(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2010506852.tif 000043［式中、各記号は明細書に記載の通りである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。これらの化合物は、アテローム性動脈硬化症および他の炎症性疾患に有用である。
2010506852.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010506852.tif 000042
［式中：
Ｒ１は、非置換、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびモノ〜ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、同じであっても、異なっていてもよい１、２、３または４個の置換基により置換されているアリール基であり；
ＹはＣ２−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＲ６、カルボキシ、ＣＯＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはモノ〜ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
ｎは０〜５であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり；または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と組み合わせて３〜６員の環を形成し；
Ｒ５は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｏ−、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｏ−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル−Ｏ−、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニルＣ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−、３〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｏ−、（３〜８員のヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｏ−、Ｃ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロアリールＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−であり、ここに、各々の基は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、またはＮＲ８Ｒ９である、同じおよび／または異なる基により１回またはそれ以上置換されていてもよい；あるいは、Ｒ５はＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ１０アルキルであるか、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシ、アリール、およびアリールＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい５〜７員環を形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、同じであっても、異なっていてもよい１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
フェニルが非置換であるか、または１、２、３または４個のハロゲンにより置換されている、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
フェニルが、２，３−ジフルオロ、２，４−ジフルオロまたは４−フルオロにより置換されている、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、またはハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノ〜ペルフルオロ−ＣＣ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
（Ｒ２）ｎにおけるｎが１、２または３であり、置換パターンが、メタおよび／またはパラである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ２が、４−トリフルオロメチルまたは４−トリフルオロメトキシである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ５がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６低級アルキル−Ｏ−、またはＮＲ８Ｒ９であり、ここに、Ｒ８およびＲ９は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６低級アルキルであるか、あるいはＲ８およびＲ９は、窒素と一緒になって、酸素を含有していてもよい６員環を形成する、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
メチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］−アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチル−プロパノエート；
エチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］−アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパノエート；
エチル  ２−｛４−［｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−メチルプロパノエート；
１−メチルエチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパノエート２，３−ジヒドロキシブタンジオアート；
１−メチルエチル  ２−｛４−［｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−メチルプロパノエート；
メチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパノエート；
エチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパノエート；
エチル  ２−｛４−［｛［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−メチルプロパノエート；
１−メチルエチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパノエート；
１−メチルエチル  ２−｛４−［｛［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−メチルプロパノエート；
メチル  ２−｛４−［｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−メチルプロパノエート；
２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝−｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパン酸；
である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
２−［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−｛１−［１，１−ジメチル−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル｝−Ｎ−｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アセトアミド；
２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド；
である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
メチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］−アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチル−プロパノエートである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
化合物がメチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］−アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチル−プロパノエートまたはその塩である、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
アテローム性動脈硬化症の予防または治療方法であって、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩をこれを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）で示される化合物が、メチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］−アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチル−プロパノエートまたはその塩である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、または急性および慢性炎症の予防または治療用の医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の新規オキソピリドピリミジノン、その製造方法、その製造に有用な中間体、それを含む医薬組成物および治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ９５／００６４９（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ｐｌｃ）は、ホスホリパーゼＡ２酵素であるリポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）、その配列、単離および精製、該酵素をコードする単離核酸、および該酵素をコードするＤＮＡで形質転換した組換え宿主細胞を記載している。該酵素の阻害剤について示唆されている治療用途として、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、再灌流障害ならびに急性および慢性炎症が挙げられる。その後、同じグループはさらに、ＬＤＬ−ＰＬＡ２と称される、この酵素を記載する発表をしている（ＴｅｗＤら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓ  Ｂｉｏｌ  １９９６：１６；５９１−９）。後の特許出願（ＷＯ９５／０９９２１、Ｉｃｏｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）および関連するＮａｔｕｒｅ（Ｔｊｏｅｌｋｅｒら、ｖｏｌ３７４，６  Ａｐｒｉｌ  １９９５，５４９）は、基本的にＬｐ−ＰＬＡ２と同じ配列を有する酵素ＰＡＦ−ＡＨを記載し、病理学上の炎症性事象を調節するための治療蛋白としての可能性のあることを示唆する。
【０００３】
Ｌｐ−ＰＬＡ２は、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）のその酸化型への変換の間の、ホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの変換に関与していることが明らかにされた。該酵素は、酸化型ホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを加水分解して、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を与えることが知られている。Ｌｐ−ＰＬＡ２作用の産物は共に、動脈壁内での単球由来のマクロファージ蓄積を促進する、単球走化性および内皮機能不全の誘発を含む、特に種々のプロアテローム発生活性を有する、リゾホスファチジルコリンと生物学的に活性である。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２酵素の阻害は、これらのマクロファージに富む病変の形成を止め（リゾホスファチジルコリンおよび酸化型の遊離脂肪酸の形成の阻害によって）、それにより、アテローム性動脈硬化症の治療に有用であると予想される。
【０００４】
最近公開された研究（ＷＯＳＣＯＰＳ−Ｐａｃｋａｒｄら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３（２０００）１１４８−１１５５）は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２のレベルは、冠状動脈の独立した危険因子であることを示している。
【０００５】
酸化的に修飾されたＬＤＬのリゾホスファチジルコリン含量の増加もまた、アテローム性動脈硬化症患者において観察される内皮機能不全に関与していると考えられる。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤は、この現象の治療において有益であることがわかった。Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、また、糖尿病、高血圧、狭心症ならびに虚血および再灌流後を包含する内皮機能不全を示す他の病態において有用性を見出すことができた。
【０００６】
さらに、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、また、２つの有害な産物、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を生産するためのＬｐ−ＰＬＡ２活性に関連した脂質酸化が関与するいずれかの障害において一般的な用途を有しうる。かかる状態は、上記の状態、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、虚血、再潅流障害ならびに急性および慢性炎症を包含する。
【０００７】
加えて、活性化された単球、マクロファージまたはリンパ球、これら細胞型はすべてＬｐ−ＰＬＡ２を発現するので、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤もまた、その細胞型が関与するいずれの障害においても一般的な用途を有しうる。かかる障害の例として乾癬が挙げられる。
【０００８】
