(57)【要約】  本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとして新規なスピロ−ピペリジン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安障害及び抑うつ障害ならびに他の疾患の予防及び／又は治療に有用である。特に、本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ５’、Ｘ、Ｙ、及びＡは、本明細書に定義されたとおりである）で示される化合物に関する。
2010513385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化２８】
2010513385.tif 000031
｛式中
Ｘは、Ｏであり、かつＹは、ＣＨ２であるか、又は
Ｘは、Ｏであり、かつＹは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、かつＹは、ＮＲ６であるか、又は
Ｘ−Ｙは、ＣＨ＝ＣＨであるか、又は
Ｘ−Ｙは、ＣＨ２−ＣＨ２であるか、又は
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、かつＹは、Ｏであるか、又は
Ｘは、ＣＨ２であり、かつＹは、ＮＲ６であるか、又は
Ｘは、ＣＨ２であり、かつＹは、Ｏであり；
Ａは、下記（ａ）〜（ｇ）：
【化２９】
2010513385.tif 000032
からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、
水素、
ハロ、
場合によりＯＨにより置換されているＣ１−６アルキル、
ハロ−Ｃ１−６アルキル
場合によりＯＨにより置換されているＣ１−６アルコキシ、又は
ハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して水素又はメチルであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、
水素、
場合によりＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６アルキル、又は
−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ８は、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲｃＲｄ、
−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
ベンジル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）、又は
フェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）であり；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ１１は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは、
Ｒ１０とＲ１１は、一緒に結合してベンゾ部分と環を形成し、ここで、−Ｒ１０−Ｒ１１−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ１２は、
水素、
場合によりＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、
−Ｏ−ベンジル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
フェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ［ここで、Ｒｍは、フェニル、５員〜６員のヘテロアリール、４員〜６員のヘテロシクロアルキル又は３員〜６員のシクロアルキル（それぞれ場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）である］、又は
−ＮＲｎＲｏであるか；あるいは、
Ｒ１１とＲ１２は、一緒に結合してベンゾ部分と環を形成し、ここで、−Ｒ１１−Ｒ１２−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは
ＲａとＲｂ、又はＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の複素環を形成し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｎ及びＲｏは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ［ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びフェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）の群より選択される］であるか；あるいは、
ＲｃとＲｄ、又はＲｎとＲｏは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の複素環を形成し；
Ｒｆは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ；又は
フェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）からなる群より選択される｝
で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、
水素、
ハロ、又は
場合によりＯＨにより置換されているＣ１−６アルコキシである、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ７が、
水素、
場合によりＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６アルキル、又は
−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）である、
請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ８が、
水素、
Ｃ１−６アルキル、又は
Ｃ１−６アルコキシ、
−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲＣＲｄ［ここで、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、又はフェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）の群より選択される）である］、
−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ［ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はフェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）の群より選択される］；
ベンジル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）、又は
フェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）である、
請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ８が、水素、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ９が、水素又はＣ１−６−アルコキシである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０が、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルコキシである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ１１が水素である、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ１２が、
水素、
場合によりＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ［ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びフェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）より選択される）である］；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ［ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは、ＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の複素環を形成する］；
−Ｏ−ベンジル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ［ここで、Ｒｆは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又はフェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）である］、
フェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ［ここで、Ｒｍは、フェニル、５員〜６員のヘテロアリール、４員〜６員のヘテロシクロアルキル又は３員〜６員のシクロアルキル（それぞれ場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）である］、又は
−ＮＲｎＲｏ（ここで、Ｒｎ及びＲｏは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキルであるか、あるいは、ＲｎとＲｏは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の複素環を形成する）である、
請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１２が、
水素、
場合によりＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、又は
−ＮＲｎＲｏ（ここで、Ｒｎ及びＲｏは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキルであるか、あるいは、ＲｎとＲｏは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の複素環を形成する）である、
請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
ＸがＯであり、かつＹがＣＨ２であり、そして
