(57)【要約】式Ｉ、【化１】2010524913.tif 000047（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4は説明で与えられる意味を有する）の化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩類が提供され、化合物は、リポキシゲナーゼ（例えば１５−リポキシゲナーゼ）活性の阻害が所望されおよび／または必要とされる疾患の治療において、特に炎症の治療において有用である。
2010524913.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、
【化１】
2010524913.tif 000038
（式中、
Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1〜6アルキルを表し、後者の２つの基は１つ以上のハロゲン原子で任意に置換され、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4はそれぞれ−Ｃ（Ｒ3）＝、−Ｃ（Ｒ4）＝、−Ｃ（Ｒ5）＝、および−Ｃ（Ｒ6）＝を表し、またはこれらのそれぞれは代案として独立して、−Ｎ＝を表してもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は独立して、水素またはＸ1を表し、
Ｘ1はハロゲン、−Ｒ3a、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3c、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4a）Ｒ5a、−Ｎ（Ｒ4b）Ｒ5b、−Ｎ（Ｒ3d）Ｃ（Ｏ）Ｒ4c、−Ｎ（Ｒ3e）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4d）Ｒ5d、−Ｎ（Ｒ3f）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4e、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ3g）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ4f）Ｒ5f、−ＯＲ3h、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4g）Ｒ5g、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ3i、−Ｓ（Ｏ）mＲ3j、−Ｎ（Ｒ3k）Ｓ（Ｏ）2Ｒ3m、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3n、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ3p、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ4h）Ｒ5h、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ4i）（ＯＲ5i）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3q）Ｓ（Ｏ）2Ｒ3rを表し、
ｍは０、１または２を表し、
Ｒ3aはハロゲン、−Ｎ（Ｒ6a）Ｒ6b、−Ｎ3、＝Ｏ、および−ＯＲ6cから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表し、
Ｒ3b〜Ｒ3h、Ｒ3k、Ｒ3n、Ｒ3q、Ｒ4a〜Ｒ4h、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5d、およびＲ5f〜Ｒ5hは独立して、Ｈを表し、または１つ以上のハロゲン原子または−ＯＲ6dによって任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表し、または
Ｒ4aおよびＲ5a、Ｒ4bおよびＲ5b、Ｒ4dおよびＲ5d、Ｒ4fおよびＲ5f、Ｒ4gおよびＲ5g、ならびにＲ4hおよびＲ5hのペアのいずれかは、共に結合して３〜６員環を形成してもよく、その環はこれらの置換基が必然的に付着する窒素原子に加えてさらなるヘテロ原子を任意に含有し、その環はＦ、＝Ｏから、および１つ以上のフルオロ原子によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｒ3i、Ｒ3j、Ｒ3m、Ｒ3p、およびＲ3rは独立して、Ｂ1から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表し、
Ｒ4iおよびＲ5iは独立して、Ｈを表し、またはＢ2から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表し、
Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dは独立して、Ｈを表し、またはＢ3から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表し、または
Ｒ6aおよびＲ6bは共に結合して３〜６員環を形成してもよく、その環はこれらの置換基が必然的に付着する窒素原子に加えてさらなるヘテロ原子を任意に含有し、その環は任意に＝Ｏによって置換され、および／または１つ以上のフルオロ原子によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルよって置換され、
Ｂ1、Ｂ2、およびＢ3は独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＦ3または−ＯＣＦ2ＣＦ3を表すが、
ただしＲ1およびＲ2がどちらもＨを表す場合、Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4はそれぞれ−Ｃ（Ｒ3）＝、−Ｃ（Ｒ4）＝、−Ｃ（Ｒ5）＝、および−Ｃ（Ｒ6）＝を表し、Ｒ3およびＲ5がＨを表す場合、Ｒ4およびＲ6のどちらもｔ−ブチルを表さない）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｘ1が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4a）Ｒ5a、−Ｎ（Ｒ4b）Ｒ5b、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4c、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ4h）Ｒ5h、−ＣＮ、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｒ3aまたは−ＯＲ3hを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ1がハロゲン、Ｒ3aまたは−ＯＲ3hを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3b、Ｒ3c、Ｒ3h、Ｒ4a〜Ｒ4h、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5d、およびＲ5f〜Ｒ5hが独立して、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、または関連ペア（すなわちＲ4aおよびＲ5a、Ｒ4bおよびＲ5b、Ｒ4dおよびＲ5d、Ｒ4fおよびＲ5f、Ｒ4gおよびＲ4g、ならびにＲ4hおよびＲ5h）が共に結合してピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル環を形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3d〜Ｒ3gが独立して、Ｃ1〜2アルキルまたは水素を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3iおよびＲ3jが独立して、１つ以上のＦ原子によって任意に置換されるＣ1〜4アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3hが（１つ以上のハロゲン原子によって任意に置換される）Ｃ1〜3アルキルまたはＨを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3aが１つ以上のハロゲン原子によって任意に置換されるＣ1〜3アルキルを表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1およびＲ2が独立して、（１つ以上のハロゲン原子によって任意に置換される）Ｃ1〜3アルキル、Ｈまたはハロゲンを表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1およびＲ2が独立して、（１つ以上のフルオロ原子によって任意に置換される）メチル、ＨまたはＣｌを表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ1〜Ａ4のいずれか１つが−Ｎ＝を表し、またはＡ1〜Ａ4はいずれも−Ｎ＝を表さず、その他が、必要に応じて／妥当ならば−Ｃ（Ｒ3）＝、−Ｃ（Ｒ4）＝、−Ｃ（Ｒ5）＝または−Ｃ（Ｒ6）＝を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6が独立して、トリフルオロメチル、Ｈ、メチル、フルオロ、クロロまたはヒドロキシを表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
医薬品として使用するための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１４】
薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアとの混合物中に、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む、医薬製剤。
【請求項１５】
リポキシゲナーゼ活性の阻害が所望されおよび／または必要とされる疾患の治療で使用するための、条件なしの請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
リポキシゲナーゼ活性の阻害が所望されおよび／または必要とされる疾患の治療のための薬剤を製造するための、条件なしの請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項１７】
リポキシゲナーゼが１５−リポキシゲナーゼである請求項１５に記載の化合物、または請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
疾患が炎症でありおよび／または炎症性要素を有する、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の（必要に応じた）化合物または使用。
【請求項１９】
炎症性疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、炎症性腸疾患、潰瘍、疼痛、炎症性疼痛、発熱、アテローム動脈硬化、冠動脈疾患、脈管炎、膵臓炎、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、自己免疫疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、サルコイドーシス、ホジキン病または別の悪性病変である、請求項１８に記載の化合物または使用。
【請求項２０】
治療的に有効量の条件なしの請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩をリポキシゲナーゼ活性の阻害が所望されおよび／または必要とされる疾患に罹患した、または罹患しやすい患者に投与する工程を含んでなる、このような病状を治療する方法。
【請求項２１】
（Ａ）条件なしの請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、および
（Ｂ）炎症の治療において有用な別の治療薬
を含んでなり、（Ａ）および（Ｂ）の各構成要素が、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアとの混合物中で調合される、併用製品。
【請求項２２】
条件なしの請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬製剤、炎症の治療において有用な別の治療薬、および薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアを含んでなる、請求項２１に記載の併用製品。
【請求項２３】
（ａ）薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアとの混合物中に、条件なしの請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬製剤、および
（ｂ）薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアとの混合物中に、炎症の治療において有用な別の治療薬を含む医薬製剤
を含んでなるパーツのキットを含んでなり、
構成要素（ａ）および（ｂ）がそれぞれ他方との併用投与に適した形態で提供される、請求項２１に記載の併用製品。
【請求項２４】
（ｉ）Ｒ2がハロゲンまたは（１つ以上のハロゲン原子によって任意に置換される）Ｃ1〜6アルキルを表す式Ｉの化合物の場合は、Ｒ2が水素を表す対応する式Ｉの化合物と、適切な塩基（または塩基混合物）とを反応させ、それに続いて
（ａ）Ｒ2が任意に置換されるＣ1〜6アルキル基を表す式Ｉの化合物の場合は、式ＩＩ、
ＲcＬ1a      ＩＩ
（式中、Ｒcは（１つ以上のハロゲン原子によって任意に置換される）Ｃ1〜6アルキルを表し、Ｌ1aは適切な離脱基を表す）の化合物と共に、またはＲ2がＣＦ3を表す式Ｉの化合物の場合は、トリフルオロメチル化試薬と共に、または
（ｂ）Ｒ2がハロゲンを表す式Ｉの化合物の場合は、このような原子源を提供する求電子剤と共に、
クエンチングする工程と、
（ｉｉ）Ｒ1および／またはＲ2が（１つ以上のハロゲン原子によって任意に置換される）Ｃ1〜6アルコキシを表す式Ｉの化合物の場合は、式Ｉの化合物に対応するが関連置換基Ｒ1および／またはＲ2の代わりに（必要に応じて）ヒドロキシ基が存在する化合物と、上で定義される式ＩＩの化合物とを、または（Ｒ1および／またはＲ2におけるメトキシ基導入のために）ジアゾメタンとを反応させる工程と、
（ｉｉｉ）Ｒ2がＣＦ3を表す式Ｉの化合物では、Ｒ2がブロモまたはヨードを表す対応する式Ｉの化合物と、ＣｕＣＦ3（またはＣｕＣＦ3源）とを反応させる工程と、
（ｉｖ）式ＩＩＩ、
【化２】
2010524913.tif 000039
（式中、
Ｒ1およびＲ2は請求項１で定義されるとおりであり、Ｌ3は適切な離脱基を表す）の化合物またはその保護誘導体と、式ＩＶ、
【化３】
2010524913.tif 000040
（式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4は請求項１で定義されるとおりである）の化合物とを反応させる工程と、
（ｖ）式Ｖ
【化４】
2010524913.tif 000041
の化合物、または式ＶＩ、
【化５】
2010524913.tif 000042
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4は請求項１で定義されるとおりである）の化合物を分子内環化させる工程と、
（ｖｉ）Ｒ2が水素を表し、Ｒ1が上で定義されるとおりである式Ｉの化合物の場合は、式ＶＩＩ、
【化６】
2010524913.tif 000043
（式中、
Ｊは−Ｓｉ（Ｒt）3または−Ｓｎ（Ｒz）3（式中、各Ｒtは独立して、Ｃ1〜6アルキル基またはアリール基を表し、各Ｒzは独立して、Ｃ1〜6アルキルを表す）を表し、Ｒ1、Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4は請求項１で定義されるとおりである）の化合物から、Ｊ基を除去する工程と、
