(57)【要約】  遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態における、式（Ｉ）2010513463.tif 000031（式中、Ｙは、２個の水素原子を表し、硫黄原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基および水素原子を表し、Ｚは、結合、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、メチレン基（Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ１は、２、３もしくは４−ピリジン環または２、４もしくは５−ピリミジン環を表し、Ｒ２は、置換されていてもよい４−１５員複素環基を表し、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（ハロゲン原子、フェニル基、ヒドロキシル基またはＣ１−６アルコキシ基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基；シクロアルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、ｎは０から３を表し、ｍは０から１を表し、ｏは０から２を表す。）で表されるピリミドン誘導体もしくはこの塩、またはこれらの溶媒和物もしくはこれらの水和物。本発明は、アルツハイマー病など、ＧＳＫ３βの異常活性により引き起こされる神経変性疾患の予防処置および／または治療処置のために使用される、前記誘導体またはこの塩を活性成分として含む薬物にも関する。
2010513463.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態における、式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体もしくはこの塩、またはこれらの溶媒和物もしくはこれらの水和物：
【化６】
2010513463.tif 000029
（式中、
Ｙは、２個の水素原子、硫黄原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基および水素原子を表し、
Ｚは、結合、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、メチレン基（Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ１は、２、３もしくは４−ピリジン環または２、４もしくは５−ピリミジン環を表し、前記環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ２は、４−１５員複素環基を表し、この基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−６ハロゲン化アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）基、４−１５員複素環基、アリール基、Ｏ−アリール基またはＳ−アリール基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく、上記に挙げた基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、（Ｃ１−６）アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６−アルキル）またはＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（ハロゲン原子、フェニル基、ヒドロキシル基またはＣ１−６アルコキシ基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（ハロゲン原子もしくはシクロアルキル基で置換されていてもよい。）、またはハロゲン原子を表し、
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
ｎは０から３を表し、ｍは０から１を表し、ｏは０から２を表す。）。
【請求項２】
Ｒ１が置換されていない４−ピリジン環または置換されていない４−ピリミジン環を表す、請求項１に記載の遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態における、ピリミドン誘導体もしくはこの塩、またはこれらの溶媒和物もしくはこれらの水和物。
【請求項３】
Ｒ２が、ベンゾトリアゾール基、キノキサリン基、ベンゾジオキセピン基、ベンゾジオキサン基、ベンゾジオキシン基、ベンゾジオキソール基、インドール基、ピリジン基、ピリンジン基、キノリン基、ピリダジン基、イソキノリン基、ピリミジン基、ナフチリジン基、イミダゾピリジン基、シンノリン基またはベンゾフラン基を表し、ならびに上記に挙げた基が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基、アミノ、Ｓ−Ｃ１−６アルキル基、フラン基、チオフェン基、［１，４］ジアゼパン、フェニル基、Ｏ−フェニル基またはＳ−フェニル基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく、上記に挙げた基が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキルから選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態における、ピリミドン誘導体もしくはこの塩、またはこれらの溶媒和物もしくはこれらの水和物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が、水素原子を表し、
（ｍ＋ｏ）が２または３を表し、
Ｒ２が、ベンゾトリアゾール基、キノキサリン基、ベンゾジオキセピン基、ベンゾジオキサン基、ベンゾジオキシン基、ベンゾジオキソール基、インドール基、ピリジン基、ピリンジン基、キノリン基、ピリダジン基、イソキノリン基、ピリミジン基、ナフチリジン基、イミダゾピリジン基、シンノリン基またはベンゾフラン基を表し、上記に挙げた基が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基、アミノ、Ｓ−Ｃ１−６アルキル基、フラン基、チオフェン基、［１，４］ジアゼパン、フェニル基、Ｏ−フェニル基またはＳ−フェニル基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく、上記に挙げた基が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキルから選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６が、水素原子、メチルまたはエチル基を表し、
ｎが０を表し、
Ｚが結合を表し、および
Ｙが酸素原子を表す、請求項１に記載の遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態における、ピリミドン誘導体もしくはこの塩、またはこれらの溶媒和物もしくはこれらの水和物。
【請求項５】
遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態における、
・  （＋／−）２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）キノキサリン−６−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）ベンゾフラン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−６−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
・  （＋／−）２−フルオロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−２−ｐ−トリルオキシ−ニコチンアミド
・  （＋／−）２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）２−メチルスルファニル−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）５−フラン−２−イル−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）５−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）キノリン−３−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−６−チオフェン−２−イル−ニコチンアミド
・  （＋／−）４−［５−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
・  （＋／−）６−メチル−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−２−プロピルスルファニル−ニコチンアミド
・  （＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）６−クロロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）イソキノリン−１−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）５−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）［１，６］ナフチリジン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）ピリジン−２−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）［１，６］ナフチリジン−５−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）５−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋）６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （−）６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋）２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
・  （−）２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
・  （＋）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （−）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
・  （＋／−）２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
・  （＋／−）１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
・  （＋／−）８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
・  （＋／−）６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
・  （＋／−）キノキサリン−６−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
・  （＋／−）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
・  （＋／−）１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
・  （＋／−）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
・  （＋／−）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
・  （＋／−）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−６−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
・  （＋／−）ベンゾフラン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
・  （＋／−）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
・  （＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）５−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
・  （＋／−）イソキノリン−１−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
・  （＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）５−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
・  （＋／−）イソキノリン−１−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
・  （＋／−）ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
・  （＋／−）６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
・  （＋／−）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
・  （＋／−）８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
・  （＋／−）２−フルオロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）２−メチルスルファニル−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−２−ｐ−トリルオキシ−ニコチンアミド
・  （＋／−）２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−６−チオフェン−２−イル−ニコチンアミド
・  （＋／−）６−メチル−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）５−フラン−２−イル−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）５−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）キノリン−３−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）４−［５−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
・  （＋／−）５−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）６−クロロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）２−クロロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−２−フェニルスルファニル−ニコチンアミド
・  （＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−２−プロピルスルファニル−ニコチンアミド
・  （＋／−）２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）ピリミジン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）５−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）ピリダジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）６−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）シンノリン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）イソキノリン−１−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）３−フェニル−シンノリン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）［１，６］ナフチリジン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）［１，６］ナフチリジン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）イソキノリン−１−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）３−フェニル−シンノリン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）６−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
・  （＋／−）２−フルオロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）５−フラン−２−イル−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）キノリン−３−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）４−［５−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
・  （＋／−）５−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）Ｎ−（１０−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−２−メトキシ−ニコチンアミド
・  （＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋／−）ピリジン−２−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１０−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）５−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（１０−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−カルボン酸（１０−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸（１０−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋／−）Ｎ−（１０−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−２，６−ジメトキシ−ニコチンアミド
・  （＋／−）Ｎ−（３−ブロモ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−２−メトキシ−ニコチンアミド
・  （＋／−）６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（１０−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （−）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋）２−メトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （−）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （−）２−メトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （＋）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
・  （−）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
・  （＋）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
からなる群から選択されるピリミドン誘導体。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体もしくはこの塩、またはこれらの溶媒和物もしくはこれらの水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含む薬物。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体もしくはこの塩、またはこれらの溶媒和物もしくはこれらの水和物の群から選択されるＧＳＫ３β阻害剤。
【請求項８】
異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患の予防処置および／または治療処置用薬物を調製するための、請求項１から５に記載の化合物の使用。
【請求項９】
神経変性疾患の予防処置および／または治療処置用薬物を調製するための、請求項１から５に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパチー、血管性認知症；急性脳卒中、外傷性傷害；脳血管事故、脳髄外傷、脊髄外傷；末梢神経障害；網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
インスリン非依存性糖尿病；肥満症；躁鬱病；統合失調症；脱毛症；または癌の予防処置および／または治療処置用薬物を調製するための、請求項１から５に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
癌が、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞白血病もしくはＢ細胞白血病またはウイルス誘発性腫瘍である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
マラリアの予防処置および／または治療処置用薬物を調製するための、請求項１から５に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
骨疾患の予防処置および／または治療処置用薬物を調製するための、請求項１から５に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