Ａが、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）からなる群より選択される、
請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
ＸがＯであり、かつＹがＣ＝Ｏであり、そしてＡが、（ｆ）又は（ｇ）である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
ＸがＣ＝Ｏであり、かつＹがＮＲ６であり、そしてＡが（ｆ）である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｘ−ＹがＣＨ＝ＣＨであり、そしてＡが、（ｆ）又は（ｇ）である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
１’−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（７−メトキシ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（５−ブロモ−７−エチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
（１ＲＳ，３’ＳＲ）−３’−メチル−１’−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、又は
６−メトキシ−１’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルカルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
より選択される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（II）：
【化３０】
2010513385.tif 000033
で示される化合物を、
式（III）：
【化３１】
2010513385.tif 000034
〔式中、Ｒ１〜Ｒ５’、Ｘ、Ｙ及びＡは、請求項１と同義である〕で示されるカルボン酸と反応させる工程を含む方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法により得ることができる式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫障害、不安障害及び抑うつ障害の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫障害、不安障害ならびに抑うつ障害に対して有用である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
医薬の製造のための請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２２】
医薬が、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫障害、不安障害ならびに抑うつ障害に対して有用である、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
本明細書に前述のとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとして新規なスピロ−ピペリジン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安障害及び抑うつ障害ならびに他の疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、
一般式（Ｉ）：
【化１】
2010513385.tif 000003
｛式中
Ｘは、Ｏであり、かつＹは、ＣＨ２であるか、又は
Ｘは、Ｏであり、かつＹは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、かつＹは、ＮＲ６であるか、又は
Ｘ−Ｙは、ＣＨ＝ＣＨであるか、又は
Ｘ−Ｙは、ＣＨ２−ＣＨ２であるか、又は
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、かつＹは、Ｏであるか、又は
Ｘは、ＣＨ２であり、かつＹは、ＮＲ６であるか、又は
Ｘは、ＣＨ２であり、かつＹは、Ｏであり；
Ａは、下記（ａ）〜（ｇ）：
【化２】
2010513385.tif 000004
からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、
水素、
ハロ、
場合によりＯＨにより置換されているＣ１−６アルキル、
ハロ−Ｃ１−６アルキル
場合によりＯＨにより置換されているＣ１−６アルコキシ、又は
ハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して水素又はメチルであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、
水素、
場合によりＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６アルキル、又は
−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ８は、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲｃＲｄ、
−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
ベンジル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）、又は
フェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）であり；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ１１は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは、
Ｒ１０とＲ１１は、一緒に結合してベンゾ部分と環を形成し、ここで、−Ｒ１０−Ｒ１１−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ１２は、
水素、
場合によりＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、
−Ｏ−ベンジル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
フェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ［ここで、Ｒｍは、フェニル、５員〜６員のヘテロアリール、４員〜６員のヘテロシクロアルキル又は３員〜６員のシクロアルキル（それぞれ場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）である］、又は
−ＮＲｎＲｏであるか；あるいは、
Ｒ１１とＲ１２は、一緒に結合してベンゾ部分と環を形成し、ここで、−Ｒ１１−Ｒ１２−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは
ＲａとＲｂ、又はＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の複素環を形成し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｎ及びＲｏは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ［ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びフェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）の群より選択される］であるか；あるいは、
ＲｃとＲｄ、又はＲｎとＲｏは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の複素環を形成し；
Ｒｆは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ；又は
フェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）からなる群より選択される｝
で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は、下記に示される方法によるか、実施例に示される方法によるか、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程のために適した反応条件は、当業者に公知である。出発物質は、市販であるか、又は下記に示される方法と類似している方法によるか、本文もしくは実施例中の引用文献に記載されている方法によるか、あるいは当技術分野において既知の方法により調製されることができるかのいずれかである。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的活性を有し、特に、それらはＶ１ａ受容体活性のモジュレーターである。より詳細には、化合物は、Ｖ１ａ受容体のアンタゴニストである。
【０００５】
バソプレッシンは、視床下部の傍室核により主として産生される９個のアミノ酸ペプチドである。その全てがクラスＩＧ−タンパク質共役受容体に属する、３種のバソプレッシン受容体が知られている。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び睾丸で発現しており、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び下垂体で発現しており、Ｖ２受容体は、腎臓で発現しており、そこで水分排泄を調節して、かつバソプレッシンの抗利尿効果を媒介する。
【０００６】
末梢において、バソプレッシンは、神経ホルモンとして作用して、血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿を促進する。脳において、バソプレッシンは、神経調節物質として作用して、ストレス時に扁桃中で増加する（Ebner, K., C. T. Wotjak, ら (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8）。Ｖ１ａ受容体は、脳中、特に、扁桃体、外側中隔及び海馬のような不安の制御において重要な役割を担う辺縁領域中に広く発現している。確かに、Ｖ１ａノックアウトマウスは、オープンフィールド及び明暗箱の十字迷路における不安行動の減少を示す（Bielsky, I. F., S. B. Hu, ら (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology）。中隔へのアンチセンスのオリゴヌクレオチド注射を用いるＶ１ａ受容体の下方制御もまた、不安行動の減少をもたらす(Landgraf, R., R. Gerstberger, ら (1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39)。