（ｖｉｉ）Ｒ1またはＲ2の一方が任意に置換されるＣ1〜6アルキル基、クロロまたはフルオロを表して他方がＨを表す式Ｉの化合物の場合は、Ｒ1またはＲ2がブロモまたはヨードを表して他方が（必要に応じて）Ｈを表す対応する式Ｉの化合物と、適切な有機リチウム塩基とを反応させ、それに続いて上で定義される式ＩＩの化合物と共に、または塩素またはフッ素原子源と共にクエンチングする工程と、
（ｖｉｉｉ）Ｒ2がＨを表し、または１つ以上のハロゲン原子によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表す式Ｉの化合物の場合は、式ＶＩＩＡ、
【化７】
2010524913.tif 000044
（式中、
ＲdはＨを表し、または１つ以上のハロゲン原子によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表し、Ｒ1は上で定義されるとおりである）の化合物と、ヒドラジン（またはその水和物または誘導体）とを反応させる工程と、
（ｉｘ）式ＶＩＩＢ、
【化８】
2010524913.tif 000045
（式中、
Ｌxは適切な離脱基を表し、Ｒ1およびＲ2は上で定義されるとおりである）の化合物と、式ＶＩＩＣ、
【化９】
2010524913.tif 000046
（式中、
Ｌyは適切な離脱基を表し、Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4は上で定義されるとおりである）の化合物とを反応させる工程と
を含んでなる、請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法。
【請求項２５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアとを結びつける工程を含んでなる、請求項１４に記載の医薬製剤を調製する方法。
【請求項２６】
条件なしの請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、炎症の治療において有用なその他の治療薬および少なくとも１つの薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアとを結びつける工程を含んでなる、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の併用製品を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に有用な新しい化合物に関する。本発明は、１５−リポキシゲナーゼ活性の阻害、ひいては一般に炎症性疾患および炎症治療において有用な化合物にさらに関する。本発明はまた、このような化合物の薬剤としての使用、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの生成のための合成経路にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本質的に炎症性である多数の疾患／障害がある。既存の炎症状態の治療法に付随する主要な問題の１つは、有効性の欠如および／または（実際のまたは認識される）副作用の蔓延である。
【０００３】
喘息は工業世界の成人人口の６％〜８％が罹る慢性炎症性疾患である。子供では発生率はなお高く、ほとんどの国で１０％近い。喘息は１５歳以下の子供の入院の最も一般的な原因である。
【０００４】
喘息の治療計画は病状の重篤性に基づく。軽症は治療されず、または吸入β作動薬のみで治療される。より重い喘息がある患者は、典型的に抗炎症化合物で定期的に治療される。
【０００５】
多くの喘息に対する治療が不十分であり、それは少なくともある程度は既存の維持療法（主に吸入コルチコステロイド）のリスクによるものである。これらのリスクとしては、子供の成長遅滞、骨塩密度の損失が挙げられ、避けられるはずの病的状態および死亡の原因となる。ステロイドに代わるものとして、ロイコトリエン受容体拮抗薬（ＬＴＲａ）が開発された。これらの薬剤は経口的に投与されてもよいが、吸入されたステロイドよりもかなり有効性に劣り、通常、気道炎症を満足に管理できない。
【０００６】
この要因の組み合わせにより、全喘息患者の少なくとも５０％が適切に治療されていない。
【０００７】
アレルギー性障害に関しても同様の治療パターンが存在し、いくつかの一般的な病状を治療するのに薬剤を利用できるが、明白な副作用を考慮して充分に活用されない。鼻炎、結膜炎、および皮膚炎はアレルギー性要素を有し得るが、原因となるアレルギーが存在しなくてもまた発生し得る。実際、この種類の非アレルギー性病状は、多くの場合治療がより困難である。
【０００８】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、世界人口の６％〜８％が罹る一般的な疾患である。疾患は潜在的に致命的であり、この病状からの罹患率および死亡率はかなりの数である。現在のところ、ＣＯＰＤの経過を変更できる既知の薬物治療はない。
【０００９】
言及され得るその他の炎症性疾患としては、
（ａ）肺線維症（これはＣＯＰＤよりもまれであるが、非常に予後の悪い重篤な障害である。治療法は存在しない）、
（ｂ）炎症性腸疾患（罹患率の高い一群の障害。現在このような障害の対症療法のみが利用できる）、および
（ｃ）関節リウマチおよび骨関節炎（一般的な日常生活に支障を来すほどの関節の炎症性疾患。現在治療法はなく、このような病状の管理のために中程度に効果的な対症療法のみが利用できる）が挙げられる。
【００１０】
炎症はまた、疼痛の一般的な原因でもある。炎症性疼痛は、感染症、外科手術またはその他の外傷などの多くの理由から生じ得る。さらにいくつかの悪性腫瘍は、患者の総体症状を増悪させる炎症性要素を有することが知られている。
【００１１】
したがって、新しいおよび／または代案の抗炎症療法は、上述の患者群の全てにとって有用であろう。特に現実のまたは知覚される副作用なしに、喘息などの炎症性疾患を治療できる効果的な抗炎症薬に対する、現実には実質的に満たされていない臨床上の必要性がある。
【００１２】
哺乳類のリポキシゲナーゼは、とりわけアラキドン酸の酸素化を触媒する構造的に関連した酵素のファミリーである。炭素位置５、１２、および１５におけるアラキドン酸への分子酸素挿入を触媒する、３つのタイプのヒトリポキシゲナーゼが知られている。酵素はそれぞれ５−、１２−、および１５−リポキシゲナーゼと命名されている。
【００１３】
リポキシゲナーゼの作用に続いて形成されるアラキドン酸代謝産物は、炎症促進効果をはじめとする明白な病態生理的活性を有することが知られている。
【００１４】
例えばアラキドン酸に対する５−リポキシゲナーゼの作用の一次産物は、いくつかの酵素によって、多様な生理的および病態生理的に重要な代謝産物にさらに変換される。これらの中で最も重要であるロイコトリエンは、強力な気管支収縮剤である。これらの代謝産物の作用を阻害する薬剤、ならびにそれらを形成する生物学的過程の開発に向けて、多大な努力が払われている。この目的を達成するために開発された薬剤としては、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＦＬＡＰ（５リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）の阻害剤、および前述したロイコトリエン受容体拮抗薬（ＬＴＲａ）が挙げられる。
【００１５】
アラキドン酸を代謝する別の種類の酵素は、シクロオキシゲナーゼである。この過程によって生成されるアラキドン酸代謝産物としては、プロスタグランジン、トロンボキサン、およびプロスタサイクリンが挙げられ、それらは全て生理的または病態生理的活性を有する。特にプロスタグランジンＰＧＥ2は強力な前炎症性メディエータであり、それはまた発熱および疼痛も誘発する。したがって「ＮＳＡＩＤ」（非ステロイド性抗炎症薬）および「コキシブ」（選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）をはじめとする、ＰＧＥ2の形成を阻害するいくつかの薬剤が開発されている。これらの種類の化合物は、１つまたはいくつかのシクロオキシゲナーゼの阻害を介して主に作用する。
【００１６】
したがって一般に、アラキドン酸代謝産物の形成をブロックできる薬剤は、炎症の治療において有用であろう。
【００１７】
本明細書の明らかに以前に公開された文書の一覧または考察は、その文献が最新技術の一部であり、または通常の一般知識であると必ずしも認識されるべきではない。
【００１８】
２−ピラゾロベンゾキサゾールは、Vinsova et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry (2006), 14(17), 5850-5865で有望な抗菌薬として開示されている。しかしその文献中には、そこで開示される化合物のいずれかのリポキシゲナーゼ阻害剤としての使用、ひいては炎症治療における使用への言及はない。
【００１９】
本明細書に記載の化合物とは構造的に無関係の特定のピラゾールカルボン酸ヒドラジドが、Tihanyi et al, Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 1984, 19, 433およびGoel et al, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1995, 35, 510で抗炎症薬として開示されている。
【００２０】
Vertuani et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 74, No. 9 (1985)は、抗炎症および鎮痛活性を有する様々なピラゾールを開示する。オキサゾール環の３位で置換されたピラゾールについての言及または提案はない。
【００２１】
米国特許第６，１６６，０４１号明細書は、喘息治療のための様々なベンゾキサゾールＰＤＥ  ＩＶ阻害剤を開示する。しかしこの文献は、ベンゾキサゾールのベンゼン環に（７位で）、直接、またはリンカー基を通じてのどちらかで付着する、少なくとも１つのヘテロ原子を含有するフェニル環または単環によって置換されたベンゾキサゾールのみを開示する。
【００２２】
国際公開第２００６／０９２４３０号パンフレットおよび独国特許出願公開第１０  ２００５  ００９  ７０５号明細書は、ヒトコルチコステロイドシンターゼ阻害において、ひいてはコルチゾン過剰症および糖尿病などの疾患の治療において有用であり得る、主としてナフタレンである様々な二環式化合物を開示する。しかしそこで開示される化合物のリポキシゲナーゼ阻害剤としての使用、したがって炎症治療で有用な使用についての言及はない。
【００２３】
国際公開第２００７／０１９４１７号パンフレットは、サーチュイン調節因子としての様々な化合物を開示する。しかしこの文献は、一連の２つの芳香族基を含んでなる化合物のみを開示し、さらにそこではこのような化合物のリポキシゲナーゼ阻害剤としての使用、したがって炎症治療で有用な使用についての開示はない。
【００２４】
国際公開第２００６／０４６１４号パンフレットは、芳香族基を含有して、グルココルチコイド受容体調節因子として有用であり得る化合物を開示する。このような化合物としては、とりわけピラゾールが挙げられる。しかしこの文献は、スルホンアミド基で置換されていないピラゾールを開示しない。
【００２５】
国際公開第２００４／０８０９９９号パンフレットおよび国際公開第２００６／０３２８５２号パンフレットはどちらも炎症治療で使用するための様々な３−アミドピラゾールを開示する。しかしこれらの文献のどちらにも、このような治療で使用するためのＮ−非置換ピラゾールの開示または提案はない。
【００２６】
米国特許出願公開第２００５／００７０５８９号明細書は、１５−リポキシゲナーゼの有望な阻害剤として様々なピラゾールを開示する。しかしそこで開示されるピラゾールは必然的に４位でアルキル基によって置換され、それは必然的に窒素ヘテロ原子を含有する置換基によって置換される。米国特許出願公開第２００４／０１９８７６８号明細書は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤として有用であり得る、ベンゾアゾールをはじめとする様々な二環式の化合物を開示する。しかしこのようなベンゾアゾールは、必然的に２位でアミノフェニル基によって置換される。欧州特許出願公開第０  ４１８  ８４５号明細書および国際公開第２００４／０８０９９９号パンフレットはどちらも薬剤として使用するための様々なピラゾールを開示する。しかしどちらの文献も１（Ｎ）−置換ピラゾールのみに言及する。
【００２７】
国際公開第２００６／０３２８５１号パンフレットは、炎症治療において使用するための様々な３−アミドピラゾール開示する。さらに国際公開第２００７／０４５８６８号パンフレット、国際公開第２００７／０５１９８１号パンフレット、国際公開第２００７／０５２０００号パンフレット、および国際公開第２００７／０５１９８２号パンフレットは、炎症治療で使用するための３−アミドピラゾールまたはアミドトリアゾールのどちらかを開示する。しかしこれらの文献のいずれにも、オキサゾール基によって３位で置換されたピラゾールの開示または提案はない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明に従って、式Ｉ、
【化１】
2010524913.tif 000003
（式中、
Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1〜6アルキルを表し、後者の２つの基は１つ以上のハロゲン原子で任意に置換され、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4はそれぞれ−Ｃ（Ｒ3）＝、−Ｃ（Ｒ4）＝、−Ｃ（Ｒ5）＝、および−Ｃ（Ｒ6）＝を表し、またはこれらのそれぞれは−Ｎ＝を表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は独立して、水素またはＸ1を表し、
Ｘ1はハロゲン、−Ｒ3a、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3c、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4a）Ｒ5a、−Ｎ（Ｒ4b）Ｒ5b、−Ｎ（Ｒ3d）Ｃ（Ｏ）Ｒ4c、−Ｎ（Ｒ3e）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4d）Ｒ5d、−Ｎ（Ｒ3f）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4e、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ3g）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ4f）Ｒ5f、−ＯＲ3h、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4g）Ｒ5g、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ3i、−Ｓ（Ｏ）mＲ3j、−Ｎ（Ｒ3k）Ｓ（Ｏ）2Ｒ3m、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3n、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ3p、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ4h）Ｒ5h、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ4i）（ＯＲ5i）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3q）Ｓ（Ｏ）2Ｒ3rを表し、
ｍは０、１または２を表し、
Ｒ3aはハロゲン（例えばＦまたはＣｌ）、−Ｎ（Ｒ6a）Ｒ6b、−Ｎ3、＝Ｏ、および−ＯＲ6cから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表し、
