(57)【要約】  【解決手段】  アジスロマイシンは、臨床的な抗生物質効果を生み出すとして従来から知られる用量よりも低い用量にて全身的に投与した場合、座瘡および他の皮膚状態の治療においてより高い効能を有する。  【選択図】      図２
2010538066.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚疾患を患う個体の皮膚疾患の治療方法であって、
、前記個体中の前記皮膚疾患の兆候または症状を改善するために十分な期間および量において、アジスロマイシンが前記皮膚疾患治療に有効な唯一の薬剤であるような製剤設計による前記個体にアジスロマイシンを全身的投与する工程
を有し
投与後３時間後にアジスロマイシンの血漿濃度を３回若しくはそれ以上の回数測定した場合の少なくとも１０日間の平均した（「１日平均Ｃｍａｘ（ａｖｅｒａｇｅ  ｄａｉｌｙ  Ｃｍａｘ）」）場合のアジスロマイシンの１日の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が１５０ｎｇ／ｍｌとなるアジスロマイシン量が投与されるものである
治療方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、前記１日平均Ｃｍａｘは１２０ｎｇ／ｍｌ未満である。
【請求項３】
請求項１記載の方法において、前記１日平均Ｃｍａｘは７５ｍｇ／ｍｌ未満である。
【請求項４】
請求項１記載の方法において、治療期間中の１日のＣｍａｘ（「治療Ｃｍａｘ（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｃｍａｘ）」）は１５０ｎｇ／ｍｌ以下である。
【請求項５】
請求項１記載の方法において、前記皮膚疾患は座瘡である。
【請求項６】
請求項１記載の方法において、前記治療期間を通して前記アジスロマイシンは毎日、または１日おきに投与するものである。
【請求項７】
請求項１記載の方法において、前記アジスロマイシンは、前記皮膚疾患治療に有効な他の薬剤との併用療法として投与されるものである。
【請求項８】
請求項７記載の方法において、前記他の薬剤は局所的なレチノイドであり、前記皮膚疾患は座瘡である。
【請求項９】
皮膚疾患を患う個体の皮膚疾患の治療方法であって、
、前記個体中の前記皮膚疾患の兆候または症状を改善するために十分な期間および量において、アジスロマイシンが前記皮膚疾患治療に有効な唯一の薬剤であるような製剤設計による前記個体にアジスロマイシンを全身的投与する工程
を有し
アジスロマイシンの各投与は、治療期間中に２回若しくはそれ以上測定した場合に、アジスロマイシンの定常状態濃度に達した時点から治療終了までの期間において５０％以上変動しない血漿中のアジスロマイシンの最大量を提供するものである
治療方法。
【請求項１０】
請求項９記載の方法において、前記皮膚疾患は座瘡である。
【請求項１１】
請求項９記載の方法において、アジスロマイシンの毎日の各投与は１２５ｍｇまたはそれ以下である。
【請求項１２】
皮膚疾患の兆候および／または症状を患う個体の皮膚疾患の治療方法であって、
前記個体中の前記皮膚疾患の兆候または症状を改善するために十分な期間および量において、アジスロマイシンが前記皮膚疾患治療に有効な唯一の薬剤であるような製剤設計による前記個体にアジスロマイシンを全身的投与する工程
を有し
前記アジスロマイシンは１日当たり１２５ｍｇ以下の平均用量にて毎日、または投与１日当たり２００ｍｇまたはそれ以下の平均用量にて１日おきに投与するものである
治療方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法において、治療の各日に投与する前記アジスロマイシンの用量は１日当たり１２５ｍｇ以下である。
【請求項１４】
請求項１２記載の方法において、治療の各日に投与する前記アジスロマイシンの用量は１日当たり８０ｍｇ以下である。
【請求項１５】
請求項１２記載の方法において、治療の各日に投与する前記アジスロマイシンの用量は１日当たり４０ｍｇ以下である。
【請求項１６】
請求項１２記載の方法において、前記皮膚疾患は座瘡である。
【請求項１７】
請求項１２記載の方法において、前記アジスロマイシンは、前記皮膚疾患治療に有効な他の薬剤との併用療法として投与されるものである。
【請求項１８】
請求項１７記載の方法において、前記他の薬剤は局所的なレチノイドであり、前記皮膚疾患は座瘡である。
【請求項１９】
皮膚疾患の兆候および／または症状を患う個体の皮膚疾患の治療方法であって、
前記個体中の前記皮膚疾患の兆候または症状を改善するために十分な期間および量において、アジスロマイシンが前記皮膚疾患治療に有効な唯一の薬剤であるような製剤設計による前記個体にアジスロマイシンを全身的投与する工程
を有し
投与するアジスロマイシン量は、毎日または１日おきに投与する場合、皮脂中におけるアジスロマイシンの飽和溶解濃度を達成するために十分な量の２倍以下である
治療方法。
【請求項２０】
請求項１９記載の方法において、投与するアジスロマイシン量は、毎日または１日おきに投与する場合、皮脂中におけるアジスロマイシンの飽和溶解濃度を提供するのに十分な量より少ないものである。
【請求項２１】
請求項１９記載の方法において、投与するアジスロマイシン量は、毎日または１日おきに投与する場合、皮脂中のアジスロマイシンの飽和溶解濃度を提供するのに十分な量以下のものである。
【請求項２２】
請求項１９記載の方法において、前記アジスロマイシンは、前記皮膚疾患治療に有効な他の薬剤との併用療法として投与されるものである。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法において、前記他の薬剤は局所的なレチノイドであり、前記皮膚疾患は座瘡である。
【請求項２４】
皮膚疾患の兆候および／または症状を患う個体の皮膚疾患の治療方法であって、
前記個体中の前記皮膚疾患の兆候または症状を改善するために十分な期間および量において、アジスロマイシンが前記皮膚疾患治療に有効な唯一の薬剤であるような製剤設計による前記個体にアジスロマイシンを全身的投与する工程
を有し
前記アジスロマイシンは、１日用量当たり１２５ｍｇ以下の平均濃度にて１週間に少なくとも３日は投与されるものである
治療方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法において、前記アジスロマイシンは、平均濃度８０ｍｇまたは１日用量あたり８０ｍｇ以下にて投与されるものである。
【請求項２６】
請求項２４記載の方法において、前記アジスロマイシンは、平均濃度４０ｍｇまたは１日用量あたり４０ｍｇ以下にて投与されるものである。
【請求項２７】
請求項２４記載の方法において、前記投与は少なくとも１日おきに行われるものである。
【請求項２８】
請求項２４の方法において、前記投与は少なくとも週５回行われるものである。
【請求項２９】
請求項２４記載の方法において、前記投与は毎日行われるものである。
【請求項３０】
請求項２４記載の方法において、前記アジスロマイシンは、前記皮膚疾患治療に有効な他の薬剤との併用療法として投与されるものである。
【請求項３１】
請求項３０記載の方法において、前記他の薬剤は局所的なレチノイドであり、前記皮膚疾患は座瘡である。
【請求項３２】
アジスロマイシンを含む経口投与用の医薬製剤であって、
前記製剤は、成人個体へ２週間以上の間毎日投与した場合、投与３時間後にアジスロマイシンの血漿レベルを３回若しくはそれ以上測定して平均した少なくとも１０日間にわたって平均した（「１日平均量Ｃｍａｘ（ａｖｅｒａｇｅ  ｄａｉｌｙ  Ｃｍａｘ）」）場合に１５０ｎｇ／ｍｌ以下となるアジスロマイシンの１日の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を提供するアジスロマイシン量を提供するものであり、
前記医薬製剤は皮膚疾患治療に有効なアジスロマイシン以外のいかなる薬剤も含まないものである
前記アジスロマイシンを含む経口投与用の医薬製剤。
【請求項３３】
請求項３２記載の医薬製剤において、この医薬製剤は固形経口剤型である。
【請求項３４】
請求項３３記載の医薬製剤において、この医薬製剤は錠剤またはカプセルの形態である。
【請求項３５】
アジスロマイシンを含む経口投与用の医薬製剤であって、
成人個体へ投与した場合に前記製剤は１２５ｍｇ以下の量のアジスロマイシンを提供するものであり、
前記医薬製剤は皮膚疾患治療に有効なアジスロマイシン以外のいかなる薬剤も含まないものである
前記アジスロマイシンを含む経口投与用の医薬製剤。
【請求項３６】
請求項３５記載の医薬製剤において、この医薬製剤は１００ｍｇまたはそれ以下の量のアジスロマイシンを提供する。
【請求項３７】
請求項３５記載の医薬製剤において、この医薬製剤は８０ｍｇまたはそれ以下の量のアジスロマイシンを提供する。
【請求項３８】
請求項３５記載の医薬製剤において、この医薬製剤は４０ｍｇまたはそれ以下の量のアジスロマイシンを提供する。
【請求項３９】
請求項３５記載の医薬製剤において、この医薬製剤は固形経口製剤である。
【請求項４０】
請求項３９記載の医薬製剤において、この医薬製剤は錠剤またはカプセルの形態である。
【請求項４１】
１２５ｍｇ以下の量のアジスロマイシンを含む経口投与用の医薬製剤であって、この医薬製剤は皮膚疾患治療に有効なアジスロマイシン以外のいかなる薬剤も含まないものである、医薬製剤。
【請求項４２】
請求項４１記載の医薬製剤において、アジスロマイシンの量は１００ｍｇまたはそれ以下である。
【請求項４３】
請求項４１記載の医薬製剤において、アジスロマイシンの量は８０ｍｇまたはそれ以下である。
【請求項４４】
請求項４１記載の医薬製剤において、アジスロマイシンの量は４０ｍｇまたはそれ以下である。
【請求項４５】
請求項４１記載の医薬製剤において、この医薬製剤は固形経口製剤である。
【請求項４６】
請求項４５記載の医薬製剤において、この医薬製剤は錠剤またはカプセルの形態である。
【請求項４７】
アジスロマイシンによる治療に反応する皮膚疾患の治療用キットであって、
容器と、
容器中の非常に多くのアジスロマイシンの固形単位剤型であって、前記剤型は皮膚疾患治療において有効なアジスロマイシン以外のいかなる薬剤も含まないものである、前記アジスロマイシンの固形単位製剤と、
毎日または１日おきの投与計画での１若しくはそれ以上の固形単位製剤の投与の説明書と
を有し、
毎日の投与計画によって投与するアジスロマイシン量は１２５ｍｇ／日またはそれ以下であり、
１日おきの投与計画によって投与するアジスロマイシン量は２００ｍｇ／日での投与またはそれ以下である
治療用キット。
【請求項４８】
請求項４７記載のキットにおいて、前記固形単位製剤はカプセルまたは錠剤である。
【請求項４９】
請求項４８記載のキットにおいて、前記容器は単位用量パッケージを含むものである。
【請求項５０】
請求項４９記載のキットにおいて、前記容器はブリスター包装である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は全身的な薬物療法による皮膚疾患の治療分野に関連するものである。特に本発明は、アジスロマイシンの全身的投与による治療に反応性の高い座瘡等の皮膚疾患の治療に関連するものである。
【背景技術】
【０００２】
皮膚は時に、様々な炎症性および非炎症性の疾患を患う。そうした疾患の１つである座瘡は、様々な種類の障害によって特徴付けられる一般的な疾患である。典型的に影響される領域は、皮脂腺が最も大きく、数が多く、そして最も活発な皮膚領域である。座瘡に関連する障害は通常、非炎症性または炎症性のいずれかに分類される。非炎症性障害は面皰を含む。面皰は開放および閉鎖の２つの形態として現れる。面皰は、異常な濾胞の分化から生じると考えられている。毛包口から放出および分泌される代わりに、異常に落屑された細胞（角化細胞）が異常に粘着性となり、濾胞腺中でマイクロコメドまたは極微の過角化性の栓を形成する。それらマイクロコメドの進行が、可視的な面皰を引き起こす。
