(57)【要約】  本発明は、ヒストンデアセチラーゼインヒビターの好適な非経腸製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非経腸的使用に好適な医薬製剤であって：
（ａ）  Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド；
（ｂ）  プロピレングリコール、エタノール、ソルビトールおよびグリセリンから成る群から選択されるアルコール；
（ｃ）  バッファー；
（ｄ）  水；および
（ｅ）  等張化剤
を含む製剤。
【請求項２】
製剤のｐＨが約３．５〜約４．５である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
製剤のｐＨが約４である、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
バッファーが乳酸バッファーである、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
アルコールがプロピレングリコールである、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
等張化剤がマンニトールである、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
非経腸的使用に適した医薬製剤であって、プロピレングリコール、乳酸バッファー、マンニトールおよびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤。
【請求項８】
非経腸的使用に適した医薬製剤であって、２０％プロピレングリコール、０．９６％乳酸バッファー、５％マンニトールおよび０．５％のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む製剤。
【請求項９】
哺乳類における増殖性障害を処置する方法であって、当該哺乳類に請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
非経腸的使用に適した医薬製剤であって：
（ａ）  Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド；と
（ｂ）  プロピレングリコール、エタノール、ソルビトールおよびグリセリンから成る群から選択されるアルコール
を含む製剤。
【請求項１１】
製剤のｐＨが約３．５〜約４．５である、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
製剤のｐＨが約４である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
アルコールがプロピレングリコールである、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１４】
非経腸的使用に適した医薬製剤であって、プロピレングリコールとＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤。
【請求項１５】
哺乳類における増殖性障害を処置する方法であって、当該哺乳類に請求項１０に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デアセチラーゼインヒビターの非経腸投与に適した医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンの可逆的アセチル化は遺伝子発現の主要なレギュレーターであり、転写因子のＤＮＡへのアクセス能力を変化させることで作用する。正常細胞では、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡ）とヒストンアセチルトランスフェラーゼは、共にヒストンのアセチル化レベルを制御してバランスを維持している。ＨＤＡの阻害によって超アセチル化ヒストンの蓄積が生じ、これは多様な細胞応答をもたらす。
【０００３】
ＨＤＡの阻害剤は、そのがん細胞に対する治療効果について研究されている。例えば、酪酸およびフェニル酪酸ナトリウムを含むその誘導体が、ヒト結腸がん、白血病および網膜芽腫細胞系においてインビトロでアポトーシスを誘導することが報告されている。しかし、酪酸およびその誘導体は、急速に代謝される傾向があり、インビボではその半減期が極めて短い。抗がん活性について広範な研究が為されている他のＨＤＡの阻害剤は、トリコスタチンＡおよびトラポキシンである。トリコスタチンＡは抗真菌性抗生物質であり、哺乳類ＨＤＡの可逆的阻害剤である。トラポキシンは、哺乳類ＨＤＡの不可逆的阻害剤である環状テトラペプチドである。トリコスタチンおよびトラポキシンの抗がん活性について研究されているが、これらの化合物がインビボで不安定であるため、抗がん剤には適さない。
【０００４】
本発明は、腫瘍、例えばがん性腫瘍の処置に好適であり、かつ細胞増殖性疾患の処置に好適である、極めて有効かつ安定な、ＨＤＡインヒビター化合物の安定な非経腸製剤に関する。
【発明の概要】
【０００５】
発明の要約
本発明は、ＨＤＡインヒビターの安定な非経腸製剤を提供する。
本発明の安定な医薬組成物は、細胞増殖性疾患の処置に特に有効なものである。本医薬組成物は、薬学的有効量のＨＤＡインヒビターと、プロピレングリコール、エタノールおよびグリセリンから成る群から選択されるアルコールを含む。さらに、ｐＨの範囲を３．５〜４．５に制御することよって本製剤の安定性が向上され得ることを見出した。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明の医薬組成物は、単独または１種以上の薬学的に許容される賦形剤または担体との組合せにおいて、腫瘍のような増殖性疾患の処置のためのヒトを含む哺乳類への非経腸投与に適している。
【０００７】
本発明の非経腸製剤は：
（ａ）  ヒストンデアセチラーゼインヒビター（“ＨＤＡＩ”）化合物；
（ｂ）  プロピレングリコール、エタノールおよびグリセリンから成る群から選択される少なくとも１種のアルコール化合物；
（ｃ）  バッファー；および
（ｄ）  所望により、バッファー、抗酸化剤、静菌剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤または可溶化剤を含む薬学的に許容される賦形剤、および／または浸透圧を制御するための賦形剤
を含む。
【０００８】
さらに、本組成物は他の治療的活性物質を含んでいてもよい。
【０００９】
本発明の１つの態様は、ＨＤＡＩ化合物、プロピレングリコール、エタノールおよびグリセリンから成る群から選択される少なくとも１種のアルコール化合物およびバッファーを含む、非経腸製剤である。
【００１０】
本発明の非経腸製剤は、ヒドロキサメート化合物の酸化および加水分解を阻害し、かつ減少させる少なくとも１種のアルコール化合物を含む。アルコール化合物の例には、プロピレングリコール、エタノールおよびグリセリンが含まれる。アルコール化合物は１−１００重量％、好ましくは５−６０重量％、より好ましくは２０重量％の量で存在する。
【００１１】
