(57)【要約】  式（III）の化合物、ならびに式（V）の化合物の製造方法であって、式（III）の化合物を化合物（V）に変換することを含んでなる方法が提供される（式中の（X）はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）。また、式（XI）の化合物の製造方法であって、式（X）の化合物を化合物（XI）に変換することを含んでなる方法も提供される。そのように製造された化合物（V）および（XI）は、ゲフィチニブの製造において使用される。【化１】2010524909.tif 000059【化２】2010524909.tif 000060【化３】2010524909.tif 000061【化４】2010524909.tif 000062【選択図】      なし
2010524909.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Vの化合物の製造方法であって；
【化１】
2010524909.tif 000041
次式IIIの化合物を前記式Vの化合物に変換することを含んでなる方法：
【化２】
2010524909.tif 000042
（式中のＸは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される）。
【請求項２】
前記Xはクロロまたはブロモである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記化合物IIIは、次式IVの中間体化合物を経て前記化合物Vに変換される方法：
【化３】
2010524909.tif 000043
（式中のＸは、請求項１または２で定義した通りである）。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記化合物IIIは、酸化およびその後の還元により化合物IVに変換される方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記酸化は、前記化合物IIIを塩基および過酸と反応させることを含んでなる方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記塩基はＮａＯＨアルコール溶液である方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記アルコールはメタノールである方法。
【請求項８】
請求項５、６、または７に記載の方法であって、前記過酸はＨ２Ｏ２である方法。
【請求項９】
請求項４〜８のいずれか１項に記載の方法であって、反応のｐＨは１０．５〜１１．５に維持される方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法であって、反応終了後に、反応系のｐＨが２．０〜３．０の値の範囲に調整される方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法であって、前記酸化は、４０〜５０℃の範囲の温度、好ましくは４５℃で行われる方法。
【請求項１２】
請求項４〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、前記還元は、不活性な金属触媒の存在下における水素化を含んでなる方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記不活性な金属触媒はパラジウムである方法。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の方法であって、前記水素の源は水素ガスまたは水素供与化合物である方法。
【請求項１５】
請求項１２、１３、または１４に記載の方法であって、前記水素化は酢酸エチルを含んでなる溶媒中で行われる方法。
【請求項１６】
請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の方法であって、前記還元は３０〜４５℃の範囲の温度で行われる方法。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法であって、前記化合物IVはニーメントウスキー合成により化合物Vに変換される方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法であって、前記化合物IVから化合物Vへの変換は、化合物IVとＨＣＯＮＨ２およびギ酸アンモニウムとの反応を含んでなる方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、反応系の温度は１６０〜１９０℃の範囲である方法。
【請求項２０】
次式Iのゲフィチニブの製造方法であって；
【化４】
2010524909.tif 000044
式Vの化合物をゲフィチニブに変換することを含んでなり、前記化合物Vは請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法により調製される方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、前記変換は、化合物Vを塩素化して次式VIの化合物を生成することを含んでなる方法：
【化５】
2010524909.tif 000045
（式中のＸは、請求項１または２で定義した通りである）。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、前記ゲフィチニブへの変換は、化合物VIをモルフォリンと反応させて次式VIIの化合物とすることをさらに含んでなる方法。
【化６】
2010524909.tif 000046
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、前記ゲフィチニブへの変換は、化合物VIIと３−クロロ−４−フルオロアニリンとを縮合させることをさらに含んでなる方法。
【請求項２４】
次式IIIの化合物：
【化７】
2010524909.tif 000047
（式中のＸは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）。
【請求項２５】
請求項２４に記載の化合物IIIであって、Ｘがクロロまたはブロモである化合物。
【請求項２６】
請求項２４または２５に記載の化合物IIIであって、Ｘがクロロである化合物。
【請求項２７】
