(57)【要約】本出願は、式(I)および(Ia)のCB-1逆作動薬、少なくとも１個の式(I)または(Ia)の化合物および適宜１個以上のさらなる治療剤を含む医薬組成物、ならびに該式(I)または(Ia)の化合物を単独でおよび１個以上のさらなる治療剤と組み合わせて用いる治療方法を記載する。好ましい化合物は該一般式(Ia)：2010513307.tif 000065（R1、R2、Ar1、Ar2 は本明細書に定義される）を持ち、その全てのプロドラッグ、医薬的に許容される塩および立体異性体が含まれる。
2010513307.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ia: 
【化１】
2010513307.tif 000059
［式中、
Ar1はアリールであり、それはハロゲン、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
Ar2はアリールであり、それはハロゲン、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R1はアルキルであり、該アルキル基は１個の-OR4または１個の-NR5R6基で置換されており;
R2はアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは各々、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シクロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択される1〜2個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R4は水素、アルキル、ハロアルキル、およびリン酸塩からなる群から選択され;
R5およびR6は各々独立して、水素およびアルキルからなる群から選択され、該アルキルは1〜3個のハロゲンで適宜置換されていてもよいか; または
R5およびR6は一緒になって、それらが結合している窒素と共に4、5、6、または7員環を形成するヘテロサイクリル環を形成していてもよい］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ar1がクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で適宜置換されたフェニルであり;
Ar2がクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で適宜置換されたフェニルであり;
R1がメチル、エチルおよびイソプロピルからなる群から選択され、かつ１個の-OR4または１個の-NR5R6基で置換されており;
R2がフェニル、2-ピリジルおよび3-ピリジルからなる群から選択され、その各々がフルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1〜2個の置換基で適宜置換され;
R4が水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、-PO3Na2および-PO3HNaからなる群から選択され;
R5およびR6が各々独立して、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、該メチルおよびエチルが1〜3個のハロゲンで適宜置換されていてもよいか; または
R5およびR6が一緒になって、それらが結合している窒素と共に4、5、6、または7員環を形成するヘテロサイクリル環を形成していてもよい、請求項1に記載の該化合物。
【請求項３】
R1がメチル、エチルまたはイソプロピル基であって、１個の-OR4または-NR5R6基で置換されており; 
R4が水素、メチル、エチル、イソプロピル、およびリン酸塩からなる群から選択され;
R5およびR6が各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択されるか; または
R5およびR6が、それらが結合する窒素と共に、1個の窒素と残り炭素から構成される4、5、6、または7員環を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R2が2-ピリジニル、および3-ピリジニルからなる群から選択され、それはクロロ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シアノ、およびヒドロキシメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基で適宜置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
Ar1がメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロまたはシアノで適宜置換されたフェニルからなる群から選択され; 
Ar2がメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロまたはシアノで適宜置換されたフェニルからなる群から選択され; 
R1が-CH2OR4、-CH(CH3)OR4、-C(CH3)2OR4、-CH2CH2OR4、-CH2NR5R6、-CH(CH3)NR5R6および-C(CH3)2NR5R6からなる群から選択され;
R2がフェニル、2-ピリジルおよび3-ピリジルからなる群から選択され、該フェニル、2-ピリジルおよび3-ピリジルは各々、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1〜2個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R4が水素、メチル エチル、および-P(O)(OH)2からなる群から選択され;
R5およびR6が各々独立して、水素およびメチルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R2が
(a)シアノで置換されたフェニル;
(b)メチル、エチル、イソプロピル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されたピリジル:
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
R2が4-シアノフェニル、4-トリフルオロメチル-2-ピリジル、4-トリフルオロメチル-3-ピリジル、2-メチル-4-トリフルオロメチル-3-ピリジル、2-エチル-4-トリフルオロメチル-3-ピリジル、および2-イソプロピル-4-トリフルオロメチル-3-ピリジルからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R4が-P(O)(OH)(ONa)または-P(O)(ONa)2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
Ar1が置換されていて、かつ4-クロロフェニル、4-シアノフェニルおよび4-フルオロフェニルからなる群から選択され;
Ar2が置換されていて、かつフェニル、4-クロロフェニル、4-シアノフェニル、4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、および4-メトキシフェニルからなる群から選択され; 
R1が-CH2OR4、-CH(CH3)OR4、-C(CH3)2OR4、-CH2CH2OR4、-CH2NR5R6、-CH(CH3)NR5R6および-C(CH3)2NR5R6からなる群から選択され;
R2が置換されていて、かつ4-シアノフェニル、4-トリフルオロメチル-2-ピリジル、4-トリフルオロメチル-3-ピリジル、2-メチル-4-トリフルオロメチル-3-ピリジル、4,4’-ジフルオロシクロヘキシル、4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-トリフルオロメチル-イソオキサゾリル、4-トリフルオロメチル-フェニルからなる群から選択され;
R4が水素、メチルおよび-P(O)(OH)2からなる群から選択され;
R5およびR6が各々独立して、水素およびメチルからなる群から選択される、請求項1に記載の該化合物。
【請求項１０】
請求項1に記載の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項1に記載の化合物およびさらに１個の治療剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療の必要がある患者に請求項1に記載の化合物の治療上有効量を投与することを特徴とする、肥満症の治療方法。
【請求項１３】
治療の必要がある患者に請求項1に記載の化合物の治療上有効量を投与することを特徴とする、減煙または禁煙を達成するための方法。
【請求項１４】
下式：
【化２】
2010513307.tif 000060
【化３】
2010513307.tif 000061
【化４】
2010513307.tif 000062
；からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
下式: 
【化５】
2010513307.tif 000063
【化６】
2010513307.tif 000064
；からなる群から選択される請求項14に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は米国仮出願第60/869,933号（2006年12月14日出願）に基づく優先権を主張し、その全ては参照して本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明の化合物は高いCB-1逆作動薬活性と短いイヌ半減期の予想外の組み合わせを示すか、または適当なAr1、Ar2およびR1の組み合わせによって達成される＞1μg／mLの高い水溶解度を持つ。本発明の化合物は、好ましくはCB-1 Ki値 0.5nM〜20nM、およびイヌ半減期値 ＜50時間であるか、または＞1μg／mLの高い水溶解度を持つ。
【背景技術】
【０００３】
デルタ-9-テトラヒドロカンナビノールまたはデルタ-9 THC（アサ(Cannabis sativa)（マリファナ）の主活性成分である）は、生理学的な効果および向精神的な効果（例えば、食欲、免疫抑制、鎮痛、炎症、嘔吐、抗侵害受容(anti-nocioception)、鎮静、および眼圧の制御を含む）を媒介する親油性化合物の大きなファミリー（すなわち、カンナビノイド）の要素である。該カンナビノイドファミリーの他の要素は、内在性（アラキドン酸-由来）リガンド、アナンダミド、2-アラキドニルグリセロール、および２-アラキドニルグリセロールエーテルを含む。カンナビノイドは、G-タンパク質共役カンナビノイド受容体との選択的な結合およびその活性化によって作用する。２種類のカンナビノイド受容体（例えば、CB-1（L. A. Matsudaらによる, Nature, 346, 561-564(1990)）、およびCB-2（S. Munroらによる, Nature, 365, 61-65(1993)）を含む）がクローニングされている。該CB-1受容体は、中枢および末梢の神経系中で高発現し（M. Glassらによる, Neuroscience, 77, 299-318(1997)）、その一方で、該CB-2受容体は免疫組織（特に、脾臓および扁桃腺）中で高発現する。該CB-2受容体はまた、他の免疫系細胞（例えば、リンパ球）上で発現する（S. Galiegueらによる, Eur J Biochem, 232, 54-61(1995)）。カンナビノイド受容体の作動薬活性化により、cAMP蓄積の阻害、MAPキナーゼ活性の刺激、およびカルシウムチャンネルの閉鎖を生じる。
【０００４】
カンナビノイドが食欲(appetitive)行動を制御する実質的な証拠が存在する。アナンダミドまたはデルタ-9 THCによるCB-1活性の刺激により、多数の種（例えば、ヒトを含む）における食物摂取の増大および体重の増加を生じる（WilliamsおよびKirkhamによる, Psychopharm., 143, 315-317(1999)）。CB-1の遺伝的なノックアウトによって、マウスは食欲が減退し、そして野生型の同腹仔(litter mates)と比べて痩せた（DiMarzoらによる, Nature, 410, 822-825(2001)）。CB-1小分子拮抗薬を用いた公開されている研究は、ラットにおける食物摂取および体重の減少を示した（Trillouらによる, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., R345-R353,(2003)）。該CB-1拮抗薬であるAM-251の2週間にわたる慢性的な投与により、実質的な体重の減少および脂肪組織量の減少を生じた（Hildebrandtらによる, Eur. J. Pharm, 462, 125-132(2003)）。サノフィ社製のCB-1拮抗薬であるSR-141716の食欲抑制作用を評価した多数の研究が存在する（Rowlandらによる, Pyschopharm., 159, 111-116(2001); Colomboらによる, Life Sci., 63, 113-117(1998)）。食欲の制御についての臨床治験において、少なくとも２個のCB-1拮抗薬、サノフィ社製のSR-141716およびソルベイ社製のSLV-319が存在する。公開されているフェーズIIbのデータは、SR-141716が16週間の治験期間にわたってヒト被験者において用量依存的に体重を減少させることを示す。CB-1拮抗薬はまた、喫煙行動の中断を促進することも分かっている。禁煙についてのフェーズIIの臨床データは、サノフィ-シンセラボ・インフォーメション会合(Sanofi-Synthelabo's Information meeting)において、2002年9月に提示された。このデータは、最も高い用量のSR-141716を用いて治療した患者の30.2％が、プラセボの場合の14.8％と比べてタバコの喫煙から禁欲を保つことを示した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題と課題を解決するための手段】
【０００５】
（定義）
以下の定義は、特に具体的な例に限定されない限り、本明細書中で使用する用語に適用する。
【０００６】
本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、1〜20個の炭素（1〜12個の炭素が好ましく、1〜8個の炭素がより好ましい）をノルマル鎖(normal chain)中に含有する、分枝または非分枝の炭化水素鎖を示す。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチルなどが挙げられる。更に、本明細書中に定義するアルキル基は、いずれかの利用可能な炭素原子上で、該鎖と通常結合する１個以上の官能基で適宜置換されていてもよく、該官能基としては、それらに限定されないが、例えば、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、メルカプトもしくはチオ、シアノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、カルボアルコイル(carbalkoyl)、カルボキサミド、カルボニル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミド、-OPO3H、-OSO3Hなどが挙げられ、例えばトリフルオロメチル、3-ヒドロキシヘキシル、2-カルボキシプロピル、2-フルオロエチル、カルボキシメチル、シアノブチルなどのアルキル基を形成する。
【０００７】
特に断らない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「シクロアルキル」は、付加または縮合した1〜3個の環を含有する飽和または部分不飽和（１個以上の二重結合を含有する）の環状炭化水素基（単環式アルキル、二環式アルキル、および三環式アルキルを含む）であって、総計3〜20個の環を形成する炭素（好ましくは3〜10個の環を形成する炭素）を含有し、そして、1または2個の（アリールについて記載される）芳香環と縮合し得る。これには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化１】
2010513307.tif 000003
を含む。
【０００８】
更に、シクロアルキルは、いずれかの利用可能な炭素原子で、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／または前記アルキル置換基のいずれかから選択される１個以上の基によって適宜置換され得る。
【０００９】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル置換基を有する先に定義されたアルキル基を意味し、ここで該「シクロアルキル」および／または「アルキル」基は、上で定義されるように適宜置換され得る。
【００１０】
特に断らない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アリール」とは、該環部分内に6〜10個の炭素原子を含有する単環式および二環式の芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル（１-ナフチル、および2-ナフチルを含む））を意味し、そしてこのものは場合により、炭素環またはヘテロ環と縮合した１〜３個の更なる環、例えば、
【化２】
2010513307.tif 000004
が挙げられる。
【００１１】
更に、本明細書中に定義する「アリール」は、１個以上の官能基：例えばハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（該アミノは、１または２個の置換基（これはアルキル、アリール、または定義中に記載する他のアリール化合物のいずれかである）を含む）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、もしくはアリールスルホンアミノカルボニル、および／または本明細書中に記載するアルキル置換基；のいずれかで適宜置換され得る。
【００１２】
特に断らない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「ヘテロアリール」は、1、2、3または4個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）を含む、5または6員芳香環を意味する。該環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルと縮合し得、Katritzky, A. R.およびRees, C. W.による編, Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, New York, NY; and Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F.による編, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY；およびそれらの内の引用文献中に記載されている、可能なＮ-オキシドを含む。更に、本明細書中に定義する「ヘテロアリール」は、１個以上の置換基（例えば、上記「置換アルキル」および「置換アリール」の定義中に含まれる置換基）で適宜置換され得る。ヘテロアリール基の例は、以下：
【化３】
2010513307.tif 000005
などを含む。
【００１３】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール置換基を有する上で定義するアルキル基を意味し、ここで、該ヘテロアリール基および／またはアルキル基は、上で定義するように適宜置換され得る。
【００１４】
