(57)【要約】  本発明は、標的指向性の細胞傷害化合物と、新生物や他の状態の治療へのその療法的使用に関する方法を特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）：
Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ    （ＩＡ）
［式中：
Ａは、カンプトテシン又はその誘導体であり；
Ｂは、ｒｖＡｂｕ、ｒｖＡｈｐ、ｒｖＡｌａ、ｒｖＡｎｃ、ｒｖＡｐｎ、ｒｖＡｒｇ、ｒｖＡｓｐ、ｒｖＣｈａ、ｒｖＤａｐ（Ｚ）、ｒｖＧｌｕ、ｒｖＧｌｙ、ｒｖＰｈｅ、又はｒｖＶａｌであるか又は欠失し；
Ｃは、Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４｛式中：
Ｄ１は、グルタリル、スクシニルであるか又は欠失し、
Ｄ２は、（Ｄｏｃ）ｍ（ここでｍは、そのそれぞれの出現につき独立して、４、５又は６である）又は［Ｐｅｇ］ｘ（ここでｘは、そのそれぞれの出現につき独立して、０〜１００である）であり；
Ｄ３は、（Ａｅｐａ）ｎ（ここでｎは、そのそれぞれの出現につき独立して、０又は１である）であり；そして
Ｄ４は、Ｄ−Ｐｈｅ又はＬｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒである｝であり；
Ｅは、式：
ｃ（Ｃｙｓ−Ａ２−Ａ３−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａ６−Ｃｙｓ）−Ａ８−Ｒ｛式中：
Ａ２は、Ｐｈｅであるか又は欠失し；
Ａ３は、Ｐｈｅ、３−（Ｉ）Ｔｙｒ又はＴｙｒであり、
Ａ６は、Ａｂｕ、Ｔｈｒであるか又は欠失し；
Ａ８は、Ｔｈｒであるか又は欠失し；そして
Ｒは、ＮＨ２又はＯＨである｝のソマトスタチン類似体である］による化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
前記カンプトテシン誘導体が：
【化１】
2010506924.tif 000049
［式中、「−−−−」は、前記カンプトテシン誘導体のＢ−Ｃ−Ｅへの付加点を示す］からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
前記ソマトスタチン類似体が、ｃ（Ｃｙｓ−３−（Ｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号２）、ｃ（Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号３）、及びｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ）６−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−ｃ（Ｃｙｓ−３−（Ｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号２）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ）４−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−ｃ（Ｃｙｓ−３−（Ｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号２）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ）４−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号３）；
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｒｇ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤａｐ（Ｚ）−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＰｈｅ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｐｎ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｌａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＶａｌ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｎｃ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｈｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｌａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＶａｌ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｎｃ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）による式を含む、請求項４に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）による式を含む、請求項５に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）による式を含む、請求項６に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）である、請求項７に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩．
【請求項９】
カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）である、請求項７に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）である、請求項７に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のどの１項にも記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、請求項１〜１０のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、１以上のソマトスタチン受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする、前記方法。
【請求項１３】
ソマトスタチン受容体が２型ソマトスタチン受容体である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜１０のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、腫瘍サイズをその減少の必要な被検者において減少させる方法であって、ここで前記治療有効量は、前記腫瘍のサイズを前記被検者において減少させる量である、前記方法。
【請求項１５】
請求項１〜１０のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、腫瘍細胞の望ましくない増殖をその阻害の必要な被検者において阻害する方法であって、ここで前記治療有効量は、前記腫瘍細胞の望ましくない増殖を前記被検者において阻害する量である、前記方法。
【請求項１６】
請求項１〜１０のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法であって、ここで前記治療有効量は、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果を前記被検者において誘発する量である、前記方法。
【請求項１７】
前記受容体がＳＳＴＲ２型受容体であり、前記化合物がＳＳＴＲ２型アゴニストである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
化合物がＳＳＴＲ２型選択的アゴニストである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法。
【請求項２０】
カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法。
【請求項２１】
ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法。
【請求項２２】
前記疾患又は状態が癌の一種である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
前記癌が、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、造血系癌、副腎髄質腫瘍、クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫、胃腸膵臓腫瘍、グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍、非機能性ＧＥＰ腫瘍、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌、甲状腺乳頭腺癌、甲状腺濾胞癌、ヒュルトレ細胞甲状腺癌、髄膜腫、及び非小細胞肺癌からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記癌が乳癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記癌が小細胞肺癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記癌が前立腺癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、請求項１〜１０のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、新たに生成する血管に関連している、前記方法。
【請求項２８】
新たに生成する血管に関連した前記疾患又は状態が、血管新生、網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬からなる群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患又は状態が増殖性糖尿病性網膜症である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患又は状態が嚢胞性黄斑浮腫である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記疾患又は状態が再狭窄である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患又は状態が血管新生である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患又は状態が慢性関節リウマチである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患又は状態が、自己免疫疾患、グレイヴス病、グレイヴス眼病、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、結核関連肉芽腫、サルコイド関連肉芽腫、及び放射線肺炎からなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項３５】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする、前記方法。
【請求項３６】
前記疾患又は状態が癌の一種である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記癌が、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌、副腎髄質腫瘍、クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫、胃腸膵臓腫瘍、グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍、非機能性ＧＥＰ腫瘍、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌、甲状腺乳頭腺癌、甲状腺濾胞癌、ヒュルトレ細胞甲状腺癌、髄膜腫、及び非小細胞肺癌からなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記癌が乳癌である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記癌が小細胞肺癌である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記癌が前立腺癌である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、新たに生成する血管に関連している、前記方法。
【請求項４２】
新たに生成する血管に関連した前記疾患又は状態が、血管新生、網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬からなる群より選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患又は状態が増殖性糖尿病性網膜症である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患又は状態が嚢胞性黄斑浮腫である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患又は状態が再狭窄である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記疾患又は状態が血管新生である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記疾患又は状態が慢性関節リウマチである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
前記疾患又は状態が、自己免疫疾患、グレイヴス病、グレイヴス眼病、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、結核関連肉芽腫、サルコイド関連肉芽腫、及び放射線肺炎からなる群より選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４９】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、上記に記載のカンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする、前記方法。
【請求項５０】
前記疾患又は状態が癌の一種である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記癌が、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌、副腎髄質腫瘍、クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫、胃腸膵臓腫瘍、グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍、非機能性ＧＥＰ腫瘍、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌、甲状腺乳頭腺癌、甲状腺濾胞癌、ヒュルトレ細胞甲状腺癌、髄膜腫、及び非小細胞肺癌からなる群より選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記癌が乳癌である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記癌が小細胞肺癌である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記癌が前立腺癌である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、新たに生成する血管に関連している、前記方法。
【請求項５６】
新たに生成する血管に関連した前記疾患又は状態が、血管新生、網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬からなる群より選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記疾患又は状態が増殖性糖尿病性網膜症である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記疾患が嚢胞性黄斑浮腫である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記疾患又は状態が再狭窄である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
前記疾患又は状態が血管新生である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
前記疾患又は状態が慢性関節リウマチである、請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患又は状態が、自己免疫疾患、グレイヴス病、グレイヴス眼病、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、結核関連肉芽腫、サルコイド関連肉芽腫、及び放射線肺炎からなる群より選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項６３】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、上記に記載のＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする、前記方法。
【請求項６４】
前記疾患が癌の一種である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記癌が、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、造血系癌、副腎髄質腫瘍、クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫、胃腸膵臓腫瘍、グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍、非機能性ＧＥＰ腫瘍、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌、甲状腺乳頭腺癌、甲状腺濾胞癌、ヒュルトレ細胞甲状腺癌、髄膜腫、及び非小細胞肺癌からなる群より選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記癌が乳癌である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記癌が小細胞肺癌である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記癌が前立腺癌である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、新たに生成する血管に関連している、前記方法。
【請求項７０】
新たに生成する血管に関連した前記疾患又は状態が、血管新生、網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬からなる群より選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記疾患又は状態が増殖性糖尿病性網膜症である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記疾患又は状態が嚢胞性黄斑浮腫である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記疾患又は状態が再狭窄である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
前記疾患又は状態が血管新生である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７５】
前記疾患又は状態が慢性関節リウマチである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７６】
前記疾患又は状態が、自己免疫疾患、グレイヴス病、グレイヴス眼病、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、結核関連肉芽腫、サルコイド関連肉芽腫、及び放射線肺炎からなる群より選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項７７】
式（ＩＢ）：
Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ    （ＩＢ）
［式中：
Ａは、カンプトテシン又はその誘導体であり；
Ｂは、ｒｖＤ−Ａｂｕ、ｒｖＤ−Ａｌａ、ｒｖＤ−Ａｒｇ、ｒｖＤ−Ａｓｐ、ｒｖＤ−Ｃｈａ、ｒｖＤ−Ｄａｐ（Ｚ）、ｒｖＤ−Ｇｌｕ、ｒｖＤ−Ｐｈｅ、又はｒｖＤ−Ｖａｌであるか又は欠失し；
Ｃは、Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４｛式中：
Ｄ１は、グルタリル、スクシニルであるか又は欠失し、
Ｄ２は、（Ｄｏｃ）ｍ（ここでｍは、そのそれぞれの出現につき独立して、４、５又は６である）又は［Ｐｅｇ］ｘ（ここでｘは、そのそれぞれの出現につき独立して、０〜１００である）であり；
Ｄ３は、（Ａｅｐａ）ｎ（ここでｎは、そのそれぞれの出現につき独立して、０又は１である）であり；そして
Ｄ４は、Ｄ−Ｐｈｅ又はＬｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒである｝であり；
Ｅは、式：
ｃ（Ｃｙｓ−Ａ２−Ａ３−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａ６−Ｃｙｓ）−Ａ８−Ｒ｛式中：
Ａ２は、Ｐｈｅであるか又は欠失し；
Ａ３は、Ｐｈｅ、３−（Ｉ）Ｔｙｒ又はＴｙｒであり、
Ａ６は、Ａｂｕ、Ｔｈｒであるか又は欠失し；
Ａ８は、Ｔｈｒであるか又は欠失し；そして
Ｒは、ＮＨ２又はＯＨである｝のソマトスタチン類似体である］による化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７８】
前記カンプトテシン誘導体が：
【化２】
2010506924.tif 000050
［式中、「−−−−」は、前記カンプトテシン誘導体のＢ−Ｃ−Ｅへの付加点を示す］からなる群より選択される、請求項７７に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７９】
前記ソマトスタチン類似体が、ｃ（Ｃｙｓ−３−（Ｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号２）、ｃ（Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号３）、及びｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）からなる群より選択される、請求項７７に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８０】
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｒｇ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｄａｐ（Ｚ）−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｐｈｅ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｖａｌ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｌａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又は
カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）からなる群より選択される請求項７９に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８１】
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｌａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｖａｌ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又は
カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）からなる群より選択される、請求項８０に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８２】
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又は
カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）からなる群より選択される、請求項８１に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８３】
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又は
カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）からなる群より選択される、請求項８２に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８４】
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）である、請求項８３に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８５】
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）である、請求項８３に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８６】
カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）である、請求項８３に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８７】
請求項７７〜８６のどの１項にも記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項８８】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、請求項７７〜８６のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、１以上のソマトスタチン受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする、前記方法。
【請求項８９】
ソマトスタチン受容体が２型ソマトスタチン受容体である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