尋常性天疱瘡の予防処置および／または治療処置用薬物を調製するための、請求項１から５に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
癌化学療法により誘発される好中球減少の予防処置および／または治療処置用薬物を調製するための、請求項１から５に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための中間体としての式（ＩＩＩ）で表されるピリミドン誘導体もしくはこの塩、またはこれらの溶媒和物もしくはこれらの水和物：
【化７】
2010513463.tif 000030
（式中、
Ｒ１は、２、３もしくは４−ピリジン環または２、４もしくは５−ピリミジン環を表し、前記環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（ハロゲン原子、フェニル基、ヒドロキシル基またはＣ１−６アルコキシ基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（ハロゲン原子もしくはシクロアルキル基で置換されている。）、またはハロゲン原子を表し、
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
ｍは０から１を表し、ｏは０から２を表す。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＳＫ３βの異常活性により引き起こされる神経変性疾患の予防処置および／または治療処置用薬物の活性成分として有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＳＫ３β（グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β）は、代謝、分化および生存の制御において重要な役割を果たすプロリン指向性セリントレオニンキナーゼである。これは当初、リン酸化することによりグリコーゲン合成酵素を阻害することができる酵素として同定された。後に、ＧＳＫ３βは、アルツハイマー病および数種のタウパシーにおいて過剰リン酸化されることも認められているエピトープ内でタウタンパク質をリン酸化する酵素であるタウタンパク質キナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であることが認められた。
【０００３】
興味深いことに、ＧＳＫ３βのタンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ）リン酸化の結果としてこのキナーゼ活性の減少がもたらされ、この阻害は神経栄養因子の作用を一部媒介する可能性があると仮定された。さらに、細胞生存に関与するタンパク質であるβカテニンのＧＳＫ３βによるリン酸化の結果として、ユビキチン化依存性プロテアソーム経路によるこの分解がもたらされる。
【０００４】
したがって、ＧＳＫ３β活性の阻害は神経栄養活性をもたらす可能性があると思われる。実際、Ｂｃｌ−２などの生存因子の誘導ならびにｐ５３およびバックスなどのアポトーシス促進因子発現の阻害を介し、ＧＳＫ３βの非競合阻害剤であるリチウムが一部のモデルにおいて神経突起生成を高め、神経生存も増加させる証拠がある。
【０００５】
近年の研究により、βアミロイドは、ＧＳＫ３β活性およびタウタンパク質のリン酸化を増加させることが実証された。さらに、この過剰リン酸化ならびにβアミロイドの神経毒性作用は、塩化リチウムおよびＧＳＫ３βアンチセンスｍＲＮＡにより遮断される。これらの知見により、ＧＳＫ３βは、アルツハイマー病における２つの主な病理プロセス：異常なＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）プロセシングとタウタンパク質過剰リン酸化との間の連結であり得ることが強く示唆される。
【０００６】
タウの過剰リン酸化の結果として神経細胞骨格の不安定化がもたらされるが、上記で述べたように、このキナーゼの過剰な活性が、アポトーシス因子および抗アポトーシス因子の発現の調節を介して生存に影響を及ぼす可能性があるため、異常なＧＳＫ３β活性の病理結果は、おそらく、タウタンパク質の病的リン酸化だけに起因するのではない。さらに、ＧＳＫ３β活性におけるβアミロイド誘導による増加の結果としてリン酸化がもたらされ、これにより、エネルギー産生およびアセチルコリン合成における中心酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害がもたらされることが判明した。
【０００７】
これらの実験的観察は全て、神経病理結果ならびにアルツハイマー病に伴う認知欠陥および注意欠陥の治療、ならびに他の急性および慢性神経変性疾患、およびＧＳＫ３βが調節解除される他の症状の治療にＧＳＫ３βが適用され得ることを示している（Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｖｏｌ．３、Ｊｕｎｅ  ２００４、ｐ．４７９−４８７；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ．２５  Ｎｏ．９、Ｓｅｐｔ．２００４、ｐ．４７１−４８０；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４、８９、１３１３−１３１７；Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｖｏｌ．２２、Ｎｏ．４、３７３−３８４、２００２）。
【０００８】
神経変性疾患として、非限定的な意味において、パーキンソン病、タウオパチー（例えば、前頭側頭型痴呆、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン病（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ．２７７、Ｎｏ．３７、Ｉｓｓｕｅ  ｏｆ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １３、ｐｐ．３３７９１−３３７９８、２００２）、プリオン疾患（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７２、ｐ．１２９−１３６、２００３）ならびに血管性認知症を含める他の認知症；急性脳卒中および他の外傷性傷害；脳血管事故（例えば、年齢関連性黄斑変性症）；脳脊髄外傷；筋萎縮性側索硬化症（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．２２、ｐｐ．３０１−３０９、２００５）末梢神経障害；網膜症および緑内障が挙げられる。近年の研究によって、ＧＳＫ３βの阻害の結果として胚性幹細胞（ＥＳＣ）の神経細胞分化がもたらされ、ヒトＥＳＣおよびマウスＥＳＣの再生およびこれらの多分化能の維持を補助することも判明した。これは、ＧＳＫ３βの阻害剤が再生医療に適用されることがあり得ることを示唆している（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０、ｐ．５５−６３、２００４）。
【０００９】
ＧＳＫ３βの阻害剤は、双極性障害（躁鬱病）など他の神経系障害の治療にも適用することができる。例えば、リチウムは、気分安定剤としておよび双極性障害に対する初期治療として５０年を超えて使用されている。リチウムの治療作用は、これがＧＳＫ３βの直接阻害剤となる場合の用量（１−２ｍＭ）において認められる。リチウムの作用機序は不明であるが、ＧＳＫ３βの阻害剤は、リチウムの気分安定効果を模倣するために使用されることもあり得る。Ａｋｔ−ＧＳＫ３βシグナル伝達における変性も、統合失調症病変形成に関係している。
【００１０】
さらに、ＧＳＫ３βの阻害は、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞白血病またはＢ細胞白血病、および数種のウイルス誘導性腫瘍などの癌を治療するのに有用であることもあり得る。例えば、ＧＳＫ３βの活性形態は直腸結腸癌患者の腫瘍において高められることが判明しており、直腸結腸癌細胞におけるＧＳＫ３βの阻害は、ｐ５３依存アポトーシスを活性化し、腫瘍成長に拮抗する。ＧＳＫ３βの阻害は、前立腺癌細胞株においてＴＲＡＩＬ誘導性アポトーシスも増強させる。ＧＳＫ３βは紡錘体の動態においても役割を果たしており、ＧＳＫ３βの阻害剤は染色体移動を阻止し、微小管の安定化、および低用量のタキソールで認められるのと同様の分裂前中期のような停止に至る。ＧＳＫ３β阻害剤の他の可能な適用として、（糖尿病ＩＩ型などの）インスリン非依存性糖尿病、肥満症および脱毛症のための治療が挙げられる。
【００１１】
ヒトＧＳＫ３βの阻害剤は、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）において発見されたこの酵素のオルソログであるｐｆＧＳＫ３も阻害する可能性があり、結果として、該阻害剤がマラリアの治療のために使用されることがあり得る（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １６９７、１８１−１９６、２００４）。
【００１２】
近年、ヒト遺伝学および動物研究の双方により、骨質量の自然増加の主な制御因子としてＷｎｔ／ＬＰＲ５経路の役割が指摘された。ＧＳＫ３βの阻害は、標準的なＷｎｔシグナル伝達の結果として生じる活性化に至る。不十分なＷｎｔシグナル伝達は、減少した骨質量の障害に関係しているため、ＧＳＫ３β阻害剤は、減少した骨質量の障害、骨関連の症状、骨粗鬆症を治療するために使用することもできる。
【００１３】
近年のデータによると、ＧＳＫ３β阻害剤は、尋常性天疱瘡の治療または予防に使用できる可能性がある。
【００１４】
近年の研究によって、ＧＳＫ３β阻害剤治療は、好中球および巨核球の回復を改善することが判明している。したがって、ＧＳＫ３β阻害剤は、癌化学療法により誘導される好中球減少の治療に有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｖｏｌ．３、Ｊｕｎｅ  ２００４、ｐ．４７９−４８７
【非特許文献２】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ．２５  Ｎｏ．９、Ｓｅｐｔ．２００４、ｐ．４７１−４８０
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４、８９、１３１３−１３１７
【非特許文献４】Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｖｏｌ．２２、Ｎｏ．４、３７３−３８４、２００２
【非特許文献５】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ．２７７、Ｎｏ．３７、Ｉｓｓｕｅ  ｏｆ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １３、ｐｐ．３３７９１−３３７９８、２００２
【非特許文献６】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７２、ｐ．１２９−１３６、２００３
【非特許文献７】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．２２、ｐｐ．３０１−３０９、２００５
【非特許文献８】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０、ｐ．５５−６３、２００４
【非特許文献９】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １６９７、１８１−１９６、２００４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患、さらに特に、神経変性疾患の予防処置および／または治療処置のための薬物の活性成分として有用な化合物を提供することである。さらに詳細には、本目的は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の予防および／または治療を可能にする薬物の活性成分として有用な新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
したがって、本発明の発明者らは、ＧＳＫ３βに対して阻害活性を持つ化合物を同定した。結果として、本発明者らは、下記式（Ｉ）で表される化合物が、望ましい活性を有し、前述した疾患の予防処置および／または治療処置のための薬物の活性成分として有用であることを見出した。
【００１８】
本発明は、したがって、本発明の目的として、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態において、式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体もしくはこの塩、これらの溶媒和物もしくはこれらの水和物：
【００１９】
【化１】
2010513463.tif 000003
（式中、
Ｙは、２個の水素原子、硫黄原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基および水素原子を表し、
Ｚは、結合、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、メチレン基（Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ１は、２、３もしくは４−ピリジン環または２、４もしくは５−ピリミジン環を表し、前記環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ２は、４−１５員複素環基を表し、この基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−６ハロゲン化アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）基、４−１５員複素環基、アリール基、Ｏ−アリール基またはＳ−アリール基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく、上記に挙げた基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、（Ｃ１−６）アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６−アルキル）またはＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（ハロゲン原子、フェニル基、ヒドロキシル基またはＣ１−６アルコキシ基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（ハロゲン原子もしくはシクロアルキル基で置換されていてもよい。）、またはハロゲン原子を表し、
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
ｎは０から３を表し、ｍは０から１を表し、ｏは０から２を表す。）
を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様によると、活性成分として、式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体および生理学的に許容できるこの塩、ならびにこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質を含む薬物を提供する。薬物の好ましい実施形態として、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患の予防処置および／または治療処置のために使用される前述の薬物、ならびに神経変性疾患および：
（糖尿病ＩＩ型などの）インスリン非依存性糖尿病および肥満症；マラリア、双極性障害（躁鬱病）；統合失調症；脱毛症、または結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞白血病もしくはＢ細胞白血病、数種のウイルス誘導性腫瘍などの癌
など、さらに他の疾患の予防処置および／または治療処置のために使用される前述の薬物を提供する。該薬物は、再生医療、尋常性天疱瘡、好中球減少および骨疾患に適用されることもあり得る。
【００２１】
本発明のさらなる実施形態として、該疾患が神経変性疾患であり、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパチー（例えば、前頭側頭型痴呆、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン病、プリオン病、および血管性認知症を含める他の認知症；急性脳卒中および他の外傷性傷害；脳血管事故（例えば、年齢関連性黄斑変性症）；脳脊髄外傷；筋萎縮性側索硬化症；末梢神経障害；網膜症および緑内障からなる群から選択される前述の薬物、および１種以上の医薬品添加剤と一緒に活性成分として上記物質を含有する医薬組成物の形態における前述の薬物を提供する。
【００２２】
本発明のさらなる実施形態として、骨疾患が骨粗鬆症である前述の薬物を提供する。
【００２３】
本発明は、活性成分として、式（Ｉ）のピリミドン誘導体およびこの塩、ならびにこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質を含むＧＳＫ３β活性の阻害剤をさらに提供する。
【００２４】
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）のピリミドン誘導体および生理学的に許容できるこの塩、ならびにこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質の予防有効量および／または治療有効量を患者に投与するステップを含む、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる神経変性疾患の予防処置および／または治療処置の方法を提供し、ならびに前述の薬物を製造するための、式（Ｉ）のピリミドン誘導体および生理学的に許容できるこの塩、ならびにこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質の使用を提供する。
【００２５】
本明細書で使用される場合、Ｃ１−６アルキル基は、１個から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル基またはシクロアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基およびイソヘキシル基などを表す。
【００２６】
４−１５員複素環基は、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個から７個のヘテロ原子を含有する、不飽和、完全飽和または部分飽和の単環基または多環基（例えば、４員から１０員）を表す。複素環基の例として、ピリジン、ピリンジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピロロピロール、ピロロイミダゾール、ピロロピラゾール、ピロロトリアゾール、イミダゾイミダゾール、イミダゾピラゾール、イミダゾトリアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ナフチリジン、ベンゾトリアジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、ピリドトリアジン、ピリミドピリミジン、ピリミドピラジン、ピリミドピリダジン、ピリミドトリアジン、ピラジノピラジン、ピラジノピリダジン、ピラジノトリアジン、ピリダジノピリダジン、ピリダジノトリアジン、インドール、イソインドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジン、テトラゾロピリジン、ピロロピリミジン、イミダゾピリミジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、テトラゾロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピラジン、トリアゾロピラジン、テトラゾロピラジン、ピロロピリダジン、イミダゾピリダジン、ピラゾロピリダジン、トリアゾロピリダジン、テトラゾロピリダジン、ピロロトリアジン、イミダゾトリアジン、ピラゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、テトラゾロトリアジン、フロピリジン、フロピリミジン、フロピラジン、フロピリダジン、フロトリアジン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリミジン、オキサゾロピラジン、オキサゾロピリダジン、オキサゾロトリアジン、イソオキサゾロピリジン、イソオキサゾロピリミジン、イソオキサゾロピラジン、イソオキサゾロピリダジン、イソオキサゾロトリアジン、オキサジアゾロピリジン、オキサジアゾロピリミジン、オキサジアゾロピラジン、オキサジアゾロピリダジン、オキサジアゾロトリアジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、チエノピリジン、チエノピリミジン、チエノピラジン、チエノピリダジン、チエノトリアジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、チアゾロピラジン、チアゾロピリダジン、チアゾロトリアジン、イソチアゾロピリジン、イソチアゾロピリミジン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリダジン、イソチアゾロトリアジン、チアジアゾロピリジン、チアジアゾロピリミジン、チアジアゾロピラジン、チアジアゾロピリダジン、チアジアゾロトリアジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキセピン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、ジアゼパンが挙げられる。これらの複素環は、部分飽和または完全飽和の形態でも存在することが可能であり、例えば、例証として、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリンなどである。
【００２７】
Ｃ１−６アルコキシ基は、１個から４個の炭素原子を有するアルキルオキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基およびｔｅｒｔ−ブトキシ基などを表し、
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、
Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基またはアルコキシ基は、全ての水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基またはアルコキシ基、例えば、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５；Ｏ−ＣＦ３またはＯ−Ｃ２Ｆ５を表し、
Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置換されていないアルキル基を表し、
Ｃ１−６ハロゲン化アルコキシ基は、アルキル基の少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置換されていないアルコキシ基を表し、