本明細書中で使用する用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」、または「ヘテロ環」とは、無置換または置換の安定な4〜7員の単環式を意味する。このものは、飽和または不飽和であり得て、そして、炭素原子、および1〜4個のヘテロ原子（これは、窒素、酸素、または硫黄から選ばれる）から構成され、そして該窒素および硫黄のヘテロ原子は適宜酸化され得て、そして該窒素へテロ原子は適宜４級化され得る。該へテロ環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合し得て、これにより、安定な構造が創製される。該へテロ環基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル；および、Katritzky, A. R.およびRees, C. W.による編, Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, New York, NY; and Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F.による編, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY；並びに、それらの中の引用文献中に記載された他のヘテロ環が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「ヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロサイクリル置換基を有する上で定義するアルキル基を意味し、ここで、該ヘテロサイクリル基および／またはアルキル基は、上で定義するように適宜置換され得る。
【００１６】
単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アリールアルキル」とは、アリール置換基を有する上で記載する、アルキル基を意味する。アリールアルキルの代表的な例としては例えば、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、フェネチル、ベンズヒドリル、およびナフチルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
単独でまたは別の基の一部として使用する用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アリール置換基を有する、上で記載するアルキル基を意味する。ヘテロアリールアルキルの代表的な例には、それらに限定されないが、2-ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、4-メチル-2-ピリジニルメチル、および2-ピリジルエチルなどが挙げられる。
【００１８】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アリールアルキルオキシ」または「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、酸素原子で連結した上で定義するアルキル基またはアリール基を含む。
【００１９】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味し、臭素、塩素またはフッ素が好ましい。
【００２０】
本明細書中で使用する用語「シアノ」とは、-CN基を意味する。
【００２１】
本明細書中で使用する用語「メチレン」とは、-CH2-基を意味する。
【００２２】
式Ｉ、とりわけ式Iaの化合物は塩として供することができ、このものはまた、本発明の範囲内に属する。医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性で生理学的に許容し得る）塩が好ましい。式Iの化合物が、例えば少なくとも１個の塩基性中心を有する場合には、そのものは酸付加塩を形成し得る。これらは例えば、強無機酸：例えば、鉱酸（例えば、硫酸、リン酸またはヒドロハロ酸(hydrohalic acid)）と；有機カルボン酸：例えば、1〜4個の炭素原子のアルカンカルボン酸（例えば、無置換または例えばハロゲンで置換される酢酸（クロロ酢酸）））、飽和または不飽和のジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、またはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、またはリシンもしくはアルギニン）、または安息香酸と；有機スルホン酸：例えば、無置換または例えばハロゲンによって置換される(C1〜C4)アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸（例えば、メチル-スルホン酸またはp-トルエン-スルホン酸）によって形成される。所望する場合には、更に存在する塩基性中心に対応する酸付加塩もまた形成し得る。少なくとも１つの酸基（例えば、COOH）を有する式I、とりわけ式Iaの化合物はまた、塩基との塩を形成し得る。塩基との適当な塩は例えば、金属塩：例えば、アルカリ金属塩、またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、またはマグネシウム塩）、またはアンモニアもしくは有機アミンとの塩：例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジもしくはトリ-低級アルキルアミン（例えば、エチル、tert-ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、またはジメチル-プロピルアミン）、またはモノ、ジもしくはトリ-ヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ、ジまたはトリ-エタノールアミン）が挙げられる。対応する内部塩を更に形成し得る。医薬的な使用に非適当であるものの、例えば式I、とりわけ式Iaの遊離化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩の単離または精製に使用し得る塩もまた含まれる。
【００２３】
塩基性基を含む式Iaの化合物の好ましい塩は、モノ塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、または酢酸塩を含む。
【００２４】
酸基を含む式Iaの化合物の好ましい塩は、ナトリウム、カリウム、およびマグネシウムの塩、並びに医薬的に許容し得る有機アミンを含む。
【００２５】
用語「モジュレーター」とは、生物学的な活性またはプロセスの機能的な性質（例えば、酵素活性または受容体結合）を、増大し（例えば、「作動薬」活性）、部分的に増大し（例えば、「部分作動薬」活性）、または阻害する（例えば、「拮抗薬」活性、または「逆作動薬」活性）のいずれかの能力を有する化合物を意味する。該増大または阻害は、特有の事象（例えばシグナル伝達経路の活性化）の出現に付随的なものであり得て、および／または、特定の細胞型でだけ顕在化し得る。
【００２６】
本明細書中で使用する用語「生物学的活性な代謝物」とは、更なる置換のためのオープン原子価を有する、式I、とりわけ式Iaの化合物中に含まれるいずれかの官能基を意味し、ここで、該置換は、生体内変換時に式I、とりわけ式Iaの化合物を生じ得る。生物学的活性な代謝物の該官能基の例としては、これらに限定されないが例えば、-OH、-NH、または該水素が例えば-PO3H2のような官能基で置換され、生体内変換時に、式Ｉの化合物の-OHまたは-NH官能基を生じる官能基が挙げられる。
【００２７】
本明細書中で使用する用語「プロドラッグエステル」とは、当該分野の当業者に知られる方法を用いて、式I、とりわけ式Iaの化合物の１個以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、またはアリールで置換されたアシル化剤と反応させる（これによりアセテート、ピバレート、メチルカルボネート、ベンゾエートなどを得る）ことによって形成されるエステルまたはカルボネートを包含する。プロドラッグエステルはまた、リン酸エステル、ホスホン酸エステル、ホスホンアミド酸エステル、硫酸エステル、スルホン酸エステル、およびスルホンアミド酸エステルなどの基を含み得るが、これらに限定されない。ここで、該エステルは更に、医薬的な利点（例えばこれらに限定されないが、好ましい水溶度、または生物学的活性成分の式I、とりわけ式Iaに対するインビボ曝露が挙げられる）を与える基で置換し得る。
【００２８】
本明細書中に使用する用語「プロドラッグ」とは、生物学的活性なアミン-またはヒドロキシル-含有の式I、とりわけ式Iaの化合物の官能化を含み、これによりアルキル-、アシル-、スルホニル-、ホスホリル-、またはカルボハイドレート-置換誘導体を形成する。該誘導体は、当該分野における当業者に知られる方法を用いて、式I、とりわけ式Iaの化合物を、アルキル化試薬、アシル化試薬、スルホニル化試薬、またはホスホリル化試薬と反応させることによって得られる。式I、とりわけ式Iaのアミンのアルキル化により、他のプロドラッグ部へのスペーサーユニット（例えば、置換されたアルキルオキシメチル基、アシルオキシメチル基、ホスホリルオキシメチル基、またはスルホニルオキシメチル基）を含む誘導体を得ることができるが、これらに限定されない。式I、とりわけ式Iaのアミンのアルキル化により、インビボで作用して生物学的活性薬物（すなわち、式I、とりわけ式Iaの化合物）を与える第４級アミン塩の生成を得る。
【００２９】
好ましいプロドラッグは、ペンダント(pendant)のヒドロキシルがリン酸化されてリン酸塩誘導体を生成する、式Iaの化合物から構成される。そのようなプロドラッグはまた、式Iaの化合物とリン酸基との間のスペーサー基（例えば、メチレンオキシ基）を含み得る。式I、とりわけ式Iaの化合物からそのようなプロドラッグを生成する方法は当該分野における当業者に知られ、そして以下の引用文献中に記載される。
【００３０】
好ましいプロドラッグはまた、ペンダントアミン（例えば、ピリジン基）がメチルなどの基でアルキル化されて第４級アンモニウムイオン塩を形成する、式Iaの化合物から構成される。式Iaの化合物からそのようなプロドラッグを生成する方法は、当該分野における当業者に知られ、そしてこれは以下の引用文献中に記載される。
【００３１】
インビボで変換されて生物学的活性薬物を与えるいずれかの化合物（特に式Iaの化合物）は、本発明の範囲および精神内に属するプロドラッグである。
【００３２】
様々な形態のプロドラッグが当該分野においてよく知られる。プロドラッグおよびプロドラッグ誘導体の包括的な記載は、以下の文献中に記載されている：
a)  The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuthらによる, Ch 31,(Academic Press, 1996)；
b)  Design of Prodrugs, H. Bundgaard編,(Elsevier, 1985)；
c)  A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-LarsonおよびH. Bundgaard編, Ch 5, 頁113-191(Harwood Academic Publishers, 1991)；
d)  Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, B. TestaおよびJ. M. Mayerによる,(Verlag Helvetica Chimica Acta AG, Zurich, Switzerland; Wiley-VCH, Weinheim, Federal Republic of Germany, 2003)；
e)  Ettmayer, P.; Amidon, G. L.; Clement, B.; Testa, B.による「Lessons Learned from Marketed and Investigational Prodrugs」 J. Med. Chem. 2004, 47(10), 2393-2404；および、
f)  Davidsen, S. K.らによる,「N-(Acyloxyalkyl)pyridinium Salts as Soluble Prodrugs of a Potent Platelet Activating Factor Antagonist」, J. Med. Chem. 1994, 37(26), 4423-4429。
該引用文献は、本明細書の一部を構成する。
【００３３】
本発明の治療剤の投与は、治療学的に有効な量の本発明の剤の投与を含む。本明細書中で使用する用語「治療学的に有効な量」とは、本発明の組成物の投与によって治療可能な病気を治療しまたは予防するための、治療剤の量を意味する。該量は、検出可能な治療学的な、予防学的なまたは寛解的な効果を示すのに十分な量である。該効果は、例えば本明細書中に例示する病気の治療または予防を含み得る。対象にとっての正確な有効量は、対象の大きさおよび健康、治療する病気の性質および程度、治療する医師の勧告、並びに投与のために選択される治療剤または治療剤の組み合わせに依存する。
【００３４】
詳細な説明
本出願は式I、とりわけおよび好ましくは式Iaの化合物、少なくとも１個の式I、とりわけおよび好ましくは式Iaの化合物、および適宜さらなる治療剤１個以上を含む医薬組成物、ならびに式I、とりわけおよび好ましくは式Iaの化合物を、単独でまたはさらなる治療剤の１個以上と組み合わせて用いる治療方法を記載する。該化合物は、下記一般式I、とりわけ式Ia:
【化４】
2010513307.tif 000006
［式中、
Ar1はアリール(とりわけフェニル)であり、それはハロゲン(とりわけクロロおよびフルオロ)、ハロアルキル(とりわけトリフルオロメチル)シアノ、アルキル(とりわけメチルおよびエチル)、アルコキシ(とりわけメトキシ)、およびハロアルコキシ(とりわけトリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシ)からなる群から選択される1〜3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
Ar2はアリール(とりわけフェニル)であり、それはハロゲン(とりわけクロロおよびフルオロ)、ハロアルキル(とりわけトリフルオロメチル)、シアノ、アルキル(とりわけメチルおよびエチル)、アルコキシ(とりわけメトキシ)、およびハロアルコキシ(とりわけトリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシ)からなる群から選択される1〜3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
XはNであり、（上記の式Iaの化合物を示す）;
R1はアルキル(とりわけメチル、エチルおよびイソプロピル)であり、該アルキル基は１個の-OR4または１個の-NR5R6基で置換されており;
R2はアリール(とりわけフェニル)およびヘテロアリール(とりわけ2-ピリジルおよび3-ピリジル)からなる群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは各々、ハロゲン(とりわけフルオロおよびクロロ)、アルキル(とりわけメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル)、ハロアルキル(とりわけトリフルオロメチルおよびジフルオロメチル)、シアノ、シクロアルキル(とりわけシクロプロピルおよびシクロブチル)、およびアルコキシ(とりわけメトキシおよびエトキシ)からなる群から選択される1〜2個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R4は水素、アルキル(とりわけメチルおよびエチル)、ハロアルキル(とりわけトリフルオロメチル、およびジフルオロメチル)、およびリン酸塩(とりわけ-PO3Na2および-PO3HNa)からなる群から選択され;
R5およびR6は各々独立して、水素およびアルキル(とりわけメチルおよびエチル)からなる群から選択され、該アルキルは1〜3個のハロゲン(とりわけフルオロ)で適宜置換されていてもよいか; または
R5およびR6は一緒になって、それらが結合している窒素と共に、4、5、6、または7員環を形成するヘテロサイクリル環を形成していてもよい］
を有し、全てのプロドラッグ、医薬的に許容される塩および立体異性体(とりわけ医薬的に許容される塩)を含む。
【００３５】
最初の特定の実施形態において、
R1がメチル、エチルまたはイソプロピル基であって、１個の-OR4または-NR5R6基で置換されており; 
R4が水素、メチル、エチル、イソプロピル、およびリン酸塩からなる群から選択され;
R5およびR6が各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択されるか; または
R5およびR6が一緒になってそれらが結合する窒素と共に、1個の窒素と残り炭素から構成される4、5、6、または7員環を形成する、
本発明の化合物が提供される。
【００３６】
第２の実施形態において、
R2はヘテロアリール(とりわけ2-ピリジニル、および3-ピリジニル)からなる群から選択され、それはクロロ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シアノ、およびヒドロキシメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基で適宜置換されていてもよく; とりわけ、該ヘテロアリールがピリジニル基である;
本発明の化合物が提供される。
【００３７】
第３の実施形態において、
Ar1がメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロまたはシアノで適宜置換されたフェニルからなる群から選択され(とりわけAr1の例はフェニルであり、およびとりわけ置換したときのAr1の例は4-メチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-クロロフェニル、4-シアノフェニル、および4-フルオロフェニルである);
Ar2がメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロまたはシアノで適宜置換されたフェニルからなる群から選択され(とりわけAr2の例はフェニルであり、およびとりわけ置換したときのAr2の例は4-クロロフェニル、4-シアノフェニル、4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニルおよび4-メトキシフェニルである); 
R1が-CH2OR4、-CH(CH3)OR4、-C(CH3)2OR4、-CH2CH2OR4、-CH2NR5R6、-CH(CH3)NR5R6および-C(CH3)2NR5R6からなる群から選択され;
R2はアリール(とりわけフェニル)およびヘテロアリール(とりわけ2-ピリジルおよび3-ピリジル)からなる群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは各々、ハロゲン(とりわけフルオロおよびクロロ)、アルキル(とりわけメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル)、ハロアルキル(とりわけトリフルオロメチルおよびジフルオロメチル)、シアノ、シクロアルキル(とりわけシクロプロピルおよびシクロブチル)、およびアルコキシ(とりわけメトキシおよびエトキシ)からなる群から選択される1〜2個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R4が水素、メチル、エチル、および-P(O)(OH)2からなる群から選択され;
R5およびR6が各々独立して、水素およびメチルからなる群から選択される、
本発明の化合物が提供される。
【００３８】
第４の実施形態において、
R2が
(a)シアノで置換されたフェニル(例えば、4-シアノフェニルを与える);
(b)メチル、エチル、イソプロピル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されたピリジル(例えば、4-トリフルオロメチル-2-ピリジル、4-トリフルオロメチル-3-ピリジル、2-メチル-4-トリフルオロメチル-3-ピリジル、2-エチル-4-トリフルオロメチル-3-ピリジル、および2-イソプロピル-4-トリフルオロメチル-3-ピリジルからなる群から選択される置換ピリジルを与える)、
からなる群から選択される。
【００３９】
第５の実施形態において、R4が-P(O)(OH)(ONa)または-P(O)(ONa)2である、本発明の化合物が提供される。
【００４０】
さらに別の実施形態において、１個以上の本発明の化合物を、単独でまたは医薬的に許容される担体および/または少なくとも１個の追加の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。該追加の治療剤には、例えば、抗肥満症剤; 食欲抑制剤; 抗糖尿病剤; 抗高脂質血症剤; 抗高脂血症薬 ; コレステロール低下剤; 脂質調節剤; コレステロール低下剤; 脂質低下剤; HDL上昇剤、降圧剤; 睡眠障害を治療するために使用される薬剤; 物質乱用および/または習慣性障害を治療するために使用される薬剤; 抗不安剤; 抗うつ剤; 抗精神病剤; 認知増大剤; 認知障害を治療するために使用される薬剤; アルツハイマー病を治療するために使用される薬剤;パーキンソン病を治療するために使用される薬剤; 抗炎症剤; 神経変性を治療するために使用される薬剤; 動脈硬化症を治療するために使用される薬剤;呼吸疾患を治療するために使用される薬剤;腸疾患を治療するために使用される薬剤; 強心配糖体; および抗腫瘍剤が挙げられる。