【０００７】
Ｖ１ａ受容体はまた、弧束核中の血圧及び心拍数を中枢的に調節することにより、脳中のバソプレッシンの心臓血管系作用を媒介している(Michelini, L. C. and M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211)。末梢において、それは血管平滑筋の収縮を誘導して、Ｖ１ａ受容体の慢性的阻害は、心筋梗塞ラットにおいて血行動態パラメーターを改善する(Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, ら (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41)。
【０００８】
したがって、本発明の目的は、Ｖ１ａ受容体モジュレーター、特にＶ１ａ受容体ンタゴニストとして作用する化合物を提供することである。そのようなアンタゴニストは、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫障害、不安障害及び抑うつ障害の病態における治療法として有用である。本発明に関する好ましい適応症は、不安障害及び抑うつ障害の処置である。
【０００９】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせで、分岐又は直鎖の飽和一価炭化水素基を指す。用語「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル類等である。好ましいＣ１−６−アルキルのサブグループは、Ｃ１−４−アルキル、すなわち、１〜４個の炭素原子を有する。
【００１０】
本発明において、用語「アルキレン」は、直鎖状又は分岐の飽和二価炭化水素基を指す。特に、「Ｃ１−６アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状の飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、ｎ−プロピレン、２−メチルプロピレン等である。
【００１１】
本明細書において、用語「アルコキシ」又は「Ｃ１−６アルコキシ」は、Ｒ’が上記と同義のアルキル又はＣ１−６−アルキルである、基Ｒ’−Ｏ−を指す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ等である。好ましいＣ１−６アルコキシのサブグループ、及びさらに好ましいアルコキシ基は、メトキシ及び／又はエトキシである。
【００１２】
本明細書において、用語「チオアルキル」及び「Ｃ１−６チオアルキル」は、Ｒ’が上記と同義のアルキル又はＣ１−６−アルキルである、基Ｒ’−Ｓ−を指す。
【００１３】
用語「Ｃ１−６ヒドロキシアルキル」又は「ＯＨにより置換されているＣ１−６アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシル基により置き換えられている、上記と同義のＣ１−６−アルキル基を意味する。
【００１４】
用語「Ｃ１−６−シアノアルキル」又は「ＣＮにより置換されているＣ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ＣＮ基により置き換えられている、上記と同義のＣ１−６−アルキル基を意味する。
【００１５】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１６】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」は、「Ｃ１−６−ハロアルキル」又は「ハロにより置換されているＣ１−６−アルキル」と同義であり、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている、上記と同義のＣ１−６−アルキル基を意味する。ハロ−Ｃ１−６−アルキルの例は、１個以上のＣｌ、Ｆ、ＢｒもしくはＩ原子により置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシルならびに本明細書において下記の実施例により特に例示されるこれらの基を含むが、限定されない。好ましいハロ−Ｃ１−６−アルキル基の中では、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又は−エチルである。
【００１７】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、「Ｃ１−６−ハロアルコキシ」又は「ハロにより置換されているＣ１−６−アルコキシ」と同義であり、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている、上記と同義のＣ１−６−アルコキシ基を意味する。好ましいハロゲン化アルコキシ基の中では、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又は−エトキシである。
【００１８】
用語「Ｃ２−１２−アルケニル」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜１２個の炭素原子の直鎖又は分岐の炭化水素残基を示す。好ましいＣ２−１２−アルケニルのサブグループは、Ｃ２−６−アルケニルである。好ましいアルケニル基の例は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル（アリル）、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ペンテン−３−イル、ペンテン−４−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、ヘキセン−４−イル及びヘキセン−５−イル、ならびに本明細書において下記の実施例により特に例示されるものである。
【００１９】
用語「５又は６員のヘテロアリール」は、環員として、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である、５又は６個の環原子の一価芳香環を意味する。５又は６員のヘテロアリールは、場合により、１、２、３又は４個の置換基で置換されることができ、ここで、それぞれの置換基は、特にことわりがない限り、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノからなる群より独立して選択され得る。好ましい置換基は、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノである。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル（フリルと同義）、チオフェニル（チエニルと同義）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル（それらの各々が、本明細書において記載されたとおりに場合により置換されている）を含むが、それらに限定されない。
【００２０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、員環として、窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である、３〜７個、好ましくは４〜６個の原子の１環からなる一価飽和環を意味する。３〜７員のヘテロシクロアルキルは、場合により、１、２、３又は４個の置換基で置換されることができ、ここで、それぞれの置換基が、特にことわりがない限り、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノである。好ましい置換基は、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノである。複素環部分の例は、そのそれぞれが本明細書において記載されたとおり場合により置換されている、オキシラニル、チイラニル（thiiranyl）、オキセタニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チオフェニル（テトラヒドロ−チエニルと同義）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサジジニル（oxazidinyl）、イソオキサジジニル（isoxazidinyl）、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジジニル（piperazidinyl）、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルを含むが、これらに限定されない。
【００２１】
定義「ＲａとＲｂ、ＲｃとＲｄ、ＲｉとＲｊ、又はＲｎとＲｏは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の基から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員環又は６員環の複素環を形成する」中の用語「複素環」は、上記で示された意味においてヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールのいずれかを意味し、上記のとおり場合により置換されていてもよい。好ましくは、「複素環」は、場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノより選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい。好ましい複素環は、場合により置換されているピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン及びピロリジンである。
【００２２】
用語「１個以上の」置換基は、好ましくは、１個の環につき１、２又は３個の置換基を意味する。
【００２３】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００２４】
本発明は、本明細書における化合物の個々の光学異性体ならびにそのラセミ及び非ラセミ混合物をさらに含む。
【００２５】
詳細には、本発明は、
一般式（Ｉ）：
【化３】
2010513385.tif 000005
｛式中
Ｘは、Ｏであり、かつＹは、ＣＨ２であるか、又は
Ｘは、Ｏであり、かつＹは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、かつＹは、ＮＲ６であるか、又は
Ｘ−Ｙは、ＣＨ＝ＣＨであるか、又は
Ｘ−Ｙは、ＣＨ２−ＣＨ２であるか、又は
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、かつＹは、Ｏであるか、又は
Ｘは、ＣＨ２であり、かつＹは、ＮＲ６であるか、又は
Ｘは、ＣＨ２であり、かつＹは、Ｏであり；
Ａは、下記（ａ）〜（ｇ）：
【化４】
2010513385.tif 000006
からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、