Ｃ１−６モノアルキルアミノ基は、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基およびイソペンチルアミノ基など、１つのＣ１−６アルキル基で置換されているアミノ基を表し、
Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基は、例えば、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基など、２つのＣ１−６アルキル基で置換されているアミノ基を表し、
アリール基は、フェニル、ナフチル、ペンタレン、アズレン、ヘプタレン、インダセン、アセナフチレン、ベンゾシクロオクタトレトラエン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５，７−テトラエン、ビシクロ［５．１．０］オクタ−１，３，５，７−テトラエン、ビシクロ［６．２．０］デカ−１，３，５，７，９−ペンタエンなど、芳香族の単環式環または二環式環（例えば、６員から１０員）を表す。
【００２８】
脱離基Ｌは、容易に切断および置換することがあり得る基を表し、こうした基は、例えば、トシル、メシルおよび臭化物などであってよい。
【００２９】
前述の式（Ｉ）で表される化合物は塩を形成することができる。塩の例として、酸性基が存在する場合、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩；メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびＬ−グルカミンなどのアンモニアおよびアミンの塩；またはリシン、δ−ヒドロキシリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。酸性化合物の塩基付加塩は、当技術分野でよく知られている標準手順により調製される。
【００３０】
塩基性基が存在する場合、例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、およびサリチル酸などの有機酸との塩；またはアスパラギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
【００３１】
塩基性化合物の酸付加塩は、これに限定されないが、適当な酸を含むアルコール水溶液中に遊離塩基を溶解すること、および溶液を蒸発させることにより塩を単離することを含む、当技術分野でよく知られている標準手順によって調製される、または遊離塩基と酸とを有機溶媒中で反応させることによって調製され、後者の場合、塩は直接分離する、または第二の有機溶媒で析出させる、または溶液の濃度により得ることができる。酸付加塩を調製するために使用することができる酸として、好ましくは、遊離塩基と組み合わせる場合において医薬として許容できる塩、すなわち、該遊離塩基に固有の有益な特性がアニオンに起因し得る副作用により損なわれることがないように該塩の医薬品用量においてアニオンが動物生物体に対して比較的非侵害性である塩を生成する酸が挙げられる。塩基性化合物の薬として許容できる塩が好ましいが、全ての酸付加塩が本発明の範囲内である。
【００３２】
前述の式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体およびこの塩に加えて、これらの溶媒和物および水和物も本発明の範囲内となる。
【００３３】
前述の式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体は、１個以上の不斉炭素原子を有することができる。こうした不斉炭素原子の立体化学に関し、不斉炭素原子は独立して、（Ｒ）配置および（Ｓ）配置のいずれかであってよく、該誘導体は光学異性体またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在してよい。純粋な形態におけるいずれの立体異性体も、立体異性体およびラセミ体などのいずれの混合物も本発明の範囲内となる。
【００３４】
本発明の第一の実施形態において、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態で、Ｒ１が置換されていない４−ピリジン環または置換されていない４−ピリミジン環を表す化合物を提供する。
【００３５】
本発明の第二の実施形態において、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態で、Ｒ４およびＲ５が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３６】
本発明の第三の実施形態において、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態で、（ｍ＋ｏ）が２または３を表す式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３７】
本発明の別の実施形態において、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態で、Ｒ２が、ベンゾトリアゾール基、キノキサリン基、ベンゾジオキセピン基、ベンゾジオキサン基、ベンゾジオキシン基、ベンゾジオキソール基、インドール基、ピリジン基、ピリンジン基、キノリン基、ピリダジン基、イソキノリン基、ピリミジン基、ナフチリジン基、イミダゾピリジン基、シンノリン基またはベンゾフラン基を表し、上記に挙げた基が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基、アミノ、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル基、フラン基、チオフェン基、［１，４］ジアゼパン、フェニル基、Ｏ−フェニル基またはＳ−フェニル基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく、上記に挙げた基が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキルから選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３８】
本発明の別の実施形態において、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態で、Ｒ６が、水素原子、メチルまたはエチル基を表す式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３９】
本発明の別の実施形態において、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態で、ｎが０を表す式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４０】
本発明の別の実施形態において、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態で、Ｚが結合を表す式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４１】
本発明の別の実施形態において、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態で、Ｙが酸素原子を表す式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４２】
本発明の別の実施形態において、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態で、Ｒ４およびＲ５が水素原子を表し、
（ｍ＋ｏ）が２または３を表し、
Ｒ２が、ベンゾトリアゾール基、キノキサリン基、ベンゾジオキセピン基、ベンゾジオキサン基、ベンゾジオキシン基、ベンゾジオキソール基、インドール基、ピリジン基、ピリンジン基、キノリン基、ピリダジン基、イソキノリン基、ピリミジン基、ナフチリジン基、イミダゾピリジン基、シンノリン基またはベンゾフラン基を表し、上記に挙げた基がＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基、アミノ、Ｓ−Ｃ１−６アルキル基、フラン基、チオフェン基、［１，４］ジアゼパン、フェニル基、Ｏ−フェニル基またはＳ−フェニル基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく、上記に挙げた基が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキルから選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６が、水素原子、メチルまたはエチル基を表し、
ｎが０を表し、
Ｚが結合を表し、および
Ｙが酸素原子を表す、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４３】
本発明の化合物の例を、以下の表１、表２および表３に示す。しかし、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されない。名称は、ＩＵＰＡＣの規則に従って付けられている。
【００４４】
本発明のさらなる目的として、この下に定義した通りである式の表１の化合物群が挙げられる：
１．（＋／−）２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
２．（＋／−）１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
３．（＋／−）キノキサリン−６−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
４．（＋／−）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
５．（＋／−）２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
６．（＋／−）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
７．（＋／−）ベンゾフラン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
８．（＋／−）２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
９．（＋／−）８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
１０．（＋／−）６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
１１．（＋／−）６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
１２．（＋／−）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
１３．（＋／−）８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
１４．（＋／−）１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
１５．（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
１６．（＋／−）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−６−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
１７．（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
１８．（＋／−）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
１９．（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
２０．（＋／−）２−フルオロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
２１．（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−２−ｐ−トリルオキシ−ニコチンアミド
２２．（＋／−）２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
２３．（＋／−）２−メチルスルファニル−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
２４．（＋／−）５−フラン−２−イル−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
２５．（＋／−）５−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
２６．（＋／−）５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
２７．（＋／−）キノリン−３−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
２８．（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−６−チオフェン−２−イル−ニコチンアミド
２９．（＋／−）４−［５−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３０．（＋／−）６−メチル−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
３１．（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−２−プロピルスルファニル−ニコチンアミド
３２．（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
３３．（＋／−）６−クロロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
３４．（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
３５．（＋／−）４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
３６．（＋／−）３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
３７．（＋／−）ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
３８．（＋／−）６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
３９．（＋／−）４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
４０．（＋／−）イソキノリン−１−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
４１．（＋／−）５−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
４２．（＋／−）［１，６］ナフチリジン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
４３．（＋／−）６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
４４．（＋／−）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
４５．（＋／−）６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
４６．（＋／−）６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
４７．（＋／−）８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
４８．（＋／−）３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
４９．（＋／−）２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
５０．（＋／−）６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
５１．（＋／−）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
５２．（＋／−）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
５３．（＋／−）ピリジン−２−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
５４．（＋／−）６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
５５．（＋／−）［１，６］ナフチリジン−５−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
５６．（＋／−）Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
５７．（＋／−）５−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
５８．（＋）６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
５９．（−）６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
６０．（＋）２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
６１．（−）２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
６２．（＋）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
６３．（−）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
【００４５】
本発明のさらなる目的として、この下に定義した通りである式の表２の化合物群が挙げられる：
１．（＋／−）２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
２．（＋／−）１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
３．（＋／−）８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
４．（＋／−）６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
５．（＋／−）キノキサリン−６−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
６．（＋／−）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
７．（＋／−）１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
８．（＋／−）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
９．（＋／−）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
１０．（＋／−）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−６−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
１１．（＋／−）ベンゾフラン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
１２．（＋／−）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
１３．（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−ニコチンアミド
１４．（＋／−）５−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
１５．（＋／−）イソキノリン−１−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
１６．（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−ニコチンアミド
１７．（＋／−）５−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
１８．（＋／−）イソキノリン−１−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
１９．（＋／−）ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
２０．（＋／−）６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
２１．（＋／−）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
【００４６】
本発明のさらなる目的として、この下に定義した通りである式の表３の化合物群が挙げられる：
１．（＋／−）８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
２．（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
３．（＋／−）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
４．（＋／−）６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
５．（＋／−）５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
６．（＋／−）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
７．（＋／−）２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
８．（＋／−）２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
９．（＋／−）６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
１０．（＋／−）５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
１１．（＋／−）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
