(57)【要約】本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノまたは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールであり（前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。）、またはＲ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ならびにメチル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよい５から１０員ヘテロアリール環系であり、もしくはＲ２はＣ４−７シクロアルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される任意の置換基であり、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ４は式ＩＩを有するキナゾリノン環またはイソキノリノン環の６位または７位に位置する基であり、ここで、Ｒ５はＲ６の１つと合一して、Ｏ、ＳおよびＮＲ９から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、またはＲ５はＲ７およびＲ８の１つと合一して、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい６から８員ヘテロ環式環を形成し、各Ｒ６は独立してＨ、ハロゲン、もしくはハロゲンまたはＳＯ２ＣＨ３で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである、またはＲ６の１つはＲ５と合一して、Ｏ、ＳおよびＮＲ９から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、シアノＣ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−３アルキルまたはＣ１−６アシルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルは、ヒドロキシ、１つ以上のハロゲンまたはジＣ１−２アルキルアミノで置換されていてもよく、またはＲ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合されている窒素と合一して、Ｏ、ＳおよびＮＲ１０から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、Ｃ１−��アルキル、ハロゲン、ヒドロキシから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。）のキナゾリノンまたはイソキノリノン誘導体に関する。2010502746.tif 000303
2010502746.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのキナゾリノンまたはイソキノリノン誘導体、
【化２９４】
2010502746.tif 000300
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノまたは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール（前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。）であり、
またはＲ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ならびにメチル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよい５から１０員ヘテロアリール環系であり、
またはＲ２はＣ４−７シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される任意の置換基であり、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ４は式ＩＩを有するキナゾリノン環またはイソキノリノン環の６位または７位に位置する基であり、
【化２９５】
2010502746.tif 000301
ここで、
Ｒ５はＲ６の１つと合一して、Ｏ、ＳおよびＮＲ９から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、またはＲ５はＲ７およびＲ８の１つと合一して、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい６から８員ヘテロ環式環を形成し、
各Ｒ６は独立してＨ、ハロゲン、もしくはハロゲンまたはＳＯ２ＣＨ３で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、またはＲ６の１つはＲ５と合一して、Ｏ、ＳおよびＮＲ９から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、シアノＣ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−３アルキルまたはＣ１−６アシルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルは、ヒドロキシ、１つ以上のハロゲンまたはジＣ１−２アルキルアミノで置換されていてもよく、
またはＲ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合されている窒素と合一して、Ｏ、ＳおよびＮＲ１０から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノおよびＣＯＯＲ１１から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
またはＲ７およびＲ８の１つはＹ、ＣＨ２ＹまたはＣＨ２ＣＨ２Ｙであり、ここで、Ｙは、ＳＯ２およびＮＲ１０から選択されるヘテロ環式部分を含む４から６員飽和ヘテロ環式環であり、前記環はメチルまたはハロゲンから選択される１つから２つの置換基で置換されていてもよく、
またはＲ７またはＲ８の１つはＲ５と合一して、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい６から８員ヘテロ環式環を形成し、
またはＲ７およびＲ８の１つはＲ１２と合一して、Ｏ、ＳおよびＮＲ１３から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ヒドロキシおよびオキソから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９またはＲ１０は独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アシルであり、
Ｒ１１はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
各Ｒ１２は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、またはＲ１２の１つはＲ７またはＲ８の１つと合一して、Ｏ、ＳおよびＮＲ１３から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ヒドロキシおよびオキソから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アシルであり、
ｍは２から３であり、ならびに
ＸはＮまたはＣＨである。）
または該誘導体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルまたは２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルである、請求項１に記載のキナゾリノンまたはイソキノリノン誘導体。
【請求項３】
Ｒ２が、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニルおよび３，５−ジメトキシフェニルから選択される置換フェニル環である、請求項１または請求項２に記載のキナゾリノンまたはイソキノリノン誘導体。
【請求項４】
Ｒ４が、
【化２９６】
2010502746.tif 000302
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１２は前記に定義された意味を有する。）
から選択される基である、請求項１から３のいずれか一項に記載のキナゾリノンまたはイソキノリノン誘導体。
【請求項５】
Ｒ４がキナゾリノンの６位にある置換基である、請求項１から４のいずれか一項に記載のキナゾリノン誘導体。
【請求項６】
ＸがＮである、請求項１から５のいずれか一項に記載のキナゾリノン誘導体。
【請求項７】
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−ｔ−ブチル−２−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［６−（ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｓ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（（Ｓ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（（Ｓ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（（Ｒ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（（Ｒ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（４−プロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−エチルピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（４−プロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−イソプロピル−２−［６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（１−シクロプロピルエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）アセトアミド、
Ｎ−イソプロピル−２−（６−（４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（２−（３−クロロフェニル）−６−（４−シクロプロピルメチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミドおよび
Ｎ−ｔ−ブチル−２−（２−（３−クロロフェニル）−６−（４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド
から選択されるキナゾリノン誘導体または該誘導体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項８】
治療において用いるための、請求項１から７のいずれか一項に記載のキナゾリノン誘導体または請求項１から４のいずれか一項に記載のイソキノリノン誘導体。
【請求項９】
１種以上の医薬的に許容される補助剤との混合物で、請求項１から７のいずれか一項に記載のキナゾリノン誘導体または請求項１から４のいずれか一項に記載のイソキノリノン誘導体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
ＨＰＡ系の活性の変調によって影響される障害または疾病の治療または予防のための薬剤の製造のための、請求項１から７のいずれか一項に記載のキナゾリノン誘導体または請求項１から４のいずれか一項に記載のイソキノリノン誘導体の使用。
【請求項１１】
薬剤がストレス関連障害または鬱病の治療または予防のためである、請求項１０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物および治療におけるこれらの化合物の使用、特にＨＰＡ系の活性の変調によって影響される障害または疾病の治療または予防のための薬剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）系は、ヒトおよび他の哺乳類における主たるストレス系である。様々な侵襲要因（および他の多数の刺激類）は、下垂体前葉からのホルモンＡＣＴＨ（副腎コルチコトロピンホルモン）の放出を引き起こす。ＡＣＴＨは体循環系に入り、副腎皮質に作用して、糖コルチコイドホルモン（主な内因性糖コルチコイドは、ヒトにおいてコルチゾルであり、齧歯類においてコルチコステロンである。）の合成および放出を促進する。糖コルチコイドは広い範囲の作用を及ぼし、この主たる目的は、侵襲要因に対する成功応答および最終的な順応のためのエネルギー源を可動化することである。
【０００３】
ヒトにおける異常に上昇したＨＰＡ系活性は、幾つかが病因学においてストレス関連である様々な精神障害の発生に関連付けられる。ＨＰＡ系活動亢進および正常な負のフィードバック調節プロセスの喪失を示唆する上昇コルチゾルレベルは、情動障害および種々の他の精神障害における共通の所見であり、診断ツールとして広く用いられている（Ｈｏｌｓｂｏｅｒら，Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｃｈ．，１９８６，２１，６０１−６１１）。ＨＰＡ系の異常調節は慢性ストレスへの強い敏感性および劣った適応の反映であり、従って、慢性ストレスが情動疾病の発生において主たる役割を果たすことが一般に考えられる（Ｓｐｅｒｒｙ  ａｎｄ  Ｃａｒｌｓｏｎ，ＤＳＭ−ＩＶ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｔｏ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，第２版，Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，１９６６）。この中心的概念は慢性ストレスの動物モデルを用いる実験的証拠（着性のＨＰＡ作用は臨床環境において見られるＨＰＡ作用に非常に似ている。）（Ｄｅ  Ｇｏｅｉｊら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９１，５３，１５０−１５９；Ｐｌｏｔｓｋｙ  ａｎｄ  Ｍｅａｎｅｙ，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９３，１８，１９５−２００）によって支持されている。
【０００４】
ヒトおよびラットにおけるＡＣＴＨに関する主たる分泌促進物質は、ＣＲＨ（コルチコトロピン放出ホルモン）およびＡＶＰ（アルギニンバソプレシン）である。ＨＰＡ系内で、これらのペプチドホルモンは、視床下部の傍室核（ＰＶＮ）の小細胞ニューロンによって合成される。これらのニューロンの軸索突起は、ホルモン産物が下垂体門脈系に入る正中隆起の外部域に突き出て、ＡＣＴＨを製造するコルチコトロピン細胞を湿潤する。ＣＲＨおよびＡＶＰはコルチコトロピンにおいて相乗的に作用して、ラット（Ｒｉｖｉｅｒ  ａｎｄ  Ｖａｌｅ，Ｎａｔｕｒｅ，１９８３，３０５，３２５−３２７）とヒト（Ｄｅ  Ｂｏｌｄら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９８４，７３，５３３−５３８）の両方においてＡＣＴＨ分泌を調節する。
【０００５】
脳下垂体コルチコトロピンでのＡＶＰの作用は、既知であり、クローン化されている（ヒト受容体；Ｓｕｇｉｍｏｔｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９，２７０８８−２７０９２）バソプレシンＶ３（またはＶ１ｂ）レセプタによって媒介される。ＣＲＨへの鈍化ＡＣＴＨ応答をデスモプレシン（ｄＤＡＶＰ、Ｖ３親和力を有するＡＶＰ作動薬）の随伴投与によって回復させることができた鬱病患者の臨床研究の報告は、鬱病におけるＶ３レセプタの関与を確認している（Ｓｃｏｔｔ  ａｎｄ  Ｄｉｎａｎ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９８，６２，１９８５−１９８８）。非選択的ペプチドＶ３拮抗薬による齧歯類の研究は、Ｖ３レセプタが脳下垂体ＡＣＴＨ放出の制御において機能的役割を確かに果たしていることを示唆している（Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｉら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９４，６０，５０３−５０８）。従って異常なＨＰＡ系の負のフィードバックメカニズムによって特徴付けられるＣＮＳ障害における脳下垂体ＡＣＴＨ放出および後続のＨＰＡ系機能異常を変調し正常化するためにバソプレシン拮抗薬は用いられる。
【０００６】
Ｖ３レセプタに加えて、バソプレシンはまた、肝臓組織および血管組織で主として見られる末梢レセプタ、即ちＶ１ａレセプタおよび腎臓組織で主として見られるＶ２レセプタを活性化する。これらのレセプタにおける相互作用は、ＡＶＰの昇圧薬作用および坑利尿作用を媒介する。
【０００７】
Ｖ１ａレセプタまたはＶ２レセプタのために選択されている幾つかの非ペプチド低分子量拮抗薬が知られている（最近の総説に関しては、Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９７，１７，１−１６）を参照すること）一方で、Ｖ３レセプタに関する選択性により知られている非ペプチドリガンドは少数のみである（例えば国際公開第０１／５５１３０号パンフレットおよび国際公開第０４／００９５８５号パンフレット参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０１／５５１３０号
【特許文献２】国際公開第０４／００９５８５号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｈｏｌｓｂｏｅｒら，Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｃｈ．，１９８６，２１，６０１−６１１
【非特許文献２】Ｓｐｅｒｒｙ  ａｎｄ  Ｃａｒｌｓｏｎ，ＤＳＭ−ＩＶ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｔｏ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，第２版，Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，１９６６
【非特許文献３】Ｄｅ  Ｇｏｅｉｊら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９１，５３，１５０−１５９
【非特許文献４】Ｐｌｏｔｓｋｙ  ａｎｄ  Ｍｅａｎｅｙ，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９３，１８，１９５−２００
【非特許文献５】Ｒｉｖｉｅｒ  ａｎｄ  Ｖａｌｅ，Ｎａｔｕｒｅ，１９８３，３０５，３２５−３２７
【非特許文献６】Ｄｅ  Ｂｏｌｄら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９８４，７３，５３３−５３８
【非特許文献７】Ｓｕｇｉｍｏｔｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９，２７００８−２７０９２
【非特許文献８】Ｓｃｏｔｔ  ａｎｄ  Ｄｉｎａｎ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９８，６２，１９８５−１９８８
【非特許文献９】Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｉら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９４，６０，５０３−５０８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、安全であるとともに有効である更なる非ペプチドＶ３選択的拮抗薬が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様において、本発明は、式Ｉのキナゾリノン誘導体またはイソキノリノン誘導体、
【００１２】
【化１】
2010502746.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノまたはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール（前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。）であり、
またはＲ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ならびにメチル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよい５から１０員ヘテロアリール環系であり、
またはＲ２はＣ４−７シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される任意の置換基であり、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ４は式ＩＩを有するキナゾリノン環またはイソキノリノン環の６位または７位に位置する基であり、
【００１３】
【化２】
2010502746.tif 000004
ここで、
Ｒ５はＲ６の１つと合一して、Ｏ、ＳおよびＮＲ９から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、またはＲ５はＲ７およびＲ８の１つと合一して、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい６から８員ヘテロ環式環を形成し、
各Ｒ６は独立してＨ、ハロゲン、もしくはハロゲンまたはＳＯ２ＣＨ３で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、またはＲ６の１つはＲ５と合一して、Ｏ、ＳおよびＮＲ９から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、シアノＣ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−３アルキルまたはＣ１−６アシルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルは、ヒドロキシ、１つ以上のハロゲンまたはジＣ１−２アルキルアミノで置換されていてもよく、
またはＲ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合されている窒素と合一して、Ｏ、ＳおよびＮＲ１０から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノおよびＣＯＯＲ１１から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
またはＲ７およびＲ８の１つはＹ、ＣＨ２ＹまたはＣＨ２ＣＨ２Ｙであり、ここで、Ｙは、Ｏ、ＳＯ２およびＮＲ１０から選択されるヘテロ原子部分を含む４から６員飽和ヘテロ環式環であり、前記環はメチルまたはハロゲンから選択される１から２つの置換基で置換されていてもよく、
またはＲ７またはＲ８の１つはＲ５と合一して、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびおオキソから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい６から８員ヘテロ環式環を形成し、
またはＲ７およびＲ８の１つはＲ１２と合一して、Ｏ、ＳおよびＮＲ１３から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ヒドロキシおよびオキソから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アシルであり、
Ｒ１１はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
各Ｒ１２は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり、またはＲ１２の１つはＲ７またはＲ８の１つと合一して、Ｏ、ＳおよびＮＲ１３から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ヒドロキシおよびオキソから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アシルであり、
ｍは２から３であり、および
ＸはＮまたはＣＨである。）
または該誘導体の医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００１４】
本明細書で用いられるＣ１−６アルキルという用語は、１から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を表す。このような基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。同様に、本明細書で用いられるＣ１−２アルキルという用語は１から２個の炭素原子を有するアルキル基を表す。
【００１５】
本明細書で用いられるＣ２−６アルケニルという用語は、２から６個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を有する分岐または非分岐のアルケニル基を表す。このような基の例はエテニルおよびイソプロペニルである。
【００１６】
本明細書で用いられるＣ２−６アルキニルという用語は、２から６個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を有する分岐または非分岐のアルキニル基を表す。このような基の例はエチニルおよび３−メチル−１−ブチニルである。
【００１７】
本明細書で用いられるＣ３−６シクロアルキルという用語は、３から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐の環式アルキル基を表す。このような基の例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよび２−メチルシクロペンチルである。同様に、本明細書で用いられるＣ４−７シクロアルキルという用語は４から７個の炭素原子を有する分岐または非分岐の環式アルキル基を表す。
【００１８】
本明細書で用いられるＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルという用語は、Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されているＣ１−３アルキル基を表す。このような基の例はシクロプロピルメチルおよび２−シクロブチルエチルである。
【００１９】
本明細書で用いられるシアノＣ１−２アルキルという用語は、シアノ基で置換されているＣ１−２アルキル基を表す。このような基の例はシアノメチルおよびシアノエチルである。
【００２０】
本明細書で用いられるジＣ１−２アルキルアミノという用語は、２個のＣ１−２アルキル基で置換されているアミノ基を表す。このような基の例はジメチルアミンおよびジエチルアミンである。
【００２１】
本明細書で用いられるＣ１−６アルキルオキシという用語は、１から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキルオキシ基を表す。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシおよびｔ−ブチルオキシである。
【００２２】
本明細書で用いられるＣ３−６シクロアルキルオキシという用語は、３から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐の環式アルキルオキシ基を表す。このような基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシおよび２−メチルシクロペンチルオキシである。
【００２３】
本明細書で用いられるＣ１−６アシルという用語は、１から６個の炭素原子を有するカルボン酸から誘導されたアシル基を表す。アシル基は、分岐、非分岐、飽和または不飽和であってもよい炭化水素を含むことが可能である。このような基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、アクリロイルおよびピバロイルが挙げられる。マロン酸から誘導された基に似ているジカルボン酸から誘導された基もＣ１−６アシルの定義内に含まれる。
【００２４】
本明細書で用いられるＣ６−１０アリールという用語は、６から１０個の炭素原子を有する芳香族基を表す。このような基の例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２５】
本明細書で用いられるＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルという用語は、Ｃ６−１０アリール基で置換されているＣ１−２アルキル基を表す。このような基の例には、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる。
【００２６】
本明細書で用いられるハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素または沃素を表す。
【００２７】
本明細書で用いられるＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５から１０員ヘテロアリール環系という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む一環式または縮合二環式の５から１０員ヘテロアリール環系を表す。このような基の例には、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、インドリル、ベンズチエニルおよびキノリニルが挙げられる。
【００２８】
Ｒ５およびＲ６が結合されている窒素とＲ５およびＲ６が合一することにより形成され、Ｏ、ＳおよびＮＲ７から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環（ここで、Ｒ５からＲ７は前に定義された意味を有する。）の例には、ピペリジン、ホモピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラジンおよびテトラヒドロピリジンが挙げられる。
【００２９】
Ｏ、ＳＯ２およびＮＲ１０から選択されるヘテロ環式部分を含む４から６員飽和ヘテロ環式環の例には、テトラヒドロピランおよびピペリジンが挙げられる。
【００３０】
本明細書で用いられる溶媒和物という用語は、溶媒および溶質（本発明においては、式Ｉの化合物）によって形成された不定の化学量論比の複合体を意味する。このような溶媒は溶質の生物活性を妨げてはならない。適する溶媒の例には、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは用いられる溶媒は、水、エタノールおよび酢酸などの医薬的に許容される溶媒である。
【００３１】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルまたはＣ３−４シクロアルキルＣ１−３アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ１は、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルまたは２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルである。
【００３２】
もう１つの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。更なる実施形態において、Ｒ２はフェニル環である。更なる実施形態において、Ｒ２は３−置換フェニル環である。更なる実施形態において、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、Ｃ１−２アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−４シクロアルキルオキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１つから３つの置換基で置換された３−置換フェニル環である。更なる実施形態において、Ｒ２は、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニルおよび３，５−ジメトキシフェニルから選択される置換フェニル環である。
【００３３】
もう１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含むとともにメチル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよい５から１０員ヘテロアリール環系である。更なる実施形態において、Ｒ２は、クロロまたはメチルで置換されていてもよい２−チエニル、３−チエニルまたは６−インドリルである。
【００３４】
もう１つの実施形態において、Ｒ２はＣ４−７シクロアルキルである。
【００３５】
もう１つの実施形態において、Ｒ３は、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される置換基である。更なる実施形態において、Ｒ３はキナゾリノンの７位にある置換基である。
【００３６】
更なる実施形態において、Ｒ３はイソキノリノンの６位にある置換基である。
【００３７】
もう１つの実施形態において、Ｒ４は基
【００３８】
【化３】
2010502746.tif 000005
であり、
式中、Ｒ８からＲ１１は前に定義された意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ４は、
【００３９】
【化４】
2010502746.tif 000006
（式中、Ｒ７およびＲ８は前に定義された意味を有する。）
から選択される基である。
【００４０】
更なる実施形態において、Ｒ４は
【００４１】
【化５】
2010502746.tif 000007
（式中、Ｒ７およびＲ８は前に定義された意味を有する。）
から選択される基である。
【００４２】
更なる実施形態において、Ｒ４は
【００４３】
【化６】
2010502746.tif 000008
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１２は前に定義された意味を有する。）
から選択される基である。
【００４４】
更なる実施形態において、Ｒ４は
【００４５】
【化７】
2010502746.tif 000009
（式中、Ｒ７は前に定義された意味を有する。）
から選択される基である。
【００４６】
更なる実施形態において、Ｒ４は
【００４７】
【化８】
2010502746.tif 000010
（式中、Ｒ７は前に定義された意味を有する。）
から選択される基である。
【００４８】
更なる実施形態において、Ｒ４は
【００４９】
【化９】
2010502746.tif 000011
から選択される基であり、式中、Ｒ７は前に定義された意味を有する。
【００５０】
更なる実施形態において、Ｒ４はキナゾリノンの６位にある置換基である。更なる実施形態において、Ｒ４はイソキノリノンの７位にある置換基である。
