(57)【要約】  本発明は、スピロ環アザアダマンタン誘導体（Ｉ）である化合物に関し、詳しくはスピロ環の、アザアダマンタニルエーテルまたはアミン誘導体、このような化合物を含む組成物、このような化合物および組成物を用いる方法、このような化合物を調製するための方法ならびにこのような方法の間に得られる中間体に関する。2010513545.tif 000025
2010513545.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるこれらの塩もしくはプロドラッグ。
【化１８】
2010513545.tif 000020
［式中、
Ａは、ＮまたはＮ＋−Ｏ−であり、
Ｘ１は、ＣＲｘ１またはＮであり、
Ｘ２は、ＣＲｘ２またはＮであり、
Ｘ３は、ＣＲｘ３またはＮであり、
Ｘ４は、ＣＲｘ４またはＮであり、
Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、−Ｏ−、ＮＲｂ、−ＲｃＣ＝ＯまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、環状アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ＯＲｂ、ＮＲｄＲｅ、ＣＯＲｂ、ＣＮ、ＣＯ２ＲｂまたはＣＯＮＲｄＲｅであり、
Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルまたはヘテロアリールであり、
Ｒｃは存在しない、またはＲｃは−Ｏ−もしくは−ＮＲｂである。］
【請求項２】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１９】
2010513545.tif 000021
［式中、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、環状アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ＯＲｂ、ＮＲｄＲｅ、ＣＯＲｂ、ＣＮ、ＣＯ２ＲｂまたはＣＯＮＲｄＲｅである。］
【請求項３】
Ｌ１が、ＯおよびＮＲｂから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ２が、ＣＨ２、ＯまたはＮＲｂである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４が、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、ＯＲｂまたはＮＲｄＲｅである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも１つのＲｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４が、
【化２０】
2010513545.tif 000022
［式中、
Ｘ５はＣＲｘ５またはＮであり、
Ｘ６はＣＲｘ６またはＮであり、
Ｘ７はＣＲｘ７またはＮであり、
Ｘ８はＣＲｘ８またはＮであり、
Ｘ９はＣＲｘ９またはＮであり、
Ｘ１０はＣＲｘ１０またはＮであり、
Ｙ１は、ＣＲｙ１、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｙ２は、ＣＲｙ２、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｙ３は、ＣＲｙ３、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｙ４は、ＣＲｙ４、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｙ５は、ＣＲｙ５、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒｘ５、Ｒｘ６、Ｒｘ８、Ｒｘ９およびＲｘ１０は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ＯＲｂ、ＮＲｄＲｅ、ＣＯＲｂ、ＣＮ、ＣＯ２ＲｂまたはＣＯＮＲｄＲｅであり、
Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３およびＲｙ４は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ＯＲｂ、ＮＲｄＲｅ、ＣＯＲｂ、ＣＮ、ＣＯ２ＲｂまたはＣＯＮＲｄＲｅであり、
Ｒｙ５は、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルまたはヘテロアリールである。］
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｘ２またはＲｘ３の１つが、
【化２１】
2010513545.tif 000023
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１が−Ｏ−であり、
Ｌ２が−ＣＨ２−である、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ１が−ＮＲｂ−であり、
Ｌ２が−ＣＨ２−である、
請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｘ２またはＲｘ３の１つが、
【化２２】
2010513545.tif 000024
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲｂがＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
３Ｈ−（４’ｓ）−１’−アザスピロ［ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｓ）−１’−アザスピロ［５−ブロモベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｓ）−１’−アザスピロ［５−フェニルベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｓ）−１’−アザスピロ［５−（インドール−５−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｓ）−１’−アザスピロ［５−（インドール−６−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｓ）−１’−アザスピロ［５−（インドール−４−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−ブロモベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−フェニルベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（インドール−５−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（インドール−４−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（２−オキソ−インドリン−５−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（チオフェン−３−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；または
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
薬学的に許容できる担体中に、治療有効量の請求項１の化合物またはその塩を含む薬剤組成物。
【請求項１４】
治療上適切な量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む、記憶障害、認知障害、神経変性および神経発達障害またはこれらの組合せから選択される、α７ニコチン性アセチルコリン受容体、α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体、またはα７およびα４β２両方のニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される病状、障害または欠陥を治療または予防するための方法。
【請求項１５】
病状、障害または欠陥が、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、統合失調症、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、老年認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レヴィ小体に伴う認知症、ダウン症候群に伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、禁煙、統合失調感情障害、双極性障害および躁病、外傷性脳損傷に伴うＣＮＳ機能低下、急性疼痛、手術後疼痛、慢性痛、炎症性疼痛またはこれらの組合せから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
病状、障害または欠陥が、注意欠陥障害、多動性障害、統合失調症、アルツハイマー病、軽度認知障害、加齢に伴う記憶障害またはこれらの組合せに伴う認知欠陥である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物を非定型抗精神病薬と組み合わせて投与することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
病状、障害または欠陥の進行が、神経変性疾患に関係付けられる疾患修飾プロセスを変更することによって改善される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
病状、障害または欠陥が、不妊症、循環の喪失、創傷治癒に伴う新血管増殖の必要性、皮膚移植の血管形成に関連する新血管増殖の必要性、虚血、炎症、関節炎および関連障害、創傷治癒ならびに糖尿病に伴う合併症から選択される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スピロ環アザアダマンタン誘導体に関し、より詳しくはスピロ環アザアダマンタニルエーテルまたはアミン誘導体、このような化合物を含む組成物、このような化合物および組成物を用いて病状および障害を予防または治療する方法、このような化合物を調製するためのプロセス、ならびにこのようなプロセスの間に得られる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）中に広く分布している。このような受容体は、ＣＮＳ機能を制御する上で、特に、以下だけには必ずしも限定されない、アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンおよびＧＡＢＡを含む広範囲の神経伝達物質の放出を調節することによって、重要な役割を果たしている。したがって、ニコチン性受容体は非常に広い範囲の生理学的作用を媒介し、他の病状の中でも、認知機能、学習および記憶、神経変性、疼痛、炎症、精神病、感覚ゲーティング、気分ならびに感情に関連する障害の治療的処置に対する標的とされていた。
【０００３】
ＣＮＳおよび末梢には、ｎＡＣｈＲの多くのサブタイプが存在する。各々のサブタイプは、全身の生理学的機能の制御に対して異なる作用を有する。典型的には、ｎＡＣｈＲは、サブユニットタンパク質の５量体のアセンブリーから構築されているイオンチャンネルである。少なくとも１２個のサブユニットタンパク質である、α２−α１０およびβ２−β４が神経組織において同定されている。これらのサブユニットは、多様な受容体のサブタイプを説明する、非常に多種のホモマーおよびヘテロマーの組合せを提供している。例えば、脳組織におけるニコチンの高親和性の結合を担っている優勢な受容体は、（α４）２（β２）３（α４β２サブタイプ）の組成を有し、一方受容体の別の主要な集団は、ホモマーの（α７）５（α７サブタイプ）の受容体からなっている。
【０００４】
植物アルカロイドのニコチンなどのある種の化合物はｎＡＣｈＲの全てのサブタイプと相互作用し、この化合物の深遠な生理学的作用を説明している。ニコチンは多くの有益な性質を有することが示されているが、ニコチンによって媒介される作用の全てが望ましいわけではない。例えば、ニコチンは治療的投与量において妨げる消化管および心血管の副作用を遂行し、その習慣性の性質および急性毒性はよく知られている。ｎＡＣｈＲのある種のサブタイプのみとの相互作用に対して選択的であるリガンドは、有益な治療効果を実現する可能性をもたらし、安全性に対する限界は改善される。
【０００５】
α７およびα４β２のｎＡＣｈＲは、学習、記憶および注意の局面を含めた認知機能を増強する上で重大な役割を果たすことが示されている。（Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５３巻、６３３−６４０頁、２００２年）。例えば、α７ｎＡＣｈＲは、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老年認知症、レヴィ小体に伴う認知症、ダウン症候群に伴う認知症、ＡＩＤＳ認知症およびピック病ならびに炎症に関連する病状および障害に結びつけられている。α４β２受容体のサブタイプは、注意、認知、てんかんおよび疼痛のコントロールに結びつけられている（ＰａｔｅｒｓｏｎおよびＮｏｒｂｅｒｇ、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、６１巻、７５−１１１頁、２０００年）。
【０００６】
α７およびα４β２両方のｎＡＣｈＲにおける活性は、サブタイプ選択性のｎＡＣｈＲリガンドの投与によって修飾または制御され得る。これらのリガンドは、アンタゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストの性質を表すことができる。ポジティブなアロステリック調節薬として機能する化合物も知られている。
【０００７】
α４β２およびα７ｎＡＣｈＲを含めたニコチン性受容体サブタイプのある範囲で、非選択的に活性を示すいくつかの化合物は知られているが、薬物開発のためのさらなる候補物質を提供するために、他のサブタイプに比べて、α７含有ニューロン性ｎＡＣｈＲ、α４β２ｎＡＣｈＲ、またはα７およびα４β２両方のｎＡＣｈＲに対する選択性を示す新規な化合物を提供することは有益である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５３巻、６３３−６４０頁、２００２年
【非特許文献２】ＰａｔｅｒｓｏｎおよびＮｏｒｂｅｒｇ、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、６１巻、７５−１１１頁、２０００年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、スピロ環アザアダマンタン誘導体、このような化合物を含む組成物、このような化合物を調製するためのプロセス、およびこのようなプロセスの間に得られる中間体を対象とする。より詳しくは、本発明は、スピロ環アザアダマンタニルエーテルまたはアミン化合物ならびに関連するこれらの方法およびプロセスに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるこれらの塩もしくはプロドラッグに関する。
【００１１】
【化１】
2010513545.tif 000003
式中、
Ａは、ＮまたはＮ＋−Ｏ−であり、
Ｘ１は、ＣＲｘ１またはＮであり、
Ｘ２は、ＣＲｘ２またはＮであり、
Ｘ３は、ＣＲｘ３またはＮであり、
Ｘ４は、ＣＲｘ４またはＮであり、
Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、−Ｏ−、ＮＲｂ、−ＲｃＣ＝ＯまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、環状アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ＯＲｂ、ＮＲｄＲｅ、ＣＯＲｂ、ＣＮ、ＣＯ２ＲｂまたはＣＯＮＲｄＲｅであり、
Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルまたはヘテロアリールであり、
Ｒｃは存在しない、またはＲｃは−Ｏ−もしくは−ＮＲｂである。
【００１２】
本発明の別の一態様は、本発明の化合物を含む薬剤組成物に関する。このような組成物は、典型的には、ｎＡＣｈＲ活性、より詳しくはα７ｎＡＣｈＲ活性、α４β２ｎＡＣｈＲ活性またはα７ｎＡＣｈＲ活性およびα４β２ｎＡＣｈＲ活性の両方に関連する病状および障害を治療または予防するため治療用レジメンの部分として、本発明の方法にしたがって投与され得る。
【００１３】
本発明のさらに別の一態様は、α７およびα４β２両方のｎＡＣｈＲ活性を調節する方法に関する。この方法は、特に哺乳動物における、α７およびα４β２両方のｎＡＣｈＲ活性に関連する病状および障害を、治療、予防または治療および予防の両方に有用である。
【００１４】
本発明のさらなる一態様は、α７ｎＡＣｈＲ活性などのｎＡＣｈＲ活性を選択的に調節する方法に関する。この方法は、哺乳動物における、α７ｎＡＣｈＲ活性に関連する病状および障害を、治療、予防または治療および予防の両方に有用である。より詳しくは、この方法は、他の全身性活性および神経免疫調節性活性の中でも、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症、軽度認知障害、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、老年認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レヴィ小体に伴う認知症、ダウン症候群に伴う認知症、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に伴うＣＮＳ機能低下、急性疼痛、手術後疼痛、慢性痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、不妊症、循環の喪失、創傷治癒、より詳しくは血管閉塞周囲の循環に伴う新血管増殖の必要性、皮膚移植の血管形成に伴う新血管増殖の必要性、虚血、炎症、敗血症、創傷治癒ならびに糖尿病に伴う他の合併症に関連する病状および障害に有用である。
【００１５】
α４β２ｎＡＣｈＲ活性など、ｎＡＣｈＲ活性を選択的に調節する方法も企図される。
【００１６】
化合物、化合物を含む組成物、化合物を用いるための方法および化合物を調製するための方法ならびにこのような方法において得られる中間体を、本明細書にさらに記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
用語の定義
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して用いられるように、以下の用語は以下の意味を有する。
【００１８】
本明細書で用いられる「アルケニル」の語は、２個から１０個までの炭素を含み、水素２個の除去によって形成される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例は、次だけに限定されない、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルを含む。
【００１９】
「アルケニレン」の語は、少なくとも１つの二重結合を含む、炭素原子２個から１０個までの直鎖または分枝鎖炭化水素に由来する２価の基を意味する。アルケニレンの代表例は、次だけに限定されない、ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含む。
【００２０】
本明細書で用いられる「アルケニルオキシ」の語は、酸素原子によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアルケニル基を意味する。アルケニルオキシの代表例は、次だけに限定されない、アリールオキシ、２−ブテニルオキシおよび３−ブテニルオキシを含む。
【００２１】
本明細書で用いられる「アルコキシ」の語は、酸素原子によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルコキシの代表例は、次だけに限定されない、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを含む。
【００２２】
本明細書で用いられる「アルコキシアルコキシ」の語は、本明細書で定義する別のアルコキシ基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例は、次だけに限定されない、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシを含む。
【００２３】
本明細書で用いられる「アルコキシアルコキシアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアルコキシアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシアルキルの代表例は、次だけに限定されない、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチルおよび２−（２−メトキシエトキシ）エチルを含む。
【００２４】
本明細書で用いられる「アルコキシアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例は、次だけに限定されない、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルを含む。
【００２５】
本明細書で用いられる「アルコキシカルボニル」の語は、本明細書で定義するカルボニル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例は、次だけに限定されない、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを含む。
【００２６】
本明細書で用いられる「アルコキシカルボニルアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表例は、次だけに限定されない、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチルおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルを含む。
【００２７】
本明細書で用いられる「アルコキシスルホニル」の語は、本明細書で定義するスルホニル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例は、次だけに限定されない、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルを含む。
【００２８】
本明細書で用いられる「アルキル」の語は、１個から１０個までの炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例は、次だけに限定されない、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルを含む。
【００２９】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニル」の語は、本明細書で定義するカルボニル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例は、次だけに限定されない、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルを含む。
【００３０】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニルアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表例は、次だけに限定されない、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチルおよび３−オキソペンチルを含む。
【００３１】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニルオキシ」の語は、酸素原子によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例は、次だけに限定されない、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシを含む。
【００３２】
「アルキレン」の語は、炭素原子１個から１０個までの、直鎖または分枝鎖の炭化水素に由来する２価の基を意味する。アルキレンの代表例は、次だけに限定されない、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含む。
【００３３】
本明細書で用いられる「アルキルスルフィニル」の語は、本明細書で定義するスルフィニル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルキルスルフィニルの代表例は、次だけに限定されない、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルを含む。
【００３４】
本明細書で用いられる「アルキルスルフィニルアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアルキルスルフィニル基を意味する。アルキルスルフィニルアルキルの代表例は、次だけに限定されない、メチルスルフィニルメチルおよびエチルスルフィニルメチルを含む。
【００３５】
本明細書で用いられる「アルキルスルホニル」の語は、本明細書で定義するスルホニル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例は、次だけに限定されない、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルを含む。
【００３６】
本明細書で用いられる「アルキルスルホニルアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアルキルスルホニル基を意味する。アルキルスルホニルアルキルの代表例は、次だけに限定されない、メチルスルホニルメチルおよびエチルスルホニルメチルを含む。
【００３７】
本明細書で用いられる「アルキルチオ」の語は、イオウ原子によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例は、次だけに限定されない、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオを含む。
【００３８】
本明細書で用いられる「アルキルチオアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表例は、次だけに限定されない、メチルチオメチルおよび２−（エチルチオ）エチルを含む。
【００３９】
本明細書で用いられる「アルキニル」の語は、２個から１０個までの炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例は、次だけに限定されない、アセチルエチル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルを含む。
【００４０】
「アルキニレン」の語は、少なくとも１つの三重結合を含む、炭素原子２個から１０個までの直鎖または分枝鎖の炭化水素に由来する２価の基を意味する。アルキニレンの代表例は、次だけに限定されない、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−および−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含む。
【００４１】
本明細書で用いられる「アルキニルオキシ」の語は、酸素原子によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアルキニル基を意味する。アルキニルオキシの代表例は、次だけに限定されない、２−プロピニルオキシおよび２−ブチニルオキシを含む。
【００４２】
