(57)【要約】  式１：2010502749.tif 000055で表される化合物、及び医薬的に受容されるその塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物から選ばれる少なくとも一つの化学物質が本明細書に記載される。少なくとも一つの式１の化合物を、キャリア、アジュバント、及び賦型剤から選ばれる少なくとも一つの医薬的に受容されるビヒクルと共に含む医薬組成物が記載される。Ｂｔｋ活性及び／又はＢ細胞活性の阻害に応答するいくつかの疾病に苦しむ患者を治療する方法が記載される。あるサンプルにおけるＢｔｋの存在を判定する方法が記載される。
2010502749.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2010502749.tif 000043
｛式中、
Ｚ1はＣＲであり、Ｚ2はＮであり、又はＺ1はＮであり、Ｚ2はＣＲであり；
Ａは、場合により置換されるフェニレン、場合により置換されるピリジリデン、場合により置換される２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、
【化２】
2010502749.tif 000044
【化３】
2010502749.tif 000045
（式中、
＊は基−Ｌ−Ｇへの結合点を示し、切れた結合はアミノ基への結合点を示し；Ｘ1はＮとＣＲ7から選ばれ；Ｘ2はＮとＣＲ7から選ばれ；Ｘ3はＮとＣＲ7から選ばれ；ここで、Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3の一つ以下がＮであり、Ｒ7は水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、場合により置換される低級アルキル、及び場合により置換される低級アルコキシから選ばれる）
から選ばれ；
Ｌは、場合により置換されるＣ0−Ｃ4アルキレン、−Ｏ−場合により置換されるＣ0−Ｃ4アルキレン、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ）−、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）−、及び−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−から選ばれる；
Ｇは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアミノ、場合により置換されるカルバミミドイル、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールから選ばれ；
ＲとＲ1は、独立に、水素と場合により置換される低級アルキルから選ばれ；
Ｗは、場合により置換されるフェニレン及び場合により置換されるピリジリデンから選ばれ；
Ｑは、下記：
【化４】
2010502749.tif 000046
（式中、
Ｒ10とＲ11は、独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6ハロアルキルから選ば；及び
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ15は、独立に、以下：
水素、
Ｃ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル
フェニル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたフェニルから選ばれる置換されたフェニル、ここで、その置換基は、独立に、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6パーフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6パーフルオロアルコキシ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、及びアミノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選ばれる、
ヘテロアリール、及び
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたヘテロアリール選ばれる置換されたヘテロアリール、ここでその置換基は、独立に、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6パーフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6パーフルオロアルコキシ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、及びアミノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選ばれる）
から選ばれ；そして
Ｒ2は、場合により置換されるアリールと場合により置換されるヘテロアリールから選ばれる｝
で表される化合物、及び医薬的に受容されるその塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物から選ばれる化合物であり、ただし、式１で表される化合物は以下のものから選ばれない：
Ｎ−（４−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ベンズアミド；
１−（４−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−３−フェニルウレア；
Ｎ−（３−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチルフラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（５−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチルフラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−フェニル−４−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
Ｎ−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−フェノキシアセトアミド；及び
２−フェノキシ−Ｎ−（４−（２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アセトアミド。
【請求項２】
Ｗが、オルトフェニレン、メタフェニレン、パラフェニレン、オルトピリジリデン、メタピリジリデン、及びパラピリジリデンから選ばれ、それらの各々は、場合により置換される低級アルキル、場合により置換される低級アルコキシ、ハロ、及びヒドロキシから選ばれる基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、メタフェニレン、及び場合により置換される低級アルキル、場合により置換される低級アルコキシ、ハロ、及びヒドロキシから選ばれる基で置換されるメタフェニレンから選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、メタフェニレン、及び低級アルキルとハロから選ばれる基で置換されるメタフェニレンから選ばれる、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、メタフェニレン、及びメチルとハロから選ばれる基で置換されるメタフェニレンから選ばれる、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、オルトフェニレン、メタフェニレン、パラフェニレン、オルトピリジリデン、メタピリジリデン、パラピリジリデン、
【化５】
2010502749.tif 000047
から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、パラフェニレンとメタフェニレンから選ばれる、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａがパラフェニレンである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが
【化６】
2010502749.tif 000048
から選ばれる、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ15が、独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、及びフェニルから選ばれる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ13が、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれる、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が、下記：
フェニル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたフェニルから選ばれる置換されたフェニル、ここで、該置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルフォニル、場合により置換されるアミノ、低級アルコキシ、一つ以上のハロによって置換された低級アルコキシ、ヒドロキシによって置換された低級アルキル、低級アルコキシによって置換された低級アルキル、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる；
ピリジル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたピリジルから選ばれる置換されたピリジル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる；
ピリミジニル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたピリジルから選ばれる置換されたピリミジニル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる；
ピラジニル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたピリジルから選ばれる置換されたピラジニル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる；
ピリダジニル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたピリジルから選ばれる置換されたピリダジニル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる；
オキサゾル−２−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたオキサゾル−２−イルから選ばれる置換されたオキサゾル−２−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる；
２Ｈ−ピラゾル−３−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換された２Ｈ−ピラゾル−３−イルから選ばれる置換された２Ｈ−ピラゾル−３−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる；
［１，２，３］チアジアゾル−４−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換された［１，２，３］チアジアゾル−４−イルから選ばれる置換された［１，２，３］チアジアゾル−４−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる；
イソキサゾゾル−５−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたイソキサゾゾル−５−イルから選ばれる置換されたイソキサゾゾル−５−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる；
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換された４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選ばれる置換された４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる；
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換された４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イルから選ばれる置換された４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる；
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換された４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルから選ばれる置換された４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれ、インドール環のアミン窒素は、場合により置換される低級アルキル基によって場合により置換される；
１Ｈ−インドール−２−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換された１Ｈ−インドール−２−イルから選ばれる置換された１Ｈ−インドール−２−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれ、インドール環のアミン窒素は、場合により置換される低級アルキル基によって場合により置換される；
ベンゾフラン−２−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたベンゾフラン−２−イルから選ばれる置換されたベンゾフラン−２−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、及び
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選ばれる置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる
から選ばれる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2が、下記：
フェニル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたフェニルから選ばれる置換されたフェニル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる、
ピリジル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたピリジルから選ばれる置換されたピリジル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる、
オキサゾル−２−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたオキサゾル−２−イルから選ばれる置換されたオキサゾル−２−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる、
２Ｈ−ピラゾル−３−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換された２Ｈ−ピラゾル−３−イルから選ばれる置換された２Ｈ−ピラゾル−３−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる、
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換された４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選ばれる置換された４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる、
［１，２，３］チアジアゾル−４−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換された［１，２，３］チアジアゾル−４−イルから選ばれる置換された［１，２，３］チアジアゾル−４−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる、
イソキサゾゾル−５−イル、及び
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたイソキサゾゾル−５−イルから選ばれる置換されたイソキサゾゾル−５−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる
から選ばれる、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、及びモノ−、ジ−、及びトリ−置換された４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選ばれる置換された４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選ばれ、ここで該置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから独立に選ばれる、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2が、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、及びモノ−、ジ−、及びトリ−置換された４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選ばれる置換された４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選ばれ、ここで該置換基は低級アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2が、モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたフェニルから選ばれる置換されたフェニルであり、ここで該置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルフォニル、場合により置換されるアミノ、低級アルコキシ、一つ以上のハロによって置換された低級アルキル、一つ以上のハロによって置換された低級アルコキシ、ヒドロキシによって置換された低級アルキル、低級アルコキシによって置換された低級アルキル、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ2が、モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたフェニルから選ばれる置換されたフェニルであり、ここで該置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリールから独立に選ばれる、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ2が４−低級アルキル−フェニル−である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ2が４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2が４−ｉｓｏ−プロピル−フェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
前記式１で表される化合物が、式２：
【化７】
2010502749.tif 000049
（式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＨから選ばれ；
Ｙは、Ｎ及びＣＲ41から選ばれ；
Ｒ3は、水素、場合により置換される低級アルキル、場合により置換される低級アルコキシ、ハロ、及びヒドロキシから選ばれ；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、場合により置換されるアミノ、低級アルコキシ、一つ以上のハロによって置換される低級アルキル、一つ以上のハロによって置換される低級アルコキシ、ヒドロキシによって置換される低級アルキル、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ41は、水素、ハロ、場合により置換される低級アルキル、場合により置換される低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、スルフヒドリル、スルファニル、スルフィニル、スルフォニル、カルボキシ、アミノカルボニル、及び場合により置換されるアミノから選ばれる）
で表される化合物から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌが、共有結合、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ2−及び−ＣＨ（ＣＨ3）（Ｃ＝Ｏ）−から選ばれる、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌが、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ2−及び−ＣＨ（ＣＨ3）（Ｃ＝Ｏ）−から選ばれる、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記式１で表される化合物が、式３：
【化８】
2010502749.tif 000050
（式中、Ｂは０、１、及び２から選ばれる）
で表される化合物から選ばれる、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記式１で表される化合物が、式４：
【化９】
2010502749.tif 000051
で表される化合物から選ばれる、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｇが、下記：
水素、
ヒドロキシ、
−ＮＲ7Ｒ8、ここでＲ7とＲ8は、水素、場合により置換されるアシル、及び場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれ；又はＲ7とＲ8は、それらが結合している窒素と共に、窒素を含み場合によりさらにＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる一つ又は二つの追加ヘテロ原子を含む場合により置換される５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する、
場合により置換される５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、
低級アルコキシ、及び
１Ｈ−テトラゾル−５−イル
から選ばれる、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｇが、下記：
水素、
ヒドロキシ、
Ｎ−メチルエタノールアミノ、
場合により置換されるモルフォリン−４−イル、
場合により置換されるピペラジン−１−イル、及び
場合により置換されるホモピペラジン−１−イル
から選ばれる、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｇが、下記：
水素、
モルフォリン−４−イル、
４−アシル−ピペラジン−１−イル、
４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル、
３−オキソ−ピペラジン−１−イル、
ホモピペラジン−１−イル、及び
４−低級アルキル−ホモピペラジン−１−イル
から選ばれる、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記式１の化合物が、式５：
【化１０】
2010502749.tif 000052
（式中、
Ｒ5とＲ6は、独立に、水素及び場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれ；又はＲ5とＲ6は、それらが結合している窒素と共に、場合によりさらにＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる一つ又は二つの別のヘテロ原子を含む場合により置換される５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する）
で表される化合物から選ばれる、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｂが０である、請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ＹがＣＨである、請求項２１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ5とＲ6が、それらが結合している窒素と共に、場合により置換されるモルフォリン−４−イルと場合により置換されるピペラジン−１−イルリングから選ばれる５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ5とＲ6が、それらが結合している窒素と共に、モルフォリン−４−イル、４−アシル−ピペラジン−１−イル、及び４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルから選ばれる５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記式１で表される化合物が、式６：
【化１１】
2010502749.tif 000053
（式中、
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、場合により置換されるアミノ、低級アルコキシ、一つ以上のハロによって置換される低級アルキル、一つ以上のハロによって置換される低級アルコキシ、ヒドロキシによって置換される低級アルキル、及びヘテロアリールから選ばれる）
で表される化合物から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
前記式１で表される化合物が、式７：
【化１２】
2010502749.tif 000054
（式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＨから選ばれ；及び
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、場合により置換されるアミノ、低級アルコキシ、一つ以上のハロによって置換される低級アルキル、一つ以上のハロによって置換される低級アルコキシ、ヒドロキシによって置換される低級アルキル、及びヘテロアリールから選ばれる）