【００５１】
もう１つの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。
【００５２】
もう１つの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、シクロペンチルまたはシクロブチルである。
【００５３】
もう１つの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、メチルおよび
【００５４】
【化１０】
2010502746.tif 000012
から選択される。
【００５５】
もう１つの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合されている窒素と合一して、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から６員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、ヒドロキシル置換基で置換されていてもよく、Ｒ１０は前に定義された意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合されている窒素と合一して、ピロリジン、ピペリジン、３−ヒドロキシピペリジンおよびモルホリンから選択されるヘテロ環式環を形成する。
【００５６】
もう１つの実施形態において、ｍは２である。更なる実施形態において、ｍは３である。
【００５７】
もう１つの実施形態において、ＸはＮである。更なる実施形態において、ＸはＣＨである。
【００５８】
更なる実施形態において、
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−ｔ−ブチル−２−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［６−（ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｓ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（（Ｓ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（（Ｓ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（（Ｒ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（（Ｒ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（４−プロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−エチルピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（４−プロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−イソプロピル−２−［６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（１−シクロプロピルエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）アセトアミド、
Ｎ−イソプロピル−２−（６−（４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−シクロプロピルメチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミドおよび
Ｎ−ｔ−ブチル−２−（２−（３−クロロフェニル）−６−（４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド
から選択される、キナゾリノンまたはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００５９】
本発明のキナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体は、有機化学の分野で周知の方法によって調製される。例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓを参照すること。合成手順中に、関わる任意の分子上の感応性または反応性基は場合によって保護することが必要および／または望ましい。これは、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１において記載された保護基などの従来の保護基によって達成される。保護基は、当分野で周知の方法を用いて後続の都合のよい段階で場合により除去される。
【００６０】
【化１１】
2010502746.tif 000013
Ｒ４が基
【００６１】
【化１２】
2010502746.tif 000014
であり、ＸがＮである式Ｉのキナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体（以下で８として示している。）は、スキームＩで示した一般的な３段階合成手順によって調製することが可能である。最初に、適するアミド結合カップリング試薬の存在下で式２（式中、Ｒ４は、ＯＨ、またはハロゲン（例えばブロモまたはヨード）などの適切に反応性の基である。）のアントラニル酸を式３のグリシンアミドと反応させて結合生成物４を得る。このようなカップリング試薬の一例はＥＤＣｌである。ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの適する不活性溶媒中で、カップリング試薬を単独で、またはＨＯＢｔなどの添加剤の存在下で添加する。必要とされるアントラニル酸２およびグリシンアミド３は市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。一般式６の中間体キナゾリノンは、エタノールなどの適する溶媒中で還流状態などの高温においてイミデート塩５の縮合によって製造することが可能である。中間体６（式中、Ｒ４はトリフレートなどの反応性基である。）は、当分野で周知の手順を用いて対応する中間体６（式中、Ｒ４はＯＨである。）から容易に調製することが可能である。例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンによりアルコール６を処理することによりトリフレートを調製することが可能である。その後、中間体キナゾリノン６（式中、Ｒ４は、ハロゲン（例えばブロモまたはヨード）、トリフレートなどの適切に反応性の基である。）を、当分野で周知の条件下でＰｄ２（ｄｂａ）３およびＢＩＮＡＰなどの適する触媒系の存在下で式７のジアミンにより官能化して、所望の生成物８を得ることが可能である。式７のジアミンは市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。
【００６２】
【化１３】
2010502746.tif 000015
【００６３】
もしくは、キナゾリノン中間体６は、中間体４と適するアルデヒドＲ２ＣＨＯの縮合、引き続く、得られたジヒドロキナゾリノン中間体９のＭｎＯ２、ＤＤＱまたはＣｕＣｌ２などの適する酸化剤による後続の酸化によって生成させることが可能である（スキーム２）。アルデヒドＲ２ＣＨＯは市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。
【００６４】
【化１４】
2010502746.tif 000016
【００６５】
もしくは、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中で一般式１０のイサト酸無水物を式３のグリシンアミドと反応させることによりアミド中間体４を調製することが可能である。イサト酸無水物１０は市販されている、または式２の適するアントラニル酸とホスゲンまたはトリホスゲンなどのカルボニル化試薬の反応によって容易に調製することが可能である（スキーム３）。
【００６６】
【化１５】
2010502746.tif 000017
【００６７】
Ｒ４が基
【００６８】
【化１６】
2010502746.tif 000018
であり、ＸがＮである式Ｉの化合物もスキーム４に示したように必要とされるフルオロ−２−ニトロ安息香酸１１から４段階で調製することが可能である。フルオロ−２−ニトロ安息香酸誘導体は市販されている、または有機化学の分野で周知の手順を用いて調製することが可能である。前に指示した手順（スキーム１参照）に似た手順を用いて酸１１を式３のグリシンアミドと結合させて、アミド１２を得ることが可能である。その後、適する塩基（例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下で高温においてＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＤＭＰなどの不活性極性非プロトン溶媒中でアミド１２をアミン７で処理して、付加体１３を得ることが可能である。アミン７は市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。その後、当分野で周知の方法、例えば水素雰囲気下および炭素上のパラジウムなどの適する触媒の存在下での還元を用いてニトロ基を還元してアニリン１４を得る。最後に、（スキーム１で前述されたように）１４と式５のイミデート＊ＨＣｌ塩を反応させると、または（スキーム２で前述されたように）１４とアルデヒドＲ２ＣＨＯの反応、引き続いて酸化させると所望のキナゾリノン８を調製することが可能である。
【００６９】
【化１７】
2010502746.tif 000019
【００７０】
Ｒ４が基
【００７１】
【化１８】
2010502746.tif 000020
であり、ＸがＮである式Ｉの化合物もスキーム５で示したように必要とされるフルオロ−２−ニトロ安息香酸１５から６段階で調製することが可能である。フルオロ−２−ニトロ安息香酸誘導体１１は市販されている、または有機化学の分野で周知の手順を用いて調製することが可能である。前に指示した手順（スキーム１参照）に似た手順を用いて酸１１を式１６の適切に保護されたグリシン、例えばグリシンｔ−ブチルエステルまたはグリシンメチルエステルと結合させて、アミド１５を得ることが可能である。式１６の適切に保護されたグリシンは市販されている、または有機化学の分野で周知の手順を用いて調製することが可能である。次に適する塩基（例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下で高温においてＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＤＭＰなどの不活性極性非プロトン性溶媒中でアミド１５をアミン７で処理して、付加体１７を得ることが可能である。アミン７は市販されている、または有機化学の分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。その後、当分野で周知の方法、例えば水素雰囲気下および炭素上のパラジウムなどの適する触媒の存在下での還元を用いてニトロ基を還元してアニリン１８を得ることが可能である。（スキーム１で前述されたように）１８と式５のイミデート＊ＨＣｌ塩を反応させると、または（スキーム２で前述されたように）１４とアルデヒドＲ２ＣＨＯの反応、引き続いて酸化させるとキナゾリノン１９が調製される。カルボン酸保護基の除去は、有機化学の分野で周知の手順を用いて容易に達成することが可能である。例えばＤＭＦまたはＤＣＭなどの非プロトン溶媒中で、酸性条件下で、例えばトリフルオロ酢酸下で、例えばｔ−ブチルエステルを除去して、カルボン酸２０を得ることが可能である。最後に、当分野で周知の手順、例えば適するアミドカップリング試薬を用いてカルボン酸２０をアミン２１と反応させることにより所望のキナゾリノン８を調製することが可能である。このようなカップリング試薬の一例はＥＤＣＩである。ＤＭＦまたはＤＣＭなどの適する不活性溶媒中で、カップリング試薬を単独で、またはＨＯＢｔなどの添加剤の存在下で添加する。
【００７２】
【化１９】
2010502746.tif 000021
【００７３】
Ｒ４が基
【００７４】
【化２０】
2010502746.tif 000022
であり、ＸがＣＨである式Ｉの化合物（以下で２９として示した。）をスキーム６で示した一般的な６段階合成手順によって調製することが可能である。最初に、極性非プロトン溶媒（例えばアセトニトリル）中で適するＰｄ（ＩＩ）触媒（例えば二酢酸パラジウム）、トリアリールホスフィンリガンド（例えばトリ（ｏ−トリル）ホスフィン）および第三アミン塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、式２２の適切に官能化された２−ハロ安息香酸エステルを式２３の適切に官能化されたスチレンと反応させて、結合生成物２４を得ることが可能である。Ｐは適する保護基、例えばメチルを表す。２−ハロ安息香酸２２およびスチレン２３は市販されている、または当分野で周知の手順を用いて容易に調製することが可能である。その後、エタノールなどの適する溶媒中で酸または塩基のいずれかを用いてカルボン酸エステル２４をカルボン酸２５に加水分解することが可能である。不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、パラジウム（ＩＩ）触媒、例えばビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）および酸化剤、例えばｐ−ベンゾキノンを用いてカルボン酸中間体２５を後でイソクマリン２６に環化することが可能である。このようにして得られたイソクマリン２６をグリシンアミド３と共に加熱して、イソキノリノンを得ることが可能であり、これを後で脱保護してイソキノリノン２７を得ることが可能である。当分野で周知の手順を用いて、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンによりアルコール２７を処理することにより、このようにして得られた遊離アルコール２７を対応するトリフレートに転化させることが可能である。当分野で周知の条件下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＢＩＮＰなどの適する触媒系の存在下でトリフレート２８を式７のジアミンと反応させて、所望のイソキノロン２９を得ることが可能である（スキーム６）。
【００７５】
【化２１】
2010502746.tif 000023
【００７６】
もしくは、Ｒ４が基
【００７７】
【化２２】
2010502746.tif 000024
であり、ＸがＣＨである式Ｉの化合物（以下で２９として示した。）をスキーム７で示した一般的な５段階合成手順によって調製することが可能である。最初に、適する塩基（例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下で高温においてＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＤＭＰなどの不活性極性非プロトン性溶媒中で式３０の４−ハロベンズアルデヒド（ハロは例えばフルオロであることが可能である。）をアミン７と反応させて、アルデヒド３１を得ることが可能である。アルデヒド３１を適切に官能化されたカルボン酸（３２）、カルボン酸エステル（３３）またはニトリル（３４）と反応させて、カルボン酸３５を得ることが可能である。適切に官能化されたカルボン酸３２を用いる時は直接、またはそれぞれカルボン酸エステル３３またはニトリル３４を用いる時はカルボン酸エステルまたはニトリルの後続の加水分解後に、カルボン酸３５を生成させることが可能である。有機化学の分野で周知の手順を用いて加水分解を達成することが可能である。高温での例えばＤＰＰＡによる付加体３５の後続の処理は、クルチウス反応を経由してイソキノロン３６を得ることが可能である。適切に保護されたブロモ酢酸誘導体３７（Ｐは適する保護基、例えばメチルを表す。）によるイソキノロン３６のアルキル化はエステル３８を得ることが可能である。有機化学の分野で周知の手順を用いるエステル３８の加水分解および（スキーム７で前述されたような）当分野で周知の手順を用いるアミン２１との後続の反応は所望のイソキノロン２９を得ることが可能である。
【００７８】
【化２３】
2010502746.tif 000025
【００７９】
もしくは、Ｒ４が基
【００８０】
【化２４】
2010502746.tif 000026
であり、ＸがＣＨである式Ｉの化合物（以下で２９として示した。）をスキーム８で示した一般的な５段階合成手順によって調製することが可能である。炭酸カリウムなどの塩基の存在下で高温においてＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＤＭＰなどの不活性極性非プロトン性溶媒中で式３９の３−ハロ−６−メチル安息香酸（ハロは例えばフルオロであることが可能である。）を式７のジアミンと反応させて、カルボン酸４０を得ることが可能である。有機化学の分野で周知の手順、例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルによる酸塩化物への転化およびメチルアミンとの後続の反応を用いるメチルアミンとの反応によってカルボン酸４０をアミド４１に転化させることが可能である。アミド４１を適する塩基、例えばＬＤＡまたはＢｕＬｉで処理することが可能であり、適切に置換されたニトリル４２と適する溶媒中で後で反応させて、イソキノロン３６を得ることが可能である。ＤＭＦなどの不活性極性非プロトン溶媒中で炭酸カリウムなどの適する塩基の存在下で適切に保護されたブロモ酢酸誘導体３７と３６を反応させると、イソキノロン３８を調製することが可能である。Ｐは保護基、例えばメチルを表す。その後、適する溶媒中で酸または塩基のいずれかを用いてカルボン酸エステルをカルボン酸に加水分解し、（スキーム７で前述されたように）アミン２１と後で反応させて、イソキノロン２９を得ることが可能である。
【００８１】
【化２５】
2010502746.tif 000027
【００８２】
もしくは、Ｒ４が基
【００８３】
【化２６】
2010502746.tif 000028
であり、ＸがＣＨである式Ｉの化合物（以下で２９として示した。）をスキーム９で示した一般的な５段階合成手順によって調製することが可能である。ハロが例えばクロロまたはブロモであることが可能である式３９の３−ハロ−６−メチル安息香酸を有機化学の分野で周知の手順を用いてメチルアミンと反応させて、アミド４３を得ることが可能である。例えば高温で塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させることにより、例えば酸３９を酸塩化物に転化させることが可能である。その後、酸塩化物をメチルアミンで処理することが可能である。アミド４３をＴＨＦなどの適する溶媒中で適する塩基、例えばＬＤＡまたはＢｕＬｉと反応させ、式４２の適切に置換されたニトリルにより後で処理して、イソキノロン４４を得ることが可能である。ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中で炭酸カリウムなどの適する塩基の存在下でブロモ酢酸エステル誘導体３７によるイソキノロン４４のアルキル化によってイソキノロン４５を調製することが可能である。Ｐは保護基、例えばメチルを表す。有機化学の分野で周知の手順を用いる脱保護、引き続くアミン２１との反応により式４６のイソキノロンを得ることが可能である。［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの適する触媒系の存在下で適する溶媒中で高温において式７のジアミンとイソキノロン４６を反応させることにより、式２９のイソキノロンを調製することが可能である。
【００８４】
【化２７】
2010502746.tif 000029
【００８５】
適するいずれかの順序で上述した一般手順および／または反応手順を用いて一般式Ｉのキナゾリノンおよびイソキノリノンを調製することが可能であることは当業者によって容易に認められる。例えば上で詳述されたプロセスが前に形成されたキナゾリノン中間体およびイソキノリノン中間体を用いる合成において後でＲ４基を導入することを記載しているのに対して、ある場合には、Ｒ４基をキナゾリノン環系およびイソキノリノン環系の形成前に導入できることは認められる。
【００８６】
本発明は、例えば構造異性または幾何異性のゆえに得られる、キナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体のすべての立体異性形態もこの範囲内に含む。このような立体異性形態は鏡像異性体、ジアステレオ異性体、シス異性体およびトランス異性体などである。例えばＲ１が２−メチルシクロプロピルアミンである場合、化合物は一対の鏡像異性体として存在する。Ｒ４がアルケン部分を含む場合、化合物の（Ｚ）と（Ｅ）の両方の立体異性体形態が可能である。式Ｉのキナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体またはこれらの塩または溶媒和物の個々の鏡像異性体の場合、本発明は、実質的に他の鏡像異性体フリー、即ち、５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満に対応付けられる実質的に他の鏡像異性体フリーの前述した立体異性体を含む。あらゆる比率の立体異性体の混合物、例えば２つの鏡像異性体の実質的に等量を含むラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。
【００８７】
キラル化合物に関して、純粋の立体異性体を得る不斉合成のための方法、例えばキラル誘発を伴う合成、キラル中間体から出発する合成、鏡像選択的酵素転化、キラル媒体上でクロマトグラフィを用いる立体異性体の分離は当分野で周知である。このような方法は、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  Ｉｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｇ．Ｎ．ＳｈｅｌｄｒａｋｅおよびＪ．Ｃｒｏｓｂｙ編，１９９２；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ）に記載されている。同様に、幾何異性体の合成に関する方法も当分野で周知である。
【００８８】
本発明は、本発明の化合物のすべての同位体標識形態もこの範囲内に含む。例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉおよび１８Ｆで同位体標識された化合物。標識された化合物は、種々の診断方法における診断ツール、放射線トレーサーまたは監視剤として、およびインビボレセプター撮像のために有用である。
【００８９】
遊離塩基としての形態を取った本発明のキナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体は、医薬的に許容される塩として反応混合物から分離される。これらの塩は、有機酸または無機酸、例えば塩化水素、臭化水素、沃化水素、硫酸、燐酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸による前記遊離塩基の処理によっても得られる。
【００９０】
本発明のキナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体は非晶質形態としても存在する。多結晶形態も可能である。これらすべての物理的形態は本発明の範囲内に含まれる。
【００９１】
更なる態様において、本発明のキナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体および医薬的に許容される塩および溶媒和物は治療において有用である。このようなものとして、本発明のキナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体は、ＨＰＡ系の活性の変調によって影響される疾病の治療または予防のための薬剤の製造のために有用である。特に、キナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体は、統合失調症、不安、ホットフラッシュ、麻薬中毒、神経性食欲不振症、ストレス関連障害およびアルツハイマー痴呆の治療のための薬剤の製造のために有用である。
【００９２】
更なる態様において、本発明のキナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体は、鬱病の治療または予防のための薬剤の製造のために有用である。本発明の化合物および医薬的に許容される塩および溶媒和物が特に有用である治療における鬱状態は、気分エピソード、抑鬱障害、双極性障害および他の気分障害を含む、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第四版，テキスト改訂、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．（２０００）において気分障害として分類された鬱状態である。
【００９３】
本発明は、本発明のキナゾリノン誘導体またはイソキノリノン誘導体もしくはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物の有効量を投与することを含む、鬱病または前述した障害のいずれかを被る、または被りやすいヒトを含む哺乳類の治療のための方法を更に含む。
【００９４】
本明細書で活性成分とも呼ばれる本発明のキナゾリノン誘導体またはイソキノリノン誘導体もしくはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療効果を達成するために必要とされる量は、もちろん、特定の化合物、投与の経路、受容者の年齢および状態、ならびに治療される特定の障害または疾病により異なる。
【００９５】
上述した障害のいずれかのために適する日用量は、０．００１から５０ｍｇ／受容者（例えばヒト）の体重ｋｇ／日の範囲内、好ましくは０．０１から２０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。日全体を通して適切な間隔で投与される分割された多回用量として所望の用量を得てもよい。
【００９６】
活性成分を単独で投与することが可能である一方で、薬製剤として活性成分を与えることは好ましい。従って、本発明は、Ｇｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；（特にパート５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載された添加物などの１種以上の医薬的に許容される添加物と混合して本発明によるキナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体を含む医薬組成物も提供する。「許容される」という用語は、組成物の他の成分と適合性であるとともに組成物の受容者に有害でないことを意味する。適する添加物は、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版：編集者、Ａ．Ｗａｄｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４に記載されている。組成物は、経口投与、経鼻投与、局所投与（頬、舌下および経皮を含む。）、非経口投与（皮下、静脈内および筋肉内を含む。）または直腸投与のために適する組成物を含む。
【００９７】
本発明によるキナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体と１種以上の医薬的に許容される添加物の混合物を錠剤などの固体用量単位に詰め込んでもよい、またはカプセル剤または坐薬に加工してもよい。医薬的に適する液体によって、化合物を溶液、懸濁液、エマルジョンの形態を取った注射製剤として、またはスプレー、例えば鼻スプレーまたは頬スプレーとして利用することも可能である。用量単位、例えば錠剤を作るために、充填剤、着色剤およびポリマー結合剤などの従来の添加剤の使用は考慮されている。一般に、医薬的に許容されるいかなる添加剤も用いることが可能である。本発明の化合物は、即時放出および／または持続放出のための挿入物、パッチ、ジェルまたは他のあらゆる製剤における使用のためにも適する。
【００９８】
医薬組成物と共に調製し投与できる適する充填剤には、ラクトース、澱粉、セルロースおよびセルロース誘導体など、または適する量で用いられるこれらの混合物が挙げられる。
【実施例】
【００９９】
以下の実施例は本発明の化合物および化合物の合成方法を更に例示している。以下の節において、本発明の化合物のための前駆体および共通の中間体の合成を記載している。
【０１００】
手順Ｉ
中間体Ｉ．１：２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１０１】
【化２８】
2010502746.tif 000030
【０１０２】
ａ）（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル
【０１０３】
【化２９】
2010502746.tif 000031
【０１０４】
０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−グリシン（２０．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１２．１ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）およびｉ−ブチルクロロホルメート（１３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で２分にわたり攪拌し、その後、ｉ−プロピルアミン（９．４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に暖め、この温度で１６時間にわたり攪拌した。ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドを通して混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（１×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、白色固体として（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル（２４．５ｇ、９８ｍｍｏｌ、９８％）を得て、これを更に精製せずに用いた。
【０１０５】
データ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｍ，５Ｈ）、５．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，２Ｈ）、１．１５（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０６】
ｂ）２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１０７】
【化３０】
2010502746.tif 000032
【０１０８】
エタノール（２００ｍＬ）中の（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４２５ｍｇ）を添加し、パールシェーカー内で水素雰囲気（５０ｐ．ｓ．ｉ．）下で１６時間にわたり振とうした。ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、溶媒を真空で除去した。これにより、無色透明油として２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（５．１ｇ、４０ｍｍｏｌ、１００％）（中間体Ｉ．１）を得た。
【０１０９】
２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１）に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，アミンＮＨ２）、１．１５（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１０】
同様に、
中間体Ｉ．２：２−アミノ−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミドを調製した。
【０１１１】
手順ＩＩ
中間体ＩＩ．１：エチル３−クロロベンズイミデート塩酸塩
【０１１２】
【化３１】
2010502746.tif 000033
【０１１３】
氷浴内で０℃に冷却された無水エタノール（５００ｍＬ）中の３−クロロベンゾニトリル（５０ｇ、３６３ｍｍｏｌ）の溶液に溶液が飽和になるまで約２０分にわたりガス分散チューブを通してＨＣｌ（ｇ）を泡立たせた。得られた反応混合物を室温で１６時間にわたり攪拌した。揮発分を真空で除去し、残留物を無水エーテル（から２００ｍＬ）で砕いた。濾過によって白色固体を集め、真空で一晩乾燥させて、エチル−３−クロロベンズイミデート塩酸塩（中間体ＩＩ．１）（８０ｇ、３６３ｍｍｏｌ、１００％）を得た。これを更に精製せずに直接用いた。
【０１１４】
エチル−３−クロロベンズイミデート塩酸塩（中間体ＩＩ．１）に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．０−１１．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２２−８．１７（ｔ，１Ｈ）、８．１０−８．０４（ｄｔ，１Ｈ）、７．９０−７．８５（ｄｔ，１Ｈ）、７．７１−７．６４（ｔ，１Ｈ）、４．６６−４．５０（ｑ，２Ｈ）、１．５５−１．４０（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１５】
同様に、
中間体ＩＩ．２：エチル３−メトキシベンズイミデート塩酸塩
中間体ＩＩ．３：エチル４−フルオロ−３−メトキシベンズイミデート塩酸塩
中間体ＩＩ．４：エチル３−クロロ−４−フルオロベンズイミデート塩酸塩
を調製した。
【０１１６】
手順ＩＩＩ
中間体ＩＩＩ．１：１−アゼチジン−３−イルメチルピペリジン
【０１１７】
【化３２】
2010502746.tif 000034
【０１１８】
ａ）３−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１１９】
【化３３】
2010502746.tif 000035
【０１２０】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（調製に関しては、Ａｓｋｅｗ，Ｂ．ら、ＵＳ２００３３２２５１０６参照）（０．３ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）、引き続いてメタンスルホニルクロリド（０．５ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間にわたり攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解させ、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（水性）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、油として３−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．３６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、８５％）を得た。これを更に精製せずに次工程で用いた。
【０１２１】
