(57)【要約】  本発明は、有効量の（ａ）プラジカンテルと（ｂ）大環状ラクトン、イミダクロプリドおよびその組合せからなる群から選択される第２の内部寄生虫駆除剤、ならびに担体として（ｃ）４−アリル−２−メトキシフェノールを含む組成物を提供する。恒温動物における内部寄生虫感染および侵入を治療するための方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の（ａ）プラジカンテルと（ｂ）大環状ラクトン、イミダクロプリドおよびその組合せからなる群から選択される第２の内部寄生虫駆除剤、ならびに担体として（ｃ）４−アリル−２−メトキシフェノールを含む局所獣医学組成物。
【請求項２】
前記大環状ラクトンが、アバメクチン、ドラメクチン、イベルメクチン、セラメクチン、エプリノメクチン、モキシデクチンおよびミルベマイシンオキシムから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記大環状ラクトンがモキシデクチンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記大環状ラクトンの前記有効量が、約１．０〜５．０％ｗ／ｖである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
大環状ラクトンの前記有効量が、約２．０〜３．０％ｗ／ｖである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
プラジカンテルの前記有効量が、約１０〜１５％ｗ／ｖである、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
プラジカンテルの前記有効量が、約１０〜１２％ｗ／ｖである、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記４−アリル−２−メトキシフェノール担体成分が、約２０〜７０％ｗ／ｖの量で存在する、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記４−アリル−２−メトキシフェノール担体成分が、約２０〜３０％ｗ／ｖの最少量で存在する、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
浸透促進剤、および／または安定剤および／または補助溶媒をさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記浸透促進剤が、ポリグリコール化グリセリドであり、約４０％ｗ／ｖ以下の量で存在する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記浸透促進剤が、約３０％ｗ／ｖ以下の量で存在する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記安定剤が、ブチル化ヒドロキシトルエンであり、約５％ｗ／ｖ以下の量で存在する、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記安定剤が、約０．１〜１．０％ｗ／ｖの量で存在する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記補助溶媒が、γ−ヘキサラクトンであり、約５．０〜４０％ｗ／ｖの量で存在する、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
恒温動物における内部寄生虫駆除の感染または侵入を治療するための方法であって、有効量の（ａ）プラジカンテルと（ｂ）大環状ラクトン、イミダクロプリドおよびその組合せからなる群から選択される第２の内部寄生虫駆除剤、ならびに担体として（ｃ）４−アリル−２−メトキシフェノールを含む組成物を前記動物に局所的に投与することを含む方法。
【請求項１７】
前記組成物を、スポットオン、ポアオン、ディップ、ウォッシュ、ゲル、シャンプー、スプレー、フォーム、またはローションとして投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記動物が、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマ、およびヒツジからなる群から選択される、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記内部寄生虫駆除の感染または侵入が、サナダムシ、円虫、被嚢シアソストーム、蟯虫、毛様線虫、鞭虫、回虫、大口胃虫またはウシバエ科幼虫を原因とする、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記大環状ラクトンがモキシデクチンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記動物が、イヌまたはネコである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の組成物を調製するためのプロセスであって、（ａ）プラジカンテルと（ｂ）大環状ラクトン、イミダクロプリドおよびその組合せからなる群から選択される第２の内部寄生虫駆除剤とを混合して、均質分散液を得ること；前記分散液を（ｃ）４−アリル−２−メトキシフェノールで処理して、混合物を形成すること；ならびに前記混合物を撹拌して、透明な溶液を得ることを含むプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