本発明の非経腸製剤は、ｐＨを制御し、かつ溶解性と安定性を付与するバッファーも含む。本発明の製剤のｐＨを約３．５〜約４．５の範囲、好ましくはｐＨ４に維持する。該ｐＨに制御することができるバッファーは何れも本発明に適している。本発明の非経腸製剤に適したバッファーの非限定的な例は、乳酸バッファー、クエン酸バッファー、酢酸バッファー、リン酸バッファー、酒石酸バッファー、マレイン酸バッファー、マレイン酸バッファーおよびグリシンバッファーから選択される。１つの態様において、バッファーは乳酸バッファーである。バッファーは約０．２重量％〜約１．５重量％、好ましくは約０．９６重量％の量で存在する。
【００１２】
本発明の製剤は滅菌されていてもよく、そして／または保存剤、抗酸化剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤のようなアジュバント、溶解促進剤および／または浸透圧を制御するための塩を含んでいてもよい。本製剤は水性および非水性滅菌注射液であってよい。
【００１３】
「薬学的有効量」なる用語は、本明細書において使用するとき、治療結果、特に抗腫瘍効果、例えば悪性がん細胞、良性腫瘍細胞または他の増殖性細胞の増殖阻害を得るために宿主に投与することが必要な量を意味する。
【００１４】
本発明の非経腸製剤は、薬学的有効量の下記構造（Ｉ）を有するＨＤＡＩ化合物を含む。本発明の組合せに使用するための特に興味あるＨＤＡ阻害剤化合物は、式（Ｉ）
【化１】
2010515740.tif 000002
〔式中、
Ｒ１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、当該メチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２はＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６；−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１）−アリール−アルキル−；および−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、独立してＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；アシル；またはアシルアミノであるか、または
Ｒ３とＲ４はそれらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８を示すか、または
【００１５】
Ｒ２はそれが結合している窒素と一体となり、そしてＲ３はそれが結合している炭素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；混合アリールおよび非アリール多環；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；および混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は同一または異なって、そして独立して０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は所望により独立してＲ３および／またはＲ４で置換されていてもよく；
【００１６】
ＸとＹは同一または異なって、そして独立してＨ；ハロ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；ＮＯ２；Ｃ（Ｏ）Ｒ１；ＯＲ９；ＳＲ９；ＣＮ；およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；ＯＲ１２；およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５；ＳＲ１５；Ｓ（Ｏ）Ｒ１６；ＳＯ２Ｒ１７；ＮＲ１３Ｒ１４；およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ；ＯＲ１５；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；Ｃ（Ｏ）−アルキル、例えばＣ（Ｏ）ＣＨ３；およびＣ（Ｏ）ＣＦ３から選択され；
【００１７】
Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、そして独立してＨ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；および−Ｃ（Ｏ）−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；混合アリールおよび非アリール多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、そして独立してＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；アミノアシルから選択されるか、または
Ｒ１３とＲ１４はそれらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり；
【００１８】
Ｒ１５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；芳香族性多環；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０−６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ；ＮＲ１３；Ｓ；およびＳ（Ｏ）から選択される〕
によって説明されるヒドロキサメート化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
適切であるとき、「非置換」は、置換基が存在しないか、または置換基が水素のみであることを意味する。
【００２０】
ハロ置換基はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロから選択される。
【００２１】
アルキル置換基は、これと異なる記載がない限り、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルを含む。好適な直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等が含まれる。これと異なる記載がない限り、アルキル置換基は非置換アルキル基と、不飽和、すなわち１個以上の二重もしくは三重Ｃ−Ｃ結合を有するもの；アシル；シクロアルキル；ハロ；オキシアルキル；アルキルアミノ；アミノアルキル；アシルアミノ；およびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む好適な１個以上の置換基で置換されているアルキル基を含む。アルキル基の好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
【００２２】
シクロアルキル置換基は、これと異なる記載がない限り、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。これと異なる記載がない限り、シクロアルキル置換基は非置換シクロアルキル基と、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む好適な１個以上の置換基で置換されているシクロアルキル基を含む。シクロアルキル基の好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
【００２３】
