(57)【要約】  本出願は、ＴＲＰＶ１アンタゴニストであり、式：（Ｉ）2010513557.tif 000020（式中、可変部Ａｒ１、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、詳細な説明に定義のとおりである。）を有し、バニロイド受容体活性により生ずるまたは悪化する障害の治療に有用である化合物を対象とする。
2010513557.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１７】
2010513557.tif 000019
の化合物または医薬として許容される該化合物の塩もしくはプロドラッグ
［式中、
Ｌ１は、結合、アルキレンまたはシクロアルキルであり；
Ｙ１は、−Ｎ（Ｒｂ）−または−Ｃ（Ｒ８ａＲ８ｂ）−であり；
Ｙ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−ＣＮであり；
Ｙ３は、−Ｎ（Ｒｃ）−であり；
Ａｒ１は、Ｌ１がシクロアルキルの場合、アリールまたはヘテロアリールであり；またはＡｒ１は、Ｌ１が結合またはアルキレンの場合、アリールに縮合している単環式複素環または単環式ヘテロアリールに縮合している単環式複素環であり；
各Ａｒ１は、Ｒｗにより表される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよく、単環式複素環の同一炭素原子に結合している２個のＲｗは、これらが結合している炭素原子と一緒になって単環式シクロアルキル環を形成してもよく、前記単環式シクロアルキル環は、オキソ、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒｗ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｅＯＳ（Ｏ）２−、ＲｆＲｇＮ−、（ＲｆＲｇＮ）アルキル、（ＲｊＲｋＮ）カルボニル、（ＲｊＲｋＮ）カルボニルアルキルまたは（ＲｊＲｋＮ）スルホニルであり；
Ｒ８ａは、水素またはアルキルであり；
Ｒ８ｂは、水素またはアルキルであり；または
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３−６員シクロアルキル環を形成し；
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒｅは、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
ＲｆおよびＲｇは、各出現において、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、カルボキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールカルボニルであり；または
ＲｆおよびＲｇは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し；ならびに
ＲｊおよびＲｋは、各出現において、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルである。］。
【請求項２】
Ｙ１が−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｙ２がＯであり；ならびに
Ｙ３が−Ｎ（Ｒｃ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ１がシクロアルキルであり、シクロアルキルが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１がフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
フェニルが置換されていないか、またはＲｗにより表される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基により置換されており、ならびに各Ｒｗは、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはＲｆＲｇＮ−であり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がヒドロキシであり；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１が結合である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ１が、フェニルに縮合している単環式複素環である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がヒドロキシであり；
Ｒ２が水素であり、ならびに
Ａｒ１が３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ１が、Ｒｗにより表される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよく、ならびに各Ｒｗは、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはＲｆＲｇＮ−であり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がヒドロキシであり；
Ｒ２が水素であり、ならびに
Ａｒ１が３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ１が、Ｒｗにより表される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよく、ならびに各Ｒｗは、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはＲｆＲｇＮ−であり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ１が、二環式アリールに縮合している単環式複素環であり；
Ｒ１がヒドロキシであり；ならびに
Ｒ２が水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ１が、３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−４−イルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がヒドロキシであり；
Ｒ２が水素であり；ならびに
Ａｒ１が、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ１が、Ｒｗにより表される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよく、ならびに各Ｒｗは、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはＲｆＲｇＮ−であり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がヒドロキシであり；
Ｒ２が水素であり；ならびに
Ａｒ１が、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒ１が、Ｒｗにより表される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよく、ならびに各Ｒｗは、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはＲｆＲｇＮ−であり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌ１がアルキレンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒ１が、フェニルに縮合している単環式複素環である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がヒドロキシであり；
Ｒ２が水素であり；ならびに
Ａｒ１が、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａｒ１が、Ｒｗにより表される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよく、ならびに各Ｒｗは、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはＲｆＲｇＮ−であり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がヒドロキシであり；
Ｒ２が水素であり；ならびに
Ａｒ１が、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａｒ１が、Ｒｗにより表される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよく、ならびに各Ｒｗは、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはＲｆＲｇＮ−であり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−｛（３Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝尿素；
Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］シクロペンチル｝−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）尿素；
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−４−イル−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメチル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（７−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−［（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−［（８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］尿素；
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−［１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］尿素；
Ｎ−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−［１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］尿素；
Ｎ−［（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−｛［１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−｛［１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−｛（３Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝尿素；および
Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］シクロペンチル｝−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容される該化合物の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項２７】
医薬として許容される非毒性の担体および希釈剤をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩の治療有効量を投与し、ＴＲＰＶ１活性を阻害することにより改善する障害を治療する方法。
【請求項２９】
障害が、疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、骨関節炎性疼痛、慢性低疼痛、異痛、炎症に伴う疼痛、膀胱過活動および尿失禁からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、バニロイド受容体活性により生ずるまたは悪化する障害の治療に有用である式（Ｉ）の化合物に関する。本出願はまた、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物ならびに前記化合物および前記医薬組成物を使用して疼痛、膀胱過活動および尿失禁を治療する方法を含む。
【背景技術】
【０００２】
侵害受容器は、化学的、機械的、熱的およびプロトン（ｐＨ＜６）モダリティーを含む広範な種々の侵害刺激により活性化される一次感覚求心性（ＣおよびＡδ線維）神経細胞である。親油性バニロイドのカプサイシンは、一過性受容体ポテンシャルバニロイド−１（ＴＲＰＶ１）としてクローニングされた特異的細胞表面カプサイシン受容体を介して一次感覚線維を活性化する。カプサイシンの皮内投与は、初期の灼熱感または熱感とこれに続く長期の無痛覚を特徴とする。ＴＲＰＶ１受容体活性化の鎮痛成分は、カプサイシンにより誘導される一次感覚求心性末端の脱感作により媒介されると考えられる。したがって、長期間持続するカプサイシンの抗侵害受容作用により、カプサイシン類似体が鎮痛剤として臨床使用されている。さらに、カプサイシン受容体アンタゴニストのカプサゼピンは、動物モデルにおいて炎症により誘導される痛覚過敏を減少させることができる。ＴＲＰＶ１受容体は、膀胱を神経支配する感覚求心性神経上にも局在する。カプサイシンまたはレジニフェラトキシンは、膀胱中に注射すると失禁症状を改善することが示されている。
【０００３】
ＴＲＰＶ１受容体は、いくつかの様式で活性化されることができるので侵害刺激の「ポリモーダル検出器」と称されている。受容体チャネルは、カプサイシンおよび他のバニロイドにより活性化されるので、リガンドゲート型イオンチャネルに分類される。カプサイシンによるＴＲＰＶ１受容体活性化は、競合的ＴＲＰＶ１受容体アンタゴニストのカプサゼピンによりブロックされることができる。チャネルは、プロトンにより活性化されることもできる。弱酸性条件（ｐＨ６−７）下で、受容体に対するカプサイシンの親和性が増大するのに対して、ｐＨ＜６ではチャネルの直接的な活性化が生ずる。さらに、膜温度が４３℃に達した場合、チャネルは開口する。このように、熱はリガンドの不存在下でこのチャネルを直接ゲートすることができる。カプサイシン類似体のカプサゼピンは、カプサイシンの競合的アンタゴニストであり、カプサイシン、酸または熱に応答してチャネルの活性化をブロックする。
【０００４】
チャネルは、非特異的カチオン伝導体である。細胞外ナトリウムおよびカルシウムの両方がチャネル孔に流入し、細胞膜の脱分極をもたらす。この脱分極は神経細胞の興奮性を増大させ、脊髄への侵害性神経インパルスの活動電位発火および伝達を導く。さらに、末梢末端の脱分極は、炎症性ペプチド、例えば、限定されるものではないが、サブスタンスＰおよびＣＧＲＰの放出を導くことができ、組織の末梢感作の増強を導く。
【０００５】
最近、２つのグループが、ＴＲＰＶ１受容体を欠損した「ノックアウト」マウスの作製を報告した。これらの動物からの感覚神経細胞（後根神経節）の電気生理学的研究により、カプサイシン、熱および低ｐＨを含む侵害刺激により惹起される応答が著しく欠如していることが明らかになった。これらの動物は、行動異常のいかなる明白な徴候をも示さず、急性非侵害性の熱および機械的刺激に対する応答について野生型マウスとの差異を示さなかった。ＴＲＰＶ１（−／−）マウスはまた、神経損傷により誘導される機械的または熱的侵害受容に対する感受性の減少を示さなかった。しかしながら、ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスは、皮内カプサイシン、高熱（５０℃−５５℃）への曝露の侵害作用に対して非感受性であり、カラゲニンの皮内投与後に熱性痛覚過敏を発現しなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本出願の化合物は新規ＴＲＰＶ１アンタゴニストであり、疼痛、炎症性痛覚過敏、骨関節炎性疼痛、慢性低疼痛、片頭痛、膀胱過活動および尿失禁の治療に有用性を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本出願は、式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2010513557.tif 000003
［式中、
Ｌ１は、結合、アルキレンまたはシクロアルキルであり；
Ｙ１は、−Ｎ（Ｒｂ）−または−Ｃ（Ｒ８ａＲ８ｂ）−であり；
Ｙ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−ＣＮであり；
Ｙ３は、−Ｎ（Ｒｃ）−であり；
Ａｒ１は、Ｌ１がシクロアルキルの場合、アリールまたはヘテロアリールであり；またはＡｒ１は、Ｌ１が結合またはアルキレンの場合、アリールに縮合している単環式複素環または単環式ヘテロアリールに縮合している単環式複素環であり；
各Ａｒ１は、Ｒｗにより表される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよく、単環式複素環の同一炭素原子に結合している２個のＲｗは、これらが結合している炭素原子と一緒になって単環式シクロアルキル環を形成してもよく、前記単環式シクロアルキル環は、オキソ、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒｗ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｅＯＳ（Ｏ）２−、ＲｆＲｇＮ−、（ＲｆＲｇＮ）アルキル、（ＲｊＲｋＮ）カルボニル、（ＲｊＲｋＮ）カルボニルアルキルまたは（ＲｊＲｋＮ）スルホニルであり；
Ｒ８ａは、水素またはアルキルであり；
Ｒ８ｂは、水素またはアルキルであり；または
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３−６員シクロアルキル環を形成し；
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒｅは、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
ＲｆおよびＲｇは、各出現において、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、カルボキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールカルボニルであり；または
ＲｆおよびＲｇは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し；
ＲｊおよびＲｋは、各出現において、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルである。］の化合物または医薬として許容されるこれらの塩もしくはプロドラッグを対象とする。
【０００９】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物および医薬として許容される１種もしくは複数の担体を、単独で、または１種もしくは複数の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００１０】
本出願はまた、式（Ｉ）の化合物を使用して哺乳動物におけるＴＲＰＶ１受容体を阻害する方法を対象とする。
【００１１】
本出願はまた、障害が疼痛、特に炎症性痛覚過敏、骨関節炎性疼痛、慢性低疼痛、異痛、片頭痛である、障害を治療する方法を提供する。疼痛を制御する方法ならびに膀胱過活動および尿失禁を治療する方法も開示される。
【００１２】
加えて本発明は、本明細書で以下に定義される疾患または障害の治療用の医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩の、単独での、または１種もしくは複数の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせての使用を提供する。
【００１３】
上述の一般説明および以下の詳細な説明は両方とも例示であり、本発明を限定するものではないと解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
化合物
式（Ｉ）
【００１５】
【化２】
2010513557.tif 000004
［式中、Ａｒ１、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、上述の発明の概要および以下の詳細な説明に定義のとおりである。］の化合物が、本発明において開示される。好ましくは、本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１アンタゴニストである。さらに、このような化合物を含む組成物ならびにこのような化合物および組成物を使用して病態および障害を治療する方法も開示される。
【００１６】
種々の実施形態において、本発明は、任意の置換基または本発明の化合物もしくは本明細書における他の任意の式において１回より多く出現する少なくとも１個の可変部を提供する。各出現についての可変部の定義は、別の出現時のこの定義に依存する。さらに、置換基の組み合わせは、このような組み合わせが安定化合物をもたらす場合にのみ許容される。安定化合物は、反応混合物から単離されることができる化合物である。
【００１７】
本出願の化合物は、上述の式（Ｉ）を有することができる。さらに特定すると、式（Ｉ）の化合物は、限定されるものではないが、Ｙ１が−Ｎ（Ｒｂ）−または−Ｃ（Ｒ８ａＲ８ｂ）−であり、Ｙ３が−Ｎ（Ｒｃ）−であり、Ｙ２が＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−ＣＮである化合物を含むことができる。好ましい化合物は、Ｙ１が−Ｎ（Ｒｂ）−であり、Ｙ２がＯであり、Ｙ３が−Ｎ（Ｒｃ）−である化合物である。本出願の化合物は、Ｙ１が−Ｎ（Ｒｂ）−であり、Ｙ２がＯであり、Ｙ３が−Ｎ（Ｒｃ）−であり、Ｌ１が４−７員シクロアルキル環である化合物を含む。さらに特定すると、Ｌ１はシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。本出願の化合物は、Ｙ１が−Ｎ（Ｒｂ）−であり、Ｙ２がＯであり、Ｙ３が−Ｎ（Ｒｃ）−であり、Ｌ１がシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ａｒ１が置換されていてもよいアリール、好ましくは置換されていてもよいフェニルである化合物を含む。本発明の化合物はまた、Ｙ１が−Ｎ（Ｒｂ）−であり、Ｙ２がＯであり、Ｙ３が−Ｎ（Ｒｃ）−であり、Ｌ１が４−７員シクロアルキル環であり、Ａｒ１が置換されていてもよいヘテロアリールである化合物を含む。本出願は、Ｙ１が−Ｎ（Ｒｂ）−であり、Ｙ２がＯであり、Ｙ３が−Ｎ（Ｒｃ）−であり、Ｌ１が結合である化合物を含む。このグループに含まれる化合物は、Ａｒ１がフェニルに縮合している単環式複素環である化合物を含むことができるだけでなく、Ａｒ１が二環式アリールに縮合している単環式複素環である化合物を含むことができる。好ましい化合物は、Ｙ１が−Ｎ（Ｒｂ）−であり、Ｙ２がＯであり、Ｙ３が−Ｎ（Ｒｃ）−であり、Ｌ１が結合であり、Ａｒ１が３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イルであり、Ｒ１がヒドロキシであり；Ｒ２が水素である化合物である。他の好ましい化合物は、Ｙ１が−Ｎ（Ｒｂ）−であり、Ｙ２がＯであり、Ｙ３が−Ｎ（Ｒｃ）−であり、Ｌ１が結合であり、Ａｒ１が３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルであり、Ｒ１がヒドロキシであり；Ｒ２が水素である化合物である。他の好ましい化合物は、Ｙ１が−Ｎ（Ｒｂ）−であり、Ｙ２がＯであり、Ｙ３が−Ｎ（Ｒｃ）−であり、Ｌ１が結合であり、Ａｒ１が二環式アリールに縮合している単環式複素環であり、Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２が水素である化合物を含む。例えば、本発明の化合物は、Ｙ１が−Ｎ（Ｒｂ）−であり、Ｙ２がＯであり、Ｙ３が−Ｎ（Ｒｃ）−であり、Ｌ１が結合であり、Ａｒ１が３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−４−イルであり、Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２が水素である化合物を含む。本出願の化合物の中に、Ｙ１が−Ｎ（Ｒｂ）−であり、Ｙ２がＯであり、Ｙ３が−Ｎ（Ｒｃ）−であり、Ｌ１が結合であり、Ａｒ１がフェニルに縮合している単環式複素環であり（例えば、Ａｒ１は、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イルである。）、Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２が水素である化合物がある。また、Ｙ１が−Ｎ（Ｒｂ）−であり、Ｙ２がＯであり、Ｙ３が−Ｎ（Ｒｃ）−であり、Ｌ１が結合であり、Ａｒ１がフェニルに縮合している単環式複素環であり（例えば、Ａｒ１は１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イルである。）、Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２が水素である化合物も含まれる。本出願の化合物はまた、Ｙ１が−Ｎ（Ｒｂ）−であり、Ｙ２がＯであり、Ｙ３が−Ｎ（Ｒｃ）−であり、Ｌ１がアルキレンである化合物を含む。このグループの化合物に、Ｙ１が−Ｎ（Ｒｂ）−であり、Ｙ２がＯであり、Ｙ３が−Ｎ（Ｒｃ）−であり、Ｌ１がアルキレンであり（例えば、Ｌ１はＣＨ２である。）、Ａｒ１がフェニル（ｐｈｙｅｎｙｌ）に縮合している単環式複素環であり（例えば、Ａｒ１は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルである。）、Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２が水素である化合物が含まれる。また、Ｙ１が−Ｎ（Ｒｂ）−であり、Ｙ２がＯであり、Ｙ３が−Ｎ（Ｒｃ）−であり、Ｌ１がアルキレンであり（例えば、Ｌ１はＣＨ２である。）、Ａｒ１が１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イルであり、Ｒ１がヒドロキシであり；Ｒ２が水素である化合物もこのグループに含まれる。含まれる他の化合物は、Ｙ１が−Ｎ（Ｒｂ）−であり、Ｙ２がＯであり、Ｙ３が−Ｎ（Ｒｃ）−であり、Ｌ１がアルキレニルまたは結合であり、Ａｒ１が単環式ヘテロアリールである化合物である。
【００１８】
本出願の一部として企図される規定の実施形態は、限定されるものではないが、式（Ｉ）の化合物またはこれらの塩もしくはプロドラッグ、例えば：
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−｛（３Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝尿素；
Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］シクロペンチル｝−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）尿素；
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−４−イル−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメチル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（７−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−［（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−［（８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］尿素；
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−［１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］尿素；
Ｎ−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−［１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］尿素；
Ｎ−［（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−｛［１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−｛［１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−｛（３Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝尿素；および
Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］シクロペンチル｝−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
を含む。
【００１９】
用語の定義
本明細書に引用される全ての特許、特許出願および参考文献は、参照により本明細書中に全体として組み込む。矛盾する場合、定義を含む本開示が優先する。
【００２０】
以下の用語は、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して使用される場合、以下の意味を有する：
本明細書において使用される用語「アルケニル」は、２個から１０個の炭素を含有し、２個の水素の除去により形成される少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例は、限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルを含む。
【００２１】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを含む。
【００２２】
本明細書において使用される用語「アルコキシアルコキシ」は、本明細書に定義の別のアルコキシ基を介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例は、限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシを含む。
【００２３】
本明細書において使用される用語「アルコキシアルキル」は、本明細書に定義のアルキレン基を介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例は、限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルを含む。
【００２４】
本明細書において使用される用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書に定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例は、限定されるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを含む。
【００２５】
本明細書において使用される用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、本明細書に定義のアルキレン基を介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義のアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表例は、限定されるものではないが、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチルおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルを含む。
【００２６】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、１個から１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。アルキルの代表例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルを含む。
【００２７】
本明細書において使用される用語「アルキルカルボニル」は、本明細書に定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例は、限定されるものではないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルを含む。
【００２８】
本明細書において使用される用語「アルキルカルボニルアルキル」は、本明細書に定義のアルキレン基を介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表例は、限定されるものではないが、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチルおよび３−オキソペンチルを含む。
【００２９】
本明細書において使用される用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例は、限定されるものではないが、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシを含む。
【００３０】
本明細書において使用される用語「アルキルチオ」は、硫黄原子を介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義のアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例は、限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオを含む。
【００３１】
本明細書において使用される用語「アルキニル」は、２個から１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例は、限定されるものではないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルを含む。
【００３２】
本明細書において使用される用語「アリール」は、フェニル、二環式アリールまたは三環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチルまたは単環式シクロアルキルに縮合しているフェニルもしくは単環式シクロアルケニルに縮合しているフェニルである。本出願の二環式アリールは、二環式アリール基内に含有される任意の利用可能な炭素原子を介して親分子部分に結合している。二環式アリールの代表例は、限定されるものではないが、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルを含む。三環式アリールは、単環式シクロアルキルに縮合している二環式アリールまたは単環式シクロアルケニルに縮合している二環式アリールまたはフェニルに縮合している二環式アリールである。三環式アリールは、三環式アリール内に含有される任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合している。三環式アリールの代表例は、限定されるものではないが、アントラセン、フェナントレン、ジヒドロアントラセニル、フルオレニルおよびテトラヒドロフェナントレニルを含む。
【００３３】
本出願のアリール基は、特に記載のない限り、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリールアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよく；アリールアルキルのアリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書において使用される用語「アリールアルキル」は、本明細書に定義のアルキレン基を介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義のアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例は、限定されるものではないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルを含む。
【００３５】
本明細書において使用される用語「アリールカルボニル」は、本明細書に定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加されている、アリール基を意味する。
【００３６】
本明細書において使用される用語「アジド」は、−Ｎ３基を意味する。
【００３７】
本明細書において使用される用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００３８】
本明細書において使用される用語「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００３９】
本明細書において使用される用語「カルボキシアルキル」は、本明細書に定義のアルキレン基を介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義のカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表例は、限定されるものではないが、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルを含む。
【００４０】
本明細書において使用される用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【００４１】
本明細書において使用される用語「シアノアルキル」は、本明細書に定義のアルキレン基を介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義のシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例は、限定されるものではないが、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルである。
【００４２】
本明細書において使用される用語「シクロアルケニル」は、３個から１０個の炭素を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する単環式または二環式環系を意味する。単環式環系の代表例は、限定されるものではないが、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イルおよび３−シクロペンテン−１−イルを含む。二環式環系は、単環式シクロアルキル環に縮合している単環式シクロアルケニル環または単環式シクロアルケニル環に縮合している単環式シクロアルケニル環により例示される。本出願の二環式シクロアルケニル基は、基内の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に付加されている。二環式シクロアルケニルの代表例は、限定されるものではないが、４，５−ジヒドロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ペンタレニルおよび１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−ペンタレニルを含む。
【００４３】
