(57)【要約】  (R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン及びその医薬として許容し得るその塩の製造方法、並びに前記化合物形成に有用な中間体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式3の化合物の製造方法であって：
【化１】
2010517999.tif 000017
式4の化合物：
【化２】
2010517999.tif 000018
とジヒドロキシアセトン、及び水溶性チオシアン酸塩、並びに有機酸とを、溶媒の存在下で反応させることを含む、前記方法。
【請求項２】
前記溶媒が酢酸エチルである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記有機酸が酢酸である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
前記水溶性チオシアン酸塩がアルカリ金属チオシアン酸塩である、請求項1、2、又は3記載の方法。
【請求項５】
前記アルカリ金属チオシアン酸塩がチオシアン酸カリウムである、請求項4記載の方法。
【請求項６】
前記反応が40℃〜60℃の温度で行われる、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
式3の化合物の精製工程をさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
式2の化合物の製造方法であって：
【化３】
2010517999.tif 000019
式3の化合物：
【化４】
2010517999.tif 000020
とジアルキルマロナート、及び塩基とを、溶媒の存在下で反応させることを含み、前記ジアルキルマロナートのそれぞれのアルキル基が、独立して炭素原子1〜6個を含む、前記方法。
【請求項９】
前記塩基がナトリウムエトキシドである、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒が炭素原子1〜6個を有するアルコールである、請求項8又は9記載の方法。
【請求項１１】
式3の化合物が請求項1〜7のいずれか一項記載の方法によって生成される、請求項8〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
化合物2を精製することをさらに含む、請求項8〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
式1の化合物の製造方法であって：
【化５】
2010517999.tif 000021
式2の化合物：
【化６】
2010517999.tif 000022
とアジドとを、溶媒の存在下で反応させること、続いて、塩酸と反応をさせることを含む、前記方法。
【請求項１４】
前記アジドがジフェニルホスポリルアジド又はアルカリ金属アジドである、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒が酢酸エチルとトリエチルアミンとの混合物である、請求項13又は14記載の方法。
【請求項１６】
前記式2の化合物が、請求項8〜12のいずれか一項記載の方法によって製造される、請求項13〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
式1の化合物の遊離塩基の製造方法であって：
【化７】
2010517999.tif 000023
式2の化合物：
【化８】
2010517999.tif 000024
とアジドとを、溶媒の存在下で反応させ、続いて、塩酸と反応させ、式1の化合物を生成し、続いて、適当な塩基と反応させ、式1の化合物の遊離塩基を生成することを含む、前記方法。
【請求項１８】
前記式2の化合物が、請求項8〜12のいずれか一項記載の方法によって製造される、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
式3の化合物：
【化９】
2010517999.tif 000025
。
【請求項２０】
式2の化合物：
【化１０】
2010517999.tif 000026
。
【請求項２１】
実施例を参照にして、実質的に本明細書に記載された方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン及びその医薬として許容し得る塩、特に、その塩酸塩の製造方法に関する。また、本発明は、前記化合物の形成に有用な中間体の製造方法、及びその中間体自体に関する。
【背景技術】
【０００２】
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩は、WO2004/033447に記載されており、ドーパミンからノルアドレナリンへのヒドロキシル化の低減が治療上有益である場合に、疾患の治療のための薬剤として有用である。このような疾患には、例えば、高血圧、慢性心不全、狭心症、不整脈、循環障害、偏頭痛、及び不安障害などの心血管障害が含まれる。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の一態様により、式3の化合物の製造方法が提供され：
【化１】
2010517999.tif 000002
式4の化合物：
【化２】
2010517999.tif 000003
とジヒドロキシアセトン、及び水溶性チオシアン酸塩、並びに有機酸とを、溶媒の存在下で反応させることを含む。
【０００４】
化合物4は、L-セリンメチルエステル塩酸塩から出発して、そのN-トリチル誘導体と2,4-ジフルオロフェノールとを光延条件下で縮合し、続いて、脱保護し、生じたアミノ酸のエトキシカルボニル化、N保護された誘導体のフリーデル-クラフツ環化、及びエトキシカルボニルアミノケトンの還元によって合成できる。エチルカルバマートのアルカリ加水分解によって4が得られる。
【化３】
2010517999.tif 000004
【０００５】
塩素系溶媒、炭化水素、アルコール、エステル、エーテルを含む、多種多様な溶媒をこの方法に使用することができる。好ましくは、該溶媒は酢酸エチルである。
好ましくは、該有機酸はカルボン酸であり、好ましくは、酢酸、プロピオン酸、及び酪酸など、炭素原子1〜6個を有するカルボン酸であり；酢酸が好ましい。該溶媒を該有機酸と同じにすることは可能である。
好ましくは、該反応は40℃〜60℃の温度で行われる。
