(57)【要約】本発明は、患者における肥満症を処置および／または制御するための方法に関する。この方法は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）インヒビター（例えば、ＡＥＧＲ−７３３およびインプリタピド）ならびにコレステロール吸収インヒビター（ＣＡＩ）（例えば、エゼチミブ）を使用する併用治療を包含する。一部の実施形態において、開示される方法は、ＭＴＰインヒビター単独の投与と比較して患者において胃腸の有害事象のより少ない発生数をもたらし得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満症を処置および／または制御する方法であって、該方法は、コレステロール吸収インヒビターと組み合わせてＭＴＰインヒビターを、肥満症の処置および／または制御を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記患者がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が、前記投与前に約３０ｋｇ／ｍ２以上のボディマス指数を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が、前記投与前に約３０ｋｇ／ｍ２と約６０ｋｇ／ｍ２との間のボディマス指数を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記患者が、前記投与前に約２５ｋｇ／ｍ２と約３０ｋｇ／ｍ２との間のボディマス指数を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＭＴＰインヒビターおよび前記コレステロール吸収インヒビターが連続的に投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＭＴＰインヒビターおよび前記コレステロール吸収インヒビターが実質的に同時に投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＭＴＰインヒビターおよび前記コレステロール吸収インヒビターが別個の投薬形態で投与される、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＭＴＰインヒビターおよび前記コレステロール吸収インヒビター単一の投薬形態として投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
コレステロール吸収インヒビターと組み合わせて前記ＭＴＰインヒビターを投与する工程が、相乗的な治療効果を提供する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＭＴＰインヒビターが相乗的な有効量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記コレステロール吸収インヒビターが相乗的な有効量で投与される、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記コレステロール吸収インヒビターがエゼチミブ、ＭＤ−０７２７、ＦＭ−ＶＰ４、ＬＰＤ８４、ＬＰＤ１７９、ＬＰＤ１４５およびＡＶＥ５５３０からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記コレステロール吸収インヒビターがエゼチミブである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
エゼチミブが、一日あたり約１ｍｇ〜約５０ｍｇの投薬量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
エゼチミブが約１０ｍｇ／日の投薬量で投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＭＴＰインヒビターが、ＡＥＧＲ−７３３、イムプリタピド、ＪＴＴ−１３０、ＣＰ−３４６０８６およびＳＬｘ−４０９０のうちの少なくとも１つから選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＭＴＰインヒビターが、イムプリタピドおよびＡＥＧＲ−７３３のうちの少なくとも１つから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＭＴＰインヒビターがＡＥＧＲ−７３３である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＡＥＧＲ−７３３が約１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日（両端を含む）の投薬量で投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＡＥＧＲ−７３３が約２０ｍｇ／日と約８０ｍｇ／日との間の投薬量で投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ＡＥＧＲ−７３３が約１ｍｇ／日〜約１２ｍｇ／日で投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
ＡＥＧＲ−７３３が少なくとも１２週間、毎日投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＡＥＧＲ−７３３が少なくとも４週間、５ｍｇ／日で投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも４週間の第一の間隔にわたり約１ｍｇ／日〜約７．５ｍｇ／日の第一の投薬量でＡＥＧＲ−７３３を投与する工程を包含する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記第一の投薬量が約５ｍｇ／日である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも４週間の第二の間隔にわたり約５ｍｇ／日〜約１２ｍｇ／日の第二の投薬量でＡＥＧＲ−７３３を投与する工程をさらに包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記第二の投薬量が約７．５ｍｇ／日である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも４週間の第三の間隔にわたり約６ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日の第三の投薬量でＡＥＧＲ−７３３を投与する工程をさらに包含する、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記第三の投薬量が１０ｍｇ／日である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＭＴＰインヒビターがイムプリタピドである、請求項１８に記載の方法。
【請求項３２】
イムプリタピドが約０．０１ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日（両端を含む）の間の投薬量で投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
イムプリタピドが約２０ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日で投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
イムプリタピドが少なくとも１２週間、毎日投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
