, 1H), 7.80-7.71(m, 1H), 7.52-7.45(m, 1H), 7.21(s, 1H), 6.37(s, 2H), 2.64-2.59(t, 2H), 1.63-1.55(m, 2H), 1.30-1.21(m, 2H), 0.87-0.83(t, 3H)。
【０３０３】
実施例（８３）
５−［３−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１８３）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS 436.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.43(s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.69-7.66(m, 1H), 7.46-7.40(m, 1H), 7.24(s, 1H), 6.35(s, 2H), 2.96-2.91(m, 2H), 1.75-1.67(m, 2H), 1.30-1.21(m, 2H), 0.89-0.83(m, 3H)。
【０３０４】
実施例（８４）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１８４）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾールから得た。MS 422.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.50(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.71-7.68(m, 1H), 7.47-7.42(m, 1H), 7.36(s, 1H), 6.38(s, 2H), 2.96-2.87(m, 2H), 2.45(s, 3H), 1.33-1.28(m, 3H)。
【０３０５】
実施例（８５）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１８５）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル）−イソオキサゾールから得た。MS 409.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.66(s, 1H), 9.81(s, 1H), 8.19-8.14(m, 1H), 7.81-7.72(m, 1H), 7.52-7.46(m, 1H), 6.70(s, 1H), 6.39(s, 2H), 2.49(s, 3H), 2.38(s, 3H)。
【０３０６】
実施例（８６）
５−［３−（４−ブチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１８６）
【０３０７】
４−ブチル−２−フルオロ−ベンズアルデヒド
バイアル内で、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（Tetrahedron 61, 6590, 2005）（２５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とブタンボロン酸（１６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．０ｍＬ、２Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）とトルエン（２．０ｍＬ）を合し、アルゴンでスパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そのバイアルを密封した。その反応物を１００℃で一晩磁気的に撹拌した。冷却したその反応混合物をエーテル（３×４ｍＬ）で抽出し、その抽出物を合してセライト上で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜１５％）で生成物を単離した。その生成物を無色の油状物として収集した。収量１６５ｍｇ、７２％。
【０３０８】
５−［３−（４−ブチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１８６）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−（４−ブチル−２トリフルオロメチル−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾール（一般的な手順Ｂ、４−ブチル−２−フルオロ−ベンズアルデヒドから）から得た。MS 514.3(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.40(s, 1H), 10.22(s, 1H), 9.70(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.72-7.40(m, 4H), 6.32(s, 2H), 6.95(s, 1H), 2.74-2.69(t, 2H), 1.60-1.52(m, 2H), 1.33-1.25(m, 2H), 0.90-0.85(t, 3H)。
【０３０９】
実施例（８７）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−（３−ｐ−トリル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１８７）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−ｐ−トリル−イソオキサゾールから得た。MS 404.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.53(s, 1H), 9.75(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.28-7.70(q, 3H), 7.49-7.42(m, 1H), 7.30-7.28(d, 2H), 7.19(s, 1H), 6.33(s, 2H), 2.32(s, 3H)。
【０３１０】
実施例（８８）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−エチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１８８）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−エチル−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS 418.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.53(s, 1H) 9.75(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.76-7.67(m, 3H), 7.49-7.42(m, 1H), 7.33-7.31(d, 2H), 7.19(s, 1H), 6.33(s, 2H), 2.66-2.59(q, 2H), 1.19-1.14(t, 3H)。
【０３１１】
実施例（８９）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−プロピル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１８９）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−プロピル−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS 432.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.51(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.74-7.67(m, 3H), 7.46-7.42(m, 1H), 7.31-7.28(d, 2H), 7.19(s, 1H), 6.32(s, 2H), 2.60-2.46(t, 2H), 1.61-1.54(m, 2H), 0.89-0.84(t, 3H)。
【０３１２】
実施例（９０）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−イソブチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１９０）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−イソブチル−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS 446.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.48(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.75-7.66(m, 3H), 7.48-7.40(m, 1H), 7.28-7.23(d, 2H), 7.19(s, 1H), 6.31(s, 2H), 2.45(m, 2H), 1.90-1.73(m, 1H), 0.85-0.83(d, 6H)。
【０３１３】
実施例（９１）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−ペンチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１９１）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−ペンチル−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS 460.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.54(s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.18-8.15(m, 1H), 7.74-7.67(m, 3H), 7.48-7.42(m, 1H), 7.31-7.28(d, 2H), 7.19(s, 1H), 6.34(s, 2H), 2.61-2.50(t, 2H), 1.58-1.51(m, 2H), 1.29-1.20(m, 4H), 0.85-0.80(t, 3H)。
【０３１４】
実施例（９２）
４−（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝フェノキシ）−酪酸メチルエステル（化合物１９２）
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）をフラスコに入れた。得られた溶液を氷浴内で冷却し、ＮａＨ（３８０ｍｇ、鉱油中６０％、９．５ｍｍｏｌ）で処理した。５分間経過した後、４−ブロモ酪酸メチル（１．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応物を１５分間超音波処理に付し、次いで、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配させた。その有機層を水及びブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、セライト上で濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー〔ジクロロメタン中の０〜５％メタノールを使用〕により生成物を単離して、油状物（１．４ｇ）を得た。
【０３１５】
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−（４−ブチル−２トリフルオロメチル−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾール（一般的な手順Ｂ、４−（４−ホルミル−フェノキシ）−酪酸メチルエステルから）から得た。MS 506.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.09(d, 1H), 9.48(d, 1H), 8.14-8.19(m, 1H), 7.77(d, 2H), 7.52-7.60(m, 1H), 7.31-7.37(m, 1H), 7.12(s, 1H), 7.01(d, 2H), 6.14(s, 2H), 4.03(t, 2H), 3.59(s, 3H), 2.44-2.50(m, 2H), 1.97(クインテット, 2H)。
【０３１６】
実施例（９３）
３−（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−プロパン−１−オール（化合物１９３）
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．９６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）をフラスコに入れた。得られた溶液を氷浴内で冷却し、ＮａＨ（３５０ｍｇ、鉱油中６０％、８．７ｍｍｏｌ）で処理した。５分間経過した後、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２．０ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応物を１５分間超音波処理に付し、次いで、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配させた。その有機層を水及びブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製ＴＢＳ−アルコールを得た。そのＴＢＳ−アルコールを、アセトニトリルと１Ｎ  ＨＣｌの１：１混合物１２０ｍＬに懸濁させた。その反応物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、減圧下に溶媒を除去した。その残渣をセライトに吸着させ、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー〔１：１のヘキサン：酢酸エチルを使用〕で精製して、生成物アルコール（１．０ｇ）を無色の油状物として得た。
【０３１７】
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−（４−ブチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾール（一般的な手順Ｂ、４−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ベンズアルデヒドから）から得た。MS 464.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.08(d, 1H), 9.47(d, 1H), 8.13-8.18(m, 1H), 7.76(d, 2H), 7.51-7.60(m, 1H), 7.31-7.38(m, 1H), 7.12(s, 1H), 7.02(d, 2H), 6.14(s, 2H), 4.56(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.55(q, 2H), 1.86(m, 2H)。
【０３１８】
実施例（９４）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチル｝−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１９４）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び１−［４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェニル］−４−メチル−ピペラジンから得た。MS：488.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 11.0(bs, 1H), 10.5(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.1-8.2(m, 1H), 7.7(m, 3H), 7.4(m, 1H), 7.1(s, 1H), 7.1(d, 2H), 6.3(s, 2H), 3.9(d, 2H), 3.4(d, 2H), 3.0-3.2(m, 4H), 2.8(d, 3H)。
【０３１９】
実施例（９５）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチル｝−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１９５）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾールから得た。MS：464.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.3(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.1-8.2(m, 1H), 7.6-7.8(m, 3H), 7.4(m, 1H), 7.2(s, 1H), 7.0(d, 2H), 6.3(s, 2H), 4.2(m, 2H), 3.6(m, 2H), 3.3(s, 1H)。
【０３２０】
実施例（９６）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−｛３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチル｝−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１９６）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び４−（２−［４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル）−モルホリンから得た。MS：519.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.4(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.1-8.2(m, 1H), 7.8(d, 2H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.2(s, 1H), 7.0(d, 2H), 6.3(s, 2H), 4.4(m, 2H), 3.9(m, 2H), 3.8(m, 2H), 3.43.6(m, 4H), 3.2(m, 2H)。