【００４１】
１つの特定の実施形態において、患者(男性または女性であるヒトを含む)の肥満症の進行を治療、予防または遅くするための方法であって、該治療を必要とする患者に肥満症 治療 予防または遅くする量の本発明の化合物および/または 医薬組成物を投与することを特徴とする該方法を提供する。
【００４２】
別の特定の実施形態において、患者(男性または女性であるヒトを含む)の禁煙のための方法であって、禁煙量の本発明の化合物および/または医薬組成物をその必要がある患者に投与することを特徴とする該方法を提供する。
【００４３】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、既知のCB-1逆作動薬活性のモジュレーターと比較して有効なCB-1逆作動薬活性および水溶解度またはイヌ半減期の好ましい組み合わせを予想外に有する新規なアザ二環式ヘテロ環化合物のクラスを提供する。
【００４４】
例えば、米国出願第11/454,324号（2006年6月16日出願および2006年12月21日公開、(2006年12月28日公開WO2006/138682)およびBristol-Myers Squibb Companyに譲渡）に記載される、トリアゾロピリダジンは、下記のアッセイに従ったCB-1 Ki値は2nM-1000nMであるが、＞100時間の長いイヌ半減期値でもある。そして溶解度は＜1μg／mLである。対照的に、本発明の化合物は予想外の高いCB-1逆作動薬活性と短いイヌ半減期の組み合わせを示すか、または高い水溶解度を有する。本発明の化合物は0.5nM〜20nMのCB-1 Ki値および＜50時間のイヌ半減期値を有するか、または＞1μg／mLの高い水溶解度を有する。
【００４５】
本発明の化合物の立体異性体は、混合物の形態にあるものも、純粋なまたは実質的に純粋な形態にあるものも、全て包含される。本発明の化合物は、どの炭素原子（R置換基中の任意の炭素原子を含む）にも、不斉中心を持ちうる。したがって、式Iの化合物は、エナンチオマーの形態、またはジアステレオマーの形態で存在するか、その混合物として存在することができる。製造工程には、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物を製造する場合は、例えばクロマトグラフィー法、キラルHPLC、または分別結晶などの通常の方法によって、それらを分離することができる。
【００４６】
特定の代表的実施形態を１個以上さらなる代表的実施形態と組み合わせることができると理解される。
【００４７】
本発明の式Ｉの化合物は、以下の反応スキームおよびその説明、ならびに当該分野における当業者によって使用可能な関連する公知文献中に示される通りに製造することができる。これらの反応の典型的な試薬および方法を、以下および実施例中に示す。
【００４８】
以下の略号は、本明細書中のスキーム、実施例、およびその他において使用する。
Ac＝アセチル；
AcOH＝酢酸；
Boc＝tert-ブトキシカルボニル；
DCM＝ジクロロメタン；
DIPEA＝N,N-ジイソプロピルエチルアミン；
DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド；
EDAC＝１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩；
EtOAc＝酢酸エチル；
Et3N＝トリエチルアミン；
Et2O＝ジエチルエーテル；
HEX＝ヘキサン
HOBt＝１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
HPLC＝高速液体クロマトグラフィー；
LAH＝水素化アルミニウムリチウム；
LCMS= 液体クロマトグラフィー質量分析；
MeOH＝メタノール；
MSまたはMass Spec＝質量分析；
NaOH＝水酸化ナトリウム；
PG＝保護基；
rt＝室温；
TFA＝トリフルオロ酢酸；
THF＝テトラヒドロフラン；
min＝分；
h(s)＝時間；
L＝リットル；
mLまたはml＝ミリリットル；
μL＝マイクロリットル；
g＝グラム；
mg＝ミリグラム；
mol＝モル；
mmol＝ミリモル；
nM＝ナノモル濃度。
【００４９】
本発明の化合物は、本明細書中に記載するスキーム中に例示する方法によって製造し得る。
【００５０】
製造方法
本発明の化合物は、例えば以下のスキーム1および2中に例示する方法によって、ならびに下記の実施例化合物の製造に記載のように製造し得る。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当該分野の当業者によって容易に選択され得る。出発物質は商業的に入手可能であるか、あるいは公知の方法を用いて当該分野の当業者によって容易に製造され得る。以下に記載するスキームおよび化合物の全てにおいて、R1、R2、R4、R5、R6、Ar1、およびAr2は、式Iaの化合物について記載する通りである。
スキーム1
【化５】
2010513307.tif 000007
【００５１】
式iおよび式iiの化合物は市販されているか、または文献記載の方法により、容易に製造することができる。式iの化合物と式iiの化合物を、塩基性条件（例えば不活性溶媒(例えばDMF)中でのカリウムまたはナトリウムアルキルオキシド(例えばカリウムt-ブトキシド)の使用）を用いて縮合し、式iiiの化合物を得る。式iiiの化合物をビス-Boc-ヒドラジンと塩基例えばDBUを用いる塩基性条件下で反応させる。生じた生成物を酸(例えばHCl)で処理して、式ivの化合物を得る。式ivの化合物から式vの化合物を、式ivの化合物と求電子性臭素源(例えばBr2)を塩基性条件で反応させることによって、製造する。式viの化合物を式vの化合物から、式vの化合物を塩基(例えばLiOHまたはK2CO3)およびアルキル化剤またはベンジル化剤(例えばアルキル-ブロミド、アリール-アルキル-ブロミド)またはヘテロアリール-アルキルブロミドで処理することによって、製造する。スキーム2および3に記載されるように式viの化合物をついで反応させる。
スキーム2
【化６】
2010513307.tif 000008
【００５２】
スキーム2は式Iaの化合物の製造を記載する。式viiの化合物を式viの化合物から、式viの化合物をピリジン中でヒドラジンと高温下(例えば100〜250℃の範囲)で、適宜マイクロ波の補助的条件下で処理することによるか;またはBoc-ヒドラジンでの鈴木反応(化学者に周知である)を用い、続いて酸性条件（例えばTFA）を用いて該Boc基を除去することにより、製造する。式viiiの化合物を式viiの化合物から、三級アミン塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下に式viiの化合物をアシル-クロリドと反応させることによって、製造する。ついで式viiiの化合物をP(O)Cl3を用いて環化し、式Iaの化合物を得る。
【００５３】
例えば該中間体が活性化反応中心を有する場合、パラレル合成を該化合物の製造に用いることができる。それらに限定されないが、例えば(a)スズキカップリング化学についての反応性ヘテロアリールクロリド、または(b)アミドカップリング化学についてのカルボン酸、または(c)アルキル化化学についての反応性ハライド、または(d)例えばアルコールによる置換化学についての活性化クロリドが挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００５４】
下記の実施例は説明のために好ましい実施形態を含め本発明の部分的な範囲として提供するものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。特に断りがない限り、本明細書に開示される方法を用いて、それらを製造し、分離し、および特徴付けた。本明細書で使用した略語は、上記に定義される。使用した分析用HPLC/MS法およびNMR法は、本明細書に記載のとおりである。
【００５５】
実施例の特性化に使用した分析用HPLC法
分析用HPLC/MSを、島津LC10AS 液体クロマトグラフィーシステムおよびWaters ZMD 質量分析計で、下記の方法を用いて行った:
【００５６】
方法A. 4分間かける0〜100％ 溶媒 Bのリニアグラジエント、100％ Bで1分間維持する;
220 nmでのUV可視化
カラム: YMC S5 ODS COMBISCREEN C18、4.6×50 mm 
流量: 4 mL／分
溶媒A: 0.2％ リン酸、90％ 水、10％ メタノール
溶媒B: 0.2％ リン酸、90％ メタノール、10％ 水
【００５７】
方法B. 4分間をかける0〜100％ 溶媒 Bのリニアグラジエント、100％ Bで1分間維持する;
220 nmでのUV可視化
カラム: PHENOMENEX LUNA C18、4.6×50 mm 
流量: 4 mL／分
溶媒A: 0.1％ トリフルオロ酢酸、90％ 水、10％ メタノール
溶媒B: 0.1％ トリフルオロ酢酸、90％ メタノール、10％ 水
【００５８】
方法C. 15分をかける40％〜95％ 溶媒Bのリニアグラジエント、
220 nmでのUV可視化
カラム: PHENOMENEX LUNA フェニル-ヘキシル 4.6×150mm
流量: 1.2 mL／分
溶媒A: 0.1％ 酢酸アンモニウム、100％ 水
溶媒B: 0.1％ 酢酸アンモニウム、100％ アセトニトリル
【００５９】
実施例の特性化に使用したNMR
1H NMRスペクトルをBrukerまたはJOEL フーリエ変換分光計で、下記の周波数: 1H NMR: 400 MHz(Bruker)、400 MHz(JOEL)、または500 MHz(JOEL); 13C NMR: 100 MHz(Bruker)、100 MHz(JOEL)または125 MHz(JOEL)で作動して得た。スペクトルデータを化学シフト(多重度、水素数、Hzの結合定数)として報告し、および1H NMRスペクトルについての内部標準(テトラメチルシラン = 0 ppm)に対してppm(δ 単位)で報告するか、または残留溶媒ピークを参照する(2.49 ppm：CD2HSOCD3、3.30 ppm： CD2HOD、7.24 ppm：CHCl3、39.7 ppm：CD3SOCD3、49.0 ppm：CD3OD、77.0 ppm：CDCl3)。全ての13C NMRスペクトルは、プロトンデカップリングした。
【００６０】
実施例1
4-(6-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）ベンゾニトリルの製造
【化７】
2010513307.tif 000009
実施例1A. 4-(4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル）ベンゾニトリル
【化８】
2010513307.tif 000010
【００６１】
攪拌および冷却した(-15°〜-10℃)、2-(4-シアノフェニル)酢酸(35 g、217.18 mmol）のDMF(250 mL)中溶液に、カリウムt-ブトキシド(95％、25.66 g、217.22 mmol）をアルゴン下で該温度を-10℃より下に維持しながら少しずつ加えた。該添加が完了した後、2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)エタノン(50.71 g、217.18 mmol）のDMF(75 mL)溶液を30分間かけてゆっくり加えた。該反応混合物を、該温度を-10°〜0℃に維持しながら1時間攪拌した。Et3N(12.0 mL、86.1 mmol）を0℃で加え、該反応混合物を1.5時間かけて室温にまで放温した。ついでEtOH(70 mL)を室温で加え、該反応混合物を10分間攪拌した。 該反応混合物を氷浴中で冷却し、水(300 mL)をゆっくり加えた。生じた該薄緑色の沈殿物を濾過して集め、水、続いてヘキサンで十分に洗浄した。こうして得られた該固体を真空オーブン中、50℃で終夜乾燥し、4-(4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル）ベンゾニトリル(58.2 g、収率91％)を薄緑色固体として得た。
【００６２】
実施例1B. 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）ベンゾニトリル
【化９】
2010513307.tif 000011
【００６３】
攪拌した4-(4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル）ベンゾニトリル(58.2 g、196.81 mmol）のCH2Cl2(300 mL)中溶液にDBU(1.55 mL、10.36 mmol）を室温、アルゴン下で加え、続いてジ-tert-ブチル アゾ-ジカルボキシレート(98％、46.24 g、196.8 mmol）のCH2Cl2(100 mL)中溶液を20分間かけてゆっくり加えた。該反応混合物を室温で20分間攪拌した。この時間の後、CH3CN(200 mL)を該反応混合物に加え、続いて4.0 M HCl／ジオキサン溶液(200 mL)を室温で添加した。該反応混合物を60℃で2.5時間攪拌し、該反応が進むにつれて、濃沈殿物が生じた。該反応混合物を室温に冷却し、CH3CN(200 mL)で希釈した。該固体を濾過して集め、CH3CN(2×100 mL)で洗浄し、風乾し、黄褐色固体を得、それを直接次工程に使用した。該黄褐色固体／MeOH(440 mL)に、室温、アルゴン下でNaOAc(64.6 g、787.5 mmol）を加えた。該反応混合物を65℃で2.5時間攪拌した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、MeOHの大部分を除去した。水(440 mL)を加え、生じた懸濁液を室温で10分間攪拌した。該固体を濾過し、水、続いてヘキサンで十分に洗浄し、真空オーブン中、50℃で終夜乾燥し、4-(5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）ベンゾニトリル(44.9 g、収率74％)を淡黄色固体として得た。
【００６４】
実施例1C. 4-(6-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）ベンゾニトリルの製造
【化１０】
2010513307.tif 000012
【００６５】
攪拌した4-(5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）ベンゾニトリル(10g 32.5 mmol）およびLiOH.H2O(1.37g、32.65 mmol）の MeOH(200 mL)中溶液に70℃で臭素(2.6 g、16.26 mmol）を加えた。該反応混合物を70℃で3分間攪拌した。この時間の後、臭素(5.2 g、32.5 mmol）およびLiOH. H2O(2.74 g、65.3 mmol）を加え、該反応混合物を70℃でさらに3分間攪拌した。この時間の後、さらに臭素(2.6 g、16.26 mmol）およびLiOH.H2O(1.37 g、32.65 mmol）を加え、該反応混合物を70℃で3分間攪拌した。最後に臭素(2.6 g、16.26 mmol）、続いてLiOH. H2O(1.37 g、32.65 mmol）を加え、該反応混合物を70℃でさらに3分間攪拌した。HPLC(方法A)は該出発物質の消失を示した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、淡黄色固体を得た。この固体を水(100 mL)で希釈し、該pHを1.0 N NaOH水溶液で7に調整した。該生成物をEtOAc(2×100 mL)で抽出した。該有機層を合わせて飽和NaClで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、該濾液を濃縮して、4-(6-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）ベンゾニトリルを淡黄色固体として得た(12.1 g、96％)。
【００６６】
実施例2
4-(8-(4-クロロフェニル)-3-(メトキシメチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリルの製造
【化１１】
2010513307.tif 000013
実施例2A. 4-(6-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-2-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）ベンゾニトリル
【化１２】
2010513307.tif 000014
【００６７】
4-(5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）ベンゾニトリル(7.2 mmol）／20 mL DMFにLiOH 一水和物(0.612 g、14.40 mmol）および3-(クロロメチル)-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.65 g、7.91 mmol）を室温、Ar下で加えた。該反応混合物を70℃に加熱し、1時間攪拌した。この時間の後、水(50 mL)およびEtOAc(50 mL)を該反応混合物に加え、生じた溶液を10分間攪拌した。該層を分離し、該有機相を飽和NaCl(100 mL)で洗浄した。該有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。該残渣をISCO 自動化カラムクロマトグラフィーシステム(120 gシリカゲル、20％〜80％ EtOAc/Hex)を用いて精製し、該生成物をオフホワイト色の固体として得た(3.27 g、収率81％)。HPLC保持時間 3.91分(方法A); LCMS(M+H)=561.0。
【００６８】
実施例2B. 4-(5-(4-クロロフェニル)-6-ヒドラジニル-2-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）ベンゾニトリル
【化１３】
2010513307.tif 000015
【００６９】
マイクロ波フラスコに、4-(6-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-2-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）ベンゾニトリル(105 mg、0.187 mmol）、ピリジン(10 mL)および無水ヒドラジン(60 mg、1.87 mmol）を加えた。該反応物を200℃で30分間マイクロ波処理した。この時間の後、該溶媒を除去して、4-(5-(4-クロロフェニル)-6-ヒドラジニル-2-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た。該物質をさらに精製することなく該次工程に使用した。
【００７０】
実施例2C. N’-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-シアノフェニル)-1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル）-2-メトキシアセトヒドラジド
【化１４】
2010513307.tif 000016
【００７１】
4-(5-(4-クロロフェニル)-6-ヒドラジニル-2-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）ベンゾニトリル(1200 mg、2.344 mmol）のTHF(15 mL)中溶液にEt3N(471 mg、4.668 mmol）、続いて2-メトキシアセチルクロリド(254 mg、2.344 mmol）を加えた。該反応物を室温で20分間攪拌した。この時間の後、該反応物をEtOAc(100 mL）で希釈し、生じた溶液を水(2×50 mL)および飽和NaCl(50 mL)で洗浄した。該有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該残渣をISCO 自動化クロマトグラフィーシステム(120 gシリカゲル、20-60％ EtOAc/CH2Cl2)を用いて精製し、生成物N’-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-シアノフェニル)-1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル）-2-メトキシアセトヒドラジドを淡黄色固体780 mgとして得た(収率57％)。HPLC保持時間 2.858分(方法A); LCMS(M+H)=583.0. 
