(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩を提供し、式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は本明細書に定義したとおりである。本発明はまた、エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防における、そのような化合物の使用を提供する。
2010533668.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩
【化１】
2010533668.tif 000064
（Ｉ）
［式中、
Ｙは、結合、ＣＲ３Ｒ３０、Ｃ＝ＣＲ３Ｒ３０、およびＮＲ３１から選択され、
Ｗは、結合、ＣＲ４Ｒ４０、およびＣ＝ＣＲ４Ｒ４０、ＮＲ４１から選択され、
ＹおよびＷが共に結合でないとき、ＹとＷの間の結合は単結合または二重結合であり、それが二重結合であるとき、ＹはＣＲ３であり、ＷはＣＲ４であり、
Ｚは、結合、ＣＲ５Ｒ６、およびＣ＝ＣＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３０、およびＲ４０は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ＯＲＤ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１〜３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３１およびＲ４１は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ＯＲＡ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１〜３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
各ＲＡは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜８ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、または基の一部はそれぞれ、１〜３個の置換基で場合により置換されており、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択され、前記シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはＣ５〜８ヘテロシクリル基、または基の一部はそれぞれ、１〜３個の置換基で場合により置換されており、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
各ＲＤは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜８ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、または基の一部はそれぞれ、１〜３個の置換基で場合により置換されており、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択され、前記シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはＣ５〜８ヘテロシクリル基、または基の一部はそれぞれ、１〜３個の置換基で場合により置換されており、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ＯＲＡ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｘは、ＯおよびＮＯＲＥから選択され、
ＲＥは、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１〜３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１２およびＲ１６は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ＯＲＡ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１５は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ニトロ、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＣ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＲＡからなる群から選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５、もしくはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している原子と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１から３個のヘテロ原子を場合により含有する５、６、または７員環式基を形成することができ、前記５、６、または７員環式基は、ＯＲＡ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルから選択された１つまたは複数の基で場合により置換されており、
各ＲＢは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜１０ヘテロシクリル、およびＣ５〜１０ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
各ＲＣは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜１０ヘテロシクリル、およびＣ５〜１０ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される］。
【請求項２】
Ｙが、結合、ＣＲ３Ｒ３０、およびＣ＝ＣＲ３Ｒ３０から選択され、
Ｗが、結合、ＣＲ４Ｒ４０、およびＣ＝ＣＲ４Ｒ４０から選択され、
ＹおよびＷが共に結合でないとき、ＹとＷの間の結合は単結合または二重結合であり、それが二重結合であるとき、ＹはＣＲ３であり、ＷはＣＲ４であり、
Ｚが、結合またはＣＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３０、およびＲ４０が、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ＯＲＤ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
各ＲＡが、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
各ＲＤが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９およびＲ１０が、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ＯＲＡ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｘが、ＯおよびＮＯＨから選択され、
Ｒ１１が、水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜２アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはＣ５〜６ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１〜３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜２アルキル、ハロＣ１〜２アルキル、ジハロＣ１〜２アルキル、およびトリハロＣ１〜２アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１２およびＲ１６が、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ＯＲＡ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１５が、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４が、水素、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＣ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＲＡからなる群から選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５、もしくはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している原子と共に、ＯおよびＮから選択された１から３個のヘテロ原子を場合により含有する５、６、または７員環式基を形成することができ、
各ＲＢが、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
各ＲＣが、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、結合またはＣＲ３Ｒ３０から選択され、
Ｗが、結合またはＣＲ４Ｒ４０から選択され、
ＹおよびＷが共に結合でないとき、ＹとＷの間の結合は単結合または二重結合であり、それが二重結合であるとき、ＹはＣＲ３であり、ＷはＣＲ４であり、
Ｚが、結合またはＣＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３０、およびＲ４０が、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ＯＲＤ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
各ＲＤが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
各ＲＡが、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９およびＲ１０が、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ＯＲＡ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｘが、ＯおよびＮＯＨから選択され、
Ｒ１１が、水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜２アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはＣ５〜６ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１〜３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜２アルキル、ハロＣ１〜２アルキル、ジハロＣ１〜２アルキル、およびトリハロＣ１〜２アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１２およびＲ１６が、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ＯＲＡ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１５が、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４が、水素、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＣ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＲＡからなる群から選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５、もしくはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している原子と共に、ＯおよびＮから選択された１から３個のヘテロ原子を場合により含有する５、６、または７員環式基を形成することができ、
各ＲＢが、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
各ＲＣが、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉａ）の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩である、請求項１に記載の化合物
【化２】
2010533668.tif 000065
（Ｉａ）
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ３０は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
各ＲＡは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｘは、ＯおよびＮＯＨから選択され、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜２アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはＣ５〜６ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１〜３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜２アルキル、ハロＣ１〜２アルキル、ジハロＣ１〜２アルキル、およびトリハロＣ１〜２アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１２およびＲ１６は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１５は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＣ）２、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＲＡからなる群から選択され、
各ＲＣは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される］。
【請求項５】
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２）；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３）；
（３ａＳ，６ａＲ）−２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５）；
２−ブロモ−５−エチル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６）；
２−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ８）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ９）；
２−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１０）；
２，２−ジメチル−プロピオン酸４−（２−ブロモ−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−１−イル）−フェニルエステル（Ｅ１１）；
２−ブロモ−６ａ−フルオロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１２）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１３）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−インデン−１−オン（Ｅ１４）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インデン−１−オン（Ｅ１５）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インデン−１−オン（Ｅ１６）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンオキシム（Ｅ１７）；
Ｎ−［４−（２−ブロモ−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド（Ｅ１８）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１９）；
２−ブロモ−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２０）；
２−ブロモ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２１）；
２−ブロモ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２２）；
２−ブロモ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２３）；
３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２４）；
３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２５）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２６）；
２−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２７）；
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２８）；
２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２９）；
２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３０）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チオフェン−２−イル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３１）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３２）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−プロプ−１−イニル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３３）；
２−エチニル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３４）；
２−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ３５）；
２−フラン−２−イル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３６）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ビニル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３７）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メトキシ−チアゾール−４−イル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３８）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チアゾール−４−イル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３９）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４０）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メチル−アリル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４１）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（（Ｅ）−プロペニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４２）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（（Ｚ）−プロペニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４３）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−メチル−ブト−２−エニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４４）；
２−アセチル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４５）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４６）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロペニル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４７）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４８）；
安息香酸４−（２−ブロモ−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−１−イル）−フェニルエステル（Ｅ４９）；
２−ブロモ−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５０）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５１）；
３−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５２）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５３）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５４）；
３ａ−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５５）；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５６）；
３−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−２−ブロモ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５７）；
３−（４−アミノ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５８）；
３−（４−アミノ−フェニル）−２−ブロモ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５９）；
３−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−２−ブロモ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６０）；
２−ブロモ−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６１）；
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ６２）；
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６３）；
２−［３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ６４）；
２−ブロモ−３−（４−イソブチルアミノ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６５）；
２−ブロモ−３−（４−メチルアミノ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６６）；
２−ブロモ−３−｛４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６７）；
２−ブロモ−３−（４−ペンチルアミノ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６８）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチレン−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６９）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチレン−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７０）；
２−ベンジル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，３ａ，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オン（Ｅ７１）；
（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）−５−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７２）；
（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）−２，５−ジブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７３）；
（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−２，５−ジブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７４）；
（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７５）；
（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−２−ブロモ−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７６）；
（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）−２−ブロモ−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７７）；
（ｒａｃ）−（５Ｒ，６ａＳ）−２，３ａ−ジブロモ−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７８）；
（ｒａｃ）−（５Ｓ，６ａＳ）−３ａ−ブロモ−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７９）；
２−ブロモ−３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ８０）；
３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ８１）；
２−ブロモ−３−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ８２）；
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ８３）；
２−ブロモ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ８４）；
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ８５）；
２−ブロモ−３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ８６）；
２−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ８７）；
３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ８８）；
３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ８９）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ９０）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ９１）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ９２）；
３−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ９３）；
２−ブロモ−３−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ９４）；
３−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ９５）；
２，６ａ−ジブロモ−３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ９６）；
２−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンオキシム（Ｅ９７）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシイミノ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ９８）；
２−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ９９）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１００）；
２−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンオキシム（Ｅ１０１）；
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１０２）；
２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１０３）；
３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１０４）；
２−ブロモ−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１０５）；
３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１０６）；
２−ブロモ−３−（５−クロロ−２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１０７）；
２−ブロモ−３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１０８）；
３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１０９）；
３−（５−クロロ−２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１１０）；
３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１１１）；
２−ブロモ−３−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１１２）；
２−ブロモ−３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１１３）；
２−ブロモ−３−（５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１１４）；
３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１１５）；
３−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１１６）；
３−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリルＥ１１７）；
２−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１１８）；
３−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１１９）；
２−ブロモ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１２０）；
（３ａＳ，６ａＲ）−３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１２１）；
（３ａＲ，６ａＳ）−３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１２２）；
３−（３−クロロ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１２３）；
２−ブロモ−３−（２，３，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１２４）；
２−ブロモ−３−（３−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１２５）；
３−（３−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１２６）；
２−ブロモ−３−（２，３，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１２７）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−プロピル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１２８）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エチニル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１２９）；
３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロペニル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１３０）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロペニル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１３１）；
２−ブロモ−３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３ａＨ−アズレン−１−オン（Ｅ１３２）；
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項６】
薬剤として使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防に使用するための、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