本明細書で用いられる「アリール」の語は、フェニル、二環式アリールまたは三環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、シクロアルキルに融合しているフェニル、またはシクロアルケニルに融合しているフェニルである。二環式アリールの代表例は、次だけに限定されない、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルを含む。三環式アリールは、アントラセンもしくはフェナントレン、またはシクロアルキルに融合している二環式アリール、またはシクロアルケニルに融合している二環式アリール、またはフェニルに融合している二環式アリールである。三環式アリール環の代表例は、次だけに限定されない、アズレニル、ジヒドロアントラセニル、フルオレニルおよびテトラヒドロフェナントレニルを含む。
【００４３】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルから独立に選択される、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてよい。
【００４４】
本明細書で用いられる「アリールアルコキシ」の語は、本明細書で定義するアルコキシ基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアリール基を意味する。アリールアルコキシの代表例は、次だけに限定されない、２−フェニルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシおよび５−フェニルペンチルオキシを含む。
【００４５】
本明細書で用いられる「アリールアルコキシカルボニル」の語は、本明細書で定義するカルボニル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアリールアルコキシ基を意味する。アリールアルコキシカルボニルの代表例は、次だけに限定されない、ベンジルオキシカルボニルおよびナフト−２−イルメトキシカルボニルを含む。
【００４６】
本明細書で用いられる「アリールアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例は、次だけに限定されない、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルを含む。
【００４７】
本明細書で用いられる「アリールアルキルチオ」の語は、イオウ原子によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアリールアルキル基を意味する。アリールアルキルチオの代表例は、次だけに限定されない、２−フェニルエチルチオ、３−ナフト−２−イルプロピルチオおよび５−フェニルペンチルチオを含む。
【００４８】
本明細書で用いられる「アリールカルボニル」の語は、本明細書で定義するカルボニル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアリール基を意味する。アリールカルボニルの代表例は、次だけに限定されない、ベンゾイルおよびナフトイルを含む。
【００４９】
本明細書で用いられる「アリールオキシ」の語は、酸素原子によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアリール基を意味する。アリールオキシの代表例は、次だけに限定されない、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシおよび３，５−ジメトキシフェノキシを含む。
【００５０】
本明細書で用いられる「アリールオキシアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアリールオキシ基を意味する。アリールオキシアルキルの代表例は、次だけに限定されない、２−フェノキシエチル、３−ナフト−２−イルオキシプロピルおよび３−ブロモフェノキシメチルを含む。
【００５１】
本明細書で用いられる「アリールチオ」の語は、イオウ原子によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアリール基を意味する。アリールチオの代表例は、次だけに限定されない、フェニルチオおよび２−ナフチルチオを含む。
【００５２】
本明細書で用いられる「アリールチオアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するアリールチオ基を意味する。アリールチオアルキルの代表例は、次だけに限定されない、フェニルチオメチルおよび２−ナフト−２−イルチオエチルおよび５−フェニルチオメチルを含む。
【００５３】
本明細書で用いられる「アジド」の語は、−Ｎ３基を意味する。
【００５４】
本明細書で用いられる「カルボニル」の語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００５５】
本明細書で用いられる「カルボキシ」の語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００５６】
本明細書で用いられる「カルボキシアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表例は、次だけに限定されない、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルを含む。
【００５７】
本明細書で用いられる「シアノ」の語は、−ＣＮ基を意味する。
【００５８】
本明細書で用いられる「シアノアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例は、次だけに限定されない、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルを含む。
【００５９】
本明細書で用いられる「シクロアルケニル」の語は、炭素３個から８個までを含み、２個の水素を除去することによって形成される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、環状炭化水素を意味する。シクロアルケニルの代表例は、次だけに限定されない、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イルおよび３−シクロペンテン−１−イルを含む。
【００６０】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」の語は、単環式、二環式または三環式の環系を意味する。単環式環系は、炭素原子３個から８個までを含む飽和環炭化水素基によって例示される。単環式環系の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。二環式環系は、単環式環の２個の隣接のまたは非隣接の炭素原子が、１個と３個の間のさらなる炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている、架橋されている単環式環系によって例示される。三環式環系は、二環式環の２個の非隣接の炭素原子が、結合または１個と３個の間の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている、二環式環系によって例示される。三環式環系の代表例は、次だけに限定されない、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナンおよびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）を含む。
【００６１】
本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で場合によって置換されている。
【００６２】
本明細書で用いられる「シクロアルキルアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例は、次だけに限定されない、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルを含む。
【００６３】
本明細書で用いられる「シクロアルキルカルボニル」の語は、本明細書で定義するカルボニル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルカルボニルの代表例は、次だけに限定されない、シクロプロピルカルボニル、２−シクロブチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニルを含む。
【００６４】
本明細書で用いられる「シクロアルキルオキシ」の語は、本明細書で定義する酸素原子によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルオキシの代表例は、次だけに限定されない、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシおよびシクロオクチルオキシを含む。
【００６５】
本明細書で用いられる「シクロアルキルチオ」の語は、本明細書で定義するイオウ原子によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルチオの代表例は、次だけに限定されない、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオおよびシクロオクチルチオを含む。
【００６６】
本明細書で用いられる「エチレンジオキシ」の語は−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を意味し、この場合エチレンジオキシ基の酸素原子は１個の炭素原子によって親分子部分に付着して５員環を形成し、またはエチレンジオキシ基の酸素原子は２個の隣接する炭素原子によって親分子部分に付着して６員環を形成している。
【００６７】
本明細書で用いられる「ホルミル」の語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００６８】
本明細書で用いられる「ホルミルアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するホルミル基を意味する。ホルミルアルキルの代表例は、次だけに限定されない、ホルミルメチルおよび２−ホルミルエチルを含む。
【００６９】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」の語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００７０】
本明細書で用いられる「ハロアルコキシ」の語は、本明細書で定義するアルコキシ基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義する少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例は、次だけに限定されない、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシを含む。
【００７１】
本明細書で用いられる「ハロアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義する少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例は、次だけに限定されない、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルを含む。
【００７２】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」の語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員環または６員環である。５員環は二重結合を２つ含み、６員環は二重結合を３個含む。５員または６員のヘテロアリールは、適切な原子価が維持されるという条件で、ヘテロアリール内に含まれているあらゆる炭素原子またはあらゆる代替可能な窒素原子によって親分子部分に連結している。単環式ヘテロアリールの代表例は、次だけに限定されない、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルを含む。二環式ヘテロアリールは、フェニルに融合している単環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルに融合している単環式ヘテロアリール、またはシクロアルケニルに融合している単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに融合している単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリールは、適切な原子価が維持されるという条件で、二環式ヘテロアリール内に含まれている、あらゆる炭素原子またはあらゆる代替可能な窒素原子によって親分子部分に連結している。二環式ヘテロアリールの代表例は、次だけに限定されない、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、フロピリジン、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラン、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、キノリニル、キノキサリニルおよびチエノピリジニルを含む。
【００７３】
本発明のヘテロアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボニル、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から独立に選択される、１、２、３または４個の置換基で場合によって置換されている。ヒドロキシル基で置換されている、本発明のヘテロアリール基は、互変異性体として存在してもよい。本発明のヘテロアリール基は、非芳香族の互変異性体を含む、全ての互変異性体を包含する。
【００７４】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールアルコキシ」の語は、本明細書で定義するアルコキシ基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールアルコキシの代表例は、次だけに限定されない、フル−３−イルメトキシ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ、１−（ピリジン−４−イル）エトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、６−クロロピリジン−３−イルメトキシ、ピリジン−４−イルメトキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メトキシ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メトキシ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メトキシ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メトキシ、ピリミジン−５−イルメトキシ、２−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ、チエン−２−イルメトキシおよびチエン−３−イルメトキシを含む。
【００７５】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例は、次だけに限定されない、フル−３−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、６−クロロピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メチル、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メチル、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メチル、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メチル、ピリミジン−５−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）プロピル、チエン−２−イルメチルおよびチエン−３−イルメチルを含む。
【００７６】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールアルキルカルボニル」の語は、本明細書で定義するカルボニル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するヘテロアリールアルキルを意味する。
【００７７】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールアルキルチオ」の語は、イオウ原子によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するヘテロアリールアルキル基を意味する。ヘテロアリールアルキルチオの代表例は、次だけに限定されない、フル−３−イルメチルチオ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルチオ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルチオ、ピリジン−３−イルメチルチオ、６−クロロピリジン−３−イルメチルチオ、ピリジン−４−イルメチルチオ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルチオ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メチルチオ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メチルチオ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メチルチオ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メチルチオ、ピリミジン−５−イルメチルチオ、２−（ピリミジン−２−イル）プロピルチオ、チエン−２−イルメチルチオおよびチエン−３−イルメチルチオを含む。
【００７８】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールカルボニル」の語は、本明細書で定義するカルボニル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールカルボニルの代表例は、次だけに限定されない、フル−３−イルカルボニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルボニル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボニル、ピリジン−３−イルカルボニル、６−クロロピリジン−３−イルカルボニル、ピリジン−４−イルカルボニル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルボニル、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）カルボニル、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）カルボニル、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）カルボニル、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）カルボニル、ピリミジン−５−イルカルボニル、ピリミジン−２−イルカルボニル、チエン−２−イルカルボニルおよびチエン−３−イルカルボニルを含む。
【００７９】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールオキシ」の語は、酸素原子によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールオキシの代表例は、次だけに限定されない、フル−３−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシ、６−クロロピリジン−３−イルオキシ、ピリジン−４−イルオキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）オキシ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）オキシ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）オキシ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）オキシ、ピリミジン−５−イルオキシ、ピリミジン−２−イルオキシ、チエン−２−イルオキシおよびチエン−３−イルオキシを含む。
【００８０】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールオキシアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するヘテロアリールオキシ基を意味する。ヘテロアリールオキシアルキルの代表例は、次だけに限定されない、ピリジン−３−イルオキシメチルおよび２−キノリン−３−イルオキシエチルを含む。
【００８１】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールチオ」の語は、イオウ原子によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールチオの代表例は、次だけに限定されない、ピリジン−３−イルチオおよびキノリン−３−イルチオを含む。
【００８２】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールチオアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するヘテロアリールチオ基を意味する。ヘテロアリールチオアルキルの代表例は、次だけに限定されない、ピリジン−３−イルチオメチルおよび２−キノリン−３−イルチオエチルを含む。
【００８３】
本明細書で用いられる「複素環」または「複素環式」の語は、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３、４、５、６または７員環である。３員環または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１個含む。５員環は、０または１つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含んでいる。６員環または７員環は、０、１または２つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含んでいる。単環式複素環は、単環式複素環内に含まれているあらゆる炭素原子またはあらゆる窒素原子によって、親分子部分に連結している。単環式複素環の代表例は、次だけに限定されない、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルを含む。二環式複素環は、フェニル基に融合している５員もしくは６員の単環式複素環、またはシクロアルキルに融合している５員もしくは６員の単環式複素環、またはシクロアルケニルに融合している５員もしくは６員の単環式複素環、または単環式複素環に融合している５員もしくは６員の単環式複素環である。二環式複素環は、二環式複素環内に含まれているあらゆる炭素原子またはあらゆる窒素原子によって親分子部分に接続している。二環式複素環の代表例は、次だけに限定されない、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、クロメニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルを含む。三環式複素環は、フェニルに融合している二環式複素環、またはシクロアルキルに融合している二環式複素環、またはシクロアルケニルに融合している二環式複素環、または単環式複素環に融合している二環式複素環である。三環式複素環は、三環式複素環内に含まれているあらゆる炭素原子またはあらゆる窒素原子によって親分子部分に接続している。三環式複素環の代表例は、次だけに限定されない、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニルおよび５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニルを含む。
【００８４】
本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から独立に選択される、１、２、３または４個の置換基で場合によって置換されている。
【００８５】
本明細書で用いられる「複素環アルコキシ」の語は、本明細書で定義するアルコキシ基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義する複素環基を意味する。複素環アルコキシの代表例は、次だけに限定されない、２−ピリジン−３−イルエトキシ、３−キノリン−３−イルプロポキシおよび５−ピリジン−４−イルペンチルオキシを含む。
【００８６】
本明細書で用いられる「複素環アルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義する複素環を意味する。複素環アルキルの代表例は、次だけに限定されない、を含む。
【００８７】
本明細書で用いられる「複素環アルキルカルボニル」の語は、本明細書で定義するカルボニル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義する複素環アルキルを意味する。複素環アルキルカルボニルの代表例は、次だけに限定されない、ピペリジン−４−イルメチルカルボニル、ピペラジン−１−イルメチルカルボニル、３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチルカルボニル、（１Ｒ）−３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチルカルボニル、（１Ｓ）−３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチルカルボニルを含む。
【００８８】
本明細書で用いられる「複素環アルキルチオ」の語は、イオウ原子によって親分子部分に付加している、本明細書で定義する複素環アルキル基を意味する。複素環アルキルチオの代表例は、次だけに限定されない、２−ピリジン−３−イルエチチオ（ｅｔｈｙｔｈｉｏ）、３−キノリン−３−イルプロピチオ（ｐｒｏｐｙｔｈｉｏ）および５−ピリジン−４−イルペンチルチオを含む。
【００８９】
本明細書で用いられる「複素環カルボニル」の語は、本明細書で定義するカルボニル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義する複素環を意味する。
【００９０】
本明細書で用いられる「複素環カルボニルアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義する複素環カルボニルを意味する。
【００９１】
本明細書で用いられる「複素環オキシ」の語は、酸素原子によって親分子部分に付加している、本明細書で定義する複素環基を意味する。複素環オキシの代表例は、次だけに限定されない、ピリジン−３−イルオキシおよびキノリン−３−イルオキシを含む。
【００９２】
本明細書で用いられる「複素環オキシアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義する複素環オキシ基を意味する。複素環オキシアルキルの代表例は、次だけに限定されない、ピリジン−３−イルオキシメチルおよび２−キノリン−３−イルオキシエチルを含む。
【００９３】
本明細書で用いられる「複素環チオ」の語は、イオウ原子によって親分子部分に付加している、本明細書で定義する複素環基を意味する。複素環チオの代表例は、次だけに限定されない、ピリジン−３−イルチオおよびキノリン−３−イルチオを含む。
【００９４】
