(57)【要約】  本発明は、医薬組成物及びシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝され得る薬物の薬物動態学を改善する方法を提供し、該方法は、式Ｉの化合物  【化１０４】2010502569.tif 000109（式Ｉの化合物がアミノ基を含む場合にはその薬学的に許容し得るアンモニウム塩、式中、Ｒ１は、例えば、Ｈ、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−、（ＮａＯ）２Ｐ（Ｏ）−、アルキル−ＣＯ−、又はシクロアルキル−ＣＯ−であることができ、Ｘは、例えば、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒであることでき、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に定義した通りである）と前記薬物との併用投与を含む。
2010502569.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式Ｉのリジンベース化合物
【化６６】
2010502569.tif 000071
又はその薬学的に許容し得る塩、
（式中、
ｎは、３又は４であり、
Ｘ及びＹは、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、あるいはＸ及びＹは、一緒に、式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を定義し、
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、及びシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子及びアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、及び式Ｒ３Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択され、ここで、Ｒ３Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子及びアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−３−フラニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化６７】
2010502569.tif 000072
以下からなる群から選択されるピコリル基、
【化６８】
2010502569.tif 000073
以下からなる群から選択されるピコリルオキシ基、
【化６９】
2010502569.tif 000074
以下からなる群から選択される置換ピリジル基、
【化７０】
2010502569.tif 000075
及び次式の基
【化７１】
2010502569.tif 000076
からなる群から選択され、
Ｘ’及びＹ’は、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２は、式ＩＶのジフェニルメチル基、
【化７２】
2010502569.tif 000077
式Ｖのナフチル−１−ＣＨ２−基、
【化７３】
2010502569.tif 000078
式ＶＩのナフチル−２−ＣＨ２−基、
【化７４】
2010502569.tif 000079
式ＶＩＩのビフェニルメチル基、
【化７５】
2010502569.tif 000080
及び式ＶＩＩＩのアンスリル−９−ＣＨ２−基、
【化７６】
2010502569.tif 000081
からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ又は生理的に開裂可能な単位である）
ｂ）シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼよって作用を受ける薬物、及び
ｃ）薬学的に許容し得る担体；
（ここで、前記リジンベース化合物又はその薬学的に許容し得る塩とシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって作用を受ける薬物との比（ｗ／ｗ）は、約４：１と約１：１との間である）
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記リジンベース化合物は、式ＩＩの化合物
【化７７】
2010502569.tif 000082
又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物であって、式中、Ｒ１は、Ｈ、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）及び（ＭＯ）２Ｐ（Ｏ）、及び式Ｒ１Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択され、ここで、Ｒ１Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子及びアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−メチル−１、４−ジヒドロ−３−ピリジル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化７８】
2010502569.tif 000083
以下からなる群から選択されるピコリル基、
【化７９】
2010502569.tif 000084
以下からなる群から選択されるピコリルオキシ基、
【化８０】
2010502569.tif 000085
以下からなる群から選択される置換ピリジル基、
【化８１】
2010502569.tif 000086
及び次式の基
【化８２】
2010502569.tif 000087
からなる群から選択され、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であり、Ｘ’、Ｙ’、Ｒ４及びＲ５は、請求項１の定義の通りである、医薬組成物。
【請求項４】
Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ’、及びＹ’が、式Ｉのリジンベース化合物の各々に対して以下に規定されたものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【化８３】
2010502569.tif 000088
【請求項５】
前記シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼよって作用を受ける薬物は、アタナザビル（ＡＴＶ）、ロピナビル（ＬＰＶ）、サキナビル（ＳＱＶ）、アンプレナビル（ＡＰＶ）、ネルフィナビル（ＮＦＶ）、及びインジナビル（ＩＤＶ）からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記リジンベース化合物と前記シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって作用を受ける薬物との比（ｗ／ｗ）は、約４：１である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼは、ＣＹＰ３Ａ４である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
ａ）式Ｉのリジンベース化合物
【化８４】
2010502569.tif 000089
又はその薬学的に許容し得る塩
（式中、
ｎは、３又は４であり、
Ｘ及びＹは、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、あるいはＸ及びＹは、一緒に、式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を定義し、
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子及びアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、及び式Ｒ３Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択され、ここで、Ｒ３Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子及びアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−３−フラニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化８５】
2010502569.tif 000090
以下からなる群から選択されるピコリル基、
【化８６】
2010502569.tif 000091
以下からなる群から選択されるピコリルオキシ基、
【化８７】
2010502569.tif 000092
以下からなる群から選択される置換ピリジル基、
【化８８】
2010502569.tif 000093
及び次式の基
【化８９】
2010502569.tif 000094
からなる群から選択され、
Ｘ’及びＹ’は、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２は、式ＩＶのジフェニルメチル基、
【化９０】
2010502569.tif 000095
式Ｖのナフチル−１−ＣＨ２−基、
【化９１】
2010502569.tif 000096
式ＶＩのナフチル−２−ＣＨ２−基、
【化９２】
2010502569.tif 000097
式ＶＩＩのビフェニルメチル基、
【化９３】
2010502569.tif 000098
及び式ＶＩＩＩのアンスリル−９−ＣＨ２−基、
【化９４】
2010502569.tif 000099
からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ又は生理的に開裂可能な単位である）；
ｂ）シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって作用を受ける薬物
（ここで、前記リジンベース化合物又はその薬学的に許容し得る塩と前記シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって作用を受ける薬物との比（ｗ／ｗ）は、約４：１と約１：１との間である）
を含む、医薬の組み合わせ。
【請求項９】
前記リジンベース化合物は、式ＩＩの化合物
【化９５】
2010502569.tif 000100
又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項８に記載の医薬の組み合わせ
【請求項１０】
請求項８又は請求項９に記載の医薬の組み合わせであって、式中、Ｒ１は、Ｈ、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）及び（ＭＯ）２Ｐ（Ｏ）、及び式Ｒ１Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択され、ここで、Ｒ１Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子及びアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−メチル−１、４−ジヒドロ−３−ピリジル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化９６】
2010502569.tif 000101
以下からなる群から選択されるピコリル基、
【化９７】
2010502569.tif 000102
以下からなる群から選択されるピコリルオキシ基、
【化９８】
2010502569.tif 000103
以下からなる群から選択される置換ピリジル基、
【化９９】
2010502569.tif 000104
及び次式の基、
【化１００】
2010502569.tif 000105
からなる群から選択され、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であり、Ｘ’、Ｙ’、Ｒ４、及びＲ５は、請求項８に定義される、医薬の組み合わせ。
【請求項１１】
Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ’、及びＹ’が、式Ｉのリジンベース化合物の各々に対して以下に規定されたものである、請求項８に記載の医薬の組み合わせ。
【化１０１】
2010502569.tif 000106
【請求項１２】
前記シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって作用を受ける薬物は、アタナザビル（ＡＴＶ）、ロピナビル（ＬＰＶ）、サキナビル（ＳＱＶ）、アンプレナビル（ＡＰＶ）、ネルフィナビル（ＮＦＶ）、及びインジナビル（ＩＤＶ）からなる群から選択される、請求項８〜１１のいずれかに記載の医薬の組み合わせ。
【請求項１３】
前記リジンベース化合物と前記シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって作用を受ける薬物のと比（ｗ／ｗ）は、約４：１である、請求項８〜１２のいずれかに記載の医薬の組み合わせ。
【請求項１４】
前記シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼは、ＣＹＰ３Ａ４である、請求項８〜１３のいずれかに記載の医薬の組み合わせ。
【請求項１５】
ＨＩＶ感染の治療若しくは予防又はＡＩＤＳの治療若しくは予防のための薬物の製造における、少なくとも１種の式Ｉのリジンベース化合物
【化１０２】
2010502569.tif 000107
又はその薬学的に許容し得る塩及びシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって作用を受ける薬物（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、請求項１に定義され、前記リジンベース化合物と前記シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって作用を受ける薬物との比（ｗ／ｗ）は、約４：１と約１：１との間である）の使用。
【請求項１６】
ＨＩＶ感染の治療若しくは予防方法又はＡＩＤＳの治療若しくは予防方法であって、請求項１に定義した医薬組成物又は請求項８に定義された医薬の組み合わせのいずれかをそれが必要な哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
ａ）式Ｉのリジンベース化合物
【化１０３】
2010502569.tif 000108
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、請求項１に定義される）又はその薬学的に許容し得る塩、及び
ｂ）シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって作用を受ける１種以上の薬物
（ここで、前記リジンベース化合物は、前記シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって作用を受ける１種以上の薬物の代謝を低減させるのに十分な量であり、前記リジンベース化合物と前記１種以上の薬物との比（ｗ／ｗ）は、約４：１と約１：１との間である）
を投与することを含む、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防方法又はＡＩＤＳの治療若しくは予防方法。
【請求項１８】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって作用を受ける薬物の薬物動態学を改善する方法であって、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害するのに有効な請求項１に記載の前記式Ｉのリジンベース化合物及び前記シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって作用を受ける薬物の量をそれが必要なヒトに投与することを含み、前記リジンベース化合物と前記薬物との比（ｗ／ｗ）は、約４：１と約１：１との間である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の薬物動態学をＰＰＬ−１００を用いて改善する方法及び関連する医薬組成物に関する。特に、本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の薬物動態学をＰＰＬ−１００とそのようなプロテアーゼ阻害剤との併用投与により改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＨＩＶウイルスプロテアーゼ阻害剤は比較近年に開発され、１９９６年になってその使用が始まった。現在、それらは、ＨＩＶ感染に対し最も有効な薬物と考えられている。不運にも、現在のプロテアーゼ阻害剤のほとんどは、かなり低いバイオアベイラビリティを有する比較的大きな疎水性分子である。したがって、負担の大きい丸薬（pill）が、患者における治療用量を得るのに必要となる。これが抑止になり、非常に多くの場合、患者のコンプライアンスを得られないことや不十分な治療結果となる。このような状況により、治療薬物濃度は次善のものとなり、今度はこれがＨＩＶ耐性菌の発達をもたらす。結果として、プロテアーゼ阻害剤の溶解性及びバイオアベイラビリティを改善することに対して急ぐ必要性がある。
【０００３】
改善された化合物の例が、例えば、Ｈａｌｅらの米国特許第６，４３６，９８９号（その内容全体を参照により明細書に組み込む）などに記載されるアスパルチルプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグの形態で開発されている。この特許は、水溶解性が好ましいこと、経口バイオアベイラビリティが高いこと、及び活性成分のｉｎ  ｖｉｖｏ生成が容易であることによって特徴付けられる新規なクラスの分子を示している。しかしながら、ＨＩＶが現在利用可能な薬物に対して耐性を有する能力を有していることはよく知られている。したがって、野生型及び耐性ウイルス菌に対して活性である代替のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が必要である。したがって、高い溶解性及びバイオアベイラビリティを示す現在のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤から誘導される分子は、耐性ウイルス菌と戦うのに望ましい。
【０００４】
アスパルチルプロテアーゼ阻害剤である独特なクラスの芳香族誘導体は、Ｓｔｒａｎｉｘらの米国特許第６，６３２，８１６号に記載され、この内容すべてを参照により本明細書に組み込む。この特許には、より具体的には、効力のあるアスパルチルプロテアーゼ阻害特性を有するＮ−合成アミノ酸で置換されたＬ−リジン誘導体が含まれる。しかしながら、丸薬の負担を低減させ、患者のコンプライアンスに好ましいものとするため、水溶解性及びバイオアベイラビリティを高めることによってこれらの誘導体を改善することは有益であろう。野生型及び耐性菌に対して特異的に指向される活性なプロテアーゼ阻害剤を生成することは困難であるが興味深いので、耐性菌に対して活性であることが知られているＳｔｒａｎｉｘらの米国特許第６，６３２，８１６号に記載される阻害剤などの元のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の誘導体を形成することは、かなり利点を伴った実行可能な経路となる。より具体的には、高い水溶解性，経口バイオアベイラビリティ、保持時間、及び製剤特性、ならびにその他の利点を有する化合物及び製剤の作製は、有効な薬物の開発において望ましい。ゆえに、薬物動態学が改善されたプロテアーゼ阻害剤が望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の概要
高い溶解性及び改善された経口バイオアベイラビリティを伴うリジンベース（lysin-based）化合物が本明細書に記載され、２００４年８月２日に出願の米国特許出願第１０／９０２，９３５号（２００６年２月に第２００６／００２５５９２Ａ１号として公開）に記載されている（この内容をすべて参照により本明細書に組み込む）。これらの化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで容易に開裂されて、アスパルチルプロテアーゼに親和性を有し、かつ、プロテアーゼ阻害剤として働き得る、活性な成分を放出する。より具体的には、該活性成分は、例えば、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼに結合して（米国特許第６，６３２，８１６号）、この酵素を阻害し得る。リジンベース化合物は、本明細書ではプロテアーゼ阻害剤前駆体とも称する。
【０００６】
ｉｎ  ｖｉｖｏの生理条件（例えば、代謝、腸、及び／又は胃腸の条件など）で、リジンベース化合物により、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アスパルチルプロテアーゼ阻害剤）の放出（release）が可能となる。したがって、リジンベース化合物は、プロテアーゼ阻害剤の溶解性及び／又はバイオアベイラビリティを改善する手段として働き得るものであり、ゆえに、丸薬の負担を低減し及び／又は阻害に必要な投与量を低減させることができる。結果として、ＨＩＶ感染患者の治療の改善がもたらされ、患者のコンプライアンスに好ましいものとなり得る。
【０００７】
本明細書に記載の化合物は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ（ＣＹＰ４５０）の活性を阻害するのに用いることができる。より具体的には、これらの化合物は、例えばＣＹＰ３Ａ４／５を含む、ＣＹＰ３Ａ４の活性を阻害するのに用いることができる。
【０００８】
したがって、本明細書に記載の化合物は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物とともに、それらの薬物動態学を改善するために用いることができる。より具体的には、これらの化合物は、ＣＹＰ３Ａ４／５を含むＣＹＰ３Ａ４によって代謝される薬物の薬物動態学を改善するのに用いることができる。
【０００９】
