(57)【要約】  本発明は、カンナビノイド受容体拮抗薬として有用な新規ピラゾール及びその医薬組成物並びに肥満、糖尿病、及び／又は心血管代謝性疾患を治療するために前記を使用する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物或いはその立体異性体又は薬剤的に許容できる塩：
2010539088.tif 000061
上式において、
Ｌが、Ｃ（＝Ｏ）又はＳＯ２であり；
Ｘ及びＹが、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＲ２、−ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＮＲａＳＯ２ＣＨ３、ＮＲａＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ２）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲａ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＮＲａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＳＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＲａＣＨ３、ＣＨ２Ｎ＋Ｒｂ３Ｖ１、
2010539088.tif 000062
から選択されるが、上式において、アリール及びヘテロアリールのそれぞれが、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＮＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及びＳＯＮＨＲから選択される０〜２の基により置換されており；
Ｘ’及びＹ’が、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＲ２、−ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＮＲａＳＯ２ＣＨ３、ＮＲａＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ２）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲａ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＮＲａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＳＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＲａＣＨ３、ＣＨ２Ｎ＋Ｒｂ３Ｖ１、
2010539088.tif 000063
から選択されるが、上式において、アリール及びヘテロアリールのそれぞれが、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＮＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及びＳＯＮＨＲから選択される０〜２の基により置換されており；
Ａが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）ｍ−アリールから選択されるが、上式において、アリール及びヘテロアリールのそれぞれが、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＲｃ２、ＮＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及びＳＯＮＨＲから選択される０〜２の基により置換されており；
Ｒ’が、ＣＲ（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨ２（ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅ、及び（ＣＨ２）ｍ−ピリジル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅから選択されるが；
但し、Ｒ’が、ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、及び（ＣＨ２）ｍ−ピリジル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２以外という条件であり；或いはＲ’が
2010539088.tif 000064
であり；
Ｒ”が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−６アリール、及び（ＣＨ２）０−６ヘテロアリールから選択されるが、前記ヘテロアリールは炭素原子を介して結合しており；
Ｚが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ＮＲ２、ＮＲＺ’、ＯＲ、−ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ２）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、及び（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｒから選択され；
Ｚ’が、ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｃ２、ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｃ２、ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍ−ピリジル−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｃ２、及び（ＣＨ２）ｍ−ピリジル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｃ２から選択され；
Ｑが、Ｎ、−Ｎ＋−Ｏ−、ＣＨ、及びＣＱ’から選択され；
Ｑ”が、ＮＨ、ＮＺ、Ｏ、及びＳから選択されるが、但し、Ｚが、その結合しているＮと、Ｎ−Ｎ又はＮ−Ｏ結合以外を形成するという条件であり；
Ｑ’が、Ｈ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、及び（ＣＨ２）ｍテトラゾールから選択され；
Ｖが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＦ３、アリール、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ２）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｎ＋Ｒｂ３Ｖ１、及び
2010539088.tif 000065
から選択され；
Ｒが、Ｈ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから独立に選択され；
Ｒｂが、Ｏ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、及びＣ３−６アルキニルから独立に選択され；
Ｒｃが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６アルケニルから独立に選択され；
Ｒｄが、Ｈ、ＯＲ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、ＣＲ（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３、（ＣＨ２）ｍ−ピロリジニル、（ＣＨ２）ｍ−ピペリジニル、（ＣＨ２）ｍ−ピペラジニル、（ＣＨ２）ｍ−モルホリニル、（ＣＨ２）ｍ−アリールから独立に選択されるが、上式において、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが、０〜２のＺにより置換されており、アリールが、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＲｃ２、ＮＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＮＨＣＯ２Ｒ、ＮＨＣＯ２ＮＨＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及びＳＯＮＨＲから選択される０〜２の基により置換されており；
Ｒｅが、Ｈ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；
ＲｂがＯ−の場合Ｖ１はないという条件で、Ｖ１が対イオンであり；
ｍが、０、１、２、３、及び４から選択され；
ｎが、１、２、３、及び４から選択され；
ｐが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２から選択されるが；
但し、
（ａ）ＶがＣＨ２ＯＨである場合、Ｒ’はＣＲ（ＣＨ２ＯＨ）２及びＣ（ＣＨ２ＯＨ）３以外であり；
（ｂ）ＶがＨ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ”がＨ又はＣ１−６アルキルである場合、Ｒ’が、ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｃ２以外である。
【請求項２】
前記化合物が式ＩＩのもの或いはその立体異性体又は薬剤的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
2010539088.tif 000066
【請求項３】
前記化合物が式ＩＩａのもの或いはその立体異性体又は薬剤的に許容できる塩である、請求項２に記載の化合物。
2010539088.tif 000067
【請求項４】
請求項２に記載の化合物であって、
Ｘ及びＹが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから独立に選択され；
Ｘ’及びＹ’が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから独立に選択され；
Ｚが、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ２）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｃ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２から選択され；
Ｚが、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ２）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２から選択され；
Ｑが、Ｎ、−Ｎ＋−Ｏ−、及びＣＨから選択され；
Ｖが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＣＦ３、アリール、及び（ＣＨ２）ｍＣＮから選択され；
Ｒが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
ｎが、１及び２から選択される、化合物。
【請求項５】
請求項２に記載の化合物であって、
Ｘ及びＹが、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＲ２、ＯＲ、−ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＮＲａＳＯ２ＣＨ３、ＮＲａＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ２）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲａ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＮＲａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＳＯＮＨ２、及びＳＯ２ＮＲａＣＨ３から選択されるが、上式において、アリール及びヘテロアリールのそれぞれが、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＮＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及びＳＯＮＨＲから選択される０〜２の基により置換されており；
Ｘ’及びＹ’が、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
Ｚが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びアリールから選択され；
Ｑが、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｖが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、アリール、及び（ＣＨ２）ｍＣＮから選択され；
Ｒが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
ｎが、１及び２から選択される、化合物。
【請求項６】
請求項２に記載の化合物であって、
Ｘ及びＹが、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
Ｘ’及びＹ’が、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＲ２、−ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＮＲａＳＯ２ＣＨ３、ＮＲａＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ２）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲａ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＮＲａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＳＯＮＨ２、及びＳＯ２ＮＲａＣＨ３から選択されるが、上式において、アリール及びヘテロアリールのそれぞれが、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＮＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及びＳＯＮＨＲから選択される０〜２の基により置換されており；
Ｚが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びアリールから選択され；
Ｑが、Ｎ、−Ｎ＋−Ｏ−、及びＣＨから選択され；
Ｖが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、アリール、及び（ＣＨ２）ｍＣＮから選択され；
Ｒが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
ｎが、１及び２から選択され；
ｐが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２から選択される、化合物。
【請求項７】
請求項２に記載の化合物であって、
Ｘ及びＹが、独立に、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
Ｘ’及びＹ’が、独立に、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
Ｚが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びアリールから選択され；
Ｑが、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｖが、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ２）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｎ＋Ｒｂ３Ｖ１、及び
2010539088.tif 000068
から選択され；
ＲｂがＯ−である場合Ｖ１はないという条件で、Ｖ１が、Ｃｌ−及びＢｒ−から選択され；
Ｒｂが、Ｏ−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、及びＣ３−４アルキニルから独立に選択され；
Ａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及び（ＣＨ２）ｍ−アリールから選択されるが、アリールのそれぞれが、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＲｃ２、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択される０〜１の基により任意に置換されており；