３−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルに関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．３６（ｄ，２Ｈ）、４．０５（ａｐｐ  ｔ，２Ｈ）、３．７２（ｄｄ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２２】
ｂ）３−ピペリジン−１−イルメチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１２３】
【化３４】
2010502746.tif 000036
【０１２４】
トルエン（２ｍＬ）中の３−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．３６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液にピペリジン（０．７ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を密封チューブ内で１８時間にわたり１１０℃に加熱した。溶液を真空で濃縮し、粗残留物をＤＣＭに溶解させ、０．５Ｎ  ＫＯＨ（水性）（１Ｘ）およびブライン（１Ｘ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＮａＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油を溶離液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１９、ｖ／ｖ）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって精製して、油として３−ピペリジン−１−イルメチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
【０１２５】
３−ピペリジン−１−イルメチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルに関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０４（ａｐｐ  ｔ，２Ｈ）、３．６０（ｄｄ，２Ｈ）、２．９１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２６】
ｃ）１−アゼチジン−３−イルメチルピペリジン
【０１２７】
【化３５】
2010502746.tif 000037
【０１２８】
３−ピペリジン−１−イルメチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１ｖ／ｖ、５ｍＬ）の溶液で処理し、得られた溶液を室温で１時間にわたり攪拌した。溶液を真空で濃縮して、トリフルオロ酢酸塩として１−アゼチジン−３−イルメチルピペリジン（中間体ＩＩＩ．１）（１９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１００％）を得た。これを更に精製せずに用いた。
【０１２９】
１−アゼチジン−３−イルメチルピペリジン（中間体ＩＩＩ．１）トリフルオロ酢酸塩に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３０】
同様に、
中間体ＩＩＩ．２：１−ピロリジン−３−イルメチルピペリジン（市販のｔ−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート，Ｐｈａｍａｃｏｒｅから）
中間体ＩＩＩ．３：１−ピペリジン−３−イルメチルピペリジン（市販のｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート，Ｐｈａｍａｃｏｒｅから）
中間体ＩＩＩ．４：（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イルメチルピペリジン（市販の（Ｒ）−ｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート，Ａｓｔａｔｅｃｈから）
中間体ＩＩＩ．５：（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イルメチルピペリジン（市販の（Ｓ）−ｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート，Ａｓｔａｔｅｃｈから）
中間体ＩＩＩ．６：４−ピペリジン−３−イルメチルモルホリン（市販のｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート，Ｐｈａｍａｃｏｒｅから）
中間体ＩＩＩ．７：Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−イルメタンアミン（市販のｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート，Ｐｈａｍａｃｏｒｅから）
中間体ＩＩＩ．８：１−（２−アゼチジン−３−イルエチル）ピペリジン（ｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｄｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．ら，米国特許第５，２８１，５８５号により調製）から）
を調製した。
【０１３１】
手順ＩＶ
中間体ＩＶ．１：５−フルオロ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−ニトロベンズアミド
【０１３２】
【化３６】
2010502746.tif 000038
【０１３３】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（３７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロプル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１）（２３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間にわたり攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、粗黄色残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、希ＨＣｌ（水性）（３×５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（３×５ｍＬ）およびブライン（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＮａＳＯ４）させ、真空で濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１９、ｖ／ｖ）によるシリカゲル上でのクロマログラフィによって精製して、黄色固体として５−フルオロ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−ニトロベンズアミド（中間体ＩＶ．１）（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
【０１３４】
５−フルオロ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−ニトロベンズアミド（中間体ＩＶ．１）に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３５】
同様に、
中間体ＩＶ．２：Ｎ−（ｔ−ブチルカルバモイルメチル）５−フルオロ−２−ニトロベンズアミド（中間体Ｉ．２から）
中間体ＩＶ．３：（５−フルオロ−２−ニトロベンゾイルアミノ）酢酸ｔ−ブチルエステル（グリシンｔ−ブチルエステルから）
を調製した。
【０１３６】
手順Ｖ
中間体Ｖ．１：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンズアミド
【０１３７】
【化３７】
2010502746.tif 000039
【０１３８】
ａ）Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−ニトロベンズアミド
【０１３９】
【化３８】
2010502746.tif 000040
【０１４０】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−ニトロベンズアミド（中間体ＩＶ．１）（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１−メチルホモピペラジン（０．２０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１ｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下で１６時間にわたり還流温度に加熱した。混合物を冷却し、濾過し、残留物をＤＣＭ（２×１ｍＬ）で洗浄し、揮発分を減圧下で蒸発させた。赤色残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨ（水性）（２×５ｍＬ）およびブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、オレンジ色−赤色固体としてＮ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−ニトロベンズアミド（５１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。これを更に精製せずに次工程で用いた。
【０１４１】
Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−ニトロベンズアミドに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４２】
ｂ）２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンズアミド
【０１４３】
【化３９】
2010502746.tif 000041
【０１４４】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−ニトロベンズアミド（５１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）の混合物をパールシェーカー内で５時間にわたり５０ｐｓｉＨ２（ｇ）下で振とうした。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して、褐色がかった緑色ガラスとして２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンズアミド（中間体Ｖ．１）（４７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０１４５】
２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンズアミド（中間体Ｖ．１）に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６−６．８（ｍ，３Ｈ）、６．２２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、４．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．０−４．２（ｍ，３Ｈ）、３．４７−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、２．７２（ｄｄ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４６】
同様に、
中間体Ｖ．２：４−｛４−アミノ−３−［（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバモイル］フェニル｝ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．３：４−｛４−アミノ−３−［（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバモイル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．４：２−アミノ−５−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．５：２−アミノ−５−（３−ジメチルアミノメチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１および中間体ＩＩＩ．７から）
中間体Ｖ．６：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．７：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（（Ｓ）−３−ピペリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１および中間体ＩＩＩ．５から）
中間体Ｖ．８：２−アミノ−５−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．９：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１および中間体ＩＩＩ．４から）
中間体Ｖ．１０：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（３−ピペリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１および中間体ＩＩＩ．３から）
中間体Ｖ．１１：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（３−ピペリジン−１−イルメチル−アゼチジン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１および中間体ＩＩＩ．１から）
中間体Ｖ．１２：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（４−フェニルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．１３：２−アミノ−Ｎ−（ｔ−ブチルカルバモイルメチル）−５−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．２から）
中間体Ｖ．１４：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（３−ピペリジン−１−イルメチルピロリジン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１および中間体ＩＩＩ．２から）
中間体Ｖ．１５：２−アミノ−５−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．１６：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−［３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）アゼチジン−１−イル］ベンズアミド（中間体ＩＶ．１および中間体ＩＩＩ．８から）
中間体Ｖ．１７：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（３−モルホリン−４−イルメチルピペリジン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１および中間体ＩＩＩ．６から）
中間体Ｖ．１８：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．１９：２−アミノ−５−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．２０：２−アミノ−５−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．２１：［２−アミノ−５−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）ベンゾイルアミノ］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＩＶ．３から）
中間体Ｖ．２２：２−アミノ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．２３：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．２４：２−アミノ−５−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．２５：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．２６：２−アミノ−５−（３−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１および中間体Ｘ．１から）
中間体Ｖ．２７：２−アミノ−５−（３−フルオロメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１および中間体ＸＩＩ．１から）
中間体Ｖ．２８：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチルピロリジン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．２９：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（５−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１および中間体ＸＩ．１から）
中間体Ｖ．３０：［２−アミノ−５−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンゾイルアミノ］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＩＶ．３から）
中間体Ｖ．３１：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．３２：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（３−プロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１および中間体Ｘ．３から）
中間体Ｖ．３３：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−［３−（２−メタンスルホニルエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］ベンズアミド（中間体ＩＶ．１および中間体Ｘ．４から）
中間体Ｖ．３４：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（（Ｓ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１および中間体Ｘ．５から）
中間体Ｖ．３５：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（（Ｒ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１および中間体Ｘ．６から）
中間体Ｖ．３６：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（（Ｒ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．３７：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．３８：４−｛４−アミノ−３−［（ｔ−ブチルカルバモイルメチル）カルバモイル］フェニル｝ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＩＶ．２から）
中間体Ｖ．３９：［２−アミノ−５−（６，６−ジメチル−３−プロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンゾイルアミノ］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＩＶ．３および中間体Ｘ．９から）
中間体Ｖ．４０：［２−アミノ−５−（（Ｓ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンゾイルアミノ］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＩＶ．３および中間体Ｘ．１１から）
中間体Ｖ．４１：｛２−アミノ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］ベンゾイルアミノ｝酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＩＶ．３から）
中間体Ｖ．４２：（Ｓ）−４−｛４−アミノ−３−［（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバモイル］フェニル｝−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．４３：［２−アミノ−５−（６，６−ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンゾイルアミノ］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＩＶ．３および中間体Ｘ．１０から）
中間体Ｖ．４４：［２−アミノ−５−（３，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンゾイルアミノ］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＩＶ．３および中間体Ｘ．７から）
中間体Ｖ．４５：［２−アミノ−５−（３−エチル−６，６−ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンゾイルアミノ］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＩＶ．３および中間体Ｘ．８から）
中間体Ｖ．４６：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．４７：２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．４８：２−アミノ−５−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．１から）
中間体Ｖ．４９：２−アミノ−Ｎ−（ｔ−ブチルカルバモイルメチル）−５−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンズアミド（中間体ＩＶ．２から）
中間体Ｖ．５０：［２−アミノ−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＩＶ．３から）
中間体Ｖ．５１：［２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）ベンゾイルアミノ］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＩＶ．３から）
中間体Ｖ．５２：［２−アミノ−５−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンゾイルアミノ］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＩＶ．３から）
を調製した。
【０１４７】
中間体Ｖ．５３：４−｛４−アミノ−３−［（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバモイル］フェニル｝−２−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１４８】
【化４０】
2010502746.tif 000042
【０１４９】
ａ）Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（３−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−ニトロベンズアミド
【０１５０】
【化４１】
2010502746.tif 000043
【０１５１】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−ニトロベンズアミド（中間体ＩＶ．１）（１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、２−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン（中間体Ｘ．２）（６１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）を室温で４８時間にわたり攪拌し、その後、５０から６０℃で２時間にわたり加熱した。シリカプラグを通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、溶離液としてＤＣＭ−ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４：１，ｖ／ｖ）の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。これにより、Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（３−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−ニトロベンズアミド（７２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、３６％）を得た。
【０１５２】
Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（３−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−ニトロベンズアミドに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５３】
ｂ）４−｛３−［（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４−ニトロフェニル｝−２−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１５４】
【化４２】
2010502746.tif 000044
【０１５５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（３−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−ニトロベンズアミド（７２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗４−｛３−［（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４−ニトロフェニル｝−２−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、１００％）を得た。これを次工程で直接用いた。
【０１５６】
ｃ）４−｛４−アミノ−３−［（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバモイル］フェニル｝−２−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１５７】
【化４３】
2010502746.tif 000045
【０１５８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−｛３−［（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４−ニトロフェニル｝−２−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を室温で４バールＨ２（ｇ）下で一晩攪拌した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して、４−｛４−アミノ−３−［（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバモイル］フェニル｝−２−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．５３）（９４ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１００％）を得た。これを精製せずに直接用いた。
【０１５９】
同様に、
中間体Ｖ．５４：４−｛４−アミノ−３−［（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバモイル］フェニル｝−６，６−ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＩＶ．１および中間体Ｘ．１０から）
中間体Ｖ．５５：４−｛４−アミノ−３−［（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバモイル］フェニル｝−６−フルオロペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＩＶ．１および中間体ＸＩＩ．２から）
を調製した。
【０１６０】
手順ＶＩ
中間体ＶＩ．１：２−［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミド
【０１６１】
【化４４】
2010502746.tif 000046
【０１６２】
ａ）２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブチルカルバモイルメチル）ベンズアミド
【０１６３】
【化４５】
2010502746.tif 000047
【０１６４】
アセトニトリル（８ｍＬ）中の５−ブロモイサト酸無水物（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミド（中間体Ｉ．２）（０．７８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で２０時間にわたり攪拌した。白色懸濁液を濾過し、白色沈殿物を冷ＥｔＯＨで洗浄して、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブチルカルバモイルメチル）ベンズアミド（１．０６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
【０１６５】
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブチルカルバモイルメチル）ベンズアミドに関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．４４（ｔ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、６．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，１Ｈ）、３．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８／３３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６６】
ｂ）２−［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミド
【０１６７】
【化４６】
2010502746.tif 000048
【０１６８】
蓋付き２０ｍＬシンチレーションバイアル内で、無水エタノール（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブチルカルバモイルメチル）ベンズアミド（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）溶液、３−クロロベンズアルデヒド（０．２７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）および触媒氷酢酸（２滴）を攪拌しつつ８５℃で１６時間にわたり加熱した。得られた白色懸濁液を室温に冷却し、吸引濾過によって白色固体を集め、冷ＥｔＯＨで洗浄して、２−［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミド（０．５３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
【０１６９】
２−［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミドに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０／４５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７０】
ｃ）２−［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミド
【０１７１】
【化４７】
2010502746.tif 000049
【０１７２】
蓋付き２０ｍＬシンチレーションバイアル内で、クロロホルム（１０ｍＬ）中の２−［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミド（０．５１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と二酸化マンガン（ＩＶ）（０．４４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３時間にわたり加熱した。黒色懸濁液を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、真空で濃縮して、白色固体として２−［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミド（中間体ＶＩ．１）（０．５１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０１７３】
２−［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミド（中間体ＶＩ．１）に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４４（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．４（ｍ，３Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８／４５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７４】
手順ＶＩＩ
中間体ＶＩＩ．１：４−［３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１７５】
【化４８】
2010502746.tif 000050
【０１７６】
