(57)【要約】【課題】【解決手段】3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・二水和物を、3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・エステルの塩を鹸化し次いでアルコール溶液中の二酸化炭素又は二酸化硫黄での飽和を用いて精製することにより製造する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・エステルの塩から、アルカリ剤を用いて鹸化を行い、次いでガス状酸無水物を用いて有機溶媒中の反応混合物を飽和することにより無機塩の沈殿を行い、既知の方法で以下の目的化合物の単離を行うことによって、3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・二水和物を製造する方法。
【請求項２】
前記塩がハロゲン化物である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記塩がメチル硫酸塩である、請求項1記載の方法。
【請求項４】
前記エステルがメチルエステルである、請求項1記載の方法。
【請求項５】
前記エステルがエチルエステルである、請求項1記載の方法。
【請求項６】
前記アルカリ剤がナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、カルシウム及びマグネシウムの酸化物、水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩から成る群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項７】
前記アルカリ剤が前記塩に対して１．０５〜２．１５のモル比で用いられる、請求項1記載の方法。
【請求項８】
前記アルカリ剤が水酸化カリウムである、請求項1記載の方法。
【請求項９】
前記アルカリ剤が水酸化ナトリウムである、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
前記有機溶媒がメタノール、エタノール及びプロパノール-2から成る群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
前記酸無水物が二酸化炭素である、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
前記酸無水物が二酸化硫黄である、請求項1記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性な化合物、即ち、化学式（１）
【０００２】
【化１】
2010502577.tif 000002
で表される既知医薬品メルドニウム（INN）である、薬学的に活性な物質3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・二水和物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
メルドニウムは平均日用量１．０ｇで用いる心臓血管系の薬剤である。この製剤は市販薬として用いられるので、安価で大規模の製造方法の必要性が求められている。メルドニウムの既知の製造方法は大量生産には不都合である。
【０００４】
従って、本発明の目的は現在までに知られているメルドニウムの製造方法を改良することであり、製造コストの削減及び大規模の製造工程への適用を可能にする。
【０００５】
化学式（１）で表される化合物の製造方法は多数知られている。この化合物を製造するために一般的なスキームが現在まで用いられており、1,1-ジメチルヒドラジン及びアクリル酸のエステルから始め3-(2,2-ジメチルヒドラジノ)プロピオン酸を製造し、これを適当なアルキル化剤（塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル等）によりアルキル化する。このようにして得られたアルキル-3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートのハロゲン化物又はメチル硫酸塩（methyl sulphate）を加水分解及び脱イオン化に供する。メルドニウムの既知の製造方法は対応する3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートの塩の加水分解及び／又は脱イオン化へのアプローチの点で異なる。
【０００６】
従って既知の方法によれば、アルキル-3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートのハロゲン化物又はメチル硫酸塩の溶液を強力な塩基性のイオン交換樹脂で処理し酸性陰イオンをヒドロキシル陰イオンに換え次いで自然発生的にアルカリ加水分解を起こす（USP. 4,481 ,218参照）。この方法は多くの欠点を有する。即ち、強力な塩基性のイオン交換樹脂は不安定で処理中分解及び酸化が起こる；これらの樹脂は限られた回数の再生サイクルしか耐えられない；前記樹脂を再生するために脱イオン水に加えて大量の溶媒、酸及び塩基を必要とする；イオン交換能が低い。従って、この方法による化合物（１）の製造コストは標準的に高い。この方法はメルドニウムの大規模生産には不都合である。
【０００７】