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、単環式または二環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、３個から８個の炭素原子を環中に含有する飽和環式炭化水素基により例示される。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。本出願の二環式シクロアルキル基は、単環式シクロアルキルに縮合している単環式シクロアルキルにより例示される。本出願の二環式シクロアルキル基は、基内の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に付加されている。二環式シクロアルキルの代表例は、限定されるものではないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンを含む。
【００４４】
本出願のシクロアルケニルおよびシクロアルキル基は、特に記載のない限り、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００４５】
本明細書において使用される用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義のアルキレン基を介して親分子部分に付加されているシクロアルキル基を意味する。
【００４６】
本明細書において使用される用語「ホルミル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００４７】
本明細書において使用される用語「ホルミルアルキル」は、本明細書に定義のアルキレン基を介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義のホルミル基を意味する。
【００４８】
本明細書において使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００４９】
本明細書において使用される用語「ハロアルコキシ」は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の水素原子がハロゲンにより置き換えられている本明細書に定義のアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの代表例は、限定されるものではないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび２，２−ジフルオロエトキシを含む。
【００５０】
本明細書において使用される用語「ハロアルキル」は、本明細書に定義のアルキレン基を介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例は、限定されるものではないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルを含む。
【００５１】
本明細書において使用される用語「ハロアルキルチオ」は、硫黄原子を介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義のアルキル基を意味する。
【００５２】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員環または６員環である。５員環は、２個の二重結合を含有し、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有することができる。６員環は、３個の二重結合を含有し、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有することができる。５員または６員ヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に連結している。単環式ヘテロアリールの代表例は、限定されるものではないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルを含む。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合している単環式ヘテロアリールからなる。本出願の二環式ヘテロアリール基は、基内の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に付加されている。二環式ヘテロアリールの代表例は、限定されるものではないが、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、クロメニル、シノリニル、フロピリジン、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、キノリニル、チエノピリジンおよびチエノピリジニルを含む。
【００５３】
本出願のヘテロアリール基は、特に記載のない限り、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリールアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよく、アリールアルキルのアリール部分は、特に記載のない限り、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよい。ヒドロキシ基で置換されている本出願のヘテロアリール基は、互変異性体として存在してよい。本出願のヘテロアリール環は、非芳香族互変異性体を含む全ての互変異性体を包含する。
【００５４】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に定義のアルキレン基を介して親分子部分に付加されているヘテロアリール基を意味する。
【００５５】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリールカルボニル」は、本明細書に定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加されているヘテロアリール基を意味する。
【００５６】
本明細書において使用される用語「単環式複素環」または「単環式複素環式」は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３員環、４員環、５員環、６員環または７員環である。３員環または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０個または１個の二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する。６員環または７員環は、０個、１個または２個の二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する。単環式複素環は、単環式複素環内の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に連結している。単環式複素環の代表例は、限定されるものではないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルを含む。
【００５７】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００５８】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書に定義のアルキレン基を介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義の少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例は、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルを含む。
【００５９】
用語「ヒドロキシ−保護基」または「Ｏ−保護基」は、合成手順の間に不所望な反応からヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ−保護基の例は、限定されるものではないが、置換されているメチルエーテル、例えばメトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル、テトラヒドロピラニルエーテル、置換されているエチルエーテル、例えば２，２，２−トリクロロエチルおよびｔ−ブチル、シリルエーテル、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル、環式アセタールおよびケタール、例えばメチレンアセタール、アセトニドおよびベンジリデンアセタール、環式オルトエステル、例えばメトキシメチレン、環式カルボネートならびに環式ボロネートを含む。一般に使用されるヒドロキシ−保護基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に開示されている。
【００６０】
本明細書において使用される用語「メルカプト」は、−ＳＨ基を意味する。
【００６１】
本明細書において使用される用語「窒素保護基」は、合成手順の間に不所望な反応からアミノ基を保護することを意図される基を意味する。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル（トリチル）である。
【００６２】
本明細書において使用される用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【００６３】
本明細書において使用される用語「ＮＺ１Ｚ２」は、窒素原子を介して親分子部分に付加されている２個の基Ｚ１およびＺ２を意味する。Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルまたはホルミルである。本発明におけるある種の例において、Ｚ１およびＺ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって単環式複素環を形成し、前記単環式複素環は、アルキル、ハロアルキルおよびオキソからなる群から選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてもよい。ＮＺ１Ｚ２の代表例は、限定されるものではないが、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルメチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルを含む。
【００６４】
本明細書において使用される用語「ＮＺ３Ｚ４」は、窒素原子を介して親分子部分に付加されている、２個の基Ｚ３およびＺ４を意味する。Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである。ＮＺ３Ｚ４の代表例は、限定されるものではないが、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノおよびベンジルアミノを含む。
【００６５】
本明細書において使用される用語「（ＮＺ３Ｚ４）カルボニル」は、本明細書に定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義のＮＺ３Ｚ４基を意味する。（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルの代表例は、限定されるものではないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルを含む。
【００６６】
本明細書において使用される用語「オキソ」は、＝Ｏ部分を意味する。
【００６７】
本明細書において使用される用語「スルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。
【００６８】
本明細書において使用される用語「スルホニル」は、−ＳＯ２−基を意味する。
【００６９】
本明細書において使用される用語「互変異性体」は、構造的に区別される２種以上の化合物が互いに平衡である、化合物の１個の原子から同一化合物の別の原子へのプロトン移動を意味する。
【００７０】
本出願の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在してよい。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」と称される。本明細書において使用される用語「Ｒ」および「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６、４５：１３−３０に定義の配置である。本出願は、これらの種々の立体異性体および混合物を企図し、これらが本出願の範囲内に含まれることは明確である。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を含む。本出願の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する市販の出発材料から合成により調製されることができ、またはラセミ混合物を調製し、次いで当業者に十分公知の分割を行うことにより調製されることができる。これらの分割方法は、（１）エナンチオマー混合物のキラル助剤への付着、得られたジアステレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離および光学的に純粋な生成物の助剤からの遊離または（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での光学的エナンチオマー混合物の直接分離により例示される。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２個の立体中心を含有する。本出願の化合物内に含有される２個の立体中心は、シクロアルキルと定義されるＬ１内に含有される。シクロアルキル環の立体炭素原子は、本出願の化合物の絶対および相対立体配置に影響を与える。本出願のＴＲＰＶ１アンタゴニストの結合特性は、シクロアルキル環内に含有される立体中心の絶対および相対立体配置により直接影響を受ける。
【００７２】
本出願の化合物および方法は、以下の実施例を参照することによってより良好に理解されるが、以下の実施例は本出願の説明として意図されるものであり、本出願の範囲を限定するものではない。さらに、本明細書における全ての引用文献は、参照により組み込まれる。
【００７３】
本出願の化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン５．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔ、ＯＮ、Ｃａｎａｄａにより開発）により命名し、またはＡＣＤ命名法に一致する名称を付与した。代替的に、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ９．０（またはこれより上のバージョン）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ）を使用して、化合物に名称を割り当てた。名称を構造から化合物に割り当てる実務および化学構造を所与の化学名称から割り当てる実務は当業者に十分公知である。
【００７４】
化合物の調製
本出願の化合物は、種々の合成手順により調製されることができる。代表的な手順をスキーム１−１４に示すが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
【化３】
2010513557.tif 000005
【００７６】
スキーム１に略述されているとおり、式５（式中、Ａｒ１、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）に定義されている。）の化合物は、本出願の代表化合物であり、これにより調製されることができる。市販の出発物質から得られることができ、または文献公知の手順もしくは当業者に公知の方法により調製されることができる式１（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）に定義されている。）の化合物は、溶媒、例えば、限定されるものではないが、アセトニトリル中で式２の化合物（炭酸Ｎ−Ｎ’−ジスクシンイミジル（ｄｉｓｕｃｃｕｉｎｉｍｉｄｙｌ））により処理されると、式３の化合物を提供する。式３の化合物は、溶媒、例えば、限定されるものではないが、アセトニトリルまたはＴＨＦ中で、市販の出発物質から得られることができ、または文献公知の手順もしくは当業者に公知の方法により調製されることができる式４（式中、Ｌ１およびＡｒ１は、式（Ｉ）に定義されている。）の化合物により処理されると、式５の化合物を提供する。
【００７７】
【化４】
2010513557.tif 000006
【００７８】
代替的に、スキーム１に記載の式３の化合物は、塩基、例えば、限定されるものではないが、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下で、溶媒、例えば、限定されるものではないが、アセトニトリルまたはＴＨＦ中で、市販の出発物質から得られることができ、または文献公知の手順もしくは当業者に公知の方法により調製されることができる式６（式中、Ｌ１およびＡｒ１は、式（Ｉ）に定義されている。）の化合物により処理されると、Ｙ３が−Ｏ−である本出願の代表化合物である式７の化合物を提供する。
【００７９】
【化５】
2010513557.tif 000007
【００８０】
代替的に、式１（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｌ１およびＡｒ１は、式（Ｉ）に定義されている。）の化合物は、ＤＭＡＰ（＞２当量）の存在下で、溶媒、例えば、限定されるものではないが、ジクロロメタン中で式８の化合物（トルエン中２０％ホスゲン）により処理されると、式１１の化合物を提供する。式１１の化合物は、スキーム１に記載の式４の化合物により処理されると、Ｙ３が−ＮＨ−である式（Ｉ）の代表化合物である式５の化合物を提供する。代替的に、式１１の化合物は、スキーム２に記載の式６の化合物により処理されると、Ｙ３が−Ｏ−である式（Ｉ）の代表化合物である式７の化合物を提供する。
【００８１】
【化６】
2010513557.tif 000008
【００８２】
スキーム４に略述されているとおり、式１２（式中、ｒは、１または２であり、ｓは、１、２、３または４であり、Ａｒ１は、式（Ｉ）に定義のとおりである。）の化合物は、ピリジンまたはエタノールおよびピリジンの混合物中でＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩により処理されると、式１３の化合物を提供する。式１３の化合物は、水素の加圧雰囲気下で、溶媒、例えばエタノール中でラネーニッケルまたはパラジウム触媒、例えば５−１０％パラジウムにより処理されると、式１４の化合物を提供する。式１３の化合物を式１４の化合物に変化させる典型的な条件は、式１３の化合物およびラネーニッケルまたはパラジウム触媒の混合物を４０−７０ｐｓｉの水素下で、周囲温度で１−４時間振とうまたは撹拌し、次いで触媒を濾過することを含む。式１４の化合物は、スキーム１に記載の式３の化合物により処理されると、本出願の代表化合物である式１５の化合物を提供する。代替的に、式１４の化合物は、式１２の化合物をベンジルアミンにより水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元的アミノ化し、次いで生成物を水素存在下で炭素上パラジウムまたは別のベンジル還元触媒により処理することにより得られることができる。
【００８３】
【化７】
2010513557.tif 000009
【００８４】
代替的に、式１４（式中、ｒは、１または２であり、ｓは、１、２、３または４であり、Ａｒ１は、式（Ｉ）に定義のとおりである。）の化合物は、スキーム１に定義の式２の化合物により処理されると、式１６の化合物を提供する。式１６の化合物は、スキーム１に定義の式１の化合物により処理されると、本出願の代表化合物である式１５の化合物を提供する。
【００８５】
【化８】
2010513557.tif 000010
【００８６】
式１（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）に定義されている。）の化合物および式１６（式中、Ａｒ１およびＬ１は、式（Ｉ）に定義されている。）の化合物は、当業者に公知の標準的なカルボン酸アミンカップリング条件により処理されると、Ｙ３が結合である本出願の代表化合物である式１７の化合物を提供する。標準的なカルボン酸アミンカップリング条件は、カルボン酸およびアミンの混合物をカップリング試薬、例えば、限定されるものではないが、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いて、助剤試薬、例えば、限定されるものではないが、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）を用いてまたは用いずに、溶媒、例えば、限定されるものではないが、ジクロロメタン中で撹拌することを含む。
【００８７】
【化９】
2010513557.tif 000011
【００８８】
スキーム７に略述されているとおり、複素環Ａｒ１の代表例である式２３の化合物は、略述されているとおり調製されることができる。式１８（式中、Ｒ９は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルまたはハロゲンであり、ｐは、０、１、２または３である。）の化合物は、加熱条件下でアクリロニトリルおよびＤＡＢＣＯ（登録商標）により処理されると、式１９の化合物を提供する。式１８の化合物は、市販の出発物質から得られることができ、または当業者に公知の手順により調製されることができる。式１９の化合物は、加熱条件下で水性水酸化ナトリウムにより処理されると、式２０の化合物を提供する。式２０の化合物は、トルエン中でＤＰＰＡおよびトリエチルアミンの存在下で加熱され、次いで６Ｍ塩酸の存在下で加熱されると、式２１の化合物を提供する。式２１の化合物は、ピリジンまたはピリジンおよびエタノールの混合物中でＯ−メチルヒドロキシルアミンにより処理されると、式２２の化合物を提供する。式２２の化合物は、ラネーニッケルの存在下で、溶媒、例えば無水アンモニアガスを含有するメタノール中で水素雰囲気により処理されると、式２３の化合物を提供する。代替的に、式２１の化合物は、酢酸アンモニウムにより処理され、次いで溶媒、例えば、限定されるものではないが、ＴＨＦ中でシアノ水素化ホウ素ナトリウムにより処理されると、式２３の化合物を提供する。さらに、式２１の化合物のケトンは、ベンジルアミンにより処理されることができ、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加されると、ベンジル保護アミンを提供する。ベンジル保護基は、溶媒、例えばメタノール中で、触媒量の酢酸を用いてまたは用いずに水素雰囲気およびパラジウム触媒、例えば炭素上１０％パラジウムにより処理することにより除去されて式２３の化合物を提供することができる。
【００８９】
【化１０】
2010513557.tif 000012
【００９０】
スキーム８に略述されているとおり、複素環Ａｒ１の代表例である式２８の化合物は、略述されているとおりに調製されることができる。市販の出発物質から入手可能であり、または当業者に公知の方法により調製されることができる式２４（式中、Ｒ９およびｐは、スキーム７に定義のとおりである。）の化合物は、アセトニトリル中で３−ブロモ−１−プロピンおよび炭酸カリウムにより処理されると、式２５の化合物を提供する。式２５の化合物は、加熱条件下でアセトン中でＮ−クロロスクシンイミドおよび酢酸銀により処理されると、式２６の化合物を提供する。式２６の化合物は、溶媒、例えば、限定されるものではないが、エチレングリコール中で加熱されると、式２７の化合物を提供する。式２７の化合物は、ピリジンまたはピリジンおよびエタノールの混合物中でＯ−メチルヒドロキシルアミンにより処理されると、Ｏ−メチルオキシムを提供し、Ｏ−メチルオキシムは、ラネーニッケルの存在下で溶媒、例えば無水アンモニアガスを含有するメタノール中で水素雰囲気により処理されると、式２８の化合物を提供する。代替的に、式２７の化合物は、溶媒、例えば、限定されるものではないが、ＴＨＦ中で酢酸アンモニウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムにより処理されると、式２８の化合物を提供する。さらに、ケトンは、ベンジルアミンの存在下での還元的アミノ化条件、次いで水素化に供されてベンジル基を除去して式２８の化合物を提供することもでき、式２８の化合物は、上記略述されている手順により処理されて式（Ｉ）の化合物を発生させることができる。
【００９１】
【化１１】
2010513557.tif 000013
【００９２】
スキーム９に略述されているとおり、複素環Ａｒ１の代表例である式３５の化合物は、これにより調製されることができる。市販の出発物質から得られることができ、または当業者に公知の方法により調製されることができる式２９（式中、Ｒ９およびｐは、スキーム７に定義されている。）の化合物は、ＴＨＦ中で約−７０℃で３当量のメチルリチウムにより処理され、次いで混合物を周囲温度に加温しておくと、式３０の化合物を提供する。式３０の化合物は、加熱条件下でエタノール中でシュウ酸ジエチルおよびナトリウムエトキシドにより処理されると、式３１の化合物を提供する。酢酸中での加熱条件下での１２Ｎの水性ＨＣｌによる式３１の化合物のエステル官能基の加水分解は、式３２の化合物を提供する。式３２の化合物は、酢酸中で約７０℃の温度に加熱された炭素上１０％パラジウムおよび水素雰囲気により処理されると、式３３の化合物を提供する。式３３の化合物は、ジクロロメタン中で塩化オキサリルおよび触媒量のＤＭＦにより処理されると、酸塩化物を提供し、酸塩化物は、ジオキサン中でアンモニアガスまたはジオキサンもしくはＴＨＦ中で濃縮水酸化アンモニウムに供されると、式３４の化合物を提供する。式３４の化合物は、加熱条件下でＴＨＦ中で水素化アルミニウムリチウムにより処理されると、式３５の化合物を提供し、式３５の化合物は、上記略述されている手順により処理されて式（Ｉ）の化合物を発生させることができる。
【００９３】
【化１２】
2010513557.tif 000014
【００９４】
スキーム１０に略述されているとおり、複素環Ａｒ１の代表例である式４２の化合物は、これにより調製されることができる。市販の出発物質から入手可能であり、または当業者に公知の方法により得られることができる式３６（式中、Ｒ９およびｐは、上述のとおりである。）の化合物は、加熱条件下でアセトニトリル中でオキセタン−２−オン（３７）により処理されると、式３８の化合物を提供する。式３８の化合物は、加熱条件下でＥａｔｏｎ試薬（メタンスルホン酸中の７．７重量％五酸化リン）により処理されると、式３９の化合物を提供する。式３９の化合物は、当業者に公知であり、またはＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に略述されているアミン官能基を保護する試薬により処理されると、式４０の化合物を提供する。式４０の化合物は、ピリジン中でＯ−メチルヒドロキシルアミンにより処理されると、式４１の化合物を提供する。式４１の化合物は、溶媒、例えば、無水アンモニアガスを含有するメタノール中でラネーニッケルの存在下で水素雰囲気により処理されると、式４２の化合物を提供し、式４２の化合物は、上記略述されている手順により処理されて式（Ｉ）の化合物を発生させることができる。
【００９５】
【化１３】
2010513557.tif 000015
【００９６】
スキーム１１に略述されているとおり、複素環Ａｒ１の代表例である式３６の化合物は、これにより調製されることができる。代替的に、式３６の化合物は、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、溶媒、例えば、限定されるものではないが、ジクロロメタンまたはアセトニトリル中で式４３の化合物により処理されると、式４４の化合物を提供する。式４４の化合物は、ＤＭＦ中でナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドにより処理されると、式４５の化合物を提供する。式４５の化合物は、加熱条件下でジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸により処理されると、式３９の化合物を提供する。同様に、式３９の化合物は、スキーム１０に略述されている手順により処理されると、式４２の化合物を発生させ、式４２の化合物は、上記略述されている手順により処理されて式（Ｉ）の化合物を発生させることができる。
【００９７】
【化１４】
2010513557.tif 000016
【００９８】
スキーム１２に略述されているとおり、複素環Ａｒ１の代表例である式５１の化合物は、これにより調製されることができる。市販の出発物質により得られることができ、または当業者に公知の方法により発生されることができる式４６（式中、Ｒ９およびｐは、上述のとおりである。）の化合物は、溶媒、例えばエタノール中で水素雰囲気および炭素上１０％パラジウムの存在下で加熱されると、式４７の化合物を発生させる。式４８の化合物は、スキーム１０に記載のアミン官能基を保護する試薬により処理されると、式４８の化合物を提供する。式４８の化合物は、水性アルコール性溶媒中で水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムにより処理されると、式４９の化合物を提供する。式４９の化合物は、加熱条件下でｔｅｒｔ−ブタノール中でジフェニルホスホリルアジドおよびトリエチルアミンにより処理されると、式５０の化合物を提供する。式５０の化合物は、酢酸中で塩化水素またはジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸により処理されると、式５１の化合物を提供し、式５１の化合物は、上記略述されている手順により処理されて式（Ｉ）の化合物を発生させることができる。
【００９９】
【化１５】
2010513557.tif 000017
【０１００】
スキーム１３に略述されているとおり、複素環Ａｒ１の代表例である式５５の化合物は、これにより調製されることができる。同様に、式５１の化合物は、炭素上５％パラジウムの存在下で、溶媒、例えば酢酸中で水素雰囲気により処理されると、式５２の化合物を提供する。式５２の化合物のアミン官能基は、当業者に公知の、またはスキーム１０に挙げられた文献に記載の方法により保護されることができ、式５３の化合物を提供する。式５３の化合物は、密封容器内で加熱条件下でメタノール中でアンモニアガスにより処理されると、式５４の化合物を発生させる。緩やかな加熱条件下でのＴＨＦ中での水素化アルミニウムリチウムによる式５４の化合物の処理により、式５５の化合物が発生し、式５５の化合物は、上記略述されている手順により処理されて式（Ｉ）の化合物を発生させることができる。
【０１０１】
【化１６】
2010513557.tif 000018
【０１０２】
スキーム１４に略述されているとおり、式（Ｉ）の化合物の調製に使用される式５８（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）に定義されている。）の化合物は、市販の出発物質から得られることができ、またはこれにより調製されることができる。ヒドロキシルおよびアミン官能基を両方含有する式５６の化合物は、約８０℃でエタノール中でラネーニッケルおよび水酸化ナトリウムの存在下で１３００ｐｓｉの水素ガスに供されると、式５７の化合物を提供する。式５７の化合物のヒドロキシル基は、当業者に公知の条件またはＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に略述されている方法により保護されて式５８の化合物を提供することができ、式５８の化合物は、上記略述されている手順により処理されて式（Ｉ）の化合物を発生させることができる。
【０１０３】
上述のスキームは説明を目的として記載されるものと解され、ならびに合成経路の順序の適切な操作、反応条件と適合しない任意の化学官能基の保護およびこのような保護基の除去を含む定型的な実験は本出願の範囲に含まれると解される。
【実施例】
【０１０４】
以下の実施例は本出願を説明するものであり、添付の特許請求の範囲に定義の本出願の範囲を限定するものではない。
【０１０５】
実施例１
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
実施例１Ａ
２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
マイクロ波容器に、２−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（９．４ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．８０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を入れ、マイクロ波Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて９０℃で１３時間加熱した。水酸化ナトリウム（１Ｎ、２００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）により２回抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から２０％の酢酸エチルにより溶出させ、表題化合物を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．８８（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．４６，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １７５．０５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１０６】
実施例１Ｂ
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例１Ａ（３．５４３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、５０重量％水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を、４時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、水を添加し（５００ｍＬ）、混合物を６Ｎ塩酸（８０ｍＬ）により酸性化して生成物を沈澱させた。固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．９１（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．４６，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．８０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４６，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、１２．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  １７６．１０（Ｍ）＋。
【０１０７】
実施例１Ｃ
クロマン−３−オン
実施例１Ｂ（３．４７２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中に溶解させ、実施例１Ｂにトルエン（２０ｍＬ）中のトリエチルアミン（３．５ｍＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（５．９７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを装着し、混合物を加熱還流した。トルエン（４５ｍＬ）を１時間後に添加し、混合物をさらに２時間還流した後、これを周囲温度に冷却した。６Ｎ塩酸（５０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）を添加し、二相混合物を３．５時間還流し、次いで周囲温度に冷却した。酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加し、分離した有機層を、飽和重炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）、ブラインにより順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から４０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６８（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １４８．０４（Ｍ＋ＮＨ４−Ｈ２Ｏ）＋。
【０１０８】
実施例１Ｄ
クロマン−３−オンＯ−メチルオキシム
メトキシルアミン塩酸塩（１．２３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｃ（１．９９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）中溶液に添加し、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を黄色残留物に濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を添加した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から２０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．４６，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １７８．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
実施例１Ｅ
クロマン−３−アミン
実施例１Ｄ（２．０２７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（１０．０ｇ）および無水メタノール（２０ｍＬ）中２０％アンモニアを、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下で周囲温度で３時間振とうした。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１６．２８，９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．９４，３．７３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１７，８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２６，３．４８，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，１．３５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．４６，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １５０．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
実施例１Ｆ
８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
水素化反応容器に、エタノール（１００ｍＬ）中の８−アミノナフタレン−２−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、５０重量％水酸化ナトリウム（０．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（水中スラリー、４０重量負荷％、２．０ｇ）を入れた。容器を水素ガスにより数回パージしてから、水素雰囲気下で１３００ｐｓｉの圧力で密封し、次いで８５℃に加熱した。６時間後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４４−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４８，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６−２．８５（ｍ，３Ｈ）、３．８５−３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２７．３５、３１．４１、３３．３６、６５．８１、１１１．３５、１１６．４８、１１９．１３、１２５．５３、１３６．００、１４６．１２。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １６４．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