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の４−｛４−アミノ−３−［（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバモイル］フェニル｝ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．２）（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とエチル３−メトキシベンズイミデート塩酸塩（中間体ＩＩ．２）（２９８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で１６時間にわたり加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって粗残留物を精製して、４−［３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＶＩＩ．１）（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１３％）を得た。
【０１７７】
同様に、
中間体ＶＩＩ．２：４−［２−（３−クロロフェニル）−３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．２およびＩＩ．１から）
中間体ＶＩＩ．３：４−［２−（３−クロロフェニル）−３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．３およびＩＩ．１から）
中間体ＶＩＩ．４：４−［３−（ｔ−ブチルカルバモイルメチル）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．３８およびＩＩ．４から）
中間体ＶＩＩ．５：４−［３−（ｔ−ブチルカルバモイルメチル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−３．４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．３８およびＩＩ．３から）
中間体ＶＩＩ．６：４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．２およびＩＩ．４から）
中間体ＶＩＩ．７：４−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．２およびＩＩ．３から）
中間体ＶＩＩ．８：［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．３０およびＩＩ．４から）
中間体ＶＩＩ．９：｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．４１およびＩＩ．３から）
中間体ＶＩＩ．１０：４−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］−６，６−ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．５４およびＩＩ．３から）
中間体ＶＩＩ．１１：４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］−６，６−ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．５４およびＩＩ．２から）
中間体ＶＩＩ．１２：［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル
【０１７８】
【化４９】
2010502746.tif 000051
【０１７９】
［２−アミノ−５−（３，６，６−トリメチルピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンゾイルアミノ］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．４４）（１．００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（４１４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）および酢酸（３滴）を還流温度で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗反応混合物をＳＣＸによって精製し、生成物を２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をトルエン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解させた。ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウム（８．４３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩激しく攪拌した。その後、メタノール（３００ｍＬ）の添加によって反応を抑制し、セライトパッドを通して混合物を濾過し、ケーキを更なるメタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、溶離液としてＤＣＭ−ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３：１，ｖ／ｖ）の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって精製して、［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＶＩＩ．１２）（１６０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、１２％）を得た。
【０１８０】
中間体ＶＩＩ．１３：［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．５１から）
中間体ＶＩＩ．１４：［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．５１から）
中間体ＶＩＩ．１５：［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．５１から）
中間体ＶＩＩ．１６：［６−（３−エチル−６，６−ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．４５から）
中間体ＶＩＩ．１７：［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．５０から）
中間体ＶＩＩ．１８：４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］−２−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１８１】
【化５０】
2010502746.tif 000052
【０１８２】
４−｛４−アミノ−３−［（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバモイル］フェニル｝−２−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．５３）（９４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（４０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）および酢酸（３μＬ、触媒）を高周波バイアル内でエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、バイアルを密封した。反応混合物を９０℃で１６時間にわたり攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、粗材料をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（８０ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封バイアル内で６０℃で３時間にわたり攪拌した。ＴＬＣは不完全反応を示したので、追加の二酸化マンガン（８０ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で更に２時間にわたり加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。これにより、４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］−２−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＶＩＩ．１８）（６５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
【０１８３】
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］−２−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＶＩＩ．１８）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６／５８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８４】
中間体ＶＩＩ．１９：（Ｓ）−４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．４２から）
中間体ＶＩＩ．２０：［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．２１から）
中間体ＶＩＩ．２１：［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．５２から）
中間体ＶＩＩ．２２：［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．４３から）
中間体ＶＩＩ．２３：［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．５２から）
中間体ＶＩＩ．２４：［６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．３０から）
中間体ＶＩＩ．２５：［６−（６，６−ジメチル−３−プロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．３９から）
中間体ＶＩＩ．２６：［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（（Ｓ）−３−イソプロピル−６，６−ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．４０から）
中間体ＶＩＩ．２７：４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］−６−フルオロペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．５５から）
中間体ＶＩＩ．２８：４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．３から）
【０１８５】
手順ＶＩＩＩ
中間体ＶＩＩＩ．１：４−［３−（ｔ−ブチルカルバモイルメチル）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１８６】
【化５１】
2010502746.tif 000053
【０１８７】
ラセミ体−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および無水トルエン（０．５ｍＬ）を均質乳状溶液を得るまで（から５分）攪拌しつつアルゴン雰囲気下で８０℃で高周波バイアル内で加熱した。この溶液を室温に冷却し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２分にわたり攪拌後、２−［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミド（中間体ＶＩ．１）（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル−１−ホモピペラジンカルボキシレート（３５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）および粉砕したばかりの炭酸セシウム（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を赤色溶液に添加した。無水ジオキサン（０．２ｍＬ）を添加して、バイアルの側に残された固体を洗い落とした。バイアルを蓋で閉じ、１２０℃で４０分にわたり高周波で加熱した。反応混合物をＤＣＭ（３ｍｌ）で希釈し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１：１、ｖ／ｖ）によるシリカゲル上での分取ＴＬＣによってこの粗生成物を精製して、黄色固体として４−［３−（ｔ−ブチルカルバモイルメチル）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＶＩＩＩ．１）（３８．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
【０１８８】
４−［３−（ｔ−ブチルカルバモイルメチル）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＶＩＩＩ．１）に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７−７．４（ｍ，６Ｈ）、７．３−７．２（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．７−３．６（ｍ，６Ｈ）、３．３−３．２（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，１８Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８／５７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８９】
手順ＩＸ
中間体ＩＸ．１：［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸
【０１９０】
【化５２】
2010502746.tif 000054
【０１９１】
［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＶＩＩ．１２）（１６０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗反応混合物をＳＣＸカートリッジ上に直接注ぎ、カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。溶媒を減圧下で除去して、［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸（中間体ＩＸ．１）を得た。これを更に精製せずに用いた。
【０１９２】
［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸（中間体ＩＸ．１）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９３】
同様に、
中間体ＩＸ．２：［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸（中間体ＶＩＩ．１４から）
中間体ＩＸ．３：［６−（３−エチル−６，６−ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸（中間体ＶＩＩ．１６から）
中間体ＩＸ．４：［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸（中間体ＶＩＩ．２２から）
中間体ＩＸ．５：［６−（６，６−ジメチル−３−プロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸（中間体ＶＩＩ．２５から）
中間体ＩＸ．６：［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（（Ｓ）−３−イソプロピル−６，６−ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸（中間体ＶＩＩ．２６から）
中間体ＩＸ．７：［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸（中間体ＶＩＩ．１５から）
中間体ＩＸ．８：［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸（中間体ＶＩＩ．１７から）
中間体ＩＸ．９：［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸（中間体ＶＩＩ．２０から）
中間体ＩＸ．１０：［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸（中間体ＶＩＩ．２１から）
中間体ＩＸ．１１：［６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸（中間体ＶＩＩ．２４から）
中間体ＩＸ．１２：［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸（中間体ＶＩＩ．８から）
中間体ＩＸ．１３：｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）酢酸（中間体ＶＩＩ．９から）
中間体ＩＸ．１４：［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸（中間体ＶＩＩ．２３から）
中間体ＩＸ．１５：［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸（中間体ＶＩＩ．１３から）
【０１９４】
手順Ｘ
中間体Ｘ．１：２−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
【０１９５】
【化５３】
2010502746.tif 000055
【０１９６】
ａ）［３−（２−ブロモブチリルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０１９７】
【化５４】
2010502746.tif 000056
【０１９８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔ−ブチル３−アミノプロピルカルバメート（７５０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、２−ブロモブタン酸（７９１ｍｇ、０．５１ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３１ｇ、１．８２ｍＬ、１２．９１ｍｍｏｌ）の冷却された溶液に１−プロパンホスホン酸環式無水物（４．１１ｇ、３．８４ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間にわたり攪拌し、その後、Ｎａ２ＣＯ３（水性）を添加した。これを３０分にわたり攪拌し、その後、有機層を分離した。溶媒を減圧下で蒸発させ、溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。これにより、［３−（２−ブロモブチリルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．４１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０１９９】
ｂ）Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−ブロモブチルアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２００】
【化５５】
2010502746.tif 000057
【０２０１】
［３−（２−ブロモブチリルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．４１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１（ｖ／ｖ）、２０ｍＬ）で処理し、溶液を室温で３時間にわたり攪拌した。揮発分を真空で除去し、トリフルオロ酢酸塩として分離された粗生成物を次の段階で直接用いた。
【０２０２】
ｃ）３−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−２−オン
【０２０３】
【化５６】
2010502746.tif 000058
【０２０４】
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−ブロモブチルアミドトリフルオロ酢酸塩（１．８ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．９４ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）を組み合わせ、高周波内で１４０℃で３５００秒にわたり攪拌した。分析は、かなりの量の出発材料の存在を示したので、反応混合物を１４０℃で更に２０００秒に供した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、溶離液としてＤＣＭ−ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３：１、ｖ／ｖ）の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって精製した。これにより、３−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−２−オン（５４０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
【０２０５】
ｄ）２−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
【０２０６】
【化５７】
2010502746.tif 000059
【０２０７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−２−オン（７４０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液にリチウムアルミニウム水素化物（４７５ｍｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を分割して添加した。生じた泡立ちがおさまった後、反応混合物を５０−６０℃で３時間にわたり加熱した。水および１０％ＮａＯＨ（水性）をゆっくり添加することにより反応混合物を冷却し、抑制した。反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。フィルターケーキをＴＨＦ（５０ｍＬ）、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）で完全に洗浄した。減圧下での蒸発により２−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン（中間体Ｘ．１）（６１５ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
【０２０８】
同様に、
中間体Ｘ．２：２−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
中間体Ｘ．３：２−プロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
中間体Ｘ．４：２−（２−メタンスルホニルエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
中間体Ｘ．５：（Ｓ）−２−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
中間体Ｘ．６：（Ｒ）−２−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
中間体Ｘ．７：２，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
中間体Ｘ．８：２−エチル−６，６−ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
中間体Ｘ．９：６，６−ジメチル−２−プロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
中間体Ｘ．１０：６，６−ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
中間体Ｘ．１１：６，６−ジメチル−（Ｓ）−２−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
を調製した。
【０２０９】
手順ＸＩ
中間体ＸＩ．１：５−メチル−１，４−ジアゼパン
【０２１０】
【化５８】
2010502746.tif 000060
【０２１１】
ａ）７−メチル−１，４−ジアゼパン−５−オン
【０２１２】
【化５９】
2010502746.tif 000061
【０２１３】
ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中のエタン−１，２−ジアミン（１．３５ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−エチルｂｕｔ−２−エノエート（２．５６ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、溶離液としてＤＣＭ−ＤＣＭ：２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４：１、ｖ／ｖ）の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。これにより、所望の生成物と非環化材料との混合物を得た。混合物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、高周波内で１５０℃で１０分わたり、引き続き１６０℃で１０分にわたり加熱した。炭酸水素ナトリウム（１００ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間にわたり攪拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、溶離液としてＤＣＭ−ＤＣＭ：２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４：１、ｖ／ｖ）の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、７−メチル−１，４−ジアゼパン−５−オン（３１０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１１％）を得た。
【０２１４】
ｂ）５−メチル−１，４−ジアゼパン
【０２１５】
【化６０】
2010502746.tif 000062
【０２１６】
７−メチル−１，４−ジアゼパン−５−オン（３５６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびリチウムアルミニウム水素化物（ＴＨＦ中の１Ｍ）（２４９ｍｇ、６．５６ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）から中間体Ｘ．１工程ｄ）に似た手順により５−メチル−１，４−ジアゼパン（中間体ＸＩ．１）（２３５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
【０２１７】
手順ＸＩＩ
中間体ＸＩＩ．１：２−フルオロメチルピペラジン
【０２１８】
【化６１】
2010502746.tif 000063
【０２１９】
ａ）１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２２０】
【化６２】
2010502746.tif 000064
【０２２１】
トルエン（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン（９８０μＬ、４．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０３ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）の溶液をトルエン（１５ｍＬ）中の２−ブロモプロピオン酸エチルエステル（６０１μＬ、４．１４ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を８０℃で７２時間にわたり攪拌した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色油として１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．３３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
【０２２２】
１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２３】
ｂ）（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）メタノール
【０２２４】
【化６３】
2010502746.tif 000065
【０２２５】
窒素雰囲気下で−７８℃に冷却されたＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．３３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液にリチウムアルミニウム水素化物（ＴＨＦ中の１Ｍ）（４ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。水（１４５μＬ）、ＮａＯＨ（水性）（１０重量％、１４５μＬ）および水（４５０μＬ）を４５分間隔で添加した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、淡黄色油として（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）メタノール（１．１６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０２２６】
（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）メタノールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２７】
ｃ）１，４−ジベンジル−２−フルオロメチルピペラジン
【０２２８】
【化６４】
2010502746.tif 000066
【０２２９】
−７８℃に冷却されたＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＤＡＳＴ（７．４２ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液にＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）メタノール（１５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−３０℃より下に２４時間にわたり維持した後、室温に暖め、追加の２０時間にわたって攪拌した。水（１００ｍＬ）の添加によって反応を抑制した。有機相を分離し、水相をＮａＯＨ（水性）でｐＨ１０に塩基性化し、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。得られた油を溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：９、ｖ／ｖ）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって精製して、１，４−ジベンジル−２−フルオロメチルピペラジン（６．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、４０％）を得た。反応の副生物、１，４−ジベンジル−６−フルオロペルヒドロ−１，４−ジアゼピン（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、７％）も分離した。
【０２３０】
【化６５】
2010502746.tif 000067
【０２３１】
ｄ）２−フルオロメチルピペラジン
【０２３２】
【化６６】
2010502746.tif 000068
【０２３３】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１，４−ジベンジル−２−フルオロメチルピペラジン（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＨ中のスラリーとしてチャーコール上のパラジウム（１０重量％）（４００ｍｇ）を添加した。これを５バールの圧力で１８時間にわたりＨ２（ｇ）にさらした。セライトを通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。これにより、淡黄色油として２−フルオロメチルピペラジン（中間体ＸＩＩ．１）（１３６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
【０２３４】
中間体ＸＩＩ．２：６−フルオロペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
【０２３５】
【化６７】
2010502746.tif 000069
【０２３６】
１，４−ジベンジル−６−フルオロ−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン（中間体ＸＩＩ．１の合成における副生物として分離されたもの）から似た方式で調製した。
【０２３７】
本発明による実施例の合成
（実施例１ａ）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０２３８】
【化６８】
2010502746.tif 000070
【０２３９】
４−［３−（ｔ−ブチルカルバモイルメチル）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＶＩＩＩ．１）（３８．９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１（ｖ／ｖ）、１ｍＬ）で処理し、溶液を室温で４０分にわたり攪拌した。揮発分を真空で除去し、残留物をＤＣＭと１Ｍ  ＮａＯＨ（水性）との間に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、トリフルオロ酢酸塩としてＮ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例１ａ）（２７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
【０２４０】