１２．（＋／−）８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
１３．（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
１４．（＋）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
１５．（−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
１６．（＋／−）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
１７．（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
１８．（＋／−）２−フルオロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
１９．（＋／−）２−メチルスルファニル−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
２０．（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−２−ｐ−トリルオキシ−ニコチンアミド
２１．（＋／−）２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
２２．（＋／−）３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
２３．（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−６−チオフェン−２−イル−ニコチンアミド
２４．（＋／−）６−メチル−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
２５．（＋／−）５−フラン−２−イル−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
２６．（＋／−）５−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
２７．（＋／−）５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
２８．（＋／−）キノリン−３−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
２９．（＋／−）４−［５−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３０．（＋／−）５−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
３１．（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
３２．（＋／−）６−クロロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
３３．（＋／−）２−クロロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
３４．（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−２−フェニルスルファニル−ニコチンアミド
３５．（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−２−プロピルスルファニル−ニコチンアミド
３６．（＋／−）２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
３７．（＋／−）４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
３８．（＋／−）ピリミジン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
３９．（＋／−）５−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
４０．（＋／−）ピリダジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
４１．（＋／−）６−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
４２．（＋／−）シンノリン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
４３．（＋／−）３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
４４．（＋／−）イソキノリン−１−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
４５．（＋／−）３−フェニル−シンノリン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
４６．（＋／−）［１，６］ナフチリジン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
４７．（＋／−）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
４８．（＋／−）［１，６］ナフチリジン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
４９．（＋／−）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
５０．（＋／−）４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
５１．（＋／−）イソキノリン−１−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
５２．（＋／−）ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
５３．（＋／−）６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
５４．（＋／−）４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
５５．（＋／−）３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
５６．（＋／−）６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
５７．（＋／−）４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
５８．（＋／−）３−フェニル−シンノリン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
５９．（＋／−）３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
６０．（＋／−）２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
６１．（＋／−）６−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
６２．（＋／−）６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
６３．（＋／−）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
６４．（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
６５．（＋／−）２−フルオロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
６６．（＋／−）５−フラン−２−イル−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
６７．（＋／−）６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
６８．（＋／−）キノリン−３−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
６９．（＋／−）４−［５−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７０．（＋／−）５−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
７１．（＋／−）５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
７２．（＋／−）２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
７３．（＋／−）５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
７４．（＋／−）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
７５．（＋／−）６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
７６．（＋／−）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
７７．（＋／−）Ｎ−（１０−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−２−メトキシ−ニコチンアミド
７８．（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
７９．（＋／−）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
８０．（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
８１．（＋／−）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
８２．（＋／−）６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
８３．（＋／−）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
８４．（＋／−）ピリジン−２−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
８５．（＋／−）４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
８６．（＋／−）３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
８７．（＋／−）６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
８８．（＋／−）８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
８９．（＋／−）５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
９０．（＋／−）６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
９１．（＋／−）３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
９２．（＋／−）２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
９３．（＋／−）４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１０−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
９４．（＋／−）５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
９５．（＋／−）５−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
９６．（＋／−）８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（１０−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
９７．（＋／−）３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−カルボン酸（１０−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
９８．（＋／−）６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸（１０−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
９９．（＋／−）Ｎ−（１０−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−２，６−ジメトキシ−ニコチンアミド
１００．（＋／−）Ｎ−（３−ブロモ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−２−メトキシ−ニコチンアミド
１０１．（＋／−）６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（１０−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
１０２．（＋）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
１０３．（−）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
１０４．（＋）２−メトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
１０５．（−）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
１０６．（−）２−メトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
１０７．（＋）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
１０８．（−）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
１０９．（＋）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
さらなる目的として、本発明は、前述の式（Ｉ）で表されるピリミドン化合物を調製するための方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
これらの化合物は、例えば、下記で説明する方法に従って調製することができる。
調製方法
前述の式（Ｉ）で表されるピリミドン化合物は、スキーム１に記載されている方法に従って調製することができる。
【００４８】
【化２】
2010513463.tif 000004
（上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｏ、ＹおよびＺの定義は、式（Ｉ）の化合物において既に記載した定義と同じである。）
【００４９】
この方法に従って、上記式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｏは、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。）で表されるピリミドン誘導体を、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはクロロホルムなどの溶媒中、０℃から１３０℃の範囲の適当な温度で通常の大気下において、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基と反応させ、次いで、式（ＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙおよびｎは、式（Ｉ）の化合物において定義した通りであり、Ｌは、脱離基、好ましくは塩素、臭化物またはメシル基もしくはヒドロキシル基を表す。）の化合物と反応させて、前述の式（Ｉ）の化合物を得る。
【００５０】
別法として、当業者に周知の方法に従って、Ｙが酸素原子を表し、Ｌが水素原子を表す式（ＩＩ）の化合物の還元的アミノ化により、Ｙが２個の水素原子を表す式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。
【００５１】
式（ＩＩ）の化合物は市販されている、または当業者に周知の方法に従って合成することもできる。
【００５２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２において定義した方法に従って調製することができる。
【００５３】
【化３】
2010513463.tif 000005
（上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍおよびｏの定義は、既に記載したのと同じである。）
【００５４】
この方法に従って、式（ＩＶ）（式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物において定義した通りであり、Ｒは、例えばメチルまたはエチルなどのアルキル基であり、Ｐｇは、例えばフタルイミド基などの適当な保護基である。）の３−ケトエステルを、式（Ｖ）（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍおよびｏは、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。）の化合物と反応させる。該反応は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、メタノールおよびエタノール等などのアルコール溶媒中または溶媒なしで、２５℃から１４０℃の範囲の適当な温度で通常の大気下において行うことができる。
【００５５】
また、Ｒ３が水素原子を表す式（ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化して、Ｒ３が、臭素原子または塩素原子などのハロゲン原子である式（ＩＩＩ）の化合物を得ることもできる。該反応は、酢酸またはプロピオン酸など酸性媒質中、ブロモコハク酸イミドもしくはクロロコハク酸イミド（ｃｈｌｏｒｏｓｕｃｃｉｍｉｄｅ）または臭素の存在下で行うことができる。
【００５６】
さらに、Ｒ３がフッ素原子を表す式（ＩＶ）の化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．３０、Ｎｏ．４５、ｐｐ６１１３−６１１６、１９８９に記載されている方法と同様にして得ることができる。
【００５７】
さらに、Ｒ３が水素原子を表す式（ＩＶ）の化合物は、ドイツ特許第２７０５５８２号明細書に記載されている方法と同様にして得ることができる。
【００５８】
さらなる目的として、本発明は、式（Ｉ）の化合物の中間体としての式（ＩＩＩ）の化合物にも関する。
【００５９】
式（ＩＶ）の化合物は市販されている、または当業者に周知の方法に従って合成することもできる。
【００６０】
例えば、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいピリジン環またはピリミジン環を表す式（ＩＶ）の化合物は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃｌ−６アルコキシ基またはハロゲンで置換されていてもよいイソニコチン酸またはピリミジンカルボン酸を、対応するマロン酸モノエステルとそれぞれ反応させることにより調製することができる。該反応は、当業者によく知られている方法を用いて、例えば１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールなどのカップリング剤の存在下でテトラヒドロフランなどの溶媒中、２０℃から７０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００６１】
式（Ｖ）の化合物は、当業者に周知の方法に従って合成することができる。
【００６２】
例えば、ｍ、ｏ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、式（Ｉ）の化合物において定義した通りであり、Ｐｇが、例えばフタルイミド基などの適当な保護基である式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から出発し、スキーム３において定義した方法に従って調製することができる。用いることができる条件を化学的実施例に示す。
【００６３】
【化４】
2010513463.tif 000006
【００６４】
式（ＶＩ）の化合物は、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９６）、４２（２）、５３７−４２、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ（２００１）、６（５）、２７５−２７９およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、（５）、４１７−２０に記載されている方法と同様にして合成することができる。
【００６５】
式（ＶＩＩ）および式（Ｖ）の化合物は、国際公開第９６１４８４４号パンフレットに記載されている方法に従って合成することができる。
【００６６】
別法として、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｍおよびｏが、式（Ｉ）の化合物において定義した通りであり、Ｒ６が、水素原子を表し、ハロゲン原子またはシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から出発し、スキーム４で定義した方法に従って調製することができる。
【００６７】
【化５】
2010513463.tif 000007
【００６８】
この方法に従って、Ｒ１およびＲ３が、式（Ｉ）の化合物において定義した通りであり、Ｒが、例えばメチルまたはエチルなどのアルキル基である式（ＩＶ）の３−ケトエステルを、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｏが、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである式（ＶＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。該反応は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、メタノールおよびエタノール等などのアルコール溶媒中または溶媒なしで、２５℃から１４０℃の範囲の適当な温度で通常の大気下において行うことができる。