さらに、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、また、２つの有害な産物、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を生産するためのＬｐ−ＰＬＡ２活性に関連した脂質酸化が関与するいずれかの障害において一般的な用途を有しうる。かかる状態は、上記の状態、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、虚血、再潅流障害ならびに急性および慢性炎症を包含する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
特許出願ＷＯ０１／６０８０５、ＷＯ０２／３０９１１、ＷＯ０２／３０９０４、ＷＯ０３／０１６２８７、ＷＯ０３／０４２２１８、ＷＯ０３／０４２２０６、ＷＯ０３／０４１７１２、ＷＯ０３／０８６４００、およびＷＯ０３／８７０８８は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤を開示する。置換４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリジミンのさらなる群が、この度、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２を阻害し、これらの出願に開示された、調製および試験された化合物と比較して、高い有益な治療プロファイルおよび／または安全性プロファイルを有することが同定された。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010506852.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、非置換、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびモノ〜ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、同じであっても、異なっていてもよい１、２、３または４個の置換基により置換されているアリール基であり；
ＹはＣ２−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＲ６、カルボキシ、ＣＯＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはモノ〜ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
ｎは０〜５であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり；または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と組み合わせて３〜６員の環を形成し；
Ｒ５は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｏ−、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｏ−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル−Ｏ−、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニルＣ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−、３〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｏ−、（３〜８員のヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｏ−、Ｃ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロアリールＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−であり、ここに、各々の基は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、またはＮＲ８Ｒ９である、同じおよび／または異なる基により１回またはそれ以上置換されていてもよい；あるいは、Ｒ５はＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ１０アルキルであるか、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシ、アリール、およびアリールＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい５〜７員環を形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００１１】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および医薬上許容される賦形剤を含む医薬処方に関する。
さらなる態様において、本発明は、Ｌｐ−ＰＬＡ２酵素として特徴付けられる酵素の阻害により、予防、軽減または治癒されるだろう疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害または急性および慢性炎症の予防または治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩をこれを必要とする患者に投与することを含む方法を包含する。
【００１２】
本発明はまた、Ｌｐ−ＰＬＡ２を阻害することによる代謝性骨疾患および障害の治療または予防方法に関する。この方法により治療および／または予防できる可能性のある代謝性骨疾患および障害は、骨量および密度の喪失に付随する疾患および障害であり、限定するものではないが、骨粗鬆症、および骨減少が関連する疾患、例えばパジェット病、副甲状腺機能高進症および関連疾患を含む。この方法は、有効量の１またはそれ以上の本明細書に記載の化合物を、代謝性骨障害を患っている、または進行の恐れのある患者に投与することを含む。
【００１３】
本発明の化合物のさらなる使用は、Ｌｐ−ＰＬＡ２を阻害することによる、有効量をこれを必要とする、またはかかる疾患の進行の恐れがある患者に投与することが効果的である神経変性疾患および障害の治療または予防方法における使用である。具体的には、この方法により治療および／または予防できる可能性のある神経変性疾患は、異常な血液脳関門（ＢＢＢ）機能に付随する疾患である。例としては、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、血管性認知症等が挙げられる。
【００１４】
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、または急性および慢性炎症の予防または治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
誤解を避けるために、特記しない限り、「置換」なる用語は、１個またはそれ以上の規定する基により置換されることを意味する。基が多くの選択肢から選択されうる場合、選択される基は、同じであっても異なっていてもよい。
【００１６】
「独立して」なる用語は、１個以上の置換基を多くの可能性ある基から選択する場合に、これらの基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【００１７】
「有効量」なる用語は、例えば、研究者または主治医により求められる、組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を発揮するだろう式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の量を意味する。さらに、「治療的に有効な量」なる用語は、かかる量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用を、高度に治療、治癒、予防または軽減し、疾患または障害の進行速度を遅くするいずれもの量を意味する。かかる用語はまた、正常な生理作用を増強するのに効果的な範囲の量も含む。
【００１８】
入手できる毒物学的データに基づいて、これらの化合物は、同じまたは同様の核構造に基づくいくつかのＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤と比較して、毒物学的プロファイルが有意に低い、またはそれが無いと考えられる。
【００１９】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、特定の数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、例えば、本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」および「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」なる用語は、それぞれ、１〜４個または１〜１０個までの炭素原子を有するアルキル基を意味する。本発明で有用なかかる分枝鎖または直鎖アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシル、および後者の５つの直鎖アルカンの分枝鎖アナログが挙げられる。
【００２０】
「モノ〜ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル」なる用語が用いられる場合、いずれかのまたはすべての炭素原子上で少なくとも１個のフルオロ基により置換されており、２ｎ＋１個（ｎは炭素数である）までのフルオロ基を有していてもよい、１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例としては、限定するものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−（トリフルオロメチル）エチル、およびノナフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２１】
「モノ〜ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ」なる用語が用いられる場合、これは、いずれかのまたはすべての炭素原子上で少なくとも１個のフルオロ基により置換されており、２ｎ＋１個（ｎは炭素数である）までのフルオロ基を有していてもよい、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例としては、限定するものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−（トリフルオロメチル）エチル、およびノナフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２２】
「アルケニル」（または「アルケニレン」）なる用語が用いられる場合、これは、特定の数の炭素原子および１〜５個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。例としては、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル（またはプロペニレン）が挙げられる。
【００２３】
「アルキニル」（または「アルキニレン」）なる用語が用いられる場合、これは、特定の数の炭素原子および１〜５個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。例としては、エチニル（またはエチニレン）およびプロピニル（またはプロピニレン）が挙げられる。
【００２４】
「シクロアルキル」が用いられる場合、これは、特定の数の炭素原子を含有する、非芳香族、飽和環状炭化水素環を意味する。例えば、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」なる用語は、３〜８個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を意味する。本発明に有用な「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００２５】
「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル」なる用語は、所定の数の炭素原子および３個までの炭素−炭素二重結合を有する、非芳香族単環式炭素環を意味する。「シクロアルケニル」は、例として、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含む。
【００２６】
「３〜８員のヘテロシクロアルキル」なる用語が用いられる場合、これは、所定の数の環原子を含有し、飽和であり、１個またはそれ以上の不飽和度を有し、１個またはそれ以上のＯ、Ｓおよび／またはＮから選択されるヘテロ原子置換基を有する、非芳香族ヘテロサイクリック環を意味する。かかる環は、所望により、１個またはそれ以上の他の「ヘテロサイクリック」環またはシクロアルキル環と縮合していてもよい。「ヘテロサイクリック」基の例としては、限定するものではないが、アジリジン、チイラン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、２，４−ピペラジンジオン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン等が挙げられる。
【００２７】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨウドを意味し、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２８】
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を有し、ヒュッケル法に従って少なくとも１個の芳香環を有する単環式および多環式非縮合または縮合基を意味する。かかる環は、所望により、１個またはそれ以上の他の「ヘテロサイクリック」環またはシクロアルキル環に縮合していてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、インデニル、フルオレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジキソリル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾキサゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−クロメニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチオピラニル等が挙げられる。
【００２９】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環がヒュッケル法に沿っており、特定の数の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、芳香族単環または多環縮合環系を意味する。「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、シノリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、プリニル、インダゾリルおよびカルバゾリル；ならびにそれらの誘導体が挙げられる。
【００３０】
「所望により」なる用語は、それに続いて記載する事象が生じても、生じなくてもよいことを意味し、生じるおよび生じない両方の事象を含む。
【００３１】