請求項２４〜２６のいずれか１項により式IIIの化合物を製造する方法であって、次式IIの化合物を化合物IIIに変換することを含んでなる方法。
【化８】
2010524909.tif 000048
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法であって、前記変換は、化合物IIを式Ｘ(ＣＨ２)３Ｘの化合物と反応させることを含んでなり、前記Ｘはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法であって、前記Ｘ基の一方はクロロであり、他方はブロモである方法。
【請求項３０】
請求項２７、２８または２９に記載の方法であって、前記変換は、アセトニトリルおよびＫ２ＣＯ３の存在下で行われる方法。
【請求項３１】
請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法であって、前記化合物IIはイソバニリンのニトロ化により調製される方法。
【請求項３２】
式XIの化合物の製造方法であって；
【化９】
2010524909.tif 000049
次式Xの化合物を化合物XIに変換することを含んでなる方法：
【化１０】
2010524909.tif 000050
（式中のＲはアルキル基である）。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法であって、前記変換は、ギ酸またはその反応性の誘導体の存在下で行われる方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、前記ギ酸誘導体はホルムアミジンアセテートである方法。
【請求項３５】
請求項３２、３３または３４に記載の方法であって、前記化合物Xは次式IXの化合物を還元することにより調製される方法：
【化１１】
2010524909.tif 000051
（式中のＲは、請求項３２で定義した通りである）。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、前記還元は、不活性な金属触媒の存在下での水素化を含んでなる方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法であって、前記不活性な金属触媒はパラジウムである方法。
【請求項３８】
請求項３６または３７に記載の方法であって、前記水素の源は水素ガスまたは水素供与化合物である方法。
【請求項３９】
請求項３６、３７または３８に記載の方法であって、前記水素化は酢酸エチルの溶媒中で行われる方法。
【請求項４０】
請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の方法であって、前記化合物IXは、次式VIIIの化合物をニトロ化することにより調製される方法：
【化１２】
2010524909.tif 000052
（式中のＲは、請求項３２で定義した通りである）。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法であって、前記化合物VIIIは、イソバニリンの酸化およびそれに続くエステル化により調製される方法。
【請求項４２】
請求項４１に記載の方法であって、前記酸化は、イソバニリンを塩基および過酸と反応させることを含んでなる方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法であって、前記塩基はＮａＯＨアルコール溶液である方法。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法であって、前記アルコールはメタノールである方法。
【請求項４５】
請求項４２、４３または４４に記載の方法であって、前記過酸はＨ２Ｏ２である方法。
【請求項４６】
請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の方法であって、前記エステル化は、酸化産物を酸アルコール溶液と反応させることを含んでなる方法。
【請求項４７】
請求項４６に記載の方法であって、前記酸は塩酸である方法。
【請求項４８】
次式Iのゲフィチニブの製造方法であって；
【化１３】
2010524909.tif 000053
式XIの化合物をゲフィチニブに変換することを含んでなり、前記化合物XIは請求項３２〜４７のいずれか１項に従って調製される方法。
【請求項４９】
請求項４８に記載の方法であって、前記ゲフィチニブへの変換は、化合物XIをアセチル化して次式XIIの６−アセトキシ−７−メトキシ−キナゾリンを得ることと；
【化１４】
2010524909.tif 000054
６−アセトキシ−７−メトキシ−キナゾリン化合物XIIを塩素化して、次式XIIIの６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリンを得ることと；
【化１５】
2010524909.tif 000055
アセトキシ化合物XIIIと３−クロロ−４−フルオロアニリンとを縮合させて、次式XIVの６−アセトキシ−４−（３’−クロロ−４’−フルオロ−アニリノ）−７−メトキシキナゾリンを得ることと；
【化１６】
2010524909.tif 000056
通常の方法により前記化合物XIVを加水分解して、次式XVの４−（３’−クロロ−４’−フルオロ−アニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリンを得ることと；
【化１７】
2010524909.tif 000057
前記式XVの４−（３’−クロロ−４’−フルオロ−アニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン化合物を、塩基の存在下で次式XVIの３−モルフォリノプロパン誘導体とカップリングさせて、式Iのゲフィチニブを得ることと；
【化１８】
2010524909.tif 000058
（式中のＸ１は置換可能な基である）
を含んでなる方法。
【請求項５０】
実施例に実質的に記載されている方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゲフィチニブ（式I）の新規の製造方法および該新規の方法を行う過程で生成する新規の中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゲフィチニブは、化学療法に反応しなかったある一定の型の肺癌（非小細胞肺癌またはＮＳＣＬＣ）の治療において有用なアニリノキナゾリンである。ゲフィチニブの化学名は、4-(3'-クロロ-4'-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリノプロポキシ)キナゾリンである。その構造式は、以下の通りである。