哺乳動物において、エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項９】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態を治療または予防する薬剤を製造するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩の使用。
【請求項１０】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩、および医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
有機ビスホスホナート；カテプシンＫ阻害剤；エストロゲン；エストロゲン受容体モジュレータ；アンドロゲン受容体モジュレータ；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅの阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類似体；抗うつ剤；抗不安薬；または抗精神病薬；または医薬として許容可能なそれらの塩、もしくはそれらの混合物から選択される追加の治療剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態を診断するための診断薬としての、標識された形態である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
エストロゲン受容体のリガンドを同定する方法における参照化合物としての、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはそのような化合物の標識された形態の使用。
【請求項１４】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態が、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧症、網膜変性、ならびに肺癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌から選択される、請求項７に記載の化合物、請求項８に記載の方法、請求項９もしくは１２に記載の使用、または請求項１０もしくは１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エストロゲン受容体リガンドであり、好ましくはエストロゲン受容体βイソ型に対して選択的である化合物、そのような化合物の調製方法、および抑うつ障害、不安障害、アルツハイマー病、認知障害、骨粗鬆症、血中トリグリセリドレベル上昇、アテローム性動脈硬化、子宮内膜症、尿失禁、自己免疫疾患、ならびに肺、結腸、乳房、子宮、および前立腺の癌などのエストロゲン受容体に関連する疾患の治療においてそのような化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体（ＥＲ）は、遺伝子発現の上方および下方制御に関与するリガンド活性化哺乳動物転写因子である。エストロゲン受容体に関する天然ホルモンは、β−１７−エストラジオール（Ｅ２）および密接に関連する代謝産物である。エストラジオールがエストロゲン受容体に結合することによって、受容体の二量体化が起こり、次いで二量体はＤＮＡ上のエストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）に結合する。ＥＲ／ＤＮＡ複合体は、下流のＤＮＡのＥＲＥからｍＲＮＡへの転写に関与する他の転写因子をリクルートし、このｍＲＮＡは最終的にタンパク質に翻訳される。あるいは、ＥＲのＤＮＡとの相互作用は、他の転写因子、もっとも顕著にはｆｏｓおよびｊｕｎの媒介によって間接的になる可能性がある。多数の遺伝子の発現がエストロゲン受容体によって制御され、エストロゲン受容体は多くの細胞型で発現するため、天然ホルモンまたは合成ＥＲリガンドのいずれかの結合を介したエストロゲン受容体の調節は、生物体の生理および病態生理に甚大な影響を及ぼし得る。
【０００３】
歴史的には、ただ１種のエストロゲン受容体が存在すると考えられてきた。しかし、第２の亜型（ＥＲ−β）が発見された。「古典的な」ＥＲ−α、より最近発見されたＥＲ−βは共に種々の組織に広く分布しているが、それにもかかわらずこれらは著しく異なる細胞型および組織分布を示す。したがって、ＥＲ−αまたはＥＲ−βいずれかに選択的である合成リガンドは、望ましくない副作用を低減しながら、エストロゲンの有益な効果を維持する可能性がある。
【０００４】
エストロゲンは、雌の性的発育に重要である。さらにエストロゲンは、骨密度の維持、血中脂質レベルの制御において重要な役割を果たし、さらに神経保護効果を有すると考えられる。したがって、閉経後の女性におけるエストロゲン産生の減少は、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、抑うつ、および認知障害などのいくつかの疾患に関連している。反対に、乳癌および子宮癌、ならびに子宮内膜症などのある種の増殖性疾患はエストロゲンに刺激され、したがって抗エストロゲン剤（すなわち、エストロゲンアンタゴニスト）は、これらの種類の障害の予防および治療において有用性がある。
【０００５】
様々な形態の抑うつ病の治療における天然エストロゲン、１７β−エストラジオールの有効性も実証されており、エストロゲンの抗うつ活性が、トリプトファンヒドロキシラーゼ活性の制御、およびそれに続くセロトニン合成によって媒介される可能性のあることが示されている（例えば、Ｌｕ  Ｎ  Ｚ、Ｓｈｌａｅｓ  Ｔ  Ａ、Ｃｕｎｄｌａｈ  Ｃ、Ｄｚｉｅｎｎｉｓ  Ｓ  Ｅ、Ｌｙｌｅ  Ｒ  Ｅ、Ｂｅｔｈｅａ  Ｃ  Ｌ、「Ｏｖａｒｉａｎ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍｉｄｂｒａｉｎ  ｏｆ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ．」Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  １１：２５７〜２６７、１９９９参照）。天然エストロゲンの多面的性質は、乳房、子宮、および卵巣組織への増殖作用のリスクが増大するため、その広範囲にわたる長期的な使用を排除している。エストロゲン受容体、ＥＲβの同定により、ＥＲαによって媒介される増殖作用なしに所望の抗うつ活性を有する、より選択的なエストロゲン剤を同定する手段が提供された。このように、ＥＲβ選択性を有する治療剤は、抑うつの治療において潜在的に特に有効であることが示された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
負の副作用を伴わず、エストロゲン補充療法と同じ正の応答を生じることのできる化合物が当技術分野で求められている。身体の種々の組織で選択的効果を発揮するエストロゲン様化合物も求められている。
【０００７】
本発明の化合物は、エストロゲン受容体のリガンドであり、それ自体が、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、ならびに肺癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌を含む、エストロゲン機能に関連する様々な状態の治療または予防に有用である可能性がある。
【０００８】
２系列のエストロゲン受容体リガンドの合成の説明は、Ｎ．Ｊ．Ｃｌｅｇｇ、Ｓ．Ｐａｒｕｔｈｉｙｉｌ、Ｄ．Ｃ．ＬｅｉｔｍａｎおよびＴ．Ｓ．Ｓｃａｎｌａｎ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５、４８、５９８９〜６００３に記載されている。これらの化合物は、ＥＲ媒介転写を選択的に調節できる化合物を開発する試みにおける、共通のインデン骨格に基づくものである。化合物それぞれのＥＲαおよびＥＲβに対する結合親和性が試験され、いくつかの化合物は、エストロゲン受容体エレメント（ＥＲＥ）でＥＲα亜型とＥＲβ亜型を区別し、ＥＲαでは部分的から完全まで様々なレベルのアゴニスト活性を示し、ＥＲβではエストラジオール作用をアンタゴナイズすることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は式（Ｉ）の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩を提供し、
【化１】
2010533668.tif 000003
（Ｉ）
式中、
Ｙは、結合、ＣＲ３Ｒ３０、Ｃ＝ＣＲ３Ｒ３０、およびＮＲ３１から選択され、
Ｗは、結合、ＣＲ４Ｒ４０、Ｃ＝ＣＲ４Ｒ４０、およびＮＲ４１から選択され、
ＹおよびＷが共に結合でないとき、ＹとＷの間の結合は単結合または二重結合であり、それが二重結合であるとき、ＹはＣＲ３であり、ＷはＣＲ４であり、
Ｚは、結合、ＣＲ５Ｒ６、およびＣ＝ＣＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３０、およびＲ４０は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ＯＲＤ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１〜３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３１およびＲ４１は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ＯＲＡ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１〜３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
各ＲＡは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜８ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、または基の一部はそれぞれ、１〜３個の置換基で場合により置換されており、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択され、前記シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはＣ５〜８ヘテロシクリル基、または基の一部はそれぞれ、１〜３個の置換基で場合により置換されており、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
各ＲＤは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜８ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、または基の一部はそれぞれ、１〜３個の置換基で場合により置換されており、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択され、前記シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはＣ５〜８ヘテロシクリル基、または基の一部はそれぞれ、１〜３個の置換基で場合により置換されており、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ＯＲＡ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｘは、ＯおよびＮＯＲＥから選択され、
ＲＥは、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１〜３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１２およびＲ１６は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ＯＲＡ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１５は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ニトロ、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＣ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＲＡからなる群から選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５、もしくはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している原子と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１から３個のヘテロ原子を場合により含有する５、６、または７員環式基を形成することができ、前記５、６、または７員環式基は、ＯＲＡ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルから選択された１つまたは複数の基で場合により置換されており、
各ＲＢは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜１０ヘテロシクリル、およびＣ５〜１０ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
各ＲＣは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜１０ヘテロシクリル、およびＣ５〜１０ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される。
【００１０】
本発明の化合物は驚いたことに、エストロゲン受容体のリガンドであることが見出された。したがって、これらの化合物は、エストロゲン受容体活性に関連する状態の治療または予防に使用される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、立体中心、立体軸、および立体平面を含有することができ（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４、１１１９〜１１９０頁に記載のとおり）、ラセミ混合物、スケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物、および個々のジアステレオ異性体として生じることができ、光学異性体（鏡像異性体）を含む可能なすべての異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。さらに本明細書に開示される化合物は、互変異性体として存在することができ、１つの互変異性構造のみが示されているとしても、両方の互変異性形態が本発明の範囲に包含されることが意図される。
【００１２】
本発明は、エストロゲン受容体リガンドであり、上記の一般式（Ｉ）を有する化合物を提供する。本明細書では、用語「エストロゲン受容体リガンド」は、エストロゲン受容体に結合する任意の部分を包含することが意図される。このリガンドは、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして作用することができる。用量−反応アッセイで有効性＞６０％を示す場合、リガンドは「完全アゴニスト」として分類され、有効性１０〜５９％を示す場合、「部分アゴニスト」として分類される。競合アッセイでエストラジオールのアゴニスト活性を消失させることができる、すなわち基礎活性レベルに阻害できるリガンドは、「完全アンタゴニスト」と称される。競合アッセイでエストラジオールのアゴニスト活性を部分活性化レベルまで阻害するリガンドは、「部分アンタゴニスト」と称される。このリガンドは、ＥＲβ選択的であることができ、またはＥＲαとＥＲβの混合活性を示すことができる。例えば、このリガンドは、ＥＲβのアゴニストまたは部分アゴニスト、およびＥＲαのアンタゴニストまたは部分アンタゴニストの両方として作用することができる。本発明の好ましい化合物は、ＥＲβ選択的である。本発明の好ましい化合物は、完全アゴニストまたは部分アゴニスト、好ましくは完全アゴニストである。
【００１３】
一実施形態において、本発明は上記の式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、
Ｙは、結合またはＣＲ３Ｒ３０から選択され、
Ｗは、結合またはＣＲ４Ｒ４０から選択され、
ＹおよびＷが共に結合でないとき、ＹとＷの間の結合は単結合または二重結合であり、それが二重結合であるとき、ＹはＣＲ３であり、ＷはＣＲ４であり、
Ｚは、結合またはＣＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３０、およびＲ４０は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ＯＲＡ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１〜３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
各ＲＡは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜８ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ＯＲＡ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｘは、ＯおよびＮＯＨから選択され、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１〜３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１２およびＲ１６は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１５は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＲＡからなる群から選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５、もしくはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している原子と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１から３個のヘテロ原子を場合により含有する５、６、または７員環式基を形成することができ、
各ＲＢは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜８ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される。
【００１４】
本発明の一実施形態において、ＹはＣＲ３Ｒ３０であり、ＷはＣＲ４Ｒ４０であり、ＹとＷの間の結合は単結合である。この実施形態において、Ｚは、結合またはＣＲ５Ｒ６であり、好ましくは、Ｚは結合である。
【００１５】
他の実施形態において、ＹはＣＲ３であり、ＷはＣＲ４であり、ＹとＷの間の結合は二重結合である。この実施形態において、Ｚは、結合またはＣＲ５Ｒ６であり、好ましくは、Ｚは結合である。
【００１６】
さらなる実施形態において、ＹはＣＲ３Ｒ３０であり、Ｗは結合であり、Ｚは結合である。したがって、好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉａ）の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩を提供し、
【化２】
2010533668.tif 000004
（Ｉａ）
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ３０は、式（Ｉ）の化合物に関して定義したとおりである。
【００１７】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３０、およびＲ４０は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ＯＲＤ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３０、およびＲ４０は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ＯＲＡ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。もっとも好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３０、およびＲ４０は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素およびＣ１〜２アルキルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ３は、水素またはＣ１〜２アルキルである。
【００１８】
好ましくは、Ｒ３１およびＲ４１は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１〜３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、Ｒ３１およびＲ４１は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００１９】
好ましくは、各ＲＡは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜２アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、各ＲＡは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択される。もっとも好ましくは、各ＲＡは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される。
【００２０】
好ましくは、各ＲＤは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜２アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、各ＲＤは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択される。もっとも好ましくは、各ＲＤは、Ｃ１〜４アルキルである。
【００２１】
好ましくは、Ｒ９およびＲ１０は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ＯＲＡ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。もっとも好ましくは、Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキルである。より好ましくは、Ｒ１０は、水素およびハロゲンからなる群から選択される。もっとも好ましくは、Ｒ１０は、水素またはフルオロである。
【００２２】
一実施形態において、ＸはＯである。
他の実施形態において、ＸはＮＯＲＥである。
【００２３】
好ましくは、ＲＥは、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびフェニルからなる群から選択される。
【００２４】
好ましくは、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜２アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはＣ５〜６ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１〜３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜２アルキル、ハロＣ１〜２アルキル、ジハロＣ１〜２アルキル、およびトリハロＣ１〜２アルキルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルキル、ハロＣ１〜２アルキル、ジハロＣ１〜２アルキル、トリハロＣ１〜２アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびＣ５ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはＣ５ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１〜２個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。もっとも好ましくは、Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルキル、ハロＣ１〜２アルキル、ジハロＣ１〜２アルキル、トリハロＣ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびＣ５ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはＣ５ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１〜２個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。好ましいＣ５ヘテロシクリル基には、フラニル、チオフェニル、ピロリル、およびチアゾリルが含まれる。
【００２５】
好ましくは、Ｒ１２およびＲ１６は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ＯＲＡ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１２およびＲ１６は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ＯＲＡ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。もっとも好ましくは、Ｒ１２およびＲ１６は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素およびハロゲンからなる群から選択される。
【００２６】
好ましくは、Ｒ１３およびＲ１５は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ニトロ、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１３およびＲ１５は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ＯＲＡ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。もっとも好ましくは、Ｒ１３およびＲ１５は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素およびハロゲンからなる群から選択される。
【００２７】
好ましくは、Ｒ１４は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＣ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＲＡからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１４は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＣ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）フェニルからなる群から選択される。もっとも好ましくは、Ｒ１４は、ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）フェニルからなる群から選択される。
【００２８】
好ましくは、各ＲＢは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜２アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、各ＲＢは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される。もっとも好ましくは、各ＲＢは、水素、−Ｃ（Ｏ）メチル、およびＣ１〜２アルキルからなる群から独立して選択される。
【００２９】
好ましくは、各ＲＣは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜２アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、各ＲＣは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される。もっとも好ましくは、各ＲＣは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、およびＣ１〜２アルキルからなる群から独立して選択される。
【００３０】
したがって、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、
Ｙは、結合、ＣＲ３Ｒ３０、およびＣ＝ＣＲ３Ｒ３０から選択され、
Ｗは、結合、ＣＲ４Ｒ４０、およびＣ＝ＣＲ４Ｒ４０から選択され、
ＹおよびＷが共に結合でないとき、ＹとＷの間の結合は単結合または二重結合であり、それが二重結合であるとき、ＹはＣＲ３であり、ＷはＣＲ４であり、
Ｚは、結合またはＣＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３０、およびＲ４０は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ＯＲＤ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
各ＲＡは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
各ＲＤは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ＯＲＡ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｘは、ＯおよびＮＯＨから選択され、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜２アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはＣ５〜６ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１〜３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜２アルキル、ハロＣ１〜２アルキル、ジハロＣ１〜２アルキル、およびトリハロＣ１〜２アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１２およびＲ１６は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ＯＲＡ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１５は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＣ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＲＡからなる群から選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５、もしくはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している原子と共に、ＯおよびＮから選択された１から３個のヘテロ原子を場合により含有する５、６、または７員環式基を形成することができ、
各ＲＢは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
各ＲＣは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される。
【００３１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、
Ｙは、結合およびＣＲ３Ｒ３０から選択され、
Ｗは、結合およびＣＲ４Ｒ４０から選択され、
ＹおよびＷが共に結合でないとき、ＹとＷの間の結合は単結合または二重結合であり、それが二重結合であるとき、ＹはＣＲ３であり、ＷはＣＲ４であり、
Ｚは、結合またはＣＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３０、およびＲ４０は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ＯＲＤ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
各ＲＡは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
各ＲＤは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ＯＲＡ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｘは、ＯおよびＮＯＨから選択され、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜２アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはＣ５〜６ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１〜３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜２アルキル、ハロＣ１〜２アルキル、ジハロＣ１〜２アルキル、およびトリハロＣ１〜２アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１２およびＲ１６は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ＯＲＡ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１５は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＣ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＲＡからなる群から選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５、もしくはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している原子と共に、ＯおよびＮから選択された１から３個のヘテロ原子を場合により含有する５、６、または７員環式基を形成することができ、
各ＲＢは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
各ＲＣは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される。
【００３２】
本発明はまた、式（Ｉａ）の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩を提供し、
【化３】
2010533668.tif 000005
（Ｉａ）
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ３０は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