アルキルおよびシクロアルキル置換基についての上記議論は、他の置換基、例えばアルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基等（これらに限定されない）のアルキル部分にも適用される。
【００２４】
ヘテロシクロアルキル置換基は、窒素、硫黄、酸素から選択される１−３個のヘテロ原子を含む、３−９員脂肪族環、例えば４−７員脂肪族環を含む。好適なヘテロシクロアルキル置換基の例には、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパンおよび１，４−オキサチアパンが含まれる。これと異なる記載がない限り、環は非置換であるか、または炭素原子上で、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；ハロ；アミノ；アルキルアミノおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む好適な１個以上の置換基で置換されている。これと異なる記載がない限り、窒素ヘテロ原子は非置換であるか、またはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；アシル；アミノアシル；アルキルスルホニル；およびアリールスルホニルで置換されている。
【００２５】
シクロアルキルアルキル置換基は、式−（ＣＨ２）ｎ５−シクロアルキル（式中、ｎ５は１−６の数である）の化合物を含む。好適なアルキルシクロアルキル置換基には、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル等が含まれる。かかる置換基は非置換であるか、またはアルキル部分もしくはシクロアルキル部分で、アルキルおよびシクロアルキルについて上に列挙したものを含む好適な置換基で置換されている。
【００２６】
アリール置換基は、非置換フェニルと、Ｃ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル；Ｏ（ＣＯ）アルキル；オキシアルキル；ハロ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミノアルキル；アルキルケトン；ニトリル；カルボキシアルキル；アルキルスルホニル；アミノスルホニル；アリールスルホニルおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む好適な１個以上の置換基で置換されたフェニルを含む。好ましい置換基は、例えばＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アルコキシ；オキシアルキル；ハロ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミノアルキル；アルキルケトン；ニトリル；カルボキシアルキル；アルキルスルホニル；アリールスルホニルおよびアミノスルホニルを含む。好適なアリール基の例には、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシエチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノプロピルフェニル、カルボエトキシフェニル、メタンスルホニルフェニルおよびトリルスルホニルフェニルが含まれる。
【００２７】
芳香族性多環は、ナフチルと、Ｃ１−Ｃ６アルキル；アルキルシクロアルキル、例えばシクロプロピルメチル；オキシアルキル；ハロ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミノアルキル；アルキルケトン；ニトリル；カルボキシアルキル；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アミノスルホニルおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む好適な１個以上の置換基で置換されたナフチルを含む。
【００２８】
ヘテロアリール置換基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子、例えば１−４個のヘテロ原子を含む、５−７員芳香環を有する化合物を含む。典型的なヘテロアリール置換基はフリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジン等を含む。これと異なる記載がない限り、ヘテロアリール置換基は非置換であるか、または炭素原子上でアルキル、上記アルキル置換基、および他のヘテロアリール置換基を含む好適な１個以上の置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または例えばＲ１３で置換されており；特に有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【００２９】
アリールアルキル置換基は、式−（ＣＨ２）ｎ５−アリール、−（ＣＨ２）ｎ５−１−（ＣＨ−アリール）−（ＣＨ２）ｎ５−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ５−１ＣＨ（アリール）（アリール）（式中、アリールおよびｎ５は上記定義のとおりである）の基を含む。かかるアリールアルキル置換基には、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、トリル−３−プロピル、２−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、２−ジフェニルエチル、５，５−ジメチル−３−フェニルペンチル等が含まれる。アリールアルキル置換基は非置換であるか、またはアルキル部分もしくはアリール部分、あるいはその両方で、アルキルおよびアリール置換基について上記のように置換されている。
【００３０】
ヘテロアリールアルキル置換基は、式−（ＣＨ２）ｎ５−ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールおよびｎ５は上記定義のとおりであり、架橋基はヘテロアリール部分の炭素または窒素と結合している）の基、例えば２−、３−もしくは４−ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、キノリルエチルおよびピロリルブチルを含む。ヘテロアリール置換基は非置換であるか、またはヘテロアリールおよびアルキル置換基について上記のように置換されている。
【００３１】
アミノアシル置換基は、式−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）（ＮＲ１３Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（式中、ｎ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ５は上記されている）の基を含む。好適なアミノアシル置換基には、天然および非天然アミノ酸、例えばグリシニル、Ｄ−トリプトファニル、Ｌ−リシニル、Ｄ−もしくはＬ−ホモセリニル、４−アミノ酪酸アシルおよび±−３−アミン−４−ヘキセノイルが含まれる。
【００３２】
非芳香族性多環置換基は、各環が４−９員であってよく、かつ各環が０、１またはそれ以上の二重および／または三重結合を含んでいてもよい二環式および三環式縮合環系を含む。非芳香族性多環の好適な例は、デカリン、オクタヒドロインデン、ペルヒドロベンゾシクロヘプテンおよびペルヒドロベンゾ−［ｆ］−アズレンを含む。かかる置換基は非置換であるか、またはシクロアルキル基について上記のように置換されている。