ＣＹＰ４５０の阻害によって利益を受け得るいくつかの薬物には、例えば、免疫抑制剤のシクロスポリン、ＦＫ−５０６、及びラパマイシン、化学療法剤のタキソール及びタキソテール、抗生物質のクラリスロマイシン、並びにＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のＡ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４３、ＤＭＰ−３２３、ＸＭ−４５０、ＢＩＬＡ２０１１ＢＳ、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ、ＢＩＬＡ２１８５ＢＳ、ＢＭＳ１８６、３１８、ＬＢ７１２６２、ＳＣ−５２１５１、ＳＣ−６２９（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）−３−メチル−Ｌ−バリナミド）、ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ５３４３７、ＣＧＰ５７８１３及びＵ−１０３０１７）が含まれ得る。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明に包含される、ＣＹＰ４５０（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）の阻害に用いることができる化合物の代表的な実施態様には、例えば、式Ｉの化合物
【化１】
2010502569.tif 000003
2010502569.tif 000004
及びその薬学的に許容し得る塩及び誘導体（例えば、本発明の化合物がアミノ基を含む場合、薬学的に許容し得る塩はアンモニウム塩であることができる）を含むことができ、
式中、
ｎは、例えば、３又は４であることができ、
Ｘ及びＹは、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択することができ、あるいはＸ及びＹは、一緒に、式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を定義し、
Ｒ６は、例えば、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子及びアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択することができ、
Ｒ３は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、及び式Ｒ３Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択することができ、ここで、Ｒ３Ａは、例えば、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基（例えば、メチル、エチル−、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル−ＣＨ２−など）、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル−、シクロヘキシル−など）、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子及びアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基（例えば、シクロプロピル−ＣＨ２−、シクロヘキシル−ＣＨ２−、など）、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基（例えば、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、イソブチルＯ−、ｔｅｒｔ−ブチルＯ−（ＢＯＣ）など）、テトラヒドロ−３−フラニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化２】
2010502569.tif 000005
以下からなる群から選択されるピコリル基、
【化３】
2010502569.tif 000006
以下からなる群から選択されるピコリルオキシ基、
【化４】
2010502569.tif 000007
以下からなる群から選択される置換ピリジル基、
【化５】
2010502569.tif 000008
及び次式の基
【化６】
2010502569.tif 000009
からなる群から選択することができ、
Ｘ’及びＹ’は、同じか異なり、例えば、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択することができ、
Ｒ４及びＲ５は、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択することができ、
Ｒ２は、式ＩＶのジフェニルメチル基、
【化７】
2010502569.tif 000010
式Ｖのナフチル−１−ＣＨ２−基、
【化８】
2010502569.tif 000011
式ＶＩのナフチル−２−ＣＨ２−基、
【化９】
2010502569.tif 000012
式ＶＩＩのビフェニルメチル基、
【化１０】
2010502569.tif 000013
及び式ＶＩＩＩのアンスリル−９−ＣＨ２−基、
【化１１】
2010502569.tif 000014
からなる群から選択することができ、
Ｒ１は、Ｈ、又は生理的に開裂可能な（physiologically cleavable）単位（該単位によって、（ｉｎ  ｖｉｖｏ）生理条件で、前記化合物は、活性なプロテアーゼ阻害剤に変換され得る）であることができる。例えば、生理的に開裂可能な単位の開烈で、これらの化合物は、プロテアーゼ阻害剤を放出し得る。
【００１１】
本発明によれば、Ｒ１は、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）及び（ＭＯ）２Ｐ（Ｏ）からなる群から選択することができ、Ｍは、アルカリ金属（例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓなど）又はアルカリ土類金属（Ｃａ、Ｍｇなど）である。
【００１２】
さらに本発明によれば、Ｒ１は、式Ｒ１Ａ−ＣＯ−の基であることができ、ここで、Ｒ１Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル−ＣＨ２−、など）、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル−、シクロヘキシル−など）、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子及びアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基（例えば、シクロプロピル−ＣＨ２−、シクロヘキシル−ＣＨ２−など）、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基（例えば、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、イソブチルＯ−、ｔｅｒｔ−ブチルＯ−（ＢＯＣ）など）、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−メチル−１、４−ジヒドロ−３−ピリジル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化１２】
2010502569.tif 000015
以下からなる群から選択されるピコリル基、
【化１３】
2010502569.tif 000016
以下からなる群から選択されるピコリルオキシ基、
【化１４】
2010502569.tif 000017
以下からなる群から選択される置換ピリジル基、
【化１５】
2010502569.tif 000018
及び次式の基、
【化１６】
2010502569.tif 000019
からなる群から選択することができ、
Ｘ’、Ｙ’、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に定義した通りである。
【００１３】
したがって、本明細書中で言及した化合物は、本明細書に記載される方法、医薬組成物、キット、及び使用における薬物の薬物動態学の改良に用いることができる。
【００１４】
より具体的には、本発明は、
ａ）本明細書に記載される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩、
ｂ）シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）によって代謝され得る薬物、及び；
ｃ）薬学的に許容し得る担体；
を含むことができる医薬組成物に関し、ここで、式Ｉの化合物は、以下によって表され；
【化１７】
2010502569.tif 000020
式中、
ｎは、３又は４であることができ、
Ｘ及びＹは、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択することができ、あるいはＸ及びＹは、一緒に、式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択することができるアルキレンジオキシ基を定義することができ、
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、及びアルキル部分に１〜３個の炭素原子からなる群から選択することができ、
Ｒ３は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、及び式Ｒ３Ａ−ＣＯ−の基、からなる群から選択することができ、ここで、Ｒ３Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子及びアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−３−フラニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ＣＨ３OC６Ｈ４ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化１８】
2010502569.tif 000021
以下からなる群から選択することができるピコリル基、
【化１９】
2010502569.tif 000022
以下からなる群から選択することができるピコリルオキシ基、
【化２０】
2010502569.tif 000023
以下からなる群から選択することができる置換ピリジル基、
【化２１】
2010502569.tif 000024
及び次式の基
【化２２】
2010502569.tif 000025
からなる群から選択することができ、
Ｘ’及びＹ’は、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択することができ、
Ｒ４及びＲ５は、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択することができ、
Ｒ２は、式ＩＶのジフェニルメチル基、
【化２３】
2010502569.tif 000026
式Ｖのナフチル−１−ＣＨ２−基、
【化２４】
2010502569.tif 000027
式ＶＩのナフチル−２−ＣＨ２−基
【化２５】
2010502569.tif 000028
式ＶＩＩのビフェニルメチル基、
【化２６】
2010502569.tif 000029
及び式ＶＩＩＩのアンスリル−９−ＣＨ２−基、
【化２７】
2010502569.tif 000030
からなる群から選択することができ、
Ｈ、又は生理的に開裂可能な単位（該単位によって、（ｉｎ  ｖｉｖｏ）生理条件で、前記化合物は、活性なプロテアーゼ阻害剤に変換され得る）であることができる。例えば、生理的に開裂可能な単位の開烈で、当該化合物は、プロテアーゼ阻害剤を放出することができる。
【００１５】
本発明によれば、Ｒ１は、Ｈ、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）及び（ＭＯ）２Ｐ（Ｏ）（ここで、Ｍは、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属）及び式Ｒ１Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択することができ、ここで、Ｒ１Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子及びアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−メチル−１、４−ジヒドロ−３−ピリジル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化２８】
2010502569.tif 000031
以下からなる群から選択されるピコリル基、
【化２９】
2010502569.tif 000032
以下からなる群から選択されるピコリルオキシ基、
【化３０】
2010502569.tif 000033
以下からなる群から選択される置換ピリジル基、
【化３１】
2010502569.tif 000034
及び次式の基、
【化３２】
2010502569.tif 000035
からなる群から選択することができ、
Ｘ’、Ｙ’、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に定義した通りである。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【発明を実施するための形態】
【００１７】
より具体的には、本発明は、その一態様において、
ａ）式ＩＩの化合物及びその薬学的に許容し得る塩、
ｂ）シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）によって代謝され得る薬物、及び
ｃ）薬学的に許容し得る担体；
を含むことができる医薬組成物を提供し、ここで、式ＩＩの化合物は、
【化３３】
2010502569.tif 000036
によって表され；
式中、
ｎは、３又は４であることができ、
Ｘ及びＹは、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択することができ、あるいはＸ及びＹは、一緒に、例えば、式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択することができるアルキレンジオキシ基を定義することができ、
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子及びアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択することができ、
Ｒ３は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、及び式Ｒ３Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択することができ、ここで、Ｒ３Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子及びアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−３−フラニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化３４】
2010502569.tif 000037
以下からなる群から選択することができるピコリル基、
【化３５】
2010502569.tif 000038
以下からなる群から選択することができるピコリルオキシ基、
【化３６】
2010502569.tif 000039
以下からなる群から選択することができる置換ピリジル基、
【化３７】
2010502569.tif 000040
及び次式の基
【化３８】
2010502569.tif 000041
からなる群から選択することができ、
Ｘ’及びＹ’は、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択することができ、
Ｒ４及びＲ５は、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択することができ、
Ｒ２は、式ＩＶのジフェニルメチル基、
【化３９】
2010502569.tif 000042
式Ｖのナフチル−１−ＣＨ２−基、
【化４０】
2010502569.tif 000043
式ＶＩのナフチル−２−ＣＨ２−基、
【化４１】
2010502569.tif 000044
式ＶＩＩのビフェニルメチル基、
【化４２】
2010502569.tif 000045
及び式ＶＩＩＩのアンスリル−９−ＣＨ２−基
【化４３】
2010502569.tif 000046
からなる群から選択することができ、
Ｈ、又は生理的に開裂可能な単位（該単位によって、（ｉｎ  ｖｉｖｏ）生理条件で、前記化合物は、活性なプロテアーゼ阻害剤に変換され得る）であることができる。
【００１８】
本発明によれば、Ｒ１は、Ｈ、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）及び（ＭＯ）２Ｐ（Ｏ）（ここで、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であることができる）、及び式Ｒ１Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択することができ、ここで、Ｒ１Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子及びアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−メチル−１、４−ジヒドロ−３−ピリジル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化４４】
2010502569.tif 000047
以下からなる群から選択することができるピコリル基、
【化４５】
2010502569.tif 000048
以下からなる群から選択することができるピコリルオキシ基、
【化４６】
2010502569.tif 000049
以下からなる群から選択することができる置換ピリジル基、
【化４７】
2010502569.tif 000050
および次式の基
【化４８】
2010502569.tif 000051
からなる群から選択することができ、
Ｘ’、Ｙ’、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に定義した通りである。
【００１９】
本発明の実施態様によれば、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ６は、例えば、イソブチルであることができ、ｎは、３であることができる）を含む医薬組成物は、本明細書に包含される。
【００２０】
本発明の追加の実施態様によれば、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ６は、例えば、イソブチルであることができ、ｎは、４であることができる）を含む医薬組成物は、本明細書に包含される。
【００２１】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）、及び（ＮａＯ）２Ｐ（Ｏ）からなる群から選択することができる。
【００２２】
本発明の別の特定の実施態様において、Ｒ１は、ＣＨ３ＣＯ、３−ピリジル−ＣＯ、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＯ、及び（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）ＣＯからなる基から選択することができる。
【００２３】
本発明の別の特定の実施態様によれば、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ３は、ＣＨ３ＣＯ、ＣＨ３Ｏ−ＣＯ、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＯ、３−ピリジル−ＣＯ、４−ピリジル−ＣＯ、及び４−モルホリン−ＣＯからなる基から選択することができる）を含む医薬組成物は、本発明に包含される。
【００２４】
本発明の実施態様によれば、Ｘは４−ＮＨ２であることができ、ＹはＨ又はＦであることができる。
【００２５】
本発明の実施態様によれば、Ｘ’及びＹ’は両方とも、Ｈであることができる。
【００２６】
本発明の特定の実施態様によれば、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ２は、式ＩＶのジフェニルメチル基、式Ｖのナフチル−１−ＣＨ２−基、式ＶＩのナフチル−２−ＣＨ２−基、式ＶＩＩのビフェニルメチル基、及び式ＶＩＩＩのアンスリル−９−ＣＨ２−基からなる基から選択することができる）を含む医薬組成物が本明細書に包含される。
【００２７】
例えば、Ｒ２は、より具体的には、式ＩＶのジフェニルメチル基、式Ｖのナフチル−１−ＣＨ２−基、及び式ＶＩのナフチル−２−ＣＨ２−基からなる群から選択することができる。
【００２８】
さらなる態様において、本発明は、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ６は、イソブチルであり、ｎは、４であり、Ｒ２は、式ＩＶのジフェニルメチル基である）を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
本発明の実施態様によれば、Ｒ１は、Ｈ、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）及び（ＮａＯ）２Ｐ（Ｏ）からなる群から選択することができる。
【００３０】
本発明のさらなる実施態様によれば、Ｒ１は、ＣＨ３ＣＯ、３−ピリジル−ＣＯ、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＯ、及び（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）ＣＯからなる群から選択することができる。
【００３１】
本発明の追加の実施態様によれば、Ｒ３は、ＣＨ３ＣＯ、ＣＨ３Ｏ−ＣＯ、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＯ、３−ピリジル−ＣＯ、４−ピリジル−ＣＯ、及び４−モルホリン−ＣＯからなる群から選択することができる。
【００３２】
本発明の実施態様によれば、Ｘは、４−ＮＨ２であることがで、Ｙは、Ｈ又はＦであることができる。
【００３３】