【００６９】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｏが、式（Ｉ）の化合物において定義した通りある式（ＶＩＩ）の化合物は、（リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの）強塩基で脱プロトン化することが可能であり、結果として得られるアニオンを、適当な求電子試薬Ｒ６−Ｌ（式中、Ｒ６は、ハロゲン原子またはシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、Ｌは、臭素、ヨウ素またはメシル基などの脱離基を表す。）と反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００７０】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｏが、式（Ｉ）の化合物において定義した通りであり、Ｒ６が、ハロゲン原子またはシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す式（ＶＩＩＩ）の化合物を、（リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの）強塩基で脱プロトン化し、続いてトリシルアジドなどの求電子窒素源を添加することで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｍおよびｏが、式（Ｉ）の化合物において定義した通りであり、Ｒ６が、ハロゲン原子またはシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００７１】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｏが、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである式（ＶＩＩ）の化合物を、（リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの）強塩基で脱プロトン化し、続いてトリシルアジドなどの求電子窒素源を添加することで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｍおよびｏが、式（Ｉ）の化合物において定義した通りであり、Ｒ６が水素を表す式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００７２】
用いることができる条件を化学的実施例に示す。
【００７３】
式（ＶＩ）の化合物は、国際公開第９６／１４８４４号パンフレットおよびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）、４１（９）、１３６１−１３６６に記載されている方法に従って合成することができる。
【００７４】
上記の反応において、官能基の保護または脱保護が必要な場合が時折ある。適当な保護基Ｐｇは、官能基の種類に依存して選択することが可能であり、文献に記載されている方法を適用することができる。保護基の例、保護および脱保護の方法例は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）４ｔｈ  Ｅｄ．２００７に示されている。
【００７５】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３βに対する阻害活性を有する。したがって、本発明の化合物は、活性成分として、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患、さらに特に、アルツハイマー病などの神経変性疾患の予防処置および／または治療処置を可能にする薬物の調製に有用である。さらに、本発明の化合物は、活性成分として、パーキンソン病、タウオパチー（例えば、前頭側頭頭頂型認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）など、および血管性認知症を含める認知症などの神経変性疾患；急性脳卒中および他の外傷性傷害；脳血管事故（例えば、年齢関連性黄斑変性症）；脳脊髄外傷；末梢神経障害；網膜症および緑内障；ならびに（糖尿病ＩＩ型などの）インスリン非依存性糖尿病および肥満症などの他の疾患；躁鬱病；統合失調症；脱毛症；乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞白血病またはＢ細胞白血病および数種のウイルス誘導性腫瘍などの癌の予防処置および／または治療処置のための薬物の調製にも有用である。
【００７６】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の有効量を、これを必要とする哺乳類生物体に投与することを含む、ＧＳＫ３βおよび前述の疾患の異常活性により引き起こされる神経変性疾患を治療するための方法に関する。
【００７７】
本発明の薬物の活性成分として、前述の式（Ｉ）および薬理学的に許容できるこの塩ならびにこれらの溶媒和物およびこれらの水和物で表される化合物からなる群から選択される物質を使用することができる。該物質はそれ自体、本発明の薬物として投与することができるが、活性成分として前述の物質、および１種以上の医薬品添加剤を含む医薬組成物の形態で該薬物を投与するのが望ましい。本発明の薬物の活性成分として、２種以上の前述の物質を組み合わせて使用することもできる。上記の医薬組成物は、上記で述べた疾患の治療用の別の薬物の活性成分を補充することができる。医薬組成物の型は特に限定されることはなく、該組成物は、経口投与または非経口投与のための任意の製剤として提供することができる。例えば、該医薬組成物は、例えば顆粒、細顆粒、粉末、硬カプセル、軟カプセル、シロップ、乳濁液、懸濁液および溶液等など、経口投与のための医薬組成物の形態で、または静脈内、筋肉内または皮下投与用の注射剤、点滴注入剤、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻薬、吸入剤および坐剤等など、非経口投与のための医薬組成物の形態で処方することができる。注射剤または点滴注入剤は、凍結乾燥する製剤の形態においてなど、粉状製剤として調製することが可能であり、使用直前に生理食塩水などの適当な水性媒体中に溶解することにより使用することができる。ポリマーで被覆された製剤などの徐放製剤は脳内に直接投与することができる。
【００７８】
該医薬組成物の製造のために使用される医薬品添加剤の種類、活性成分に対する医薬品添加剤の含有割合、および該医薬組成物を調製するための方法は、当業者により適宜選択することができる。無機物もしくは有機物または固体物質もしくは液体物質を医薬品添加剤として使用することができる。一般に、医薬品添加剤は、活性成分の重量に基づき１重量％から９０重量％の範囲の割合で組み込むことができる。
【００７９】
固体医薬組成物の調製のために使用される賦形剤の例として、例えば、ラクトース、ショ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリンおよび炭酸カルシウム等が挙げられる。経口投与のための液体組成物の調製に、水または植物油など従来の不活性希釈剤を使用することができる。該液体組成物は、不活性希釈剤に加えて、湿潤剤、懸濁補助剤、甘味料、芳香族化合物、着色剤および防腐剤などの助剤を含有することができる。該液体組成物は、ゼラチンなどの吸収性材料で作製されているカプセルに充填することができる。非経口投与用の組成物、例えば、注射剤、坐剤の調製のために使用される溶媒または懸濁媒体の例として、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチルおよびレシチン等が挙げられる。坐剤のために使用される基材の例として、例えば、カカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウイテプゾールが挙げられる。
【００８０】
本発明の薬物の投与の用量および頻度は、特に限定されることなく、予防処置および／または治療処置の目的、疾患の種類、患者の体重または年齢および疾患の重症度等などの条件に依存して適宜選択することができる。一般に、成人への経口投与のための日用量は、０．０１ｍｇから１，０００ｍｇ（活性成分の重量）であってよく、該用量は、１日１回もしくは分割量として１日数回、または数日に１回投与することができる。該薬物を注射として使用する場合、投与は成人に対して０．００１ｍｇから１００ｍｇ（活性成分の重量）の日用量で、連続的または間欠的に行うことができるのが好ましい。
【００８１】
化学実施例
【実施例１】
【００８２】
（表１の化合物番号２）
（＋／−）１−メチル−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアミド
１．１  （＋／−）２−（２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート１３．４７４ｇ（９１．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン２９４ｍＬ中溶液に、（＋／−）−３−フタルイミドピペリジン−２−オン（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９６）、４２（２）、５３７−４２、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ（２００１）、６（５）、２７５−２７９、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、（５）、４１７−２０）２２．２５ｇ（９１．１ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、純粋生成物２３．２２ｇ（９９％）を黄色油として得た。該化合物は、次のステップにおいてこのまま使用した。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：７．６６−７．９２（ｍ，４Ｈ）；４．６９−４．８７（ｍ，１Ｈ）；３．６０−３．７４（ｍ，２Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；１．６２−２．４０（ｍ，４Ｈ）。
【００８３】
１．２  （＋／−）２−（２−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩（１：１）。
メタノール４０９ｍＬ中に溶解した（＋／−）２−（２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン２３．２２４ｇ（８９．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム４．８１ｇ（８９．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を還流下で１２時間撹拌した。冷却した溶液を蒸発させて、溶媒を除去した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過して、純粋生成物２３．８ｇ（９５％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ：２４２−２４４℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；７．８５−８．０２（ｍ，４Ｈ）；５．２８（ｔ，１Ｈ）；３．１２−３．５８（ｍ，２Ｈ）；１．７８−２．１５（ｍ，４Ｈ）。
【００８４】
１．３  （＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
（＋／−）２−（２−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩（１：１）９．１６６ｇ（３２．７７ｍｍｏｌ）のトルエン５０ｍＬ中懸濁液に、メタノール１０ｍＬ中の（ナトリウム０．７５４ｇ（３２．７７ｍｍｏｌ）から調製したばかりの）ナトリウムメタノレートを添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、トルエン５０ｍＬ中に溶解し、エチル３−（ピリジン−４−イル）−３−オキソプロピオネート４．８７ｇ（２５．２１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を還流下で１２時間撹拌した。冷却した溶液を蒸発させて、溶媒を除去した。混合物をジクロロメタン中に溶解し、塩化アンモニウムの飽和水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、比率が９７／３／０．３であるジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合物で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけることで、所望の化合物３．２ｇ（３４％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ：２１１−２１３℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｄ，２Ｈ）；７．７８−８．０９（ｍ，４Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；５．３９−５．６０（ｍ，１Ｈ）；４．０６−４．２８（ｍ，１Ｈ）；３．６５−３．３．８８（ｍ，１Ｈ）；２．０８−２．５５（ｍ，４Ｈ）。
【００８５】
１．４  （＋／−）９−アミノ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
エタノール２４ｍＬ中に溶解した（＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン３．２ｇ（８．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物２．０９ｍＬ（４３ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を還流下で２時間撹拌した。混合物をろ過し、得られた固体をジクロロメタンで２４時間粉砕し、ろ過し、生じたろ液を蒸発乾固した。生じた残留物を、比率が９８／２から９６／４であるジクロロメタン／メタノールの混合物で溶出するシリカゲル上で精製して、所望の化合物１．３７ｇ（６６％）を褐色粉末として得た。
Ｍｐ：１４４−１４６℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．７７（ｄ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；３．９１−４．２６（ｍ，３Ｈ）；１．６１−２．４８（ｍ，６Ｈ）。
【００８６】
１．５  （＋／−）１−メチル−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアミド
テトラヒドロフラン２．２ｍＬ中に溶解した（＋／−）９−アミノ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン０．０５０ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン３０μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−塩化カルボニル０．０４８４ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を、比率が９５／５／０．５であるジクロロメタン／メタノール／アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基の形態で得られる純粋生成物０．０４１ｇを得た。
Ｍｐ：２６７−２６９℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．１５（ｄ，１Ｈ）；８．５５（ｍ，３Ｈ）；８．２０−７．８０（ｍ，４Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；２．２０−１．８０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２】
【００８７】
（表１の化合物番号４）
（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボキシアミド
２．１  （＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例１（ステップ１．３）に記載されている方法と同様にして、エチル３−（ピリジン−４−イル）−３−オキソプロピオネートの代わりに（ドイツ特許第２７０５５８２号明細書に記載されている方法と同様にして調製した）エチル３−（４−ピリミジニル）−３−オキソプロピオネートを使用し、化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：２７９．９−２８０．９℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２１（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｄ，１Ｈ）；８．０１−７．８１（ｍ，４Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；５．５８−５．４０（ｍ，１Ｈ）；４．２６−４．０９（ｍ，１Ｈ）；３．８９−３．６８（ｍ，１Ｈ）；２．４８−２．０２（ｍ，４Ｈ．）。
【００８８】
２．２  （＋／−）９−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
実施例１（ステップ１．４）に記載されている方法と同様にして、（＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに（＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを使用し、化合物を褐色粉末として得た。
Ｍｐ．：１１１−１１３℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２９（ｓ，１Ｈ）；８．９９（ｄ，１Ｈ）；８．４３（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；４．０２−３．７５（ｍ，３Ｈ）；２．２５（ｂｒ  ｓ；２Ｈ）；２．２３−１．７５（ｍ，３Ｈ）；１．７４−１．４８（ｍ，１Ｈ）。
【００８９】
２．３  （＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボキシアミド
実施例１（ステップ１．５）に記載されている方法と同様にして、（＋／−）９−アミノ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの代わりに（＋／−）９−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを使用し、化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ：２９４−２９６℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．１０（ｄ，１Ｈ）；８．９０（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｔ，１Ｈ）；５．１０（ｍ，１Ｈ）；４．７５（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，１Ｈ）；２．１０−１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３】
【００９０】
（表３の化合物番号１４）
（＋）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
３．１  ２−（７−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−６−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例１（ステップ１．１）に記載されている方法と同様にして、３−フタルイミドピペリジン−２−オンの代わりにα−アミノ−ε−カプロラクタムモノヒドロクロリド（市販されている）を使用し、化合物を黄色油として得た。
ＲＭＮ  １Ｈ（（ＣＤＣｌ３；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：７．９２−７．６６（ｍ，４Ｈ）；５．１０（ｄ，１Ｈ）；３．９０−３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；３．４０−３．３０（ｍ，１Ｈ）；２．７０−２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）１．９０−１．２０（ｍ，４Ｈ）。
【００９１】
３．２  ２−（２−イミノアゼパン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩（１：１）
実施例１（ステップ１．２）に記載されている方法と同様にして、２−（２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−（７−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−６−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを使用し、化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：１２０−１２２℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．２０−７．６０（ｍ，４Ｈ）；５．２８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）；３．９０−３．４０（ｍ，３Ｈ）２．３０−１．３０（ｍ，５Ｈ）。
【００９２】
３．３  （＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例１（ステップ１．３）に記載されている方法と同様にして、エチル３−（ピリジン−４−イル）−３−オキソプロピオネートの代わりに（ドイツ特許第２７０５５８２号明細書に記載されている方法と同様にして調製した）エチル３−（４−ピリミジニル）−３−オキソプロピオネートを使用、および２−（２−イミノアゼパン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩（１：１）を使用し、化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：２５０−２５２℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｍ，３Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，２Ｈ）；４．７０（ｄ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；２．００−１．５０（ｍ，４Ｈ）；１．３０（ｍ，１Ｈ）。
【００９３】
３．４  （＋／−）１０−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オン