前記欠点のいくつかはアルキル-3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートの塩を電気透析により脱イオン化することにより回避される。メルドニウムの製造におけるこの方法は二つの異なる技術的解決法に適用される (SU 1262900, RU 1262900, LV 5046 and BacnπbeB B.H., OιvιeπbHeHκo K). H., TKaH M. H., FlyroBHH O. B., KaπBMHbLU M. R. 3πeκτpoMeιvi6paHHbiM CMHτe3 3- (2,2,2-τpMMeτMπrMflpa3MHi/M)πpoπnoHaτa. >KypHaπ πpnκπaflH0M XMMMM, 1992, Bbiπ.12, TOM 65, CTp. 2823-2825参照) 。
【０００８】
この方法の欠点は用いる構成材料（プラチナめっきされたチタン電極、制御された径の細孔、膜材料の機械的及び化学的安定性、電気透析装置のセラミックで被覆された構成要素）の耐腐食性に対する高い要件を伴う高度に特殊化した装置を必要とすることである。電気透析工程の主要なパラメーターは実験的に電流、流速、溶液の濃度、電極間の距離、カメラの形態等を適応させなければならない。製造工程の間に膜が汚染されるので、最初に設定される前記パラメーターは常に変更すべきである。その上この工程の間に膜は劣化し定期的に置換しなければならない。従って、このような装置の維持コストは高くこの工程の大規模化は複雑である。透析と同時に電気分解が起こり安全性の問題を引き起こす爆発性ガスが産成される。よって電気透析を用いるメルドニウムの製造もかなり費用がかかる。
【０００９】
メルドニウム製造の代替方法が知られており、この方法によれば、第一段階において1,1-ジメチルヒドラジンをアクリル酸トリメチルシリルエステルと縮合し、得られた生成物をアルキル化し3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・トリメチルシリルエステルのハロゲン化物を得る (RU 95118258.04参照)。このアプローチはカルボン酸のトリメチルシリルエステル
はアルカリ触媒がなくても水中で自然加水分解が起こるという周知事実に基づいている。この方法の主な欠点はメチル・アクリレートと比較してアクリル酸のトリメチルシリルエステルがかなり高額である点である。
【００１０】
炭酸エステルのアルカリ加水分解の標準的な方法は、アルキル-3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートの塩の場合、3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・二水和塩と結果として生じる無機塩を分離する問題があるので、今日まで成功裏に実現することができていない。3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートは多様な複塩を形成することが知られている(SU 849724, JloπbipeB B.A., floπrywHH F.B., BopoHKOB MT. FlpuKπaflHaa XMMMH 1 ,1 - flMMeτMπrnflpa3WHa v\ ero πpoM3BθflHbix. >KypHaπ πpnκπaflH0M XMMMM, 1998, Bbiπ.8, TOM 71 , CTp. 1233-1248参照)。前記複塩のいくつかは非常に安定で殺虫剤として農業に使用することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者達はこのような複塩、例えば、アルキル-3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートの塩化物の加水分解により得られた粗3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・二水和塩中に存在する、ＮａＣｌと3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートの複塩を、アルコール中で生成物を単純に溶解する又は加熱することによって分離しようと試みたが、失敗に終わった。結果としてＮａＣｌのいくらかが複塩としての生成物中に残存し純粋な3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・二水和塩（主要物質の含有量>99.5%の）を調製する全ての試みは失敗した。本発明者達はナトリウムエチラートでエチル・3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートのヨウ化物を処理して、例えば、ＮａＩとの純粋な3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・複塩を調製し、構成成分に分離することなくエタノールから結晶化できることを確立した。3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・二水和塩は水に対する溶解度が高いので、この溶媒は無機塩成分の分離にも使うことができない。
【００１２】
無機複塩の溶解度の概要は最近になって確立された(C.H.Yoder, J.P.Rowand, 鉱物の溶解度への単塩格子のエネルギー近似の適用（Application of the simple salt lattice energy approximation to the solubility of minerals.） American Mineralogist, 91巻 , 747-752頁, 2006参照)。複塩の溶解度は溶解度が小さい成分の塩の溶解度と類似するか成分塩の溶解度間に位置する。従って標準的な結晶化は複塩成分の分離の選択肢の方法ではない。複塩は種々の温度での多分別結晶により構成要素に分離できることが知られている。このようなアプローチは無機塩に用いることができるが、変化しやすい有機成分は分解の危険性を伴うので、薬剤には使えない。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
