(57)【要約】   本発明は、式(I)（式中、A、B、R1〜R5、T、W、X、Y、Z及びmは、本明細書中に定義される。）の新規5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）受容体モジュレーター化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、及び5-HT作用に関連した病状の治療へのそれらの使用に関する。  【化１】2010535751.tif 000115【選択図】  なし
2010535751.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物：
【化１】
2010535751.tif 000110
式中、
それぞれのR1は、独立して、ハロゲン、-CF3、-NO2、C1-6アルコキシ、-NR6COR7、又は-NR6SO2R7を表し；
mは、1〜2の整数を表し、mが2を表す場合、前記R1基は、双方が同時に-NR6COR7ではなく、又は双方が同時に-NR6SO2R7ではなく、又は双方が同時に-NO2ではなく;
R2は、C1-6アルキル、アリール、又はC3-8シクロアルキルを表し、ここで、前記アリールは、1つ以上（例えば、1又は2つ）のR8置換基で任意に置換されることができ；
R3、R4、R5、R6及びR7は、独立して、水素又はC1-6アルキルを表し；
R8は、ハロゲン、-COOH、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシを表し；
-A-B-は、-C=CH-、又は-N-CH2-を表し；
Tは、-(CH2)n-、及びC3-8シクロアルキルから選択されるリンカーを表し；
nは、0〜4の整数を表し；
Xは、O又はS原子を表し；
Y及びZは、独立して、CH又はN原子を表し；
Wは、結合、又は-C(R9)(R10)-、及びC3-8シクロアルキルから選択されるリンカーを表し、ここで、R9及びR10は、独立して、水素、C1-6アルキル、又はアリールを表し；ただし、式(I)の化合物は：
3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン、2,4-ジヒドロ-5-[2-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]-4-フェニル；
3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン、5-[2-[4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]-2,4-ジヒドロ-4-フェニル；
3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン、5-[[4-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]-1-ピペラジニル]メチル-2,4-ジヒドロ-4-フェニル；
3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-[3-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]プロピル]-4-エチル-2,4-ジヒドロ；
4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-[[4-(4-ニトロフェニル-1-ピペラジニル]メチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール；
4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-[[4-(4-メトキシフェニル-1-ピペラジニル]メチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール；
4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-[[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール；又は
3-メルカプト-4-(p-クロロフェニル)-5[N-(p-クロロフェニル)-N-ピペラジノメチル]-1,2,4-トリアゾールではないことを条件とする。
【請求項２】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、及び1つ以上の医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤を含む、医薬組成物：
【化２】
2010535751.tif 000111
式中、
それぞれR1は、独立して、ハロゲン、-CF3、-NO2、C1-6アルコキシ、-NR6COR7、又は-NR6SO2R7を表し；
mは、1〜2の整数を表し、mが2を表す場合、前記R1基は、双方が同時に-NR6COR7ではなく、又は双方が同時に-NR6SO2R7ではなく、又は双方が同時に-NO2ではなく;
R2は、C1-6アルキル、アリール、又はC3-8シクロアルキルを表し、ここで、前記アリールは、1つ以上（例えば、1又は2つ）のR8置換基で任意に置換されることができ；
R3、R4、R5、R6及びR7は、独立して、水素又はC1-6アルキルを表し；
R8は、ハロゲン、-COOH、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシを表し；
-A-B-は、-C=CH-、又は-N-CH2-を表し；
Tは、-(CH2)n-、及びC3-8シクロアルキルから選択されるリンカーを表し；
nは、0〜4の整数を表し；
Xは、O又はS原子を表し；
Y及びZは、独立して、CH又はN原子を表し；
Wは、結合、又は-C(R9)(R10)-、及びC3-8シクロアルキルから選択されるリンカーを表し、ここで、R9及びR10は、独立して、水素、C1-6アルキル、又はアリールを表し；ただし、式(I)の化合物は：
4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-[[4-(4-ニトロフェニル-1-ピペラジニル]メチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール；
4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-[[4-(4-メトキシフェニル-1-ピペラジニル]メチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール；
4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-[[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール；又は
3-メルカプト-4-(p-クロロフェニル)-5[N-(p-クロロフェニル)-N-ピペラジノメチル]-1,2,4-トリアゾールではないことを条件とする。
【請求項３】
5-HT作用に関連した疾患又は病状の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物：
【化３】
2010535751.tif 000112
式中、
それぞれのR1は、独立して、ハロゲン、-CF3、-NO2、C1-6アルコキシ、-NR6COR7、又は-NR6SO2R7を表し；
mは、1〜2の整数を表し、mが2を表す場合、前記R1基は、双方が同時に-NR6COR7ではなく、又は双方が同時に-NR6SO2R7ではなく、又は双方が同時に-NO2ではなく;
R2は、C1-6アルキル、アリール、又はC3-8シクロアルキルを表し、ここで、前記アリールは、1つ以上（例えば、1又は2つ）のR8置換基で任意に置換されることができ；
R3、R4、R5、R6及びR7は、独立して、水素又はC1-6アルキルを表し；
R8は、ハロゲン、-COOH、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシを表し；
-A-B-は、-C=CH-、又は-N-CH2-を表し；
Tは、-(CH2)n-、及びC3-8シクロアルキルから選択されるリンカーを表し；
nは、0〜4の整数を表し；
Xは、O又はS原子を表し；
Y及びZは、独立して、CH又はN原子を表し；
Wは、結合、又は-C(R9)(R10)-、及びC3-8シクロアルキルから選択されるリンカーを表し、ここで、R9及びR10は、独立して、水素、C1-6アルキル、又はアリールを表す。
【請求項４】
R1が、オルト、及び/又はメタ位に存在する、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物又は組成物。
【請求項５】
R1が、C1-6アルコキシ、-NR6COR7、又は-NR6SO2R7を表す、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物又は組成物。
【請求項６】
R1が、2-メトキシ又は3-エタンアミドを表す、請求項5記載の化合物又は組成物。
【請求項７】
R2が、C1-6アルキル（例えば、メチル）、C3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル）、又は1つ以上（例えば、1又は2つ）のR8置換基で任意に置換された、アリール（例えば、ナフチル、又はインジル、又はフェニル）を表す、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物又は組成物。
【請求項８】
R8が、フッ素、塩素、臭素、-COOH、メチル、プロピル（例えば、イソプロピル）、ブチル（例えば、tert-ブチル）、メトキシ、又はエトキシを表す、請求項7記載の化合物又は組成物。
【請求項９】
R3が、C1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、又はイソプロピル）を表す、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物又は組成物。
【請求項１０】
R4が、水素又はメチルを表す、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物又は組成物。
【請求項１１】
R4が、水素を表す、請求項10記載の化合物又は組成物。
【請求項１２】
R5が、水素を表す、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物又は組成物。
【請求項１３】
-A-B-が、-N-CH2-を表す、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物又は組成物。
【請求項１４】
Tが、-(CH2)n-（例えば、-(CH2)-、-(CH2)2-、又は-(CH2)3-)を表す、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物又は組成物。
【請求項１５】
Tが、-(CH2)-、又は-(CH2)3-を表す、請求項14記載の化合物又は組成物。
【請求項１６】
Xが、O原子を表す、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物又は組成物。
【請求項１７】
Y及びZが、双方とも-CH-を表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物又は組成物。
【請求項１８】
Wが、結合、又は-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH5)-、-CH(C6H5)-、及びシクロプロピルから選択されるリンカーを表す、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物又は組成物。
【請求項１９】
mが、1を表す、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物又は組成物。
【請求項２０】
下記から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物又は組成物：
4-エチル-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E1)； 
4-フェニル-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E2)； 
4-フェニル-2-エチル-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E3)；
4-フェニル-2-(イソプロピル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E4)；
4-(4-メトキシフェニル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E5)；
4-(4-クロロフェニル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E6)；
4-シクロペンチル-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E7)；
4-シクロヘキシル-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E8)；
4-(シクロオクチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E9)；
4-シクロオクチル-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E10)；
4-(2-ナプチル（Napthyl）)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E11)；
4-(4-メチルフェニル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E12)；
4-(ベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E13)；
4-(4-イソプロピルフェニル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E14)；
4-(4-Tertブチルフェニル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E15)；
4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E16)；
4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E17)；
4-(1-フェニルエチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E18)；
4-(1-フェニルプロピル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E19)；
4-(4-クロロベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E20)；
4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E21)；
4-(2-エトキシベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E22)；
4-(2-フェニルシクロプロピル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E23)；
4-(2-メチルベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E24)；
