(57)【要約】  ポリマー（類）のマトリックス内に、治療上有効な量のファクターＸａ阻害剤を含有する複数のミニ錠剤を含む、経口投与のためのモディファイされた放出医薬組成物。ミニ錠剤は、ゼラチンカプセル内に適切に封入されている。製造方法および使用方法も記載する。
2010502762.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５ｍｍ未満の直径を有し、ポリマー（類）のマトリックス内に治療上有効な量のファクターＸａ阻害剤を含有する複数のミニ錠剤を含む、経口投与のためのモディファイされた放出医薬組成物。
【請求項２】
ミニ錠剤が、カプセルまたはサシェ内に含まれているところの、請求項１記載のモディファイされた放出医薬組成物。
【請求項３】
ミニ錠剤が、４．５ｍｍ未満の直径を有するところの、請求項１または請求項２記載の、モディファイされた放出医薬組成物。
【請求項４】
ミニ錠剤が、腸溶コートされているところの、請求項１〜３のいずれか一項記載の、モディファイされた放出医薬組成物。
【請求項５】
腸溶コーティングが、メタクリル酸共重合体を含むところの、請求１〜４のいずれか一項記載の、モディファイされた放出医薬組成物。
【請求項６】
マトリックスポリマー（類）が、高分子量ポリマーであるところの、請求項１〜５のいずれか一項記載の、モディファイされた放出医薬組成物。
【請求項７】
高分子量ポリマー（類）が、１００，０００ダルトンから８００，０００ダルトンまでの分子量を有するところの、請求項６記載のモディファイされた放出医薬組成物。
【請求項８】
高分子量ポリマーが、ＨＰＭＣであるところの、請求項７記載のモディファイされた放出医薬組成物。
【請求項９】
ミニ錠剤が、カプセル以外の組成物の総重量に基づいて２０％〜６０％のマトリックスポリマー（類）を含むところの、請求項１〜８のいずれか一項記載の、モディファイされた放出医薬組成物。
【請求項１０】
ミニ錠剤が、カプセル以外の組成物の総重量に基づいて２５％〜３０％のマトリックスポリマー（類）を含むところの、請求項９記載のモディファイされた放出医薬組成物。
【請求項１１】
ミニ錠剤が、微結晶セルロースをさらに含むところの、請求１〜１０のいずれか一項記載の、モディファイされた放出医薬組成物。
【請求項１２】
ミニ錠剤が、カプセル以外の組成物の総重量に基づいて２０％〜５０％の微結晶セルロースを含むところの、請求項１１記載のモディファイされた放出医薬組成物。
【請求項１３】
ミニ錠剤が、カプセル以外の組成物の総重量に基づいて２０％〜５０％の微結晶セルロースを含むところの、請求項１２記載のモディファイされた放出医薬組成物。
【請求項１４】
健常な成人のヒトへの単回経口量投与後の生体内最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を示すファクターＸａ阻害剤を含む、経口投与のためのモディファイされた放出医薬組成物であって、Ｃｍａｘ  ＧＭＲの絶食：給餌の比率が０．９０〜１．１５の間にあるところの、医薬組成物。
【請求項１５】
健常な成人のヒトへの単回経口量投与後の生体内曲線下面積（ＡＵＣ）を示すファクターＸａ阻害剤を含む、経口投与のためのモディファイされた放出医薬組成物であって、ＡＵＣ  ＧＭＲの絶食：給餌の比率が０．９０〜１．１５の間にあるところの、医薬組成物。
【請求項１６】
ファクターＸａ阻害剤を含む経口投与のための請求項１４または請求項１５記載のモディファイされた放出医薬組成物であって、以下の特性：
ａ）  Ｃｍａｘ  ＧＭＲの絶食：給餌の比率が０．９０〜１．１０の間にある、健常な成人のヒトへの単回経口量投与後の生体内最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；および、
ｂ）  ＡＵＣ  ＧＭＲの絶食：給餌の比率が０．９０〜１．１０の間にある、健常な成人のヒトへの単回経口量投与後の生体内曲線下面積（ＡＵＣ）、
のいずれか一方または両方により特徴づけられるところの、医薬組成物。
【請求項１７】
１日１回の投与に適した、請求項１〜１６のいずれか一項記載の、モディファイされた放出医薬組成物。
【請求項１８】
ファクターＸａ阻害剤が消化管の全体を通じて吸収されるところの、請求項１〜１７のいずれか一項記載の、モディファイされた放出医薬組成物。
【請求項１９】
ファクターＸａ阻害剤が、（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミドおよび／またはその医薬上許容される溶媒和物であるところの、請求項１〜１８のいずれか一項記載の、モディファイされた放出医薬組成物。
【請求項２０】
各ミニ錠剤が、５ｍｇ〜１０ｍｇのファクターＸａ阻害剤を含むところの、請求項１〜１９のいずれか一項記載の、モディファイされた放出医薬組成物。
【請求項２１】
ファクターＸａ阻害剤による改善に影響されやすい状態をわずらう患者の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の、モディファイされた放出医薬組成物。
【請求項２２】
ファクターＸａ阻害剤による改善に影響されやすい状態の処置に使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の、モディファイされた放出医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか一項記載のモディファイされた放出医薬組成物を投与することを含む、ファクターＸａ阻害剤による改善に影響されやすい状態を処置または予防する方法。
【請求項２４】
構成成分を合わせること、顆粒化すること、乾燥すること、５０ミクロン〜３００ミクロンの間にある粒径Ｄ５０（粒径の中央値）を達成するために該乾燥顆粒物を製粉すること、および該混合物を錠剤に圧縮することを含む、請求項１〜２０のいずれか一項記載の、モディファイされた放出医薬組成物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効量のファクターＸａ（Ｆａｃｔｅｒ  Ｘａ）阻害剤、例えば、（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド（「化合物Ａ」）または（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド（「化合物Ｂ」）を含む医薬組成物、ならびに、ファクターＸａ阻害剤が指示される状態の処置または予防における、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ファクターＸａは、酵素のトリプシン様セリンプロテアーゼ群の一員である。それは、凝固カスケードにおいて重要な酵素である。カルシウムイオンとリン脂質を伴うファクターＸａとＶａの１対１の結合は、プロトロンビンをトロンビンに変換する。トロンビンは、可溶性の血漿タンパクであるフィブリノゲンを不溶性のフィブリンに変換することにより、血液凝固機構において中心的な役割を果たす。不溶性フィブリン基材は、初期の止血血栓の安定化のために必要とされる。多くの重要な疾患状態は、異常な止血と関係している。冠動脈系に関して、定着したアテローム硬化性プラークの破裂による異常な血栓形成が、急性心筋梗塞および不安定狭心症の主な原因である。血栓溶解療法および経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）による閉塞冠動脈血栓症の処置は、両方とも、しばしば迅速な解決を要する罹患した血管の急性血栓症の再閉塞を伴う。静脈脈管系に関し、両下肢または腹部に大きな手術を受ける患者は高い割合で、患部の手足において減少した血流および肺塞栓症に対する罹患傾向に苦しむ。播種性血管内凝固は、一般に敗血症性ショック、特定のウイルス感染および癌中に両方の脈管系内に生じ、そして、凝固因子の迅速な消費と、脈管系全体を通じて生じる生命に関わる血栓を形成し、広範囲にわたる臓器不全を引き起こすこととなる全身性の凝固によって特徴づけられる。トロンビンは、フィブリンの豊富な血塊形成におけるその直接的な役割を越えて、血管系および血液内の多くの細胞構成要素において重大な生体制御の影響を及ぼすことが報告された（Shuman, M.A., Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986)）。
【０００３】