【化１】
2010524909.tif 000003
【０００３】
最も早く知られたゲフィチニブの合成は、特許出願WO 96/33980に最初に開示されている。使用される合成方法を、以下の反応スキーム１に示す。
【化２】
2010524909.tif 000004
【０００４】
前記方法は、メタンスルホン酸およびＬ−メチオニンを用いた6,7-ジメトキシキナゾリン-4-オンの選択的脱メチル化によりその6-ヒドロキシ誘導体を得、アセチル化により保護することを含む。アセトキシ化合物は、クロロ化され、クロロフルオロアニリンと縮合される。得られたアセトキシ化合物は加水分解され、3-モルフォリノプロピルクロリドとエーテル化され、粗製のゲフィチニブが得られ、カラムクロマトグラフィーにより精製される。この方法はいくつかの保護および脱保護のステップを含むため、多くの不利な点を抱えている。メチオニンを用いた選択的脱メチル化は異性体不純物を生じるため、精製するか、またはゲフィチニブの製造の引き続くステップまで持ち越さなければならず、純粋な生成物を単離することをより難しくする。前記方法は、最終段階においてN-アルキル化不純物の形成も導き、ゲフィチニブを得るためにはカラムクロマトグラフィーにより分離する必要がある。
【０００５】
ゲフィチニブを作るためのいくつかの他のアプローチも文献に記載されている。
【０００６】
WO 2004/024703は、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾニトリルから開始するゲフィチニブの製造方法が開示されており、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾニトリルとモルフォリノプロピルクロリドとの縮合、ニトロ化、亜ジチオン酸ナトリウムを用いたアミノ化合物への還元、ニトリルからアミドへの加水分解、ホルムアミドの存在下における環化によりキナゾリンを得、オキシ塩化リンを用いた塩素化およびクロロフルオロアニリンを用いた最終的な縮合によりゲフィチニブを得ることを含む。前記方法は複数のステップを含むため、時間がかかる。
【０００７】
WO 2005/023783は、2-アミノ-4-メトキシ-5-(3-モルフォリノプロポキシ)ベンゾニトリルから開始するゲフィチニブの製造方法を開示する。該方法は、3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリノプロポキシ)3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イミンの転位反応を含む。前記方法は、基礎となる原料物質が商業規模で容易に入手可能でなく、高価な3-クロロ-4-フルオロアニリンを大量に使用するため、産業的に実施可能でない。前記方法のさらなる欠点は、4-イミン化合物の異性化において、96時間という長い時間、高い温度で無水条件にする必要があることである。この先行技術の方法に関する全ての問題は、本発明の新規の方法により克服される。
【０００８】
WO 2005/070909は、スキーム２に示すように、イソバニリンから開始するゲフィチニブの製造方法を開示する。
【化３】
2010524909.tif 000005
【０００９】
WO’909の方法は、異なる反応性を有するオキシムのシス−トランス幾何異性体を形成するという不利な点を有する。さらに前記方法は、より高い温度でオキシムをニトリルに変換するために、大量の無水酢酸を使用する。
【００１０】
特許出願901/CHE/2006および903/CHE/2006は、イソバニリンから開始するゲフィチニブの製造のための他の経路を開示する。該方法は、ホルムアミド化合物[N’-[2-シアノ-4-{3-(4-モルフォリニル)プロポキシ}フェニル]-N,N-ジメチルホルムアミド]の形成を含むが、不安定であり、3-クロロ-4-フルオロアニリンとの最終的な縮合において望ましくない不純物を生じるため、産業規模での実施可能性を低くする。
【００１１】
先行技術において開示されている方法は、扱いにくい。それ故、産業的な規模拡大に適した、より経済的で効率的なゲフィチニブの製造方法が必要とされている。
【００１２】
本発明の方法は、亜ジチオン酸ナトリウム、無水酢酸のような試薬の使用を避け、これらの試薬に付随する多くの問題の実質的な軽減を可能にする。
【発明の目的】
【００１３】
本発明の目的は、ゲフィチニブの製造のための改善された方法を提供することである。
【００１４】
本発明のさらに他の目的は、ゲフィチニブの合成のための新規の中間体を介して改善された方法を提供することである。
【００１５】
本発明のさらに他の目的は、単純であり、経済的であり、産業的な規模拡大に適した方法を提供することである。
【発明の説明】
【００１６】
本発明の第１の側面によると、次式Vの化合物の製造方法であって；
【化４】
2010524909.tif 000006
【００１７】
次式IIIの化合物を式Vの化合物に変換することを含んでなる方法が提供される：
【化５】
2010524909.tif 000007
【００１８】
式中、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。好ましくは、Xはクロロまたはブロモであり、最も好ましくはクロロである。
【００１９】
１つの実施形態において、前記化合物IIIは、次式IVの中間体化合物を介して化合物Vに変換される：
【化６】
2010524909.tif 000008
【００２０】
式中、Xは上記で定義した通りである。
【００２１】
化合物IIIは、酸化およびそれに続くニトロ還元により化合物IVに変換されてよい。
【００２２】
前記酸化は、化合物IIIの塩基および過酸化物との反応を含んでよい。前記塩基は、アルコール性NaOH溶液であってよい。前記アルコールは、メタノールであってよい。前記過酸化物は、H2O2であってよく、例えばH2O2の水溶液である。反応のpHは、例えばさらなるアルコール性NaOH溶液の添加により、10.5〜11.5のpHに維持されてよい。反応終了後、反応塊のpHは、塩酸のような酸を用いて2.0〜3.0に調節されてよい。酸化は、40〜50℃の範囲、好ましくは45℃の温度で行われてよい。