4-(2,4-ジクロロベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E25)；
4-(3-フルオロベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E26)； 
4-(4-メチルベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E27)；
4-(ジフェニルメチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E28)；
4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E29)；
4-(2-フルオロベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E30)；
4-(3-メトキシベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E31)；
4-(2-クロロベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E32)；
4-(3,4-ジクロロフェニル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E33)；
4-(4-ブロモフェニル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロピル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E34)；
4-[5-オキソ-3-[(2-メトキシフェニル)ピペラジン-l-イル)エチル]-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]安息香酸(E35)；
4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロピル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E36)；
4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロピル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E37)；
N-[3-(4-{2-[4-(シクロヘキシルメチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]エチル}ピペラジン-1-イル)フェニル]アセトアミド(E38)；
N-[3-(4-{3-[4-(シクロヘキシルメチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]プロピル}ピペラジン-1-イル)フェニル]アセトアミド(E39)；
N-[3-(4-{4-[4-(シクロヘキシルメチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ブチル}ピペラジン-1-イル)フェニル]アセトアミド(E40)；
N-[3-(4-{2-[4-(シクロヘキシルメチル)-1-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]エチル}ピペラジノ)フェニル]アセトアミド(E41)；
4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E42)；及び
4-(シクロヘキシルメチル)-2-エチル-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E43)。
【請求項２１】
N-[3-(4-{2-[4-(シクロヘキシルメチル)-1-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]エチル}ピペラジノ)フェニル]アセトアミド（E41）、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物又は組成物。
【請求項２２】
治療における、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物又は組成物の使用。
【請求項２３】
5-HT作用に関連した疾患又は病状の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物又は組成物の使用。
【請求項２４】
5-HT作用に関連した疾患又は病状を、治療又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物又は組成物を投与することを含む、前記治療又は予防方法。
【請求項２５】
5-HT作用に関連した疾患又は病状の治療に使用するための、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物又は組成物を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
式(I)の化合物の製造方法であって：
(a) 式(II)の化合物の閉環を含む、式(I)の化合物（式中、R1は、C1-6アルコキシを表し、かつR3は、水素を表す。）を製造すること：
【化４】
2010535751.tif 000113
（式中、R2、R4、R5、-A-B-、T、X、Y、Z、W及びmは、請求項1に定義されるものである。）：又は
(b) 式(III)の化合物と式L1COR7の化合物とを反応させることを含む、式(I)の化合物（式中、mは、1を表し、R1は、-NR6COR7を表し、かつR3は、水素を表す。）を製造すること：
【化５】
2010535751.tif 000114
（式中、L1は、塩素などの適当な脱離基を表し、かつR2、R4、R5、R6、R7、-A-B-、T、X、Y、Z及びWは、請求項1に定義されるものである。）；
かつその後、任意に
(c) 式(I)の化合物から更なる式(I)の化合物への相互変換；かつその後、任意に
(d) 式(I)の保護された誘導体の脱保護
を含む、前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）受容体作動薬化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、及び5-HT作用に関連した病状の治療のための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
5-HT1A受容体は、421個のアミノ酸残基からなる5-HT受容体サブタイプであり、約42,000ダルトンの分子量を有するタンパク質である。5-HT1A受容体は、縫線核のシナプス前に存在し、ここで、細胞体自己受容体として作動して、5-HT神経の発火頻度を抑制し、かつ辺縁系及び皮質領のシナプス後に存在し、ここでも、発火活性を減衰させる。近年の研究から、5-HT1A作動薬及び部分作動薬は、不安症及びうつ病の治療と特に関連があることが示されている。
現在、5-HT1A作動薬の大部分は、例えば、ブスピロン（US4,182,763に開示）、ゲピロン、ザロスピロン、イプサピロン及びタンドスピロンなどのアザピロン系である。しかし、それらの見かけ上の有効性にも関わらず、これらの化合物は、めまい、疲労、吐気、神経過敏、頭部のふらつき及び焦燥感などの不快な副作用を引起こす恐れがある。更に、該アザピロン系は、結果的に非常に短い排出半減期（〜2-3時間）をもたらす、急速な代謝にも悩まされ、1日2回の投与計画を必要とする。
【０００３】
加えて、US4,487,773は、抗うつ特性を有する、フェノキシルアルキル置換1,2,4-トリアゾロン（中間体として記載されている3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン,5-[3-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]プロピル]-4-エチル-2,4-ジヒドロを含有する。）を開示しており、かつWO2004/069794は、アリールピペラジニルスルホンアミド化合物、及び該化合物が、5-HT受容体によって直接、又は間接的に媒介されることを含む、疾病治療のためのその使用を開示している。Khadse, B.G.らの文献（(1976) Bull Haff Instt 4(2), 1-4）は、抗菌薬の例として、3-メルカプト-4-(p-クロロフェニル)-5[N-(p-クロロフェニル)-N-ピペラジノメチル]-1,2,4-トリアゾールを開示している。Papakonstantinou-Garoufalia, S.S.らの文献（(1998) J. Pharm. Pharmacol. 50, 117-124）は、有望な抗ウイルス薬として、4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-[[4-(4-ニトロフェニル-1-ピペラジニル]メチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール、4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-[[4-(4-メトキシフェニル-1-ピペラジニル]メチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール、及び4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-[[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを開示している。
【０００４】
また、特定のトリアゾール中間体が、参照又は使用とは関連せず、ケミカルアブストラクトデータベースに記載されており、例えば：3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン, 2,4-ジヒドロ-5-[2-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]-4-フェニル（CAS登録番号RN418780-84-4）、3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン, 5-[2-[4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]-2,4-ジヒドロ-4-フェニル（CAS登録番号418785-15-6）、及び3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン, 5-[[4-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]-1-ピペラジニル]メチル-2,4-ジヒドロ-4-フェニル（CAS登録番号338979-15-0）である。
従って、本発明の目的は、更なる5-HT1A作動薬化合物を提供することである。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の第1の態様によると、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物が提供され；
【化１】
2010535751.tif 000003
式中、
それぞれのR1は、独立して、ハロゲン、-CF3、-NO2、C1-6アルコキシ、-NR6COR7、又は-NR6SO2R7を表し；
mは、1〜2の整数を表し、mが2を表す場合、前記R1基は、双方が同時に-NR6COR7ではなく、又は双方が同時に-N0R6SO2R7ではなく、又は双方が同時に-NO2ではなく;
R2は、C1-6アルキル、アリール、又はC3-8シクロアルキルを表し、ここで、前記アリールは、1つ以上（例えば、1又は2つ）のR8置換基で任意に置換されることができ；
R3、R4、R5、R6及びR7は、独立して、水素又はC1-6アルキルを表し；
R8は、ハロゲン、-COOH、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシを表し；
-A-B-は、-C=CH-、又は-N-CH2-を表し；
Tは、-(CH2)n-、及びC3-8シクロアルキルから選択されるリンカーを表し；
nは、0〜4の整数を表し；
Xは、O又はS原子を表し；
Y及びZは、独立して、CH又はN原子を表し；
Wは、結合、又は-C(R9)(R10)-、及びC3-8シクロアルキルから選択されるリンカーを表し、ここで、R9及びR10は、独立して、水素、C1-6アルキル、又はアリールを表す。ただし、式(I)の化合物は、下記ではないことを条件とする：
3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン、2,4-ジヒドロ-5-[2-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]-4-フェニル；
3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン、5-[2-[4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]-2,4-ジヒドロ-4-フェニル；
3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン、5-[[4-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]-1-ピペラジニル]メチル-2,4-ジヒドロ-4-フェニル；
3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-[3-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]プロピル]-4-エチル-2,4-ジヒドロ；
4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-[[4-(4-ニトロフェニル-1-ピペラジニル]メチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール；
4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-[[4-(4-メトキシフェニル-1-ピペラジニル]メチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール；
4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-[[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール；又は
3-メルカプト-4-(p-クロロフェニル)-5[N-(p-クロロフェニル)-N-ピペラジノメチル]-1,2,4-トリアゾール。
【０００６】
都合のよいことに、式(I)の化合物は、5-HT作動薬、例えば、5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D、5-TH1E、又は5-HT1F作動薬などの5-HT1受容体作動薬であることが見出されており、例えば、5-HT1A作動薬を、5-HT作用に関連した疾患又は病状の治療に使用することができる。5-HT1A受容体作動薬活性に加えて、特定の式(I)の化合物は、ドーパミンD2受容体遮断薬活性も示す。
特に、特定の化合物は、該5-HT1Aに非常に活性的であり、かつすぐには代謝されない。従って、特定の化合物は、細胞ベースの実験において、半減期の安定性の増加を示し、5-HT作用に関連した疾患又は病状に必要な投与量を低減させることができる。
【０００７】