驚くべきことに、本発明者達は、無機塩が沈殿する間にアルコール中の反応溶液をガス性の酸無水物、即ち、二酸化炭素又は二酸化硫黄で飽和すると、加水分解工程で形成された無機塩との3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートの複塩を完全に分離できることを今回見出した。例えば、ＫＢｒとの3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートの複塩は従ってその構成成分に分離でき前記無機塩は3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートから単純な濾過により完全に除去できる。このアプローチに従えば、3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・二水和塩が調製でき通常の精製方法（結晶化）を用いて医薬品グレード（>99.5%）まで精製できる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の方法はアルキル-3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートの塩化物、臭化物又はメチル硫酸塩の転換に、3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート塩の他の容易に加水分解可能なエステル、例えば、-ベンジル-3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート塩の転換と同様に、好都合に使用できる。アルカリ剤の量は塩基の等モル比から二倍過剰より多い量で用いることができ、好ましくは3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・エステル塩に対して1.05〜2.1モル比で用いることができる。
【００１５】
このアプローチは3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオン酸のハロゲン化物又はメチル硫酸塩のこのような中間体の転換にも使用できる。この場合3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートのハロゲン化物又はメチル硫酸塩のエステルはＨＣｌ、硫酸、リン酸等による触媒作用を伴う酸性条件下で加水分解でき、次いで適当な無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムの水酸化物、又は他の適当な塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムもしくはセシウムの炭酸塩もしくは重炭酸塩等）により中和し、このようにして得られた複塩は二酸化炭素又は二酸化硫黄を用いる溶液の飽和を利用する本発明の製造方法により容易に分離できる。
【００１６】
本発明の3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・二水和塩の製造方法は、便利で安価な目的化合物の大規模製造方法を開発するという本発明の目的を提供し、3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートの複塩を二酸化炭素又は二酸化硫黄を用いて分離するという点で既知の方法とは異なり、既知の方法に照らして多数の利点を有する。従って、前記の新規な製造方法は安価で入手可能な試薬（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は他の適当な塩基、二酸化炭素又は二酸化硫黄、エタノール又はプロパノール-2）、容易に入手可能で一般的な化学工業装置（結晶用の容器、反応器、遠心分離機等）を使用することを含む。前記方法は高速で単純な結晶化の後に高純度の3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・二水和塩又はメルドニウム（>99.5%）を高収率で生じる。従って、本発明の製造方法によれば高品質のメルドニウムを安価で製造できる。
【００１７】
本発明を説明するために以下の実施例を示す。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００１８】
以下の実施例に使用されるエタノールは  他に言及がない限り、約９５容量％のエタノール及び５％の水を含有する市販のエタノール（commercial ethanol）であった。
【００１９】
実施例１
６６．８ｇのＫＯＨ（主要物質の含有量９０％）を４５０ｍｌのエタノール中に懸濁し、１８〜２０℃で１２０．５ｇのメチル-3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートの臭化物を５〜１０分間撹拌下で添加した。この撹拌を１８〜２０℃でエステル鹸化が完了するまで（ＴＬＣによる制御下で）継続した。混合物を次いで２〜４℃まで冷却しＣＯ２を用いてｐＨ８．１〜８．５まで飽和させた。このようにして形成された沈殿物を濾別し、２０ｍｌのエタノールで三回洗浄し濾液を組み合わせて蒸発させた。８９ｇ（９２％）の半結晶固形物が得られた（3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート  含有量９４％）。エタノール又はプロパノール-2又は他の適当な溶媒からの結晶化によりm.p.８５〜８７℃（純度＞９９．５％）の3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・二水和塩が得られた。
