(57)【要約】【課題】  【解決手段】  SERPINE1及び／又はPROC（単独又は組合せ）の多型に基づいて、炎症症状を処置する及び対象者の結果を予測する方法、オリゴヌクレオチドアレイ等を提供する（ここで、該処置方法は、抗炎症剤又は抗血液凝固剤を対象者に投与すること、前記対象者は、改善応答遺伝子型又はその組合せを有すると決定されることを含む）。【選択図】  図4.3.3
2010517585.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置（ないしは、治療）を必要とする対象者の炎症状態を処置する方法であって、
該方法は、対象者に抗炎症剤又は抗［血液］凝固剤を投与することを含み、
前記対象者は、以下の部位：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位に応答改善遺伝子型（improved response genotype）を有すると決定されること
を特徴とする方法。
【請求項２】
抗炎症剤又は抗凝固剤による炎症状態の処置を行う対象者を選択する方法であって、
以下の部位：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位に応答改善遺伝子型を有する対象者を同定するステップを含み、
応答改善遺伝子型を有する対象者の同定は、抗炎症剤又は抗凝固剤による炎症状態の処置に対する増大した応答性が予測されること
を特徴とする方法。
【請求項３】
rs2069912、又はそれと連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位で前記対象者の遺伝子型を決定することをさらに含むこと
を特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
炎症状態の処置のための薬剤の製造における抗炎症剤又は抗凝固剤の使用であって、
処置される対象者は、以下：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択される応答改善遺伝子型を有すると決定されること
を特徴とする使用。
【請求項５】
対象者の部分集合（subset）における炎症状態の処置のための薬剤の製造における抗炎症剤又は抗凝固剤の使用であって、
対象者の部分集合は、rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位において応答改善遺伝子型を有すること
を特徴とする使用。
【請求項６】
rs2069912、又はそれと連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位で前記対象者の遺伝子型を決定することをさらに含むこと
を特徴とする請求項４又は５に記載の使用。
【請求項７】
対象者リスクの評価として、対象者のアパッチ２スコア（APACHE II score）を決定することをさらに含むこと
を特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法又は使用。
【請求項８】
対象者リスクの評価として、対象者の器官系不全（organ system failures）の数（ないしは、不全になった器官の数）を決定することをさらに含むこと
を特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法又は使用。
【請求項９】
対象者のアパッチ２スコアは、２５以上である場合に増大したリスク（increased risk）を示すこと
を特徴とする請求項７に記載の方法又は使用。
【請求項１０】
2以上の器官系不全（ないしは、不全になった器官の数が２つ以上あること）は、増大した対象者リスクを示すこと
を特徴とする請求項８に記載の方法又は使用。
【請求項１１】
炎症状態は、敗血症（sepsisないしはsepticemia）、肺炎、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群 (systemic inflammatory response syndrome：SIRS)、急性呼吸窮迫症候群 (acute respiratory distress syndrome：ARDS)、急性肺損傷（ないしは、急性肺障害：acute lung injury）、嚥下性肺臓炎、感染症、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷による炎症、外科手術による炎症、慢性炎症疾患、虚血、器官又は組織の虚血−再灌流障害、病気による組織ダメージ、化学療法又は放射線療法による組織ダメージ、そして摂食、吸入、注入、注射及び送達物質に対する応答、糸球体腎炎、腸の感染症、易感染症（opportunistic infection）、そして大手術又は透析を行う対象者の、免疫無防備状態の対象者、免疫抑制剤を使用中の対象者、HIV/AIDSを有する対象者、心内膜炎の疑いがある対象者、発熱がある対象者、原因不明の発熱がある対象者、嚢胞性線維症の対象者、真性糖尿病（diabetes mellitus）の対象者、慢性腎不全の対象者、急性腎不全の対象者、乏尿、急性腎機能不全の対象者、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死(acute tubular necrosis：ATN)、気管支拡張症の対象者、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫又は喘息の対象者、発熱性好中球減少症の対象者、髄膜炎の対象者、化膿性関節炎の対象者、尿路感染症の対象者、壊死性筋膜炎の対象者、他のA群連鎖球菌感染症の疑いがある対象者、脾摘出術を受けたことがある対象者、再発性の腸球菌感染症若しくはその疑いがある対象者、感染症のリスクが高い他の医療及び手術状態、グラム陽性菌性の敗血症、グラム陰性菌性の敗血症、培養陰性（culture negative）の敗血症、真菌性の敗血症（fungal sepsis）、髄膜炎菌血症、ポストポンプ症候群（post-pump syndrome）、心臓気絶症候群（cardiac stun syndrome）、心筋梗塞、脳卒中（ないしは発作：stroke）、鬱血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌O157:H7、マラリア、ガス壊疽（gas gangrene）、トキシックショック症候群、子癇前症、子癇、ヘルプ症候群（HELLP syndrome）、結核（結核菌）（mycobacterial tuberculosis）、ニューモシスチス・カリニ肺炎、リーシュマニア症、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、デング出血熱、骨盤内炎症性疾患、レジオネラ［症］（Legionella）、ライム病、A型インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス［症］（Epstein-Barr virus）、脳炎、関節リウマチを含む炎症性症及び自己免疫［病］、骨関節炎、進行性全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、サルコイドーシス、過敏性肺炎、全身性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、心臓、肝臓、肺、腎臓、骨髄を含む移植手術、移植片対宿主病、移植拒絶反応、鎌状赤血球貧血、ネフローゼ症候群、OKT3などの薬剤の毒性、サイトカイン療法及び肝硬変からなる群から選択されること
を特徴とする請求項１〜１０のいずれか１つに記載の方法又は使用。
【請求項１２】
炎症状態は、SIRS；敗血症；重症敗血症及び敗血症性ショックから選択されること
を特徴とする請求項１〜１１のいずれか１つに記載の方法又は使用。
【請求項１３】
応答改善遺伝子型は、以下の応答改善遺伝子型、応答改善遺伝子型の組合せ又は応答混合遺伝子型の組合せ（mixed response genotype combinations）：
rs7242 GT；rs7242 TT；rs2070682 CT；rs2070682 TT；rs11178 CT；rs11178 TT；rs2227706 AG；rs2227706 GG；rs2227684AG；rs2227684 GG；rs7242 GT/rs2069912 CC；rs7242 GT/rs2069912 CT；rs7242 GT/rs2069912 TT；rs7242 GG/rs2069912 CC；rs7242 TT/rs2069912 TT；rs7242 GG/rs2069912 CT；rs7242 TT/rs2069912 CT；rs7242 TT/rs2069912 CC；rs2070682 CT/rs2069912 CC；rs2070682 CT/rs2069912 CT；rs2070682 CT/rs2069912 TT；rs2070682 CC/rs2069912 CC；rs2070682 CC/rs2069912 CT；rs2070682 TT/rs2069912 TT；rs2070682 TT/rs2069912 CT；rs2070682 TT/rs2069912 CC；rs11178 CT/rs2069912 CC；rs11178 CT/rs2069912 CT；rs11178 CT/rs2069912 TT；rs11178 CC/rs2069912 CC；rs11178 CC/rs2069912 CT；rs11178 TT/rs2069912 TT；rs11178 TT/rs2069912 CT；rs11178 TT/rs2069912 CC；rs2227706 AG/rs2069912 CC；rs2227706 AG/rs2069912 CT；rs2227706 AG/rs2069912 TT；rs2227706 AA/rs2069912 CC；rs2227706 AA/rs2069912 CT；rs2227706 GG/rs2069912 TT；rs2227706 GG/rs2069912 CT；rs2227706 GG/rs2069912 CC；rs2227684 AG/rs2069912 CC；rs2227684 AG/rs2069912 CT；rs2227684 AG/rs2069912 TT；rs2227684 AA/rs2069912 CC；rs2227684 GG/rs2069912 TT；rs2227684 AA/rs2069912 CT；rs2227684 GG/rs2069912 CT及びrs2227684 GG/rs2069912 CCの一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択されること
を特徴とする請求項１〜１２のいずれか１つに記載の方法又は使用。 
【請求項１４】
前記それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位は、表１Ｂにリストされる多型部位の一つ以上から選択されること
を特徴とする請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法又は使用。
【請求項１５】
抗炎症剤又は抗凝固剤は、ドロトレコギン  アルファ（drotrecogin alfa）(活性型)であること
を特徴とする請求項１〜１４のいずれか１つに記載の方法又は使用。
【請求項１６】
処置を必要とする対象者の炎症状態を処置する方法であって、
該方法は、対象者にプロテインＣ又はプロテインＣ様化合物を投与することを含み、
前記対象者は、以下の部位：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位に応答改善遺伝子型を有すると決定されていること
を特徴とする方法。
【請求項１７】
プロテインＣによる処置又はプロテインＣ様化合物による処置の有効性の蓋然性を増加させる方法であって、
該方法は、炎症状態を処置する投与量のプロテインＣ又はプロテインＣ様化合物を対象者に投与することを含み、
前記対象者は、以下の部位：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位に応答改善遺伝子型を有すると決定されていること
を特徴とする方法。
【請求項１８】
rs2069912、又はそれと連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位で前記対象者の遺伝子型を決定することをさらに含むこと
を特徴とする請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
炎症状態は、SIRS；重症敗血症；敗血症及び敗血症性ショックから選択されること
を特徴とする請求項１６〜１８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
炎症状態は、重症敗血症であること
を特徴とする請求項１６〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２１】
プロテインＣ又はプロテインＣ様化合物は、ドロトレコギン  アルファ(活性型)であること
を特徴とする請求項１６〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２２】
対象者の応答改善遺伝子型が、rs7242及びrs2069912について決定されていること
を特徴とする請求項１６〜２１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２３】
対象者の応答改善遺伝子型は、以下：rs7242 GT/rs2069912 CC；rs7242 GT/rs2069912 CT；rs7242 TT/rs2069912 CT及びrs7242 TT/rs2069912 CCから選択されること
を特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
対象者リスクの評価として、対象者のアパッチ２スコアを決定することをさらに含むこと
を特徴とする請求項１６〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２５】
対象者のアパッチ２スコアは、２５以上である場合に増大したリスクを示すこと
を特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
対象者の炎症状態の治療又は予防処置のために、活性医薬成分として、プロテインＣ又はプロテインＣ様化合物と、その使用のための指示（instructions）説明書とを含む市販のパッケージであって、
処置される対象者は、以下：rs7242； rs2070682； rs11178； rs2227706及びrs2227684、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択される応答改善遺伝子型を有すること
を特徴とする市販のパッケージ。
【請求項２７】
処置される対象者は、rs2069912、又はそれと連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位においても応答改善遺伝子型を有すること
を特徴とする請求項２６に記載の市販のパッケージ。
【請求項２８】
処置を必要とする対象者の炎症状態を処置する方法であって、
該方法は、対象者に抗炎症剤又は抗凝固剤を投与することを含み、
前記対象者は、以下の部位：rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位、及びその組合せにおいて重大逆作用の減少した遺伝子型（reduced serious adverse event genotype）を有すると決定されていること
を特徴とする方法。
【請求項２９】
抗炎症剤又は抗凝固剤による炎症状態の処置を行う対象者を選択する方法であって、
以下の部位：rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位、及びその組合せにおいて、重大逆作用の減少した遺伝子型を有する対象者を同定するステップを含み、
重大逆作用の減少した遺伝子型を有する対象者の同定は、抗炎症剤又は抗凝固剤による炎症状態の処置に対する増大した応答性が予測されること
を特徴とする方法。
【請求項３０】
炎症状態の処置のための薬剤の製造における抗炎症剤又は抗凝固剤の使用であって、
処置される対象者は、以下：rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位、及びその組合せから選択される重大逆作用の減少した遺伝子型を有すること
を特徴とする使用。
【請求項３１】
対象者の部分集合（subset）における炎症状態の処置のための薬剤の製造における抗炎症剤又は抗凝固剤の使用であって、
対象者の部分集合は、rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位、及びその組合せにおいて重大逆作用の減少した遺伝子型を有すること
を特徴とする使用。
【請求項３２】
対象者リスクの評価として、対象者のアパッチ２スコアを決定することをさらに含むこと
を特徴とする請求項２８〜３１のいずれか１つに記載の方法又は使用。
【請求項３３】
対象者リスクの評価として、対象者の器官系不全の数を決定することをさらに含むこと
を特徴とする請求項２８〜３２のいずれか１つに記載の方法又は使用。
【請求項３４】
対象者のアパッチ２スコアは、２５以上である場合に増大したリスクを示すこと
を特徴とする請求項３２に記載の方法又は使用。
【請求項３５】
2以上の器官系不全は、増大した対象者リスクを示すこと
を特徴とする請求項３３に記載の方法又は使用。
【請求項３６】
炎症状態は、敗血症（sepsisないしはsepticemia）、肺炎、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群 (SIRS)、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、急性肺損傷、嚥下性肺臓炎、感染症、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷による炎症、外科手術による炎症、慢性炎症疾患、虚血、器官又は組織の虚血−再灌流障害、病気による組織ダメージ、化学療法又は放射線療法による組織ダメージ、そして摂食、吸入、注入、注射及び送達物質に対する応答、糸球体腎炎、腸の感染症、易感染症、そして大手術又は透析を行う対象者の、免疫無防備状態の対象者、免疫抑制剤を使用中の対象者、HIV/AIDSを有する対象者、心内膜炎の疑いがある対象者、発熱がある対象者、原因不明の発熱がある対象者、嚢胞性線維症の対象者、真性糖尿病の対象者、慢性腎不全の対象者、急性腎不全の対象者、乏尿、急性腎機能不全の対象者、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死(ATN)、気管支拡張症の対象者、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫又は喘息の対象者、発熱性好中球減少症の対象者、髄膜炎の対象者、化膿性関節炎の対象者、尿路感染症の対象者、壊死性筋膜炎の対象者、他のA群連鎖球菌感染症の疑いがある対象者、脾摘出術を受けたことがある対象者、再発性の腸球菌感染症若しくはその疑いがある対象者、感染症のリスクが高い他の医療及び手術状態、グラム陽性菌性の敗血症、グラム陰性菌性の敗血症、培養陰性の敗血症、真菌性の敗血症、髄膜炎菌血症、ポストポンプ症候群、心臓気絶症候群、心筋梗塞、脳卒中（ないしは発作）、鬱血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌O157:H7、マラリア、ガス壊疽、トキシックショック症候群、子癇前症、子癇、ヘルプ症候群、結核（結核菌）、、ニューモシスチス・カリニ肺炎、リーシュマニア症、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、デング出血熱、骨盤内炎症性疾患、レジオネラ［症］、ライム病、A型インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス［症］、脳炎、関節リウマチを含む炎症性症及び自己免疫［病］、骨関節炎、進行性全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、サルコイドーシス、過敏性肺炎、全身性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、心臓、肝臓、肺、腎臓、骨髄を含む移植手術、移植片対宿主病、移植拒絶反応、鎌状赤血球貧血、ネフローゼ症候群、OKT3などの薬剤の毒性、サイトカイン療法及び肝硬変からなる群から選択されること
を特徴とする請求項２８〜２５のいずれか１つに記載の方法又は使用。
【請求項３７】
炎症状態は、SIRS；敗血症；重症敗血症及び敗血症性ショックから選択されること
を特徴とする請求項２８〜３６のいずれか１つに記載の方法又は使用。
【請求項３８】
重大逆作用の減少した遺伝子型は、以下の応答改善遺伝子型、応答改善遺伝子型の組合せ又は応答混合遺伝子型の組合せ：
rs7242 GT；rs7242 TT；rs2070682 CT；rs2070682 TT；rs11178 CT；rs11178 TT；rs2227706 AG；rs2227706 GG；rs2227684AG；rs2227684 GG；rs7242 GT/rs2069912 CC；rs7242 GT/rs2069912 CT；rs7242 GT/rs2069912 TT；rs7242 GG/rs2069912 CC；rs7242 TT/rs2069912 TT；rs7242 GG/rs2069912 CT；rs7242 TT/rs2069912 CT；rs7242 TT/rs2069912 CC；rs2070682 CT/rs2069912 CC；rs2070682 CT/rs2069912 CT；rs2070682 CT/rs2069912 TT；rs2070682 CC/rs2069912 CC；rs2070682 CC/rs2069912 CT；rs2070682 TT/rs2069912 TT；rs2070682 TT/rs2069912 CT；rs2070682 TT/rs2069912 CC；rs11178 CT/rs2069912 CC；rs11178 CT/rs2069912 CT；rs11178 CT/rs2069912 TT；rs11178 CC/rs2069912 CC；rs11178 CC/rs2069912 CT；rs11178 TT/rs2069912 TT；rs11178 TT/rs2069912 CT；rs11178 TT/rs2069912 CC；rs2227706 AG/rs2069912 CC；rs2227706 AG/rs2069912 CT；rs2227706 AG/rs2069912 TT；rs2227706 AA/rs2069912 CC；rs2227706 AA/rs2069912 CT；rs2227706 GG/rs2069912 TT；rs2227706 GG/rs2069912 CT；rs2227706 GG/rs2069912 CC；rs2227684 AG/rs2069912 CC；rs2227684 AG/rs2069912 CT；rs2227684 AG/rs2069912 TT；rs2227684 AA/rs2069912 CC；rs2227684 GG/rs2069912 TT；rs2227684 AA/rs2069912 CT；rs2227684 GG/rs2069912 CT及びrs2227684 GG/rs2069912 CCの一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択されること
を特徴とする請求項２８〜３７のいずれか１つに記載の方法又は使用。
【請求項３９】
前記それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位は、表１Ｂにリストされる多型部位の一つ以上から選択されること
を特徴とする請求項２８〜３８のいずれか１つに記載の方法又は使用。
【請求項４０】
抗炎症剤又は抗凝固剤は、ドロトレコギン  アルファ(活性型)であること
を特徴とする請求項２８〜３９のいずれか１つに記載の方法又は使用。
【請求項４１】
重大逆作用遺伝子型（serious adverse event genotype(s)）を一つ以上有する対象者を同定する方法であって、
該方法は、一つ以上の多型部位で前記対象者の遺伝子型を決定することを含み、
前記遺伝子型は、抗炎症剤又は抗凝固剤の投与に対して重大な逆作用を有する対象者の増大した蓋然性を示し、
多型部位は、以下：rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位、及びその組合せ（1つ以上)から選択されること
を特徴とする方法。
【請求項４２】
重大逆作用遺伝子型は、以下：rs2069912 TT; rs7242 GG; rs2070682 CC; rs11178 CC; rs2227706 AA; rs2227684AAの一つ以上、それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位、及びその組合せ（1つ以上）から選択されること
を特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記重大逆作用遺伝子型の組合せは、以下：rs7242 GG/rs2069912 TT；rs2070682 CC/rs2069912 TT；rs11178 CC/rs2069912 TT；rs2227706 AA/rs2069912 TT；rs2227684 AA/rs2069912 TTの一つ以上、及びそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択されること
を特徴とする請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位は、表１Ｂにリストされる多型部位の一つ以上から選択されること
を特徴とする請求項４２又は４３に記載の方法。
【請求項４５】
対象者のための多型配列情報（polymorphism sequence information）を得ることをさらに含むこと
を特徴とする請求項４２〜４４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４６】
遺伝子型は、対象者からの核酸サンプルを使用して決定されること
を特徴とする請求項４２〜４５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４７】
対象者からの核酸サンプルを得ることをさらに含むこと
を特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記遺伝子型は、以下の技術(a)−(p)：
(a)    制限断片長解析（restriction fragment length analysis）；
(b)    シーケンシング；
(c)    マイクロ‐シーケンシングアッセイ；
(d)    ハイブリダイゼーション；
(e)    インベーダーアッセイ（invader assay）；
(f)    ジーンチップハイブリダイゼーションアッセイ；
(g)    オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ；
(h)    ライゲーションローリングサークル増幅；
(i)    ５´ヌクレアーゼアッセイ；
(j)    ポリメラーゼプルーフリーディング方法； 
(k)    対立遺伝子特異的ＰＣＲ
(l)    マトリックス支援レーザー脱離イオン化法（飛行時間型）（matrix assisted laser desorption ionization time of flight：MALDI-TOF）質量分析法；
(m)    リガーゼ連鎖反応アッセイ；
(n)    酵素増幅型電気的形質導入（enzyme-amplified electronic transduction）；
(o)    一塩基対伸長アッセイ（single base pair extension assay）；及び
(p)    配列データを読むこと
の一つ以上を使用して決定されること
を特徴とする請求項４２〜４７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４９】
対象者は、炎症状態を重篤に罹患している（critically ill with an inflammatory condition）こと
を特徴とする請求項４２〜４８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５０】
炎症状態は、敗血症（sepsisないしはsepticemia）、肺炎、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群 (SIRS)、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、急性肺損傷、嚥下性肺臓炎、感染症、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷による炎症、外科手術による炎症、慢性炎症疾患、虚血、器官又は組織の虚血−再灌流障害、病気による組織ダメージ、化学療法又は放射線療法による組織ダメージ、そして摂食、吸入、注入、注射及び送達物質に対する応答、糸球体腎炎、腸の感染症、易感染症、そして大手術又は透析を行う対象者の、免疫無防備状態の対象者、免疫抑制剤を使用中の対象者、HIV/AIDSを有する対象者、心内膜炎の疑いがある対象者、発熱がある対象者、原因不明の発熱がある対象者、嚢胞性線維症の対象者、真性糖尿病の対象者、慢性腎不全の対象者、急性腎不全の対象者、乏尿、急性腎機能不全の対象者、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死(ATN)、気管支拡張症の対象者、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫又は喘息の対象者、発熱性好中球減少症の対象者、髄膜炎の対象者、化膿性関節炎の対象者、尿路感染症の対象者、壊死性筋膜炎の対象者、他のA群連鎖球菌感染症の疑いがある対象者、脾摘出術を受けたことがある対象者、再発性の腸球菌感染症若しくはその疑いがある対象者、感染症のリスクが高い他の医療及び手術状態、グラム陽性菌性の敗血症、グラム陰性菌性の敗血症、培養陰性の敗血症、真菌性の敗血症、髄膜炎菌血症、ポストポンプ症候群、心臓気絶症候群、心筋梗塞、脳卒中（ないしは発作）、鬱血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌O157:H7、マラリア、ガス壊疽、トキシックショック症候群、子癇前症、子癇、ヘルプ症候群、結核（結核菌）、ニューモシスチス・カリニ肺炎、リーシュマニア症、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、デング出血熱、骨盤内炎症性疾患、レジオネラ［症］、ライム病、A型インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス［症］、脳炎、関節リウマチを含む炎症性症及び自己免疫［病］、骨関節炎、進行性全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、サルコイドーシス、過敏性肺炎、全身性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、心臓、肝臓、肺、腎臓、骨髄を含む移植手術、移植片対宿主病、移植拒絶反応、鎌状赤血球貧血、ネフローゼ症候群、OKT3などの薬剤の毒性、サイトカイン療法及び肝硬変からなる群から選択されること
を特徴とする請求項４２〜４９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５１】
炎症状態は、SIRS；敗血症；重症敗血症及び敗血症性ショックから選択されること
を特徴とする請求項４２〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５２】
抗炎症剤又は抗凝固剤の選択的な非投与をさらに含み、
対象者は、重大逆作用遺伝子型（1つ以上)又は重大逆作用遺伝子型の組合せの一つ以上を有すること
を特徴とする請求項４２〜５１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５３】
処置を必要とする対象者の炎症状態を処置する方法であって、
該方法は、対象者に抗炎症剤又は抗凝固剤を投与しないことを含み、
前記対象者は、以下の部位：rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位、及びその組合せにおいて重大逆作用遺伝子型を有すると決定されること
を特徴とする方法。
【請求項５４】
抗炎症剤又は抗凝固剤により処置しない炎症状態を有する対象者を選択する方法であって、
以下の部位：rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位、及びその組合せにおいて重大逆作用遺伝子型を有する対象者を同定するステップを含み、
重大逆作用遺伝子型を有する対象者の同定は、重大な逆結果を有する増大した蓋然性が予測されること
を特徴とする方法。
【請求項５５】
炎症状態の処置のための薬剤の製造における抗炎症剤又は抗凝固剤の使用であって、
処置される対象者は、以下：rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位、及びその組合せから選択される重大逆作用遺伝子型を有さないこと
を特徴とする使用。
【請求項５６】
対象者の部分集合における炎症状態の処置のための薬剤の製造における抗炎症剤又は抗凝固剤の使用であって、
対象者の部分集合は、rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位、及びその組合せにおいて重大逆作用遺伝子型を有さないこと
を特徴とする使用。
【請求項５７】
対象者リスクの評価として、対象者のアパッチ２スコアを決定することをさらに含むこと
を特徴とする請求項５３〜５６のいずれか１つに記載の方法又は使用。
【請求項５８】
対象者リスクの評価として、対象者の器官系不全の数を決定することをさらに含むこと
を特徴とする請求項５３〜５７のいずれか１つに記載の方法又は使用。
【請求項５９】
対象者のアパッチ２スコアは、２５以上である場合に増大したリスクを示すこと
を特徴とする請求項５７に記載の方法又は使用。
【請求項６０】
2以上の器官系不全は、増大した対象者リスクを示すこと
を特徴とする請求項５８に記載の方法又は使用。
【請求項６１】
炎症状態は、敗血症（sepsisないしはsepticemia）、肺炎、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群 (SIRS)、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、急性肺損傷、嚥下性肺臓炎、感染症、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷による炎症、外科手術による炎症、慢性炎症疾患、虚血、器官又は組織の虚血−再灌流障害、病気による組織ダメージ、化学療法又は放射線療法による組織ダメージ、そして摂食、吸入、注入、注射及び送達物質に対する応答、糸球体腎炎、腸の感染症、易感染症、そして大手術又は透析を行う対象者の、免疫無防備状態の対象者、免疫抑制剤を使用中の対象者、HIV/AIDSを有する対象者、心内膜炎の疑いがある対象者、発熱がある対象者、原因不明の発熱がある対象者、嚢胞性線維症の対象者、真性糖尿病の対象者、慢性腎不全の対象者、急性腎不全の対象者、乏尿、急性腎機能不全の対象者、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死(ATN)、気管支拡張症の対象者、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫又は喘息の対象者、発熱性好中球減少症の対象者、髄膜炎の対象者、化膿性関節炎の対象者、尿路感染症の対象者、壊死性筋膜炎の対象者、他のA群連鎖球菌感染症の疑いがある対象者、脾摘出術を受けたことがある対象者、再発性の腸球菌感染症若しくはその疑いがある対象者、感染症のリスクが高い他の医療及び手術状態、グラム陽性菌性の敗血症、グラム陰性菌性の敗血症、培養陰性の敗血症、真菌性の敗血症、髄膜炎菌血症、ポストポンプ症候群、心臓気絶症候群、心筋梗塞、脳卒中（ないしは発作）、鬱血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌O157:H7、マラリア、ガス壊疽、トキシックショック症候群、子癇前症、子癇、ヘルプ症候群、結核（結核菌）、ニューモシスチス・カリニ肺炎、リーシュマニア症、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、デング出血熱、骨盤内炎症性疾患、レジオネラ［症］、ライム病、A型インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス［症］、脳炎、関節リウマチを含む炎症性症及び自己免疫［病］、骨関節炎、進行性全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、サルコイドーシス、過敏性肺炎、全身性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、心臓、肝臓、肺、腎臓、骨髄を含む移植手術、移植片対宿主病、移植拒絶反応、鎌状赤血球貧血、ネフローゼ症候群、OKT3などの薬剤の毒性、サイトカイン療法及び肝硬変からなる群から選択されること
を特徴とする請求項５３〜６０のいずれか１つに記載の方法又は使用。
【請求項６２】
炎症状態は、SIRS；敗血症；重症敗血症及び敗血症性ショックから選択されること
を特徴とする請求項５３〜６１のいずれか１つに記載の方法又は使用。
【請求項６３】
重大逆作用遺伝子型は、以下：rs2069912 TT；rs7242 GG；rs2070682 CC；rs11178 CC；rs2227706 AA；rs2227684AA；rs7242 GG/rs2069912 TT；rs2070682 CC/rs2069912 TT；rs11178 CC/rs2069912 TT；rs2227706 AA/rs2069912 TT；rs2227684 AA/rs2069912 TTの一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択されること
を特徴とする請求項５３〜６２のいずれか１つに記載の方法又は使用。
【請求項６４】
前記それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位は、表１Ｂにリストされる多型部位の一つ以上から選択されること
を特徴とする請求項５３〜６３のいずれか１つに記載の方法又は使用。
【請求項６５】
抗炎症剤又は抗凝固剤は、ドロトレコギン  アルファ(活性型)であること
を特徴とする請求項５３〜６４のいずれか１つに記載の方法又は使用。
【請求項６６】
応答改善遺伝子型を一つ以上有する対象者を同定する方法であって、
該方法は、一つ以上の多型部位で前記対象者の遺伝子型を決定することを含み、
前記遺伝子型は、抗炎症剤又は抗凝固剤に対する対象者の応答を示し
多型部位は、以下：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択されること
を特徴とする方法。
【請求項６７】
rs2069912、又はそれと連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位で前記対象者の遺伝子型を決定することをさらに含むこと
を特徴とする請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
応答改善遺伝子型は、以下：rs7242 GT；rs7242 TT；rs2070682 CT；rs2070682 TT；rs11178 CT；rs11178 TT；rs2227706 AG；rs2227706 GG；rs2227684AG及びrs2227684 GGの一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択されること
を特徴とする請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
応答改善遺伝子型は、以下：rs7242 GT/rs2069912 CC；rs7242 GT/rs2069912 CT；rs7242 TT/rs2069912 CT；rs7242 TT/rs2069912 CC；rs2070682 CT/rs2069912 CC；rs2070682 CT/rs2069912 CT；rs2070682 TT/rs2069912 CT；rs2070682 TT/rs2069912 CC；rs11178 CT/rs2069912 CC；rs11178 CT/rs2069912 CT；rs11178 TT/rs2069912 CT；rs11178 TT/rs2069912 CC；rs2227706 AG/rs2069912 CC；rs2227706 AG/rs2069912 CT；rs2227706 GG/rs2069912 CT；rs2227706 GG/rs2069912 CC；rs2227684 AG/rs2069912 CC；rs2227684 AG/rs2069912 CT；rs2227684 GG/rs2069912 CT及びrs2227684 GG/rs2069912 CCの一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択されること
を特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位は、表１Ｂにリストされる多型部位の一つ以上から選択されること
を特徴とする請求項６７〜６９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７１】
対象者のための多型配列情報を得ることをさらに含むこと
を特徴とする請求項６６〜７０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７２】
遺伝子型は、対象者からの核酸サンプルを使用して決定されること
を特徴とする請求項６６〜７１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７３】
対象者からの核酸サンプルを得ることをさらに含むこと
を特徴とする請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記遺伝子型は、以下の技術(a)−(p)：
(a)    制限断片長解析；
(b)    シーケンシング；
(c)    マイクロ‐シーケンシング アッセイ；
(d)    ハイブリダイゼーション；
(e)    インベーダーアッセイ；
(f)    ジーンチップハイブリダイゼーションアッセイ；
(g)    オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ；
(h)    ライゲーションローリングサークル増幅；
(i)    ５´ヌクレアーゼアッセイ；
(j)    ポリメラーゼプルーフリーディング 方法； 
(k)    対立遺伝子特異的ＰＣＲ
(l)    マトリックス支援レーザー脱離イオン化法（飛行時間型）（MALDI-TOF）質量分析法；
(m)    リガーゼ連鎖反応アッセイ；
(n)    酵素増幅型電気的形質導入；
(o)    一塩基対伸長アッセイ；及び
(p)    配列データを読むこと
の一つ以上を使用して決定されること
を特徴とする請求項６６〜７３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７５】
対象者は、炎症状態を重篤に罹患していること
を特徴とする請求項６６〜７４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７６】
炎症状態は、敗血症（sepsisないしはsepticemia）、肺炎、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群 (SIRS)、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、急性肺損傷、嚥下性肺臓炎、感染症、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷による炎症、外科手術による炎症、慢性炎症疾患、虚血、器官又は組織の虚血−再灌流障害、病気による組織ダメージ、化学療法又は放射線療法による組織ダメージ、そして摂食、吸入、注入、注射及び送達物質に対する応答、糸球体腎炎、腸の感染症、易感染症、そして大手術又は透析を行う対象者の、免疫無防備状態の対象者、免疫抑制剤を使用中の対象者、HIV/AIDSを有する対象者、心内膜炎の疑いがある対象者、発熱がある対象者、原因不明の発熱がある対象者、嚢胞性線維症の対象者、真性糖尿病の対象者、慢性腎不全の対象者、急性腎不全の対象者、乏尿、急性腎機能不全の対象者、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死(ATN)、気管支拡張症の対象者、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫又は喘息の対象者、発熱性好中球減少症の対象者、髄膜炎の対象者、化膿性関節炎の対象者、尿路感染症の対象者、壊死性筋膜炎の対象者、他のA群連鎖球菌感染症の疑いがある対象者、脾摘出術を受けたことがある対象者、再発性の腸球菌感染症若しくはその疑いがある対象者、感染症のリスクが高い他の医療及び手術状態、グラム陽性菌性の敗血症、グラム陰性菌性の敗血症、培養陰性の敗血症、真菌性の敗血症、髄膜炎菌血症、ポストポンプ症候群、心臓気絶症候群、心筋梗塞、脳卒中（ないしは発作）、鬱血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌O157:H7、マラリア、ガス壊疽、トキシックショック症候群、子癇前症、子癇、ヘルプ症候群、結核（結核菌）、ニューモシスチス・カリニ肺炎、リーシュマニア症、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、デング出血熱、骨盤内炎症性疾患、レジオネラ［症］、ライム病、A型インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス［症］、脳炎、関節リウマチを含む炎症性症及び自己免疫［病］、骨関節炎、進行性全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、サルコイドーシス、過敏性肺炎、全身性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、心臓、肝臓、肺、腎臓、骨髄を含む移植手術、移植片対宿主病、移植拒絶反応、鎌状赤血球貧血、ネフローゼ症候群、OKT3などの薬剤の毒性、サイトカイン療法及び肝硬変からなる群から選択されること
を特徴とする請求項６６〜７５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７７】
炎症状態は、SIRS；敗血症；重症敗血症及び敗血症性ショックから選択されること
を特徴とする請求項６６〜７６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７８】
抗炎症剤又は抗凝固剤の選択的な投与をさらに含み、
対象者は、応答改善遺伝子型（1つ以上)又は応答改善遺伝子型の組合せの一つ以上を有すること
を特徴とする請求項６６〜７７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７９】
抗炎症剤又は抗凝固剤を選択的に投与しないことをさらに含み、
対象者は、応答改善遺伝子型（1つ以上)又は応答改善遺伝子型の組合せの一つ以上を有さないこと
を特徴とする請求項６６〜７８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８０】
炎症状態の処置に有用であることが知られた又は疑われた候補薬剤の有効性を決定するための対象者の部分集合を選択する方法であって、
該方法は、以下の多型部位：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位で遺伝子型を決定することを含み、
前記遺伝子型は、候補薬剤に対する対象者の応答を示し、そして
その遺伝子型に基づいて対象者を選別（ないしはソート）すること
を特徴とする方法。
【請求項８１】
対象者又は対象者の部分集合に候補薬剤を投与すること、そして
炎症状態から回復する各対象者の能力を決定することをさらに含むこと
を特徴とする請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
対象者の遺伝子型に基づいて、候補薬剤に対する対象者の応答を比較することをさらに含むこと
を特徴とする請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
リスク遺伝子型を一つ以上有する対象者を同定する方法であって、
該方法は、一つ以上の多型部位で前記対象者の遺伝子型を決定することを含み、
前記遺伝子型は、炎症状態から回復する対象者の能力を示し、
多型部位は、以下：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択されること
を特徴とする方法。
【請求項８４】
rs2069912、又はそれと連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位で前記対象者の遺伝子型を決定することをさらに含むこと
を特徴とする請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