請求項７７〜８６のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、腫瘍サイズをその減少の必要な被検者において減少させる方法であって、ここで前記治療有効量は、前記腫瘍のサイズを前記被検者において減少させる量である、前記方法。
【請求項９１】
請求項７７〜８６のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、腫瘍細胞の望ましくない増殖をその阻害の必要な被検者において阻害する方法であって、ここで前記治療有効量は、前記腫瘍細胞の望ましくない増殖を前記被検者において阻害する量である、前記方法。
【請求項９２】
請求項７７〜８６のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法であって、ここで前記治療有効量は、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果を前記被検者において誘発する量である、前記方法。
【請求項９３】
前記受容体がＳＳＴＲ２型受容体であり、前記化合物がＳＳＴＲ２型アゴニストである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
化合物がＳＳＴＲ２型選択的アゴニストである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法。
【請求項９６】
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法。
【請求項９７】
カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法。
【請求項９８】
前記疾患又は状態が癌の一種である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９９】
前記癌が、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、造血系癌、副腎髄質腫瘍、クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫、胃腸膵臓腫瘍、グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍、非機能性ＧＥＰ腫瘍、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌、甲状腺乳頭腺癌、甲状腺濾胞癌、ヒュルトレ細胞甲状腺癌、髄膜腫、及び非小細胞肺癌からなる群より選択される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記癌が乳癌である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記癌が小細胞肺癌である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
前記癌が前立腺癌である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０３】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、請求項７７〜８６のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、新たに生成する血管に関連している、前記方法。
【請求項１０４】
新たに生成する血管に関連した前記疾患又は状態が、血管新生、網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬からなる群より選択される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記疾患又は状態が増殖性糖尿病性網膜症である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記疾患又は状態が嚢胞性黄斑浮腫である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０７】
前記疾患又は状態が再狭窄である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０８】
前記疾患又は状態が血管新生である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０９】
前記疾患又は状態が慢性関節リウマチである、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１０】
前記疾患又は状態が、自己免疫疾患、グレイヴス病、グレイヴス眼病、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、結核関連肉芽腫、サルコイド関連肉芽腫、及び放射線肺炎からなる群より選択される、請求項８８に記載の方法。
【請求項１１１】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする、前記方法。
【請求項１１２】
前記疾患又は状態が癌の一種である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記癌が、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌、副腎髄質腫瘍、クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫、胃腸膵臓腫瘍、グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍、非機能性ＧＥＰ腫瘍、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌、甲状腺乳頭腺癌、甲状腺濾胞癌、ヒュルトレ細胞甲状腺癌、髄膜腫、及び非小細胞肺癌からなる群より選択される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記癌が乳癌である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記癌が小細胞肺癌である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
前記癌が前立腺癌である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１７】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、新たに生成する血管に関連している、前記方法。
【請求項１１８】
新たに生成する血管に関連した前記疾患又は状態が、血管新生、網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬からなる群より選択される、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記疾患又は状態が増殖性糖尿病性網膜症である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記疾患又は状態が嚢胞性黄斑浮腫である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２１】
前記疾患又は状態が再狭窄である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２２】
前記疾患又は状態が血管新生である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２３】
前記疾患又は状態が慢性関節リウマチである、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２４】
前記疾患又は状態が、自己免疫疾患、グレイヴス病、グレイヴス眼病、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、結核関連肉芽腫、サルコイド関連肉芽腫、及び放射線肺炎からなる群より選択される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２５】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、上記に記載のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする、前記方法。
【請求項１２６】
前記疾患又は状態が癌の一種である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記癌が、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌、副腎髄質腫瘍、クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫、胃腸膵臓腫瘍、グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍、非機能性ＧＥＰ腫瘍、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌、甲状腺乳頭腺癌、甲状腺濾胞癌、ヒュルトレ細胞甲状腺癌、髄膜腫、及び非小細胞肺癌からなる群より選択される、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記癌が乳癌である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記癌が小細胞肺癌である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３０】
前記癌が前立腺癌である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３１】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、新たに生成する血管に関連している、前記方法。
【請求項１３２】
新たに生成する血管に関連した前記疾患又は状態が、血管新生、網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬からなる群より選択される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記疾患又は状態が増殖性糖尿病性網膜症である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記疾患が嚢胞性黄斑浮腫である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３５】
前記疾患又は状態が再狭窄である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３６】
前記疾患又は状態が血管新生である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３７】
前記疾患又は状態が慢性関節リウマチである、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３８】
前記疾患又は状態が、自己免疫疾患、グレイヴス病、グレイヴス眼病、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、結核関連肉芽腫、サルコイド関連肉芽腫、及び放射線肺炎からなる群より選択される、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３９】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする、前記方法。
【請求項１４０】
前記疾患が癌の一種である、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記癌が、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、造血系癌、副腎髄質腫瘍、クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫、胃腸膵臓腫瘍、グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍、非機能性ＧＥＰ腫瘍、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌、甲状腺乳頭腺癌、甲状腺濾胞癌、ヒュルトレ細胞甲状腺癌、髄膜腫、及び非小細胞肺癌からなる群より選択される、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記癌が乳癌である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
前記癌が小細胞肺癌である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４４】
前記癌が前立腺癌である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４５】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、新たに生成する血管に関連している、前記方法。
【請求項１４６】
新たに生成する血管に関連した前記疾患又は状態が、血管新生、網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬からなる群より選択される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
前記疾患又は状態が増殖性糖尿病性網膜症である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記疾患又は状態が嚢胞性黄斑浮腫である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４９】
前記疾患又は状態が再狭窄である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５０】
前記疾患又は状態が血管新生である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５１】
前記疾患又は状態が慢性関節リウマチである、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５２】
前記疾患又は状態が、自己免疫疾患、グレイヴス病、グレイヴス眼病、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、結核関連肉芽腫、サルコイド関連肉芽腫、及び放射線肺炎からなる群より選択される、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１５３】
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含んでなる混合物。
【請求項１５４】
約２：９８、約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５０、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０、約６５：２５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約８７：１３、約８８：１２、約９０：１０、約９５：５、約９７：３、又は約９８：２の重量／重量比のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、請求項１５３の混合物。
【請求項１５５】
約４４：５６、約５８：４２、約８７：１３、約８８：１２、約９７：３、又は約９８：２の重量／重量比のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、請求項１５４の混合物。
【請求項１５６】
約４４：５６の重量／重量比のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、請求項１５５の混合物。
【請求項１５７】
約５８：４２の重量／重量比のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、請求項１５５の混合物。
【請求項１５８】
約８７：１３の重量／重量比のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、請求項１５５の混合物。
【請求項１５９】
約８８：１２の重量／重量比のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、請求項１５５の混合物。
【請求項１６０】
約９７：３の重量／重量比のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、請求項１５５の混合物。
【請求項１６１】
約９８：２の重量／重量比のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、請求項１５５の混合物。
【請求項１６２】
請求項１５３〜１６１のどの１項にも記載の混合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６３】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、請求項１５３〜１６１のどの１項にも記載の化合物の混合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、１以上のソマトスタチン受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする、前記方法。
【請求項１６４】
ソマトスタチン受容体が２型ソマトスタチン受容体である、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
請求項１５３〜１６１のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、腫瘍サイズをその減少の必要な被検者において減少させる方法であって、ここで前記治療有効量は、前記腫瘍のサイズを前記被検者において減少させる量である、前記方法。
【請求項１６６】
請求項１５３〜１６１のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、腫瘍細胞の望ましくない増殖をその阻害の必要な被検者において阻害する方法であって、ここで前記治療有効量は、前記腫瘍細胞の望ましくない増殖を前記被検者において阻害する量である、前記方法。
【請求項１６７】
請求項１５３〜１６１のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法であって、ここで前記治療有効量は、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果を前記被検者において誘発する量である、前記方法。
【請求項１６８】
前記受容体がＳＳＴＲ２型受容体であり、前記化合物がＳＳＴＲ２型アゴニストである、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
前記化合物がＳＳＴＲ２型選択的アゴニストである、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の混合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法。
【請求項１７１】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の混合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする、前記方法。
【請求項１７２】
前記疾患又は状態が癌の一種である、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
前記癌が、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、造血系癌、副腎髄質腫瘍、クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫、胃腸膵臓腫瘍、グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍、非機能性ＧＥＰ腫瘍、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌、甲状腺乳頭腺癌、甲状腺濾胞癌、ヒュルトレ細胞甲状腺癌、髄膜腫、及び非小細胞肺癌からなる群より選択される、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
前記癌が乳癌である、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
前記癌が小細胞肺癌である、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７６】
前記癌が前立腺癌である、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７７】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、請求項１５３〜１６１のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、新たに生成する血管に関連している、前記方法。
【請求項１７８】
新たに生成する血管に関連した前記疾患又は状態が、血管新生、網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬からなる群より選択される、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
前記疾患又は状態が増殖性糖尿病性網膜症である、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
前記疾患又は状態が嚢胞性黄斑浮腫である、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８１】
前記疾患又は状態が再狭窄である、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８２】
前記疾患又は状態が血管新生である、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８３】
前記疾患又は状態が慢性関節リウマチである、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８４】
前記疾患又は状態が、自己免疫疾患、グレイヴス病、グレイヴス眼病、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、結核関連肉芽腫、サルコイド関連肉芽腫、及び放射線肺炎からなる群より選択される、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１８５】
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含んでなる混合物。
【請求項１８６】
約２：９８、約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５０、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０、約６５：２５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約８７：１３、約８８：１２、約９０：１０、約９５：５、約９７：３、又は約９８：２の重量／重量比のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、請求項１８５の混合物。
【請求項１８７】
約８０：２０、約８５：１５、約８７：１３、約８８：１２、約９０：１０、約９５：５、約９７：３、又は約９８：２の重量／重量比のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、請求項１８６の混合物。
【請求項１８８】
約８０：２０の重量／重量比のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含んでなる、請求項１８６の混合物。
【請求項１８９】
約８５：１５の重量／重量比のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含んでなる、請求項１８６の混合物。
【請求項１９０】
約８７：１３の重量／重量比のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含んでなる、請求項１８６の混合物。
【請求項１９１】
約８８：１２の重量／重量比のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含んでなる、請求項１８６の混合物。
【請求項１９２】
約９０：１０の重量／重量比のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含んでなる、請求項１８６の混合物。
【請求項１９３】
約９５：５の重量／重量比のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含んでなる、請求項１８６の混合物。
【請求項１９４】
約９７：３の重量／重量比のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含んでなる、請求項１８６の混合物。
【請求項１９５】
約９８：２の重量／重量比のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含んでなる、請求項１８６の混合物。
【請求項１９６】
請求項１８５〜１９５のどの１項にも記載の混合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１９７】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、請求項１８５〜１９５のどの１項にも記載の化合物の混合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、１以上のソマトスタチン受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする、前記方法。
【請求項１９８】
ソマトスタチン受容体が２型ソマトスタチン受容体である、請求項１９７に記載の方法。
【請求項１９９】
請求項１８５〜１９５のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、腫瘍サイズをその減少の必要な被検者において減少させる方法であって、ここで前記治療有効量は、前記腫瘍のサイズを前記被検者において減少させる量である、前記方法。
【請求項２００】
請求項１８５〜１９５のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、腫瘍細胞の望ましくない増殖をその阻害の必要な被検者において阻害する方法であって、ここで前記治療有効量は、前記腫瘍細胞の望ましくない増殖を前記被検者において阻害する量である、前記方法。
【請求項２０１】
請求項１８５〜１９５のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法であって、ここで前記治療有効量は、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果を前記被検者において誘発する量である、前記方法。
