(57)【要約】  本発明は、放射性医薬品に関し、特に、式Ｉの化合物と、賦形剤としてポリソルベートとを含む放射性医薬組成物に関する。本発明の放射性医薬組成物は、同種類の化合物を含む従来技術の組成物で遭遇される問題を軽減する。又、本発明により提供されるのは、本発明の放射性医薬組成物の調製方法並びに本放射性医薬組成物の特定の用途である。【化１】2010536931.tif 000021【選択図】  なし
2010536931.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性医薬組成物であって、ｐＨ４．０〜１０．５において
（ｉ）以下の式Ｉの化合物と、
（ｉｉ）生体適合性担体媒質と、
（ｉｉｉ）０．０５〜５．０重量／体積％のポリソルベートと
を含む組成物。
【化１】
2010536931.tif 000016
式中、
ＺはＳ、ＮＲ’、Ｏ又はＣ（Ｒ’）2であり、各Ｒ’は独立にＨ又はＣ1〜6アルキルであって、ＺがＣ（Ｒ’）2のときは互変異性体の形態の複素環は次式のインドールであり、
【化２】
2010536931.tif 000017
Ｙは水素、Ｃ1〜6アルキル、ハロ、ＯＲ’若しくはＳＲ’（Ｒ’はＨ又はＣ1〜6アルキルである。）であるか、或いはＹは−ＮＲ1Ｒ2であり、
Ｒ1〜10は各々独立に水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ4〜6シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル、Ｃ2〜6ヒドロキシアルケニル、Ｃ2〜6ヒドロキシアルキニル、チオール、Ｃ1〜6チオアルキル、Ｃ2〜6チオアルケニル、Ｃ2〜6チオアルキニル、Ｃ1〜6チオアルコキシ、ハロ、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ2〜6ハロアルケニル、Ｃ2〜6ハロアルキニル、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1〜6アミノアルキル、Ｃ2〜6アミノアルケニル、Ｃ2〜6アミノアルキニル、Ｃ1〜6アミノアルコキシ、シアノ、Ｃ1〜6シアノアルキル、Ｃ2〜6シアノアルケニル、Ｃ2〜6シアノアルキニル及びＣ1〜6シアノアルコキシ、ニトロ、Ｃ1〜6ニトロアルキル、Ｃ2〜6ニトロアルケニル、Ｃ2〜6ニトロアルキニル及びＣ1〜6ニトロアルコキシからなる群から選択され、
式Ｉの化合物の１以上の原子はインビボイメージングに適した放射性同位体である。
【請求項２】
式Ｉの化合物において、
ＺがＳ、ＮＲ’又はＯであり、
Ｒ1〜10が各々独立に水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル、ハロ、Ｃ1〜6ハロアルキル、及びＣ1〜6ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項１記載の放射性医薬組成物。
【請求項３】
式Ｉの化合物において、
ＺがＳであり、
Ｙが−ＮＲ1Ｒ2であり、
Ｒ1〜10が各々独立に水素、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜3アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ1〜3ヒドロキシアルキル、ハロ、Ｃ1〜3ハロアルキル、及びＣ1〜3ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項１又は請求項２記載の放射性医薬組成物。
【請求項４】
式Ｉの化合物が次の式Ｉａの化合物である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【化３】
2010536931.tif 000018
式中、
Ｒ11及びＲ12は独立に水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜6アミノアルキル、ハロ及びＣ1〜6ハロアルキルから選択され、
Ｒ13は水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロ、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ハロアルケニル、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＨ2ＯＲ（Ｒは水素又はＣ1〜6アルキルである。）であり、
Ｙaは水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロ又は−ＮＲ1Ｒ2である（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項２で定義した通りである。）。
【請求項５】
式Ｉａの化合物において、
Ｒ11及びＲ12が独立に水素、Ｃ1〜6アルキル又はハロから選択され、
Ｒ13がヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシ又はハロであり、
Ｙaがハロ又は−ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1及びＲ2は、請求項２で定義した通りである。）である、請求項４記載の放射性医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ11及びＲ12が独立に水素又はハロから選択され、
Ｒ13がヒドロキシ又はＣ1〜6アルコキシであり、
Ｙaが−ＮＲ1Ｒ2である（式中、Ｒ1は水素であり、又Ｒ2は水素、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6ハロアルキルである。）、請求項５記載の放射性医薬組成物。
【請求項７】
式Ｉ又はＩａの化合物中のインビボイメージングに適した放射性同位体が11Ｃ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ及び18Ｆから選択される、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【請求項８】
式Ｉ又はＩａの化合物中のインビボイメージングに適した放射性同位体が18Ｆである、請求項７記載の放射性医薬組成物。
【請求項９】
式Ｉ又はＩａの化合物が以下のものから選択される、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【化４】
2010536931.tif 000019
【請求項１０】
式Ｉ又はＩａの化合物が次式のものである、請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【化５】
2010536931.tif 000020
【請求項１１】
０．２５〜２．５重量／体積％のポリソルベートを含む、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【請求項１２】
０．５〜１．０重量／体積％のポリソルベートを含む、請求項１１記載の放射性医薬組成物。
【請求項１３】
ポリソルベートがポリソルベート８０である、請求項１乃至請求項１２のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【請求項１４】
生体適合性担体媒質が、エタノール水溶液、好ましくは５〜１０（体積／体積）％のエタノール、さらに好ましくは６〜８（体積／体積）％のエタノール、最も好ましくは６．５〜７．５（体積／体積）％のエタノール、特に７（体積／体積）％のエタノールである、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の放射性医薬組成物の調製方法であって、