【０００３】
閉鎖面皰では、炎症の最初の兆候が濾胞の壁に沿って現れ、それがやがて破裂する。破裂が一旦生じると、面皰の内容物は真皮中へ押し出されて、さらなる炎症反応を引き起こす。真皮中での深度および炎症の度合いに応じて、炎症による障害は膿疱、丘疹、小結節、または嚢胞として現れる。丘疹は炎症して、赤く、直径が２〜５ｍｍの頭部の無い柔らかい隆起である。膿疱は表面的でひどく化膿した物質を含み、中心に白または黄色の頭部を有する丘疹である。小結節は直径５ｍｍまたはそれ以上と大きくて固い隆起であり、皮膚の表面または下に存在して痛いことがあり、数ヶ月にわたって持続することもある。嚢胞は小結節と類似しているが、膿で満たされている。
【０００４】
本願明細書の目的からすると、明記しない限り、「座瘡」という用語は既知の全ての種類の座瘡を含む。座瘡の種類は、例えば、尋常性座瘡、嚢胞性座瘡、臭素座瘡、塩素座瘡、コメドナルアクネ（ｃｏｍｅｄｏｎａｌ  ａｃｎｅ）、集簇性座瘡、化粧品性座瘡、アクネエスティバリス、電撃性にきび（ａｃｎｅ  ｆｕｌｍｉｎａｎｓ）、ハロゲン瘡（ｈａｌｏｇｅｎ  ａｃｎｅ）、ヨーダイドアクネ（ｉｏｄｉｄｅ  ａｃｎｅ）、ケロイド座瘡、機械的座瘡、結節性座瘡、非炎症性座瘡、丘疹性にきび、ポマード座瘡、プリメンストラルアクネ（ｐｒｅｍｅｎｓｔｒａｌ  ａｃｎｅ）、膿疱性座瘡、痘瘡状座瘡、アクネベネナータ（ａｃｎｅ  ｖｅｎｅｎａｔａ）、プロピオニックアクネ（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｎｅ）、アクネエクスコリー（ａｃｎｅ  ｅｘｃｏｒｉｅｅ）、グラム陰性座瘡（ｇｒａｍ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ａｃｎｅ）、ステロイド座瘡、炎症性座瘡、および結節型嚢胞性座瘡を含む。
【０００５】
最も軽度な形態では、座瘡は面皰を伴う、極めてわずかな色むらのある皮膚炎によって特徴付けられる、多かれ少なかれ重要度の低い疾患である。それらの場合、角質溶解剤の局所的使用を含む通常の皮膚衛生が大体は十分な治療となる。しかし、よりひどい炎症性の座瘡の場合には、丘疹；膿疱；小結節および嚢胞；および極度にひどい場合には、疎通して炎症および感染性の嚢が生じる。効果的治療を施さなければ、それらの障害は広範囲にわたり、永久的な醜い傷跡を残すことになる。
【０００６】
座瘡の病因は複数ある。疾患は主に、皮脂の生産増、毛胞脂腺の漏斗の過角質化、微生物叢の中で特にＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓの増殖、およびそれに続く炎症に端を発すると考えられている。生物Ｐ．ａｃｎｅｓは主に、皮膚中に見られる脂性腺毛包（ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ）に、従って皮膚組織から物理的に隔離された場所に棲息する。座瘡の最近の病態生理学では、座瘡の炎症は、細菌そのものの存在によるものであるというよりは、一部には細菌に対する、または細菌の存在に反応して生産された細胞外生成物に対する免疫反応によるものであるとされている。従って、Ｐ．ａｃｎｅｓ数の減少のみを目的とした治療は、座瘡の長期的治療にはあまり効果的ではない。角質化と呼ばれる正常な表皮の成熟過程は、皮膚の毛穴および分泌腺の内側を覆う細胞の成長およびはがれ落ちを伴う。座瘡ではこの過程が乱されて、毛漏斗中の表皮細胞の過剰生産（過角化）を生じ、毛穴の閉塞を形成する。
【０００７】
軽症の座瘡は典型的には洗浄剤および過酸化ベンゾイルによって局所的に治療する。中程度の炎症性座瘡はしばしば、洗浄剤および、レチノイド（トレチノイン、アダパレン、またはタザロテン）、サリチル酸またはアルファ・ハイドリキシ酸、そしてしばしば局所的または全身的な抗生物質と組み合わせて治療する。テトラサイクリン、ミノサイクリン、デオキシサイクリン、エリスロマイシン、およびアジスロマイシンを含む抗生物質の全身的投与が、膿疱性または丘疹性座瘡の治療に効果的に用いられてきた。
【０００８】
もう一つの重要な皮膚疾患は酒さである。酒さは座瘡とは異なるものの、それは時にａｃｎｅ  ｒｏｓａｃｅａとして言及される。酒さは最も一般的には鼻および顔の中心領域の皮膚に影響するが、重度の場合は顔面の広い領域を冒す。ａｃｎｅ  ｒｏｓａｃｅａ（酒さ）の形態は、ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃ  ｒｏｓａｃｅａ、ステロイド誘導酒さ（ｓｔｅｒｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｏｓａｃｅａ）、丘疹性酒さ（ｐａｐｕｌａｒ  ｒｏｓａｃｅａ）、膿疱性酒さ（ｐｕｓｔｕｌａｒ  ｒｏｓａｃｅａ）、酒さ（ｏｃｕｌａｒ  ｒｏｓａｃｅａ）、ｒｈｉｎｏｐｈｙｍａｔｏｕｓ  ｒｏｓａｃｅａ、ｅｄｅｍａｔｏｕｓ  ｒｏｓａｃｅａ、口囲皮膚炎、および肉芽腫性酒さを含む。他の皮膚状態の例は、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、および光線性角化症等の皮膚の前癌状態を含む。
【０００９】
アジスロマイシンは、エリスロマイシンＡ由来の広域抗生物質である９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡに対するジェネリックの名称である。それはＢｒｉｇｈｔの米国特許第４，４７４，７６８号明細書、およびＫｏｂｒｅｈｅｌの米国特許第４，５１７，３５９号明細書によって独立的に発見され、そこではＮ−メチル−１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡの名称で言及されている。ＢｒｉｇｈｔおよびＫｏｂｒｅｈｅｌはアジスロマイシンを吸湿性形態として開示した。Ａｌｌｅｎは米国特許第６，２６８，４８９号明細書にて、非吸湿性二水和物形態のアジスロマイシンを開示した。一水和物形態および二水和物形態の両方は、典型的には１〜５回の経口投与を伴う短期間の治療で全身的に投与した場合、細菌感染治療に効果的である。
【００１０】
複数の科学的文献が、座瘡の炎症性障害（丘疹および膿疱）の治療におけるアジスロマイシンの効能を立証した研究を発表している。Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−ＯｂｒｅｇｏｎによるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，３９：４５〜５０（２０００）が開示するところによると、２５０ｍｇを週３回のパルス投与計画によるアジスロマイシン投与は、炎症性座瘡障害の治療において試験した他の抗生物質と同様に効果的である。Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｏｂｒｅｇｏｎは、研究の２１人の被験者のうち１９％が、３件の胃腸障害および１件の膣炎を含む副作用を経験したと報告している。Ｋｕｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，３０：２１５〜２２０（２００５）では、週あたり３日連続で５００ｍｇのアジスロマイシンを４週間、続いて週あたり２日連続で４週間、さらに続いて週あたり１日を４週間投与することで、座瘡の治療においてデオキシサイクリンと同様に効果的であることを開示している。Ｋｕｓはこの研究で２５人の被験者にアジスロマイシンを投与したと報告している。それら２５人のうち、２人が服薬不履行、他の２人が胃腸の副作用により治療中断した。
【００１１】
座瘡治療に対するアジスロマイシンのパルス投与の他の研究でも同様の結果が得られている。Ｇｒｕｂｅｒ，ｅｔ  ａｌのＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１０（６）：４６９〜４７３（１９９８）では、１０日ごとの４サイクルで４日間、５００ｍｇ／日でアジスロマイシンをパルス投与した。この投与計画は座瘡治療に有効と判明し、約１０％の頻度で胃腸の副作用を伴った。Ｋａｐａｄｉａ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，４３：７６６〜７６７（２００４）では、５００ｍｇアジスロマイシンの週３回の投与による座瘡の治療成功を報告している。被験者の１１％で副作用が報告されている。Ｅｌｅｗｓｋｉ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ，１４：４２２〜４３０では、１日目に５００ｍｇで、続いて３ヶ月の間、各月の１日および１５日に始まる連続した４日間に２５０ｍｇ／日でアジスロマイシンを投与した。Ｅｌｅｗｓｋｉは、このアジスロマイシン投与計画で治療した全ての患者が座瘡の改善を示し、２０人の被験者のうちただ１人だけが胃腸の副作用を経験したと報告している。Ｅｌｅｗｓｋｉはさらに、断続的なアジスロマイシンは有効かつ、尋常性座瘡または酒さの患者の治療に伝統的に用いられる全身的な抗生物質への合理的な代替を与え、連続的、毎日の治療投与計画と比較して患者の生活の質に良い影響をもたらすことができることを開示している。Ｅｌｅｗｓｋｉが述べたとおり、アジスロマイシンの長い半減期は、多くの病原体に対する最小阻止濃度以上のレベルで長期間にわたる細胞内区画中への薬剤の残存を許容することから、アジスロマイシン投与のパルス投与計画が用いられてきた。
【００１２】
皮膚疾患治療のためのアジスロマイシンの投与量の最近の傾向は、パルス投与計画においてより高い用量が提供されるようになってきている。２００６年１２月に開始して現在も進行中のファイザーの臨床試験Ｎｏ．ＮＣＴ００３９２２２３は、８週間にわたって週１回に２グラムのアジスロマイシンを投与するパルス投与計画でのアジスロマイシンによる座瘡治療の効能を試験している。
【００１３】
テトラサイクリンは、３０Ｓリボソーム・ユニットへの結合によるタンパク質合成阻害によって抗菌作用を提供する広域抗生物質である。Ａｓｈｌｅｙの米国特許第７，２１１，２６７号明細書は、テトラサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、およびデオキシサイクリン等のテトラサイクリン化合物投与による座瘡治療方法を開示している。Ａｓｈｌｅｙは、化合物が細菌に対して有効である量以下で投与した場合ですら、周知の抗生物質であるテトラサイクリン化合物が座瘡治療において有効であることを開示している。Ａｓｈｌｅｙは、低量のテトラサイクリンによる治療では、望ましくない副作用をテトラサイクリンの従来の用量で起こるよりも少なくできると提案している。
【００１４】
アジスロマイシンは抗生物質のマクロライド・ファミリーの一員である。テトラサイクリンとは対照的に、アジスロマイシンおよび、エリスロマイシン等の他のマクロライドは、５０Ｓリボソーム・ユニットへの可逆的結合によるＲＮＡ依存的タンパク質合成阻害によってその効果を示す。Ｐ．ａｃｎｅｓ等の座瘡に関連する細菌に対する最小限の阻害的血漿中濃度を提供する用量以下の用量で、アジスロマイシンが座瘡または他の皮膚疾患の治療に有効であることは未だ示されていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