実施例１Ｇ
７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−アミン
実施例１Ｆ（２．３３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．９ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。次いで、混合物を水により数回洗浄し、ブラインにより１回洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．０９（ｓ，６Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，３Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＴ）ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
実施例１Ｈ
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
アセトニトリル（５ｍＬ）中の炭酸ジ−（Ｎ−スクシンイミジル）（Ｆｌｕｋａ、５３８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびピリジン（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中の実施例１Ｇ（５５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。実施例１Ｅ（２９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をシリカゲルプラグに通して濾過し、１／１の酢酸エチル／ヘキサンによりリンスし、減圧下で濃縮して１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（クロマン−３−イル）−尿素を生じさせた。この中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルにより溶出させ、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブラインにより順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、一晩真空乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｍ，４Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９５，３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝４．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３・０．１５  ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ  ７０．３７，Ｈ  ６．６５，Ｎ  ７．９７；実測値：Ｃ  ７０．３４，Ｈ  ６．７０，Ｎ  ８．０４。
【０１１３】
実施例２
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
実施例２Ａ
８−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．０ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（７．７ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．６６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて９５℃で５時間加熱した。水酸化ナトリウム（１Ｎ、２００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から３０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｓ，９Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２３１．１０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１１４】
実施例２Ｂ
８−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例２Ａ（２．２５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、５０重量％水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）を、６時間還流加熱した。混合物を冷却し、水（５００ｍＬ）を添加し、混合物を６Ｎ塩酸（８０ｍＬ）により酸性化して沈殿物を生じさせた。混合物を濾過し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｓ，９Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５３，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７０，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝１．１９Ｈｚ，１Ｈ）、１２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２５０．１０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１１５】
実施例２Ｃ
８−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−３−オン
実施例２Ｂ（３．８６５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中に溶解させた。トルエン（２０ｍＬ）中のトリエチルアミン（３．５ｍＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（５．０４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを装備し、加熱還流した。トルエン（４５ｍＬ）を１時間後に添加し、混合物をさらに１．５時間還流し続けた後、これを周囲温度に冷却しておいた。塩酸（６Ｎ、５０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）を添加し、二相混合物を２時間還流加熱し、次いで周囲温度に冷却した。酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）により２回洗浄し、次いでブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上で精製し、ヘキサン中０％から３０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｓ，９Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．２９，１．１９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２０４．１０（Ｍ＋ＮＨ４−Ｈ２Ｏ）＋。
【０１１６】
実施例２Ｄ
８−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−３−オンＯ−メチルオキシム
メトキシルアミン塩酸塩（１．１５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、実施例２Ｃ（２．５４７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を添加した。分離した有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から２０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２３４．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
実施例２Ｅ
８−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−３−アミン
実施例２Ｄ（１．８７０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（９．０ｇ）およびメタノール（４０ｍＬ）中２０％アンモニアを、水素（６０ｐｓｉ）下で周囲温度で３時間振とうした。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｓ，９Ｈ）、１．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１７，８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２６，３．３１，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２０６．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
実施例２Ｆ
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
アセトニトリル（５ｍＬ）中の炭酸ジ−（Ｎ−スクシンイミジル）（５３８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびピリジン（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中の実施例１Ｇ（５５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、周囲温度で１５分間撹拌した。実施例２Ｅ（４１１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物をシリカゲルプラグに通して濾過し、１／１の酢酸エチル／ヘキサンによりリンスし、減圧下で濃縮して１−（８−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−３−イル）−３−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素を生じさせた。中間体を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、次いでフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機層を、１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブラインにより順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０％から５％のメタノールにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｓ，９Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．２８，７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２８，５．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．１２，３．０５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．４６，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９５．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３・０．０９  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ７２．７７，Ｈ  ７．６８，Ｎ  ７．０７；実測値：Ｃ  ７２．７９，Ｈ  ７．７９，Ｎ  ７．０８。
【０１１９】
実施例３
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）尿素
実施例３Ａ
７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（１１ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．９２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて９５℃で５時間加熱した。水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）およびブラインにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から５０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７７（ｓ，３Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２０５．０７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１２０】
実施例３Ｂ
７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
実施例３Ａ（２．２５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、５０重量％水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）を、３時間還流加熱した。混合物を冷却し、水（３００ｍＬ）を添加した。混合物を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）により酸性化して沈殿物を生じさせた。混合物を濾過し、固体を水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、１２．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２０６．８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
実施例３Ｃ
７−メトキシクロマン−３−オン
実施例３Ｂ（１．９２８ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解させ、次いでトルエン（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．７ｍＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（２．８３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを装備し、溶液を還流した。１時間後、トルエン（２５ｍＬ）を添加し、混合物を２時間還流し続け、次いで周囲温度に冷却した。塩酸（６Ｎ、２０ｍＬ）を添加し、混合物をさらに３時間加熱還流した後にこれを冷却した。酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加し、分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）により２回洗浄し、次いでブラインにより１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中４０％から９０％のジクロロメタンにより溶出させることにより、表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １７８．９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
実施例３Ｄ
７−メトキシクロマン−３−オンＯ−メチルオキシム
メトキシルアミン塩酸塩（４５９ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を、実施例３Ｃ（８９０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）中に取った。分離した有機層をブラインにより洗浄し、濾過し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から２０％の酢酸エチルにより溶出させることにより、表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２０８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
実施例３Ｅ
７−メトキシクロマン−３−アミン
実施例３Ｄ（８２９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（５．０ｇ）およびメタノール（３０ｍＬ）中２０％アンモニアを、水素（６０ｐｓｉ）下で周囲温度で３時間振とうした。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．４３，８．９９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４３，４．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１８，８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２６，３．３１，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １８０．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
実施例３Ｆ
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）尿素
炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（４０９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中懸濁液に、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびピリジン（０．１３ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）中の実施例１Ｇ（４２２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１５分後、実施例３Ｅ（２７２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をシリカゲルプラグに通して濾過し、１／１の酢酸エチル／ヘキサンによりリンスし、減圧下で濃縮して１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（７−メトキシクロマン−３−イル）尿素を生じさせた。残留物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．０４ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０％から１０％のメタノールにより溶出させた。得られた固体をメタノール（２０ｍＬ）中に懸濁させ、固体をけん化した後に水（２００ｍＬ）を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水により洗浄し、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．１０，５．２６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝４．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／  ｚ  ３６９．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４・０．１７  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ６７．９０，Ｈ  ６．６０，Ｎ  ７．５４；実測値：Ｃ  ６７．９２，Ｈ  ６．６７，Ｎ  ７．４１。
【０１２５】
実施例４
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
実施例４Ａ
６−クロロクロマン−３−オン
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（Ａｖｏｃａｄｏ、４．９０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、トルエン（２０ｍＬ）中のトリエチルアミン（４ｍＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（７．０４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを装備し、混合物を加熱還流した。１．５時間後、トルエン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を２．５時間還流し続け、次いで周囲温度に冷却した。塩酸（６Ｎ、４０ｍＬ）を添加し、二相混合物を３．５時間還流加熱し、次いで周囲温度に冷却した。酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を添加し、分離した有機層を、飽和重炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）、次いでブラインにより順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中１０％から６０％のジクロロメタンにより溶出させて表題化合物を生じさせた。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １８１．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
実施例４Ｂ
６−クロロクロマン−３−アミン
実施例４Ａ（１．２９ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１２５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸アンモニウム（１６．３４ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間還流し、冷却した。３Ｎ水酸化ナトリウム（７０ｍＬ）によりクエンチした後、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）により２回抽出し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１Ｎ塩酸（３×７０ｍＬ）により抽出した。酸性水性抽出物を合わせ、３Ｎ水酸化ナトリウム（９０ｍＬ）を添加した。得られた水溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）により２回抽出した。３つの酢酸エチル層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９４，８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２６，４．７５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８５，８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４３，３．４８，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １８４．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
実施例４Ｃ
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（５４６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁させ、次いでアセトニトリル（５ｍＬ）およびピリジン（０．１７ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）中の実施例１Ｇ（５６３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いでアセトニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０６ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）中の実施例４Ｂ（３７３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から４０％の酢酸エチルにより溶出させて１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（６−クロロクロマン−３−イル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．０６ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０％から１０％のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、けん化し、水（２００ｍＬ）を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．４５，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９５，４．７４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，３Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝４．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８１，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７３．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２１Ｃｌ１Ｎ２Ｏ３・０．７８  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ６２．０９，Ｈ  ５．８８，Ｎ  ７．２４；実測値：Ｃ  ６２．０９，Ｈ  ５．９０，Ｎ  ７．１９。
【０１２８】
実施例５
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
実施例５Ａ
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（プロプ−２−イニルオキシ）ベンゼン
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１５．０２ｇ、１５．４ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（トルエン中８０％、１４．３ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７．６６ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中で周囲温度で５日間一緒に撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水中に取り、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０−６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１２９】
実施例５Ｂ
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロプロプ−２−イニルオキシ）ベンゼン
実施例５Ａ（１８．８６ｇ、１００ｍｍｏｌ）のアセトン（４００ｍＬ）中溶液に、Ｎクロロスクシンイミド（１６．０２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および酢酸銀（１．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間還流加熱した。冷却後、銀塩を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に取り、水および飽和水性重炭酸ナトリウムにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、６．９１−６．９７（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．７１，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
実施例５Ｃ
８−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−４−オン
エチレングリコール（２５０ｍＬ）中の実施例５Ｂ（２５．８ｇ）を、４時間加熱還流した。混合物を冷却し、水中に注ぎ、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ水酸化ナトリウムおよび飽和炭酸アンモニウムにより順に洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去することにより残留物をもたらし、残留物を１／１のジクロロメタン／ヘキサン中に取り、シリカゲルのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）、２．７９−２．８５（ｍ，２Ｈ）、４．５１−４．５８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
実施例５Ｄ
８−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−４−オンＯ−メチルオキシム
実施例５Ｃ（１３．５１ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１００ｍＬ）中に溶解させた。メトキシルアミン塩酸塩（１０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残留物を水およびジエチルエーテルに配した。水層をジエチルエーテルにより抽出し、合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムおよび１Ｎ塩酸により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｓ，９Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
実施例５Ｅ
８−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−４−アミン
実施例５Ｄ（１４．４４ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、炭素上１０％パラジウム（１．５ｇ）およびメタノール（４００ｍＬ）中２０％アンモニアを、水素（６０ｐｓｉ）下で周囲温度で２．５時間振とうした。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３４−１．３７（ｍ，９Ｈ）、１．９０（ｔｄ，Ｊ＝９．１６，４．０７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２−４．２９（ｍ，２Ｈ）、６．８１−６．８９（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．２４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
実施例５Ｆ
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（４０８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、アセトニトリル（５ｍＬ）およびピリジン（０．１３ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１Ｇ（４２１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例５Ｅ（３１１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をシリカゲルプラグに通して濾過し、１／１の酢酸エチル／ヘキサンによりリンスし、上澄溶液を減圧下で濃縮して１−（８−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−４−イル）−３−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で油状物に濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０％から１０％のメタノールにより溶出させ、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（２５ｍＬ）中に溶解させ、水（２５０ｍＬ）により沈澱させ、けん化した。固体を濾過により回収し、水によりリンスし、一晩凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｓ，９Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｄｄ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｔｄ，１Ｈ）、４．３４（ｄｔ，１Ｈ）、４．８２（ｑ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｔ，１Ｈ）、７．００（ｔ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９５．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３・０．２９  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ７２．１１，Ｈ  ７．７１，Ｎ  ７．０１；実測値：Ｃ  ７２．１５，Ｈ  ８．０３，Ｎ  ６．９２。
【０１３４】
実施例６
Ｎ−（３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−４−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
実施例６Ａ
５−（プロプ−２−イニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．９３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（トルエン中８０％、３．９ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．８３ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７５ｍＬ）中で周囲温度で６日間一緒に撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水中に取り、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７６（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｔ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．５９，２Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，３．７３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １８７．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
実施例６Ｂ
５−（３−クロロプロプ−２−イニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例６Ａ（５．４１ｇ）を、アセトン（１２０ｍＬ）中に溶解させた。Ｎクロロスクシンイミド（４．００ｇ、３０ｍｍｏｌ）および酢酸銀（０．４２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間還流した。冷却後、銀塩を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に取り、水および飽和水性重炭酸ナトリウムにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して出発材料および生成物の混合物を生じさせた。この混合物を用いて反応手順を繰り返し、表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７６（ｍ，４Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．４３，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２２０．９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
実施例６Ｃ
７，８，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−４（３Ｈ）−オン
エチレングリコール（５０ｍＬ）中の実施例６Ｂ（４．８０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を、４．５時間加熱還流した。混合物を冷却し、水中に注ぎ、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ水酸化ナトリウムおよび飽和炭酸アンモニウムにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することにより残留物をもたらし、残留物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、１／１のジクロロメタン／ヘキサンにより溶出させた。濾液を減圧下で蒸発させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７８（ｍ，４Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，４Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２０３．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
実施例６Ｄ
７，８，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−４（３Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム
実施例６Ｃ（５．００ｇ）を、ピリジン（３０ｍＬ）中に溶解させた。メトキシルアミン塩酸塩（２．０９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残留物を水およびジエチルエーテルに配した。水層をジエチルエーテルにより抽出し、合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムおよび１Ｎ塩酸により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶媒を減圧下で除去して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７６（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２３２．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
実施例６Ｅ
３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−４−アミン
実施例６Ｄ（２．０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）、炭素上１０％パラジウム（０．２ｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）中２０％アンモニアを、水素（６０ｐｓｉ）下で周囲温度で２時間振とうした。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７５（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２０３．０（Ｍ＋ＮＨ４−Ｈ２Ｏ）＋。
【０１３９】
実施例６Ｆ
Ｎ−（３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−４−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（４１７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物に、アセトニトリル（５ｍＬ）およびピリジン（０．１３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１Ｇ（４３０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１５分間撹拌した後、アセトニトリル（５ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）中の実施例６Ｅ（３１５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を添加し、有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から３０％の酢酸エチルにより溶出させ、減圧下で濃縮して１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］−クロメン−４−イル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ１．０Ｍ、３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０％から１０％のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール（７０ｍＬ）中に懸濁させ、けん化し、水（３００ｍＬ）を添加し、けん化を繰り返した。固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｄｄ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，５Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｔｄ，１Ｈ）、４．２９（ｄｔ，１Ｈ）、４．７６（ｑ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９３．２１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ３・０．２０  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ７２．７８，Ｈ  ７．２３，Ｎ  ７．０７；実測値：Ｃ  ７２．７９，Ｈ  ７．２９，Ｎ  ７．０１。
【０１４０】
実施例７
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
実施例７Ａ
６−メチルクロマン−４−オンＯ−メチルオキシム
６−メチルクロマン−４−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１５ｍＬ）中に溶解させた。メトキシルアミン塩酸塩（１．８４ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残留物を水およびジエチルエーテルに添加した。水層をジエチルエーテルにより抽出し、合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムおよび１Ｎ塩酸により洗浄し、次いで硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １９２．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
実施例７Ｂ
６−メチル−クロマン−４−イルアミン
実施例７Ａ（４．２４ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中２０％アンモニア中溶液を、ラネーニッケル（４０ｇ）により水素（６０ｐｓｉ）下で周囲温度で４時間処理した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に溶解させ、残留物を水、飽和水性重炭酸ナトリウムにより順に洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７８−１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
実施例７Ｃ
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（５４２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁させ、アセトニトリル（５ｍＬ）およびピリジン（０．１７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１Ｇ（５５９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。周囲温度で１５分間撹拌した後、アセトニトリル（５ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例７Ｂ（３２９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を添加し、有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から３０％の酢酸エチルにより溶出させて１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（６−メチルクロマン−４−イル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０％から１０％のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール（２５ｍＬ）中に懸濁させ、けん化し、水を添加し（２５０ｍＬ）、けん化を繰り返した。固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５９（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｄｄ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔｄ，１Ｈ）、４．２２（ｄｔ，１Ｈ）、４．７８（ｑ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５３．１２（Ｍ＋Ｈ）−。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３・０．０５  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ７１．３９，Ｈ  ６．８７，Ｎ  ７．９３；実測値：Ｃ  ７１．３９，Ｈ  ６．９８，Ｎ  ７．９０。
【０１４３】
実施例８
Ｎ−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（５３８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁させ、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびピリジン（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１Ｇ（５５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。（Ｒ）−クロマン−４−アミン塩酸塩（Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ、３７１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をシリカゲルプラグに通して濾過し、１／１の酢酸エチル／ヘキサンによりリンスし、減圧下で濃縮して１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（（Ｒ）−クロマン−４−イル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０％から１０％のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール（２０ｍＬ）中に懸濁させ、けん化した後、水（２００ｍＬ）を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。［α］Ｄ：＋４６．８°（ｃ１．０，１：１  ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｔｄ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，１Ｈ）、４．８６（ｑ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，１Ｈ）、６．９０（ｔｄ，１Ｈ）、７．００（ｔ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｔｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３９．１１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３・０．２６  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ７０．０２，Ｈ  ６．６２，Ｎ  ８．１７；実測値：Ｃ  ７０．０５，Ｈ  ６．７８，Ｎ  ８．１３。
【０１４４】
実施例９
Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（５３８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁させ、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびピリジン（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１Ｇ（５５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１５分間撹拌した後、（Ｓ）−クロマン−４−アミン塩酸塩（Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ、３７１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をシリカゲルプラグに通して濾過し、１／１の酢酸エチル／ヘキサンによりリンスし、減圧下で濃縮して１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（（Ｓ）−クロマン−４−イル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０％から１０％のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール（２０ｍＬ）中に懸濁させ、けん化し、水（２００ｍＬ）を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。［α］Ｄ：−４５．０°（ｃ：１．０，１：１  ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｔｄ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，１Ｈ）、４．８６（ｑ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，１Ｈ）、６．９０（ｔｄ，１Ｈ）、７．００（ｔ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｔｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３９．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３・０．３１  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ６９．８３，Ｈ  ６．６３，Ｎ  ８．１４；実測値：Ｃ  ６９．８２，Ｈ  ６．５８，Ｎ  ８．１３。
【０１４５】
実施例１０
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメチル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
実施例１０Ａ
クロマン−２−カルボン酸
４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ振とう器内の酢酸（３０ｍＬ）および炭素上１０％パラジウム（０．３ｇ）の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、これを水素（６０ｐｓｉ）により加圧した。混合物を７０℃で２．５時間振とうした。混合物を濾過し、固体をメタノールによりリンスした。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０％から１０％のメタノールにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｄｔ，１Ｈ）、２．７８（ｄｔ，１Ｈ）、４．７６（ｄｄ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １７７．０９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４６】
実施例１０Ｂ
クロマン−２−カルボキサミド
実施例１０Ａ（２．７９６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解させ、塩化オキサリル（４．１ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）を、数滴のジメチルホルムアミドとともに添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、減圧下で橙色油状物に濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（２００ｍＬ）中０．５Ｍアンモニアに添加した。一晩撹拌した後、塩を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中５０％から１００％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８９（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄｔ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １９５．０８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１４７】
実施例１０Ｃ
クロマン−２−イルメタンアミン
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４２．５ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中に溶解させた実施例１０Ｂ（２．５１０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで２時間還流した。混合物を０℃にチルドし、次いで水（３．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（３．５ｍＬ）および水（７．０ｍＬ）を順に添加した。スラリーを濾過し、固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）によりリンスし、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。２．３２９ｇの実施例１０Ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５５（ｍ，３Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｑｄ，４Ｈ）、３．８７（ｄｔｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，１Ｈ）、６．７８（ｔｄ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １６４．０７（Ｍ＋Ｈ）−。
【０１４８】
実施例１０Ｄ
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメチル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（５３８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁させ、アセトニトリル（５ｍＬ）およびピリジン（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１Ｇ（５５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１０Ｃ（３２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から４０％の酢酸エチルにより溶出させて１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（クロマン−２−イルメチル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０％から１０％のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール（２０ｍＬ）中に懸濁させ、けん化し、水（２００ｍＬ）を添加し、けん化を繰り返した。固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｄｄ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，５Ｈ）、３．３８（ｑ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５３．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３・０．１２  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ７１．１３，Ｈ  ６．８９，Ｎ  ７．９０；実測値：Ｃ  ７１．１３，Ｈ  ６．６３，Ｎ  ７．７８。
【０１４９】
実施例１１
Ｎ−［（７−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
実施例１１Ａ
７−エトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸
１−（４−エトキシ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（８．３ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１％、３１ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１．５時間還流した。混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）および１２Ｎ塩酸（７ｍＬ）を添加した。分離した有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してエチル７−エトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシレートを生じさせた。中間体を酢酸（７０ｍＬ）および１２Ｎ塩酸（８．５ｍＬ）中に溶解させ、２時間加熱還流し、周囲温度に冷却した。水（３００ｍＬ）を添加し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｔ，３Ｈ）、４．２０（ｑ，２Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２３５．０４（Ｍ＋Ｈ）−。
【０１５０】
実施例１１Ｂ
７−エトキシクロマン−２−カルボン酸
実施例１１Ａ（３．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ振とう器内の酢酸（３０ｍＬ）および炭素上１０％パラジウム（０．３ｇ）の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素でフラッシュし、水素（６０ｐｓｉ）により加圧した。混合物を７０℃で３時間振とうした。混合物を濾過し、固体をメタノールによりリンスした。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０％から１０％のメタノールにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｔ，３Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｄｔ，１Ｈ）、３．９４（ｑ，２Ｈ）、４．７３（ｄｄ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，１Ｈ）、６．４０（ｄｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、１２．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２１．１２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５１】
実施例１１Ｃ
７−エトキシクロマン−２−カルボキサミド
実施例１１Ｂ（２．４６２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解させ、次いで塩化オキサリル（２．９ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）および数滴のジメチルホルムアミドを添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（２００ｍＬ）中０．５Ｍアンモニアに添加した。混合物を一晩撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中５０％から１００％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｔ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｄｔ，１Ｈ）、２．７０（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．９４（ｑ，２Ｈ）、４．４２（ｄｄ，１Ｈ）、６．４１（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２３９．１３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１５２】
実施例１１Ｄ
（７−エトキシクロマン−２−イル）メタンアミン
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２４．３ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中に懸濁させた実施例１１Ｃ（１．７９ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、２時間還流した。混合物を０℃にチルドし、水（２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）を順に添加した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）によりリンスし、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｔ，３Ｈ）、１．５６（ｍ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，４Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｑ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２０８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
実施例１１Ｅ
Ｎ−［（７−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（５３８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁させ、アセトニトリル（５ｍＬ）およびピリジン（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１Ｇ（５５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１１Ｄ（４１５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から４０％の酢酸エチルにより溶出させて１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（（７−エトキシクロマン−２−イル）メチル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０％から１０％のメタノールにより溶出させた。固体をメタノール（２０ｍＬ）中に懸濁させ、けん化し、水（２００ｍＬ）を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｔ，３Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｄｄ，１Ｈ）、２．７４（ｍ，５Ｈ）、３．３７（ｑ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｑ，２Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ）、６．３９（ｄｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｔ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４・０．１５  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ６９．２０，Ｈ  ７．１５，Ｎ  ７．０２；実測値：Ｃ  ６９．２６，Ｈ  ７．００，Ｎ  ６．４３。
【０１５４】
実施例１２
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−［（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］尿素
実施例１２Ａ
６−メチルクロマン−２−カルボン酸
６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ振とう器内の酢酸（５０ｍＬ）および炭素上１０％パラジウム（０．３５ｇ）の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素（６０ｐｓｉ）により加圧した。混合物を７０℃で２．５時間振とうし、濾過し、固体をメタノールによりリンスした。濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．０９−２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．８６（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，３．３９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｔ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０−６．９６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１０．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１５５】
実施例１２Ｂ
６−メチルクロマン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解させた実施例１２Ａ（３．３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４．５ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）および数滴のジメチルホルムアミドを添加した。周囲温度で３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（１００ｍＬ）中０．５Ｍアンモニアに添加した。混合物を一晩撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、シリカゲルプラグに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７９−１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｄｔ，Ｊ＝１６．５３，５．３０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．９９，３．２２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４−６．９１（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９２．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例１２Ｃ
（６−メチルクロマン−２−イル）メタンアミン
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ１．０Ｍ、３１．５ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中に溶解させた実施例１２Ｂ（２．００９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで２．５時間還流した。０℃に冷却した後、次いで水（２．６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（２．６ｍＬ）および水（５．２ｍＬ）を順に添加した。スラリーを濾過し、固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）によりリンスし、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５５（ｍ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｑｄ，４Ｈ）、３．８１（ｄｔｄ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １７８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例１２Ｄ
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−［（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］尿素
炭酸ジ−（Ｎ−スクシンイミジル）（５３８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁させた後、アセトニトリル（５ｍＬ）およびピリジン（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１Ｇ（５５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１５分間撹拌した後、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１２Ｃ（３５４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から４０％の酢酸エチルにより溶出させて１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（（６−メチルクロマン−２−イル）メチル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０％から１０％のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール（２０ｍＬ）中に懸濁させ、けん化し、水（２００ｍＬ）を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６２（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｄｄ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，５Ｈ）、３．３６（ｑ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６７．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３・０．１１  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ７１．７２，Ｈ  ７．１７，Ｎ  ７．６０；実測値：Ｃ  ７１．７１，Ｈ  ７．０２，Ｎ  ７．５０。
【０１５８】
実施例１３
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−［（８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］尿素
実施例１３Ａ
１−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）エタノン
２−ヒドロキシ−３−イソプロピル安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、−７５℃にチルドし、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、４２ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物をメタノール（５０ｍＬ）によりクエンチし、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。混合物を１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブラインにより洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から３０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２３（ｄ，６Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｔ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ）、１２．６９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １７９．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
実施例１３Ｂ
８−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸
実施例１３Ａ（２．０４８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）中溶液に、シュウ酸ジエチル（３．４３ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１％、１２．９ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間還流した。混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）に配した。塩酸（１２Ｎ、３ｍＬ）を添加し、分離した有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してエチル８−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシレートを生じさせた。中間体を酢酸（４５ｍＬ）および１２Ｎ塩酸（７．５ｍＬ）中に溶解させた後、混合物を５．５時間加熱還流し、次いで周囲温度に冷却した。水（４００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、一晩真空乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｄ，６Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３２．９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
実施例１３Ｃ
８−イソプロピルクロマン−２−カルボン酸
実施例１３Ｂ（２．４２１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ振とう器内の酢酸（３０ｍＬ）および炭素上１０％パラジウム（０．２５ｇ）の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素（６０ｐｓｉ）により加圧した。混合物を７０℃で３時間振とうした。混合物を濾過し、固体をメタノールによりリンスし、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から５０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｄｄ，６Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｄｔ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｄｄ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ）、１２．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１９．１５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６１】
