(57)【要約】本発明は、本明細書で定義されている通りの式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物ならびにその塩を提供する。この化合物は、抗増殖剤としての活性を有し得る。さらに、本発明は、癌を治療するための治療法であって、そのような療法を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト男性または女性）に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む治療法を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を調製するために有用な、本明細書で開示されている方法および中間体も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化４１】
2010535204.tif 000043
［式中、
【化４２】
2010535204.tif 000044
で表される結合は、単結合または二重結合であり、
Ａは（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−）ｘまたは（−ＣＨ（Ｒ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）ｘであり、
Ｂは式：
【化４３】
2010535204.tif 000045
の基であり、
Ｃは（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−）ｙまたは（−ＣＨ（Ｒ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）ｙであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｘは１または２であり、
ｙは、０、１または２であり、
但し、ｎ、ｐ、ｘおよびｙの和は４であり、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
ＷおよびＺのうちの一方は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、ＷおよびＺのうちの他方はＣＲ６であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０で場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８およびＮＲ７Ｒ８（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されており、
各Ｒは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１３Ｒ１４（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルであるか、あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成する］
であって、但し、ＹＭ−２１６３９１ではない式（Ｉ）の化合物
またはその塩。
【請求項２】
【化４４】
2010535204.tif 000046
で表される前記結合が単結合または二重結合であり、
Ａが（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−）ｘまたは（−ＣＨ（Ｒ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）ｘであり、
Ｂが式：
【化４５】
2010535204.tif 000047
の基であり、
Ｃが（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−）ｙまたは（−ＣＨ（Ｒ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）ｙであり、
ｎが、０、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、
ｘが１または２であり、
ｙが、０、１または２であり、
但し、ｎ、ｐ、ｘおよびｙの和は４であり、
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
ＷおよびＺのうちの一方が、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、ＷおよびＺのうちの他方がＣＲ６であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれが、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０で場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ７Ｒ８およびＮＲ７Ｒ８（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されており、
各Ｒが、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１３Ｒ１４（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ７およびＲ８のそれぞれが、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ７およびＲ８が、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ９およびＲ１０のそれぞれが、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で置換されているか、あるいはＲ９およびＲ１０が、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれが、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４のそれぞれが、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ１３およびＲ１４が、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれが、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルであるか、あるいはＲ１５およびＲ１６が、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成する、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
但し、ＹＭ−２１６３９１ではない式（Ｉ）の化合物
またはその塩。
【請求項３】
【化４６】
2010535204.tif 000048
で表される前記結合が二重結合である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ’）
【化４７】
2010535204.tif 000049
の化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