驚くべきことに、臨床的に抗生物質効果をもたらすために従来から周知であり、座瘡、アトピー性皮膚炎、または酒さ等の皮膚疾患治療に必要と信じられてきた用量よりも遙かに少ない用量におけるアジスロマイシンの全身的投与がそれら皮膚疾患の治療に有効であることが見いだされた。例えば、血漿中でＰ．ａｃｎｅｓに対する最小阻止濃度（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：ＭＩＣ）を提供する用量よりも低い用量のアジスロマイシンが、座瘡等の皮膚疾患治療に有効であることが見いだされた。さらに予想外に発見されたことは、毎日または１日おき等の頻回におけるアジスロマイシン投与が、座瘡等の皮膚疾患治療に有効なアジスロマイシンの非常に低用量の使用を可能にすることである。そうした低用量が、初回の高用量すら無しに、治療開始から２０日またはそれ以内に皮膚中のアジスロマイシンの有効な定常状態レベルを提供することもさらに見いだされた。
【００１６】
本願明細書で用いる場合、「毎日」という用語は、１日１回または１日複数回を含む毎日を意味する。
【００１７】
本願明細書で用いる場合、「１日おき」という用語は、「隔日」と同意義であり、１日当たり１若しくはそれ以上の回数の投与を包含する。
【００１８】
本発明に従った低用量でのアジスロマイシン投与は、従来技術で指示されるような抗生物質用量レベルでたった数日以上用いる場合での断続的なアジスロマイシン投与に対して必要とされるのとは対照的に、数週間から数ヶ月にわたる規則正しい薬剤投与の可能性、および安全性の向上をもたらす結果となる。さらに、腹痛または腹部不快感、吐き気、嘔吐および下痢を含む胃腸の有害事象などの副作用の発生は、本発明に従った低用量においては従来技術で報告されているよりも少ない。
【００１９】
本発明の方法に従ってアジスロマイシンを投与する場合、副作用の発生を最小限にするために、座瘡または酒さ等の皮膚疾患の兆候および／または症状を減少するのに有効である最も低い用量のアジスロマイシンを用いることが望ましい。このことは、数週間、数ヶ月、または数年にも及ぶほぼ習慣的なまたは習慣的なアジスロマイシンの投与等の、急激でないアジスロマイシン投与の場合に特に好ましい。
【００２０】
アジスロマイシンの低用量投与はもう１つの重要な利点を提供する。抗生物質用量レベルの薬剤を用いる場合、その薬剤は薬剤に対して最も感受性の高い細菌を殺傷する一方で、最も耐性の高い細菌を後に残す。長期的には、耐性細菌の数が感受性細菌を上回り、耐性株の優位によって薬剤の抗生物質としての利用性が無くなってしまう。
【００２１】
しかし、抗生物質効果を及ぼすよりも低い用量レベルで抗生物質を投与した場合、薬剤に曝露された細菌にはほとんどまたは全く選択圧がかからず、薬剤耐性が現れない。高用量レベルの薬剤に感受性の細菌は抗生物質用量以下の薬剤によって殺傷されないため、感受性細菌は死滅せず、従って抗生物質耐性細菌の選択は回避される。従って、本発明の方法に従ったアジスロマイシンの低用量投与は、進化的選択過程を介した細菌の薬剤耐性集団の確立の重大な問題を最小化する。
【００２２】
さらに予期せずに見いだされたことには、感染性疾患治療に現在用いられている用量よりかなり低い用量によって、皮脂はアジスロマイシンで飽和される。飽和量は、より高い用量のアジスロマイシンを投与し、それに対応してアジスロマイシンの血漿中量が上昇しても一定に保たれる。従って、座瘡および丘疹膿疱性酒さ等の毛胞脂ユニットの疾患などの皮膚疾患治療に現在用いられているアジスロマイシンの用量は無駄であり、望まない副作用の不要なリスクを示すが、しかしそのリスクは本願明細書に開示する低用量治療を用いた場合には減少または排除すらされるものである。
【００２３】
本発明者はさらに、アジスロマイシンの抗生物質効果に加えて、座瘡および他の皮膚疾患への低用量アジスロマイシンの予期せぬ効果の原因となる幾つかの他のメカニズムが存在する可能性も理論化する。例えば、アジスロマイシンはＴｏｌｌ様受容体２または多形核白血球（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ：ＰＭＮｓ）の活性化の調節または阻害剤として働く可能性がある。本発明に従った低用量のアジスロマイシンは、ＩＬ−１アルファ、ＴＮＦ−アルファ、ＩＣＡＭ−１、またはＩＮＦ−ガンマ等の前炎症性サイトカインの生産を阻害する、またはそれらの作用を調節する可能性がある。座瘡および酒さ等の皮膚疾患の治療における低用量アジスロマイシンの有効性は、少なくとも一部には、ヘッジホッグ・シグナル経路のヒトベータディフェンシン２またはアンドロゲン受容体の下方制御または阻害によるものである可能性がある。
【００２４】
さらに、本発明者らは理論に拘束されることを望むものではないが、本願明細書で開示するアジスロマイシンの毎日または１日おきの低用量投与によって提供されるアジスロマイシンの定常状態レベルの達成は、座瘡および他の皮膚疾患の場合での濾胞、毛胞脂ユニット、皮脂、真皮、または表皮等の効果的部位へのアジスロマイシンの、従来技術、典型的には高用量のパルス投与による投与方法によって得られるよりもより効果的な「誘導」の結果である可能性がある。従って、従来技術の指示に基づいて有効であると期待されるよりも低い用量のアジスロマイシンが有効であることが予想外に見いだされたのである。
【００２５】
本願明細書で用いる場合、「パルス投与」という用語は、予定する投与計画が週ベースで１日おきよりも頻度が低い投与計画に言及するものである。
【００２６】
パルス投与と比較して、本発明に従った毎日または１日おきの投薬の１つの利点は、患者がよりきちんと投薬スケジュールを守ることである。１日または１日おき等の規則的で覚えやすいスケジュールでの１回投与は比較的簡単に行えて、投薬遵守に導きやすい。パルス投与はしばしば、上述したように複雑な投与計画を伴い、複雑で患者を混乱および処方した投与計画の不履行に導きやすい。複雑で不規則な投与計画は、単純で規則的な投与計画と比較して投薬し忘れの発生増加を伴う。さらに、毎日または１日おきの投与計画の場合、１若しくはそれ以上の投薬し忘れの全体的な治療における重要性は、パルス投与計画での投薬し忘れと比較して相当に減少する。投与計画の複雑さの問題は、主にティーンエイジャーに影響を及ぼす座瘡等の疾患において特に重要である。それらの人々にとって、長期治療の遵守はしばしば問題となる。単純に繰り返す覚えやすい投与計画の提供は、座瘡に冒されたティーンエイジャー等の個人が投与計画に従う可能性を最大化する。さらに、１日当たり２５０ｍｇ〜２ｇの用量で従来技術において実施されるパルス投与には、本発明に従った低用量の毎日またはパルス投与で生じるよりも高いレベルの副作用が伴う。
【００２７】
本願明細書で用いる場合、生物の成長を９０％抑制する濃度と定義されるところのＰ．ａｃｎｅｓに対するアジスロマイシンのＭＩＣは、Ｎｅｕ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，９１（ｓｕｐｐｌ  ３Ａ）：３Ａ−１２Ｓ〜３Ａ−１８Ｓ（１９９１）に報告されている１５０ｎｇ／ｍｌである。Ｎｅｕの報告にあるとおり、アトピー性皮膚炎において重要であるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ等のＰ．ａｃｎｅｓ以外の皮膚科学的に重要な細菌に対するアジスロマイシンのＭＩＣｓはＰ．ａｎｃｅｓに対するそれより高い。皮膚科学的に重要な細菌のうちで唯一の例外はアトピー性皮膚炎において重要なＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓであり、その場合に報告されている１２０ｎｇ／ｍｌのＭＩＣ９０はＰ．ａｃｎｅｓに対するものと大きくは違わないレベルである。
【００２８】
主として座瘡のみならず座瘡以外の皮膚疾患に関連する一実施形態において、本発明は個体中の皮膚疾患の兆候および／または症状を緩和するために十分な期間および量でのアジスロマイシンの全身的投与の工程を含むそれら疾患を患った個体の皮膚疾患治療方法であり、ここで投与するアジスロマイシン量はアジスロマイシンの毎日の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を提供し、その濃度は、続く３回の用量投与で３回若しくはそれ以上のアジスロマイシン血漿中レベル決定の間の少なくとも１０日の期間にわたって平均（「１日平均Ｃｍａｘ（ａｖｅｒａｇｅ  ｄａｉｌｙ  Ｃｍａｘ）」）した場合、好ましくは少なくとも１０人の被験者の平均に基づいて、Ｐ．ａｃｎｅｓに対するＭＩＣより低いものである。好ましくは、治療期間中の各個別の日に対するＣｍａｘ（「治療Ｃｍａｘ」）はＰ．ａｃｎｅｓに対するＭＩＣより低い。
【００２９】
好ましくは、１日平均ＣｍａｘはＰ．ａｃｎｅｓに対するＭＩＣの０．８倍を超えず、および好ましくは、治療ＣｍａｘはＰ．ａｃｎｅｓに対するＭＩＣの０．８倍以上ではない。より好ましくは、１日平均ＣｍａｘはＰ．ａｃｎｅｓに対するＭＩＣの０．５倍を超えず、およびより好ましくは、治療ＣｍａｘはＰ．ａｃｎｅｓに対するＭＩＣの０．５倍以上ではない。さらにより好ましくは、１日平均ＣｍａｘはＰ．ａｃｎｅｓに対するＭＩＣの０．２５倍を超えず、および好ましくは、治療ＣｍａｘはＰ．ａｃｎｅｓに対するＭＩＣの０．２５倍以上ではない。および最も好ましくは、１日平均ＣｍａｘはＰ．ａｃｎｅｓに対するＭＩＣの０．１２５倍を超えず、および最も好ましくは、治療ＣｍａｘはＰ．ａｃｎｅｓに対するＭＩＣの０．１２５倍以上ではない。
【００３０】
好ましくは、アジスロマイシンは少なくとも週５日、より好ましくは少なくとも週６日、および最も好ましくは治療期間中毎日投与する。もし望むならば、治療頻度は１日おきとすることができる。好ましくは、治療期間は少なくとも２０日、およびおそらくは数ヶ月、例えば２〜３ヶ月、または６ヶ月またはそれ以上続くであろう。治療終了後に座瘡が再発または悪化した場合は、アジスロマイシンによる治療経過を繰り返すことが好ましい。本発明に従ったアジスロマイシンの低用量は、座瘡に罹りやすい期間の連続的または一時的な治療中、長期間に渡って座瘡を治療するにあたって安全および有効である。
【００３１】
好ましくは、アジスロマイシンは１日当たり１回の投与計画で投与する。しかし、アジスロマイシンの１日の全量は１日の用量を得るために複数に分けて投与することができる。
【００３２】
好ましい投与法は毎日の投与であるものの、１日おきの投与計画も本発明の範囲内であるが、ただし所与の日程の個別の用量が２００ｍｇ以下、および好ましくは１２５ｍｇ以下であって、そうした１日おきの投与計画が皮膚疾患治療に効果的であるという前提のもとでである。例えば、アジスロマイシンの用量は、１日おき、週末以外は毎日、または例えば月曜、水曜および金曜、または火曜、木曜、土曜および日曜等、週当たり数日という形で投与することができる。
【００３３】
本発明に従って投与するアジスロマイシンの用量は、座瘡または他の皮膚疾患の兆候および／または症状を患った成人に対して所与の日の投与ごとに１２５ｍｇ以下とするのが良い。従って、アジスロマイシンの１週間当たりの用量は、毎日投与する場合は８７５ｍｇまたはそれ以下、１日おきに投与する場合は平均で４３７．５ｍｇまたはそれ以下とするのが良い。本願明細書で用いる場合、「成人」という用語は、３５キログラム（７７ポンド）またはそれ以上、１４０キログラム（３００ポンド）またはそれ以上までの体重を有する個人に言及するものである。小児への投与については３５キログラム以下と、アジスロマイシンの用量は典型的には体重に基づく。本発明の方法に従って、アジスロマイシンの小児用量は５ｍｇ／ｋｇ以下、好ましくは４ｍｇ／ｋｇ以下、より好ましくは３ｍｇ／ｋｇ以下、および最も好ましくは２ｍｇ／ｋｇ以下である。
【００３４】
