(57)【要約】  本発明は、イミダゾピリジノン、医薬品でのその使用、それを含有する組成物、それを調製するプロセスおよびそのようなプロセスで使用される中間体に関する。ＴＬＲを活性化させることにより、免疫細胞を誘発または刺激して、免疫応答を高めることができるはずである。特に、ＴＬＲ７は、ウイルス感染（ＨＣＶまたはＨＢＶなど）、癌および腫瘍ならびにＴ２ヘルパー細胞（ＴＨ２）媒介疾患に関与しているので、ＴＬＲ７アゴニストは、このような疾患を治療する際に有用である可能性がある。我々は、ＴＬＲ７のアゴニストである一連のイミダゾピリジノンを発見した。したがって、Ｒ１が、１個の環員が−Ｏ−である３員から８員の飽和複素環式基であり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルによりそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。    【化１】2010535755.tif 000047
2010535755.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2010535755.tif 000045
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ１は、１個の環員が−Ｏ−である３員から８員の飽和複素環式基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルによりそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルである］。
【請求項２】
Ｒ１が、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、テトラヒドロピラニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルにより置換されていてもよいピリジニルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、メチルにより置換されていてもよいピリジニルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルにより置換されていてもよいピリジン−３−イルである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、メチルにより置換されていてもよいピリジン−３−イルである、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−Ｒ／Ｓ−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−Ｓ−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−Ｒ−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｒ／Ｓ−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｒ−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｓ−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
前記請求項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１０】
１種または複数の追加の治療薬を包含する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
医薬品として使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
ＴＬＲ７アゴニストが適応とされる障害を治療する際に使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
ＴＬＲ７アゴニストが適応とされる前記障害が、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、ピコルナウイルス、オルトミクソウイルス、パラミクソウイルス、コロナウイルス、パポバウイルス、パピローマウイルス、ヘパドナウイルス、フラビウイルス、レトロウイルスおよびフィロウイルスから選択されるウイルスが原因の感染である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＴＬＲ７アゴニストが適応とされる前記障害がＣ型肝炎である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＴＬＲ７アゴニストが適応とされる障害を治療するための医薬品を調製するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１６】
ＴＬＲ７アゴニストが適応とされる動物における障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、Ｒ１およびＲ２は先に定義された通りであり、ＰＧ１はアルコキシカルボニル基である式（ＩＩ）の化合物を
【化２】
2010535755.tif 000046
慣用の環化条件下、プロトン酸で処理し、場合によって、調製された式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容できるその塩または溶媒和物に変換することを含むプロセス。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾピリジノン、医薬品でのその使用、それを含有する組成物、それを調製するプロセスおよびそのようなプロセスで使用される中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、細胞外ロイシンリッチドメインと、Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）ドメインと称される保存ドメインを含有する細胞質尾部により特徴づけられる重要な膜内外タンパク質である。これらは、免疫細胞（例えば、樹状細胞、Ｔリンパ球、マクロファージ、単球およびナチュラルキラー細胞）で主に発現され、先天性免疫系の鍵となる部分として役立つ。これらは、病原体関連分子パターンに結合する一群のパターン認識受容体である（総説に関しては、例えば、Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、４、５１２〜５２０、２００４年ならびにＡｋｉｒａ，Ｓ．、Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．およびＫａｉｓｈｏ，Ｔ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２１、３３５〜３７６、２００３年参照）。その名称は、ミバエにおいて、ハエを真菌感染から保護する際に鍵となる役割を果たすことが判明しているキイロショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）遺伝子Ｔｏｌｌに対する配列相同性に由来する（Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｊ．Ａ．、Ｎａｔｕｒｅ、４２６、３３〜３８、２００３年）。哺乳動物系では、１１種のＴＬＲが同定されていて、非哺乳動物ＴＬＲが、他の脊椎動物で判明している。全てのＴＬＲは、細菌細胞表面リポ多糖類、リポタンパク質、細菌フラジェリン、細菌およびウイルス両方からのＤＮＡならびにウイルスＲＮＡを包含する病原体生物に存在する特異的か、一群の特異的な分子決定子を認識する際にホモダイマーまたはヘテロダイマーとして機能するようである。ＴＬＲ活性化に対する細胞応答には、１種または複数の転写因子の活性化、病原侵入の死滅および排除に寄与するインターフェロン、ＴＮＦ−α、インターロイキン、ＭＩＰ−１およびＭＣＰ−１などのサイトカインおよび共同刺激分子の産生および分泌の誘導が伴われる。ＴＬＲを活性化させることにより、免疫細胞を誘発または刺激して、免疫応答を高めることが可能であるはずである。特に、ＴＬＲ７は、ウイルス感染（ＨＣＶまたはＨＢＶなど）、癌および腫瘍ならびにＴ２ヘルパー細胞（ＴＨ２）媒介疾患を包含するいくつかの障害に関与しているので（例えば、Ｋａｎｚｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００７、Ｖｏｌ１３、Ｎｏ５、ｐｐ５５２〜５５９参照）、ＴＬＲ７アゴニストは、このような疾患を治療する際に有用である可能性がある。また、ＴＬＲは、先天性および適応免疫の両方の調節において重要な役割を果たしうる（例えば、Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００７年、１９９〜２０７参照。
【０００３】
インターフェロン−αを誘発し、したがってウイルス性疾患を治療すると言われているある種のイミダゾピリジノンが、ＷＯ２００７／０２８１２９から知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、良好な薬物候補である新規のＴＬＲ７アゴニストを提供することが依然として必要とされている。特に、このような化合物は、ＴＬＲ７には強力に結合するが、他の受容体には親和性をほとんど示すべきではなく、ＴＬＲ７アゴニストとしての機能的活性を示すべきである。これらは、胃腸管から十分に吸収され、代謝安定であり、有利な薬理学的特性（作用の迅速な開始および最小限の「食効」など）を有するべきである。これらは、非毒性で、副作用をほとんど示すべきではない。さらに、理想的な薬物候補は、良好な水溶性を有し、安定で、非吸湿性で、容易に製剤される物理的形態で存在すべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ＴＬＲ７のアゴニストである一連のイミダゾピリジノンを発見した。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
したがって、本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物
【０００７】
【化１】
2010535755.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する［式中、
Ｒ１は、１個の環員が−Ｏ−である３員から８員の飽和複素環式基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルによりそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルである］。
【０００８】
別段に示されていない限り、アルキル基は、直鎖または分枝鎖であってよく、１から６個の炭素原子および好ましくは、１から４個の炭素原子を含有する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが包含される。
【０００９】
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロピラニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロピラン−４−イルである。
【００１０】
本発明の他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルにより置換されていてもよいピリジニルである。本発明の他の実施形態では、Ｒ２は、メチルにより置換されていてもよいピリジニルである。先行する実施形態では、Ｒ２は好ましくは、ピリジン−３−イル、即ち：
【００１１】
【化２】
2010535755.tif 000004
である。
【００１２】
他の実施形態では、Ｒ２は、６−メチル−ピリジン−３−イル、即ち：
【００１３】
【化３】
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である。
【００１４】
本発明の他の実施形態では、
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−Ｒ／Ｓ−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−Ｓ−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−Ｒ−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｒ／Ｓ−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｒ−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｓ−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１５】
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オンまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、本発明の好ましい化合物である。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩および塩基塩を含む。
【００１７】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノフォ酸塩が包含される。
【００１８】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が包含される。
【００１９】
また、酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
【００２０】
当業者であれば、前記の塩には、対イオンが光学活性であるもの、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシンまたはラセミであるもの、例えば、ｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンが包含されることを理解するであろう。
【００２１】
適切な塩に関する総説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ、２００２年）参照。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３種の方法のうちの１種または複数により調製することができる：
（ｉ）  式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）  所望の酸または塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸または塩基不安定性保護基を除去する方法または
（ｉｉｉ）  適切な酸または塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物の１種の塩を他の塩に変換する方法。
【００２３】
３種の反応を全て典型的には、溶液で実施する。生じた塩を沈殿させて、濾過により集めるか、溶媒を蒸発させることにより回収することができる。生じた塩の電離度は、完全な電離から、ほぼ非電離まで変動してよい。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および１個または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトンおよびｄ６−ＤＭＳＯが包含される。
【００２５】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立サイト、チャンネルまたは金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。参照により本明細書に援用されるＫ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）参照。孤立サイト水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャンネル水和物では、水分子は、格子チャンネル内に存在し、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。溶媒または水が十分に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャンネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が標準となる。
【００２６】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの範囲の固体状態の連続で存在しうる。「非晶質」との用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示しうる状態を指す。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、液体としてより形式的には記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、状態変化、典型的には二次変化により特徴づけられる（「ガラス転移」）。「結晶」との用語は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次変化により特徴づけられる（「融点」）。
【００２７】
また、薬物および少なくとも１種の他の成分が、化学量論的量または非化学量論的量で存在している式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の多成分複合体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に包含される。このタイプの複合体には、包接化合物（薬物−ホスト包接複合体）および共結晶が包含される。後者は典型的には、非共有結合相互作用を介して相互に結合している中性分子成分同士の結晶複合体と定義されるが、中性分子と塩との複合体であってもよい。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる（参照により本明細書に援用されるＯ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４年）参照）。多成分複合体の一般的総説に関しては、参照により本明細書に援用されるＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）参照。