【００２０】
実施例２
３４．０ｇのＫＯＨ（主要物質の含有量９０％）を４５０ｍｌのエタノール中に懸濁し、１８〜２０℃で１２０．５ｇのメチル-3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートの臭化物を５〜１０分間撹拌下で添加した。この撹拌を１８〜２０℃でエステル鹸化が完了するまで（ＴＬＣによる制御下で）継続した。混合物を次いで２〜４℃まで冷却しＣＯ２を用いてｐＨ８．１〜８．５まで飽和させた。このようにして形成された沈殿物を濾別し、２０ｍｌのエタノールで三回洗浄し濾液を組み合わせて蒸発させた。９０ｇ（９３％）の半結晶固形物が得られた（3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート  含有量９３％）。エタノール又はプロパノール-2又は他の適当な溶媒からの結晶化によりm.p.８５〜８７℃（純度＞９９．５％）の3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・二水和塩が得られた。
【００２１】
実施例３
６６ｇのＫＯＨ（主要物質の含有量９０％）を４５０ｍｌのエタノール中に懸濁し、１８〜２０℃で１３６ｇのメチル-3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートのメチル硫酸塩を５〜１０分間撹拌下で添加した。この撹拌を１８〜２０℃でエステル鹸化が完了するまで（ＴＬＣによる制御下で）継続した。混合物を次いで２〜４℃まで冷却しＣＯ２を用いてｐＨ８．１〜８．５まで飽和させた。このようにして形成された沈殿物を濾別し、１０ｍｌのエタノールで三回洗浄し濾液を組み合わせて蒸発させた。８９．５ｇ（８９％）の半結晶固形物が得られた。エタノール又はプロパノール-2又は他の適当な溶媒からの結晶化によりm.p.８５〜８７℃（純度＞９９．５％）の3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・二水和塩が得られた。
【００２２】
実施例４
６６ｇのＫＯＨ（主要物質の含有量９０％）を４５０ｍｌのエタノール中に懸濁し、１８〜２０℃で１３６ｇのメチル-3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートのメチル硫酸塩を５〜１０分間撹拌下で添加した。この撹拌を１８〜２０℃でエステル鹸化が完了するまで（ＴＬＣによる制御下で）継続した。混合物を次いで２〜４℃まで冷却し、このようにして形成された沈殿物を濾別し、２０ｍｌのエタノールで二回洗浄した。濾液を組み合わせてＣＯ２を用いてｐＨ８．１〜８．５まで飽和させた。このようにして形成された沈殿物を濾別し、１０ｍｌのエタノールで三回洗浄し濾液を組み合わせて蒸発させた。８９．５ｇ（８９％）の半結晶固形物が得られ（3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート  含有量９１％）、最終的に電気透析により精製した。蒸発後エタノール又はプロパノール-2又は他の適当な溶媒から固体物が結晶化されm.p.８５〜８７℃（純度＞９９．５％）の3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・二水和塩が得られた。
【００２３】
実施例５
２４ｇのＮａＯＨを４５０ｍｌのエタノール中に懸濁し、１８〜２０℃で１３６ｇのメチル-3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートの塩化物を５〜１０分間撹拌下で添加した。この撹拌を１８〜２０℃でエステル鹸化が完了するまで（ＴＬＣによる制御下で）継続した。混合物を次いで２〜４℃まで冷却しＣＯ２を用いてｐＨ８．１〜８．５まで飽和させた。このようにして形成された沈殿物を濾別し、１０ｍｌのエタノールで三回洗浄し濾液を組み合わせて蒸発させた。９１ｇ（９５％）の半結晶固形物が得られた（3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート  含有量９５％）。エタノール又はプロパノール-2又は他の適当な溶媒からの結晶化によりm.p.８５〜８７℃（純度＞９９．５％）の3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・二水和塩が得られた。
【００２４】
実施例６
３３ｇのＮａＯＨを４５０ｍｌのエタノール中に懸濁し、１８〜２０℃で９２ｇのメチル-3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートの塩化物を５〜１０分間撹拌下で添加した。この撹拌を１８〜２０℃でエステル鹸化が完了するまで（ＴＬＣによる制御下で）継続した。混合物を次いで２〜４℃まで冷却しＣＯ２を用いてｐＨ８．１〜８．５まで飽和させた。このようにして形成された沈殿物を濾別し、１０ｍｌのエタノールで三回洗浄し濾液を組み合わせて蒸発させた。９５ｇ（９５％）の半結晶固形物が得られた（3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート  含有量９５％）。プロパノール-2からの結晶化の間強塩基性のイオン交換樹脂アンバーライト（Amberlite） IRA-400をＣｌ−の残存量の１．２等量に対応する量添加し、５分後前記樹脂を濾別し、２０ｍｌのエタノールで洗浄し濾液を組み合わせて冷却する。m.p.８５〜８７℃（純度＞９９．５％）の3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・二水和塩が得られる。