【請求項２０２】
前記受容体がＳＳＴＲ２型受容体であり、前記化合物がＳＳＴＲ２型アゴニストである、請求項２０１に記載の方法。
【請求項２０３】
前記化合物がＳＳＴＲ２型選択的アゴニストである、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の混合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法。
【請求項２０５】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の混合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする、前記方法。
【請求項２０６】
前記疾患又は状態が癌の一種である、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０７】
前記癌が、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、造血系癌、副腎髄質腫瘍、クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫、胃腸膵臓腫瘍、グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍、非機能性ＧＥＰ腫瘍、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌、甲状腺乳頭腺癌、甲状腺濾胞癌、ヒュルトレ細胞甲状腺癌、髄膜腫、及び非小細胞肺癌からなる群より選択される、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２０８】
前記癌が乳癌である、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２０９】
前記癌が小細胞肺癌である、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２１０】
前記癌が前立腺癌である、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２１１】
疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、請求項１８５〜１９５のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患又は状態は、新たに生成する血管に関連している、前記方法。
【請求項２１２】
新たに生成する血管に関連した前記疾患又は状態が、血管新生、網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬からなる群より選択される、請求項２１１に記載の方法。
【請求項２１３】
前記疾患又は状態が増殖性糖尿病性網膜症である、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２１４】
前記疾患又は状態が嚢胞性黄斑浮腫である、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２１５】
前記疾患又は状態が再狭窄である、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２１６】
前記疾患又は状態が血管新生である、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２１７】
前記疾患又は状態が慢性関節リウマチである、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２１８】
前記疾患又は状態が、自己免疫疾患、グレイヴス病、グレイヴス眼病、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、結核関連肉芽腫、サルコイド関連肉芽腫、及び放射線肺炎からなる群より選択される、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２１９】
式（ＩＩ）：
Ａ−ｒｖＧｌｙ−Ｃ−Ｅ    （ＩＩ）
［式中：
Ａは、カンプトテシン又はカンプトテシン誘導体であり；
Ｃは、Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４｛式中：
Ｄ１は、グルタリル、スクシニルであるか又は欠失し、
Ｄ２は、（Ｄｏｃ）ｍ（ここでｍは、そのそれぞれの出現につき独立して、４、５又は６である）又は［Ｐｅｇ］ｘ（ここでｘは、そのそれぞれの出現につき独立して、０〜１００である）であり；
Ｄ３は、（Ａｅｐａ）ｎ（ここでｎは、そのそれぞれの出現につき独立して、０又は１である）であり；そして
Ｄ４は、Ａｈｘ、Ｎｌｅ、Ａｐｎ−Ａｓｎ、Ａｒｇ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｔｙｒ、Ｇａｂａ−Ａｓｎ、Ｇａｂａ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ、Ｌｅｕ−Ｇａｂａ、Ｌｙｓ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ、Ｎｌｅ、又はＤ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒである｝であり；
Ｅは、式：
Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ（配列番号５）｛式中、Ｒは、ＮＨ２又はＯＨである｝のボンベシン類似体である］による化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２２０】
前記カンプトテシン誘導体が：
【化３】
2010506924.tif 000051
［式中、「−−−−」は、前記カンプトテシン誘導体のＢ−Ｃ−Ｅへの付加点を示す］からなる群より選択される、請求項２１９に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２２１】
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号６）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ａｈｘ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号７）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｌｅｕ−Ｇａｂａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号８）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｇａｂａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号９）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ａｐｎ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１０）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１１）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１２）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１３）；及び
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｇａｂａ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１４）からなる群より選択される、請求項２１９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２２２】
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号６）である、請求項２２１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２２３】
請求項２１９〜２２２のどの１項にも記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２２４】
疾患をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、請求項２１９〜２２２のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又は医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患は、１以上のボンベシン受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする、前記方法。
【請求項２２５】
請求項２１９〜２２２のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、腫瘍サイズをその減少の必要な被検者において減少させる方法であって、ここで前記有効量は、前記腫瘍のサイズを前記被検者において減少させる量である、前記方法。
【請求項２２６】
上記に記載の請求項２１９〜２２２のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又は医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、腫瘍細胞の望ましくない増殖をその阻害の必要な被検者において阻害する方法であって、ここで前記有効量は、前記腫瘍細胞の望ましくない増殖を前記被検者において阻害する量である、前記方法。
【請求項２２７】
請求項２１９〜２２２のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の有効量を投与することを含んでなる、ボンベシン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法であって、ここで前記有効量は、ボンベシン受容体でのアゴニスト効果を前記被検者において誘発する量である、前記方法。
【請求項２２８】
前記化合物がカンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号６）である、請求項２２７に記載の方法。
【請求項２２９】
疾患をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、請求項２１９〜２２２のどの１項にも記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又は医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患は、ボンベシン型受容体の１以上を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする、前記方法。
【請求項２３０】
前記疾患が、膵臓腺癌及び小細胞肺癌からなる群より選択される、請求項２２９に記載の方法。
【請求項２３１】
前記癌が膵臓腺癌である、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３２】
前記癌が小細胞肺癌である、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３３】
疾患をその治療の必要な被検者において治療する方法であって、カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号６）、その医薬的に許容される塩、又は医薬組成物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患は、ボンベシン型受容体の１以上を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする、前記方法。
【請求項２３４】
前記疾患が、膵臓腺癌及び小細胞肺癌からなる群より選択される、請求項２３３に記載の方法。
【請求項２３５】
前記癌が膵臓腺癌である、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３６】
前記癌が小細胞肺癌である、請求項２３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療用組成物と疾患状態の治療におけるその使用に関する。より特別には、本発明は、異常な、又は望ましくない細胞の増殖、遊走、及び／又は生理活性に関連した疾患又は状態（condition states）を治療するための化合物、組成物、及び方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ほとんどの細胞傷害薬は、治療効果が要求される組織又は細胞に対する選択作用のその不足のために、望まれない有毒な副作用を明示する。細胞傷害剤の標的細胞種への選択的な送達を達成するために様々なアプローチが摸索されてきた。
【０００３】
これらの薬物を目的の細胞へ標的指向させるための薬物の担体として生体受容体リガンドを使用することは、有毒な副作用を抑えて、薬物送達の効率性を大いに改善することができる。例えば、国際特許公開公報番号ＷＯ９７／１９９５４は、ＬＨＲＨ、ボンベシン、又はソマトスタチンのようなペプチドホルモンとドキソルビシンのようなアントラサイクリン細胞傷害剤のコンジュゲートを開示する。この細胞傷害剤は、式：−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｎは０〜７である）のリンカーを介してペプチドへ共有付加する。
【０００４】
同様に、ヨーロッパ特許出願番号ＥＰ１  １１８  ３３６は、ソマトスタチン類似体（例、オクトレオチド、ランレオチド、及びバプレオチド）とパクリタキセル、ドキソルビシン、又はカンプトテシンのような細胞傷害薬のスペーサーを介したコンジュゲートを開示し、ここでも、スペーサーは、構造：−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｎは０〜７である）を有すると示されている。
【０００５】
米国特許出願公開公報番号２００２／０１１５５９６は、細胞傷害剤とオリゴペプチドのコンジュゲートを開示し、ここでは、該ペプチドのアミノ酸配列が、遊離型の前立腺特異抗原によって選好的に切断されることが示される。そのようなコンジュゲートは、前立腺癌と良性前立腺肥大症の治療に有用であると述べられている。
【０００６】
米国特許出願公開公報番号２００３／００６４９８４は、ＣＣ−１０６５の細胞傷害性類似体と切断可能なリンカーアームの付いたデュオカルマイシンと抗体又はペプチドのような標的指向剤のコンジュゲートを開示する。この細胞傷害性類似体は、リンカーの切断時に放出されると示されている。
【０００７】
国際特許出願番号ＷＯ０２／３４２３７は、ポリペプチドへ直接的に共有付加した活性薬剤のコンジュゲートを開示する。このポリペプチドは（例えば、胃において）、配座保護を介して活性薬剤を安定化させると述べられている。
【０００８】
国際特許出願番号ＷＯ０４／０９３８０７は、生体標的のリガンドとコンジュゲートした、標的指向性の細胞傷害化合物を開示する。
しかしながら、標的指向の特異性、全身毒性、及び薬物動態に関して特性が改善された、標的指向性の細胞傷害薬への重大なニーズが依然としてある。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、標的指向部分へ結合した細胞傷害部分を含んでなる、標的指向性の細胞傷害化合物を提供する。標的指向部分は、例えば、生体受容体のリガンドである。本発明の化合物と腫瘍及び癌の治療薬としてのその使用の特別な利点には、限定されないが：
ａ）．有毒な副作用の軽減；
ｂ）．より高い用量を投与する、治療期間を延長する、投薬頻度を高める、及び／又は薬物濃度を標的細胞内に局在化して増加させる能力による、治療効果の増加；及び／又は
ｃ）．多剤抵抗性からの合併症の減少；又はこれらのあらゆる組合せが含まれる。
【００１０】
標的指向された細胞傷害化合物の適用は、数多くの癌性疾患又は状態の治療に役立つと考慮される。例えば、ソマトスタチン受容体を過剰発現する腫瘍又は癌の治療は、特別な細胞傷害部分と複合化したネイティブなソマトスタチン、即ち、Ｈ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＯＨ、及び／又はその断片又は類似体によって標的指向されて治療されると考慮される。そのような癌には、限定されないが、神経内分泌腫瘍（例、カルチノイド腫瘍、神経芽細胞腫、ガストリノーマ、インスリノーマ、髄様甲状腺癌、又はメルケル細胞腫瘍）、乳癌、癌腫、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、白血病、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、肝腫瘍、メラノーマ、及び腎癌が含まれ、このいずれも、ソマトスタチン２型受容体（ＳＳＴＲ−２）の増加レベルを明示することが知られている。前立腺癌と肉腫は、ソマトスタチン１型受容体、ＳＴＲ−１を過剰発現する癌の代表種であり；さらに、前立腺癌は、ソマトスタチン４型受容体（ＳＳＴＲ−４）の高いレベルを明示することも知られている。下垂体腺腫は、ソマトスタチン５型受容体（ＳＳＴＲ−５）の増加レベルを明示する（Reubi, J. C. et al., Eur. J. Nucl. Med. Mod. Imaging, 2002, 29(7): 855-62; Schally, A. V. et al., Life Sci., 2003, 72(21): 2305-20; Hansson, J. et al., Prostate, 2002, 53(1): 50-9; 及び Reubi, J. C. et al., Eur. J. Nucl. Med., 2001, 28(7): 836-46 を参照のこと）。本発明の化合物又は組成物を使用して治療し得る追加の癌又は腫瘍には、限定されないが、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、及び非小細胞肺癌が含まれる（「Society of Nuclear Medicine Procedure Guideline for Somatostatin Receptor Scintigraphy with In-111 Pentetreotide（Ｉｎ−１１１ペンテトレオチドを用いたソマトスタチン受容体シンチグラフィーについての核医学会手法ガイドライン）」、バージョン１．０、2001年2月を参照のこと）。本発明の化合物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる（「Society of Nuclear Medicine Procedure Guideline for Somatostatin Receptor Scintigraphy with In-111 Pentetreotide（Ｉｎ−１１１ペンテトレオチドを用いたソマトスタチン受容体シンチグラフィーについての核医学会手法ガイドライン）」、バージョン１．０、2001年2月を参照のこと）。このように、細胞傷害部分へコンジュゲートした特別なソマトスタチン類似体で特別なＳＳＴＲ型を標的指向させる能力は、上記の癌性状態の治療に役立つであろう。
【００１１】
同様のやり方で、ボンベシン受容体を過剰発現する腫瘍は、ネイティブなボンベシン、即ち、Ｐｙｒ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、及び／又はその断片又は類似体を含有する標的指向された細胞傷害化合物の適用より利益を得るだろう。そのような癌には、限定されないが、乳癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、ガストリノーマ、及び腎細胞癌が含まれる（Reubi, J. C., et al., Clin. Can. Res., 2002, 8(4): 1139-46 を参照のこと）。
【００１２】
本発明はまた、血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するのに有用な細胞傷害性ペプチドコンジュゲートを提供する。例えば、本発明の化合物は、高レベルのＳＳＴＲ−２を発現する、新たに生成される新生血管に関連した状態を治療し得る（van Hagen, et al., Eur. J. Endocrinol., 2000, 143 (Suppl.1): S43-51 を参照のこと）。本発明の化合物の標的として考慮される、新たな血管の生成に関連した状態には、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の第一の側面において、細胞傷害部分と標的指向部分は、式ＩＡ：
Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ    （ＩＡ）
［式中：
Ａは、カンプトテシン又はその誘導体であり；
Ｂは、ｒｖＡｂｕ、ｒｖＡｈｐ、ｒｖＡｌａ、ｒｖＡｎｃ、ｒｖＡｐｎ、ｒｖＡｒｇ、ｒｖＡｓｐ、ｒｖＣｈａ、ｒｖＤａｐ（Ｚ）、ｒｖＧｌｕ、ｒｖＧｌｙ、ｒｖＰｈｅ、又はｒｖＶａｌであるか又は欠失し；
Ｃは、Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４｛式中：
Ｄ１は、グルタリル、スクシニルであるか又は欠失し、
Ｄ２は、（Ｄｏｃ）ｍ（ここでｍは、そのそれぞれの出現につき独立して、４、５又は６である）又は［Ｐｅｇ］ｘ（ここでｘは、そのそれぞれの出現につき独立して、０〜１００である）であり；
Ｄ３は、（Ａｅｐａ）ｎ（ここでｎは、そのそれぞれの出現につき独立して、０又は１である）であり；そして
Ｄ４は、Ｄ−Ｐｈｅ又はＬｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒである｝であり；
Ｅは、式：
ｃ（Ｃｙｓ−Ａ２−Ａ３−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａ６−Ｃｙｓ）−Ａ８−Ｒ｛式中：
Ａ２は、Ｐｈｅであるか又は欠失し；
Ａ３は、Ｐｈｅ、３−（Ｉ）Ｔｙｒ又はＴｙｒであり、
Ａ６は、Ａｂｕ、Ｔｈｒであるか又は欠失し；
Ａ８は、Ｔｈｒであるか又は欠失し；そして
Ｒは、ＮＨ２又はＯＨである｝のソマトスタチン類似体である］、又はその医薬的に許容される塩により記載される。
【００１４】
本発明の第一の側面の第一の態様は：
【００１５】
【化１】
2010506924.tif 000002
【００１６】
［式中、上記の点線「−−−−」は、カンプトテシン部分の第二部分、例えば、リンカー又はペプチドへの付加点を示す］からなる群より選択されるカンプトテシン部分を有する式（ＩＡ）の化合物を特徴とする。
【００１７】
本発明の第一の側面の第二の態様は、標的指向部分がネイティブなソマトスタチン又はその断片及び／又は類似体である、以下の式：
Ｈ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＯＨ（ネイティブＳＲＩＦ）（配列番号１）；
ｃ（Ｃｙｓ−３−（Ｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号２）、
ｃ（Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号３）；又は
ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）のいずれにも従う、式（ＩＡ）による化合物、又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
【００１８】
本発明の第一の側面の第三の態様は、以下の化合物：
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ）６−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−ｃ（Ｃｙｓ−３−（Ｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号２）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ）４−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−ｃ（Ｃｙｓ−３−（Ｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号２）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ）４−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号３）；
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｒｇ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤａｐ（Ｚ）−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＰｈｅ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｐｎ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｌａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＶａｌ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｎｃ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｈｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又は
ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。
【００１９】
本発明の第一の側面の第四の態様は、以下の化合物：
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｌａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＶａｌ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｎｃ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。
【００２０】
本発明の第一の側面の第五の態様は、以下の化合物：
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。
【００２１】
本発明の第一の側面の第六の態様は：
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
【００２２】
本発明の第一の側面の第七の態様は、化合物：
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
【００２３】
本発明の第一の側面の第八の態様は、化合物：
カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
【００２４】
本発明の第一の側面の第九の態様は、化合物：
ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
【００２５】
本発明の第二の側面において、細胞傷害部分と標的指向部分は、式ＩＢ：
Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ    （ＩＢ）
［式中：
Ａは、カンプトテシン又はその誘導体であり；
Ｂは、ｒｖＤ−Ａｂｕ、ｒｖＤ−Ａｌａ、ｒｖＤ−Ａｒｇ、ｒｖＤ−Ａｓｐ、ｒｖＤ−Ｃｈａ、ｒｖＤ−Ｄａｐ（Ｚ）、ｒｖＤ−Ｇｌｕ、ｒｖＤ−Ｐｈｅ、又はｒｖＤ−Ｖａｌであるか又は欠失し；
Ｃは、Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４｛式中：
Ｄ１は、グルタリル、スクシニルであるか又は欠失し、
Ｄ２は、（Ｄｏｃ）ｍ（ここでｍは、そのそれぞれの出現につき独立して、４、５又は６である）又は［Ｐｅｇ］ｘ（ここでｘは、そのそれぞれの出現につき独立して、０〜１００である）であり；
Ｄ３は、（Ａｅｐａ）ｎ（ここでｎは、そのそれぞれの出現につき独立して、０又は１である）であり；そして
Ｄ４は、Ｄ−Ｐｈｅ又はＬｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒである｝であり；
Ｅは、式：
ｃ（Ｃｙｓ−Ａ２−Ａ３−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａ６−Ｃｙｓ）−Ａ８−Ｒ｛式中：
Ａ２は、Ｐｈｅであるか又は欠失し；
Ａ３は、Ｐｈｅ、３−（Ｉ）Ｔｙｒ又はＴｙｒであり、
Ａ６は、Ａｂｕ、Ｔｈｒであるか又は欠失し；
Ａ８は、Ｔｈｒであるか又は欠失し；そして
Ｒは、ＮＨ２又はＯＨである｝のソマトスタチン類似体である］、又はその医薬的に許容される塩により記載される。
【００２６】
本発明の第二の側面の第一の態様は：
【００２７】
【化２】
2010506924.tif 000003
【００２８】
［式中、上記の点線「−−−−」は、前記カンプトテシン部分の第二部分、例えば、リンカー又はペプチドへの付加点を示す］からなる群より選択されるカンプトテシン部分を有する式（ＩＢ）の化合物を特徴とする。
【００２９】
本発明の第二の側面の第二の態様は、標的指向部分がネイティブなソマトスタチン又はその断片及び／又は類似体である、以下の式：
Ｈ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＯＨ（ネイティブＳＲＩＦ）（配列番号１）；
ｃ（Ｃｙｓ−３−（Ｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号２）、
ｃ（Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号３）；又は
ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）のいずれにも従う、式（ＩＢ）による化合物、又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
【００３０】
本発明の第二の側面の第三の態様は、以下の化合物：
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｒｇ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｄａｐ（Ｚ）−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｐｈｅ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｖａｌ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｌａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又は
カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。
【００３１】
本発明の第二の側面の第四の態様は、以下の化合物：
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｌａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｖａｌ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又は
カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。
【００３２】
本発明の第二の側面の第五の態様は、以下の化合物：
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又は
カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。
【００３３】
本発明の第二の側面の第六の態様は：
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又は
カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
【００３４】
本発明の第二の側面の第七の態様は、化合物：
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
【００３５】
本発明の第二の側面の第八の態様は、化合物：
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
【００３６】
本発明の第二の側面の第九の態様は、化合物：
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
【００３７】
本発明の第二の側面の第十の態様は、化合物：
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
【００３８】
本発明の第二の側面の第十一の態様は、化合物：
カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
【００３９】
本発明の式ＩＡ及びＩＢによる化合物は、実質的に純粋な化合物として特徴づけられる。実質的に純粋な化合物は、ほぼ９８％以上の式ＩＡ又はＩＢによる同一分子をほぼ２％以下の非同一分子、即ち、不純物、一部完全な分子、中間分子、又はエナンチオマー形態とともに含有すると定量される化合物である。当然ながら、実質的に純粋な化合物には、ほぼ９９％、９９．５％、９９．８％、又は９９．９％以上の同一分子をほぼ１％、０．５％、０．２％、又は０．１％以下の非同一分子とともに含有する化合物が含まれる。実質的に純粋な化合物にはまた、１００％の同一分子を含有する化合物が含まれると考慮される。
【００４０】
第三の側面において、本発明は、式ＩＡ及びＩＢの化合物を特徴として、ここでｒｖアミノ酸リンカーは、混合物中のある化合物ではＤ型（式ＩＢ）で出現して、混合物中のある化合物ではＬ型（式ＩＡ）で出現する。この混合物は、重量／重量で約２：９８、約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５０、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０、約６５：２５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、約９７：３又はさらに約９８：２の化合物を混合物に含み、ここでｒｖアミノ酸リンカーは、Ｄ型（式ＩＢ）とＬ型（式ＩＡ）でそれぞれ出現する。例示の混合物には、限定されないが、化合物：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩の混合物、又はカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩の混合物が含まれる。
【００４１】
本発明の第三の側面の式ＩＡ及びＩＢによる化合物は、混合物内の実質的に純粋な化合物として特徴づけられる。実質的に純粋な化合物は、ほぼ９８％以上の式ＩＡ又はＩＢによる同一分子をほぼ２％以下の非同一分子、即ち、不純物、一部完全な分子、中間分子、又はエナンチオマー形態とともに含有すると定量される化合物である。当然ながら、実質的に純粋な化合物には、ほぼ９９％、９９．５％、９９．８％、又は９９．９％以上の同一分子をほぼ１％、０．５％、０．２％、又は０．１％以下の非同一分子とともに含有する化合物が含まれる。実質的に純粋な化合物にはまた、１００％の同一分子を含有する化合物が含まれると考慮される。
【００４２】
本発明の第三の側面の第一の態様において、混合物は、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。本発明の第三の側面の第一の態様の１つの側面において、混合物は、重量百分率により、約４４：５６、約５８：４２、約８７：１３、約８８：１２、約９７：３、又は約９８：２のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。
【００４３】
なお別の側面において、混合物は、約４４：５６（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約５８：４２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約８７：１３（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約８８：１２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約９７：３（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約９８：２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。
【００４４】
本発明の第三の側面の第二の態様において、混合物は、重量／重量のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。なお別の側面において、混合物は、約８０：２０、約８５：１５、約８７：１３、約８８：１２、約９０：１０、約９５：５、約９７：３、約９８：２又は約９８：２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約８０：２０（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約８５：１５（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約８７：１３（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約８８：１２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約９０：１０（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約９５：５（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約９７：３（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約９８：２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。
【００４５】
第四の側面において、本発明は、上記の態様のいずれにもよる、式（ＩＡ）の実質的に純粋な化合物、式（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物、又は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物の混合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物を特徴とする。
【００４６】
第五の側面において、本発明は、上記の態様のいずれにもよる、式（ＩＡ）の実質的に純粋な化合物、式（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物、又は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物の混合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、ここで疾患又は状態は、１以上のソマトスタチン受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。別の態様において、ソマトスタチン受容体は、２型ソマトスタチン受容体である。
【００４７】
第六の側面において、本発明は、上記の態様のいずれにもよる、式（ＩＡ）の実質的に純粋な化合物、式（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物、又は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物の混合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、腫瘍サイズをその減少の必要な被検者において減少させる方法を特徴とし、ここで治療有効量は、腫瘍のサイズを被検者において減少させる量である。
【００４８】
第七の側面において、本発明は、上記の態様のいずれにもよる、式（ＩＡ）の実質的に純粋な化合物、式（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物、又は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物の混合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、腫瘍細胞の望ましくない増殖をその阻害の必要な被検者において阻害する方法を特徴とし、ここで治療有効量は、腫瘍細胞の望ましくない増殖を被検者において阻害する量である。
【００４９】
第八の側面において、本発明は、上記の態様のいずれにもよる、式（ＩＡ）の実質的に純粋な化合物、式（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物、又は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物の混合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とし、ここで治療有効量は、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果を誘発する量である。
【００５０】
第九の側面において、本発明は、上記の態様のいずれにもよる、式（ＩＡ）の実質的に純粋な化合物、式（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物、又は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物の混合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とし、ここで受容体はＳＳＴＲ２型受容体であり、アゴニストはＳＳＴＲ２型アゴニストである。
【００５１】
第十の側面において、本発明は、上記の態様のいずれにもよる、式（ＩＡ）の実質的に純粋な化合物、式（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物、又は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物の混合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とし、ここでアゴニストは、ＳＳＴＲ２型選択的アゴニストである。
【００５２】
第十一の側面において、本発明は、カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とする。
【００５３】
第十二の側面において、本発明は、カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とする。
【００５４】
第十三の側面において、本発明は、ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とする。
【００５５】
第十四の側面において、本発明は、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とする。
【００５６】
第十五の側面において、本発明は、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とする。
【００５７】
第十六の側面において、本発明は、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）を含んでなる混合物、そのそれぞれの医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とする。
【００５８】
第十七の側面において、本発明は、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）を含んでなる混合物、そのそれぞれの医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とする。
【００５９】
第十八の側面において、本発明は、カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とする。
【００６０】
第十九の側面において、本発明は、カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とする。
【００６１】
第二十の側面において、本発明は、カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とする。
【００６２】
第二十一の側面において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、上記の態様のいずれにもよる、式（ＩＡ）の実質的に純粋な化合物、式（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物、又は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物の混合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。本出願の細胞傷害性ペプチドコンジュゲートはまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、及び非小細胞肺癌を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。本出願の細胞傷害性ペプチドコンジュゲートはまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。本発明の化合物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。
【００６３】
第二十一の側面の第一の態様において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、式：カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物はまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、非小細胞肺癌、等を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。さらに、カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は先に記載のような医薬組成物はまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。
【００６４】
第二十一の側面の第二の態様において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物はまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、非小細胞肺癌、等を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。さらに、カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は先に記載のような医薬組成物はまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。
【００６５】
第二十一の側面の第三の態様において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、式：ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物はまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、非小細胞肺癌、等を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。さらに、ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は先に記載のような医薬組成物はまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。
【００６６】
第二十一の側面の第四の態様において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、式：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物はまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、非小細胞肺癌、等を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。さらに、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は先に記載のような医薬組成物はまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。
【００６７】
第二十一の側面の第五の態様において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物はまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、非小細胞肺癌、等を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。さらに、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は先に記載のような医薬組成物はまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。
【００６８】
第二十一の側面の第六の態様において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、式：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）を有する化合物の混合物、その医薬的に許容される塩又は組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の混合物、又はその医薬的に許容される塩又は組成物はまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、非小細胞肺癌、等を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。さらに、式：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）を有する化合物又はその医薬的に許容される塩とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）を有する化合物又はその医薬的に許容される塩の混合物、又は先に記載のような医薬組成物はまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の混合物、又はその医薬的に許容される塩又は組成物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。
【００６９】
直前の第六の態様の混合物は、約２：９８、約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５０、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０、約６５：２５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、約９７：３又はさらに約９８：２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）又はその医薬的に許容される塩とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）又はその医薬的に許容される塩を含む。さらなる側面において、混合物は、約４４：５６、約５８：４２、約８７：１３、約８８：１２、約９７：３、又は約９８：２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。さらなる側面において、混合物は、約４４：５６（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。さらなる側面において、混合物は、約５８：４２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。さらなる側面において、混合物は、約８７：１３（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。さらなる側面において、混合物は、約８８：１２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。さらなる側面において、混合物は、約９７：３（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。さらなる側面において、混合物は、約９８：２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。
【００７０】
第二十一の側面の第七の態様において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の混合物、又はその医薬的に許容される塩又は組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の混合物、又はその医薬的に許容される塩又は組成物はまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、非小細胞肺癌、等を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。さらに、式：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）を有する化合物の混合物、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩、又は先に記載のような医薬組成物はまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の混合物、又はその医薬的に許容される塩又は組成物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。
