(57)【要約】  特定の新規な置換イミダゾールは、ヒトボンベシン受容体のリガンド、特に、ヒトボンベシン受容体サブタイプ−３（ＢＲＳ−３）の選択的リガンドである。従って、それらは、肥満症及び糖尿病のようなＢＲＳ−３の調節に応答性の疾患及び障害の治療、抑制又は予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010506919.tif 000146
［式中、Ａは：
（１）アリール、及び
（２）ヘテロアリールからなる群から選択される環であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ６から選択される０〜４個の置換基で置換され；
Ｂは：
（１）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（２）−Ｃ３−８シクロアルケニル、
（３）−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、
（４）−Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル、
（５）−アリール、及び
（６）−ヘテロアリールからなる群から選択される単環式又は二環式環であり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ７から選択される０〜４個の置換基で置換され；
Ｘは、独立して：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ２−８アルケニル、
（４）−Ｃ２−８アルキニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（９）−ＣＦ３、
（１０）ハロゲン、
（１１）−ＯＲ１１、
（１２）−ＯＣＦ３、
（１３）−ＣＯＲ９、
（１４）−ＣＯ２Ｒ１１、
（１５）−ＣＯＮ（Ｒ９）２、
（１６）−Ｎ（Ｒ１１）２、
（１７）−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１８）−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、
（１９）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２０）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、
（２１）−ＳＨ、
（２２）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、及び
（２３）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｘ及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記３〜６員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜４個の置換基で置換され、但し、Ｘ、Ｙ、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１個は水素ではなく；
Ｙは、独立して：
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲ１１、
（３）−ＯＣＦ３、
（４）−ＣＯＲ９、
（５）−ＣＯ２Ｒ９、
（６）−ＣＯＮ（Ｒ９）２、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｎ（Ｒ１１）２、
（９）−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１０）−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、
（１１）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１２）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、
（１３）−ＳＨ、
（１４）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、及び
（１５）−ＳＯ０−２Ｎ（Ｒ１１）２からなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｙ及びＲ６又はＹ及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記３〜６員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して：
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、
（９）−Ｃ１−８アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキニル、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、
（１５）−ＳＣ１−８アルキル、
（１６）−ＳＣ３−８シクロアルキル、
（１７）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（１８）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、及び
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、但し、Ｒ１及びＲ２の両方が水素ではなく、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜５個の置換基で置換され、２個のＲ１０置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環のシクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、前記３〜６員環のシクロアルキル又はシクロアルケニル環は置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ３は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＯＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−ＯＨ、
（８）−ＣＨ２Ｆ、
（９）−ＣＨＦ２、
（１０）−ＣＦ３、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−ＳＲ１１、
（１３）アリール、及び
（１４）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ６は：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＣＯＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及び
（１２）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは１〜３個のハロゲンで置換され；
Ｒ７は：
（１）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ２−６アルケニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（６）オキソ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ９、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１１、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ９Ｎ（Ｒ９）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ９）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＣＯＣ１−６アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｒ１１、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）２ＯＨ、
（２２）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、
（２３）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、及び
（２５）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換され；
Ｒ８は：
（１）オキソ、
（２）−ＯＨ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＣＨＦ２、
（７）−ＣＨ２Ｆ、
（８）−Ｃ１−８アルキル、
（９）−Ｃ１−８アルコキシ、
（１０）−ＣＯＣ１−８アルキル、
（１１）−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、及び
（１２）−ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシ炭素は置換されていないか、又は１〜３個のハロゲン置換基で置換され；
Ｒ９は：
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又はハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１０は、独立して：
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）オキソ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＣｌ３、
（６）−ＣＦ３、
（７）−ＣＨＦ２、
（８）−ＣＨ２Ｆ、
（９）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１０）−ＣＯＣ１−８アルキル、
（１１）−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−Ｃ１−８アルキル、及び
（１４）−Ｃ１−８アルコキシからなる群から選択され、ここで、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換され、−Ｃ１−６アルキル基は置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換され；
Ｒ１１は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｍフェニル、及び
（６）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは置換されていないか、又は１〜３個のハロゲン又は−ＯＨで置換され、フェニル及びヘテロアリールは置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換され；
各ｎは、独立して０、１、２、３又は４であり；そして
各ｍは、独立して１、２、３又は４である］の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ａが、フェニル、ピリジニル及びチエニルからなる群から選択される環であり、ここでＡは置換されていないか、又はＲ６から選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｂが、シクロペンチル、フェニル、ピリジン、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール及び（１，４，５，６）テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−｛３，４−ｂ｝−ピリジン−７イルからなる群から選択される環であり、ここでＢは置換されていないか、又はＲ７から選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−ＳＣ１−８シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎフェニルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜４個の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３が水素である、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル及び−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜４個の置換基で置換されている、請求項５記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｘが、水素、ハロゲン及び−ＯＨからなる群から選択され、但し、Ｘ、Ｙ、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１個は水素ではない、請求項６記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｙが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１及び−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＣ１−６アルキルからなる群から選択され、ここでアルキルは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｙ及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記３〜６員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜４個の置換基で置換されている、請求項７記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
式ＩＩＩ：
【化２】
2010506919.tif 000147
［式中、Ｂは：
（１）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（２）−アリール、及び
（３）−ヘテロアリールからなる群から選択される単環式又は二環式環であり、ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ７から選択される０〜４個の置換基で置換され；
Ｘは、独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、及び
（３）−ＯＨからなる群から選択され、但し、Ｘ、Ｙ、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１個は水素ではなく；
Ｙは、独立して：
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＯＣ１−６アルキル、
（４）−Ｎ（Ｒ１１）２、
（５）−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、
（７）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＳＨ、及び
（９）−ＳＣ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ１は、独立して：
（１）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、
（６）−Ｃ１−８アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）−ＣＨＦ２、及び
（７）−ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ６は：
（１）−Ｃ１−６アルキル、及び
（２）ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７は：
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＯＣ１−６アルキル、
（４）−ＣＯ２Ｒ９、
（５）−ＣＯＮ（Ｒ９）２、
（６）−ＮＨ２、
（７）−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び
（８）−ＳＯＣ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換され；
Ｒ８は：
（１）オキソ、
（２）−ＯＨ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＣＨＦ２、
（７）−ＣＨ２Ｆ、及び
（８）−Ｃ１−８アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル炭素は置換されていないか、又は１〜３個のハロゲン置換基で置換され；
Ｒ９は：
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又はハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１０は：
（１）−ＯＨ、
（２）オキソ、及び
（３）−ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１１は：
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル炭素は置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換され；
各ｎは、独立して０、１、２、３又は４であり；そして
各ｑは、独立して０、１、２、３又は４である］である請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｂがヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ７から選択される０〜４個の置換基で置換され；
Ｘ、Ｒ４及びＲ６が水素であり；
Ｙが−ＯＨであり；
Ｒ１が、独立して：
（１）−Ｃ１−８アルキル、及び
（２）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ５は、それぞれ独立して：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨＦ２、及び
（４）−ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ７が水素である、請求項９記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
【化３】
2010506919.tif 000148
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
【化４】
2010506919.tif 000149
である、請求項１１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
【化５】
2010506919.tif 000150
である、請求項１１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
【化６】
2010506919.tif 000151
である、請求項１１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
【化７】
2010506919.tif 000152
である、請求項１１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
【化８】
2010506919.tif 000153
である、請求項１１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１８】
医薬において用いるための、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
治療又は予防を必要とする患者における、ボンベシン受容体サブタイプ−３によって媒介される疾患の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２０】
ボンベシン受容体サブタイプ−３によって媒介される疾患が、肥満症、糖尿病、糖尿病関連障害又は肥満症関連障害からなる群から選択される、請求項１９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
肥満は、西側の社会においては重要な健康上の問題である。米国における約１億４６００万の成人が太りすぎ又は肥満である。疫学的研究は、過体重及び肥満の程度の増大が平均余命の減少の重要な判断材料であることを示している。肥満は、他の疾患と独立した、又は関連する多くの健康問題を引き起こすか、又は悪化させる。重大であり、生死にかかわり得る肥満に関連する医学的問題には、高血圧；２型糖尿病；血漿インシュリン濃度の上昇；インシュリン抵抗性；高インシュリン血症；グルコース不耐性；脂質異常症；高脂血症；子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌；変形性関節症；閉塞性睡眠時無呼吸等の呼吸器合併症；コレスシスティティス（ｃｈｏｌｅｓｃｙｓｔｉｔｉｓ）；胆石症；痛風；胆石；胆のうの疾患；呼吸障害；精神障害（うつ、摂食障害、ゆがんだボディーイメージ及び低い自己評価等）；動脈硬化症；心臓病；異常心リズム；狭心症；不整脈が含まれる（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｇ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４０４，６３５−６４３（２０００））。肥満は、更に、早死に、脳卒中からの死亡及び罹患率における有意な増加、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患及び突然死と関連している。最近の研究は、肥満症及びその関連する健康上のリスクが子供及び青年にも影響することを見出した。
【０００２】
現在では、肥満症は、その関連する健康上のリスクを減少する治療を必要とする慢性疾患であると認識されている。肥満症の治療のための重要な成果には、体重の減少、心血管及び代謝上の健康を改善し、肥満症関連罹患率及び死亡率を減少するための体重管理が含まれる。５〜１０％の体重減少は、血中グルコース、血圧及び脂質濃度のような代謝値を実質的に改善し得ることが示されている。それ故、５〜１０％の計画的な体重減少は罹患率及び死亡率を低下し得る。
【０００３】
げっし動物の遺伝学及び薬理学は、肥満症及び糖尿病の発生におけるＢＲＳ−３の関連を示した（Ｏｈｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３９０：１６５−６９  （１９９７））。ボンベシン受容体サブタイプ−３は、主として中枢神経系、特に、食物摂取、代謝速度及び体重の調整のための中枢神経系の主要な領域である視床下部において発現されるＧタンパク質結合受容体である（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  ４１：８１５４−８１６０（２００２））。ボンベシン、ボンベシン様ペプチド、及び関連受容体は、生理学的過程の様々な配置に関与している。ＢＲＳ−３受容体についての天然のリガンドは未だ特定されていないが、ボンベシン様ペプチドは中枢神経系、消化管に広く分布しており、それらはボンベシン受容体サブタイプ−３（ＢＲＳ−３）、ニューロメジンＢ、及びガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ−Ｒ）受容体と結合し、平滑筋収縮、外分泌及び内分泌過程、代謝及び行動を調節している。ＢＲＳ−３は、神経内分泌機能及びエネルギー代謝の調節に関与している（Ｏｈｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３９０：１６５−６９  （１９９７））。１つの研究は、ボンベシンサブタイプ−３（ＢＲＳ−３）受容体を欠失するマウスが代謝障害及び肥満症を発現したことを示した（Ｏｈｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３９０：１６５−６９  （１９９７））。特に、機能的ＢＲＳ−３を欠失したマウスは食欲過剰であり、代謝速度が減少し、加齢により肥満症、インシュリン抵抗性、糖尿病及び高血圧の発症を誘発する中核体温が低下する。更に、ボンベシン様ペプチドは、ある種のヒトの癌の原因になり得る（総説として、Ｌｅｂａｃｑ−Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ  ｅｔ  ａｌｅ  ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅ’ｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｓｐｏｒｎ，Ｍ．Ｎ．ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ａ．Ｂ．，ｅｄｓ．，Ｖｏｌ．９５，ｐｐ．７１−１２４，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｎｉｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎを参照されたい）。細胞増殖及び創傷修復におけるＢＲＳ−３の役割についての証拠もあり（Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２７：１８５２−５８（２００６））、ラット消化管における分布は、腸の運動性制御における役割を示唆している（Ｐｏｒｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓ  ３２０：２１−３１（２００５））。
【０００４】
肥満症／糖尿病を治療するためのＢＲＳ−３アゴニストは、ＷＯ  ２００５／０８０３９０、ＷＯ  ２００５／０５６５３２及びＷＯ  ２００３／１０４１９６に開示されている。肥満症及び／又は糖尿病の治療に有用なイミダゾール化合物は、ＷＯ  ０４／０５８１７６、ＷＯ  ０４／０７１４４７、ＷＯ  ０４／０４８３５１、ＷＯ  ０４／０４６０９１、ＷＯ  ０５／０３５５５１、ＵＳ  ２００５／０１８７２７７及びＵＳ  ２００５／０２７２７７８に開示されている。他のイミダゾール類は、ＵＳ  ４，９６２，１１７、ＵＳ  ２００２／００９１１６、ＵＳ  ２００５／０１３０９７３、ＷＯ  ９３／１７６８１、ＷＯ  ９８／２８２６９、ＷＯ  ９９／３２４５４、ＷＯ  ０４／００７４６４、ＷＯ  ０４／０４６０９１、ＷＯ  ０４／０４８３５１、特開２００３−３２１４５５号公報及び特開平７−２４３０６８号公報に開示されている。
【０００５】
肥満症の治療のための単独療法において現在用いられているやせ薬は、効果に限界があり、重大な副作用がある。肥満症及び糖尿病の治療に用いられている種々の薬剤の未解決の欠陥のため、向上した効果を有し、望ましくない副作用がより少ない体重減少治療の継続的な要求性がある。本発明は、肥満症、糖尿病、肥満症関連障害及び糖尿病関連障害の治療及び予防に有用なボンベシン受容体アゴニスト、特にボンベシン受容体サブタイプ−３（ＢＲＳ−３）の選択的アゴニストを提供することにより、この問題を解決する。
【発明の概要】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2010506919.tif 000002
の新規な置換イミダゾールに関する。
【０００８】
式Ｉの化合物は、ボンベシン受容体サブタイプ−３リガンドとして有効であり、ボンベシン受容体サブタイプ−３の選択的リガンドとして特に有効である。従って、それらは、肥満症、糖尿病、肥満症関連障害及び糖尿病関連障害のようなボンベシン受容体サブタイプ３の調節に応答する障害の治療及び／又は予防に有用である。
【０００９】
本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【００１０】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、治療又は予防を必要とする哺乳動物における、ボンベシン受容体サブタイプ−３の調節に応答する障害、疾患又は病状の治療又は予防方法にも関する。
【００１１】
更に、本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、治療又は予防を必要とする哺乳動物における、ボンベシン受容体サブタイプ−３の調節に応答する障害、疾患又は病状の治療又は予防に有用な医薬の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
【００１２】
発明の詳細な記載
本発明は、ボンベシン受容体モジュレータとして、特に、選択的ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニストとして有用な置換イミダゾールに関する。本発明の化合物は、
式Ｉ：
【００１３】
【化２】
2010506919.tif 000003
［式中、Ａは：
（１）アリール、及び
（２）ヘテロアリールからなる群から選択される環であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ６から選択される０〜４個の置換基で置換され；
Ｂは：
（１）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（２）−Ｃ３−８シクロアルケニル、
（３）−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、
（４）−Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル、
（５）−アリール、及び
（６）−ヘテロアリールからなる群から選択される単環式又は二環式環であり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ７から選択される０〜４個の置換基で置換され；
Ｘは、独立して：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ２−８アルケニル、
（４）−Ｃ２−８アルキニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（９）−ＣＦ３、
（１０）ハロゲン、
（１１）−ＯＲ１１、
（１２）−ＯＣＦ３、
（１３）−ＣＯＲ９、
（１４）−ＣＯ２Ｒ１１、
（１５）−ＣＯＮ（Ｒ９）２、
（１６）−Ｎ（Ｒ１１）２、
（１７）−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１８）−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、
（１９）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２０）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、
（２１）−ＳＨ、
（２２）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、及び
（２３）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｘ及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記３〜６員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜４個の置換基で置換され、但し、Ｘ、Ｙ、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１個は水素ではなく；
Ｙは、独立して：
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲ１１、
（３）−ＯＣＦ３、
（４）−ＣＯＲ９、
（５）−ＣＯ２Ｒ９、
（６）−ＣＯＮ（Ｒ９）２、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｎ（Ｒ１１）２、
（９）−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１０）−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、
（１１）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１２）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、
（１３）−ＳＨ、
（１４）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、及び
（１５）−ＳＯ０−２Ｎ（Ｒ１１）２からなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｙ及びＲ６又はＹ及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記３〜６員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して：
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、
（９）−Ｃ１−８アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキニル、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、
（１５）−ＳＣ１−８アルキル、
（１６）−ＳＣ３−８シクロアルキル、
（１７）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（１８）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、及び
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、但し、Ｒ１及びＲ２の両方が水素ではなく、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜５個の置換基で置換され、２個のＲ１０置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環のシクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、前記３〜６員環のシクロアルキル又はシクロアルケニル環は置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ３は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＯＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−ＯＨ、
（８）−ＣＨ２Ｆ、
（９）−ＣＨＦ２、
（１０）−ＣＦ３、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−ＳＲ１１、
（１３）アリール、及び
（１４）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ６は：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＣＯＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及び
（１２）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは１〜３個のハロゲンで置換され；
Ｒ７は：
（１）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ２−６アルケニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（６）オキソ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ９、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１１、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ９Ｎ（Ｒ９）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ９）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＣＯＣ１−６アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｒ１１、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）２ＯＨ、
（２２）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、
（２３）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、及び
（２５）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換され；
Ｒ８は：
（１）オキソ、
（２）−ＯＨ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＣＨＦ２、
（７）−ＣＨ２Ｆ、
（８）−Ｃ１−８アルキル、
（９）−Ｃ１−８アルコキシ、
（１０）−ＣＯＣ１−８アルキル、
（１１）−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、及び
（１２）−ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシ炭素は置換されていないか、又は１〜３個のハロゲン置換基で置換され；
Ｒ９は：
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又はハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１０は、独立して：
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）オキソ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＣｌ３、
（６）−ＣＦ３、
（７）−ＣＨＦ２、
（８）−ＣＨ２Ｆ、
（９）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１０）−ＣＯＣ１−８アルキル、
（１１）−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−Ｃ１−８アルキル、及び
（１４）−Ｃ１−８アルコキシからなる群から選択され、ここで、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換され、−Ｃ１−６アルキル基は置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換され；
Ｒ１１は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｍフェニル、及び
（６）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは置換されていないか、又は１〜３個のハロゲン又は−ＯＨで置換され、フェニル及びヘテロアリールは置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換され；
各ｎは、独立して０、１、２、３又は４であり；そして
各ｍは、独立して１、２、３又は４である］により表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００１４】
本発明の化合物の更なる実施態様においては、式ＩＩ：
【００１５】
【化３】
2010506919.tif 000004
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１６】
本発明の化合物の更なる実施態様においては、式ＩＩＩ：
【００１７】
【化４】
2010506919.tif 000005
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１８】
本発明の一実施態様においては、Ａは、フェニル、ピリジニル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリルからなる群から選択される単環式又は二環式環であり、ここで、Ａは置換されていないか、又はＲ６から選択される０〜４個の置換基で置換され、但しＡ及びＢがフェニルである場合、Ａはハロゲンで置換されていない。
【００１９】
本発明の他の実施態様においては、Ａは、フェニル、ピリジニル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリルからなる群から選択される単環式又は二環式環であり、ここで、Ａは置換されていないか、又はＲ６から選択される０〜４個の置換基で置換されている。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ａは、置換されていないか、又はＲ６から選択される０〜４個の置換基で置換されているフェニルである。この実施態様の他のクラスにおいては、Ａは、置換されていないか、又はＲ６から選択される０〜４個の置換基で置換されているピリジニルである。この実施態様の更に他のクラスにおいては、Ａは、置換されていないか、又はＲ６から選択される０〜４個の置換基で置換されているチエニルである。
【００２０】
本発明の他の実施態様においては、環Ａ及び環Ｂは炭素−炭素結合により結合している。本発明の他の実施態様においては、環Ａ及び環Ｂは炭素−窒素結合により結合している。本発明の他の実施態様においては、環Ａ及び環Ｂは窒素−炭素結合により結合している。本発明の他の実施態様においては、環Ａ及び環Ｂは窒素−窒素結合により結合している。
【００２１】
本発明の他の実施態様においては、環Ａと、Ｙ及びＲ５で置換されているエチレンリンカー炭素は、炭素−炭素結合により結合している。本発明の他の実施態様においては、環Ａと、Ｙ及びＲ５で置換されているエチレンリンカー炭素は、窒素−炭素結合により結合している。
【００２２】
本発明の他の実施態様においては、環Ａは、
【００２３】
【化５】
2010506919.tif 000006
からなる群から選択される。
【００２４】
この実施態様の１つのサブクラスにおいては、Ａは、
【００２５】
【化６】
2010506919.tif 000007
からなる群から選択される。
【００２６】
この実施態様の１つのサブクラスにおいては、Ａは、
【００２７】
【化７】
2010506919.tif 000008
からなる群から選択される。
【００２８】
本発明の他の実施態様においては、Ｂは、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルケニル、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群から選択される単環式又は二環式環であり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ７から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００２９】
本発明の他の実施態様においては、Ｂは、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群から選択される単環式又は二環式環であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ７から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００３０】
本発明の他の実施態様においては、Ｂは、−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群から選択される単環式又は二環式環であり、ここで、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ７から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００３１】
本発明の他の実施態様においては、Ｂは、シクロペンチル、オキサゾール、イソオキサゾール、フェニル、ピリジン、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、チアジアゾール及び（１，４，５，６）テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−｛３，４−ｂ｝−ピリジン−７イルからなる群から選択される環であり、ここで、Ｂは置換されていないか、又はＲ７から選択される０〜４個の置換基で置換されている。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｂはシクロペンチルである。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｂは、置換されていないか、又はＲ７から選択される０〜４個の置換基で置換されているフェニルである。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｂは、置換されていないか、又はＲ７から選択される０〜４個の置換基で置換されているピリジンである。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｂは、置換されていないか、又はＲ７から選択される０〜４個の置換基で置換されているピラゾールである。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｂは、置換されていないか、又はＲ７から選択される０〜４個の置換基で置換されているトリアゾールである。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｂは、置換されていないか、又はＲ７から選択される０〜４個の置換基で置換されているチアゾールである。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｂは、置換されていないか、又はＲ７から選択される０〜４個の置換基で置換されているイソチアゾールである。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｂは、置換されていないか、又はＲ７から選択される０〜４個の置換基で置換されているチオフェンである。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｂは、置換されていないか、又はＲ７から選択される０〜４個の置換基で置換されているチアジアゾールである。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｂは、置換されていないか、又はＲ７から選択される０〜４個の置換基で置換されている（１，４，５，６）テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−｛３，４−ｂ｝−ピリジン−７イルである。