Ｒ3b〜Ｒ3h、Ｒ3k、Ｒ3n、Ｒ3q、Ｒ4a〜Ｒ4h、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5d、およびＲ5f〜Ｒ5hは独立して、Ｈを表し、または１つ以上のハロゲン原子または−ＯＲ6dによって任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表し、または
Ｒ4aおよびＲ5a、Ｒ4bおよびＲ5b、Ｒ4dおよびＲ5d、Ｒ4fおよびＲ5f、Ｒ4gおよびＲ5g、ならびにＲ4hおよびＲ5hのペアのいずれかは、共に結合して３〜６員環を形成してもよく、その環はこれらの置換基が必然的に付着する窒素原子に加えてさらなるヘテロ原子（窒素または酸素など）を任意に含有し、その環は任意にＦ、＝Ｏによって置換され、および／または１つ以上のフルオロ原子によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルによって置換され、
Ｒ3i、Ｒ3j、Ｒ3m、Ｒ3p、およびＲ3rは独立して、Ｂ1から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表し、
Ｒ4iおよびＲ5iは独立して、Ｈを表し、またはＢ2から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表し、
Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dは独立して、Ｈを表し、またはＢ3から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表し、または
Ｒ6aおよびＲ6bは共に結合して３〜６員環を形成してもよく、その環はこれらの置換基が必然的に付着する窒素原子に加えてさらなるヘテロ原子（窒素または酸素など）を任意に含有し、その環は任意に＝Ｏによって置換され、および／または１つ以上のフルオロ原子によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルよって置換され、
Ｂ1、Ｂ2、およびＢ3は独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＦ3または−ＯＣＦ2ＣＦ3を表す）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩が提供されるが、
ただしＲ1およびＲ2がどちらもＨを表す場合、Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4はそれぞれ−Ｃ（Ｒ3）＝、−Ｃ（Ｒ4）＝、−Ｃ（Ｒ5）＝、および−Ｃ（Ｒ6）＝を表し、Ｒ3およびＲ5がＨを表す場合、Ｒ4およびＲ6のどちらもｔ−ブチルを表さず、
本化合物および塩は以下において「本発明の化合物」として言及される。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
薬学的に許容可能な塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。このような塩は、例えば任意に溶剤中において、またはそれに塩が不溶性である媒体中において、式Ｉの化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、１つ以上の適切な酸または塩基の同等物とを反応させ、それに続いて標準技術（例えば真空内での凍結乾燥法または濾過）を使用して、前記溶剤または前記媒体を除去して、従来の手段によって形成されてもよい。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンで交換して調製されてもよい。
【００３０】
本発明の化合物は、二重結合を含有してもよく、したがって個々の各二重結合に関してＥ（entgegen）およびＺ（zusammen）幾何異性体として存在してもよい。このような全ての異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００３１】
本発明の化合物はまた、互変異性を示してもよい。全ての互変異性形態およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００３２】
本発明の化合物はまた、１つ以上の非対称炭素原子を含有してもよく、したがって光学および／またはジアステレオ異性を示してもよい。ジアステレオ異性体は、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶などの従来の技術を使用して分離されてもよい。例えば分別結晶またはＨＰＬＣなどの従来の技術を使用して、化合物のラセミまたはその他の混合物の分離によって、様々な立体異性体を単離してもよい。代案としては、全て当業者に知られている条件下における、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下での適切な光学活性出発原料の反応（すなわち「キラルプール」法）によって、適切な出発原料と引き続いて適切な段階で除去できる「キラル補助基」との反応によって、例えばホモキラル酸を用いた誘導体化（すなわち動的分割をはじめとする分割）とそれに続くクロマトグラフィーなどの従来の手段によるジアステレオマー誘導体の分離によって、または適切なキラル試薬またはキラル触媒との反応によって、所望の光学的異性体を作成してもよい。全ての立体異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００３３】
特に断りのない限り、本明細書で定義されるＣ1〜qアルキル（ｑは範囲の上限である）は直鎖であってもよく、または十分な数（すなわち最低３個）の炭素原子がある場合は分枝鎖、および／または環式であってもよい（つまりアルキルの場合、Ｃ3〜qシクロアルキル基を形成する）。さらに十分な数（すなわち最低４個）の炭素原子がある場合は、このような基は一部環式であってもよい。さらに特に断りのない限り、このようなアルキル基はまた飽和であってもよく、または十分な数（すなわち最低２個）の炭素原子がある場合は、特に断りのない限り不飽和であってもよい（例えばＣ2〜qアルケニルまたはＣ2〜qアルキニル基を形成する）。
【００３４】
「ハロゲン」という用語は、本明細書の用法では、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００３５】
言及し得るアリール基としては、Ｃ6〜14（例えばＣ6〜10）アリール基が挙げられる。このような基は、単環式、二環式または三環式であってもよく、６〜１４個の環炭素原子を有し、その内少なくとも１つの環は芳香族である。Ｃ6〜14アリール基としては、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどのナフチル、インダニル、インデニル、およびフルオレニルが挙げられる。言及し得るヘテロアリール基としては、５〜１４（例えば５〜１０）員環を有するものが挙げられる。このような基は単環式、二環式または三環式であってもよいが、ただし環の少なくとも１つは芳香族であり、環系の原子の少なくとも１つ（例えば１〜４個）は炭素以外（すなわちヘテロ原子）である。
【００３６】
言及し得るヘテロ原子としては、リン、ケイ素、ホウ素、テルル、セレン、好ましくは酸素、窒素、およびイオウが挙げられる。
【００３７】
不確かさを回避するために、本明細書で「Ｒ3b〜Ｒ3h」などの語句が用いられる場合、これは当業者によってＲ3b、Ｒ3c、Ｒ3d、Ｒ3e、Ｒ3f、Ｒ3g、およびＲ3hを包括的に意味するものと理解される。
【００３８】
不確かさを回避するために、Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4が、それぞれ−Ｃ（Ｒ3）＝、−Ｃ（Ｒ4）＝、−Ｃ（Ｒ5）＝、および−Ｃ（Ｒ6）＝を表し、またはこれらのそれぞれが−Ｎ＝を表すと記載される場合、次を意味する。Ａ1は−Ｃ（Ｒ3）＝または−Ｎ＝を表してもよく、Ａ2は−Ｃ（Ｒ4）＝または−Ｎ＝を表してもよく、Ａ3は−Ｃ（Ｒ5）＝または−Ｎ＝を表してもよく、Ａ4は−Ｃ（Ｒ6）＝または−Ｎ＝を表してもよい。すなわちＡ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4はそれぞれ−Ｃ（Ｒ3）＝、−Ｃ（Ｒ4）＝、−Ｃ（Ｒ5）＝、および−Ｃ（Ｒ6）＝を表し、またはこれらのそれぞれは代案としては独立して、−Ｎ＝を表してもよい。
【００３９】
不確かさを回避するために、式Ｉの化合物中の２つ以上の置換基のアイデンティティが同一であり得る場合、それぞれの置換基の実際のアイデンティティは決して相互依存しない。例えばＲ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6の２つ以上が存在してＸ1を表し、２つ（以上）のＸ1基がＲ3aであり、Ｒ3aがＣ1〜6アルキル基である状況において、それぞれのアルキル基は同一であるかまたは異なっていてもよい。したがって例えば１つを超えるＸ1基が式Ｉの化合物中に存在する場合、このような基は決して相互依存せず、すなわちそれらは同一であるかまたは異なっていてもよい。
【００４０】
言及し得る本発明の化合物としては、Ｒ3b〜Ｒ3h、Ｒ3k、Ｒ3n、Ｒ3q、Ｒ4a〜Ｒ4h、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5d、およびＲ5f〜Ｒ5hが独立して、Ｈを表し、または１つ以上のハロゲン原子または−ＯＲ6dによって任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表し、またはＲ4aおよびＲ5a、Ｒ4bおよびＲ5b、Ｒ4dおよびＲ5d、Ｒ4fおよびＲ5f、Ｒ4gおよびＲ5g、ならびにＲ4hおよびＲ5hのペアのいずれかは、共に結合して３〜６員環を形成してもよく、その環はこれらの置換基が必然的に付着する窒素原子に加えてさらなるヘテロ原子（窒素または酸素など）を任意に含有し、その環は任意に＝Ｏによって置換され、および／または１つ以上のフルオロ原子によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルによって置換されるものが挙げられる。
【００４１】
言及し得る好ましい本発明の化合物としては、Ｒ1およびＲ2（特にＲ1）が独立して、（１つ以上のハロゲン原子によって任意に置換される）−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル、またはより好ましくはＨまたはハロゲンを表すものが挙げられる。
【００４２】
好ましい本発明の化合物としては、Ｒ1およびＲ2が独立してＨ、ハロゲンを表し、または１つ以上のハロゲン（例えばフルオロ）原子によって任意に置換されるＣ1〜6（例えばＣ1〜3）アルキルを表すものが挙げられる。
【００４３】
好ましい本発明の化合物としてはまた、
Ｒ1およびＲ2がハロゲンを表す場合、それが好ましくはフルオロまたはクロロであり、
Ｒ1およびＲ2が任意に置換されるＣ1〜6アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1〜6アルキルを表す場合、それらがは好ましくは、（どちらも）１つ以上のハロゲン原子によって任意に置換されるＣ1〜3アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1〜3アルキルであり、
Ｒ1およびＲ2が独立して、Ｃ1〜3（例えばＣ1〜2）アルキル（そのアルキル基は例えば１つ以上のハロゲン（例えばフルオロ）原子によって、上で定義されるように任意に置換される）、またはより好ましくはＨまたはハロゲン（例えばＦまたはＣｌ）を表し、
Ａ1〜Ａ4のいずれか３つ、好ましくはいずれか２つ、またはより好ましくはいずれか１つが−Ｎ＝を表し、その他が（必要に応じて）−Ｃ（Ｒ3）＝、−Ｃ（Ｒ4）＝、−Ｃ（Ｒ5）＝または−Ｃ（Ｒ6）＝を表し、
ｍが２を表し、
Ｒ4aおよびＲ5a、Ｒ4bおよびＲ5b、Ｒ4dおよびＲ5d、Ｒ4fおよびＲ5f、Ｒ4gおよびＲ5g、Ｒ4hおよびＲ5h、およびＲ6aおよびＲ6bのペアのいずれかが共に結合する場合、それらは５〜６員環を形成し、その環は（窒素または酸素などの）さらなるヘテロ原子を任意に含有し、メチル、−ＣＨＦ2またはＣＦ3によって任意に置換され（つまり例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）環を形成する）、
Ｒ3aがハロゲン（例えばフルオロ）および−ＯＲ6cから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表し、
Ｒ3b〜Ｒ3h、Ｒ3k、Ｒ3n、Ｒ3q、Ｒ4a〜Ｒ4h、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5d、およびＲ5f〜Ｒ5hが独立して、Ｈを表し、または１つ以上のハロゲン原子または−ＯＲ6dによって任意に置換されるＣ1〜4（例えばＣ1〜3）アルキルを表し、
Ｒ3i、Ｒ3j、Ｒ3m、Ｒ3p、およびＲ3rが独立して、Ｂ1から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ1〜4（例えばＣ1〜3）アルキルを表し、
Ｒ4iおよびＲ5iが独立して、Ｈを表し、またはＢ2から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ1〜4（例えばＣ1〜3）アルキルを表し、
Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dが独立して、Ｈを表し、またはＢ3から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ1〜3アルキルを表し、
Ｂ1、Ｂ2、およびＢ3が独立して、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ3または、より好ましくは、ＦまたはＣｌを表すものも挙げられる。
【００４４】
さらなる好ましい本発明の化合物としては、
Ｘ1がハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、−Ｒ3a、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3c、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4a）Ｒ5a、−Ｎ（Ｒ4b）Ｒ5b、−Ｎ（Ｒ3d）Ｃ（Ｏ）Ｒ4c、−Ｎ（Ｒ3e）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4d）Ｒ5d、−Ｎ（Ｒ3f）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4e、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ3g）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ4f）Ｒ5f、−ＯＲ3h、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4g）Ｒ5g、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ3i、−Ｓ（Ｏ）mＲ3jまたは−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ4h）Ｒ5hを表し、
Ｒ3aがＣ1〜4アルキル（例えばエチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、または特にメチル）によって任意に置換される１つ以上のハロゲン（例えばフルオロ）原子（つまり例えば−ＣＨＦ2またはＣＦ3基を形成する）を表し、
Ｒ3b、Ｒ3c、Ｒ3h、Ｒ4a〜Ｒ4h、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5d、およびＲ5f〜Ｒ5hが独立して、水素またはＣ1〜4（例えばＣ1〜3）アルキル（例えばメチル）を表し、または関連ペア（すなわちＲ4aおよびＲ5a、Ｒ4bおよびＲ5b、Ｒ4dおよびＲ5d、Ｒ4fおよびＲ5f、Ｒ4gおよびＲ4g、ならびにＲ4hおよびＲ5h）が上で定義されるように共に結合し、
