(57)【要約】  本発明は、概して、((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバミン酸メチル二塩酸塩の合成方法に関する。本発明はまた、概して、本方法において有用な中間体にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(7):
【化１】
2010535784.tif 000026
［式中、
nは0、1、または2であり;
sは0、1、2、3、または4であり;
uおよびvは各々独立して、0、1、2、または3から選択され;
XはO、S、S(O)、SO2、CH2、CHR5、またはC(R5)2から選択されるが;ただし、
nが0である場合、XはCH2、CHR5、またはC(R5)2から選択され;
R1およびR2は各々独立して、アルコキシ、アルキル、またはハロから選択され;そして、
sが2、3、または4である場合、環上の各R5は独立して、アルコキシ、アルキル、またはアリールから選択され、ここで、該アルキルは隣接する炭素原子と共に縮合した３-から６-員環を適宜形成することができる（該３-から６-員環は１または２個のアルキル基で適宜置換されている）が;ただし、
該イミダゾール環を置換する２つのヘテロ環は同一である］
の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法であって;
(a)式(3):
【化２】
2010535784.tif 000027
（式中、
u、v、R1、およびR2は式(7)に記載の通りであり; そして、
LGは脱離基である）
の化合物を式(4):
【化３】
2010535784.tif 000028
（式中、PGは窒素保護基である）
の化合物と反応させること;
(b)酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、スルファミン酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、クエン酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウム、またはアンモニアから選択される試薬で工程(a)の生成物を処理すること; および、
(c)脱保護剤で工程(b)の生成物を処理すること、
を含む方法。
【請求項２】
nが1であり;
sが0であり;
uおよびvが各々0であり;そして、
XがCH2である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
LGがハライドである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該ハライドがブロミドである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程(a)が塩基を用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該塩基がジイソプロピルエチルアミンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程(b)で用いられる試薬が酢酸アンモニウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
PGが、式:
【化４】
2010535784.tif 000029
（式中、
【化５】
2010535784.tif 000030
は親分子部分に結合する位置を示し; そして、
R'はアルキル、アリール、またはアリールアルキルから選択される）
で表される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
PGがtert-ブトキシカルボニルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程(c)の脱保護剤が酸である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
該酸が塩酸である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式(I):
【化６】
2010535784.tif 000031
［式中、
nは0、1、または2であり;
sは0、1、2、3、または4であり;
uおよびvは各々独立して、0、1、2、または3から選択され;
XはO、S、S(O)、SO2、CH2、CHR5、またはC(R5)2から選択されるが;ただし、
nが0である場合、XはCH2、CHR5、またはC(R5)2から選択され;
R1およびR2は各々独立して、アルコキシ、アルキル、またはハロから選択され;そして、
sが2、3、または4である場合、環上の各R5は独立して、アルコキシ、アルキル、またはアリールから選択され、ここで、該アルキルは隣接する炭素原子と共に、縮合した３-から６-員環を形成することができる（該３-から６-員環は１または２個のアルキル基で適宜置換されている）が;ただし、
該イミダゾール環を置換する２つのヘテロ環は同一であり;そして、
R9は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRcRd、(NRcRd)アルケニル、(NRcRd)アルキル、または(NRcRd)カルボニルから選択される］
の化合物の製造方法であって:
(a)式(3):
【化７】
2010535784.tif 000032
（式中、
u、v、R1、およびR2は式(7)に記載の通りであり;そして、
LGは脱離基である）
の化合物を式(4):
【化８】
2010535784.tif 000033
（式中、PGは窒素保護基である）
の化合物と反応させること;
(b)酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、スルファミン酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、クエン酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウム、またはアンモニアから選択される試薬で工程(a)の生成物を処理すること;および、
(c)工程(b)の生成物を脱保護剤で処理して、式(7):
【化９】
2010535784.tif 000034
の化合物を得ること; そして、
(d)式(7)の化合物を式(8):
【化１０】
2010535784.tif 000035
（式中、R9は上記の通りである）の化合物で処理すること、
を含む方法。
【請求項１３】
nが1であり;
sが0であり;
uおよびvが各々0であり;そして、
XがCH2である、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
LGがハライドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
該ハライドがブロミドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程(a)が塩基を用いて行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
該塩基がジイソプロピルエチルアミンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程(b)で用いられる試薬が酢酸アンモニウムである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
PGが、式:
【化１１】
2010535784.tif 000036
（式中、
【化１２】
2010535784.tif 000037
は親分子部分に結合する位置を示し;そして、
R'はアルキル、アリール、またはアリールアルキルから選択される）
により表される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
PGがtert-ブトキシカルボニルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
工程(c)の脱保護剤が酸である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
該酸が塩酸である、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、2007年8月8日に出願された米国特許仮出願第60/954,595号の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は概して、((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバミン酸メチル二塩酸塩の合成方法に関する。本発明はまた概して、本方法において有用な中間体にも関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)は主要なヒト病原体であり、世界中で推定1億7千万人が感染しており、これはヒト免疫不全ウイルス１型による感染数のおよそ５倍である。これらHCV感染者のかなりの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する。
【０００４】