好ましくは、投与するアジスロマイシンの用量は１日当たり１２０ｍｇまたはそれ以下である。より好ましくは、用量は１日当たり８０ｍｇまたはそれ以下である。最も好ましくは、用量は１日当たり４０ｍｇまたはそれ以下である。本発明に従った適切なアジスロマイシンの１日用量の例は１日当たり、または１日おきに、１０、２５、３０、４０、６０、８０、１００、および１２０ｍｇを含む。１日おきに投与する場合、投与する用量は投与当たり２５ｍｇまで低く、および投与当たり２００ｍｇまで高くすることができる。１日当たり２５ｍｇ以下の用量は皮膚疾患の治療において有効であると期待される。例えば、１日当たり２０ｍｇまたはそれ以下の低い用量が、座瘡等のアジスロマイシンに感受性の皮膚疾患の兆候および／または症状を減少させるのに有効であると考えられる。さらに、アジスロマイシンに感受性の座瘡を含む皮膚疾患の兆候および／または症状の治療において、１日当たり５ｍｇまたはさらにそれ以下の用量が便益を提供するとも考えられる。
【００３５】
望ましくは、治療の開始において、例えば初回用量または治療の最初の数日間または最初の数週間は１日当たり１２５ｍｇ以上の負荷量を投与することができる。以下に示すとおり、座瘡治療においてそうした負荷量は必要ではなく、副作用の発生増加の可能性が増加するため好ましくない。しかし、好ましくはないものの、本発明の投与計画が後に続くのであれば、負荷量の使用は本発明の範囲を逸脱する治療の投与計画を採ることにはならない。
【００３６】
同様に、もし望むならば、時に１日当たり１２５ｍｇ以上、またはもし投与が１日おきであれば２００ｍｇ以上の用量を治療の過程で投与することができる。そうした用量は座瘡の治療には必要ない。しかし、そうした高用量の時々の使用は、そうした高用量が時々であれば、すなわちそれが治療過程において平均で週当たり１回以上投与されなければ、本発明の範囲を逸脱する治療計画を採ることにはならない。
【００３７】
本発明の方法のこの実施形態のほかにも、本発明の方法の他の実施形態によって有効に治療可能である座瘡の形態は、座瘡の既知の全ての種類を含む。本発明の方法によって治療可能な座瘡の種類は、例えば、尋常性座瘡、嚢胞性座瘡、臭素座瘡、塩素座瘡、コメドナルアクネコングロバータ（ｃｏｍｅｄｏｎａｌ  ａｃｎｅ  ｃｏｎｇｌｏｂａｔａ）、化粧品性座瘡、アクネエスティバリス（ａｃｎｅ  ｅｓｔｉｖａｌｉｓ）、電撃性にきび（ａｃｎｅ  ｆｕｌｍｉｎａｎｓ）、ハロゲン瘡、ヨーダイドアクネ（ｉｏｄｉｄｅ  ａｃｎｅ）、ケロイド座瘡、機械的座瘡、結節性座瘡、非炎症性座瘡パピュローサ（ｎｏｎ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｎｅ  ｐａｐｕｌｏｓａ）、ポマード座瘡、プリメンストラルアクネ（ｐｒｅｍｅｎｓｔｒａｌ  ａｃｎｅ）、膿疱性座瘡、痘瘡状座瘡、アクネベネナータ（ａｃｎｅ  ｖｅｎｅｎａｔａ）、プロピオニックアクネ（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｎｅ）、アクネエクスコリー（ａｃｎｅ  ｅｘｃｏｒｉｅｅ）、グラム陰性座瘡（ｇｒａｍ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ａｃｎｅ）、ステロイド座瘡、炎症性座瘡、および結節型嚢胞性座瘡を含む。好ましい実施形態では、本発明の方法で治療する座瘡は、尋常性座瘡、炎症性座瘡、および／または結節型嚢胞性座瘡である。最も予想外なことに、本発明の方法に従った低用量のアジスロマイシン投与は、重篤な炎症性座瘡および結節性座瘡等の座瘡のより重篤な形態および兆候の有効な治療方法に特に良く適合するものである。
【００３８】
本発明の方法のこの実施形態およびこれに続く実施形態による治療に適した座瘡以外の皮膚疾患は酒さを含み、例えば、エリセマトテランジエクタティックロザケア（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃ  ｒｏｓａｃｅａ）、ステロイド誘導酒さ、丘疹性酒さ（ｐａｐｕｌａｒ  ｒｏｓａｃｅａ）、膿疱性酒さ（ｐｕｓｔｕｌａｒ  ｒｏｓａｃｅａ）、酒さ（ｏｃｕｌａｒ  ｒｏｓａｃｅａ）、ライノフィメイタスロザケア（ｒｈｉｎｏｐｈｙｍａｔｏｕｓ  ｒｏｓａｃｅａ）、浮腫性酒さ（ｅｄｅｍａｔｏｕｓ  ｒｏｓａｃｅａ）、口囲皮膚炎、および肉芽腫性酒さ等の酒さの形態を含む。本発明の方法に従って治療できる他の皮膚疾患の例は、乾癬、膿痂疹、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈ．  ａｕｒｅｕｓ：ＭＲＳＡ）皮膚感染、アトピー性皮膚炎、湿疹、刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、および角化症等の前癌状態の皮膚状態を含む。本発明の方法は、炎症性皮膚疾患の治療に特に良く適合する。本発明の方法は、皮脂腺、化学走化性因子、生来の免疫機構、ＰＭＮｓ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体、細菌、皮膚炎症、または活性化Ｔｏｌｌ様受容体が症状の発症に関わりを有する皮膚状態の治療にもまた良く適合する。
【００３９】
他の一実施形態では、本発明は、座瘡、アトピー性皮膚炎、または酒さ等の兆候および／または症状を患う個体でのそれら皮膚疾患の治療方法であり、その方法は個体中の座瘡または酒さ等の兆候および／または症状緩和に十分な期間および量での個体へのアジスロマイシンの全身的投与の工程を含み、ここで投与するアジスロマイシン量は、典型的には治療開始から１０と２０日との間でアジスロマイシンの定常的状態が達成できた時点から治療終了までの期間中に皮膚または血漿中での最小限の変動性を示すアジスロマイシン量を提供するものである。この定常状態治療期間中の個体中での最大変動量は、いずれの２日の間でも５０％以上ではなく、好ましくは３５％以上ではなく、より好ましくは２０％以上ではなく、最も好ましくは１０％以上ではない。
【００４０】
好ましくは、アジスロマイシンは治療期間中、毎日、または毎日複数回投与する。好ましくは、投与するアジスロマイシンの平均１日用量は１２５ｍｇ以下である。より好ましくは、平均１日用量は１２０ｍｇ以下である。さらにより好ましくは、平均１日用量は１００ｍｇ以下である。好ましくは、治療する特定の皮膚状態に効果的な最も低い用量の下限に近い用量を投与すべきである。好ましい平均１日用量は、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０ｍｇ、または１０と１２５ｍｇとの間のあらゆる用量レベルとすることができる。座瘡または他の皮膚疾患の治療において、特に５０キログラム以下の小さな個体においては、５ｍｇまたはさらに低い用量が効果的であろうと考えられる。
【００４１】
本発明のこの実施形態に従って、典型的に、しかし必ずしもそうではないが治療開始に続いて２０日以内にアジスロマイシンの定常状態レベルを達成後、投与する１日用量はアジスロマイシンの投与の前または後に投与した用量の１００％以上は変化しないことが好ましい。例えば、もし毎日、または１日おきの用量が１００ｍｇであれば、治療期間のいずれの日にも２００ｍｇ以上の容量が投与されないことが好ましい。しかし、以上に明示したとおり、そうした高い用量が時々であれば、すなわちアジスロマイシンの高用量が治療過程において平均で週１回以上投与されるのでない限り、平均１日用量の１００％を超えるアジスロマイシン量の時々の投与は、本発明の範囲を逸脱した治療計画を採ることにはならない。
【００４２】
もう１つの実施形態では、本発明は、座瘡、アトピー性皮膚炎、または酒さ等の兆候および／または症状を患う個体でのそれら皮膚疾患の治療方法であり、その方法は個体中の座瘡、アトピー性皮膚炎、または酒さ等の兆候および／または症状緩和に十分な期間および量での個体へのアジスロマイシンの全身的投与の工程を含み、ここで典型的には２０日目に達成されるアジスロマイシンの定常状態レベルの達成に続く治療期間中のアジスロマイシンの各投与は、アジスロマイシンの前の投与に続いて獲得された最小レベルのアジスロマイシンと比較して３０％以上は高くない、好ましくは２０％高くない、およびより好ましくは１０％高くないようなアジスロマイシン投与に続いて、皮膚、皮脂、および／または毛包円柱（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｃａｓｔｓ）中のアジスロマイシンの最大レベルを提供する量である。
【００４３】
本発明のこの実施形態に従うと、アジスロマイシンの投与は毎日、すなわち投与間の平均時間は約２４時間、１２と３６時間の間であり、または１日おき、すなわち投与間の平均時間は約４８時間、３６と６０時間の間である。好ましくは、１日１回の治療期間中のアジスロマイシンの各投与は前回投与から３６時間以内、および最も好ましくは、アジスロマイシンの各投与は前回投与の２０〜２８時間以内に投与する。治療過程中の時々の投与し忘れは本発明の範囲外の治療計画を採ることにはならない。
【００４４】
維持療法、すなわち典型的には治療開始から２〜３週間以内に本発明によるアジスロマイシン治療に対して座瘡等の疾患の兆候および／または症状が効き目を示した後には、本発明の低用量アジスロマイシン投与計画に従ってさらにアジスロマイシンを投与することが好ましい。しかし、もし望むならば、パルス投与または高レベルのアジスロマイシン使用等のあらゆる投与計画もまた使用できる。そういった投与は好ましくなく、なぜならば本発明の方法の利点である、効能の増加、特に胃腸障害等の副作用発生の減少、および細菌のアジスロマイシンへの耐性助長の減少等がそういった維持療法では得られないからである。
【００４５】
さらに、もし望むならば、本発明のアジスロマイシン投与計画は、本発明のそれと異なるアジスロマイシン投与計画によって進めることもできる。例えば、治療をアジスロマイシンのパルス投与で開始して、続いて本発明に従った投与期間、さらに選択的に本発明に従わない維持量が続く。そういった投与計画は好ましくないが、しかし本発明に従ってアジスロマイシンが投与された期間は、そういった投与が少なくとも２週間にわたるのであれば、本発明の範囲内であると考えられる。
【００４６】
１日当たりで計算したアジスロマイシンの平均投与量は１日当たり１２５ｍｇ以下であることが好ましい。例えば、１日当たり平均用量は２０と１２０ｍｇとの間のあらゆる量とすることができる。１日当たり２０ｍｇ以下の用量は、例えば、とても小さな個体において有効であると理論づけられ、５ｍｇ程度またはそれ以下と低い１日平均用量は効果的となる可能性がある。本発明の他の実施形態と同様に、本発明のこの実施形態の方法の範囲内に入らない時々のアジスロマイシン投与は、アジスロマイシンの投与方法を本発明の範囲から除外するものではない。例えば、もしアジスロマイシンの毎日の投与を忘れたとしても、アジスロマイシンの２倍の投与は必要ではなく、しかし選択的に次の日に投与することができる。
【００４７】
本発明の他の一実施形態では、本発明は、座瘡、アトピー性皮膚炎、または酒さ等の兆候および／または症状を患う個体でのそれら皮膚疾患の治療方法であり、その方法は個体中の座瘡、アトピー性皮膚炎、または酒さ等の皮膚疾患の兆候および／または症状緩和に十分な期間および量での個体へのアジスロマイシンの全身的投与の工程を含み、ここでアジスロマイシンは、毎日１日当たり１２５ｍｇ以下、または１日おきに各日２００ｍｇを投与するものである。例えば、１日用量は５と１２０ｍｇとの間のあらゆる量とすることができる。本発明の他の実施形態と同様に、本発明のこの実施形態の方法の範囲に入らない時々のアジスロマイシン投与は、アジスロマイシンの投与方法を本発明の範囲から除外するものではない。