で表される化合物から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｌが共有結合であり、Ｇが水素である、請求項３４又は３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ1が、水素、低級アルキル、及び、場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるアミノ、及び場合により置換されるアシルから選ばれた基によって置換された低級アルキルから選ばれる、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ1が、水素及び低級アルキルから選ばれる、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ1が、水素、メチル及びエチルから選ばれる、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ1が水素である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒが、水素、低級アルキル、及び、場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるアミノ、及び場合により置換されるアシルから選ばれた基によって置換された低級アルキルから選ばれる、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒが、水素及び低級アルキルから選ばれる、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒが、水素、メチル及びエチルから選ばれる、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒが水素である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ3が、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びフルオロから選ばれる、請求項２１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ3がメチルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
ＸがＣＨである、請求項２１〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ4が、水素、場合により置換されるピペリジニル、ｉｓｏ−プロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ4がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ4がｉｓｏ−プロピルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ4が、アミノ、ヒドロキシ、場合により置換される低級アルキル、場合により置換される低級アルコキシ、及びカルバモイルから独立に選ばれた一つ又は二つの基によって置換されたピペリジニルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ4が、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメトキシ、及びカルバモイルから独立に選ばれた一つ又は二つの基によって置換されたピペリジニルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ4が、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメトキシ、及びカルバモイルから独立に選ばれた一つ又は二つの基によって置換されたピペリジン−１−イルである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｂｔｋ活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ生化学分析において、前記化合物が１マイクロモル以下ＩＣ50を示す、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｂｔｋ活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ生化学分析において、前記化合物が１００ナノモル以下のＩＣ50を示す、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｂ細胞活性の阻害に関する分析において、前記化合物が１０ナノモル以下のＩＣ50を示す、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｂ細胞活性の阻害に関する分析において、前記化合物が１マイクロモル以下のＩＣ50を示す、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｂ細胞活性の阻害に関する分析において、前記化合物が５００ナノモル以下のＩＣ50である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｔ細胞増殖の阻害に関する分析において、前記化合物が示すＩＣ50値がＢ細胞増殖の阻害に関する分析で該化合物が示すＩＣ50値より少なくとも３倍大きいことを特徴とする請求項１〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｔ細胞増殖の阻害に関する分析において、前記化合物が示すＩＣ50値がＢ細胞増殖の阻害に関する分析で該化合物が示すＩＣ50値より少なくとも５倍大きいことを特徴とする請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｔ細胞増殖の阻害に関する分析において、前記化合物が示すＩＣ50値がＢ細胞増殖の阻害に関する分析で該化合物が示すＩＣ50値より少なくとも１０倍大きいことを特徴とする請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
前記式１で表される化合物が、実施例１の表題化合物と実施例２の表題化合物から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６３】
請求項１〜６２のいずれか１項に記載の化合物を、キャリア、アジュバント、及び賦型剤から選ばれる少なくとも一つの医薬的に受容されるビヒクルと共に含む医薬組成物。
【請求項６４】
該組成物が、注射できる流体、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、ピル、カプセル、シロップ、点眼液、及び経皮吸収型パッチから選ばれる形態で調合される、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
請求項６３又は６４に記載の医薬組成物；及び
該組成物を用いてＢｔｋ活性の阻害に応答する疾病で苦しんでいる患者を治療するための説明書
を含む包装された医薬組成物。
【請求項６６】
Ｂｔｋ活性の阻害に応答する該疾病が癌である、請求項６５に記載の包装された医薬組成物。
【請求項６７】
Ｂｔｋ活性の阻害に応答する該疾病が、アレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び急性炎症反応から選ばれることを特徴とする請求項６５に記載の包装された医薬組成物。
【請求項６８】
Ｂｔｋ活性の阻害に応答する疾病にかかっている患者を治療する方法であって、有効な量の請求項１〜６２のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与するステップを含む方法。
【請求項６９】
該患者がヒトである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
該患者がネコとイヌから選ばれる、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
Ｂｔｋ活性の阻害に応答する該疾病が癌である、請求項６８〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
Ｂｔｋ活性の阻害に応答する該疾病がＢ細胞リンパ腫及び白血病である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
有効な量の前記化合物が静脈内、筋肉内、及び非経口投与から選ばれる方法で投与される、請求項６８〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
有効な量の前記化合物が経口的に投与されることを特徴とする請求項６８〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症反応、及びアレルギー疾患にかかっている患者を治療する方法であって、該患者に有効な量の請求項１〜６２のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項７６】
該患者がヒトである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
該患者がネコとイヌから選ばれる、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
有効な量の前記化合物が静脈内、筋肉内、及び非経口投与から選ばれる方法で投与される、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
有効な量の前記化合物が経口的に投与される、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
化学療法に対する癌細胞の感度を高める方法であって、化学治療剤による化学療法を受ける患者に該化学治療剤に対する癌細胞の感度を高めるのに十分な量の請求項１〜６２のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項８１】
Ｂｔｋ活性の阻害に応答する疾病に対する治療を受けている患者の投薬過誤を減らし治療に対するコンプライアンスを強化する方法であって、請求項６５に記載の包装された医薬調合物を提供するステップを含み、該説明書はさらに該包装された医薬組成物に関する禁忌事項と有害な副作用の情報を含むことを特徴とする方法。
【請求項８２】
ＡＴＰ加水分解を阻害する方法であって、Ｂｔｋを発現する細胞を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるＡＴＰ加水分解のレベルを検出できるほどに減少させるために十分な量の請求項１〜６２のいずれか１項に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項８３】
該細胞が哺乳動物に存在する、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
該哺乳動物はヒトである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
該哺乳動物はネコとイヌから選ばれる、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
あるサンプルにおけるＢｔｋの存在を判定する方法であって、Ｂｔｋ活性の検出を可能にする条件の下で該サンプルを請求項１〜６２のいずれか１項に記載の化合物と接触させるステップ、該サンプルにおけるあるレベルのＢｔｋ活性を検出するステップ、及びそれから該サンプルにおけるＢｔｋの存在又は不存在を判定するステップを含む方法。
【請求項８７】
Ｂ細胞の活性を阻害する方法であって、Ｂｔｋを発現する細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるＢ細胞の活性を検出できるほど減少させるのに十分な量の請求項１〜６２のいずれか１項に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項８８】
Ｂｔｋ活性の阻害の応答する疾病の治療のための医薬の製造における上記請求項のいずれかに記載の化合物又は組成物の使用。
【請求項８９】
癌の治療のための請求項８８に記載の使用。
【請求項９０】
自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症反応、又はアレルギー疾患の治療のための請求項８８に記載の使用。
【請求項９１】
Ｂｔｋ活性の阻害の応答する疾病の治療のための上記請求項のいずれかに記載の化合物又は組成物。
【請求項９２】
化学療法を受ける患者において化学療法に対する癌細胞の感度を高めるための医薬の製造における上記請求項のいずれかに記載の化合物又は組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年９月１１日出願の米国特許仮出願Ｎｏ．６０／８４３，８３６の優先権を主張する。
【０００２】
ある種のピリミジンと関連化合物、そのような化合物を含む組成物、及びその利用方法がここに提供される。
【背景技術】
【０００３】
ヒトの酵素の最大ファミリーであるプロテインキナーゼ類は優に５００種類を超えるプロテインを包含する。Ｂｒｕｔｏｎ’ｓチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一員であり、初期Ｂ細胞の発生、並びに成熟Ｂ細胞の活性化、信号伝達、及び生存、の調節因子である。
【０００４】
Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）によるＢ細胞の信号伝達は広範な種類の生物学的出力に導くが、それはさらにＢ細胞の発生段階にも依存する。ＢＣＲ信号の大きさと持続時間は精密に制御されなければならない。異常ＢＣＲ媒介信号は、制御されないＢ細胞活性化及び／又は病理的な自己抗体の形成を生じ、いろいろな自己免疫及び／又は炎症性疾患につながる。ヒトのＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖性無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）を生ずる。この疾病はＢ細胞の成熟不全、免疫グロブリン産生の減少、Ｔ細胞非依存免疫応答の低下、及びＢＣＲ刺激での持続的カルシウムサイン（ｃａｌｃｉｕｍ  ｓｉｇｎ）の顕著な減衰、と関連する。
【０００５】
アレルギー疾患及び／又は自己免疫疾患及び／又は炎症生疾患におけるＢｔｋの役割についての証拠はＢｔｋ欠乏マウス・モデルで確立されている。例えば、全身性エリスマトーデス（ＳＬＥ）の標準的なマウスｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌモデルにおいて、Ｂｔｋ欠乏は疾病の進行を顕著に改善することが示されている。さらに、Ｂｔｋ欠乏マウスはまた、コラーゲン誘発性関節炎を発症しにくく、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ誘導性関節炎にもかかりにくい。
【０００６】
大量の証拠が自己免疫及び／又は炎症性疾患の発病におけるＢ細胞と体液性免疫システムの役割を支持している。Ｂ細胞を欠乏させるために開発されたプロテインをベースとする治療薬（Ｒｉｔｕｘａｎなど）は、いくつかの自己免疫及び／又は炎症性疾患の治療への一つのアプローチを表しているＢ細胞活性化におけるＢｔｋの役割からして、Ｂｔｋの阻害物質は、Ｂ細胞に媒介される病原活性（例えば自己抗体産生）の阻害物質として有用である可能性がある。
【０００７】
Ｂｔｋはまた破骨細胞、マスト細胞、及び単球で発現され、それらの細胞の機能のために重要であることが示されている。例えば、マウスにおけるＢｔｋ欠乏はＩｇＥに媒介されたマスト細胞活性化不全（ＴＮＦ−アルファやその他の炎症性サイトカインの放出の顕著な減少）と結びつき、ヒトにおけるＢｔｋ欠乏は活性化された単球のＴＮＦ−アルファ産生の大きな減少と結びつく。
【０００８】
このように、Ｂｔｋ活性の阻害はアレルギー疾患及び／又は自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、例えばＳＬＥ、関節リウマチ、ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｖａｓｃｕｌｉｔｉｄｅｓ、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、眼筋無力症、アレルギー性鼻炎、及び喘息など、の治療に有用である可能性がある。さらに、Ｂｔｋはアポトーシスにおいてもある役割を演じていると報告されている；したがって、Ｂｔｋ活性の阻害は、癌、並びにＢ細胞リンパ腫及び白血病の治療に有用である可能性がある。さらに、破骨機能におけるＢｔｋの役割を考えると、Ｂｔｋ活性の阻害は骨粗鬆症などの骨の疾患の治療に有用である可能性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明では、次の式１の化合物：
【００１０】
【化１】
2010502749.tif 000003
【００１１】
及び医薬的に受容されるその塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物から選ばれる少なくとも一つの化学物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）が提供され、
上記式中、
Ｚ1はＣＲであり、Ｚ2はＮであり、又はＺ1はＮであり、Ｚ2はＣＲである；
Ａは、場合により置換されるフェニレン、場合により置換されるピリジリデン、場合により置換される２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、
【００１２】
【化２】
2010502749.tif 000004
【００１３】
（式中、＊は基−Ｌ−Ｇへの結合点を示し、破れた結合はアミノ基への結合点を示す；Ｘ1はＮとＣＲ7から選ばれ、Ｘ2はＮとＣＲ7から選ばれる；Ｘ3はＮとＣＲ7から選ばれる；ここでＸ1、Ｘ2、及びＸ3の一つ以下がＮであり、Ｒ7は水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、場合により置換される低級アルキル、及び場合により置換される低級アルコキシから選ばれる）
から選ばれる；
Ｌは、場合により置換されるＣ0−Ｃ4アルキレン、−Ｏ−場合により置換されるＣ0−Ｃ4アルキレン、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ）−、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）−、及び−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−から選ばれる；
Ｇは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアミノ、場合により置換されるカルバミミドイル、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールから選ばれる；
ＲとＲ1は、独立に、水素と場合により置換される低級アルキルから選ばれる；
Ｗは、場合により置換されるフェニレンと場合により置換されるピリジリデンから選ばれる；
Ｑは、以下のものから選ばれる：
【００１４】
【化３】
2010502749.tif 000005
【００１５】
（式中、
Ｒ10とＲ11は、独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6ハロアルキルから選ばれる、及び
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ15は、独立に、以下から選ばれる、
水素、
Ｃ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル
フェニル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたフェニルから選ばれる置換されたフェニル、ここで、その置換基は、独立に、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6パーフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6パーフルオロアルコキシ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、及びアミノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選ばれる、
ヘテロアリール、及び
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたヘテロアリール選ばれる置換されたヘテロアリール、ここでその置換基は、独立に、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6パーフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6パーフルオロアルコキシ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、及びアミノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選ばれる、
Ｒ2は、場合により置換されるアリールと場合により置換されるヘテロアリールから選ばれ、
【００１６】
ただし、式１の化合物は以下のものから選ばれない：
Ｎ−（４−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ベンズアミド；
１−（４−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−３−フェニルウレア；
Ｎ−（３−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチルフラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（５−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）−  Ｎ−メチルフラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−フェニル−４−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
Ｎ−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−フェノキシアセトアミド；及び
２−フェノキシ−Ｎ−（４−（２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アセトアミド。
【００１７】
本発明では、本明細書に記載された少なくとも一つの化学物質を、キャリア、アジュバント、賦型剤から選ばれる少なくとも一つの医薬的に受容されるビヒクルと共に含む医薬組成物が提供される。
【００１８】
本発明では、
本明細書に記載された医薬組成物、及び
その組成物を用いてＢｔｋ活性の阻害に応答する疾病で苦しむ患者を治療するための指示
を含むパッケージされた医薬組成物が提供される。
【００１９】
本発明では、Ｂｔｋ活性の阻害に応答する疾病の患者を治療する方法であって、有効な量の少なくとも一つのここに記載された化学物質を患者に投与するステップを含む方法が提供される。
【００２０】
本発明では、癌、骨疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症反応、及びアレルギー疾患から選ばれる疾病を有する患者を治療する方法であって、有効な量の少なくとも一つのここに記載された化学物質を患者に投与するステップを含む方法が提供される。
【００２１】
本発明では、化学療法に対する癌細胞の感度を高める方法であって、化学治療剤による化学治療を受けている患者に、化学治療剤に対する癌細胞の感度を高めるのに十分な、有効な量の少なくとも一つのここに記載された化学物質を患者に投与するステップを含む方法が提供される。
【００２２】
本発明では、Ｂｔｋ活性の阻害に応答する疾病の治療を受けている患者の投薬過誤を減らし治療コンプライアンスを高める方法であって、ここで記載されるパッケージされた医薬調剤を提供するステップを含み、その指示がさらに、パッケージされた医薬組成物に関する禁忌及び有害な反応の情報を含むことを特徴とする方法が提供される。
【００２３】
本発明では、ＡＴＰ加水分解を阻害する方法であって、Ｂｔｋを発現する細胞にここで記載された少なくとも一つの化学物質を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＡＴＰ加水分解のレベルを十分に検出できるほど減少させる量で接触させるステップを含む方法が提供される。
【００２４】
本発明では、サンプルにおけるＢｔｋの存在を判定する方法であって、サンプルにここで記載された少なくとも一つの化学物質を、Ｂｔｋ活性の検出を可能にする条件の下で接触させるステップ、そのサンプルにおけるＢｔｋ活性のレベルを検出するステップ、及びそれからそのサンプルにおけるＢｔｋの存在又は非存在を判定するステップ、を含む方法が提供される。
【００２５】
本発明ではＢ細胞の活性を阻害する方法であって、Ｂｔｋを発現する細胞にここで記載された少なくとも一つの化学物質を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＢ細胞の活性を十分に検出できるほど減少させる量で接触させるステップを含む方法が提供される。
【００２６】
本明細書で用いる場合、以下の語句は、それが用いられる文脈がそうでないと明示している場合を除き、一般に下で示されるような意味を有するものとする。以下の短縮形及び用語は全体にわたってそこで示される意味を有する。
【００２７】
ここで用いられる場合、式において何らかの変数が二回以上出現するとき、各出現におけるその定義は他の出現における定義と独立である。特許における“ａ”と“ｔｈｅ”の通常の意味に従って、例えば、“ａ”ｋｉｎａｓｅ又は“ｔｈｅ”ｋｉｎａｓｅへの言及は一つ以上のｋｉｎａｓｅを含む。
【００２８】
二つの文字又は記号の間にないダッシュ（“−”）は、置換基の結合点を示すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ2は、炭素原子によって結合する。
【００２９】
ここで用いる場合、“少なくとも一つの化学物質”という用語は、“一つの化合物”という用語と交換可能である。
【００３０】