水素、
ハロ、
場合によりＯＨにより置換されているＣ１−６アルキル、
ハロ−Ｃ１−６アルキル
場合によりＯＨにより置換されているＣ１−６アルコキシ、又は
ハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して水素又はメチルであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、
水素、
場合によりＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６アルキル、又は
−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ８は、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲｃＲｄ、
−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
ベンジル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）、又は
フェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）であり；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ１１は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは、
Ｒ１０とＲ１１は、一緒に結合してベンゾ部分と環を形成し、ここで、−Ｒ１０−Ｒ１１−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ１２は、
水素、
場合によりＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、
−Ｏ−ベンジル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
フェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ［ここで、Ｒｍは、フェニル、５員〜６員のヘテロアリール、４員〜６員のヘテロシクロアルキル又は３員〜６員のシクロアルキル（それぞれ場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）である］、又は
−ＮＲｎＲｏであるか；あるいは、
Ｒ１１とＲ１２は、一緒に結合してベンゾ部分と環を形成し、ここで、−Ｒ１１−Ｒ１２−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは
ＲａとＲｂ、又はＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の複素環を形成し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｎ及びＲｏは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ［ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びフェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）の群より選択される］であるか；あるいは、
ＲｃとＲｄ、又はＲｎとＲｏは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の複素環を形成し；
Ｒｆは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ；又は
フェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）より選択される｝
で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２６】
本発明の特定の実施態様において、ＲａとＲｂ、ＲｃとＲｄ、ＲｉとＲｊ、又はＲｎとＲｏは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、４−（Ｃ１−６−アルキル）−ピペラジン、４−メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンを形成し得る。
【００２７】
本発明の特定の実施態様において、ＲａとＲｂ、ＲｃとＲｄ、ＲｉとＲｊ、又はＲｎとＲｏは、それらが結合している窒素と一緒になって、４−メチルピペラジン、又はモルホリン、特にモルホリンを形成し得る。
【００２８】
Ｒｍが、５員〜６員のヘテロアリールである、本発明の特定の実施態様において、好ましいヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、及びイソオキサゾールからなる群より選択される。これらの残基のすべては、場合により、本明細書において記載されたとおり置換されている。
【００２９】
Ｒｍが、４員〜６員のヘテロシクロアルキルである、本発明の実施態様において、好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンからなる群より選択される。これらの残基のすべては、場合により、本明細書において記載されたとおり置換されている。
【００３０】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、
水素、
ハロ、又は
場合によりＯＨにより置換されているＣ１−６−アルコキシ
である。
【００３１】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、ハロゲン又はＣ１−６−アルコキシであり、Ｒ３は、水素、ハロ、又はＯＨにより場合により置換されているＣ１−６−アルコキシであり；Ｒ４は水素である。
【００３２】
特定の実施態様において、Ｒ１〜Ｒ４のすべては、水素である。
【００３３】
特定の実施態様において、Ｒ１〜Ｒ４の１個の残基は、ハロであり、そしてその他は、水素である。
【００３４】
特定の実施態様において、Ｒ１〜Ｒ４の１個の残基は、場合によりＯＨにより置換されているＣ１−６−アルコキシ、好ましくは、メトキシ又は−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨであり、そしてその他は、水素である。
【００３５】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ５’は、共に水素であり、本発明の他の実施態様において、Ｒ５及びＲ５’は、共にメチルであり、本発明の他の実施態様において、Ｒ５は水素であり、そしてＲ５’はメチルである。
【００３６】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ５は水素であり、Ｒ５’はメチルであり、ＸはＯであり、かつＹはＣ＝Ｏである。
【００３７】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ６は、水素又はＣ１−６−アルキル、好ましくは水素である。
【００３８】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ７は、
水素、
場合によりＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６アルキル、又は
−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）
である。
【００３９】
好ましくは、Ｒ７は、水素である。
【００４０】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ８は、
水素、
Ｃ１−６アルキル、又は
Ｃ１−６アルコキシ、
−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲｃＲｄ［ここで、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、
水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びフェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）の群より選択される）である］、
−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ［ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又はフェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）である］；
ベンジル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）、又は
フェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）である。
【００４１】
好ましくは、Ｒ８は、水素；Ｃ１−６−アルキル、好ましくはメチル；又はＣ１−６−アルコキシ、好ましくはメトキシもしくは−Ｏ−イソ−プロピルである。
【００４２】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ９は、水素、ハロ又はＣ１−６−アルコキシである。好ましくは、Ｒ９は、水素又はＣ１−６−アルコキシである。
【００４３】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ９は、水素；ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモ；Ｃ１−６−アルキル、好ましくはメチル；Ｃ１−６−アルコキシ、好ましくはメトキシ又は−Ｏ−イソ−プロピル；ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、好ましくはトリフルオロメトキシ；あるいは、−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニル、好ましくはアリルである。
【００４４】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１０は、水素；ハロ、好ましくはブロモ又はクロロ；Ｃ１−６−アルキル、好ましくはメチル；あるいは、Ｃ１−６−アルコキシ、好ましくはメトキシである。
【００４５】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１１は、水素；ハロ、好ましくはブロモ又はクロロ；Ｃ１−６−アルキル、好ましくはメチル；あるいは、Ｃ１−６−アルコキシ、好ましくはメトキシである。より好ましくは、Ｒ１１は水素である。
【００４６】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ１２は、
水素、