実施例１３Ｄ
８−イソプロピルクロマン−２−カルボキサミド
実施例１３Ｃ（２．１５７ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（２．５６ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）および数滴のジメチルホルムアミドを添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（２００ｍＬ）中０．５Ｍアンモニアに添加した。一晩撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から５０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｄｄ，６Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄｄ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２３７．１１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１６２】
実施例１３Ｅ
（８−イソプロピルクロマン−２−イル）メタンアミン
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ１．０Ｍ、１９．６ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解させた実施例１３Ｄ（１．４３５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、２時間還流した。０℃に冷却した後、次いで水（１．６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（１．６ｍＬ）および追加の水（３．２ｍＬ）を順に添加した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）によりリンスした。合わせた濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄｄ，６Ｈ）、１．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｔ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２０６．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例１３Ｆ
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−［（８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］尿素
炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（５３８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁させ、次いでアセトニトリル（５ｍＬ）およびピリジン（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１Ｇ（５５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌した後、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１３Ｅ（４１１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から４０％の酢酸エチルにより溶出させて１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（（８−イソプロピルクロマン−２−イル）メチル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０％から１０％のメタノールにより溶出させた。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブラインにより洗浄し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｄ，６Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｄｄ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，５Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄｄ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９５．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３・０．２７  ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ  ７２．０１，Ｈ  ７．７５，Ｎ  ６．７０；実測値：Ｃ  ７１．９６，Ｈ  ７．８５，Ｎ  ６．８１。
【０１６４】
実施例１４
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
実施例１４Ａ
３−ブロモ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパンアミド
２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２４．７ｇ、１６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（４７．０ｇ、３４０ｍｍｏｌ）を添加した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−ブロモプロピオニルクロリド（２９．１ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。水をゆっくりと添加して混合物をクエンチし、有機層を分離し、水により２回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｓ，９Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）、７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
実施例１４Ｂ
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アゼチジン−２−オン
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中に溶解させ、次いでジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解させた実施例１４Ａ（７．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機層を水により３回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ，９Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．４６，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
実施例１４Ｃ
８−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
実施例１４Ｂ（４．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５００ｍＬ）中に溶解させ、次いでトリフルオロメタンスルホン酸（１０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を炭酸カリウム（２０ｇ）および水（１ｍＬ）によりクエンチし、２時間撹拌し、硫酸マグネシウムのプラグに通して濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、２．６４−２．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．６６（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．４６，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
実施例１４Ｄ
８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
パラホルムアルデヒド（５．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）および３滴の氷酢酸を、ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の実施例１４Ｃ（４．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に４時間加熱した。冷却後、酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、有機層を１０％重炭酸ナトリウム、５％クエン酸、ブラインにより洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４８（ｓ，９Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．４６，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
実施例１４Ｅ
８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム
メトキシルアミン塩酸塩（０．８６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を実施例１４Ｄ（２．０４ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。溶液を水（２００ｍＬ）により２回洗浄し、ブラインにより１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から２５％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ，９Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２４７．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例１４Ｆ
８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン
実施例１４Ｅ（１．２２７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１１．９ｇ）を、Ｐａｒｒ振とう器内のメタノール（２２ｍＬ）中２０％アンモニアの混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素（６０ｐｓｉ）により加圧した。混合物を、周囲温度で１時間振とうした。固体を濾別し、メタノールにより洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
実施例１４Ｇ
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
アセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁させた炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（５３８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（５ｍＬ）およびピリジン（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１Ｇ（５５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１４Ｆ（４３７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から３０％の酢酸エチルにより溶出させて１−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−３−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０％から１０％のメタノールにより溶出させた。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解させ、１．０Ｎ水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、一晩真空乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｍ，３Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｑ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ２・０．２９  ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ  ７２．５５，Ｈ  ８．２２，Ｎ  ９．７０；実測値：Ｃ  ７２．５４，Ｈ  ８．５３，Ｎ  ９．７３。
【０１７１】
実施例１５
Ｎ−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
実施例１５Ａ
３−（フェニルアミノ）プロパン酸
アニリン（９．１１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中に溶解させ、加熱還流する一方、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のβ−プロピオラクトン（Ｓｉｇｍａ、６．２９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を３０分間滴加した。混合物を３時間還流し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中４０％から１００％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．６９（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８１，１．０２Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，７．２９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １６６．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
実施例１５Ｂ
２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
実施例１５Ａ（１０．３４ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）およびＥａｔｏｎ試薬（Ａｌｄｒｉｃｈ、１８５ｍＬ、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ中７．７％Ｐ２Ｏ５）を９５℃で１７時間加熱し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。混合物を撹拌しながら氷（１Ｌ）に添加し、２００ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを２５ｍＬに分けて添加してｐＨを１０に調節した。混合物を酢酸エチル（１Ｌ）により２回抽出した。合わせた有機溶液をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中３０−７０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．７１（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．７１，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １４８．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例１５Ｃ
１−ベンジル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
アセトニトリル（１２ｍＬ）中の実施例１５Ｂ（１．３２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．１２ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．１４ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波により１５０℃で３０分間加熱した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機層を水（２００ｍＬ）およびブラインにより２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から４０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６８（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２３８．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
実施例１５Ｄ
１−ベンジル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム
メトキシルアミン塩酸塩（０．７４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、実施例１５Ｃ（１．９２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液に添加し、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機層を水（２００ｍＬ）およびブラインにより２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−２０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．８８（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．８０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２６７．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
実施例１５Ｅ
１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン
実施例１５Ｄ（２．１１ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ振とう器内のメタノール（８０ｍＬ）中２０％アンモニアおよびラネーニッケル（２０ｇ）の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素（６０ｐｓｉ）により加圧した。混合物を周囲温度で４時間振とうした。固体を濾別し、メタノールにより洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．９４，３．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例１５Ｆ
Ｎ−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（５３８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁させ、次いでアセトニトリル（５ｍＬ）およびピリジン（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１Ｇ（５５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１５Ｅ（４７７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−３０％の酢酸エチルにより溶出させて１−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−３−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０−１０％のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール（３０ｍＬ）中に懸濁させ、けん化した後、水（３００ｍＬ）を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，３Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝４．０７Ｈｚ，２Ｈ）、４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝４．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，３．２２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ２・０．４２  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ７４．５３，Ｈ  ６．９１，Ｎ  ９．６６；実測値：Ｃ  ７４．５６，Ｈ  ７．０６，Ｎ  ９．６０。
【０１７７】
実施例１６
Ｎ−［１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
実施例１６Ａ
３−ブロモ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド
３−（トリフルオロメチル）アニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１６．１１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（２７．６４ｇ、２００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２５ｍＬ）中懸濁液に添加し、次いでジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３−ブロモプロピオニルクロリド（１０．０８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、水（２００ｍＬ）によりクエンチし、有機層を水（２００ｍＬ）により２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルプラグに通して濾過し、１：１の酢酸エチル／ヘキサン（４００ｍＬ）によりリンスし、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．９９（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３１２．９９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１７８】
実施例１６Ｂ
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−２−オン
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．５８ｇ、１００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中に懸濁させ、周囲温度で１時間撹拌した。ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の実施例１６Ａ（３０．１３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２．５時間撹拌した。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．０Ｌ）および水（１．０Ｌ）に配し、有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１３（ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２３３．０５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１７９】
実施例１６Ｃ
７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンおよび５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
ジクロロエタン（５００ｍＬ）中に溶解させた実施例１６Ｂ（１０．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（１５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で４時間撹拌した。冷却後、炭酸カリウム（５０ｇ）および水（５００ｍＬ）を添加した。有機層を水（５００ｍＬ）およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物を位置異性体：約４５％の７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンおよび約５５％の５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンの混合物として生じさせた。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２３３．０７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１８０】
実施例１６Ｄ
７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム
メトキシルアミン塩酸塩（４．１４ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を実施例１６Ｃ（９．６９ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。一方の位置異性体７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンのみをオキシムに変換した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加した。有機層を水（３００ｍＬ）およびブラインにより２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中２０−７０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７０（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｔｄ，Ｊ＝６．５３，１．８６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２４５．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例１６Ｅ
１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム
実施例１６Ｄ（１．７１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．８８ｍＬ，７．３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．４４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて１５０℃で４０分間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機層を水（２００ｍＬ）およびブラインにより２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−１０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８４（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３３５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例１６Ｆ
１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン
実施例１６Ｅ（２．１０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ振とう器内のメタノール（１００ｍＬ）中２０％アンモニアおよびラネーニッケル（２１ｇ）の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素（６０ｐｓｉ）により加圧した。混合物を周囲温度で４時間振とうした。固体を濾別し、メタノールにより洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３０７．１（Ｍ＋Ｈ）−。
【０１８３】
実施例１６Ｇ
Ｎ−［１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（５３８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁させ、次いでアセトニトリル（５ｍＬ）およびピリジン（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１Ｇ（５５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌した後、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１６Ｆ（６１３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から３０％の酢酸エチルにより溶出させて１−（１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−３−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０％から１０％のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール（３０ｍＬ）中に懸濁させ、けん化し、水を添加した（３００ｍＬ）。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５９（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，３Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，２Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．０７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２・０．０４  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ６７．７７，Ｈ  ５．７０，Ｎ  ８．４７；実測値：Ｃ  ６７．７９，Ｈ  ５．８５，Ｎ  ８．４１。
【０１８４】
実施例１７
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）尿素
実施例１７Ａ
１−メチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の実施例１５Ｂ（１．６２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．７２ｍＬ、１１．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波において１２０℃で１時間加熱した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、混合物を水（２００ｍＬ）およびブラインにより２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中１０−６０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６３（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５６，７．０４，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １６２．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例１７Ｂ
１−メチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム
メトキシルアミン塩酸塩（０．８８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、実施例１７Ａ（１．５５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。有機層を水（２００ｍＬ）およびブラインにより２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−２０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７６（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、６．６９（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．８０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １９１．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例１７Ｃ
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン
実施例１７Ｂ（１．７２ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ振とう器内のメタノール（１００ｍＬ）中２０％アンモニアおよびラネーニッケル（１８ｇ）の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素（６０ｐｓｉ）により加圧した。混合物を周囲温度で４時間振とうした。固体を濾別し、メタノールにより洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５３，１０．００，３．５６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例１７Ｄ
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）尿素
アセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁させた炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（５３８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（５ｍＬ）およびピリジン（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１Ｇ（５５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌した後、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１７Ｃ（３２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中１０−４０％の酢酸エチルにより溶出させて１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０−１０％のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、けん化し、水を添加した（３００ｍＬ）。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４５，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝４．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２・０．２４  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ７０．９０，Ｈ  ７．２２，Ｎ  １１．８１；実測値：Ｃ  ７０．９１，Ｈ  ７．２１，Ｎ  １１．６３。
【０１８８】
実施例１８
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−［１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］尿素
実施例１８Ａ
１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム
ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の実施例１６Ｄ（２．２０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．６０ｍＬ，９．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて１２０℃で３０分間加熱した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機層を水（２００ｍＬ）、ブラインにより２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−１０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２５９．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例１８Ｂ
１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン
実施例１８Ａ（１．９５ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ振とう器内のメタノール（１００ｍＬ）中２０％アンモニアおよびラネーニッケル（２０ｇ）の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素（６０ｐｓｉ）により加圧した。混合物を周囲温度で４時間振とうした。固体を濾別し、メタノールにより洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．８４（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７０，９．６６，４．０７Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例１８Ｃ
