(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に活性な塩であって、式（Ｉ）で示される化合物の個々のジアステレオ異性体及びエナンチオマー、更にはそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む、全ての立体異性体形を包含する、式（Ｉ）で示される化合物に関する。本化合物は、うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための有望なＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見出された。
2010536818.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１１１】
2010536818.tif 000114
［式中、
Ａｒは、アリール又は５もしくは６員のヘテロアリールであり；
【化１１２】
2010536818.tif 000115
は、６〜９員のモノ−又はビ−複素環式基であり、ここで、Ｘは、炭素原子、ＳＯ２、又はＮもしくはＯからなる群より選択されるさらなるヘテロ原子であり得；
Ｘが、炭素原子、Ｏ、ＳＯ２又は非置換のＮである場合、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、シアノ、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲＲ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ、低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、フェニル、又はピペリジニル−２−オンから選択される複素環式基であり；
Ｘが、Ｒ１により置換されているＮ原子である場合、
Ｒ１は、水素、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲＲ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ、低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、アリール又は５もしくは６員のヘテロアリール、あるいは−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであり；
ただし、ｑは、２又は３であるものとし；
Ｒ／Ｒ’は、互いに独立に水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は５もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、１又は２であり、ｎが２である場合、Ｒ１は、同一でも異なっていてもよく；
ｏは、１又は２であり、ｏが２である場合、Ｒ２は、同一でも異なっていてもよく；
ｐは、１又は２であり、ｐが２である場合、Ｒ３は、同一でも異なっていてもよく；
ｑは、１、２又は３であり；
ｓは、０、１、２、３又は４である]
で示される化合物又はその薬学的に活性な塩であって、式（Ｉ）で示される化合物の個々のジアステレオ異性体及びエナンチオマー、更にはそのラセミ及び非ラセミ混合物を包含する、全ての立体異性体形を包含する、式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２】
（Ｒ３）ｐが、３，４−ジクロロである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
【化１１３】
2010536818.tif 000116
であり、そして、Ａｒが、フェニルである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
化合物が、
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン、
（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ｐ−トリルオキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリル、
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−｛（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリル、
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＳＲ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン又は
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン
である、請求項３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
【化１１４】
2010536818.tif 000117
であり、そして、Ａｒが、ピリジルである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
化合物が、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
である、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
【化１１５】
2010536818.tif 000118
であり、そして、Ａｒが、ピリミジニルである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
化合物が、
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン又は
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
である、請求項７記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項９】
【化１１６】
2010536818.tif 000119
であり、そして、Ａｒが、フェニルである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
化合物が、
Ｎ−（１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［１−（２−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［１−（２−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド、
Ｎ−（１−｛２−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド、
Ｎ−（１−｛２−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド又は
１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン
である、請求項９記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
【化１１７】
2010536818.tif 000120
であり、そして、Ａｒが、ピリジルである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１２】
化合物が、
１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン、
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−［２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル又は
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
である、請求項１１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１３】
【化１１８】
2010536818.tif 000121
であり、そして、Ａｒが、ピリジルである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１４】
化合物が、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、
２−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−エタノン又は
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−メタノン
である、請求項１３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＶＩＩ）：
【化１１９】
2010536818.tif 000122
で示される化合物を、式：
ＨＯ−Ａｒ−（Ｒ２）ｏ
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｃ）：
【化１２０】
2010536818.tif 000123
[式中、定義は請求項１と同義である]で示される化合物とするか、又は
ｂ）式（ＸＩＩ−Ｂ）：
【化１２１】
2010536818.tif 000124
で示される化合物を、式：
【化１２２】
2010536818.tif 000125
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）：
【化１２３】
2010536818.tif 000126
[式中、定義は請求項１のとおりである]で示される化合物とするか、又は
ｃ）式（ＸＩＩ−Ａ）：
【化１２４】
2010536818.tif 000127
で示される化合物を、式：
【化１２５】
2010536818.tif 000128
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）：
【化１２６】
2010536818.tif 000129
[式中、定義は請求項１のとおりである]で示される化合物とするか、又は
ｄ）式（ＸＶ−Ｂ）：
【化１２７】
2010536818.tif 000130
で示される化合物を、式：
【化１２８】
2010536818.tif 000131
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）：
【化１２９】
2010536818.tif 000132
[式中、Ｘ１は、ハロゲンであり、他の定義は請求項１のとおりである]で示される化合物とするか、又は
ｅ）式（ＸＶＩ−Ｂ）：
【化１３０】
2010536818.tif 000133
で示される化合物を、式：
【化１３１】
2010536818.tif 000134
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｄ）：
【化１３２】
2010536818.tif 000135
[式中、定義は請求項１のとおりである]で示される化合物とし、そして
所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の方法によるか又は同等な方法により製造される、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項１８】
うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
本明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2010536818.tif 000003
［式中、
Ａｒは、アリール又は５もしくは６員のヘテロアリールであり；
【０００３】
【化２】
2010536818.tif 000004
は、６〜９員のモノ−又はビ−複素環式基（mono or bi-heterocyclic group）であり、ここで、Ｘは、炭素原子、ＳＯ２、又はＮもしくはＯからなる群より選択されるさらなるヘテロ原子であり得；
Ｘが、炭素原子、Ｏ、ＳＯ２又は非置換のＮである場合、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、シアノ、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲＲ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ、低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、フェニル、又はピペリジニル−２−オンから選択される複素環式基であり；
Ｘが、Ｒ１により置換されているＮ原子である場合、
Ｒ１は、水素、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲＲ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ、低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、アリール又は５もしくは６員のヘテロアリール、あるいは−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであり；
ただし、ｑは、２又は３であるものとし；
Ｒ／Ｒ’は、互いに独立に水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は５もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、１又は２であり、ｎが２である場合、Ｒ１は、同一でも異なっていてもよく；
ｏは、１又は２であり、ｏが２である場合、Ｒ２は、同一でも異なっていてもよく；
ｐは、１又は２であり、ｐが２である場合、Ｒ３は、同一でも異なっていてもよく；
ｑは、１、２又は３であり；
ｓは、０、１、２、３又は４である]
で示される化合物又はその薬学的に活性な塩に関する。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の個々のジアステレオ異性体及びエナンチオマー、更にはそのラセミ及び非ラセミ混合物を包含する、全ての立体異性体形を包含する。
【０００５】
本発明の化合物は、うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための有望なＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見出された。
【背景技術】
【０００６】
３種の主要な哺乳動物のタキキニンである、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２の共通のＣＯＯＨ末端ペンタペプチド配列を共有する神経ペプチドのファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドは、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３と称される３種の別個のニューロキニン（ＮＫ）受容体を介してその生物学的活性を発揮する。ＳＰはＮＫ−１受容体に、ＮＫＡはＮＫ−２に、そしてＮＫＢはＮＫ−３受容体に優先的に結合する。
【０００７】
ＮＫ−３受容体は、ＣＮＳにおける優勢発現を特徴とし、そして中枢モノアミン作動系の調節におけるその関与が証明されている。これらの性質により、ＮＫ−３受容体は、不安症、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛のような、中枢神経系疾患の可能性ある標的となっている（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488）。
【０００８】
統合失調症は、重篤かつ慢性の精神的損傷を特徴とする、主要な神経精神障害の一つである。この深刻な疾患には、世界人口の約１％が罹患している。症状は、成人早期に始まり、次には対人及び社会的機能不全の時期が続く。統合失調症は、幻聴及び幻視、偏執症、妄想（陽性症状）、感情鈍麻、うつ病、快感消失、会話の貧困、記憶及び注意欠陥、並びに社会的離脱（陰性症状）として現れる。
【０００９】
数十年間、科学者や臨床医は、統合失調症の薬理学的処置用の理想的な薬剤の発見を目指して努力してきた。しかし、多様な症状によるこの疾患の複雑さのため、このような努力は阻まれてきた。統合失調症の診断には特異的な重要な特徴がなく、単一の症状が全ての患者に一貫して存在することもない。したがって、単一疾患としての、又は種々の異なる疾患としての統合失調症の診断は、検討はされているが、未だ解決していない。統合失調症用の新しい薬物の開発における主要な問題は、この疾患の原因及び性質に関する知識の欠如である。対応する治療法の開発を理論的に説明するための薬理学的研究に基づいて、幾つかの神経化学的仮説が提唱されている：ドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸仮説。しかし統合失調症の複雑さを考慮すると、陽性及び陰性の兆候及び症状に対する有効性には、適切な多重受容体親和性プロフィールが必要となろう。更には、統合失調症に対する理想的薬物は、統合失調症患者の順守が低いため、好ましくは１日１回投与が可能な低用量であろう。
