(57)【要約】  本発明は、新規置換２,４'−および３,４'−ビピリジン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、好ましくは高血圧症および他の心血管障害の処置および／または予防のためのものに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010502659.tif 000086
［式中、
２つの環構成員ＸおよびＹの一方はＮを表し、他方はＣ−Ｒ６を表し
｛ここで、Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝、
Ｚは、Ｎ−Ｒ７またはＯを表し
｛ここで、Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい｝、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよび４員ないし７員の複素環からなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよいか
｛ここで、上述の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環のヘテロ原子を含有し、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし７員の複素環を形成し、それは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなる環のヘテロ原子を含有していてもよく、そして、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、それは、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよいか、または、（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、上述のシクロアルキルラジカルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一であるかまたは異なる２個までの置換基により置換されていてもよく、そして、これらのシクロアルキルラジカル中、環のＣＨ２−基は酸素原子により置き換えられていてもよい｝、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、ここで、アルキルおよびアルコキシは、各々３個までのフッ素により置換されていてもよく、
そして、
Ｒ５は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環のヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、
（ｉ）ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい、
そして／または、
（ｉｉ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノまたは式−Ｌ−Ｒ８の基により置換されていてもよい
｛ここで、Ｌは、結合、ＮＨまたはＯを表し、
そして、Ｒ８は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよい｝］
の化合物、並びに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
２つの環構成員ＸおよびＹの一方がＮを表し、他方がＣＨを表し、
ＺがＮ−Ｒ７またはＯを表し
｛ここで、Ｒ７は水素またはメチルを表す｝、
Ｒ１が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたは５員もしくは６員の複素環により置換されていてもよく
｛ここで、上述の複素環は、ＮおよびＯからなる群から１個または２個の環のヘテロ原子を含有し、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい｝、
Ｒ２が、水素またはメチルを表すか、
または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成し、それは、ＮおよびＯからなる群からさらなる環のヘテロ原子を含有していてもよく、そして、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、それは、（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよいか、または、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを表し
｛ここで、上述の（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルラジカルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる２個までの置換基により置換されていてもよく、そして、シクロペンチルおよびシクロヘキシル中、環のＣＨ２−基は酸素原子により置き換えられていてもよい｝、
Ｒ４が、水素、フッ素または塩素を表し、
そして、
Ｒ５が、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、
（ｉ）フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい、
そして／または、
（ｉｉ）モルホリノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノまたは式−Ｌ−Ｒ８の基により置換されていてもよい
｛ここで、Ｌは、結合またはＮＨを表し、
そして、Ｒ８は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびカルボキシルからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよい｝、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
２つの環構成員ＸおよびＹの一方がＮを表し、他方がＣＨを表し、
ＺがＮＨまたはＯを表し、
Ｒ１が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素またはメチルを表すか、
または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ環を形成し、それは、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、それは、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ４が水素を表し、
そして、
Ｒ５が、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から２個までの環のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、
（ｉ）フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびアミノからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい、
そして／または、
（ｉｉ）式−Ｌ−Ｒ８の基により置換されていてもよい
｛ここで、Ｌは、結合またはＮＨを表し、
そして、Ｒ８は、フェニルまたはピリジルを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい｝、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
ＸがＮを表し、
ＹがＣＨを表し、
ＺがＯを表し、
Ｒ１が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素またはメチルを表すか、
または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはＮ'−メチルピペラジノ環を形成し、
Ｒ３が、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピルまたは２,３−ジヒドロキシプロピルを表し、
Ｒ４が水素を表し、
そして、
Ｒ５が、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを表し、これらは、各々、
（ｉ）メチル、エチルまたはアミノにより置換されていてもよい、
そして、
（ｉｉ）式−Ｌ−Ｒ８の基により置換されていてもよい
｛ここで、Ｌは、結合またはＮＨを表し、
そして、Ｒ８は、フェニルまたはピリジルを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびメトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい｝、
請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
式中、
２つの環構成員ＸおよびＹの一方がＮを表し、他方がＣＨを表し、
ＺがＮＨまたはＯを表し、
Ｒ１およびＲ２が各々水素を表し、
Ｒ３が、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２,３−ジヒドロキシプロピルまたはアセチルを表し、
Ｒ４が水素を表し、
そして、
Ｒ５が、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し、これらは、各々、メチル、エチル、アミノまたは式−Ｌ−Ｒ８の基により置換されていてもよい
｛ここで、Ｌは、結合またはＮＨを表し、
そして、Ｒ８は、フェニルまたはピリジルを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびメトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい｝
請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項６】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2010502659.tif 000087
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは、各々請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の通りである）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化３】
2010502659.tif 000088
（式中、Ｒ５は請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の通りであり、そして、
Ｑは、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの適する脱離基を表す）
の化合物と反応させ、得られる式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
糖尿病、代謝症候群および異脂肪血症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性の非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、降圧活性化合物および抗血栓性活性化合物からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
糖尿病、代謝症候群および異脂肪血症の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１４】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または、請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬の使用を含む、ヒトおよび動物の高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防方法。
【請求項１５】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または、請求項１０、請求項１１および請求項１３のいずれかに記載の医薬の使用を含む、ヒトおよび動物の糖尿病、代謝症候群および異脂肪血症の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規置換２,４'−および３,４'−ビピリジン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、好ましくは高血圧症および他の心血管障害の処置および／または予防のためのものに関する。
【背景技術】
【０００２】
プリンヌクレオシドのアデノシンは、全ての細胞に存在し、多数の生理的および病態生理的刺激により放出される。アデノシンは、アデノシン−５'−一リン酸（ＡＭＰ）およびＳ−アデノシルホモシステインの分解における中間体として細胞内で形成されるが、細胞から放出され得、その場合、それは、特定の受容体に結合するためのホルモン様物質または神経伝達物質として作用する。
【０００３】
正常酸素圧条件下では、細胞外空間の遊離アデノシンの濃度は非常に低い。しかしながら、虚血または低酸素条件下では、冒された器官におけるアデノシンの細胞外濃度は劇的に上昇する。かくして、例えば、アデノシンが血小板凝集を阻害し、冠動脈への血液供給を増加させることが知られている。さらに、それは、血圧に、心拍数に、神経伝達物質の放出に、そしてリンパ球の分化に作用する。脂肪細胞では、アデノシンは、脂肪分解を阻害でき、かくして血中の遊離脂肪酸およびトリグリセリドの濃度を高める。
【０００４】
これらのアデノシンの作用の目的は、冒された器官の酸素供給を増加させること、および／または、その器官の代謝を虚血または低酸素条件下の器官の血液供給に適合させるために、これらの器官の代謝を低下させることである。
【０００５】
アデノシンの作用は、特異的受容体により媒介される。今日までに、サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が知られている。本発明によると、「アデノシン受容体選択的リガンド」は、アデノシン受容体の１つまたはそれ以上のサブタイプに選択的に結合し、かくしてアデノシンの作用を模倣する（アデノシンアゴニスト）か、または、その作用を遮断する（アデノシンアンタゴニスト）物質である。
【０００６】
これらのアデノシン受容体の作用は、メッセンジャーｃＡＭＰにより細胞内で媒介される。アデノシンのＡ２ａまたはＡ２ｂ受容体への結合の場合、細胞内ｃＡＭＰは膜結合アデニル酸シクラーゼの活性化を介して増加し、一方、アデノシンのＡ１またはＡ３受容体への結合は、アデニル酸シクラーゼの阻害を介して細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下をもたらす。
【０００７】
心血管系では、アデノシン受容体の活性化の主要な結果は：Ａ１受容体を介する徐脈、負の変力作用および虚血に対する心臓の保護（「プレコンディショニング」）、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体を介する血管の拡張、およびＡ２ｂ受容体を介する線維芽細胞および平滑筋細胞の増殖の阻害である。
【０００８】
Ａ１アゴニスト（好ましくはＧｉタンパク質を介して共役する）の場合、細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下が観察される（好ましくは、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激の後）。対応して、Ａ２ａおよびＡ２ｂアゴニスト（好ましくはＧｓタンパク質を介して共役する）は、Ａ２ａおよびＡ２ｂアンタゴニストの増加を導き、その細胞におけるｃＡＭＰ濃度の低下に至る。Ａ２受容体の場合、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激には利益がない。
【０００９】
アデノシンまたは特異的Ａ２ｂアゴニストによるＡ２ｂ受容体の活性化は、血管の拡張を介して、血圧の低下を導く。血圧の低下は、心拍数の反映的増加を伴う。心拍数の増加は、特異的Ａ１アゴニストを使用するＡ１受容体の活性化により低減することができる。
【００１０】
選択的Ａ１／Ａ２ｂアゴニストの血管系および心拍数に対する作用の組合せは、かくして、関連する心拍数の増加を伴わずに、血圧の全身的低下をもたらす。このような薬学的プロフィールを有する双方のＡ１／Ａ２ｂアゴニストは、例えば、ヒトの高血圧症の処置に用い得る。
【００１１】
脂肪細胞では、Ａ１およびＡ２ｂ受容体の活性化は、脂肪分解の阻害を導く。かくして、Ａ１／Ａ２ｂアゴニストの脂肪代謝に対する効果の組合せは、遊離脂肪酸およびトリグリセリドの低下である。脂質の低下は、次いで、インシュリン耐性の低下、並びに、代謝症候群および糖尿病の患者における症状の緩和を導く。
【００１２】
上述の受容体選択性は、対応するｃＤＮＡの安定的形質移入後に問題の受容体サブタイプを発現する細胞株に対する物質の効果により決定できる（刊行物 M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis" in J. Biol. Chem. 267 (1992), pages 10764-10770 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする）。
【００１３】
かかる細胞株に対する物質の効果は、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定によりモニターできる（刊行物 K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), pages 1-9 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする）。
【００１４】
先行技術から知られている「アデノシン受容体特異的」リガンドは、主に、天然アデノシンを基礎とする誘導体である［S.-A. Poulsen and R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641］。しかしながら、先行技術から知られるこれらのアデノシンリガンドの殆どは、それらの作用が真に受容体特異的ではなく、それらの活性が天然アデノシンのものより低いか、または経口投与後に非常に弱い活性しか有さないという不利益を有する。従って、それらは主に実験目的でのみ使用される。
【００１５】
ＷＯ０１／２５２１０およびＷＯ０２／０７０４８５は、障害を処置するためのアデノシン受容体リガンドとして、置換２−チオ−３,５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジン類を開示している。ＷＯ０３／０５３４４１は、特異的に置換された２−チオ−３,５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジン類を、アデノシンＡ１受容体の選択的リガンドとして開示しており、ＷＯ２００６／０２７１４２は、高血圧および他の心血管障害の処置用の双方のアデノシンＡ１／Ａ２ｂアゴニストとして、置換フェニルアミノチアゾール誘導体を特許請求している。しかしながら、これらの化合物の水および他の生理的媒体中での溶解性は非常に限られたものでしかない場合があり、それは、例えば、それらの製剤化またはそれらの非経腸投与を困難にすることが判明した。
【００１６】
ＷＯ０１／６２２３３は、様々なピリジンおよびピリミジン誘導体およびアデノシン受容体のモジュレーターとしてのそれらの使用を開示している。泌尿器系障害の処置用のカルシウム依存性カリウムチャネル開口固定薬としての置換３,５−ジシアノピリジン類は、ＥＰ１３０２４６３−Ａ１で特許請求されている。ＷＯ２００４／０５４５０５は、ＴＮＦαが介在する障害の処置用のＭＫ２阻害剤としてのアミノシアノピリジン誘導体の使用を特許請求している。アンドロゲン受容体修飾薬としての４−アリール−または４−ヘテロアリール−置換アミノシアノピリジン類の使用は、ＵＳ２００５／０１８２１０５に記載されている。ＷＯ０２／５００７１は、癌並びに免疫性およびアレルギー性障害の処置用のチロシンキナーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール誘導体を開示している。
【００１７】
