(57)【要約】  本発明は下記式（Ｉ）2010515687.tif 000128を有する新規な置換イミダゾール化合物およびその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、当該化合物と薬学的に許容される担体との組成物、および化合物（Ｉ）の使用に関する。
2010515687.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010515687.tif 000120
〔式中、
Ｒ１はアルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は水素、アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され；
Ｌは
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−；
ｃ）−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７−；
から成る群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立してハロ、アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立してシアノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから成る群から選択され；
Ｒ７は水素、アルキルおよび−ＳＯ２アルキルから成る群から選択され；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０、１、２または３であり；そして
ｐは０または１である〕
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がアルキルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がアルキルであり、そしてＲ２が水素である、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がイソプロピル、ｔ−ブチルおよびプロピルから成る群から選択される、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が置換アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、アミノ、置換アミノ、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシおよびヒドロキシから成る群から選択される１〜５個の置換基で置換されたアルキルである、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がハロ、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２および−ＣＨ２ＯＨから成る群から選択される請求項１の化合物。
【請求項８】
ｍが０である、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がハロである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６とそれが結合しているフェニル環が、フェニル、３−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、４−シアノフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニルおよび３−トリフルオロメチルフェニルから成る群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｌとそれが結合している原子が：
【化２】
2010515687.tif 000121
から成る群から選択される環を形成する、請求項１の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉａ）
【化３】
2010515687.tif 000122
を有する請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
式（Ｉｂ）−（Ｉｄ）
【化４】
2010515687.tif 000123
を有する請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
式（Ｉｅ）−（Ｉｉ）
【化５】
2010515687.tif 000124
【化６】
2010515687.tif 000125
を有する請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル）オキサゾリジン−２−オン
【化７】
2010515687.tif 000126
である化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
（Ｒ）−５−（アミノメチル）−３−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル）オキサゾリジン−２−オン
【化８】
2010515687.tif 000127
である化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
（５Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−３−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−３−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５−（アミノメチル）−３−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，３−オキサジナン−２−オン；
（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−３−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，３−オキサジナン−２−オン；
（６Ｓ）−６−（アミノメチル）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］モルホリン−３−オン；
（６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］モルホリン−３−オン；
（６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝モルホリン−３−オン；
（６Ｓ）−６−（アミノメチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝モルホリン−３−オン；
（６Ｒ）−６−（２−アミノエチル）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］モルホリン−３−オン；
（６Ｓ）−６−（２−アミノエチル）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］モルホリン−３−オン；
（６Ｓ）−６−（２−アミノエチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝モルホリン−３−オン；
（６Ｒ）−６−（２−アミノエチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝モルホリン−３−オン；
（２Ｓ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−メチルモルホリン−３−オン；
（２Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−メチルモルホリン−３−オン；
（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ピペラジン−２，３−ジオン；
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ピペラジン−２，３−ジオン；
（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−メチルピペラジン−２，３−ジオン；
（２Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，４−ジアゼパン−５−オン；
（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，４−オキサゼパン−５−オン；
（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，４−オキサゼパン−５−オン；
（６Ｓ）−６−（アミノメチル）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，４−オキサゼパン−３−オン；
（６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，４−オキサゼパン−３−オン；
（６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１，４−オキサゼパン−３−オン；
（６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１，４−オキサゼパン−３−オン；
（６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［１−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１，４−オキサゼパン−３−オン；
（６Ｓ）−６−（アミノメチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［１−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１，４−オキサゼパン−３−オン；
（６Ｓ）−６−（アミノメチル）−１−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，４−ジアゼパン−２，３−ジオン；
（６Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−２−オン；または
（６Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−２−オン；
である化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
治療上有効量の請求項１〜１７のいずれかの化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
さらに少なくとも１種のがんの処置用のさらなる薬剤を含む、請求項１８の組成物。
【請求項２０】
がんの処置用のさらなる薬剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、リツキシマブおよびトラスツズマブから成る群から選択される、請求項１９の組成物。
【請求項２１】
哺乳類患者における、少なくとも部分的にＫＳＰが介在する障害を処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類患者に治療上有効量の請求項１８の組成物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
障害が細胞増殖性疾患である、請求項２１の方法。
【請求項２３】
細胞増殖性疾患ががんである、請求項２２の方法。
【請求項２４】
がんが肺および気管支のがん；前立腺がん；乳がん；膵臓がん；結腸および直腸のがん；甲状腺がん；胃がん；肝臓および肝内胆管のがん；腎臓および腎盂のがん；膀胱がん；子宮体がん；子宮頸がん；卵巣がん；多発性骨髄腫；食道がん；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳のがん；口腔および咽頭のがん；喉頭；小腸がん；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および繊毛性結腸腺腫から成る群から選択される、請求項２３の方法。
【請求項２５】
さらにがんの処置用のさらなる薬剤を哺乳類患者に投与することを含む、請求項２４の方法。
【請求項２６】
がんの処置用のさらなる薬剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、リツキシマブおよびトラスツズマブから成る群から選択される、請求項２５の方法。
【請求項２７】
哺乳類患者におけるＫＳＰキネシンを阻害する方法であって、当該患者に有効阻害量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
ＫＳＰキネシンの活性を阻害する方法であって、当該キネシンと有効阻害量の請求項１の化合物とを接触させることを含む方法。
【請求項２９】
細胞におけるＫＳＰキネシンの活性を阻害する方法であって、当該細胞と有効阻害量の請求項１の化合物とを接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国仮出願第60/883,740号（２００７年１月５日出願）について35 U.S.C. §119(e)の利益を主張する。その全体において出典明示により本明細書の一部とする。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、置換イミダゾール化合物およびその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。本発明はさらに、かかる化合物と薬学的に許容される担体との組成物、およびかかる化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
技術水準
キネシンはアデノシン三リン酸を使用して微小管と結合して、機械力を生み出すモータータンパク質である。キネシンは約３５０アミノ酸残基を有するモータードメインによって特徴付けられる。多様なキネシンモータードメインの結晶構造が解明されている。
【０００４】
現在、約１００個のキネシン関連タンパク質（ＫＲＰ）が同定されている。キネシンは多様な細胞生物学的プロセス、例えば細胞小器官および小胞の輸送ならびに小胞体の維持に関与している。多様なＫＲＰが有糸分裂紡錘体の微小管と、または染色体と直接相互作用して、細胞サイクルの有糸分裂段階において極めて重要な役割を果たすと考えられている。これらの分裂ＫＲＰは、がん治療の開発のために特に関心がある。
【０００５】
キネシンスピンドルタンパク質（ＫＳＰ）（Ｅｇ５、ＨｓＥｇ５、ＫＮＳＬ１またはＫＩＦ１１とも知られている）は、有糸分裂紡錘体に局在し、双極有糸分裂紡錘体の形成および／または機能に必要であると知られている多様なキネシン様モータータンパク質の１つである。
【０００６】
１９９５年、ＫＳＰのＣ末端に対する抗体を用いるＫＳＰ枯渇が、単星微小管アレーで有糸分裂中のＨｅＬａ細胞を停止させることが示された（Blangy et al., Cell 83:1159 1169, 1995）。ＫＳＰのホモログであると考えられているｂｉｍＣおよびｃｕｔ７遺伝子における変異は、Aspergillus nidulansにおいて（Enos, A.P., and N.R. Morris, Cell 60:1019 1027, 1990）そしてSchizosaccharomyces pombeにおいて（Hagan, I., and M. Yanagida, Nature 347:563 566, 1990）、中心体(centrosome)の分離を妨げる。タンパク質レベルでＫＳＰ発現を低下させるＡＴＲＡ（全トランス−レチノイン酸）またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたＫＳＰ枯渇による細胞処理によってＤＡＮ−Ｇ膵臓がん細胞における顕著な増殖阻害が示され、このことはＫＳＰが全トランス−レチノイン酸の抗増殖活性に関与し得ることを示唆している（Kaiser, A., et al., J. Biol. Chem. 274, 18925 18931, 1999）。興味深いことに、アフリカツメガエルＡｕｒｏｒａ関連プロテインキナーゼｐＥｇ２がＸｌＥｇ５に関連し、これをリン酸化することが示された（Giet, R., et al., J. Biol. Chem. 274:15005 15013, 1999）。Ａｕｒｏｒａ関連キナーゼの潜在的な基質は、がん薬剤開発に特に関心がある。例えば、結腸がん患者においてＡｕｒｏｒａ１および２キナーゼがタンパク質およびＲＮＡレベルで過剰発現され、遺伝子が増幅される。
【０００７】
ＫＳＰの最初の細胞透過性小分子阻害剤である「モナストロール」は、タキサン類およびビンカアルカロイド類などの常套の化学療法剤のように微小管重合に影響することなく、単極性紡錘体によって細胞を停止させることが示された（Mayer, T.U., et al., Science 286:971 974, 1999）。モナストロールは表現型ベースのスクリーンにおける阻害剤として同定され、そしてこの化合物が抗がん剤の開発の先導体として使用することができることが示唆された。当該阻害はアデノシン三リン酸と競合的ではなく、そして速やかに逆転可能であることが示された（DeBonis, S., et al., Biochemistry, 42:338 349, 2003; Kapoor, T.M., et al., J. Cell Biol., 150:975 988, 2000）。
【０００８】
化学療法剤の改善の重要性から、ＫＳＰおよびＫＳＰ関連タンパク質のインビボ阻害剤として有効なＫＳＰ阻害剤が必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2010515687.tif 000003
〔Ｒ１はアルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は水素、アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され；
Ｌは
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−；
ｃ）−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７−；
から成る群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立してハロ、アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立してシアノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから成る群から選択され；
Ｒ７は水素、アルキルおよび−ＳＯ２アルキルから成る群から選択され；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０、１、２または３であり；そして
ｐは０または１である〕
の置換イミダゾール化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、その製造法、当該化合物を含む医薬組成物、およびＫＳＰ介在性疾患を処置するためのその使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
Ａ．  本発明の化合物
本発明の化合物は、式（Ｉ）
【化２】
2010515687.tif 000004
〔Ｒ１はアルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は水素、アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され；
Ｌは
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−；
ｃ）−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７−；