現在、最も有効なHCVの治療法は、α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを用いて、40％の患者において持続的効果をもたらしている。最近の臨床結果は、ペグ化α-インターフェロンが単独療法としては未修飾α-インターフェロンよりも優れていることを示す。しかしながら、ペグ化α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを含む実験的な治療レジメンでも、かなりの割合の患者において、ウイルス量の持続的な減少が認められない。従って、HCV感染症の有効な治療法の開発が明確にかつ非常に必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
化合物((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバミン酸メチル二塩酸塩が、HCV感染症の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
【化１】
2010535784.tif 000002
大量生産のためには、効率的かつコスト効率のよい、化合物(I)および関連アナログの高収率合成が必要である。
【０００７】
本発明の第１の態様において、式(7)：
【化２】
2010535784.tif 000003
［式中、
nは0、1、または2であり;
sは0、1、2、3、または4であり;
uおよびvは各々独立して、0、1、2、または3から選択され;
XはO、S、S(O)、SO2、CH2、CHR5、またはC(R5)2から選択されるが;ただし、
nが0の場合、XはCH2、CHR5、またはC(R5)2から選択され;
R1およびR2は各々独立して、アルコキシ、アルキル、またはハロから選択され;そして、
sが2、3、または4である場合、環上の各R5は独立して、アルコキシ、アルキル、またはアリールから選択され、ここで、該アルキルは隣接する炭素原子と共に縮合した３-から６-員環を適宜形成することができる（該３-から６-員環は１または２個のアルキル基で適宜置換されている）が;ただし、
該イミダゾール環を置換する２つのヘテロ環は同一である］
の化合物、または医薬的に許容されるその塩の製造方法であって;
(a)式(3)：
【化３】
2010535784.tif 000004
（式中、
u、v、R1、およびR2は式(7)に記載の通りであり; そして、
LGは脱離基である）
の化合物を式(4)：
【化４】
2010535784.tif 000005
（式中、PGは窒素保護基である）
の化合物と反応させること;
(b)酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、スルファミン酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、クエン酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウム、またはアンモニアから選択される試薬で工程(a)の生成物を処理すること;および、
(c)脱保護剤で工程(b)の生成物を処理すること、
を含む方法を提供する。
【０００８】
第１の態様の第１の実施態様において、nは1であり; sは0であり; uおよびvは各々0であり; そして、XはCH2である。
【０００９】
第１の態様の第２の実施態様において、LGはハライドである。第１の態様の第３の実施態様において、該ハライドはブロミドである。
【００１０】
第１の態様の第４の実施態様において、工程(a)は塩基を用いて行われる。第１の態様の第５の実施態様において、該塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
【００１１】
第１の態様の第６の実施態様において、工程(b)で用いられる試薬は酢酸アンモニウムである。
【００１２】
第１の態様の第７の実施態様において、PGは式:
【化５】
2010535784.tif 000006
（式中、
【化６】
2010535784.tif 000007
は親分子部分に結合する位置を示し; そして、
R'はアルキル、アリール、またはアリールアルキルから選択される）
で表される。第１の態様の第８の実施態様において、PGはtert-ブトキシカルボニルである。
【００１３】
第１の態様の第９の実施態様において、工程(c)の脱保護剤は酸である。第１の態様の第１０の実施態様において、該酸は塩酸である。
【００１４】
第２の態様において本発明は、式(I)：
【化７】
2010535784.tif 000008
［式中、
nは0、1、または2であり;
sは0、1、2、3、または4であり;
uおよびvは各々独立して、0、1、2、または3から選択され;
XはO、S、S(O)、SO2、CH2、CHR5、またはC(R5)2から選択されるが;ただし、
nが0である場合、XはCH2、CHR5、またはC(R5)2から選択され;
R1およびR2は各々独立して、アルコキシアルキル、またはハロから選択され;そして、
sが2、3、または4である場合、該環上の各R5は独立して、アルコキシ、アルキル、またはアリールから選択され、ここで該アルキルは隣接する炭素原子と共に、縮合した３-から６-員環を適宜形成することができる（ここで該３-から６-員環は１または２個のアルキル基で適宜置換されている）が;ただし、
該イミダゾール環を置換する２つのヘテロ環は同一であり;そして、
R9は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRcRd、(NRcRd)アルケニル、(NRcRd)アルキル、または(NRcRd)カルボニルから選択される］
の化合物の製造方法であって:
(a)式(3)：
【化８】
2010535784.tif 000009
（式中、
u、v、R1、およびR2 は式(7)に記載の通りであり;そして、
LGは脱離基である）
の化合物を、式(4)：
【化９】
2010535784.tif 000010
（ここで、PGは窒素保護基である）
の化合物と反応させること;
(b)酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、スルファミン酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、クエン酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウム、またはアンモニアから選択される試薬で、工程(a)の生成物を処理すること; および、
(c)工程(b)の生成物を脱保護剤で処理して、式(7)： 
【化１０】
2010535784.tif 000011
の化合物を得ること;そして、
(d)式(7)の化合物を式(8)：
【化１１】
2010535784.tif 000012
（ここで、R9は上記の通りである）の化合物で処理すること、
を含む方法を提供する。
【００１５】
第２の態様の第１の実施態様において、nは1であり; sは0であり; uおよびvは各々0であり; そして、XはCH2である。
【００１６】
第２の態様の第２の実施態様において、LGはハライドである。第２の態様の第３の実施態様において、該ハライドはブロミドである。
【００１７】
第２の態様の第４の実施態様において、工程(a)は塩基を用いて行われる。第２の態様の第５の実施態様において、該塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
【００１８】
第２の態様の第６の実施態様において、工程(b)で用いられる試薬は酢酸アンモニウムである。
【００１９】
第２の態様の第７の実施態様において、PGは、式:
【化１２】
2010535784.tif 000013
（式中、
【化１３】
2010535784.tif 000014
は親分子部分に結合する位置を示し; そして、
R'はアルキル、アリール、またはアリールアルキルから選択される）
により表される。第２の態様の第５の実施態様において、PGはtert-ブトキシカルボニルである。
【００２０】
第２の態様の第８の実施態様において、工程(c)の脱保護剤は酸である。第２の態様の第９の実施態様において、該酸は塩酸である。
【００２１】
本発明の他の実施態様は、本明細書に開示の２以上の実施態様および/または態様の適切な組み合わせを含み得る。
【００２２】
本発明のさらに他の実施態様および態様が、以下の記載によって明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の化合物は互変異性体としても存在する; 従って本発明はまた、全ての互変異性体も包含する。
【００２４】
本明細書で用いる場合、以下の用語は以下に示された意味を有する。
【００２５】
本明細書で用いる用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有する２から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を言う。
【００２６】
本明細書で用いる用語「アルケニルオキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルケニル基を言う。
【００２７】
本明細書で用いる用語「アルケニルオキシカルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルケニルオキシ基を言う。