「溶媒和物」なる用語は、溶質および溶媒により形成される種々の化学量論の複合体である。本発明の目的に関するかかる溶媒和物は、溶質の生物学的活性を阻害しないものである。適当な溶媒和物の例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例としては、限定するものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は水である。
【００３２】
これらの化合物の遊離塩基形態であるにもかかわらず、これらのいくつかは結晶であり、特に関心があり、その塩はまた、本発明の範囲内に含まれる。本明細書において、「医薬上許容される塩」なる用語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒性効果を最小限にする塩を意味する。これらの医薬上許容される塩は、最終的に化合物を単離したおよび精製した系内で、または別として、遊離酸または遊離塩基形態の精製した化合物を、それぞれ、適当な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。
【００３３】
ある具体例において、式（Ｉ）で示される化合物は、塩を形成するのに十分な酸性官能基を有し、例えば、Ｒ５が水素である場合が挙げられる。代表的な塩は、医薬上許容される金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩；医薬上許容される金属カチオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の炭酸塩および重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む医薬上許容される有機第一級、二級および三級アミン塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミン塩を含む。
【００３４】
ある具体例において、式（Ｉ）で示される化合物は、塩基性基を含有することができ、したがって、適当な酸で処理することにより医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。適当な酸は、医薬上許容される無機酸および医薬上許容される有機酸を含む。これらの塩は、結晶であってもまたはアモルファスであってもよい。代表的な医薬上許容される酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸園、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グルコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、エタンスルホン酸塩（エシレート）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）およびナフタレン−２−スルホン酸塩を含む。特に興味ある塩は、Ｌ−酒石酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシレート）、硫酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）を含み、興味ある他の酸は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−乳酸塩、マロン酸塩およびＳ−カンファー−１０−スルホン酸塩を含む。これらの塩のいくつかは溶媒和物を形成し、これらは結晶性である。
【００３５】
特に興味ある化合物
いずれの定義した置換基および／またはその列挙した基を本発明の範囲から排除することを意図することなく、以下のＲ基および関連する基が特に興味深い。
【００３６】
Ｒ１に関して、これは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、同じであっても、異なっていてもよい１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよいフェニル基であってもよい。さらに具体的には、フェニルは非置換であるか、１、２、３または４個のハロゲン置換基により、特に、１〜３個のフルオロ基により、特に、２，３−ジフルオロ、２，４−ジフルオロまたは４−フルオロにより置換されている。
式（Ｉ）のさらなる具体例において、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００３７】
本発明はまた、Ｒ２がもともとの水素であるか、あるいはハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノ〜ペルフルオロＣ１−Ｃ４６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ；特に、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである式（Ｉ）で示される化合物を提供する。特に興味のある化合物は、Ｒ２が水素以外であり、（Ｒ２）ｎのｎが１、２、または３であり、置換パターンがメタおよび／またはパラであり、特にパラであり、すなわち、４位に置換基を有する化合物である。化合物の例としては、Ｒ２が４−トリフルオロメチルまたは４−トリフルオロメトキシである化合物が挙げられる。
【００３８】
Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはｎ−ブチルである。特に興味のある化合物は、Ｒ３およびＲ４が同じであり、メチルまたはエチル（特にメチルが興味深い）である式（Ｉ）で示される化合物である。
【００３９】
興味のある化合物は、Ｒ５がＯＨまたは直鎖または分枝鎖Ｃ（１−６）アルキル−Ｏ−である化合物である。特に興味のある化合物は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシである。また、Ｒ５がＯＨまたはＣ１−Ｃ６低級アルキル−Ｏ−、またはＮＲ８Ｒ９（ここに、Ｒ８またはＲ９は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６低級アルキルであるか、あるいはＲ８Ｒ９は窒素と一緒になって酸素を含有してもよい６−員環を形成する）である化合物を参照されたい。モルホリニルは、ＮＲ８Ｒ９が６−員環を形成する場合に興味のある基である。
【００４０】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶または非結晶形態で製造することができ、結晶の場合は、例えば水和物として溶媒和化され得る。本発明は、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）をその範囲内に含む。
【００４１】
本明細書に記載されるある種の化合物は、１個またはそれ以上のキラル原子を含有するか、または、２つのエナンチオマーとして存在することができる。特許請求の範囲に記載の化合物は、エナンチオマーの混合物、ならびに精製したエナンチオマーまたは鏡像異性的に富む混合物を含む。また、式（Ｉ）で示されるかまたは特許請求の範囲に記載の化合物の個々の異性体ならびにその完全にまたは部分的に平衡した混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１個またはそれ以上の不斉中心が反転したその異性体との混合物として特許請求の範囲に記載された化合物の個々の異性体も包含する。また、特許請求の範囲に記載された化合物のいずれもの互変異性体および互変異性体の混合物が式（Ｉ）で示される化合物の範囲内に含まれることは理解できる。異なる異性体形態は、慣用的な方法により他から分離または分割され得るか、または、いずれか所定の異性体は慣用的な合成法または立体特異的合成もしくは不斉合成により得ることができる。
【００４２】
治療に用いるために、式（Ｉ）で示される化合物ならびに塩、溶媒和物等はそのままの調製物として、すなわち、担体無しで、投与することが可能であるが、活性成分を担体または希釈剤で調製して提供することがより一般的な実施である。したがって、さらに本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および塩、溶媒和物等、および１またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。該担体、希釈剤または賦形剤は、処方の他の成分と適合し、その受容者に有害ではないという意味で許容されなければならない。本発明の別の態様において、式（Ｉ）で示される化合物または塩、溶媒和物等を１またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬処方の製造方法を提供する。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物が１またはそれ以上の互変異性体で存在することができる場合、かかるすべての互変異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。
【００４４】
医薬組成物は、単位投与あたりの予め計量した量の活性成分を含有する単位投与形態で提供することができる。かかる単位投与量は、治療する症状、投与経路および患者の年齢、体重および症状に応じて、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物を含有することができ、または医薬組成物は、単位投与あたりの予め計量した量の活性成分を含有する単位投与形態で提供され得る。好ましい単位投与組成物は、本明細書に上記したような１日あたりの投与量またはそれ以下の量、あるいはその適当な一部分の活性成分を含有するものである。さらに、かかる医薬組成物は、当該分野においてよく知られた方法により調製することができる。
【００４５】
医薬組成物は、いずれの適当な経路、例えば経口（バッカルまたは舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（バッカル、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路により投与するのに適合し得る。かかる組成物は、当該分野において工程のいずれかの方法、例えば式（Ｉ）で示される化合物を担体または希釈剤と混合することにより調製することができる。
【００４６】
経口投与に適合した医薬組成物は、別個のユニット、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食用泡沫体またはホイップ；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供してもよい。
【００４７】
カプセルは、上記したような粉末混合物を調製し、形成したゼラチンシースに充填することにより調製することができる。流動促進剤および滑沢剤、例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に充填することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムもまた、カプセルが摂取された場合に医薬の利用能を改善するために加えることができる。
【００４８】
さらに、望ましい、または必要とする場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み入れることができる。適当な結合剤は、スターチ、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースまたはベータラクトース、コーンシロップ、天然および人工ガム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。これらの剤形に用いられる滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、限定するものではないが、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含む。錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、造粒し、またはスラギングし、滑沢剤および崩壊剤を加え、錠剤にプレスすることにより調製される。粉末混合物は、適当に粉砕した化合物を、希釈剤または上記したような塩基と、および所望により、結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、再吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンおよびリン酸二カルシウムと混合することにより調製される。粉末混合物は、錠剤形成鋳型により、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することにより造粒することができる。滑沢化混合物をついで錠剤に圧搾する。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と合し、造粒またはスラギング工程を経ることなく直接錠剤に圧搾することもできる。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー物質のコーティングおよびワックスの艶だしコーティングからなる透明または不透明な保護コーティングを提供することができる。染料を異なる単位剤形を区別するためにコーティング剤に加えることができる。
【００４９】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシルは、規定の量が、予め計量した量の式（Ｉ）で示される化合物を含有するような単位剤形で調製することができる。シロップは、化合物を適当にフレーバー処理した水溶液に溶解することにより調製することができ、一方、エリキシルは、非毒性アルコールビヒクルを用いることにより調製される。懸濁液は、非毒性ビヒクルに化合物を分散させることにより調製することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、フレーバー剤、例えばペパーミント油または天然の甘味料またはサッカリンまたは他の人工甘味料等を添加することができる。
【００５０】
適当な場合、経口投与用の単位投与医薬組成物は、マイクロカプセル化することができる。処方はまた、長期または持続放出するように調製することができる。例えば、粒子物質をポリマー、ワックス等でコーティングまたはそれに埋め込むことにより調製することができる。直腸投与に適した医薬組成物は、坐剤または浣腸として提供してもよい。
【００５１】
膣内投与に適した医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー処方として提供してもよい。
【００５２】
非経口投与に適した医薬処方は、酸化防止剤、バッファー、静菌剤および組成物等張性を受容者の血液に保持する溶質を含有し得る、水性または非水性滅菌注射溶液；および懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。医薬組成物は、単位投与または複数回投与容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供してもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水を添加する必要があるフリーズドライ（凍結乾燥）条件で貯蔵することもできる。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
【００５３】
上記した成分に加え、医薬組成物が、処方の型に関連する問題を考慮して当該分野において慣用的な他の剤を含有し得ることは理解されるだろう。例えば、経口投与に適したものはフレーバー剤を含有し得る。