【００７２】
実施例2D. 4-(8-(4-クロロフェニル)-3-(メトキシメチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリル
【化１５】
2010513307.tif 000017
【００７３】
N’-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-シアノフェニル)-1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル）-2-メトキシアセトヒドラジド(780 mg、1.338 mmol）をトルエン(25 mL)に溶解し、120℃で15分間加熱した。この時間の後、POCl3(5 mL)を加え、該反応物を120℃でさらに2時間攪拌した。該反応混合物をついで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。該生じた残渣をEtOAc(50 mL)に溶解し、飽和NaHCO3(20 mL)、水(20 mL)および飽和NaCl(20 mL)で洗浄した。該有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該残渣をISCO 自動化システム(80 gシリカゲル、20％〜80％ EtOAc/Hex)を用いて精製し、該生成物4-(8-(4-クロロフェニル)-3-(メトキシメチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリル(550 mg)をオフホワイト色固体として得た(収率73％)。HPLC保持時間 3.085分(方法A); LCMS(M+H)=565.0. 1HNMR(CD3CN, 500Hz)7.67(1H, d, J=7.7Hz), 7.63(2H, d, J=8.8Hz), 7.58(1H, d, J=7.75), 7.35-7.37(6H, m), 5.81(2H, s), 4.40(2H, s), 3.24(3H, s), 2.65(3H, s); 13CNMR(CD3CN, 500Hz)160.24, 157.25, 146.50(m), 146.00, 144.71, 139.15, 137.77, 135.93, 134.84, 134.25, 132.92, 132.64, 131.38, 129.26, 122.90(m), 119.25, 112.66, 65.06, 58.28, 50.01, 22.19. 
【００７４】
実施例3
4-(8-(4-クロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリルの製造
【化１６】
2010513307.tif 000018
実施例3A. 2-クロロ-N’-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-シアノフェニル)-1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル）アセトヒドラジド
【化１７】
2010513307.tif 000019
【００７５】
4-(5-(4-クロロフェニル)-6-ヒドラジニル-2-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）ベンゾニトリル(500 mg、0.977 mmol）のTHF(7 mL)、Et3N(197 mg、1.953 mmol）中溶液に、クロロアセチルクロリド(110 mg、0.977 mmol）を加えた。該反応物を室温で30分間攪拌した。該反応混合物をEtOAc(50 mL)で希釈し、生じた溶液を水(2×20 mL)および飽和NaCl(20 mL)で洗浄した。該有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該残渣をISCO 自動化クロマトグラフィーシステム(12 gシリカゲル、20-40％ EtOAc/CH2Cl2)を用いて精製し、該生成物2-クロロ-N’-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-シアノフェニル)-1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル）アセトヒドラジドを淡黄色固体として得た(410 mg、収率72％)。HPLC保持時間 2.920分(方法A);  LCMS(M+H)=587.0. 
【００７６】
実施例3B. 4-(3-(クロロメチル)-8-(4-クロロフェニル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリル
【化１８】
2010513307.tif 000020
【００７７】
丸底フラスコに、2-クロロ-N’-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-シアノフェニル)-1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル）アセトヒドラジド(400 mg、0.681 mmol）およびトルエン(10 mL)を加えた。該混合物を120℃で5分間加熱した。この時間の後、POCl3(1.5 mL)を加え、該反応物を120℃でさらに6時間攪拌した。該反応混合物をついで室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。該生じた残渣をEtOAc(50 mL)に溶解し、飽和NaHCO3(20 mL)、水(20 mL)、および飽和NaCl(20 mL)で洗浄した。該有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該残渣をISCO 自動化クロマトグラフィーシステム(12 gシリカゲル、20％〜40％ EtOAc/Hex)を用いて精製し、該生成物4-(3-(クロロメチル)-8-(4-クロロフェニル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリル(210 mg)をオフホワイト色固体として得た(収率54％)。HPLC保持時間 3.148分(方法A); LCMS(M+1)=569.0. 
【００７８】
実施例3C. 4-(8-(4-クロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリル
【化１９】
2010513307.tif 000021
【００７９】
丸底フラスコに、4-(3-(クロロメチル)-8-(4-クロロフェニル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリル(30 mg、0.053 mmol）、ヨウ化ナトリウム(40 mg、0.264 mmol）およびアセトン(2 mL)を加えた。該反応物を室温で8時間攪拌した。この時間の後、水(0.3 mL)、続いて 1滴の1N NaOHを加えた。該反応物を室温でさらに14時間攪拌した。該溶液をついでEtOAc(25 mL)で希釈し、水(2×15 mL)および飽和NaCl(15 mL)で洗浄した。該有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該未精製物質をISCO 自動化クロマトグラフィーシステム(4 gシリカゲル、20％〜50％ EtOAc/CH2Cl2)を用いて精製し、該生成物4-(8-(4-クロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た(15 mg、収率51％)。HPLC保持時間 2.990分(方法A); LCMS(M+1)=551.0. 1HNMR(CDCl3, 500Hz)7.61(2H, d, J=8.25Hz), 7.52(1H, d, J=7.7Hz), 7.30-7.37(7H, m), 6.05(2H, s), 4.60(2H, s), 2.78(3H, s); 13CNMR(CDCl3, 500Hz)161.00, 158.90, 156.25, 146.20, 144.10, 137.10, 136.80, 132.80, 131.96, 131.74, 129.90, 129.09, 118.00,(m), 113.00, 100.00, 55.10, 49.10, 22.10. 
【００８０】
実施例4
(R)-4-(8-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリルの製造
【化２０】
2010513307.tif 000022
実施例4A.(R)-2-(ベンジルオキシ)-N'-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-シアノフェニル)-1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル）プロパンヒドラジド
【化２１】
2010513307.tif 000023
【００８１】
丸底フラスコに、実施例2Bに記載の通りに製造した4-(5-(4-クロロフェニル)-6-ヒドラジニル-2-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）ベンゾニトリル(70 mg、0.1367 mmol）、(R)-2-(ベンジルオキシ)プロパン酸(25 mg、0.1367 mmol）、EDAC(30 mg、0.150 mmol）、HOBT(20.3 mg、0.150 mmol）、THF(5 mL)およびジイソプロピルエチルアミン(19.4 mg、0.150 mmol）を加えた。該反応物を室温で5時間攪拌した。該反応物をEtOAc(40 mL)で希釈した。該生じた有機溶液 を水(2×20 mL)および飽和NaCl(20 mL)で抽出した。該有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。該生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4 gシリカゲル、20％〜80％ EtOAc/Hexで溶出する）によって精製し、生成物(R)-2-(ベンジルオキシ)-N'-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-シアノフェニル)-1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル）プロパンヒドラジドをベージュ色固体として得た(70 mg、収率76％)。
HPLC保持時間 3.381分(方法A); MS(M+1)=673.2.
【００８２】
実施例4B.(R)-4-(3-(1-(ベンジルオキシ)エチル)-8-(4-クロロフェニル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリル
【化２２】
2010513307.tif 000024
【００８３】
丸底フラスコに、(R)-2-(ベンジルオキシ)-N'-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-シアノフェニル)-1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル）プロパンヒドラジド(70 mg、0.140 mmol）、トルエン(3 mL)を加えた。該反応物を120℃に加熱した。POCl3(0.3 mL)をついで加え、該反応物を120℃でさらに3時間攪拌した。該反応物をついで室温にまで冷却し、該溶液を濃縮した。該生じた残渣をEtOAc(30 mL)で希釈した。該有機溶液をついで飽和NaHCO3(20 mL)、水(20 mL)および飽和NaCl(20 mL)で抽出した。該有機溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4 gシリカゲル、20％〜50％ EtOAc/Hex)によって精製し、生成物(R)-4-(3-(1-(ベンジルオキシ)エチル)-8-(4-クロロフェニル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た(40 mg、収率44％)。
HPLC保持時間 3.508分(方法A); MS(M+1)=655.1.
【００８４】
実施例4C.(R)-4-(8-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリル
【化２３】
2010513307.tif 000025
【００８５】
丸底フラスコに、(R)-4-(3-(1-(ベンジルオキシ)エチル)-8-(4-クロロフェニル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリル(40 mg、0.061 mmol）、CH3CN(2 mL)およびTMSI(244 mg、1.22 mmol）を加えた。該反応物を60℃、アルゴン下で20時間攪拌した。この時間の後、該溶液を室温にまで冷却し、EtOAc(50 mL)で希釈した。該生じた有機溶液を水(20 mL)、10％ NaHSO3(20 mL)および飽和NaCl(20 mL)で抽出した。該有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(8 gシリカゲル、20％〜80％ EtOAc/Hexのグラジエントで溶出する)によって精製し、該生成物(R)-4-(8-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た(15 mg、収率44％)。
HPLC保持時間 3.053分(方法A); MS(M+1)=565.1;
1HNMR(CDCl3, 500Hz)7.60(d, 2H, J=8.25Hz), 7.52(d, 1H, J=8.25Hz), 7.32-7.38(m, 7H), 5.95-6.15(2H, ABAB), 4.5(m, 1H), 2.75(s, 3H), 2.34(d, 1H, J=9.9Hz), 1.84(d, 3H, J=6.6Hz).
【００８６】
実施例5
(S)-4-(8-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリルの製造
【化２４】
2010513307.tif 000026
実施例5A.(S)-2-(ベンジルオキシ)-N'-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-シアノフェニル)-1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル）プロパンヒドラジド
【化２５】
2010513307.tif 000027
【００８７】
丸底フラスコに、実施例2Bに記載の通りに製造した4-(5-(4-クロロフェニル)-6-ヒドラジニル-2-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）ベンゾニトリル(70 mg、0.1367 mmol）、(S)-2-(ベンジルオキシ)プロパン酸(25 mg、0.1367 mmol）、EDAC(30 mg、0.15 mmol）、HOBT(20.3 mg、0.15 0 mmol）、THF(5 mL)およびジイソプロピルエチルアミン(19.4 mg、0.15 mmol）を加えた。該反応物を室温で5時間攪拌した。この時間の後、該反応物をEtOAc(40 mL)で希釈した。生じた溶液を水(2×20 mL)、および飽和NaCl(20 mL)で抽出した。該有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4 gシリカゲル、0％〜60％ EtOAc/Hexのグラジエントで溶出する）によって精製し、生成物(S)-2-(ベンジルオキシ)-N'-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-シアノフェニル)-1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル）プロパンヒドラジドをベージュ色固体として得た(70 mg、収率76％)。
HPLC保持時間 3.381分(方法A); MS(M+1)=673.0. 
【００８８】
実施例5B.(S)-4-(3-(1-(ベンジルオキシ)エチル)-8-(4-クロロフェニル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリル
【化２６】
2010513307.tif 000028
【００８９】
丸底フラスコに(S)-2-(ベンジルオキシ)-N'-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-シアノフェニル)-1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル）プロパンヒドラジド(70 mg、0.140 mmol）およびトルエン(3 mL)を加えた。該反応物を120℃に加熱した。ついでPOCl3(0.3 mL)を加え、該反応物を120℃でさらに3時間攪拌した。この時間の後、該溶液を室温にまで冷却し、濃縮した。該残渣をEtOAc(30 mL)で希釈し、NaHCO3(飽和、20 mL)、水(20 mL)および飽和NaCl(20 mL)で洗浄した。該有機溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4g シリカゲル、20％〜50％ EtOAc/Hexのグラジエントで溶出する） によって精製し、生成物(S)-4-(3-(1-(ベンジルオキシ)エチル)-8-(4-クロロフェニル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た(40 mg、収率44％)。
HPLC保持時間 3.513分(方法A); MS(M+1)=655.0. 
【００９０】
実施例5C.(S)-4-(8-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリル
【化２７】
2010513307.tif 000029
【００９１】
丸底フラスコに、(S)-4-(3-(1-(ベンジルオキシ)エチル)-8-(4-クロロフェニル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリル(30 mg、0.0458 mmol）、CH3CN(2 mL)およびTMSI(244 mg、1.22 mmol）を加えた。該反応物を60℃、アルゴン下で4日間攪拌した。この時間の後、該反応混合物とEtOAc(50 mL)を合わせた。該生じた有機溶液を水(20 mL)、10％ NaHSO3(20 mL)および飽和NaCl(20 mL)で洗浄した。該有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(8 gシリカゲル、0〜80％ EtOAc/Hexのグラジエントで溶出する)によって精製し、生成物(R)-4-(8-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た(8 mg、収率31％)。
HPLC保持時間 3.020分(方法A); MS(M+1)=565.0;
1HNMR(CDCl3, 500Hz)7.60(d, 2H, J=8.25Hz), 7.52(d, 1H, J=8.25Hz), 7.32-7.38(m, 7H), 5.96-6.15(ABq, 2H), 4.53(m, 1H), 2.75(s, 3H), 2.31(d, 1H, J=9.35Hz), 1.84(d, 3H, J=6.05Hz).