場合によりＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ［ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びフェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）より選択される）である］；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ［ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは、ＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の複素環を形成する］；
−Ｏ−ベンジル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ［ここで、Ｒｆは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又はフェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）である］
フェニル（場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ［ここで、Ｒｍは、フェニル、５員〜６員のヘテロアリール、４員〜６員のヘテロシクロアルキル又は３員〜６員のシクロアルキル（それぞれ場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている）である］、又は
−ＮＲｎＲｏ（ここで、Ｒｎ及びＲｏは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキルであるか、あるいはＲｎとＲｏは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の複素環を形成する）
である。
【００４７】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ１２は、
水素、
場合によりＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、又は
−ＮＲｎＲｏ（ここで、Ｒｎ及びＲｏは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキルであるか、あるいはＲｎとＲｏは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の複素環を形成する）
である。
【００４８】
本発明の特定の実施態様において、すなわち、本明細書において記載されている任意の実施態様と組み合わせて、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、同時に水素ではない。
【００４９】
本発明の特定の実施態様において、Ｘは、Ｏであり、かつＹは、ＣＨ２であり、Ａは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）からなる群より選択され；そして、Ｒ１〜Ｒ５及びＲ７〜Ｒ１２は、上記と同義である。
【００５０】
本発明の特定の実施態様において、Ｘは、Ｏであり、かつＹはＣ＝Ｏであり、Ａは（ｆ）又は（ｇ）であり、そしてＲ１〜Ｒ５及びＲ７〜Ｒ１２は、上記と同義である。
【００５１】
本発明の特定の実施態様において、Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、かつＹはＮＲ６であり、Ａは（ｆ）であり、そしてＲ１〜Ｒ１２は、上記と同義である。
【００５２】
本発明の特定の実施態様において、Ｘ−Ｙは、ＣＨ＝ＣＨであり、Ａは、（ｆ）又は（ｇ）であり、そしてＲ１〜Ｒ５及びＲ７〜Ｒ１２は、上記と同義である。
【００５３】
好ましいＸ及びＹは：
Ｘが、Ｏであり、かつＹが、ＣＨ２であるか、又は
Ｘが、Ｏであり、かつＹが、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｘが、Ｃ＝Ｏであり、かつＹが、ＮＲ６であるか、又は
Ｘ−Ｙは、ＣＨ＝ＣＨであるか、又は
Ｘ−Ｙは、ＣＨ２−ＣＨ２である。
【００５４】
本発明の好ましい化合物は：
１’−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（７−メトキシ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（３−イソプロポキシ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（５−ブロモ−７−エチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
（１ＲＳ，３’ＳＲ）−３’−メチル−１’−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−メトキシ−１’−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−メトキシ−１’−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルカルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−メトキシ−１’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルカルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルカルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−ブロモ−１’−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
１’−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イル）カルボニル］スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］、又は
１’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルカルボニル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］
である。
【００５５】
本発明はまた、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫障害、不安障害及び抑うつ障害の予防又は治療における使用のための式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、又は（Ig）の化合物も包含する。
【００５６】
本発明はまた、医薬組成物が、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫障害、不安障害及び抑うつ障害に対して有用である、式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、又は（Ig）の化合物を含む医薬組成物も包含する。医薬組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。
【００５７】
本発明は、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫障害、不安障害及び抑うつ障害に対して有用である、医薬の製造のための式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、又は（Ig）の化合物の使用をさらに包含する。
【００５８】
特定の実施態様において、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、
式（II）：
【化５】
2010513385.tif 000007
で示される化合物を、
式（III）：
【化６】
2010513385.tif 000008
［式中、Ｒ１〜Ｒ５’、Ｘ、Ｙ及びＡは、上記と同義である］で示されるカルボン酸と反応させる工程を含む方法に従って製造することができる。
【００５９】
一般式（Ｉ）の化合物の合成は、下記及び実施例においてより詳細に記載されるであろう。
【００６０】
【化７】
2010513385.tif 000009
一般スキームＡ
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、式（II）のスピロピペリジン誘導体及びカルボン酸Ａ−ＣＯ２Ｈ（III）（ここで、Ａは、本明細書において上記に定義されるとおりである）の間でアミドカップリングを介して調製することができる。当技術分野において公知である通常の試薬及びプロトコールを、アミドカップリングを達成するために使用することができる。式（II）のスピロピペリン誘導体及びカルボン酸（III）は、市販であるか、又は本明細書において後に記載されている手順を使用するか、又は市販物質から出発して当技術分野において公知の方法を使用して容易に調製されるかのいずれかである。一般スキームＡは、本明細書において後に、一般手順Ｉを用いてさらに例示される。
【００６２】
一般手順Ｉ：アミドカップリング：
ＣＨ２Ｃｌ２中のカルボン酸誘導体の０．１M の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（１．３当量）、ＨＯＢｔ（１．３当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．３当量）及びスピロピペリジン誘導体（１当量）を加える。混合物を、一晩、室温で撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮するフラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣを行って、標記化合物を得る。
【００６３】
本発明の化合物は、Ｖ１ａ活性を示し、それは、下記に記載されているように検出され得る：
【００６４】
Ｖ１ａ活性
物質及び方法：
ヒトＶ１ａ受容体を、ヒト肝トータルＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりクローニングした。増幅した配列の同一性を確認するために配列決定した後に、コード配列を発現ベクター中にサブクローニングした。ヒトＶ１ａ受容体に対する本発明の化合物の親和性を実証するために、結合試験を実施した。細胞膜を、発現ベクターを一過性にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞から調製して、以下のプロトコールを用いて２０リッター発酵槽で育成した。
【００６５】