より具体的には、本発明の実施態様によれば、本発明は、式ＩＩの化合物（式中、Ｘは、例えば、４−ＮＨ２であることができ、Ｙは、Ｈであることができ、Ｘ’は、Ｈであることができ、Ｙ’は、Ｈであることができ、Ｒ３は、ＣＨ３Ｏ−ＣＯであることができる）を含むことができる医薬組成物を提供する。
【００３４】
本発明の特定の実施態様によれば、Ｒ１は、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）であることができる。
【００３５】
本発明の別の特定の実施態様によれば、Ｒ１は、（ＮａＯ）２Ｐ（Ｏ）であることができる。
【００３６】
本発明のさらなる特定の実施態様によれば、Ｒ１は、Ｈであることができる。
【００３７】
より具体的には、本発明のさらなる実施態様によれば、本発明は、式ＩＩの化合物（式中、Ｘは、４−ＮＨ２であることができ、Ｙは、３−Ｆであることができ、Ｘ’は、Ｈであることができ、Ｙ’は、Ｈであることができ、Ｒ３は、ＣＨ３Ｏ−ＣＯであることができる）を含むことができる医薬組成物を提供する。
【００３８】
本発明の特定の実施態様によれば、Ｒ１は、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）であることができる
【００３９】
本発明の別の特定の実施態様によれば、Ｒ１は、（ＮａＯ）２Ｐ（Ｏ）であることができる。
【００４０】
本発明のさらなる特定の実施態様、によれば、Ｒ１は、Ｈであることができる。
【００４１】
より具体的には、本発明の追加の実施態様によれば、本発明は、式ＩＩの化合物（式中、Ｘは、４−ＮＨ２であり、Ｙは、Ｈ又は３−Ｆであり、Ｘ’は、Ｈであり、Ｙ’は、Ｈであり、Ｒ３は、ＣＨ３ＣＯである）を含むことができる医薬組成物を提供する。
【００４２】
本発明の特定の実施態様によれば、Ｒ１は、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）であることができる。
【００４３】
本発明の別の特定の実施態様によれば、Ｒ１は、（ＮａＯ）２Ｐ（Ｏ）であることができる。
【００４４】
本発明のさらなる特定の実施態様によれば、Ｒ１は、Ｈであることができる。
【００４５】
より具体的には、本発明の実施態様によれば、本発明はさらに、式ＩＩの化合物（式中、Ｘは、４−ＮＨ２であり、Ｙは、Ｈ又は３−Ｆであり、Ｘ’は、Ｈであり、Ｙ’は、Ｈであり、Ｒ３は、４−モルホリン−ＣＯである）を含むことができる医薬組成物を提供する。
【００４６】
本発明の実施態様によれば、Ｘは、４−ＮＨ２であることができ、Ｙは、Ｈであることができ、Ｘ’は、Ｈであることができ、Ｙ’は、Ｈであることができ、Ｒ３は、ＣＨ３Ｏ−ＣＯであることができる。
【００４７】
本発明の特定の実施態様によれば、Ｒ１は、３−ピリジル−ＣＯであることができる
【００４８】
本発明の別の特定の実施態様によれば、Ｒ１は、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＯであることができる。
【００４９】
本発明のさらなる別の特定の実施態様によれば、Ｒ１は、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）ＣＯであることができる
【００５０】
本発明の追加の特定の実施態様によれば、Ｒ１は、ＣＨ３ＣＯであることができる。
【００５１】
追加の実施態様において、本発明は、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ６は、イソブチルであり、ｎは、４であり、Ｘ’及びＹ’は双方とも、Ｈであり、Ｒ２は、ナフチル−１−ＣＨ２−であり、Ｘは、４−ＮＨ２であり、Ｙは、Ｈであり、Ｒ３は、４−モルホリン−ＣＯであり、Ｒ１は、Ｈ、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）、及び（ＮａＯ）２Ｐ（Ｏ）からなる群から選択することができる）を含む医薬組成物を提供する。
【００５２】
さらなる実施態様において、本発明は、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ６は、イソブチルであり、ｎは、４であり、Ｘ’及びＹ’は双方とも、Ｈであり、Ｒ２は、ナフチル−２−ＣＨ２−であり、Ｘは、４−ＮＨ２であり、Ｙは、Ｈであり、Ｒ３は、ＣＨ３Ｏ−ＣＯであり、Ｒ１は、Ｈ、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）、及び（ＮａＯ）２Ｐ（Ｏ）からなる群から選択することができる）を含む医薬組成物を提供する。
【００５３】
より具体的には、本発明は、
ａ）式ＩＩａの化合物
【化４９】
2010502569.tif 000052
及びその薬学的に許容し得る塩、
Ｘ及びＹは、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択することができ、あるいはＸ及びＹは、一緒に、式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏのエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を定義し、
Ｘ’及びＹ’は、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択することができ、
ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本明細書に定義した通りである；
ｂ）シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝され得る薬物、及び；
ｃ）薬学的に許容し得る担体
を含むことができる医薬組成物を提供する。
【００５４】
本発明の実施態様によれば、Ｒ１は、Ｈ、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）及び（ＭＯ）２Ｐ（Ｏ）（ここで、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である）、及び式Ｒ１Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択することができ、ここで、Ｒ１Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子及びアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−メチル−１、４−ジヒドロ−３−ピリジル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化５０】
2010502569.tif 000053
以下からなる群から選択されるピコリル基、
【化５１】
2010502569.tif 000054
以下からなる群から選択されるピコリルオキシ基、
【化５２】
2010502569.tif 000055
以下からなる群から選択される置換ピリジル基、
【化５３】
2010502569.tif 000056
及び次式の基
【化５４】
2010502569.tif 000057
からなる群から選択することができ、
Ｘ’、Ｙ’、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に定義した通りである。
【００５５】
本発明の別の実施態様によれば、Ｒ６は、イソブチルであることができる
【００５６】
本発明のさらなる別の実施態様によれば、ｎは、４であることができる
【００５７】
本発明のさらなる実施態様によれば、Ｒ１は、Ｈ、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）、及び（ＮａＯ）２Ｐ（Ｏ）からなる群から選択することができる。
【００５８】
本発明のさらなる実施態様によれば、Ｒ１は、ＣＨ３ＣＯ、３−ピリジル−ＣＯ、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＯ、及び（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）ＣＯからなる群から選択することができる。
【００５９】
本発明のさらなる実施態様によれば、Ｒ３は、ＣＨ３ＣＯ、ＣＨ３Ｏ−ＣＯ、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＯ、３−ピリジル−ＣＯ、４−ピリジル−ＣＯ、及び４−モルホリン−ＣＯからなる群から選択することができる。
【００６０】
本発明の別の実施態様によれば、Ｒ３は、ＣＨ３ＣＯ、ＣＨ３Ｏ−ＣＯ、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＯ、３−ピリジル−ＣＯ、４−ピリジル−ＣＯ、及び４−モルホリン−ＣＯからなる群から選択することができる
【００６１】
本発明の実施態様によれば、Ｘは、４−ＮＨ２であることができ、Ｙは、Ｈ又はＦであることができる。
【００６２】
本発明の別の実施態様によれば、Ｘは、４−ＮＨ２であることができ、Ｙは、Ｈ又はＦであることができる。
【００６３】
本発明のさらなる実施態様によれば、Ｘは、４−ＮＨ２であることができ、Ｙは、Ｈ又は３−Ｆであることができ、Ｘ’は、Ｈであることができ、Ｙ’は、Ｈであることができ、Ｒ３は、ＣＨ３ＣＯであることができる。
【００６４】
本発明の別の実施態様によれば、Ｘは、４−ＮＨ２であることができ、Ｙは、Ｈ又は３−Ｆであることができ、Ｘ’は、Ｈであることができ、Ｙ’は、Ｈであることができ、Ｒ３は、４−モルホリン−ＣＯであることができる。
【００６５】
本発明の特定の実施態様によれば、Ｘは、４−ＮＨ２であることができ、Ｙは、Ｈであることができ、Ｘ’は、Ｈであることができ、Ｙ’は、Ｈであることができ、Ｒ３は、ＣＨ３Ｏ−ＣＯであることができ、Ｒ１は、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）、（ＮａＯ）２Ｐ（Ｏ）、又はＨであることができる。
【００６６】
本発明の別の特定の実施態様によれば、Ｘは、４−ＮＨ２であることができ、Ｙは、３−Ｆであることができ、Ｘ’は、Ｈであることができ、Ｙ’は、Ｈであることができ、Ｒ３は、ＣＨ３Ｏ−ＣＯであることができ、Ｒ１は、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）、（ＮａＯ）２Ｐ（Ｏ）、又はＨであることができる。
【００６７】
本発明のさらなる特定の実施態様によれば、Ｘは、４−ＮＨ２であることができ、Ｙは、Ｈ又は３−Ｆであることができ、Ｘ’は、Ｈであることができ、Ｙ’は、Ｈであることができ、Ｒ３は、ＣＨ３ＣＯであることができ、Ｒ１は、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）、（ＮａＯ）２Ｐ（Ｏ）、又はＨであることができる。
【００６８】
本発明の別の特定の実施態様によれば、Ｘは、４−ＮＨ２であることができ、Ｙは、Ｈ又は３−Ｆであることができ、Ｘ’は、Ｈであることができ、Ｙ’は、Ｈであることができ、Ｒ３は、４−モルホリン−ＣＯであることができる。
【００６９】
本発明の追加の実施態様によれば、Ｘは、４−ＮＨ２であることができ、Ｙは、Ｈであることができ、Ｘ’は、Ｈであることができ、Ｙ’は、Ｈであることができ、Ｒ３は、ＣＨ３Ｏ−ＣＯであることができ、Ｒ１は、３−ピリジル−ＣＯ、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＯ、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ、又はＣＨ３ＣＯであることができる。
【００７０】
本発明の別の実施態様によれば、Ｘは、４−ＮＨ２であることができ、Ｙは、３−Ｆであることができ、Ｘ’は、Ｈであることができ、Ｙ’は、Ｈであることができ、Ｒ３は、ＣＨ３Ｏ−ＣＯであることができ、Ｒ１は、３−ピリジル−ＣＯ、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＯ、又は（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）ＣＯであることができる。
【００７１】
本発明を実施するために用いることができる他の化合物には、例えば、式ＩＩＡの化合物を含めることができる；
【化５５】
2010502569.tif 000058
（式中、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ’、及びＹ’は、本明細書に定義した通りである。
【００７２】
本発明によれば、Ｒ１は、例えば、Ｈ、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）、又は（ＮａＯ）２Ｐ（Ｏ）であることができる。さらに本発明によれば、ｎは、４であることができる。Ｙは、例えば、Ｈであることができる。Ｒ３は、例えば、ＣＨ３Ｏ−ＣＯであることができる。Ｒ２は、例えば、式ＩＶのジフェニルメチル基であることができ、式中、Ｘ’及びＹ’は、例えば、Ｈであることができる。
【化５６】
2010502569.tif 000059
【００７３】
式ＩＩＡ’の化合物及びその薬学的に許容し得る塩及び誘導体は、本発明を実施するために用いることができ、
【化５７】
2010502569.tif 000060
例えば、式ＩＩＡ’の化合物（式中、Ｒ１は、Ｈまたは（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）である）又は式ＩＩＡ’の化合物（式中、Ｒ１が（ＮａＯ）２Ｐ（Ｏ）である）などである。
【００７４】
例えば、本発明に包含される医薬組成物、方法、使用、及びキットは、１つ以上の次の化合物及びそれらの組み合わせを含むことができる；
−式ＩＩａの化合物、式中、ｎが４であり、Ｒ１が（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）であり、Ｘが４−ＮＨ２であり、ＹがＨであり、Ｘ’がＨであり、Ｙ’がＨであり、Ｒ６がイソブチルであり、Ｒ３がＣＨ３Ｏ−ＣＯである、
−式ＩＩａの化合物、式中、ｎが４であり、Ｒ１が（ＮａＯ）２Ｐ（Ｏ）であり、Ｘが４−ＮＨ２であり、ＹがＨであり、Ｘ’がＨであり、Ｙ’がＨであり、Ｒ６がイソブチルであり、Ｒ３がＣＨ３Ｏ−ＣＯである、
−式ＩＩａの化合物、式中、ｎが４であり、Ｒ１が（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）であり、Ｘが４−ＮＨ２であり、ＹがＨであり、Ｘ’がＨであり、Ｙ’がＨであり、Ｒ６がイソブチルであり、Ｒ３がＣＨ３ＣＯである、
−式ＩＩａの化合物、式中、ｎが４であり、Ｒ１が（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）であり、Ｘが４−ＮＨ２であり、Ｙが３−Ｆであり、Ｘ’がＨであり、Ｙ’がＨであり、Ｒ６がイソブチルであり、Ｒ３がＣＨ３Ｏ−ＣＯである、
−式ＩＩａの化合物、式中、ｎが４であり、Ｒ１がＣＨ３ＣＯであり、Ｘが４−ＮＨ２であり、ＹがＨであり、Ｘ’がＨであり、Ｙ’がＨであり、Ｒ６がイソブチルであり、Ｒ３がＣＨ３Ｏ−ＣＯである、
−式ＩＩａの化合物、式中、ｎが４であり、Ｒ１が３−ピリジル−ＣＯであり、Ｘが４−ＮＨ２であり、ＹがＨであり、Ｘ’がＨであり、Ｙ’がＨであり、Ｒ６がイソブチルであり、Ｒ３がＣＨ３Ｏ−ＣＯである、
−式ＩＩａの化合物、式中、ｎが４であり、Ｒ１が（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＯであり、Ｘが４−ＮＨ２であり、ＹがＨであり、Ｘ’がＨであり、Ｙ’がＨであり、Ｒ６がイソブチルであり、Ｒ３がＣＨ３Ｏ−ＣＯである、
−式ＩＩａの化合物、式中、ｎが４であり、Ｒ１が（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）ＣＯであり、Ｘが４−ＮＨ２であり、ＹがＨであり、Ｘ’がＨであり、Ｙ’がＨであり、Ｒ６がイソブチルであり、Ｒ３がＣＨ３Ｏ−ＣＯである、
−式ＩIｂの化合物、式中、ｎが４であり、Ｒ１が（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）であり、Ｘが４−ＮＨ２であり、ＹがＨであり、Ｘ’がＨであり、Ｙ’がＨ、であり、Ｒ６がイソブチルであり、Ｒ３がＣＨ３Ｏ−ＣＯであり、ナフチル基がナフチル−２−ＣＨ２基である、
−式ＩIｂの化合物、式中、ｎが４であり、Ｒ１が（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）であり、Ｘが４−ＮＨ２であり、ＹがＨであり、Ｘ’がＨであり、Ｙ’がＨであり、Ｒ６がイソブチルであり、Ｒ３が４−モルホリン−ＣＯであり、ナフチル基がナフチル−１−ＣＨ２基である、又は
−任意の上記化合物の組み合わせ。
【００７５】
本明細書に記載される活性成分の前駆体である任意の化合物は、本発明を実施するために用いることができ、本発明にも包含される。例えば、以下の式の活性成分を（ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかで）放出又は生成することができる化合物は、本発明に包含される。
【化５８】
2010502569.tif 000061
【００７６】
上記の同定した活性な成分は、本明細書ではＰＬ−１００として同定され、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかで上記の代表的な化合物を放出又は生成することができる任意の前駆体は、本発明に包含され、本明細書に記載される方法、医薬組成物、キット、及び使用を実施するために用いることができると本明細書では理解する。
【００７７】
さらに、以下の式の活性な成分を（ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかで）放出する化合物は、本発明を実施するために用いることができ、ゆえに本発明に包含される。
【化５９】
2010502569.tif 000062
【００７８】
上記の同定した活性な成分は、本明細書でＰＬ−３３７と同定され、上記の代表的な化合物をｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかで放出又は生成することが可能な任意の前駆体は、本発明を実施するために用いることができ、本発明に包含されると本明細書では理解する。
【００７９】
したがって、本発明は、ＣＹＰ４５０、より具体的には、ＣＹＰ３Ａ４（例えば、ＣＹＰ３Ａ４／５など）よって作用を受け得る（affected)薬物の薬物動態学を改善するための本明細書に記載の化合物の使用に関する。
【００８０】
本発明は、ＣＹＰ４５０、より具体的には、ＣＹＰ３Ａ４（例えば、ＣＹＰ３Ａ４／５など）よって作用を受け得る（代謝され得る）１つ以上の薬物とともに本明細書に記載の化合物を必要な個人に投与することを含むことができる治療方法にも関する。本明細書に示したように、投与は、同時に又は異なる時間間隔で行うことができる。本化合物及び薬物は、一緒に混ぜてもよいし、混ぜなくてもよい。
【００８１】
本発明はさらに、ＣＹＰ４５０、より具体的には、ＣＹＰ３Ａ４（例えば、ＣＹＰ３Ａ４／５など）よって作用を受け得る薬物の薬物動態学を改善するための薬剤の製造における本明細書に記載の化合物の使用に関する。
【００８２】
本発明はさらに、必要とする患者を治療するための薬剤の製造における、本明細書に記載の化合物及びＣＹＰ４５０よって作用を受け得る薬物の使用に関する。
【００８３】
「薬学上有効な量」との用語は、ＨＩＶ感染のリスク又は可能性の治療、予防、又は低減に有効な量、あるいはＨＩＶの負担の低減に有効な量をいう。
【００８４】
「薬学上有効な量」との用語は、ＡＩＤＳの発症を遅延するためあるいはＡＩＤＳの症状を低減するために、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を発症するリスク又は可能性の治療、予防、又は低減に有効な量もいう。「薬学上有効な量」は、本明細書では、単回投与または多回投与で摂取される、又は任意の投与量または経路で摂取される、あるいは単独で又は他の治療剤と組み合わせて摂取される、所望の治療効果を与える量と解してもよい、とも理解する。本発明の場合では、「薬学上有効な量」は、ＨＩＶ（ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２並びに関連ウイルス（例えば、ＨＴＬＶ−Ｉ及びＨＴＬＶ−ＩＩ、並びにシミアン（ｓｉｍｉａｎ）免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）））感染サイクルに対して阻害効果（一部または全部）（例えば、複製、再感染、成熟、出芽（budding）の阻害など）を有する量及びそのライフサイクルをアスパルチルプロテアーゼに依存する任意の生物に対して阻害効果（一部または全部）を有する量と理解してもよい。阻害効果は、本明細書では、生物（例えば、ＨＩＶ）の自身で再生産する（複製する）能力、周囲の細胞に再感染する能力などの能力の低減の効果、又は生物の完全な阻害（又は排除）と理解する。
【００８５】
「ＨＩＶプロテアーゼ」及び「ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ」との用語は、互換的に使用され、例えば、ヒト免疫不全ウイルス１型又は２型によってコードされるアスパルチルプロテアーゼを含む。
【００８６】
「薬学的に許容し得る担体」、「薬学的に許容し得るアジュバント」、及び「生理的に許容できるビヒクル」との用語は、１つ以上の本発明の化合物と一緒に患者に投与することができて、その薬理活性を毀損しない、非毒性の担体又はアジュバントをいう。
【００８７】
「前駆体」との用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで活性な成分に変換され得るリジンベース化合物などの化合物をいう。例えば、ＰＬ−４６１は、個人に投与したときにｉｎ  ｖｉｖｏで（例えば、生理条件下で）ＰＬ−１００に変換されるので、化合物ＰＬ−４６１は、化合物ＰＬ−１００の前駆体である。
【００８８】
「誘導体」との用語は、元の化合物から化学的に合成された化合物をいう。例えば、ＰＬ−４６１の化合的合成を考慮すると、ＰＬ−４６１はＰＬ−１００の誘導体である。
【００８９】
「から本質的に成る」との用語とは、医薬組成物は、特定の物質を含んでおり、該医薬組成物の基本的な特徴に実質的に（materially）変化をもたらさない他の物質を含んでもよいことを意味する。
【００９０】
式Ｉの化合物（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＡ、及びＩＩＡ’の化合物など）の薬学的に許容し得る誘導体、及び、適用可能な場合、その薬学的に許容し得る塩（例えば、アンモニウム塩など）は、本明細書に記載される。「薬学的に許容し得る誘導体」は、受容者（哺乳動物）に投与した際に活性な化合物又は抗ウイルス活性な代謝物若しくはその残留物を（直接的又は間接的に）与えることが可能である本発明の化合物又は任意の他の化合物の任意の薬学的に許容し得る塩、エステル、又はそのようなエステルの塩を意味する。