【００１０】
近年、選択的ＮＫ１及びＮＫ２受容体アンタゴニストによる臨床試験が文献中に出現し、嘔吐、うつ病、不安症、疼痛及び片頭痛（ＮＫ１）並びに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置に関する結果が示された。最も刺激的なデータは、ＮＫ１受容体アンタゴニストによる化学療法誘導性嘔吐、吐き気及びうつ病の処置、並びにＮＫ２受容体アンタゴニストによる喘息の処置において生み出された。対照的に、ＮＫ３受容体アンタゴニストに関する臨床データは、2000年までの文献に出現しなかった。Sanofi-SynthelaboのOsanetant（SR 142,801）は、統合失調症の見込みある処置用の、ＮＫ３タキキニン受容体について記述された最初に同定された強力かつ選択的な非ペプチドアンタゴニストであったが、これは以下の文献に報告された（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。提案された薬物のSR 142,801は、第II相試験において、行動変化、妄想、幻覚、極端な感情、興奮した運動活動及び思考散乱性言語のような統合失調症の陽性症状に対して活性であるが、陰性症状（これらは、うつ病、快感消失、社会的孤立又は記憶及び注意欠陥である）の処置には不活性であることが示されている。
【００１１】
ニューロキニン−３受容体アンタゴニストは、疼痛又は炎症、更には統合失調症において有用であると記述されている（Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960及びCurrent Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される新規な化合物、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造、更にはうつ病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）のような病気の制御又は予防における式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【００１３】
本発明の化合物を用いる好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１４】
本説明において使用される一般用語の下記の定義は、問題の用語が、単独で出現するか、又は組合せて出現するかにかかわらず適用される。
【００１５】
本明細書において使用される用語「低級アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１６】
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、上記と同義のアルキル基を示し、ここで、少なくとも１つの水素原子はハロゲンにより置き換えられており、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などである。好ましいハロゲンにより置換されている低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１７】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記と同義であり、そしてこれが酸素原子を介して結合している基を示し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどである。好ましいアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１８】
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記の「ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ」と同義であり、そしてこれが酸素原子を介して結合している基を示す。好ましいハロゲンにより置換されている低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
【００２０】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含み、１つ以上の縮合環からなり、少なくとも１つの環が芳香族の性質を有する、環状芳香族炭化水素基を示し、例えばフェニル、ベンジル、ナフチル又はインダニルである。好ましくは、フェニル基である。
【００２１】
用語「５又は６員のヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含む環状芳香族炭化水素基を示し、例えば、キノキサリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル又はイミダゾリルである。好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル又はイミダゾリルである。
【００２２】
用語「６員の複素環式基であり、ここで、Ｘは、炭素原子又はＮ、ＯもしくはＳからなる群より選択されるさらなるヘテロ原子であり得る」は、次の基を示す：ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ[３．３]ヘプタ−６−イル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−イル又はヘキサヒドロ−ピロロ[１．２−ａ]ピラジン−６−オン。
【００２３】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００２４】
以下の、式（Ｉ）で示される化合物の群が好ましい。
【００２５】
式（Ｉ）で示される化合物であって、（Ｒ３）ｐが、３，４−ジクロロである化合物。
【００２６】
式（Ｉ）で示される化合物であって、
【００２７】
【化３】
2010536818.tif 000005
であり、そして、Ａｒが、フェニルである化合物、例えば以下の化合物：
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン、
（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ｐ−トリルオキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリル、
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−｛（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリル、
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＳＲ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン又は
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン
である。
【００２８】
式（Ｉ）で示される化合物であって、
【００２９】
【化４】
2010536818.tif 000006
であり、そして、Ａｒが、ピリジルである化合物、例えば以下の化合物：
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
である。
【００３０】
式（Ｉ）で示される化合物であって、
【００３１】
【化５】
2010536818.tif 000007
であり、そして、Ａｒが、ピリミジニルである化合物、例えば以下の化合物：
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン又は
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
である。
【００３２】
式（Ｉ）で示される化合物であって、
【００３３】
【化６】
2010536818.tif 000008
であり、そして、Ａｒが、フェニルである化合物、例えば以下の化合物：
Ｎ−（１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［１−（２−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［１−（２−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド、
Ｎ−（１−｛２−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド、
Ｎ−（１−｛２−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド又は
１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン
である。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物であって、
【００３５】
【化７】
2010536818.tif 000009
であり、そして、Ａｒが、ピリジルである化合物、例えば以下の化合物：
１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン、
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−［２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル又は
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
である。
【００３６】
式（Ｉ）で示される化合物であって、
【００３７】
【化８】
2010536818.tif 000010
であり、そして、Ａｒが、ピリジルである化合物、例えば以下の化合物：
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、
２−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−エタノン又は
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−メタノン
である。
【００３８】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ−１）：
【００３９】
【化９】
2010536818.tif 000011
[式中、
Ａｒは、アリール又は５もしくは６員のヘテロアリールであり；
【００４０】
【化１０】
2010536818.tif 000012
は、６又は７員の複素環式基であり、ここで、Ｘは、炭素原子、ＳＯ２、又はＮもしくはＯからなる群より選択されるさらなるヘテロ原子であり得；
Ｘが、炭素原子、Ｏ、ＳＯ２又は非置換のＮである場合、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、シアノ、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲＲ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ、低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、又はピペリジニル−２−オンから選択される複素環式基であり；
Ｘが、Ｒ１により置換されているＮ原子である場合、
Ｒ１は、水素、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲＲ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ、低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、アリール又は５もしくは６員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであり；
ただし、ｑは、２、３又は４であるものとし；
Ｒ／Ｒ’は、互いに独立に水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は５もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、１又は２であり、ｎが２である場合、Ｒ１は、同一でも異なっていてもよく；
ｏは、１又は２であり、ｏが２である場合、Ｒ２は、同一でも異なっていてもよく；
ｐは、１又は２であり、ｐが２である場合、Ｒ３は、同一でも異なっていてもよく；
ｑは、１、２又は３であり；
ｓは、０、１、２、３又は４である]
で示される化合物又はその薬学的に活性な塩である。
【００４１】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の個々のジアステレオ異性体及びエナンチオマー、更にはそのラセミ及び非ラセミ混合物を包含する、全ての立体異性体形を包含する。
【００４２】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路により実施できる。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１〜４に示されている。反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技術は、当業者に公知である。以下の工程の記載において使用される置換基及び指数は、他に断りのない限り、前述の意味を有する。
【００４３】
より詳細には、式（Ｉ）で示される化合物は、以下に与えられる方法によって、実施例において与えられる方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。個別の反応工程の適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シークエンスは、スキーム１〜４に示されたものに限定されないが、出発物質及びそれらの各々の反応性に応じて、反応工程のシークエンスは自由に変更できる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に与えられる方法に類似した方法によって、説明又は実施例中で引用されている参考文献に記載されている方法によって、又は当該技術分野において公知の方法によって調製できる。
【００４４】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、以下に記載される工程によって調製することができ、該工程は、
ａ）式（ＶＩＩ）：
【００４５】
【化１１】
2010536818.tif 000013
で示される化合物を、式：
ＨＯ−Ａｒ−（Ｒ２）ｏ
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｃ）：
【００４６】
【化１２】
2010536818.tif 000014
[式中、定義は上記と同義である]で示される化合物とするか、又は
ｂ）式（ＸＩＩ−Ｂ）：
【００４７】
【化１３】
2010536818.tif 000015
で示される化合物を、式：
【００４８】
【化１４】
2010536818.tif 000016
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）：
【００４９】
【化１５】
2010536818.tif 000017
[式中、定義は上記のとおりである]で示される化合物とするか、又は
ｃ）式（ＸＩＩ−Ａ）：
【００５０】
【化１６】
2010536818.tif 000018
で示される化合物を、式：
【００５１】
【化１７】
2010536818.tif 000019
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）：
【００５２】
【化１８】
2010536818.tif 000020
[式中、定義は上記のとおりである]で示される化合物とするか、又は
ｄ）式（ＸＶ−Ｂ）：
【００５３】
【化１９】
2010536818.tif 000021
で示される化合物を、式：
【００５４】
【化２０】
2010536818.tif 000022
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）：
【００５５】
【化２１】
2010536818.tif 000023
[式中、Ｘ１は、ハロゲンであり、他の定義は上記のとおりである]で示される化合物とするか、又は
ｅ）式（ＸＶＩ−Ｂ）：
【００５６】
【化２２】
2010536818.tif 000024
で示される化合物を、式：