ファクターＸａ阻害剤は、急性の血管疾患（Turpie (2007) Arterioscler. Throm. Vasc. Biol. 27:1238-47；Erikssonら、(2006) Drugs 66(11):1411-1429）、例えば、急性冠症候群の処置（例えば、心筋梗塞と不安定狭心症の一次予防および二次予防ならびに心筋梗塞または心不全に付随するプロトロンビン続発症の処置）、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）（深部静脈血栓（ＤＶＴ）および肺塞栓症（ＰＥ））を含む血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮的冠動脈形成術に付随する急性の血管閉塞、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞の処置、血管内腔狭窄（再狭窄）の予防、ならびに心房細動に付随する血栓塞栓症事象、例えば脳卒中の予防（心房細動（ＳＰＡＦ）をわずらう患者における脳卒中予防）に有用でありうる。ファクターＸａ阻害剤は、遺伝的に動脈血栓または静脈血栓症に罹患しやすい患者と血栓症に対する疾患関連の素因がある患者（例えば２型糖尿病患者）における血栓症および合併症を予防することにも有用でありうる。トロンビンは肺線維芽細胞増殖に関与することが報告された、かくして、ファクターＸａ阻害剤はいくつかの肺線維症疾患の処置に有用であろう。ファクターＸａ阻害剤は、凝固を抑制し、かくして線維素沈着とその転移の付随的な促進を予防することによって、腫瘍転移の処置にも有用であろう。あるファクターＸａ阻害剤は、そのプロテアーゼ活性型受容体（ＰＡＲ１−４）のＦＸａ媒介性活性化の阻害により、抗炎症剤としても有効でありうる。また、あるファクターＸａ阻害剤は、その血小板−活性化の抑制を通じて、抗アテローム硬化性物質としても有効でありうる。トロンビンは、神経突起収縮を誘導することができる、かくして、ファクターＸａ阻害剤は、神経変性疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病において潜在能を有しうる（Haasら、(1997) Biochim. Biophys. Acta. 1343(1): 85-94）。ファクターＸａ阻害剤は、全血の準備、貯蔵、分画または使用に関連する抗血液凝固剤としても有効でありうる。それらは、血小板溶解薬との併用も報告され、かくして、血小板溶解薬の低用量での使用を可能にする。
【０００４】
ファクターＸａ阻害剤は、ＰＣＴ刊行物、ＷＯ０２１００８８６号、ＷＯ０２１００８３０号、ＷＯ０３０４３９８１号、ＷＯ０３０５３９２５号、ＷＯ０４０５２８５１号、ＷＯ０４０５２８７８号、ＷＯ２００４１１０９９７号、ＷＯ２００４１１０４３４号、ＷＯ２００４１１１０４５号、ＷＯ２００４１１０４３５号、ＷＯ２００６０２７１８６号、ＷＯ２００６１０８７０９号およびＷＯ２００７０５９９５２号（出典明示により本明細書の一部とされる）で開示されるものを含む。ファクターＸａ阻害剤は、以下の刊行物：Watson ら、(2006) Bioorg. Med. Chem. Lett. 16(14):3784-8；Youngら、(2006) Bioorg. Med. Chem. Lett. 16(23) 5953-7；Sengerら、(2006) Bioorg. Med. Chem. Lett. 16(22): 5731-5；Chanら、(2007) J. Med. Chem. 50(7): 1546-57；Youngら、(2007) Bioorg. Med. Chem. Lett. 17(10):2927-30；およびSengerら、(2007) 17(10):2931-4においても記載されている。例えば、（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミドおよび／またはその医薬上許容される溶媒和物は、ＷＯ０２／１００８８６号およびＷＯ０２／１００８３０号において開示される、ＦＸａ阻害剤である。（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミドは、以下で示される構造（化合物Ａ、式Ｉ）：
【化１】
2010502762.tif 000003
を有する。
【０００５】
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミドおよび／またはその医薬上許容される溶媒和物は、ＷＯ２００７０５９９５２号で開示されるＦＸａ阻害剤であり、以下で示される構造（化合物Ｂ、式ＩＩ）：
【化２】
2010502762.tif 000004
を有する。
【０００６】
特定の放出プロフィールを有する、ファクターＸａ阻害剤のモディファイされた放出組成物についての必要性がある。ファクターＸａ阻害剤の吸収プロフィールにおける食べ物の効果も、最小でなければならない。本発明は、ファクターＸａ阻害剤についての医薬組成物を提供し、それは、食べ物による影響を軽減し、そして経口投与後の長期間にわたって、例えば、少なくとも１２時間または２４時間、ファクターＸａ抑制剤の治療上有効な濃度を提供することができ、かくして、１日に２回の投薬または１日に１回の投薬を可能にする。
【０００７】
Schmitzら、(2005) Journal of Pharmaceutical Sciences, 94(5), 966-973は、ファクターＸａ阻害活性を有する低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）の親水性高分子多糖類に関して、胃を標的化する経口送達系を提供するため、チオール化ポリカルボフィルおよびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）ポリマーに基づき、２ｍｍの直径と１ｍｍの厚みを有するミニ錠剤製剤を記載する。同様に、ＷＯ００／４８５８９号（Emisphere）は、剤形が、ＧＩ管の低ＰＨ領域を通じて輸送される間に、担体を沈殿から保護し、かくして、ヘパリン薬の吸収を容易にするため、および／またはヘパリン薬の生物学的利用能を増強するため、ＧＩ管でのヘパリン薬と担体の同時提供を可能とするよう、担体とあらかじめ混合されたヘパリン薬を含有する、固体投薬剤形を記載する。該固体投薬剤形は、その中に、錠剤と複数の微粒子（例えば、ミニ錠剤）を含む。ファクターＸａ阻害剤を記載する他の刊行物は、考えられる剤形としてマイクロ錠剤またはミニ錠剤に言及するが（例えば、米国特許第６，７９４，４１２Ｂ１号およびＷＯ２００６／１００５６５号）、食べ物の影響を軽減し、経口投与の後、長期間にわたってファクターＸａ阻害剤の治療上有効な濃度を提供することができる本発明の医薬組成物は開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ０２１００８８６号
【特許文献２】ＷＯ０２１００８３０号
【特許文献３】ＷＯ０３０４３９８１号
【特許文献４】ＷＯ０３０５３９２５号
【特許文献５】ＷＯ０４０５２８５１号
【特許文献６】ＷＯ０４０５２８７８号
【特許文献７】ＷＯ２００４１１０９９７号
【特許文献８】ＷＯ２００４１１０４３４号
【特許文献９】ＷＯ２００４１１１０４５号
【特許文献１０】ＷＯ２００４１１０４３５号
【特許文献１１】ＷＯ２００６０２７１８６号
【特許文献１２】ＷＯ２００６１０８７０９号
【特許文献１３】ＷＯ２００７０５９９５２号
【特許文献１４】ＷＯ００／４８５８９号
【特許文献１５】ＷＯ０２／１００８８６号
【特許文献１６】ＷＯ０２／１００８３０号
【特許文献１７】ＷＯ２００７０５９９５２号
【特許文献１８】米国特許第６，７９４，４１２Ｂ１号
【特許文献１９】ＷＯ２００６／１００５６５号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Shuman, M.A., Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986)
【非特許文献２】Turpie (2007) Arterioscler. Throm. Vasc. Biol. 27:1238-47
【非特許文献３】Erikssonら、(2006) Drugs 66(11):1411-1429
【非特許文献４】Haasら、(1997) Biochim. Biophys. Acta. 1343(1): 85-94
【非特許文献５】Watson ら、(2006) Bioorg. Med. Chem. Lett. 16(14):3784-8
【非特許文献６】Youngら、(2006) Bioorg. Med. Chem. Lett. 16(23) 5953-7