【００９１】
「１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基」には、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルが含まれると本明細書では理解する。
【００９２】
「３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基」には、例えば、限定するものではないが、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ペンチル、３−ペンチルなどが含まれると本明細書では理解する。
【００９３】
「３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基」には、例えば、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロシクロヘキシル（すなわち、Ｃ６Ｈ１１）が含まれると本明細書では理解する。
【００９４】
適当な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、及びＮ−（Ｃ１−４アルキル）４＋塩が含まれる。
【００９５】
本明細書に記載される本化合物は、１つ以上の非対称炭素原子を含有し、ラセミ化合物（racemates）及びラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。これらの化合物のこのような異性体形態はすべて、本発明に明らかに含まれる。各々の立体認知炭素（stereogenic carbon）は、Ｒ又はＳの配置構成であることができる。
【００９６】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容し得る塩には、薬学的に許容し得る無機及び／又は有機の酸又は塩基に由来するものが含まれる。そのような酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩（digluconate）、ドデシル硫酸水素塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフチルスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過塩素酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩（tosylate）、及びウンデカン酸塩が含まれる。
【００９７】
本発明に包含される化合物は、本明細書に開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も企図している。塩基性窒素は、例えば、低級アルキルハロゲン化物（エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物など）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチルメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミルを含む）；長鎖ハロゲン化物（デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物など）、及びアラルキルハロゲン化物（臭化ベンジル及び臭化フェネチルを含む）を含む、当業者に知られた任意の剤で四級化することができる。水又は油に可溶な又は分散可能な生成物をそのような四級化によって得ることができる。
【００９８】
「範囲」又は「物質群」が本発明の特定の特徴（例えば、温度、濃度、時間など）に関して言及される場合、本発明は、各々及びすべての特定のメンバー、及び、含まれるものが何であれ、部分的範囲又はサブグループの組み合わせに関しており、これらを明白に本明細書に組み込むものと本明細書では理解する。したがって、任意の特定された範囲又は群は、範囲又は群に関して個々に各々及びすべてのメンバー、及び包含される各々及びすべての可能な部分的範囲又はサブグループを指し示す手短な方法であり、包含される任意の部分的範囲又はサブグループに関して同様であると理解する。したがって、例えば、
−炭素原子数に関して、１〜６個の炭素原子の範囲への言及は、本明細書では、各々及びすべての個々の炭素原子数、並びに、例えば、１個の炭素原子、３個の炭素原子、４〜６個の炭素原子などの部分的範囲を組み込むものと理解し、
−反応時間に関して、１分以上は、各々及びすべての個々の時間、並びに上記の１分超の部分的範囲では、例えば、１分、３〜１５分、１分〜２０時間、１〜３時間、１６時間、３時間〜２０時間などを具体的に本明細書に組み込むものと理解し、
−同様に、濃度、成分などの他のパラメータに関しても同様である。
【００９９】
各化合物式には、これによって記される各々及びすべての個々の化合物、並びに、各々及びすべての可能なクラス又はサブグループ又はサブクラスの化合物（そのようなクラス又はサブクラスは、特定の化合物を含み、特定の化合物又はそれらの組み合わせを除く、と積極的に定義されているかに関わらない）が含まれると特に本明細書で理解し、例えば、式（例えばＩ）についての除外的な定義は、以下のように読むことができる：「ただし、Ａ及びＢのうちの一方が−ＣＯＯＨであり、他方がＨである場合、−ＣＯＯＨは４’位を占有し得ない」。
【０１００】
「ｇ」又は「ｇｍ」は、本明細書では、グラム重量単位についての言及するものであり、「Ｃ」、又は「℃」は、摂氏温度単位について言及するものであると理解する。
【０１０１】
本明細書に記載される化合物は、慣用的な技術を用いて、容易に入手できる出発物質から調製することができる。これらの手法の詳細な説明は、例えば、後述のスキーム１〜５で提供する。
【０１０２】
スキーム１は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の化合物である、第一級アルコール（Ｉを参照）から誘導されるリン酸モノエステルＩＩＩの調製の一般例を例示する（この合成の特定の例に関する本明細書の実験の部における実施例１（工程Ｇ及びＨ）を参照のこと）。
【０１０３】
注記：ａ）Ｒ２及びＲ３は、本明細書に定義した通りである。
【０１０４】
リン酸モノエステルＩＩＩの合成は、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害剤（Ｉ、米国特許第６，６３２，８１６号を参照のこと）を出発物質として用いることができる。ジエチルホスホトリエステルＩＩが、テトラヒドロフラン及びリン酸トリエチルの混合物中、クロロリン酸ジエチル及び水素化ナトリウムで処理したとき、良好な収率で得られた。次いで、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中でトリメチルシリルクロリドを添加することによって、良好な乃至優れた収率で化合物ＩＩＩが得られた。
【０１０５】
【化６０】
2010502569.tif 000063
【０１０６】
スキーム１Ａは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の化合物である、第一級アルコール（ＩＡを参照のこと）から誘導されるリン酸モノエステルＩＩＩＡの調製についての別の一般例を表す。
【０１０７】
注記：ａ）ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６は、本明細書に定義した通りである。
【０１０８】
【化６１】
2010502569.tif 000064
【０１０９】
リン酸モノエステルＩＩＩＡの合成は、ＩＩＩの調製（スキーム１）について記載したようにして行う。
【０１１０】
スキーム２は、（３Ｓ）−３−イソブチルアミノ−アゼパン−２−オン（ＩＶ）から出発する異なる手法を用いて、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の化合物であるリン酸モノエステルＩＩＩの調製の一般例を例示する。
【０１１１】
注記：ａ）Ｒ２及びＲ３は、本明細書に定義した通りである。
【０１１２】
スキーム２に示すように、リン酸モノエステル誘導体ＩＩＩは、（３Ｓ）−３−イソブチルアミノ−アゼパン−２−オン（ＩＶ）から７つの工程反応シーケンスで得られた。まず、（２Ｓ）−３−イソブチルアミノ−アゼパン−２−オン（ＩＶ）を、ジクロロメタン中のトリエチルアミンの存在下、４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリドでスルホン化して、化合物Ｖが優れた収率で得られた。誘導体ＶＩは、Ｖをアセトニトリル中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボネート及びＤＭＡＰで処理すると、定量的に得られた。エタノール中のホウ化水素ナトリウムでの還元的開環により、鍵となる中間体ＶＩＩが良好な収率で生成した。ジエチルホスホトリエステルＶＩＩＩが、テトラヒドロフラン及びリン酸トリエチルの混合物中のクロロリン酸ジエチル及び水素化ナトリウムで処理すると、良好な収率で得られた。ＢＯＣ保護基をエタノール中のＨＣｌで処理して除去し、化合物ＩＸが定量的に得られた（（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９）。次いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）の存在下、中間体ＩＸ上に存在する遊離アミノ基と種々の合成アミノ酸とのカップリングによって、誘導体ＩＩが良好な乃至優れた収率で得られた。最後に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の臭化トリメチルシリルの添加によって、化合物ＩＩＩが良好な乃至優れた収率で得られた。
【０１１３】
【化６２】
2010502569.tif 000065
【０１１４】
スキーム３は、ジフェニルメチル誘導体；（１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−１００）をそのフッ化リン酸モノエステルナトリウム塩アナログＸＩに転換することを示している。この反応シーケンスを用いて、本明細書に記載される非置換（又は置換）ジフェニルメチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、及び９−アンスリル基で形成される化合物を生成することができる。
【０１１５】
したがって、ＰＬ−１００をアセトニトリル中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）で処理することにより、誘導体Ｘが収率３８％で得られた。リン酸モノエステル基の導入は、前述のスキーム１及び２で記載したように行った。まず、ジエチルホスホトリエステル中間体が、テトラヒドロフラン及びリン酸トリエチルの混合物中、クロロリン酸ジエチル及び水素化ナトリウムで処理すると、良好な収率でられ得た。第２に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の臭化トリメチルシリルの添加によって、リン酸モノエステル化合物が良好な乃至優れた収率で得られた。リン酸モノエステルを水酸化ナトリウムの溶液で処理すると、最終生成物ＸＩが良好な収率で容易に得られた。
【０１１６】
【化６３】
2010502569.tif 000066
【０１１７】
スキーム４は、２工程の反応シーケンスでホスホトリエステルＩＩをそのフッ化アナログＸＩＩＩへ転換するための一般例を例示する。この一般例は、本明細書に記載されるフッ化化合物の合成のための第２の手法を表す。この場合、スキーム３に示される通り、フッ素原子を、一般式Ｉの第一級アルコール誘導体の代わりに、より具体的にはＰＬ−１００の代わりに、ホスホトリエステルＩＩに加える。この代替の反応シーケンスを用いて、本明細書に記載される非置換（又は置換）ジフェニルメチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、及び９−アンスリル基で形成される任意の他の類似化合物を生成することができる。
【０１１８】
注記：ａ）Ｒ２及びＲ３は、本明細書に定義した通りである。
【０１１９】
簡単に言えば、誘導体ＩＩをアセトニトリル中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）で処理することにより、誘導体ＸＩＩが良好な収率で得られた。次いで、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の臭化トリメチルシリルの添加によって、リン酸モノエステル化合物ＸＩＩＩが良好な乃至優れた収率で得られた。所望する場合、前述のスキーム３のようにして、最終生成物ＸＩＩＩをリン酸モノエステルナトリウム塩アナログに容易に変換することができる。
【０１２０】
【化６４】
2010502569.tif 000067
【０１２１】
スキーム５は、本明細書に記載される種々のエステル化合物ＸＶＩの代表的な合成を例示する。エステル化合物は、エステラーゼ酵素によってｉｎ  ｖｉｖｏで容易に開裂すことが知られ、その結果、活性な成分を放出し得る。このスキームでは、Ｒ２は、ジフェニルメチル基として規定する。しかしながら、この反応シーケンスを用いて、本明細書に記載される非置換（又は置換）ジフェニルメチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、及び９−アンスリル基で形成される任意の他の類似化合物を生成することができる。
【０１２２】
注記：ａ）Ｒ１Ａは、中間体ＸＶ上に存在する遊離の第一級アルコール基に結合した酸分子の「残基」を表し、本明細書に定義した通りである。
【０１２３】
本化合物ＸＶＩは、一般的に、３工程の反応シーケンスで高い収率で得られる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）の存在下での（１Ｓ）−｛４−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−イソブチル−スルファモイル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩ）と種々の酸とのエステル化により、所望のエステルＸＩＶが優れた収率で得られる。アセチルエステルは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で無水酢酸を用いて定量的に得られた。ＤＣＭ中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理すると、ＢＯＣ保護基の開烈が定量的に達成された。（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸との第２のカップリングを、ＨＯＢｔ及びＥＤＡＣを有する中間体ＸＶの第一級アミノ基上で行うと、所望の化合物ＸＶＩが良好な乃至優れた収率で得られる。必要な場合、触媒によるベンジルオキシカルボニル基の水素化を１０％パラジウム炭で用いて行うと、最終化合物ＸＶＩＩが得られる。
【０１２４】
【化６５】
2010502569.tif 000068
【０１２５】
当業者によって理解されるように、本願に記載した化合物を合成することができるが数あるうちの合成方法の例示として示しただけである上記の合成スキームは、すべての手段の包括的な列記であることを意図していない。さらに、方法は当業者に明らかとなろう。
【０１２６】
本明細書に記載の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために追加の適当な官能基（functionalities）によって修飾してもよい。そのような修飾には、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的透過を増加させるもの、経口利用性を増加させるもの、溶解性を増加させて注射投与を可能とするもの、代謝を変化させるもの、及び排泄速度を変化させるものが含まれる。
【０１２７】
本発明の医薬組成物は、任意の本発明の化合物及びその薬学的に許容し得る塩を任意の薬学的に許容し得る担体、アジュバント、又はビヒクルとともに含む。本発明の医薬組成物で用いることができる薬学的に許容し得る担体、アジュバント、及びビヒクルには、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レクチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸緩衝液、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カルシウム、飽和植物脂肪酸の部分（partial）グリセリド混合物、水、塩、又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素カルシウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドケイ酸（colloidal silica）、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が含まれる。
【０１２８】
したがって、本明細書では、経口投与又は注射による投与は本発明に包含されると理解する。例えば、本発明の化合物は、例えば、水溶液で経口投与することができる。本発明の医薬組成物は、任意の慣用的な非毒性の薬学的に許容し得る担体、アジュバント、又はビヒクルを含有してもよい。本明細書で用いられる「非経口」との用語には、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、滑液包内（intrasynovial）、胸骨内、鞘内、病変内（intralesional）、及び頭蓋内注射又は注入技術が含まれる。
【０１２９】
本明細書に記載の化合物をＣＹＰ４５０によって代謝され得る薬物と組み合わせて投与する際、それらを順次又は同時に患者に投与してもよい。化合物及び薬物の投与は、好適な時間間隔によって別々なものとすることもできる。
【０１３０】
本明細書の詳細な説明において、以下の略語を用いる：
略語              意味
Ac                アセチル
AcOH              酢酸
APCI              大気圧化学イオン化
AIDS              後天性免疫不全症候群
APV               アンプレナビル（Amprenavir）
ATV               アタナザビル（Atazanavir）
AZT               3-アジド-3-デオキシチミン(ジドブジン（Zidovudine）)
BOC               ベンジルオキシカルボニル
t-ブチル          tert-ブチル
CAM               モリブデン酸セリウムアンモニウム
DCM               ジクロロメタン
DMAP              N,N-ジメチルアミノピリジン
DMSO              ジメチルスルホキシド
DMF               ジメチルホルムアミド
DNA               デオキシリボ核酸
EDAC              1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチル
カルボジイミド塩酸塩
EtOAc             酢酸エチル
EtOH              エチルアルコール
g                 グラム
h                 時間
HIV-1,-2          ヒト免疫不全ウイルス1型,2型
HOBt              1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC              高性能液体クロマトグラフィー
HTLV-I,-II        ヒトT細胞白血病ウイルスI型,II型
IL-2              インターロイキン-2
IDV               インジナビル（Indinavir）
Kg                キログラム
L                 リットル
LC-MS             液体クロマトグラフィー-質量分析
LPV               ロピナビル（Lopinavir）
M                 モル
MeOH              メチルアルコール
mg                ミリグラム
mp                融点
min               分
Moc               メトキシカルボニル
mol               モル
mL                ミリリットル
mmol              ミリモル
NFV               ネルフィナビル（Nelfinavir）
nm                ナノメートル
nM                ナノモル
po                経口
rEPO              組換えエリスロポエチン
RTV               リトナビル（Ritonavir）
SQV               サキナビル（Saquinavir）
TLC               薄層クロマトグラフィー
3TC               2',3'-ジデオキシ-3-チアシチジン
TFA               トリフルオロ酢酸
THF               テトラヒドロフラン
【０１３１】
実施例
このセクションは、本明細書に記載のＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害剤を放出することができるリジンベース化合物の合成について記載する。これらの実施例は、例示目的のためのものであり、決して本発明の範囲を制限すると理解するものでない。このセクションは、本発明の化合物第１〜１０の詳細な合成を提供する。
【０１３２】
活性成分の代表的な合成スキームは、Ｓｔｒａｎｉｘらの米国特許第６，６３２，８１６号に開示されている。
【０１３３】
材料及び方法−化合物の調製