【００３２】
本発明の他の実施態様においては、環Ｂは、
【００３３】
【化８】
2010506919.tif 000009
からなる群から選択される。
【００３４】
この実施態様の１つのクラスにおいては、ｐは０である。
【００３５】
この実施態様の１つのクラスにおいては、環Ｂは、
【００３６】
【化９】
2010506919.tif 000010
からなる群から選択される。
【００３７】
このクラスの１つのサブクラスにおいては、ｐは０である。
【００３８】
この実施態様の他のクラスにおいては、環Ｂは、
【００３９】
【化１０】
2010506919.tif 000011
からなる群から選択される。
【００４０】
このクラスの１つのサブクラスにおいては、ｐは０である。
【００４１】
この実施態様の他のクラスにおいては、環Ｂは、
【００４２】
【化１１】
2010506919.tif 000012
からなる群から選択される。
【００４３】
このクラスの１つのサブクラスにおいては、ｐは０である。
【００４４】
この実施態様の他のクラスにおいては、環Ｂは、
【００４５】
【化１２】
2010506919.tif 000013
からなる群から選択される。
【００４６】
このクラスの１つのサブクラスにおいては、ｐは０である。
【００４７】
この実施態様の他のクラスにおいては、環Ｂは、
【００４８】
【化１３】
2010506919.tif 000014
からなる群から選択される。
【００４９】
このクラスの１つのサブクラスにおいては、ｐは０である。
【００５０】
この実施態様の更に他のクラスにおいては、Ｂは、
【００５１】
【化１４】
2010506919.tif 000015
からなる群から選択される。
【００５２】
このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｂは
【００５３】
【化１５】
2010506919.tif 000016
である。このサブクラスの１つのサブクラスにおいては、ｐは０である。
【００５４】
このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｂは
【００５５】
【化１６】
2010506919.tif 000017
である。このサブクラスの１つのサブクラスにおいては、ｐは０である。
【００５６】
本発明の他の実施態様においては、Ｘは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＨ及び−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｘ及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記３〜６員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜４個の置換基で置換され、但し、Ｘ、Ｙ、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１個は水素ではない。
【００５７】
本発明の他の実施態様においては、Ｘは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＨ及び−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｘ及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記３〜６員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜４個の置換基で置換され、但し、Ｘ、Ｙ、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１個は水素ではない。
【００５８】
本発明の他の実施態様においては、Ｘは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＨ及び−ＳＣ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｘ及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記３〜６員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜４個の置換基で置換され、但し、Ｘ、Ｙ、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１個は水素ではない。
【００５９】
本発明の他の実施態様においては、Ｘは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＨ及び−ＳＣ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換され、但し、Ｘ、Ｙ、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１個は水素ではない。
【００６０】
本発明の他の実施態様においては、Ｘは、水素、ハロゲン及び−ＯＨからなる群から独立して選択され、但し、Ｘ、Ｙ、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１個は水素ではない。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｘは水素であり、但し、Ｘ、Ｙ、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１個は水素ではない。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｘはフッ素である。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｘは−ＯＨである。
【００６１】
本発明の他の実施態様においては、Ｙは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＨ及び−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｙ及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記３〜６員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００６２】
本発明の他の実施態様においては、Ｙは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＨ及び−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｙ及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記３〜６員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００６３】
本発明の他の実施態様においては、Ｙは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＨ及び−ＳＣ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｙ及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記３〜６員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００６４】
本発明の他の実施態様においては、Ｙは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＳＨ及び−ＳＣ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｙ及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記３〜６員環は置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜４個の置換基で置換されている。本発明の他の実施態様においては、Ｙは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３及び−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｙ及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記３〜６員環は置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜４個の置換基で置換されている。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｙは、独立して、フッ素、塩素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３及び−ＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｙ及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記３〜６員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜４個の置換基で置換されている。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｙ及びＲ５により形成される環は、ジチアン及びピロリジンから選択され、ここで、ジチアン及びピロリジンは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００６５】
他の実施態様においては、Ｙは−ＯＨであり、Ｒ５は水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、ＣＦ３及びＣＨＦ２からなる群から選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｙは−ＯＨであり、Ｒ５は水素である。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｙは−ＯＨであり、Ｒ５はＣＦ３である。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｙは−ＯＨであり、Ｒ５はＣＨ３である。他の実施態様においては、Ｙはフッ素であり、Ｒ５は、水素、ＣＨ３及びフッ素からなる群から選択される。他の実施態様においては、Ｙ及びＲ５はピロリジン環及びジチアン環から選択される環を形成する。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｙ及びＲ５はジチアン環を形成する。
【００６６】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−ＳＣ１−８アルキル、−ＳＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、但し、Ｒ１及びＲ２の両方が水素ではなく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜５個の置換基で置換され、２個のＲ１０置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環のシクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、前記３〜６員環のシクロアルキル又はシクロアルケニル環は置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００６７】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−ＳＣ１−８アルキル、−ＳＣ１−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎフェニル及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ１及びＲ２の両方が水素ではなく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００６８】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキニル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−８アルキル、−ＳＣ１−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ１及びＲ２の両方が水素ではなく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００６９】
他の実施態様においては、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択され、但し、Ｒ１及びＲ２の両方が水素ではなく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜４個の置換基で置換されている。他の実施態様においては、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、ＳＣ１−８シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎフェニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜４個の置換基で置換されている。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｆ）（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−シクロブチル−ＣＦ３、−ＣＨ２−シクロプロピル−ＣＦ３、−ＣＨ２−シクロプロピル−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２シクロプロピル、−ＣＨ２シクロペンチル、−Ｓ−シクロペンチル及びフェニルからなる群から選択される。
【００７０】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ１は、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−ＳＣ１−８アルキル、−ＳＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、但し、Ｒ１及びＲ２の両方が水素ではなく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜５個の置換基で置換され、２個のＲ１０置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環のシクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、前記３〜６員環のシクロアルキル又はシクロアルケニル環は置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００７１】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ１は、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−ＳＣ１−８アルキル、−ＳＣ１−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎフェニル及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ１及びＲ２の両方が水素ではなく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００７２】
他の実施態様においては、Ｒ１は、独立して、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル及び−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜４個の置換基で置換され、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００７３】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ１は、独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜４個の置換基で置換されている。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ１は、独立して、水素、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｆ）（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−シクロブチル−ＣＦ３、−ＣＨ２−シクロプロピル−ＣＦ３、−ＣＨ２−シクロプロピル−ＣＨ３、−ＣＨ２シクロペンチルからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００７４】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−ＳＣ１−８シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎフェニルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ１０から選択される１〜４個の置換基で置換されている。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ２は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−シクロプロピル−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２シクロプロピル、−Ｓ−シクロペンチル及びフェニルからなる群から選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２は水素である。
【００７５】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ３は、水素、−Ｃ１−６アルキル及び−ＣＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ３は、水素、−ＣＨ３及び−ＣＯＣＨ３からなる群から選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ３は水素である。
【００７６】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００７７】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００７８】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＨＦ２及び−ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換されている。本発明の他の実施態様においては、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＣＨＦ２及び−ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００７９】
他の実施態様においては、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換されている。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ４は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＨ及び−ＣＦ３からなる群から選択される。
【００８０】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−ＣＨＦ２及び−ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換されている。本発明のこの実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ５は、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨＦ２及び−ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ５は、独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、シクロプロピル、−ＣＨＦ２及び−ＣＦ３からなる群から選択される。
【００８１】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＣＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＳＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは１〜３個のハロゲンで置換されている。本発明の他の実施態様においては、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯ０−２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。本発明の他の実施態様においては、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯ０−２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。
【００８２】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。本発明の他の実施態様においては、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。
【００８３】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。本発明の他の実施態様においては、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ６は、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル及び−ＳＯＣＨ３からなる群から選択される。本発明の他の実施態様においては、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル又はハロゲンから選択される。
【００８４】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、オキソ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ９Ｎ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ９（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＣＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換されている。本発明の他の実施態様においては、Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ９Ｎ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ９（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＣＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換されている。
【００８５】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ７は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＣＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｒ９及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換されている。本発明の他の実施態様においては、Ｒ７は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＣＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｒ９及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換されている。本発明の他の実施態様においては、Ｒ７は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＣＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｒ９及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換されている。
【００８６】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ７は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＣＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｒ９及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換されている。
【００８７】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ７は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＣＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｒ９及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換されている。
【００８８】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ７は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯＣ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換されている。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル及び−ＳＯＣＨ３からなる群から選択される。本発明の他の実施態様においては、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル及び−ＮＨ２からなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換されている。
【００８９】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ８は、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ及び−Ｃ１−８アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル炭素は置換されていないか、又は１〜３個のハロゲン置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ハロゲンはフッ素である。
【００９０】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＣ１−８アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−８アルキル及び−Ｃ１−８アルコキシからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換され、−Ｃ１−６アルキル置換基は置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換されている。
【００９１】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＨＦ２及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。
【００９２】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ１０は、独立して、−ＯＨ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３及び−ＣＦ３からなる群から選択される。本発明の他の実施態様においては、Ｒ１０は、独立して、−ＯＨ、オキソ及び−ＣＦ３からなる群から選択される。
【００９３】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ１１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニル及び−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは置換されていないか、又は１〜３個のハロゲン又は−ＯＨで置換され、フェニル及びヘテロアリールは置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換されている。
【００９４】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ１１は、水素、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニル及び−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキル炭素は置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換され、各フェニル及びヘテロアリール炭素は置換されていないか、又は１個のハロゲンで置換されている。
【００９５】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ１１は、水素、−Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｍフェニルからなる群から選択され、ここで、各アルキル炭素は置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換され、各フェニル炭素は置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換されている。
【００９６】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ１１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ２フェニルからなる群から選択され、ここで、各アルキル炭素は置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換され、各フェニル炭素は置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換されている。本発明の他の実施態様においては、Ｒ１１は、水素、−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、ここで、各アルキル炭素は置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換されている。
【００９７】
実施態様の他のクラスにおいては、ｎは０、１、２、３又は４である。このクラスの１つのクラスにおいては、ｎは０、１、２又は３である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｎは０である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｎは１である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｎは２である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｎは３である。実施態様の他のクラスにおいては、ｍは０、１、２、３又は４である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ｍは１、２又は３である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｍは１である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｍは２である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｍは３である。実施態様の他のクラスにおいては、ｐは０、１、２、３又は４である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ｐは０、１、２又は３である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ｐは０である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｐは１である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｐは２である。実施態様の他のクラスにおいては、ｑは０、１、２、３又は４である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ｑは０、１、２又は３である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ｑは０、１又は２である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ｑは０である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｑは１である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｑは２である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｑは３である。
【００９８】
具体的であるが非限定的である、ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニストとして有用な本発明の化合物の例は、以下；
【００９９】
【化１７】
2010506919.tif 000018
又は薬学的に許容されるその塩である。
【０１００】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、ボンベシン受容体リガンドとして有効であり、ボンベシン−３受容体の選択的リガンドとして特に有効である。従って、それらは、肥満症、糖尿病及び肥満症関連障害のようなボンベシン−３受容体の調節に応答する障害の治療及び／又は予防に有用である。特に、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、肥満症、糖尿病のようなボンベシン−３受容体の活性化に応答する障害の治療、並びに胆石の治療に有用な選択的ボンベシン受容体サブタイプ−３（ＢＲＳ−３）アゴニストである。
【０１０１】
本発明の一態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における、ボンベシン受容体サブタイプ−３の調節に応答する、障害、疾患又は病状の治療又は予防方法を提供する。
【０１０２】
本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の本発明のボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニストを投与することを含む、該患者における、肥満症、糖尿病又は肥満症関連障害の治療又は予防方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における肥満症の治療又は予防方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における食物摂取の減少方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における満腹感の増加方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における食欲の減退方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における胃内容排出の減少方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における多食症の治療又は予防方法を提供する。
【０１０３】
本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における糖尿病の治療又は予防方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における、脂質異常症の治療又は予防方法を提供する。
【０１０４】
本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における、食べ過ぎ、馬鹿食い、高血圧、血漿インシュリン濃度の上昇、インシュリン抵抗性、脂質異常症、子宮内膜、乳癌、前立腺癌、結腸癌、腎臓癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、心臓疾患、異常心臓リズム及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋骨咽頭腫、メタボリック・シンドローム、インシュリン抵抗性シンドローム、性及び生殖機能不全、不妊症、性腺機能低下症、多毛症、肥満関連胃食道逆流、ピクウィックシンドローム、炎症、脈管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸症、より低い背痛（ｌｏｗｅｒ  ｂａｃｋ  ｐａｉｎ）、胆嚢疾患、痛風、便秘、過敏症腸シンドローム、炎症性腸シンドローム、心臓肥大、左心室肥大からなる群から選択される肥満症関連障害の治療又は予防方法を提供する。
【０１０５】
本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における糖尿病の治療又は予防方法を提供する。
【０１０６】
本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における糖尿病関連障害の治療又は予防方法を提供する。
【０１０７】
本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における、高血糖症、低グルコース耐性、インシュリン抵抗性、肥満症、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、血管再狭窄、過敏症腸シンドローム、クローン病及び潰瘍性結腸炎を含む炎症性腸シンドローム、その他の炎症状態、膵炎、腹部肥満症、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、Ｘシンドローム及び卵巣アンドロゲン過剰（多嚢胞性卵巣シンドローム）からなる群から選択される糖尿病関連障害の治療又は予防方法を提供する。
【０１０８】
本発明は、本発明のボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニストを、肥満症の病状を治療又は予防するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することによる、肥満症の治療又は予防方法にも関する。本発明は、本発明のボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニストを、糖尿病の病状を治療又は予防するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することによる、糖尿病の治療又は予防方法にも関する。本発明はさらに、本発明のボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニストを、肥満症関連障害の病状を治療又は予防するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することによる、肥満症関連障害の治療又は予防方法にも関する。
【０１０９】
本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者における、肥満症、糖尿病、糖尿病関連障害又は肥満症関連障害の治療、抑制又は予防に有用な薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩又はエステルと、治療的に有効な量のシンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット、Ｑｎｅｘａ、トピラメート、フェンテルミン、ロサルタン、ヒドロクロロチアジドを含むロサルタンからなる群から選択される少なくとも１種の薬剤、又はリモナバント、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］−アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）−ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル、又は薬学的に許容されるその塩又はエステル又はプロドラッグから選択されるＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストとの使用に関する。
【０１１０】
本発明の他の態様は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１１１】
本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者における、ボンベシン受容体サブタイプ−３により媒介される疾患の治療又は予防又は抑制に有用な薬剤の製造のための、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の使用に関する。
【０１１２】
本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者における、ボンベシン−３受容体により媒介される疾患の治療又は予防又は抑制に有用な薬剤の製造のための、本発明のボンベシン−３アゴニストの使用であって、前記疾患が、肥満症、糖尿病及び肥満症関連障害からなる群から選択される使用に関する。
【０１１３】
本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者における、胆石の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、本発明のボンベシン−３アゴニストの使用に関する。本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者における、脂質異常症の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、本発明のボンベシン−３アゴニストの使用に関する。本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者における、多食症の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、本発明のボンベシン−３アゴニストの使用に関する。本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者における、便秘の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、本発明のボンベシン−３アゴニストの使用に関する。本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者における、過敏性腸シンドロームの治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、本発明のボンベシン−３アゴニストの使用に関する。
【０１１４】
本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者における、肥満症、糖尿病又は肥満症関連障害の治療、抑制又は予防に有用な薬剤の製造のための、治療的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩、並びに治療的に有効な量の、インシュリン増感剤、インシュリン模倣薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動性薬物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、神経ペプチドＹ２アゴニスト、神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１アンタゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される薬剤の使用に関する。本発明の更に他の態様は、治療に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト及び治療的に有効な量の薬剤を一緒に又は別個に含む、肥満症、糖尿病又は肥満症関連障害の治療又は予防のための薬剤の製造のための、治療的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩及びエステル、並びに治療的に有効な量の、インシュリン増感剤、インシュリン模倣薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動性薬物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、神経ペプチドＹ２アゴニスト、神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１アンタゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される薬剤の使用に関する。本発明の更に他の態様は、肥満症、糖尿病又は肥満症関連障害における、同時、別個又は逐次的使用のための併用製剤としての、治療的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩、並びに治療的に有効な量の、インシュリン増感剤、インシュリン模倣薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動性薬物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、神経ペプチドＹ２アゴニスト、神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１アンタゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される薬剤の使用に関する。