【００５４】
本発明の化合物の治療的に有効な量は、例えば、受容者の年齢および体重、治療を必要とする正確な症状およびその重症度、処方の生死室、投与経路を含む多くの因子に依存し、最終的に医薬を処方するアテンダントの判断によるだろう。しかしながら、貧血の治療に関して、式（Ｉ）で示される化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／受容者の体重ｋｇの範囲、より一般的には、１日あたり１〜１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であるだろう。かくして、７０ｋｇの成人の場合、１日あたりの実際の量は、一般的に、７０〜７００ｍｇであり、この量は、１日１回の投与で与えてもよく、または１日あたりの総投与量が同じであるように１日の投与量以下の複数回（例えば、２、３、４、５または６）の投与で与えてもよく、または断続的に、例えば１日おきに１回投与してもよい。塩または溶媒和物等の有効量は、式（Ｉ）で示される化合物それ自体の有効量の比率として決定される。同様の投与量が、上記した他の症状の治療に関しても適当であると予想される。
【００５５】
一般精製法および分析法
分取ＨＰＬＣを、Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５．０μｍカラム（５０ｍｍ×５０ｍｍ，ｉ．ｄ．）を備えたＧｉｌｓｏｎ装置で、以下の方法により行った：
Ａ）  ＮＨ４ＯＨ（ｐＨ＝１０）／ＣＨ３ＣＮ４５％〜９０％、１５分勾配、流速８４ｍｌ／分で溶出。
Ｂ）  ＮＨ４ＯＨ（ｐＨ＝１０）／ＣＨ３ＣＮ４０％〜９０％、１５分勾配、流速８４ｍｌ／分で溶出。
分析ＬＣＭＳを、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ５．０μｍカラム（３．０ｍｍ×５０ｍｍ，ｉ．ｄ．）を備え、正エレクトロスプレー［ＥＳ＋ｖｅ、ＭＨ＋を与える］を用い、０．０５％水中ＴＦＡ（溶媒Ａ）および０．０５％アセトニトリル中ＴＦＡ（溶媒Ｂ）（以下の溶出勾配１０％−９９％（溶媒Ｂ）３．０分、９９％で１．０分保持、流速１．０ｍｌ／分）で溶出する、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬまたはＶＬで行った。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚスペクトロメーターを用いて記録した。実施例１〜１５に関するスペクトルの配置は、典型的には、アミド結合に関する回転異性体の混合物により複雑になり、ピークの二重化、および非整数ピーク積分が生じる。最も不明確なケースに関しては（実施例８、１２、１４および１５）、単に部分的なスペクトルを記載する。
【００５６】
略号
以下の略号を本明細書において用いる：
ＣＤＣｌ３    重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ    重メタノール
ＤＣＥ    １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ｄ６−ＤＭＳＯ    重ジメチルスルホキシド
ＥＳ＋ＭＳ    正エレクトロスプレー質量スペクトル
ｈ    時間
ＥＳ−ＭＳ    負エレクトロスプレー質量スペクトル
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー質量スペクトル
ｍｉｎ    分
ＮＭＲ    核磁気共鳴スペクトル
Ｒｔ    保持時間
ＲＴ    室温
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン。
【００５７】
命名法
中間体および実施例は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．０２（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，［ＡＣＤ／Ｌａｂｓ］Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ；http://www.acdlabs.com/products/name_lab/name/.）を用いて命名した。
【００５８】
以下の合成プロセスおよび実施例は、より具体的に本発明を説明するために提供する。これらの実施例は、本発明の実施例を限定するためのものではなく、むしろ、当業者に本発明の化合物、組成物、および方法の調製および使用のための指針を提供するためのものである。本発明の特定の具体例を記載するが、当業者には、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の変更および修飾を為し得ることは明らかだろう。
【実施例】
【００５９】
合成経路
以下のフローチャートは、本発明の化合物の製造法を説明する。一のかかる方法を、スキーム１に説明する。
【００６０】
【化２】
2010506852.tif 000004
【００６１】
加えて、このフローチャートに記載されるいくつかの中間体の調製に有用である化学に関する公開されたＰＣＴ出願ＷＯ０３／０１６２８７を参照されたい。これらの化学は、このケースにおいて有用である範囲で、出典明示により本明細書に組み入れる。加えて、公開されたＰＣＴ出願ＷＯ０１／６０８０５、ＷＯ０２／３０９１１、ＷＯ０２／３０９０４、ＷＯ０３／０４２２１８、ＷＯ０３／０４２２０６、ＷＯ０３／０４１７１２、ＷＯ０３／０８６４００、およびＷＯ０３／８７０８８に記載の合成も参照されたい。上記の経路のもの以外の中間体、試薬、溶媒、時間、温度等を用いることにより本願化合物を調製することを望む範囲で、これらの公開されたＰＣＴ出願は有用な指針を提供し得る。これらのＰＣＴ出願の化学が本願の化合物の調製に関する範囲において、これらの物質は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００６２】
さらに、本明細書に開示されている化合物は、スキーム２に記載の一般的なフローチャートに従って調製することができる。
【化３】
2010506852.tif 000005
【００６３】
中間体Ａ１
｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミン
【化４】
2010506852.tif 000006
この化合物の調製法は、ＷＯ０２／３０９１１に中間体Ｄ７として、またはＷＯ０３／０８７０８８に中間体Ａ３として記載されている。
【００６４】
中間体Ａ２
（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミン塩酸塩
【化５】
2010506852.tif 000007
４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニルカルボニトリル（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸から、４’−トリフルオロメチルアナログ、ＷＯ０２／３０９１１の中間体Ｄ６の記載と類似の方法により調製した）（６６．６ｇ）のエタノール（２０００ｍｌ）および濃塩酸（１００ｍｌ）中溶液を、パールマン触媒（１０ｇ）で２５ｐｓｉ下で、還元が完了するまで水素化した。触媒をセライトで濾過して除去し、ついで、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．２１２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．０
【００６５】
中間体Ａ３
メチル  ２−メチル−２−（４−オキソ−１−ピペリジニル）プロパノエート
【化６】
2010506852.tif 000008
メチル  ２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（８０．８７ｍｌ、５当量）、４−ピペリドン塩酸塩一水和物（１９．６ｇ、１当量）、アセトニトリル（２００ｍｌ）および炭酸カリウム（６９．１ｇ、４当量）の混合物を、窒素雰囲気下で機械的に撹拌しながら、１７．５時間加熱還流し、ついで、氷浴で冷却し、ついで、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加えた。セライトにより濾過し、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０−５０％ヘキサン中酢酸エチル）に付し、生成物フラクションを蒸発させて、所望の生成物を黄色油として得た（１４．２８ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（６Ｈ，ｓ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．８８（４Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ）
【００６６】
中間体Ａ４
エチル  ２−メチル−２−（４−オキソ−１−ピペリジニル）プロパノエート
【化７】
2010506852.tif 000009
エチル  ２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（４８．３ｍｌ、５当量）、４−ピペリドン塩酸塩一水和物（１００ｇ、１当量）、アセトニトリル（１２１６ｍｌ）および炭酸カリウム（３５３ｇ、４当量）の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら２０時間加熱還流し、ついでジエチルエーテル（約１４００ｍｌ）を加えた。混合物をセライトにより濾過し、減圧下で蒸発させ、ついで、過剰のブロモエステルを留去した（５０℃まで加熱／１０Ｔｏｒｒ）。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５−３０％ヘキサン中酢酸エチル）に付して、生成物フラクションを蒸発させ、粗生成物を黄色油として得た。残ったブロモエステル汚染を除去するために、これを酢酸エチルおよび２Ｍの塩酸間で分配した。有機層を廃棄し、水層を炭酸ナトリウムで塩基性化し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、所望の生成物を黄色油として得た（５４．７ｇ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３δ１．２７（３Ｈ，ｔ）１．４０（６Ｈ，ｓ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．９０（４Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ）
【００６７】
中間体Ａ５
１−メチルエチル  ２−メチル−２−（４−オキソ−１−ピペリジニル）プロパノエート
【化８】
2010506852.tif 000010
４−ピペリドン塩酸塩（９．０７ｇ、１当量）、イソプロピル  ２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（２２．３ｇ、２当量）、炭酸カリウム（１４．６３ｇ、２当量）およびアセトニトリル（３００ｍｌ）の混合物を、質量スペクトルがピペリドンの消費を示すまで（３６時間）、還流温度で撹拌した。混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、３×１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機物を濃縮し、シリカパッドで濾過し、酢酸エチル（１００％）で抽出した。有機物を濃縮して、最終生成物を黄色油として得た。この物質を精製することなく次の工程に用いた。
ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．１
【００６８】
中間体Ａ６
１，１−ジメチルエチル  ２−メチル−２−（４−オキソ−１−ピペリジニル）プロパノエート
【化９】
2010506852.tif 000011
１，１−ジメチルエチル  ２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（８．０ｇ、１．１当量）、４−ピペリドン塩酸塩（５．０ｇ、１当量）、アセトン（５０ｍｌ）および炭酸カリウム（１３．０ｇ、３当量）の混合物を、２４時間撹拌しながら加熱還流し、ついで、濾過し、濾液を蒸発させた。粗残渣を精製することなく次の工程に用いた。
ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋＝１８６．１
【００６９】
中間体Ｂ１
メチル  ２−メチル−２−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロパノエート
【化１０】
2010506852.tif 000012
メチル  ２−メチル−２−（４−オキソ−１−ピペリジニル）プロパノエート（中間体Ａ３）（１４．２８ｇ、１当量）、｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミン（中間体Ａ１）（１９．６ｇ、０．８５当量）、ＤＣＥ（３００ｍｌ）、酢酸（３．８ｍｌ、０．９０当量）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２０．７ｇ、１．２５当量）の混合物を、窒素雰囲気下、室温にて１７．５時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ溶液、過剰）を加え、４時間撹拌し、ついで、混合物をジエチルエーテルおよびＴＨＦの混合物で抽出した。有機抽出物水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのパッドで濾過し、２．５％ＤＣＭ中メタノールで洗浄した。減圧下で蒸発させた後、粗生成物をエーテル／ヘキサンから結晶化し、最終的に、氷浴の温度にし、乾燥して白色固体を得た（２０．９ｇ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０７０分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．２
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．１５−１．３２（８Ｈ，ｍ），１．７５−１８７（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，８．０３Ｈｚ）
【００７０】
中間体Ｂ２
エチル  ２−メチル−２−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロパノエート
【化１１】
2010506852.tif 000013
エチル  ２−メチル−２−（４−オキソ−１−ピペリジニル）プロパノエート（中間体Ａ４）（２５．６ｇ、１．２当量）、｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミン（中間体Ａ１）（３１．１ｇ、１．０当量）、ＤＣＥ（４００ｍｌ）および酢酸（６．３ｍｌ、１．１当量）の混合物を、窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３３．５ｇ、１．５当量）を加え、撹拌を１９時間続けた。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ溶液、過剰）を加え、１．５時間撹拌し、ついで、混合物をジエチルエーテルおよびＴＨＦの混合物で抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、シリカゲルのパッドで濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。所望の生成物を白色固体として得（４４．２ｇ）、さらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．１９４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．３