【００２３】
前記還元は、不活性な金属触媒の存在下、水素を関与させる。好ましい不活性金属触媒は、パラジウムである。水素の源は、水素ガスまたはギ酸アンモニウムまたはヒドラジン水和物のような水素供与化合物であってよい。酢酸エチルのような適切な溶媒が、水素ガスを用いた還元に対して使用されてよい。還元は、30〜45℃、好ましくは35〜40℃の範囲の温度で行われてよい。
【００２４】
１つの実施形態において、前記ニトロ還元は、水素転移触媒の存在下、ギ酸アンモニウムまたはヒドラジン水和物のような水素供与化合物を用いて行われる。
【００２５】
適切には、前記水素供与化合物はヒドラジン水和物である。
【００２６】
適切には、前記水素転移触媒は、FeCl3.6H2O-活性炭、Fe (III)オキシドヒドロキシドまたはFe (III)オキシド、Zn-C、Fe-C、Pd-C、Pt-C、ラネーNi、グラファイトおよび粘度から選択される。
【００２７】
１つの実施形態において、ニトロ化合物はヒドラジン水和物と共に、アルミナ、シリカゲルまたは粘度のような固体物質上に支持され、これは、反応時間の短縮、より簡単な実施方法ならびにラセミ化を伴わない反応性および選択性の増強を提供する。
【００２８】
１つの実施形態において、前記還元は、アルコール性溶媒またはジオキサンの還流中で行われる。
【００２９】
もう１つの実施形態において、前記ニトロ還元は、不活性溶媒の存在下、ギ酸アンモニウムおよび水素付加−脱水素触媒を用いて行われる。
【００３０】
適切には、使用される不活性溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノールのようなアルコール溶媒、またはアセトニトリル、DMF、DMSOもしくはTHFのような非プロトン溶媒から選択される。
【００３１】
適切には、前記水素付加−脱水素触媒は、カーボン、粘度、シリカもしくはアルミナ上に支持されたパラジウム、ルテニウムもしくはロジウムのような貴金属触媒を含む。
【００３２】
この実施形態において、前記還元は、約25℃〜使用する溶媒の還流温度ぐらいの範囲の温度で行われる。
【００３３】
化合物IVは、ニーメントウスキー合成により化合物Vに変換されてよい。この合成は、当業者に周知である。該合成は、化合物IVとHCONH2およびギ酸アンモニウムとの反応を含んでよい。反応系の温度は、160〜190℃、好ましくは170〜180℃の範囲であってよい。反応終了後、反応系の温度を低下させ、例えば濾過および減圧乾燥により生成物を単離してよい。
【００３４】
本発明の他の側面によると、次式Iのゲフィチニブの製造方法であって；
【化７】
2010524909.tif 000009
【００３５】
化合物Vをゲフィチニブに変換することを含んでなり、前記化合物Vは上述した方法により調製される方法が提供される。
【００３６】
前記変換は、適切な方法により行われてよい。１つの実施形態において、前記変換は、化合物Vを塩素化し、次式VIの化合物とすることを含んでなる：
【化８】
2010524909.tif 000010
【００３７】
式中、Xは上記で定義した通りである。
【００３８】
ゲフィチニブへの変換は、化合物VIをモルフォリンと反応させ、次式化合物VIIを生成することをさらに含んでよい。
【化９】
2010524909.tif 000011
【００３９】
ゲフィチニブへの変換は、化合物VIIと3-クロロ-4-フルオロアニリンの縮合をさらに含んでよい。
【００４０】
本発明の方法は、中間体IIIの製造方法がオキシム化合物の使用を含まず、オキシム化合物からニトリル化合物への変換も含まないため有利である。対照的に、WO2005/070909において（上記スキーム２を参照されたい）、ゲフィチニブの合成における中間体を製造する方法が開示されており、その方法は、オキシムの形成およびオキシムからニトリルへの変換を含む。これは、オキシム段階において乏しい収率を導くオキシムのシス−トランス幾何異性体を形成する点で不利益がある。さらに、これらの異性体は異なる反応性を有し、ニトリル段階における反応速度に影響する。さらに、オキシムからニトリルへの変換は、少なくとも5.4倍の無水酢酸を使用して120〜125℃の高温で行われるため、産業的に適さない。
【００４１】
本発明の方法のもう１つの有利な点は、モルフォリニル部分を有さない化合物IIIおよびVの使用を含むことである。これは、3-モルフォリノプロピルハライドが本発明の化合物IIと比較してより高価な試薬である点で有利である。WO2008/070909の方法は、3-モルフォリノプロピルハライドの使用を含む。本発明のゲフィチニブの製造方法は、より安価であるモルフォリンを反応の最後まで使用するため、WO2005/07090の方法よりも経済的である。
【００４２】
本発明のもう１つの側面によると、次式IIIの化合物が提供される：
【化１０】
2010524909.tif 000012
【００４３】
式中、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。好ましくは、Xはクロロまたはブロモであり、最も好ましくはクロロである。
【００４４】
本発明のもう１つの側面によると、式IIIの化合物の製造方法であって、次式IIの化合物を化合物IIIに変換することを含んでなる方法が提供される。
【化１１】
2010524909.tif 000013
【００４５】
前記変換は、化合物IIを式X(CH2)3Xの化合物と反応させることを含んでよく、Xは、それぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。１つの実施形態において、一方のXはクロロであり、他方のXはブロモである。前記変換は、アセトニトリルのような適切な溶媒およびK2CO3のような塩基の存在下で行われてよい。反応塊は、例えば水およびメチレンクロリドで抽出されてよい。
【００４６】
化合物IIは、イソバニリンのニトロ化により調製されてよい。この工程は、US 6,297,257に開示されており、そこに開示されている方法に従って行われてよい。
【００４７】
本発明のさらにもう１つの側面によると、式XIの化合物を製造する方法であって；
【化１２】
2010524909.tif 000014
【００４８】
次式Xの化合物を化合物XIに変換することを含んでなる方法が提供される。
【化１３】
2010524909.tif 000015