更に、特定の式(I)の化合物は、5-HT受容体に高度に選択的であり、α-アドレナリン受容体及びドーパミンD2受容体などの他の受容体に対して、ほとんど又は全く親和性を有さず、従って、生物学的副作用の危険を低下させる。一実施態様において、特定の式(I)の化合物は、α-アドレナリン受容体及びドーパミンD2受容体に対して、10倍を越える5-HT1A受容体への選択性を有する。更なる実施態様において、特定の式(I)の化合物は、α-アドレナリン受容体及びドーパミンD2受容体に対して、50倍を越える5-HT1A受容体への選択性を有する。更なる実施態様において、特定の式(I)の化合物は、α-アドレナリン受容体及びドーパミンD2受容体に対して、100倍を越える5-HT1A受容体への選択性を有する。より更なる実施態様において、特定の式(I)の化合物は、α-アドレナリン受容体及びドーパミンD2受容体に対して、1000倍を越える5-HT1A受容体への選択性を有する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書中に、基又は基の一部として使用される用語「C1-6アルキル」とは、炭素原子1〜6個を含む、直鎖又は分枝の炭化水素基を意味する。そのような基の例を挙げると、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tertブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はヘキシルなどがある。
本明細書中に使用される用語「C1-6アルコキシ」とは、-O-C1-6アルキル基を意味し、ここで、C1-6アルキルは、本明細書中に定義されるものである。そのような基の例を挙げると、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ又はヘキソキシなどがある。
【０００９】
本明細書中に使用される用語「C3-8シクロアルキル」とは、炭素原子3〜8個の飽和単環式炭化水素環を意味する。そのような基の例を挙げると、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルなどがある。
本明細書中に使用される用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
本明細書中に使用される用語「アリール」とは、少なくとも1つの環が芳香族である、C6-12単環式又は二環式炭化水素環を意味する。そのような基の例を挙げると、フェニル、インジル又はナフチルなどがある。
【００１０】
本発明の一特定の態様によると、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物が提供され：
【化２】
2010535751.tif 000004
式中、
それぞれのR1は、独立して、ハロゲン、-CF3、-NO2、C1-6アルコキシ、-NR6COR7、又は-NR6SO2R7を表し；
mは、1〜2の整数を表し、mが2を表す場合、前記R1基は、双方が同時に-NR6COR7ではなく、又は双方が同時に-NR6SO2R7ではなく、又は双方が同時に-NO2ではなく;
R2は、C1-6アルキル、アリール、又はC3-8シクロアルキルを表し、ここで、前記アリールは、1つ以上（例えば、1又は2つ）のR8置換基で任意に置換されることができ；
R3、R4、R5、R6及びR7は、独立して、水素又はC1-6アルキルを表し；
R8は、ハロゲン、-COOH、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシを表し；
-A-B-は、-C=CH-、又は-N-CH2-を表し；
Tは、-(CH2)n-、及びC3-8シクロアルキルから選択されるリンカーを表し；
nは、0〜4の整数を表し；
Xは、O又はS原子を表し；
Y及びZは、独立して、CH又はN原子を表し；
Wは、結合、又は-C(R9)(R10)-、及びC3-8シクロアルキルから選択されるリンカーを表し、ここで、R9及びR10は、独立して、水素、C1-6アルキル、又はアリールを表す。
【００１１】
一実施態様において、R1は、オルト及び/又はメタ位を表す。
一実施態様において、R1は、C1-6アルコキシ、-NR6COR7又は-NR6SO2R7を表す。更なる実施態様において、R1は、メトキシ、エトキシ、-CH3CONH2（エタンアミド）又は-CH3SO2NH2（メタンスルホンアミド）表す。更なる実施態様において、R1は、-NR6COR7（例えば、3-NHCOCH3）を表す。更なる実施態様において、R1は、-メトキシ（例えば、2-メトキシ）を表す。更なる実施態様において、R1は、-エタンアミド（例えば、3-エタンアミド）を表す。
【００１２】
一実施態様において、R2は、C1-6アルキル（例えば、メチル）又はC3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル)を表す。別の実施態様において、R2は、アリール（例えば、ナフチル、又はインジル（indyl）、又はフェニル）を表す。更に別の実施態様において、R2は、1つ以上（例えば、1又は2つ）のR8置換基で任意に置換されたフェニル基を表す。
一実施態様において、R8は、フッ素、塩素、臭素、- COOH、メチル、プロピル（例えば、イソプロピル）、ブチル（例えば、tert-ブチル）、メトキシ又はエトキシを表す。
【００１３】
一実施態様において、R3は、C1-6アルキル（例えば、メチル、エチル又はイソプロピル）を表す。更なる実施態様において、R3は、メチル又はエチルを表す。更なる実施態様において、R3は、メチルを表す。
一実施態様において、R4は、水素又はメチルを表す。更なる実施態様において、R4は、水素を表す。
一実施態様において、R5は、水素を表す。
【００１４】
一実施態様において、-A-B-は、-N-CH2-を表す。
一実施態様において、Tは、-(CH2)n-（例えば、-(CH2)-、-(CH2)2-、又は-(CH2)3-)を表す。更なる実施態様において、Tは、-(CH2)-を表す。更なる実施態様において、Tは、-(CH2)2-以外の基を表す。更なる実施態様において、Tは、-(CH2)3-を表す。
一実施態様において、Xは、O原子を表す。
一実施態様において、Y及びZは、双方とも-CH-を表す。
一実施態様において、Wは、結合、又は-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH5)-、-CH(C6H5)- 、及びシクロプロピルから選択されるリンカーを表す。一実施態様において、Wは、-CH2-を表し、かつR2は、C3-8シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）を表す。
一実施態様において、mは1を表す。
【００１５】
一実施態様において、限定はされないが、下記の化合物から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物が提供される。
4-エチル-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E1)；
4-フェニル-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E2)；
4-フェニル-2-エチル-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E3)；
4-フェニル-2-(イソプロピル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E4)；
4-(4-メトキシフェニル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E5)；
4-(4-クロロフェニル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E6)；
4-シクロペンチル-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E7)；
4-シクロヘキシル-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E8)；
4-(シクロオクチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E9)；
4-シクロオクチル-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E10)；
4-(2-ナプチル（Napthyl）)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E11)；
4-(4-メチルフェニル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E12)；
4-(ベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E13)；
4-(4-イソプロピルフェニル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E14)；
4-(4-Tertブチルフェニル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E15)；
4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E16)；
4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E17)；
4-(1-フェニルエチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E18)；
4-(1-フェニルプロピル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E19)；
4-(4-クロロベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E20)；
4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E21)；
4-(2-エトキシベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E22)；
4-(2-フェニルシクロプロピル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E23)；
4-(2-メチルベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E24)；
4-(2,4-ジクロロベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E25)；
4-(3-フルオロベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E26)；
4-(4-メチルベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E27)；
4-(ジフェニルメチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E28)；
4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E29)；
4-(2-フルオロベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E30)；
4-(3-メトキシベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E31)；
4-(2-クロロベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E32)；
4-(3,4-ジクロロフェニル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E33)；
4-(4-ブロモフェニル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロピル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E34)；
4-[5-オキソ-3-[(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]安息香酸(E35)；
4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロピル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E36)；
4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロピル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E37)；
N-[3-(4-{2-[4-(シクロヘキシルメチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]エチル}ピペラジン-1-イル)フェニル]アセトアミド(E38)；
N-[3-(4-{3-[4-(シクロヘキシルメチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]プロピル}ピペラジン-1-イル)フェニル]アセトアミド(E39)；
N-[3-(4-{4-[4-(シクロヘキシルメチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ブチル}ピペラジン-1-イル)フェニル]アセトアミド(E40)；
N-[3-(4-{2-[4-(シクロヘキシルメチル)-1-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]エチル}ピペラジノ)フェニル]アセトアミド(E41)；
4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E42)；及び
4-(シクロヘキシルメチル)-2-エチル-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E43)。
【００１６】
一実施態様において、該化合物は、E1〜E40から選択されるもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
一実施態様において、該化合物は、E10、E17、E21、E37若しくはE38から選択されるもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
更なる実施態様において、該化合物は、E40〜E43から選択されるもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。更なる実施態様において、該式(I)の化合物は、E41の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物（例えば、N-[3-(4-{2-[4-(シクロヘキシルメチル)-1-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]エチル}ピペラジノ)フェニル]アセトアミド）である。
【００１７】
また、本主題の発明は、同位体標識された化合物を含み、該化合物は、式(I)及び下記に挙げるものと同一であるが、実際は、1つ以上の原子が、通常、天然に見られる原子質量又は原子番号とは異なる、原子質量又は原子番号を有する原子で置換えられている。本発明の化合物に組込むことができる同位体元素の例を挙げると、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体、例えば、3H、11C、14C、18F、123I及び125Iなどがある。そのような組込みの例として、式中、R1が、18F若しくは-OCH218Fを表し、又はR3が、-CH218Fを表す、式(I)の化合物とすることができる。
【００１８】