イムプリタピドが少なくとも４週間、約２０ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日で投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者における胃腸の有害事象の発生数が、５％未満である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
ＭＴＰインヒビター単独の投与と比較して、前記患者において胃腸の有害事象のより少ない発生数をもたらす、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ＧＳＲＳスケールを使用して患者を評価する工程をさらに包含する、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記報告されるＧＳＲＳが１と２との間である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
肥満症を処置する方法であって、該方法は、コレステロール吸収インヒビターと組み合わせてＭＴＰインヒビターを、肥満症の処置を必要とする患者に投与する工程を包含し、ここで、該組み合わせの該投与は、コレステロール吸収インヒビターまたはＭＴＰインヒビター単独を１２週間、毎日投与することと比較して、１２週間の毎日の投与の後に該患者の体重においてより大きな低減をもたらす、方法。
【請求項４１】
肥満症を処置する方法であって、該方法は、コレステロール吸収インヒビターと組み合わせてＭＴＰインヒビターを、肥満症の処置を必要とする患者に投与する工程を包含し、ここで、該組み合わせの該投与は、コレステロール吸収インヒビターまたはＭＴＰインヒビター単独を１２週間、毎日投与することと比較して、１２週間の毎日の投与の後に該患者の体重においてより大きな低減をもたらし、かつ該方法は、ＭＴＰインヒビター単独の投与と比較して、該患者において胃腸の有害事象のより少ない発生数をもたらす、方法。
【請求項４２】
患者において重量減少を誘発する方法であって、該方法は、該患者において重量減少を誘発するように、コレステロール吸収インヒビターと組み合わせてＭＴＰインヒビターを該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４３】
前記重量減少が、前記コレステロールインヒビター単独または前記ＭＴＰインヒビター単独を投与することによって達成される重量減少よりも大きい、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記重量減少が、前記ＭＴＰインヒビター単独および前記コレステロール吸収インヒビター単独を投与することの相加効果よりも大きい、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
肥満症を処置するための医薬の調製における、ＭＴＰインヒビターおよびコレステロール吸収インヒビターの組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００６年１２月２１日に出願された米国仮特許出願番号６０／８７６，２８０の利益を主張する。この米国仮特許出願の全開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、患者における肥満証の処置および／または制御の方法に関する。より特定すると、本発明は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）インヒビターをコレステロール吸収インヒビター（ＣＡＩ）と組み合わせて用いる治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
肥満証は、主要な公衆衛生の問題であり、そして現在、付随する健康上の危険性を低下させるために処置を必要とする、慢性疾患として認識されている。米国における１億人を超える成人が、過体重または肥満症であることが理解されている。過体重および肥満症により引き起こされる医学的問題は、重大であり得、そしてしばしば生命を脅かし得、糖尿病、息切れ、胆嚢病、高血圧症、上昇した血中コレステロールレベル、癌、関節炎、他の整形外科的問題、逆流性食道炎（胸焼け）、いびき、睡眠時無呼吸、月経不順、不妊症および心臓障害が挙げられる。さらに、肥満症および過体重は、高血圧症、異常脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、２型糖尿病、冠状動脈性心臓病、脳卒中、胆嚢病、変形性関節症、ならびに子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、および結腸癌からの病的状態の危険をかなり増加させる。より重い体重はまた、全ての死因の増加に関連する。これらの問題のほとんどまたは全てが、永続的なかなりの体重減少によって、軽減または改善される。寿命も同様に、永続的なかなりの体重減少によってかなりのびる。従って、体重の２％〜１０％の意図的な減少は、罹病率および死亡率を低下させ得ると考えられる。体重の減少を必要とする患者において体重を効果的に減少させる、肥満症を処置するための方法に対する明らかな絶えない必要性が存在する。
【０００４】
ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）インヒビターは、ＭＴＰにより媒介される中性脂肪輸送活性の強力なインヒビターとして開発されている。ＭＴＰは、小さい単層小胞間のトリグリセリド、コレステリルエステル、およびホスファチジルコリンの輸送を触媒する。
【０００５】
コレステロール吸収インヒビター（例えば、エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｂｅ））は、食事によるコレステロールと肝臓により排出された胆汁コレステロールとの両方の腸再吸収を減少させる。エゼチミブは、例えば、患者において低密度リポタンパク質コレステロールを減少させるために使用される。コレステロール吸収インヒビターは、現在、単独治療で使用される場合、肥満症を処置する際に使用するため、または体重減少剤として使用するために、有効であることが公知ではない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（本発明の要旨）
本発明は、肥満症を処置および／または制御するための方法を提供する。この方法は、コレステロール吸収インヒビター（ＣＡＩ）（例えば、エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ））と組み合わせて、ＭＴＰインヒビター（例えば、ＡＥＧＲ−７３３またはイムプリタピド（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ））を投与する工程を包含する。ＭＴＰインヒビターは、ＣＡＩと組み合わせた場合に、依然として治療上有効であるが、単独治療の間、治療上の有効投薬量のＭＴＰインヒビターを使用する治療と比較した場合に、有害反応の発生がより少ないかもしくは低減される、特定のより低い投薬量で投与され得る。１つ以上のＣＡＩと組み合わせて投与される場合、１つ以上のＭＴＰインヒビターの投与は、相加的または相乗的な治療効果を提供し得る（例えば、単独で投与される場合のＭＴＰインヒビターおよびＣＡＩの投与に起因する、期待される体重減少の合計よりも大きな患者の体重減少をもたらし得る）。一部の実施形態において、開示される方法は、ＭＴＰインヒビター単独の投与と比較して患者において胃腸の有害事象のより少ない発生数をもたらし得る。
【０００７】
一つの例示的な方法としては、肥満症を処置する方法が挙げられ、この方法は、処置を必要とする患者にコレステロール吸収インヒビターと組み合わせてＭＴＰインヒビターを投与する工程を包含し、ここで、この組み合わせの投与は、コレステロール吸収インヒビターまたはＭＴＰインヒビター単独を１２週間、毎日投与することと比較して、１２週間の毎日の投与の後に患者の体重（ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ）においてより大きな低減をもたらす。