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例１ａ）トリフルオロ酢酸塩に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６−７．４（ｍ，６Ｈ）、７．２１（ｄｄ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．７−３．６（ｍ，４Ｈ）、３．０９（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、２．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８／４７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４１】
以下の化合物を似た方式で中間体ＶＩＩまたはＶＩＩＩから調製した。
【０２４２】
（実施例１ｂ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２４３】
【化６９】
2010502746.tif 000071
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４／４５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．２から）
【０２４４】
（実施例１ｃ）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド
【０２４５】
【化７０】
2010502746.tif 000072
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６／４８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．４から）
【０２４６】
（実施例１ｄ）
２−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミド
【０２４７】
【化７１】
2010502746.tif 000073
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．５から）
【０２４８】
（実施例１ｅ）
２−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２４９】
【化７２】
2010502746.tif 000074
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．６から）
【０２５０】
（実施例１ｆ）
（Ｓ）−２−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２５１】
【化７３】
2010502746.tif 000075
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００／５０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１９から）
【０２５２】
（実施例１ｇ）
２−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２５３】
【化７４】
2010502746.tif 000076
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８／４６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．２８から）
【０２５４】
（実施例１ｈ）
２−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２５５】
【化７５】
2010502746.tif 000077
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１８から）
【０２５６】
（実施例１ｉ）
２−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２５７】
【化７６】
2010502746.tif 000078
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．７から）
【０２５８】
（実施例１ｊ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（６−フルオロペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２５９】
【化７７】
2010502746.tif 000079
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０／４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．２７から）
【０２６０】
（実施例１ｋ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２６１】
【化７８】
2010502746.tif 000080
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００／５０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１１から）
【０２６２】
（実施例１ｌ）
２−［６−（ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２６３】
【化７９】
2010502746.tif 000081
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１０から）
【０２６４】
（実施例２ａ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０２６５】
【化８０】
2010502746.tif 000082
【０２６６】
４−［３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体ＶＩＩ．１）（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、得られた溶液を室温で２時間にわたり攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、塩酸塩としてＮ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例２ａ）（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０２６７】
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例２ａ）（実施例２ａ）塩酸塩に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６８】
以下の化合物を似た方式で中間体ＶＩＩから調製した。
【０２６９】
（実施例２ｂ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０２７０】
【化８１】
2010502746.tif 000083
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．３から）。
【０２７１】
（実施例３ａ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０２７２】
【化８２】
2010502746.tif 000084
【０２７３】
無水エタノール（７０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンズアミド（中間体Ｖ．１）（１．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液にエチル３−メトキシベンズイミデート塩酸塩（中間体ＶＩＩ．２）（１．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流温度で２０時間にわたり加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、黒っぽい残留物をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、４Ｎ  ＮａＯＨ（水性）でｐＨ＝１０から１１に塩基性化し、得られた淡い緑色の沈殿物を吸引濾過によって集めた。溶離液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１９から３：７、ｖ／ｖ）の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、曇った白色の固体（０．６０ｇ、１．３ｍｍｏｌ、３２％）として生成物を得た。ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭからの再結晶化により、白色固体として純粋なＮ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例３ａ）（０．３５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１８％）を得た。
【０２７４】
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例３ａ）に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．０（ｄｄ，１Ｈ）、５．７１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，アミドＮ−Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｄｄ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、９４９（［Ｍ＋Ｎａ］＋）；融点：２０４℃（分解）。
【０２７５】
以下の化合物を似た方式で中間体ＶおよびＩＩから調製した。
【０２７６】
（実施例３ｂ）
２−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２７７】
【化８３】
2010502746.tif 000085
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．４および中間体ＩＩ．２から）
【０２７８】
（実施例３ｃ）
２−［６−（３−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２７９】
【化８４】
2010502746.tif 000086
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．５および中間体ＩＩ．２から）
【０２８０】
（実施例３ｄ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０２８１】
【化８５】
2010502746.tif 000087
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．６および中間体ＩＩ．２から）
【０２８２】
（実施例３ｅ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（（Ｓ）−３−ピペリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］
【０２８３】
【化８６】
2010502746.tif 000088
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．７および中間体ＩＩ．２から）
【０２８４】
（実施例３ｆ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０２８５】
【化８７】
2010502746.tif 000089
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．９および中間体ＩＩ．２から）
【０２８６】
（実施例３ｇ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０２８７】
【化８８】
2010502746.tif 000090
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．１０および中間体ＩＩ．２から）
【０２８８】
（実施例３ｈ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（４−フェニルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０２８９】
【化８９】
2010502746.tif 000091
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．１２および中間体ＩＩ．２から）
【０２９０】
（実施例３ｉ）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０２９１】
【化９０】
2010502746.tif 000092
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２／４８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．１３および中間体ＩＩ．１から）
【０２９２】
（実施例３ｊ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２９３】
【化９１】
2010502746.tif 000093
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８／４７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．１および中間体ＩＩ．１から）
【０２９４】
（実施例３ｋ）
２−［６−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２９５】
【化９２】
2010502746.tif 000094
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．１５および中間体ＩＩ．２から）
【０２９６】
（実施例３ｌ）
Ｎ−イソプロピル−２−｛２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−［３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）アゼチジン−１−イル］−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝アセトアミド
【０２９７】
【化９３】
2010502746.tif 000095
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．１６および中間体ＩＩ．２から）
【０２９８】
（実施例３ｍ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−６−（３−モルホリン−４−イルメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０２９９】
【化９４】
2010502746.tif 000096
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．１７および中間体ＩＩ．２から）
【０３００】
（実施例３ｎ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルメチルピロリジン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０３０１】
【化９５】
2010502746.tif 000097
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．１４および中間体ＩＩ．２から）
【０３０２】
（実施例３ｏ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルメチルアゼチジン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０３０３】
【化９６】
2010502746.tif 000098
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．１１および中間体ＩＩ．２から）
【０３０４】
（実施例３ｐ）
２−［６−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３０５】
【化９７】
2010502746.tif 000099
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．８および中間体ＩＩ．２から）
【０３０６】
（実施例３ｑ）
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３０７】
【化９８】
2010502746.tif 000100
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．１８および中間体ＩＩ．３から）
【０３０８】
（実施例３ｒ）
２−［６−（ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３０９】
【化９９】
2010502746.tif 000101
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．１９および中間体ＩＩ．３から）
【０３１０】
（実施例３ｓ）
２−［６−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３１１】
【化１００】
2010502746.tif 000102
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．２０および中間体ＩＩ．３から）
【０３１２】
（実施例３ｔ）
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３１３】
【化１０１】
2010502746.tif 000103
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．４６および中間体ＩＩ．３から）
【０３１４】
（実施例３ｕ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ジメチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３１５】
【化１０２】
2010502746.tif 000104
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６／４８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．２４および中間体ＩＩ．４から）
【０３１６】
（実施例３ｖ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３１７】
【化１０３】
2010502746.tif 000105
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８／５００（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．４７および中間体ＩＩ．４から）
【０３１８】
（実施例３ｗ）
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３１９】
【化１０４】
2010502746.tif 000106
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．２２および中間体ＩＩ．４から）
【０３２０】
（実施例３ｘ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３２１】
【化１０５】
2010502746.tif 000107
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２／４７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．２５および中間体ＩＩ．４から）
【０３２２】
（実施例３ｙ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３２３】
【化１０６】
2010502746.tif 000108
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．２３および中間体ＩＩ．４から）
【０３２４】
（実施例３ｚ）
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３２５】
【化１０７】
2010502746.tif 000109
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．２３および中間体ＩＩ．３から）
【０３２６】
（実施例４ａ）
２−［６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３２７】
【化１０８】
2010502746.tif 000110
【０３２８】
アセトニトリル（５ｍＬ）中のＮ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例２ａ）塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、臭化エチル（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を還流状態で２４時間にわたり加熱した。その後、混合物を冷却し、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、塩酸塩として２−［６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例４ａ）（５．１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１０％）を得た。
【０３２９】
２−［６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例４ａ）塩酸塩に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）、９５５（［２Ｍ＋Ｈ］＋）、９７７（［２Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０３３０】
以下の化合物を似た方式で実施例１または２から調製した。
【０３３１】
（実施例４ｂ）
Ｎ−イソプロピル−２−［６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０３３２】
【化１０９】
2010502746.tif 000111
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例２ａから）
【０３３３】
（実施例４ｃ）
Ｎ−イソプロピル−２−｛２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝アセトアミド
【０３３４】
【化１１０】
2010502746.tif 000112
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例２ａから）
【０３３５】
（実施例４ｄ）
Ｎ−イソプロピル−２−［６−［４−（２−メトキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０３３６】
【化１１１】
2010502746.tif 000113
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例２ａから）
【０３３７】
（実施例４ｅ）
２−［６−（４−ベンジルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３３８】
【化１１２】
2010502746.tif 000114
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例２ａから）
【０３３９】
（実施例４ｆ）
２−［６−（４−シアノメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３４０】
【化１１３】
2010502746.tif 000115
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例２ａから）
【０３４１】
（実施例４ｇ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−シクロプロピルメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３４２】
【化１１４】
2010502746.tif 000116
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８／５０１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｂから）
【０３４３】
（実施例４ｈ）
２−［６−（４−シクロプロピルメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３４４】
【化１１５】
2010502746.tif 000117
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例２ａから）
【０３４５】
（実施例４ｉ）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝アセトアミド
【０３４６】
【化１１６】
2010502746.tif 000118
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−ｔ−ブチル−２−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド（実施例１ｃ）（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（２０６ｍｇ、０．１１７ｍＬ、１．６４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５７ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を高周波内で１００℃で１０分にわたり加熱した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ、次に２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨに溶離するＳＣＸによって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をＨＰＬＣによって更に精製した。これにより、白色固体としてＮ−ｔ−ブチル−２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝アセトアミド（実施例４ｉ）（３９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
【０３４７】
Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝アセトアミド（実施例４ｉ）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０／５３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４８】
（実施例４ｊ）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝アセトアミド
【０３４９】
【化１１７】
2010502746.tif 000119
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｄから）
【０３５０】
（実施例４ｋ）
２−｛２−（３−クロロフェニル）−６−［４−（３−メチルオキセタン−３−イルメチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３５１】
【化１１８】
2010502746.tif 000120
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８／５４０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｂから）
【０３５２】
（実施例４ｌ）
２−｛２−（３−クロロフェニル）−６−［４−（２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３５３】
【化１１９】
2010502746.tif 000121
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４／５４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｂから）
【０３５４】
（実施例４ｍ）
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（３−メチルオキセタン−３−イルメチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３５５】
【化１２０】
2010502746.tif 000122
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｉから）
【０３５６】
（実施例４ｎ）
２−［６−［４−（２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３５７】
【化１２１】
2010502746.tif 000123
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｉから）
【０３５８】
（実施例４ｏ）
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（３−メチルオキセタン−３−イルメチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３５９】
【化１２２】
2010502746.tif 000124
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６／５５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｅから）
【０３６０】
（実施例４ｐ）
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３６１】
【化１２３】
2010502746.tif 000125
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２／５６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｅから）
【０３６２】
（実施例４ｑ）
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３６３】
【化１２４】
2010502746.tif 000126
【０３６４】
２−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例１ｉ）（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（３０ｍｇ、０．０１７ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および沃化カリウム（１ｍｇ、５．９９μｍｏｌ）を高周波バイアル内で組み合わせ、ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を高周波内で１００℃で５分にわたり加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物を生成していることを指示した。追加の２−ブロモエタノール（３０ｍｇ、０．０１７ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を高周波内で１００℃で更に５分にわたり加熱した。生成物を分取ＬＣＭＳによって精製して、２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例４ｑ）（４ｍｇ、７．８２μｍｏｌ、１３％）を得た。
【０３６５】
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例４ｑ）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６６】
以下の化合物を似た方式で実施例１または２から調製した。
【０３６７】
（実施例４ｒ）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０３６８】
【化１２５】
2010502746.tif 000127
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８／５３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｃから）
【０３６９】
（実施例４ｓ）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０３７０】
【化１２６】
2010502746.tif 000128
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｄから）
【０３７１】
（実施例４ｔ）
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（２−メトキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３７２】
【化１２７】
2010502746.tif 000129
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０／５３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｅから）
【０３７３】
（実施例４ｕ）
２−｛２−（３−クロロフェニル）−６−［４−（２−メトキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３７４】
【化１２８】
2010502746.tif 000130
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２／５１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｂから）
【０３７５】
（実施例４ｖ）
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３７６】
【化１２９】
2010502746.tif 000131
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｉから）