各ＲＡは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｘは、ＯおよびＮＯＨから選択され、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜２アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ５〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはＣ５〜６ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１〜３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜２アルキル、ハロＣ１〜２アルキル、ジハロＣ１〜２アルキル、およびトリハロＣ１〜２アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１２およびＲ１６は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１５は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＣ）２、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＲＡからなる群から選択され、
各ＲＣは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される。
【００３３】
好ましい本発明の化合物の鏡像異性体形態は、下記の立体化学を有する。
【化４】
2010533668.tif 000006
（Ｉｂ）
【００３４】
本発明の化合物には、これに限定されるものではないが、以下のものが含まれる。
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２）；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３）；
（３ａＳ，６ａＲ）−２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５）；
２−ブロモ−５−エチル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６）；
２−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ８）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ９）；
２−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１０）；
２，２−ジメチル−プロピオン酸４−（２−ブロモ−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−１−イル）−フェニルエステル（Ｅ１１）；
２−ブロモ−６ａ−フルオロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１２）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１３）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−インデン−１−オン（Ｅ１４）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インデン−１−オン（Ｅ１５）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インデン−１−オン（Ｅ１６）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンオキシム（Ｅ１７）；
Ｎ−［４−（２−ブロモ−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド（Ｅ１８）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１９）；
２−ブロモ−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２０）；
２−ブロモ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２１）；
２−ブロモ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２２）；
２−ブロモ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２３）；
３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２４）；
３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２５）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２６）；
２−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２７）；
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２８）；
２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２９）；
２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３０）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チオフェン−２−イル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３１）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３２）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−プロプ−１−イニル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３３）；
２−エチニル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３４）；
２−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ３５）；
２−フラン−２−イル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３６）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ビニル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３７）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メトキシ−チアゾール−４−イル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３８）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チアゾール−４−イル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３９）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４０）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メチル−アリル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４１）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（（Ｅ）−プロペニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４２）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（（Ｚ）−プロペニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４３）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−メチル−ブト−２−エニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４４）；
２−アセチル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４５）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４６）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロペニル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４７）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４８）；
安息香酸４−（２−ブロモ−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−１−イル）−フェニルエステル（Ｅ４９）；
２−ブロモ−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５０）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５１）；
３−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５２）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５３）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５４）；
３ａ−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５５）；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５６）；
３−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−２−ブロモ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５７）；
３−（４−アミノ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５８）；
３−（４−アミノ−フェニル）−２−ブロモ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５９）；
３−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−２−ブロモ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６０）；
２−ブロモ−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６１）；
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ６２）；
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６３）；
２−［３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ６４）；
２−ブロモ−３−（４−イソブチルアミノ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６５）；
２−ブロモ−３−（４−メチルアミノ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６６）；
２−ブロモ−３−｛４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６７）；
２−ブロモ−３−（４−ペンチルアミノ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６８）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチレン−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６９）；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチレン−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７０）；
２−ベンジル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，３ａ，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オン（Ｅ７１）；
（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）−５−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７２）；
（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）−２，５−ジブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７３）；
（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−２，５−ジブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７４）；
（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７５）；
（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−２−ブロモ−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７６）；
（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）−２−ブロモ−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７７）；
（ｒａｃ）−（５Ｒ，６ａＳ）−２，３ａ−ジブロモ−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７８）；
（ｒａｃ）−（５Ｓ，６ａＳ）−３ａ−ブロモ−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７９）；
２−ブロモ−３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ８０）；
３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ８１）；
２−ブロモ−３−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ８２）；
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ８３）；
２−ブロモ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ８４）；
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ８５）；
２−ブロモ−３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ８６）；
２−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ８７）；
３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ８８）；
３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ８９）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ９０）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ９１）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ９２）；
３−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ９３）；
２−ブロモ−３−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ９４）；
３−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ９５）；
２，６ａ−ジブロモ−３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ９６）；
２−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンオキシム（Ｅ９７）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシイミノ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ９８）；
２−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ９９）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１００）；
２−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンオキシム（Ｅ１０１）；
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１０２）；
２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１０３）；
３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１０４）；
２−ブロモ−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１０５）；
３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１０６）；
２−ブロモ−３−（５−クロロ−２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１０７）；
２−ブロモ−３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１０８）；
３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１０９）；
３−（５−クロロ−２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１１０）；
３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１１１）；
２−ブロモ−３−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１１２）；
２−ブロモ−３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１１３）；
２−ブロモ−３−（５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１１４）；
３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１１５）；
３−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１１６）；
３−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリルＥ１１７）；
２−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１１８）；
３−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１１９）；
２−ブロモ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１２０）；
（３ａＳ，６ａＲ）−３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１２１）；
（３ａＲ，６ａＳ）−３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１２２）；
３−（３−クロロ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１２３）；
２−ブロモ−３−（２，３，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１２４）；
２−ブロモ−３−（３−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１２５）；
３−（３−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ１２６）；
２−ブロモ−３−（２，３，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１２７）；
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−プロピル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１２８）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エチニル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１２９）；
３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロペニル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１３０）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロペニル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１３１）；
２−ブロモ−３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３ａＨ−アズレン−１−オン（Ｅ１３２）；
またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩。
【００３５】
以下の化合物も合成された。
２−ブロモ−３−（４−ジアリルアミノ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｃ１３３）；
２−ブロモ−３−（４−ジアリルアミノ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｃ１３４）；
３−（４−アリルアミノ−３−メチル−フェニル）−２−ブロモ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｃ１３５）；
２−クロロ−３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｃ１３６）；
２−ブロモ−３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｃ１３７）；
３−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｃ１３８）；
２−ブロモ−３−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｃ１３９）；
エタンスルホン酸［４−（２−ブロモ−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−１−イル）−フェニル］−アミド（Ｃ１４０）；
Ｎ−［４−（２−ブロモ−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｃ１４１）；
Ｎ−［４−（２−ブロモ−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−１−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｃ１４２）；
Ｎ−［４−（２−ブロモ−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｃ１４３）；
プロパン−１−スルホン酸［４−（２−ブロモ−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−１−イル）−フェニル］−アミド（Ｃ１４４）；
Ｎ−［４−（２−ブロモ−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−１−イル）−フェニル］−プロピオンアミド（Ｃ１４５）；
Ｎ−［４−（２−ブロモ−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド（Ｃ１４６）；
Ｎ−［４−（２−ブロモ−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−１−イル）−フェニル］−ブチルアミド（Ｃ１４７）；および
（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）−５−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｃ１４８）。
【００３６】
化合物１３３〜１４８は、エストロゲン受容体に関連する疾患を治療するための薬剤として使用される。
【００３７】
上に示した化合物名は、ＡＣＤ  Ｌａｂｓ  ８．０／名称プログラム、バージョン８．０５によるＩＵＰＡＣおよび／またはＩＳＩＳ  ＤＲＡＷ  Ａｕｔｏｎｏｍ２０００に従って作成した。
【００３８】
薬に用いるのに適した式（Ｉ）の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは関連溶媒が医薬として許容可能なものである。しかしながら、医薬として許容可能でない対イオンまたは関連溶媒を有する塩および溶媒和物も、例えば式（Ｉ）の化合物、ならびに医薬として許容可能なそれらの塩、溶媒和物、および生理的機能性誘導体の調製における中間体として用いるために、本発明の範囲内である。「生理的機能性誘導体」という用語は、例えば体内で式（Ｉ）の遊離化合物に転換可能であることによって、式（Ｉ）の遊離化合物と同じ生理的機能を有する式（Ｉ）の化合物の化学誘導体を意味する。本発明によれば、生理的機能性誘導体の例には、エステル、アミド、およびカルバマート、好ましくはエステルおよびアミドが含まれる。
【００３９】
本発明による適切な塩には、有機または無機の酸または塩基で形成されるものが含まれる。特に、本発明による酸で形成された適切な塩には、鉱酸、非置換であるか、もしくは例えばハロゲンで置換されている１から４個の炭素原子のアルカンカルボン酸などの強有機カルボン酸、例えば飽和もしくは不飽和ジカルボン酸など、例えばヒドロキシカルボン酸など、例えばアミノ酸など、または非置換であるか、もしくは例えばハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−もしくはアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸で形成されるものが含まれる。医薬として許容可能な酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸、リシン、およびアルギニンから形成されるものが含まれる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は医薬として許容可能ではないが、本発明の化合物および医薬として許容可能なそれらの酸付加塩を得るうえで中間体として有用である可能性がある。医薬として許容可能な塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばカリウムおよびナトリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムの塩、ならびに有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−、もしくはトリ−低級アルキルアミン、例えばエチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−、もしくはジメチル−プロピルアミン、またはモノ−、ジ−、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−、もしくはトリエタノールアミンとの塩が含まれる。対応する内部塩をさらに形成することができる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容可能なエステルおよびアミドは、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜８ヘテロシクリル、またはアミノ酸エステルもしくはアミドに転換された適切な基、例えば酸基を有することができる。式（Ｉ）の化合物の医薬として許容可能なエステルは、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、またはＣ５〜８ヘテロシクリルエステルに転換された適切な基、例えばヒドロキシ基を有することができる。式（Ｉ）の化合物の医薬として許容可能なアミドおよびカルバマートは、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜８ヘテロシクリル、またはアミノ酸エステルもしくはアミド、もしくはカルバマートに転換された適切な基、例えばアミノ基を有することができる。
【００４１】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、その中で反応する、またはそこから沈澱または結晶化する溶媒と複合体を形成できることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。
【００４２】
レシピエントに投与されると、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその活性代謝産物もしくは残留物に転換されることのできる化合物は、「プロドラッグ」として知られている。プロドラッグは例えば体内で、例えば血液中の加水分解によって、医療効果を有する活性形態に転換されることができる。医薬として許容可能なプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１４（１９７６）；「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載されており、これらを参照により本明細書に組み込む。
【００４３】
特定の場合に別段の制限のないかぎり、以下の定義を、本明細書を通じて用いられる用語に適用する。
【００４４】
本明細書では、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシル基が含まれる。非分岐アルキル基のなかで、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル基が好ましい。分岐アルキル基のなかで、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、１−エチルプロピル、１−エチルブチル、および１−エチルペンチル基を挙げることができる。
【００４５】
本明細書では、用語「アルコキシ」は、基Ｏ−アルキルを意味し、ここで「アルキル」は上記のとおり用いられる。アルコキシ基の例には、メトキシおよびエトキシ基が含まれる。他の例には、プロポキシおよびブトキシが含まれる。
【００４６】
本明細書では、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有する直鎖および分岐鎖両方の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、５個までの炭素炭素二重結合が存在できる。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、およびドデセニルが含まれる。好ましいアルキニル基には、エテニル、１−プロペニル、および２−プロペニルが含まれる。
【００４７】
本明細書では、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖両方の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、５個までの炭素炭素三重結合が存在できる。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、およびドデシニルが含まれる。好ましいアルケニル基には、エチニル１−プロピニルおよび２−プロピニルが含まれる。
【００４８】
本明細書では、用語「シクロアルキル」は、環系の飽和基を意味する。シクロアルキル基は、単環式または二環式であることができる。二環式基は、例えば縮合または架橋していてよい。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが含まれる。単環式シクロアルキル基の他の例には、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。二環式シクロアルキル基の例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルが含まれる。好ましくは、シクロアルキル基は単環式である。
【００４９】
本明細書では、用語「アリール」は、単環式または二環式の芳香族炭素環基を意味する。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。ナフチル基は、１位または２位を介して結合していることができる。二環式芳香族基において、環の１つは、例えば部分的に飽和していることができる。そのような基の例には、インダニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。具体的には、用語Ｃ５〜１０アリールは、単環式または二環式芳香族基に５から１０個の炭素原子を含む基を意味するために本明細書で用いられる。特に好ましいＣ５〜１０アリール基はフェニルである。
【００５０】
本明細書では、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素、および臭素が特に好ましい。いくつかの実施形態において、フッ素が特に好ましい。別の実施形態において、塩素または臭素が特に好ましい。
【００５１】
本明細書では、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン置換基を有するアルキル基を意味し、用語「アルキル」および「ハロゲン」は、上に概説した意味を有すると理解される。同様に、用語「ジハロアルキル」は、２個のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味し、用語「トリハロアルキル」は、３個のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、フルオロプロピル、およびフルオロブチル基が含まれ、ジハロアルキル基の例には、ジフルオロメチルおよびジフルオロエチル基が含まれ、トリハロアルキル基の例には、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチル基が含まれる。
【００５２】
本明細書では、用語「ヘテロシクリル」は、１から３個の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１つまたは複数のヘテロ原子で置換されている、炭素原子の芳香族（「ヘテロアリール」）または非芳香族（「ヘテロシクロアルキル」）環式基を意味する。ヘテロシクリル基は、例えば単環式または二環式であることができる。二環式ヘテロシクリル基では、各環に、または環の１つのみに、１つまたは複数のヘテロ原子が存在できる。ヘテロ原子は、好ましくはＯまたはＮである。適切な窒素原子を含有するヘテロシクリル基には、対応するＮ−オキシドが含まれる。単環式へテロシクロアルキル環の例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびアゼパニルが含まれる。