（ｉ）式Ｉの化合物、生体適合性担体媒質、及び０．０５〜５．０重量／体積％のポリソルベートを混和する段階（式Ｉの化合物、生体適合性担体媒質及びポリソルベートは請求項１乃至請求項１４のいずれか１項で定義したものである。）、及び
（ｉｉ）必要に応じて、得られた混合物のｐＨを４．０〜１０．５に調節する段階
を含む方法。
【請求項１６】
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）から得られる組成物を、好ましくは無菌濾過によって滅菌する段階をさらに含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
被検体の器官又は体領域における１か所以上のアミロイド沈着物の存在、部位及び／又は量の測定に使用するための、請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【請求項１８】
被検体の器官又は体領域における１か所以上のアミロイド沈着物の存在、部位及び／又は量の測定方法であって、
（ｉ）請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の放射性医薬組成物の検出可能な量を被検体に投与する段階、
（ｉｉ）式Ｉの化合物を被検体内の任意のアミロイド沈着物に結合させる段階、及び
（ｉｉｉ）インビボイメージングにより、被検体内の１か所以上のアミロイド沈着物の存在、部位及び／又は量を測定する段階
を含む方法。
【請求項１９】
アミロイド沈着物がアミロイド−βの沈着物であり、又被検体の器官又は体領域が脳である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
インビボイメージングがＰＥＴ又はＳＰＥＣＴで実施される、請求項１８乃至請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
アミロイド状態特異性治療に応答する、アミロイド状態の進行又は寛解を監視する手段として、２つ以上のはっきり識別される時点で行われる、請求項１８乃至請求項２０のいずれか記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイド結合化合物を含む放射性医薬組成物及びその調製方法に関する。この放射性医薬組成物は、特に異常アミロイド沈着を伴う疾患状態の診断に用途を見出している。この放射性医薬組成物は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）で使用するインビボ造影剤として役立つことができる。
【背景技術】
【０００２】
医薬組成物に含まれる共通の賦形剤としては、緩衝剤、凍結乾燥助剤、安定化助剤、可溶化助剤及び静菌剤がある。製剤中に１種以上の適宜的成分を包含すると、医薬品の安定性及び有効期間、並びに開業エンドユーザーによる医薬品の合成し易さを改善することができる。医薬組成物の調製において典型的に使用される可溶化助剤には、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポリ（オキシエチレン）、ポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体（プルロニックス（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ））及びレシチンが挙げられる。
【０００３】
Ｐｏｗｅｌｌらの総説は、非経口投与向けを意図した医薬組成物の使用における賦形剤の総合的一覧表を提供している［１９９８  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ５２（５）ｐｐ２３８〜３１１］。その中に、０．０００５〜１２重量／体積％の範囲にある濃度でポリソルベート８０を含む、ほぼ４０種の医薬組成物が掲げられている。ポリソルベートを含有する、知られている放射性医薬組成物は、111Ｉｎ−オキシキノリン溶液である。この放射性医薬組成物は、特に水中溶解を可能にし、水溶液である場合錯体のガラス及びプラスチック表面への付着を防止するため１ミリリットル当り１００μｇ（０．０１重量／体積％に等しい）のポリソルベート８０を含有する（欧州特許第００１７３５５号）。
【０００４】
静脈内投与に適合するために、放射性医薬組成物は、無菌、非発熱性であり、適切な生体適合性担体媒質中に溶解されなければならない。所望の、無菌、非発熱性放射性医薬組成物をもたらすために、無菌的製造条件下で調製することができる。別法として、非無菌条件下で調製し、続いて例えばガンマ線照射、オートクレーブ処理、乾燥加熱、メンブラン濾過（無菌濾過と呼ばれることがある）又は化学処理（例えばエチレンオキシドによる）を使用し末端除菌を行うことができる。無菌濾過は、その中を通って放射性医薬組成物を通過させる調剤キット（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ｋｉｔ）により達成することができる。このような調剤キットは無菌でなければならないものであり、典型的には０．２μｍ気孔フィルターを備え、それと共にシリコーンチューブを備え、それにより放射性医薬組成物がフィルターを通過し、バイアル又は注射器などの適切な無菌受け器に入ることを可能にする。このような調剤キット向けの特定の工業標準は存在せず、したがって実際には、種々の調剤キットにおいて様々なフィルタータイプ及びチューブが使用されている。
【０００５】
放射性医薬品は、典型的には、非放射性前駆体化合物の、適切な放射性標識との反応によって調製され、前駆体化合物のほんの小部分が放射性標識されて放射性医薬品をもたらす。その結果として、調剤キット表面への付着により、得られた放射性医薬組成物が使用に適さなくなる程度まで、比較的大きい割合の放射性医薬品の損失を招く恐れがある。国際公開第２００２／１６３３３号及び同第２００４／０８３１９５号において記述されるように、チオフラビン誘導体化合物を含む放射性医薬組成物は、アミロイド沈着物により特性付けられる疾患を有する患者の診断において有用であることが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００７／０６４７７３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、これらのチオフラビン誘導体化合物を含む、知られている放射性医薬組成物が調剤キットを通過する場合、この放射性医薬品が様々な０．２μｍ気孔フィルター及びシリコーンチューブの範囲に強く付着することを見出している。したがって、調剤キット構成部分へのチオフラビン誘導体化合物の損失を減らすために、解決策が求められた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、放射性医薬品に関し、又特に、賦形剤としてのポリソルベートと共にチオフラビン誘導体化合物を含む放射性医薬組成物に関する。本発明の放射性医薬組成物は、同種類の化合物を含む従来技術の組成物で遭遇される問題を克服している。又本発明により提供されるのは、本発明の放射性医薬組成物の調製方法並びに本放射性医薬組成物の特定の用途である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
一態様において、本発明は、放射性医薬組成物であって、ｐＨ４．０〜１０．５において
（ｉ）以下の式Ｉの化合物と、
（ｉｉ）生体適合性担体媒質と、
（ｉｉｉ）０．０５〜５．０重量／体積％のポリソルベートと
を含む組成物に関する。
【００１０】
【化１】
2010536931.tif 000003
式中、
ＺはＳ、ＮＲ’、Ｏ又はＣ（Ｒ’）2であり、各Ｒ’は独立にＨ又はＣ1〜6アルキルであって、ＺがＣ（Ｒ’）2のときは互変異性体の形態の複素環は次式のインドールであり、
【００１１】
【化２】
2010536931.tif 000004