蠕虫は、コンパニオンアニマルの最もよく見られる内部寄生虫であり、蠕虫の侵入は、ネコおよびイヌにおける寄生虫侵入の最も危険なものの１つである。モキシデクチンおよびプラジカンテルなどの現代の内部寄生虫駆除剤は、広い安全域、寄生虫の幼体期または幼虫期に対して相当な活性および広範囲の活性を有する。
【背景技術】
【０００２】
とはいえ、任意の内部寄生虫駆除剤の有用性は、薬物自体の固有の効果、その作用機序、その薬物動態特性、宿主動物に関する特徴、標的寄生虫に関する特徴および投与の形態によって限定されている。
【０００３】
一般に、有効な制御のための、プラジカンテルおよびモキシデクチンなどの大環状ラクトンなどの内部寄生虫駆除剤は、錠剤として経口的にまたは獣医によって非経口的に投与する。「理想的な」内部寄生虫駆除投与形態は、成熟したおよび未熟な寄生虫に対して広範囲の活性を有し、コンパニオンアニマルへの投与が容易であり、広い安全域を有し、他の化合物と適合し、獣医の補助を必要とせず、かつ経済的であるべきである。コンパニオンアニマル用の内部寄生虫駆除剤の製剤に対する他の厄介な問題は、動物に塗布した場合の製剤の美容上の認容性および非被刺激性である。明らかに、許容できる製剤は、塗布するのが十分に容易であり、動物の外観が悪化することなく適度な時間内に乾燥し、動物の毛皮に対して優しく、動物の皮膚に対して非刺激性であり、かつ太陽および水への曝露などの動物の正常な行動を通して動物に対するその有効性を維持しなければならない。また、十分に少ない量で動物に塗布できなければならず、それにより動物が塗布部を舐めることを回避できるように塗布することができる。最も望ましいのは、この時間の間の頻繁な再塗布の必要性を回避するために、組成物が、少なくとも活性の十分な持続時間を有することになる製剤で有効成分を供給することである。しかし、プラジカンテルは、極めて溶けやすくはなく、この特徴は、高濃度のプラジカンテルを含有する獣医学組成物の開発を制限してきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本発明の目的は、十分に高濃度のそれぞれの有効成分を可能にし、かつ安定な、（ａ）プラジカンテルと（ｂ）大環状ラクトン、イミダクロプリドまたはその組合せからなる群から選択される第２の内部寄生虫駆除剤を含有する局所内部寄生虫駆除獣医学組成物を提供することである。
【０００５】
本発明の別の目的は、動物、特にコンパニオンアニマルにおける内部寄生虫駆除の感染または侵入を予防、治療および制御するための方法を提供することである。
【０００６】
本発明の他の目的は、簡単なストレスのない局所適用による広範囲の胃腸蠕虫治療を提供することである。
【０００７】
本発明の別の特徴は、提供した組成物が最大効果のための高濃度の有効物質を与えることである。
【０００８】
本発明の他の目的および特徴は、以下に記載されている詳細な説明からより明白になるはずである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、有効量の（ａ）プラジカンテルと（ｂ）大環状ラクトン、イミダクロプリドおよびその組合せからなる群から選択される第２の内部寄生虫駆除剤、ならびに担体として（ｃ）４−アリル−２−メトキシフェノールを含む組成物を提供する。
【００１０】
恒温動物における内部寄生虫感染および侵入の治療のための方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
多くの局所獣医学組成物は、流出または動物が舐めることから組成物の損失を回避できるよう、宿主動物に対して有効で長続きする保護および十分に少量の投与を確実にするために、比較的高濃度の有効成分を必要とする。動物の首の付け根へのかかる組成物の典型的な「スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）」塗布は、塗布した組成物を動物が取り除くのを困難にするのに役立つが、比較的少量を塗布することを必要とする。しかし、プラジカンテルの溶解度により、かかる塗布において高濃度のプラジカンテルを得る能力が頻繁に制限される。多種多様な腸の蠕虫に対するプラジカンテルの有効で持続的な活性のために、有効成分の１つとしてプラジカンテルを含有する局所獣医学組成物は、非常に望ましい。
【００１２】