【００５７】
【化２３】
2010536818.tif 000025
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｄ）：
【００５８】
【化２４】
2010536818.tif 000026
[式中、定義は上記のとおりである]で示される化合物とし、そして
所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、
を含む。
【００５９】
本工程は、スキーム１〜４及び実施例１〜７３においてより詳細に記載されている。
【００６０】
スキーム１
Ｒ４が水素である、式（Ｉ−Ｃ）で示される誘導体の調製
【００６１】
【化２５】
2010536818.tif 000027
Ｘ１は、ハロゲンであり、他の定義は上記と同義である。
（Ｅ）−３−置換されたフェニル−アクリル酸エチルエステル誘導体（ＩＩ）と、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（ＩＩＩ）からインサイチュで生成されるアゾメチンイリドとの、触媒量の酸、例えばＴＦＡの存在下における立体特異的１，３−双極性付加環化を介して、３，４−二置換されたピロリジン（ＩＶ）を調製した。芳香族環の置換パターンと適合するいくつかの公知の手順を使用することにより、選択的Ｎ−脱ベンジル化を実施して、（Ｖ）を得た。公知の方法を用い、適切な酸塩化物、カルボン酸又はカルバモイルクロリドとカップリングして、（ＶＩ）を得た。標準的な条件、例えばＬｉＢＨ４を使用するエステル部分の還元により、アルコール（ＶＩＩ）を得た。例えばフェノール、ピリジン−オール又はピリミジン−オールとの標準的な光延反応により、アリールエーテル（Ｉ−Ｃ）を得た。
【００６２】
スキーム２
Ｒ４がメチルである、式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）で示される誘導体の調製
【００６３】
【化２６】
2010536818.tif 000028
Ｘ１は、ハロゲンであり、他の定義は上記と同義である。
置換された（Ｅ）−４−フェニル−ブタ−３−エン−２−オン誘導体（ＶＩＩＩ）と、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（ＩＩＩ）からインサイチュで生成されるアゾメチンイリドとの、触媒量の酸、例えばＴＦＡの存在下における立体特異的１，３−双極性付加環化を介して、３，４−二置換されたピロリジン（ＩＸ）を調製した。芳香族環の置換パターンと適合するいくつかの公知の手順を使用することにより、選択的Ｎ−脱ベンジル化を実施して、（Ｘ）を得た。公知の方法を用い、適切な酸塩化物、カルボン酸又はカルバモイルクロリドとカップリングして、（ＸＩ）を得た。標準的な条件、例えばＬｉＢＨ４を使用するアセチル部分の還元により、２つのジアステレオ異性体（ＸＩＩ−Ａ）及び（ＸＩＩ−Ｂ）が得られ、これらを次にカラムクロマトグラフィーにより分離した。例えばフェノール、ピリジン−オール又はピリミジン−オールとの標準的な光延反応により、各ジアステレオ異性体を別々に最終誘導体（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）へ変換した。
【００６４】
スキーム３
Ｒ４がメチルである、式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）で示される誘導体の調製
【００６５】
【化２７】
2010536818.tif 000029
あるいは、（ＩＸ）のアセチル部分の還元は、例としてＬｉＡｌＨ４により達成され、２つのジアステレオ異性体（ＸＩＩＩ−Ａ）及び（ＸＩＩＩ−Ｂ）を生成し、これらはカラムクロマトグラフィーにより分離された。例えばフェノール、ピリジン−オール又はピリミジン−オールとの標準的な光延反応に双方を処し、アリール−エーテル誘導体（ＸＩＶ−Ａ）及び（ＸＩＶ−Ｂ）を得た。芳香族環の置換パターンと適合するいくつかの公知の手順を使用することにより、選択的Ｎ−脱ベンジル化を実施して、（ＸＶ−Ａ）及び（ＸＶ−Ｂ）それぞれを得た。公知の方法を用い、適切な酸塩化物、カルボン酸又はカルバモイルクロリドとカップリングして、（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）それぞれを得た。
【００６６】
スキーム４
Ｒ４がメチルである、式（Ｉ−Ｄ）で示される誘導体の調製
【００６７】
【化２８】
2010536818.tif 000030
あるいは、誘導体（ＸＶ−Ｂ）を、ブロモ−アセチルクロリドと反応させて、（ＸＶＩ−Ｂ）を得ることも出来る。１級又は２級アミンとの求核置換反応により、一般式（Ｉ−Ｄ）で示される誘導体が得られた。
【００６８】
略記：
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン；
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン；
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール無水物；
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
Ｈ＝ヘキサン；
ＲＴ＝室温；
ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン；
ＤＢＡＤ＝ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート
【００６９】
一般手順Ｉ
アミドカップリング（ピロリジン、（Ｖ）、（Ｘ）又は（ＸＶ）とカルボン酸）
ＣＨ２Ｃｌ２１０mL中のカルボン酸誘導体（市販されているか、又は文献において公知である）（１mmol）の溶液を撹拌し、これに、ＥＤＣ（１．３mmol）、ＨＯＢｔ（１．３mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．３mmol）を加えた。室温で１時間経過した後、一般式（ＸＩＩ）で示されるピロリジン中間体を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして次に水へ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより標記化合物を得た。
【００７０】
一般手順ＩＩ
式（Ｖ）、（Ｘ）又は（ＸＶ）で示される化合物と、酸塩化物又はカルバモイルクロリドとの間のカップリング
ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の、式（Ｖ、Ｘ、ＸＶ）で示されるピロリジン（１mmol）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１．２mmol）及び酸塩化物又はカルバモイルクロリド（１．２mmol）で処理し、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により標記化合物を得た。
【００７１】
一般手順ＩＩＩ
光延反応
樹脂に固定されたＰＰｈ３（２．２mmol）を、ＴＨＦ（５０mL）中で懸濁させた。次に、ＤＢＡＤ（１．６mmol）及びフェノール、ピリジン−オール、又はピリミジン−オール（１．５mmol）を加えた。室温で５分間経過した後、式（ＶＩＩ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）で示されるアルコールを加え、室温で終夜撹拌し続けた。反応混合物をセライト上で濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＯＨ水溶液（１M）で洗浄して、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより、標記化合物を得た。
【００７２】
一般手順ＩＶ
求核置換反応：（ＸＶＩ−Ｂ）と１級又は２級アミン（ＮＲ４Ｒ５）とのカップリング
ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の臭化物中間体（ＸＶＩ−Ｂ）（１mmol）の溶液を撹拌し、これに、室温において式ＮＲ４Ｒ５で示されるアミン（３mmol）とＥｔ３Ｎ（４mmol）を加えた。終夜撹拌し続けた。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより、標記化合物を得た。
【００７３】
塩形成は、それ自体既知であり、かつ当業者が精通している方法により、室温で遂行する。無機酸との塩だけでなく、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタン−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などは、このような塩の例である。
【００７４】
前述のとおり、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に利用しうる付加塩は、有用な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン３（ＮＫ−３）受容体のアンタゴニストであることが見出された。本化合物は、本明細書に後述の試験法により詳しく調べた。
【００７５】
［３Ｈ］SR 142801競合結合アッセイ
ｈＮＫ３受容体結合実験は、［３Ｈ］SR 142801（カタログ番号TRK1035、比活性：７４．０  Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK）、及び組換えヒトＮＫ３受容体を一時的に発現するＨＥＫ２９３細胞から単離した膜を用いて実行した。解凍後、膜ホモジネートは、４℃で１０分間４８，０００×ｇで遠心分離し、ペレットは５０mM トリス−ＨＣｌ、４mM ＭｎＣｌ２、１μMホスホラミドン、０．１％ ＢＳＡ結合緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁して、５μgタンパク質／ウェルの最終アッセイ濃度とした。阻害実験には、膜を、［３Ｈ］SR 142801（放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度）及び１０倍濃度の阻害化合物（０．０００３〜１０μM）と共に（５００μlの総反応容量として）室温（ＲＴ）で７５分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、膜をユニフィルター（０．３％ ＰＥＩ＋０．３％ ＢＳＡ中で１時間プレインキュベートしたＧＦ／Ｃフィルターを内蔵した９６ウェルの白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）上でFiltermate 196ハーベスター（Packard BioScience）により濾過して、氷冷５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液で４回洗浄した。非特異結合は、両方の放射性リガンドについて１０μM SB222200の存在下で測定した。フィルター上の放射活性は、４５μlのmicroscint 40（Canberra Packard S.A., Zuerich, Switzerland）の添加及び１時間の振盪後、クエンチング補正してPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで計数を行った（５分間）。阻害曲線は、Excel-fit 4ソフトウェア（Microsoft）を用いて、Hillの式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）（ここで、ｎＨ＝傾きである）により当てはめた。ＩＣ５０値は、阻害曲線から誘導し、そして親和定数（Ｋｉ）値は、Cheng-Prussoff式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）（ここで、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、そしてＫＤは、飽和等温線から誘導された受容体でのその解離定数である）を用いて算出した。全ての実験は、二重反復で実行し、そして個々のＫｉ値の平均±標準誤差（ＳＥＭ）を算出した。
【００７６】
好ましい化合物のｈＮＫ−３受容体との親和性に関するいくつかの結果を、以下の表１に示す。
【００７７】
【表１】
2010536818.tif 000031
【００７８】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に使用しうる酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用しうる酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤などの賦形剤として使用することができる。
【００８０】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００８１】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【００８２】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【００８３】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００８４】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
【００８５】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）で示される化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【実施例】
【００８６】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質                                              ５
乳糖                                                ４５
トウモロコシデンプン                                １５
微晶質セルロース                                    ３４
ステアリン酸マグネシウム                              １
錠剤重量      １００
【００８７】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質                                            １０
乳糖                                              １５５
トウモロコシデンプン                                ３０
タルク                                                ５
カプセル充填重量      ２００
【００８８】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加えて、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００８９】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質                                            １５
坐剤用錬剤                                      １２８５
合計      １３００
【００９０】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、そこに微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【００９１】
式VII、XII-A、XII-B、XV-B、XVI-Bのピロリジン中間体に関する記述
【００９２】
式VIIのピロリジン中間体
ピロリジンVII-1
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【００９３】
【化２９】
2010536818.tif 000032
【００９４】
ａ）（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（２．４６ｇ、１０．４mmol）の溶液を、３０分間にわたって、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（２．４０ｇ、１０．４mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．０８mL、１mmol）の撹拌した溶液に滴下した。氷浴を除去して、溶液を、２５℃で、さらに４８時間撹拌した。次に、それを濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ １：４）により精製を行って、標記化合物２．４８ｇ（６６％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９５】