【０３２１】
実施例（９７）
５−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−２−プロポキシ−安息香酸プロピルエステル（化合物１９７）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−プロポキシ−安息香酸プロピルエステルから得た。MS：534.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.3(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.1-8.2(m, 1H), 8.1(s, 1H), 7.9-8.0(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.2(m, 2H), 7.0(d, 2H), 6.3(s, 2H), 4.2(tr, 2H), 4.0(tr, 2H), 1.6-1,8(m, 4H), 3.4-3.6(m, 4H), 0.9-1.0(m, 6H)。
【０３２２】
実施例（９８）
２−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（化合物１９８）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルから得た。MS：478.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.3(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.2(m, 1H), 7.6-7.7(m, 2H), 7.4(m, 1H), 7.3(d, 1H), 7.2(dd, 1H), 6.9(s, 1H), 6.3(s, 2H), 3.8(s, 3H), 3.7(s, 3H)。
【０３２３】
実施例（９９）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−ニトロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１９９）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS：435.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.2(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.8(m, 1H), 8.3(d, 2H), 8.1(d, 2H), 7.8(m, 1H), 7.6(m, 1H), 7.4(m, 2H), 6.3(s, 2H)。
【０３２４】
実施例（１００）
５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２００）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−（４−ブロモフェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS：468.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.3(d, 1H), 9.6(d, 1H), 8.1(m, 1H), 7.8(d, 2H), 7.7(d, 2H), 7.6(m, 1H), 7.5(m, 1H), 7.2(s, 1H), 6.2(s, 2H)。
【０３２５】
実施例（１０１）
５−［３−（４−ブチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２０１）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−（４−ブチルフェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS：446.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.26(s, 1H), 9.60(s, 1H), 8.11-8.20(m, 1H), 7.71-7.77(m, 2H), 7.55-7.69(m, 1H), 7.27-7.45(m, 3H), 7.18(m, 1H), 6.23(s, 2H), 2.62(t, 2H), 1.48-1.63(m, 2H), 1.21-1.36(m, 2H), 0.90(t, 3H)。
【０３２６】
実施例（１０２）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２０２）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS：458.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.46(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.04-8.20(m, 3H), 7.84-7.91(m, 2H), 7.64-7.77(m, 1H), 7.34-7.50(m, 2H), 6.35(s, 1H)。
【０３２７】
実施例（１０３）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２０３）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS：476.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.39(s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.07-8.20(m, 2H), 7.90-7.98(m, 1H), 7.62-7.77(m, 2H), 7.38-7.48(m, 1H), 7.24-7.29(m, 1H), 6.34(s, 1H)。
【０３２８】
実施例（１０４）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２０４）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−フルオロ−ピリジンから得た。MS：409.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.60(s, 1H), 9.81(s, 1H), 8.78-8.83(m, 1H), 8.55-8.61(m, 1H), 8.12-8.20(m, 1H), 7.87-7.95(m, 1H), 7.73-7.82(m, 1H), 7.45-7.55(m, 1H), 7.31-7.36(m, 1H), 6.44(s, 2H)。
【０３２９】
実施例（１０５）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２０５）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジンから得た。MS：459.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.24(s, 1H), 9.58(s, 1H), 9324(s, 1H), 8.50-8.57(m, 1H), 8.11-8.19(m, 1H), 8.02-8.09(m, 1H), 7.56-7.68(m, 1H), 7.34-7.44(m, 2H), 6.29(s, 2H)。
【０３３０】
実施例（１０６）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２０６）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS：476.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.18(s, 1H), 9.56(s, 1H), 8.10-8.20(m, 1H), 7.88-8.07(m, 3H), 7.55-7.65(m, 1H), 7.30-7.42(m, 2H), 6.25(s, 2H)。
【０３３１】
実施例（１０７）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−｛３−［４−（３−フルオロ−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチル｝−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２０７）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−［４−（３−フルオロ−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾールから得た。MS：466.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.17(s, 1H), 9.54(s, 1H), 8.11-8.19(s, 1H), 7.73-7.81(m, 2H), 7.53-7.66(m, 1H), 7.32-7.43(m, 1H), 7.14(s, 1H), 7.00-7.09(m, 2H), 6.18 9s, 2H), 4.68(t, 1H), 4.53(t, 1H), 4.12(t, 2H), 2.01-2.22(m, 2H)。
【０３３２】
実施例（１０８）
（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ジメチル−アミン（化合物２０８）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び［４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェニル］−ジメチル−アミンから得た。MS：433.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.21(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.11-8.19(m, 1H), 7.60-7.68(m, 3H), 7.34-7.44(m, 1H), 7.07(s, 1H), 6.71-6.79(m, 2H), 6.17(s, 2H), 2.96(s, 6H)。
【０３３３】
実施例（１０９）
４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−安息香酸メチルエステル（化合物２０９）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステルから得た。MS：448.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.12(s, 1H), 9.51(s, 1H), 8.11-8.20(m, 1H), 7.77-7.84(m, 1H), 7.52-7.73(m, 4H), 7.30-7.40(m, 1H), 6.94(s, 1H), 6.18(s, 2H), 3.68(s, 3H)。
【０３３４】
実施例（１１０）
３−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−安息香酸メチルエステル（化合物２１０）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステルから得た。MS：448.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.43(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.34-8.39(m, 1H), 8.02-8.20(m, 3H), 7.64-7.74(m, 2H), 7.39-7.50(m, 1H), 7.36(s, 1H), 6.33(s, 2H), 3.88(s, 3H)。
【０３３５】
実施例（１１１）
２−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−安息香酸メチルエステル（化合物２１１）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び２−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステルから得た。MS：448.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.26(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.12-8.18(m, 1H), 7.77-7.84(m, 1H), 7.57-7.72(m, 4H), 7.35-7.44(m, 1H), 6.95(s, 1H), 6.24(s, 2H), 6.69(s, 3H)。
【０３３６】
実施例（１１２）
３−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル（化合物２１２）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ベンゾニトリルから得た。MS：415.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.38(s, 1H), 9.69(s, 1H), 8.29-8.34(m, 1H), 8.11-8.23(m, 2H), 7.94-8.01(m, 1H), 7.62-7.76(m, 2H), 7.38-7.66(m, 1H), 7.32(s, 1H), 6.33(s, 2H)。
【０３３７】
実施例（１１３）
４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル（化合物２１３）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ベンゾニトリルから得た。MS：415.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.23(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.12-8.18(m, 1H), 7.94-8.09(m, 4H), 7.56-7.68(m, 1H), 7.31-7.44(m, 2H), 6.26(s, 2H)。
【０３３８】
実施例（１１４）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２１４）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS：474.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.21(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.11-8.19(m, 1H), 7.95-8.02(m, 2H), 7.34-7.67(m, 4H), 7.25(s, 1H), 6.24(s, 2H)。
【０３３９】
実施例（１１５）
（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物２１５）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び［４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−酢酸メチルエステルから得た。MS：478.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.09(s, 1H), 9.47(s, 1H), 8.11-8.20(m, 1H), 7.74-7.81(m, 2H), 7.48-7.61(m, 1H), 7.29-7.40(m, 1H), 7.13(s, 1H), 7.00-7.06(m, 2H), 6.07(s, 2H), 4.69(s, 2H), 3.70(s, 3H)。
【０３４０】
実施例（１１６）
［３−（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝フェノキシ）−プロピル］−ジメチル−アミン（化合物２１６）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び｛３−［４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ジメチル−アミンから得た。MS：491.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.18(s, 1H), 9.54(s, 1H), 8.11-8.20(m, 1H), 7.76-7.83(m, 2H), 7.52-7.68(m, 1H), 7.33-7.43(m, 1H), 7.14(s, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 6.19(s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.15-3.26(m, 2H), 7.76-2.82(m, 6H), 2.06-2.18(m, 2H)。
【０３４１】
実施例（１１７）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−ピリジン−２−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２１７）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び２−［４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ベンジル］−ピリジンから得た。MS：483.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.70(s, 1H), 9.88 9s, 1H), 8.11-8.20(m, 2H), 7.73-7.92(m, 4H), 7.46-7.57(m, 1H), 7.04-7.50(m, 5H), 6.42(s, 2H)。