本明細書で用いられる「複素環チオアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義する複素環チオ基を意味する。複素環チオアルキルの代表例は、次だけに限定されない、ピリジン−３−イルチオメチルおよび２−キノリン−３−イルチオエチルを含む。
【００９５】
本明細書で用いられる「ヒドロキシ」の語は、−ＯＨ基を意味する。
【００９６】
本明細書で用いられる「ヒドロキシアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義する少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例は、次だけに限定されない、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルを含む。
【００９７】
「ヒドロキシ保護基」または「Ｏ−保護基」の語は、合成手順の間、望ましくない反応からヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例は、次だけに限定されない、置換されているメチルエーテル（例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル）、テトラヒドロピラニルエーテル、置換されているエチルエーテル（例えば、２，２，２−トリクロロエチルおよびｔ−ブチル）、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル）、環状アセタールおよびケタール（例えば、メチレンアセタール、アセトニドおよびベンジリデンアセタール）、環状オルトエステル（例えば、メトキシメチレン）、環状カーボネートならびに環状ボロネートを含む。一般的に用いられているヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９年）に開示されている。
【００９８】
本明細書で用いられる「低級アルケニル」の語は、本明細書で定義するアルケニルのサブセットであり、炭素原子２個から４個までを含むアルケニル基を意味する。低級アルケニルの例は、エテニル、プロペニルおよびブテニルである。
【００９９】
本明細書で用いられる「低級アルコキシ」の語は、本明細書で定義するアルコキシのサブセットであり、本明細書で定義する酸素原子によって親分子部分に付加している、本明細書で定義する低級アルキル基を意味する。低級アルコキシの代表例は、次だけに限定されない、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【０１００】
本明細書で用いられる「低級アルキル」の語は、本明細書で定義するアルキルのサブセットであり、炭素原子１個から４個までを含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。低級アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１０１】
本明細書で用いられる「低級アルキルチオ」の語は、アルキルチオのサブセットであり、イオウ原子によって親分子部分に付加している、本明細書で定義する低級アルキル基を意味する。低級アルキルチオの代表例は、次だけに限定されない、メチルチオ、エチルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオを含む。
【０１０２】
本明細書で用いられる「低級アルキニル」の語は、本明細書で定義するアルキニルのサブセットであり、炭素原子２個から４個までを含むアルキニル基を意味する。低級アルキニルの例は、エチニル、プロピニルおよびブチニルである。
【０１０３】
本明細書で用いられる「低級ハロアルコキシ」の語は、本明細書で定義するハロアルコキシのサブセットであり、炭素原子１個から４個までを含む直鎖または分枝鎖のハロアルコキシ基を意味する。低級ハロアルコキシの代表例は、次だけに限定されない、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、フルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシを含む。
【０１０４】
本明細書で用いられる「低級ハロアルキル」の語は、本明細書で定義するハロアルキルのサブセットであり、炭素原子１個から４個までを含む直鎖または分枝鎖のハロアルキル基を意味する。低級ハロアルキルの代表例は、次だけに限定されない、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチルおよびペンタフルオロエチルを含む。
【０１０５】
本明細書で用いられる「メルカプト」の語は、−ＳＨ基を意味する。
【０１０６】
本明細書で用いられる「メルカプトアルキル」の語は、本明細書で定義するアルキル基によって親分子部分に付加している、本明細書で定義するメルカプト基を意味する。メルカプトアルキルの代表例は、次だけに限定されない、２−メルカプトエチルおよび３−メルカプトプロピルを含む。
【０１０７】
本明細書で用いられる「メチレンジオキシ」の語は、メチレンジオキシの酸素原子が２個の隣接する炭素原子によって親分子部分に付着している−ＯＣＨ２Ｏ−基を意味する。
【０１０８】
本明細書で用いられる「窒素保護基」の語は、合成手順の間に望ましくない反応からアミノ基を保護することが意図される基を意味する。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル（トリチル）である。
【０１０９】
本明細書で用いられる「ニトロ」の語は、−ＮＯ２基を意味する。
【０１１０】
本明細書で用いられる「ＮＺ１Ｚ２」の語は、窒素原子によって親分子部分に付加している２つの基であるＺ１およびＺ２を意味する。Ｚ１およびＺ２は、各々独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび（ＮＺ５Ｚ６）カルボニルからなる群から選択される。本発明内のある場合においては、Ｚ１およびＺ２は、（それにＺ１およびＺ２が付着する）窒素原子と一緒になって複素環を形成する。ＮＺ１Ｚ２の代表例は、次だけに限定されない、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルメチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルを含む。
【０１１１】
本明細書で用いられる「ＮＺ３Ｚ４」の語は、窒素原子によって親分子部分に付加している２つの基であるＺ３およびＺ４を意味する。Ｚ３およびＺ４は、各々独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される。ＮＺ３Ｚ４の代表例は、次だけに限定されない、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノおよびベンジルアミノを含む。
【０１１２】
本明細書で用いられる「ＮＺ５Ｚ６」の語は、窒素原子によって親分子部分に付加している２つの基であるＺ５およびＺ６を意味する。Ｚ５およびＺ６は、各々独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される。ＮＺ５Ｚ６の代表例は、次だけに限定されない、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノおよびベンジルアミノを含む。
【０１１３】
本明細書で用いられる「（ＮＺ３Ｚ４）カルボニル」の語は、本明細書で定義するカルボニル基によって親分子部分に付加している本明細書で定義するＮＺ３Ｚ４基を意味する。（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルの代表例は、次だけに限定されない、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルを含む。
【０１１４】
本明細書で用いられる「オキソ」の語は、Ｏ＝部分を意味する。
【０１１５】
本明細書で用いられる「スルフィニル」の語は、−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。
【０１１６】
本明細書で用いられる「スルホニル」の語は、−ＳＯ２−基を意味する。
【０１１７】
本明細書で用いられる「互変異性体」の語は、２つまたはそれを超える構造的に異なる化合物が相互に平衡にある、ある化合物の１個の原子の同じ化合物の別の原子へのプロトン移動を意味する。
【０１１８】
アステリスクは、受容体の正確なサブユニット組成が不確かであることを示すために用いられる（例えばα３ｂ４＊は他のサブユニットと組み合わせてα３およびβ４タンパク質を含む受容体を示す。）ことは通常認められ得るが、本明細書で用いられるα７の語は、正確なサブユニット組成が確実であるもの、および不確実であるもの両方の受容体を含むものとされる。例えば、本明細書で用いられるように、α７はホモマーの（α７）５受容体およびα７＊受容体を含み、少なくとも１つのα７サブユニットを含むｎＡＣｈＲを意味する。
【０１１９】
本発明の化合物
本発明の化合物は、発明の概要に記載した式（Ｉ）を有することができる。
【０１２０】
本発明の範囲内では、本発明の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）を有する。
【０１２１】
【化２】
2010513545.tif 000004
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４は各々独立に、式（Ｉ）において定義される。
【０１２２】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を有することができ、ここにおいて、Ｌ２、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４は式（Ｉ）において記載した通りであり、Ｌ１はＯおよびＮＲｂから選択される。
【０１２３】
別の一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を有することができ、ここにおいて、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４は式（Ｉ）において記載した通りである。Ｌ１はＯおよびＮＲｂから選択される。Ｌ２は、ＣＨ２、ＯおよびＮＲｂから選択される。
【０１２４】
一つのさらなる実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を有することができ、ここにおいて、Ｌ１はＯおよびＮＲｂから選択される。Ｌ２は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲｂから選択される。Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４は、詳しくは、Ｈ、アルキル、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、ＯＲｂおよびＮＲｄＲｅから選択され、より詳しくは、構造
【０１２５】
【化３】
2010513545.tif 000005
（Ｘ５はＣＲｘ５またはＮであり、
Ｘ６はＣＲｘ６またはＮであり、
Ｘ７はＣＲｘ７またはＮであり、
Ｘ８はＣＲｘ８またはＮであり、
Ｘ９はＣＲｘ９またはＮであり、
Ｘ１０はＣＲｘ１０またはＮであり、
Ｙ１はＣＲｙ１、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｙ２はＣＲｙ２、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｙ３はＣＲｙ３、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｙ４はＣＲｙ４、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｙ５はＣＲｙ５、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒｘ５、Ｒｘ６、Ｒｘ７、Ｒｘ８、Ｒｘ９およびＲｘ１０は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ＯＲｂ、ＮＲｄＲｅ、ＣＯＲｂ、ＣＮ、ＣＯ２ＲｂまたはＣＯＮＲｄＲｅであり、
Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、およびＲｙ４は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ＯＲｂ、ＮＲｄＲｅ、ＣＯＲｂ、ＣＮ、ＣＯ２ＲｂまたはＣＯＮＲｄＲｅであり、
Ｒｙ５は、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルまたはヘテロアリールである。）
を有するアリール基およびヘテロアリール基から選択される。
【０１２６】
式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物に適する具体的なアリール基およびヘテロアリール基の例は、次だけに限定されない、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、フリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チオフェニル、１，３−チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、インドリル、インダゾリル、イソキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニルおよびチエノ［３，２−ｃ］ピリジニルを含む。好ましいアリール基およびヘテロアリール基は、インドリル、フェニル、ピリジニル、ピラゾリルおよびピロロピリジニルである。個々の対応するアリール基およびヘテロアリール基は、Ｈ、アルキル、アリール、環状アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ＯＲｂ、ＮＲｄＲｅ、ＣＯＲｂ、ＣＮ、ＣＯ２ＲｂおよびＣＯＮＲｄＲｅから選択される０、１、２、３、４または５個の置換基で場合によって置換されていてよい。
【０１２７】
本発明の部分として企図される特定の実施形態は、次だけに限定されない、式（Ｉ）の化合物、その塩またはプロドラッグ、例えば、
３Ｈ−（４’ｓ）−１’−アザスピロ［ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｓ）−１’−アザスピロ［５−ブロモベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｓ）−１’−アザスピロ［５−フェニルベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｓ）−１’−アザスピロ［５−（インドール−５−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｓ）−１’−アザスピロ［５−（インドール−６−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｓ）−１’−アザスピロ［５−（インドール−４−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−ブロモベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−フェニルベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（インドール−５−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（インドール−４−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（２−オキソ−インドリン−５−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（チオフェン−３−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；および
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
を含む。
【０１２８】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル要素の周囲の置換基の立体配置に応じて、「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で用いられる「Ｒ」および「Ｓ」の語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４年、Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、４５巻、１３−３０頁において定義される立体配置である。本発明は様々な立体異性体およびこれらの混合物を企図しており、本発明の範囲内に特に含まれる。立体異性体はエナンチオマー、およびジアステレオマー、およびエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を含む。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含む市販の出発材料から合成で調製してもよく、またはラセミ混合物の調製により調製しその後当業者によく知られている分割をしてもよい。これらの分割の方法は、（１）エナンチオマーの混合物のキラル補助基への付着、再結晶もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマーの混合物の分離、およびＦｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、ＳｍｉｔｈおよびＴａｔｃｈｅｌｌ、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第５版、（１９８９年），Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ、イングランドに記載されている補助基からの光学的に純粋な生成物の任意選択の解放または（２）キラルクロマトグラフィーカラム上における、光学的なエナンチオマーの混合物の直接の分離または（３）画分再結晶化法によって例示される。
【０１２９】
より詳しくは、本発明の化合物は、式
【０１３０】
【化４】
2010513545.tif 000006
によって表される形態で存在することができる。
【０１３１】
異性体（Ｉａ）および異性体（Ｉｂ）のアザアダマンタン部分はキラルではないが、Ｌ１が付着しているＣ４炭素は擬不斉とみなされている。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）によって表される化合物はジアステレオマーである。式（Ｉａ）の構造の立体配置の帰属は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９２年、１０８０，Ｂｅｃｋｅｒ，Ｄ．Ｐ．；Ｆｌｙｎｎ，Ｄ．Ｌ．において記載されているものにしたがって、およびＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ  Ｗｉｌｅｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９４年において定義されている通りに割り当てられる。さらに、式（Ｉｂ）の構造の立体配置の帰属は、同じ方法を用いて４ｒに割り当てられる。
【０１３２】
異性体（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、本明細書に記載されるスキームまたは実験にしたがって、個々の立体異性体を用いて別々に合成され得る。あるいは、異性体（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、立体異性体の混合物が合成において用いられた場合に両方の異性体の混合物からクロマトグラフィー法によって個々の異性体が分離され得た後に、一緒になって合成され得る。
【０１３３】
両方の異性体の混合物がｎＡＣｈＲの作用を調節するのに用いられ得ることが企図される。さらに、ｎＡＣｈＲの作用を調節するために、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の個々の異性体は単独で用いられ得ることが企図される。したがって、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の混合物、または式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物によって代表される個々の異性体単独のいずれかは、ｎＡＣｈＲ、より詳しくはα７ｎＡＣｈＲの作用を調節するのに効果的であり、したがって本発明の範囲内にある。
本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、ｎＡＣｈＲ、より詳しくはα７ｎＡＣｈＲの作用を調節するのに有用である。特に本発明の化合物および組成物は、α７ｎＡＣｈＲによって調節される障害を治療または予防するのに用いられ得る。典型的には、このような障害は、好ましくは本発明の化合物または組成物を、例えば、治療用レジメンの部分として、単独または別の有効薬剤と組み合わせてのいずれかで投与することによって、哺乳動物におけるα７ｎＡＣｈＲを選択的に調節することによって軽減され得る。
【０１３４】
さらに、本発明は、治療上適切な量の式（Ｉ）の化合物
【０１３５】
【化５】
2010513545.tif 000007
（ここにおいて、Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は先に定義した通りである。）またはこれらの薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、α７ニコチン性アセチルコリン受容体、α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体またはα７およびα４β２両方のニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される病状、障害または欠陥を治療または予防するための方法に関し、この病状、障害または欠陥は記憶障害、認知障害、神経変性もしくは神経発達障害またはこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１３６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む、α７ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される病状または障害を治療または予防するための方法も企図しており、この病状または障害は、記憶障害、認知障害、神経変性および神経発達障害から選択される。
【０１３７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む、α７ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される病状または障害を治療または予防するための方法も企図しており、この病状または障害は、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、統合失調症、老年認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レヴィ小体に伴う認知症、ダウン症候群に伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に伴うＣＮＳ機能低下、急性疼痛、手術後疼痛、慢性痛および炎症性疼痛から選択される。
【０１３８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む、α７ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される病状または障害を治療または予防するための方法も企図しており、この病状または障害は統合失調症である。
【０１３９】
本発明は、非定型抗精神病薬と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む、α７ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される病状または障害を治療または予防するための方法も企図している。
【０１４０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む、α７ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される病状または障害を治療または予防するための方法も企図しており、この病状または障害は、不妊症、循環の喪失、創傷治癒、より詳しくは血管閉塞周囲の循環に伴う新血管増殖の必要性、皮膚移植の血管形成に伴う新血管増殖の必要性、虚血、炎症、特に関節リウマチに伴うもの、創傷治癒ならびに糖尿病に伴う他の合併症である。
【０１４１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む、α７およびａ４β２両方のニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される病状または障害を治療または予防するための方法も企図しており、この病状または障害は、α７およびα４β２両方のニコチン性受容体が関係する障害の群から選択される。これらは、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、統合失調症、老年認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レヴィ小体に伴う認知症、ダウン症候群に伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、炎症、様々なタイプの関節炎、禁煙、外傷性脳損傷、急性疼痛、手術後疼痛、骨関節炎痛、神経因性疼痛および炎症性慢性疼痛の状態を含む。
【０１４２】
次だけに限定されない、実施例に特定されるものまたは他の方法で特に指定されるものを含めた本発明の方法のための化合物は、ｎＡＣｈＲ、より詳しくはα７ｎＡＣｈＲを調節することができ、しばしばこれらに対する親和性を有する。α７ｎＡＣｈＲリガンドとして、本発明の化合物は、数々のα７ｎＡＣｈＲ媒介性の疾患または病状を治療または予防するのに有用であり得る。本発明のある種の化合物は、α７ｎＡＣｈＲに対する親和性に加えてα４β２ｎＡＣｈＲに対する親和性を示す。
【０１４３】
例えば、α７ｎＡＣｈＲは、学習、記憶および注意の局面を含めた認知機能を増強する上で重大な役割を果たすことが示されている（Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５３巻、６３３−６４０頁、２００２年）。このようなものとして、α７リガンドは、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老年認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レヴィ小体に伴う認知症およびダウン症候群に伴う認知症ならびに統合失調症に伴う認知欠陥などを含む、記憶、認知またはその両方に関連する病状および障害の処置に適する。
【０１４４】