Ｒ3d〜Ｒ3gが独立して、Ｃ1〜2アルキル（例えばメチル）またはとりわけ水素を表し、
Ｒ3iおよびＲ3jが独立して、１つ以上のＦ原子によって任意に置換されるＣ1〜4（例えばＣ1〜2）アルキル（例えばメチル）を表す（つまり例えばＣＦ3基を形成する）ものが挙げられる。
【００４５】
より好ましい式Ｉの化合物としては、
Ｘ1が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4a）Ｒ5a、−Ｎ（Ｒ4b）Ｒ5b、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4c、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ4h）Ｒ5h、好ましくは、−ＣＮまたは−ＮＯ2、またはより好ましくはハロゲン、−Ｒ3aまたは−ＯＲ3hを表し、
Ｒ3hが水素を表し、または１つ以上のフルオロ原子によって任意に置換されるＣ1〜4（例えばＣ1〜3）アルキル（例えばエチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、またはより好ましくはメチル）を表し（つまり例えば−ＣＨＦ2またはＣＦ3を形成する）、
Ｒ4aおよびＲ5a、Ｒ4bおよびＲ5b、ならびにＲ4hおよびＲ5hのペアが共に結合してピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）環を形成し、またはより好ましくは、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、Ｒ4h、Ｒ5a、Ｒ5b、およびＲ5hが独立して、水素、メチルまたはエチルを表すものが挙げられる。
【００４６】
好ましい本発明の化合物としては、
Ｘ1がハロゲン（例えばクロロまたはフルオロ）、Ｒ3aまたは−ＯＲ3hを表し、
Ａ1〜Ａ4（例えばＡ1またはＡ4）のいずれか１つが−Ｎ＝を表し、少なくとも１つの（例えば１つの）Ｘ1置換基が存在する場合、それが（または少なくとも１つが）好ましくはＲ5または特にＲ4位に位置し、
Ｒ3aが１つ以上のハロゲン（例えばフルオロ）原子によって任意に置換されるＣ1〜3アルキル（例えばメチル）を表し（つまり例えばジフルオロメチルまたは好ましくはトリフルオロメチル基を形成する）、
Ｒ3hが（１つ以上のハロゲン（例えばフルオロ）原子によって任意に置換される）Ｃ1〜3アルキルまたはより好ましくはＨを表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6が独立して、トリフルオロメチル、または好ましくは、Ｈ、メチル、フルオロ、クロロまたはヒドロキシを表すものが挙げられる。
【００４７】
より好ましい本発明の化合物としては、
Ｒ1およびＲ2が独立して、（１つ以上のフルオロ原子によって任意に置換され、つまり例えばトリフルオロメチルまたは好ましくはジフルオロメチル基を形成する）メチル、より好ましくは、ＨまたはＣｌを表し、
Ｒ1およびＲ2の１つが水素以外の置換基を表す場合、それは好ましくはＲ2であり、
Ａ1〜Ａ4のいずれか１つが−Ｎ＝を表し、またはＡ1〜Ａ4はいずれも−Ｎ＝を表さず（その他は必要に応じて／妥当ならば−Ｃ（Ｒ3）＝、−Ｃ（Ｒ4）＝、−Ｃ（Ｒ5）＝または−Ｃ（Ｒ6）＝を表す）、
Ａ1〜Ａ4のいずれか１つが−Ｎ＝を表す場合、その基を表すのは好ましくはＡ1またはＡ4であり、
Ａ1が−Ｃ（Ｒ3）＝または−Ｎ＝を表し、
Ｒ3がＨ、メチルまたはフルオロを表し、
Ａ2が−Ｃ（Ｒ4）＝を表し、
Ｒ4がメチル（１つ以上のフルオロ原子によって任意に置換され、つまり例えばＣＨＦ2または好ましくはＣＦ3基を形成する）または好ましくはＨ、クロロまたはフルオロを表し、
Ａ3が−Ｃ（Ｒ5）＝を表し、
Ｒ5がＨ、クロロ、フルオロ、メチルまたはヒドロキシを表し、
Ａ4が−Ｎ＝またはより好ましくは、−Ｃ（Ｒ6）＝を表し、
Ｒ6がＨ、クロロまたはフルオロを表すものが挙げられる。
【００４８】
Ａ1〜Ａ4を含有する環上の好ましい置換基としては、トリフルオロメチル、好ましくはクロロ、フルオロ、メチルおよび／またはヒドロキシ置換基が挙げられる。
【００４９】
特に好ましい式Ｉの化合物としては、下の実施例に記載されるものが挙げられる。
【００５０】
式Ｉの化合物は、当業者によく知られている技術に従って、例えば以下に記載のようにして作られもよい。
【００５１】
本発明のさらなる態様に従って、以下の工程を含んでなる、式Ｉの化合物を調製する方法が提供される。
（ｉ）Ｒ2がハロゲンまたは（１つ以上のハロゲン原子によって任意に置換される）Ｃ1〜6アルキルを表す式Ｉの化合物の場合は、Ｒ2が水素を表す対応する式Ｉの化合物と、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンなどの有機リチウム塩基（その有機リチウム塩基は、任意に添加剤（例えばエーテル（例えばジメトキシエタン）またはアミン（例えばテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、（−）スパルテインまたは１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などのリチウム配位剤）の存在下にある）などの適切な塩基（または塩基混合物）とを反応させ、それに続いて次のような適切な求電子剤と共にクエンチングする。
（ａ）Ｒ2が任意に置換されるＣ1〜6アルキル基を表す式Ｉの化合物の場合は、式ＩＩ、
ＲcＬ1a      ＩＩ
（式中、Ｒcは（１つ以上のハロゲン原子によって任意に置換される）Ｃ1〜6アルキルを表し、Ｌ1aはハロゲン（例えばヨードまたはブロモ）またはスルホネート基（−ＯＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3、および−ＯＳＯ2−アリール（例えば−Ｏ−トシル）など）などの適切な離脱基を表す）の化合物、またはＲ2がＣＦ3を表す式Ｉの化合物の場合は、５−（トリフルオロメチル）−ジベンゾチオフェニウムテトラフルオロホウ酸などのトリフルオロメチル化試薬、または
（ｂ）Ｒ2がハロゲンを表す式Ｉの化合物の場合は、これらの原子源を提供する求電子剤。例えば臭素原子の場合、試薬としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素、および１，２−ジブロモテトラクロロエタンが挙げられ、塩素原子の場合、試薬としては、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩素、一塩化ヨウ素、およびヘキサクロロエタンが挙げられ、ヨウ素原子の場合、適切な試薬としては、ヨウ素、１，２−ジヨードエタン、および１，２−ジヨードテトラクロロエタンが挙げられ、フッ素原子の場合、試薬としては、キセノンプロリルジフッ化物、SELECTFLUOR（登録商標）（［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸）］）、ＣＦ3ＯＦ、フッ化ペルクロリル、Ｆ2、および次亜フッ素酸アセチルが挙げられる。
当業者は、（それに対して上記反応が実施される）Ｒ2が水素を表す対応する式Ｉの化合物が、好ましくはピラゾール環系の窒素原子において、好ましくはこれもまた指向性メタル化基（ベンゼンスルホニル基またはＳＥＭ（すなわち−ＣＨ2ＯＣ2Ｈ4Ｓｉ（ＣＨ3）3）基など）である保護基によって保護されることを理解するであろう。反応は、極性非プロトン性溶剤（例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル）などの適切な溶剤の存在下において、不活性雰囲気下の周囲温度以下（例えば０(Ｃ〜−７８(Ｃ）で実施してもよく、（必要に応じて）標準条件下のＮ−保護基の脱保護がそれに続く（例えばベンゼンスルホニル基が用いられる場合は加水分解による、またはＳＥＭ基が用いられる場合はＣｓＦ、ＬｉＢＦ4、Ｂｕ4ＮＦ、ＨＦ／ピリジン、ＭｇＢｒ2／ＢｕＳＨの存在下または酸（室温におけるメタノールまたはエタノール中のＨＣｌ、およびジクロロメタン中のＴＦＡ、または例えば高温下でのＨＢｒ／ＡｃＯＨまたはＨＣｌ／Ｈ2Ｏなどのさらに強力な酸性条件など）の存在下における反応による）。
【００５２】
（ｉｉ）Ｒ1および／またはＲ2が（１つ以上のハロゲン原子によって任意に置換される）Ｃ1〜6アルコキシを表す式Ｉの化合物の場合は、式Ｉの化合物に対応するが関連置換基Ｒ1および／またはＲ2の代わりに（必要に応じて）ヒドロキシ基が存在する化合物と、Ｒcが（１つ以上のハロゲン置換基によって任意に置換される）Ｃ1〜6アルキルである上で定義される式ＩＩの化合物とを、または（Ｒ1および／またはＲ2におけるメトキシ基導入のために）ジアゾメタンまたはトリメチルシリルジアゾメタンとを反応させる。各反応は、当業者に知られている標準条件下で実施してもよく、例えば前者は塩基（例えば水素化ナトリウム）および適切な溶剤（例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）の存在下で実施してもよく、後者は適切な溶剤（例えばベンゼンなどの芳香族炭化水素またはジエチルエーテルなどのジ（アルキル）エーテル）の存在下で実施してもよい。後者の場合、ジアゾメタンはDiazald（登録商標）から調製されてもよい。
【００５３】
（ｉｉｉ）Ｒ2がＣＦ3を表す式Ｉの化合物では、Ｒ2がブロモまたは好ましくはヨードを表す対応する式Ｉの化合物と、ＣｕＣＦ3（またはＣｕＣＦ3源）とを例えばＨＭＰＡおよびＤＭＦの存在下で反応させる。当業者は、試薬ＣｕＣＦ3それ自体は単離されなくてもよく、Burton D.G.; Wiemers D.M.; J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 5014-5015 and Mawson S.D.; Weavers R.T.; Tetrahedron Letters., 1993, Vol. 34, No. 19, 3139-3140に記載の手順（例えば亜鉛と例えばＤＭＦ中のＣＦ2Ｂｒ2との反応、つまりＺｎＣＦ3（またはその供給源）の形成と、それに続くＨＭＰＡ中のＣｕＢｒによる処理）に従って調製されてもよいことを理解するであろう。
【００５４】
（ｉｖ）例えば標準縮合／脱水条件下で、環化に影響する試薬（例えば酸）の存在下において、式ＩＩＩ、
【化２】
2010524913.tif 000004
の化合物（式中、Ｒ1およびＲ2は上で定義されるとおりであり、Ｌ3はクロロ、ブロモ、またはヒドロキシ基などの適切な離脱基を表し、後者の基は、必要ならば任意に適切な溶剤（例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエンまたはベンゼン）および適切な触媒（例えばＤＭＦ）の存在下で、適切な試薬（例えば塩化オキサリル、塩化チオニルなど）を用いた処理によって活性化させて、それぞれの塩化アシルの形成をもたらしてもよい）またはその保護（例えばＮ−保護）誘導体と、式ＩＶ、
【化３】
2010524913.tif 000005
（式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4は上で定義されるとおりである）の化合物とを反応させる。このような条件としては、室温、好ましくは高温（例えば還流して）におけるＰ2Ｏ5または酸（ポリリン酸など）などの試薬の存在下の反応が挙げられる。反応は好ましくはポリリン酸の存在下で、例えば高温（例えば約１６０℃）において、Ｌ3がヒドロキシを表す式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物上で（対応する塩化アシルの活性化なしに）実施される。
【００５５】
（ｖ）例えば式Ｉの化合物の調製（上の工程段階（ｉｖ））に関して上述した条件下で、式Ｖ、
【化４】
2010524913.tif 000006
の化合物、または式ＶＩ、
【化５】
2010524913.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4は上で定義されるとおりである）の化合物を分子内環化させる。
【００５６】
（ｖｉ）Ｒ2が水素を表し、Ｒ1が上で定義されるとおりである式Ｉの化合物の場合は、式ＶＩＩ、
【化６】
2010524913.tif 000008
（式中、
Ｊは−Ｓｉ（Ｒt）3または−Ｓｎ（Ｒz）3（式中、各Ｒtは独立して、Ｃ1〜6アルキル（例えばメチルまたはイソプロピル）基またはアリール（例えばフェニル）基を表し、各Ｒzは独立して、Ｃ1〜6アルキル（例えばメチルまたはブチル）を表す）を表し、Ｒ1、Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4は上で定義されるとおりである）の化合物から、Ｊ基を除去する。Ｊが−Ｓｉ（Ｒt）3を表す場合、反応は、例えば室温において適切な溶剤（例えばテトラヒドロフラン）の存在下で、ハロゲン化物アニオン源（例えばフッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化水素またはフッ化カリウム）などのシリル基除去のための適切な試薬の存在下で実施してもよい。Ｊが−Ｓｎ（Ｒz）3を表す場合、反応は、適切な溶剤（例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ（またはその混合物））の存在下における、例えば水または酸性水溶液（例えば塩酸）との反応などの標準加水分解であってもよい。
【００５７】
（ｖｉｉ）Ｒ1またはＲ2の一方が任意に置換されるＣ1〜6アルキル基、クロロまたはフルオロを表して他方がＨを表す式Ｉの化合物の場合は、任意に（工程段階（ｉ）に関して上述したような）添加剤の存在下において、Ｒ1またはＲ2がブロモまたはヨードを表して他方が（必要に応じて）Ｈを表す対応する式Ｉの化合物と、適切な有機リチウム塩基（例えばｔ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉまたはｎ−ＢｕＬｉ）とを反応させ、それに続いて上で定義される式ＩＩの化合物と共に、または工程段階（ｉ）に関して上述した塩素またはフッ素原子源と共にクエンチングする。この反応は、低温（例えば−７８〜−１２０℃）で不活性雰囲気下において、工程段階（ｉ）に関して上述した適切な溶剤の存在下で実施してもよい。
【００５８】
（ｖｉｉｉ）Ｒ2がＨを表し、または１つ以上のハロゲン原子によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表す式Ｉの化合物の場合は、例えば縮合反応条件下で、アルコール性溶剤（例えばエタノール）の存在下において高温（例えば還流）で、式ＶＩＩＡ、
【化７】
2010524913.tif 000009
（式中、
ＲdはＨを表し、または１つ以上のハロゲン原子によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表し、Ｒ1は上で定義されるとおりである）の化合物と、ヒドラジン（またはその水和物または誘導体（例えばベンジルヒドラジン））とを反応させる。
【００５９】
（ｉｘ）式ＶＩＩＢ、
【化８】
2010524913.tif 000010
（式中、
Ｌxはクロロ、ブロモ、ヨード、スルホネート基（例えば−ＯＳ（Ｏ）2ＣＦ3、−ＯＳ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＯＳ（Ｏ）2ＰｈＭｅまたはノナフレート）、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｂ（ＯＲwx）2、−Ｓｎ（Ｒwx）3またはジアゾニウム塩などの適切な離脱基を表し、各Ｒwxは独立して、Ｃ1〜6アルキル基を表し、または−Ｂ（ＯＲwx）2の場合、それぞれのＲwx基は共に結合して４〜６員環基（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基など）を形成してもよく、Ｒ1およびＲ2は上で定義されるとおりである）の化合物と、式ＶＩＩＣ、
【化９】
2010524913.tif 000011
（式中、
