(57)【要約】  化合物１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イド液体製剤を含む、ポリエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート８０）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ポリオキシル３５ヒマシ油）、プロピレングリコールおよび任意選択により水を含んで、生物学的利用度および安定性が驚異的に改善され、片頭痛および群発頭痛を含む状態の治療に有用な軟または硬ゼラチンカプセルの中に充填することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イドまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、
（２）１つ以上の界面活性剤、
（３）１つ以上の溶媒および
（４）任意選択による水
を含む液体製剤であり、前記１つ以上の界面活性剤のそれぞれは、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリソルベート、ポリエチレングリコールエステルグリセリド、ソルビタンモノオレエート、飽和ポリグリコール化グリセリドおよびポリプロポキシル化ステアリルアルコールからなる群から選ばれ、ならびに前記１つ以上の溶媒のそれぞれは、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、エトキシジグリコール、ジエチレングリコールおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマーからなる群から選ばれる、液体製剤。
【請求項２】
前記１つ以上の界面活性剤のそれぞれがＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、Ｔｗｅｅｎ−８０、Ｔｗｅｅｎ−２０、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒｉｆｉｌ（登録商標）１９４４、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０、Ｃｒｅａｃｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、Ｓｐａｎ（登録商標）−８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ａｃｃｏｎｏｎ（登録商標）ＭＣ−８、Ｓｐａｎ（登録商標）−２０、Ａｃｃｏｎｏｎ（登録商標）ＣＣ−６およびＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３からなる群から選ばれる、請求項１の液体製剤。
【請求項３】
前記１つ以上の界面活性剤のそれぞれがＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、Ｔｗｅｅｎ−８０、Ｔｗｅｅｎ−２０およびＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）から選ばれ、ならびに前記１つ以上の前記溶媒のそれぞれがエタノール、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ６００から選ばれる、請求項１の液体製剤。
【請求項４】
１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イドまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコールおよび水を含む、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項５】
（ａ）５％から４０％の１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イド；
（ｂ）０％から９５％のポリエチレングリコール４００；
（ｃ）０％から９５％のポリソルベート８０；
（ｄ）０％から９５％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ；
（ｅ）０％から９５％のプロピレングリコールおよび任意選択により
（ｆ）０％から２０％の水
を含む、
請求項３に記載の液体製剤。
【請求項６】
（ａ）２０％から３５％の１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イド；
（ｂ）０％から５０％のポリエチレングリコール４００；
（ｃ）０％から５０％のポリソルベート８０；
（ｄ）０％から５０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ；
（ｅ）０％から５０％のプロピレングリコールおよび任意選択により
（ｆ）０％から１０％の水
を含む、
請求項３に記載の液体製剤。
【請求項７】
（ａ）２８．５％の１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イド；
（ｂ）２３．３％のポリエチレングリコール４００；
（ｃ）１８．１％のポリソルベート８０；
（ｄ）１８．１％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ；
（ｅ）７％のプロピレングリコールおよび任意選択により
（ｆ）５％の水
を大凡含む、
請求項３に記載の液体製剤。
【請求項８】
（ａ）２８．５％の１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イド；