リスク遺伝子型は、以下：rs7242 GT；rs7242 TT；rs2070682 CT；rs2070682 TT；rs11178 CT；rs11178 TT；rs2227706 AG；rs2227706 GG；rs2227684AG及びrs2227684 GGの一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択されること
を特徴とする請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
リスク遺伝子型は、以下の組合せ：rs7242 GT/rs2069912 CC； rs7242 GT/rs2069912 CT； rs7242 TT/rs2069912 CT； rs7242 TT/rs2069912 CC； rs2070682 CT/rs2069912 CC； rs2070682 CT/rs2069912 CT； rs2070682 TT/rs2069912 CT； rs2070682 TT/rs2069912 CC； rs11178 CT/rs2069912 CC； rs11178 CT/rs2069912 CT； rs11178 TT/rs2069912 CT； rs11178 TT/rs2069912 CC； rs2227706 AG/rs2069912 CC； rs2227706 AG/rs2069912 CT； rs2227706 GG/rs2069912 CT； rs2227706 GG/rs2069912 CC； rs2227684 AG/rs2069912 CC； rs2227684 AG/rs2069912 CT； rs2227684 GG/rs2069912 CT及びrs2227684 GG/rs2069912 CCの一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択されること
を特徴とする請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
前記それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位は、表１Ｂにリストされる多型部位の一つ以上から選択されること
を特徴とする請求項８３〜８６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８８】
重大逆作用の減少した遺伝子型を一つ以上有する対象者を同定する方法であって、
該方法は、一つ以上の多型部位で前記対象者の遺伝子型を決定することを含み、
前記遺伝子型は、抗炎症剤又は抗凝固剤の投与に対する応答において重大な逆作用を有する対象者の減少した蓋然性を示し、
多型部位は、以下：rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位、及びその組合せ（1つ以上)から選択されること
を特徴とする方法。
【請求項８９】
重大逆作用の減少した遺伝子型は、以下：rs2069912 CT；rs2069912 CC；rs7242 GT；rs7242 TT；rs2070682 CT；rs2070682 TT；rs11178 CT；rs11178 TT；rs2227706 AG；rs2227706 GG；rs2227684AG及びrs2227684 GGの一つ以上、それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位、及びその組合せ（1つ以上)から選択されること
を特徴とする請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
重大逆作用の減少した遺伝子型の組合せは、以下：rs7242 GT/rs2069912 CC； rs7242 GT/rs2069912 CT； rs7242 TT/rs2069912 CT； rs7242 TT/rs2069912 CC； rs2070682 CT/rs2069912 CC； rs2070682 CT/rs2069912 CT； rs2070682 TT/rs2069912 CT； rs2070682 TT/rs2069912 CC； rs11178 CT/rs2069912 CC； rs11178 CT/rs2069912 CT； rs11178 TT/rs2069912 CT； rs11178 TT/rs2069912 CC； rs2227706 AG/rs2069912 CC； rs2227706 AG/rs2069912 CT； rs2227706 GG/rs2069912 CT； rs2227706 GG/rs2069912 CC； rs2227684 AG/rs2069912 CC； rs2227684 AG/rs2069912 CT； rs2227684 GG/rs2069912 CT及びrs2227684 GG/rs2069912 CCの一つ以上、及びそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択されること
を特徴とする請求項８８又は８９に記載の方法。
【請求項９１】
それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位は、表１Ｂにリストされる多型部位の一つ以上から選択されること
を特徴とする請求項８８〜９０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９２】
対象者のための多型配列情報を得ることをさらに含むこと
を特徴とする請求項８８〜９１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９３】
遺伝子型は、対象者からの核酸サンプルを使用して決定されること
を特徴とする請求項８８〜９２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９４】
対象者からの核酸サンプルを得ることをさらに含むこと
を特徴とする請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記遺伝子型は、以下の技術(a)−(p)：
(a)    制限断片長解析；
(b)    シーケンシング；
(c)    マイクロ‐シーケンシング アッセイ；
(d)    ハイブリダイゼーション；
(e)    インベーダーアッセイ；
(f)    ジーンチップハイブリダイゼーションアッセイ；
(g)    オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ；
(h)    ライゲーションローリングサークル増幅；
(i)    ５´ヌクレアーゼアッセイ；
(j)    ポリメラーゼプルーフリーディング 方法； 
(k)    対立遺伝子特異的ＰＣＲ
(l)    マトリックス支援レーザー脱離イオン化法（飛行時間型）（MALDI-TOF）質量分析法；
(m)    リガーゼ連鎖反応アッセイ；
(n)    酵素増幅型電気的形質導入；
(o)    一塩基対伸長アッセイ；及び
(p)    配列データを読むこと
の一つ以上を使用して決定されること
を特徴とする請求項８８〜９４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９６】
対象者は、炎症状態を重篤に罹患していること
を特徴とする請求項８８〜９５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９７】
炎症状態は、敗血症（sepsisないしはsepticemia）、肺炎、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群 (SIRS)、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、急性肺損傷、嚥下性肺臓炎、感染症、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷による炎症、外科手術による炎症、慢性炎症疾患、虚血、器官又は組織の虚血−再灌流障害、病気による組織ダメージ、化学療法又は放射線療法による組織ダメージ、そして摂食、吸入、注入、注射及び送達物質に対する応答、糸球体腎炎、腸の感染症、易感染症、そして大手術又は透析を行う対象者の、免疫無防備状態の対象者、免疫抑制剤を使用中の対象者、HIV/AIDSを有する対象者、心内膜炎の疑いがある対象者、発熱がある対象者、原因不明の発熱がある対象者、嚢胞性線維症の対象者、真性糖尿病の対象者、慢性腎不全の対象者、急性腎不全の対象者、乏尿、急性腎機能不全の対象者、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死(ATN)、気管支拡張症の対象者、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫又は喘息の対象者、発熱性好中球減少症の対象者、髄膜炎の対象者、化膿性関節炎の対象者、尿路感染症の対象者、壊死性筋膜炎の対象者、他のA群連鎖球菌感染症の疑いがある対象者、脾摘出術を受けたことがある対象者、再発性の腸球菌感染症若しくはその疑いがある対象者、感染症のリスクが高い他の医療及び手術状態、グラム陽性菌性の敗血症、グラム陰性菌性の敗血症、培養陰性の敗血症、真菌性の敗血症、髄膜炎菌血症、ポストポンプ症候群、心臓気絶症候群、心筋梗塞、脳卒中（ないしは発作）、鬱血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌O157:H7、マラリア、ガス壊疽、トキシックショック症候群、子癇前症、子癇、ヘルプ症候群、結核（結核菌）、ニューモシスチス・カリニ肺炎、リーシュマニア症、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、デング出血熱、骨盤内炎症性疾患、レジオネラ［症］、ライム病、A型インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス［症］、脳炎、関節リウマチを含む炎症性症及び自己免疫［病］、骨関節炎、進行性全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、サルコイドーシス、過敏性肺炎、全身性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、心臓、肝臓、肺、腎臓、骨髄を含む移植手術、移植片対宿主病、移植拒絶反応、鎌状赤血球貧血、ネフローゼ症候群、OKT3などの薬剤の毒性、サイトカイン療法及び肝硬変からなる群から選択されること
を特徴とする請求項８８〜９６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９８】
炎症状態は、SIRS；敗血症；重症敗血症及び敗血症性ショックから選択されること
を特徴とする請求項８８〜９７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９９】
抗炎症剤又は抗凝固剤の選択的な投与をさらに含み
対象者は、重大逆作用の減少した遺伝子型（1つ以上)又は重大逆作用の減少した遺伝子型の組合せの一つ以上を有すること
を特徴とする請求項８８〜９８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１００】
抗炎症剤又は抗凝固剤を選択的に投与しないことをさらに含み、
対象者は、重大逆作用遺伝子型（1つ以上)又は重大逆作用遺伝子型の組合せの一つ以上を有すること
を特徴とする請求項８８〜９８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０１】
ヒトのターゲットシーケンスに含まれるシーケンス、ターゲットシーケンスの相補的なシーケンス又はターゲットシーケンスのRNA等（RNA equivalent）に特異的にハイブリダイズする約１０から約４００ヌクレオチドの二つ以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸であって、
オリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、以下の多型部位：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；rs2227684及びrs2069912、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択されるターゲットシーケンスにおける二つ以上の応答改善遺伝子型の有無を決定することができること
を特徴とするオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸。
【請求項１０２】
応答改善遺伝子型は、以下：rs7242 GT；rs7242 TT；rs2070682 CT；rs2070682 TT；rs11178 CT；rs11178 TT；rs2227706 AG；rs2227706 GG；rs2227684AG；rs2227684 GG；rs7242 GT/rs2069912 CC；rs7242 GT/rs2069912 CT；rs7242 TT/rs2069912 CT；rs7242 TT/rs2069912 CC；rs2070682 CT/rs2069912 CC；rs2070682 CT/rs2069912 CT；rs2070682 TT/rs2069912 CT；rs2070682 TT/rs2069912 CC；rs11178 CT/rs2069912 CC；rs11178 CT/rs2069912 CT；rs11178 TT/rs2069912 CT；rs11178 TT/rs2069912 CC；rs2227706 AG/rs2069912 CC；rs2227706 AG/rs2069912 CT；rs2227706 GG/rs2069912 CT；rs2227706 GG/rs2069912 CC；rs2227684 AG/rs2069912 CC；rs2227684 AG/rs2069912 CT；rs2227684 GG/rs2069912 CT及びrs2227684 GG/rs2069912 CCの一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択されること
を特徴とする請求項１０１に記載のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸。
【請求項１０３】
前記それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位は、表１Ｂにリストされる多型部位の一つ以上から選択されること
を特徴とする請求項１０１又は１０２に記載のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸。
【請求項１０４】
下記の群から選択される二つ以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸：
(a) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にGを有する配列番号１を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にTを有する配列番号１を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(b) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にTを有する配列番号１を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にGを有する配列番号１を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(c) 高ストリンジェンシー条件下で位置201にCを有する配列番号２を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置201にTを有する配列番号２を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(d) 高ストリンジェンシー条件下で位置201にTを有する配列番号２を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置201にCを有する配列番号２を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(e) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にCを有する配列番号３を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にTを有する配列番号３を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(f) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にTを有する配列番号３を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にCを有する配列番号３を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(g) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にGを有する配列番号４を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にCを有する配列番号４を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(h) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にCを有する配列番号４を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にGを有する配列番号４を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(i) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にCを有する配列番号５を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にTを有する配列番号５を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(j) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にTを有する配列番号５を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にCを有する配列番号５を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(k) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にCを有する配列番号６を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にTを有する配列番号６を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(l) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にTを有する配列番号６を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にCを有する配列番号６を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(m) 高ストリンジェンシー条件下で位置468にGを有する配列番号７を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置468にAを有する配列番号７を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(n) 高ストリンジェンシー条件下で位置468にAを有する配列番号７を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置468にGを有する配列番号７を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(o) 高ストリンジェンシー条件下で位置709にCを有する配列番号８を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置709にTを有する配列番号８を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(p) 高ストリンジェンシー条件下で位置709にTを有する配列番号８を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置709にCを有する配列番号８を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(q) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にGを有する配列番号９を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にAを有する配列番号９を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(r) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にAを有する配列番号９を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にGを有する配列番号９を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(s) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にAを有する配列番号１０を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にGを有する配列番号１０を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(t) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にGを有する配列番号１０を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にAを有する配列番号１０を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(u) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にTを有する配列番号１１を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にCを有する配列番号１１を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(v) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にCを有する配列番号１１を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にTを有する配列番号１１を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(w) 高ストリンジェンシー条件下で位置256にCを有する配列番号１２を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置256にTを有する配列番号１２を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(x) 高ストリンジェンシー条件下で位置256にTを有する配列番号１２を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置256にCを有する配列番号１２を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(y) 高ストリンジェンシー条件下で位置201にGを有する配列番号１３を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置201にAを有する配列番号１３を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(z) 高ストリンジェンシー条件下で位置201にAを有する配列番号１３を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置201にGを有する配列番号１３を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(aa) 高ストリンジェンシー条件下で位置201にGを有する配列番号１４を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置201にCを有する配列番号１４を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(bb) 高ストリンジェンシー条件下で位置201にCを有する配列番号１４を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置201にGを有する配列番号１４を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(cc) 高ストリンジェンシー条件下で位置501にCを有する配列番号１５を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置501にTを有する配列番号１５を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(dd) 高ストリンジェンシー条件下で位置501にTを有する配列番号１５を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置501にCを有する配列番号１５を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(ee) 高ストリンジェンシー条件下で位置201にCを有する配列番号１６を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置201にTを有する配列番号１６を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(ff) 高ストリンジェンシー条件下で位置201にTを有する配列番号１６を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置201にCを有する配列番号１６を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(gg) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にGを有する配列番号１７を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にAを有する配列番号１７を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(hh) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にAを有する配列番号１７を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にGを有する配列番号１７を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(ii) 高ストリンジェンシー条件下で位置980にGを有する配列番号１８を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置980にTを有する配列番号１８を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(jj) 高ストリンジェンシー条件下で位置980にTを有する配列番号１８を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置980にGを有する配列番号１８を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(kk) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にCを有する配列番号１９を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にGを有する配列番号１９を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(ll) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にGを有する配列番号１９を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にCを有する配列番号１９を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(mm) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にGを有する配列番号２０を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にAを有する配列番号２０を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(nn) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にAを有する配列番号２０を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にGを有する配列番号２０を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(oo) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にAを有する配列番号２１を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にGを有する配列番号２１を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(pp) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にGを有する配列番号２１を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にAを有する配列番号２１を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(qq) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にAを有する配列番号２２を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にGを有する配列番号２２を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(rr) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にGを有する配列番号２２を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にAを有する配列番号２２を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(ss) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にCを有する配列番号２３を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にTを有する配列番号２３を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(tt) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にTを有する配列番号２３を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にCを有する配列番号２３を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(uu) 高ストリンジェンシー条件下で表１Ｄにリストされる多型から選択される所与の多型の第一の対立遺伝子を含む核酸分子にハイブリダイズすることができるが、高ストリンジェンシー条件下で表１Ｄにリストされる多型から選択される所与の多型の第二の対立遺伝子を含む核酸分子にハイブリダイズすることができないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；及び
(vv) 高ストリンジェンシー条件下で表１Ｄにリストされる多型から選択される所与の多型の第二の対立遺伝子を含む核酸分子にハイブリダイズすることができるが、高ストリンジェンシー条件下で表１Ｄにリストされる多型から選択される所与の多型の第一の対立遺伝子を含む核酸分子にハイブリダイズすることができないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸。
【請求項１０５】
固体支持体に付加されたオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸のアレイであって、
該アレイは、請求項１０４に記載の二つ以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸を含むこと
を特徴とするアレイ。
【請求項１０６】
二つ以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸のアドレッサブル・コレクション（adressable collection）を含む化合物であって、
二つ以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、配列番号:1-23に記載の核酸分子、もしくはその相補鎖、断片、変異体（ないしは、バリアント）または類似体（ないしはアナログ）の二つ以上からを本質上構成されること
を特徴とする化合物。
【請求項１０７】
検出可能な標識；クェンチャ（ないしは消失剤：quencher）；モビリティモディファイヤー（mobility modifier）；ターゲットシーケンスの５´若しくは３´に位置するか、又はターゲットシーケンスの５´および３´に位置する、連続ないし隣接する（contiguous）非ターゲットシーケンスの一つ以上をさらに含むこと
を特徴とする請求項１０１〜１０６のいずれか１つに記載のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
最近の研究は、遺伝子型と、薬理学的な処置（ないしは治療）に対する応答との間の関係(すなわち、ファーマコゲノミクス)を示す。Genentec社のHERCEPTIN（登録商標）は、そのフェーズIII試験の全体において効果的でなかったが、ヒト上皮増殖因子受容体２(human epidermal growth factor receptor 2：HER2)-ポジティブな転移性乳癌を有する患者の遺伝学的な部分集合（ないしは部分集団：subset）において、治療上の利益になることを示した。同様に、Novartis社のGLEEVEC（登録商標）は、９番及び２２番染色体間の相互転座（reciprocal translocation）(すなわち、フィラデルフィア染色体)を保有する慢性骨髄性白血病の患者の部分集合にのみ示される。
【０００２】
敗血症性の炎症の応答は、炎症、血液凝固及びアポトーシス経路の中の、そして［それらの］間の複雑なクロストーク（相互連鎖）を含む。これら及び対抗調節経路（counter-regulatory pathways）の恒常性のインバランスは、重症敗血症のような炎症状態を有する対象者（被験者ないし患者：subjects）における変化した臨床結果を導き得る。ヒトのポピュレーション（ないしは母集団：population）における自然発生の遺伝的変異は、そのような応答を誘導し得る一つのメカニズムである。さらに、個々の遺伝子型は、種々の炎症及び感染症の表現型（ないしは、フェノタイプ）に関する臨床結果を予測することを示している(ARCAROLI J et al. Shock (2005) 24(4):300-12；SUTHERLAND AM et al. Crit Care Med (2005) 33(3):638-44； WATANABE E et al. J Trauma (2005) 59(5):1181-9； GORDON AC et al. Shock (2006) 25(1):88-93)。
【０００３】
セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレイドE、メンバー1（Serpin Peptidase Inhibitor, Clade E, member 1：SERPINE1）遺伝子は、長さがおよそ１１．９ｋｂであり、そして７番染色体のq21-22に位置する(http://genome.ucsc.edu)。そのタンパク質フォームでは、SERPINE1は、ヒトプラスミノーゲン活性化因子阻害剤タンパク質(Human Plasminogen Activator Inhibitor protein: PAI-1)として知られ、長さが４０２アミノ酸であり、そして、主に肝臓、平滑筋細胞、脂肪細胞及び血小板で発現し、それは血漿中にも分泌される(BINDER BR et al. News Physiol Sci (2002) 17:56-61)。２つのSERPINE1のmRNA転写物は、その３´ＵＴＲの長さがおよそ１ｋｂ変動することが開示されている(FATTAL PG及びBILLADELLO JJ Nucleic Acids Res (1993) 21(6):1463-1466)。ヒトSERPINE1についての参照用遺伝子シーケンス（reference gene sequence）は、GenBankに目録番号NM_000602.1(GI:10835158)の下で注釈（annotated）される。PAI-1及びSERPINE1は、遺伝子、そしてそのタンパク質生成物の両方を意味するように、本願明細書を通して互換的に使用される。
【０００４】
SERPINE1タンパク質の発現差異（differential expression）は、全身性炎症反応症候群(systemic inflammatory response syndrome：SIRS；GARCIA-FERNANDEZ N et al. Nephron (2002) 92(1):97-104)、敗血症又は敗血症（性）ショック(HERMANS PW et al. Lancet (1999) 354(9178):556-60； WESTENDORP RGJ et al. Lancet (1999) 354:561-563)、循環器（系）疾患(cardiovascular disease；FUJITA H et al. Circ Res (2006) 98(5):626-34； ZAK I et al. Clin Chem Acta (2005)362(1-2):110-18)、虚血性脳卒中（ないしは発作）(ischemic stroke；SMITH A et al. Circulation 2005 112(20)3080-7)、２型糖尿病(MEIGS JB et al. Obesity (2006) 14(5):753-8 )、メタボリックシンドローム(PALOMO I et al. In J Mol Med (2006):18(5):969-74)、及びサイトカイン発現によって誘導される他の炎症状態(DONG J et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2005) 25(5):1078-84)を含む広範囲の炎症表現型（ないしは、フェノタイプ）に関連することが認められる。増大した（高）SERPINE1レベル（increased SERPINE1 levels）は、転移性乳癌における悪い結果（poor outcome）にも関連する(LEISSNER P et al. BMC Cancer 2006 31(6):216)。
【０００５】
DAWSONら(J Biol Chem (1993) 268(15):10739-45)は、NM_000602.1(GI:10835158)の位置837に相当する、SERPINE1プロモーターシーケンスの位置-675に、１塩基対（bp）挿入／欠失（ないしは削除）多型を同定した。この多型は、一般的に、4G/5Gと称され、そして増大した（高）SERPINE1レベルと関連する(DAWSON SJ et al. (1993)； DAWSON SJ et al. Arterioscler Thromb (1991) 11(1):183-90)。この一塩基多型(ないしはスニップ：single nucleotide polymorphism：SNP)の4G対立遺伝子（ないしはアレル：allele）は、深部静脈血栓症(SEGUI R et al. Br J Haem (2000) 111(1):183-190)、脳卒中（ないしは発作: stroke）(HINDORFF L et al. J Cardiovascular Risk (2002) 9(2):131-7)、急性心筋梗塞(BOEKHOLDT SM et al. Circulation (2001) 104(25):3063-8； ERIKSSON P et al. PNAS (1995) 92(6):1851-5)、冠状動脈ステント留置術後の遠隔期のルーメンロス（late lumen loss after coronary artery stent placement）(ORTLEPPG JR et al. Clin Cardiol (2001) 24(9):585-91)及び突発性心臓死（sudden cardiac death）(ANVARI A et al. Thrombosis Research (2001) 103(2):103-7； MIKKELSSON J et al. Thromb Haemost (2000) 84(1):78-82)の増大した（高）リスク（ないしは、危険性）と関連する。重篤に罹患した対象者(critically ill subjects)において、4G対立遺伝子は、重度の外傷のケース(MENGES T et al. Lancet (2001) 357(9262):1096-7)及び髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)に起因する敗血症及び敗血症性ショックのケース(HERMANS PW et al. Lancet (1999) 354(9178):556-60； WESTENDORP RGJ et al. Lancet (1999) 354:561-563)における低い生存率(decreased survival)とも関連する。PAI-1の4G/4G遺伝子型は、患者の有害な結果（adverse patient outcomes）とも関連する(MENGES T et al. (2001)； HERMANS PW et al. (1999)； WESTENDORP RGJ et al. (1999)； ENDLER G et al. Br J Haem (2000) 110(2):469-71； GARDEMANN A et al. Thromb Haemost (1999) 82(3):1121-6； HOOPER WC et al. Thromb Res (2000) 99(3):223-30, JONES K et al. Eur J Vasc Endovasc Surg (2002) 23(5):421-5； HARALAMBOUS E et al. Crit Care Med (2003) 31(12):2788-93；及びROEST M et al. Circulation (2000) 101(1):67-70)。SERPINE1の4G/4G遺伝子型は、急性肺損傷（ないしは、急性肺障害：acute lung injury）を有する患者における増大した（高）SERPINE1レベルにも関連する(RUSSELL JA Crit Care Med (2003) 31(4):S243-S247)。
【０００６】
ヒトプロテインＣ遺伝子（human Protein C gene：PROC）は、２番染色体のq13-q14にマップする。参照用ヒトPROC遺伝子シーケンスは、GenBankに目録番号NM 000312 (GI:109389366)の下でリストされる。PROCは、461アミノ酸を含む前駆タンパク質をエンコード（コード化）する。プロテインＣは、主に肝臓において合成され、そして、トロンビン：トロンボモジュリン複合体によって分割（ないしは分解）されるまで非活性フォームで存在する血漿中に分泌される。活性型プロテインＣ(Activated Protein C：APC)は、血液凝固因子Va(WALKER FJ. et al. Biochim Biophys Acta (1979) 571(2):333-42)及び血液凝固因子VIIIa(FULCHER CA. et al. Blood (1984) 63(2):486-9)を不活性化することによって血液凝固カスケードを調節する。APCは、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤タイプ１(plasminogen activator inhibitor type 1：SERPINE1［sic,PAI-1］)の合成を抑制（attenuates）する(VAN HINSBERGH VW. et al. Blood (1985) 65(2):444-51)。
【０００７】
APCは、ファクター２受容体（Factor 2 Receptor：F2R又はPAR1）を活性化するためにプロテインＣ受容体（Protein C Receptor：PROCR）に結合することを介して、抗炎症活性を示す（RIEWALD M. et al. Science (2002) 296(5574):1880-2)。F2Rは、その活性化が、下流のＮＦκＢシグナリング、そしてその後のＴＮＦα、ＩＬ１β及びＩＬ６の発現を減少する、受容体が結合したＧタンパク質である(GREY ST. et al. Journal of Immunology (1994) 153(8):3664-72； HANCOCK WW. et al. Transplantation (1995) 60(12):1525-32；及び MURAKAMI K. et al. American Journal of Physiology (1997) 272(2 Pt 1):L197-202)。APCは、内皮細胞への好中球接着（neutrophil adhesion）も減少させ、好中球走性を減少させ、そして、内皮細胞及び神経系のアポトーシスを減少させる(GRINNELL BW. et al. Glycobiology (1994) 4(2):221-5； JOYCE DE. et al. J Biol Chem (2001) 276(14):11199-203； STURN DH. et al. Blood (2003) 102(4):1499-505； 及び LIU D. et al. Nat Med (2004) 10(12):1379-83)。従って、APCは、全身性炎症反応症候群の病態生理学及び敗血症から生じる炎症性の後遺症（ないしは続発症）において中心的な役割を有することが示唆されて来た。
【０００８】
血漿のプロテインＣレベルの低下は、敗血症、大手術又はショックから生じる炎症症状の応答と関連があることが認められ(GRIFFIN JH. et al. Blood (1982) 60(1):261-4； BLAMEY SL. et al. Thromb Haemost (1985) 54(3):622-5； TAYLOR FB. et al. Journal of Clinical Investigation (1987) 79(3):918-25； HESSELVIK JF. et al. Thromb Haemost (1991) 65(2):126-9； FIJNVANDRAAT K. et al. Thromb Haemost (1995) 73(1):15-20；及びFAUST SN. et al. N Engl J Med (2001) 345(6):408-16)、そして悪い結果に関連する(LORENTE JA. et al. Chest (1993) 103(5):1536-42； VERVLOET MG. et al. Semin Thromb Hemost (1998) 24(1):33-44； FISHER CJ. Jr.及びYAN SB. Crit Care Med (2000) 28(9 Suppl):S49-56； YAN SB.及びDHAINAUT JF. Crit Care Med (2001) 29(7 Suppl):S69-74；そして LAY AJ. et al. Blood (2006； プリント前の電子出版))。トロンボモジュリン及びプロテインＣ受容体(PROCR)のような内皮細胞タンパク質の発現は、前炎症性サイトカイン（pro-inflammatory cytokines）によっても抑制され（impaired）、そのため、プロテインＣの機能を抑制するメカニズムとしても役割を果たすこともできる。(STEARNS-KUROSAWA DJ. et al. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (1996) 93(19):10212-6).   