好ましくは、該水溶性チオシアン酸塩はアルカリ金属チオシアン酸塩であり、最も好ましくは、チオシアン酸カリウムである。
該方法は、式3の化合物を精製する工程を含むのが好ましい。
【０００６】
本発明の別の態様により、式2の化合物を製造する方法が提供され：
【化４】
2010517999.tif 000005
式3の化合物：
【化５】
2010517999.tif 000006
とジアルキルマロナート及び塩基とを、溶媒の存在下で反応させることを含み、ここで、前記ジアルキルマロナート中のそれぞれのアルキル基は、独立して炭素原子1〜6個を含む。
【０００７】
該塩基は、ジアルキルマロナートより強い塩基とするべきであり、かつ好ましくは、アルカリ金属アルコキシド、より好ましくは、アルカリ金属エトキシドである。ナトリウムエトキシド又はカリウムtert-ブトキシドが好ましい。
該ジアルキルマロナートは、適当にジメチル、ジエチル、又はジプロピルマロナートを含んでよい。ジエチルマロナートが好ましい。
該溶媒は、任意の適当な不活性溶媒であってよいが、炭素原子1〜6個を有するアルコールが好ましい。最も好ましくは、溶媒はエタノールである。
該方法は、式2の化合物を精製する工程を含むのが好ましい。
【０００８】
本発明の別の態様により、式1の化合物の製造方法が提供され：
【化６】
2010517999.tif 000007
式2化合物：
【化７】
2010517999.tif 000008
と適当なアジドとを、溶媒の存在下で反応させること、続いて、塩酸と反応させることを含む。
【０００９】
好ましくは、該アジドは、ジフェニルホスホリルアジド、又はアジ化ナトリウムなどのアルカリ金属アジドである。
塩酸塩以外の医薬として許容し得る塩を形成するために、塩酸以外の酸が選択され得ることに留意されたい。適当な酸及び条件の選択は、当業者の知識の範囲内であり、過度の実験を要求しない。或いは、例えば、塩酸塩などの塩は、遊離塩基に変換し、単離でき、又は任意に、一層さらに医薬として許容し得る塩に変換できる。
該溶媒は、任意の適当な不活性溶媒であってよい。好ましくは、該溶媒は、酢酸エチルとトリエチルアミンとの混合物である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の別の態様により、式3の化合物が提供される。
【化８】
2010517999.tif 000009
【００１１】
本発明の別の態様により、式2の化合物が提供される。
【化９】
2010517999.tif 000010
【００１２】
本発明による方法は、式4の化合物から出発する、式1の化合物の製造方法を提供することが理解されるであろう。
ここで、下記実施例を参照する。
【実施例】
【００１３】
（実施例1）
(R)-l-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-ヒドロキシメチル-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン（3）の合成
【化１０】
2010517999.tif 000011
【表１】
2010517999.tif 000012
チオシアン酸カリウムを酢酸エチル中の4、ジヒドロキシアセトン二量体、及び酢酸の懸濁液に一度に加え、該混合物を50℃で2時間撹拌した。加熱を止めて、1Mの硫酸を加え、混合物を15〜20分間撹拌し、室温まで冷却した。水酸化ナトリウム溶液を加え、続いて、CO2の発生が止むまで炭酸水素ナトリウムを加えた。有機相を分離して、鹹水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を冷蔵庫にて、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物（1:1 v/v、50mL）から、一晩再結晶化させた。収量5.21 g（76%）、融点166℃（分解）。
【００１４】
（実施例2）
(R)-3-[3-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-lH-イミダゾール-4-イル]プロピオン酸（2）の合成
【化１１】
2010517999.tif 000013
【表２】
2010517999.tif 000014
エタノール中のナトリウム溶液にジエチルマロナートを加え、続いて、窒素下、室温で撹拌しながら3を加えた。該混合物を一晩撹拌し、メタノールを加え、続いて、水中の水酸化ナトリウム溶液を加えた。室温にて4時間後、有機溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で60mLまで希釈し、該溶液を酢酸エチル（15mL）で洗浄した。6NのHClを用いてpH1〜2に酸性化した水相を、酢酸エチル（2x30mL）を用いて抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させた。生じた油（2.47g）をギ酸に溶解させ、トリエチルアミンを液滴で添加し、混合物を窒素下、撹拌を伴う還流下にて、115℃で2時間加熱した。混合物をアイスバスで冷却し、砕いた氷を総容量およそ75mLまで加えた。混合物を撹拌しながら室温まで温め、沈殿物を集めて、水で洗浄し、真空中40〜50℃で乾燥させた。収量1.38g（76%）、融解することなく分解した。
【００１５】
（実施例3）
(R)-5-(2-アミノエチル)-l-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（BIA 5-453）（1）の合成
【化１２】
2010517999.tif 000015
【表３】
2010517999.tif 000016
EtOAc中の酸2の懸濁液にトリエチルアミンを一度に加えた。形成された透明溶液にDPPAを5℃で撹拌しながら一度に加えた。5℃にて4.5時間後、混合物を冷たい1NのHCl（800mL）、鹹水（200mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中27℃で蒸発させた。生じた懸濁液をジオキサン（240mL）及びエーテル（480mL）で希釈し、結晶化のために冷蔵庫に一晩放置した。結晶を集め、冷たいジオキサン-エーテル混合物（1:2 v/v、100mL）で洗浄した。得られたアジド（90g 真空にて0.5時間乾燥後）をジオキサン（2.3L）と、1NのHClと、ギ酸との混合物中で、0.5時間の間に撹拌しながら60℃まで加熱し、次いで、15分で75℃まで加熱し、上記の温度で40分間撹拌した。該溶液を25〜30℃に冷却し、最終圧力30mbarまで真空中、45℃で蒸発させた。