“場合によりの”又は“場合により”という用語は、その後に記載される事象又は状況が起こることも起こらないこともあるということを意味し、その記載がその事象又は状況が起こる場合と、それが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、“場合により置換されるアルキル”は、以下で定義されるような“アルキル”と“置換されたアルキル”の両方を含む。一つ以上の置換基を含む基に関して、そのような基は、立体的に実際的でない、合成的に実現可能でない、及び／又は本質的に不安定である置換パタン（単数又は複数）を導入することを意図していないことは当業者には理解されるであろう。
【００３１】
“アルキル”という用語は、記された数の炭素原子、通常は１〜約２０個の炭素原子、例えば１〜約８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子など、を有する直鎖又は枝分かれ鎖を包含する。例えばＣ1−Ｃ6アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖アルキルを包含する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなど、があげられる。アルキレンは、アルキルの別のサブセットであって、アルキルと同じ残基を指すが、二つの結合点を有する。アルキレン基は、通常は２〜約２０個の炭素原子、例えば２〜約８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子など、を有する。例えば、Ｃ0アルキレンは共有結合を表し、Ｃ1アルキレンはメチレン基である。ある特定数の炭素原子を有するアルキル残基があげられたとき、その数の炭素原子を有するすべての幾何異性体が包含されるものとする；したがって、例えば“ブチル”はｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチルを含むものとし、“プロピル”はｎ−プロピル及びイソプロピルを含む。“低級アルキル”は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００３２】
“シクロアルキル”は、指定された数の炭素原子を有する飽和炭化水素リンググループを表し、通常は３〜７個のリング炭素原子を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル、並びにノルボルナンなどの架橋及びｃａｇｅｄ飽和リンググループがあげられる。
【００３３】
“アルコキシ”は、酸素ブリッジによって結合した記された数の炭素原子のアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなど、を意味する。アルコキシ基は通常１〜６個の炭素原子が酸素ブリッジによって結合されている。“低級アルコキシ”は、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
【００３４】
“アシル”は、（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、及び（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−という基であって、その基がカルボニル官能基によって親構造に結合するものを指し、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルはここに記載されるようなものである。アシル基は、記された数の炭素原子を有し、ケト基の炭素数は数えられる炭素原子に含められる。例えば、Ｃ2アシル基はＣＨ3（Ｃ＝Ｏ）−という式のアセチル基である。
【００３５】
“アルコキシカルボニル”は、カルボニル炭素によって結合する（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−という式のエステル基を意味し、ここでアルコキシ基が記された数の炭素原子を有する。すなわち、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基がその酸素によってカルボニル・リンカーに結合している。
【００３６】
“アミノ”は、−ＮＨ2基を意味する。
【００３７】
“アミノカルボニル”という用語は、−ＣＯＮＲbＲc基を指し、ここで
Ｒbは、Ｈ、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールから選ばれる；及び
Ｒcは、水素、及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれる；又は
ＲbとＲcは、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換される５〜７員の窒素を含有するヘテロシクロアルキルを形成し、それは場合によりヘテロシクロアルキル環にＯ，Ｎ，Ｓから選択される１又は２個の別のヘテロ原子を含む；
ここで、各置換される基は、独立に、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルの置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）から独立に選択される一つ以上の置換基によって独立に置換される。
【００３８】
“アリール”は以下を包含する：
５−及び６−員の炭素環芳香族リング、例えば、ベンゼン；
二環式リング・システムであって、少なくとも一つのリングは炭素環で芳香族、例えば、ナフタレン、インダン、及びテトラリン；及び
三環式リング・システムであって、少なくとも一つのリングは炭素環で芳香族、例えば、フルオレン。
【００３９】
例えば、アリールは、Ｎ，Ｏ，及びＳから選ばれる一つ以上のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル・リングに縮合された５−員及び６−員炭素環芳香族リングを含む。このような縮合された二環式リング・システムであって、一つのリングだけが炭素環芳香族リングである場合、結合点は炭素環芳香族リング又はヘテロシクロアルキル・リングにある。置換されたベンゼン誘導体から形成されたリング原子に自由価電子を有する二価ラジカルは置換されたフェニレン・ラジカルと呼ばれる。名前が“−イル”で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルから自由価電子をもつ炭素原子から水素原子を除去して誘導された二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名前に“−イデン（ｉｄｅｎｅ）”を付け加えて呼ばれる、例えば二つの結合点を有するナフチル基はナフチリデン（ｎａｐｈｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）と呼ばれる。しかし、アリールは、いかなる点でも以下で別に定義されるヘテロアリールを包含することも、それと重なることもない。したがって、一つ以上の炭素環芳香族リングがヘテロシクロアルキル芳香族リングと縮合した場合、得られるリング・システムはヘテロアリールであって、ここで定義されたようなアリールではない。
【００４０】
“アリールオキシ”という用語は−Ｏ−アリール基を指す。
【００４１】
“ハロ”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨウドを含み、“ハロゲン”という用語はフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。
【００４２】
“ハロアルキル”は、所定の数の炭素原子を有し、許される最大数のハロゲン原子までの一つ以上のハロゲン原子で置換された上で定義されたようなアルキルを表す。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、及びペンタフルオロエチルなどがあるが、それだけに限定されない。
【００４３】
“ヘテロアリール”は以下を包含する：
５〜７員の芳香族単環式リングであって、一つ以上の、例えば１〜４個の、又は、いくつかの実施形態では１〜３個の、Ｎ，Ｏ，及びＳから選ばれたヘテロ原子を含み、残りのリング原子は炭素原子であるもの、及び
二環式ヘテロシクロアルキル・リングであって、一つ以上の、例えば１〜４個の、又は、いくつかの実施形態では１〜３個の、Ｎ，Ｏ，及びＳから選ばれたヘテロ原子を含み、残りのリング原子は炭素原子であり、少なくとも一つのヘテロ原子が芳香族リングに存在するもの。
【００４４】
例えば、ヘテロアリールは、５〜７員のシクロアルキル・リングに縮合された５〜７員のヘテロシクロアルキル、芳香族リングを含む。一つのリングだけが一つ以上のヘテロ原子を含むそのような縮合された二環式ヘテロアリール・リングシステムでは、結合点はヘテロ芳香族リング又はシクロアルキル・リングにある。ヘテロアリール基におけるＳ及びＯ原子の総数が１よりも多いとき、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基におけるＳ及びＯ原子の総数は２以下である。いくつかの実施形態では、芳香族ヘテロサイクルにおけるＳ及びＯ原子の総数は１以下である。ヘテロアリール基の例としては、（プライオリティー１を割り当てられたリンケージ位置からナンバーをつけて）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，３−ピラゾリニル、２，４−イミダゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンなどがあるが、それだけに限定されない。名前が“−イル（ｙｌ）”で終わる一価のヘテロアリール・ラジカルから自由価電子を有する炭素原子から水素原子を除去することによって誘導される二価ラジカルは対応する一価ラジカルの名前に“−イデン（ｉｄｅｎｅ）”を付けて呼ばれる、例えば二つの結合点を有するピリジル基はピリジリデン（ｐｙｒｉｄｙｌｉｄｅｎｅ）である。ヘテロアリールは上で定義されたようなアリールを包含せず、それと重なることもない。
【００４５】
置換されたヘテロアリールは、また、一つ以上のオキシド（−Ｏ-）置換基で置換されたリング・システム、例えばピリジニルＮ−オキシドを含む。
【００４６】
“ヘテロアリールアルキル”という用語で、ヘテロアリールとアルキルは上で定義されたようなものであり、結合点はアルキル基にある。この用語は、ピリジルメチル、チオフェニルメチル、及び（ピロリル）１−エチルを含むが、それだけに限定されない。
【００４７】
“ヘテロシクロアルキル”は、単環脂肪族リングであって、通常は３〜７個のリング原子で、少なくとも２個の炭素原子と、酸素、硫黄、及び窒素、並びに少なくとも一つの前記ヘテロ原子を含む組み合わせ、から独立に選ばれた１−３個のヘテロ原子を含む。適当なヘテロシクロアルキル基は、例えば（プライオリティー１を割り当てられたリンケージ位置からナンバーをつけて）、２−ピロリニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、２，５−ピペリジニルなどである。モルフォリニル基、例えば、２−モルフォリニル及び３−モルフォリニル（酸素にプライオリティー１を与えてナンバーをつける）、も考えられる。置換されたヘテロシクロアルキル基はまた、一つ以上のオキソ部分で置換されたリング・システム、例えばピペリジニルＮ−オキシド、モルフォリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルフォリニル、及び１，１−ジオキソ−１−チオモルフォリニル、及び一つ以上の−ＳＯ−又は−ＳＯ2−基を含むリング・システムを含む。
【００４８】
“カルバミミドイル”は−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2基を指す。
【００４９】
“置換されたカルバミミドイル”は、−Ｃ（＝ＮＲe）−ＮＲfＲg基を指し、ここでＲe、Ｒf、及びＲgは以下から独立に選ばれる：水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、及び場合により置換されるヘテロシクロアルキル、ただし、Ｒe、Ｒf、及びＲgの少なくとも一つは水素でなく、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールは、それぞれ、一つ以上の（例えば５個までの、例えば３個までの）水素原子が以下から独立に選ばれる置換基によって置き換えられたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールを指す：
−Ｒa、−ＯＲb、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲb、グアニジン、一つ以上のグアニジン水素原子が低級アルキル基で置き換えられたグアニジン、ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲb、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＯＣＯＲb、−ＯＣＯ2Ｒa、−ＯＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＮＲcＣＯ2Ｒa、−ＮＲcＣＯＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2  ＮＲbＲc、及び−ＮＲcＳＯ2Ｒa、
ここで、Ｒaは、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールから選ばれる；
Ｒbは、Ｈ、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールから選ばれる；及び
Ｒcは、水素、及び場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキルから独立に選ばれる；又は
ＲbとＲc、及びそれらが結合する窒素は、場合により置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する；そして
各場合により置換される基は、置換されないか、又は以下から独立に選ばれる一つ以上の、例えば一つ、二つ、又は三つの置換基によって独立に置換される：Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルの置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）。
【００５０】
本明細書で用いる場合、“変調（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）”という用語は、式１の化合物の存在に対する直接又は間接の応答としての、この化合物が存在しないときのキナーゼ活性に比べたキナーゼ活性の変化を指す。この変化は、活性の増加であることも活性の減少であることもあり、化合物とキナーゼの直接相互作用によることも、この化合物と一つ以上の他の因子との相互作用がさらにキナーゼ活性に及ぼす影響によることもある。例えば、この化合物の存在が、例えばキナーゼとの直接結合によってキナーゼ活性を増加又は減少させることも、別の因子に（直接又は間接に）キナーゼ活性を増加又は減少させることも、細胞又は生物体に存在するキナーゼの量を（直接又は間接に）増加又は減少させることによってキナーゼ活性を増加又は減少させることもある。
【００５１】
“スルファニル”という用語は、以下の基：−Ｓ−（場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、−Ｓ−（場合により置換されるアリール）、−Ｓ−（場合により置換されるヘテロアリール）、−Ｓ−（場合により置換されるヘテロシクロアルキル）、を含む。したがって、スルファニルはＣ1−Ｃ6アルキルスルファニル基を含む。
【００５２】
“スルフィニル”という用語は、以下の基：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されるアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されるヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されるヘテロシクロアルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されるアミノ）、を含む。
【００５３】
“スルフォニル”という用語は、以下の基：−Ｓ（Ｏ2）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ2）−（場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、−Ｓ（Ｏ2）−（場合により置換されるアリール）、−Ｓ（Ｏ2）−（場合により置換されるヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ2）−（場合により置換されるヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ2）−（場合により置換されるアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ2）−（場合により置換されるアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ2）−（場合により置換されるヘテロアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ2）−（場合により置換されるヘテロシクロオキシ）、及び−Ｓ（Ｏ2）−（場合により置換されるアミノ）を含む。
【００５４】
“置換される”という用語は、本明細書で用いる場合、指定された原子又は基にある一つ以上の水素原子が、記されたグループからのある選択によって置き換えられることを意味する、ただし、指定された原子の正規の価数を超えないものとする。置換基がオキソ（＝Ｏ）である場合、その原子上の二つの水素が置き換えられる。置換基及び／又は変数の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物又は有用な合成中間産物を生ずる場合に限り許される。安定な化合物又は安定な構造とは、反応混合物から単離されても十分に生き残れる堅牢な化合物、及び少なくとも実際的な有用性があるその後の調合物、を意味するものとする。別に断らない限り、置換基はコア構造に立ち入るように呼ばれる。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基としてあげられた場合、この置換基がコア構造に結合する点はアルキル部分にある。
【００５５】
“置換された”アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールという用語は、別に明記されない限り、それぞれ、一つ以上の（例えば５個までの、例えば３個までの）水素原子が以下から独立に選ばれる置換基によって置き換えられたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールを指す：
−Ｒa、−ＯＲb、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲb、グアニジン、一つ以上のグアニジン水素原子が低級アルキル基で置き換えられたグアニジン、ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＲb、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＯＣＯＲb、−ＯＣＯ2Ｒa、−ＯＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＮＲcＣＯ2Ｒa、−ＮＲcＣＯＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲc、及び−ＮＲcＳＯ2Ｒa、
ここで、Ｒaは、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されるＣ2−Ｃ6アルケニル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールから選ばれる；
Ｒbは、Ｈ、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールから選ばれる；及び
Ｒcは、水素、及び場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキルから選ばれる；又は
ＲbとＲc、及びそれらが結合する窒素は、場合により置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する；そして
各場合により置換される基は、置換されないか、又は以下から独立に選ばれる一つ以上の、例えば一つ、二つ、又は三つの置換基によって独立に置換される：Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルの置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）。
【００５６】
“置換されたアシル”という用語は、（置換されたアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換されたシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換されたアリール）−Ｃ（Ｏ）−；（置換されたヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；及び（置換されたヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；という基を指し、基はそのカルボニル官能基によって親構造に結合し、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ、一つ以上の（例えば５個までの、例えば３個までの）水素原子が以下から独立に選ばれる置換基によって置き換えられたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルを指す：
−Ｒa、−ＯＲb、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲb、グアニジン、一つ以上のグアニジン水素原子が低級アルキル基で置き換えられたグアニジン、ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲb、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＯＣＯＲb、−ＯＣＯ2Ｒa、−ＯＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＮＲcＣＯ2Ｒa、−ＮＲcＣＯＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲc、及び−ＮＲcＳＯ2Ｒa、
ここで、Ｒaは、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールから選ばれる；
Ｒbは、Ｈ、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールから選ばれる；及び
Ｒcは、水素、及び場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキルから選ばれる；又は
ＲbとＲc、及びそれらが結合する窒素は、場合により置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する；そして
各場合により置換される基は、置換されないか、又は以下から独立に選ばれる一つ以上の、例えば一つ、二つ、又は三つの置換基によって独立に置換される：Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルの置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）。
【００５７】
“置換されたアルコキシ”という用語は、アルキル成分が置換されたアルコキシ（すなわち、−Ｏ−（置換されたアルキル））を指し、“置換されたアルキル”は一つ以上の（例えば５個までの、例えば３個までの）水素原子が以下から独立に選ばれる置換基によって置き換えられたアルキルを指す：
−Ｒa、−ＯＲb、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲb、グアニジン、一つ以上のグアニジン水素原子が低級アルキル基で置き換えられたグアニジン、ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲb、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＯＣＯＲb、−ＯＣＯ2Ｒa、−ＯＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＮＲcＣＯ2Ｒa、−ＮＲcＣＯＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲc、及び−ＮＲcＳＯ2Ｒa、
ここで、Ｒaは、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールから選ばれる；
Ｒbは、Ｈ、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールから選ばれる；及び
Ｒcは、水素、及び場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキルから選ばれる；又は
ＲbとＲc、及びそれらが結合する窒素は、場合により置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する；そして
各場合により置換される基は、置換されないか、又は以下から独立に選ばれる一つ以上の、例えば一つ、二つ、又は三つの置換基によって独立に置換される：Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルの置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）。いくつかの実施形態では、置換されるアルコキシ基は“ポリアルコキシ”又は−Ｏ−（場合により置換されるアルキレン）−（場合により置換されるアルコキシ）であり、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、及びポリエチレングリコールなどのグリコールエーテルの残基、及び−Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）xＣＨ3などの基を含む、ここでｘは２−２０の、例えば２−１０、例えば２−５、などの整数である。別の置換されるアルコキシ基は、ヒドロキシアルコキシ又は−ＯＣＨ2（ＣＨ2）yＯＨであり、ここでｙは１−１０の、例えば１−４、などの整数である。
【００５８】
“置換されたアルコキシカルボニル”という用語は、（置換されたアルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指し、基はカルボニル官能基によって親構造に結合し、置換されたとは、一つ以上の（例えば５個までの、例えば３個までの）水素原子が以下から独立に選ばれる置換基によって置き換えられたアルキルを指す：