Ｒが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
ｍが、０、１、及び２から選択され；
ｎが、１及び２から選択され；
ｐが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２から選択される、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｘ及びＹが、独立に、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
Ｘ’及びＹ’が、独立に、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
Ｒ’が、ＣＲ（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅ、及び（ＣＨ２）ｍ−ピリジル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅから選択されるが；
但し、Ｒ’が、ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、及び（ＣＨ２）ｍ−ピリジル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２以外という条件であり；Ａが、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−フェニル、（ＣＨ２）ｍ−アリール、及び（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールから選択され、アリール、フェニル、及びヘテロアリールのそれぞれが、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＲｃ２、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択される０〜１の基により任意に置換されており；
Ｖが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、アリール、及び（ＣＨ２）ｍＣＮから選択され；
Ｒが、Ｈ、Ｃ１−４アルキルから選択され；
ｍが、０、１及び２から選択される、化合物。
【請求項９】
表Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの化合物から選択される化合物或いはその立体異性体又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物及び薬剤的に許容できるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の療法のための使用。
【請求項１２】
肥満、糖尿病、心血管疾患、又はこれらの組み合わせを治療するための医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照] 
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づき、２００７年９月７日に提出した米国仮特許出願第６０／９７０，７０５号の優先権を主張するものである。該出願の開示は、参照により本明細書に取り込まれる。
【０００２】
[技術分野］
本発明は、カンナビノイド受容体拮抗薬／逆作動薬及びその医薬組成物並びに肥満、糖尿病、及び／又は心血管代謝障害を治療するために前記を利用する方法を提供する。より詳細には、本発明は、ピラゾールを利用する、肥満、糖尿病、及び／又は心血管代謝障害を治療するための新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
肥満は、脂肪組織（すなわち体脂肪）、特に腹部に集中した脂肪組織の総量の増加に関連がある。肥満は、米国において疫学的比率に達した。肥満の罹患率は、何年間も、どの人種群及び民族群でも着実に増加してきた。疾病管理予防センター及び国立健康統計センターの最新データは、成人人口の６６％が過体重（ＢＭＩ、２５．０〜２９．９）、３１％が肥満（ＢＭＩ、３０−３９．９）、５％が過肥満（ＢＭＩ、４０．０以上）であると報告している。６才から１９才の子どもでは、３２％が過体重であり、１７％が肥満であった。これは、１億２４００万人の米国人が医学的に過体重であることを意味し、そのうち４４００万人が肥満であると思われる。肥満は、年間３０万人を超える死亡の原因であり、米国における予防可能な死亡の第１の原因として喫煙を近いうちに追い越すであろう。肥満は、２型糖尿病、心血管代謝性疾患、脂肪性肝疾患、心血管疾患、炎症性疾患、早老、及びいくつかの形態のガンを含む多くの危険な併存症の直接の原因となる慢性疾患である。成人と小児人口の両方でますます増えつつある、生命を脅かす重篤な疾患である２型糖尿病は、米国において現在第７番目の死亡の主因である。２型糖尿病の患者の８０％超が過体重であるため、肥満は２型糖尿病を発生する最大の危険因子である。臨床的根拠の増加により、２型糖尿病を制御する最良の方法は減量であることが示されている。
【０００４】
最も普及している肥満治療用一般用医薬品であるフェニルプロパノールアミン及びエフェドリン並びに最も一般的な処方薬であるフェンフルラミンは、安全性の問題の結果として市場から排除された。肥満の長期治療用に現在承認されている薬剤は２つの分類に分かれる：（ａ）シブトラミン及びリモナバンなどのＣＮＳ食欲抑制剤及び（ｂ）オルリスタットなどの消化管リパーゼ阻害薬。ＣＮＳ食欲抑制剤は、脳内の「満腹中枢」の活性化により、且つ／又は脳内の「空腹中枢」の阻害により、摂食行動を低下させる。消化管リパーゼ阻害薬は、消化管（ＧＩ）からの食事脂肪の吸収を低下させる。食欲抑制剤及び消化管リパーゼ阻害薬は非常に異なる機序で作用するが、どちらも、体循環に達する熱量の低減に派生する体重の減少という同じ全体的な目標を持つ。残念なことに、この間接的な療法は、わずかな初期の体重減少（プラセボに比べおよそ５％）しか生み出さず、通常体重減少は維持されない。１年又は２年の治療後、ほとんどの患者は最初の体重に戻るか、それを超える。さらに、認可されている抗肥満治療薬のほとんどは、治療を複雑化し患者の生活の質を妨げうる、不都合で危険なことも多い副作用を生み出す。
【０００５】
治療効果がないことに加え、増加しつつある肥満の発生により、「肥満の治療」が、最大かつ最も緊急な未検討の医学的要求の１つになっている。したがって、肥満を治療又は予防する、改善された医薬の開発に対する、現実的で継続した要求がある。
【０００６】
内因性カンナビノイド系は、カンナビノイド受容体（ＣＢ１及びＣＢ２）並びにそれらの内在性リガンド（例えば、アナンダミド、２−ＡＧ）から構成されるが、食物摂取及びエネルギー代謝の制御に大きな役割を果たす。ＣＢ１受容体は、大脳皮質、海馬、扁桃核、脳下垂体、及び視床下部を含む脳内に広く発現する。ＣＢ１受容体は、甲状腺、副腎、生殖器、脂肪組織、肝臓、筋肉、膵臓、及び消化管を含む多くの末梢器官及び組織においても確認されている。ＣＢ２受容体は、ほとんど免疫細胞及び血球中にのみ局在化している（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６，２７，７３）。
【０００７】
マリファナの主な精神活性成分である植物由来のカンナビノイド作動薬Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）は、ＣＢ１とＣＢ２受容体のどちらにも結合する。Δ９−ＴＨＣは、ヒト及び動物で食欲及び食物摂取を増加させる（過食症）と広く報告されている。この過食効果は、選択的ＣＢ１受容体遮断薬（すなわち、ＣＢ１遮断薬）（例えば、リモナバン（ＳＲ１４１７１６Ａ、Ａｃｏｍｐｌｉａ（登録商標））による前処理により大幅に阻害され、ＣＢ１受容体活性化がΔ９−ＴＨＣの過食効果を媒介しているという確信を強く支持している（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６，２７，７３）。
【０００８】
ヒトでは、リモナバンは、肥満の患者に臨床的に意義のある体重減少を生み出す。肥満の患者は、高比重リポタンパクコレステロール（ＨＤＬ）の濃度上昇並びにトリグリセリド、グルコース及びヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ、グルコースへの蓄積暴露のマーカー）レベルの減少を含む、肥満に関連した糖尿病及び心血管代謝性危険因子の改善も経験する。リモナバンはまた、糖尿病及び心臓疾患の公知の危険因子である、腹部脂肪蓄積を大幅に減少させる（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００６，３１１，３２３）。全部合わせると、脂肪過多及び心代謝性危険因子のこのような改善は、メタボリックシンドロームの蔓延を総合的に低減させる（Ｌａｎｃｅｔ  ２００５，３６５，１３８９  ａｎｄ  ＮＥＪＭ  ２００５，３５３，２１２１）。
【０００９】
他の抗糖尿病薬により現在治療されていない２型糖尿病の患者では、リモナバンが、プラセボと比べて、血糖値制御及び体重並びにＨＤＬ及びトリグリセリドなどの他の危険因子を著しく改善することが示された（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｗｏｒｌｄ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ，Ｃａｐｅ  Ｔｏｗｎ，Ｓｏｕｔｈ  Ａｆｒｉｃａ，２００６）。６ヶ月の治療後、ＨｂＡ１ｃレベルは、プラセボ群における０．３％の低下に比べ、ベースライン値７．９から０．８％有意に低下した。これらの結果は、糖尿病及び脂質代謝異常のマウス、ラット及びイヌでの向上した血糖及び脂質制御を示す前臨床試験と一致する（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，２００６，８４，３５３；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００３，２８４，Ｒ３４５；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，２００７；Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ  ０３７２−ＯＲ）。
【００１０】
高血圧、インスリン抵抗性、及びトリグリセリド上昇などの糖尿病及び心血管代謝性危険因子に対するリモナバンの有益な効果は、食事関連の体重減少のみでは説明できない。例えば、２０ｍｇのリモナバンを投与されている患者では、トリグリセリド、空腹時インスリン、及びインスリン抵抗性に対する有益な効果のおよそ５０％しか、食物摂取の減少に派生する体重減少によって説明できない。これらの結果は、食欲不振が媒介する体重減少に派生する代謝への間接的効果に加え、グルコース及び脂質の代謝に対するＣＢ１拮抗薬の直接的な薬理学的効果を示唆する（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００６，３１１，３２３  ａｎｄ  ＪＡＭＡ  ２００６，３１１，３２３）。全部まとめると、これらの結果は、ＣＢ１拮抗薬が、臨床的に過体重又は肥満でない患者においても、糖尿病、脂質代謝異常、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化、高血圧）、及び肝疾患（例えば、硬変、脂肪性肝疾患）の治療に有効であるかも知れないことを示唆する。
【００１１】
ＣＢ１受容体は、哺乳動物の脳内に最も多く、最も広く分布しているＧタンパク質共役型受容体の１つである。ＣＢ１拮抗剤の食欲抑制性は、視床下部（食物摂取の制御）と中脳辺縁系領域（食物の報酬特性）におけるＣＢ１受容体との相互作用により媒介されると考えられている。しかし、ＣＢ１受容体は、脳内に（例えば、新皮質、海馬、視床、小脳、及び下垂体）はるかに広く分布しており、ＣＢ１拮抗薬は、視床下部及び中脳辺縁系領域中の標的とするＣＢ１受容体と相互作用して食欲を抑制する一方で、食欲制御における役割があるとしてもほとんどない非標的ＣＢ１受容体にも同様に接近する。非標的受容体への結合は、ＣＮＳ薬剤の望ましくない副作用につながることが多い（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６，２７：７３）。ＣＢ１遮断薬リモナバン及びタラナバンは、精神的及び神経的な副作用を生み出す。それらには、抑鬱気分、不安、過敏、不眠、めまい、頭痛、発作、及び自殺傾向がある。
【００１２】
これらの副作用は用量関連性であり、リモナバン及びタラナバンの最も効能がある体重を減少させる用量で明白に現れる（ＪＡＭＡ  ２００６，３１１，３２３；Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２００８，７，６８）。同じ用量範囲での治療効果（食欲制御）と副作用の発生は、両方の効果が、「標的」及び「非標的」の両方の脳領域中でのＣＢ１受容体の同時におこる拮抗作用により媒介されることを強く示唆している。脳透過性ＣＢ１遮断薬は、副作用脳領域（ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｂｒａｉｎ  ｒｅｇｉｏｎｓ）のＣＢ１受容体を無視する一方で、効能脳領域（ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｂｒａｉｎ  ｒｅｇｉｏｎｓ）のＣＢ１受容体を選択的に標的にするわけではない。
【００１３】
体重、脂肪過多、並びに高血圧、インスリン抵抗性、及び血中脂質などの糖尿病及び心血管代謝性危険因子に対するＣＢ１拮抗薬リモナバンの有利な効果は、ＣＮＳにより媒介される食欲抑制から誘導される体重減少のみでは説明できない（ＪＡＭＡ  ２００６，３１１，３２３）。利益のおよそ５０％は、代謝において活発な役割を果たすと知られている末梢組織中のＣＢ１受容体との相互作用から誘導されるらしい。それらには、脂肪組織、肝臓、筋肉、膵臓、及び消化管がある。
【００１４】
上記のことを鑑み、気分障害を含むＣＮＳ有害副作用が限定されるか、又は全くない、効果的かつ高度に選択的なＣＢ１受容体遮断薬を見いだすことが非常に望ましい。詳細には、脳内のＣＢ１受容体をそのままにする一方で、末梢組織（例えば、脂肪組織、肝臓、筋肉、膵臓、及び消化管）中のＣＢ１受容体を選択的に標的にする化合物を見いだすことが望ましい。このようにして、ＣＢ１遮断薬の末梢的に媒介される有利な効果が維持されるはずであり、ＣＮＳ副作用は低減又は除去される。これは、肥満、糖尿病、脂質代謝異常、心血管疾患、及び／又は肝疾患の予防又は治療のために、高度に脳透過性のＣＢ１遮断薬に代わるより安全な代替物を開発する新規な機会を与えるはずである。
【発明の概要】
【００１５】
したがって、一態様において、本発明は、ＣＢ１受容体拮抗薬／逆作動薬である新規なピラゾリン又はその薬剤的に許容できる塩を提供する。
【００１６】
他の態様において、本発明は、薬剤的に許容できるキャリア及び治療上有効な量の本発明の化合物の少なくとも一種又はその薬剤的に許容できる塩を含む、新規な医薬組成物を提供する。
【００１７】
他の態様において、本発明は、肥満、糖尿病（例えば、インスリン抵抗性、不十分な糖耐性、１型糖尿病、及び２型糖尿病）、脂質代謝異常（例えば、トリグリセリドの増加及びＨＤＬの減少）、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化及び高血圧）及び／又は肝疾患（例えば、硬変及び脂肪性肝疾患）を治療する新規な方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療上有効な量の本発明の化合物の少なくとも１種又はその薬剤的に許容できる塩形態を投与する工程を含む方法を提供する。
【００１８】
他の態様において、本発明は新規の化合物を調製する方法を提供する。
【００１９】
他の態様において、本発明は、療法に使用する新規な化合物又は薬剤的に許容できる塩を提供する。
【００２０】
他の態様において、本発明は、肥満、糖尿病、脂質代謝異常、心血管疾患、及び／又は肝疾患の治療のための医薬を製造するための新規な化合物の使用を提供する。
【００２１】
これらの目的又は他の目的は、以下の詳細な説明の間に明らかになるであろうが、現在特許請求されている化合物又はその薬剤的に許容できる塩形態が、有効なＣＢ１受容体遮断薬であると思われる発明者らの発見により達成された。  
【００２２】
［発明の詳細な説明］
本明細書に引用した参考文献の全ては、参照によりそのまま本明細書に取り込まれる。
【００２３】
ＣＢ１遮断薬は、中性ＣＢ１受容体拮抗薬及び／又はＣＢ１受容体逆作動薬である。
【００２４】