【００２８】
本発明の化合物はまた、適切な条件に掛けると、中間状態（中間相または液晶）でも存在しうる。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性ヘッド基を持つ分子からなる。さらなる情報に関しては、参照により本明細書に援用されるＮ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）参照。
【００２９】
後記では、本発明の化合物に関する言及は全て、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多成分複合体または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物もしくは多成分複合体を包含する。
【００３０】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である。
【００３１】
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。例えば、それ自体は薬理学的活性をほとんど有さないか、有さなくてもよい式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与すると、例えば、加水分解による分裂により、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換しうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。［プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。］
【００３２】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されている通りに、当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分に置き換えることにより、プロドラッグを製造することができる。
【００３３】
プロドラッグの例には、場合に応じて、式（Ｉ）の化合物の４−アミノ官能基の１個または複数の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルにより置き換えられている式（Ｉ）の化合物のアミドが包含される。
【００３４】
先行する例に従った置換基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、上記の参考文献で見つけることができる。
【００３５】
また、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、即ち、薬物を投与されるとｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物も本発明の範囲内に包含される。本発明による代謝産物のいくつかの例には、
（ｉ）  式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）：
（ｉｉ）  式（Ｉ）の化合物がフェニル（Ｐｈ）部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物がピリジニル（Ｐｙｒ）部分を含有する場合、そのヒドロキシピリジニル誘導体（−Ｐｙｒ→−ＰｙｒＯＨ）；
が包含される。
【００３６】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は（例えば、Ｒ１がテトラヒドロフラニルである場合）、２種以上の立体異性体として存在しうる。構造異性体が、低エネルギー障壁を介して相互転換可能である場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じうる。これは、例えば、ケト基を含有する本発明の化合物では、プロトン互変異性の形態を、または芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとりうる。したがって、単一化合物が、１種を上回る異性で存在しうる。
【００３７】
特に、本発明の化合物は、次の通りのケト−エノール互変異性を示す：
【００３８】
【化４】
2010535755.tif 000006
１種を超える異性を示す化合物および１種以上のその混合物を包含する本発明の化合物の全ての立体異性体および互変異性形態が、本発明の範囲内に包含される。
【００３９】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が包含される。
【００４０】
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることができる。生じたジアステレオ異性体混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００４１】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上、炭化水素、典型的には、イソプロパノール０から５０体積％、典型的には２から２０体積％およびアルキルアミン０から５体積％、典型的にはジエチルアミン０．１体積％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性体濃縮された形態で得ることができる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。
【００４２】
当業者に知られている慣用の技術により、立体異性体の混合物を分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年参照。
【００４３】
本発明の範囲には、そのラセミ化合物およびラセミ混合物（複合物）を包含する、本発明の化合物の結晶形態の化合物全てが包含される。また、立体異性体複合物は、上記で本明細書に記載されている慣用の技術により分離することができる。
【００４４】
本発明の範囲は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然で優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている薬学的に許容できる同位体標識された本発明の化合物全てを包含する。
【００４５】
本発明の化合物中に包含されるのに適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が包含される。
【００４６】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を導入されているものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【００４７】
ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、高いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすので、場合によっては好ましいことがある。
【００４８】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【００４９】
当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
【００５０】
また、上記で定義された通りの中間体化合物、その全ての塩、溶媒和物および複合体ならびに式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義された通りのその塩の全ての溶媒和物および複合体が、本発明の範囲内である。本発明は、上述の種の全ての多形体およびその晶癖の全てを包含する。
【００５１】
本発明による式（Ｉ）の化合物を調製する場合、特徴の最良の組合せをこの目的にもたらす中間体の形態を日常的に選択することが、当業者には可能である。このような特徴には、中間体形態の融点、溶解性、加工性および収率ならびに生成物を単離で精製することができる結果的な容易性が包含される。
【００５２】
本発明の化合物は、類似の構造の化合物を調製するために当分野で知られている任意の方法により調製することができる。特に、本発明の化合物は、下記のスキーム１を参照して記載される手順により、または実施例に記載されている具体的な方法により、またはどちらかに類似のプロセスにより調製することができる。
【００５３】
さらに、変換をスキームに記載されている順序と異なる順序で実施するか、変換の１つまたは複数を変更することが、本発明の所望の化合物を提供するために必要か、または望ましいことがあることは理解されるであろう。
【００５４】
加えて、本発明の化合物を合成する任意の段階で、１個または複数の不安定な基を保護して、望ましくない副反応を防ぐことが必要であるか、望ましいことがあることは、当業者であれば理解するであろう。特に、アミノ基を保護することが必要であるか、望ましいことがある。本発明の化合物の化合物を調製する際に使用される保護基は、慣用の方法で使用することができる。例えば、参照により本明細書に援用されるＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２００６年）、特に第７章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載されている方法（そのような基を脱離するための方法もまた記載されている）を参照のこと。アミノ保護基のｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルおよびアセチルが、式（Ｉ）の化合物およびそのための中間体を調製する際に特に有用である。
【００５５】
別段に示されていない限り、下記スキーム１中のＲ１およびＲ２は、本明細書と同様に定義される。同じであっても異なってもよいＬＧ１はそれぞれ、ステップ（ｅ）におけるアンモニア源による芳香族求核性置換を促進するために適した脱離基である。このような基には、クロロなどのハロゲンおよびトシル酸エステル、メタンスルホン酸エステルまたはトリフルオロメタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステルが包含される。ＬＧ２は、ステップ（ｄ）におけるアミノ基による脂肪族求核性置換を促進するために適した脱離基である。このような基にはまた、ブロモなどのハロゲンおよびトシル酸エステル、メタンスルホン酸エステルまたはトリフルオロメタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステルが包含される。ＰＧ１は、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）アミノ保護基であり、これは、スキーム１の先行する合成ステップの間にアミノ基を保護するためと、ステップｈでは、環化の際にアミノ基と反応して、所望の式（Ｉ）のイミダゾピリジノンを提供するためとの両方で役立つ。当業者であれば、例えば、上記の「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されている通りに、他の適切な保護基を選択することができるであろう。
【００５６】
【化５】
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ａ）式（ＸＩ）のアミンを、当業者に知られている慣用のニトロ化条件下に処理すると、対応する式（Ｘ）の（Ｎ−ニトロ）アミンを得ることができる。慣用のニトロ化条件は、下記の調製１に記載されている。
ｂ）式（Ｘ）の（Ｎ−ニトロ）アミンを、当業者に知られている慣用の条件下に対応する式（ＩＸ）の異性体ニトロ化合物に転位させる。簡便には、転位を酸性条件下に行う。例えば、ＷＯ２００５０２６１６４のｐｐ４１〜４２の手順に記載されている類似の化学を参照のこと。
ｃ）式（ＩＸ）のアミン中のアミン基を当業者に知られている慣用の条件下に保護すると、対応する式（ＶＩＩＩ）の保護誘導体を得ることができる。簡便には、式（ＩＸ）のアミンをアルカリ金属塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはリチウムジイソプロピルアミド）などの強塩基で、クロロギ酸アルキルもしくはアリール（例えば、クロロギ酸またはシアノギ酸エチル）などのアシル化剤またはアルキルもしくはアリール酸無水物（例えば、無水酢酸）などの酸無水物の存在下に処理することにより、アミノ基をアルキルカルバメートの形態で保護する。
ｄ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ベンジルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジル）またはハロメチルピリジン（例えば、５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン）などの式（ＶＩＩ）の化合物で当分野で知られている慣用の条件下にアルキル化すると、対応する式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。簡便には、アルキル化を、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）などの弱塩基を使用して、アルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウム）などのヨージド源の存在下に；および極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトン）などの有機溶媒中で行う。
ｅ）  式（ＶＩ）の化合物をアンモニアまたはアンモニウム塩（例えば、酢酸アンモニウム）などのアンモニア源で、当業者に知られている慣用の条件下に処理すると、対応する式（Ｖ）のアミノピリジンを得ることができる。簡便な反応条件は、下記の調製６および７に記載されている。
ｆ）  式（Ｖ）のアミノピリジン中のＬＧ１を式（ＩＶ）のアルコールとの反応を介して当業者に知られている慣用の条件下に置換すると、対応する式（ＩＩＩ）のエーテルを得ることができる。簡便には、置換を、アルカリ金属塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムヘキサメチルジシラジド）などの強塩基の存在下にエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）などの有機溶媒中で行う。
ｇ）  式（ＩＩＩ）の化合物中のニトロ基を当業者に知られている慣用の条件下に還元すると、対応する式（ＩＩ）のアミンを得ることができる。簡便には、還元を、鉄またはスズなどの金属により、無機酸（例えば、ＨＣｌ）などの酸の存在下に行うことができる。一別法では、還元を、パラジウム、白金またはニッケルなどの遷移金属触媒の存在下、アルコール（例えば、エタノール）などの溶媒中での水素化により行うことができる。他の別法では、還元を、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウム）などの金属水素化物または二チオン酸ナトリウムにより、エーテル（例えば、ジエチルエーテル）などの溶媒中、−７８℃から０℃などの低温で行うことができる。
ｈ）式（ＩＩ）のアミンを、プロトン酸で慣用の条件下に処理することにより、対応する式（Ｉ）のイミダゾピリジノンに環化することができる。簡便には、プロトン酸は、酢酸もしくはギ酸などの有機酸または塩酸などの無機酸であり、反応を周囲温度から高温（例えば、４０〜８０℃の範囲）などの高温で行う。
【００５７】
本発明の他の態様では、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスを提供し、これは、式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をプロトン酸で慣用の環化条件下に処理することを含む。
【００５８】
他の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）または（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５９】
式（ＸＩ）、（ＶＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、市販されているか、文献から知られているか、当業者によく知られている方法により容易に調製される。
【００６０】
薬学的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができるか、完全な非晶質から完全な結晶までの範囲の固体状態の連続で存在しうる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することもできる。
【００６１】
これらは、単独で、または１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与することができる。通常、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、１種または複数の本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
【００６２】
他の態様では、本発明は、本発明の化合物を１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００６３】
本発明の化合物を送達するために適切な医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。このような組成物およびその調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に見ることができる。
【００６４】
適切な投与方法には、経口、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸／膣内および眼／耳投与が包含される。
【００６５】
上記の投与様式に適した製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出またはプログラム放出が包含される。