【０１１５】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、キットで提供することができる。このようなキットは、通常、投与のための剤形中に活性化合物を含む。剤形には、１日以上の経過の間に、１日に１、２、３、４、５又は６回のような規則的間隔の間に患者に投与される場合に有利な効果を得ることができるような十分な量の活性化合物が含まれている。好ましくは、キットには、（例えば、肥満症を治療するための）体重低下のための剤形の使用及び特定の期間にわたって摂取すべき剤形の量を示す指示書が含まれている。
【０１１６】
本出願を通して、下記の用語は、示した意味を有する。
【０１１７】
「アルキル」なる用語、及びアルコキシ、アルカノイルのような接頭辞「アルク」を有する他の基は、直鎖又は分枝鎖形状又はこれらの組合せであってよい指定された長さの炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、４−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−プロピルブチル、３−プロピルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１−メチル−１−エチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、２−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル等が含まれる。
【０１１８】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖若しくは分枝鎖又はこれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【０１１９】
「アルキニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖若しくは分枝鎖又はこれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニル等が含まれる。
【０１２０】
「アルコキシ」なる用語は、少なくとも１個のエーテル結合を含む、直鎖若しくは分岐鎖又はこれらの組み合わせてあってもよい、指定された長さのアルキル鎖を意味する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、メチルメトキシ、メチルエトキシ、メチル−１−プロポキシ、メチル−２−プロポキシ、エチル−２−メトキシ、エチル−１−メトキシ等が含まれる。
【０１２１】
「ハロゲン」なる用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【０１２２】
「アリール」なる用語には、炭素原子のみを含む単環式芳香族環及び少なくとも１個の環が炭素原子のみを含む芳香環である二環式芳香環が含まれる。アリールの例には、フェニル、ナフチル、ベンゾジオキソール及びベンゾシクロブテンが含まれる。
【０１２３】
「ヘテロアリール」なる用語には、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環式芳香族環、及び窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む少なくとも１個の芳香環を含む二環式ヘテロ芳香族環システムが含まれる。これらの例には、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル等が含まれるが、これらに限定されない。本発明の一実施態様においては、ヘテロアリールは、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択される。二環式ヘテロ芳香族環には、ベンゾチアゾジアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジン、チエノピリジン、ベンズイソジアゾール、トリアゾロピリミジン及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２４】
「シクロアルキル」なる用語には、炭素原子のみを含有する単環式又は二環式非芳香族環が含まれる。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２５】
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族複素環を含むことを意図する。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン、１−チア−４−アザ−シクロヘキサンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
前記に定義した用語の特定のものは、前記の式中に２回以上起こり得、このようなことが起こったとき、それぞれの用語は、他のものから独立して定義されることができ、従って、例えば、ＮＲ６Ｒ６は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３等を表すことができる。
【０１２７】
「患者」なる用語は哺乳動物を意味する。「哺乳動物」なる用語の一実施態様は「ヒト」であり、この「ヒト」は男性又は女性のいずれであってもよい。本発明の化合物は、ネコ及びイヌにおける肥満症及び肥満症関連障害の治療又は予防にも有用である。従って、「哺乳動物」なる用語には、ネコ及びイヌのような愛がん動物が含まれる。「治療を必要とする哺乳動物」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって決定されるような治療又は予防を必要とする哺乳動物を意味する。
【０１２８】
医薬組成物におけるような「組成物」なる用語は、活性成分及び担体となる不活性成分を含有する製品並びに任意の２種又はそれ以上の成分の組合せ、会合若しくは凝集から又は１種又はそれ以上の成分の解離から又は１種以上の成分の他の型の反応若しくは相互作用から、直接的に又は間接的に得られる任意の製品を包含するように意図される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【０１２９】
ボンベシンサブタイプ３（ＢＲＳ−３）受容体「アゴニスト」は、ボンベシンサブタイプ３受容体と相互作用し、ボンベシンサブタイプ３の活性化の薬理学的又は生化学的応答特性を開始する内因性の物質又は化合物を意味する。本発明の化合物の「作動薬的」特性は、後述する機能アッセイで測定した。
【０１３０】
「結合アフィニティ」は、化合物／薬物の、生物学的標的に結合するための能力、本発明の場合には、構造式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の、ボンベシンサブタイプ３受容体に結合する能力を意味する。本発明の化合物についての結合アフィニティは、後述する結合アッセイで測定され、ＩＣ５０として表される。
【０１３１】
「効果」は、アゴニストが同じ数の受容体を占め、同じアフィニティを有する場合であっても、異なるアゴニストがなす相対的な強度を示す。効果は、薬物が示す応答の規模の特性である。化合物の特性は、二つのグループ、すなわち、これらを受容体と会合させるもの（結合アフィニティ）及び刺激を作るもの（効果）に分類することができる。「効果」なる用語は、アゴニストによって誘導される最大応答のレベルを特徴づけるために用いられる。受容体の全てのアゴニストが、同一レベルの最大応答を誘導するものではない。最大応答は、受容体との結合の、すなわち薬物の受容体への結合から所望の生物学的効果にいたる、事象のカスケードからの効率に依存する。
【０１３２】
ＥＣ５０として表される機能的活性及び本発明の化合物についての「作動薬的効果」は、後述する機能アッセイで測定した。式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、１個以上の不斉又はキラル中心を含み、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、鏡像異性体混合物、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物のような種々の立体異性型として存在し得る。本発明の中間体及び化合物の全ての立体異性型、並びに、本明細書で議論した病状の治療に有用な特性を有するラセミ体及びジアステレオマー混合物を含むそれらの混合物、又はこのような特性を有する化合物の調製に有用な中間体は、本発明の一部を形成する。
【０１３３】
置換パターンＺを有する式Ｉの化合物は、鏡像異性体Ｚａ及びＺｂを含むラセミ体又はラセミ混合物に相当し、これらに限定されないが；これらの鏡像異性体はキラルクロマトグラフィーによって分離することができる：
【０１３４】
【化１８】
2010506919.tif 000019
【０１３５】
構造式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール又は酢酸エチル又はこれらの混合物からの分別結晶化により、又は光学的に活性の固定相を用いるキラルクロマトグラフィーにより、これらの個々の鏡像異性体及びジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、要すれば公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬により誘導化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。
【０１３６】
また、一般式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の任意の立体異性体は、公知の絶対立体配置の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【０１３７】
本発明の化合物は、本発明の化合物及び薬学的に許容されるその塩の水和物、溶媒和物、多形、結晶、含水結晶及び非晶質形態を含むことが理解されるであろう。
【０１３８】
一般に、鏡像異性体の１種は、他の鏡像異性体よりも生物学的により活性である。ラセミ混合物は、引き続き分割又はキラルクロマトグラフィーのような標準条件を用いて、各鏡像異性体に分離することができる。ジアステレオマー混合物は、光学的に活性な固定相を用いたキラルクロマトグラフィー及び／又は適切な溶媒からの分別結晶化のような、当業者に周知の方法により、それらの物理化学的相違に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬による、結晶性生成物又は必要な場合に誘導される結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを用い、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモシャーの酸塩化物のようなキラル補助剤）を用いて、鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば加水分解）することによって分離することができる。また、一般式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の任意の立体異性体は、公知の絶対立体配置の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【０１３９】
本発明は、二重結合のＥ及びＺ幾何異性体及びそれらの混合物を含む、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物のこのような全ての異性形態を包含することを意味する。本発明の化合物及び中間体の多くは互変異性を示し、そのため、特定の条件下では種々の互変異性形態で存在し得る。「互変異性体」又は「互変異性型」なる用語は、低エネルギー障壁によって相互変換し得る異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、プロトンの移動による相互変換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。プロトン互変異性体の特定の具体例は、水素が環窒素の間で移動し得るイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、一部の結合電子の再組織化による相互変換を含む。このような全ての互変異性型（例えば、全てのケト−エノール及びイミン−エナミン型）は本発明の範囲内である。本明細書における任意の構造式における、任意の特定の互変異性型の記載は、その形態についての限定を意味せず、全ての互変異性セットの代表を意味する。
【０１４０】
本発明は、１個以上の原子が、天然に通常に見られる原子質量又は原子番号と異なる原子質量又は原子番号を有する原子によって置換されている事実を除き、式（Ｉ）の化合物又はその中間体と同一である同位体標識された化合物も含む。本発明の中間体又は化合物に組み入れることができる同位体の具体例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体が含まれる。前記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出能を容易にするために特に好ましい。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重い同位体を用いた置換は、優れた代謝安定性（例えば、生体内での半減期の増大又は必要量の減少）が得られる、特定の治療的利益を提供し、ある環境においては好ましい。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆのような陽電子放出同位体は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）に有用である。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、同位体で標識されていない試薬を同位体で標識された試薬に置換することにより、本明細書のスキーム及び／又は実施例に記載されたものと類似の手段により製造することができる。
【０１４１】
本発明の化合物及び中間体は、非溶媒和物、及び水、エタノール、イソプロパノールのような溶媒との溶媒和物で存在し得、溶媒和物及び非溶媒和物のいずれもが本発明の範囲内に含まれる。本発明の方法の態様において用いられる溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒であるべきである。本発明の化合物には、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、多形体、結晶、含水結晶及び非晶質並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれることが理解されるであろう。
【０１４２】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から製造された塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環式アミン類並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、ＴＥＡ、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンのような塩が含まれる。
【０１４３】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から製造することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が含まれる。特に好ましくは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。本明細書で用いられる場合、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物に対する言及は、また、薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩を含むように意味されることが理解されるであろう。
【０１４４】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物はボンベシン受容体リガンドであり、それ自体、１種以上のボンベシン受容体の調節に応答する疾患、障害又は病状の治療、抑制又は予防において有用である。特に、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、ボンベシン−３受容体の活性化に応答する疾患、障害又は病状の治療、抑制又は予防に有用なボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニストとして作用する。このような疾患、障害又は病状には、肥満症（食物摂取量を減少し、食欲を減退し、代謝速度を向上し、満腹感を増強し、炭水化物に対する欲望を現象し、胃内容排出を減少することにより）、糖尿病（耐糖能を増強し、インシュリン抵抗性を減少することにより）、多食症及び関連摂食障害、脂質異常症、高血圧、高脂血症、骨関節症、癌、胆石、胆石症、胆嚢炎、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、うつ病、不安、強迫、ノイローゼ、過敏症腸シンドローム、炎症性腸シンドローム、便秘、痛み、アルツハイマー病の治療を含む神経保護並びに認識及び記憶増強が含まれるが、これらに限定されない。このような疾患、病状及び障害には、ウェイトコントロール又は管理が肥満又は発症からの過体重状態を防止するか又は健康体重を維持するために望ましい、非肥満の過体重条件及び正常体重条件も含まれる。
【０１４５】
本発明の化合物及び組成物は、肥満症及び肥満関連障害のような、過剰の食物摂取に関連する障害の治療又は予防に有用である。本明細書において、肥満症は、遺伝的又は環境的の任意の原因に起因し得る。
【０１４６】
本明細書において、肥満症関連障害は、肥満症に関連する、肥満症によって起こされる又は肥満症からの結果である。肥満症関連障害の具体例には、食べ過ぎ、過食症及び多食症、高血圧、２型糖尿病、血漿インシュリン濃度の上昇、高インシュリン血症、インシュリン抵抗性、グルコース不耐性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆嚢炎、胆石症、痛風、胆嚢疾患、異常心リズム及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、狭心症、突然死、脳卒中、メタボリックシンドローム、精神障害（うつ病、摂食障害、変形した体重及び低い自己評価）、及び代謝活性の低下、脂肪を含まない全質量の割合としての安静時エネルギー消費の低下、例えば、急性リンパ性白血病を患っている子供、などの病理的症状が含まれる。肥満症関連障害の更なる具体例は、多嚢性卵巣疾患、不妊症、男性の生殖機能不全及び女性における多毛症のような性的及び生殖障害、肥満症関連胃食道逆流のような胃腸運動障害、肥満症関連低換気シンドローム（ピクウィックシンドローム）のような呼吸障害、心臓血管異常症、脈管系の全身性炎症のような炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸症、より低い背痛（ｌｏｗｅｒ  ｂａｃｋ  ｐａｉｎ）、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌である。更に、本発明の化合物は、体重を減少又は食物摂取を減少することが望ましい任意の病状の治療に有用である。更に、本発明の化合物は、アルツハイマー病のような、認知及び記憶を向上することが望ましい任意の病状の治療に有用である。本発明の組成物は、また、肥満症の二次結果の危険を減少させるために、例えば、左心室肥大の危険を減少するのに有用である。従って、本発明は、治療を必要とする動物に、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、特にその治療的又は予防的に有効な量を投与することを含む、動物におけるＢＲＳ−３受容体アゴニストによって調節される疾患、病状及び／又は障害の治療又は予防方法を提供する。
【０１４７】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩに含まれるいくつかのアゴニストは、ニューロメジンＢ（ＢＢ１又はＮＭＢＲ）受容体及びガストリン放出ペプチド（ＢＢ２又はＧＲＰＲ）受容体と比較し、ボンベシン受容体サブタイプ−３（ＢＲＳ−３）について高い選択的アフィニティーを示し、このことは、これらを肥満症、糖尿病及び肥満症関連障害の予防及び治療において特に有用とする。
【０１４８】
Ｘシンドロームとしても知られている「メタボリックシンドローム」なる用語は、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（ＡＴＰ−ＩＩＩ）．Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ  ３５６−３５９に定義されている。すなわち、ヒトが、下記の症状、すなわち、腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び高空腹時血漿グルコースの３種以上を有する場合、ヒトは、メタボリックシンドロームを有するとして定義される。これらについての基準はＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。
【０１４９】
本明細書で用いられる「糖尿病」なる用語には、インシュリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病としても知られている）及び非インシュリン依存性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病としても知られている）の両方が含まれる。Ｉ型糖尿病又はインシュリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病又は非インシュリン依存性糖尿病（即ち、非インシュリン依存性糖尿病）は、しばしば、インシュリンの正常レベルで又は上昇したレベルの側面で起こり、インシュリンに対して適切に応答するための組織の無力の結果であると思われる。ＩＩ型糖尿病患者の大部分は肥満でもある。本発明の組成物は、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病の両方を治療するのに有用である。この組成物は、ＩＩ型糖尿病を治療するのに特に有効である。本発明の化合物又は組成物は、妊娠性糖尿病を治療及び／又は予防するのにも有用である。
【０１５０】
糖尿病は、１２６ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血漿グルコースレベルにより特徴づけられる。糖尿病患者は、１２６ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血漿グルコースレベルを有する。糖尿病前症は、１１０ｍｇ／ｄＬ以上、１２６ｍｇ／ｄＬ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルの障害、又はグルコース耐性障害、又はインシュリン抵抗性により特徴づけられる。糖尿病前症患者は、空腹時グルコース障害（１１０ｍｇ／ｄＬ以上１２６ｍｇ／ｄＬ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベル）、又はグルコース耐性障害（≧１４０ｍｇ／ｄＬ及び＜２００ｍｇ／ｄＬの２時間血漿グルコースレベル）、又はインシュリン抵抗性を有し、糖尿病を発症する危険が結果として増大した患者である。
【０１５１】
「糖尿病関連障害」は、２型糖尿病と関連する疾患、障害及び病状であり、従って、本発明の化合物によって以下が治療、抑制され、又はあるケースによっては予防される：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸シンドローム、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満症、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎障害、（２２）神経障害、（２３）Ｘシンドローム、（２４）卵巣高アンドロゲン症（多嚢胞性卵巣シンドローム）、及びインシュリン抵抗性が要素となる他の障害。メタボリックシンドロームとしても知られているＸシンドロームにおいて、肥満症は、インシュリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症、高血圧症及び心血管の危険の増加を促進すると考えられる。従って、ＢＲＳ−３アゴニストは、この病状に関連する高血圧症を治療するのに有用である。
【０１５２】
糖尿病の治療は、糖尿病を治療するための本発明の化合物又は組合せの投与を意味する。治療の一つの結果は、上昇したグルコースレベルを有する患者において、グルコースレベルを低下させることである。治療の他の結果は、血糖調節を改善することである。治療の他の結果は、上昇したインシュリンレベルを有する患者において、インシュリンレベルを低下させることである。糖尿病の治療の他の結果は、上昇した血漿グルコース濃度を低下させることである。糖尿病の治療の他の結果は、上昇したインシュリン濃度を低下させることである。糖尿病の治療の他の結果は、上昇した血中トリグリセリド濃度を低下させることである。糖尿病の治療の更に他の結果は、インシュリン感度を上昇させることである。糖尿病の治療の更に他の結果は、グルコース不耐性を有する患者において、グルコース耐性を増強することである。糖尿病の治療の更に他の結果は、インシュリン抵抗性を低下させることである。糖尿病の治療の他の結果は、血漿インシュリン濃度を低下させることである。糖尿病の治療の更に他の結果は、特に２型糖尿病において血糖コントロールを改善することである。
【０１５３】
糖尿病、特に肥満症に関連する糖尿病の予防は、治療又は予防を必要とする患者において、糖尿病の発症を予防又は治療するための本発明の化合物又は組成物の投与を意味する。糖尿病の予防を必要とする患者は、前糖尿病の患者である。
【０１５４】
「肥満症」は、過剰の体脂肪が存在する状態である。肥満の実際上の定義は、ボディ・マス指数（ＢＭＩ）に基づいており、ＢＭＩは、体重／二乗したメートルでの身長（ｋｇ／ｍ２）として計算される。「肥満症」は、他の点では健康な患者が３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス指数（ＢＭＩ）を有する状態、又は少なくとも１種の共存疾患（ｃｏ−ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ）を有する患者が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。「肥満の患者」は、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス指数（ＢＭＩ）を有し、他の点では健康な患者、又は２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する少なくとも１種の共存疾患を有する患者である。「肥満の危険を有する患者」は、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、他の点では健康な患者、又は２５ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、少なくとも１種の共存疾患を有する患者である。過体重の患者は肥満症の危険を有する患者である。
【０１５５】
肥満に関連する危険の増加は、アジアにおいてはより低いボディ・マス指数（ＢＭＩ）で起こる。日本を含むアジアの国では、「肥満症」は、体重減少を必要とし又は体重減少によって改善される、少なくとも１種の糖尿病誘導又は糖尿病関連共存疾患を有する患者が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。日本を含むアジアの国では、「肥満の患者」は、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する、体重減少を必要とし又は体重減少によって改善される、少なくとも１種の肥満症誘導又は肥満症関連共存疾患を有する患者を意味する。アジア−太平洋においては、「肥満の危険を有する患者」は、２３ｋｇ／ｍ２を超え、２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する患者である。
【０１５６】
本明細書で用いられる場合、「肥満症」なる用語は、肥満症の上記の定義の全てを包含するように意図される。
【０１５７】
肥満症誘導又は肥満症関連共存疾患には、糖尿病、非インシュリン依存性糖尿病−ＩＩ（２）型、悪化したグルコース耐性、悪化した空腹時グルコース、インシュリン抵抗性シンドローム、脂質異常症、高血圧、高尿酸症、痛風、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸シンドローム、ピクウィックシンドローム、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血発作、整形外科障害、変形性関節炎、腰痛、月経異常及び不妊症が含まれるが、これらに限定されない。特に、共存疾患には、高血圧、高脂血症、脂質異常症、グルコース不耐性、心臓血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病及び他の肥満関連症状が含まれる。
【０１５８】
肥満症及び肥満関連障害の治療は、肥満した患者の体重を減少又は維持するための、本発明の化合物又は組合せの投与を意味する。治療の一つの結果は、本発明の化合物又は組合せの投与の直前の、患者の体重に比較して、この肥満した患者の体重を減少させることである。治療の他の結果は、食餌療法、運動又は薬理療法の結果として前に失われた体重の体重復帰を防止することである。治療の他の結果は、肥満関連疾患の発生及び／又は重症度を減少させることである。この治療は、適切に、全食物摂取の減少又は炭水化物若しくは脂肪のような食餌の特定の成分の摂取の減少のような食物又はカロリーの減少、及び／又は栄養吸収の阻害並びに治療を必要とする患者における体重減少になるであろう。この治療は、代謝速度の変更、例えば、代謝速度の減少の阻害ではなくて、若しくはこれに加えて代謝速度の増加及び／又は通常、体重低下の結果である代謝抵抗性の最小化の結果である。肥満症の治療には、過体重の患者の治療も含まれる。
【０１５９】
肥満及び肥満関連障害の予防は、肥満の危険がある患者の体重を減少又は維持するための、本発明の化合物又は薬物組合せの投与を意味する。予防の一つの結果は、本発明の化合物又は組合せの投与の直前の対象の体重に比較して、この肥満の危険がある患者の体重を減少させることである。予防の他の結果は、食餌療法、運動又は薬理療法の結果として前に失われた体重の体重復帰を防止することである。予防の他の結果は、肥満の危険がある患者において肥満の開始の前に治療が施された場合、肥満症が発生するのを予防することである。予防の他の結果は、肥満の危険がある患者において肥満の開始の前に治療が施された場合、肥満関連障害の発生及び／又は重症度を減少させることである。更に、既に肥満した患者において治療が開始された場合、このような治療は、肥満関連障害、例えば、これに限定されないが、動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心臓血管疾患、骨関節症、高血圧、脂質異常症、インシュリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症の発生、進行又は重症度を防止するであろう。
【０１６０】
化合物「の投与」及び／又は「を投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする患者に与えることを意味するように理解すべきである。本発明の治療方法を実施するための、本発明の化合物の投与は、このような治療又は予防を必要とする患者に、治療的に有効な量の化合物を投与することによって実施される。本発明の方法による予防的投与についての必要性は、公知の危険因子を用いて決定される。
【０１６１】
本明細書で用いられる「治療的に有効な量」なる用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められている、組織、系、患者、哺乳動物又はヒト内で生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物の量を意味し、これには、治療される障害の症状の軽減が含まれる。本発明の新規な治療方法は、当業者に公知の障害のためである。本明細書で用いられる「予防的に有効な量」なる用語は、肥満症又は障害の危険として患者における障害の発症を予防するために、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められている、組織、系、患者、哺乳動物又はヒト内で生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物の量を意味する。個々の化合物の、治療的に又は予防的に有効な量又は用量は、最終分析において、症状に応じて医師により決定されるが、治療すべき具体的疾患、患者が患っている疾患及び他の疾患又は病状の重症度、選択された投与経路、患者が付随的に必要とする他の薬物及び治療、並びに医師の判断による他の要因のような要因に依存する。
【０１６２】
投与及び用量範囲
任意の適切な投与の経路を患者又は哺乳動物、特にヒトに、有効量の本発明の化合物を与えるために使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等を用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアゾール等が含まれる。好ましくは、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、経口的又は局所的に投与される。
【０１６３】
用いられる活性成分の有効量は、用いられる特定の化合物、投与方式、治療する病状及び治療する病状の重症度に依存して変化し得る。このような用量は当業者によって容易に確認される。
【０１６４】
糖尿病及び／又は高血糖症と関連させて、又は単独で、肥満を治療する場合、一般的に、十分な結果は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物が、動物の体重１キログラムあたり約０．００１ミリグラム〜約５０ミリグラムの１日用量で投与される場合に得られ、好ましくは、１回用量で又は１日に２〜６回の分割された用量で又は持続性の剤形で与えられる。７０ｋｇの成人の場合、合計一日用量は、一般的に、約０．０７ミリグラム〜約３５００ミリグラムである。この用量処方は、最適な治療応答を与えるように調節することができる。
【０１６５】
糖尿病及び／又は高血糖症、並びに式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物が有用である他の疾患又は障害を治療する場合、一般的に、十分な結果は、本発明の化合物が、動物の体重１キログラムあたり約０．００１ミリグラム〜約５０ミリグラムの１日用量で投与される場合に得られ、好ましくは、１回用量で又は１日に２〜６回の分割された用量で又は持続性の剤形で与えられる。７０ｋｇの成人の場合、合計一日用量は、一般的に、約０．０７ミリグラム〜約３５００ミリグラムである。この用量処方は、最適な治療応答を与えるように調節することができる。
【０１６６】
脂質異常症、多食症及び胆石症を治療する場合、一般的に、十分な結果は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物が、動物の体重１キログラムあたり約０．００１ミリグラム〜約５０ミリグラムの１日用量で投与される場合に得られ、好ましくは、１回用量で又は１日に２〜６回の分割された用量で又は持続性の剤形で与えられる。７０ｋｇの成人の場合、合計一日用量は、一般的に、約０．０７ミリグラム〜約３５００ミリグラムである。この用量処方は、最適な治療応答を与えるように調節することができる。
【０１６７】
経口組成物が用いられる場合、適切な用量範囲は、例えば、１日あたり式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、好ましくは１日あたり約０．１ｍｇ〜約６００ｍｇであり、更に好ましくは１日あたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである。経口投与のために、組成物は、治療される患者への用量の症状にあった調節のために、０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、６００、７５０、１０００、１２５０又は１５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。
【０１６８】
鼻腔内投与のための組成物が用いられる場合、許容される鼻腔内製剤中に式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の０．００１〜１０重量％溶液又は懸濁液を含む鼻腔内投与のための鼻腔内組成物を用いることができる。
【０１６９】
静脈内投与のための組成物が使用される場合、適切な用量範囲は、体重１ｋｇあたり１日あたり、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、更に好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。この用量処方は、最適治療応答を与えるように調節することができる。ある場合には、これらの範囲外の用量を使用することが必要であり得る。
【０１７０】
眼の疾患の治療のためには、許容される眼科用製剤中に式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の０．００１〜１重量％の溶液又は懸濁液を含む、眼に投与するための眼科用製剤を用いることができる
【０１７１】
当然、本発明の化合物の予防又は治療的用量の規模は、用いられる特定の化合物、投与方式、治療される病状及び治療される病状の重症度に依存して変化する。用量は、個々の患者の年齢、体重及び反応に依存しても変化するであろう。このような投与量は、当業者によって容易に確認することができる。
【０１７２】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物が有用である疾患又は病状の治療／予防／抑制又は改善において使用される他の薬物と併用して用いることができる。このような他の薬物は、これらの一般的に使用される経路及び用量により、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物と同時又は逐次的に投与することができる。式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を１種以上の他の薬物と同時に用いる場合、式Ｉの化合物に加え、このような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物に加え、１種以上の他の活性成分をも含有するものが含まれる。
【０１７３】
別個に又は同じ医薬組成物中で投与される、肥満症及び／又は糖尿病の治療又は予防のための、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物と組み合わせることができる他の活性成分の具体例には、
（ａ）抗糖尿病薬、例えば、（１）グリタゾン類（例えば、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ツラリク、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ）、及びＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１及びＬＹ−３００５１２のようなＰＰＡＲ−γアゴニスト；（２）ブフォルミン、メトフォルミン及びフェンフォルミンのようなビグアニド類；（３）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド及びトルブタミドのようなスルホニルウレア類；（５）レパグリニド、ナテグリニドのようなメグリチニド類；（６）アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５及びＭＯＲ１４のようなα−グルコシダーゼ阻害剤；（７）テンダミスタット、トレスタチン及びＡｌ−３６８８のようなα−アミラーゼ阻害剤；（８）リノグリリド、Ａ−４１６６のようなインシュリン分泌促進物質；（９）クロモキシル及びエトモキシルのような脂肪酸酸化阻害剤；（１０）ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン及びフルパロキサンのようなα−２アンタゴニスト；（１１）ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インシュリンデテミール、インシュリンリスプロ、インシュリングラルジン、インシュリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインシュリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インシュリントロピン）及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２のようなインシュリン及びインシュリン模倣薬；（１２）ＪＴ−５０１、ファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）及びムラグリタザールのような非チアゾリジンジオン類；ムラグリタザール及び米国特許第６，４１４，００２号に開示された化合物のようなＰＰＡＲα／δアゴニスト；（１３）ＭＫ−０７６７／ＫＲＰ−２９７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４のようなＰＰＡＲ−α／γ二重アゴニスト；（１４）他のインシュリン増感剤；（１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；（１６）グルコキナーゼ活性化剤；（１７）シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標））、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；デナグリプチン（ＧＳＫ８２３０９３）、ＳＹＲ３２２、ＲＯ０７３０６９９、ＴＡ−６６６６及びサキサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）のようなＤＰＰ−４阻害剤；及び（１８）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｂ）脂質低下剤、例えば、（１）コレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）及びＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）のような胆汁酸吸収抑制剤；（２）アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及びＺＤ−４５２２のようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤；（４）スタノールエステル類、β−シトステロール、チクエシドのようなステロールグリコシド類及びエゼチミブのようなアゼチジノン類等のようなコレステロール吸収阻害剤；（５）アバシミブ、エフルシミブ、ＫＹ５０５、ＳＭＰ７９７等のようなアシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；（６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１及びＳＣ７９５等のようなＣＥＴＰ阻害剤；（７）スクアレン合成阻害剤；（８）プロブコールのような抗酸化剤；（９）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムカベン、ゲムフィブロジル、並びにＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４、ＬＹ５１８６７４、Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）のような他のフィブリン酸誘導体、並びにＷＯ  ９７／３６５７９に開示された化合物等のようなＰＰＡＲ−αアゴニスト；（１０）ＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２等のようなＦＸＲ受容体モジュレータ；（１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７及びＸＴＣＯ１７９６２８等のようなＬＸＲ受容体リガンド；（１２）ナイアシンのようなリポタンパク質合成阻害剤；（１３）レニン／アンジオテンシン系阻害剤；（１４）ＰＰＡＲ−δ部分アゴニスト；（１５）ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６等のような胆汁酸再吸収阻害剤；（１６）ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５、及びＷＯ  ９７／２８１４９に開示された化合物等のようなＰＰＡＲ−δアゴニスト；（１７）トリグリセリド合成阻害剤；（１８）インプリタピド、ＬＡＢ６８７及びＣＰ３４６０８６のようなミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤；（１９）転写モジュレータ；（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；（２１）低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体誘導剤；（２２）血小板凝集阻害剤；（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤；及び（２４）ナイアシン受容体アゴニスト；及び