【００２８】
本明細書で用いる用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００２９】
本明細書で用いる用語「アルコキシアルキル」とは、１、２、または３個のアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。
【００３０】
本明細書で用いる用語「アルコキシアルキルカルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシアルキル基を言う。
【００３１】
本明細書で用いる用語「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を言う。
【００３２】
本明細書で用いる用語「アルコキシカルボニルアルキル」とは、１、２、または３個のアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
【００３３】
本明細書で用いる用語「アルキル」とは、１から６個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素由来の基を言う。本発明の化合物において、mおよび/またはnが1もしくは2である場合; Xおよび/またはYは各々、CHR5および/またはCHR6であり、そしてR5および/またはR6はアルキルであり、各アルキルは隣接する炭素原子と共に縮合した３-から６-員環を適宜形成して以下に示す構造：
【化１４】
2010535784.tif 000015
（式中、zは1、2、3、または4であり、wは0、1、または2であり、そして、R50はアルキルである）のうちの１つを提供することができる。wが2である場合、該２個のR50アルキル基は同一かまたは異なっていてよい。
【００３４】
本明細書で用いる用語「アルキルカルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００３５】
本明細書で用いる用語「アルキルカルボニルアルキル」とは、１、２、または３個のアルキルカルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
【００３６】
本明細書で用いる用語「アルキルカルボニルオキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキルカルボニル基を言う。
【００３７】
本明細書で用いる用語「アルキルスルファニル」とは、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００３８】
本明細書で用いる用語「アルキルスルホニル」とは、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００３９】
本明細書で用いる用語「アリール」とは、フェニル基、または１つもしくは両方の環がフェニル基である二環式縮合環系を言う。二環式縮合環系は、４-から６-員芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合したフェニル基から成る。本発明のアリール基は、該基中のいずれの置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合することができる。アリール基の代表的な例としては、限定はされないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。本発明のアリール基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第２のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRxRy、(NRxRy)アルキル、オキソ、または-P(O)OR2から独立して選択される１から５個の置換基で適宜置換されており、ここで各Rは独立して、水素またはアルキルから選択され; ここで、該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該第２のアリール基、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、および該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１、２、または３個の置換基で適宜置換されている。
【００４０】
本明細書で用いる用語「アリールアルケニル」とは、１、２、または３個のアリール基で置換されたアルケニル基を言う。
【００４１】
本明細書で用いる用語「アリールアルコキシ」とは、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
【００４２】
本明細書で用いる用語「アリールアルコキシアルキル」とは、１、２、または３個のアリールアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。
【００４３】
本明細書で用いる用語「アリールアルコキシアルキルカルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシアルキル基を言う。
【００４４】
本明細書で用いる用語「アリールアルコキシカルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシ基を言う。
【００４５】
本明細書で用いる用語「アリールアルキル」とは、１、２、または３個のアリール基で置換されたアルキル基を言う。該アリールアルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、または-NRcRdから独立して選択される、１または２個のさらなる基で適宜置換されており、ここで該ヘテロシクリルはさらに、アルコキシ、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または-NRxRyから独立して選択される、１または２個の置換基で適宜置換されている。
【００４６】
本明細書で用いる用語「アリールアルキルカルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を言う。
【００４７】
本明細書で用いる用語「アリールカルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
【００４８】
本明細書で用いる用語「アリールオキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
【００４９】
本明細書で用いる用語「アリールオキシアルキル」とは、１、２、または３個のアリールオキシ基で置換されたアルキル基を言う。
【００５０】
本明細書で用いる用語「アリールオキシカルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールオキシ基を言う。
【００５１】
本明細書で用いる用語「アリールスルホニル」とは、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
【００５２】
本明細書で用いる用語「塩基」とは、反応の過程において、求核試薬として作用することなく、プロトンを受容することができる試薬を言う。塩基の例としては、ジシリルアミド（例えばヘキサメチルジシラザンリチウム）、非求核性アミン（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびジイソプロピルアミン）; ヘテロサイクリックアミン（例えばイミダゾール、ピリジン、ピリダジン、およびピリミジン）; ならびに二環式アミン（例えばDBN (1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン)およびDBU (1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン）が挙げられる。特定の変換のために選択される塩基は、出発物質の性質、反応を実施する溶媒、反応を実施する温度に依存する。
【００５３】
本明細書で用いる用語「カルボニル」とは、-C(O)-を言う。
【００５４】
本明細書で用いる用語「カルボキシ」とは、-CO2Hを言う。
【００５５】
本明細書で用いる用語「シアノ」とは、-CNを言う。
【００５６】
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」とは、３から７個の炭素原子を有し、ヘテロ原子を有さない、飽和単環式の炭化水素環系を言う。シクロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。本発明のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、または-NRxRyから独立して選択される１から５個の置換基で適宜置換されており、ここで該アリールおよび該ヘテロシクリルはさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロから独立して選択される、１から３個の置換基で適宜置換されている。
【００５７】
本明細書で用いる用語「(シクロアルキル)アルケニル」とは、１、２、または３個のシクロアルキル基で置換されたアルケニル基を言う。
【００５８】