（ｂ）２３．３％のポリエチレングリコール４００；
（ｃ）１８．１％のポリソルベート８０；
（ｄ）１８．１％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ；
（ｅ）７％のプロピレングリコールおよび任意選択により
（ｆ）５％の水を含む、
請求項３に記載の液体製剤。
【請求項９】
（ａ）２８．５％の１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イド；
（ｂ）２３．３％のポリエチレングリコール４００；
（ｃ）１８．１％のポリソルベート８０；
（ｄ）１８．１％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ；
（ｅ）７％のプロピレングリコールおよび
（ｆ）５％の水
を含む、
請求項３に記載の液体製剤。
【請求項１０】
請求項７に記載の液体製剤を含むカプセルであり、１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イド１００ｍｇから３００ｍｇを含む、カプセル。
【請求項１１】
１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イドの量が１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇおよび３００ｍｇから選ばれる、請求項７に記載の液体製剤を含むカプセル。
【請求項１２】
請求項７に記載の液体製剤を含むカプセルであり、液体製剤が１５０または３００ｍｇの活性剤カリウム１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イドを含む、カプセル。
【請求項１３】
請求項７の液体製剤を、治療を必要とする患者に投与する段階を含む、頭痛の治療法。
【請求項１４】
請求項８の液体製剤を、治療を必要とする患者に投与する段階を含む、頭痛の治療法。
【請求項１５】
請求項７の液体製剤を、治療を必要とする患者に投与する段階を含む、偏頭痛、群発頭痛または両方の治療法。
【請求項１６】
請求項８の液体製剤を、治療を必要とする患者に投与する段階を含む、偏頭痛、群発頭痛または両方の治療法。
【請求項１７】
１つ以上の請求項１１の液体充填カプセルを、治療を必要とする患者に投与する段階を含む、頭痛の治療法。
【請求項１８】
請求項７の液体製剤を水性系に導入することにより形成される、マイクロエマルジョン系およびミセル系または両方を含む再構成組成物。
【請求項１９】
前記水性系がヒトの消化管である請求項１８の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
製薬産業は、増えつつある低い水溶性および／または腸管上皮透過性を有する活性分子に対する製剤の開発の挑戦に直面している。ＣＧＲＰ受容体拮抗薬１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イド（化合物Ｉ）の場合のように、いくつかの場合、従来の錠剤またはカプセル製剤によって許容できる生物学的利用度は容易に達成され得ない。従って、曝露を最大化し、曝露のより速い開始を提供する化合物Ｉの安定した経口製剤を開発する必要性が残されている。カプセルあたりの用量を大きく提示できる製剤もまた、望ましい結果であり得る。本発明は、化合物Ｉの経口投与可能な液体溶液である医薬組成物を提供する。該活性溶液は、例えば、液体が充填され密封された硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルなどの充填したカプセルに入れられた剤型として投与され得る。化合物Ｉの場合と同様に水溶性に乏しい化合物を経口剤として送達するために、粒子径の低減、非晶性製剤（熱溶融押出しまたは噴霧乾燥）などの一般に用いられる他の技術が通常研究されている。しかし、物理化学的制限により、これらの代替製剤の試みは実施できないことが分かった。
【０００２】
（発明の概要）
化合物Ｉ−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イド（化合物Ｉ）は、ＣＧＲＰ受容体拮抗薬である。
【０００３】
【化１】
2010502710.tif 000002
【０００４】
化合物Ｉ、その遊離塩基形ならびに様々な塩および溶媒和形が２００７年４月６日出願の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０７／００８７０３および２００４年１０月２８日付け公開国際特許出願ＷＯ０４／０９２１６６に記載されている。
【０００５】
本発明は、特に硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルを含むカプセルに入れられた製剤と関連した、動物、特にヒトに使用するための化合物Ｉ（その塩、ならびに溶媒和形および塩基形）の液体製剤に関する。化合物Ｉの１つの塩の形は、カリウムエタノラート塩である。
【０００６】
これらの液体製剤は、吸収および従ってより高い生物学的利用度のために、化合物Ｉおよびその塩の増加した溶解性を提供する。化合物Ｉおよびその塩の製剤を含む本発明の組成物は、片頭痛および群発頭痛を含む、ＣＧＲＰ受容体の拮抗作用によって介在される疾患の治療に有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ０７／００８７０３号
【特許文献２】国際公開第０４／０９２１６６号