【００６６】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよいし、化合物が口から直接、血流に入る頬または舌下投与を使用することもできる。経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（液体充填を包含）、チューイング剤、マルチおよびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、薄膜、卵形剤、スプレー、液体製剤ならびに頬／粘膜接着パッチが包含される。
【００６７】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが包含される。このような製剤を、軟質または硬質カプセル中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成により調製することもできる。
【００６８】
本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６ページ（２００１年）に記載されている剤形などの急速溶解、急速分解剤形で使用することもできる。
【００６９】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％から８０重量％、より典型的には剤形の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物に加えて、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが包含される。通常、崩壊剤は、剤形の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を構成している。
【００７０】
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
【００７１】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成し、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成してよい。
【００７２】
また錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有する。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％を構成する。他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が包含される。
【００７３】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。錠剤ブレンドを、直接か、ローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよく、さらにカプセル封入されていてもよい。錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０年）で検討されている。
【００７４】
本発明の目的に適している変更放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａらによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、２５（２）、１〜１４（２００１年）に見ることができる。調節放出を達成するためにチューインガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【００７５】
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
【００７６】
非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９に）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをより適切に、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤することができる。
【００７７】
例えば、凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【００７８】
非経口溶液を調製する際に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。非経口投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。したがって本発明の化合物を、活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することもできる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントならびに薬物負荷されたポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）微小球を含む。
【００７９】
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所で、即ち、皮膚または経皮で投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。
【００８０】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。
【００８１】
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【００８２】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸もしくはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【００８３】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により達成することができる。
【００８４】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水であってよいか、または一水和物の形態であってよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが包含される。
【００８５】
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するために適している液剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇから２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μｌから１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが包含される。
【００８６】
メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることができる。
【００８７】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は典型的には、式（Ｉ）の化合物１μｇから１００ｍｇを含有する計測量または「パフ」を投与するように設計される。全１日用量は典型的には、１μｇから２００ｍｇの範囲であり、これを、単回用量で、またはより通常では、１日を通して複数回に分けた用量で投与することができる。
【００８８】
本発明の化合物は、直腸または膣に、例えば、坐剤、ペッサリ、殺菌剤、膣用リングまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。
【００８９】
本発明の化合物はまた、眼または耳に、典型的には等張性ｐＨ調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に導入することもできる。このような製剤はまた、イオン泳動法により送達することもできる。
【００９０】
任意の前記の投与様式で使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および／または安定性を改良することもできる。
【００９１】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの剤形および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な錯化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見ることができる。
【００９２】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全一日用量は典型的には、勿論投与様式および効力に応じて、１０ｍｇから１ｇ、例えば２５ｍｇから５００ｍｇなどの１ｍｇから１０ｇの範囲である。例えば、経口投与は、５０ｍｇから１００ｍｇの全一日用量を必要としうる。全一日用量を、単回投与で、または分割投与で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示されている典型的な範囲を逸脱することもある。これらの投与は、約６０ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象をベースとしている。医師であれば、乳児および高齢者などのこの範囲外に体重が該当する対象での用量を容易に決定することができるであろう。
【００９３】
上記の通り、ＴＬＲ７をアゴナイズすることにより、免疫細胞を誘発または刺激して、例えば、ウイルス感染（ＨＣＶまたはＨＢＶなど）、癌および腫瘍ならびにＴ２ヘルパー細胞（ＴＨ２）媒介疾患に応答した免疫応答を高めることができるはずである。したがって、動物において薬理学的活性、即ち、ＴＬＲ７アゴニズムを示すので、本発明の化合物は有用である。より特定すれば、本発明の化合物は、ＴＬＲ７アゴニストが適応とされる障害を治療する際に有用である。好ましくは、動物は哺乳動物、より好ましくはヒトである。
【００９４】
本発明のさらなる態様では、医薬品として使用するために、本発明の化合物を提供する。
【００９５】
本発明のさらなる態様では、ＴＬＲ７アゴニストが適応とされる障害を治療するために、本発明の化合物を提供する。
【００９６】
本発明のさらなる態様では、ＴＬＲ７アゴニストが適応とされる障害を治療するための医薬品を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００９７】
本発明のさらなる態様では、ＴＬＲ７アゴニストが適応とされる動物（好ましくは、哺乳動物、より好ましくはヒト）における障害を治療するための方法を提供し、これは、前記動物に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００９８】
ＴＬＲ７アゴニストが適応とされる障害には、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶまたはＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、痘瘡もしくはワクシニアなどのオルトポックスウイルスまたは伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（例えば、リノウイルスまたはエンテロウイルス）、オルトミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルスまたは呼吸系発疹ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポバウイルス（例えば、生殖器いぼ、尋常性いぼまたは足底いぼをもたらすものなどのパピローマウイルス）、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデングウイルス）、レトロウイルス（例えば、ＨＩＶなどのレンチウイルス）またはフィロウイルス（例えば、エボラウイルスまたはマールブルグ（ｍａｒｂｕｇ）ウイルス）が原因の感染などのウイルス感染；エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）属の細菌が原因の感染などの細菌感染；カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎などの真菌感染；および原虫感染（例えば、マラリア）などの寄生虫感染が包含される。
【００９９】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染などのウイルス感染を治療する際に本発明の化合物を使用することが、特に重要である。
【０１００】
ＴＬＲ７アゴニストが適応とされるさらなる障害には、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、黒色腫、腎細胞癌、骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫などの癌腫、肉腫および白血病を包含する腫瘍または癌が包含される。
【０１０１】
ＴＬＲ７アゴニストが適応とされるいっそうさらなる障害には、これらに限られないが、アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎などのアトピー性疾患を包含するＴ−ヘルパー細胞（Ｔｈ２）媒介疾患が包含される（例えば、参照により本明細書に援用されるＤａｂｂａｇｈら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ２００３、１６：１９９〜２０４）。
【０１０２】
ＴＬＲ７アゴニストが適応とされるいっそうさらなる障害には、瘢痕化およびしわなどの皮膚の損傷または加齢が包含される。
【０１０３】
ＴＬＲ７アゴニストが適応とされるいっそうさらなる障害には、クローン病および炎症性腸疾患などの自己免疫疾患が包含される。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、特にウイルス感染および腫瘍または癌の治療において、ワクチンアジュバントとして使用することができる。ワクチンアジュバントとしての本発明の化合物の使用は、ＨＣＶおよびＨＩＶ感染の治療において特に重要である。
【０１０５】
本発明の化合物は、単独で、または併用療法の一部として投与することができる。そこで、本発明の化合物および１種または複数の追加の治療薬を同時投与することは、本発明の範囲内に包含される。このような組合せは、患者の服薬遵守、投与の容易さおよび相乗活性を包含する重要な利点の可能性をもたらす。
【０１０６】
本発明のさらなる態様では、１種または複数の追加の治療薬を包含する医薬組成物を提供する。
【０１０７】
一実施形態では、本発明の組合せは、本発明の化合物およびＨＣＶの治療で有用な１種または複数の追加の薬剤を包含する。このような追加の薬剤には、Ｅ１アンタゴニストまたはＥ２アンタゴニストなどのＨＣＶ融合阻害剤；ＨＣＶ  ＮＳ２阻害剤；ＨＣＶ  ＮＳ３阻害剤（例えば、ＶＸ−９５０、ＳＣＨ−５０３０３４、ＩＴＭＮ−１９１）；ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤；ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ阻害剤；ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤（例えば、Ａ−８３１）；ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤（例えば、ＰＳＩ−６１３０、バロピシタビン、ＨＣＶ−７９６、Ｒ−１４７９、ＧＳ−９１９０または６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オン）；ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤；ＨＣＶ  ｐ７阻害剤；イノシン１リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤（例えば、ビラミジン、メレメポジブ（ｍｅｒｅｍｅｐｏｄｉｂ））；ペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａおよびペグインターフェロンアルファ−２ｂ）または長時間作用性インターフェロン（例えば、アルブフェロンまたはロクテロン）などのインターフェロン；モノクローナル抗体（例えば、ＸＴＬ−６８６５、Ｔａｒｖａｃｉｎ）またはポリクローナル抗体（例えば、シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ））などの抗体；免疫増強剤（例えば、ＳＣＶ−０７）などの免疫調節剤；カスパーゼの阻害剤（例えば、ＩＤＮ−６５５６）；シクロフィリン阻害剤（例えば、Ｄｅｂｉｏ−０２５、ＳＣｙ−６３５、ＮＩＭ−８１１）；アルファ−グルコシダーゼＩ阻害剤（例えば、セルゴシビル）；アンチセンス化合物（例えば、ＡＶＩ−４０６５）；ＲＮＡ合成阻害剤（例えば、Ｓｕｖｕｓ、Ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）；およびヌクレオシド類似体（例えば、Ｒｉｂａｖａｒｉｎ）が包含される。
【０１０８】
さらなる実施形態では、本発明の組合せは、本発明の化合物および１種または複数のＴＬＲアゴニストを包含する。このような追加のＴＬＲアゴニストには、ＴＬＲ３アゴニスト；他の本発明の化合物、ＡＮＡ−９７５、ＳＭ２７６００１またはＮ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドなどのＴＬＲ７アゴニスト；レシキモドなどの二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト；ＴＬＲ８アゴニスト；またはアクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）などのＴＬＲ９アゴニストが包含される。
【０１０９】
さらなる実施形態では、本発明の組合せは、本発明の化合物およびＨＩＶの治療で有用な１種または複数の追加の薬剤を包含する。このような組合せは、ＨＣＶ−ＨＩＶ同時感染の治療で有用である。ＨＩＶの治療で有用な薬剤には、プロテアーゼ阻害剤；ＮＮＲＴＩおよびＮＲＴＩなどの逆転写酵素の阻害剤；ＣＣＲ５アンタゴニスト、ｇｐ１２０とＣＤ４との相互作用を阻害する薬剤およびｇｐ４１の阻害剤などの進入阻害剤；インテグラーゼ阻害剤；プレニル化阻害剤；ＲＮアーゼＨ阻害剤；ならびに成熟阻害剤が包含される。
【０１１０】