アデノシンＡ１受容体の選択的アゴニストとして、アデノシンＡ２ｂ受容体の選択的アゴニストとして、または、アデノシンＡ１およびＡ２ｂ受容体の選択的双方アゴニストとして作用し、それ自体、特に、高血圧および他の心血管障害の、代謝症候群の、糖尿病および異脂肪血症の処置および／または予防に適し、そしてまた、移植または外科的介入中の器官の保護に適し、そして、さらに水および生理的媒体中での改善された溶解性を有する新規化合物を提供することが、本発明の目的である。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2010502659.tif 000002
［式中、
２つの環構成員ＸおよびＹの一方はＮを表し、他方はＣ−Ｒ６を表し
｛ここで、Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝、
Ｚは、Ｎ−Ｒ７またはＯを表し
｛ここで、Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい｝、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよび４員ないし７員の複素環からなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよいか
｛ここで、上述の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環のヘテロ原子を含有し、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし７員の複素環を形成し、それは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなる環のヘテロ原子を含有していてもよく、そして、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
【００１９】
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、それは、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよいか、または、（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、上述のシクロアルキルラジカルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一であるかまたは異なる２個までの置換基により置換されていてもよく、そして、これらのシクロアルキルラジカル中、環のＣＨ２−基は酸素原子により置き換えられていてもよい｝、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、ここで、アルキルおよびアルコキシは、各々３個までのフッ素により置換されていてもよく、
そして、
Ｒ５は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環のヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、
（ｉ）ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい、
そして／または、
（ｉｉ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノまたは式−Ｌ−Ｒ８の基により置換されていてもよい
｛ここで、Ｌは、結合、ＮＨまたはＯを表し、
そして、Ｒ８は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよい｝］
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００２０】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含され、下記の式で言及される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として下記で言及される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含され、下記で言及される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合）。
【００２１】
本発明による化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を包含する。立体異性体的に純粋な構成分は、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体として存在できる場合、本発明は全ての互変異性体を包含する。
【００２２】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。また、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００２３】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２４】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２５】
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明の目的上、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２６】
加えて、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を包含する。
【００２７】
本発明の目的上、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
本発明の目的上、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、各々１個ないし６個、１個ないし４個および１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個、特に１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００２８】
本発明の目的上、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは、２個ないし６個の炭素原子および１個または２個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルを表す。好ましいのは、２個ないし４個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいのものとして言及し得る：ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルプロプ−２−エン−１−イル、ｎ−ブト−２−エン−１−イルおよびｎ−ブト−３−エン−１−イル。
【００２９】
本発明の目的上、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルは、３個ないし６個、４個ないし６個および３個ないし５個の環の炭素原子を各々有する単環式飽和炭素環を表す。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。
【００３０】
本発明の目的上、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシは、各々１個ないし６個、１個ないし４個および１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００３１】
本発明の目的上、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して結合している、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。好ましいのは、アルコキシ基中に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔブトキシカルボニル。
【００３２】
本発明の目的上、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノは、各々１個ないし６個、１個ないし４個および１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノ。
【００３３】
本発明の目的上、モノ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルアミノは、２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルアミノラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：アリルアミノ、１−メチルプロプ−２−エン−１−イルアミノ、２−メチルプロプ−２−エン−１−イルアミノ、ブト−２−エン−１−イルアミノおよびブト−３−エン−１−イルアミノ。
【００３４】
本発明の目的上、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノは、２個の同一かまたは異なる、各々１個ないし６個、１個ないし４個および１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、各々１個ないし４個の、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００３５】
本発明の目的上、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、６個または１０個の環の炭素原子を有する芳香族性炭素環を表す。好ましいアリールラジカルは、フェニルおよびナフチルである。
【００３６】
本発明の目的上、４員ないし７員の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環のヘテロ原子を含む全部で４個ないし７個の環の原子を有し、環の炭素原子を介して、または、必要に応じて、環の窒素原子を介して結合している、飽和複素環を表す。好ましいのは、ＮおよびＯからなる群から１個または２個の環のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環である。以下のラジカルは、例として言及し得る：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、および、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニルである。好ましいのは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルである。
【００３７】
本発明の目的上、５員ないし１０員のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの同一かまたは異なる環のヘテロ原子を含む全部で５個ないし１０個の環の原子を有し、環の炭素原子を介して、または、必要に応じて、環の窒素原子を介して結合している、単環式または、必要に応じて二環式の芳香族性複素環（複素芳香族）を表す。以下のラジカルは、例として言及し得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニル。好ましいのは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環のヘテロ原子を有する単環式５員または６員のヘテロアリールラジカル、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルである。
【００３８】
本発明の目的上、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
【００３９】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているとき、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明の目的上、１個より多く存在する全てのラジカルの意味は、相互に独立している。好ましいのは、１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換である。ことさら特に好ましいのは、１個または２個の同一かまたは異なる置換基による置換である。
【００４０】
本発明の目的上、好ましいのは、式中、
２つの環構成員ＸおよびＹの一方がＮを表し、他方がＣＨを表し、
ＺがＮ−Ｒ７またはＯを表し
｛ここで、Ｒ７は水素またはメチルを表す｝、
Ｒ１が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたは５員または６員の複素環により置換されていてもよく
｛ここで、上述の複素環は、ＮおよびＯからなる群から１個または２個の環のヘテロ原子を含有し、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい｝、
Ｒ２が、水素またはメチルを表すか、
または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成し、それは、ＮおよびＯからなる群からさらなる環のヘテロ原子を含有していてもよく、そして、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、それは、（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよいか、または、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを表し
｛ここで、上述の（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルラジカルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる２個までの置換基により置換されていてもよく、そして、シクロペンチルおよびシクロヘキシル中、環のＣＨ２−基は酸素原子により置き換えられていてもよい｝、
Ｒ４が、水素、フッ素または塩素を表し、
そして、
Ｒ５が、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、
（ｉ）フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい、
そして／または、
（ｉｉ）モルホリノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノまたは式−Ｌ−Ｒ８の基により置換されていてもよい
｛ここで、Ｌは、結合またはＮＨを表し、
そして、Ｒ８は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびカルボキシルからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４１】
本発明の目的上、特に好ましいのは、式中、
２つの環構成員ＸおよびＹの一方がＮを表し、他方がＣＨを表し、
ＺがＮＨまたはＯを表し、
Ｒ１が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素またはメチルを表すか、
または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ環を形成し、それは、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、それは、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ４が水素を表し、
そして、
Ｒ５が、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から２個までの環のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、
（ｉ）フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびアミノからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい、
そして／または、
（ｉｉ）式−Ｌ−Ｒ８の基により置換されていてもよい
｛ここで、Ｌは、結合またはＮＨを表し、
そして、Ｒ８は、フェニルまたはピリジルを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４２】
本発明の目的上、ことさら特に好ましいのは、式中、
ＸがＮを表し、
ＹがＣＨを表し、
ＺがＯを表し、
Ｒ１が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素またはメチルを表すか、
または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはＮ'−メチルピペラジノ環を形成し、
Ｒ３が、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピルまたは２,３−ジヒドロキシプロピルを表し、
Ｒ４が水素を表し、
そして、
Ｒ５が、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを表し、これらは、各々、
（ｉ）メチル、エチルまたはアミノにより置換されていてもよい、
そして、
（ｉｉ）式−Ｌ−Ｒ８の基により置換されていてもよい
｛ここで、Ｌは、結合またはＮＨを表し、
そして、Ｒ８は、フェニルまたはピリジルを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびメトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４３】
本発明の目的上、ことさら特に好ましいのは、また、式中、
２つの環構成員ＸおよびＹの一方がＮを表し、他方がＣＨを表し、
ＺがＮＨまたはＯを表し、
Ｒ１およびＲ２が各々水素を表し、
Ｒ３が、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２,３−ジヒドロキシプロピルまたはアセチルを表し、
Ｒ４が水素を表し、
そして、
Ｒ５が、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し、これらは、各々、メチル、エチル、アミノまたは式−Ｌ−Ｒ８の基により置換されていてもよい
｛ここで、Ｌは、結合またはＮＨを表し、
そして、Ｒ８は、フェニルまたはピリジルを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびメトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい｝
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４４】
ここで特に重要なのは、式中、
ＸがＮを表し、
そして、
ＹがＣＨを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４５】
本発明は、さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、式（ＩＩ）
【化２】
2010502659.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは、各々上記の通りである）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化３】
2010502659.tif 000004
（式中、Ｒ５は上記の通りであり、そして、
Ｑは、適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素、臭素もしくはヨウ素、または、メシレート、トシレートもしくはトリフレートを表す）
の化合物と反応させ、必要に応じて、得られる式（Ｉ）の化合物を、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００４６】
上記の方法は、下記の反応スキームにより、例示的に図解説明できる:
スキーム１
【化４】
2010502659.tif 000005
【００４７】
本発明による方法に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩素化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。水も溶媒としての使用に適する。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
【００４８】