【００３３】
混合アリールと非アリール多環置換基は、各環が４−９員であってよく、かつ少なくとも１個の環が芳香族性である二環式および三環式縮合環系を含む。混合アリールおよび非アリール多環の好適な例には、メチレンジオキシフェニル、ビス−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベラン、ジヒドロアントラセンおよび９Ｈ−フルオレンが含まれる。かかる置換基は非置換であるか、または、ニトロで、もしくはシクロアルキル基について上記のように置換されている。
【００３４】
ポリヘテロアリール置換基は、各環が独立して５または６員であってよく、かつＯ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子、例えば１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、縮合環系が芳香族生である二環式および三環式縮合環系を含む。ポリヘテロアリール環系の好適な例には、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンズインドール、ベンゾオキサゾール、ピロロキノリン等が含まれる。これと異なる記載がない限り、ポリヘテロアリール置換基は非置換であるか、または炭素原子上で、アルキル、上記アルキル置換基および式−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２））１−３Ｈの置換基を含む好適な１個以上の置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または例えばＲ１３で置換されており、特に有用なＮ置換基にはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルが含まれる。
【００３５】
非芳香族性ポリヘテロ環式置換基は、各環が４−９員であってよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子、例えば１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、かつ０、１またはそれ以上のＣ−Ｃ二重または三重結合を含む二環式および三環式縮合環系を含む。非芳香族性ポリヘテロ環の好適な例には、ヘキシトール、ｃｉｓ−ペルヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジニル、デカヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピニル、２，８−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン、ヘキサヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、ペルヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、ペルヒドロナフチリジン、ペルヒドロ−１Ｈ−ジシクロペンタ［ｂ，ｅ］ピランが含まれる。これと異なる記載がない限り、非芳香族性ポリヘテロ環式置換基は非置換であるか、または炭素原子上で、アルキルおよび上記アルキル置換基を含む１個以上の置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または例えばＲ１３で置換されており、特に有用なＮ置換基にはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルが含まれる。
【００３６】
混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環置換基は、各環が４−９員であってよく、、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子、かつ少なくとも１個の環が芳香族性である二環式および三環式縮合環系を含む。混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環の好適な例には、２，３−ジヒドロインドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、１，５−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−オン、１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オンが含まれる。これと異なる記載がない限り、混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環式置換基は非置換であるか、または炭素原子上で、−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨ、アルキルおよび上記アルキル置換基を含む１個以上の置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または例えばＲ１３で置換されており；特に有用なＮ置換基にはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルが含まれる。
【００３７】
アミノ置換基は１級、２級および３級アミン、ならびにその塩形、４級アミンを含む。アミノ置換基の例には、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−アリールアルキルアミノ、アリール−アリールアルキルアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキル−アリールアルキルアミノ等が含まれる。
【００３８】
スルホニル置換基には、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、例えばメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トシル等が含まれる。
【００３９】
アシル置換基には、式−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｗまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４（式中、ＷはＲ１６、Ｈまたはシクロアルキルアルキルである）の基が含まれる。
【００４０】
アシルアミノ置換基には、式−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｗおよび−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨの置換基が含まれ、Ｒ１２とＷは上記に定義されている。
【００４１】
Ｒ２置換基ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１）−アリール−アルキル−は、式：
【化２】
2010515740.tif 000003
の基である。
【００４２】
好ましい各置換基は次のとおりである：