ＬyはＬxに関して上述した適切な離脱基を表し、特に例えば４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基、９−ボラビシクロ［３．３．１］−ノナン（９−ＢＢＮ）、−Ｓｎ（アルキル）3（例えば−ＳｎＭｅ3または−ＳｎＢｕ3）などのクロロ、ブロモ、ヨード、−Ｂ（ＯＨ）2またはその保護誘導体、または当業者に知られている類似基を表し、Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4は上で定義されるとおりである）の化合物とを反応させる。当業者はＬxおよびＬyが互いに適合性であるべきで、例えばジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの適切な溶剤中のＮａ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、ＣｓＦ、Ｅｔ3Ｎ、（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ、ｔ−ＢｕＯＮａまたはｔ−ＢｕＯＫ（またはそれらの混合物）などの適切な塩基と共に、例えばＣｕＩ、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）2Ｃｌ2、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、Ｐｄ2（ｄｂａ）3またはＮｉＣｌ2などの金属（またはその塩または錯体）などの適切な触媒系、およびｔ−Ｂｕ3Ｐ、（Ｃ6Ｈ11）3Ｐ、Ｐｈ3Ｐ、ＡｓＰｈ3、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）3、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、２，２’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１
，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ｂｉ−ナフ
チル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）、１，３−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）プロパン、キサントホス、またはその混合物などのリガンドの存在下で、交換されてもよい）ことを理解するであろう。反応はまた、例えば室温以上で（例えば溶剤系の還流温度などの高温で）、またはマイクロ波照射を使用して実施してもよい。
【００６０】
Ｌ3がヒドロキシを表し、
（Ａ）Ｒ2がＨを表し、または１つ以上のハロゲン原子によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表す式ＩＩＩの化合物（またはその誘導体）は、例えば式Ｉの化合物の調製（上の工程（ｉｘ））に関して前述した条件下において、式ＶＩＩＩ、
【化１０】
2010524913.tif 000012
（式中ＲdおよびＲ1は上で定義されるとおりである）の化合物、またはエノールエーテル同等物（例えばメチルエノールエーテルまたはシリル（例えばトリメチルシリル）エノールエーテル）、または（例えばカルボン酸で）Ｏ−その保護誘導体と、ヒドラジン（またはその水和物または誘導体（例えばベンジルヒドラジン））との反応によって調製されてもよい。
【００６１】
Ｌ3がヒドロキシを表し、
（Ｂ）Ｒ1またはＲ2の一方がハロゲンを表して他方がＨまたは任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表し、またはＲ1およびＲ2の双方がハロゲンを表す式ＩＩＩの化合物（またはその誘導体）は、当業者に知られている反応条下において、適切な溶剤（例えば水）などの存在下で、Ｒ1およびＲ2の双方がＨを表し、またはＲ1またはＲ2の一方がＨを表して他方が任意に置換されるＣ1〜6アルキルまたはハロゲンを表す対応する式ＩＩＩの化合物と、工程段階（ｉ）（ｂ）に関して前述したハロゲン原子源を提供する求電子剤（例えば塩素ガス）との反応によって調製されてもよい。したがってこの様式で、関連４−ハロゲン、５−ハロゲンまたは４，５−ジハロゲン置換ピラゾールが調製されてもよい。
【００６２】
Ｌ3がヒドロキシを表し、
（Ｃ）Ｒ1またはＲ2の一方がフルオロを表して他方がＨを表す式ＩＩＩの化合物（またはその誘導体）は、ニトロ基からフルオロ基（フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化テトラメチルアンモニウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウムなど）への変換のための適切な試薬を用いて、当業者に知られている条件下において、（必要に応じて）４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸または５−ニトロピラゾール−３−カルボン酸から調製されてもよい。
【００６３】
Ｌ3がヒドロキシを表し、
（Ｄ）Ｒ1またはＲ2の一方がハロゲンを表して他方がＨを表す式ＩＩＩの化合物（またはその誘導体）は、式ＩＩＩの化合物に対応するが、Ｒ1またはＲ2の一方がアミノを表して他方が（必要に応じて）Ｈを表す化合物の反応と、それに続く（例えばＮａＮＯ2およびＨＣｌなどを５℃で用いる、当業者に知られている試薬および条件を用いた）アミノ基からジアゾニウム塩への変換、そして次にハロゲン基への変換のための適切な求核剤の添加によって調製されてもよい。適切な求核剤としては、カリウム、ナトリウムまたは銅ハロゲン化物が挙げられる。代案としては、フルオロ基を導入するために、例えばＮａＢＦ4、ＨＢＦ4またはＮＨ4ＢＦ4の冷水溶液を投入することによって、フルオロホウ酸塩（例えばテトラフルオロホウ酸塩）源を提供する化合物を用いて適切なジアゾニウム塩を処理してもよく、つまり適切なジアゾニウムフルオロホウ酸塩（例えばジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩）を形成し、次にそれを加熱してもよい。
【００６４】
Ｌ3がヒドロキシを表し、
（Ｅ）Ｒ1がハロゲン（例えばＦまたはＣｌ）を表し、または１つ以上のハロゲン原子によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表す式ＩＩＩの化合物（またはその誘導体）は、例えばR. Storer et al., Nucleosides & Nucleotides 18, 203 (1999)に記載の手順に従って、Ｒ1がＨを表す対応する式ＩＩＩの化合物から調製されてもよい。ハロゲンまたは任意に置換されるＣ1〜6アルキル基の導入のために用いてもよい適切な試薬は、式Ｉの化合物の調製（上の工程段階（ｉ））に関して前述した。
【００６５】
Ｌ3がヒドロキシを表し、
（Ｆ）Ｒ1およびＲ2が独立して、ペルフルオロ−Ｃ1〜6アルキルまたは好ましくはＨまたはハロゲン（例えばクロロ）を表す式ＩＩＩの化合物（またはその誘導体）は、代案としては、例えば必要に応じて穏やかなまたは強力な（例えば過マンガン酸カリウム水溶液を用いた加熱還流）酸化条件などの当業者に知られている酸化条件下において、式ＩＸ、
【化１１】
2010524913.tif 000013
（式中、
ＲaおよびＲbは独立して、ペルフルオロ−Ｃ1〜6アルキルまたは好ましくはＨまたはハロゲン（例えばクロロ）を表す）の化合物を酸化することによって調製されてもよい。
【００６６】
Ｌ3がヒドロキシを表し、
（Ｇ）Ｒ2が上で定義されるとおり（例えば水素またはハロゲン）である式ＩＩＩの化合物（またはその誘導体）は、式Ｘ、
【化１２】
2010524913.tif 000014
（式中、
ＪおよびＲ1は上で定義されるとおりである）の化合物またはそのＮ−保護および／またはＯ−保護（例えばエステル）誘導体の反応によって調製されてもよい。Ｒ2がハロゲンを表す式ＩＩＩの化合物の場合は、反応は、任意に適切な溶剤（例えばヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンまたはそれらの混合物）の存在下での、当業者に知られている条件下における、フルオロキシ硫酸セシウム（フッ素化剤試薬の場合）または工程段階（ｉ）（ｂ）に関して前述した適切なハロゲン化試薬との反応であってもよい。Ｒ2がＨを表す式ＩＩＩの化合物の場合は、式Ｉの化合物の調製（工程段階（ｖｉ））に関して前述した試薬および条件下での反応であってもよい。
【００６７】
Ｌ3がヒドロキシを表し、
（Ｈ）Ｒ1およびＲ2が上で定義されるとおりである式ＩＩＩの化合物（またはその誘導体）は、式ＩＩＩの化合物の調製に関して前述した（すなわち上の式ＩＸの化合物の工程段階（Ｆ）からの）当業者に知られている酸化条件下において、式ＸＩ、
【化１３】
2010524913.tif 000015
（式中、
Ｒ1およびＲ2は上で定義されるとおりである）の化合物の酸化によって調製されてもよい。
【００６８】
Ｌ3がヒドロキシを表し、
（Ｉ）Ｒ2がＨを表し、Ｒ1が上で定義されるとおり（好ましくはＨまたは上で定義されるように任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表す）である式ＩＩＩの化合物（またはその誘導体）は、例えば当業者に知られている条件下（適切な溶剤（例えばジエチルエーテル）の存在下および／または低温（例えば０℃〜室温）など）において、式ＸＩＩ、
【化１４】
2010524913.tif 000016
（式中、
Ｒ1は上で定義されるとおりである（好ましくはＨまたは上で定義されるように任意に置換されるＣ1〜6アルキルを表す））の化合物またはその保護誘導体（例えばＣ1〜6（例えばエチル）エステルなどのエステル）と、ジアゾメタンまたはその保護誘導体（例えばトリメチルシリルジアゾメタン）との反応によって調製されてもよく、または
（Ｊ）対応する式ＸＩＩＩ、
【化１５】
2010524913.tif 000017
の化合物（またはその保護誘導体）と、上の工程段階（ｉ）で前述した適切な塩基との反応（例えばリチウム化工程）と、それに続くＣＯ2源である求電子剤（例えばＣＯ2ガス）との反応と、それに続く適切な水素イオン源（例えばＨＣｌ）、または式ＸＩＶ、
Ｌ1cＣ（Ｏ）ＯＲf      ＸＩＶ
（式中、ＲfはＣ1〜6アルキルを表しＬ1cはハロゲン（例えばヨード、ブロモまたはクロロ）などの適切な離脱基を表す）の化合物の添加によって、つまり例えばクロロギ酸メチルまたはエチルなどを形成して調製されてもよい。したがって当業者は、ピラゾール窒素が保護される必要があるかもしれず、必要ならば引き続いて脱保護されることを理解するであろう。
【００６９】
式ＩＶの化合物は、任意に溶剤（アルコール性溶剤（例えばメタノール）または酢酸エチルなど）の存在下における、水素源（例えば水素ガスまたは新生水素（例えばギ酸アンモニウムからの））との、例えば酸性溶液存在下における亜ジオチン酸ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ4）、塩化スズ（ＩＩ）、鉄または亜鉛の存在下での還元、または水素付加条件下における触媒（例えばパラジウム炭素または白金炭素など）存在下での還元などの、式ＸＶ、
【化１６】
2010524913.tif 000018
の化合物、または式ＸＶＩ、
【化１７】
2010524913.tif 000019
（式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4は上で定義されるとおりである）の化合物の還元によって調製されてもよい。
【００７０】
式Ｖの化合物（またはその保護誘導体）は、
（ａ）上で定義されるような式ＸＩＩＩの化合物と、例えばリチウム化工程のような上の工程段階（ｉ）で前述した適切な塩基との反応と、それに続く式ＸＶＩＩ、
【化１８】
2010524913.tif 000020
（式中、
Ｒxはヒドロキシ保護基（例えばベンジルなどの標準保護基）を表し、Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4は上で定義されるとおりである）の化合物との反応と、それに続く適切な水素イオン源（例えば水または飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とのクエンチング）によって調製されてもよい。この反応は、式Ｉの化合物の調製（工程段階（ｉ））に関して上述したのと同様の条件下で実施してもよい。したがって当業者は、ピラゾール窒素が保護される必要があるかもしれず、必要ならば引き続いて脱保護されることを理解するであろう。
【００７１】
式Ｖの化合物（またはその保護誘導体）は、
（ｂ）任意に適切な塩基（例えば水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン、水酸化ナトリウム、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジン、ブチルリチウム（例えばｎ−、ｓ−またはｔ−ブチルリチウム）またはそれらの混合物）、適切な溶剤（例えばテトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水またはトリエチルアミン）、および適切なカップリング剤（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド（またはその塩酸塩）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサ−フルオロホスフェート、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロカーボネート、１−シクロヘキシルカルボジイミド−３−プロピルオキシメチルポリスチレン、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロリン酸またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸）の存在下で、例えば室温程度以上（例えば４０〜１８０℃まで）などのカップリング条件下において、Ｌ3がヒドロキシを表してＲ1およびＲ2が上で定義されるような式ＩＩＩの化合物、またはそのＮ−保護および／またはＯ−保護（例えばエステル）誘導体、または式ＸＶＩＩＩ、
【化１９】
2010524913.tif 000021
（式中、
Ｒ1およびＲ2は上で定義されるとおりである）の化合物のいずれかと、上で定義される式ＩＶの化合物（または例えば−ＯＨ保護誘導体などのその保護誘導体）との反応によって調製されてもよい。当業者は、これが式ＶＩの化合物の合成もまたもたらし得ることを理解するであろう。代案としては、式ＩＩＩの化合物との反応のために、このような化合物を任意に適切な溶剤（例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエンまたはベンゼン）および適切な触媒（例えばＤＭＦ）の存在下で、適切な試薬（例えば塩化オキサリル、塩化チオニルなど）での処理によって最初に活性化し、それぞれの塩化アシルの形成をもたらしてもよい。次に上述のような標準条件下で、この活性化中間体を式ＩＶの化合物と反応させてもよい。当業者は式ＩＶの化合物が反応温度において液体である場合、それらがこの反応中で溶剤および反応物質双方の役割を果たしてもよいことを理解するであろう。この工程を実施する代案の方法としては、式ＩＩＩの化合物のＯ−保護誘導体（例えばエチルエステル）と式ＩＶの化合物との反応が挙げられ、後者の化合物は、例えば不活性雰囲気内で適切な溶剤(例えばジクロロメタン)の存在下において、最初に適切な試薬（例えばトリメチルアルミニウム)で処理されてもよい。
【００７２】
または式Ｖの化合物（またはその保護誘導体）は、
（ｃ）例えば好ましくはＰｄまたはＣｕを含有する触媒、および水酸化カリウムまたはナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびリチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下において、式ＸＩＸ、
【化２０】
2010524913.tif 000022
（式中、
Ｒ1およびＲ2は上で定義されるとおりである）の化合物または（例えばピラゾール窒素で）Ｎ−その保護誘導体と、式ＸＸ、