本発明は、ＣＢ１受容体遮断薬が、肥満、糖尿病、及び脂質代謝異常を含む心血管代謝性疾患に対して、ＣＮＳにより媒介される食欲抑制から誘導される体重減少のみによっては説明できない有利な効果を持ち、この効果が、少なくとも部分的に、末梢ＣＢ１受容体での相互作用により媒介されるという知見に基づいている。このために、本発明は、脳内のＣＢ１受容体をそのままにして、末梢組織（例えば、脂肪細胞、肝臓、筋肉、膵臓、及び消化管）中のＣＢ１受容体を選択的に標的にするように設計された化合物を提供する。このような種類の化合物では、ＣＢ１遮断薬の末梢的に媒介される有利な効果は維持されるはずであるが、ＣＮＳ副作用は低減又は除去されるはずである。
【００２５】
本発明の化合物は、血液脳関門（ＢＢＢ）を透過できないか、又はその能力が限られているため、或いは能動輸送系への関与により、ＣＮＳ暴露が減少するように設計されており、それにより、多くの抗肥満薬の潜在的な問題である、中枢により媒介される副作用を低減する。本発明の末梢的に制限される化合物は、気分障害、発作、及び自殺傾向を含むＣＮＳ作用が全くないか、又は非常に限定されると考えられる。したがって、それらの末梢的に媒介されるＣＢ１拮抗性は、より高い安全性を治療薬に与えるはずである。
【００２６】
さらに、肥満、糖尿病、脂質代謝異常、心血管疾患、及び／又は肝疾患の治療に使用される薬剤の最大投与量が、ＣＮＳ副作用（例えば、発作、抑鬱、不安、自殺傾向、運動障害、及び活動亢進）の結果として制限される場合、末梢的に制限する基をそのような薬剤に取り込むと、体循環中の濃度に比べ薬剤の脳内濃度が低下し、それにより末梢障害（例えば、肥満、糖尿病、脂質代謝異常、心血管疾患、及び／又は肝疾患）の治療に利用される投与量を増加させる機会を与えるであろう。投与量の増加により、治療効果が高くなり、治療作用がより迅速に開始することがある。
【００２７】
本発明は、新規な化合物ＡＡ或いはその立体異性体又は薬剤的に許容できる塩を提供する：
2010539088.tif 000002
【００２８】
上式において
【００２９】
Ｘ、Ｙ、Ｘ’、及びＹ’は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びフェニルから選択され；
【００３０】
Ｖは、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
【００３１】
Ｒ”は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−６アリール、及び（ＣＨ２）０−６ヘテロアリールから選択され；
【００３２】
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、並びに不飽和、部分的に飽和、又は完全に飽和であり、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ハロゲン、及びＣ１−６アルコキシから選択される０−４の基により置換されている５員から７員の環状アミンから選択され；
【００３３】
環Ｒ’は、その窒素原子を介してＡＡのアミド窒素に結合しており；
【００３４】
Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｖ、Ｒ’、又はＲ”の少なくとも１つが、化合物ＡＡのＣＮＳ（脳）レベルを低減又は限定可能な基により、好適に修飾又は置換されている。
【００３５】
［１］本発明は、式Ｉの新規な化合物或いはその立体異性体又は薬剤的に許容できる塩を提供する：
2010539088.tif 000003
【００３６】
上式において、
【００３７】
Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）又はＳＯ２であり；
【００３８】
Ｘ及びＹは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＲ２、−ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＮＲａＳＯ２ＣＨ３、ＮＲａＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ２）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲａ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＮＲａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＳＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＲａＣＨ３、ＣＨ２Ｎ＋Ｒｂ３Ｖ１、
2010539088.tif 000004
から選択されるが、上式において、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＮＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及びＳＯＮＨＲから選択される０〜２の基により置換されており；
【００３９】
Ｘ’及びＹ’は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＲ２、−ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＮＲａＳＯ２ＣＨ３、ＮＲａＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ２）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲａ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＮＲａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＳＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＲａＣＨ３、ＣＨ２Ｎ＋Ｒｂ３Ｖ１、
2010539088.tif 000005
から選択されるが、上式において、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＮＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及びＳＯＮＨＲから選択される０〜２の基により置換されており；
【００４０】
Ａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）ｍ−アリールから選択されるが、上式において、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＲｃ２、ＮＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及びＳＯＮＨＲから選択される０〜２の基により置換されており；
【００４１】
Ｒ’は、ＣＲ（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨ２（ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅ、及び（ＣＨ２）ｍ−ピリジル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅから選択されるが；
【００４２】
但し、Ｒ’は、ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、及び（ＣＨ２）ｍ−ピリジル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２以外という条件であり；或いはＲ’は
2010539088.tif 000006
であり；
【００４３】
Ｒ”は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−６アリール、及び（ＣＨ２）０−６ヘテロアリールから選択されるが、前記ヘテロアリールは炭素原子を介して結合しており；
【００４４】
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ＮＲ２、ＮＲＺ’、ＯＲ、−ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ２）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、及び（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｒから選択され；
【００４５】
Ｚ’は、ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｃ２、ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｃ２、ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍ−ピリジル−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｃ２、及び（ＣＨ２）ｍ−ピリジル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｃ２から選択され；
【００４６】
Ｑは、Ｎ、−Ｎ＋−Ｏ−、ＣＨ、及びＣＱ’から選択され；
【００４７】
Ｑ”は、ＮＨ、ＮＺ、Ｏ、及びＳから選択されるが、但し、Ｚは、その結合しているＮと、Ｎ−Ｎ又はＮ−Ｏ結合以外を形成するという条件であり；
【００４８】
Ｑ’は、Ｈ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、及び（ＣＨ２）ｍテトラゾールから選択され；
【００４９】
Ｖは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＦ３、アリール、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ２）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｎ＋Ｒｂ３Ｖ１、及び
2010539088.tif 000007
から選択され；
【００５０】
Ｒは、Ｈ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；
【００５１】
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから独立に選択され；
【００５２】
Ｒｂは、Ｏ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、及びＣ３−６アルキニルから独立に選択され；
【００５３】
Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６アルケニルから独立に選択され；
【００５４】
Ｒｄは、Ｈ、ＯＲ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、ＣＲ（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３、（ＣＨ２）ｍ−ピロリジニル、（ＣＨ２）ｍ−ピペリジニル、（ＣＨ２）ｍ−ピペラジニル、（ＣＨ２）ｍ−モルホリニル、（ＣＨ２）ｍ−アリールから独立に選択されるが、上式において、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルは、０〜２のＺにより置換されており、アリールは、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＲｃ２、ＮＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＮＨＣＯ２Ｒ、ＮＨＣＯ２ＮＨＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及びＳＯＮＨＲから選択される０〜２の基により置換されており；
【００５５】
Ｒｅは、Ｈ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；
【００５６】
ＲｂがＯ−の場合Ｖ１はないという条件で、Ｖ１は対イオンであり；
【００５７】
ｍは、０、１、２、３、及び４から選択され；
【００５８】
ｎは、１、２、３、及び４から選択され；
【００５９】
ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２から選択されるが；
【００６０】
但し、
【００６１】
ＶがＣＨ２ＯＨである場合、Ｒ’はＣＲ（ＣＨ２ＯＨ）２及びＣ（ＣＨ２ＯＨ）３以外という条件であり；
【００６２】
ＶがＨ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ”がＨ又はＣ１−６アルキルである場合、Ｒ’は、ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｃ２以外である。
【００６３】
他の実施形態において、本発明は、式Ｉの新規化合物を提供するが、上式において、
【００６４】
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、及び（ＣＨ２）ｍ−ピリジル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び（ＣＨ２）ｍ−ピリジル−（ＣＨ２）ｍ（ＣＮ）ＮＨ２、又は
2010539088.tif 000008
から選択されるが、
【００６５】
但し、
（ａ）Ａは、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＮＲｃ２、及び（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され；且つ／又は
（ｂ）Ｚは、ＮＲＺ’、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ２）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、及び（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｒから選択されるが、上式において、Ｚ中のＮＲｃ２基中の少なくとも１つのＲｃは、Ｈ及びＣ１−６アルキル以外である。
【００６６】
［２］本発明は、式ＩＩの新規化合物或いはその立体異性体又は薬剤的に許容できる塩も提供する：
2010539088.tif 000009
【００６７】
［３］本発明は、式ＩＩａの新規化合物或いはその立体異性体又は薬剤的に許容できる塩も提供する：
2010539088.tif 000010
【００６８】
［４］本発明は、式ＩＩの新規化合物も提供するが、上式において、
【００６９】
Ｘ及びＹは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから独立に選択され；
【００７０】
Ｘ’及びＹ’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから独立に選択され；
【００７１】
Ｚは、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ２）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｃ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２から選択され；
【００７２】
Ｚは、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ２）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２から選択され；
【００７３】
Ｑは、Ｎ、−Ｎ＋−Ｏ−、及びＣＨから選択され；
【００７４】
Ｖは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＣＦ３、アリール、及び（ＣＨ２）ｍＣＮから選択され；
【００７５】
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
【００７６】
ｎは、１及び２から選択される。
【００７７】
［５］本発明は、式ＩＩの新規化合物も提供するが、上式において、
【００７８】
Ｘ及びＹは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＲ２、ＯＲ、−ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＮＲａＳＯ２ＣＨ３、ＮＲａＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ２）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲａ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＮＲａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＳＯＮＨ２、及びＳＯ２ＮＲａＣＨ３から選択されるが、上式において、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＮＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及びＳＯＮＨＲから選択される０〜２の基により置換されており；