前述の同位体元素、及び/又は他の原子の同位体を含む、本発明の化合物、及び前記化合物の医薬として許容し得る塩は、本発明の範囲内に含まれる。同位体標識された本発明の化合物、例えば、3H、14Cなどの放射性同位元素が組込まれた該化合物は、薬剤及び/又は物質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識（すなわち、3H）及び炭素-14（すなわち、14C）が、これらの調製のしやすさ、及び検出性のために、特に好ましい。11C及び8F同位体は、PET（陽電子放射断層撮影法）に、特に有用であり、かつ125I同位体は、SPECT（単一光子放射型コンピュータ断層撮影法）に、特に有用である。PET及びSPECTは、脳画像診断に有用である。更に、重水素（すなわち、2H）などのより重い同位体での置換は、良好な代謝的安定性に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加、又は必要投与量の低減を可能とし、従って、いくつかの場合において好ましい。一般に、非同位体標識の試薬を、容易に入手可能な同位体標識された試薬に置換えることによる、下記のスキーム及び/又は実施例に開示された方法を行うことによって、同位体標識された本発明の式(I)及び下記の化合物を、製造することができる。
【００１９】
（合成方法）
式(I)の化合物は、通常利用可能な出発物質、及び/又は従来方法で製造された出発物質を使用して、様々な異なる経路を介して合成され得ることが、理解されよう。
本発明の更なる態様によると、式(I)の化合物の製造方法が提供される。該方法は：
(a) 式(II)の化合物の閉環を含む、式(I)の化合物（式中、R1は、C1-6アルコキシを表し、かつR3は、水素を表す。）を製造すること；
【化３】
2010535751.tif 000005
（式中、R2、R4、R5、-A-B-、T、X、Y、Z、W及びmは、式(I)に定義されるものである。）又は:
(b) 式(III)の化合物と式L1COR7の化合物とを反応させることを含む、式(I)の化合物（式中、mは、1を表し、R1は、-NR6COR7を表し、かつR3は、水素を表す。）を製造すること；
【化４】
2010535751.tif 000006
（式中、L1は、塩素などの適当な脱離基を表し、かつR2、R4、R5、R6、R7、-A-B-、T、X、Y、Z及びWは、式(I)に定義されるものである。）；かつその後、任意に、
(c) 式(I)の化合物から更なる式(I)の化合物への相互変換；かつその後、任意に
(d) 式(I)の保護された誘導体の脱保護を含む。
【００２０】
典型的には、工程(a)は、強アルカリ（例えば、2MのNaOH）による式(II)化合物の処理を含む。
典型的には、工程(b)は、ピリミジンの存在下で、例えば、塩素などの酸ハロゲン化物を使用して、式(III)の化合物のアミンをアシル化し、アミドを形成することを含む。
【００２１】
従来の相互変換方法、例えば、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核若しくは求電子芳香族置換、エステル加水分解、アミド結合の形成又は遷移金属媒介のカップリング反応などを使用して、工程(c)を行うことができる。相互変換方法として有用な、遷移金属媒介のカップリング反応の例を挙げると、アリールハライドなどの有機求電子剤と、例えば、ボロン酸などの有機金属試薬との間の、パラジウム触媒によるカップリング反応（スズキクロスカップリング反応）；アリールハライドなどの有機求電子剤と、アミン及びアミドなどの求核剤との間の、パラジウム触媒によるアミノ化及びアミド化反応；有機求電子剤（アリールハライドなど）と、アミドなどの求核剤との間の、銅触媒によるアミド化反応；並びにフェノールとボロン酸との間の、銅媒介によるカップリング反応がある。
【００２２】
相互変換の一例は、例えば、アセトニトリルなどの溶媒、及び例えば、PS-BEMPなどの塩基の存在下で、ヨードメタンなどのアルキル化剤を使用して、式(I)の化合物（式中、R3は、水素を表す。）を、式(I)の化合物（式中、R3は、C1-6アルキルを表す。）に変換できることである。
【００２３】
工程(d)における、保護基及びその除去方法の例は、T. W. Greeneの文献「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（J. Wiley and Sons, 1991）に見出すことができる。適当なアミン保護基を挙げると、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、2',2',2'-トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル）及びアリールアルキル（例えば、ベンジル）があり、これらは、加水分解（例えば、ジオキサン中の塩酸、又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸を使用する。）によって、又は必要に応じて、還元的に除去する（例えば、ベンジル基を水素化分解する、又は酢酸中銅を使用して2',2',2'-トリクロロエトキシカルボニル基を還元的に除去する。）ことができる。他の適当なアミン保護基を挙げると、トリフルオロアセチル（-COCF3）があり、これは、塩基触媒による加水分解、又はメリフィールド樹脂結合2,6-ジメトキシベンジル基（エルマンリンカー（Ellman linker））などの固相樹脂結合ベンジル基によって除去することができ、該固相樹脂結合ベンジル基は、例えば、トリフルオロ酢酸を用いる、酸触媒加水分解によって除去することができる。
【００２４】
一実施態様において、式(II)の化合物を、下記のスキーム1に従って製造することができ、式中、R2、R4、R5、-A-B-、T、X、Y、Z、W及びmは、式(I)に定義されるものである。
【化５】
2010535751.tif 000007
【００２５】
一実施態様において、式(II)の化合物を、下記のスキーム2に従って製造することができ、式中、R2、R4、R5、-A-B-、T、X、Y、Z及びWは、式(I) に定義されるものである。
【化６】
2010535751.tif 000008
【００２６】
（化合物の使用）
本発明の化合物は治療に使用することができ、かつこれも本発明の実施態様である。従って、該化合物を使用して、5-HT作用に関連した様々な疾患又は病状を、治療又は予防することができる。
「5-HT作用に関連した疾患又は病状」とは、例えば、WO2004/069794に記載されているもののような、セロトニン系の機能低下又は機能亢進など、5-HTの過剰又は欠乏によって特徴付けられる病状を意味し、これらの病状は、参照により本明細書中に組込まれている。
【００２７】
従って、本発明の化合物を使用して、疾病、疾患又は病状を治療することができ、該疾病、疾患又は病状を挙げると、限定はされないが下記のものがある。摂食障害、統合失調症、神経痛及び嗜癖障害；強迫性障害、パニック障害、中枢神経系並びに睡眠及び食物吸収障害に起因する性機能障害、アルコール依存症、疼痛、記憶欠損、単極性うつ病、気分変調症、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、医学的に病気のうつ病（depression in the medically ill）、パニック障害、強迫性障害、摂食障害、社会恐怖症、月経前不快気分障害、例えば、単発突発性（single episodic）若しくは反復性大うつ病性障害及び気分変調性障害などの、うつ病若しくはより具体的にはうつ病性障害などの気分障害、又は例えば、双極I型障害、双極II型障害及び気分循環性障害などの双極性障害；広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、例えば、特定動物恐怖症などの特定恐怖症、社会恐怖症、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び全般性不安障害などの不安障害；例えば、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、及び妄想又は幻覚を伴う精神病性障害などの、統合失調症及び他の精神病性障害；せん妄、認知症、並びに健忘性及び他の認知性又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、老年認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、及び例えば、HIV疾患由来、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病又は複数の病因由来などの他の認知症など；パーキンソン病、並びに薬剤誘発性運動障害、例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア及び薬剤誘発性姿勢振戦などの他の錐体外路性運動障害；アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤及びエアロゾル噴霧剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン（phenylglycidine）誘導体、鎮静剤、睡眠剤及び抗不安薬の使用に起因する化学物質関連障害、該化学物質関連障害を挙げると、依存症及び乱用、中毒、退薬、中毒せん妄、退薬せん妄、持続性認知症、精神病性障害、気分障害、不安障害、性機能障害及び睡眠障害があり；てんかん；ダウン症候群；MS及びALSなどの脱髄疾患、並びに例えば、糖尿病性及び化学療法誘発性神経障害、及び治療後神経痛などの末梢神経障害、三叉神経痛、分節性又は肋間神経痛、並びに他の神経痛などの他の神経病理学的疾患；並びに急性又は慢性脳血管損傷、例えば、脳梗塞、くも膜下出血又は脳浮腫による脳血管障害。一実施態様において、セロトニン過剰又は欠乏に特徴付けられる病状（セロトニン系の機能低下又は機能亢進）は、うつ病を含まない。また、本発明の化合物を肥満症の治療に使用し、かつ前述の神経変性障害に対する神経保護効果を提供することができる。更に、本発明の化合物を、疼痛性障害の治療の鎮痛薬として使用することができる。
【００２８】
加えて、本発明の化合物を、血管拡張、平滑筋収縮、気管支収縮、例えば、血管拡張並びに狭心症、血管性頭痛、片頭痛及びレイノー病などの血管攣縮性障害に起因する血流障害などの脳障害；並びにパーキンソン病及びアルツハイマー病を含む神経病理学的疾患の治療；循環器系の調整；卒中発作又は脳虚血などの脳梗塞（脳卒中）の発生の予防及び影響の制御に使用することができ；かつセロトニンシステムの障害及び糖代謝の障害に特徴付けられる、腸管の疾患の抑制に使用することができる。
【００２９】
また、該化合物を様々な他の病状を治療するのに役立たせることができ、該病状を挙げると、ストレス性の体細胞疾患；肩/手などの反射性交感神経性ジストロフィー症；膀胱炎、膀胱排尿筋反射亢進、及び失禁などの膀胱機能の疾患；並びに前述の病状のいずれかに起因する又は関連する疼痛又は痛覚、特に片頭痛の疼痛伝達がある。
【００３０】
一実施態様において、該化合物は、統合失調症、アルツハイマー病及び認知症を含む、認知性の疾患の治療に有用である。
従って、本発明は、これらの病状又は状態を、治療する又は予防するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、本発明の但し書きがない式(I)の化合物を投与することを含む。
【００３１】
本明細書中に使用される用語「治療（treatment）」及び「治療すること（treating）」とは、疾病又は疾患などの病状と闘うための、患者の管理及び看護を意味することが理解されるであろう。該用語は、該患者が罹患しているものからの特定の病状に対して、十分な範囲の治療を含むことを意図し、例えば、該活性化合物を投与して、該症状若しくは合併症を緩和すること、該疾病、疾患若しくは病状の進行を遅らせること、該症状及び合併症を緩和若しくは軽減すること、及び/又は該疾病、疾患若しくは病状を治癒させる若しくは排除すること、並びに該病状を予防することであり、ここで、予防とは、該疾病、病状又は疾患と闘うための、患者の管理及び看護と理解され、かつ該活性化合物を投与して、該症状又は合併症の発症を防ぐことを含む。好ましくは、治療される該患者は、哺乳類であり、特にヒトであるが、イヌ、ネコ、雌ウシ、ヒツジ及びブタなどの動物を含めることもできる。
【００３２】
一実施態様において、前述の化合物を使用して、不安症、より具体的には、全般性不安障害を治療又は予防する。別の実施態様において、但し書きがない式(I)の化合物を使用して、うつ病を治療又は予防する。別の実施態様において、但し書きがない式(I)の化合物を使用して、パニック障害を治療又は予防する。更に別の実施態様において、但し書きがない式(I)の化合物を使用して、注意欠陥障害を治療又は予防する。更に別の実施態様において、但し書きがない式(I)の化合物を使用して、化学物質関連障害を治療又は予防する。更に別の実施態様において、但し書きがない式(I)の化合物を使用して、血管障害を治療又は予防する。
【００３３】
従って、いくつかの実施態様において、前述の疾病、疾患又は病状の治療又は予防のための薬剤の製造における、前述に定義された、但し書きがない式(I)の化合物の使用が提供される。更なる実施態様において、医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、前述の疾病、疾患又は病状の治療に使用するために、前述に定義された、但し書きがない式(I)の化合物を含む。
【００３４】
（併用療法）
多くの疾病が、該治療において、2つ以上の薬剤を使用して治療され、該薬剤は、同時に投与されるか、又は順次に投与される。このように、前述の疾病の1つを治療するための治療法に、前記疾病の治療に通常使用される、他の確立された療法と互いに組合せて、又は補助として、又は併用して、本発明の化合物を使用することは、本発明の範囲内である。また、類推によって、前記疾病のための薬剤の製造において、前述の疾病の1つの治療に通常使用される、他の治療上有効な化合物と組合せて、本発明の化合物を使用することも、本発明の範囲内である。
【００３５】
そのような併用療法の例には、本発明の化合物と、不安症及び/又はうつ病の治療に有用な薬剤、例えば、WO2004/002858（該文献は、参照により本明細書中に組込まれる。）に記載されるものとを、組合せて投与することが挙げられる。
例えば、該化合物を、他の5-HT作動薬/遮断薬、及び/又は選択的セロトニン再取込み阻害剤（SSRIs）、及び/又はセロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害剤（SNRIs）とともに使用することができる。
【００３６】
また、そのような併用療法には、抗片頭痛薬、例えば、WO2004/002858（該文献は、参照により本明細書中に組込まれる。）に記載されるものと一緒に、本発明の化合物を投与することが挙げられる。
また、そのような併用療法には、抗精神病薬、例えば、WO2004/002858（該文献は、参照により本明細書中に組込まれる。）に記載されるものと一緒に、本発明の化合物を投与することが挙げられる。
当業者によって必要又は好都合であるとされる、いかなる方法を用いても、該併用治療を行うことができ、かつ本明細書の目的のために、その順序、量、反復、又は組合せに使用される該化合物の相対量に関して、限定されないことが企図される。
【００３７】
（医薬組成物）
別の目的は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供することである。一般に、本発明の化合物を、遊離物質又はその医薬として許容し得る塩として利用することができる。