プロテアーゼ阻害剤の例には、アムプレナビル；ＣＧＰ−７３５４７；ＣＧＰ−６１７５５；モゼナビル；ネルフィナビル；リトナビル；サキナビル；ロピナビル；ＴＭＣ−１２６；アタザナビル；パリナビル；ＧＳ−３３３３；ＫＮＩ−４１３；ＫＮＩ−２７２；ＬＧ−７１３５０；ＣＧＰ−６１７５５；ＰＤ１７３６０６；ＰＤ１７７２９８；ＰＤ１７８３９０；ＰＤ１７８３９２；Ｕ−１４０６９０；ＡＢＴ−３７８；ＤＭＰ−４５０；ＡＧ−１７７６；ＭＫ−９４４；ＶＸ−４７８；インジナビル；チプラナビル；ＴＭＣ−１１４；ＤＰＣ−６８１；ＤＰＣ−６８４；フォサムプレナビルカルシウム；ＷＯ０３／０５３４３５に開示されているベンゼンスルホンアミド誘導体；Ｒ−９４４；Ｒｏ−０３−３４６４９；ＶＸ−３８５；ＧＳ−２２４３３８；ＯＰＴ−ＴＬ３；ＰＬ−１００；ＰＰＬ−１００；ＳＭ−３０９５１５；ＡＧ−１４８；ＤＧ−３５−ＶＩＩＩ；ＤＭＰ−８５０；ＧＷ−５９５０Ｘ；ＫＮＩ−１０３９；Ｌ−７５６４２３；ＬＢ−７１２６２；ＬＰ−１３０；ＲＳ−３４４；ＳＥ−０６３；ＵＩＣ−９４−００３；Ｖｂ−１９０３８；Ａ−７７００３；ＢＭＳ−１８２１９３；ＢＭＳ−１８６３１８；ＳＭ−３０９５１５；ＪＥ−２１４７；およびＧＳ−９００５が包含される。
【０１１１】
ＮＮＲＴＩの例には、エファビレンツ；ＨＢＹ−０９７；ネビラピン；ＴＭＣ−１２０（ダピビリン）；ＴＭＣ−１２５；エトラビリン；デラビルジン；ＤＰＣ−０８３；ＤＰＣ−９６１；カプラビリン；リルピビリン；５−｛［３，５−ジエチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝イソフタロニトリルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物；ＧＷ−６７８２４８；ＧＷ−６９５６３４；ＭＩＶ−１５０；カラノリドおよびＷＯ０３／０６２２３８に開示されている三環式ピリミジノン誘導体が包含される。
【０１１２】
ＣＣＲ５アンタゴニストの例には、ＴＡＫ−７７９；ＳＣ−３５１１２５；アンクリビロク（ａｎｃｒｉｖｉｒｏｃ）；ビクリビロク；マラビロク；ＰＲＯ−１４０；アプラビロク；ＡＭＤ−８８７；ＣＭＰＤ−１６７；メチル１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物；メチル３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物；エチル１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物ならびにＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝アセトアミド）または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が包含される。
【０１１３】
侵入および融合阻害剤の例には、ＢＭＳ−８０６；ＢＭＳ−４８８０４３；５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよび４−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；エンフヴィルチド（Ｔ−２０）；シフヴィルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）ＳＰ−０１Ａ；Ｔ１２４９；ＰＲＯ５４２；ＡＭＤ−３１００；溶解性ＣＤ４；特開２００３１７１３８１号公報に開示されている化合物および特開２００３１１９１３７号公報に開示されている化合物が包含される。
【０１１４】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤の例には、Ｌ−０００８７０８１０；ＧＷ−８１０７８１；ＷＯ０３／０６２２０４に開示されている１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド誘導体；ＷＯ０３／０４７５６４に開示されている化合物；ＷＯ０３／０４９６９０に開示されている化合物；ＷＯ０３／０３５０７６に開示されている５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド誘導体；ＭＫ−０５１８；ＷＯ０３０１６３１５に開示されている（５−（１，１−ジオキソ−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド−；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オンまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物およびＧＳ−９１３７（ＪＴＫ−３０３）が包含される。
【０１１５】
プレニル化阻害剤の例には、スタチン（例えば、アトルバスタチン）などのＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が包含される。
【０１１６】
成熟阻害剤の例には、３−Ｏ−（３’３’−ジメチルスクシニル）ベツリ酸（別法では、ＰＡ−４５７として知られている）およびアルファＨＧＡが包含される。
【０１１７】
さらなる実施形態では、本発明の組合せは、本発明の化合物およびアゾール（例えば、フルコナゾール、フォスフルコナゾールまたはボリコナゾール）またはカンジン（ｃａｎｄｉｎ）（例えば、アニデュラファンギン）などの抗真菌剤；マクロライド抗菌剤（例えば、アジスロマイシン）などの抗菌剤；インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファ）、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびパクリタクセルなどの抗癌剤ならびにシドフォビル、フォミビルセン、フォスカルネット、ガンシクロビルおよびヴァルサイト（ｖａｌｃｙｔｅ）などのサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎を治療するための薬剤から選択される１種または複数の追加の薬剤を包含する。
【０１１８】
さらなる実施形態では、本発明の組合せは、本発明の化合物および身体の免疫系を増強する１種または複数の追加の治療薬を包含する。身体の免疫系を増強する薬剤には、低用量シクロホスファミド；サイモスチムリン；ビタミンおよび抗酸化剤などの栄養サプリメント（例えば、ビタミンＡ、Ｃ、Ｅ；βカロテン；亜鉛；セレン；グルタチオン；補酵素Ｑ−１０およびエキナセア）および多量体５提示の抗原およびアジュバントを組み合わせるワクチン製剤を含む免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）などのワクチンが包含される。
【０１１９】
本発明で使用するためのさらなる組合せには、本発明の化合物と、ＢＸ−４７１などのＣＣＲ１アンタゴニスト；サルメテロールなどのベータアドレノセプターアゴニスト；プロピオン酸フルチカゾンなどのコルチコステロイドアゴニスト；モンテルカストなどのＬＴＤ４アンタゴニスト；臭化チオトロピウムなどのムスカリン様アンタゴニスト；クリオミラスト（ｃｌｉｏｍｉｌａｓｔ）またはロフルミラストなどのＰＤＥ４阻害剤；セレコキシブ、バルデコキシブまたはロフェコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤；ガバペンチンまたはプレガバリンなどのアルファ−２−デルタリガンド；ＴＮＦ−アルファ阻害剤（例えば、アダリムマブ）などのＴＮＦ受容体調節剤；またはシクロスポリンなどの免疫抑制剤またはタクロリムスなどのマクロライドなどとの組合せが包含される。
【０１２０】
また、本発明の化合物と、本発明の化合物の代謝速度を遅くして、患者において高い曝露をもたらす１種または複数の追加の治療薬との組合せも、本発明の範囲内に包含される。このような方法で曝露を高めることは、ブースティングとして知られている。これは、本発明の化合物の効力を高めるか、ブースティングされていない用量と同じ効力を達成するために必要な用量を低減するという利点を有する。本発明の化合物の代謝には、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特にＣＹＰ３Ａ４により実施される酸化プロセスならびにＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼおよびスルフェート化酵素による結合が包含される。このように、本発明の化合物への患者の曝露を高めるために使用することができる薬剤は、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１種のアイソフォームの阻害剤として作用しうるものである。有利に阻害されうるＣＹＰ４５０のアイソフォームには、これらに限られないが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４が包含される。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するために使用することができる適切な薬剤には、リトナビル、サキナビル、ケトコナゾール、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−｛［（４−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミドおよびＮ−（１−（２−（５−（４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミドが包含される。
【０１２１】
前記の組合せでは、本発明の化合物を、１種または複数の他の治療薬と組み合わせて同時に、連続して、または別々に投与することができる。
【０１２２】
そのうちの少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のホイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。本発明のキットは、別の剤形、例えば、経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または相互に別々の組成物を滴定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示書を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供されうる。
【０１２３】
他の態様では、本発明は、ＴＬＲ７アゴニストが適応とされる障害を治療する際に、同時に、別々に、または連続して使用するための組み合わされた製剤として本発明の化合物を１種または複数の追加の治療活性な薬剤と共に含む医薬製品（キットの形態などで）を提供する。
【０１２４】
本明細書における治療との言及には全て、治癒的、対症的および予防的治療が包含されることを理解されたい。
【０１２５】
本発明を、次の非限定的な実施例により説明し、ここでは、次の略語および定義を使用する：
Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）    濾過材、Ｊ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ  ＆  Ｓｏｈｎｅ製（Ｇｅｒｍａｎｙ）、
ＡＰＣＩ＋    大気圧化学イオン化（陽性スキャン）、
ｂｒ    ブロード、
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ    ５ｕＭのシリカゲル上にコーティングされたアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）からなるキラル固定相を充填されたクロマトグラフィーカラム、Ｃｈｒｉａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ製
δ    化学シフト
ｄ    二重項、
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ｄｄ    二重項の二重項、
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド、
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル、
ＥＳ＋    エレクトロスプレーイオン化陽性スキャン、
１Ｈ  ＮＭＲ    プロトン核磁気共鳴分光学、
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー、
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール、
ＬＣ−ＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析、
ＬＲＭＳ    低分解能質量分析、
ｍ    多重項、
ｍ／ｚ    質量スペクトルピーク、
ｑ    四重項、
ｓ    一重項、
ｔ    三重項、
ＴＢＭＥ    ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン。
【実施例】
【０１２６】
（実施例１）
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０１２７】
【化６】
2010535755.tif 000008
［２，３−ジアミノ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル（３０．５ｇ）を酢酸（３００ｍｌ）に溶かし、４０℃で３時間加熱した。次いで、生じた混合物を室温に冷却し、減圧下での蒸発により溶媒を除去し、メタノールと共沸させると、赤色のオイルが残った。ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を加えると、懸濁液が生じ、これを音波処理し、１時間激しく撹拌した。懸濁液を濾過すると、オレンジ色の固体が得られた。固体をメタノール（７０ｍｌ）に入れ、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加えた。淡ピンク色の沈澱物を濾別し、乾燥器中で乾燥させた。次いで、これを、温ＩＰＡ約１Ｌに溶かし、次いで、室温に冷却した。次いで、混合物を−２０℃に１６時間冷却した。淡ピンク色の固体を濾別し、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄すると、表題化合物（１３．２ｇ）が淡ピンク色の粉末として得られた。
1H NMR
(DMSO D6, 400MHz) δ
10.05 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.58
(br, s, 2H), 4.82 (br, s, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.30-3.20 (m,
2H) 2.40 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.25-1.15 (m,
2H).   LC-MS (ES+) 1.32分, m/z 370 [MH]+
【０１２８】
（実施例２）
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−Ｒ／Ｓ−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０１２９】
【化７】
2010535755.tif 000009
［２，３−ジアミノ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−Ｒ／Ｓ−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル（１６４ｍｇ）を酢酸（５ｍｌ）に溶かし、８０℃に２時間加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、真空下に酢酸を除去すると、茶色の固体が残った。この固体をジエチルエーテル（１５ｍｌ）に入れると、茶色沈澱物が形成し、これを濾過し、さらに３回ジエチルエーテル（それぞれ５ｍｌ）で洗浄した。沈澱物を真空炉中で乾燥させると、茶色の固体が得られた。この物質をメタノールに溶かし、シリカゲルに負荷し、自動カラムクロマトグラフィーにより、勾配溶離（１００％ＤＣＭから２％メタノール／ＤＣＭへ）で精製すると、表題化合物（５２ｍｇ）がオフホワイト色の固体として得られた。
1H NMR
(CD3OD, 400MHz) δ 
8.40 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.15-4.05
(m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.65-3.60 (m,
1H) 2.70-2.60 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.75-1.65 (m,
1H).   LRMS (ES+) m/z 356 [MH]+
【０１３０】
（実施例３）
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−Ｓ＊−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（「Ｓ＊」は、未定であるが、絶対立体化学を示す）
【０１３１】
【化８】
2010535755.tif 000010
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−Ｒ／Ｓ−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（３０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に入れ、溶液を分取スケールキラルＨＰＬＣに、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈの固相を使用して、メタノール：エタノールの１：１混合物で流速１８ｍｌ／分で溶離して通過させた。生成物を７．６０分で集めると、表題化合物（１０ｍｇ）が＞９９．５％ｅｅの白色の固体として得られた。
1H NMR
(CD3OD, 400MHz) δ
8.40 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.15-4.05
(m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.65-3.60 (m,
1H) 2.70-2.60 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H).  