半結晶性の残渣を、イソプロパノール中に再び懸濁させて、初期容量の半分まで蒸発させ、エーテル（1L）で希釈し、冷蔵庫に一晩放置した。結晶を集めて、エーテルとイソプロパノール（2:1 v/v）との混合物で洗浄し、真空中で乾燥させた。粗製生成物（60g）を、還流下で96%のEtOH（1.1L）に溶解させ、トルエン（1.1L）で希釈し、ロータバップで半分の容量まで溶液を蒸発させ、冷蔵庫にて一晩結晶化させることで再結晶化した。結晶を集めて、トルエンで洗浄し、40〜50℃で真空中にて乾燥させた。収量49.5g（42%）。
【００１６】
（実施例4）
(R)-5-(2-アミノエチル)-l-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの合成
(R)-5-(2-アミノエチル)-l-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（9.64g、27.72mmol）を、40〜45℃で撹拌しながら水（160ml）に溶解させた。生じた溶液に2-プロパノール（64ml）を加え、該混合物を35〜38℃まで冷却し、ジクロロメタン（256ml）を加え、続いて、1NのNaOH（28ml、28mmol）を加え、10〜15分間撹拌を続けた。下層の有機相を分離し、MgS04で乾燥させ、減圧下でおよそ40mlまで蒸発させた。生じた懸濁液を石油エーテル（200ml）で希釈し、沈殿物を集め、石油エーテルを用いて濾過し、真空中で乾燥させた。収量7.8g（91%）、融点192〜5℃（分解）。
【００１７】
該遊離塩基は、当業者に公知の技術を用いて、所望の塩に変換することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月25日(2009.12.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式3の化合物の製造方法であって：
【化１】
2010517999.tif 000027
式4の化合物：
【化２】
2010517999.tif 000028
とジヒドロキシアセトン、及び水溶性チオシアン酸塩、並びに有機酸とを、溶媒の存在下で反応させることを含む、前記方法。
【請求項２】
前記溶媒が酢酸エチルである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記有機酸が酢酸である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
前記水溶性チオシアン酸塩がアルカリ金属チオシアン酸塩である、請求項1、2、又は3記載の方法。
【請求項５】
前記アルカリ金属チオシアン酸塩がチオシアン酸カリウムである、請求項4記載の方法。
【請求項６】
前記反応が40℃〜60℃の温度で行われる、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
式3の化合物の精製工程をさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
式2の化合物の製造方法であって：
【化３】
2010517999.tif 000029
式3の化合物：
【化４】
2010517999.tif 000030
とジアルキルマロナート、及び塩基とを、溶媒の存在下で反応させることを含み、前記ジアルキルマロナートのそれぞれのアルキル基が、独立して炭素原子1〜6個を含む、前記方法。
【請求項９】
前記塩基がナトリウムエトキシドである、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒が炭素原子1〜6個を有するアルコールである、請求項8又は9記載の方法。
【請求項１１】
式3の化合物が請求項1〜7のいずれか一項記載の方法によって生成される、請求項8〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
化合物2を精製することをさらに含む、請求項8〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
式1の化合物の製造方法であって：
【化５】
2010517999.tif 000031
式2の化合物：
【化６】
2010517999.tif 000032
とアジドとを、溶媒の存在下で反応させること、続いて、塩酸と反応をさせることを含む、前記方法。
【請求項１４】
前記アジドがジフェニルホスホリルアジド又はアルカリ金属アジドである、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒が酢酸エチルとトリエチルアミンとの混合物である、請求項13又は14記載の方法。
【請求項１６】
前記式2の化合物が、請求項8〜12のいずれか一項記載の方法によって製造される、請求項13〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
式1の化合物の遊離塩基の製造方法であって：
【化７】
2010517999.tif 000033
式2の化合物：
【化８】
2010517999.tif 000034
とアジドとを、溶媒の存在下で反応させ、続いて、塩酸と反応させ、式1の化合物を生成し、続いて、適当な塩基と反応させ、式1の化合物の遊離塩基を生成することを含む、前記方法。
【請求項１８】
前記式2の化合物が、請求項8〜12のいずれか一項記載の方法によって製造される、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
式3の化合物：
【化９】
2010517999.tif 000035
。
【請求項２０】
式2の化合物：
【化１０】
2010517999.tif 000036
。
【請求項２１】
下記式を有する化合物：
【化１１】
2010517999.tif 000037
。
【請求項２２】
下記式を有する化合物：
【化１２】
2010517999.tif 000038
。
【請求項２３】
下記式を有する化合物：
【化１３】
2010517999.tif 000039
。
【国際調査報告】
2010517999.tif 000040
2010517999.tif 000041