【０００９】
重症敗血症の治療剤は、しばしば、炎症及び感染症に固有の経路の一つ以上をターゲットする。特に、抗炎症、抗（血液）凝固、線維素溶解促進性の（pro-fibrinolytic）及び抗アポトーシス活性を有するXIGRIS（登録商標）(ドロトレコギン  アルファ（drotrecogin alfa）(活性型)、活性型プロテインＣ、APC)は、実験的な敗血症モデル(LAY AJ et al. Blood (2006；プリント前の電子出版))及びPROWESS重症敗血症のフェーズIII試験(BERNARD GR. et al. New England Journal of Medicine (2001) 344(10):699-709； MACIAS WL et al. Crit Care (2005) 9(Suppl4):S38-45)の両方において、２８日目の死亡率を減少させることが認められる。
【００１０】
いくつかの国際出願は、炎症状態と関連するPROC及び／又はSERPINE1多型を開示する。例えば、WO05087789；WO03100090及びWO04083457［が挙げられる］。
概要
【００１１】
本発明は、SERPINE1及びPROC遺伝子からのある一塩基多型（ないしは、スニップス：single nucleotide polymorphisms：SNPs)は、本願明細書に定義（ないしは記載）の特定のSERPINE1及びPROC遺伝子型を有する対象者に基づく、抗炎症剤又は抗凝固剤による炎症状態の処置に対する炎症状態を有する対象者の応答性又は非応答性が予測される、又は示されるという驚くべき発見に一部基づく。
【００１２】
本発明は、炎症状態を有する対象者における抗炎症剤又は抗凝固剤による炎症状態の処置に対する応答性又は非応答性の増大した蓋然性（increased likelihood、以下、高い可能性とも称する）に関連し得る所与のSNP又はSNPsの組合せ（１以上)の部位(ないしはサイト：site)での特定のヌクレオチド(対立遺伝子)又は遺伝子型の同定に一部基づく。抗炎症剤又は抗凝固剤に対する応答性に関連する遺伝子型は、本願明細書において、「応答改善遺伝子型（１以上)」（improved response genotype(s)：IRG；一つのSNPでの遺伝子型）、若しくは「応答改善遺伝子型の組合せ（１以上)」（improved response genotype combination(s)：IRGC；SNPsの組合せでの遺伝子型）と称される。これに対して、抗炎症剤又は抗凝固剤に対する非応答性に関連する遺伝子型は、本願明細書において、「非応答遺伝子型（１以上）」（non-response genotype(s)：NRG；一つのSNPでの遺伝子型）若しくは「非応答遺伝子型の組合せ（１以上)」（non-response genotype combination(s)：NRGC；SNPsの組合せでの遺伝子型）と称される。本願明細書に示されるように、IRG又はIRGCを有する対象者は、抗炎症剤又は抗凝固剤に対する改善応答をより有しやすく、そして［それら］から利益を得やすい。NRG又はNRGCを有する対象者は、同様の抗炎症剤又は抗凝固剤に対して応答しにくく、また、［それら］から利益を得にくい。
【００１３】
本発明は、SERPINE1及びPROCの単独又は組合せ（１以上)からのSNPsは、対象者が抗炎症剤又は抗凝固剤の投与から重大な逆作用ないし有害事象（adverse event）をより有しやすいか否かの予測に有用であるという驚くべき発見にも一部基づく。さらに、本発明は、一般的に、抗炎症剤又は抗凝固剤の投与の後に重大な逆作用を有しにくい対象者は、IRG又はIRGCを有する対象者であるという、そして、一般的に、抗炎症剤又は抗凝固剤の投与の後に重大な逆作用をより有しやすい対象者は、NRG又はNRGCを有する対象者であるという驚くべき結果に一部基づく。さらに、本願明細書において、SERPINE1及びPROCのSNPsと連鎖不平衡（linkage disequilibrium：ＬＤ））にあるSNPsは、抗炎症剤又は抗凝固剤により処置しなければならないだろう炎症状態を有する対象者の応答を予測することにも有用であることが提供される。
【００１４】
本発明は、SERPINE1及びPROCの単独又は組合せ（１以上)にSNPsを有するある遺伝子型は、本願明細書に定義の特定のSERPINE1又はPROC遺伝子型を有することに基づいて、その遺伝子型を有さない対象者と比べて、対象者の結果（ここで、対象者の結果（subject outcome）とは、抗炎症剤又は抗凝固剤による処置無しで炎症状態から回復する対象者の能力のことである）が予測される又は示されるという発見にも一部基づく。一般的に、抗炎症剤又は抗凝固剤による処置無しでは、IRG及びIRGC遺伝子型は、回復の低い可能性と関連し、そしてNRG及びNRGC遺伝子型は、回復の高い可能性と関連する。
【００１５】
本発明のいくつかの実施態様において、SERPINE1のSNPは、rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある多型マーカーから選択される。いくつかの実施例（ないしは、実施態様）において、PROCのSNPは、rs2069912、またはそれと連鎖不平衡にある多型マーカーである。
【００１６】
本発明は、二つのSNPsの組合せ（１以上)に、一つの多型部位では応答対立遺伝子があり、他（の多型部位）ではそれがない、「応答混合遺伝子型の組合せ（１以上)」(mixed response genotype combination(s)：MRGC)も提供する。一般的に、MRGCは、IRGCとNRCGとの間の中間の結果に関連する。
【００１７】
上述の記述の一般性を限定することなく、例示的説明として、本発明の一つの実施態様において、二つのSNPsの組合せ（１以上)（PROCにおけるrs2069912及びSERPINE1におけるrs7242）の遺伝子型は、種々の対象者の結果を予測することに使用される。実施例において示すように、応答性の対立遺伝子は、rs7242のT及びrs2069912のCである。応答改善遺伝子型組合せ(IRGC)、応答混合遺伝子型の組合せ(MRGC)そして、非応答遺伝子型組合せ (NRGC)への、これらのSNPsの遺伝子型の分類は、以下に要約される。
IRGCについて(rs7242/rs2069912)：TT/CC；GT/CC；TT/CT及びGT/CT
MRGCについて(rs7242/rs2069912)：GG/CC；GG/CT；TT/TT及びGT/TT
NRGCについて(rs7242/rs2069912)：GG/TT
【００１８】
例えば、IRGC遺伝子型を有する対象者は、その遺伝子のそれぞれにおいて、少なくとも一つの応答対立遺伝子を有するだろう。例えば、MRGC遺伝子型を有する対象者は、一つの遺伝子において少なくとも一つの応答対立遺伝子を有するが、他方では有さないだろう。例えば、NRGC遺伝子型を有する対象者は、いずれの遺伝子においても応答対立遺伝子を有さないだろう。
【００１９】
さらに、対象者スクリ−ニングに有用であるSERPINE1及びPROCからの種々のSNPs、そしてそれ（ら）と連鎖不平衡(LD)にあるSNPsは、対象者の結果又は炎症状態からの回復するための予後の指標として提供される。本願明細書において、抗炎症剤又は抗凝固剤により処置しなければならないだろう炎症状態を有する対象者の応答の予測にも有用であるSERPINE1及びPROCからのSNPs、そしてそれ（ら）と連鎖不平衡(LD)にあるSNPsも提供される。
【００２０】
（本発明の）方法は、抗炎症剤又は抗凝固剤の選択的な投与をさらに含み、対象者は、応答改善遺伝子型（１以上)、応答改善遺伝子型の組合せ又は応答混合遺伝子型の組合せの一つ以上を有することを特徴とすることができる。（本発明の）方法は、抗炎症剤又は抗凝固剤を選択的に投与しないことをさらに含み、対象者は、応答改善遺伝子型（１以上)、応答改善遺伝子型の組合せ又は応答混合遺伝子型の組合せの一つ以上を有さないことを特徴とすることができる。
【００２１】
本発明の一つの視点によれば、応答改善遺伝子型を一つ以上有する対象者を同定する方法であって、該方法は、一つ以上の多型部位で対象者の遺伝子型を決定することを含み、遺伝子型は、抗炎症剤又は抗凝固剤に対する対象者の応答を示すことができ、多型部位は、以下：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択されることを特徴とする方法が提供される。該方法は、rs2069912、又はそれと連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位で前記対象者の遺伝子型を決定することをさらに含むことができる。該方法は、対象者のための多型配列情報（polymorphism sequence information）を得ることをさらに含むことができる。遺伝子型は、対象者からの核酸サンプルを使用して決定することができる。該方法は、対象者からの核酸サンプルを得ることをさらに含むことができる。該方法は、抗炎症剤又は抗凝固剤の選択的な投与をさらに含み、対象者は、応答改善遺伝子型（１以上)、応答改善遺伝子型の組合せ又は応答混合遺伝子型の組合せの一つ以上を有することを特徴とすることができる。該方法は、抗炎症剤又は抗凝固剤を選択的に投与しないことをさらに含み、対象者は、応答改善遺伝子型（１以上)又は応答改善遺伝子型の組合せの一つ以上を有さないことを特徴とすることができる。該方法は、抗炎症剤又は抗凝固剤を選択的に投与しないことをさらに含み、対象者は、非応答遺伝子型（１以上)又は非応答遺伝子型の組合せの一つ以上を有さないことを特徴とすることができる。該方法は、抗炎症剤又は抗凝固剤の選択的な投与をさらに含み、対象者は、応答混合遺伝子型の組合せの一つ以上を有することを特徴とすることができる。
【００２２】
本発明の更なる視点によれば、（本発明の）方法は、重大逆作用（有害事象）減少遺伝子型の一つ以上又は重大逆作用遺伝子型の組合せの一つ以上を有する対象者を同定する方法であって、該方法は、一つ以上の多型部位で前記対象者の遺伝子型を決定することを含み、前記遺伝子型は、抗炎症剤又は抗凝固剤の投与に対する応答において重大な逆作用を有する対象者の低い可能性又は高い可能性を個々に示し、多型部位は、以下：rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位、そしてその組合せ（１以上)から選択されることを特徴とする方法が提供される。該方法は、rs2069912、又はそれと連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位で、前記対象者の遺伝子型を決定することをさらに含むことができる。該方法は、対象者のための多型配列情報を得ることをさらに含むことができる。遺伝子型は、対象者からの核酸サンプルを使用して決定することができる。該方法は、対象者からの核酸サンプルを得ることをさらに含むことができる。該方法は、抗炎症剤又は抗凝固剤を選択的に投与しないことをさらに含み、対象者は、重大逆作用（遺伝子型）(serious adverse event genotype)又は重大逆作用遺伝子型の組合せの一つ以上を有することを特徴とすることができる。該方法は、抗炎症剤又は抗凝固剤の選択的な投与をさらに含み、対象者は、一つ以上の応答混合遺伝子型の組合せを有することを特徴とすることができる。いくつかの実施態様では、重大な逆作用は、出血すること、出血しないこと又は自然に血栓することであり得る。重大逆作用遺伝子型は、以下：rs2069912 TT；rs7242 GG；rs2070682 CC；rs11178 CC；rs2227706 AA；rs2227684AAの一つ以上、それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位、及びその組合せから選択することができる。重大逆作用遺伝子型の組合せは、以下：rs7242 GG/rs2069912 TT；rs2070682 CC/rs2069912 TT；rs11178 CC/rs2069912 TT；rs2227706 AA/rs2069912 TT；rs2227684 AA/rs2069912 TT及びそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位の一つ以上から選択することができる。
【００２３】
本発明の更なる視点によれば、（本発明の）方法は、炎症状態の処置に有用であることが知られた又は疑われた候補薬剤の有効性を決定するための対象者の群を選択する方法であって、該方法は、以下の多型部位：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位で遺伝子型を決定することを含み、遺伝子型は、候補薬剤に対する対象者の応答を示し、その遺伝子型に基づいて対象者を選別（ないしは、ソート）することを特徴とする方法が提供される。該方法は、対象者又は対象者の部分集合（集団）に候補薬剤を投与すること、そして炎症状態から回復する各対象者の能力を決定することをさらに含むことができる。該方法は、対象者の遺伝子型に基づいて、候補薬剤に対する対象者の応答を比較することをさらに含むことができる。
【００２４】
本発明の更なる視点によれば、処置を必要とする対象者の炎症状態を処置するための方法であって、該方法は、対象者に抗炎症剤又は抗凝固剤を投与することを含み、対象者は、以下の部位：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位に応答改善遺伝子型を有すると決定されることを特徴とする方法が提供される。
【００２５】
本発明の更なる視点によれば、抗炎症剤又は抗凝固剤による炎症状態の処置を行う対象者を選択するために方法であって、以下の部位：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位に応答改善遺伝子型を有する対象者を同定するステップを含み、応答改善遺伝子型を有する対象者の同定は、抗炎症剤又は抗凝固剤による炎症状態の処置に対する増大した（高い）応答性が予測されることを特徴とする方法が提供される。
【００２６】
本発明の更なる視点によれば、炎症状態を有する、又は発症するリスクがある対象者の予後（prognosis）を得るための方法であって、該方法は、対象者のSERPINE1及びPROCシーケンス、又はその組合せ（1以上)において多型部位を一つ以上含む前記対象者の遺伝子型を決定することを含み、前記遺伝子型は、炎症状態から回復する対象者の能力を示すことを特徴とする方法が提供される。該方法は、対象者のSERPINE1及びPROCシーケンスの一つ以上の多型部位についての遺伝子型の決定をさらに含むことができる。SERPINE1及びPROCシーケンスの遺伝子型は、単独または組合せ（1以上)があり得る。
【００２７】
該方法は、rs2069912、又はそれと連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位で前記対象者の遺伝子型を決定することをさらに含むことができる。
【００２８】
本発明の他の視点によれば、炎症状態の処置のための薬剤の製造における抗炎症剤又は抗凝固剤の使用であって、処置される対象者は、以下：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択される応答改善遺伝子型を有すると決定されることを特徴とする使用が提供される。
【００２９】
本発明の他の視点によれば、対象者の部分集合（集団）における炎症状態の処置のための薬剤の製造における抗炎症剤又は抗凝固剤の使用であって、対象者の部分集合（集団）は、rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位において応答改善遺伝子型を有すると決定されることを特徴とする使用が提供される。
【００３０】
該使用は、rs2069912、又はそれと連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位で前記対象者の遺伝子型を決定することをさらに含むことができる。
【００３１】
本発明の他の視点によれば、処置を必要とする対象者の炎症状態を処置する方法であって、該方法は、対象者に抗炎症剤又は抗凝固剤を投与することを含み、前記対象者は、以下の部位：rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位、及びその組合せにおいて重大逆作用減少遺伝子型を有すると決定されることを特徴とする方法が提供される。
【００３２】
本発明の他の視点によれば、抗炎症剤又は抗凝固剤による炎症状態の処置を行う対象者を選択する方法であって、以下の部位：rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位、及びその組合せにおいて重大逆作用減少遺伝子型を有する対象者を同定するステップを含み、重大逆作用減少遺伝子型を有する対象者の同定は、抗炎症剤又は抗凝固剤による炎症状態の処置に対する増大した（高い）応答性が予測されることを特徴とする方法が提供される。
【００３３】
本発明の他の視点によれば、炎症状態の処置のための薬剤の製造における抗炎症剤又は抗凝固剤の使用であって、処置される対象者は、以下：rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位、及びその組合せから選択される重大逆作用減少遺伝子型を有すると決定されることを特徴とする使用が提供される。
【００３４】
本発明の他の視点によれば、対象者の部分集合（集団）における炎症状態の処置のための薬剤の製造における抗炎症剤又は抗凝固剤の使用であって、対象者の部分集合（集団）は、rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位、及びその組合せにおいて重大逆作用減少遺伝子型を有することを特徴とする使用が提供される。
【００３５】
該方法又は使用は、対象者リスクの評価として、対象者のアパッチ２（APACHE II）スコアを決定することをさらに含むことができる。該方法又は使用は、対象者リスクの評価として、対象者の器官（臓器）系不全の数を決定することをさらに若しくは代わりに含むことができる。該方法又は使用は、対象者リスクの評価として、対象者の器官（臓器）系不全のタイプを決定することをさらに若しくは代わりに含むことができる。対象者のアパッチ２スコアは、２５以上である場合に増大した（高）リスクを示すことができる。２以上の器官（臓器）系不全（ないしは、不全になった器官（臓器）の数が２つ以上あること）は、増大した（高い）対象者リスクを示すことができる。器官（臓器）系不全のタイプは、増大した（高い）対象者リスクを示すことができる。あるいは、遺伝子型の決定は、（例えば、IRG、NRG、IRGC、MRGC又はNRGCに基づいて）処置する対象者を選択することに使用することができ、プロテインＣレベル、SERPINE1［レベル］又はPROC/SERPINE1の割合は、抗炎症剤又は抗凝固剤の投与量および／または［それによる］処置期間を決定することに使用することができる。
【００３６】
本発明の更なる視点によれば、対象者の炎症状態の治療又は予防処置のための活性医薬成分として、プロテインＣ又はプロテインＣ様化合物と、その使用のための説明書とを含む市販のパッケージであって、処置される対象者は、以下：rs7242； rs2070682； rs11178； rs2227706及びrs2227684、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択される応答改善遺伝子型を有すると決定されることを特徴とする市販のパッケージが提供される。処置される対象者は、rs2069912、又はそれと連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位において応答改善遺伝子型を有することもできる。対象者は、本願明細書において定義の応答改善遺伝子型、応答改善遺伝子型の組合せ、応答混合遺伝子型の組合せまたは逆作用遺伝子型（adverse event genotypes）の一つ以上を有することもできる。
【００３７】
本発明の更なる視点によれば、リスク遺伝子型を一つ以上有する対象者を同定する方法であって、該方法は、一つ以上の多型部位で前記対象者の遺伝子型を決定することを含み、前記遺伝子型は、炎症状態から回復する対象者の能力を示し、多型部位は、以下：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択されることを特徴とする方法が提供される。該方法は、rs2069912、又はそれと連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位で前記対象者の遺伝子型を決定することをさらに含むことができる。
【００３８】
本発明の他の視点によれば、抗炎症剤又は抗凝固剤に対する対象者の応答を予測するために、対象者のプロテインＣまたはSERPINE1シーケンスにおける多型部位内の定義されたヌクレオチド位置で遺伝子型を決定するためのキットであって、該キットは、多型部位で代わりのヌクレオチドを区別することが可能な制限酵素、又は前記代わりの［ヌクレオチドに］特異的に（distinctively）ハイブリダイズすることが可能なように、多型部位に対して十分な相補性（complementary）を有する標識オリゴヌクレオチドを含むことを特徴とするキットが提供される。該キットは、多型部位を含む領域（ないしは部位：region）を増幅することが可能なオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドのセットをさらに含むことができる。該キットは、重合剤（polymerization agent）をさらに含むことができる。該キットは、遺伝子型を決定するキットを使用するための指示（instructions）を含むことができる。
【００３９】
抗炎症剤又は抗凝固剤は、以下：活性型プロテインＣ又はプロテインＣ様化合物；プロテインＳ又はプロテインＳ様薬剤；組織因子経路阻害剤（tissue factor pathway inhibitor：TFPI）（例えば、TIFACOGINTM（登録商標）−アルファ（Chiron社）及び同様のもの）又は組織因子（tissue factor：TF）に対するモノクローナル抗体のような活性化第Ｘ因子阻害剤（factor Xa inhibitor）；又はセリンプロテアーゼ阻害剤（例えば、アンチトロンビンIII）；血小板活性化因子ヒドロラーゼ（platelet activating factor hydrolase）；PAF-AH酵素類似体；組織プラスミノーゲン活性化因子（tissue plasminogen activator：tPA）；ヘパリン；トロンボモジュリン；又はヒトトロンボモジュリン組み換え体（トロンボモジュリンの種々の誘導体（ないしは類縁体：derivatives）及び形式（可溶性トロンボモジュリンのような(例えば、SOLULINTM（登録商標））を含む）の一つ以上から選択することができる。抗炎症剤又は抗凝固剤は、活性型プロテインＣ又はプロテインＣ様化合物があり得る。活性型プロテインＣ又はプロテインＣ様化合物は、ドロトレコギン  アルファ(活性型)があり得る。
【００４０】
本発明の他の視点によれば、対象者が本願明細書に定義の遺伝子配列情報又は遺伝子型情報に基づく適格な対象者であるか否かの最初の決定の後に、抗炎症剤又は抗凝固剤のような処置オプション（treatment option）を投与することによって適格な対象者における炎症状態を処置することを特徴とする方法が提供される。［該方法において、］適格な対象者における炎症状態の処置の方法は、以下：a)対象者がSERPINE1シーケンスにおける一つ以上の多型部位の有無（PROCシーケンスにおける多型の有無をさらに含むことができる）に基づく適格な対象者であるか否かを決定すること（ここで、前記遺伝子型は、炎症状態から回復する対象者の能力を示す）、b) 適格な対象者に抗炎症剤又は抗凝固剤を投与すること、を含むことができる。より具体的には、適格な対象者における炎症状態の処置の方法は、a)対象者が一つ以上の多型部位の有無に基づく適格な対象者であるか否かを決定すること（ここで、前記遺伝子型は、炎症状態から回復する対象者の能力を示し、多型部位は、以下：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択される）を含むことができる。該方法は、rs2069912、又はそれと連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位で前記対象者の遺伝子型を決定すること、そして、b) 活性型プロテインＣ(例えば、XIGRIS（登録商標）-ドロトレコギンアルファ-ヒト活性型プロテインＣ組み換え体(Eli Lilly社))、プロテインＳ又はプロテインＳ様薬剤；組織因子経路阻害剤（TFPI）（例えば、TIFACOGINTM（登録商標）−アルファ（Chiron社）及び同様のもの）又は組織因子（TF）に対するモノクローナル抗体のような活性化第Ｘ因子阻害剤；又はセリンプロテアーゼ阻害剤 (例えば、アンチトロンビンIII)；血小板活性化因子ヒドロラーゼ；PAF-AH 酵素類似体；組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)；ヘパリン；トロンボモジュリン；又はヒトトロンボモジュリン組み換え体（トロンボモジュリンの種々の誘導体（ないしは類縁体）及び形式（可溶性トロンボモジュリンのような(例えば、SOLULINTM（登録商標））を含む）の中から選択される抗炎症剤又は抗凝固剤を投与することをさらに含むことができる。さらに、抗炎症剤又は抗凝固剤は、活性型プロテインＣおよび／またはその誘導体（ないしは類縁体）（グリコシル化変異体を含む）の単独、組合せ（１以上)又は本願明細書に定義の他の治療剤との組合せ（１以上)があり得る。治療剤に対する応答改善は、治療剤の投与の後の改善を含んでよく、それによって、対象者は、生存の可能性の上昇、器官障害又は器官（臓器）機能不全（を罹患する）可能性の減少（ブリュッセルスコア）、改善されたアパッチ２スコア、血管収縮薬（pressors）、筋変力作用薬（inotropes）及び全身性機能障害（心血管、呼吸器、人工呼吸、中枢神経系（ＣＮＳ）、凝固［INR＞1.5］、腎臓及び／又は肝臓）のアライブ・アンド・フリー日数（days alive and free）（ないしは、血管収縮薬、筋変力作用薬が不要であり、全身性機能障害を罹患せずに生存した日数）を有する。
【００４１】
本発明の他の視点によれば、処置を必要とする対象者の炎症状態を処置する方法であって、該方法は、対象者にプロテインＣ又はプロテインＣ様化合物を投与することを含み、対象者は、以下の部位：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位に応答改善遺伝子型を有すると決定されることを特徴とする方法が提供される。
【００４２】
本発明の他の視点によれば、プロテインＣによる処置又はプロテインＣ様化合物による処置の有効性の可能性を高める方法であって、該方法は、炎症状態を処置する投与量のプロテインＣ又はプロテインＣ様化合物を対象者に投与することを含み、対象者は、以下の部位：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位に応答改善遺伝子型を有すると決定されることを特徴とする方法が提供される。
【００４３】
該方法は、rs2069912、又はそれと連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位で対象者の遺伝子型を決定することをさらに含むことができる。炎症状態は、SIRS；敗血症；重症敗血症及び敗血症性ショックから選択することができる。炎症状態は、重症敗血症があり得る。プロテインＣ又はプロテインＣ様化合物は、ドロトレコギン  アルファ(活性型)があり得る。対象者の応答改善遺伝子型は、rs7242及びrs2069912について決定することができる。対象者の応答改善遺伝子型は、以下のIRGs又はIRGCs：rs7242 GT；rs7242 TT；rs2070682 CT；rs2070682 TT；rs11178 CT；rs11178 TT；rs2227706 AG；rs2227706 GG；rs2227684AG；rs2227684 GG；rs7242 GT/rs2069912 CC；rs7242 GT/rs2069912 CT；rs7242 TT/rs2069912 CTおよびrs7242 TT/rs2069912 CCから選択することができる。該方法は、対象者リスクの評価として、対象者のアパッチ２スコアを決定することをさらに含むことができる。対象者のアパッチ２スコアは、２５以上である場合に増大した（高）リスクを示すことができる。
【００４４】
本発明の他の視点によれば、処置を必要とする対象者の中で炎症状態を処置しない対象者を選択する方法であって、該方法は、対象者にプロテインＣ又はプロテインＣ様化合物を選択的に投与しないことを含み、対象者は、以下の部位：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位に非応答遺伝子型を有すると決定されることを特徴とする方法が提供される。
【００４５】
該方法は、rs2069912、又はそれと連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位で対象者の遺伝子型を決定することをさらに含むことができる。炎症状態は、SIRS；敗血症；重症敗血症及び敗血症性ショックから選択することができる。炎症状態は、重症敗血症があり得る。プロテインＣ又はプロテインＣ様化合物は、ドロトレコギン  アルファ(活性型)があり得る。対象者の非応答遺伝子型は、rs7242及びrs2069912について決定することができる。対象者の非応答遺伝子型は、以下のIRGs又はIRGCs、すなわち、rs7242 GG；rs2070682 CC；rs11178 CC；rs2227706 AA；rs2227684AA；rs7242 GG/rs2069912 TT；rs2070682 CC/rs2069912 TT；rs11178 CC/rs2069912 TT；rs2227706 AA/rs2069912 TT；rs2227684 AA/rs2069912 TTから選択することができる。該方法は、対象者リスクの評価として、対象者のアパッチ２スコアを決定することをさらに含むことができる。対象者のアパッチ２スコアは、２５以上である場合に増大した（高）リスクを示すことができる。
【００４６】
本発明の他の視点によれば、炎症状態の処置におけるプロテインＣ又はプロテインＣ様化合物の使用であって、該使用は、対象者に投与することを含み、対象者は、以下の部位：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位に応答改善遺伝子型を有すると決定されることを特徴とする使用が提供される。
【００４７】
本発明の他の視点によれば、炎症状態の処置のための薬剤の製造におけるプロテインＣ又はプロテインＣ様化合物の使用であって、処置される対象者は、以下の部位：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位に応答改善遺伝子型を有すると決定されることを特徴とする使用が提供される。
【００４８】
該方法は、rs2069912、又はそれと連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位で対象者の遺伝子型を決定することをさらに含むことができる。炎症状態は、SIRS；敗血症；重症敗血症及び敗血症性ショックから選択することができる。炎症状態は、重症敗血症があり得る。プロテインＣ又はプロテインＣ様化合物は、ドロトレコギン  アルファ(活性型)があり得る。対象者の応答改善遺伝子型は、rs7242及びrs2069912について決定することができる。対象者のIRG（１以上)、IRGC（１以上)又はMRGC（１以上)は、以下、すなわち、rs7242 GT；rs7242 TT；rs2070682 CT；rs2070682 TT；rs11178 CT；rs11178 TT；rs2227706 AG；rs2227706 GG；rs2227684AG；rs2227684 GG；rs7242 GT/rs2069912 CC；rs7242 GT/rs2069912 CT；rs7242 GT/rs2069912 TT；rs7242 GG/rs2069912 CC；rs7242 TT/rs2069912 TT；rs7242 GG/rs2069912 CT；rs7242 TT/rs2069912 CT；rs7242 TT/rs2069912 CC；rs2070682 CT/rs2069912 CC；rs2070682 CT/rs2069912 CT；rs2070682 CT/rs2069912 TT；rs2070682 CC/rs2069912 CC；rs2070682 CC/rs2069912 CT；rs2070682 TT/rs2069912 TT；rs2070682 TT/rs2069912 CT；rs2070682 TT/rs2069912 CC；rs11178 CT/rs2069912 CC；rs11178 CT/rs2069912 CT；rs11178 CT/rs2069912 TT；rs11178 CC/rs2069912 CC；rs11178 CC/rs2069912 CT；rs11178 TT/rs2069912 TT；rs11178 TT/rs2069912 CT；rs11178 TT/rs2069912 CC；rs2227706 AG/rs2069912 CC；rs2227706 AG/rs2069912 CT；rs2227706 AG/rs2069912 TT；rs2227706 AA/rs2069912 CC；rs2227706 AA/rs2069912 CT；rs2227706 GG/rs2069912 TT；rs2227706 GG/rs2069912 CT；rs2227706 GG/rs2069912 CC；rs2227684 AG/rs2069912 CC；rs2227684 AG/rs2069912 CT；rs2227684 AG/rs2069912 TT；rs2227684 AA/rs2069912 CC；rs2227684 GG/rs2069912 TT；rs2227684 AA/rs2069912 CT；rs2227684 GG/rs2069912 CTおよびrs2227684 GG/rs2069912 CC、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択するから選択することができる。該方法は、対象者リスクの評価として、対象者のアパッチ２スコアを決定することをさらに含むことができる。対象者のアパッチ２スコアは、２５以上である場合に増大した（高）リスクを示すことができる。.
【００４９】
本発明の他の視点によれば、適格な対象者における炎症状態を処置する方法であって、適格な対象者に対して抗炎症剤又は抗凝固剤を投与することを含むことを特徴とする方法が提供される。適格な対象者は、一つ以上の多型部位を有する対象者であり、前記遺伝子型は、炎症状態から回復する対象者の能力を示し、多型部位（１以上)は、以下、すなわち、rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706及びrs2227684の一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択することができる。該方法は、a) rs2069912、又はそれと連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位で前記対象者の遺伝子型を決定すること、b) 投与する抗炎症剤又は抗凝固剤を、活性型プロテインＣ(例えば、XIGRIS（登録商標）-ドロトレコギンアルファ-ヒト活性型プロテインＣ組み換え体(Eli Lilly社))、プロテインＳ又はプロテインＳ様薬剤；組織因子経路阻害剤（TFPI）又は組織因子（TF）に対するモノクローナル抗体のような活性化第Ｘ因子阻害剤（例えば、TIFACOGINTM（登録商標）−アルファ（Chiron社）及び同様のもの）；又はセリンプロテアーゼ阻害剤 (例えば、アンチトロンビンIII)；血小板活性化因子ヒドロラーゼ；PAF-AH 酵素類似体；組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)；ヘパリン；あるいはトロンボモジュリン；もしくはヒトトロンボモジュリン組み換え体（トロンボモジュリンの種々の誘導体（ないしは類縁体）及び形式（可溶性トロンボモジュリン(例えば、SOLULINTM（登録商標）)のような）を含む）の中から選択することをさらに含むことができる。当該技術分野の当業者は、これら及び他の処置オプションの投与量及び投与方法に精通している。対象者の適格性を決定するために、SERPINE1シーケンスにおける多型の有無（なお、PROCシーケンスにおける多型の有無をさらに含むことができる）は、本願明細書に記載のように決定することができる。
【００５０】
活性型プロテインＣ(例えば、XIGRIS（登録商標）ドロトレコギンアルファ-ヒト活性型プロテインＣ組み換え体(Eli Lilly社))、プロテインＳ又はプロテインＳ様薬剤；組織因子経路阻害剤（TFPI）又は組織因子（TF）に対するモノクローナル抗体のような活性化第Ｘ因子阻害剤（例えば、TIFACOGINTM（登録商標）−アルファ（Chiron社）及び同様のもの）；又はセリンプロテアーゼ阻害剤 (例えば、アンチトロンビンIII)；血小板活性化因子ヒドロラーゼ；PAF-AH 酵素類似体；組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)；ヘパリン；トロンボモジュリン；ヒトトロンボモジュリン組み換え体（トロンボモジュリンの種々の誘導体（ないしは類縁体）及び形式（可溶性トロンボモジュリン(例えば、 SOLULINTM（登録商標）)のような）を含む）、又は他の抗炎症、若しくは抗凝固治療剤は、SERPINE1に一つ以上の多型を有する（炎症状態からの回復の低い可能性に関連するPROCシーケンスにおける多型の有無をさらに含むことができる）対象者の炎症状態の治療処置のための薬剤の製造に有用であり得る。さらに、これらの治療剤は、SERPINE1に一つ以上の多型を有する（炎症状態からの回復の減少した（低い）可能性に関連するPROCシーケンスにおける多型の有無をさらに含むことができる）対象者の敗血症の処置又は予防のための使用準備済薬剤状態（ready-to-use drug form）の抗敗血症剤の調製に有用であり得る。
【００５１】
応答改善遺伝子型は、以下：rs7242 GT；rs7242 TT；rs2070682 CT；rs2070682 TT；rs11178 CT；rs11178 TT；rs2227706 AG；rs2227706 GG；rs2227684AG及びrs2227684 GGの一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択することができる。応答改善遺伝子型は、代わりに、以下の組合せ：rs7242 GT/rs2069912 CC； rs7242 GT/rs2069912 CT； rs7242 TT/rs2069912 CT； rs7242 TT/rs2069912 CC； rs2070682 CT/rs2069912 CC； rs2070682 CT/rs2069912 CT； rs2070682 TT/rs2069912 CT； rs2070682 TT/rs2069912 CC； rs11178 CT/rs2069912 CC； rs11178 CT/rs2069912 CT； rs11178 TT/rs2069912 CT； rs11178 TT/rs2069912 CC； rs2227706 AG/rs2069912 CC； rs2227706 AG/rs2069912 CT； rs2227706 GG/rs2069912 CT； rs2227706 GG/rs2069912 CC； rs2227684 AG/rs2069912 CC； rs2227684 AG/rs2069912 CT； rs2227684 GG/rs2069912 CT及びrs2227684 GG/rs2069912 CCの一つ以上、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択することができる。それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位は、表１Ｂにリストされる多型部位の一つ以上から選択することができる。
【００５２】
重大逆作用減少遺伝子型（１以上)又はその組合せ（１以上)は、以下:rs2069912 CT；rs2069912 CC；rs7242 GT；rs7242 TT；rs2070682 CT；rs2070682 TT；rs11178 CT；rs11178 TT；rs2227706 AG；rs2227706 GG；rs2227684AG；rs2227684 GG；rs7242 GT/rs2069912 CC；rs7242 GT/rs2069912 CT；rs7242 GT/rs2069912 TT；rs7242 GG/rs2069912 CC；rs7242 TT/rs2069912 TT；rs7242 TT/rs2069912 CT；rs7242 TT/rs2069912 CC；rs7242 GG/rs2069912 CT；rs2070682 CT/rs2069912 CC；rs2070682 CT/rs2069912 CT；rs2070682 CT/rs2069912 TT；rs2070682 CC/rs2069912 CC；rs2070682 TT/rs2069912 TT；rs2070682 TT/rs2069912 CT；rs2070682 TT/rs2069912 CC；rs2070682 CC/rs2069912 CT；rs11178 CT/rs2069912 CC；rs11178 CT/rs2069912 CT；rs11178 CT/rs2069912 TT；rs11178 CC/rs2069912 CC；rs11178 TT/rs2069912 TT；rs11178 TT/rs2069912 CT；rs11178 TT/rs2069912 CC；rs11178 CC/rs2069912 CT；rs2227706 AG/rs2069912 CC；rs2227706 AG/rs2069912 CT；rs2227706 AG/rs2069912 TT；rs2227706 AA/rs2069912 CC；rs2227706 GG/rs2069912 TT；rs2227706 GG/rs2069912 CT；rs2227706 GG/rs2069912 CC；rs2227706 AA/rs2069912 CT；rs2227684 AG/rs2069912 CC；rs2227684 AG/rs2069912 CT；rs2227684 AG/rs2069912 TT；rs2227684 AA/rs2069912 CC；rs2227684 GG/rs2069912 TT；rs2227684 GG/rs2069912 CT；rs2227684 GG/rs2069912 CC及びrs2227684 AA/rs2069912 CTの一つ以上又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択することができる。
【００５３】
前記「それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位」は、表１Ｂにリストされる多型部位の一つ以上から選択することができる。遺伝子型は、以下の技術：制限断片長解析；シーケンシング；マイクロ‐シーケンシングアッセイ；ハイブリダイゼーション；インベーダーアッセイ；ジーンチップハイブリダイゼーションアッセイ；オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ；ライゲーションローリングサークル増幅；５´ヌクレアーゼアッセイ；ポリメラーゼプルーフリーディング方法；対立遺伝子特異的ＰＣＲ；マトリックス支援レーザー脱離イオン化法（飛行時間型）（MALDI-TOF）質量分析法；リガーゼ連鎖反応アッセイ；酵素増幅型電気的形質導入；一塩基対伸長アッセイ及び配列データを読むことの一つ以上を使用して決定することができる。
【００５４】
対象者は、炎症状態を重篤に罹患している［対象者］であり得る。炎症状態は、敗血症（sepsisないしはsepticemia）、肺炎、敗血症（性）ショック、全身性炎症反応症候群 (systemic inflammatory response syndrome：SIRS)、急性呼吸窮迫症候群 (acute respiratory distress syndrome：ARDS)、急性肺損傷（ないしは、急性肺障害：acute lung injury）、嚥下性肺臓炎、感染症、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷による炎症、外科手術による炎症、慢性炎症疾患、虚血、器官（臓器）又は組織の虚血−再灌流障害、病気による組織ダメージ、化学療法又は放射線療法による組織ダメージ、そして摂食、吸入、注入（infused）、注射及び送達（delivered）物質に対する応答、糸球体腎炎、腸の感染症、易感染症（opportunistic infection）、そして大手術又は透析を行う対象者の、免疫無防備状態の対象者、免疫抑制剤を使用中の対象者、HIV/AIDSを有する対象者、心内膜炎の疑いがある対象者、発熱がある対象者、原因不明の発熱がある対象者、嚢胞性線維症の対象者、真性糖尿病（diabetes mellitus）の対象者、慢性腎不全の対象者、急性腎不全の対象者、乏尿、急性腎機能不全の対象者、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死(acute tubular necrosis：ATN)、気管支拡張症の対象者、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫又は喘息の対象者、発熱性好中球減少症の対象者、髄膜炎の対象者、化膿性関節炎の対象者、尿路感染症の対象者、壊死性筋膜炎の対象者、他のA群連鎖球菌感染症の疑いがある対象者、脾摘出術を受けたことがある対象者、再発性の腸球菌感染症若しくはその疑いがある対象者、感染症のリスクが高い他の医療及び手術状態、グラム陽性菌性の敗血症、グラム陰性菌性の敗血症、培養陰性（culture negative）の敗血症、真菌性の敗血症（fungal sepsis）、髄膜炎菌血症、ポストポンプ症候群（post-pump syndrome）、心臓気絶症候群（cardiac stun syndrome）、心筋梗塞、脳卒中（ないしは発作：stroke）、鬱血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌O157:H7、マラリア、ガス壊疽（gas gangrene）、トキシックショック症候群、子癇前症、子癇、ヘルプ症候群（HELLP syndrome）、結核（結核菌）（mycobacterial tuberculosis）、ニューモシスチス・カリニ肺炎、リーシュマニア症、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、デング出血熱、骨盤内炎症性疾患、レジオネラ［症］（Legionella）、ライム病、A型インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス［症］（Epstein-Barr virus）、脳炎、関節リウマチを含む炎症性症及び自己免疫［病］、骨関節炎、進行性全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、サルコイドーシス、過敏性肺炎、全身性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、心臓、肝臓、肺、腎臓、骨髄を含む移植手術、移植片対宿主病、移植拒絶反応、鎌状赤血球貧血、ネフローゼ症候群、OKT3などの薬剤の毒性、サイトカイン療法、肝硬変、播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation：DIC）、心原性ショック（cardiogenic shock）及び急性腎障害を含む群から選択することができる。炎症状態は、SIRS；重症敗血症；敗血症及び敗血症性ショックから選択することができる。炎症状態は、重症敗血症であり得る。