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．０６−１．３２（１１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３９（１Ｈ．ｍ），２．６９−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．０１−４．１２（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），７．８８（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ）
【００７１】
中間体Ｂ３
１−メチルエチル  ２−メチル−２−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロパノエート
【化１２】
2010506852.tif 000014
１−メチルエチル  ２−メチル−２−（４−オキソ−１−ピペリジニル）プロパノエート（中間体Ａ５）（５００ｍｇ、１当量）、｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミン（中間体Ａ１）（５５５ｍｇ、１当量）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（４６４ｍｇ、１．５当量）、ＤＣＥ（２５ｍｌ）および酢酸（０．１３２ｍｌ、１当量）を合し、窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。反応物を一晩（１８時間）撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、過剰）を加え、ついで、３×５０ｍｌのジクロロエタンで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、灰白色固体（６５０ｍｇ）を得、さらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．１４９分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．３
【００７２】
中間体Ｂ４
エチル  ２−メチル−２−｛４−［（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝プロパノエート
【化１３】
2010506852.tif 000015
エチル  ２−メチル−２−（４−オキソ−１−ピペリジニル）プロパノエート（中間体Ａ４）（１．０９ｇ、１．２当量）、（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミン塩酸塩（中間体Ａ２）（１．２８ｇ、１．０当量）、ＤＣＥ（２１ｍｌ）および酢酸（０．２７ｍｌ、１．１当量）の混合物を、窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．４２ｇ、１．５当量）を加え、撹拌を３時間続けた。炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液、過剰）を加え、４５分間撹拌し、ついで、混合物をジエチルエーテル／ＴＨＦの混合物および水間で分配した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。所望の生成物を淡黄色固体として得（２．１４ｇ）、さらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．２４４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．３
【００７３】
中間体Ｂ５
１−メチルエチル  ２−メチル−２−｛４−［（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝プロパノエート
【化１４】
2010506852.tif 000016
１−メチルエチル  ２−メチル−２−（４−オキソ−１−ピペリジニル）プロパノエート（中間体Ａ５）（５００ｍｇ、１当量）、（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミン（中間体Ａ２）（５８７ｍｇ、１当量）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（４６４ｍｇ、１．５当量）、ＤＣＥ（２５ｍｌ）および酢酸（０．１３２ｍｌ、１当量）を合し、窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。反応物を一晩（１８時間）撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、過剰）を加え、ついで、ジクロロエタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、灰白色固体（４００ｍｇ）を得、さらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．２７２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２
【００７４】
中間体Ｂ６
メチル  ２−メチル−２−｛４−［（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝プロパノエート
【化１５】
2010506852.tif 000017
メチル  ２−メチル−２−（４−オキソ−１−ピペリジニル）プロパノエート（中間体Ａ３）（３７５ｍｇ、１．０当量）、（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）−アミン（中間体Ａ２）（５６７ｍｇ、１．０当量）、ＤＣＥ（２０ｍｌ）および酢酸（１２４ｍｇ、１．１当量）の混合物を、窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５９５ｍｇ、１．５当量）を加え、撹拌を３時間続けた。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ溶液、５０ｍｌ）を加え、１時間撹拌し、ついで、混合物をジクロロエタン（３×１００ｍｌ）の混合物で抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。所望の生成物を淡緑色固体として得（５９３ｍｇ）、さらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０８７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２
【００７５】
中間体Ｂ７
１，１−ジメチルエチル  ２−メチル−２−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロパノエート
【化１６】
2010506852.tif 000018
１，１−ジメチルエチル  ２−メチル−２−（４−オキソ−１−ピペリジニル）プロパノエート（中間体Ａ６）（３７０ｍｇ、１．２当量）、｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミン（中間体Ａ１）（３９７ｍｇ、１当量）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（４００ｍｇ、１．５当量）、ＤＣＭ（１０ｍｌ）および酢酸（０．０７６ｍｌ、１当量）を合し、室温にて、ＬＣＭＳが、アミン出発物質の消失を示すまで（約１８時間）撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、ついで、ＤＣＭで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、固体を得（４２０ｍｇ）、さらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．２４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．３
【００７６】
中間体Ｃ１
エチル  ［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセテート
【化１７】
2010506852.tif 000019
エチル  （２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（ＷＯ０２／３０９１１、中間体Ｂ５２）（４０．８ｇ、１．２当量）および３−（２，４−ジフルオロフェニル）−プロパンイミダミド（２，３−ジフルオロ異性体、ＷＯ０２／３０９１１の中間体Ａ１〜Ａ３に記載の方法と類似の方法で調製した）（３０．０ｇ、１当量）の混合物を、１５０℃の油浴中で２５分間溶解させ、ついで、水浴ですぐに室温に冷却した。クロマトグラフィー（シリカ、粗生成物をＤＣＭで充填し、５０−１００％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）に付して、所望の生成物（４３．５６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．５２１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３１（３Ｈ，ｔ），３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｍ）
【００７７】
中間体Ｃ２
３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸
【化１８】
2010506852.tif 000020
（２Ｅ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−プロペン酸（１００ｇ）、酢酸エチル（７５０ｍｌ）および１０％炭素担持パラジウム（１０ｇ）の混合物を、３０ｐｓｉの開始圧で、ガスの消費がなくなるまで水素化した。水溶液をセライトにより濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体として得た（１００．５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．６４（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），７．１（３Ｈ，ｍ）
【００７８】
中間体Ｃ３
３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパンイミダミド塩酸塩
【化１９】
2010506852.tif 000021
３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸（中間体Ｃ２）（１００．５ｇ、１当量）、ＤＣＭ（６８０ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を、氷浴中、窒素雰囲気下で冷却し、ついで、塩化オキサリル（３８０ｍｌ、ＤＣＭ中２Ｍ溶液、１．４当量）を５０分にわたって滴下した。撹拌を１９時間続け、室温に加温した。溶媒および他の揮発性物質を減圧下で除去して、粗３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパノイルクロライドを得た。
スルファミド（５８ｇ、１．１当量）を５分にわたって、粗アシルクロライド（１当量）およびスルホラン（２５０ｍｌ）の機械的に撹拌した混合物に滴下した。懸濁液を、内部温度１３０℃に、ガスの発生が止まるまで（約２時間）加熱し、ついで、室温に冷却した。残渣を水（２Ｌ）、酢酸エチル（６Ｌ）およびヘキサン（６Ｌ）間で分配し、ついで、有機層を水で繰り返し洗浄し、ほとんどのスルホランを除去した。乾燥し、溶媒を除去して、粗３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパンニトリルを褐色油として得（８６．１ｇ）、これは残留溶媒により汚染されていた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６９（２Ｈ，ｔ），３．０６（２Ｈ，ｔ），７．０５−７．１６（３Ｈ，ｍ）
粗３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパンニトリル（８６ｇ）、無水エタノール（８６０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２８０ｍｌ）の撹拌混合物を、氷浴で冷却し、ついで、ガス状塩化水素を３時間にわたってバブリングした。撹拌を徐々に室温に加温しながら２０時間続け、ついで、溶媒を、減圧下で除去した。残渣を無水エタノール（５００ｍｌ）で撹拌し、ついで、蒸発させて、粗エチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパンイミドエート塩酸塩を湿った固体として得た。
粗イミドエートを無水エタノール（６００ｍｌ）中、ドライアイス／アセトン浴で冷却しながら撹拌し、ついで、ガス性アンモニアを混合物に１時間バブリングした。冷却浴を除去し、混合物を室温に加温した。一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過して、３−（２，３−ジフルオロフェニル）−プロパンイミダミド塩酸塩を灰白色粉末として得た（９４．３ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．８０（２Ｈ，ｔ），３．１４（２Ｈ，ｔ），７．１１−７．２４（３Ｈ，ｍ）
【００７９】
中間体Ｃ４
エチル  （２，４−ジオキソ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−１（４Ｈ）−イル）アセテート
【化２０】
2010506852.tif 000022
この化合物の調製法は、ＷＯ０３／０８７０８８に中間体Ｃ２として記載されている。
【００８０】
中間体Ｃ５
エチル  ［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセテート
【化２１】
2010506852.tif 000023
３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパンイミダミド塩酸塩（中間体Ｃ３）（２７．６ｇ、１当量）およびエチル  （２，４−ジオキソ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−１（４Ｈ）−イル）アセテート（中間体Ｃ４）（３７．５ｇ、１．２当量）を溶媒の不在下で混合し、油浴で４０分間１５０℃に加熱した。室温に冷却した後、酢酸エチル（３５０ｍｌ）およびＤＣＭ（７０ｍｌ）を加え、激しく撹拌した。溶液をデカントして黒色不溶性物質を除去し、フラッシュカラムに付し、５０−１００％ヘキサン中酢酸エチルで溶出した。１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから生成物フラクションを結晶化して、標題化合物を桃色固体として得た（２６．３ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３１（３Ｈ，ｔ），３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．０７（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｍ）