【０３４２】
実施例（１１８）
（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−ジメチル−アミン（化合物２１８）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び［４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ベンジル］−ジメチル−アミンから得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる追加の精製を行って、所望の生成物を得た。MS：447.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.09(s, 1H), 9.48(s, 1H), 8.11-8.20(m, 1H), 7.77-7.84(m, 2H), 7.48-7.62(m, 1H), 7.29-7.44(m, 3H), 7.18(s, 1H), 6.17(s, 2H), 3.50(s, 2H), 2.20(s, 6H)。
【０３４３】
実施例（１１９）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２１９）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS：473.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.44(s, 1H), 9.70(s, 1H), 8.12-8.20(m, 1H), 7.88-7.94(m, 2H), 7.63-7.76(m, 3H), 7.39-7.50(m, 1H), 7.28(s, 1H), 6.33(s, 2H), 4.34-4.40(m, 2H), 3.26-3.40(m, 1H), 2.96-3.10(m, 1H), 1.82-2.05(m, 4H)。
【０３４４】
実施例（１２０）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−エトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２２０）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−エトキシ−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS：434.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.42(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.13-8.22(m, 1H), 7.64-7.81(m, 3H), 7.40-7.51(m, 1H), 7.17(s, 1H), 6.97-7.06(m, 2H), 6.28(s, 2H), 4.07(q, 2H), 1.33(t, 3H)。
【０３４５】
実施例（１２１）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２２１）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS：420.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.48(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.13-8.22(m, 1H), 7.66-7.84(m, 3H), 7.41-7.52(m, 1H), 7.18(s, 1H), 7.00-7.09(m, 2H), 6.31(s, 2H), 3.80(s, 3H）。
【０３４６】
実施例（１２２）
５−［３−（４−ブトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２２２）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−（４−ブトキシフェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS：462.3(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.43(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.13-8.21(m, 1H), 7.64-7.81(m, 3H), 7.40-7.53(m, 1H), 7.17(s, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 6.29(s, 2H), 4.02(t, 2H), 1.63-1.76(m, 2H), 1.34-1.51(m, 2H), 0.93(t, 3H)。
【０３４７】
実施例（１２３）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−フェニル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２２３）
３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾール及び２−フェニル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンから得た。MS 490(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.4(m, 2H), 8.2(m, 2H), 7.91(m, 1H), 7.65(s, 3H), 7.03(s, 1H), 6.38(s, 2H)。
【０３４８】
実施例（１２４）
２−フェニル−５−［３−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２２４）
３  ５−クロロメチル−３−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール及び２−フェニル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンから得た。MS 412.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.37(s, 1H), 9.69(s, 1H), 8.4(m, 2H), 7.76(m, 2H), 7.63(m, 3H), 7.15(s, 1H), 7.03(d, 2H), 6.26(s, 2H), 3.98(t, 2H), 1.74(m, 2H), 0.99(q, 3H)。
【０３４９】
実施例（１２５）
５−［３−（４−ブトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−フェニル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２２５）
３−（４−ブトキシ−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾール及び２−フェニル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンから得た。MS 426.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.23(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.34(m, 2H), 7.7(m, 2H), 7.54(m, 3H), 7.08(s, 1H), 6.97(m, 2H), 6.17(s, 2H), 3.94(t, 2H), 1.63(m, 2H), 1.37(m, 2H), 0.88(t, 3H)。
【０３５０】
実施例（１２６）
５−｛１−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−エチル｝−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２２６）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及びメタンスルホン酸１−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−エチルエステルから得た。MS 540.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.33(s, 1H), 9.65(s, 1H), 8.11-8.26(m, 3H), 7.90(m, 1H), 7.6(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.01(s, 1H), 6.64(q, 1H), 2.1(d, 3H)。
【０３５１】
実施例（１２７）
５−｛１−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−１−メチル−エチル｝−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２２７）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−（２，４−ビストリフルオロメチル−フェニル）−５−（１−クロロ−１−メチル−エチル）−イソオキサゾールから得た。MS 554.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.44(s, 1H), 9.69(s, 1H), 8.24(m, 2H), 8.10(m, 2H), 7.99(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.12(s, 1H), 2.3(s, 6H)。
【０３５２】
実施例（１２８）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２２８）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールから得た。MS 421.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.11(d, 1H), 9.50(d, 1H), 8.14-8.20(m, 1H), 7.87(d, 2H), 7.51-7.60(m, 1H), 7.31-7.3 8(m, 1H), 7.06(d, 2H), 6.40(s, 1H), 3.80(s, 3H)。
【０３５３】
実施例（１２９）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２２９）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び２クロロメチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾールから得た。MS 421.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.10(d, 1H), 9.47(d, 1H), 8.14-8.19(m, 1H), 7.91(d, 2H), 7.52-7.60(m, 1H), 7.31-7.37(m, 1H), 7.11(d, 2H), 6.30(s, 1H), 3.82(s, 3H)。
【０３５４】
実施例（１３０）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２３０）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３クロロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールから得た。MS 458.9(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.13(d, 1H), 9.48(d, 1H), 8.28(d, 2H), 8.14-8.19(m, 1H), 7.96(d, 2H), 7.51-7.59(m, 1H), 7.32-7.37(m, 1H), 6.24(s, 2H)。
【０３５５】
実施例（１３１）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ピリジン−２−イル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２３１）
【０３５６】
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン
２−ピリジンカルボキシアルデヒド（５．０ｇ）、グリオキサール（１０．７ｍＬ、水中４０％）及びメタノール（１００ｍＬ）を丸底フラスコの中に入れた。この混合物を室温で撹拌しながら、２６ｍＬの濃アンモニア水を何回かに分けて添加した。１時間経過した後、溶媒を除去し、残った褐色の残渣をアセトニトリル（約４０ｍＬ）中で再結晶させた。生成物２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジンを褐色の結晶として収集した。
【０３５７】
２−ピリジン−２−イル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジンの一部（６１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び１，２，４，５−テトラジン−３，６−ジカルボン酸ジメチル（１６５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を一緒に粉砕し、バイアル内で激しいガスの発生が観察されるまでヒートガン（要注意！）を用いてゆっくりと加熱した。冷却したその粗製生成物をＤＭＦ（約３ｍＬ）と合し、数滴のＴＦＡを添加した。オフホワイトの固体が沈澱し、それを収集した。その固体を酢酸と濃ＨＣｌの２：１混合物（７ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を３時間９５℃に加熱した。減圧下に溶媒を除去して、２３７ｍｇの粗製２−ピリジン−２−イル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンを得た。
【０３５８】
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ピリジン−２−イル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２３１）
２−ピリジン−２−イル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンを、一般的な手順Ｈに従って、３−（２，４−ビストリフルオロメチル−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾールにカップリングさせた。MS 491.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.08(d, 1H), 9.46(d, 1H), 8.71-8.73(m, 1H), 8.43-8.46(m, 1H), 8.24(s, 1H), 8.21(d, 1H), 7.91-7.97(m, 2H), 7.45-7.49(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.24(s, 2H)。
【０３５９】
実施例（１３２）
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２３２）
４−クロロ−ベンゾニトリルをエタノールに溶解させ、その溶液にＨＣｌを１時間通気させた。その反応フラスコを密封し、冷凍庫内に一晩貯蔵した。減圧下に溶媒を除去して、４−クロロ−ベンズイミド酸エチルエステルを得た。その４−クロロ−ベンズイミド酸エチルエステルをＰａｒｒ高圧装置内に入れ、１当量の１，３−ジヒドロキシアセトン（二量体として）を添加した。液体ＮＨ３（約２０ｍＬ）を添加した。その装置を密封し、一晩６０℃に加熱した。ＮＨ３を蒸発させ、残った残渣をイソプロパノールを用いて摩砕した。そのイソプロパノールを濃縮して、［２−（４−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールを得た。その［２−（４−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をベンゼン（２ｍＬ）に懸濁させ、ＳＯＣｌ２（０．０５ｍＬ）を添加した。その反応物を７８℃で３時間撹拌し、次いで、減圧下に溶媒を除去した。
【０３６０】
得られた粗製クロロメチル誘導体を、一般的な手順Ｈに従って、２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンにカップリングさせた。MS 423.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.60(s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.12-8.20(m, 3H), 7.96(s, 1H), 7.67-7.80(m, 3H), 7.45-7.52(m, 1H), 6.21(s, 1H)。
【０３６１】
実施例（１３３）
６−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミン（化合物２３３）
【０３６２】