−Ｒa、−ＯＲb、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲb、グアニジン、一つ以上のグアニジン水素原子が低級アルキル基で置き換えられたグアニジン、ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲb、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＯＣＯＲb、−ＯＣＯ2Ｒa、−ＯＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＮＲcＣＯ2Ｒa、−ＮＲcＣＯＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲc、及び−ＮＲcＳＯ2Ｒa、
ここで、Ｒaは、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールから選ばれる；
Ｒbは、Ｈ、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールから選ばれる；及び
Ｒcは、水素、及び場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキルから選ばれる；又は
ＲbとＲc、及びそれらが結合する窒素は、場合により置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する；そして
各場合により置換される基は、置換されないか、又は以下から独立に選ばれる一つ以上の、例えば一つ、二つ、又は三つの置換基によって独立に置換される：Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルの置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）。
【００５９】
“置換されたアミノ”という用語は、基−ＮＨＲd、−ＮＲdＲdを指し、各Ｒdは、以下から独立に選ばれる：ヒドロキシ、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアシル、アミノカルボニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、スルフィニル及びスルフォニル、ただし、一つのＲdだけがヒドロキシルであってよく、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールは、それぞれ、一つ以上の（例えば５個までの、例えば３個までの）水素原子が以下から独立に選ばれる置換基によって置き換えられたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールを指す：
−Ｒa、−ＯＲb、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲb、グアニジン、一つ以上のグアニジン水素原子が低級アルキル基で置き換えられたグアニジン、ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲb、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＯＣＯＲb、−ＯＣＯ2Ｒa、−ＯＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＮＲcＣＯ2Ｒa、−ＮＲcＣＯＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲc、及び−ＮＲcＳＯ2Ｒa、
ここで、Ｒaは、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールから選ばれる；
Ｒbは、Ｈ、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールから選ばれる；及び
Ｒcは、水素、及び場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキルから選ばれる；又は
ＲbとＲc、及びそれらが結合する窒素は、場合により置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する；そして
各場合により置換される基は、置換されないか、又は以下から独立に選ばれる一つ以上の、例えば一つ、二つ、又は三つの置換基によって独立に置換される：Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルの置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）；そして
場合により置換されるアシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、スルフィニル、及びスルフォニルは、本明細書で定義されるようなものである。
【００６０】
“置換されたアミノ”という用語は、また、基ＮＨＲd、及びＮＲdＲd−それぞれ上で述べたような基−のＮ−オキシドを指す。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば過酸化水素、又はｍ−クロロパーオキシ安息香酸によって処理して調製できる。当業者は、Ｎ−オキシド化を実行するための反応条件をよく知っている。
【００６１】
式１の化合物は、式１の化合物の光学異性体、ラセミ体、及びその他の混合物を含むが、それだけに限定されない。そのような状況で、単一の鏡像異性体又はジアステレオマー、すなわち光学活性形態、は、非対称な合成又はラセミ体の分解によって得られる。ラセミ体の分解は、例えば、分解剤の存在下での結晶化などの通常の方法、又はクロマトグラフィー、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを用いるもの、によって遂行できる。さらに、式１の化合物は、炭素−炭素二重結合を有する化合物のＺ−及びＥ−形態（又は、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−形態）を含む。式１の化合物がいろいろな互変異性体で存在する場合、本発明の化学物質は化合物のすべての互変異性形態を含む。式１の化合物はまた、多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）及び包接体（ｃｌａｔｈｒａｔｅｓ）を含む結晶形態を含む。
【００６２】
本発明の化学物質は、式１の化合物、及びその医薬的に受容されるすべての形態を含むが、それだけに限定されない。ここに記載される化合物の医薬的に受容される形態は、医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、ここに記載された化合物は医薬的に受容される塩の形態である。したがって、“化学物質”及び“化学物質（複数）”という用語も、その医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物を含む。
【００６３】
“医薬的に受容される塩”は、塩化水素酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などの無機酸との塩、並びにリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルフォン酸塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルフォン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、アルカノアート、など、例えば酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨここでｎは０−４、などの有機酸との塩、を含むが、それだけに限定されない。同様に、医薬的に受容されるカチオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムなどがあるが、それだけに限定されない。
【００６４】
式１の化合物が酸付加塩として得られた場合、その酸付加塩を塩基化することによって遊離塩基が得られる。逆に、製品が遊離塩基である場合、付加塩、特に医薬的に受容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製する通常の手順に従って、その遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することによって得られる。当業者は、非毒性の医薬的に受容される付加塩を調製するために用いることができるいろいろな合成方法を認識されるであろう。
【００６５】
上述したように、プロドラッグも、例えば式１の化合物のエステル又はアミド誘導体も化学物質の範囲に入る。“プロドラッグ”は、患者に投与されたときに、例えばプロドラッグの代謝処理によって、式１の化合物になる化合物を含む。プロドラッグの例としては、酢酸塩、ギ酸塩、及び安息香酸塩などの式１の化合物における官能基（例えばアルコール又はアミン基）の誘導体があげられる。
【００６６】
“溶媒和物”という用語は、溶媒と化合物の相互作用によって形成される化学物質を指す。適当な溶媒和物は医薬的に受容される溶媒和物、例えば一水和物や半水和物を含む水和物である。
【００６７】
“キレート”という用語は、ある化合物を二つ（以上）の点で金属イオンに配位して形成される化学物質を指す。
【００６８】
“非共有錯体”という用語は、ある化合物と別の分子の相互作用によって形成される化学物質であって、その化合物と分子の間に共有結合が形成されないものを指す。例えば、錯体の形成が、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗａａｌｓ相互作用、水素結合、及び静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）によるものを指す。
【００６９】
“水素結合”という用語は、電気的陰性の原子（水素結合アクセプターとも呼ばれる）と第二の相対的に電気的陰性の原子（水素結合ドナーとも呼ばれる）に結合した水素原子の間のある連合形態を指す。適当な水素結合ドナーとアクセプターは医化学でよくわかっている（Ｇ．Ｃ．Ｐｉｍｅｎｔｅｌ  ａｎｄ  Ａ．Ｌ．ＭｃＣｌｅｌｌａｎ，Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｂｏｎｄ，Ｆｒｅｅｍａｎ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｓｉｓｃｏ，１９６０；Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｏ．Ｋｅｎｎａｒｄ，“Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｂｏｎｄ  Ｇｅｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ”，Ａｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７，ｐｐ．３２０−３２６（１９８４））。
【００７０】
本明細書で用いる場合、“基”、“ラジカル”、又は“断片”という用語は同義であり、分子のある結合又は他の断片に結合できる瓶氏の官能基又は断片を指すものとする。
【００７１】
“活性物質”は、生物的活性を有する化学物質を意味するように用いられる。いくつかの実施形態では、“活性物質”は医薬的有用性を有する化合物である。例えば、活性物質は抗癌剤であることもある。
【００７２】
本発明のある化学物質の“治療的に有効な量”とは、ヒト又はヒト以外の患者に投与されたときに、症状の改善、疾病進行の鈍化、又は疾病の予防などの治療上の利益を生むのに有効な量を意味する、例えば、治療的に有効な量とは、Ｂｔｋ活性の阻害に応答する疾病の症状を軽減するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量とは、癌の症状、骨疾患の症状、アレルギー疾患の症状、自己免疫及び／又は炎症性疾患の症状、又は急性炎症反応の症状、を軽減するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量とは、ある生物体における検出可能な癌細胞の数を減らす、癌性腫瘍の増殖を検出できるほど遅らせる、又はストップするのに十分な量である。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量とは、癌性腫瘍を縮小させるのに十分な量である。ある実施形態では、癌にかかっている患者が癌にかかっている症状を示さないこともある。いくつかの実施形態では、ある化学物質の治療的に有効な量とは、患者の血液、血清、又は組織における検出できる癌細胞のレベル又は癌マーカーの有意な増加を阻止する、又は有意に減少させるのに十分な量である。アレルギー疾患及び／又は自己免疫及び／又は炎症性疾患及び／又は急性炎症反応の治療のためにここで記載される方法では、治療的に有効な量とはまた、患者に投与されたときに、疾病の進行を検出できるほど遅らせる、又はその化学物質が与えられた患者がアレルギー疾患及び／又は自己免疫及び／又は炎症性疾患の症状及び／又は急性炎症反応を呈することを阻止するのに十分な量である。アレルギー疾患及び／又は自己免疫及び／又は炎症性疾患及び／又は急性炎症反応の治療のためにここで記載されるいくつかの方法では、治療的に有効な量とはまた、患者の血液又は血清中のマーカー・プロテイン又は細胞タイプの量に検出できるほどの減少を生ずるのに十分な量である。例えば、いくつかの実施形態では、治療的に有効な量とはＢ細胞の活性を有意に減少させるのに十分なここで記載される化学物質の量である。別の例では、いくつかの実施形態で、治療的に有効な量とはＢ細胞の数を有意に減少させるのに十分なここで記載される化学物質の量である。別の例では、いくつかの実施形態で、治療的に有効な量とは重症筋無力症患者の血液中の抗アセチルコリン抗体のレベルを減少させるのに十分なここで記載される化学物質の量である。
【００７３】
“阻害”という用語は、ある生物的な活性又はプロセスのベースライン活性の有意な減少を表す。“Ｂｔｋ活性の阻害”とは、少なくとも一つのここで記載される化学物質の存在に対する直接又は間接の応答としての、その少なくとも一つの化学物質が存在しないときのＢｔｋ活性と比べたＢｔｋ活性の減少を指す。活性の減少は、その化合物とＢｔｋの直接相互作用によるものであっても、ここで記載される化学物質（単数又は複数）と一つ以上の他の因子との相互作用がさらにＢｔｋ活性に影響することによるものであってもよい。例えば、その化学物質（単数又は複数）の存在が、Ｂｔｋとの直接の結合によってＢｔｋ活性を減少させることもあり、別の因子に作用して（直接又は間接に）Ｂｔｋ活性を減少させることもあり、細胞又は生物体に存在するＢｔｋの量を（直接又は間接に）減少させることもある。
【００７４】
Ｂｔｋ活性の阻害は、また、Ｂｔｋ活性に関する標準的な生化学分析、例えば以下で説明するＡＴＰ加水分解分析など、における観測可能なＢｔｋ活性の阻害を指す。いくつかの実施形態では、ここで記載される化学物質のＩＣ50値は１マイクロモル（ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ）以下である。いくつかの実施形態では、化学物質のＩＣ50値は１００ナノモル以下である。いくつかの実施形態では、化学物質のＩＣ50値は１０ナノモル以下である。
【００７５】
“Ｂ細胞活性の阻害”とは、少なくとも一つのここで記載される化学物質の存在に対する直接又は間接の応答としての、その少なくとも一つの化学物質が存在しないときのＢ細胞の活性と比べたＢ細胞活性の減少を指す。活性の減少は、その化合物とＢｔｋの直接相互作用によるものであっても、その化合物と一つ以上の他の因子との相互作用がさらにＢ細胞の活性に影響することによるものであってもよい。
【００７６】
Ｂ細胞活性の阻害はまた、以下で説明する分析のような標準的な分析におけるＣＤ８６発現の観測可能な阻害を指す。いくつかの実施形態では、ここで記載される化学物質のＩＣ50値は１０マイクロモル以下である。いくつかの実施形態では、この化学物質のＩＣ50値は１マイクロモル以下である。いくつかの実施形態では、この化学物質のＩＣ50値は５００ナノモル以下である。
【００７７】
“Ｂ細胞活性”は、また、いろいろな一つ以上のＢ細胞膜レセプター、例えばＣＤ４０，ＣＤ８６及びＴｏｌｌ様レセプターＴＬＲｓ（特にＴＬＲ４）、又は膜結合免疫グロブリン、例えばＩｇＭ，ＩｇＧ，及びＩｇＤなどの活性化、再分配、再組織、又はキャッピング（ｃａｐｐｉｎｇ）を含む。ほとんどのＢ細胞はまた、ＩｇＧのＦｃ部分に対する膜レセプターを抗原−抗体複合体又は凝集ＩｇＧの形で有する。Ｂ細胞はまた、補体の活性化された成分の膜レセプター、例えばＣ３ｂ，Ｃ３ｄ，Ｃ４，及びＣｌｑ、を有する。これらのいろいろな膜レセプター及び膜結合免疫グロブリンは膜移動性を有し、再分配又はキャッピングを生じてそれが信号変換を開始させることができる。
【００７８】
Ｂ細胞活性は、また、抗体又は免疫グロブリンの合成又は産生を含む。免疫グロブリンはＢ細胞シリーズによって合成され、共通の構造的特徴と構造単位を有する。５つの免疫グロブリン・クラス、すなわちＩｇＧ，ＩｇＡ，ＩｇＭ，ＩｇＤ，及びＩｇＥは、ポリペプチド鎖のアミノ酸配列と長さを含むそれらの重鎖の構造的差異に基づいて認識される。ある与えられた抗原に対する抗体は、すべての又はいくつかのクラスの免疫グロブリンで検出できるか、又は一つのクラス又はサブクラスの免疫グロブリンに制限される。自己抗体又は自己免疫抗体も同様に一つの又はいくつかのクラスの免疫グロブリンに属する。例えば、リウマトイド因子（ＩｇＧに対する抗体）は、しばしばＩｇＭ免疫グロブリンとして認識されるが、ＩｇＧ又はＩｇＭから成ることもある。
【００７９】
さらに、Ｂ細胞活性はまた、前駆Ｂリンパ細胞からのＢ細胞クローンの拡大（増殖）と、抗原結合及び他の細胞からのサイトカイン信号と共に起こる抗体を合成するプラズマ細胞への分化に導く一連の事象を含む。
【００８０】
“Ｂ細胞増殖の阻害”とは、異常Ｂ細胞、例えばリンパ腫Ｂ細胞などの癌性Ｂ細胞、の増殖の阻害、及び／又は正常な非疾病Ｂ細胞の阻害を指す。“Ｂ細胞増殖の阻害”という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでのＢ細胞の数が増加しないこと、又は何らかの有意な減少を意味する。すなわち、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＢ細胞増殖の阻害はここで記載される少なくとも一つの化学物質と接触させたｉｎ  ｖｉｔｒｏサンプルにおける、その化学物質（単数又は複数）と接触させなかったマッチするサンプルと比べたときの、Ｂ細胞の数の何らかの有意な減少である。
【００８１】
Ｂ細胞増殖の阻害はまた、ここで記載される分析のようなＢ細胞増殖に関する標準チミジン取り込み分析におけるＢ細胞増殖の観測可能な阻害を指す。いくつかの実施形態では、この化学物質のＩＣ50値は１０マイクロモル以下である。いくつかの実施形態では、この化学物質のＩＣ50値は１マイクロモル以下である。いくつかの実施形態では、この化学物質のＩＣ50値は５００ナノモル以下である。
【００８２】
“アレルギー”又は“アレルギー疾患”とは、ある物質（アレルゲン）に対する後天性過敏反応を指す。アレルギー疾患としては、湿疹、アレルギー性鼻炎、鼻感冒、枯草熱、気管支喘息、じんましん（ｈｉｖｅｓ）、及び食品アレルギー、及び他のアトピー性皮膚炎などがある。
【００８３】
“喘息”とは、気道の炎症、狭窄化、及び吸入された物質に対する気道の反応増加を指す。喘息は、常にではないが、しばしばアトピー又はアレルギー症状と結びつけられる。
【００８４】
“有意な”とは、ＳｔｕｄｅｎｔのＴ−テストなどの統計的有意性の標準的パラメータ・テストで、ｐ＜０．０５で統計的に有意である検出可能な変化を意味する。
【００８５】
“Ｂｔｋ活性の阻害に応答する疾病”とは、Ｂｔｋキナーゼを阻害することが、症状の改善、疾病進行の減少、疾病発生の防止又は遅れ、又はいくつかの細胞タイプ（単球、破骨細胞、Ｂ細胞、マスト細胞、骨髄細胞、好塩基球、マクロファージ、好中球、及び樹枝状細胞）の異常な活性の阻害、などの治療的な利益となる疾病である。
【００８６】
“治療又は治療するとは、患者におけるある疾病の治療であって：
ａ）その疾病を防止する、すなわち、その疾病の臨床的症状が発現しないようにする；
ｂ）その疾病を抑制する；
ｃ）臨床的症状の拡がりを遅らせる又は停止させる；
ｄ）その疾病を緩和する、すなわち、臨床的症状を後退させる；などである。
【００８７】
“患者”とは、治療、観察、又は実験の対象であった、又は対象になる動物、例えば哺乳動物など、を指す。本発明の方法は、ヒトの治療にも、獣医学の応用にも有用になる。いくつかの実施形態では、患者は哺乳動物である；いくつかの実施形態では患者はヒトであり、いくつかの実施形態では患者はネコとイヌから選ばれる。
【００８８】
本発明では、次の式１の化合物：
【００８９】
【化４】
2010502749.tif 000006
【００９０】
及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物から選ばれる少なくとも一つの化学物質が提供される、ここで
Ｚ1はＣＲであり、Ｚ2はＮであり、又はＺ2はＣＲであり、Ｚ1はＮである、
Ａは、場合により置換されるフェニレン、場合により置換されるピリジリデン、場合により置換される２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、
【００９１】
【化５】
2010502749.tif 000007
（式中、＊は−Ｌ−Ｇ基への結合点を示し、破れた結合はアミノ基への結合点を示す；Ｘ1はＮとＣＲ7から選ばれる；Ｘ2はＮとＣＲ7から選ばれる；Ｘ3はＮとＣＲ7から選ばれる；ここで、Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3のうち一つ以下がＮであり、Ｒ7は水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、場合により置換される低級アルキル、及び場合により置換される低級アルコキシから選ばれる
から選ばれる；
Ｌは、場合により置換されるＣ0−Ｃ4アルキレン、−Ｏ−場合により置換されるＣ0−Ｃ4アルキレン、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ）−、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）−、及び−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−から選ばれる；
Ｇは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアミノ、場合により置換されるカルバミミドイル、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリールから選ばれる；
ＲとＲ1は、独立に、水素及び場合により置換される低級アルキルから選ばれる；
Ｗは、場合により置換されるフェニレン及び場合により置換されるピリジリデンから選ばれる；
Ｑは、以下から選ばれる
【００９２】
【化６】
2010502749.tif 000008
【００９３】
（式中、
Ｒ10とＲ11は、独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6ハロアルキルから選ばれる；そして
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ15は、独立に、以下から選ばれる
水素、
Ｃ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、
フェニル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたフェニルから選ばれる置換されたフェニル、ここで置換基は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6パーフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6パーフルオロアルコキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、及びアミノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から独立に選ばれる、
ヘテロアリール、及び
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたヘテロアリールから選ばれる置換されたヘテロアリール、ここで置換基は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6パーフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6パーフルオロアルコキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、及びアミノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から独立に選ばれる、そして
Ｒ2は、場合により置換されるアリールと場合により置換されるヘテロアリールから選ばれる、ただし、式１の化合物は以下から選ばれない。
【００９４】
Ｎ−（４−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ベンズアミド；
１−（４−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−３−フェニルウレア；
Ｎ−（３−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチルフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチルフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−フェニル−４−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
Ｎ−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−フェノキシアセトアミド；及び