【０００８】
例えば、コレステロール吸収インヒビターと組み合わせてＭＴＰインヒビターを、処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、肥満症を処置する方法が開示され、ここで、この組み合わせの投与は、コレステロール吸収インヒビターまたはＭＴＰインヒビター単独を１２週間、毎日投与することと比較して、１２週間の毎日の投与の後に患者の体重においてより大きな低減をもたらし、この方法は、ＭＴＰインヒビター単独の投与と比較して、患者における胃腸の有害事象のより少ない発生数をもたらす。
【０００９】
この開示によって企画される別の例示的な方法としては、患者において重量減少を誘発する方法が挙げられ、この方法は、患者において重量減少を誘発するように、コレステロール吸収インヒビターと組み合わせてＭＴＰインヒビターをこの患者に投与する工程を包含する。一部の実施形態において、例えば、４週間後、８週間後、１２週間後またはさらには６ヶ月後に達成される重量減少は、コレステロールインヒビター単独またはＭＴＰインヒビター単独を投与することによって達成される重量減少よりも大きい。一実施形態において、開示される方法によって達成される重量減少は、ＭＴＰインヒビター単独およびコレステロール吸収インヒビター単独を投与することの相加効果よりも大きい。
【００１０】
図面および特許請求の範囲を含めて、この開示全体を通して、用語「ＡＥＧＲ−７３３」および「ＢＭＳ−２０１０３８」は、同一の意味を有し、交換可能に使用される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、実施例１に記載される患者研究において、ＡＥＧＲ−７３３およびエゼチミブの毎日の投与の、４週間、８週間および１２週間での体重の低減を示す。
【図２】図２は、実施例１に記載される患者研究において、１２週で評価した患者の胃腸の有害事象の発生率およびＧＳＲＳ結果を示す。
【図３】図３は、実施例１に記載される患者研究において、３０ｋｇ／ｍ２よりも大きな初期ＢＭＩを有する患者に対する、ＡＥＧＲ−７３３およびエゼチミブの毎日の投与の、４週間、８週間および１２週間での体重の低減を示す。
【図４】図４は、実施例１に記載される患者研究において、３０ｋｇ／ｍ２以下の初期ＢＭＩを有する患者に対する、ＡＥＧＲ−７３３およびエゼチミブの毎日の投与の、４週間、８週間および１２週間での体重の低減を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
本発明は、肥満症を処置および／または制御する方法に部分的に関し、この方法は、コレステロール吸収インヒビターと組み合わせてＭＴＰインヒビターを、必要とする患者に投与する工程を包含する。このような患者は、処置前に、例えば、約３０ｋｇ／ｍ２以上（例えば、約３０ｋｇ／ｍ２と約６０ｋｇ／ｍ２との間）のボディマス指数を有し得る。あるいは、患者は、処置前に、約２５ｋｇ／ｍ２と約３０ｋｇ／ｍ２との間のボディマス指数を有し得る。
【００１３】
本明細書に記載される方法は、例えば、４週間、８週間および／もしくは１２週間の毎日の投与の後、または４ヶ月、５ヶ月および／もしくは６ヶ月もしくは１年間の実質的に毎日の投与の後、同一の時間間隔にわたる、コレステロール吸収インヒビターまたはＭＴＰインヒビター単独の毎日の投与と比較して、患者の体重により大きな低減をもたらす。
【００１４】
特定の状況においてＭＴＰインヒビターおよびコレステロール吸収インヒビターの組み合わせを投与することは、相加的および／または相乗的な治療効果を提供する（例えば、ＭＴＰインヒビターまたはコレステロール吸収インヒビター単独を投与することに起因する体重の低減の和よりも大きな、体重の低減の合計を提供する）。
【００１５】
１．定義
便宜上、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語が、このセクションに収集される。
【００１６】
本明細書で使用される語句「併用治療」とは、ＭＴＰインヒビター（例えば、ＡＥＧＲ−７３３およびイムプリタピド）もしくはそれらの組み合わせおよびＣＡＩ（例えば、エゼチミブ）を、これらの治療剤の共作用（ｃｏ−ａｃｔｉｏｎ）から有益な効果を提供するように意図される特定の処置レジメンの一部として、共投与すること（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）をいう。組み合わせの有益な効果とは、治療剤の組み合わせに起因する薬物動態的または薬力学的な共作用が挙げられるが、これに限定されない。代表的に組み合わせてのこれらの治療剤の投与は、規定された時間期間（選択された組み合わせに依存して、通常、数週間、数ヶ月または数年）にわたって実行される。併用治療は、連続的な様式での複数の治療剤の投与（すなわち、各々の治療剤が異なる時間に投与される）および実質的に同時の様式でのこれらの治療剤（すなわち、少なくとも２つの治療剤）の投与を包含することが意図される。実質的に同時の投与は、例えば、固定された比の各治療剤を有する単一の錠剤もしくはカプセル、または、複数の、治療剤の各々のための単一のカプセルもしくは錠剤を被験体に投与することによって達成され得る。各治療剤の連続的な投与または実質的に同時の投与は、任意の適切な経路（経口経路、静脈内経路、筋肉内経路および粘膜組織を介した直接吸収が挙げられるが、これらに限定されない）によって達成され得る。治療剤は、同一の経路または異なる経路によって投与され得る。例えば、選択された組み合わせの第一の治療剤は、静脈内注射によって投与され得るが、組み合わせの他方の治療剤は、経口投与され得る。あるいは、例えば、全ての治療剤は経口投与され得るか、または全ての治療剤は静脈内注射によって投与され得る。
【００１７】
併用治療はまた、他の生物学的に活性な成分および非薬物治療とさらに組み合わせての、上記の治療剤の投与を包含し得る。併用治療がさらに非薬物処置を含む場合、非薬物処置は、治療剤および非薬物処置の組み合わせの共作用からの有益な効果が達成される限り、任意の適切な時間で実行され得る。例えば、適切な場合、おそらく数日またはさらには数週間の間、この非薬物処置を治療剤の投与から一過的に取り除いた場合、有益な効果が依然として達成される。
【００１８】
組み合わせの構成成分は、同時にかまたは連続的に患者に投与され得る。この構成成分は、同一の薬学的に受容可能なキャリア内に存在し得、したがって、同時に投与されることが認識される。あるいは、活性な成分は、同時にかまたは連続的にかのいずれかで投与され得る、別個の薬学的なキャリア（例えば、従来の経口投薬形態）に存在し得る。
【００１９】
用語「個体」、「患者」または「被験体」は、本明細書において交換可能に使用され、それらは、動物（例えば、霊長類（例えば、ヒト））および他の動物（例えば、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジおよびウマ）が挙げられる任意の哺乳動物を含む。本発明の化合物は、ヒトのような哺乳動物に投与され得るが、他の哺乳動物（例えば、獣医学処置を必要とする動物（例えば、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ）（例えば、イヌおよびネコなど）、農場動物（ｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌ）（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタおよびウマなど）および実験室動物（例えば、ラット、マウスおよびモルモットなど））にも投与され得る。
【００２０】