LRMS (ES+) m/z 356 [MH]+
【０１３２】
（実施例４）
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−Ｒ＊−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（「Ｒ＊」は、未定であるが、絶対立体化学を示す）
【０１３３】
【化９】
2010535755.tif 000011
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−Ｒ／Ｓ−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（３０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に入れ、溶液を分取スケールキラルＨＰＬＣに、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈの固相を使用して、メタノール：エタノールの１：１混合物で流速１８ｍｌ／分で溶離して通過させた。生成物を８．３４分で集めると、表題化合物（１１ｍｇ）が＞９５％ｅｅの白色の固体として得られた。
1H NMR
(CD3OD, 400MHz) δ
8.40 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.15-4.05
(m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.65-3.60 (m,
1H) 2.70-2.60 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H). 
LRMS (ES+) m/z 356 [MH]+
【０１３４】
（実施例５）
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｒ／Ｓ−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０１３５】
【化１０】
2010535755.tif 000012
［２，３−ジアミノ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｒ／Ｓ−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル（１７１ｍｇ）を酢酸（５ｍｌ）に溶かし、８０℃に２時間加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下での蒸発により除去すると、茶色の固体が残った。固体をジエチルエーテル（１５ｍｌ）に入れ、摩砕した。茶色の沈澱物が形成し、これを濾過し、さらに３回ジエチルエーテル（それぞれ５ｍｌ）で洗浄した。沈澱物を真空炉中で乾燥させると、表題化合物（１０１ｍｇ）が茶色の粉末として得られた。
1H NMR
(CD3OD, 400MHz) δ
8.40 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.20-4.10
(m, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 2.50 (s, 3H),
2.10-1.85 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 1H).   LRMS (ES+) m/z 356 [MH]+
【０１３６】
（実施例６）
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｒ−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０１３７】
【化１１】
2010535755.tif 000013
表題化合物を、実施例５と同じ方法を使用して調製したが、鏡像異性的に純粋な［２，３−ジアミノ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｒ−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステルを、本明細書に挙げられているカルバミン酸エチルエステルの代わりに使用した。
1H NMR
(CD3OD, 400MHz) δ
8.40 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.20-4.10
(m, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 2.50 (s, 3H),
2.10-1.85 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 1H).   LRMS (ES+) m/z 356 [MH]+
【０１３８】
（実施例７）
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｓ−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０１３９】
【化１２】
2010535755.tif 000014
表題化合物を実施例５と同じ方法を使用して調製したが、鏡像異性的に純粋な［２，３−ジアミノ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｓ−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステルを本明細書に挙げられているカルバミン酸エチルエステルの代わりに使用した。
1H NMR
(CD3OD, 400MHz) δ
8.40 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.20-4.10
(m, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 2.50 (s, 3H),
2.10-1.85 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 1H).   LRMS (ES+) m/z 356 [MH]+
【０１４０】
（実施例８）
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン塩酸塩
【０１４１】
【化１３】
2010535755.tif 000015
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（５０．０ｍｇ）を、アセトニトリル（１．０ｍｌ）に懸濁させ、１ＮのＨＣｌ溶液（０．２ｍｌ）を加えた。透明な溶液が得られ、これを室温で１５分間撹拌し、この時点で、白色の固体が混合物から沈殿した。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、固体を濾別した。固体をアセトニトリル（０．５ｍｌ）で洗浄し、濾紙パッド上で短時間乾燥させ、次いで、真空炉中、５０℃で乾燥させた。これにより、表題化合物（２０ｍｇ）が白色の固体として得られた。
1H NMR
(DMSO D6, 400MHz) δ
8.8 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.15 (d,
2H), 3.95 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.45
(m, 2H).   LC-MS (ES+) 1.33分, m/z 370 [MH]+
【０１４２】
（実施例９）
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（多形Ｂ形）
【０１４３】
【化１４】
2010535755.tif 000016
調製２２からの［２，３−ジアミノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステルのエタノール溶液（１６００ｍＬ中３２３ｇ）を反応容器に投入し、窒素下に撹拌した。酢酸（４４．５ｍｌ）を容器に投入し、完全な反応が示されるまで（約２時間）、内容物を還流加熱した。反応混合物を５℃に徐々に冷却し、さらに２時間撹拌した。生じたスラリーを濾過し、エタノール（２×３２３ｍＬ）で洗浄すると、粗製の生成物がピンク色の固体として得られた。単離されたピンク色の固体を真空下に５０℃で１５時間乾燥させると、２５７ｇ、８８％）が得られた。
【０１４４】
粗製の物質を反応容器に再投入し、エタノール（１２８６ｍｌ）を投入した。生じたスラリーを２時間還流加熱し、５℃に１時間にわたって冷却し、この温度でさらに２時間撹拌した。ピンク色のスラリーを濾過し、エタノール（２×１２８ｍＬ）で洗浄すると、ピンク色の固体が得られ、これを、真空下に５０℃で１２時間さらに乾燥させると、表題化合物（２５６ｇ、９９％）が得られた。
1H NMR
(CD3OD D4, 400MHz) δ
8.40 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.90 (m,
4H), 3.40 (m, 2H) 2.50 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).
【０１４５】
後記で記載されている通りのＰＸＲＤ分析により、表題化合物はＢ形と称される単一の多形体であることが示された。
【０１４６】
（実施例１０）
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（多形Ａ形）
【０１４７】
【化１５】
2010535755.tif 000017
完全な反応が示されるまで（約２時間）、［２，３−ジアミノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル（４０５ｍｇ）のエタノール（４．５ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中の溶液を８０℃で加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、メタノールと共沸させた。生じた茶色の固体をメタノール（約１０ｍＬ）に溶かし、一晩冷却した。生じたスラリーを濾過し、メタノールで洗浄し、真空下に４０℃で２時間乾燥させると、表題化合物２５７ｇ（８８％）がオフホワイト色の固体として得られた。
1H NMR
(DMSO D6, 400MHz) δ
10.05 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.58
(br, s, 2H), 4.82 (br, s, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.30-3.20 (m,
2H) 2.40 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.25-1.15 (m,
2H).   LC-MS (ES+) 1.32分, m/z 370 [MH]+
【０１４８】
後記で記載されている通りのＰＸＲＤ分析により、表題化合物はＡ形と称される単一の多形体であることが示された。
【０１４９】
調製１
２，６−ジクロロ−４−（Ｎ−ニトロ）アミノ−ピリジン
【０１５０】
【化１６】
2010535755.tif 000018
２，６−ジクロロ−４−アミノピリジン（４３．８ｇ）を硫酸（６２０ｍｌ）に０℃で窒素雰囲気下に入れ、温度が０℃を超えないような速度で、硝酸（１２ｍｌ）を１時間にわたって滴下した。全ての硝酸を加えたら、赤／オレンジ色の溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、撹拌しながら粉砕氷（２．４Ｌ）に慎重に注いだ。沈澱物を濾過により集め、次いで、水（１Ｌ）に再懸濁させ、もう一度濾過した。固体を乾燥器中、Ｐ２Ｏ５上で一晩乾燥させると、表題化合物（５２．８３ｇ）がオフホワイト色の固体として得られた。
1H NMR
(CDCl3, 400MHz) δ
10.4 (s, 1H), 7.40 (s, 2H). LC-MS (AP+) 2.56分, m/z 209 [MH]+
【０１５１】
調製２
２，６−ジクロロ−４−アミノ−５−ニトロ−ピリジン
【０１５２】
【化１７】
2010535755.tif 000019
硫酸（５５０ｍｌ）を５０℃に加熱し、次いで、加熱浴を外した。２，６−ジクロロ−４−（Ｎ−ニトロ）アミノ−ピリジン（５２．８３ｇ）を、反応混合物の温度が４６から４８℃にとどまるような速度で、加温された硫酸に４５分にわたって少量ずつ加えた。添加が完了したら、反応を５０℃に再度加温した。３０分後に、生じた混合物を室温に冷却し、次いで、激しく撹拌しながら、粉砕氷（３Ｌ）に徐々に注いだ。沈澱物を濾過により集め、次いで、水（１Ｌ）に懸濁させ、再濾過した。次いで、固体を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶かし、分離漏斗に移し、残りの水性相を除去し、その後、残りの有機相を水（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去すると、表題化合物（３４．８２ｇ）が淡黄色の固体として得られた。
1H NMR
(CDCl3, 400MHz) δ
6.70 (s, 1H), 5.70 (s, 2H).   LRMS (ES+) m/z 209 [MH]+
【０１５３】
調製３
（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）カルバミン酸エチルエステル
【０１５４】
【化１８】
2010535755.tif 000020
クロロギ酸エチル（１７．４ｍｌ）の無水２−メチルＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を冷却（０℃）されている２，６−ジクロロ−４−アミノ−５−ニトロ−ピリジン（３４．５ｇ）およびトリエチルアミン（４６ｍｌ）の無水２−メチルＴＨＦ（４５０ｍｌ）溶液に０℃で１時間にわたって滴下添加したが、その際、添加速度を、反応温度が５℃を超えないように維持した。生じた混濁した鮮黄色の溶液を０℃で４５分間撹拌し、次いで、室温に加温した。室温でさらに２時間撹拌した後に、水（２００ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、混合物を分離漏斗に移した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。次いで、溶媒を除去すると、粘稠性のオレンジ色のオイルが得られ、これから、固体化合物が２日間にわたって結晶化した。結晶を混合物から濾過し、冷メタノール（３×２５ｍｌ）で洗浄し、減圧下での蒸発により乾燥させると、表題化合物が透明な淡黄色の結晶（１２．４３ｇ）として得られた。濾液を合わせ、濃縮すると、暗オレンジ色のオイルが得られた。オイルを自動カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペンタン中１０から３０％の酢酸エチルの勾配溶離）により精製すると、表題化合物の第２バッチが黄色の固体（４．０７ｇ）として、第３バッチ（２１．９４ｇ）と共に得られた。全てのバッチを合わせると、表題化合物（３６．５１ｇ）が黄色の結晶質固体として得られた。
1H NMR
(CDCl3, 400MHz) δ
8.40 (s, 1H), 8.10 (br, s, 1H), 4.30 (q, 2H), 1.35 (t, 3H).