適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、または、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、または、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミン類が含まれる。好ましいのは、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩である。
【００４９】
ここで、塩基は、式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量で用いることができる。
この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１４０℃の温度範囲、好ましくは−２０℃ないし＋６０℃の範囲で、特に０℃ないし＋４０℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。一般に、この反応は大気圧下で実施する。
【００５０】
Ｒ１およびＲ２が水素を表す式（ＩＩ）の化合物は、文献から知られている方法と同様に、例えば、式（ＩＶ）
【化５】
2010502659.tif 000006
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは、各々上記の通りである）
のアルデヒド類を、塩基の存在下、２当量のシアノチオアセトアミドと反応させることにより、製造できる［スキーム２参照；例えば、Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 33 (7), 1014 1017 (1997), 34 (4), 557 563 (1998); Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds 34 (2), 188-194 (1998); Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 33, 887-897 (1998); Kandeel et al., Z. Naturforsch. 42b, 107-111 (1987); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006) 参照]。
【００５１】
スキーム２
【化６】
2010502659.tif 000007
［ＥｔＯＨ＝エタノール、ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン］。
【００５２】
Ｒ１およびＲ２が水素を表す式（ＩＩ）の化合物は、また、式（Ｖ）
【化７】
2010502659.tif 000008
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは、各々上記の通りである）
の化合物で出発して、アルカリ金属硫化物との反応により製造できる。この製造法は、下記の式のスキームにより、例示的に図解説明できる：
【００５３】
スキーム３
【化８】
2010502659.tif 000009
【００５４】
アルカリ金属硫化物としての使用に好ましいのは、式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量の硫化ナトリウムである。
【００５５】
適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、好ましくは、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ピリジンおよびアセトニトリルが含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジメチルホルムアミドである。
【００５６】
この反応は、一般的に、＋２０℃ないし＋１４０℃の温度範囲、特に好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の範囲、特に＋６０℃ないし＋１００℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。一般に、この反応は大気圧下で実施する。
【００５７】
式（Ｖ）の化合物は、文献に記載の方法と同様に製造できる［例えば、Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981); Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b, 572-578 (1991); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006) 参照]。
【００５８】
２つのラジカルＲ１およびＲ２の少なくとも１つが水素を表さない式（ＩＩ）の化合物は、最初に、式（Ｖ）の化合物を、塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソアミルを用いて、適する溶媒中で、式（ＶＩ）
【化９】
2010502659.tif 000010
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは各々上記の通りである）
の化合物に変換し、次いで、これらを式（ＶＩＩ）
【化１０】
2010502659.tif 000011
（式中、Ｒ１Ａは、上記Ｒ１の意味を有し、
Ｒ２Ａは、上記Ｒ２の意味を有するが、
これらの２つのラジカルの少なくとも１つは、水素を表さない）
の化合物と反応させ、式（ＶＩＩＩ）
【化１１】
2010502659.tif 000012
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは、各々上記の通りである）
の化合物を得、それを、アルカリ金属硫化物を使用して最終的に式（ＩＩ）の化合物に変換することにより製造できる。
【００５９】
上記の方法は、下記の反応スキームにより、例示的に図解説明できる：
スキーム４
【化１２】
2010502659.tif 000013
［Ｐｈ＝フェニル］。
【００６０】
工程（Ｖ）→（ＶＩ）は、一般的に、式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌにつき、塩化銅（ＩＩ）２ないし１２ｍｏｌおよび亜硝酸イソアミル２ないし１２ｍｏｌのモル比を使用して実施する。
【００６１】
この工程に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの非環式または環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩素化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドである。
【００６２】
この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１８０℃の温度範囲、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃の範囲、特に＋２０℃ないし＋６０℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。一般に、この反応は大気圧下で実施する。
【００６３】
工程（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）は、一般的に、式（ＶＩ）の化合物１ｍｏｌにつき、式（ＶＩＩ）の化合物１ないし８ｍｏｌのモル比を使用して実施する。
【００６４】
この工程に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩素化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。他の適する溶媒は水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
【００６５】
この反応は、一般的に、０℃ないし＋１８０℃の温度範囲、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の範囲、特に＋２０℃ないし＋１００℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。一般に、この反応は大気圧下で実施する。
【００６６】
工程（ＶＩＩＩ）→（ＩＩ）は、一般的に、式（ＶＩＩＩ）の化合物１ｍｏｌにつき、硫化ナトリウム１ないし８ｍｏｌのモル比を使用して実施する。
【００６７】
この工程に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩素化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリジノンなどの他の溶媒が含まれる。他の適する溶媒は、水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
【００６８】
この反応は、一般的に、０℃ないし＋１８０℃の温度範囲、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の範囲、特に＋４０℃ないし＋１００℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。一般に、この反応は大気圧下で実施する。
【００６９】
式（ＶＩＩ）の化合物は、購入できるか、当業者に知られているか、または、常套の方法により製造可能である。
【００７０】
連続反応（Ｖ）→（ＶＩ）→（ＶＩＩＩ）と同様に、Ｒ１およびＲ２の両方が水素を表す式（Ｉ）の化合物を、２つのラジカルＲ１およびＲ２の少なくとも１つが水素を表さない式（Ｉ）の化合物に変換することも可能である。これを、下記の反応スキームに例示説明する：
スキーム５
【化１３】
2010502659.tif 000014
【００７１】
この変法では、順序（Ｖ）→（ＶＩ）→（ＶＩＩＩ）について既に記載した、溶媒、反応温度およびモル比などの反応パラメーターを、同様に使用する。
【００７２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、同様に、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法により製造できる。従って、例えば、アミド類、チオアミド類またはチオウレア誘導体の１,３−ジハロアセトンとの反応は、各々、式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ−Ｃ）の２−置換オキサゾールおよびチアゾール誘導体をもたらす（スキーム６参照）：
スキーム６
【化１４】
2010502659.tif 000015
【００７３】
化合物（ＩＩＩ−Ｃ）の場合、これらは、文献と同様に製造および単離できるか（例えば、I. Simiti et al., Chem. Ber. 95, 2672-2679 (1962）参照）、または、それらは、その場で生成させ、式（ＩＩ）の化合物とさらに直接反応させることができる。好ましいのは、溶媒としてのジメチルホルムアミドまたはエタノール中で１,３−ジクロロアセトンを使用する、その場での生成である。この製造は、一般的に、０℃ないし＋１４０℃の温度範囲、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の範囲で、特に＋６０℃ないし＋１００℃で実施する。
【００７４】
式（ＩＩＩ）の２,５−二置換オキサゾールおよびチアゾール誘導体は、文献から知られている方法と同様に、例えば、下記反応スキーム７および８に記載の通りに、製造できる：
スキーム７
【化１５】
2010502659.tif 000016
[例えば、Y. Goto et al., Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050-2057参照]。
【００７５】
スキーム８
【化１６】
2010502659.tif 000017
［ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド；例えば、T. Yamane et al., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 69-73 参照］。
【００７６】
５位で置換されている式（ＩＩＩ）のオキサゾール誘導体は、例えば、対応するオキサゾール−４−カルボキシレートの還元およびその後のハロゲン化により得ることができ、それらは、α−イソシアナトアセテートのアシル化により入手可能である（スキーム９参照）：
スキーム９
【化１７】
2010502659.tif 000018
［ＤＢＵ＝１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン；例えば、M. Suzuki et al., J. Org. Chem. 1973, 38, 3571-3575 参照]。
【００７７】
式（ＩＶ）の化合物は、文献から知られているか、または、下記反応スキーム１０−１３に例示的に示す通り、文献からわかる方法と同様に製造できる：
スキーム１０
【化１８】
2010502659.tif 000019
［Ａｃ＝アセチル、Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸、ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸；例えば、P. C.-M. Mao et al., Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 1634-1637; W. Hass et al., Liebigs Ann. Chem. 1982, 1615-1622; J.W. Ellingboe et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 542-550参照]。
【００７８】
スキーム１１
【化１９】
2010502659.tif 000020
［Ｃａｔ.＝触媒；例えば、N. Finch et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 1405-1410; ibid. 1978, 21, 1269-1274参照]。
【００７９】
スキーム１２
【化２０】
2010502659.tif 000021
［ＫＯｔＢｕ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド］。
【００８０】
スキーム１３
【化２１】
2010502659.tif 000022
［ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン、ＮＭＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、Ｐｒ＝ｎ−プロピル］。
【００８１】
驚くべき事に、本発明による化合物は、予見できない有用な薬学的活性スペクトルを有し、従って、特に障害の予防および／または処置に適する。加えて、本発明による物質は、先行技術の化合物と比較して、水および他の生理的媒体中での改善された溶解性を有し、それは、例えば、製剤化の容易さ、および／または、非経腸投与のために有利である。
【００８２】
本発明による化合物の医薬活性は、アデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体に対する強力な選択的リガンドとしてのそれらの作用により説明できる。ここで、それらは、選択的Ａ１、選択的Ａ２ｂまたは選択的双方Ａ１／Ａ２ｂアゴニストとして作用する。
【００８３】
本発明の目的上、「アデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体に対する選択的リガンド」は、一方でＡ１および／またはＡ２ｂアデノシン受容体サブタイプで明確な活性が観察でき、他方で、Ａ２ａおよびＡ３アデノシン受容体サブタイプで、全くないか、またはかなり弱い活性（１０倍またはそれ以上）が観察できるアデノシン受容体リガンドであり、ここで、作用の選択性の試験方法について、セクションＢ−１に記載の試験を参照する。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または１種もしくはそれ以上の他の活性化合物と組み合わせて、様々な障害、即ち、特に、例えば、高血圧症および他の心血管系の障害（心血管障害）の予防および／または処置、並びに心臓の保護に適する。
【００８５】
本発明に関して、心血管系の障害または心血管障害は、高血圧症に加えて、例えば、特に、以下の障害を意味するものと理解すべきである：末梢および心血管の障害、冠動脈心疾患、冠動脈再狭窄、例えば、末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄、急性冠動脈症候群、安定および不安定狭心症、心不全、頻拍症、不整脈、心房および心室細動、並びに、末梢灌流障害。
【００８６】
本発明による化合物は、さらに、梗塞により冒された心筋領域のサイズの低減、および、二次梗塞の予防にも、特に適する。
【００８７】
さらに、本発明による化合物は、例えば、心筋梗塞、卒中および一過性虚血発作などの血栓塞栓性障害および虚血の予防および／または処置に、また、例えば心臓での、移植および外科的介入中の器官の保護に、特に適する。
【００８８】
本発明による化合物が特に適するさらなる適応症の領域は、例えば、過敏性膀胱（irritable bladder）、勃起不全および女性の性機能不全などの泌尿生殖領域の障害の予防および／または処置、加えて、また、例えば喘息および炎症性皮膚疾患（inflammable dermatoses）などの炎症性障害の、例えば脳梗塞後の中枢神経系の神経炎症性（neuroinflammatory）障害、アルツハイマー病の、さらにまた、神経変性障害の、並びに、疼痛、癌および癌治療に伴う悪心および嘔吐の予防および／または処置である。
【００８９】
さらなる特定の適応症の領域は、例えば、呼吸管の障害、例えば、喘息、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症（粘液粘稠症（mucoviszidosis））および肺高血圧症などの予防および／または処置である。
【００９０】
最後に、本発明による化合物は、例えば、糖尿病、特に真性糖尿病の、糖尿病後遺症の、例えば、腎障害および神経障害の、代謝症候群の、そして異脂肪血症の予防および／または処置にも特に適する。
【００９１】
本発明は、また、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、また、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００９２】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の活性化合物と組み合わせて使用できる。本発明は、また、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬に関する。
【００９３】
組合せに適する活性化合物は、例えば、そして好ましくは、脂質代謝を調節する物質、抗糖尿病薬、降圧剤、灌流増強および／または抗血栓剤、抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、消炎薬（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４−受容体アンタゴニスト）、並びに、鎮痛薬、例えば、アスピリンである。
【００９４】
本発明は、特に、少なくとも１種の本発明による化合物、および、少なくとも１種の脂質代謝を調節する活性化合物、抗糖尿病薬、降圧化合物および／または抗血栓剤を含む組合せを提供する。
【００９５】
好ましくは、本発明による化合物は、以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる。
・脂質代謝を調節する活性化合物、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤（adsorber）、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬｐＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からのもの、
【００９６】
・Rote Liste 2004/II、１２章に記載の抗糖尿病薬、並びに、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取込のモジュレーターおよびカリウムチャネル開口固定薬、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のものの群からのもの、