ｂ）（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（５５mL）に溶解した（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル２．５０ｇ（６．６１mmol）の溶液に、２，２，２−トリクロロエチルクロロホルマート１．３４mL（９．９１mmol）を加えて、撹拌を、４時間、室温で続けた。揮発物を減圧下で除去して、残留物をＡｃＯＨ（２５mL）に溶解し、その後、Ｚｎ粉末総１．２０ｇを少しずつ加えた。室温で３時間後、反応混合物をセライト上で濾過し、溶媒を減圧下で除去し、その後、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液（塩基性ｐＨ）で抽出を行った。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）を行って、標記化合物１．８５ｇ（９７％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９６】
ｃ）（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
一般手順IIを使用して、（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．８９ｇ、６．５５mmol）及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（１．６３ｇ、７．２mmol）でカップリングを行って、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製後、標記生成物（２．４０ｇ、７７％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９７】
４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド：
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）中のカルボン酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（１．８１ｇ、６．０９mmol）の撹拌した溶液に、３０分間かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の１−メタンスルホニル−ピペラジン（２．０ｇ、１２．２mmol）及びピリジン（１．０８mL、１３．４mmol）の溶液を加えた。温度を室温に上昇させて、撹拌を一晩続けた。有機相を、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製を行って、標記化合物２．２０ｇ（７９％）を白色の固体として得た。
【００９８】
ｄ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
室温で、ＭｅＯＨ（８０mL）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．３９ｇ、５．００mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＢＨ４（４３４mg、１９．９mmol）を加えた。２時間後、ＬｉＢＨ４の第二の分割量（１．３０ｇ、５９．７mmol）の添加を行って、撹拌を２日間続けた。反応混合物を、Ｈ２Ｏ上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ、次に、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）を行って、標記生成物１．７６ｇ（８１％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９９】
式XIIのピロリジン中間体
ピロリジンXII-A-1及びXII-B-1
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII-A-1）
及び
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII-B-1）
【０１００】
【化３０】
2010536818.tif 000033
【０１０１】
ａ）１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（IX-1）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（３２．７８ｇ、０．１３８mol）の溶液を、３０分間にわたって、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中の（Ｅ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン（１９．８０ｇ、０．０９２mol）及びトリフルオロ酢酸（１．０５mL、０．００９mol）の撹拌した溶液に滴下した。氷浴を除去して、溶液を、２５℃で、さらに４８時間撹拌した。次に、それを濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２）により精製を行って、標記化合物２８．３ｇ（８８％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
ｂ）１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（Ｘ−１）
ＣＨ３ＣＮ（５０mL）に溶解した１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン４．００ｇ（９．２０mmol）の溶液に、２，２，２−トリクロロエチルクロロホルマート２．４８mL（１８．４０mmol）を加えて、撹拌を３時間、室温で続けた。揮発物を減圧下で除去して、残留物をＡｃＯＨ（３０mL）に溶解し、その後、Ｚｎ粉末総１．５ｇを少しずつ加えた。室温で３時間後、反応混合物をセライト上で濾過し、溶媒を減圧下で除去し、その後、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液（塩基性ｐＨ）で抽出を行った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１〜８：２）を行って、標記化合物１．５０ｇ（６３％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０３】
ｃ）１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（XI−１）
一般手順IIを使用して、１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（１．８８ｇ、７．２８mmol）と４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（１．９８ｇ、８．７４mmol）とのカップリングを行って、標記生成物（２．４０ｇ、７４％）を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製後、無色の油状物として得た。
【０１０４】
ｄ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ａ−１）及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）
−７８℃で、ＭｅＯＨ（４０mL）中の１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（XI−１）（２．００ｇ、４．４６mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＢＨ４（０．１３ｇ、４．６８mmol）を加えた。温度をゆっくり室温に上昇させて（１時間にわたって）、反応混合物をＨ２Ｏの添加によりクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。２つのジアステレオ異性体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により分離して、［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ａ−１）０．３１ｇ（１６％）  ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）を白色の固体として、及び［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）１．０２ｇ（５１％）  ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）を白色の固体として得た。
【０１０５】
式XVのピロリジン中間体
【０１０６】
ピロリジン XV−Ｂ−１
（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン
【０１０７】
【化３１】
2010536818.tif 000034
【０１０８】
ａ）（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（XIII−Ａ−１）及び（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（XIII−Ｂ−１）
０℃で、ＴＨＦ（３００mL）中の１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（IX−１）（１４．９０ｇ、０．０４３mol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２．０５ｇ、０．０５１mol）を少しずつ加えた。撹拌を１時間続けて、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により注意深くクエンチし、減圧下で濃縮して、生成物をＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。２つのジアステレオ異性体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）により分離して、（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（XIII−Ｂ−１）４．６９ｇ（３１％）  ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、白色の固体として、及び（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（XIII−Ａ−１）５．３０ｇ（３５％）  ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、白色の固体として得た。
【０１０９】
ｂ）（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（XIV−Ｂ−１）
０℃で、ＴＨＦ（４０mL）中のＰＰｈ３（ＰＰｈ３重合体結合、ＰＰｈ３／ｇ樹脂 ３mmol）（１．８０ｇ、５．５９mmol）の懸濁液に、４−トリフルオロメチル−フェノール（０．６１８ｇ、３．８１mmol）を、次にＤＢＡＤ（０．９３６ｇ、４．０７mmol）を加えた。５分後、（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（XIII−Ｂ−１）（０．８９ｇ、２．５４mmol）を加えた。反応混合物を、一晩、室温で撹拌し、セライト上で濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で抽出、その後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：６）を行って、標記化合物０．９９０ｇ（７９％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１０】
ｃ）（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（XV−Ｂ−１）
ＣＨ３ＣＮ（２５mL）に溶解した（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（XIV−Ｂ−１）０．９９ｇ（２．００mmol）の溶液に、２，２，２−トリクロロエチルクロロホルマート０．４０mL（３．００mmol）を加えて、撹拌を４時間、室温で続けた。揮発物を減圧下で除去して、粗製物をＡｃＯＨ（２０mL）に溶解し、その後、Ｚｎ粉末総８００mgを少しずつ加えた。室温で３時間後、反応混合物をセライト上で濾過し、溶媒を減圧下で除去し、その後、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液（塩基性ｐＨ）で抽出を行った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）を行って、標記化合物０．５４ｇ（６７％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１１】
ピロリジン XV−Ｂ−２
５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン
【０１１２】
【化３２】
2010536818.tif 000035
【０１１３】
ａ）２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（XIV−Ｂ−２）
０℃で、ＴＨＦ（５０mL）中のＰＰｈ３（ＰＰｈ３重合体結合、ＰＰｈ３／ｇ樹脂 ３mmol）（３．０５ｇ、９．１７mmol）の懸濁液に、５−クロロ−ピリジン−２−オール（０．８１ｇ、６．２５mmol）を、次にＤＢＡＤ（１．５３ｇ、６．６７mmol）を加えた。５分後、（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（XIII−Ｂ−１）（１．４６ｇ、４．１７mmol）を加えた。反応混合物を、一晩、室温で撹拌し、セライト上で濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で抽出、その後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：６）を行って、標記化合物１．５７ｇ（８２％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１４】
ｃ）５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（XV−Ｂ−２）
ＣＨ３ＣＮ（４０mL）に溶解した２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（XIV−Ｂ−２）１．５７ｇ（３．４０mmol）の溶液に、２，２，２−トリクロロエチルクロロホルマート１．０８mL（５．１０mmol）を加えて、撹拌を３時間、室温で続けた。揮発物を減圧下で除去して、残留物をＡｃＯＨ（３０mL）に溶解し、その後、Ｚｎ粉末総１．２０ｇを少しずつ加えた。室温で３時間後、反応混合物をセライト上で濾過し、溶媒を減圧下で除去し、その後、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液（塩基性ｐＨ）で抽出を行った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）を行って、標記化合物０．５４ｇ（６７％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１５】
ピロリジン XV−Ｂ−３
２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン
【０１１６】
【化３３】
2010536818.tif 000036
【０１１７】
ａ）２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（XIV−Ｂ−３）
０℃で、ＴＨＦ（２５mL）中のＰＰｈ３（ＰＰｈ３重合体結合、ＰＰｈ３／ｇ樹脂 ３mmol）（０．７７ｇ）の懸濁液に、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−オール（０．２８ｇ、１．７５mmol）を、次にＤＢＡＤ（０．４３ｇ）を加えた。５分後、（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（０．４１ｇ、１．１７mmol、本明細書中で上述している）を加えた。反応混合物を、一晩、室温で撹拌し、セライト上で濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で抽出、その後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：４）を行って、標記化合物０．４５ｇ（７８％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１８】