【００９２】
実施例6
ナトリウム(8-(4-クロロフェニル)-7-(4-シアノフェニル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル）メチル ヒドロゲンホスフェートの製造
【化２８】
2010513307.tif 000030
【００９３】
丸底フラスコに、4-(8-(4-クロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリル(25 mg、0.0454 mmol）、ジ-tert-ブチル ジエチルホスホラミダイト(34 mg、0.136 mmol）、1,2,4-トリアゾール(9.5 mg、0.136 mmol）および1,2-ジクロロエタン(3 mL)を加えた。該反応物を60℃で24時間攪拌した。この時間の後、該反応物を室温にまで冷却した。H2O2(7N、0.5 mL)をついで加え、該反応物を室温で60分間攪拌した。Na2SO3(10％、1 mL)を加え、該反応物を室温でさらに30分間攪拌した。この時間の後、該反応混合物を濃縮した。該残渣をEtOAc(50 mL)で希釈し、生じた溶液を水(25 mL)および飽和NaCl(25 mL)で洗浄した。該有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。該未精製中間体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4g シリカゲル、0〜50％ EtOAc/Hexのグラジエントで溶出する)によって精製し、ジ-tert-ブチル(8-(4-クロロフェニル)-7-(4-シアノフェニル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル）メチルホスフェートを澄明な油状物として得た。この精製した中間体に、CH2Cl2(2 mL)およびTFA(0.5 mL)を加えた。該反応物を室温で10分間攪拌した。この時間の後、該溶液を濃縮した。該粗生成物をプレパラティブ HPLCによって水/MeOHで溶出して精製し、該生成物(28 mg)を得た。該生成物をついで水(1 mL)に溶解し、1N NaOH(1N、0.0445 mmol）を加えた。生じた溶液を凍結乾燥器で濃縮し、標記の化合物、ナトリウム(8-(4-クロロフェニル)-7-(4-シアノフェニル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル）メチル ヒドロゲンホスフェートを白色固体として得た(29 mg、94％)。
HPLC保持時間 3.573分(方法A); MS(M+1)= 631.1(遊離酸として)
1HNMR(CD3OD, 500Hz)7.83(d, 1H, J=7.7Hz(, 7.66(d, 2H, J=8.25Hz), 7.63(d, 1H, J=7.7Hz), 7.42(d, 2H, J=8.25Hz), 7.39(s, 4H), 5.87(s, 2H), 5.03(d, 2H), 2.76(s, 3H)
【００９４】
実施例7
(S)-((S)-1-(8-(4-クロロフェニル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-7-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル）エチル)2-アミノ-3-メチルブタノエートの製造
【化２９】
2010513307.tif 000031
実施例7A.(S)-((S)-1-(8-(4-クロロフェニル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-7-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル）エチル)2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート
【化３０】
2010513307.tif 000032
【００９５】
丸底フラスコに、(S)-8-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-7-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-6(5H)-オン(35 mg、0.0648 mmol）、Boc-L-バリン(15.5 mg、0.0713 mmol）、CH2Cl2(3 mL)、DMAP(cat、3 mg)およびDIC(12.3 mg、0.0973 mmol）を加えた。該反応物を室温で30分間攪拌した。この時間の後、該溶液を濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(8 gシリカゲル、0〜50％ EtOAc/Hexのグラジエントで溶出する)によって精製し、生成物(S)-((S)-1-(8-(4-クロロフェニル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-7-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル）エチル)2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエートを、白色固体として得た(39 mg、収率81％)。
HPLC保持時間 3.853分(方法A); MS(M+1)=739.1. 
【００９６】
実施例7B.(S)-((S)-1-(8-(4-クロロフェニル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-7-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル）エチル)2-アミノ-3-メチルブタノエート
【化３１】
2010513307.tif 000033
【００９７】
丸底フラスコに、(S)-((S)-1-(8-(4-クロロフェニル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-7-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル）エチル)2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート(39 mg、0.529 mmol）および4N HCl(2 mL)を加えた。該反応物を室温で30分間攪拌した。この時間の後、該溶液を減圧下で濃縮した。該残渣にCH2Cl2(2 mL)およびヘキサン(2 mL)を加えた。該溶媒を静かに移した。残った固体を真空下で乾燥し、生成物(S)-((S)-1-(8-(4-クロロフェニル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-7-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル）エチル)2-アミノ-3-メチルブタノエートをHCl塩として得た(30 mg、収率85％)。
HPLC保持時間 2.821分(方法A); MS(M+1)=639.1;
1HNMR(CD3OD, 500Hz)8.00(d, 1H, J=8.25Hz), 7.69(d, 1H, J=7.7Hz), 7.34(m,4H), 7.29(m, 3H), 7.23(m, 2H), 5.71-5.81(m, 2H), 4.00(m, 1H), 2.71(s, 3H), 1.60(d, 3H, J=6.6Hz), 0.95-1.1(m, 8H). 
【００９８】
実施例8〜9
上記実施例7に記載の方法に従って、下記のプロドラッグを製造した。
【表１】
2010513307.tif 000034
【００９９】
実施例10
4-(8-(4-クロロフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリルの製造
【化３２】
2010513307.tif 000035
実施例10A. N'-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-シアノフェニル)-1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル）-2-(ジメチルアミノ)アセトヒドラジド
【化３３】
2010513307.tif 000036
【０１００】
丸底フラスコに、4-(5-(4-クロロフェニル)-6-ヒドラジニル-2-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）ベンゾニトリル(100 mg、0.195 mmol）、THF(3 mL)、Et3B(0.109 mL、0.781 mmol）およびジメチルアミンアセチルクロリドを加えた。該反応物を室温で終夜攪拌した。この時間の後、該溶液をEtOAc(35 mL)で希釈した。生じた溶液を水(2×100 mL)および飽和NaCl(10 mL)で洗浄した。該有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4g、シリカゲル、0〜100％ EtOAc/CH2Cl2のグラジエントで溶出する)によって精製し、生成物N'-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-シアノフェニル)-1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル）-2-(ジメチルアミノ)アセトヒドラジドを黄色固体として得た(40 mg、収率37％)。
HPLC保持時間 2.370分(方法A). 
【０１０１】
実施例10B. 4-(8-(4-クロロフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリル
【化３４】
2010513307.tif 000037
【０１０２】
丸底フラスコに、N'-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-シアノフェニル)-1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル）-2-(ジメチルアミノ)アセトヒドラジド(25 mg、0.0446 mmol）およびトルエン(3 mL)を加えた。該反応物を120℃で15分間攪拌した。ついでPOCl3(0.3 mL)を加え、該反応物を120℃でさらに40分間攪拌した。この時間の後、該溶液を室温にまで冷却し、該反応混合物を濃縮した。該残渣をEtOAc(30 mL)およびNaHCO3(飽和、20 mL)の間に分配した。該有機層を分離し、水(10 mL)および飽和NaCl(10 mL)で洗浄した。該有機層をついでMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4 gシリカゲル、0〜80％ EtOAc/CH2Cl2のグラジエントで溶出する)によって精製し、生成物4-(8-(4-クロロフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た(10 mg、収率39％)。
HPLC保持時間 2.545分(方法A); MS(M+1)=578.1;
1HNMR(CDCl3, 500Hz)7.58(d, 2H, J=8.25Hz), 7.53(d, 1H, J=7.7), 7.31-7.38(m, 7H), 6.29(s, 2H), 3.51(s, 2H), 2.73(s, 3H), 2.21(s, 6H). 
【０１０３】
実施例11
4-(3-(アミノメチル)-8-(4-クロロフェニル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリルの製造
【化３５】
2010513307.tif 000038
実施例11A. tert-ブチル 2-(2-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-シアノフェニル)-1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル）ヒドラジニル)-2-オキソエチルカルバメート
【化３６】
2010513307.tif 000039
【０１０４】
丸底フラスコに、4-(5-(4-クロロフェニル)-6-ヒドラジニル-2-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）ベンゾニトリル(70 mg、0.1367 mmol）、N-Boc-アラニン(24 mg、0.1367 mmol）、EDAC(30 mg、0.150 mmol）、HOBT(20.3 mg、0.150 mmol） THF(5 mL)およびジイソプロピルエチルアミン(0.026 mL、0.150 mmol）を加えた。該反応物を室温で5時間攪拌した。この時間の後、該反応混合物をEtOAc(25 mL)で希釈した。生じた溶液を水(2×15 mL)および飽和NaCl(15 mL)で洗浄した。該有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(8 gシリカゲル、20％〜100％ EtOAc/Hexのグラジエントで溶出する)によって精製し、生成物tert-ブチル 2-(2-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-シアノフェニル)-1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル）ヒドラジニル)-2-オキソエチルカルバメートを淡黄色固体として得た(54 mg、収率60％)。
HPLC保持時間 3.241分(方法A); MS(M+1)=668.1. 
【０１０５】
実施例11B. 4-(3-(アミノメチル)-8-(4-クロロフェニル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル）ベンゾニトリル
【化３７】
2010513307.tif 000040
【０１０６】
丸底フラスコに、tert-ブチル 2-(2-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-シアノフェニル)-1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル）ヒドラジニル)-2-オキソエチルカルバメート(54 mg、0.0808 mmol）、アセトニトリル(3 mL)、およびテトラ-クロロ-1,2-ジブロモ-エタン(58 mg、0.178 mmol）を加えた。該反応物を0℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(47 mg、0.178 mmol）をついで加え、該反応物を0℃で5分間攪拌した。この時間の後、Et3N(0.05 mL、0.356 mmol）を該反応物に加えた。該反応物を室温にまでゆっくり加温し、16時間攪拌した。この時間の後、該反応物をEtOAc(25 mL)で希釈した。生じた溶液を水(2×20 mL)および飽和NaCl(20 mL)で洗浄した。該有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(8 gm シリカゲル、20％〜80％ EtOAc/Hexのグラジエントで溶出する)によって精製し、該環化中間体を得た。この物質をついでCH2Cl2(1 mL)に溶解し、TFA(1 mL)を加えた。該反応物を室温で1時間攪拌した。この時間の後、該溶媒を除去した。該残渣をEtOAc(20 mL)で希釈した。生じた溶液を飽和NaHCO3(20 mL)、水(10 mL)および飽和NaCl(10 mL) で洗浄した。該有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4 gシリカゲル、100％ EtOAc、ついで5％ MeOH/CH2Cl2のグラジエントで溶出する)によって精製し、生成物を白色固体として得た(15 mg、収率34％)。
HPLC保持時間 2.383分(方法A); MS(M+1)=550.0;
1HNMR(CDCl3, 500Hz)7.59(d, 2H, J=8.25Hz), 7.52(d, 2H, J=7.7Hz), 7.32-7.41(m, 7H), 6.30(m, 2H), 3.99(s, 2H), 3.73(s, 3H). 
【０１０７】
実施例12〜17
下記の化合物を上記実施例10または11に記載の方法に従って製造した。
【表２−１】
2010513307.tif 000041
【表２−２】
2010513307.tif 000042
【０１０８】
実施例18
(S)-7-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-8-p-トリル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-6(5H)-オンの製造
【化３８】
2010513307.tif 000043
【０１０９】
標記の化合物を実施例4の製造について記載された方法と同様の方法を用いて製造した。
HPLC保持時間 3.509分(方法A)、MS(M+1)=554.1; 
1HNMR(CD3OD, 500Hz)7.38(d, 1H, J=7.7Hz), 7. 26(d, 1H, J=7.7Hz), 7.14(m, 4H), 7.02(m, 4H), 5.74-5.99(Abq, 2H), 4.35(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.24(s, 3H), 1.65(d, 3H), J=6.1Hz). 
【０１１０】
実施例19
(S)-8-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-7-p-トリル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-6(5H)-オンの製造
【化３９】
2010513307.tif 000044
【０１１１】
標記の化合物を実施例4の製造について記載された方法と同様の方法を用いて製造した。
HPLC保持時間 3.818分(方法A)、MS(M+1)=554.1; 
1HNMR(CD3OD, 500Hz)7.76(d, 1H, J=8.25Hz), 7.61(d, 1H, J=7.7Hz), 7.35-7.36(m, 4H), 7.09(m, 4H), 5.89-6.29(Abq, 2H), 4.54(m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.67(d, 3H), J=6.1Hz). 
【０１１２】
実施例20
(S)-8-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-7-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-6(5H)-オンの製造
【化４０】
2010513307.tif 000045
【０１１３】
標記の化合物を実施例4の製造について記載された方法と同様の方法を用いて製造した。
HPLC保持時間 2.981分(方法A)、MS(M+1)=540.1; 
1HNMR(CD3OD, 500Hz)7.51(d, 1H, J=8.25Hz), 7.40(d, 1H, J=7.7Hz), 7.26-7.35(m, 7H), 7.19(m, 2H), 5.94-6.12(Abq, 2H), 4.50(m, 1H), 2.74(s, 3H), 1.81(d, 3H, J=6.6Hz).
【０１１４】
実施例21
(R)-8-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-7-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-6(5H)-オンの製造
【化４１】
2010513307.tif 000046
【０１１５】
標記の化合物を実施例4の製造について記載された方法と同様の方法を用いて製造した。
HPLC保持時間 2.975分(方法A)、MS(M+1)=540.0; 
1HNMR(CD3OD, 500Hz)7.50(d, 1H, J=8.25Hz), 7.39(d, 1H, J=7.7Hz), 7.24-7.34(m, 7H), 7.17(m, 2H), 5.92-6.11(Abq, 2H), 4.50(m, 1H), 2.73(s, 3H), 1.79(d, 3H, J=6.6Hz).
【０１１６】
実施例22
8-(4-クロロフェニル)-3-(メトキシメチル)-5-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル）メチル)-7-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-6(5H)-オンの製造
【化４２】
2010513307.tif 000047
【０１１７】
標記の化合物を実施例2の製造について記載された方法と同様の方法を用いて製造した。
HPLC保持時間 3.090分(方法A)、MS(M+1)=540.0; 
1HNMR(CD3OD, 500Hz)7.51(d, 1H, J=7.7Hz), 7.28-7.37(m, 8H), 7.20(m, 2H), 5.95(s, 2H), 4.45(s, 2H), 3.38(s, 3H), 3.74(s, 3H).