【化２１】
2010524913.tif 000023
（式中、
Ｌ1はハロゲン（例えばクロロ、ブロモおよびヨード）、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓｎ（Ｒz）3（Ｒzは上で定義されるとおりである）、−Ｐｂ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3）3、−Ｂｉ（Ｗ）2、−Ｂｉ（Ｗ）2（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3）2、−Ｂｉ（Ｗ）2（ＯＣ（Ｏ）ＣＦ3）2または−Ｉ（Ｗ）（ＢＦ4）などの適切な離脱基を表し、Ｗは上で定義されるようなＸ1から選択される１つ以上の基によってどちらも任意に置換されるアリールまたはヘテロアリール基を表し（例えばＷは、上で定義されるような式Ｖの化合物の−ＯＨ置換されたフェニル環を含有するＡ1〜Ａ4を表す）、およびＡ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4は上で定義されるとおりである）の化合物、または（例えば必須−ＯＨ基において）その保護誘導体（つまり例えば式ＸＸのベンジル保護化合物を形成する）との反応によって調製されてもよい。言及し得る触媒としてはＰｄ2（ｄｂａ）3（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））が挙げられ、言及し得る塩基としてはセシウムカーボネートが挙げられ、言及し得るリガンドとしては２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルが挙げられ、用いてもよい溶剤としてはトルエンが挙げられる。このような反応は、不活性（例えばアルゴン）雰囲気下において高温（例えば約９０℃）で実施してもよい。当業者は、上の反応中に、式ＸＸの化合物の（例えば−ＯＨ基で）保護される誘導体が、必要であり得ることを理解するであろう。
【００７３】
式ＶＩＩＡの化合物は、例えば標準縮合反応条件下において、例えば式Ｉの化合物の調製（工程段階（ｉ））に関して上で定義される適切な塩基、適切な溶剤、および反応条件の存在下で、式ＸＸＡ、
【化２２】
2010524913.tif 000024
（式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、およびＲ1は、上で定義されるとおりである）の化合物と、式ＸＸＢ、
Ｒd−Ｃ（Ｏ）−Ｌ4      ＸＸＢ
（式中、Ｌ4はハロゲン（例えばブロモまたはクロロ）などの適切な離脱基、またはＣ1〜6アルコキシ（例えばメトキシ）を表し、Ｒdは上で定義されるとおりである）の化合物との反応によって調製されてもよい。好ましい塩基としては、金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）、またはアミド塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド）が挙げられる。
【００７４】
式ＶＩＩＢの化合物は、例えば式Ｉの化合物の調製（工程段階（ｉ））に関して上述したのと同様な反応条件下における、例えばその工程段階（例えばリチウム化反応）に記載のものなどの適切な塩基の存在下における、前述した式ＸＩＩＩの化合物の反応と、それに続く適切な求電子性化合物の存在下における反応によって調製されてもよい。例えばハロゲン源を提供する求電子剤（例えば上の工程段階（ｉ）（ｂ）に記載の試薬）の存在下において、Ｌｘがハロゲンを表す式ＶＩＩＢの化合物を調製するための、適切な塩化スルホニルと共にヒドロキシ基が存在する対応する化合物との反応によるスルホネート基の導入、適切な塩化スズトリアルキル（など）との反応による−Ｓｎ（Ｒｗｘ）3の導入などである。−Ｂ（ＯＨ）2および−Ｂ（ＯＲwx）2の導入のためには、式Ｉの化合物の調製（工程段階（ｉｘ））に関して記載された反応条件下における、対応するハロゲン誘導体および適切なボロン酸（またはその誘導体）からのカップリング反応を実施してもよい。
【００７５】
式ＶＩＩＣの化合物は、例えば式ＶＩＩＢの化合物の調製に関して前述した反応条件下における、下文で定義される式ＸＸＸの化合物の反応によって調製されてもよい。代案としては、Ｌyがクロロまたはブロモを表す式ＶＩＩＣの化合物は、対応する式ＸＸＣ、
【化２３】
2010524913.tif 000025
（式中、
Ａ1〜Ａ4は上で定義されるとおりである）の化合物と、例えばＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、およびＰＯＢｒ3（など）のブロモまたはクロロ源を提供する適切な試薬との反応によって調製されてもよい。
【００７６】
Ｒbがペルフルオロ−Ｃ1〜6アルキルまたはハロゲンを表す式ＩＸの化合物は、例えば式Ｉの化合物の調製（上の工程段階（ｉ））に関して前述した条件と試薬を用いて、ＲbがＨを表す対応する式ＩＸの化合物（または例えば保護基が指向性メタル化基であるようなその保護誘導体）から調製されてもよい。
【００７７】
代案としては、式ＩＸの化合物は、当業者に知られている脱アルキル化条件下で、例えば高温（例えば１５０℃〜２２０℃）における適切な試薬（例えばピリジン塩酸塩）との反応によって、式ＸＸＩ、
【化２４】
2010524913.tif 000026
（式中、
Ｔは任意に置換されるＣ1〜6アルキル（例えばメチル）を表し、ＲaおよびＲbは上で定義されるとおりである）の化合物のＮ−脱アルキル化によって調製されてもよい。このような反応は適切な溶剤の存在下で実施してもよいが、好ましくはさらなる溶剤は存在しない。
【００７８】
なおも別の代案としては、式ＩＸの化合物（好ましくはＲbがＨまたはハロゲンを表すもの）は、例えば式Ｉ（工程経路（ｖｉ））または式ＩＩＩ（工程（Ｇ））の化合物の調製に関して上述した当業者に知られている試薬および手順を使用して、式ＸＸＩＩ、
【化２５】
2010524913.tif 000027
（式中、
ＪおよびＲaは上で定義されるとおりである）の化合物、またはそのＮ−保護誘導体から調製されてもよい。
【００７９】
Ｒ1が上で定義されるとおりであり、好ましくはＨまたはＣＦ3を表す式Ｘの化合物（またはそのＮ−保護および／またはＯ−保護（例えばエステル）誘導体）は、例えば高温（例えば８０〜１２０℃）で１〜３日間にわたり、任意に不活性ガスの存在下で、好ましくは溶剤の存在なしに、式ＸＸＩＩＩ、
【化２６】
2010524913.tif 000028
（式中、
Ｒeは上で定義されるとおりであるＲ1を表し、好ましくは、ＨまたはＣＦ3であり、Ｊは上で定義されるとおりである）の化合物と、式ＸＸＩＶ、
Ｎ2−Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ      ＸＸＩＶ
の化合物またはそのＯ−保護（例えばエステル）誘導体との反応によって調製されてもよい。
【００８０】
Ｒ1およびＪが上で定義されるとおりである式Ｘの化合物（またはそのＮ−保護および／またはＯ−保護（例えばエステル）誘導体）はまた、例えば式ＩＩＩの化合物の調製（工程段階（Ｆ））に関して上述した当業者に知られている酸化条件下において、上で定義されるような式ＸＸＩＩの化合物を酸化することで調製されてもよい。
【００８１】
代案としては、Ｒ1およびＪが上で定義されるとおりである式ＸおよびＸＸＩＩの化合物（または妥当ならば、ａＮ−保護されるおよび／またはＯ−保護される（例えばエステル）その誘導体）は、式ＸＸＶ、
【化２７】
2010524913.tif 000029
（式中、
Ｒ1xはＲ1（式Ｘの化合物の調製の場合）またはＲa（式ＸＸＩＩの化合物の調製の場合）を表し、Ｊ、Ｒ1およびＲaは上で定義されるとおりである）の化合物と、上の工程（ｉ）で列挙された適切な塩基（または塩基混合物）との反応と、それに続く次のような適切な求電子剤とのクエンチングによって調製されてもよい。
（ａ）式Ｘの化合物では、ＣＯ2源（例えばＣＯ2ガス；適切な水素イオン源（例えばＨＣｌ）の添加がその添加に続く）、または上で定義されるとおりである式ＸＩＶの化合物、または
（ｂ）式ＸＸＩＩの化合物では、式ＸＸＶＩ、
ＣＨ3Ｌ1d      ＸＸＶＩ
（式中、
Ｌ1dはハロゲン（例えばヨードまたはブロモ）またはスルホネート基（−ＯＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3、および−ＯＳＯ2−アリール（例えば−Ｏ−トシル）などの適切な離脱基を表す）の化合物（すなわち別の適切なメチル化試薬））など。
【００８２】
式ＸＩの化合物は、例えば当業者に知られている条件下で（適切な塩基（例えば炭酸カリウム）および適切な溶剤（例えばＴＨＦ）などの存在下で）ヨウ化１−アミノピリジニウムと、式ＸＸＶＩＩ、
（Ｒ1）（Ｃｌ）Ｃ＝Ｃ（Ｃｌ）（Ｒ2）      ＸＸＶＩＩ
（式中、
Ｒ1およびＲ2は上で定義されるとおりであり、二重結合の配置はｃｉｓまたはｔｒａｎｓであってもよい）の化合物との反応によって調製されてもよい。当業者は、二重結合周囲の配置が、反応の一選択性に影響し得ることを理解するであろう。
【００８３】
−Ｃ（Ｒ3）＝、−Ｃ（Ｒ4）＝、−Ｃ（Ｒ5）＝または−Ｃ（Ｒ6）＝の少なくとも１つが存在してＲ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6の少なくとも１つがＸ1を表してＸ1が−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ4h）Ｒ5hを表す式ＸＶの化合物は、（例えば適切な塩基（例えばトリエチルアミン）および適切な溶剤（例えばジクロロメタン）の存在下など、例えば式Ｖの化合物の調製（工程段階（ｂ））に関して上述したような）例えば当業者に知られている条件下において、式ＸＸＶＩＩＩ、
【化２８】
2010524913.tif 000030
（式中、
Ａ1x、Ａ2x、Ａ3x、およびＡ4xはそれぞれ上で定義されるようなＡ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4を表すが、−Ｃ（Ｒ3）＝、−Ｃ（Ｒ4）＝、−Ｃ（Ｒ5）＝または−Ｃ（Ｒ6）＝の少なくとも１つが存在して、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6の少なくとも１つが−Ｓ（Ｏ）2Ｃｌを表す）の化合物または（例えば必須−ＯＨ基において）その保護誘導体（つまり例えばベンジル保護−ＯＨ基を形成する）と、式ＸＸＩＸ，
Ｈ2Ｎ（Ｒ4h）Ｒ5h      ＸＸＩＸ
（式中、Ｒ4hおよびＲ5hは上で定義されるとおりである）の化合物との反応によって調製されてもよい。当業者は、上の反応の工程のどちらでも、式ＸＸＶＩＩＩの化合物の（例えば−ＯＨ基で）保護される誘導体が、必要であり得ることを理解するであろう。
【００８４】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルの存在下で、（任意に工程段階（ｉｉｉ）に関して定義される適切な溶剤および触媒の存在下で）、二量体化条件下において、（例えばＬ3が−ＯＨを表す）式ＩＩＩの化合物から調製されてもよい。その他の二量体化試薬としては、任意に適切な塩基（例えば４−ジメチルアミノピリジン）の存在下における、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ、またはその塩酸塩）などのカルボジイミドが挙げられる。
【００８５】
式ＸＸＡの化合物は、適切な塩基および溶剤の存在下で、当業者に知られている反応条件下において、式ＸＸＸ、
【化２９】
2010524913.tif 000031
（式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4は上で定義されるとおりである）の化合物と、式ＸＸＸＩ、
Ｒ1−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｌ4      ＸＸＸＩ
（式中、Ｒ1およびＬ4は上で定義されるとおりである）の化合物との反応によって調製されてもよい。例えばこのような条件は、式Ｉの化合物の調製（上の工程段階（ｉ））に関して前述したものと同様であってもよく、例えば塩基は、金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）、アミド塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド）または有機金属塩基（例えばｎ−、ｓ−またはｔ−ＢｕＬｉなどの有機リチウムなど）であってもよく、または代案としてはＬ4がハロゲン基（例えばクロロ）を表す場合、反応は例えば適切なルイス酸（例えばＦｅＣｌ3、ＡｌＣｌ3、ＢＦ3、など）の存在下において、標準フリーデル・クラフツ・アシル化反応条件下で実施してもよい。
【００８６】
式ＸＸＶの化合物は、当業者に知られている条件下において、例えばT. Hanamoto et al., Chem. Commun., 2041 (2005)に記載の手順に従って、例えば適切な溶剤（例えばヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンまたはそれらの混合物）の存在下で、任意に不活性ガスの存在下において、式ＸＸＸＩＩ、
【化３０】
2010524913.tif 000032
（式中、
Ｒ1およびＪは、上で定義される通りである）の化合物と、ジアゾメタンとの反応によって調製されてもよい。
【００８７】
式ＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＢ、ＸＸＣ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩ、およびＸＸＸＩＩの化合物は、市販され、文献から既知であり、または本明細書に記載される方法の類推により、または標準技術に従った従来の合成手順によって適切な試薬と反応条件を使用することにより、入手可能な出発原料から得てもよい。この点において当業者は、特に“Comprehensive Organic Synthesis" by B. M. Trost and I. Fleming, Pergamon Press, 1991を参照してもよい。採用し得るさらなる参考文献としては、"Heterocyclic Chemistry" by J. A. Joule, K. Mills and G. F. Smith, 3rd edition, published by Chapman & Hall 、"Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" by A. R. Katritzky, C. W. Rees and E. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996 、および "Science of Synthesis", Volumes 9-17 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006が挙げられる。
【００８８】
上で定義される置換基Ｒ1、Ｒ2、Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4は、当業者によく知られている方法によって、式Ｉの化合物の調製のための上述の工程後またはその最中に１回以上修飾されてもよい。このような方法の例としては、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化、およびニトロ化が挙げられる。前駆型の基は、反応順序のあらゆる時点において、異なるこのような基に、または式Ｉで定義される基に変化できる。Ｒ1またはＲ2がＣｌまたはＦ基を表す場合、このような基は、式Ｉの化合物の調製のための上述の工程後またはその最中に１回以上、相互転換（または別のハロゲン基から変換）されてもよい。適切な試薬としては、（クロロ基への変換のための）ＮｉＣｌ2が挙げられる。当業者はまた、“Comprehensive Organic Functional Group Transformations" by A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn and C. W. Rees, Pergamon Press, 1995および／または"Comprehensive Organic Transformations" by R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999も参照できる。