各ＸがＯである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒが、水素、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよびベンジルから独立に選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルから独立に選択され、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルは、ＮＲ１１Ｒ１２で場合によって置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒが、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルまたは４−アミノブチルから独立に選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がＨである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がＨである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５がＨである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ６がＨである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが−ＣＨ（Ｒ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが−ＣＨ（Ｒ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
式：
【化４８】
2010535204.tif 000050
【化４９】
2010535204.tif 000051
の化合物である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
式：
【化５０】
2010535204.tif 000052
【化５１】
2010535204.tif 000053
の化合物である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
式：
【化５２】
2010535204.tif 000054
の化合物である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
式：
【化５３】
2010535204.tif 000055
の化合物である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
式：
【化５４】
2010535204.tif 000056
の化合物である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
式：
【化５５】
2010535204.tif 000057
の化合物である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
式：
【化５６】
2010535204.tif 000058
の化合物である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ＷがＯまたはＳであり、ＺがＣＲ６である、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
ＺがＯまたはＳであり、ＷがＣＲ６である、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記の式：
【化５７】
2010535204.tif 000059
の化合物ではない、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記の式：
【化５８】
2010535204.tif 000060
の化合物ではない、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物：
【化５９】
2010535204.tif 000061
［式中、
各Ｘは、独立に、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
各Ｒは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１３Ｒ１４（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルであるか、あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成する］
またはその塩。
【請求項３５】
各Ｒが、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１３Ｒ１４（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されている、
請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
各ＸがＯである、請求項３４または請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
各ＲがＨである、請求項３４から３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
【化６０】
2010535204.tif 000062
またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
【化６１】
2010535204.tif 000063
またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
請求項１から３９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４１】
癌を治療するための治療法であって、そのような療法を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１から３９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む治療法。
【請求項４２】
Ｇ−四重鎖ＤＮＡを安定化するための方法であって、該Ｇ−四重鎖ＤＮＡを請求項１から３９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩と接触させるステップを含む方法。
【請求項４３】
医学的療法において使用するための、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４４】
哺乳動物における癌の治療に有用な薬剤の製造のための、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項４５】
癌の予防的または治療的処置において使用するための、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４６】