【００８１】
中間体Ｄ１
［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］酢酸
【化２２】
2010506852.tif 000024
この化合物の調製法は、ＷＯ０２／３０９１１に中間体Ｃ３５として記載されている。
これはまた、以下の方法によっても調製することができる。
【００８２】
エチル  ［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセテート（中間体Ｃ６）（３１．３ｇ、１当量）、エタノール（３１０ｍＬ）および水（６２ｍｌ）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下、氷浴で冷却し、ついで、水酸化リチウム（２．０３ｇ、１当量）の水（１２４ｍＬ）中溶液を滴下した。氷浴を添加の最後に除去した。４時間後、さらに水中水酸化リチウム（１．６２ｇ）を加え、酸への変換を完了した。混合物を減圧下で濃縮し、ついで、酢酸エチルおよび１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。水層を氷浴で冷却し、２Ｍ塩酸で酸性化した。４５分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、冷水で洗浄し、減圧下６０℃で一晩乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（２７．４ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．５１（２Ｈ，ｔ），３．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．６（１Ｈ，ｄｄ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ），８．８４（１Ｈ，ｄｄ），１３．５（１Ｈ，ｂｒ）
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０２８［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．１
【００８３】
中間体Ｄ２
［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］酢酸
【化２３】
2010506852.tif 000025
エチル  ［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］−アセテート（中間体Ｃ１）（３２．７６ｇ、１当量）を、エタノール（３５０ｍｌ）および水（７０ｍｌ）中に溶解し、氷で冷却し、ついで、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ溶液、４３．４２ｍｌ、０．９９当量）を加えた。撹拌を室温にて２時間続けた。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水（７００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）中に溶解し、ついで、酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。水層を２Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化し、沈殿物を濾過し、氷水（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して（５０℃、１６時間）、所望の生成物（２３．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．４−２．６（４Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｍ）
【００８４】
実施例１
メチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］−アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチル−プロパノエート
【化２４】
2010506852.tif 000026
［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］酢酸（中間体Ｄ１）（２０．７ｇ、１．３当量）、メチル２−メチル−２−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロパノエート（中間体Ｂ１）（２０．０ｇ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２４．０ｍｌ、３当量）およびＤＭＦ（１８４ｍｌ）の混合物を機械的に撹拌し、ついで、ＨＡＴＵ（２７．１ｇ、１．５当量）を加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物をジエチルエーテル／ＴＨＦ（１：１）および炭酸ナトリウム（１Ｍ、過剰）間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。３つのシリカカラムのクロマトグラフィー（最初、３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；二番目２％ＤＣＭ中ＭｅＯＨ；三番目１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）に連続で付した。生成物フラクションを蒸発させて、所望の生成物をアモルファス桃色固体として得た（２７．５ｇ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．７８１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６２．３
結晶化：メチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］−アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝−アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパノエート（８．０ｇ）およびエタノール（２００ｍｌ）の混合物を、完全に溶解するまで加温した。溶液を機械的に室温にて２４時間撹拌し、ついで濾過し、７．５ｇの固体を回収した。これらの溶媒和結晶を６０℃の減圧オーブン中に、窒素を流しながら置き、約６３０Ｔｏｒｒを２４時間保持して、非溶媒和結晶性標題化合物を得た（７．１５ｇ）、ｍ．ｐ．１５０°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．１７（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ），１．４７−１．９１（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．２６（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．６７（３Ｈ，ｍ），３．９５／４．１７（１Ｈ，２ｘｂｒｍ），４．６１（１Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｓ），５．３９／５．６９（２Ｈ，２ｘｓ），７．０８−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．５３−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．９７（５Ｈ，ｍ），８．４２−８．５４（１Ｈ，ｍ），８．８５−８．９５（１Ｈ，ｍ）
【００８５】
実施例２
メチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］−アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチル−プロパノエート  ２，３−ジヒドロキシブタンジオアート（塩）
【化２５】
2010506852.tif 000027
メチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］−アセチル｝−｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパノエート（８．５ｇ、１当量）をメタノール（１００ｍｌ）中に懸濁させ、固体が溶解するまで５０℃で加熱した。Ｌ−酒石酸（１．６７５ｇ、１．０当量）を加え、３０分室温にて撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、灰白色粉末を得、減圧オーブンで室温にて乾燥した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．６９７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６２．３
【００８６】
実施例３
エチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］−アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパノエート  ２，３−ジヒドロキシブタンジオアート（塩）
【化２６】
2010506852.tif 000028
［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］酢酸（中間体Ｄ１）（１１６ｍｇ、１当量）、エチル２−メチル−２−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロパノエート（中間体Ｂ２）（１５０ｍｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、１．２当量）、ＤＭＦ（２．７２ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ、３当量）の混合物を、室温にて３．２５時間振盪させた。反応混合物を酢酸エチル／メタノールおよび炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し活性炭（２５０ｍｇ）で処理した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３−４％ＤＣＭ中メタノール）に付して、エチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］−アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝−アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパノエートを白色固体として得た（１７８ｍｇ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．５８分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７６．３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２０−１．４０（９Ｈ，ｍ），１．５６−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．１９−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．８８−３．２０，（４Ｈ，ｍ），３．２２−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．８１／４．５８（１Ｈ，２ｘｍ），４．１１−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．６９／４．８４（２Ｈ，２ｘｓ），５．１７／５．４９（２Ｈ，２ｘｓ），６．９５−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．５４，７．６１（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．７９（４Ｈ，ｍ），８．５７−８．７５（２Ｈ，ｍ）
これを、実施例２と類似の方法により重酒石酸塩に変換した。
【００８７】
実施例４
エチル  ２−｛４−［｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−メチルプロパノエート  ２，３−ジヒドロキシブタンジオアート（塩）
【化２７】
2010506852.tif 000029
［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］酢酸（中間体Ｄ１）（１１４ｍｇ、１．１当量）、エチル  ２−メチル−２−｛４−［（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）−アミノ］−１−ピペリジニル｝プロパノエート（中間体Ｂ４）（１３９ｍｇ、１当量）、ＤＭＦ（１．２ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｌ、３当量）の混合物を、３０分間室温にて振盪し、ついで、ＨＡＴＵ（１７６ｍｇ、１．５当量）を加え、振盪を３時間続けた。逆相ＨＰＬＣにより（分取方法Ｂ）、エチル  ２−｛４−［｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−１（４Ｈ）−キナゾリニル］−アセチル｝（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−メチル−プロパノエートを白色固体として得た（１６６ｍｇ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．８７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９２．３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１８−１．４２（９Ｈ，ｍ），１．５４−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．８６−３．２１（４Ｈ，ｍ），３．２１−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．７９／４．５７（１Ｈ，２ｘｍ），４．１０−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ），６．９４−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．６１（３Ｈ，ｍ），８．５６−８．７６（２Ｈ，ｍ）
これを、実施例２に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
【００８８】
実施例５
１−メチルエチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパノエート  ２，３−ジヒドロキシブタンジオアート（塩）