ｂ）２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（XV−Ｂ−３）
トルエン（５mL）に溶解した２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン０．４５ｇ（０．９１mmol）の溶液に、１−クロロエチルクロロホルマート０．３０mL（２．７mmol）及びヒューニッヒ塩基０．４６mLを加えた。反応混合物を、１００℃で、１時間加熱した。室温に冷却後、揮発物を減圧下で除去して、粗製物をＭｅＯＨ（５mL）に溶解した。反応混合物を、８５℃で、３０分間加熱し、室温に冷却後、揮発物を減圧下で除去して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）上で直接精製して、標記化合物０．３２ｇ（８７％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４０５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
ピロリジン XV−Ｂ−４
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０１２０】
【化３４】
2010536818.tif 000037
【０１２１】
ａ）６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（XVI−Ｂ−４）
０℃で、ＴＨＦ（３００mL）中のＰＰｈ３（ＰＰｈ３重合体結合、ＰＰｈ３／ｇ樹脂 ３mmol）（１．９７ｇ）の懸濁液に、６−ヒドロキシ−ニコチノニトリル（０．６１ｇ、５．１mmol）を、次にＤＢＡＤ（１．１０ｇ）を加えた。５分後、（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（１．２０ｇ、３．４mmol、本明細書中で上述している）を加えた。反応混合物を、一晩、室温で撹拌し、セライト上で濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で抽出、その後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：４）を行って、標記化合物１．０２ｇ（６６％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
ｂ）６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（XV−Ｂ−４）
ＣＨ３ＣＮ（５０mL）に溶解した６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル０．７５ｇ（１．７０mmol）の溶液に、２，２，２−トリクロロエチルクロロホルマート０．５６mL（４．１４mmol）を加えて、撹拌を４時間、室温で続けた。揮発物を減圧下で除去して、粗製物をＡｃＯＨ（３０mL）に溶解し、その後、Ｚｎ粉末総０．４５ｇを少しずつ加えた。室温で３時間後、反応混合物をセライト上で濾過し、溶媒を減圧下で除去し、その後、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液（塩基性ｐＨ）で抽出を行った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）を行って、標記化合物０．３６ｇ（６０％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
式XVIのピロリジン中間体
【０１２４】
ピロリジン XVI−Ｂ−１
２−ブロモ−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン
【０１２５】
【化３５】
2010536818.tif 000038
【０１２６】
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（XV−Ｂ−１）０．２５ｇ（０．６２mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ ０．１０ml（０．７４mmol）及びブロモ−塩化アセチル０．０６２mL（０．７４mmol）を加えた。撹拌を一晩続けて、次に減圧下で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記生成物０．２７５ｇ（８５％）を無色の油状物として得た。
【０１２７】
ピロリジン XVI−Ｂ−２
２−ブロモ−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン
【０１２８】
【化３６】
2010536818.tif 000039
【０１２９】
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（XV−Ｂ−２）０．１２ｇ（０．３２mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ ０．０５５ml（０．３８mmol）及びブロモ−塩化アセチル０．０３２mL（０．３３mmol）を加えた。撹拌を一晩続けて、次に減圧下で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記生成物０．１５ｇ（９２％）を無色の油状物として得た。
【０１３０】
ピロリジン XVI−Ｂ−４
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（２−ブロモ−アセチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０１３１】
【化３７】
2010536818.tif 000040
【０１３２】
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（XV−Ｂ−４）３０mg（０．０８３mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ ０．０１３ml（０．０１mmol）及びブロモ−塩化アセチル０．００８３mL（０．０１mmol）を加えた。撹拌を一晩続けて、次に減圧下で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記生成物３４mg（８５％）を無色の油状物として得た。
【０１３３】
実施例１
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１３４】
【化３８】
2010536818.tif 000041
【０１３５】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（VII−１）、
−フェノール：４−クロロ−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４５．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
実施例２
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１３７】
【化３９】
2010536818.tif 000042
【０１３８】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（VII−１）、
−フェノール：４−トリフルオロメチル−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
実施例３
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１４０】
【化４０】
2010536818.tif 000043
【０１４１】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（VII−１）、
−フェノール：２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４２】
実施例４
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１４３】
【化４１】
2010536818.tif 000044
【０１４４】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（VII−１）、
−フェノール：２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４５】
実施例５
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１４６】
【化４２】
2010536818.tif 000045
【０１４７】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（VII−１）、
−フェノール：２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
実施例６
４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ベンゾニトリル
【０１４９】
【化４３】
2010536818.tif 000046
【０１５０】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（VII−１）、
−フェノール：４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
実施例７
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１５２】
【化４４】
2010536818.tif 000047
【０１５３】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（VII−１）、
−フェノール：３−トリフルオロメチル−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
実施例８
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ｐ−トリルオキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１５５】
【化４５】
2010536818.tif 000048
【０１５６】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（VII−１）、
−フェノール：４−メチル−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５７】
実施例９
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１５８】
【化４６】
2010536818.tif 000049
【０１５９】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（VII−１）、
−フェノール：４−フルオロ−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２９．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
実施例１０
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ｍ−トリルオキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１６１】
【化４７】
2010536818.tif 000050
【０１６２】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（VII−１）、
−フェノール：３−メチル−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
実施例１１
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１６４】
【化４８】
2010536818.tif 000051
【０１６５】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（VII−１）、
−フェノール：３，５−ジメチル−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３９．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
実施例１２
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１６７】
【化４９】
2010536818.tif 000052
【０１６８】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（VII−１）、
−フェノール：３−トリフルオロメトキシ−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６９】
実施例１３
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１７０】
【化５０】
2010536818.tif 000053
【０１７１】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（VII−１）、
−フェノール：４−クロロ−３−フルオロ−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６５．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
実施例１４
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１７３】
【化５１】
2010536818.tif 000054
【０１７４】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（VII−１）、
−フェノール：４−イミダゾール−１−イル−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
実施例１５
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１７６】
【化５２】
2010536818.tif 000055
【０１７７】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（VII−１）、
−フェノール：４−トリフルオロメトキシ−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７８】
実施例１６
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１７９】
【化５３】
2010536818.tif 000056
【０１８０】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）、
−フェノール：４−トリフルオロメチル−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８１】
実施例１７
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１８２】
【化５４】
2010536818.tif 000057
【０１８３】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ａ−１）、
−フェノール：４−トリフルオロメチル−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
実施例１８
Ｎ−（１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【０１８５】
【化５５】
2010536818.tif 000058
【０１８６】
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（XV−Ｂ−１）、
−カルバモイルクロリド：４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボニルクロリド、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６２３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８７】
４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボニルクロリド：