Ｙは水素、Ｃ1〜6アルキル、ハロ、ＯＲ’若しくはＳＲ’（Ｒ’はＨ又はＣ1〜6アルキルである。）であるか、或いはＹは−ＮＲ1Ｒ2であり、
Ｒ1〜10は各々独立に水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ4〜6シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル、Ｃ2〜6ヒドロキシアルケニル、Ｃ2〜6ヒドロキシアルキニル、チオール、Ｃ1〜6チオアルキル、Ｃ2〜6チオアルケニル、Ｃ2〜6チオアルキニル、Ｃ1〜6チオアルコキシ、ハロ、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ2〜6ハロアルケニル、Ｃ2〜6ハロアルキニル、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1〜6アミノアルキル、Ｃ2〜6アミノアルケニル、Ｃ2〜6アミノアルキニル、Ｃ1〜6アミノアルコキシ、シアノ、Ｃ1〜6シアノアルキル、Ｃ2〜6シアノアルケニル、Ｃ2〜6シアノアルキニル及びＣ1〜6シアノアルコキシ、ニトロ、Ｃ1〜6ニトロアルキル、Ｃ2〜6ニトロアルケニル、Ｃ2〜6ニトロアルキニル及びＣ1〜6ニトロアルコキシからなる群から選択され、
式Ｉの化合物の１以上の原子はインビボイメージングに適した放射性同位体である。
【００１２】
特記しない限り、「アルキル」という用語は、単独又は組合せで、好ましくは炭素原子数１〜１０、さらに好ましくは１〜５、最も好ましくは１〜３の直鎖若しくは枝分れ鎖アルキル基を意味する。このような基の具体例としては、特に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチルが挙げられる。
【００１３】
「アルケニル」という用語は、二重結合１つを含む直鎖若しくは枝分れ脂肪族炭化水素基をいう。例は、ビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルなどの基である。
【００１４】
「アルキニル」という用語は、三重結合１つを含む直鎖若しくは枝分れ脂肪族炭化水素基をいう。例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルなどの基が挙げられる。
【００１５】
特記しない限り、「アルコキシ」という用語は、単独又は組合せで、アルキルエーテル基を意味し、この中で用語アルキルは上記で定義した通りである。適切なアルキルエーテル基の具体例としては、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００１６】
特記しない限り、「シクロアルキル」という用語は、単独又は組合せで、飽和若しくは部分飽和単環状、二環状若しくは三環状アルキル基を意味し、この場合、各環部分は、好ましくは環炭素原子数３〜８個、さらに好ましくは環炭素原子数３〜７個、最も好ましくは環炭素原子数４〜６個を含有し、又適宜に、本明細書でアリールの定義に関して定義される通りに適宜置換されるベンゾ縮合環系とすることができる。このようなシクロアルキル基の具体例としては、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルが挙げられる。
【００１７】
「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨ基をいう。本明細書で用いる「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシアルケニル」及び「ヒドロキシアルキニル」という用語は、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシを通じて親分子部分に付加される１個以上のヒドロキシ基をいう。
【００１８】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択される置換基を意味する。本明細書で用いる「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、「ハロアルコキシ」という用語は、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシを通じて親分子部分に付加される１個以上のハロ基をいう。好ましいハロ置換基はフルオロ及びヨードである。
【００１９】
「チオール」という用語は、−ＳＨ基を意味する。本明細書で用いる「チオアルキル」、「チオアルケニル」、「チオアルキニル」、「チオアルコキシ」という用語は、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシを通じて親分子部分に付加される１個以上のチオール基をいう。
【００２０】
本明細書で用いる「シアノ」という用語は、−ＣＮ基をいう。本明細書で用いる「シアノアルキル」、「シアノアルケニル」、「シアノアルキニル」、「シアノアルコキシ」という用語は、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシを通じて親分子部分に付加される１個以上のシアノ基をいう。シアノアルキルの代表的例としては、シアノメチル、２−シアノエチル、及び３−シアノプロピルが挙げられる。
【００２１】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ2基を意味する。本明細書で用いる「ニトロアルキル」、「ニトロアルケニル」、「ニトロアルキニル」、「ニトロアルコキシ」という用語は、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシを通じて親分子部分に付加される１個以上のニトロ基をいう。
【００２２】
本明細書で用いる「式Ｉの化合物」という用語は、遊離化合物又は別法として、その医薬として許容できる塩、プロドラッグ（エステルなど）若しくは溶媒和物を意味する。適切な塩、プロドラッグ又は溶媒和物は、国際公開第２００４／０８３１９５号及び同第０２／１６３３３号に記載されている通りである。
【００２３】
式Ｉについて、
ＺがＳ、ＮＲ’又はＯであり、
Ｙが−ＮＲ1Ｒ2であり、
Ｒ1〜10が各々独立に水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル、ハロ、Ｃ1〜6ハロアルキル、及びＣ1〜6ハロアルコキシからなる群から選択されることが好ましい。
【００２４】
式Ｉについて、
ＺがＳであり、
Ｙが−ＮＲ1Ｒ2であり、
Ｒ1〜10が各々独立に水素、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜3アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ1〜3ヒドロキシアルキル、ハロ、Ｃ1〜3ハロアルキル、及びＣ1〜3ハロアルコキシからなる群から選択されることが最も好ましい。
【００２５】
特に好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物である。
【００２６】
【化３】
2010536931.tif 000005
式中、
Ｒ11及びＲ12は独立に水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜6アミノアルキル、ハロ又はＣ1〜6ハロアルキルから選択され、
Ｒ13は水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロ、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ハロアルケニル、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＨ2ＯＲ’（Ｒ’は、式Ｉについて定義した通りである。）であり、