さらに、α７含有ｎＡＣｈＲは、インビトロ（Ｊｏｎｎａｌａ，Ｒ．Ｂ．およびＢｕｃｃａｆｕｓｃｏ，Ｊ．Ｊ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．、６６巻、５６５−５７２頁、２００１年）ならびにインビボ（Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、７７９巻３５９−３６３頁、１９９８年）の両方でニコチンの細胞保護的な作用に関与していることが示されている。より詳しくは、神経変性は、次だけに限定されない、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レヴィ小体に伴う認知症および外傷性脳損傷に起因するＣＮＳ機能の低下を含むいくつかの進行性ＣＮＳ障害の根底をなしている。例えば、アルツハイマー病に関連するβアミロイドペプチドによるα７ｎＡＣｈＲの機能の損傷は、疾患に伴う認知欠陥の発生における主要な要因として関係付けられている（Ｌｉｕ，Ｑ．−Ｓ．、Ｋａｗａｉ，Ｈ．、Ｂｅｒｇ，Ｄ．Ｋ．、ＰＮＡＳ、９８巻、４７３４−４７３９頁、２００１年）。α７選択的なリガンドは、タウタンパク質のリン酸化の減少をもたらす神経保護的な経路に影響を及ぼすことがあるが、タウタンパク質の過剰リン酸化は、アルツハイマー病および他の様々な認知症など、様々なタウ関連の病態における神経原線維変化の形成に必要とされている（Ｂｉｔｎｅｒら、Ｓｏｃ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００６年アブストラクト、３２５．６）。α７ｎＡＣｈＲの活性化は、この神経毒性を阻止することが示されている（Ｋｉｈａｒａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７６巻、１３５４１−１３５４６頁、２００１年）。このようなものとして、α７活性を増強する選択的なリガンドが、アルツハイマー病および他の神経変性疾患の欠陥に対抗することができる。
【０１４５】
α７ｎＡＣｈＲは、脳の神経発達など、神経発達の局面にも関係している（Ｆａｌｋ，Ｌ．ら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１４２巻、１５１−１６０頁、２００３年；Ｔｓｕｎｅｋｉ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（ロンドン）５４７巻、１６９−１７９頁、２００３年；Ａｄａｍｓ，Ｃ．Ｅ．ら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１３９巻、１７５−１８７頁、２００２年）。このようなものとして、α７ｎＡＣｈＲは、統合失調症など神経発達の損傷に伴う病状または障害を予防または治療するのに有用であり得る（Ｓａｗａ  Ａ．、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、９巻、３−９頁、２００３年）。
【０１４６】
α４β２ＮＮＲに対して高親和性を有するいくつかの化合物が、多動、不注意および衝動性の中核症状を特徴とする疾患である注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）に関連する前臨床モデルにおいて、注意および認知の成績を改善することが示されている。例えば、α４β２ＮＮＲの完全アゴニストであるＡＢＴ−４１８は、様々な前臨床の認知モデルにおいて効果的である。ＡＢＴ−４１８を経皮投与すると、成人３２人における対照臨床試験において、全体的にＡＤＨＤを、とりわけ注意／認知欠陥を処置するのに有効であることが示された（Ｗｉｌｅｎｓら、１９９９年）。同様に、ＡＢＴ−４１８は、アルツハイマー病のパイロット試験において有効性のシグナルを示した。α４β２選択的な部分アゴニストであるＡＢＴ−０８９は、齧歯動物モデルおよび霊長動物モデルにおいて、注意、学習および記憶の欠陥を改善することが示されている。ＡＢＴ−０８９および別のα４β２アゴニストであるイスプロニクリンは、パイロット臨床試験において有効性を示している。認知の他に、ＡＢＴ−５９４および他のものなどのα４β２ｎＡＣｈＲと相互作用する化合物は、疼痛の前臨床モデルおよび臨床モデルにおいてやはり有効である。このようなものとして、α７およびα４β２両方の活性を調節するリガンドが、認知欠陥、注意欠陥、疼痛、神経変性疾患および他に関与するものなどの疾患状態においてより広範な治療的有効性のスペクトルを有することができる。
【０１４７】
統合失調症は、知覚、認知および情動における異常を特徴とする複雑な疾患である。意義深い証拠は、死後患者におけるこれらの受容体の欠陥の測定を含めて、この疾患におけるα７ｎＡＣｈＲの関与に関係している（Ｓａｗａ  Ａ．、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、９巻、３−９頁、２００３年；Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｓ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３９３巻、２３７−２４２頁、２０００年）。感覚処理（ゲーティング）における欠陥は、統合失調症の際立った特徴の１つである。これらの欠陥は、α７ｎＡＣｈＲで作動するニコチン性リガンドによって正常化され得る（Ａｄｌｅｒ  Ｌ．Ｅ．ら、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌ．、２４巻、１８９−２０２頁、１９９８年；Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｋ．Ｅ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１３６巻、３２０−３２７頁、１９９８年）。より最近の研究は、α４β２ニコチン性受容体の刺激は、ＤＢＡ／２マウスモデルの感覚ゲーティングにおけるニコチンの作用にやはり寄与することを示している（Ｒａｄｅｋら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）、２００６年、１８７巻、４７−５５頁）。このように、α７およびα７／α４β２リガンドは、統合失調症の処置における可能性を示している。
【０１４８】
新血管の増殖に関与するプロセスである血管形成は、血管閉塞周囲の循環の増大など、創傷治癒、皮膚移植の血管新生および循環の増強などの有益な全身性の機能において重要である。ニコチンなどの非選択的なｎＡＣｈＲアゴニストは、血管形成を刺激することが示されている（Ｈｅｅｓｃｈｅｎ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、７巻、８３３−８３９頁、２００１年）。血管形成を改善すると、α７ｎＡＣｈＲの活性化を伴うことが示されている（Ｈｅｅｓｃｈｅｎ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１１０巻、５２７−５３６頁、２００２年）。例えば糖尿病患者における、例えば、炎症、虚血、心虚血および創傷治癒に関連する病状の改善は、α７ｎＡＣｈＲ活性に関連している（Ｊａｃｏｂｉ，Ｊ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１６１巻、９７−１０４頁、２００２年）。したがって、α７サブタイプに対して選択的であるｎＡＣｈＲリガンドは、副作用のプロファイルを改善するとともに血管形成を刺激する可能性の改善をもたらす。
【０１４９】
脊髄におけるα７またはα４β２ｎＡＣｈＲの集団は、ニコチン性化合物の疼痛緩和作用に関連している神経伝達の伝達を調節する（Ｃｏｒｄｅｒｏ−Ｅｒａｕｓｑｕｉｎ，Ｍ．およびＣｈａｎｇｅｕｘ，Ｊ．−Ｐ．、ＰＮＡＳ、９８巻、２８０３−２８０７頁、２００１年）。α７ｎＡＣｈＲリガンドおよびα７／α４β２リガンドは、急性疼痛、手術後疼痛を含めた疼痛状態、ならびに炎症性疼痛および神経因性疼痛を含めた慢性疼痛状態の処置に対する治療的可能性を示している。さらに、α７ｎＡＣｈＲは、炎症反応に関与する初代マクロファージの表面上に発現され、α７受容体の活性化はＴＮＦおよび炎症反応を誘発する他のサイトカインの放出を阻害する（Ｗａｎｇ，Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、４２１巻、３８４−３８８頁、２００３年）。したがって、選択的なα７リガンドは、様々な形態の関節炎を伴う病状を含めた、炎症を伴う病状を処置する可能性を示している。
【０１５０】
哺乳動物の精子の先体反応は、精子による卵子の受精において重要な、エキソサイトーシスのプロセスである。精子細胞上のα７ｎＡＣｈＲの活性化は、先体反応に不可欠であることが示されている（Ｓｏｎ，Ｊ．Ｈ．およびＭｅｉｚｅｌ，Ｓ．、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．、６８巻、１３４８−１３５３頁、２００３年）。したがって、選択的α７薬剤は、受胎障害の処置に対する有用性を示している。
【０１５１】
本発明の化合物は、記憶、認知、神経変性、神経発達および統合失調症に影響を及ぼす病状または障害を治療および予防するのに特に有用である。
【０１５２】
統合失調症に伴う認知障害は、患者が正常に機能する能力をしばしば制限し、非定型抗精神病薬での処置などの、通常利用可能な処置によって十分に処置されない徴候である（Ｒｏｗｌｅｙ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４４巻、４７７−５０１頁、２００１年）。このような認知欠陥は、特にα７受容体の活性の低減とともに、ニコチン性コリン作用性系の機能不全に関連している（Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ．Ｉ．ら、Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、５１巻、３４９−３５７頁、２００２年）。このように、α７受容体の活性化物質は、非定型抗精神病薬で処置されている統合失調症患者における認知機能を増強するのに有用な処置を提供することができる。したがって、α７ｎＡＣｈＲリガンドおよび非定型抗精神病薬の組合せは、治療的有用性の改善をもたらす。適切な非定型抗精神病薬の具体的な例は、次だけに限定されない、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、キエタピン（ｑｕｉｅｔａｐｉｎｅ）、ジプラジドン、ゾテピン、イロペリドンなどを含む。
【０１５３】
本発明の薬剤組成物における有効成分の実際の投与量レベルは、組成物および投与方法を考慮して、特定の患者に望ましい治療反応を達成するのに有効である有効化合物の量を得るために変化され得る。選択される投与量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、処置されている病状の重症度、ならびに処置されている患者の病状および病歴に依存する。しかし、望ましい治療効果を達成するのに必要とされるよりも低いレベルの化合物の投与量から開始して、望ましい効果が達成されるまで投与量を徐々に増大するのは、当業者の範囲内である。
【０１５４】
上記または他の処置において使用する場合、本発明の化合物の一つの治療有効量は、純粋な形態で用いられてもよく、または次のような形態が存在する場合には、薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの形態で用いられてもよい。あるいは、該化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体と組み合わせて目的の化合物を含む薬剤組成物として投与されてもよい。本発明の化合物の「治療有効量」の句は、あらゆる医学的処置に適用可能な、理にかなったベネフィット／リスク比で、障害を処置するのに十分な化合物の量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の全使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当の医師によって決定されることが理解されよう。あらゆる特定の患者に対する、特定の治療上有効な投与量レベルは、処置されている障害および障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路および使用される特定の化合物の排泄速度、処置の期間、使用される特定の化合物と組み合わせた使用または同時に存在する薬物など医学技術においてよく知られている要因を含めた様々な要因に依存する。例えば、望ましい治療効果を達成するのに必要とされるよりも低いレベルの化合物の投与量から開始して、望ましい効果が達成されるまで投与量を徐々に増大するのは、十分に当業者の範囲内である。
【０１５５】
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の一日の全投与量は、約０．１０μｇ／ｋｇ体重から約１０ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲である。より好ましい投与量は、約０．１０μｇ／ｋｇ体重から約１ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲であってよい。所望により、有効一日投与量は、投与を目的として多数の投与量に分割されてよい。したがって単回投与量の組成物は、一日投与量をなす量またはその約数を含むことができる。
【０１５６】
本発明の化合物を調製するための方法
スキームおよび実施例の記載において用いられる、ある略語は以下の意味を有することが意図される：Ｂｕはブチル、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタン、Ｅｔはエチル、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、Ｍｅはメチル、ＭｅＯＨはメタノール、ＯＡｃはアセトキシ、Ｐｄ／Ｃはカーボン上のパラジウム、Ｐｈはフェニル、およびＴＨＦはテトラヒドロフラン。
【０１５７】
スキームにおいて例示する反応は、使用される試薬および材料に好適な溶媒において行われ、もたらされる変換に適している。本発明の望ましい化合物を得るために、分子上に存在する官能性に応じて、記載した変換は、合成のステップの順序を修飾することを必要とすることがあり、または別のものに勝る一つの特定のプロセススキームを選択することを必要とすることがある。
【０１５８】
記載する化合物に存在するアミン基を保護するために、窒素保護基が用いられ得る。このような方法およびいくつかの適切な窒素保護基は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年）に記載されている。例えば、適切な窒素保護基は、次だけに限定されない、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、アセチルおよびトリフルオロアセチルを含む。より詳しくは、ＢＯＣ保護基は、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸と処理することによって除去され得る。ＣｂｚおよびＢｎ保護基は、触媒的な水素付加によって除去され得る。アセチルおよびトリフルオロアセチル保護基は、水酸化イオンによって除去され得る。
【０１５９】
【化６】
2010513545.tif 000008
【０１６０】
スキーム１において概略するように、式１の化合物（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から市販されている、［４７４６−９７−８］）を、エチレングリコールジメチルエーテルなどの溶媒中のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムなどの塩基の存在下、トシルメチルイソシアニド（ＴＯＳＭＩＣ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から市販されている、［３６６３５−６１−７］）で処理すると、式２の化合物がもたらされる。式２の化合物を、ＴＨＦ中水素化アルミニウムリチウムで処理すると、式３の化合物がもたらされる。式３の化合物を、エタノール中、硫酸と一緒にパラホルムアルデヒドで処理すると、式４の化合物（１−アザアダマンタン−４−オン）がもたらされる。合成のさらなる記載は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９２年、１０８０頁、Ｂｅｃｋｅｒ，Ｄ．Ｐ．；Ｆｌｙｎｎ，Ｄ．Ｌ．に見ることができる。
【０１６１】
【化７】
2010513545.tif 000009
【０１６２】
スキーム２において概略するように、式５の化合物（Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４は式（Ｉ）において定義され、ｎは１、２および３から選択される。）を、次だけに限定されない、リチウムもしくはマグネシウムなどの金属、または次だけに限定されない、ＥｔＭｇＢｒもしくはｔＢｕＬｉなどの有機金属試薬で処理すると、式６の化合物（ＭはＭｇＢｒまたはＬｉである。）がもたらされる。式６の化合物を、次だけに限定されない、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦまたはＤＭＥなどの有機溶媒中のアザアダマンタノン（４）で処理すると、それぞれ（ｒ）および（ｓ）異性体である式７および８の化合物がもたらされ、これらは当業者には知られているクロマトグラフィー法によって分離され得る。個々の異性体または式７の化合物および式８の化合物の両方の混合物を、ｔＢｕＯＫまたはＫＨＭＤＳなどの塩基でさらに処理すると、それぞれ式９および１０のスピロエーテルがもたらされる。式７の化合物および式８の化合物の混合物を用いると、個々の式９の（ｓ）異性体およびまたは式１０の（ｒ）異性体は、当業者には知られているクロマトグラフィー法によって分離され得る。
【０１６３】
【化８】
2010513545.tif 000010
【０１６４】
スキーム３において概略するように、式８および９の化合物（ｎ、Ｒｘ１、Ｒｘ２、およびＲｘ４は式（Ｉ）において定義された通りである）によって表される混合物または個々の異性体のいずれかであり得る式１０の化合物を、アセトニトリルなどの溶媒中、次だけに限定されない、酢酸などの酸の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドで処理すると、式１１の化合物がもたらされる。式１１の化合物を、次だけに限定されない、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２もしくはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒の存在下、ヘキサメチルジスズまたはビス（ピナコラート）ジボロンまたはビス（カテコラート）ジボロンなどの式１２の有機ホウ素化合物（Ｒｍは水素、アルキル、もしくはアリールである）で処理すると、式１３の対応するスズまたはボロン酸／エステル（Ｍ１は−ＳｎＭｅ３または−Ｂ（ＯＲｍ）２である）がもたらされる。式１３の化合物を、次だけに限定されない、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下、式１４の化合物（Ｒ５はアリールまたはヘテロアリール環であり、ハロは臭素、塩素またはヨウ素である）で処理すると、式１５の化合物がもたらされる。あるいは、式１１の化合物を、式１６の化合物（Ｒ５はアリールまたはヘテロアリール環であり、Ｍ２は−ＳｎＭｅ３または−Ｂ（ＯＲｍ）２である。）で処理すると（どちらも市販されている。）、または次だけに限定されない、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）もしくはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下、当業者にはよく知られている方法によって式１４の化合物から調製すると、式１５の化合物がもたらされる。式１１の化合物を、次だけに限定されない、ＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ジシクロへキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィンまたは２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミンなどのリガンド、および次だけに限定されない、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００５年、７巻、３９６５頁に記載されているように、次だけに限定されない、トルエンなどの溶媒中、１１０℃で、ｔＢｕＯＮａまたはＣｓ２ＣＯ３などの塩基と、式１７の化合物（Ｒ６およびＲ７は各々独立にＨ、アルキル、アリール、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、環状アルキルまたはヘテロアリールである。）で処理すると、式１８の化合物がもたらされる。式１１の化合物を、次だけに限定されない、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの有機溶媒中の、次だけに限定されない、ＮａＨまたはｔＢｕＯＫなどの塩基の存在下、式１９のアルコール（Ｒ８はアルキルである。）で処理すると、式２０の化合物がもたらされる。あるいは、式１１の化合物を、次だけに限定されない、Ｃｕ、ＣｕＣｌまたはＣｕＩなどの銅触媒、および次だけに限定されない、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオンおよびＣｓ２ＣＯ３などのリガンドの存在下、式１９の化合物（Ｒ８はアリール基である。）で処理すると、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００２年、４巻、１６２３頁に記載されているように式２０の化合物がもたらされる。式１１の化合物を、次だけに限定されない、銅、ＣｕＣｌまたはＣｕＩなどの銅触媒、および次だけに限定されない、Ｌ−ピロリン（ｐｙｒｏｌｉｎｅ）などのアミノ酸添加剤の存在下、次だけに限定されない、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの塩基性水溶液で、マイクロ波加熱を用いて高温で処理すると、式２１の化合物がもたらされる。式２１の化合物を、次だけに限定されない、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨまたはＮａＨＭＤＳなどの塩基の存在下、式２２のハロゲン化アルキル（Ｒ８はアルキルであり、ハロが塩素、臭素またはヨウ素である。）で処理すると式２０の化合物がもたらされる。一方、式２１の化合物を、次だけに限定されない、Ｃｕ、ＣｕＣｌまたはＣｕＩなどの銅触媒、次だけに限定されない、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオンおよびＣｓ２ＣＯ３などのリガンドの存在下、式２２のハロゲン化アリール（Ｒ９はアリールであり、ハロが塩素、臭素またはヨウ素である。）で処理すると、式２０の化合物がもたらされる。
【０１６５】
【化９】
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【０１６６】
スキーム４において示すように、式４の化合物を、ＴＨＦ中のボラン−ＴＨＦ複合体で処理すると、式２３のボラン複合したアミンがもたらされ、これを、次だけに限定されない、ＮａＨの存在下、トリメチルスルホキソニウムアイオダイドでさらに処理すると、式２４のオキシランの（ｒｓ）混合物がもたらされる。式２５の化合物（ｎ、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４は先に定義した通りであり、ハロは臭素またはヨウ素である。）を、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはフェニルリチウムで処理すると式２６の化合物がもたらされ、式２６の化合物を式２４の化合物でさらに処理すると、式２７の化合物の（ｒｓ）混合物がもたらされる。式２７の化合物の（ｒｓ）混合物を、次だけに限定されない、ｔＢｕＯＫまたはＫＨＭＤＳなどの塩基で処理すると、式２８のスピロエーテル含有化合物のいずれかの（ｒｓ）混合物がもたらされ、この混合物は当業者には知られているクロマトグラフィー法を用いて分離され得る。あるいは式２７の化合物の（ｒｓ）混合物を、クロマトグラフィー法を用いて分離して個々の（ｒ）または（ｓ）異性体を得ることができ、これらを個々に、次だけに限定されない、ｔＢｕＯＫまたはＫＨＭＤＳなどの塩基で処理すると、式２８のスピロエーテル含有化合物の個々の（ｒ）または（ｓ）いずれかの異性体がもたらされる。
【０１６７】
【化１０】
2010513545.tif 000012
【０１６８】
スキーム５において概略するように、式２９の化合物（ｎ、Ｒｘ２およびＲｘ４は式（Ｉ）で定義した通りであり、（ｒｓ）混合物または分離されている個々の（ｒ）もしくは（ｓ）異性体のいずれかであってよい。）を、次だけに限定されない、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの試薬で処理すると、式３０の化合物がもたらされる。式３０の化合物を、次だけに限定されないＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２もしくはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒の存在下、ヘキサメチルジスズ、またはビス（ピナコレート）ジボロンもしくはビス（カテコラート）ジボロンなどの式１２の有機ホウ素化合物（Ｒｍは水素、アルキル、もしくはアリールである）で処理すると、式３１の対応するスズまたはボロン酸／エステル（Ｍは−ＳｎＭｅ３または−Ｂ（ＯＲｍ）２である）がもたらされる。式３１の化合物を、次だけに限定されない、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下、式１４の化合物（Ｒ５はアリールまたはヘテロアリールであり、ハロは臭素、塩素またはヨウ素である。）で処理すると、式３２の化合物がもたらされる。あるいは、式３０の化合物を、次だけに限定されない、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下、式１６の化合物（Ｒ５はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｍが−ＳｎＭｅ３または−Ｂ（ＯＲｍ）２である。）で処理すると、式３２の化合物がもたらされる。式３０の化合物を、次だけに限定されない、ＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ジシクロへキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィンまたは２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミンなどのリガンド、およびＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００５年、７巻、３９６５頁に記載されているように、次だけに限定されない、ｔＢｕＯＮａまたはＣｓ２ＣＯ３などの塩基と、１１０℃で、式１７の化合物（Ｒ６およびＲ７は独立にＨ、アルキル、アリール、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、環状アルキルおよびヘテロアリールから選択される。）で処理すると、式３３の化合物がもたらされる。式３０の化合物を、次だけに限定されない、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの有機溶媒中の、次だけに限定されないＮａＨまたはｔＢｕＯＫなどの塩基の存在下、Ｒ８がアルキルである式１９のアルコールで処理すると、式３４の化合物がもたらされる。あるいは、式３０の化合物を、次だけに限定されない、Ｃｕ、ＣｕＣｌまたはＣｕＩなどの銅触媒、および次だけに限定されない、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオンなどのリガンドおよびＣｓ２ＣＯ３の存在下、式１９の化合物（Ｒ８はアリール基である）で処理すると、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００２年、４巻、１６２３頁に記載されているように式３４の化合物がもたらされる。あるいは、式３０の化合物を、次だけに限定されない、銅、ＣｕＣｌまたはＣｕＩなどの銅触媒、および次だけに限定されない、Ｌ−ピロリン（ｐｙｒｏｌｉｎｅ）などのアミノ酸添加剤の存在下、次だけに限定されない、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの塩基性水溶液で、マイクロ波加熱を用いて高温で処理すると式３５の化合物がもたらされる。式３５の化合物を、次だけに限定されない、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨまたはＮａＨＭＤＳなどの塩基の存在下、式２２のハロゲン化アルキル（Ｒ９はアルキルであり、ハロは塩素、臭素またはヨウ素である。）で処理すると、式３４の化合物がもたらされる。あるいは、３５の化合物を、次だけに限定されない、Ｃｕ、ＣｕＣｌまたはＣｕＩなどの銅触媒、および次だけに限定されない、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオンなどのリガンドおよびＣｓ２ＣＯ３の存在下、式２２のハロゲン化アリール（Ｒ９はアリールであり、ハロは塩素、臭素またはヨウ素である）で処理すると、式３４の化合物がもたらされる。