実施例１（ステップ１．４）に記載されている方法と同様にして、（＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに（＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを使用し、化合物を褐色粉末として得た。
Ｍｐ．：１５７−１５９℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；５．００−４．８０（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｄ，１Ｈ）；３．８０−３．６０（ｄｄ，１Ｈ）；２．００−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【００９４】
３．５  （＋）１０−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オン
（＋／−）１０−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オン２０ｇ（７７．７３ｍｍｏｌ）を、エタノールで溶出するキラル分取用ＨＰＬＣ（ダイセル  キラルパックＡＤ  ２０μｍ  ５０×２２０）により分離して、遊離塩基の形態で得られる純粋生成物９．１７ｇを得た。ｔＲ：１２．０分。
Ｍｐ．：１１８℃。［α］Ｄ２０＝＋５９．９７°（ｃ＝０．６９１、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．０（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；５．０−４．８（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｄ，１Ｈ）；３．８−３．６（ｄｄ，１Ｈ）；２．０−１．２（ｍ，６Ｈ）。
【００９５】
３．６  （−）１０−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オン
（＋／−）１０−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オン２０ｇ（７７．７３ｍｍｏｌ）を、エタノールで溶出するキラル分取用ＨＰＬＣ（ダイセル  キラルパックＡＤ  ２０μｍ  ５０×２２０）により分離して、遊離塩基の形態で得られる純粋生成物９．０５ｇを得た。ｔＲ：４１．０分。
Ｍｐ．：１１７．８℃。［α］Ｄ２０＝−５９．７６°（ｃ＝０．６１９、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；５．００−４．８０（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｄ，１Ｈ）；３．８０−３．６０（ｄｄ，１Ｈ）；２．００−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【００９６】
３．７  （＋）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
ジメチルホルムアミド１１３ｍＬに溶解した（＋）１０−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オン３．５０ｇ（１３．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシニコチン酸２．０８３ｇ（１３．６０ｍｍｏｌ）、シアノホスホン酸ジエチル２．８６ｇ（１３．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．９ｍＬ（１３．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。
【００９７】
水および酢酸エチルを添加し、混合物を８時間撹拌した。析出物をろ過し、イソプロパノールを用いて還流した。残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕して、遊離塩基の形態で得られる純粋生成物３．７４５ｇ（７０％）を得た。
Ｍｐ：２１４−２１６℃。［α］Ｄ２０＝＋５．０４°（ｃ＝０．９６３、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｄ，１Ｈ）；９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．１０（ｄ，１Ｈ）；８．４０−８．２０（ｍ，３Ｈ）；７．３０−７．１５（ｍ，２Ｈ）；５．４０（ｄｄ，１Ｈ）；５．００（ｄｄ，１Ｈ）；４．１０（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｄｄ，１Ｈ）；２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ）；２．０９−１．８０（ｍ，３Ｈ）；１．８０−１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．４０−１．２０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００９８】
（表３の化合物番号１５）
（−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
実施例３（ステップ３．７）に記載されている方法と同様にして、（＋）１０−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オンの代わりに（−）１０−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オン（ステップ３．６）を使用して、化合物３．２２ｇ（６０％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ：２１２−２１４℃。［α］Ｄ２０＝−６．４１°（ｃ＝０．７５１、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｄ，１Ｈ）；９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．１０（ｄ，１Ｈ）；８．４０−８．２０（ｍ，３Ｈ）；７．３０−７．１５（ｍ，２Ｈ）；５．４０（ｄｄ，１Ｈ）；５．００（ｄｄ，１Ｈ）；４．１０（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｄｄ，１Ｈ）；２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ）；２．０９−１．８０（ｍ，３Ｈ）；１．８０−１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．４０−１．２０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５】
【００９９】
（表２の化合物番号２）
（＋／−）１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
５．１  ２−（２−メトキシ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−３−イル）−イソインドール  −１，３−ジオン
実施例１（ステップ１．１）に記載されている方法と同様にして、３−フタルイミドピペリジン−２−オンの代わりに（（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９６）、４２（２）、５３７−４２、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ（２００１）、６（５）、２７５−２７９、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、（５）、４１７−２０）に記載されている方法と同様にして調製した）２−（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンを使用し、化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：１３９−１４１℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：７．９５−７．７０（ｍ，４Ｈ）；５．２０（ｄｄ，１Ｈ）；３．９０−３．５０（ｍ，５Ｈ）；２．５０−２．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０１００】
５．２  ２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−３−イル）−  イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１：１）
実施例１（ステップ１．２）に記載されている方法と同様にして、２−（２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−（２−メトキシ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンを使用し、化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：１２１−１２３℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２５−８．８０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；７．９５−７．７０（ｍ，４Ｈ）；５．６５（ｄｄ，１Ｈ）；３．９０−３．５０（ｍ，２Ｈ）；２．５０−２．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０１０１】
５．３  （＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例１（ステップ１．３）に記載されている方法と同様にして、（ドイツ特許第２７０５５８２号明細書に記載されている方法と同様にして調製した）エチル３−（４−ピリジニル）−３−オキソプロピオネートを使用、および２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンを使用し、化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：２２４−２２６℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｄ，２Ｈ）；８．００−７．７０（ｍ，６Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；５．９０（ｔ，１Ｈ）；４．４０−４．２０（ｍ，１Ｈ）；３．８０−４．１０（ｍ，１Ｈ）；２．７０−２．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０１０２】
５．４  （＋／−）８−アミノ−２−ピリジン−４−イル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
実施例１（ステップ１．４）に記載されている方法と同様にして、（＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−イソインドール−１，３−ジオンを使用し、化合物を褐色粉末として得た。
Ｍｐ．：１８７−１８９℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）；９．１０（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；４．３０（ｄｄ，１Ｈ）；４．２０−３．７０（ｍ，２Ｈ）；２．００−１．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０１０３】
５．５  （＋／−）１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−アミド
実施例１（ステップ１．５）に記載されている方法と同様にして、（＋／−）９−アミノ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの代わりに（＋／−）８−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを使用し、化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ：３９３−３９５℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３５（ｄ，１Ｈ）；８．７０−８．５０（ｍ，３Ｈ）；８．１５−８．００（ｍ，１Ｈ）；７．９５−７．８５（ｍ，３Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；５．５０（ｄｄ，１Ｈ）；４．３５（ｓ，３Ｈ）；４．３０−４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．０５−３．８５（ｍ，１Ｈ）；２．７５−２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．３５−２．１０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例６】
【０１０４】
（表１の化合物番号３４）
（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
６．１  （＋／−）２−（２−メトキシ−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例１（ステップ１．１）に記載されている方法と同様にして、３−フタルイミドピペリジン−２−オンの代わりに（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ（１９８７）、（７）、６４７−８．Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）（１９８９）、３２２（８）、４９９−５０５、（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９６）、４２（２）、５３７−４２、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ（２００１）、６（５）、２７５−２７９、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、（５）、４１７−２０））に記載されている方法と同様にして調製した）２−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを使用し、化合物を黄色油として得た。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｍ，４Ｈ）；３．４０（ｍ，４Ｈ）；２．３０−２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．９０−１．７０（ｍ，５Ｈ）１．６５−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０１０５】
６．２  （＋／−）２−（２−アミノ−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩（１：１）
実施例１（ステップ１．２）に記載されている方法と同様にして、２−（２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに（＋／−）２−（２−メトキシ−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを使用し、化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：１６５−１６７℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：７．７０−７．１０（ｍ，４Ｈ）；３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ）；２．４０−２．２０（ｍ，１Ｈ）；１．８０−１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０１０６】
６．３  （＋／−）２−（１−メチル−５−オキソ−７−ピリミジン−４−イル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例１（ステップ１．３）に記載されている方法と同様にして、エチル３−（ピリジン−４−イル）−３−オキソプロピオネートの代わりに（ドイツ特許第２７０５５８２号明細書に記載されている方法と同様にして調製した）エチル３−（４−ピリミジニル）−３−オキソプロピオネートを使用、および２−（２−アミノ−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩（１：１）を使用し、化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：１８４−１８６℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２５（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｄ，２Ｈ）；７．８０（ｍ，４Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；４．３０−４．１０（ｄｔ，１Ｈ）；３．８０−３．６０（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１０−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０１０７】
６．４（＋／−）５−アミノ−５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１（５Ｈ）−オン
実施例１（ステップ１．４）に記載されている方法と同様にして、（＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに（＋／−）２−（１−メチル−５−オキソ−７−ピリミジン−４−イル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを使用し、化合物を褐色粉末として得た。
Ｍｐ．：１３８−１４０℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２５（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，２Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；４．００−３．７０（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；２．１０−１．７０（ｍ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０１０８】
６．５  （＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
実施例１（ステップ１．５）に記載されている方法と同様にして、（＋／−）９−アミノ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの代わりに（＋／−）５−アミノ−５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１（５Ｈ）−オンを使用し、化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ：１９３−１９５℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２５（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｄ，１Ｈ）；８．４０−８．２５（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｄｄ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；４．５５（ｄｄ，１Ｈ）；４．１５（ｓ，３Ｈ）；３．９０−３．７０（ｍ，１Ｈ）；２．８０−２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．４０−２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．１４−１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．８５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例７】
【０１０９】
（表１の化合物番号５８）
（＋）  ６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
（＋／−）６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド（表１の化合物４６）０．１１５ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を、エタノールで溶出するキラル分取用ＨＰＬＣ（ダイセル  キラルセルＯＤ−Ｈ  ２０μｍ  ５０×２２０）により分離して、遊離塩基の形態で得られる純粋生成物０．０４６ｇを得た。ｔＲ：１２．７分。
Ｍｐ．：２００−２０２℃。［α］Ｄ２０＝＋９４．２５°（ｃ＝０．２５７、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４５（ｄ，１Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｄ，１Ｈ）；８．２０−７．９０（ｍ，５Ｈ）；７．６０−７．１０（ｍ，４Ｈ）；５．３０−５．１０（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｔ，２Ｈ）；２．４０−２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．１０−１．８０（ｍ，３Ｈ）。
【実施例８】
【０１１０】
（表１の化合物番号５９）
（−）６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
（＋／−）６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド（表１の化合物４６）０．１１５ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を、エタノールで溶出するキラル分取用ＨＰＬＣ（ダイセル  キラルセルＯＤ−Ｈ  ２０μｍ  ５０×２２０）により分離して、遊離塩基の形態で得られる純粋生成物０．０４２ｇを得た。ｔＲ：１０．９分。