【００４９】
１つの実施形態において、前記変換は、ギ酸またはその反応性誘導体の存在下で行われる。前記ギ酸誘導体は、ホルムアミジンアセテートであってよい。前記方法は、メタノールのような適切な溶媒中で行われてよい。
【００５０】
１つの実施形態において、化合物Xは、次式IXの化合物を化合物Xに還元することにより調製される。
【化１４】
2010524909.tif 000016
【００５１】
前記還元は、Pd/Cを用いた水素化を含んでよい。前記水素化は、酢酸エチルのような適切な溶媒の存在下で行われてよい。
【００５２】
１つの実施形態において、前記化合物IXは、次式VIIIの化合物をニトロ化することにより調製されてよい。
【化１５】
2010524909.tif 000017
【００５３】
前記ニトロ化は、酢酸および硝酸のような酸の使用を含んでよい。反応塊は、例えば水およびメチレンクロリドを用いて抽出されてよい。  
前記化合物VIIIは、イソバニリンの酸化の後、エステル化することにより調製されてよい。
【００５４】
前記酸化は、イソバニリンを塩基および過酸と反応させることを含んでよい。前記塩基は、アルコール性NaOH溶液であってよい。前記アルコールは、メタノールであってよい。前記過酸は、H2O2、例えばH2O2の水溶液であってよい。反応のpHは、例えばさらにアルコール性NaOH溶液を添加することにより、10.0〜12.0のpH、好ましくは10.5〜11.5のpHに維持されてよい。反応終了後、反応塊のpHは、塩酸のような酸を用いて2.0〜3.0に調整されてよい。前記酸化は、40〜50℃の範囲、好ましくは45℃で行われてよい。
【００５５】
前記エステル化は、前記酸化産物をアルコール性酸溶液と反応させることを含んでよい。前記酸は塩酸であってよく、前記アルコールはメタノールであってよい。反応塊は、水およびメチレンクロリドを用いて抽出されてよい。
【００５６】
化合物XIを調製するための本発明の方法は、異性体不純物を還元または実質的に除去する。対照的に、WO9633980は、6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オンがメチオニンを用いて脱メチル化されることにより、式XIの化合物を製造する方法を開示する。前記反応は高温（200℃以上）で行われ、選択的でないため、10〜15％の異性体不純物6-ヒドロキシ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オンおよび10〜15％の6,7-ジヒドロキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（脱メチル化化合物）が形成される。それ故、WO9633980の方法は、中間体XIの生成を必要とし; さもなければこれらの不純物は引き続くステップまで持ち越される。
【００５７】
本発明のさらなる側面によると、式XIの化合物をゲフィチニブに変換することを含んでなるゲフィチニブの製造方法が提供され、ここでの化合物XIは、上述したような方法に従って調製される。  
前記ゲフィチニブへの変換は、WO9633980に記載されている方法に従って行われてよい。
【００５８】
１つの実施形態において、ゲフィチニブへの変換は、化合物XIをアセチル化して次式XIIの6-アセトキシ-7-メトキシ-キナゾリンを得ることと；
【化１６】
2010524909.tif 000018
【００５９】
前記化合物XIIの6-アセトキシ-7-メトキシ-キナゾリンを塩素化して次式XIIIの6-アセトキシ-4-クロロ-7-メトキシキナゾリンを得ることと；
【化１７】
2010524909.tif 000019
【００６０】
前記アセトキシ化合物XIIIを3-クロロ-4-フルオロアニリンと縮合させて、次式XIVの6-アセトキシ-4-(3’-クロロ-4’-フルオロ-アニリノ)-7-メトキシキナゾリンを得ることと；
【化１８】
2010524909.tif 000020
【００６１】
通常の方法により化合物XIVを加水分解し、次式XVの4-(3’-クロロ-4’-フルオロ-アニリノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリンを得ることと；
【化１９】
2010524909.tif 000021
【００６２】
塩基の存在下で、前記式XVの4-(3’-クロロ-4’-フルオロ-アニリノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン化合物と次式XVIの3-モルフォリノプロパンとをカップリングさせ、式Iのゲフィチニブを得ることとを含んでなる：
【化２０】
2010524909.tif 000022
【００６３】
（式中、X1は置換可能な基である）。
【００６４】
本発明は、上述した方法のいずれか１つにより調製される化合物III、V、およびIXも提供する。さらに、本発明は、上述した方法のいずれか１つにより調製されるゲフィチニブを提供する。そのように調製されたゲフィチニブは、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤と配合され、薬学的組成物が提供される。そのような賦形剤および組成物は、当業者に周知である。
【００６５】
本発明は、以下にさらに詳細を示すが、発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【発明の詳細な説明】
【００６６】
本発明の１つの実施形態において、以下の反応スキーム３に示すように、イソバニリンからのゲフィチニブの改善された合成が提供される。
【化２１】
2010524909.tif 000023
【００６７】
従って、１つの実施形態において、本発明は、式Iのゲフィチニブの製造方法を提供し；
該方法は、次式のイソバニリン、すなわち3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドをニトロ化して、
【化２２】
2010524909.tif 000024
【００６８】
次式IIの中間体5-ニトロイソバニリンを得ることと；
【化２３】
2010524909.tif 000025
【００６９】
前記式IIの化合物を化合物X(CH2)3X（式中Xは、それぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子であり、好ましくは塩素または臭素である）と塩基の存在下で反応させ、次式IIIの化合物3-(3-ハロプロポキシ)-4-メトキシ-6-ニトロベンズアルデヒドを得ることと；