から成る群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立してハロ、アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立してシアノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから成る群から選択され；
Ｒ７は水素、アルキルおよび−ＳＯ２アルキルから成る群から選択され；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０、１、２または３であり；そして
ｐは０または１である〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。
【００１１】
１つの態様において、Ｒ１およびＲ２はアルキルである。１つの局面において、Ｒ１およびＲ２はメチルである。
１つの態様において、Ｒ１はアルキルであり、そしてＲ２は水素である。いくつかの局面において、Ｒ１はイソプロピル、ｔ−ブチルおよびプロピルから成る群から選択される。
１つの態様において、ｐは０である。
他の態様において、ｐは１である。いくつかの局面において、Ｒ３はメチルのようなアルキルである。他の局面において、Ｒ３はハロである。
【００１２】
ｐが１であるとき、Ｒ３は、Ｌの置換可能な炭素原子を含む置換に好適な環のいずれかの炭素原子に結合することができる。１つの態様において、Ｒ３は、Ｒ４が結合している炭素原子上に存在してよく、例えば下記式：
【化３】
2010515687.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびｍは式（Ｉ）で定義のとおりである〕
のとおりである。
【００１３】
置換基Ｒ３およびＲ４は環化してスピロ環を形成する基を含まない。かかる環は、アルキルおよび置換アルキルの定義には含まれない。
１つの態様において、Ｒ４は置換アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ４は、アミノ、置換アミノ、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシおよびヒドロキシから成る群から選択される１〜５個の置換基で置換されたアルキルである。
【００１４】
１つの態様において、Ｒ４はハロ、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２および−ＣＨ２ＯＨから成る群から選択される。
１つの態様において、Ｒ４とは独立して、Ｒ３はハロ、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２および−ＣＨ２ＯＨから成る群から選択される。
１つの態様において、ｍは０である。
１つの態様において、Ｒ６はハロである。
【００１５】
１つの態様において、Ｒ６とそれが結合しているフェニル環は、フェニル、３−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、４−シアノフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニルおよび３−トリフルオロメチルフェニルから成る群から選択される。
リンカーＬは２価のリンカーであり、本明細書において−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−ＣＨＲ４−の方向で記載される。
【００１６】
１つの態様において、Ｌとそれが結合している原子は（Ｒ３）ｐおよびＲ４と共に一体となって、次に掲げる群から選ばれる環を形成する：
【化４】
2010515687.tif 000006
【００１７】
１つの態様において、式（Ｉａ）
【化５】
2010515687.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍおよびｐは式（Ｉ）で定義のとおりである〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【００１８】
１つの態様において、式（Ｉｂ）−（Ｉｄ）
【化６】
2010515687.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍおよびｐは式（Ｉ）で定義のとおりである〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【００１９】
１つの態様において、式（Ｉｅ）−（Ｉｉ）
【化７】
2010515687.tif 000009
【化８】
2010515687.tif 000010
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍおよびｐは式（Ｉ）で定義のとおりである〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【００２０】
式（Ｉａ）−（Ｉｉ）の化合物の１つの態様において、Ｒ１はアルキルである。他の態様においてＲ１はイソプロピル、ｔ−ブチルおよびプロピルから成る群から選択される。
１つの態様において、Ｒ４は置換アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ４は、アミノ、置換アミノ、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシおよびヒドロキシから成る群から選択される１〜５個の置換基で置換されたアルキルである。
【００２１】
１つの態様において、Ｒ４はハロ、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２および−ＣＨ２ＯＨから成る群から選択される。
１つの態様において、Ｒ４とは独立して、Ｒ３はハロ、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２および−ＣＨ２ＯＨから成る群から選択される。
【００２２】
いくつかの局面において、ｍは１である。１つの態様において、Ｒ５はハロである。
１つの態様において、ｍは０である。
いくつかの局面において、ｎは１または２である。１つの態様において、Ｒ６はハロである。
【００２３】
１つの態様において、Ｒ６とそれが結合しているフェニル環は、フェニル、３−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、４−シアノフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニルおよび３−トリフルオロメチルフェニルから成る群から選択される。
【００２４】
１つの態様において、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。１つの態様において、表１の化合物のいずれかの立体異性体が提供される。１つの局面において、立体異性体はエナンチオマーである。他の局面において、立体異性体はジアステレオマーである。
【００２５】
表１
【表１】
2010515687.tif 000011
【表２】
2010515687.tif 000012
【表３】
2010515687.tif 000013
【表４】
2010515687.tif 000014
【表５】
2010515687.tif 000015
【表６】
2010515687.tif 000016
【表７】
2010515687.tif 000017
【００２６】
本発明の方法および組成物
式（Ｉ）または（Ｉａ）−（Ｉｉ）の化合物（その混合物および／または塩を含む）と薬学的に許容される賦形剤または担体を含む組成物が提供される。
【００２７】
他の局面において、本発明は少なくとも部分的にＫＳＰが介在する障害を有する哺乳類対象を処置する方法を提供する。したがって、本発明は、かかる処置を必要とする哺乳類対象を処置する方法であって、当該対象に治療上有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）−（Ｉｉ）の化合物（その混合物および／または塩を含む）を単独で、または他の抗がん剤との組合せで投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
Ｂ．  定義および概略
上記のように、本発明は一部において、新規な置換ピラゾールおよびトリアゾール化合物に関する。
【００２９】
本明細書において使用される用語は特定の態様を説明するだけの目的で使用されており、本発明の範囲を限定することは意図されていないことが理解されるべきである。本明細書および特許請求の範囲において使用するとき、単数表現である“ａ”および“ｔｈｅ”は、文脈が明確にそうでないことを示していない限り、複数についての言及を含むことに注意すべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲において、多数の用語が記載されるが、それらは下記の意義を有すると定義される：
【００３０】
本明細書において使用するとき、「アルキル」は１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する１価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。当該用語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等のような基によって例示される。
【００３１】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、−ＳＯ２−アルキルおよび−ＳＯ２−置換アルキルから成る群から選択される１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキル基を意味する。
【００３２】
「アルキレン」は直鎖または分枝鎖であり、好ましくは１〜５個、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する２価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。当該用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）または（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）等のような基によって例示される。
【００３３】
「アルコキシ」は基「アルキル−Ｏ−」を意味し、これは例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ等を含む。
「置換アルコキシ」は、基「置換アルキル−Ｏ−」を意味する。
【００３４】
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）−および置換ヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義のとおりである。
【００３５】
「アミノアシル」は基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを意味し、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式から成る群から選択されるか、または各Ｒが窒素原子と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式環を形成し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義のとおりである。
【００３６】
「アシルオキシ」は基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換ヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義のとおりである。
【００３７】
「オキシアシル」または「カルボキシルエステル」は基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環式および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環式を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義のとおりである。
【００３８】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、そして少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を意味する。かかる基は、ビニル、アリル、ブタ−３−エン−１−イル等によって例示される。
【００３９】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基を意味する。ただし、いずれのヒドロキシ置換もビニル（不飽和）炭素原子と結合しない。
【００４０】
「アルキニル」は２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、そして少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を意味する。
【００４１】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキニル基を意味する。ただし、いずれのヒドロキシ置換基もアセチレン炭素原子と結合しない。
【００４２】
「アミノ」は基−ＮＨ２を意味する。
「シアノ」は基−ＣＮを意味する。
【００４３】
「置換アミノ」は基−ＮＲ’Ｒ”を意味し、ここでＲ’およびＲ”は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキルから成る群から選択されるか、またはＲ’とＲ”はそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成する。ただし、Ｒ’とＲ”の両方が水素ではない。Ｒ’が水素であり、Ｒ”がアルキルであるとき、本明細書において、置換アミノ基をアルキルアミノと称することもある。Ｒ’およびＲ”がアルキルであるとき、置換アミノ基をジアルキルアミノと称することもある。モノ置換アミノと記載するとき、これはＲ’またはＲ”のいずれかが水素であるが両方が水素ではないことを意味する。ジ置換アミノと記載するとき、Ｒ’とＲ”のいずれもが水素ではないことを意味する。
【００４４】
「アシルアミノ」は基−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロ環式および−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロ環式を意味し、ここでＲは水素またはアルキルであり、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義のとおりである。
「ニトロ」は基−ＮＯ２を意味する。
【００４５】
「アリール」または「Ａｒ」は、１個の環（例えばフェニル）または複数の縮合環（例えばナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の１価芳香族性炭素環式基を意味し、ここで前記縮合環は芳香族性（例えば、２−ベンズオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル等）であってもなくてもよい。ただし、結合点は芳香族性炭素原子である。好ましいアリールはフェニルおよびナフチルを含む。
【００４６】
「置換アリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヘテロ環式チオ、置換ヘテロ環式チオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノスルホニル（ＮＨ２−ＳＯ２−）および置換アミノスルホニルから成る群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基で置換されたアリール基を意味する。
【００４７】
「アリールオキシ」は基アリール−Ｏ−を意味し、例えばフェノキシ、ナフトキシ等を含む。
「置換アリールオキシ」は置換アリール−Ｏ−基を意味する。
「カルボキシル」は−ＣＯＯＨまたはその塩を意味する。
「シクロアルキル」は１個または複数の環式環を有する３〜１０個の炭素原子の環式アルキル基を意味し、例えばアダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等を含む。
【００４８】
「スピロシクロアルキル」は、下記構造：
【化９】
2010515687.tif 000018
によって例示されるように、スピロ結合（二環で唯一の共通のメンバーである１個の原子によって形成される）を有するシクロアルキル環を有する３〜１０個の炭素原子の環式基を意味する。
【００４９】
「置換シクロアルキル」は、アルキル、置換アルキル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、−ＳＯ２−アルキルおよび−ＳＯ２−シクロアルキルから成る群から選択される１〜５個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する。
【００５０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
「ヒドロキシ」は基−ＯＨを意味する。
【００５１】
「ヘテロアリール」は、環内に１〜１０個の炭素原子と酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子の芳香族性基を意味する。かかるヘテロアリール基は１個の環（例えばピリジニルまたはフリル）または複数の縮合環（例えばインドリジニルまたはベンゾチエニル）を有していてもよく、ここで前記縮合環は芳香族性であってもなくてもよく、そして／またはヘテロ原子を含んでいてもいなくてもよい。ただし、結合点は芳香族性ヘテロアリール基の原子を介する。１つの態様において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子（複数でもよい）は所望により酸化されて、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル基を提供する。好ましいヘテロアリールは、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフラニルを含む。
【００５２】
「置換ヘテロアリール」は置換アリールについて定義の置換基と同じ群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基を意味する。
「窒素含有ヘテロアリール」および「窒素含有置換ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素環原子を含み、所望により他の非窒素ヘテロ環原子、例えば硫黄、酸素等を含んでいてもよいヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」は基−Ｏ−ヘテロアリールを意味し、そして「置換ヘテロアリールオキシ」は基−Ｏ−置換ヘテロアリールを意味し、ここでヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは本明細書に定義のとおりである。
【００５３】
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１個の環または縮合架橋およびスピロ環系を含む複数の縮合環を有する、環内に１〜１０個の炭素原子と窒素、硫黄または酸素から成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子の飽和または不飽和（しかし、芳香族性ではない）基を意味し、ここで縮合環系において、１個以上の環がシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってよい。ただし、結合点はヘテロ環式環を介する。１つの態様において、ヘテロ環式基の窒素および／または硫黄環原子（複数でもよい）は所望により酸化されて、Ｎ−オキシド、スルフィニルまたはスルホニル基を提供する。
「置換ヘテロ環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルで定義のものと同じ１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基を意味する。
【００５４】