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボニトリル（１．１５ｇ）に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬＨ（ＴＨＦ中の１Ｍ（１２．５ｍＬ）、２．５当量）を滴下して加え、室温まで昇温させた。ヒドラジン（５ｍＬ、過剰）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物をシリカゲル（０〜２０％ＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲによれば、該生成物は、環化していないヒドラゾンであるように思われた。その中間体をＭｅＯＨ（１／２ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波照射下、１５分間１４５℃に加熱した。ＭｅＯＨを除去し、生成物をシリカゲル（０〜１０％ＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、所望の生成物を得た。
【０３６３】
６−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミン（化合物２３３）
一般的な手順Ｈと類似した手順に従い、３−（２，４−ビストリフルオロメチル−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾール及び２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミン〔２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンの代わり〕から得た。MS 541.1(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.53(s, 1H), 8.22(m, 2H), 8.05(m, 1H), 7.94(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.14(br s, 2H), 6.98(s, 1H), 5.94(s, 2H)。
【０３６４】
実施例（１３４）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミン（化合物２３４）
一般的な手順Ｈと類似した手順に従い、５−クロロメチル３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール及び２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミン〔２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンの代わり〕から得た。MS 473.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.55(s, 1H), 8.01-8.1(m, 3H), 7.86(d, 2H), 7.41-7.50(m, 1H), 7.28-7.32(m, 2H), 7.12(s, 2H), 5.92(s, 2H)。
【０３６５】
実施例（１３５）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−［３−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミン（化合物２３５）
一般的な手順Ｈと類似した手順に従い、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミン〔２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンの代わり〕及び５−クロロメチル−３−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS 463.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.53(s, 1H), 8.01-8.07(m, 1H), 7.74-7.79(m, 2H), 7.40-7.47(m, 1H), 7.25-7.32(m, 1H), 7.11(s, 2H), 7.09(s, 1H), 6.99-7.04(m, 2H), 5.86(s, 2H), 3.97(t, 2H), 1.73(六重線, 2H), 0.98(t, 3H)。
【０３６６】
実施例（１３６）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−［３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミン（化合物２３６）
一般的な手順Ｈと類似した手順に従い、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミン〔２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンの代わり〕及び５−クロロメチル−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）イソオキサゾールから得た。MS 491.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.55(s, 1H), 8.12(t, 1H), 8.00-8.06(m, 1H), 7.92(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.41-7.50(m, 1H), 7.25-7.32(m, 1H), 7.18(d, 1H), 7.12(s, 2H), 5.94(s, 2H)。
【０３６７】
実施例（１３７）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジアミン（化合物２３７）
【０３６８】
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジアミン
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボニトリル（１００ｍｇ）にヒドラジン（無水、１ｍＬ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。そのヒドラジンを除去し、生成物をＨＰＬＣで精製した。
【０３６９】
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジアミン（化合物２３７）
一般的な手順Ｈと類似した手順に従い、３−（２，４−ビストリフルオロメチル−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾール及び２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジアミン〔２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンの代わり〕から得た。MS 556(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 8.96(br s, 2H), 8.22(m, 2H), 8.00(m, 1H), 7.90(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.31(br s, 2H), 6.95(s, 1H), 5.71(s, 1H)。
【０３７０】
実施例（１３８）
５−［５−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２３８）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び２クロロメチル−５−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール（一般的な手順Ｂと同様、イソオキサゾール誘導体の代わりに対応するオキサゾール使用）から得た。MS：406.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.56(s, 1H), 9.77-9.79(m, 1H), 8.32-8.42(m, 1H), 7.64-7.83(m, 4H), 7.44-7.59(m, 4H), 6.37(s, 2H)。
【０３７１】
実施例（１３９）
５−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２３９）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及びメタンスルホン酸５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルエステルから得た。MS：406.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.30-8.40(m, 1H), 7.81-7.90(m, 2H), 7.65-7.76(m, 1H), 7.42-7.64(m, 4H), 7.19(s, 1H), 6.23(s, 2H)。
【０３７２】
実施例（１４０）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２４０）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−クロロメチル５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールから得た。MS：403.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.57(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.31-8.40(m, 1H), 7.97-8.04(m, 2H), 7.68-7.79(m, 1H), 7.44-7.58(m, 2H), 7.09-7.17(m, 2H), 6.37(s, 1H), 3.85(s, 3H)。
【０３７３】
実施例（１４１）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２４１）
メタンスルホン酸３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル及び２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンから得た。MS 458.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.34(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.08-8.16(m, 3H), 7.78(m, 2H), 7.67(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.32(s, 1H), 6.18(s, 2H)。
【０３７４】
実施例（１４２）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２４２）
メタンスルホン酸５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル及び２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンから得た。MS 474.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.27(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.16(m, 1H), 7.98(m, 2H), 7.67(m, 1H), 7.54(m, 2H), 7.42(m, 1H), 7.2(s, 1H), 6.13(s, 2H)。
【０３７５】
実施例（１４３）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［５−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２４３）
メタンスルホン酸５−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル及び２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンから得た。MS 448.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.34(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.08-8.16(m, 1H), 7.75(m, 3H), 7.02(m, 3H), 6.13(s, 2H), 3.96(t, 2H), 1.7(m, 2H), 0.97(t, 3H)。
【０３７６】
実施例（１４４）
５−［５−（４−ブチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２４４）
メタンスルホン酸５−（４−ブチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル及び２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンから得た。MS 446.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.54(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.08-8.16(m, 1H), 7.75(m, 3H), 7.5(m, 1H), 7.32(m, 2H), 7.06(s, 1H), 6.21(s, 2H), 2.61(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.3(m. 2H), 0.85(t, 3H)。
【０３７７】
一般的な手順Ｊ
化合物２４５〜化合物２４７の合成
【０３７８】
６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
Ｋｕｒａｉｓｈｉら（J. Het. Chem. 1964, 1, 42-47）によって記述されたようにして、ピリダジン−３，４−ジアミンを合成した。MS：111.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 8.2-8.3(m, 3H), 7.31(s, 2H), 6.73(d, 1H, 6.1Hz)。
【０３７９】
ＤＭＦ（９００ｕＬ）に２，３−ジフルオロ−安息香酸（１００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３４５．６ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（３当量）を添加し、１５分間撹拌した。ピリダジン−３，４−ジアミンを添加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を蒸発させ、水と酢酸エチルの間で分配させた。その有機フラクションを硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。その残渣を、次いで、酢酸中で、還流温度で１日間加熱した。その混合物を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣで精製して、１３６ｍｇの６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジンを得た。MS：233.1(M+H+) 1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.04(d, 1H, 5.8Hz), 8.08(m, 1H), 7.96(d, 1H, 5.3Hz) 7.70(m, 1H) 7.44(m, 1H)。
【０３８０】
化合物２４５〜化合物２４７
６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジンと５−クロロメチル−２−アリール−イソオキサゾール化合物（１当量）と炭酸セシウム（６６．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液を、マイクロ波照射下、１２０℃で１０分間加熱した。その反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、１Ｎ  ＨＣｌを添加してＨＣｌ塩に変換した後、濃縮した。
【０３８１】
実施例（１４５）
２−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（化合物２４５）
３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾール及び６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジンから得た。MS：526.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.4(d, 1H), 8.4(d, 1H), 8.2(m, 3H), 7.9(d, 2H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.1(s, 1H), 6.4(s, 2H)。
【０３８２】
実施例（１４６）
６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（化合物２４６）
５−クロロメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール及び６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジンから得た。MS：458.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.4(d, 1H), 8.4(d, 1H), 8.2(m, 1H), 8.1(d, 2H), 7.9(d,2H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.4(s, 1H), 6.3(s, 2H)。
【０３８３】
実施例（１４７）
６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−［３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（化合物２４７）