本明細書で用いる用語「(シクロアルキル)アルキル」とは、１、２、または３個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を言う。該(シクロアルキル)アルキルのアルキル部分はさらに、ヒドロキシまたは-NRcRdから独立して選択される、１または２個の基で適宜置換されている。
【００５９】
本明細書で用いる用語「シクロアルキルオキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
【００６０】
本明細書で用いる用語「シクロアルキルオキシアルキル」とは、１、２、または３個のシクロアルキルオキシ基で置換されたアルキル基を言う。
【００６１】
本明細書で用いる用語「シクロアルキルスルホニル」とは、スルホニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
【００６２】
本明細書で用いる用語「脱保護剤」とは、窒素保護基を除去することのできる物質を言う。脱保護剤の例としては、酸（例えばトリフルオロ酢酸および塩酸）; シリル剤（例えばトリメチルシリルヨージド）; および環状アミン（例えばモルホリン）が挙げられる。脱保護剤、ならびにこられの試薬が除去することのできる保護基のさらなる例は、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd editionに記載されている。
【００６３】
本明細書で用いる用語「ホルミル」とは、-CHOを言う。
【００６４】
本明細書で用いる用語「ハロ」および「ハライド」とは、F、Cl、Br、またはIを言う。
【００６５】
本明細書で用いる用語「ハロアルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を言う。
【００６６】
本明細書で用いる用語「ハロアルコキシカルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルコキシ基を言う。
【００６７】
本明細書で用いる用語「ハロアルキル」とは、１から４個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を言う。
【００６８】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する４-から７-員環を言う。該４-員環は二重結合を有さず、該５-員環は０から２個の二重結合を有し、該６-および７-員環は０から３個の二重結合を有する。該用語「ヘテロシクリル」はまた、ヘテロシクリル環が別の単環式ヘテロシクリル基、または４-から６-員芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合している二環式基; ならびに架橋二環式基（例えば7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル、および2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル）を含む。本発明のヘテロシクリル基は、該環中のいずれの炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル、および2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルが挙げられる。本発明のヘテロシクリル基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第２のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRxRy、(NRxRy)アルキル、またはオキソから独立して選択される１から５個の置換基で適宜置換されており、ここで、該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、第２のヘテロシクリル基、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１から３個の置換基でさらに適宜置換されている。
【００６９】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルアルケニル」とは、１、２、または３個のヘテロシクリル基で置換されたアルケニル基を言う。
【００７０】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルアルコキシ」とは、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
【００７１】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルアルコキシカルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルコキシ基を言う。
【００７２】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、１、２、または３個のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を言う。該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または-NRcRdから独立して選択される、１または２個のさらなる基で適宜置換されており、ここで該アリールはさらに、アルコキシ、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または-NRxRyから独立して選択される、１または２個の置換基で適宜置換されている。
【００７３】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルカルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
【００７４】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルオキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
【００７５】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルオキシアルキル」とは、１、２、または３個のヘテロシクリルオキシ基で置換されたアルキル基を言う。
【００７６】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルオキシカルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルオキシ基を言う。
【００７７】
本明細書で用いる用語「ヒドロキシ」とは、-OHを言う。
【００７８】
本明細書で用いる用語「ヒドロキシアルキル」とは、１、２、または３個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を言う。
【００７９】
本明細書で用いる用語「ヒドロキシアルキルカルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシアルキル基を言う。
【００８０】
本明細書で用いる用語「脱離基」とは、SN2反応において求核試薬により置換され得る基を言う。代表的な脱離基としては、スルホネート（例えばトシレート、メシレート、およびベンジルスルホネート）; およびハライド（例えば ブロモ、クロロ、およびヨード）が挙げられる。
【００８１】
本明細書で用いる用語「ニトロ」とは、-NO2を言う。
【００８２】
本明細書で用いる用語「-NRcRd」とは、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、RcおよびRdを言う。Rcおよびdは独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR'、または-C(NCN)NRxRyから選択され、ここでR'はアルキルまたは無置換フェニルから選択され、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分はさらに、１つの-NReRf基で適宜置換されており; そして、該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに、該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１、２、または３個の置換基で適宜置換されている。
【００８３】
本明細書で用いる用語「(NRcRd)アルケニル」とは、１、２、または３個の-NRcRd基で置換されたアルケニル基を言う。
【００８４】
本明細書で用いる用語「(NRcRd)アルキル」とは、１、２、または３個の-NRcRd基で置換されたアルキル基を言う。該(NRcRd)アルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルファニル、アリールアルコキシアルキルカルボニル、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、または(NReRf)カルボニルから選択される、１または２個のさらなる基で適宜置換されており; ここで、該ヘテロシクリルはさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１から５個の置換基で適宜置換されている。