【０１６９】
【化１１】
2010513545.tif 000013
【０１７０】
スキーム６において概略するように、式３６の化合物（ｎ、Ｒｘ３およびＲｘ４は式（Ｉ）で定義した通りであり、（ｒｓ）混合物または分離されている個々の（ｒ）もしくは（ｓ）異性体のいずれかであってよい）を、次だけに限定されない、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中のｍ−クロロ安息香酸で処理すると、式３７の化合物がもたらされる。式３７の化合物を、反応を促進するために加熱されていてよいＰＯＣｌ３で処理すると、式３８の化合物がもたらされる。式３８の化合物を、次だけに限定されない、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）もしくはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下、式１６の化合物（Ｒ５はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｍは−ＳｎＭｅ３または−Ｂ（ＯＲｍ）２である。）で処理すると、式３９の化合物がもたらされる。あるいは、式３８の化合物を、次だけに限定されない、ＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ジシクロへキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィンまたは２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミンなどのリガンド、および次だけに限定されない、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００５年、７巻、３９６５頁に記載されているように、１１０℃で、次だけに限定されないｔＢｕＯＮａまたはＣｓ２ＣＯ３などの塩基と、式１７の化合物（Ｒ６およびＲ７は先に定義したとおりである。）で処理すると、式４０の化合物がもたらされる。式３８の化合物を、次だけに限定されない、ＮａＨまたはｔＢｕＯＫなどの塩基の存在下、式１９のアルコール（Ｒ８は先に定義した通りである。）で処理すると、式４１の化合物がもたらされる。
【０１７１】
【化１２】
2010513545.tif 000014
【０１７２】
スキーム６において概略するように、式４２の化合物（ｎ、Ｒｘ１、Ｒｘ３およびＲｘ４は式（Ｉ）で定義した通りである。）を、マグネシウムなどの金属、または次だけに限定されない、ＥｔＭｇＢｒもしくはｔＢｕＬｉなどの有機金属試薬で処理すると、式４３の化合物が（ＭはＭｇＢｒまたはＬｉである）もたらされる。式４３の化合物を、式４の化合物（アザアダマンタノン）でさらに処理すると、式４４の化合物の（ｒｓ）異性体の混合物がもたらされる。式４４の化合物を、ｔＢｕＯＫまたはＫＨＭＤＳなどの塩基で処理すると、式４５のスピロエーテル含有化合物の（ｒｓ）混合物がもたらされる。式４５の化合物の個々の（ｒ）および（ｓ）異性体は、当業者には知られているクロマトグラフィー法を用いて分離され得る。
【０１７３】
【化１３】
2010513545.tif 000015
【０１７４】
スキーム８に概略するように、式４６の化合物（ｎ、Ｒｘ１およびＲｘ４は式（Ｉ）で定義した通りであり、（ｒｓ）混合物または分離されている個々の（ｒ）もしくは（ｓ）異性体のいずれかであってよい。）を、Ｎ−ブロモスクシンイミドで処理すると、式４７の化合物がもたらされる。式４７の化合物を、次だけに限定されない、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）もしくはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下、式１６の化合物（Ｒ５およびＭはスキーム３で定義した通りである。）で処理すると、式４８の化合物がもたらされる。式４７の化合物を、次だけに限定されない、ＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ジシクロへキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィンまたは２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミンなどのリガンド、および次だけに限定されない、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒、および次だけに限定されない、ｔＢｕＯＮａまたはＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、１１０℃で、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００５年、７巻、３９６５頁に記載されているように、式１７の化合物（Ｒ６およびＲ７はスキーム３で定義した通りである）で処理すると、式５０の化合物がもたらされる。式４７の化合物を、次だけに限定されない、ＮａＨまたはｔＢｕＯＫなどの塩基の存在下、式１９の化合物（Ｒ８はスキーム３で定義した通りである）で処理すると、式５１の化合物がもたらされる。
【０１７５】
【化１４】
2010513545.tif 000016
【０１７６】
スキーム９において概略するように、式５２の化合物（ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘが塩素または臭素である。）をｔＢｕＬｉで処理すると、式５３の化合物がもたらされる。式２３の化合物を式５４の化合物（Ｒｂは式（Ｉ）で定義した通りである）で処理すると、式５５の化合物がもたらされる。式５５の化合物を、式５３の化合物でさらに処理すると式５６の化合物がもたらされる。式５６の化合物は、次だけに限定されない、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下、次だけに限定されない、ＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ジシクロへキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィンまたは２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミンなどのリガンドおよび次だけに限定されない、ｔＢｕＯＮａまたはＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、１１０℃で、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００５年、７巻、３９６５頁に記載されているように環化されて式５７の化合物がもたらされる。
【０１７７】
【化１５】
2010513545.tif 000017
【０１７８】
スキーム１０において概略するように、式５８の化合物（ｎ、Ｒｂ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４４は式（Ｉ）で定義した通りであり、（ｒｓ）混合物または分離された個々の（ｒ）もしくは（ｓ）異性体のいずれかであってよい。）を、Ｎ−ブロモスクシンイミドで処理すると、式５９の化合物がもたらされる。式５９の化合物を、次だけに限定されない、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒の存在下で、ヘキサメチルジスズまたは式１２の有機ホウ素化合物で処理すると、式６０の対応するスズまたはボロン酸／エステル（Ｍは−ＳｎＭｅ３または−Ｂ（ＯＲｍ）２である。）がもたらされる。式６０の化合物を、次だけに限定されない、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下、式１４の化合物（Ｒ５およびハロはスキーム７で定義した通りである。）と処理すると、式６１の化合物がもたらされる。あるいは、式５９の化合物を、次だけに限定されない、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下、スキーム３に記載されている式１６の化合物で処理すると、式６１の化合物がもたらされる。式５９の化合物を、次だけに限定されない、ＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ジシクロへキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィンまたは２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミンなどのリガンドおよび次だけに限定されない、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒、および次だけに限定されない、ｔＢｕＯＮａまたはＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、１１０℃で、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００５年、７巻、３９６５頁に記載されているように、式１７の化合物（Ｒ６およびＲ７はスキーム３で定義した通りである。）で処理すると、式６２の化合物がもたらされる。式５９の化合物を、スキーム３に記載した方法にしたがって、式１９の化合物（Ｒ８はスキーム３に記載した通りである。）で処理すると、式６３の化合物がもたらされる。
【０１７９】
【化１６】
2010513545.tif 000018
【０１８０】
スキーム１１において示すように、式６４の化合物（Ｌ３およびＬ４は各々独立に、ＯおよびＮＲｂからなる群から選択され、Ｒｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は式（Ｉ）で定義した通りである。）を、次だけに限定されない、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下、式４の化合物で処理すると、式６５の化合物がもたらされる。
【０１８１】
【化１７】
2010513545.tif 000019
【０１８２】
スキーム１２において示すように、式６６の化合物（Ｒｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は式（Ｉ）で定義した通りである。）を、次だけに限定されない、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下、式４の化合物で処理すると、式６７の化合物がもたらされる。
【０１８３】
さらに、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、酸化剤で処理することによって、式（Ｉ）のＮ−オキシド化合物に変換され得る。酸化剤の例は、次だけに限定されない、過酸化水素水およびｍ−クロロ過安息香酸を含む。この反応は、次だけに限定されない、アセトニトリル、水、ジクロロメタン、アセトンまたはこれらの混合物などの溶媒において、好ましくはアセトニトリルおよび水の混合物において、約０℃から約８０℃までの温度で、約１時間から約４日までの期間で、一般的に行われる。
【０１８４】
本発明の化合物および中間体は、有機合成の当業者にはよく知られている方法によって、単離および精製され得る。化合物を単離および精製するための従来の方法の例は、例えば、Ｆｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、ＳｍｉｔｈおよびＴａｔｃｈｅｌｌ著、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第５版（１９８９年）、Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ出版、Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ、イングランドに記載されているように、次だけに限定されない、アルキルシラン基で誘導体化したシリカゲル、アルミナまたはシリカなどの固体支持体上のクロマトグラフィー、活性炭で場合によって前処理した高温または低温での再結晶、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空下での昇華および粉砕を含むことができる。
【０１８５】
本発明の化合物は、それによって化合物を酸で処理して望ましい塩を形成することができる少なくとも１個の塩基性窒素を含む。例えば、化合物を、室温でまたは室温を超えて処理して望ましい塩をもたらすことができ、この塩は析出させられ、冷却後ろ過することにより回収される。反応に適する酸の例は、次だけに限定されない、酒石酸、乳酸、コハク酸およびマンデル酸、アトロラクチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、炭酸、フマル酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸またはヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、などを含む。
【０１８６】
本発明の化合物、および本発明の方法のために化合物を作成するためのプロセスは、以下の実施例を参照にすることによってよりよく理解され、実施例は、例示を意図するものであり、本発明の範囲に対する限定を意図するものではない。
【実施例】
【０１８７】
実施例１
３Ｈ−（４’ｓ）−１’−アザスピロ［ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンビス（塩酸）
実施例１Ａ
（４ｓ）−および（４ｒ）−４−（２−フルオロベンジル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−オール
屑状マグネシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．４０ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＩ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｍｇ）をジエチルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ、無水、２０ｍＬ）中で併せ、ジエチルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ、無水、２００ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１８．９ｇ、０．１ｍｏｌ）で周囲温度でＮ２下において処理した。反応が開始した後（ヨウ素の褐色の消色）、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンのエーテル中溶液の添加を継続して、反応温度３０≦℃を維持した。添加が完了した後、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。０−５℃で、ジエチルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ、無水、５０ｍＬ）中の１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−オン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９２年、１０８０−１０８２頁を参照されたい、７．６０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を周囲温度で１０時間撹拌した。次いで、これを５−１０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製した（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２ｖ．％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを有する）＝９０／１０）。上部のスポット（Ｒｆ＝０．２５）を単離し（４．７１ｇ、収率、３６．１％）、表題化合物の（４ｓ）−立体異性体として確認した。下部のスポット（Ｒｆ＝０．１０）を得（３．３３ｇ、収率、１７．９％）、表題化合物の（４ｒ）−立体異性体として確認した。（４ｓ）−４−（２−フルオロベンジル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−オール。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．５０−１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．６８−１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．０５−３．１１（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝１３．９０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．５６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７−７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．４６，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．６３，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋；（４ｒ）−４−（２−フルオロベンジル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−オール：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４７−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．９６−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２−３．１４（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．４６，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．５４，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例１Ｂ
３Ｈ（４’ｓ）−１’−アザスピロ［ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
実施例１Ａの（４ｓ）立体異性体（４．５０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を、６５℃で５０時間、ＴＨＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ、無水、１００ｍＬ）中のｔＢｕＯＫ（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、これを周囲温度に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた抽出液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２ｖ．％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを有する）＝９０／１０、Ｒｆ＝０．２０）で精製して表題化合物を得た（３．３４ｇ、収率、８０．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４６−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９３−３．１５（ｍ，７Ｈ）、３．２７−３．２９（ｍ，１Ｈ）、６．７１−６．８２（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．７１，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．１２，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例１Ｃ
３Ｈ（４’ｓ）−１’−アザスピロ［ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンビス（塩酸）
実施例１Ｂの生成物（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、周囲温度で１０時間、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ジオキサン中４Ｍ、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理して表題化合物を得た（７５ｍｇ、収率、７２．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２−２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝１３．２２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．６８（ｍ，４Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）＋、元素分析  Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ・１．８９ＨＣｌの計算値：Ｃ，６１．９４；Ｈ，６．７９；Ｎ，４．５１；実測値：Ｃ，６１．５４；Ｈ，６．６４；Ｎ，４．３２。
【０１９０】
実施例２
３Ｈ（４’ｓ）−１’−アザスピロ［５−ブロモベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸
実施例２Ａ
３Ｈ（４’ｓ）−１’−アザスピロ［５−ブロモベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
実施例１Ｂの生成物（２．０７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、０℃から周囲温度で６時間、ＭｅＣＮ／ＨＯＡｃ（ｖ．５／１、７０ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．３０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応が完了した後、これを水（５．０ｍＬ）でクエンチし濃縮した。残渣をｐＨ＝９−１０まで飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化した。次いで、混合物をＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２ｖ．％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを有する）＝９０／１０、Ｒｆ＝０．２５）で精製して表題化合物を得た（２．５０ｇ、収率、９０．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．９８（ｍ，，２Ｈ）、２．３３−２．５９（ｍ，２Ｈ）、３．０２−３．２６（ｍ，８Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）＋、３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例２Ｂ
３Ｈ（４’ｓ）−１’−アザスピロ［５−ブロモベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸
実施例２Ａの生成物（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で１０時間、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ジオキサン中４Ｍ、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理して表題化合物（６０ｍｇ、収率、６７．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．８７−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．３４（ｍ，３Ｈ）、２．３９−２．６３（ｍ，２Ｈ）、３．２６−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．７５（ｍ，４Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）＋、３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析  Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮＯ・１．００ＨＣｌ・０．２０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５３．３４；Ｈ，５．３４；Ｎ，３．８９；実測値：Ｃ，５３．２２；Ｈ，５．３０；Ｎ，３．７９。
【０１９２】
実施例３
３Ｈ（４’ｓ）−１’−アザスピロ［５−フェニルベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸
実施例３Ａ
３Ｈ（４’ｓ）−１’−アザスピロ［５−フェニルベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
実施例２Ａの生成物（２００．０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を、９０℃で３時間、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（２Ｍ、１ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（Ａｌｄｒｉｃｈ、１４．４ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）の触媒下、フェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１１３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。反応が完了したら、混合物をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）で希釈し、塩水（２×２ｍＬ）で洗浄し、有機溶液を濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８カラム、５μ、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、バッファー中アセトニトリルの５−９５％グラジエント（０．１Ｍ炭酸水素アンモニウム溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）、２５４ｎｍでＵＶ検出］によって精製した。所望の生成物を含んでいる画分をプールし、真空下で濃縮し、メタノールまたは酢酸エチルで希釈し、ろ過して表題化合物を得た（８０ｍｇ、収率、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．６３−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．９９（ｍ，４Ｈ）、２．３８−２．６８（ｍ，２Ｈ）、３．０７−３．２７（ｍ，８Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．４８−７．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例３Ｂ