２−フェノキシ−Ｎ−（４−（２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アセトアミド。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｗは、オルトフェニレン、メタフェニレン、パラフェニレン、オルトピリジリデン、メタピリジリデン、及びパラピリジリデン、各々が場合により置換される低級アルキル、場合により置換される低級アルコキシ、ハロ、及びヒドロキシから選ばれた基で場合により置換される、から選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｗは、メタフェニレン及び場合により置換される低級アルキル、場合により置換される低級アルコキシ、ハロ、及びヒドロキシから選ばれた基で置換されたメタフェニレンから選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｗは、メタフェニレン及び低級アルキルとハロから選ばれた基で置換されたメタフェニレンから選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｗは、メタフェニレン及びメチルとハロから選ばれた基で置換されたメタフェニレンから選ばれる。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ａはオルトフェニレン、メタフェニレン、パラフェニレン、オルトピリジリデン、メタピリジリデン、パラピリジリデンから選ばれる、
【００９７】
【化７】
2010502749.tif 000009
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ａはパラフェニレンとメタフェニレンから選ばれる。いくつかの実施形態では、Ａはパラフェニレンである。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ａは
【０１００】
【化８】
2010502749.tif 000010
【０１０１】
から選ばれる。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ2−及び−ＣＨ（ＣＨ3）（Ｃ＝Ｏ）−から選ばれる。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ2−及び−ＣＨ（ＣＨ3）（Ｃ＝Ｏ）−から選ばれる。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｇは以下から選ばれる
水素、
ヒドロキシ、
−ＮＲ7Ｒ8、ここでＲ7とＲ8は、水素、場合により置換されるアシル、及び場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれる、又はＲ7とＲ8は、それらが結合している窒素と共に、窒素を含み場合によりさらにＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる一つ又は二つの追加ヘテロ原子を含む場合により置換される５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する、
場合により置換される５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、
低級アルコキシ、及び
１Ｈ−テトラゾル−５−イル。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｇは以下から選ばれる
水素、
ヒドロキシ、
Ｎ−メチルエタノールアミノ、
場合により置換されるモルフォリン−４−イル、
場合により置換されるピペラジン−１−イル、
場合により置換されるホモピペラジン−１−イル。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｇは以下から選ばれる
水素、
モルフォリン−４−イル、
４−アシル−ピペラジン−１−イル、
４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル、
３−オキソ−ピペラジン−１−イル、
ホモピペラジン−１−イル、
４−低級アルキル−ホモピペラジン−１−イル。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここでＲ7とＲ8は、水素、場合により置換されるアシル、及び場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここでＲ7とＲ8は、水素及び場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ7は水素であり、Ｒ8は、水素、場合により置換されるアシル、及び場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ7Ｒ8であり、Ｒ7とＲ8はそれらが結合している窒素と共に、窒素を含み場合によりさらにＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる一つ又は二つの追加ヘテロ原子を含む場合により置換される５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｌは共有結合であり、Ｇは水素である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、水素、低級アルキル、場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるアミノ、及び場合により置換されるアシルから選ばれた基で置換された低級アルキル、から選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、水素と低級アルキルから選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、水素、メチル、及びエチルから選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ1は水素である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｚ1はＣＲであり、Ｚ2はＮである。いくつかの実施形態では、Ｚ1はＮであり、Ｚ2はＣＲである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、低級アルキル、及び場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるアミノ、及び場合により置換されるアシルから選択される基で置換された低級アルキルから選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒは水素と低級アルキルから選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、メチル、及びエチルから選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒは水素である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ15は、独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、及びフェニルから選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ13は水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれる。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ2は以下から選ばれる
フェニル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたフェニルから選ばれる置換されたフェニル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルフォニル、場合により置換されるアミノ、低級アルコキシ、一つ以上のハロによって置換された低級アルコキシ、ヒドロキシによって置換された低級アルキル、低級アルコキシによって置換された低級アルキル、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる、
ピリジル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたピリジルから選ばれる置換されたピリジル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる、
ピリミジニル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたピリジルから選ばれる置換されたピリミジニル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる、
ピラジニル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたピリジルから選ばれる置換されたピラジニル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる、
ピリダジニル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたピリジルから選ばれる置換されたピリダジニル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる、
オキサゾル−２−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたオキサゾル−２−イルから選ばれる置換されたオキサゾル−２−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる、
２Ｈ−ピラゾル−３−イル、
【０１１４】
モノ−、ジ−、及びトリ−置換された２Ｈ−ピラゾル−３−イルから選ばれる置換された２Ｈ−ピラゾル−３−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる、
［１，２，３］チアジアゾル−４−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換された［１，２，３］チアジアゾル−４−イルから選ばれる置換された［１，２，３］チアジアゾル−４−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる、
イソキサゾゾル−５−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたイソキサゾゾル−５−イルから選ばれる置換されたイソキサゾゾル−５−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる、
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換された４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選ばれる置換された４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる、
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル、
【０１１５】
モノ−、ジ−、及びトリ−置換された４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イルから選ばれる置換された４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる、
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換された４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルから選ばれる置換された４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれ、インドール環のアミン窒素は、場合により置換される低級アルキル基によって場合により置換される、
１Ｈ−インドール−２−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換された１Ｈ−インドール−２−イルから選ばれる置換された１Ｈ−インドール−２−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれ、インドール環のアミン窒素は、場合により置換される低級アルキル基によって場合により置換される、
ベンゾフラン−２−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたベンゾフラン−２−イルから選ばれる置換されたベンゾフラン−２−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選ばれる置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ2は以下から選ばれる
フェニル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたフェニルから選ばれる置換されたフェニル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる、
ピリジル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたピリジルから選ばれる置換されたピリジル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる、
オキサゾル−２−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたオキサゾル−２−イルから選ばれる置換されたオキサゾル−２−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる、
２Ｈ−ピラゾル−３−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換された２Ｈ−ピラゾル−３−イルから選ばれる置換された２Ｈ−ピラゾル−３−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる、
【０１１７】
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換された４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選ばれる置換された４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる、
［１，２，３］チアジアゾル−４−イル、
モノ−、ジ−、及びトリ−置換された［１，２，３］チアジアゾル−４−イルから選ばれる置換された［１，２，３］チアジアゾル−４−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる、
イソキサゾゾル−５−イル、及び
モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたイソキサゾゾル−５−イルから選ばれる置換されたイソキサゾゾル−５−イル、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ2は、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、及びモノ−、ジ−、及びトリ−置換された４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選ばれる置換された４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選ばれる、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、及びモノ−、ジ−、及びトリ−置換された４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選ばれる置換された４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選ばれる、ここで置換基は低級アルキルである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ2は、モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたフェニルから選ばれる置換されたフェニルである、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルフォニル、場合により置換されるアミノ、低級アルコキシ、一つ以上のハロによって置換された低級アルキル、一つ以上のハロによって置換された低級アルコキシ、ヒドロキシによって置換された低級アルキル、低級アルコキシによって置換された低級アルキル、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、モノ−、ジ−、及びトリ−置換されたフェニルから選ばれる置換されたフェニルである、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、場合により置換されるピペリジニル、及びヘテロアリール、から独立に選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ2は４−低級アルキル−フェニル−である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は４−ｉｓｏ−プロピル−フェニルである。
【０１２０】
本発明ではまた、式２：
【０１２１】
【化９】
2010502749.tif 000011
【０１２２】
で表される化合物、及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物、から選ばれる少なくとも一つの化学物質が提供される、ここで、Ｒ1、Ｚ1、Ｚ2、Ｌ、及びＧは、式１の化合物に関して記載されたようなもの、又は上記の実施形態のいずれかで定義されているようなものであり、
【０１２３】
式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＨから選ばれる；
Ｙは、Ｎ及びＣＲ41から選ばれる；
Ｒ3は、水素、場合により置換される低級アルキル、場合により置換される低級アルコキシ、ハロ、及びヒドロキシから選ばれる；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、場合により置換されるアミノ、低級アルコキシ、一つ以上のハロによって置換される低級アルキル、一つ以上のハロによって置換される低級アルコキシ、ヒドロキシによって置換される低級アルキル、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールから選ばれる；
Ｒ41は、水素、ハロ、場合により置換される低級アルキル、場合により置換される低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、スルフヒドリル、スルファニル、スルフィニル、スルフォニル、カルボキシ、アミノカルボニル、及び場合により置換されるアミノから選ばれる。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、ＸはＮである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、ＹはＮである。いくつかの実施形態では、ＹはＣＲ41である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ41は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、及びアミノから選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ41は水素である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びフルオロから選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ3はメチルである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ4は、ヒドロキシ、場合により置換されるピペリジニル、ｉｓｏ−プロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ4はｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4はｉｓｏ−プロピルである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ4は、アミノ、ヒドロキシ、場合により置換される低級アルキル、場合により置換される低級アルコキシ、及びカルバモイルから独立に選ばれた一つ又は二つの基によって置換されたピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメトキシ、及びカルバモイルから独立に選ばれた一つ又は二つの基によって置換されたピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメトキシ、及びカルバモイルから独立に選ばれた一つ又は二つの基によって置換されたピペリジン−１−イルである。
【０１３０】
本発明ではまた、式３：
【０１３１】
【化１０】
2010502749.tif 000012
【０１３２】
で表される化合物、及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物、から選ばれる少なくとも一つの化学物質が提供される、ここで、Ｒ1、Ｚ1、Ｚ2、及びＧは式１の化合物に関して記載されているようなもの、又は上記の実施形態のいずれかで定義されているようなものであり、Ｒ3、Ｘ、及びＲ4は式２の化合物に関して記載されているようなもの、又は上記の実施形態のいずれかで定義されているようなものであり、ここでＢは、０、１、及び２から選ばれる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｂは０である。いくつかの実施形態では、Ｂは１である。
【０１３４】
本発明ではまた、式４：
【０１３５】
【化１１】
2010502749.tif 000013
【０１３６】
で表される化合物、及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物、から選ばれる少なくとも一つの化学物質が提供される、ここで、Ｒ1、Ｚ1、Ｚ2、及びＧは式１の化合物に関して記載されているようなもの、又は上記の実施形態のいずれかで定義されているようなものであり、Ｒ3、Ｘ、及びＲ4は式２の化合物に関して記載されているようなもの、又は上記の実施形態のいずれかで定義されているようなものであり、ここでＢは式３の化合物に関して記載されているようなものである。
【０１３７】
本発明ではまた、式５：
【０１３８】
【化１２】
2010502749.tif 000014
【０１３９】
で表される化合物、及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物、から選ばれる少なくとも一つの化学物質が提供される、ここで、Ｒ1、Ｚ1、Ｚ2、及びＧは式１の化合物に関して記載されているようなもの、又は上記の実施形態のいずれかで定義されているようなものであり、Ｒ3、Ｘ、及びＲ4は式２の化合物に関して記載されているようなもの、又は上記の実施形態のいずれかで定義されているようなものであり、ここでＢは式３の化合物に関して記載されているようなもの、又は上記の実施形態のいずれかで定義されているようなものであり、ここでＲ5とＲ6は、独立に、水素及び場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる；又はＲ5とＲ6は、それらが結合している窒素と共に、場合によりさらにＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる一つ又は二つの別のヘテロ原子を含む場合により置換される５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ5とＲ6は、それらが結合している窒素と共に、場合により置換されるモルフォリン−４−イルと場合により置換されるピペラジン−１−イルリングから選ばれる５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ5とＲ6は、それらが結合している窒素と共に、モルフォリン−４−イル、４−アシル−ピペラジン−１−イル、及び４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルから選ばれる５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１４２】
本発明ではまた、式６：
【０１４３】
【化１３】
2010502749.tif 000015
【０１４４】
で表される化合物、及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物、から選ばれる少なくとも一つの化学物質が提供される、ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｚ1、Ｚ2、Ｌ及びＧは式１の化合物に関して記載されているようなもの、又は上記の実施形態のいずれかで定義されているようなものであり、Ｒ3、Ｘ、及びＲ4は式２の化合物に関して記載されているようなもの、又は上記の実施形態のいずれかで定義されているようなものである。
【０１４５】
本発明ではまた、式７：
【０１４６】
【化１４】
2010502749.tif 000016
【０１４７】
で表される化合物、及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物、から選ばれる少なくとも一つの化学物質が提供される、ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｚ1、Ｚ2、Ｌ及びＧは式１の化合物に関して記載されているようなもの、又は上記の実施形態のいずれかで定義されているようなものであり、Ｒ3、Ｘ、及びＲ4は式２の化合物に関して記載されているようなもの、又は上記の実施形態のいずれかで定義されているようなものである。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、少なくとも一つの化学物質が以下から選ばれる：
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（２−（４−（２−モルフォリノ−２−オキソエチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛２−［４−（モルフォリン−４−カルボニル）フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛２−［４−（１−オキソ−１λ４−チオモルフォリン−４ｙｌ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［６−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛２−メチル−３−［６−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸｛２−メチル−３−［２−（４−メチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛２−メチル−３−［２−（４−メチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸｛３−［２−（４−エチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（４−エチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