【００７９】
Ｘ’及びＹ’は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
【００８０】
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びアリールから選択され；
【００８１】
Ｑは、Ｎ及びＣＨから選択され；
【００８２】
Ｖは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、アリール、及び（ＣＨ２）ｍＣＮから選択され；
【００８３】
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
【００８４】
ｎは、１及び２から選択される。
【００８５】
［６］本発明は、式ＩＩの新規化合物も提供するが、上式において、
【００８６】
Ｘ及びＹは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
【００８７】
Ｘ’及びＹ’は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＲ２、−ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＮＲａＳＯ２ＣＨ３、ＮＲａＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ２）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲａ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲｃ２、テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＮＲａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＳＯＮＨ２、及びＳＯ２ＮＲａＣＨ３から選択されるが、上式において、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＮＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及びＳＯＮＨＲから選択される０〜２の基により置換されており；
【００８８】
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びアリールから選択され；
【００８９】
Ｑは、Ｎ、−Ｎ＋−Ｏ−、及びＣＨから選択され；
【００９０】
Ｖは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、アリール、及び（ＣＨ２）ｍＣＮから選択され；
【００９１】
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
【００９２】
ｎは、１及び２から選択され；
【００９３】
ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２から選択される。
【００９４】
［７］本発明は、式ＩＩの新規化合物も提供するが、上式において、
【００９５】
Ｘ及びＹは、独立に、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
【００９６】
Ｘ’及びＹ’は、独立に、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
【００９７】
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びアリールから選択され；
【００９８】
Ｑは、Ｎ及びＣＨから選択され；
【００９９】
Ｖは、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ２）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、ＣＨ２Ｎ＋Ｒｂ３Ｖ１、及び
2010539088.tif 000011
から選択され；
【０１００】
ＲｂがＯ−である場合Ｖ１はないという条件で、Ｖ１は、Ｃｌ−及びＢｒ−から選択され；
【０１０１】
Ｒｂは、Ｏ−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、及びＣ３−４アルキニルから独立に選択され；
【０１０２】
Ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及び（ＣＨ２）ｍ−アリールから選択されるが、アリールのそれぞれは、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＲｃ２、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択される０〜１の基により任意に置換されており；
【０１０３】
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
【０１０４】
ｍは、０、１、及び２から選択され；
【０１０５】
ｎは、１及び２から選択され；
【０１０６】
ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２から選択される。
【０１０７】
［８］本発明は、式Ｉの新規化合物も提供するが、上式において、
【０１０８】
Ｘ及びＹは、独立に、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
【０１０９】
Ｘ’及びＹ’は、独立に、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
【０１１０】
Ｒ’は、ＣＲ（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅ、（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅ、及び（ＣＨ２）ｍ−ピリジル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｄＲｅから選択されるが；
【０１１１】
但し、Ｒ’は、ＣＨ（Ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、及び（ＣＨ２）ｍ−ピリジル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２以外という条件であり；Ａは、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃ２、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−フェニル、（ＣＨ２）ｍ−アリール、及び（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールから選択され、アリール、フェニル、及びヘテロアリールのそれぞれは、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＲｃ２、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択される０〜１の基により任意に置換されており；
【０１１２】
Ｖは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、アリール、及び（ＣＨ２）ｍＣＮから選択され；
【０１１３】
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルから選択され；
【０１１４】
ｍは、０、１及び２から選択される。
【０１１５】
他の実施形態において、本発明は、薬剤的に許容できるキャリア及び治療上有効な量の本発明の化合物又はその薬剤的に許容できる塩形態を含む、新規な医薬組成物を提供する。
【０１１６】
他の実施形態において、本発明は、患者のＣＢ１受容体（例えば、末梢ＣＢ１受容体）の活性を調整する新規な方法であって、その必要のある患者に、治療上有効な量の本発明の化合物又はその薬剤的に許容できる塩形態を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１１７】
他の実施形態において、本発明は、末梢ＣＢ１受容体の不適当な活性化により特徴づけられる疾患を治療する新規な方法であって、その必要のある患者に、治療上有効な量の本発明の化合物又はその薬剤的に許容できる塩形態を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１１８】
他の実施形態において、本発明は、患者のＣＢ１受容体により媒介される疾患を治療する新規な方法であって、その必要のある患者に、治療上有効な量の本発明の化合物又はその薬剤的に許容できる塩形態を投与する工程を含む方法を提供する。一例において、前記疾患は、末梢ＣＢ１受容体により媒介されている。他の例において、遮断されるＣＢ１受容体は、末梢ＣＢ１受容体である。
【０１１９】
他の実施形態において、本発明は、疾患を治療する新規な方法であって、その必要のある患者に、治療上有効な量の本発明の化合物又はその薬剤的に許容できる塩形態を投与する工程を含む方法を提供するが、前記疾患は、肥満、糖尿病、脂質代謝異常、心血管疾患、肝疾患、及びこれらの組み合わせから選択される。
【０１２０】
他の実施形態において、糖尿病疾患は、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な糖耐性、及びインスリン抵抗性から選択される。
【０１２１】
他の実施形態において、脂質代謝異常疾患は、ＬＤＬ及びトリグリセリドレベルの上昇及びＨＤＬレベルの低下を含む、望ましくない血中脂質レベルから選択される。
【０１２２】
他の実施形態において、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化、高血圧、脳卒中、及び心臓発作から選択される。
【０１２３】
他の実施形態において、肝疾患は、硬変及び脂肪性肝疾患から選択される。
【０１２４】
他の実施形態において、本発明は、肥満の併存症を治療する新規な方法であって、その必要のある患者に、治療上有効な量の本発明の化合物又はその薬剤的に許容できる塩形態を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１２５】
他の実施形態において、前記併存症は、糖尿病、脂質代謝異常、メタボリックシンドローム、痴呆、心血管疾患及び肝疾患から選択される。
【０１２６】
他の実施形態において、前記併存症は、高血圧；胆嚢疾患；胃腸疾患；月経不順；変形性関節炎；静脈うっ血性潰瘍；肺低換気性症候群（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｏｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；睡眠時無呼吸；いびき；冠動脈性心疾患；動脈硬化疾患；擬性脳腫瘍；事故傾性；手術の危険性増大（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｒｉｓｋｓ  ｗｉｔｈ  ｓｕｒｇｅｒｉｅｓ）；骨関節炎；高コレステロール；並びに卵巣、子宮頸部、子宮、乳房、前立腺、及び胆嚢の悪性腫瘍発生率の増大から選択される。
【０１２７】
他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の投与による、哺乳動物の脂肪組織の蓄積を予防又は一変させる方法も提供する。脂肪組織の蓄積の予防又は一変により、本発明の化合物は、肥満の発生率又は重症度を低減し、それにより関連する併存症の発生率又は重症度を低減すると思われる。
【０１２８】
他の実施形態において、本発明は、療法に使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１２９】
他の実施形態において、本発明は、肥満、糖尿病、脂質代謝異常、心血管疾患、肝疾患及びこれらの組み合わせの治療のための医薬を製造するための本発明の利用を提供する。
【０１３０】
本発明は、その精神又は基本的な属性から逸脱せずに他の特定の形態に具体化することができる。本発明は、本明細書に記載される本発明の態様の組み合わせ全てを包含する。本発明の任意の実施形態及び全ての実施形態が、他の実施形態又は複数の実施形態と組み合わされて、追加の実施形態を記載することがあることが理解される。実施形態の個別の要素それぞれは、それ自体独立な実施形態として個別に理解されるものとすることを理解されたい。さらに、実施形態のどのような要素も、任意の実施形態由来の任意の要素及び他の全要素と組み合わせて、追加の実施形態を記載するように意図されている。
【０１３１】
定義
【０１３２】
本願に存在する定義に与えられる例は、特記されない限り非包括的である。それらは、記載する例を含むが、それらに限定されない。
【０１３３】
本明細書に記載される化合物は、不斉中心、幾何中心（例えば、二重結合）、又はその両方を有することがある。特定の立体化学又は異性体が具体的に示されていない限り、ある構造のキラル、ジアステレオマー、ラセミ体の全て及び幾何異性体の全てが意図される。不斉に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体にもラセミ体に単離できる。ラセミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、又はキラル助剤の使用による光学活性体の調製方法が当分野に公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、又は他の種類の二重結合の幾何異性体が、本明細書に記載の化合物に存在することがあり、そのような安定な異性体は全て本発明に含まれる。詳細には、本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体も存在することがあり、異性体の混合物としても、分離された異性体としても単離できる。本発明の化合物及び本明細書中で作られる中間体の調製に利用される手順の全ては、本発明の一部であると考えられる。示された、又は記載された化合物の互変異性体の全ても、本発明の一部であると考えられる。
【０１３４】
「アルキル」及び「アルキレン」には、特定の数の炭素原子を有する、分岐及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基がある。例えば、Ｃ１−６アルキルには、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキル基がある。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルがある。
【０１３５】
「アルケニル」は、エテニル及びプロペニルなど、鎖に沿って任意の安定な点に存在する１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を持つ、直鎖又は分岐構造の特定の数の炭化水素原子を含む。Ｃ２−６アルケニルには、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルケニル基がある。
【０１３６】
「アルキニル」は、エチニル及びプロピニルなど、鎖に沿って任意の安定な点に存在する１つ以上の三重炭素−炭素結合を持つ、直鎖又は分岐構造の特定の数の炭化水素原子を含む。Ｃ２−６アルキニルには、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキニル基がある。
【０１３７】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルなど、飽和環中の特定の数の炭化水素原子を含む。Ｃ３−８シクロアルキルには、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、及びＣ８シクロアルキル基がある。
【０１３８】
「環状アミン」は、炭化水素環であって、環の１炭素原子が窒素原子に置換された炭化水素環である。環状アミンは、不飽和でも、部分的に飽和でも、完全に飽和でもよい。環状アミンは、二環系でも、三環系でも、多環系でもよい。環状アミンの例には、ピロリジン及びピペリジンがある。
【０１３９】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【０１４０】
「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩及び硫酸塩など、負に帯電した小さな種を表すように使用される。
【０１４１】
「Ｃ６Ｈ４」基はフェニレンを表す。
【０１４２】