本文中、用語「医薬として許容し得る塩」とは、患者に無害な塩を指すことを意図する。そのような塩を挙げると、医薬として許容し得る酸付加塩、医薬として許容し得る金属塩、アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩がある。酸付加塩を挙げると、無機酸及び有機酸の塩がある。適当な無機酸の代表例を挙げると、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などがある。適当な有機酸の代表例を挙げると、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などがある。更に、医薬として許容し得る無機又は有機酸付加塩の例を挙げると、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2（該文献は、参照により本明細書中に組込まれる。）に記載される医薬として許容し得る塩がある。金属塩の例を挙げると、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩などがある。アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩の例を挙げると、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などがある。
【００３８】
本発明の医薬組成物を、医薬として許容し得る担体、又は希釈剤、並びに他の公知の免疫賦活剤及び賦形剤とともに、Remington：「薬学の科学と実務（The Science and Practice of Pharmacy）」（19版、Gennaro、編集、Mack Publishing Co.、イーストン、PA、1995）に記載されるものなどの従来技術に従って、処方することができる。
適当な医薬担体を挙げると、不活性な固体希釈剤、又は増量剤、滅菌水性溶液、及び様々な有機溶媒がある。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエステルがある。液体担体の例には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン及び水がある。
加えて、本発明の化合物は、水又は通常の有機溶媒と溶媒和を形成することができる。また、そのような溶媒和も、本発明の範囲に包含される。
【００３９】
従って、更なる態様において、下記の但し書きがない、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得る塩、溶媒和、若しくはそのプロドラッグ、及び1つ以上の医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン、2,4-ジヒドロ-5-[2-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]-4-フェニル；
3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン、5-[2-[4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]-2,4-ジヒドロ-4-フェニル；
3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン、5-[[4-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]-1-ピペラジニル]メチル-2,4-ジヒドロ-4-フェニル；
3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-[3-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]プロピル]-4-エチル-2,4-ジヒドロ
【００４０】
該組成物は、緩衝系、保存剤、等張化剤（tonicity agent）、キレート化剤、安定化剤、及び界面活性剤を更に含むことができ、これは当業者には周知である。便宜上、Remington：「薬学の科学と実務（The Science and Practice of Pharmacy）」（20版、2000）を参照する。また、該組成物は、同じ病態に対して活性を有する、1つ以上の治療薬を更に含むことができる。
本発明の組成物に有用な放出制御系を作り出す方法を挙げると、限定はされないが、結晶化、縮合、共結晶化、沈殿、共沈殿、乳化、分散、高圧ホモジナイゼーション、カプセル化、噴霧乾燥、マイクロカプセル化、コアセルベーション、相分離、溶媒蒸発による微小球の作製、押出及び超臨界流体法がある。一般的な参考文献は、「医薬放出制御ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Controlled Release）」（Wise, D.L.、編集、Marcel Dekker、ニューヨーク、2000）及び「薬物及び薬科学（Drug and the Pharmaceutical Sciences）」vol. 99：「タンパク質組成物及び送達（Protein Composition and Delivery）」（MacNally, E.J.、編集、Marcel Dekker、ニューヨーク、2000）である。
【００４１】
本発明の医薬組成物の投与を、様々な投与経路、例えば、経口、直腸、経鼻、肺、局所（頬側及び舌下を含む。）、経皮、大槽内、腹腔内、腟内及び非経口（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内及び皮内を含む。）経路によって行うことができる。好ましい経路は、治療される対象の一般的な病状及び年齢、治療される病状の性質、並びに選択される活性成分によるであろう。
局所的な使用について、本発明の化合物を含有する、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ、埋め込み錠、懸濁剤などが企図される。本用途の目的について、局所的適用は、口の洗浄剤及びうがい剤を含む。
【００４２】
経口投与のための医薬組成物を挙げると、硬質又は軟質のカプセル剤、錠剤、トローチ剤、ドラジェ剤、丸剤、ロザンジ剤、散剤及び顆粒剤などの固体剤形があり、かつ経口投与のための液体剤形を挙げると、液剤、乳剤、水性又は油性の懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤があり、それぞれは、所定量の活性成分を含有し、かつ適当な賦形剤を含有することができる。
経口使用を対象とした組成物は、任意の公知の方法に従って製造することができ、かつそのような組成物は、医薬として洗練された、かつ口当たりの良い製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色料及び保存料からなる群から選択される、1つ以上の薬剤を含むことができる。
【００４３】
錠剤は、活性成分と、錠剤の製造に適した無毒性の医薬として許容し得る賦形剤との混合物を含有することができる。こうした賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、コーンスターチ又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；例えば、澱粉、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤；並びに例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤とすることができる。
該錠剤は、未被覆とすることができ、又は消化管での崩壊及び吸収を遅延させるために、それらを公知の技術で被覆することができ、かつこれによって、長期間に渡っての持続性作用を提供することができる。例えば、グリセリルモノステアラート又はグリセリルジステアラートなどの、時間遅延材料を使用することができる。また、それらは、米国特許第4,356,108号；第4,166,452号；及び第4,265,874号（該文献は、参照により本明細書中に組込まれる。）に記載される技術によって被覆して、放出制御のための浸透圧性の治療錠剤を形成することができる。
【００４４】
また、経口使用のための製剤を、該活性成分と、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンなどの不活性固体希釈剤とを混合する、硬質ゼラチンカプセル剤として、あるいは該活性成分と、水又は、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油などの油媒体とを混合する、軟質ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物中に、該活性化合物を含有することができる。そのような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムなどの懸濁化剤であり；分散又は湿潤剤を、レシチンなどの天然に存在するホスファチド、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪酸アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチル-エネオキシセタノール（eneoxycetanol）、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分ステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート、若しくはエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。また、該水性懸濁剤は、1つ以上の着色剤、1つ以上の香味料、及びショ糖又はサッカリンなどの1つ以上の甘味料を含むことができる。
【００４５】
該活性成分を、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油などの植物油中に、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に懸濁させることによって、油状の懸濁剤を処方することができる。該油状の懸濁剤は、例えば、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含むことができる。前述の甘味料及び香味料を加えて、口当たりの良い経口用剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えて保存することができる。
水の添加による水性懸濁剤の製造に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、該活性化合物と分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び1つ以上の保存剤との混合物を与える。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、すでに上記で例証されている。また、例えば、甘味料、香味料及び着色料などの追加的な賦形剤を与えることができる。
【００４６】
また、本発明の医薬組成物を、水中油の乳剤の形態とすることができる。該油相は、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油などの植物油、又は例えば、流動パラフィンなどの鉱物油、あるいはそれらの混合物とすることができる。適当な乳化剤は、例えば、アカシアゴム又はトラガカントゴムなどの天然のガム、例えば、大豆、レシチン、並びに脂肪酸及びキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアートなどのホスファチド、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。また、該乳化剤は、甘味料及び香味料を含有することができる。
【００４７】
シロップ剤及びエリキシル剤を、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖などの甘味料とともに処方することができる。また、そのような製剤は、粘滑薬、保存剤、並びに香味料及び着色料を含有することができる。該医薬組成物を、無菌注射用の水性又は油性懸濁剤の形態とすることができる。該懸濁剤を、適当な分散又は湿潤剤、及び上記の懸濁化剤を使用する公知の方法によって処方することができる。また、該無菌注射用製剤を、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液などの、無毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌注射用液剤又は懸濁剤とすることができる。許容し得る媒体及び溶媒のうちで、用いることができるのは、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁化媒体として好都合に用いられる。この目的のために、任意の無菌性の固定油を用いて、合成モノ又はジグリセリドを使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用製剤での使用が見られる。
【００４８】
注射器、場合によっては、ペン型注射器を用いて、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内注射に、非経口投与を行うことができる。あるいは、注入ポンプを用いて、非経口投与を行うことができる。更なる選択肢は、組成物であり、該組成物を、経鼻又は肺のスプレーの形態のプロラクチン受容体遮断薬の投与のために、液剤又は懸濁剤とすることができる。更なる選択肢として、本発明の化合物を含有する医薬組成物はまた、例えば、無針注射によって、又はパッチ、場合によっては、イオン導入（iontophoretic）パッチなどからの経皮投与、又は、例えば、頬側などの経粘膜投与に適合させることができる。
非経口投与のための医薬組成物を挙げると、無菌水性及び非水性の注射用の液剤、分散剤、懸濁剤又は乳剤、並びに使用前に無菌注射用液剤又は分散剤に再構築される、無菌散剤がある。
【００４９】
用語「水性組成物」とは、少なくとも50% w/wの水を含有する組成物と定義される。同様に、用語「水性溶液」とは、少なくとも50% w/wの水を含有する溶液と定義され、かつ用語「水性懸濁液」とは、少なくとも50% w/wの水を含有する懸濁液と定義される。そのような水性溶液は、必要に応じて、適宜緩衝させ、かつ最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張性を与えた液体希釈剤とすべきである。該水性溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適したものである。用いられる該無菌水性媒体は、当業者に公知の標準的な技術によって、全て利用可能である。また、注入可能なデポ剤の製剤も、本発明の範囲内にあることが企図される。
本発明の化合物又はその組成物が、同じ病態に対して活性を有する、第2の治療薬と組合せて使用される場合、それらは、単体で又は組合せて、1回又は複数回投与のいずれかで、順次に又は同時に、同投与経路で又は別経路で、好都合に投与することができる。
【００５０】
（有効投与量）
一般に、本発明の化合物、又はその組成物は、意図する結果を達成するのに有効な量、例えば、治療している特定の疾病を治療又は予防するのに有効な量で使用される。該化合物を、治療的に投与して、治療効果を達成することができる。治療効果とは、治療している基礎疾患の根絶若しくは寛解、及び/又は基礎疾患に関連した1つ以上の系の根絶若しくは寛解を意味する。また、治療効果は、改善が実現されるその有無に関わらず、疾病の進行を食い止めること又は遅くさせることを含む。
正確な投与量は、投与の頻度及び方法、治療される対象の性別、年齢、体重及び一般的病状、治療される病状及び治療される合併症の性質及び重症度、並びに当業者には明らかな他の因子によって決まるだろう。効果的な投与量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００５１】