【化２４】
2010524909.tif 000026
【００７０】
（式中、Xは上記で定義した通りである）
前記式IIIの3-(3-ハロプロポキシ)-4-メトキシ-2-ニトロ-ベンズアルデヒドを対応するカルボン酸に酸化し、ニトロ基を還元して、次式IVの化合物2-アミノ-4-メトキシ-5-(3-ハロプロポキシ)安息香酸を得ることと；
【化２５】
2010524909.tif 000027
【００７１】
（式中、Xは上記で定義した通りである）
前記式IVの化合物2-アミノ-4-メトキシ-5-(3-ハロプロポキシ)安息香酸をギ酸またはその反応性の誘導体を用いて環化し、次式Vの6-(3-ハロプロポキシ)-7-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オンを得ることと；
【化２６】
2010524909.tif 000028
【００７２】
（式中、Xは上記で定義した通りである）
前記式Vの6-(3-ハロプロポキシ)-7-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オンを塩素化し、次式VIの中間体4-クロロ-6-(3-ハロプロポキシ)-7-メトキシ-キナゾリンを得ることと；
【化２７】
2010524909.tif 000029
【００７３】
（式中、Xは上記で定義した通りである）
前記式VIの中間体をモルフォリンと縮合させて、次式VIIの4-クロロ-7-メトキシ-6-(3-モルフォリノプロポキシ)キナゾリンを得ることと；
【化２８】
2010524909.tif 000030
【００７４】
前記式VIIの4-クロロ-7-メトキシ-6-(3-モルフォリノプロポキシ)キナゾリンを3-クロロ-4-フルオロアニリンと縮合させて、式Iのゲフィチニブを得ることと
を含んでなる。
【００７５】
本発明の方法によるイソバニリンからのゲフィチニブの合成のための代替のルートを、以下の反応スキーム４に示す。
【化２９】
2010524909.tif 000031
【００７６】
従って、１つの実施形態において、本発明は、式Iのゲフィチニブの改善された製造方法を提供し；
該方法は、イソバニリンを対応するカルボン酸に酸化し、続いて前記酸をエステル化して次式VIIIの化合物を得ることと；
【化３０】
2010524909.tif 000032
【００７７】
（式中、Rはアルキル基である）
ニトロ化試薬を用いて前記式VIIIの化合物をニトロ化し、次式IXのニトロ中間体を得ることと；
【化３１】
2010524909.tif 000033
【００７８】
（式中、Rは上記で定義した通りである）
前記式IXのニトロ化合物を還元し、次式Xのアニリノ化合物を得ることと
【化３２】
2010524909.tif 000034
【００７９】
（式中、Rは上記で定義した通りである）
ギ酸またはその反応性誘導体を用いて前記式Xのアニリノ化合物を環化し、次式XIの中間体キナゾリンを得ることと；
【化３３】
2010524909.tif 000035
【００８０】
前記式XIのキナゾリンをアセチル化し、次式XIIの6-アセトキシ-7-メトキシ-キナゾリンを得ることと；
【化３４】
2010524909.tif 000036
【００８１】
前記式XIIの6-アセトキシ-7-メトキシ-キナゾリンを塩素化し、次式XIIIの中間体6-アセトキシ-4-クロロ-7-メトキシキナジリンを得ることと；
【化３５】
2010524909.tif 000037
【００８２】
前記式XIIIのアセトキシ化合物を3-クロロ-4-フルオロアニリンと縮合させ、次式XIVの6-アセトキシ-4-(3’-クロロ-4’-フルオロ-アニリノ)-7-メトキシキナゾリンを得ることと；
【化３６】
2010524909.tif 000038
【００８３】
前記式XIVの化合物を通常の方法で加水分解し、次式XVの4-(3’-クロロ-4’-フルオロ-アニリノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリンを得ることと；
【化３７】
2010524909.tif 000039
【００８４】
塩基の存在下で、前記式XVの4-(3’-クロロ-4’-フルオロ-アニリノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリンを次式XVIの3-モルフォリノプロパン誘導体とカップリングし、式Iのゲフィチニブを得ることと
【化３８】
2010524909.tif 000040
【００８５】
（式中、X1は置換可能な基である）
を含んでなる。
【００８６】
例えばスキーム３または４に記載の本発明の方法により得られるゲフィチニブは、酸／塩基処理または溶媒からの結晶化によりさらに精製され、薬学的に許容可能なグレードの式Iのゲフィチニブを得てもよい。
【００８７】
ゲフィチニブは、適切な溶媒、試薬および反応条件を用いて、本発明の方法に従って調製された。
【００８８】
本発明の詳細は、以下の実施例に示すが、説明のためだけに提供されるものであり、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解されるべきではない。
【００８９】
実施例１：4-(3'-クロロ-4'-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリノプロポキシ)-キナゾリン(ゲフィチニブ) (式I)の調製
メタノール(1200 ml)および6-(3-モルフォリノプロポキシ)-7-メトキシ-4-クロロキナゾリン(200gm)を25〜30℃で15分間撹拌し、その後、4-フルオロ-3-クロロアニリンのメタノール溶液(400ml中に213 gm)を加え、6時間還流した。反応系を15〜20℃に冷却し、塩酸(40 ml)を滴下し、5〜10℃で30分間撹拌した。得られた固体をろ過し、冷却したメタノール(150ml)で洗浄した。固体をトルエン(30容積)およびメタノール(5容積)に溶解し、反応系を半分の容積に濃縮し、5〜10℃に冷却した。得られた固体をろ過し、トルエン(200 ml)で洗浄し、45〜50℃で乾燥して表題の化合物を得た(183 gm, 70％収率)。
【００９０】
実施例２：6-(3-モルフォリノプロポキシ)-7-メトキシ-4-クロロキナゾリン(式VII)の調製