「アリール」は、任意の安定な、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、又は１３員の単環、二環、又は三環であり、環が２個以上存在する場合、少なくとも１個の環が芳香族であるものを意味する。アリールの例には、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、及びテトラヒドロナフチルがある。
【０１４３】
「ヘテロアリール」は、任意の安定な、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、又は１２員の芳香族である単環、二環、又は三環系複素環であり、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１、２、３、又は４つのヘテロ原子からなるものである。ヘテロアリール基が二環又は三環系である場合、２つ又は３つの環の少なくとも１つはヘテロ原子を含まなくてはならないが、環の両方又は３つ全てがそれぞれ１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリール基が二環又は三環系である場合、環の１つのみが芳香族でなくてはならない。Ｎ基は、Ｎでも、ＮＨでも、選択される環によっては置換基が詳述される場合Ｎ−置換基でもよい。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮ−Ｏ）。ヘテロアリール環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合でき、安定な構造を生み出すことができる。本明細書に記載されるヘテロアリール環は、得られる化合物が安定である場合、炭素原子ででも、窒素原子ででも、置換されていてよい。
【０１４４】
ヘテロアリールの例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルがある。
【０１４５】
「哺乳動物」は、典型的には医療を受けている温血哺乳動物を対象とする（例えば、ヒト及び飼養動物）。哺乳動物の例には、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、及びヒト並びに単にヒトがある。
【０１４６】
「治療する」又は「治療」は、哺乳動物における病態の治療を対象とし、以下のことが含まれる：（ａ）特に、そのような哺乳動物がその病態になりやすい傾向があるが、その病態であるとまだ診断されていない場合に、哺乳動物に病態が起こることの予防；（ｂ）病態の阻害、すなわち発生の阻止；及び／又は（ｃ）病態の緩和、すなわち望ましいエンドポイントに達するまでの病態の後退。
【０１４７】
「薬剤的に許容できる塩」とは、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることにより修飾されている、開示された化合物の誘導体を意味する。薬剤的に許容できる塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機酸又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などがあるがこれらに限定されない。薬剤的に許容できる塩には、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩がある。例えば、そのような従来の非毒性塩には、１，２−エタンジスルホン酸、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸（ｈｅｘｙｌ  ｒｅｓｏｒｃｉｎｉｃ）、ヒドラバミン酸（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、サルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、及びトルエンスルホン酸から選択される無機酸及び有機酸から誘導されるものがあるが、これらに限定されない。
【０１４８】
本発明の薬剤的に許容できる塩は、従来の化学的方法により、塩基又は酸性部分を含む親化合物から合成できる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を化学量論量の適切な塩基又は酸と、水又は有機溶媒中で、或いはこれらの２つの混合物中で反応させて調製できる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水媒体が有用である。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０，ｐ  １４４５にある。
【０１４９】
「治療上有効な量」は、肥満、糖尿病、脂質代謝異常、心血管疾患、肝疾患、又は本明細書に列記される他の適応症を治療するために、単独又は組み合わせて投与される場合に有効である、本発明の化合物の量を含む。「治療上有効な量」は、所望の適応症の治療に有効である、特許請求された複数の化合物の組み合わせの量も含む。化合物の組み合わせは、相乗的な組み合わせになりうる。相乗作用は、例えば、Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２：２７−５５に記載されるとおり、組み合わされて投与される場合複数の化合物の効果が、単一の薬剤として単独に投与される場合の化合物の加成的な効果よりも大きい場合に起こる。一般的に、相乗効果は、化合物の最適下限の濃度で最も明らかに示される。相乗効果は、個別の成分に比べ、細胞傷害性の低下、効果の増加、又は組み合わせの他の有利な効果で表すことがある。
【０１５０】
肥満は、３０以上のボディマスインデックス（ＢＭＩ）を持つものと定義されている。このインデックスは、身長に対する個人の体重の尺度である。ＢＭＩは、体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割って計算される。正常で健康的な体重は、２０から２４．９のＢＭＩを持つものと定義されている。過体重は、２５以上のＢＭＩを持つものと定義されている。肥満は、米国で疫学的な比率に達し、４４００万人の肥満の米国人がいるが、さらに８０００万人が医学的に過体重と見なされている。
【０１５１】
肥満は、脂肪組織、特に腹部に集中した脂肪組織の過剰な蓄積から生じる状態により特徴づけられる疾病である。過体重又は肥満の患者を、その脂肪組織の量を減らし、それによりその体全体の重量を性別及び身長に対する正常範囲内に減らすことにより治療することが望ましい。このようにして、糖尿病及び心血管疾患などの併存症のリスクが低下するであろう。正常な体重の個人が、追加の過剰な脂肪組織を蓄積しないようにし、その体重をＢＭＩ２５未満に効果的に維持し、併存症の発生を予防することも望ましい。肥満を制御して、過体重及び肥満の個人が、追加の過剰な脂肪組織を蓄積しないようにし、その併存症をさらに悪化させるリスクを低下させることも望ましい。
【０１５２】
２型糖尿病又は２型真性糖尿病（以前はインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）又は成人発症型糖尿病と呼ばれていた）は、主にインスリン抵抗性、相対的なインスリン欠乏、及び高血糖により特徴づけられる代謝異常である。世界保険機関の糖尿病の定義は、２回の検査で他の方法で上昇した値の症状を持つ単一の上昇したグルコース示度のものであり、７．０ｍｍｏｌ／ｌ（１２６ｍｇ／ｄｌ）以上の空腹時血糖値又はブドウ糖負荷試験；経口投与２時間後の１１．１ｍｍｏｌ／ｌ（２００ｍｇ／ｄｌ）以上の血糖値である。２型糖尿病は先進国で急速に増えており、このパターンが今後世界の他の国々の多くで起こるであろうという証拠もいくらかある。ＣＤＣは、この増加を流行病と特徴づけた（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ａｔｌａｎｔａ：Ｃｅｎｔｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ａｔｌａｎｔａ，Ｒｅｐｏｒｔ  ｎｏ．２００７−０５−２４）。さらに、この病気は（１型真性糖尿病とは対照的に）主に４０才を超えた成人に見られたものだが、今や子ども及び青年にもますます見られ、この増加は、この年齢群における肥満の増加しつつある比率に関連していると思われる。
【０１５３】
インスリン抵抗性は、インスリンが存在する時体細胞が適切に応答しないことを意味する。インスリン依存性糖尿病（１型）とは異なり、インスリン抵抗性は、一般的に「受容体以降」（ｐｏｓｔ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ）であり、インスリン産生の問題よりもインスリンに応答する細胞の問題であることを意味する。２型糖尿病は、現在未知の病因（すなわち、源）である。北アメリカの糖尿病症例の全ての約９０〜９５％が２型であり、６５才を超える人口の約２０％が２型糖尿病である（Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１４，６８６５）。世界中で１億５０００万人を越える人々が糖尿病にかかり、この数字は２０２５年までに２倍になると考えられている。２型糖尿病患者の約５５％が肥満であり、慢性の肥満は、糖尿病に進展しうるインスリン抵抗性の増加につながる（Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  Ｗｅｅｋｌｙ  Ｒｅｐｏｒｔ  ２００８，５３，１０６６）。２型糖尿病は、肥満、高血圧、コレステロール増加（複合型高脂血症）、並びにメタボリックシンドローム（シンドロームＸ、リーバンシンドローム（Ｒｅａｖａｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、又はＣＨＡＯＳとしても知られている）と呼ばれる状態に関連づけられることが多い。２型糖尿病用に利用可能な薬剤がいくつかあるが、組織のインスリン感受性を高めるメトホルミン、チアゾリジンジオン、グルコース含有栄養素の吸収に干渉するα−グルコシダーゼ阻害薬、及び注射が必要なペプチドアナログなどである。
【０１５４】
脂質代謝異常は、血中の異常なレベルの脂質及び／又はリポタンパク質の存在である。脂質（脂肪分子）は、タンパク質カプセル中で輸送されるが、脂質の比重及びタンパク質の種類が粒子の運命及び代謝へのその影響を決める。脂質及びリポタンパク質の異常は、母集団中で非常にありふれており、最も臨床的に関連のある脂質物質であるコレステロールのアテローム性動脈硬化への影響のため心血管疾患の非常に修正可能な危険因子と見なされている。さらに、いくつかの形態は、急性膵炎に罹患しやすくするかもしれない。
【０１５５】
西洋諸国では、ほとんどの脂質代謝異常は、高脂血症である。すなわち、食事及び生活スタイルによることの多い、血中の脂質の増加である。インスリンレベルが長期にわたり上昇しても、脂質代謝異常につながることがある。最も一般的にみられる高脂血症には以下のものがある：増加したコレステロール（通常ＬＤＬ）により特徴づけられる高コレステロール症；増加したトリグリセリド（ＴＧ）により特徴づけられる高トリグリセリド血症；増加したリポタンパク質により特徴づけられる高リポタンパク血症；増加したカイロミクロンにより特徴づけられる高カイロミクロン血症；及び増加したＬＤＬ及びトリグリセリドにより特徴づけられる複合型高脂血症。血中の脂質及び／又はリポタンパク質のレベルの異常な低下も起こることがある。それらには、減少したコレステロール（通常高比重リポタンパク質、ＨＤＬ）により特徴づけられる低コレステロール血症；及び減少したβリポタンパク質により特徴づけられる無βリポタンパク血症がある。
【０１５６】
脂質代謝異常は、アテローム性動脈硬化の発生の一因である。原因は、原発性（遺伝）のことも、続発性のこともある。診断は、総コレステロール、ＴＧ、及び個々のリポタンパク質の血漿レベルの測定による。治療は、食餌の変更、運動、及び高脂血症治療薬である。脂質レベルと心血管のリスクの間には、恐らく直線的な関係が存在するので、コレステロールレベルが「正常の」多くの人々は、さらに低いレベルの達成から利益を得る。正常及び異常な脂質レベルは、ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，  Ｌｕｎｇ，  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，  ２００１に定義されている。
【０１５７】
脂質代謝異常の最適な治療は、食餌及び運動を含む生活スタイルの変更である。薬剤は、生活スタイルの変更が有効でない場合の次のステップである。高脂血症治療薬には、スタチン、ニコチン酸、胆汁酸捕捉剤、フィブラート、コレステロール吸収阻害薬、及び組み合わせ治療（例えば、ナイアシン及びスタチン）がある。これらの薬剤には有害作用がないわけでなく、顔面紅潮及び耐糖能異常（ニコチン酸）、膨満、悪心、痙攣、及び便秘（胆汁酸捕捉剤）がある。胆汁酸捕捉剤はＴＧを増加させることがあるので、その使用は、高トリグリセリド血症の患者に対して禁忌である。フィブラートはスタチンと併用すると筋毒性を高めることがあり、ＴＧが高い患者でＬＤＬを増加させることがある。
【０１５８】
薬剤は、血液脳関門（ＢＢＢ）を越えて体循環からＣＮＳに入る。ＢＢＢは、有害かも知れない多くの物質が体循環からＣＮＳへ侵入するのを防止することにより脳を保護する、高度に分化したゲートキーパーである。ＢＢＢ及びそれを越えて輸送される化合物に要求される物性及び化学的性質について多くが知られている。
【０１５９】
ＢＢＢを越えてＣＮＳに入らないか、又は輸送メカニズム中で容易に除去される薬剤（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，９７，２５１７）は文献に知られており、薬理作用に必要な脳内レベルを発生させることができないので低いＣＮＳ活性を有する。ＢＢＢは、ＣＮＳに薬剤が蓄積する前に薬剤を除去する機序を少なくとも１つ有する。ＢＢＢの細胞膜中に局在化しているＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）は、膜を通過する移動により多くの薬剤の脳への浸透及び薬理学的活性に影響を与えることができる。ある薬剤による脳への蓄積がないことは、ＢＢＢにあるＰ−ｇｐによる脳からの能動的除去により説明できる。例えば、止瀉薬として臨床で使用される、典型的なオピオイド薬剤ロペラミドは、Ｐ−ｇｐにより脳から能動的に除去されるが、これはアヘン様ＣＮＳ作用がないことを説明している。他の例は、ドンペリドンであり、Ｐ−ｇｐ輸送に関与するドーパミン受容体遮断薬である（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，９７，２５１７）。ＢＢＢを越えるドーパミン受容体遮断薬は統合失調症の治療に使えるが、容易に除去されるドンペリドンは、有害なＣＮＳ作用を生み出す可能性なしに嘔吐の治療に使用できる。
【０１６０】
上記の化合物に加え、ＢＢＢ浸透を妨げ、又は防止する構造的特性或いは能動的除去プロセスへの関与に寄与する構造的特性を有する薬剤が、様々な種類の治療薬に確認されてきた。それらには、抗ヒスタミン薬（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．２００３，３１，３１２）、βアドレナリン受容体拮抗薬（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５，２８，Ｓｕｐｐｌ：２１；Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９８１，１１，５４９）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９９，８８，９５０）及びオピオイド拮抗薬がある。この後者の群は、消化管中の活性に関して試験された。これらの末梢選択性オピオイド拮抗薬は、哺乳動物の非ＣＮＳ病態、特に消化管の病態の治療に有用であるとして、種々の米国特許に記載されている（米国特許第５，２６０，５４２号；米国特許第５，４３４，１７１号；米国特許第５，１５９，０８１号；及び米国特許第５，２７０，２３８号参照）。
【０１６１】
他の種類の非脳浸透性化合物は、分子内に電荷を作って調製できる。例えば、スコポラミン又はアトロピンなどの薬剤の第三級アミン官能基へメチル基を加えると、親分子とは異なり、正電荷の存在により薬剤がＢＢＢを通過することを防止する。しかし、この新しい分子（メチル−スコポラミン及びメチル−アトロピン）は、抗コリン作用薬理学的性質を完全に保持している。それ自体、これらの薬剤も、有害なＣＮＳ作用の心配なしに末梢の疾患の治療に使用できる。第四級アンモニウム化合物メチルナルトレキソンは、オピオイド投与に関連するオピオイド誘起消化管副作用の予防及び／又は治療に使用されている（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２，３００，１１８）。
【０１６２】