分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を０．２５ｍｍのシリカゲルＥ．Ｍｅｒｃｋ６０Ｆ２５４プレートを用いて行い、示した溶媒系で溶出した。分取クロマトグラフィーを、示した溶媒系及び適当な溶出速度を可能とする空気正圧と一緒にシリカゲル６０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより行った。化合物の検出は、溶出したプレート（分析用又は分取用）をヨウ素、ＵＶ光に曝露し、及び／又は分析用プレートを３％硫酸及び１％酢酸を含有するエタノール中のｐ−アニスアルデヒドの２％溶液で処理し、続いて加熱することによって行った。あるいは、分析用プレートを、３％酢酸を含有するエタノール中の０．３％ニンヒドリン溶液及び／又は濃硫酸（９０ｍＬ）を含有する水（７５０ｍＬ）中の２０ｇの（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４及び８．３ｇのＣｅ（ＳＯ４）２ポリヒドレート（Ce(SO4)2 polyhydrate）で作られるＣＡＭ溶液で処理してもよい。
【０１３４】
分取ＨＰＬＣをＣ１８カラム、２１５液体操作機モジュール（liquid handler module）、及び２５ｍＬ／分の性能のヘッドポンプを具備するＧｉｌｓｏｎ機器で行った。ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵｎｉＰｏｉｎｔシステムソフトウエアを用いて操作する。
【０１３５】
試験化合物の精製のためのセミ分取（semi-preparative）ＨＰＬＣ条件：
ＨＰＬＣシステム：２つのＧｉｌｓｏｎ＃３０５−２５ｍＬポンプ、注入及び回収のためのＧｉｌｓｏｎ＃２１５液体操作機、及びＧｉｌｓｏｎ＃１５５  ＵＶ−Ｖｉｓ吸光度検出器（これはすべて、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｕｎｉｐｏｉｎｔ  Ｖ１．９１ソフトウエアによって制御される）
カラム：Ａｌｌｔｅｃｈ（＃９６０５３）  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  ＰＥＰ、Ｃ−１８、１００オングストロームα、８μｍ、２２×２５０ｍｍ
流速：１５ｍＬ／分
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：２５％〜８０％のＢ、４０分
検出器：吸光度；λ：２１０＆２６５ｎｍ。
【０１３６】
約５０〜８０ｍｇ／２ｍＬの濃度のアセトニトリルに溶解した粗製の物質を各実施において注入した。フラクションを９ｍＬの量で回収し、付随の吸光度をＵＶ検出器で検出した。
【０１３７】
別に示さない限り、すべての出発物質はＡｌｄｒｉｃｈ社又はＳｉｇｍａ社などの一般供給元から入手した。
【０１３８】
融点（ｍｐ）は、Ｂｕｃｈｉ５３０融点測定機器上でのキャピラリーチューブ中で測定し、修正は行わなかった。
【０１３９】
質量スペクトルは、ＡＰＣＩ又はエレクトロスプレー源を負イオンモード（negative mode）又は正イオンモード（positive mode)のいずれかで用いてＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＣ／ＭＳＤ１１００システム上で記録した。
【０１４０】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、逆プローブ又はＱＮＰプローブを備えるＢｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ−ＩＩ−５００上で記録した。データ取得のため、内部基準としてテトラメチルシランを用いて、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化アセトン（アセトン−ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、又は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）に試料を溶解した。化学シフト（）は１００万分の１（ｐｐｍ）で表し、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で表し、ここで、多重項について、一重項はｓ、二重項はｄ、２つの二重項は２ｄ、二重項の二重項はｄｄ、三重項はｔ、四重項はｑ、多重項はｍ、広域一重項はｂｒｓと表す。
【実施例】
【０１４１】
発明の詳細な説明
実施例：
一般式Ｉの誘導体の調製のための特定の実施例
ＰＬ−１００、ＰＬ−３３７、及びこのクラスの他の化合物の調製は、Ｓｔｒａｎｉｘらの米国特許第６，６３２，８１６号に提供されている。
【０１４２】
以下の化合物を、本発明のスキーム１、１Ａ、２、３、４、及び５に纏めた手順を用いてＬ−リジン誘導体から調製した。
【０１４３】
実施例１
（１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−４６１）の調製
表題化合物の調製は、本発明のスキーム１及び２に基づく。
【０１４４】
工程Ａ．（３Ｓ）−３−イソブチルアミノ−アゼパン−２−オン（ＩＶ）の調製
Ｌ−α−アミノ−−カプロラクタム（２２．０ｇ）を冷ジクロロエタン（ＤＣＭ，２００ｍＬ）に溶解した。イソブチルアルデヒド（１２．６ｇ）をゆっくり添加し、発生した熱が放散する（水が表面で形成する）まで攪拌した。冷溶液をＤＣＭ（０．５Ｌ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３粉末４６．５ｇに添加した。ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）を溶液に添加した。少し濁った混合物を２０℃で４時間攪拌した。２Ｍ  ＮａＯＨの５００ｍＬ溶液を濁った混合物にゆっくり添加し、ｐＨを濃ＮａＯＨ溶液を用いて１１に調整し、次いで混合物をさらに２０分間攪拌した。抽出後、ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。このようにして得た油分を放置してゆっくり結晶化し（２７．８ｇ，８５％）、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝９．８，１Ｈ）、１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．６５（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝９．７，１Ｈ）、３．１６（ｍ，３Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ（ＮＨ））。ｍｐ５２−５４℃（ヘキサンｓ）。
【０１４６】
少ない試料につき、該固体をＭｅＣＮ中のＳ−メチルベンジルイソシナネートの溶液に添加することによってＳ−メチルベンジル尿素に変換した。ＮＭＲでは、９８％ｅｅであった。
【０１４７】
工程Ｂ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−Ｌ−α−アミノ−α−カプロラクタム（Ｖ）の調製
Ｎα−イソブチル−Ｌ−α−アミノ−−カプロラクタム（ＩＶ）（４．１ｇ遊離塩基）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、４．０ｇトリエチルアミン、続いて４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド（５．２ｇ）で処理した。０．１ｇ部のジメチルアミノピリジンを添加し、混合物を５時間攪拌した。得られた厚いスラリーを０．５Ｍ  ＨＣｌ５００ｍＬに注ぎ、激しく振とうした。二相溶液中の固体を濾出し、冷アセトンで洗浄し、透明な生成物７．３ｇ（８７％）を得た。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ）、１．８５−１．６５（ｍ，３Ｈ）、２．０８−２．１８（ｍ及びｓ，６Ｈ）、２．９０−２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．００−３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．５，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）。ｍｐ２３０−２３３℃（ＥｔＯＨ）。
【０１４９】
工程Ｃ．（３Ｓ）−３−｛［４−（アセチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−ベンゼンスルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＯＣ活性）（ＶＩ）の調製
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−Ｌ−α−アミノ−−カプロラクタム（Ｖ）４．２ｇをＭｅＣＮ３０ｍＬに懸濁し、簡単に音波処理し、大きな塊のいずれも粉砕した。この白色懸濁液にＭｅＣＮ１０ｍＬ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート６．７ｇ（３ｅｑ．）を添加した。懸濁液を攪拌棒で攪拌し、ＤＭＡＰ１２０ｍｇの部を添加した。溶液は、数分間後に透明な淡い黄色となった。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により、Ｒｆ０．９の１つの生成物（出発物質Ｒｆは０．４）が示された。溶液を蒸留水２０ｍＬに注ぎ、エーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、６．９０ｇが生成した。試料をヘキサンから再結晶化した。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６８（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ）、１．３９（ｓ，１０Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．８５−１．６５（ｍ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｑ，Ｊ＝４，１Ｈ）、３．１０−３．３６（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）。ｍｐ１２３−１２４℃。
【０１５１】
工程Ｄ．（１Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（５−アミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩ−脱保護）の調製（還元的開環及び脱保護）
３．０ｇの部の（３Ｓ）−３−｛［４−（アセチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−ベンゼンスルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩ，工程Ｃ）をＥｔＯＨ４０ｍＬ、続いてＮａＢＨ４７５０ｍｇに溶解する。熱線銃による簡単な加熱により、透明な溶液が得られる。ＴＬＣにより、２０分後、１つの筋状のスポットが示される（ＥｔＯＡｃ）。溶液をペースト状に濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ４０ｍＬ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、中間体（ＶＩＩ）生成物；（１Ｓ）−｛４−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−イソブチル−スルファモイル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩ）２．８ｇが得られる。
【０１５２】
上記の中間体生成物をＥｔＯＨ５ｍＬに溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ５ｍＬ１を添加する。激しいガスの発生が数分間観察される。２時間後、溶液を蒸発させ、濃ＫＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出すると、白色粉末１．７５ｇが生成する。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８２（ｍ，６Ｈ）、０．９７−１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、５．９２（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）。
【０１５４】
工程Ｅ．（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸の調製
１Ｎ  ＮａＯＨ５ｍＬ及び飽和Ｎａ２ＣＯ３０．５ｍＬ中のＬ−ジフェニルアラニン（２４１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）（Ｐｅｐｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐ．）（得られた溶液のｐＨ１０）の溶液に、５ｍＬに溶解したメトキシカルボニルオキシスクシニミド（炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルメチルエステル）（１８０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。アルカリ溶液をエーテル（１０ｍＬ）で１回抽出し、水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。これをＥｔＯＡｃ２０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機相を１Ｎ  ＨＣｌ５０ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて油分とし、これを固体化して、所望の物質２５０ｍｇ（８３％）を生成した。この誘導体を次の工程でそのまま用いた。
【０１５５】
工程Ｆ．（１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−１００）の調製
実施例３（工程Ｄ）に記載したＨＯＢｔ及びＥＤＡＣを用いたカップリング手順を用いて、表題化合物を（１Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（５−アミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩ−脱保護）（工程Ｄ）及び（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸（工程Ｅ）から調製した。最終生成物を収率６７％（１２１ｍｇ）で得た。
ＬＣ−ＭＳ：６２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．７１−０．８５（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．３，５Ｈ）、０．９１−０．９６（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．４１−１．５２（ｍ，１Ｈ）１．８２−１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．４０（ｔ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、３．５０−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．０１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１１．０，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、７．１５−７１８（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２０．０，２０．１，２３．３，２５．４，２８．１，２８．５，２８．９，３８．１，４０．０，５１．２，５１．６，５３．１，５７．２，５７．４，５９．５，６１．９，６２．４，１１２．６，１２５．７，１２６．２，１２６．３，１２７．９，１２８．１，１２８．１５，１２８．２，１２８．４，１２８．７，１４１．３，１４１．９，１５２．４，１５５．９，１６９．９，１７２．５。
【０１５７】
工程Ｇ．（１Ｓ，５Ｓ）−｛１−［５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−（ジメトキシ−ホスホリルオキシ）−ヘキシルカルバモイル］−２，２−ジフェニル−エチル｝−カルバミン酸メチルエステルの調製
ＰＬ−１００化合物（工程Ｆの生成物，２０３ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びリン酸トリエチル０．２ｍＬに溶解した。混合物をこの温度で１５分間攪拌し、続いてクロロリン酸ジエチル（０．０６１ｍＬ，０．４２３ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１７ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を０℃で１時間、室温で１２時間攪拌した。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ−２  ２０ｍＬを溶液に添加し、ビーズを十分に溶媒と混合した。混合物に氷水２ｍＬを添加し、ＴＨＦを蒸発させて除去した。次いでビーズを蒸留水１００ｍＬで６回洗浄し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた相を蒸発させて、残渣を高真空下で乾燥した。粗製の生成物を酢酸エチル／ヘキサン（８／２）、次いでＥｔＯＡｃ１００％を溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この反応の収率は、１５２ｍｇ、６１％である。
ＬＣ−ＭＳ：７６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９０％
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．６８−０．７５（ｍ，１Ｈ）、０．７５−０．８４（ｍ，１Ｈ）、０．８４−１．１０（ｍ，９Ｈ）、１．２１−１．５０（ｍ，８Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８９−３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．６５−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．０７−４．２１（ｍ，４Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．３２−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６２
【０１５９】
工程Ｈ．（１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−４６１）の調製
上記で調製した工程Ｇの生成物（１５２ｍｇ）を無水ジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解した。臭化トリメチルシリル（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物をこの温度で１時間攪拌し、一晩室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、０．２ｍＬ水を残渣に添加した。ＥｔＯＨ３ｍＬを添加し、混合し、蒸発させた。この工程を３回繰り返し、残渣を真空で乾燥した。この最初の実施例の表題の誘導体の収率は、９８ｍｇ、７０％であった。
ＬＣ−ＭＳ：７０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．６５−０．７３（ｍ，１Ｈ）、０．７５−０．８３（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝５．６，８Ｈ）、１．２７−１．３８，（ｍ，１Ｈ）、１．４２−４．５５（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９１−３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．８７−４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１１．３，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１１．４，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、７．１３−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．３３（ｍ，６Ｈ）、７．３３−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．８０。
【０１６１】
実施例２：（１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステルナトリウム塩（ＰＬ−４６２）の調製
実施例１の最終生成物７０．７ｍｇを０．１Ｎ  ＮａＯＨ１ｍＬに添加し、蒸留水１ｍＬで希釈する。次いで、溶液を凍らせ、凍結乾燥する。所望の物質の収率は、６７．２ｍｇ（９２％）、純度９５％である。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．７２−０．８３（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝５．８，９Ｈ）、１．２６−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．８８−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．９８−３．００（ｍ，１Ｈ）、３．００−３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．５８−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．１，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１１．０，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）、７．１２−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ，６Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７，２Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１３。