５−クロロメチル−３−（２−フルオロ−４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール及び６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジンから得た。MS：476.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.4(d, 1H), 9.4(d, 1H), 8.1-8.2(m, 2H), 7.9(m, 1H), 7.6-7.8(m, 2H), 7.4-7.5(m, 1H), 7.4(d, 1H), 6.4(s, 1H)。
【０３８４】
一般的な手順Ｋ
２−（置換アミノ）−５−置換−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン類の合成
化合物２４８〜化合物２６１
【０３８５】
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（３５０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に過剰量のＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ）及び３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾール（１当量、６００ｍｇ）を添加し、１時間４０℃に添加した。次いで、その混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れた。沈澱物を収集し、乾燥させて、該生成物（５９０ｍｇ、７０％）を得た。MS 492.1, 494.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.08(s, 1H), 9.41(s, 1H), 8.22(m, 2H), 7.91(m, 1H), 7.01(s, 1H), 6.21(s, 1H)。
【０３８６】
２−（置換アミノ）−５−置換−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン類
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（７０ｍｇ）を置換アミノ化合物（０．５ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波照射下、１０分間１６０℃に加熱した。その混合物を冷却し、溶媒を除去して、ＨＰＬＣ精製に付した後、該アミンを得た。
【０３８７】
実施例（１４８）
｛５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル｝−フェニル−アミン（化合物２４８）
アニリンから得た。MS 505.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 11.1(br s, 1H), 9.8(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.2(m, 2H), 7.91(m, 1H), 7.77(m, 2H), 7.4(m, 2H), 7.11(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.27(s, 2H)。
【０３８８】
実施例（１４９）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−モルホリン−４−イル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２４９）
モルホリンから得た。MS 499.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.86(s, 1H), 9.26(s, 1H), 8.23(m, 2H), 7.91(m, 1H), 7.03(s, 1H), 6.28(s, 2H), 3.77(m, 8H)。
【０３８９】
実施例（１５０）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−ピペリジン−１−イル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２５０）
ピペリジンから得た。MS 497.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.74(s, 1H), 9.2(s, 1H), 8.23(m, 2H), 7.91(m, 1H), 7.02(s, 1H), 6.25(s, 2H), 3.80(m, 4H) 1.65(m, 6H)。
【０３９０】
実施例（１５１）
ベンジル−｛５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル｝−アミン（化合物２５１）
ベンジルアミンから得た。MS 519(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.7(s, 1H), 9.37(br s, 1H), 9.2(s, 1H), 8.23(m, 2H), 7.90(m, 1H), 7.23(m, 5H), 7.02(s, 1H), 6.24 ,(s, 2H), 4.7(d, 2H)。
【０３９１】
実施例（１５２）
ベンジル−｛５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル｝−メチル−アミン（化合物２５２）
ベンジル−メチル−アミンから得た。533.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.71(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.18-8.14(m, 2H), 7.85-7.83(d, 1H), 7.29-7.25(m, 5H), 6.98(s, 1H), 6.20(s, 2H), 4.88(s, 2H), 3.17(s, 3H)。
【０３９２】
実施例（１５３）
１−｛５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（化合物２５３）
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンから得た。545.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.82(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.24-8.20(m, 2H), 7.93-7.89(t, 2H), 7.30-7.24(m, 2H), 7.16-7.11(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.29(s, 2H), 4.06(t, 2H), 2.83-2.79(t, 2H), 2.05-2.01(m, 2H)。
【０３９３】
実施例（１５４）
｛５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル｝−（２−フルオロ−ベンジル）−アミン（化合物２５４）
２−フルオロ−ベンジルアミンから得た。537.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.69(s, 1H), 9.34(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.17-8.13(m, 2H), 7.84-7.82(d, 1H), 7.40-7.08(m, 4H), 6.97(s, 1H), 6.20(s, 2H), 4.70-4.68(d, 2H)。
【０３９４】
実施例（１５５）
｛５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル｝−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−アミン（化合物２５５）
２，３−ジフルオロ−ベンジルアミンから得た。555.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm), 9.71(s, 1H), 9.37(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.17-8.13(m, 2H), 7.84-7.82(d, 1H), 7.31-7.10(m, 3H), 6.97(s, 1H), 6.20(s, 2H), 4.71-4.72(d, 2H)。
【０３９５】
実施例（１５６）
｛５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル｝−フェネチル−アミン（化合物２５６）
フェネチルアミンから得た。533.1(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.69(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.96(b, 1H), 8.23-8.20(m, 2H), 7.91-7.88(d, 1H), 7.31-7.16(m, 5H), 7.02(s, 1H), 6.24(s, 2H), 3.71-3.67(m, 2H), 2.96-2.91(t, 2H)。
【０３９６】
実施例（１５７）
２−｛５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（化合物２５７）
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから得た。545.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.75(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.17-8.13(m, 2H), 7.85-7.82(d, 1H), 7.19-7.16(m, 4H), 6.97(s, 1H), 6.21(s, 2H), 4.92(s, 2H), 4.01-3.97(t, 2H), 2.97-2.93(t, 2H)。
【０３９７】
実施例（１５８）
｛５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル｝−（１−フェニル−エチル）−アミン（化合物２５８）
１−フェニル−エチルアミンから得た。533.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.70-9.56(m, 2H), 9.18(s, 1H), 8.22-8.18(m, 2H), 7.89-7.87(d, 1H), 7.47-7.44(d, 2H), 7.35-7.02(m, 3H), 7.00(s, 1H), 6.24(s, 2H), 5.22-5.17(q, 1H), 1.57-1.55(d, 3H)。
【０３９８】
実施例（１５９）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル｝−インダン−１−イル−アミン（化合物２５９）
インダン−１−イルアミンから得た。545.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.75(s, 1H), 9.40-9.38(d, 1H), 9.24(s, 1H), 8.24-8.20(d, 2H), 7.92-7.89(d, 1H), 7.31-7.15(m, 4H), 6.28(s, 2H), 7.05(s, 1H), 5.56-5.54(q, 1H), 3.07-2.84(m, 2H), 2.62-2.58(m, 1H), 2.06-1.99(m, 1H)。
【０３９９】
実施例（１６０）
｛５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル｝−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミン（化合物２６０）
１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミンから得た。559.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.59(s, 1H), 9.27(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.18-8.14(d, 2H), 7.86-7.83(d, 1H), 7.21-7.02(m, 4H), 6.98(s, 1H), 6.21(s, 2H), 5.17(s, 1H), 2.80-2.66(m, 2H), 2.02-1.68(m, 5H)。
【０４００】
実施例（１６１）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２６１）
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールから得た。531.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.24(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.22-8.18(m, 2H), 7.93-7.91(d, 1H), 7.42-7.29(m, 4H), 6.94(s, 1H), 6.05(s, 2H), 4.92(s, 4H)。
【０４０１】
実施例（１６２）
６−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オール（化合物２６２）
ＨＯＡｃ（１ｍＬ）中の６−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３ジフルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミン（化合物２３３、５４ｍｇ）にＮＯＢＦ４（３２ｍｇ、２当量）を添加し、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた粗製生成物をＨＰＬＣで精製した。MS 542.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 9.87(s, 1H), 8.23(m, 2H), 7.93(m, 2H), 7.77(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.06(s, 1H), 6.08(s, 2H)。
【０４０２】
実施例（１６３）
３−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−安息香酸（化合物２６３）
３−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−安息香酸メチルエステル（化合物２１０、１３８．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．８ｍＬ）に溶解させた溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍ、２．７９ｍＬ）を添加した。その混合物を完結するまで４２℃で加熱した。その反応物を１Ｎ  ＨＣｌを添加することによりクエンチし、溶媒を除去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、１Ｎ  ＨＣｌを添加してＨＣｌ塩に変換した後、濃縮した。MS：434.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.26(s, 1H), 9.61(s, 1H), 8.33-8.38(m, 1H), 8.00-8.19(m, 3H), 7.59-7.68(m, 2H), 7.35-7.45(m, 1H), 7.32(s, 1H), 6.26(s, 2H)。
【０４０３】
実施例（１６４）
４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−安息香酸（化合物２６４）
４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−安息香酸メチルエステル（化合物２０９、５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４ｍＬ）に溶解させた溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍ、１．００ｍＬ）を添加した。その混合物を完結するまで４２℃で加熱した。その反応物を１Ｎ  ＨＣｌを添加することによりクエンチし、溶媒を除去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、１Ｎ  ＨＣｌを添加してＨＣｌ塩に変換した後、濃縮した。MS：434.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.23(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.11-8.20(m, 1H), 7.94-8.07(m, 4H), 7.56-7.68(m, 1H), 7.34-7.44(m, 1H), 7.29(s, 1H), 6.25(s, 2H)。
【０４０４】
実施例（１６５）
（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝フェノキシ）−酢酸（化合物２６５）
（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物２１５、１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。その混合物を一晩５０℃で加熱し、撹拌した。アセトニトリルを除去し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、１Ｎ  ＨＣｌを添加してＨＣｌ塩に変換した後、濃縮した。MS：434.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.39(s, 1H), 9.67(s, 1H), 8.12-8.20(m, 1H), 7.60-7.80(m, 3H), 7.38-7.48(m, 1H), 7.16(s, 1H), 6.97-7.07(m, 2H), 6.27(s, 2H), 4.74(s, 2H)。
【０４０５】
実施例（１６６）