−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）中のカルボン酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（０．６１ｇ、２．０８mmol）の撹拌した溶液に、１時間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中のＮ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド（特許ＧＢ２０００１３６に記載されている調製物）（１．００ｇ、５．２０mmol）及びピリジン（０．９２mL、１１．４mmol）の溶液を加えた。温度を室温に上昇させて、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮を行って、標記化合物０．５３ｇ（４０％）を明黄色の固体として得た。
【０１８８】
実施例１９
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
【０１８９】
【化５６】
2010536818.tif 000059
【０１９０】
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（XV−Ｂ−１）、
−カルバモイルクロリド：モルホリン−４−カルボニルクロリド（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】
実施例２０
Ｎ−［１−（２−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【０１９２】
【化５７】
2010536818.tif 000060
【０１９３】
一般手順IVにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：２−ブロモ−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XVI−Ｂ−１）、
−アミン：Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド（特許ＧＢ２０００１３６に記載されている調製物）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６３５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
実施例２１
１’−（２−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−［１，４’］ビピペリジニル−２−オン
【０１９５】
【化５８】
2010536818.tif 000061
【０１９６】
一般手順IVにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：２−ブロモ−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XVI−Ｂ−１）、
−アミン：［１，４’］ビピペリジニル−２−オン（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６２５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９７】
実施例２２
Ｎ−［１−（２−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０１９８】
【化５９】
2010536818.tif 000062
【０１９９】
一般手順IVにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：２−ブロモ−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XVI−Ｂ−１）、
−アミン：Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド（特許ＵＳ５５７６３３３に記載されている調製物）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９９．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
実施例２３
１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【０２０１】
【化６０】
2010536818.tif 000063
【０２０２】
一般手順IVにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：２−ブロモ−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XVI−Ｂ−１）、
−アミン：１−メタンスルホニル−ピペラジン（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６０９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
実施例２４
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン
【０２０４】
【化６１】
2010536818.tif 000064
【０２０５】
一般手順IVにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：２−ブロモ−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XVI−Ｂ−１）、
−アミン：１−ピペラジン−１−イル−エタノン（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
実施例２５
Ｎ−［１−（２−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０２０７】
【化６２】
2010536818.tif 000065
【０２０８】
一般手順IVにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：２−ブロモ−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XVI−Ｂ−１）、
−アミン：Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８７．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
実施例２６
１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタノン
【０２１０】
【化６３】
2010536818.tif 000066
【０２１１】
一般手順IVにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：２−ブロモ−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XVI−Ｂ−１）、
−アミン：ピペリジン−４−オール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
実施例２７
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２１３】
【化６４】
2010536818.tif 000067
【０２１４】
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（XV−Ｂ−１）、
−カルバモイルクロリド：（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６０９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド：
第一工程：０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（８０mL）中の市販の（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８．７８ｇ、４４mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２．１５mL、８８mmol）及び塩化メタンスルホニル（５．０９mL、６６mmol）を加えた。撹拌を室温で一晩続け、反応物を水へ注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）に溶解して、ＴＦＡ（１５mL）を加えた。室温で２時間後、揮発物を減圧下で除去し、粗製物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ＝８まで）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン２．６３ｇ（３４％）を明黄色の油状物として得た。
第二工程：−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中のカルボン酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（１．１７ｇ、３．９５mmol）の撹拌した溶液に、１時間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の（Ｒ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン（１．７６ｇ、９．９mmol）及びピリジン（１．６０mL、２０mmol）の溶液を加えた。温度を室温に上昇させて、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）を行って、（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド１．７０ｇ（７１％）を明黄色の固体として得た。
【０２１６】
実施例２８
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２１７】
【化６５】
2010536818.tif 000068
【０２１８】
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（XV−Ｂ−１）、
−カルバモイルクロリド：（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６０９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１９】
（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド：
第一工程：０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）中の市販の（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．３８ｇ、１２mmol）の撹拌した溶液に、ピリジン（１．９１mL、２４mmol）及び塩化メタンスルホニル（０．９２mL、１２mmol）を加えた。撹拌を室温で一晩続け、反応物を水へ注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）に溶解して、ＴＦＡ（４mL）を加えた。室温で２時間後、揮発物を減圧下で除去し、粗製物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ＝８まで）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（ｓ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン０．８３ｇ（３９％）を明黄色の油状物として得た。
第二工程：−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中のカルボン酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（５６０mg、１．８８mmol）の撹拌した溶液に、１時間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の（Ｓ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン（８３８mg、４．７０mmol）及びピリジン（０．７４mL、９．４mmol）の溶液を加えた。温度を室温に上昇させて、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）を行って、（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド０．７０ｇ（６２％）を明黄色の固体として得た。
【０２２０】
実施例２９
１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン
【０２２１】
【化６６】
2010536818.tif 000069
【０２２２】
一般手順Ｉにしたがうアミドカップリング：
−ピロリジン中間体：（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（XV−Ｂ−１）、
−カルボン酸：５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸（J. Molecular Structure, 2001, 560, p.261に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
実施例３０
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２２４】
【化６７】
2010536818.tif 000070
【０２２５】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）、
−フェノール：３，４−ジクロロ−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２６】
実施例３１
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ｐ−トリルオキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２２７】
【化６８】
2010536818.tif 000071
【０２２８】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）、
−フェノール：４−メチル−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２９】
実施例３２
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ｍ−トリルオキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２３０】
【化６９】
2010536818.tif 000072
【０２３１】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）、
−フェノール：３−メチル−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３２】
実施例３３
４−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリル
【０２３３】
【化７０】
2010536818.tif 000073
【０２３４】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）、
−フェノール：４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３５】
実施例３４
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２３６】
【化７１】
2010536818.tif 000074
【０２３７】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）、
−フェノール：４−フルオロ−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３８】
実施例３５
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（３−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２３９】
【化７２】
2010536818.tif 000075
【０２４０】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）、
−フェノール：３−フルオロ−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４１】