本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和、若しくはプロドラッグを同じ病態に対して活性を有する、第2の治療薬と組合せて使用する場合、それぞれの化合物の投与量は、該化合物を単体で使用する場合と異なる可能性がある。適切な投与量は、当業者には容易に理解されるだろう。
【実施例】
【００５２】
（実施例）
本明細書中に記載される様々な化合物の製造、及びそれらの生物活性のアッセイ方法を記載する、下記の実施例を参照にして、本発明は、更に定義されるであろう。材料及び方法の双方についての多くの改変が、本発明の範囲から逸脱することなく行われることは、当業者には明らかであろう。
【００５３】
（一般的なLC-MS分析法）
LC-Phenomenex Gemini 5μ、50x4.6mm、40℃、1mL/分、H2O（+0.1%酢酸アンモニウム）中20〜90%のCH3CN、0.5分保持、3.5分勾配-1分間保持、20%CH3CNで再平衡化前にDAD検出、200〜300nm、7分運転、注入量l〜5μL。MS-APCI +veモード、質量範囲300〜800、スキャン速度500。
【００５４】
（中間体）
（中間体1：3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロパン酸エチル(D1)）
【化７】
2010535751.tif 000009
アセトニトリル（80mL）中、1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン塩酸塩（9.10g、39.78mmol）、3-ブロモプロピオン酸エチル（7.29g、5.14mL、40.29mmol）、炭酸カリウム（20.00g、144.70mmol）及び触媒量のヨウ化カリウムの混合物を、還流で18時間加熱した。室温で冷却後、該溶媒を減圧下で蒸発させ、かつ該残渣をジクロロメタンに溶解させた。該有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、かつ蒸発乾固した。得られるオレンジ色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル60Å、45μm、ヘキサン中50%酢酸エチル）で精製し、かつ8.30g（71%）の3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロパン酸エチルD1を油状物として得た。
【化８】
2010535751.tif 000010
【００５５】
（中間体2：3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロパノヒドラジド(D2)）
【化９】
2010535751.tif 000011
エタノール（80mL）中、3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロパン酸エチルD1（8.30g、28.38mmol）及びヒドラジン一水和物（8.52g、8.3mL、170.03mmol）の溶液を、18時間還流した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、得られる固形物をヘキサン中50%のアセトンにスラリー化させ、濾過し、かつ乾燥させて6.80g（87%）の3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロパノヒドラジドD2を白色の固体として得た。
【化１０】
2010535751.tif 000012
【００５６】
（中間体3：N-シクロオクチル-2-{3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロパノイル}-1-ヒドラジンカルボキサミド(D3)）
【化１１】
2010535751.tif 000013
無水トルエン（5mL）中、3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロパノヒドラジドD2（0.30g、1.07mmol）の懸濁液に、イソシアン酸シクロオクチル（0.177g、1.15mmol）を添加し、かつ該混合物を全ての固形物が溶解するまで還流で加熱した。該溶液を室温までゆっくりと冷却させた。ヘキサンを添加し、かつ得られる油状物を酢酸エチルで抽出し、該有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、かつ減圧下で蒸発させて、0.40g（84%）のN-シクロオクチル-2-{3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロパノイル}-1-ヒドラジン-カルボキサミドD3を無色の油状物として得た。
【化１２】
2010535751.tif 000014
【００５７】
（中間体4：N-(シクロヘキシルメチル)-2-{3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロパノイル}-1-ヒドラジンカルボキサミド(D4)）
【化１３】
2010535751.tif 000015
無水トルエン（5mL）中、3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロパノヒドラジドD2（0.30g、1.07mmol）に、イソシアン酸シクロヘキサンメチル（0.16g、0.165mL、1.16mmol）を添加し、かつ該混合物を全ての固形物が溶解するまで還流で加熱した。該溶液を室温までゆっくりと冷却させた。ヘキサンを添加し、かつ得られる油状物を酢酸エチルで抽出し、該有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、かつ減圧下で蒸発させて、0.40g（87%）のN-シクロメチル-2-{3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロパノイル}-1-ヒドラジンカルボキサミドD4を淡黄色の油状物として得た。
【化１４】
2010535751.tif 000016
【００５８】
（中間体5：2-{3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロパノイル}-N-フェニル-1-ヒドラジンカルボキサミド(D5)）
【化１５】
2010535751.tif 000017
無水トルエン（2mL）中、3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロパノヒドラジドD2（1.00g、3.60mmol）の懸濁液に、イソシアン酸フェニル（0.45g、0.41mL、3.78mmol）を添加し、かつ該混合物を室温で30分間撹拌し、次いで還流で1時間加熱した。該溶液を室温までゆっくりと冷却させ、かつ得られる沈殿物を濾過し、かつヘキサンで洗浄して1.2g（83.9%）の2-{3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロパノイル}-N-フェニル-1-ヒドラジンカルボキサミドD5を白色の固体として得た。
【化１６】
2010535751.tif 000018
【００５９】
（中間体6：3-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジノ]プロパン酸エチル(D6)） 
【化１７】
2010535751.tif 000019
アセトニトリル（30mL）中、1-(3-ニトロフェニル)ピペラジン塩酸塩（2.6g、10.66mmol）、3-ブロモプロピオン酸エチル（2.41g、1.7mL、13.32mmol）、炭酸カリウム（6.1g、44.13mmol）及び触媒量のヨウ化カリウムの混合物を、還流で18時間加熱した。室温まで冷却後、該溶媒を減圧下で蒸発させ、かつ該残渣をジクロロメタンに溶解させた。該有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、かつ蒸発乾固して、3.00g（91.5%）の3-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジノ]プロパン酸エチルD6をオレンジ色の油状物として得、それは静置することで結晶化した。
【化１８】
2010535751.tif 000020
【００６０】
（中間体７：3-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジノ]プロパノヒドラジド(D7)）
【化１９】
2010535751.tif 000021
エタノール（30mL）中、3-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジノ]プロパン酸エチルD6（3.00g、9.76mmol）及びヒドラジン一水和物（2.93g、2.85mL、58.56mmol）の溶液を、24時間還流した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、該残渣に鹹水を添加し、かつ該生成物をジクロロメタンで数回抽出した。あわせた有機相をMgSO4で乾燥させ、かつ該溶媒を減圧下で蒸発させて3.00gの粗製生成物をオレンジ色の半固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル60Å、45μm、ジクロロメタン中10%メタノール）で精製し、0.55g（19%）の3-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジノ]プロパノヒドラジドD7を得た。
【化２０】
2010535751.tif 000022
【００６１】
（中間体8：N-(シクロヘキシルメチル)-2-{3-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロパノイル}ヒドラジンカルボキサミド(D8)）
【化２１】
2010535751.tif 000023
トルエン（30mL）中、3-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジノ]プロパノヒドラジドD7（0.55g、1.87mmol）の溶液を、70℃で加熱し、かつイソシアン酸シクロヘキサンメチル（0.28g、0.30mL、1.96mmol）を速やかに添加した。該スラリーを全ての固形物が溶液に溶解するまで（15分）加熱し、次いで、室温まで冷却した。得られる固形物を濾過し、かつトルエンで洗浄して0.7Og（95%）のN-(シクロヘキシルメチル)-2-{3-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロパノイル}ヒドラジンカルボキサミドD8をオレンジ色の半固体として得た。
【化２２】
2010535751.tif 000024
【００６２】
（中間体9：4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-l,2,4-トリアゾール-3-オン(D9)）
【化２３】
2010535751.tif 000025
2MのNaOH水溶液（10mL）中、 N-(シクロヘキシルメチル)-2-{3-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロパノイル}ヒドラジンカルボキサミドD8（0.70g、1.62mmol）の懸濁液を還流で5時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、かつ28%のHClを滴加してpH8にした。得られる沈殿物を濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄して0.60g（89%）の4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンD9を黄色の固体として得た。
【化２４】
2010535751.tif 000026
【００６３】
（中間体10：5-{2-[4-(3-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-4-(シクロヘキシルメチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(D10)）
【化２５】
2010535751.tif 000027
メタノール（20mL）中、4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンD9（0.30g、0.72mmol）の溶液に、触媒量の10%Pd/Cを添加し、かつ該スラリーをオートクレーブ中で3日間、20〜30barで加圧した。該触媒をセライトパッドで濾過し、かつ該濾液を蒸発させて0.26g（93%）の5-{2-[4-(3-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-4-(シクロヘキシルメチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンD10をオレンジ色の半固体として得た。
LC-MS：保持時間3.13分、80%、ES+：385[MH]+
【００６４】
（中間体11：3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブタン酸エチル(D11)）
【化２６】
2010535751.tif 000028
アセトニトリル（50mL）中、1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン塩酸塩（5g、21.86mmol）、3-ブロモ酪酸エチル（4.48g、22.96mmol）、炭酸カリウム（10.57g、76.51mmol）、及び酵素量のヨウ化カリウムのスラリーを、還流で18時間加熱した。室温で冷却後、該反応混合物を水（100mL）に添加し、かつ該水相をAcOEt（100mL）で抽出した。該有機相を水（2x75mL）、鹹水（75mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、かつ蒸発乾固した。得られる淡黄色の油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage社 Isolute SI、40gカラム、ヘキサンからヘキサン中33%酢酸エチルへ勾配）で精製し、かつ2.8g（42%）の3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブタン酸エチルD11を無色の油状物として得た。
【化２７】
2010535751.tif 000029
【００６５】
（中間体12：3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブタノヒドラジド(D12)）
【化２８】
2010535751.tif 000030
エタノール（40mL）中、3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブタン酸エチルD11（2.75g、8.97mmol）及びヒドラジン一水和物（2.7g、53.85mmol）の溶液を48時間還流した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、トルエン（50mL）を添加し、かつ該溶媒を蒸発させ、かつ得られる淡黄色の油状物を、ヘキサン中50%のAcOEt（10mL）で倍散した。得られる白色の固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、かつ乾燥させて2g（76%）の3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブタノヒドラジドD12を得た。
【化２９】
2010535751.tif 000031
【００６６】
（中間体13：N-(シクロヘキシルメチル)-2-{3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブタノイル}ヒドラジンカルボキサミド(D13)）
【化３０】