２−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−５−メトキシ−安息香酸（化合物２６６）
２−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］イソオキサゾール−３−イル｝−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（化合物１９８、１００ｍｇ）を、６ｍＬの１：１  ６Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌの中で９５℃で３時間加熱する。その反応物を冷却し、蒸発させ、逆相ＨＰＬＣで精製して、２−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−５−メトキシ−安息香酸を得る。その生成物を、１Ｎ  ＨＣｌを添加してＨＣｌ塩に変換した後、濃縮した。MS：464.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.4(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.2(m, 1H), 8.0(s, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.3(d, 1H), 7.2(m, 1H), 6.9(s, 1H), 6.3(s, 2H), 3.8(s, 3H)。
【０４０６】
実施例（１６７）
５−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−２−プロポキシ−安息香酸（化合物２６７）
５−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］イソオキサゾール−３−イル｝−２−プロポキシ−安息香酸プロピルエステル（化合物１９７、１１０ｍｇ）を、６ｍＬの１：１  ６Ｎ  ＨＣｌ水溶液／ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌの中で９５℃で３時間加熱する。その反応物を冷却し、蒸発させ、逆相ＨＰＬＣで精製して、４３ｍｇの５−｛５−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−２−プロポキシ−安息香酸を得る。その生成物を、１Ｎ  ＨＣｌを添加してＨＣｌ塩に変換した後、濃縮した。MS：492.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.2(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.2(m, 1H), 8.0(s, 1H), 7.9(dd, 1H), 7.6(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.2(m, 2H), 6.2(s, 2H), 4.0(t, 2H), 1.7(m, 2H), 1.0(t, 3H)。
【０４０７】
実施例（１６８）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２６８）
５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２００、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−フェニル−ボロン酸（２４．３ｍｇ、１．５当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ、０．０５当量）を反応容器の中に入れ、減圧下における排気及びアルゴンの充填を３回繰り返す。２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１０７μＬ、２当量）及びトルエン（４２７μＬ）を添加し、その溶液を５分間脱ガスする。密封したその反応容器を、次いで、３時間８０℃に加熱する。冷却後、その反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、１７ｍｇの２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンを得る。その生成物を、１Ｎ  ＨＣｌを添加してＨＣｌ塩に変換した後、濃縮した。MS：496.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.4(s, 1H), 9.9(s, 1H), 8.2(m, 1H), 7.9(d, 2H), 7.7(d, 2H), 7.4-7.7(m, 6H), 7.3(s, 1H), 7.0(d, 2H), 6.3(s, 2H), 3.8(s, 3H)。
【０４０８】
実施例（１６９）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４’−プロポキシ−ビフェニル−４−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２６９）
５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２００、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−プロポキシ−フェニル−ボロン酸（２８．８ｍｇ、１．５当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ、０．０５当量）を反応容器の中に入れ、減圧下における排気及びアルゴンの充填を３回繰り返す。２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１０７μＬ、２当量）及びトルエン（４２７μＬ）を添加し、その溶液を５分間脱ガスする。密封したその反応容器を、次いで、３時間８０℃に加熱する。冷却後、その反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［３−（４’−プロポキシ−ビフェニル−４−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンを得る。その生成物を、１Ｎ  ＨＣｌを添加してＨＣｌ塩に変換した後、濃縮した。MS：524.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.3(d, 1H), 9.6(d, 1H), 8.1-8.2(m, 1H), 7.9(m, 1H), 7.7-7.8(m, 2H), 7.6-7.7(m, 3H), 7.4(m, 1H), 7.2(s, 1H), 7.0(m, 2H), 6.2(s, 2H), 4.0(t, 2H), 1.7-1.8(m, 2H), 1.0(t, 3H)。
【０４０９】
実施例（１７０）
５−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−プロポキシ−ベンズアミド（化合物２７０）
５−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル）−２−プロポキシ−安息香酸（化合物２６７、３０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２３．４ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（２１．８ｕＬ）を０．５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、５分間撹拌する。２−アミノエチルモルホリン（６ｕＬ）を添加し、その反応物を室温で２時間撹拌する。次いで、その反応物を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣで精製して、２１ｍｇの５−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−プロポキシ−ベンズアミドを得る。その生成物を、１Ｎ  ＨＣｌを添加してＨＣｌ塩に変換した後、濃縮した。MS：604.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.9(bs, 1H), 10.4(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.5(tr, 1H), 8.1-8.2(m, 2H), 7.9(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.2-7.3(m, 2H), 6.3(s, 2H), 4.1(tr, 2H), 3.7-4.0(m, 6H), 3.5(m, 2H), 3.2(m, 2H), 3.1(m, 2H),1.8(m, 2H), 1.0(t, 3H)。
【０４１０】
実施例（１７１）
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−アセトアミド（化合物２７１）
Ａｒ下、バイアル内で、（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸（化合物２６５、３９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）とシクロプロピルアミン（７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ）とＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を合し、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌの間で分配させた。その有機層を、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで、順次洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、有機物をセライト上で濃縮した。その生成物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー〔酢酸エチル中の０〜２０％メタノールを使用〕で精製した。MS 503.1(M+H+)；1H NMR(DMF-d7)：δ(ppm) 10.96(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.51-8.56(m, 1H), 8.42(s, 1H), 7.88-7.97(m, 1H), 7.65-7.72(m, 1H), 7.50(s, 1H), 7.27(s, 2H), 6.72(s, 2H), 4.76(s, 2H), 4.14(t, 1H), 0.81-0.88(m, 2H), 0.71-0.76(m, 2H)。
【０４１１】
実施例（１７２）
酢酸３−（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−プロピルエステル（化合物２７２）
３−（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−プロパン−１−オール（化合物１９３、２０ｍｇ）を１ｍＬの無水酢酸に溶解させ、過剰量のトリエチルアミン（約０．１ｍＬ）を添加した。その反応物を１時間８５℃まで昇温させ、次いで、揮発性成分を除去した。その残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。その有機層を濃縮して、純粋な生成物を得た。MS 506.0(M+H+)；1H NMR(CDCl3)：δ(ppm) 9.35(d, 1H), 9.27(d, 1H), 8.14-8.19(m, 1H), 7.68(d, 2H), 7.19-7.29(m, 2H), 6.95(d, 2H), 6.69(d, 1H), 5.90(s, 2H), 4.26(t, 2H), 4.08(t, 2H), 2.13(クインテット, 2H), 2.06(s, 3 H)。
【０４１２】
実施例（１７３）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−｛３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチル｝−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２７３）
３−（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−プロパン−１−オール（化合物１９３、４０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた溶液を、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）で処理し、次いで、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ）で処理した。１０分間経過した後、０．２０ｍＬのモルホリンを添加し、得られた混合物を１時間９０℃に加熱した。その反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して生成物を得た。その生成物をＨＣｌ塩に変換し、白色の粉末として収集した。MS 533.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.49(s, 1H), 9.75(s, 1H), 8.18-8.23(m, 1H), 7.82(d, 2H), 7.70-7.79(m, 1H), 7.45-7.52(m, 1H), 7.20(s, 1H), 7.08(d, 2H), 6.33(s, 2H), 4.15(t, 2H), 3.98(dd, 2H), 3.84(t, 2H), 3.46(d, 2H), 3.23-3.31(m, 2H), 3.03-3.14(m, 2H), 2.21-2.29(m, 2H)。
【０４１３】
実施例（１７４）
４−（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−酪酸（化合物２７４）
４−（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−酪酸メチルエステル（化合物１９２、６０ｍｇ）をエタノールに懸濁させ、氷浴内で磁気的に撹拌しながら、５ｍＬのＫＯＨ（２０％、水溶液）を添加した。その反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、エタノールの大部分を減圧下に除去した。残った液体を５０ｍＬの水で希釈し、濃ＨＣｌを用いてｐＨを３に調節した。生成物が沈澱し、その生成物を濾過により単離した。MS 492.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.37(s, 1H), 9.66(s, 1H), 8.14-8.17(m, 1H), 7.76(d, 2H), 7.67(四重線, 1H), 7.40-7.47(m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.02(d, 2H), 6.25(s, 2H), 4.02(t, 2H), 2.37(t, 2H), 1.93(クインテット, 2H)。
【０４１４】
実施例（１７５）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［３−（３−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２７５）
一般的な手順Ｈに従い、２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（３−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS：430.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.59(s, 1H), 9.82(s, 1H), 8.32-8.42(m, 1H), 7.69-7.80(m, 1H), 7.45-7.60(m, 2H), 7.32-7.43(m, 3H), 7.27(s, 1H), 7.01-7.09(m, 1H), 6.39(s, 2H), 3.97(t, 3H), 1.65-1.80(m, 2H), 0.98(t, 3H)。
【０４１５】
実施例（１７６）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２７６）
一般的な手順Ｈに従い、２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS：440.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.15(s, 1H), 9.77(s, 1H), 8.31-8.40(m, 1H), 8.12-8.21(m, 2H), 7.85-7.92(m, 1H), 7.65-7.80(m, 2H), 7.38-7.57(m, 3H), 6.39(s, 2H)。
【０４１６】
実施例（１７７）
５−［３−（４−ブチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２７７）
一般的な手順Ｈに従い、２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−（４−ブチル−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS：428.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.40(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.30-8.40(m, 1H), 7.63-7.77(m, 3H), 7.41-7.55(m, 2H), 7.28-7.34(m, 2H), 7.20(s, 1H), 6.30(s, 2H), 2.62(t, 2H), 1.49-1.63(m, 2H), 1.22-1.38(m, 2H), 0.90(t, 3H)。
【０４１７】
実施例（１７８）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２７８）