【００５３】
具体的には、用語Ｃ５〜１０ヘテロシクリルは、１から３個の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１つまたは複数のヘテロ原子で置換されている、単環式または二環式芳香族（「ヘテロアリール」）または非芳香族（「ヘテロシクロアルキル」）環式基に５から１０個の炭素原子を含む基を意味するために本明細書で用いられる。好ましいヘテロシクリル基は、Ｃ５〜８ヘテロシクリル基、特にＣ５〜８ヘテロシクリル基、特にＣ５ヘテロシクリル基である。より具体的には、用語Ｃ５ヘテロシクリルは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１から３個のヘテロ原子を含み、５員環の残りの原子は炭素原子である、５員芳香族（「ヘテロアリール」）または非芳香族（「ヘテロシクロアルキル」）環式基を意味するために本明細書で用いられる。Ｃ５ヘテロシクリル基の例には、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびそれらの部分または完全飽和類似体、例えばジヒドロフラニルおよびテトラヒドロフラニルなどが含まれる。
【００５４】
環の１つが非芳香族である、二環式複素環式環の例には、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、およびベンゾアゼパニルが含まれる。
【００５５】
単環式ヘテロアリール基の例には、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、およびピリミジニルが含まれ、二環式ヘテロアリール基の例には、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル［４，５−ｂ］ピリジイル、ピリドピリミジニル、イソキノリニル、およびベンゾドロキサゾールが含まれる。
【００５６】
好ましいヘテロシクリル基の例には、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピリミジル、およびインドリルが含まれる。好ましいヘテロシクリル基には、チオフェニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、およびイミダゾリルも含まれる。
【００５７】
本明細書では、用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して結合した基シクロアルキル−アルキル−を意味し、「シクロアルキル」および「アルキル」は上に概説した意味を有すると理解される。
【００５８】
上記のとおり、本発明の化合物は、エストロゲン受容体リガンドとしての活性を有する。本発明の化合物は、エストロゲン受容体モジュレータとしての活性を有し、エストロゲン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであることができる。本発明の特に好ましい化合物は、ＥＲβのアゴニストまたは部分アゴニストとしての活性を有する。この種の好ましい化合物は、エストロゲン受容体−ベータ（ＥＲβ）の選択的アゴニストである。
【００５９】
したがって、本発明の化合物は、エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害の治療に用いることができる。特に、エストロゲン受容体のアゴニストまたは部分アゴニストである本発明の化合物は、エストロゲン受容体の選択的アゴニストまたは部分アゴニストが必要とされる疾患または障害の治療に用いることができる。エストロゲン受容体のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストである本発明の化合物は、エストロゲン受容体の選択的アンタゴニストまたは部分アンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療に用いることができる。
【００６０】
アゴニストまたは部分アゴニストが必要とされる臨床状態には、これに限定されるものではないが、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧症、網膜変性、ならびに肺癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌、ならびに／またはエストロゲン機能に関連する障害が含まれる。
【００６１】
本発明の化合物は、以下の骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧症、網膜変性、ならびに肺癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌、ならびに／またはエストロゲン機能に関連する障害の治療または予防に特に適用される。
【００６２】
本発明はまた、エストロゲン受容体によって媒介される哺乳動物の状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の上に定義した式（Ｉ）の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。本発明の方法によって治療することのできる、エストロゲン受容体によって媒介される臨床状態は上記のものである。
【００６３】
本発明はまた、エストロゲン受容体によって媒介される状態を治療または予防する薬剤を製造するための、上に定義した式（Ｉ）の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩の使用を提供する。本発明の方法によって治療することのできる、エストロゲン受容体によって媒介される臨床状態は上記のものである。
【００６４】
以下において、用語「活性成分」は、上に定義した式（Ｉ）の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩を意味する。
【００６５】
治療効果を達成するために必要とされる活性成分の量は、当然ながら特定の化合物、投与経路、対象の種類、種、年齢、体重、性別、および医学的状態、ならびに対象の腎機能および肝機能を含む治療される対象、ならびに治療される特定の障害または疾患、ならびにその重症度によって変化することになる。普通に熟練した医師、獣医、または臨床医は、状態の進行を防ぐ、進行に対抗する、または進行を阻止するのに必要とされる薬物の有効量を容易に決定および処方できる。
【００６６】
指示した効果のために用いられるとき、本発明の経口投与量は、成人では、１日当たり、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１日当たり、体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から１０ｍｇ／ｋｇ／日、もっとも好ましくは、０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となる。経口投与の場合、組成物は、好ましくは治療される患者への投与量を対症的に調整するために、活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ミリグラムを含有する個別単位で提供される錠剤形態、または他の提示形態で提供される。薬剤は典型的に、活性成分約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは活性成分約１ｍｇから約１００ｍｇを含有する。静脈内投与では、もっとも好ましい用量は、定速注入の間、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲となる。有利には、本発明の化合物は、単回１日量で投与することができ、または全日投与量は、１日２、３、または４回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明の好ましい化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用によって鼻腔内形態で、または当業者によく知られている経皮パッチの形態を用いる経皮経路によって投与することができる。経皮送達系の形態で投与されるために、投与量投与は、当然ながら投与計画を通じて断続的ではなく連続的となる。
【００６７】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、活性成分は医薬製剤または組成物中に存在することが好ましい。したがって、本発明は、上に定義した式（Ｉ）の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩、ならびに医薬として許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では集合的に「担体」材料と呼ぶ）を含む医薬製剤を提供する。本発明の医薬組成物は、下記の医薬製剤の形態をとることができる。
【００６８】
本発明による医薬製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内（ボーラスまたは注入）、および関節内を含む）、吸入（様々な型の定量加圧エアロゾルによって発生させることのできる微粒子ダストまたはミストを含む）、噴霧器または注入器、直腸、腹腔内、および局所（皮膚、口腔内、舌下、および眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、もっとも適切な経路は、例えばレシピエントの状態および障害によって決定することができる。
【００６９】
製剤は、好都合には単位剤形として存在することができ、薬学の分野でよく知られている任意の方法で調製することができる。すべての方法は、活性成分を１種または複数の副成分を構成する担体と化合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を均一かつ密接に液体担体もしくは微細固体担体、またはその両方と化合させ、その後、必要であれば生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【００７０】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、丸剤、または錠剤などの個別単位として、粉末または顆粒剤として、例えば水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液、例えばエリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、またはシロップ剤として、あるいは水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペースト剤として提供することもできる。
【００７１】
錠剤は、場合により１種または複数の副成分と共に、圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、平滑剤、界面活性剤、または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は、場合により被覆または分割化することができ、錠剤中の活性成分を緩徐放出または制御放出するように製剤化することができる。本発明の化合物は、例えば即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む適切な医薬組成物を使用することによって、または特に持続放出の場合には、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどのデバイスを用いることによって達成できる。本発明の化合物は、リポソームで投与することもできる。
【００７２】
経口投与用の典型的な組成物には、例えば嵩を付与する微結晶性セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース、および当分野で知られているものなどの甘味剤または香味剤を含有することができる懸濁剤、ならびに、例えば微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、グルコース、および／またはラクトース、および／または当分野で知られているものなどの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および潤滑剤を含有することができる即時放出錠剤が含まれる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ−ラクトースなど、コーン甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが含まれる。崩壊剤には非限定的に、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。式Ｉの化合物は、舌下および／または口腔内投与によって口腔から送達することもできる。成形錠剤、圧縮錠剤、または凍結乾燥錠剤は、用いることのできる典型的な形態である。典型的な組成物には、本発明の化合物を、マンニトール、ラクトース、スクロース、および／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤と共に製剤化しているものが含まれる。そのような製剤には、セルロース（アビセル）、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤を含むこともできる。そのような製剤はまた、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）などの粘膜付着を補助する賦形剤、およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４）などの放出制御剤を含むことができる。製造および使用を容易にするために、潤滑剤、流動促進剤、香味剤、着色剤、および安定剤も添加することができる。これらの剤形に用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。液体形態での経口投与の場合、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの、任意の経口、無毒性の医薬として許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。
【００７３】
本発明の化合物は、小単層ベシクル、大単層ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、１，２−ジパルミトイル−ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、またはホスファチジルコリン（レシチン）から形成することができる。
【００７４】
非経口投与用の製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性または非水性滅菌注射液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性または非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単位用量または多回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば生理食塩水または注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））状態で保存することができる。即時注射液および懸濁液は、上に記載したような滅菌粉剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。非経口投与用の典型的な組成物には、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、生理食塩液などの非経口的に許容される適切な非毒性希釈剤または溶媒、あるいは合成モノグリセリドまたはジグリセリド、およびオレイン酸を含む脂肪酸、またはＣｒｅｍａｐｈｏｒを含む他の適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を含有することができる注射可能な溶液または懸濁液が含まれる。
【００７５】
経鼻、エアロゾル、または吸入投与用の典型的な組成物には、例えばベンジルアルコール、または他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、および／または当分野で知られているものなどの他の可溶化剤または分散剤を含有することができる、生理食塩水の液剤が含まれる。
【００７６】
直腸投与用の製剤は、カカオバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐剤として提供することができる。そのような担体は典型的に、常温では固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して、薬物を放出する。
【００７７】
例えば口腔または舌下投与による口中の局所投与用の製剤には、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの香味をつけた基剤に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの基剤に活性成分を含むトローチ剤が含まれる。局所投与用の典型的な組成物は、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンでゲル化した鉱油）などの局所担体を含む。
【００７８】
好ましい単位投与量製剤は、上に記載した有効用量、またはその適切な画分の活性成分を含有する。
【００７９】
本発明の製剤は、特に上に挙げた成分に加えて、当該製剤の種類を考慮して、当分野で通常用いられる他の剤を含むことができ、例えば経口投与に適した製剤は、香味剤を含むことができることが理解されるべきである。
【００８０】
本発明の化合物は、薬剤において単独の活性成分として用いることができるが、本化合物は１種または複数の追加の活性剤と組み合わせて用いることもできる。そのような追加の活性剤は、本発明によるさらなる化合物であってよく、あるいは異なる治療剤、例えば抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、または骨粗鬆症の予防もしくは治療に有用な薬剤、または他の医薬活性材料であることができる。例えば、本発明の化合物は、有効量の抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、有機ビスホスホナート、またはカテプシンＫ阻害剤などの他の薬剤と組み合わせて、有効に投与することができる。抗うつ剤の非限定的な例には、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）、ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）、オピオイド、選択的セロトニン再取り込み促進剤、四環系抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤、メラトニンアゴニスト、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、５ＨＴ１α受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、リチウム、ならびに非定型抗精神病薬が含まれる。ＳＳＲＩ類の抗うつ剤の例には、フルオキセチンおよびセルトラリンが含まれ、ＳＮＲＩ類の抗うつ剤の例には、ベンラフェキシン、シタロプラム、パロキセチン、エシタロプラム、フルボキサミンが含まれ、ＳＮＲＩ類の抗うつ剤の例には、デュロキセチンが含まれ、ＤＲＩおよびＮＲＩ類の抗うつ剤の例には、ブプロピオンが含まれ、ＴＣＡ類の抗うつ剤の例には、アミトリプチリンおよびドチエピン（ドスレピン）が含まれる。非定型抗精神病薬の例には、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、およびドーパミン部分アゴニストが含まれる。抗不安薬の非限定的な例には、ベンゾジアゼピンおよび非ベンゾジアザピンが含まれる。ベンゾジアザピンの例には、ロラゼパム、アルプラゾラム、およびジアゼパムが含まれる。非ベンゾジアザピンの例には、ブスピロン（Ｂｕｓｐａｒ（登録商標））、バルビツラート、およびメプロバマートが含まれる。１種または複数のこれらの追加の抗うつ剤を組み合わせて用いることができる。
【００８１】
前記有機ビスホスホナートの非限定的な例には、アレンドロナート、クロドロナート、エチドロナート、イバンドロナート、インカドロナート、ミノドロナート、ネリドロナート、リセドロナート、ピリドロナート、パミドロナート、チルドロナート、ゾレドロナート、医薬として許容可能なそれらの塩またはエステル、およびそれらの混合物が含まれる。好ましい有機ビスホスホナートには、アレンドロナート、ならびに医薬として許容可能なその塩および混合物が含まれる。もっとも好ましいのはアレンドロナート一ナトリウム三水和物である。
【００８２】
ビスホスホナートの正確な投与量は、投与スケジュール、選択した特定のビスホスホナート経口有効性、哺乳動物またはヒトの年齢、大きさ、性別、および状態、治療される障害の性質および重症度、ならびに他の関連する医学的要因および身体的要因によって変化することになる。したがって、正確な医薬有効量は前もって特定できないが、介護者または臨床医によって容易に決定され得る。適切な量は、動物モデルおよびヒトの臨床研究から通常の実験によって決定できる。一般に、ビホスホナートの適切な量は、骨吸収阻害効果が得られるように選択され、すなわちビホスホナートの骨吸収阻害量が投与される。ヒトの場合、ビスホスホナートの有効経口用量は、典型的に体重１ｋｇ当たり約１．５から約６０００μｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約１０から約２０００μｇである。
【００８３】
アレンドロナート、医薬として許容可能なその塩、または医薬として許容可能なその誘導体を含むヒトの経口組成物の場合、単位投与量は典型的に、アレンドロン酸活性重量に基づいて、すなわち対応する酸に基づいて、約８．７５ｍｇから約１４０ｍｇのアレンドロナート化合物を含む。
【００８４】
本発明の化合物は、エストロゲン媒介状態を治療するのに有用な他の薬剤と組み合わせて用いることができる。そのような組み合わせの個々の成分は、治療過程中の異なる時点で別々に投与することができ、または分割もしくは単一組み合わせ形態で同時に投与することができる。したがって、本発明はそのような同時または交互治療のすべての投与計画を包含するものであると理解され、用語「投与する」はそれに応じて解釈される。本発明の化合物とエストロゲン媒介状態を治療するのに有用な他の薬剤との組み合わせの範囲は、原理的にはエストロゲン機能に関連する障害を治療するのに有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせを含むことが理解されるであろう。
【００８５】
本発明の化合物と組み合わせて用いられるとき、上記の他の治療剤は、例えば医家向け医薬品便覧（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ））に指示された量、あるいは別に当業者によって決定された量で用いることができる。
【００８６】
本発明の化合物を１種または複数の他の治療剤と組み合わせて、同時または連続して用いる場合、以下の組み合わせ比および投与量範囲が好ましい。
【００８７】
抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、有機ビスホスホナート、またはカテプシンＫ阻害剤と組み合わせるとき、式（Ｉ）の化合物は、約１０：１から約１：１０の範囲内の追加薬剤との重量比で用いることができる。
【００８８】
上記の式（Ｉ）の化合物はまた、場合により標識された形態で、エストロゲン受容体に機能不全に関連する状態を診断するための診断薬としても使用される。例えば、そのような化合物は、放射性標識されていることができる。
【００８９】
上記の式（Ｉ）の化合物はまた、場合により標識された形態で、エストロゲン受容体の他のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストを発見する方法において参照化合物としても使用される。したがって、本発明は、本発明の化合物、または標識された形態の本発明の化合物を参照化合物として用いることを含む、エストロゲン受容体のリガンドを発見する方法を提供する。例えば、そのような方法は、エストロゲン受容体結合特性、例えば当該式（Ｉ）の化合物と比べて強いエストロゲン受容体結合特性を有するさらなる化合物の存在によって、式（Ｉ）の化合物のエストロゲン受容体との結合が低減される競合的結合実験を含むことができる。
【００９０】
本発明の化合物の多数の合成経路を当業者は考案することができ、以下に記載する可能な合成経路は本発明を限定するものではない。
【００９１】
したがって本発明は、Ｒ１１がハロゲンである、上記の本発明による式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）の化合物
【化５】
2010533668.tif 000007
（ＩＩ）
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３０、Ｒ４０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は上に定義したとおりである）を、適切なハロゲン化試薬、例えばＮ−ハロスクシンイミドと反応させ、その後、場合により上記の本発明による式（Ｉ）の別の化合物に相互転換するステップを含む方法を提供する。
【００９２】
出発材料が消費されるまで、反応混合物を撹拌する。反応は保護基の存在下で実行することができ、これらの保護基は反応後に除去することができる。適切な保護基は当業者に知られている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９参照）。
【００９３】
Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が水素である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物
【化６】
2010533668.tif 000008
（ＩＩ）
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３０、Ｒ４０、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、上に定義したとおりであり、Ｌは適切な脱離基である）を、適切な塩基の存在下反応させ、その後、場合により上記の本発明による式（Ｉ）の別の化合物に相互転換することによって調製することができる。
【００９４】
適切な塩基には、アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、ＫＨ、またはＫＯｔＢｕが含まれる。当業者に知られているとおり、他の塩基を用いることもできる。適切な脱離基Ｌには、ハロゲン、例えばクロリドが含まれる。あるいは、脱離基Ｌはトリメチルシリル基であることができ、これは場合により反応中に、例えばトリメチルシリルクロリドを用いて、ハロゲン、例えばクロリドなどの別の脱離基を置換することによって導入することができる。出発材料が消費されるまで、反応混合物を室温で撹拌するか、または加熱する。反応は保護基の存在下で実行することができ、これらの保護基は反応後に除去することができる。適切な保護基は当業者に知られている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９参照）。
【００９５】
本発明はまた、ＸがＯである、上記の本発明による式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＶ）の化合物
【化７】
2010533668.tif 000009
（ＩＶ）
（式中、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３０、Ｒ４０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は上に定義したとおりである）を、適切な試薬と反応させ、その後、場合により上記の本発明による式（Ｉ）の別の化合物に相互転換するステップを含む方法を提供する。
【００９６】
適切な試薬には、求核塩基、例えばＤＢＵが含まれる。出発材料が消費されるまで、反応混合物を室温で撹拌するか、または加熱する。反応は保護基の存在下で実行することができ、これらの保護基は反応後に除去することができる。適切な保護基は当業者に知られている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９参照）。
【実施例】
【００９７】
本発明の新規化合物は、適切な材料を用いて、以下のスキームおよび実施例の手順に従って調製することができ、以下の特定の実施例によってさらに例示される。しかしながら、実施例に例示される化合物は、本発明とみなされる唯一の類を形成すると解釈されない。以下の実施例は、本発明の化合物の調製に関する詳細をさらに例示する。以下の調製手順の条件および方法の既知の変形を用いて、これらの化合物を調製できることを、当業者は容易に理解するであろう。
【００９８】
一般的実験条件
式（Ｉ）の本発明の化合物は、スキーム１〜６に概説する一般的方法に従って、および記載する関連方法に従って調製される。別段の注記のないかぎり、温度はすべてセ氏温度である。下記の説明で用いられるもののなかで、以下の略語、試薬、表現、または装置は次のように説明される：２０〜２５℃（室温、ｒ．ｔ．）、モル当量（ｅｑ．）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、Ｃ８固定相および移動相として酢酸アンモニウムアセトニトリル−水緩衝液を用いる分取液体クロマトグラフィ（ＰＨＰＬＣ）、エレクトロスプレー質量分析（ＥＳ／ＭＳ）。
【００９９】
＜実施例１〜１８＞
【化８】
2010533668.tif 000010
【０１００】
2010533668.tif 000011
*ラセミ化合物
†(3aR,6aS)-鏡像異性体
‡(3aS,6aR)-鏡像異性体
** YとWの間の結合は、実施例14において二重結合である
【０１０１】
＜実施例１＞
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１）
スキーム１に概説する方法に従って表題化合物を合成した。
【化９】
2010533668.tif 000012
【０１０２】
ステップ１  ５−クロロ−１−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン（１３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃに溶解し、ＣｕＢｒ２（１７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流で６時間撹拌して、５０％転換させた。さらにＣｕＢｒ２１７０ｍｇを添加し、還流を１６時間継続した。濃縮した反応物を、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いてシリカで精製して、１３８ｍｇの２−ブロモ−５−クロロ−１−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オンを得た。
【０１０３】
ステップ２  ２−ブロモ−５−クロロ−１−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ０．４０ｇ、２．７ｍｍｏｌをアセトン１０ｍＬに溶解し、１６時間還流した。ＤＣＭおよびＨ２Ｏを添加し、相分離装置を用いて層を分離し、乾燥した。濃縮して、２，５−ジヨード−１−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オンを得て、それをさらに精製することなく用いた。
【０１０４】
ステップ３  ３−オキソ−４−フェニル酪酸メチルエステル（１５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍＬに溶解し、ＮａＨ（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ１ｍＬ中の２，５−ジヨード−１−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を滴加した。還流で撹拌を６０時間継続した。後処理：Ｅｔ２ＯおよびＨＣｌ、乾燥ＭｇＳＯ４。濃縮して、２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−フェニルアセチル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを得て、それを精製することなく次のステップに用いた。
【０１０５】
ステップ４  ２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−フェニルアセチル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（０．０６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍＬに溶解し、ＤＢＵ３００μＬを添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。後処理：１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ、乾燥ＭｇＳＯ４、濃縮して、２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−フェニルアセチル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを得て、それを精製することなく次のステップに用いた。
【０１０６】
ステップ５  ２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−フェニルアセチル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルをＡｃＯＨ３ｍＬに溶解し、３Ｍ  Ｈ２ＳＯ４３００μＬを添加した。反応物を還流で１６時間撹拌した。後処理：Ｈ２Ｏ／Ｅｔ２Ｏ、乾燥ＭｇＳＯ４、濃縮して粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製して、７ｍｇの３−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを得た。
【０１０７】
ステップ６  ３−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬに溶解し、ＢＦ３：ＳＭｅ２０．１ｍＬを添加、室温で６０時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２および水を添加し、相分離装置を用いて層を分離し、乾燥した。分取ＨＰＬＣを用いて精製して、６．６３ｍｇの３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを得た。ES/MS m/z: 291.29 (正M + H), 289.29 (負M - H); 1H NMR (d6-アセトン, 500MHz): δ 7.28 (m, 5H); 7.17 (m, 2H); 6.77 (m, 2H); 3.92 (ddd, J=2.5, 6.3, 9.1Hz, 1H); 2.94 (ddd, J=1.9, 6.0, 8.8Hz, 1H); 1.96 (m, 2H); 1.83 (m, 1H). ); 1.61 (m, 1H); 1.54 (m, 1H);1.32 (m, 1H).