LC-MS (ES+) 2.98分, m/z 280 [MH]+
【０１５５】
調製４
（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル
【０１５６】
【化１９】
2010535755.tif 000021
炭酸カリウム（２５．１ｇ）を（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）カルバミン酸エチルエステル（２５．５ｇ）および５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン（１２．９ｇ）のアセトン（３６５ｍｌ）溶液に室温で窒素下に加えた。溶液は暗茶色になり、これを５分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（１６．４ｇ）を一度に加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下での蒸発により除去すると、茶色の固体が残った。粗製物質を酢酸エチル（５００ｍｌ）に入れ、水（５００ｍｌ）を加えた。相を分離し、水性相を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機フラクションを水（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下での蒸発により除去すると、暗茶色のゴムが残った。これを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中２０％の酢酸エチルから、ヘプタン中４０％の酢酸エチルへと上昇させて溶離）により精製すると、表題化合物（２２．８ｇ）が緑色のオイルとして得られた。
1H NMR
(CDCl3, 400MHz) δ
8.40 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.25 (q,
2H), 2.58 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).   LC-MS (ES+) 2.12分, m/z 385 [MH]+
【０１５７】
調製５
ベンジル−（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）カルバミン酸エチルエステル
【０１５８】
【化２０】
2010535755.tif 000022
臭化ベンジル（２．３３ｍｌ）を撹拌されている（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）カルバミン酸エチルエステル（４．５７ｇ）および炭酸カリウム（４．５１ｇ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）懸濁液に滴下添加し、反応混合物を室温で窒素下に１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、次いで、酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に分配した。層を分離し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発させると、黄色のオイルが得られた。これを、シリカに吸着させ、自動カラムクロマトグラフィーによりシリカカラム（３３０ｇ、Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、酢酸エチル：ヘプタンを用いて、１カラム体積は１０：９０の定組成で、次いで、６カラム体積にわたって１０：９０から３０：７０へと勾配を高める溶離で精製した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、表題化合物（５．９６ｇ）が黄色のオイルとして得られた。
1H NMR
(CDCl3, 400MHz) δ
7.40-7.30 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.20 (q, 2H),
1.25 (t, 3H).   LC-MS (ES+) 3.62分, m/z 370 [MH]+
【０１５９】
調製６
（２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル
【０１６０】
【化２１】
2010535755.tif 000023
アンモニア（３２５ｍｌ）を（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル（５０．１ｇ）の２−メチル−ＴＨＦ（３２５ｍｌ）溶液に加えた。反応容器を密閉し、溶液を室温で２０時間撹拌した。酢酸エチル（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）を加え、相を分離した。水性相を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）でさらに抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下での蒸発により除去すると、オレンジ色の泡が残った。ＴＢＭＥ（５０ｍｌ）を加え、溶媒を除去すると、暗黄色の固体が残った。固体を温ＴＢＭＥ（８０ｍｌ）中でスラリー化し、還流下に３０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過すると、黄色の粉末が残った。このプロセスを３回繰り返すと、黄色の粉末（３７ｇ）が得られ、合わせた濾液を減圧下に蒸発させると、茶色のオイル（１１ｇ）が得られた。次いで、固体を３バッチ（１×１０ｇ、１×１２ｇ、１×１５ｇ）に分け、各バッチで、次の手順を実施した：物質を還流している８０％ＤＣＭ、２０％アセトンの混合物（約１００ｍｌ）に溶かした。見えている黄色バンドが全て集められるまで、溶液をシンター中のシリカプラグに、８０％のＤＣＭ、１０％のアセトン、１０％のヘプタン（１０ｌ）で溶離して通過させた。溶媒を減圧下での蒸発により除去すると、３バッチの黄色の泡が得られた。合わせた濾液（１１ｇ）を自動カラムクロマトグラフィーにより、８０％のＤＣＭ、１０％のアセトン、１０％のヘプタンで溶離して精製すると、さらなるバッチの生成物が黄色の固体として得られた。全てのバッチを会わせると、表題化合物（４０ｇ）が黄色の固体として得られた。
1H NMR (アセトン D6, 400MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.21 (d, 1H),
7.18 (br, s, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.00 (br, s, 2H), 4.15 (br, q, 2H), 2.42 (s,
3H), 1.18 (br, t, 3H).   LC-MS (ES+) 0.98分, m/z 366 [MH]+
【０１６１】
調製７
（２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジルカルバミン酸エチルエステル
【０１６２】
【化２２】
2010535755.tif 000024
アンモニア（メタノール中７Ｍ、１ｍｌ）をベンジル−（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）カルバミン酸エチルエステル（５００ｍｇ）の２−メチル−ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に加えた。反応容器を密閉し、溶液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をシリカに吸着させ、自動カラムクロマトグラフィーによりシリカカラム（４０ｇ、Ｒｅｄｉｓｅｐ）上で、酢酸エチル：ヘプタンを用いて１０：９０から４０：６０へと１０カラム体積にわたって勾配を直線的に高める溶離で精製した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させて、黄色のゴムにし、これを、スクラッチングで凝固させると、表題化合物（３０４ｍｇ）が黄色の固体として得られた。
1H NMR
(DMSO D6, 400MHz) δ
7.60 (br, s, 2H), 7.35-7.20 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 4.85 (br, s, 2H), 4.00 (q,
2H), 1.05 (t, 3H).   LC-MS (ES+) 3.24分, m/z 351 [MH]+
【０１６３】
調製８
［２−アミノ−３−ニトロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル
【０１６４】
【化２３】
2010535755.tif 000025
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、７．５２ｇ）を、（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノール（２１．８ｇ）のＴＨＦ（３５０ｍｌ）溶液に室温で窒素下に少量ずつ加え、生じた懸濁液を３０分間撹拌した。次いで、（２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル（３４．０ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を加え、深赤色の反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発により除去し、生じたゴムを酢酸エチル（７５０ｍｌ）および水（５００ｍｌ）に分配した。ブライン（１００ｍｌ）を加え、相を分離した。有機相を集め、水性相を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去すると、オレンジ色のオイルが得られた。オイルをＤＣＭ（２５０ｍｌ）に入れ、溶媒を除去すると、オレンジ色の泡が残った。ＴＢＭＥ（２５０ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下に除去すると、オレンジ色の固体が得られた。固体を温ＴＢＭＥ（１５０ｍｌ）中でスラリー化し、還流で３０分間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、濾過すると、表題化合物（３５．３ｇ）がオレンジ色粉末として得られた。
1H NMR
(DMSO D6, 400MHz) δ
8.30 (s, 1H), 7.75 (br, s, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.90 (s, 1H),
4.90-4.60 (br, d, 2H), 4.10 (d, 2H), 4.05 (br, q, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.30-3.20
(m, 2H) 2.40 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H),
1.05 (br, t, 3H).   LRMS (ES+) m/z 446 [MH]+
【０１６５】
調製９
［２，３−ジアミノ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル
【０１６６】
【化２４】
2010535755.tif 000026
［２−アミノ−３−ニトロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル（２０．０ｇ）をエタノール（８００ｍｌ）に入れ、４０℃に３０分間加熱した。大部分の物質が溶けた。Ｐｄ／Ｃ（４．００ｇ）を加え、混合物を４０℃に水素４０ｐｓｉ下に４時間加熱した。緑色の溶液をアーボセル（ａｒｂｏｃｅｌ）で濾過し、大部分の色が洗い流されるまで、フィルターケークをエタノール（約１．５Ｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下での蒸発により除去すると、黄色／茶色の泡が残った。物質をエタノール（２００ｍｌ）に再び溶かし、物質をセライトで濾過して、残りのＰｄ触媒を除去した。色が洗い流されるまで、フィルターケークをメタノール（２００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下での蒸発により除去すると、表題化合物（１５．６ｇ）が茶色のオイルとして得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）０．７２分、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６［ＭＨ］＋
【０１６７】
調製１０
［２−アミノ−３−ニトロ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−Ｒ／Ｓ−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル
【０１６８】
【化２５】
2010535755.tif 000027
水素化ナトリウム（５５ｍｇ）を（Ｒ／Ｓ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノール（７９ｕｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に加え、生じた曇った混合物を室温で５分間撹拌した。（２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル（２００ｍｇ）を加え、深赤色の混合物を室温で３時間撹拌した。水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）に抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下での蒸発により除去すると、茶色のオイルが残った。粗製物質をシリカゲルに負荷し、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離、３０分にわたってペンタン中２０％の酢酸エチルから１００％の酢酸エチルへ）により精製すると、表題化合物（２２０ｍｇ）が黄色の泡として得られた。
1H NMR
(CDCl3, 400MHz) δ
8.35 (s, 1H), 7.60 (br, s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.60 (br, s, 2H), 5.78 (s, 1H),
4.95 (br, d, 1H), 4.50 (br, d, 1H), 4.20-4.00 (m, 4H), 3.85-3.75 (m, 2H),
3.74-3.65 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H) 2.65-2.55 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.05-1.95
(m, 2H), 0.90 (br, t, 3H).   LRMS (ES+) m/z 432 [MH]+
【０１６９】
調製１１
［２，３−ジアミノ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−Ｒ／Ｓ−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル
【０１７０】
【化２６】
2010535755.tif 000028
Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ）を［２−アミノ−３−ニトロ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−Ｒ／Ｓ−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル（２２０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を４０℃で水素４０ｐｓｉ下に２時間加熱した。混合物をアーボセルで濾過し、溶媒を減圧下での蒸発により除去すると、表題化合物（２０２ｍｇ）が緑色のオイルとして得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
LC-MS (ES+) 0.69分, LRMS m/z 402 [MH]+
【０１７１】
調製１２
［２−アミノ−３−ニトロ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｒ／Ｓ−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル
【０１７２】
【化２７】
2010535755.tif 000029
水素化ナトリウム（８７．５ｍｇ）を（Ｒ／Ｓ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノール（１５９ｕｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に加え、生じた濁った混合物を室温で５分間撹拌した。（２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル（２００ｍｇ）を加えると、混合物は深赤色になり、発泡が観察された。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）に抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下での蒸発により除去すると、茶色のオイルが残った。粗製物質をシリカゲルに負荷し、自動カラムクロマトグラフィー（勾配溶離、３０分にわたって４０％ペンタン／酢酸エチルから１００％酢酸エチルへ）により精製すると、表題化合物（１６９ｍｇ）が黄色の泡として得られた。
1H NMR
(CD3OD, 400MHz) δ
8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.85 (br, s, 1H), 5.00-4.95 (br, d,
1H), 4.65-4.60 (br, d, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 4H), 3.90-3.70 (m,
2H), 2.45 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 1H),
1.10 (br, t, 3H).