（ｃ）抗高血圧薬、例えば、（１）クロルタリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド及びヒドロクロロチアジドを含むチアジド類のような利尿薬；ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド及びトルセミドのようなループ利尿薬；アミロリド、トリアムテレンのようなカリウム保持性利尿薬；スピロノラクトン及びエピレノン等のようなアルドステロンアンタゴニスト；（２）アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール及びチモロール等のようなβ−アドレナリン遮断薬；（３）アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン及びベラパミル等のようなカルシウムチャンネル遮断薬；（４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、クアニプリル、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリル及びゾフェノプリル等のようなアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；（５）オマパトリラット、カドキサトリル、エカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラット、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等のような中性エンドペプチダーゼ阻害剤；（６）ボセンタン、テゾセンタン、Ａ３０８１６５及びＹＭ６２８９９等のようなエンドセリンアンタゴニスト；（７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル及びニコチニルアルコールのような血管拡張薬；（８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、ロサルタン及びヒドロクロロチアジド、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ及びＲＮＨ６２７０等のようなアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；（９）ニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロールのようなα／βアドレナリン遮断薬；（１０）テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４及びＸＥＮ０１０のようなα１遮断薬；（１１）ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン及びグアノベンツのようなα２アゴニスト；（１２）アルドステロン阻害剤；及び
（ｄ）抗肥満薬、例えば、（１）ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、並びに米国特許第５，５３６，７１６号及び第６，３５８，９５１号、米国特許出願２００２／０４９１９６及び２００２／０２２６３７及びＰＣＴ出願ＷＯ  ０１／５６５９２及びＷＯ  ０２／３２８８８に開示された化合物のような成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１及びＳＲ−１４７７７８及びＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、並びに米国特許第５，５３２，２３７号、第４，９７３，５８７号、第５，０１３，８３７号、第５，０８１，１２２号、第５，１１２，８２０号、第５，２９２，７３６号、第５，６２４，９４１号、第６，０２８，０８４号、ＰＣＴ出願ＷＯ  ９６／３３１５９、ＷＯ  ９８／３３７６５、ＷＯ  ９８／４３６３６、ＷＯ  ９８／４３６３５、ＷＯ  ０１／０９１２０、ＷＯ  ９８／３１２２７、ＷＯ  ９８／４１５１９、ＷＯ  ９８／３７０６１、ＷＯ  ００／１０９６７、ＷＯ  ００／１０９６８、ＷＯ  ９７／２９０７９、ＷＯ  ９９／０２４９９、ＷＯ  ０１／５８８６９、ＷＯ  ０１／６４６３２、ＷＯ  ０１／６４６３３、ＷＯ  ０１／６４６３４、Ｗ０  ０２／０７６９４９、ＷＯ  ０３／００７８８７、ＷＯ  ０４／０４８３１７及びＷＯ  ０５／０００８０９；及びＥＰＯ出願番号ＥＰ−６５８５４６、ＥＰ−６５６３５４、ＥＰ−５７６３５７に開示された化合物のようなカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト等のカンナビノイド受容体リガンド；（４）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミンのような抗肥満セロトニン作動薬；（５）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、並びに米国特許出願５，７０５，５１５及び米国５，４５１，６７７、及びＰＣＴ特許出願公開ＷＯ  ９４／１８１６１、ＷＯ  ９５／２９１５９、ＷＯ  ９７／４６５５６、ＷＯ  ９８／０４５２６及びＷＯ  ９８／３２７５３、ＷＯ  ０１／７４７８２、ＷＯ  ０２／３２８９７に開示された化合物のようなβ３−アドレナリン受容体アゴニスト；（６）オーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルリン酸塩、及びＰＣＴ出願ＷＯ０１／７７０９４に開示された化合物のような膵リパーゼ阻害剤；（７）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、並びに米国特許第６，００１，８３６号及びＰＣＴ特許国際公開ＷＯ  ９６／１４３０７、ＷＯ  ０１／２３３８７、ＷＯ  ９９／５１６００、ＷＯ  ０１／８５６９０、ＷＯ  ０１／８５０９８、ＷＯ  ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示された化合物のような神経ペプチドＹ１アンタゴニスト；（８）ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ−２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４、並びに全体として参考文献として本明細書に組み入れられる米国特許第６，０５７，３３５号；第６，０４３，２４６号；第６，１４０，３５４号；第６，１６６，０３８号；第６，１８０，６５３号；第６，１９１，１６０号；第６，３１３，２９８号；第６，３３５，３４５号；第６，３３７，３３２、第６，３２６，３７５号；第６，３２９，３９５号；第６，３４０，６８３号；第６，３８８，０７７号；第６，４６２，０５３号；第６，６４９，６２４号；及び６，７２３，８４７号；欧州特許出願第ＥＰ−０１０１０６９１号及び第ＥＰ−０１０４４９７０号；ＰＣＴ国際特許公開公報ＷＯ  ９７／１９６８２、ＷＯ  ９７／２０８２０、ＷＯ  ９７／２０８２１、ＷＯ  ９７／２０８２２、ＷＯ  ９７／２０８２３、ＷＯ  ９８／２４７６８；ＷＯ  ９８／２５９０７；ＷＯ  ９８／２５９０８；ＷＯ  ９８／２７０６３，ＷＯ  ９８／４７５０５；ＷＯ  ９８／４０３５６；ＷＯ  ９９／１５５１６；ＷＯ  ９９／２７９６５；ＷＯ  ００／６４８８０、ＷＯ  ００／６８１９７、ＷＯ  ００／６９８４９、ＷＯ  ０１／０９１２０、ＷＯ  ０１／１４３７６；ＷＯ  ０１／８５７１４、ＷＯ  ０１／８５７３０、ＷＯ  ０１／０７４０９、ＷＯ  ０１／０２３７９、ＷＯ  ０１／０２３７９、ＷＯ  ０１／２３３８８、ＷＯ  ０１／２３３８９、ＷＯ  ０１／４４２０１、ＷＯ  ０１／６２７３７、ＷＯ  ０１／６２７３８、ＷＯ  ０１／０９１２０、ＷＯ  ０２／２２５９２、ＷＯ  ０２４８１５２及びＷＯ  ０２／４９６４８；ＷＯ  ０２／０９４８２５；ＷＯ  ０３／０１４０８３；ＷＯ  ０３／１０１９１；ＷＯ  ０３／０９２８８９；ＷＯ  ０４／００２９８６；及びＷＯ  ０４／０３１１７５に開示された化合物のような神経ペプチドＹ５アンタゴニスト；（９）ＷＯ  ０１／２１５７７及びＷＯ  ０１／２１１６９に開示された化合物のようなメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）Ｔ−２２６２９６（武田）、並びにＰＣＴ特許公開公報ＷＯ  ０１／８２９２５、ＷＯ  ０１／８７８３４、ＷＯ  ０２／０５１８０９、ＷＯ  ０２／０６２４５、ＷＯ  ０２／０７６９２９、ＷＯ  ０２／０７６９４７、ＷＯ  ０２／０４４３３、ＷＯ  ０２／５１８０９、ＷＯ  ０２／０８３１３４、ＷＯ  ０２／０９４７９９、ＷＯ  ０３／００４０２７及び日本特許出願番号ＪＰ１３２２６２６９、ＪＰ２００４−１３９９０９に開示された化合物のようなメラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト；（１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）ＳＢ−３３４８６７−Ａ、並びにＷＯ  ０１／９６３０２、ＷＯ  ０１／６８６０９、ＷＯ  ０２／５１２３２及びＷＯ０２／５１８３８に開示された化合物のようなオレキシン−１受容体アンタゴニスト；（１３）フルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリン、並びに米国特許第６，３６５，６３３号及びＰＣＴ特許公開公報ＷＯ  ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示された化合物のようなセロトニン再取り込み阻害剤；（１４）Ｍｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）のようなメラノコルチンアゴニスト；（１５）米国特許第６，４１０，５４８号；第６，２９４，５３４号；第６，３５０，７６０号；第６，４５８，７９０号；第６，４７２，３９８号；第６，３７６，５０９号；及び第６，８１８，６５８号；米国特許出願公開ＵＳ２００２／０１３７６６４；ＵＳ２００３／０２３６２６２；ＵＳ２００４／００９７５１；ＵＳ２００４／００９２５０１；及びＰＣＴ出願ＷＯ  ９９／６４００２；ＷＯ  ００／７４６７９；ＷＯ  ０１／７０７０８；ＷＯ  ０１／７０３３７；ＷＯ  ０１／７４８４４；ＷＯ  ０１／９１７５２；ＷＯ  ０１／９９１７５２；ＷＯ  ０２／１５９０９；ＷＯ  ０２／０５９０９５；ＷＯ  ０２／０５９１０７；ＷＯ  ０２／０５９１０８；ＷＯ  ０２／０５９１１７；ＷＯ  ０２／０６７８６９；ＷＯ  ０２／０６８３８７；ＷＯ  ０２／０６８３８８；ＷＯ  ０２／０６７８６９；ＷＯ  ０２／１１７１５；ＷＯ  ０２／１２１６６；ＷＯ  ０２／１２１７８；ＷＯ  ０３／００７９４９；ＷＯ  ０３／００９８４７；ＷＯ  ０４／０２４７２０；ＷＯ  ０４／０７８７１６；ＷＯ  ０４／０７８７１７；ＷＯ  ０４／０８７１５９；ＷＯ  ０４／０８９３０７；及びＷＯ  ０５／００９９５０に開示された化合物のような、他のＭＣ４Ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、並びに米国特許第３，９１４，２５０号、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０２／３６５９６、ＷＯ  ０２／４８１２４、ＷＯ  ０２／１０１６９、ＷＯ  ０１／６６５４８、ＷＯ  ０２／４４１５２、ＷＯ  ０２／５１８４４、ＷＯ  ０２／４０４５６及びＷＯ  ０２／４０４５７に開示された化合物のような５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＡＲ−Ｒ  １５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３１、並びに米国特許第５，７３９，１０６号に開示された化合物のようなＣＣＫ−１アゴニスト（コレシストキニン-Ａ）アゴニスト；（２１）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレータ；（２４）ヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン��ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）及びＰＣＴ出願ＷＯ  ０２／１５９０５に開示された化合物及びＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））のようなヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；（２６）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラストのようなＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＥＤ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＧＷ  ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシンのようなＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤；（２９）ＰＣＴ出願ＷＯ  ０１／８７３３５及びＷＯ  ０２／０８２５０に開示された化合物のようなグレリン受容体アンタゴニスト；（３０）組換え型ヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組換え型メチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３１）米国特許第５，５５２，５２４号、第５，５５２，５２３号、第５，５５２，５２２号、第５，５２１，２８３及びＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９６／２３５１３、ＷＯ  ９６／２３５１４、ＷＯ  ９６／２３５１５、ＷＯ  ９６／２３５１６、ＷＯ  ９６／２３５１７、ＷＯ  ９６／２３５１８、ＷＯ  ９６／２３５１９及びＷＯ  ９６／２３５２０に開示された化合物のようなレプチン誘導体；（３２）［Ｄ−Ｐｈｅ６，ベータ−Ａｌ
ａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド及びＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２  Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５に開示された化合物のような、他のＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；（３３）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ  １４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）のようなＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；（３４）アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、並びにＰＣＴ出願ＷＯ  ９４／０９１３４、ＷＯ  ９８／２２１２８及びＷＯ  ９９／４３８１３に開示された化合物のようなＣＮＴＦ誘導体；（３５）米国特許第４，７４６，６８０号、第４，８０６，５７０号及び第５，４３６，２７２号、米国特許出願公開２００２／０００６９６４及びＰＣＴ出願ＷＯ  ０１／２７０６８及びＷＯ  ０１／６２３４１に開示された化合物のようなモノアミン再取り込み阻害剤；（３６）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチン酸、及びＰＣＴ特許出願ＷＯ  ９９／００１２３に開示された化合物のようなＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２又は３活性化因子；（３７）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、並びにＰＣＴ出願ＷＯ  ０２／１５８４５及び日本国特許出願公開ＪＰ  ２０００２５６１９０に開示された化合物のような甲状腺ホルモンベータアゴニスト；（３８）セルレニン及びＣ７５のようなＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されたオレイル−エストロンのようなアシル−エストロゲン；（４４）イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ  ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ  ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ  ０１７７、ＳＤＺ  ２７４−４４４及びシタグリプチン；並びに本明細書に参考文献として組み入れられる米国特許第６，６９９，８７１号；及び国際特許出願ＷＯ  ０３／００４４９８；ＷＯ  ０３／００４４９６；ＥＰ  １  ２５８  ４７６；ＷＯ  ０２／０８３１２８；ＷＯ  ０２／０６２７６４；ＷＯ  ０３／０００２５０；ＷＯ  ０３／００２５３０；ＷＯ  ０３／００２５３１；ＷＯ  ０３／００２５５３；ＷＯ  ０３／００２５９３；ＷＯ  ０３／０００１８０；及び  ＷＯ  ０３／０００１８１に開示された化合物のようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；（４６）ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤；（４７）グルコーストランスポーター阻害剤；（４８）ホスフェートトランスポーター阻害剤；（��９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；及び（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；及び（５０）ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））、並びに参考文献として組み入れられるＵＳ  ５，０２６，６８５、ＵＳ  ５，６０４，２０３、ＵＳ  ５，５７４，０１０、ＵＳ  ５，６９６，０９３、ＵＳ  ５，９３６，０９２、ＵＳ  ６，０４６，１６２、ＵＳ  ６，０４６，１６７、ＵＳ，６，０９３，６９２、ＵＳ  ６，２２５，４４５、Ｕ．Ｓ．  ５，６０４，２０３、ＵＳ  ４，００２，５３１、ＵＳ  ４，１７９，３３７、ＵＳ  ５，１２２，６１４、ＵＳ  ５，３４９，０５２、ＵＳ  ５，５５２，５２０、ＵＳ  ６，１２７，３５５、ＷＯ  ９５／０６０５８、ＷＯ  ９８／３２４６６、ＷＯ  ０３／０２６５９１、ＷＯ  ０３／０５７２３５、ＷＯ  ０３／０２７６３７及びＷＯ  ２００４／０６６９６６に開示された化合物のようなペプチドＹＹ、ＰＹＹ  ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体及び断片；（５１）ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ  ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹのような神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト；（５２）  Ｂａｔｔｅｒｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９−３９９２（２００３）に開示された膵臓ペプチド（ＰＰ）のような神経ペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト及び１２２９Ｕ９１のような他のＹ４アゴニスト；（５４）エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ又はＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１、並びに薬学的に許容されるそれらの塩のようなシクロ−オキシゲナーゼ−２阻害剤；（５５）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、並びに米国特許第６，００１，８３６号；及びＰＣＴ出願ＷＯ  ９６／１４３０７、ＷＯ  ０１／２３３８７、ＷＯ  ９９／５１６００、ＷＯ  ０１／８５６９０、ＷＯ  ０１／８５０９８、ＷＯ  ０１／８５１７３及びＷＯ  ０１／８９５２８に開示された化合物のような神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト；（５６）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン及びＰＣＴ出願ＷＯ  ００／２１５０９に開示された化合物のようなオピオイドアンタゴニスト；（５７）ＢＶＴ  ３４９８、ＢＶＴ  ２７３３、並びに全体として本明細書に参考文献として組み入れられる、ＷＯ  ０１／９００９１、ＷＯ  ０１／９００９０、ＷＯ  ０１／９００９２及び米国特許第６，７３０，６９０号及び米国出願公開ＵＳ  ２００４−０１３３０１１に開示された化合物のような１１ベータＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤；及び（５８）アミノレックス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；��６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレックス；（６４）クロフォレックス；（６５）クロミノレックス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラゼート；（７２）フェニゾレックス；（７３）フェンプロポレックス；（７４）フルドレックス；（７５）フルミノレックス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレックス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルプソイドエフェドリン；（８３）ペントレックス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレックス；（８７）フィトファーム５７；（８８）ゾニサミド、（８９）ニューロメジンＵ及びその類似体又は誘導体、（９０）オキシントモジュリン及びその類似体又は誘導体；（９１）米国特許第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，４９６，８３３号及び第５，６３７，６９９号；に開示された化合物のようなニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）；及び（９２）クネクサ；及び
（ｅ）禁煙薬、例えば、ニコチンアゴニスト、又はバレニクリン又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）のような部分的ニコチンアゴニスト、たばこの消費の中止の目的に効果が証明されている他の活性剤；例えば、ブプロピオン、ドキセピン、オルノルトリプチリンのような抗うつ剤；ブスピロン又はクロニジンのような抗不安薬が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７４】
本発明の化合物と併用して用いられる特定の化合物には、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット、クネクサ、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン、ロサルタン及びヒドロクロロチアジドを含むロサルタンが含まれる。本発明の化合物と併用して用いられる特定のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストには、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド及び薬学的に許容されるそれらの塩を含む、ＷＯ０３／０７７８４７に開示された化合物；及び以下、３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル及び薬学的に許容されるそれらの塩を含む、ＷＯ０５／０００８０９に開示されたもの；並びに３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１７５】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＮＰＹ５アンタゴニストには、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド及び薬学的に許容されるそれらの塩及びエステルが含まれる。
【０１７６】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＡＣＣ−１／２阻害剤には、１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバレート；５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び薬学的に許容されるそれらの塩及びエステルが含まれる。
【０１７７】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト化合物には、１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン及び４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１７８】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。特に、式Ｉの化合物は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及び薬学的に許容されるその塩と有利に併用される。
【０１７９】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストには、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン及び薬学的に許容されるそれらの塩を含む、ＷＯ０５／０７７９０５に開示されるものが含まれる。
【０１８０】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＣＣＫ１Ｒアゴニストには、３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１８１】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＭＣ４Ｒアゴニストには、１）（５Ｓ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；３）２−（１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１’−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパン−ニトリル：及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。更に、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストを、本発明のＢＲＳ−３受容体アゴニストと一緒に有利に用いることができる。本発明において用いられるＮＫ−１受容体アンタゴニストは先行技術に十分に開示されている。本発明において用いられる特定のニューロキニン−１受容体アンタゴニストには、（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アペルピタント；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４���６００；Ｔ−２３２８；及びＴ２７６３．；又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物と併用して用いることのできる他の抗肥満薬の具体例は、“Ｐａｔｅｎｔ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：８１９−８３１（２０００）；“Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３１７−１３２６（２０００）；及び“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）に開示されている。肥満症における神経ペプチドＹの役割は、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３２７−１３４６（２０００）に議論されている。カンナビノイド受容体リガンドは、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５３−１５７１（２０００）に議論されている。
【０１８２】
本発明は、第二の活性成分と組み合わせて、ＢＲＳ−３リガンド又はアゴニストの両方を含む単一の薬学的投与製剤の投与、並びにそれぞれ別個の医薬製剤中の各活性剤の投与をも含む。別個の投与製剤を用いる場合、組成物の個々の成分は、本質的に同じ時間に、すなわち同時に投与することができ、又は離れた時間に互い違いに、すなわち組成物の他の成分の投与の前又は後に逐次的に投与することができる。従って、本発明は、同時又は交互の治療の全てのこのような投与方法を含むと理解され、「投与」及び「投与する」なる用語はしかるべく説明される。ＢＲＳ−３リガンド又はアゴニスト及び第二の活性成分の組み合わせの有利な薬学的効果が、実質的に同時に患者によって認識される限りは、これらの種々の方法での投与は、本発明の組成物に適している。各活性成分の標的とする血中濃度が実質的に同時に維持される場合、このような有益な効果が好ましく実現される。ＢＲＳ−３リガンド又はアゴニスト及び第二の活性成分の組み合わせを１日１回の投与スケジュールで同時に投与することが好ましいが、ＢＲＳ−３リガンド又はアゴニストを１日１回、第二の活性成分を１日に１回、２回以上、又はＢＲＳ−３リガンド又はアゴニストを１日に３回、第二の活性成分を１日に１回、２回以上のような投与スケジュールの変更は、本明細書に包含される。ＢＲＳ−３リガンド又はアゴニスト及び第二の活性成分を含む、単一の経口投与製剤が好ましい。単一の投与製剤は、患者にとっての利便性をもたらし、複数の投薬を必要とする糖尿病又は肥満症の患者にとって考慮すべき重要なことである。
【０１８３】
本発明の組み合わせにおける化合物は別個に投与してもよく、従って、本発明は、一体化された、キット形態における別個の医薬組成物にも関する。本発明のキットは２種の別個の医薬組成物を含み、第一の単一投与形態は、予防又は治療に有効な量のボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩又はエステル、及び第一の単位投与形態における薬学的に許容される担体又は希釈剤を含み、第二の単位投与形態は、予防又は治療に有効な量の第二の活性成分又は薬剤又は薬学的に許容されるそれらの塩又はエステル、及び第二の単位投与形態における薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。一実施態様においては、キットは更に容器を含む。このようなキットは、錠剤又はカプセル等の固体経口製剤の送達に特に適している。このようなキットは、好ましくは多数の単一投与形態を含む。このようなキットは、それらを使用するための投与指針を有するカードを含んでもよい。このようなキットの具体例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装産業において周知であり、医薬単位投与形態の包装のために広く用いられている。所望であれば、例えば、数字、文字、又はカレンダー挿入部分を伴う他のマーキングの形態で、治療スケジュールにおける日又は時間を指定して用量を管理することのできる記憶補助材を提供してもよい。
【０１８４】
本発明の他の態様は、活性成分として、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を含み、また、薬学的に許容される担体及び他の治療成分を含んでもよい医薬組成物を提供する。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。
【０１８５】
組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈）、眼内（眼科用）、肺（鼻又は頬吸入）、又は経鼻投与用に適した組成物が含まれるが、任意のケースにおいて最も適した経路は、治療される病状の性質及び重症度、活性成分の性質に依存するだろう。それらは単一投与形態に都合よく存在し、薬学の分野における周知の任意の方法によって製造され得る。
【０１８６】
実用的な使用においては、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、活性成分として、通常の薬学の配合技術に従って、薬学的担体と均質に混合して併用される。担体は、経口又は非経口（静脈注射を含む）等の投与のために望ましい製造形態に依存する多種多様の形態を取り得る。経口投与形態のための組成物の製造においては、通常の任意の薬学的媒体を用いることができる。懸濁液、エリキシル剤及び溶剤等の経口液剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存料、着色剤等を用いることができ、粉末、硬及び軟カプセル及び錠剤等の経口固形製剤の場合には、例えば、デンプン、糖類、微結晶性セルロース等の担体、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤等を用いることができ、液体製剤よりも固形経口製剤が好ましい。
【０１８７】
それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは通常の経口投与単位形態の代表であり、その場合、固形の薬学的担体が通常に用いられる。所望であれば、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によりコーティングしてもよい。このような組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。当然、これらの組成物中の活性化合物の割合は、変化し、単位の重量の約２％〜約６０％である。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効量が得られるような量である。活性化合物は、例えば、液滴又はスプレーにより経鼻的に投与することもできる。
【０１８８】
錠剤、丸剤、カプセル等は、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン等のバインダー；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、及びショ糖、乳糖又はサッカリン等の甘味料を含んでもよい。投与単位形態がカプセルである場合、前記タイプの材料に加え、脂肪油等の液状担体を含んでもよい。又は種々の他の材料は、コーティングとして又は投与単位の物理的形態を修飾するために存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖又はその両方でコーティングされてもよい。活性成分に加え、シロップ又はエリキシルは、甘味料としてショ糖、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素、チェリー及びオレンジの香り等の着香料を含んでもよい。
【０１８９】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液又は懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロース等の界面活性剤と水中で適切に混合して製造することができる。分散剤は、油中のグリセロール、液状ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中で製造することもできる。保存及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含む。
【０１９０】
注射に使用するのに適した医薬形態には、無菌の注射用溶液又は分散液、及び無菌の注射液又は分散液を即時に調製するための無菌粉末が含まれる。全てのケースにおいて、形態は無菌であり、容易に注射針を通過する程度に流動性でなければならない。製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用に対して保存的でなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコール）、それらの安定な混合物及び植物性油脂を含む溶媒又は分散媒であってもよい。
【０１９１】
本発明の式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、適切な原料を用いて、以下のスキーム及び実施例の手順に従って製造することができ、以下の特定の実施例によって詳細に説明する。更に、本明細書に記載される手段を用いることにより、当業者は、本明細書に請求される本発明の更なる化合物を容易に製造することができる。しかし、実施例に説明される化合物は、本発明として考慮される唯一の種を形成するものとして解釈されない。実施例は、本発明の化合物の製造の詳細を更に説明する。当業者は、以下の製造方法の条件及び手順の公知の変形を、これらの化合物を製造するために用いることができることを容易に理解するだろう。本発明の化合物は、一般に、本明細書で前述したように、薬学的に許容されるそれらの塩の形態で分離される。分離される塩に対応するフリーのアミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等の水溶液の適切な塩基を用いた中和、遊離したフリーのアミン塩基の有機溶媒への抽出、続いて蒸発によって精製することができる。このようにして分離したフリーのアミン塩基は、更に、有機溶媒への溶解、適切な酸の追加及びその後の蒸発、沈殿又は再結晶によって、他の薬学的に許容される塩に変換することができる。特に示さない限り、すべての温度は摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、電子スプレーイオン質量スペクトル分析によって測定した。
【０１９２】
「標準的ペプチドカップリング反応条件」なる用語は、ＨＯＢＴ等の触媒の存在下、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で、ＥＤＣ、ＤＣＣ及びＢＯＰ等の酸活性化試薬を用いる、カルボン酸とアミンとのカップリングを意味する。所望の反応を促進し、所望でない反応を最小化するためのアミンとカルボン酸官能基についての保護基の使用は十分に立証されている。保護基を除去するのに必要な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ，ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１等の標準テキストに開示されている。ＣＢＺ及びＢＯＣは、有機合成において通常に用いられる保護基であり、それらの除去条件は当業者に公知である。例えば、ＣＢＺは、メタノール又はエタノール等のプロトン性溶媒中、活性炭上のパラジウム等の貴金属又はその酸化物の存在下で接触水素化によって除去することができる。他の潜在的に反応性の官能性の存在のために、接触水素化が禁忌である場合、酢酸中の臭化水素の溶液による処理、又はＴＦＡ及びジメチルスルフィドの混合物による処理によって、ＣＢＺの除去を実現することもできる。ＢＯＣ保護基の除去は、塩化メチレン、メタノール又は酢酸エチル等の溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は塩化水素ガス等の強酸を用いて実施することができる。
【０１９３】
反応スキーム１は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの本発明の化合物の合成において用いられる方法を示す。全ての置換基は、特に示さない限り前述の定義の通りである。
【０１９４】
【化１９】
2010506919.tif 000020
【０１９５】
スキーム１においては、−７８℃で、適切に置換されたイミダゾール１をブチルリチウムと処理し、次いでケトン２と反応させ、トリチル基を除去した後、アルコール３を得る。本発明の化合物は、添付したスキーム、中間体及び実施例に説明する手段によって製造することができる。本発明を説明するため、以下の実施例を包含する。これらの実施例は本発明を限定しない。それらは、本発明を実施に移すための方法を示すのみである。当業者は、それらを容易に明らかにする本発明を実施する他の方法を見出すことができる。しかし、その方法も本発明の範囲内であると考えられる。
【０１９６】
ＬＣ／ＭＳ分析は、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６×５０ｍｍカラムを用いたＡＧＩＬＥＮＴ  １１００シリーズＨＰＬＣを連結したＭＩＣＲＯＭＡＳＳ  ＺＭＤ質量分析計を用い、１０〜９５％のＢの溶媒勾配を用い、２．５ｍＬ／分で４．５分間、次いで９５％のＢで０．５分間溶出して実施した：溶媒Ａ＝０．０６％ＴＦＡ水；溶媒Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ/アセトニトリル。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、示したように、ＣＤＣｌ３又はＣＤ３ＯＤ中、５００ＭＨｚ  ＶＡＲＩＡＮスペクトロメータにより得、化学シフトは基準として溶媒ピークを用いてδとして記録し、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録した。
【０１９７】
以下のスキーム、中間体及び実施例で用いられる略語は以下の通りである。ａｑは水性であり、ＡＰＩ−ＥＳは大気圧イオン化エレクトロスプレー（質量スペクトル用語）であり、ＢＯＣ（Ｂｏｃ）はｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｂｎはベンジルであり、Ｂｕはブチルであり、ｃａｌｃ．又はｃａｌｃ’ｄは計算されたであり、セライトはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土であり、ＣＢＺ（Ｃｂｚ）はベンジルカルボニルであり；ｃａｔ．は触媒的であり；ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＤＩＥＡはジイソプロピル−エチルアミンであり、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートであり；ＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化ジ−イソブチルアルミニウムであり；ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンであり；ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり；ＥＤＣは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩であり；ＥＳ−ＭＳ及びＥＳＩ−ＭＳは電子スプレーイオン質量スペクトル分析であり、Ｅｔはエチルであり、ＥＰＡはエチレンポリアクリルアミド（プラスチック）であり；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ｇはグラムであり；ｈは時間であり；Ｈｅｘはヘキサンであり；ＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり；ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾールであり；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーであり；ＨＰＬＣ／ＭＳは高圧液体クロマトグラフィー／質量スペクトルであり；ｉｎ  ｖａｃｕｏは、回転式エバポレーションであり；ＩＰＡＣは酢酸イソプロピルであり；ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラジドであり；Ｌはリットルであり；ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムであり；ＬＣは液体クロマトグラフィーであり；ＬＣＭＳ又はＬＣ−ＭＡＳＳは液体クロマトグラフィー質量スペクトルであり；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、Ｍはモルであり；Ｍｅはメチルであり；ＭｅＯＨはメタノールであり、ＭＦは分子式であり、ＭＷは分子量であり；ｍｉｎは分であり；ｍｇはミリグラムであり；ｍＬはミリリットルであり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ｍｉｎは分であり；ｍｍｏｌはミリモルであり；ＭＳ又はｍｓは質量スペクトルであり；ＭＴＢＥはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり、ＮａＨＭＤＳはナトリウムヘキサメチルジシラジドであり、Ｎはノルマルであり；ＮａＨＭＤＳはナトリウムヘキサメチルジシラジドであり；ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり、ＮＭＯはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドであり；ＮａＯｔＢｕはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり；ＯＴｆはトリフルオロメタンスルホニルであり、ＰＣＣはピリジニウムクロロクロメートであり；ＰＥ／ＥＡは石油エーテル／酢酸エチルであり；Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり；ｐｓｉはポンド／平方インチであり；ＰｙＢＯＰは（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり；Ｒｔは保持時間であり；ｒｔ又はＲＴ���室温であり；ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオライドであり；ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎはトリエチルアミンであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；Ｔｆ２Ｏはトリフルオロメタンスルホン酸無水物であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；ＴＭＳはトリメチルシリルであり；ＴｏｓＭＩＣ又はＴＯＳＭＩＣはトシルメチルイソニトリルである。