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、実施例６に記載された実験において得られた化合物Ｉの経時的平均血漿濃度のグラフである（ここで、１８から４５才の健常男性が、液体充填ゼラチンカプセルおよび複数の異なった担体の製剤中の化合物Ｉの４００ｍｇ用量を経口投与された。）。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、低水溶性（＜０．０５ｍｇ／ｍＬ）の化合物である、１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イド（化合物Ｉ）またはその塩の経口投与のための医薬組成物に関する。本発明は、化合物Ｉの製剤中の化学的完全性を長期貯蔵時に維持しながら、上昇した薬物血漿濃度で示される経口生物学的利用度を増加する製剤である。
【００１０】
該化合物は、賦形剤と乾燥混合物中のピン式粉砕機で粉砕された結晶性固体として投与した場合、イヌにおいて生物学的利用度は乏しいことが分かった。該化合物が液体賦形剤の一定の組み合わせにおける溶液中にある液体剤型（下表参照）を用いることによって生物学的利用度が劇的に増加することが見出された：
【００１１】
【表１】
2010502710.tif 000003
【００１２】
しかし、低水溶解性化合物の製剤中に通常用いられる賦形剤の圧倒的多数における化合物Ｉの低溶解性および／または化学的不安定性は、本明細書に開示する驚異的な発明に到達するために広範な研究および創意を必要とした。
【００１３】
本発明の製剤は、増加した生物学的利用度、優れた安定性、単位用量当たりの増加した効力、良好な安全性および忍容性および加工の容易性の利点を有する。
【００１４】
従って、本発明の１つの実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容できるいずれかの塩もしくは溶媒和物、界面活性成分、溶媒成分および溶媒水などの他の任意に存在する成分を含む液体製剤が提供されている。この実施形態において、該界面活性剤成分は、１つ以上の界面活性剤を含み得る。同様に、該溶媒成分は、１つ以上の溶媒を含み得る。
【００１５】
本発明において用いられる、適した界面活性剤は、ポリエトキシ化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ポリオキシル３５ヒマシ油など）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）；ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ−８０、Ｔｗｅｅｎ−２０など）；ポリエチレングリコールエステルグリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒｉｆｉｌ（登録商標）１９４４など）；ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）−８０、Ｓｐａｎ（登録商標）−２０など）；ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（ビタミンＥｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステル）；飽和ポリグリコール化グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４およびＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３など）；ポリプロポキシル化ステアリルアルコール（Ａｃｃｏｎｏｎ（登録商標）ＭＣ−８、Ａｃｃｏｎｏｎ（登録商標）ＣＣ−６など）を含む。本発明において用いられる好適な界面活性剤は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、Ｔｗｅｅｎ−８０、Ｔｗｅｅｎ−２０およびＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）を含む。本発明において用いられる最も好適な界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ポリオキシ３５ヒマシ油）を含む。該界面活性剤は単独で用いてもまたは組み合わせて用いてもよい。最も好適には、Ｔｗｅｅｎ８０およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬが互いに組み合わせて用いられる。
【００１６】
本発明において用いられる、適した溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ９００およびＰＥＧ１０００など）、ＤＭＳＯ、エトキシジグリコール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、ジエチレングリコール、ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（Ｐｏｌａｘａｍｅｒなど）および水を含む。本発明において用いられる好適な溶媒は、エタノールおよびプロピレングリコール（ＰＥＧ４００およびＰＥＧ６００）を含む。本発明において用いられる最も好適な溶媒は、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）およびプロピレングリコール（ＰＧ）を含む。該溶媒は単独で用いてもまたは組み合わせて用いてもよい。最も好適には、ＰＥＧ−４００およびＰＧが互いに組み合わせて用いられる。
【００１７】