前記癌が、鼻咽頭癌、乳癌、膵癌、白血病、急性白血病、卵巣癌、結腸癌、頭頸部癌である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４７】
前記癌が、鼻咽頭癌、乳癌、膵癌、白血病、急性白血病、卵巣癌、結腸癌、頭頸部癌である、請求項４５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先権
本願は、２００７年８月２日に出願された米国仮特許出願第６０／９５３，６４８号の優先権を主張し、この米国仮特許出願は本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アントラキノン、アクリジン、カチオン性ポルフィリン、ペリレン、チジウム（ｔｈｉｄｉｕｍ）誘導体、フルオレノン、五環系アクリジニウム塩、フルオロキノフェノキサジンおよびその他特定の種々雑多な多環式化合物を含む多様な一連の化合物は、Ｇ−四重鎖ＤＮＡを安定化することが報告されている。これらの化合物のほとんどは、Ｇ−四重鎖対二重鎖ＤＮＡに対する選択性を殆どまたは全く有さない。
【０００３】
テロメスタチンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ａｎｕｌａｔｕｓ  ３５３３−ＳＶ４から単離される天然産物である（非特許文献１）。テロメスタチンは、その発見時、テロメラーゼの最も強力な阻害剤と見なされた。インビトロにおいて、テロメスタチンはＧ−四重鎖対二重鎖ＤＮＡを７０：１の比率で安定化する（非特許文献２）。この天然産物で処理した細胞は細胞老化表現型を呈するため、テロメスタチンはインビボにおいてもテロメラーゼ機能を阻害することが示唆されている。テロメア機能不全と同様に、テロメスタチンはＡＴＭシグナル伝達経路を活性化する。テロメスタチンをＧ−四重鎖と相互作用させる正確な機序は決定的に解明されてはいないが、テロメスタチンは、Ｋ６２白血病細胞の平板効率を確かに抑制し、しかし、天然の骨髄ＣＤ３４陽性細胞からの前期赤芽球形前駆細胞（ＢＦＵ−Ｅ）および後期赤芽球形前駆細胞（ＣＦＵ−ＧＭ）に与える影響ははるかに少ない（非特許文献３）。
【０００４】
【化１】
2010535204.tif 000002
テロメスタチンの抗癌可能性は、そのテロメラーゼ阻害活性（ＩＣ５０  ５ｎＭ）およびアポトーシスを増強するその能力にある。テロメスタチンは、ヒト神経芽腫細胞株ＳＫ−Ｎ−ＡＳ、ＬＡＮ５、ＷＡＣ２およびＬＡＮ１において、ＩＣ５０値がそれぞれ０．８、２．５、３．２および４．０μＭの細胞毒性（非特許文献４）を有すると判断され、そしてヒト膵癌ＭｉａＰａＣａにおいて、ＩＣ５０値が０．５μＭの細胞毒性（非特許文献５）を有すると判断されている。
【０００５】
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｎｏｂｉｌｉｓから単離された別の大環状ポリオキサゾールであるＹＭ−２１６３９１は、ヒト乳癌細胞株ＨＢＣ−４、ＢＳＹ−１、ＨＢＣ−５、ＭＣＦ−７およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対して１５〜３３ｎＭの範囲のＧＩ５０値で活性を有する（非特許文献６、および非特許文献７）。
【０００６】
【化２】
2010535204.tif 000003
ＹＭ−２１６３９１の作用機序は、未だ解明されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｈｉｎｙａら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、２００１年、１２３巻、１２６２〜１２６３頁
【非特許文献２】Ｋｉｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００３年、６３巻、３２４７〜３２５６頁
【非特許文献３】Ｔａｕｃｈｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００３年、２２巻、５３３８〜５３４７頁
【非特許文献４】Ｂｉｎｚら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、２００５年、４１巻、２８７３〜２８８１頁
【非特許文献５】Ｌｉｕら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ、２００５年、２４巻、１８０１〜１８１５頁
【非特許文献６】Ｓｏｈｄａ，  Ｋ−ｙ．ら、Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、２００５年、５８巻、２７〜３１頁
【非特許文献７】Ｓｏｈｄａ，  Ｋ−ｙ．ら、Ｈｉｒａｍｏｔｏ，  Ｍ．、Ｓｕｚｕｍｕｒａ，  Ｋ−ｉ．、Ｔａｋｅｂａｙａｓｈｉ，  Ｙ．、Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｋ−ｉ．、Ｔａｎａｋａ，  Ａ．、Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、２００５年、５８巻、３２〜３６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
現在、癌等の疾患を治療するために有用な新規治療剤および治療法が必要である。そのような作用物質は、Ｇ−四重鎖ＤＮＡに対して改善された結合親和性を有し得、かつ／または有利な薬物様特性を有し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、抗癌特性を示す化合物を提供する。したがって、本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化３】
2010535204.tif 000004
［式中、
【００１１】
【化４】
2010535204.tif 000005
で表される結合は、単結合または二重結合であり、
Ａは（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−）ｘまたは（−ＣＨ（Ｒ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）ｘであり、
Ｂは式：
【００１２】
【化５】
2010535204.tif 000006
の基であり、
Ｃは（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−）ｙまたは（−ＣＨ（Ｒ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）ｙであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｘは１または２であり、
ｙは、０、１または２であり、
但し、ｎ、ｐ、ｘおよびｙの和は４であり、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
ＷおよびＺのうちの一方は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、ＷおよびのＺうちの他方はＣＲ６であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０で場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８およびＮＲ７Ｒ８（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されており、