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−［１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］尿素
アセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁させた炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（５３８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（５ｍＬ）およびピリジン（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１Ｇ（５５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１８Ｂ（４６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中１０−４０％の酢酸エチルにより溶出させて１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０−１０％のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール（３０ｍＬ）中に懸濁させ、けん化し、水（３００ｍＬ）を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７８，７．９７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２・０．０６  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ６２．８４，Ｈ  ５．７８，Ｎ  ９．９９；実測値：Ｃ  ６２．８６，Ｈ  ５．７８，Ｎ  ９．９２。
【０１９１】
実施例１９
Ｎ−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
実施例１９Ａ
エチル１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシレート
エチルキノリン−３−カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ、１５．４４ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ振とう器内のエタノール（１５０ｍＬ）および炭素上１０％パラジウム（３．０ｇ）の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素（６０ｐｓｉ）により加圧した。混合物を５０℃で５２時間振とうした。固体を濾過し、メタノールによりリンスし、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中５−４０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）、２．８３（ｍ，３Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２０６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例１９Ｂ
エチル１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシレート
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の実施例１９Ａ（６．１６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（３．５７ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０．５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波において１５０℃で３０分間加熱した。酢酸エチル（４００ｍＬ）を添加し、分離した有機層を水（４００ｍＬ）、ブラインにより２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−２０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）、２．９６（ｍ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）、６．４９（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２９６．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例１９Ｃ
１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸
実施例１９Ｂ（８．８４ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中に溶解させ、１．０Ｎ水酸化リチウム（３００ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。有機層を減圧下で濃縮し、水層をクエン酸（１８．１２ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）により中和し、これらを再度合わせた。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）およびブラインにより２回抽出し、濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８８（ｍ，３Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｔ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２６８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例１９Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）中の実施例１９Ｃ（７．７５ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（６．８９ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．８５ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を、１１０℃で９時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、１：１の酢酸エチル：ヘキサン（２００ｍＬ）により希釈した。結晶を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−３０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝１６．６１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝１６．１１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例１９Ｅ
１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−アミン
実施例１９Ｄ（１．３６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６０，７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２３９．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例１９Ｆ
Ｎ−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（５７８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させ、次いでアセトニトリル（５ｍＬ）およびピリジン（０．１８ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１Ｇ（５９６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌した後、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１２ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１９Ｅ（５１２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−３０％の酢酸エチルにより溶出させて１−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−３−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ１．０Ｍ、４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０−１０％のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール（２０ｍＬ）中に懸濁させ、けん化し、追加の水（２００ｍＬ）を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｍ，４Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，４Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２８．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ２・０．２４  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ７５．０９，Ｈ  ６．８８，Ｎ  ９．７３；実測値：Ｃ  ７５．１２，Ｈ  ６．９０，Ｎ  ９．６４。
【０１９７】
実施例２０
Ｎ−［１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
実施例２０Ａ
エチル４−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボキシレート
エチル４−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０．０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１００ｍＬ、１．０７ｍｏｌ）を、２時間還流した。冷却後、混合物を氷（１．０Ｌ）上に注ぎ、１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）により２回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−４０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４０（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）、４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０３．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例２０Ｂ
エチル７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシレート
実施例２０Ａ（８．５５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ振とう器内のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、エタノール（２００ｍＬ）および炭素上５％パラジウム（１．７ｇ）の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素（６０ｐｓｉ）により加圧した。混合物を５０℃で１６時間振とうした後、固体を濾過し、メタノールによりリンスし、濾液（ｆｉｌｔｒａｔｅｄ）を減圧下で濃縮した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−４０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５２，８．８１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５３，３．７３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２７４．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例２０Ｃ
エチル１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシレート
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の実施例２０Ｂ（４．１０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．７８ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．２２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波において１５０℃で３０分間加熱した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機層を水（２００ｍＬ）、ブラインにより２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−２０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２５（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｑｄ，Ｊ＝７．１２，２．０３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３６４．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例２０Ｄ
１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸
実施例２０Ｃ（５．１５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中に溶解させ、１．０Ｎ水酸化リチウム（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。有機層を分離し、水層をクエン酸（６．６８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）により中和し、これらを再度合わせた。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．９９（ｍ，３Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，５Ｈ）、１２．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３３６．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例２０Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中の実施例２０Ｄ（４．６３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（３．３ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３１ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を、１００℃で４．５時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−３０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１６．１１，４．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝１６．６１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝１０．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例２０Ｆ
１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−アミン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させた実施例２０Ｅ（１．２２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、１．０Ｍ炭酸カリウム（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中０−１０％のメタノールにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１６．２８，７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝４．０７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３０７．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例２０Ｇ
Ｎ−［１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
アセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させた炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（５１７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（５ｍＬ）およびピリジン（０．１６ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１Ｇ（５３４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例２０Ｆ（５８９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−３０％の酢酸エチルにより溶出させて１−（１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−３−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ１．０Ｍ、３．８５ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０−１０％のメタノールにより溶出させた。固体をメタノール（２０ｍＬ）中に懸濁させ、けん化し、水（２００ｍＬ）を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４５，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝１６．９６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｔ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４９６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２・０．１７  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ６７．４５，Ｈ  ５．７３，Ｎ  ８．４３；実測値：Ｃ  ６７．４４，Ｈ  ５．６９，Ｎ  ８．４２。６．８８，Ｎ  ９．７３；実測値：Ｃ  ７５．１２，Ｈ  ６．９０，Ｎ  ９．６４。
【０２０４】
実施例２１
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）尿素
実施例２１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバメート
実施例１９Ｄ（４．０５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ振とう器内のメタノール（１００ｍＬ）および炭素上２０％水酸化パラジウム（０．８ｇ）の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素（６０ｐｓｉ）により加圧した。混合物を周囲温度で１６時間振とうした。固体を濾過し、メタノールによりリンスし、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−３５％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１６．２７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４５，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝９．８４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３６，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２４９．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例２１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバメート
実施例２１Ａ（８８０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５３６ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（７ｍＬ）および水（７ｍＬ）を合わせ、硫酸ジメチル（０．４４ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中５−３５％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝１６．２７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１３．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２６３．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例２１Ｃ
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−アミン
実施例２１Ｂ（９８０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １６３．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例２１Ｄ
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）尿素
アセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させた炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（１．０１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびピリジン（０．３２ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）中の実施例１Ｇ（１．０４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。アセトニトリル（１５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例２１Ｃ（２．７５ｇ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を添加し、有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中１０−４０％の酢酸エチルにより溶出させて１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ１．０Ｍ、６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０−１０％のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール（２０ｍＬ）中に懸濁させ、けん化し、水（２００ｍＬ）を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、一晩凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．６２，７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２の計算値：Ｃ  ７１．７７，Ｈ  ７．１７，Ｎ  １１．９６；実測値：Ｃ  ７１．７７，Ｈ  ７．１６，Ｎ  １１．７７。
【０２０８】
実施例２２
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−［１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］尿素
実施例２２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバメート
実施例２０Ｅ（２．７３ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ振とう器内のメタノール（６０ｍＬ）および炭素上２０％水酸化パラジウム（０．５５ｇ）の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素（６０ｐｓｉ）により加圧した。混合物を周囲温度で１６時間振とうした。固体を濾過し、メタノールによりリンスし、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−４０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．６１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７９，３．９０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１１．５３，１Ｈ）、４．０１（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３１７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例２２Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバメート
ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の実施例２２Ａ（１．２７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．２５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて１２０℃で１５分間加熱した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝１６．６１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６１，４．０７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５３，４．７５，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３６，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３３１．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例２２Ｃ
１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−アミン
実施例２２Ｂ（１．００ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２３１．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例２２Ｄ
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−［１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］尿素
アセトニトリル（５ｍＬ）中の炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（８１６ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびピリジン（０．２６ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）中の実施例１Ｇ（８４２ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。アセトニトリル（１５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例２２Ｃ（１．８６ｇ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中１０−４０％の酢酸エチルにより溶出させて１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ１．０Ｍ、５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０−１０％のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール（２０ｍＬ）中に懸濁させ、けん化し、水（２００ｍＬ）を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．７８，７．２９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．１１，４．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３６，５．２６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１９，３．０５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：Ｃ  ６３．００，Ｈ  ５．７７，Ｎ  １０．０２；実測値：Ｃ  ６２．９６，Ｈ  ５．５９，Ｎ  ９．８９。
【０２１２】
実施例２３
Ｎ−［（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
実施例２３Ａ
エチルキノリン−２−カルボキシレート
キノリン−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０．０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）および硫酸（２５ｍＬ）に添加し、７時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（４００ｍＬ）を添加した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）により２回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１４，６．９５，１．１９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４８，６．９５，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２０２．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例２３Ｂ
エチル１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
実施例２３Ａ（１０．７７ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ振とう器内の酢酸（４００ｍＬ）および炭素上５％パラジウム（２．０ｇ）の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素（６０ｐｓｉ）により加圧した。混合物を周囲温度で２時間振とうした。固体を濾過し、メタノールによりリンスし、濾液を減圧下で濃縮した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−２５％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）、１．９８（ｑ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｄｔ，Ｊ＝１６．３６，５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｔｄ，Ｊ＝５．１７，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｑｄ，Ｊ＝７．１２，１．７０Ｈｚ，２Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｔｄ，Ｊ＝７．４６，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２０６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例２３Ｃ
エチル１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
アセトニトリル（１６ｍＬ）中の実施例２３Ｂ（２．４６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．５ｍＬ、１２．ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波において１５０℃で３０分間加熱した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、分離した有機層を水（２００ｍＬ）、ブラインにより２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−２０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８９，５．０９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１６．２８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝３．５７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．２９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝１６．９５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２９６．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例２３Ｄ
１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド
メタノール中アンモニア（７Ｎ、４０ｍＬ）を、ステンレス鋼製オートクレーブ内の実施例２３Ｃ（３．１０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を−７５℃にチルドした。無水アンモニア（２０ｍＬ）を添加し、反応器を密封し、混合物を１００℃に４０時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中５０−１００％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９４（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．０９，３．０５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１７．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２６７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例２３Ｅ
（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メタンアミン
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ１．０Ｍ、１８．８ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に懸濁させた実施例２３Ｄ（１．６７ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、１時間還流した。混合物を０℃にチルドし、次いで水（１．６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（１．６ｍＬ）および水（３．２ｍＬ）を順に添加した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）によりリンスし、合わせた濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．３９，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２５３．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
実施例２３Ｆ
Ｎ−［（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
アセトニトリル（５ｍＬ）中の炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（５３９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（５ｍＬ）およびピリジン（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中の実施例１Ｇ（５５６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中の実施例２３Ｅ（５０５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−３０％の酢酸エチルにより溶出させて１−（（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−３−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ１．０Ｍ、３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０−１０％のメタノールにより溶出させた。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶解させ、水（３００ｍＬ）、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、一晩真空乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７８，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，５Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｑ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，２Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．２９，０．９１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．１２，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２．２８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ２・０．３９  ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ  ７４．６０，Ｈ  ７．２３，Ｎ  ８．８３；実測値：Ｃ  ７４．５８，Ｈ  ７．４１，Ｎ  ８．９４。