【００８５】
本明細書で用いる用語「(NRcRd)カルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NRcRd 基を言う。
【００８６】
本明細書で用いる用語「-NReRf」とは、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、ReおよびRfを言う。ReおよびRfは独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換(シクロアルキル)アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、(NRxRy)アルキル、または(NRxRy)カルボニルから選択される。
【００８７】
本明細書で用いる用語「(NReRf)アルキル」とは、１、２、または３個の-NReRf基で置換されたアルキル基を言う。
【００８８】
本明細書で用いる用語「(NReRf)アルキルカルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合した(NReRf)アルキル基を言う。
【００８９】
本明細書で用いる用語「(NReRf)カルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NReRf基を言う。
【００９０】
本明細書で用いる用語「(NReRf)スルホニル」とは、スルホニル基を介して親分子部分に結合した-NReRf 基を言う。
【００９１】
本明細書で用いる用語「-NRxRy」とは、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、RxおよびRyを言う。RxおよびRyは独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクリル、または(NRx'Ry')カルボニルから選択され、ここでRx'およびRy'は独立して、水素またはアルキルから選択される。
【００９２】
本明細書で用いる用語「(NRxRy)アルキル」とは、１、２、または３個の-NRxRy基で置換されたアルキル基を言う。
【００９３】
本明細書で用いる用語「(NRxRy)カルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NRxRy基を言う。
【００９４】
本明細書で用いる用語「オキソ」とは、=Oを言う。
【００９５】
本明細書で用いる用語「窒素保護基」とは、合成方法の過程で、望ましくない反応に対してアミノ基を保護することを意図する基を示す。一般的なN-保護基には、アシル基、例えばアセチル、ベンゾイル、2-ブロモアセチル、4-ブロモベンゾイル、tert-ブチルアセチル、カルボキシアルデヒド、2-クロロアセチル、4-クロロベンゾイル、a-クロロブチリル、4-ニトロベンゾイル、o-ニトロフェノキシアセチル、フタリル、ピバロイル、プロピオニル、トリクロロアセチル、およびトリフルオロアセチル; スルホニル基、例えばベンゼンスルホニル、およびp-トルエンスルホニル; カルバメート形成基、例えばベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、などが含まれる。
【００９６】
本明細書で用いる用語「スルホニル」とは、-SO2-を言う。
【００９７】
本発明中の全ての方法は、連続法として実施することができる。本明細書で用いる用語「連続法」とは、中間体を単離せずに実施される工程を示す。
【００９８】
スキーム1
【化１５】
2010535784.tif 000016
スキーム1は式(I)の化合物の合成を説明する。実施例に記載の方法を用いて合成することができる式(3)の化合物を、非求核性塩基の存在下において、式(4)の化合物(市販されているか、または当業者に公知の方法により合成される)と反応させて、式(5)の化合物を得ることができる。非求核性塩基の例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ヘキサメチルジシラン、およびジイソプロピルアミンが挙げられる。この反応で用いられる溶媒の例としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、トルエン、テトラヒドロピラン、アセトン、DMSO、DMF、DMA、NMP、およびジクロロメタンが挙げられる。該反応は通常、約20℃から約40℃の温度で実施され、反応時間は通常、約1時間から約12時間である。
【００９９】
酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、スルファミン酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、クエン酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウム、またはアンモニアを用いた処理によって、式(5)の化合物を式(6)の化合物に変換することができる。この反応に用いられる溶媒の例としては、トルエン、キシレン、メシチレン、および酢酸が挙げられる。該反応は通常、約85℃から約110℃の温度で実施され、反応時間は通常、約10時間から約20時間である。
【０１００】
式(6)の化合物に含まれる保護基の脱保護により、式(7)の化合物を製造することができる。代表的な脱保護剤としては、HCl(tert-ブトキシカルボニル保護基に対して)、トリメチルシリルヨージド(メトキシ-およびエトキシカルボニル保護基に対して)、およびモルホリン(9-フルオレニルメトキシカルボニル保護基に対して)が挙げられる。反応条件および時間は脱保護剤の選択により変化し、それは当業者には明らかであろう。
【０１０１】
式(7)の化合物を、カップリング剤（例えば1,1'-カルボニルジイミダゾール、ビス2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、3-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン、1-(3-ジメチルアミノプロピル（dimethyaminopropyl）)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、4-ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、2-ヒドロキシピリジン、N-ヒドロキシコハク酸イミド、N-ヒドロキシフタルアミド、2-メルカプトベンゾオキサゾール、トリメチルアセチルクロリド、クロロギ酸イソブチル、クロロジメトキシトリアゾール、塩化オキサリル、2-ヒドロキシピリジン-N-オキシド、5-ニトロ-2-ヒドロキシピリジン、Boc-L-バリン無水物、およびそれらの混合物）の存在下において、適当に置換したアミノ酸とカップリングさせることによって、式(I)の化合物に変換することができる。溶媒の例としては、酢酸イソプロピル、アセトン、NMP、ジクロロメタン、2-メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、およびアセトニトリルが挙げられる。具体的な条件はカップリング剤の性質に依存して変化し得て、それは当業者には明らかであろう。
【０１０２】
以下の非限定的な実施例により本発明を説明する。
【実施例】
【０１０３】
【化１６】
2010535784.tif 000017
化合物(3)の製造
窒素ライン、オーバーヘッドスターラーおよび熱電対を装着した、1 Lの３つ口丸底フラスコに、20 g(83.9 mmol, 1当量)の1,1'-(ベフェニル-4,4'-ジイル)ジエタノン、200 mLのCH2Cl2および8.7 mL(27.1g, 169.3 mmol, 2.02当量)の臭素を入れた。該混合液を、周囲条件下において、窒素下で約20時間撹拌した。得られたスラリーに200 mLのCH2Cl2を加え、減圧蒸留により約150 mL まで濃縮した。次いで、該スラリーを減圧蒸留により目標容積の200 mLまで、テトラヒドロフラン(THF)に溶媒交換した。該スラリーを、1時間かけて20-25℃に冷却し、20-25℃でさらに1時間撹拌した。該オフホワイト色の結晶性固形物を濾過し、150 mLのCH2Cl2で洗浄した。該生成物を60℃で減圧乾燥させ、27.4 g(69.2 mmol, 82％)の目的の生成物を得た:  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.85 (m, 4H), 7.60-7.50 (m, 4H), 4.26 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 191.0, 145.1, 133.8, 129.9, 127.9, 30.8; IR (KBr, cm-1) 3007, 2950, 1691, 1599, 1199; C16H12Br2O2としての計算値:  C, 48.52; H, 3.05; Br, 40.34.  実測値:  C, 48.53; H, 3.03; Br, 40.53. HRMS C16H13Br2O2としての計算値(M + H; DCI+):  394.9282.  実測値:  394.9292. 融点 224-226 ℃.