【００２５】
実施例７
３３ｇのＫＯＨ（主要物質の含有量９０％）を４５０ｍｌのエタノール中に懸濁し、１８〜２０℃で１１３．５ｇのメチル-3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートの臭化物を５〜１０分間撹拌下で添加した。この撹拌を１８〜２０℃でエステル鹸化が完了するまで（ＴＬＣによる制御下で）継続した。混合物を次いで２〜４℃まで冷却し、このようにして形成された無機沈殿物を濾別し、２０ｍｌのエタノールで二回洗浄した。濾液を組み合わせてＳＯ２を用いてｐＨ８．１〜８．５まで飽和させた。このようにして形成された沈殿物を濾別し、１０ｍｌのエタノールで三回洗浄し濾液を組み合わせて蒸発させた。９０ｇ（９３％）の半結晶固形物が得られ（3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート  含有量９４％）、最終的に電気透析により精製した。蒸発後に得られた固体はエタノール又はプロパノール-2又は他の適当な溶媒から結晶化されm.p.８５〜８７℃（純度＞９９．５％）の3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・二水和塩が得られた。
【００２６】
実施例８
６６ｇのＫＯＨ（主要物質の含有量９０％）を４５０ｍｌのエタノール中に懸濁し、１８〜２０℃で１３６ｇのメチル-3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートの臭化物を５〜１０分間撹拌下で添加した。この撹拌を１８〜２０℃でエステル鹸化が完了するまで（ＴＬＣによる制御下で）継続した。混合物を次いで２〜４℃まで冷却し、このようにして形成された無機沈殿物を濾別し、２０ｍｌのエタノールで二回洗浄した。濾液を組み合わせてＳＯ２を用いてｐＨ８．１〜８．５まで飽和させた。このようにして形成された沈殿物を濾別し、１０ｍｌのエタノールで三回洗浄し濾液を組み合わせて蒸発させた。８９ｇ（９２％）の半結晶固形物が得られた（3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート  含有量９４％）。エタノール又はプロパノール-2又は他の適当な溶媒からの結晶化によりm.p.８５〜８７℃（純度＞９９．５％）の3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート・二水和塩が得られた。
【００２７】
実施例９
エチル-3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートのヨウ化物を無水エタノール中の２等量のナトリウムエチラートと共に２０時間環流し、冷却し、沈殿を濾別し、沸騰メタノール（boiling methanol）で抽出しこの溶液を蒸発させ残渣を無水エタノールから結晶化させた。（3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートとヨウ化ナトリウムの複塩である無色結晶が得られた、m.p.１８６〜１８８℃。
【手続補正書】
【提出日】平成21年7月9日(2009.7.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
化学式（１）で表される化合物の製造方法は多数知られている。この化合物を製造するために一般的なスキームが現在まで用いられており、1,1-ジメチルヒドラジン及びアクリル酸のエステルから始め3-(2,2-ジメチルヒドラジノ)プロピオン酸エステルを製造し、これを適当なアルキル化剤（塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル等）によりアルキル化する。このようにして得られたアルキル-3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートのハロゲン化物又はメチル硫酸塩（methyl sulphate）を加水分解及び脱イオン化に供する。メルドニウムの既知の製造方法は対応する3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートの塩の加水分解及び／又は脱イオン化へのアプローチの点で異なる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
この方法の欠点は用いる構成材料（プラチナめっきされたチタン電極、制御された径の細孔、膜材料の機械的及び化学的安定性、電気透析装置のセラミックで被覆された構成要素）の耐腐食性に対する高い要件を伴う高度に特殊化した装置を必要とすることである。電気透析工程の主要なパラメーターは実験的に電流、流速、溶液の濃度、電極間の距離、カメラの形態等を適応させなければならない。製造工程の間に膜が汚染されるので、最初に設定される前記パラメーターは常に変更すべきである。その上この工程の間に膜は劣化し定期的に置換しなければならない。従って、このような装置の維持コストは高くこの工程の大規模化は複雑である。透析と同時に水の電気分解が起こり安全性の問題を引き起こす爆発性ガスが産成される。よって電気透析を用いるメルドニウムの製造もかなり費用がかかる。
【国際調査報告】
2010502577.tif 000003
2010502577.tif 000004