Ｙaは水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ若しくはハロであり又は式Ｉについて上記で定義した−ＮＲ1Ｒ2である。
【００２７】
式Ｉａの化合物について、
Ｒ11及びＲ12が独立に水素、Ｃ1〜6アルキル又はハロから選択され、
Ｒ13がヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシ又はハロであり、
Ｙaがハロ又は式Ｉについて上記で定義した−ＮＲ1Ｒ2であることが好ましい。
【００２８】
式Ｉａの化合物について、
Ｒ11及びＲ12が独立に水素又はハロから選択され、
Ｒ13がヒドロキシ又はＣ1〜6アルコキシであり、
Ｙaが−ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1は水素であり、又Ｒ2は水素、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6ハロアルキルである。）であることが最も好ましい。
【００２９】
「インビボイメージングに適した放射性同位体」は、インビボ投与に続いて、非侵襲的方法で外部的に検出することができる放射性同位体である。このような放射性同位体の例には、ガンマ線を放射する放射性ハロゲン及び陽電子を放射する放射性非金属、特に単光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）又は陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を使用してイメージングするのに適したものが挙げられる。この放射性同位体は、11Ｃ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ及び18Ｆから、最も適切には11Ｃ、123Ｉ、及び18Ｆから選択されるのが適切である。
【００３０】
特に好ましい実施形態において、本発明の放射性医薬組成物は、Ｒ11〜Ｒ13又はＹaのうちの１つが、放射性炭素若しくは放射性ハロゲンであり又は放射性炭素若しくは放射性ハロゲンを含む、式Ｉａの化合物である。放射性炭素が11Ｃであり、又放射性ハロゲンが、好ましくは123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、17Ｆ及び18Ｆから選択されるのが好ましい。放射性ハロゲンが、123Ｉ又は18Ｆであるのが最も好ましい。式Ｉａが放射性炭素を含む場合、それがＹa内の原子であることが好ましく、Ｙaが−ＮＲ1Ｒ2であることが最も好ましい。式Ｉａが放射性ハロゲンを含む場合、それが、Ｒ11若しくはＹaの放射性ハロゲンであり又はＹaが−ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1は水素であり、又Ｒ2はＣ1〜6ハロアルキル若しくはＣ2〜6ハロアルケニルである。）である場合、Ｙa内の原子であることが好ましい。
【００３１】
特に好ましい式Ｉａの化合物の非限定的な例は、以下のものである。
【００３２】
【化４】
2010536931.tif 000006
「生体適合性担体媒質」は、放射性医薬品を懸濁若しくは溶解している流体、特に液体であり、生理学的に許容される、すなわち毒性若しくは過度の不快感がなく哺乳動物の身体に投与することができる放射性医薬組成物をもたらす。典型的な、生体適合性担体媒質は、例えば発熱物質を含まない注射用水、等張性生理食塩水及びエタノール水溶液である。本発明の放射性医薬組成物のためにエタノール水溶液が好ましく、本発明の組成物のために５〜１０体積／体積％のエタノールが特に適している。この生体適合性担体媒質は、エタノール６〜８体積／体積％、最も好ましくはエタノール６．５〜７．５体積／体積％を含むエタノール水溶液であることが好ましく、７体積／体積％が特に好ましい。
【００３３】
本放射性医薬組成物は、ｐＨ調節剤、医薬として許容できる安定剤若しくは酸化防止剤（アスコルビン酸、ゲンチジン酸又はパラ−アミノ安息香酸など）、抗菌防腐剤又はフィラーなどの付加成分をさらに適宜含むことができる。
【００３４】
「ｐＨ調節剤」という用語は、哺乳動物投与のために放射性医薬組成物のｐＨを許容できる限界（およそｐＨ４．０〜１０．５）内に確実に保持するのに役立つ化合物又は化合物の混合物を意味する。適切なこのようなｐＨ調節剤には、トリシン、リン酸若しくはＴＲＩＳ［すなわちトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］などの医薬として許容できる緩衝剤、及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はこれらの混合物などの医薬として許容できる塩基が挙げられる。ｐＨは、６．０〜８．５、適切には６．０〜８．０の範囲内に、又最も好ましくは５．８〜７．２の範囲内に保持することが好ましく、７．０〜７．２の範囲内のｐＨが特に好ましい。本発明の放射性医薬組成物のために好ましい緩衝剤は、好ましくは０．００５〜０．１Ｍ、最も好ましくは０．０１Ｍ〜０．１Ｍ、特に好ましくは０．０１〜０．０５Ｍ、又最も特に好ましくは０．０１〜０．０２Ｍのリン酸緩衝液である。
【００３５】
「抗菌防腐剤」という用語とは、細菌、酵母又はカビなどの有害な可能性のある微生物の成長を抑制する薬剤を意味する。抗菌防腐剤は、用量に応じていくらかの殺菌性状をも呈することができる。本発明の１種以上の抗菌防腐剤の主な役割は、放射性医薬組成物中のこのような任意の微生物の成長を抑制することである。適切な１種以上の抗菌防腐剤には、パラベン、すなわちメチル、エチル、プロピル若しくはブチルパラベン又はこれらの混合物、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオメルサルが挙げられる。好ましい１種以上の抗菌防腐剤はパラベンである。
【００３６】
「フィラー」という用語とは、製品製造の間材料取扱いを容易にし得る、医薬として許容できる充填剤を意味する。適切なフィラーには、塩化ナトリウムなどの無機塩、及びスクロース、マルトース、マンニトール若しくはトレハロースなどの水溶性糖又は糖アルコールが挙げられる。
【００３７】
放射性医薬組成物についての原則として、目標は、医薬として有効な、並びに生理学的に許容される組成物を生成させる、可能な限り最低量の賦形剤を有することである。
【００３８】
本発明の放射性医薬組成物は、使用のため、完全な無菌性を維持しながら、皮下針による単回若しくは多回穿刺に適しているシール（例えば圧着された隔壁シール密閉部）を備えた容器で適切に供給される。このような容器は、単回若しくは多回の患者投与量を収容できる。典型的な投与量容器は、単回若しくは多回の患者投与量を収めた小口ビン（体積５〜５０ｃｍ3、例えば１０〜３０ｃｍ3が適している）を備え、それにより、臨床状況に適合した実行可能な製剤の有効期間内に種々の時間間隔で、患者投与量（複数可）を、こうして臨床等級注射器中に吸引することができる。薬液充填済み注射器は、単回患者投与量を収めるように設計され、したがって臨床使用に適した使い捨て若しくは他の注射器とするのが好ましい。薬液充填済み注射器は、操作者を放射線照射量から保護するため放射性医薬品用シリンジシールドを備えることができる。適切なこのような放射性医薬品用シリンジシールドは、当技術分野で知られ、鉛又はタングステンのいずれかを含むことが好ましい。典型的には、本発明の放射性医薬組成物は、５０〜１００ＭＢｑ／ｍｌ、適切には７０〜８５ＭＢｑ／ｍｌ、より適切には８０ＭＢｑ／ｍｌの放射能濃度を有する。単回患者投与量は、典型的には、投与の時点で５０〜４００ＭＢｑ、より典型的には８０〜３７０ＭＢｑを含み、１〜１０ｍｌ、好ましくは約５ｍｌの体積を有するであろう。
【００３９】