カンナビノイド受容体遮断薬の抗肥満活性が部分的に非ＣＮＳ機序により媒介されているという発見は、本発明の化合物が末梢的に制限される（すなわち、ＢＢＢを越すことができないか、又はＢＢＢを越す能力が限られている、或いは能動的輸送系により脳から容易に除去される）ことを有益にするかもしれない。本発明の化合物が末梢的に制限されていることが望ましいことがあり、そうすればＣＮＳ作用を全く起こさないか、又は起こすとしても非常に限定されるであろう。末梢的に媒介される抗肥満性、抗糖尿病性、又は抗脂質代謝異常性を与える化合物は、安全性がより高い治療薬をもたらすはずである。本発明の化合物が、治療上有効な量で投与される場合、ＣＮＳ作用を全く起こさないか、又は起こすとしても非常に限定されることが望ましい。ＣＮＳ作用の欠如が、治療上有効な量で投与される場合に、本発明の化合物が最低脳内濃度（ｍｉｎｉｍａｌ  ｂｒａｉｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を有する結果であることもまた望ましい。この文脈において、最低脳内濃度は、低すぎてＣＮＳ適応症の治療のために治療上有効でない濃度、又は低すぎて有意な又は測定可能な有害又は望ましくない副作用を起こさない濃度、或いはその両方を意味する。
【０１６３】
リモナバン（Ｘ＝Ｈ；Ｙ、Ｘ’、及びＹ’＝Ｃｌ；Ｖ＝ＣＨ３；Ｚ＝Ｈ；Ｑ＝Ｎ；及びｎ＝２の場合の化合物ＡＡ）は、ＢＢＢを越える薬剤であり、肥満の治療に適応される。化合物ＡＡにおいて、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｘ１、Ｖ及びＺのうち１つは、化合物ＡＡのＣＮＳ活性を低減又は制限可能な基である。このようなＣＮＳ活性の低減又は制限は、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｘ１、Ｖ及びＺのうち少なくとも１つが、リモナバンと比べてＢＢＢを越えるＡＡの能力を限定する基であるか、或いはリモナバンの速度より速く脳から能動的に除去されるようにする基であることにより起こる。脳内に存在する化合物ＡＡの量の例には、同じ投与量で、（ａ）リモナバンより、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９から１００％低い、（ｂ）リモナバンより９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９から１００％低い、（ｃ）リモナバンより９８、９９から１００％低い量がある。
【０１６４】
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体拮抗薬又は逆作動薬であると思われる（例えば、１０μＭ以下で活性がある）。
【０１６５】
逆作動薬は、受容体で内因性作動薬の作用を遮断するだけでなく、通常作動薬が示すのとは逆のそれ自体の活性も示す化合物である。逆作動薬は、リガンドとの相互作用なしに固有の活性（「構成的活性」とも呼ばれる）を有するある種の受容体（例えば、あるヒスタミン受容体／ＧＡＢＡ受容体）に対しても有効である。
【０１６６】
肥満治療のほとんどの方法は、食物摂取の減少（例えば、シブトラミン）による、又は脂肪吸収の阻害（例えば、オルリスタット）による、エネルギー摂取の著しい減少に基づいている。本発明では、食物摂取を著しく減少させなくても、脂肪組織を減少することができる。体重減少は、本発明の結果として、食欲及び食物摂取と全く無関係ではないがほとんど関係なく、本発明の化合物による治療から来る。食物摂取が維持され、増やされ、或いは本発明により治療される前の被験者の正常範囲（すなわち、投与前レベル）の（ａ）約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０％低い、（ｂ）投与前レベルより約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５％低い、（ｃ）投与前レベルより約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０％低い、又は（ｄ）投与前レベルより約１、２、３、４、又は５％低い一方で、脂肪組織の減少が起こることが望ましい。
【０１６７】
場合によっては、脂肪組織の減少が、徐脂肪筋肉量の減少と同時に起こることがある。これは、脂肪組織及び徐脂肪筋肉量を含む体組織の全身的な消耗を示すガン患者に特に明らかである。しかし、本発明では、徐脂肪体重を著しく減らすことなく体脂肪を著しく減らすことが望ましい。脂肪組織の減少は、徐脂肪体重の著しい変化とは関係なく、本発明の化合物による治療から来る。例えば、徐脂肪体重が、維持され、増やされ、或いは本発明により治療される前の被験者の正常範囲（すなわち、投与前レベル）の（ａ）約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０％以下である、（ｂ）投与前レベルの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５％以下である、（ｃ）投与前レベルの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０％以下である、又は（ｄ）投与前レベルの約１、２、３、４、又は５％以下である一方で、脂肪組織の減少が起こりうる。
【０１６８】
場合によって、脂肪組織の減少が、水分量の減少と同時に起こることがある。これは、脱水を促す食餌レジメンで特に明らかである。本発明において、水分量の著しい減少なしで体脂肪が著しく減少することが望ましい。言い換えると、脂肪組織の減少は、水分量の著しい変化と関係なく、本発明の化合物による治療より来る。水分量が、維持され、増やされ、或いは本発明により治療される前の被験者の正常範囲（すなわち、投与前レベル）の（ａ）約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０％以下である、（ｂ）投与前レベルの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５％以下である、（ｃ）投与前レベルの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０％以下である、又は（ｄ）投与前レベルの約１、２、３、４、又は５％以下である一方で、脂肪組織の減少が起こることが望ましい。
【０１６９】
シブトラミン及びオルリスタットは、肥満の治療用に現在市販されているが、体重減少が得られるのは全く異なる作用機序による。シブトラミンはセロトニン及びノルアドレナリンの神経再取り込みを阻害し、オルリスタットは消化された脂肪の分解を行う胃腸リパーゼ酵素を阻害する。
【０１７０】
カンナビノイド受容体遮断薬は、末梢カンナビノイド受容体の阻害により体重の減少を促進できるが、これは、食欲抑制剤、胃腸リパーゼ阻害薬、及び他の類似の適応を持つ薬剤（例えば、セロトニン作動薬、レプチン、脂肪酸シンターゼ阻害薬、及びモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬）とは全く異なる機序である。カンナビノイド受容体遮断薬を、上記の適応症（例えば、肥満、糖尿病、脂質代謝異常、心血管疾患、肝疾患、及びこれらの組み合わせ）の治療に有用な他の１種以上の薬剤と同時投与すると、例えば、加成的な又は相乗的な効果をうみだすことにより有益であると考えられる。追加の薬剤の例には、食欲抑制剤、リパーゼ阻害薬、及びＭＡＯ阻害薬（例えば、ＭＡＯ−Ｂ及びＭＡＯ−Ａ／Ｂの組み合わせ）がある。したがって、本発明は、肥満、糖尿病、脂質代謝異常、心血管疾患、及び／又は肝疾患、並びにこれらの組み合わせを治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物及び所望の適応症の治療に有効な第２成分を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１７１】
第２成分の例には抗肥満薬があり、それには以下のものがあるが、これらに限定されない：１）成長ホルモン分泌促進剤；２）成長ホルモン分泌促進剤受容体作動薬／拮抗薬；３）メラノコルチン作動薬；４）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作動薬；５）β−３作動薬；７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）作動薬；８）オレキシン拮抗薬；９）メラニン濃縮ホルモン拮抗薬：１０）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬；１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）作動薬／拮抗薬；１２）ゲラニン拮抗薬；１３）ＣＣＫ作動薬；１４）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作動薬；１６）副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン作動薬；１７）ＮＰＹ５拮抗薬；１８）ＮＰＹ１拮抗薬；１９）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）調節因子；２０）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）遮断薬；２１）βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害薬（β−ＨＳＤ−１）；２２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬；２３）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害薬；２４）ＮＥ（ノルエピネフィリン）輸送阻害薬；２５）シブトラミン、フェンテルミン、又はフェンフルラミンなどの非選択的セロトニン／ノルエピネフィリン輸送阻害薬；２６）グレリン拮抗薬；２８）レプチン誘導体；２９）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）作動薬；３０）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；３１）アクソカイン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）などのＣＮＴＦ誘導体；３２）モノアミン再取り込み阻害薬；３３）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２又は３活性化薬；３４）甲状腺ホルモンβ作動薬；３５）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害薬；３７）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害薬；３８）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害薬；３９）グルココルチコイド拮抗薬；４０）アシルエストロゲン；４１）オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））などのリパーゼ阻害薬；４２）脂肪酸トランスポーター阻害薬；４３）ジカルボキシラーゼトランスポーター阻害薬；４４）グルコーストランスポーター阻害薬；４５）リン酸トランスポーター阻害薬；４６）セロトニン再取り込み阻害薬；４７）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；４８）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；４９）ナルトレキソンなどのオピエート拮抗薬；５０）非選択的トランスポーター阻害薬ブプロピオン；及び／又は５１）ＭＡＯ阻害薬。
【０１７２】
ＭＡＯ阻害薬の例には、モクロベミド；ブロファロミン；ＢＷ  Ａ６１６Ｕ；Ｒｏ  ４１−１０４９；ＲＳ−２２３２；ＳＲ  ９５１９１；ハルマリン；ハルマン（Ｈａｒｍａｎ）；アミフラミン；ＢＷ  １３７０Ｕ８７；ＦＬＡ  ６８８；ＦＬＡ  ７８８；ビフェメラン；クロルジリン；Ｌｙ  ５１６４１；ＭＤＬ  ７２，３９４；５−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−（２−シアノエチル）−（３Ｈ）−１，３，４−オキサジアゾル−２−オン；５−（４−アリールメトキシフェニル）−２−（２−シアノエチル）テトラゾール；ラザベミド；Ｒｏ  １６−６４９１；アルモキサトン；ＸＢ３０８；ＲＳ−１６３６；ＲＳ−１６５３；ＮＷ−１０１５；ＳＬ  ３４００２６；Ｌ−セレギリン；ラサギリン；パルギリン；ＡＧＮ  １１３５；ＭＤＬ  ７２，９７４；ＭＤＬ  ７２，１４５；ＭＤＬ  ７２，６３８；Ｌｙ  ５４７６１；ＭＤ  ７８０２３６；ＭＤ  ２４０９３１；ビフェメラン；トロキサトン；シモキサトン；イプロニアジド；フェネルジン；ニアラミド；フェニルヒドラジン；１−フェニルシクロプロピルアミン；イソカルボキサジド；及びトラニルシプロミンがある。ＭＡＯ阻害薬の追加の例は、米国特許公開第２００７／０００４６８３号；米国特許出願第１１／４４５，０４４号；米国特許公開第２００７／００１５７３４号；及び米国特許出願第１１／４２４，２７４号に見いだすことができる。
【０１７３】
糖尿病疾患の例には、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な糖耐性、及びインスリン抵抗性の治療がある。
【０１７４】
糖尿病の治療に有用な第２成分の例には、（ａ）インスリン感受性改善薬、例えば（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン）及び国際公開第９７／２７８５７号、同第９７／２８１１５号、同第９７／２８１３７号、及び同第９７／２７８４７号に開示されている化合物などのＰＰＡＲ−γ作動薬；並びに（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンなどのビグアニド；（ｂ）インスリン又はインスリンミメティクス；（ｃ）トルブタミド及びグリピジドなどのスルホニルウレア又は関連物質；（ｄ）α−グリコシダーゼ阻害薬（例えば、アカルボース）；（ｅ）コレステロール低下薬、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ）捕捉剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲ−α作動薬（例えば、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベザフィブラートなどのフェノフィブリン酸誘導体）、（ｖ）コレステロール吸収の阻害薬（例えば、β−シトステロール）及びアセチルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬（例えば、メリナミド）、及び（ｖｉ）プロブコール；（ｆ）ＰＰＡＲ−α／γ作動薬；（ｇ）抗肥満化合物（上述）；（ｈ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬；（ｉ）インスリン受容体活性化薬；（ｊ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、又はＤＰＰ−４阻害薬（シタグリプチン、ビルダグリプチン、及び他のＤＰＰ−４阻害薬）、（ｋ）エクセナチド、（ｌ）プラムリンチド、（ｍ）ＦＢＰａｓｅ阻害薬、（ｎ）グルカゴン受容体拮抗薬、（ｏ）グルカゴン様ペプチド−１、並びに（ｐ）グルカゴン様ペプチド−１アナログ（リラグルチド及び他の化合物）がある。
【０１７５】
本発明の化合物はＣＢ１受容体遮断薬であると思われ、ＣＢ１受容体により媒介される疾患の治療に有用であると思われる。本発明の化合物は、Ｄｅｖａｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８８，３４，６０５−６１３に記載されている実験条件下で、中枢及び／又は末梢のカンナビノイド受容体にインビトロで親和性を有すると考えられる。本発明の化合物は、電気刺激を受けた単離器官の標本上に存在するカンナビノイド受容体に親和性を有すると考えられる。これらの試験は、Ｒｏｓｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ  １９７５，９４，１４２−１４４及びＮｉｃｏｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ，１９７８，２３６，１３１−１３６に従い、モルモット回腸及びマウス精管で実施できる。
【０１７６】
ＣＢ１受容体親和性は、ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体が安定にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜標本を使用して（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１９９１，２７９，１２９−１３４）、ラジオリガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と組み合わせて測定できる。被験化合物とともに、又は被験化合物なしで、［３Ｈ］ラジオリガンドと新しく調製した細胞膜標本をインキュベーションした後、結合リガンド及び遊離リガンドが、ガラス繊維フィルターでの濾過により分離される。フィルター上の放射能が液体シンチレーション計数法により測定される。ＩＣ５０値は、少なくとも３回の独立した測定値から決定できる。