2010535751.tif 000032
無水トルエン（7mL）中、3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブタノヒドラジドD12（0.5g、1.71mmol）の懸濁液に、イソシアン酸シクロヘキサンメチル（0.25g、1.80mmol）を、室温で滴加し、該混合物を100℃で加熱し、かつ10分間撹拌した。該溶液を室温までゆっくりと冷却させ、AcOEt（15mL）を添加し、かつ該有機相を水で洗浄し（2x10mL）、MgSO4で乾燥させ、かつ減圧下で蒸発させて0.909gのN-(シクロヘキシルメチル)-2-{3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブタノイル}ヒドラジンカルボキサミドD13をオレンジ色の油状物として得た。少量のトルエンを含有する該生成物を、更に精製することなく次の工程に使用した。
LC-MS：保持時間3.61分、96%、ES+：432[MH]+
【００６７】
（中間体14：4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(D14)）
【化３１】
2010535751.tif 000033
2MのNaOH水溶液（20mL）中、N-(シクロヘキシルメチル)-2-{3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブタノイル}ヒドラジンカルボキサミドD13（0.90g、2.08mmol）を、還流で18時間加熱した。該pHを濃HClで8に調節し、かつ得られる黄色のスラリーをDCMで2回抽出した（50mL及び20mL）。あわせた有機の抽出物を濾過し、かつDCMを淡黄色のガラス状固体になるまで、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル60Å、45μm、ジクロロメタン中10%メタノール）、0.42g（48.8%）の4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンD14をクリーム状の固体として得た。
【化３２】
2010535751.tif 000034
【００６８】
（中間体15：4-(シクロヘキシルメチル)-2-メチル-5-{2-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(D15)）
【化３３】
2010535751.tif 000035
4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（D9；500mg、1.207mmol）とNaH（鉱物油中60%、97mg、2.412mmol）との混合物に、DMF（20mL）を添加し、かつ該スラリーを室温で10分間撹拌した。ヨウ化メチル（0.226mL、3.621mmol）を添加し、かつ該反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。該反応を水で停止させ（3mL）、かつ該溶媒を真空中で除去した。得られる黄色の固体を、AcOEt中10%MeOH（250mL）で倍散し、かつ該固形物を濾過した。該濾液を蒸発させて1.3gの粗製の黄色固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（Biotage社 Isolute SI、5gカラム、勾配AcOEtを3分間、次いでAcOEt中0〜10%MeOHを27分間、かつAcOEt中10%MeOHを15分間）で更に精製して490mg（94%）の標題化合物をオレンジ色の固体として得た。
LC-MS：保持時間6.38分、98.45%、ES+：429[MH]+
【００６９】
（中間体16：5-{2-[4-(3-アミノフェニル)ピペラジノ]エチル}-4-(シクロヘキシルメチル)-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(D16)）
【化３４】
2010535751.tif 000036
MeOH（30mL）中、4-(シクロヘキシルメチル)-2-メチル-5-{2-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（D15；490mg、1.143mmol）及び10%Pd/C（250mg）のスラリーをオートクレーブ中、30bar、かつ室温で4時間水素化した。該反応混合物をセライトのパッドで濾過し、かつ該溶媒を真空中で除去して薄茶色の膜を得た。これをMeCN（20mL）に再溶解させ、かつセライトプラグを通して更に濾過した。該溶媒を真空中で蒸発させて、450mg（99%）の標題化合物を茶色の固体として得た。
LC-MS：保持時間4.75分、100%、ES+：399[MH]+
【００７０】
（実施例1：4-エチル-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E1)）
【化３５】
2010535751.tif 000037
E2、E10及びE17と類似の方法で、E1を製造することができる。
【００７１】
（実施例2：5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-4-フェニル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E2)）
【化３６】
2010535751.tif 000038
2MのNaOH水溶液（10mL）中、2-{3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロパノイル}-N-フェニル-1-ヒドラジンカルボキサミドD5（1.00g、2.50mmol）の懸濁液を、還流で5時間加熱した。28%のHCl及びNaOHの連続添加によって、該溶液のpHを8に調節し、かつ得られる白色の沈殿物を濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄して0.80g（84%）の5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-4-フェニル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンE2を得た。
【化３７】
2010535751.tif 000039
【００７２】
（実施例3〜9：）
E2、E10及びE17と類似の方法で、E3〜E9を製造することができる。
（実施例3：2-エチル-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-4-フェニル-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E3)）
【化３８】
2010535751.tif 000040
【化３９】
2010535751.tif 000041
【００７３】
（実施例4：2-イソプロピル-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-4-フェニル-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E4)）
【化４０】
2010535751.tif 000042
【化４１】
2010535751.tif 000043
【００７４】
（実施例5：4-(4-メトキシ-フェニル)-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E5)）
【化４２】
2010535751.tif 000044
【化４３】
2010535751.tif 000045
【００７５】
（実施例6：4-(4-クロロ-フェニル)-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E6)）
【化４４】
2010535751.tif 000046
【化４５】
2010535751.tif 000047
【００７６】
（実施例7：4-シクロペンチル-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E7)）
【化４６】
2010535751.tif 000048
【化４７】
2010535751.tif 000049
【００７７】
（実施例8：4-シクロヘキシル-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E8)）
【化４８】
2010535751.tif 000050
【化４９】
2010535751.tif 000051
【００７８】
（実施例9：4-シクロヘプチル-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E9)）
【化５０】
2010535751.tif 000052
【化５１】
2010535751.tif 000053
【００７９】
（実施例10：4-シクロオクチル-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E10)）
【化５２】
2010535751.tif 000054
2MのNaOH水溶液（10mL）中、N-シクロオクチル-2-{3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロパノイル}-1-ヒドラジンカルボキサミドD3（0.40g、0.93mmol）を、還流で18時間加熱した。該溶液を室温まで冷却し、かつ28% HClを滴加してpHを8に調節した。得られる沈殿物を濾過して白色の固形物を得て、これを酢酸エチルで2回煮沸し、かつ加熱しながら濾過した。該濾液をあわせて、かつ減圧下で蒸発させて0.18g（47%）の4-シクロオクチル-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンE10を得た。
【化５３】
2010535751.tif 000055
【００８０】
（実施例11〜16：）
E2、E10及びE17と類似の方法で、E11〜E16を製造することができる。
（実施例11：5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-4-ナフタレン-2-イル-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E11)）
【化５４】
2010535751.tif 000056
【化５５】
2010535751.tif 000057
【００８１】
（実施例12：5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-4-p-トリル-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E12)）
【化５６】
2010535751.tif 000058
【化５７】
2010535751.tif 000059
【００８２】
（実施例13：4-ベンジル-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E13)）
【化５８】
2010535751.tif 000060
【化５９】
2010535751.tif 000061
【００８３】
（実施例14：4-(4-イソプロピル-フェニル)-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E14)）
【化６０】
2010535751.tif 000062
【化６１】
2010535751.tif 000063
【００８４】
（実施例15：4-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E15)）
【化６２】
2010535751.tif 000064
【化６３】
2010535751.tif 000065
【００８５】
（実施例16：4-インダン-5-イル-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E16)）
【化６４】
2010535751.tif 000066
【化６５】
2010535751.tif 000067
【００８６】
（実施例17：4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E17)）
【化６６】
2010535751.tif 000068
2MのNaOH水溶液（10mL）中、N(シクロヘキシルメチル)-2-{3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロパノイル}-1-ヒドラジンカルボキサミドD4（0.40g、0.96mmol）を、還流で7時間加熱した。得られる沈殿物を濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄して、0.22g（57%）の4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンE17を白色の固体として得た。
【化６７】
2010535751.tif 000069
【００８７】
（実施例18〜33：）
E2、E10及びE17と類似の方法で、E18〜E33を製造することができる。
（実施例18：5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-4-(1-フェニル-エチル)-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E18)）
【化６８】
2010535751.tif 000070
【化６９】
2010535751.tif 000071
【００８８】
（実施例19：5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-4-(1-フェニル-プロピル)-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E19)）
【化７０】
2010535751.tif 000072
LC-MS：保持時間3.86分、100%、ES+：422[MH]+
【００８９】
（実施例20：4-(4-クロロ-ベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E20)）
【化７１】
2010535751.tif 000073
LC-MS：保持時間3.75分、100%、ES+：428[M(35Cl)H]+、430[M(37Cl)H]+
【００９０】
（実施例21：4-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E21)）
【化７２】
2010535751.tif 000074
LC-MS：保持時間3.97分、92.2%、ES+：462[M(35Cl, 35Cl)H]+、464[M(35Cl, 37Cl)H]+
【００９１】
（実施例22：4-(2-エトキシ-ベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E22)）
【化７３】
2010535751.tif 000075
LC-MS：保持時間3.78分、100%、ES+：438[MH]+
【００９２】
（実施例23：5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-4-(2-フェニル-シクロプロピル)-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E23)）
【化７４】
2010535751.tif 000076
【化７５】
2010535751.tif 000077
【００９３】
（実施例24：5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-4-(2-メチル-ベンジル)-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E24)）
【化７６】