３Ｈ−（４’ｓ）−１’−アザスピロ［５−フェニルベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸
実施例３Ａの生成物（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で１０時間、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ジオキサン中４Ｍ、０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）で処理して表題化合物（８５ｍｇ、収率、８７．６％を得た）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．８７−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．３４（ｍ，３Ｈ）、２．３９−２．６３（ｍ，２Ｈ）、３．２６−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．７５（ｍ，４Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析  Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ・１．２５ＨＣｌの計算値：Ｃ，７２．７９；Ｈ，６．７３；Ｎ，３．８６；実測値：Ｃ，７２．５５；Ｈ，６．６８；Ｎ，３．６６。
【０１９４】
実施例４
３Ｈ−（４’ｓ）−１’−アザスピロ［５−（インドール−５−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
実施例２Ａの生成物（２００．０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を、実施例３Ａの手順にしたがってインドール−５−イルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、１５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とカップリングさせて表題化合物を得た（１１０ｍｇ、収率、４９．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．８７−２．０８（ｍ，３Ｈ）、２．０８−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．６９（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．５２（ｍ，６Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．０５，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）−。
【０１９５】
実施例５
３Ｈ−（４’ｓ）−１’−アザスピロ［５−（インドール−６−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
実施例２Ａの生成物（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、実施例３Ａの手順にしたがってインドール−６−イルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、３００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）とカップリングさせて固体の表題化合物を得た（１７．３ｍｇ、収率、４．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．５７−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．８２−２．０４（ｍ，４Ｈ）、２．２９−２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．２８（ｍ，８Ｈ）、６．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．０５，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋１）＋。
【０１９６】
実施例６
３Ｈ−（４’ｓ）−１’−アザスピロ［５−（インドール−４−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカントリフルオロアセテート
実施例２Ａの生成物（２００ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を、Ｅｍｒｙ（商標）Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波において１５分間、１５０℃（最大１５０ワット）で、ジオキサン／ＥｔＯＨ／Ｎａ２ＣＯ３（水溶液１Ｍ）（ｖ．１／１／１．３ｍｌ）中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（Ａｌｄｒｉｃｈ、７．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の触媒下、インドリル−４−ボロン酸（１５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）とカップリングさせた。無機固体を、シリンジフィルターでろ去し、液体混合物を調製用ＨＰＬＣによって精製し（Ｇｉｌｓｏｎ、カラム、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）５μｍ、４０×１００ｍｍ、溶出溶媒ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１ｖ％ＴＦＡを有する）（２５分かけてｖ．９０／１０から１０／９０）、流速４０ｍＬ／分、ｕｖ２５４ｎｍ）、所望の生成物の画分を回収および濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＨ（ｖ．１０／１、５ｍＬ）中１６時間撹拌して固体の表題化合物を得た（１３．５ｍｇ、収率、４．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７９−２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０７−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．３８（ｍ，４Ｈ）、３．３４−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．６８（ｍ，６Ｈ）、６．４８−６．５９（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．１２，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、１１．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋１）＋；元素分析  Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ・１．２０ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ，６４．２８；Ｈ，５．１５；Ｎ，５．６８。実測値：Ｃ，６４．５２；Ｈ，４．９０；Ｎ，５．８１。
【０１９７】
実施例７
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸
実施例７Ａ
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
実施例１Ｂの手順にしたがって、実施例１Ａの（４ｒ）−立体異性体（３．１１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＫ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．６８ｇ、１５ｍｍｏｌ）から調製した（１．２３ｇ、収率、４２．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４９−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．８９−２．０７（ｍ，４Ｈ）、２．８５−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．００（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ，２Ｈ）、６．７３−６．８０（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．８０，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例７Ｂ
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸
実施例１Ｂの生成物（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、周囲温度で１０時間、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ジオキサン中４Ｍ、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理して表題化合物を得た（７０ｍｇ、収率、７６．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．０４−２．３９（ｍ，７Ｈ）、３．３０−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．４６，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．９７，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．４６，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）＋、元素分析  Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ・１．００ＨＣｌ・０．１０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６８．７３；Ｈ，７．２８；Ｎ，５．０１；実測値：Ｃ，６８．６７；Ｈ，７．２３；Ｎ，４．９２。
【０１９９】
実施例８
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−ブロモベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸
実施例８Ａ
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−ブロモベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
実施例２Ａの手順にしたがって、実施例７Ａの生成物（１．２０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．３４、７．５ｍｍｏｌ）から調製した（１．２５ｇ、収率、７８．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６３−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．９６−２．１９（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝１２．８９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）＋、３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例８Ｂ
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−ブロモベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸
実施例８Ａの生成物（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、周囲温度で１０時間、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ジオキサン中４Ｍ、０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）で処理して表題化合物を得た（６０ｍｇ、収率、７６．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．０２−２．４０（ｍ，７Ｈ）、３．３２−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．４１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）＋、３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析  Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮＯ・１．００ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５２．５５４；Ｈ，５．５１；Ｎ，３．８３；実測値：Ｃ，５２．２１；Ｈ，５．４９０；Ｎ，３．６１。
【０２０１】
実施例９
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−フェニルベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
実施例３Ａの手順にしたがって、実施例７Ａの生成物（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、９１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製した（１１０ｍｇ、収率、６９．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．８０−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．０３−２．２２（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝１２．５４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４−３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．５４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例１０
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（インドール−５−イル）ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
実施例３Ａの手順にしたがって、実施例７Ａの生成物（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびインドール−５−イル−ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１２１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製した（１７０ｍｇ、収率、９５．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．０５−２．２７（ｍ，７Ｈ）、３．３２−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．５４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．０５，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，１．７０，Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．６９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例１１
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
実施例３Ａの手順にしたがって、実施例７Ａの生成物（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、１９５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製した（１４０ｍｇ、収率、７５．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．２１（ｍ，７Ｈ）、３．３６−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．５４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例１２
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（インドール−４−イル）ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
実施例３Ａの手順にしたがって、実施例７Ａの生成物（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびインドール−４−イルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、１２１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製した（１００ｍｇ、収率、５６．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．０４−２．４６（ｍ，７Ｈ）、３．３７−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ，２Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．２２，０．８５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．４０，１０．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，７．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．１４，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例１３
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（２−オキソ−インドリン−５−イル）ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
実施例３Ａの手順にしたがって、実施例７Ａの生成物（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（国際公開第２００６０６５２３３号パンフレットを参照されたい、１９４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製した（１２０ｍｇ、収率、６４．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．６５−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．９９−２．２４（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝１２．８９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例１４
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（チオフェン−３−イル）ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
実施例３Ａの手順にしたがって、実施例７Ａの生成物（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびチオフェン−３−イルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、９６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製した（１６０ｍｇ、収率、９９．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．０５−２．４０（ｍ，７Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝１２．８９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．１０，１．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ，３Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例１５
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
実施例１５Ａ
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、８０℃で１０時間、ジオキサン（無水、２０ｍＬ）中の、ＫＯＡｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．９８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の触媒下、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．５２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。次いで、これを周囲温度に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を塩水で洗浄した（２×１０ｍＬ）。有機溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ｖ．５０／５０、Ｒｆ＝０．４０）で精製して表題化合物を得た（１．１５ｇ、収率９４．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，１２Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ＋１）＋。
【０２０８】
実施例１５Ｂ
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
実施例３Ａの手順にしたがって、実施例７Ａの生成物（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および実施例１５Ａの生成物（１８３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製した（１５０ｍｇ、収率８４．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．３１（ｍ，７Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例１６
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
実施例１６Ａ
１−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン）
２０−３０℃で、濃ＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３６．５％、１９６ｍＬ）中、２−ニトロチオフェン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１２．９ｇ、０．１ｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物にスズ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１００メッシュ、２５ｇ、０．２１ｍｏｌ）を注意深く加えた。金属スズのほとんどが溶解した後、ＥｔＯＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ、７０ｍＬ）およびＺｎＣｌ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を１時間、７５℃に加熱した。褐色溶液を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４，４−ジメトキシブタン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ、３９．６ｇ、０．３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１０時間撹拌した。冷却した褐色の反応混合物を、ＮａＯＨ水溶液（５０％、１６０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。併せた抽出液を塩水で洗浄し（２×５０ｍＬ）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ｖ．２０／８０、Ｒｆ＝０．３０）で精製して表題化合物を得た（４．２０ｇ、収率、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．７２（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １７８（Ｍ＋１）＋、１９５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２１０】
実施例１６Ｂ
１−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノンオキシム
実施例１６Ａの生成物（３．８９ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、８０°で３時間、ピリジン（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．３５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）で処理した。これを周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ、９０％）で再結晶化して表題化合物を得た（３．８６ｇ、収率、９１．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．３７（ｓ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０［ｓ（広幅）、１Ｈ］、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １９３（Ｍ＋１）＋、２１０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２１１】
実施例１６Ｃ
Ｎ−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