【００５５】
抗炎症剤又は抗凝固剤は、プロテインＣ又はプロテインＣ様化合物であり得る。プロテインＣ又はプロテインＣ様化合物は、ドロトレコギン  アルファ(活性型)であり得る。
【００５６】
本発明の更なる視点によれば、ヒトのターゲットシーケンスに含まれるシーケンス、ターゲットシーケンスの相補的なシーケンス又はターゲットシーケンスのRNA等（RNA equivalent）に特異的にハイブリダイズする約１０から約４００ヌクレオチドの二つ以上のオリゴヌクレオチド、その類似体（例えば、ロックド核酸（locked nucleic acids）又はペプチド核酸であって、オリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、以下の多型部位：rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；rs2227684及びrs2069912、又はそれ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位から選択されるターゲットシーケンスにおける二つ以上の応答改善遺伝子型の有無を決定することができることを特徴とするオリゴヌクレオチド、その類似体又はペプチド核酸が提供される。
【００５７】
本発明の更なる視点によれば、下記の（ａ）〜（ｖｖ）からなる群から選択することができる二つ以上のオリゴヌクレオチド又はペプチドが提供される。すなわち、
(a) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にGを有する配列番号１を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にTを有する配列番号１を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(b) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にTを有する配列番号１を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にGを有する配列番号１を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(c) 高ストリンジェンシー条件下で位置201にCを有する配列番号２を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置201にTを有する配列番号２を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(d) 高ストリンジェンシー条件下で位置201にTを有する配列番号２を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置201にCを有する配列番号２を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(e) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にCを有する配列番号３を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にTを有する配列番号３を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(f) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にTを有する配列番号３を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にCを有する配列番号３を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(g) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にGを有する配列番号４を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にCを有する配列番号４を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(h) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にCを有する配列番号４を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にGを有する配列番号４を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(i) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にCを有する配列番号５を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にTを有する配列番号５を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(j) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にTを有する配列番号５を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にCを有する配列番号５を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(k) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にCを有する配列番号６を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にTを有する配列番号６を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(l) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にTを有する配列番号６を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にCを有する配列番号６を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(m) 高ストリンジェンシー条件下で位置468にGを有する配列番号７を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置468にAを有する配列番号７を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(n) 高ストリンジェンシー条件下で位置468にAを有する配列番号７を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置468にGを有する配列番号７を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(o) 高ストリンジェンシー条件下で位置709にCを有する配列番号８を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置709にTを有する配列番号８を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(p) 高ストリンジェンシー条件下で位置709にTを有する配列番号８を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置709にCを有する配列番号８を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(q) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にGを有する配列番号９を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にAを有する配列番号９を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(r) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にAを有する配列番号９を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にGを有する配列番号９を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(s) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にAを有する配列番号１０を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にGを有する配列番号１０を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(t) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にGを有する配列番号１０を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にAを有する配列番号１０を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(u) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にTを有する配列番号１１を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にCを有する配列番号１１を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(v) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にCを有する配列番号１１を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にTを有する配列番号１１を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(w) 高ストリンジェンシー条件下で位置256にCを有する配列番号１２を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置256にTを有する配列番号１２を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(x) 高ストリンジェンシー条件下で位置256にTを有する配列番号１２を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置256にCを有する配列番号１２を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(y) 高ストリンジェンシー条件下で位置201にGを有する配列番号１３を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置201にAを有する配列番号１３を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(z) 高ストリンジェンシー条件下で位置201にAを有する配列番号１３を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置201にGを有する配列番号１３を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(aa) 高ストリンジェンシー条件下で位置201にGを有する配列番号１４を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置201にCを有する配列番号１４を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(bb) 高ストリンジェンシー条件下で位置201にCを有する配列番号１４を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置201にGを有する配列番号１４を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(cc) 高ストリンジェンシー条件下で位置501にCを有する配列番号１５を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置501にTを有する配列番号１５を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(dd) 高ストリンジェンシー条件下で位置501にTを有する配列番号１５を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置501にCを有する配列番号１５を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(ee) 高ストリンジェンシー条件下で位置201にCを有する配列番号１６を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置201にTを有する配列番号１６を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(ff) 高ストリンジェンシー条件下で位置201にTを有する配列番号１６を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置201にCを有する配列番号１６を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(gg) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にGを有する配列番号１７を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にAを有する配列番号１７を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(hh) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にAを有する配列番号１７を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にGを有する配列番号１７を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(ii) 高ストリンジェンシー条件下で位置980にGを有する配列番号１８を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置980にTを有する配列番号１８を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(jj) 高ストリンジェンシー条件下で位置980にTを有する配列番号１８を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置980にGを有する配列番号１８を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(kk) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にCを有する配列番号１９を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にGを有する配列番号１９を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(ll) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にGを有する配列番号１９を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にCを有する配列番号１９を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(mm) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にGを有する配列番号２０を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にAを有する配列番号２０を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(nn) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にAを有する配列番号２０を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にGを有する配列番号２０を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(oo) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にAを有する配列番号２１を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にGを有する配列番号２１を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(pp) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にGを有する配列番号２１を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にAを有する配列番号２１を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(qq) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にAを有する配列番号２２を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にGを有する配列番号２２を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(rr) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にGを有する配列番号２２を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にAを有する配列番号２２を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(ss) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にCを有する配列番号２３を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にTを有する配列番号２３を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(tt) 高ストリンジェンシー条件下で位置301にTを有する配列番号２３を含む核酸分子にハイブリダイズするが、位置301にCを有する配列番号２３を含む核酸分子にハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
(uu) 高ストリンジェンシー条件下で表１Ｄにリストされる多型から選択される所与の多型の第一の対立遺伝子を含む核酸分子にハイブリダイズすることができるが、高ストリンジェンシー条件下で表１Ｄにリストされる多型から選択される所与の多型の第二の対立遺伝子を含む核酸分子にハイブリダイズすることができないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；及び
(vv) 高ストリンジェンシー条件下で表１Ｄにリストされる多型から選択される所与の多型の第二の対立遺伝子を含む核酸分子にハイブリダイズすることができるが、高ストリンジェンシー条件下で表１Ｄにリストされる多型から選択される所与の多型の第一の対立遺伝子を含む核酸分子にハイブリダイズすることができないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸、が提供される。
【００５８】
本発明の更なる視点によれば、固体支持体に付加されたオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸のアレイであって、該アレイは、本願明細書に定義の二つ以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸を含むことを特徴とするアレイが提供される。
【００５９】
本発明の更なる視点によれば、二つ以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸のアドレッサブル・コレクション（adressable collection）を含む化合物であって、二つ以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、配列番号:1〜23に定義の核酸分子、もしくはその相補鎖、断片、変異体（ないしはバリアント）または類似体の二つ以上を本質的に含むことを特徴とする化合物が提供される。
【００６０】
オリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、以下：検出可能な標識；クェンチャ（ないしは消失剤：quencher）；モビリティモディファイヤー（mobility modifier）；ターゲットシーケンスの５´若しくは３´に位置するか、又はターゲットシーケンスの５´および３´に位置する、連続ないし隣接する（contiguous）非ターゲットシーケンスの一つ以上をさらに含むことができる。
【００６１】
それ（ら）と連鎖不平衡にある一つ以上の多型部位は、表１Ｂにリストされる多型部位の一つ以上から選択することができる。
【００６２】
オリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、以下：検出可能な標識；クェンチャ（ないしは消失剤）；モビリティモディファイヤー；ターゲットシーケンスの５´若しくは３´に位置するか、又はターゲットシーケンスの５´および３´に位置する、連続ないし隣接する（contiguous）非ターゲットシーケンスの一つ以上をさらに含むことができる。オリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、約１０から約４００ヌクレオチドであっても良いし、約１５から約３００ヌクレオチドであっても良い。オリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、約２０から約２００ヌクレオチドであっても良いし、約２５から約１００ヌクレオチドであっても良い。オリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、約２０から約８０ヌクレオチドであっても良いし、約２５から約５０ヌクレオチドであっても良い。
【００６３】
本願明細書に定義のものとして、オリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；アレイ；オリゴヌクレオチド又はペプチド核酸のアドレッサブル・コレクション及び複数のデジタルコード遺伝子型相関性を含むコンピュータ読み出し可能媒体（a computer readable medium comprising a plurality of digitally encoded genotype correlations）が提供される。二つ以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸があり得る。あるいは、三つ以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸、四つ以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸、五つ以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸、六つ以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸、七つ以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸、八つ以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸、九つ以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸、又は十以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸があり得る。
【００６４】
シーケンスのバリエーションは、２Ｋｂ以上のmRNAシーケンス特徴（mRNA sequence feature）にマップされれば、遺伝子に割り当てる（assigned）ことができる。特に、そのようなシーケンスは、SERPINE1又はPROC遺伝子から、そして隣接する遺伝子（複数）の中（LDが強力な部位（ないしは領域））に、多キロベース(kb)に［わたって］伸長することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１．１．１】図1.1.1は、PROWESS研究（ないしはスタディ：study）におけるXIGRIS（登録商標）処置並びに偽薬（ないしは、プラセボ）処置対象者（全対象者）のSERPIN1 rs7242遺伝子型による生存［率］（N生存／N全体）の平均値のプロット（plot）を示す。
【図１．１．２ａ】図1.1.2aは、PROWESS研究におけるXIGRIS（登録商標）処置並びに偽薬処置対象者（アパッチ２≧２５の全対象者）のSERPIN1 rs7242遺伝子型による生存［率］（N生存／N全体）の平均値のプロットを示す。
【図１．１．２ｂ】図1.1.2bは、PROWESS研究における偽薬処置対象者（アパッチ２≧２５の全対象者）のrs7242遺伝子型によるPAI-1レベル（平均値及び９５％信頼区間）のプロットを示す。
【図１．１．２ｃ】図1.1.2cは、PROWESS研究におけるXIGRIS（登録商標）処置対象者（アパッチ２≧２５の全対象者）のrs7242遺伝子型によるPAI-1レベル（平均値及び９５％信頼区間）のプロットを示す。
【図１．１．２ｄ】図1.1.2dは、PROWESS研究における偽薬処置対象者（アパッチ２≧２５の全対象者）のrs7242遺伝子型によるPCレベル（平均値及び９５％信頼区間）のプロットを示す。
【図１．１．２ｅ】図1.1.2eは、PROWESS研究におけるXIGRIS（登録商標）処置対象者（アパッチ２≧２５の全対象者）のrs7242遺伝子型によるPCレベル（平均値及び９５％信頼区間）のプロットを示す。
【図１．２．１】図1.2.1は、SPH重症敗血症集団（cohort）におけるXIGRIS（登録商標）処置並びにコントロール対象者のSERPIN1 rs7242遺伝子型による生存［率］（N生存／N全体）の平均値のプロットを示す。
【図１．２．２】図1.2.2は、SPH重症敗血症集団におけるXIGRIS（登録商標）処置並びにコントロール対象者のSERPIN1 rs2070682遺伝子型による生存［率］（N生存／N全体）の平均値のプロットを示す。
【図２．１．１】図2.1.1は、PROWESS研究におけるXIGRIS（登録商標）処置並びに偽薬処置対象者（全対象者）のSERPINE1 rs2227684遺伝子型による生存［率］（N生存／N全体）の平均値のプロットを示す。
【図２．２．１】図2.2.1は、PROWESS研究におけるXIGRIS（登録商標）処置並びに偽薬処置対象者（全対象者）のSERPINE1 rs11178遺伝子型による生存［率］（N生存／N全体）の平均値のプロットを示す。
【図２．３．１】図2.3.1は、PROWESS研究におけるXIGRIS（登録商標）処置並びに偽薬処置対象者（全対象者）のSERPINE1 rs2227706遺伝子型による生存［率］（N生存／N全体）の平均値のプロットを示す。
【図３．１．１】図3.1.1は、PROWESS研究における偽薬処置対象者（アパッチ２≧２５の全対象者）のrs7242/rs2069912を組合せた遺伝子型によるPAI-1レベル（平均値）のプロットを示す。
【図３．１．２】図3.1.2は、PROWESS研究におけるXIGRIS（登録商標）処置対象者（アパッチ２≧２５の全対象者）のrs7242/rs2069912を組合せた遺伝子型によるPAI-1レベル（平均値）のプロットを示す。
【図３．１．３】図3.1.3は、SPH集団における対応コントロール及びXIGRIS（登録商標）処置対象者のrs7242/rs2069912を組み合わせた遺伝子型による死亡率のプロットを示す。棒内の数は群における対象者数を表す。
【図３．１．４】図3.1.4は、PROWESS集団の研究におけるアパッチ２≧２５の偽薬並びにXIGRIS（登録商標）処置対象者のrs7242/rs2069912を組み合わせた遺伝子型による死亡率のプロットを示す。棒内の数は群における対象者数を表す。
【図４．３．３】図4.3.2[sic. 4.3.3]は、パネル（A）[sic. (C)]において、１から５日目にわたるPAI-1/PROCのタンパク質割合の平均値のプロットを示し、パネル（B）[sic. (A)]において、２８日目の死亡率のプロットを示し、そして、パネル（C）[sic. (B)]において、重大な逆作用の分布のプロットを示し、全図は、rs7242/rs2069912を組み合わせた遺伝子型による図であり、PROWESS研究における偽薬処置（左）及びXIGRIS（登録商標）処置（右）対象者（アパッチ２≧２５の全対象者）についての図である。エラーバーは、標準誤差を表す。
【好適な実施の形態】
【００６６】
（詳細な記載）
１．定義
以下の記載では、多数の用語が広範囲に使用され、下記の定義は発明の理解を容易にするために提供される。
【００６７】
「遺伝物質」は任意の核酸を含み、一本若しくは二本鎖型のいずれかのデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドポリマーであり得る。
【００６８】
「プリン」は融合したピリミジンとイミダゾール環を含んでいる複素環式有機化合物であり、プリン塩基、アデニン(A)及びグアニン（G）のための親合成物（parent compound）として作用する。「ヌクレオチド」は通常、ペントース、通常リボースまたはデオキシリボースに共有結合するプリン(R)又はピリミジン（Y）塩基（ないしはベース）であり、そこで、糖は一つ以上のリン酸基を有する。核酸は、通常、3′-5′リン酸ジエステル結合ないしリンケージ（linkage）で結合されるヌクレオチドのポリマーである。本願明細書で用いられるように、「プリン」は、プリン塩基、A及びGを指すように使用され、より広義には、ポリヌクレオチド鎖の構成要素としてのヌクレオチドモノマー、デオキシアデノシン-5′-リン酸塩及びデオキシグアノシン-5′-リン酸塩を含むように用いられる。
【００６９】
「ピリミジン」は、ヌクレオチド塩基、シトシン(C)、チミン（T）及びウラシル（U）を形成する、単環の有機塩基である。本願明細書で用いられるように、「ピリミジン」はピリミジン塩基、C、T及びUを指すように用いられ、より広義には、プリンヌクレオチドと伴うポリヌクレオチド鎖の構成要素であるピリミジンヌクレオチドモノマーを含むように用いられる。
【００７０】
シンボルＭによって表されるヌクレオチドは、Ａ又はＣのいずれかであって、シンボルＷによって表されるヌクレオチドは、Ｔ／Ｕ又はＡのいずれかであって、シンボルＹによって表されるヌクレオチドは、Ｃ又はＴ／Ｕのいずれかであって、シンボルＳによって表されるヌクレオチドは、Ｇ又はＣのいずれかであり、シンボルＲによって表されるヌクレオチドは、Ｇ又はＡのいずれかであって、及びシンボルＫによって表されるヌクレオチドは、Ｇ又はＴ／Ｕのいずれかであってよい。同様に、シンボルＶによって表されるヌクレオチドはＡ、Ｇ又はＣのいずれかであって、一方、シンボルＤによって表されるヌクレオチドがＡ、Ｇ又はＴのいずれかであって、一方、シンボルＢによって表されるヌクレオチドはＧ、Ｃ又はＴのいずれかであって、及び、シンボルＨによって表されるヌクレオチドはＡ、Ｃ又はＴのいずれかであってよい。
【００７１】
本願明細書で用いられる「多型部位（ないし多型性部位）（polymorphic site, polymorphism site）」又は「多型（polymorphism）」又は「一塩基多型部位（single nucleotide polymorphism site）」（SNP部位）又は「一塩基多型（single nucleotide polymorphism）」（SNP）は、相違が起こる所与の配列ないしシーケンス内の遺伝子座（locus）又は位置（position）である。「多型」とは、母集団（population）内における遺伝子又は遺伝子（対立遺伝子）内の位置の２以上の形態の出現であって、そのもっとも稀少な形態の存在が突然変異だけでは説明することができない頻度での形態の出現である。その意味する所は、多型性対立遺伝子は宿主ないしホストに何らかの選択性利点を付与することと考えられる。好ましい多型部位は少なくとも2つの対立遺伝子を有し、各々が、選択集団の1%を超える、より好ましくは10%又は20%を超える頻度で発生する。多型部位は、核酸配列内の既知の位置にあっても、又は本願明細書に記載の方法を用いて存在が決定されてもよい。多型は、遺伝子のコード領域及び非コード領域（例えば、プロモーター、イントロン、又は翻訳されていない領域）の両方で生じうる。多型は一塩基サイト（SNPｓ）で生じてよく、又は、本願明細書に記載されるように、挿入若しくは欠失（ないしは、削除）を含んでよい。
【００７２】
本願明細書で用いられる「リスク遺伝子型（risk genotype）」又は「リスク対立遺伝子(risk allele)」は、炎症状態又は悪い結果を有するリスクが増加した（高い）状態（increased risk of having a poor outcome）からの回復の低下した蓋然性（可能性）を示す、本願明細書に記載のSERPINE1及びPROC遺伝子配列内の一つ以上の多型部位での対立遺伝子変異体（ないしバリアント）（allelic variant）（遺伝子型）を意味する。リスク対立遺伝子の少なくとも1つのコピーが存在する限り、リスク遺伝子型は半数体遺伝子型若しくは二倍体遺伝子型のいずれかにおいて決定されてよい。リスク遺伝子型は、炎症状態から回復しないリスクが高い徴候であり得る。たとえ炎症状態から回復しない対象者のリスクが増大し得る程度が、本願明細書に示されるように、対象者がヘテロ接合体よりむしろホモ接合体であるかどうかに依存しているとしても、リスク対立遺伝子の1つのコピー（ヘテロ接合体）又は２つのコピー（ホモ接合体）を有する対象者は「リスク遺伝子型」を有することが考慮される。
【００７３】
本願明細書で用いられる「低リスク遺伝子型（decreased risk genotype）」は、炎症状態又は悪い結果を有するリスクが高い状態からの回復の可能性が高まったことを示す、本願明細書に記載のSERPINE1及びPROC遺伝子配列内の一つ以上の多型部位での対立遺伝子変異体（遺伝子型）を意味する。リスク対立遺伝子の少なくとも1つのコピーが存在する限り、低リスク遺伝子型は半数体遺伝子型若しくは二倍体遺伝子型のいずれかにおいて決定されてよい。低リスク遺伝子型は、炎症状態から回復する可能性が高まった徴候であり得る。本願明細書に記載のように、低リスク対立遺伝子の２つのコピー（ホモ接合体）を有する対象者は、「低リスク遺伝子型」（例えば、rs7242 GG）を有することが考慮される。
【００７４】
本願明細書に用いられるような「応答改善遺伝子型」（improved response genotype：IRG）又は応答改善多型変異体の逆応答減少遺伝子型（improved response polymorphic variant reduced adverse response genotype）は、抗炎症剤若しくは抗凝固剤での処置に応じた対象者の生存の可能性の上昇、若しくは、生存予後の改善の予測として、本願明細書に記載のセルピンペプチダーゼ阻害剤クレイドEメンバー1（serpin peptidase inhibitor, clade E, member 1：SERPINE1）及びプロテインＣ（PROC）の一若しくは両方からの一以上の多型部位、又は、それ（ら）と連鎖不平衡の多型部位での対立遺伝子変異（体）若しくは遺伝子型、あるいは、本願明細書に記載の抗炎症剤若しくは抗凝固剤での処置に応じた重大な逆作用若しくは逆作用(adverse events)の低減を意味する。
【００７５】
本願明細書に用いられるような「非応答遺伝子型」（non-response genotype：NRG）、又は非応答多型の変形、又は逆応答(adverse response)遺伝子型は、抗炎症剤若しくは抗凝固剤での処置に応じた対象者の生存の可能性の低下、若しくは、生存予後の悪化の予測として本願明細書に記載のセルピンペプチダーゼ阻害剤クレイドEメンバー1（SERPINE1）及びプロテインＣ（PROC）の一若しくは両方からの一以上の多型部位、又は、それ（ら）と連鎖不平衡の多型部位での対立遺伝子変異（体）又は遺伝子型、あるいは、本願明細書に記載の抗炎症剤若しくは抗凝固剤での処置に応じた重大な逆作用若しくは逆作用の増大を意味する。
【００７６】
本願明細書で用いられる「応答改善遺伝子型の組合せ（Improved Response Genotype Combination）」（IRGC）は、本願明細書に記載のように、SERPINE1及びPROCから選択される一以上の多型部位、又はそれらと連鎖不平衡（linkage disequilibrium）の多型部位での対立遺伝子変異体又は遺伝子型を意味し、遺伝子型の組合せ（１以上)は、対象者が、抗炎症剤若しくは抗凝固剤での処置に応じた生存の可能性の上昇、若しくは、生存予後の改善、あるいは、本願明細書に記載の抗炎症剤若しくは抗凝固剤での処置に応じた重大な逆作用若しくは逆作用の減少を有することを示す。IRGCは、以下：rs7242 GT/rs2069912 CC;rs7242 GT/rs2069912 CT;rs7242 TT/rs2069912 CC;rs7242 TT/rs2069912 CT;rs2070682 CT/rs2069912 CC;rs2070682 CT/rs2069912 CT;rs2070682 TT/rs2069912 CC;rs2070682 TT/rs2069912 CT;rs11178 CT/rs2069912 CC;rs11178 CT/rs2069912 CT;rs11178 TT/rs2069912 CC;rs11178 TT/rs2069912 CT;rs2227706 AG/rs2069912 CC;rs2227706 GG/rs2069912 CT;rs2227706 AG/rs2069912 CT;rs2227706 GG/rs2069912 CC;rs2227684 AG/rs2069912 CC;rs2227684 GG/rs2069912 CT;rs2227684 AG/rs2069912 CT;rs2227684 GG/rs2069912 CCの一つ以上、又は、それ（ら）と連鎖不平衡の一つ以上の多型部位から選択されてよい。
【００７７】
本願明細書で用いられる「非応答遺伝子型の組合せ（Non Response Genotype Combination）」（NRGC）は、本願明細書に記載のように、SERPINE1及びPROCの一又は両方から（選択される）一以上の多型部位又はそれ（ら）と連鎖不平衡（linkage disequilibrium）の多型部位での対立遺伝子変異体又は遺伝子型を意味し、遺伝子型の組合せ（１以上)は、対象者が、抗炎症剤若しくは抗凝固剤での処置に対して無反応者であること、或いは、本願明細書に記載の抗炎症剤若しくは抗凝固剤での処置に応じた重大な逆作用若しくは逆作用の増大（を有すること）を示す。NRGCは、以下：rs7242 GG/rs2069912 TT;rs2070682 CC/rs2069912 TT;rs11178 CC/rs2069912 TT;rs2227706 AA/rs2069912 TT;rs2227684 AA/rs2069912 TTの一つ以上、又は、それ（ら）と連鎖不平衡の一つ以上の多型部位から選択されてよい。
【００７８】
本願明細書で用いられる「応答混合遺伝子型の組合せ（Mixed Response Genotype Combination）」（MRGC）は、本願明細書に記載のように、SERPINE1及びPROCの一又は両方から（選択される）一以上の多型部位又はそれ（ら）と連鎖不平衡（linkage disequilibrium）の多型部位での対立遺伝子変異体又は遺伝子型を意味する。MRGCは、以下：rs7242 GT/rs2069912 TT;rs7242 GG/rs2069912 CC;rs7242 GG/rs2069912 CT;rs7242 TT/rs2069912 TT;rs2070682 CT/rs2069912 TT;rs2070682 CC/rs2069912 CC;rs2070682 CC/rs2069912 CT;rs2070682 TT/rs2069912 TT;rs11178 CT/rs2069912 TT;rs11178 CC/rs2069912 CC;rs11178 CC/rs2069912 CT;rs11178 TT/rs2069912 TT;rs2227706 AG/rs2069912 TT;rs2227706 AA/rs2069912 CC;rs2227706 AA/rs2069912 CT;rs2227706 GG/rs2069912 TT;rs2227684 AG/rs2069912 TT;rs2227684 AA/rs2069912 CC;rs2227684 AA/rs2069912 CT;rs2227684 GG/rs2069912 TTの一つ以上、又は、それ（ら）と連鎖不平衡の一つ以上の多型部位から選択されてよく、生存の可能性の上昇、若しくは、生存予後の改善を表すことができる。
【００７９】
「クレイド（clade）」は、系統学的に密接に関連がある一群のハプロタイプである。例えば、ハプロタイプが系統発生の（進化的な）ツリー（tree）に表示されるならば、クレイドは同じ枝に含まれるすべてのハプロタイプを含む。
【００８０】
本願明細書に用いられるような「ハプロタイプ」は、一緒に受け継がれる傾向がある染色体上の密接に結ばれた遺伝子座（loci）の一組の対立遺伝子である。そのような対立遺伝子の組（ないしセット）は、ハプロタイプと呼ばれるパターンで生じる。したがって、或るSNP部位における特定のSNP若しくは他の多型対立遺伝子は、近くの第２のSNP部位又は他の多型部位での特定のSNP若しくは他の多型対立遺伝子としばしば関係している。こらが生ずるとき、２つのSNPs又は他の多型が、単に、無作為に関連（randomly associated、すなわち、連鎖平衡）しないので、２つのSNP又は他の多型はLDであると言われる。
【００８１】
一般的に、サンプル内の核酸の検出は、オリゴヌクレオチドがサンプル内の核酸に対する一つのヌクレオチドの不適当な組合せないしミスマッチ（mismatch）を識別するのに十分なストリンジェンシー（stringency）の条件下でアニールされる、特定の核酸ハイブリダイゼーションの技術に依存し、そして、成功裡にアニールされたオリゴヌクレオチドはその後検出される（例えば、Spiegelman, S., Scientific American, Vol. 210, p. 48 (1964)を参照）。特異性は、ハイブリダイゼーション、オリゴヌクレオチド長、塩基組成及び不適当な組合せないしミスマッチ（あるとしても）の位置のために採用される条件に依存する。本願明細書で用いられる用語「ストリンジェンシーが高い（high stringency）」ハイブリダイゼーションは、当該技術分野で知られているような比較的短いプローブでの特異性を提供する条件を意味し、分子生物学者によって日常的に実行される多数の技術の成功に依存し、ストリンジェンシーが高いＰＣＲ（high stringency PCR）、ＤＮＡシーケンシング、一本鎖の構造的な多型分析（single strand conformational polymorphism analysis）、及びin situハイブリダイゼーションなど分子生物学者によって日常的に実行される多数の技術の成功に依存する。ノーザン及びサザンハイブリダイゼーションと対照的に、これらの前述の技術は、通常比較的短いプローブ（例えば、ＰＣＲ又はシーケンシングのための通常、約１６のヌクレオチド、若しくは、より長いヌクレオチド、及びin situハイブリダイゼーションのための約４０のヌクレオチド、若しくは、より長いヌクレオチド）で実行される。これらの技術で用いられる、ストリンジェンシーが高い条件は、分子生物学の分野の当業者には十分知られており、それらの例は、例えば、Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1998で認識することができる。
【００８２】