【０１９８】
中間体１
【０１９９】
【化２０】
2010506919.tif 000021
【０２００】
４−ヨード−２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
工程Ａ：炭酸ナトリウム（２５．８ｇ，２４３．６ミリモル）、次いでヨウ素（４６．４ｇ，１８２．７ミリモル）を、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５ｇ，６０．９ミリモル）の１，４−ジオキサン／水（１：１）（５００ｍＬ）中の室温の溶液に加えた。暗所、室温で一晩撹拌した後、反応混合物を最初の用量の約半分まで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮し、４，５−ジヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２０１】
工程Ｂ：４，５−ジヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（約２０ｇ，５９．９ミリモル）及び亜硫酸ナトリウム（２２．６ｇ，１７９ミリモル）のエタノール（４００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）中の溶液を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を最初の用量の半分まで濃縮し、酢酸エチル及び水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮し、４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２０２】
工程Ｃ：トリエチルアミン（１３．４ｍＬ，９６．２ミリモル）、次いで塩化トリチル（２０．１ｇ，７２．１ミリモル）を、４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（約１０ｇ，４８．１ミリモル）の塩化メチレン（９０ｍＬ）中の室温の溶液に加えた。室温で２日間撹拌した後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。０〜１５％アセトン／塩化メチレンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
【０２０３】
中間体２
【０２０４】
【化２１】
2010506919.tif 000022
【０２０５】
２−メチル−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
工程Ａ：室温で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．１７ｇ，７３．５ミリモル）を、１−トリフルオロメチルシクロプロパン−１−カルボン酸（１０．３ｇ，６６．８ミリモル）、ＥＤＣ（１５．４ｇ，８０．２ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２．２８ｇ，８０．２ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（３６．７ｍＬ，３３．８ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の室温の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ入れ、２Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で連続的に洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮してＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミドを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２０６】
工程Ｂ：臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中、３Ｍ溶液）（６３３ｍＬ，１．９モル）を、４−ヨード−２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（８５５ｇ，１．９モル）の塩化メチレン（８Ｌ）中の５℃の溶液に１時間かけて加えた。５℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を約１２℃に加温し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（３５５ｇ，１．８モル）の塩化メチレン（２Ｌ）中の溶液を１時間かけて加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣を最小容量のエーテルに溶解し、ヘキサンを用いて砕いた。ヘプタン（約３Ｌ）中で１時間撹拌し、固体をろ過により集め、ヘプタンで洗浄し、（２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノンを得た。
【０２０７】
工程Ｃ：
ヒドラジン水和物（３０ｍＬ）を、（２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノン（１５．７８ｇ，３４．２ミリモル）及び粉末の水酸化カリウム（９．６ｇ，１７１ミリモル）のエチレングリコール（２００ｍＬ）中の溶液に加えた。１２０℃で２０分間撹拌した後、反応混合物を１８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
【０２０８】
中間体３
【０２０９】
【化２２】
2010506919.tif 000023
【０２１０】
２−メチル−４−｛［１−（トリフロロメチル）シクロブチル］メチル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
中間体２において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
【０２１１】
中間体４
【０２１２】
【化２３】
2010506919.tif 000024
【０２１３】
２−メチル−４−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
中間体２において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
【０２１４】
中間体５
【０２１５】
【化２４】
2010506919.tif 000025
【０２１６】
２−メチル−４−［（１−メチルシクロブチル）メチル］−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
中間体２において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
【０２１７】
中間体６
【０２１８】
【化２５】
2010506919.tif 000026
【０２１９】
２−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
中間体２において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
【０２２０】
中間体７
【０２２１】
【化２６】
2010506919.tif 000027
【０２２２】
４−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
中間体２において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
【０２２３】
中間体８
【０２２４】
【化２７】
2010506919.tif 000028
【０２２５】
４−（２，２−ジメチルブチル）−２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
工程Ａ：ニトロソニウムテトラフルオロボレート４５ｇ（０．３８モル）を、４，４−ジメチル−１−ヘキセン（４３ｇ，０．３８モル）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の０℃の溶液に３回に分けて加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下に濃縮して４−（２，２−ジメチルブチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−オールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２２６】
工程Ｂ：トリエチルアミン（１００ｍＬ，０．７２モル）、次いでＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド（４２ｍＬ，０．３８モル）を、４−（２，２−ジメチルブチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−オールの塩化メチレン（１００ｍＬ）中の０℃の溶液に加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン、次いでメタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、Ｎ−（｛［４−（２，２−ジメチルブチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］オキシ｝スルホニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（ＨＰＬＣにより約５０％の純度）を得、これを７：１メタノール／酢酸（４００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム（１０％活性炭担持）（６ｇ）を加えた。４０ｐｓｉの水素下で２時間撹拌した後、反応混合物をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下に濃縮した。５〜２０％メタノール／塩化メチレンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、４−（２，２−ジメチルブチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを得た。
【０２２７】
工程Ｃ：トリエチルアミン（３４ｍＬ，０．２４モル）、次いで臭化トリチル（６２ｇ，０．１９モル）（一部ずつ）を、４−（２，２−ジメチルブチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２６．４ｇ，０．１６モル）の塩化メチレン（３００ｍＬ）中の０℃の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をろ過し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下に濃縮した。１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
【０２２８】
中間体９
【０２２９】
【化２８】
2010506919.tif 000029
【０２３０】
４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
工程Ａ：４，４−ジメチル−１−ペンテン（５９ｇ，０．６モル）を、ニトロソニウムテトラフルオロボレート（６６ｇ，０．５６ミリモル）のアセトニトリル（６００ｍＬ）中の１０℃の懸濁液に加えた。室温で３０分間激しく撹拌した後、減圧下にアセトニトリルを除去し、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−オールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２３１】
工程Ｂ：塩化チタン（ＩＩＩ）（２Ｎ  ＨＣｌ中、３０重量％溶液）（６００ｍＬ、１．５モル）を、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−オール（約０．５６ミリモル）のメタノール（１２００ｍＬ）中の室温の溶液に加えた。室温で数日間撹拌した後、反応混合物を、黒色の溶液が白色になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基性化した。反応混合物をエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下に濃縮した。１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを得た。
【０２３２】
工程Ｃ：トリエチルアミン（７０ｍＬ，０．５モル）、次いで塩化トリチル（９０ｇ，０．３２モル）を、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４９ｇ，０．３２ミリモル）の塩化メチレン（１Ｌ）中の室温の溶液に加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
【０２３３】
中間体１０
【０２３４】
【化２９】
2010506919.tif 000030
【０２３５】
４−（２−フルオロ−１，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
工程Ａ：トリエチルアミン（５．１ｍＬ，３６．３ミリモル）、次いで塩化トリチル（７．６ｇ，２７．２ミリモル）を、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（２ｇ，１８．２ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中の室温の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物を塩化メチレンで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドを得た。
【０２３６】
工程Ｂ：０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中、１．７Ｍ）（１．７ｍＬ，２．８ミリモル）を、２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の室温の溶液にゆっくりと加えた。室温で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、２，２−ジメチル−１−（２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オールを得た。
【０２３７】
工程Ｃ：０℃で、２，２−ジメチル−１−（２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オール（２００ｍｇ，０．４９ミリモル）を、最小容量の塩化メチレン中、ＨＦ−ピリジン（２ｍＬ）に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物をＴＭＳ−エタノールに滴下し、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。１０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
【０２３８】
中間体１１
【０２３９】
【化３０】
2010506919.tif 000031
【０２４０】
１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタノン
工程Ａ：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．３８ｇ，１．２ミリモル）を、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５ｇ，２８．４ミリモル）及び（４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）ボロン酸（５ｇ，２３．９ミリモル）及び炭酸カリウム（４．３ｇ，３１．１ミリモル）のトルエン／メタノール（９．５：１）（１０５ｍＬ）中の脱気した室温の溶液に加えた。９０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
【０２４１】
工程Ｂ：臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中、３Ｍ）（２．１ｍＬ，６．２ミリモル）を、４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（８００ｍｇ，３．１ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の−７８℃の溶液に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、メタノール及び飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応混合物の反応を停止した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
【０２４２】
中間体１２
【０２４３】
【化３１】
2010506919.tif 000032
【０２４４】
１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１−オン
中間体１１において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
【０２４５】
中間体１３
【０２４６】
【化３２】
2010506919.tif 000033
【０２４７】
シクロプロピル［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］メタノン
中間体１１において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
【０２４８】
中間体１４
【０２４９】
【化３３】
2010506919.tif 000034
【０２５０】
１−［３−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタノン
工程Ａ：Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２．４５ｇ，２５．１ミリモル）を、４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（５ｇ，２２．８ミリモル）、ＥＤＣ（５．２５ｇ，２７．４ミリモル）、ＨＯＢｔ（４．２ｇ，２７．４ミリモル）及びＮＭＭ（１２．５５ｍＬ，１１４．２ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の室温の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で連続的に洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。４０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
【０２５１】
工程Ｂ：塩化メチルマグネシウム（トルエン／テトラヒドロフラン中、３Ｍ）（２．５４ｍＬ，７．６ミリモル）を、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（５００ｍｇ，１．９ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の０℃の溶液に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．６ｍＬ，４．２ミリモル）を加えた。−７８℃で２時間撹拌し、トリイソプロピルボレート（１．５ｍＬ，６．７ミリモル）を加え、反応物を３時間かけてゆっくりと室温まで加温した。１Ｍ塩酸（５ｍＬ）を加え、反応物を１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、テトラヒドロフランを除去し、塩化ナトリウムで飽和し、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を酸性化し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで再抽出した。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して（４−アセチル−２−フルオロフェニル）ボロン酸を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２５２】
工程Ｃ：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９８ｍｇ，０．０９ミリモル）を、２−ブロモピリジン（３６０ｍｇ，２．０４ｍ離モル）、炭酸カリウム（３０６ｍｇ，２．２ミリモル）及び（４−アセチル−２−フルオロフェニル）ボロン酸（３１０ｍｇ，１．７ミリモル）の脱気したトルエン／メタノール（１０：１）（２２ｍＬ）中の室温の溶液に加えた。９０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
【０２５３】
中間体１５
【０２５４】
【化３４】
2010506919.tif 000035
【０２５５】
１−［２−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタノン
中間体１４において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
【０２５６】
中間体１６
【０２５７】
【化３５】
2010506919.tif 000036
【０２５８】
１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］エタノン
中間体１４において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
【０２５９】
中間体１７
【０２６０】
【化３６】
2010506919.tif 000037
【０２６１】
１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルフェニル］エタノン
中間体１４において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
【０２６２】
中間体１８
【０２６３】
【化３７】
2010506919.tif 000038
【０２６４】
１−［２，５−ジフルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタノン
工程Ａ：Ｐｄ２ｄｂａ３（２．２ｇ，２．４ミリモル）を、４−クロロ−２，５−ジフルオロアセトフェノン（９．０５ｇ，４８ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１９ｇ，７５ミリモル）及び酢酸カリウム（１１．６７ｇ，１１９ミリモル）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の脱気した室温の溶液に加えた。１００℃で１８時間加熱した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、１−［２，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノンを得た。
【０２６５】
工程Ｂ：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７９ｍｇ，０．７ミリモル）を、１−［２，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノン（２ｇ，７．１ミリモル）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２．５ｇ，１４ミリモル）及び炭酸ナトリウム（２．２６ｇ，２１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の脱気した室温の溶液に加えた。８０℃で一晩加熱した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下に濃縮した。０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
【０２６６】
中間体１９
【０２６７】
【化３８】
2010506919.tif 000039
【０２６８】
１−（５−フルオロ−２，３’−ビピリジン−６’−イル）エタノン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８９ｍｇ，０．２５ミリモル）を、２−ブロモピリジン（６６０ｍｇ，３．７５ミリモル）、１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エタノン（５００ｍｇ，２．５ミリモル）及びヘキサメチル二スズ（１．２ｇ，３．７５ミリモル）の脱気した室温の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の溶液に加えた。１１０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、ＫＦ／セライト（１：１）を加えた。１時間激しく撹拌した後、反応混合物をろ過し、濃縮した。０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
【０２６９】
中間体２０
【０２７０】
【化３９】
2010506919.tif 000040
【０２７１】
１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、１．６Ｍ）（１６５ｍＬ，０．２６４ミリモル）を、１，４−ジブロモベンゼン（６０．１ｇ）の−７８℃のジエチルエーテル（５００ｍＬ）中の溶液に加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸エチル（４０ｇ）を滴下して加え、混合物を一晩室温まで加温した。反応混合物を−２０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、エーテルで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（２０：１）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
【０２７２】
中間体２１
【０２７３】
【化４０】
2010506919.tif 000041
【０２７４】
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エタノン
４−ブロモ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（１７．４ｇ，６８．８ミリモル）を、トルエン中、ピラゾール（４．４５ｇ，６５．３ミリモル）、炭酸カリウム（１９．９６ｇ，１４４ミリモル）、ｒａｃ−トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．９５６ｇ，１３．７５ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（１７．１９ｍＬ，３．４４ミリモル）の撹拌した室温の混合物に加え、混合物を還流しながら一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ろ過し、減圧下に濃縮した。０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
【０２７５】
中間体２２
【０２７６】
【化４１】
2010506919.tif 000042
【０２７７】
１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エタノン
中間体２１において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
【０２７８】
中間体２３
【０２７９】
【化４２】
2010506919.tif 000043
【０２８０】
２，２−ジフルオロ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エタノン
中間体２１において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
【０２８１】
中間体２４
【０２８２】
【化４３】
2010506919.tif 000044
【０２８３】
１−［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］エタノン
工程Ａ：Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．０３ｇ，１０．６ミリモル）を、６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（２ｇ，１０．６ミリモル）、ＥＤＣ（２．４ｇ，１２．７ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．９４ｇ，１２．７ミリモル）及びＮＭＭ（５．２ｍＬ，４７．６ミリモル）の室温の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で連続的に洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを得た。
【０２８４】
工程Ｂ：臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中、３Ｍ）（３．１６ｍＬ，９．５ミリモル）を、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２．０ｇ，８．６ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、食塩水で反応混合物の反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。
【０２８５】
中間体２５
【０２８６】
【化４４】
2010506919.tif 000045
【０２８７】
１−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エタノン
中間体２４において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
【０２８８】
中間体２６
【０２８９】
【化４５】
2010506919.tif 000046
【０２９０】
１−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エタノン
中間体２４において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
【０２９１】
中間体２７
【０２９２】
【化４６】
2010506919.tif 000047
【０２９３】
１−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］エタノン
工程Ａ：塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中、３Ｍ）（０．８３ｍＬ，２．５ミリモル）を、４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（４７３ｍｇ，２．５ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応混合物の反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、１−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］エタノールを得た。
【０２９４】
工程Ｂ：デス−マーチンペルヨージナン（２．１ｇ，５．０ミリモル）を、１−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］エタノール（５１３ｍｇ，２．５ミリモル）の室温の塩化メチレン（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１：１）を加え、透明になるまで溶液を撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して標題の化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２９５】
中間体２８
【０２９６】
【化４７】
2010506919.tif 000048
【０２９７】
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタノン
工程Ａ：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．９２ｇ，４モル）を、４’−ブロモ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（２０ｇ，０．０８モル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２１ｇ，０．０８モル）及び酢酸カリウム（１９．６ｇ，０．２モル）の脱気した室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６０ｍＬ）中の溶液に加えた。９０℃で２４時間加熱した後、反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、残渣を塩化メチレン（６００ｍＬ）に溶解し、ろ過し、減圧下に濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（２０：１）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノンを得た。
【０２９８】
工程Ｂ：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．５ｇ，３．３ミリモル）を、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノン（２０ｇ，６７ミリモル）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１１．６ｇ，６７ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１２．７ｇ，１３４ミリモル）の脱気した室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４４００ｍＬ）及び水（９０ｍＬ）中の溶液に加えた。９０℃で一晩加熱した後、反応混合物を氷（４００ｇ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下に濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（２０：１）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
【０２９９】
中間体２９
【０３００】
【化４８】
2010506919.tif 000049
【０３０１】
２，２−ジフルオロ−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタノン
工程Ａ：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７３ｇ，１モル）を、１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（９．４ｇ，０．０４モル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１７．７ｇ，０．０５モル）及び酢酸カリウム（８．８３ｇ，０．０９モル）の脱気した室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９０ｍＬ）中の懸濁液に加えた。９０℃で４８時間加熱した後、反応混合物を冷却し、減圧下に溶媒を除去した。残渣を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解し、ろ過し、減圧下に濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（２０：１）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、２，２−ジフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノンを得た。
【０３０２】
工程Ｂ：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．０６ｇ，４．２ミリモル）を、２，２−ジフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノン（３０ｇ，８４ミリモル）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１５ｇ，８４ミリモル）及び炭酸ナトリウム（２０ｇ，１８９ミリモル）の脱気した室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の溶液に加えた。９０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を氷に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下に濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（２０：１）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
【０３０３】
中間体３０
【０３０４】
【化４９】
2010506919.tif 000050
【０３０５】
２，２−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタノン
工程Ａ：１３００ｍＬのアセトン中、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゼン（１００ｇ，０．５２モル）及びＫ２ＣＯ３（１７９．４ｇ，１．３モル）に、硫酸ジメチル（９８．３８ｇ，０．７８モル）を加えた。一晩還流した後、反応混合物を冷却し、ろ過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を濃縮して１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシベンゼンを褐色の油状物質として得た。
【０３０６】
工程Ｂ：−７８℃で、１３００ｍＬのＥｔ２Ｏ中、１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシベンゼン（１２３ｇ，０．６モル）に、ｎ−ＢｕＬｉ（２７６ｍＬ，２．５Ｍ）を滴下して加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、エチルジフルオロアセテート（８２．６ｇ，０．６７モル）を−７８℃で滴下して加えた。反応物を２５℃で一晩撹拌し、−２０℃で飽和塩化アンモニウム溶液、次いで１Ｎ  ＨＣｌを用いて反応を停止した（最終ｐＨ＝４）。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ２０：１）により精製し、２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノンを油状物質として得た。
【０３０７】
工程Ｃ：−７８℃で、４００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（４５．０ｇ，０．２２モル）に、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３（１６５．６７ｇ，０．６６モル）を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌し、−３０℃でＣＨ３ＯＨ（９００ｍＬ）を加えることにより反応を停止し、−３０℃で２時間、２５℃で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ６：１）により精製し、２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノンを固体として得た。
【０３０８】
工程Ｄ：０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中、２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（３９．０ｇ，０．２モル）及びＥｔ３Ｎ（２０．７ｇ，０．２モル）に、Ｔｆ２Ｏ（５８ｇ，０．２モル）を、温度を０℃に維持しながら滴下して加えた。氷−塩浴を取り除き、温度が２５℃に上昇した時に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、一緒にした抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  １０：１）により精製し、４−（ジフルオロアセチル）−３−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネートを褐色の油状物質として得た。
【０３０９】
工程Ｅ：４−（ジフルオロアセチル）−３−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（１５．４６ｇ，４８ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１４．６３ｇ，５７．６ミリモル）、ＫＯＡｃ（９．４２ｇ，９６ミリモル）及びＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物を脱気し、窒素で満たした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７６ｇ，２．４ミリモル）を加え、混合物を再度脱気し、窒素で満たした。９０℃で一晩撹拌した後、混合物を冷却し、減圧下に揮発性成分を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、混合物をろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ２０：１）により精製し、２，２−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノンを得た。
【０３１０】
工程Ｆ：２，２−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノン（２１ｇ，７０ミリモル）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１２．３２ｇ，７０ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１４．８４ｇ，１４０ミリモル）の混合物を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中で脱気し、窒素で満たした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．５６ｇ，３．５ミリモル）を加え、混合物を再度脱気し、窒素で満たした。９０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を氷（８０ｇ）に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ２０：１）により精製し、標題の化合物を得た。
【０３１１】
中間体３１
【０３１２】
【化５０】
2010506919.tif 000051
【０３１３】
１−［２，３−ジフルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−２，２−ジフルオロエタノン
工程Ａ：室温で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．８５ｇ，３．３ミリモル）を、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１２．９ｇ，７３ミリモル）及び２，３−ジフルオロ−４−ホルミルボロン酸（１２．４ｇ，６６．７ミリモル）及び炭酸カリウム（１０．１ｇ，７３．４ミリモル）の脱気したトルエン／メタノール（１０：１）（３５０ｍＬ）中の溶液に加えた。９０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル及び水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、２，３−ジフルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを灰色がかった白色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３１４】
工程Ｂ：−７８℃で、エチルブロモジフルオロメチルホスホネート（３．２ｇ，１２．１ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液を、塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中、２Ｍ）（６．１ｍＬ，１２．１ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に滴下して加えた。−７８℃で５分間撹拌した後、２，３−ジフルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１．９２ｇ，８．１ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。−７８℃で更に５分間撹拌した後、−７８〜０℃で更に１時間、０℃〜室温で更に１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。一緒にした抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮し、わずかに黄色の油状物質を得た。０〜４０％アセトン／塩化メチレンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、ジエチル｛２−［２，３−ジフルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル｝ホスホネートを灰色がかった白色の固体として得た。
【０３１５】