本発明の第一の実施形態内で、液体製剤が以下の量において化合物Ｉ、ＰＥＧ−４００、ポリソルベート８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、ＰＧおよび場合により水を含む属がある：
【００１８】
【表２】
2010502710.tif 000004
【００１９】
この属内に、液体製剤が以下の量において化合物Ｉ、ＰＥＧ−４００、ポリソルベート８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、ＰＧおよび場合により水を含む亜属がある：
【００２０】
【表３】
2010502710.tif 000005
【００２１】
この亜属内に、液体製剤が以下の量において化合物Ｉ、ＰＥＧ−４００、ポリソルベート８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、ＰＧおよび水を含む更なる亜属がある：
【００２２】
【表４】
2010502710.tif 000006
【００２３】
本発明は、上述の液体製剤を含む経口医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明の第二の実施形態において、第一の実施形態の液体製剤を含むカプセルが提供され、ここで、該カプセルは、第一の発明の実施形態の液体製剤５０から１２００ｍｇおよび好適には３３３から１０５０ｍｇで充填されている。充填量は、１００から３００ｍｇの活性薬剤化合物Ｉまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、８１．６から２４５ｍｇのＰＥＧ−４００、４７．５から１９０ｍｇのポリソルベート８０、４７．５から１９０ｍｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、２５から７５ｍｇのプロピレングリコールおよび５０ｍｇまでの水；ならびに好適には３００ｍｇの活性薬剤化合物Ｉ、２４５ｍｇのＰＥＧ−４００、１９０ｍｇのポリソルベート８０、１９０ｍｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、７５ｍｇのプロピレングリコールおよび５０ｍｇ水；または１５０ｍｇの活性薬剤化合物Ｉ、１２２．５ｍｇのＰＥＧ−４００、９５ｍｇのポリソルベート８０、９５ｍｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、３７．５ｍｇのプロピレングリコールおよび２５ｍｇの水の存在に対応する。
【００２５】
本発明の第二の実施形態内で、該カプセルが軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルから選ばれる属がある。
【００２６】
本発明の第二の実施形態内で、化合物Ｉを含む液体充填カプセルを含む経口医薬組成物である属がある。
【００２７】
本発明の第三の実施形態において、第一の実施形態の液体製剤を作る方法および本発明の第二の実施形態の液体充填カプセルを作る方法が提供され、ここで該液体製剤を作る該方法は、化合物Ｉの薬学的有効量を１つ以上の溶媒および１つ以上の界面活性剤と混合する段階を含み、該液体充填カプセルを作る該方法が、更にカプセルを液体製剤で充填することおよび該カプセルを密封することを含む。この実施形態の好適な態様において、化合物Ｉエタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ９００、ＰＥＧ１０００、ＤＭＳＯ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、ジエチレングリコール、Ｐｏｌａｘａｍｅｒ、水から選ばれる１つ以上の溶媒およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、Ｔｗｅｅｎ−８０、Ｔｗｅｅｎ−２０、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒｉｆｉｌ（登録商標）１９４４、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、Ｓｐａｎ（登録商標）−８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、Ｇｅｌｕｉｃｉｒｅ４４／１４、Ａｃｃｏｎｏｎ（登録商標）ＭＣ−８、Ｓｐａｎ（登録商標）−２０、Ａｃｃｏｎｏｎ（登録商標）ＣＣ−６、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３から選ばれる１つ以上の界面活性剤と混合され、得られる液体製剤が、軟いゲルに充填され密閉される。より好適な態様において、化合物Ｉは、界面活性剤Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬおよびポリソルベート８０ならびに溶媒ＰＥＧ４００およびプロピレングリコールおよび場合により水と組み合わされ、得られた液体製剤は軟らかいゲルに充填され密封される。
【００２８】
本発明の第４の実施形態において、片頭痛および群発頭痛から選ばれる１つ以上の状態を、本発明の充填カプセル（化合物Ｉを含む。）を含む本発明の第二の実施形態のカプセルで治療または予防する方法が提供されている。該方法は、それを必要とする患者に１つ以上のカプセルを投与し、片頭痛もしくは群発頭痛または両方を治療するもしくは予防することを含む。
【００２９】
ここで「ソフトゲル」が軟ゼラチンカプセルの省略である軟ゼラチンカプセルについて言及する。用語「ソフトゲル」単独について言及する場合、本発明は、硬さ、柔らかさなどにかかわらずゼラチン型および非ゼラチン型のすべての型に等しく適用されることが理解されるものとする。本発明の１つの実施形態において、該軟ゼラチンカプセルは、グリセリンおよびソルビトールなどの可塑剤を含む。カプセルに詰める前に該ゲル混合物に着色剤を加え、所望の色相の軟ゼラチンカプセルを製造し得る。