細胞５０ｇを、新たに調製した氷冷Lysis 緩衝液（ｐＨ＝７．４に調整した、５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２＋プロテアーゼ阻害剤の完全な混合物（Roche Diagnostics））３０ml中に再懸濁する。１分間、ポリトロンで均質化して、氷上で２×２分間、８０％強度で超音波処理する（Vibracell sonicator）。調製物を、２０分間、５００ｇ、４℃で遠心分離して、ペレットを廃棄して、上澄みを１時間、４３’０００ｇ、４℃で遠心分離する（１９’０００rpm）。ペレットをLysis 緩衝液１２．５ml＋２０％ショ糖１２．５ml中に再懸濁して、ポリトロンを使用して１〜２分間均質化する。タンパク質濃度をブラッドフォード法（Bradford method）により測定して、アリコートを、使用するまで−８０℃で保存する。結合試験には、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Amersham）６０mgを、混合しながら、結合緩衝液（５０mM トリス、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ２、１０mM ＭｇＣｌ２）中で膜のアリコートと１５分間混合する。次に、ビーズ／膜混合物５０uｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに加えて、続いて４nM ３Ｈ−バソプレッシン（American Radiolabeled Chemicals）５０uｌを加える。総結合測定には、結合緩衝液１００uｌをそれぞれのウェルに加え、非特異的結合には、８．４mM 冷バソプレッシンの１００uｌを、そして化合物の試験には２％ＤＭＳＯ中の段階希釈したもの１００uｌを加える。プレートを室温で１時間インキュベートし、１分間、１０００ｇで遠心分離して、Packard Top-Countでカウントする。非特異的結合数を、各ウェルから差し引いて、データを１００％に設定した最大特異的結合に対して正規化する。ＩＣ５０を計算するために、非線形回帰モデル（XLfit）を使用して曲線を近似し、適合させて、Ｋｉを、Cheng-Prussoff式を使用して算出する。
【００６６】
【表１】
2010513385.tif 000010
【００６７】
式（Ｉ）、及び（Ia）〜（Ig）の化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００６８】
式（Ｉ）、（Ia）〜（Ig）の化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の生産のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用に使用することができる。
【００６９】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００７０】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【００７１】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【００７２】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００７３】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらはまた、その他の治療上有用な物質もさらに含有することができる。
【００７４】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、各々の特定の症例において個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【００７５】
以下の実施例は、本発明を限定することなく例示する。すべての温度は摂氏温度で示される。
【００７６】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した：
mg／錠
活性物質                                              ５
乳糖                                                ４５
トウモロコシデンプン                                １５
微晶質セルロース                                    ３４
ステアリン酸マグネシウム                              １
錠剤重量      １００
【００７７】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した：
mg／カプセル
活性物質                                            １０
乳糖                                              １５５
トウモロコシデンプン                                ３０
タルク                                                ５
カプセル充填重量      ２００
【００７８】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクをそれに加え、十分に混合した。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填した。
【００７９】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した：
mg／坐剤
活性物質                                            １５
坐剤用錬剤                                      １２８５
合計      １３００
【００８０】
坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合して、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し；次に、坐剤を成形型から取り外し、ワックスペーパー又は金属箔で個別に包んだ。
【００８１】
下記において、式（Ｉ）の化合物の合成は、さらに例証される：
【００８２】
実施例
実施例１
１’−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【００８３】
【化８】
2010513385.tif 000011
【００８４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：  ３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている）、
−酸：  ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８５】
実施例２
１’−［（７−メトキシ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【００８６】
【化９】
2010513385.tif 000012
【００８７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：  ３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている）、
−酸：  ７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８８】
実施例３
１’−［（３−イソプロポキシ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【００８９】
【化１０】
2010513385.tif 000013
【００９０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：  ３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている）、
−酸：  ３−イソプロポキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（J. Med. Chem. 1992, 35, 958に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９１】
実施例４
１’−［（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【００９２】
【化１１】
2010513385.tif 000014
【００９３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：  ３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている）、
−酸：  ５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９４】
５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
市販されている５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸から、既知の手順を使用して還元により、５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を調製した。１つの例は、Ｍｇ／ＭｅＯＨである。
【００９５】
実施例５
１’−［（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【００９６】
【化１２】
2010513385.tif 000015
【００９７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：  ３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている）、
−酸：  ４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（特許国際公開公報第２００３０４５３８５号に記載されている）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４６６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９８】
実施例６
１’−［（５−ブロモ−７−エチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【００９９】
【化１３】
2010513385.tif 000016
【０１００】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：  ３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている）、
−酸：  ５−ブロモ−７−エチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０１】