本明細書で使用される、語句「有害反応を最小化する」、「有害事象を低減する」または「低減された有害事象」とは、本発明のＭＴＰインヒビターの使用に伴う１つ以上の望ましくない副作用の改善または除去をいう。ＭＴＰインヒビターの伝統的な使用の副作用とは、以下が挙げられるが、これらに限定されない：下痢、悪心、胃腸の障害、脂肪便、腹部痙攣（ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｃｒａｍｐｉｎｇ）、膨満、亢進した肝機能検査、脂肪肝（肝臓脂肪症）；  肝脂肪の発達（ｈｅｐａｔｉｃ  ｆａｔ  ｂｕｉｌｄ  ｕｐ）、多発性神経障害、末梢神経障害、横紋筋融解症、関節痛、筋肉痛、胸痛、鼻炎、眩暈感、関節炎、末梢の水腫、胃腸炎、肝機能検査の異常（ｌｉｖｅｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｔｅｓｔｓ  ａｂｎｏｒｍａｌ）、大腸炎、直腸の出血、食道炎、おくび、口内炎、胆管の疼痛（ｂｉｌｉａｒｙ  ｐａｉｎ）、口唇炎、十二指腸潰瘍、えん下困難、腸炎、メレナ、歯肉の出血、胃潰瘍、しぶり、潰瘍性口内炎、肝炎、膵炎、胆汁うっ滞性黄疸、感覚異常症、健忘症、減少したリビドー、情緒不安定、共調不能、斜頚、顔面神経麻痺、運動過剰症、うつ病、知覚減退、緊張過度、脚部痙攣（ｌｅｇ  ｃｒａｍｐ）、滑液包炎、腱滑膜炎、筋無力症、腱拘縮（ｔｅｎｄｉｎｏｕｓ  ｃｏｎｔｒａｃｔｕｒｅ）、筋炎、高血糖、増大したクレアチンホスホキナーゼ、痛風、体重増加（ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ）、低血糖、アナフィラキシー、血管神経性水腫および水疱性発疹（ｂｉｌｌｏｕｓ  ｒａｓｈ）（多形性紅斑、スティーヴンズ‐ジョンソン症候群および中毒性表皮壊死症を含む）。したがって、本明細書に記載される方法は、同時に、より大きな（ｌａｒｇｅｒ）単独治療のみと比較して、より少数またはより小さい顕著な有害事象しか引き起こし得ない有効な治療を提供する。
【００２１】
特定の実施形態において、副作用が、部分的に除去される。本明細書で使用される場合、語句「部分的に除去される」とは、単独療法の間、２５ｍｇ／日のＡＥＧＲ−７３３、または単独療法の間、８０ｍｇ／日もしくは１６０ｍｇ／日のイムプリタピドのいずれかを投与することによって見出される副作用と比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％および９９％の、特定の副作用の重篤度、程度または持続期間の低減をいう。特定の実施形態において、副作用は完全に除去される。当業者は、副作用の重篤度、程度または持続期間ならびに副作用の改善の程度を検出および格付けする能力を有すると考えられる。副作用の評価は、当業者に公知の評価および／または試験を使用して実行することができる。例えば、胃腸の副作用は、例えば、胃腸症状評価スケール（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）を使用して評価することができる。一部の実施形態において、２つ以上の副作用が改善される。
【００２２】
胃腸症状評価スケール（「ＧＳＲＳ」）は、全般的な胃腸の愁訴を有する患者のための評価ツールであり、以前の研究で広範に確証されている。ＧＳＲＳは、異なる胃腸の症状に焦点を絞る最大１５の項目を含み、代表的に、口頭の記述語（ｖｅｒｂａｌ  ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）とともに７点リカート応答スケールを使用する。応答スケールは、患者が経験した不快感の量を測定するために設計される（全くない、わずかな、軽度、中程度（ｍｏｄｅｒａｔｅ）、やや重篤（ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ  ｓｅｖｅｒｅ）、重篤および非常に重篤）。ＧＳＲＳクラスターにおけるより高いスコアは、１（不快感なし）〜７のスコアを用いて、より不快であることを示す。リコール期間（ｒｅｃａｌｌ  ｐｅｒｉｏｄ）とは、例えば、過去の週をいい得る。１５の例示的な項目は、逆流（ｒｅｆｌｕｘ）、腹痛、消化障害、下痢および便秘と標識された５つの症状のクラスターに組み合わさり得る。クラスター内の個々の項目から、平均スコアが算出される。
【００２３】
用語「相乗的な」とは、２つ以上の薬剤（例えば、ＭＴＰインヒビターおよびＣＡＩ）が、一緒に摂取された場合に、単独で摂取した場合に各薬物の効果の和よりも大きな、全共同効果（ｔｏｔａｌ  ｊｏｉｎｔ  ｅｆｆｅｃｔ）を生じることをいう。
【００２４】
用語「治療上有効な」とは、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって求められる生物学的な応答または医療上の応答を誘発する活性成分（単独、または別の活性な薬剤と組み合わせて）の能力をいう。
【００２５】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって求められる生物学的な応答または医療上の応答を誘発する、活性成分または活性成分の組み合わせの量を包含する。本発明の化合物は、肥満症を処置および／または低減するのに有効な量で投与される。あるいは、活性成分の治療有効量は、所望の治療効果および／または予防効果を達成するのに必要な化合物の量（例えば、状態に関連した症状の予防または減少をもたらす（例えば、エンドポイントに合致する）活性成分の量）である。
【００２６】
用語「薬学的に受容可能な」または「薬理学的に受容可能な」とは、適切に動物またはヒトに投与された場合に、有害な反応もアレルギー反応も他の不適当な反応も生じない分子の実体および組成物をいう。用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、任意のそして全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）および吸収遅延剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｄｅｌａｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）などを包含する。薬学的に活性な物質のためにこのような媒体および薬剤を使用することは、当該分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合性ではない限り、治療組成物におけるその使用が企画される。補足的な活性成分もまた、組成物に組み入れられ得る。
【００２７】
開示された化合物の薬学的に受容可能な塩は、従来の化学方法によって、例えば、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般的に、このような塩は、水もしくは有機溶媒またはこれら２つの混合物（一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）中において、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を化学量論的（ｓｔｏｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）な量の適切な塩基もしくは酸と反応させることによって、調製され得る。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２０００，ｐ．７０４に見出される。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」とは、同一の結合によって結合された同一の原子から構成されているが、交換可能ではない異なる空間的な構造を有する化合物をいう。この三次元構造は立体配置と呼ばれる。本明細書で使用される場合、用語「鏡像異性体」とは、その分子が、互いに重ね合わせることができない鏡像である、２つの立体異性体をいう。用語「ラセミ化合物」、「ラセミ混合物（ｒａｃｅｍｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ）」または「ラセミ混合物（ｒａｃｅｍｉｃ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」とは、鏡像異性体の等しい部の混合物をいう。