「ポリソルベート」はポリオキシエチレンソルビタンエステルである。ポリソルベートの総合的記述は、“Ｎｏｎｉｏｎｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ”，Ｍ．Ｊ．Ｓｃｈｉｃｋ，Ｅｄ．（Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６７）ｐｐ２４７〜２９９中に見出すことができる。ポリソルベートの例には、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０及びポリソルベート８０が挙げられ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から商標名Ｔｗｅｅｎ（登録商標）のもとに、それぞれＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０及びＴｗｅｅｎ８０として市販されている。「ポリソルベート」に続く番号は、分子のポリオキシエチレンソルビタン部分に結合した脂肪酸のタイプに関連している。モノラウリン酸エステルは２０により示され、モノパルミチン酸エステルは４０により示され、モノステアリン酸エステルは６０により、又モノオレイン酸エステルは８０により示される。ポリソルベートの濃度は、フィルタータイプの範囲への式Ｉの化合物の付着を実質的に無くすのに十分な適切なものとする。調剤の間フィルターへの式Ｉの化合物の損失は、０〜１０％、最も好ましくは０〜５．０％、特に好ましくは０〜１．０％の範囲にあり、又最も特に好ましくは０％であることが好ましい。好ましい実施形態において、放射性医薬品製剤のポリソルベートは、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０から選択され、ポリソルベート８０が特に好ましい。この放射性医薬品製剤中に存在するポリソルベートの濃度は、０．２５〜２．５重量／体積％の範囲に、最も好ましくは０．５〜１．０重量／体積％の間にあり、又特に好ましくは０．５重量／体積％であることが好ましい。
【００４０】
式Ｉの化合物は、市販の出発材料から又は国際公開第２００２／１６３３３号、同第２００４／０８３１９５号及び同第２００７／０２０４００号に記載されている出発材料を使用して、或いは有機化学の標準的方法によって調製できる。
【００４１】
放射性炭素又は放射性ハロゲンなどの放射性標識を含む式Ｉの化合物は、放射性炭素又は放射性ハロゲンの適切な供給源との、前駆体化合物の反応によって便利に調製できる。
【００４２】
「前駆体化合物」は、好都合な化学形態の放射性標識との化学反応が特定の部位で起こり、最小の段階数（理想的には単一段階）で行うことができ、又著しい精製の必要がなくて（理想的にはさらなる精製なしで）、所望の式Ｉの放射性標識化合物をもたらすように設計された、式Ｉの放射性標識化合物の誘導体を含む。このような前駆体化合物は合成のものであり、良好な化学的純度で便利に得ることができる。この前駆体化合物は、この前駆体化合物のいくつかの官能基のための保護基を適宜含むことができる。
【００４３】
「保護基」とは、望ましくない化学反応を阻害若しくは抑制するが、十分に反応性であって、分子の残部が改変されない十分に穏やかな条件下で、問題の官能基から切断できるように設計されている基を意味する。脱保護した後、所望の式Ｉの放射性標識化合物が得られる。保護基は、当業者に周知であり、アミン基については、Ｂｏｃ（この場合Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。）、Ｆｍｏｃ（この場合Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニルである。）、トリフルオロアセチル、アリルオキシカルボニル、Ｄｄｅ［すなわち１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）エチル］又はＮｐｙｓ［すなわち３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル］から、又カルボキシル基については、メチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル又はベンジルエステルから適切に選択される。ヒドロキシル基について、適切な保護基は、メチル、エチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル、アルコキシメチル若しくはアルコキシエチル、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、トリチル（Ｔｒｔ）又は、テトラブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシリルである。チオール基について、適切な保護基は、トリチル及び４−メトキシベンジルである。さらなる保護基の使用は、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｔｈｅｏｒｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）中に記述されている。
【００４４】
放射性ハロゲン又は放射性炭素で標識した式Ｉの化合物が、本発明の放射性医薬組成物において好ましい。適切な前駆体化合物により、式Ｉの、放射性ヨウ素化、放射性フッ素化及び放射性カルボニル化化合物を得る方法を、ここに記述している。
【００４５】
放射性ヨウ素化
放射性ヨウ素で式Ｉの化合物に標識する場合、適切な前駆体化合物は、求電子ヨウ素化若しくは求核ヨウ素化のいずれかを受ける又は標識アルデヒド若しくはケトンとの縮合を受ける誘導体を含むものである。第一の範疇の例は、
（ａ）トリアルキルスタンナン（例えばトリメチルスタンニル又はトリブチルスタンニル）又はトリアルキルシラン（例えばトリメチルシリル）又は有機ホウ素化合物（例えばホウ素酸エステル又は有機トリフルオロホウ酸塩）などの有機金属誘導体、
（ｂ）ハロゲン交換のための非放射性臭化アルキル又は求核ヨウ素化のためのアルキルトシレート、メシレート若しくはトリフレート、
（ｃ）求電子ヨウ素化に向かって活性化された芳香環（例えばフェノール、フェニルアミン）及び求核ヨウ素化に向かって活性化された芳香環（例えばアリールヨードニウム塩アリールジアゾニウム、アリールトリアルキルアンモニウム塩又はニトロアリール誘導体）
である。
【００４６】
放射性ヨウ素化のための前駆体化合物は、ヨウ素化アリール若しくは臭化アリールなどの非放射性ハロゲン原子（放射性ヨウ素交換を可能にするため）、活性化芳香環（例えばフェノール若しくはフェニルアミン）、有機金属置換基（例えば、トリアルキルスズ、トリアルキルシリル又は有機ホウ素化合物）又はトリアゼンなどの有機置換基若しくはヨードニウム塩などの求核置換のための良好な脱離基を含むことが好ましい。放射性ヨウ素化のため、前駆体化合物は、活性化アリール環又は有機金属置換基を含むことが好ましく、有機金属置換基はトリアルキルスズであることが最も好ましい。
【００４７】
有機分子中に放射性ヨウ素を導入する前駆体化合物及び方法は、Ｂｏｌｔｏｎ［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４５，４８５〜５２８（２００２）］に記載されている。適切なホウ酸エステル有機ホウ素化合物及びそれらの調製は、Ｋａｂａｌａｋａら［Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２９，８４１〜８４３（２００２）及び３０，３６９〜３７３（２００３）］に記載されている。適切な有機トリフルオロホウ酸塩及びそれらの調製は、Ｋａｂａｌａｋａら［Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，３１，９３５〜９３８（２００４）］に記載されている。
【００４８】
放射性ヨウ素が結合することができるアリール基の例を以下に挙げる。
【００４９】
【化５】