【０３７７】
（実施例４ｗ）
２−｛２−（３−クロロフェニル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３７８】
【化１３０】
2010502746.tif 000132
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８／５００（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｂから）
【０３７９】
（実施例４ｘ）
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３８０】
【化１３１】
2010502746.tif 000133
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｉから）
【０３８１】
（実施例５ａ）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０３８２】
【化１３２】
2010502746.tif 000134
【０３８３】
無水ＴＨＦ（０．１５ｍＬ）中のＮ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例１ａ）（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、無水アセトン（３０μＬ）、ナトリウムシアノボロ水素化物（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１２μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を高周波内で１３０℃で１０分にわたり加熱した。得られた混合物を溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（４０：２：１、ｖ／ｖ）によるシリカゲル上での分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例５ａ）（７．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
【０３８４】
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例５ａ）に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｄｄ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．００（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０／５１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８５】
以下の化合物を似た方式で実施例１、２または３から調製した。
【０３８６】
（実施例５ｂ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３８７】
【化１３３】
2010502746.tif 000135
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６／４９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｂから）
【０３８８】
（実施例５ｃ）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０３８９】
【化１３４】
2010502746.tif 000136
【０３９０】
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例１ａ）（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（７．１ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）を高周波バイアルに入れた。マクロ孔質のトリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロ水素化物（７０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を高周波内で１３０℃で１２００秒にわたって加熱した。粗生成物を濾過し、残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例５ｃ）（１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、２１％）を得た。
【０３９１】
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例５ｃ）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９２】
（実施例５ｄ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３９３】
【化１３５】
2010502746.tif 000137
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００／５０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｇから）
【０３９４】
（実施例５ｅ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３９５】
【化１３６】
2010502746.tif 000138
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２／５１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｇから）
【０３９６】
（実施例５ｆ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３９７】
【化１３７】
2010502746.tif 000139
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６／４８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｇから）
【０３９８】
（実施例５ｇ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（４−プロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３９９】
【化１３８】
2010502746.tif 000140
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６／４９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｂから）
【０４００】
（実施例５ｈ）
２−［６−（３−エチル−４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４０１】
【化１３９】
2010502746.tif 000141
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例６ｆから）
【０４０２】
（実施例５ｉ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピル−３−プロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４０３】
【化１４０】
2010502746.tif 000142
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６／５５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例６Ａｖから）
【０４０４】
（実施例５ｊ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｓ）−４−シクロプロピルメチル−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４０５】
【化１４１】
2010502746.tif 000143
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４／５５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｆから）
【０４０６】
（実施例５ｋ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４０７】
【化１４２】
2010502746.tif 000144
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４／５１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例３ｘから）
【０４０８】
（実施例５ｌ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４０９】
【化１４３】
2010502746.tif 000145
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６／５２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例３ｘから）
【０４１０】
（実施例５ｍ）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０４１１】
【化１４４】
2010502746.tif 000146
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４／５１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｃから）
【０４１２】
（実施例５ｎ）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０４１３】
【化１４５】
2010502746.tif 000147
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００／５０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｃから）
【０４１４】
（実施例５ｏ）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０４１５】
【化１４６】
2010502746.tif 000148
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｄから）
【０４１６】
（実施例５ｐ）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［６−（４−シクロペンチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０４１７】
【化１４７】
2010502746.tif 000149
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｄから）
【０４１８】
（実施例５ｑ）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０４１９】
【化１４８】
2010502746.tif 000150
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｄから）
【０４２０】
（実施例５ｒ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−イソブチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４２１】
【化１４９】
2010502746.tif 000151
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｅから）
【０４２２】
（実施例５ｓ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−（４，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４２３】
【化１５０】
2010502746.tif 000152
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４／５１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｋから）
【０４２４】
（実施例５ｔ）
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（４，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４２５】
【化１５１】
2010502746.tif 000153
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｌから）
【０４２６】
（実施例５ｕ）
２−［６−［（４−（１，２−ジメチルプロピル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４２７】
【化１５２】
2010502746.tif 000154
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｉから）
【０４２８】
（実施例５ｖ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４２９】
【化１５３】
2010502746.tif 000155
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｂから）
【０４３０】
（実施例５ｗ）
２−［６−（４−ｓ−ブチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４３１】
【化１５４】
2010502746.tif 000156
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｂから）
【０４３２】
（実施例５ｘ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−シクロペンチルメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４３３】
【化１５５】
2010502746.tif 000157
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｂから）
【０４３４】
（実施例５ｙ）
２−｛（２−（３−クロロフェニル）−６−［４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４３５】
【化１５６】
2010502746.tif 000158
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｂから）
【０４３６】
（実施例５ｚ）
２−｛（２−（３−クロロフェニル）−６−［４−（３−メチルブチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４３７】
【化１５７】
2010502746.tif 000159
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｂから）
【０４３８】
（実施例５Ａａ）
２−｛２−（３−クロロフェニル）−６−［４−（２−メトキシ−１−メチルエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４３９】
【化１５８】
2010502746.tif 000160
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｂから）
【０４４０】
（実施例５Ａｂ）
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（１−シクロプロピルエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４４１】
【化１５９】
2010502746.tif 000161
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０／５４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｅから）
【０４４２】
（実施例５Ａｃ）
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（２，２−ジメチルプロピル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４４３】
【化１６０】
2010502746.tif 000162
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｅから）
【０４４４】
（実施例５Ａｄ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−シクロペンチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４４５】
【化１６１】
2010502746.tif 000163
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｅから）
【０４４６】
（実施例５Ａｅ）
２−［６−（４−（１−エチルプロピル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４４７】
【化１６２】
2010502746.tif 000164
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｉから）
【０４４８】
（実施例５Ａｆ）
２−［６−（４−（シクロペンチルメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４４９】
【化１６３】
2010502746.tif 000165
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｉから）
【０４５０】
（実施例５Ａｇ）
２−［６−（４−（シクロシクロブチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４５１】
【化１６４】
2010502746.tif 000166
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｉから）
【０４５２】
（実施例５Ａｈ）
２−［６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４５３】
【化１６５】
2010502746.tif 000167
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｉから）
【０４５４】
（実施例５Ａｉ）
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（４−プロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４５５】
【化１６６】
2010502746.tif 000168
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｉから）
【０４５６】
（実施例５Ａｊ）
２−［６−（４−ブチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４５７】
【化１６７】
2010502746.tif 000169
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｉから）
【０４５８】
（実施例５Ａｋ）
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（１−メチルブチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４５９】
【化１６８】
2010502746.tif 000170
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｉから）
【０４６０】
（実施例５Ａｌ）
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４６１】
【化１６９】
2010502746.tif 000171
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｉから）
【０４６２】
（実施例５Ａｍ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４６３】
【化１７０】
2010502746.tif 000172
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｅから）
【０４６４】
（実施例５Ａｎ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−（４−プロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【０４６５】
【化１７１】
2010502746.tif 000173
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｅから）
【０４６６】
（実施例５Ａｏ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピル−３−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４６７】
【化１７２】
2010502746.tif 000174
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８／５３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｈから）
【０４６８】
（実施例６ａ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４６９】
【化１７３】
2010502746.tif 000175
【０４７０】
２−アミノ−５−（３−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体Ｖ．２６）（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（５１ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）および酢酸（４滴、触媒）（０．３３ｍｍｏｌ）を高周波バイアル内でエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、バイアルを密封した。反応混合物を９０℃で１６時間にわたり攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭに再溶解させ、二酸化マンガン（１０５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封バイアル内で６０℃で３時間にわたり攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：４、ｖ／ｖ）の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。これにより、２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例６ａ）（９５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
【０４７１】
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例６ａ）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００／５０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７２】
同様に、以下の実施例を中間体Ｖから調製した。
【０４７３】
（実施例６ｂ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４７４】
【化１７４】
2010502746.tif 000176
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０／４８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．４８から）
【０４７５】
（実施例６ｃ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４７６】
【化１７５】
2010502746.tif 000177
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８／５００（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．４８から）
【０４７７】
（実施例６ｄ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−フルオロメチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４７８】
【化１７６】
2010502746.tif 000178
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０／４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．２７から）
【０４７９】
（実施例６ｅ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ジメチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４８０】
【化１７７】
2010502746.tif 000179
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６／４８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．１９から）
【０４８１】
（実施例６ｆ）
２−［６−（３−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４８２】
【化１７８】
2010502746.tif 000180
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．２６から）
【０４８３】
（実施例６ｇ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（３−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４８４】
【化１７９】
2010502746.tif 000181
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２／４８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．２６から）
【０４８５】
（実施例６ｈ）
２−［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４８６】
【化１８０】
2010502746.tif 000182
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．４７から）
【０４８７】
（実施例６ｉ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチルピロリジン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４８８】
【化１８１】
2010502746.tif 000183
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８／５１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．２８から）
【０４８９】
（実施例６ｊ）
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４９０】
【化１８２】
2010502746.tif 000184
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．２５から）
【０４９１】
（実施例６ｋ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４９２】
【化１８３】
2010502746.tif 000185
【０４９３】
２−アミノ−５−（４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド（中間体Ｖ．３１）（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（２５３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１ｍＬ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するＳＣＸによって粗生成物を精製して、紫色の固体を得た。
【０４９４】
この固体をトルエン（１２．００ｍＬ）に溶解させ、ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウム（３．５１ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）、次に水（１２ｍＬ）および１０Ｍ  ＫＯＨ（水性）（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。残留物をＭｅＯＨで洗浄し、２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するＳＣＸによって濾液を精製した。溶離液としてＤＣＭ−ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（９４：５：１、ｖ／ｖ）の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例６ｋ）（１５５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
【０４９５】
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例６ｋ）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５／５１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９６】
（実施例６ｌ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（５−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４９７】
【化１８４】
2010502746.tif 000186
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６／４８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．２９から）
【０４９８】
（実施例６ｍ）
２−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４９９】
【化１８５】
2010502746.tif 000187
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．２から）
【０５００】
（実施例６ｎ）
２−［２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５０１】
【化１８６】
2010502746.tif 000188
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２／５２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．２から）
【０５０２】
（実施例６ｏ）
２−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５０３】
【化１８７】
2010502746.tif 000189
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５０４】
（実施例６ｐ）
２−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−イソプロピル−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５０５】
【化１８８】
2010502746.tif 000190
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０／５３２／５３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５０６】
（実施例６ｑ）
２−［２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５０７】
【化１８９】
2010502746.tif 000191
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４／５１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５０８】
（実施例６ｒ）
２−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５０９】
【化１９０】
2010502746.tif 000192
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５１０】
（実施例６ｓ）
Ｎ−イソプロピル−２−［６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０５１１】
【化１９１】
2010502746.tif 000193
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５１２】
（実施例６ｔ）
２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５１３】
【化１９２】
2010502746.tif 000194
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５１４】
（実施例６ｕ）
２−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５１５】