【００２９】
２．本発明の方法
概して、本発明は、コレステロール吸収インヒビター（例えば、エゼチミブ）と組み合わせて１つ以上のＭＴＰインヒビター（例えば、ＡＥＧＲ−７３３またはイムプリタピド）を使用して、肥満症を処置および／または制御するための方法を提供する。ＭＴＰインヒビターは、１つ以上の有害事象（例えば、胃腸の障害、肝機能の異常および／または肝臓脂肪症）をもたらすことが既に見出されている投薬量（例えば、２５ｍｇ／日のＡＥＧＲ−７３３、８０ｍｇ／日のイムプリタピドおよび１６０ｍｇ／日のイムプリタピドは、胃腸の障害、肝機能の異常および／または肝臓脂肪症を引き起こすことが見出されている）よりも少ない投薬量だが、コレステロール吸収インヒビター（例えば、エゼチミブ）と組み合わせた場合に治療上有効である用量で使用され得る。これらの投薬量は、より少量である必要はないが、さらにそして／または必要に応じて、より少ない頻度で投与され得る。このような組み合わせが、より大きい投薬量のＡＥＧＲ−７３３が、コレステロール吸収インヒビターの用量と一緒に投与される場合でさえ、患者において、肥満症を処置および／または制御することにおいて有効であり得る（例えば、体重の低減を促進するのに有効である）ことが企画される。
【００３０】
本明細書において、肥満症に付随するか、肥満症によって引き起こされるか、もしくは肥満症に起因する障害のような肥満症に関連した障害を処置する方法もまた企画される。肥満症に関連した障害の例としては、過食（ｏｖｅｒｅａｔｉｎｇ）および過食症、高血圧、糖尿病、上昇した血漿インスリン濃度およびインスリン抵抗性、異脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常な心臓の律動（ａｂｎｏｒｍａｌ  ｈｅａｒｔ  ｒｈｙｔｈｍ）および不整脈（ａｒｒｙｔｈｍｉａ）、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心臓病、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患または多嚢胞性卵巣症候群、頭蓋咽頭腫、プラーダー−ヴィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損（ＧＨ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）被験体、正常範囲内の低身長（ｎｏｒｍａｌ  ｖａｒｉａｎｔ  ｓｈｏｒｔ  ｓｔａｔｕｒｅ）、ターナー症候群および減少した代謝活性または安静時のエネルギー支出の減少を示す他の病理学的な状態（例えば、急性リンパ芽球性白血病を有する小児）が挙げられる。肥満症に関連した障害のさらなる例は、シンドロームＸとしても知られる代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、不妊のような性機能障害および生殖機能障害（ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）、男性における性腺機能低下症および女性における多毛症、黒色表皮症、肥満症関連食道逆流のような胃腸運動障害（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、肥満−低換気症候群（ピックウィック症候群）のような呼吸障害（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、心臓血管障害、血管系の全身の炎症のような炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、尿酸過剰血症（ｈｙｐｅｒｕｒｉｃａｅｍｉａ）、腰痛（ｌｏｗｅｒ  ｂａｃｋ  ｐａｉｎ）、胆嚢疾患（ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、痛風ならびに腎臓癌である。本発明の組成物はまた、肥満症の二次的転帰のリスクを低減する（例えば、左心室肥大のリスクを低減する）のに有用である。例えば、約２５ｋｇ／ｍ２と３０ｋｇ／ｍ２との間のＢＭＩを有する、過体重である患者のような肥満症のリスクにある患者を処置するための方法もまた企画される。したがって、本発明は、１つ以上の上記の疾患または状態を有する患者において、これらの疾患または状態の各々を処置する方法を含み、この方法は、このような処置を必要とする患者に、ＭＴＰインヒビター化合物およびコレステロール吸収インヒビターの投薬量の組み合わせを投与する工程を包含する。
【００３１】
患者において重量減少を誘発するように、コレステロール吸収インヒビターと組み合わせてＭＴＰインヒビターをこの患者に投与する工程を包含する、患者において重量減少を誘発する方法もまた本明細書に提供される。このような重量減少は、コレステロールインヒビター単独またはＭＴＰインヒビター単独を投与することによって達成される重量減少よりも大きくあり得る（例えば、この重量減少は、ＭＴＰインヒビター単独およびコレステロール吸収インヒビター単独を投与することの相加効果よりも大きくあり得る）。
【００３２】
「肥満症」は、過剰な体脂肪が存在する状態である。代表的に、肥満症の定義は、２乗したメートルでの身長（ｈｅｉｇｈｔ）あたりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算されるボディマス指数（ＢＭＩ）に基づく。肥満症とは、その他の点では健常な患者が３０ｋｇ／ｍ２以上のボディマス指数（ＢＭＩ）を有する状態、または少なくとも１つの共存症を有する患者が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態をいう。肥満症とはまた、女性については、０．８５以上のウエスト‐ヒップ比、そして男性については、１．０以上のウエスト‐ヒップ比を有する患者もいい得る。肥満症とは、男性については約１０２ｃｍの胴囲（ｗａｉｓｔ  ｃｉｒｃｕｍｆｅｒｅｎｃｅ）、そして女性については約８８ｃｍの胴囲を有する患者をいい得る。
【００３３】
肥満症のリスクにある患者は、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、その他の点では健常な被験体、または少なくとも１つの共存症を有し、２５ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、被験体である。代替的またはさらには、肥満症のリスクにある患者とは、例えば、０．８〜０．９（女性）および０．９〜１．０（男性）のウエスト‐ヒップ比を有する患者をいい得る。このような患者は、肥満症を制御することを必要とし得る。
【００３４】
肥満症に関連したリスクの増大は、アジア人の患者またはアジア系の先祖（Ａｓｉａｎ  ａｎｃｅｓｔｒｙ）を有する患者において、より低いボディマス指数（ＢＭＩ）で生じ得る。日本を含むアジア諸国において、肥満症とは、体重の低減（ｗｅｉｇｈｔ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）を必要とするか、または体重の低減によって改善される、少なくとも１つの肥満症誘発性共存症または肥満症関連共存症を有する患者が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態をいい得る。アジア人の患者に関して、肥満症のリスクにある被験体は、２３ｋｇ／ｍ２より大きくかつ２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する被験体である。
【００３５】