【０１６３】
実施例３：（１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−５０７）の調製
表題化合物の調製は、本発明のスキーム２に基づく。
【０１６４】
工程Ａ．（１Ｓ）−（４−｛［５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（ジメトキシホスホリルオキシメチル）−ペンチル］−イソブチル−スルファモイル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩＩ）の調製
（１Ｓ）−｛４−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−イソブチル−スルファモイル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩ）（実施例１，工程Ｄ）２．００ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を、不活性アルゴン雰囲気下、０℃で、リン酸トリエチル０．６３ｍＬ及びＴＨＦ１０ｍＬに溶解する。クロロリン酸ジエチル０．６３ｍＬ（４．４４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで油分中６０％のＮａＨ０．２５ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加する。混合物を室温まで温め、２時間攪拌したままとする（ＬＣ−ＭＳにより、１時間後に完了したことが示された）。この溶液に、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ−２樹脂２０ｍＬを添加し、スラリーを十分に混合し、氷水２００ｍＬに添加する。１５分間攪拌した後、樹脂懸濁液をろ過し、樹脂を蒸留水（５００ｍＬ）で数回洗浄する。アセトン（５Ｘ５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５Ｘ５０ｍＬ）で樹脂から所望の生成物を脱離させ、次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒２．６６ｇ（８９％）を蒸発後、透明な油分が得られる。粗製の生成物は２種のリン酸ジエチルを有するフラクションを含有し、これを次の工程でそのまま用いる。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．３，６Ｈ）、１．１１−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９，１０Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．５３（ｓ，１０Ｈ）、１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．９６−３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．０１−４．１４（ｍ，４Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５９。
【０１６６】
工程Ｂ．（２Ｓ）−リン酸６−アミノ−２−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−ヘキシルエステルジエチルエステル（ＩＸ）の調製
前の工程で得られた粗製の生成物（ＶＩＩＩ，２．６６ｇ）をＥｔＯＨ１２ｍＬに溶解する。濃ＨＣｌ４ｍＬを添加し、簡単に７０℃まで加熱し、次いで室温で３時間放置する。溶媒を排気し、残渣をエーテル５０ｍＬで粉砕する。次いで、厚い残渣を３ｍＬの氷水に溶解し、ｐＨを５０％ＮａＯＨで１２に調整する。得られた厚いスラリーをＥｔＯＡｃ（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。乾燥剤のろ過後、有機相を排気すると、所望の生成物（ＩＸ）１．８４ｇ（９８％）が生成する。
ＬＣ−ＭＳ：４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９１（ｓ，６Ｈ）、１．１１−１．２６（ｍ，３Ｈ）、１．２８−１．４３（ｍ，８Ｈ）、１．４５−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ）、２．８５−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．９８−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）、４．０９−４．１１（ｍ，４Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６１。
【０１６８】
工程Ｃ．（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸（又はＬ−Ｍｏｃ−２−ナフチルアラニン）の調製
１Ｎ  ＮａＯＨ５ｍＬ及び飽和Ｎａ２ＣＯ３０．５ｍＬ中のＬ−２−ナフチルアラニン（２１５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）（Ｐｅｐｔｅｃｈ Ｃｏｒｐ．）の溶液（得られた溶液のｐＨ１０）に５ｍＬに溶解したメトキシカルボニルオキシスクシニミド（１８７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。アルカリ溶液をエーテル（１０ｍＬ）で１回抽出し、水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。これをＥｔＯＡｃ２０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機相を１Ｎ  ＨＣｌ５０ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発すると、油分となり、これを固体化して、所望の物質２００ｍｇ（７３％）が生成した。この中間体（Ｎ−置換アミノ酸という）を次の工程でさらに精製することなく用いた。
【０１６９】
工程Ｄ．（１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−５０７）の調製
Ｌ−Ｍｏｃ−２−ナフチルアラニン（工程Ｃ）１００ｍｇをＤＭＦ１．５ｍＬ中のＥＤＡＣ１００ｍｇ及びＨＯＢｔ５７ｍｇで３０分間活性化した。次いで、リン酸６−アミノ−２−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−ヘキシルエステルジエチルエステル（工程Ｂ）１００ｍｇを添加し、室温で１時間攪拌したままとする。１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３４０ｍＬをＤＭＦ溶液に添加し、１０分間放置した。次いでＥｔＯＡｃ５０ｍＬを添加し、次いで混合物を激しく攪拌した。ＥｔＯＡｃ相の分離を行い、続いて５％クエン酸（５０ｍＬ）で１回、次いで水（５０ｍＬ）で３回、最後は食塩水で抽出した。有機相を分離し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ５０ｍＬに溶解し、再び蒸発させた。残渣をＤＣＭ５０ｍＬに再度溶解し、ＴＭＳＢｒ０．５ｍＬを添加する。溶液を一晩（１６時間）放置した。ＤＣＭを排気し、氷冷ＭｅＯＨ：水１：１の溶液を添加し、簡単に攪拌し、排気した。残渣をエーテルで粉砕し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨに溶解する。透明な溶液をエーテルで抽出し、水相を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。次いで白色沈殿物をろ過により回収し、真空で一晩乾燥した。表題化合物８８ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ：６７９．８（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８９−０．９８（ｍ，８Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．８２（ｍ，３Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．５６。
【０１７１】
実施例４：（２Ｓ，２Ｓ）リン酸モノ−（２−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−｛２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ナフタレン−１−イル−プロピオニルアミノ｝−ヘキシル）エステル（ＰＬ−４９８）の調製
【０１７２】
工程Ａ．（２Ｓ）−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸の調製
１Ｎ  ＮａＯＨ５ｍＬ及び飽和Ｎａ２ＣＯ３０．５ｍＬ中のＬ−１−ナフチルアラニン（２１５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）（ＰｅｐｔｅｃｈＣｏｒｐ．）の溶液（得られた溶液のＨ１０）に、５ｍＬに溶解したモルホリン−４−カルボニルクロリド（１５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。アルカリ溶液をエーテル（１０ｍＬ）で１回抽出し、水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。これをＥｔＯＡｃ２０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機相を５０ｍＬ１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発して油分とし、これを固体化して、所望の物質１２５ｍｇ（３８％）が生成した。この化合物を次の工程でそのまま用いた。
【０１７３】
工程Ｂ．（２Ｓ，２Ｓ）リン酸モノ−（２−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−｛２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ナフタレン−１−イル−プロピオニルアミノ｝−ヘキシル）エステル（ＰＬ−４９８）の調製
この化合物を、（２Ｓ）−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸（本実施例の工程Ａ）１００ｍｇを用いて、実施例３（工程Ｄ）の生成物の調製のようにして製造した。得られた沈殿した残渣をさらに逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。最終化合物４１ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ：７３４．８（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８３−０．９８（ｍ，８Ｈ）、１．００−１．２５（ｍ，４Ｈ）、１．４５−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．９８−３．１６（ｍ，３Ｈ）、３．４０−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．５６（ｍ，６Ｈ）、３．６７−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．９９−４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、７．３０−７．６０（ｍ，７Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．７１。
【０１７５】
実施例５：（２Ｓ，２Ｓ）−リン酸モノ−｛６−（２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−２−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−ヘキシル｝エステル（ＰＬ−５０４）の調製
【０１７６】
工程Ａ．（２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸の調製
１Ｎ  ＮａＯＨ５ｍＬ及び飽和Ｎａ２ＣＯ３０．５ｍＬ中のＬ−ジフェニルアラニン（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）（Ｐｅｐｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐ．）の溶液（得られた溶液のｐＨ１０）に、５ｍＬに溶解した塩化アセチル（０．５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。アルカリ溶液をエーテル（１０ｍＬ）で１回抽出し、水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。これをＥｔＯＡｃ２０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機相を１Ｎ  ＨＣｌ５０ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発して油分とし、これを固体化して、所望の物質７０ｍｇ（６０％）が生成した。この粗製の中間体を次の工程でそのまま用いた。
【０１７７】
工程Ｂ．（２Ｓ，２Ｓ）−リン酸モノ−｛６−（２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−２−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−ヘキシル｝エステル（ＰＬ−５０４）の調製
この化合物を、（２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸（本実施例工程Ａ）１００ｍｇを用いて、実施例３（工程Ｄ）の生成物の調製のようにして生成した。最終生成物を収率３０％（３０ｍｇ）で得た。
ＬＣ−ＭＳ：６８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．７７−１．０４（ｍ，９Ｈ）、１．１０−１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．９２−３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１１．３，１Ｈ）、５．１９−５．２８（ｍ，１Ｈ）、６．７７−６．８５（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ，６Ｈ）、７．３２−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．６２（ｍ，２Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．７０。
【０１７９】
実施例６：（１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−５１５）の調製
第１の方法論：表題化合物の調製は、本発明のスキーム３に基づく。
【０１８０】
工程Ａ．（１−｛５−［（４−アミノ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（Ｘ）（ＰＬ−３３７）の調製
実施例１，工程Ｆ（０．６２４ｇ，１ｍｍｏｌ）の生成物をＭｅＣＮ５ｍＬに２４℃で溶解する。ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ０．３５ｇ（１ｍｍｏｌ）を１回で添加し、１時間攪拌する。水１ｍＬを添加し、溶液を分取逆相ＨＰＬＣに直接注入した。生成物を回収し、凍結乾燥し、収率２５０ｍｇ（３８％）の白色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９９％。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ０．７１−０．８５（ｍ２Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．３，６Ｈ）、０．９１−０．９６（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．４１−１．５２（ｍ，１Ｈ）１．８２−１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．４０（ｔ，Ｊ＝５，１Ｈ）、３．４９−３．５２（ｍ，５Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ）６．９０（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｍ，４Ｈ）。
【０１８２】
工程Ｂ．（１Ｓ，５Ｓ）−｛１−［５−［（４−アミノ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−（ジメトキシ−ホスホリルオキシ）−ヘキシルカルバモイル］−２，２−ジフェニル−エチル｝−カルバミン酸メチルエステルの調製
工程Ａの生成物をリン酸クロロジエチルでリン酸化し、続いて実施例１，工程Ｇに記載した手順を行った。収率１５７ｍｇ，６８％。
ＬＣ−ＭＳ：７７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８２（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．２，８Ｈ）、０．９６（ｍ，３Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝３．７，６Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．５及び１４．８，４Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１１．４，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝１１．４，１Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｍ，４Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６５。
【０１８４】
工程Ｃ．（１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（ＸＩ）（ＰＬ−５１５）の調製
脱保護を実施例１，工程Ｇに記載した手順を用いて行った。収率１０１ｍｇ。
ＬＣ−ＭＳ：７２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．６５−０．７７（ｍ，１Ｈ）、０．７７−０．８５（ｍ，１Ｈ）、０．８５−１．０５（ｍ，９Ｈ）、１．２５−１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．９２−３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．９１−４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１１．４，１Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ）、７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．３３（ｍ，６Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．４８（ｍ，２Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．７４。
【０１８６】
第２の方法論：表題化合物の調製は、本発明のスキーム４に基づく。
【０１８７】
工程Ａ．（１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−４６１）の調製
（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸（（実施例１，工程Ｅ）０．９ｇ，３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、ＥＤＡＣ（１．７ｇ，９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．２ｇ，９ｍｍｏｌ）で活性化した。この溶液に（２Ｓ）−リン酸６−アミノ−２−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−ヘキシルエステルジエチルエステル（ＩＸ）（実施例３，工程Ｂ）１．１７ｇを添加し、混合物を３時間攪拌した。次いで、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ−２樹脂２０ｇを添加し、ビーズを１０分間浸したままとした。樹脂をガラスフィルターに移し、蒸留水（４００ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＨＣＯ３２００ｍＬで十分に洗浄した。次いでビーズを４×５０ｍｌのＭｅＯＨ、次いでＥｔＯＡｃ２００ｍＬで洗浄した。有機相を蒸発させた。残渣をシリカゲルに吸着し、短いシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）を通過させ、蒸発後、白色固体２．４ｇ（８３％）が生成した。
【０１８８】
１ＮＭＲは、実施例１，工程Ｈのものと同じであった。
【０１８９】
工程Ｂ．（１Ｓ，５Ｓ）−｛１−［５−［（４−アミノ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−（ジメトキシ−ホスホリルオキシ）−ヘキシルカルバモイル］−２，２−ジフェニル−エチル｝−カルバミン酸メチルエステル（ＸＩＩ）の調製