【００３０】
本明細書で考察される特定の界面活性剤について言及する場合、用語Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬポリオキシル３５ヒマシ油は、相互に交換可能で用いられる。同様に、本文書で用いられるように用語Ｔｗｅｅｎ−８０およびポリソルベート８０は、相互に交換可能である。
【００３１】
本明細書で考察される特定の溶媒にについて言及する場合、用語ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール４００およびＰＥＧ４００は、相互に交換可能で用いられる。同様に、プロピレングリコールはＰＧと云う場合がある。
【００３２】
特別な指示がなければ、「活性成分」もしくは「化合物Ｉ」の特別な重量または百分率への言及は存在するいずれかの対イオンまたは溶媒和がない遊離塩基に基づく。例えば、「１ｍｇの１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イド」または「１ｍｇの化合物Ｉ」と云う句は、選ばれる化合物の量が溶媒和中に存在する溶媒の重量がない化合物Ｉの遊離塩基の１ｍｇに基づいていることを意味する。
【００３３】
本明細書において、用語「治療」または「治療すること」は本発明の化合物のいずれかの投与を意味し、（１）その疾患の病理学もしくは徴候学を経験しているかまたは表している動物における該疾患を阻害すること（即ち、病理学および／または徴候学の更なる発展を抑えることまたは（２）その疾患の病理学もしくは徴候学を経験しているかまたは表している動物における該疾患を改善すること（即ち、病理学および／または徴候学を逆にすること）を含む。用語「管理すること」は、管理されている状態の重症度を妨げること、治療すること、根絶すること、改善することまたはさもなければ低減することを含む。
【００３４】
本発明の液体製剤は、化合物Ｉ、１つ以上の溶媒および任意選択による１つ以上の界面活性剤の溶液である。「溶液」は、該溶媒によって与えられる液体の環境中に、薬物が分子レベルで分散し、明らかな固体粒子なしに溶解している透明な液体の状態を意味する。
【００３５】
本発明は、作用の特別な作用機構に限定されない。しかし、胃腸液に放出されると、該製剤の界面活性剤は化合物Ｉを界面活性剤なしにその溶解度の限度以上に溶解できるミセルの集合体およびマイクロエマルジョンを形成し得ると考えられている。可溶化された薬物は、腸管膜を通して吸収され得、したがってインビボで全身に曝露される。界面活性剤がない時は、該薬物は、胃液から析出し、難溶性の薬物は利用できない。
【００３６】
該組成物は、適切なゼラチン組成のゼラチンカプセル中にカプセル化された充填物、適切なシールを有する硬ゼラチンカプセル、ヒドロキシメチルセルロースなどの非ゼラチンカプセルまたは経口液体かたは乳化液として、本分野で通常用いられる方法により製剤化され得る。本発明の１つの実施形態において、該充填物は、シールされた硬ゼラチンカプセルまたはグリセリンおよびソルビトールなどの可塑剤を含む軟ゼラチンカプセルにカプセル化される。この実施形態の１種において、該硬ゼラチンカプセルは、ゼラチンリボンまたはＬＥＭＳ（即ち、塩酸溶液を噴霧して、ゼラチンカプセルのピースを局所的に熔かしシールする。）を用いるバンドシーリングによってシールされる。該充填物は、賦形剤および化合物Ｉを混合し、必要であれば、加熱して調製される。
【００３７】
先述した主な軟ゼラチンカプセル成分に加えて、ソフトゲル製剤の分野で通常知られている、抗酸化剤（ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール））、ＢＨＴ（ｔ−ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、プロピルガレートなど）などの他の安定化添加剤およびベンジルアルコールまたはパラベンなどの他の保存剤が必要に応じて、通常比較的少量、該充填物に導入され得る。好適には、該抗酸化剤または保存剤は、０．０１％から０．１％の重量％の範囲で存在する。該組成物は、軟ゼラチンカプセルにカプセル化された充填物、適切なシールを有する硬ゼラチンカプセル、ヒドロキシメチルセルロースカプセルなどの非ゼラチンカプセルまたは経口液体もしくは乳化液として本分野で通常用いられる方法により製剤化され得る。
【００３８】
化合物Ｉの経口送達は、その水溶性が、通常５ｕｇ／ｍＬ未満と極度に低いために特に困難である。薬物の実際の量の経口投与により血中の治療薬物濃度を達成するには、胃腸液中の薬物濃度の大きな増強およびその結果である生物学的利用度の大きな増強を要する。本発明の製剤は、化合物Ｉの有効量が患者に投与されるような量で投与され得る。化合物Ｉの量は一般に既知であるか、または担当医師によって決定され得る。従って、投与された用量の量または容量は、処方されたおよび／またはさもなければ、投与量として所望された化合物Ｉの量ならびに製剤中の化合物Ｉの溶解性によって決定され得る。一般に、化合物Ｉの有効用量は、単回または分割用量で１日あたり１００ｍｇから約１０００ｍｇ；好適には１日あたり約２００ｍｇから約８００ｍｇ、より好適には１日あたり約１００ｍｇから約６００ｍｇ、さらにより好適には単回または分割用量で１日あたり約１５０または３００ｍｇである。経口投与については、治療されるべき患者に対する投与量の症状による調整のために、該組成物は、（２以上の液体充填カプセルが投与される場合、合計で）１００から１０００ｍｇ、好適には１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００および１０００、最も好適には２００、３００、４００、５００および６００ミリグラムを含む１つ以上の液体充填カプセルの形で好適に提供される。