【０１４９】
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸｛３−［２−（４−プロピルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（３−｛２−［４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（３−メトキシ−プロピルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（３−｛２−［４−（３−エトキシ−プロピルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（３−エトキシ−プロピルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（３−｛２−［４−（３−イソプロポキシ−プロピルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
【０１５０】
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（３−ブトキシ−プロピルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（３−｛２−［４−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（３−｛２−［４−（１，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（１，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛２−［４−（３−メチル−ブチルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（３−｛２−［４−（１−エチル−プロピルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（１−エチル−プロピルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
【０１５１】
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛２−［４−（２−メチル−ブチルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（２−メチル−｛２−［４−（１−メチル−ヘキシルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛２−［４−（１−メチル−ヘキシルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸｛３−［２−（４−イソプロピルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（４−イソプロピルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸｛３−［２−（４−イソブチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（４−イソブチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
【０１５２】
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸｛３−［２−（４−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（４−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸｛３−［２−（４−アリルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（４−アリルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（３−｛２−［４−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
【０１５３】
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸｛３−［２−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（４−シクロブチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸｛３−［２−（４−シクロペンチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（４−シクロヘキシルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸｛３−［２−（４−シクロヘプチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（４−シクロオクチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
【０１５４】
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（３−｛２−［４−（２−シクロヘキセ−１−ｅｎｙｌ−エチルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（２−シクロヘキセ−１−ｅｎｙｌ−エチルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（２−メチル−３−｛２−［４−（２−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（２−メチル−３−｛２−［４−（４−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛２−［４−（４−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸｛３−［２−（４−ジメチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（４−ジメチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
【０１５５】
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（２−メチル−３−｛２−［４−（メチル−エチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（２−メチル−３−｛２−［４−（メチル−プロピル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛２−［４−（メチル−プロピル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（３−｛２−［４−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（３−｛２−［４−（ブチル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（ブチル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（３−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
【０１５６】
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸｛３−［２−（４−ジエチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（４−ジエチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（３−｛２−［４−（エチル−イソプロピル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（エチル−イソプロピル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（３−｛２−［４−（ブチル−エチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（ブチル−エチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸｛３−［２−（４−ジプロピルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸｛３−［２−（４−ジアリルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（４−ジアリルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
【０１５７】
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸｛３−［２−（４−ジブチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（３−｛２−［４−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（３−｛２−［４−（アリル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（アリル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（２−メチル−３−｛２−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛２−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（２−メチル−３−｛２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
【０１５８】
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（２−メチル−３−｛２−［４−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛２−［４−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（２−メチル−３−｛２−［４−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛２−［４−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（３−｛２−［４−（シクロヘキシル−エチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸｛３−［２−（４−ジペンチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（２−メチル−３−｛２−［４−（メチル−フェネチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸｛３−［２−（４−ジベンジルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル）−アミド；
【０１５９】
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（３−｛２−［４−（２−エチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（２−エチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（３−｛２−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（２−メチル−３−｛２−［４−（４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛２−［４−（４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛２−［４−（モルフォリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（２−メチル−３−｛２−［４−（チオモルフォリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛２−［４−（チオモルフォリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−３−｛２−［４−（４−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−３−｛２−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
【０１６０】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−３−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル−メチルアミノ−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−３−｛２−［４−（４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（６−｛３−［１−ヒドロキシ−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛２−［４−（エチル−メチル−カルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；及び
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛２−［４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物。
【０１６１】
本明細書に記載された新しい化合物を得る方法は当業者には明らかであり、適当な手順は、例えば、以下の反応スキームと実施例、及び本明細書で引用される参照文献に記載されている。
【０１６２】
【化１５】
2010502749.tif 000017
【０１６３】
反応スキーム１，ステップ１，について説明すると、不活性溶媒中の過剰量（例えば、約１．５当量）の式１０１の化合物及び式２０３の化合物（下のスキーム２を見よ）の溶液に、約０．１当量のｔｅｔｒａｋｉｓ（トリフェニルホスフィン）パラジウムと炭酸ナトリウム水溶液、例えば２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液、などの塩基が加えられる。この混合物が環流で約２４時間加熱される。生成物、すなわち式１０３の化合物、が単離され、場合により精製される。
【０１６４】
反応スキーム１，ステップ２，について説明すると、不活性溶媒中の式１０３の化合物の溶液に、過剰量（例えば、約１．１当量）の式ＮＨ2−Ａ−Ｌ−Ｇの化合物と０．０８当量の１，１’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセンと０．０３当量のｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）と過剰量（例えば、約２当量）の炭酸セシウムが加えられる。反応チューブは封止され、約１０５℃で数日間加熱される。生成物、すなわち式１０５の化合物、が単離され、場合により精製される。
【０１６５】
反応スキーム１，ステップ３，について説明すると、メタノールなどの極性プロトン性溶媒中の式１０５の化合物の溶液が、例えばカーボン上１０％パラジウムを用いて水素化される。生成物、すなわち式１０７の化合物、が単離され、場合により精製される。
【０１６６】
反応スキーム１，ステップ４，について説明すると、不活性溶媒中の式１０７の化合物とトリエチルアミンなどの塩基の溶液が、約１当量の式Ｒ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌの化合物によって滴下処理される。混合物は室温で約１６時間攪拌される。生成物、すなわち式１０９の化合物、が単離され、場合により精製される。
【０１６７】
【化１６】
2010502749.tif 000018
【０１６８】
反応スキーム２，ステップ１について説明すると、式２０１の化合物、ｂｉｓ（ピナコラート）ジボロン、及び酢酸カリウムなどの塩基の懸濁液に、約０．０３当量の［１，１’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体とジクロロメタン（１：１）が加えられる。反応混合物は約８５℃で約２０時間加熱される。生成物、すなわち式２０３の化合物、が単離され、場合により精製される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化学物質が医薬組成物又は調合物として投与される。したがって、本発明は、医薬調合物であって、式１の化合物、及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物から選ばれる少なくとも一つの化学物質を、キャリア、アジュバント、賦型剤から選ばれる少なくとも一つの医薬的に受容されるビヒクルと共に含む医薬調合物を提供する。
【０１７０】
医薬的に受容されるビヒクルは、それを治療する動物への投与に適したものにするのに十分な純度と十分に低い毒性を有するものでなければならない。ビヒクルは不活性であっても、医薬的に有益であってもよい。その化学物質と共に用いられるビヒクルの量は、その化学物質の単位用量あたり投与するのに実際的な量の物質を十分に与えるものである。
【０１７１】
医薬的に受容されるキャリア又はその成分の例としては、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの砂糖；コーンスターチ及びポテトスターチなどのスターチ；セルロースとその誘導体、例えばナトリウム・カルボキシル・セルロース、エチル・セルロース、及びメチル・セルロース；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；固体潤滑剤、例えばステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；合成オイル；植物油、例えばピーナツオイル、綿実油、セサミオイル、オリーブ油、及びコーンオイル；ポリオール類、例えばプロピレングリコール、グルセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；アルギニン酸；リン酸緩衝溶液；ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；香味料；錠剤形成剤；安定剤；酸化防止剤；防腐剤；パイロジェン（ｐｙｒｏｇｅｎ）除去水；生理食塩水；及びリン酸緩衝溶液、などがある。
【０１７２】
場合によりの活性物質で、本発明の化学物質の活性に実質的に干渉しないものを医薬組成物に含めることができる。
【０１７３】
有効な濃度の式１の化合物、及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物、から選ばれる少なくとも一つの化学物質が、適当な医薬的に受容されるビヒクルと混合される。この化学物質の溶解度が不十分な場合、化合物を可溶化するための方法を用いることができる。そのような方法は当業者には公知であり、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）を用いる、ＴＷＥＥＮなどの界面活性剤を用いる、又は炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解する、などの方法があるが、それだけに限定されない。
【０１７４】
本明細書に記載された化学物質を混合又は添加したときに得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、などである。得られる混合物の形態は、意図する投与モード及び選ばれたビヒクルへのその化学物質の溶解度など、いろいろな因子に依存する。治療される疾病の症状を改善するのに十分な有効な濃度は経験的に決定できる。
【０１７５】
本明細書に記載された化学物質は、経口的に、局所的に、非経口的に、静脈注射で、筋肉注射で、吸入又はスプレーにより、舌下に、経皮的に、口腔投与で、直腸から、点眼液として、又はその他の手段で、投薬単位調合物で投与できる。
【０１７６】
経口投与のための投薬調合物としては、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、水又は油中の懸濁液、分散粉末又は顆粒、エマルジョン、ハード又はソフトカプセル、又はシロップ又はエリキシルなどがある。経口投与を意図した組成物は、医薬組成物の製造に関わる当業者に公知の方法によって調製することができ、医薬的にエレガントでのみ易い調合物とするために、そのような組成物は、甘味料、香味料、着色剤及び防腐剤など、一つ以上の物質を含むことができる。いくつかの実施形態では、経口調合物は、０．１から９９％までの少なくとも一つのここに記載された化学物質を含む。いくつかの実施形態では、経口調合物は、少なくとも５％（重量％）の少なくとも一つのここに記載された化学物質を含む。いくつかの実施形態は、２５％から５０％までの、又は５％から７５％までの、少なくとも一つのここに記載された化学物質を含む。
【０１７７】
経口投与される組成物はまた、液体溶液、エマルジョン、懸濁液、粉末、顆粒、エリクシール、チンキ、シロップ、などを含む。そのような組成物の調合に適当な医薬的に受容されるキャリアは当業者には周知である、経口調合物は、防腐剤、香味料、甘味料、例えばスクロースやサッカリン、矯味剤、及び着色剤を含むことができる。
【０１７８】
シロップ、エリクシール、エマルジョン、及び懸濁液の典型的なキャリア成分はエタノール、グリセロール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール、及び水などである。シロップとエリクシールは、甘味料、例えばグリセロール、ソルビトール、又はスクロース、と共に調合できる。そのような調合物は、また、粘滑薬を含むことができる。
【０１７９】
本明細書で記載された化学物質は、経口液体調合物、例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、又はエリクシールなど、に組み込むことができる。さらに、この化学物質を含む調合物は、水やその他の適当なビヒクルでもどしてから使用するドライ製品の形で提供することもできる。そのような液体調剤は、従来の添加剤を含むことができる、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトール・シロップ、メチル・セルロース、グルコース／砂糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース、ステアリン酸アルミニウム・ゲル、及び水素化食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタン・モンソレアート、又はアカシア）、非水性ビヒクル、これは食用油（例えば、アーモンドオイル、ヤシ油、シリル・エステル、プロピレングリコール、及びエチル・アルコール）を含む、及び防腐剤（例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、及びソルビン酸）を含むことができる。
【０１８０】
懸濁液の場合、典型的な懸濁剤としては、メチル・セルロース、ナトリウム・カルボキシメチル・セルロース、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、トラガカント、及びアルギン酸ナトリウムなどがある；典型的な湿潤剤としては、レシチンとポリソルベート８０がある；そして典型的な防腐剤としてはメチル・パラベンと安息香酸ナトリウムがある。
【０１８１】
水性懸濁液は、化学物質（単数又は複数）と水性懸濁液の製造に適した賦型剤の混合物を含む。そのような賦型剤としては、懸濁剤、例えばナトリウム・カルボキシメチル・セルロース、メチル・セルロース、ハイドロプロピル・メチル・セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ガム・トラガカント、及びガム・アカシア；分散剤又は湿潤剤；天然ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレン・オキシドと脂肪酸の縮合産物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレン・オキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレン・オキシドと脂肪酸から誘導された部分エステルとヘキシトールの縮合産物、例えばポリオキシエチレン・ソルビトール・サブスティチュート、又はエチレン・オキシドと脂肪酸から誘導された部分エステルと無水ヘキシトールの縮合産物、ポリエチレン・ソルビトール・サブスティチュートなどがある。水性懸濁液はまた、一つ以上の防腐剤、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、を含むことができる。
【０１８２】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ピーナツ油、オリーブ油、セサミオイル、又はココナッツ油、又は鉱物油、例えば、液体パラフィン、などに懸濁して調合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えばビーズワックス、ハード・パラフィン、又はセチル・アルコールなどを含むことができる。上であげたような甘味料、及び香味料を加えてのみ易い経口調合剤とすることができる。これらの組成物はアスコルビン酸などの酸化防止剤を加えて保存することができる。
【０１８３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油又はピーナツ油、又は鉱物油、例えば液体パラフィン、又はそれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤は、天然のガム、例えばガム・アカシア又はガム・トラガカント、天然のホスファチド、例えばソイビーン、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール、無水物、から誘導されるエステル又は部分エステル、例えばソルビタン・モノレアート、及び上記部分エステルとエチレン・オキシドの縮合産物、例えばポリオキシエチレン・ソルビタン・モノレアート、などである。
