(57)【要約】  治療薬を放出する埋め込み型医療機器（１４）は、医療機器本体と、その本体表面に載置される複数のリザーバ画定構造体（１３０）とを有する。リザーバは、リザーバ画定構造体によって画定され得、また治療薬は、リザーバ内に配置されてよい。カバーは、医療機器が埋め込まれた時に、治療薬がリザーバから放出されるように、リザーバの上方に延在してよい。医療機器の製造方法もまた、医療機器本体を供給する工程と、リザーバを形成するために、複数のリザーバ画定構造体を本体表面上に位置決めする工程と、治療薬をリザーバに詰め込む工程と、医療機器が埋め込まれた時に、治療薬が放出するように、リザーバを被覆する工程とを含んでよい。或いは、医療機器が埋め込まれた時に、治療薬が放出するように、リザーバは、カバー及びカバーに形成された開口によって被覆されてよい。
2010524653.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療薬を制御放出する埋め込み型医療機器の製造方法であって、
内面及び外面を有する医療機器を供給する工程と、
第１平均孔径を有する第１多孔層を、前記内面及び外面の少なくとも一方に形成する工程と、
治療薬を前記第１多孔層に詰め込む工程と、
第２平均孔径を有する第２多孔層を、前記第１多孔層の外面上部に形成する工程と
を含み、
前記第２平均孔径は、前記第１平均孔径よりも小さい
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記多孔層の少なくとも一方は、ＧＬＡＤ法を使用して形成されることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項３】
前記多孔層の少なくとも一方は、イオン衝撃法を使用して形成されることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項４】
前記第１多孔層は、イオン衝撃法を使用して、ステントに形成されることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項５】
治療薬を制御放出する埋め込み型医療機器の製造方法であって、
内面及び外面を有する医療機器を供給する工程と、
一連の突起を、前記内面及び外面の少なくとも一方に付与する工程と、
第１平均孔径を有する第１多孔層を、前記突起を有する内面及び外面の少なくとも一方に形成する工程と、
前記第１多孔層の下方にリザーバを作るために、前記突起を溶融させる工程と、
治療薬を、前記第１多孔層を通して前記リザーバに詰め込む工程と、
第２平均孔径を有する第２多孔層を、前記第１多孔層の外面上部に形成する工程と
を含み、
前記第２平均孔径は、前記第１平均孔径よりも小さい
ことを特徴とする方法。
【請求項６】
前記突起は、ポリマー材料から形成されることを特徴とする請求項５の方法。
【請求項７】
前記多孔層の少なくとも一方は、ＧＬＡＤ法を使用して形成されることを特徴とする請求項５の方法。
【請求項８】
治療薬を制御放出する埋め込み型医療機器の製造方法であって、
内面及び外面を有する医療機器を供給する工程と、
複数の孔を含むリザーバ層を、前記内面及び外面の少なくとも一方の中又は上に形成する工程と、
前記複数の孔に治療薬を詰め込む工程と、
前記リザーバ層の外面上部に膜層を形成する工程と
を含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
前記リザーバ層の孔は、イオン衝撃によって形成されることを特徴とする請求項８の方法。
【請求項１０】
前記リザーバ層の孔は、レーザによって形成されることを特徴とする請求項８の方法。
【請求項１１】
前記膜層は有孔性であることを特徴とする請求項８の方法。
【請求項１２】
前記膜層は、ＧＬＡＤ法を使用して付与されることを特徴とする請求項１１の方法。
【請求項１３】
前記膜層は、生分解性であることを特徴とする請求項８の方法。
【請求項１４】
治療薬放出用埋め込み型医療機器であって、
医療機器本体と、
前記本体の表面に載置される複数のリザーバ画定構造体と、