【０１１８】
生物学的な評価
カンナビノイド受容体結合アッセイ
放射性リガンド結合試験を、組み換えヒトCB-1（CHO-CB-1細胞）を過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞から調製した膜中で行なった。該結合試験の全アッセイ容量は100μLとした。膜（5μg）を、結合用緩衝液（25mM HEPES、150mM NaCl、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、0.25％ BSA）を用いて最終容量を95μLとした。該希釈した膜を、化合物またはDMSOビヒクルと共にプレインキュベートした。該結合反応は、2nM 最終3H-CP-55,940（120Ci／mmol）を加えることによって開始し、そして室温で2.5時間進行させた。該結合反応は、パッカード細胞収集器(Packard Cell Harvester)を用いて、該反応液をGF／B96ウェルプレート（0.3％ポリエチレンイミンで予浸されている）に移すことによって、停止させた。該フィルターを0.25×PBSを用いて洗浄し、30μL MicroScintをウェル毎に加え、そして結合した放射標識を、パッカードトップカウントシンチレーションカウンターを用いてシンチレーション計測することによって定量化した。該CB-2放射リガンド結合アッセイは、CHO-CB-2細胞由来の膜を使用することを除いて、同様に行なった。
【０１１９】
CB-1拮抗薬とみなす化合物としては、該化合物は、CB-1受容体結合アフィニティであるKiが13000nM以下を有しなければいけない。上記のアッセイによって測定する場合に、実施例1〜63の該CB-1受容体結合Ki値は、0.01nM〜10000nMの範囲内であった。
【０１２０】
カンナビノイド受容体機能活性アッセイ
試験化合物の機能的なCB-1逆作動薬活性を、cAMP蓄積アッセイを用いて、CHO-CB-1細胞において測定した。CHO-CB-1細胞を96ウェルプレート中でほぼコンフルエンスまで増殖させた。該機能アッセイの日に、増殖培地を吸引し、そしてアッセイ緩衝液（PBSと、25mM HEPES／0.1mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン／0.1％BSA）の100を加えた。化合物を、100％DMSOから1：100に希釈したアッセイ緩衝液に加えて、5μMフォルスコリンを加える前の10分間、プレインキュベートした。該混合物を室温で15分間進行させ、そして0.1N HClを加えることによって停止させた。全細胞内cAMP濃度を、Amersham cAMP SPAキットを用いて定量化した。
【０１２１】
イヌ半減期アッセイ
試験化合物の機能的イヌ半減期を当該技術分野の当業者に知られた方法によって測定した。例えば、薬物動態的パラメターを雄ビーグル犬(体重：12.4、13.2および8.9 kg)で決定した。該静脈内(「IV」)溶液投与試験をクロスオーバーデザイン(n=3)で行った。慢性的に該大腿静脈に埋め込まれた血管のアクセスポートを持つ動物を該用量の投与のために使用した。該動物は、試験を通して、水の摂取が自由であり、意識があり、および無拘束であった。該IV試験において、薬剤を1 mg/kg(1 mL/kg)（50％ PEG-400、10％ エタノールおよび40％ 水中）の用量で10分間かけて注入した。一連の血液サンプルを頚静脈から投与後0.167、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、24、48および72時間に集めた。血漿をすぐに調製し、および該サンプルをドライアイス上で凍結し、分析まで-20℃で貯蔵した。全てのサンプルを該親薬物の濃度についてLC-MS/MS分析によって分析した。
【０１２２】
該薬物動態的パラメターをノンコンパートメント分析によって該KINETICATMソフトウェアプログラム(version 4.2、InnaPhase Co.、フィラデルフィア、PA)を用いて計算した。AUC0-TlastおよびAUCtot値を該台形の合計を用いて計算した。該排出半減期(T1/2)を該血漿濃度-時間データ曲線の該末端の直線部から計算した。該総クリアランス(CL血漿)、平均滞留時間(MRT)、および該定常状態分布容積(Vss)もまた静脈内投与後に計算した。該総血中クリアランス(CL血液)を該総血漿クリアランスおよび該血液濃度と血漿濃度の比率を用いることによって計算した。特に断りのない限り、全ての結果を平均±SDとして示した。
【０１２３】
プロトコール 水溶解度アッセイ
アッセイ名:  熱力学的平衡 水溶解度アッセイ
説明:  このアッセイの目的は、室温での化合物の熱力学的平衡 水溶解度のメジウムスループット推定（medium throughput estimation）を得ることである。溶媒系初期設定は、50 mM pH6.5 リン酸カリウムバッファーである。
【０１２４】
詳細なプロトコール: 
標準の調製  -  試料0.5〜0.7 mgを正確に定量し、5 mL メタノールに入れて該較正基準を調製した。該物質がメタノール中に完全には溶解しない場合、他の溶媒（例えばDMSO）または混合溶媒を使用する。
(*該較正基準は通常該アッセイの開始前すぐに新たに調製する、
**該較正基準は完全に溶解しなければならないことに注意する)
該最終溶液の濃度を決定するために、二点較正曲線を使用するべきである。該標準溶液について連続希釈法を行った。
【０１２５】
試料の調製-
最終飽和溶液を、1.0 mLの適当な水性溶媒を該物質の残存部分に加えることによって調製した(1ドラムサブミッションバイアル)。該溶液を超音波処理およびボルテックスを〜30秒間する。該試料溶液をオービター上に置いて、該試料溶液を継続的に室温で15〜24時間攪拌する。該飽和溶液をついで1.5 mLのエッペンドルフチューブに移し、10000 rpmにて〜2分間遠心分離をする。該飽和溶液の上澄みを、該1.5 mL量ではシリンジフィルターを満たすのは不足であるためろ過無しにガラス製HPLC用バイアルに移す。この試料調製方法により、該ろ過装置へ非特異的に結合することによる影響が無くなる。
【０１２６】
LC 定量化-
該標準液および試料をUV/Visダイオードアレイまたは可変波長検出を用いるHPLCによって分析した。代表的な定量化波長は、210または254 nmであり; 検出波長は、感度を最適化するために個々にカスタマイズすることができる。UV検出に加えて、可能な場合は目的のHPLC-UV ピークの同一性を確認するために質量分析検出が望ましい。HPLC-UVピークが該標準較正曲線の直線部を超える場合は、水性試験溶液の希釈を行う。代表的な希釈には、必要に応じ100 ul/900 ul(×10)または500 ul/500 ul(2×)が挙げられる。
【０１２７】
試薬-HPLCグレードの溶媒を使用する。
【０１２８】
テーブル1のデータおよび説明-
テーブル1は先のケースである上記米国出願第11/454,324号（2006年6月16日出願および2006年12月21日公開(2006年12月28日公開WO2006/138682)）の選択されたサブグループとして、本発明の化合物の優秀性を示す。本発明の化合物は、高いCB-1逆作動薬活性および短いイヌ半減期の予想外の組み合わせを示すか、または適当なAr1、Ar2およびR1の組み合わせによって達成される＞1μg／mLの高い水溶解度を持つ。本発明の化合物は、好ましくは0.5nM〜20nMのCB-1 Ki値、および＜50時間のイヌ半減期値を持つか、または＞1μg／mLの高い水溶解度を持つ。
【表３−１】
2010513307.tif 000048
【表３−２】
2010513307.tif 000049
【表３−３】
2010513307.tif 000050
【表３−４】
2010513307.tif 000051
【表３−５】
2010513307.tif 000052
【表３−６】
2010513307.tif 000053
【表３−７】
2010513307.tif 000054
【表３−８】
2010513307.tif 000055
【表３−９】
2010513307.tif 000056
【表３−１０】
2010513307.tif 000057
【表３−１１】
2010513307.tif 000058
【０１２９】
用途および組み合わせ
用途
本発明の化合物はカンナビノイド受容体モジュレーターであり、そして例えば、カンナビノイド受容体の選択的作動薬、部分作動薬、逆作動薬、拮抗薬または部分拮抗薬である化合物を含む。従って、本発明の化合物は、Ｇタンパク質共役型カンナビノイド受容体活性と関連する疾患および障害の治療または予防に有用であり得る。好ましくは、本発明の化合物は、該ＣＢ−１受容体の拮抗薬または逆作動薬としての活性を有し、そして該ＣＢ−１受容体の活性に関連する疾患または障害の治療に使用することができる。
【０１３０】
従って、本発明の化合物は、様々な疾患および障害の治療のために、哺乳類（ヒトが好ましい）に投与し得る。該疾患等としては例えば、代謝障害および摂食障害、並びに代謝障害に関連する疾患（例えば、肥満症、糖尿病、動脈硬化症、高血圧症、多嚢胞性卵巣症、循環器系疾患、変形性関節炎、皮膚科学障害、高血圧症、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症および睡眠障害、高脂血症状態、神経性過食症、および強迫性摂食障害）、または精神障害、（例えば、物質乱用、抑うつ、不安症、躁病、および統合失調症）を含むが、これらに限定されない。これらの化合物はまた、認知機能の改善（例えば、認知症、例えばアルツハイマー病、短期記憶喪失、および注意欠陥障害）；神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、脳卒中、および頭蓋脳外傷）および低血圧症（例えば、出血性およびエンドトキシン−誘発性の低血圧症）を含む）のために使用することができる。これらの化合物はまた、肺機能不全および人工呼吸器依存性に関連する異化作用の治療；心機能不全（例えば、弁膜症、心筋梗塞、心肥大、またはうっ血性心不全に関連）の治療；全肺機能の改善；移植拒絶；関節リウマチ；多発性硬化症；炎症性腸疾患；ループス；移植片対宿主病；Ｔ−細胞媒介性の過敏症；乾癬；喘息；橋本甲状腺炎；ギラン・バレー症候群；癌；接触性皮膚炎；アレルギー性鼻炎；および、虚血性または再灌流損傷、に使用することができる。
【０１３１】
欲求障害または動機づけ障害の治療に有用な化合物は、糖類、炭水化物、アルコールまたは薬物を消費したい、そしてより一般的には、快不快値(hedonic value)を有する成分の消費を調節したいという欲望を調節する。本明細書および特許請求の範囲において、欲求障害とは、以下の意味：物質に関連する障害、特に物質の乱用、および／特に物質への依存性、摂食行動の障害、特にその原因（例えば、神経性過食症、糖類への欲求）に無関係な過体重を引き起こす傾向がある障害、であると理解する。従って、本発明は更に、過食症および肥満症（例えば、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）に関連する肥満症を含む）またはより一般的には患者が過体重となるいずれかの疾患の治療のための、ＣＢ−１受容体の拮抗薬または逆作動薬の使用に関する。本明細書中に記載する肥満症は、肥満度指数（ｋｇ／ｍ２）が少なくとも２６であることによって定義される。それは、例えば過食および過食症、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、ＩＩ型糖尿病、成長ホルモン欠乏症、ターナー症候群、および代謝活性の低下またはエネルギー消費の低下を特徴とする他の病理学的な状態を含む、遺伝的なまたは環境的ないずれかの原因に起因し得る。本明細書中に記載する用途を参照して使用する場合に、用語「治療する」または「治療」とは、該疾患または障害の予防、部分的な寛解、または治癒を包含する。更に、肥満症の治療は、肥満症、例えば動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣症、循環器系疾患、変形性関節炎、皮膚科学障害、高血圧症、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症および睡眠障害の医学的な共変(covariants)の進行を予防することが期待される。
【０１３２】
本発明における化合物はまた、物質乱用障害（例えば、物質依存症または生理学依存を伴わない乱用を含む）を治療する際に有用であり得る。乱用の物質としては例えば例えば、アルコール、アンフェタミン（または、アンフェタミン−様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン（または、フェンシクリジン−様化合物）、鎮静薬−睡眠薬またはベンゾジアゼピン、およびその他（または、未知）の物質、並びに上記の組み合わせを含む。用語「物質乱用傷害」はまた、薬物またはアルコールの禁断症候群、および禁断中の発症を伴う物質誘発性の不安症または気分障害を含む。
【０１３３】
本発明における化合物は、記憶障害および認知障害を治療するのに有用であり得る。記憶障害の症状は、新しい情報を学習する能力の機能障害、および／または以前に学習した情報を想起することができないことによって現れる。記憶障害は、認知症の一次的な症状であり、そしてこれはまた、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ、循環器系疾患、および頭部外傷、並びに加齢関連性の認知機能低下などの疾患に関連する症状であり得る。認知症は、記憶低下および記憶とは別の知性の機能障害を含む疾患である。カンナビノイド受容体モジュレーターはまた、注意欠陥に関連する認知障害（例えば、注意欠陥障害）を治療する際に有用であり得る。
【０１３４】
本発明における化合物はまた、脳ドーパミン作動性システムの機能不全に関連する疾患（例えば、パーキンソン病および物質乱用障害）を治療するのに有用であり得る。パーキンソン病は、動作緩慢および振戦を特徴とする神経変性運動障害である。
【０１３５】
カンナビノイド受容体のモジュレーターとして、本発明の化合物は更に呼吸器の疾患および障害の治療および予防に有用である。カンナビノイド受容体モジュレーターが有用である呼吸器疾患は例えば、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、喘息および気管支炎を含むが、これらに限定されない。加えて、カンナビノイド受容体モジュレーターは、例えばアレルギー作用薬、炎症性サイトカインまたは喫煙などによる肺上皮細胞の活性化を遮断し、その結果、ムチン、サイトカイン、およびケモカインの放出を制限し、あるいは肺上皮細胞活性化を選択的に抑制する。
【０１３６】
その上、本発明に使用する化合物は、細胞（特に、白血球細胞、肺上皮細胞、またはその両方）における阻害性経路を刺激し得て、そしてその結果、それらの疾患を治療するのに有用である。「白血球細胞の活性化」とは、本明細書中、細胞増殖、サイトカイン産生、接着性タンパク質の発現、および炎症メディエーターの産生のいずれかまたは全てであると定義する。「上皮細胞の活性化」とは、本明細書中、ムチン、サイトカイン、ケモカイン、および接着性タンパク質の発現のいずれかまたは全てであると定義する。
【０１３７】
白血球細胞の活性化に関連する疾患を治療するための本発明の化合物の使用は、以下の広範囲の疾患の治療に例示されるが、これらに限定されない。例えば、移植（例えば、臓器移植、急性移植、異種移植組織もしくは異種移植片または同種移植片（例えば、火傷の治療に使用する））拒絶反応；虚血性または再灌流の損傷からの保護（例えば、臓器移植の間に陥る虚血性または再灌流の損傷）、心筋梗塞、発作もしくは他の原因；移植耐性導入；関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または変形性関節炎）；多発性硬化症；呼吸器および肺の疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、気管支炎、および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含むが、これらに限定されない）；炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）；ループス（全身性エリテマトーデス）；移植片対宿主病；Ｔ−細胞媒介性過敏症（例えば、接触過敏症、遅延型過敏症、およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）を含む）；乾癬；接触性皮膚炎（ツタウルシに起因するものを含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；自己免疫性甲状腺機能亢進症、例えば、グレーブス病；アジソン病（副腎の自己免疫疾患)；自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られる）；自己免疫性脱毛症；悪性貧血；白斑症；自己免疫性下垂体機能不全；ギラン・バレー症候群；他の自己免疫疾患；糸球体腎炎；血清病；蕁麻疹；アレルギー疾患（例えば、呼吸器系アレルギー（喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎）または皮膚アレルギー）；強皮症(scleracierma)；菌状息肉腫；急性炎症性および呼吸器系の応答（例えば、急性呼吸窮迫症候群および虚血／再灌流の損傷）；皮膚筋炎；脱毛症 脱毛症；慢性光線過敏性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；掌・足底膿疱症；壊疽性膿皮症(Pyoderma gangrenum)；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性強皮症；およびモルフェア。本明細書中で使用する用語「白血球細胞の活性化に関連する」または「白血細胞の活性化を媒介する」疾患とは、上記の疾患または障害の各々を含む。ある実施態様においては、本発明の化合物は、それらの病因に無関係である上記の典型的な疾患を治療するのに有用である。単球、マクロファージ、Ｔ−細胞等に対する本発明の化合物の活性の組み合わせは、上記の障害のいずれかを治療するのに有用であり得る。
【０１３８】
カンナビノイド受容体は、単球およびマクロファージのＦｃガンマ受容体応答の調節において重要である。本発明の化合物は、ヒト単球／マクロファージにおけるＴＮＦアルファのＦＣガンマ依存性の産生を阻害する。Ｆｃガンマ受容体依存性の単球およびマクロファージの応答を阻害する能力により、本発明の化合物にとっての更なる抗炎症性活性を与える。この活性は、例えば炎症性疾患（例えば、関節炎または炎症性腸疾患）を治療するのに特に価値がある。特に、本発明の化合物は、自己免疫性糸球体腎炎、およびＦｃガンマ受容体応答をトリガーして腎臓損傷を生じる腎臓中での免疫複合体の蓄積によって誘発される糸球体腎炎の他の例を治療するのに有用である。
【０１３９】
カンナビノイド受容体は肺上皮細胞上で発現する。これらの細胞は肺中でのムチンおよび炎症性サイトカイン／ケモカインの分泌に関与し、そしてその結果、呼吸器疾患の発生および進行に複雑に関与する。カンナビノイド受容体モジュレーターは、ムチンおよびサイトカインの両方の同時および刺激性の産生を調節する。従って、該化合物は、呼吸器疾患および肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、および気管支炎を含む）を治療する際に有用である。
【０１４０】
更に、カンナビノイド受容体は腸上皮細胞上で発現し、従ってムチンおよびサイトカインの産生を調節し得て、このものは腸に関連する炎症性疾患を治療する際の臨床的な使用であり得る。カンナビノイド受容体はまた、リンパ球、白血球細胞のサブセット上で発現する。従って、カンナビノイド受容体モジュレーターはＢおよびＴ−細胞の活性化、増殖および分化を阻害する。従って、該化合物は、抗体または細胞媒介性の応答（例えば、多発性硬化症およびループス）のいずれかに関与する自己免疫疾患を治療する際に有用である。
【０１４１】
加えて、カンナビノイド受容体は、Ｆｃイプシロン受容体およびケモカイン誘発性のマスト−細胞および好塩基球の脱顆粒を調節する。これらは、喘息、アレルギー性鼻炎、および他のアレルギー疾患において重要な機能を果たす。Ｆｃイプシロン受容体は、ＩｇＥ−抗原の複合体によって刺激される。本発明の化合物は、Ｆｃイプシロン誘発性の脱顆粒応答（例えば、好塩基球セルライン、ＲＢＬを含む）を阻害する。Ｆｃイプシロン受容体依存性のマスト細胞および好塩基球の応答を阻害する能力は、本発明の化合物についての更なる抗炎症性および抗−アレルギー性の活性を生じる。特に、本発明の化合物は、喘息、アレルギー性鼻炎、およびアレルギー疾患の他の例を治療するのに有用である。
【０１４２】
組み合わせ