実施例７
１’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０１０２】
【化１４】
2010513385.tif 000017
【０１０３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：  ３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている）、
−酸：  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０４】
実施例８
１’−［（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０１０５】
【化１５】
2010513385.tif 000018
【０１０６】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：  ３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている）、
−酸：  ５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０７】
実施例９
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０１０８】
【化１６】
2010513385.tif 000019
【０１０９】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：  ３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている）、
−酸：  ５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３６８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１０】
実施例１０
（１ＲＳ，３’ＳＲ）−３’−メチル−１’−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０１１１】
【化１７】
2010513385.tif 000020
【０１１２】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：  （１ＲＳ，３’ＳＲ）−３’−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（国際公開公報第９９２９６９６号によって調製されている）
−酸：  ３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１３】
実施例１１
６−メトキシ−１’−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０１１４】
【化１８】
2010513385.tif 000021
【０１１５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：  ６−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（欧州特許第７２２９４１号に従って調製した）
−酸：  ３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３９０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１６】
実施例１２
５−メトキシ−１’−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０１１７】
【化１９】
2010513385.tif 000022
【０１１８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：  ５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（欧州特許第７２２９４１号に記載されている）
−酸：  ３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３９０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
実施例１３
１’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルカルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０１２０】
【化２０】
2010513385.tif 000023
【０１２１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：  ３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（調製は、Organic Process Research & Development (2006), 10(4), 822-828.に記載されている）
−酸：  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３４８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
実施例１４
６−メトキシ−１’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルカルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０１２３】
【化２１】
2010513385.tif 000024
【０１２４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：  ６−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（調製は、欧州特許第７２２９４１号に記載されている）
−酸：  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２５】
実施例１５
６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルカルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０１２６】
【化２２】
2010513385.tif 000025
【０１２７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：  ６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（調製は、欧州特許第７２２９４１号に記載されている）
−酸：  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１’−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０１２９】
【化２３】
2010513385.tif 000026
【０１３０】
Ｎ−メチル化ラクトン中間体の調製：
乾燥ＴＨＦ（２００ml）中の置換オルト−ブロモ安息香酸（１０．９ｇ、５０mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン類中１．６M）（１００mmol）を−７８℃で滴下（３時間）し、得られた溶液を、さらに２時間、同じ温度で撹拌した。乾燥ヘキサン（２５ml）中の新たに蒸留されたＮ−メチル ４−ピペリドン（７．９１ｇ、７０mmol）を、３０分にわたって同じ温度で加えた。次に、混合物を室温で撹拌して、最後にエーテル（２００ml）及び水（３００ml）に加えた。塩基（水性）層を、エーテル（５×１００ml）で抽出し、水層を濃塩酸（ｐＨ２〜３）で酸性化して、エーテルで抽出した。水溶液を１時間沸騰させ、次に０〜５℃に冷却して、冷水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ９〜１０）にした。冷溶液を迅速にクロロホルム（５×２００ml）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、明黄色の固体を得て、それを３０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶離する中性アルミナで精製して、白色の固体としてＮ−メチル化ラクトン１．７５ｇ（１５％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.68-1.75 (m, 2H), 2.18-2.19 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.44-2.52 (m, 2H), 2.68-2.84 (m, 2H), 2.84-2.85 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H); FIA-MS: 236 (M + 1)。
【０１３１】
シアノ−ピペリジン中間体の調製：
乾燥クロロホルム（１０ml）中の上記からのＮ−メチル化ラクトン（１．１７ｇ、５mmol）の溶液に、臭化シアン（６０mmol）を加えて、得られた溶液を３６時間還流した。反応混合物を５％ ＨＣｌ（５ml）で、次に水（２．５ml）で抽出した。クロロホルム溶液を、乾燥（無水ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、淡黄色の固体を得て、それを１％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーに付して、所望のシアノ−ピペリジン ８５８mg（７０％）を白色の固体として得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.72-1.76 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 1H), 3.48-3.60 (m, 4H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.11-7.28 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H); IR (KBr): 3492, 3043, 2216, 1760, 1602, 1478 cm-1。
【０１３２】
６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの調製：