【０１０８】
＜実施例２＞
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ２）
スキーム２に概説する方法に従って表題化合物を合成した。
【化１０】
2010533668.tif 000013
【０１０９】
ステップ１  トルエン（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中、シクロペンタンジオン、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１当量）、およびイソブチルアルコール（６当量）の混合物を８５℃で１８時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。相を分離し、有機溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、それをシリカで濾過した。収率約９５％で、黄色がかった油として、３−イソブトキシ−シクロペント−２−エノンを得た。
【０１１０】
ステップ２  ジイソプロピルアミン（１．１当量）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ（２））の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．１当量）を乾燥条件下、０℃で滴加した。１０分後、溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ２下、内部温度を−６８℃未満に保持しながら、注意して３−イソブトキシ−シクロペント−２−エノンおよびＴＨＦ（０．７５ｍＬ／ｍｍｏｌ）の冷溶液で処理した。この黄色溶液を−７８℃で４５分間撹拌した。その後、Ｎ２下、内部温度を−６８℃未満に保持しながら、クロロヨードプロパン（１．５当量）およびＤＭＰＵ（０．７５ｍＬ／ｍｍｏｌ（３−イソブトキシ−シクロペント−２−エノン））の冷溶液を滴加した。反応物をゆっくりと室温に到達させた。水および飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出、水およびブラインで洗浄、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、その後、減圧下で有機溶媒を除去して、褐色残留物として粗生成物を得て、それをシリカ（Ｅ／Ｈ  ０：１〜３：７）で精製した。収率５０％で５−（３−クロロ−プロピル）−３−イソブトキシ−シクロペント−２−エノンを得た。
【０１１１】
ステップ３  ５−（３−クロロ−プロピル）−３−イソブトキシ−シクロペント−２−エノンの無水ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に−１０℃で、４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（２当量）を注射器で添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。それを１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出、ブラインで洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカ（Ｅ／Ｈ  ０：１〜４：６）で精製した。淡黄色のシロップとして、４−（３−クロロ−プロピル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペント−２−エノンを得た。
【０１１２】
ステップ４  ４−（３−クロロ−プロピル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペント−２−エノンとヨウ化ナトリウム（８当量）のアセトン（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物を一晩還流した。ＤＣＭで希釈し、水で洗浄して、粗生成物を得て、それをシリカで濾過した。淡黄色の固体として、４−（３−ヨード−プロピル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペント−２−エノンを得た。
【０１１３】
ステップ５  ４−（３−ヨード−プロピル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペント−２−エノンのアセトニトリル（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、トリメチルシリルクロリド（１．５当量）およびＥｔ３Ｎ（１．６当量）を添加した。この黄色溶液を室温で一晩撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカ（Ｅ／Ｈ  ０：１〜３：７）で精製して、淡黄色の油として、３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを得た。
【０１１４】
ステップ６  ３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンの無水ＤＣＭ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でＮＢＳ（１．０５当量）を添加した。混合物を４℃で一晩撹拌した。この赤色溶液をＤＣＭで希釈し、氷水に注入した。相分離装置を用いて層を分離、乾燥し、その後、減圧下で有機溶媒を除去して、赤色の粗残留物を得て、それをシリカで濾過した。淡黄色の油として、２−ブロモ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを得た。
【０１１５】
ステップ７  ２−ブロモ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（５３２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２６０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ＢＦ３：ＳＭｅ２３ｍＬを添加し、氷浴を除去した。室温で３時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳを用いて反応物を分析した。さらにＢＦ３：ＳＭｅ２４ｍＬを添加し、反応物を一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２および水を添加し、相分離装置を用いて相を分離し、乾燥した。分取ＨＰＬＣを用いて粗生成物を精製した。２２６ｍｇの純２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを得た。ES/MS m/z: 293.21, 295.17 (正M + H), 291.18, 293.21 (負M - H); 1H NMR (d6-アセトン, 500MHz):  δ 7.94 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 3.99 (ddd, J=2.8, 6.9, 9.1, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
【０１１６】
＜実施例３＞
（３ａＲ，６ａＳ）−２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ３）
スキーム３に概説する方法に従って表題化合物を合成した。
【化１１】
2010533668.tif 000014
【０１１７】
ラセミ２−ブロモ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを、移動相としてｎ−ヘプタン／ＩＰＡ／ＴＦＡ９７／３／０．１％を用いて、Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃｈｉｒａｌ−ＮＲカラムでキラルＨＰＬＣによって分割した。第１の鏡像異性体から溶出する画分を集め、濃縮した。その後、この鏡像異性体をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＢＦ３Ｓ（ＣＨ３）２を添加し、温度を一晩室温に到達させた。水およびＣＨ２Ｃｌ２を添加し、層を分離した。分取ＨＰＬＣを用いて精製して、１．１７ｍｇの（３ａＲ，６ａＳ）−２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを得た。ES/MS m/z: 293.14, 295.17 (正M + H), 291.18, 293.14 (負M - H).
【０１１８】
＜実施例４＞
（３ａＳ，６ａＲ）−２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ４）
ラセミ２−ブロモ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを、移動相としてｎ−ヘプタン／ＩＰＡ／ＴＦＡ９７／３／０．１％を用いて、Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃｈｉｒａｌ−ＮＲカラムでキラルＨＰＬＣによって分割した。第２の鏡像異性体から溶出する画分を実施例３と同じように処理して、（３ａＳ，６ａＲ）−２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを得た。ES/MS m/z: 293.14, 295.17 (正M + H), 291.18, 293.18 (負M - H).
【０１１９】
＜実施例５＞
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５）
実施例２に記載の手順を用いて、表題化合物を合成した。ES/MS m/z: 307.16, 309.13 (正M + H), 305.18, 307.19 (負M - H); 1H NMR (d6-アセトン, 500MHz): δ 7.96 (m, 2H [重複したジアステレオマー]); 7.01 (m, 2H[重複したジアステレオマー]); 4.00 (m, 1H [重複したジアステレオマー]); 3.04 (m, 1H [一種のジアステレオマー]); 3.00 (m, 1H [一種のジアステレオマー]); 2.35-1.42 (いくつかのm, 5H [重複したジアステレオマー]); 0.94 (見かけ上2つのd, 3H [重複したジアステレオマー])
【０１２０】
＜実施例６＞
２−ブロモ−５−エチル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６）
実施例２に記載の手順を用いて、表題化合物を合成した。ES/MS m/z: 323.19, 321.16 (正M + H), 321.18, 319.21 (負M - H);
【０１２１】
＜実施例７＞
２−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７）
３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（３．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−クロロスクシンイミド（２．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、温度を一晩室温に到達させた。ＥｔＯＡｃおよび１Ｍ  ＨＣｌを添加し、相を分離した。溶媒を蒸発させた後、溶出液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ４：１を用いて、残留物をシリカのショートプラグに通した。この粗製物（３．８ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＢＦ３Ｓ（ＣＨ３）２を添加し、温度を一晩室温に到達させた。反応物をメタノールでクエンチし、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、相を分離した。溶媒を蒸発させた後、溶出液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ３：１を用いて、残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、１．７ｍｇの２−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを得た。ES/MS m/z: 249.31 (正M + H), 247.31 (負M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.84 (m, 2H); 6.82 (m, 2H); 3.85 (m, 1H); 2.89 (m, 1H); 1.64 (m, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.45 (m, 1H); 1.18 (m, 3H).
【０１２２】
＜実施例８＞
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ８）
２−ブロモ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（６．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、シアン化銅（３８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、および１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍｌ）をマイクロ波バイアル中で混合し、窒素下に置いた。反応を２２０℃で１時間実行した。ＤＣＭおよび水を添加し、相分離装置で相を分離した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。残留物をＤＣＭに溶解し、窒素下で０℃に冷却した。ＢＦ３Ｓ（Ｍｅ）２を添加し、温度を一晩室温に到達させた。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、１ｍｇの３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリルを得た。ES/MS m/z: 240.23 (正M + H), 238.24 (負M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 8.06 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.64 (m, 1H)および1.31 (m, 1H).
【０１２３】
＜実施例９＞
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ９）
２−ブロモ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（２７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、メチルフルオロスルホニルジフルオロアセタート（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を窒素下、乾燥ＤＭＦに混合した。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加し、相を分離し、溶媒を蒸発させた。この粗製物をＤＣＭ５ｍｌに溶解し、窒素下で０℃に冷却した。ＢＦ３Ｓ（Ｍｅ）２（３４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、温度を一晩室温に到達させた。反応物をメタノールでクエンチし、溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、１．４８ｍｇの３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを得た。ES/MS m/z: 283.28 (正M + H), 281.26 (負M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.39 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.43 (m, 1H)および1.23 (m, 1H).
【０１２４】
＜実施例１０＞
２−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１０）
２−ブロモ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．８ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）、およびＣｓＣＯ３（２１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を窒素下、マイクロ波バイアル中でジオキサン（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）に混合した。反応を１５０℃で１５分間、マイクロ波反応器で実行した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解した。水を添加し、相分離装置で相を分離した。溶出液としてＥｔＯＡｃを用いて、残留物をシリカのショートプラグに通し、溶媒を蒸発させた。この粗製物をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。ＢＦ３Ｓ（Ｍｅ）２（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、温度を一晩室温に到達させた。反応物をメタノールでクエンチし、溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、３．５７ｍｇの２−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを得た。ES/MS m/z: 255.28 (正M + H), 253.25 (負M - H);  1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.52 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 3.63 (m, 1H); 2.82 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 1.78 (m, 1H); 1.60 (m, 2H); 1.52 (m, 1H); 1.27 (m, 1H); 0.94 (m, 2H), 0.87 (m, 1H), 0.70 (m, 1H).
【０１２５】
＜実施例１１＞
２，２−ジメチル−プロピオン酸４−（２−ブロモ−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−１−イル）−フェニルエステル（Ｅ１１）
出発材料（９７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（４００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を窒素下、ピリジン１０ｍｌに混合した。反応を室温で一晩実行した。ピリジンを蒸発させ、ＤＣＭおよび水を添加した。相分離装置で相を分離し、蒸発させた。溶出液としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン３：７を用いて、残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、１２１ｍｇの生成物を得た。ES/MS m/z: 379.27 (正M + H), 377.20 (負M - H).
【０１２６】
＜実施例１２＞
２−ブロモ−６ａ−フルオロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１２）
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（７．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬi（０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、温度を３０分間０℃にした。ＴＨＦ中２，２−ジメチル−プロピオン酸４−（２−ブロモ−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−１−イル）−フェニルエステル（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とＤＭＰＵ（７．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間かけて滴加し、温度を１時間室温に到達させた。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をメタノールに溶解した。ＥｔＯＨ中５０％ＮａＯＨ溶液を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌおよびＤＣＭを添加し、相分離装置で相を分離した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。ES/MS m/z: 311.1 (正M + H), 309.1 (負M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.92 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.52 (m, 1H)および1.43 (m, 1H).
【０１２７】
＜実施例１３＞
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６ａ−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ１３）
ジイソプロピルアミン（２．９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬi（０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分後、ＴＨＦ中２−ブロモ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）とＤＭＰＵ（３．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間かけて滴加した。３０分後、ヨードメタン（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、温度を２時間室温に到達させた。水およびＤＣＭを添加し、相分離装置で相を分離した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ１ｍｌに溶解した。ＢＦ３Ｓ（Ｍｅ）２（ＤＣＭ２ｍｌ中０．２ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、３ｍｇの生成物を得た。ES/MS m/z: 309.2 (正M + H), 307.2 (負M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.93 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 3.53 (dd, J=9.1, 1.9Hz, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.29 (s, 3H)および1.26 (m, 1H).
【０１２８】
＜実施例１４＞
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−インデン−１−オン（Ｅ１４）
スキーム４に概説する方法に従って表題化合物を合成した。
【化１２】
2010533668.tif 000015
【０１２９】
ステップ１  シクロペント−４−エン−１，３−ジオン（２３０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）とトルエン（１ｍＬ）の混合物を、すべての出発材料が溶解するまで耐圧（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｓａｆｅ）管で撹拌した。スルホレン（８４８ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を添加し、管を密封し、１３５℃で一晩、油浴で加熱した。有機溶媒を蒸発させ、シリカで濾過して、１８０ｍｇの３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−インデン−１，３−ジオンを得た。
【０１３０】
ステップ２  実施例２のステップ２に従って、３−イソブトキシ−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−インデン−１−オンを合成した。シリカで精製して（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン０：１〜２：８）、８５ｍｇの中間体を得た。
【０１３１】
ステップ３  実施例２のステップ３に従って、３−（４−メトキシ−フェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−インデン−１−オンを合成した。シリカで精製して（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン０：１〜３：７）、８５ｍｇの中間体を得た。
【０１３２】
ステップ４  実施例２のステップ７に従って、３−イソブトキシ−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−インデン−１−オンを脱メチル化した。シリカで精製して（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン０：１〜４：６）、５ｍｇの３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−インデン−１−オンを得た。ES/MS m/z: 227.2 (正M+H); H1 NMR (d6-アセトン, 500MHz): δ 7.64 (d, 2H, J = 8.83 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.83 Hz), 6.35 (s, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.03 (m, 1H).