【非特許文献７】Sengerら、(2006) Bioorg. Med. Chem. Lett. 16(22): 5731-5
【非特許文献８】Chanら、(2007) J. Med. Chem. 50(7): 1546-57
【非特許文献９】Youngら、(2007) Bioorg. Med. Chem. Lett. 17(10):2927-30
【非特許文献１０】Sengerら、(2007) 17(10):2931-4
【非特許文献１１】Schmitzら、(2005) Journal of Pharmaceutical Sciences, 94(5), 966-973
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、複数のミニ錠剤（別名、ミニ−タブ）を含む経口投与のための、モディファイされた放出医薬組成物を提供し、該ミニ錠剤は、５ｍｍ未満の直径を有し、そして、ポリマー（類）のマトリックス内に、治療上有効な量のファクターＸａ阻害剤、例えば化合物Ａ、化合物Ｂを含有する。
【００１１】
本発明はまた、ファクターＸａ阻害剤を含み、そして、以下の特性：
ａ）  Ｃｍａｘ幾何平均値比（ＧＭＲ）の絶食（Fasted）：給餌（Fed）の比率が、０．９０〜１．１０の間にある、健常な成人のヒトへの単回経口量投与後の生体内最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；および、
ｂ）  ＡＵＣ  ＧＭＲの絶食：給餌の比率が、０．９０〜１．１０の間にある、健常な成人のヒトへの単回経口量投与後の生体内曲線下面積（ＡＵＣ）、
の一方または両方によって特徴づけられる、経口投与のためのモディファイされた放出医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
１つの実施形態において、モディファイされた放出医薬組成物は、複数の腸溶コートされたミニ錠剤からなる。腸溶コーティングは、メタクリル酸共重合体、例えば、オイドラギット（Eudragit）（例えば、Eudragit  Ｌ３０Ｄ５５）を含んでいてもよい。ミニ錠剤は、マトリックスポリマーをさらに含んでもよく、充填剤、潤滑剤および流動促進剤をさらに適当に含んでもよい（複数の該構成成分を利用しうる）。例えば、その構成は、組成物の総重量に基づいて、５％〜５０％のファクターＸａ阻害剤、２０％〜５０％のマトリックスポリマー、２０％〜５０％の充填剤、０．１〜５％の潤滑剤、そして０．１〜５％の流動促進剤を含んでいてもよい。好ましくは、マトリックスポリマーはハイプロメロース（hypromellose）（別名、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは「ＨＰＭＣ」）であり、充填剤は微結晶セルロースであり、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムであり、そして、流動促進剤はコロイド状二酸化珪素である。
【００１３】
本発明はまた、ファクターＸａ阻害剤による改善に影響されやすい状態をわずらう患者を処置する医薬の製造のための本発明の医薬組成物、ファクターＸａ阻害剤による改善に影響されやすい状態の処置に使用するための本発明の医薬組成物、ならびに本発明の医薬組成物を投与することを含む、ファクターＸａ阻害剤による改善に影響されやすい状態をわずらう患者を処置する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、本発明にかかる腸溶コートされたミニ錠剤医薬組成物の線図を示す。図１を参照して、カプセル組成物１０は、全体的にゼラチンカプセル１１を含む。カプセル１１内部には、後述される複数のミニ−タブ１２がさらにある。これらのミニ−タブ１２は、３．２ｍｍの直径（上記と同意義）を有しており（丸く一般的な凸型）、ｐＨ＞５．５で、すなわち、それらが胃を出た後に溶解するよう、腸溶コートされている。カプセル１１は、微結晶セルロースのオーバーフィル１３で充填されていてよい。
【図２】図２は、微結晶セルロースあり、及びなしの、一体形成型のモディファイされた放出剤形の溶解プロフィールを比較するグラフである。
【図３】図３は、絶食状態下で腸溶コートされたミニ錠剤医薬組成物として投与された１５０ｍｇの化合物Ａの経口投与後の、血漿中濃度の中央値の時間経過を示すヒトＰＫ検査の図である。データポイントの各線は、個々の被験者のＰＫデータを示す。
【図４】図４は、標準食を用いた、腸溶コートされたミニ錠剤医薬組成物として投与された１５０ｍｇの化合物Ａの経口投与後の、血漿中濃度の中央値の時間経過を示すヒトＰＫ検査の図である。データポイントの各線は、個々の被験者のＰＫデータを示す。
【図５】図５は、高脂肪食を用いた、腸溶コートされたミニ錠剤医薬組成物として投与された１５０ｍｇの化合物Ａの経口投与後の、血漿中濃度の中央値の時間経過を示すヒトＰＫ検査の図である。データポイントの各線は、個々の被験者のＰＫデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、ファクターＸａ阻害剤、例えば、ＰＣＴ刊行物、ＷＯ０２１００８８６号、ＷＯ０２１００８３０号、ＷＯ０３０４３９８１号、ＷＯ０３０５３９２５号、ＷＯ０４０５２８５１号、ＷＯ０４０５２８７８号、ＷＯ２００４１１０９９７号、ＷＯ２００４１１０４３４号、ＷＯ２００４１１１０４５号およびＷＯ２００４１１０４３５号で開示されるファクターＸａ阻害剤、例えば、（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミドおよび／またはその医薬上許容される溶媒和物（化合物Ａ）、ならびに（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド（化合物Ｂ）に関するものである。化合物Ａが、化合物Ａの溶媒和物（水和物を含む）、結晶および非結晶形を含むこと；化合物Ｂが、化合物Ｂの溶媒和物（水和物を含む）、結晶および非結晶形を含むことは理解されよう。各々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内にある。
【００１６】
有機化学の当業者であれば、有機化合物の多くが、それらが反応する、または、それらが沈殿するもしくは結晶化する溶媒と複合体を形成しうることは認められよう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。化合物Ａおよび化合物Ｂの溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
【００１７】
本発明の範囲内にある他のファクターＸａ阻害剤は、以下のものを含む：
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（アピキサバン）
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン）；
（２Ｓ）−２−（４−｛［（３Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ｝フェニル）−３−｛７−［アミノ（イミノ）メチル］−２−ナフタレニル｝プロパン酸（ＤＸ−９０６５ａ）；
Ｎ−（２−（｛５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−ヒドロキシフェニル｝オキシ）−３，５−ジフルオロ−６−｛［３−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］オキシ｝−４−ピリジニル）−Ｎ−メチルグリシン（ＺＫ８０７８３４、フィデキサバン）；
１−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニリル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＤＰＣ−４２３）；
１−［２−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニリル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＤＰＣ−６０２）；
１−（３−アミノ−１，２−ベンズイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−［４−［２−［ジメチルアミノ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ラザキサバン）；