【０１７７】
製剤及び投与量
【０１７８】
本発明において、本発明の化合物（複数可）は、任意の都合よい方法で（例えば、腸溶性又は腸管外）投与できる。投与方法の例には、経口及び経皮がある。当分野の当業者は、本発明の化合物を投与する経路が非常に様々でありうることを承知している。他の経口投与に加え、徐放性組成物も有利であろう。他の許容できる経路には、注入（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹膜内）；皮下インプラント；及び口内、舌下、局所、直腸、膣内、及び鼻腔内投与がある。投与の生体侵食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）、非生体侵食性、生分解性、及び非生分解性システムが利用できる。経口製剤の例には、錠剤、被膜錠剤、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルション、及び懸濁液がある。
【０１７９】
錠剤の形態の固体組成物が調製される場合、主な活性成分を医薬ビヒクルと混合できるが、その例には、シリカ、スターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクがある。錠剤は、スクロース又は他の適当な物質によりコーティングでき、或いは持続又は遅延する活性を持つように、且つ所定量の活性成分を連続的に放出するように処理できる。ゼラチンカプセルは、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をソフト又はハードゼラチンカプセルに入れることにより得られる。シロップ又はエリキシルは、活性成分を、通常カロリーのない甘味料、防腐剤（例えば、メチルパラベン及び／又はプロピルパラベン）、香料、及び適当な着色剤とともに含んでよい。水分散性パウダー又は顆粒は、活性成分を分散剤又は湿潤剤と、或いはポリビニルピロリドンなどの懸濁剤と混合して、並びに甘味料又は味覚調整剤（ｔａｓｔｅ  ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）と混合して含んでよい。直腸内投与は坐薬を利用して実施できるが、坐薬は、直腸温度で溶解するバインダー（例えば、ココアバター及び／又はポリエチレングリコール）により調製される。非経口投与は、薬理学的に適用できる分散剤及び／又は湿潤剤（例えば、プロピレングリコール及び／又はポリエチレングリコール）を含む、水性懸濁液、等張生理食塩水、又は注射用滅菌溶液を使用して実施できる。活性成分は、任意に１種以上のキャリア又は添加剤とともに、マイクロカプセル又はマイクロスフィアとしても処方できる。活性成分は、シクロデキストリン、例えばα−、β−、又はγ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及び／又はメチル−β−シクロデキストリンとの錯体の形態で表すこともできる。
【０１８０】
毎日投与される本発明の化合物の用量は個体により異なり、治療される疾患（例えば、肥満、糖尿病、及び心血管代謝性疾患）の重症度によってある程度決定されるであろう。本発明の化合物の用量は、投与される化合物によっても変わるであろう。本発明の化合物の投与量の例には、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７６、８０、８５、９０、９５から１００ｍｇがある。化合物は、単一用量でも、時間をかけて数回のより低い用量でも投与できる。化合物が投与される時間の長さは個体により変わり、所望の結果（すなわち、体脂肪の減少又は体脂肪の増加の防止）が得られるまで継続できる。したがって、療法は、治療される被験者、所望の結果、本発明による治療に被験者が応答する速さによって、１日から数週間、数ヶ月、さらには数年かかることがある。
【０１８１】
本発明の錠剤の実施可能な一例は以下のとおりである。
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【０１８２】
本発明のカプセルの実施可能な一例は以下のとおりである。
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【０１８３】
上記のカプセルで、活性成分は好適な粒径を有する。結晶性ラクトース及び微結晶性セルロースは互いに均一に混合され、ふるいにかけられ、その後タルク及びステアリン酸マグネシウムが混合される。最終的な混合物が、好適な大きさのハードゼラチンカプセルに充填される。
【０１８４】
本発明の注射溶液の実施可能な一例は以下のとおりである。
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（合成）
【０１８５】
本発明の化合物は、有機合成の当業者に知られているいくつかの方法で調製可能である（例えば、ＥＰ０，６５８，５４６；Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，４５，２７０８；米国特許第６，０２８，０８４号；国際公開第２００６／１３３９２６Ａ１号参照）。本発明の化合物は、合成有機化学の分野に知られている合成方法とともに、以下に記載の方法を利用して、又は当業者に認識されるその変形版により合成できる。好ましい方法には、以下の記載の方法があるが、それらに限定されない。反応は、利用される試薬及び物質に適切で、実施される変換に好適な溶媒中で実施される。有機合成の当業者に理解されるであろうが、分子に存在する官能基が、提案される変換と調和すべきである。これには、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を変えるか、又はある特定のプロセススキームを他と比較して選択する判断を要することがあろう。この分野での合成経路の計画における他の主な検討事項が、本発明に記載される化合物に存在する反応性官能基の保護に使用される保護基の賢明な選択であることも認識されるであろう。訓練を受けた実務者の代わりとなる多くの事項を記載している信頼すべき記事は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）である。
【０１８６】
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【０１８７】
スキーム１は、リチウムヘキサメチジルシラジドなどの塩基の存在下で、プロピオフェノンがシュウ酸ジエチルと縮合して、塩酸による酸性化の後、ジケトエステルが生じる方法（工程ａ）を示している。このエステルを、エタノールなどの溶媒中でアリールヒドラジンと加熱すると、未環化のイミンとともにピラゾールエステルが生じるはずである（工程ｂ）。これらの物質は、その溶解度の違いにより分離しても、或いは水酸化物のエタノール溶液中でともに加熱してイミンをピラゾールへ転化し、それと同時にエステルを鹸化してカルボン酸（工程ｃ）にしてもよい。その後、塩化チオニルを使用してカルボン酸を酸クロライドへ転化し、次いてエチルＮ−アミノニペコタートにより処理すると、ヒドラジドエステル（工程ｄ）が生じるはずである。水酸化リチウムによりエステルを加水分解し、希塩酸により酸性化すると、ヒドラジドカルボン酸（工程ｅ）が生じるはずである。この酸を塩化チオニルで処理し、次いでアンモニアで処理すると、カルボキサミドが生じるはずである（工程ｆ）。
【０１８８】
或いは、工程ｃの生成物から生じる酸クロライドを、Ｎ−アミノ−２−ピロリジンメタノールＯ−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ誘導体により処理して、ヒドラジドエステルにすることもできる（工程ｇ）。その後このエステルを塩基水溶液により加水分解すると、カルボン酸が生じるはずである（工程ｈ）。
【０１８９】
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【０１９０】
スキーム２は、ジクロロエタン中高温で塩化チオニル又は塩化オキサリルを使用して、スキーム１から得たカルボン酸がその酸クロライドに転化し、次いでトリエチルアミンの存在下でエチル４−アミノシクロヘキサンカルボキシレートにより処理して、アミドエステル（工程ａ）が生じる方法を示している。エステルを水酸化リチウムで加水分解し、希塩酸で酸性化すると、アミドカルボン酸が生じるはずである（工程ｂ）。この酸を、ＴＨＦ中でピリジンの存在下でさらにＢｏｃ無水物（Ｂｏｃ２Ｏ）により処理し、次いで０℃から室温でＴＨＦ中でアンモニア溶液により処理すると、カルボキサミド化合物が生成するであろう（工程ｃ）。
【０１９１】
或いは、スキーム１の酸から生じる酸クロライドを、２−アミノ−シクロペンチルメタノールＯ−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ誘導体により処理して、アミドエステルを得ることもできる（工程ｃ）。次いでこのエステルを塩基水溶液により加水分解すると、カルボン酸が生じるはずである（工程ｄ）。
【０１９２】
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【０１９３】
スキーム３は、室温から高温でジクロロエタン中で塩化チオニル又は塩化オキサリルを使用して、スキーム１から得られたカルボン酸をその酸クロライドへ転化し、次いでトリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどのアミンの存在下でアラニンエチルエステル（Ａ＝メチル、ｍ＝０）などのアミンにより処理すると、アミドエステルが生じる方法（工程ａ）を示している。ＴＨＦ水溶液中でエステルを水酸化リチウムにより加水分解し、希塩酸により酸性化すると、アミドカルボン酸（工程ｂ）が生じるはずである。この酸を、ＴＨＦ中でピリジンの存在下でさらにＢｏｃ無水物（Ｂｏｃ２Ｏ）により処理し、次いで０℃から室温でＴＨＦ中でアンモニアのＴＨＦ溶液により処理すると、カルボキサミド化合物を生成することができる（工程ｃ、Ｒ＝Ｈ）。Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下で０から−１５℃でジクロロメタン中でイソブチルクロロホルメート（ＩＢＣＦ）により酸を処理し、次いで低温から室温でヒドロキシルアミン塩酸塩により処理すると、ヒドロキサム酸が生じるはずである（工程ｃ、Ｒ＝ＯＨ）。或いは、工程ａから得たエステルを、室温又は高温でＴＨＦ又はＭｅＯＨ中でアンモニアにより処理して直接アミドに転化することができる（工程ｄ）。ＮＭＭの存在下でジクロロメタン中でＩＢＣＦにより酸を処理し、次いでエチルグリシンなどのアミノエステルと縮合させると、ジペプチドアダクトが生じるはずである（工程ｅ）。上述の加水分解又はアミド分解は、それぞれ酸又はアミドを与える（工程ｆ、Ｚ＝ＯＨ又はＮＨ２）。カルボン酸を上述のとおり処理して、ヒドロキサム酸を生み出すことができ（工程ｆ、Ｚ＝ＮＨＯＨ）、或いはＮＭＭの存在下でＩＢＣＦにより処理し、次いで２−アミノエタノールにより処理すると、Ｎ−置換カルボキサミド（工程ｃ又は工程ｆ、Ｚ＝ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を生み出すことができる。上記のアミノ酸、エステル、及びカルボキサミドアダクトも、Ｑ＝ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＯＨなどの修飾されたピラゾールメチル基を持つ前駆体から調製できる。これら及び他の関連中間体の合成は、米国特許第５，９２５，７６８号、米国特許第６，０２８，０８４号、及び国際公開第２００６／１３３９２６号に十分に記載されている。
【０１９４】
2010539088.tif 000018
【０１９５】
スキーム４は、リチウムヘキサメチジルシラジドなどの当量の塩基の存在下で、エチル−ｔ−ブチルオキサラートにより４’−ベンジルオキシプロピオフェノンを処理すると、塩酸による酸性化の後でジケトエステル（工程ａ）が生じる方法を示している。水素化分解によりベンジル基を除去し、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中で高温で、得られたフェノールをエチルブロモアセタートにより処理すると、エステルが生じるはずである（工程ｂ）。このジケトジエステルを、エタノールなどの溶媒中でアリールヒドラジンとともに加熱すると、未環化イミンとともにピラゾールエステルが生じるはずである（工程ｃ）。これらの物質は、その溶解度の違いによっても、フラッシュカラムクロマトグラフィーによっても分離できる。ピラゾールを、メチレンクロライド中でトリフルオロ酢酸により処理すると、カルボン酸が生じるはずである（工程ｄ）。その後、塩化チオニルを利用してカルボン酸を酸クロライドへ転化し、Ｎ−アミノピペリジンにより処理すると、ヒダジドエステルが生じるはずである（工程ｅ）。ＴＨＦ水溶液中で水酸化リチウムによりエステルを加水分解し、希塩酸により酸性化すると、ヒドラジドカルボン酸が生じるはずである（工程ｆ）。この酸を塩化チオニルと反応させ、次いでアンモニアにより処理すると、カルボキサミド化合物が生じるはずである（工程ｇ）。
【０１９６】
2010539088.tif 000019
【０１９７】
スキーム５は、リチウムヘキサメチジルシラジドなどの塩基の存在下でシュウ酸ジエチルにより３’−ニトロプロピオフェノンを処理すると、塩酸による酸性化の後、ジケトエステルが生じる（工程ａ）方法を示している。このエステルを、エタノールなどの溶媒中でアリールヒドラジンとともに加熱すると、未環化イミンとともにピラゾールエステルが生じるはずである（工程ｂ）。これらの物質は、その溶解度の違いにより分離できるが、或いは水酸化物のエタノール溶液中でともに加熱して、イミンをピラゾールへさらに転化すると同時にエステルを鹸化してカルボン酸にすることもできる（工程ｃ）。その後、塩化チオニルを使用してカルボン酸を酸クロライドに転化し、次いでＮ−アミノピペリジンにより処理すると、ヒダジドが生じるはずである（工程ｄ）。このニトロ化合物は、濃水酸化アンモニウム溶液を含む亜ジチオン酸ナトリウムのジオキサン水溶液を使用して、アニリンに還元して、アニリンを与えることができる（工程ｅ）。炭酸カリウムの存在下でアセトン中で、アニリンをエチル４−ブロモクロトナートと還流下で反応させると、エステルが生じるはずである（工程ｆ）。ＴＨＦ水溶液中でエステルを水酸化リチウムにより加水分解し、希塩酸により酸性化すると、ヒドラジドカルボン酸が生じるはずである（工程ｇ）。
【０１９８】
或いは、アニリンを、塩基の存在下で塩化エチルマロニルにより処理すると、エステルを得ることができる（工程ｈ）。次いで、エステルをＴＨＦ水溶液中で水酸化リチウムにより加水分解でき、希塩酸による酸性化の後、ヒドラジドカルボン酸が生じるはずである（工程ｉ）。
【０１９９】
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【０２００】
スキーム６は、塩化チオニルを使用して、スキーム５のカルボン酸をその酸クロライドに転化し、次いでＮ−アミノピペリジンにより処理してヒダジドが生じる方法を示している（工程ａ）。このニトロ化合物は、濃水酸化アンモニウム溶液を含む亜ジチオン酸ナトリウムのジオキサン水溶液を使用して、アニリンに還元して、アニリンを与えることができる（工程ｂ）。塩基の存在下でアニリンを塩化メタンスルホニルと反応させると、スルホンアミドが生じるはずである（工程ｃ）。
【０２０１】
2010539088.tif 000021
【０２０２】
スキーム７は、リチウムヘキサメチジルシラジドなどの塩基の存在下で、プロピオフェノンをエチル−ｔ−ブチルオキサラートと縮合すると、塩酸による酸性化の後で、ジケトエステルが生じる方法を記載している（工程ａ）。このジケトエステルを、エタノールなどの溶媒中でアリールヒドラジンとともに加熱すると、ピラゾールエステルが生じるはずであり、これは、その溶解度の違いにより、又はフラッシュクロマトグラフィーにより、未環化のイミンから分離できる（工程ｂ）。メチレンクロライド中でトリフルオロ酢酸により処理すると、ピラゾールはカルボン酸を与えるはずである（工程ｃ）。その後、塩化チオニルを使用してカルボン酸を酸クロライドに転化し、次いでＮ−アミノピペリジンにより処理すると、ヒダジドエステルが生じるはずである（工程ｄ）。ＴＨＦ水溶液中で水酸化リチウムにより残存エステルを加水分解し、希塩酸により酸性化すると、ヒドラジドカルボン酸が生じるはずである（工程ｅ）。次いで、カルボン酸を塩化チオニルにより、次いでアンモニアにより処理して、カルボキサミド化合物を生成することができる（工程ｆ）。
【０２０３】
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【０２０４】