前記リザーバ画定構造体によって画定される複数のリザーバと
を含み、
各リザーバにおいて、前記埋め込み型医療機器は更に、
前記リザーバに配置される治療薬と、
前記リザーバの上方に延在するカバーとを含み、
前記カバーは、前記医療機器が埋め込まれた時に、前記治療薬が前記リザーバから放出されるように、該リザーバからの開口を許容するように適応させられる
ことを特徴とする機器。
【請求項１５】
前記リザーバ画定構造体は、複数の支柱からなることを特徴とする請求項１４の機器。
【請求項１６】
前記リザーバ画定構造体は、前記支柱によって形成される複数の仕切りを含むことを特徴とする請求項１５の機器。
【請求項１７】
前記リザーバ画定構造体は、前記支柱によって形成される複数の板を含むことを特徴とする請求項１５の機器。
【請求項１８】
前記リザーバ画定構造体は、複数の板を含むことを特徴とする請求項１４の機器。
【請求項１９】
前記カバーは、前記リザーバにための開口が存在するように、夫々の該リザーバの上方略全体に延在することを特徴とする請求項１４の機器。
【請求項２０】
前記開口は、約１から１００ナノメートルの間であることを特徴とする請求項１９の機器。
【請求項２１】
前記カバーは、熱形状記憶合金であることを特徴とする請求項１４の機器。
【請求項２２】
前記カバーは、前記リザーバ全体の上方に延在することを特徴とする請求項１４の機器。
【請求項２３】
前記カバーは、少なくとも部分的に生分解性材料から構成されることを特徴とする請求項２２の機器。
【請求項２４】
前記生分解性材料は、前記治療薬を前記リザーバから放出させるように寸法が決められた少なくとも１個の開口を形成するために、生体内で腐食することを特徴とする請求項２３の機器。
【請求項２５】
前記生分解性材料は、マグネシウム合金から構成されることを特徴とする請求項２３の機器。
【請求項２６】
前記カバーは、生体内で前記治療薬を前記リザーバから放出させるように寸法が決められ
た少なくとも１個の開口を有することを特徴とする請求項２２の機器。
【請求項２７】
前記少なくとも１個の開口は、中央に載置させられることを特徴とする請求項２６の機器。
【請求項２８】
前記開口は、約１から１００ナノメートルの間であることを特徴とする請求項２６の機器。
【請求項２９】
前記カバーは、前記複数のリザーバ画定構造体と同じ材料から作られることを特徴とする請求項１４の機器。
【請求項３０】
前記カバーは、ＧＬＡＤ法を使用して付与されることを特徴とする請求項１４の機器。
【請求項３１】
前記埋め込み型医療機器はステントであることを特徴とする請求項１４の機器。
【請求項３２】
前記カバーは、生体適合性被膜からなることを特徴とする請求項１４の機器。
【請求項３３】
治療薬放出用埋め込み型医療機器の製造方法であって、
医療機器本体を供給する工程と、
複数のリザーバ画定構造体を前記本体表面に位置決めして、該リザーバ画定構造体によって画定される少なくとも１個のリザーバを形成する工程と、
治療薬を前記リザーバに詰め込む工程と、
前記医療機器が埋め込まれた時に、前記治療薬が放出されるように、開口が前記リザーバのために存在するように、該リザーバを略完全に被覆する工程と
を特徴とする方法。
【請求項３４】
治療薬放出用埋め込み型医療機器の製造方法であって、
医療機器本体を供給する工程と、
複数のリザーバ画定構造体を前記本体表面に位置決めして、該リザーバ画定構造体によって画定される少なくとも１個のリザーバを形成する工程と、
治療薬を前記リザーバに詰め込む工程と、
前記リザーバをカバーで被覆する工程と、
前記医療機器が埋め込まれた時に、前記治療薬が前記開口を通り放出するように、前記カバーに穴を形成する工程と
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３５】
埋め込み型医療機器の被覆方法であって、
内面及び外面を有する医療機器を供給する工程と、
粗面化層を前記内面及び外面の少なくとも一方に形成する工程と、
被膜を前記粗面化層に付与する工程と