2010536931.tif 000007
（この場合アルキルは、メチル又はブチルが好ましい。）。これらの基は、芳香環での容易な放射性ヨウ素置換を可能にするいくつかの置換基を含有する。放射性ヨウ素を含有する代替的な置換基は、放射性ハロゲン交換による直接ヨウ素化によって合成することができ、例えば以下の通りである。
【００５０】
【化６】
2010536931.tif 000008
飽和脂肪族系に結合したヨウ素原子は、インビボで代謝し易くしたがって放射性ヨウ素が失われ易いことが知られているので、放射性ヨウ素原子は、ベンゼン環などの芳香環又はビニル基に直接共有結合により結合することが好ましい。
【００５１】
放射性ヨウ素の供給源は、ヨウ化物イオン又はヨードニウムイオン（Ｉ+）から選択される。化学形態が、放射性合成中に酸化剤により求電子化学種に典型的に変換されるヨウ化物イオンであることが最も好ましい。
【００５２】
式Ｉの化合物の放射性ヨウ素化についてのいくつかの方法に関するさらなる詳細は、国際公開第２００２／１６３３３号及び同第２００４／０８３１９５号に記載されている。
【００５３】
放射性フッ素化
フッ素の放射性同位体で式Ｉの化合物を標識する場合、フッ化アルキルがインビボ代謝に抵抗性があるため、放射性フッ素原子は、フルオロアルキル若しくはフルオロアルコキシ基の一部を形成させることができる。フルオロアルキル化は、フルオロアルキル基との、フェノール、チオール及びアミドなどの反応性基を含有する前駆体化合物の反応によって行うことができる。
【００５４】
別法として、放射性フッ素原子は、ベンゼン環などの芳香環への直接共有結合により結合できる。このようなアリール系について、アリールジアゾニウム塩、アリールニトロ化合物又はアリール第四級アンモニウム塩からの、18Ｆ−フッ化物求核性置換が、アリール−18Ｆ誘導体への適切な経路である。
【００５５】
放射性フッ素化は、臭化アルキル、アルキルメシレート又はアルキルトシレートなどの良好な脱離基を有する前駆体化合物中の適切な化学基との、18Ｆ−フッ化物の反応を使用した直接標識化により行うことができる。
【００５６】
18Ｆの半減期が僅か１０９．８分なので、中間体18Ｆ部分が、高い比放射能を有し、したがって可能な限り急速な反応過程を用いて生成されることが重要である。
【００５７】
式Ｉの化合物の放射性フッ素化についてのいくつかの方法に関するさらなる詳細は、国際公開第２００２／１６３３３号、同第２００４／０８３１９５号及び同第２００７／０２０４００号に記載されている。
【００５８】
18Ｆ−標識誘導体への合成経路のさらなる詳細は、Ｂｏｌｔｏｎ，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４５，４８５〜５２８（２００２）に記載されている。
【００５９】
放射性カルボニル化
式Ｉの化合物を、11Ｃにより標識する場合、標識化への１つの取組みは、式Ｉのメチル化化合物の脱メチル化バージョンである前駆体化合物を、［11Ｃ］ヨウ化メチルと反応させることである。所望の式Ｉの標識化合物の特定の炭化水素鎖のグリニャール試薬を、［11Ｃ］ＣＯ2と反応させることにより、11Ｃを組み込むことも可能である。11Ｃは、芳香環のメチル基として導入することもでき、その場合には、前駆体化合物はトリアルキルスズ基又はＢ（ＯＨ）2基を含むであろう。
【００６０】
11Ｃの半減期が僅か２０．４分なので、中間体11Ｃ部分が、高い比放射能を有し、したがって可能な限り急速な反応過程を用いて生成されることが重要である。
【００６１】
式Ｉの化合物の放射性カルボニル化についてのいくつかの方法に関するさらなる詳細は、国際公開第２００２／１６３３３号及び同第２００４／０８３１９５号に記載されている。
【００６２】
このような11Ｃ−標識化技術の完全な総説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｄ．Ｍ．Ｊ．Ｗｅｌｃｈ  ａｎｄ  Ｃ．Ｓ．Ｒｅｄｖａｎｌｙ（２００３，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）における、Ａｎｔｏｎｉらの“Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  11Ｃ−Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”中に見出すことができる。
【００６３】
式Ｉの化合物に放射性標識する場合、例えば放射性薬学で使用するキットの一部として前駆体化合物を提供できることが便利である。このようなキットには、適切に適応させた自動合成装置に差し込むことができるカートリッジを収めることができる。このカートリッジには、前駆体のほかに、任意の望ましくない放射性イオンを除去するカラムと、反応混合物を蒸発させ、要求通りに生成物を製剤するように接続された適正な容器とを収めることができる。合成に必要とされる試薬及び溶媒並びに他の消耗品も、放射線濃度、体積、送達時間などについての顧客の要求条件に一致するような形で合成装置を操作させるソフトウエアを納めたコンパクトディスクと一緒に収めることができる。キットの全ての構成部分を使い捨てとして、使用間に汚染される可能性を最小にすること、及び無菌とし且つ品質保証できることが便利である。
【００６４】
合成に続いて、式Ｉの化合物は精製を要する可能性があり、それは標準的方法を使用して、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イオン交換クロマトグラフィーを使用して、且つ／又は溶媒交換カートリッジを通過させて、行うことができる。
【００６５】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、放射性医薬品の調製に通常使用され、式Ｉの化合物の合成に続く粗反応混合物中に存在する任意の化学的不純物を除去するため使用することができる。任意の特定の化合物について、ＨＰＬＣ方法を最適化する必要がある。中性、酸性若しくは塩基性ｐＨにおいて様々な有機溶媒、例えばメタノール、アセトニトリル、エタノール、２−プロパノールの１つと一緒に順相若しくは逆相カラムを使用することができる。中性ｐＨ条件で逆相カラムを使用して、式Ｉの化合物の最も有利な分離を達成することが好ましい。
【００６６】
溶媒交換カートリッジを使用した精製は、カラムへの式Ｉの化合物の充填に続く、式Ｉの化合物に適した溶媒によるカラムについての溶離を伴い、エタノール及びエタノール水溶液が好ましい溶媒である。適切な溶媒交換カートリッジには、Ｃ８、Ｃ１８又はＣ３０などのＳＥＰ−Ｐａｋ（商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ社）が挙げられる。
【００６７】
さらなる態様において、本発明は、本発明の放射性医薬組成物の調製方法であって、
（ｉ）式Ｉの化合物、生体適合性担体媒質、及び０．０５〜５．０重量／体積％のポリソルベートを混和する段階、及び
（ｉｉ）必要に応じて、得られた混合物のｐＨを４．０〜１０．５に調節する段階
を含む方法に関する。
【００６８】
段階（ｉｉ）に従って、本組成物を滅菌することができる。滅菌は、当技術分野の標準的方法、例えばガンマ線照射、オートクレーブ処理、乾燥加熱、メンブラン濾過（無菌濾過と呼ばれることがある）又は化学処理（例えばエチレンオキシドによる）によって実施できる。無菌濾過は、その中を通って放射性医薬組成物を通過させる調剤キットによって達成することができる。このような調剤キットは無菌でなければならないものであり、典型的には０．２μｍ気孔フィルターを備え、それと共にシリコーンチューブを備え、それにより放射性医薬組成物がフィルターを通過し、且つバイアル又は注射器などの適切な無菌受け器に入ることを可能にする。
【００６９】
したがって、上述の、本発明の放射性医薬組成物の調製方法であって、