【化１９３】
2010502746.tif 000195
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５１６】
（実施例６ｖ）
２−［２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５１７】
【化１９４】
2010502746.tif 000196
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４／５６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５１８】
（実施例６ｗ）
２−［２−（３−クロロ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５１９】
【化１９５】
2010502746.tif 000197
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０／５８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５２０】
（実施例６ｘ）
２−［２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５２１】
【化１９６】
2010502746.tif 000198
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５２２】
（実施例６ｙ）
２−［２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５２３】
【化１９７】
2010502746.tif 000199
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５２４】
（実施例６ｚ）
２−［２−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５２５】
【化１９８】
2010502746.tif 000200
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０／５３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５２６】
（実施例６Ａａ）
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［３−（２−メタンスルホニルエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５２７】
【化１９９】
2010502746.tif 000201
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８／５８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３３から）
【０５２８】
（実施例６Ａｂ）
２−｛２−（３−クロロフェニル）−６−［３−（２−メタンスルホニルエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５２９】
【化２００】
2010502746.tif 000202
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６０／５６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３３から）
【０５３０】
（実施例６Ａｃ）
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［３−（２−メタンスルホニルエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５３１】
【化２０１】
2010502746.tif 000203
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３３から）
【０５３２】
（実施例６Ａｄ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｓ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５３３】
【化２０２】
2010502746.tif 000204
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４／５１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３４から）
【０５３４】
（実施例６Ａｅ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（（Ｓ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５３５】
【化２０３】
2010502746.tif 000205
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６／４９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３４から）
【０５３６】
（実施例６Ａｆ）
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（（Ｓ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５３７】
【化２０４】
2010502746.tif 000206
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３４から）
【０５３８】
（実施例６Ａｇ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５３９】
【化２０５】
2010502746.tif 000207
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４／５１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３５から）
【０５４０】
（実施例６Ａｈ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（（Ｒ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５４１】
【化２０６】
2010502746.tif 000208
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６／４９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３５から）
【０５４２】
（実施例６Ａｉ）
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（（Ｒ）−３−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５４３】
【化２０７】
2010502746.tif 000209
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３５から）
【０５４４】
（実施例６Ａｊ）
２−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５４５】
【化２０８】
2010502746.tif 000210
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４／５１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５４６】
（実施例６Ａｋ）
２−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５４７】
【化２０９】
2010502746.tif 000211
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５４８】
（実施例６Ａｌ）
Ｎ−イソプロピル−２−［６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０５４９】
【化２１０】
2010502746.tif 000212
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５５０】
（実施例６Ａｍ）
２−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５５１】
【化２１１】
2010502746.tif 000213
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５５２】
（実施例６Ａｎ）
２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５５３】
【化２１２】
2010502746.tif 000214
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０／５３２／５３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５５４】
（実施例６Ａｏ）
２−［２−（３，４−ジメチルフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５５５】
【化２１３】
2010502746.tif 000215
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５５６】
（実施例６Ａｐ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５５７】
【化２１４】
2010502746.tif 000216
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００／５０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３６から）
【０５５８】
（実施例６Ａｑ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５５９】
【化２１５】
2010502746.tif 000217
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００／５０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３７から）
【０５６０】
（実施例６Ａｒ）
Ｎ−イソプロピル−２−［６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０５６１】
【化２１６】
2010502746.tif 000218
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５６２】
（実施例６Ａｓ）
２−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５６３】
【化２１７】
2010502746.tif 000219
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５６４】
（実施例６Ａｔ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（６，６−ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５６５】
【化２１８】
2010502746.tif 000220
【０５６６】
２−アミノ−５−（６，６−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド（中間体Ｖ．５４）（１１０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、３−クロロベンズアルデヒド（５８ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）および酢酸（１０ｍｇ、０．０００３ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、９０℃で１６時間にわたり攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボニトリル（１３８ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間にわたり攪拌した。粗混合物をＭｅＯＨに溶解させ、２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するＳＣＸによって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、溶離液としてＤＣＭ−ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３：１、ｖ／ｖ）の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗材料を精製した。これにより、２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（６，６−ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例６Ａｔ）（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１１％）を得た。
【０５６７】
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（６，６−ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例６Ａｔ）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２／４８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５６８】
（実施例６Ａｕ）
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−プロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５６９】
【化２１９】
2010502746.tif 000221
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３２から）
【０５７０】
（実施例６Ａｖ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−（３−プロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５７１】
【化２２０】
2010502746.tif 000222
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４／５１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３２から）
【０５７２】
（実施例６Ａｗ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−プロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５７３】
【化２２１】
2010502746.tif 000223
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６／４９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３２から）
【０５７４】
（実施例７ａ）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−（２−シクロペンチル−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド
【０５７５】
【化２２２】
2010502746.tif 000224
【０５７６】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−｛４−アミノ−３−［（ｔ−ブチルカルバモイルメチル）カルバモイル］フェニル｝ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ．３８）（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の氷水冷却溶液にピリジン（２１ｍｇ、０．０２２ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボニルクロリド（３０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分にわたり攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮した。粗材料を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．０４ｇ、１．３９ｍＬ、１０．２８ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（３６４ｍｇ、０．４２８ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度で３時間にわたり加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（水性）および炭酸水素ナトリウム（水性）溶液で洗浄した。有機相を乾燥（ＮｇＳＯ４）させ、溶媒を真空で除去した。溶離液としてＤＣＭ−ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１：４、ｖ／ｖ）の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応を室温で２時間にわたり攪拌した。溶液をＳＣＸカートリッジ上に直接注ぎ、生成物を２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−ｔ−ブチル−２−（２−シクロペンチル−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例７ａ）（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、３７％）を得た。
【０５７７】
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−シクロペンチル−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル−アセトアミド（実施例７ａ）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５７８】
同様に、以下の実施例を中間体Ｖから調製した。
【０５７９】
（実施例７ｂ）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−２−フェニル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０５８０】
【化２２３】
2010502746.tif 000225
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３８から）
【０５８１】
（実施例７ｃ）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０５８２】
【化２２４】
2010502746.tif 000226
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３８から）
【０５８３】
（実施例７ｄ）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０５８４】
【化２２５】
2010502746.tif 000227
【０５８５】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（ｔ−ブチルカルバモイルメチル）−５−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンズアミド（中間体Ｖ．４９）（６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１６ｍｇ、０．９６ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）の氷水冷却溶液に３−フルオロベンゾイルクロリド（２４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、０．０１９ｍＬ）を添加した。攪拌を１５分にわたり続けた。トリメチルシリルクロリド（２５１ｍｇ、０．２９５ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を高周波内で１５０℃で７分にわたり加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ−ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（９５：４：１、ｖ／ｖ）の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。分取ＨＰＬＣにより更に精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例７ｄ）（５ｍｇ、１０μｍｏｌ、７％）を得た。
【０５８６】
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例７ｄ）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５８７】
（実施例７ｅ）
２−［２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５８８】
【化２２６】
2010502746.tif 000228
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５８９】
（実施例７ｆ）
２−［２−シクロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５９０】
【化２２７】
2010502746.tif 000229
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５９１】
（実施例７ｇ）
２−［２−（２−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５９２】
【化２２８】
2010502746.tif 000230
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５９３】
（実施例７ｈ）
２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５９４】
【化２２９】
2010502746.tif 000231
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５９５】
（実施例７ｉ）
２−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５９６】
【化２３０】
2010502746.tif 000232
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
（実施例７ｊ）
Ｎ−イソプロピル−２−［６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−２−チオフェン−２−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０５９７】
【化２３１】
2010502746.tif 000233
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｖ．３１から）
【０５９８】
（実施例８ａ）
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０５９９】
【化２３２】
2010502746.tif 000234
【０６００】
ａ）４−［３−カルボキシメチル−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］−２，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０６０１】
【化２３３】
2010502746.tif 000235
【０６０２】
［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸（中間体ＩＸ．１）（１６０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７８ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を組み合わせ、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で室温で一晩攪拌した。粗生成物混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３：１、ｖ／ｖ）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、４−［３−カルボキシメチル−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］−２，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０６０３】
ｂ）４−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］−２，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０６０４】
【化２３４】
2010502746.tif 000236
【０６０５】
４−［３−カルボキシメチル−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］−２，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（２０８ｍｇ、２９９μＬ、３．５２ｍｍｏｌ）、１−プロパンホスホン酸環式無水物（３３６ｍｇ、３２０μＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３５ｍｇ、１８６μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で室温で２時間にわたり攪拌した。ＮａＨＣＯ３（水性）（１５ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させた。溶離液としてＤＣＭ−ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４：１、ｖ／ｖ）の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、４−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］−２，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
【０６０６】
ｃ）２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０６０７】
【化２３５】
2010502746.tif 000237
【０６０８】
４−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］−２，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応を室温で４時間にわたり攪拌した。生成物混合物をＳＣＸカートリッジ上に直接注ぎ、生成物を２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。溶媒を減圧下で蒸発させて赤色固体を得た。生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、活性炭と共に還流温度で加熱した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた生成物をエタノール：ヘプタンから再結晶させた。これにより、２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例８ａ）（７４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
【０６０９】
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３，６，６−トリメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例８ａ）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６１０】
同様に、以下の実施例を調製した。
【０６１１】
（実施例８ｂ）
２−［６−（３−エチル−６，６−ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０６１２】
【化２３６】
2010502746.tif 000238
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．３から）
【０６１３】
（実施例８ｃ）
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（（Ｓ）−３−イソプロピル−６，６−ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０６１４】
【化２３７】
2010502746.tif 000239
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．６から）
【０６１５】
（実施例８ｄ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アセトアミド
【０６１６】
【化２３８】
2010502746.tif 000240
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．４から）
【０６１７】
（実施例８ｅ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アセトアミド
【０６１８】
【化２３９】
2010502746.tif 000241
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．４から）
【０６１９】
（実施例８ｆ）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ジメチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０６２０】
【化２４０】
2010502746.tif 000242
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．４から）
【０６２１】
（実施例８ｇ）
２−［６−（６，６−ジメチル−３−プロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０６２２】
【化２４１】
2010502746.tif 000243
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．５から）
【０６２３】
（実施例９ａ）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０６２４】
【化２４２】
2010502746.tif 000244
【０６２５】
［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸（中間体ＩＸ．７）（２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。ｔ−ブチルアミン（６．５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き、１−プロパンホスホン酸環式無水物（２１ｍｇ、０．０２ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間にわたり攪拌した。メタノール（５ｍＬ）を添加し、溶液をＳＣＸカートリッジ上に直接注いだ。２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨによる溶離、これに続き分取ＨＰＬＣにより更に精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−２−［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例９ａ）（７．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
【０６２６】
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例９ａ）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６２７】
同様に、以下の実施例を調製した。
【０６２８】
（実施例９ｂ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）アセトアミド
【０６２９】
【化２４３】
2010502746.tif 000245
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０／５４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．８から）
【０６３０】
（実施例９ｃ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（（Ｒ）−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アセトアミド
【０６３１】
【化２４４】
2010502746.tif 000246
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２／５５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．９から）
【０６３２】
（実施例９ｄ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アセトアミド
【０６３３】
【化２４５】
2010502746.tif 000247
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２／５５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．９から）
【０６３４】
（実施例９ｅ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）アセトアミド