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３６】
前記粗面化層は、レーザによって形成されることを特徴とする請求項３５の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は埋め込み型医療機器及びその機器の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
埋め込み型医療機器の患者の標的部位内での位置決め及び展開は、一般的であり、しばしば繰り返される現代医学の手法である。これらの機器は、埋め込み型ステント、習慣的調律管理リード、神経調節機器、インプラント、移植片、除細動器、フィルタ、及びカテーテル、並びに他の機器であり、短期間或いは連続した期間に展開され、且つ多くの医学的目的に使用されてよい。これらは、近来再拡大されたルーメンの補強、破裂血管の置換え、及び治療薬の送出による血管疾患等の疾病治療を含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
治療薬を標的部位へ運ぶと共に、その治療薬を標的部位で放出するために、被膜が埋め込み型医療機器の表面に付与されてよい。特定のシステムにおいて、治療薬は、標的部位に到達した直後に放出される。このバースト放出は、特定の状況において、多量の治療薬が、標的域によって吸収され得る前に、体液によって標的域から離れたところへ搬送されるので、無駄にされるかもしれず、好ましくない。同様に、多量の治療薬が展開直後に放出されるならば、より少ない治療薬が、時間をかけたより低い投薬の徐放に留まりかねない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、治療薬を患者の標的部位へ放出するように構成された埋め込み型医療機器、及びこれらインプラントの製造方法に関する。本発明の幾つかの実施形態において、埋め込み型医療機器は、治療薬を受入れると共に、インプラントが標的部位で展開させられた時に、時間をかけてその治療薬を制御放出させるように構成されてよい。例えば、埋め込み型医療機器は、埋め込み型ステント、習慣的調律管理リード、神経調節機器、インプラント、移植片、除細動器、フィルタ、及びカテーテルを含んでよい。
【０００５】
本発明のいくつかの実施形態は、医療機器本体及びこの本体表面上に載置される複数のリザーバ画定構造体を有する埋め込み型医療機器を含んでよい。リザーバは、リザーバ画定構造体によって画定され得、また治療薬は、リザーバに配置されてよい。医療機器が埋め込まれた時に、治療薬がリザーバから放出するように、カバーがリザーバ上に延在し得る。
【０００６】
本発明の他の実施形態は、医療機器本体を供給する工程と、少なくとも１個のリザーバを形成するために、複数のリザーバ画定構造体を本体表面に位置決めする工程と、治療薬を（複数の）リザーバに詰め込む工程と、医療機器が埋め込まれた時に治療薬が放出するように、（複数の）リザーバを略完全に被覆する工程とを含む埋め込み型医療機器の製造方法を含んでよい。
【０００７】
本発明の他の実施形態は、医療機器本体を供給する工程と、少なくとも１個のリザーバを形成するために、本体表面に複数のリザーバ画定構造体を位置決めする工程と、治療薬を（複数の）リザーバに詰め込む工程と、（複数の）リザーバをカバーで被覆する工程とを含む埋め込み型医療機器の製造方法を含んでよい。医療機器が埋め込まれた時に治療薬が放出するように、開口がカバーに形成されてよい。
【０００８】
本発明の他の実施形態は、内面及び外面を有する医療機器を供給する工程と、第１平均孔径を有する第１多孔層を内面及び外面の少なくとも一方に形成する工程と、治療薬を第１多孔層に詰め込む工程と、第２層を第１多孔層の外面上部に形成する工程とを含む治療薬を制御放出用埋め込み型医療機器の製造方法を含んでよい。第２被覆層は、第１平均孔径よりも小さい第２平均孔径を備えた多孔層であってよい。
【０００９】