【００７１】
直前の第七の態様の混合物は、約２：９８、約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５０、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０、約６５：２５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、約９７：３又はさらに約９８：２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。さらなる側面において、混合物は、約８０：２０（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。さらなる側面において、混合物は、約８５：１５（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。さらなる側面において、混合物は、約８７：１３（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。さらなる側面において、混合物は、約８８：１２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。さらなる側面において、混合物は、約９０：１０（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。さらなる側面において、混合物は、約９５：５（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。さらなる側面において、混合物は、約９７：３（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。さらなる側面において、混合物は、約９８：２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。
【００７２】
第二十一の側面の第八の態様において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物はまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、非小細胞肺癌、等を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。さらに、カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は先に記載のような医薬組成物はまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。
【００７３】
第二十一の側面の第九の態様において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物はまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、非小細胞肺癌、等を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。さらに、カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は先に記載のような医薬組成物はまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。
【００７４】
第二十一の側面の第十の態様において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物はまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、非小細胞肺癌、等を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。さらに、カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は先に記載のような医薬組成物はまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。
【００７５】
本発明の第二十二の側面において、細胞傷害部分と標的指向部分は、式ＩＩ：
Ａ−ｒｖＧｌｙ−Ｃ−Ｅ    （ＩＩ）
［式中：
Ａは、カンプトテシン又はカンプトテシン誘導体であり；
Ｃは、Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４｛式中：
Ｄ１は、グルタリル、スクシニルであるか又は欠失し、
Ｄ２は、（Ｄｏｃ）ｍ（ここでｍは、そのそれぞれの出現につき独立して、４、５又は６である）又は［Ｐｅｇ］ｘ（ここでｘは、そのそれぞれの出現につき独立して、０〜１００である）であり；
Ｄ３は、（Ａｅｐａ）ｎ（ここでｎは、そのそれぞれの出現につき独立して、０又は１である）であり；そして
Ｄ４は、Ａｈｘ、Ｎｌｅ、Ａｐｎ−Ａｓｎ、Ａｒｇ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｔｙｒ、Ｇａｂａ−Ａｓｎ、Ｇａｂａ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ、Ｌｅｕ−Ｇａｂａ、Ｌｙｓ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ、Ｎｌｅ、又はＤ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒである｝であり；
Ｅは、式：
Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ（配列番号５）｛式中、Ｒは、ＮＨ２又はＯＨである｝のボンベシン類似体である］、又はその医薬的に許容される塩により記載される。
【００７６】
本発明の第十九の側面の第一の態様は：
【００７７】
【化３】
2010506924.tif 000004
【００７８】
［式中、上記の点線「−−−−」は、カンプトテシン部分の第二部分、例えば、リンカー又はペプチドへの付加点を示す］からなる群より選択されるカンプトテシン部分を有する式（ＩＩ）の化合物を特徴とする。
【００７９】
本発明の第十九の側面の第二の態様は、以下の化合物：
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号６）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ａｈｘ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号７）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｌｅｕ−Ｇａｂａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号８）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｇａｂａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号９）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ａｐｎ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１０）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１１）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１２）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１３）；又は
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｇａｂａ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１４）；又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。
【００８０】
本発明の第十九の側面の第三の態様は、化合物：
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号６）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
【００８１】
本発明の式ＩＩによる化合物は、実質的に純粋な化合物として特徴づけられる。実質的に純粋な化合物は、ほぼ９８％以上の式ＩＡ又はＩＢによる同一分子をほぼ２％以下の非同一分子、即ち、不純物、一部完全な分子、中間分子、又はエナンチオマー形態とともに含有すると定量される化合物である。当然ながら、実質的に純粋な化合物には、ほぼ９９％、９９．５％、９９．８％、又は９９．９％以上の同一分子をほぼ１％、０．５％、０．２％、又は０．１％以下の非同一分子とともに含有する化合物が含まれる。実質的に純粋な化合物にはまた、１００％の同一分子を含有する化合物が含まれると考慮される。
【００８２】
本発明の第十九の側面の第四の態様は、上記の態様のいずれにもよる、式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物を特徴とする。
【００８３】
本発明の第十九の側面の第五の態様は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、式（ＩＩ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、１以上のボンベシン受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。
【００８４】
本発明の第十九の側面の第六の態様は、式（ＩＩ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、腫瘍サイズをその減少の必要な被検者において減少させる方法を特徴とし、ここで治療有効量は、腫瘍のサイズを被検者において減少させる量である。
【００８５】
本発明の第十九の側面の第七の態様は、式（ＩＩ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、腫瘍細胞の望ましくない増殖をその阻害の必要な患者を含んでなる被検者において阻害する方法を特徴とし、ここで治療有効量は、腫瘍細胞の望ましくない増殖を被検者において阻害する量である。
【００８６】
本発明の第十九の側面の第八の態様は、式（ＩＩ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ボンベシン受容体でのアゴニスト効果をその必要な患者を含んでなる被検者において誘発する方法を特徴とし、ここで治療有効量は、ボンベシン受容体でのアゴニスト効果を被検者において誘発する量である。
【００８７】
本発明の第十九の側面の第九の態様は、式（ＩＩ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ボンベシン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とし、ここで該化合物は、カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号６）である。
【００８８】
本発明の第十九の側面の第十の態様は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、式（ＩＩ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、ボンベシン型受容体の１以上を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。さらに、本発明は、標的細胞の受容体へのボンベシンの結合に関与する活性部位を有する天然に存在するボンベシンの生理活性類似体を特徴とするペプチド−細胞傷害性コンジュゲートへ向けられる。特に、式（ＩＩ）によるボンベシン−細胞傷害性コンジュゲートは、ボンベシン関連の物質が自己分泌性又は近傍分泌性の有糸分裂因子として作用するあらゆる形態の癌、具体的には、膵臓腺癌と小細胞肺癌の治療に適している。
【００８９】
本発明の第十九の側面の第十一の態様は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−b−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号６）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、ボンベシン型受容体の１以上を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、小細胞肺癌と膵臓癌が含まれる。
【００９０】
本明細書に使用するように、用語「約」又は「ほぼ」には、提示の数値±５％が含まれると定義される。
本明細書に使用するように、用語「アミノ酸」は、限定されないが、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸が含まれる、天然に存在する、及び非天然のあらゆるアミノ酸を意味し、他に示さなければ、Ｄ−アミノ酸又はＬ−アミノ酸のいずれでもよい。Ｎ末端アミノ酸を例外として、本開示のアミノ酸のすべての略語（例、Ａｌａ）は、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−ＣＯ−の構造を意味し、ここでＲとＲ’は、それぞれ独立して、水素又はアミノ酸の側鎖（例、Ａｌａでは、Ｒ＝ＣＨ３でＲ’＝Ｈ）であるか、ＲとＲ’は、結合して環系を形成してよい。Ｎ末端アミノ酸では、略語は、（Ｒ２Ｒ３）−Ｎ−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−ＣＯ−の構造を意味し、ここでＲ２とＲ３は、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）又は式（ＩＩ）に定義される通りである。
【００９１】
好ましいアミノ酸の例示リストには、限定されないが、Ａｂｕ、Ａｃｃ（ここでＡｃｃは、Ａ３ｃ、Ａ４ｃ、Ａ５ｃ、又はＡ６ｃである）、Ａｃｔ、Ａｄｃ、Ａｄｏ、Ａｈｐ、Ａｈｘ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｎｃ、Ａｎｃ、Ａｏｃ、Ａｐｃ、Ａｐｎ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｕｎ、Ｃａｅｇ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄａｐ（Ｚ）、Ｄ−Ｄａｐ（Ｚ）、Ｄｈｐ、Ｄｍｔ、２−Ｆｕａ、Ｇａｂａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、ｐＧｌｕ、Ｈｉｓ、３−Ｈｙｐ、４−Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｎｃ、Ｉｎｐ、Ｋｔｐ、Ｌｅｕ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｉｃ、Ｏｒｎ、４−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、２−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、ｈＰｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｐ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｚ、Ｔｌｅ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｓａｒ、Ｖａｌ、又はＤ−Ｖａｌが含まれる。
【００９２】
本発明の化合物のペプチド部分は、本明細書において、別の形式によって示す場合があり、例えば、（Ｔｙｒ１１）ソマトスタチン（１−１４）−ＮＨ２では、天然の配列から置換されたアミノ酸（複数）が第一セットの括弧の間に置かれる（例えば、（Ｔｙｒ１１）ソマトスタチン（１−１４）−ＮＨ２は、ネイティブなソマトスタチン、即ち、Ｈ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＯＨの配列中の第１１残基のフェニルアラニンがチロシンに置換されていることを示す）。第二セットの括弧の間にある数字は、ペプチドに存在するアミノ酸の数を意味する（例えば、ソマトスタチン（１−１１）は、ソマトスタチンのペプチド配列のアミノ酸１〜１１を意味する）。例えば、（Ｔｙｒ１１）ソマトスタチン（１−１４）−ＮＨ２にある表記「ＮＨ２」は、ペプチドのＣ末端がアミド化されていることを示し、一方、（Ｔｙｒ１１）ソマトスタチン（１−１４）−ＯＨは、遊離酸型を示す。
【００９３】
「アルキル」は、１以上の炭素原子を含有する炭化水素基を意味し（ここで多数の炭素原子は、存在するならば、単結合によって連結される）、その例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、及びブチルが含まれる。アルキル炭化水素基は、直鎖であっても、１以上の分岐鎖又は環式基を含有してもよく、その例には、限定されないが、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００９４】
「置換アルキル」は、炭化水素基の１以上の水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、１〜６のハロゲンで置換された−Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び／又は−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＨからなる群より選択される１以上の置換基で置き換えられたアルキルを意味する。異なる態様において、１、２、３又は４の置換基が存在する。−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＨの存在は、アルキル酸の生成をもたらす。−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＨを含有するか又はそれからなるアルキル酸の例には、限定されないが、２−ノルボルナン酢酸、ｔｅｒｔ−酪酸、及び３−シクロペンチルプロピオン酸が含まれる。
【００９５】
「ヘテロアルキル」は、炭化水素基中の炭素原子の１以上が以下の原子又は基の１以上で置き換わっているアルキルを意味する：アミノ、アミド、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、又はカルボニル。異なる態様において、１又は２のヘテロ原子が存在する。
【００９６】
「置換ヘテロアルキル」は、炭化水素基の１以上の水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、１〜６のハロゲンで置換された−Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び／又は−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＨからなる群より選択される１以上の置換基で置き換えられたヘテロアルキルを意味する。異なる態様において、１、２、３又は４の置換基が存在する。
【００９７】
「アルケニル」は、１以上の炭素−炭素二重結合が存在する、２以上の炭素で構成される炭化水素基を意味し、その例には、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、及びプロペニルが含まれる。アルケニル炭化水素基は、直鎖であっても、１以上の分岐鎖又は環式基を含有してもよく、その例には、限定されないが、ｎ−ブテニルとそれに対するｔ−ブテニル、及びシクロペンテニルに対比されるｎ−ペンテニルが含まれる。
【００９８】
「置換アルケニル」は、１以上の水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、１〜６のハロゲンで置換された−Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び／又は−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＨからなる群より選択される１以上の置換基で置き換えられたアルケニルを意味する。異なる態様において、１、２、３又は４の置換基が存在する。
【００９９】
「アリール」は、２までの共役又は縮合環系を含有する共役π電子系を有する少なくとも１つの環がある、置換されていてもよい芳香族基を意味する。アリールには、限定されないが、カルボン酸アリール、複素環式アリール、及びビアリールの基が含まれる。好ましくは、アリールは、５若しくは６員環である。複素環式アリールに好ましい原子には、限定されないが、イオウ、酸素、及び／又は窒素の１以上が含まれる。アリールの例には、限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インドール、キノリン、２−イミダゾール、及び９−アントラセンが含まれる。アリール置換基は、−Ｃ（１−４）アルキル、−Ｃ（１−４）アルコキシ、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、１〜５のハロゲンで置換された−Ｃ（１−２）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＨからなる群より選択される。異なる態様において、１、２、３又は４の置換基が存在する。
【０１００】
「アルキルアリール」は、上記に定義されるような「アリール」へ結合した「アルキル」を意味する。
用語「シクロアルキル」には、当業者に知られる、指定炭素数のモノシクロアルキル基又はビシクロアルキル基が含まれると企図される。
【０１０１】
用語「複素環」には、酸素、窒素、及び／又はイオウのような１以上のヘテロ原子を有する単環系及び二環系の系が含まれる。この環系は、芳香族、例えば、ピリジン、インドール、キノリン、ピリミジン、チオフェン（チエニルとしても知られる）、フラン、ベンゾチオフェン、テトラゾール、ジヒドロインドール、インダゾール、Ｎ−ホルミルインドール、ベンゾイミダゾール、チアゾール、及びチアジアゾールであり得る。この環系は、非芳香族、例えば、限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、等であってもよい。
【０１０２】
通常の技量の化学者は、本発明に収載するヘテロ原子含有置換基のある種の組合せが生理学的条件の下でより安定でなくなる化合物を規定することを認められよう。従って、そのような化合物は、より好ましくない。
【０１０３】
本出願の下記及び他所において例示される構造において、点線「−−−−」は、表記部分、例えばカンプトテシンの第二部分、例えば、リンカー又はペプチドへの付加点を示す。
【０１０４】
本出願を通して使用する略語のいくつかの以下のリストを便宜上提供するが、本明細書において定義されない、本出願に使用するどの略語も、その認知される意味に反して使用されることはない。
【０１０５】
Ｄｏｃは、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸であり、構造：
【０１０６】
【化４】
2010506924.tif 000005
【０１０７】
により表される。
Ａｅｐａは、４−（２−アミノエチル）−１−カルボキシメチル−ピペラジンであり、構造：
【０１０８】
【化５】
2010506924.tif 000006
【０１０９】
により表される。
Ｓｕｃ又はスクシニルは、構造：
【０１１０】
【化６】
2010506924.tif 000007
【０１１１】
により表される。
Ｇｌｕｔ又はグルタリルは、構造：
【０１１２】
【化７】
2010506924.tif 000008
【０１１３】
により表される。
カンプトテシン部分は：
【０１１４】
【化８】
2010506924.tif 000009
【０１１５】
の構造を有する。
カンプトテシン誘導体部分には、限定されないが、以下の構造：
【０１１６】
【化９】
2010506924.tif 000010
【０１１７】
が含まれる。
「ＳＮ３８」は：
【０１１８】
【化１０】
2010506924.tif 000011
【０１１９】
を表す。
Ｄ−Ｌｙｓ（−）は、構造：
【０１２０】
【化１１】
2010506924.tif 000012
【０１２１】
により表される。
Ｄ−Ｏｒｎ（−）は、構造：
【０１２２】
【化１２】
2010506924.tif 000013
【０１２３】
により表される。
Ｄ−Ｄａｂ（−）は、構造：
【０１２４】
【化１３】
2010506924.tif 000014
【０１２５】
により表される。
Ｄ−Ｄａｐ（−）は、構造：
【０１２６】
【化１４】
2010506924.tif 000015
【０１２７】
により表される。
Ｄ−Ａｐａ（−）は、構造：
【０１２８】
【化１５】
2010506924.tif 000016
【０１２９】
により表される。
本明細書に使用するある種の略語は、以下のように定義される：
Ａｂｕ    α−アミノ酪酸
Ａｃｃ    １−アミノ−１−シクロ（Ｃ３−Ｃ９）アルキルカルボン酸、ここで
Ａ３ｃは、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸を表し；
Ａ４ｃは、１−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸を表し；
Ａ５ｃは、１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸を表し；そして
Ａ６ｃは、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸を表す。
【０１３０】
Ａｃｔ    ４−アミノ−４−カルボキシテトラヒドロピランは、構造：
【０１３１】
【化１６】
2010506924.tif 000017
【０１３２】
［式中、本明細書において、そして本出願の他所で使用するように、平行線「＝」は、その部分の別の部分又は配列への付加点を示す］を示す。
Ａｉｂ    α−アミノイソ酪酸
Ａｌａ又はＡ    アラニン
β−Ａｌａ    β−アラニン
Ａｐｃ    構造：
【０１３３】
【化１７】
2010506924.tif 000018
【０１３４】
を示す。
Ａｒｇ又はＲ    アルギニン
ｈＡｒｇ    ホモアルギニン
Ａｓｎ又はＮ    アスパラギン
Ａｓｐ又はＤ    アスパラギン酸
Ａｐｎ    ５−アミノペンタン酸
Ｃｈａ    β−シクロヘキシルアラニン
Ｃｙｓ又はＣ    システイン
Ｄａｂ    ２，４−ジアミノ酪酸
Ｄａｐ    ２，３−ジアミノプロピオン酸
Ｄｈｐ    ３，４−デヒドロプロリン
Ｄｍｔ    ５，５−ジメチルチアゾリン−４−カルボン酸
Ｄｏｃ    構造：
【０１３５】
【化１８】
2010506924.tif 000019
【０１３６】
により示される８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸
２−Ｆｕａ    β−（２−フリル）−アラニン
Ｇｌｎ又はＱ    グルタミン
Ｇｌｕ又はＥ    グルタミン酸
ｐＧｌｕ又はＧｌｐ    ピログルタミン酸
Ｇｌｙ又はＧ    グリシン
Ｈｉｓ又はＨ    ヒスチジン
３−Ｈｙｐ    ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、即ち、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸
４−Ｈｙｐ    ４−ヒドロキシプロリン、即ち、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸
Ｉｌｅ又はＩ    イソロイシン
Ｉｎｃ    インドリン−２−カルボン酸
Ｉｎｐ    イソニペコチン酸
Ｋｔｐ    ４−ケトプロリン
Ｌｅｕ又はＬ    ロイシン
ｈＬｅｕ    ホモロイシン
Ｌｙｓ又はＫ    リジン
Ｍｅｔ又はＭ    メチオニン
Ｎｌｅ    ノルロイシン
Ｎe    括弧内の実体がリジン側鎖のε−窒素へ共役していることを示す
Ｎｖａ    ノルバリン
Ｏｉｃ    オクタヒドロインドール−２−カルボン酸
Ｏｒｎ    オルニチン
２−Ｐａｌ    β−（２−ピリジル）アラニン
３−Ｐａｌ    β−（３−ピリジル）アラニン
４−Ｐａｌ    β−（４−ピリジル）アラニン
Ｐｅｇ１１
【０１３７】
【化１９】
2010506924.tif 000020
【０１３８】
Ｐｅｇ
【０１３９】
【化２０】
2010506924.tif 000021
【０１４０】
［式中、ｗは、そのそれぞれの出現につき独立して、２〜１００であり、そしてｗが２であるとき、この構造は、Ｐｅｇ３として言及される］
Ｐｈｅ又はＦ    フェニルアラニン
ｈＰｈｅ    ホモフェニルアラニン
Ｐｉｐ    ピペコリン酸
Ｐｒｏ又はＰ    プロリン
Ｓａｒ    ザルコシン又はＮ−メチルグリシン
Ｓｅｒ又はＳ    セリン
Ｔａｚ    構造：
【０１４１】
【化２１】
2010506924.tif 000022
【０１４２】
により示されるβ−（４−チアゾリル）アラニン
２−Ｔｈｉ    β−（２−チエニル）アラニン
３−Ｔｈｉ    β−（３−チエニル）アラニン
Ｔｈｒ又はＴ    スレオニン
Ｔｈｚ    チアゾリジン−４−カルボン酸
Ｔｉｃ    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
Ｔｌｅ    ｔｅｒｔ−ロイシン
３−（Ｉ）Ｔｙｒ    ３−ヨード−チロシン
３−（Ｉ）Ｔｙｒ（Ｄｏｐ２）    構造：
【０１４３】
【化２２】
2010506924.tif 000023
【０１４４】
により示される
Ｖａｌ又はＶ    バリン
Ｇａｂａ    ４−アミノ酪酸
Ａｐｎ    ５−アミノペンタン酸
Ａｈｘ    ６−アミノヘキサン酸
Ａｈｐ    ７−アミノヘプタン酸
Ａｏｃ    ８−アミノオクタン酸
Ａｎｃ    ９−アミノノナン酸
Ａｄｃ    １０−アミノデカン酸
Ａｕｎ    １１−アミノウンデカン酸
Ａｄｏ    １２−アミノドデカン酸
Ｐｈｇ    フェニルグリシン
Ｃａｅｇ    構造：
【０１４５】
【化２３】
2010506924.tif 000024
【０１４６】
により示されるＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−シトシニル−１−オキソ−エチル）−グリシン
ｒｖ（ＡＡ）    化合物において逆の配向で結合した表記アミノ酸、例えば、
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−又はＣＰＴ−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−は、構造：
【０１４７】
【化２４】
2010506924.tif 000025
【０１４８】
を有し、
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−又はＣＰＴ−ｒｖＤ−Ａｓｐ−は、構造：
【０１４９】
【化２５】
2010506924.tif 000026
【０１５０】
を有し、
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−又はＣＰＴ−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−は、構造：
【０１５１】
【化２６】
2010506924.tif 000027
【０１５２】
を有し、
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−又はＣＰＴ−ｒｖＡｓｐ−は、構造：
【０１５３】
【化２７】
2010506924.tif 000028
【０１５４】
を有する。
本明細書に使用するある種の他の略語は、以下のように定義される：
Ａｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｈｏｃ：ベンズヒドリルオキシカルボニル
Ｂｚｌ：ベンジル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
Ｄｄｅ：１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘクス−１−イリジン）エチル］
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
Ｄｍａｂ：４−｛Ｎ−（１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル）−アミノ｝ベンジル
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＮＰ：２，４−ジニトロフェニル
ｅｔ：エチル
Ｆｍｏｃ：フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ｃＨｅｘ：シクロヘキシル
ＨＯＡＴ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＭＢＨＡ：４−メチルベンズヒドリルアミン
Ｍｍｔ：４−メトキシトリチル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｂｆ：２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン
ＴＯＳ：トシル
Ｔｒｔ：トリチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＨ：テトラメチルフルオロホルアミジニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
【０１５５】
発明の詳細な説明
本発明は、例えば、生体受容体のリガンドのような標的指向部分へ結合した細胞傷害部分を含んでなる、標的指向された細胞傷害化合物と、新生物、過形成、及び細胞の望まれない増殖に関連した他の状態の治療へのその療法的使用に関する方法を特徴とする。
【０１５６】
本発明に有用なソマトスタチンペプチドの例を本明細書に記載する。さらなる例は、いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる、下記に示す出版物にある式により網羅されるもの、又はそこで具体的に引用されるものである：
ＰＣＴ出願番号ＷＯ０３／０５７２１４（２００３）
米国出願番号２００３０１９１１３４（２００３）
米国出願番号２００３００８３２４１（２００３）
米国特許第６，３１６，４１４号（２００１）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／１０２１５（２００２）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９９／２２７３５（１９９９）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９８／０８１００（１９９８）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９８／４４９２１（１９９８）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９８／４５２８５（１９９８）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９８／４４９２２（１９９８）
ＥＰ出願番号Ｐ５  １６４  ＥＵ（発明者：G. Keri）；
Van Binst, G. et al., Peptide Research, 1992, 5: 8；
Horvath, A. et al., Abstract, 「Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity（抄録：抗腫瘍活性を有するソマトスタチン類似体のコンホメーション）」, 22nd European Peptide Symposium, September 13-19, 1992, Interlaken, Switzerland（第22回欧州ペプチドシンポジウム、1992年9月13-19日、インターラーケン、スイス）；
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９１／０９０５６（１９９１）；
ＥＰ出願番号０  ３６３  ５８９  Ａ２（１９９０）；
米国特許第４，９０４，６４２号（１９９０）；
米国特許第４，８７１，７１７号（１９８９）；
米国特許第４，８５３，３７１号（１９８９）；
米国特許第４，７２５，５７７号（１９８８）；
米国特許第４，６８４，６２０号（１９８７）；
米国特許第４，６５０，７８７号（１９８７）；
米国特許第４，６０３，１２０号（１９８６）；
米国特許第４，５８５，７５５号（１９８６）；
ＥＰ出願番号０  ２０３  ０３１  Ａ２（１９８６）；
米国特許第４，５２２，８１３号（１９８５）；
米国特許第４，４８６，４１５号（１９８４）；
米国特許第４，４８５，１０１号（１９８４）；
米国特許第４，４３５，３８５号（１９８４）；
米国特許第４，３９５，４０３号（１９８３）；
米国特許第４，３６９，１７９号（１９８３）；
米国特許第４，３６０，５１６号（１９８２）；
米国特許第４，３５８，４３９号（１９８２）；
米国特許第４，３２８，２１４号（１９８２）；
米国特許第４，３１６，８９０号（１９８２）；
米国特許第４，３１０，５１８号（１９８２）；
米国特許第４，２９１，０２２号（１９８１）；
米国特許第４，２３８，４８１号（１９８０）；
米国特許第４，２３５，８８６号（１９８０）；
米国特許第４，２２４，１９９号（１９８０）；
米国特許第４，２１１，６９３号（１９８０）；
米国特許第４，１９０，６４８号（１９８０）；
米国特許第４，１４６，６１２号（１９７９）；
米国特許第４，１３３，７８２号（１９７９）；
米国特許第５，５０６，３３９号（１９９６）；
米国特許第４，２６１，８８５号（１９８１）；
米国特許第４，７２８，６３８号（１９８８）；
米国特許第４，２８２，１４３号（１９８１）；
米国特許第４，２１５，０３９号（１９８０）；
米国特許第４，２０９，４２６号（１９８０）；
米国特許第４，１９０，５７５号（１９８０）；
ＥＰ特許第０  ３８９  １８０号（１９９０）；
ＥＰ出願番号０  ５０５  ６８０（１９８２）；
ＥＰ出願番号０  ０８３  ３０５（１９８２）；
ＥＰ出願番号０  ０３０  ９２０（１９８０）；
ＰＣＴ出願番号ＷＯ８８／０５０５２（１９８８）；
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９０／１２８１１（１９９０）；
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９７／０１５７９（１９９７）；
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９１／１８０１６（１９９１）；
英国出願番号ＧＢ２，０９５，２６１１９８１）；
フランス出願番号ＦＲ２，５２２，６５５（１９８３）；及び
ＰＣＴ出願番号ＷＯ０４／０９３８０７（２００４）．
【０１５７】
本発明に有用なボンベシンペプチドの例を本明細書に記載する。さらなる例は、いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる、下記に示す出版物にある式により網羅されるもの、又はそこで具体的に引用されるものである：
ＥＰ出願番号０  ３０９  ２９７（１９８９）
ＥＰ出願番号０  ３３９  １９３（１９８９）
ＥＰ出願番号０  ４０２  ８５２（１９９０）
ＥＰ出願番号０  ４３４  ９７９（１９９１）
ＥＰ出願番号０  ４６８  ４９７（１９９２）
ＥＰ出願番号０  ８３５  ６６２（１９９８）
米国出願番号２００３０５０４３６（２００３）
米国出願番号２００３１６６５３９（２００３）
米国特許第５，０８４，５５５号（１９９２）
米国特許第５，１００，８７３号（１９９２）
米国特許第５，２１７，９５５号（１９９３）
米国特許第５，３６９，０９４号（１９９４）
米国特許第５，４１０，０１８号（１９９５）
米国特許第５，６２０，９５５号（１９９７）
米国特許第５，７２３，５７８号（１９９８）
米国特許第５，８４３，９０３号（１９９８）
米国特許第５，８７７，２７７号（１９９９）
米国特許第６，１５６，７２５号（２０００）
米国特許第６，３０７，０１７号（２００１）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９０／０３９８０（１９９０）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９１／０６５６３（１９９１）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９１／１７１８１（１９９１）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９４／０２０１８（１９９４）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９４／２１６７４（１９９４）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ０４／０９３８０７（２００４）；
ソマトスタチン及びボンベシンのペプチドを合成するための方法は、十分に文献報告されていて当業者の能力内にある（例えば、特に、化合物、部分、及び中間体の合成の詳細は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開公報番号ＷＯ０４／０９３８０７に見出される）。さらなる合成手順を以下の実施例に提供する。以下の実施例はまた、本発明の標的指向された細胞傷害化合物を合成するための方法を図解する。
【実施例】
【０１５８】
本発明の細胞傷害性コンジュゲートは、単一の分子において一緒に連結される、細胞傷害剤、リンカー、及びペプチドを含む。分子のペプチド部分は、固相化学を使用して合成して、一方、細胞傷害剤とリンカーは、溶液ベースの化学を使用して連結した。コンジュゲートは、細胞傷害剤をペプチド樹脂のＮ末端部分へリンカー部分を介してカップリングすることによって生成した。最終生成物は、樹脂の切断と粗製リンカーペプチドの酸化にＨＰＬＣによる精製を続けて生成した。本発明により考慮する細胞傷害性コンジュゲートの合成のさらなる詳細について以下に記載する。
【０１５９】
実施例１：カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の製造
工程Ａ．Ｈ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−樹脂の合成
フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）化学を使用して、保護化ペプチド−樹脂をＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）モデル４３３Ａペプチド合成機（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，カリフォルニア州フォスターシティ、アメリカより入手）で自動合成した。１ミリモルスケールのＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ（登録商標）樹脂（４−メチルベンズヒドリルアミン）（Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，カリフォルニア州ラホヤ、アメリカより入手）を０．７２ミリモル／ｇの置換とともに使用した。
【０１６０】
Ｆｍｏｃ−８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸（Ｆｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨ）は、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（登録商標）（イリノイ州ウッドデール）より購入した。Ｆｍｏｃ−４（２−アミノエチル）１−カルボキシメチル−ピペラジン．２ＨＣｌ（Ｆｍｏｃ−Ａｅｐａ−ＯＨ）は、Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍ（登録商標）（ストラスブール、フランス）より購入した。Ｆｍｏｃ−ＤＰｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｂｕ−ＯＨ、及びＦｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨは、ＡｎａＳｐｅｃ（登録商標）（カリフォルニア州サンホセ、アメリカ）より購入した。
【０１６１】
カップリングに先立って、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中２０％ピペリジンで３０分間の処理によってＦｍｏｃ基を外した。それぞれのカップリング工程では、６ｍｌのＤＭＦ中０．４５Ｍ  ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，２，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ）を使用することによって、Ｆｍｏｃアミノ酸（３当量、３ミリモル）を初めにプレ活性化した。この活性化アミノ酸エステル、３ｍｌの２Ｍジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、及び３ｍｌのＮＭＰを樹脂へ加えた。以下の反応サイクルを実施するようにＡＢＩ  ４３３Ａ（登録商標）ペプチド合成機をプログラムした：
（１）ＮＭＰで洗浄すること；
（２）ＮＭＰ中２０％ピペリジン、３０分間でＦｍｏｃ保護基を外すこと；
（３）ＮＭＰで洗浄すること；及び
（４）プレ活性化アミノ酸で２回の二重カップリング（各回１時間間隔）。
【０１６２】
次いで、保護化ペプチド−樹脂、即ち、Ｈ−ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄ  ＭＢＨＡをＦｍｏｃ−Ａｅｐａ−ＯＨとＦｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨへマニュアルでカップリングさせた。Ｆｍｏｃ−Ａｅｐａ−ＯＨへのカップリングは、２当量のＦｍｏｃ−Ａｅｐａ−ＯＨ、１．８当量のＨＡＴＵ、２当量のＨＯＡＴ、及び２４当量のＤＩＥＡをＤＭＦに溶かして、２分間混合することによって行って；この活性化アミノ酸エステル／ＤＭＦ混合物を保護化ペプチド樹脂とともに２時間振り混ぜた。この樹脂のアリコートをニンヒドリン試験へ処して、反応が完了していることを確認した。樹脂をＤＭＦで洗浄して、ＤＭＦ中２５％ピペリジン、３０分間でＦｍｏｃを脱保護した。ＤＭＦで洗浄後、ＤＩＣ／ＨＯＢＴをカップリング試薬として使用することによって、樹脂をＦｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨとカップリングさせた。それぞれのＦｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨカップリングでは、０．４Ｎ  ＨＯＢＴ／ＮＭＰ中３．２当量のＦｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨと０．４Ｎ  ＤＩＣ／ＤＭＦ中５．３当量のＤＩＣを含有する溶液と樹脂を１時間混合し；このカップリング反応を１回繰り返した。樹脂をＤＭＦで洗浄し、２５％ピペリジン／ＤＭＦで処理して、Ｆｍｏｃ−保護基を外した。ＤＭＦとＤＣＭで洗浄後、このペプチド−樹脂は、所望の細胞傷害性部分とカップリングできる状態にあった。
【０１６３】
工程Ｂ．カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−コハク酸の合成
【０１６４】
【化２８】
2010506924.tif 000029
【０１６５】
Ｂ−１：カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｂｏｃ（２）の合成
【０１６６】
【化２９】
2010506924.tif 000030
【０１６７】
カンプトテシン（（１）；１．６６９ｇ，４．７９ミリモル）のＤＣＭ（１６２ｍｌ）氷冷懸濁液へＢｏｃ−Ｌ−Ｃｈａ−ＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．９９５２ｇ，３０．９９５ミリモル）、（Ｃｆ３ＳＯ３）３Ｓｃ（１．６９７２ｇ，３．４４８５ミリモル）、及びＤＭＡＰ（２．１１９ｇ，１７．２４ミリモル）を加えて、ＤＩＣ（２．９５８ｍｌ，１８．８７ミリモル）の添加を続けた。この反応溶液を食塩−氷浴中でＮ２のブランケット下に１時間撹拌した。食塩−氷浴から外した後で、この反応懸濁液を一晩撹拌すると、澄明な溶液を生じ、次いでこれをＤＣＭで希釈して、１０％クエン酸（５０ｍｌｘ３回の濯ぎ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌｘ３回の濯ぎ）、及び塩水（５０ｍｌｘ３回の濯ぎ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空でストリッピングした。シリカゲルクロマトグラフィーを使用して粗生成物（２．２８ｇ）を分離させて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／０．２，ｖ／ｖ）を含有する溶液で溶出させた。純生成物を含有する分画をプールし、真空で蒸発させて、１．４５ｇの黄色い粉末を５０％の収率で得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）により定量したカンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｂｏｃの実測分子量は、計算分子量：６０１．７と一致する、６０２．５であった。
【０１６８】
Ｂ−２：カンプトテシン−ｒｖＣｈａ・ＴＦＡ塩（３）の合成
【０１６９】
【化３０】
2010506924.tif 000031
【０１７０】
カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｂｏｃの１．４５ｇ（２．４１ミリモル）アリコートを、１６ｍｌのＤＣＭと１６ｍｌのＴＦＡの溶液混合物において室温で４５分間撹拌した。この混合物を真空でストリッピングした。生じる残渣をエーテルで摩砕して、生じる固形物（１．９２ｇ）を濾過して取った。ＭＳ（エレクトロスプレー）により定量したカンプトテシン−ｒｖＣｈａ・ＴＦＡ塩の実測分子量は、計算分子量：５０１．７と一致する、５０２．７であった。
【０１７１】
Ｂ−３：カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−コハク酸の合成
【０１７２】
【化３１】
2010506924.tif 000032
【０１７３】
カンプトテシン−ｒｖＣｈａ・ＴＦＡ塩（１．０７ｇ，１．７４ミリモル）の４０ｍｌ  ＤＭＦ溶液へ無水コハク酸（０．２８ｇ，２．７７ミリモル）を加えて、ＴＥＡ（１．１６ｍｌ，８．３１ミリモル）の添加を続けた。この混合物を室温で２時間撹拌すると、ＨＰＬＣ分析は、この反応が完了していることを示した。この溶液を真空で蒸発させ、生じる残渣を水とともに１時間撹拌して、沈殿を濾過により採取した。ほぼ０．８６４２ｇの生成物を入手した。ＭＳ（エレクトロスプレー）により定量したカンプトテシン−ｒｖＣｈａ−コハク酸の実測分子量は、計算分子量：６０１．１と一致する６０２．７であった。収率は、８３％であった。
【０１７４】
工程Ｃ．カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２の合成
セクション（Ａ）に従って製造した樹脂の０．６ミリモルアリコートを、カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−コハク酸（０．３９７ｇ，０．６６ミリモル、１．１当量）、ＤＩＣ（０．７５ｍｌ，８当量）、ＨＯＡｔ（０．１６３ｇ，２当量）及びＤＩＥＡ（３ｍｌ，２０当量）を含有する２０ｍｌ  ＤＭＦ／ＤＣＭ（１：１，ｖ／ｖ）と４８時間混合した。この樹脂を水抜きして、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭで連続的に洗浄した。空気乾燥の後で、この樹脂をＴＦＡ、Ｈ２Ｏ、及びＴＩＳ（２４ｍｌ／２．２ｍｌ／１．９２ｍｌ）の混合物において２時間切断した。この樹脂を濾過して除き、濾液を３００ｍｌの冷エーテル中へ注いだ。生じる沈殿を遠心分離させて、採取した。この粗製の線状（linear）生成物を、３００ｍｌの５％  ＡｃＯＨと３０ｍｌのＣＨ３ＣＮを含有する溶媒系に溶かし、これへＭｅＯＨ中０．２５Ｎヨウ素溶液を、黄色が維持されるまで滴下した。この反応溶液を１時間撹拌し、数滴の１０％  Ｎａ２ＳＳＯ３水溶液を使用して急冷してから、濾過した。Ｃ１８ＤＹＮＡＭＡＸ−１００（登録商標）Ａ０（Ｖａｒｉａｎ（登録商標）、カリフォルニア州ウォルナットクリーク、アメリカ）の４ｘ４３ｃｍカラムを使用する逆相分取用ＨＰＬＣを使用して、濾液を精製した。２０％  Ｂ〜４５％  Ｂ、５０分の線形勾配（ここでＡは、水中０．１％  ＴＦＡであり、Ｂは、ＣＨ３ＣＮ中０．１％  ＴＦＡである）でカラムを溶出させた。分画をＭＳにより分析し、所望の生成物を含有する分画をプールして、塩交換へ処した。プールした分画をＭＳとＨＰＬＣにより分析し、純生成物を含有する分画をプールして、凍結乾固させた。ＭＳ（エレクトロスプレー）により定量したカンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２の実測分子量は、計算分子量：２３６５．７４と一致する２３６５．６であった。収率は、９９．９％であった。
【０１７５】
実施例２：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ）６−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−ｃ（Ｃｙｓ−３−（Ｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号２）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０１７６】
実施例３：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ）４−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−ｃ（Ｃｙｓ−３−（Ｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号２）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０１７７】
実施例４：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ）４−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号３）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０１７８】
実施例５Ａ：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の混合物の製造