2010535751.tif 000078
【化７７】
2010535751.tif 000079
【００９４】
（実施例25：4-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E25)）
【化７８】
2010535751.tif 000080
LC-MS：保持時間4.06分、100%、ES+：462[M(35Cl, 35Cl)H]+、464[M(35Cl, 37Cl)H]+
【００９５】
（実施例26：4-(3-フルオロ-ベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E26)）
【化７９】
2010535751.tif 000081
LC-MS：保持時間3.51分、93.9%、ES+：412[MH]+
【００９６】
（実施例27：5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-4-(4-メチル-ベンジル)-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E27)）
【化８０】
2010535751.tif 000082
【化８１】
2010535751.tif 000083
【００９７】
（実施例28：4-ベンズヒドリル-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E28)）
【化８２】
2010535751.tif 000084
LC-MS：保持時間4.22分、100%、ES+：470[MH]+
【００９８】
（実施例29：4-インダン-1-イル-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E29)）
【化８３】
2010535751.tif 000085
【化８４】
2010535751.tif 000086
【００９９】
（実施例30：4-(2-フルオロ-ベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E30)）
【化８５】
2010535751.tif 000087
LC-MS：保持時間3.51分、100%、ES+：412[MH]+
【０１００】
（実施例31：4-(2-メトキシ-ベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E31)）
【化８６】
2010535751.tif 000088
LC-MS：保持時間3.48分、100%、ES+：424[MH]+
【０１０１】
（実施例32：4-(2-クロロ-ベンジル)-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E32)）
【化８７】
2010535751.tif 000089
LC-MS：保持時間3.73分、100%、ES+：428[M(35Cl)H]+、430[M(37Cl)H]+
【０１０２】
（実施例33：4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E33)）
【化８８】
2010535751.tif 000090
LC-MS：保持時間3.98分、100%、ES+：448[M(35Cl, 35Cl)H]+、450[M(35Cl, 37Cl)H]+
【０１０３】
（実施例34〜36：）
E37と類似の方法で、E34〜E36を製造することができる。
（実施例34：4-(4-ブロモ-フェニル)-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E34)）
【化８９】
2010535751.tif 000091
【化９０】
2010535751.tif 000092
【０１０４】
（実施例35：4-(3-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-4-イル)-安息香酸(E35)）
【化９１】
2010535751.tif 000093
LC-MS：保持時間2.08分、100%、ES+：438[M+H]+
【０１０５】
（実施例36：4-シクロヘキシルメチル-5-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン(E36)）
【化９２】
2010535751.tif 000094
【化９３】
2010535751.tif 000095
【０１０６】
（実施例37：4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E37)）
【化９４】
2010535751.tif 000096
MeCN（2mL）中、4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンD14（50mg、0.121mmol）及びPS-BEMP（83mg、0.1820mmol、2.2mmol/g）のスラリーに、MeI（11.5μL、0.182mmol）を添加し、かつ該混合物を室温で64時間振盪した。該樹脂を濾過し、かつ該濾液を減圧下で蒸発させた。得られる黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage社 Isolute SI、1gカラム、DCMからDCM中1%MeOHへ勾配）で精製し、かつ25mg（48%）の4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンE37を白色の固体として得た。
LC-MS：保持時間4.41分、100%、ES+：428[MH]+
【０１０７】
（実施例38：N-[3-(4-{2-[4-(シクロヘキシルメチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]エチル}ピペラジン-1-イル)フェニル]アセトアミド(E38)）
【化９５】
2010535751.tif 000097
ピリジン（2mL）中、5-{2-[4-(3-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-4-(シクロヘキシルメチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンD10（0.13g、0.34mmol）の溶液を、0℃まで冷却し、かつ塩化アセチル（0.025mL、0.029g、0.36mmol）を添加した。該反応混合物を0℃で18時間撹拌し、次いで、蒸発乾固した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル6OÅ、45μm、ジクロロメタン中10%メタノール）で精製し、かつ0.015g（10%）のN-[3-(4-{2-[4-(シクロヘキシルメチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]エチル}ピペラジン-1-イル)フェニル]アセトアミドE38をオレンジ色の油状物として得た。
【化９６】
2010535751.tif 000098
【０１０８】
（実施例39〜40：）
E38と類似の方法で、E39〜E40を製造することができる。
（実施例39：N-(3-{4-[3-(4-シクロヘキシルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-プロピル]-ピペラジン-1-イル}-フェニル)-アセトアミド(E39)）
【化９７】
2010535751.tif 000099
【化９８】
2010535751.tif 000100
【０１０９】
（実施例40：N-(3-{4-[4-(4-シクロヘキシルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ブチル]-ピペラジン-1-イル}-フェニル)-アセトアミド(E40)）
【化９９】
2010535751.tif 000101
【化１００】
2010535751.tif 000102
【０１１０】
（実施例41：N-[3-(4-{2-[4-(シクロヘキシルメチル)-1-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]エチル}ピペラジノ)フェニル]アセトアミド(E41)）
【化１０１】
2010535751.tif 000103
無水ピリジン（5mL）中、5-{2-[4-(3-アミノフェニル)ピペラジノ]エチル}-4-(シクロヘキシルメチル)-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（D16；450mg、1.129mmol）に、無水酢酸（0.112mL、1.185mmol）を室温で添加した。該反応混合物を1時間撹拌し、トルエン（30mL）を添加し、かつ該溶媒を真空中で除去して、薄茶色の固体を得た。分取LC-MSでの精製して、133mg（27%）の標題化合物を薄茶色の粉末として得た。
【化１０２】
2010535751.tif 000104
【０１１１】
（実施例42：4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E42)）
【化１０３】
2010535751.tif 000105
MeCN（20mL）中、PS-BEMP（0.95g、2.08mmol、2.2mmol/g）及び4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（E17；415mg、1.028mmol）のスラリーに、ヨウ化メチル（0.13mL、2.08mmol）を添加し、かつ該反応混合物を室温で2日間撹拌した。該樹脂を濾過し、MeOH（25mL）で洗浄し、かつ該溶媒を真空下で蒸発させて、560mgの粗製の黄色のガラス状固体を得た。これをDCM（3mL）に溶解させ、かつフラッシュクロマトグラフィー（Flash Master、Biotage社 Isolute SI、20gカラム、30分かけてDCM中0〜10%MeOHへ勾配）で精製して、350mgの淡黄色の油状物を得た。更に分取LC-MSで精製して、190mg（44%）の標題化合物をガラス状固体として得た。
【化１０４】
2010535751.tif 000106
【０１１２】
（実施例43：4-(シクロヘキシルメチル)-2-エチル-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(E43)）
【化１０５】
2010535751.tif 000107
MeCN（10mL）中、PS-BEMP（0.682g、1.50mmol、2.2mmol/g）及び4-(シクロヘキシルメチル)-5-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]エチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（E17；300mg、0.75mmol）のスラリーに、ヨウ化エチル（0.12mL、1.50mmol）を添加し、かつ該反応混合物を室温で3日間撹拌した。該樹脂を濾過し、MeOH（10mL）で洗浄し、かつ該溶媒を真空中で蒸発させて、280mgの粗製の泡沫状固体を得た。分取LC-MSで精製して、190mg（59%）の標題化合物をガラス状固体として得た。
【化１０６】
2010535751.tif 000108
【０１１３】
（結合アッセイ：）
（5HT1A受容体アッセイ：）
Martin GR及びHumphrey PPAの文献（Neuropharmacol. 33: 261-273）に記載される方法に従って、リガンドと5HT1A受容体との結合の測定を行った。
競合的結合について、放射標識した1.5nMの[3H]8-OH-DPATを5HT1A形質移入したヒト組換えCHO細胞膜とともに、50mMのTris-HCl、pH7.4、0.1%のアスコルビン酸、10mMのMgSO4.7H2O及び0.5mMのEDTA中でインキュベートし、かつ被験化合物の濃度を増加させた。使用した非特異的リガンドは、10mMのメテルゴリンであった。有意水準は、最大刺激又は阻害の50%とした。
【０１１４】
（α1-アドレナリン受容体アッセイ）
Greengrass P及びBremner Rの文献（Eur. J. Pharmacol. 1979, 55:323-326）に記載される方法に従って、リガンドとα1-アドレナリン受容体との結合の測定を行った。
競合的結合について、放射標識した0.25nMの[3H]プラゾシンをa1形質移入したウィスターラット大脳皮質細胞膜とともに、50mMのTris-HCl、pH7.4、0.1%のアスコルビン酸、1OmMのパージリン中でインキュベートし、かつ被験化合物の濃度を増加させた。使用した非特異的リガンドは、0.1μMのプラゾシンであった。有意水準は、最大刺激又は阻害の50%とした。
【０１１５】
（ドーパミンD2受容体アッセイ：）
Grandyらの文献（Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86:9762-9766）に記載される方法に従って、リガンドとドーパミンD2Lとの結合の測定を行った。
競合的結合について、放射標識した0.16 nMの[3H]スピペロンをD2L形質移入したヒト組換えCHO細胞（human recombinantCHO cell）とともに、50mMのTris-HCl、pH7.4、15OmMのNaCl、1.4mMのアスコルビン酸、0.001%のBSA中でインキュベートし、かつ被験化合物の濃度を増加させた。使用した非特異的リガンドは、10mMのハロペリドールであった。有意水準は、最大刺激又は阻害の50%とした。
【０１１６】
（結果：）
（親和性解析）
実施例1〜43の化合物を5HT1A受容体アッセイで試験し、下記の有効性レベルが明らかとなった。
【表１】
2010535751.tif 000109
【０１１７】
（選択性解析）
更に、実施例37、38及び39の化合物を、α1-アドレナリン受容体アッセイで試験したところ、5HT1Aに対する親和性が、それらのα1-アドレナリン受容体に対する親和性よりも50倍を上回って高いことが示された。また、実施例37及び38の化合物を、ドーパミンD2受容体アッセイで試験したところ、5HT1Aに対する親和性が、それらのドーパミンD2受容体に対する親和性よりも50倍を上回って高いことが示された。更に、実施例41もドーパミンD2受容体アッセイで試験したところ、5HT1Aに対する親和性が、そのドーパミンD2受容体に対する親和性よりも1000倍を上回って高いことが示された。
【０１１８】
（有効性解析）
GTPγSアッセイを用いて、5HT1A作動薬活性について選択化合物を試験した。
Adlersbergらの論文（J Neurosci. Res. 2000, 61(6) 674-685）に従って、5HT1Aに対するGTPγS結合を測定した。化合物を、20mMのHEPES、pH7.4、100mMのNaCl、10mMのMgCl2、1mMのDTT、1mMのEDTA中、ヒトCHO細胞（human CHO cell）チャイニーズハムスター由来とともに30分間30℃でインキュベートした。50%を上回る有意水準の作動薬で、セロトニン応答性に対する[35S] GTPγSの結合を増加させ、[35S]GTPγS結合量を測定した。
実施例10、21、28、33、41及び42の化合物は、200nMより高い有効性でEC50を示すことがわかった。
【０１１９】
（安定性解析）
Kuhnz及びGieschenの文献（Drug Metab.Dispos. 1998, 26:1120-1127）に記載される方法を使用して、ヒト肝ミクロソームにおける選択化合物の代謝的安定性を評価した。化合物（1μM）を、ヒト肝ミクロソーム（0.3mg/mL）とともに、pH7.4及び37℃で、0及び60分インキュベート後、LC/MSで測定した。
実施例13、17及び26の化合物は、ラット及びヒト肝ミクロソームの両方で、少なくとも1時間の半減期を示した。
【国際調査報告】
2010535751.tif 000116
2010535751.tif 000117
2010535751.tif 000118