本発明の他の実施形態は、内面及び外面を有する医療機器を供給する工程と、内面及び外面の少なくとも一方に一連の突起を付与する工程と、第１平均孔径を有する第１多孔層を、突起を有する内面及び外面の少なくとも一方に形成する工程と、第１多孔層の下方にリザーバを形成するために、突起を溶融させる工程と、治療薬をリザーバへ第１多孔層を通して詰め込む工程と、第１多孔層の外面上部に第２層を形成する工程とを含む治療薬制御放出用埋め込み型医療機器の製造方法を含んでよい。第２層は、第１平均孔径よりも小さい第２平均孔径を備えた多孔層であってよい。
【００１０】
更に別の実施形態に係り、治療約放出用埋め込み型医療機器の製造方法は、内面及び外面を有する医療機器を供給する工程と、複数の孔を含むリザーバ層を、内面及び外面の少なくとも一方の中又は上に形成する工程と、複数の孔に治療薬を詰め込む工程と、生体内における治療薬の溶出速度を調節及び制御するために、膜層をリザーバ層の外面上部に形成する工程とを含む。リザーバ層の複数の孔は、例えばイオン衝撃によって、又はレーザの使用によって形成されてよい。膜層は有孔性であり、リザーバ層よりも小さい平均孔径を備えてよい。
【００１１】
本発明は、多くの他の機器及び方法によって具体化されてよい。本明細書で提供される説明は、付随する図面と共に取り扱われた時に、本発明の一例を開示する。本明細書で教示される幾つかの又は全ての工程を組み入れた他の実施形態もまた可能である。
【００１２】
本開示の一部を形成する図面を参照する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１ａ】ステントのパターンを示す図。
【図１ｂ】本発明の特定実施形態に係り利用される治療薬を備えたリザーバを示す図１ａの１ｂ−１ｂ線における断面図。
【図１ｃ】本発明の特定実施形態に係り利用される開放位置でのカバーを含む複数のリザーバ画定構造体を備えた埋め込み型医療機器の表面を示す断面図。
【図１ｄ】本発明の特定実施形態に係り、ＧＬＡＤ方法で使用されるガイド部材を示す図。
【図１ｅ】ｃのリザーバ画定構造体の２個を示す正面図。
【図２】本発明の特定実施形態に係り利用される治療薬が詰め込まれた複数のリザーバを備えた埋め込み型医療機器の表面を示す断面図。
【図３】本発明の特定実施形態に係り利用される埋め込み型医療機器への治療薬詰め込みシステムを示す図。
【図４】本発明の特定実施形態に係り利用される複数のカバーの最終位置への移動システムを示す図。
【図５】本発明の特定実施形態に係り利用される方法工程のフローチャート。
【図６ａ】本発明の特定実施形態に係り利用される代替のリザーバ画定構造体配置を示す図。
【図６ｂ】本発明の特定実施形態に係り利用される代替のリザーバ画定構造体配置を示す図。
【図６ｃ】本発明の特定実施形態に係り利用される代替のリザーバ画定構造体配置を示す図。
【図６ｄ】本発明の特定実施形態に係り利用される代替のリザーバ画定構造体配置を示す図。
【図６ｅ】本発明の特定実施形態に係り利用される代替のリザーバ画定構造体配置を示す図。
【図６ｆ】本発明の特定実施形態に係り利用される代替のリザーバ画定構造体配置を示す図。
【図６ｇ】本発明の特定実施形態に係り利用される代替のリザーバ画定構造体配置を示す図。
【図６ｈ】本発明の特定実施形態に係り利用される代替のリザーバ画定構造体配置を示す図。
【図７】本発明の特定実施形態に係り利用される方法工程のフローチャート。
【図８ａ】本発明の特定実施形態に係り利用されるステントのストラットを示す断面図。
【図８ｂ】外面に（複数の）被覆層が載置されたａのステントストラットを示す図。
【図８ｃ】外面に（複数の）被覆層が載置されたａのステントストラットを示す図。
【図８ｄ】外面に（複数の）被覆層が載置されたａのステントストラットを示す図。
【図９】本発明の特定実施形態に係り利用される方法工程のフローチャート。
【図１０ａ】本発明の特定実施形態に係り利用される複数の突起が外面に配置されているステントのストラットを示す断面図。
【図１０ｂ】被膜層が外面に配置されている図１０ａのステントストラットを示す図。
【図１０ｃ】被膜層が外面に配置されている図１０ａのステントストラットを示す図。