本願明細書で用いられる「オリゴヌクレオチド」は可変的な長さの核酸であり、プローブ、プライマーとして、また、特定の核酸の検出及び／又は増幅のためのマイクロアレイ（アレイ）の製造において有用であり得る。そのようなＤＮＡ又はＲＮＡ鎖は、伸張する鎖に対して活性化されたモノマーのシーケンシャルな付加（５´−３´ないし３´−５´）によって合成されることができ、非溶解性サポートないし支持体に結合され得る。多数の方法が、例えば、アレイにおいて、以降の個々の使用のために、又は、非溶解性サポートないし支持体の一部として、オリゴヌクレオチドを合成するための当該技術分野で知られている（BERNFIELD MR. and ROTTMAN FM. J. Biol. Chem. (1967) 242(18):4134-43; SULSTON J. et al. PNAS (1968) 60(2):409-415; GILLAM S. et al. Nucleic Acid Res.(1975) 2(5):613-624; BONORA GM. et al. Nucleic Acid Res.(1990) 18(11):3155-9; LASHKARI DA. et al. Proc Nat Acad Sci (1995) 92(17):7912-5; MCGALL G. et al. PNAS (1996) 93(24):13555-60; ALBERT TJ. et al. Nucleic Acid Res.(2003) 31(7):e35; GAO X. et al. Biopolymers (2004) 73(5):579-96; 及び MOORCROFT MJ. et al. Nucleic Acid Res.(2005) 33(8):e75）。一般的に、オリゴヌクレオチドは、使用されている方法に依存する様々な条件下で、活性化及び保護化モノマーの段階的な付加を通して合成される。その後、特定の保護基は更なる伸長を考慮して除去されてよく、そして、その後、合成が一旦完成すると、全ての保護基は除去されてよく、そして、所望であれば、完全鎖の精製のために、オリゴヌクレオチドはそれらの固体支持体から除去されてよい。本願明細書で用いられるように、「オリゴヌクレオチド」はまた、当該技術分野で一般的に用いられる様々な類似体ないしアナログを含み、ロックド核酸（（locked nucleic acid）ＬＮＡ）など修飾核酸で合成されたオリゴヌクレオチド（例えば、米国特許第6,268,490号に記載）及び修飾された骨格を有するオリゴヌクレオチドをも含む。
【００８３】
本願明細書で用いられる「ペプチド核酸」（PNA）は、核酸の糖リン酸塩骨格がN-（2-アミノエチル）-グリシン骨格に変更された、修正核酸を意味する。DNA/RNAの糖リン酸塩骨格は相補鎖間で静電反発に帰着する中立条件下で負電荷を受けるが、PNAの骨格構造は電荷を本質的に備えていない。それ故、（PNAの骨格構造には）静電反発がない。従って、PNAには従来の核酸と比較して二本鎖を形成するより高い能力があり、塩基配列を認識する高い能力がある。さらにまた、PNAsは、通常、核酸より強固である。PNAsもまた、上述及び本願明細書に記載のオリゴヌクレオチドとして、アレイ及び他のハイブリダイゼーション又は他の反応で用いられてよい。
【００８４】
本願明細書で用いられる「アドレッサブル・コレクション」は、例えば、ハイブリダイゼーション技術の使用、又は、当該技術分野の当業者（ないしは、通常の知識を有する者）に既知の他の任意の検出手段によって検出可能な核酸分子若しくはペプチド核酸の組合せ（１以上)である。DNAマイクロアレイは、「アドレッサブル・コレクション」の一例と考えられる。
【００８５】
集団遺伝学で用いられるように、「連鎖」（linkage）という用語は一般的には、同一染色体上で遺伝子座が極めて近接するために、２以上の非対立遺伝子又は配列が一緒に遺伝することをいい、これにより、減数分裂後にそれらは非連鎖遺伝子で期待される50%よりも高い頻度で結びつきを維持する。しかしながら、減数分裂の間、個々の染色分体間の物理的交差は組換え（１以上)をもたらすことがありうる。一般的には「組換え」（recombination）は、大きなDNAセグメント間で発生し、それによって連続（contiguous）した一続きのDNA及び遺伝子は組換え現象（交差）に際して一緒に移動しやすい。逆に、或る染色体上で離れて存在するDNA領域は、互いに近接して存在するDNA領域よりも交差過程ではるかに分離されやすい。多型性分子マーカー（例えば、一塩基多型（SNPs））は、染色体上の位置マーカーとして減数分裂組換え現象でしばしば有用である。
【００８６】
１つの染色体上のマーカーセットのパターンは「ハプロタイプ」（haplotype）を指す。したがって、同一染色体の小セグメント上の対立遺伝子群は一緒に伝達される傾向がある。或る染色体セグメント上のハプロタイプは、組換え現象が存在しないかぎり一般的には一緒に子孫に伝達される。組換え現象が存在しなければ、ハプロタイプは、マッピングのために単一の高度に多型性の遺伝子座の対立遺伝子として取り扱うことができる。
【００８７】
さらにまた、連関マーカー（linked markers）（例えばSNPs又は他の多型）をもつ特定の対立遺伝子と密接に関連する疾病遺伝子の優先的発生は、「連鎖不平衡」（LD）と呼ばれる。この種の不平衡は一般的には、疾病染色体の大部分が同じ変異を保有し、さらに調べられたマーカーは疾病遺伝子（１以上)と比較的に近接していることが示唆されている。
【００８８】
例えば、SNPに基づく関連性分析（SNP-based association analysis）及び連鎖不平衡マッピングでは、SNPsは、病理学的状態（例えば敗血症）と密接に関連する多型の同定を目的とする関連性研究（association studies）で有用でありえる。連鎖研究（linkage studies）とは異なり、関連性研究は一般集団内で実施することが可能で、罹患家族の血縁個体で実施される研究に限定されない。SNP関連性研究では、或る対立遺伝子（すなわちSNP対立遺伝子）の頻度は、問題の症状を有する多数の対象者及び適切なコントロール群で決定される。続いて、特定のSNPs又はSNPハプロタイプと表現型の特徴との間の有意な関連性を、当該技術分野で公知の多数の統計的方法によって決定することができる。
【００８９】
関連性分析は、直接的又はLDを基にする分析のどちらでもよい。直接的関連性分析（direct association analysis）では、潜在的に原因となるSNPsを病原性配列の候補としてテストすることができる。LDに基づくSNP関連性分析では、SNPsは、連鎖不平衡にあるSNPsについてテストしようとする病原性配列又は病原性SNPを有するゲノムの大きな領域で又はゲノム全体から任意に選択することができる。また別には、問題の症状と密接に関連する候補配列をSNP同定及び関連性分析のための標的とすることができる。そのような候補配列は通常、対象とする症状の病理発生に関与する。炎症症状と密接に関連するSNPsの同定に際して、候補配列は、対象とする症状又は疾病の経路において既に示唆された配列から選択することができる。いったん同定されたら、続いて、そのような配列内で見出されたSNPs又はそのような配列と密接に関連するSNPsを、個体の予後又は症状に対する感受性との統計的な関連性についてテストすることができる。
【００９０】
LDに基づく関連性分析のためには、高密度SNPマップは未知の病原性遺伝子座に対しランダムなSNPsの相対的な位置決定に有用である。さらにまた、SNPsはゲノム全体で極めて高頻度で発生する傾向があり、多くの場合、均一に間隔を置いて配置される。したがって、SNPsは、他のタイプの多型と比較したとき、問題の遺伝子座ときわめて接近して見出される確率が高い。SNPsはまた、数が変動しえるタンデムリピート（VNTRs）及びショートタンデムリピート（STRs）よりも突然変異的に安定である。
【００９１】
集団遺伝学では、連鎖不平衡は、「個々の対立遺伝子（例えば疾病に関する対立遺伝子変異体）の近傍の遺伝子座に存在する特定の対立遺伝子との偶然により予想される頻度より高い優先的結びつき」を指し、別個の遺伝子座に存在する対立遺伝子が一ユニットとして遺伝することを示唆している（Gelehrter, T.D., Collins, F.S. (1990).  Principles of Medical Genetics. Baltimore: Williams & Wilkens）。したがって、これら遺伝子座（loci）に存在する対立遺伝子（alleles）、及びそれらの多様な組合せから構築されるハプロタイプは、個々の位置（例えば、配列番号１の位置201）における臨床的に関連する多様性を表示するそれらの能力により表現型のバリエーションの有用なマーカーとして機能する（Akey, J. et al. Eur J Hum Genet (2001) 9:291-300; 及び Zhang, K. et al. (2002).  Am J Hum Genet. 71:1386-1394参照）。この見解はKhouryら（Fundametals of Genetic Epidemiology. New York (1993): Oxford University Press, p.160）によってさらに裏づけされた。これらの著者は以下のように述べている：「マーカーとなる対立遺伝子が実際の感受性対立遺伝子と近接してリンク（closely linked）されていて、さらに感受性対立遺伝子と〔連鎖〕不平衡にあるときは常に、マーカー対立遺伝子は、潜在する感受性対立遺伝子の代理として機能しうる、と考えることができる。」
【００９２】
本願明細書で用いられる「連鎖不平衡」（linkage disequilibrium ：LD）とは、ある種の組合せで連結された対立遺伝子が遺伝子座の対立遺伝子頻度から予想されるよりもはるかに高率で集団内に出現することである。例えば、連結（連鎖）マーカー（例えばSNP）を有する特定の対立遺伝子と密接に関連する疾病遺伝子の優先的な出現、又は連結マーカーを有する特定の対立遺伝子間における疾病遺伝子の優先的な出現はLDであると考えられる。この種の連鎖不平衡は一般的に、疾病染色体の大半が同じ変異を保有し、テストされるマーカーは相対的に疾病遺伝子（１以上)に接近していることを示唆する。したがって、第一の遺伝子座の遺伝子型が第二の遺伝子座（又は、第三の遺伝子座など）とLDにある場合、ただ1つの遺伝子座を決定することによって、必然的に他の遺伝子座の対立遺伝子のアイデンティティ（何であるかの対応関係 identity）が提供されるであろう。LDについて遺伝子座を判定するとき、高度の連鎖不平衡（すなわち、r2≧0.5の絶対値）を有する或る集団内のそのような部位は、対象とする対立遺伝子のアイデンティティ（identity）（すなわち、対象とする症状と密接に関連する）の予測に潜在的に有用である。高度の連鎖不平衡は、r2≧0.6の絶対値によって表すことができる。また別には、高度の連鎖不平衡は、r2≧0.7の絶対値、又はr2≧0.8の絶対値によって表すことができる。さらにまた、高度の連鎖不平衡は、r2≧0.85の絶対値、又はr2≧0.9の絶対値によって表すことができる。したがって、高度のLDを有する2つのSNPsは、問題の対立遺伝子又は疾病対立遺伝子のアイデンティティの決定で等しく有用でありえる。したがって、あるSNPをもつ対立遺伝子のアイデンティティを知ることによって、LDにある別のSNPを有する対立遺伝子のアイデンティティを表すことができると我々は仮定することができる。したがって、ただ1つの遺伝子座の遺伝子型の決定によって、それとLDにある任意の遺伝子座の遺伝子型のアイデンティティ（実体）の提供が可能であり、さらに、連鎖不平衡の度合いが高ければ高いほど、2つのSNPsを相互に用いることができる蓋然性は高くなる。例えば、ある集団において、それからのタグを付けた（tagged）SNPsが、rs7242により同定されるSNPから識別された場合、それはrs11178により同定されるSNPとは「連鎖不平衡」にあり、これにより、rs7242の遺伝子型がGであるとき、rs11178の遺伝子型はCである。同様に、rs7242の遺伝子型がTのときは、rs11178の遺伝子型はTである。したがって、rs7242の遺伝子型の決定は、rs11178又はそれと「連鎖不平衡」にある他の任意の遺伝子座の遺伝子型のアイデンティティ（対応する特定の型）を提供するであろう。そのような遺伝子座がそれと高度の連鎖不平衡を持つ場合にはなおさらである。
【００９３】
連鎖不平衡は遺伝子型-表現型関連研究で有用である。例えば、遺伝的関連研究において、1つのSNP部位（例えば「A」）の特定の対立遺伝子が特定の臨床結果の原因である場合（例えばこの臨床結果を「B」と呼ぶ）、第一のSNPと有意な連鎖不平衡にある任意のSNP（例えば「C」）も数学的推論によって臨床結果とある程度の関連を示すであろう。すなわち、AがBと関連（〜）し（すなわちA〜B）、さらにC〜Aであるならば、C〜Bということになる。もちろん特定の臨床結果、Bともっとも緊密に関連するSNPが、因果関係（causal）にあるSNP（即ち、臨床結果に対して機序的（メカスティック）に原因となる遺伝的バリエーション）である。したがって、任意のSNPと、Cと、臨床結果との間の関連性の度合いはAとCの間の連鎖不平衡に左右されるであろう。
【００９４】
特定の臨床結果の遺伝的な寄与の基準をなすメカニズムが完全に理解されるまでは、連鎖不平衡は、因果関係を有する潜在的（potential）な候補SNPsの同定に役立ち、さらにまた臨床結果又は治療ないし処置効果の予後判定に臨床的に有用でありえる一連のSNPs（ないしSNPsのレンジ）の同定に役立つ。遺伝子内の1つのSNPが特定の臨床結果と密接に関連することが見出された場合、連鎖不平衡にある他のSNPsもまたある程度の関連を有し、したがって予後（判定）に関しある程度の有用性を有する。仮想例として、多数の多型を、我々のICU患者のうちSIRS／敗血症／敗血症性ショック集団で、XIGRIS（登録商標）投与に対する反応の向上との個々の関連について試験した場合（ただしこの場合、多数の多型は、SERPINE1多型のrs7242と一連の連鎖不平衡を有し、さらにrs7242は因果関係を有する多型であると仮定され、さらに我々はrs7242との連鎖不平衡の程度によって多型を区分（order）できると想定）、rs7242と高度の連鎖不平衡を有する多型はまたこの特定の臨床結果と高度の関連性を有すると期待するであろう。連鎖不平衡が低下するにつれて、我々は、XIGRIS（登録商標）レセプターアゴニスト投与に対する応答改善に対する多型の関連性の程度もまた低下すると期待するであろう。したがって、論理的には、AがBに関連し（A〜B）、CがAに関連する（C〜A）ならば、CはBに関連する（C〜B）と結論される。すなわち、本願明細書に記載の応答改善多型の１つと連鎖不平衡にあるいずれかの多型は、既に発見されていようと未だ未発見であろうと、おそらくrs7242がそうであるのと同じ臨床結果の予測因子（predictor）でありえよう。この既知若しくは未知の多型とrs7242との間の予測における類似性は、そのような多型とrs7242との間の連鎖不平衡の度合いに左右されよう。
【００９５】
多型部位が、SERPINE1及びPROC遺伝子で多型部位として同定された（表1A参照）。さらにまた、表1Aの多型は、下記の表1Bに定義の多数の多型と連関し（連鎖不平衡で）、したがって対象者の予後の指標となり得る。
【００９６】
表１Ａ  重症敗血症の重篤患者の集団におけるSERPINE1及びPROC遺伝子の遺伝子型の多型。コーカサス人のマイナーアレル頻度（Minor Allele Frequencies ：MAFs）はシアトルSNPs  PGA（Seattle SNPs PGA）（http://pga.gs.washington.edu/）から取得された。
2010517585.tif 000003
【００９７】
表１Ｂ  Haploviewプログラム（BARRETT JC他、Bioinformatics（2005）21(2)：263-5（http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/））及びRのGenetics PackageのLD機能（R Core Development Group、2005 - R Development Core Team（www.R-project.org））を用いて同定された、上記表１Ａの列記との連鎖不平衡の多型。マーカー間の連鎖不平衡は、ｒ２を用いて定義され、それによって、Hapmap.org（フェーズII）（集団Ｈ）で利用可能な全てのＳＮＰｓ、Illumina Goldengate  アッセイ（集団I）を用いて内部的に遺伝子型が同定される全てのＳＮＰｓ、及び我々の関心の遺伝子でhttp://pga.gs.washington.edu（集団Ｓ）のシアトルSNPs PGAによって遺伝子型が同定される全てのＳＮＰｓが含まれる。ｒ２の最小値０．５はＬＤ  ＳＮＰｓを同定するカットオフ（値）（cutoff）として使用された。対立遺伝子、rs呼称（designation）及び染色体位置（2006年3月Build 36）とともに、遺伝子が同定される。
2010517585.tif 000004
【００９８】
さらに別の連鎖（linked）多型部位及び組合せ多型部位を決定することができることは当該技術分野の当業者には理解されよう。SERPINE1及びPROC遺伝子のハプロタイプは、期待値最大化アルゴリズム（expectation maximization algorithm）を有するプログラムを用いて、正常対象者でSERPINE1及びPROC遺伝子内の多型を評価することによって作成することができる。SERPINE1及びPROC遺伝子から構築されたハプロタイプは、期待値最大化アルゴリズムを有するプログラムを用い、対象者である、SNPsの組合せを見出すために用いられ得る。SERPINE1及びPROC遺伝子から構築されたハプロタイプを用いて、本願明細書で同定される、tagSNPs（tSNPs）と連鎖不平衡（LD）にある、SNPsの組合せを見出すことができる。したがって、個体のハプロタイプは、本願明細書で同定されるtSNPとLDにある他のSNPs又は他の多型の遺伝子型を同定することによって決定することができる。LDにある単一多型部位又は組合せ多型部位についてもまた、XIGRIS（登録商標）処置に対する対象者の反応を評価するために遺伝子型が同定される。
【００９９】
配列内の多型の位置の数字呼称は個々の配列に関連することは当該技術分野の当業者には理解されよう。さらにまた、等価の多型（rs7242）の代替の番号付与によって示されるように、配列に番号を付与する方法および選択された配列に応じて、同じ位置に異なる数字呼称が割り当てられることがあり、これにより、同一の多型が、NM_000602.1(GI:10835158)の位置2006（配列番号:1の位置301に対応する）のG/Tと同定される。さらにまた集団内の配列バリエーション（例えば挿入又は欠失）は相対的な位置を変更させ、したがって多型部位及び多型部位周辺の個々のヌクレオチドの数字呼称を変更させることがある。
【０１００】
配列番号:1−2及び配列番号:3−23の多型部位はそれらの変異体の呼称（variant designation）によって識別される（すなわちM、W、Y、S、R、K、V、B、D、H、又は欠失については“-”、挿入については“+”若しくは“G”などによって）。
【０１０１】
下記の表1CはSERPINE1  SNP及びPROC  SNPのフランキング配列を示し、それらの“rs”呼称及び対応する配列番号呼称を提供する。各多型は、特段の指示がなければフランキング配列内の位置301に存在し、太字及び下線によって識別される。
【０１０２】
表1C
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【０１０３】
接頭の「rs」はデータベースのSNPを指し、NCBI SNPデータベース（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=Snp）で見出される。「rs」番号は、NCBI|rsSNP IDフォームである。
【０１０４】
下記の表１Ｄは、SERPINE1及びPROC関連遺伝子SNPsの選別のためのフランキング配列を示し、それらのrs呼称及び対応する配列番号呼称を提供する。各多型は、特段の指示がなければフランキング配列内の位置301に存在し、太字及び下線によって識別される。
【０１０５】
表1D
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【０１０６】
「対立遺伝子」（allele）とは、或る遺伝子の任意の一以上の代替的（alternative）の形態と定義される。二倍体細胞又は生物では、対立遺伝子対（すなわち或る遺伝子の2つの対立遺伝子）のメンバーは、1対の相同染色体の対応する位置（遺伝子座）を占有し、これらの対立遺伝子が遺伝的に同一である場合、細胞又は生物は個々の遺伝子に関して「ホモ接合性」（homozygous）と呼ばれるが、遺伝的に異なる場合、細胞又は生物は「ヘテロ接合性」（heterozyrous）と呼ばれる。
【０１０７】
「遺伝子」（gene）は、固有の機能的生成物をコードし、さらにコード領域の近傍に（コード配列の5'及び3'）翻訳されず転写されない配列(sequence)を含むことができる、個別の染色体上の個別の位置に配置された秩序あるヌクレオチドの配列である。そのような非コード配列は、配列又はイントロンなどの転写及び翻訳に必要な調節配列を含むことができ、またこれまでのところでは関心のあるSNPの出現以外にそれらに帰することができる何らかの機能を有しうる。
【０１０８】
「遺伝子型」（genotype）は、通常は1つの遺伝子又は数個の遺伝子或いは特定の構成（particular context）に関連した遺伝子の領域（すなわち特定の表現型をもたらす遺伝子座（loci））に関する、生物の遺伝子構造と定義される。
【０１０９】
「表現型」は、生物の観察し得る特徴として定義される。
【０１１０】
「一塩基多型」（SNP）はただ1つのヌクレオチドによって占められる多型部位で生じ、その部位は対立遺伝子配列間でバリエーション（variation）が存在する部位である。この部位には通常は、対立遺伝子の高度に保存された配列が前後に存在する（高度に保存された配列とは例えば集団の1/100未満又は1/1000未満のメンバーで変化する配列である）。一塩基多型は通常、あるヌクレオチドから別のヌクレオチドへの置換により多型部位で生じる。「トランジション（transition）」はあるプリンから別のプリン又はあるピリミジンから別のピリミジンへの置換である。「トランスバージョン（transversion）」は、プリンのピリミジンによる又はその逆の置換である。一塩基多型はまた、参照対立遺伝子（reference allele）に対してヌクレオチドの欠失（“-”又は“del”によって表される）又はヌクレオチドの挿入（“+”又は“ins”又は“I”によって表される）から生じうる。さらにまた、ある配列内の挿入又は欠失は相対的な位置を変更させ、したがって配列内の別の多型の位置番号も変更させうることは当該技術分野の当業者には理解されよう。さらにまた、挿入または欠失は、或る位置に２以上の単一ヌクレオチドの欠失又は挿入が含まれうるときは、いくつかの定義ではSNPとみなすことはできないが、本願明細書で用いられるようにそのような多型もまた、一般的には或る配列内の単一部位の挿入又は欠失から生じるので、SNPsを指す。
【０１１１】
「全身性炎症反応症候群」又は（SIRS）は、敗血症性（すなわち敗血症（ないしセプシス）又は敗血症（性）ショック）及び非敗血症性全身性炎症反応（すなわち術後全身性炎症反応）の両方を含むと定義される。「SIRS」はさらにACCP（米国胸部専門医学会（American College of Chest Physicians））ガイドラインにしたがって、下記の項目中、A)体温＞38℃又は＜36℃、B）心拍数＞90心拍動/分、C）呼吸数＞20呼吸/分、又は人工呼吸器の必要性、及びD）白血球数＞12,000/mm3又は＜4,000/mm3の２以上の存在と定義される。以下の記載では、「SIRS」判定基準の2、3又は4つの存在について28日の観察期間にわたって、毎日採点が実施された。
【０１１２】
「敗血症（ないしセプシス）」（sepsis）は、「SIRS」判定基準の少なくとも2つの基準及び既知又は疑われる感染源の存在と定義される。重篤な敗血症は、ブリュッセル基準による、又は、PROWESS調査（BERNARD GR等(2001) N Engl J Med 344（10）：699-709）に記載の定義による、1つの新たな器官（臓器）不全を加えた敗血症と定義される。
【０１１３】
本願明細書で用いられる対象者の結果又は予後（subject outcome or prognosis）は、炎症症状から回復する対象者の能力を指し、治療ないし処置方法、例えば、XIGRIS（登録商標）の投与の有効性を決定するために用いることができる。炎症症状は下記から成る群から選択することができる：敗血症（sepsisないしはsepticemia）、肺炎、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群 (SIRS)、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、急性肺損傷、嚥下性肺臓炎、感染症、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷による炎症、外科手術による炎症、慢性炎症疾患、虚血、器官（臓器）又は組織の虚血−再灌流障害、病気による組織ダメージ、化学処置又は放射線処置による組織ダメージ、そして摂食、吸入、注入、注射及び送達物質に対する応答、糸球体腎炎、腸の感染症、易感染症、そして大手術又は透析を行う対象者の、免疫無防備状態の対象者、免疫抑制剤を使用中の対象者、HIV/AIDSを有する対象者、心内膜炎の疑いがある対象者、発熱がある対象者、原因不明の発熱がある対象者、嚢胞性線維症の対象者、真性糖尿病の対象者、慢性腎不全の対象者、急性腎不全の対象者、乏尿、急性腎機能不全の対象者、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死(ATN)、気管支拡張症の対象者、慢性閉塞性肺疾患の対象者、慢性気管支炎、肺気腫又は喘息の対象者、発熱性好中球減少症の対象者、髄膜炎の対象者、化膿性関節炎の対象者、尿路感染症の対象者、壊死性筋膜炎の対象者、他のA群連鎖球菌感染症の疑いがある対象者、脾摘出術を受けたことがある対象者、再発性の腸球菌感染症若しくはその疑いがある対象者、感染症のリスクが高まった他の医療及び手術状態、グラム陽性菌性の敗血症、グラム陰性菌性の敗血症、培養陰性の敗血症、真菌性の敗血症、髄膜炎菌血症、ポストポンプ症候群、心臓気絶症候群、心筋梗塞、脳卒中（ないしは発作）、鬱血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌O157:H7、マラリア、ガス壊疽、トキシックショック症候群、子癇前症、子癇、ヘルプ症候群、結核（結核菌）、ニューモシスチス・カリニ肺炎、リーシュマニア症、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、デング出血熱、骨盤内炎症性疾患、レジオネラ［症］、ライム病、A型インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス［症］、脳炎、関節リウマチを含む炎症性症及び自己免疫［病］、骨関節炎、進行性全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、サルコイドーシス、過敏性肺炎、全身性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、心臓、肝臓、肺、腎臓、骨髄を含む移植手術、移植片対宿主病、移植拒絶反応、鎌状赤血球貧血、ネフローゼ症候群、OKT3などの薬剤の毒性、サイトカイン療法、肝硬変、播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation：DIC）、心原性ショック（cardiogenic shock）及び急性腎障害。
【０１１４】
対象者の結果、予後を評価することは種々な方法によって達成できる。例えば、“アパッチ２（APACHE II）”スコアは、急性生理学と慢性健康評価（Acute Physiology And Chronic Health Evaluation）（重症度スコア）と定義され、本願明細書では生の臨床変数及び検査変数から毎日評価した。Vincentら（J.L. Vincent, F. Ferreira, R. Moreno Scoring systems for assessing organ dysfunction and survival. Critical Care Clinics. 16：353-366, 2000）はAPACHEスコアを以下のように要約している：「Knausらによって1981年に初めて開発されてから、アパッチスコアは、世界中のICUでもっとも一般的に用いられる生存予測モデルとなった。アパッチ２スコア（最初の原版（プロトタイプ）の改訂簡素化版（バージョン））は、12の日常的な生理学測定値の最初の値、年齢及び以前の健康状態を基準にしたポイントスコアを用いて疾患の重篤度の一般的測定値を提供する。記録される値は対象者のICUでの最初の24時間に取得される最も悪い値である。そのスコアは34の入院（受け入れ）診断の1つに適用され、疾患特異的死亡確率が概算される（アパッチ２は死亡リスクを予測した）。最大の可能なアパッチ２スコアは71であり、高いスコアは死亡率と良好な相関性を示した。アパッチ２スコアは、極めて重篤な多様な対象者群（セプシスの対象者を含む）を臨床試験開始時の重篤度によって階層化し比較するために広く用いられた。」さらにまた、米国における活性化プロテインC（XIGRIS（登録商標）、ドロトレコギン  アルファ（活性型））の投与のための基準又は適用は、アパッチ２スコアが25以上である。ヨーロッパでは、活性化プロテインC投与の基準又は適用は、アパッチ２スコアが25以上又は新たな2つの器官（臓器）系の機能不全である。
【０１１５】
本願明細書で用いられる「プロテインC」又は「プロテインC様の化合物」は、任意のプロテインC分子、プロテインC誘導体、プロテインC変異体（variant）、プロテインC類似物及びその任意のプロドラッグ、その代謝物質、その異性体、その異性体の組合せ（１以上)、又は、その薬学的に許容できる塩を含む先に列記した任意の医薬品組成物を含み、ここで「プロテインC」又は「プロテインC様化合物」は、対象者での抗炎症剤又は抗凝固活性を含む。プロテインC又はプロテインC様の化合物（１以上)は、合成されるか、又は精製されてよい。例えば、ドロトレコギン  アルファ（活性型）はイーライリリーアンドカンパニー（Eli Lilly and Company）によるXIGRIS（登録商標）として販売されており、ヒトの血漿由来の活性化プロテインCと同じアミノ酸配列を有する。誘導体、変異体、類似体又は組成物等の例は、米国特許出願：20050176083;20050143283;20050095668;20050059132;20040028670;20030207435;20030027299;20030022354;及び20030018175、並びに、発行済の米国特許：6,933,367;6,841,371;6,815,533;6,630,138;6,630,137;6,436,397;6,395,270;6,162,629;6,159,468;5,837,843;5,453,373;5,330,907;5,766,921;5,753,224;5,516,650;及び5,358,932で見出し得る。
【０１１６】
「活性化プロテインC」はドロトレコギン（Drotrecogin）  アルファ（活性型）としても知られており、イーライリリーアンドカンパニーによるXIGRIS（登録商標）として販売されている。ドロトレコギン  アルファ（活性型）は、およそ55キロダルトンの分子量のセリンプロテアーゼグリコプロテインであり、ヒトの血漿由来の活性化プロテインCと同じアミノ酸配列を有する。タンパク質は、ジスルフィド結合によって連結（リンク）された重鎖と軽鎖からなる。XIGRIS（登録商標）（ドロトレコギン  アルファ（活性型））は、死のリスクが高い（例えば、アパッチ２スコアが25以上、又は2以上の器官（臓器）系の不全を有することによって決定される）、重症敗血症（急性器官（臓器）不全を伴う敗血症）を患う成人対象者での死亡率低下のための適用とされている。
【０１１７】
XIGRIS（登録商標）は、無菌的で防腐剤非含有の凍結乾燥剤を含む、5mgと20mgの使い捨ての小びんで利用可能である。小びんには、それぞれ5.3mgと20.8mgのドロトレコギン  アルファ（活性型）が含まれる。XIGRIS（登録商標）の5mgと20mgの小びんも、それぞれ、40.3mgと158.1mgの塩化ナトリウム、10.9mgと42.9mgのクエン酸ナトリウムと31.8mgと124.9mgの蔗糖を、それぞれ、含んでいる。XIGRIS（登録商標）は、24mcg/kg/時間の輸液速度で96時間の全輸液時間による静脈内投与が推奨される。臨床パラメーター又はラボパラメーターを基準にした用量調節は推奨されない。輸液が中断される場合は、再開時の輸液速度は24mcg/kg/時間とするべきと推奨される。ドロトレコギン  アルファの用量上昇（dose escalation）又はボーラス投与は推奨されない。しかしながら、ドロトレコギン  アルファの使用の推奨は変更され得ることもあり、現行の推奨はドロトレコギン  アルファの本願明細書の記載を制限することを意図しない。XIGRIS（登録商標）は注射用滅菌水で再構成し、さらに無菌的な通常の食塩水注射液で希釈することができる。これらの溶液は、溶液の攪拌を最小限にするように取り扱う必要がある（Product information. XIGRISTM, Drotecogin alfa (activated), Eli Lilly and Company, November 2001）。
【０１１８】
ドロトレコギン  アルファ（活性型）は、ヒト活性化プロテインCの組換え型であり、これは、不活性なヒトプロテインCザイモゲンの相補的DNAを発現するヒト細胞株（これにより細胞は発酵液（培地）中にタンパク質を分泌する）を用いて製造することができる。このタンパク質は、トロンビンによる分割によって酵素的に活性化され、続いて精製される。組換え活性化ヒトプロテインCを製造する方法、DNA化合物及びベクターは、米国特許4,775,624号、4,992,373号、5,196,322号、5,270,040号、5,270,178号、5,550,036号、5,618,714号に記載されている（いずれの文献も引用により本願明細書に組込み記載される）。
【０１１９】
活性化プロテインCを殺菌剤及びエンドトキシン中和剤とともに組合せ（１以上)で用いるセプシス（ないし敗血症）の治療（ないし処置）は米国特許6,436,397号に；プロテインCのプロセッシング方法は米国特許6,162,629号に；プロテインC誘導体は米国特許5,453,373号及び6,630,138号に；グリコシル化変異体は米国特許5,460,953号に；プロテインC処方物は米国特許6,630,137号、6,436,397号、6,395,270号及び6,159,468号に記載されている（いずれの文献も引用により本願明細書に組込み記載される）。
【０１２０】
「ブリュッセル（Brussels）スコア」は、基準値と比較して器官（臓器）の機能不全を判定する方法である。ブリュッセルスコアが0ならば（すなわち、軽度、重度又は超重度）、器官（臓器）不全はそのそれぞれの日に存在するとおりに記録された（下記表2A参照）。以下の記述では、観察期間中の死亡を修正するために、器官（臓器）不全のアライブ・アンド・フリー日数（days alive and free of organ failure（DAF））（ないしは、器官（臓器）不全を罹患せずに生存した日数）を以下に記載するように計算した。例えば、急性肺損傷は以下のように計算した。急性肺損傷は、対象者が以下の4つの基準の全てに適合するときは疾患が存在すると定義される：1）機械的通気の必要性、2）急性肺損傷と一致する胸部X線における両側性肺浸潤、3）PaO2/FiO2比が300mmHg未満、4）鬱血性心不全の臨床結果が無いか、又は肺動脈カテーテルが臨床的目的のために挿入された場合は肺毛細血管の楔入圧が18mmHg未満（1）。急性肺損傷の重篤度は、28日間の観察期間にわたって、生存し急性肺損傷が存在しない日（days）を測定することによって評価（判定）される。急性肺損傷は、該当者がブリュッセルスコアで定義された軽度、重度又は超重度の機能不全を示したそれぞれの日に存在すると記録される。急性肺損傷のアライブ・アンド・フリー日数とは、規定の観察期間（28日）の間において、対象者が生存しかつ急性肺損傷を罹患しない、急性肺損傷の開始後の日数として算出される。したがって、アライブ・アンド・フリー日数のスコアが低ければ低いほど、急性肺損傷が重篤であることを示す。急性肺損傷のアライブ・アンド・フリー日数の方が単に急性肺損傷の有無よりも好ましい理由は、急性肺損傷は急性死亡率が高く、さらに早期死亡（28日以内）は、死亡対象者における急性肺損傷の有無の判断を不可能にするからである。心脈管、腎臓、神経、肝臓及び凝固不全も同様に、該当者がブリュッセルスコアで定義されるように軽度、重度又は超重度の機能不全を示したそれぞれの日に存在すると定義された。ステロイドのアライブ・アンド・フリー日数とは、該当者が生存しており、外因性コルチコステロイド（例えばヒドロコーチゾン、プレドニソロン、メチルプレドニソロン）で処置されていない日数である。収縮薬のアライブ・アンド・フリー日数とは、該当者が生存し、静脈内血管収縮薬（例えばドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリン、フェニレフリン）で処置されていない日数である。国際規格化比（International Normalized Ratio, INR）＞1.5のアライブ・アンド・フリー日数とは、該当者が生存し、1.5を超えるINRを示さない日数である。
【０１２１】
表2A
ブリュッセルの器官（臓器）機能不全のスコアリングシステム
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【０１２２】
臨床試験の「有害事象ないし現象、即ち逆作用（adverse event）」（AE）は、因果関係の可能性に係わらず、かつ処置群の割当に係わらず、たとえ治験薬が摂取されなかったとしても、研究のためのインフォームドコンセントが得られた後に起こる何らかの好ましくない経験、予期しない利益、又は妊娠として定義される。
【０１２３】
臨床試験の「重大な有害事象ないし現象（逆作用）」（SAE）は、臨床結果でなかったか、又は、臨床結果であるが調査者によって薬剤注入を研究するために必然的な関連があり、かつ以下の何れかに帰着すると信じられ、思いもよらぬ（untoward）医学的な発生として定義される。：１．致命的であった（注：生命を脅かしている事象とは、患者が事象の時点で死の危険にさらされていたものである。より厳しく言えば、事象（それは仮定的に死を引き起こしたかもしれない）に言及しない。）；２．入院患者の入院の必要、又は既存の入院の延長。３．持続的又は著しい障害/無能な結果。４．先天性異常/先天的欠損症の結果。５．癌の結果。６．重大な基準の何れも満たさないが、深刻な危険、禁忌、副作用又は調査者によって決定されるような予防措置の提案。
【０１２４】
我々は、少なくとも1つのSERPINE1 SNPと少なくとも1つのPROC SNPとの組合せ（１以上)のための対象者のジェノタイピング（遺伝子型を同定すること）は、特に、炎症状態からの結果において、かつ、抗炎症薬又は抗凝固性薬剤で炎症状態の処置への反応における対象者の予後の分類に有用であることを見出した。ジェノタイピングは、一倍体遺伝子型又は二倍体遺伝子型の何れかにおいて、通常は、二倍体遺伝子型で決定され得る。本願明細書に記載のSNPsマーカーでの連鎖不平衡のSNPsと同様に、関心のSNPsは、本願明細書に記載のSERPINE1とPROCの特定のSNPsを含む。
【０１２５】
一実施態様において、対象者のサンプル、例えば、核酸サンプルは、（Ａ）少なくとも1つのSERPINE1 SNP又はそれと連鎖不平衡の多型部位、及び（Ｂ）少なくとも1つのPROC SNP又はそれと連鎖不平衡の多型部位において遺伝子型が同定される。具体的には、そのような遺伝子型の組合せは、予後的に患者を炎症状態（例えば、細菌感染と関連した炎症状態）から回復する可能性を増大した（又は、減少した）と分類するように、本願明細書に示される。具体的には、そのような遺伝子型の組合せはまた、予後的に患者を抗炎症剤又は抗凝固薬剤での炎症状態の処置に対する反応の可能性が上昇した（若しくは、低下した）と分類するように、本願明細書に示される。上記のように、これらの遺伝子型の組合せは、「応答改善遺伝子型の組合せ（１以上)」IRGC及び「非応答遺伝子型の組合せ（１以上）」NRCGを指す。「応答混合遺伝子型の組合せ（１以上)」MRGCは、SERPINE1又はPROCの何れかから（ただし、両方からでない）の応答性対立遺伝子を有する遺伝子型であり得る。
【０１２６】
更なる実施態様に一致して、抗炎症剤又は抗凝固剤での炎症状態の治療ないし処置に応答する対象者の能力にしたがって、炎症状態を有する対象者の予後の分類のための方法が提供され、当該方法は、少なくとも1つのSERPINE1 SNPと少なくとも1つのPROC SNP、又はそれと連鎖不平衡の1つ以上の多型部位において対象者の遺伝子型を決定すること、又はジェノタイピングを含んでよく、ここで、このように得られる遺伝子型は、炎症状態の抗炎症剤又は抗凝固剤での処置ないし治療に応答する対象者の能力を示す。
【０１２７】
さらには、炎症状態から回復する対象者の能力にしたがって、炎症状態を有する対象者の予後の分類のための方法が提供され、当該方法は、少なくとも1つのSERPINE1 SNPと少なくとも1つのPROC SNP、又はそれと連鎖不平衡の1つ以上の多型部位において対象者の遺伝子型を決定すること、又はジェノタイピングを含んでよく、ここで、このように得られる遺伝子型は、炎症状態の抗炎症剤又は抗凝固剤での処置に応答する対象者の能力を示し得る。
【０１２８】
幾つかの実施態様において、SERPINE1 SNPはrs7242であるか、又は、それと連鎖不平衡の多型部位であり、rs11178;rs757716;rs2070682;rs2227662;rs2227673;rs2227679;rs2227684;rs2227686;rs2227687;rs2227703;rs2227706;rs11560324;及びrs13238709を含む。
【０１２９】
幾つかの実施態様において、PROC SNPはrs2069912であるか、又は、それと連鎖不平衡の多型部位であり、rs971207;rs973760;rs1518759;rs2069913;rs2069914;rs2069918;rs2069921及びrs2069933を含む。
【０１３０】
その方法は、本願明細書に記載の応答改善遺伝子型の組合せ（IRGC）、非応答遺伝子型の組合せ（NRGC）又は応答混合遺伝子型の組合せ（MRGC）を有するように患者を分類することをさらに含んでよい。
【０１３１】
NRGCを有するように分類された対象者は、炎症状態の抗炎症剤又は抗凝固剤での処置ないし治療後の有害事象ないし現象（逆作用）又は重大な有害事象ないし現象（逆作用）を有する高いリスクを有するように、さらに分類されてよい。
【０１３２】
幾つかの実施態様において、ジェノタイピング（遺伝子型を同定すること）は、対象者のサンプルを、（Ｉ）SERPINE1 SNPに対して特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド及び（ＩＩ）PROC SNPに対して特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドからなる群から選択される２以上のオリゴヌクレオチドと接触することによって実行され得る。ジェノタイピングはさらに、対象者のサンプルを前記ＳＮＰと夫々ハイブリダイズする、少なくとも２つのオリゴヌクレオチドと接触することによって実行されることができ、ここで、各ＳＮＰにおいて、第一のオリゴヌクレオチドは、そのＳＮＰでの一つの多型変異体と特異的にハイブリダイズし、第二のオリゴヌクレオチドは、そのＳＮＰでの別の多型変異体と特異的にハイブリダイズする。
【０１３３】
SERPINE1 SNPに対して特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド又は複数のオリゴヌクレオチドは、配列番号１、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、又は配列番号１５の多型変異体と特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含む。PROC SNPに対して特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド又は複数のオリゴヌクレオチドは、配列番号２、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、又は配列番号２３の多型変異体と特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含む。
【０１３４】
当該方法はさらに、（a）対象者に対する抗炎症剤又は抗凝固剤の選択的な投与（対象者は一つ以上のIRGCを有するように分類される）；（b）対象者に対する抗炎症剤又は抗凝固剤の選択的な投与（対象者は一つ以上のIRGC又はMRGCを有するように分類される）；及び（c）対象者に対して抗炎症剤又は抗凝固剤を選択的に投与しないこと（ここで患者はNRGCを有するように分類される）；を含む。
【０１３５】
幾つかの実施態様において、抗炎症及び／又は抗凝固剤は、プロテインＣ、プロテインＣ様化合物、活性化プロテインＣ、若しくはドロトレコギン  アルファ（活性型）を含む。当該方法が適用され得る炎症症状は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）；敗血症ないしセプシス（sepsis）；重症敗血症；及び敗血症性ショックから選択できる。
【０１３６】
当該方法はさらに、対象者のリスクの評価として対象者のアパッチ２スコアを決定することを含んでよく、対象者のアパッチ２スコアは、≧25のときに増大した（高）リスクを示す。当該方法はさらに、対象者のリスクの評価として対象者における器官（臓器）系の機能不全の（器官（臓器）の）数を決定することを含んでよく、２以上の器官（臓器）系の機能不全は対象者の増大した（高）リスクを示す。当該方法はさらに、抗炎症及び／又は抗凝固剤を選択的に投与するかどうかの決定に対象者のアパッチ２スコア及び／又は対象者の器官（臓器）不全（の器官（臓器））の数を考慮することを含み得る。当該方法はさらに、PROC及び／又はPAI-1タンパク質のレベル又は濃度を測定することを含み得る。当該方法はさらに、対象者のサンプル、例えば、血清又は血漿のPAI-1/PROCタンパク質濃度の比率を決定することを含み得る。