Ｍｐ．：１９９−２００℃。［α］Ｄ２０＝−１０５．３°（ｃ＝０．２４３、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４５（ｄ，１Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｄ，１Ｈ）；８．２０−７．９０（ｍ，５Ｈ）；７．６０−７．１０（ｍ，４Ｈ）；５．３０−５．１０（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｔ，２Ｈ）；２．４０−２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．１０−１．８０（ｍ，３Ｈ）。
【実施例９】
【０１１１】
（表１の化合物番号６０）
（＋）２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
９．１．  （＋）５−アミノ−５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１（５Ｈ）−オン
（＋／−）５−アミノ−５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１（５Ｈ）−オン（実施例６の化合物６．４）９．０５ｇ（３５．１７ｍｍｏｌ）を、比率が６５／３０／５／３であるヘプタン／ジクロメタン／メタノール／ジイソプロピルアミンの混合物で溶出するキラル分取用ＨＰＬＣ（ダイセル  キラルセルＯＤ−Ｉ  ２０μｍ  ５０×２２０）により分離して、遊離塩基の形態で得られる純粋生成物３．６４ｇを得た。ｔＲ：２２．０分。
Ｍｐ．：１６２−１６３℃。［α］Ｄ２０＝＋６３．６６°（ｃ＝０．３８６、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２５（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，２Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；４．００−３．７０（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；２．１０−１．７０（ｍ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１２】
９．２  （＋）２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
実施例３（ステップ３．７）に記載されている方法と同様にして、（＋）５−アミノ−５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１（５Ｈ）−オン（ステップ９．１）および２−メトキシニコチン酸を使用し、化合物０．１６７ｇ（５５％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：１５０−１５２℃。［α］Ｄ２０＝＋１０２．５°（ｃ＝０．７２７、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２５（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｄ，１Ｈ）；８．４０−８．２５（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｄｄ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；４．５５（ｄｄ，１Ｈ）；４．１５（ｓ，３Ｈ）；３．９０−３．７０（ｍ，１Ｈ）；２．８０−２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．４０−２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．１４−１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．８５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１０】
【０１１３】
（表１の化合物番号６１）
（−）２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
１０．１  （−）５−アミノ−５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１（５Ｈ）−オン
（＋／−）５−アミノ−５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１（５Ｈ）−オン（実施例６の化合物６．４）９．０５ｇ（３５．１７ｍｍｏｌ）を、比率が６５／３０／５／３であるヘプタン／ジクロメタン／メタノール／ジイソプロピルアミンの混合物で溶出するキラル分取用ＨＰＬＣ（ダイセル  キラルセルＯＤ−Ｉ  ２０μｍ  ５０×２２０）により分離して、遊離塩基の形態で得られる純粋生成物４．１８ｇを得た。ｔＲ：８．０分。
Ｍｐ．：１５０−１５１℃。［α］Ｄ２０＝−５７．７１°（ｃ＝０．３２２、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２５（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，２Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；４．００−３．７０（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；２．１０−１．７０（ｍ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１４】
１０．２  （−）２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ニコチンアミド
実施例３（ステップ３．７）に記載されている方法と同様にして、（−）５−アミノ−５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１（５Ｈ）−オン（ステップ１０．１）および２−メトキシニコチン酸を使用し、化合物０．１３０ｇ（４３％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：１３９−１４１℃。［α］Ｄ２０＝−１０２．７°（ｃ＝０．８２３、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２５（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｄ，１Ｈ）；８．４０−８．２５（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｄｄ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；４．５５（ｄｄ，１Ｈ）；４．１５（ｓ，３Ｈ）；３．９０−３．７０（ｍ，１Ｈ）；２．８０−２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．４０−２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．１４−１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．８５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１１】
【０１１５】
（表１の化合物番号６２）
（＋）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
（＋／−）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド（表１の化合物４４）０．０９８ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を、エタノールで溶出するキラル分取用ＨＰＬＣ（ダイセル  キラルセルＯＤ−Ｈ  ２０μｍ  ５０×２２０）により分離して、遊離塩基の形態で得られる純粋生成物０．０２５ｇを得た。ｔＲ：１４．３５分。
Ｍｐ．：２８２−２８４℃。［α］Ｄ２０＝＋３３．１３°（ｃ＝０．１５４、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．６０（ｄ，１Ｈ）；９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．１０（ｓ，１Ｈ）；８．９０（ｄ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，１Ｈ）；８．５０−８．４０（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｔ，２Ｈ）；２．４０（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｍ，３Ｈ）。
【実施例１２】
【０１１６】
（表１の化合物番号６３）
（−）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド
（＋／−）［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−アミド（表１の化合物４４）０．０９８ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を、エタノールで溶出するキラル分取用ＨＰＬＣ（ダイセル  キラルセルＯＤ−Ｈ  ２０μｍ  ５０×２２０）により分離して、遊離塩基の形態で得られる純粋生成物０．０２３ｇを得た。ｔＲ：１２．５２分。
Ｍｐ．：２７２−２７４℃。［α］Ｄ２０＝−２６．８４°（ｃ＝０．２１１、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．６０（ｄ，１Ｈ）；９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．１０（ｓ，１Ｈ）；８．９０（ｄ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，１Ｈ）；８．５０−８．４０（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｔ，２Ｈ）；２．４０（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｍ，３Ｈ）。
【実施例１３】
【０１１７】
（表３の化合物番号１０４）
（＋）２−メトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
１３．１  ２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
２Ｈ−アゼピン−７−アミン，３，４，５，６−テトラヒドロ，一塩酸塩（国際公開第９６／１４８４４号パンフレットもしくはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）、４１（９）、１３６１−１３６６に記載の通りに合成、または（＋／−）−３−フタルイミドピペリジン−２−オンの代わりにε−カプロラクタムを使用し、実施例１のステップ１．１およびステップ１．２に記載されている方法と同様にして合成）７７．９ｇ（５２４．１ｍｍｏｌ）のエタノール３９０ｍＬ中懸濁液に、炭酸カリウム７２．４ｇ（５２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、エチル３−（４−ピリミジニル）−３−オキソプロピオネート１０１．７ｇ（５２４．１ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を還流下で１６時間撹拌した。冷却した溶液を蒸発させて、溶媒を除去した。混合物をジクロロメタン中に溶解し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、シリカのパッドを通してろ過し、ジクロロメタン、次いで酢酸エチルで濯いだ。蒸発後、生じた固体をジエチルエーテルで粉砕し、純粋生成物３６．４ｇ（２８％）を白褐色粉末として得た。
Ｍｐ：１４８−１５０℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．８３（ｍ，６Ｈ）。
【０１１８】
１３．２  （＋／−）１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン２６．１ｇ（１０７．７３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）中溶液に、アルゴン下−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）８２．５ｍＬ（８２．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、ヨウ化メチル（４１２．７ｍｍｏｌ）２５．７ｍＬを添加した。反応物を−７８℃で１時間、次いで、０℃で２時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液の添加により急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を、比率が９９／１であるジクロロメタン／メタノールの混合物で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物１１．０ｇ（４０％）を白色固体として得た。
Ｍｐ：１８４−１８６℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３１（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．３０−１．４８（ｍ，５Ｈ）。
【０１１９】
１３．３  （＋／−）１０−アミノ−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン１０．０ｇ（３９．０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン／ジメチルテトラヒドロピリミジノン（１５０／２０ｍＬ）混合物中溶液に、アルゴン下−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）８１．９ｍＬ（８１．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃で５分間撹拌した。冷浴を変えることにより溶液を０℃まで温め、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍＬ中の２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−スルホニルアジド１３．３ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間、室温で１時間撹拌し、酢酸１０．０ｍＬ（１７５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機相を水および塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、１０−アジド−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンを橙色油として得た。該化合物は、次のステップにおいてこのまま使用した。
【０１２０】
チオフェノール２３．９ｍＬ（２３４．１ｍｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）１１．ｌｇ（５８．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２４．５ｍＬ（１７５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中混合物を、５分間室温で撹拌した。アセトニトリル９０ｍＬで希釈した１０−アジド−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン残留物を、この溶液に添加し、混合物を１時間撹拌した。水酸化ナトリウム（１Ｍ）溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。酸塩基の後処理後、残留物を、比率が９５／５であるジクロロメタン／メタノール混合物で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、黄色固体６．３ｇ（５８％）を得た。
Ｍｐ：１３９−１４１℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｄ，１Ｈ）、８．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２３−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０１２１】
１３．４  （＋）１０−アミノ−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）１０−アミノ−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン０．７９７ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）を、エタノールで溶出するキラル分取用ＨＰＬＣ（ダイセル  キラルセルＡＤ  ２０μｍ）により分離して、遊離塩基の形態で得られる純粋生成物０．３９０ｇを得た。ｔＲ：１９分。
Ｍｐ．：１１７−１１９℃。［α］Ｄ２０＝＋４２．５０°（ｃ＝０．１８８、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｍ，１Ｈ）。
【０１２２】
１３．５  （＋）２−メトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
ジメチルホルムアミド３ｍＬ中に溶解した（＋）１０−アミノ−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン０．１００ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、２−メトキシニコチン酸０．０５６ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、シアノホスホン酸ジエチル０．０７０ｍＬ（０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０５ｍＬ（０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で２０時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄および塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上で精製後、残留物を石油エーテルで粉砕して、遊離塩基の形態で得られる純粋生成物０．０５６ｇ（３７％）を黄色固体として得た。
Ｍｐ：１０９−１１１℃。［α］Ｄ２０＝＋１３７．０°（ｃ＝０．４２８、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３６（ｄ，１Ｈ）、９．０９（ｄ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｓ，５Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１４】
【０１２３】
（表３の化合物番号１０６）
１４．１  （−）１０−アミノ−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）１０−アミノ−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン（ステップ１３．３）０．７９７ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）を、エタノールで溶出するキラル分取用ＨＰＬＣ（ダイセル  キラルセルＡＤ  ２０μｍ）により分離して、遊離塩基の形態で得られる純粋生成物０．３８４ｇを得た。ｔＲ：３８分。
Ｍｐ．：１１７−１１９℃。［α］Ｄ２０＝−４５．１１°（ｃ＝０．２３５、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｍ，１Ｈ）。
１４．２  （−）２−メトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
実施例１３（ステップ１３．５）に記載されている方法と同様にして、（＋）１０−アミノ−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンの代わりに（−）１０−アミノ−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンを使用し、化合物０．０４８ｇ（３２％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ：１１１℃（分解）。［α］Ｄ２０＝−１３９．７°（ｃ＝０．３７３、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３６（ｄ，１Ｈ）、９．０９（ｄ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｓ，５Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１５】
【０１２４】
（表３の化合物番号７９）
（＋／−）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
１５．１  ２−ピリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
実施例１３（ステップ１３．１）に記載されている方法と同様にして、エチル３−（４−ピリミジニル）−３−オキソプロピオネートの代わりにエチル３−（ピリジン−４−イル）−３−オキソプロピオネートを使用し、化合物２０．０ｇ（５４％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ：１４８−１５０℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．７９（ｄ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０１２５】
１５．２  （＋／−）１０−メチル−２−ピリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
実施例１３（ステップ１３．２）に記載されている方法と同様にして、２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンの代わりに２−ピリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンを使用し、化合物１．１３ｇ（２１％）を橙色粉末として得た。
Ｍｐ：１３７−１３９℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．７２（ｄ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．２５（ｍ，５Ｈ）。