・降圧剤、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ受容体遮断薬、アルファ受容体遮断薬、利尿薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ｓＧＣ刺激薬、ｃＧＭＰレベル上昇物質、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＥＣＥ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの、および／または、
・抗血栓剤、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの。
【００９７】
脂質代謝調節活性化合物は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤並びにカンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、イムプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、オーリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬と組み合わせて投与される。
【０１０５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン（acifran）またはラデコール（radecol）などのナイアシン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５、ＢＡＹ６０−５５２１、ＢＡＹ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（Avant）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２などのＰＰＡＲ−δアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、CholestaGel またはコレスチミドなどのポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【０１１０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などの胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤と組み合わせて投与される。
【０１１２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リモナバンまたはＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体１アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１３】
抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体並びに経口で有効な低血糖活性化合物を意味すると理解される。ここで、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で有効な低血糖活性化合物には、好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤およびＰＰＡＲ−γアゴニストが含まれる。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、インシュリンと組み合わせて投与される。
【０１１５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与される。
【０１１６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、メトホルミンなどのビグアナイドと組み合わせて投与される。
【０１１７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドなどのメグリチニド誘導体と組み合わせて投与される。
【０１１８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースなどのグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどの、チアゾリジンジオン類のクラスからのＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２０】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ受容体遮断剤、アルファ受容体遮断剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウム拮抗薬と組み合わせて投与される。
【０１２２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）、オルメサルタンまたはテルミサルタンなどのアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）などのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
【０１２５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プラゾシンなどのアルファ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
【０１２６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロロフェナミド（dichlorophenamide）、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンなどの利尿剤と組み合わせて投与される。
【０１２７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、レセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパなどの交感神経抑制薬（antisympathotonic）と、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンなどのカリウムチャネル−アゴニストと、または、硝酸グリセロールまたはニトロプルシドナトリウムなどの亜酸化窒素放出化合物と組み合わせて投与される。
【０１２８】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１２９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサン（clexane）などのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサビン（otamixabin）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ−９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などのＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１３４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、クマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３５】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
【０１３６】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。
【０１３７】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口腔中で迅速に溶解するフィルム／オブラートまたは錠剤、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１３８】
非経腸投与は、生体吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、生体吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行い得る。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射または点滴用製剤である。
【０１３９】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入に適する医薬（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼に投与するための製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、プラスター）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（powders for pouring）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与である。
【０１４０】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で実施できる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１４１】
一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると判明した。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１４２】
それにも拘わらず、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく投与しても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘って投与される複数の個別投与量に分割するのが望ましいことがある。
【０１４３】
下記の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【０１４４】
Ａ. 実施例
使用する略号：
【表１】
2010502659.tif 000023
【０１４５】
ＨＰＬＣ−およびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：
装置：Hewlett Packard Series 1050；カラム：Symmetry TM C18 3.9 x 150 mm；流速：１.５ｍｌ／分；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：→０.６分１０％Ｂ→３.８分１００％Ｂ→５.０分１００％Ｂ→５.５分１０％Ｂ；停止時間：６.０分；注入量：１０μｌ；ダイオードアレイ検出器シグナル：２１４および２５４ｎｍ。
【０１４６】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１４７】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４８】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４９】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：水＋５０％強度ギ酸５００μｌ／ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度ギ酸５００μｌ／ｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５０】
方法６（ＨＰＬＣ）：
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５１】
方法７（ＨＰＬＣ）：
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５２】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５３】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；流速：０.８ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５４】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１５５】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１５６】
方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith RP18e, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５７】
方法１３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters UPLC Acquity を備えた Micromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５８】
方法１４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５９】
方法１５（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１６０】
方法１６（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro Micro MS；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ／分）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６１】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
６−（２−ヒドロキシエトキシ）ニコチンアルデヒド
【化２２】
2010502659.tif 000024
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３.４９ｇ（３１.０８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ８０ｍｌ中の１,２−エタンジオール３.５１ｇ（５６.５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１５分間撹拌する。次いで、６−クロロニコチンアルデヒド４.０ｇ（２８.２６ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶液を室温で２０時間撹拌する。次いで、混合物を、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の１：１混合物２００ｍｌに注ぐ。相を分離し、次いで、水相を酢酸エチルで抽出する（２回、各１００ｍｌ）。合わせた有機相を水で洗浄する（２回、各１００ｍｌ）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）。
収量：２.８３ｇ（理論値の４６％、純度７７％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.97 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.73 (dt, 2H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 168 [M+H]+.
【０１６２】
実施例２Ａ
２'−アミノ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−６'−メルカプト−３,４'−ビピリジン−３',５'−ジカルボニトリル
【化２３】
2010502659.tif 000025
実施例１Ａの化合物２.８３ｇ（１６.９３ｍｍｏｌ）、シアノチオアセトアミド３.３９ｇ（３３.８６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン３.４２ｇ（３３.８６ｍｍｏｌ）を、エタノール６５ｍｌに溶解し、混合物を還流下で３時間、次いで室温で２０時間撹拌する。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントジクロロメタン／エタノール２０：１→５：１）。
収量：１.６６ｇ（理論値の３０％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.29 (d, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.60-7.41 (br. s, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+.
【０１６３】
実施例３Ａ
６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ニコチンアルデヒド
【化２４】
2010502659.tif 000026
２−アミノエタノール１０.１２ｇ（１６５.６８ｍｍｏｌ）を、６−クロロニコチンアルデヒド１.００ｇ（７.０６ｍｍｏｌ）に添加し、次いで、反応混合物を１３５℃で１４時間撹拌する。これにより、黄色溶液を得、それをクーゲルロール器具（２.２ｍｂａｒ、１００℃）での蒸留により分画する。次いで、所望の生成物を含む画分をさらに直接反応させる。
LC-MS (方法 9): Rt = 1.51 分; MS (ESIpos): m/z = 167 [M+H]+.
【０１６４】
実施例４Ａ
２'−アミノ−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６'−メルカプト−３,４'−ビピリジン−３',５'−ジカルボニトリル
【化２５】
2010502659.tif 000027
実施例３Ａの粗生成物３.０ｇ、シアノチオアセトアミド３.６２ｇ（３６.１１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン３.６５ｇ（３６.１１ｍｍｏｌ）を、エタノール５０ｍｌに溶解し、混合物を還流下で３時間、次いで室温で２０時間撹拌する。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーする（移動相：グラジエントジクロロメタン／エタノール１００：１→５：１）。所望の生成物を含む数個の画分を得、さらに直接反応させる。
LC-MS (方法 9): Rt = 2.28 分; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+.
【０１６５】
実施例５Ａ
（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）メタノール
【化２６】
2010502659.tif 000028
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸５.００ｇ（２８.９７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル５.１７ｇ（１１８.９７ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥トルエン６０ｍｌに加え、６０℃で３時間撹拌する。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、トルエン２０ｍｌを残渣に添加し、混合物を再度ロータリーエバポレーターで濃縮乾固する。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル４０ｍｌに溶解し、５℃に冷却する。この温度で、水４０ｍｌ中の水素化ホウ素ナトリウム２.４１ｇ（６３.７４ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。室温に温めた後、反応混合物を４℃に２４時間維持する。次いで、酢酸エチル４０ｍｌおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液１０ｍｌを混合物に添加する。有機相を各場合で１０ｍｌの水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。
収量：３.１０ｇ（理論値の６７％）
LC-MS (方法 3): Rt = 0.63 分; MS (ESIpos): m/z = 159 [M+H]+.