【０１３７】
２つ以上のオリゴヌクレオチド又はそれの類似体（例えば、ペプチド核酸、ＬＮＡ等）は、（Ｉ）SERPINE1 SNPに対して特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド又はそれの類似体及び（ＩＩ）PROC SNPに対して特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド又はそれの類似体からなる群から選択されてよい。幾つかの実施態様において、群Ｉのオリゴヌクレオチドは、配列番号１、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、又は配列番号１５の提供される多型変異体の一に対して特異的にハイブリダイズする。幾つかの実施態様において、群ＩＩのオリゴヌクレオチドは、配列番号２、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、又は配列番号２３の提供される多型変異体の一に対して特異的にハイブリダイズする。
【０１３８】
一の実施態様において、本願明細書に例示されるように、炎症症状（重症敗血症など）を有する対象者からのサンプルは、SERPINE1 rs7242及びPROC 2069912において遺伝子型が同定された。幾人かの対象者は活性型プロテインＣ（XIGRIS（登録商標））で処置され、幾人かは対照の対象者とされた。
【０１３９】
実施例３及び４で更に詳細に記載されるように、概して、SERPINE1 rs7242/PROC rs2069912-IRGC対象者（複数）は活性型プロテインＣ  XIGRIS（登録商標）に対する良好な反応、かつ、活性型プロテインＣ  XIGRIS（登録商標）から得られる利益の増大した可能性を示したが、一方、SERPINE1 rs7242/PROC rs2069912-NRGC対象者はそうでなかった。SERPINE1 rs7242/PROC rs2069912-MRGC対象者（複数）は、中間の反応であった。さらに示されるように、SERPINE1 rs7242/PROC rs2069912-NRGC対象者（複数）は、SERPINE1 rs7242/PROC rs2069912-IRGC及びSERPINE1 rs7242/PROC rs2069912-MRGC対象者と比較して、活性型プロテインＣの投与による重大な有害事象ないし現象（逆作用）を有する可能性が上昇していた。
【０１４０】
抗炎症剤又は抗凝固剤の投与後の有害事象ないし現象（逆作用）をもたらす対象者の可能性と同様に、そのような遺伝子型の組合せは、抗炎症剤又は抗凝固剤に応答する（対象者の）能力に応じて予後的に対象者を分類することに有用であり得ることが認識されるであろう。
【０１４１】
２．一般的な方法
本発明の一視点は、リスクの増大と炎症症状のどちらの状態の対象者の識別若しくは対象者の選択、又は既に炎症症状の状態の対象者の識別を含んでよい。例えば、大手術を受けたか、又は、大手術の予定若しくは検討中の対象者は、炎症症状を進展させるリスクにさらされていると思われる。さらにまた、対象者は、診断法及び医学分野で知られる評価を用いて炎症症状を有すると決定され得る。炎症症状は下記から成る群から選択することができる：敗血症（sepsisないしはsepticemia）、肺炎、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群 (SIRS)、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、急性肺損傷、嚥下性肺臓炎、感染症、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷による炎症、外科手術による炎症、慢性炎症疾患、虚血、器官（臓器）又は組織の虚血−再灌流障害、病気による組織ダメージ、化学処置又は放射線処置による組織ダメージ、そして摂食、吸入、注入、注射及び送達物質に対する応答、糸球体腎炎、腸の感染症、易感染症、そして大手術又は透析を行う対象者の、免疫無防備状態の対象者、免疫抑制剤を使用中の対象者、HIV/AIDSを有する対象者、心内膜炎の疑いがある対象者、発熱がある対象者、原因不明の発熱がある対象者、嚢胞性線維症の対象者、真性糖尿病の対象者、慢性腎不全の対象者、急性腎不全の対象者、乏尿、急性腎機能不全の対象者、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死(ATN)、気管支拡張症の対象者、慢性閉塞性肺疾患の対象者、慢性気管支炎、肺気腫又は喘息の対象者、発熱性好中球減少症の対象者、髄膜炎の対象者、化膿性関節炎の対象者、尿路感染症の対象者、壊死性筋膜炎の対象者、他のA群連鎖球菌感染症の疑いがある対象者、脾摘出術を受けたことがある対象者、再発性の腸球菌感染症若しくはその疑いがある対象者、感染症のリスクが高まった他の医療及び手術状態、グラム陽性菌性の敗血症、グラム陰性菌性の敗血症、培養陰性の敗血症、真菌性の敗血症、髄膜炎菌血症、ポストポンプ症候群、心臓気絶症候群、心筋梗塞、脳卒中（ないしは発作）、鬱血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌O157:H7、マラリア、ガス壊疽、トキシックショック症候群、子癇前症、子癇、ヘルプ症候群、結核（結核菌）、ニューモシスチス・カリニ肺炎、リーシュマニア症、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、デング出血熱、骨盤内炎症性疾患、レジオネラ［症］、ライム病、A型インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス［症］、脳炎、関節リウマチを含む炎症性症及び自己免疫［病］、骨関節炎、進行性全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、サルコイドーシス、過敏性肺炎、全身性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、心臓、肝臓、肺、腎臓、骨髄を含む移植手術、移植片対宿主病、移植拒絶反応、鎌状赤血球貧血、ネフローゼ症候群、OKT3などの薬剤の毒性、サイトカイン療法、肝硬変、播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation：DIC）、心原性ショック（cardiogenic shock）及び急性腎障害。
【０１４２】
一旦、対象者が炎症症状を進展する、若しくは有するリスクにあると識別されるか、又は、XIGRIS（登録商標）で投与されることになっていれば、その後、遺伝子配列情報は対象者から得ることができる。あるいは、代わりに、遺伝子情報は既に対象者から得られることもできる。例えば、対象者は既に生物学的サンプルを他の目的のために提供されるか、又は、それらの遺伝子配列が全体で、若しくは一部で決定されて、将来の使用に備えて保存されてよい。遺伝子配列情報は多数の異なる手法で得られてよく、特に、関心のある配列又は複数の配列を含んでいる遺伝物質を含む生物学的サンプルのコレクションを含むことができる。生物学的サンプルを収集し、それらサンプルから遺伝物質を抽出するための多数の方法は、当該技術分野で知られている。遺伝物質は、血液、組織、髪及び他の生物学的材料から抽出されることができる。DNAとRNAを生物学的材料から分離する多くの方法が知られている。一般的に、DNAは最初にサンプルが溶解される生物学的サンプルから分離され、次いで、DNAは様々な多段階（マルチステップ）プロトコル（様々な時間の長さをとることができる）のいずれか一つに従って溶解物から分離される。DNA分離方法は、フェノールの使用を含むことができる（Sambrook、J.ら、「Molecular  Cloning」（第2巻、9.14-9.23 pp.、コールドスプリングハーバーラボラトリープレス（1989）及びオースベル、フレデリックM.ら、「Current Protocols in Molecular Biology」、第1巻、pp. 2.2.1-2.4.5、ジョンワイリー社（1994））。一般的に、生物学的サンプルは、洗浄液で溶解され、溶解物のタンパク質成分は12-18時間にわたってプロテイナーゼ（ないしタンパク質分解酵素）で消化される。次に、溶解物は大部分の細胞の構成要素を除去するためにフェノールで抽出され、残存の水層はさらに処理されてDNAを分離する。ヴァンネスら（米国特許番号5,130,423号）に記述の別の方法では、非腐食性のフェノール誘導体が、核酸の分離のために用いられる。結果として生じる調製（preparation）は、RNAとDNAの混合である。
【０１４３】
DNA分離のための他の方法は、非腐食性のカオトロピック剤を利用する。これらの方法（それはグアニジン塩、尿素及びヨウ化ナトリウムの使用に基づく）は、カオトロピック水溶液及びそれ以後の低アルコールでの未精製DNA断片の沈殿の生物学的サンプルの溶解に関与する。沈殿した未精製DNA断片の最終的な精製は、カラムクロマトグラフィー（Analects, (1994) Vol 22, No. 4, Pharmacia Biotech）又はコラーに記載のようなポリアニオンを含有するタンパク質への未精製DNAの曝露（米国特許第5,128,247号）を含む、幾つかの方法のうちの任意の一つによって達成できる。
【０１４４】
DNA分離のさらにもう一つの方法（Botwell, D. D. L.（Anal. Biochem. (1987) 162:463-465）によって記載）は、6M塩酸グアニジンでの細胞溶解、エタノール2.5容量の添加による酸性pHでの溶解物からのDNAの沈殿、及びエタノールでのDNAの洗浄を伴う。
【０１４５】
RNA及びDNAを分離する多数の他の方法は当該技術分野で知られており、例えば、CHOMCZYNSKIによって記載されるようなもの（米国特許第5,945,515号）であり、それによって、遺伝物質はわずか20分で効率的に抽出されることができる。EVANSとHUGH（米国特許第5,989,431）は、中空膜濾過器を使用してDNAを分離させる方法を記載する。
【０１４６】
一旦、対象者の遺伝物質が対象者から得られれば、さらに、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）、転写媒介増幅（ＴＭＡ）、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、核酸配列に基づく増幅（ＮＡＳＢＡ）又は当該分野で既知の他の方法によって増幅されてよく、さらには、関心の配列（得られた遺伝物質は関心の配列を含む）における一以上の多型若しくは変異体の有無を検出又は決定するために分析される。特に、表１Ａ−Ｄに記載のように、当業者はSERPINE1/PROC遺伝子配列で突然変異の有無を決定することに関心があり得る。関心の配列は、他の突然変異も含み得るか、又は、関心の突然変異を囲んでいる幾つかの配列も含み得る。
【０１４７】
核酸アイデンティティ（nucleotide identity）、若しくは一つ以上の一塩基多型（SNP  typing）、の存在の検出又は決定は、当該技術分野で既知の多数の方法又はアッセイの任意の一つによって達成されてよい。多くのDNAタイピングの方法論は、SNPsの検出の使用に有用である。大多数のSNPジェノタイピング反応又はアッセイは、4つの幅広いグループ（配列特異的ハイブリダイゼーション（sequence-specific hybridization）、プライマー伸張（primer extension）、オリゴヌクレオチドライゲーション（oligonucleotide ligation）、及び侵襲性切断（invasive cleavage））のうちの1つに割り当てできる。さらにまた、各タイプの反応（例えば、蛍光、発光、質量計測（mass measurement）、電気泳動、その他）の生成物を分析/検出する多数の方法がある。さらにまた、反応は溶液で、又は、ガラススライド、チップ、ビーズ、その他のような固体支持体（solid support）で生じることができる。
【０１４８】
一般的には、配列特異的ハイブリダイゼーションはハイブリダイゼーションプローブを含み、そのプローブはハイブリダイゼーションによって1ヌクレオチド位置で相違する2つのDNAターゲットを区別することができる。通常、プローブ配列の中央の位置に多型塩基が存在するプローブが設計され、これによって、最適なアッセイ条件下では完全にマッチないし適合したプローブターゲットのハイブリッド（the perfectly matched probe target hybrids）のみが安定であり、１塩基ミスマッチがあるハイブリッド（hybrids with a one base mismatch）は不安定である。検出と配列判別（sequence discrimination）を１つにまとめる戦略は、「分子ビーコン（molecular beacon）」の使用であり、これにより、ハイブリダイゼーションプローブ（分子ビーコン）は、３´及び５´レポーター及びクェンチャ分子及び３´及び５´配列（適切な結合ターゲットが存在しない場合、介在配列（intervening sequence）のためにプローブはヘアピンループを形成するであろう）を有する。ヘアピンループは、レポーターとクェンチャを近接して維持し、フルオロフォア（fluorophor）（リポーター）を消光させ蛍光発光を減少させる。しかしながら、分子ビーコンがターゲットに対してハイブリダイズするとき、フルオロフォア及びクェンチャは十分に引き離され、フルオロフォアからの蛍光発光を可能にする。
【０１４９】
同様に、プライマー伸長反応（つまり、ミニシークエンシング、塩基特異的伸長、又は簡易的なＰＣＲ増幅）は、配列判別反応に有用である。例えば、ミニシークエンシングにおいて、プライマーはそのターゲットＤＮＡに対してＳＮＰの上流で直ちにアニールし、多型部位に相補的な一塩基によって伸長される。ヌクレオチドが相補的でない場合は、伸長は生じない。
【０１５０】
オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイは、ＳＮＰにつき、２つの配列特異的プローブ及び一つの共通のライゲーションプローブを必要とする。共通のライゲーションプローブは、配列特異的プローブに隣接してハイブリダイズし、適切な配列特異的プローブの完璧な合致ないし適合（a perfect match）があるとき、リガーゼは配列特異的及び共通のプローブに結合する。完璧な合致ないし適合がないとき、リガーゼは配列特異的及び共通のプローブに結合することができない。ハイブリダイゼーションで用いるプローブは、二本鎖DNA、一本鎖DNA及びRNAオリゴヌクレオチド並びにペプチド核酸を含むことができる。一塩基多型、又はわずかなヌクレオチドを含んでいる他の突然変異の識別のためのハイブリダイゼーション方法は、米国特許第6,270,961号;6,025,136号;及び6,872,530号に記載されている。本発明と一致して用いるための適切なハイブリダイゼーションプローブは、オリゴヌクレオチド及びPNAsを含み、（それらの）長さは、およそ10からおよそ400のヌクレオチド、あるいは、およそ20からおよそ200のヌクレオチド、又は、およそ30からおよそ100のヌクレオチドである。
【０１５１】
代替として、侵襲性切断法は、Invader（登録商標）プローブと呼ばれるオリゴヌクレオチド及び1つのヌクレオチドのオーバーラップでターゲットDNAに対してアニールする配列特異的プローブを必要とする。配列特異的プローブが多型塩基と相補的なとき、インベーダー（invader）オリゴヌクレオチドの３´末端のオーバーラップは、対立遺伝子の特異的なプローブの５´アームを放出するFlapエンドヌクレアーゼによって認識され、且つ、切断される構造を形成する。
【０１５２】
５´エキソヌクレアーゼ活性又はTaqMan（登録商標）アッセイ（アプライドバイオシステム）は、蛍光シグナルを生じるターゲットＤＮＡに対してハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブを置換し、且つ、切断するTaqポリメラーゼの５´ヌクレアーゼ活性に基づく。多型部位で異なる２つのプローブを有することが必要であり、一つのプローブは「通常」の配列に対して相補的であり、もう一方のプローブは関心の突然変異に対して相補的である。これらのプローブは、５´末端に付加された異なる蛍光色素及び３´末端に付加されたクェンチャを有し、プローブがインタクトなとき、クェンチャは蛍光共鳴エネルギー遷移（fluorescence resonance energy transfer）（ＦＲＥＴ）によってフルオロフォアと相互作用し、プローブの蛍光を消光する。ＰＣＲアニーリングステップの間、ハイブリダイゼーションプローブはターゲットＤＮＡに対してハイブリダイズする。伸長ステップにおいて、５´蛍光色素はTaqポリメラーゼの５´ヌクレアーゼ活性によって切断され、レポーター色素の蛍光の増大をもたらす。ミスマッチのプローブは、断片化ないしフラグメンテーション（fragmentation）なしで置換（displaced）される。サンプル内の突然変異の存在は、２つの異なる色素のシグナル強度を測定することによって決定される。
【０１５３】
イルミナゴールデンゲート（Illumina Golden Gate（商標））アッセイは、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ／対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーションアプローチ（SHEN R et al Mutat Res 2005573:70-82）の組合せを用いる。（この手法の）ステップの第一シリーズは、３つのオリゴヌクレオチドの１組の特定のターゲットＳＮＰｓに対するハイブリダイゼーション；それらのうちの２つが蛍光標識された対立遺伝子に対して特異的なオリゴヌクレオチド（ＡＳＯｓ）であること、及び三番目に、遺伝子座に特異的なオリゴヌクレオチド（ＬＳＯ）がＡＳＯｓの１−２０塩基下流で結合することを含む。（この手法の）ステップの第二シリーズは、ターゲットＳＮＰで対立遺伝子に特異的に適合しているオリゴヌクレオチドのみを伸長する、３´特異性が高い、ストリンジェントなポリメラーゼの使用を含む。ポリメラーゼは、それがＬＳＯに達するまで伸長する。伸長が進行することができるために、遺伝子座−特異性は、ASOとLSOのハイブリダイゼーションを必要とすることによって確実にされる。ユニバーサルプライマーでのＰＣＲ増幅後、これらの対立遺伝子に特異的なオリゴヌクレオチドの伸長産物は、各々のLSOに埋められるアドレスに適合する1536の別々にタグ付けされたアドレス（tagged addresses）を有するアレイに対してハイブリダイズされる。各々のハイブリダイゼーション産物によって生成される蛍光シグナルは、各々のSNPの遺伝子座での遺伝子型が解明される、ビーズアレイリーダ（bead array reader）によって検出される。
【０１５４】
配列判別及び検出のための多数の他の方法が当該技術分野で知られていることが認識されるであろう、そして、それらの幾つかが以下でさらに詳細に記載される。配列されたプライマー伸長ミニシーケンシング（arrayed primer extension mini sequencing）、タグマイクロアレイ（tag microarrays）及び配列特異的伸長（sequence-specific extension）などの反応がマイクロアレイ上で実行され得ることも認識されるであろう。そのような配列ベースの遺伝子型解析プラットホームは、微小球体ベースのタグイット（tag-it）ハイスループット遺伝子型解析アレイ（the microsphere based tag-it high throughput genotyping array）である（BORTOLIN S. et al. Clinical Chemistry (2004) 50(11): 2028-36）。この方法は、ユニバーサルなタグ付けされた遺伝子型解析プライマーによる配列特異的プライマー伸長が続くＰＣＲによってゲノムＤＮＡを増幅する。次いで、産物はTag-It アレイ上で分類され、Luminex xMAPシステムを使用して検出される。
【０１５５】
以下に限定されないが、突然変異検出方法は、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）戦略を含むことができ、ＲＦＬＰ戦略では、つまり、ＲＦＬＰゲルベースの解析は遺伝子内の多型部位で特定の突然変異の存在の有無を示すために使用できる。要約すると、ＤＮＡの短いセグメント（segment）（一般的に、数百塩基対）は、ＰＣＲによって増幅される。可能であれば、一つの多型が存在するとき短いＤＮＡセグメントを切断するが、多型が存在しないとき短いＤＮＡセグメントを切断しない、若しくはその逆である、特定の制限エンドヌクレアーゼが選択される。この制限エンドヌクレアーゼによるＰＣＲ増幅されたＤＮＡのインキュベーション後、反応産物はゲル電気泳動を用いて分離される。したがって、ゲルが試験されるとき、２つの低分子量バンド（低分子量の分子は、電気泳動中、ゲルをさらに下って泳動する）の出現は、特定の制限エンドヌクレアーゼによる切断を許容した、多型を有するＤＮＡサンプルが存在したことを示す。対照的に、1つの高分子量バンドだけが観察されるならば（PCR産物の分子量で）、最初のＤＮＡサンプルは選択された制限エンドヌクレアーゼによって切断できなかった多型を有した。最終的に、高分子量バンドと2つの低分子量バンドの両バンドが可視されるならば、ＤＮＡサンプルは両方の多型を含み、したがって、ＤＮＡサンプル（患者が提供するＤＮＡサンプルの伸長による）はこの多型において異型であった。
【０１５６】
例えば、シーケンシングのためのマクサム-ギルバート法（MAXAM AM. and GILBERT W. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1977) 74(4):560-564）は、最末端が標識されたDNAの特定の化学的な切断を含む。この技術では、同一の標識ＤＮＡの４つのサンプルが各々異なる化学反応に付され、特定の塩基アイデンティティ（base identity）の1又は2のヌクレオチドでDNA分子の選択的な切断を生じる。部分的な切断のみを得るために条件が調整され、よって、DNA断片は各々のサンプルで生じ、それらの長さは、そのような切断になりやすいヌクレオチド（１以上)のDNA塩基配列内の位置に依存する。部分的な切断が実行された後、各々のサンプルは異なる長さのDNA断片を含み、それらの各々は4つのヌクレオチドの同一の１又は２つのヌクレオチドで終了する。特に、1つのサンプルにおいて、各々の断片はCで終了し、別のサンプルにおいて、各々の断片はC又はTで終了し、第3のサンプルにおいて、各々（の断片）はGで終了し、及び、第4のサンプルにおいて、各々（の断片）はA又はGで終了する。これらの4つの反応の産物がサイズによって、（例えば）ポリアクリルアミドゲルの電気泳動によって解析されるとき、DNA配列は放射性バンドのパターンから解読できる。この技術は、標識化の観点から、少なくとも100塩基のシークエンシング（塩基配列の決定）を可能にする。別の方法はシークエンシングのジデオキシ方法であり、サンガーら（Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1977) 74(12):5463-5467）によって記載されている。サンガー法はDNAポリメラーゼの酵素活動に依存し、様々な長さの配列に依存する断片を合成する。断片の長さは、ジデオキシヌクレオチド塩基に特異的なターミネータの無作為な取込みによって決定される。次いで、これらの断片はマクサム-ギルバート手順の場合のようにゲルで分離でき、可視化できて、配列が決定される。多数の改善は上記の方法を改良して、シークエンシング手順が自動化される。同様に、RNAシークエンシング方法も知られている。例えば、ジデオキシヌクレオチドによる逆転写酵素が、脳心筋炎ウイルスRNAの塩基配列の決定に使用された（ZIMMERN D. and KAESBERG P. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1978) 75(9):4257-4261）。MILLS DR.及びKRAMER FR.（Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1979) 76(5):2232-2235）は、連鎖停止メカニズム（chain-termination mechanism）のRNAシークエンシングのためのQBレプリカーゼ及びヌクレオチド類似物イノシンの使用を記載する。RNAシークエンシングのための直接的な化学的方法も知られている（PEATTIE DA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1979) 76(4):1760-1764）。他の方法は、Donis-Kellerら(1977, Nucl. Acids Res. 4:2527-2538)、SIMONCSITS Aら(Nature (1977) 269(5631):833-836)、AXELROD VDら(Nucl. Acids Res.(1978) 5(10):3549-3563)並びにKRAMER FR.及びMILLS DR.(Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1978) 75(11):5334-5338)の方法を含む。核酸の配列は、レーザーで切断されたヌクレオチドの自然の蛍光を刺激することによって解読でき、一方、単一のヌクレオチドは蛍光増強マトリックス（fluorescence enhancing matrix）に含まれる（米国特許第5,674,743号）。ミニシークエンシング反応において、SNPに隣接するターゲットDNAに対してアニールするプライマーは、多型部位と相補的である一つのヌクレオチドで、DNAポリメラーゼによって伸長される。この方法は、DNAポリメラーゼによってヌクレオチドの取り込みの高い正確さに基づく。プライマー伸長産物を��析するための異なる技術がある。例えば、ミニシークエンシング反応での標識又は未標識ヌクレオチド、dNTPと組合されるddNTP又は単にddNTPだけの使用は、産物を検出するために選択される方法に依存する。
【０１５７】
ハイブリダイゼーションで用いられるプローブは、二本鎖DNA、一本鎖DNA及びRNAのオリゴヌクレオチド並びにペプチド核酸を含むことができる。一塩基多型又はわずかなヌクレオチドを含んでいる他の突然変異の識別のためのハイブリダイゼーション方法は、米国特許第6,270,961号;6,025,136号;及び6,872,530号に記載される。本発明と一致して用いるための適切なハイブリダイゼーションプローブは、オリゴヌクレオチド及びPNAsを含み、長さで、およそ10からおよそ400のヌクレオチド、あるいは、およそ20からおよそ200のヌクレオチド、又はおよそ30からおよそ100のヌクレオチドである。
【０１５８】
大規模スクリーニングのための蛍光偏光検出による鋳型誘導型ダイターミネーター取込み（A template-directed dye-terminator incorporation with fluorescent polarization-detection）（TDI-FP）方法は、FREEMAN BD.ら（J Mol Diagnostics (2002) 4(4):209-215）によって記載される。
【０１５９】
オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（ＯＬＡ）は、プローブのライゲーション及び酵素免疫アッセイによる検出のポリメラーゼ連鎖反応アンプリコン鎖にアニールされた検出オリゴヌクレオチド（detector oligonucleotides annealed to a polymerase chain reaction amplicon strand with detection by an enzyme immunoassay）に基づく（VILLAHERMOSA ML. J Hum Virol (2001) 4(5):238-48; ROMPPANEN EL. Scand J Clin Lab Invest (2001) 61(2):123-9; IANNONE MA. et al. Cytometry (2000) 39(2):131-40）。
【０１６０】
QI Xら（Nucleic Acids Res (2001) 29(22):E116）に記載されるように、一塩基多型のジェノタイピングにおいてライゲーションローリングサークル増幅（Ligation-Rolling Circle Amplification）（L-RCA）も成功裏に使用される。
【０１６１】
一塩基多型のジェノタイピングにおいて、５´ヌクレアーゼアッセイも成功裏に使用される（AYDIN A. et al. Biotechniques (2001) (4):920-2, 924, 926-8.）。
【０１６２】
WO 0181631号に記載のように、ポリメラーゼプルーフリーディング方法はSNPsアイデンティティを決定するために使用される。
【０１６３】
酵素増幅型電気的形質導入による一塩基対DNA突然変異の検出は、PATOLSKY Fら（Nat Biotech. (2001) 19(3):253-257）に記載される。
【０１６４】
一塩基多型の判別のためのジーンチップ技術も知られており、それによって、多数の多型がシングルアレイ上で同時に試験され得る（EP 1120646 and GILLES PN. et al. Nat. Biotechnology (1999) 17(4):365-70）。
【０１６５】
マトリックス支援レーザー脱離イオン化法（飛行時間型）（MALDI-TOF）質量分析法は、マイクロシークエンシング産物の解析により、一塩基多型のジェノタイピングに有用である（HAFF LA. and SMIRNOV IP. Nucleic Acids Res. (1997) 25(18):3749-50; HAFF LA. and SMIRNOV IP. Genome Res. (1997) 7:378-388; SUN X. et al. Nucleic Acids Res. (2000) 28 e68; BRAUN A. et al. Clin. Chem. (1997) 43:1151-1158; LITTLE DP. et al. Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. (1997) 35:545-548; FEI Z. et al. Nucleic Acids Res. (2000) 26:2827-2828; and BLONDAL T. et al. Nucleic Acids Res. (2003) 31(24):e155）。
【０１６６】
一塩基多型のジェノタイピングにおいて、配列特異的PCR方法も成功裏に使用される（HAWKINS JR. et al. Hum Mutat (2002) 19(5):543-553）。
【０１６７】
代替として、一本鎖高次構造多型（SSCP）アッセイ又はクリベース（Cleavase）断片長多型（CFLP）アッセイは、本願明細書に記載のように、突然変異を検出するように使用されてよい。
【０１６８】
あるいは、対象者の配列データが既に知られているのであれば、獲得は当該対象者の核酸配列データ（例えば、データベースから）の検索を含むことができ、続いて、次に、一つ以上の多型部位で対象者の核酸配列を解読することによる一多型部位で核酸若しくは遺伝子型のアイデンティティの決定又は検出がある。
【０１６９】
一旦、多型（１以上)のアイデンティティが決定又は検出されると、薬効（indication）は関心の多型の遺伝子型（ヌクレオチド位置）に基づくXIGRIS（登録商標）投与に対する応答を受けるように得られてよい。本発明において、SERPINE1/PROC遺伝子配列の多型は、XIGRIS（登録商標）処置に対する対象者の応答を予測するために用いられる。XIGRIS（登録商標）処置に対する対象者の応答を予測する方法は、XIGRIS（登録商標）の投与に関して決定をすることに有用であり得る。
【０１７０】
SERPINE1/PROC遺伝子の応答改善遺伝子型を有する対象者の炎症状態の処置方法は、本願明細書に記載される。応答改善は、前記治療剤の投与の後の改善を含んでよく、それによって、対象者は、生存の可能性の高まり、器官障害又は器官（臓器）機能不全（の器官（臓器））の可能性の低下（ブリュッセルスコア）、改善されたアパッチ２スコア、血管収縮薬及び筋変力作用薬のアライブ・アンド・フリー日数、そして、全身性機能障害（心血管、呼吸器、人工呼吸、中枢神経系、凝固［INR＞1.5］腎臓及び／又は肝臓）の減少を有する。
【０１７１】
前述したように、遺伝子配列情報又は遺伝子型情報は対象者から得られてよく、ここで、配列情報はSERPINE1/PROC遺伝子配列で一つ以上の多型部位を含む。また、前述のとおり、一人以上の対象者のSERPINE1/PROC遺伝子配列の一つ以上の多型の配列アイデンティティは、その後において、検出又は決定されてよい。さらにまた、XIGRIS（登録商標）の投与に対する対象者の応答は、前述のように評価されてよい。例えば、アパッチ２スコアリングシステム又はブリュッセル若しくはSOFAスコアは、処置前後の対象者のスコアを比較することによって処置に対する対象者の応答を評価するために用いられてよい。一旦、対象者の応答が評価されると、対象者の応答は一つ以上の多型の配列アイデンティティと相関し得る。対象者の応答の相関関係は、多くの対象者における対象者のスコア結果及び多型（１以上)の統計分析を更に含んでよい。
【０１７２】
治療剤に対する応答改善と関連したSERPINE1及びPROC（又はそれに連鎖不平衡のSNP）でリスク遺伝子型の一つ以上を有する対象者の炎症状態の処置方法は、本願明細書に記載される。応答改善は、前記治療剤の投与後の改善を含んでよく、それによって、対象者は、生存の可能性の高まり、器官障害又は器官（臓器）機能不全（の器官（臓器））の可能性の減少（ブリュッセル若しくはＳＯＦＡスコア）、改善されたアパッチ２スコア、血管収縮薬、筋変力作用薬のアライブ・アンド・フリー日数、そして、全身性機能障害（心血管、呼吸器、人工呼吸、中枢神経系、凝固［INR＞1.5］腎臓及び／又は肝臓）の減少を有する。
【０１７３】
前述したように、遺伝子配列情報又は遺伝子型情報は患者から得られてよく、ここで、配列情報はSERPINE1/PROC配列で一つ以上の一塩基多型を含む。また、前述のように、一人以上の対象者のSERPINE1/PROC配列の一つ以上の一塩基多型の配列アイデンティティは、その後において、検出又は決定されてよい。さらにまた、対象者の結果又は（予測される対象者の経過）予後は前述のように評価されてよく、例えば、アパッチ２スコアリングシステム又はブリュッセル若しくはSOFAスコアは、処置前後の対象者のスコアを比較することによって対象者の結果又は予後を評価するために用いられてよい。一旦、対象者の結果又は予後が評価されると、対象者の結果又は予後は一つ以上の一塩基多型の配列アイデンティティと相関し得る。対象者の結果又は予後の相関関係は、多くの患者における患者のスコア結果及び多型（１以上)の統計分析を更に含んでよい。
【０１７４】
３．分析方法
ａ．セント・ポール病院（ＳＰＨ）の重症敗血症集団
患者の集団選択
セント・ポール病院（SPH）のICUに収容された全ての対象者を、（検査対象に）含めるか（inclusion）否かについてスクリーニングした。SPHのICUは、三次診療の内科外科混合ICUであり、大学付属の教育病院である。４つのSIRS基準（1)発熱（＞38℃）又は低体温（＜36℃）、2）頻脈（＞90心拍動/分）、3）頻呼吸（＞20呼吸/分）、PaCO2＜32mmHg、又は機械的通気の必要性、及び4）白血球増加症（総白血球数＞12,000mm3）又は白血球減少症（＜4,000mm3））のうちの少なくとも２つに適合する対象者は研究（の対象）に含まれた。ICUに入院中の重症敗血症（感染に加え一つの器官（臓器）不全によるSIRS基準）の診断基準に適合する対象者は分析に含まれた。遺伝子型分析のために採血できなかった対象者は除外された。基準（ベースライン）特性（baseline characteristics）（年齢、性別、入院のアパッチ２スコア（KNAUS WA. et al. Crit. Care Med. (1985) 13:818-829）、内科対外科的診断と共に（KNAUS WA. et al. Chest (1991) 100:1619-1636.））は、ICUへの入院に際して記録された。それらの基準に適合する全集団は1071人のコーカサス人（白人）対象者及び153人のアジア人対象者を含んだ。XIGRIS（登録商標）処置対象者は、重症敗血症に罹患の非常に重篤な患者と定義され、XIGRIS（登録商標）禁忌でなく、XIGRIS（登録商標）で処置される。対照の対象者は、重症敗血症（つまり、4つのSIRS基準のうちの少なくとも2つ、既知であるか又は疑わしい感染症、APACHE II≧25）、血小板数＞30,000/mm3、INR＜3.0、ビリルビン＜20mmol/l（つまり、慢性肝臓機能障害の所見がない）であった、非常に重篤な患者であり、XIGRIS（登録商標）で処置されない。したがって、対照群（すなわち、XIGRIS（登録商標）で無処置）はXIGRIS（登録商標）処置群に相当する。
【０１７５】
プロヴィデンス  ヘルス  ケアの施設内倫理委員会（The Institutional Review Board at Providence Health Care）及びブリティッシュコロンビア大学は、この研究を承認した。
【０１７６】
臨床表現型
この研究において評価される主要な結果変数（primary outcome variable）は、２８日目の死亡率であった。様々な器官（臓器）機能不全は、第二の結果変数として考慮された。基準身上調査記録は、年齢、性別、受け入れアパッチ２スコア（KNAUS WA. et al. Crit Care Med (1985) 13:818-829）、及びICU受け入れに関する内科又は外科診断（APACHE III診断コードに基づく）であった（KNAUS WA. et al. Chest (1991) 100:1619-1636）（表2B）。
【０１７７】
表2B  基準（ベースライン）特性の重要な要素
2010517585.tif 000017
【０１７８】
（対象者の）算入基準に適合した後、ICU受け入れから28日の間、又は退院まで24時間毎（午前8時から午前8時まで）にデータを記録し、器官（臓器）不全及びSIRS（全身性炎症反応症候群）及び敗血症の重度を判定した。生の臨床及び検査室変数は、最も悪い又は最も異常な変数を用いて24時間間隔で記録した（ただしグラスコー昏睡スコアを除く（これについては最良の可能なスコアを24時間毎に記録した））。入院ないし受け入れ日データについて不明なデータには正常値を割り当て、1日目の後の不明データは、前日の値を繰り上げることによって代置した。各患者のデータ収集が完了したときに、全患者の識別子（identifier）を全記録から取り除き、患者ファイルに血液サンプルと連関させた固有のランダム数字を割り当てた。この完成した生データファイルを用い、下記の標準的定義により疾患スコアの記述内容及び重篤度を判断した。
【０１７９】
器官（臓器）不全は、ブリュッセルスコアを用い基準に対し毎日判定した（SIBBALD WJ. and VINCENT JL. Chest (1995) 107(2):522-7）。（一般的な方法の表２Aを参照）ブリュッセルスコアが軽度、重度又は超重度の機能不全であった場合、器官（臓器）不全は当該日に存在していると記録された。観察期間中の死亡を修正するために、我々は、器官（臓器）不全のアライブ・アンド・フリー日数を計算した（Russell JA. et al. Crit Care Med (2000) 28(10):3405-11；及びBernard GR. et al. Chest (1997) 112(1):164-72）。（表２C）例えば、心脈管不全の重症度（ないし重篤度）は、心脈管不全のアライブ・アンド・フリー日数を28日の観察期間にわたって測定することによって評価（判断）した。心脈管不全のアライブ・アンド・フリー日数は、患者が生存しかつ心脈管不全が存在しない受け入れ後の日数として28日間にわたって計算した。したがって、心脈管不全のアライブ・アンド・フリー日数に関し、より低いスコアは、心脈管不全がより強いことを示す。心脈管不全のアライブ・アンド・フリー日数で示す方が、単に心脈管不全の有無よりも好ましい理由は、重症敗血症は高い急性死亡率を示し、その結果、早期死亡（28日以内）は死亡患者における心脈管不全の有無の計算を不可能にするからである。器官（臓器）不全は、このようにして観察調査、及び、敗血症、急性呼吸窮迫症候群（Bernard GR. et al. N Engl Med (1997) 336(13):912-8）における新規治療ないし処置法の無作為対照試験（randomized controlled trials）及び救急医療（Hebert PC. et al. N Engl J Med (1999) 340(6):409-17）において判定された。
【０１８０】
心脈管不全、呼吸器不全及び腎不全をさらに判定するために、我々はまた24時間毎に血管収縮剤支援、機械的通気、及び腎支援をそれぞれ記録した。血管収縮剤の使用は、ドーパミン＞5μg/kg/分又は任意用量のノルエピネフリン、エピネフリン、バゾプレッシン又はフェニレフリンと定義された。機械的通気は、挿管及び気道陽圧（すなわちT-ピース及び酸素マスクは機械的通気とはみなされない）と定義された。腎支援は、血液透析、腹腔透析又は任意の持続的腎支援態様（例えば持続的静脈血液透析）と定義された。
【０１８１】
SIRSの重症度の累積的測定として、2つ、3つ又は4つのSIRS基準の存在を28日（間）の観察期間中毎日採点した。SIRSは、4つのSIRS基準のうち少なくとも２つの基準を対象者が満たすときに存在すると考えた。SIRSの基準は以下のとおりであった：1)発熱（＞38℃）又は低体温（＜36℃）、2）頻脈（＞90心拍動/分）、3）頻呼吸（＞20呼吸/分）、PaCO2＜32mmHg、又は機械的通気の必要性、及び4）白血球増加症（総白血球数>12,000/mm3）若しくは白血球減少症（＜4,000/mm3）。
【０１８２】
表2C  ICU集団及び部分集合（集団）における第一及び第二の結果変数
2010517585.tif 000018
【０１８３】
ジェノタイピングにおけるＳＮＰsの選択
一般公開されている遺伝子型データは、インターナショナル  HapMap  プロジェクト（www.hapmap.org）及びパーレジンサイエンス社（Perlegen Sciences, Inc.）（www.perlegen.com）に問い合わせ、0.05より高いマイナーアレル頻度（minor allele frequency）（MAF）を各々有するSERPINE1及びPROC領域で一組のタグSNPs（tSNPs）を選択する。これらのtSNPsは幾つかの統計方法を用いて選択され、それらの方法は、系統的な（分岐分類の（cladistic））距離測定基準（HAWLEY ME. and KIDD KK. (1995)）と同様に、対の連鎖不平衡（LD）測定（pairwise linkage disequilibrium (LD) measures）（DEVLIN B. and RISCH N. Genomics (1995) 29:311-322）、ハプロタイプ（STEPHENS M. et al. Am J Hum Genet. (2001) 68:978-989; and EXCOFFIER L. and SLATKIN M. Mol. Biol. Evol. (1995) 12(5):921-927）、及びハプロタイプブロック（HAWLEY ME. and KIDD KK. J. Heredity. (1995) 86:409-411)）パターンを含む。
【０１８４】
サンプル分析
サンプル調製
処分された全血サンプル（４℃保存）は病院の研究室から収集された。DNAはQIAamp DNA Midiキット（Qiagen, Mississauga, ON, Canada）を用いて軟膜ないしバフィーコートから抽出された。抽出後、DNAサンプルは1.5mLのクライオチューブ（cryotubes）へ移され、バーコードが付され、独自の患者番号で相互参照されて、−80℃で保存された。
【０１８５】
ABIジェノタイピング
SERPINE1及びPROCの一塩基多型は、５´ヌクレアーゼ、Taqman （登録商標）(Applied Biosystems; Foster City, CA)ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)方法を用いて遺伝子型を同定された。
【０１８６】
Illuminaジェノタイピング
SERPINE1及びPROCの一塩基多型は、軟膜から抽出された250ngのDNAから、Illumina Golden Gate （登録商標）assayを用いて遺伝子型を同定された。それらのＳＮＰsのリストは、一般的な方法のセクションに記載の表１Bの集団「I」として標識され確認できる。
【０１８７】
連鎖不平衡分析
前者でのLDで決定されるSNPsと同様に、２８日間生存率又はXIGRIS（登録商標）に対する応答に関連していることが認められるSNPsがこの患者に含まれる。LD SNPは、Haploview (BARRETT JC. et al. Bioinformatics (2005) 21(2):263-5 (http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/))、又は RのジェネティックパッケージのLD機能（the LD function in the Genetics Package in R） (R Core Development Group, 2005 - R Development Core Team (www.R-project.org)のいずれかを用いて確認された。SNPが本請求の範囲によるLDで考慮されるために、0.5のR2閾値が必要とされた。すべてのLD SNPｓは表１Bに示される。
【０１８８】
ｂ．重症敗血症（PROWESS）集団の活性型プロテインCの世界的な評価