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例は、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称する）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル等を含むが、これらに限定されない。
【００５５】
「窒素含有ヘテロ環式」および「窒素含有置換ヘテロ環式」は、少なくとも１個の窒素環原子を含み、所望により他の非窒素ヘテロ環原子、例えば硫黄、酸素等を含んでいてもよいヘテロ環式基および置換環式基を意味する。
「チオール」は基−ＳＨを意味する。
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、基−Ｓ−アルキルを意味する。
「置換アルキルチオ」または「置換チオアルコキシ」は、基−Ｓ−置換アルキルを意味する。
「アリールチオ」は、基−Ｓ−アリールを意味し、ここでアリールは上に定義されている。
「置換アリールチオ」は基−Ｓ−置換アリールを意味し、ここで置換アリールは上に定義されている。
【００５６】
「ヘテロアリールチオ」は基−Ｓ−ヘテロアリールを意味し、ここでヘテロアリールは上に定義されている。
「置換ヘテロアリールチオ」は基−Ｓ−置換ヘテロアリールを意味し、ここで置換ヘテロアリールは上に定義されている。
「ヘテロ環式チオ」は基−Ｓ−ヘテロ環式を意味し、「置換ヘテロ環式チオ」は基−Ｓ−置換ヘテロ環式を意味し、ここでヘテロ環式および置換ヘテロ環式は上に定義されている。
【００５７】
「ヘテロシクリルオキシ」は基ヘテロシクリル−Ｏ−を意味し、「置換ヘテロシクリルオキシ」は基置換ヘテロシクリル−Ｏ−を意味し、ここでヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは上に定義されている。
「シクロアルキルチオ」は基−Ｓ−シクロアルキルを意味し、「置換シクロアルキルチオ」は基−Ｓ−置換シクロアルキルを意味し、ここでシクロアルキルおよび置換シクロアルキルは上記に定義されている。
「生物学的活性」は、本明細書において使用するとき、本明細書に記載の少なくとも１個のアッセイで、そして少なくとも１個の実施例に定義されているとおりに試験したときの阻害濃度を意味する。
【００５８】
本明細書において使用するとき、「薬学的に許容される塩」なる用語は、式（Ｉ）および（Ｉａ）−（Ｉｉ）の化合物の非毒性の酸またはアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、式（Ｉ）および（Ｉａ）−（Ｉｉ）の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで、あるいは別個に、塩基または酸性官能基を好適な有機または無機酸または塩基とそれぞれ反応させて製造することができる。代表的な塩は、下記：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパルギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基をアルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭素化物およびヨウ化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭素化物およびヨウ化物のような長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルの臭素化物のようなアラルキルハライドおよび他のもののような反応剤で４級化することができる。水または油溶性または分散性生成物をそれによって得る。
【００５９】
薬学的に許容される酸付加塩の形成に使用することができる酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸を含む。塩基付加塩は、式（Ｉ）および（Ｉａ）−（Ｉｉ）の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで、あるいは別個に、カルボン酸基を好適な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンのヒドロキシド、カルボネート、ビカルボネートと、またはアンモニアまたは有機１級、２級または３級アミンと反応させて製造することができる。薬学的に許容される塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属塩に基づくカチオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムの塩等、およびアンモニウム、４級アンモニウムおよび、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンを含むがこれらに限定されないアミンカチオン等を含むが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を含む。
【００６０】
本明細書において使用するとき、「薬学的に許容されるエステル」なる用語は、インビボで加水分解されるエステルを意味し、そして人体内で分解して親化合物、その塩または薬学的活性な代謝産物を放出するものを含む。好適なエステル基は、例えば薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するものを含み、ここで各アルキルまたはアルケニル基は有利には、６個以下の炭素原子を有する。具体的なエステルの代表例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ブチル酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルを含むが、これらに限定されない。
【００６１】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」なる用語は、本明細書において使用するとき、本発明の化合物のプロドラッグであって、合理的な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激性、アレルギー性応答等なくヒトおよびより低級な動物の組織との接触に使用するのに適当であり、合理的な利益／危険比とその意図した使用の効果で釣り合っている本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば本発明の化合物の双性イオン形態を意味する。「プロドラッグ」なる用語は、インビボで、例えば血中での加水分解によって、迅速に変換されて式（Ｉ）または（Ｉａ）−（Ｉｉ）の親化合物または薬学的に許容される代謝産物を得る化合物を意味する。考察はA.C.S. Symposium Series のT. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14およびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987（いずれも参照により本明細書の一部とする）において提供される。
【００６２】
本明細書において使用するとき、「抗がん剤」または「がんの処置用の薬剤」は、例えばアポトーシスを誘導する薬剤；ポリヌクレオチド（例えばリボザイム）；ポリペプチド（例えば酵素）；薬剤；生物学的模倣物；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗剤；ホルモン；プラチナ化合物；抗がん剤、トキシンおよび／または放射性核種と結合したモノクローナル抗体；生物学的応答調節剤（例えばインターフェロンおよびインターロイキン；養子免疫療法剤；造血因子；腫瘍細胞分化を誘導する薬剤（例えば全トランス−レチノイン酸等）；遺伝子治療剤；アンチセンス治療剤およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；血管新生の阻害剤等を含む薬剤を意味する。多様な他の薬剤は十分に当業者の視野に含まれる。
【００６３】
上記全ての置換された基において、それ自体にさらなる置換基を有する置換基（例えば置換基として置換アリールを有する置換アリールは、それ自体置換アリール基で置換されている等）によって得られるポリマーを含むことは意図しないと理解される。このような場合、かかる置換基の最大数は３個である。すなわち、上記定義は各々その限定によって制限され、例えば置換アリール基は−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールまでに限定される。
【００６４】
同様に、上記定義は許容されない置換パターン（例えば５個のフッ素で置換されたメチル基あるいはエチレン性もしくはアセチレン性不飽和結合のアルファ位の水酸基）を含むことを意図しないと理解される。かかる許容されない置換パターンは当業者に周知である。
【００６５】
本発明の化合物は、化合物中の１個以上の不斉またはキラル中心の存在によって立体異性性を示すことがある。本発明は多様な立体異性体およびその混合物を含む。式（Ｉ）および（Ｉａ）−（Ｉｉ）の化合物の説明は、特定の立体中心の立体化学が異なることを示していない限り、その立体異性体を含む。ある種の本発明の化合物は、非対称的に置換された炭素原子を含む。かかる非対称的に置換された炭素原子は、特定の非対称的に置換された炭素原子での立体異性体の混合物または１個の立体異性体を含む本発明の化合物をもたらし得る。結果として、本発明の化合物のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、１個のエナンチオマー、ならびに１個のジアステレオマーが本発明に含まれる。用語「Ｓ」および「Ｒ」立体配置は、本明細書において使用するとき、ＩＵＰＡＣ  １９７４“RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY,” Pure Appl. Chem. 45:13 30, 1976によって定義される。所望のエナンチオマーを、商業的に入手可能なキラル出発物質から当該技術分野において周知の方法でキラル合成して得ることができるか、またはエナンチオマーの混合物から既知の技術を用いて所望のエナンチオマーを分離して得ることができる。
【００６６】
本発明の化合物はまた、幾何異性性を示すことがある。幾何異性体は、アルケニルまたはアルケニレニル基を有する本発明の化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ形態を含む。本発明は個々の幾何異性体および立体異性体、ならびにその混合物を含む。
【００６７】
Ｃ．  化合物製造
本発明の化合物は下記一般方法及び手段を用いて、容易に入手可能な出発物質から製造することができる。異なることが記載されていない限り、出発物質は商業的に入手可能であり、当該技術分野において周知である。好適な出発物質はWO2006/002236として公開されているPCT/US2005/022062およびWO2007/021794として公開されているPCT/US2006/031129（いずれもその全体において出典明示により本明細書の一部とする）のように製造することができる。典型的なまたは好ましい方法条件（すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力）が与えられていても、異なることが記載されていない限り、他の方法条件も使用することができると理解される。最適な反応条件は、具体的な反応物または使用する溶媒で変化し得るが、かかる条件は日常的な最適化手段によって当業者によって決定され得る。
【００６８】
さらに、当業者に理解されるように、ある官能基を望ましくない反応進行から予防するために常套の保護基が必要とされることがある。多様な官能基のための好適な保護基および具体的な官能基を保護および脱保護するための好適な条件は当該技術分野において周知である。例えばT. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991およびそれに記載されている文献中に記載されている。
【００６９】
さらに、本発明の化合物は１個以上のキラル中心を含んでいてもよい。したがって所望により、かかる化合物を純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、または立体異性体富化混合物として製造または単利することができる。全てのかかる立体異性体（および富化混合物）は、異なることが記載されていない限り、本発明の範囲に含まれる。純粋な立体異性体（またはエナンチオマー富化混合物）は、例えば当該技術分野において周知の光学的に活性な出発物質または立体選択剤を用いて製造することができる。あるいは、例えばキラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤等を用いて、かかる化合物のラセミ混合物を分割することができる。
【００７０】
中間体を反応混合物から回収後、次の工程に直接使用することができ、または所望により、中間体を次の工程に使用する前に常套の方法で再結晶化または精製することができる。全てのＲ基は式（Ｉ）で定義のとおりである。
【００７１】
工程Ａ：  ケト−エステル合成
【化１０】
2010515687.tif 000019
具体的には、工程Ａにおいて、適切な保護アミノ酸１ａを適量の不活性溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはアセトンに溶解させる。好適な保護基（ＰＧ）は周知のＢｏｃ保護基を含む。アミノ酸１ａは典型的には、α，α−ジ置換アミノ酸（ＰＧ−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＯＯＨ）として商業的に入手可能であることに注意するべきである。１ａに化学量論量の１価カチオン、例えば炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）および炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）を加えて、炭酸塩を形成させる（示さず）。反応の実質的な完了まで、典型的には約１５分〜約２時間後、過剰の溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。残留セシウム塩を好適な溶媒、例えばＤＭＦに再溶解させ、次いで１〜４当量の適切なα−ハロ−ケトン１ｂ（１当量）、例えば２−ブロモアセトフェノンで処理し、ＲＴで反応が実質的に完了するまで撹拌する。あるいは、化合物１ａと１ｂをＫＩを含むアセトン中Ｋ２ＣＯ３と混合して化合物１ｃを得ることができる。
【００７２】
生成物１ｃを抽出、濾過、蒸発等のような常套の方法で回収するか、またはさらに精製および／または単離することなく次の工程に直接使用する。
【００７３】
工程Ｂ：  イミダゾール形成
【化１１】
2010515687.tif 000020
工程Ａのケトエステル１ｃの適量の不活性溶媒、例えばトルエンおよびキシレン溶液に、撹拌下、過剰の酢酸アンモニウムを、典型的には約２〜約２０当量、好ましくは約５当量加える。１つの態様において、Dean-Starkトラップを加え、反応混合物を約１２０℃〜約１６０℃に、反応が実質的に完了するまで加熱する。他の態様において、トルエンを使用して、Dean-Starkトラップを使用しない。反応が実質的に完了すると、混合物を室温に冷却させる。生成物イミダゾール１ｄを抽出、濾過、蒸発等のような常套の方法で回収する。これは一般に次の工程に直接使用できる程純粋である。
【００７４】
工程Ｃ：イミダゾールのＮ−アルキル化
【化１２】
2010515687.tif 000021
イミダゾール１ｄを適切なアリール−またはヘテロアリール−置換アルキルハライド、例えば臭化ベンジルと反応させる。典型的にはこれはイミダゾール１ｄと過剰の炭酸カリウムおよびＤＭＦを撹拌し、次いで少なくとも等モル量のアリール−またはヘテロアリール−置換アルキルハライドを加えて実施することができる。反応が実質的に完了すると、Ｎ−アルキルイミダゾール１ｅを抽出、濾過、蒸発等のような常套の方法で回収する。
【００７５】
いずれの場合も、イミダゾール１ｅを下記工程Ｄに使用する。
工程Ｄ：  遊離アミンの脱保護
【化１３】
2010515687.tif 000022
保護基ＰＧを常套の技術で除去してアミン１ｆを得て、次いでこれを所望により、抽出、濾過、蒸発等のような常套の方法で精製する。アミン１ｆを次の工程に直接使用する。
【００７６】
工程Ｅ：  アミンヘテロ環の形成
多様な環形成方法を用いてアミン１ｆを式（Ｉ）の化合物に変換する。これらの方法はスキーム１−９および実施例１−２６で説明されているものもある。スキームにおいて、アミン１ｆのイミダゾイル基を“Ａｒ”と略す。これらの方法の修飾または適応を用いて本発明の化合物を製造することもできる。かかる修飾は当業者に明らかである。
【００７７】
スキーム１
【化１４】
2010515687.tif 000023
スキーム１は式（Ｉ）（ここで、説明のみを目的として、Ｌは−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり、ｐは０である）の化合物の合成を示す。アミン１ｆをエポキシド１．１（ここで、Ｒ４は式（Ｉ）で上記定義のとおりである）と、ルイス酸、例えばＹｂ（ＯＴｆ）３の存在下で反応させて、アミノアルコール１．２を得る。１．２をホスゲンまたはホスゲン均等物で環化条件下で処理して、５員カルバメート１．３を得る。この変換の例は実施例３に存在する。あるいは、１．２とクロロアセチルクロライドとを有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させて、６員ラクタム１．４を得る。
【００７８】
スキーム２
【化１５】
2010515687.tif 000024
スキーム２は式（Ｉ）（ここで、説明のみを目的として、Ｌは−ＣＨ２Ｏ−であり、ｐは１である）の化合物の合成を示す。アミノアルコール１．２をアシル化条件下で化合物２．１（ここで、ＸおよびＸ’は脱離基、例えば塩素であり、Ｒ３は上記定義のとおりである）と反応させて、アミド２．２を得る。２．２をＣｓＣＯ３のような塩基性条件および所望により触媒的ＴＢＡＩ（ｔ−ブチルヨウ化アンモニウム）にＤＭＦ中で曝露して、ラクタム２．３を得る。
【００７９】
スキーム３
【化１６】
2010515687.tif 000025
スキーム３は式（Ｉ）（ここで、説明のみを目的として、Ｌは−ＯＣＨ２−である）の化合物の合成を示す。アミン１．２を還元的アミノ化条件下でアルデヒド３．１（ここで、Ｐｇは酸素保護基であり、Ｒ４は式（Ｉ）で上記定義のとおりである）と反応させて、対応するアミンを得る。好適な還元的アミノ化条件は、塩化メチレン中での１．２と３．１の縮合、次いで水素化ホウ素、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでイミンの還元を含む。酸素保護基を得られたアミンから除去してアミノアルコール３．２を得る。３．２とホスゲンまたはホスゲン均等物とを環化条件下で反応させて、６員カルバメート３．３を得る。
【００８０】
スキーム４
【化１７】
2010515687.tif 000026
スキーム４は式（Ｉ）（ここで、説明のみを目的として、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である）の化合物の合成を示す。アミン１．２を還元的アミノ化条件下でアルデヒド４．１（ここで、Ｐｇは酸素保護基、例えばＢｏｃであり、Ｒ４は式（Ｉ）で上記定義のとおりである）を反応させて、対応するアミン４．２を得る。好適な還元的アミノ化条件は、塩化メチレン中での１．２と４．１の縮合、次いで水素化ホウ素、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでイミンの還元を含む。アミン４．２を塩化オキサリルＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌとトリエチルアミンの存在下で反応させて対応するアミドを得る。中間体アミドの単離および保護基の除去、次いで加熱によって、結晶化ジケト化合物４．３を得て、これを既知の方法を用いて官能化して４．４を形成させることができる。かかる方法は、アミンのアルキルハライドでのアルキル化、またはアルキルスルホニルハライドとの反応によって対応するスルホンアミドを得ることを含む。
【００８１】
スキーム５
【化１８】
2010515687.tif 000027