【００８９】
言及し得るその他の変換としては、（例えば必要に応じてシアノアニオン源である化合物（例えばナトリウム、カリウム、銅（Ｉ）または亜鉛シアン化物）との、または１−アルキンとの反応による）、ハロゲン基（好ましくはヨードまたはブロモ）のシアノまたは１−アルキニル基への変換が挙げられる。後者の反応は、適切なカップリング触媒（例えばパラジウムおよび／または銅ベースの触媒）および適切な塩基（例えばトリエチルアミン、トリブチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンなどのトリ−（Ｃ1〜6アルキル）アミン）の存在下で実施してもよい。さらにアミノ基およびヒドロキシ基は、標準条件に従って当業者に知られている試薬を使用して導入されてもよい。
【００９０】
本発明の化合物は、従来の技術を使用して反応混合物から単離されてもよい。
【００９１】
当業者は、上述および後述の方法において、中間体化合物の官能基が、保護基によって保護される必要があるかもしないことを理解するであろう。例えばピラゾール窒素は、保護される必要があるかもしない。適切な窒素保護基としては、
（ｉ）カルバメート基（すなわちアルコキシ−またはアリールオキシ−カルボニル基）、
（ｉｉ）アミド基（例えばアセチル基）、
（ｉｉｉ）Ｎ−アルキル基（例えばベンジルまたはＳＥＭ基）、
（ｉｖ）Ｎ−スルホニル基（例えばＮ−アリールスルホニル基）、
（ｖ）Ｎ−ホスフィニルおよびＮ−ホスホリル基（例えばジアリールホスフィニルおよびジアリールホスホリル基）、または
（ｖｉ）Ｎ−シリル基（例えばＮ−トリメチルシリル基）
を形成するものが挙げられる。
【００９２】
さらに当業者は、２つの官能基が保護される場合（例えば式ＩＩＩの化合物のカルボン酸基がエステルであり、ピラゾール窒素がベンゼンスルホニル基で保護される場合、どちらの基も一工程（例えば当業者に知られている加水分解工程）で脱保護されてもよいことを理解するであろう。
【００９３】
ピラゾール窒素のためのさらなる保護基としてはメチル基が挙げられ、このメチル基は、例えば２００℃の密封容器内でのマイクロ波照射の使用など、高温でピリジン塩酸塩を用いるような標準条件下で脱保護されてもよい。
【００９４】
官能基の保護および脱保護は、上述のスキーム中の反応の前または後に行ってもよい。
【００９５】
保護基は、当業者によく知られている、本明細書で後述される技術に従って除去されてもよい。例えば標準脱保護技術を使用して、本明細書に記載の保護される化合物／中間体を非保護化合物に化学的に変換してもよい。
【００９６】
関与する化学反応のタイプが、保護基の必要性およびタイプ、ならびに合成を達成するための順序を決定づける。
【００９７】
保護基の使用については、“Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)で詳述される。
【００９８】
医学用途および製薬用途
本発明の化合物は薬理学的活性を有するので、有用である。したがってこのような化合物は、医薬品として望ましい。本発明のさらなる態様に従って、医薬品として使用するためのおよび／または単離された（すなわち生体外）形態の、上で定義される式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【００９９】
本発明の化合物はそれ自体が薬理学的活性を有し得るが、このような活性を有し得ない、本発明の化合物の特定の薬学的に許容可能な（例えば「保護される」）誘導体が存在してもまたは調製されてもよく、非経口的または経口的に投与されて、その後体内で代謝されて本発明の化合物が形成されてもよい。したがって（それらが代謝される「活性」化合物よりも薬理学的活性がかなり低いという条件で、いくらかの活性を有してもよい）このような化合物は、本発明の化合物の「プロドラッグ」として記載されてもよい。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【０１００】
「本発明の化合物のプロドラッグ」には、経口または非経口投与に続いて、所定時間（例えば約１時間）内に、実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物が含まれる。
【０１０１】
特に本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ（特に１５−リポキシゲナーゼ）の活性を阻害するかもしれず、すなわち例えば後述の試験で実証されるように、それらは１５−リポキシゲナーゼ、または１５−リポキシゲナーゼ酵素がその一部を形成する複合体の作用を妨げ、および／または１５−リポキシゲナーゼ調節効果を引き起こし得るので、有用である。したがって本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ、特に１５−リポキシゲナーゼの阻害が必要とされる病状の治療において有用であり得る。
【０１０２】
したがって本発明の化合物は、炎症の治療において有用であることが予期される。
【０１０３】
「炎症」という用語は、当業者によって、上述した身体外傷、感染症、慢性疾患、および／または外的刺激に対する（例えばアレルギー性反応の一環としての）化学的および／または生理学的反応によって引き起こされてもよい、限局性または全身性の防御反応によって特徴付けられる、あらゆる病状を含むものと理解されるであろう。有害な物質および障害組織の双方を破壊、希釈または隔離する役割を果たしてもよいこのようなあらゆる反応は、例えば発熱、腫脹、疼痛、発赤、血管拡張および／または血流量増大、白血球細胞による患部浸潤、機能喪失および／または炎症状態に付随する既知のあらゆるその他の症状によって発現されてもよい。
【０１０４】
したがって「炎症」という用語は、とりわけ急性、慢性、潰瘍性、特異的、アレルギー性、および壊死性炎症、および当業者に知られているその他の炎症形態をはじめとする、あらゆる炎症性疾患、障害または病状それ自体、それに付随する炎症性要素を有するあらゆる病状、および／または症状としての炎症によって特徴付けられるあらゆる病状を含むものと理解される。したがって本用語は、本発明の目的では炎症性疼痛および／または発熱もまた含む。
【０１０５】
病状がそれに付随する炎症性要素を有する場合、または病状が症状としての炎症によって特徴付けられる場合、当業者は、本発明の化合物が、炎症症状および／または病状に付随する炎症の治療において有用であり得ることを理解するであろう。
【０１０６】
したがって本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、炎症性腸疾患、潰瘍、炎症性疼痛、発熱、アテローム動脈硬化、冠動脈疾患、脈管炎、膵臓炎、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、自己免疫疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、サルコイドーシス、ホジキン病、およびその他の悪性腫瘍、およびあらゆるその他の炎症性要素がある疾患の治療において有用であり得る。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、対象における骨量減少低下など、炎症性機序とは無関係の効果も有し得る。この点において言及し得る病状としては、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病および／または歯周病が挙げられる。したがって式Ｉの化合物および薬学的に許容できるそれらの塩類はまた、対象において骨塩量を増大させ、ならびに骨折の発生率低下および／または治癒に有用であり得る。
【０１０８】
本発明の化合物は、上述の病状の治療的および／または予防的双方の処置に望ましい。
【０１０９】
本発明のさらなる態様に従って、リポキシゲナーゼ（１５−リポキシゲナーゼなど）と関連付けられているおよび／またはその阻害によって調節できる、疾患を治療する方法、および／またはリポキシゲナーゼ、特に１５−リポキシゲナーゼ活性の阻害が所望されおよび／または必要とされる疾患（例えば炎症）を治療する方法が提供され、本方法は、上で定義される条件なしの治療的有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を、このような病状に罹患した、または罹患しやすい患者に投与する工程を含んでなる。
【０１１０】
「患者」は、（ヒトをはじめとする）哺乳類の患者を含む。
【０１１１】
「有効量」という用語は、処置された患者に治療効果を与える化合物の量を指す。効果は、客観的（すなわ何らかの試験または標識によって測定可能）または主観的（すなわち対象が効果の徴候を与え、またはそれを感じる）であってもよい。
【０１１２】
本発明の化合物は、常態では、経口、静脈内、皮下、バッカル、直腸、経皮、鼻孔、気管、気管支、舌下、あらゆるその他の非経口経路または吸入によって、薬学的に許容できる剤形で投与される。
【０１１３】
本発明の化合物は単独で投与してもよいが、好ましくは経口投与のための錠剤、カプセルまたはエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口または筋肉内投与のための無菌溶液または懸濁液などをはじめとする、既知の医薬製剤によって投与される。
【０１１４】
このような製剤は、標準および／または公認製薬慣習に従って調製されてもよい。
【０１１５】
したがって本発明のさらなる態様に従って、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアとの混合物中で、上で定義される式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬製剤が提供される。
【０１１６】
例えば本発明の化合物（すなわち活性成分）の効力および物理的特性次第で、言及し得る医薬製剤としては、活性成分が重量で少なくとも１％（または少なくとも１０％、少なくとも３０％または少なくとも５０％）存在するものが挙げられる。すなわち医薬組成物の活性成分とその他の構成要素（すなわちアジュバント、希釈剤およびキャリアの添加）との比率は、重量で少なくとも１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０または少なくとも５０：５０）である。
【０１１７】
本発明は、上で定義される医薬製剤調製する方法をさらに提供し、本方法は、上で定義される式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアとを結びつける工程を含んでなる。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、本明細書で定義される炎症の治療において有用なその他の治療薬（例えばグルココルチコイド、または好ましくは、ＮＳＡＩＤ、コキシブ、コルチコステロイド、鎮痛剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤、およびロイコトリエン受容体拮抗薬（ＬＴＲａ）、および／または炎症の治療において有用なその他の治療薬）と併用してもよい。
【０１１９】
本発明のさらなる態様に従って、
（Ａ）上で定義される（しかし例えば条件なしの）式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩、および
（Ｂ）炎症の治療において有用な別の治療薬
を含んでなる併用製品が提供され、構成要素（Ａ）および（Ｂ）のそれぞれは、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアとの混合物中で調合される。
【０１２０】
このような併用製品は、その他の治療薬と併せた本発明の化合物の投与を提供し、したがってそれらの剤型の少なくとも１つが本発明化合物を含んでなり、および少なくとも１つがその他の治療薬を含んでなる別個の剤型として提供されてもよく、または併用製剤として提供（すなわち調合）されてもよい（すなわち本発明の化合物およびその他の治療薬を含む単一剤型として提供される）。
【０１２１】
したがって
（１）上で定義される（しかし例えば条件なしの）式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩、炎症の治療において有用な別の治療薬、および薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアを含む医薬製剤、および
（２）（ａ）薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアとの混合物中に、上で定義される（しかし例えば条件なしの）式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬製剤、および
（ｂ）薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアとの混合物中に、炎症の治療において有用な別の治療薬を含む医薬製剤
を含んでなるパーツのキットがさらに提供され、構成要素（ａ）および（ｂ）は、それぞれ他方との併用投与に適した形態で提供される。
【０１２２】
本発明は、上で定義される併用製品を調製する方法をさらに提供し、方法は上で定義される（しかし例えば条件なしの）式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩と、炎症の治療において有なその他の治療薬および少なくとも１つの薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアとを結びつける工程を含んでなる。
【０１２３】
「結びつける」とは、２つの構成要素を互いに併用投与に適するようにすることを意味する。
【０１２４】
したがって上で定義されるパーツのキットを調製する方法との関連で、２つの構成要素を互いに「結びつける」ことにより、パーツのキットの２つの構成要素は、（ｉ）引き続いて併用療法における互いに併せた使用のために一緒にされる別個の剤型として（すなわち互いに独立して）提供されてもよく、または
（ｉｉ）併用療法における互いに併せた使用のための「併用パック」の別個の構成要素として、一緒に包装されて提供されてもよい。
【０１２５】
本発明の化合物は、様々な用量で投与してもよい。経口、肺、および局所投薬量は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日に及んでもよい。例えば経口投与では、組成物は典型的約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内投与では、好ましい用量は定速輸液中に約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間に及ぶ。有利には、化合物は１日量を単回投与してもよく、または総１日量を毎日２、３または４回の分割量で投与してもよい。
【０１２６】
いずれにしても医師または当業者は、投与経路、治療する病状のタイプおよび重篤性、ならびに種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能、および治療する特定患者の反応と共に変動する可能性がある、個々の患者に最も良く適した実際の投薬量を判定できるであろう。上述の投薬量は平均的な例の具体例であり、もちろんより高いまたはより低い投薬量範囲が当然である個々の事例もあり得るし、これらは本発明の範囲内である。
【０１２７】