上記シアノ−ピペリジン（１．２３ｇ、５mmol）を、エチレングリコール（５ml）及び水酸化ナトリウム（０．８２ｇ、２０．５mmol）で、１５〜２０分間、１３０℃で加熱した。ほとんどのエチレングリコールを、高圧下で蒸留により除去した。残留反応混合物を水で希釈して、クロロホルムで繰り返し抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ、濃縮し、半固体物質を得て、それを、ＮＨ３（水溶液）を含有する５〜７％ ＭｅＯＨ２ＣＩ２で溶離するＡｌ２Ｏ３カラムで精製して、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン ７８９mg（６０％）を淡黄色の固体として得た。1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz):δ1.47-1.50 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 2H0, 2.79-2.85 (m, 2H), 2.95-2.97 (m, 2H), 3.73-3.76 (m, 2H), 4.12-4.14 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C-NMR (d6-DMSO, 100 MHz):  35.9, 42.3, 59.3, 70.4, 84.6, 106.4, 116.6, 117.0, 126.8, 156.9, 163.9, 168.5; FIA-MS: 264.3 (M + 1)。
【０１３３】
実施例１６
５−ブロモ−１’−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１３４】
【化２４】
2010513385.tif 000027
【０１３５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：  ５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書において下記に記載されているように調製した）
−酸：  ３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１３７】
【化２５】
2010513385.tif 000028
【０１３８】
１，５−ジクロロ−３−メチル−３−アザペンタン塩酸塩（３）：
ギ酸（１０．０ｇ；０．２mol）及び３７％ホルムアルデヒド（２０ml）を、還流冷却器を装備した２５０ml丸底フラスコ中で混合した。１，５−ジクロロ−３−アザペンタン塩酸塩（１７．０ｇ；０．１mol）を加えて、溶液を、機械式撹拌を用いて１００℃で加熱した。３時間後、温度を１２０℃に２０分間上昇させ、最後に室温に放冷した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、（３）を定量的収率で白色の固体として得た。1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ 3.0 (s, 3 H); 3.45 (br s, 2 H); 3.62 (br s, 2 H); 4.07 (br s, 4 H)。
【０１３９】
１，２−ベンゾ−８−メチル−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−４−オン（５）：
ＴＨＦ（５００ml）中のオキシインドール（４）（６．２５ｇ、４７mmol）の溶液を、−７８℃に冷却して、それに、ＴＨＦ（３００ml）中のナトリウムヘキサメチルジシラジド（４３ｇ、２３５mmol）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で滴下した。−７８℃で４５分間撹拌後、Ｎ-メチルビス（２−クロロメチル）アミン塩酸塩（９ｇ、４７mmol）を固体のまま加えた。反応混合物を−７８℃で１時間、室温で２４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（９０ml）でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。有機抽出物を、ブライン（２５ml）で洗浄し、乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、勾配）に付して、（５）を固体６ｇ（５７％）として得た。1HNMR (CD3OD, 400MHz)δ1.84(m, 2 H); 2.51(m, 2 H); 2.62 (s, 3H); 3.02 (m, 2 H); 3.37 (m, 2H); 6.82 (d, 1 H, J = 7.68 Hz); 6.94 (t, 1 H, J = 7.58 Hz); 7.12 (t, 1 H, J = 7.7 Hz); 7.26 (d, 1 H, J = 9 Hz); 9.27 (br s, 1H)。
【０１４０】
５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’メチル（６）：
ＣＨ３ＣＮ（１００ml）及びＭｅＯＨ（５ml）中の１，２−ベンゾ−８−メチル−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−４−オン（６．３ｇ、２９．１mmol）の溶液を、−５℃に冷却して、ＮＢＳ（７．８ｇ、４４mmol）を撹拌しながらゆっくり加えた。反応混合物を０℃で３．５時間撹拌した。溶媒を減圧により除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２〜２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、６ｇを固体として得た。固体化合物を、酢酸エチル（６００ml）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。減圧下で溶媒を蒸発させて、（６）４．２ｇ（４７％）を得た。1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.9 及び 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.86 (m, 4H)。
【０１４１】
５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３、４’−ピペリジン］−１’−シアノ（７）：
５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３、４’−ピペリジン］−１’−メチル（６）（４．６ｇ、１５．６mmol）を、クロロホルム（７００ml）に溶解し、ＣＮＢｒ（２２ｇ、２０９．５mmol）で室温にて処理した。混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、塩化メチル（３００ml）で希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×１００ml）で洗浄した。混合物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した後、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、（７）を固体３．９ｇ（８２％）として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.52 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.8 及び 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.86 (m, 2H)。
【０１４２】
５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（２）：
５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−シアノ（７）（３．３ｇ、１０．８mmol）を、エチレングリコール（１０ml）に懸濁した。混合物をＮａＯＨ（１．８ｇ、４５mmol）で処理して、１３０℃に１５分間加熱した。それを塩化メチレン（５００ml）で希釈して、１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×１００ml）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、（２）を明セラミックホワイトの固体、１．８ｇ（６０％）、融点２５６〜２５８℃として得た。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.6 (br s, 1H, NH), 7.57 (d, J = 1.84Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H, NH), 3.06 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ 180.93, 140.64, 137.98, 130.42, 126.75, 113.20, 111.45, 46.24, 40.92, 32.94。分析：C12H13BrN2Oに対する計算値: C, 51.26; H, 4.66; N, 9.9. 実測値: C, 50.87; H, 4.91; N, 9.67。
【０１４３】
実施例１７
１’−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イル）カルボニル］スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］
【０１４４】
【化２６】
2010513385.tif 000029
【０１４５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：  スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］、
−酸：  ３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３４２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
実施例１８
１’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルカルボニル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］
【０１４７】
【化２７】
2010513385.tif 000030
【０１４８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：  スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］、
−酸：  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３３０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【国際調査報告】
2010513385.tif 000035
2010513385.tif 000036
2010513385.tif 000037