【０１０４】
【化１７】
2010535784.tif 000018
化合物(5)の製造
窒素ライン、熱電対およびオーバーヘッドスターラーを装着した500 mLのジャケット型フラスコに、20 g(50.5 mmol, 1当量)の化合物3、22.8 g(105.9モル, 2.10当量)の1-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリンおよび200 mLのアセトニトリルを入れた。該スラリーを20℃まで冷却し、その後18.2 mL(13.5 g, 104.4 mmol, 2.07当量)のジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を添加した。該スラリーを25℃に昇温させ、3時間撹拌した。得られた澄明な有機溶液を、100 mLの13重量％ NaCl水溶液で3回洗浄した。該濃（rich）アセトニトリル溶液を、減圧蒸留によって、アセトニトリルが0.5容積％未満になるまでトルエン(目標容積 = 215 mL)に溶媒交換した。
【０１０５】
【化１８】
2010535784.tif 000019
化合物(6)の製造
化合物5のトルエン溶液に、78 g(1.011モル, 20当量)の酢酸アンモニウムを加え、95-100℃に加熱した。該混合液を95-100℃で15時間撹拌した。反応の完了後、該混合液を70-80℃に冷却し、7 mLの酢酸、40 mLのn-ブタノール、および80 mLの5容積％酢酸水溶液を加えた。得られた二相の溶液を、温度＞50℃を維持しながら分配した。濃有機相に、80 mLの5容積％酢酸水溶液、30 mLの酢酸および20 mLのn-ブタノールを、温度＞50℃を維持しながら加えた。得られた二相の溶液を、温度＞50℃を維持しながら分配し、該濃有機相をさらなる80 mLの5容積％酢酸水溶液で洗浄した。次いで、減圧蒸留により目標容積の215 mLまで、該濃有機相をトルエンに溶媒交換した。温度＞60℃を維持しながら、64 mLのメタノールを加えた。得られたスラリーを70-75℃に加熱し、1時間エージングさせた。該スラリーを1時間かけて20-25℃に冷却し、該温度でさらに1時間エージングさせた。該スラリーを濾過し、該ケーキを200 mLの10:3 トルエン:メタノールで洗浄した。該生成物を70℃で減圧乾燥させ、19.8 g(31.7 mmol, 63％)の目的の生成物を得た:  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00-11.00 (s, 2H), 7.90-7.75 (m, 4H), 7.75-7.60 (m, 4H), 7.60-7.30 (s, 2H), 4.92-4.72 (m, 2H), 3.65-3.49 (m, 2H), 3.49-3.28 (m, 2H), 2.39-2.1 (m, 2H), 2.10-1.87 (m, 6H), 1.60-1.33 (s, 8H), 1.33-1.07 (s, 10H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 154.1, 153.8, 137.5, 126.6, 125.0, 78.9, 78.5, 55.6, 55.0, 47.0, 46.7, 33.7, 32.2, 28.5, 28.2, 24.2, 23.5; IR (KBr, cm-1) 2975, 2876, 1663, 1407, 1156, 1125; HRMS C36H45N6O4としての計算値(M + H; ESI+):  625.3502.  実測値:  625.3502.  融点 190-195 ℃ (分解).
【０１０６】
【化１９】
2010535784.tif 000020
化合物(6)の製造の別法
化合物5のトルエン溶液に、78 g(1.011モル, 20当量)の酢酸アンモニウムを加え、95-100℃に加熱した。該混合液を95-100℃で15時間撹拌した。反応の完了後、該混合液を50-60℃に冷却し、140 mLの2:1 酢酸:水を加えた。得られた二相の溶液を、温度＞50℃に維持しながら分配した。該有機層を70 mLの1:1 酢酸:水で洗浄した。濃水層を合わせて、残余トルエンを減圧蒸留により除去した。温度50-60℃を維持しながら、50 mLのメタノールを加え、その後、68 mLの10 N NaOHを加えた。得られたスラリーを1時間かけて20-25℃に冷却し、該温度でさらに1時間エージングさせた。該スラリーを濾過し、該ケーキを200 mLの水で洗浄した後、75 mLのMeOHで洗浄した。該生成物を70℃で減圧乾燥させ、27.4 gの粗生成物を得た。窒素ライン、オーバーヘッドスターラーおよび熱電対を備えた1 Lのジャケット型フラスコに、63 mLのNMPおよび25 gの上記粗生成物を加えた。該混合液を50-60℃に加熱し、83 mLのMeOHを加えた。得られたスラリーを50-60℃で18時間撹拌した。次いで、該スラリーを208 mLのMeOHで、温度＞50℃を維持しながら加えた。該スラリーを1.5時間かけて周囲温度に冷却し、さらに2時間撹拌した。該固形物を濾過し、75 mLのMeOHで洗浄し、70℃で減圧乾燥させて18.0 g(28.8 mmol, 62％調整)の目的の生成物を得た。
【０１０７】
【化２０】
2010535784.tif 000021
化合物(7)の製造
窒素ラインおよびオーバーヘッドスターラーを備えた250 mLの反応器に、25.0 gの化合物6(40.01 mmol, 1当量)を入れ、その後、250 mLのメタノールおよび32.85 mL(400.1 mmol, 10当量)の6M HCl水溶液を加えた。該温度を50℃に上げ、50℃で5時間撹拌した。得られたスラリーを20-25℃に冷却し、約18時間撹拌した。該スラリーを濾過して固形物を得て、それを100 mLの90％ メタノール/水(V/V)および2 x 100 mLのメタノールで連続的に洗浄した。該湿ケーキを真空オーブンにおいて50℃で終夜乾燥させ、18.12g(31.8 mmol, 79.4％)の目的の生成物を得た。
【０１０８】
【化２１】
2010535784.tif 000022
化合物(7)の製造の別法