上記工程Ａの生成物、（１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（０．５５５ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を５ｍＬＭｅＣＮに溶解した。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（０．２６ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、白色固体２７８ｍｇ（収率４８％）が生成した。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲは、前のものと同じであった。上記の第１の方法論を参照のこと。
【０１９１】
工程Ｃ．（１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（この特定の場合におけるＸＩＩＩは化合物ＸＩである）（ＰＬ−５１５）の調製
この誘導体を生成する手順は、上記の方法論の脱保護工程で記載した通りとした。逆相ＨＰＬＣ後の収率は１３９ｍｇ、７０％であった。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲは、前のものと同じであった。上記の第１の方法論を参照のこと。
【０１９３】
実施例７：（２Ｓ，２Ｓ）−酢酸２−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ヘキシルエステル（ＰＬ−５２１）の調製
表題の誘導体の調製は、本発明のスキーム５に基づく。
【０１９４】
工程Ａ．（２Ｓ）−酢酸６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−[（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチルアミノ]−ヘキシルエステル（ＸＩＶ，Ｒ１Ａ＝ＣＨ３）の調製
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（１Ｓ）−｛４−[（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−イソブチル−スルファモイル]−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１，工程Ｄの中間体生成物（ＶＩＩ）、９７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０１４ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出した。得られた収率は定量的であった（１００ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：５８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
【０１９５】
工程Ｂ．（２Ｓ）−酢酸６−アミノ−２−[（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチルアミノ]−ヘキシルエステル（ＸＶ，Ｒ１Ａ＝ＣＨ３）の調製
この誘導体を、実施例１５，工程Ｂに記載したように、（２Ｓ）−酢酸６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−[（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチルアミノ]−ヘキシルエステルから調製した。黄色の固体（６６ｍｇ）を精製することなく次の反応に用いた。
ＬＣ−ＭＳ：３８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
【０１９６】
工程Ｃ．（２Ｓ，２Ｓ）−酢酸２−[（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチルアミノ]−６−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ヘキシルエステル（ＸＶＩ，Ｒ１Ａ＝ＣＨ３）（ＰＬ−５２１）の調製
この誘導体を、実施例１５，工程Ｂに記載したように、（２Ｓ）−酢酸６−アミノ−２−[（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ]−ヘキシルエステル（工程Ｂの生成物）から調製した。最終生成物をヘキサン／酢酸エチル（２／８）の溶離剤混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。黄色の固体を収率７０％（７０ｍｇ）で得た。
ＬＣ−ＭＳ：６６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ０．８５−０．９７（ｍ，１２Ｈ）、１．２１−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．８８−２．００（ｓ，３Ｈ）、２．５９−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．０１−３．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．４５−３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９３−４．００（ｍ，１Ｈ）、４．００−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．４５（ｄ，Ｊ＝１１．０，１Ｈ）、４．８９−４．９８（ｔ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ）、５．４３−５．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．２８−６．４８（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、６．７２−６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、６．８５−６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１２−７．２２（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、７．２１−７．３１（ｄ，Ｊ＝７．０，４Ｈ）、７．３１−７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．４８−７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）。
【０１９８】
実施例８：（２Ｓ，２Ｓ）−ニコチン酸２−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ヘキシルエステル（ＰＬ−５２０）の調製
【０１９９】
工程Ａ．（２Ｓ）−ニコチン酸６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−[（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ]−ヘキシルエステル（ＸＩＶ，Ｒ１Ａ＝３−ピリジル）の調製
（１Ｓ）−｛４−[（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−イソブチル−スルファモイル]−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１の中間体生成物（ＶＩＩ）、工程Ｄ，１３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン０．０６６ｍＬ（０．４８ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ（１２０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、及びニコチン酸（２７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩室温で攪拌した。生成物を酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで蒸発して、粗製の生成物２００ｍｇが得られた。この化合物を、酢酸エチルを溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。透明な油分が収率１００％（１５０ｍｇ）で得られた。
ＬＣ−ＭＳ：６４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ０．９０−１．１４（ｄ，Ｊ＝５．９，６Ｈ）、１．３１−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．５１−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）、１．６２−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．８３（ｍ，１Ｈ）、３．００−３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．２７（ｍ，１Ｈ）、４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．４４（ｔ，Ｊ＝９．１，１Ｈ）、４．５０−４．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．４及び１１．５，１Ｈ）、５．８９−５．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．８０−７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、８．２４−８．３１（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、８．７５−８．８２（ｍ，１Ｈ）、８．８２−８．８８（ｍ，１Ｈ）、９．１２−９．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２０１】
工程Ｂ．（２Ｓ）−ニコチン酸６−アミノ−２−[（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ]−ヘキシルエステル（ＸＶ，Ｒ１Ａ＝３−ピリジル）の調製
工程Ａの生成物，（２Ｓ）−ニコチン酸６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−[（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ]−ヘキシルエステル（１５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）及びＮａＯＨ  １Ｍ（４０ｍＬ）（ｐＨ＝１０）で抽出した。有機部を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣（１００ｍｇ）をさらに精製することなく次の反応に用いた。収率は定量的であった。
ＬＣ−ＭＳ：４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
【０２０２】
工程Ｃ．（２Ｓ，２Ｓ）−ニコチン酸２−[（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ]−６−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ヘキシルエステル（ＰＬ−５２０）の調製
工程Ｂの生成物，（２Ｓ）−ニコチン酸６−アミノ−２−[（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ]−ヘキシルエステル（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン０．０６２ｍＬ（０．４５ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ（１００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸（５６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩室温で攪拌した。生成物を酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで蒸発させて、粗製の油分１６０ｍｇを得た。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２／８）の溶離剤混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物が透明な油分として収率２０％（２５ｍｇ）で得られた。
ＬＣ−ＭＳ：７３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ０．８０−０．９７（ｍ，９Ｈ）、０．９７−１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．５７（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．００−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．９１−４．００（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．９０−４．９９（ｔ，Ｊ＝９．７，１Ｈ）、６．３５−６．４４（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、６．９１−７．００（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１３−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．４９−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．７５−７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．２５−８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．７６−８．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．１２−９．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２０４】
実施例９：（２Ｓ，２Ｓ）−ジメチルアミノ−酢酸２−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ヘキシルエステル（ＰＬ−５３４）の調製
【０２０５】
工程Ａ．（２Ｓ）−ジメチルアミノ−酢酸６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−[（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ]−ヘキシルエステル（ＸＩＶ，Ｒ１Ａ＝（ＣＨ３）２ＮＣＨ２−）の調製
この表題化合物を、実施例１５，工程Ａに記載したように、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンを用いて、（１Ｓ）−｛４−[（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−イソブチル−スルファモイル]−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１，工程Ｄの中間体生成物（ＶＩＩ））から得た。透明な油分が収率１００％（１５０ｍｇ）で得られた。
ＬＣ−ＭＳ：６２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ０．８１−０．９５（ｄ，Ｊ＝６．１，６Ｈ）、１．１８−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．４３−１．５２（ｓ，８Ｈ）、１．５２−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．９３−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．２９（ｓ，４Ｈ）、２．６９−２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．９０−３．０５（ｍ，６Ｈ）、３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０８−４．１４（ｍ，１Ｈ）、５．７８−５．８８（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．８０（ｍ，３Ｈ）、８．８０−８．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２０７】
工程Ｂ．（２Ｓ）−ジメチルアミノ−酢酸６−アミノ−２−[（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ]−ヘキシルエステル（ＸＶ，Ｒ１Ａ＝（ＣＨ３）２ＮＣＨ２−）の調製
表題の誘導体を、実施例１５，工程Ｂに記載したように、（２Ｓ）−ジメチルアミノ−酢酸６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−[（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ]−ヘキシルエステルから調製した。最終生成物（１００ｍｇ）を次の工程でそのまま用いた。
ＬＣ−ＭＳ：４２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９０％。
【０２０８】
工程Ｃ．（２Ｓ，２Ｓ）−ジメチルアミノ−酢酸２−[（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ]−６−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ヘキシルエステル（ＰＬ−５３４）の調製
この表題化合物を、実施例１５，工程Ｃに記載したように、（２Ｓ）−ジメチルアミノ−酢酸６−アミノ−２−[（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ]−ヘキシルエステルから調製した。粗製の生成物をＬＣ−分取によって精製した。最終化合物が収率１０％（１０ｍｇ）で得られた。
ＬＣ−ＭＳ：７１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋，９２％純度。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ０．８１−０．９８（ｍ，１２Ｈ）、１．１４−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．４５（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９９−４．１７（ｍ，３Ｈ）、４．２３−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．８６−４．９６（ｍ，１Ｈ）、６．３３−６．４２（ｍ，１Ｈ）、６．７４−６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．８５−６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．３１−７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．７３−７．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０２１０】
実施例１０：（２Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸２−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ヘキシルエステル（ＰＬ−５３０）の調製
【０２１１】
工程Ａ．（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−[（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ]−ヘキシルエステル（ＸＩＶ，Ｒ１Ａ＝（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）−）の調製
この表題化合物を、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸を用いて、実施例１５，工程Ａに記載したように、（１Ｓ）−｛４−[（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−イソブチル−スルファモイル]−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１，工程Ｄの中間体生成物（ＶＩＩ））から得た。粗製の生成物をヘキサン／酢酸エチル（１／１）の混合物で溶出してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた収率は１００％（１５０ｍｇ）であった。
ＬＣ−ＭＳ：７７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ０．８０−１．００（ｍ，１４）、１．１３−１．２８（ｓ，２Ｈ）、１．３０−１．４４（ｓ，１１Ｈ）、１．４５−１．５６（ｓ，１０）、１．５８−１．６７（ｍ，１Ｈ）、２．８７−３．０４（ｍ，４Ｈ）、３．８４−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．１２−４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．９９−５．１４（ｍ，２Ｈ）、５．７８−５．８９（ｍ，１Ｈ）、６．３８−６．５２（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．８３（ｍ，４Ｈ）、８．７７−８．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０２１３】