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）から得られる組成物を、好ましくは無菌濾過によって滅菌する段階
をさらに含む方法をさらに提供する。
【００７０】
段階（ｉ）は、上述の溶媒交換カートリッジに、式Ｉの化合物を充填し、次いで、生体適合性担体媒質中に含まれる溶媒若しくは溶媒の混合物（例えば水及びエタノール）で溶離することによって、便利に行うことができる。溶離液は、ポリソルベート並びに、フィラー（例えば塩化ナトリウム）及びｐＨ調節剤（例えば、リン酸緩衝液などの医薬として許容できる緩衝剤）などの任意の他の賦形剤を充填済みのバイアルなどの収集容器内に集めることができる。好ましい一実施形態において、この収集容器は上述のように充填済みとし、次いで−３０℃〜−１０℃、適切には−２５℃〜−１５℃、より適切には−２０℃の低温で貯蔵し、次いで使用直前に室温とする。ポリソルベートをこの方法で貯蔵することにより、その有効期間を延ばし、且つより高い放射線濃度（ＲＡＣ）を有する放射性医薬組成物の製造が可能になることが、見出されている。  段階（ｉ）において、式Ｉの化合物、生体適合性担体媒質、及びポリソルベート、並びにそのための好ましい実施形態は、それぞれ上記で定義した通りである。上述のように、好ましい生体適合性担体媒質は、エタノール水溶液である。
【００７１】
本調製方法の段階（ｉｉ）は、段階（ｉ）の間若しくはその後に行うことができる。例えば、上述のように、ｐＨ調節剤は、段階（ｉ）の間に充填済み収集容器内に入れることができ、或いは段階（ｉ）を実行する間若しくは実行した後に、収集容器に添加できる。
【００７２】
本調製方法の好ましい実施形態において、上述のように、１つ以上の段階が自動化される。
【００７３】
実施例１〜４は、無菌濾過の間、調剤キットの構成部分の範囲に化合物Ｉが付着することを低減する、本発明の組成物及び方法の利点を実証する。
【００７４】
なおさらなる態様において、本発明は、被検体の器官又は体領域における１か所以上のアミロイド沈着物の存在、部位及び／又は量の測定に使用するための本発明の放射性医薬組成物に関する。このアミロイド沈着物はアミロイドβの沈着物であり、又この被検体の器官又は体領域は脳であることが好ましい。本発明の放射性医薬組成物は、アミロイド状態を有することが疑われた被検体における１か所以上のアミロイド沈着物をインビボイメージングするためのものである。「アミロイド状態」とは、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、ダウン症候群、アミロイド症、真性ＩＩ型糖尿病、及びアポリポタンパクＥ４対立遺伝子のためのホモ接合体などのアミロイド沈着によって特徴付けられる障害若しくは状態である。本発明の方法は、ＡＤをインビボイメージングするためのものであることが好ましい。「インビボイメージング」は、被検体への本発明の放射性医薬組成物の投与に続いて、式Ｉの化合物の検出を可能にする任意の方法をいう。好ましいインビボイメージングの方法は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）及び単光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）であり、ＰＥＴが特に好ましい。「被検体」は哺乳動物、好ましくはヒトである。代替的実施形態において、本発明の方法は、典型的にはアミロイド状態特異性治療に応答する、アミロイド状態の進行又は寛解を監視する手段として、２つ以上のはっきり識別される時点で行うことができる。
【００７５】
したがって、被検体の器官又は体領域における１か所以上のアミロイド沈着物の存在、部位及び／又は量の測定方法であって、
（ｉ）本発明の放射性医薬組成物の検出可能な量を被検体に投与し、
（ｉｉ）式Ｉの化合物を被検体内の任意のアミロイド沈着物に結合させ、
（ｉｉｉ）インビボイメージングにより、被検体内の１か所以上のアミロイド沈着物の存在、部位及び／又は量を測定する
段階を含む方法を提供する。
【００７６】
上記の段階（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、放射性医薬組成物を予め投与した被検体における１か所以上のアミロイド沈着物の存在、部位及び／又は量を測定するための、本発明の放射性医薬組成物の独立（スタンドアローン）な使用であると理解することもできる。
【００７７】
「検出可能な量」は、投与された放射性医薬組成物の量が、被検体内のアミロイドに式Ｉの化合物が結合したことの検出を可能にするのに十分であることを意味する。注入される放射能は、典型的には５０〜４００ＭＢｑ、より典型的には８０〜３７０ＭＢｑであり、又１〜１０ｍｌ、好ましくは約５ｍｌの体積を有するであろう。
【００７８】
本発明のこの態様は又、被検体の器官又は体領域における１か所以上のアミロイド沈着物の存在、部位及び／又は量を測定するのに使用するための、本発明の放射性医薬組成物の製造における式Ｉの化合物の使用をも包含する。
【００７９】
実施例の簡単な説明
実施例１は、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール又はポリソルベート２０を有する［19Ｆ］化合物１の製剤を比較するために行った実験を記述する。
【００８０】
実施例２は、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０を有する［19Ｆ］化合物１の製剤を比較するために行った実験を記述する。
【００８１】
実施例３は、２種の異なったフィルタータイプへの、ポリソルベート８０を有する［19Ｆ］化合物１の製剤の付着を比較するために行った実験を記述する。
【００８２】
実施例４は、３種の異なったシリコーンチューブタイプへの、ポリソルベート８０を有する［19Ｆ］化合物１の製剤の付着を比較するために行った実験を記述する。
【００８３】
実施例５は、［18Ｆ］化合物１の自動合成、及び本発明の組成物としたその製剤について記述する。
【実施例】
【００８４】
実施例１
ＰＥＧ４００、及びプロピレングリコールを有する化合物１製剤の除菌調剤
ｐＨ７．４の０．０１Ｍナトリウムリン酸緩衝液中の７体積／体積％のエタノール、７５μｇの化合物１、及び（ｉ）１２体積／体積％のプロピレングリコール（ＰＧ）又は（ｉｉ）１０体積／体積％のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）のいずれかを含有する溶液を調製した。下記の実験において、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、調剤キットの種々の構成部分への化合物１の損失百分率を評価した。
【００８５】
【表１】
2010536931.tif 000009
両賦形剤について、注射器及び硬質管内で失われた量は少なかった。主な損失は、フィルター内で見られ、又プロピレングリコールについてはシリコーン管内でも見られた。これらの結果は、１２％のＰＧ又は１０％のＰＥＧ４００の存在する状態でも、調剤キット表面への、最も顕著にはフィルターへの化合物１の著しい損失が観察されたことを示している。
【００８６】
実施例２
ポリソルベート２０及びポリソルベート８０を有する化合物１組成物の無菌濾過の比較
ｐＨ７．４の０．０１Ｍナトリウムリン酸緩衝液中の７体積／体積％のエタノール、７５μｇの化合物１、及び選択された体積／体積％量のポリソルベート２０及びポリソルベート８０を含有する溶液を調製した。下記のように、４種の濾過実験を行った。
【００８７】
【表２】
2010536931.tif 000010
各溶液を、その体積がおよそ９．５ｍｌであることが判明している１０ｍｌ注射器中に吸引した。注射器内における体積を、９ｍｌに減らし整えた。その残りを、濾過前の分析用試料として使用した（未処理標準）。
【００８８】