メカニカルスターラー、熱電対および窒素注入口を備えたジャケット型反応器に、2.8 Lのイソプロピルアルコール、1.32 Lの水、および1 kgの化合物6(1.6モル, 1当量)を入れた。次いで、該スラリーに、1.31 L(1.58 kg, 16.0モル, 10当量)の濃塩酸を、周囲温度で、30分で加えた。得られた溶液を50℃に加熱し、2.5時間撹拌した。該生成物を、7.2 Lのイソプロピルアルコールを添加することにより結晶化させ、該スラリーを周囲温度に冷却した。該生成物を濾過により集め、3.7 Lの20％ 水/イソプロピルアルコールで洗浄した後、7.4 Lのイソプロピルアルコールで洗浄した。該湿ケーキを真空オーブンにおいて50℃で乾燥させ、0.84 kg(1.44モル, 90％)の目的の生成物を得た。
【０１０９】
化合物(7)の再結晶化
窒素ラインおよびオーバーヘッドスターラーを備えた250 mLの反応器に、上記からの17.8gの化合物7を入れた後、72 mLのメタノールを加えた。得られたスラリーを50℃で4時間撹拌し、20-25℃に冷却し、20-25℃で1時間撹拌した。該スラリーを濾過して、結晶性固形物を得て、60 mLのメタノールで洗浄した。得られた湿ケーキを真空オーブンにおいて50℃で4日間乾燥させ、14.7 g(25.7 mmol, 82.6％)の精製生成物を得た:  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.5-10.25 (ブロード, 2H), 10.1-9.75 (ブロード, 2H), 8.19 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.4, 4H), 7.92 (d, J = 8.5, 4H), 5.06 (m, 2H), 3.5-3.35 (m, 4H), 2.6-2.3 (m, 4H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.18-1.96 (m, 2H);  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.6, 142.5, 139.3, 128.1, 127.5, 126.1, 116.9, 53.2, 45.8, 29.8, 24.3;  IR (KBr, cm-1) 3429, 2627, 1636, 1567, 1493, 1428, 1028.  C26H32N6Cl4としての計算値:  C, 54.75; H, 5.65; Cl, 24.86; 1.9％の水として調整:  C, 53.71; H, 5.76; N, 14.46; Cl, 24.39.  実測値:  C, 53.74; H, 5.72; N, 14.50; Cl, 24.49;  KF = 1.9.  融点 240℃(分解).
【０１１０】
【化２２】
2010535784.tif 000023
化合物(I)の製造
窒素ラインおよびオーバーヘッドスターラーを備えた1 Lのジャケット型フラスコに、100 mLのアセトニトリル、13.69 g(89.4 mmol, 2.5当量)のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、15.07 g(86 mmol, 2.4当量)のN-(メトキシカルボニル)-L-バリン、16.46 g(85.9 mmol, 2.4当量)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩およびさらなる100 mLのアセトニトリルを連続的に入れた。得られた溶液を20℃で1時間撹拌し、20.4 g(35.8 mmol, 1当量)の精製化合物7を加えた。該スラリーを約0℃に冷却し、18.47 g(142.9 mmol, 4当量)のジイソプロピルエチルアミンを、温度を10℃以下に維持しながら、30分かけて添加した。該溶液を3時間かけてゆっくりと15℃に加熱し、15℃で12時間保持した。得られた溶液に120 mLの13重量％ NaCl水溶液を加え、50℃で1時間加熱した。20℃に冷却後、100 mLの酢酸イソプロピルを添加した。該二相の溶液を0.45 μmフィルターを通して濾過し、該混合液を分配した。該濃有機相を、240 mLの13重量％NaCl含有0.5 N NaOH溶液で2回洗浄した後、120 mLの13重量％NaCl水溶液で洗浄した。次いで、該混合液を減圧蒸留により酢酸イソプロピルに溶媒交換し、目標容積の400 mLとした。得られた濁った溶液を20℃に冷却し、0.45 μmフィルターを通して濾過した。その後、該澄明な溶液を減圧蒸留によりエタノールに溶媒交換し、目標容積の140 mLとした。50℃の温度を維持しながら、66.4 mL(82.3 mmol, 2.3当量)の1.24M HCl／エタノールを添加した。その後、該混合液に33 mg(0.04 mmol, 0.001当量)の化合物(I)の種晶(以下の製造を参照)を加え、得られたスラリーを50℃で3時間撹拌した。該混合液を1時間かけて20℃に冷却し、その温度でさらに22時間エージングさせた。該スラリーを濾過し、該ケーキを100 mLの2:1 アセトン:エタノールで洗浄した。該固形物を真空オーブンにおいて70℃で乾燥させて22.15 g(27.3 mmol, 76.3％)の目的の生成物を得た。
【０１１１】
【化２３】
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化合物(I)の製造の別法
メカニカルアジテーター、熱電対および窒素注入口を備えたジャケット型反応器に、10 Lのアセトニトリル、0.671 kg(4.38モル, 2.50当量)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、0.737 kg(4.21モル, 2.40当量)のN-(メトキシカルボニル)-L-バリンおよび0.790 kg(4.12モル, 2.35当量)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を連続的に入れた。該混合液を20℃で1時間撹拌し、5℃に冷却し、1 kg(1.75モル, 1.00当量)の化合物7を加えた。温度＜10℃に維持しながら、0.906 kg(7.01モル, 4当量)のジイソプロピルエチルアミンを添加した。該混合液を15-20℃に2時間かけて加熱し、さらに15時間撹拌した。該反応が完了した後、該混合液を6.0 Lの13重量％ NaCl水溶液で１回、6.1 L(6.12モル, 3.5当量)の13重量％ NaCl含有1.0 M NaOH水溶液で２回、および6.0 Lの13重量％ NaCl水溶液で１回洗浄した。次いで、共沸蒸留により、濃有機溶液から水を除去した。該混合液を20℃に冷却し、1時間撹拌して濾過した。その後、該濃有機溶液を減圧蒸留によりEtOHに溶媒交換して、目標容積の5 Lとした。50℃の温度に維持しながら、3.2 L(4.0モル, 2.3当量)の1.25M HCl／EtOHを加えた。