実施例３６
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２４２】
【化７３】
2010536818.tif 000076
【０２４３】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）、
−フェノール：４−クロロ−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４４】
実施例３７
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２４５】
【化７４】
2010536818.tif 000077
【０２４６】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）、
−フェノール：３−クロロ−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４７】
実施例３８
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２４８】
【化７５】
2010536818.tif 000078
【０２４９】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）、
−フェノール：４−メトキシ−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
実施例３９
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２５１】
【化７６】
2010536818.tif 000079
【０２５２】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）、
−ピリジノール：５−クロロ−ピリジン−２−オール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】
実施例４０
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２５４】
【化７７】
2010536818.tif 000080
【０２５５】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）、
−ピリジノール：６−クロロ−ピリジン−３−オール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５６】
実施例４１
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２５７】
【化７８】
2010536818.tif 000081
【０２５８】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）、
−フェノール：３−クロロ−４−フルオロ−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５９】
実施例４２
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２６０】
【化７９】
2010536818.tif 000082
【０２６１】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）、
−ピリミジノール：ピリミジン−２−オール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６２】
実施例４３
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２６３】
【化８０】
2010536818.tif 000083
【０２６４】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）、
−フェノール：４−イミダゾール−１−イル−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６５】
実施例４４
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２６６】
【化８１】
2010536818.tif 000084
【０２６７】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）、
−フェノール：３−トリフルオロメチル−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６８】
実施例４５
４−｛（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリル
【０２６９】
【化８２】
2010536818.tif 000085
【０２７０】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ａ−１）、
−フェノール：４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７１】
実施例４６
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２７２】
【化８３】
2010536818.tif 000086
【０２７３】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ａ−１）、
−フェノール：４−フルオロ−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７４】
実施例４７
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（３−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２７５】
【化８４】
2010536818.tif 000087
【０２７６】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ａ−１）、
−フェノール：３−フルオロ−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７７】
実施例４８
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＳＲ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２７８】
【化８５】
2010536818.tif 000088
【０２７９】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ａ−１）、
−フェノール：４−クロロ−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８０】
実施例４９
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２８１】
【化８６】
2010536818.tif 000089
【０２８２】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ａ−１）、
−フェノール：３−トリフルオロメチル−フェノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８３】
実施例５０
１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
【０２８４】
【化８７】
2010536818.tif 000090
【０２８５】
一般手順IVにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：２−ブロモ−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XVI−Ｂ−１）、
−アミン：３−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８６】
実施例５１
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２８７】
【化８８】
2010536818.tif 000091
【０２８８】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）、
−ピリミジノール：５−フルオロ−ピリミジン−２−オール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４５．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８９】
実施例５２
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【０２９０】
【化８９】
2010536818.tif 000092
【０２９１】
ａ）（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド
−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中のカルボン酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（２９mg、０．０９８mmol）の撹拌した溶液に、３０分間かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（中間体XV−Ｂ−１）（１００mg、０．２５mmol）及びピリジン（０．０４３mL、０．５４mmol）の溶液を加えた。温度を室温に上昇させて、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮を行って、標記化合物５８mg（５０％）を明黄色の固体として得た。
【０２９２】
ｂ）｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］ピロリジン−１−イル｝−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（５８mg、０．１２mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０２mL、０．１５mmol）及びジメチル−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン（０．０３mL）（市販である）を加えた。撹拌を一晩続け、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３、９／４／１）により直接精製して、標記化合物４６mg（６３％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９３】
実施例５３
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２９４】
【化９０】
2010536818.tif 000093
【０２９５】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）、
−ピリミジノール：５−クロロ−ピリミジン−２−オール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６２．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９６】
実施例５４
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２９７】
【化９１】
2010536818.tif 000094
【０２９８】
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（XV−Ｂ−２）、
−カルバモイルクロリド：（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９９】
実施例５５
１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン
【０３００】
【化９２】
2010536818.tif 000095
【０３０１】
一般手順Ｉにしたがうアミドカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（XV−Ｂ−２）、
−カルボン酸：５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸（J. Molecular Structure, 2001, 560, p.261に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０２】
実施例５６
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【０３０３】
【化９３】
2010536818.tif 000096
【０３０４】
ａ）（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニルクロリド
−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中のカルボン酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（２２mg、０．０７４mmol）の撹拌した溶液に、３０分間かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（中間体XV−Ｂ−２）（７０mg、０．１９mmol）及びピリジン（０．０３３mL、０．４１mmol）の溶液を加えた。温度を室温に上昇させて、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮を行って、そして、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）を行って、標記化合物８０mg（９８％）を明黄色の固体として得た。
【０３０５】
ｂ）［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（８０mg、０．１８mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０３mL、０．１５mmol）及びジメチル−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン（０．０３５mL）（市販である）を加えた。撹拌を一晩続け、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３、９／４／１）により直接精製して、標記化合物３６mg（３５％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５３．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０６】
実施例５７
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０３０７】
【化９４】
2010536818.tif 000097
【０３０８】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ａ−１）、
−ピリジノール：５−フルオロ−ピリジン−２−オール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０９】
実施例５８
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０３１０】
【化９５】
2010536818.tif 000098
【０３１１】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ａ−１）、
−ピリジノール：５−メチル−ピリジン−２−オール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４２．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１２】
実施例５９
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０３１３】
【化９６】
2010536818.tif 000099
【０３１４】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）、
−ピリジノール：５−フルオロ−ピリジン−２−オール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１５】
実施例６０
６−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０３１６】
【化９７】
2010536818.tif 000100
【０３１７】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−Ｂ−１）、