スキーム５は式（Ｉ）（ここで、説明のみを目的として、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７−である）の化合物の合成を示す。アミン１．２を還元的アミノ化条件下でアルデヒド５．１（ここで、Ｐｇは酸素保護基、例えばＢｏｃであり、Ｒ４は式（Ｉ）で上記定義のとおりである）を反応させて、対応するアミンを得る。好適な還元的アミノ化条件は、塩化メチレン中での１．２と５．１の縮合、次いで水素化ホウ素、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでのイミンの還元を含む。保護基の除去によって５．２を得て、これを５．３（Ｘは脱離基、例えば塩素である）と反応させる。得られたアミド中間体を次いで酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理してMichael付加生成物５．４を得る。既知の方法を用いて５．４を官能化して５．５を得る。かかる方法は、アミンのアルキルハライドでのアルキル化、またはアルキルスルホニルハライドとの反応によって対応するスルホンアミドを得ることを含む。
【００８２】
スキーム６
【化１９】
2010515687.tif 000028
スキーム６は式（Ｉ）（ここで、説明のみを目的として、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である）の化合物の合成を示す。アミン１．２を還元的アミノ化条件下でアルデヒド６．１（ここで、Ｒ４は式（Ｉ）で上記定義のとおりである）を反応させて、対応するアミン６．２を得る。好適な還元的アミノ化条件は、塩化メチレン中での１．２と６．１の縮合、次いで水素化ホウ素、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでイミンの還元を含む。アミン２．２をアクロレイン化合物６．３（Ｘは脱離基、例えば塩素である）と反応させて対応するアミド６．４を得る。６．４と酢酸第二水銀、例えばトリフルオロ酢酸第二水銀、次いで水素化ホウ素ナトリウムとの環化条件下での反応によって６．５を得る。
【００８３】
スキーム７
【化２０】
2010515687.tif 000029
スキーム７は式（Ｉ）（ここで、説明のみを目的として、Ｌは−ＣＨ２ＯＣＨ２−である）の化合物の合成を示す。アミン１．２を還元的アミノ化条件下でアルデヒド７．１（ここで、Ｐｇは酸素保護基であり、Ｒ４は式（Ｉ）で上記定義のとおりである）を反応させて、対応するアミンを得る。好適な還元的アミノ化条件は、塩化メチレン中での１．２と７．１の縮合、次いで水素化ホウ素、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでイミンの還元を含む。アミン７．２を塩化クロロアセチルと反応させて対応するアミド７．３を得る。保護基を７．３から除去し、得られたアルコールをＣｓＣＯ３のような環化条件および所望により触媒的ＴＢＡＩ（ｔ−ブチルヨウ化アンモニウム）にＤＭＦ中で曝露して、ラクタム７．４を得る。
【００８４】
スキーム８
【化２１】
2010515687.tif 000030
スキーム８は式（Ｉ）（ここで、説明のみを目的として、Ｌは−ＣＨ２ＮＲ７ＣＨ２−である）の化合物の合成を示す。アミン１．２を還元的アミノ化条件下でアルデヒド８．１（ここで、Ｐｇは酸素保護基、例えばＢｏｃであり、Ｒ４は式（Ｉ）で上記定義のとおりである）を反応させて、対応するアミン８．２を得る。好適な還元的アミノ化条件は、塩化メチレン中での１．２と８．１の縮合、次いで水素化ホウ素、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでイミンの還元を含む。アミン８．２を塩化クロロアセチルと反応させて対応するアミド８．３を得る。保護基を８．３から除去し、得られたアミンを極性溶媒中加熱のような環化条件に曝露して、ラクタム８．４を得て、これをさらに既知の方法を用いて８．５に官能化することができる。かかる方法は、アミンのアルキルハライドでのアルキル化、またはアルキルスルホニルハライドとの反応によって対応するスルホンアミドを得ることを含む。
【００８５】
スキーム９
【化２２】
2010515687.tif 000031
スキーム９は式（Ｉ）（ここで、説明のみを目的として、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＨ２−であり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨである）の化合物の合成を示す。アミン１．２を還元的アミノ化条件下でアルデヒド９．１（ここで、Ｐｇは酸素保護基である）を反応させて、対応するアミン９．２を得る。好適な還元的アミノ化条件は、塩化メチレン中での１．２と９．１の縮合、次いで水素化ホウ素、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでイミンの還元を含む。アミン９．２をメチル−２−クロロ−２−オキソアセテートと反応させて対応するアミド９．３を得る。保護基を９．３から除去し、得られたジオールをＣｓＣＯ３のような環化条件および所望により触媒的ＴＢＡＩ（ｔ−ブチルヨウ化アンモニウム）にＤＭＦ中で曝露して、ラクタム９．４を得る。９．４をＰＰｈ３、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）および（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＮＨＢｏｃで光延条件下で処理して、保護アミン９．５を得る。例えば酸性条件に曝露して保護基を除去して、転位ジケト化合物９．６を得て、これをさらに官能化して、さらなる式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００８６】
他の態様において、遊離塩基形の式（Ｉ）または（Ｉａ）−（Ｉｉ）の化合物を製造する方法であって、酸付加塩形の該化合物と塩基とを反応させて対応する遊離塩基を形成させることを含む方法を提供する。
【００８７】
他の態様において、式（Ｉ）または（Ｉａ）−（Ｉｉ）の化合物の塩を製造する方法であって：
ａ）  遊離塩基形の式（Ｉ）または（Ｉａ）−（Ｉｉ）の化合物と酸とを反応させて酸付加塩を得ること；または
ｂ）  塩形の式（Ｉ）または（Ｉａ）−（Ｉｉ）の化合物を他の塩形の式（Ｉ）または（Ｉａ）−（Ｉｉ）の化合物に変換すること
を含む方法を提供する。
【００８８】
Ｄ．  医薬製剤
医薬として使用するとき、本発明の化合物は通常医薬組成物の形態で投与される。これらの組成物は経口、非経腸、経皮、局所、直腸および鼻腔内を含む多様な経路で投与することができる。これらの化合物は、例えば注射組成物および経口組成物の両方として有効である。かかる組成物は、医薬分野において周知の方法で製造され、少なくとも１種の活性化合物を含む。
【００８９】
本発明はまた、有効成分として１種以上の上記本発明の化合物と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。本発明の組成物の製造において、有効成分は通常、賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈され、またはカプセル、サシェット、ペーパーまたは他の容器の形態であり得る担体に充填する。使用する賦形剤は典型的には、ヒト対象または他の動物への投与に好適な賦形剤である。賦形剤が希釈剤として供されるとき、これは固体、半固体または液体物質であってよく、これは有効成分のビークル、担体または媒体として作用する。したがって、該組成物は錠剤、ピル、粉末、トローチ、サシェット、カセット、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中）、１０重量％までの有効成分を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル剤、座薬、滅菌注射液および滅菌パッケージ粉末の形態であってよい。
【００９０】
製剤を製造するとき、他の成分と混合する前に活性化合物を摩砕して適切な粒子サイズとする必要があり得る。活性化合物が実質的に不溶性であるとき、これは通常、２００メッシュ未満の粒子サイズに摩砕する。活性化合物が実質的に水溶性であるとき、通常、製剤中で実質的に均一な分散が得られるように、例えば約４０メッシュに、摩砕によって粒子サイズを調節する。
【００９１】
好適な賦形剤の例には、ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが含まれる。製剤はさらに：滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤、例えば
メチル−およびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤；風味剤を含んでいてもよい。本発明の組成物は、当該技術分野において既知の方法を用いて、患者に投与後有効成分の即時、持続的または遅延放出が得られるように製剤することもできる。
【００９２】
医薬組成物およびその投与形態単位中の本発明の化合物である活性成分の量は、具体的な適用、具体的な化合物の能力および所望の濃度に依存して、広く変化または調節することができる。
【００９３】
組成物は好ましくは、単位投与形態で製剤する。各投与形態は約１〜約５００ｍｇ、通常約５〜約１００ｍｇ、時には約１０〜約３０ｍｇの有効成分を含む。「単位投与形態」なる用語は、ヒト対象および他の哺乳類への単位投与として好適な物理的に分離した単位を意味し、各単位は所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性物質と、好適な医薬賦形剤を含む。好ましくは、上記本発明の化合物は、医薬組成物の約２０重量％以下、より好ましくは約１５重量％以下で、残りは薬学的に不活性な担体を使用する。
【００９４】
活性化合物は多様な投与量範囲にわたって有効であり、一般に薬学的または治療上有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、関連した状況、例えば処置する状態、選択した投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度等に基づいて、医師によって決定されることが理解される。
【００９５】
哺乳類におけるがんの処置または取り組みのための治療的使用において、本化合物またはその医薬組成物はいずれかの適切な経路、例えば経口、局所、経皮、および／または非経腸的に、処置を行う哺乳類において治療上有効である活性成分の濃度、すなわち量または血中レベルを得て、そして維持する投与量で投与する。一般に、活性成分の治療上有効な投与量（すなわち有効投与量）は、約０．１〜約１００、より好ましくは約１．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。
【００９６】
錠剤のような固体組成物を製造するために、主要な有効成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体製剤前組成物を形成する。これらの製剤前組成物について均一と称するとき、これは有効成分が組成物中に均等に分散しており、組成物をさらに等しく有効単位投与形態、例えば錠剤、ピルおよびカプセル剤に容易に分割することができることを意味する。この固体製剤前組成物は、例えば本発明の有効成分０．１〜約５００ｍｇを含む上記タイプの単位投与形態にさらに分割される。
【００９７】
本発明の錠剤またはピルは、被覆または他のものを混合して、長期間作用の利点を有する投与形態を得ることができる。例えば、錠剤またはピルは内側投与成と外側投与成分を含んでいてもよく、後者は前者を包む形態で存在している。該２種の成分を、胃内での消化に抵抗して内側成分を十二指腸に無傷のまま通過させるか、または放出を遅延させるために供される腸溶層で分離することができる。多様な物質をかかる腸溶層またはコーティングに使用することができ、かかる物質は多数の重合酸および重合酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物を含む。
【００９８】
本発明の新規組成物を経口的投与または注射によって取り込むことができる液体形態は、水溶液、好適な風味を付したシロップ、水性または油性懸濁液、および風味を付した、食用油、例えばコーン油、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油を含むエマルジョン、ならびにエリキシル剤、および同様の医薬ビークルを含む。
【００９９】
吸入または吹送用組成物は、薬学的に許容される水性または有機溶媒、またはその混合物中溶液および懸濁液、および粉末を含む。液体または固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。好ましくは、該組成物は局所または全身的効果のために経口または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましい薬学的に許容される溶媒中の組成物を不活性ガスを用いて噴霧化することができる。噴霧化した溶液をネブライザーデバイスから直接吸入することができ、あるいはネブライザーデバイスをフェイスマスクテントまたは間歇的陽圧呼吸器に取り付けることができる。溶液、懸濁液または粉末組成物は、好ましくは経口または経鼻的に、製剤を適切な方法で送達するデバイスから投与され得る。
【０１００】
以下の製剤例は代表的な本発明の医薬組成物を説明する。
製剤例１
次の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を製造する：
【表８】
2010515687.tif 000032
上記成分を混合し、３４０ｍｇの量で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１０１】
製剤例２
次の成分を用いて錠剤製剤を製造する：
【表９】
2010515687.tif 000033
成分を混合し、圧縮して各重量２４０ｍｇの錠剤を形成した。
【０１０２】
製剤例３
次の成分を含む乾燥粉末吸入用製剤を製造する：
【表１０】
2010515687.tif 000034
有効成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入器具に加える。
【０１０３】
製剤例４
各々有効成分３０ｍｇを含む錠剤を次のように製造する：
【表１１】
2010515687.tif 000035
有効成分、デンプンおよびセルロースを２０番メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、次いでこれを１６番メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。製造した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥させ、１６番メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。予め３０番メッシュＵ．Ｓ．篩に通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、これを混合した後、打錠機で圧縮して各重量１２０ｍｇの錠剤を得る。
【０１０４】
製剤例５
各々４０ｍｇの医薬を含むカプセル剤を次のように製造する：
【表１２】
2010515687.tif 000036
有効成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、２０番メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、１５０ｍｇの量で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１０５】
製剤例６
各々２５ｍｇの有効成分を含む座薬を次のように製造する：
【表１３】
2010515687.tif 000037
有効成分を６０番メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、予め最小必要熱を用いて融解した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。混合物を公称最大容量２．０ｇの座薬鋳型に注ぎ、冷却させる。
【０１０６】
製剤例７
各々５０ｍｇの医薬／５．０ｍＬ用量を含む懸濁液製剤を次のように製造する：
【表１４】
2010515687.tif 000038
有効成分、ショ糖およびキサンタンガムを混合し、１０番メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、予め製造した微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、風味剤および着色料を水で希釈し、撹拌下で加える。十分な水を加えて必要な体積とする。
【０１０７】
製剤例８
【表１５】
2010515687.tif 000039
有効成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、２０番メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、４２５．０ｍｇの量で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１０８】
製剤例９
皮下投与用製剤を次のように製造することができる：
【表１６】
2010515687.tif 000040
【０１０９】
製剤例１０
局所投与用製剤を次のように製造することができる：
【表１７】
2010515687.tif 000041
白色軟パラフィンを融解するまで加熱する。流動パラフィンと乳化ワックスを取り込み、溶解するまで撹拌する。有効成分を加え、溶解するまで撹拌を続ける。混合物を固体になるまで冷却する。
【０１１０】
製剤例１１
静脈内投与用製剤を次のように製造することができる：
【表１８】
2010515687.tif 000042
【０１１１】
本発明の方法に使用する他の好ましい製剤は、経皮送達デバイス（パッチ）を用いる。かかる経皮パッチを使用して、制御された量の本発明の化合物の連続的または非連続的送達を行うことができる。薬剤の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当該技術分野において周知である。例えば米国特許5,023,252（１９９１年６月１１日登録）を参照されたい（出典明示により本明細書の一部とする）。かかるパッチは薬剤の連続的、規則的または要時送達のために構成することができる。
【０１１２】
脳に医薬組成物を直接または間接的に導入することが望まれるまたは必要であることがある。直接の技術は通常、薬剤送達カテーテルを宿主の脳室系内に設置して血液脳関門を迂回することを含む。体の特定の解剖学的領域に生物学的因子を輸送するために使用されるかかる埋め込み可能な送達系の１つは、米国特許5,011,472に記載されている（出典明示により本明細書の一部とする）。
【０１１３】
一般に好ましい間接的な技術は通常、親水性薬剤を油溶性薬剤に変換して薬剤遅効化（latentiation）をもたらす組成物に製剤することを含む。遅効化は一般に、薬剤化合物に存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフェートおよび１級アミン基をブロックして化合物をより脂溶性として血液脳関門の通過を可能とすることによって実施される。あるいは、親水性薬剤の送達は、一次的に血液脳関門を開くことができる高張溶液の動脈内輸液によって向上させることができる。
【０１１４】
本発明に使用するための他の好適な製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)に見出すことができる。
【０１１５】
Ｅ．  用量および投与
上記のように、本明細書に記載の化合物は上記多様な薬剤送達系における使用に好適である。さらに、投与した化合物のインビボ血清半減期を向上させるために、該化合物をコロイドとしてのリポソーム膜への封入もしくは導入、あるいは化合物の血清半減期を延長するために使用される他の常套の技術を使用することができる。多様な方法がリポソームを製造するために利用可能であり、例えばSzoka, et al.、米国特許第4,235,871号、第4,501,728号および第4,837,028号に記載されている（各々出典明示により本明細書の一部とする）。