【００３９】
本発明の液体製剤は、軟または硬ゼラチンカプセル中の一般に経口投与される事前濃縮物であり、ゼラチンカプセル化技術は医薬分野で周知である。
【００４０】
本発明の液体製剤は、以下の状態または疾患の治療、予防、改善、抑制または１つ以上の危険性の低減に有用である：頭痛；片頭痛；群発頭痛；慢性緊張性頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症および炎症性疼痛；神経因性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気管支過敏症、喘息；ショック；敗血症；アヘン禁断症状；モルヒネ耐性；男性および女性におけるほてり；アレルギー性皮膚炎；脳炎；頭部外傷；てんかん；神経変性疾患；皮膚疾患；神経因性皮膚発赤、皮膚しゅさおよび紅班；耳鳴り；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；およびＣＧＲＰ受容体の拮抗作用により治療または予防され得る他の状態。片頭痛および群発頭痛を含む頭痛の急性または予防治療が特に重要である。
【００４１】
表題の化合物は、更に本明細書に記載されている疾患、障害および状態の予防、治療、抑制、改善または危険性の低減のための方法において有用である。表題の化合物は更に、他の薬剤と組み合わせて先述の疾患、障害および状態の予防、治療、抑制、改善または危険性の低減のための方法において有用である。
【００４２】
用語化合物「の投与」および／または化合物を「投与すること」は本発明の組成物を治療を必要としている個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００４３】
治療の本方法を実施するための本発明の組成物の投与は、構造式１の化合物の有効量を、このような治療または予防を必要としている患者に投与することによって行われる。本発明の方法による予防的投与の必要性は、周知の危険因子の使用により決定される。それぞれの化合物の有効量は、最後の分析において、担当医師によって決定されるが、治療されるべき確かな疾患、該疾患の重症度および患者が罹っている他の疾患または状態、投与の選択された経路ならびに患者が同時に必要とする他の薬剤および治療および医師の判断における他の因子などの因子に依存する。
【００４４】
代表的な実験手順を以下に示す。これらは単に典型例であり、本発明の新規組成物および方法の制限であるとして解釈されるべきでない。
【実施例１】
【００４５】
液体製剤
【００４６】
【表５】
2010502710.tif 000007
【００４７】
水浴を３５℃（５℃変動）に予め加熱した。液体ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬおよびポリソルベート８０をステンレススチール容器（直径が５１／４インチ）に直接分注し、２インチの混合羽根を用いて６００ＲＰＭで攪拌した。化合物Ｉ（粉末）を渦の中に加えた。化合物Ｉの添加後、内容物を６００ｒｐｍで約２時間混合し、その間温度を３５℃（５℃変動）に維持した。該製剤が混合された時に、不溶解粒子について定期的に目視検査した。混合２時間後、空気泡のみが存在し（これは、高い濃度の界面活性剤のためであった）、化合物Ｉは完全に溶解した。該溶液を真空下で約２．５時間脱気し、４０℃（５℃変動）に一晩置き、ついで再び更に１．１時間真空下に置き、脱気を終了した。該製剤のカプセル化の準備ができた。
【実施例２】
【００４８】
液体製剤
【００４９】
【表６】
2010502710.tif 000008
【００５０】
液体ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ、ポリソルベート８０および水を５１／４インチ直径の容器に入れ、６００ＲＰＭで２インチ羽根で混合した。化合物Ｉを該混合物に加え、２５℃±５℃で更に２．５時間攪拌を続けた。該混合物を１時間に一度サンプリングし、顕微鏡下で目視エンドポイント（固体粒子がないこと。）を測定した。該溶液を更に１時間混合した。該溶液を１００ミクロンまでのフィルターを通して濾過し、泡および気泡のない黄色の透明な溶液が得られるまで脱気した。
【実施例３】
【００５１】
軟ゼラチンカプセル充填物
実施例２で得られた充填溶液（１０５０ｍｇ）およびＢａｎｎｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃａｐｓにより供給されたゼラチン成分をカプセル化機械に供給した。充填溶液をカプセル化するために、ゼラチン製剤を２つの冷ローラー上でシートにキャスティングした。これらのシートを一連のロールを通し、そこで食品グレードの滑剤を適用した。このシートを回転ダイスロールを通して送り、そこでソフトゲルを形成した。該ソフトゲルの下端が形成された時、往復ポンプが充填溶液の１０５０ｍｇをソフトゲルの中心に注入し、その後にダイスの上端が一緒になり該ソフトゲルをシールした。新しく形成されたソフトゲルを該シートから取り外し、空気圧で回転乾燥器に運び、ここで４５−６０分間留めた。乾燥器を出た時に、該ソフトゲルをトレイ上に広げ、乾燥トンネル（低湿度室）に置き、乾燥した。乾燥工程を終了した時に、欠陥について該ソフトゲルを目視で検査した。次いで、大きすぎるカプセルおよび小さすぎるカプセルを取り除くためにカプセルの大きさを整え、磨いた。得られた充填されたソフトゲルカプセルのそれぞれは化合物Ｉを３００ｍｇを含んだ。