実施例１６Ｂの生成物（３．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、８０°で１時間、ベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ、無水、１００ｍＬ）中のＰＣｌ５（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．２６ｇ、３０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、これを周囲温度に冷却し、氷（１００ｇ）中に注いだ。ＮａＯＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ、５０％）でｐＨ＝９−１０まで塩基性化した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。併せた抽出物を塩水で洗浄し（２×５０ｍＬ）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ｖ．５０／５０、Ｒｆ＝０．４０）で精製して表題化合物を得た（２．１０ｇ、収率、５４．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．２６（ｓ，３Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １９３（Ｍ＋１）＋。
【０２１２】
実施例１６Ｄ
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
実施例１６Ｃの生成物（１．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、８００°で１４時間、濃ＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３０ｍＬ）で処理した。次いで、これを周囲温度に冷却し、ＮａＯＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ、５０％）塩基でｐＨ＝８−９までｐＨ調整をした。反応混合物をＣＨＣｌ３で抽出した（３×１００ｍＬ）。併せた抽出物を塩水で洗浄し（２×３０ｍＬ）、濃縮して表題化合物を得た（１．３８ｇ、収率、９２．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．１３（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １５１（Ｍ＋１）＋。
【０２１３】
実施例１６Ｅ
５−ブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例１６Ｄの生成物（１．３５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で一夜、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のｉｓｏ−亜硝酸アミル（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．１０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．０３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、飽和ＮＨ２Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。併せた抽出物を塩水で洗浄し（２×３０ｍＬ）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ｖ．８０／２０、Ｒｆ＝０．８０）で精製して表題化合物を得た（１．０３ｇ、収率、５３．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２２（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋１）＋、２１６（Ｍ＋１）＋。
【０２１４】
実施例１６Ｆ
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例１５Ａの手順にしたがって、実施例１６Ｅの生成物（１．００ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．４３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した（１．２２ｇ、収率、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，１２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋１）＋。
【０２１５】
実施例１６Ｇ
３Ｈ−（４’ｒ）−１’−アザスピロ［５−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンゾフラン−２，４’］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
実施例３Ａの手順にしたがって、実施例７Ａの生成物（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および実施例１６Ｆの生成物（１９６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した（８０ｍｇ、収率、４２．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．２６（ｍ，４Ｈ）、３．００−３．１９（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
本発明の組成物
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む薬剤組成物も提供する。これらの組成物は、１つまたは複数の非毒性の薬学的に許容できる担体と一緒に配合されている本発明の化合物を含んでいる。これらの薬剤組成物は、固体または液体形態における経口投与用、非経口の注射用または直腸投与用に配合されていてよい。
【０２１７】
本明細書で用いられる「薬学的に許容できる担体」の語は、非毒性の、不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入化材料またはあらゆるタイプの製剤補助剤を意味する。薬学的に許容できる担体として働くことができる材料のいくつかの例として、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖）、デンプン（例えば、コーンスターチおよびバレイショデンプン）、セルロースならびにその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）、粉末トラガカント、バクガ、ゼラチン、タルク、カカオ脂、坐剤用ワックス、油（例えば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル）、寒天、緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性の相容性の滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香料および芳香剤、保存剤、および抗酸化剤があり、これらはまた、製剤の当業者の判断にしたがって、組成物中に存在することができる。
【０２１８】
本発明の薬剤組成物は、経口的に、直腸から、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所に（粉末剤、軟膏剤もしくはドロップ剤によって）、バッカルで、または経口もしくは経鼻のスプレーとしてヒトおよび他の哺乳動物に投与され得る。本明細書で用いられる「非経口的に」の語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内の注射および注入を含めた投与の様式を意味する。
【０２１９】
非経口の注射のための薬剤組成物は、薬学的に許容できる無菌の水性または非水性液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、および無菌の注射用液剤もしくは分散剤に再構成するための無菌の粉末剤を含む。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例は、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど、およびこれらの適切な混合物）、植物油（例えば、オリーブ油）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用の有機エステル、またはこれらの適切な混合物を含む。組成物の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散剤の場合は必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０２２０】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含むことができる。微生物の作用は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実に防止され得る。例えば、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むのが望ましいこともある。注射用薬剤形態の吸収の持続は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらされ得る。
【０２２１】
いくつかの場合において、薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射から薬物の吸収を遅くするのが望ましいことが多い。これは、水溶性の劣る結晶または非結晶の材料の液体懸濁液の使用によって遂行され得る。薬物の吸収の速度は、その溶解速度に依存することがあり、溶解速度は、今度は結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。あるいは、非経口的に投与される薬物の形態は、薬物を油のビヒクルに溶解または懸濁することによって投与され得る。
【０２２２】
懸濁液は、有効化合物の他に、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物を含むことができる。
【０２２３】
所望により、およびより効果的に分配するために、本発明の化合物は、ポリマーマトリクス、リポソームおよびミクロスフェアなど、徐放または標的を狙った送達系中に組み入れられてよい。これらは、例えば、細菌−補定フィルターを通したろ過によって、または無菌の固体組成物の形態における滅菌剤（使用直前に滅菌水またはいくつかの他の滅菌注射用媒体に溶解され得る。）の組入れによって滅菌され得る。
【０２２４】
注射用のデポー形態は、ポリアクチド−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセル化したマトリクスを形成することによって作成される。薬物のポリマーに対する比率、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポーの注射用製剤も、身体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによって調製される。
【０２２５】
注射用製剤は、例えば、細菌−補定フィルターを通したろ過によって、または無菌の固体組成物の形態における滅菌剤（使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に、溶解または分散され得る。）を組み入れることによって滅菌され得る。
【０２２６】
注射用調製物、例えば、無菌の注射用水性懸濁液または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、知られている技術にしたがって配合され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の、非経口的に許容できる希釈剤または溶剤中の滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳剤（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であってもよい。許容できるビヒクルおよび溶剤の中で使用できるものは、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油が、溶剤または懸濁化媒体として慣例的に使用される。この目的では、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む、あらゆる緩和な不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用調製物に用いられる。
【０２２７】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固体剤形においては、１つまたは複数の本発明の化合物は、ａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴム、ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、４級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸着剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、ならびにｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物）の他に、またはその代わりにそれだけで、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容できる担体と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合は、剤形は緩衝剤も含むことができる。
【０２２８】
ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールを用いた軟カプセル剤および硬充填ゼラチンカプセル剤において、類似のタイプの固体組成物も充填剤として用いられ得る。
【０２２９】
固体剤形の錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、腸溶コーティングおよび薬剤配合の技術分野ではよく知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。これらは、乳白剤を場合によって含むことができ、遅延型の様式で腸管のある部分において有効成分だけをまたは有効成分を優先的に放出する組成物であってもよい。有効成分の遅延性の放出に有用な材料の例は、ポリマー物質およびワックスを含むことがある。
【０２３０】
直腸投与または膣内投与のための組成物は、本発明の化合物を適切な非刺激性の担体（例えば、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔において溶解し有効化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックス）と混合することによって調製することができる坐剤であるのが好ましい。
【０２３１】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容できる乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。液体剤形は、有効化合物の他に、当技術分野において通常用いられる不活性の希釈剤（例えば、水または他の溶剤）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル）ならびにこれらの混合物を含むことができる。
【０２３２】
経口用の組成物は、不活性な希釈剤のほかに、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、着香料および芳香剤などの補助剤も含むことができる。
【０２３３】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与するための剤形は、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。本発明の望ましい化合物は、無菌の条件下、必要に応じて、薬学的に許容できる担体およびあらゆる必要とされる保存剤またはバッファーと混合される。眼科用製剤、点耳液、眼軟膏、粉末剤および液剤も、本発明の範囲内であると企図される。
【０２３４】
軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の有効化合物の他に、動物性脂肪、植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物を含むことができる。
【０２３５】
粉末剤およびスプレー剤は、本発明の化合物の他に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含むことができる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素などの慣例的な噴射剤をさらに含むことができる。
【０２３６】
本発明の化合物は、また、リポソームの形態で投与されてもよい。当技術分野で知られているように、リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散されている単層または多層状の水和している液晶によって形成される。あらゆる非毒性で、生理学的に許容される、代謝可能なリポソームを形成することが可能な脂質が使用され得る。リポソームの形態における組成物は、本発明の化合物の他に、安定化剤、保存剤などを含むことができる。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に用いられる、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０２３７】
リポソームを形成するための方法は、当技術分野では知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編集、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、（１９７６年）３３頁以下を参照されたい。
【０２３８】
本発明の化合物を局所投与するための剤形は、粉末剤、スプレー剤、軟膏剤および吸入剤を含む。有効化合物は、無菌の条件下、薬学的に許容できる担体およびあらゆる必要とされる保存剤、バッファーまたは噴射剤と混合される。眼科用製剤、眼軟膏、粉末剤および液剤も、本発明の範囲内であると企図される。本発明の組成物の水溶液も特に有用である。
【０２３９】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する薬学的に許容できる塩、エステルまたはアミドの形態で用いられ得る。本明細書で用いられる「薬学的に許容できる塩、エステルおよびアミド」の語は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、理にかなったベネフィット／リスク比に見合っており、それらの意図された使用に効果的である、式（Ｉ）の化合物の塩、双性イオン、エステルおよびアミドを含む。
【０２４０】
「薬学的に許容できる塩」の語は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、理にかなったベネフィット／リスク比に見合っている塩を意味する。薬学的に許容できる塩は、当技術分野ではよく知られている。塩は、本発明の化合物を最終的に単離および精製する間にその場所で調製され、または遊離の塩基性官能基を適切な有機酸と反応させることによって別々に調製され得る。
【０２４１】
代表的な酸付加塩は、次だけに限定されない、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含む。
【０２４２】
また、塩基性の含窒素基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）およびその他などの薬剤で４級化され得る。水もしくは油に可溶性または分散性の生成物が、それによって得られる。
【０２４３】
薬学的に許容できる酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸を含む。
【０２４４】
塩基付加塩は、本発明の化合物を最終的に単離および精製する間に、カルボキシル酸含有部分を、薬学的に許容できる金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの適切な塩基と、またはアンモニアもしくは有機の１級、２級、もしくは３級アミンと反応させることによって、その場所で調製され得る。薬学的に許容できる塩は、次だけに限定されない、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ベースの陽イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など）ならびに非毒性の４級アンモニアおよびアミン陽イオン（例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなど）を含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンを含む。
【０２４５】
本明細書で用いられる「薬学的に許容できるエステル」の語は、インビボで加水分解し、人体で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものを含む、本発明の化合物のエステルを意味する。本発明の薬学的に許容できる非毒性のエステルの例は、Ｃ１からＣ６のアルキルエステルおよびＣ５からＣ７のシクロアルキルエステルを含むが、Ｃ１からＣ４のアルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは、慣例的な方法にしたがって調製され得る。薬学的に許容できるエステルは、ヒドロキシ基を含む化合物の、酸およびアルキルカルボキシル酸（例えば酢酸）との反応、または酸およびアリールカルボキシル酸（例えば安息香酸）との反応によって、ヒドロキシ基上に付加され得る。カルボキシル酸基を含む化合物の場合は、薬学的に許容できるエステルは、化合物の、塩基（例えば、トリエチルアミンおよびハロゲン化アルキル、アルキルトリフィレート（ｔｒｉｆｉｌａｔｅ））との、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチルとの反応によって、カルボキシル酸基含有化合物から調製される。これらは、化合物を、塩酸などの酸および酢酸などのアルキルカルボキシル酸の反応によって、または酸および安息香酸などのアリールカルボキシル酸の反応によって調製され得る。
【０２４６】
本明細書で用いられる「薬学的に許容できるアミド」の語は、アンモニア、１級Ｃ１からＣ６アルキルアミンおよび２級Ｃ１からＣ６ジアルキルアミンに由来する、本発明の非毒性のアミドを意味する。２級アミンの場合、アミンは、窒素原子１個を含む５員または６員の複素環の形態であってもよい。アンモニアに由来するアミド、Ｃ１からＣ３アルキル１級アミドおよびＣ１からＣ２ジアルキル２級アミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは、従来の方法にしたがって調製され得る。薬学的に許容できるアミドは、アミノ基をアルキル無水物、アリール無水物、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アロイルと一緒に含む化合物の反応によって、１級または２級アミン基を含む化合物から調製され得る。カルボキシル酸基を含む化合物の場合は、薬学的に許容できるエステルが、トリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなどの脱水剤、およびアルキルアミン、ジアルキルアミンと、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンと化合物が反応することによってカルボキシル酸基を含む化合物から調製される。これらは、加えられた分子ふるいなどの、脱水条件下、硫酸などの酸および酢酸などのアルキルカルボキシル酸の、または酸および安息香酸などのアリールカルボキシル酸の化合物の反応によって、やはり調製され得る。組成物は、薬学的に許容できるプロドラッグの形態の本発明の化合物を含むことができる。
【０２４７】
本明細書で用いられる「薬学的に許容できるプロドラッグ」または「プロドラッグ」の語は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、理にかなったベネフィット／リスク比に見合っており、それらの意図された使用に効果的である、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。本発明のプロドラッグは、例えば、血中の加水分解によって、式（Ｉ）の親化合物に、インビボで速やかに変換され得る。徹底的な考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８７年）において提供される。
【０２４８】
本発明は、それを必要とする患者に投与した場合に、インビボの生体内変化によって式（Ｉ）の化合物に変換され得る、薬学的に許容できる化合物も企図している。
【０２４９】
生物学的活性の測定
本発明の代表的な化合物のα７ｎＡＣｈＲとしての有効性を決定するために、本発明の化合物を、以下に記載するように行われた［３Ｈ］−メチルリカコニチン（ＭＬＡ）結合アッセイ、または［３Ｈ］−ＤＰＰＢ結合アッセイおよび考慮中の［３Ｈ］−シチシン結合アッセイにしたがって評価した。
【０２５０】
［３Ｈ］−シチシン結合
結合条件は、Ｐａｂｒｅｚａ  ＬＡ、Ｄｈａｗａｎ，Ｓ、Ｋｅｌｌａｒ  ＫＪ、［３Ｈ］−Ｃｙｔｉｓｉｎｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．、３９巻、９−１２頁、１９９１年に記載されている手順から修飾された。小脳を除いたラット脳からの膜濃縮画分（ＡＢＳ  Ｉｎｃ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）を４℃でゆっくりと解凍し、３０容量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓバッファー（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ／５ｍＭＫ  Ｃ１／２ｍＭ  ＣａＣ１２／２ｍＭ  ＭｇＣ１２／５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、４℃）で洗浄および再懸濁した。タンパク質１００−２００μｇおよび［３Ｈ］−シチシン０．７５ｎＭ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ／ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を含むサンプルを、最終体積５００μＬ中、４℃で７５分間インキュベートした。各化合物を７つの濃度に対数希釈したものを２回ずつ試験した。１０μＭ（−）−ニコチンの存在下、非特異的な結合を測定した。結合の放射能を、９６ウェルろ過装置（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を用いて、予め湿らせたガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）上に真空ろ過によって単離し、次いで氷冷したＢＳＳバッファー（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ／５ｍＭ  ＫＣ１／２ｍＭ  ＣａＣｌ２／２ｍＭ  ＭｇＣｌ２）２ｍＬで手早くすすいだ。Ｐａｃｋａｒｄ  ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（登録商標）シンチレーションカクテル（４０μＬ）を各ウェルに加え、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）装置を用いて放射能を測定した。マイクロソフト  エクセル（登録商標）ソフトウエアにおける非線形回帰分析によってＩＣ５０値を決定した。Ｋｉ値を、Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［リガンド］／ＫＤ）であるＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの等式を用いて、ＩＣ５０Ｓから計算した。