Ｒ１がＨ、ハロまたは直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４が同一または異なって、かつ独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、または
Ｒ３とＲ４が結合している炭素原子と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８を意味し；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、混合アリールおよび非アリール多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、ならびに混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３が同一または異なって、かつ独立して０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は非置換であるか、または独立してＲ３および／またはＲ４で置換されており；
【００４３】
ＸおよびＹは同一または異なって、かつ独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７がＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８がＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ９がＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）−アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１が同一または異なって、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−アルキルから選択され；
Ｒ１２がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
【００４４】
Ｒ１３およびＲ１４が同一または異なって、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４  Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択され；
Ｒ１５がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍが０−６から選択される整数であり；そして
ＺがＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ（Ｏ）から選択される。
【００４５】
有用な式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４が各々Ｈであるもの、例えばｎ２とｎ３の一方が０であり、他方が１であるもの、特にＲ２がＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるものを含む。
【００４６】
ヒドロキサメート化合物のある好適な群は、式（Ｉａ）：
【化３】
2010515740.tif 000004
〔式中、
ｎ４が０−３であり；
Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され；そして
Ｒ’５がヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；混合アリールおよび非アリール多環；ポリヘテロアリールまたは混合アリール；および非アリールポリヘテロ環である〕
のもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４７】
ヒドロキサメート化合物の他の好適な種類は、式（Ｉａ）：
【化４】
2010515740.tif 000005
〔式中、
ｎ４が０−３であり；
Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され；
Ｒ’５がアリール；アリールアルキル；芳香族性多環；非芳香族性多環および混合アリール；および非アリール多環、特にアリール、例えばｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、例えばｐ−メトキシフェニル、およびｐ−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル；およびアリールアルキル、例えばベンジル、オルト−、メタ−もしくはパラ−フルオロベンジル、オルト−、メタ−もしくはパラ−クロロベンジル、オルト−、メタ−もしくはパラ−モノ、ジもしくはトリ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルベンジル、例えばオルト−、メタ−もしくはパラ−メトキシベンジル、ｍ，ｐ−ジエトキシベンジル、ｏ，ｍ，ｐ−トリメトキシベンジルおよびオルト−、メタ−もしくはパラ−モノ、ジもしくはトリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、例えばｐ−メチル、ｍ，ｍ−ジエチルフェニルである〕
のもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
他の興味ある種類は、式（Ｉｂ）：
【化５】
2010515740.tif 000006
〔式中、
Ｒ２がＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル；（ＣＨ２）２−４ＯＲ２１から選択され、ここでＲ２１がＨ、メチル、エチル、プロピルおよびｉ−プロピルであり；そして
Ｒ”５が非置換１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イル、または置換１Ｈ−インドール−３−イル、例えば５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルまたは５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００４９】
ヒドロキサメート化合物の他の興味ある種類は、式（Ｉｃ）：
【化６】
2010515740.tif 000007
〔式中、
Ｚ１を含む環が芳香族性または非芳香族性であり、当該非芳香環は飽和または不飽和であり；
Ｚ１がＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり；
Ｒ１８がＨ；ハロ；Ｃ１−Ｃ６アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチル）；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；アリール、例えば非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３で置換されたフェニル；またはヘテロアリール、例えば２−フラニル、２−チオフェニルまたは２−、３−もしくは４−ピリジルであり；
Ｒ２０がＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；アシル、例えばアセチル、プロピオニルおよびベンゾイル；またはスルホニル、例えばメタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニルおよびトルエンスルホニルであり；
Ａ１が、独立してＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；−ＯＲ１９；ハロ；アルキルアミノ；アミノアルキル；ハロ；またはヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルである１、２または３個の置換基であり；
【００５０】
Ｒ１９がＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルおよび−（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２））１−３Ｈから選択され；
Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され；
ｖが０、１または２であり；
ｐが０−３であり；そして
ｑが１−５であり、かつｒが０であるか、または
ｑが０であり、かつｒが１−５である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記定義のとおりである。
【００５１】
特に有用な式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ２がＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＨ（ここで、ｐが１−３である）であるもの、特にＲ１がＨであるもの；例えばＲ１がＨであり、ＸとＹが各々Ｈであるもの、ならびにｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、かつｒが１−３であるもの、特にＺ１がＮ−Ｒ２０であるものである。これらの化合物の内、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計が好ましくは１である。
【００５２】
ヒドロキサメート化合物の他の興味ある種類は、式（Ｉｄ）：
【化７】
2010515740.tif 000008
〔式中、
Ｚ１がＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり；
Ｒ１８がＨ；ハロ；Ｃ１−Ｃ６アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチル）；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；アリール、例えば非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３で置換されたフェニル；またはヘテロアリールであり；
Ｒ２０がＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；アシル、例えばアセチル、プロピオニルおよびベンゾイル；またはスルホニル、例えばメタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルであり；
Ａ１が独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１９またはハロである１、２または３個の置換基であり；
Ｒ１９がＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され；
ｐが０−３であり；そして
ｑが１−５であり、かつｒが０であるか、または
ｑが０であり、かつｒが１−５である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記定義のとおりである。
【００５３】
特に有用な式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ２がＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＨ（ここで、ｐは１−３である）であるもの、特にＲ１がＨであるもの；例えばＲ１がＨであり、ＸとＹが各々Ｈであるもの、およびｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、ｒが１−３であるものである。これらの化合物の内、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００５４】
本発明はさらに、式（Ｉｅ）：
【化８】
2010515740.tif 000009
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。可変置換基は上記定義のとおりである。
【００５５】
特に有用な式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、非置換フェニル、パラ位で置換されたフェニル、またはヘテロアリール、例えばピリジル環であるものである。
【００５６】
有用な式（Ｉｅ）の化合物の他の群は、Ｒ２がＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＨ（ここで、ｐは１−３である）であるもの、特にＲ１がＨであるもの；例えばＲ１がＨであり、ＸとＹが各々Ｈであるもの、およびｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、ｒが１−３であるものである。これらの化合物の内、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。これらの化合物の内、ｐは好ましくは１であり、かつＲ３とＲ４は好ましくはＨである。
【００５７】
有用な式（Ｉｅ）の化合物の他の群は、Ｒ１８がＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フラニル、２−チオフェニル、または２−、３−もしくは４−ピリジルであり、当該２−フラニル、２−チオフェニルおよび２−、３−もしくは４−ピリジル置換基が非置換であるか、またはヘテロアリール環について上記のように置換されており；Ｒ２がＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＨ（ここで、ｐは１−３である）であるもの；特にＲ１がＨであり、ＸとＹが各々Ｈであるもの、およびｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、ｒが１−３であるものである。これらの化合物の内、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００５８】
Ｒ２０がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、特にＨである式（Ｉｅ）の化合物が、上記式（Ｉｅ）の化合物の下位群の各重要なメンバーである。
【００５９】
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩は、重要な式（Ｉｅ）の化合物である。
【００６０】
本発明はさらに、式（Ｉｆ）：
【化９】
2010515740.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。可変置換基は上記定義のとおりである。
【００６１】