一般的な手順Ｈに従い、２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS：440.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.43(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.30-8.39(m, 1H), 8.04-8.11(m, 2H), 7.84-7.91(m, 2H), 7.60-7.74(m, 1H), 7.41-7.55(m, 2H), 7.36(s, 1H), 6.35(s, 2H)。
【０４１８】
実施例（１７９）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２７９）
一般的な手順Ｈに従い、２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS：458.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.37(s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.30-8.39(m, 1H), 8.06-8.16(m, 1H), 7.91-7.98(m, 1H), 7.58-7.77(m, 2H), 7.40-7.53(m, 2H), 7.24-7.29(m, 1H), 6.35(s, 2H)。
【０４１９】
実施例（１８０）
５−［３−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２８０）
一般的な手順Ｈに従い、２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS：508.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.34(s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.29-8.39(m, 1H), 8.11-8.22(m, 2H), 8.04(s, 1H), 7.60-7.70(m, 1H), 7.39-7.52(m, 2H), 7.10(s, 1H), 6.35(s, 2H)。
【０４２０】
実施例（１８１）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２８１）
一般的な手順Ｈに従い、２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS：450.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.47(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.31-8.40(m, 1H), 8.01-8.15(m, 4H), 7.64-7.76(m, 1H), 7.35-7.56(m, 3H), 6.38(s, 1H), 3.28(s, 3H)。
【０４２１】
実施例（１８２）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［３−（４−ヨード−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２８２）
一般的な手順Ｈに従い、２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−クロロメチル−３−（４−ヨード−フェニル）−イソオキサゾールから得た。MS：498.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.46(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.30-8.45(m, 1H), 7.84-7.91(m, 2H), 7.43-7.72(m, 5H), 7.25(s, 1H), 6.34(s, 2H)。
【０４２２】
実施例（１８３）
５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２８３）
一般的な手順Ｈに従い、２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS：428.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.41-10.45(m, 1H), 9.71-9.76(m, 1H), 8.29-8.43(m, 1H), 7.62-7.79(m, 3H), 7.42-7.56(m, 4H), 7.21(s, 1H), 6.32(s, 2H), 1.30(s, 9H)。
【０４２３】
実施例（１８４）
４−｛５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル（化合物２８４）
一般的な手順Ｈに従い、２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ベンゾニトリルから得た。MS：397.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.56(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.31-8.40(m, 1H), 7.94-8.08(m, 4H), 7.68-7.78(m, 1H), 7.44-7.58(m, 1H), 7.38(s, 1H), 6.41(s, 2H)。
【０４２４】
実施例（１８５）
５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２８５）
一般的な手順Ｈに従い、２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び３−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS：451.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.35(s, 1H), 9.67(s, 1H), 8.30-8.40(m, 1H), 7.64-7.84(m, 5H), 7.39-7.53 m, 2H), 7.26(s, 1H), 6.30(s, 2H)。
【０４２５】
実施例（１８６）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［３−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２８６）
一般的な手順Ｈに従い、２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−フルオロ−ピリジンから得た。MS：391.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.77(s, 1H), 9.88(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.59(d, 1H), 8.38(t, 1H), 7.88-7.96(m, 1H), 7.71-7.84(m, 1H), 7.47-7.63(m, 2H), 7.37(s, 1H), 6.53(s, 2H)。
【０４２６】
実施例（１８７）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２８７）
一般的な手順Ｈに従い、２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドールから得た。MS：411.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 11.34(s, 1H), 10.31(s, 1H), 9.65(s, 1H), 8.30-8.40(m, 1H), 8.03(s, 1H), 7.38-7.70(m, 6H), 7.19(s, 1H), 6.46-6.52(s, 1H), 6.26(s, 2H)。
【０４２７】
実施例（１８８）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２８８）
一般的な手順Ｈに従い、２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドールから得た。MS：411.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 11.43(s, 1H), 10.63(s, 1H), 9.82(s, 1H), 8.32-8.41(m, 1H), 7.86(s, 1H), 7.42-7.79(m, 6H), 7.25(s, 1H), 6.47(s, 1H), 6.39(s, 2H)。
【０４２８】
実施例（１８９）
５−［３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２８９）
一般的な手順Ｈに従い、２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び５−ブロモ−２−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジンから得た。MS：451.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.56(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.80-8.86(m, 1H), 8.31-8.40(m, 1H), 8.18-8.26(m, 1H), 7.93-8.00(m, 1H), 7.68-7.80(m, 1H), 7.43-7.59(m, 2H), 7.28(s, 1H), 6.42(s, 2H)。
【０４２９】
実施例（１９０）
１−（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−フェニル）−エタノン（化合物２９０）
【０４３０】
１−（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−フェニル）−エタノンオキシム
一般的な手順Ｈに従い、２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び１−［４−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェニル］−エタノンオキシムから得た。
【０４３１】
１−（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−フェニル）−エタノン（化合物２９０）
１−（４−｛５−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−フェニル）−エタノンオキシム（１７１．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をグリオキシル酸（５０％水溶液、３ｍＬ）に溶解させ、周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、１Ｎ  ＨＣｌを添加してＨＣｌ塩に変換した後、濃縮した。MS：432.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.57(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.12-8.21(m, 1H), 8.02(q, 4H), 7.66-7.80(m, 1H), 7.41-7.52(m, 1H), 7.36(s, 1H), 6.40(s, 2H), 2.61(s, 3H)。
【０４３２】
実施例（１９１）
５−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２９１）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（３０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール及び炭酸セシウム（９１．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、電子レンジで１２０℃で１０分間加熱した。その反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。収量１２．７ｍｇ。MS 407.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.22(s, 1H), 9.58(d, 1H), 8.31-8.38(m, 1H), 7.96-8.01(m, 2H), 7.57-7.70(m, 3H), 7.37-7.47(m, 2H), 6.40(s, 2H)。
【０４３３】
実施例（１９２）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ブロモ−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物２９２）
５−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物１０３、５３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｈ２ＳＯ４（５滴）及びＮＢＳ（７２５ｍｇ、４当量）を添加し、その混合物を密封バイアル内で１８時間１１５℃に加熱した。溶媒を除去し、粗製生成物をＨＰＬＣで精製した。MS 604.1/606.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 10.1(s, 1H), 9.51(s, 1H), 8.3(m, 2H), 8.16(m, 2H), 7.8(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.36(m, 1H), 6.28(s, 2H)。
【０４３４】
投与及び医薬組成物
さらにまた、フラビウイルス科のウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス）を包含するウイルスに対する抗ウイルス活性を有する化合物も提供される。本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、複製に関与する酵素（これは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを包含する）を阻害することによってウイルスの複製を阻害する。それらは、フラビウイルス科のウイルスの活動又は増殖において利用される別の酵素も阻害することができる。
【０４３５】
一般に、本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、治療有効量で、同様の有用性を有する薬剤について認められている投与方法のいずれかによって投与する。本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物（即ち、活性成分）の実際の量は、多くの要因、例えば、治療対象の疾患の重症度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効能、投与経路及び投与形態並びに別の要因等に左右される。該薬物は、１日当たり２回以上投与することが可能であり、例えば、１日当たり１回又は２回投与することが可能である。
【０４３６】
本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量は、１日当たり、レシピエントの体重１ｋｇ当たり、約０．０１〜５０ｍｇの範囲であることができ；例えば、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。かくして、一部の実施形態では、７０ｋｇのヒトに投与する場合、当該投与量範囲は、１日当たり、約７〜７０ｍｇであろう。
【０４３７】
本発明は、特定の組成又は医薬用担体に限定されない。それら自体、さまざまであり得る。一般に、本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、以下の経路のいずれか１つによって医薬組成物として投与する：経口投与、全身投与（例えば、経皮投与、経鼻投与又は坐薬による投与）、又は、非経口投与（例えば、筋肉内投与、静脈内投与又は皮下投与）。一部の実施形態では、該投与方法は、苦痛の程度に従って調節することが可能な都合のよい１日の投与計画を用いる経口投与である。組成物は、錠剤、丸薬剤、カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続放出製剤、溶液剤、懸濁液剤、エリキシル剤、エーロゾル剤又は任意の適切な別の組成物の形態とすることができる。本明細書中に記載されている化合物を投与する別の方法は、吸入である。
【０４３８】
製剤の選択は、さまざまな要因、例えば、薬物の投与方法及び薬物物質の生物学的利用能等に依存する。吸入によって送達する場合、当該化合物は、液体溶液剤、懸濁液剤、エーロゾル噴射剤又は乾燥粉末剤として製剤することが可能であり、そして、投与に適したディスペンサーの中に入れることができる。数種類のタイプの医薬吸入装置がある：噴霧吸入器（nebulizer inhaler）、定量吸入器（ＭＤＩ）及び乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）。噴霧装置（nebulizer device）は、治療薬（これは、液体形態に製剤されている）を患者の気道の中に運ばれるミストとして噴霧させる高速の空気流を生じる。ＭＤＩは、典型的には、圧縮ガスと一緒に容器に入れられている製剤である。該装置を作動させると、それは、圧縮ガスによって一定量の治療薬を放出する。かくして、これは、一定量の薬剤を投与する信頼性のある方法を提供する。ＤＰＩは、その装置による呼吸に際して患者の吸気気流の中に分散され得る易流動性粉末の形態にある治療薬を分配する。易流動性を実現するために、該治療薬は、ラクトース等の賦形剤を用いて製剤する。一定量の治療薬をカプセル形態で貯蔵し、各作動によって分配させる。
【０４３９】