【図１０ｄ】被膜層が外面に配置されている１０ａのステントストラットを示す図。
【図１０ｅ】被膜層が外面に配置されている１０ａのステントストラットを示す図。
【図１１】本発明の特定実施形態に係り利用される方法工程のフローチャート。
【図１２ａ】本発明の特定実施形態に係り利用されるステントにリザーバ層を形成するレーザを示す図。
【図１２ｂ】リザーバ層の一部の拡大図を示す図１２ａの１２ｂ−１２ｂ線における断面図。
【図１２ｃ】治療薬が詰め込まれている図１２ｂのリザーバ層を示す図。
【図１２ｄ】図１２ｃのリザーバ層の外面に付与されている膜層を示す図。
【図１３】本発明の特定実施形態に係り利用される方法工程のフローチャート。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、概して、身体の標的部位に治療薬を送り込む埋め込み型医療機器に関する。この治療薬は、インプラントによって、標的部位で連続した期間に亘り放出され得るように運ばれてよい。本発明の実施形態において、治療薬は、治療薬の放出を計量しながら行うリザーバに詰め込まれてよい。この計量供給は、小さな開口又は通路の使用によって達成されてよい。
【００１５】
幾つかの実施形態において、治療薬は、付加的な担体ポリマーを使用することなく、搬送され、放出され、或いはその両方が行われてよい。ポリマーの使用を低減或いは排除することにより、ポリマーの使用に関連する炎症反応の可能性が低減或いは排除され得る。
【００１６】
更に別の実施形態において、異なる孔径を有する有孔性被膜が形成されてよい。例えば、第１平均孔径を有する孔を含むリザーバ層が形成されてよい。次に、孔に治療薬が詰め込まれてよい。次に、孔への治療薬の詰め込みに続いて、生体内での治療薬の溶出速度を調整及び／又は制御するために、膜層がリザーバ層の外面に形成されてよい。膜層の平均孔径は、リザーバ層の平均孔径よりも小さくてよい。
【００１７】
更に別の実施形態において、リザーバ層は、例えばイオン法（例えばイオン衝撃）、グリットブラスト、化学エッチング、又はレーザエッチングを使用して、医療機器の表面に直接的に形成されてよい。レーザは、粗面を形成するべく、医療機器の薄表面層を溶融させるために、持続時間の短いパルスの放射を利用してよい。粗面は、頂部及び谷部を有し得る。頂部及び谷部の間には、複数の孔が形成される。孔はリザーバ層を構成する。リザーバ層には、治療薬が詰め込まれてよく、また、生体内における治療薬の放出を制御するために、有孔性である膜層で被覆されてよい。孔を医療機器の表面に直接的に形成するのに代えて、材料層が医療機器に被覆され、次に孔がその層に形成されてもよい。
【００１８】
幾つかの実施形態において、ステントが示されているが、いかなる埋め込み型医療機器が、本発明の実施形態に係り、使用或いは製造されてもよい。例えば、埋め込み型ステント、心拍調律管理リード、神経調節機器、インプラント、移植片、除細動器、フィルタ、カテーテル、及び／又は薬剤の全身への放出用埋め込み型機器が使用されてよい。埋め込み型医療機器は、自己膨張式、機械膨張式であってよく、或いは自己膨張式及び機械膨張式の両方の特性を呈するハイブリッド形態を有してよい。埋め込み型医療機器は、多様なデザイン及び形態に製造されてよく、また金属、セラミックス、バイオセラミックス、ポリマー、及び／又はこれらの材料の組み合わせを含む多様な材料から製造されてよい。
【００１９】
最初に図１ａを参照すると、治療薬の制御された放出を促進し得るステント１１４が示されている。ステント１１４は、複数のストラット１１７からなる格子部１１５を有する長手管状体を含んでよい。複数のリザーバが、ストラット１１７上に配置され得る。
【００２０】
図１ｂ〜図１ｄに示されるように、複数のリザーバ１３０は、ストラット１１７上に配置されるリザーバ画定構造体１２０の間に形成され得る。板材、杭、及び支柱を限定することなく含むあらゆる適当なリザーバ画定構造体が使用されてよい。示される例において、リザーバ画定構造体１２０は、複数の近接して間隔があけられた又は相互に連結された支柱１２２（図１ｅ）からなる。図１ｅにおいて、支柱１２２は、支柱１２２の列が合わせて仕切り板を形成するように、近接して間隔があけられている。２個のこの仕切り板が、図１ｅに示されている。