スキーム８は、リチウムヘキサメチジルシラジドなどの塩基の存在下で、プロピオフェノンがエチル−ｔ−ブチルオキサラートと反応すると、塩酸による酸性化の後、ジケトエステルが生じる方法を示している（工程ａ）。このジケトエステルを、エタノールなどの溶媒中でアリールヒドラジンとともに加熱すると、ピラゾールエステルが生じるはずであり、これは、その溶解度の違いにより、又はフラッシュクロマトグラフィーにより、未環化イミンから分離できる（工程ｂ）。ピラゾールは、メチレンクロライド中でトリフルオロ酢酸により処理すると、カルボン酸を生み出すはずである（工程ｃ）。その後、塩化チオニルを使用してカルボン酸を酸クロライドに転化し、次いでＮ−アミノピペリジンにより処理すると、ヒダジドエステルが生じるはずである（工程ｄ）。ＴＨＦ水溶液中の水酸化リチウムにより残存エステルを加水分解し、希塩酸により酸性化すると、ヒドラジドカルボン酸が生じるはずである（工程ｅ）。次いで、カルボン酸を塩化チオニルにより処理し、次いでアンモニアにより処理でき、又はピリジンの存在下で、ＴＨＦ中でＢｏｃ無水物（Ｂｏｃ２Ｏ）により処理し、次いで０℃から室温でアンモニアのＴＨＦ溶液により処理すると、ベンズアミドを生成することができる（工程ｆ）。
【０２０５】
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【０２０６】
スキーム９は、リチウムヘキサメチジルシラジドなどの塩基の存在下で、プロピオフェノンをエチル−ｔ−ブチルオキサラートにより処理すると、塩酸による酸性化の後で、ジケトエステルが生じる方法を示している（工程ａ）。エタノールなどの溶媒中で、このジケトエステルを、エチルアリールオキシアセタートのヒドラジンとともに加熱すると、ピラゾールエステルが生じるはずであり、これはその溶解度の違いにより、又はフラッシュクロマトグラフィーにより、未環化のイミンから分離できる（工程ｂ）。ピラゾールは、メチレンクロライド中でトリフルオロ酢酸により処理すると、カルボン酸を生成するはずである（工程ｃ）。その後、塩化チオニルを使用しカルボン酸を酸クロライドに転化し、次いでＮ−アミノピペリジンにより処理すると、ヒダジドエステルが生じるはずである（工程ｄ）。ＴＨＦ水溶液中で水酸化リチウムにより残存エステルを加水分解し、希塩酸により酸性化すると、ヒドラジドカルボン酸が生じるはずである（工程ｅ）。次いで、カルボン酸を、塩化チオニルにより処理し、次いでアンモニアにより処理すると、アリールオキシアセトアミドが生じるはずである（工程ｆ）。
【０２０７】
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【０２０８】
スキーム１０は、リチウムヘキサメチジルシラジドなどの塩基の存在下で、プロピオフェノンをジエチルオキサラートにより処理すると、塩酸による酸性化の後で、ジケトエステルが生じる方法を示している（工程ａ）。エタノールなどの溶媒中で、このジケトエステルをアリールニトリルのヒドラジンとともに加熱すると、ピラゾールエステルが生じるはずであり、これは、その溶解度の違いにより、又はフラッシュクロマトグラフィーにより未環化イミンから分離できる（工程ｂ）。ピラゾールは、ＴＨＦ水溶液中で水酸化リチウムにより処理し、希塩酸により酸性化すると、カルボン酸を生み出すはずである（工程ｃ）。その後、塩化チオニルを使用してカルボン酸を酸クロライドに転化し、Ｎ−アミノピペリジンにより処理すると、ヒダジドエステルが生じるはずである（工程ｄ）。アリールニトリルとアジ化ナトリウム及び塩化亜鉛又は臭化亜鉛の混合物を、激しく攪拌しながら水中で加熱すると、希塩酸による酸性化の後で、アリールテトラゾールが生じるはずである。或いは、ニトリルを、クロロホルムとメタノールの溶液中で、約マイナス１５から０℃ＣでＨＣｌガスにより処理して、イミダートエステルを形成することができるが、これは、その後のメタノール中で炭酸アンモニウムにより処理し、直ちにカルボキサミジンに転化できる。
【０２０９】
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【０２１０】
スキーム１１は、リチウムヘキサメチジルシラジドなどの塩基の存在下で、ベンゾイル酢酸エチルがエチル−ｔ−ブチルオキサラートと反応し、塩酸による酸性化の後、ジケトジエステルが生じる方法を示している（工程ａ）。エタノールなどの溶媒中でこのジケトジエステルをアリールヒドラジンとともに加熱すると、ピラゾールエステルが生じるはずであり、これは、その溶解度の違いにより、又はフラッシュクロマトグラフィーにより未環化イミンから分離できる（工程ｂ）。ピラゾールは、メチレンクロライド中でトリフルオロ酢酸により処理すると、カルボン酸を生成するはずである（工程ｃ）。その後、塩化チオニルを使用してカルボン酸から酸クロライドに転化し、Ｎ−アミノピペリジンにより処理すると、ヒドラジドエステルが生じるはずである（工程ｄ）。ＴＨＦ水溶液中で水酸化リチウムにより残存エステルを加水分解し、希塩酸により酸性化すると、ヒドラジドカルボン酸が生じるはずである（工程ｅ）。次いで、カルボン酸を塩化チオニルにより処理し、次いでアンモニアにより処理し、或いはピリジンの存在下でＴＨＦ中でＢｏｃ無水物（Ｂｏｃ２Ｏ）により処理し、次いで０℃から室温でアンモニアのＴＨＦ溶液により処理すると、カルボキサミドヒドラジドを生成できる（工程ｆ）。
【０２１１】
本発明の化合物の１立体異性体は、その対応物（複数可）より強力なカンナビノイド受容体拮抗薬であるかもしれない。したがって、立体異性体は本発明に含まれる。必要な場合、キラルカラムを使用するＨＰＬＣにより、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  １９７２，３０８に記載されるものなど分割剤を使用する分割により、或いは鏡像異性的に純粋な酸及び塩基を使用して、ラセミ物質の分離が達成できる。本発明のキラル化合物は、例えばＪａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０００，３３，４２１−４３１などキラル触媒又はキラルリガンドを利用して直接合成でき、或いは、不斉合成の当業者に知られている他のエナンチオ選択性又はジアステレオ選択性反応及び試薬を利用して直接合成することもできる。
【０２１２】
本発明の他の特徴は、本発明の説明のために与えられ本発明を限定するものではない以下の例示的な実施形態の説明から明らかになるであろう。
【実施例】
【０２１３】
以下の実施例は、本願で化合物の調製に利用される手順を説明する。
【０２１４】
以下の手順における略語は以下のとおりである。
【０２１５】
ＭｅＯＨ−メタノール
【０２１６】
ＤＣＭ−ジクロロメタン
【０２１７】
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
【０２１８】
ＨＣｌ−塩化水素酸
【０２１９】
ＰＥ−石油エーテル
【０２２０】
ＮＭＭ−Ｎ−メチルモルホリン
【０２２１】
ＩＢＣＦ−イソブチルクロロホルメート
【０２２２】
ＴＡＥ−トリエチルアミン
【０２２３】
１−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボン酸及びその対応する酸クロライド並びにフェニル環に種々の置換基を有するアナログの調製は、米国特許第５，４６２，９６０号及びＪ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，  ４２，  ７６９（１９９９）に記載されている。
【０２２４】
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【０２２５】
１０ｍＬのＭｅＯＨ中のＬ−ホモフェニルアラニン（１５３ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌのＭｅＯＨ（３Ｍ、５ｍｌ）溶液に加え、反応混合物を還流しながら５時間加熱した。混合物を真空中で蒸発乾固させると、白色固体（１９６ｍｇ、収率：１００％）が得られたが、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２２６】
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【０２２７】
トリエチルアミン（１７３ｍｇ、１．７０６ｍｍｏｌ）を含むＬ−ホモフェニルアラニンメチルエステルのＨＣｌ塩（１９６ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、氷水浴で約０℃に冷却してから、１０ｍｌのＤＣＭ中の１−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸クロライド（３４０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、混合物を室温まで温め、さらに３時間攪拌した。次いで、減圧下で揮発成分を除去し、水（５０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を１ＮのＨＣｌ溶液、塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中での溶媒除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：２／１）で精製すると、アミドが生成した（３８０ｍｇ、収率８０％）。
【０２２８】
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【０２２９】
次いで、ＴＨＦ（６ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中のＮ−（ホモフェニルアラニンメチルエステル）−１−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１６２ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（２５ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間攪拌した。次いで、１ＮのＨＣｌ溶液を添加して、溶液のｐＨを約１〜２に調整し、溶媒を減圧下で除去した。水（１５ｍｌ）を残渣に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中での溶媒の蒸発により、カルボン酸生成物（１５０ｍｇ、収率９５％）を得た。
【０２３０】
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【０２３１】
ピラゾール−ホモフェニルアラニンカルボン酸アダクト（３４８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と１９４ｍｇのＮＭＭ（１．９２ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶かした溶液を、塩氷浴中で約−１５℃に冷却した。ＩＢＣＦ（１０５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶かした溶液を、１０分かけて滴下した。反応混合物を約−１５℃で１時間攪拌した後、エチルグリシン塩酸塩（１７８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を一回で加え、混合物をゆっくりと室温に温め、３時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣を３０ｍｌの水で希釈し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、１ＮのＨＣｌ溶液２５ｍｌ及び塩水４０ｍｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒除去の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：２／１）により精製すると、ジアミノ酸アダクトを与えた（３２０ｍｇ、収率８０％）。
【０２３２】
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【０２３３】
１５ｍｌのＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＬ−バリンメチルエステルＨＣｌ塩（５７ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を氷水浴で約０℃に冷却してから、ＴＥＡ（７０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）及び１−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸クロライド（１３５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）溶液を連続して加えた。次いで、混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣を３０ｍｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、１ＮのＨＣｌ溶液１５ｍＬ及び塩水３０ｍＬで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒除去の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：２／１）により精製すると、バリンエステルアダクトを与えた（１５０ｍｇ、収率９０％）。
【０２３４】
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【０２３５】
バリンメチルエステルアダクト（３８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの飽和ＮＨ３（ｇ）／ＭｅＯＨ溶液に溶解させ、混合物を室温で約１０時間攪拌した。真空での溶媒除去の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：１／４）により精製すると、バリンアミドアダクトを与えた（２０ｍｇ、収率５５％）。
【０２３６】
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【０２３７】
ＮＭＭ（７２ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中の、実施例３に記載の手順によりエステルから得たバリンカルボン酸アダクト（１１３ｍｇ、０．２３５３ｍｍｏｌ）を、塩氷浴で約−１５℃に冷却した。ＩＢＣＦ（３８ｍｇ、０．２８２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、５分かけて滴下して加え、氷塩水浴中で１時間攪拌した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を一回で加え、次いで、反応混合物を室温にゆっくりと温め、３時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を２０ｍｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を１ＮのＨＣｌ溶液１５ｍＬ及び塩水３０ｍＬで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液の濾過及び真空での溶媒除去の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、バリンヒドロキサム酸アダクトを与えた（３５ｍｇ、収率３０％）。
【０２３８】
表Ａ〜Ｅは、合成、試験を実施し、活性がある（すなわち、１０μＭ以下）と示された、本発明の選択された実施例を記載している。
【０２３９】
各試料に与えられているスキーム番号の方法により、化合物を調製できる。
【０２４０】
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【０２４１】
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【０２４２】
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【０２４３】
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【０２４４】
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【０２４５】
本発明の多くの修飾及び変形が、上記の教示に照らして可能である。したがって、添付された特許請求項の範囲内で、本発明が本明細書に具体的に記載されたのとは別な方法で実施可能であることを理解されたい。
【国際調査報告】
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