最近、表面積を増大させることに（即ち、粒径を小さくすること）よって生物学的利用能を増強させることが可能であるという原理に基づいて、特に生物学的利用能が劣った薬物のための医薬製剤が開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号明細書には、活性物質がその中で巨大分子の架橋マトリックス上に担持されている１０〜１，０００ｎｍの寸法範囲にある粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許第５，１４５，６８４号明細書には、薬物物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）になるまで粉砕し、次いで、液体媒体の中に分散させて著しく高い生物学的利用能を示す医薬製剤を得る、医薬製剤の製造方法が記載されている。
【０４４０】
該組成物は、一般に、少なくとも１種類の製薬上許容される賦形剤と組み合わされた本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物で構成される。許容される賦形剤は、無毒性であり、投与を補助し、及び、特許請求されている化合物の治療上の利益に対して悪影響を及ぼすことがない。そのような賦形剤は、当業者が一般に入手可能な任意の固体賦形剤、液体賦形剤、半固体賦形剤、又は、エーロゾル組成物の場合には、ガス状の賦形剤であることができる。
【０４４１】
固体の医薬用賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳等がある。液体賦形剤及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール及び種々の油（ここで、種々の油としては、石油起源の油、動物油、植物油又は合成油、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等がある）から選択することができる。液体担体（特に、注射可能な溶液のための液体担体）としては、水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコール類等がある。
【０４４２】
圧縮ガスを用いて、本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物をエーロゾル形態で分散させることができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。適切な別の医薬用賦形剤及びそれらの製剤については、「Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed.,1990)」に記載されている。
【０４４３】
製剤中の該化合物の量は、当業者によって用いられる最大範囲内でさまざまであることができる。典型的には、該製剤は、重量％（ｗｔ％）基準で、製剤全体に基づいて約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでおり、残余は１種類以上の適切な医薬用の賦形剤である。一部の実施形態では、該化合物は、約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在している。代表的な医薬製剤は、以下の製剤実施例の節に記載されている。
【０４４４】
さらにまた、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスに対して（特に、ＨＣＶに対して）活性を示す治療有効量の別の薬剤と組み合わされて治療有効量の本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでいる医薬組成物も提供される。ＨＣＶに対して活性を示す薬剤としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害薬、又は、イノシン一リン酸脱水素酵素阻害薬、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンの組合せ、ペグインターフェロン−αとリバビリンの組合せ、インターフェロン−αとレボビリンの組合せ、及び、ペグインターフェロン−αとレボビリンの組合せ。インターフェロン−αとしては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：遺伝子組換えインターフェロン−α２ａ（例えば、「Hoffman-LaRoche, Nutley、NJ」から入手可能なＲＯＦＥＲＯＮインターフェロン）、インターフェロン−α２ｂ（例えば、「Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, USA」から入手可能なＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロン）、コンセンサスインターフェロン、及び、精製されたインターフェロン生成物。リバビリン及びそのＨＣＶに対する活性についての考察に関しては、以下のものを参照されたい：J.O. Saunders and S.A. Raybuck, "Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential," Ann. Rep. Med. Chem., 35: 201-210 (2000)。
【０４４５】
Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性を示す薬剤としては、さらに、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶの侵入（HCV entry）、ＨＣＶの構築（HCV assembly）、ＨＣＶの放出（HCV egress）、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質及びイノシン５’−一リン酸脱水素酵素を阻害する薬剤等がある。別の薬剤としては、ＨＣＶ感染症を治療するためのヌクレオシド類似体等がある。さらに別の化合物としては、国際公開第２００４／０１４３１３号パンフレット及び国際公開第２００４／０１４８５２号パンフレットに開示されている化合物並びにこれらの中で引用されている参考文献に開示されている化合物等がある。特許出願である国際公開第２００４／０１４３１３号パンフレット及び国際公開第２００４／０１４８５２号パンフレットは、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
【０４４６】
特定の抗ウイルス薬としては、以下のものを挙げることができる：Omega IFN(BioMedicines Inc.)、BILN-2061(Boehringer Ingelheim)、Summetrel(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.)、Roferon A(F. Hoffman-La Roche)、Pegasys(F. Hoffman-La Roche)、Pegasys/Ribaravin(F. Hoffman-La Roche)、CellCept(F. Hoffman-La Roche)、Wellferon(GlaxoSmithKline)、Albuferon-α(Human Genome Sciences Inc.)、Levovirin(ICN Pharmaceuticals)、IDN-6556(Idun Pharmaceuticals)、IP-501(Indevus Pharmaceuticals)、Actimmune(InterMune Inc.)、Infergen A(InterMune Inc.)、ISIS 14803(ISIS Pharamceuticals Inc.)、JTK-003(Japan Tobacco Inc.)、Pegasys/Ceplene(Maxim Pharmaceuticals)、Ceplene(Maxim Pharmaceuticals)、Civacir(Nabi Biopharmaceuticals Inc.)、Intron A/Zadaxin(RegeneRx)、Levovirin(Ribapharm Inc.)、Viramidine(Ribapharm Inc.)、Heptazyme(Ribozyme Pharmaceuticals)、Intron A(Schering-Plough)、PEG-Intron(Schering-Plough)、Rebetron(Schering-Plough)、Ribavirin(Schering-Plough)、PEG-Intron/Ribavirin(Schering-Plough)、Zadazim(SciClone)、Rebif(Serono)、IFN-β/EMZ701(Transition Therapeutics)、T67(Tularik Inc.)、VX-497(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、VX-950/LY-570310(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、Omniferon(Viragen Inc.)、XTL-002(XTL Biopharmaceuticals)、SCH 503034(Schering-Plough)、イサトリビン（isatoribine）及びそのプロドラッグANA971及びANA975(Anadys)、R1479(Roche Biosciences)、Valopicitabine(Idenix)、NIM811(Novartis)、及び、Actilon(Coley Pharmaceuticals)。
【０４４７】
一部の実施形態では、本明細書中に記載されている組成物及び方法は、本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物及びインターフェロンを含んでいる。一部の実施形態では、該インターフェロンは、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ及びヒトリンパ芽球性インターフェロンτ（lymphoblastiod interferon tau）からなる群から選択される。
【０４４８】
別の実施形態では、本明細書中に記載されている組成物及び方法は、本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物及び抗ＨＣＶ活性を有する化合物（ここで、抗ＨＣＶ活性を有する化合物は、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞の応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド（Imiquimod）、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害薬、アマンタジン及びリマンタジンからなる群から選択される）を含んでいる。
【０４４９】
一部の実施形態では、抗ＨＣＶ活性を有する化合物は、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害薬、並びに、イノシン一リン酸脱水素酵素阻害薬、インターフェロン−αもしくはペグ化インターフェロン−αの単独又はリバビリンもしくはビラミジンと組み合わせたものである。
【０４５０】
一部の実施形態では、抗ＨＣＶ活性を有する化合物は、インターフェロン−αもしくはペグ化インターフェロン−αの単独又はインターフェロン−αもしくはペグ化インターフェロン−αをリバビリンもしくはビラミジンと組み合わせたものである。
【０４５１】
生物学的実施例
生物学的実施例１．抗Ｃ型肝炎活性
化合物は、複製サイクルにおいて必要とされるウイルスの標的及び宿主細胞の標的を阻害することによって抗Ｃ型肝炎活性を示すことができる。これらの活性を評価するための多くのアッセイが公表されている。培養液中のＨＣＶウイルスの総増加（gross increase）を評価する一般的な方法が、米国特許第５，７３８，９８５号明細書（Ｍｉｌｅｓら）に開示されている。インビトロアッセイは、「Ferrari et al J. of Vir., 73: 1649-1654, 1999」、「Ishii et al., Hepatology, 29: 1227-1235, 1999」、「Lohmann et al., J. of Bio. Chem., 274: 10807-10815, 1999」及び「Yamashita et al., J. of Bio. Chem., 273: 15479-15486, 1998」において報告されている。
【０４５２】
レプリコンアッセイ
本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物をＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの阻害に関してスクリーニングするために、細胞系ＥＴ（Ｈｕｈ−ｌｕｃｕｂｉｎｅｏ−ＥＴ）を使用した。該ＥＴ細胞系を、Ｉ３８９１ｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ＥＴ〔ホタルルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質及び細胞培養適応突然変異（cell culture adaptive mutations）（Ｅ１２０２Ｇ；Ｔ１２８０Ｉ；Ｋ１８４６Ｔ）含有ＥＭＣＶ−ＩＲＥＳ誘導ＮＳ３−５Ｂポリタンパク質を有するレプリコン〕を含んでいるＲＮＡ転写産物を用いて安定的にトランスフェクトした（「Krieger at al, 2001」及び未刊行）。該ＥＴ細胞は、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、１×非必須アミノ酸及び２５０μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（”ジェネティシン”）を補足したＤＭＥＭの中で増殖させた。これらは、全て、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）を通して入手可能であった。該細胞を、９６ウェルプレート中で、０．５〜１．０×１０４細胞／ウェルで平板培養し、被験化合物を加える前に２４時間インキュベートした。次いで、該化合物を細胞に添加して、最終濃度５〜５０μＭとした。４８〜７２時間経過した後、溶解バッファー及び基質（カタログ番号Ｇｌｏ−ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ  Ｅ２６６１及びＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ  ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  ｓｙｓｔｅｍ  Ｅ２６２０  Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を添加することによって、ルシフェラーゼ活性を測定した。アッセイ中は、細胞は過度に集密的であってはならない。複製の阻害％を化合物非含有対照に対してプロットした。同じ条件下で、細胞増殖試薬ＷＳＴ−Ｉ（Ｒｏｃｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、該化合物の細胞毒性を測定した。抗ウイルス活性を示すが有意な細胞毒性は示さない化合物を選択してＥＣ５０及びＴＣ５０〔最大阻害の５０％が観察される有効濃度及び毒性濃度〕を測定した。これらの測定のために、各化合物の６種類の希釈物を使用した。化合物は、典型的には、３倍希釈して、２５０倍にわたる濃度範囲とした。各濃度における阻害％を下記式に当てはめることによってＥＣ５０値を計算し、及び、ＴＣ５０値も同様に計算した。
【０４５３】
阻害％＝１００％／［（ＥＣ５０／［Ｉ］）ｂ＋１］
ここで、ｂは、ヒル係数である。
【０４５４】
式（Ｉ）で表される化合物の一部は、５μＭで試験したときに、少なくとも８０％の阻害％を示した。式（Ｉ）で表される化合物の一部では、該阻害％は、５μＭで試験したときに少なくとも５０％であった。式（Ｉ）で表される化合物の一部では、該阻害％は、５μＭで試験したときに少なくとも１０％であった。
【０４５５】
５μＭで試験した場合、以下の化合物は、それぞれ、下記阻害％値を示すことが見いだされた。
【表３】
2010533183.tif 000050
【０４５６】
式（Ｉ）で表される化合物の一部は、１０μＭで試験したときに、少なくとも８０％の阻害％を示した。式（Ｉ）で表される化合物の一部では、該阻害％は、１０μＭで試験したときに少なくとも５０％であった。式（Ｉ）で表される化合物の一部では、該阻害％は、１０μＭで試験したときに少なくとも１０％であった。
【０４５７】
１０μＭで試験した場合、以下の化合物は、それぞれ、下記阻害％値を示すことが見いだされた。
【表４】
2010533183.tif 000051
【０４５８】
2010533183.tif 000052
【０４５９】
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【０４６０】
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【０４６１】
製剤実施例
下記は、式（Ｉ）で表される化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでいる代表的な医薬製剤である。
【０４６２】
製剤実施例１
錠剤製剤
下記成分を充分に混合し、圧縮成型して単一の割線が入った錠剤とする。
【表５】
2010533183.tif 000055
【０４６３】
製剤実施例２
カプセル剤製剤
下記成分を充分に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルの中に入れる。
【表６】
2010533183.tif 000056
【０４６４】
製剤実施例３
懸濁液剤製剤
下記成分を混合して、経口投与用の懸濁液剤を形成させる。
【表７】
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【０４６５】
製剤実施例４
注射可能な製剤
下記成分を混合して、注射可能な製剤を形成させる。
【表８】
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【０４６６】
製剤実施例５
坐剤製剤
該化合物をＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）と混合することにより、総重量２．５ｇの坐剤を調製する。該坐剤は、以下の組成を有する。
【表９】
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【国際調査報告】
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