有用な式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ２がＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＨ（ここで、ｐは１−３である）であるもの、特にＲ１がＨであるもの；例えばＲ１がＨであり、ＸとＹが各々Ｈであるもの、およびｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、ｒが１−３であるものを含む。これらの化合物の内、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００６２】
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（ベンゾフル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩は重要な式（Ｉｆ）の化合物である。
【００６３】
上記化合物は薬学的に許容される塩形で用いられることもある。薬学的に許容される塩は、適切であるとき、薬学的に許容される塩基付加塩および酸付加塩、例えば金属塩、例えばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩およびアミノ酸付加塩およびスルホン酸塩を含む。酸付加塩は、無機酸付加塩、例えば塩酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩；ならびに有機酸付加塩、例えばアルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩および乳酸塩を含む。金属塩の例は、アルカリ金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩、アルミニウム塩および亜鉛塩を含む。アンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペラジンとの塩である。アミノ酸付加塩の例は、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリシンとの塩である。スルホン酸塩はメシル酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩を含む。
【００６４】
式（Ｉ）の範囲に含まれるさらなるＨＤＡＩ化合物、およびその合成は、２００２年３月２１日に公開されたWO 02/22577（その全体について出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。WO 02/22577の範囲に含まれる２種の好ましい化合物は下記：
【化１０】
2010515740.tif 000011
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは
【化１１】
2010515740.tif 000012
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６５】
ＨＤＡＩ化合物は本発明の製剤中で、１−５０重量％の量で存在する。
【００６６】
本発明の例は、プロピレングリコール、乳酸バッファー、マンニトールおよびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学に許容される塩を含む製剤である。好ましくはこの製剤のｐＨは４である。
【００６７】
本発明の他の例は、２０％  プロピレングリコール、０．９６％  乳酸バッファー、５％  マンニトールおよび０．５％  Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む製剤である。好ましくはこの製剤のｐＨは４である。
【００６８】
本発明の組成物を常套の方法に従って製造し、そしてこれは単回用量または複数回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルに充填してもよく、そして使用の直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする凍結し乾燥させた（凍結乾燥）条件で貯蔵することができる。先に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から即時使用型の注射剤を製造することができる。
【００６９】
上記のように、本発明のＨＤＡＩ化合物は増殖性疾患の処置に有用である。増殖性疾患は主として腫瘍疾患（またはがん）（および／またはいずれかの転移がん）である。乳がん、泌尿生殖器がん、肺がん、消化器がん、扁平上皮がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、神経芽腫、頭頸部がんまたは膀胱がん、または広汎な意味において腎臓がん、脳のがんまたは胃がん、特に：
（ｉ）  乳がん；扁平上皮がん、例えば扁平上皮頭頸部がん、または口腔がん；肺がん、例えば小細胞または非小細胞肺がん；消化器がん、例えば結直腸がん；または泌尿生殖器がん、例えば前立腺がん（特にホルモン抵抗性前立腺がん）；または
（ｉｉ）  他の化学療法による処置に抵抗性である増殖性疾患；または
（ｉｉｉ）  多剤耐性のために他の化学療法による処置に抵抗性である腫瘍
の処置に本発明の化合物は特に有用である。
【００７０】
広汎な意味において、増殖性疾患はさらに、過増殖性状態、例えば白血病、過形成、線維症（特に肺線維症、あるいは他のタイプの線維症、例えば腎線維症）、血管新生、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管平滑筋増殖、例えば狭窄または血管形成術後再狭窄であってもよい。
【００７１】
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫またはがんが記載されているとき、腫瘍および／または転移の位置の如何にかかわりなく、元の臓器または組織および／または何れかの他の位置における転移が、択一的にあるいは相加的に意図されている。
【００７２】
ＨＤＡＩ化合物は、正常な細胞よりも急速増殖細胞、例えばがん性腫瘍に選択的に毒性であるか、またはより毒性であり、当該化合物は顕著な抗増殖性効果を有し、そして分化、例えば細胞サイクル停止およびアポトーシスを促進する。さらに、ヒドロキサメート化合物は、多様な細胞系におけるアポトーシスまたはＧ１停止を誘発するｐ２１、サイクリン−ＣＤＫ相互作用タンパク質を誘導する。
【００７３】
下記実施例は本発明の説明を意図しており、限定として構成されない。
【実施例１】
【００７４】
実施例１：有効成分としてＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを含む水性製剤
１ｍＬ水溶液は下記：
【表１】
2010515740.tif 000013
を含む。この製剤は５℃で１３ヶ月まで安定である。
【００７５】
実施例２：有効成分としてＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを含む非水性製剤
１ｍＬ溶液は下記：
【表２】
2010515740.tif 000014
を含む。この製剤は室温で２年まで安定である。
【国際調査報告】
2010515740.tif 000015
2010515740.tif 000016
2010515740.tif 000017
2010515740.tif 000018