【実施例４】
【００５２】
硬ゼラチンカプセル充填物
蠕動ポンプを用いて、実施例１の溶液をカプセル化のためのホッパーにポンプで注入した。該液体製剤をサイズ１の白色の不透明な、硬ゼラチンカプセル（ゼラチンおよび二酸化チタンを含むＣＡＰＳＵＧＥＬ）中に６６７ｍｇの目標充填重量まで分注入した。充填したカプセルをＬＥＭＳ３０カプセルシーラーに移し、水：エタノール（脱水、１９０プルーフ）溶液の１：１（重量：重量）の混合物をスプレーしてシールした。スプレー後、カプセルを約４５℃に緩やかに加熱して乾燥した。シールしたカプセルをトレイ紙を並べたトレイ上に置き、減圧室（ＺＡＮＡＳＩ４ＯＥ真空トラップ）に置いた。真空サイクルの完了後、目視で漏れについてカプセルを目視検査した。許容できるカプセルをＺＡＮＡＳＩカプセル選別機を通し、空カプセルを取り除いた。ついで、完成したカプセルを適切な入れ物に包装した。得られた充填カプセルはそれぞれ２００ｍｇの化合物Ｉを含んだ。
【実施例５】
【００５３】
安定性
【００５４】
【表７】
2010502710.tif 000009
【００５５】
化合物Ｉの液体製剤を含む２００ｍｇの硬ゼラチンカプセル（実施例１および４に記載したのと類似の手順により調製されたカプセルおよび液体充填物）を製造し、周囲湿度で５℃および６０％相対湿度で２５℃の条件下で貯蔵した。
１４週および３９週での組成物分析結果は良好な安定性を示す。
【実施例６】
【００５６】
生物学的利用度
【００５７】
【表８】
2010502710.tif 000010
【００５８】
非盲検、無作為化、５期交差試験において、化合物Ｉの５つの異なったカプセル製剤（上記の表を参照）を１８から４５の間の年齢の２０名の健常男性に４００ｍｇの単回用量で経口投与した。それぞれの時期に、被験者は一晩絶食後、２４０ｍＬの水１カップで５つの製剤の１つを単回経口用量で投与し、ついで最低７２時間休薬した。抗凝固剤としてのヘパリンナトリウムの存在下で、投与前および投与後、２０、４０分、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１６、２４、４８時間に採血した。血漿を遠心分離により分離し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析まで−７０℃で凍結保存した。
【００５９】
ヒト血漿中の化合物Ｉの濃度を測定するための液体クロマトグラフィー／直列質量分析と連結した急速溶出モード下のＣｏｈｅｓｉｖｅ  ｈｉｇｈ−ｔｕｒｂｕｌｅｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＨＴＬＣ）を用いるオンライン抽出分析を開発し、検証した。安定な同位元素標識Ｄ５−化合物Ｉを内部標準として用いた。血漿試料をＰａｃｋａｒｄ  ＭｕｌｔｉＰＲＯＢＥＩＩ液体取り扱いシステム上で調製し、付着ＴＸ１またはＴＸ２Ｆｌｕｘ２３００システム上に直接注入した（このＴＸ２システムは、抽出および分析の２つのセットの平行操作を可能にし、試料の処理能力が増加する。）。検体およびその内部標準は、１０：９０アセトニトリル：０．１％ギ酸を用い、付着Ｃ１Ｒカラム（０．５ｘ５０ｍｍ、６Ｏｕ）によりオンライン抽出し、５０：５０アセトニトリル：０．１％ギ酸で逆溶出し、５０：５０から７０：３０のアセトニトリル：０．１％ギ酸の傾斜勾配を用いて、Ｔｈｅｒｍｏ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ＦｌｕｏｐｈａｓｅＲＰ  カラム（１００ｘ２．ｌｍｍ、５ｕ）上で分析した。検出をターボイオンスプレイインターフェースによる陽イオン化を用いてＭＲＭ（ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）モードでＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００質量分析上で遂行した。これらの条件下で、ジアステレオマーは、化合物Ｉから良く分離され、化合物Ｉまたは内部標準に対して、ヒト血漿の内因性成分からの干渉は認められなかった。この分析は、ヒト血漿の０．０５−ｍＬアリコートに基づく５ｎＭの定量限界下限を有した。標準曲線の範囲は、５から５０００ｎＭであった。分析時間は、ＴＸ１システム上で試料あたり１０．０分であった。
【実施例７】
【００６０】
溶解性
カプセル製剤の作成において通常使用される各種の液体成分および混合物中の化合物Ｉのエタノラートナトリウム塩の溶解度を下に示す。単位は、遊離酸の当量（非イオン化薬物）で表し、値は光学顕微鏡による目視検査により確認した。これらの個々の賦形剤において最高の溶解度が見出されたので、この組み合わせを試験した。
【００６１】
【表９】
2010502710.tif 000011
【実施例８】
【００６２】
相安定性
ＰＥＧ４００およびポリソルベート８０などの界面活性剤の混合物は、あらゆる割合で混ざらないので、有効な界面活性剤／溶媒系を開発するためにかなりの創意が要求された。相分離は、２つの液体溶媒が混じり合わず、且該混合物が濁る点についての共通の用語である。完全に混じり合ったＰＥＧ４００／ポリソルベート８０混合物を得るためには、該界面活性剤は４０重量％より多くなければならない。しかし、界面活性剤のこのレベルは、ヒトの患者への投与の許容限度を超える。したがって、ＰＥＧおよび界面活性剤の適正なバランスを可能にするために、製剤においてもう１つの界面活性剤が要求された。単一の液体相を維持することに基づいて、可能性のある多数の成分をポリソルベート８０の約１／２に対する代替として試験した。相分離に関して好適な成分には、エタノール、ポリソルベート２０、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬおよびＣａｒｐｒｙｏｌ（登録商標）９０が含まれる。