【化２８】
2010506852.tif 000030
１−メチルエチル  ２−メチル−２−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−メチル｝−アミノ）−１−ピペリジニル］プロパノエート（中間体Ｂ３）（４２０ｍｇ、１当量）、［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］酢酸（中間体Ｄ１）（３００ｍｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（３９６ｍｇ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍｌ、１．５当量）およびＤＭＦ（３．０ｍｌ）の混合物を、室温にて３０分間撹拌した。粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣに直接付して（分取方法Ａ）、１−メチルエチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパノエート（１７１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．８３７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９０．３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．１６−１．３７（１２Ｈ，ｍ），１．６２−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．２７−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１２（３Ｈ，ｍ），３．１２−３．２９（３Ｈ，ｍ），４．０６／４．４０（１Ｈ，２ｘｂｒｍ），４．７１（１Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｓ），４．９２−５．０７（１Ｈ，ｍ），５．４３／５．７６（２Ｈ，２ｘｓ），７．００−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．８７（５Ｈ，ｍ），８．４８−８．５８（１Ｈ，ｍ），８．８１−８．９０（１Ｈ，ｍ）
これを、実施例２に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
【００８９】
実施例６
１−メチルエチル  ２−｛４−［｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−メチルプロパノエート  ２，３−ジヒドロキシブタンジオアート（塩）
【化２９】
2010506852.tif 000031
１−メチルエチル  ２−メチル−２−｛４−［（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）−アミノ］−１−ピペリジニル｝プロパノエート（中間体Ｂ５）（８０ｍｇ、１当量）、［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］酢酸（中間体Ｄ１）（６７ｍｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、５当量）、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍｌ、１．５当量）およびＤＭＦ（２．０ｍｌ）の混合物を、室温にて３０分間撹拌した。粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣに直接付して（分取方法Ａ）、１−メチルエチル  ２−｛４−［｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−メチルプロパノエート（２５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．９５２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０６．４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９−１．２５（１２Ｈ，ｍ），１．４７−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．０７（３Ｈ，ｍ），３．０８−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．９５／４．１７（１Ｈ，２ｘｂｒｍ），４．５９（１Ｈ，ｓ），４．７５−４．９７（２Ｈ，ｍ），５．３８／５．６８（２Ｈ，２ｘｓ），７．９０−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．５５−７−６４（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．４３−８．５２（１Ｈ，ｍ），８．８６−８．９５（１Ｈ，ｍ）
これを、実施例２に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
【００９０】
実施例７
メチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパノエート  ２，３−ジヒドロキシブタンジオアート（塩）
【化３０】
2010506852.tif 000032
［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，４−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］酢酸（中間体Ｄ２）（１００ｍｇ、１当量）、メチル  ２−メチル−２−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝−アミノ）−１−ピペリジニル］プロパノエート（中間体Ｂ１）（１３０ｍｇ、１．０３当量）、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｌ、３当量）、アセトニトリル（２ｍｌ）およびＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、１．２当量）の混合物を、室温にて１時間撹拌し、ついで、蒸発させ、アセトニトリル中に再び溶解した。逆相ＨＰＬＣにより精製して（分取方法Ｂ）、メチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］−アセチル｝−｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパノエート（１４５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．７１６分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６２．３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．６９−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．０８（３Ｈ，ｍ），３．１３−３．２４（３Ｈ，ｍ），３．６９−３．７２（３Ｈ，ｍ），４．０４／４．４１（１Ｈ，２ｘｂｒｍ），４．７２（１Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｓ），５．４１／５．７３（２Ｈ，２ｘｓ），６．８４−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．８３（５Ｈ，ｍ），８．５５−８．６０（１Ｈ，ｍ），８．８６−８．９１（１Ｈ，ｍ）
これを、実施例２に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
【００９１】
実施例８
エチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパノエート  ２，３−ジヒドロキシブタンジオアート（塩）
【化３１】
2010506852.tif 000033
［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，４−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］酢酸（中間体Ｄ２）（１２０ｍｇ、１当量）、エチル２−メチル−２−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロパノエート（中間体Ｂ２）（１９８ｍｇ、１．３当量）、ＤＭＦ（１．４ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７８ｍｌ、３当量）の混合物を、室温にて１．５時間振盪し、ついで、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、１．５当量）を激しく撹拌しながら加え、振盪を１．５時間続けた。さらに、中間体Ｄ２（１２ｍｇ、０．１当量）を加え、ついで、振盪を２日間続けた。逆相ＨＰＬＣにより（分取方法Ｂ）、エチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパノエートを白色固体として（１７０ｍｇ）得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．８２７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７６．３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）特性ピーク：δ１．１４−１．４３（９Ｈ，ｍ），１．５７−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．８４−３．１１（３Ｈ，ｍ），３．１２−３．３４（３Ｈ，ｍ），３．６５／３．８５（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．６５／４．８５（２Ｈ，ｓ），５．１５／５．４５（２Ｈ，ｓ），６．６２−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．８２（９Ｈ，ｍ），８．５９−８．７７（２Ｈ，ｍ）
これを、実施例２に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
【００９２】
実施例９
エチル  ２−｛４−［｛［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−メチルプロパノエート  ２，３−ジヒドロキシブタンジオアート（塩）
【化３２】
2010506852.tif 000034
［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，４−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］酢酸（中間体Ｄ２）（１１４ｍｇ、１．１当量）、エチル  ２−メチル−２−｛４−［（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝プロパノエート（中間体Ｂ４）（１３９ｍｇ、１当量）、ＤＭＦ（１．２ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｌ、３当量）の混合物を、室温にて振盪し、ついで、ＨＡＴＵ（１７６ｍｇ、１．５当量）を強く撹拌しながら加え、振盪を２時間続けた。逆相ＨＰＬＣにより（分取方法Ｂ）、エチル  ２−｛４−［｛［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝−メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−メチルプロパノエート白色固体として得（１４９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．８０１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９２．３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１８−１．４０（９Ｈ，ｍ），１．６１−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．８３−３．３５（６Ｈ，ｂｒｍ），３．７９／４．５７（１Ｈ，２ｘｂｒｍ），４．０７−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．６８／４．８１（２Ｈ，２ｘｓ），５．１４／５．４６（２Ｈ，２ｘｂｒｍ），６．６２−６．９０（２Ｈ，２ｘｍ），７．１８−７．６３（１０Ｈ，ｍ），８．５９−８．７５（２Ｈ，ｍ）
これを、実施例２に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
【００９３】
実施例１０
１−メチルエチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパノエート２，３−ジヒドロキシブタンジオアート（塩）
【化３３】
2010506852.tif 000035
１−メチルエチル  ２−メチル−２−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝−アミノ）−１−ピペリジニル］プロパノエート（中間体Ｂ３）（７０ｍｇ、１当量）、［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチル］−４−オキソピリド［２，４−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］酢酸（中間体Ｄ２）（５２．２ｍｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（６９ｍｇ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍｌ、１．５当量）およびＤＭＦ（１．０ｍｌ）の混合物を、室温にて１０分間撹拌した。粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣに直接適用し（分取方法Ａ）、１−メチルエチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパノエート（２０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．９１０分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９０．４
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．０８−１．２７（１２Ｈ，ｍ），１．４０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．２４（６Ｈ，ｍ），３．９５／４．１７（１Ｈ，２ｘｂｒｍ），４．６１（１Ｈ，ｓ），４．８０−４．９７（２Ｈ，ｍ），５．３６／５．６７（２Ｈ，２ｘｓ），６．９６−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．９８（５Ｈ，ｍ），８．４３−８．５２（１Ｈ，ｍ），８．８６−８．９５（１Ｈ，ｍ）