工程Ｂ．（２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸６−アミノ−２−[（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ]−ヘキシルエステル（ＸＶ，Ｒ１Ａ＝（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）−）の調製
【０２１４】
この誘導体を、実施例１５，工程Ｂに記載したように、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−[（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ]−ヘキシルエステル（工程Ａの生成物）から調製した。最終化合物が定量的な収率（１１０ｍｇ）で得られ、これを精製することなく次工程で用いた。
ＬＣ−ＭＳ：５７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９０％。
【０２１５】
工程Ｃ．（２Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸２−[（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ]−６−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ヘキシルエステルの調製
表題化合物を、実施例１５，工程Ｃに記載したように、（２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸６−アミノ−２−[（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ]−ヘキシルエステル（工程Ｂの生成物）から得た。透明な油分が収率８６％（１２０ｍｇ）で得られた。
ＬＣ−ＭＳ：８５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
【０２１６】
工程Ｄ．（２Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸２−[（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ]−６−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ヘキシルエステル（ＰＬ−５３０）の調製
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（２Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸２−[（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ]−６−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ヘキシルエステル（工程Ｃ，１２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に，窒素雰囲気下、パラジウム活性炭１０％ｗｔ（１６０ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で一晩反応させた。溶液をろ過し、パラジウム炭をＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させて、酢酸エチルを溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって残渣（１１０ｍｇ）を精製すると、透明な油分が収率４７％（４７ｍｇ）で得られた。
ＬＣ−ＭＳ：７９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ０．８４−０．９７（ｍ，１２Ｈ）、０．９７−１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．４９−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９４−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．９９−３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．５２（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．９５−４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．１０−４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．８９−４．９７（ｍ，１Ｈ）、５．４０−５．４８（ｍ，１Ｈ）、６．３０−６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．７６−６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、６．８７−７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０２１８】
実施例１１：ＣＹＰ４５０のＩｎ  ｖｉｔｒｏ阻害
【０２１９】
ヒト肝ミクロソーム
プールしたヒト肝ミクロソーム（１５ドナーから得たもの）をＩｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，米国）から購入した。
【０２２０】
ＰＬ−１００及びリトナビル溶液の調製
ＰＬ−１００のストック溶液を、メタノール中、２５ｍＭで調製した。ＣＹＰ３Ａ４アッセイに対しては、２５ｍＭストック溶液をメタノールで０．２５ｍＭ及び０．１２５ｍＭに希釈した。２５ｍＭストック溶液並びに０．２５及び０．１２５ｍＭ溶液をミクロソームインキュベーション用に２５０倍に希釈し、２００ｎＭ、５００ｎＭ、及び１０００ｎＭの最終濃度とした。ＰＬ−１００のサブストック溶液を、メタノール中、２５μＭで調製し、２．５μＭ及び０．２５μＭに希釈し、ミクロソームインキュベーション用にさらに２５０倍に希釈し、１００，１０及び１ｎＭの最終濃度とした。
【０２２１】
リトナビルのストック溶液を、メタノール中、２５ｍＭで調製した。サブストック溶液を、メタノール中、２５μＭで調製した。このサブストック溶液をメタノールに希釈して２．５μＭ及び０．２５μＭとし、ミクロソームインキュベーション用にさらに２５０倍に希釈し、１００ｎＭ、１０ｎＭ、及び１ｎＭの最終濃度とした。
【０２２２】
対照インキュベーションを同じ体積のメタノールの存在下で行った。インキュベーション混合物の最終メタノール濃度＜１％とした。ＣＹＰ４５０の選択的阻害剤は、正対照として平行して試験した。
【０２２３】
テストステロン６β−加水分解酵素（ＴＥＳＨ）活性
基質としてのテストステロンとともにミクロソームをインキュベーションした後、ＨＰＬＣ−ＵＶ分析によってＴＥＳＨ活性を決定した。肝ミクロソーム（最終濃度０．３０ｍｇ／ｍｌタンパク質）を３７℃で１０分間インキュベートし、適当な濃度でＮＡＤＰＨ−生成系、ＰＬ−１００、リトナビル、又はケトコナゾール（Ketoconazole）を含む０．１Ｍ  リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び３ｍＭ  塩化マグネシウムを含む０．５ｍｌ反応混合物中の種々の濃度のテストステロンを、プローブ基質を含むインキュベーション媒体中に提供した後、ＮＡＤＰＨ生成系の添加によって反応を開始した。反応を５００μＬの氷冷アセトニトリルによって終了させ、６β−ヒドロキシテストステロンの形成を６点の標準曲線（２〜２０ｎｍｏｌ／ｍＬの範囲）を用いて定量化した。３つの品質対照（ＬＱＣ、ＭＱＣ、及びＨＱＣ）分析も行った。関連する酵素活性を１分あたり・タンパク質１ｍｇあたりのβ−ヒドロキシテストステロンのｎｍｏｌとして表した。Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍクロマトグラフィーデータ管理及び保存システム（バージョン４．０）によって、データを捕獲した。
【０２２４】
ミカエリス−メンテン反応速度論（Michaelis-Menten Kinetics）
ＥｎｚＦｉｔｔｅｒソフトウエア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）を、種々の濃度のＰＬ−１００、リトナビル、又は選択的阻害剤の存在下におけるプローブ基質のＫｍ、Ｖｍａｘ及び見掛けの（apparent）Ｋｍ’、Ｖｍａｘ’、並びにＰＬ−１００、リトナビル、又は選択的阻害剤のＫｉの計算に用いた。シトクロムＰ４５０活性を基質濃度に対してプロットした。非線形回帰分析を、ＰＬ−１００、リトナビル、又は選択的阻害剤の存在下又は非存在下において、ミカエリス−メンテンモデルに対し行った。
【０２２５】
ラインウィーバー−バーク（Lineweaver‐Burk）プロット
阻害様式を決定するために、ＥｎｚＦｉｔｔｅｒソフトウエアを使って、適合させた１／Ｖ値の変換を用いて１／Ｖ対１／[Ｓ]の線形回帰を作成した。曲線特性を阻害様式の指標として用いた。
【０２２６】
阻害様式に対応した等式を用いて、Ｋｉを計算した。
阻害なし：    Ｖ＝Ｖｍａｘ＊[Ｓ]／（Ｋｍ＋[Ｓ]）
競合阻害：    Ｖ＝Ｖｍａｘ＊[Ｓ]／（Ｋｍ（１＋[Ｉ]／Ｋｉ）＋[Ｓ]）
Ｋｍ’＝Ｋｍ＊（１＋[Ｉ]／Ｋｉ）
非競合阻害：  Ｖ＝Ｖｍａｘ＊[Ｓ]／（Ｋｍ（１＋[Ｉ]／Ｋｉ）
＋[Ｓ]（１＋[Ｉ]／Ｋｉ））＝
＝（Ｖｍａｘ／（１＋[Ｉ]／Ｋｉ）＊[Ｓ]）／（Ｋｍ＋[Ｓ]）
Ｖｍａｘ’＝Ｖｍａｘ／（１＋[Ｉ]／Ｋｉ）
不競合阻害：  Ｖ＝Ｖｍａｘ＊[Ｓ]／（Ｋｍ＋[Ｓ]（１＋[Ｉ]／Ｋｉ））＝
＝（Ｖｍａｘ／（１＋[Ｉ]／Ｋｉ）＊[Ｓ]）／（Ｋｍ／（１＋[Ｉ]／Ｋｉ）＋[Ｓ]）
Ｋｍ’＝Ｋｍ／（１＋[Ｉ]／Ｋｉ）
Ｖｍａｘ’＝Ｖｍａｘ／（１＋[Ｉ]／Ｋｉ）
Ｖ：          阻害剤存在下での酵素反応の速度
Ｖｍａｘ：    最大速度
Ｖｍａｘ’：  阻害剤存在下での最大速度
[Ｓ]：        基質濃度
[Ｉ]：        阻害剤濃度
Ｋｍ：        酵素基質複合体の解離定数
Ｋｍ’：      阻害剤の存在下での酵素基質複合体の解離定数
Ｋｉ：        酵素−阻害剤複合体の解離定数
【０２２７】
ＨＰＬＣ法
６β−ヒドロキシテストステロン
カラム：          Ｃ１８，４μｍ，３．９ｘ１５０ｍｍ
検出：            ＵＶ＠２５４ｎｍ
移動相（勾配）：  Ａ：メタノール、水、アセトニトリル（３９：６０：１）
Ｂ：メタノール、水、アセトニトリル（８０：１８：２）
流速：            １ｍＬ／分
【０２２８】
データ計算及び統計的分析
研究期間中に得た数値データを、適当な場合にはＥｘｃｅｌソフトウエア（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて、計算群の平均値、標準偏差に供した。酵素反応速度パラメーター（Ｋｍ及びＶｍａｘ）並びに試験物及び選択的阻害剤のＫｉ値を、ＥｎｚＦｉｔｔｅｒソフトウエアを用いて、非線形回帰分析によって計算した。ＥｎｚＦｉｔｔｅｒソフトウエアを利用して、ミカエリス−メンテン曲線の適合（fitting)及びミカエリス−メンテン曲線の適合値からラインウィーバー−バークプロットも作成し、これにより阻害様式の同定を適切なものとすることが可能となった。
【０２２９】
テストステロン６β−加水分解酵素活性，ＣＹＰ３Ａ４／５の選択的マーカーをＰＬ−１００の存在下で評価した。０．４４５±０．０５０μＭ（Ｒ２＝０．９８：図１〜４）のＫｉにより、ＰＬ−１００は、ヒトＣＹＰ３Ａ４の強い競合阻害剤とみなすことができた一方、この化合物は、リトナビルより約１３倍効力が小さかった。
【０２３０】
回帰データと合致して、リトナビルは、Ｋｉが０．０３４±０．００５μＭ（Ｒ２＝０．９８：図１及び２）であり、ＣＹＰ３Ａ４活性の強い競合阻害を示した。
【０２３１】
ケトコナゾールでは、Ｋｉが０．０５２±０．０１２μＭと計算され、ＣＹＰ３Ａ４活性の強い競合阻害剤であった（Ｒ２＝０．９９：図１〜３）。
【０２３２】
したがって、ＰＬ−１００は、ＣＹＰ３Ａ４／５の強い阻害剤とみなせるが、リトナビルより１３倍高く、ケトコナゾールよりも８．５倍高いＫｉ値を有する。
【０２３３】
実施例１２：ＣＹＰ４５０のＩｎ  ｖｉｖｏ阻害
【０２３４】
ＰＰＬ−１００混合物（４０ｍｇ／ｍＬ）の調製
適当な量の試験物ＰＰＬ−１００を２０％エタノール、５０％プロピレングリコール、０．１％Ｔｗｅｅｎ、及び３０％水（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）の混合物に溶解し、４０ｍｇ／ｍＬの濃度を得た。試験物の純度を考慮に入れて濃度計算した。
【０２３５】
アタナザビル混合物の調製（１０ｍｇ／ｍＬ）
アタナザビルを２０％エタノール、５０％プロピレングリコール、０．１％Ｔｗｅｅｎ、及び３０％水（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）の混合物に溶解し、１０ｍｇ／ｍＬの濃度を得た。
【０２３６】
投与溶液の調製
以下の通り、投与溶液を投与の直前に調製した；簡潔に言うと、ＰＰＬ−１００混合物（４０ｍｇ／ｍＬ）４ｍＬをアタナザビル混合物４ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬ）と混合した。
【０２３７】
動物
投与開始時に７〜８週齢のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｒａｔｔｕｓ  ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ）を研究に用いた（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＣａｎａｄａＩｎｃ．，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，ＰＱ）。動物にアタナザビル（２５ｍｇ／ｋｇ）及びＰＰＬ−１００（１００ｍｇ／ｋｇ）を与えた。６匹の雌ラットを各時点で用いた。動物にアタナザビル（５ｍｇ／ｍＬ）及びＰＰＬ−１００（２０ｍｇ／ｍＬ）を含有する混合物を体重１ｋｇあたり投与体積５ｍＬで投与した。処置の概要を以下の表Ａに例示する。
【０２３８】
【表１】
2010502569.tif 000069
【０２３９】
血液試料を６つの時点で回収した。表Ｂの纏めの通りにラットを採血した。上記で示した試料の回収を目的として、各ラットの眼窩洞（orbital sinus）から採血を行った。各血液試料（約０．４ｍＬ）を抗凝血剤Ｋ２ＥＤＴＡを含有するチューブに回収した。時間（投与日数及び時間との組み合わせの実時間）を各試料について記録した。回収後、試料を約１０分間逆さにし、次いで、試料を冷凍下（２〜８℃）、２０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。各試料から得た血漿を回収し、分析まで凍らせて保存し（約−８０℃で）。
【０２４０】
分析時に、タンパク質を血漿試料から抽出し、ＰＬ−１００（生理条件下でＰＰＬ−１００から放出された活性成分）又はアタナザビルをＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳＤ（１１００シリーズ，ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ）によって検出した。
【０２４１】
【表２】
2010502569.tif 000070
【０２４２】
図５及び図６に示すこの分析の結果は、ＰＬ−１００（ＰＰＬ−１００）がｉｎ  ｖｉｖｏでアタナザビルの代謝を低減することを示している。ＰＬ−１００（ＰＰＬ−１００）は、２４時間でアタナザビルの血漿濃度を首尾よく増加させる。
【０２４３】
実施例１３．ミクロソーム安定性
ＰＬ−１００がミクロソーム中でのプロテアーゼ阻害剤の安定性を向上させることを実証するためにＩｎ  ｖｉｔｒｏ研究を行った。
【０２４４】
試験したプロテアーゼ阻害剤は、以下の通りとした：アタナザビル（ＡＴＶ）、ロピナビル（ＬＰＶ）、サキナビル（ＳＱＶ）、アンプレナビル（ＡＰＶ）、ネルフィナビル（ＮＦＶ）、及びインジナビル（ＩＤＶ）。
【０２４５】
アタナザビルを用いる実験（この場合、アタナザビルの濃度は１．０μＭであり、ＰＬ−１０の濃度は２．０μＭである）を除き、プロテアーゼ阻害剤及びＰＬ−１００の濃度を１０μＭとした。
【０２４６】
各プロテアーゼ阻害剤をミクロソームとともにインキュベートした後、残存している親（元のプロテアーゼ阻害剤）のパーセントを測定する。６０分の時点で測定を行った。プロテアーゼ阻害剤はミクロソーム中で娘分子へ代謝され易く、元のプロテアーゼ阻害剤の量が低減するので、残存している親のパーセントにより、プロテアーゼ阻害剤の安定性の程度が定量化される。残存している親のパーセントが大きいほど、ミクロソーム中のプロテアーゼ阻害剤の安定性がより大きくなる。
【０２４７】
残存している親のパーセントを、ＰＬ−１００の存在下又は非存在下で各プロテアーゼ阻害剤に対して測定した。対照として、残存しているプロテアーゼ阻害剤のパーセントをリトナビル（ＲＴＶ）の存在下で測定し、ＰＬ−１００及びＲＴＶの間の作用増強（boosting）効果を比較した。
【０２４８】
実験結果（図７）は、ＰＬ−１００が、試験したプロテアーゼ阻害剤すべてのミクロソーム中での安定性を向上できることを実証している。したがって、ＰＰＬ−１００は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるこれらのプロテアーゼ阻害剤の可能性ある作用増強剤（booster）である。
【図１】
2010502569.tif 000110
【図２Ａ】
2010502569.tif 000111
【図２Ｂ】
2010502569.tif 000112
【図３】
2010502569.tif 000113
【図４】
2010502569.tif 000114
【図５】
2010502569.tif 000115
【図６】
2010502569.tif 000116
【図７】
2010502569.tif 000117
【手続補正書】
【提出日】平成21年3月11日(2009.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
ＣＹＰ４５０の阻害によって利益を受け得るいくつかの薬物には、例えば、免疫抑制剤のシクロスポリン、ＦＫ−５０６、及びラパマイシン、化学療法剤のタキソール（登録商標）及びタキソテール（登録商標）、抗生物質のクラリスロマイシン、並びにＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のＡ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４３、ＤＭＰ−３２３、ＸＭ−４５０、ＢＩＬＡ２０１１ＢＳ、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ、ＢＩＬＡ２１８５ＢＳ、ＢＭＳ１８６、３１８、ＬＢ７１２６２、ＳＣ−５２１５１、ＳＣ−６２９（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）−３−メチル−Ｌ−バリナミド）、ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ５３４３７、ＣＧＰ５７８１３及びＵ−１０３０１７）が含まれ得る。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ＰＬ−１００、リトナビル、及びケトコナゾールによる肝ＣＹＰ３Ａ４／５活性の阻害のアッセイで得られる反応速度論分析結果の概要を示す図である。本出願の実施例１１に記載の通りにして、これらのデータは得られ、Ｋｉを計算した。
【図２Ａ】リトナビル濃度範囲（０ｎＭ〜１００ｎＭ）及びテストステロン（基質）濃度範囲（２５μＭ〜２００μＭ）での肝ＣＹＰ３Ａ４／５活性を示す図である。図２Ａの下部は、試験した各阻害剤濃度でのＣＹＰ３Ａ４／５のＫｍ及びＶｍを示す。これらのデータは、本出願の実施例１１に記載の通りにして得られたものである。
【図２Ｂ】０ｎＭ〜１０００ｎＭの濃度のＰＬ−１００の存在下、テストステロン（基質）濃度（２５μＭ〜２００μＭ）での肝ＣＹＰ３Ａ４／５活性を示す図である。表の最後の欄は、１ｕＭのケトコナゾールの存在下、テストステロン（基質）濃度の範囲（２５μＭ〜２００μＭ）での肝ＣＹＰ３Ａ４／５活性を示す図である。図２Ａの下部は、試験した各阻害剤濃度でのＣＹＰ３Ａ４／５のＫｍ及びＶｍを示す。これらのデータは、本出願の実施例１１に記載の通りにして得られたである。
【図３】アッセイデータ（図２Ｂに纏められている）に基づく、ＰＬ−１００によるＣＹＰ３Ａ４／５活性の阻害の反応速度論分析の概要を示す図である。本出願の実施例１１に記載の通りにして、競合阻害モデルを用いてＫｉを計算した。ｙ軸の値は、観察されたＣＹＰ３Ａ４／５反応速度であり、ｘ軸の値は基質（テストステロン）の濃度である。
【図４】ＰＬ−１００  ＣＹＰ３Ａ４／５アッセイデータ（図２Ｂに纏められている）のラインウィーバー・バークプロットを示す図であり、ＰＬ−１００によるテストステロンに対するＣＹＰ４５０活性の競合阻害を示す。
【図５】ＰＰＬ−１００の有無におけるラット血漿中のアタナザビル（ＡＴＶ）の代謝のグラフを示す図である。アタナザビル（２５ｍｇ／ｋｇ）の代謝は、２５ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇのＰＰＬ−１００の存在下では遅かった。これらのデータは、本出願の実施例１２に記載の通りにして得たものである。
【図６】図５のグラフを作製するために用いられる粗データを提供する図である。これらのデータは、本出願の実施例１２に記載の通りにして得られたものである。
【図７】本出願の実施例１３に記載のミクロソーム安定性研究で得られたデータの概要を示す図である。ヒト肝ミクロソームとともにインキュベートしたプロテアーゼ阻害剤の安定性に対するＰＬ−１００の効果を決定した。ミクロソーム中でのアタナザビル（ＡＴＶ）、ロピナビル（ＬＰＶ）、サキナビル（ＳＱＶ）、アンプレナビル（ＡＰＶ）、ネルフィナビル（ＮＦＶ）、及びインジナビル（ＩＤＶ）の安定性をＰＬ−１００又はリトナビル（ＲＴＶ）の存在下又は非存在下で決定した。６０分間のインキュベーション後に、プロテアーゼ阻害剤のレベル（残存していている親％）を決定した。