【００４８】
本発明の方法の全ての実施形態において、アジスロマイシンの抗生物質としての作用機構に基づいて、座瘡、アトピー性皮膚炎、または酒さ等の皮膚疾患の兆候および／または症状の治療に必要であると従来受け入れられていたよりも少ない量のアジスロマイシンを全身的に投与する。好ましくは、全ての実施形態においての投与経路は経口である。しかし、アジスロマイシンの同等の血漿中または皮膚濃度を達成可能なあらゆる投与経路、例えば、非経口の、舌下、膣、または直腸を含む粘膜投与、および経皮投与は同様の効能を有すると発明者らは期待するものである。経口投与するアジスロマイシンは、錠剤、カプセル、粉末、懸濁液用の粉末、懸濁液、または液体を含むいずれの形態とすることもできる。本発明の実施形態に従ったアジスロマイシンの投与は毎日、またはほぼ毎日−少なくとも週５回とすること、およびアジスロマイシンの毎日の投与は１日当たり１２５ｍｇ以下の用量とすることが好ましい。さらに、必ずしもではないが、好ましくは、治療開始時にアジスロマイシンの負荷量を投与しない。好ましくはないものの、１日おきの投与は本発明の範囲内である。そうした１日おきの治療では、好ましくは各個別の投与は２００ｍｇを超えず、より好ましくは１５０ｍｇを超えず、および最も好ましくは１２５ｍｇを超えない。さらに好ましくは、治療期間は少なくとも１０日、より好ましくは少なくとも１４日、および最も好ましくは少なくとも２０日である。
【００４９】
望ましくは、本発明のいずれの実施形態に従ったアジスロマイシン投与も、座瘡、アトピー性皮膚炎、または酒さ等の皮膚疾患の兆候および／または症状の治療において、１若しくはそれ以上の他の全身的または局所的な薬物治療であって、単独またはアジスロマイシンとの組合せにおいて有効な薬物治療との併用療法の一部として提供することができる。例えば、座瘡等の皮膚疾患の非炎症性障害に対して有効なレチノイド等の薬物をアジスロマイシンとの併用療法として利用できる。好ましい実施形態では、中程度から重度の座瘡を、本願明細書に記載したとおりに投与するアジスロマイシンおよび、トレチノイン、アダパレン、またはタザロテン等の局所的なレチノイドの併用療法によって治療する。そういった併用療法は、例えば、アジスロマイシンと共に２番目の薬物として同時投与することにより、または他の一実施例のように、アジスロマイシンによる治療期間の合間またはアジスロマイシンによる治療の前または後に２番目の薬物として投与することで行うことができる。
【００５０】
座瘡、アトピー性皮膚炎、および酒さ等の皮膚疾患治療のためにアジスロマイシンと組み合わせて用いることができる局所的薬物の例は、副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、抗感染症薬、抗炎症薬、抗アンドロゲン、アドレナリン作動薬、免疫賦活薬、皮膚保護修復薬（ｓｋｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｒｅｐａｉｒ  ａｇｅｎｔｓ）、レチノイド、および過酸化ベンゾイルを含む。さらに、座瘡、アトピー性皮膚炎、または酒さ等の皮膚疾患の兆候および／または症状の治療または阻害に有効な、全身的または局所的な他の薬物、例えば副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、抗感染症薬、レチノイド、および過酸化ベンゾイル等を、アジスロマイシンの投与終了後の維持療法として用いることができる。
【００５１】
他の一実施形態では、本発明は、個体へ投与する場合に本発明の方法が達成できるアジスロマイシン量を提供する経口投与可能な医療用剤型または製剤である。例えば、薬の剤型または製剤は、２週間またはそれ以上の期間に毎日個体へ投与した場合に、治療過程を通じて平均した場合（「１日平均Ｃｍａｘ（ａｖｅｒａｇｅ  ｄａｉｌｙ  Ｃｍａｘ）」）にＰ．ａｃｎｅｓに対するＭＩＣ、すなわち１５０ｎｇ／ｍｌ以下であるアジスロマイシンの１日の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を提供するアジスロマイシンを含む剤型または製剤とすることができる。好ましくは、治療期間中の各日でのＣｍａｘ（「治療Ｃｍａｘ」）はＰ．ａｃｎｅｓに対するＭＩＣより低い。
【００５２】
あるいは、本発明の医薬剤型または製剤は、２ヶ月またはそれ以上の期間毎日個体に投与した場合に、アジスロマイシンの定常状態レベルを達成する典型的には治療開始から１０と２０日との間に始まって治療終了までの期間に２０％以上は変動しない、および好ましくは１０％以上は変動しない皮膚中のアジスロマイシンの１日の最大量を提供するアジスロマイシン量を提供する、アジスロマイシンを含有する剤型または製剤である。
【００５３】
あるいは、本発明の医薬剤型または製剤は、２週間またはそれ以上の期間毎日個体へ投与した場合、アジスロマイシンの前回の投与に続いて得られたアジスロマイシンの最小量よりも２０％以上は高くない、好ましくは１０％以上は高くない、アジスロマイシンの各投与に続いて、皮膚、皮脂、および／または毛包円柱中でアジスロマイシンの最大量を提供するアジスロマイシン量を提供する、アジスロマイシンを含有する剤型または製剤である。
【００５４】
あるいは、本発明の医薬剤型または製剤は、１２５ｍｇ以下のアジスロマイシン量を提供する剤型または製剤とすることができる。例えば、医薬剤型または製剤は、１２０、１００、８０、６０、４０、２０、１０、５、または１ｍｇのアジスロマイシン、または１と１２０ｍｇとの間のあらゆる量を提供することができる。
【００５５】
本発明の医薬剤型または製剤は、例えば１２０、１００、８０、６０、４０、２０、１０、５、または１ｍｇのアジスロマイシン、または１と１２０ｍｇとの間のあらゆる量の、１２５ｍｇ以下の量のアジスロマイシンを含むと考えられる。２５０ｍｇ以下のアジスロマイシン量を含む錠剤またはカプセルの様に経口投与可能な固形剤型は、小児患者用の１００ｍｇ錠以外には入手できないことに留意されたい。この様に固形剤型が入手不可能な理由は、本願明細書の提出前には発明者がアジスロマイシンの成人による２５０ｍｇ以下の用量での使用に気付いていないためと考えられる。従って、以下により完全に記述するとおり、１ｍｇと少なくとも１００ｍｇとの間のあらゆる量のアジスロマイシンを含有するそれら剤型は本発明の実施形態の医薬剤型の範囲内である。
【００５６】
アジスロマイシンを含有する医薬製剤
アジスロマイシンを含有する医薬製剤の投与は、座瘡、アトピー性皮膚炎、乾癬、膿痂疹、ＭＲＳＡ、湿疹、刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、光線性角化症などの前癌状態、または酒さ等の皮膚疾患の兆候および／または症状の治療に有効なアジスロマイシンの濃度をもたらすために適切なあらゆる方法によって行われる。アジスロマイシンはあらゆる適切な量であらゆる適切な担体物質中で医薬製剤に含有され、製剤の全重量の１〜９５％の量で存在する。
【００５７】
製剤は経口投与に適した剤型で提供するのが好ましい。従って、その組成物は例えば、錠剤、カプセル、トローチ、小袋（ｓａｃｈｅｔｓ）、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、乳濁液、溶液、またはジェルの形態とすることができる。医薬製剤は従来の薬務に従って製剤化する（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  ｅｄ．），  ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  &  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８〜１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照）。
【００５８】
内服用の固形剤型
内服用の製剤は医薬的に許容可能な賦形剤と混合したアジスロマイシンを含有する錠剤を含む。それら賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、蔗糖、ソルビトール、砂糖、マンニトール、微結晶性セルロース、じゃがいも澱粉を含む澱粉、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、じゃがいも澱粉を含む澱粉、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、蔗糖、ブドウ糖、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、澱粉、アルファ化澱粉、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；および平滑剤、流動剤、および付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、二酸化ケイ素、硬化植物油、またはタルク）である。他の医薬的に許容可能な賦形剤の例は、着色料、香料添加剤、可塑剤、保湿剤、および緩衝剤を含む。
【００５９】
医薬製剤はアジスロマイシンに加えて他のもう１つの薬剤を含むことができる。製剤中の２つの薬剤は錠剤中で混合、または区分することができる。１つの例においては、１番目の薬剤を錠剤の内部に含有して、２番目の薬剤を外側にし、１番目の薬剤の放出前に２番目の薬剤の十分な量を放出させるようにする。皮膚状態の治療のためにアジスロマイシンと組み合わせる薬剤は、限定するわけではないが、副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、抗感染症薬、ビタミンＡ、１３−シスレチノイン酸等のレチノイド、抗炎症薬、アドレナリン作動薬、および抗アンドロゲンを含む。
【００６０】
当該技術分野で周知のとおり、錠剤用ブレンドは錠剤化前に乾式造粒または湿式造粒することができる。あるいは、錠剤用ブレンドは直接圧縮することが出来る。加工方法の選択は薬剤の特性および選択した賦形剤、例えば粒子サイズ、ブレンド適合性、密度および流動性に依存する。アジスロマイシンの錠剤には、粒状化が好ましく、湿式造粒が最も好ましい。アジスロマイシンは湿式造粒して、次に他の賦形剤を顆粒外へ添加する。あるいは、アジスロマイシンおよび１またはそれ以上の賦形剤を湿式造粒する。さらに、嚥下し易くするため、または見栄えを良くするため、または成分を望ましくない化学変化（例えば、薬剤の活性物質の放出前の化学分解）から保護するために、錠剤の溶解に余りまたは全く影響しないまたは干渉しないコーティングによって錠剤を被覆することもまたできる。コーティングは、上記のＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｃｈｎｏｌｏｇｙに記述されているのと同様の方法で個体剤型上に適用することができる。
【００６１】
望ましくは、アジスロマイシンを含有する錠剤は、嚥下のし易さおよび見栄えの良さを提供するために、フィルムでコーティングすることができる。多くの重合体によるフィルムコーティング材が当該技術分野で知られている。好ましいフィルムコーティング材はヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ：ＨＰＭＣ）である。ＨＰＭＣは例えばＣｏｌｏｒｃｏｎ  Ｃｏｒｐ．などからＯｐａｄｒｙとして商標登録されたものが、コーティングの助けとなる賦形剤を含有するコーティング製剤の形で購入することができる。Ｏｐａｄｒｙ製剤は乳糖、ポリデキストロース、トリアセチン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、二酸化チタン、および１若しくはそれ以上の染料またはレーキを含有する。ヒドロキシプロピルセルロースおよびアクリル酸メタクリル酸共重合体を含めて、他の適切なフィルムコーティング高分子もまた本願明細書で用いることができる。