【０１３３】
＜実施例１５＞
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，５，６、７，７ａ−ヘキサヒドロ−インデン−１−オン（Ｅ１５）
スキーム５に概説する方法に従って表題化合物を合成した。
【化１３】
2010533668.tif 000016
【０１３４】
ステップ１  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の３−（４−メトキシ−フェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−インデン−１−オン（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（１０％）の混合物を、水素発生装置を用いて、３ｐｓｉで一晩水素添加した。混合物を濾過し、有機溶媒を蒸発させた。Ｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ８、２１．２×５０ｍｍ、中性、２０分で３０〜４０％ＭｅＣＮ、５０ｍＬ／分）で精製して、８ｍｇの３−（４−メトキシ−フェニル）−３ａ，４，５，６、７，７ａ−ヘキサヒドロ−インデン−１−オンを得た。
【０１３５】
ステップ２  実施例２のステップ７に従って、３−（４−メトキシ−フェニル）−３ａ，４，５，６、７，７ａ−ヘキサヒドロ−インデン−１−オンを脱メチル化した。シリカで精製して（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン０：１〜４：６）、５ｍｇの３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，５，６、７，７ａ−ヘキサヒドロ−インデン−１−オンを得た。ES/MS m/z:  229.2 (正M+H); H1 NMR (CD3CN, 500MHz ): δ 7.62 (d, 2H, J = 8.83 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.83 Hz), 6.31 (s, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1,59 (m, 3H), 1.33 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 0.93 (m, 1H).
【０１３６】
＜実施例１６＞
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，５，６、７，７ａ−ヘキサヒドロ−インデン−１−オン（Ｅ１６）
実施例２のステップ６および７に従って、３−（４−メトキシ−フェニル）−３ａ，４，５，６、７，７ａ−ヘキサヒドロ−インデン−１−オンから表題化合物を合成した。ES/MS m/z: 307.1 (M+H); H1 NMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.82 (d, 2H, J = 8.83 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.83 Hz),  3.49 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.10 (m, 1H).
【０１３７】
＜実施例１７＞
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンオキシム（Ｅ１７）
ＥｔＯＨ２ｍＬ中の２−ブロモ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（０．０５ｍｍｏｌ）、ピリジン６０μＬ、およびＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（０．８０ｍｍｏｌ）を６０℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する管を集めて３ｍｇを得て、ＤＣＭ２ｍＬ中のＢＦ３０．１ｍＬを用いて、室温で一晩それを脱保護した。残留物を再び分取ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する管を集めて、３．２６ｍｇの２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンオキシムを得た。ES/MS m/z: 308.14-310.14 (正M + H), 306.16-308.16 (負M - H); H1 NMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.65 (m, 2H); 6.92 (m, 2H); 6.37 (s, 1H); 3.82 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 1.97 (m, 1H);1.87 (m, 1H). ); 1.77 (m, 1H); 1.56 (m, 1H);1.42 (m, 2H).
【０１３８】
＜実施例１８＞
Ｎ−［４−（２−ブロモ−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド（Ｅ１８）
【化１４】
2010533668.tif 000017
【０１３９】
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびルチジン（４８μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６９μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分後、氷浴を除去し、暗色の溶液を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭで希釈し、続いて水およびブラインで洗浄した。シリカで濾過して、５０ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸エステルを得た。
【０１４０】
トリフルオロメタンスルホン酸エステルを乾燥トルエン（１．１ｍＬ）に溶解し、アルゴン下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、キサントホス（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、アセトアミド（８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を充填した反応バイアルに加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、シリンジフィルタで濾過して粗生成物を得て、Ｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ８、２１．２×５０ｍｍ、酸性、１５分で２０〜５０％ＭｅＣＮ、５０ｍＬ／分）でそれを精製した。無色の油として、１ｍｇの生成物を得た。ES/MS m/z: 334.5 (正M + H); H1 NMR (CD3CN, 500MHz): δ 7.90 (d, 2H, J = 8.83 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.83 Hz), 3.91 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.82 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.28 (m, 1H)
【０１４１】
＜実施例１９〜５６＞
前述の実施例と同様の方法で以下の化合物を調製した（別段の記載のない場合、Ｒ９およびＲ１０は水素である）。
【化１５】
2010533668.tif 000018
【０１４２】
2010533668.tif 000019
2010533668.tif 000020
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2010533668.tif 000024
2010533668.tif 000025
【０１４３】
＜実施例５７＞
３−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−２−ブロモ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ５７）
【化１６】
2010533668.tif 000026
【０１４４】
２−ブロモ−３−（４−ジアリルアミノ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（０．９８ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１２ｍＬ）を充填した、オーブンで乾燥した反応バイアルに、１，３−ジメチルバルビツール酸（２．９７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間、室温で撹拌した後、出発原料は消失した。有機溶媒を蒸発させ、その後、エーテルを添加した。得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水）溶液（３×）、水、およびブラインで洗浄した。粗生成物をシリカ（Ｅ／Ｈ  ０：１〜３：７）で精製した。淡黄色の固体として、５２５ｍｇの表題化合物を得た。
ES/MS m/z: 306.05 (正M + H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.77 (d, J=2.21Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.51, 2.21 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)および1.30 (m, 1H).
【０１４５】
＜実施例５８〜６０＞
前述の実施例と同様の方法で以下の化合物を調製した。
【化１７】
2010533668.tif 000027
【０１４６】
2010533668.tif 000028
【０１４７】
＜実施例６１＞
２−ブロモ−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６１）
【化１８】
2010533668.tif 000029
【０１４８】
３−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−２−ブロモ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（０５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１３ｍＬ）の撹拌した溶液に、−４０℃でテトラフルオロホウ酸ニトロニウム（１９０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。形成した黄色の混合物を１時間撹拌し、温度を４℃に到達させた。黄褐色の混合物をＤＣＭ（１３ｍＬ）で希釈し、再び−４０℃に冷却した。酢酸カリウム（３３６ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびジベンゾ−１８−クラウン−６（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。１０分後、氷浴を除去し、赤色の溶液を室温に到達させた。１．５時間後、出発材料は残存していなかった。ＤＣＭで希釈し、水で洗浄、ＤＣＭで抽出し、相分離装置で分離および乾燥して、粗生成物を得た。シリカ（Ｅ／Ｈ  ０：１〜１：１）で精製して、黄色の固体として、４００ｍｇの表題化合物を得た。
ES/MS m/z: 279.09 (正M + H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.83, 2.21 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)および1.35 (m, 1H).
【０１４９】
＜実施例６２＞
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−２−カルボニトリル（Ｅ６２）
【化１９】
2010533668.tif 000030
【０１５０】
ａ．）インダゾール（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（１６８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（１：１、６ｍＬ）に混合した。温度を室温に到達させ、溶液を５日間撹拌した。ブラインを添加し、ＤＣＭで抽出して、粗生成物を得て、それをシリカ（Ｈ／Ｅ  ０：１〜１：１）で精製した。２６８ｍｇの橙色の油を得た。
ｂ．）ＳＥＭ保護インダゾール（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（３６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）に混合し、１８０℃に加熱した。１時間後、得られた暗色の混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×４）およびブラインで洗浄した。蒸発後、得られた粗生成物をシリカ（Ｅ／Ｈ  ０：１〜３：７）で精製して、１３ｍｇ（収率１３％）のベージュ色の残留物を得た。
ｃ．）ＳＥＭ保護インダゾール（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、耐マイクロオーブンバイアルで、ＨＣｌ（３Ｍ、１．１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）と混合した。反応を１２０℃で１０分間実行した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＨを蒸発させた。ＤＣＭおよび水を添加し、相分離装置で相を分離、乾燥した。シリカ（Ｅ／Ｈ  ０：１〜１：１）で精製し、４ｍｇ（収率４６％）の淡黄色の固体を得た。
ES/MS m/z: 264.08 (正M + H); 1H NMR (CD3CN, 500MHz): δ 8.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (dd, J =8.83, 1.89 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.83 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.59 (m, 1H)および1.35 (m, 1H).
【０１５１】
＜実施例６３〜６４＞
前述の実施例と同様の方法で以下の化合物を調製した。
【化２０】
2010533668.tif 000031
【０１５２】
2010533668.tif 000032
【０１５３】
＜実施例６５＞
２−ブロモ−３−（４−イソブチルアミノ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６５）
【化２１】
2010533668.tif 000033
【０１５４】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、３−（４−アミノ−フェニル）−２−ブロモ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２−メチル−プロピオンアルデヒド（６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を４５℃に加熱し、一晩撹拌した。ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）を添加し、４５℃で一晩撹拌した。２当量のアルデヒドおよびＮａＣＮＢＨ３を添加した。溶液を室温で３日間撹拌した。さらにアルデヒドおよびＮａＣＮＢＨ３（約１２当量）を添加し、混合物を４５℃で一晩撹拌した。
【０１５５】
反応混合物を水に注入し、ジクロロメタンで抽出した。相分離装置で分離および乾燥した。真空下で有機溶媒を除去し、残留物をＰ−ＨＰＬＣ（中性、２０分で４０〜７０％ＭｅＣＮ、ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ８ショートカラム、２５ｍＬ／分）で精製して、１１ｍｇの表題化合物を得た。
ES/MS m/z: 348.13 (正M + H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.93 (d, J = 8.83 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.83 Hz, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.02 (d, J=6.62 Hz, 2H), 2.99 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.31 (m, 1H)および1.01 (d, J=6.62 Hz, 6H).
【０１５６】
＜実施例６６〜６８＞
【化２２】
2010533668.tif 000034
【０１５７】
前述の実施例と同様の方法で以下の化合物を調製した。
2010533668.tif 000035
【０１５８】
＜実施例６９および７０＞
２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチレン−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６９）
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチレン−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７０）
スキーム８に概説する方法に従って表題化合物を合成した。
【化２３】
2010533668.tif 000036
【０１５９】
ステップ１  ＴＨＦ中の４−メトキシフェニルグリオキサル水和物（１．０当量）およびトリフェニルホスホラニリデン−２−プロパノン（１．０当量）を一晩撹拌した。ｎ−ヘプタン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルで精製を行って、収率９３％で（Ｅ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−ペント−２−エン−１，４−ジオンを得た。ES/MS m/z: 205.02 (正M+H); 1HNMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.96-8.03 (m, 2H), 7.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.43 (s, 3H);
【０１６０】
ステップ２  トルエン中の（Ｅ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−ペント−２−エン−１，４−ジオン（１．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）、トリイソプロピルホスファート（０．８当量）、および２−［（アセトキシメチル）アリル］−トリメチルシラン（１．２当量）を１００℃で２２時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：３）を用いて、シリカゲルで精製した。収率４７％で表題化合物を得た。ES/MS m/z: 259.14 (正M+H); 1HNMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.90-8.04 (m, 2H), 6.88-7.01 (m, 2H), 4.82-4.96 (m, 2H), 4.03-4.18 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57-3.71 (m, 1H), 2.76-2.91 (m, 2H), 2.37-2.58 (m, 2H), 2.19 (s, 3H);
【０１６１】
ステップ３  ＴＨＦ中の１−［２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−４−メチレン−シクロペンチル］エタノン（１．０当量）およびＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ（１．０当量）を５０℃で１時間１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ２０ｍＬに溶解、水１０ｍＬで洗浄し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンを用いて、粗生成物をシリカゲルで精製して、収率６９％で３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチレン−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを得た。ES/MS m/z: 241.07 (正M+H); 1HNMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.55-7.65 (m, 2H), 6.92-7.03 (m, 2H), 6.39 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.80-4.84 (m, 1H), 4.69-4.73 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80-3.86 (m, 1H), 2.97-3.04 (m, 1H), 2.75-2.84 (m, 1H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.17-2.23 (m, 1H);
【０１６２】
ステップ４  ３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチレン−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（１．０当量）のＴＨＦ溶液にＢｒ２（２．５当量）を添加した。５分後、ＴＥＡ（５当量）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮し、残留物をＤＣＭ５ｍＬに溶解し、−７８℃でＤＣＭ中１．０Ｍ  ＢＢｒ３（１０当量）を添加し、４℃で一晩撹拌した。その後、水５ｍＬを添加し、さらにＤＣＭ５ｍＬ×２で抽出した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｚｎ（１．０４当量）、ＴＨＦ５ｍＬ、およびＨＯＡｃ（１．２６当量）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：１）で精製して、収率１６％で２−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチレン−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ６９）、およびES/MS m/z: 305.02 (正M + H), 303.03 (負M-H); 1HNMR (CDCl3/d6-アセトン, 500MHz): δ 9.11 (br s, 1H), 7.89-7.98 (m, 2H), 6.96-7.08 (m, 2H), 4.77-4.81 (m, 1H), 4.68-4.72 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.06-3.13 (m, 1H), 2.65-2.82 (m, 2H), 2.39-2.45 (m, 1H)および2.03-2.10 (m, 1H)収率１５％で３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチレン−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７０）を得た。ES/MS m/z: 227.09 (正M + H), 225.07 (負M-H); 1HNMR (d6-アセトン, 500MHz): δ 9.02 (br s, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 6.94-6.98 (m, 2H), 6.38 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.75-4.78 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 3H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H)および2.11-2.18 (m, 1H).
【０１６３】
＜実施例７１＞
２−ベンジル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，３ａ，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オン（Ｅ７１）
スキーム９に概説する方法に従って表題化合物を合成した。
【化２４】
2010533668.tif 000037
【０１６４】
ステップ１  （Ｅ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−ペント−２−エン−１，４−ジオン（１．０当量）およびベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン（１．２当量）のＤＣＭ溶液に、０℃で０．１当量のＴＦＡを添加した。混合物を０℃で２．５時間撹拌し、その後、室温でさらに３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いて、シリカゲルで精製して、収率８１％で１−［１−ベンジル−４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−エタノンを得た。ES/MS m/z: 338.20 (正M+H); 1HNMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.92-7.97 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 5H), 6.90-6.95 (m, 2H), 4.35-4.42 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.57-3.68 (m, 2H), 3.08-3.13 (m, 1H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 9.3, 6.5 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H);
【０１６５】
ステップ２  １−［１−ベンジル−４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（１．０当量）のＴＨＦ６０ｍＬ溶液に、５０℃でＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ（１．０当量）６．２５ｍＬを添加した。反応物は黄色に変わり、それを５０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ３０ｍＬに溶解した。次いで、水２０ｍＬを添加し、溶液を２Ｎ  ＨＣｌで中和し、その後、ＤＣＭ２０ｍＬ×２で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をＤＣＭ中２％ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：１）で精製して、収率７４％で２−ベンジル−６−（４−メトキシ−フェニル）−２，３，３ａ，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オンを得た。ES/MS m/z: 320.13 (正M+H); 7.58-7.63 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 5H), 6.95-7.00 (m, 2H), 6.49 (s, 1H) 3.55-4.00 (m 5H), 3.01-3.19 (m, 2H), 2.59-2.89 (m, 2H);
【０１６６】
ステップ３  ２−ベンジル−６−（４−メトキシ−フェニル）−２，３，３ａ，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オン（１．０当量）のＤＣＭ５ｍＬ溶液に、ＤＣＭ中１．０Ｍ  ＢＢｒ３（１５当量）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物を水５ｍＬでクエンチし、Ｎａ２ＣＯ３（飽和、水溶液）を添加して、ｐＨ８〜９に調整した。この水溶液をＤＣＭ１０ｍＬ×４で抽出し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ中２％ＭｅＯＨを用いて、残留物をシリカゲルで精製して、収率１２％で２−ベンジル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，３ａ，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オンを得た。ES/MS m/z: 306.1 (正M + H), 304.14 (負M-H); 1HNMR (d6-アセトン, 500MHz): δ 7.88 (br s, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.28-7.42 (m, 5H), 6.96-7.03 (m, 2H), 6.54 (d, J = 0.82 Hz, 1H), 3.98-4.07(m, 1H), 3.62-3.80 (m, 2H), 3.00-3.19 (m, 2H), 2.84-2.92 (m, 1H)および2.54-2.83 (m, 2H).