【０１６６】
実施例６Ａ
｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メチルピリミジン−４−イル｝メタノール
【化２７】
2010502659.tif 000029
実施例５Ａの化合物５０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン３５０ｍｇ（３.１５ｍｍｏｌ）を、一緒に１６０℃で２時間撹拌する。次いで、反応混合物をジエチルエーテル１０ｍｌに注ぐ。沈殿を濾過し、廃棄し、次いで濾液をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントジクロロメタン→ジクロロメタン／エタノール５０：１）。
収量：３７ｍｇ（理論値の４９％）
LC-MS (方法 3): Rt = 1.55 分; MS (ESIpos): m/z = 234 [M+H]+.
【０１６７】
実施例７Ａ
４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−２−アミン
【化２８】
2010502659.tif 000030
０℃で、実施例６Ａの化合物２２５ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル１３７ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン１０ｍｌに加え、室温に温めた後、この温度で２４時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残っている生成物をさらに直接反応させる。
収量：２４２ｍｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 3): Rt = 2.30 分; MS (ESIpos): m/z = 252 [M+H]+.
【０１６８】
実施例８Ａ
［６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル］メタノール
【化２９】
2010502659.tif 000031
４−アミノピリジン１.３５ｇ（１４.３ｍｍｏｌ）および（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール１.３４ｇ（７.１ｍｍｏｌ）を、１５０℃で４時間撹拌する。室温に冷却後、アセトニトリル５０ｍｌを反応混合物に添加し、混合物を２０分間撹拌する。形成された沈殿を０℃で吸引濾過し、アセトニトリル１０ｍｌで洗浄する。
収量：１.２５ｇ（理論値の３９％、純度８９％）
LC-MS (方法 9): Rt = 1.76 分; MS (ESIpos): m/z = 202 [M+H]+.
【０１６９】
実施例９Ａ
６−（クロロメチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ピリジン−２−アミン
【化３０】
2010502659.tif 000032
０℃で、実施例８Ａの化合物５０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル５３ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン１.５ｍｌに加え、室温に温めた後、この温度で１２時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残っている生成物をさらに直接反応させる。
収量：６５ｍｇ（理論値の９９％、純度７４％）
LC-MS (方法 9): Rt = 2.26 分; MS (ESIpos): m/z = 220 [M+H]+.
【０１７０】
実施例１０Ａ
（６−クロロピリダジン−３−イル）メタノール
【化３１】
2010502659.tif 000033
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸４.３ｇ（２１.４ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン６０ｍｌに溶解し、６０℃に加熱する。この温度で、塩化チオニル３.８ｇ（３２.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で３時間撹拌する。次いで、混合物を還流で４時間加熱する。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。トルエン２０ｍｌを添加し、混合物を再度蒸発乾固する。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル４０ｍｌに溶解し、５℃に冷却する。この温度で、水３７ｍｌ中の水素化ホウ素ナトリウム１.７ｇ（４７.２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、酢酸エチル５０ｍｌを添加し、水相を各場合で１０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を各場合で１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で、各場合で２回洗浄する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントジクロロメタン／エタノール１００：１→２０：１）。
収量：１.３ｇ（理論値の４１％）
LC-MS (方法 9): Rt = 1.86 分; MS (ESIpos): m/z = 144 [M+H]+.
【０１７１】
実施例１１Ａ
３−クロロ−６−（クロロメチル）ピリダジン
【化３２】
2010502659.tif 000034
０℃で、実施例１０Ａの化合物２００ｍｇ（１.３８ｍｍｏｌ）および塩化チオニル１９８ｍｇ（１.６６ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン１.５ｍｌに加え、室温に温めた後、この温度で２４時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残っている生成物をさらに直接反応させる。
収量：２２５ｍｇ（理論値の９９％）
【０１７２】
実施例１２Ａ
１,１−ジメトキシ−４,４−ビス（メチルチオ）ブト−３−エン−２−オン
【化３３】
2010502659.tif 000035
表題化合物を、P.K. Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003) と同様に製造する:
アルゴン下、水素化ナトリウム８.０ｇ（２００ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＴＨＦ２５０ｍｌに加える。０℃で、ＴＨＦ１００ｍｌ中の二硫化炭素７.６ｇ（１００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。混合物をこの温度で３０分間撹拌する。次いで、３０分間かけて、ＴＨＦ１００ｍｌに溶解したメチルグリオキサールジメチルアセタール１１.８ｇ（１００ｍｍｏｌ）を、滴下して添加する。混合物を室温で７時間撹拌する。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ５０ｍｌ中のヨードメタン３５.５ｇ（２５０ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して添加する。室温に温めた後、飽和塩化アンモニウム溶液５０ｍｌおよび酢酸エチル１５０ｍｌを反応混合物に添加する。水相を各場合で２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を、各場合で２５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。
収量：１１.２ｇ（理論値の５０％）
LC-MS (方法 4): Rt = 1.77 分; MS (ESIpos): m/z = 223 [M+H]+.
【０１７３】
実施例１３Ａ
（３Ｅ）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,１−ジメトキシ−４−（メチルチオ）ブト−３−エン−２−オン
【化３４】
2010502659.tif 000036
表題化合物を、P.K. Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003) と同様に製造する：
４−フルオロアニリン１.５ｇ（１３.５ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ５０ｍｌに加える。溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１２.７ｍｌ（２０.２ｍｍｏｌ）の溶液（１.６Ｍ）を注意深く添加する。混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。次いで、２０分間かけて、ＴＨＦ２５ｍｌ中の実施例１２Ａの化合物３.０ｇ（１３.５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。混合物を室温に温まらせ、その後、還流で１０分間加熱する。室温に冷却後、酢酸エチル３０ｍｌおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ｍｌを添加する。水相を各場合で２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー的にシリカゲル６０で精製する（移動相：グラジエントシクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１）。
収量：３.３ｇ（理論値の７７％、純度９０％）
LC-MS (方法 2): Rt = 2.17 分; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+.
【０１７４】
実施例１４Ａ
３−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化３５】
2010502659.tif 000037
表題化合物を、P.K. Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003）と同様に製造する：
実施例１３Ａの化合物１.５ｇ（５.３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物２６３ｍｇ（５.２６ｍｍｏｌ）を、エタノール４０ｍｌに溶解し、還流で２時間加熱する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をクロマトグラフィー的にシリカゲル６０で精製する（移動相：グラジエントシクロヘキサン／酢酸エチル５：１→２：１）。
収量：８６９ｍｇ（理論値の６４％）
LC-MS (方法 3): Rt = 1.67 分; MS (ESIpos): m/z = 252 [M+H]+.
【０１７５】
実施例１５Ａ
５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド
【化３６】
2010502659.tif 000038
表題化合物を、P.K. Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003）と同様に製造する：
実施例１４Ａの化合物８６９ｍｇ（３.３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸１６.８ｍｌを添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、各場合で１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルを添加する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して混合物をｐＨ８に調節する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残っている生成物をさらに直接反応させる。
収量: 840 mg
LC-MS (方法 2): Rt = 1.78 分; MS (ESIpos): m/z = 206 [M+H]+.
【０１７６】
実施例１６Ａ
｛５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタノール
【化３７】
2010502659.tif 000039
表題化合物を、P.K. Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003) と同様に製造する：
実施例１５Ａの化合物６８８ｍｇ（３.３６ｍｍｏｌ）を、メタノール２０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１９０ｍｇ（５.０３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で３０分間撹拌する。酢酸エチル１０ｍｌおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液５ｍｌの添加後、相を分離し、水相を各場合で５ｍｌの酢酸エチルでもう３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をクロマトグラフィー的にシリカゲル６０で精製する（移動相：グラジエントジクロロメタン／エタノール２０：１→５：１）。
収量：１４８ｍｇ（理論値の２１％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.78 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 6.98 (t, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.24-5.13 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.37 分; MS (ESIpos): m/z = 208 [M+H]+.
【０１７７】
実施例１７Ａ
３−（クロロメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化３８】
2010502659.tif 000040
実施例１６Ａの化合物１３８ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、塩化チオニル９５ｍｇ（０.８０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２４時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残っている生成物をさらに直接反応させる。
収量：１５０ｍｇ（理論値の９３％、純度９３％）
LC-MS (方法 3): Rt = 1.79 分; MS (ESIpos): m/z = 226 [M+H]+.
【０１７８】
実施例１８Ａ
Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化３９】
2010502659.tif 000041
乾燥ＴＨＦ２５.４ｍｌ中の６−（アセチルアミノ）ニコチン酸［６−アミノニコチン酸から、A. Zafar et al., Tetrahedron 56, 8419-8428 (2000) に従い製造できる］２１９ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却し、４−メチルモルホリン１２３ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート１３２ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して添加する。反応溶液を−１０℃で３０分間撹拌する。次いで、水素化リチウムアルミニウムおよびＴＨＦの１Ｍ溶液２.４４ｍｌ（２.４４ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物を８時間撹拌し、この時間中にゆっくりと室温に温める。次いで、反応溶液を０℃に冷却し、水０.４ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０.８ｍｌを注意深く添加し、室温に温めた後、混合物をこの温度で８時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する。残っている粗生成物をさらに精製せずに後続の反応に使用する。
LC-MS (方法 9): Rt = 1.06 分; MS (ESIpos): m/z = 167 [M+H]+.
【０１７９】
実施例１９Ａ
Ｎ−（５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド
【化４０】
2010502659.tif 000042
粉末状モレキュラー・シーブ（４Å）５００ｍｇおよびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド１１３ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン２ｍｌ中の実施例１８Ａの粗生成物の溶液に添加する。次いで、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム１１ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いでそれを室温で１時間撹拌する。混合物を焼結シリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：グラジエントジクロロメタン／エタノール１００：１→１０：１）により直接精製する。全ての生成物含有画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を別のシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：グラジエントジクロロメタン／エタノール２００：１→５：１）でさらに精製する。
収量：３１ｍｇ（理論値の１７％、純度５８％）
LC-MS (方法 9): Rt = 2.14 分; MS (ESIpos): m/z = 165 [M+H]+.