驚くべきことに、プラジカンテルおよびモキシデクチンなどの大環状ラクトンは、担体として４−アリル−２−メトキシフェノールを使用することによって安定な局所非刺激性組成物に製剤できることが今回判明した。それゆえに、本発明は、有効量の（ａ）プラジカンテルと（ｂ）大環状ラクトン、イミダクロプリドおよびその組合せからなる群から選択される第２の内部寄生虫駆除剤、ならびに担体として（ｃ）４−アリル−２−メトキシフェノールを含む局所獣医学内部寄生虫駆除組成物を提供する。
【００１３】
大環状ラクトンは、駆虫剤の一化学クラスである。例として、「大環状ラクトン」は、アベルメクチンまたはミルベマイシンまたはその組合せであってよい。アベルメクチンおよびミルベマイシンなどの大環状ラクトンは、放線菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属する土壌微生物の産物、またはその化学誘導体である。かかる大環状ラクトンは、多くの未熟な線虫および節足動物に対して有効な内部寄生虫駆除剤である。本発明の組成物で使用するのに適した大環状ラクトンには、アベルメクチン、例えばアバメクチン、ドラメクチン、イベルメクチン、セラメクチンまたはエプリノメクチン、およびミルベマイシン、例えばモキシデクチンまたはミルベマイシンオキシムなど、好ましくはモキシデクチンが含まれる。
【００１４】
本発明の局所獣医学組成物は、イミダクロプリドを含んでいてよい。イミダクロプリドは、浸透殺虫剤である。
【００１５】
プラジカンテルおよび大環状ラクトンの有効量は、全組成物の２０％ｗ／ｖ以下という高さでよい。例えば、プラジカンテルは、約１０〜１５％ｗ／ｖ、好ましくは１０〜１２％ｗ／ｖで存在していてよく、大環状ラクトンは、約１．０〜５．０％ｗ／ｖ、好ましくは２．０〜３．０％ｗ／ｖで存在していてよい。有効量は、化合物の効力、適用法、宿主動物、標的寄生虫、侵入の程度などによって異なっていてよい。２０％未満の有効量が、本発明の組成物に適している可能性があることを理解されたい。例えば、組成物をポアオン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）、スプレーまたはブタ、ヒツジ、ウマもしくはウシなどの大きい動物に使用するのに適した任意の局所投与の形で投与する場合、プラジカンテルの量は約０．５〜３．０％ｗ／ｖ、好ましくは１．０〜２．５％ｗ／ｖが適当であり、大環状ラクトンの量約０．０１〜２．０％ｗ／ｖ、好ましくは０．１〜１．０％ｗ／ｖ、より好ましくは０．５％ｗ／ｖが適当であろう。
【００１６】
本明細書では、「ｗ／ｗ」という用語は、重量／重量を表し、「ｗ／ｖ」は、重量／体積を表し、「ｍｇ／ｋｇ」という用語は、体重１キログラム当たりのミリグラムを表す。
【００１７】
一実施形態では、４−アリル−２−メトキシフェノール担体成分は、局所獣医学組成物中に約２０〜７０％ｗ／ｖ、好ましくは２５〜６５％ｗ／ｖの量で存在する。別の実施形態では、４−アリル−２−メトキシフェノール担体成分は、局所獣医学組成物中に約２０〜３０％ｗ／ｖの最少量で存在することが好ましい。
【００１８】
本質的に４−アリル−２−メトキシフェノールと有効物質、プラジカンテルおよびモキシデクチンなどの大環状ラクトンからなる担体系の他に、本発明の局所組成物は、１種または複数の追加の原料も含んでいてよい。適当な追加の原料の例には：ブチル化ヒドロキシトルエンなどの安定剤、ポリグリコール化グリセリド、例えばＬＡＢＲＡＳＯＬ（商標）などの浸透促進剤；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの抗結晶化剤；酸化防止剤；Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＰＭＰ（商標）などの展着剤；防腐剤；定着剤；ポリブテンポリマーなどの粘度調整剤；ＵＶ遮断剤または吸収剤；着色剤；陰イオン、陽イオン、非イオンおよび両性界面活性剤を含めた界面活性剤；ならびに獣医学局所組成物に従来から使用している賦形剤が含まれる。例えばブチル化ヒドロキシトルエンなどの安定剤は、本発明の組成物中に約０〜５％ｗ／ｖ、好ましくは約０．１〜１．０％ｗ／ｖの量で存在していてよい。ポリグリコール化グリセリドなどの浸透促進剤は、本発明の組成物中に約０〜４０％ｗ／ｖ、好ましくは約０〜３０％ｗ／ｖの量で存在していてよい。ポリビニルピロリドンなどの抗結晶化剤は、本発明の組成物中に約０〜５％、好ましくは約０．１〜５．０％の量で存在していてよい。
【００１９】
一実施形態では、本発明の組成物は、γ−ヘキサラクトンまたはクエン酸トリエチルなどの補助溶媒をさらに含んでいてよい。補助溶媒は、本発明の組成物中に約５．０〜４０％ｗ／ｖ、好ましくは約１５〜３０％ｗ／ｖ、より好ましくは約２０〜２６％ｗ／ｖの量で存在していてよい。
【００２０】
色素、抗微生物剤、酸化防止剤などの賦形剤またはその混合物が、本発明の組成物中に含まれていてよい。本発明で使用するのに適した前記賦形剤の量は、約０〜２．０％ｗ／ｖの範囲である。
【００２１】