Ｎ−［２’−（アミノスルホニル）−３−フルオロ−４−ビフェニリル］−１−（２，７ａ−ジヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−５−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキサミド（ＳＲ３７４）；
４−｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−ピペラジノン（ＲＰＲ２０９６８５）；
（２Ｅ）−３−（１−アミノ−７−イソキノリニル）−Ｎ−［２’−（アミノスルホニル）−３−ブロモ−４−ビフェニリルイル］−２−フルオロ−２−ブテンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−［２’−（アミノスルホニル）−３−ブロモ−４−ビフェニリルイル］−２−フルオロ−３−｛３−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝−２−ブテンアミド；
Ｎ−［２’−（アミノスルホニル）−４−ビフェニリル］−２−［１−（３−フルオロ−２−ナフタレニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミド；
３−メチル−Ｎ−［２’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニリル］−１−［３−（メチルスルホニル）−２−ナフタレニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
［（（｛７−［アミノ（イミノ）メチル］−２−ナフタレニル｝メチル）｛４−［（１−エタンイミドイル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝アミノ）スルホニル］酢酸（ＹＭ６０８２８）；
Ｎ−（｛７−［アミノ（イミノ）メチル］−２−ナフタレニル｝メチル）−Ｎ−｛４−［（１−エタンイミドイル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−ｂ−アラニン（ＹＭ１６９９６４）；
Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−２−｛６−［（１−エタンイミドイル−４−ピペリジニル）オキシ］−２，２−ジオキシド−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−１−イル｝アセトアミド（ＹＭ１６９９２０）；
２−（Ｒ）−（３−カルバムイミドイルベンジル）−３−（Ｒ）−［４−（１−オキシピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル（オタミキサバン）；
１−アミノ−Ｎ−｛２−オキソ−１−フェニル−２−［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−７−イソキノリンカルボアミド（ＰＭＤ３１１２）；
および、Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジニル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（ＬＹ５１７７１７）。
【００１８】
発明の１つの態様において、ファクターＸａ阻害剤は、ヘパリンまたはヘパリノイド薬（例えば、低分子ヘパリン、ＬＭＷＨ）以外のものである。発明の他の態様において、ファクターＸａ阻害剤は、小分子ファクターＸａ阻害剤、すなわち多糖類もしくはポリペプチドでないものである。
本明細書中で用いられる用語「医薬上許容される」は、医薬的使用に適した化合物または組成物を意味する。
【００１９】
本明細書中で用いられる「モディファイされた放出組成物」は、ファクターＸａ阻害剤の放出が、即時の放出製剤と比較して、ある期間にわたってモディファイされた（または制御された）剤形を意味する。例えば、「モディファイされた」は、ファクターＸａ阻害剤の放出が即時の放出組成物における放出よりも長期にわたることを意味しうる。例えば、モディファイされた放出組成物は、ファクターＸａ阻害剤の血液（例えば血漿）濃度が、少なくとも１２時間、好ましくは少なくとも２４時間、治療範囲内にあって、毒性濃度以下に維持されることを提供しうる。例えば、モディファイされた放出組成物が１２時間以上、薬物濃度を維持するための放出特性および十分な薬物を有する場合、それは、望ましくは、１日２回、または毎日のより少ない頻度の投薬を可能にしよう。
【００２０】
本明細書中で用いられる用語「直径」は、最大の縦の大きさを意味する。
本明細書中で用いられる用語「溶解プロフィール」は、時間関数の、放出されるファクターＸａ阻害剤の累積量のプロットを意味する。この溶解プロフィールは、例えば、ＵＳＰまたはＰｈＥｕｒ規制に従う標準試験条件を取り入れた薬物放出試験（Drug Release Test）を利用して、特に装置Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩを使用するＵＳＰ＜７１１＞に従って、測定されうる。
【００２１】
本明細書中で用いられる用語「絶食」は、水２４０ｍＬ（８液量オンス）を用いる、薬剤投与前の少なくとも１０時間の一晩の絶食、そして投薬後少なくとも４時間食物を与えないことを意味する。水は、投与の前後１時間を除いて、所望により与えられる。
【００２２】
本明細書中で用いられる用語「給餌」は、少なくとも１０時間の一晩の絶食後に与えられる標準食もしくは高脂肪食、または投与前３０分に開始される食事のいずれかを意味する。食事は３０分未満で平らげられなければならず、そして薬は食事開始後３０分に投与される。食べ物は、少なくとも服用後４時間与えられない。水は、投与の前後１時を除いて、所望により与えられる。
【００２３】
本明細書中で用いられる用語「標準食」は、約３２１カロリーの、そして業界向けＦＤＡガイダンス：Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studiesに従った、軽い朝食を意味する。
本明細書中で用いられる用語「高脂肪食」は、約６８２カロリーの、そして業界向けＦＤＡガイダンス: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studiesに従った、高脂肪の朝食を意味する。
【００２４】
本明細書中で用いられる用語「マトリックス」は、薬物の拡張した放出を達成するため、薬物が水溶性もしくは不溶性のポリマー中に包埋されている又は分散されている組成物を意味する。薬物放出の機序は、粘着性のゲル層または屈曲した小管を通じた薬物の拡散；および／または、段階的な系の浸食（エロージョン）または分解を介した薬物の溶解を一般に含む。好ましくは、マトリックスは、膨潤性／浸食性ポリマー、例えば水と接触すると高粘性のゲルを形成する親水性ポリマーを含む。
【００２５】
本明細書中で用いられる用語「腸溶コーティング」は、それが腸に達するまでミニ錠剤からの活性物質の放出を遅延させ、そして、十二指腸、回腸および／または盲腸／結腸で薬物を放出する、コーティングを意味する。大部分の腸溶コーティングは通常、当分野ではｐＨ感受性コーティングとして知られているが、本明細書中で用いられる用語「腸溶コーティング」は、ｐＨ感受性のコーティングとｐＨ非感受性のコーティングの両方を含む。より詳細には、本明細書中で用いられる用語「腸溶コーティング」は、そのコーティングが活性成分を胃を越えて胃腸（ＧＩ）管に送達するその能力について選択されるものを示す。
【００２６】
放出の形態は、それらの薬物動態パラメータによっても特徴づけられうる。本明細書中で用いられる用語「薬物動態パラメータ」は、例えば、ファクターＸａ阻害剤の生体内溶解特徴および血漿中濃度を含む、時間に対するファクターＸａ阻害剤の生体内での特徴である。「Ｃｍａｘ」により、血漿中のファクターＸａ阻害剤の測定された濃度で最大の濃度が意味される。「Ｃ１２」により、１２時間の血漿中の活性成分の濃度が意味される。「Ｃ２４」により、２４時間の血漿中の活性成分の濃度が意味される。用語「Ｔｍａｘ」は、血漿中のファクターＸａ阻害剤の濃度が最も高い時間を示す。「ＡＵＣ」は、ある時間から別の時間にかけて測定された、ファクターＸａ阻害剤の対時間濃度（一般に、血漿中濃度）グラフの曲線下面積である。
【００２７】