LC-MS (ES+) 1.28分, LRMS (ES+) m/z 432 [MH]+
【０１７３】
調製１３
［２，３−ジアミノ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｒ／Ｓ−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル
【０１７４】
【化２８】
2010535755.tif 000030
Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ）を［２−アミノ−３−ニトロ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｒ／Ｓ−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル（２２０ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に加えた。生じた混合物を４０℃に、水素４０ｐｓｉ下に９０分間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をアーボセルで濾過し、溶媒を減圧下での蒸発により除去すると、表題化合物（１７３ｍｇ）が黄色の泡として得られ、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
LC-MS (ES+) 1.81分, LRMS m/z 402 [MH]+
【０１７５】
調製１４
［２−アミノ−３−ニトロ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｒ−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル
【０１７６】
【化２９】
2010535755.tif 000031
表題化合物を、調製１２で説明された様式と同様の様式で、この場合には、鏡像異性的に純粋な（Ｒ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノールを使用して調製した。
LRMS (ES+) m/z 432 [MH]+
【０１７７】
調製１５
［２，３−ジアミノ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｒ−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル
【０１７８】
【化３０】
2010535755.tif 000032
表題化合物を、調製１３で説明された様式と同様の様式で、この場合には、鏡像異性的に純粋な［２−アミノ−３−ニトロ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｒ−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステルを使用して調製した。
LRMS m/z 402 [MH]+
【０１７９】
調製１６
［２−アミノ−３−ニトロ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｓ−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル
【０１８０】
【化３１】
2010535755.tif 000033
表題化合物を、調製１２で説明された様式と同様の様式で、この場合には、鏡像異性的に純粋な（Ｓ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノールを使用して調製した。
LRMS (ES+) m/z 432 [MH]+
【０１８１】
調製１７
［２，３−ジアミノ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｓ−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル
【０１８２】
【化３２】
2010535755.tif 000034
表題化合物を、調製１３で説明された様式と同様の様式で、この場合には、鏡像異性的に純粋な［２−アミノ−３−ニトロ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−Ｓ−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステルを使用して調製した。
LRMS m/z 402 [MH]+
【０１８３】
調製１８
（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）カルバミン酸エチルエステル
【０１８４】
【化３３】
2010535755.tif 000035
カリウムｔ−ブトキシド（２．６４ｍｏｌ、２９７ｇ）のＴＨＦ（２．６４Ｌ）中の１Ｍ溶液を冷却（−２０℃）されている６−ジクロロ−４−アミノ−５−ニトロ−ピリジン（５００ｇ）のＴＨＦ（２．５Ｌ）溶液に滴下添加し、その間、添加速度を、内部反応温度が−２０℃から−１５℃に維持されるように保持した。生じた赤色の懸濁液を−２０℃から−１５℃で１時間撹拌した。クロロギ酸エチル（３１３ｇ）のＴＨＦ（１０００ｍｌ）溶液を混合物に１時間にわたって徐々に加え、その際、内部温度を−２０℃から−１５℃に維持した。生じた茶色の懸濁液を−２０℃から−１５℃で３０分間撹拌した。カリウムｔ−ブトキシド（４．５７ｍｏｌ、５１２ｇ）のＴＨＦ（４．６Ｌ）中の１Ｍ溶液を調製し、反応混合物に３時間にわたって徐々に加えたが、この場合にも、内部温度を−２０℃から−１５℃に保持した。生じた暗色の茶色の懸濁液を２０℃に１時間にわたって加温し、この温度で２時間維持した。反応混合物を５℃に冷却し、１Ｍのクエン酸水溶液（５Ｌ）を反応混合物に徐々に加え、その際、内部温度を２０℃未満に維持した。生じた二相混合物を２０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）で洗浄した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５Ｌ）で洗浄し、続いて、飽和ＮａＣｌ水溶液（５Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、４０℃で減圧下（約２５０ｍｂａｒ）に約１Ｌ（２ｍｌ／ｇ）まで濃縮すると、表題化合物がＥｔＯＡｃ中の溶液として得られた。アセトン（９．０Ｌ、１８ｍｌ／ｇ）を加え、混合物を調製１９でそのまま使用した。
1H NMR
(CD3OD  D4, 400MHz) δ 8.24 (s, 1H),  4.25 (q, 2H), 1.30 (t, 3H).
【０１８５】
調製１９
（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル
【０１８６】
【化３４】
2010535755.tif 000036
炭酸カリウム（６６３．４ｇ）を（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）カルバミン酸エチルエステルのＥｔＯＡｃ：アセトン中の調製１９からの溶液（ＥｔＯＡｃ：アセトン１０Ｌ中約６７２ｇ）に、２０℃で窒素下に加えた。ヨウ化ナトリウム（１０８０ｇ）を、撹拌溶液に２０℃で、続いて、塩酸５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン（４２７．３ｇ）を加えた。生じたオレンジ色の懸濁液を５０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、この温度で１時間撹拌し、次いで、濾過した。フィルターケークをアセトン（２ｍＬ／ｇ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を減圧下に４０℃で乾燥するまで蒸発させると、暗茶色のゴム様の固体が得られた。ジクロロメタン（１６１３ｍｌ、２．４ｍｌ／ｇ）を固体に加え、生じたスラリーを１時間撹拌して溶かした。この溶液を自動カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ、１５０Ｌ、シリカ５Ｋｇ、ＣＶ＝８．６Ｌ）により、トルエン：ＥｔＯＡｃ  ２：１で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、表題化合物が暗紫色のオイル（５９２ｇ、６４％）として得られた。
【０１８７】
（調製２０）
（２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル
【０１８８】
【化３５】
2010535755.tif 000037
水酸化アンモニウム溶液（７７０ｍｌ）を撹拌されている（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチルピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル（５９２ｇ）の２−メチル−ＴＨＦ（２０００ｍｌ）溶液に周囲温度で投入した。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌し、さらに１回の水酸化アンモニウム溶液（７７０ｍｌ）を周囲温度で投入し、反応混合物をさらに１５時間撹拌した。第３の水酸化アンモニウム溶液（７７０ｍＬ）を反応容器に周囲温度で投入し、反応物をさらに４時間撹拌した。反応が完了したら、有機層を分離し、２０％塩化ナトリウム水溶液（３０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、３５℃で減圧下に１０００ｍＬまで濃縮した。ＴＢＭＥ（７５００ｍＬ）を投入し、手順をさらに２回繰り返した。生じた濃厚なスラリーを５℃に冷却し、この温度で６０分間撹拌し、濾過し、ＴＢＭＥ（３００ｍＬ）で洗浄した。単離された黄色の固体を真空下に５０℃で１５時間さらに乾燥させると、表題化合物（４２３ｇ、７５％）が得られた。
1H NMR
(CDCl3, 400MHz) δ
8.40 (s, 1H), 7.60 (br, s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.40 (s, 3H), 5.00-4.70 (br, m,
2H), 4.15 (br, m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.20 (br, m, 3H).