【０１８４】
水を加えることによって水性懸濁液を調製するのに適する分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び一つ以上の防腐剤と混合された活性成分を含む。適当な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤の例は、既に上述したようなものである。
【０１８５】
錠剤は、普通、不活性希釈剤として従来の医薬的に受容されるアジュバント、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、及びセルロースなど；スターチ、ゼラチン、及びスクロースなどの結合剤；スターチ、アルギン酸、及びクロスカルメロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクなどの潤滑剤、を含む。二酸化シリコンなどの滑剤を用いて粉末混合物の流動特性を向上させることができる。ＦＤ＆Ｃ色素などの着色剤を加えて外観を良くすることができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及びフルーツ風味などの甘味料や香味料が、噛むことができる錠剤とするためのアジュバントとして有用である。カプセル（時間放出及び持続放出調合物を含む）は、普通、一つ以上の上述した固体希釈剤を含む。キャリア成分の選択は、しばしば、味、コスト、及び貯蔵安定性などの二次的な要因に依存する。
【０１８６】
これらの組成物はまた、従来の方法によって、普通ｐＨ又は時間依存的なコーティングによって、その化学物質が胃腸管で、所望の局所施用の付近で放出されるように、又は所望の作用を延ばすようにいろいろな時間に放出されるように、コーティングすることができる。そのような投薬形態は、典型的には酢酸セルロース・フタレート、ポリビニル酢酸フタレート、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート、エチル・セルロース、ユードラギット・コーティング、ワックス、及びシェラック、の一つ以上を含むが、それだけに限定されない。
【０１８７】
経口投与のための調合物は、また、ハードゼラチン・カプセルとして、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンなどと混合した形で、又はソフトゼラチン・カプセルとして、活性成分を水又はオイル媒質、例えばピーナツ油、液体パラフィン、又はオリーブ油と混合した形で、提供することができる。
【０１８８】
医薬組成物は、無菌の注射できる水性又は油性の懸濁液の形であってもよい。この懸濁液は、上述した適当な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤を用いて公知の方法によって調製することができる。この無菌の注射できる調合剤はまた、非毒性の非経口的に受容されるビヒクル、例えば１，３−ブタンジオール、における無菌の注射できる溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる受容されるビヒクルとしては、水、Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ溶液、及び生理食塩水などがある。さらに、無菌の、キャリアオイルが、通常、溶媒又は懸濁媒質として用いられる。このためには、合成モノ−又はジ−グリセリドなどの任意のブランドのキャリアオイルを用いることができる。さらに、注射溶液の調製にはオレイン酸などの脂肪酸も有用である。
【０１８９】
本明細書に記載された化学物質は、無菌の媒質で非経口的に投与することができる。非経口投与は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、くも膜下腔内注射、又は輸液法などを含む。本明細書に記載された化学物質を、使用するビヒクル及び濃度によって、ビヒクルに懸濁又は溶解することができる。有利な場合、局所鎮痛剤、保存剤、及び緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解することができる。非経口投与のための多くの組成物で、キャリアは重量で組成物全体の少なくとも９０％を占める。いくつかの実施形態では、非経口投与のためのキャリアは、プロピレングリコール、エチル・オレアート、ピロリドン、エタノール、及びセサミオイルから選ばれる。
【０１９０】
本明細書に記載された化学物質は、また、薬を肛門から投与するための座薬の形態で投与できる。これらの組成物は、薬を、通常の温度では固体であるが直腸の温度では液体であり、したがって直腸で溶けて薬を放出する適当な刺激しない賦型剤と混合して調製することができる。そのような物質としては、ココアバター及びポリエチレングリコールがある。
【０１９１】
本明細書に記載された化学物質は、局所又は局部施用のために、例えば眼などで、皮膚及び粘膜への局所施用のために、ゲル、クリーム、及びローションの形で、眼に施用するように調合できる。局所施用組成物は、例えば、溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、乳液、クレンザー、モイスチャライザー、スキンパッチなど、どんな形態であってもよい。
【０１９２】
そのような溶液は、適当な塩によってｐＨ５−７の０．０１％−１０％等張溶液として調合できる。本明細書に記載された化学物質はまた、経皮投与のために皮膚張り付け吸収薬として調合することもできる。
【０１９３】
本明細書に記載された化学物質は、当業者に周知のいろいろなキャリア物質と、例えば、水、アルコール、アロエベラジェル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥオイル、鉱物油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２ミリスチルプロピオネート、などと混合することができる。
【０１９４】
局所施用キャリアに用いるのに適した他の物質としては、例えば、柔軟剤、溶剤、湿潤剤、増粘剤、及び粉末などがある。単独で、又は一つ以上の物質の混合物として用いることができるこのタイプの各物質の例は次のようなものである。
【０１９５】
代表的な柔軟剤としては、ステアリル・アルコール、グリセリルモノリシノリエート、グリセリルモノステアレート、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンクオイル、セチル・アルコール、イソプロピルイソステアレート、ステアリン酸、イソブチルパルミテート、イソセチルステアレート、オレイル・アルコール、イソプロピルラウレート、ヘキシルラウレート、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−ｏｌ、イソセチル・アルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、ジ−ｎ−ブチル・サバケート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルパルステアレート、ブチルステアレート、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、セサミオイル、ココナッツオイル、落花生油、ひまし油、アセチレーテッドラノリン・アルコール、石油、鉱物油、ブチルミリステート、イソステアリン酸、パルミチン酸、イソプロピルリノリエート、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、及びミリスチルミリステート；噴射剤、例えばプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、及び酸化窒素；溶剤、例えばエチル・アルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ひまし油、エチレングリコール・モノエチルエーテル、ジエチレングリコール・モノブチルエーテル、ジエチレングリコール・モノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン；湿潤剤、例えばグリセリン、ソルビトール、ナトリウム２−ピロリドン−５−カルボキシレート、可溶コラーゲン、ジブチルフタレート、及びゼラチン、など；及び粉末、例えばチョーク、タルク、フラー土、カオリン、スターチ、ガム、コロイド状二酸化シリコン、ナトリウム・ポリアクリレート、テトラアルキル・アンモニウム・スメクタイト、トリアルキル・アリール・アンモニウム・スメクタイト、化学修飾マグネシウム・アルミニウム・シリケート、有機修飾モントモリオナイト粘土、水和アルミニウム・シリケート、フュームドシリカ、カルボキシビニル・ポリマー、ナトリウム・カルボキシビニル・セルロース、及びエチレングリコール・モノステアレート、などがある。
【０１９６】
本明細書に記載された化学物質は、また、リポソーム送達システムの形で、例えば小単層ベシクル、大単層ベシクル、及び多層ベシクルなどの形で局所投与できる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、及びホスファチジルコリンなど、いろいろなリン脂質から形成できる。
【０１９７】
この化合物を全身に送達するのに有用な他の組成物としては、舌下、口腔内、及び経鼻投薬形態がある。そのような組成物は、普通、一つ以上の可溶充填剤物質、例えばスクロース、ソルビトール、及びマンニトール、及び結合剤、例えばアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチル・セルロース、及びヒドロキシプロピル・メチルセルロースなど、を含む。上述の流動促進剤、潤滑剤、甘味料、着色剤、酸化防止剤、及び香味料も含めることができる。
【０１９８】
吸入用の組成物は、普通、通常の噴射剤（例えば、ジクロロフルオロメタン又はトリクロロフルオロメタン）を用いて、ドライ粉末として又はエアロゾルの形で投与できる溶液、懸濁液又はエマルジョンの形で提供できる。
【０１９９】
本発明の組成物はまた、場合により活性増強剤を含むことができる。活性増強剤は、異なる仕方で機能して本明細書に記載された化学物質の治療効果を増強する又はそれと独立に機能するいろいろな分子から選ぶことができる。活性増強剤の特定クラスとしては皮膚浸透増強剤と吸収増強剤がある。
【０２００】
本発明の医薬組成物はまた、異なる仕方で機能して本明細書に記載された化学物質の治療効果を増強することができ、いろいろな分子から選ぶことができる別の化学物質を含むことができる。このような場合によりの他の活性物質は、存在する場合、本発明の組成物に０．０１％から１５％までの範囲のレベルで用いられるのが普通である。いくつかの実施形態は、組成物の重量の０．１％から１０％までの範囲で含む。別の実施形態は、組成物の重量の０．５％から５％までの範囲で含む。
【０２０１】
本発明はパッケージされた医薬調合物を含む。このようなパッケージされた医薬調合物は、式１の化合物、及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物から選ばれる少なくとも一つの化学物質を含む医薬組成物、及びその組成物を用いて哺乳動物（典型的にはヒト患者）を治療するための説明書を含む。いくつかの実施形態では、この説明書はその医薬組成物を用いて、Ｂｔｋ活性の阻害及び／又はＢ細胞及び／又は骨髄細胞の活性の阻害に応答する疾病で苦しむ患者を治療するためのものである。本発明は、処方情報を、例えば、患者又は医療提供者に提供すること、又はパッケージされた医薬調合物のラベルとして提供することを含む。処方情報は、例えば、この医薬調合物に関する効力、投薬量と投与法、禁忌、及び有害な副作用などについての情報を含む。
【０２０２】
上述したすべての場合に、この化学物質は単独で、混合物として、又は他の化学物質との組み合わせで投与することができる。
【０２０３】
したがって、本発明は、Ｂｔｋ活性の阻害に応答する疾病にかかっている患者、例えば、ヒトなどの哺乳動物、を治療する方法であって、そのような疾病にかかっている患者に、有効な量の式１の化合物、及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物から選ばれる少なくとも一つの化学物質を投与するステップを含む方法を含む。
【０２０４】
疾病にＢｔｋが関わっている限りにおいて、疾病、疾病の症状、の軽減、予防的及び予後的な治療は、本発明の範囲内にある。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化学物質は、また、他のキナーゼも阻害し、それらのキナーゼに関連する疾病、疾病の症状、の軽減、病状の予防的及び予後的な治療も本発明の範囲内にある。
【０２０５】
治療の方法はまた、有効な濃度の、式１の化合物、及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物から選ばれる少なくとも一つの化学物質を投与することによって、Ｂｔｋ活性の阻害に応答する疾病で苦しむ患者において、ｉｎ  ｖｉｖｏで、Ｂｔｋによる、又はその他のメカニズムによるＡＴＰ結合又は加水分解を阻害することによって、Ｂｔｋ活性を阻害すること、及び／又はＢ細胞及び／又は骨髄細胞の活性を阻害することを含む。有効な濃度の一例は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＢｔｋ活性を阻害するのに十分な濃度である。有効な濃度は、例えばその化学物質の血中濃度を測定することによって実験的に、又はバイオアベイラビリティを計算することによって理論的に確かめることができる。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ活性及び／又はＢ細胞及び／又は骨髄細胞の活性の阻害に応答する疾病は、癌、骨疾患、アレルギー疾患、及び／又は自己免疫及び／又は炎症性疾患及び／又は急性炎症反応である。
【０２０７】
本発明は、有効な量の、式１の化合物、及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物から選ばれる少なくとも一つの化学物質を投与することによって、癌、骨疾患、アレルギー疾患、及び／又は自己免疫及び／又は炎症性疾患及び／又は急性炎症反応にかかっている患者を治療する方法を含む。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化学物質を用いて影響を及ぼすことができる病状及び疾病は、以下のようなものであるが、それだけに限定されない：
アレルギー疾患、湿疹及び皮膚炎、アレルギー性鼻炎又は鼻かぜ、枯草熱、気管支喘息、じんましん（ｈｉｖｅｓ）、及び食物アレルギー、及びその他のアトピー症状など、を含むがそれだけに限定されない；
自己免疫及び／又は炎症性疾患、乾癬、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植拒絶反応及び移植器官の超急性拒絶反応、喘息、全身性エリテマトーデス（及び関連した糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ−関連及びその他の血管炎）、自己免疫性溶血及び血小板減少症、グッドパスチャー症候群（及び関連する糸球体腎炎と肺出血）、アテローム動脈硬化症、リウマチ性関節炎、変型性関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病（Ｉ型）、敗血症ショック、重症筋無力症、潰瘍性大腸炎、再生不良性貧血、セリアック病、ウエゲナー肉芽腫症及び自身の組織から生ずる細胞と抗体が自身に向けられる他の疾病、などを含むが、それだけに限定されない；
【０２０９】
急性炎症反応、皮膚の日焼け、骨盤内炎症性疾患、炎症性腸疾患、クラミジア尿道炎、化膿性ぶどう膜炎、副鼻腔炎、肺炎、日本脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋肉炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、などを含むが、それだけに限定されない；及び
癌、造血器悪性腫瘍、例えばＢ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性及び急性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、及び血液又はリンパ系の癌を特徴とするその他の疾病、などを含むが、それだけに限定されない；
骨疾患、骨粗鬆症を含むが、それだけに限定されない。
【０２１０】
Ｂｔｋは、リンパ腫Ｂ細胞におけるアポトーシスの阻害物質として知られている。アポトーシスの欠陥はヒトの白血病とリンパ腫の発病と薬剤耐性の原因になる。したがって、本発明ではさらに、Ｂｔｋを発現する細胞におけるアポトーシスを促進又は誘発する方法であって、その細胞に式１の化合物、及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物から選ばれる少なくとも一つの化学物質を接触させるステップを含む方法が提供される。
【０２１１】
本発明は、式１の化合物、及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物から選ばれる少なくとも一つの化学物質が患者に与えられる唯一の活性物質である治療方法を提供し、また式１の化合物、及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物から選ばれる少なくとも一つの化学物質が一つ以上の他の活性物質と組み合わせて患者に与えられる治療方法も含む。
【０２１２】
すなわち、ある実施形態では、本発明は、癌、骨疾患、アレルギー疾患、及び／又は自己免疫及び／又は炎症性疾患及び／又は急性炎症反応を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効な量の式１の化合物、及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物から選ばれる少なくとも一つの化学物質を、癌、骨疾患、アレルギー疾患、及び／又は自己免疫及び／又は炎症性疾患及び／又は急性炎症反応を治療するのに有用である可能性がある第二の活性物質と共に投与するステップを含む方法を提供する。例えば、この第二の物質は、抗炎症薬であってもよい。この第二の活性物質による治療は、式１の化合物、及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物から選ばれる少なくとも一つの化学物質による治療の前であっても、それと同時であっても、まああるいはまた、それに続くものであってもよい。いくつかの実施形態では、式１の化合物、及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物から選ばれる少なくとも一つの化学物質は、単一投薬フォームで別の活性物質と組み合わされる。ここで記載された少なくとも一つの化学物質と組み合わせて用いることができる適当な抗癌治療薬としては、化学療法剤、例えば、マイトマイシンＣ、カルボプラチン、パクリタクセル、エトポシド、ドキソルビシン、又は少なくとも一つの前記化学療法剤を含む組み合わせがあるが、それだけに限定されない。放射線療法抗癌剤も単独で、又は化学療法剤と組み合わせて用いることができる。
【０２１３】
本明細書で記載された化学物質は、化学感作剤として有用であることがあり、他の化学療法剤、特にアポトーシスを誘発する薬と組み合わせて用いることができる。
【０２１４】
化学治療に対する癌細胞の感度を高める方法であって、化学治療を受ける患者に化学療法剤に、式１の化合物、及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物から選ばれる少なくとも一つの化学物質を組み合わせて、化学療法剤に対する癌細胞の感度を高めるのに十分な量で投与するステップを含む方法も提供される。
【０２１５】
ここに記載された化学物質と組み合わせて用いることができる他の化学療法剤の例としては、トポイソメラーゼＩ阻害薬（カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロフォスファミド、メルファラン、及びＢＣＮＵ）、チューブリン指向薬（例えば、タキソール及びビンブラスチン）、及び生物物質（例えば、抗ＣＤ２０抗体などの抗体、ＩＤＥＣ８、インムノトキシン、及びサイトカイン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Ｇｌｅｅｖａｃ）、などがある。
【０２１６】
本発明には、式１の化合物、及びその医薬的に受容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物から選ばれる少なくとも一つの化学物質が抗炎症薬と組み合わせて投与される方法が含まれる。抗炎症薬としては、ＮＳＡＩＤｓ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的なシクロオキシゲナーゼ酵素阻害薬、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子レセプター（ＴＮＦ）レセプターズ拮抗薬、免疫抑制剤、及びメトトレキセート、などがあるが、それだけに限定されない。
【０２１７】
ＮＳＡＩＤｓの例としては、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンとナプロキセン・ナトリウム、ジクロフェナック、ジクロフェナック・ナトリウムとミソプロｓトルの組み合わせ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラック、フェノプロフェン・カルシウム、ケトプロフェン、ナトリウム・ナブメトン、スルファサラジン、トルメチン・ナトリウム、及びヒドロキシクロロキン、などがあるが、それだけに限定されない。ＮＳＡＩＤｓの例としては、また、ＣＯＸ−２特異的阻害薬（すなわち、ＣＯＸ−２をＣＯＸ−１に対するＩＣ50よりも少なくとも５０倍低いＩＣ50で阻害する化合物）、例えばコレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、及び／又はロフェコキシブなどがある。
【０２１８】
別の実施形態では、抗炎症薬はサリチル酸塩である。サリチル酸塩としては、アセチルサリチル酸すなわちアスピリン、サリチル酸ナトリウム、及びコリン及びマグネシウム・サリチレートなどがあるが、それだけに限定されない。
【０２１９】
抗炎症薬はコルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニソロン・リン酸ナトリウム、及びプレドニゾンから選ぶことができる。
【０２２０】
さらに別の実施形態では、抗炎症治療剤は、金ナトリウム・チオマレート又はオーラノフィンなどの金化合物である。
【０２２１】
本発明はまた、抗炎症薬が代謝阻害薬、例えばメトトレキセートなどのジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、又はレフルノミドなどのジヒドロオロテート・ジヒドロゲナーゼ阻害剤、である実施形態を含む。
【０２２２】
本発明の他の実施形態は、少なくとも一つの抗炎症化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブ又はペクセリズマブ）、ＴＮＦ−アルファ・モノクローナル抗体であるエンタネルセプト、インフリクシマブ、及びアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））などのＴＮＦアンタゴニスト、である組み合わせに関する。
【０２２３】
本発明のさらに別の実施形態は、少なくとも一つの化学物質が、メトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、又はミコフェノール酸モフェチルなどの免疫抑制化合物である組み合わせに関する。
【０２２４】
上記の病状の治療では、例えば、体重１キログラムあたり１日０．１ｍｇから１４０ｍｇというオーダーの投薬量（患者あたり１日０．５ｍｇから７ｇ）が有用であろう。ビヒクルと組み合わせて単一投薬フォームを生成できる活性成分の量は、治療されるホスト、及び特定投与モードによって異なる。単位投薬フォームは一般に１ｍｇから５００ｍｇの活性成分を含む。
【０２２５】
投薬の頻度も、用いられる化合物及び治療する疾病によって異なる。いくつかの実施形態では、例えば、アレルギー疾患及び／又は自己免疫及び／又は炎症性疾患の治療では、１日４回以下という投薬方式が用いられる。いくつかの実施形態では、１日１又は２回という投薬方式が用いられる。しかし、個々の患者の特定の投薬レベルは、用いる特定化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、ダイエット、投与時間、投与ルート、及び排泄速度、薬の組み合わせ、及び治療を受けている患者の特定疾患の重症度など、いくつかの実施形態では、因子に依存する。
【０２２６】
本発明の化合物のラベルされた形態は、ここに記載された様なキナーゼ活性を変調する機能を有する化合物を同定及び／又は取得するための診断情報（ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ）として用いることができる。さらに、本発明の化合物は、バイオ分析測定を検証、最適化、及び標準化するために用いることができる。
【０２２７】
本明細書では、“ラベルされた”とは、その化合物が、直接又は間接に、検出できる信号を与えるラベル、例えば放射性同位元素、蛍光タグ、酵素、抗体、磁性粒子などの粒子、化学発光タグ、又は特異的結合分子、などによって標識されていることを意味する。特異的結合分子としては、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンとアンチジゴキシン、等のペアがある。特異的結合メンバーに対して、通常、相補的メンバーが公知の手順に従って検出する分子にラベルされる。ラベルは直接又は間接に検出できる信号を与える。
【０２２８】
本発明は、以下の非限定的な辞意指令によってさらに説明される。
【実施例】
【０２２９】
実施例１
【０２３０】
【化１７】
2010502749.tif 000019
【０２３１】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛２−［４−（モルフォリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニルベンズアミド
【０２３２】
モルフォリン−４−イル−（４−ニトロフェニル）メタノン（Ｉ）
【０２３３】
【化１８】
2010502749.tif 000020
【０２３４】