１つ実施例において、本発明の医薬組成物は、Ｃｍａｘ  ＧＭＲの絶食：給餌の比率が、０．９０〜１．１５（例えば、０．９０〜１．１０、０．９５〜１．１５、０．９５〜１．１０、１．００〜１．１５または１．００〜１．１０）の間にある、健常な成人のヒトへの単回経口量投与後の生体内最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。
１つ実施例において、本発明の医薬組成物は、ＡＵＣ  ＧＭＲの絶食：給餌の比率が、０．９０〜１．１５（例えば０．９０〜１．１０、０．９０〜１．０５、０．９５〜１．１５、０．９５〜１．１０または０．９５〜１．０５）の間にある、健常な成人のヒトへの単回経口量投与後の生体内曲線下面積（ＡＵＣ）を提供する。
【００２８】
発明の１つの態様において、本発明は、ファクターＸａ阻害剤を含み、以下の特性：
ａ）  Ｃｍａｘ幾何平均値の比（Geometric Mean Ratio）（ＧＭＲ）の絶食：給餌の比率が、０．９０〜１．１５（例えば０．９０〜１．１０、０．９５〜１．１５、０．９５〜１．１０、１．００〜１．１５または１．００〜１．１０）の間にある、健常な成人のヒトへの単回経口量投与後の生体内最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；および、
ｂ）  ＡＵＣ  ＧＭＲの絶食：給餌の比率が、０．９０〜１．１５（例えば０．９０〜１．１０、０．９０〜１．０５、０．９５〜１．１５、０．９５〜１．１０または０．９５〜１．０５）の間にある、健常な成人のヒトへの単回経口量投与後の生体内曲線下面積（ＡＵＣ）、
によって特徴づけられる経口投与のための医薬組成物を提供する。
【００２９】
他の態様において、本発明は、上記のようにファクターＸａ阻害剤を含み、標準試験条件下でモディファイされた放出組成物を溶解媒体と合わせた後６時間で、５０％未満、好ましくは４０％未満または３０％未満（例えば５〜５０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２０％、１０〜５０％、１０〜４０％、１０〜３０％、１０〜２０％または２０〜４０％）のファクターＸａ阻害剤が放出される溶解プロフィールを有することによって特徴づけられる、医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明のモディファイされた放出組成物は、標準試験条件下でモディファイされた放出組成物を溶解媒体と合わせた後６時間で、医薬組成物の５０％以上、好ましくは６０％以上または７０％以上（例えば、５０〜９５％、６０〜９５％、７０〜９５％、８０〜９５％、５０〜９０％、６０〜９０％、７０〜９０％または８０〜９０％）が残存するような溶解プロフィールを有する。他の実施形態において、本発明のモディファイされた放出組成物は、標準試験条件下でモディファイされた放出組成物を溶解媒体と合わせた後１２時間で、８０％未満、好ましくは７０％、６０％、５０％または４０％未満（例えば３０〜８０％、３０〜７０％、３０〜６０％、３０〜５０％または３０〜４０％）のファクターＸａ阻害剤が放出されるような溶解プロフィールを有する。他の実施形態において、本発明のモディファイされた放出組成物は、標準試験条件下でモディファイされた放出組成物を溶解媒体と合わせた後２４時間で、３０％以上、好ましくは４０％以上または５０％以上（例えば３０〜７５％、４０〜７５％、５０〜７５％、６０〜７５％、３０〜７０％、４０〜７０％、５０〜７０％または６０〜７０％）が残存するような溶解プロフィールを有する。
【００３０】
他の態様において、本発明は、上記のようにファクターＸａ阻害剤を含み、ＣｍａｘのＣ２４に対する比率が２０：１未満（例えば、１５：１未満または５：１未満）である、健常な成人のヒトへの投与または単回経口投薬後の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および２４時間後の血漿中濃度を有することによって特徴づけられる、モディファイされた放出組成物を提供する。他の実施形態において、本発明のモディファイされた放出組成物は、９００ｎｇ／ｍＬ未満（例えば、８００ｎｇ／ｍＬ未満または７４０ｎｇ／ｍＬ未満）の、健常な成人のヒトへの単回経口量（１５０ｍｇ）投与後の生体内最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。他の実施形態において、本発明のモディファイされた放出組成物は、少なくとも３０ｎｇ／ｍＬ（例えば、少なくとも４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも４５ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも１００ｎｇ／ｍＬ）のＣ２４の、健常な成人のヒトへの単回経口量（１５０ｍｇ）投与後の生体内血漿中濃度を提供する。
【００３１】
本発明の１つの態様において、医薬組成物は、ファクターＸａ阻害剤が消化管の全体を通じて、すなわち十二指腸（近位小腸）、回腸（遠位小腸）と盲腸／結腸で吸収されることを可能にする。予備的薬物動態学的分析は、化合物ＡがＧＩ管の全体を通じて吸収されうることを実証した。したがって、これは本発明のさらなる態様を構成する。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、経口投与後の長期間にわたって、例えば少なくとも１２時間または２４時間、ファクターＸａ阻害剤の治療上有効な濃度を提供し、かくして、１日に２回の投薬または１日１回の投薬を可能にする。好ましくは、ファクターＸａ阻害剤の血漿濃度は、１日１回の投薬を可能にするため、投与後少なくとも２４時間示される。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、複数のミニ錠剤（または「ミニ−タブ」）、例えば２個〜３０個のミニ錠剤、４個〜２２個のミニ錠剤または５個〜２０個のミニ錠剤を含む。好ましくは、本発明に従うミニ錠剤は、経口投与のためにカプセルまたはサシェ中に含まれる。好ましくは、カプセルは、ハードゼラチンカプセルまたはヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルである。本発明の１つの態様において、カプセル剤は、微粒子のオーバーフィル、例えば微結晶セルロースを含む。本発明の１つの態様において、２個〜８個のミニ錠剤がカプセル内に提供され、例えば、カプセル内に３個〜７個のミニ錠剤、４個〜６個のミニ錠剤または５個のミニ錠剤が提供される。本発明の他の態様において、７個〜１４個のミニ錠剤がカプセル内に提供され、例えば、カプセル中に８個〜１３個のミニ錠剤、９個〜１２個のミニ錠剤または１０個のミニ錠剤が提供される。発明のさらなる態様は、１７個〜２３個のミニ錠剤をカプセル中に含み、例えば、カプセル中に１８個〜２２個のミニ錠剤、１９個〜２１個のミニ錠剤または２０個のミニ錠剤を含む。
【００３４】
好ましくは、ミニ錠剤は、５ｍｍ未満、４．５ｍｍ以下、または４．５ｍｍ未満、例えば０．２ｍｍ〜４．５ｍｍ、０．５ｍｍ〜４．５ｍｍ、１ｍｍ〜４．５ｍｍ、２ｍｍ〜５ｍｍ、２ｍｍ〜４．５ｍｍ、２ｍｍ〜４ｍｍ、２ｍｍ〜３．５ｍｍ、２．５ｍｍ〜５ｍｍ、２．５ｍｍ〜４．５ｍｍ、２．５ｍｍ〜４ｍｍ、２．５ｍｍ〜３．５ｍｍ、３ｍｍ〜５ｍｍ、３ｍｍ〜４．５ｍｍ、３ｍｍ〜４ｍｍ、３ｍｍ〜３．５ｍｍ、３．１ｍｍ〜３．３ｍｍあるいは３．２ｍｍの直径を有する。好ましくは、ミニ錠剤は、５ｍｍ以下、４．５ｍｍ以下または４．５ｍｍ未満、例えば０．２ｍｍ〜４．５ｍｍ、０．５ｍｍ〜４．５ｍｍ、１ｍｍ〜４．５ｍｍ、２ｍｍ〜５ｍｍ、２ｍｍ〜４．５ｍｍ、２ｍｍ〜４ｍｍ、２ｍｍ〜３．５ｍｍ、２ｍｍ〜３ｍｍ、２．４ｍｍ〜２．６ｍｍまたは２．５ｍｍの厚みを有する。ミニ錠剤は、例えば、当業者には典型的ないずれかの形状、例えば、球形または円筒状であってもよい。本発明の１つの態様において、ミニ錠剤は、丸く凸型である（「丸い標準凸型（round standard convex）」として当分野で知られている）。例えば、ミニ錠剤は、寸法で３．２ｍｍの直径、２．５ｍｍの厚みを有していてもよい。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、組成物の総重量に基づき（特に明記しない限り、本明細書中の％組成物は、いずれの被膜コーティングも含むがカプセルは除いた、コアのミニ錠剤組成物の総重量に基づく）、ファクターＸａ阻害剤、例えば化合物Ａまたは化合物Ｂを５％〜５０％まで含む。本発明の１つの態様において、組成物は、１０％〜４５％のファクターＸａ阻害剤、例えば化合物Ａまたは化合物Ｂを含む。本発明の他の態様において、本発明の組成物は、１５％〜４０％のファクターＸａ阻害剤、２０％〜４０％のファクターＸａ阻害剤、３０％〜４０％のファクターＸａ阻害剤を含む。