各Ｒは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１３Ｒ１４（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルであるか、あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成する］
またはその塩
である、本発明の化合物が提供される。
【００１３】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物はＹＭ−２１６３９１ではない。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物：
【００１５】
【化６】
2010535204.tif 000007
［式中、
各Ｘは、独立に、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
各Ｒは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１３Ｒ１４（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルであるか、あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成する］
またはその塩
も提供する。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
【００１７】
さらに、本発明は、癌を治療するための治療法であって、そのような療法を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト男性または女性）に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む治療法を提供する。
【００１８】
本発明は、医学的療法において使用するための（例えば、癌を治療する際に使用するための）式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびにヒト等の哺乳動物における癌の治療に有用な薬剤の製造のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【００１９】
本発明は、癌の予防的または治療的処置において使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩も提供する。
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を調製するために有用な、本明細書で開示されている方法および中間体も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
詳細な説明
別段の記載がない限り、下記の定義が使用される。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ等は直鎖および分岐鎖両方の基を指すが、プロピル等の個々の基への言及は、直鎖基、具体的に言及されているイソプロピル等の分岐鎖異性体のみを包含する。アリールは、フェニル基、または少なくとも１個の環が芳香族である約９〜１０個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環基を指す。ヘテロアリールは、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含み、残りは炭素である５または６環員を含有する、芳香族複素環を指し、この環は、ベンゼン環または別の５もしくは６員のヘテロ芳香環と場合によってオルト縮合している。
【００２２】
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性形態およびラセミ形態で存在し得、単離され得ることが当業者には理解されよう。いくつかの化合物は、多型を示し得る。本発明は、本明細書に記載されている有用な特性を有する本発明の化合物の、任意のラセミ形態、光学活性形態、多型形態もしくは立体異性形態またはそれらの混合物を網羅することを理解すべきであり、光学活性形態をどのように調製するかは当技術分野において既知である（例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割によって、光学活性出発材料からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離によって）。
【００２３】
基、置換基および範囲のための以下に列挙される特定の値は、例示に過ぎず、他の規定値または基および置換基のための規定範囲内の他の値を除外するものではない。
【００２４】
具体的には、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチルまたはヘキシルであってよく、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニルまたは５−ヘキセニルであってよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルは、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルであってよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシまたはヘキシルオキシであってよく、アリールは、フェニル、インデニルまたはナフチルであってよい。アリールはフェニルであってよい。ヘテロアリールはピリジルであってよい。
【００２５】
【化７】
2010535204.tif 000008
で表される結合の例は、二重結合である。
【００２６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）
【００２７】
【化８】
2010535204.tif 000009
の化合物である。
【００２８】
式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物中の各Ｘについての特定の値の例は、Ｏである。
【００２９】
式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−の各基の例は、Ｄ−またはＬ−グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニン（より特別には、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニン）等のＤ−またはＬ−アミノ酸の残基である。
【００３０】
Ｒについての特定の値の例は、独立に、水素、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよびベンジル、より特別には、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよびベンジルである。