【０１１６】
本発明の化合物は、少なくとも部分的にＫＳＰの活性が介在する障害の阻害または処置に有用である。１つの局面において、少なくとも部分的にＫＳＰが介在する障害は、細胞性増殖性障害である。「細胞性増殖性障害」または「細胞増殖性障害」なる用語は、例えばがん、腫瘍、過形成、再狭窄、心臓肥大、免疫障害および炎症を含む疾患を意味する。本発明は、処置を必要とするヒトまたは哺乳類対象を処置する方法であって、当該対象に治療上有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）−（Ｉｉ）の化合物を、単独で、または他の抗がん剤との組合せで投与することを含む方法を提供する。他の局面において、ＫＳＰ介在性障害の処置用医薬の製造における式（Ｉ）または（Ｉａ）−（Ｉｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１１７】
本発明の化合物は、ＫＳＰキネシン阻害の相対的活性を評価するアッセイにおいても有用である。かかるアッセイにおいて、式（Ｉ）または（Ｉａ）−（Ｉｉ）の化合物を使用して他の式（Ｉ）または（Ｉａ）−（Ｉｉ）の化合物または他のＫＳＰ阻害剤のような私見化合物の相対的阻害活性を測定することができる。それに使用するとき式（Ｉ）または（Ｉａ）−（Ｉｉ）の化合物は、ＫＳＰキネシンの阻害を当業者が検出することができる十分な量で使用される。かかる量は本明細書において「有効阻害量」と称されることもある。好ましい態様において、該阻害量は、式（Ｉ）または（Ｉａ）−（Ｉｉ）の化合物の不在下における活性と比較して約５０％ＫＳＰキネシン活性を低下させる量である。私見化合物は、相対的活性の序列を得ることができるように同じ濃度でより高いまたはより低い阻害が得られると評価され得る。かかる情報は、活性を改善するための試験化合物の構造変化および他の修飾の決定に有用である。したがって、本発明はＫＳＰキネシンの活性を阻害する方法であって、当該キネシンと有効阻害量の式（Ｉ）または（Ｉａ）−（Ｉｉ）の化合物を接触させることを含む方法を提供する。また、細胞におけるＫＳＰキネシンの活性を阻害する方法であって、当該細胞と有効阻害量の式（Ｉ）または（Ｉａ）−（Ｉｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１８】
本発明の化合物は、インビトロまたはインビボでのがん細胞の増殖阻害に有用である。「がん」なる用語は、例えば肺および気管支のがん；前立腺がん；乳がん；膵臓がん；結腸および直腸のがん；甲状腺がん；胃がん；肝臓および肝内胆管のがん；腎臓および腎盂のがん；膀胱がん；子宮体がん；子宮頸がん；卵巣がん；多発性骨髄腫；食道がん；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳のがん；口腔および咽頭のがん；喉頭；小腸がん；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および繊毛性結腸線種を含むがん疾患を意味する。
【０１１９】
がんはまた、癌腫、腺腫、肉腫および血液学的悪性疾患から成る群から選択される腫瘍または新生物を含む。
【０１２０】
さらに、がんのタイプは固形腫瘍／悪性腫瘍、粘液状および円形細胞癌腫、局所的に進行した腫瘍、ヒト軟組織癌腫、がん転移、扁平上皮細胞癌腫、食道扁平上皮細胞癌腫、口腔癌腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質のがん、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞がん、乳がん、消化器がん、泌尿器がん、女性生殖管の悪性腫瘍、男性生殖管の悪性腫瘍、腎臓がん、脳のがん、骨がん、皮膚がん、甲状腺がん、網膜芽腫、神経芽腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢がん、栄養膜新生物、血管外皮腫およびカポジ肉腫から成る群から選択され得る。
【０１２１】
本発明の化合物または組成物は哺乳類に好適な経路、例えば経口、静脈内、非経腸、経皮、局所、直腸または鼻腔内で投与することができる。
【０１２２】
哺乳類は、例えばヒトおよび他の霊長類、ペットまたは愛玩動物、例えばイヌおよびネコ、実験動物、例えばラット、マウスおよびウサギ、ならびに家畜、例えばウマ、ブタ、ヒツジおよびウシを含む。
【０１２３】
腫瘍または新生物は、細胞増殖が制御されておらず進行性である組織細胞の増殖を含む。かかる増殖は良性であることもあるが、そうでないものは「悪性」と呼ばれ、生物の死亡に至り得る。悪性新生物または「がん」は良性の増殖とは区別され、攻撃的な細胞増殖を示すことに加え、これらは周辺組織を侵襲し、転移することがある。さらに、悪性新生物は、より高い分化喪失（より大きな「脱分化」）および相互に、そして周囲組織に対して組織化を示すことを特徴とする。この特徴は「退形成」と称される。
【０１２４】
所望の生物学的活性を有する化合物は、改善された薬理学的特性（例えばインビボ安定性、生物学的利用能）または診断適用において検出される能力のような所望の特性を提供するのに必要なように、修飾することができる。安定性は、ペプチダーゼまたはヒト血漿もしくは血清とインキュベーションして化合物の半減期を測定することによるなど多様な方法でアッセイすることができる。
【０１２５】
診断目的で、多様な標識を化合物に結合して、直接または間接的にシグナルを検出可能とすることができる。したがって、本発明の化合物および／または組成物を、生物学的活性を保持したまま多様な最終目的のために多様な方法で修飾することができる。さらに、粒子、固体物質、巨大分子等との結合のために多様な反応部位を導入することができる。
【０１２６】
標識化化合物は多様なインビボまたはインビトロ適用において使用され得る。多様な標識、例えば放射性核種（例えばガンマ放出放射性同位体、例えばテクネチウム−９９またはインジウム−１１１）、蛍光物質（例えばフルオレセイン）、酵素、酵素基質、酵素コファクター、酵素阻害剤、化学発光化合物、生物発光化合物等を使用することができる。当業者は、複合体に結合するために好適な他の標識を知っており、あるいは日常的な実験を用いてこれを確認することができる。これらの標識の結合は、当業者に周知の標準的な技術を用いて実施される。
【０１２７】
本発明の医薬組成物は、多様な薬剤送達系における使用に好適である。本発明の使用に好適な製剤はRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985)に見られる。
【０１２８】
患者への投与量は何を投与するか、投与の目的、例えば予防または治療、患者の状態、投与方法等によって変化する。治療適用において、組成物を、既に疾患を有する患者に、治療、または少なくとも部分的に疾患およびその合併症の進行または症状を停止させるのに有効な量で投与される。これを達成する適切な量を、「治療上有効量」と定義する。この使用に有効な量は、処置する疾患状態、ならびに疾患、障害または状態の重症度、患者の年齢、体重および一般的な状態等による担当医師の判断に基づく。
【０１２９】
患者に投与する化合物は典型的には、上記医薬組成物の形態である。これらの組成物は常套の滅菌技術で滅菌することができ、あるいは滅菌濾過することができる。得られた水溶液をそのまま、または凍結乾燥して包装することができ、該凍結乾燥製剤は投与前に滅菌水性担体と組み合わせられる。化合物製剤のｐＨは典型的には約３〜１１、より好ましくは約５〜９、最も好ましくは約７〜８である。上記賦形剤、担体または安定化剤の使用によって医薬塩が形成されるであろうことが理解される。
【０１３０】
本発明の化合物および／または組成物の治療投与量は、例えば処置を行う具体的な使用、化合物の投与方法、患者の健康および状態、および担当医師の判断によって変化する。例えば、経口投与のために、用量は典型的には約５μｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。別のものとして、静脈内投与のために、用量は典型的には約５μｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約５００μｇ〜約５０００μｇ／ｋｇ体重の範囲である。意図される別の投与経路は、鼻腔内、経皮、吸入、皮下および筋肉内を含むが、これらに限定されない。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系に由来する用量応答曲線から外挿することができる。
【０１３１】
一般に、本発明の化合物および／または組成物を治療上有効量で、同様の有用性を提供する薬剤のためのいずれかの許容される投与形態によって投与される。かかる化合物の毒性と治療効果を、例えばＬＤ５０（集団の５０％が死亡する用量）とＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な用量）を測定するための細胞培養または実験動物において標準的な薬学的方法によって決定することができる。毒性と治療効果の用量比が治療指数であり、これをＬＤ５０／ＥＤ５０比として表現することができる。大きな治療指数を示す化合物が好ましい。
【０１３２】
細胞培養アッセイおよび動物試験から得たデータをヒトに使用するための用量範囲を製剤するために使用することができる。かかる化合物の投与量は好ましくは、毒性をほとんどまたは全く有さずにＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内に存在する。投与量はこの範囲内で、使用する投与形態および利用する投与経路によって変化する。本発明の方法で使用するいずれかの化合物および／または組成物について、治療上有効用量は最初は細胞培養アッセイから推測することができる。用量を、細胞培養で測定したＩＣ５０（最大阻害活性の半分を得る私権化合物の濃度）を含む血漿濃度範囲を得られるように動物モデルにおいて製剤することができる。かかる情報を使用して、より正確にヒトにおける有用な用量を決定することができる。血漿レベルは例えば高速液体クロマトグラフィーで測定することができる。
【０１３３】
下記合成実施例および生物学的実施例は、本発明を説明するために提供され、如何なる方法においても本発明の範囲を限定するように構成されない。
【実施例】
【０１３４】
実施例
下記実施例について、本発明の化合物を本明細書に記載の方法または当該技術分野において周知である他の方法を用いて合成した。
【０１３５】
化合物および／または中間体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって2690 Separation Module（Milford, MA）を備えたWaters Milleniumクロマトグラフィー系を用いて特徴付けた。分析カラムはAlltech（Deerfield, IL）のAlltima C-18逆相、4.6 x 250 mmである。典型的には５％アセトニトリル／９５％水で開始し、４０分にわたって１００％アセトニトリルに進めるグラジエント溶出を用いた。全溶媒は０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含んでいた。化合物を２２０または２５４ｎｍでの紫外光（ＵＶ）吸収によって検出した。ＨＰＬＣ溶媒はBurdick and Jackson（Muskegan, MI）またはFisher Scientific（Pittsburgh, PA）由来であった。いくつかの例において、純度を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で、例えばBaker-Flex シリカゲル 1B2-Fフレキシブルシートのようなガラスまたはプラスチック裏打ちシリカゲルプレートを用いて評価した。ＴＬＣの結果は紫外光下、または周知のヨード蒸気および他の多様な染色技術を用いて容易に視覚的に検出される。
【０１３６】
マススペクトル分析を２つのＬＣ／ＭＳ装置の一方で行った：Waters系（Alliance HT HPLCとMicromass ZQ マススペクトロメーター；カラム：Eclipse XDB-C18、2.1 x 50 mm；溶媒系：０．０５％  ＴＦＡを含む水中５−９５％（または３５−９５％もしくは６５−９５％もしくは９５−９５％）アセトニトリル；流速０．８ｍＬ／分；分子量５００−１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）またはHewlett Packard系（Series 1100 HPLC；カラム：Eclipse XDB-C18、2.1 x 50 mm；溶媒系：０．０５％  ＴＦＡを含む水中１−９５％；流速０．４ｍＬ／分；分子量１５０−８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）。全ての質量をプロトン化親イオンのものとして報告した。
【０１３７】
ＧＣ／ＭＳ分析を、Hewlett Packardの装置（Mass Selective Detector 5973を備えたHP6890 Seriesガスクロマトグラフ；注入体積：１ｍＬ；開始カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプ時間：２０分；ガス流速：１ｍＬ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、Model No. HP 190915 443、サイズ：30.0 m x 25 m x 0.25 m）で行った。
【０１３８】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析をいくつかの化合物について、Varian 300 MHz NMR（Palo Alto, CA）で行った。スペクトラルリファレンスはＴＭＳまたは既知のケミカルシフトの溶媒であった。いくつかの化合物サンプルは、サンプルの溶解度を上昇させるために高温（例えば７５℃）で行った。
【０１３９】
いくつかの化合物の純度を、元素分析（Desert Analytics, Tucson, AZ）によって評価した。
【０１４０】
融点をLaboratory Devices Mel Temp 装置（Holliston, MA）で測定した。
【０１４１】
分取を、Flash 40クロマトグラフィー系およびKP Sil, 60A（Biotage, Charlottesville, VA）を用いて、またはシリカゲル（２３０−４００メッシュ）パッキング物質を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、またはC 18逆相カラムを用いたＨＰＬＣで行った。Flash 40 Biotageシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用する典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、ＥｔＯＡｃ、ヘキサン、アセトン、水性ヒドロキシアミン、およびトリエチルアミンである。逆相ＨＰＬＣに使用する典型的な溶媒は、濃度が変化するアセトニトリル（ＡＣＮ）と、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む水である。
【０１４２】
異なることが記載されていない限り、全ての温度は摂氏度である。また、これらの実施例および他の箇所において、略語は下記意味を有する：
ＡｃＯＨ  ＝  酢酸
ａｑ．  ＝  水性
ＡＴＰ  ＝  アデノシン三リン酸
Ｂｏｃ  ＝  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ  ＝  ウシ血清アルブミン
ＣＡＭ  ＝  モリブデン酸セリウムアンモニウム
ＤＣＭ  ＝  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  ＝  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬ  ＝  ジイソブチル水素化アルミニウム
ＤＩＥＡ  ＝  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ  ＝  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ＝  ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  ＝  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ＝  ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ  ＝  ジチオスレイトール
ｅｑ．  ＝  当量
Ｅｔ２Ｏ  ＝  ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ  ＝  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  ＝  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  ＝  エタノール
ｇ  ＝  グラム
ｈ  ＝  時間
ＨＰＬＣ  ＝  高速液体クロマトグラフィー
Ｌ  ＝  リットル
ＬＣ／ＭＳ  ＝  液体クロマトグラフィー／質量スペクトル
Ｍ  ＝  モル濃度
ｍ  ＝  メートル
ｍ／ｚ  ＝  質量／電荷比
ＭｅＮＨ２  ＝  メチルアミン
ｍｇ  ＝  ミリグラム
ｍｉｎ  ＝  分
ｍＬ  ＝  ミリリットル
ｍｍ  ＝  ミリメートル
ｍＭ  ＝  ミリモル濃度
ｍｍｏｌ  ＝  ミリモル
ｍｏｌ  ＝  モル
Ｎ  ＝  通常
ｎｍ  ＝  ナノメートル
ｎＭ  ＝  ナノモル濃度
ＮＭＲ  ＝  核磁気共鳴
ＰＰｈ３  ＝  トリフェニルホスフィン
ＰｈＣＦ３  ＝  トリフルオロメチルベンゼン
ｐｓｉ  ＝  ポンド／平方インチ
ＲＴ  ＝  室温
ｓａｔ．  ＝  飽和
ＴＥＡ  ＝  トリエチルアミン
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  ＝  トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ  ＝  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ  ＝  トリメチルシリル
ＴＭＳＣｌ  ＝  塩化トリメチルシリル
Ｙｂ（ＯＴｆ）３  ＝  イッテルビウム（III）トリフルオロメタンスルホン酸
μｇ  ＝  マイクログラム
μＬ  ＝  マイクロリットル
μＭ  ＝  マイクロモル濃度
【０１４３】
実施例１
（Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン  （１−５）
【化２３】
2010515687.tif 000043
【０１４４】
工程Ａ
【化２４】
2010515687.tif 000044
適切なＮ−Ｂｏｃ−酸（４．０ｍｍｏｌ）、例えばｔｅｒｔ−ブチルロイシン  １−１のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、撹拌下、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０ｍｍｏｌ）で処理した。４５分後、ＥｔＯＨを減圧下で蒸発させて除去した。残留セシウム塩をＤＭＦ（１５ｍＬ）に再溶解させて、次いで適切なα−ハロ−ケトン、例えば２−ブロモアセトフェノン（４．０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで反応が完了するまで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間で分配し、有機物を分離して、次いでＨ２Ｏ（ｘ３）、塩水（ｘ３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、ケトエステル  １−２を得た。これは次の工程に直接使用できる程度に純粋であった。
【０１４５】
工程Ｂ
【化２５】
2010515687.tif 000045