磁気攪拌器を備えた２５０ｍＬのシングルネック丸底フラスコに４−ニトロベンゾイル・クロリド（１１．０ｇ，５９．５ｍｍｏｌ）、続いて塩化メチレン（５０ｍＬ）を入れ、氷浴で０℃に冷却した。次に氷浴を除去し、反応混合物を２日間室温で攪拌した。この時間の後、得られた懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）と塩化メチレン（１００ｍＬ）の間で分配し、層が分離された。水性層は塩化メチレン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出され、有機抽出物全体が硫酸ナトリウム上で乾燥された。硫酸ナトリウムを濾過によって除去した後、濾液を真空で濃縮してモルフォリン−４−イル−（４−ニトロフェニル）メタノン（１５．２ｇ）を淡黄色の固体として得た：ｍｐ９０−９１℃．
【０２３５】
（４−アミノフェニル）モルフォリン−４−イル−メタノン（２）
【０２３６】
【化１９】
2010502749.tif 000021
【０２３７】
５００ｍＬのパール水素添加用ボトルを窒素でパージし、モルフォリン−４−イル−（４−ニトロフェニル）メタノン（１）（６．７９ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）、１０％炭素上パラジウム（５０％ウエット、乾燥重量１０７ｇ）、及びメタノール（１５０ｍＬ）を入れた。ボトルを排気し、水素ガスを圧力５０ｐｓｉまで充填し、パール水素添加装置で１．５時間振とうした。次に、水素を排気し、窒素をボトルに充填した。触媒をＣｅｌｉｔｅ５２１パッドによる濾過で除去し、フィルターケーキをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。得られた透明なガムを酢酸エチル（２０−３０ｍＬ）とヘキサン（５−１０ｍＬ）の熱い混合物から再結晶させて、（４−アミノフェニル）モルフォリン−４−イル−メタノン（４．９４ｇ）を白色固体として得た：ｍｐ１３０−１３２℃，ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３８】
２−クロロ−４−（２−メチル−３−ニトロフェニル）ピリミジン（３）
【０２３９】
【化２０】
2010502749.tif 000022
【０２４０】
凝縮器と磁気攪拌器を備えた１Ｌのシングルネック丸底フラスコに２，４−シクロピリミジン（１７．０ｇ，１１４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル）、［１，３，２］ジオキサボラン（２０．０ｇ，７６．０ｍｍｏｌ）、及びベンゼンとメタノールの４：１混合物（５００ｍＬ）を入れ、溶液に窒素をバブルで１５分間通してガス抜きした。Ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８．７８ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）と２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、反応混合物を還流で２４時間加熱した。この時間の後、反応混合物を室温に冷却し、水（２５０ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物全体を、水（２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ２００ｍＬ）、続いて塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過して除去し、濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製した。得られた物質は、さらにエーテル（５０ｍＬ）によるトリチュレーションで精製して、２−クロロ−４−（２−メチル−３−ニトロフェニル）ピリミジン（４．９９ｇ）を淡黄色の粉末として得た：ｍｐ＝１３８−１３９℃；ＭＳ（ＡＰＣＴ）ｍ／ｚ２４９（Ｍ）．
【０２４１】
｛４−［４−（２−メチル−３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝モルフォリン−４−イル−メタノン（４）．
【０２４２】
【化２１】
2010502749.tif 000023
【０２４３】
磁気攪拌器を備えた５０ｍＬの反応チューブに２−クロロ−４−（２−メチル−３−ニトロフェニル）ピリミジン（３）（１９１ｍｇ，０．７６５ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を窒素で１５分間泡立てた後、（４−アミノフェニル）モルフォリン−４−イル−メタノン（２）（１７３ｍｇ，０．８３９ｍｍｏｌ）、ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３５ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）、ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５００ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応チューブを封止し、１０５℃で４日間加熱した。室温に冷却してから、反応物を１０％塩化ナトリウム水溶液（２７５ｍＬ）と塩化メチレン（７５ｍＬ）の間で分配した。水性相を分離し、塩化メチレン（２ｘ７５ｍＬ）で再抽出した。有機抽出物全体を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過によって除去した後、真空中で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、｛４−［４−（２−メチル−３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝モルフォリン−４−イル−メタノン（２５８ｍｇ）が灰白色固体として得られた：ｍｐ１８７−１８８℃，ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４４】
｛４−［４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝モルフォリン−４−イル−メタノン（５）．
【０２４５】
【化２２】
2010502749.tif 000024
【０２４６】
メタノール（１５０ｍＬ）中の｛４−［４−（２−メチル−３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝モルフォリン−４−イル−メタノン（４）（５０３ｍｇ，１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％炭素上パラジウム（５０％ウエット、乾燥重量２１５ｍｇ）を用いて水素添加して粗生成物を得た。この粗生成物を２Ｎ塩化水素酸（２５０ｍＬ）に溶解し、酸性溶液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を棄てた。水性層を氷浴で冷却し、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨ  １０に塩基化し、塩化メチレン（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物全体を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過によって乾燥剤を除去した後、真空中で蒸発させて｛４−［４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝モルフォリン−４−イル−メタノン（４０４ｍｇ）を淡黄色の固体として得た：ｍｐ１８３−１８４℃，  ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４７】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛２−［４−（モルフォリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ベンズアミド（６）．
【０２４８】
【化２３】
2010502749.tif 000025
【０２４９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の｛４−［４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝モルフォリン−４−イル−メタノン（５）（１０５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ｔ−ブチルベンゾイル・クロリド（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液で一滴ずつ処理し、混合物を室温で１６時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、水性層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（２ｘ３０ｍＬ）及び塩水（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をジエチル・エーテルでスラリーにし、濾過して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛２−［４−（モルフォリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ベンズアミド（４２ｍｇ）をクリーム状固体として得た：ＭＳｍ／ｚ５５０．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５０】
実施例２
実施例１に記載されたと同様の手順を用いて以下の化合物が調製された。
【０２５１】
【表１Ａ】
2010502749.tif 000026
【０２５２】
【表１Ｂ】
2010502749.tif 000027
【０２５３】
【表１Ｃ】
2010502749.tif 000028
【０２５４】
【表１Ｄ】
2010502749.tif 000029
【０２５５】
【表１Ｅ】
2010502749.tif 000030
【０２５６】
【表１Ｆ】
2010502749.tif 000031
【０２５７】
【表１Ｇ】
2010502749.tif 000032
【０２５８】
【表１Ｈ】
2010502749.tif 000033
【０２５９】
【表１Ｉ】
2010502749.tif 000034
【０２６０】
【表１Ｊ】
2010502749.tif 000035
【０２６１】
【表１Ｋ】
2010502749.tif 000036
【０２６２】
【表１Ｌ】
2010502749.tif 000037
【０２６３】
【表１Ｍ】
2010502749.tif 000038
【０２６４】
【表１Ｎ】
2010502749.tif 000039
【０２６５】
【表１Ｏ】
2010502749.tif 000040
【０２６６】
【表１Ｐ】
2010502749.tif 000041
【０２６７】
【表１Ｑ】
2010502749.tif 000042
【０２６８】
実施例３
生化学的Ｂｔｋ分析
本明細書で開示された化合物をテストするために用いることができる一つの標準的な生化学的Ｂｔｋキナーゼ分析の一般化された手順を以下に示す。
【０２６９】
１×Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇキナーゼ・バッファー（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．５，５ｍＭベータグリセロホスフェート，２ｍＭジチオスレイトール，０．１ｍＭ  Ｎａ3ＶＯ4，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2）、０．５μＭ  Ｐｒｏｍｅｇａ  ＰＴＫビオチン化ペプチド基質２、及び０．０１％  ＢＳＡを含むマスター・ミックスマイナスＢｔｋ酵素が調製される。１ＸＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇキナーゼ・バッファー、０．５μＭ  ＰＴＫビオチン化ペプチド基質２、０．０１％  ＢＳＡ、及び１００ｎｇ／ウエル（０．０６ｍＵ／ウエル）Ｂｔｋ酵素を含むマスター・ミックスプラスＢｔｋ酵素が調製される。Ｂｔｋ酵素は次のように調製される：Ｃ−末端Ｖ５と６ｘ  Ｈｉｓタグを含む全長ヒト野生型Ｂｔｋ（ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＮＭ−００００６１）をｐＦａｓｔＢａｃベクターでサブクローニングしてこのエピトープタグつきＢｔｋを有するバキュロウイルスを作成した。バキュロウイルスの生成は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎが公開している手順“Ｂａｃ  ｔｏＢａｃ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”（Ｃａｔ．Ｎｏｓ．１０３５９−０１６  ａｎｄ  １０６０８−０１６）に詳述されている指示に基づいて行われる。Ｐａｓｓａｇｅ  ３ウイルスを用いてＳｆ９細胞に感染させて組み換えＢｔｋプロテインを過剰発現させる。このＢｔｋプロテインをＮｉ−ＮＴＡカラムを用いて均質になるまで精製する。最終のプロテインの純度は、高感度Ｓｙｐｒｏ−Ｒｕｂｙ染色で９５％より高い。２００μＭ  ＡＴＰ溶液が水で調製され、１Ｎ  ＮａＯＨによってｐＨ７．４に調整される。５％ＤＭＳＯ中の１．２５μＬという量の化合物が、９６ウエル１／２  ａｒｅａ  Ｃｏｓｔａｒポリスチレン・プレートに移される。化合物は単独で、１１−ポイントの量−応答カーブ（出発濃度は１２μＭ；１：２希釈）でテストされる。１８．７５μＬという量のマスター・ミックスマイナス酵素（ネガティブ・コントロールとして）及びマスター・ミックスプラス酵素が９６ウエル１／２  ａｒｅａ  Ｃｏｓｔａｒポリスチレン・プレートの適当なウエルに移される。９６ウエル１／２  ａｒｅａ  Ｃｏｓｔａｒポリスチレン・プレートの混合物に５μＬの２００μＭ  ＡＴＰが加えられ、最終ＡＴＰ濃度は４０μＭとなる。反応物は、そのまま室温で１時間インキュベートされる。反応は、３０ｍＭ  ＥＤＴＡ，２０ｎＭ  ＳＡ−ＡＰＣ，及び１ｎＭ  ＰＴ６６Ａｂを含むＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  １Ｘ検出バッファーによって停止される。プレートは、時間分解蛍光測定法によって、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎで励起フィルター３３０ｎｍ、エミッション・フィルター６６５ｎｍ、２ndエミッション・フィルター６１５ｎｍを用いて読みとられる。その後、ＩＣ50値が計算される。
【０２７０】
実施例４
Ｒａｍｏｓ細胞Ｂｔｋ分析
本明細書で開示された化合物をテストするために用いることができる標準的な細胞Ｂｔｋキナーゼ分析の別の一般化された手順を以下に示す。
【０２７１】
Ｒａｍｏｓ細胞が０．５ｘ１０7細胞／ｍｌの密度で、３７℃で１時間、テスト化合物の存在下でインキュベートされる。次に、細胞は１０μｇ／ｍｌ抗ヒトＩｇＭ  Ｆ（ａｂ）2と共に３７℃で５分間インキュベートすることによって刺激される。細胞は、ペレット状にされ、溶解され、プロテイン分析が細胞片を除去した溶解産物について行われる。各サンプルの等しいプロテイン量についてＳＤＳ−ＰＡＧＥとウエスタンブロッティングが、Ｂｔｋ自己リン酸化を評価するための抗ｐｈｏｓｐｈｏＢｔｋ（Ｔｙｒ２２３）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＃３５３１）又は各ライセート（ｌｙｓａｔｅ）におけるＢｔｋの総量をコントロールするための抗Ｂｔｋ抗体（ＢＤ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｓ  ＃６１１１１６）を用いて行われる。
【０２７２】
実施例５
Ｂ細胞増殖分析
本明細書で開示された化合物をテストするために用いることができる標準的なＢ細胞増殖分析のある一般化された手順を以下に示す。
【０２７３】
生後８−１６週のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓からＢ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｃａｔ．＃１３０−０９０−８６２）を用いてＢ細胞が精製される。テスト化合物は０．２５％ＤＭＳＯで希釈され、２．５ｘ１０5の精製されたマウス脾臓Ｂ細胞と共に最終体積１００μｌで３０分間インキュベートされた後、１０μｇ／ｍｌの抗マウスＩｇＭ抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｃａｔ  ＃１０２２−０１）を加える。２４時間のインキュベーションの後、１  μＣｉ3Ｈチミジンを加え、プレートをさらに３６時間インキュベートして、ＳＰＡ［3Ｈ］チミジン取り込み分析システム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＃ＲＰＮＱ  ０１３０）に関するメーカーの手順に従って収穫する。ＳＰＡ−ビーズに基づく蛍光がマイクロベータ・カウンター（Ｗａｌｌａｃｅ  Ｔｒｉｐｌｅｘ  １４５０，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でカウントされる。
【０２７４】
実施例６
Ｔ細胞増殖分析
本明細書で開示された化合物をテストするために用いることができる標準的なＴ細胞増殖分析のある一般化された手順を以下に示す。
【０２７５】
生後８−１６週のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓からＰａｎ  Ｔ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｃａｔ．＃１３０−０９０−８６１）を用いてＴ細胞が精製される。テスト化合物は０．２５％ＤＭＳＯで希釈され、２．５ｘ１０5の精製されたマウス脾臓Ｔ細胞と共に、３７℃で９０分間、各μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３（ＢＤ  ＃５５３０５７）及び抗ＣＤ２８（ＢＤ  ＃５５３２９４）がプレコートされた透明平底プレートにおける最終体積１００μｌでインキュベートされる。２４時間のインキュベーションの後、１μＣｉ3Ｈチミジンを加え、プレートをさらに３６時間インキュベートして、ＳＰＡ［3Ｈ］チミジン取り込み分析システム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＃ＲＰＮＱ  ０１３０）に関するメーカーの手順に従って収穫する。ＳＰＡ−ビーズに基づく蛍光がマイクロベータ・カウンター（Ｗａｌｌａｃｅ  Ｔｒｉｐｌｅｘ  １４５０，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でカウントされた。
【０２７６】
実施例７
ＣＤ８６阻害分析
本明細書で開示された化合物をテストするために用いることができるＢ細胞活性の阻害に関する標準的分析のある一般化された手順を以下に示す。
【０２７７】
生後８−１６週のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓から赤血球溶解（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５５５８９９）によって総マウス脾細胞が精製される。テスト化合物は０．５％  ＤＭＳＯで希釈され、２．５ｘ１０6の脾細胞と共に、３７℃で６０分間、透明平底プレート（Ｆａｌｃｏｎ  ３５３０７２）における最終体積２００μｌでインキュベートされる。次に、細胞は、１５μｇ／ｍｌのＩｇＭ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  １１５−００６−０２０）を加えることによって刺激され、３７℃，５％ＣＯ2で２４時間インキュベートされる。２４時間のインキュベーションの後、細胞は円錐状底部の９６ウエル・プレートに移され、１２００ｘｇ  ｘ  ５ｍｉｎの遠心分離によってペレット状にされる。細胞は、ＣＤ１６／ＣＤ３２（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５５３１４２）によってプレブロックされ（ｐｒｅｂｌｏｃｋｅｄ）、続いてＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５５３７８５）、ＣＤ８６−ＰＥ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５５３６９２）、及び７ＡＡＤ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５１−６８９８１Ｅ）で三重染色される。細胞はＢＤ  ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒでソートされ、ＣＤ１９+／７ＡＡＤ-  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎでゲーティングされる。ゲートされたｐｏｐｕｌａｔｉｏｎにおけるＣＤ８６表面発現のレベルが、テスト化合物濃度に対して測定される。
【０２７８】
実施例８
Ｂ−ＡＬＬ細胞生存分析
以下は、生存細胞の数を測定するためにＸＴＴ読み取りを用いる標準的なＢ−ＡＬＬ細胞生存研究の手順である。この分析は、本明細書に開示された化合物が培養されているＢ−ＡＬＬ細胞の生存を阻害する能力をテストするために用いることができる。使用できるヒトＢ細胞急性リンパ芽球性白血病の一つの系統は、ＳＵＰ−Ｂ１５、ＡＴＣＣから入手できるヒトＰｒｅ−Ｂ細胞ＡＬＬライン（ｌｉｎｅ）、である。
【０２７９】
ＳＵＰ−Ｂ１５  ｐｒｅ−Ｂ−ＡＬＬ細胞が、複数の９６ウエル・マイクロタイタープレートに、１００μｌのＩｓｃｏｖｅ’ｓ媒質  ＋  ２０％ＦＢＳに、５ｘ１０5細胞／ｍｌの濃度で植え付けられる。次に、テスト化合物を０．４％ＤＭＳＯという最終濃度で加える。細胞は、３７℃，５％ＣＯ2で３日間インキュベートされる。３日後、細胞はテスト化合物を含む新しい９６ウエル・プレートに１：３で分割し、さらに３日間そのまま成長させる。各２４時間後、５０μｌのＸＴＴ溶液（Ｒｏｃｈｅ）を重複９６ウエル・プレートの一つに加え、メーカーの指示に従って２，４，及び２０時間後に吸収率測定を行う。次に、分析のリニアー範囲（０．５−１．５）内でＤＭＳＯだけで処理された細胞についてＯＤで測定を行い、化合物で処理されたウエルにおける生存細胞のパーセンテージがＤＭＳＯだけで処理された細胞と対比して測定される。
【０２８０】
実施例９
上記の実施例で開示された化合物が、本明細書で記載されたＢｔｋ生化学分析（実施例３）で試験され、それらの化合物のいくつかは１マイクロモル以下というＩＣ50値を示した。それらの化合物のいくつかは１００ｎＭ以下というＩＣ50値を示した。それらの化合物のいくつかは１０ｎＭ以下というＩＣ50値を示した。
【０２８１】
上記の実施例で開示された化合物のいくつかが、Ｂ細胞増殖分析（実施例５で記載したようなもの）で試験され、１０マイクロモル以下というＩＣ50値を示した。それらの化合物のいくつかは１マイクロモル以下というＩＣ50値を示した。それらの化合物のいくつかはこの分析で５００ｎＭ以下というＩＣ50値を示した。
【０２８２】
それらの化合物のいくつかはＴ細胞増殖を阻害せず、本明細書で記載された（実施例６に記載されたような）条件の下で分析したときにＩＣ50値が５マイクロモル以上であった。
【０２８３】
本明細書で開示された化合物のいくつかは、Ｔ細胞増殖の阻害に関するＩＣ50値が、Ｂ細胞増殖の阻害に関するそれらの化合物のＩＣ50値の少なくとも３倍も大きく、いくつかの場合には５倍、さらには１０倍も大きいことさえあった。
【０２８４】
本明細書で開示された化合物のいくつかがＢ細胞活性の阻害に関する分析で（実施例７に記載された条件の下で）試験され、１０マイクロモル以下というＩＣ50値を示した。それらの化合物のいくつかは、１マイクロモル以下というＩＣ50値を示した。それらの化合物のいくつかは、この分析で５００ｎＭ以下というＩＣ50値を示した。
【０２８５】
本明細書で開示された化合物のいくつかがＢ細胞白血病細胞生存分析で（実施例８に記載された条件の下で）試験され、１０マイクロモル以下というＩＣ50値を示している。
【０２８６】
本明細書で開示された化合物のいくつかは、生化学的活性と細胞活性の両方を示した。例えば、本明細書で開示された化合物のいくつかは、ここで記載されたＢｔｋ生化学的分析（実施例３）で１０マイクロモル以下というＩＣ50値を示し、ここで記載された（Ｔ細胞分析以外の）細胞ベースの分析（実施例４，５，７又は８）の少なくとも一つで１０マイクロモル以下というＩＣ50値を示した。それらの化合物のいくつかは、ここで記載されたＢｔｋ生化学的分析（実施例３）で１マイクロモル以下というＩＣ50値を示し、ここで記載された（Ｔ細胞分析以外の）細胞ベースの分析（実施例４，５，７又は８）の少なくとも一つで１０マイクロモル以下というＩＣ50値を示した。それらの化合物のいくつかは、ここで記載されたＢｔｋ生化学的分析（実施例３）で０．１マイクロモル以下というＩＣ50値を示し、ここで記載された（Ｔ細胞分析以外の）細胞ベースの分析（実施例４，５，７又は８）の少なくとも一つで１０マイクロモル以下というＩＣ50値を示した。
【０２８７】
いくつかの実施形態を示して説明したが、それに対して本発明の精神と範囲を逸脱することなくいろいろな変更と代替が可能である。例えば、クレームを構成するためには、以下に記述されるクレームはいかなる意味でもその文字どおりの意味よりも狭く解釈すべきでなく、したがって、本明細書からの例示的な実施形態をクレームに読み込むことは意図していない。このように、本発明は例を用いて説明されたが、それはクレームの範囲を限定するものではないことは言うまでもない。
【０２８８】
これ以上さらに言を費やすことなく、当業者であればこれまでの記述によって、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、前述した好ましい特定実施形態は、単に例示的なものと解すべきであり、いかなる意味でも開示のその他の部分を制限すると解すべきではない。
【０２８９】
前述の説明及び実施例において、すべての温度は正しく摂氏温度で表されており、すべての部、及びパーセンテージは、そうでないと明示されない限り重量による。
【０２９０】
本明細書に引用されたすべての出願、特許、及び刊行物、及び２００６年９月１１日に出願された米国特許仮出願Ｎｏ．６０／８４３，８４６、の開示全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２９１】
前述した実施例は、一般的に又は特定して記載される反応物質及び／又は本発明の動作条件を、前述した実施例で用いられたものに代えて用いて繰り返しても同程度の成功を収めることができる。
【０２９２】
これまでの記述から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に把握することができ、その精神と範囲を逸脱することなく、本発明のいろいろな変更や修正を行っていろいろな用途と条件に適合させることができる。
【国際調査報告】
2010502749.tif 000056
2010502749.tif 000057
2010502749.tif 000058
2010502749.tif 000059