本発明は、その発明の範囲内に有効性成分として治療学的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物を単独でまたは医薬的に許容し得る担体または希釈剤と組み合わせて含有する医薬組成物を含む。場合により、本発明の化合物は、単独で、または上記の疾患の治療に有用な他の適当な治療薬（例えば、抗肥満薬；抗糖尿病薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、ＨＤＬ上昇薬、認識増大薬；神経変性を治療するのに使用する薬物、呼吸器疾患を治療するのに使用する薬物、腸疾患、抗炎症薬を治療するのに使用する薬物；抗不安症薬；抗うつ薬；降圧薬；強心配糖体；および、抗腫瘍薬を含む）と組み合わせて使用することができる。
【０１４３】
該他の治療薬は、本発明に従って該カンナビノイド受容体モジュレーターの投与の前、同時、またはその後に投与することができる。
【０１４４】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗肥満薬の例としては例えば、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）作動薬、メラニン−凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）拮抗薬、成長ホルモン分泌促進因子受容体（ＧＨＳＲ）拮抗薬、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシン拮抗薬、ＣＣＫ作動薬、ＧＬＰ−１作動薬、および他のプレ−プログルカゴン派生ペプチド類；ＮＰＹ１もしくはＮＰＹ５拮抗薬、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４モジュレーター、コルチコトロピン放出因子作動薬、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター、ａＰ２阻害薬、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター、アセチル−ＣｏＡカルボキラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬、１１−β−ＨＳＤ−１阻害薬、アディノペクチン(adinopectin)受容体モジュレーター；ベータ３アドレナリン作動薬、例えばＡＪ９６７７（武田薬品／大日本製薬製)、Ｌ７５０３５５（メルク社製）、またはＣＰ３３１６４８（ファイザー社製）、または米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号および第5,488,064号中に開示する他の公知のベータ３作動薬、甲状腺受容体ベータモジュレーター（例えば、甲状腺受容体リガンド（例えば、WO 97/21993（U. Cal SF）、WO 99/00353（カロバイオ社）、およびWO 00/039077（カロバイオ社）中に開示するもの）、リパーゼ阻害薬、例えばオーリスタットまたはＡＴＬ−９６２（アリザイム社製）、セロトニン受容体作動薬（例えば、ＢＶＴ−９３３（バイオビトラム社製）、モノアミン再取り込み阻害薬もしくは放出薬（例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミンン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、もしくはマジンドール）、食欲低下薬（例えば、トピラメート（ジョンソン アンド ジョンソン社）、ＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）／アキソカイン登録商標（Regeneron）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチン及びレプチン受容体モジュレーター、またはカンナビノイド−１受容体拮抗薬、例えばＳＲ−１４１７１６（サノフィ社）またはＳＬＶ−３１９（ソルベイ社製）を含む。
【０１４５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗糖尿病薬の例としては、インスリン分泌促進物質またはインスリン感受性改善薬を含み、これは、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ＰＰＡＲ γ作動薬（例えば、チアゾリジンジオン）、ＰＰＡＲ α作動薬（例えば、フィブル酸誘導体）、ＰＰＡＲ δ拮抗薬もしくは作動薬、ＰＰＡＲ α／γ二重作動薬、１１−β−ＨＳＤ−１阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼ ＩＶ（ＤＰ４）阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、および／またはメグリチナイド、並びにインスリン、および／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１作動薬、および／またはＰＴＰ−１Ｂ阻害薬（プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬）を含み得る。
【０１４６】
該抗糖尿病薬は経口抗高血糖性薬（ビグアナイド（例えば、メトホルミンもしくはフェンホルミンまたはそれらの塩）が好ましく、メトホルミンＨＣｌが好ましい）であり得る。該抗糖尿病薬がビグアナイドである場合には、本発明の化合物は、ビグアナイドに対する重量比が約０．００１：１〜約１０：１（約０．０１：１〜約５：１が好ましい）の範囲内で使用する。
【０１４７】
該抗糖尿病薬はまた、スルホニル尿素（例えば、グリブリド（これはまた、グリベンクラミドとして知られる）、グリメピリド（米国特許第4,379,785号中に開示）、グリピジド、グリクラジドもしくはクロルプロパミド）、他の公知のスルホニル尿素、またはベータ細胞のＡＴＰ依存性チャンネルに作用する他の抗高血糖性薬であることが好ましく（グリブリドおよびグリピジドが好ましい）、このものは同一または別個の経口剤形中で投与し得ることが好ましい。該経口抗糖尿病薬はまた、グルコシダーゼ阻害薬、例えばアカルボース（米国特許第4,904,769号中に開示）またはミグリトール(米国特許第4,639,436号中に開示）であり得て、これは同一または別個の剤形中で投与し得る。
【０１４８】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲγ作動薬と組み合わせて使用することができる。例えば、チアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬または他のインスリン感受性改善薬（これは、ＮＩＤＤＭ患者におけるインスリン感受性の効果を有する）、例えばロシグリタゾン（ＳＫＢ社製）、ピオグリタゾン（武田薬品製）、三菱社製のＭＣＣ−５５５（米国特許第5,594,0l6号中に開示る）、グラクソ−ウェルコム(Glaxo-Wellcome)社製のＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、ファイザー社製）またはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、ファイザー社製）、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ&Ｊ社製）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ&Ｕ社製）、Ｌ−８９５６４５（メルク社製）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ社製）、ＮＮ−２３４４（Dr. Reddy／ＮＮ）、またはＹＭ−４４０（山之内製薬製）を挙げられるが、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンが好ましい。
【０１４９】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲ α／γ二重作動薬、例えばＭＫ−７６７／ＫＲＰ−２９７（メルク／杏林社製；K. Yajimaらによる, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 284: E966-E971 (2003)中に記載する）、ＡＺ−２４２（テサグリタザル；アストラ−ゼネカ社製；B. Ljungらによる, J. Lipid Res., 43, 1855-1863 (2002)中に記載する）；ムラグリタザー；または、米国特許第6,414,002号中に記載する化合物、と一緒に使用することができる。
【０１５０】
本発明の化合物は、抗高脂血症薬、または動脈硬化症を治療するのに使用する薬と組み合わせて使用することができる。抗高脂血症薬の例としては、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害薬であり得て、これはメバスタチンおよび関連化合物（米国特許第3,983,140号中に開示）、ロバスタチン（メビノリン）および関連化合物（米国特許第4,231,938号中に開示）、プラバスタチンおよび関連化合物（例えば、米国特許第4,346,227号中に開示）、シンバスタチンおよび関連化合物（米国特許第4,448,784号および第4,450,171号中に開示）を含むが、これらに限定されない。本明細書中で使用し得る他のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては例えば、フルバスタチン（米国特許第5,354,772号中に開示）、セリバスタチン（米国特許第5,006,530号および第5,177,080号中に開示）、アトルバスタチン（米国特許第4,681,893号、第5,273,995号、第5,385,929号、および第5,686,104号中に開示）、ピタバスタチン（日産／三共社製のニスバスタチン(nisvastatin)（ＮＫ−１０４）またはイタバスタチン）（米国特許第5,011,930中に開示）、塩野義−アストラ−ゼネカ社製のロスバスタチン（ビスタチン(visastatin)（ＺＤ−４５２２）（米国特許第5,260,440号中に開示）、および米国特許第5,753,675号中に開示する関連スタチン化合物、メバロノラクトン誘導体のピラゾール誘導体（米国特許第4,613,610号中に開示）、メバロノラクトン誘導体のインデンアナログ（ＰＣＴ出願WO 86/03488）、６−[２−(置換−ピロール−１−イル)−アルキル)ピラン−２−オンおよびその誘導体（米国特許第4,647,576号中に開示）、サール(Searle)社製のＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体)ジクロロアセテート、メバロノラクトンのイミダゾールアナログ（ＰＣＴ出願WO 86/07054中に開示）、３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体（仏国特許第2,596,393号中に開示）、２,３−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体（欧州特許出願第0221025号中に開示）、メバロノラクトンのナフチルアナログ（米国特許第4,686,237号中に開示）、オクタヒドロナフタレン（例えば、米国特許第4,499,289号中に開示）、メビノリンのケトアナログ（ロバスタチン）（欧州特許出願0,142,146 A2号中に開示）、並びにキノリンおよびピリジン誘導体（米国特許第5,506,219号および第5,691,322号中に開示）を含むが、これらに限定されない。加えて、本明細書中に使用するのに適当なＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素を阻害するのに有用なホスフィン酸化合物は英国特許第2205837号中に開示されている。
【０１５１】
本発明に使用するのに適当なスクアレン合成酵素阻害剤は例えば、米国特許第5,712,396号中に開示するα−ホスホノ−スルホネート（Billerらによる, J. Med. Chem., 31, 1869-1871 (1998)によって開示されている化合物）（例えば、イソプレノイド(ホスフィニル−メチル)ホスホネート）、並びに他の公知のスクアレン合成酵素阻害剤（例えば、米国特許第4,871,721号、第4,924,024号、およびBiller, S. A.による, Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., およびPoulter, C. D.による, Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)中に開示するもの）を含むが、これらに限定されない。
【０１５２】
加えて、本発明に使用するのに適当な他のスクアレン合成酵素阻害剤は、テルペノイドピロリン酸（P. Ortiz de Montellanoらによる, J. Med. Chem., 20, 243-249 (1977)によって開示）、ファルネシルジリン酸アナログＡ、およびプレスクアレンピロリン酸（ＰＳＱ−ＰＰ）アナログ（CoreyおよびVolanteによる, J. Am. Chem. Soc., 98, 1291-1293 (1976)によって開示）、ホスフィニルホスホネート（McClard, R. W.らによる, J. Am. Chem. Soc., 109, 5544 (1987)によって報告）、およびシクロプロパン（Capson, T. L.による, PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summaryによって報告）を含む。
【０１５３】
本発明に使用するのに適当な他の抗高脂血症薬としてはフィブル酸誘導体、例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、プロブコール、関連化合物（例えば、米国特許第3,674,836号に開示する）、プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（SECHOLEX、POLICEXIDE）およびコレスタゲル(cholestagel)（三共／ゲルテックス社製）、並びにリポスタビル（ローヌ・プーラン社製）、エイザイＥ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル(imanixil)（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスティグマスタニルホス(istigmastanylphos)−ホリルコリン（ＳＰＣ、ロシュ社製）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬製）、味の素ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友製薬製）、Ｓａｎｄｏｚ ５８−０３５、米国(American)シアナミドＣＬ−２７７,０８２およびＣＬ−２８３,５４６（ジ置換ウレア誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体（例えば、米国特許第4,759,923号中に開示）、第４級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)、イオネン（例えば、米国特許第4,027,009中に開示）、および他の公知の血清コレステロール低下薬を含むが、これらに限定されない。
【０１５４】
他の抗高脂血症薬は、ＡＣＡＴ阻害薬（これはまた、抗−アテローム硬化症活性を有する）（これは例えば以下の文献：Drugs of the Future, 24, 9-15 (1999), (アバシマイブ)；「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」, Nicolosiらによる, Atherosclerosis (Shannon, Irel), 137 (1), 77-85 (1998);「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev., 16 (1), 16-30 (1998)；「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor」, Smith, C.らによる, Bioorg. Med. Chem. Lett, 6 (1), 47-50 (1996)；「ACAT inhibitor: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals」, Krauseらによる編: Ruffolo, Robert R., Jr.；Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways, 173-98 (1995), Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.;「ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents」, Sliskovicらによる, Curr. Med. Chem., 1 (3), 204-25 (1994)；「Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agets. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」, Stoutらによる, Chemtracts: Org. Chem., 8 (6), 359-62 (1995)中に記載されている）、またはＴＳ−９６２（大正薬品製）、並びにＦ−１３９４、ＣＳ−５０５、Ｆ−１２５１１、ＨＬ−００４、Ｋ−１００８５およびＹＩＣ−Ｃ８−４３４であり得る。
【０１５５】
該抗高脂血症薬はＬＤＬ受容体活性の上方調節薬であり得て、例えばＭＤ−７００（大正製薬製）およびＬＹ２９５４２７（イーライリリー社製）である。該抗高脂血症薬は、コレステロール吸収阻害薬（シェリング・プラウ社製のＳＣＨ４８４６１（エゼチミブ）、並びにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)中に開示する薬物が好ましい）であり得る。
【０１５６】
他の脂質薬物または脂質調整薬物は、コレステリル輸送タンパク質阻害薬（ＣＥＴＰ）（例えば、ファイザー社製のＣＰ−５２９,４１４、並びにWO/0038722、EP 818448（バイエル社）およびEP 992496中に開示する薬物、およびファルマシア社製のＳＣ−７４４およびＳＣ−７９５、並びにＣＥＴｉ−１およびＪＴＴ−７０５）であり得る。
【０１５７】
該抗高脂血症薬は、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害薬（例えば、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)中に開示）であり得る。本発明の組み合わせで使用することができるＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害薬としては、例えば米国特許第5,447,954号中に開示するものを含み得る。
【０１５８】
該他の脂質薬物はまた、例えばWO 00/30665中に開示するフィトエストロゲン化合物を含む。例えば、大豆タンパク質（例えば、単離された大豆タンパク質、大豆タンパク質濃縮物、または豆乳）、並びにイソフラボン（例えば、ゲニステイン、ダイゼイン、グリシタイン、もしくはエコール、または植物ステロール、フィトスタノール(phytostanol)もしくはトコトリエノール（例えば、WO 2000/015201中に開示）；ベータ−ラクタムコレステロール吸収阻害薬（例えば、EP 675714中に開示）；ＨＤＬ上方調節薬（例えば、ＬＸＲ作動薬、ＰＰＡＲα−作動薬、および／またはＦＸＲ作動薬）；ＬＤＬ異化作用プロモーター（例えば、EP 1022272中に開示）；ナトリウム−プロトン交換阻害薬（例えば、DE 19622222中に開示）；ＬＤＬ−受容体誘発薬またはステロイド系グリコシド（例えば、米国特許第5,698,527および英国特許第2304106号中に開示）；抗酸化剤（例えば、ベータカロチン、アスコルビン酸、α−トコフェロールもしくはレチノール）（例えば、WO 94/15592中に開示）；並びに、ビタミンＣおよび抗ホモシステイン薬物（例えば、葉酸、葉酸塩、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、およびビタミンＥ）；イソニアジド（例えば、WO 97/35576中に開示）；コレステロール吸収阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害薬、またはラノステロール脱メチル化酵素阻害薬（例えば、WO 97/48701中に開示）；脂質代謝異常を治療するためのＰＰＡＲδ作動薬；またはプロテイン−Ｉと結合するステロール調節要素（ＳＲＥＢＰ−１）（WO 2000/050574中に開示）（例えば、スフィンゴ脂質（例えば、セラミド、もしくは中性スフィンゴメレナーゼスル（Ｎ−ＳＭａｓｅ）またはそれらのフラグメントを含む。好ましい抗高脂血症薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、並びにナイアシン、および／またはコレスタゲルを含む。