【００２１】
図１ｂに戻ると、治療薬１１６は、これらリザーバ画定構造体１２０の間に収容されてよい。図１ｂ及び図１ｅの例において、リザーバは、リザーバ画定構造体１２０の隣接する列の間に形成される導管であるが、リザーバのために、あらゆる適当な寸法及び形状が使用されてよい。例えば、リザーバ画定構造体は、円形状リザーバ等、リザーバを形成する複数の杭又はワイヤであってよい。杭又はワイヤは、２つの異なる材料から形成されてよい。例えば、杭又はワイヤの頭部は、本体よりも容易に変形するより軟質の材料から形成されてよい。本発明の特定実施形態において、ヘッドは、Ｔｉから構成されてよく、また本体はＴｉＯ２から構成されてよい。
【００２２】
注目すべきであるが、リザーバは、全ての側面で、完全に境界が示される必要はない。例えば、リザーバは、幾つかの杭又はワイヤによって包囲される領域であってよいが、杭又はワイヤの間の空間であってもよい。
【００２３】
リザーバ画定構造体１２０上に載置されるカバー１２６は、当初は、治療薬１１６を詰め込むべく、リザーバへの接近を許容するために、開放位置（図ｃ）にあってよい。リザーバに治療薬が詰め込まれると、カバー１２６は最終位置（図１ｂ）まで移動させられ得る。本明細書の上記で説明されるように、杭又はワイヤのより軟質の材料は、変形を促進し得る。最終位置において、開口１２８は、生体内においてその開口を通しての治療薬１１６の放出を可能にするように留まる。更に、杭又はワイヤは互いに接触していないので
、ステント膨張の間における被膜の割れ及び／又は破砕が制限及び／又は阻止され得る。
【００２４】
カバー１２６を有するのに代えて、杭又はワイヤは、リザーバの上方に被膜をもたらすように、その上端が簡単に変形させられてよい。当然のことながら、被膜はリザーバを完全に閉鎖する必要はなく、また実際のところ、小さな間隙は、薬剤の溶出を促進し得る。
【００２５】
図１ｂ〜図ｄの例に示されるように、リザーバ画定構造体１２０は、ステントストラット１１７の外面上に配置される。リザーバ画定構造体１２０はまた、ステントストラット１１７の内面及び切断面上に配置されてよい。これらの例において、リザーバ画定構造体１２０は、リザーバ１３０の列を形成する。またこれらの例に示されるように、カバー１２６は、ステントの長手軸（ｘ）に対して直角に延出してよいが、多くの配置が可能である。例えば、カバーは、ステントの長手軸と平行に延在してよい。同様に、リザーバ画定構造体１２０の間隔が変更されてもよい。例えば、図１ｅにおいて、リザーバ画定構造体１２０は、所定距離（ｘ）だけ互いに離れるように間隔があけられてよく、この間隔は、約１００ミクロンであってよい。他の実施形態において、この寸法が変わってもよい。実際のところ、これらリザーバ画定構造体１２０の長さ、幅、及び／又は高さは、用途に応じて変更されてよい。
【００２６】
図１ｅに示されるように、各支柱１２２及びカバー１２６は、垂直部及び傾斜部が一体形成されてよい。それ故、図１ｂ〜図１ｃに示されるように、リザーバ画定構造体１２０は、垂直部１２４の形態をなしてよく、また傾斜部はカバー１２６を形成してよい。図１ｂにおいて、カバー１２６は、リザーバ１３０を少なくとも部分的に被覆することにより、マイクロメートル又はナノメートル寸法の開口１２８を形成してよい。例えば、約１００ナノメートルの開口１２８が適当であり得るが、いかなる適当な寸法の開口１２８が使用されてもよい。従って、開口１２８の寸法は、生体内における治療薬１１６の溶出速度を制御する際に、少なくとも１つの因子として使用され得る。生体内において治療薬１１６を放出する始動機構は、（部屋から身体への）温度、振動、及び体液（例えば水分濃度、ｐＨ、及びイオン）を限定することなく含む。
【００２７】