【００６２】
それ以外に錠剤化の処理そのものは、当業者にとって既知の従来の方法および機器を用いることができ、原料の望みのブレンドまたは混合物を従来の打錠機を用いて適切な形状にすることによる錠剤形成で容易に行うことができる。錠剤の製剤化および従来の処理技術は、例えば、この参照によってその文面が本願明細書に取り込まれるところのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ；  Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，  Ｌａｃｈｍａｎ，  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ；  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  １９８９等、広く記述されている。
【００６３】
丸ままでの嚥下によって投与する錠剤に加えて、服用のための固形剤型の他の例は、チュアブル錠剤、活性成分を不活性の固体希釈剤（例えば、じゃがいも澱粉、乳糖、微結晶性セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合するところのハードゼラチンカプセル、および活性成分を水または油媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィン、またはオリーブオイルと混合するところのソフトゼラチンカプセルを含む。粉末および顆粒は錠剤およびカプセルの下で上述の原料を用いて調製することができ、そうした粉末または顆粒を含有するカプセルは例えばミキサー、流動層機または噴霧乾燥機などの従来法によって作製することができる。
【００６４】
経口投与用の液体
水の添加による水性懸濁液の調製に適した粉末、分散性粉末、または顆粒は、経口投与のための便利な剤型である。懸濁液としての製剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１若しくはそれ以上の防腐剤との混合物としてアジスロマイシンを提供する。適切な分散剤または湿潤剤は、例えば、天然リン脂質（例えば、レシチン）またはエチレンオキシドと脂肪酸の縮合物、長鎖脂肪族アルコール、または脂肪酸由来の部分エステル、およびヘキシトールまたは無水ヘキシトール（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン・ソルビトール・モノオレエート、ポリオキシエチレン・ソルビタン・モノオレエート、およびそれらに類するもの）である。適切な懸濁化剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、およびアルギン酸ナトリウムを含む。
【００６５】
経口懸濁液製剤用のアジスロマイシン粉末の調製では、当該技術分野で知られているとおりに、原料を一緒に混ぜて解凝集（ｄｅａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅ）する。好ましくは、アジスロマイシンおよび香料を混ぜて、他の原料を別に混合する。最後にそれら２つの混合物を混ぜて解凝集する。
【００６６】
好ましい経口懸濁液は、水媒体との構成後に容易に再懸濁でき、構成後の保存の際に固まらない。好ましい懸濁液は、蔗糖を用いる場合、蔗糖ＮＦおよび、構成の容易な再懸濁を確かにするためにもし入手可能ならば賦形剤無水物を含む。薬剤含有粉末は水で再構成する。
【００６７】
アジスロマイシンの単位用量小袋剤型（本願明細書では「小袋（ｓａｃｈｅｔ）」とも言及する）は単位小袋から成り、例えば水、または天然または人工フルーツ飲料に注ぐように設計する。小袋はアジスロマイシンおよび賦形剤の混合物を含み、それを上述のように再構成する。小袋は、必要な含有物としてアジスロマイシン、および小袋の粉末が滑らかに流動するための分散剤、例えばＣａｂｏｔのＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ等のコロイド性二酸化ケイ素を含む。分散剤は、販売する状態の乾燥小袋の重量に基づいて約０．２〜２．０％の量で存在する。分散剤は流動剤としても働く。製剤は、（１）充填剤または甘味剤（例えば、ブドウ糖）；（２）緩衝液（例えば、リン酸ナトリウム）；（３）例えばラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤等の湿潤剤；（４）本願明細書に列挙したような香味料を含む原料を選択的に含むこともまたできる。小袋中の粉末は滑らかに流動して、再構成時に攪拌すると基本的に直ちに素早く分散する。アジスロマイシンの単位用量小袋剤型は、当該技術分野で既知のとおりに全ての原料を混合および解凝集することで調製できる。好ましくは、充填剤（例えば蔗糖）、緩衝剤（例えば、無水リン酸ナトリウム）、および流動剤（例えば、コロイド性二酸化ケイ素）を混合および解凝集して、続いてアジスロマイシンおよび香味料と混合し、続いて解凝集する。
【００６８】
本発明の経口剤型の作製に用いる賦形剤は、固体または液体形態であっても、錠剤、カプセル、または他の剤型であっても、医薬的に許容可能および剤型中でアジスロマイシンと相性が良くなければならない。剤型中のアジスロマイシンは、アジスロマイシン二水和物およびアジスロマイシン一水和物を含む複数形態の１若しくはそれ以上とすることができる。さらに、経口剤型は市販する上での合理的な期間中、例えば室温で１８ヶ月間保管する場合に、物理的および化学的に安定でなければならない。
【００６９】
本発明の経口剤型は、瓶またはボトルなどの複数回投与用容器中に、２週間、１ヶ月、または処方する治療期間等の適切な期間に対して十分な量でパッケージすることができる。本発明の好ましい一実施形態では、例えば錠剤またはカプセルなどの非常に多くのアジスロマイシン経口剤型、経口剤型を含む瓶等の第一の包装、および本発明の方法に従った経口剤型の投与に用いるための説明書を含むキットを提供する。小袋またはブリスター包装等の単位用量パッケージは、本発明の経口剤型の便利な包装方法を提供し、使用方法の説明書と組み合わせることでキットを実現する。製品の詳細な情報は、本発明のキット実施形態での使用のための説明書に含めることができる。ブリスター包装は固体経口剤型に対して特に便利であり、例えば１日おきの投与スケジュールに対して好ましい。好ましい一実施形態では、１２５ｍｇまたはそれ以下のアジスロマイシンの固体単位剤型は、アジスロマイシンの用量が１日当たり１２５ｍｇまたはそれ以下となるように１若しくはそれ以上の錠剤またはカプセルを投与するための説明書と共にブリスター包装中に含める。好ましい他の一実施形態では、２００ｍｇまたはそれ以下のアジスロマイシンの固体単位剤型は、アジスロマイシンの用量が投与日当たり２００ｍｇまたはそれ以下となるように１日おきの錠剤またはカプセルを投与するための説明書と共にブリスター包装中に含める。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】図１は、４０、８０、または１２０ｍｇのアジスロマイシンの１日目の最初の投与から続く７２時間の血漿中の平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示すグラフである。
【図２】図２は、治療日から４２日の連続した４０、８０、または１２０ｍｇの１日量に続く２４時間の血漿中の平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示すグラフである。
【図３】図３は、１日当たり４０、８０、または１２０ｍｇの用量で４２日間投与した場合の長期間のアジスロマイシンの皮脂中濃度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
本発明を以下の非限定的な実施例によってさらに説明する。
【実施例１】
【００７２】
血漿中のアジスロマイシン量
アジスロマイシンの血漿中量を以下のように決定した。３９人の患者をランダムに３つの治療群のうちの１つへと振り分けた。各患者へ４０ｍｇ（ｎ＝１３）、８０ｍｇ（ｎ＝１１）、または１２０ｍｇ（ｎ＝１５）のアジスロマイシンを経口で毎日与えた。０日目の最初の投与の後、１回の投与に基づいた血漿中量の測定および薬物動態パラメータの決定を可能にするため、７２時間後までは２回目の投与を行わなかった。各患者からの血液サンプルを、最初の経口投与後０（投与前）、１、２、３、４、６、８、２４、４８、および７２時間の時点で採取した。７２時間目以降は、残り６週間（４２日間）の間毎日、各患者へアジスロマイシンを与えた。２１日目の投与後０（投与前）および３時間の時点、および４２日目の最後の投与に続く０、１、２、３、４、６、８、および２４時間の時点でもまた、血液サンプルを採取した。血液サンプルから得た血漿サンプルは、採取から処理および解析までの間、−２０℃またはそれ以下で保存した。
【００７３】
有効な高圧液体クロマトグラフィー検査と質量分析検出を用いて、血漿中のアジスロマイシン量を定量化した。標準およびサンプルを次に、ピペット添加によって、１０．０マイクロリッターの１：１アセトニトリル／水で処理した。標準およびサンプルを次に、ピペット添加によって、１０マイクロリッターのアザエリスロマイシンＡ内部標準溶液で処理して、続いて酢酸エチル、メタノール、アセトニトリル、ギ酸およびモルホリンの２５０：１５０：１００：０．５：０．１混合物を含む移動相２．０ｍＬを添加した。処理した標準およびサンプルを含む抽出瓶の上にテフロン（登録商標）キャップを固く締めた後、瓶を１ｒｐｓで２時間回転した。次に、各瓶から０．２０ｍＬの一定分量を取り出してＨＰＬＣオートサンプラー・バイアルへ移し、バイアルにキャップをしてＬＣ−ＭＳ−ＭＳ解析用オートサンプラー・トレイ中へ設置した。加熱噴霧器を備えるＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ３０００  ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ（ＧｅｎＴｅｃｈ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク州Ａｒｃａｄｅ）等の適切な質量分析−質量分析検出を装備した適切な高圧液体クロマトグラフ（ｈｉｇｈ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ：ＨＰＬＣ）中へ、各バイアルから５マイクロリッターの一定分量を注入した。使用したカラムはＰＶＡ−Ｓｉｌ、５ミクロン、４．０×５０ｍｍカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，マサチューセッツ州Ｍｉｌｆｏｒｄ）である。流速は１ｍｌ／分とした。アジスロマイシン量を決定するために、ｍ／ｚ７５０→５９２アジスロマイシン産物イオンのピーク領域を、ｍ／ｚ７３６→５７８アザエリスロマイシンＡ内部標準産物イオンのピーク領域に対して測定した。
【００７４】
アジスロマイシンの１回の投与に続いて、試験した全ての用量について３時間以内にＣｍａｘを測定した。各測定において得られたＣｍａｘはＰ．ａｃｎｅｓに対するＭＩＣ以下であった。３つの治療群のそれぞれに対する初回投与に続く７２時間の被験者中の平均アジスロマイシン血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）のデータは図１に示し、３つの治療群のそれぞれに対する４２日目（最後の投与）の投与に続く被験者中の平均アジスロマイシン血漿中濃度のデータは図２に示した。