【００３６】
本発明の１つ態様において、ミニ錠剤コアの重量は２０ｍｇであり、腸溶コーティングとミニ錠剤の総重量は２１．６ｍｇである。２０ｍｇのミニ錠剤は、５ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば７．５ｍｇのファクターＸａ阻害剤を含んでいてよい。複数のミニ錠剤を含むモディファイされた放出組成物は、２５ｍｇ〜１７５ｍｇ、３０ｍｇ〜４０ｍｇ、６０ｍｇ〜９０ｍｇまたは１２５ｍｇ〜１７５ｍｇのファクターＸａ阻害剤、例えば化合物Ａまたは化合物Ｂを含んでいてよい。例えば、カプセル内で提供される複数のミニ錠剤を含むモディファイされた放出組成物は、３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇまたは３００ｍｇのファクターＸａ阻害剤、例えば化合物Ａまたは化合物Ｂを含んでいてよい。各ミニ錠剤は、例えば０．８ｍｇ〜１５０ｍｇのファクターＸａ阻害剤を含んでいてよい。
【００３７】
本発明のミニ錠剤（群）は、ポリマー（類）のマトリックス内にファクターＸａ阻害剤を含む。ファクターＸａ阻害剤は、そのマトリックスポリマー中に包埋されているか分散している。好ましくは、ミニ錠剤は、充填剤、潤滑剤および流動促進剤（１つまたは複数の該構成成分が用いられてもよい）をさらに含む。１つの実施形態において、本発明は、４．５ｍｍ以下の直径を有しており、１つまたは複数のポリマー（類）からなるマトリックス内に均一にまとめられた（または混合された）治療上有効な量のファクターＸａ阻害剤を含有する複数のミニ錠剤を含む、経口投与のための医薬組成物に提供する。
【００３８】
適当なマトリックスポリマーは、親水性の水溶性高分子、例えば高分子量ポリマー（すなわち１００，０００ダルトン〜８００，０００ダルトン）、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの略称であり、それは、ＵＳＰおよびＰｈＥｕｒにおいてハイプロメロースの正式名がある。従って、本発明の１つの態様において、マトリックスポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、Methocel（登録商標）、例えばMethocel（登録商標）Ｋ１００Ｍ、Methocel（登録商標）Ｋ１５ＭまたはMethocel（登録商標）Ｋ４Ｍ、好ましくはMethocel（登録商標）Ｋ１５Ｍである。本発明の組成物は、好ましくは２０％〜６０％のマトリックスポリマーを含む。本発明の１つの態様において、組成物は、２０％〜５０％、２０％〜４０％、２５％〜４０％、２０％〜３０％または２５％〜３０％のマトリックスポリマーを含む。
【００３９】
好ましくは、ミニ錠剤（群）は、充填剤をさらに含む。適当な充填剤は、微結晶セルロースを含む。本発明の１つの態様において、充填剤は、微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１である。Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１は、５０μｍの平均粒子径を有する微結晶セルロースである。本発明の組成物は、好ましくは２０％〜５０％の充填剤を含む。本発明の１つの態様において、組成物は、２０％〜４０％、２５％〜４０％、２０％〜３０％または２５％〜３０％の充填剤を含む。
【００４０】
好ましくは、ミニ錠剤（群）は、流動促進剤をさらに含む。適当な流動促進剤は、コロイド状二酸化珪素およびタルクを含む。本発明の１つの態様において、流動促進物質は、コロイド状二酸化珪素、例えばＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌである。本発明の組成物は、組成物の総重量に基づいて、好ましくは０．１％〜５％の流動促進剤を含む。本発明の１つの態様において、組成物は、０．１％〜１％の流動促進剤を含む。
【００４１】
好ましくは、ミニ錠剤（群）は、潤滑剤をさらに含む。適当な潤滑剤は、ステアリン酸およびステアリン酸性塩、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。本発明の１つの態様において、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。本発明の組成物は、組成物の総重量に基づいて、好ましくは０．１％〜５％の潤滑剤を含む。本発明の１つの態様において、組成物は、０．１％〜１％の潤滑剤を含む。
【００４２】
ミニ錠剤は、コーティングされていなくてもよく、１つまたは複数の層のコーティングによりコートされていてもよい。好ましくは、ミニ錠剤は、腸溶コートされている。腸溶コーティングは、ｐＨ依存的なポリマー、例えば、メタクリル酸共重合体などのメタクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体、例えばEudragit、例えばｐＨ５．５超で溶解するEudragit Ｌ３０Ｄ５５を含んでいてもよい。他のEudragitsは、以下：Eudragit Ｌ１００−５５（ｐＨ５．５超で溶解）、Eudragit Ｌ１００（ｐＨ６．０超で溶解）およびEudragit Ｓ１００（ｐＨ７．０超で溶解）が挙げられる。好ましくは、腸溶コーティングは、組成物の総重量（乾燥ポリマー重量）に基づいて、５％〜１０％、好ましくは６％〜８％まで含む。腸溶コーティングは、上記のミニ錠剤コアに腸溶ポリマーを噴霧することによって生産しうる。
【００４３】
好ましくは、腸溶コーティングは、可塑剤をさらに含む。好ましくは、本発明の医薬組成物は、フィルムコーティング工程の間にフィルム形成を助けるため可塑剤、例えばアセチルクエン酸トリエチルまたはクエン酸トリエチル、例えばクエン酸トリエチル（Citroflex）を、フィルム形成を補助する目的でさらに含む。本発明の組成物は、組成物の総重量に基づいて、０．１％〜５％までの可塑剤を好ましくは含む。本発明の１つの態様において、組成物は、０．１％〜１％までの可塑剤を含む。
【００４４】
好ましくは、腸溶コーティングは、流動促進剤をさらに含む。好ましくは、本発明の医薬組成物は、フィルムコーティング工程の間に粘着することを排除するために、流動促進剤、タルク、カオリンまたはモノステアリン酸グリセリン、例えばモノステアリン酸グリセリン（Imwitor 900K）をさらに含む。本発明の組成物は、組成物の総重量に基づいて、０．１％から５％までの流動促進剤を好ましくは含む。本発明の１つの態様において、組成物は、０．１％〜１％までの流動促進剤を含む。
【００４５】
好ましくは、腸溶コーティングは、界面活性剤をさらに含む。好ましくは、本発明の医薬組成物は、均一なフィルム混合物提供するため、界面活性剤、例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールまたはポリソルベート、例えばポリソルベート８０（Crillet 4HP）をさらに含む。本発明の組成物は、組成物の総重量に基づいて０．１％〜５％まで含む。本発明の１つの態様において、組成物は、０．１％から１％までの界面活性剤を含む。
【００４６】
本発明の組成物は、所望により、１つまたは複数の医薬上許容される賦形剤をさらに含んでいてよい。そのような賦形剤はいずれも、医薬組成物の他の成分と混合可能という意味において「医薬上許容される」ものでなければならず、そして、患者に有害であってはならない。医薬上許容される賦形剤は、当業者に既知の、着色料、香味料、例えばメントール、甘味料、例えばマンニトール、防腐剤、安定剤、抗酸化剤および他のいずれかの賦形剤を含んでもよい。
本発明が、本明細書中で上記した本発明の上記実施形態および態様のすべての組み合せに及ぶことは理解されるべきである。
【００４７】