−ピリジノール：６−ヒドロキシ−ニコチノニトリル（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５１．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１８】
実施例６１
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン
【０３１９】
【化９８】
2010536818.tif 000101
【０３２０】
ａ）（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニルクロリド
−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中のカルボン酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（４８mg、０．１６mmol）の撹拌した溶液に、３０分間かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（中間体XV−Ｂ−２）（１５０mg、０．４０mmol）及びピリジン（０．０７２mL、０．８８mmol）の溶液を加えた。温度を室温に上昇させて、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮を行って、そして、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）を行って、標記化合物９０mg（５０％）を無色の粘性油状物として得た。
【０３２１】
ｂ）［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（２２mg、０．０５１mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０２２mL、０．１６mmol）及び２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン（６mg、０．０６０mmol）を加えた。撹拌を一晩続け、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により直接精製して、標記化合物７mg（２８％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２２】
実施例６２
２−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン
【０３２３】
【化９９】
2010536818.tif 000102
【０３２４】
ａ）（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニルクロリド
−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中のカルボン酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（４８mg、０．１６mmol）の撹拌した溶液に、３０分間かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（中間体XV−Ｂ−２）（１５０mg、０．４０mmol）及びピリジン（０．０７２mL、０．８８mmol）の溶液を加えた。温度を室温に上昇させて、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮を行って、そして、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）を行って、標記化合物９０mg（５０％）を無色の粘性油状物として得た。
【０３２５】
ｂ）２−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（２２mg、０．０５１mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０１５mL、０．１１mmol）及びヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（市販である）（９mg、０．０６４mmol）を加えた。撹拌を一晩続け、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により直接精製して、標記化合物７mg（２５％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２６】
実施例６３
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０３２７】
【化１００】
2010536818.tif 000103
【０３２８】
一般手順IIIにしたがう光延反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（VII−１）、
−フェノール：５−クロロ−ピリジン−２−オール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２９】
実施例６４
Ｎ−（１−｛２−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
【０３３０】
【化１０１】
2010536818.tif 000104
【０３３１】
一般手順IVにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：２−ブロモ−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン（XVI−Ｂ−２）、
−アミン：Ｎ−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６３０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３２】
実施例６５
Ｎ−（１−｛２−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０３３３】
【化１０２】
2010536818.tif 000105
【０３３４】
一般手順IVにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：２−ブロモ−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン（XVI−Ｂ−２）、
−アミン：Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３５】
実施例６６
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン
【０３３６】
【化１０３】
2010536818.tif 000106
【０３３７】
一般手順IVにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：２−ブロモ−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン（XVI−Ｂ−２）、
−アミン：１−ピペラジン−１−イル−エタノン（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３８】
実施例６７
１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン
【０３３９】
【化１０４】
2010536818.tif 000107
【０３４０】
一般手順IVにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：２−ブロモ−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン（XVI−Ｂ−２）、
−アミン：ピペリジン−４−イル−メタノール（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４１】
実施例６８
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−エタノン
【０３４２】
【化１０５】
2010536818.tif 000108
【０３４３】
一般手順IVにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：２−ブロモ−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン（XVI−Ｂ−２）、
−アミン：２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４４】
実施例６９
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０３４５】
【化１０６】
2010536818.tif 000109
【０３４６】
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（XV−Ｂ−３）、
−カルバモイルクロリド：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（本明細書中で上述している）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４７】
実施例７０
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−［２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０３４８】
【化１０７】
2010536818.tif 000110
【０３４９】
一般手順IVにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（２−ブロモ−アセチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（XVI−Ｂ−４）、
−アミン：ピペリジン−４−カルボニトリル（市販である）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５０】
実施例７１
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０３５１】
【化１０８】
2010536818.tif 000111
【０３５２】
ａ）（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニルクロリド
−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１４mL）中のカルボン酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（６７mg、０．２２mmol）の撹拌した溶液に、３０分間かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（７mL）中の６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（中間体XV−Ｂ−４）（２１０mg、０．５６mmol）及びピリジン（０．１０mL、１．２３mmol）の溶液を加えた。温度を室温に上昇させて、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮を行って得て、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）を行って、標記化合物１４４mg（５７％）を無色の粘性油状物として得た。
【０３５３】
ｂ）６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（３０mg、０．０７０mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０１５mL、０．１１mmol）及びピペリジン−４−カルボニトリル（市販である）（９mg、０．０８４mmol）を加えた。撹拌を一晩続け、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により直接精製して、標記化合物２４mg（６９％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５４】
実施例７２
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボン酸（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミド
（式Ｉにより包含されない）
【０３５５】
【化１０９】
2010536818.tif 000112
【０３５６】
ａ）（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド
−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中のカルボン酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（２２mg、０．０７４mmol）の撹拌した溶液に、３０分間かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（中間体XV−Ｂ−３）（７６mg、０．１９mmol）及びピリジン（０．０３mL、０．４２mmol）の溶液を加えた。温度を室温に上昇させて、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮を行って得て、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：４）を行って、標記化合物３６mg（４１％）を無色の粘性油状物として得た。
【０３５７】
ｂ）（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボン酸（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（３０mg、０．０６４mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０１５mL、０．１１mmol）及びＣ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチルアミン（市販である）（８mg、０．０７０mmol）を加えた。撹拌を一晩続け、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２）により直接精製して、標記化合物１４mg（４０％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５８】
実施例７３
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−メタノン
【０３５９】
【化１１０】
2010536818.tif 000113
【０３６０】
ａ）（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド
−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中のカルボン酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（２２mg、０．０７４mmol）の撹拌した溶液に、３０分間かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（中間体XV−Ｂ−３）（７６mg、０．１９mmol）及びピリジン（０．０３mL、０．４２mmol）の溶液を加えた。温度を室温に上昇させて、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮を行って、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：４）を行って、標記化合物３６mg（４１％）を無色の粘性油状物として得た。
【０３６１】
ｂ）｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（３０mg、０．０６４mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０１５mL、０．１１mmol）及び２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（市販である）（７mg、０．０７０mmol）を加えた。撹拌を一晩続け、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により直接精製して、標記化合物２７mgを白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【国際調査報告】
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