【０１６７】
＜実施例７２＞
（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）−５−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７２）
【化２５】
2010533668.tif 000038
【０１６８】
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチレン−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（１．０当量）を窒素下、ＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。ＤＣＭ中１．０Ｍ  ＢＢｒ３（４当量）を滴加し、混合物を４℃で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ５ｍＬ×３で抽出、濃縮し、ＤＭＳＯ／ＤＣＭに溶解、ｎ−ヘプタン中２５〜５０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルで精製して、収率１６％で（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンおよび（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）−５−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを得た。ES/MS m/z: 307.03 (正M + H), 305.05 (負M-H); 1HNMR (CDCl3 / CD3OD, 500MHz): δ 7.44-7.50 (m, 2H), 6.81-6.88 (m, 2H), 6.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.22-2.39 (m, 3H)および1.79 (s, 3H).
【０１６９】
＜実施例７３および７４＞
（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）−２，５−ジブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７３）
（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−２，５−ジブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７４）
【化２６】
2010533668.tif 000039
【０１７０】
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチレン−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（１．０当量）のＤＣＭ５ｍＬ溶液にＤＣＭ中１．０Ｍ  ＢＣｌ３（２０当量）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ５ｍＬ×３で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＮＢＳ（２．０当量）およびＤＣＭ５ｍＬを粗生成物に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、ＤＣＭ中１．０Ｍ  ＢＢｒ３（１０当量）を−４０℃で添加し、混合物を４℃で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ６ｍＬ×３で抽出した。合わせたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ｎ−ヘプタン中２５％〜５０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルで精製して、収率２２％で（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−２，５−ジブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７３）、およびES/MS m/z: 386.99 (正M + H), 384.97 (負M-H); 1HNMR (CDCl3/CD3OD, 500MHz): δ 7.74-7.80 (m, 2H), 6.84-6.91 (m, 2H), 3.95-4.02 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 1H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.15-2.32 (m, 3H)および1.77 (s, 3H)収率１０％で（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）−２，５−ジブロモ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７４）を得た。ES/MS m/z: 386.99 (正M + H), 384.97(負M-H); 1HNMR (CDCl3/CD3OD, 500MHz): δ 7.85-7.93 (m, 2H), 6.85-6.93 (m, 2H),  4.21-4.31 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 2.64-2.76 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.72 (dd, J = 14.5, 9.3 Hz, 1H)および1.46 (dd, J = 14.7, 9.3 Hz, 1H).
【０１７１】
＜実施例７５＞
（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７５）
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチレン−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（１．０当量）のＤＣＭ５ｍＬ溶液にＤＣＭ中１．０Ｍ  ＢＣｌ３（２０当量）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、水性混合物をＤＣＭ５ｍＬ×３で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残留物を乾燥ＤＣＭ５ｍＬに溶解した。ＢＦ３ＳＭｅ２（２０当量）をＮ２下、その溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水６ｍＬでクエンチし、ＤＣＭ１０ｍＬ×３で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。ｎ−ヘプタン中２０％〜５０％ＥｔＯＡｃを用いて、粗生成物をシリカゲルで精製して、収率２０％で（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを得た。ES/MS m/z: 263.07 (正M + H), 261.06 (負M-H); 1HNMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.54-7.60 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H, OH), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 2.55-2.72 (m, 2H), 1.81 (dd, J = 14.2, 9.0 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H)および1.57 (dd, J = 13.9, 9.2 Hz, 1H).
【０１７２】
＜実施例７６〜７９＞
（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−２−ブロモ−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７６）
（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）−２−ブロモ−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７７）
（ｒａｃ）−（５Ｒ，６ａＳ）−２，３ａ−ジブロモ−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７８）
（ｒａｃ）−（５Ｓ，６ａＳ）−３ａ−ブロモ−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ７９）
【化２７】
2010533668.tif 000040
【０１７３】
ＤＣＭ５ｍＬ中の３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチレン−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンにＤＣＭ中１．０Ｍ  ＢＣｌ３（２０当量）を添加し、混合物を４８時間撹拌した。反応物を水５ｍＬでクエンチし、水性混合物をＤＣＭ１０ｍＬ×３で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗塩素化生成物を得た。２当量のＮＢＳを添加し、その後、乾燥ＤＣＭ５ｍＬを添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濃縮した。残留物を乾燥ＤＣＭ３ｍＬに溶解し、２０当量のＢＦ３ＳＭｅ２をＮ２下、０℃でその溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後ゆっくりと水６ｍＬでクエンチし、水性混合物をＤＣＭ４×１０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ｎ−ヘプタン中２０％〜５０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルで精製して、収率５％で（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）−２−ブロモ−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを得た。ES/MS m/z: 342.99 (正M + H), 341.05 (負M-H); 1HNMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.89-7.97 (m, 2H), 6.92-7.00 (m, 2H), 5.31 (s, 1H, OH), 4.19-4.28 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 2H), 1.81 (dd, J = 14.2, 9.2 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H)および1.51 (dd, J = 14.0, 9.2 Hz, 1H).ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを用いてさらに精製して、１３．７ｍｇ、収率２４％で（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−２−ブロモ−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン、およびES/MS m/z: 342.98 (正M + H), 341.02 (負M-H); 1HNMR (CDCl3/CD3OD, 500MHz): δ 7.73-7.78 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 3.90-3.97 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.07-2.24 (m, 3H)および1.57 (s, 3H)、収率７％で（ｒａｃ）−（５Ｒ，６ａＳ）−２，３ａ−ジブロモ−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを得た。ES/MS m/z: 420.91 (正M + H), 418.91 (負M-H); 1HNMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.72-7.75 (m, 2H), 6.95-6.98 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H, OH), 3.64 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 15.4, 1.9 Hz, 1H), 2.56-2.72 (m, 3H)および1.74 (s, 3H).ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨを用いてさらに精製して、収率１６％で（ｒａｃ）−（５Ｓ，６ａＳ）−３ａ−ブロモ−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを得た。ES/MS m/z: 343.01 (正M + H), 341.01 (負M-H); 1HNMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.81-7.85 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.11 (br s, 1H, OH), 3.59 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.53-2.56 (m, 2H)および1.78 (s, 3H).
【０１７４】
＜実施例８０＞
２−ブロモ−３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（Ｅ８０）
【０１７５】
【化２８】
2010533668.tif 000041
【０１７６】
ステップ１）ジイソプロピルアミン（５８ｍｌ、０．４１ｍｏｌ、２．２当量）を乾燥ＴＨＦ（１．３ｌ）に溶解し、溶液を氷浴で冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１６４ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．４１ｍｏｌ、２．２当量）を２０分間かけて滴下漏斗から滴加した。混合物をさらに１０分間撹拌し、その後、−７８℃に冷却した。内部温度を−７３から−６５℃の範囲に保持しながら、３−イソブトキシ−シクロペント−２−エノン（２８．７６ｇ、０．１８６ｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１８０ｍｌ）溶液を４０分間かけて滴下漏斗から添加した。得られた混合物を−７３℃で２５分間撹拌し、その後、３℃に温め、この温度で２０分間撹拌した。内部温度を９℃未満に保持しながら、１，３−ジヨードプロパン（５４ｍｌ、０．４６６ｍｏｌ、２．５当量）のＤＭＰＵ（１１０ｍｌ）溶液を２０分間かけて滴加した。反応混合物を２０分間撹拌し、その後、ｐＨ＝７リン酸緩衝液（３００ｍｌ、０．５Ｍ）および水（５００ｍｌ）を加えてクエンチした。この水性混合物をＥｔ２Ｏ（５×３００ｍｌ）で抽出し、エーテル層をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２００ｍｌ、１Ｍ）、ブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮した。溶出液としてＰｔＥｔ／ＥｔＯＡｃ４：１を用いて、粗生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィで精製して、１６ｇの３−イソブトキシ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを得た。
【０１７７】
ステップ２）３−イソブトキシ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン２．０ｇをＤＣＭ４０ｍｌに溶解した。Ｂｒ２２．４７ｇを滴加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＡ３．１２ｇをゆっくり添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを用いてそれをシリカで精製して、２．２６ｇの１−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンゼンを得た。
【０１７８】
ステップ３）１−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンゼン４０ｍｇの乾燥エーテル５ｍｌ溶液にＮ２下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．１当量）を添加した。乾燥エーテル５ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した２−ブロモ−３−イソブトキシ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン４４０ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物をＮ２下で撹拌し、温度を一晩ゆっくりと上昇させた。反応物を水１０ｍｌ、次いでＨＣｌ（２Ｎ）１０ｍｌでクエンチした。水性混合物をエーテル×３で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮し、その後、エーテル／ｎ−ヘプタン（１：９〜２：８）勾配を用いてシリカで精製して、透明の油として３９０ｍｇの２−ブロモ−３−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを得たが、これはしばらく後に固化した。
【０１７９】
ステップ４）２−ブロモ−３−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン５０ｍｇをＮ２下、乾燥ＤＣＭ２ｍｌに溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ＢＢｒ３（５当量）を滴加し、冷却浴を除去し、混合物を一晩撹拌した。０℃でＭｅＯＨ２００μｌを添加し、続いてＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液）を添加して、反応物をクエンチした。その後、混合物を室温に到達させ、相分離装置を用いて、ＤＣＭ×３で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（３：７〜４：６）勾配を用いて、粗生成物をシリカで精製した。４４．８ｍｇの２−ブロモ−３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オンを得た。ES/MS m/z: 329.0 (正M + H), 327.1 (負M - H); 1H NMR (CD3OD, 500MHz): δ 7.22 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.48 (m, 1H)および1.29 (m, 1H).
【０１８０】
＜実施例８１〜１３１＞
【化２９】
2010533668.tif 000042
【０１８１】
前述の実施例と同様の方法で以下の化合物を調製した（別段の記載のない場合、Ｒ９およびＲ１０は水素である）。
2010533668.tif 000043
2010533668.tif 000044
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2010533668.tif 000046
【０１８２】
2010533668.tif 000047
【０１８３】
2010533668.tif 000048
2010533668.tif 000049
2010533668.tif 000050
【０１８４】
2010533668.tif 000051
【０１８５】
＜実施例１３２＞
【化３０】
2010533668.tif 000052
【０１８６】
前述の実施例と同様の方法で以下の化合物を調製した。
2010533668.tif 000053
【０１８７】
（化合物１３３〜１３４）
実施例１９〜５６と同様の方法で以下の化合物を調製した（別段の記載のない場合、Ｒ９およびＲ１０は水素である）。
【化３１】
2010533668.tif 000054
【０１８８】
2010533668.tif 000055
【０１８９】
（化合物１３５）
実施例５７と同様の方法で以下の化合物を調製した。
【化３２】
2010533668.tif 000056
【０１９０】
2010533668.tif 000057
【０１９１】
（化合物１３６〜１３９）
実施例６１および６２と同様の方法で以下の化合物を調製した。
【化３３】
2010533668.tif 000058
【０１９２】
2010533668.tif 000059
【０１９３】
（化合物１４０）
エタンスルホン酸［４−（２−ブロモ−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン−１−イル）−フェニル］−アミド
【化３４】
2010533668.tif 000060
【０１９４】
３−（４−アミノ−フェニル）−２−ブロモ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ、乾燥）に混合した。この懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ、乾燥）中のスルホニルクロリド（０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物をＨＣｌ  １Ｍで洗浄し、相分離装置を用いて相を分離した。濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、１１ｍｇの表題化合物を得た。ES/MS m/z: 385.97 (正M + H), 381.99 (負M - H); 1H NMR (d6-アセトン, 500MHz): δ 8.00 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 1.62 (m, 1H) 1.51 (m, 1H), 1.32 (m, 3H)および1.28 (m, 1H).
【０１９５】
（化合物１４１〜１４７）
【化３５】
2010533668.tif 000061
【０１９６】
前述の化合物と同様の方法で以下の化合物を調製した。
2010533668.tif 000062
2010533668.tif 000063
【０１９７】
（化合物１４８）
（ｒａｃ）−（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）−５−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ペンタレン−１−オン
ES/MS m/z: 245.13 (正M + H), 243.09 (負M-H); 1HNMR (CDCl3 / CD3OD, 500MHz): δ7.46-7.52 (m, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 1.98-2.07(m, 2H), 1.92 (dd, J = 13.5, 9.9 Hz, 1H), 1.70-1.76 (m, 1H)および1.26 (s, 3H).