【０１５９】
本発明の化合物は降圧薬と組合せて使用することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な降圧薬の例としては以下のものを含む。ベータアドレナリン作動性遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬（Ｌ−タイプおよび／またはＴ−タイプ）；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、およびミベフラジル(mybefradil)）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミネ、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロライド、スピロノラクトン）、レニン阻害薬、ＡＣＥ阻害薬（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗薬（例えば、シタックスセンタン、アトルセンタン）および米国特許第5,612,359号および6,043,265中に開示する化合物）、二重ＥＴ／ＡＩＩ拮抗薬（例えば、WO 00/01389中に開示する化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、バソペプチダーゼ(vasopepsidase)阻害薬（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害薬）（例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラット(gemopatrilat)）およびナイトレート。
【０１６０】
カンナビノイド受容体モジュレーターは、肥満症に関連する他の疾患（例えば、睡眠障害を含む）を治療するのに有用であり得る。従って、本明細書に記載する化合物は、睡眠障害を治療するための治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用する睡眠障害の治療に適当な治療薬の例は、メラトニンアナログ、メラトニン受容体拮抗薬、ＭＬ １ Ｂ 作動薬、ＧＡＢＡ受容体モジュレーター；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体モジュレーター、ドーパミン作動薬、およびオレキシン受容体モジュレーターを含む。
【０１６１】
カンナビノイド受容体モジュレーターは、物質乱用または習慣性疾患を軽減しまたは寛解するのに使用することができる。従って、カンナビノイド受容体モジュレーターと、習慣性疾患を治療するのに使用する薬物との組み合わせにより、現行の習慣性疾患治療薬の用量の要件を減少しまたは効力を改善することができる。物質乱用または習慣性疾患を治療するのに使用する薬物の例としては、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、メサドン、ブプレノルフィン、ニコチン、およびブプロピオンである。
【０１６２】
カンナビノイド受容体モジュレーターは、不安症または抑うつを軽減することができる。従って、本出願中に記載する化合物は、抗不安症薬または抗うつ薬と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗不安薬の例は、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ハラゼパム、およびプラゼパム)、５ＨＴ１Ａ受容体作動薬（例えば、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよび、イプサピロン)、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬を含む。
【０１６３】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗うつ薬の例は、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（第３級および第２級のアミンの三環)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩｓ)（フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩｓ）（イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡｓ）（モクロベミド)、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩｓ）（ベンラファキシン）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体拮抗薬、アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬、および異型抗うつ薬（ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、およびビロキサジン）を含む。
【０１６４】
通常の統合失調症治療薬とＣＢ−１受容体拮抗薬との組み合わせはまた、精神障害または躁病の治療における症状の軽減を増大することもできる。更に、該組み合わせは、速効性の症状の軽減を可能とし、そしてこれにより統合失調症治療薬を用いる慢性治療についての要求を低下する。該組み合わせはまた、有効な抗精神病の用量要件を軽減し、これにより、慢性的な抗精神病治療に典型的な運動機能障害を発生する可能性を軽減する。
【０１６５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な統合失調症治療薬の例は、フェノチアジン（クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、およびトリフルオペラジン）、チオキサンチン（クロルプロチキセン、チオチキセン）、ヘテロ環状ジペンザゼピン（クロザピン、オランザピン、およびアリピプラゾール）、ブチロフェノン（ハロペリドール）、ジフェニルブチルピペリジン（ピモジド）、およびインドロン（モリンドロン）のクラスの統合失調症治療薬を含む。本発明の化合物との組み合わせの潜在的な治療効果を有する他の統合失調症治療薬は、ロキサピン、スルピリド、およびリスペリドンを含む。
【０１６６】
本発明の化合物と通常の統合失調症治療薬との組み合わせはまた、躁病についての記載と同様に、統合失調症の治療における治療学的な効果の増大を供することができる。本明細書中で使用する統合失調症とは、偏執傾向、混乱、緊張病、未分化および残存(residual)統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期(brief)精神障害、および具体的に示さない精神障害を含む。本発明の化合物との組み合わせに適当な統合失調症治療薬の例としては、上記の統合失調症治療薬、並びにドーパミン受容体拮抗薬、ムスカリン性受容体作動薬、５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、および５ＨＴ２Ａ/ドーパミン受容体拮抗薬または部分作動薬（例えば、オランザピン、アリピプラゾール、リスペリドン、ジプラシドン）を含む。
【０１６７】
本明細書に記載する化合物は、認識−増大薬の効果を増大するのに使用することができる。例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン）、ムスカリン性受容体−１作動薬（例えば、ミラメリン)、ニコチン性作動薬、グルタミン酸受容体（ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡ）モジュレーター、および向知性薬（例えば、ピラセタム、レベチラセタム）を挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用するアルツハイマー病および認知障害の治療に適当な治療薬の例としては、ドネペジル、タクリン、レバスチグレイン(revastigraine)、５ＨＴ６、ガンマセクレターゼ阻害薬、ベータセクレターゼ阻害薬、ＳＫチャンネル遮断薬、Ｍａｘｉ−Ｋ遮断薬、およびＫＣＮＱｓ遮断薬を含む。
【０１６８】
本明細書に記載する化合物は、パーキンソン病の治療に使用する薬物の効果を増大するのに使用することができる。パーキンソン病を治療するのに使用する薬物の例としては、ＣＯＭＴ阻害薬のあるなしのレボドパ(levadopa)、抗グルタミン酸作動性薬物（アマンタジン、リルゾール）、アルファ−２アドレナリン作動性拮抗薬（例えば、イダゾキサン）、オピエート拮抗薬（例えば、ナルトレキソン）、他のドーパミン作動薬もしくはトランスポーターモジュレーター（例えば、ロピニロールもしくはプラミペキソール）、または神経栄養因子（例えば、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ））を含む。
【０１６９】
本明細書中に記載する化合物は、適当な抗炎症薬と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と組合せて使用するのに適当な抗炎症薬の例としては、プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（すなわち、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害薬、例えばＮＳＡＩＤｓ、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン登録商標、セレブレックス登録商標、バイオックス登録商標）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ作動薬/拮抗薬、ＣＤ４０リガンド拮抗薬、ＩＭＰＤＨ阻害薬（例えば、ミコフェノレート（セルセプト登録商標））、インテグリン拮抗薬、アルファ−４−ベータ−７インテグリン拮抗薬、細胞接着阻害薬、インターフェロンガンマ拮抗薬、ＩＣＡＭ−１、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）拮抗薬（例えば、インフリキシマブ、ＯＲ１３８４（例えば、ＴＮＦアルファ阻害薬、例えばテニダップ））、抗−ＴＮＦ抗体もしくは可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、エタネルセプト（エンブレル登録商標）、ラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン）、およびレフルノミド（アラバ(Arava)）、プロスタグランジン合成阻害薬、ブデソニド、クロファジミン、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４拮抗薬（例えば、プリリキシマブ）、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害薬、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害薬、ＩＫＫ阻害薬、並びに過敏性大腸症候群の治療のための治療薬（例えば、ゼルノルム(Zelnorm)登録商標およびＭａｘｉ−Ｋ登録商標オープナー（例えば、米国特許第6,184,231 B1中に開示））を含む。
【０１７０】
カンナビノイド受容体モジュレーターと組み合わせて使用することができる該他の治療薬物の例としては例えば、以下のものを含む。シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ）、抗-ＩＬ−２受容体（抗−Ｔａｃ）、抗−ＣＤ４５ＲＢ、抗−ＣＤ２、抗-ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗-ＣＤ４、抗−ＣＤ８０、抗−ＣＤ８６、モノクローナル抗体ＯＫＴ３、ＣＤ４０とｇｐ３９との間の相互作用を遮断する薬物（例えば、ＣＤ４０および／またはｇｐ３９に特有の抗体（すなわち、ＣＤ１５４））、ＣＤ４０およびｇｐ３９から構築される融合タンパク質（ＣＤ４０ＩｇおよびＣＤ８ｇｐ３９）、阻害薬（例えば、ＮＦ−カッパＢ機能の核移行阻害薬（例えば、デオキシスパガリン（ＤＳＧ））、金化合物、抗増殖性薬物（例えば、メトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノール酸モフェチル、細胞障害性薬物（例えば、アザチオプリン(azathiprine)およびシクロホスファミド）、抗サイトカイン（例えば、抗ＩＬ−４もしくはＩＬ−４受容体融合タンパク質）およびＰＤＥ４阻害薬（例えば、アリフロ）、およびＰＴＫ阻害薬（以下の米国特許出願（これは、本明細書の一部を構成する）：09/097,338（1998年6月15日出願）、09/094,797（1998年6月15日出願）、09/173,413（1998年10月15日出願）、および09/262,525（1999年3月4日出願）中に開示）を含む。以下の文献および該文献中に引用されている引用文献（これらは本明細書の一部を構成する）を参照。Hollenbaugh, D.らによる,「Cleavable CD40Ig Fusion Proteins and the Binding to Sgp39」, J. Immunol. Methods (Netherlands), 188 (1), pp. 1-7 (Dec. 15, 1995)；Hollenbaugh, D.らによる,「The Human T Cell Antigen Gp39, A Member of the TNF Gene Family, Is a リガンド for the CD40 Receptor: Expression of a Soluble Form of Gp39 with B Cell Co-Stimulatory Activity」, EMBO J (England), 11 (12), pp. 4313-4321 (December 1992)；and Moreland, L. W.らによる,「Treatment of Rheumatoid Arthritis with a Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (P75)-Fc Fusion Protein,」 New England J. of Medicine, 337 (3), pp. 141-147 (1997). 
【０１７１】
本発明の化合物と組み合わせて使用する場合の上記の他の治療薬は、例えば医師用卓上教科書（ＰＤＲ）中に示されているかまたはさもなければ当該分野の当業者によって決定される量で使用することができる。
【０１７２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、該疾患を被ることが知られる様々な哺乳類種（例えば、ヒト）へ、１グラムまでの有効量（２００ｍｇが好ましく、１００ｍｇまでがより好ましい）を１回、２または４回に分割した１日用量のレジメンで、経口的、または非経口的（例えば、皮下または静脈内）、並びに鼻腔適用、直腸、または舌下で投与することができる。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物は、いずれかの適当な方法によって本明細書中に記載する用途のいずれかについて投与することができる。例えば、経口（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、または散剤の形態)、頬側的；非経口的（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、もしくはする胸骨内の注射もしくは注入の技術（例えば、滅菌注射性の水性もしくは非水性の液剤もしくは懸濁剤として）による）；鼻腔的（鼻粘膜への投与を含む）（例えば、吸入スプレーによる）；局所的（例えば、クリーム剤または軟膏の形態）；または、直腸（例えば、坐薬の形態）；非毒性の医薬的に許容し得るビヒクルもしくは希釈剤を含有する１回用量製剤。本発明の化合物は例えば、速効性放出または徐放性放出に適当な形態で投与し得る。速効性放出または徐放性放出は、本発明の化合物を含有する適当な医薬組成物の使用によって、または特に徐放性放出の場合には、デバイス（例えば、皮下インプラントまたは浸透圧性ポンプ）の使用によって、達成することができる。本発明の化合物はまた、リポソーム的に投与することができる。
【０１７４】
経口投与のための典型的な組成物は懸濁剤を含み、このものは例えば、バルクを分け与えるための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増大剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または芳香剤（例えば、当該分野において知られるもの）；および、速効放出型錠剤（これは、例えば微結晶性セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／またはラクトース、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る。式Ｉの化合物はまた、舌下および／または頬側の投与によって口腔を通して運搬することができる。成形錠剤、圧縮錠剤、または凍結乾燥錠剤は、使用することができる典型的な形態である。典型的な組成物は、本発明の化合物を速効溶解性希釈剤（例えば、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリン）と一緒に製剤化するものを含む。該製剤中には、高分子量の賦形剤（例えば、セルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を含み得る。該製剤とはまた、粘膜接着を助けるための賦形剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸共重合体（例えば、ガントレツ(Gantrez)））、および放出を制御するための薬物（例えば、ポリアクリル酸共重合体（例えば、カルボポール９３４））を含み得る。滑沢剤、流動促進剤、芳香剤、着色剤、および安定化剤はまた、製造および使用の容易さのために加えることができる。 
【０１７５】
鼻エアロゾルまたは吸入投与のための典型的な組成物としては、例えばベンジルアルコール、または他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティーを増大するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る、生理食塩水中の液剤を含む。
【０１７６】
非経口投与のための典型的な組成物としては、例えば適当な非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒（例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー液、等張性塩化ナトリウム溶液）、他の適当な崩壊剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤（例えば、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む）、および脂肪酸（例えば、オレイン酸またはクレマホールを含む）を含み得る、注射可能な液剤または懸濁剤を含む。
【０１７７】
直腸投与のための典型的な組成物は坐薬を含み、このものは例えば、適当な非刺激性の賦形剤、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステル（これは、通常の温度では固体であるが、直腸腔中で液化しおよび／または溶解して薬物を放出する）を含み得る。
【０１７８】
局所投与のための典型的な組成物は、局所用担体（例えば、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱油）を含む。
【０１７９】
いずれかの特定の対象にとっての具体的な用量レベルおよび投与の回数は、様々な因子（例えば、使用する具体的な化合物の活性、該化合物の代謝的安定性および作用の長さ、対象の種類、年齢、体重、通常の健康、性別および食事、投与の様式および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、並びに病気の激しさを含む）に依存すると理解する。
【０１８０】
本発明は本明細書中に詳細に記載する具体的な実施態様の観点で記載するが、該実施態様は本発明の一般的な原理を例示する様式で提示するものであり、そして本発明はそれらに必ずしも限定されないと理解すべきである。いずれの示す物質、製法工程、または化学式における特定の修飾および改変は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく当該分野における当業者にとって容易に明らかであり、そして全てのそれらの修飾および改変は特許請求の範囲内であると考えるべきである。
【国際調査報告】
2010513307.tif 000066
2010513307.tif 000067
2010513307.tif 000068