発明のさらなる態様は、本発明に関する医薬組成物を調製するための方法を提供する。発明の組成物は、１つまたは複数の工程、構成成分を合わせること、顆粒化すること、乾燥すること、製粉すること、および該混合を錠剤に圧縮することによって、好ましくは調製される。１つの実施例において、組成物は、当分野で周知の湿式製粒法を用いて調製される。例えば、ファクターＸａ阻害剤、充填剤、ポリマーおよび充分な量の造粒するための液体、例えば水を合わせ、顆粒化し、乾燥して、製粉して顆粒を形成する。その乾燥顆粒は、適当な粒径、例えば５０ミクロン〜３００ミクロン（μｍ）、例えば１００ミクロン〜３００ミクロンまたは１００ミクロン〜２００ミクロン間のＤ５０（粒径の中央値）を達成するために製粉される。この顆粒は、次いで、残りの成分と、例えば高度な剪断混合工程を用いて合わせられ、そして、該混合物はミニ錠剤に圧縮される。次いで、錠剤は、腸溶コーティング成分を用いてコーティングされ、カプセル内に充填されるか、コーティングなしでカプセル内に直接充填される。次いで、該カプセルは、微粒子オーバーフィル、例えば微結晶セルロースを用いて充填されてもよい。
【００４８】
本発明は、ファクターＸａ阻害剤による改善に影響されやすい状態をわずらう患者を処置するための医薬の製造のための、本発明の医薬組成物も提供する。
本発明は、ファクターＸａ阻害剤による改善に影響されやすい状態の処置に使用するための、本発明の医薬組成物も提供する。
本発明は、本発明の医薬組成物を投与することを含む、ファクターＸａ阻害剤による改善に影響されやすい状態をわずらう患者を処置する方法も提供する。
【００４９】
本発明の１つの態様において、ファクターＸａ阻害剤による改善に影響されやすい状態は、急性後冠症候群を含む、急性冠症候群などの急性の血管疾患の処置（例えば、心筋梗塞と不安定狭心症の一次予防および二次予防ならびに心筋梗塞または心不全に付随するプロトロンビン続発症の処置）、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）（深部静脈血栓（ＤＶＴ）および肺塞栓症（ＰＥ））を含む血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮的冠動脈形成術に付随する急性の血管閉塞、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞の処置、血管内腔狭窄（再狭窄）の予防、ならびに心房細動に付随する血栓塞栓症事象、例えば脳卒中の予防（心房細動、ＳＰＡＦをわずらう患者における脳卒中予防）から選択される。
【００５０】
他の態様において、ファクターＸａ阻害剤による改善に影響されやすい状態は、急性冠症候群（例えば、心筋梗塞と不安定狭心症の一次予防および二次予防ならびに心筋梗塞または心不全に付随するプロトロンビン続発症の処置）、肺塞栓症、深部静脈血栓、ならびに心房細動に付随する血栓塞栓症事象、例えば脳卒中の予防から選択される。
本明細書中で用いられる用語「処置」および「処置すること」などの派生語は、処置と予防の両方を含む。
【００５１】
上記の有用性および適応症の各々について、ファクターＸａ阻害剤の必要とされる量は、処置される状態の重篤度および患者の個性を含む多くの要素に依存するであろうし、最終的には担当の医師または獣医師の判断によるであろう。概して、医師は、個々の被験体に最も適するであろう実際の投薬量を決定するであろう。いずれかの特定の個人のための具体的な服用濃度および投薬の頻度は、変えられてよく、用いられる具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、総合的な健康、性別、食事、投与方法および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、具体的な状態の重篤度、治療を受ける個人を含む様々な要素に依存しよう。しかしながら、通常、組成物は、ファクターＸａ阻害剤が指示される状態を処置もしくは予防するのに有効な量で投与される。特定の実施形態において、３０ｍｇ〜１０００ｍｇ（特に、３０ｍｇ〜３００ｍｇ）のファクターＸａ阻害剤は、毎日投与される。
【００５２】
１つの実施例において、組成物は、１日に２回投与される（例えば、８時間〜１６時間、１０時間〜１４時間または１２時間ごと）。例えば、上記の日用量が、１日二回の投与のために分けられる。他の実施形態において、医薬組成物は、１日に１回投与される。他の実施形態において、医薬組成物は、食事をした状態で投与される。
【００５３】
ファクターＸａ阻害剤は、他の治療薬と組み合わせて用いられてもよい。本発明は、このように、さらなる態様において、１つまたは複数のさらなる治療薬（群）と共にファクターＸａ阻害剤を含む、医薬組成物を提供する。ファクターＸａ阻害剤は、他の抗血栓剤（例えば、トロンビン阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、プロスタシクリン模倣薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、血栓溶解剤、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子およびストレプトキナーゼ、非ステロイド性抗炎症薬、例えばアスピリンなど）、抗高血圧剤（例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、β−遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＰＤＥ阻害剤、アルドステロン遮断薬）、抗アテローム硬化薬／異常脂肪血症薬（例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）ならびに抗不整脈薬と組み合わせて用いられてもよい。本発明の１つの態様において、ファクターＸａ阻害剤は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、例えばケトコナゾール、ジルチアゼムまたはベラパミルと組み合わせて用いられる。
【００５４】
ファクターＸａ阻害剤が第２の治療薬と組み合わせて用いられる場合、各化合物の投薬量は、その化合物が単独で用いられる場合の投薬量と異なってもよい。適切な投薬量は、当業者により容易に認められる。処置での使用に必要とされる本発明の化合物の量は、処置される状態の性質および患者の年齢および状態によって変わるであろうし、最終的には担当の医師または獣医師の裁量であることは認められよう。同一の製剤で組み合わされる場合、その２つの化合物は安定でなければならなず、互いにそして製剤中の他の成分と適合しなければならないことは認められよう。
【００５５】
本発明は、使用説明書とともに適切に医薬梱包中に並べられる複数の医薬組成物も提供する。
１つの実施形態において、組成物は、それを必要とする、哺乳類、特にヒトに投与される。
【００５６】
本発明は、例えば、米国食品医薬品局によって定義され、いわゆる「オレンジブック」（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, US Dept of Health and Human Services, 19版、1999年）で述べられる、吸収速度および範囲の両方に関して、以下で例証される医薬組成物と生物学的に同等な医薬組成物にも及ぶ。参照製品と比較して８０−１２５％の範囲内の曲線下面積（ＡＵＣ）（９０％の信頼区間（ＣＩ））を達成する医薬組成物は、「生物学的に同等」と称される。本発明の医薬組成物は、以下で例証する医薬組成物と等しい生体内「曲線下面積」（ＡＵＣ）、例えば少なくとも８０％、例えば８０％〜１２５％、９０％〜１２５％または１００％〜１２５％を提供しうる。
以下の実施例は、本発明の態様を例示するが、いかようにも本発明の範囲を制限するものとして解釈すべきではない。
【００５７】
実施例
実施例１−ミニ錠剤組成物
以下の表は、（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド（化合物Ａ）を含む、腸溶コートされたミニ錠剤の組成を表す：
表１  ミニ錠剤組成
【表１】
2010502762.tif 000005
【００５８】
各錠剤は、７．５ｍｇの化合物Ａを含む。種々のカプセル・ストレングスを送達するために、様々な数のミニ錠剤をカプセル内に充填することができる。例えば、１５０ｍｇストレングスに関しては、１個のカプセル中に２０個のミニ錠剤；７５ｍｇストレングスに関しては、１０個のミニ錠剤；３７．５ｍｇストレングスに関しては、１個のカプセル中に５個のミニ錠剤。該カプセル剤は、ゼラチンまたはヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルである。
＊乾燥したポリマー重量
カプセル・シェル：ゼラチン、Red Iron Oxide（Ｅ１７２）、二酸化チタン（Titanium Dioxide）（Ｅ１７１）。