この試験は、二重盲式、無作為、偽薬−対照マルチセンター試験（double-blind, randomized, placebo-controlled multicentre trial）として実施された（BERNARD GR et al. (2001) N Engl J Med 344(10):699-709）。重症敗血症の試験対象者は登録されて、偽薬又はXIGRIS（登録商標）のいずれかを受けるように無作為化された。重症敗血症は、スクリーニングの時点で既知又は疑わしい感染を有し、少なくとも3つのSIRS基準を有し、及び少なくとも1つの新しい器官（臓器）機能不全（の器官（臓器））を有するように定義された。人口統計学的変数、既存の状況、器官（臓器）機能不全、疾病の重症度及び研究室の指標（laboratory indices）を含む基準（ベースライン）特性は、注入の開始前の24時間以内に評価された。患者のサンプルは、記録から個人の識別子を効果的に取り除く、一方向の暗号化プロセスを用いて匿名扱いされた。研究のエンドポイント及び主要な結果変数は、何らかの原因による死亡としてあらかじめ定義して、治療開始後、28日間において評価された。器官（臓器）機能不全のアライブ・アンド・フリー日数（DAF）は第二の結果変数と定義され、敗血症関連の器官（臓器）不全評価（Sepsis-related Organ Failure Assessment）（SOFA）システムを用いてスコアリングされた。2つの他の器官（臓器）不全は、SOFA基準を用いた評価に加えて、この研究において測定された。これら評価には、血管収縮薬のDAF及び機械的通気のDAFが含まれた。24時間の期間毎、患者が生きていて器官（臓器）機能不全の症状がなければ、DAFは１スコアが割り当てられて、器官（臓器）不全の測定ごとに記録された。患者が器官（臓器）不全を発症するか、又は、その24時間の期間中に死去すれば、0スコアが割り当てられた。
【０１８９】
有害事象の方法論（Adverse Event methodology）
有害事象（逆作用）は、治験薬又は処置群割当てとの関係に関係なく、患者が治験薬を受けた後に生じた妊娠を含む、任意の望ましくない経験又は予期しない利益として定義される。注入前期間中に、治験側の職員は各登録患者を評価し、呈しかつ既存の症状の発生及び性質に注意した。治験期間を通して、治験側の職員は患者を再評価し、呈しかつ既存の症状、及び如何なる有害事象の発生及び性質の如何なる変化にも注意した。薬剤効果の欠如は、臨床試験の有害事象ではない。臨床試験の目的は、薬剤効果を確立することであった。
【０１９０】
すべての有害事象は、治験薬の注入の開始から、治験薬の注入の開始後28日（672時間）まで記録された（ただし、その後は記録されない。）。28日間の治験期間内で起こっている有害事象（それは後に重大な有害事象の基準を満たした）は、重大な有害事象として報告されることを要求された。有害事象が28日間の治験期間後に、ひどく悪化して、調査者に知られたならば、調査者はそれを報告することを要求された。
【０１９１】
仮に、事象が予想外又は未解明の所与の患者の臨床経過、以前の診療状態及び併用薬剤（療法）であれば、同様に、調査者は治験薬注入との一時的な関係に基づき、治験薬に対する事象の相関性を決定した。その決定が治験薬と合理的に関連すると調査者が信じるならば、事象は「薬剤に関連する」と記録された。
【０１９２】
この試験における有害事象は、処置が現れる手法（a treatment-emergent manner）で分析された。処置が現れる兆候及び症状（treatment-emergent signs and symptoms）（TESS）とも呼ばれる、処置が現れる有害事象（Treatment emergent adverse events）は、治験薬の投与開始後に生じたか、又は悪化した（基準（ベースライン）であったならば）事象である。rhAPCには抗血栓性及び線維素溶解促進性（profibrinolytic）の特性を有することができるので、出血事象（bleeding events）とも考えられた有害事象はすべての有害事象の部分集合（集団）として評価された。
【０１９３】
処置が現れる有害事象及び重大な有害事象は、28日間の試験日数を通して報告された。最初に生じたか、又は治験薬注入期間に進行中であった、処置が現れる有害事象及び重大な有害事象は、28日間の治験期間に生じる、すべての事象の部分集合（集団）としても評価された。各々の患者における治験薬注入期間は、治験薬の投与の開始日から最後の治験薬の停止日に、さらに次の暦日を加えた（日数）と定義された。
【０１９４】
以下が生じるならば、事象は試験薬注入期間の処置が現れる有害事象として分類された：(1)事象は治験薬注入期間中に発生の新しい事象であり、その事象の発生は治験の6日目、若しくは、それ以前であった、又は、（2）事象は、治験の6日目、若しくは、それ以前に重症度がさらに悪化した既存の状態（すなわち、治験薬注入の開始時に進行中）であった。
【０１９５】
以下が生じるならば、事象は試験薬注入期間の重大な有害事象として分類された：(1)事象は治験薬注入期間中に発生の新しい事象であり、その事象の発生は治験の6日目、若しくは、それ以前であり、その事象は28日間の治験期間中に重症になった、又は、（2）事象は、28日間の治験期間中に重症になった、既存の状態（すなわち、治験薬注入の開始時に進行中）であった。
【０１９６】
記録された実際の有害事象は、貧血症出血、脳溢血、十二指腸潰瘍出血、食道出血、胃腸出血、溶血、腹腔内出血、喀血、出血性大腸炎、血胸症、肺出血、メレナ、筋肉出血、直腸出血、脾臓の破裂を含む出血事象、並びに、動脈の血栓症、脳動脈の血栓症、脳梗塞部、脳血管発作、深い血栓静脈炎、塞栓、心筋梗塞症、肺塞栓、肺血栓症及び血栓症を含む血栓性事象であった。
【０１９７】
タンパク質アッセイの方法論
すべての治験対象者において、血液サンプルはプロテインC（PC）測定のために、注入前（0日目）並びに、治験日1、7、14及び28日目に採血された。PCレベルは、STA-Staclot Protein Cキット（Diagnostica Stago, Asnieres-Sur-Seine, France）を用い、STA凝固アナライザーで測定された。PCレベルと遺伝子型との間の関連の統計分析は、基準（ベースライン）及び利用できる遺伝子型データでPC測定を施した対象者の部分集合（集団）で実行された。
【０１９８】
最後の403人の連続して登録された患者において、血液サンプルはPAI-1レベルの測定のために注入前（0日目）及び治験日1、2、4及び5日目に採血された。PAI-1レベルは、STA又はSTAコンパクト凝固アナライザー（STA Compact coagulation analyzers）（Diagnostica Stago Inc., Asnieres, France）のいずれかで発色活性アッセイを用い、クエン酸血漿サンプルで計測された。PAI-1レベルと遺伝子型との間の関連の統計分析は、PAI-1レベル及び利用できる遺伝子型データにより対象者の部分集合（集団）で行われた。
【０１９９】
ジェノタイピング（遺伝子型同定）
DNAはワットマンFTAカード上にスポットされた血液から抽出されて、iPLEXプラットホーム（Sequenom社）を用いるPROCで、多型における遺伝子型が同定された。表2DはNCBI rs識別子番号（rs ID）、遺伝子型が同定された各々のSNPの染色体位置、及び観察された対立遺伝子を含む。rs7242の分析に含まれる患者は、rs7242及びrs2069912で成功裏に遺伝子型が同定された患者である。rs11178の分析に含まれる患者は、rs11178及びrs2069912で成功裏に遺伝子型が同定された患者である。rs2227706の分析に含まれる患者は、rs2227706及びrs2069912で成功裏に遺伝子型が同定された患者である。rs2227684の分析に含まれる患者は、rs2227684及びrs2069912で成功裏に遺伝子型が同定された患者である。少数の患者で、欠落したSNPデータは「Missing Data Imputation, Classification, Prediction and Average Treatment Effect Estimation via Random Recursive Partitioning」（2006年2月）IACUS, Stefano Maria and PORRO, Giuseppe (SSRN: http://ssrn.com/abstract=905143で利用可能)で提示される方法を使用するLD SNPを用いて計算された。
【０２００】
表2D．この治験で遺伝子型が同定されたSERPINE1及びPROC  SNPs
2010517585.tif 000019
【０２０１】
４．統計分析
a．重症敗血症（PROWESS）集団の活性型プロテインCの世界的な評価
２８日間生存率及びXIGRIS（登録商標）に対する応答：
ロジスティック回帰分析は、予測の変数（predictor variable）として２８日間生存率を用いる、以下の2つの帰無仮説を検証する遺伝子型により、RのSTATSパッケージ（The R Project for Statistical Computing; http://www.r-project.org/）を用いて実行された：
a)遺伝子型は、偽薬で処置された患者の２８日間生存率を予測しない。
b)遺伝子型は、２８日間生存率によって測定されるような、XIGRIS（登録商標）投与に対する応答を予測しない。
【０２０２】
個人は処置（すなわち、偽薬処置、又は、XIGRIS（登録商標）処置）によって層別化され、ロジスティック回帰分析はすべての試験参加者（n=1490）において最初に行われ、次いで、以下のサブグループによって行われた：
１．APACHE II >25のすべての対象者(n=817)
２．2以上の主要な器官（臓器）障害ないし不全(MOD)のすべての対象者(n=1271)
【０２０３】
遺伝子型によるタンパク質レベルの違いの検査には、プロテインC及びPAI-1において以下の4つの帰無仮説（統計的仮説）を検査するために、反復手段ANOVA（repeated measures ANOVA）が、SAS（SAS Institute, Cary, NC）を用いて実行された：
H0：平均プロテインCレベルは、偽薬処置PROWESS対象者での各々の遺伝子型（rs7242 GG対rs7242GT/rs7242 TT）において同一である。
H0：平均プロテインCレベルは、XIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者での各々の遺伝子型（rs7242 GG対rs7242GT/rs7242 TT）において同一である。
H0：平均PAI-1レベルは、偽薬処置PROWESS対象者での各々の遺伝子型（rs7242 GG対rs7242GT/rs7242 TT）において同一である。
H0：平均PAI-1レベルは、XIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者での各々の遺伝子型（rs7242 GG対rs7242GT/rs7242 TT）において同一である。
【０２０４】
偽薬又はXIGRIS（登録商標）処置対象者の有害事象
我々は、2つの手法で、PROWESS集団の有害事象の発生率を評価した。最初に、処置群内の対象者が遺伝子型によって有害事象の異なる発生率を有したかどうか尋ねるために、我々はRのSTATSパッケージ（The R Project for Statistical Computing; http://www.r-project.org/）でのロジスティック回帰分析アプローチを採用した。我々はまた、遺伝子型群内の対象者が特定の処置を与えられる有害事象の異なる発生率を有したかどうかを尋ねることを可能にした、フィッシャーの正確確立検定アプローチを用いる有害事象データをモデル化した。
【０２０５】
ｂ．SPH集団
すべてのデータ分析は、R（R Core Development Group, 2005 - R Development Core Team (www.R-project.org). R: A language and environment for statistical computing. Vienna, Austria. 2005）で利用可能な統計パッケージを用いて実行された。カイ二乗（Chi-square）又はクラスカル・ワリス（Kruskal Wallis）アプローチの何れかは、事後の多変量調整を必要とする、有意に異なる基準特性（年齢、性別、入院時アパッチ２スコア、及び内科対外科の入院時診断）を確認するために用いられた。R（Hmiscパッケージ）で用いられるクラスカル・ワリス検定は、Ｆ分布に基づくp値を計算する。器官（臓器）機能不全のアライブ・アンド・フリー日数（DAF）における中央値及び四分位値（すなわち、２５パーセンタイルび７５パーセンタイル（25th and 75th percentiles））は計算されて、クラスカル・ワリスアプローチを用いて有意性について評価された。遺伝子型が処置に対する判別的な（ないしディファレンシャル）応答を予測するかどうかを評価するために、様々な器官（臓器）機能不全の測定のDAFの違いは、処置群内の遺伝子型によって比較された。
【０２０６】
ロジスティック回帰分析は、予測変数（predictor variable）として２８日間生存率を用いる、以下の2つの帰無仮説を検証する遺伝子型により、RのSTATSパッケージを用いて実行された：
a)遺伝子型は、対照の患者の２８日間生存率を予測しない。
b)遺伝子型は、２８日間生存率によって測定されるような、XIGRIS（登録商標）投与に対する応答を予測しない。
【０２０７】
ロジスティック回帰分析の結果を解釈ガイドは、下記の表2Eに示される。
【０２０８】
表2E．ロジスティック回帰分析の解釈の重要な要素
2010517585.tif 000020
【０２０９】
２８日間生存率の違いについてのｐ値＜0.20がPROWESSとSPHの集団で共に認められるならば、我々はSNP*処置効果が有意であると考えた。この基準が適合したとき、我々は、XIGRIS（登録商標）処置による高い２８日間生存率を予測する対立遺伝子又は遺伝子型は、「応答改善遺伝子型」（IRG）又は「応答改善組合せ遺伝子型」（IRCG）であると考えた。
実施例
【０２１０】
実施例１：重症敗血症の対象者の集団（Cohorts）において、rs7242及びrs2070682の遺伝子型は、XIGRIS（登録商標）に対する死の応答のリスク及び器官（臓器）機能不全のリスクが予測される。
1.1.1  PROWESS重症敗血症集団（全対象者）において、rs7242は、XIGRIS（登録商標）に対する生存及び応答が予測される。
表３及び４は、rs7242について遺伝子型解析された全ての偽薬並びにXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者のベースライン特性（Baseline Characteristics）を示す。偽薬処置群内のアパッチ２スコアの分布における差を除き、rs7242の遺伝子型による有意な差は、見られない。
【０２１１】
表３  偽薬処置PROWESS対象者のrs7242の遺伝子型によるベースライン特性。各ベースライン特性についての２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000021
【０２１２】
表４  XIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者のrs7242の遺伝子型によるベースライン特性。各ベースライン特性についての２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000022
【０２１３】
表５は、PROWESS重症敗血症集団におけるrs7242について遺伝子型解析された全対象者の、rs7242の遺伝子型による、そして処置による生存率を示す。図1.1.1は、グラフ状のこの表の遺伝子型分布を表す。表６は、表５に詳細に示した遺伝子型分布を使用して、全ての対象者のrs7242の遺伝子型による、XIGRIS（登録商標）に対する死及び応答のリスクを比べるロジスティック回帰分析統計を示す。XIGRIS（登録商標）処置無しでは、rs7242 GG対象者は、rs7242 GTまたはTTの対象者に比べて、低い死のリスクを有する(p=0.0671)。これに対して、XIGRIS（登録商標）で処置した場合、rs7242 GTまたはTT対象者は、GG対象者と比べて改善した生存率を有し(p=0.0136)、GT対象者が最も改善した応答を有する(p=0.0012)。
【０２１４】
表５  全てのPROWESS対象者のrs7242の遺伝子型による、そして処置による２８日間生存率：データを、生存「N」／全体「N」(生存％)として表す。
2010517585.tif 000023
【０２１５】
表６  rs7242のロジスティック回帰分析統計：全てのPROWESS対象者のrs7242 GG対GT/TT
2010517585.tif 000024
【０２１６】
1.1.2：PROWESS重症敗血症集団（アパッチ２≧２５の全てのPROWESS対象者）において、rs7242は、XIGRIS（登録商標）に対する生存及び応答が予測される
表７及び８は、rs7242について遺伝子型解析された全てのアパッチ２≧２５の偽薬並びにXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者のベースライン特性を示す。rs7242の遺伝子型による有意な差は、見られない。
【０２１７】
表７  アパッチ２≧２５の偽薬処置PROWESS対象者のrs7242の遺伝子型によるベースライン特性。各ベースライン特性についての２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000025
【０２１８】
表８  アパッチ２≧２５のXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者のrs7242の遺伝子型によるベースライン特性。各ベースライン特性についての２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000026
【０２１９】
表９は、PROWESS重症敗血症集団におけるアパッチ２≧２５の全ての対象者のrs7242の遺伝子型による、そして処置による生存率を示す。図1.1.2aは、グラフ状の表９の遺伝子型分布を表す。表１０は、表９の遺伝子型データを使用して、アパッチ２≧２５の全ての対象者のrs7242の遺伝子型による、XIGRIS（登録商標）に対する死及び応答のリスクを比べるロジスティック回帰分析統計を示す。XIGRIS（登録商標）処置無しでは、rs7242 GG対象者には、rs7242 GTまたはTT対象者に比べて、死のリスクが低下する傾向がある(p= 0.1223)。これに対して、XIGRIS（登録商標）で処置した場合、rs7242 GT及びTT対象者は、rs7242 GG対象者を上回る改善した生存率を有することが認められ(p=0.0357)、GT対象者は、最も改善した応答を有する(p=0.0012)。
【０２２０】
表９  アパッチ２≧２５の全てのPROWESS対象者のrs7242の遺伝子型による、そして処置による２８日間生存率；データを、生存「N」／全体「N」(生存％)として表す。
2010517585.tif 000027
【０２２１】
表１０  rs7242ロジスティック回帰統計：アパッチ２≧２５の全てのPROWESS対象者のrs7242 GG対GT/TT
2010517585.tif 000028
【０２２２】
図1.1.2b及び図1.1.2cは、偽薬又はXIGRIS（登録商標）でそれぞれ処置（infused）したアパッチ２≧２５の全てのPROWESS対象者の、rs7242の遺伝子型による、SERPINE1（PAI-1）タンパク質レベルの経時的な変化を示す。XIGRIS（登録商標）処置無しでは、rs7242 GGの個々は、一般的に、rs7242 GTまたはTT対象者よりも低いPAI-1レベルを有することが認められる。これに対して、XIGRIS（登録商標）処置対象者において、全てのPAI-1レベルが遺伝子型非依存的に低下することが認められる。しかしながら、我々のモデルに一貫して、rs7242 GT及びTTそれぞれのPAI-1レベルは、一般的に、rs7242 GG対象者のPAI-1レベルよりも、より早く低下することが認められる。
【０２２３】
図1.1.2d及び図1.1.2eは、偽薬又はXIGRIS（登録商標）でそれぞれ処置（infused）したアパッチ２≧２５の全てのPROWESS対象者の、rs7242の遺伝子型による、プロテインＣ(PC)レベルの経時的な変化を示す。ドミナントモデルの下では、rs7242 TT/GT偽薬処置患者は、rs7242 GGの対象者に比べて有意に異なるPCレベルを有することが認められる(p=0.001)。さらに、rs7242 TT/GT対象者のPCレベルは、有意に異なる経時的な応答を有し(p=0.0043)、PCレベルにおける最も大きな差は、６日目、そして１４日目から２８日目にかけて認められる。
【０２２４】
1.1.3：PROWESS重症敗血症集団（２以上の器官（臓器）機能不全を伴う全てのPROWESS対象者）において、rs7242は、XIGRIS（登録商標）に対する生存及び応答が予測される。
表１１は、２以上の器官（臓器）機能不全を伴うPROWESS重症敗血症対象者のrs7242の遺伝子型による、そして処置による生存率を示す。表１２は、表１１に詳細に示した遺伝子型分布を使用して、２以上の器官（臓器）機能不全を伴う全ての対象者のrs7242の遺伝子型による、XIGRIS（登録商標）に対する死及び応答のリスクを比べるロジスティック回帰分析統計を示す。XIGRIS（登録商標）処置無しでは、rs7242 GG対象者は、rs7242 GTまたはTT対象者に比べて、低い死のリスクを有する(p=0.1249)。これに対して、XIGRIS（登録商標）で処置した場合、rs7242 GTまたはTT対象者は、GG対象者と比べて改善した生存率を有し(p=0.0162)、GT対象者は、最も改善した応答を有する(p=0.0016)。
【０２２５】
表１１  ２以上の器官（臓器）機能不全を伴うPROWESS対象者のrs7242の遺伝子型による、そして処置による２８日間生存率；データを、生存「N」／全体「N」(生存％)として表す。
2010517585.tif 000029
【０２２６】
表１２  rs7242のロジスティック回帰分析統計：２以上の器官（臓器）機能不全を伴うPROWESS対象者のrs7242 GG対GT/TT
2010517585.tif 000030
【０２２７】
1.2.1：SPH重症敗血症集団において、rs7242は、XIGRIS（登録商標）に対する生存及び応答が予測される
表１３及び１４は、SPH XIGRIS（登録商標）処置並びにコントロール対象者それぞれの、rs7242の遺伝子型によるベースライン特性を示す。rs7242の遺伝子型による有意な差は、見られない。
【０２２８】
表１３  SPH XIGRIS処置対象者のrs7242の遺伝子型によるベースライン特性。各ベースライン特性についての２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000031
【０２２９】
表１４  SPHコントロール対象者のrs7242の遺伝子型によるベースライン特性。各ベースライン特性についての２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000032
【０２３０】
表１５は、SPHの重症敗血症集団の、rs7242の遺伝子型による生存率を示す。図1.2.1は、グラフ状のこの表の遺伝子型分布を表す。表１６は、表１５の遺伝子型分布を使用して、SPHの重症敗血症対象者のrs7242の遺伝子型による、XIGRIS（登録商標）に対する死及び応答のリスクを比べるロジスティック回帰分析統計を示す。XIGRIS（登録商標）処置無しでは、rs7242 GT及びTT対象者は、GG対象者よりも高い死のリスクを有する(p=0.21)。SPH重症敗血症集団において、rs7242の遺伝子型によるXIGRIS（登録商標）処置により生存率が改善される傾向があり、rs7242 GT及びTTの個々は、GGの個々よりも、XIGRIS（登録商標）に対して良く応答する者である(p=0.15)。
【０２３１】
表１５  SPHの重症敗血症集団における、rs7242の遺伝子型による、また処置群による２８日間生存率。データを、生存「N」／全体「N」(生存率%)として表す。
2010517585.tif 000033
【０２３２】
表１６  SPHの重症敗血症対象者のrs7242の遺伝子型によるロジスティック回帰分析統計
2010517585.tif 000034
【０２３３】
表１７及び１８は、XIGRIS（登録商標）処置及びコントロール対象者それぞれのrs7242の遺伝子型による器官（臓器）機能不全データを示す。一般的に、XIGRIS（登録商標）で処置したrs7242 GGの個々は、生存日数が少ないこと、血液凝固障害、肝不全、国際規格比(international normalization ratio) の低下、腎臓サポートのアライブ・アンドフリー日数（DAF）が少ないことによって表されるように、より多くの器官（臓器）機能不全を有する。これに対して、XIGRIS（登録商標）処置無しでは、種々の形の器官（臓器）機能不全のＤＡＦが多いことによって表されるように、rs7242 GGの個々は、TT/GTの個々に比べて、改善した器官（臓器）機能不全を有することが認められる。
【０２３４】
表１７  SPHの重症敗血症集団におけるXIGRIS（登録商標）処置対象者のrs7242の遺伝子型による器官（臓器）機能不全統計。各器官（臓器）機能不全の２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000035
【０２３５】
表１８  SPHの重症敗血症集団におけるコントロール対象者のrs7242の遺伝子型による器官（臓器）機能不全統計。各器官（臓器）機能不全の２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000036
【０２３６】
表１９は、rs7242の遺伝子型群における処置による器官（臓器）機能不全のＤＡＦの中央値の差を示す。種々の形の器官（臓器）機能不全のＤＡＦが少ないことによって証明されるように、全体的に、rs7242 GG XIGRIS（登録商標）処置対象者は、GGコントロール対象者よりも多くの器官（臓器）機能不全を有する。これに対し、種々の形の器官（臓器）機能不全のＤＡＦが多いことによって示されるように、rs7242GTまたはTT XIGRIS（登録商標）処置対象者は、GTまたはTTコントロール対象者に比べて、減少した器官（臓器）機能不全を有する。
【０２３７】
表１９  差は、コントロールと、XIGRIS（登録商標）処置対象者との間の、rs7242の遺伝子型の器官（臓器）機能不全のアライブ・アンド・フリー日数［の差］を意味する。
2010517585.tif 000037
【０２３８】
1.2.2：SPHの重症敗血症集団において、rs2070682は、XIGRIS（登録商標）に対する生存及び応答を予測する。
表２０及び２１は、rs2070682の遺伝子型によるベースライン特性を示す。コントロール対象者の性別分布における差を除き、rs2070682の遺伝子型間の有意な差は、ベースラインに見られない。
【０２３９】
表２０  SPHのXIGRIS（登録商標）処置対象者のrs2070682の遺伝子型によるベースライン特性。各ベースライン特性についての２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000038
【０２４０】
表２１  SPHのコントロール処置対象者のrs2070682の遺伝子型によるベースライン特性。各ベースライン特性についての２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000039
【０２４１】
表２２は、SPHの重症敗血症集団の、rs2070682の遺伝子型による生存率を示す。図1.2.2は、グラフ状のこの表の遺伝子型分布を表す。表２３は、表２２の遺伝子型データを使用して、SPHの重症敗血症対象者のrs2070682の遺伝子型による、XIGRIS（登録商標）に対する死及び応答のリスクを比べるロジスティック回帰分析統計を示す。XIGRIS（登録商標）処置無しでは、rs2070682 CCの個々は、CT及びTTの個々に比べて、高い生存率を有することが予測される(p=0.128)。さらに、XIGRIS（登録商標）に対する改善した応答の傾向が、CC対象者に比べてrs2070682 CT及びTT対象者に認められる(p=0.134)。
【０２４２】
表２２  SPHの重症敗血症集団における、rs2070682の遺伝子型による、そして処置群による２８日間生存率。データを、生存「N」／全体「N」(生存％)として表す。
2010517585.tif 000040
【０２４３】
表２３  SPHの重症敗血症集団のXIGRIS（登録商標）処置及びコントロール対象者のrs2070682の遺伝子型のロジスティック回帰分析統計
2010517585.tif 000041
【０２４４】
表２４及び２５は、XIGRIS（登録商標）処置及びコントロール対象者それぞれのrs2070682の遺伝子型による器官（臓器）機能不全を示す。急性肺傷害、血液凝固障害、腎不全及び急性肝不全のアライブ・アンド・フリー日数が少ないことによって表されるように、一般的に、XIGRIS（登録商標）で処置した場合、rs2070682 CCの個々は、CT/TTの個々より多くの器官（臓器）機能不全を有することが認められる。これに対し、種々の器官（臓器）機能不全測定のアライブ・アンド・フリー日数が多いことによって表されるように、XIGRIS（登録商標）処置無しでは、CCの個々は、CT/TTの個々より少ない器官（臓器）機能不全を有する。
【０２４５】
表２４  SPHの重症敗血症集団におけるXIGRIS（登録商標）処置対象者のrs2070682の遺伝子型による器官（臓器）機能不全統計。各器官（臓器）機能不全についての２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000042
【０２４６】
表２５  SPHの重症敗血症集団におけるコントロール対象者のrs2070682の遺伝子型による器官（臓器）機能不全統計。各器官（臓器）機能不全についての２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000043
【０２４７】
表２６は、rs2070682の遺伝子型群における処置による器官（臓器）機能不全のDAFの中央値の差を示す。種々の形の器官（臓器）機能不全のＤＡＦが少ないことによって証明されるように、全体的に、rs2070682 CC XIGRIS（登録商標）処置対象者は、CCコントロール対象者よりも多くの器官（臓器）機能不全を有する。これに対し、種々の形の器官（臓器）機能不全のＤＡＦが多いことによって示されるように、rs2070682 CTまたはTT XIGRIS（登録商標）処置対象者は、CTまたはTTコントロール対象者に比べて、少ない器官（臓器）機能不全を有する。
【０２４８】
表２６  コントロールとXIGRIS（登録商標）処置対象者との間のrs2070682の遺伝子型の器官（臓器）機能不全のアライブ・アンド・フリー日数の中央値の差
2010517585.tif 000044
【０２４９】
実施例２：PROWESS重症敗血症集団における、rs7242とLDであることが認められたrs11178、rs2227706並びに2227684遺伝子型によるXIGRIS（登録商標）に対する死及び応答のリスク
2.1.1  PROWESS重症敗血症集団における、rs7242とLDであるrs2227684の遺伝子型によるXIGRIS（登録商標）に対する死及び応答のリスク。
表２７及び２８は、偽薬並びにXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者それぞれの、rs2227684の遺伝子型によるベースライン特性を示す。偽薬処置対象者のアパッチ２スコアにおける差を除き、rs2227684の遺伝子型による有意な差は見られない。
【０２５０】
表２７  偽薬処置PROWESS対象者のrs2227684の遺伝子型によるベースライン特性。各ベースライン特性についての２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000045
【０２５１】
表２８  XIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者のrs2227684の遺伝子型によるベースライン特性。各ベースライン特性についての２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000046
【０２５２】
表２９は、PROWESS重症敗血症集団における全ての対象者の、rs2227684の遺伝子型による生存率を示す。図2.1.1は、グラフ状のこの表の遺伝子型分布を表す。表３０は、表２９のデータを使用して、AG及びGG対象者と比べたrs2227684 AA対象者のロジスティック回帰分析統計を示す。XIGRIS（登録商標）処置無しでは、rs2227684 AA対象者は、AG及びGG対象者に比べて死のリスクが低下する強い傾向を有することが認められる(p=0.1088)。これに対して、XIGRIS（登録商標）で処置した場合、rs2227684 GG及びAG対象者は、AA対象者に比べて、高い生存率を有することが認められ(p=0.0254)、AG対象者は、最も強い応答を示す(p=0.0029)。
【０２５３】
表２９  PROWESS重症敗血症集団における全ての対象者のrs2227684の遺伝子型による、そして処置による２８日間生存率。データを、生存「N」／全体「N」(生存％)として表す。
2010517585.tif 000047
【０２５４】
表３０  PROWESS重症敗血症集団における全ての対象者のロジスティック回帰分析統計：rs2227684 AA対AG/GG遺伝子型
2010517585.tif 000048
【０２５５】
2.1.2  PROWESS重症敗血症集団における、rs7242とLDであるrs11178遺伝子型によるXIGRIS（登録商標）に対する死及び応答のリスク。
表３１及び３２は、偽薬並びにXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者それぞれの、rs11178遺伝子型によるベースライン特性を示す。偽薬処置対象者におけるアパッチ２スコアの差を除き、rs11178遺伝子型による有意な差は見られない。
【０２５６】
表３１  偽薬処置PROWESS対象者のrs11178遺伝子型によるベースライン特性。各ベースライン特性についての２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000049
【０２５７】
表３２  XIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者のrs11178遺伝子型によるベースライン特性。各ベースライン特性についての２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000050
【０２５８】
表３３は、PROWESS重症敗血症集団における全ての対象者の、rs11178遺伝子型による生存率を示す。図2.2.1は、グラフ状のこの表の遺伝子型分布を表す。表３４は、表３３の遺伝子型データを使用して、CT及びTT対象者と比べてrs11178 CC対象者のロジスティック回帰分析統計を示す。XIGRIS（登録商標）処置無しでは、CTまたはTT対象者に比べて、rs11178 CC対象者に、死のリスクが低下する傾向が認められる。これに対して、XIGRIS（登録商標）で処置した場合、rs11178 CT及びTT対象者は、CC対象者に比べて、高い生存率を有することが認められ(p=0.0244)、CT対象者は、最も強い応答を示す(p=0.00197)。
【０２５９】
表３３  PROWESS重症敗血症集団における全ての対象者のrs11178遺伝子型による、そして処置による２８日間生存率：データを、生存「N」／全体「N」(生存％)として表す。
2010517585.tif 000051
【０２６０】
表３４  PROWESS重症敗血症集団における全ての対象者のロジスティック回帰分析統計：rs11178 CC対CT/TT遺伝子型
2010517585.tif 000052
【０２６１】
2.1.3  PROWESS重症敗血症集団における、rs7242とLDであるrs2227706遺伝子型によるXIGRIS（登録商標）に対する死及び応答のリスク。
表３５及び３６は、偽薬並びにXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者それぞれの、rs2227706遺伝子型によるベースライン特性を示す。偽薬処置対象者のアパッチ２スコアにおける差を除き、rs2227706遺伝子型による有意な差は見られない。
【０２６２】
表３５  偽薬処置PROWESS対象者のrs2227706遺伝子型によるベースライン特性。各ベースライン特性についての２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000053
【０２６３】
表３６  偽薬処置［sic. XIGRIS（登録商標）処置］PROWESS対象者のrs2227706遺伝子型によるベースライン特性。各ベースライン特性についての２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000054
【０２６４】
表３７は、PROWESS重症敗血症集団における全ての対象者の、rs2227706遺伝子型による生存率を示す。図2.3.1は、グラフ状のこの表の遺伝子型分布を表す。表３８は、表３７の遺伝子型データを使用して、AG及びGG対象者と比べた、rs2227706 AA対象者のロジスティック回帰分析統計を示す。XIGRIS（登録商標）処置無しでは、rs2227706 AA対象者は、AG及びGG対象者に比べて、増大した（高い）生存率を有することが認められる(p=0.0362)。これに対して、XIGRIS（登録商標）で処置した場合、rs2227706 AG及びGG対象者は、AA対象者に比べて、改善した生存率を示し(p=0.0277)、AG対象者は、最も強い応答を示す(p=0.0016)。
【０２６５】
表３７  PROWESS重症敗血症集団における全ての対象者のrs2227706遺伝子型による、そして処置による２８日間生存率。データを、生存「N」／全体「N」(生存％)として表す。
2010517585.tif 000055
【０２６６】
表３８  PROWESS重症敗血症集団における全ての対象者のロジスティック回帰分析統計：rs2227706 AA対AG/GG遺伝子型
2010517585.tif 000056
【０２６７】
実施例３：SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによるXIGRIS（登録商標）に対する死及び応答のリスク
3.1.1  PROWESS重症敗血症集団におけるアパッチ２≧２５の全ての対象者の、SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによるXIGRIS（登録商標）に対する死及び応答のリスク
表３９及び４０は、偽薬並びにXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者それぞれの、SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによるベースライン特性を示す。偽薬処置対象者のアパッチ２スコアにおける差を除き、SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによる有意な差は見られない。表４１及び４２は、アパッチ≧２５の偽薬並びにXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者それぞれの、SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによるベースライン特性を示す。アパッチ≧２５の部分集合（集団）には、SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによる有意な差は見られない。
【０２６８】
表３９  全ての偽薬処置PROWESS対象者のPROC 2069912及びSERPINE 1 rs7242を組合せた遺伝子型によるベースライン特性。年齢及びアパッチ２についての２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000057
【０２６９】
表４０  全てのXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者のPROC 2069912及びSERPINE 1 rs7242を組合せた遺伝子型によるベースライン特性。年齢及びアパッチ２についての２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000058
【０２７０】
表４１  アパッチ≧２５の全ての偽薬処置PROWESS対象者のPROC 2069912及びSERPINE 1 rs7242を組合せた遺伝子型によるベースライン特性。年齢及びアパッチ２についての２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000059
【０２７１】
表４２  アパッチ≧２５の全てのXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者のPROC 2069912及びSERPINE 1 rs7242を組合せた遺伝子型によるベースライン特性。年齢及びアパッチ２についての２５パーセンタイル、中央値及び７５パーセンタイルの値を示す。
2010517585.tif 000060
【０２７２】
表４３及び４４は、PROWESS重症敗血症集団における、アパッチ２≧２５の全ての対象者、全ての対象者そして２以上の器官（臓器）機能不全(MOD ≧ 2)の全ての対象者の、PROC 2069912及びSERPINE 1 rs7242を組合せた遺伝子型による、偽薬並びにXIGRIS（登録商標）処置対象者の生存率のデータを示す。PROC rs2069912 CC/CT遺伝子型の１つ、及びSERPINE1 rs7242 GT/TT遺伝子型の１つを有する対象者は、応答改善遺伝子型の組合せ(IRGC)に属する（者）として定義される。他の対象者は、非IRGCを有する（者）と区分される。非IRGCの群は、さらに非応答遺伝子型の組合せ(NRGC)の対象者に区分され、残りは、混合応答遺伝子型の組合せ(MRGC)として区分される。NRGC対象者は、PROC rs2069912 TT及びSERPINE1 rs7242 GG遺伝子型の両方を有する。表４５は、IRGCの対象者及び非IRGCの対象者モデルのロジスティック回帰分析の結果を示す。XIGRIS（登録商標）で処置した場合、PROC/SERPINE1 IRGCの対象者は、それでない対象者に比べて改善した生存率を有する(p=0.0311)。図3.1.3は、遺伝子型の組合せによって、XIGRIS（登録商標）処置並びに偽薬処置対象者（全てアパッチ２≧２５を有する）を比べる表４３及び４４のデータのグラフ表現であり、２８日目の死亡率として表される。統計学的に有意ではなかったが、偽薬処置IRGC対象者は、NRGC対象者よりも［死亡率が］高いMRGC対象者に比べて、高い死亡率を有した。XIGRIS（登録商標）を使用して処置した場合に、２８日目の死亡率において最大の低下（23.1% (p=0.0001)）を有したのは、IRGC対象者であった。これは、MRGC対象者におけるXIGRIS（登録商標）処置後の9.2%の死亡率の低下(p=0.07)及びNRGC対象者に死亡率の低下がないこと(2.2%上昇, p=0.78)と対比される（compares）。遺伝子型の組合せによるXIGRIS（登録商標）に対する応答の差（differential response）を統計的に調査する交互作用（ないしは相互作用：interaction）は、p=0.06であった。
【０２７３】
表４３  PROWESS重症敗血症集団における、偽薬処置した、アパッチ２≧２５の全ての対象者、全ての対象者そして２以上の器官（臓器）機能不全(MOD ≧ 2)の対象者の、PROC 2069912及びSERPINE 1 rs7242を組合せた遺伝子型による２８日間生存率：データを、生存「N」／全体「N」(生存％)として表す。
2010517585.tif 000061
【０２７４】
表４４  PROWESS重症敗血症集団における、XIGRIS（登録商標）処置した、アパッチ２≧２５の全ての対象者、全ての対象者そして２以上の器官（臓器）機能不全(MOD ≧ 2)の対象者の、PROC 2069912及びSERPINE 1 rs7242を組合せた遺伝子型による２８日間生存率：データを、生存「N」／全体「N」(生存％)として表す。
2010517585.tif 000062
【０２７５】
表４５  PROWESS重症敗血症集団におけるアパッチ２≧２５の全ての対象者の、PROC rs2069912 CC/CT及びSERPINE1 7242 GT/TTを組合せた遺伝子型(IRGC)によるXIGRIS（登録商標）に対する応答のロジスティック回帰分析統計
2010517585.tif 000063
【０２７６】
3.1.2   SPHの重症敗血症集団におけるSERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによるXIGRIS（登録商標）に対する死及び応答のリスク
表４６及び４７は、SPHの重症敗血症集団における、コントロール並びにXIGRIS（登録商標）処置対象者の、PROC 2069912及びSERPINE 1 rs7242を組合せた遺伝子型による、生存率データを示す。表４８は、これら２つの表のPROC/SERPINE1 IRGCを使用してモデル化したロジスティック回帰分析の結果を示す。XIGRIS（登録商標）処置無しでは、PROC/SERPINE1 IRGCの対象者は、非IRGCの対象者に比べて、低い生存率を有することが予測される(p=0.024)。これに対して、XIGRIS（登録商標）で処置した場合、IRGC対象者は、PROC rs2069912 TT及びSERPINE1 rs7242 GGの組合せの対象者を上回って生存率が改善される傾向を有することが認められる(p=0.126)。表４６及び４７の結果を図3.1.4にグラフ状で示し、組合せた遺伝子型による２８日目の死亡率に基づいて表す。
【０２７７】
表４６  PROC 2069912及びSERPINE 1 rs7242を組合せた遺伝子型によるSPHのコントロール対象者の２８日間生存率。データを、生存「N」／全体「N」(生存％)として表す。
2010517585.tif 000064
【０２７８】
表４７  PROC 2069912及びSERPINE 1 rs7242を組合せた遺伝子型によるSPHのXIGRIS（登録商標）処置対象者の２８日間生存率。データを、生存「N」／全体「N」(生存％)として表す。
2010517585.tif 000065
【０２７９】
表４８  SPHの重症敗血症集団における全ての対象者のPROC rs2069912 CC/CT及びSERPINE1 7242 GT/TTを組合せた遺伝子型によるXIGRIS（登録商標）に対する応答のロジスティック回帰分析統計