表題コンジュゲートは、分子の細胞傷害性部分の製造以外は、実施例１の合成に記載の手順に実質的に従って合成した。カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ（ｔＢｕ）Ｂｏｃの合成の後で、Ｎ−Ｂｏｃをそのβ−ＣＯＯｔＢｕ−エステルの存在下に、ＡｃＯｔＢｕ／ＢｕＯＨをジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌとともに使用して、選択的に脱保護した。実測分子量をＭＳ（エレクトロスプレー；表１Ｂを参照のこと）により定量した。
【０１７９】
生成物は、ほぼ４４．２％のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）と５５．８％のカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の混合物であると定量された。第二の合成反応の生成物は、ほぼ５８．２％のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）と４１．８％のカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）を含有すると定量された。
【０１８０】
当業者には、２つのコンジュゲートしたペプチドのｒｖＬ−Ａｓｐ又はｒｖＤ−Ａｓｐ型をさらに単離するためにキラルカラム精製を利用し得ることがわかっている。
【０１８１】
実施例５Ｂ：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の混合物の製造
表題コンジュゲートは、分子の細胞傷害性部分の製造以外は、実施例１の合成に記載の手順に実質的に従って合成した。カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ（ｔＢｕ）Ｂｏｃの合成の後で、Ｎ−Ｂｏｃをそのβ−ＣＯＯｔＢｕ−エステルの存在下に、ＡｃＯｔＢｕ／ＢｕＯＨをジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌとともに使用して選択的に脱保護して、タンパク質部分へのコンジュゲーションに先立って、分子のｒｖＤ−Ａｓｐ型（ピーク１）を選択した。実測分子量をＭＳ（エレクトロスプレー；表１Ｂを参照のこと）により定量した。
【０１８２】
生成物は、ほぼ８７．８％のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）と１３．２％のカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の混合物であると定量された。第二の反応の生成物は、ほぼ８７．３％のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）と１２．７％のカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の混合物であると定量された。
【０１８３】
当業者には、２つのコンジュゲートしたペプチドのｒｖＬ−Ａｓｐ又はｒｖＤ−Ａｓｐ型をさらに単離するためにキラルカラム精製を利用し得ることがわかっている。
【０１８４】
実施例５Ｃ：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の製造
工程Ａ．Ｈ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−樹脂の合成
フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）化学を使用して、保護化ペプチド−樹脂をＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）モデル４３３Ａペプチド合成機（カリフォルニア州フォスターシティ）で自動合成した。１ミリモルスケールのＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ（登録商標）樹脂（４−メチルベンズヒドリルアミン；Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，カリフォルニア州ラホヤ）を０．７２ミリモル／ｇの置換とともに使用した。Ｆｍｏｃ−８−アミノ−３、６−ジオキサオクタン酸（Ｆｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨ）は、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（登録商標）（イリノイ州ウッドデール）より購入した。Ｆｍｏｃ−４（２−アミノエチル）−１−カルボキシメチル−ピペラジン．２ＨＣｌ（Ｆｍｏｃ−Ａｅｐａ−ＯＨ）は、Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍ（登録商標）（ストラスブール、フランス）より購入した。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｂｕ−ＯＨ、及びＦｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨは、ＡｎａＳｐｅｃ（登録商標）（カリフォルニア州サンホセ）より購入した。
【０１８５】
カップリングに先立って、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中２０％ピペリジンで３０分間の処理によってＦｍｏｃ基を外した。それぞれのカップリング工程では、６ｍｌのＤＭＦ中０．４５Ｍ  ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，２，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ）を使用することによって、Ｆｍｏｃアミノ酸（３当量、３ミリモル）を初めにプレ活性化した。この活性化アミノ酸エステル、３ｍｌの２Ｍジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、及び３ｍｌのＮＭＰを樹脂へ加えた。以下の反応サイクル：（１）ＮＭＰで洗浄する、（２）ＮＭＰ中２０％ピペリジン、３０分間でＦｍｏｃ保護基を外す、（３）ＮＭＰで洗浄する、及び（４）プレ活性化アミノ酸で２回の二重カップリング、各１時間を実施するようにＡＢＩ  ４３３Ａ（登録商標）ペプチド合成機をプログラムした：
次いで、保護化ペプチド−樹脂、即ち、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄ  ＭＢＨＡをＦｍｏｃ−Ａｅｐａ−ＯＨとＦｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨへマニュアルでカップリングさせた。Ｆｍｏｃ−Ａｅｐａ−ＯＨへのカップリングは、２当量のＦｍｏｃ−Ａｅｐａ−ＯＨ、１．８当量のＨＡＴＵ、２当量のＨＯＡＴ、及び２４当量のＤＩＥＡをＤＭＦに溶かして、２分間混合することによって行って；この活性化アミノ酸エステル／ＤＭＦ混合物を保護化ペプチド樹脂とともに２時間振り混ぜた。この樹脂のアリコートをニンヒドリン試験へ処して、反応が完了していることを確認した。樹脂をＤＭＦで洗浄して、ＤＭＦ中２５％ピペリジン、３０分間でＦｍｏｃを脱保護した。ＤＭＦで洗浄後、ＤＩＣ／ＨＯＢＴをカップリング試薬として使用することによって、樹脂をＦｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨとカップリングさせた。それぞれのＦｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨカップリングでは、０．４Ｎ  ＨＯＢＴ／ＮＭＰ中３．２当量のＦｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨと０．４Ｎ  ＤＩＣ／ＤＭＦ中５．３当量のＤＩＣを含有する溶液と樹脂を１時間混合し；このカップリング反応を１回繰り返した。樹脂をＤＭＦで洗浄し、２５％ピペリジン／ＤＭＦで処理して、Ｆｍｏｃ−保護基を外した。ＤＭＦとＤＣＭで洗浄後、このペプチド−樹脂は、所望の細胞傷害性部分とカップリングできる状態にあった。
【０１８６】
工程Ｂ．カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−コハク酸の合成
【０１８７】
【化３２】
2010506924.tif 000033
【０１８８】
Ｂ−１．カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＮＨＢｏｃ（２）の合成
【０１８９】
【化３３】
2010506924.tif 000034
【０１９０】
カンプトテシン（１）（１．００６ｇ，２．８８９ミリモル）の氷冷ＤＣＭ（２０ｍｌ）懸濁液へＢｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２．５１ｇ，８．６７ミリモル）、（Ｃｆ３ＳＯ３）３Ｓｃ（０．８５５ｇ，１．７３３ミリモル）、及びＤＭＡＰ（１．０６１ｇ，８．６６７ミリモル）を加えて、ＤＩＣ（９．１ｍｌ，１．４２４ミリモル）の添加を続けた。この反応溶液を食塩−氷浴中でＮ２のブランケット下に０．５時間撹拌した。食塩−氷浴から外した後で、この反応懸濁液を撹拌すると、２０分以内に澄明な溶液となった。１時間後、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，ｖ／ｖ  ９／１）分析は、反応が完了していることを示した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％クエン酸（５０ｍｌｘ３）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌｘ３）、及び塩水（５０ｍｌｘ３）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空でストリッピングした。粗生成物（３．１９ｇ）を２０ｍｌのＭｅＯＨからの結晶化により精製して、純粋な１．４６４２ｇの生成物を得た。収率は、８２％であった。ＭＳ（エレクトロスプレー）により定量したカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＮＨＢｏｃの実測分子量は、計算分子量：６１９．７と一致する６２０であった。
【０１９１】
Ｂ−２．カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＮＨ２．ＨＣｌ（３）の合成
【０１９２】
【化３４】
2010506924.tif 000035
【０１９３】
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＮＨＢｏｃ（４．８９ｇ、７．９ミリモル）のｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（４８ｍｌ）懸濁液へ４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５９ｍｌ、３０当量）を撹拌しながら加えた。この懸濁液が澄明な溶液になった後で、これを１０分間撹拌した。この反応溶液を４５０ｍｌのエーテルで希釈して、さらに５分間撹拌した。これを濾過した。濾過ケークをエーテルにより徹底的に洗浄した。収率は、１００％であった。ＭＳ（エレクトロスプレー）は、５２０（Ｍ＋１）、４６４．２（Ｍ−５６）、１０３９．２（２Ｍ＋１）、１５５７．６（Ｍ＋１）を示し、５１９．９の計算分子量と一致していた。ＨＰＬＣは、８％のカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−ＮＨ２を伴う９２％の純度を示した。
【０１９４】
Ｂ−３．カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−コハク酸（４）の合成
【０１９５】
【化３５】
2010506924.tif 000036
【０１９６】
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＮＨ２．ＨＣｌ（４．４８ｇ、８．０５ミリモル）のＤＭＦ（９５ｍｌ）溶液へ無水コハク酸（１．２ｇ，１２ミリモル）とＴＥＡ（７．４５６ｍｌ，５３．８５ミリモル）を連続的に加えた。この混合物を室温で２時間撹拌すると、ＨＰＬＣ分析は、反応が完了していることを示した。この溶液を真空で蒸発させた。生じる残渣を水とともに１時間撹拌して、沈殿を濾過により採取した。オーブン（６０℃）において真空で一晩乾燥させた後で、それは、１．８４ｇの生成物をもたらした。ＭＳ（エレクトロスプレー）により定量したカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−コハク酸（４）のその実測分子量は、計算分子量：６１９．７と一致する６２０．１であった。収率は、４７％であった。
【０１９７】
工程Ｃ．カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＡｂｕＣｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２の合成
セクション（Ａ）に従って製造した樹脂の０．８ミリモルアリコートを、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−コハク酸（４）（０．５４４ｇ，０．８８ミリモル、１．１当量）、ＤＩＣ（１ｍｌ，８当量）、ＨＯＡｔ（０．２１７ｇ，２当量）及びＤＩＥＡ（４ｍｌ，２０当量）を含有する２０ｍｌ  ＤＭＦ／ＤＣＭ（１：１，ｖ／ｖ）と４８時間混合した。この樹脂を水抜きして、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭで連続的に洗浄した。空気乾燥の後で、この樹脂をＴＦＡ、Ｈ２Ｏ、及びＴＩＳ（２４ｍｌ／２．２ｍｌ／１．９２ｍｌ）の混合物において２時間切断した。この樹脂を濾過して除き、濾液を３００ｍｌの冷エーテル中へ注いだ。生じる沈殿を遠心分離させて、採取した。この粗製の線状生成物を、３５０ｍｌの５％  ＡｃＯＨと６０ｍｌのＣＨ３ＣＮを含有する溶媒系に溶かし、これへＭｅＯＨ中０．２５Ｎヨウ素溶液を、黄色が維持されるまで滴下した。この反応溶液を１時間撹拌し、数滴の１０％  Ｎａ２ＳＳＯ３水溶液を使用して急冷してから、濾過した。Ｃ１８ＤＹＮＡＭＡＸ−１００（登録商標）Ａ０（Ｖａｒｉａｎ，カリフォルニア州ウォルナットクリーク）の４ｘ４３ｃｍカラムを使用する逆相分取用ＨＰＬＣより濾液を精製した。２０％  Ｂ〜４５％  Ｂ、５０分の線形勾配（ここでＡは、水中０．１％  ＴＦＡであり、Ｂは、ＣＨ３ＣＮ中０．１％  ＴＦＡである）でカラムを溶出させた。分画をＭＳにより分析し、所望の生成物を含有する分画をプールして、塩交換へ処した。プールした分画をＭＳとＨＰＬＣにより分析し、純生成物を含有する分画をプールして、凍結乾固させた。ＭＳ（エレクトロスプレー）により定量したカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２の実測分子量は、計算分子量：２３２７．６と一致する２３２７．３であった（表１Ｂを参照のこと）。収率は、１３．９％であった。
【０１９８】
実施例６：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の混合物の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。生成物は、ほぼ１７％のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とほぼ８３％のカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の混合物であると定量された。
【０１９９】
実施例７：カンプトテシン−ｒｖＡｒｇ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２００】
実施例８：カンプトテシン−ｒｖＤａｐ（Ｚ）−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２０１】
実施例９：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｄａｐ（Ｚ）−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２０２】
実施例１０：カンプトテシン−ｒｖＰｈｅ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２０３】
実施例１１：カンプトテシン−ｒｖＡｐｎ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２０４】
実施例１２：カンプトテシン−ｒｖＡｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２０５】
実施例１３：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｖａｌ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２０６】
実施例１４：カンプトテシン−ｒｖＡｌａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２０７】
実施例１５：カンプトテシン−ｒｖＶａｌ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２０８】
実施例１６：カンプトテシン−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２０９】
実施例１７：カンプトテシン−ｒｖＡｎｃ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２１０】
実施例１８：カンプトテシン−ｒｖＡｈｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２１１】
実施例１９：ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の製造
表題コンジュゲートは、実施例１の合成に記載の手順に実質的に従って合成した。Ｂｚ−ＳＮ３８を細胞傷害性部分として使用した。この分子のＢｚ−ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−コハク酸部分は、カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−コハク酸の合成について工程Ｂに記載の手順を使用して合成した。Ｂｚ保護基を水素化により外した後で、ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−コハク酸部分を所望のペプチド樹脂へカップリングした。最終生成物は、ＨＰＬＣ分析により均質であることがわかった。ＭＳ（エレクトロスプレー）により定量した実測分子量は、計算分子量：２３１５．７と一致する２３１５．６であった。
【０２１２】
実施例２０：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−b−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号６）の製造
表題コンジュゲートは、実施例１の合成に記載の手順に実質的に従って合成した。生成物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、均質であることがわかった。ＭＳ（エレクトロスプレー）により定量した実測分子量は、計算分子量：２２８６．６と一致する２２８６．５であった。
【０２１３】
実施例２１：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ａｈｘ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−b−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号７）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２１４】
実施例２２：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｌｅｕ−Ｇａｂａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−b−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（（配列番号８）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２１５】
実施例２３：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｇａｂａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−b−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号９）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２１６】
実施例２４：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ａｐｎ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−b−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１０）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２１７】
実施例２５：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−b−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１１）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２１８】
実施例２６：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−b−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１２）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２１９】
実施例２７：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−b−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１３）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２２０】
実施例２８：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｇａｂａ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−b−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２２１】
実施例２９：カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２２２】
実施例３０：カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２２３】
実施例３１：カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。
【０２２４】
実施例１〜３１の化合物の推定分子量、実測分子量、及び純度は、表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃに見出される。
表１Ａ：
【０２２５】
【表１】
2010506924.tif 000037
【０２２６】
表１Ｂ．
【０２２７】
【表２】
2010506924.tif 000038
【０２２８】
表１Ｃ．
【０２２９】
【表３】
2010506924.tif 000039
【０２３０】
生物学的アッセイ
半減期の決定
式ＩＡ又はＩＢ又はＩＩによる試験化合物のほぼ５０μｇ／ｍｌからほぼ５００μｇ／ｍｌまでを含有する試料を４５０μｌのヒト又はマウス血漿へ加え、少しの間激しく撹拌して、３７℃でインキュベートした。様々な時間間隔、例えば、０、０．５、１、２、４、６、８、２４、３６及び４８時間の後で、この化合物−血漿混合物の５０μｌをミクロ遠心分離管中の１５０μｌアセトニトリルへ加えた。この混合物を激しく撹拌し、１０Ｋ  ＲＰＭで５分間遠心分離させて、上清の１３５μｌを注入バイアルへ移した。ＥＳＩプローブ付きのＦｉｎｎｉｇａｎ  Ｄｅｃａ  ＸＰ（登録商標）質量分光計からなる液体クロマトグラフィー−質量分光光度計システム（ＬＣ−ＭＳ）を陽イオン形式で使用することによって、回収した上清を分析した。ＨＰＬＣ分離は、１０分間、流速０．２５ｍｌ／分で１００％  Ａから８０％  Ｂへ減少する勾配を用いたＬｕｎａ  ３μ  Ｃ８（２）（登録商標）３ｘ５０ｍｍカラムで行った。緩衝液Ａは、水中０．１％酢酸であり、緩衝液Ｂは、アセトニトリル中０．１％酢酸であった。半減期データを表２Ａ及び２Ｂに報告する。
【０２３１】
表２Ａ：
【０２３２】
【表４】
2010506924.tif 000040
【０２３３】
表２Ｂ．
【０２３４】
【表５】
2010506924.tif 000041
【０２３５】
表２Ｃ．
【０２３６】
【表６】
2010506924.tif 000042
【０２３７】
ソマトスタチン受容体−放射リガンド結合アッセイ
ヒトソマトスタチン受容体サブタイプ、ｈＳＳＴＲ−１、ｈＳＳＴＲ−２、ｈＳＳＴＲ−３、ｈＳＳＴＲ−４、又はｈＳＳＴＲ−５を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌにおいてホモジェナイズする（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ，設定６、１５秒）ことによって、in vitro 受容体結合アッセイ用の膜を入手した。ホモジェナイズした細胞を３９，０００ｇで１０分間、新鮮な緩衝液中での再懸濁を間に伴って、２回遠心分離させた。最終ペレットを１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁させて、結合アッセイに使用の細胞膜ホモジェネートを調製した。
【０２３８】
ｈＳＳＴＲ−１、ｈＳＳＴＲ−３、及びｈＳＳＴＲ−４アッセイでは、膜調製物のアリコートを、０．２％  ＢＳＡ及び５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）緩衝液中の０．０５ｎＭ［１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１］ＳＲＩＦ−１４とともに２５℃で９０分間インキュベートした。最終アッセイ容量は、０．３ｍｌであった。ｈＳＳＴＲ−２及びｈＳＳＴＲ−５のアッセイでは、［１２５Ｉ］−［４−（２−ヒドロキシエチル）］−１−ピペラジニルアセチル−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（０．０５ｎＭ）と［１２５Ｉ］−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２を放射性リガンドとしてそれぞれ利用した。
【０２３９】