工程Ｃ：室温で、デス−マーチン試薬（１．７５ｇ，４．１ミリモル）を、ジエチル｛２−［２，３−ジフルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル｝ホスホネート（８７６ｍｇ，２．１ミリモル）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中の溶液に、溶液が暗く深紅色になるまで１時間かけて加えた。室温で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１：１）（約２０ｍＬ）を加え、透明になるまで溶液を撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、ジエチル｛２−［２，３−ジフルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル｝ホスホネートを灰色がかった白色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程で用いた
【０３１６】
工程Ｄ：室温で、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１ミリモル）を、ジエチル｛２−［２，３−ジフルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル｝ホスホネート（８７２ｍｇ，２ミリモル）のメタノール（８ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で３０分間撹拌した後、１Ｎ塩酸で反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を白色固体として得た。
【０３１７】
中間体３２
【０３１８】
【化５１】
2010506919.tif 000052
【０３１９】
２，２−ジフルオロ−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］エタノン
中間体３１において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
【０３２０】
中間体３３
【０３２１】
【化５２】
2010506919.tif 000053
【０３２２】
２，２−ジフルオロ−１−［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］エタノン
工程Ａ：−７８℃で、２，５−ジブロモピリジン（１５．２１ｇ，６４ミリモル）の無水トルエン（１５０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍ，２５ｍＬ，６２ミリモル）を滴下して加えた。−７８℃で撹拌を２時間続け、次いで、−７８℃でエチルジフルオロアセテート（１１ｇ，８０ミリモル）を滴下して加えた。温度を室温に上昇させながら、混合物を一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び食塩水で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより８．５３ｇの１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノンを白色固体として得た。
【０３２３】
工程Ｂ：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（７．０６４ｇ，３０ミリモル）、ピラゾール（１．８５ｇ，２７ミリモル）、ＣｕＩ（０．２７３ｇ，１．４ミリモル）、ラセミ体のトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．７１４ｇ，５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（７．８９４ｇ，５７ミリモル）の混合物を密封したチューブに加え、トルエン（１２ｍＬ）に溶解した。混合物を１１０℃で一晩激しく撹拌した。混合物を冷却し、セライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。一緒にしたろ液及び洗浄液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより標題の化合物を白色固体として得た。
【０３２４】
中間体３４
【０３２５】
【化５３】
2010506919.tif 000054
【０３２６】
２−（４−ブロモフェニル）−３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ）（７．９ｍＬ，１９．８ミリモル）を、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（５．２ｇ，１３．２ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に３０分間かけて加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、４−ブロモアセトフェノン（５ｇ，１９．８ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液を３０分間かけて滴下して加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を１時間かけて室温まで加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。反応混合物をエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮してわずかに黄色の油状物質を得た。０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
【０３２７】
中間体３５
【０３２８】
【化５４】
2010506919.tif 000055
【０３２９】
２−（４−ブロモフェニル）−１−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール
中間体３４において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
【０３３０】
中間体３６
【０３３１】
【化５５】
2010506919.tif 000056
【０３３２】
２−（４−ブロモフェニル）−３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール
中間体３４において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
【０３３３】
中間体３７
【０３３４】
【化５６】
2010506919.tif 000057
【０３３５】
１−（４−ブロモフェニル）−２−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エタノール
中間体３４において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
【０３３６】
中間体３８
【０３３７】
【化５７】
2010506919.tif 000058
【０３３８】
４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
工程Ａ：３，３−ジメチルブチルアルデヒド（３２．７ｇ，０．３３モル）の冷却した（０℃）ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＴｏｓＭＩＣ（５１．２ｇ）、次いでｔ−ＢｕＯＫ（１．５ｇ）を加え、反応物を室温まで加温し、更に２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に再溶解し、密封したチューブ中で１００℃で１６時間加熱した。粗反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をアセトンを溶出液として用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、５−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾールを暗色の油状物質として得、これを次の工程で直接用いた。
【０３３９】
工程Ｂ：５−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール、ジメチルスルファモイルクロライド（２５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（４５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の溶液にＤＭＡＰ（０．８ｇ）を加えた。反応混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。
【０３４０】
中間体３９
【０３４１】
【化５８】
2010506919.tif 000059
【０３４２】
４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
工程Ａ：１０℃で、２−メチル−２−ブタノール（４８０ｍＬ，４．４モル）及び塩化ビニリデン（５０８ｍＬ，５．２モル）を硫酸（２Ｌ）に加えた。メタノール（１７５０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応混合物は発熱のため１５分間で６０℃に到達した。３０分後、反応混合物を冷却し、エーテル及び氷水の撹拌混合物に注ぎ入れた。エーテル層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下に濃縮してメチル３，３−ジメチルペンタノエートを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３４３】
工程Ｂ：−５０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（塩化メチレン中、１Ｍ）（２．４ｌＬ，２．４モル）を、メチル３，３−ジメチルペンタノエート（１７２ｇ，１．２モル）の塩化メチレン（１Ｌ）中の溶液に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（３Ｌ）に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下に濃縮して３，３−ジメチルペンタン−１−オールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３４４】
工程Ｃ：セライト（２００ｇ）、次いで、ピリジニウムクロロクロメート（５００ｇ，２．３モル）を、３，３−ジメチルペンタン−１−オール（約１．２モル）の塩化メチレン（１．２Ｌ）中の溶液に加えた。３０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、塩化メチレンで溶出するシリカゲルのプラグによりろ過した。ろ液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し減圧下に濃縮して３，３−ジメチルペンタナールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３４５】
工程Ｄ：ＴｏｓＭＩＣ（１５４ｇ，０．９モル）を、室温のアンモニア−メタノール（７Ｌ）の飽和溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、３，３−ジメチルペンタナール（約０．６モル）を２０分間かけて加えた。還流しながら３時間撹拌した後、反応混合物を、冷却した１Ｎ塩酸に注ぎ入れ、ヘキサンで洗浄した。水層を１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、エーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下に濃縮した。５〜１０％メタノール／塩化メチレンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾールを得た。
【０３４６】
工程Ｅ：Ｎ−メチルモルホリン（５４ｍＬ，０．４８モル）を、４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール（３６ｇ，０．２４モル）のジメトキシエタン（３６０ｍＬ）中の溶液に加えた。４０℃に加温した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド（３８ｍＬ，０．３６モル）を１５分間かけて加えた。４０℃で２時間撹拌した後、Ｎ−メチルモルホリン（１１ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド（８ｍＬ）を加えた。更に２時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、ろ過し、エーテルで洗浄した。ろ液をエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下に濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
【０３４７】
中間体４０
【０３４８】
【化５９】
2010506919.tif 000060
【０３４９】
４−（２，２−ジメチルブタ−３−エン−１−イル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
工程Ａ：ＤＩＢＡＬ−Ｈ（塩化メチレン中、１Ｍ）（１．６Ｌ，１．６モル）を、メチル−３，３−ジメチル−４−ペンテノエート（１１４ｇ，０．８モル）−５５℃の塩化メチレン（６００ｍＬ）中の溶液に加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を１Ｌの氷冷した２Ｎ塩酸にゆっくりと注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下に濃縮して３，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−オールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３５０】
工程Ｂ：セライト（２００ｇ）、次いでピリジニウムクロロクロメート（３４６ｇ，１．６モル）を、３，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−オール（約０．８モル）の激しく撹拌した塩化メチレン（１Ｌ）中の０℃の溶液に（一部ずつ）加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物を、塩化メチレンで溶出するシリカゲルによりろ過した。ろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下に濃縮して３，３−ジメチルペンタ−４−エナールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３５１】
工程Ｃ：３０℃で、３，３−ジメチルペンタ−４−エナール（１２６ｇ，０．３４モル）を、室温のアンモニア−メタノール（２．７Ｌ）の飽和溶液に２０分かけて加えた。４０℃で３０分間撹拌した後、ＴｏｓＭＩＣ（６７ｇ，０．４モル）を加えた。還流しながら一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、エーテルに溶解し、２Ｎ水酸化アンモニウム（１５００ｍＬ）に注ぎ入れ、撹拌した。水層をエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下に濃縮して４−（２，２−ジメチルブタ−３−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３５２】
工程Ｄ：トリエチルアミン（１．５ｍＬ，５３ミリモル）、次いで塩化トリチル（９ｇ，３２ミリモル）を、４−（２，２−ジメチルブタ−３−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール（４ｇ，２７ミリモル）の０℃の塩化メチレン（４０ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下に濃縮した。１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
【０３５３】
中間体４１
【０３５４】
【化６０】
2010506919.tif 000061
【０３５５】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−メチル−２−（トリフルオロメチル）ブタ−３−エン−１−イル］−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
工程Ａ：１，１，１−トリフルオロアセトン（６８０ｍｇ，６．１ミリモル）を、ベンジル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２．５ｇ，６．１ミリモル）の室温の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。密封したチューブ中で７２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、ベンジル４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタ−２−エノエートを得た。
【０３５６】
工程Ｂ：ジエチルエーテル（５ｍＬ）中、ベンジル４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタ−２−エノエート（１．８７ｇ，７．６７ミリモル）を、ＬＡＨ（２９１ｍｇ，１．６７ミリモル）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）懸濁液に滴下して加えた。−７８℃で１０分間、０℃で更に３０分間撹拌した後、反応混合物を綿によりろ過し、酒石酸ナトリウムカリウムで反応を停止し、層が分離するまで激しく撹拌した。水層をジエチルエーテルで抽出した。一緒にしたエーテル層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタ−２−エン−１−オールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３５７】
工程Ｃ：オルトギ酸トリエチル（６．５１ｍＬ，３５．７ミリモル）を、４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタ−２−エン−１−オール（約５００ｍｇ，３．５７ミリモル）及びプロピオン酸（１３μＬ，０．１８ミリモル）の室温の混合物に加えた。密封したチューブ中で２００℃で３０分間加熱した後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、エチル３−メチル−３−（トリフルオロメチル）ペンタ−４−エノエートを得た。
【０３５８】
工程Ｄ：ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中、エチル３−メチル−３−（トリフルオロメチル）ペンタ−４−エノエート（５ｇ，２３．８ミリモル）を、ＬＡＨ（２９１ｍｇ，１．６７ミリモル）のジエチルエーテル（８０ｍＬ）懸濁液に滴下して加えた。−７８℃で３０分間、０℃で更に３０分間撹拌した後、酒石酸ナトリウムカリウムで反応混合物の反応を停止し、層が分離するまで激しく撹拌した。水層をジエチルエーテルで抽出した。一緒にしたエーテル層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して３−メチル−３−（トリフルオロメチル）ペンタ−４−エン−１−オールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３５９】
工程Ｅ：ＰＣＣ（１５．４ｇ，７１．４ミリモル）を、３−メチル−３−（トリフルオロメチル）ペンタ−４−エン−１−オール（４．０ｇ，２３．８ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の室温の溶液に加えた。室温で１．５時間撹拌した後、セライトを加え、反応物を１０分間激しく撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧下に濃縮した。ＴｏｓＭＩＣ（９．３ｇ，４７．６ミリモル）、次いでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（触媒量）を、粗残渣のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。アンモニア（メタノール中、７Ｎ）（５０ｍＬ）を粗残渣に加えた。１００℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を、１０％水酸化ナトリウム水溶液及び塩化メチレンで分配した。水層を塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜１００％アセトン／塩化メチレンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、４−［２−メチル−２−（トリフルオロメチル）ブタ−３−エン−１−イル］−１Ｈ−イミダゾールを得た。
【０３６０】
工程Ｆ：トリエチルアミン（３ｍＬ，１４．０２ミリモル）、次いでジメチルスルファモイルクロライド（１．５ｍＬ，１４．０２ミリモル）を、４−［２−メチル−２−（トリフルオロメチル）ブタ−３−エン−１−イル］−１Ｈ−イミダゾール（１．４３ｇ，７．０１ミリモル）の室温の塩化メチレン（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル及び塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
【０３６１】
中間体４２
【０３６２】
【化６１】
2010506919.tif 000062
【０３６３】
４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ）（０．８３ｍＬ，２．２ミリモル）を、４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（５４ｍｇ，２．２ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に加えた。−７８℃で１０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１７ｍＬ，２．２ミリモル）を加え、反応物を室温まで加温した。室温で更に５分間撹拌した後、水で反応混合物の反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした水層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
【０３６４】
中間体４３
【０３６５】
【化６２】
2010506919.tif 000063
【０３６６】
４−（２，２−ジメチルブチル）−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
中間体４２において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
【０３６７】
中間体４４
【０３６８】
【化６３】
2010506919.tif 000064
【０３６９】
５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
メチルトリフレート（０．１７ｍＬ，１．５２ミリモル）を、中間体９（５００ｍｇ，１．２７ミリモル）の塩化メチレン（５ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、揮発性成分を除去した。残渣をＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解した。６０℃で２時間撹拌した後、揮発性成分を除去し、残渣を２Ｎ塩酸及びジエチルエーテルで分配した。水層を５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して標題の化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０３７０】
中間体４５
【０３７１】
【化６４】
2010506919.tif 000065
【０３７２】
１−［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−チエニル］エタノン
中間体１９において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
【０３７３】
中間体４６
【０３７４】
【化６５】
2010506919.tif 000066
【０３７５】
５−（シクロペンチルチオ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
塩化スズ（ＩＩ）（５．８０ｇ，２５．７ミリモル）の濃塩酸（最小容量）中の溶液を、１，２−ジメチルイミダゾール−５−スルホニルクロライド（１ｇ，５．１４ミリモル）の酢酸（３０ｍＬ）中の溶液に加えた。７０℃で４５分間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を２０％水酸化ナトリウム水溶液に塩基性になるまで溶解した。ヨウ化シクロペンチルを加えた。室温で１時間撹拌した後、溶液をクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮し、標題の化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０３７６】
実施例１
【０３７７】
【化６６】
2010506919.tif 000067
【０３７８】
３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール
工程Ａ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５９０ｍｇ，０．７２ミリモル）を、２−（４−ブロモフェニル）−３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（９．４ｇ，１４．４ミリモル）及びビス（ピナコラート）ジボロン（４．０ｇ，１５．９ミリモル）の脱気した室温のジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）溶液に加えた。９０℃で９０分間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、少量の酢酸エチルを含むジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オールを得た。
【０３７９】
工程Ｂ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４５８ｍｇ，０．５６ミリモル）を、３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール、炭酸ナトリウム（２．４ｇ，２２．５ミリモル）及び２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３．０ｇ，１６．８ミリモル）の脱気した室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（４：１）（１５０ｍＬ）中の溶液に加えた。９０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オールを得た。
【０３８０】
工程Ｃ：塩化水素（１，４−ジオキサン中、４Ｍ）（１０８ｍＬ，４３３ミリモル）を、３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール（５．７５ｇ，８．７ミリモル）の室温のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に加えた。７０℃で１時間撹拌した後、揮発性成分を除去した。残渣をジエチルエーテル及び１Ｎ塩酸で分配した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）．１５％イソプロパノール／ヘプタンで溶出する高圧液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈカラム）により、２種の個々の鏡像異性体（Ｅ１及びＥ２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，５１．１），２．３３（ｓ，２Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ）．
【０３８１】
適切な出発物質及び試薬を用い、実施例１について前述したのと同様の手順に従い、表１中の化合物を調製した。
【０３８２】
【表１−１】
2010506919.tif 000068
【０３８３】
【表１−２】
2010506919.tif 000069
【０３８４】
【表１−３】
2010506919.tif 000070
【０３８５】
【表１−４】
2010506919.tif 000071
【０３８６】
＊Ｅ１は、ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤ又はＡＤ−ＨカラムによるＨＰＬＣによってより速く溶出する鏡像異性体であり、Ｅ２は、ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤ又はＡＤ−ＨカラムによるＨＰＬＣによってより遅く溶出する鏡像異性体である。
【０３８７】
実施例１７
【０３８８】
【化６７】
2010506919.tif 000072
【０３８９】
１−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］プロパン−２−オール
工程Ａ：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ，０．０４ミリモル）を、２−（４−ブロモフェニル）−１−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール（５００ｍｇ，０．８４ミリモル）、炭酸カリウム（１５１ｍｇ，１．１ミリモル）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９３ｍｇ，０．９ミリモル）の脱気した室温のトルエン／メタノール（１０：１）（４．４ｍＬ）中の溶液に加えた。９０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、１−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［４−（１−メチル−１Ｈピラゾール−４−イル）フェニル］プロパン−２−オールを得た。
【０３９０】
工程Ｂ：塩化水素（１，４−ジオキサン中、４Ｍ）（５．２５ｍＬ，２１ミリモル）を、１−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］プロパン−２−オール（２５０ｍｇ，０．４２ミリモル）の室温のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。７０℃で１時間撹拌した後、揮発性成分を除去した。残渣をジエチルエーテル及び１Ｎ塩酸で分配した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値３３９。
【０３９１】
適切な出発原料及び試薬を用い、実施例１７について前述したのと同様の手順に従い、表２中の化合物を調製した。
【０３９２】
【表２】
2010506919.tif 000073
【０３９３】
＊Ｅ１は、ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤ又はＡＤ−ＨカラムによるＨＰＬＣによってより速く溶出する鏡像異性体であり、Ｅ２は、ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤ又はＡＤ−ＨカラムによるＨＰＬＣによってより遅く溶出する鏡像異性体である。
【０３９４】
実施例２２
【０３９５】
【化６８】
2010506919.tif 000074
【０３９６】
３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１−ジフルオロ−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］プロパン−２−オール
工程Ａ：リチウムジイソプロピルアミド（シクロヘキサン中、１．５Ｍ）（９．７ｍＬ，１４．６ミリモル）を、１−メチルピラゾール（１ｇ，１２．２ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、クロロ−トリ−ｎ−ブチルスタンナン（３．９ｍＬ，１４．６ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温に一晩加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応混合物の反応を停止し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下に濃縮した。０〜１００の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、１−メチル−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
【０３９７】
工程Ｂ：ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ，０．０７ミリモル）を、１−メチル−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−ピラゾール（２５９ｍｇ，０．７０ミリモル）及び２−（４−ブロモフェニル）−３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（４８３ｍｇ，０．７７ミリモル）の脱気した室温のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に加えた。７５℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、フッ化セシウム（セライト上５０％）を加えた。室温で１時間激しく撹拌した後、反応混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下に濃縮した。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１−ジフルオロ−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］プロパン−２−オールを得た。
【０３９８】
工程Ｃ：塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ，０．２５ミリモル）を、３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１−ジフルオロ−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］プロパン−２−オール（３０ｍｇ，０．０５ミリモル）の室温のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に加えた。７０℃で１時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下に除去した。残渣をジエチルエーテル及び１Ｎ塩酸で分配した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｔ，Ｊ＝５５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４２-３．２８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），０．７６（ｓ，９Ｈ）。
【０３９９】
実施例２３
【０４００】
【化６９】
2010506919.tif 000075
【０４０１】
３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロ−２−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール
工程Ａ：ヨウ化銅（Ｉ）（１ｍｇ，０．０１ミリモル）、２−（４−ブロモフェニル）−３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（５０ｍｇ，０．０８ミリモル）、１，２，３−トリアゾール（１１ｍｇ，０．１５ミリモル）及び炭酸カリウム（２１ｍｇ，０．１５ミリモル）の混合物を、Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）中、マイクロ波反応器中、１９５℃で１時間照射した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下に濃縮した。０．１％トリフルオロ酢酸を含む１０〜１００％アセトニトリル／水で溶出する高圧液体クロマトグラフィー（ＫＲ１００−５Ｃ１８  １００×２１．２ｍｍカラム）により、３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロ−２−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］プロパン−２−オールを得た。
【０４０２】
工程Ｂ：塩化水素（１，４−ジオキサン中、４Ｍ）（１ｍＬ，０．２５ミリモル）を、３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロ−２−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール（２５０ｍｇ，０．４２ミリモル）の室温のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に加えた。７０℃で１時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下に除去した。残渣をジエチルエーテル及び１Ｎ塩酸で分配した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値３９４。
【０４０３】
実施例２４
【０４０４】
【化７０】
2010506919.tif 000076
【０４０５】
１−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（４−イソチアゾール−５−イルフェニル）プロパン−２−オール
工程Ａ：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３９ｍｇ，０．０３ミリモル）を、５−ブロモイソチアゾール（５５ｍｇ，０．３４ミリモル）、２−（４−ブロモフェニル）−１−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール（２００ｍｇ，０．３４ミリモル）及びヘキサメチル二スズ（１１０ｍｇ，０．３４ミリモル）の脱気した室温の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に加えた。９０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル及び塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧下に濃縮した。０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、１−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（４−イソチアゾール−５−イルフェニル）プロパン−２−オールを得た。
【０４０６】
工程Ｂ：塩化水素（１，４−ジオキサン中、４Ｍ）（２ｍＬ，０．５ミリモル）を、１−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（４−イソチアゾール−５−イルフェニル）プロパン−２−オール（１０３ｍｇ，０．１７ミリモル）の室温のメタノール（４ｍＬ）中の溶液に加えた。７０℃で１時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下に除去した。残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜１００％アセトン／塩化メチレンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）。個々の鏡像異性体（Ｅ１又はＥ２）は、キラルカラムによるＨＰＬＣ分離により得た。
【０４０７】
適切な出発原料及び試薬を用い、実施例２４について前述したのと同様の手順に従い、表３中の化合物を調製した。
【０４０８】
【表３】
2010506919.tif 000077
【０４０９】
＊Ｅ１は、ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤ又はＡＤ−ＨカラムによるＨＰＬＣによってより速く溶出する鏡像異性体であり、Ｅ２は、ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤ又はＡＤ−ＨカラムによるＨＰＬＣによってより遅く溶出する鏡像異性体である。
【０４１０】
実施例３０
【０４１１】
【化７１】
2010506919.tif 000078
【０４１２】
１，１，１−トリフルオロ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−（４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−２−オール
ＢｕＬｉ（ヘキサン中、１．６Ｍ）（２１．００ｍＬ，３３．６ミリモル）を、中間体２（１０ｇ，２２．４０ミリモル）の撹拌しながら脱気した−７８℃のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の混合物に滴下して加え、混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。混合物を、脱気したテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、中間体２１（８．０７ｇ，３３．６ミリモル）に４０分間かけてカニューレにより滴下して加え、得られた反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下に濃縮して粗残渣を得た。ＨＣｌ（１０１ｍＬ，４０３ミリモル）（ジオキサン中、４Ｍ）を、粗残渣の混合物の撹拌した室温のメタノール（１００ｍＬ）中に加え、混合物を７０℃で４５分間撹拌した。揮発性成分を除去し、得られた残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物の２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、標題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２，２Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），３．０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），０．６２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１３】
実施例３１
【０４１４】
【化７２】
2010506919.tif 000079
【０４１５】
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−（４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−２−オール及び（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−（４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−２−オール
個々の鏡像異性体（Ｅ１及びＥ２）を、１，１，１−トリフルオロ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−（４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−２−オール（実施例３０において製造）の、ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルカラム（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＡＤ−Ｈ）によるＨＰＬＣ分離により得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈ），０．９３（ｓ，２Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，２Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）実測値４４５。
【０４１６】
適切な出発原料及び試薬を用い、実施例３０について前述したのと同様の手順に従い、表４中の化合物を調製した。
【０４１７】
【表４−１】
2010506919.tif 000080
【０４１８】
【表４−２】
2010506919.tif 000081
【０４１９】
【表４−３】
2010506919.tif 000082
【０４２０】
【表４−４】
2010506919.tif 000083
【０４２１】
【表４−５】
2010506919.tif 000084
【０４２２】
【表４−６】
2010506919.tif 000085
【０４２３】
【表４−７】
2010506919.tif 000086
【０４２４】
【表４−８】
2010506919.tif 000087
【０４２５】
【表４−９】
2010506919.tif 000088
【０４２６】
【表４−１０】
2010506919.tif 000089
【０４２７】
【表４−１１】
2010506919.tif 000090
【０４２８】
【表４−１２】
2010506919.tif 000091
【０４２９】
【表４−１３】
2010506919.tif 000092
【０４３０】
【表４−１４】
2010506919.tif 000093
【０４３１】
【表４−１５】
2010506919.tif 000094
【０４３２】
【表４−１６】
2010506919.tif 000095
【０４３３】
【表４−１７】
2010506919.tif 000096
【０４３４】
【表４−１８】
2010506919.tif 000097
【０４３５】
【表４−１９】
2010506919.tif 000098
【０４３６】
【表４−２０】
2010506919.tif 000099
【０４３７】
【表４−２１】
2010506919.tif 000100
【０４３８】
【表４−２２】
2010506919.tif 000101
【０４３９】
【表４−２３】
2010506919.tif 000102
【０４４０】
【表４−２４】
2010506919.tif 000103
【０４４１】