2010517585.tif 000066
【０２８０】
図3.1.1及び図3.1.2は、アパッチ２≧２５のPROWESS対象者における偽薬処置並びにXIGRIS（登録商標）処置対象者それぞれの、rs7242/rs2069912遺伝子型の組合せによる(versus)PAI-1レベルを示す。偽薬処置対象者において、処置の前後の両方とも、NRGC（すなわち、-/-）対象者は、一貫して最も低いPAI-1レベルを有し、MRGC（すなわち、+/-）対象者は、一貫して中間のPAI-1レベルを有し、そして、IRGC（すなわち、+/+）対象者は、一貫して最も高いPAI-1レベルを有する。これに対して、XIGRIS（登録商標）処置群のPAI-1レベルは、ベースラインでは同じパターンに従うが、処置後に変化する。全ての対象者のPAI-1レベルが、１日目及び２日目に同じようなレベルになる。４日目、５日目では、NRGC対象者のPAI-1レベルは、MRGC及びIRGCの個々のそれらよりも高い。
【０２８１】
実施例４：SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の単独または組合せによる、２８日の実験期間の間のXIGRIS（登録商標）に対する有害な結果及び応答の発生
4.1.1  PROWESS重症敗血症集団における全ての対象者の、PROC rs2069912の遺伝子型によるXIGRIS（登録商標）に対する有害な結果及び応答の発生
表４９は、PROC rs2069912の遺伝子型の、偽薬及びXIGRIS（登録商標）処置された全てのPROWESS対象者の、有害並びに重大な有害事象（逆作用）を示す。重大な有害事象の増加が、TT XIGRIS（登録商標）処置群(13.3%)対TT偽薬群(9.8%)において認められる。これに対して、重大な有害事象の増加が、CC/CT偽薬群(13.6%)対CC/CT XIGRIS（登録商標）処置群(10.7%)において認められる。血栓性の重大な有害事象は、TT偽薬群(2.8%)及びTT XIGRIS（登録商標）処置群(2.5%)の両方において、同様である。これに対して、血栓性の重大な有害事象の増加が、CC/CT偽薬群(3.2%)対CC/CT XIGRIS（登録商標）処置群(1.4%)において認められる。
【０２８２】
表４９  PROWESS重症敗血症集団における偽薬及び(XIGRIS（登録商標）)処置対象者の、PROC rs2069912の遺伝子型による有害並びに重大な有害事象の発生（データを事象数／個体数（割合）として表す）。
2010517585.tif 000067
注、()＝割合
【０２８３】
表５０は、全ての偽薬並びにXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者の、PROC rs2069912の遺伝子型による、XIGRIS（登録商標）に対する応答に伴う有害並びに重大な有害事象の頻度を比較するロジスティック回帰分析統計を示す。処置無しでは、TT群は、CC群に対して相対的に、有害な出血性の事象が少ない傾向を示した(p=0.098)。処置有りでは、CT群は、CC群に対して相対的に、有意に多い有害な出血性の事象を示した(p=0.044)。処置有りでは、TT群は、CC群に対して相対的に、有害な出血性の事象が多い傾向を示した(p=0.064)。処置有りでは、TT群は、CC群に対して相対的に、有害な血栓性の事象が多い傾向を示した(p=0.087)。処置有りでは、TT群は、CC群に対して相対的に、重大な有害事象が多い傾向を示した(p=0.094)。処置有りでは、CC/CT群は、TT群に対して相対的に、重大な有害事象が減少する傾向を示した(p=0.054)。
【０２８４】
表５０  PROWESS重症敗血症集団の全ての対象者の、劣勢（recessive）、カテゴリー的（categorical）モデルの両方における、PROC rs2069912の遺伝子型による、さらに、(XIGRIS（登録商標）)処置による、有害並びに重大な有害事象のロジスティック回帰分析 (ベース: カテゴリー的モデル = CC; 劣勢モデル = TT)。
2010517585.tif 000068
2010517585.tif 000069
*SAE事象の片方が小さすぎであれば、検定力（power）が小さすぎであり、ロジスティック回帰分析の結果が信頼できなくなる。
（注）、処置＝XIGRIS（登録商標）による処置
ＡＥ＝Adverse Events （有害事象）
ＳＡＥ＝Serious Adverse Events（重大な有害事象）
ＡＮＹ＝何れかの
（以下同様）
【０２８５】
表５１は、正確確率検定によるアプローチ（exact test approach）を使用して、全ての偽薬対XIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者における有害並びに重大な有害事象を、PROC rs2069912の遺伝子型によって比較する。CT群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い有害な出血性の事象を有した(p = 0.02)。TT群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い有害な出血性の事象を有した(p = 0.032)。CC群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有害な血栓性の事象が少ない傾向を示した(p = 0.07)。TT群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い出血性の重大な有害事象を有した(p=0.025)。
【０２８６】
表５１  PROWESS重症敗血症集団における全ての対象者の、(XIGRIS（登録商標）)処置のPROC rs2069912の遺伝子型による、有害並びに重大な有害事象の正確確率検定（exact test）
2010517585.tif 000070
【０２８７】
4.1.2  PROWESS重症敗血症集団におけるアパッチ２≧２５の全ての対象者のPROC rs2069912の遺伝子型によるXIGRIS（登録商標）の有害な結果及び応答の発生
表５２は、PROC rs2069912について遺伝子型解析されたアパッチ２≧２５の偽薬及びXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者の有害並びに重大な有害事象を示す。TT XIGRIS（登録商標）処置群(14.5%)対TT偽薬群(10.6%)において、重大な有害事象の増加が認められる。これに対して、CC/CT偽薬群(17.4%)対CC/CT XIGRIS（登録商標）処置群(12.4%)において、重大な有害事象の増加が認められる。TT偽薬群(3%)対TT XIGRIS（登録商標）処置群(3.9%)において、血栓性の重大な有害事象のわずかな減少が認められる。これに対して、CC/CT偽薬群(3.6%)対CC/CT XIGRIS（登録商標）処置群(1.8)において、血栓性の重大な有害事象の増加が認められる。
【０２８８】
表５２  PROWESS重症敗血症集団におけるアパッチ２≧２５の偽薬及び(XIGRIS（登録商標）)処置対象者のPROC rs2069912の遺伝子型による有害並びに重大な有害事象の発生(データを事象数／個体数（割合）として表す)。
2010517585.tif 000071
【０２８９】
表５３は、アパッチ２≧２５の偽薬及びXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者のPROC rs2069912の遺伝子型によるXIGRIS（登録商標）に対する応答に伴う有害並びに重大な有害事象の頻度を比較するロジスティック回帰分析統計を示す。偽薬群において、CT群は、CC群に対して相対的に、有害な出血性の事象が少ない傾向を示した(p=0.067)。XIGRIS（登録商標）処置無しでは、TT群は、CC群に対して相対的に、有害な出血性の事象が少ない傾向を示した(p=0.062)。XIGRIS（登録商標）処置有りでは、CT群は、CC群に対して相対的に、有害な出血性の事象が多い傾向を示した(p=0.065)。XIGRIS（登録商標）処置有りでは、TT群は、CC群に対して相対的に、有害な出血性の事象が多い傾向を示した(p=0.056) 。XIGRIS（登録商標）処置無しでは、CC/CT群は、TT群に対して相対的に、重大な有害事象が多い傾向を示した(p=0.061)。XIGRIS（登録商標）処置有りでは、CC/CT群は、TT群に対して相対的に、重大な有害事象が少ない傾向を示した(p=0.079)。
【０２９０】
表５３  PROWESS重症敗血症集団におけるアパッチ２≧２５の全ての対象者の劣勢、カテゴリー的モデルの両方における、PROC rs2069912の遺伝子型による、さらに、(XIGRIS（登録商標）)処置による、有害並びに重大な有害事象のロジスティック回帰分析(ベース: カテゴリー的モデル = CC; 劣勢モデル = TT)
2010517585.tif 000072
2010517585.tif 000073
*SAE事象の片方が小さすぎであれば、検定力（power）が小さすぎであり、ロジスティック回帰分析の結果が信頼できなくなる。
（注）、処置＝XIGRIS（登録商標）による処置
【０２９１】
表５４は、正確確率検定によるアプローチ（exact test approach）を使用して、アパッチ２≧２５の偽薬対XIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者における有害並びに重大な有害事象を、PROC rs2069912の遺伝子型によって比較する。CT群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において有害な出血性の事象が多い傾向を示した(p = 0.077)。TT群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い有害な出血性の事象を有した(p = 0.032)。CT群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有害な血栓性の事象が多い傾向を有した(p = 0.094)。
【０２９２】
表５４  PROWESS重症敗血症集団におけるアパッチ２≧２５の全ての対象者の、PROC rs2069912の(XIGRIS（登録商標）)処置に対する遺伝子型による有害並びに重大な有害事象の正確確率検定（exact test）
2010517585.tif 000074
【０２９３】
4.1.3  PROWESS重症敗血症集団における２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)の全ての対象者のPROC rs2069912の遺伝子型によるXIGRIS（登録商標）に対する有害な結果及び応答の発生
表５５は、PROC rs2069912について遺伝子型解析された、２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)の全ての偽薬及びXIGRIS（登録商標）処置されたPROWESS対象者の、有害並びに重大な有害事象を示す。重大な有害事象の増加が、TT XIGRIS（登録商標）処置群(13%)対TT偽薬群(10.7%)において認められる。これに対して、重大な有害事象の増加が、CC/CT偽薬群(12.4%)対CC/CT XIGRIS（登録商標）処置群(9.1%)において認められる。血栓性の重大な有害事象は、TT偽薬群(3.4%)及びTT XIGRIS（登録商標）処置群(2.7%)の両方において、同様である。これに対して、血栓性の重大な有害事象の増加が、CC/CT偽薬群(3.1%)対CC/CT XIGRIS（登録商標）処置群(1.2%)において認められる。
【０２９４】
表５５  PROWESS重症敗血症集団における２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)の偽薬及び(XIGRIS（登録商標）)処置対象者の、PROC rs2069912の遺伝子型による有害並びに重大な有害事象の発生（データを事象数／個体数（割合）として表す）。
2010517585.tif 000075
【０２９５】
表５６は、２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)の偽薬並びにXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者の、PROC rs2069912の遺伝子型による、XIGRIS（登録商標）に対する応答に伴う有害並びに重大な有害事象の頻度を比較するロジスティック回帰分析統計を示す。偽薬群において、TT群は、CC群に対して相対的に、有害な出血性の事象が少ない傾向を示した(p=0.082)。XIGRIS（登録商標）処置有りでは、CT群は、CC群に対して相対的に、有害な出血性の事象が多い傾向を示した(p=0.084)。
【０２９６】
表５６  PROWESS重症敗血症集団における２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)の全ての対象者の劣勢、カテゴリー的モデルの両方における、PROC rs2069912の遺伝子型による、さらに、(XIGRIS（登録商標）)処置による、有害並びに重大な有害事象のロジスティック回帰分析(ベース: カテゴリー的モデル = CC; 劣勢モデル = TT)
2010517585.tif 000076
2010517585.tif 000077
*SAE事象の片方が小さすぎであれば、検定力（power）が小さすぎであり、ロジスティック回帰分析の結果が信頼できなくなる。
注、処置＝XIGRIS（登録商標）による処置
【０２９７】
表５７は、正確確率検定によるアプローチ（exact test approach）を使用して、２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)のPROWESS偽薬対XIGRIS（登録商標）処置対象者における有害並びに重大な有害事象を、PROC rs2069912の遺伝子型によって比較する。CT群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い有害な出血性の事象を有した(p = 0.025)。TT群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い有害な出血性の事象を有した(p = 0.047)。CC/CT群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有害な出血性の事象が多い傾向を有した(p = 0.082)。
【０２９８】
表５７  PROWESS重症敗血症集団における２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)の全ての対象者の、PROC rs2069912の(XIGRIS（登録商標）)処置に対する遺伝子型による有害並びに重大な有害事象の正確確率検定（exact test）
2010517585.tif 000078
【０２９９】
4.2.1  PROWESS重症敗血症集団における全ての対象者のSERPINE1 rs7242の遺伝子型によるXIGRIS（登録商標）に対する有害な結果及び応答の発生
表５８は、SERPINE1 rs7242について遺伝子型解析された偽薬及びXIGRIS（登録商標）処置された全てのPROWESS対象者の、有害並びに重大な有害事象を示す。重大な有害事象の増加が、GG XIGRIS（登録商標）処置群(15.2%)対GG偽薬群(9.2%)において認められる。これに対して、TT/GT偽薬群(12.1%)対TT/GT XIGRIS（登録商標）処置群(11.7%)において認められる重大な有害事象のごくわずかな差がある。出血性の重大な有害事象のGG偽薬群(2.1%)対GG XIGRIS（登録商標）処置［群］(2.1%)には、差がない。これに対して、TT/GT偽薬群(1.6%)対TT/GT XIGRIS（登録商標）処置群(3.8%)において認められる出血性の重大な有害事象の減少がある。血栓性の重大な有害事象における減少が、GG偽薬群(2.1%)対GG XIGRIS（登録商標）処置群(3.4%)において認められる。これに対して、血栓性の重大な有害事象における増加が、TT/GT偽薬群(3.3%)対TT/GT XIGRIS（登録商標）処置群(1.8%)において認められる。
【０３００】
表５８  PROWESS重症敗血症集団における偽薬及び(XIGRIS（登録商標）)処置対象者の、SERPINE1 rs7242の遺伝子型による有害並びに重大な有害事象の発生（データを事象数／個体数（割合）として表す）。
2010517585.tif 000079
【０３０１】
表５９は、全ての偽薬並びにXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者の、SERPINE1 rs7242の遺伝子型による、XIGRIS（登録商標）に対する応答に伴う有害並びに重大な有害事象の頻度を比較するロジスティック回帰分析統計を示す。偽薬群において、TT群は、GG群に対して相対的に、有害な出血性の事象が多い傾向を示した(p=0.09)。
【０３０２】
表５９  PROWESS重症敗血症集団の全ての対象者の、劣勢（recessive）、カテゴリー的（categorical）モデルの両方における、SERPINE1 rs7242の遺伝子型による、さらに、(XIGRIS（登録商標）)処置による、有害並びに重大な有害事象のロジスティック回帰分析(ベース: カテゴリー的及び劣勢モデル = GG)。
2010517585.tif 000080
2010517585.tif 000081
注、処置＝XIGRIS（登録商標）による処置
【０３０３】
表６０は、正確確率検定によるアプローチ（exact test approach）を使用して、全ての偽薬対XIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者におけるSERPINE1 rs7242による有害並びに重大な有害事象を示す。GT群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い有害な出血性の事象を有した(p = 0.03)。TT/GT群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において有意に多い有害な出血性の事象を有した(p = 0.049)。GT群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、出血性の重大な有害事象が多い傾向を示した(p = 0.074)。TT/GT群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い出血性の重大な有害事象を有した(p = 0.022)。
【０３０４】
表６０  PROWESS重症敗血症集団における全ての対象者の、SERPINE1 rs7242の(XIGRIS（登録商標）)処置に対する遺伝子型による有害並びに重大な有害事象の正確確率検定（exact test）
2010517585.tif 000082
【０３０５】
4.2.2  PROWESS重症敗血症集団におけるアパッチ２≧２５の全ての対象者のSERPINE1 rs7242の遺伝子型によるXIGRIS（登録商標）の有害な結果及び応答の発生
表６１は、SERPINE1 rs7242について遺伝子型解析された全てのアパッチ２≧２５の偽薬及びXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者の有害並びに重大な有害事象を示す。GGXIGRIS（登録商標）処置(18.3%)対GG偽薬群(7.7%)において、重大な有害事象の増加が認められる。これに対して、TT/GT偽薬群(15%)対TT/GT XIGRIS（登録商標）処置群(13%)において認められる重大な有害事象のわずかな増加がある。GG偽薬群(1.5%)対GG XIGRIS（登録商標）処置(1.4%)において出血性の重大な有害事象のごくわずかな差があった。これに対して、TT/GT偽薬群(1.0%)対TT/GT XIGRIS（登録商標）処置群(4.8%)において認められる出血性の重大な有害事象の減少がある。血栓性の重大な有害事象における減少が、GG偽薬群(1.5%)対GG XIGRIS（登録商標）処置群(5.6%)において認められる。これに対して、血栓性の重大な有害事象における増加が、TT/GT偽薬群(3.8%)対TT/GT XIGRIS（登録商標）処置群(2.4%)において認められる。
【０３０６】
表６１  PROWESS重症敗血症集団におけるアパッチ２≧２５の偽薬及び(XIGRIS（登録商標）)処置対象者のSERPINE1 rs7242の遺伝子型による有害並びに重大な有害事象の発生(データを事象数／個体数（割合）として表す)。
2010517585.tif 000083
【０３０７】
表５８［sic. 62］は、アパッチ２≧２５の偽薬及びXIGRIS（登録商標）処置された全てのPROWESS対象者のSERPINE1 rs7242の遺伝子型によるXIGRIS（登録商標）に対する応答に伴う有害並びに重大な有害事象の頻度を比較するロジスティック回帰分析統計を示す。処置有りでは、GT群は、GG群に対して相対的に、有害事象が多い傾向を示した(p=0.089)。偽薬群において、TT群は、GG群に対して相対的に、有害な出血性の事象が多い傾向を示した(p=0.065)。XIGRIS（登録商標）処置有りでは、GT群は、GG群に対して相対的に、重大な有害事象が少ない傾向を示した(p=0.061)。XIGRIS（登録商標）処置有りでは、TT群は、GG群に対して相対的に、重大な有害事象が少ない傾向を示した(p=0.094)。XIGRIS（登録商標）処置有りでは、TT/GT群は、GG群に対して相対的に、重大な有害事象が少ない傾向を示した(p=0.056)。
【０３０８】
表６２  PROWESS重症敗血症集団におけるアパッチ２≧２５の全ての対象者の劣勢、カテゴリー的モデルの両方における、SERPINE1 rs7242の遺伝子型による、さらに、(XIGRIS（登録商標）)処置による、有害並びに重大な有害事象のロジスティック回帰分析(ベース: カテゴリー的及び劣勢モデル = GG)
2010517585.tif 000084
2010517585.tif 000085
注、処置＝XIGRIS（登録商標）による処置
【０３０９】
表６３は、正確確率検定によるアプローチ（exact test approach）を使用して、アパッチ２≧２５の偽薬対XIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者における有害並びに重症出現事象を、SERPINE1 rs7242の遺伝子型によって比較する。GT群は、 XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い有害な出血性の事象を有した(p = 0.004)。TT/GT群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い有害な出血性の事象を有した(p = 0.042)。GG群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、重大な有害事象が多い傾向を示した(p = 0.08)。GT群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い出血性の重大な有害事象を示した(p = 0.037)。TT/GT群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い出血性の重大な有害事象を有した(p = 0.012)。
【０３１０】
表６３  PROWESS重症敗血症集団におけるアパッチ２≧２５の全ての対象者の、SERPINE1 rs7242の(XIGRIS（登録商標）)処置に対する遺伝子型による有害並びに重大な有害事象の正確確率検定（exact test）
2010517585.tif 000086
【０３１１】
4.2.3  PROWESS重症敗血症集団における２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)の全ての対象者のSERPINE1 rs7242の遺伝子型によるXIGRIS（登録商標）に対する有害な結果及び応答の発生
表６４は、SERPINE1 rs7242について遺伝子型解析された、２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)の全ての偽薬及びXIGRIS（登録商標）処置されたPROWESS対象者の、有害並びに重大な有害事象を示す。重大な有害事象の増加がGG XIGRIS（登録商標）処置 (13.9%)対GG偽薬群(9.2%)において認められる。これに対して、TT/GT偽薬群(12%)対TT/GT XIGRIS（登録商標）処置群(11.1%)において認められる、重大な有害事象におけるわずかな増加があった。血栓性の重大な有害事象における減少がGG偽薬群(1.8%)対GG XIGRIS（登録商標）処置群(4.0%)において認められる。これに対して、血栓性の重大な有害事象における増加がTT/GT偽薬群(3.7%)対TT/GT XIGRIS（登録商標）処置群(1.7%)において認められる。
【０３１２】
表６４  PROWESS重症敗血症集団における２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)の偽薬及び(XIGRIS（登録商標）)処置対象者の、SERPINE1 rs7242の遺伝子型による有害並びに重大な有害事象の発生（データを事象数／個体数（割合）として表す）。
2010517585.tif 000087
【０３１３】
表６５は、２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)の全ての偽薬並びにXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者の、SERPINE1 rs7242の遺伝子型による、XIGRIS（登録商標）に対する応答に伴う有害並びに重大な有害事象の頻度を比較するロジスティック回帰分析統計を示す。偽薬群において、TT群は、GG群に対して相対的に、有害な出血性の事象が多い傾向を示した(p=0.062)。XIGRIS（登録商標）処置有りでは、GT群は、GG群に対して相対的に、出血性の重大な有害事象が多い傾向を示した(p=0.055)。 
【０３１４】
表６５  PROWESS重症敗血症集団における２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)の全ての対象者の劣勢、カテゴリー的モデルの両方における、SERPINE1 rs7242の遺伝子型による、さらに、(XIGRIS（登録商標）)処置による、有害並びに重大な有害事象のロジスティック回帰分析(ベース: カテゴリー的及び劣勢モデル = GG)
2010517585.tif 000088
2010517585.tif 000089
注、処置＝XIGRIS（登録商標）による処置
【０３１５】
表６６は、正確確率検定によるアプローチ（exact test approach）を使用して、２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)のPROWESS偽薬対XIGRIS（登録商標）処置対象者における有害並びに重大な有害事象を、SERPINE1 rs7242の遺伝子型によって比較する。GT群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い有害な出血性の事象を有した(p = 0.007)。TT/GT群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において有意に多い有害な出血性の事象を有した (p = 0.036)。GT群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い出血性の重大な有害事象を示した(p = 0.021)。TT/GT群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い出血性の重大な有害事象を有した(p = 0.033)。
【０３１６】
表６６  PROWESS重症敗血症集団における２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)の全ての対象者の、SERPINE1 rs7242の(XIGRIS（登録商標）)処置に対する遺伝子型による有害並びに重大な有害事象の正確確率検定（exact test）
2010517585.tif 000090
【０３１７】
4.3.1  PROWESS重症敗血症集団における全ての対象者のSERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによるXIGRIS（登録商標）に対する有害な結果及び応答の発生
表６７は、全ての偽薬及びXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者のSERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによる有害並びに重大な有害事象を示す。有害な血栓性の事象における増加が、NRGC XIGRIS（登録商標）処置群(17.8%)対NRGC偽薬群(9.1%)において認められる。これに対して、有害な血栓性の事象における減少が、IRGC XIGRIS（登録商標）処置群(5.2%)対IRGC偽薬群(7.2%)において認められる。重大な有害事象の増加が、NRGC XIGRIS（登録商標）処置(19.2%)対NRGC偽薬群(5.2%)において認められる。これに対して、IRGC XIGRIS（登録商標）処置群(10.5%)対IRGC偽薬群(13.8%)において認められる重大な有害事象における減少があった。血栓性の重大な有害事象における増加が、NRGC XIGRIS（登録商標）処置群 (5.5%)対NRGC偽薬群(1.3%)において認められる。これに対して、血栓性の重大な有害事象における減少がIRGC XIGRIS（登録商標）処置群(1.6%)対IRGC偽薬群(3.3%)において認められる。
【０３１８】
表６７  PROWESS重症敗血症集団における偽薬及び(XIGRIS（登録商標）)処置対象者の、SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによる有害並びに重大な有害事象の発生（データを事象数／個体数（割合）として表す）。
2010517585.tif 000091
【０３１９】
表６８は、全ての偽薬並びにXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者の、SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによるによる、XIGRIS（登録商標）に対する応答に伴う有害並びに重大な有害事象の頻度を比較するロジスティック回帰分析統計を示す。XIGRIS（登録商標）処置有りでは、IRGC群は、NRGC群に対して相対的に、有害な血栓性の事象が少ない傾向を示した(p=0.062)。偽薬群において、IRGC群は、NRGC群に対して相対的に、有意に多い重大な有害事象を示した(p=0.049)。XIGRIS（登録商標）処置有りでは、MRGC群は、NRGC群に対して相対的に、有意に少ない重大な有害事象を示した(p=0.034)。XIGRIS（登録商標）処置有りでは、IRGC群は、NRGC群に対して相対的に、有意に少ない重大な有害事象を示した(p=0.006)。XIGRIS（登録商標）処置有りでは、MRGC群は、NRGC群に対して相対的に、血栓性の重大な有害事象が少ない傾向を示した(p=0.094)。XIGRIS（登録商標）処置有りでは、IRGC群は、NRGC群に対して相対的に、血栓性の重大な有害事象が少ない傾向を示した(p=0.08)。 
【０３２０】
表６８  PROWESS重症敗血症集団の全ての対象者の、劣勢（recessive）、カテゴリー的（categorical）モデルの両方における、SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せの、遺伝子型による、さらに、(XIGRIS（登録商標）)処置による有害並びに重大な有害事象のロジスティック回帰分析(ベース=NRGC遺伝子型群).
2010517585.tif 000092
*SAE事象の片方が小さすぎる場合には、検定力（power）が小さすぎであり、ロジスティック回帰分析の結果が信頼できなくなる。
注、処置＝XIGRIS（登録商標）による処置
【０３２１】
固定のサンプルサイズのため、我々は、小さな検定力（power）を有する。そのため、我々が有するあるSAE事象の数が小さすぎる場合には、ロジスティック回帰分析は差を検定するために良いツールではない。
【０３２２】
表６９は、正確確率検定によるアプローチ（exact test approach）を使用して、全ての偽薬対XIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者における有害並びに重大な有害事象を、SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによって比較する。MRGC群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い有害な出血性の事象を有した(p = 0.042)。NRGC群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い重大な有害事象を有した(p = 0.011)。
【０３２３】
表６９  PROWESS重症敗血症集団における全ての対象者の、SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せの、遺伝子型による、(XIGRIS（登録商標）)処置に対する有害並びに重大な有害事象の正確確率検定（exact test）
2010517585.tif 000093
【０３２４】
4.3.2  PROWESS重症敗血症集団におけるアパッチ２≧２５の全ての対象者のSERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによるXIGRIS（登録商標）の有害な結果及び応答の発生
表７０は、SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによるアパッチ２≧２５の全ての偽薬及びXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者の有害並びに重大な有害事象を示す。有害な血栓性の事象における増加が、NRGC XIGRIS（登録商標）処置群(27.3%)対NRGC偽薬群(7.9%)において認められる。これに対して、有害な血栓性の事象における減少が、IRGC XIGRIS（登録商標）処置群 (7.3%)対IRGC偽薬群(8.7%)において認められる。重大な有害事象の増加が、NRGC XIGRIS（登録商標）処置(21.2%)対NRGC偽薬群(2.6%)において認められる。これに対して、IRGC XIGRIS（登録商標）処置群(11.3%)対IRGC偽薬群(18.1%)において認められる重大な有害事象の減少があった。血栓性の重大な有害事象における増加が、NRGC XIGRIS（登録商標）処置群(9.1%)対NRGC偽薬群(0%)において認められる。これに対して、血栓性の重大な有害事象における減少が、IRGC XIGRIS（登録商標）処置群(1.6%)対IRGC偽薬群(3.6%)において認められる。
【０３２５】
表７０  PROWESS重症敗血症集団におけるアパッチ２≧２５の偽薬及び(XIGRIS（登録商標）)処置対象者のSERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せの、遺伝子型による有害並びに重大な有害事象の発生(データを事象数／個体数（割合）として表す)。
2010517585.tif 000094
【０３２６】
表７１は、全てのアパッチ２≧２５の偽薬及びXIGRIS（登録商標）処置されたPROWESS対象者のSERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによるXIGRIS（登録商標）に対する応答に伴う有害並びに重大な有害事象の頻度を比較するロジスティック回帰分析統計を示す。XIGRIS（登録商標）処置有りでは、MRGC群は、NRGC群に対して相対的に、有害な血栓性の事象が少ない傾向を示した(p=0.065)。XIGRIS（登録商標）処置有りでは、IRGC群は、NRGC群に対して相対的に、有意に少ない有害な血栓性の事象を示した(p=0.05)。偽薬群において、IRGC群は、NRGC群に対して相対的に、有意に多い重大な有害事象を示した(p=0.043)。XIGRIS（登録商標）処置有りでは、MRGC群は、NRGC群に対して相対的に、重大な有害事象が少ない傾向を示した(p=0.055)。XIGRIS（登録商標）処置有りでは、IRGC群は、NRGC群に対して相対的に、有意に少ない重大な有害事象を示した(p=0.014)。
【０３２７】
表７１  PROWESS重症敗血症集団におけるアパッチ２≧２５の全ての対象者の劣勢、カテゴリー的モデルの両方における、SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せの、遺伝子型による、さらに、(XIGRIS（登録商標）)処置による、有害並びに重大な有害事象のロジスティック回帰分析(ベース=NRGC遺伝子型群)
2010517585.tif 000095
*SAE事象の片方が小さすぎであれば、検定力（power）が小さすぎであり、ロジスティック回帰分析の結果が信頼できなくなる。
注、処置＝XIGRIS（登録商標）による処置
【０３２８】
表７２は、正確確率検定によるアプローチ（exact test approach）を使用して、アパッチ２≧２５の偽薬対XIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者における有害並びに重大な有害事象を、SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによって比較する。NRGC群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い有害な出血性の事象を有した(p = 0.028)。NRGC群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有害な血栓性の事象が多い傾向を有した(p = 0.054)。NRGC群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い重大な有害事象を有した(p = 0.021)。IRGC群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い出血性の重大な有害事象を有した(p = 0.029)。NRGC群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、血栓性の重大な有害事象が多い傾向を有した(p = 0.095)。
【０３２９】
表７２  PROWESS重症敗血症集団におけるアパッチ２≧２５の全ての対象者の、SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せの、(XIGRIS（登録商標）)処置に対する遺伝子型による有害並びに重大な有害事象の正確確率検定（exact test）
2010517585.tif 000096
【０３３０】
4.3.3  PROWESS重症敗血症集団における２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)の全ての対象者のSERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによるXIGRIS（登録商標）に対する有害な結果及び応答の発生
表７３は、SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによる、２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)の全ての偽薬及びXIGRIS（登録商標）処置されたPROWESS対象者の、有害並びに重大な有害事象を示す。有害な血栓性の事象における増加が、NRGC XIGRIS（登録商標）処置群(17.3%)対NRGC偽薬群 (6.8%)において認められる。これに対して、有害な血栓性の事象における減少が、IRGC XIGRIS（登録商標）処置群(4.7%)対IRGC偽薬群(6.9%)において認められる。重大な有害事象の増加が、NRGC XIGRIS（登録商標）処置(21.2%)対NRGC偽薬群(3.4%)において認められる。これに対して、IRGC XIGRIS（登録商標）処置群(9.9%)対IRGC偽薬群(11.8%)において認められる、重大な有害事象における減少があった。血栓性の重大な有害事象における増加が、NRGC XIGRIS（登録商標）処置 (5.8%)対NRGC偽薬群(0%)において認められる。これに対して、IRGC XIGRIS（登録商標）処置群(1%)対IRGC偽薬群(2.9%)において認められる血栓性の重大な有害事象における減少があった。
【０３３１】
表７３  PROWESS重症敗血症集団における２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)の偽薬及び(XIGRIS（登録商標）)処置対象者の、SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによる有害並びに重大な有害事象の発生（データを事象数／個体数（割合）として表す）。
2010517585.tif 000097
【０３３２】
表７４は、２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)の全ての偽薬並びにXIGRIS（登録商標）処置PROWESS対象者の、SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによる、XIGRIS（登録商標）に対する応答に伴う有害並びに重大な有害事象の頻度を比較するロジスティック回帰分析統計を示す。XIGRIS（登録商標）による処置は、処置無しに対して相対的に、有害な血栓性の事象が多い傾向を示す(p=0.096)。XIGRIS（登録商標）処置有りでは、IRGC群は、NRGC群に対して相対的に、有害な血栓性の事象が少ない傾向を示す(p=0.058)。偽薬群において、MRGC群は、NRGC群に対して相対的に、重大な有害事象が多い傾向を示した(p=0.054)。偽薬群において、IRGC群は、NRGC群に対して相対的に、重大な有害事象が多い傾向を示した(p=0.076)。XIGRIS（登録商標）処置有りでは、 MRGC群は、NRGC群に対して相対的に、有意に少ない重大な有害事象を示した(p=0.008)。XIGRIS（登録商標）処置有りでは、IRGC群は、NRGC群に対して相対的に、有意に少ない重大な有害事象を示した(p=0.01)。
【０３３３】
表７４  PROWESS重症敗血症集団における２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)の全ての対象者の劣勢、カテゴリー的モデルの両方における、SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せの、遺伝子型による、さらに、(XIGRIS（登録商標）)処置による、有害並びに重大な有害事象のロジスティック回帰分析(ベース=NRGC遺伝子型群)
2010517585.tif 000098
*SAE事象の片方が小さすぎであれば、検定力（power）が小さすぎであり、ロジスティック回帰分析の結果が信頼できなくなる。
注、処置＝XIGRIS（登録商標）による処置
【０３３４】
表７５は、正確確率検定によるアプローチ（exact test approach）を使用して、２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)のPROWESS偽薬対XIGRIS（登録商標）処置対象者における有害並びに重大な有害事象を、SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せによって比較する。IRGC群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有害な出血性の事象が多い傾向を有した(p = 0.084)。NRGC群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い重大な有害事象を有した(p = 0.006)。IRGC群は、XIGRIS（登録商標）処置対偽薬対象者において、有意に多い出血性の重大な有害事象を有した(p = 0.048)。
【０３３５】
表７５  PROWESS重症敗血症集団における２以上の器官（臓器）機能不全(MOD≧2)の全ての対象者の、SERPINE1 rs7242及びPROC rs2069912の遺伝子型の組合せの、(XIGRIS（登録商標）)処置に対する遺伝子型による有害並びに重大な有害事象の正確確率検定（exact test）
2010517585.tif 000099
【図１．１．１】
2010517585.tif 000100
【図１．１．２ａ】
2010517585.tif 000101
【図１．１．２ｂ】
2010517585.tif 000102
【図１．１．２ｃ】
2010517585.tif 000103
【図１．１．２ｄ】
2010517585.tif 000104
【図１．１．２ｅ】
2010517585.tif 000105
【図１．２．１】
2010517585.tif 000106
【図１．２．２】
2010517585.tif 000107
【図２．１．１】
2010517585.tif 000108
【図２．２．１】
2010517585.tif 000109
【図２．３．１】
2010517585.tif 000110
【図３．１．１】
2010517585.tif 000111
【図３．１．２】
2010517585.tif 000112
【図３．１．３】
2010517585.tif 000113
【図３．１．４】
2010517585.tif 000114
【図４．３．３】
2010517585.tif 000115
【配列表】
2010517585000001.app
【国際調査報告】
2010517585.tif 000116
2010517585.tif 000117
2010517585.tif 000118
2010517585.tif 000119
2010517585.tif 000120