DMF (3 lt)、6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシ-4-クロロキナゾリン(200 gm)およびモルフォリン(210 gm)を70〜75℃に6〜8時間加熱した。反応系を室温まで冷却し、メチレンクロリド(2.5 lt)および水(2.5 lt)を加えた。層を分離し、水層をメチレンクロリド(500 ml)で2回抽出した。混合性のメチレンクロリド層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム(10 gm)で乾燥し、35〜40℃で完全に濃縮して表題の化合物を得た(200 gm, 85％収率)。
【００９１】
実施例３：6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシ-4-クロロキナゾリン(式VI)の調製
6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-オン(400 gm)、塩化チオニル(3.2 lt)およびDMF (100 ml)を7〜8時間還流した。塩化チオニルを45℃以下の減圧下で完全に蒸留した。メチレンクロリド(2.5 lt)および水(1.5 lt)を加え、室温で30分間撹拌し、層に分離した。水層をメチレンクロリド(500 ml)で2回抽出し、混合性のメチレンクロリド層を1％炭酸水素ナトリウム溶液(1 lt)で洗浄し、硫酸ナトリウム(20 gm)で乾燥し、35〜40℃の減圧下で濃縮した。残留物をイソプロピルアルコール(400 ml)と共に40〜45℃で1時間撹拌し、0〜5℃に冷却し、固体をろ過し、冷却したイソプロピルアルコール(200 ml)で洗浄し、45℃の減圧下で乾燥して表題の化合物を得た(406 gm, 95％収率)。
【００９２】
実施例４：6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-オン(式V)の調製
2-アミノ-4-メトキシ-5-(3-クロロプロポキシ)安息香酸(450gm)、ホルムアミド(2250 ml)およびギ酸アンモニウム(200 gm)を170〜180℃に3〜4時間加熱した。反応物を140〜150℃の減圧下で濃縮した。残留物をメタノール(1000 ml)中、45〜50℃で撹拌し、5〜10℃に冷却した。得られた固体をろ過し、表題の化合物(420 gm, 90％収率)を得た。
【００９３】
実施例５：2-アミノ-4-メトキシ-5-(3-クロロプロポキシ)安息香酸(式IV)の調製
ａ）3-(3-クロロプロポキシ)-4-メトキシ-6-ニトロ安息香酸の調製
メタノール(4 lt)、3-(3-クロロプロポキシ)-4-メトキシ-6-ニトロベンズアルデヒド(560 gm)および30％メタノールNaOH 溶液(5 ml)を45℃に加熱した。30％メタノールNaOH溶液でpHを10.5〜11.5に維持しながら、この反応物に、35％の H2O2 溶液 (1200 ml)を3〜4時間かけて滴下した。氷水(10 kg)中で反応を停止させ、塩酸を用いてpHを2.0〜3.0に調整した。得られた固体をろ過し、50％メタノール水溶液(500 ml)で洗浄し、45〜50℃で乾燥して表題の化合物を得た(510 gm, 86％収率)。
【００９４】
ｂi）水素ガスを用いた2-アミノ-4-メトキシ-5-(3-クロロプロポキシ)安息香酸の調製
酢酸エチル(3 lt)、Pd/C (50 gm)および3-(3-クロロプロポキシ)-4-メトキシ-6-ニトロ安息香酸(500 gm)を、5〜6 kgの水素圧の下、35〜40℃で3〜4時間水素化した。反応物をろ過し、透明なろ液を45〜50℃の減圧下で蒸留した。残留物に対して、ヘキサン(1 lt)を加え、室温で撹拌し、固体をろ過し、45〜50℃で乾燥して表題の化合物を得た(403 gm, 90％収率)。
【００９５】
ｂii）ヒドラジン水和物を用いた2-アミノ-4-メトキシ-5-(3-クロロプロポキシ)安息香酸の調製
3-(3-クロロプロポキシ)-4-メトキシ-6-ニトロ安息香酸(100 gm)、ヒドラジン水和物(50 gms)、中性アルミナ(20gms)、木炭(10 gms)、水(50 ml)およびメタノール(500 ml)を一緒に混合した。反応物を50℃に加熱した。50mlメタノール中の塩化第二鉄(2 gms, 0.012M)の溶液を55〜60℃でゆっくりと導入した。反応物をハイフロー（hyflo）を用いてろ過し、透明なろ液を蒸発させた。得られた残留物を1.0-litの酢酸エチルに溶解し、有機抽出物を水で洗浄し、蒸発させて表題の化合物を得た(75 gms, 83.6％)。
【００９６】
ｂiii）ギ酸アンモニウムを用いた2-アミノ-4-メトキシ-5-(3-クロロプロポキシ)安息香酸の調製
3-(3-クロロプロポキシ)-4-メトキシ-6-ニトロ安息香酸(165 gms)、カーボン上の5％パラジウム(16.5 gms)およびDMF (0.66 lit)を一緒に混合した。反応物を40℃に加熱した。温度を50℃以下に維持しながらバッチ中にギ酸アンモニウム(82.5 gms)を加えた。反応系の温度をゆっくりと70℃まで上昇させ、2時間維持した。反応物を30℃まで冷却し、ろ過して触媒を除去し、透明なろ液を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(0.825 lit)に溶解し、水で洗浄し、蒸発させて表題の化合物を得た(125 gms, 84.5%)。
【００９７】
実施例６：3-(3-クロロプロポキシ)-4-メトキシ-6-ニトロベンズアルデヒド(式III)の調製
5-ニトロイソバニリン(500 gm)、アセトニトリル(3.5 lts)、K2CO3 (750 gm)およびクロロブロモプロパン(780 gm)を4時間還流した。反応物をろ過し、アセトニトリル(1 lt)で洗浄し、ろ液を蒸留して溶媒を除去した。残留物をメチレンクロリド(4 lt)に溶解し、水で洗浄した。水(3 lt)をメチレンクロリド層に加え、酢酸を用いてpHを7.0〜7.5に調節し、メチレンクロリド層を分離し、硫酸ナトリウム(50 gm)を用いて乾燥し、40℃以下の減圧下で完全に蒸留した。残留物を2容量のn-ヘキサンと共に40〜45℃で撹拌し、ゆっくりと0〜5℃に冷却し、固体をろ過し、n-ヘキサン(250 ml)で洗浄し、40〜45℃で乾燥して表題の化合物を得た (638 gm, 92％収率)。
【００９８】
実施例７：5-ニトロイソバニリン（式II）の調製