【００３１】
Ｒについての特定の値の例は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルは、ＮＲ１１Ｒ１２で場合によって置換されている。
【００３２】
Ｒについての特定の値の例は、独立に、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルまたは４−アミノブチルである。
【００３３】
Ｒ１についての特定の値は、水素である。
【００３４】
Ｒ２についての特定の値は、水素である。
【００３５】
Ｒ３についての特定の値は、水素または−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲａＲｂであり、ここで、ｑは、１、２、３または４であり、Ｒａは水素であり、Ｒｂは、アセチル、ベンゾイル、ピリジルカルボニル、メトキシカルボニル、Ｎ−メチルアミノカルボニルまたはフェニルである。
【００３６】
Ｒ４についての特定の値は、水素である。
【００３７】
Ｒ５についての特定の値は、水素、メチル、フェニル、Ｎ−メチルアミノフェニル、Ｎ−アセチルアミノエチルフェニル、ピリジルまたはメトキシピリジルである。
【００３８】
Ｒ６についての特定の値は、水素である。
【００３９】
Ａについての特定の値は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−である。
【００４０】
Ａについての特定の値は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−である。
【００４１】
Ａについての特定の値は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−である。
【００４２】
Ａについての特定の値は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−である。
【００４３】
Ａについての特定の値は、−ＣＨ（Ｒ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００４４】
Ａについての特定の値は、−ＣＨ（Ｒ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００４５】
Ａについての特定の値は、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００４６】
Ａについての特定の値は、−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００４７】
式（Ｉ）の特定の化合物は、
【００４８】
【化９】
2010535204.tif 000010
である。
【００４９】
式（Ｉ）の特定の化合物は、
【００５０】
【化１０】
2010535204.tif 000011
【００５１】
【化１１】
2010535204.tif 000012
である。
【００５２】
式（Ｉ）の特定の化合物は、
【００５３】
【化１２】
2010535204.tif 000013
である。
【００５４】
式（Ｉ）の特定の化合物は、
【００５５】
【化１３】
2010535204.tif 000014
である。
【００５６】
式（Ｉ）の特定の化合物は、
【００５７】
【化１４】
2010535204.tif 000015
である。
【００５８】
式（Ｉ）の特定の化合物は、
【００５９】
【化１５】
2010535204.tif 000016
である。
【００６０】
特定の化合物群は、ＷがＯまたはＳであり、ＺがＣＲ６である化合物である。
【００６１】
特定の化合物群は、ＺがＯまたはＳであり、ＷがＣＲ６である化合物である。
【００６２】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記の式：
【００６３】
【化１６】
2010535204.tif 000017
の化合物ではない。
【００６４】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記の式：
【００６５】
【化１７】
2010535204.tif 000018
の化合物ではない。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の代表例は、式：
【００６７】
【化１８】
2010535204.tif 000019
【００６８】
【化１９】
2010535204.tif 000020
の化合物である。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（［式中、ｘは１であり、ｙは０であり、ｎ＋ｐは、１、２または４である］および［式中、ｘは１であり、ｙは１であり、ｐは１であり、ｎは０または２である］）を提供する。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、ｘは１であり、ｙは０であり、ｎ＋ｐは、１、２または４である］を提供する。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、ｘは１であり、ｙは１であり、ｐは１であり、ｎは０または２である］を提供する。
【００７２】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物：
【００７３】
【化２０】
2010535204.tif 000021
［式中、
【００７４】
【化２１】
2010535204.tif 000022
で表される結合は、単結合または二重結合であり、
Ａは（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−）ｘまたは（−ＣＨ（Ｒ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）ｘであり、
Ｂは式：
【００７５】
【化２２】
2010535204.tif 000023
の基であり、
Ｃは（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−）ｙまたは（−ＣＨ（Ｒ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）ｙであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｘは１または２であり、
ｙは、０、１または２であり、
但し、ｎ、ｐ、ｘおよびｙの和は４であり、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
ＷおよびＺのうちの一方は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、ＷおよびＺのうちの他方はＣＲ６であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０で場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ７Ｒ８およびＮＲ７Ｒ８（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されており、