【００７５】
図１に示したとおり、被験者中のアジスロマイシンの平均血漿レベルは、各治療群について投与後３時間目にピークを示し、続いて５時間目までの間に急速に減少した。その時点から試験の最後である７２時間目までに、平均アジスロマイシン血漿レベルは各群について２ｎｇ／ｍｌ以下まで徐々に減少した。図１はさらに、各用量についての平均ピーク血漿濃度は、Ｐ．ａｃｎｅｓに対するアジスロマイシンのＭＩＣである１５０ｎｇ／ｍｌに決して到達しなかったことも示している。４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、および１２０ｍｇ／日の治療群の被験者中の平均最大アジスロマイシン血漿レベルは、それぞれ、約１５ｎｇ／ｍｌ、５９ｎｇ／ｍｌ、および４５ｎｇ／ｍｌであった。
【００７６】
図２に示したとおり、定常状態を達成後の平均アジスロマイシン血漿レベルは、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、および１２０ｍｇ／日の治療群についてそれぞれ、約４ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ／ｍｌ、および２２ｎｇ／ｍｌであった。４２日目のアジスロマイシン投与に続く、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、および１２０ｍｇ／日の治療群の被験者間での平均最大アジスロマイシン血漿レベルは、それぞれ、約１６ｎｇ／ｍｌ、５４ｎｇ／ｍｌ、および６８ｎｇ／ｍｌであり、Ｐ．ａｃｎｅｓに対するアジスロマイシンのＭＩＣである１５０ｎｇ／ｍｌより十分低かった。４２日目での血漿Ｃｍａｘ中央値もまた、Ｐ．ａｃｎｅｓに対するアジスロマイシンのＭＩＣと同様に黄色ブドウ球菌およびＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓに対するアジスロマイシンのＭＩＣより十分低かった。
【００７７】
４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、および１２０ｍｇ／日の各用量群それぞれに対して各被験者について血漿アジスロマイシン濃度を表にした。薬物動態評価はアジスロマイシンの個々の血漿濃度−時間データに基づき、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）バージョン５．０．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，カリフォルニア州Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ）に従ったモデル非依存的解析方法を用いて行った。表１は、以下の薬物動態パラメータ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、およびＡＵＣ２４についての中央値を示している。最大血漿濃度であるＣｍａｘは、濃度−時間データから直接得た。時間０〜時間ｔ（血漿濃度を定量化可能な最後の時間）の間の血漿濃度−時間曲線下面積であるＡＵＣｌａｓｔは、投与前から血漿濃度を定量化可能な最後の時間までの間から線形台形則（ｌｉｎｅａｒ  ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ  ｒｕｌｅ）を用いて計算した。時間０〜時間ｔ＝２４までの血漿濃度−時間曲線下面積であるＡＵＣ２４は、投与前から２４時間までの時間による点以外はＡＵＣｌａｓｔの計算と同様の方法で計算した。
`  
【表１】
2010538066.tif 000003
【００７８】
表１に示すとおり、試験した全ての用量について０日目および４２日目の最大血漿濃度は、Ｐ．ａｃｎｅｓに対するアジスロマイシンのＭＩＣより低い。表１に示すとおり、初回の１回投与での薬物動態データは、８０ｍｇ／日と１２０ｍｇ／日との間で薬物動態パラメータに差異を示さなかった。８０ｍｇ／日および１２０ｍｇ／日の用量では、定常状態に到達するとアジスロマイシンの用量はＡＵＣ（２４）およびＣｍａｘに比例している。４０ｍｇ／日のアジスロマイシン用量に対するＡＵＣ値は、より高い用量レベルである８０ｍｇ／日および１２０ｍｇ／日に対して用量に関して比例的ではなかった。
【実施例２】
【００７９】
皮脂中のアジスロマイシン量
Ｓｅｂｕｔａｐｅ（登録商標）（ＣｕＤｅｒｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，テキサス州Ｄａｌｌａｓ）を用いて、実施例１の被験者から皮脂を採取した。実験日０、２１、４２、および７０日目に、各被験者はそれぞれの顔面の皮膚の額、および左および右頬へ３枚のＳｅｂｕｔａｐｅ（登録商標）粘着パッチを設置して、３０〜４０分間パッチを設置箇所にそのままにしておいた。次にパッチを除去して、粘着面を内側にして２つに折り、封をしたガラス瓶中へ設置して、−２０℃〜−７０℃で凍結した。
【００８０】
それぞれのＳｅｂｕｔａｐｅ（登録商標）粘着パッチから採取した皮脂を、酢酸エチル、メタノール、アセトニトリル、ギ酸、およびモルホリンの２５０：１５０：１００：０．５：０．１混合物の移動相にて抽出した。抽出溶液に内部標準のアザエリスロマイシンを加えた。適切な質量分析−質量分析検出を備えたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ３０００  ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ等の高圧液体クロマトグラフ（ｈｉｇｈ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ：ＨＰＬＣ）中へ、５マイクロリッターの一定量を注入した。使用したＨＰＬＣカラムはＰＶＡ−Ｓｉｌ、５ミクロン、４．０×５０ｍｍカートリッジである。流速は１ｍｌ／分とした。アジスロマイシン量は、内部標準のピーク領域と比較したアジスロマイシンのピーク領域に基づいて決定した。
【００８１】
それぞれのＳｅｂｕｔａｐｅパッチは、アジスロマイシンのナノグラム単位での定量化で解析した。この量を１．３８ｍｇ（各粘着パッチ中で決定した皮脂の平均重量）で除して、サンプル中のアジスロマイシン濃度（ｎｇアジスロマイシン／ｍｇ皮脂）を得た。この値に、皮脂の密度である０．８７ｍｇ／μｌを乗じることで、濃度（ｎｇアジスロマイシン／マイクロリッター皮脂）へ変換した。結果は表２および図３に示した。
【００８２】
【表２】
2010538066.tif 000004
【００８３】
表２および図３に示すとおり、各Ｓｅｂｕｔａｐｅ（登録商標）サンプル中のアジスロマイシン量は、皮脂１ｍｇ当たりアジスロマイシン０．６４ｎｇ、または皮脂１マイクロリッター当たりアジスロマイシン０．５５ｎｇと同等であるところの、１．３８ｍｇ皮脂中からアジスロマイシン約０．８８ｎｇが得られる最大量までは、用量増加に伴って増加した。１日当たり８０ｍｇおよび１日当たり１２０ｍｇの用量では、サンプル中のアジスロマイシンはほぼ同等であった。このデータは、皮脂中のアジスロマイシン濃度の飽和が、１日当たり４０と８０ｍｇとの間の用量で得られることを示している。
【００８４】
０日目でのアジスロマイシンの皮脂レベルは各グループについて同等であった。表２のデータは、ヒト被験者の皮脂中のアジスロマイシンの測定可能なまたは飽和濃度を達成するためには、２０または２１日等の多くの日数での、本発明に従ったアジスロマイシンの用量が必要であることを示している。本発明の低用量アジスロマイシンの方法の予期せぬ効能は一部には、皮脂中の十分に測定可能なまたは飽和レベルまでのアジスロマイシンの組織的および段階的な取り込みによるものであることが理論づけられる。さらに理論づけられることには、一旦十分に測定可能なまたは飽和レベルのアジスロマイシンが達成できて治療を終了したならば、皮脂からのアジスロマイシンのクリアランスは長期間に渡って生じ、それが本発明の方法に見られる期待される効能にさらに寄与する。
【００８５】
座瘡、酒さまたはアトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の治療成功には、飽和皮脂レベル（皮脂飽和用量）を達成するのに必要な用量の３倍以上のアジスロマイシンの１日用量は必要ではないことが理論づけられる。さらに理論づけられることには、皮脂飽和用量の２倍以上、および好ましくは皮脂飽和用量の１および１．５倍以上の投与をしないことが好ましい。
【実施例３】
【００８６】
皮膚中のアジスロマイシン量
皮膚の毛嚢脂腺ユニットを代表する標準化した濾胞生検サンプルを、実施例１の各被験者の上背から、実験０、２１、４２、および７０日目に採取した。各生検サンプル中のアジスロマイシン組織量を決定するためにサンプルを解析した。結果を表３に示す。
【００８７】
【表３】
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【００８８】
表３に見られるとおり、皮膚濾胞生検サンプル中のアジスロマイシン量の中央値は、アジスロマイシン投与量の増加と共に上昇した。８０ｍｇ／日と１２０ｍｇ／日の用量との間で得られるアジスロマイシン量の差異は、４０ｍｇ／日と８０ｍｇ／日の用量との間で得られる差異よりもかなり小さい。このデータは、皮膚、および特に濾胞生検によって示される毛嚢脂腺ユニットが、１日当たり８０と１２０ｍｇとの間の用量でアジスロマイシンによって飽和されることを示している。このデータから、約９５ｍｇ／日の用量で皮膚はアジスロマイシンで飽和されることが理論づけられる。本発明の低用量アジスロマイシン投与計画に関して、さらに予想外に見いだされたことには、上皮細胞と共に皮脂も含む毛嚢脂腺組織からのアジスロマイシンのクリアランスは、組織中のアジスロマイシンの飽和または飽和に近い量を達成後、非常に遅く（２８日以上）に起こる。
【実施例４】
【００８９】
胃腸の副作用
本発明の毎日の低用量アジスロマイシンによる治療の６週間（４２日）の間、および治療終了後の追加的な４週間（全部で７０日）の胃腸の副作用の存否について、実施例１の被験者を観察した。この期間中、４０、８０、または１２０ｍｇ／日のいずれの用量を与えたいずれの被験者からも、胃腸の副作用の報告は無かった。
【実施例５】
【００９０】
座瘡に対する有効性
治療から６週間、中程度から重度の座瘡治療における各用量（１日当たり４０ｍｇ、８０ｍｇ、または１２０ｍｇ）の有効性について、実施例１の被験者を評価した。治療プロトコルを開始する前に、顔面の非炎症性障害（開放および閉鎖面皰）、炎症性障害（丘疹、膿疱、および小結節）、および小結節の数を数えた。それら障害の数を治療２１日目および４２日目に再度数えた。２１日目および４２日目に個別の被験者について各パラメータ（非炎症性障害、炎症性障害、および小結節）の差異の平均として、０日目からの％減少を計算した。平均障害数、および障害数の減少パーセンテージによる有効性評価の結果を、４０ｍｇ、８０ｍｇ、および１２０ｍｇ群についてそれぞれ表４、５、および６に示した。
【００９１】
【表４】
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【００９２】
【表５】
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【００９３】
【表６】
2010538066.tif 000008
【００９４】