【０１８９】
調製２１
［２−アミノ−３−ニトロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル
【０１９０】
【化３６】
2010535755.tif 000038
（２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）−（６−メチルピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル（４００ｇ）および（テトラヒドロピラン−４−イル）メタノール（１５２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（９６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）懸濁液に０〜５℃で１時間にわたって徐々に投入し、その際、内部温度を０〜５℃に維持した。生じた赤色の混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、周囲温度に１５〜３０分にわたって加温した。反応混合物を、完了するまで周囲温度で撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）を徐々に加えることによりクエンチし、塩化ナトリウム溶液（２０％ｗ／ｖ、３０００ｍＬ）を投入し、内容物を１５〜２０分間撹拌し、層を分離した。水性相を酢酸エチル（２０００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下に８００ｍＬまで濃縮した。ＴＢＭＥ（５０００ｍＬ）を投入し、生じた混合物を減圧下に８００ｍＬまで再濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。生じたオレンジ色のスラリーを０〜１０℃に冷却し、２時間撹拌し、濾過し、ＴＢＭＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。単離されたオレンジ色の固体を真空下に５０℃で１５時間さらに乾燥させると、表題化合物（４２１ｇ、８６％）が得られた。
【０１９１】
単離されたオレンジ色の固体を還流している２−プロパノール（３３６８ｍＬ）中で再結晶化させ、周囲温度に冷却し、濾過し、真空下に５０℃で１６時間乾燥させると、３６５ｇ（回収率８７％）が得られた。
1H NMR
(DMSO D6, 400MHz) δ
8.30 (s, 1H), 7.80 (br, s, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.95 (s, 1H),
4.95-4.60 (br, d, 2H), 4.10 (d, 2H), 4.00 (br, q, 2H), 3.82 (d, 2H), 3.35-3.25
(m, 2H) 2.40 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.05 (br, m,
3H).
【０１９２】
調製２２
［２，３−ジアミノ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル
【０１９３】
【化３７】
2010535755.tif 000039
２−アミノ−３−ニトロ−６−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル（３６５ｇ）をメタノール（７３００ｍｌ）に溶かし、炭素上１０％のＰｄ（ＯＨ）２（３７ｇ）と共に水素雰囲気（２０ｐｓｉ）下に４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノール（２×１１００ｍＬ）で洗浄し、液体を減圧下に４０℃で７００ｍＬまで濃縮した。エタノール（３７００ｍＬ）を投入し、混合物を減圧下に４０℃で７００ｍＬまで再濃縮した。この手順をもう一回繰り返し、エタノール（９００ｍＬ）を投入すると、表題化合物の最終エタノール溶液（１６００ｍＬ）が得られ、これを、実施例９でそのまま使用した。
【０１９４】
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オンの多形体
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オンは、Ａ形およびＢ形と称される２種の無水多形体で結晶化することが判明している。これら２種の形は、その粉末Ｘ線回折パターンにより識別することができる。
【０１９５】
特性決定
（ａ）粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
自動試料チェンジャー、シータ−シータゴニオメーター、自動ビーム広がりスリットおよびコランダム標準（ＮＩＳＴ：ＳＲＭ  １９７６  ＸＲＤ）に対してピーク２シータ位置に関して補正されるＰＳＤ  Ｖａｎｔｅｃ−１検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ  Ｌｔｄ．Ｄ４粉末Ｘ線回折計を使用して、ＰＸＲＤパターンを決定した。低バックグラウンドシリコンウェハに試料量をマウントすることにより、試料を分析のために調製した。試料を回転させたが、その間、４０ｋＶ／３０ｍＡで運転されるＸ線管を用いて、銅Ｋ−アルファ１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を照射した。２°から５５°の２シータ範囲にわたって０．０１８°ステップ当たり０．２秒カウントに設定された連続モードで運転するゴニオメーターを用いて、分析を行った。Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ  Ｌｔｄ．評価ソフトウェアを使用して、手動でピークを選択した。
【０１９６】
当業者には理解されるであろう通り、下記に示されている様々なピークの相対強度は、例えば、Ｘ線ビームにおける結晶の配向効果または分析される物質の純度または試料の結晶度などのいくつかのファクターによって変動しうる。ピーク位置もまた、試料高さの変化でシフトすることがあるが、ピーク位置は、定義されている通りに実質的にはとどまる。
【０１９７】
また、当業者であれば、異なる波長を使用しての測定は、Ｂｒａｇｇ式−ｎλ＝２ｄ  ｓｉｎθに従い、異なるシフトをもたらすであろうことも理解するであろう。別の波長を使用することにより生じるこのような他のＰＸＲＤパターンは、本発明の結晶物質のＰＸＲＤパターンの別の表現であると考えられ、それ自体、本発明の範囲内である。
【０１９８】
Ａ形でのＰＸＲＤパターンを図１に示す。主な２シータピーク位置および相対強度を表１に挙げる。Ａ形は、７．６、１３．３、１５．３および２５．０度２−シータ（±０．１度）に特徴的な回折ピークを示す。
【０１９９】
Ｂ形でのＰＸＲＤパターンを図２に示す。主な２シータピーク位置および相対強度を表２に挙げる。Ｂ形は、７．３、１７．９、２０．３、２４．０および２４．３度２−シータ（±０．１度）に特徴的な回折ピークを示す。
【０２００】
【表１】
2010535755.tif 000040
【０２０１】
【表２】
2010535755.tif 000041
【０２０２】
【表３】
2010535755.tif 000042
【０２０３】
【表４】
2010535755.tif 000043
【０２０４】
生物学的データ
ＴＬＲ７活性をアゴナイズする本発明の化合物の能力を、下記で詳述するＰＢＬ／ＨＣＶレプリコンバイオアッセイにより証明するが、ここでは、次の略語を使用する：
ＥＭＣＶ：脳心筋炎ウイルス、
ＩＲＥＳ：内部リボソーム導入部位、
Ｈｕｈ：Ｈｕｈ−７ヒト肝癌細胞系７（ＨＣＶレプリコン細胞系を生じさせるために使用される親細胞）、
ｌｕｃ：ルシフェラーゼ、
ｕｂｉ：ユビキチン、
ｎｅｏ：ネオマイシン、
ＥＴ：グルタミン酸、トレオニン（アッセイで使用されるレプリコンにおける突然変異に適応する細胞培養）、
ＲＰＭＩ−ＦＣＳ：Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＰＢＬのための細胞培地）−ウシ胎児血清、
ＰＢＬ：末梢血リンパ球。
【０２０５】
ＰＢＬは、部分母集団として、感染の間に天然インターフェロンを産生する細胞であり、そのままでインターフェロン誘発因子をプロファイルするための優れたモデルである形質球様樹状細胞を含有する。極めて高感度の抗ウイルスバイオアッセイとして、ＰＢＬから採取された上澄みを、ＨＣＶレプリコン系での抗ウイルス活性に関してアッセイする。抗ウイルスＥＣ５０値は、規定量のＰＢＬ培地をＨＣＶレプリコン含有細胞系に移すと、ＨＣＶレプリコンレベルの５０％の低減をもたらすＰＢＬに適用された試験化合物の濃度として定義される。ＨＣＶレプリコン含有細胞は十分にＰＢＬ調整培地に応答するが、これらは、ＲｅｓｉｑｕｉｍｏｄおよびＩｍｉｑｕｉｍｏｄなどの知られているＴＬＲアゴニストには直接は応答しない。
【０２０６】
ＨＣＶレプリコン（Ｈｕｈ−５−２［Ｉ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ−ＮＳ３−３’／ＥＴ］）は、ＨＣＶ配列にルシフェラーゼレポーターが組み込まれており、ヒト肝癌細胞系Ｈｕｈ−７に安定して維持されるＨＣＶ複製のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルである。ホタルルシフェラーゼレポーターは、ルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質として発現され、これは、宿主プロテアーゼにより切断されて、ルシフェラーゼを放出する。レプリコンは内部ＥＭＣＶ  ＩＲＥＳをさらに含有し、これは、高いクローニング効率を可能にする細胞培養適合突然変異を内包するＨＣＶ  ＮＳ３−５Ｂポリプロテインの翻訳を駆動する。ルシフェラーゼ出力は、宿主細胞に存在するＨＣＶ  ＲＮＡのレベルに正比例することが示されている。ホタルルシフェラーゼ活性は、Ｐｒｏｍｅｇａにより製造されているＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイ系を使用して検出する。
【０２０７】
典型的には、試験化合物１〜３ｍｇを、１００％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯに溶かして、アッセイで必要な出発濃度に応じて通常は１、４または１０ｍＭ以上の最終濃度にする。１００％ＤＭＳＯ中の化合物の当初３倍連続希釈列を、ストックから調製する。次いで、希釈列を、完全ＲＰＭＩ−ＦＣＳを用いてさらに１００倍に希釈する。このように、アッセイでのＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％であり、試験化合物の最終濃度は、１００％ＤＭＳＯ希釈列中１／１０００である。
【０２０８】
ＰＢＬを、５×１０５個／ウェル／９０μｌで、予め調製された化合物含有アッセイプレート（９６ウェル透明底ＴＣグレート）に接種して調製し、２４時間インキュベーションした。
【０２０９】
ＬｕｃＵｂｉＮｅｏ  ＨＣＶレプリコン細胞を１０４個／ウェル／９０μｌで接種する。これらを、２４時間インキュベーションする。２４時間後に、培地１０μｌをＰＢＬアッセイプレートからＨＣＶレプリコンプレートに移し、さらに４８時間インキュベーションする。
【０２１０】
【表５】
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【０２１１】
本発明の化合物は、他の知られているＴＬＲよりもＴＬＲ７に対して選択性を有することが望ましい。また、本発明の化合物は、細胞キナーゼおよび／またはアデノシンもしくはホスホジエステラーゼ受容体などのプリン性受容体よりもＴＬＲ７に対して選択性を有することが望ましい。
【０２１２】
実施例１の化合物を試験したところ、知られているＴＬＲ２〜５および７〜９よりもＴＬＲ７に対して選択的であることが判明した。
【０２１３】
加えて、実施例１を試験したところ、これは、細胞キナーゼ、ホスホジエステラーゼ受容体およびアデノシン受容体よりもＴＬＲ７に対して選択的であることが判明した。
【国際調査報告】
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