【０１８０】
実施例２０Ａ
Ｎ−（２'−アミノ−３',５'−ジシアノ−６'−メルカプト−３,４'−ビピリジン−６−イル）アセトアミド
【化４１】
2010502659.tif 000043
実施例１９Ａの化合物３０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、エタノール０.４ｍｌに溶解し、シアノチオアセトアミド３７ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン３７ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を＋７８℃で４時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、この温度でさらに８時間撹拌する。黄色沈殿が形成され、それをフリットで吸引濾過する。濾液を分取ＨＰＬＣにより直接精製する（カラム: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm; 移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）。
収量：１４ｍｇ（理論値の１３％、純度５２％）
LC-MS (方法 8): Rt = 1.38 分; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]+.
【０１８１】
実施例２１Ａ
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール
【化４２】
2010502659.tif 000044
撹拌しながら、１,３−ジクロロアセトン８１６ｍｇ（６.４３ｍｍｏｌ）およびｐ−クロロベンズアミド１０００ｍｇ（６.４３ｍｍｏｌ）を、＋１３５℃で１時間加熱する。室温に冷却後、濃硫酸１.６ｍｌを添加し、混合物を室温でさらに５分間撹拌する。次いで、全混合物を氷５０ｍｌに注ぐ。沈殿が形成され、それを吸引濾過し、高真空下で乾燥し、次いでクロマトグラフィー的にシリカゲル６０で精製する（移動相：グラジエントシクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→５：１）。
収量：５３２ｍｇ（理論値の３６％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.30 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 4.75 (s, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.36 分; MS (ESIpos): m/z = 228 [M]+.
【０１８２】
実施例２２Ａ
４−（クロロメチル）−２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１,３−オキサゾール
【化４３】
2010502659.tif 000045
撹拌しながら、１,３−ジクロロアセトン５００ｍｇ（３.９４ｍｍｏｌ）および３,４−ジフルオロベンズアミド６１９ｍｇ（３.９４ｍｍｏｌ）を、＋１３５℃で１時間加熱する。室温に冷却後、混合物をこの温度で９０分間静置する。次いで、濃硫酸１.０ｍｌを添加し、混合物を室温でさらに１５分間撹拌する。次いで、全混合物を氷５０ｍｌに注ぐ。先ず、粘性の油状物が形成される。混合物を６０分間撹拌し、この時間中に、沈殿が形成され、それを吸引濾過し、高真空下で乾燥し、次いでクロマトグラフィー的にシリカゲル６０で精製する（移動相：イソヘキサン／酢酸エチル１０：１）。
収量：４２９ｍｇ（理論値の４７％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.31 (s, 1H), 8.02-7.93 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.68-7.59 (m, 1H), 4.75 (s, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.40 分; MS (ESIpos): m/z = 230 [M+H]+.
【０１８３】
実施例２３Ａ
２−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］エタノール
【化４４】
2010502659.tif 000046
３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン５.００ｇ（４５.８２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ６５ｍｌに溶解し、２−ブロモエタノール６.８７ｇ（５４.９８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２５.３３ｇ（１８３.２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を＋１５０℃で８時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する。酢酸エチル１００ｍｌおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌの添加後、相を分離し、水相を各場合で３０ｍｌの酢酸エチルでもう２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。さらに精製せずに、残渣を後続の反応に使用する。
収量：７.２６ｇ（粗生成物）
LC-MS (方法 9): Rt = 0.76 分; MS (ESIpos): m/z = 154 [M+H]+.
【０１８４】
実施例２４Ａ
２−［（６−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）オキシ］エタノール
【化４５】
2010502659.tif 000047
実施例２３Ａの粗生成物６.００ｇを、ジクロロメタン４５.６ｍｌに溶解し、メタ−クロロ過安息香酸９.９１ｇ（４３.０９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物を室温で８時間撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をクロマトグラフィー的にシリカゲル６０で精製する（移動相：グラジエントシクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→５：１）。かくして得られる生成物を、さらに精製せずに後続の反応に使用する。
収量：２.７３ｇ（理論値の３４％、純度８２％）
LC-MS (方法 9): Rt = 1.68 分; MS (ESIpos): m/z = 170 [M+H]+.
【０１８５】
実施例２５Ａ
［５−（２−アセトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルアセテート
【化４６】
2010502659.tif 000048
無水酢酸２０ｍｌ（２１１.９７ｍｍｏｌ）を、実施例２４Ａの粗生成物２.７３ｇに添加し、さらなる溶媒を用いずに混合物を＋１２０℃で３時間撹拌する。次いで、０℃で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍｌを添加し、反応混合物を各場合で４０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。さらに精製せずに、粗生成物を後続の反応に使用する。
収量：４.０８ｇ（理論値の６８％、純度６８％）
LC-MS (方法 10): Rt = 1.75 分; MS (ESIpos): m/z = 254 [M+H]+.
【０１８６】
実施例２６Ａ
［５−（２−アセトキシエトキシ）−１−オキシドピリジン−２−イル］メチルアセテート
【化４７】
2010502659.tif 000049
実施例２５Ａの粗生成物０.７４ｇを、乾燥ジクロロメタン３.４ｍｌに溶解し、メタ−クロロ過安息香酸０.７４ｇ（３.２１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物を室温で８時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２ｍｌを添加する。撹拌しながら、さらなる重炭酸ナトリウム粉末（約０.４ｇ）を、ガスの発生が止まるまで添加する。水相を各場合で５ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残っている粗生成物を後続の反応に直接使用する。
収量：０.８３ｇ（理論値の８４％、純度７９％）
LC-MS (方法 9): Rt = 2.39 分; MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H]+.
【０１８７】
実施例２７Ａ
［５−（２−アセトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メチレンジアセテート
【化４８】
2010502659.tif 000050
無水酢酸５ｍｌ（５３.００ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ａの粗生成物０.８３ｇに添加し、さらなる溶媒を用いずに、混合物を＋１２０℃で３時間撹拌する。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２ｍｌを添加する。水相を各場合で５ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の除去後、粗生成物をさらに精製せずに後続の反応に使用する。
収量：０.８０ｇ（理論値の４４％、純度４４％）
LC-MS (方法 11): Rt = 1.62 分; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+.
【０１８８】
実施例２８Ａ
５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−カルボアルデヒド
【化４９】
2010502659.tif 000051
実施例２７Ａの粗生成物１００ｍｇを、ジオキサン２ｍｌに溶解し、ジオキサン中の塩化水素ガスの４Ｍ溶液０.４８ｍｌ（１.９３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を＋１００℃で１時間撹拌する。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を水２ｍｌに取る。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０.７ｍｌを使用して混合物を中和し、各場合で４ｍｌのジエチルエーテルで、全部で３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の除去後、粗生成物をさらに精製せずに後続の反応に使用する。
収量：４２ｍｇ（理論値の６４％、純度８２％）
LC-MS (方法 9): Rt = 1.96 分; MS (ESIpos): m/z = 168 [M+H]+.
【０１８９】
実施例２９Ａ
２'−アミノ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６'−メルカプト−２,４'−ビピリジン−３',５'−ジカルボニトリル
【化５０】
2010502659.tif 000052
実施例２８Ａの粗生成物４０ｍｇおよびシアノチオアセトアミド４８ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）を、乾燥エタノール０.５ｍｌに溶解し、４−メチルモルホリン４８ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、先ず０℃で、次いでゆっくりと室温に温めて、全部で４時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を珪藻土に載せ、クロマトグラフィー的にシリカゲル６０で精製する（移動相：グラジエントシクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→５：１）。さらに精製せずに、かくして得られる生成物を後続の反応に使用する。
収量：２３ｍｇ（理論値の１５％、純度５０％）
LC-MS (方法 8): Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+.
【０１９０】
実施例３０Ａ
６−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ニコチンアルデヒド
【化５１】
2010502659.tif 000053
Ｒ−（−）−２,３−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール７.４７ｇ（５６.５１ｍｍｏｌ）を、先ず乾燥ＤＭＦ８０ｍｌに加え、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４.７６ｇ（４２.３９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１５分間撹拌する。次いで、６−クロロニコチンアルデヒド４.００ｇ（２８.２６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。次いで、混合物を酢酸エチル１００ｍｌおよび重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌの混合物に注ぐ。相を分離し、有機相を各場合で３０ｍｌの水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製する（移動相グラジエント：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１→２：１）。さらに精製せずに、かくして得られる生成物を後続の段階に使用する。
収量：１.９１ｇ（理論値の２３％、純度８２％）
LC-MS (方法 14): Rt = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z = 238 [M+H]+.
【０１９１】
実施例３１Ａ
２'−アミノ−６−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−６'−メルカプト−３,４'−ビピリジン−３',５'−ジカルボニトリル
【化５２】
2010502659.tif 000054
実施例３０Ａの化合物１.９１ｇ（８.０６ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド１.６１ｇ（１６.１２ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール１８ｍｌに加え、４−メチルモルホリン１.６３ｇ（１６.１２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を７８℃で４時間、次いで室温でさらに８時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製する（移動相グラジエント：ジクロロメタン／エタノール５０：１→５：１）。さらに精製せずに、かくして得られる生成物を後続の段階に使用する。
収量：１.５４ｇ（理論値の３１％、純度６３％）
LC-MS (方法 14): Rt = 1.43 分; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
【０１９２】
実施例３２Ａ
２'−アミノ−６'−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝チオ）−６−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−３,４'−ビピリジン−３',５'−ジカルボニトリル
【化５３】
2010502659.tif 000055
実施例３１Ａの粗生成物２００ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール９０ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム８２ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ３.４ｍｌに添加し、混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製する（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）。
収量：９５ｍｇ（理論値の５１％）
LC-MS (方法 14): Rt = 2.41 分; MS (ESIpos): m/z = 575 [M+H]+.