表４〜６に示すとおり、１日当たり４０、８０、または１２０ｍｇのいずれのアジスロマイシンによる治療後でも、治療２１日目および４２日目の炎症性座瘡障害の数は著しく減少した。表４〜６はまた、非炎症性座瘡障害は試験した４０、８０、または１２０ｍｇの各用量レベルでの毎日のアジスロマイシン治療に順調に反応したこともまた示している。表４〜６はさらに、４０、８０、または１２０ｍｇのアジスロマイシンによるいずれの治療後にも、治療２１および４２日目の両方で顔面の小結節数が顕著に減少したことも示している。
【実施例６】
【００９５】
中程度および重度の座瘡の治療のための追加的な低用量投与計画
実施例１〜５よりさらに低い用量のアジスロマイシンが皮膚疾患治療に有効であることを確かめるために、さらなる実験を行った。顔面に中程度から重度の尋常性座瘡を患う、平均年齢１９．６才の５名の男性被験者および５名の女性被験者を、毎日２５ｍｇの経口のアジスロマイシンまたは１日おきに８０ｍｇの経口のアジスロマイシンのいずれかによって治療した。１０名の被験者のいずれも結節性座瘡を有していた。男性被験者には１日当たり２５ｍｇの投与計画、女性被験者には１日おきに８０ｍｇの投与計画を施した。治療は６週間の期間続けた。
【００９６】
顔面の炎症性障害：丘疹、膿疱、および小結節、および非炎症性障害：開放および閉鎖面皰の数を治療開始時に数え、治療の３週目および６週目に再び数えた。さらに、それら来院時に小結節だけを独立的に数えた。さらに、治療実験中に各被験者は副作用の発生について報告した。本実験の２５ｍｇ／日投与計画の結果は表７に、１日おきに８０ｍｇの投与計画の結果は表８に示した。それらの表での数字は、各群の４人の被験者の障害数の平均値を示している。０日目からの％減少は、各被験者の２１日目および４２日目でのそれぞれのパラメータ（炎症性障害、非炎症性障害および小結節）の差異の平均値として計算した。
【００９７】
【表７】
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【００９８】
【表８】
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【００９９】
表７のデータは、毎日投与した場合に、１日当たり２５ｍｇと低い用量が、成人の座瘡等の皮膚疾患治療に有効であることを立証している。同様に表８のデータは、各用量が８０ｍｇと低い用量での１日おきの低用量治療がそうした皮膚疾患の治療に有効であることを立証している。
【０１００】
本実験の期間中、毎日２５ｍｇのアジスロマイシンを与えた被験者が１件のみの副作用を報告し、１日おきに８０ｍｇのアジスロマイシンを与えた被験者では副作用の報告は無かった。報告された唯一の副作用は１名の被験者における２１日目の片頭痛の発生であった。この副作用は本治療とは無関係と考えられる。腹部痙攣、吐き気、嘔吐、下痢または膣炎等の典型的な抗生物質の副作用の報告は無かった。
【０１０１】
結論
本実験は、１日当たり１５０ｍｇ以下の用量のアジスロマイシンが座瘡、特に座瘡に関連する炎症性障害の治療に有効であることを立証した。座瘡の特に重度の形態であり従来よりイソトレチノインで治療している炎症性座瘡小結節の治療に於いて、低用量アジスロマイシン治療は特に有益である。用量が１２０ｍｇ、８０ｍｇ、４０ｍｇ、または２５ｍｇ、または１日おきに８０ｍｇのいずれであれ、アジスロマイシンによる毎日の治療への反応は同様であるため、１日当たり２５ｍｇ、または１日おきに８０ｍｇよりさらに低い用量でのアジスロマイシンによる座瘡の毎日の治療は座瘡および他の皮膚状態の兆候および／または症状の軽減に有効であり、本治療の有効性はアジスロマイシンの抗生物質効果によるものではないと考えられる。従って、５〜２５ｍｇの１日用量、例えば１０、１５、または２０ｍｇのアジスロマイシン、または１日おきに１０〜７５ｍｇの用量の投与は、座瘡および他の皮膚状態の兆候および／または症状の治療に有効であると考えられる。
【０１０２】
本発明に従ったアジスロマイシンの毎日の投与によって、座瘡の兆候および／または症状の緩和が非常に早く生じることもまた留意すべき点である。数名の被験者に存在した小結節は、治療開始後２１日目の検査で完治していることが判明した。治療開始後２１日目に検査した障害は、本発明の方法に従って試験した全ての用量で完治していたことから、それら障害の完全または部分的な治癒は必然的に２１日目よりも前に生じていなければならない。従って、本発明の方法による座瘡の臨床的兆候および／または症状の治癒または改善は３週間以内、例えば治療開始後１週間で生じると考えられる。典型的には、座瘡治療用にＦＤＡによって承認された薬剤は、有効性を証明するために１０〜１２週間またはそれ以上にわたって得られたデータに基づいている。炎症性および非炎症性を含む重度の症状を患う患者の座瘡障害の、本発明の方法によって得られる迅速な治癒は予想外であり、アジスロマイシンでの本発明の治療方法を含めて現在行うことができる座瘡の治療方法によって迅速な治癒が得られることは知られていない。
【０１０３】
さらに、あらゆる用量の、および特に本発明の方法に従った低用量のアジスロマイシンが、炎症性座瘡のより重度の形態に関連する障害である結節性座瘡の治療に有効であろうことは予想外である。結節性座瘡は従来、その重篤度および治療への耐性から、経口のイソトレチノインによって治療されてきた。座瘡治療に対して具体的にＦＤＡによって承認された唯一の経口抗生物質はミノサイクリン錠剤（ソロディン（登録商標）錠剤、Ｍｅｄｉｃｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，アリゾナ州Ｓｃｏｔｔｓｄａｌｅ）である。しかし、ソロディンの添付文書は結節性座瘡の治療用での錠剤の使用を具体的に否定している。従って、アジスロマイシン、および特に本願明細書に記述した低用量でのアジスロマイシンが、重度の座瘡を患う患者の丘疹および膿疱の減少および小結節の治癒に非常に著しくおよび急速に有効であることは特に驚きである。
【０１０４】
従って、本発明の発明者らは、アジスロマイシンが抗生物質活性および抗炎症剤の活性の両方を有し、その抗生物質および抗炎症剤の活性に加えて他の効果も有する可能性があることを主張する。予期せぬ事に、本発明の発明者らは、アジスロマイシンが抗生物質活性を有する量以下で、アジスロマイシンがその抗炎症剤および他の活性を保持することを発見した。理論に拘束されることを望むものではないが、座瘡および特に座瘡の炎症性障害、および他の皮膚疾患の治療において、本発明に従った低用量アジスロマイシン治療がなぜ有効であるのかの少なくとも１つの理由は、抗炎症剤および他の活性のこの保持によるものなのである。
【０１０５】
本発明に関して考慮すべき重要な点は、アジスロマイシンによる治療期間にわたるアジスロマイシンの総投与量が、従来技術によるアジスロマイシンの投与計画と比較して顕著に減少することである。本発明の発明者らが知る限り、アジスロマイシンの用量で公表されているうちで最も低いものは、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｏｂｒｅｇｏｎ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｏｌｏｇｙ，３９：４５〜５０（２０００）の中で、平均１１．６７週間にわたって週３回患者に２５０ｍｇのアジスロマイシンを投与したものである（表４、４８ページ）。従って、この研究中の患者は、平均で８，７５２．５ｍｇのアジスロマイシンを与えられている。本発明の発明者らの知るうちで、６週間の治療でのアジスロマイシンの総用量として公表された最も少ないものは、Ｇｒｕｂｅｒ，ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１０（６）：４６９〜４７３（１９９８）中で、１０日ごとに４日を４サイクルで１日当たり５００ｍｇのアジスロマイシン、全部で８，０００ｍｇを患者へ投与したものである。それらに対して、本発明の方法に従った毎日４０ｍｇのアジスロマイシン、または１日おきに８０ｍｇのアジスロマイシンによって治療する患者は、１２週間にわたって３，３６０ｍｇのアジスロマイシンを与えられることになり、これはアジスロマイシンの総投与量で約４，５００〜５，５００ｍｇ、約６２％の減少となる。もし、重度の座瘡等の皮膚疾患治療に有効であると示した低用量投与計画の期間であるところの、本発明の低用量投与計画による３または６週間のみの治療、または４０ｍｇ／日以下のアジスロマイシン用量での治療をするならば、総用量で５６０ｍｇ〜１１２０ｍｇと低く、アジスロマイシンの総投与量のより大きな減少を達成することができる。
【０１０６】
従来技術のアジスロマイシンの、特に皮膚疾患治療に対する、および特に毛嚢脂腺ユニットおよび特に皮脂に影響する疾患の治療に対する投与計画は、アジスロマイシンの極度の無駄であり、望ましくない副作用の不要なリスクを提供するものである。皮脂、毛包円柱、および皮膚中のアジスロマイシン量は従来技術のアジスロマイシン投与量より相当低い用量でプラトー（ｐｌａｔｅａｕ）に達することが見いだされた。従って、アジスロマイシンの無駄および従来技術の方法に関連する副作用は、本発明の投与方法によって緩和される。
【０１０７】
本発明の方法に従ったアジスロマイシンの低用量による毎日または１日おきの治療は、試験した中で最も早い時点であり、それゆえにこれより早い時点でも有効であると考えられるところの２１日以内の、座瘡の兆候および／または症状の治療に有効であることが予期せずに発見された。それゆえに、本発明の方法による治療はアジスロマイシンの総投与量が従来技術（Ｇｒｕｂｅｒ）の用量の約１０％またはそれ以下だけの場合でも有効であると分かったことから、本発明の低用量の方法によって治療する場合のアジスロマイシンの総用量は総アジスロマイシン投与量で９倍またはそれ以上の減少をもたらすことができる。
【０１０８】
従来技術の投与計画と比較して低量のアジスロマイシンを投与することから、本発明の重要な利点は、アジスロマイシンの長期投与による副作用の可能性の低減である。１例としては、座瘡の薬物療法は典型的に多くの週または数ヶ月にも及び、特定の症例では数年の期間持続する。低用量のアジスロマイシンによる長期間の治療は、現在処方されているアジスロマイシンの高用量での治療によって生じるであろう深刻な副作用の発生を、劇的に低減するであろう。発生または重篤度において軽減することができるそれら副作用は、リン脂質症、肝障害、頻脈および低血圧等の循環器疾患、および偽膜性大腸炎を含む。他の重篤度が低いがしかしより一般的でわずらわしい副作用は、患者による服薬の遵守の妨げおよび治療の不継続につながる。そうした副作用は、膣カンジダ症等の泌尿生殖器疾患、および吐き気および疼痛を含む胃腸障害を含む。本発明の方法は、治療期間中に投与するアジスロマイシン個別の用量および総用量が非常に少ないことから、そうした問題を減少および最小化するであろうと考えられる。さらには、本発明に従った低用量のアジスロマイシンは、Ｐ．ａｃｎｅｓおよびＭＲＳＡを含む黄色ブドウ球菌等の皮膚疾患に関わる細菌を含む病原菌および他の細菌での耐性獲得の問題を回避および／または最小化する。
【０１０９】
本発明の好ましい実施形態を詳細に記述したものの、開示した実施形態は修正できることは当業者にとって明白である。それら修正は以下の請求項に包含されるよう意図されるものである。従って、先の記述は限定的というよりも例示的であると考慮され、本発明の範囲は以下の請求項によって定義されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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