【０１９８】
結合アッセイ１：エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体リガンド結合アッセイは、トリチウム化エストラジオール（３Ｈ−Ｅ２）および組換え発現ビオチン化エストロゲン受容体結合ドメインの使用を利用する、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）として設計する。ヒトＥＲα（ＥＲα−ＬＢＤ、ｐＥＴ−Ｎ−ＡＴ＃１、ａａ３０１−５９５）およびＥＲβ（ＥＲβ−ＬＢＤ、ｐＥＴ−Ｎ−ＡＴ＃１、ａａ２５５−５３０）タンパク質の結合ドメインを、５０μＭのビオチンを添加した２×ＬＢ培地中、２２℃で大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（（ＢＬ２１、（ＤＥ３）、ｐＢｉｒＡ））に産生させる。ＩＰＴＧ誘導（０．５５ｍＭ）の３時間後、７３００×ｇで１５分間遠心することによって細胞を採取し、細胞ペレットを−２０℃で凍結保存する。抽出緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１００ｍＭ  ＫＣｌ、４ｍＭ  ＥＤＴＡ、４ｍＭ  ＤＤＴ、および０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ）５０ｍＬに懸濁した細胞５ｇを用いて、ＥＲαおよびＥＲβの抽出を行う。細胞懸濁液をＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒＭ−１１０Ｌ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）に２回通し、１５０００×ｇで６０分間遠心する。上清をアリコートし、−７０℃で保存する。
【０１９９】
ＥＲα−ＬＢＤまたはＥＲβ−ＬＢＤ抽出物を、アッセイ緩衝液（１８ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、２０ｍＭ  ＮａｓＭｏＯ４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＴＣＥＰ）で、それぞれαおよびβに関して１：６７６および１：５１７に希釈する。希釈した受容体濃度は９００ｆｍｏｌ／Ｌであるべきである。これらの抽出物を、濃度０．４３ｍｇ／ｍＬ、室温で１時間、ストレプトアビジン被覆ポリビニルトルエンＳＰＡビーズ（ＲＰＮＱ０００７、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）とプレインキュベートする。
【０２００】
濃度１５７μＭから３７．５ｐＭの範囲にわたって、試験化合物を評価する。試験化合物原液は、アッセイの試験に望ましい最終濃度の５倍で、１００％ＤＭＳＯで作製されるべきである。３８４ウェルプレートの試験ウェル中のＤＭＳＯの量は２０％となる。試験化合物のアリコート１８μｌをアッセイプレートに加え、その後、プレインキュベートした受容体／ＳＰＡビーズ混合物３５μｌを加え、最後に３ｎＭ  ３Ｈ−Ｅ２  ３５μｌを加える。プレートをプラスチックシーラーで覆い、１０００ｒｐｍで１分間遠心し、振盪機において室温で一晩平衡化する。翌朝、プレートを２０００ｒｐｍで５分遠心し、プレートシンチレーションカウンタ、例えばＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  １４５０  Ｔｒｉｌｕｘで測定する。
【０２０１】
受容体の３［Ｈ］−Ｅ２を置き換えることのできる化合物に関して、ＩＣ５０値（３［Ｈ］−Ｅ２の結合の５０％を阻害するのに必要とされる濃度）を、非線形４パラメータロジスティックモデル；ｂ＝（（ｂｍａｘ−ｂｍｉｎ）／（１＋（Ｉ／ＩＣ５０）Ｓ））＋ｂｍｉｎ（Ｉは結合阻害剤の添加濃度であり、ＩＣ５０は５０％最大結合での阻害剤の濃度であり、Ｓはスロープ係数である）によって求める。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ計器は平均ｃｐｍ（１分間当たりのカウント数）値／分を生じ、検出器間の個々の変動を補正し、したがって補正されたｃｐｍ値を生じる。
【０２０２】
結合アッセイ２：エストロゲン受容体フィルタ結合アッセイ
結合リガンドと遊離リガンドのフィルタ分離による競合結合アッセイにおいて、ヒトエストロゲン受容体ベータのリガンド結合ドメイン（ｈＥＲβ−ＬＢＤ）を用いる。このアッセイは、ベータ粒子放出トレーサとしてトリチウム化エストラジオール（３Ｈ−Ｅ２）、および組換え発現ヒトエストロゲベータ受容体結合ドメインを利用する。ヒトＥＲβタンパク質の結合ドメイン（ｈＥＲβ−ＬＢＤ、ｐＥＴ−Ｎ−ＡＴ＃１、ａａ２５５−５３０）を、５０μＭのビオチンを加えた２×ＬＢ培地中、２２℃で大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（（ＢＬ２１、（ＤＥ３）、ｐＢｉｒＡ））に産生させる。イソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシド誘導（０．５５ｍＭ）の３時間後、７３００×ｇで１５分間遠心することによって細胞を採取し、細胞ペレットを−２０℃で凍結保存する。抽出緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１００ｍＭ  ＫＣｌ、４ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、４ｍＭ  ジチオトレイトール、および０．１ｍＭ  フェニルメタンスルホニルフルオリド（ＴＣＥＰ））５０ｍＬに懸濁した細胞５ｇを用いて、ｈＥＲβ−ＬＢＤの抽出を行う。細胞懸濁液をＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒＭ−１１０Ｌ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）に２回通し、１５０００×ｇで６０分間遠心する。上清をアリコートし、−７０℃で保存する。エストロゲン受容体抽出物を、アッセイ緩衝液（１８ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、２０ｍＭ  Ｎａ２ＭｏＯ４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、ｐＨ８．０）で１：４００に希釈する。濃度２μＭから１０ｐＭの範囲にわたって、試験化合物を評価する。試験化合物原液は、アッセイの試験に望ましい最終濃度の５１倍で、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で作製されるべきである。９６ウェルアッセイプレートのウェル中のＤＭＳＯの最終画分は２％となる。３Ｈ−Ｅ２  １００μｌをアッセイプレートに加え、その後、試験化合物のアリコート４μｌおよび希釈受容体抽出物１００μｌを加える。アッセイプレートを＋４℃で一晩保存する。受容体結合および遊離トレーサを、洗浄緩衝液（１８ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ）を用いて、セルハーベスタ（ＴＯＭＴＥＣＭＡＣＨ３、Ｔｏｍｔｅｃ）においてグラスファイバーフィルタ（ＦＩＬＴＥＲＭＡＴ  Ｂ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で分離する。フィルタを６０℃で１時間乾燥し、次いで熱によってシンチレーションワックス（ＭＥＬＴＩＬＥＸ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と融合し、その後、プレートベータカウンタ（Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０−０２８、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定する。Ｔｒｉｌｕｘ計器は１分当たり平均カウント数（ｃｐｍ）を生じ、検出器間の個々の変動を補正し、したがって補正されたｃｐｍ値（ｃｃｐｍ）を生じる。シグモイド結合曲線上の最大結合と最小結合の中点として定義されるＩＣ５０を、ＸＬｆｉｔソフトウェア、バージョン２．０以降（ＩＤＢＳ）を用いて、４パラメータロジスティックモデル；ｂ＝（（ｂｍａｘ−ｂｍｉｎ）／（１＋（Ｉ／ＩＣ５０）Ｓ））＋ｂｍｉｎ（Ｉは結合阻害剤の添加濃度であり、ＩＣ５０は５０％最大結合での阻害��の濃度であり、Ｓはスロープ係数である）によって算出する。
【０２０３】
結合アッセイ３：エストロゲン受容体時間分解蛍光共鳴エネルギー転移競合結合アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）競合結合アッセイを用いる濃度−反応によって、エストロゲン受容体ベータ（ＥＲβ）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に対する親和性に関して化合物を試験する。材料はすべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）から提供される。受容体の緑色蛍光エストロゲン受容体（ＥＲ）リガンド、Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ（商標）ＥＳ２（トレーサ）と競合し、置き換える能力によってリガンドを同定する。テルビウム（Ｔｂ）標識抗ＧＳＴタグ抗体を用いて、精製されたグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグＥＲ−ＬＢＤ（ＥＲ−ＬＢＤ−ＧＳＴ）を間接的に標識する。高いＴＲ−ＦＲＥＴ比（Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ（商標）ＥＳ２の５２０ｎｍ蛍光発光：テルビウムの４９５ｎｍ蛍光発光）をもたらす、テルビウム標識抗体から緑色トレーサへの蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）をモニターすることによって、Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ（商標）ＥＳ２の結合を測定する。競合リガンドは、受容体のＦｌｕｏｒｍｏｎｅ（商標）ＥＳ２を置き換え、ＦＲＥＴを阻害し、低いＴＲ−ＦＲＥＴ比をもたらす。化合物をＤＭＳＯに溶解し、濃度１０ｍＭとする。化合物の希釈系列を１００％ＤＭＳＯで作製し、その後さらに、５ｍＭのＤＴＴを添加したＥＳ２スクリーニング緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐ２６１６）で４％ＤＭＳＯに希釈する。化合物５μｌを黒色３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３６７７）に分配する。精製ＥＲβ−ＬＢＤ−ＧＳＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ４５３８／３７３８６Ｂ）とＴｂ抗ＧＳＴ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ３５５０／４０８４１６Ｂ）の混合物を調製し、５μｌをアッセイプレートのすべてのウェルに分配する。トレーサ、Ｆｌｏｕｒｏｍｏｎｅ（商標）ＥＳ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐ２６１３／１６３５３Ｂ）１０μｌをアッセイプレートのすべてのウェルに分配する。アッセイプレートを旋回式振盪機で１５秒間振盪し、その後、光および蒸発から保護して、室温で２時間インキュベートする。アッセイプレート中の最終濃度は以下のとおりである。０．５ｎＭ  ＥＲβ−ＬＢＤ−ＧＳＴ、２ｎＭ  Ｔｂ抗ＧＳＴ抗体、３ｎＭ  Ｆｌｕｏｒｏｍｏｎｅ（商標）ＥＳ２トレーサ、１×スクリーニング緩衝液、５ｍＭ  ＤＴＴ、１％  ＤＭＳＯ、１６種の濃度に分布した１００μＭから７ｐＭの試験化合物。励起フィルタ３４０ｎｍ（３０ｎｍ帯域幅）、ならびに放射フィルタ４９５ｎｍ（１０ｎｍ帯域幅）および５２０ｎｍ（２５ｎｍ帯域幅）を備えたＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ５００計器を用いて、５２０／４９５ＴＲ−ＦＲＥＴ比を測定する。遅延１００μｓに続いて集積時間２００μｓとして時間分解シグナルを収集する。シグモイド結合曲線上の最大比と最小比の中点として定義されるＩＣ５０を、ＸＬｆｉｔソフトウェア、バージョン２．０以降（ＩＤＢＳ）を用いて、４パラメータロジスティックモデル；ｂ＝（（ｂｍａｘ−ｂｍｉｎ）／（１＋（Ｉ／ＩＣ５０）Ｓ））＋ｂｍｉｎ（Ｉは競合リガンドの添加濃度であり、ＩＣ５０は最大比（ｂｍａｘ）と最小比（ｂｍｉｎ）の中点における競合リガンドの濃度であり、Ｓはスロープ係数である）によって算出する。
【０２０４】
トランス活性化アッセイ１：ｐＥＲＥ−ＡＬＰおよびヒトエストロゲン受容体アルファを安定にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓２９３細胞におけるトランス活性化アッセイ
発現ベクターｐＭＴｈＥＲａは、リーダーの欠失した野生型ヒトエストロゲン受容体アルファの挿入物を含有する。ｐＥＲＥ−ＡＬＰレポーター構築物は、分泌型の胎盤性アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）およびビテロゲニンエストロゲン応答配列（ＥＲＥ）の遺伝子を含有する。ヒト胎児腎臓２９３細胞を２つのステップでトランスフェクトする。最初に、選択のためのｐＥＲＥ−ＡＬＰレポーター遺伝子構築物およびｐＳＶ２−Ｎｅｏをトランスフェクトした安定クローンミックスを作成する。次に、安定クローンミックスに、選択のためのｐＭＴｈＥＲａおよびｐＫＳＶ−Ｈｙｇ耐性ベクターをトランスフェクトする。トランスフェクションはすべて、供給業者の推奨に従ってリポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて行う。トランス活性化アッセイには、ｐＥＲＥ−ＡＬＰおよびｐＭＴｈＥＲａの両方を含む選択されたクローンを用いる。
【０２０５】
１０％デキストラン被覆活性炭処理（ＤＣＣ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および５０μｇ／ｍｌ  ゲンタマイシンを含むＨａｍ  Ｆ１２  Ｃｏｏｎ改変培地中（フェノールレッドを含まない）、ウェル当たり細胞１２５００個で、細胞を３８４ウェルプレートに播種する。２４時間インキュベートした後（３７℃、５％ＣＯ２）、播種培地を捨て、１．５％ＤＣＣ−ＦＣＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含み、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＨａｍ  Ｆ１２  Ｃｏｏｎ改変培地（フェノールレッドを含まない）２０μｌと交換する。３．３ｐＭから３３μＭの範囲の１２種の濃度で、選択した化合物をウェルに加える。化合物は１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、このアッセイでＤＭＳＯの最終濃度は０．１％である。７２時間インキュベートした後（３７℃、５％ＣＯ２）、培地を化学発光アッセイによってＡＬＰ活性に関して分析する。細胞培養培地のアリコート１０μｌを、アッセイ緩衝液（０．１Ｍジエタノールアミン、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）１００μｌおよび０．５ｍＭの二ナトリウム３−（４−メトキシスピロ１，２−ジオキセタン−３，２'−（５'−クロロ）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−イル）フェニルホスファート（ＣＳＰＤ）（Ｔｒｏｐｉｘ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｍｔｅｍｓ）と混合し、３７℃で２０分間、室温で１５分間インキュベートし、その後、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０−０２８（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で化学発光光シグナル（ウェル当たり１秒）を測定する。ＸＬｆｉｔソフトウェア、バージョン２．０以降（ＩＤＢＳ）で４パラメータロジスティックモデルを用いて、濃度−反応データに適合させた曲線から５０％最大有効濃度（ＥＣ５０）を算出する。
【０２０６】
トランス活性化アッセイ２：ｐＥＲＥ−ＡＬＰを安定にトランスフェクトし、ラットエストロゲン受容体アルファまたはベータを一過性にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓２９３細胞におけるトランス活性化アッセイ
ｐＥＲＥ−ＡＬＰレポーター構築物は、分泌型の胎盤性アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）およびビテロゲニンエストロゲン応答配列（ＥＲＥ）の遺伝子を含有する。ヒト胎児腎臓２９３細胞に、供給業者の推奨に従ってリポフェクタミンを用いて、選択のためにｐＥＲＥ−ＡＬＰレポーター遺伝子構築物およびｐＳＶ２−Ｎｅｏを安定にトランスフェクトする。ウェル当たり細胞２５０００個で、細胞を３８４ウェルプレートに播種する。播種時、供給業者の推奨に従ってリポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、細胞にウェル当たり３１ｎｇの全長ラットエストロゲン受容体アルファまたはベータをトランスフェクトする。２０時間インキュベートした後（３７℃、５％ＣＯ２）、トランスフェクション培地を捨て、１．５％ＤＣＣ−ＦＣＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含み、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＨａｍ  Ｆ１２  Ｃｏｏｎ改変培地（フェノールレッドを含まない）２０μｌと交換する。３．３ｐＭから３３μＭの範囲の１２種の濃度で、選択した化合物をウェルに加える。化合物は１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、このアッセイでＤＭＳＯの最終濃度は０．１％である。７２時間インキュベートした後（３７℃、５％ＣＯ２）、培地を化学発光アッセイによってＡＬＰ活性に関して分析する。細胞培養培地のアリコート１０μｌを、アッセイ緩衝液（０．１Ｍジエタノールアミン、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）１００μｌおよび０．５ｍＭの二ナトリウム３−（４−メトキシスピロ１，２−ジオキセタン−３，２'−（５'−クロロ）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−イル）フェニルホスファート（ＣＳＰＤ）（Ｔｒｏｐｉｘ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｍｔｅｍｓ）と混合し、３７℃で２０分間、室温で１５分間インキュベートし、その後、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０−０２８（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で化学発光光シグナル（ウェル当たり１秒）を測定する。ＸＬｆｉｔソフトウェア、バージョン２．０以降（ＩＤＢＳ）で４パラメータロジスティックモデルを用いて、濃度−反応データに適合させた曲線から５０％最大有効濃度（ＥＣ５０）を算出する。
【０２０７】
実施例１〜１３２の化合物は以下の１つまたは複数を示す。
（ｉ）結合アッセイ１において、ＩＣ５０１から１００００ｎＭの範囲のエストロゲン受容体α亜型に対する結合親和性、またはＩＣ５０１から１００００ｎＭの範囲のエストロゲン受容体β亜型に対する結合親和性；
（ｉｉ）結合アッセイ２において、ＩＣ５０１から１００００ｎＭの範囲のエストロゲン受容体α亜型に対する結合親和性、またはＩＣ５０１から１００００ｎＭの範囲のエストロゲン受容体β亜型に対する結合親和性；
（ｉｉｉ）結合アッセイ３において、ＩＣ５０１から１００００ｎＭの範囲のエストロゲン受容体α亜型に対する結合親和性、またはＩＣ５０１から１００００ｎＭの範囲のエストロゲン受容体β亜型に対する結合親和性；
（ｉｖ）トランス活性化アッセイ１において、エストロゲン受容体α亜型でＥＣ５０１から１００００ｎＭの範囲の効力；
（ｖ）トランス活性化アッセイ２において、エストロゲン受容体α亜型でＥＣ５０１から１００００ｎＭの範囲の効力、またはエストロゲン受容体β亜型でＥＣ５０１から１００００ｎＭの範囲の効力。
【国際調査報告】
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2010533668.tif 000067
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