各Ｒは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１３Ｒ１４（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルであるか、あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成する］
またはその塩
である、本発明の化合物が提供される。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物：
【００７７】
【化２３】
2010535204.tif 000024
［式中、
各Ｘは、独立に、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
各Ｒは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１３Ｒ１４（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、１個または複数のＮＲ１５Ｒ１６で場合によって置換されているか、あるいはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルであるか、あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成する］
またはその塩
も提供する。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、直鎖の必要とされるポリアゾールおよびアミノ酸を含む中間体またはその保護誘導体を形成し、次いでアミド結合を形成することによってこれを環化し、任意の保護基を場合によって除去し、かつ／または塩を形成することによって調製できる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物への合成経路の例を、以下のスキーム１〜１５に提供する。
【００８０】
スキーム１
【００８１】
【化２４】
2010535204.tif 000025
ここで、Ｚ＝ＣＨの場合はＷ＝Ｏであり、Ｚ＝Ｏの場合はＷ＝ＣＨである。
【００８２】
スキーム２
【００８３】
【化２５】
2010535204.tif 000026
ここで、Ｚ＝ＣＨの場合はＷ＝Ｏであり、Ｚ＝Ｏの場合はＷ＝ＣＨである。
【００８４】
スキーム３
【００８５】
【化２６】
2010535204.tif 000027
ここで、Ｚ＝ＣＨの場合はＷ＝Ｏであり、Ｚ＝Ｏの場合はＷ＝ＣＨである。
【００８６】
スキーム４
【００８７】
【化２７】
2010535204.tif 000028
スキーム５
【００８８】
【化２８】
2010535204.tif 000029
スキーム６
【００８９】
【化２９】
2010535204.tif 000030
ここで、Ｚ＝ＣＨの場合はＷ＝Ｏであり、Ｚ＝Ｏの場合はＷ＝ＣＨである。
【００９０】
スキーム７
【００９１】
【化３０】
2010535204.tif 000031
ここで、Ｚ＝ＣＨの場合はＷ＝Ｏであり、Ｚ＝Ｏの場合はＷ＝ＣＨである。
【００９２】
スキーム８
【００９３】
【化３１】
2010535204.tif 000032
スキーム９
【００９４】
【化３２】
2010535204.tif 000033
スキーム１０
【００９５】
【化３３】
2010535204.tif 000034
スキーム１１
【００９６】
【化３４】
2010535204.tif 000035
スキーム１２
【００９７】
【化３５】
2010535204.tif 000036
スキーム１３
【００９８】
【化３６】
2010535204.tif 000037
スキーム１４
【００９９】
【化３７】
2010535204.tif 000038
スキーム１５
【０１００】
【化３８】
2010535204.tif 000039
化合物が十分に塩基性または酸性である場合、本発明の化合物の塩は、本発明の化合物を単離しまたは精製するための中間体として有用となり得る。さらに、薬学的に許容される酸塩または塩基塩としての本発明の化合物の投与が適切な場合がある。薬学的に許容される塩の例は、生理的に許容されるアニオンを形成する酸を用いて形成された有機酸付加塩、例えば、トシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む適切な無機塩類も形成され得る。
【０１０１】
薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の標準的手順を使用して、例えば、アミン等の十分に塩基性の化合物を適切な酸と反応させて生理的に許容されるアニオンを生じさせることにより、得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を作製することもできる。
【０１０２】
本発明の化合物は、医薬組成物として処方し、ヒト患者等の哺乳動物宿主に、選定された投与経路に適合される種々の形態で、例えば、経口的または非経口的に、静脈内経路、筋肉内経路、局所的経路または皮下経路によって、投与することができる。
【０１０３】
よって、本化合物は、不活性希釈剤等の薬学的に許容されるビヒクルまたは吸収可能な食用担体と組み合わせて、例えば経口的に全身投与できる。本化合物は、硬殻または軟殻ゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤に圧縮してもよく、または患者食の食品ととも直接組み合わせてもよい。経口治療的投与の場合、活性化合物を１種または複数の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース等の形態で使用することができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有していなくてはならない。組成物および製剤の割合は、当然ながら変動し得、便宜的に、所与の単位剤形の重量の約２〜約６０％であってよい。そのような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量レベルが得られるようなものである。
【０１０４】
錠剤、トローチ、丸薬、カプセル等は、下記：トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤；第二リン酸カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム等の甘味剤も含有し得、あるいはペパーミント、冬緑油もしくはサクランボ香味料等の香味剤もまた添加され得る。単位剤形がカプセルである場合、これは、上記種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコール等の液体担体を含有し得る。様々な他の材料がコーティングとして存在し得るか、そうでなければ上記固体単位剤形の物理的形態を改変し得る。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルを、ゼラチン、ワックス、セラックまたは砂糖等でコーティングしてよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、染料、ならびにサクランボまたはオレンジ香味等の香味料を含有し得る。当然ながら、任意の単位剤形を調製する際に使用される任意の材料は、用いられる量で薬学的に許容され、かつ実質的に非毒性でなくてはならない。加えて、活性化合物は、持続放出製剤およびデバイスに組み込まれてよい。