ケトエステル  １−２（４．０ｍｍｏｌ）のキシレン（４０ｍＬ）溶液に、撹拌下、酢酸アンモニウム（２０ｍｍｏｌ）を加えた。Dean-Starkトラップを加え、反応物を１４０℃に加熱した。反応完了後、混合物をＲＴに冷却させ、次いでＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液間で分配した。有機物を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（ｘ２）、Ｈ２Ｏ（ｘ３）、塩水（ｘ３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、フェニルイミダゾール  １−３を得た。これは次の工程に直接使用できる程度に純粋であった。
【０１４６】
工程Ｃ
【化２６】
2010515687.tif 000046
イミダゾール  １−３（４．０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液／懸濁液に、撹拌下、ベンジル化反応剤、例えば臭化ベンジル（４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応完了後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間で分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（ｘ３）、塩水（ｘ３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗ベンジル化フェニルイミダゾールを得た。次いで、粗反応物質を結晶化させて（ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）、純粋な生成物  １−４を得た。
【０１４７】
工程Ｄ
【化２７】
2010515687.tif 000047
Ｂｏｃ−保護アミン  １−４（１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中１０％ＴＦＡで処理した。反応完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液間で分配した。有機物を分離し、ＮａＨＣＯ３（ｘ２）、Ｈ２Ｏ（ｘ２）、塩水（ｘ２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、遊離フェニルイミダゾールアミン  １−５を得た。
【０１４８】
実施例２
（Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン  （２−６）
【化２８】
2010515687.tif 000048
【０１４９】
工程Ａ：化合物２−３の製造
化合物２−１  １当量を含む５首フラスコにＫ２ＣＯ３  ０．７当量を加えて、０．２５Ｍ  Ｋ２ＣＯ３のアセトン溶液を得た。Ｎ２下で４５分間撹拌した後、１Ｍアセトン中化合物２−２  １．０当量を加え、次いで５Ｍアセトン中ＫＩ  ０．２当量を加えた。反応が完了したとき（約３時間）、反応混合物を氷浴で冷却した。温度が１５℃を超えないように、滴下漏斗を用いて氷水（反応に使用したアセトンの約２．５倍の体積に等しい）を加えた。氷浴中で１時間撹拌した後、真空濾過によって生成物を回収した。２０％アセトンで３回、水で３回濾過ケーキを洗浄した。濾過ケーキを空気乾燥させ、さらにオーブン中５０℃／５トールで、一定重量になるまで乾燥させた。収率９２．７ｇ（９６％）。ＨＰＬＣ純度：９９％。
【０１５０】
工程Ｂ：化合物２−４の製造
反応フラスコ中の２−３の０．１９Ｍトルエン溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ  ２０当量を加えた。混合物を還流下で、反応が完了するまで（約８時間）撹拌した。これをＲＴに冷却し、次いで水（反応に使用したトルエンの約４分の１の体積に等しい）を加えた。有機相を分離し、水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、２−４を得た。収率：５９．５０ｇ（９９．６％）。ＨＰＬＣ純度：９１．４％。
【０１５１】
工程Ｃ：化合物２−５の製造
２−４の０．５Ｍ  ＤＭＦとＫ２ＣＯ３溶液を含むフラスコを、Ｎ２下で３０分間、０−５℃で撹拌し、次いでＰｈＣＨ２Ｂｒ  １．１当量をそれに加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。これを氷浴中で、氷水（反応に使用したＤＭＦとおよそ等しい体積）を滴下しながら撹拌した。生成物を真空濾過によって回収し、５０％ＤＭＦで３回、２５％ＤＭＦで２回、水で３回洗浄した。固体をオーブン中５０℃／５トールで乾燥させた。収率：６９．２０ｇ（９５％）。ＨＰＬＣ純度：９４％。
【０１５２】
工程Ｄ：化合物２−６の製造
ＭｅＯＨをフラスコに加え、氷浴中に置いた。これにＣＨ３ＣＯＣ１  ９．８５当量を３０分にわたって滴下し、次いで２−５  １当量を加えて、０．２５Ｍ  ２−５のＭｅＯＨ溶液を形成させた。混合物をＲＴで反応が完了するまで（約１２時間）撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、得られた固体をＭｅＯＨ（反応に使用したＭｅＯＨの約半分の体積に等しい）に懸濁させ、そして０−５℃で撹拌した。この混合物に２．５Ｍ  ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ溶液を、ｐＨが約１０に達するまで滴下し、次いで水を加えた。０−５℃で１時間撹拌した後、生成物２−６を濾過によって回収した。これをオーブン中５０℃／５トールで乾燥させた。収率：２６．１２ｇ（９０．５％）。ＨＰＬＣ純度：９７．０％。光学純度が＞９９％（エナンチオマー過剰（ｅｅ））であると測定された。
【０１５３】
実施例３
（５Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−３−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン  （１）と（５Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−３−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン  （２）
【化２９】
2010515687.tif 000049
【０１５４】
工程Ａ
【化３０】
2010515687.tif 000050
アミン  ３−１（１当量）の塩化メチレン溶液に、室温でエポキシド  ３−２（１当量）、次いでＹｂ（ＯＴｆ）３（１当量）を加えた。反応物を４０℃で１４時間加熱した。反応完了後、ＥｔＯＡｃを加え、次いで水（２ｘ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルでの、０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて粗生成物を精製して、化合物３−３を得た。
【０１５５】
工程Ｂ
【化３１】
2010515687.tif 000051
アミン  ３−３（１当量）の塩化メチレン溶液に、室温でホスゲン溶液（１．１当量）、次いでトリエチルアミン（２０当量）を加えた。完全な環化が観察されるまで、反応物を３０℃で加熱した。反応物を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて精製して、化合物３−４を得た。
【０１５６】
工程Ｃ
フタルアミド  ３−４（１当量）のＥｔＯＨ溶液にヒドラジン（２５当量）を室温で加えた。反応物を６０℃で加熱した。完了後、冷却した反応物を濾過し、濃縮させた。得られた油状物を逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物１と２を得た；MH+ 433.2。
【０１５７】
実施例４
５−（アミノメチル）−３−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン  （３）
【化３２】
2010515687.tif 000052
【０１５８】
工程Ａ
【化３３】
2010515687.tif 000053
４−１  アミン（１当量；実施例１および３と類似の方法で製造した）の塩化メチレン溶液に、室温でホスゲン溶液（１．１当量）、次いでトリエチルアミン（２０当量）を加えた。完全な環化が観察されるまで、反応物を３０℃で加熱した。反応物を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて精製して、化合物４−２を得た。
【０１５９】
工程Ｂ
フタルアミド  ４−２（１当量）のＥｔＯＨ溶液に、ヒドラジン（２５当量）を室温で加えた。反応物を６０℃で加熱した。完了後、冷却した溶液を濾過し、濃縮した。得られた油状物を逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物３を得た；MH+ 439.2。
【０１６０】
実施例５
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，３−オキサジナン−２−オン  （４）と（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−３−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，３−オキサジナン−２−オン  （５）
【化３４】
2010515687.tif 000054
【０１６１】
工程Ａ
【化３５】
2010515687.tif 000055
アミン  １−５とアルデヒド  ５−１（１．１当量）の塩化メチレン溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５当量）を少量ずつ加えた。反応物を１２時間撹拌し、水でクエンチした。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて得られた残渣を精製して、化合物５−２を得た。
【０１６２】
工程Ｂ
【化３６】
2010515687.tif 000056
アミン  ５−２（１当量）の塩化メチレン溶液に、室温でホスゲン溶液（１．１当量）、次いでトリエチルアミン（２０当量）を加えた。完全な環化が観察されるまで、反応物を３０℃で加熱した。反応物を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて精製して、化合物５−３を得た。
【０１６３】
工程Ｃ
【化３７】
2010515687.tif 000057
アルコール  ５−３（１当量）のＴＨＦ溶液に樹脂結合ＰＰｈ３（２当量）を加え、次いで室温で１０分間撹拌した。この反応物にフタルアミド（２当量）とＤＩＡＤ（２当量）を加えた。該反応物を４０℃で３０分間加熱し、そして冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグで濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、化合物５−４を得た。
【０１６４】
工程Ｄ
フタルアミド  ５−４（１当量）のＥｔＯＨ溶液にヒドラジン（２５当量）を室温で加えた。反応物を６０℃で加熱した。完了後、冷却した反応物を濾過し、濃縮した。得られた油状物を逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物４と５を得た；MH+ 433.2。
【０１６５】
実施例６
（６Ｓ）−６−（アミノメチル）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］モルホリン−３−オン  （６）と（６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］モルホリン−３−オン  （７）
【化３８】
2010515687.tif 000058
【０１６６】
工程Ａ
【化３９】
2010515687.tif 000059
アミン  ６−１（１当量）の塩化メチレン溶液に、室温でエポキシド  ６−２（１当量）、次いでＹｂ（ＯＴｆ）３（１当量）を加えた。反応物を４０℃で１４時間加熱した。反応完了後、ＥｔＯＡｃを加え、次いで水（２ｘ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて粗生成物を精製して、化合物６−３を得た。
【０１６７】
工程Ｂ
【化４０】
2010515687.tif 000060
アミン  ６−３（１当量）の塩化メチレン溶液に、０℃でトリエチルアミン（３当量）、次いでクロロアセチルクロライド（１．５当量）を加えた。完了するまで反応物を室温で撹拌し、その後溶液を水でクエンチし、次いで塩化メチレンで抽出した。合併した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて粗生成物を精製して、中間体アミド化合物を得た。アミドのＤＭＦ溶液にＣｓＣＯ３（１当量）とＴＢＡＩ（触媒的）を加えた。反応物を５０℃で５時間加熱し、完了後、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合併した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて粗生成物を精製して、化合物６−４を得た。
【０１６８】
工程Ｃ
フタルアミド  ６−４（１当量）のＥｔＯＨ溶液に、ヒドラジン（２５当量）を室温で加えた。反応物を６０℃で加熱した。完了後、冷却した反応物を濾過し、濃縮した。得られた油状物を逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物６と７を得た；MH+ 433.2。
【０１６９】
実施例７
（６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝モルホリン−３−オン  （８）と（６Ｓ）−６−（アミノメチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝モルホリン−３−オン  （９）
【化４１】
2010515687.tif 000061
化合物８と９を実施例６と類似の方法で製造した；MH+ 453.2。
【０１７０】
実施例８
（６Ｒ）−６−（２−アミノエチル）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］モルホリン−３−オン  （１０）と（６Ｓ）−６−（２−アミノエチル）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］モルホリン−３−オン  （１１）
【化４２】
2010515687.tif 000062
化合物１０と１１を実施例６と類似の方法で製造した；MH+ 447.3。
【０１７１】
実施例９
（６Ｓ）−６−（２−アミノエチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝モルホリン−３−オン  （１２）と（６Ｒ）−６−（２−アミノエチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝モルホリン−３−オン  （１３）
【化４３】
2010515687.tif 000063
化合物１２と１３を実施例６と類似の方法で製造した；MH+ 467.2。
【０１７２】
実施例１０
（２Ｓ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−メチルモルホリン−３−オン  （１４）と（２Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−メチルモルホリン−３−オン  （１５）
【化４４】
2010515687.tif 000064
【０１７３】
工程Ａ
【化４５】
2010515687.tif 000065
アミン  １０−１とエピクロロヒドリン  １０−２の塩化メチレン溶液にＹｂ（ＯＴｆ）３を室温で加えた。出発物質の消費が完了するまで反応物を４５℃に加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて得られた残渣を精製して、化合物１０−３を得た。
【０１７４】
工程Ｂ
【化４６】
2010515687.tif 000066
アミン  １０−３（１当量）のＭｅＯＨ溶液に、室温でＮａＮ３（４当量）を加えた。反応物を３日間撹拌し、濃縮して１０−４を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１７５】
工程Ｃ
【化４７】
2010515687.tif 000067
粗アミン  １０−４（１当量）の塩化メチレン溶液に、０℃でトリエチルアミン（５当量）、次いで２−クロロプロピオニルクロライド（２．５当量）を加えた。完了するまで反応物を室温で撹拌し、その後溶液を水でクエンチし、次いで塩化メチレンで抽出した。合併した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて粗生成物を精製して、化合物１０−５を得た。
【０１７６】
工程Ｄ
【化４８】
2010515687.tif 000068
アルコール  １０−５のＤＭＦ溶液に、ＣｓＣＯ３（１当量）とＴＢＡＩ（触媒的）を加えた。反応物を５０℃で５時間加熱し、完了後に重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を加えてクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合併した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて粗生成物を精製して、化合物１０−６を得た。
【０１７７】
工程Ｅ
アジド  １０−６のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液に、トリフェニルホスフィンを室温で加えた。反応物を４０℃で１４時間加熱し、その後ＴＦＡ（１０当量）を加え、そして反応物をさらに１時間４０℃で、次いで１時間８０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、ＬｉＯＨのアセトニトリル／水溶液で処理した。この反応物を１０分間超音波処理し、次いでセライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物１４と１５を得た；MH+ 465.3。
【０１７８】
実施例１１ａ
（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ピペラジン−２，３−ジオン  （１６）
【化４９】
2010515687.tif 000069
【０１７９】
工程Ａ
【化５０】
2010515687.tif 000070
実施例１３のように製造したアミン  １１−１の塩化メチレン溶液に、室温でトリエチルアミン（５当量）、次いで塩化オキサリル（２．５当量）を室温で加えた。出発物質の完全な消費が観察されるまで、反応物を室温で撹拌した。その後、反応物を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。得られた粗物質を塩化メチレン中５０％  ＴＦＡで処理し、環化が完了するまで４０℃で加熱した。反応物を濃縮し、粗油状物をＴＨＦに溶解させて、ＴＢＡＦ（２．５当量；ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。反応物を４０℃で加熱し、脱保護完了後、これを濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、１１−２を得た。
【０１８０】
工程ＢとＣ
【化５１】
2010515687.tif 000071
アルコール  １１−２（１当量）のＴＨＦ溶液に樹脂結合ＰＰｈ３（２当量）を加え、次いで室温で１０分間撹拌した。この反応物にフタルアミド（２当量）とＤＩＡＤ（２当量）を加えた。反応物を４０℃で３０分間加熱し、冷却後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグで濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製した。ヒドラジン（２５当量）をフタルアミド（１当量）のＥｔＯＨ溶液に室温で加えた。反応物を６０℃で加熱した。完了後、冷却した反応物を濾過し、濃縮した。得られた油状物を逆相ＨＰＬＣで精製して、１６を得た；MH+ 446.2。
【０１８１】
実施例１１ｂ
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ピペラジン−２，３−ジオン  （１７）
【化５２】
2010515687.tif 000072