【００６３】
【表１０】
2010502710.tif 000012
【００６４】
本発明をその一定の特別な実施形態を参照して記載し、説明したが、当業者は、その中で、本発明の精神および範囲を逸脱せずに多様な変更、改善および置き換えがなされ得ることを理解するであろう。従って、本発明は、次の請求項の範囲によって定義されることおよびこのような請求項は合理的であり得る限り広く解釈されるべきことが意図されている。
【図１】
2010502710.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成21年7月28日(2009.7.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イドまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、
（２）１つ以上の界面活性剤、
（３）１つ以上の溶媒、および
（４）任意選択による水
を含む液体製剤であり、前記１つ以上の界面活性剤のそれぞれは、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリソルベート、ポリエチレングリコールエステルグリセリド、ソルビタンモノオレエート、飽和ポリグリコール化グリセリドおよびポリプロポキシル化ステアリルアルコールからなる群から選ばれ、ならびに前記１つ以上の溶媒のそれぞれは、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、エトキシジグリコール、ジエチレングリコールおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマーからなる群から選ばれる、液体製剤。
【請求項２】
前記１つ以上の界面活性剤のそれぞれがポリエトキシル化ヒマシ油、ポリソルベートおよびポリエチレングリコールエステルグリセリドから選ばれ、ならびに前記１つ以上の前記溶媒のそれぞれがエタノール、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ６００から選ばれる、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項３】
１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イドまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコールおよび水を含む、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項４】
（ａ）５％〜４０％の１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イド；
（ｂ）０％〜９５％のポリエチレングリコール４００；
（ｃ）０％〜９５％のポリソルベート８０；
（ｄ）０％〜９５％のポリエトキシル化ヒマシ油；
（ｅ）０％〜９５％のプロピレングリコール；および任意選択により
（ｆ）０％〜２０％の水
を含む、
請求項２に記載の液体製剤。
【請求項５】
（ａ）２０％〜３５％の１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イド；
（ｂ）０％〜５０％のポリエチレングリコール４００；
（ｃ）０％〜５０％のポリソルベート８０；
（ｄ）０％〜５０％のポリエトキシル化ヒマシ油；
（ｅ）０％〜５０％のプロピレングリコール；および任意選択により
（ｆ）０％〜１０％の水
を含む、
請求項２に記載の液体製剤。
【請求項６】
（ａ）２８．５％の１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イド；
（ｂ）２３．３％のポリエチレングリコール４００；
（ｃ）１８．１％のポリソルベート８０；
（ｄ）１８．１％のポリエトキシル化ヒマシ油；
（ｅ）７％のプロピレングリコール；および任意選択により
（ｆ）５％の水
を大凡含む、
請求項２に記載の液体製剤。
【請求項７】
請求項６に記載の液体製剤を含むカプセルであり、１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イド１００ｍｇ〜３００ｍｇを含む、カプセル。
【請求項８】
１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イドの量が１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇおよび３００ｍｇから選ばれる、請求項６に記載の液体製剤を含むカプセル。
【請求項９】
請求項６に記載の液体製剤を含むカプセルであり、液体製剤が１５０または３００ｍｇの活性剤カリウム１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イドを含む、カプセル。
【請求項１０】
請求項６に記載の液体製剤の、頭痛を治療する医薬の製造における使用。
【請求項１１】
請求項６に記載の液体製剤の、偏頭痛、群発頭痛または両方を治療する医薬の製造における使用。
【請求項１２】
１つ以上の請求項８に記載の液体充填カプセルの、頭痛を治療するための医薬の製造における使用。
【国際調査報告】
2010502710.tif 000014
2010502710.tif 000015