【０１０５】
活性化合物は、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与してもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、非毒性界面活性剤と場合によって混合された水中で調製され得る。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物中ならびに油中で調製され得る。通常の保存および使用条件下では、これらの製剤は微生物の成長を防止するための保存料を含有する。
【０１０６】
注射または注入に適した医薬剤形は、活性成分を含む無菌水溶液もしくは分散剤または無菌粉末を含み得、これらは、リポソーム中に場合によってカプセル化された、無菌の注射用もしくは注入用溶液または分散剤の即時調製のために適合される。いずれの場合も、最終的な剤形は、製造および保存条件下において、無菌、流動性かつ安定でなくてはならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステルおよびそれらの適切な混合物を含む、溶媒または液体分散媒質であってよい。適正な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散剤の場合には必要な粒径の維持により、または界面活性剤の使用により、維持できる。微生物の活動の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中で吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらされ得る。
【０１０７】
無菌の注射用溶液は、必要量の活性化合物を適切な溶媒に、必要に応じて上記に列挙した様々な他の成分とともに組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製できる。無菌の注射用溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、活性成分の粉末および予め無菌濾過した溶液中に存在する任意のさらなる所望の成分が得られる。
【０１０８】
局所投与の場合、本化合物は、例えばそれらが液体の場合、純粋な形態で適用され得る。しかしながら、概して、固体であっても液体であってもよい皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物または処方物としてそれらを皮膚に投与することが望ましい。
【０１０９】
有用な固体担体は、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等の微粉化した固体を含む。有用な液体担体は、水、アルコールもしくはグリコールまたは水−アルコール／グリコール混和物を含み、この中に本化合物を有効レベルで、場合によって非毒性界面活性剤の助力により溶解しまたは分散させることができる。香料等のアジュバントおよびさらなる抗菌剤を添加して、所与の使用のための特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、吸収性パッドから適用されても、絆創膏および他の包帯剤に含浸させるために使用されても、またはポンプ式もしくはエアゾール噴霧器を使用して患部に噴霧されてもよい。
【０１１０】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性無機材料等の増粘剤を液体担体とともに用いて、使用者の皮膚への直接適用用の塗布可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することもできる。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物を皮膚へ送達するために使用され得る有用な皮膚科学的組成物の例は、当技術分野において既知であり、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物の有用な用量は、それらのインビトロ活性およびインビボ活性を動物モデルにおいて比較することによって決定できる。マウスおよび他の動物における有効用量のヒトへの外挿方法は当技術分野において既知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【０１１３】
概して、ローション等の液体組成物中における式（Ｉ）の化合物の濃度は、約０．１〜２５重量％、好ましくは約０．５〜１０重量％である。ゲルまたは粉末等の半固体または固体組成物における濃度は、約０．１〜５重量％、好ましくは約０．５〜２．５重量％である。
【０１１４】
治療において使用するために必要な化合物またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与経路、治療されている状態の性質ならびに患者の年齢および状態によっても変動し、最終的には担当医または臨床医の裁量による。
【０１１５】
しかしながら、概して、適切な用量は、１日当たり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１０〜約７５ｍｇ／体重ｋｇ）の範囲内（例えば、１日当たりレシピエントの体重１キログラムにつき３〜約５０ｍｇ）、好ましくは、６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内、最も好ましくは、１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
【０１１６】
化合物は、例えば、単位剤形当たり５〜１０００ｍｇ、便宜的に１０〜７５０ｍｇ、最も便宜的に５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で便宜的に投与される。
【０１１７】
理想的には、活性成分は、約０．５〜約７５μＭ、好ましくは約１〜５０μＭ、最も好ましくは約２〜約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与すべきである。これは、例えば、場合によって生理食塩水中の活性成分の０．０５〜５％溶液の静脈注射によって、または約１〜１００ｍｇの活性成分を含有するボーラスとして経口投与することによって達成できる。望ましい血中レベルは、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を提供するための持続注入によって、または約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの活性成分（複数可）を含有する間欠注入によって維持できる。
【０１１８】