【０１２６】
１５．３  （＋／−）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
実施例１３（ステップ１３．３）に記載されている方法と同様にして、（＋／−）１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンの代わりに（＋／−）１０−メチル−２−ピリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンを使用し、１０−アジド−１０−メチル−２−ピリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンを得た。
【０１２７】
該化合物は、次のステップにおいてこのまま使用した。
【０１２８】
Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）科学技術（ＴＨＡＬＥＳナノテクノロジー社市販、Ｈ２充填、触媒としてＰｄ／Ｃ、１ｍＬ／分および５０℃）を使用することにより、１０−アジド−１０−メチル−２−ピリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンを還元した。酸塩基の後処理後、（＋／−）１０−アミノ−１０−メチル−２−ピリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンを得て、該化合物を次のステップにおいてこのまま使用した。
【０１２９】
実施例１３（ステップ１３．５）に記載されている方法と同様にして、２−メトキシニコチン酸および（＋）１０−アミノ−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンの代わりに、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸および（＋／−）１０−アミノ−１０−メチル−２−ピリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンを使用し、白色化合物７６ｍｇ（３９％）を得た。
Ｍｐ：２１３−２１４℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｄ，２Ｈ）、８．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１３−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１６】
【０１３０】
（表３の化合物番号９３）
（＋／−）４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１０−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
１６．１  （＋／−）１０−エチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
実施例１３（ステップ１３．２）に記載されている方法と同様にして、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用し、化合物０．４６ｇ（２１％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ：１２８−１３０℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）。
【０１３１】
１６．２  （＋／−）１０−アミノ−１０−エチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
実施例１３（ステップ１３．３）に記載されている方法と同様にして、１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンの代わりに１０−エチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンを使用し、化合物０．８３ｇ（４６％）を橙色油として得た。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．５０（ｍ，６Ｈ）、０．９８（ｔ，３Ｈ）
【０１３２】
１６．３  （＋／−）４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１０−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
実施例１３（ステップ１３．５）に記載されている方法と同様にして、（＋）１０−アミノ−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンおよび２−メトキシニコチン酸の代わりに、（＋／−）１０−アミノ−１０−エチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンおよび４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸を使用し、化合物３７ｍｇ（３１％）を白色固体として得た。
Ｍｐ：２００−２０２℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：１０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｄ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）、８．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１７】
【０１３３】
（表３の化合物番号１００）
（＋／−）Ｎ−（３−ブロモ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−２−メトキシ−ニコチンアミド
１７．１  （＋／−）（３−ブロモ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−カルバミン酸エチルエステル
（＋／−）１０−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オン（実施例３の化合物３．４）０．３ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン８ｍＬ中に希釈した。トリエチルアミン０．１８ｍＬ（１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１０分間撹拌し、クロロギ酸エチル０．１２ｍＬ（１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより急冷した。生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過して、（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−カルバミン酸エチルエステル０．２８ｇ（７２％）を黄色固体として得た（Ｍｐ．：１６８−１７０℃）。該化合物を次のステップにおいてこのまま使用した。
【０１３４】
（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−カルバミン酸エチルエステル０．０８０ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド０．２１ｇ（１．２１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル０．０３ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１０分間、および５０℃で２０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより、反応物を急冷した。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、比率が９５／５であるジクロロメタン／メタノールの混合物で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、固体５８ｍｇを得た。
Ｍｐ：７２−７４℃
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４２（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．７１（ｍ，５Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｍ，３Ｈ）
【０１３５】
１７．２  （＋／−）Ｎ−（３−ブロモ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−２−メトキシ−ニコチンアミド
（＋／−）（３−ブロモ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−カルバミン酸エチルエステル０．３４ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の酢酸２ｍＬ中溶液に、臭化水素酸（酢酸中５．７Ｎ）の溶液０．７８ｍＬ（４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酸塩基の後処理により、１０−アミノ−３−ブロモ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン６５ｍｇ（３３％）を橙色油として得た。該化合物を次のステップにおいてこのまま使用した。
【０１３６】
実施例１３（ステップ１３．５）に記載されている方法と同様にして、（＋）１０−アミノ−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンの代わりに（＋／−）１０−アミノ−３−ブロモ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンを使用し、標題化合物４０ｍｇ（４９％）を白色固体として得た。
Ｍｐ：１９０−１９２℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．５８（ｍ，１Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、５．４１（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１８】
【０１３７】
（表３の化合物番号１０５）
（−）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
実施例１４（ステップ１４．２）に記載されている方法と同様にして、２−メトキシニコチン酸の代わりに２，４−ジメトキシニコチン酸を使用し、化合物０．０８２ｇ（５１％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ：１１４℃分解。［α］Ｄ２０＝−１９７．２°（ｃ＝０．４６０、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２０−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，５Ｈ）、１．３２（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１９】
【０１３８】
（表３の化合物番号１０７）
（＋）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−ニコチンアミド
実施例１３（ステップ１３．５）に記載されている方法と同様にして、２−メトキシニコチン酸の代わりに２，４−ジメトキシニコチン酸を使用し、化合物０．０６６ｇ（４１％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ：８９−９１℃。［α］Ｄ２０＝＋１９６．６°（ｃ＝０．４０５、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２０−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，５Ｈ）、１．３２（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２０】
【０１３９】
（表３の化合物番号１０２）
（＋）２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
実施例１３（ステップ１３．５）に記載されている方法と同様にして、（＋）１０−アミノ−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンおよび２−メトキシニコチン酸の代わりに、（＋）１０−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オン（実施例３のステップ３．５）および２，４−ジメトキシニコチン酸を使用。化合物０．９０３ｇ（６９％）を粉末として得た。
Ｍｐ：１９９−２００℃。［α］Ｄ２０＝＋２５．３４°（ｃ＝０．２６６、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４８（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｍ，１Ｈ）、９．２２（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、５．５１（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２１】
【０１４０】
（表３の化合物番号１０３）
（−）２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
実施例１３（ステップ１３．５）に記載されている方法と同様にして、（＋）１０−アミノ−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンおよび２−メトキシニコチン酸の代わりに、（−）１０−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オン（実施例３のステップ３．６）および２，４−ジメトキシニコチン酸を使用し、化合物０．８５ｇ（６４％）を粉末として得た。
Ｍｐ：２００−２０２℃。［α］Ｄ２０＝−２９．９３°（ｃ＝０．４２６、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４８（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｍ，１Ｈ）、９．２２（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、５．５１（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２２】
【０１４１】
（表３の化合物番号１０８）
（−）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
実施例１４（ステップ１４．２）に記載されている方法と同様にして、２−メトキシニコチン酸の代わりに５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸を使用し、化合物０．０７５ｇ（３５％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ：１２６℃（分解）。［α］Ｄ２０＝−１４４．２°（ｃ＝０．４４９、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３５（ｄ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．１５−１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２３】
【０１４２】
（表３の化合物番号１０９）
（＋）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−アミド
実施例１３（ステップ１３．５）に記載されている方法と同様にして、２−メトキシニコチン酸の代わりに５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸を使用し、化合物０．０２２ｇ（８％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ：１７６−１７８℃。［α］Ｄ２０＝＋１４６．３°（ｃ＝０．３３０、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３５（ｄ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．１５−１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）。
【０１４３】
本発明を例証する前述の式（Ｉ）の化合物に関する化学構造および物理データの一覧を表１に示す。該化合物は実施例の方法に従って調製されている。表中、ｍおよびｏは１を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、（ｄｅｃ．）は化合物の分解を示し、（Ｒｏｔ．）は、エナンチオマー化合物の左旋性または右旋性の特性を示す。
【０１４４】
名称はＩＵＰＡＣ推奨に従って付けられている。
【０１４５】
【表１】
2010513463.tif 000008
2010513463.tif 000009
2010513463.tif 000010
2010513463.tif 000011
2010513463.tif 000012
2010513463.tif 000013
2010513463.tif 000014
【０１４６】
本発明を例証する前述の式（Ｉ）の化合物に関する化学構造および物理データの一覧を表２に示す。該化合物は実施例の方法に従って調製されている。
【０１４７】
表中、ｍは０を表し、ｏは１を表し、（Ｒｏｔ．）はエナンチオマー化合物の左旋性または右旋性の特性を示す。
【０１４８】
【表２】
2010513463.tif 000015
2010513463.tif 000016
2010513463.tif 000017
【０１４９】
本発明を例証する前述の式（Ｉ）の化合物に関する化学構造および物理データの一覧を表３に示す。該化合物は実施例の方法に従って調製されている。
【０１５０】
表３において、ｍは１を表し、ｏは２を表し、（ｄｅｃ．）は化合物の分解を示し、（Ｒｏｔ．）はエナンチオマー化合物の左旋性または右旋性の特性を示す。
【０１５１】
【表３】
2010513463.tif 000018
2010513463.tif 000019
2010513463.tif 000020
2010513463.tif 000021
2010513463.tif 000022
2010513463.tif 000023
2010513463.tif 000024
2010513463.tif 000025
2010513463.tif 000026
2010513463.tif 000027
2010513463.tif 000028
【０１５２】
試験実施例：ＧＳＫ３βに対する本発明の薬物の阻害活性
２つの異なるプロトコールを使用することができる。
【０１５３】
第一プロトコールにおいて、７．５μＭの事前にリン酸化されたＧＳ１ペプチドおよび（３３Ｐ−ＡＴＰ  ３００，０００ｃｐｍを含有する）１０μＭ  ＡＴＰを、２５ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．６ｍＭ  ＤＴＴ、６ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．６ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ緩衝液中に室温で１時間、ＧＳＫ３β（総反応体積：１００マイクロリットル）の存在下で温置した。
【０１５４】
第二プロトコールにおいて、４．１μＭの事前にリン酸化されたＧＳ１ペプチドおよび（３３Ｐ−ＡＴＰ  ２６０，０００ｃｐｍを含有する）４２μＭ  ＡＴＰを、８０ｍＭ  Ｍｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ６．５、１ｍＭ  Ｍｇアセテート、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、０．０２％ツイーン２０、１０％グリセロール緩衝液中に室温で２時間、ＧＳＫ３βの存在下で温置した。
【０１５５】
阻害剤をＤＭＳＯ中に可溶化した（反応媒体中の最終溶媒濃度１％）。
【０１５６】
ポリリン酸（８５％Ｐ２Ｏ５）２５ｇ、８５％Ｈ３ＰＯ４  １２６ｍＬ、５００ｍＬまでをＨ２Ｏで構成される溶液１００マイクロリットルで反応を停止し、次いで、使用前に１：１００まで希釈した。反応混合物の一定分量を、次いでワットマンＰ８１カチオン交換フィルターに移し、上記した溶液で濯いだ。取り込まれた３３Ｐ放射活性を液体シンチレーション分光法により決定した。
【０１５７】
リン酸化ＧＳ−１ペプチドは以下の配列であった：
ＮＨ２−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（Ｐ）ＥＤＥＥ−ＣＯＯＨ（Ｗｏｏｄｇｅｔｔ、Ｊ．Ｒ．（１９８９）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １８０、２３７−２４１）
本発明の化合物のＧＳＫ３β阻害活性はＩＣ５０で発現した。例として、表１における化合物のＩＣ５０の該範囲は、０．０１ナノモル濃度から３マイクロモル濃度の間である。
【０１５８】
例えば、表１の化合物番号１３は０．０１４μＭのＩＣ５０を示し、表２の化合物１４は０．００４μＭのＩＣ５０を示し、表３の化合物５３は０．００５μＭのＩＣ５０を示す。
製剤実施例
（１）錠剤
下記の成分を通常の方法により混合し、従来の装置を用いることにより圧縮した。
実施例１の化合物              ３０ｍｇ
結晶セルロース                ６０ｍｇ
コーンスターチ                １００ｍｇ
ラクトース                    ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ４ｍｇ
（２）軟カプセル剤
下記の成分を通常の方法により混合し、軟カプセルに充填した。
実施例１の化合物      ３０ｍｇ
オリーブ油            ３００ｍｇ
レシチン              ２０ｍｇ
（１）非経口製剤
下記の成分を通常の方法により混合し、１ｍｌアンプルに収容される注射剤を調製した。
実施例１の化合物      ３ｍｇ
塩化ナトリウム        ４ｍｇ
注射用蒸留水          １ｍｌ
【産業上の利用可能性】
【０１５９】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３β阻害活性を有し、ＧＳＫ３βの異常活性により引き起こされる疾患、さらに特に神経変性疾患の予防処置および／または治療処置のための薬物の活性成分として有用である。
【国際調査報告】
2010513463.tif 000032
2010513463.tif 000033