実施例１１ａと類似の方法で、しかしＢｏｃ−Ｄ−セリンメチルエステルから出発して製造する；MH+ 446.2。
【０１８２】
実施例１２
（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−メチルピペラジン−２，３−ジオン  （１８）
【化５３】
2010515687.tif 000073
【０１８３】
工程Ａ
【化５４】
2010515687.tif 000074
ＣｓＣＯ３（３当量）のジオキサン懸濁液に、実施例１１のように製造したアミド  １２−１を室温で加えて、該反応物を１０分間撹拌した。ヨウ化メチルを加え、次いで１時間撹拌した。水を加えて反応物をクエンチし、有機物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて粗生成物を精製して、化合物１２−２を得た。
【０１８４】
工程Ｂ
【化５５】
2010515687.tif 000075
アルコール  １２−２をＴＨＦに溶解させ、ＴＢＡＦ（２．５当量、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。反応物を４０℃で加熱し、脱保護完了後、これを濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して１２−３を得た。
【０１８５】
工程ＣとＤ
【化５６】
2010515687.tif 000076
アルコール  １２−３（１当量）のＴＨＦ溶液に樹脂結合ＰＰｈ３（２当量）を加え、次いで室温で１０分間撹拌した。次いで、この反応物にフタルアミド（２当量）とＤＩＡＤ（２当量）を加えた。反応物を４０℃で３０分間加熱し、冷却後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグで濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製した。フタルアミド（１当量）のＥｔＯＨ溶液にヒドラジン（２５当量）を室温で加えた。反応物を６０℃で加熱した。完了後、冷却した反応物を濾過し、濃縮した。得られた油状物を逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物１８を得た；MH+ 460.3。
【０１８６】
実施例１３
（２Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジアゼパン−５−オン  （１９）
【化５７】
2010515687.tif 000077
【０１８７】
工程Ａ
【化５８】
2010515687.tif 000078
アルコール  １３−１（１当量）のＤＭＦ溶液に、トリエチルアミン（３当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）およびＴＢＤＭＳＣｌ（２．２当量）を加えた。反応物を５時間室温で撹拌し、完了後、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を加えてクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合併した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて粗生成物を精製して、化合物１３−２を得た。
【０１８８】
工程Ｂ
【化５９】
2010515687.tif 000079
ＢＯＣ−Ｌ−セリンメチルエステル  １３−２のトルエン溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３当量、トルエン中２．５Ｍ）を０℃で加えた。反応物を室温に温め、完全な変換が観察されるまで撹拌した。その後、反応物をメタノールで処理し、濃縮した。この残渣に２Ｍ酒石酸ナトリウムカリウム溶液（飽和水溶液）を加え、３０分間激しく撹拌した。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水間で分配し、層を分離し、水部をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合併した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて粗生成物を精製して、化合物１３−３を得た。
【０１８９】
工程Ｃ
【化６０】
2010515687.tif 000080
塩化オキサリル（１．４当量）の無水塩化メチレン溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ（２．２当量）を加え、次いで１０分間撹拌した。アルコール  １３−３（１当量）の塩化メチレン溶液を滴下して５分間反応させる。トリエチルアミン（５当量）をゆっくりと加え、添加完了後、該反応物を１０分間−７８℃で、次いで３０分間室温で撹拌した。変換完了後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で３回洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて粗生成物を精製して、化合物１３−４を得た。
【０１９０】
工程Ｄ
【化６１】
2010515687.tif 000081
アルデヒド  １３−４とアミン  １−５（１．１当量）の塩化メチレン溶液に、室温でトリアセトキシキシ水素化ホウ素ナトリウム（５当量）を少量ずつ加えた。反応物を１２時間撹拌し、水でクエンチした。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて得られた残渣を精製して、化合物１３−５を得た。
【０１９１】
工程Ｅ
アミン  １３−５の塩化メチレン溶液に、室温でトリエチルアミン（５当量）、次いでアクリロイルクロライド（３．３当量）を室温で加えた。出発物質の完全な消費が観察されるまで反応物を室温で撹拌した。その後、該反応物を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を塩化メチレン中５０％  ＴＦＡで処理して、環化を実施するのに必要な時間、４０℃で加熱した。その後、該反応物を濃縮し、粗油状物をＴＨＦに溶解させ、ＴＢＡＦ（２．５当量、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。反応物を４０℃で加熱し、脱保護完了後、これを濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して１９を得た；MH+ 447.3。
【０１９２】
実施例１４
（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，４−ジアゼパン−５−オン  （２０）
【化６２】
2010515687.tif 000082
【０１９３】
工程Ａ
【化６３】
2010515687.tif 000083
実施例１３のように製造したアミン  １４−１のＭｅＯＨ溶液に、ＢＯＣ−無水物（１．２当量）、次いでトリエチルアミン（３当量）を０℃で加えた。出発物質の完全な消費が観察されるまで反応物を室温で撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて得られた残渣を精製して、化合物１４−２を得た。
【０１９４】
工程Ｂ
【化６４】
2010515687.tif 000084
アルコール  １４−２（１当量）のＴＨＦ溶液に樹脂結合ＰＰｈ３（２当量）を加え、次いで室温で１０分間撹拌した。この反応物にフタルアミド（２当量）とＤＩＡＤ（２当量）を加えた。反応物を４０℃で３０分間加熱し、冷却後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグで濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製した。フタルアミド（１当量）のＥｔＯＨ溶液にヒドラジン（２５当量）を室温で加えた。反応物を６０℃で加熱した。完了後、冷却した反応物を濾過し、濃縮した。得られた油状物を塩化メチレン中２０％  ＴＦＡに溶解させ、完全な脱保護が確認されるまで４０℃で加熱した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、２０を得た；MH+ 446.3。
【０１９５】
実施例１５
（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン  （２１）
【化６５】
2010515687.tif 000085
【０１９６】
工程Ａ
【化６６】
2010515687.tif 000086
実施例１３で製造したアミン  １５−１（１当量）の塩化メチレン溶液に、０℃でトリエチルアミン（５当量）、次いでメタンスルホニルクロライド（２．５当量）を加えた。完了まで反応物を室温で撹拌し、その後溶液を水でクエンチし、次いで塩化メチレンで抽出した。合併した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて粗生成物を精製して、化合物１５−２を得た。
【０１９７】
工程Ｂ
【化６７】
2010515687.tif 000087
スルホンアミド  １５−２をＴＨＦに溶解させ、ＴＢＡＦ（２．５当量、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。反応物を４０℃で加熱し、脱保護完了後、これを濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、１５−３を得た。
【０１９８】
工程Ｃ
【化６８】
2010515687.tif 000088
アルコール  １５−３（１当量）のＴＨＦ溶液に樹脂結合ＰＰｈ３（２当量）を加え、次いで室温で１０分間撹拌した。この反応物にフタルアミド（２当量）とＤＩＡＤ（２当量）を加えた。反応物を４０℃で３０分間加熱し、冷却後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグで濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、１５−４を得た。
【０１９９】
工程Ｄ
フタルアミド  １５−４（１当量）のＥｔＯＨ溶液にヒドラジン（２５当量）を室温で加えた。反応物を６０℃で加熱した。完了後、冷却した反応物を濾過し、濃縮した。得られた油状物を逆相ＨＰＬＣで精製して、２１を得た；MH+ 524.3。
【０２００】
実施例１６
（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，４−オキサゼパン−５−オン  （２２）と（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，４−オキサゼパン−５−オン  （２３）
【化６９】
2010515687.tif 000089
【０２０１】
工程Ａ
【化７０】
2010515687.tif 000090
１６−１  アミンとアルデヒド  １６−２（１．１当量）の塩化メチレン溶液に、室温でトリアセトキシキシ水素化ホウ素ナトリウム（５当量）を少量ずつ加えた。該反応物を１２時間撹拌し、水でクエンチした。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて得られた残渣を精製して、化合物１６−３を得た。
【０２０２】
工程Ｂ
【化７１】
2010515687.tif 000091
アミン  １６−２（１当量）の塩化メチレン溶液に、０℃でトリエチルアミン（５当量）を、次いでアクロロイルクロライド（２．５当量）を加えた。完了まで反応物を室温で撹拌し、その後水で該溶液をクエンチし、次いで塩化メチレンで抽出した。合併した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて粗生成物を精製して、化合物１６−３を得た。
【０２０３】
工程Ｃ
【化７２】
2010515687.tif 000092
アミド  １６−３のＴＨＦ溶液に水銀（ＩＩ）トリフルオロアセテート（１当量）を室温で加え、反応物を１時間撹拌した。その後、該反応物を０℃に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ（２当量）、次いでＮａＢＨ４（０．６当量、２Ｎ  ＮａＯＨ中０．５Ｎ）で処理した。完全な変換が観察されるまで該反応物を撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製して、１６−４を得た。
【０２０４】
工程Ｄ
【化７３】
2010515687.tif 000093
アミド  １６−４のＥｔＯＨ溶液にＰｄ／Ｃ（０．５当量）を室温で加えた。混合物に１０分間水素ガスをバブリングし、Ｈ２雰囲気下で３時間、反応物を撹拌した。その後、反応物をセライトのパッドで濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、２２と２３を得た；MH+ 447.3。
【０２０５】
実施例１７
（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−メタノール
【化７４】
2010515687.tif 000094
トリオール  １７−１（１当量）をＤＭＦに、濃度約０．５Ｍで溶解させて、２，２−ジメトキシプロパン（１．１６当量）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０３当量）を加えた。該溶液を１日以上撹拌し、ＴＥＡ（０．５当量）でクエンチした。可能な限り多量の溶媒を真空下で除去し、真空下で蒸留して１７−２を精製した。
【０２０６】
実施例１８
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボアルデヒド
【化７５】
2010515687.tif 000095
Ｎ２雰囲気下で塩化オキサリル（１．４当量）をＤＣＭに溶解させ、次いで−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（２．２当量）を滴下した。この溶液を約１０分間撹拌し、次いで合計濃度０．２Ｍとして１８−１（１当量）をさらなるＤＣＭに溶解させた。５分間反応させた後、ＴＥＡ（５当量）を加えた。この混合物を１０分間−７８℃で、次いでさらに１０分間室温で撹拌した。展開溶媒としてヘキサンと酢酸エチルを比１：１で用い、ＣＡＭ染色で結果を可視化するＴＬＣによって、この反応物を最もよくモニターした。１８−２を含む反応混合物をさらなる後処理なしで使用した。
【０２０７】
実施例１９
（６Ｓ）−６−（アミノメチル）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，４−オキサゼパン−３−オン  （２４）と（６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，４−オキサゼパン−３−オン  （２５）
【化７６】
2010515687.tif 000096
（Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−１，４−オキサゼパン−３−オン
【０２０８】
工程Ａ：還元的アミノ化
【化７７】
2010515687.tif 000097
アミン  １９−１（１当量）をＤＣＭに溶解させ、合計濃度０．１−０．１５Ｍとしてアルデヒド  １８−２に加えた。５分後、該反応物を０℃に冷却し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．５当量）と氷酢酸（１当量）を加えた。完了まで該反応物をＬＣＭＳでモニターした。該反応物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した。最後に、該生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。
【０２０９】
工程Ｂ：アセチル化
【化７８】
2010515687.tif 000098
アミン  １９−２をＤＣＭに溶解させて０．２Ｍ溶液を調製して、０℃に冷却した。ＴＥＡ（５当量）をゆっくりと加え、５分間撹拌した。クロロアセチルクロライド（３当量）を滴下した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中約０−７０％酢酸エチルのグラジエントを用いるクロマトグラフィーによって、生成物１９−３を精製した。
【０２１０】
工程Ｃ：ジオール脱保護
【化７９】
2010515687.tif 000099
塩化物  １９−３をアセトニトリルに溶解させ、０℃に冷却した。３Ｎ  ＨＣｌを滴下し、脱保護が完了するまでＨＣｌをさらに加えながら、ＬＣＭＳで該反応物をモニターした。溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した。最後に、生成物１９−４を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。
【０２１１】
工程Ｄ：環化
【化８０】
2010515687.tif 000100
脱保護したアルコール  １９−４をＤＭＦに溶解させて、０．１Ｍ溶液を調製した。Ｃｓ２ＣＯ３  １当量とＴＢＡＩ（テトラブチルヨウ化アンモニウム）触媒量を加えた。該反応物を約４０−５５℃に、４−６時間加熱した。完了後、該反応物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ビカルボネートで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を真空下で濃縮し、ヘキサン中約０−７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるクロマトグラフィーによって精製して、１９−５を得た。
【０２１２】
工程Ｅ．アルコールをラセミ化するためのアルデヒドの形成
【化８１】
2010515687.tif 000101
Ｎ２雰囲気下で、塩化オキサリル（１．４当量）をＤＣＭに溶解させ、次いで−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（２．２当量）を滴下した。この溶液を約１０分間撹拌し、次いで合計濃度０．２Ｍとしてアルコール  １９−５（１当量）をさらなるＤＣＭに溶解させた。５分間反応させた後、ＴＥＡ（５当量）を加えた。この混合物を１０分間−７８℃で、次いでさらに１０分間室温で撹拌した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した。最後に、生成物１９−６を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。
【０２１３】
工程Ｆ：（Ｒ）および（Ｓ）アルコールへの変換
【化８２】
2010515687.tif 000102
アルデヒド  １９−６をメタノールに溶解させて０．２Ｍ溶液を形成させ、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を加え、該反応物を５〜１０分間維持した。溶液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ビカルボネートで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を真空下で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製した。この段階で、アルコールの２種のジアステレオマーを逆相ＨＰＬＣで分離した。
【０２１４】
工程Ｇ：アミンへの変換
【化８３】
2010515687.tif 000103
無水ＴＨＦに溶解した各分離アルコールジアステレオマーに、樹脂結合ＰＰｈ３  ５当量、フタルイミド  ５当量およびＤＩＡＤ  ５当量を加えた。該反応物を約５５℃に３０分間温めた。フタルイミド誘導体への変換の完了後、該反応物をＥＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製した。精製したフタルイミド誘導体を、メタノール中２Ｍ  ＭｅＮＨ２（溶媒として使用）による６０℃で約１時間の最終脱保護工程に供した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した；MH+ 447.3。
【０２１５】
実施例２０
（６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１，４−オキサゼパン−３−オン  （２６）