【０６３５】
【化２４６】
2010502746.tif 000248
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８２／５８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１０から）
【０６３６】
（実施例９ｆ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アセトアミド
【０６３７】
【化２４７】
2010502746.tif 000249
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１０から）
【０６３８】
（実施例９ｇ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【０６３９】
【化２４８】
2010502746.tif 000250
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１０から）
【０６４０】
（実施例９ｈ）
２−［６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）アセトアミド
【０６４１】
【化２４９】
2010502746.tif 000251
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１１から）
【０６４２】
（実施例９ｉ）
２−［６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アセトアミド
【０６４３】
【化２５０】
2010502746.tif 000252
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１１から）
【０６４４】
（実施例９ｊ）
２−［６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アセトアミド
【０６４５】
【化２５１】
2010502746.tif 000253
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１１から）
【０６４６】
（実施例９ｋ）
Ｎ−シクロブチル−２−［６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０６４７】
【化２５２】
2010502746.tif 000254
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１１から）
【０６４８】
（実施例９ｌ）
２−［６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【０６４９】
【化２５３】
2010502746.tif 000255
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１１から）
【０６５０】
（実施例９ｍ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アセトアミド
【０６５１】
【化２５４】
2010502746.tif 000256
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４／５５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１２から）
【０６５２】
（実施例９ｎ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アセトアミド
【０６５３】
【化２５５】
2010502746.tif 000257
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１２から）
【０６５４】
（実施例９ｏ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−エチル−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−シクロブチルアセトアミド
【０６５５】
【化２５６】
2010502746.tif 000258
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２／５１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１２から）
【０６５６】
（実施例９ｐ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−エチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【０６５７】
【化２５７】
2010502746.tif 000259
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４／５１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１２から）
【０６５８】
（実施例９ｑ）
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アセトアミド
【０６５９】
【化２５８】
2010502746.tif 000260
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１３から）
【０６６０】
（実施例９ｒ）
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アセトアミド
【０６６１】
【化２５９】
2010502746.tif 000261
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１３から）
【０６６２】
（実施例９ｓ）
Ｎ−シクロブチル−２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝アセトアミド
【０６６３】
【化２６０】
2010502746.tif 000262
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１３から）
【０６６４】
（実施例９ｔ）
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【０６６５】
【化２６１】
2010502746.tif 000263
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１３から）
【０６６６】
（実施例９ｕ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアセトアミド
【０６６７】
【化２６２】
2010502746.tif 000264
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０／５１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１４から）
【０６６８】
（実施例９ｖ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
【０６６９】
【化２６３】
2010502746.tif 000265
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２／４８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１４から）
【０６７０】
（実施例９ｗ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−シクロブチルアセトアミド
【０６７１】
【化２６４】
2010502746.tif 000266
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８／５１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１４から）
【０６７２】
（実施例９ｘ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アセトアミド
【０６７３】
【化２６５】
2010502746.tif 000267
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０／５５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１４から）
【０６７４】
（実施例９ｙ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【０６７５】
【化２６６】
2010502746.tif 000268
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０／５１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１４から）
【０６７６】
（実施例９ｚ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）アセトアミド
【０６７７】
【化２６７】
2010502746.tif 000269
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４／５６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１４から）
【０６７８】
（実施例９Ａａ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０６７９】
【化２６８】
2010502746.tif 000270
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２／４７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．８から）
【０６８０】
（実施例９Ａｂ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０６８１】
【化２６９】
2010502746.tif 000271
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８／５００（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．１５から）
【０６８２】
（実施例９Ａｃ）
２−［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０６８３】
【化２７０】
2010502746.tif 000272
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．７から）
【０６８４】
（実施例９Ａｄ）
２−［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【０６８５】
【化２７１】
2010502746.tif 000273
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．７から）
【０６８６】
（実施例９Ａｅ）
Ｎ−（（Ｒ）−ｓ−ブチル）−２−［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０６８７】
【化２７２】
2010502746.tif 000274
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．７から）
【０６８８】
（実施例９Ａｆ）
２−［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（１−トリフルオロメチルプロピル）アセトアミド
【０６８９】
【化２７３】
2010502746.tif 000275
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．７から）
【０６９０】
（実施例９Ａｇ）
２−［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）アセトアミド
【０６９１】
【化２７４】
2010502746.tif 000276
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．７から）
【０６９２】
（実施例９Ａｈ）
２−［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチルエチル）アセトアミド
【０６９３】
【化２７５】
2010502746.tif 000277
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．７から）
【０６９４】
（実施例９Ａｉ）
Ｎ−（シアノジメチル−メチル）−２−［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０６９５】
【化２７６】
2010502746.tif 000278
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．７から）
【０６９６】
（実施例９Ａｊ）
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０６９７】
【化２７７】
2010502746.tif 000279
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．７から）
【０６９８】
（実施例９Ａｋ）
２−［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０６９９】
【化２７８】
2010502746.tif 000280
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＸ．２から）
【０７００】
（実施例１０ａ）
２−［６−（４−シクロプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０７０１】
【化２７９】
2010502746.tif 000281
【０７０２】
２−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例１ｉ）（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、マクロ孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロ水素化物（７０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）を窒素雰囲気下で組み合わせた。（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１９ｍｇ、０．０４ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間にわたり攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨに溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、２−［６−（４−シクロプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例１０ａ）（３ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ、６％）を得た。
【０７０３】
２−［６−（４−シクロプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例１０ａ）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
同様に、以下の実施例を調製した。
【０７０４】
（実施例１０ｂ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−シクロプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０７０５】
【化２８０】
2010502746.tif 000282
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２／５１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｅから）
【０７０６】
（実施例１０ｃ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−シクロプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０７０７】
【化２８１】
2010502746.tif 000283
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５／４９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｂから）
【０７０８】
（実施例１１ａ）
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０７０９】
【化２８２】
2010502746.tif 000284
【０７１０】
２−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド  （実施例１ｉ）（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７ｍｇ、２１μｌ、０．１２８ｍｍｏｌ）をＤＭＨ（１ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩攪拌した。分取ＨＰＬＣによる精製により、２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例１１ａ）（５ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ、１４％）を得た。
【０７１１】
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例１１ａ）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
同様に、以下の実施例を調製した。
【０７１２】
（実施例１１ｂ）
２−｛２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０７１３】
【化２８３】
2010502746.tif 000285
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３／５５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｂから）
【０７１４】
（実施例１１ｃ）
２−｛２−（３−クロロフェニル）−６−［４−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イルメチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０７１５】
【化２８４】
2010502746.tif 000286
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６００／６０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｂから）
【０７１６】
（実施例１１ｄ）
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イルメチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０７１７】
【化２８５】
2010502746.tif 000287
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９／６２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｅから）
【０７１８】
（実施例１１ｅ）
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イルメチル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０７１９】
【化２８６】
2010502746.tif 000288
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５／６１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１ｉから）
【０７２０】
（実施例１２ａ）
４−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−１−イソプロピル−１，４−ジアゼパン１−オキシド
【０７２１】
【化２８７】
2010502746.tif 000289
【０７２２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例６ｋ）（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（１９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分にわたり攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、溶離液としてＤＣＭ−ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４：１、ｖ／ｖ）の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって精製して、４−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−１−イソプロピル−１，４−ジアゼパン１−オキシド（実施例１２ａ）（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
【０７２３】
２−（４−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−１−イソプロピル−１，４−ジアゼパン１−オキシド（実施例１２ａ）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０（Ｍ＋）。
【０７２４】
（実施例１３ａ）
２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０７２５】
【化２８８】
2010502746.tif 000290
【０７２６】
ａ）５−クロロ−２，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０７２７】
【化２８９】
2010502746.tif 000291
【０７２８】
５−クロロ−２−メチル安息香酸（９．１６ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２５．６ｇ、１５．７ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）を還流温度で１．５時間にわたり加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（５５ｍＬ）に溶解させた。メチルアミン（水性）（４０％）（１２．５１ｇ、１３．９０ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を放置して一晩室温に暖めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で蒸発させて、白色固体として５−クロロ−２，Ｎ−ジメチルベンズアミド（８．７９ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、８９％）を得た。これを精製せずに次の段階で直接用いた。
【０７２９】
５−クロロ−２，Ｎ−ジメチルベンズアミドに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０７３０】
ｂ）７−クロロ−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０７３１】
【化２９０】
2010502746.tif 000292
【０７３２】
ＴＨＦ（２８ｍＬ）中の５−クロロ−２，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（６８ｍＬ）で希釈されたＴＨＦ（４０．８ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（４０．８ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。ＴＨＦ（２８ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（４．１２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で２．５時間にわたり攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水相中に生成した沈殿物を濾過によって集めて、７−クロロ−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３．７４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、４５％）を得た。
【０７３３】
ｃ）［７−クロロ−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］酢酸メチルエステル
【０７３４】
【化２９１】
2010502746.tif 000293
【０７３５】
７−クロロ−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５００ｍｇ、１．６４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を組み合わせ、ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加して白色懸濁液を得た。反応混合物を室温で３０分にわたり攪拌した。メチルブロモアセテート（７５６ｍｇ、０．４５６ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を更に２時間にわたり続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。これにより、さらにＤＭＦ（から２ｍＬ）を含有する［７−クロロ−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］酢酸メチルエステルを得た。この溶液を更に精製せずに次工程に採用した。
【０７３６】
［７−クロロ−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］酢酸メチルエステルに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６／３７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０７３７】
ｄ）２−［７−クロロ−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０７３８】
【化２９２】
2010502746.tif 000294
【０７３９】
［７−クロロ−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］酢酸メチルエステル（前の実験からの粗生成物）をＮＭＰ（４ｍＬ）に溶解させた。プロパン−２−アミン（９７３ｍｇ、１．４０２ｍＬ、１６．４６ｍｍｏｌ）を攪拌しつつ滴下し、発熱を観察した。ＬＣＭＳ分析は、反応が約７５％完了に至ったことを指示した。更なるプロパン−２−アミン（３４８ｍｇ、０．５ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流温度で５分にわたり加熱し、続いて室温で一晩攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄した。これにより、イソプロピルアミンで汚染された生成物を得た。固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、２−［７−クロロ−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（３００ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を得た。
【０７４０】
２−［７−クロロ−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４／４０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０７４１】
ｅ）２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０７４２】
【化２９３】
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【０７４３】
トルエン（３ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（６７ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒）（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）および２−［７−クロロ−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１２１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）にｔ−ブチル１−ホモピペラジンカルボキシレート（６６ｍｇ、０．０７ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間にわたり加熱し、この時間後に、反応混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（０．２ｍＬ）の添加によって抑制した。攪拌を室温で１時間にわたり続けた。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、攪拌を更に３０分にわたり続けた。
【０７４４】
この溶液を前もって酸性化されたＳＣＸカートリッジに添加し、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。ＴＬＣ分析は、所望の生成物がデボスド材料のみでなく塩基性部分中に存在したことを指示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた緑色を帯びたガムをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を添加した。
【０７４５】
反応混合物を０℃で３時間にわたり攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させるＳＣＸで粗生成物を精製した。分取ＬＣＭＳ（塩基性条件）によって粗生成物を更に精製して、２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、１３％）を得た。
【０７４６】
２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０７４７】
（実施例１４）
ヒトＶ３レセプタを安定的に表現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を試験化合物（１０−１０ｍｏｌ．Ｌ−１から１０−５ｍｏｌ．Ｌ−１の最終検定濃度で）および［３Ｈ］ＡＶＰ（２．５×１０−９ｍｏｌ．Ｌ−１の最終検定濃度で）と平衡まで温置した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の濃度全体を通して０．１％（ｖ／ｖ）を超えなかった。氷冷燐酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄後、シンチレーション流体を添加し、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ装置で数えた。
【０７４８】
Ｓ字形用量反応曲線（非線形回帰、可変傾斜）を［３Ｈ］ＡＶＰの％固有結合に対する試験化合物の濃度（ｍｏｌ．Ｌ−１）としてプロットし、Ｋｉ値を計算した。各決定を三回で行い、少なくとも３つの別々の場合に繰り返した。
【０７４９】
表１は本発明の代表的な幾つかの化合物に関して得られた結合活性を示している。
【０７５０】
【表１】
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2010502746.tif 000297
2010502746.tif 000298
【０７５１】
アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）による治療にこたえて下垂体前葉コンチコトロピンからの副腎コンチコトロピンホルモン（ＡＣＴＨ）の放出を遮断する本発明の化合物の能力を測定することにより、生理的に適切な系の中でＶ３拮抗薬として作用する本発明の化合物の能力を決定した。
【０７５２】
下垂体前葉コンチコトロピンをＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ成熟雌ラットから調製し、４８ウェルのプレートに接種した。化合物にさらす前に細胞を４日にわたり培養した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で１０−５ｍｏｌ．Ｌ−１で調製した。細胞を試験化合物の用量応答に２０分にわたり供した（１０−８ｍｏｌ．Ｌ−１から１０−５ｍｏｌ．Ｌ−１）。検定におけるＤＭＳＯの最終濃度を０．３％で一定に保った。その後、細胞を３×１０−９ｍｏｌ．Ｌ−１ＡＶＰに１２０分にわたり供した。上澄み液を採取し、−２０℃で貯蔵した。ＡＣＴＨレベルを製造業者の指示（Ｉｍｍｕｎｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＫ（Ｃａｔ  ＮＯ．ＤＸ−ＳＤＸ０１８））に従いＥＬＩＳＡによって後で測定した。各処理を四回行い、平均値を放出されたＡＣＴＨの量に関して得た。その後、ＡＣＴＨの基礎レベルに関して調節後に作動薬単独によって拮抗作用の度合を放出されたＡＣＴＨの量の％として計算した。ソフトウェアパッケージＧｒａｐｈＰａｄプリズムを用いてデータに非線形（当てはめ）によりＳ字形用量反応（可変傾斜）曲線を当てはめることによりＡｐＩＣ５０を計算した。各決定を少なくとも３つの別々の場合に繰り返した。
【０７５３】
表２は本発明の代表的な幾つかの化合物に関して得られた活性を示している。
【０７５４】
【表２】
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【国際調査報告】
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