該混合液に1.6 gの化合物(I)(以下の製造を参照)を添加し、50℃で3時間撹拌した。得られたスラリーを20℃に冷却し、少なくとも3時間撹拌した。該生成物を濾過により集め、5 Lの2:1 アセトン: EtOHで洗浄して、1.29 kg(約90重量％生成物)の湿った粗生成物を得た。オーバーヘッドアジテーター、窒素注入口および熱電対を備えた反応器に、1.11 kgの上記粗生成物および7 Lのメタノールを入れた。得られた溶液をキュノゼータカーボン（Cuno Zeta Carbon）(商標)55SPで処理した。該カーボンを15 LのMeOHで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて、減圧蒸留により4 Lまで濃縮した。50℃の温度を維持しながら、該濃縮溶液に5 Lのアセトンを加え、1.6 gの化合物(I)(以下の製造を参照)を添加した。さらに10 Lのアセトンを加え、得られたスラリーを50℃で3時間撹拌した。該スラリーを20℃に冷却し、20℃で3時間撹拌した。該生成物を濾過により集め、5 Lの2:1 アセトン: EtOHで洗浄し、50-60℃で減圧乾燥させて、0.900 kg(1.11モル, 74％調整)の化合物(I)を得た。
【０１１２】
【化２４】
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化合物(I)のカーボン処理および再結晶化
上記からの3.17 gの化合物(I)を22 mLのメタノールに溶解させて化合物(I)の溶液を製造した。該溶液を、〜5 psig、流速 〜58mL/分で47mm キュノゼータカーボン（登録商標）53SPフィルターに通した。該カーボンフィルターを32 mLのメタノールですすいだ。該溶液を減圧蒸留により16 mLまで濃縮した。40-50℃の温度に維持しながら、15.9 mLのアセトンおよび5 mgの化合物(I)の種晶(以下の製造を参照)を添加した。次いで、得られたスラリーに32 mLのアセトンを30分かけて加えた。該スラリーを50℃で2時間保持し、約1時間かけて20℃に冷却し、20℃で約20時間保持した。該固形物を濾過し、16 mLの2:1 アセトン:メタノールで洗浄し、真空オーブンにおいて60℃で乾燥させ、2.14 g(67.5％)の精製化合物(I)を得た:  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃): 8.02 (d, J=8.34 Hz, 4 H), 7.97 (s, 2 H), 7.86 (d, J=8.34 Hz, 4 H), 6.75 (s, 2 H), 5.27 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 4.17 (t, J=6.95 Hz, 2 H), 3.97 - 4.11 (m, 2 H), 3.74 - 3.90 (m, 2 H), 3.57 (s, 6 H), 2.32 - 2.46 (m, 2 H), 2.09 - 2.31 (m, 6 H), 1.91 - 2.07 (m, 2 H), 0.88 (d, J=6.57 Hz, 6 H), 0.79 (d, J=6.32 Hz, 6 H);  13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 170.9, 156.9, 149.3, 139.1, 131.7, 127.1, 126.5, 125.9, 115.0, 57.9, 52.8, 51.5, 47.2, 31.1, 28.9, 24.9, 19.6, 17.7;  IR (neat, cm-1): 3385, 2971, 2873, 2669, 1731, 1650.  C40H52N8O6Cl2としての計算値: C, 59.18; H, 6.45; N, 13.80; Cl, 8.73. 実測値 C, 59.98; H, 6.80; N, 13.68; Cl, 8.77.  融点 267 ℃ (分解).  NISTの他の適切な標準でキャリブレートした、2θの回転キャピラリーを備えた回折計(CuKα)を用いて集めた高いクオリティーのパターンに基づいた、室温での特徴的な回折ピーク位置(2θ ± 0.1度)は以下の通りである:  10.3, 12.4, 12.8, 13.3, 13.6, 15.5, 20.3, 21.2, 22.4, 22.7, 23.7.
【０１１３】
化合物(I)の種晶の製造
250 mLの丸底フラスコに、6.0g(10.5 mmol, 1当量)の化合物5、3.87g(22.1 mmol, 2.1当量)のN-(メトキシカルボニル)-L-バリン、4.45g(23.2 mmol, 2.2当量)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、0.289 g(2.14 mmol, 0.2当量)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、および30 mLのアセトニトリルを入れた。次いで、得られたスラリーに7.33 mL(42.03 mmol, 4当量)のジイソプロピルエチルアミンを加え、24-30℃で約18時間撹拌した。該混合液に6 mLの水を加え、50℃に約5時間加熱した。該混合液を冷却し、32 mLの酢酸エチルおよび30 mLの水を加えた。層を分離し、濃有機層を30 mLの10重量％ NaHCO3水溶液、30 mLの水、および20 mLの10重量％ NaCl水溶液で洗浄した。その後、該濃有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。次いで、該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-10％ メタノール／ジクロロメタン)により精製して、化合物(I)の遊離塩基を得た。
化合物(I)の遊離塩基(0.03g)を、1 mLのイソプロパノールに20℃で溶解させた。無水HCl(70 μL, エタノールに溶解, 濃度約1.25M)を添加し、該反応混合液を撹拌した。該溶液に、tert-ブチルメチルエーテル(1 mL)を添加し、得られたスラリーを、40℃から50℃で12時間激しく撹拌した。該結晶スラリーを20℃に冷却し、濾過した。該湿ケーキを20℃で風乾させた。白色の結晶性固形物(化合物(I)のフォームN-2)を得た。
【国際調査報告】
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