【０１９３】
実施例３３Ａ
２'−アミノ−６'−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝チオ）−６−｛［（４Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−３,４'−ビピリジン−３',５'−ジカルボニトリル
【化５４】
2010502659.tif 000056
表題化合物を、実施例３２Ａと同様に、Ｓ−（−）−２,３−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノールから製造する。
収量：８２ｍｇ（理論値の５７％）
LC-MS (方法 8): Rt = 3.03 分; MS (ESIpos): m/z = 575 [M+H]+.
【０１９４】
実施例３４Ａ
２−（４−クロロフェニル）−４,５−ジメチル−１,３−オキサゾール３−オキシド
【化５５】
2010502659.tif 000057
ジアセチルモノオキシム１.００ｇ（９.８９ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアルデヒド１.５３ｇ（１０.８８ｍｍｏｌ）を、先ず、氷酢酸２ｍｌ（３４.９４ｍｍｏｌ）に加える。次いで、氷冷しながら、塩化水素ガスを反応混合物に３０分間導入する。次いで、ジエチルエーテル１０ｍｌを反応混合物に添加する。沈殿が形成され、それを吸引濾過し、各場合で２ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄する。沈殿を約５ｍｌの水に懸濁し、水性アンモニアを使用して、懸濁液を塩基性にする。次いで、懸濁液を、各場合で１０ｍｌのジクロロメタンで４回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。さらに精製せずに、かくして得られる生成物を後続の段階に使用する。
収量：１.８５ｇ（理論値の８４％）
LC-MS (方法 12): Rt = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+.
【０１９５】
実施例３５Ａ
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール
【化５６】
2010502659.tif 000058
実施例３４Ａの化合物１.００ｇ（４.４７ｍｍｏｌ）を、先ず、クロロホルム１５ｍｌに加え、塩化ホスホリル１.５ｍｌ（１６.１０ｍｍｏｌ）を注意深く添加する。撹拌しながら、反応混合物を還流で３０分間加熱する。次いで、混合物を０℃に冷却し、水性アンモニアの添加により弱塩基性にする。混合物を各場合で２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を各場合で５ｍｌの水で２回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。さらに精製せずに、かくして得られる生成物を後続の反応に使用する。
収量：１.３３ｇ（理論値の９６％、純度７８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
LC-MS (方法 8): Rt = 2.80 分; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]+.
【０１９６】
実施例３６Ａ
２−（４−クロロフェニル）−５−エチル−４−メチル−１,３−オキサゾール３−オキシド
【化５７】
2010502659.tif 000059
２,３−ペンタンジオン２−オキシム１.００ｇ（８.６９ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアルデヒド１.３４ｇ（９.５５ｍｍｏｌ）を、先ず、氷酢酸２ｍｌ（３４.９４ｍｍｏｌ）に加える。次いで、氷冷しながら、塩化水素ガスを反応混合物に３０分間導入する。次いで、ジエチルエーテル１０ｍｌを反応混合物に添加する。沈殿が形成され、それを吸引濾過し、各場合で２ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄する。沈殿を約５ｍｌの水に懸濁し、水性アンモニアを使用して懸濁液を塩基性にする。次いで、懸濁液を各場合で１０ｍｌのジクロロメタンで４回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。さらに精製せずに、かくして得られる生成物を後続の段階に使用する。
収量：１.６ｇ（理論値の７６％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 2.76 (q, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.24 (t, 3H).
LC-MS (方法 15): Rt = 1.67 分; MS (ESIpos): m/z = 238 [M+H]+.
【０１９７】
実施例３７Ａ
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１,３−オキサゾール
【化５８】
2010502659.tif 000060
実施例３６Ａの化合物１.００ｇ（４.２１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム１５ｍｌに溶解し、塩化ホスホリル１.４ｍｌ（１５.１５ｍｍｏｌ）を注意深く添加する。混合物を還流で加熱し、この温度で３０分間撹拌する。次いで、混合物を０℃に冷却し、水性アンモニアで弱塩基性にする。反応混合物を、各場合で２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水１０ｍｌで１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を、乾燥キャビネット中、減圧下で乾燥する。さらに精製せずに、かくして得られる生成物を後続の反応に使用する。
収量：１.２ｇ（理論値の８４％、純度７４％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.96 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.85 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
LC-MS (方法 15): Rt = 2.56 分; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+.
【０１９８】
実施例３８Ａ
２'−クロロ−６'−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３,４'−ビピリジン−３',５'−ジカルボニトリル
【化５９】
2010502659.tif 000061
亜硝酸イソペンチル２２５ｍｇ（１.９２ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）２５８ｍｇ（１.９２ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル１８ｍｌに加え、実施例１９の化合物５００ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃で２時間撹拌する。冷却後、１Ｎ塩酸１９ｍｌを添加する。水相を各場合で３０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）。さらに精製せずに、かくして得られる生成物を後続の反応に使用する。
収量：５３５ｍｇ（理論値の８４％、純度８１％）
LC-MS (方法 13): Rt = 1.48 分; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+.
【０１９９】
実施例：
実施例１
２'−アミノ−６'−［（｛２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３,４'−ビピリジン−３',５'−ジカルボニトリル
【化６０】
2010502659.tif 000062
４−フルオロ−３−クロロフェニルチオウレア２０９ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロアセトン８９ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌに溶解し、反応溶液を８０℃で３時間撹拌する。冷却後、実施例２Ａの化合物２０９ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム２２４ｍｇ（２.６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに２０時間撹拌する。次いで、混合物を濾紙で濾過し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）を濾液に添加する。水相を酢酸エチルで抽出する（３回、各５ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。
収量：１０７ｍｇ（理論値の２９％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.43 (s, 1H), 8.40-7.90 (br. s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.88-7.97 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 4.88 (t, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.42 分; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+.
【０２００】
実施例２
２'−アミノ−６'−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３,４'−ビピリジン−３',５'−ジカルボニトリル
【化６１】
2010502659.tif 000063
４−フルオロフェニルチオウレア１８ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロアセトン１３ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌに溶解し、反応溶液を８０℃で３時間撹拌する。冷却後、実施例４Ａの化合物８９ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ、純度３３％）および重炭酸ナトリウム３２ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに２０時間撹拌する。次いで、混合物を濾紙で濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。得られる生成物画分に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する（３回、各５ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。
収量：１８ｍｇ（理論値の３５％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.24 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.77 (t, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.49-3.35 (m, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.83 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+.
【０２０１】
下表１に列挙する実施例は、適当な出発物質から、実施例１と同様に製造する：
表１
【表２】
2010502659.tif 000064
【０２０２】
【表３】
2010502659.tif 000065
【０２０３】
【表４】
2010502659.tif 000066
【０２０４】
【表５】
2010502659.tif 000067
【０２０５】
【表６】
2010502659.tif 000068
【０２０６】
【表７】
2010502659.tif 000069
【０２０７】
実施例１９
２'−アミノ−６'−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３,４'−ビピリジン−３',５'−ジカルボニトリル
【化６２】
2010502659.tif 000070
４−クロロメチル−２−（４−クロロフェニル）チアゾール６３ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）、実施例２Ａの化合物１００ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム７８ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.５ｍｌに溶解し、反応溶液を室温で２０時間撹拌する。次いで、混合物を濾紙で濾過し、濾液をクロマトグラフィー的に分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。これにより、表題化合物をベージュ色の固体として得る。
収量：６７ｍｇ（理論値の５５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.40-8.01 (br. s, 2H), 8.35 (d, 1H), 7.98-7.88 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.37-4.31 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 2H).
LC-MS (方法 8): Rt = 2.76 分; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+.
【０２０８】
下表２に列挙する実施例は、適当な出発物質から、実施例１９と同様に製造する：
表２
【表８】
2010502659.tif 000071
【０２０９】
【表９】
2010502659.tif 000072
【０２１０】
【表１０】
2010502659.tif 000073
【０２１１】
【表１１】
2010502659.tif 000074
【０２１２】
実施例３３
Ｎ−［２'−アミノ−６'−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３',５'−ジシアノ−３,４'−ビピリジン−６−イル］アセトアミド
【化６３】
2010502659.tif 000075
実施例２０Ａの化合物１５ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ０.７ｍｌに溶解し、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール１０ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム１１ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で８時間撹拌する。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２ｍｌに注ぎ、水相を各場合で５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。
収量：３ｍｇ（理論値の１７％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.44-8.02 (br. s, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.97-7.90 (m, 3H), 7.57 (d, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).
LC-MS (方法 8): Rt = 2.64 分; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+.
【０２１３】
実施例３４
２'−アミノ−６'−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２,４'−ビピリジン−３',５'−ジカルボニトリル
【化６４】
2010502659.tif 000076
実施例２９Ａの粗生成物２３ｍｇを、乾燥ＤＭＦ０.７ｍｌに溶解し、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール１１ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム１２ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で８時間撹拌する。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２ｍｌに注ぎ、水相を各場合で４ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。
収量：４ｍｇ（理論値の２１％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.47 (d, 1H), 8.40-7.87 (br. s, 2H), 7.98-7.90 (m, 3H), 7.74 (d, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 4.97 (t, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H).  
LC-MS (方法 8): Rt = 2.58 分; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+.
【０２１４】
下表３に列挙する実施例は、適当な出発物質から、実施例３４と同様に製造する：
表３
【表１２】
2010502659.tif 000077
【０２１５】
【表１３】
2010502659.tif 000078
【０２１６】
【表１４】
2010502659.tif 000079
【０２１７】
実施例４２
２'−アミノ−６'−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝チオ）−６−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−３,４'−ビピリジン−３',５'−ジカルボニトリル
【化６５】
2010502659.tif 000080
実施例３２Ａの化合物９５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、酢酸４ｍｌに溶解する。次いで水２ｍｌを添加する。反応溶液を室温で１２時間撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。必要であれば、生成物をキラル相のＨＰＬＣクロマトグラフィー［カラム：Daicel Chiralpak AS 10 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール６０：４０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ］によりさらに精製し得る。
収量：７０ｍｇ（理論値の７９％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.40-8.02 (br. s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.91 (dd, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.38 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.36 (t, 2H).
LC-MS (方法 14): Rt = 1.85 分; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+.