直径２５ｍｍ、“Ｓｕｐｏｒ（登録商標）親水性ポリエーテルスルホン及び疎水性バンドＲｅｐｅｌメンブラン”（気孔０．２０μｍ及び２．８０ｃｍ”）を有するＰａｌｌ社Ｓ−２００  ＤＬＬ２５  Ｒｅｐｅｌ（商標）Ｓｔｒｉｐｅフィルター（Ｐａｌｌフィルター）を通して濾過を行った。１回分当り１ｍｌの溶液を、フィルターに圧搾通過させた。最初の１ｍｌ部分について、およそ０．４ｍｌしか通過して出なかった（デッド体積およそ０．６ｍｌ）。残りの部分は、およそ１．９ｍｌである最後の部分を除いて、１ｍｌであったが、空気も圧搾通過させて溶液の全体積を集めた。部分の体積は、自動ピペットを使用して測定した。
【００８９】
Ｔｗｅｅｎ溶液は幾分発泡し、そのため溶液は注意深くフィルターを圧搾通過させなければならなかった（９ｍｌを濾過する平均時間はおよそ１分及び２０秒であった。）。
【００９０】
濾過後の回収率は、次の通りであった。
【００９１】
【表３】
2010536931.tif 000011
濾過後の全体回収率は、０．１％のポリソルベート２０及び８０について９２％であり、５．０％のポリソルベート２０及び８０について１００％であった。これらの結果は、低濃度であっても、化合物Ｉの製剤中にポリソルベート２０又はポリソルベート８０のいずれかが存在すると、その結果フィルターへの化合物Ｉの損失が著しく低減されたことを実証している。
【００９２】
実施例３
種々のフィルタータイプでの化合物１組成物の無菌濾過の比較
ｐＨ７．４の１０ｍＭナトリウムリン酸緩衝液中の７体積／体積％のエタノール、７５μｇの化合物１、及び選択された体積／体積％量のポリソルベート８０を含有する溶液を調製した。下記のように、Ｐａｌｌフィルター並びに、Ｄｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）メンブランを有するＭｉｌｌｉｐｏｒｅ社Ｍｉｌｌｅｘ（登録商標）ＧＶ３３ｍｍフィルターユニット０．２２μｍ（Ｍｉｌｌｅｘフィルター）を使用し、又種々の体積／体積％量のポリソルベート８０を使用して、１０種の濾過実験を行った。
【００９３】
【表４】
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各溶液を、その体積がおよそ９．５ｍｌであることが判明している１０ｍｌ注射器中に吸引した。注射器内における体積を、９ｍｌに減らし整えた。その残りを、濾過前の分析用試料として使用した（未処理標準）。
【００９４】
各溶液は、上記に示したフィルターを、一気に圧搾通過させ、およそ１６秒を要した。化合物１の領域に基づいて計算した濾過後の回収率％は、下記の通りであった。
【００９５】
【表５】
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これらの結果は、０．３体積／体積％以上の濃度のポリソルベート８０が存在すると、以前に顕著な損失が観察されたフィルターについてさえも、化合物１の損失を低減させるのに十分であることを明確に実証している。
【００９６】
実施例４
種々のシリコーンチューブへの化合物１吸着の比較
ｐＨ７．４の１０ｍＭナトリウムリン酸緩衝液中の７体積／体積％のエタノール、７５μｇの化合物１、及び選択された体積／体積％量のポリソルベート８０を含有する溶液を調製した。下記のように、種々のシリコーンチューブタイプを試験した。
【００９７】
【表６】
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各実験において、チューブ上への化合物１の損失百分率を計算した。チューブを通る通過前及び通過後にフッ素を試験し、結果は、下記の通りであった。
【００９８】
【表７】
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これらの結果は、製剤中に１．０体積／体積％以上のポリソルベートを包含すると、各チューブタイプへの化合物１の著しい損失が低減され又は無くなりさえすることを実証している。
【００９９】
実施例５
２−［３−［18Ｆ］フルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール（化合物１）の自動合成
ＦＡＳＴｌａｂ（商標）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）自動合成装置ユニットのための単回使用流体経路に、下記の試薬を充填し、このＦＡＳＴｌａｂプラットフォーム上に取り付けた。
【０１００】
Ｉ．８０：２０アセトニトリル：水中の１５０ｍＭ重炭酸テトラブチルアンモニウム（０．８ｍｌ）、
ＩＩ．最終中間体溶液：ジメチルスルホキシド中の７５ｍＭ２−［３−ニトロ−４（メチルホルミルアミノ）フェニル］−６−エトキシメトキシ−ベンゾチアゾール（１．３７ｍｌ）、
ＩＩＩ．４Ｍ塩酸（４ｍｌ）、
ＩＶ．エタノール（２×４ｍｌ）、
Ｖ．水（１００ｍｌ）。
【０１０１】
さらに、下記の賦形剤を入れた生成物収集バイアルを、ＦＡＳＴｌａｂプラットフォームに隣接した位置に置いた。
０．６７（重量／体積）％のポリソルベート８０、１．２１（重量／体積）％の塩化ナトリウム、１８．８２ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７）（合計体積３７．２ｍｌ）。
【０１０２】
［18Ｏ］−濃縮水中の［18Ｆ］フッ化物の溶液を合成装置の出発位置中に充填すると、操作者は、下記の事象のシーケンスを行わせるプログラムを開始した。
【０１０３】
フッ化物溶液が、ＱＭＡ（第四級メチルアンモニウム）カートリッジを通過して、フッ化物を捕捉し、又濃縮水を廃液に送った。次いで、フッ化物を回収するためにＱＭＡカートリッジで、３５０μｌの１５０ｍＭ重炭酸テトラブチルアンモニウムにより溶離し、得られた溶液を反応器容器に送った。
【０１０４】
反応器容器を１２０℃に加熱し、窒素流を溶液上に通しながら真空下に５分間保持した。次いで同じ加熱及び真空条件下で窒素流を、残った溶液に４分間直接通して、反応器の内容物を乾燥させた。最終中間体溶液（１ｍｌ）を、反応器容器に添加し、１５分間温度を１３０℃に上昇させた。この段階により、最終中間体内への［18Ｆ］フッ化物の組込みが可能となる。この溶液を９５℃まで冷却し、０．２５ｍｌの塩酸溶液を添加した。この混合物を５分間１２５℃に加熱して、ベンゾチアゾール誘導体の脱保護を達成し、２−［３−［18Ｆ］フルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾールの粗製溶液を生成した。反応器容器を１ｍｌのエタノール：水（体積で１：１）で希釈し、ＦＡＳＴｌａｂに隣接した位置に置いたＣ３０  ＨＰＬＣカラム（２５０×１０ｍｍ、５μｍ）上に注入した。カラムでは、５ｍｌ／分の０．８％のトリエチルアミン：アセトニトリル（体積で５３：４７）で溶離した。所望の生成物を、放射線検出により特定し、分流してＦＡＳＴｌａｂ上に戻した。得られた精製２−［３−［18Ｆ］フルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール溶液は、２つのＣ３０固相抽出カートリッジ（エタノール１ｍ及び水１５ｍｌで前調質されている）を直接通過させ、それにより生成物をカートリッジ上に保持した。カートリッジを水ですすいで洗浄し、残ったＨＰＬＣ溶離溶媒を廃液に送った。次いで生成物をエタノール３．５ｍｌ続いて水９．３ｍｌによりＣ３０カートリッジから溶出させ、薬液充填済みの生成物収集バイアルに入れて、最終生成物体積５０ｍｌをもたらした（０．５（重量／体積）％のポリソルベート８０、７（体積／体積）％のエタノール、０．９（重量／体積）％の塩化ナトリウム、１４ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７））。
【国際調査報告】
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