【表４−２５】
2010506919.tif 000104
【０４４２】
【表４−２６】
2010506919.tif 000105
【０４４３】
【表４−２７】
2010506919.tif 000106
【０４４４】
【表４−２８】
2010506919.tif 000107
【０４４５】
【表４−２９】
2010506919.tif 000108
【０４４６】
【表４−３０】
2010506919.tif 000109
【０４４７】
【表４−３１】
2010506919.tif 000110
【０４４８】
＊Ｅ１は、ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤ又はＡＤ−ＨカラムによるＨＰＬＣによってより速く溶出する鏡像異性体であり、Ｅ２は、ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤ又はＡＤ−ＨカラムによるＨＰＬＣによってより遅く溶出する鏡像異性体である。
【０４４９】
実施例１５５
【０４５０】
【化７３】
2010506919.tif 000111
【０４５１】
２−（４−｛２−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−フルオロ−１−メチルエチル｝フェニル）−５−フルオロピリジン
１−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール（２５０ｍｇ，０．６８ミリモル）を、最小容量の塩化メチレン中、ＨＦ−ピリジン（０．５ｍＬ）に加えた。室温で１時間撹拌した後、０℃で、反応物をトリメチルシリルエタノールに滴下して加え、トルエンと共沸して減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。２０％イソプロパノール／ヘプタンで溶出する高圧液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラム）により、分離した鏡像異性体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，３ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝２５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝２２．８，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）。
【０４５２】
適切な出発原料及び試薬を用い、実施例１５５について前述したのと同様の手順に従い、表５中の化合物を調製した。
【０４５３】
【表５−１】
2010506919.tif 000112
【０４５４】
【表５−２】
2010506919.tif 000113
【０４５５】
＊Ｅ１は、ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤ又はＡＤ−Ｈカラムによるクロマトグラフィーによってより速く溶出する鏡像異性体であり、Ｅ２は、ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤ又はＡＤ−Ｈカラムによるクロマトグラフィーによってより遅く溶出する鏡像異性体である。
【０４５６】
実施例１６１
【０４５７】
【化７４】
2010506919.tif 000114
【０４５８】
２−（４−｛２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−フルオロエチル｝フェニル）ピリジン
工程Ａ：ジエチルアミノサルファトリフルオライド（０．１ｍＬ，０．７８ミリモル）を、２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エタノール（３８５ｍｇ，０．６５ミリモル）の０℃の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで加温し、次いで−２０℃に一晩静置し、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。更に５分間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、２−（４−｛２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−フルオロエチル｝フェニル）ピリジンを得た。
【０４５９】
工程Ｂ：塩化水素（１，４−ジオキサン中、４Ｍ）（４ｍＬ，１ミリモル）を、２−（４−｛２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−フルオロエチル｝フェニル）ピリジン（２４０ｍｇ，０．４ミリモル）の室温のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で３時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下に除去した。残渣を１Ｎ塩酸及びジエチルエーテルで分配した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジエチルエーテル及び酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。１５％エタノール／ヘキサンで溶出する高圧液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム）により、分離した鏡像異性体を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値３５２。
【０４６０】
実施例１６２
【０４６１】
【化７５】
2010506919.tif 000115
【０４６２】
１−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール
工程Ａ：室温で、エチルブロモ（ジフルオロ）アセテート（０．５３ｍＬ，４．１ミリモル）及び１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタノン（８００ｍｇ，３．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の溶液を、０．１Ｍ二ヨウ化サマリウムのテトラヒドロフラン中の溶液（８２ｍＬ，８．２ミリモル）に加えた。室温で３分間撹拌した後、反応物を冷却し、１Ｎ塩酸水溶液で反応を停止した。揮発性成分を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル及び１Ｎ塩酸で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、エチル２，２−ジフルオロ−３−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−ヒドロキシブタノエートを得た。
【０４６３】
工程Ｂ：０℃で、トリメチルアルミニウム（トルエン中、２Ｍ）（５．９ｍＬ，１１．８ミリモル）を、塩化アンモニウム（６３１ｍｇ，１１．８ミリモル）に滴下して加えた。更なるガスの発生がなくなるまで室温で１時間撹拌した後、エチル２，２−ジフルオロ−３−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−ヒドロキシブタノエート（４００ｍｇ，１．２ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）中の溶液を加えた。８０℃で更に２０時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（１ｍＬ）で反応を停止した。室温で更に１時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮し、２，２−ジフルオロ−３−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−ヒドロキシブタンイミドアミドを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４６４】
工程Ｃ：１−ブロモ−４，４−ジメチルペンタン−２−オン（５００ｍｇ，２．６ミリモル）を、２，２−ジフルオロ−３−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−ヒドロキシブタンイミドアミド（３６５ｍｇ，１．２ミリモル）及び酢酸ナトリウム（２９０ｍｇ，３．５ミリモル）の室温の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。還流下に１時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．４，１Ｈ）６．６９（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）。
【０４６５】
適切な出発原料及び試薬を用い、実施例１６２について前述したのと同様の手順に従い、表６中の化合物を調製した。
【０４６６】
【表６】
2010506919.tif 000116
【０４６７】
＊Ｅ１は、ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤ又はＡＤ−ＨカラムによるＨＰＬＣによってより速く溶出する鏡像異性体であり、Ｅ２は、ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤ又はＡＤ−ＨカラムによるＨＰＬＣによってより遅く溶出する鏡像異性体である。
【０４６８】
実施例１６６
【０４６９】
【化７６】
2010506919.tif 000117
【０４７０】
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［２−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール
工程Ａ：１−［２−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタノン（３．６ｇ，１５．３ミリモル）及びエチルブロモアセテート（１２．８ｇ，７６．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の混合物を、亜鉛（Ｒｅｉｋｅ，活性型）（５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の還流懸濁液に滴下して加えた。還流下で更に１５分間撹拌した後、反応物を冷却し、氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで４８フラクションに溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、エチル３−［２−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−ヒドロキシブタノエートを得た。
【０４７１】
工程Ｂ：０℃で、トリメチルアルミニウム（トルエン中、２Ｍ）（４７ｍＬ，９３．３ミリモル）を、塩化アンモニウム（５．５ｇ，１０２．７ミリモル）のトルエン（４５ｍＬ）懸濁液に滴下して加えた。室温で１時間、更なるガスの発生がなくなるまで（２時間）撹拌した後、エチル３−［２−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−ヒドロキシブタノエート（２．７ｇ，８．２ミリモル）のトルエン（１５ｍＬ）中の溶液を加えた。８０℃で更に２０時間撹拌した後、反応混合物をシリカ（３５ｇ）のクロロホルム（１３０ｍＬ）スラリーに慎重に注ぎ入れ、５分間撹拌した。シリカをろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下に約５ｍＬまで濃縮し、再度ろ過した。得られたろ液を減圧下に濃縮した。１０〜１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含む水で溶出する高圧液体クロマトグラフィー（ＫＲ１００−５Ｃ１８  １００×２１．２ｍｍカラム）により、（±）−３−［２−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−ヒドロキシブタンイミドアミドのジ（トリフルオロアセテート）塩を得た。
【０４７２】
工程Ｃ：（±）−３−［２−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−ヒドロキシブタンイミドアミドのジ（トリフルオロアセテート）塩（５０ｍｇ，０．１０ミリモル）、炭酸水素カリウム（１９ｍｇ，０．１９ミリモル）及び１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（５２ｍｇ，０．２９ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、残渣をＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；ＫＲ１００−５Ｃ１８  １００×２１．２ｍｍカラム；１０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により１２分間かけて精製し、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．５８（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．４５（ＡＢ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｂｓ，１Ｈ），１．７３２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。
【０４７３】
実施例１６７
【０４７４】
【化７７】
2010506919.tif 000118
【０４７５】
２−［２−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−１−［４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール
工程Ａ：４−メチル−４−（メチルチオ）ペンタン−２−オン（１．１９ｇ，８．１０ミリモル）を含む１００ｍＬの丸底フラスコに、酢酸（５０ｍＬ）及び５０重量％の過酸化水素水溶液（６．６ｍＬ，９６ミリモル）を加えた。１２時間後、亜硫酸水素ナトリウム溶液により反応混合物の反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。４５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、４−メチル−４−（メチルスルホニル）ペンタン−２−オンを白色固体として得た。
【０４７６】
工程Ｂ：１−ブロモ−４−メチル−４−（メチルスルホニル）ペンタン−２−オンを、Ｐｏｗｅｒｓ，Ｌ．Ｊ．；Ｆｏｇｔ，Ｓ．Ｗ．；Ａｒｉｙａｎ，Ｚ．Ｓ．；Ｒｉｐｐｉｎ，Ｄ．Ｊ．；Ｈｅｉｌｍａｎ，Ｒ．Ｄ．；Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｒ．Ｊ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，６０４−６０９に開示された手段に従って調製した。
【０４７７】
工程Ｃ：石英チューブ中、１−ブロモ−４−メチル−４−（メチルスルホニル）ペンタン−２−オン（２６ｍｇ，０．１０ミリモル）、（±）−３−［２−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−ヒドロキシブタンイミドアミドのジ（トリフルオロ酢酸）塩（１０５ｍｇ，０．２０２ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（５３ｍｇ，０．６３ミリモル）を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中で懸濁した。マイクロ波により照射した後（１２０℃、１０分）、反応混合物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物のジ（トリフルオロ酢酸）塩を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値３７０。
【０４７８】
実施例１６８
【０４７９】
【化７８】
2010506919.tif 000119
【０４８０】
２−（４−｛２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メトキシエチル｝フェニル）−５−フルオロピリジン
工程Ａ：室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１ｍｇ，０．１９ミリモル）を、２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタノール（１０４ｍｇ，０．１７ミリモル）及びヨウ化メチル（１９μＬ，０．３１ミリモル）のｔｅｒｔ−ブタノール（１７ｍＬ）中の溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、２−（４−｛２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メトキシエチル｝フェニル）−５−フルオロピリジンを灰色がかった白色固体として得た。
【０４８１】
工程Ｂ：室温で、塩酸（２Ｎ，４ｍＬ）を、２−（４−｛２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メトキシエチル｝フェニル）−５−フルオロピリジンのメタノール（４ｍＬ）中の溶液に加えた。溶液を７０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６６-８．６０（ｍ，１Ｈ），８．０５-７．８３（ｍ，５Ｈ），７．４５-７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．７２-４．６８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），１．２８-１．２０（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｓ，６Ｈ）。
【０４８２】
実施例１６９
【０４８３】
【化７９】
2010506919.tif 000120
【０４８４】
２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタンアミン
工程Ａ：ＤＥＡＤ（７２μＬ，０．４６ミリモル）を、２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタノール（１４０ｍｇ，０．２３ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（０．１ｍＬ，０．４６ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ，０．５７ミリモル）の室温のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、２−（４−｛１−アジド−２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エチル｝フェニル）−５−フルオロピリジンを得た。
【０４８５】
工程Ｂ：Ｐｄ（活性炭上１０重量％）（１０ｍｇ，触媒量）を、２−（４−｛１−アジド−２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エチル｝フェニル）−５−フルオロピリジン（１１０ｍｇ，０．１７ミリモル）の脱気したメタノール（６ｍＬ）中の溶液に加えた。水素雰囲気下で一晩撹拌した後、反応混合物をセライトによりろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタンアミンを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４８６】
工程Ｃ：塩化水素（ジオキサン中、４Ｍ）（２ｍＬ，０．５ミリモル）を、２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタンアミン（２０ｍｇ，０．０３ミリモル）のメタノール（６ｍＬ）中の溶液に加えた。６０℃で１時間撹拌した後、揮発性成分を除去した。残渣を、１０〜５０％アセトニトリル／水で溶出する分取用ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥し、標題の化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値３６７。
【０４８７】
実施例１７０
【０４８８】
【化８０】
2010506919.tif 000121
【０４８９】
Ｎ−｛２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド
工程Ａ：室温で、無水酢酸（１６μＬ，０．１７ミリモル）を、２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタンアミン（５１ｍｇ，０．０８ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液に加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮してＮ−｛２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝アセトアミドを得、これを更に精製することなく用いた。
【０４９０】
工程Ｂ：室温で、ジオキサン中の塩化水素（４Ｎ，２ｍＬ）を、Ｎ−｛２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝アセトアミドのメタノール（４ｍＬ）中の溶液に加えた。溶液を５０℃で２時間撹拌した。溶液の濃縮により標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９５-８．９２（ｍ，１Ｈ），８．４５-８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６-３．４８（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｑ，Ｊ＝７．５，１５．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０４９１】
実施例１７１
【０４９２】
【化８１】
2010506919.tif 000122
【０４９３】
Ｎ−｛２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−メタンスルホンアミド
工程Ａ：室温で、塩化メタンスルホニル（１２μＬ，０．１６ミリモル）を、２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタンアミン（４９ｍｇ，０．０８ミリモル）及びトリエチルアミン（２４μＬ，０．１７ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液に加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮してＮ−｛２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝メタンスルホンアミドを得、これを更に精製することなく用いた。
【０４９４】
工程Ｂ：室温で、ジオキサン中の塩化水素（４Ｎ，２ｍＬ）を、Ｎ−｛２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝メタンスルホンアミドのメタノール（４ｍＬ）中の溶液に加えた。溶液を５０℃で２時間撹拌した。溶液の濃縮により、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝３．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０４９５】
実施例１７２
【０４９６】
【化８２】
2010506919.tif 000123
【０４９７】
メチル｛２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝カルバメート
工程Ａ：室温で、メチルクロロホルメート（１６μＬ，０．２１ミリモル）を、２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタンアミン（６４ｍｇ，０．１１ミリモル）及びトリエチルアミン（３１μＬ，０．２２ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮してメチル｛２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝カルバメートを得、これを更に精製することなく用いた。
【０４９８】
工程Ｂ：室温で、ジオキサン中の塩化水素（４Ｎ，２ｍＬ）を、メチル｛２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝カルバメートのメタノール（４ｍＬ）中の溶液に加えた。溶液を５０℃で２時間撹拌した。溶液の濃縮により、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝３．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｑ，Ｊ＝７．５，１５．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０４９９】
実施例１７３
【０５００】
【化８３】
2010506919.tif 000124
【０５０１】
１，１−ジフルオロ−２−［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−３−（４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−２−オール
工程Ａ：（＋）−メンチルクロロホルメート（２０μＬ，０．０９ミリモル）を、ラセミ体の１，１−ジフルオロ−２−［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−３−（４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−２−オールのピリジン（１ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸及び１Ｎ塩酸で分配した。有機層を減圧下に濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳカラム；２．５％エタノール／ヘキサン）による精製により、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル２−｛３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］プロピル｝−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロ−プロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートの２種のジアステレオマーを白色固体として得た。
【０５０２】
工程Ｂ：各ジアステレオマーを、メタノール（最小容量）中の１Ｎ水酸化ナトリウム（数滴）水溶液で別個に処理した。室温で５分間撹拌した後、食塩水及び酢酸エチルを加えた。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。残渣を、１０〜１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含む水で溶出する分取用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；ＫＲ１００−５Ｃ１８  １００×２１．２ｍｍカラム）で１２分間精製した。一緒にした画分を炭酸カリウムと共に塩基性になるまで撹拌し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して２種の鏡像異性体を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０３】
実施例１７４
【０５０４】
【化８４】
2010506919.tif 000125
【０５０５】
３−（２−｛３，３−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
工程Ａ：ＮＭＯ（２１４ｍｇ，１．８ミリモル）、次いで四酸化オスミウム（ｎ−ブタノール中、２．５重量％）（触媒量）を、３−［４−（２，２−ジメチルブタ−３−エン−１−イル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール（６００ｍｇ，０．９１ミリモル）のアセトン／水（２：１）（１２ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で反応混合物の反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、４−（２−｛３，３−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルブタン−１，２−ジオールを得た。
【０５０６】
工程Ｂ：０℃で、過ヨウ素酸ナトリウムを、４−（２−｛３，３−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルブタン−１，２−ジオール（３００ｍｇ，０．４３ミリモル）のテトラヒドロフラン／水（２：１）（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。（ＬＣＭＳにより）反応が完了するまで室温で撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、３−（２−｛３，３−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパナールを得た。
【０５０７】
工程Ｃ：水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ，０．２ミリモル）を、３−（２−｛３，３−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパナール（７０ｍｇ，０．１ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液に加えた。（ＬＣＭＳにより）反応が完了するまで室温で撹拌した後、水で反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して３−（２−｛３，３−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オールを得、これを更に精製することなく用いた。
【０５０８】
工程Ｂ：ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１ｍＬ，０．２５ミリモル）を、３−（２−｛３，３−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（前記工程由来）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に加えた。７０℃で１時間撹拌した後、揮発性成分を除去した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、０〜１００％アセトン／塩化メチレンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：４２０（Ｍ＋Ｈ）実測値。
【０５０９】
実施例１７５
【０５１０】
【化８５】
2010506919.tif 000126
【０５１１】
４−（２−｛３，３−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン−２−オール
工程Ａ：０℃で、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（３３μＬ，０．２ミリモル）、次いで、ＴＢＡＦ（テトラヒドロフラン中、１Ｍ）（１０μＬ，０．０１ミリモル）を、３−（２−｛３，３−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパナール（７０ｍｇ，０．１ミリモル）の溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、水で反応混合物の反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、４−（２−｛３，３−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン−２−オール及び１，１−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（４−｛４，４，４−トリフルオロ−２，２−ジメチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−２−オールの混合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５１２】
工程Ｂ：ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１ｍＬ，０．２５ミリモル）を、４−（２−｛３，３−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン−２−オール及び１，１−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（４−｛４，４，４−トリフルオロ−２，２−ジメチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−２−オール（前の工程由来）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に加えた。７０℃で１時間撹拌した後、揮発性成分を除去した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、０〜６０％アセトン／塩化メチレンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：４８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
実施例１７６
【０５１４】
【化８６】
2010506919.tif 000127
【０５１５】
３−（２−｛３，３−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
工程Ａ：３−（２−｛３，３−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパナール（３２ｍｇ，０．０４９ミリモル）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．０ｍｇ，０．１２ミリモル）を加えた。次いで、ギ酸（２ｍＬ）を溶媒として加え、反応混合物を１００℃で４５分間加熱した。室温まで冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液に加えた。反応混合物をジクロロメタン／酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧下に濃縮し、逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｔ，Ｊ＝５５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０５１６】
実施例１７７
【０５１７】
【化８７】
2010506919.tif 000128
【０５１８】
２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタノール
工程Ａ：−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ）（０．５３ｍＬ，１．３２ミリモル）を、４−（２，２−ジメチルブチル）−２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（３６０ｍｇ，０．８８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に滴下して加えた。−７８℃で４０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３４０ｍｇ，１．３２ミリモル）を滴下して加えた。ゆっくりと室温まで加温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応混合物の反応を停止した。反応混合物を、水及び酢酸エチルで分配した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、未同定の副生成物が混入した２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタノンを得た。この物質は、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５１９】
工程Ｂ：水素化ホウ素リチウム（２２ｍｇ，１ミリモル）を、２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタノン（２００ｍｇ，０．３３ミリモル）の−７８℃のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で１．５時間撹拌した後、アセトン（１ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、減圧下に濃縮した。０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタノールを得た。
【０５２０】
工程Ｃ：塩化水素（ジオキサン中、４Ｍ）（１．５ｍＬ，０．６７ミリモル）を、２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタノール（２００ｍｇ，０．３３ミリモル）のメタノール（６ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で３時間撹拌した後、揮発性成分を除去した。残渣を１Ｎ塩酸及びジエチルエーテルで分配した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジエチルエーテル及び酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＨＰＬＣにより精製した（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム；１０ｍＬ／分；１０％イソプロパノール／ヘプタン）。（Ｍ＋Ｈ）実測値３６８。
【０５２１】
実施例１７８
【０５２２】
【化８８】
2010506919.tif 000129
【０５２３】
２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチルエタンアミン
工程Ａ：メチルアミン（テトラヒドロフラン中、２Ｍ）（２４ｍＬ，４７．５ミリモル）を、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（３．５ｇ，１５．８ミリモル）の室温のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮してＮ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミドを得、これを更に精製することなく用いた。
【０５２４】
工程Ｂ：ＤＥＡＤ（１．３ｍＬ，８．２ミリモル）を、２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタノール（２．５ｇ，４．１ミリモル）、Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．８ｇ，８．２ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（２．７ｇ，１０．２ミリモル）の室温のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、Ｎ−｛２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。
【０５２５】
工程Ｃ：炭酸カリウム（１．１ｇ，７．７ミリモル）を、Ｎ−｛２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．５ｇ，３．１ミリモル）及びベンゼンチオール（０．６４ｍＬ，６．２ミリモル）の室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。５０℃で３時間、次いで、更に７０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。０〜１００％酢酸エチル（メタノール中の５％の２Ｍアンモニアを含む）／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチルエタンアミンを得た。
【０５２６】
工程Ｄ：塩化水素（ジオキサン中、４Ｍ）（２．６ｍＬ，１０．５ミリモル）を、２−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチルエタンアミン（１．３ｇ，２．１ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。６０℃で１時間撹拌した後、揮発性成分を除去した。残渣を１Ｎ塩酸及びヘキサン／ジエチルエーテル（３：１）で分配した。水層をヘキサン／ジエチルエーテル（３：１）で洗浄し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＨＰＬＣによる精製（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラム；５０％イソプロパノール／ヘプタン）により純粋な鏡像異性体を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値３８１。
【０５２７】
実施例１７９
【０５２８】
【化８９】
2010506919.tif 000130
【０５２９】
１，１−ジフルオロ−３−（５−メチル−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロパン−２−オール
工程Ａ：室温で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９５ｍｇ，０．５３ミリモル）を、１，１−ジフルオロ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−（４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−２−オール（２００ｍｇ，０．５３ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、３−（５−ブロモ−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，１−ジフルオロ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロパン−２−オールをオレンジ色の固体として得た。
【０５３０】
工程Ｂ：室温で、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（９４ｍｇ，０．１３ミリモル）を、３−（５−ブロモ−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，１−ジフルオロ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロパン−２−オール（２０２ｍｇ，０．４５ミリモル）、テトラメチルスズ（３１９ｍｇ，１．７８ミリモル）、塩化リチウム（１５１ｍｇ，３．５７ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（４７ｍｇ，０．１８ミリモル）の脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。溶液を１２０℃で２時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、飽和フッ化カリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ジエチルエーテル及び水を加え、層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。１０〜１００％アセトニトリル／水で溶出するＣ−１８シリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７-７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６２-７．５１（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７-３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，５．０Ｈｚ，２Ｈ），０．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３３．０Ｈｚ，２Ｈ）。個々の鏡像異性体（Ｅ１又はＥ２）は、キラルカラムによるＨＰＬＣ分離により得た。
【０５３１】
適切な出発原料及び試薬を用い、実施例１７９について前述したのと同様の手順に従い、表７中の化合物を調製した。
【０５３２】
【表７−１】
2010506919.tif 000131
【０５３３】
【表７−２】
2010506919.tif 000132
【０５３４】
【表７−３】
2010506919.tif 000133
【０５３５】
【表７−４】
2010506919.tif 000134
【０５３６】
＊Ｅ１は、デス−メチル前駆体のＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤ又はＡＤ−ＨカラムによるＨＰＬＣによってより速く溶出する鏡像異性体に由来し、Ｅ２は、デス−メチル前駆体のＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤ又はＡＤ−ＨカラムによるＨＰＬＣによりより遅く溶出する鏡像異性体に由来する。
【０５３７】
実施例１９２
【０５３８】
【化９０】
2010506919.tif 000135
【０５３９】
３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール
Ｐｄ（活性炭上１０重量％）（約１ｍｇ、触媒量）を、３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−５−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール（３ｍｇ，０．００７ミリモル）の脱気したメタノール（１ｍＬ）中の溶液に加えた。水素雰囲気下で１時間撹拌した後、反応混合物をセライトでろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６０（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｂｓ，２Ｈ），２．５２（１，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ＡＢ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｓ，９Ｈ）。
【０５４０】
実施例１９３
【０５４１】
【化９１】
2010506919.tif 000136
【０５４２】
３−［４−（シクロペンチルメチル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール
実施例１９２において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を調製した。ＬＣＭＳ：４４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４３】
実施例１９４
【０５４４】
【化９２】
2010506919.tif 000137
【０５４５】
（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−（４−｛［１−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール
工程Ａ：（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−（４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−２−オールの酢酸（１０ｍＬ）／無水酢酸（１０ｍＬ）懸濁液を加熱還流した。反応混合物を、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液に塩基性になるまで注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。粗生成物をメタノール及びアセトニトリルの混合液に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウムで満たした。一晩加熱還流し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（炭酸カリウム）、減圧下に濃縮して１−｛４−［（Ｚ）−１−（トリフルオロメチル）−２−（４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾールを得、これを更に精製することなく用いた。
【０５４６】
工程Ｂ：２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、１−｛４−［（Ｚ）−１−（トリフルオロメチル）−２−（４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール（５．０５ｇ，１１．８ミリモル）及び６０重量％の水素化ナトリウム（０．８９ｇ，２２ミリモル）の混合物を、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）と混合した。泡立ちが止まった後に、ジメチルスルファモイルクロライド（２．６ｍＬ，２４．２６ミリモル）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水で反応混合物の反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（炭酸カリウム）、減圧下に濃縮してオレンジ色の固体を得た。２５〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−２−｛（１Ｚ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロパ−１−エン−１−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを黄色の固体として得た。
【０５４７】
工程Ｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−２−｛（１Ｚ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロパ−１−エン−１−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（４９３ｍｇ，０．９２４ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を含む１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（２３．５ｍｇ，０．１０３ミリモル）の５Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ，５．００ミリモル）中の溶液を加えた。過マンガン酸カリウム（１４６ｍｇ，０．９２４ミリモル）の水溶液を、シリンジを通して２時間かけ、ゆっくりと反応混合物に加えた。反応物を室温で更に６０時間撹拌した。酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピル｝−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを白色固体として得た。
【０５４８】
工程Ｄ：石英チューブ中、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピル｝−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１３２ｍｇ，０．２３３ミリモル）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液を濃塩酸（０．８ｍＬ，８．０ミリモル）で満たした。反応混合物をマイクロ波で照射した（１２０℃，１０分間）。逆相質量−ダイレクト高速液体クロマトグラフィー（ｒｅｖｅｒｓｅｄ−ｐｈａｓｅ  ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）による反応混合物の精製により標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。精製した画分を飽和炭酸カリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（炭酸カリウム）、減圧下に濃縮して標題の化合物を遊離の塩型で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，４Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．６８−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．２４−０．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０５４９】
実施例１９５
【０５５０】
【化９３】
2010506919.tif 000138
【０５５１】
（±）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−（４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン
工程Ａ：−４０℃で、塩化オキサリル（２５０μＬ，２．８６ミリモル）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、ジメチルスルホキシド（４００μＬ，５．６３ミリモル）を加えた。２分後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピル｝−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１４７ｍｇ，０．２５９ミリモル）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。５分後、トリエチルアミン（１８０μＬ，１．２９ミリモル）を加え、反応混合物を室温まで加温し、４８時間撹拌した。水で反応混合物の反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗固体を得た。酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロパノイル｝−４−｛［１−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを灰色がかった白色の固体として得た。
【０５５２】
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロパノイル｝−４−｛［１−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１１ｍｇ，０．０１９ミリモル）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に濃塩酸（０．５ｍＬ，６．０ｍＬ）を満たし、８０℃で１時間加熱した。逆相質量−ダイレクト高速液体クロマトグラフィーによる反応混合物の精製により標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値４５９。
【０５５３】
実施例１９６
【０５５４】
【化９４】
2010506919.tif 000139
【０５５５】
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−（４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール
工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロパノイル｝−４−｛［１−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１９９ｍｇ，０．３５２ミリモル）のラセミ化合物を、順相分取用キラル高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，７５／２５ヘプタン／イソプロパノール，１８ｍＬ／分，５ｍｇ／注入以下）により鏡像異性体に分離した。速く溶出する鏡像異性体をＥ１として集め、遅く溶出する鏡像異性体をＥ２として集めた。
【０５５６】
工程Ｂ：Ｅ２（５６．５ｍｇ，０．１００ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．８ｍｇ，０．１０ミリモル）を加え、得られた反応混合物を約１５分間撹拌した。水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し、減圧下に濃縮した。１５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピル｝−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを極性の低い生成物として得た。
【０５５７】
工程Ｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピル｝−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（２０．２ｍｇ，０．０３６ミリモル）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液を濃塩酸（０．５ｍＬ，６．０ミリモル）で満たし、７０℃に加熱した。出発原料が全て消費された後、炭酸水素ナトリウムで反応混合物の反応を停止し、ジクロロメタン／酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値４６１。
【０５５８】
実施例１９７
【０５５９】
【化９５】
2010506919.tif 000140
【０５６０】
［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］［２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル］メタノール
工程Ａ：プロパンジチオール（０．７２ｍＬ，７．１ミリモル）、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０．７ｍＬ，７．１ミリモル）を、４−ピリジン−２−イルベンズアルデヒド（１ｇ，５．５ミリモル）の０℃の溶液に加えた。室温で数分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩化メチレン及びジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、２−［４−（１，３−ジチアン−２−イル）フェニル］ピリジンを得た。
【０５６１】
工程Ｂ：ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ）（０．１４ｍＬ，０．１７モル）を、２−［４−（１，３−ジチアン−２−イル）フェニル］ピリジン（５０ｍｇ，０．１８ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液に加えた。０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を−７８℃に再冷却し、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１００ｍｇ，０．３７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液を加えた。−７８℃で５分間、次いで室温で更に１０分間撹拌した後、水で反応混合物の反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する分取用薄層クロマトグラフィーにより４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛ヒドロキシ［２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ：５４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６２】
工程Ｃ：１．５Ｎ塩酸（１ｍＬ）を、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛ヒドロキシ［２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドのテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液に加えた。密封したチューブ内で７０℃で更なる反応がなくなるまで（ＬＣＭＳ）数分間加熱した後、反応混合物を０℃まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。１０％メタノール／酢酸エチルで溶出する分取用薄層クロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６３】
実施例１９８
【０５６４】
【化９６】
2010506919.tif 000141
【０５６５】
１−［４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）プロパン−１，２−ジオール
工程Ａ：実施例１９６の工程Ａにおいて概略を説明した手順を用いて、４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛ヒドロキシ［２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ：５６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６６】
工程Ｂ：［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１８４ｍｇ，０．４８ミリモル）を、４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛ヒドロキシ［２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１１０ｍｇ，０．２０ミリモル）の０℃のアセトニトリル／水（３：１）（４ｍＬ）中の溶液に加えた。更なる反応がなくなるまで（ＬＣＭＳ）０℃で撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１：１）で反応混合物の反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して４−（２，２−ジメチルブチル）−２−［１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５６７】
工程Ｃ：臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中、３Ｍ）（２８μＬ，０．０９ミリモル）を、４−（２，２−ジメチルブチル）−２−［１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（２０ｍｇ，０．０４ミリモル）の０℃のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の溶液に加えた。更なる反応がなくなるまで（ＬＣＭＳ）０℃で撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応混合物の反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより２−［１，２−ジヒドロキシ−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）プロピル］−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０５６８】
工程Ｄ：１．５Ｎ塩酸（１ｍＬ）を、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−［１−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（７ｍｇ，０．０２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液に加えた。密封したチューブ中、７０℃で２時間加熱した後、反応混合物を０℃に冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。１０％メタノール／酢酸エチルで溶出する分取用薄層クロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６９】
実施例１９９
【０５７０】
【化９７】
2010506919.tif 000142
【０５７１】
２−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−フルオロ−１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール
工程Ａ：リチウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中、１Ｍ）（９２ｍＬ，０．０９ミリモル）を、４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］アセチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（３５ｍｇ，０．０８ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の溶液に加えた。−７８℃で１０分間撹拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３６ｍｇ，０．１１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液を加えた。反応物を室温まで加温し、水で反応を停止し、塩化メチル及び酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛フルオロ［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］アセチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０５７２】
工程Ｂ：臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中、３Ｍ）（約１５μＬ，０．０４ミリモル）を、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛フルオロ［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］アセチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１０ｍｇ，０．０２ミリモル）の０℃のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液に加えた。ゆっくりと室温まで加温した後、数滴の水で反応を停止し、減圧下に濃縮した。０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛２−フルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０５７３】
工程Ｃ：塩化水素（１，４−ジオキサン中、４Ｍ）（１ｍＬ，４ミリモル）を、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛２−フルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（約１０ｍｇ，０．０２ミリモル）の室温のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に加えた。７０℃で１時間撹拌した後、揮発性成分を除去した。残渣をメタノール／酢酸エチル及び１０％水酸化ナトリウム水溶液で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜１００％アセトン／塩化メチレンで、次いで０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７４】
実施例２００
【０５７５】
【化９８】
2010506919.tif 000143
【０５７６】
１−［４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エタン−１，１−ジオール
工程Ａ：塩化水素（１，４−ジオキサン中、４Ｍ）（３ｍＬ，１８ミリモル）を、４−ブロモマンデル酸（５ｇ，２１．６ミリモル）の室温のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮してメチル（４−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）アセテートを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５７７】
工程Ｂ：デス−マーチンペルヨージナン（７．６ｇ，１７．９６ミリモル）を、メチル（４−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）アセテート（４ｇ，１６．３３ミリモル）の室温の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で２時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１：１）で反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによりメチル（４−ブロモフェニル）（オキソ）アセテートを得た。
【０５７８】
工程Ｃ：０℃で、ジエチルアミノサルファートリフルオライド（３．１２ｇ，１９．３３ミリモル）を、ニート状のメチル（４−ブロモフェニル）（オキソ）アセテート（３．８２ｇ，１５．７２ミリモル）に加えた。室温で一晩撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で慎重に反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによりメチル（４−ブロモフェニル）（ジフルオロ）アセテートを得た。
【０５７９】
工程Ｄ：水酸化リチウム（３．２２ｇ，３１．４ミリモル）を、メチル（４−ブロモフェニル）（ジフルオロ）アセテート（４．１３ｇ，１５．７ミリモル）の室温のテトラヒドロフラン／水（１０：１）（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を１．５Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。
【０５８０】
炭酸水素ナトリウム（１３．２１ｇ，１５．７ミリモル）を、粗残渣、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０７ｇ，３１．４ミリモル）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．０３ｇ，３１．４ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．２５ｇ，３１．４ミリモル）の室温の塩化メチレン（６０ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、水で反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。
【０５８１】
工程Ｅ：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３６ｍｇ，０．２０ミリモル）を、２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（６００ｍｇ，２．０５ミリモル）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３６０ｍｇ，２．０５ミリモル）及びヘキサメチル二スズ（６７０ｍｇ，２．０５ミリモル）の脱気した室温の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。一晩還流して撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、２，２−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。
【０５８２】
工程Ｆ：ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、１．６Ｍ）（０．６０ｍＬ，０．９６ミリモル）を、４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（２３４ｍｇ，０．９６ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。−７８℃で１０分間撹拌した後、２，２−ジフルオロ−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２９６ｍｇ，０．９６ミリモル）を加え、室温まで加温し、水で反応を停止し、塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、２−｛ジフルオロ［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］アセチル｝−４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０５８３】
工程Ｇ：塩化水素（１，４−ジオキサン中、４Ｍ）（１ｍＬ，４ミリモル）を、２−｛ジフルオロ［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］アセチル｝−４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（２０ｍｇ，０．０４ミリモル）の室温のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に加えた。７０℃で１時間撹拌した後、揮発性成分を除去した。残渣を、酢酸エチル及び１０％水酸化ナトリウム水溶液で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：４０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８４】
実施例２０１
１−［５−（シクロペンチルチオ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロパン−２−オール
【０５８５】
【化９９】
2010506919.tif 000144
【０５８６】
実施例３０において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を調製した。（Ｍ＋Ｈ）実測値：３８３。
【０５８７】
生物学的アッセイ
Ａ．ボンベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ３）結合アッセイ
ヒトＢＲＳ−３を発現するヒト胚腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞を密集するまで培養し、培地を吸引することによって細胞を集め、Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋を含まない１×ＰＢＳで２回洗浄した。Ｃｅｌｌｓｔｒｉｐｅｒ  溶液（Ｃｅｌｌｇｒｏｗ  ＃２５−０５６−Ｃｌ，３ｍＬ）を、全ての細胞が解離するまで各Ｔ−１７５フラスコに加え、次いで、Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋を含まない１×ＰＢＳを更に１５ｍＬを各フラスコに加えた。解離した細胞を、１０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離により集めた。細胞ペレットを、Ｔ１７５フラスコあたり約１０ｍＬの膜調製バッファー（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４，０．０１ｍＭ  Ｐｅｆａｂｌｏｃ，１０μＭ  ホスホラミドン及び４０μｇ／ｍＬ  Ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）に再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザー（４０、２０ストロークに設定）を用いて４℃で均質化した。４℃で、２２００ｒｐｍ（１０００×ｇ）、１０分間遠心分離した後、上清をきれいな遠心管に移し、４℃で１８，０００ｒｐｍ（３８，７４２×ｇ）で１５分間回転させた。膜を前記膜調製バッファー（１ｍＬ／Ｔ−１７５フラスコ）中に再懸濁し、均質化し、一定量をとり、液体窒素中で急速に凍結させ−８０℃に保存した。
【０５８８】
［１２５Ｉ］−［Ｄ−Ｔｙｒ６，β−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］−ボンベシン（６−１４）、「［１２５Ｉ］−ｄＹ−ペプチド」の放射性リガンドアッセイについて、ヒトＢＲＳ３に対する［１２５Ｉ］−ｄＹ−ペプチドの特異的結合を、９６穴プレートフォーマットにおけるろ過分析により測定した。結合バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．１％  ＢＳＡ及びプロテアーゼ阻害剤のカクテル）中の受容体膜（２μｇ／ウェル）を、ＤＭＳＯ中の化合物（最終濃度１％）及び３０ｐＭの［１２５Ｉ］−ｄＹ−ペプチドと混合した。室温で１〜２時間インキュベーションした後、１％ＰＥＩ溶液中に予め浸しておいたＧＦ／Ｃフィルターによりろ過することによって、膜に結合した［１２５Ｉ］−ｄＹ−ペプチドを、遊離の［１２５Ｉ］−ｄＹ−ペプチドから分離した。フィルターを、氷冷した洗浄バッファー（Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋を含まない１×ＰＢＳ）で５回洗浄した。各プレートを室温で一晩又は５０℃に１時間置くことで乾燥した後に、ウェルあたり３０μＬのマイクロシンチラントを加えることにより放射活性を測定した。
【０５８９】
放射リガンド、［３Ｈ］−１−｛４−［（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシカルボニルフェニル）フェニル］｝−２−（４−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンを、他の種由来のＢＲＳ３を用いて生成される受容体膜に対する結合のために用い、ヒト受容体のためにも利用した。細胞膜（５〜２０μｇ／ウェル）を、ＤＭＳＯ中の化合物（最終濃度１％）及び６６０ｐＭの［３Ｈ］−ビフェニルを含む結合バッファー（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２ｍＭ  ＥＤＴＡ及びプロテアーゼＩカクテル）に加えた。室温で１〜２時間インキュベーションした後、１％ＰＥＩ溶液中に予め浸しておいたＧＦ／Ｃフィルターによりろ過することによって、膜に結合した［３Ｈ］−ビフェニルを遊離の放射リガンドから分離した。フィルターを、氷冷した洗浄バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び０．０２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）で５回洗浄した。各プレートを、室温で一晩又は５０℃に１時間置くことで乾燥した後に、ウェルあたり３０μＬのマイクロシンチラントを加えることにより放射活性を測定した。
【０５９０】
フィルタープレートを読み取るためにＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔを用いた。結合の阻害の％におけるデータを、受容体リガンド（化合物）のモル濃度の対数に対してプロットした。ＩＣ５０を、得られたＳ字型曲線の変曲点として記録した。試験した化合物の最も高い濃度において観察された最大阻害を、曲線を生成しなかった化合物について記録した。
【０５９１】
ラット及びマウスボンベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ３）についての結合アッセイを同様の方法で実施した。
【０５９２】
Ｂ．ヒト、ラット及びマウスＢＲＳ３発現細胞系の細胞培養
標準的な細胞生物学の技術を用いて、ヒトＢＲＳ３  ｃＤＮＡを安定に発現するＮＦＡＴＣＨＯ細胞系を生成し、ヒト「［１２５Ｉ］−ｄＹ−ペプチド結合アッセイのための受容体膜を調製するために用いた。細胞系を、Ｔ１７５フラスコ中、Ｌ−グルタミン及び２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー（Ｇｉｂｃｏ  ＃１２４４０−０４６）を含み、１０％ＦＢＳ（ｃａｔ番号ＳＨ３００７０．０３，Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ），１×ＨＴ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（０．１ｍＭヒポキサンチンナトリウム及び１６μＭチミジンＧｉｂｃｏ  ＃１１０６７−０３０）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  ＃２５０３０−０８１）、１００単位／ｍＬのペニシリン−Ｇ及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ  ＃１５１４０−１２２）及び１ｍｇ／ｍＬのゲンチシン（Ｇｉｂｃｏ  ＃１０１３１−０２７）を補充したイスコフ改変ダルベッコ培地中で培養した。
【０５９３】
標準的な細胞生物学の技術を用いて、ヒト、ラット又はマウスのいずれかのＢＲＳ３  ｃＤＮＡを安定に発現するＨＥＫ２９３／ＡＥＱ細胞系を生成し、全ての機能アッセイのために、及びラットＢＲＳ３結合アッセイのための膜を調製するために用いた。細胞系を、Ｔ７５又はＴ１７５フラスコ中、１０％  ＦＢＳ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー溶液（Ｇｉｂｃｏ  ＃１５６３０−０８０）、０．５ｍｇ／ｍＬのゲンチシン及び５０μｇ／ｍＬのヒグロマイシンＢ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＃１４９３７４００）を補充したダルベッコ変法イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ  ＃１１９６５−０８４）中で通常に培養した。
【０５９４】
ＨＥＫ２９３ＡＥＱ細胞系における、マウスＢＲＳ３  ｃＤＮＡ、並びに他の種由来のＢＲＳ３  ｃＤＮＡの一過性のトランスフェクションは、推奨されるプロトコール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００  ＃１１６６８−０２７）に従いリポフェクタミントランスフェクション法を用いて実施した。トランスフェクトした細胞を、［３Ｈ］−ビフェニル結合アッセイのための膜の調製及び機能アッセイのために用いた。ヒト及びラットの安定なＢＲＳ３  ＨＥＫ２９３ＡＥＱ細胞系について用いられたのと同じ条件下で細胞を維持した。
【０５９５】
全ての細胞は、３７℃、５％ＣＯ２でのインキュベーター中、適切な培地で、組織培養フラスコ中、約９０％に密集するまで付着単層細胞として増殖した。細胞は、増殖速度に依存し週に２回１：３〜１：５に希釈した。
【０５９６】
Ｃ．ＢＲＳ３機能アッセイ
１）細胞内Ｃａ＋＋を測定するためのエクオリン生物発光アッセイ
密集したＴ７５フラスコを、３００ｍＭグルタチオン及び０．１％ＦＢＳを含む１２ｍＬのＨａｍｓ  Ｆ−１２培地（Ｇｉｂｃｏ  ＃１１７６５−０５４）で洗浄することにより、アポエクオリンを含みＢＲＳ３を発現するＨＥＫ２９３ＡＥＱ細胞系を、最初にセレンテラジン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  ＃Ｃ−１４２６０）でチャージした。２０μＭのセレンテラジンを含む同じ培地（８ｍＬ）を細胞に加え、３７℃で１時間インキュベートした。培地を吸引し、フラスコを６ｍＬのＥＣＢバッファー（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭグルコース、１ｍＭ  ＭｇＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で洗浄した。細胞を、先端にゴムをつけたスクレーパを用いて新鮮なＥＣＢバッファー６ｍＬ中に解離し、２５００ｒｐｍで５分間遠心分離することにより集めた。細胞ペレットを、２００，０００細胞／ＭＬの濃度になるようにＥＣＢバッファーに再懸濁し、すぐに用いるか、−８０℃での６週間までの保存のために液体窒素中で急速に凍結した。
【０５９７】
エクオリンアッセイ自体は、マイクロインジェクターモジュールを備えたＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａルミノメータを用い、９６ウェルフォーマット中で実施した。ＤＭＳＯ中の化合物（最終濃度０．５％）を、０．１ｍＬのＥＣＢバッファーの容量中の２倍濃度でプレート中に滴定した。次いで、０．１ｍＬのＥＣＢバッファー中に細胞（２０，０００／ウェル）を注入し、３０秒間、生物発光を記録した。また、全ての生物発光を１０分間測定した。生物発光の読み取りを、受容体リガンド（化合物）の対数モル濃度に対してプロットした。活性化についてのＥＣ５０を、得られたＳ字曲線の変曲点として記録した。
【０５９８】
２）ＩＰ３蓄積を測定するためのイノシトールホスフェートＳＰＡアッセイ（ＩＰ）
ＩＰ機能アッセイは、９６ウェルフォーマット中で実施した。ＢＲＳ３を発現するＨＥＫ２９３ＡＥＱ細胞をポリ−Ｄ−リジンプレート（約２５，０００細胞／０．１５ｍＬ）に播種し、２４時間培養した。各ウェル由来の培地を吸引し、細胞をＭｇ＋＋及びＣａ＋＋を含まないＰＢＳで洗浄した。ウェルあたり１５０μＬの培地中の１μＣｉの３Ｈ−ミオ−イノシトールが存在するように、３Ｈ−ミオ−イノシトール（ＮＥＮ  ＃ＮＥＴ１１４Ａ  １ｍＣｉ／ｍＬ，２５Ｃｉ／ミリモル）が加えられた、１０％  ＦＢＳ、１倍ＨＴサプリメント、２ｍＭグルタミン、７０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー溶液及び０．０２％  ＢＳＡを補充した、イノシトールを含まないＤＭＥＭ培地（ＩＣＮ  ＃１６４２９５４）からなるイノシトール標識培地を加えた。標識の１８時間後に、５μＬの３００ｍＭ  ＬｉＣｌを各ウェルに加え、混合し、３７℃で２０分間インキュベートした。化合物（ＤＭＳＯ中、１００倍の化合物の１．５μＬ）を加え、３７℃で更に６０分間インキュベートした。標識された培地を吸引し、６０μＬの１０ｍＭギ酸を加えて室温で６０分間、細胞を溶解することにより反応を停止した。１ｍｇビーズで１０％グリセロール／７０μＬの溶液中に懸濁している７０μＬのＲＮＡ結合ＹＳｉ  ＳＰＡ−ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＲＰＮＱ００１３）を含む透明な底のオプティプレートに、溶解物の２０μＬの一定量を各ウェルより移した。混合した後、プレートを室温に２時間静置し、次いでＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａルミノメータを用いて計測した。ｃｐｍ（カウント／分）で表したデータを、受容体リガンド（化合物）の対数モル濃度に対してプロットした。活性化についてのＥＣ５０を、得られたＳ字曲線の変曲点として記録した。
【０５９９】
Ｄ．Ｃ５７肥満症のオスのマウスにおけるインビボでの一晩の食物摂取量及び体重
方法：オスのＣ５７マウスを、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  ＲＤ１２４９２等の高脂肪食餌（脂肪から４５〜６０％キロカロリー）による維持により、６週齢から開始して肥満にした。約２０〜５２週齢であり約４５〜６２ｇの肥満のマウスを、試験の前に個々に飼育し、数日間環境に慣らした。試験の日に、媒体のみ（１０％Ｔｗｅｅｎ−水）又はＢＲＳ−３アゴニスト（種々の投与量）のいずれかを経口投与した（ｎ＝６〜８／群）。公知のＣＢ１Ｒインバースアゴニスト、ＡＭ２５１（３ｍｇ／ｋｇ）を、実験間及び実験内コントロールの陽性コントロールとして用いた。暗サイクル発生の約６０分前にＢＲＳ−３アゴニストを投与した。一晩の食物摂取量及び体重を測定し解析した。全てのデータは、平均±ＳＥＭとして表した。統計的有意性は、２匹がｐ＜０．０５である場合に有意であると考えられる相違を有するスチューデントのｔ−検定を用いて計算した。
【０６００】
本発明において有用な化合物は、プラセボと比べ一晩に少なくとも１０％の食物摂取量を減少し、及び／又は一晩に少なくとも１％の体重を減少する。
【０６０１】
Ｅ．肥満のオスのＣ５７マウスにおけるインビボでの習慣的な投与
方法：オスのＣ５７マウスを、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  ＲＤ１２４９２のような高脂肪食餌（脂肪から４５〜６０％キロカロリー）における維持により、６週齢から開始して肥満にした。約２０〜５２週齢であり、約４５〜６２ｇの肥満のマウスを、試験の前に個々に飼育し、数日間環境に慣らした。試験の間、媒体のみ（１０％Ｔｗｅｅｎ−水）又はＢＲＳ−３アゴニスト（種々の投与量）のいずれかをマウスに経口投与した（ｎ＝７〜９／群）。公知の食欲抑制剤、デクスフェンフルラミン（１０〜１５ｍｇ／ｋｇ）を、実験間及び実験内コントロールの陽性コントロールとして用いた。ＢＲＳ−３アゴニストの２回投与（ＰＯ）を１４日間、各日に投与した。第一の投与は、暗サイクル開始の約６０分前に実施し、第二の投与は第一の投与の５時間後に実施した。デクスフェンフルラミンの単回投与は、暗サイクル開始の約６０分前に実施し、媒体を第二投与として第一の投与の５時間後に実施した。毎日の食物摂取量及び体重を測定し、解析した。全てのデータは、平均±ＳＥＭとして表す。統計的有意性は、２匹がｐ＜０．０５である場合に有意であると考えられる相違を有するスチューデントのｔ−検定を用いて計算した。
【０６０２】
本発明において有用な化合物は、プラセボと比べ１４日目までに少なくとも１０％の累計的な食物摂取量を減少し、及び／又は少なくとも２％の体重を減少する。
【０６０３】
実施例１〜２０１のラセミ体及びキラルＨＰＬＣで分離した鏡像異性体を含む本発明のラセミ体及びキラルＨＰＬＣで分離された鏡像異性体を試験し、１０μＭ未満のＩＣ５０値でボンベシンサブタイプ３受容体と結合し、１０μＭ未満のＥＣ５０値でボンベシンサブタイプ３受容体に作動することがわかった。実施例１〜２０１のラセミ体及びキラルＨＰＬＣで分離した鏡像異性体を含む本発明の好ましいラセミ体及びキラルＨＰＬＣで分離された鏡像異性体を試験し、１μＭ未満のＩＣ５０値でボンベシンサブタイプ３受容体と結合し、１μＭ未満のＥＣ５０値でボンベシンサブタイプ３受容体に作動することがわかった。
【０６０４】
【化１００】
2010506919.tif 000145
【０６０５】
医薬組成物の例
本発明の組成物の経口組成物の特定の実施態様として、５ｍｇの実施例１の化合物を微粉化した乳糖と製剤化し、全量５８０〜５９０ｍｇを充填したサイズＯの硬ゼラチンカプセルを得る。
【０６０６】
本発明の化合物の経口組成物の他の特定の実施態様として、２．５ｍｇの実施例１の化合物を微粉化した乳糖と製剤化し、全量５８０〜５９０ｍｇを充填したサイズＯの硬ゼラチンカプセルを得る。
【０６０７】
本発明を、特定の好ましい実施態様を参照して記述及び説明したが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、種々の改変、修飾及び置換をなし得ることを理解するだろう。例えば、再吸収により起こる骨障害の重症度を治療する、又は前述した本発明の化合物についての他の適応症を治療する患者又はほ乳類の反応性における変化の結果として、本明細書で前述した好ましい投与量以外の効果的投与量を適用してもよい。同様に、観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、又は薬学的担体が存在するかどうか、並びに用いられる製剤のタイプ及び投与方法に従い及び依存して変化してもよく、結果におけるこのような予想される改変又は相違は、本発明の実施態様に従って予期される。従って、本発明は、以下の請求の範囲にのみ限定され、このような請求の範囲が合理的である範囲で広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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