【０２１８】
実施例２４
Ｎ−｛［１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
実施例２４Ａ
ジメチル２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）マレエート
３−（トリフルオロメチル）アニリン（１０．０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）およびジメチルアセチレンジカルボキシレート（８．４ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解させ、混合物を２時間還流した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−３０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０３．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例２４Ｂ
メチル４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレートおよびメチル４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート
ジフェニルエーテル（２０ｍＬ）中の実施例２４Ａ（１４．４２ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を２４５℃に予熱したジフェニルエーテル（１５０ｍＬ）に２ｍＬに分けて添加した。混合物を２５０℃で１時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。ヘキサン（２００ｍＬ）を混合物に添加し、固体を濾過により回収し、ヘキサン（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）によりリンスし、空気乾燥させて表題化合物を位置異性体：約８５％のメチル４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレートおよび約１５％のメチル４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレートの混合物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ４．０５（ｓ，３Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７１．９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
実施例２４Ｃ
メチル４−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキシレート
実施例２４Ｂ（９．５３ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１００ｍＬ、１．０７ｍｏｌ）を、２時間還流した。冷却後、混合物を氷（１．０Ｌ）上に注ぎ、１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）により２回抽出し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−４０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．９９（ｓ，３Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８９．９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例２４Ｄ
メチル７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（８５ｍＬ）中の実施例２４Ｃ（８．２１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ振とう器内の炭素上５％パラジウム（１．７ｇ）およびメタノール（８５ｍＬ）の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素（６０ｐｓｉ）により加圧した。混合物を５０℃で１６時間振とうした。固体を濾過し、メタノールによりリンスし、濾液を減圧下で濃縮した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）およびブラインにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−３０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄｔ，Ｊ＝１６．９５，５．４２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｔｄ，Ｊ＝５．０８，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５９．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例２４Ｅ
メチル１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
アセトニトリル（８ｍＬ）中の実施例２４Ｄ（１．３０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波において１５０℃で１時間加熱した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、分離した有機層を水（２００ｍＬ）およびブラインにより２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−２０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｄｑ，Ｊ＝１３．３５，３．６９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９９，３．５６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．２６，２．８８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１６．９５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝１６．９５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３５０．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例２４Ｆ
１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド
メタノール中アンモニア（７Ｎ、２０ｍＬ）を、ステンレス鋼製オートクレーブ内の実施例２４Ｅ（１．５６ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）に添加し、−７５℃にチルドし、次いで無水アンモニア（５ｍＬ）を添加した。反応器を密封し、１００℃で５６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中５０−１００％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．９３（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．９４，２．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１６．９６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１６．６１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３３５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
実施例２４Ｇ
（１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メタンアミン
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ１．０Ｍ、９．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の実施例２４Ｆ（１．０８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで１時間還流した。０℃に冷却した後、水（０．８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（０．８ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）を順に添加した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．９２（ｔｔ，Ｊ＝１２．７６，５．２１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．３１，４．７５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｑ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３２１．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例２４Ｈ
１−（（ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−３−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
アセトニトリル（５ｍＬ）中の炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（８７０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびピリジン（０．２８ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例１Ｇ（８９８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。アセトニトリル（１５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）中の実施例２４Ｇ（１．０９ｇ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−３０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．０８（ｑ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，６Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）、１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９５，７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｑ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ，２Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．１２，５．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２４．４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例２４Ｉ
Ｎ−｛［１−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
実施例２４Ｈ（８３１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ１．０Ｍ、２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０−１０％のメタノールにより溶出させた。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解させ、有機層を水（２００ｍＬ）、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、一晩真空乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６２，７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｑ，Ｊ＝１５．７１Ｈｚ，２Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝４．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１０．３３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２・０．３７  ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ  ６７．５２，Ｈ  ６．１３，Ｎ  ７．７５；実測値：Ｃ  ６７．４５，Ｈ  ６．２１，Ｎ  ７．９１。
【０２２７】
実施例２５
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−｛［１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝尿素
実施例２５Ａ
メチル１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の実施例２４Ｄ（１．３１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．３３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６９１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波において１２０℃で１時間加熱した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．７６，３．３９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２７４．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例２５Ｂ
１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド
メタノール中アンモニア（７Ｍ、１５ｍＬ）を、ステンレス鋼製オートクレーブ内の実施例２５Ａ（１．１５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を−７５℃に冷却した。無水アンモニア（１０ｍＬ）を添加し、反応器を密封し、１００℃で４８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中５０−１００％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．９０（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｄｑ，Ｊ＝１３．２３，３．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．１０，３．０５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２５９．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例２５Ｃ
（１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メタンアミン
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ１．０Ｍ、８．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に懸濁させた実施例２５Ｂ（６９７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで１時間還流した。混合物を０℃に冷却し、次いで水（０．７ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（０．７ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）を順に添加した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）によりリンスし、濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．８５（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０５，４．９２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２４５．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例２５Ｄ
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−｛［１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝尿素
アセトニトリル（５ｍＬ）中の炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（４１７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（５ｍＬ）およびピリジン（０．１３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）中の実施例１Ｇ（４３０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）中に溶解させた実施例２５Ｃ（３７９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−３５％の酢酸エチルにより溶出させて１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（（１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ１．０Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０−１０％のメタノールにより溶出させた。固体をメタノール（５ｍＬ）中に懸濁させ、けん化し、水（１５０ｍＬ）を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６１，７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，５Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３４．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：Ｃ  ６３．７３，Ｈ  ６．０５，Ｎ  ９．６９；実測値：Ｃ  ６３．６６，Ｈ５．９７，Ｎ９．５４。
【０２３１】
実施例２６
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−｛［７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝尿素
実施例２６Ａ
１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）尿素
実施例２４Ｈ（７８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ振とう器内のエタノール（４０ｍＬ）および炭素上２０％水酸化パラジウム（１９０ｍｇ）の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素（６０ｐｓｉ）により加圧した。混合物を周囲温度で１８時間振とうし、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．０８（ｍ，６Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９５，７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，５Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｍ，４Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３４．４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例２６Ｂ
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−｛［７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝尿素
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例２６Ａ（６５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．４４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０％から１０％のメタノールにより溶出させて白色固体を生じさせた。残留物をメタノール（１０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中に溶解させた。混合物をけん化し、濾過した。固体を一晩凍結乾燥させて表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５９（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４５，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，５Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．２４，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２・０．０６  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ６２．８４，Ｈ  ５．７８，Ｎ  ９．９９；実測値：Ｃ  ６２．８５，Ｈ  ５．７３，Ｎ  ９．９３。
【０２３３】
実施例２７
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］−尿素
実施例２７Ａ
エチル１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の実施例２３Ｂ（２．４６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．１２ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物に、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。分離した有機溶液を水（２×２００ｍＬ）、ブライン（１×）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から２０％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を提供した。２．２１ｇ（収率８４％）の実施例２７Ａを無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄｑ，Ｊ＝１３．１８，４．３１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．０８，３．７３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｑ，Ｊ＝８．１４，７．１２Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２２０．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例２７Ｂ
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド
メタノール（４０ｍＬ）中７Ｎアンモニアを、−７５℃にチルドしたステンレス鋼製オートクレーブ内の実施例２７Ａ（２．１０ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）に添加し、次いで無水アンモニア（２０ｍＬ）を添加した。反応器を密封し、１００℃で４８時間加熱した。混合物を減圧下で褐色固体に濃縮し、褐色固体をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中５０％から１００％の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８２（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．４２，３．７３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．２９，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．１２，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １９１．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
実施例２７Ｃ
（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メタンアミン
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ１．０Ｍ、１８．９ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の実施例２７Ｂ（１．２０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで１時間還流した。混合物を０℃にチルドし、次いで水（１．６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（１．６ｍＬ）および水（３．２ｍＬ）を順に添加した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）によりリンスした。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．８７（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，４．７４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １７７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例２７Ｄ
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］−尿素
アセトニトリル（５ｍＬ）中の炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（５３８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（５ｍＬ）およびピリジン（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中の実施例１Ｇ（５５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中の実施例２７Ｃ（３５３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０％から４０％の酢酸エチルにより溶出させて７８０ｍｇの１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）尿素を白色泡状物として生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、次いでフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ１．０Ｍ、３．２５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中０％から１０％のメタノールにより溶出させて白色固体を生じさせた。残留物をメタノール（１５ｍＬ）中に懸濁させ、けん化し、次いで水（２５０ｍＬ）を添加し、けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、湿潤なケークを一晩凍結乾燥させて表題化合物を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．２８，８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の計算値：Ｃ  ７２．３０，Ｈ  ７．４５，Ｎ  １１．５０；実測値：Ｃ  ７２．３７，Ｈ  ７．５０，Ｎ  １１．４６。
【０２３７】
実施例２８
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−｛（３Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝尿素
実施例２８Ａ
（Ｒ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノン
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１）（２２ｍＬ）を含有する４０ｍｌのマイクロ波フラスコに、シクロヘキセン−１−オン（１．３５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、アセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）（０．３６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｒ−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．８８ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸（５．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）において１００℃で２０分間加熱した。材料を分離漏斗に移し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）により抽出した。得られた有機層をＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。混合物をＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル  ４／１）上で精製して表題化合物を提供した。［α］Ｄ＝＋１３．６２  ｃ＝１．０（ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）；δ  １．７２−２．２０（ｍ，５Ｈ）、２．３５−２．７３（ｍ，３Ｈ）、３．０６−３．１５（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．６３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ＋ＮＨ４−Ｈ２Ｏ）＋。
【０２３８】
実施例２８Ｂ
（Ｒ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノンＯ−メチルオキシム
実施例２８Ａ（１．９７ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ピリジン（１０ｍＬ）を添加し、次いでＮ−メトキシアミン塩酸塩（０．８１ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル  ４／１）上で精製して表題化合物を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）；δ  １．４８−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９２−２．５２（ｍ，５Ｈ）、２．７５−２．８７（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，３Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
実施例２８Ｃ
（３Ｒ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンアミン
実施例２８Ｂ（１．８０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、飽和ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）、ＲａＮｉ（２０％、５．０重量当量）を添加し、水素ガス（６０ｐｓｉ）雰囲気に供した。混合物を室温で３時間撹拌し、濾過し、５０ｍＬのメタノールにより洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル  １／１）上で精製して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）；δ  １．４５−１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．９５−２．５５（ｍ，５Ｈ）、２．８０−２．８８（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例２８Ｄ
１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（（３Ｒ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）尿素
アセトニトリル（２０ｍＬ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、実施例１Ｇ（０．８０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸ジ（スクシンイミジル）（０．２４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）（Ｆｌｕｋａ）およびピリジン（０．２５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。実施例２８Ｃ（０．７０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（１．６０ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）中溶液として混合物に添加し、室温で一晩撹拌しておいた。混合物を減圧下で濃縮した。材料をＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル  ４／１から１／１）上で精製して表題化合物を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）；δ  ０．８６（ｓ，９Ｈ）、１．１８−２．１８（ｍ，１５Ｈ）、２．４５−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．９８（ｍ，４Ｈ）、３．６５−３．７６（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．１８（ｍ，２Ｈ）、６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ）、７．０１−７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
実施例２８Ｅ
１−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（（３Ｒ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）尿素
実施例２８Ｄ（１．５６ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加し、次いでＴＨＦ中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（５．７０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。材料をＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル  １／６）上で精製し表題化合物を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）；δ  １．０７−２．０７（ｍ，１０Ｈ）、２．２７−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．８７（ｍ，４Ｈ）、３．５４−３．６４（ｍ，０．５Ｈ）、３．８５−３．９７（ｍ，０．５Ｈ）、４．８３−４．９０（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．６６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ２Ｏ２Ｆ３の計算値：Ｃ，７１．２９；Ｈ，８．０３；Ｎ，１０．３９。実測値：Ｃ，７１．１８；Ｈ，８．０７；Ｎ，１０．０２。
【０２４２】
実施例２９
Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］シクロペンチル｝−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
実施例２９Ａ
（Ｓ）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンタノン
表題化合物を、実施例２８Ａに記載の手順を使用して調製したが、シクロヘキセン−１−オンを２−シクロペンテン−１−オンに換え、Ｓ−ＢＩＮＡＰに換え、４−（ｔｅｒｔブチル）−フェニルボロン酸を４−（ジメチルアミノ）−フェニルボロン酸に換えた。混合物をＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル  ４／１）上で精製して表題化合物を提供した。［α］Ｄ＝−２２．３１  ｃ＝１．０（ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）；δ  １．８５−２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，６Ｈ）、３．２９−３．３９（ｍ，１Ｈ）、６．７８−６．８１（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．２１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例２９Ｂ
（Ｓ）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンタノンＯ−メチルオキシム
表題化合物を、実施例２８Ｂに記載の手順を使用して調製したが、実施例２８Ａを実施例２９Ａに換えた。ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル  １／１）上で精製して表題化合物を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）；δ  １．８５−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，６Ｈ）、３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．７５−６．８０（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例２９Ｃ
４−（（１Ｓ）−３−アミノシクロペンチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
表題化合物を、実施例２８Ｃに記載の手順を使用して調製したが、但し実施例２８Ｂを実施例２９Ｂに換えた。ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル  １／４）上で精製して表題化合物を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）；δ  １．３３−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６８−２．３２（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｓ，６Ｈ）、３．０８−３．５４（ｍ，２Ｈ）、６．７０−６．８４（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．１３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例２９Ｄ
１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（（３Ｓ）−３−（４−（ジメチルアミン）フェニル）シクロペンチル）尿素
アセトニトリル（２０ｍＬ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、実施例１Ｇ（０．８０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸ジ（スクシンイミジル）（０．２４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）（Ｆｌｕｋａ）およびピリジン（０．２５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。実施例２９Ｃ（０．７０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（１．６０ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）中溶液として混合物に添加し、室温で一晩撹拌しておいた。混合物を減圧下で濃縮した。材料をＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル  ４／１から１／１）上で精製して表題化合物を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）；δ  ０．８７（ｓ，９Ｈ）、１．３１−１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．７９−２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．２６−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．６５−３．１１（ｍ，１０Ｈ）、３．３１（ｓ，６Ｈ）、３．９８−４．１６（ｍ，２Ｈ）、６．６５−６．７１（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝７．８０，１Ｈ）、７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．６４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋Ｈ）−。
【０２４６】
実施例２９Ｅ
１−（（３Ｓ）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−３−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
実施例２９Ｄ（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、次いでＴＨＦ（４．０ｍＬ）中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、材料をＳｉＯ２（酢酸エチル／１０％メタノール）上で精製して表題化合物を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）；δ  １．３１−１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．７９−２．３６（ｍ，７Ｈ）、２．６１−２．８１（ｍ，８Ｈ）、２．８４−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９２−４．０７（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．７９（ｍ，４Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ２の計算値：Ｃ，７１．２９；Ｈ，８．０３；Ｎ，１０．３９。実測値：Ｃ，７１．１８；Ｈ，８．０７；Ｎ，１０．０２。
【０２４７】
医薬組成物
本出願はまた、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を医薬として許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。組成物は、医薬として許容される１種または複数の非毒性担体と一緒に製剤化された本出願の化合物を含む。医薬組成物は、経口投与用に固体または液体形態で、非経口注射用にまたは直腸投与用に製剤化されることができる。
【０２４８】
本明細書において使用される用語「医薬として許容される担体」は、任意のタイプの非毒性の不活性固体、半固体もしくは液体充填剤、希釈剤、封入材料または製剤助剤を意味する。医薬として許容される担体として利用されることができる材料のいくつかの例は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびこの誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤ワックス；油、例えば落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール；例えばプロピレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；Ｒｉｎｇｅｒ液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液ならびに他の非毒性の適合性の滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味剤および芳香剤であり、保存剤および酸化防止剤も製剤分野の当業者の判断により本組成物中に存在してよい。
【０２４９】
本出願の医薬組成物は、経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、腟内に、腹腔内に、局所（散剤、軟膏剤または滴剤による。）に、経頬的に投与され、または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレー剤としてヒトおよび他の哺乳動物に投与されることができる。本明細書において使用される用語「非経口的に」は、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、胸骨内投与、皮下投与、関節内注射および注入を含む投与形式を意味する。
【０２５０】
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬として許容される滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルションおよび滅菌注射溶液もしくは分散液に再構成するための滅菌散剤を含む。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど、およびこれらの好適な混合物）、植物油（例えば、オリーブ油）および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルまたはこれらの好適な混合物を含む。組成物の好適な流動性は、例えば、コーティング、例えばレシチンの使用により、分散液の場合に要求される粒度の維持により、および界面活性剤の使用により維持されることができる。
【０２５１】
これらの組成物は、補助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有してもよい。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確保されることができる。等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましい。注射医薬形態の長期吸収は、例えば、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により行われることができる。
【０２５２】
薬物の作用を持続させるため、しばしば、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい場合がある。このことは、低水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用により実施されることができる。薬物の吸収速度はこの溶解速度に依存し得、さらに溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口投与される薬物形態は、薬物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより投与されることができる。
【０２５３】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物を含有してよい。
【０２５４】
所望により、本出願の化合物は、より有効な分布のために、徐放系または標的送達系、例えばポリマーマトリックス、リポソームおよびマイクロスフィア中に取り込まれることができる。これらは、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することにより、または滅菌剤を使用直前に滅菌水もしくは何らかの他の滅菌注射媒体中に溶解されることができる滅菌固体組成物の形態で取り込むことにより滅菌されることができる。
【０２５５】
注射デポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中に薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。薬物とポリマーとの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度は制御されることができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注射製剤は、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を捕捉することによっても調製される。
【０２５６】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することにより、または滅菌剤を使用直前に滅菌水もしくは何らかの他の滅菌注射溶媒中に溶解もしくは分散されることができる滅菌固体組成物の形態で取り込むことにより滅菌されることができる。
【０２５７】
注射調製物、例えば、滅菌注射水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知技術により製剤化されることができる。滅菌注射調製物は、非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒、例えば１，３−ブタンジオール中溶液としての滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルションであってもよい。使用されることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、Ｒｉｎｇｅｒ液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の低刺激性の不揮発性油が使用されることができる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の調製に使用される。
【０２５８】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固体剤形において、１種または複数の本出願の化合物は、医薬として許容される少なくとも１種の不活性担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム；ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤およびピル剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０２５９】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを使用する軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても使用されることができる。
【０２６０】
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、ピル剤および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび医薬製剤化技術において十分公知の他のコーティングを用いて調製されることができる。これらは不透明化剤を含有してよく、（１種または複数の）活性成分のみを、または（１種または複数の）活性成分を優先的に、腸管のある一部において遅延形式で放出する組成であってもよい。活性剤の遅延放出に有用な材料の例は、ポリマー性物質およびワックスを含むことができる。
【０２６１】
直腸または膣投与用組成物は、好ましくは坐剤であり、坐剤は、本出願の化合物を、周囲温度で固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する好適な非刺激性担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することにより調製されることができる。
【０２６２】
経口投与用の液体剤形は、医薬として許容されるエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。液体剤形は、活性化合物に加えて、当該分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物を含有してよい。
【０２６３】
経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味剤および芳香剤を含んでもよい。
【０２６４】
本出願の化合物の局所または経皮投与用剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。本出願の望ましい化合物は、滅菌条件下で、医薬として許容される担体および任意の必要な保存剤または必要になり得る緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬、眼軟膏剤、散剤および液剤も本発明の範囲内であることが企図される。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本出願の活性化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物を含有してよい。
【０２６５】
散剤およびスプレー剤は、本出願の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含有してよい。スプレー剤はさらに、慣用の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素を含有してよい。
【０２６６】
本出願の化合物は、リポソームの形態で投与されることもできる。当該分野で公知のとおり、リポソームは、一般にリン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散された単層または多層水和物液晶により形成される。リポソームを形成することができる、生理学的に許容される代謝可能な任意の非毒性脂質が使用されることができる。リポソーム形態の本組成物は、本出願の化合物に加えて、安定剤、保存剤などを含有してよい。好ましい脂質は、別個にまたは一緒に使用される天然および合成リン脂質ならびにホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０２６７】
リポソームを形成する方法は、当該分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ、編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、（１９７６）、３３頁以下参照のこと。
【０２６８】
本出願の化合物の局所投与用剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤および吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、医薬として許容される担体および任意の必要な保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。眼科用製剤、眼軟膏剤、散剤および液剤も本発明の範囲内であることが企図される。本出願の水性液体組成物も特に有用である。
【０２６９】
本出願の化合物は、無機酸または有機酸から誘導された、医薬として許容される塩、エステルまたはアミドの形態で使用されることができる。本明細書において使用される用語「医薬として許容される塩、エステルおよびアミド」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを示さず、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、適当なベネフィット／リスク比に相応し、これらの使用目的に有効である、式（Ｉ）の化合物の塩、双性イオン、エステルおよびアミドを含む。
【０２７０】
用語「医薬として許容される塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを示さず、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、適当なベネフィット／リスク比に相応する塩を意味する。医薬として許容される塩は、当該分野において十分公知である。塩は、本出願の化合物の最終単離および精製の間に現場で、または遊離塩基官能基を好適な有機酸と別個に反応させることにより調製されることができる。
【０２７１】
代表的な酸付加塩は、限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含む。
【０２７２】
また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキルのような薬剤、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ハロゲン化アリールアルキル、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどにより第４級化されることができる。これにより、水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。
【０２７３】
医薬として許容される酸付加塩を形成するために使用されることができる酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸を含む。
【０２７４】
塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を、好適な塩基、例えば医薬として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と、またはアンモニアもしくは第１級、第２級もしくは第３級有機アミンと反応させることにより、本出願の化合物の最終単離および精製の間に現場で調製されることができる。医薬として許容される塩は、限定されるものではないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などをベースとするカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含む非毒性の第４級アンモニアおよびアミンカチオンを含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンを含む。
【０２７５】
本明細書で使用される用語「医薬として許容されるエステル」は、インビボで加水分解する本出願の化合物のエステルを意味し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはこの塩を残すエステルを含む。医薬として許容される本出願の非毒性エステルの例は、Ｃ１からＣ６アルキルエステルおよびＣ５からＣ７シクロアルキルエステルを含むが、Ｃ１からＣ４アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは、慣用の方法により調製されることができる。医薬として許容されるエステルは、ヒドロキシ基を含有する化合物を、酸およびアルキルカルボン酸、例えば酢酸と、または酸およびアリールカルボン酸、例えば安息香酸と反応させることにより、ヒドロキシ基上に付加されることができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合、医薬として許容されるエステルは、カルボン酸基を含有する化合物から、化合物を塩基、例えばトリエチルアミンおよびハロゲン化アルキル、アルキルトリフィレート（ａｌｋｙｌ  ｔｒｉｆｉｌａｔｅ）、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチルと反応させることにより調製される。これらは、化合物を、酸、例えば塩酸およびアルキルカルボン酸、例えば酢酸と、または酸およびアリールカルボン酸、例えば安息香酸と反応させることにより調製されることもできる。
【０２７６】
本明細書において使用される用語「医薬として許容されるアミド」は、アンモニア、Ｃ１からＣ６の第１級アルキルアミンおよびＣ１からＣ６の第２級ジアルキルアミンから誘導された、本出願の非毒性アミドを意味する。第２級アミンの場合、アミンは、１個の窒素原子を含有する５員または６員環複素環の形態であってもよい。アンモニア、Ｃ１からＣ３アルキル第１級アミドおよびＣ１からＣ２ジアルキル第２級アミドから誘導されたアミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは、慣用の方法により調製されることができる。医薬として許容されるアミドは、第１級または第２級アミン基を含有する化合物から、アミノ基を含有する化合物をアルキル無水物、アリール無水物、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アロイルと反応させることにより調製されることができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合、医薬として許容されるエステルは、カルボン酸基を含有する化合物から、化合物を塩基、例えばトリエチルアミン、脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールおよびアルキルアミン、ジアルキルアミン、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンと反応させることにより調製される。これらは、モレキュラーシーブが添加された脱水条件下で、化合物を酸、例えば硫酸およびアルキルカルボン酸、例えば酢酸と、または酸およびアリールカルボン酸、例えば安息香酸と反応させることにより調製されることもできる。組成物は、本出願の化合物を医薬として許容されるプロドラッグの形態で含有してよい。
【０２７７】
本明細書において使用される用語「医薬として許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを示さず、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、適当なベネフィット／リスク比に相応し、これらの使用目的に有効である、本出願の化合物のプロドラッグを表す。本出願のプロドラッグは、例えば血中における加水分解により、式（Ｉ）の親化合物にインビボで素早く変化することができる。詳細な議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に提供されている。
【０２７８】
本出願は、化学合成された医薬として活性な化合物または式（Ｉ）の化合物へのインビボ生体内変化により形成された医薬として活性な化合物の何れかを企図する。
【０２７９】
生物学的活性
インビトロデータ−阻害能の決定
Ｄｕｌｂｅｃｃｏ変法Ｅａｇｌｅ培地（Ｄ−ＭＥＭ）（４．５ｍｇ／ｍＬのグルコースを有する。）およびウシ胎仔血清を、Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｌｏｇａｎ、Ｕｔａｈ）から入手した。Ｄｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（１ｍｇ／ｍＬのグルコースおよび３．６ｍｇ／ｌのピルビン酸Ｎａを有する。）（フェノールレッドは有さない。）、Ｌ−グルタミン、ハイグロマイシンＢおよびＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）を、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）から入手した。Ｇ４１８硫酸塩を、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から入手した。カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ）から入手した。Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｎ−［４−［６−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル］−２−［２−［２−［ビス［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］アミノ］−５−メチルフェノキシ］エトキシ］フェニル］−Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］−グリシン、（アセチルオキシ）メチルエステル）を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）から購入した。
【０２８０】
ヒトＴＲＰＶ１受容体のｃＤＮＡを、公開配列（Ｈａｙｅｓら、Ｐａｉｎ  ８８：２０５−２１５、２０００）と同一の開始および終結コドンを包囲して設計されたプライマーを使用してＣｌｏｎｔｅｃｈ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）から供給されたヒト小腸ポリＡ＋ＲＮＡから逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）により単離した。得られたｃＤＮＡのＰＣＲ産物を、ｐＣＩｎｅｏ哺乳動物発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）中にサブクローニングし、蛍光色素ターミネーター試薬（Ｐｒｉｓｍ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）およびＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍｏｄｅｌ３７３  ＤＮＡシーケンサーまたはＭｏｄｅｌ３１０ジェネティックアナライザーを使用して完全にシーケンシングした。ｈＴＲＰＶ１ｃＤＮＡをエンコードする発現プラスミドを、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）を使用して１３２１Ｎ１ヒトアストロサイトーマ細胞中に個々にトランスフェクトした。トランスフェクションから４８時間後、ネオマイシン耐性細胞を、８００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を含有する成長培地により選択した。生存する個々のコロニーを単離し、ＴＲＰＶ１受容体活性についてスクリーニングした。組換えホモメリックＴＲＰＶ１受容体を発現させる細胞を、４ｍＭのＬ−グルタミン、３００μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｃａｌ−ｂｉｏｃｈｅｍ）および１０％ウシ胎仔血清を含有するＤ−ＭＥＭ中で加湿５％ＣＯ２雰囲気下で３７℃で維持した。
【０２８１】
ＴＲＰＶ１受容体における化合物の機能的活性を、Ｃａ２＋流入アッセイおよび細胞内Ｃａ２＋レベル（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定により決定した。全ての化合物を、１１点の半対数濃度範囲にわたり試験した。化合物溶液を、Ｄ−ＰＢＳ（４×最終濃度）中で調製し、Ｂｉｏｍｅｋ２０００ロボット自動ワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を使用して９６ウェルｖ底組織培養プレートにわたり段階希釈した。ＴＲＰＶ１アゴニストカプサイシンの０．２μＭ溶液も、Ｄ−ＰＢＳ中で調製した。蛍光Ｃａ２＋キレート色素ｆｌｕｏ−４を、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用した９６ウェルフォーマットにおいて［Ｃａ２＋］ｉの相対レベルの指示薬として使用した。細胞を、９６ウェル黒色壁組織培養プレート中でコンフルエントになるまで成長させた。次いで、アッセイ前に、細胞に１ウェル当たり１００μＬのｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｄ−ＰＢＳ中２μＭ）を２３℃で１−２時間ロードした。細胞の洗浄を実施して細胞外ｆｌｕｏ−４ＡＭを除去して（１ウェル当たり２×１ｍＬ  Ｄ−ＰＢＳ）、次いで、細胞をＦＬＩＰＲ装置の読み取りチャンバ内に置いた。５０μＬの化合物溶液を、実験作業の１０秒のタイムマークで細胞に添加した。次いで、３分間の時間遅延の後、５０μＬのカプサイシン溶液を１９０秒のタイムマークで添加し（最終濃度０．０５μＭ）（最終容量＝２００μＬ）、ＴＲＰＶ１受容体を刺激した。実験作業の時間の長さは、２４０秒間であった。蛍光の読み取りを、実験作業の過程にわたり１秒から５秒間隔で行った。相対蛍光単位（マイナスベースライン）のピーク増大を、実験作業の１９０秒のタイムマークから終わりまで算出し、０．０５μＭのカプサイシン（対照）応答に対する百分率として表した。データの曲線への当てはめを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）において４パラメータロジスティックＨｉｌｌ式を使用して解析し、ＩＣ５０値を算出した。
【０２８２】
本出願の化合物は、ＩＣ５０が１２μＭ未満、好ましくは５μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは０．１μＭ未満である、バニロイド受容体サブタイプ１（ＴＲＰＶ１）受容体のアンタゴニストであることが見出された。
【０２８３】
インビボデータ−抗侵害受容作用の決定
実験を、体重２０−２５ｇの４００匹の雄成体１２９Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）について実施した。マウスを、１２時間交互明暗サイクルの、飼料および水が自由に利用可能な２２℃で維持された飼育器内で飼育した。全ての実験を、明サイクルの間に実施した。動物を各１０匹の別個のグループに無作為分割した。各動物は１回の実験にのみ使用し、実験終了後に直ちに屠殺した。全ての動物の取扱いおよび実験手順は、ＩＡＣＵＣ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより承認されたものであった。完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバントに誘導される熱痛覚過敏（ＣＦＡ）アッセイは、Ｐｉｒｃｉｏら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１巻（２）、２０７−２１５頁（１９７５）に記載されている。慢性炎症性痛覚過敏を、１グループのラットにおいて試験４８時間前に完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバント（ＣＦＡ、５０％、１５０μＬ）を右後肢の足底表面に注射した後に誘導した。熱侵害受容閾値を、３つの異なるグループのラットにおいて測定した。ＥＤ５０を、経口投与に基づき決定した。
【０２８４】
インビトロおよびインビボデータは、本出願の化合物がＴＲＰＶ１受容体をアンタゴナイズし、疼痛、膀胱過活動および尿失禁の治療に有用であることを証明する。
【０２８５】
使用の方法
本出願の化合物および組成物は、ＴＲＰＶ１受容体活性化を伴う障害、例えば、限定されるものではないが、Ｎｏｌａｎｏ，Ｍら、Ｐａｉｎ、８１巻、１３５−１４５頁、（１９９９）；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．およびＪｕｌｉｕｓ，Ｄ．、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２４巻、４８７−５１７頁（２００１）；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８巻、３０６−３１３頁（２０００）；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３８９巻、８１６−８２４頁（１９９７）；Ｆｏｗｌｅｒ，Ｃ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５５巻、６０−６４頁（２０００）；およびＤａｖｉｓ，Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ４０５巻、１８３−１８７頁に記載されている疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、骨関節炎性疼痛、慢性低疼痛、異痛、炎症に伴う疼痛、膀胱過活動および尿失禁の改善または治療に有用である。
【０２８６】
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて投与され、または１種もしくは複数の追加の医薬剤と組み合わせて投与（すなわち、同時投与）されることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物は、１種または複数の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、限定されるものではないが、アスピリン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラックと組み合わせて投与されることができる。組み合わせ療法は、１種または複数の本発明の化合物および１種または複数の追加の医薬剤を含有する単一の医薬投与製剤の投与ならびに本発明の化合物および各追加の医薬剤の、これ自体の別個の医薬投与製剤中での投与を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物および１種または複数の追加の医薬剤は、各活性成分の固定比を有する単一の経口投与組成物、例えば錠剤またはカプセル剤中で患者に一緒に投与されることができ；または各薬剤は、別個の経口投与製剤中で投与されることができる。
【０２８７】
別個の投与製剤が使用される場合、本発明の化合物および１種または複数の追加の医薬剤は、本質的に同時に（例えば、併用して）、または別個に時間をずらして（例えば、順次的に）投与されることができる。
【０２８８】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与形式にとって望ましい治療応答を達成するのに有効な（１種または複数の）活性化合物の量を得るために変動してよい。選択される投与量レベルは、特定化合物の活性、投与経路、治療される病態の重症度および病態ならび治療される患者の既往歴に依存する。しかしながら、化合物の用量を、望ましい治療効果を達するために要求されるよりも低いレベルで開始し、望ましい効果が達成されるまで投与量を徐々に増大させることは当該分野の技術の範囲内である。
【０２８９】
本発明の化合物は、対象化合物を１種または複数の医薬として許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物として投与されることもできる。本発明の化合物の「治療有効量」という表現は、あらゆる医学的治療に適用可能な適当なベネフィット／リスク比で障害を治療するために十分な化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の化合物または組成物の総一日使用量は、主治医により適切な医学的判断の範囲内で決定されると解される。任意の特定の患者についての規定の治療有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；使用される規定化合物の活性；使用される規定組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食事；使用される規定化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；治療期間；使用される規定化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；ならびに医学分野において十分公知の類似の要因を含む種々の要因に依存する。例えば、化合物の用量を、望ましい治療効果を達するために要求されるよりも低いレベルで開始し、望ましい効果が達せられるまで投与量を徐々に増大させることは十分に当該分野の技術の範囲内である。
【国際調査報告】
2010513557.tif 000021
2010513557.tif 000022
2010513557.tif 000023
2010513557.tif 000024
2010513557.tif 000025
2010513557.tif 000026
2010513557.tif 000027