イソバニリン(500 gm)および酢酸(1750 ml)を−5〜0℃に冷却した。この溶液に、撹拌しながら−5〜0℃で硝酸(750 ml)をゆっくりと加えた。反応系の温度を25〜30℃にゆっくりと上昇させ、12時間維持した。反応を氷水(4 kg)中で停止させ、固体をろ過し、水(2 lt)で洗浄した。固体を1％炭酸水素ナトリウム溶液(1 lt)と共に撹拌し、ろ過し、45〜50℃で乾燥した。固体を6容量の酢酸エチルに溶解し、酢酸エチルを半分の容量まで蒸留し、3容量のn-ヘキサンを45〜50℃でゆっくりと加えた。反応系をゆっくりと0〜5℃に冷却し、1時間維持し、固体をろ過し、0.5容量の酢酸エチル：n-ヘキサンの1:1混合物で洗浄し、45〜50℃で乾燥して表題の化合物を得た(423 gm, 65％収率)。
【００９９】
実施例８：メチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート(式VIII)の調製
ａ）3-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸の調製
メタノール(350 ml)、イソバニリン(50 gm)および30％水酸化ナトリウムメタノール溶液(1 ml)を45℃に加熱した。水酸化ナトリウムメタノール溶液を用いてpHを10.5〜11.5に維持しながら、この溶液に35％過酸化水素溶液(107 ml)を2〜3時間かけてゆっくりと加えた。反応を冷却水(1 lt)中で停止させ、塩酸を用いてpHを2〜3に調節した。固体をろ過し、50％メタノール水溶液(50 ml)で洗浄し、45〜50℃で乾燥して3-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸を得た。
【０１００】
ｂ）メチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエートの調製
ステップa)で得られた固体を、10％塩酸メタノール溶液(250 ml)と共に6時間還流した。反応を冷却水(1 lt)中で停止し、メチレンクロリド(250 ml)で繰り返し抽出した。混合性のメチレンクロリド層を水(100 ml × 2)で洗浄し、35〜40℃でメチレンクロリドを完全に蒸留した。残留物をヘキサン(150 ml)中、25〜30℃で撹拌した。得られた固体をろ過し、ヘキサン(25 ml)で洗浄し、40〜45℃で乾燥して表題の化合物を得た(50 gm, 83％収率)。
【０１０１】
実施例９：メチル-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロベンゾエート(式IX)の調製
メチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート(50 gm)および酢酸(175 ml)を0〜5℃に冷却した。撹拌しながら0〜5℃で、この溶液に70％硝酸溶液(75 ml)をゆっくりと加え、反応系をさらに18時間撹拌した。反応を冷却水(800 ml)中で停止し、メチレンクロリド(400 ml)で繰り返し抽出した。混合性のメチレンクロリド層を水で洗浄し、続いて1％炭酸カリウム溶液(100 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、35〜40℃でメチレンクロリドを完全に蒸留した。残留物を10％メタノール水溶液(250 ml)に溶解した。ろ液を徐々に0〜5℃まで冷却し、1時間維持した。得られた固体をろ過し、10％メタノール水溶液(100 ml)で洗浄し、40〜45℃で乾燥して表題の化合物を得た(46 gm, 74％収率)。
【０１０２】
実施例１０：メチル-2-アミノ-5-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾエート(X)の調製
酢酸エチル(300 ml)、メチル-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロベンゾエート(50 gm)および10％パラジウム/カーボン(5 gm)を5〜6 kgの水素気圧下で4時間水素化した。反応物をろ過し、触媒を除去した。ろ液を蒸留し、溶媒を除去した。得られた残留物をn-ヘキサン(100 ml)中、0〜5℃で撹拌した。得られた固体をろ過し、n-ヘキサン(25 ml)で洗浄して表題の化合物を得た(40 gm, 93％収率)。
【０１０３】
実施例１１：6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン-4-オン(式XI)の調製
メチル-2-アミノ-5-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾエート(50 gm)、メタノール(400 ml)およびホルムアミジンアセテート(30 gm)を10時間還流した。反応系を徐々に5〜10℃まで冷却し、1時間撹拌した。得られた固体をろ過し、メタノール(150 ml)で洗浄し、50〜55℃で乾燥して表題の化合物を得た(45 gm, 92％収率)。
【０１０４】
実施例１２：ゲフィチニブの調製
アセトニトリル(500 ml)、N-(4-フルオロ-3-クロロフェニル)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(50 gm)、3-モルフォリノプロピルクロリド(35 gm)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(5 gm)を16時間還流した。反応物を蒸留し、40〜45℃でアセトニトリルを完全に除去した。残留物に水(500 ml)を加え、25〜30℃で15分間撹拌した。得られた固体をろ過し、メタノール(50 ml)で洗浄し、45〜50℃で乾燥した。粗製の固体をトルエン(1200 ml)とメタノール(200 ml)の混合物中に溶解した。反応物を40〜45℃の減圧下で400mlの容積まで蒸留し、10〜15℃に冷却し、30分間撹拌し、固体をろ過し、トルエン(40 ml)で洗浄し、乾燥してゲフィチニブを得た(28 gm, 40％収率)。
【０１０５】
本発明は、付属の特許請求の範囲に記載の範囲内で修飾されてよいと解されるであろう。
【国際調査報告】
2010524909.tif 000063
2010524909.tif 000064
2010524909.tif 000065
2010524909.tif 000066
2010524909.tif 000067