（ａ）ＭＴＰインヒビターおよびコレステロール吸収インヒビターを使用する併用治療
上記の方法は、ＭＴＰインヒビターおよびコレステロール吸収インヒビターを哺乳動物へ共投与することによって達成され得る併用治療を含む。ＭＴＰインヒビターおよびコレステロール吸収インヒビターは、（ｉ）単一の投薬形態もしくは組成物としてか、（ｉｉ）別個の投薬形態もしくは薬学的組成物として同時にか、（ｉｉｉ）ＭＴＰインヒビターで開始して、次にコレステロール吸収インヒビターを投与する別個の投薬形態、またはコレステロール吸収インヒビターで開始して、次にＭＴＰインヒビターを投与する別個の投薬形態として、連続的にか、（ｉｖ）例えば、１〜４時間、１〜８時間もしくは１〜１２時間、１日間もしくは２日間もしくはそれ以上（例えば、２〜３日間）離して引き続いてか、あるいは（ｖ）これらの組み合わせの前に個別に投与され得る。本明細書に開示される方法は、例えば、ＭＴＰインヒビター、コレステロール吸収インヒビター、肥満症を処置するための他の薬剤、ならびに／または、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、胆汁酸捕捉剤（ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、スクアレンシンテターゼインヒビター、ＡＣＡＴインヒビターおよび／もしくはＣＥＴＰインヒビターのようなコレステロールを低減するための薬剤を含み得る、他の投薬レジメンの前にか、その間にか、あるいはその後に行われ得る。
【００３６】
一部の実施形態において、上記のＭＴＰインヒビターは、増大用量（ｅｓｃａｌａｔｉｎｇ  ｄｏｓｅ）で投与される。このような増大用量は、第一の用量レベルおよび第二の用量レベルを含み得る。他の実施形態において、増大用量は、少なくとも第一の投薬量レベル、第二の投薬量レベルおよび第三の投薬量レベル、ならびに必要に応じて第四の投薬量レベル、第五の投薬量レベルまたは第六の投薬量レベルを含み得る。上記のコレステロール吸収インヒビターは、ＭＴＰインヒビターと組み合わせて投与される場合に１つの投薬量レベルで提供され得るか、または増大用量で投与され得る。
【００３７】
第一の投薬量レベル、第二の投薬量レベル、第三の投薬量レベルまたはそれ以上の投薬量レベルは、約２日間〜約６ヶ月間またはそれ以上の期間で患者に投与され得る。例えば、第一の用量レベル、第二の用量レベルおよび／または第三の用量レベルは、各々、約１週間〜約２６週間、または約１週間〜約１２週間、または約１週間〜約４週間にわたって被験体に投与される。あるいは、第一の投薬量レベル、第二の投薬量レベルおよび／または第三の投薬量レベルは、約２日間〜約４０日間または〜約６ヶ月間にわたって被験体に投与される。
【００３８】
本明細書に開示される方法は、熱量脂肪吸収（ｃａｌｏｒｉｃ  ｆａｔ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）の減少に起因して、患者の体重を低減し得る。例えば、開示された治療の１２週間の後に、患者は、体重に２％、３％またはそれ以上の低減を有し得る。３０ｋｇ／ｍ２より大きなＢＭＩを有する患者に関して、このような患者は、例えば、開示された治療の１週間、２週間、４週間、８週間、１２週間、２４週間またはそれ以上の後に、３％、３．５％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％またはそれ以上の体重の低減を有し得る。
【００３９】
上記のＭＴＰインヒビターおよび／または上記のコレステロール吸収インヒビターは各々、治療有効量および／または各々相乗的に有効な量で投与され得る。ＭＴＰインヒビターおよび／またはコレステロール吸収インヒビターのこのような投薬量は、単独治療で使用された場合には有効ではないが、本明細書に開示された組み合わせで使用された場合には有効であり得る。
【００４０】
そのＭＴＰインヒビターおよびそのコレステロール吸収インヒビターの投与は、ＭＴＰインヒビター単独の投与と比較して、より少数の胃腸の有害事象（例えば、ＧＩ障害）をもたらし得る。一部の実施形態において、上記のＭＴＰインヒビターおよび上記のコレステロール吸収インヒビターの投与は、ＭＴＰインヒビター単独またはコレステロール吸収インヒビター単独の投与と比較して、より大きな重量減少およびより少数の胃腸の有害事象をもたらし得る。
【００４１】
ＭＴＰインヒビター
一実施形態において、上記のＭＴＰインヒビターは、ＡＥＧＲ−７３３であり得る。本明細書で使用される場合、語句「ＢＭＳ−２０１０３８」または「ＡＥＧＲ−７３３」とは、式：
【００４２】
【化１】
2010513534.tif 000002
を有する、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｅｔｈｙｌ））−９−［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’ビフェニル］−２−イル（Ｙｌ）］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドとして公知の化合物、そのピペリジンＮ−オキシドならびにその立体異性体ならびにその薬学的に受容可能な塩およびエステルをいう。
【００４３】
別の実施形態において、上記のＭＴＰインヒビターは、ＡＥＧＲ−７３３のベンゾイミダールベースのアナログ、例えば、以下：
【００４４】
【化２】
2010513534.tif 000003
（ここで、ｎは、０〜１０であり得る）に示される式を有する化合物、ならびにその立体異性体およびその薬学的に受容可能な塩およびエステルを含み得る。
【００４５】
別の実施形態において、上記のＭＴＰインヒビターはイムプリタピドであり得る。本明細書で使用される場合、語句「イムプリタピド」とは、以下：
【００４６】
【化３】
2010513534.tif 000004
に示される構造を有する化合物（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−［（２，４−ジメチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル）メチル］フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］エタンアミド、ならびにその立体異性体およびその薬学的に受容可能な塩およびエステルをいう。
【００４７】
別の実施形態において、上記のＭＴＰインヒビターは、Ａｇｇａｒｗａｌら、ＢＭＣ  ＣＡＲＤＩＯＶＡＳＣ．ＤＩＳＯＲＤ．２７；５（１）：３０（２００５）に記載されるＪＴＴ−１３０ｍ（その薬学的に受容可能な塩およびエステルを含む）であり得る。別の実施形態において、このＭＴＰインヒビターは、Ｃｈａｎｄｌｅｒら、Ｊ．ＬＩＰＩＤ．ＲＥＳ．４４（１０）：１８８７−９０１（２００３）に記載されるＣＰ−３４６０８６（その薬学的な塩およびエステルを含む）であり得る。
【００４８】
他のＭＴＰインヒビターとしては、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｌｏｇｉｘ，Ｉｎｃ．によって開発されたもの（例えば、ＳＬｘ−４０９０）が挙げられる。
【００４９】
コレステロール吸収インヒビター
一実施形態において、上記のＣＡＩは、エゼチミブ（Ｚｅｔｉａとしても知られている）であり得る。本明細書で使用される場合、語句「エゼチミブ」とは、以下：
【００５０】
【化４】
2010513534.tif 000005
に示される構造を有する化合物ならびにその立体異性体およびその薬学的に受容可能な塩およびエステルをいう。
【００５１】
一実施形態において、上記のＣＡＩは、ＭＤ−０７２７（その薬学的に受容可能な塩およびエステルを含む）であり得る。別の実施形態において、このＣＡＩは、ＦＭ−ＶＰ４であり得る。本明細書で使用される場合、語句「ＦＭ−ＶＰ４」とは、以下：
【００５２】
【化５】
2010513534.tif 000006