これを、実施例２に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
【００９４】
実施例１１
１−メチルエチル  ２−｛４−［｛［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−メチルプロパノエート  ２，３−ジヒドロキシブタンジオアート（塩）
【化３４】
2010506852.tif 000036
１−メチルエチル  ２−メチル−２−｛４−［（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）−アミノ］−１−ピペリジニル｝プロパノエート（中間体Ｂ５）（８０ｍｇ、１当量）、［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−エチル］−４−オキソピリド［２，４−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］酢酸（中間体Ｄ２）（５７ｍｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍｌ、１．５当量）およびＤＭＦ（１．０ｍｌ）の混合物を、室温にて１０分間撹拌した。粗反応混合物を直接逆相ＨＰＬＣに付して（分取方法Ａ）、１−メチルエチル  ２−｛４−［｛［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝（｛４’−［（トリフルオロメチル）−オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−メチルプロパノエート（４７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．９０９分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０６．４
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．０９−１．２７（１２Ｈ，ｍ），１．５０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．８８−３．１８（６Ｈ，ｍ），３．９４／４．１７（１Ｈ，２ｘｍ），４．６０（１Ｈ，ｓ），４．７４−４．９６（２Ｈ，ｍ），５．３６／５．６６（２Ｈ，２ｘｂｒｓ），６．９６−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．５５−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．８７（３Ｈ，ｍ），８．４３−８．５４（１Ｈ，ｍ），８．８５−８．９６（１Ｈ，ｍ）
これを、実施例２に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
【００９５】
実施例１２
メチル  ２−｛４−［｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−メチルプロパノエート  ２，３−ジヒドロキシブタンジオアート（塩）
【化３５】
2010506852.tif 000037
メチル  ２−メチル−２−｛４−［（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）アミノ］−１ピペリジニル｝プロパノエート（中間体Ｂ６）（１４５ｍｇ、１当量）、［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］酢酸（中間体Ｄ１）（１２２ｍｇ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０８４ｍｌ、１．５当量）およびＤＭＦ（２．０ｍｌ）の混合物を、室温にて５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、１．３当量）を加え、さらに１時間窒素雰囲気下で撹拌した。粗反応混合物を直接逆相ＨＰＬＣに付して（分取方法Ａ）、メチル  ２−｛４−［｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝（｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝メチル）−アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−メチルプロパノエート（１１６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．７２１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７８．３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）特性ピーク：δ１．５３−１．６２（６Ｈ，ｍ），３．４６−５．９９（２２Ｈ，ｍ），７．０１−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．７８（６Ｈ，ｍ），８．５４−８．６０（１Ｈ，ｍ），８．８６−８．９４（１Ｈ，ｍ）
これを、実施例２に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
【００９６】
実施例１３
２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝−｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパン酸  トリフルオロアセテート
【化３６】
2010506852.tif 000038
１，１−ジメチルエチル  ２−メチル−２−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロパノエート（中間体Ｂ７）（１５０ｍｇ、１当量）、［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］酢酸（中間体Ｄ１）（１３０ｍｇ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．１６４ｍｌ、３当量）およびＤＭＦ（１．０ｍｌ）の混合物を、室温にて５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、１．５当量）を加え、さらに５分間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、アセトンで溶出するシリカのプラグで濾過し、蒸発させて、粗１，１−ジメチルエチル  ２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパノエートを得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．８２３分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０４．４
この中間体を、単離することなく、ＴＦＡおよびＤＣＭの１：１混合物中に溶解し、室温で４時間撹拌した。蒸発させて、分取ＨＰＬＣに付して（方法Ａ）、所望の２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパン酸  トリフルオロアセテート（７０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．５５４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４８．２
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．４４（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．７０−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．４１−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．５４（６Ｈ，ｍ），４．４４−４．９５（３Ｈ，ｍ），５．４２／５．７６（２Ｈ，２ｘｂｒｓ），７．０７−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．５４−７．７５（３Ｈ，ｍ），７．７６−７．９９（５Ｈ，ｍ），８．４２−８．５４（１Ｈ，ｍ），８．８５−８．９８（１Ｈ，ｍ）
【００９７】
実施例１４
２−［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−｛１−［１，１−ジメチル−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル｝−Ｎ−｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アセトアミド  トリフルオロアセテート
【化３７】
2010506852.tif 000039
２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝−｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパン酸トリフルオロアセテート（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、モルホリン（３．５０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．４８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中混合物を、室温にて５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１９．０７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分間撹拌した。ついで、粗反応物を分取ＨＰＬＣにより精製し（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＤＳＣ１８  ５．０μｍカラム（１００ｍｍ×３０ｍｍ、ｉ．ｄ．）を備えたマスディレクテッドＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣ／ＭＳ装置）に付し、以下の方法１）水およびＴＦＡ（ｐＨ＝２）／ＣＨ３ＣＮ３０％〜７０％、１３分勾配、流速５０ｍｌ／分で溶出した。フラクションを濃縮し、所望の生成物を桃色固体として回収した（６ｍｇ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．４７３［Ｍ＋Ｈ］＋８１７．３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）特性ピーク：δ４．９４（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．７６（９Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，ｍ）
【００９８】
実施例１５
２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−Ｎ，２−ｄｉメチルプロパンアミドトリフルオロアセテート
【化３８】
2010506852.tif 000040
２−［４−（｛［２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝−｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−メチルプロパン酸トリフルオロアセテート（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、メチルアミン（１．２４６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．４８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中混合物を、室温にて５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１９．０７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに１０分間続けた。粗反応混合物を、直接、Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰカラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、ｉ．ｄ．）を備えた逆相ＨＰＬＣ（ＧＩＬＳＯＮ）分取ＨＰＬＣに付して、ＴＦＡ（０．１％）／ＣＨ３ＣＮ２５％〜９０％（２０分間勾配、流速５０ｍｌ／分）で溶出した。フラクションを濃縮し、生成物を桃色固体として得た（２０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．５４２［Ｍ＋Ｈ］＋７６１．３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）特性ピーク：δ１．６１（６Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７７（４Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，ｍ）
他の塩を慣用的な方法により調製した。遊離塩基もまた、慣用的な方法により調製することができる。
【００９９】
生物学的データ
１）Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害に関するスクリーン
組み換えＬｐ−ＰＬＡ２を、バキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞から、亜鉛キレート化カラム、ブルー・セファロースアフィニティクロマトグラフィーおよび陰イオン交換カラムを用いて均一に精製した。精製および限外濾過についで、酵素を６ｍｇ／ｍｌ  ４℃で貯蔵した。アッセイバッファーを、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１５０ｍＭ）および１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ（ｐＨ７．４）から、室温にて調製した。活性を、３８４ウェルマイクロタイタープレートで蛍光プレートリーダーを用いて、基質としてのＮ−（（６−（２，４−ジニトロフェニル）アミノ）ヘキサノイル）−２−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ペンタノイル）−１−ヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン，トリエチルアンモニウム塩（ＰＥＤ６、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓカタログ番号Ｄ−２３７３９）の加水分解における、５３５ｎｍでの発光の増加により測定した。反応を、酵素（約４００ｐＭ、最終（重量））および基質（５μＭ、最終）を、阻害剤に、総容量１０マイクロリットルで添加することにより開始した。
【化３９】
2010506852.tif 000041
【０１００】
結果
実施例に記載の化合物を上記のように試験し、０．１〜１０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有することが見出された。
【国際調査報告】
2010506852.tif 000044