化合物２６を実施例１９と類似の方法で製造した；MH+ 501.2。
【０２１６】
実施例２１
（６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１，４−オキサゼパン−３−オン  （２７）
化合物２７を実施例１９と類似の方法で製造した；MH+ 465.3。
【０２１７】
実施例２２
（６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［１−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１，４−オキサゼパン−３−オン  （２８）と（６Ｓ）−６−（アミノメチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［１−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１，４−オキサゼパン−３−オン  （２９）
化合物２８と２９を実施例１９と類似の方法で製造した；MH+ 483.2。
【０２１８】
実施例２３
（６Ｓ）−６−（アミノメチル）−１−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，４−ジアゼパン−２，３−ジオン  （３０）
【化８４】
2010515687.tif 000104
【０２１９】
工程Ａ
【化８５】
2010515687.tif 000105
アミン  １９−２（１当量）の塩化メチレン溶液に、０℃でトリエチルアミン（５当量）、次いでメチル−２−クロロ−２−オキソアセテート（２．５当量）を加えた。完了するまで反応物を室温で撹拌し、その後水で該溶液をクエンチし、次いで塩化メチレンで抽出した。合併した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて粗生成物を精製して、化合物２３−１を得た。
【０２２０】
工程Ｂ
【化８６】
2010515687.tif 000106
アミド  ２３−１のアセトニトリル（１当量）溶液に、０℃でＨＣｌ（３Ｎ水溶液）（１５当量）を滴下した。反応物を室温で撹拌し、変換完了後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で３回洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて粗生成物を精製してジオールを得て、これを次の工程に使用した。ＤＭＦに懸濁し、ＣｓＣＯ３（１当量）とＴＢＡＩ（触媒的）で処理した。反応物を５０℃で５時間加熱し、完了後、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を加えてこれをクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出（３ｘ）した。合併した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて粗生成物を精製して、化合物２３−２を得た。
【０２２１】
工程Ｃ
【化８７】
2010515687.tif 000107
アルコール  ２３−２（１当量）のＴＨＦ溶液に樹脂結合ＰＰｈ３（２当量）を加え、次いで室温で１０分間撹拌した。この反応物にＮ−ＢＯＣホスホネート（２当量）とＤＩＡＤ（２当量）を加えた。反応物を４０℃で３０分間加熱し、冷却後、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグで濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して２３−３を得た。
【０２２２】
工程Ｄ
【化８８】
2010515687.tif 000108
アミド  ２３−３のベンゼン中２０％  ＨＣｌ溶液を、室温で撹拌した。変換完了後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて粗生成物を精製して、化合物  ２３−４を得た。
【０２２３】
工程Ｅ
【化８９】
2010515687.tif 000109
アルコール  ２３−４（１当量）のＴＨＦ溶液に樹脂結合ＰＰｈ３（２当量）を加え、次いで室温で１０分間撹拌した。この反応物にフタルアミド（２当量）とＤＩＡＤ（２当量）を加えた。反応物を４０℃で３０分間加熱し、冷却後、ＥｔＯＡｃで希釈して、セライトのプラグで濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製した。得られたフタルアミド（１当量）のＥｔＯＨ溶液にヒドラジン（２５当量）を室温で加えた。反応物を６０℃で加熱した。完了後、冷却した反応物を濾過し、濃縮した。得られた油状物を逆相ＨＰＬＣで精製して、３０を得た；MH+ 460.3。
【０２２４】
実施例２４
（６Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−２−オン  （３１）と（３２）
【化９０】
2010515687.tif 000110
【０２２５】
工程Ａ
【化９１】
2010515687.tif 000111
実施例２５のように製造したアミン  ２５−６の塩化メチレン溶液に、０℃でトリエチルアミン（５当量）、次いでクロロアセチルクロライド（２．５当量）を加えた。完了するまで反応物を室温で撹拌し、その後該溶液を水でクエンチし、次いで塩化メチレンで抽出した。合併した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて粗生成物を精製して、クロライド  ２４−２を得た。
【０２２６】
工程Ｂ
【化９２】
2010515687.tif 000112
クロライド  ２４−２（１当量）のＤＭＳＯ溶液にテトラゾール（１０当量）とＮａＯＨ（１０当量）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、その後該溶液を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を塩化メチレン中５０％  ＴＦＡで処理し、完了後、これを濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物３２を得た；MH+ 435.2。
【０２２７】
他のジアステレオマー  ３１を同様の方法で、他のフルオロ−側鎖ジアステレオマー  ２４−１から出発して製造した；MH+ 435.2。
【０２２８】
実施例２５
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−フルオロプロピルカルバメートの合成
工程Ｅ：還元的アミノ化
【化９３】
2010515687.tif 000113
【０２２９】
実施例１工程Ｄのフェニルイミダゾール  １−５（１当量、２．０ｇ）とアルデヒド（１．３当量、１．５６ｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量、２．６５ｇ）とを、塩化メチレン３０ｍＬ中で混合した。酢酸（２当量、０．７２ｍＬ）を加え、該反応物をＲＴ、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。該反応物を水、飽和重炭酸ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウムで後処理した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をカラムで精製して、生成物２５−１を白色固体２．１５ｇとして得た。
【０２３０】
実施例２６
（Ｒ）−５−（アミノメチル）−３−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル）オキサゾリジン−２−オンおよび
（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル）オキサゾリジン−２−オンの合成
【化９４】
2010515687.tif 000114
【０２３１】
ベンジル２，３−ジヒドロキシプロピルカルバメートのＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液にＴＢＤＭＳＣｌ（２．２当量）とイミダゾール（２．５当量）を室温で加えた。２０分間撹拌した後、該反応混合物をＥｔＯＡｃで後処理し、これを水と塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗ｂｉｓ−シリル化生成物を得た。これをメタノール（０．１６Ｍ）に溶解させ、次いでｐ−トルエンスルホン酸（０．１当量）を０℃で加えた。反応混合物を１．５時間、同じ温度で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、これを水および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルでの０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて精製して、純粋なベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得た。
【０２３２】
【化９５】
2010515687.tif 000115
【０２３３】
ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシプロピルカルバメート（１．０当量）のジクロロメタン（０．１Ｍ）溶液に、ピリジン（５．０当量）とDess-Martin Periodinane（登録商標）（１．５当量）を０℃で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、５％  ＮａＨＣＯ３水溶液と１．０Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。１時間撹拌後、有機層を分離し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。既報の一般的方法によって製造した（Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１．２当量）のジクロロメタン（０．２Ｍ）溶液に、粗アルデヒドと酢酸を室温で滴下した。０．５時間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を反応混合物に０℃で加え、その後室温まで１時間温めた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで後処理し、これを水と塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルでの２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出によって粗ジアステレオマー混合物を分離して、純粋なジアステレオマー、ベンジル（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルカルバメートとベンジル（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルカルバメートを得た。酸素原子に結合している炭素での立体化学を任意に割り当てた（（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマーは（Ｒ，Ｓ）異性体よりもＴＬＣ上でより極性であった）。
【０２３４】
【化９６】
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【０２３５】
適切なＴＢＤＭＳ保護化合物（１．０当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液に、ＴＢＡＦ（５当量）を室温で加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで後処理し、これを水と塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルでの３０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出を用いて粗生成物を精製して、純粋なアルコール（ベンジル（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルカルバメートとベンジル（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）を得た。
【０２３６】
【化９７】
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【０２３７】
適切なアルコール（１．０当量）のジクロロメタン（０．３Ｍ）溶液に、室温でトリホスゲン（１．５当量）とトリエチルアミン（２．５当量）を連続的に加えた。１時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで後処理した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をアセトニトリル（０．１Ｍ）に溶解させ、次いでヨードトリメチルシラン（１０当量）を加えた。１時間撹拌後、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで後処理した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。得られた油状物を逆相ＨＰＬＣおよび凍結乾燥で精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。
【０２３８】
（Ｒ）−５−（アミノメチル）−３−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル）オキサゾリジン−２−オン、LCMS (m/z): 455.2 (MH+); LC Rt = 3.66分
（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル）オキサゾリジン−２−オン、LCMS (m/z): 455.1 (MH+); LC Rt = 3.68分
【０２３９】
実施例２７
ＫＳＰ活性測定アッセイ
この実施例は、インビトロＫＳＰ活性を測定するための代表的なインビトロアッセイを提供する。ウシ脳から得た精製微小管をCytoskeleton Inc. （Denver, Colorado, USA）から購入した。ヒトＫＳＰのモータードメイン（Ｅｇ５、ＫＮＳＬ１）をクローン化し、発現させ、９５％以上の均一性に精製した。Biomol GreenをAffinity Research Products Ltd. （Matford Court, Exeter, Devon, United Kingdom）から購入した。アッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．５）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＤＴＴおよび０．２５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）で微小管およびＫＳＰモータータンパク質（すなわちＫＳＰモータードメイン）を、微小管最終濃度３５μｇ／ｍＬ、ＫＳＰ  ４５ｎＭに希釈した。微小管／ＫＳＰ混合物を３７℃で１０分間プレインキュベートして、ＫＳＰと微小管の結合を促進させた。
【０２４０】
ＤＭＳＯ中阻害剤または試験化合物１．２５μＬ（またはコントロールの場合ＤＭＳＯのみ）を含む試験プレート（３８４ウェルプレート）の各ウェルに、ＡＴＰ溶液２５μＬ（アッセイバッファー中３００μＭの濃度に希釈したＡＴＰ）と、上記微小管／ＫＳＰ溶液２５μＬを加えた。該プレートをＲＴで１時間インキュベートした。インキュベーション後、Biomol Green  ６５μＬ（マラカイトグリーンベースの染色剤、無機リン酸の放出を検出する）を各ウェルに加えた。該プレートをさらに５−１０分間インキュベートし、次いでVictor IIプレートリーダーを用いて６３０ｎｍでの吸収を測定した。６３０ｎｍでの吸収量は、サンプルにおけるＫＳＰ活性量に対応する。Excel用XLFitまたはGraphPad Software Inc.のPrismデータ分析ソフトウェアを用いた非線形回帰によって、各濃度での６３０ｎｍでの吸収の減少に基づいて各阻害剤または試験化合物のＩＣ５０を決定した。
【０２４１】
好ましい本発明の化合物は、この実施例に記載のアッセイにおいて、約１ｍＭ未満のＩＣ５０として測定されるような生物学的活性、好ましい態様において約２５μＭ未満の生物学的活性、特に好ましい態様において約１０００ｎＭ未満の生物学的活性、最も好ましい態様において約１００ｎＭ未満の生物学的活性を有する。
【０２４２】
実施例２８
ＫＳＰ阻害剤で処理した腫瘍細胞系における細胞増殖の阻害
９６ウェルプレートに密度約５００細胞／９６ウェルプレートのウェルで細胞を播種し、２４時間増殖させる。多様な濃度の化合物で７２時間細胞を処理する。次いで、CellTiter Glo  １００μｌを加える。CellTiter Gloは反応剤３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）（米国特許第5,185,450号）（Promega製品カタログ#G3580、CeIITiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay 参照）を用いるテトラゾリウム利用アッセイである。細胞を暗所で３０分間インキュベートする。Walloc Triluxプレートリーダーを用いて各ウェルについて蛍光の量を測定し、これはウェルあたりの細胞数に相関する。ＤＭＳＯ（０．５％）のみを加えたウェルにおける生存細胞数を０％阻害の指標として用い、細胞を含まないウェルを細胞増殖の１００％阻害とした。対数変換用量値と継続的化合物曝露７２時間での細胞数（コントロールに対する割合）のＳ字状用量応答曲線から、グラフを用いて５０％増殖阻害を引き起こす化合物濃度（ＧＩ５０）を決定する。
【０２４３】
使用する細胞系を次に列挙する。
細胞増殖アッセイを上記のとおり実施する。
【表１９】
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【０２４４】
好ましい本発明の化合物は、上記アッセイプロトコルにおいて、約１ｍＭ未満のＩＣ５０として測定されるような生物学的活性、ある態様において約２５μＭ未満の生物学的活性、他の態様において約１０００ｎＭ未満の生物学的活性、さらに他の態様において約１００ｎＭ未満の生物学的活性を有する。
【０２４５】
表２は、実施例２７および２８に記載のアッセイによって測定した表１に列挙した選択化合物の活性を示す。“＋”は、記載のアッセイにおいて当該化合物が１μＭより大きいＩＣ５０またはＧＩ５０を有することを示し；“＋＋”は、記載のアッセイにおいて当該化合物が１μＭ以下１００ｎＭより大きいＩＣ５０またはＧＩ５０を有することを示し；“＋＋＋”は、記載のアッセイにおいて当該化合物が１００ｎＭ以下のＩＣ５０またはＧＩ５０を有することを示す。
【０２４６】
表２
【表２０】
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【０２４７】
実施例２９
クローン形成軟寒天アッセイプロトコル
密度３ｘ１０５細胞／ウェルで６ウェルプレートにヒトがん細胞を播種する。翌日、特定の濃度の目的化合物を各ウェルに加える。インキュベーションの２４時間および４８時間後、細胞を収穫し、洗浄し、計測する。Multimek 96ロボットを用いて次の工程を行う。PolyHemaで被覆して細胞とウェル底の接着を防止した９６ウェルプレートに５００個の生存細胞／ウェルを播種する。アガロース（３％原液）を融解させ、温培地で希釈し、最終濃度０．５％で細胞に加える。軟寒天が固形化した後、プレートを３７℃で６日間インキュベートする。アラマーブルー染色剤を細胞に加え、プレートをさらに６時間インキュベートする。Tecanプレートリーダーで吸光度変化を測定し、これを軟寒天に形成されたコロニー数と相関すると考える。がん様細胞は寒天で増殖することができ、したがって吸光度の上昇を示す。吸光度の低下は、がん細胞が阻害されていることを意味する。本発明の化合物は吸光度の低下を示すと予期される。
【国際調査報告】
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