本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ、特に１５−リポキシゲナーゼの効果的および／または選択的阻害剤であるという利点を有し得る。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、既述の適応症でまたはそれ以外で使用するのかどうかに関わらず、先行技術で知られている化合物よりもさらに有効で、毒性がより低く、作用時間がより長く、効力がより高く、より少ない副作用を生じて、より容易に吸収され、および／またはより良い薬物動態学的プロフィール（例えばより高い経口生物学的利用能および／またはより低いクリアランス）を有し、および／またはその他の有用な薬理学的、物理学的、または化学的特性を有するという利点を有してもよい。
【０１２９】
生物学的試験
用いたアッセイは、リポキシゲナーゼが、１，４−ｃｉｓ−ペンタジエン立体配置を含有する多価不飽和脂肪酸をそれらの対応するヒドロペルオキシまたはヒドロキシル誘導体に酸化する能力を活用する。この特定のアッセイでは、リポキシゲナーゼは精製ヒト１５−リポキシゲナーゼであり、脂肪酸はアラキドン酸であった。アッセイは室温（２０〜２２℃）で実施され、９６ウェル・マイクロタイター・プレートの各ウェルに、次が添加される。
ａ）３５μＬリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）。
ｂ）阻害剤（すなわち化合物）またはビヒクル（０．５μｌのＤＭＳＯ）。
ｃ）ＰＢＳ中の１０μＬの１５−リポキシゲナーゼの１０倍濃縮溶液。プレートを室温で５分間インキュベートする。
ｄ）ＰＢＳ中の５μｌの０．１２５ｍＭ  アラキドン酸。次にプレートを室温で１０分間インキュベートする。
ｅ）１００μｌメタノールの添加によって酵素反応を終結する。
ｆ）１５−ヒドロペルオキシ−エイコサテトラエン酸または１５−ヒドロキシ−エイコサテトラエン酸の量を逆相ＨＰＬＣで測定する。
【０１３０】
次の実施例の手段によって本発明を例示し、そこでは次の略語が用いられ得る。
ａｑ．  水性
ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＭＳ  質量スペクトル
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＣＡ  ピラゾール−３−カルボン酸
ｓａｔ．  飽和
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【０１３１】
実施例において化合物の合成で指定される化学薬品は、例えばSigma-Aldrich Fine Chemicalsから市販される。
【０１３２】
特に断りのない限り、後述される実施例の化合物の１つ以上の互変異性型は原位置で調製されてもよく、および／または単離されてもよい。後述される実施例の化合物の全ての互変異性型は、開示されているものとする。
【０１３３】
中間体の合成：
５−クロロピラゾール−３−カルボン酸（Ｉ）
表題化合物は、２つの代案の方法から調製されてもよい。
【０１３４】
方法Ａ
（ａ）５−クロロ−３−メチルピラゾール
２時間にわたりマイクロ波照射を使用して、密封５ｍＬ処理バイアル内の５−クロロ−１，３−ジメチルピラゾール（２．６ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（１３．１ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃で加熱した。室温への冷却後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加して、混合物をＨＣｌ（水性、２Ｍ；１０ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和、水性）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して副題化合物を白色固体として得た（収率：２１０ｍｇ（６７％））。
ＭＳ  （Ｍ+＋Ｈ）  ｍ／ｚ  ＝  １１７。
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6，  ４００  ＭＨｚ），  δ  １２．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１３５】
（ｂ）５−クロロピラゾール−３−カルボン酸
５−クロロ−３−メチルピラゾール（３．６ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）参照）、水（６ｍＬ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（１．２ｍＬ）の混合物を７５℃に加熱し、その後ＫＭｎＯ4（１．４２ｇ、９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で一晩撹拌して、熱いまま濾過した。固形物を沸騰水で洗浄した。合わせた冷却濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をＮａＣｌ（飽和、水性）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）濃縮した。粗製固形物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ペンタンから再結晶化して、副題加工物を白色結晶として得た（収率：３５０ｍｇ（６７％））。
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6，  ４００  ＭＨｚ），  δ  １３．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１３６】
方法Ｂ
（ａ）１−ベンゼンスルホニル−３−メチルピラゾール
アセトニトリル中の３−メチルピラゾール（５ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）、ベンゼン塩化スルホニル（８．５５ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（９．３ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して２時間還流し、放冷して濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加して溶液を濾過し、濃縮して固体残留物を得て、それをＥｔＯＡｃから結晶化して表題化合物を灰色がかった粉末として得た（収率：７．９２ｇ、５８％）。
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）：  (  ８．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９７−７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｔｔ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１３７】
（ｂ）５−クロロ−１−（２−クロロベンゼンスルホニル）−３−メチルピラゾール
アルゴン下において、−７８℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ベンゼンスルホニル−３−メチルピラゾール溶液（９４０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）参照）にＢｕＬｉ（１．６Ｍ、５．９ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を添加した。ヘキサクロロエタン（３．７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加する前に、混合物をおよそ３０分間撹拌した。−７８℃で１８時間の撹拌後、ＮＨ4Ｃｌ（飽和、水性；５０ｍＬ）を添加して、混合物を室温に放冷した。水（５０ｍＬ）を添加したところ層が分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。クロマトグラフィー（１：４ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製と、それに続くＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶化によって表題化合物を白色結晶として得た（収率：１．１ｇ、８４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  ８．１７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８７−７．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１３８】
（ｃ）５−クロロ−３−メチルピラゾール
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させた５−クロロ−１−（２−クロロベンゼンスルホニル）−３−メチルピラゾール（６．９ｇ、２７ｍｍｏｌ；上の工程（ｂ）参照）溶液に、ナトリウムエトキシド（２．５Ｍ、１６．１ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、水（１００ｍＬ）を添加してＨＣｌ（水性、２Ｍ）を使用して混合物を中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相の濃縮は、完全な溶剤除去に先だって沈殿をもたらした。沈殿物を濃し取って濾液を濃縮し、静置すると結晶化する褐色油として表題化合物を得て（収率：１．０ｇ、３３％）、それをさらなる精製なしに使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  １２．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１３９】
（ｄ）５−クロロピラゾール−３−カルボン酸
水（５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチルピラゾール（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ；上の工程（ｃ）参照）溶液に、水（１２０ｍＬ）中のＫＭｎＯ4（３．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）溶液を７０℃で５時間かけて小分けして添加した。混合物を７０℃で一晩撹拌し、Celite（登録商標）を通して濾過した。無職の濾液を濃縮してＨＣｌ（水性、２Ｍ）で酸性化した。濾過によって表題化合物を白色粉末として得て、それをそれをさらなる精製なしに使用した（収率：９１３ｍｇ、８０％）。
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【０１４０】
４，５−ジクロロピラゾール−３−カルボン酸（ＩＩ）
水（２．０Ｌ）中の５−クロロピラゾール−３−カルボン酸（中間体Ｉ、３．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、室温で３時間にわたり塩素ガスを泡立てて緩慢に通気した。溶液を開放フラスコ内で１８時間撹拌し、次に真空内で濃縮した。スラリーを酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａＣｌ（飽和、水性；１００ｍＬ）で洗浄して乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶剤を真空内で除去して、生成物を白色粉末として得た。収率３．２０ｇ（８６％）。
ＭＳ  （Ｍ-−Ｈ）  ｍ／ｚ  ＝  １７９。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  (  １４．４４  （ｓ，  １Ｈ），  １４．０９  （ｓ，  １Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤ3ＯＤ，  １００  ＭＨｚ）  δ  １６０．０；  １３９．６；  １３３．１；  １１２．４。
【０１４１】
５−ジフルオロメチル−４−クロロピラゾール−３−カルボン酸（ＩＩＩ）
（ａ）５−ジフルオロメチルピラゾール−３−カルボン酸
５−ジフルオロメチル−３−メチルピラゾール（５００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）の混合物に、ＫＭｎＯ4（２．７４ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。混合物を７５℃で１８時間撹拌した。室温への冷却後、混合物を濾過して濃縮した。ＨＣｌ（飽和、水性；２．０ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａＣｌ（飽和、水性；２５ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。クロマトグラフィー（逆相、ＲＰ−１８カラムおよび溶出剤としてＣＨ3ＣＮ／水（１：２））を使用して残留物を精製した。（収率：２５０ｍｇ、４１％）。
ＭＳ  （Ｍ-−Ｈ）  ｍ／ｚ  ＝  １６１。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  (  １４．２７  （ｓ，  １Ｈ），  １３．６０  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｔ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１４２】
（ｂ）５−ジフルオロメチル−４−クロロピラゾール−３−カルボン酸
水（１００ｍＬ）中の５−ジフルオロメチルピラゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、室温で３時間にわたり塩素を泡立てて緩慢に通気した。混合物を開放フラスコ内で１８時間にわたり撹拌し、次に濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａＣｌ（飽和、水性；２５ｍＬ）で洗浄し乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して生成物を白色粉末として得た（収率１０６ｍｇ、８７％）。
ＭＳ  （Ｍ-−Ｈ）  ｍ／ｚ  ＝  １９５，  １９７。
【実施例】
【０１４３】
実施例１〜３４
一般手順
ピラゾール−３−カルボン酸（ＰＣＡ）、５−クロロピラゾール−３−カルボン酸（中間体Ｉ）、４，５−ジクロロピラゾール−３−カルボン酸（中間体ＩＩ）または５−ジフルオロメチル−４−クロロピラゾール−３−カルボン酸（中間体ＩＩＩ）（１．０ｍｍｏｌ）、関連アミノフェノール（１．１ｍｍｏｌ）、およびポリリン酸（１．０ｇ）の混合物を１６０℃で１８時間加熱した。１００℃に冷却後、水（２５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）を緩慢に添加した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空内で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ：ヘプタンから結晶化して所望の生成物を得た。
【０１４４】
【表１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【０１４５】
【表２】
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【表２−２】
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1Ｍ+＋Ｈ
【０１４６】
実施例３５
上述の生物学的試験において実施例の表題化合物を試験したところ、１０μＭ以下のＩＣ50を示すことが分かった。例えば実施例の次の代表的な化合物は、次のＩＣ50値を示した。
実施例１：２２４ｎＭ
実施例４：４４３ｎＭ
実施例１１：３３ｎＭ
実施例１５：４１ｎＭ
実施例１７：４９ｎＭ
実施例１８：３５ｎＭ
実施例３２：１２７ｎＭ
実施例３３：８５ｎＭ
【国際調査報告】
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