に示される構造の化合物、ならびにその立体異性体およびその薬学的に受容可能な塩およびエステルをいう。
【００５３】
別の実施形態において、上記のＣＡＩは、Ｒｉｔｔｅｒら、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３（１９），３５１４−３５２３（２００５）に記載される、以下：
【００５４】
【化６】
2010513534.tif 000007
の構造ならびにその立体異性体およびその薬学的に受容可能な塩およびエステルであり得る。
【００５５】
別の実施形態において、上記のＣＡＩは、ＬＰＤ１７９であり得る。本明細書で使用される場合、語句「ＬＤＰ１７９」とは、以下：
【００５６】
【化７】
2010513534.tif 000008
に示される構造を有する化合物ならびにその立体異性体およびその薬学的に受容可能な塩およびエステルをいう。
【００５７】
別の実施形態において、上記のＣＡＩは、ＬＰＤ８４であり得る。本明細書で使用される場合、語句「ＬＰＤ８４」とは、以下：
【００５８】
【化８】
2010513534.tif 000009
に示される構造を有する化合物ならびにその立体異性体およびその薬学的に受容可能な塩およびエステルをいう。
【００５９】
別の実施形態において、上記のＣＡＩは、ＬＰＤ１４５であり得る。本明細書で使用される場合、語句「ＬＰＤ１４５」とは、以下：
【００６０】
【化９】
2010513534.tif 000010
に示される構造を有する化合物ならびにその立体異性体およびその薬学的に受容可能な塩およびエステルをいう。
【００６１】
他のコレステロール吸収インヒビターとしては、ＡＶＥ５５３０と特定されるＣＡＩが挙げられる。
【００６２】
他の有用な例示的なエゼチミブ誘導体、その合成および使用は、例えば、国際出願公開第ＷＯ２００５／０３３１００号に記載される。
【００６３】
例えば、ＭＴＰインヒビターは、エゼチミブと組み合わせて投与され得る。エゼチミブは、０．０１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の範囲の投薬量、より好ましくは、１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日または１ｍｇ／日〜２５ｍｇ／日の範囲の投薬量で共投与され得る（例えば、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日または２５ｍｇ／日の投薬量で共投与され得る）。一実施形態において、エゼチミブは、１０ｍｇ／日の投薬量で投与され得る。
【００６４】
（ｂ）ＡＥＧＲ−７３３およびエゼチミブを使用する治療
一局面において、本発明は、毎日、患者にエゼチミブおよびＡＥＧＲ−７３３の組み合わせを投与する工程を包含する、肥満症を処置および／または制御する方法を提供する。
【００６５】
コレステロール吸収インヒビター（例えば、エゼチミブ）と組み合わせてＡＥＧＲ−７３３を投与するための例示的な投薬量としては、ＡＥＧＲ−７３３の約１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日（例えば、２．５ｍｇ／日、５ｍｇ／日、７．５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日または２０ｍｇ／日）の投薬量が挙げられる。一部の実施形態において、約１０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、２０ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日の用量（例えば、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日または８０ｍｇ／日の投薬量）が投与され得る。
【００６６】
例示的な用量増大レジメンにおいて、ＡＥＧＲ−７３３の第一の用量レベルは、約２ｍｇ／日〜約１３ｍｇ／日であり得、および／または第二の用量レベルは、約５ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日であり得る。
【００６７】
例示的なプロトコールにおいて、ＡＥＧＲ−７３３は、最初、少なくとも４週間にわたり２．５ｍｇ／日〜７．５ｍｇ／日の範囲の第一の投薬量で投与され、次に、少なくとも４週間にわたり５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日の範囲の第二の投薬量で投与され、次に、少なくとも４週間にわたり７．５ｍｇ／日〜１２．５ｍｇ／日の範囲の第三の投薬量で投与される。このような投薬レジメンは、各々、例えば、１０ｍｇ／日のエゼチミブと組み合わせであり得る。
【００６８】
ＡＥＧＲ−７３３の第一の投薬量は、約４週間にわたって、例えば、２．５ｍｇ／日または５ｍｇ／日であり得る。ＡＥＧＲ−７３３の第二の投薬量は、約４週間にわたって、７．５ｍｇ／日であり得る。ＡＥＧＲ−７３３の第三の投薬量は、１０ｍｇ／日であり得る。特定の実施形態において、第二の投薬量は、第一の投薬量の直後に投与される（すなわち、第二の投薬量は、最初の第一の投薬量から、５週目に開始して投与される）。同様に、特定の実施形態において、ＡＥＧＲ−７３３の第三の投薬量は、第二の投薬量の直後に投与される（例えば、第二の投薬量は、最初の第一の投薬量から、９週目に開始して投与される）。
【００６９】
必要に応じて、上記の方法は、ＡＥＧＲ−７３３単独またはエゼチミブと組み合わせての第二、第三または第四の投薬期間を投与することを含み得る。このような第四の投薬量は、ＡＥＧＲ−７３３の７．５〜１２．５ｍｇ／日またはそれ以上の範囲であり得る。第四の投薬期間は、第二の投薬量もしくは第三の投薬量の直後に行われ得るか、または時間間隔の後（例えば、第三の投薬量の後、１日、数日、１週間または数週間）に行われ得る。第四の投薬量は、１週間、２週間、３週間、４週間またはそれ以上にわたって被験体に投与され得る。
【００７０】
（ｃ）イムプリタピドおよびエゼチミブを使用する治療
一局面において、本発明は、エゼチミブおよびイムプリタピドの組み合わせを患者に毎日投与する工程を含む、肥満症を処置および／または制御する方法を提供する。
【００７１】
イムプリタピドは、０．０１ｍｇ／日〜６０ｍｇ／日の範囲、より好ましくは、２０ｍｇ／日〜６０ｍｇ／日の範囲（例えば、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日または６０ｍｇ／日）の投薬量で投与され得る。エゼチミブは、約１０ｍｇ／日の用量でイムプリタピドと共投与され得る。
【００７２】
３．活性な成分の処方および投与
特定の実施形態において、上記のＭＴＰインヒビター（例えば、ＡＥＧＲ−７３３およびイムプリタピド）および上記のＣＡＩ（例えば、エゼチミブ）は、経口投与される。経口投与のために、活性な成分は、結合剤（例えば、前ゲル化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｓｅｄ）トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースおよびリン酸カルシウムなど）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石およびシリカなど）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ）など）および湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｌａｕｒｙｌｓｕｌｐｈａｔｅ））などのような薬学的に受容可能な賦形剤およびキャリアを使用して、従来の手段によって調製される、固体の用量形態（ｄｏｓｅ  ｆｏｒｍ）（例えば、錠剤（嚥下可能な形態および咀嚼可能な形態の両方）、カプセルまたはゲルカプセル（ｇｅｌｃａｐ））の形態を採り得る。このような錠剤はまた、当該分野において周知の方法によってコーティングされ得る。