望ましい用量は、便宜的に、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割した用量として、例えば１日当たり２、３、４回以上の分割用量として提示され得る。サブ用量自体を、例えば、注入器からの複数の吸入または複数滴の眼への適用によって等、いくつかの不連続な疎らに間隔を空けた投与にさらに分割してよい。
【０１１９】
本発明の化合物は、他の治療剤、例えば、癌の治療に有用な他の作用物質と組み合わせて投与してもよい。したがって、一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の他の治療剤および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む組成物も提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の他の治療剤、包装材料、ならびに癌を治療するために本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩および他の治療剤（１種または複数）を動物に投与するための説明書を含むキットも提供する。
【０１２０】
本発明の化合物の、Ｇ−四重鎖ＤＮＡを安定化する能力は、当技術分野において既知の薬理学モデルを使用して、または以下に記載する試験Ａを使用して決定できる。
【０１２１】
試験Ａ  Ｇ−四重鎖ＤＮＡの安定化
分析を実施して、核酸の二重鎖、三重鎖および四重鎖形態を結合し、熱的に安定化する作用物質の能力を決定することができる。この目的のために、核酸のＵＶ吸光度をＨＸＤＶの不在下および存在下における温度の関数としてモニターする。二重鎖および三重鎖核酸の融解は、概して、２６０ｎｍでの濃色シフト（ｈｙｐｅｒｃｈｒｏｍｉｃ  ｓｈｉｆｔ）に関連し、一方、四重鎖核酸の融解は、２９５ｎｍでの淡色シフト（ｈｙｐｏｃｈｒｏｍｉｃ  ｓｈｉｆｔ）に関連する。よって、二重鎖および三重鎖の温度依存性の吸光度を２６０ｎｍでモニターし、対応する四重鎖吸光度を２９５ｎｍでモニターする。ＳＴ  ＤＮＡ、ｐ（ｒＡ）・ｐ（ｒＵ）、ｐ（ｒＡ）・ｐ（ｄＴ）、ｐ（ｄＡ）・２ｐ（ｄＴ）、ｐ（ｒＡ）・２ｐ（ｒＵ）、ｄ（Ｔ２ＡＧ３）４およびｒ（ＵＧ４Ｕ）を、ＤＮＡ二重鎖、ＲＮＡ二重鎖、ハイブリッドＤＮＡ・ＲＮＡ二重鎖、ＤＮＡ三重鎖、ＲＮＡ三重鎖、ＤＮＡ四重鎖およびＲＮＡ四重鎖の代表的モデルとしてそれぞれ使用する。すべてのＵＶ融解研究は、カリウムイオンの存在下、ｐＨ７．５で行う。
【０１２２】
Ｇ−四重鎖ＤＮＡを安定化する化合物の能力は、以下に記載する試験Ｂを使用して決定することもできる。
【０１２３】
試験Ｂ  温度依存性の分光光度法
温度依存性の吸収実験は、熱電気制御のセルホルダーが装備されたＡＶＩＶモデル１４ＤＳ分光光度計（Ａｖｉｖ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ、Ｌａｋｅｗｏｏｄ、ＮＪ）で行う。すべての吸光度研究に１．０ｃｍの経路長を有する石英セルを使用する。温度依存性の吸収プロファイルを、２６０（二重鎖および三重鎖の場合）または２９５（四重鎖の場合）ｎｍのいずれかにおいて、５秒の平均化時間で取得する。温度を０．５℃増分で上昇させ、試料を各温度設定で１．５分間平衡化させる。四重鎖融解研究において、ｄ（Ｔ２ＡＧ３）４、９ＡＰ、１５ＡＰおよび２１ＡＰの濃度はストランド中５μＭ（ヌクレオチド中１２０μＭ）であり、一方、ｒ（ＵＧ４Ｕ）の濃度はストランド中２０μＭ（ヌクレオチド中１２０μＭ）である。二重鎖および三重鎖融解研究において、核酸濃度は、塩基対中１５μＭ（ヌクレオチド中３０μＭ）または塩基トリプル中１５μＭ（ヌクレオチド中４５μＭ）であり、ＨＸＤＶ濃度は、存在する場合、１５μＭである。すべてのＵＶ融解実験用の緩衝液は、１０ｍＭのＥＰＰＳ（ｐＨ７．５）を含有する。加えて、十分なＫＣｌを各溶液に添加して、総Ｋ＋濃度を、ｄ（Ｔ２ＡＧ３）４およびｐ（ｒＡ）・ｐ（ｄＴ）に対して１５０ｍＭ、ｒ（ＵＧ４Ｕ）に対して２ｍＭ、ＳＴ  ＤＮＡに対して５０ｍＭ、ｐ（ｄＡ）・２ｐ（ｄＴ）に対して２５０ｍＭ、またはｐ（ｒＡ）・２ｐ（ｒＵ）に対して２０ｍＭのいずれかにする。ＵＶ融解実験においてそれらを使用する前に、すべての核酸溶液を９０℃で５分間予熱し、４時間かけて室温にゆっくり冷却する。
【０１２４】
本発明の化合物の抗増殖活性は、当技術分野において既知の薬理学モデルを使用して、または以下に記載する試験Ｃを使用して決定できる。
【０１２５】
試験Ｃ  ＭＴＴアッセイを使用するＧ−四重鎖安定剤の評価
細胞株は、それらの相対的なテロメラーゼ活性に関するデータ、多様な器官部位、利用可能な比較データ、および無胸腺ヌードマウスにおいて固形腫瘍を形成するそれらの能力を含む１つまたは複数の要因に基づいて選択する。ＭＴＴアッセイの利点は、細胞毒性／細胞増殖抑制活性を容易に決定できることである。細胞を３７℃で４日間培養し、続いてＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチオゾール（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｚｏｌ）−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（Ｓｉｇｍａ）（０．１ｍｇ／ｍｌ）を添加する。細胞をＭＴＴで３時間処理し、次いで１００μｌの１００％ＤＭＳＯに溶解する。マイクロプレートリーダー（ＢＩＯ−ＲＡＤ製のモデル３５５０ＵＶ）を使用して、ＯＤ５７０における吸光度を計測する。ＭＴＴ値を、Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ単独で処理した細胞のＯＤ５７０に対して正規化する。各化合物のストック溶液を調製する。ＭＴＴアッセイは、分光分析および９６ウェルプレートを使用して実施する。
【０１２６】
ここで、下記の非限定的な実施例により、本発明を説明する。
【実施例】
【０１２７】
（実施例１）
本発明の代表的化合物の調製
本明細書に記載されているものと同様の手順を使用して、下記の本発明の代表的化合物を調製できる。
【０１２８】
【化３９】
2010535204.tif 000040
（実施例２）
本発明の代表的化合物の調製
本明細書に記載されているものと同様の手順を使用して、下記の本発明の代表的化合物を調製できる。
【０１２９】
【化４０】
2010535204.tif 000041
（実施例３）
下記は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含有する代表的な医薬剤形を説明するものである。
【０１３０】
【表１】
2010535204.tif 000042
上記の製剤は、薬学分野において既知である従来の手順によって得ることができる。
【０１３１】
すべての刊行物、特許および特許文献は、参照により個々に組み込まれるかの如く、参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、様々な特定のおよび好ましい実施形態および技術を参照して記載されている。しかしながら、本発明の趣旨および範囲内のまま、多くの変形および修正が為され得ることを理解すべきである。
【国際調査報告】
2010535204.tif 000064
2010535204.tif 000065
2010535204.tif 000066
2010535204.tif 000067