【０２１８】
実施例４３
２'−アミノ−６'−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝チオ）−６−｛［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−３,４'−ビピリジン−３',５'−ジカルボニトリル
【化６６】
2010502659.tif 000081
表題化合物を、実施例４２と同様に、実施例３３Ａの化合物８１ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）から製造する。粗生成物の精製は、実施例４２に記載の通りに実施する。
収量：６６ｍｇ（理論値の８７％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.41-8.02 (br. s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.38 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.44 (t, 2H).
LC-MS (方法 14): Rt = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+.
【０２１９】
実施例４４
２'−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−６'−ピロリジン−１−イル−３,４'−ビピリジン−３',５'−ジカルボニトリル
【化６７】
2010502659.tif 000082
実施例３８Ａの化合物１５０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＴＨＦ３ｍｌに加え、ピロリジン３９ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１０時間撹拌する。次いで、水２ｍｌを混合物に添加し、それを分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。
収量：１３５ｍｇ（理論値の８５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (d, 1H), 7.98-7.90 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 3.90-3.79 (br. s, 4H), 3.74 (q, 2H), 2.00-1.88 (br. s, 4H).
LC-MS (方法 13): Rt = 1.52 分; MS (ESIpos): m/z = 575 [M+H]+.
【０２２０】
下表４に列挙する実施例は、適当な出発物質から、実施例４４と同様に製造する：
表４
【表１５】
2010502659.tif 000083
【０２２１】
下表５に列挙する実施例は、適当な出発物質から、実施例３４と同様に製造する：
表５
【表１６】
2010502659.tif 000084
【０２２２】
Ｂ. 薬理および生理活性の評価
本発明による化合物の薬理および生理活性は、以下のアッセイで立証できる：
Ｂ−１. 遺伝子発現によるアデノシンアゴニズムの間接的測定
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary））永久細胞株の細胞を、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂのｃＤＮＡで安定に形質移入する。アデノシンＡ１受容体は、アデニル酸シクラーゼとＧｉタンパク質により共役し、一方、アデノシンＡ２ａおよびＡ２ｂ受容体は、Ｇｓタンパク質により共役する。これに対応して、細胞におけるｃＡＭＰの形成は、各々、阻害または刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現は、ｃＡＭＰ依存性プロモーターにより調節される。高い感度および再現性、低い変動性およびロボットシステムでの実施に対する良好な適合性を目的として、細胞密度、増殖期および試験のインキュベーションの期間、フォルスコリン濃度および培地組成などのいくつかの試験パラメーターを変更することにより、ルシフェラーゼ試験を最適化する。以下の試験プロトコールを、細胞を薬理的に特徴解析するために、そして、ロボットに補助される物質のスクリーニングのために使用する：
【０２２３】
保存培養物を、３７℃で、５％ＣＯ２下で、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中、各場合で２、３日後に１：１０に分けて増殖させる。試験培養物を細胞２０００個／ウェルで３８４ウェルのプレートに播き、３７℃で約４８時間増殖させる。次いで、培地を、生理的塩化ナトリウム溶液（１３０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ塩化マグネシウム六水和物、５ｍＭ重炭酸ナトリウム、ｐＨ７.４）で置き換える。ＤＭＳＯに溶解した被験物質を、５ｘ１０−１１Ｍないし３ｘ１０−６Ｍ（最終濃度）の連続希釈で、試験培養物にピペットで加える（試験混合物中のＤＭＳＯの最大最終濃度：０.５％）。１０分後、フォルスコリンをＡ１細胞に添加し、その後、全ての培養物を３７℃で４時間インキュベートする。その後、溶解剤（３０ｍＭリン酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、２５ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ｐＨ７.８）５０％およびルシフェラーゼ基質溶液（２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ硫酸マグネシウム、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８）５０％からなる溶液３５μｌを試験培養物に添加し、それを約１分間振盪し、カメラシステムを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。ＥＣ５０値、即ち、各々、Ａ１細胞の場合、ルシフェラーゼ応答の５０％が阻害され、Ａ２ｂおよびＡ２ａ細胞の場合、対応する物質による最大刺激の５０％が達成される濃度を決定する。全てのアデノシン受容体サブタイプに高い親和性で結合し、アゴニスト的効果を有するアデノシン類似化合物ＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン）を、これらの実験において参照化合物として使用する［Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 357 (1998), 1-9)。
【０２２４】
下表１は、アデノシンＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体サブタイプの受容体刺激について、代表的実施例のＥＣ５０値を列挙する：
表１
【表１７】
2010502659.tif 000085
【０２２５】
Ｂ−２. 単離した血管での研究
麻酔されたラットの尾動脈を切り取り、単離された血管を測定するための常套の器具に載せる。加熱浴中で血管を灌流し、フェニレフリンを使用して収縮させる。収縮の程度を、収縮測定装置で測定する。予め収縮させた血管に試験物質を添加し、血管の収縮の減少を測定する。収縮の減少は、血管の拡張に対応する。血管の収縮が５０％まで減少する濃度を、その弛緩特性に関する試験物質のＥＣ５０値として示す。
【０２２６】
Ｂ−３. 覚醒しているラットの血圧および心拍の測定
様々な投与量の試験物質を、血圧および心拍の両方を持続的に測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を有する、覚醒しているＳＨＲ（自然発症高血圧ラット）ラットに経口投与する。次いで、血圧、心拍およびそれらの変化を２４時間にわたり記録する。
【０２２７】
Ｂ−４. 覚醒しているマーモセットの血圧および心拍の測定
様々な濃度の試験物質を、血圧および心拍の両方を測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を有する、覚醒しているマーモセットに経口投与する。次いで、血圧、心拍およびそれらの変化を６−２４時間にわたり記録する。
【０２２８】
Ｂ−５. 溶解性の測定
必要な試薬：
・ＰＢＳバッファーｐＨ７.４：ＮａＣｌ ｐ.ａ. ９０.００ｇ（例えば、Merck より, Art. No. 1.06404.1000）、ＫＨ２ＰＯ４ ｐ.ａ. １３.６１ｇ（例えば、Merckより, Art. No. 1.04873.1000）および１Ｎ ＮａＯＨ８３.３５ｇ（例えば Bernd Kraft GmbHより, Art. No. 01030.4000）を１ｌのメスフラスコ中に秤量し、次いで、それを水で満たし、混合物を約１時間撹拌する；
・酢酸バッファーｐＨ４.６：酢酸ナトリウム５.４ｇｘ３Ｈ２Ｏ ｐ.ａ.（例えば、Merckより、Art. No. 1.06267.0500）を、１００ｍｌのメスフラスコ中に秤量し、水５０ｍｌに溶解し、氷酢酸２.４ｇを添加し、混合物を水で１００ｍｌとし、ｐＨを確認し、必要であればｐＨ４.６に調節する；
・ジメチルスルホキシド（例えば Bakerより, Art. No. 7157.2500）；
・蒸留水。
【０２２９】
較正用溶液の調製：
較正溶液の最初の溶液（原液）の調製：試験物質約０.５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf safe-lock tube (Eppendorfより, Art. No. 0030 120.094) に正確に秤量し、ＤＭＳＯを６００μｇ／ｍｌの濃度まで（例えば物質０.５ｍｇ＋ＤＭＳＯ８３３μｌ）添加し、完全に溶解するまで混合物をボルテックスする。
較正用溶液１（２０μｇ／ｍｌ）：ＤＭＳＯ１０００μｌを原液３４.４μｌに添加し、混合物をホモジナイズする。
較正用溶液２（２.５μｇ／ｍｌ）：ＤＭＳＯ７００μｌを較正用溶液１ １００μｌに添加し、混合物をホモジナイズする。
【０２３０】
サンプル溶液の調製：
ＰＢＳバッファーｐＨ７.４中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：試験物質約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf safe-lock tube (Eppendorf より、Art. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、ＰＢＳバッファーｐＨ７.４を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば、物質５ｍｇ＋ＰＢＳバッファーｐＨ７.４ ５００μｌ）。
【０２３１】
酢酸バッファーｐＨ４.６中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：試験物質約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf safe-lock tube (Eppendorf より、Art. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、酢酸バッファーｐＨ４.６を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば物質５ｍｇ＋酢酸バッファーｐＨ４.６ ５００μｌ）。
【０２３２】
水中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：試験物質約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf safe-lock tube (Eppendorf より、Art. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、水を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば物質５ｍｇ＋水５００μｌ）。
【０２３３】
実施：
かくして調製されたサンプル溶液を、温度制御振盪機（例えば、互換性サーモブロック Art. No. 5362.000.019 を備えた Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011）を使用して、２０℃および１４００ｒｐｍで、２４時間振盪する。これらの溶液から、各場合で１８０μｌを取り出し、Beckman polyallomer centrifuge tubes (Art. No. 343621）に移す。これらの溶液を約２２３０００ｘｇで１時間遠心分離する（例えば Beckman Optima L-90K 超遠心機、タイプ 42.2 Ti ローターを用いて、４２０００ｒｐｍで）。各サンプル溶液から、上清１００μｌを取り出し、使用した各溶媒（水、ＰＢＳバッファー７.４または酢酸バッファーｐＨ４.６）で１：５、１：１００および１：１０００に希釈する。各希釈液をＨＰＬＣ分析に適する容器に満たす。
【０２３４】
分析：
サンプルをＲＰ−ＨＰＬＣにより分析する。定量は、ＤＭＳＯ中の試験化合物の２点較正曲線による。溶解度をｍｇ／ｌで表示する。分析順序：１）較正用溶液２.５ｍｇ／ｍｌ；２）較正用溶液２０μｇ／ｍｌ；３）サンプル溶液１：５；４）サンプル溶液１：１００；５）サンプル溶液１：１０００。
【０２３５】
酸用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ；温度：４０℃；移動相Ａ：水／リン酸ｐＨ２；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ、１５％Ｂ；傾斜：０.５−３分１０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；傾斜：３.５−４分８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ、１５％Ｂ。
【０２３６】
塩基用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（G1311A）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ；温度：３０℃；移動相Ａ：水＋５ｍｌ過塩素酸／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；傾斜：０.５−４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ、９０％Ｂ；傾斜：６.５−６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ、２％Ｂ。
【０２３７】
Ｃ. 医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASFより、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０２３８】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２３９】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、混合工程を継続する。
【０２４０】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
【国際調査報告】
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