【００７３】
あまり好ましくはないが、活性な成分が、非経口経路（ｎｏｎ−ｐａｒｅｎｔａｌ  ｒｏｕｔｅ）（例えば、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜を介した吸収）のために処方され得、そしてそれらによって投与され得ることが企画される。このような処方物および投与の経口（ｎｏｎ−ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）様式は当該分野において公知であることが意図される。
【００７４】
先に記載された投薬量は、一日あたり１回〜４回の単一の投薬量または分割された投薬量で投与され得る。上記のＭＴＰインヒビターおよびＣＡＩは、同じ時間に摂取されるか、または異なる時間に摂取される、同一の投薬形態または別個の投薬形態において一緒に使用され得る。
【００７５】
特定の実施形態において、本明細書に開示される方法は、ＡＥＧＲ−７３３単独および／またはイムプリタピド単独および／またはエゼチミブ単独の投与に関連した、少なくとも１つの副作用を最小化し得る。このような副作用としては、例えば、下痢、悪心、胃腸の障害、脂肪便、腹部痙攣、膨満、亢進した肝機能検査（例えば、肝酵素の増大、例えば、アラニン）、軽症の脂肪肝；肝脂肪の発達、多発性神経障害、末梢神経障害、横紋筋融解症、関節痛、筋肉痛、胸痛、鼻炎、眩暈感、関節炎、末梢の水腫、胃腸炎、肝機能検査の異常、大腸炎、直腸の出血、食道炎、おくび、口内炎、胆管の疼痛、口唇炎、十二指腸潰瘍、えん下困難、腸炎、メレナ、歯肉の出血、胃潰瘍、しぶり、潰瘍性口内炎、肝炎、膵炎、胆汁うっ滞性黄疸、感覚異常症、健忘症、減少したリビドー、情緒不安定、共調不能、斜頚、顔面神経麻痺、運動過剰症、うつ病、知覚減退、緊張過度、脚部痙攣、滑液包炎、腱滑膜炎、筋無力症、腱拘縮、筋炎、高血糖、増大したクレアチンホスホキナーゼ、痛風、体重増加、低血糖、アナフィラキシー、血管神経性水腫および水疱性発疹（多形性紅斑、スティーヴンズ‐ジョンソン症候群および中毒性表皮壊死症を含む）が挙げられる。一部の実施形態において、副作用の最小化は、被験体の質問票によって段階、重篤度、程度または持続期間を評価することによって決定される。
【実施例】
【００７６】
以下の実施例は、決して、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の方法を例示するために提供される。本発明の多くの他の実施形態が、当業者に明らかとなる。
【００７７】
実施例１−ＡＥＧＲ−７３３／エゼチミブ併用治療
この研究は、エゼチミブと組み合わせてのＡＥＧＲ−７３３の用量が、体重において臨床的に有意な低減を提供し得ることを示すように設計される。この研究における効能の主要なパラメータは、治療１２週間後の体重のパーセンテージ変化である。
【００７８】
およそ８５人の被験体を、等確率で、３つの処置アーム（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｒｍ）のうちの１つに無作為化した。これらの被験体は、１３０〜２５０ｍｇ／ｄＬのベースラインＬＤＬおよび４００ｍｇ／ｄＬ未満のベースライントリグリセリドレベルを有した。登録した患者は、３０ｋｇ／ｍ２より大きい初期ＢＭＩと３０ｋｇ／ｍ２未満の初期ＢＭＩを有した。患者には、重量減少を誘発するように生活様式の変化を実行するように指示しなかった。患者を、投薬の開始の４〜５週間前に、心臓の健康によい（ｈｅａｒｔ  ｈｅａｌｔｈｙ）低脂肪食に置いた。
【００７９】
処置アーム１において、被験体は２つのカプセルを受容した：ＡＥＧＲ−７３３（５ｍｇ）およびエゼチミブプラシーボ。実際には、処置アーム１は、ＡＥＧＲ−７３３での単独治療を表す。処置アーム２において、被験体は、２つのカプセルを受容した：ＡＥＧＲ−７３３プラシーボおよびエゼチミブ（ｌ０ｍｇ）。実際には、処置アーム２は、エゼチミブでの単独治療を表す。処置アーム３において、被験体は、２つのカプセルを受容した：ＡＥＧＲ−７３３（５ｍｇ）カプセルおよびエゼチミブ（１０ｍｇ）カプセル。処置アーム３の患者は、実際には、併用治療を受容した。
【００８０】
４週間の処置の後、アーム１およびアーム３の被験体は、５ｍｇから７．５ｍｇへのＡＥＧＲ−７３３の濃度の増量を４週間受容した。その後、アーム１およびアーム３の被験体は、さらに４週間追加した処置の間、７．５ｍｇから１０ｍｇへのＡＥＧＲ−７３３の濃度の第二の増量を受容した。アーム２の被験体は、全１２週間の処置にわたり、ＡＥＧＲ−７３３に対応する（ｍａｔｃｈｉｎｇ）プラシーボを受容し続けた。アーム２およびアーム３におけるエゼチミブ１０ｍｇならびにアーム１におけるエゼチミブプラシーボへ無作為化された被験体は、１２週間の処置期間全体にわたり、これらの用量のままだった。
【００８１】
この研究を通して、被験体の体重の変化は、生命徴候の収集の一部として測定される。
【００８２】
図１は、それぞれ、４週目、８週目および１２週目における各アームの患者の体重の変化を示す。図３は、３０ｋｇ／ｍ２より大きなＢＭＩを有する患者についてのみ同一のデータを示す。図４は、３０ｋｇ／ｍ２以下のＢＭＩを有する患者についてのみ同一のデータを示す。
【００８３】
図１は、アーム３の患者についての体重の％変化が、１２週間の試験の後に、エゼチミブ単独（−０．２％）またはＡＥＧＲ−７３３単独（−１．０％）を投与された患者と比較して、約−１．４％であったことをグラフ表示する。したがって、アーム３の患者は、エゼチミブ単独またはＡＥＧＲ−７３３単独を投与された患者について、あらゆる期待された相加効果と比較して、体重においてより大きな％変化を有した（例えば、−１．４％  対（−１．０％＋−０．２％＝−１．２％））。コホート全体のこの分析において、組み合わせ群における４週目、８週目および１２週目における患者の変化は、ベースラインの重量からの統計的に有意な変化を有した（ｐ＜０．０５）。
【００８４】
同様に、１２週間後にアーム３における３０ｍｇ／ｋ２未満の初期ＢＭＩを有する患者群（図４）は、エゼチミブ（＋０．４％）単独またはＡＥＧＲ−７３３（−１．４％）単独を投与された患者と比較して、体重において−０．８％の％変化を有した；１２週間後にアーム３における３０ｍｇ／ｋ２より大きな初期ＢＭＩを有する患者群（図３）は、エゼチミブ（−１．０％）単独またはＡＥＧＲ−７３３（−０．４％）単独を投与された患者と比較して、体重において−２．９％の％変化を有した。
【００８５】
患者を、胃腸の有害事象について評価し、ＧＳＲＳをベースライン（試験が始まる前）、ならびに先に記載した試験の４週間、８週間後および１２週間後に取得した。図２は、１２週目で評価した、胃腸の有害事象の発生率および患者のＧＳＲＳ結果を示す。
【００８６】
等価物
開示された発明は、記載された特定の方法論、プロトコールおよび投薬量に限定されないことが理解される。なぜなら、これらは、変動し得るからである。本明細書に使用された専門用語が特定の実施形態のみを記載する目的のためであり、本発明の範囲を限定することが意図されず、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることもまた理解されるべきである。
【００８７】
参考としての援用
本明細書で言及された特許文書および科学論文の各々の開示全体は、全ての目的のために参考として援用される。
【００８８】
特許／特許出願
ＷＯ２００５／０８７２３４、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１１／５８２，８３５、ＰＣＴ／ＵＳ０６／４０９５３。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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