上記の細胞膜ホモジェネートを放射リガンドとともに２５℃で９０分間インキュベートした。このインキュベーションは、Ｂｒａｎｄｅｌ（登録商標）濾過マニホールド（メリーランド州ゲイサースバーグ、アメリカ）を使用する、０．３％ポリエチレンイミンに予浸したＧＦ／Ｃフィルターを通す迅速濾過により終了させた。それぞれの管とフィルターを氷冷緩衝液の５ｍｌアリコートで３回洗浄した。特異結合は、結合した全放射リガンドから（ｈＳＳＴＲ−１、ｈＳＳＴＲ−３、ｈＳＳＴＲ−４、又はｈＳＳＴＲ−５では）１０００ｎＭ  ＳＲＩＦ−１４、又は（ｈＳＳＴＲ−２では）１０００ｎＭ  ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２の存在下に結合した放射リガンドを引いたものとして定義した。特異結合データを表３Ａ及び３Ｂに報告する。
【０２４０】
表３Ａ：
【０２４１】
【表７】
2010506924.tif 000043
【０２４２】
表３Ｂ：
【０２４３】
【表８】
2010506924.tif 000044
【０２４４】
表３Ｃ
【０２４５】
【表９】
2010506924.tif 000045
【０２４６】
ボンベシン／ＧＲＰ放射リガンド結合
ネイティブボンベシン／ＧＲＰ受容体を発現するＡＲ４２Ｊラット膵臓細胞の、２０ｍｌの氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中でＢｒｉｎｋｍａｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（登録商標）（ニューヨーク州ウェストベリー、アメリカ）を設定６で１５秒間用いるホモジェナイゼーションにより、放射リガンド結合試験用の膜を調製した。このホモジェネートを遠心分離（３９，０００ｇ／１０分間）により２回洗浄して、最終ペレットを、２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．１％  ＢＳＡを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁させた。このアッセイでは、膜ホモジェネートのアリコート（０．４ｍｌ）を、０．０５ｍｌの競合する非標識の試験ペプチドの有無で、０．０５ｎＭ［１２５Ｉ−Ｔｙｒ４］ボンベシン（２２００Ｃｉ／ミリモル）（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ（登録商標）、マサチューセッツ州ボストン、アメリカ）とともにインキュベートした。４℃で３０分のインキュベーション時間の後で、０．３％ポリエチレンイミンに予め浸したＧＦ／Ｂフィルター（Ｂｒａｎｄｅｌ（登録商標）、メリーランド州ゲイサースバーグ、アメリカ）を通す迅速濾過により、結合した［１２５Ｉ−Ｔｙｒ４］ボンベシンを遊離ボンベシンより分離した。次いで、このフィルターを、氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌの５ｍｌアリコートで３回洗浄した。フィルター上に捕捉された結合放射活性をγ−スペクトロメトリー（Ｗａｌｌａｃ  ＬＫＢ（登録商標）、メリーランド州ゲイサースバーグ、アメリカ）によって計数した。特異結合は、結合した全［１２５Ｉ−Ｔｙｒ４］ボンベシンから１０００ｎＭボンベシン（Ｂａｃｈｅｍ（登録商標）カリフォルニア州トーレンス）の存在下に結合した［１２５Ｉ−Ｔｙｒ４］ボンベシンを引いたものとして定義した。特異結合データを表４に報告する。
【０２４７】
表４
【０２４８】
【表１０】
2010506924.tif 000046
【０２４９】
in vitro 増殖アッセイ
in vitro 増殖アッセイでは、培養ＣＨＯ−Ｋ１細胞又はｈＳＳＴＲ−２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞をプラスチックの２４ウェルプレート中へ１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）を含有するＲＰＭＩ  １６４０培地（ＤＭＥＭ）にほぼ１０４細胞／ウェル／１．０ｍｌの密度で播く。試験ペプチドを所望の濃度で加えて、培養状態（５％  ＣＯ２，３７℃，加湿空気）に１〜３日間維持する。この細胞を無血清ＲＰＭＩ培地で濯ぎ、トリプシン処理し、ＲＰＭＩ  １６４０（＋１０％  ＦＢＳ）に再懸濁させて、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して１：２０希釈で計数する。
【０２５０】
In vivo 増殖アッセイ
６〜８週齢の雌性ＮＣｒヌードマウスに水（逆浸透、０．１７％  Ｃｌ）とオートクレーブ処理済み標準齧歯動物食（ＮＩＨ３１（登録商標）；１８％タンパク質、５％脂肪、５％ファイバー、８％灰分、及び３％ミネラル）を自由に摂らせた。マウスは、ミクロアイソレーターに１２時間の明周期、２２℃（７２°Ｆ）、及び４０％〜６０％の湿度で収容した。
【０２５１】
移植用の腫瘍は、ソマトスタチン２型受容体を発現する小細胞肺癌の腫瘍細胞であるヒトＮＣＩ−Ｈ６９細胞に由来した。マウスの脇腹に５ｘ１０６細胞のＮＣＩ−Ｈ６９細胞を等量のＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）Ｍａｔｒｉｘ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，カリフォルニア州サンホセ、アメリカ）［ＥＨＳマウス肉腫（ＥＣＭタンパク質が豊富な腫瘍）より抽出した可溶化基底膜調製物］とともに皮下移植した。この腫瘍について初めは週２回、次いで連日モニタリングするとき、新生物は、ほぼ１００ｍｍ３（１００ｍｇ）の所望のサイズに達した。小細胞肺癌が計算腫瘍重量において所望のサイズに達したとき、この動物を１日目に様々な処置群へ対適合させた。推定腫瘍重量は、式：
腫瘍重量（ｍｇ）＝（ｗ２ｘｌ）／２
［ここで、ｗ＝小細胞肺癌の幅、ｌ＝小細胞肺癌の長さであり、いずれもｍｍで測定する］を使用して算出した。
【０２５２】
次いで、担腫瘍動物を、全くの無処置、担体対照（生理食塩水又は水のいずれか）での処置、カンプトテシン（７．５ｍｇ／ｋｇ）だけの対照での処置、又は上記に考察した式Ｉ又はＩＩによる化合物での処置のいずれかへ処した。すべての処置は、静脈内で投与した。この in vivo 腫瘍試験の結果を表５と図１に報告する。
【０２５３】
他の実験では、ＮＣＩ−Ｈ３４５細胞（ヒト小細胞肺癌；図２を参照のこと）、Ａ５４９細胞（非小細胞肺癌）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（乳癌）、及びＫ５６２細胞（ヒト慢性骨髄性白血病；図３を参照のこと）に由来するヒト異種移植片を動物に移植してから、式Ｉ又はＩＩの化合物と本明細書に記載の適正な対照での処置へ処した。図２及び３に見られるように、実施例５Ｃの化合物は、小細胞肺癌及びヒト慢性骨髄性白血病の異種移植片のマウスにおける増殖を抑制した。
【０２５４】
表５Ａ：ＮＣＩ−Ｈ６９細胞
【０２５５】
【表１１】
2010506924.tif 000047
【０２５６】
表５Ｂ：ＮＣＩ−Ｈ６９細胞
【０２５７】
【表１２】
2010506924.tif 000048
【０２５８】
図１及び表５Ｂにより裏付けられるように、実施例５は、上記に示すように、処置済ＮＣＩ−Ｈ６９腫瘍細胞の増殖を抑制した。
本発明の化合物の中には、少なくとも１つの不斉中心を有するものがある。この分子には、分子の様々な置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在する場合がある。それぞれのそのような不斉中心は、２つの光学異性体をもたらして、本発明の範囲内には、分離されるようなすべてのそのような光学異性体、純粋又は一部純粋な光学異性体、その混合物又はジアステレオマー混合物が含まれると企図される。
【０２５９】
本発明の化合物は、一般に、無機及び有機の酸を使用することより導かれる塩のような、その医薬的に許容される酸付加塩の形態で提供することができる。そのような酸の例は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、等である。さらに、カルボキシのような酸性官能基を含有するある種の化合物は、対イオンをナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、等より、並びに有機塩基より選択し得る、その無機塩の形態で単離することができる。
【０２６０】
医薬的に許容される塩は、本発明の約１当量の化合物を取って、所望される塩の適正な対応酸の約１当量以上とそれを接触させることによって生成することができる。生じる塩の後処理と単離については、当業者によく知られている。
【０２６１】
本発明の化合物は、経口、非経口（例、筋肉内、腹腔内、静脈内、又は皮下注射、又はインプラント）、経鼻、膣、直腸、舌下、又は局所の投与経路によって投与し得て、医薬的に許容される担体とともに製剤化して、それぞれの投与経路に適した剤形を提供することができる。従って、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物を有効成分として、医薬的に許容される担体と一緒に含んでなる医薬組成物を特徴とする。
【０２６２】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。そのような固体の剤形では、ショ糖、乳糖、又はデンプンのような、少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される担体と活性化合物を混合する。そのような剤形はまた、通常の実践であるように、そのような不活性希釈剤以外に追加の物質（例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤）を含んでよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含んでよい。錠剤と丸剤は、追加的に、腸溶コーティング剤とともに調製してよい。
【０２６３】
経口投与用の液体剤形には、医薬的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、当該技術分野で通常使用される、水のような不活性希釈剤を含有するエリキシル剤が含まれる。そのような不活性希釈剤以外に、組成物には、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤のようなアジュバントや甘味剤、芳香剤、及び発香剤も含めてよい。
【０２６４】
本発明による非経口投与用の調製物には、無菌の水性又は非水性溶液剤、懸濁液剤、又は乳剤が含まれる。非水性の溶媒又は担体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油又はコーン油のような植物油、ゼラチン、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。そのような剤形は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のようなアジュバントも含有してよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介した濾過によって、滅菌剤を組成物中へ取り込むことによって、組成物を放射線処理することによって、又は組成物を加熱することによって滅菌してよい。それらはまた、滅菌水、又はある他の無菌の注射可能な媒体に使用直前に溶かすことができる、無菌の固体組成物の形態でも製造することができる。
【０２６５】
直腸又は膣投与用の組成物は、好ましくは、活性物質に加えて、ココア脂又は坐剤ワックスのような賦形剤を含有し得る坐剤である。
経鼻又は舌下投与用の組成物も、当該技術分野でよく知られた標準の賦形剤を用いて調製する。
【０２６６】
一般に、本発明の組成物中の有効成分の治療有効量は、変動してよい；しかしながら、有効成分の量は、好適な剤形が得られるようなものであることが必要である。選択される投与量は、所望される治療効果に、投与経路に、そして治療の期間に依存するが、これらはいずれも当業者の知識の範囲内にある。一般に、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間の投与量レベルをヒトや他の動物、例えば哺乳動物へ毎日投与する。
【０２６７】
好ましい投与量範囲は、０．０１〜１０．０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。そのような投与量は、例えば、単回用量として毎日、又は頻回用量へ分割して投与してよい。
【０２６８】
他の態様
当業者には、本発明の範囲及び精神より逸脱することなく、本発明の記載の方法及びシステムの様々な修飾及びバリエーションが明らかであろう。本発明を具体的な望ましい態様に関連して記載したが、特許請求される本発明がそのような具体的な態様へ不当にも限定されるべきではないことを理解されたい。実際、医学、免疫学、薬理学、内分泌学の分野、又は関連分野の当業者に明らかである、本発明を行うための記載の形式の様々な修飾は、本発明の範囲内にあると企図される。
【０２６９】
本明細書に言及したすべての出版物は、それぞれの独立した出版物の開示があたかも明白に本明細書に提供されるのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２７０】
【図１】雌性無胸腺ヌードマウス中の小細胞肺癌腫瘍モデル、ＮＣＩ−Ｈ６９に対する実施例５Ｂ及び５Ｃの効果。８７．８：１３．２（重量／重量）（下向き三角形、実施例５Ｂ）又は９６．８：３．２（上向き三角形、実施例５Ｃ）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）を含んでなる化合物の混合物で処理したマウスにおける腫瘍増殖の in vivo 抑制（ｑｗｋｘ３，ｉ．ｖ．スケジュール；ＮＣＩ−Ｈ６９  ＳＣＬＳ異種移植片モデル）。
【図２】雌性無胸腺ヌードマウス中の腫瘍モデル、ヒト慢性骨髄性白血病Ｋ５６２に対する実施例５Ｃの効果。未処置（丸印）、１６５．６ｍｇ／ｋｇ（四角印）、１３８ｍｇ／ｋｇ（下向き三角形）、５５．２ｍｇ／ｋｇ（上向き三角形）の実施例５Ｃ、又は７．５ｍｇ／ｋｇカンプトテシン（菱形印）で処理したマウスにおける腫瘍増殖の in vivo 抑制（ｑｗｋｘ３，ｉ．ｖ．スケジュール；ＨＣＭＬ  Ｋ５６２異種移植片モデル）。
【図３】雌性無胸腺ヌードマウス中の小細胞肺癌腫瘍モデル、Ｈ３４５  ＳＣＬＣに対する実施例５Ｃの効果。未処置（丸印）、１６５．６ｍｇ／ｋｇ（四角印）、１３８ｍｇ／ｋｇ（下向き三角形）、５５．２ｍｇ／ｋｇ（上向き三角形）の実施例５Ｃ、又は７．５ｍｇ／ｋｇカンプトテシン（菱形印）で処理したマウスにおける腫瘍増殖の in vivo 抑制（ｑｗｋｘ３，ｉ．ｖ．スケジュール；Ｈ３４５  ＳＣＬＣ異種移植片モデル）。
【図１】
2010506924.tif 000052
【図２】
2010506924.tif 000053
【図３】
2010506924.tif 000054
【配列表】
2010506924000001.xml
【手続補正書】
【提出日】平成21年7月28日(2009.7.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）：
Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ    （ＩＡ）
［式中：
Ａは、カンプトテシン又はその誘導体であり；
Ｂは、ｒｖＡｂｕ、ｒｖＡｈｐ、ｒｖＡｌａ、ｒｖＡｎｃ、ｒｖＡｐｎ、ｒｖＡｒｇ、ｒｖＡｓｐ、ｒｖＣｈａ、ｒｖＤａｐ（Ｚ）、ｒｖＧｌｕ、ｒｖＧｌｙ、ｒｖＰｈｅ、又はｒｖＶａｌであるか又は欠失し；
Ｃは、Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４｛式中：
Ｄ１は、グルタリル、スクシニルであるか又は欠失し、
Ｄ２は、（Ｄｏｃ）ｍ（ここでｍは、そのそれぞれの出現につき独立して、４、５又は６である）又は［Ｐｅｇ］ｘ（ここでｘは、そのそれぞれの出現につき独立して、０〜１００である）であり；
Ｄ３は、（Ａｅｐａ）ｎ（ここでｎは、そのそれぞれの出現につき独立して、０又は１である）であり；そして
Ｄ４は、Ｄ−Ｐｈｅ又はＬｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒである｝であり；
Ｅは、式：
ｃ（Ｃｙｓ−Ａ２−Ａ３−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａ６−Ｃｙｓ）−Ａ８−Ｒ｛式中：
Ａ２は、Ｐｈｅであるか又は欠失し；
Ａ３は、Ｐｈｅ、３−（Ｉ）Ｔｙｒ又はＴｙｒであり、
Ａ６は、Ａｂｕ、Ｔｈｒであるか又は欠失し；
Ａ８は、Ｔｈｒであるか又は欠失し；そして
Ｒは、ＮＨ２又はＯＨである｝のソマトスタチン類似体である］による化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＢ）：
Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ    （ＩＢ）
［式中：
Ａは、カンプトテシン又はその誘導体であり；
Ｂは、ｒｖＤ−Ａｂｕ、ｒｖＤ−Ａｌａ、ｒｖＤ−Ａｒｇ、ｒｖＤ−Ａｓｐ、ｒｖＤ−Ｃｈａ、ｒｖＤ−Ｄａｐ（Ｚ）、ｒｖＤ−Ｇｌｕ、ｒｖＤ−Ｐｈｅ、又はｒｖＤ−Ｖａｌであるか又は欠失し；
Ｃは、Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４｛式中：
Ｄ１は、グルタリル、スクシニルであるか又は欠失し、
Ｄ２は、（Ｄｏｃ）ｍ（ここでｍは、そのそれぞれの出現につき独立して、４、５又は６である）又は［Ｐｅｇ］ｘ（ここでｘは、そのそれぞれの出現につき独立して、０〜１００である）であり；
Ｄ３は、（Ａｅｐａ）ｎ（ここでｎは、そのそれぞれの出現につき独立して、０又は１である）であり；そして
Ｄ４は、Ｄ−Ｐｈｅ又はＬｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒである｝であり；
Ｅは、式：
ｃ（Ｃｙｓ−Ａ２−Ａ３−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａ６−Ｃｙｓ）−Ａ８−Ｒ｛式中：
Ａ２は、Ｐｈｅであるか又は欠失し；
Ａ３は、Ｐｈｅ、３−（Ｉ）Ｔｙｒ又はＴｙｒであり、
Ａ６は、Ａｂｕ、Ｔｈｒであるか又は欠失し；
Ａ８は、Ｔｈｒであるか又は欠失し；そして
Ｒは、ＮＨ２又はＯＨである｝のソマトスタチン類似体である］による化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含んでなる混合物。
【請求項４】
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含んでなる混合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）：
Ａ−ｒｖＧｌｙ−Ｃ−Ｅ    （ＩＩ）
［式中：
Ａは、カンプトテシン又はカンプトテシン誘導体であり；
Ｃは、Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４｛式中：
Ｄ１は、グルタリル、スクシニルであるか又は欠失し、
Ｄ２は、（Ｄｏｃ）ｍ（ここでｍは、そのそれぞれの出現につき独立して、４、５又は６である）又は［Ｐｅｇ］ｘ（ここでｘは、そのそれぞれの出現につき独立して、０〜１００である）であり；
Ｄ３は、（Ａｅｐａ）ｎ（ここでｎは、そのそれぞれの出現につき独立して、０又は１である）であり；そして
Ｄ４は、Ａｈｘ、Ｎｌｅ、Ａｐｎ−Ａｓｎ、Ａｒｇ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｔｙｒ、Ｇａｂａ−Ａｓｎ、Ｇａｂａ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ、Ｌｅｕ−Ｇａｂａ、Ｌｙｓ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ、Ｎｌｅ、又はＤ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒである｝であり；
Ｅは、式：
Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ（配列番号５）｛式中、Ｒは、ＮＨ２又はＯＨである｝のボンベシン類似体である］による化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
前記カンプトテシン誘導体が：
【化１】
2010506924.tif 000072
［式中、「−−−−」は、前記カンプトテシン誘導体のＢ−Ｃ−Ｅへの付加点を示す］からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
前記ソマトスタチン類似体が、ｃ（Ｃｙｓ−３−（Ｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号２）、ｃ（Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号３）、及びｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ）６−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−ｃ（Ｃｙｓ−３−（Ｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号２）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ）４−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−ｃ（Ｃｙｓ−３−（Ｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号２）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ）４−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号３）；
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｒｇ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤａｐ（Ｚ）−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＰｈｅ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｐｎ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｌａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＶａｌ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｎｃ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｈｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｒｇ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｄａｐ（Ｚ）−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｐｈｅ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｖａｌ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｌａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）；又は
カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号４）からなる群より選択される請求項７に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号６）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ａｈｘ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号７）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｌｅｕ−Ｇａｂａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号８）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｇａｂａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号９）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ａｐｎ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１０）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１１）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１２）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１３）；及び
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）４−Ａｅｐａ−Ｇａｂａ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１４）からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体を含む、その治療の必要な被検者における疾患又は状態を治療するための医薬組成物であって、ここで前記疾患又は状態は、１以上のソマトスタチン受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体を含む、腫瘍サイズをその減少の必要な被検者において減少させるための医薬組成物であって、ここで前記治療有効量は、前記腫瘍のサイズを前記被検者において減少させる量である、前記医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体を含む、腫瘍細胞の望ましくない増殖をその阻害の必要な被検者において阻害するための医薬組成物であって、ここで前記治療有効量は、前記腫瘍細胞の望ましくない増殖を前記被検者において阻害する量である、前記医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体を含む、その治療の必要な被検者における疾患又は状態を治療するために医薬組成物であって、ここで前記疾患又は状態は、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、造血系癌、副腎髄質腫瘍、クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫、胃腸膵臓腫瘍、グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍、非機能性ＧＥＰ腫瘍、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌、甲状腺乳頭腺癌、甲状腺濾胞癌、ヒュルトレ細胞甲状腺癌、髄膜腫、及び非小細胞肺癌からなる群より選択される、癌の１種である、前記医薬組成物。
【請求項１６】
前記癌が乳癌、小細胞肺癌または前立腺癌である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2010506924.tif 000073
2010506924.tif 000074
2010506924.tif 000075