有利なことに、本発明の内部寄生虫駆除局所獣医学組成物は、高濃度の有効成分を可能にし、宿主動物の皮膚／皮／髪への刺激が証明されていない。それゆえに、本発明は、恒温動物における内部寄生虫駆除の感染または侵入を治療するための方法であって、有効量の（ａ）プラジカンテルと（ｂ）大環状ラクトン、イミダクロプリドおよびその組合せからなる群から選択される第２の内部寄生虫駆除剤、ならびに担体として（ｃ）４−アリル−２−メトキシフェノールを含む組成物を前記動物に局所的に投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
本発明に使用するのに適した局所投与の例には、スポットオン、ポアオン、ディップ（ｄｉｐ）、ウォッシュ（ｗａｓｈ）、シャンプー、フォーム、ゲル、ローション、または液体獣医学組成物を局所的に塗布する任意の従来の手段が含まれる。局所モードまたは投与は、宿主動物の種および大きさによって異なるだろう。例として、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルの場合、スポットオン、ゲル、シャンプーまたはウォッシュ、好ましくはスポットオンが適当かもしれない。ウシ、ウマまたはヒツジなどの大きな農業動物の場合、ポアオンまたはスプレー、好ましくはポアオンが適当かもしれない。
【００２３】
本発明の組成物および方法を用いる治療に適した恒温動物には：ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、ミンク、チンチラ、アライグマ、ニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、カモ、イヌ、ネコなど、好ましくはイヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマまたはヒツジが含まれる。
【００２４】
本発明の方法による治療に適した内部寄生虫感染または侵入には、サナダムシ、円虫、被嚢シアソストーム（Ｅｅｎｃｙｓｔｅｄ  Ｃｙａｔｈｏｓｔｏｍｅｓ）、蟯虫、毛様線虫、鞭虫、回虫、大口胃虫、ウシバエ科幼虫などが含まれる。
【００２５】
実際の実施では、本発明の組成物は宿主動物の体重１ｋｇ当たりの有効成分ｍｇの用量で投与することができる。本発明の方法で使用するのに適した用量は、投与のモード、宿主動物の種および健康、標的寄生虫、感染または侵入の程度、繁殖環境、大環状ラクトンの効力などによって異なるはずである。一般に、動物の体重当たりのプラジカンテル約８．０ｍｇ／ｋｇ〜１５．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ〜１２ｍｇ／ｋｇおよび動物の体重当たりのモキシデクチンなどの大環状ラクトン約０．５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１．０ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇを与えるのに十分な前記組成物の量が適当である。
【００２６】
本発明の方法で使用するのに適した大環状ラクトンには、アベルメクチン、例えばアバメクチン、ドラメクチン、イベルメクチン、セラメクチンまたはエプリノメクチン；ミルベマイシン、例えばモキシデクチンまたはミルベマイシンオキシムなど、好ましくはモキシデクチンが含まれる。
【００２７】
本発明のより明白な理解のために、下記の実施例を以下に記載している。これらの実施例は、単に例示に過ぎず、決して本発明の範囲または基本的な原理を限定するとは理解されていない。事実、本発明の種々の変更形態は、本明細書に示したものおよび記載したものに加えて、以下に記載されている実施例および前述の説明から当業者に明らかになるだろう。かかる変更形態も、添付の特許請求の範囲の範囲内に収まるものである。
【００２８】
特に指定がない限り、全ての部は、重量部である。ｑｓという用語は、１００％の合計を得るための十分量を示す。
【実施例】
【００２９】
（実施例１）
内部寄生虫駆除組成物の調製
【００３０】
【表１】
2010535231.tif 000002
【００３１】
調製法
モキシデクチン、プラジカンテル、ＢＨＴおよびＰＶＰなどの乾燥原料を一緒に混合し、よく分散するまで振盪させる。得られた固体混合物を残りの液体原料で処理し、透明な均質溶液が得られるまで撹拌する。
【００３２】
（実施例２）
内部寄生虫駆除組成物の調製
上記実施例１で説明したものと本質的に同じ手順を用いて、以下に示す組成物を調製する。
【００３３】
【表２】
2010535231.tif 000003
【００３４】
（実施例３）
試験組成物の血漿レベルの評価
この評価では、プラジカンテル１２ｍｇ／ｋｇおよびモキシデクチン２．５ｍｇ／ｋｇの用量を与える容積で試験動物の前肩の間に試験組成物を斑点状に付けることによって、実施例２で調製した試験組成物を１治療群当たり３匹のイヌに投与する。モキシデクチンの血清レベルを、治療後３、７および１０日（ＤＡＴ）で決定した。この結果を表Ｉに示す。イヌに塗布した場合に、全ての試験組成物が治療後４８時間で許容できる外見を示した。
【００３５】
【表３】
2010535231.tif 000004
【国際調査報告】
2010535231.tif 000005
2010535231.tif 000006