【０２５１】
［３Ｈ］−メチルリカコニチン（ＭＬＡ）結合
結合条件は［３Ｈ］−シチシン結合に対するものと類似していた。小脳を除いたラット脳からの膜濃縮画分（ＡＢＳ  Ｉｎｃ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）を４℃でゆっくりと解凍し、３０容量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓバッファー（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣ１、２ｍＭ  ＣａＣ１２、２ｍＭ  ＭｇＣ１２および５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、２２℃）中、洗浄および再懸濁した。タンパク質１００−２００μｇ、［３Ｈ］−ＭＬＡ５ｎＭ（２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ／ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）および０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）を含むサンプルを、最終体積５００μＬ中、２２℃で６０分間インキュベートした。各化合物を７つの濃度に対数希釈したものを２回ずつ試験した。１０μＭＭＬＡの存在下、非特異的な結合を測定した。結合の放射能を、９６ウェルろ過装置（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を用いて、２％ＢＳＡで予め湿らせたガラス繊維フィルタープレート上に、真空ろ過によって単離し、次いで氷冷したＢＳＳ２ｍＬで手早くすすいだ。Ｐａｃｋａｒｄ  ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（登録商標）シンチレーションカクテル（４０μＬ）を各ウェルに加え、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）装置を用いて放射能を測定した。マイクロソフト  エクセル（登録商標）ソフトウエアにおける非線形回帰分析によってＩＣ５０値を決定した。Ｋｉ値を、Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［リガンド］／ＫＤ）であるＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの等式を用いて、ＩＣ５０Ｓから計算した。
【０２５２】
［３Ｈ］−ＤＰＰＢ結合
［３Ｈ］−（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ素である［３Ｈ］−ＤＰＰＢの、α７ｎＡＣｈＲサブタイプに対する結合を、小脳を除いたラット脳からの膜濃縮画分またはヒト皮質（ＡＢＳ  Ｉｎｃ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）を用いて測定した。ペレットを４℃で解凍し、３０容量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓバッファー（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣ１、２ｍＭ  ＣａＣ１２、２ｍＭ  ＭｇＣ１２および５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、４℃）中、設定７のＰｏｌｙｔｒｏｎで洗浄および再懸濁した。タンパク質１００−２００μｇを含む、試験化合物を７つの濃度に対数希釈したものおよび［３Ｈ］−ＤＰＰＢ（６２．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｒ４６Ｖ、Ａｂｂｏｔ  Ｌａｂｓ）０．５ｎＭを、２つずつ、最終体積５００μＬ中、４℃で７５分間インキュベートした。メチルリカコニチン１０μＭの存在下、非特異的な結合を測定した。結合された放射能を、０．３％ＰＥＩで予め湿らせたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ハーベストプレートＦＢ上に、Ｐａｃｋａｒｄセルハーベスターを用いて回収し、氷冷したバッファー２．５ｍｌで洗浄し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅベータカウンターを用いて放射能を測定した。マイクロソフト（登録商標）エクセルまたはＡｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒおける非線形回帰分析によってＩＣ５０値を決定した。Ｋｉ値を、Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［リガンド］／ＫＤ）であるＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの等式を用いて、ＩＣ５０Ｓから計算した。［３Ｈ］−ＤＰＰＢを、以下に記載する調製手順にしたがって得た。
【０２５３】
［メチル−３Ｈ］２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；ヨウ素の調製
上記［３Ｈ］−ＤＰＰＢ結合アッセイにおいて用いた［メチル−３Ｈ］２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；ヨウ素は、以下の手順にしたがって調製した。
【０２５４】
ステップ１：ｔ−ブチル（Ｓ，Ｓ）−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−２．５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製
トルエン（５０ｍＬ）中、ｔ−ブチル（Ｓ，Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３．４３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）および３−クロロ−６−フェニルピリダジン（３．３０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の懸濁液にトリエチルアミン（２０ｍＬ）を加え、混合物を窒素雰囲気下１００℃で７日間加熱した。暗色の混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物をろ過によって単離し、トルエン（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥してオフホワイト固体の表題化合物を得た（３．００ｇ）。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出してさらなる生成物を得た（０．４１ｇ、全収量３．４１ｇ、５６％）：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
ステップ２：（Ｓ，Ｓ）−２−メチル５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−２．５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの調製
ステップ１から得られた生成物（３．４１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をギ酸（２０ｍＬ）に溶解し、ホルマリンで処理した（３７重量％、１．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）。混合物を１００℃で１時間加熱し、褐色溶液を室温に冷却し、真空下、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５：５：１）で溶出してオフホワイト固体の表題化合物を得た（２．５０ｇ、９６％）：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
ステップ３：［３Ｈ］−（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ素（［３Ｈ］−ＤＰＰＢ）の調製
トルエン中［３Ｈ］ヨウ化メチル（０．１ｍＬ中２５０ｍＣｉ、８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ）を、ステップ２から得られた生成物のジクロロメタン中溶液と併せた（０．７８８ｍｇ、０．４５ｍＬ中２．９６μｍｏｌｅ）。バイアルに蓋をし、混合物を室温で一夜反応させた。メタノールを加え、溶媒を蒸発させて４２ｍＣｉを得た。生成物を、ＨＰＬＣ精製用にメタノール中に吸収させた。
【０２５７】
ステップ４：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製
約７ｍＣｉの［３Ｈ］−ＤＰＰＢを蒸発乾固し、残渣を全量約４．５ｍｌのアセトニトリル：水：ＴＦＡ（１５：８５：０．１）に溶解した。ＡｇｉｌｉｅｎｔＨＰＬＣシステムを用い、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム（５ミクロン、２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩＤ）上に、１回あたり約０．９ｍＬ注入した。２０分で移動相Ｂ１０％からＢ２０％のグラジエントによって、［３Ｈ］−ＤＰＰＢを溶離した（この場合、移動相Ａ＝水中０．１％トリフルオロ酢酸、および移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸、流速約１ｍＬ／分）。ピーク検出およびクロマトグラムを、２７５ｎｍに設定したＡｇｉｌｉｅｎｔ波長可変ＵＶ検出器で得た。［３Ｈ］−ＤＰＰＢを含む画分を、Ａｇｉｌｉｅｎｔフラクションコレクターを用いて約１４分において回収した。画分を併せ、溶媒を真空中蒸発させた。残渣を２００プルーフのエタノール（２ｍＬ）に溶解して０．７ｍＣｉを得た。
【０２５８】
ステップ５：純度および特異的活性の測定
クォータナリポンプ、オートサンプラーおよびフォトダイオードアレイＵＶ検出器からなるＡｇｉｌｉｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣシステムを用いて、［３Ｈ］−ＤＰＰＢをアッセイした。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ  Ａ５００放射能検出器をＨＰＬＣシステムに接続した。放射能検出用に５００μＬフローセル、およびＨＰＬＣ移動相に対して３：１の比率のＵｌｔｉｍａ−Ｆｌｏ  Ｍ  シンチレーションカクテルを用いた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム（５ミクロン、２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩＤ）を用いて分析を行った。移動相は、１０％Ｂで開始し、２０分で２０％Ｂまで勾配し、その後１分で９０％Ｂまで勾配し、９分間９０％Ｂを維持するグラジエント（この場合移動相Ａ＝水中０．１％トリフルオロ酢酸、および移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸であった）からなっていた。流速を約１ｍＬ／分に設定し、ＵＶ検出を２７５ｎｍに設定した。
【０２５９】
多くが１マイクロモル未満のＫｉを有する［３Ｈ］−ＭＬＡアッセイによって試験した場合、本発明の化合物は、約１ナノモルから約１０マイクロモルまでのＫｉ値を有していた。本発明の化合物の［３Ｈ］−シチシン結合値は、約５０ナノモルから少なくとも１００マイクロモルまでの範囲であった。好ましい化合物は、典型的には、α４β２受容体に比べてα７受容体により大きな作用強度を表した。好ましい化合物の決定は、Ｄ＝Ｋｉ３Ｈ−シチシン／ＫｉＭＬＡの式においてＤは約５０を超えるように、［３Ｈ］−シチシン結合によって測定したＫｉ値に照らしてＫｉ値をＭＬＡアッセイによって測定したと典型的にみなした。あるいは、Ｄ’＝Ｋｉ３Ｈ−シチシン／Ｋｉ［３Ｈ］−ＤＰＰＢの式においてＤ’は約５０を超えるように、［３Ｈ］−ＤＰＰＢアッセイによって測定したＫｉ値をＫｉＭＬＡの代わりに用いることができる。
【０２６０】
本発明の化合物は、受容体の活性またはシグナリングを変更することによってα７ｎＡＣｈＲの機能を調節するα７ｎＡＣｈＲリガンドである。化合物は、受容体の定常活性を阻害するインバースアゴニストであってよく、または受容体−活性化アゴニストの作用を完全にブロックするアンタゴニストであってもよい。化合物は、また、α７ｎＡＣｈＲ受容体を部分的にブロックまたは部分的に活性化する部分アゴニストであってもよく、または受容体を活性化するアゴニストであってもよい。α７受容体への結合は、記憶、細胞保護、遺伝子転写および疾患の修飾に対する作用にとって重要である様々なキナーゼおよびホスファターゼおよびタンパク質−タンパク質相互作用に関与する重要なシグナリングプロセスも誘発する。
【０２６１】
本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、ｎＡＣｈＲ、より詳しくはα７ｎＡＣｈＲの作用を調節するのに有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、α７ｎＡＣｈＲによって調節される障害を治療および予防するのに用いられ得る。典型的には、このような障害は、好ましくは本発明の化合物または組成物を、単独でまたは別の有効薬剤と組み合わせて（例えば、治療レジメンの部分として）のいずれかで投与することによって、哺乳動物におけるα７ｎＡＣｈＲを選択的に調節することによって軽減され得る。また、本発明のいくつかの化合物は、α７ｎＡＣｈＲの他にα４β２ｎＡＣｈＲに親和性を有し、両方の受容体サブタイプに二重の親和性を有する選択的な化合物は、有益な効果を有するとも期待されている。
【０２６２】
次だけに限定されない、実施例において特定されるものを含む本発明の化合物は、ｎＡＣｈＲ、より詳しくはα７ｎＡＣｈＲに対する親和性を有する。α７ｎＡＣｈＲリガンドとして、本発明の化合物は、数々のα７ｎＡＣｈＲ媒介性の疾患または病状の治療および予防に有用であり得る。
【０２６３】
例えば、α７ｎＡＣｈＲは、学習、記憶および注意の局面を含めた認知機能を増強するのに重大な役割を果たすことが示されている（Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５３巻、６３３−６４０頁、２００２年）。このようなものとして、α７リガンドは、例えば、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老年認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レヴィ小体に伴う認知症およびダウン症候群に伴う認知症、ならびに統合失調症に伴う認知欠陥を含めた認知障害の処置に適している。
【０２６４】
さらに、α７含有ｎＡＣｈＲは、インビトロ（Ｊｏｎｎａｌａ，Ｒ．Ｂ．およびＢｕｃｃａｆｕｓｃｏ，Ｊ．Ｊ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．、６６巻、５６５−５７２頁、２００１年）ならびにインビボ（Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、７７９巻、３５９−３６３頁、１９９８年）の両方でニコチンの神経保護作用に関与することが示されている。より詳しくは、神経変性は、次だけに限定されない、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レヴィ小体に伴う認知症、および外傷性脳損傷に起因するＣＮＳ機能の低下を含めたいくつかの進行性ＣＮＳ障害の根底をなしている。例えば、アルツハイマー病に関連するβアミロイドペプチドによるα７ｎＡＣｈＲの機能の損傷は、疾患に伴う認知欠陥の発症における重要な因子として関係付けられている（Ｌｉｕ，Ｑ．−Ｓ．、Ｋａｗａｉ，Ｈ．、Ｂｅｒｇ，Ｄ．Ｋ．、ＰＮＡＳ、９８巻、４７３４−４７３９頁、２００１年）。α７ｎＡＣｈＲの活性化は、この神経毒性をブロックすることが示されている（Ｋｉｈａｒａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７６巻、１３５４１−１３５４６頁、２００１年）。このようなものとして、α７活性を増強する選択的リガンドは、アルツハイマー病および他の神経変性疾患の欠陥に対抗することができる。
【０２６５】
統合失調症は、知覚、認知および情動における異常を特徴とする複雑な疾患である。意義深い証拠は、死後患者におけるこれらの受容体の欠陥の測定を含めて、この疾患におけるα７ｎＡＣｈＲの関与に関係する（Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｓ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３９３巻、２３７−２４２頁、２０００年）。感覚処理（ゲーティング）における欠陥は、統合失調症の際立った特徴の１つである。これらの欠陥は、α７ｎＡＣｈＲで作動するニコチン性リガンドによって正常化され得る（Ａｄｌｅｒ  Ｌ．Ｅ．ら、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌ．、２４巻、１８９−２０２頁、１９９８年；Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｋ．Ｅ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１３６巻、３２０−３２７頁、１９９８年）。このように、α７リガンドは、統合失調症の処置における可能性を実証している。
【０２６６】
新血管の増殖に関与するプロセスである血管形成は、血管閉塞周囲の循環の増大など、創傷治癒、皮膚移植の血管新生および循環の増強などの有益な全身性の機能において重要である。ニコチンなどの、非選択的ｎＡＣｈＲアゴニストは、血管形成を刺激することが示されている（Ｈｅｅｓｃｈｅｎ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、７巻、８３３−８３９頁、２００１年）。血管形成を改善すると、α７ｎＡＣｈＲの活性化を伴うことが示されている（Ｈｅｅｓｃｈｅｎ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１１０巻、５２７−５３６頁、２００２年）。したがって、α７サブタイプに対して選択的であるｎＡＣｈＲリガンドは、副作用のプロファイルを改善するとともに血管形成を刺激する可能性の改善をもたらす。
【０２６７】
脊髄におけるα７ｎＡＣｈＲの集団は、ニコチン性化合物の疼痛緩和作用に関連するセロトニン作用性の伝達を調節する（Ｃｏｒｄｅｒｏ−Ｅｒａｕｓｑｕｉｎ，Ｍ．およびＣｈａｎｇｅｕｘ，Ｊ．−Ｐ．、ＰＮＡＳ、９８巻、２８０３−２８０７頁、２００１年）。α７ｎＡＣｈＲリガンドは、急性疼痛、手術後疼痛を含めた疼痛状態、ならびに炎症性疼痛および神経因性疼痛を含めた慢性疼痛状態の処置に対する治療的可能性を示している。さらに、α７ｎＡＣｈＲは、炎症反応に関与する初代マクロファージの表面上に発現され、α７受容体の活性化はＴＮＦおよび炎症反応を誘発する他のサイトカインの放出を阻害する（Ｗａｎｇ，Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、４２１巻、３８４−３８８頁、２００３年）。したがって、選択的なα７リガンドは、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、臓器移植拒絶反応、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、敗血症ショック、毒性ショック症候群、敗血症症候群、うつ病およびリウマチ様脊髄炎などのＴＮＦ媒介性疾患を伴う病状を処置する可能性を実証している。
【０２６８】
哺乳動物の精子の先体反応は、精子による卵子の受精において重要な、エキソサイトーシスのプロセスである。精子細胞上のα７ｎＡＣｈＲの活性化は、先体反応に不可欠であることが示されている（Ｓｏｎ，Ｊ．Ｈ．およびＭｅｉｚｅｌ，Ｓ．、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．、６８巻、１３４８−１３５３頁、２００３年）。したがって、選択的α７薬剤は、受胎障害の処置に対する有用性を実証している。
【０２６９】
本発明の化合物は、認知、神経変性および統合失調症に影響を及ぼす病状または障害を治療および予防するのに特に有用である。
【０２７０】
統合失調症に伴う認知障害は、患者が正常に機能する能力をしばしば制限し、非定型抗精神病薬での処置などの通常利用可能な処置によって十分に処置されない徴候である（Ｒｏｗｌｅｙ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４４巻、４７７−５０１頁、２００１年）。このような認知欠陥は、特にα７受容体の活性の低減とともに、ニコチン性コリン作用性系の機能不全に関連している（Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ．Ｉ．ら、Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、５１巻、３４９−３５７頁、２００２年）。このように、α７受容体の活性化物質は、非定型抗精神病薬で処置されている統合失調症患者における認知機能を増強するのに有用な処置を提供することができる。したがって、α７ｎＡＣｈＲリガンドおよび非定型抗精神病薬の組合せは、治療的有用性の改善をもたらす。適切な非定型抗精神病薬の具体的な例は、次だけに限定されない、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、キエタピン、ジプラジドン、ゾテピン、イロペリドンなどを含む。
【０２７１】
本発明の薬剤組成物における有効成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与の様式に望ましい治療反応を達成するのに有効である有効化合物の量を得るために変化させられ得る。選択される投与量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、処置されている病状の重症度ならびに処置されている患者の病状および以前の病歴に依存する。しかし、望ましい治療効果を達成するのに必要とされるよりも低いレベルの化合物の投与量から開始して、望ましい効果が達成されるまで投与量を徐々に増大するのは、当業者の範囲内である。
【０２７２】
上記または他の処置において使用する場合、本発明の化合物の一つの治療有効量は、純粋な形態において用いられてもよく、または次のような形態が存在する場合には、薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの形態において用いられてもよい。あるいは、該化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体と組み合わせて対象の化合物を含む薬剤組成物として投与されてもよい。本発明の化合物の「治療有効量」の句は、あらゆる医学的処置に適用可能な、理にかなったベネフィット／リスク比で、障害を処置するのに十分な化合物の量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の全使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当の医師によって決定されることは理解されよう。あらゆる特定の患者に対する、特定の治療上有効な投与量レベルは、処置されている障害および障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路および使用される特定の化合物の排泄速度、処置の期間、使用される特定の化合物との組み合わせた使用または同時に存在する薬物など医学技術においてよく知られている要因を含めた様々な要因に依存する。例えば、望ましい治療効果を達成するのに必要とされるよりも低いレベルの化合物の投与量から開始して、望ましい効果が達成されるまで投与量を徐々に増大するのは、十分に当業者の範囲内である。
【０２７３】
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の一日の全投与量は、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ体重から約１ｇ／ｋｇ体重までの範囲である。より好ましい投与量は、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲であってよい。所望により、有効一日投与量は、投与を目的として多数の投与量に分割されてよい。したがって単回投与量の組成物は、一日投与量をなす量またはその約数を含むことができる。
【０２７４】
本発明の化合物は、受容体の活性またはシグナリングを変更することによってα７ｎＡＣｈＲの機能を調節するα７ｎＡＣｈＲリガンドである。化合物は、受容体の定常活性を阻害するインバースアゴニストであってよく、または受容体−活性化アゴニストの作用を完全にブロックするアンタゴニストであってもよい。化合物は、また、α７ｎＡＣｈＲ受容体を部分的にブロックまたは部分的に活性化する部分アゴニストであってもよく、または受容体を活性化するアゴニストであってもよい。α７受容体への結合は、記憶、細胞保護、遺伝子転写および疾患の修飾に対する作用にとって重要である様々なキナーゼおよびホスファターゼおよびタンパク質−タンパク質相互作用に関与する重要なシグナリングプロセスを誘発する。したがって、式（Ｉ）の化合物の治療有効量の哺乳動物への投与は、α４β２、α７、またはα４β２およびα７の両方のニコチン性アセチルコリン受容体の作用を選択的に調節する方法を提供する。
【０２７５】
さらに、式（Ｉ）の化合物の治療有効量の哺乳動物への投与は、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老年認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レヴィ小体に伴う認知症、ダウン症候群に伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に伴うＣＮＳ機能低下、急性疼痛、手術後疼痛、慢性痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊症、創傷治癒に伴う新血管増殖の必要性、皮膚移植の血管形成に伴う新血管増殖の必要性、循環、より詳しくは血管閉塞周囲の循環の喪失、リウマチ性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、臓器移植拒絶反応、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、うつ病およびリウマチ様脊髄炎からなる群から選択される病状または障害を治療または予防する方法を提供する。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物の治療有効量の哺乳動物への投与は、認知障害、神経変性および統合失調症を処置する方法を提供する。さらに、式（Ｉ）の化合物は、非定型抗精神病薬と組み合わせて投与されてもよい。
【０２７６】
前述の詳しい記載および添付の実施例は例示にすぎず、本発明の範囲に対する限定として理解すべきではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲およびその同等物のみによって規定されることが理解される。開示する実施形態に対する様々な変更および修飾は、当業者には明らかである。制限なく、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用の方法に関するものを含めた、このような変更および修飾は、本発明の精神および範囲から逸脱することなしになされ得る。
【国際調査報告】
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