【００５９】
工程：
薬物は、賦形剤と混合され、Purified Waterの４５％（＋１５％）ｗ／ｗ用いて顆粒化された。この乾燥顆粒は、１００〜３００ミクロンの間の粒径Ｄ５０（粒径の中央値）を達成するために製粉され、賦形剤と合わせて、錠剤に圧縮された。腸溶コーティングは、メタクリル酸共重合体と適当な可塑剤、潤滑剤および界面活性剤と混合し、そして、ウェスター（wurster）流動層コーティングまたはパン・フィルムコーティングのいずれかによってコートすることによって行われた。ミニ錠剤は、ゼラチンまたはヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）組成のいずれかのカプセル内に配置された。図１は、上記の方法に従って調製される腸溶コートされたミニ錠剤医薬組成物の線図を表す。
コーティングしてないミニ錠剤は、腸溶コーティングを行わずに、上記のように調製された。
【００６０】
段階的手順：
顆粒化：
１）  薬物原料を測量した。
２）  メトセル（Methocel）、アビセル（Avicel）を測量し、それらを、２０メッシュ・スクリーンを用いてスクリーニングした。
３）  その成分を、高剪断ミキサー造粒機に移した。
４）  ５〜１０分混合物を乾燥した（所望により、合間で止め、容器壁から材料をこすり取り、次いで混合を続ける）。
５）  乾燥混合物の容積密度を確認した：０．２４８ｇ／ｍｌ。
６）  適当なエンドポイントに達するまで、水を用いて顆粒化した。標的噴霧速度は、２０〜２４ｇ／分／材料ｋｇであった。
７）  湿式スクリーン（wet-screen）
８）  ＮＭＴのＬＯＤ  ２．０％を達成するまで、顆粒を乾燥した。
９）  ふるい分析を行うために、製粉前の試料（３８ｇ）を保存した。
１０）  顆粒を製粉した（スクリーン径０２４Ｃ、速度１０１８ｒｐｍ、ワッシャ・サイズ２２５）。
１１）  製粉後の顆粒について、ふるい分析を行い、そして容積／タップ密度試験を行った（約９６ｇ保存した）。
【００６１】
圧縮：
１）  顆粒、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌおよびステアリン酸マグネシウムを測量した。３５−４０メッシュ・スクリーンを用いて、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌおよびステアリン酸マグネシウムをスクリーニングした。
２）  顆粒およびＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌを混合容器に加えた。２５ｒｐｍで５〜１０分間混合した。
３）  混合容器にステアリン酸マグネシウムを加えた。２５ｒｐｍで５分間混合した。
４）  １．０〜１．１  ＫＮの平均圧縮力（ＫＮ）で１０分、続いて、０．９〜１．０  ｋＮで３０分間、錠剤に圧縮した。
【００６２】
腸溶コーティング：
適当な容器（容器１）に、水を分配した。その水を７０〜８０℃に加熱した。水を適当なミキサーを用いて攪拌した。その水渦に、ポリソルベート（Polysorbate）８０、次いで、クエン酸トリエチル（Triethyl Citrate）、そしてImwitor 900Kをゆっくり加えた。攪拌しながら、その混合物の温度を７０℃〜８０℃に保った。それから、ゆっくり混合しながら、その混合物を３０℃以下まで放冷した。適当な容器（容器２）にEudragit Ｌ３０Ｄ５５を分配し、ゆっくり攪拌した。容器１中の内容物を容器２に攪拌しながら加え、少なくとも３０分混合した。コーティングの直前に、コーティング懸濁液を６０メッシュ・スクリーンに通じてふるいにかけた。このコアを２５℃〜３５℃で温め、そして、その懸濁液をコーティング工程の間、連続的に撹拌した。所定の仕様に仕上げるため、この懸濁液をコアにスプレーし、十分なフィルム被膜が塗布されるとすぐにコーティングを中止した（排気温度が３５℃以下に低下しないように、フィルムコーティング懸濁液の塗布は制御された）。流入空気への熱風の供給は止められ、錠剤を放冷した。定期的に、冷却しながら錠剤をパン（pan）内で回した。
【００６３】
実施例２−薬物動態学的（ＰＫ）検査
実施例１による医薬組成物のＰＫ特性は、以下の薬物動力学試験で評価された。
ＰＫ方法論：
健常な被験体における２−コホート（cohort）、非盲検（open-label）、無作為、３−セッション、交差研究が行われた。各検査セッションの間に、被験体は、絶食状態で投与されるか、軽い朝食の開始後３０分に投与されるか、あるいは高脂肪の朝食の開始後３０分に投与される１５０ｍｇストレングス・ドーズ（strength dose）としての単回経口量のファクターＸａ阻害剤（化合物Ａ）を受けた。各セッションは、５日〜７日の最小限のウオッシュアウト期間で分けられた。ＰＫ分析試料は、投薬後０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１８時間および２４時間に回収された。血漿試料は、有効なＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析法を用いて、化合物Ａについて試験された。
【００６４】
表２ａ  軽い朝食（標準食）の組成
【表２】
2010502762.tif 000006
この食事は、業界向けＦＤＡガイダンス：Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studiesに準拠する。
【００６５】
表２ｂ  高脂肪の朝食（高脂肪食）の組成
【表３】
2010502762.tif 000007
この食事は、業界向けＦＤＡガイダンス：Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studiesに準拠する。
【００６６】
結果
表３ａ：腸溶コートしたミニ−タブについての薬物動力学の概要
【表４】
2010502762.tif 000008
１−Ｎは、各試験期間に服用を受けた患者数を示す。
【００６７】
表３ｂ：腸溶コートされたミニ錠剤２片側検定
【表５】
2010502762.tif 000009
＃参照として絶食
＊幾何平均比率
【００６８】
表４ａ：コートしていないミニ−タブについての薬物動力学の概要
【表６】
2010502762.tif 000010
１−Ｎは、各試験期間に服用を受けた患者数を示す。
【００６９】
表４ｂ：コートしてないミニ錠剤２片側検定
【表７】
2010502762.tif 000011
＃参照として絶食
【００７０】
結論：
・吸収の開始の少しの遅延を除けば、腸溶コートされたミニ錠剤は、食物の効果をほとんど示さない。これは、反復経口投薬にて最小化される。
・「０次」様特性が投与間隔の間を完全に網羅している。
【００７１】
実施例４：溶解試験
図２に関する溶解プロフィールは、７５ＲＰＭまたは２００ＲＰＭの速度、３７℃の温度、そして９００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ  ６．８）で作動するＵＳＰ  Ｉ装置（Baskets）を用いて作成された。
Ｋ１５Ｍを（ｗ）微結晶セルロースとともに含む医薬組成物は、（ｗ／ｏ）微結晶医薬組成物を含まないＫ１００ＬＶより強力な破壊条件下で操作され（２００ｒｐｍ対７５ｒｐｍ）、そして、微結晶セルロース医薬組成物を含むＫ１５Ｍは、より緩やかな放出とより少ない浸食を示した。これは、給餌条件下のより早い胃でのかき混ぜ速度が、微結晶セルロースを含有する高分子量のポリマーを含む医薬組成物を用いて維持されるという確信を提供する。
【００７２】
実施例５：溶解試験
【表８】
2010502762.tif 000012
【００７３】
限定するものではないが、本明細書中で引用される特許および特許出願を含むすべての刊行物は、その個々の刊行物が具体的にかつ個別に示され、あたかも完全に記載されたかのように出典明示により一部とされるように、出典明示により本明細書の一部とされる。
【図１】
2010502762.tif 000013
【図２】
2010502762.tif 000014
【図３】
2010502762.tif 000015
【図４】
2010502762.tif 000016
【図５】
2010502762.tif 000017
【国際調査報告】
2010502762.tif 000018
2010502762.tif 000019
2010502762.tif 000020
2010502762.tif 000021
2010502762.tif 000022