当然のことながら、図１ｅに示される支柱１２２等のリザーバ画定構造体１２０は間隔があけられてよく、また治療薬１１６は、それらの間に収容されてよい。同様に、リザーバ画定構造体は有孔性であってよく、また幾つかの治療薬１１６は、リザーバ画定構造体内に収容されてよい。支柱リザーバ画定構造体の選択された間隔及び空孔率は、リザーバ１３０間における治療薬の拡散を促す。また、これらの例において、正方形断面を有する支柱１２２が示されているが、これらの支柱は、円形、Ｓ字湾曲状、三角形、及び円弧状断面を限定することなく含む他の断面であってもよい。
【００２８】
リザーバ画定構造体１２０及びリザーバ画定構造体１２０を構成する支柱１２２は、セラミックス、バイオセラミックス、ポリマー、金属、及びこれらの材料の組み合わせから形成されてよい。リザーバ画定構造体１２０及び支柱１２２は、適当な気相蒸着技術を使用して組み立てられてよい。例えば、化学気相蒸着又は物理気相蒸着法が使用されてよい。化学気相蒸着法は、薄膜を蒸着させるために、制御された化学反応を利用する。物理気相蒸着法は、一般的に、原料物質を蒸着させ、或いは原料物質をイオンと衝突させることにより、原料物質から基板の平面へのイオン放出工程を含む。示される例において、斜め蒸着（ＧＬＡＤ）を利用する物理気相蒸着法が使用されてもよい。
【００２９】
ロブ  ジョセフ（Ｒｏｂ  Ｊｏｓｅｓｐｈ）（１９９６）によって著作されると共に、アルバータ大学  エンジニアリング  ウェブサイト（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｏｆ  Ａｌｂｅｒｔａ’ｓ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｗｅｂｓｉｔｅ）から発行された「薄膜及びＧＬＡＤの概要」（Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｔｈｉｎ  Ｆｉｌｍｓ  ａｎｄ  Ｇ
ＬＡＤ）に記載されるように、ＧＬＡＤ法は、原料物質が蒸発し或いは昇華すると共に、原子を室へ射出するまで、原料物質を加熱するために、熱及び電子ビーム蒸着を利用するものであり、この全内容は、参照により本明細書に組み入れられる。電子ビーム蒸着は、原料物質を励起するために、高エネルギ電子のハイビームを使用する。原料からの入射原子が基板に到達すると、原子はそれ自体をエネルギ的に好ましい位置へ再配置する。基板の温度、入射原子エネルギ、及び薄膜基板分子の相互作用を限定することなく含む多様な因子が、原子の再配置に影響を及ぼし得る。小さな核が基板上に形成する共に、互いに相互作用する程度に大きくなるまで成長し得る。従って、核は合体し、また連続薄膜が形成され得る。蒸着は、一体化を促進するために、真空室で生じる。
【００３０】
ＧＬＡＤ法は、大きく傾いた蒸着視射角を利用する点において、従来からの薄膜気相蒸着法と異なる。例えば、視射角は、（例えば基板の正方向及び入射蒸気方向の間で測定されると）８０度よりも大きい角度を含み得る。これらの角度において、既に基板上に蒸着させられた原子は、それら原子の後方で原子影を生じさせることにより、それらの領域を、他の入射原子から遮蔽し得る。これらの領域における更なる薄膜成長は、制限及び／又は阻止され得る。ＧＬＡＤ法を使用すると、空孔率の漸次的変化は、基板を蒸着源から離れるように傾けることにより、薄膜に導入されてよい。入射原子が基板と結合し得る部分を制限することにより、付影効果は、入射原子と既に表面上に形成された核との結合を促す。その結果、入射原子は、蒸気源と対向する側面上で、核とより接触し易くなる。視射角の況下では、これら核は、一連の傾斜支柱を形成するために、傾いた状態等で、成長し続け得る。
【００３１】
更に、ＧＬＡＤ法は、基板を移動させるために、モータを利用し得る。例えば、１個のモータは視射角を変更し得る一方、別のモータは、基板を薄膜面と直角な中心軸周りで移動させる。蒸発器源の位置を変更させるために、回転角度も使用され得る。更に、薄膜構造体上方での制御方法をもたらすために、蒸着中に様々な速度が使用され得る。
【００３２】
図１ｄに示されるように、本発明の特定実施形態に係り、ステント等の三次元構造体を伴う方法の利用を促進するために、ガイド部材１２１が、ＧＬＡＤ法と共に使用される。リザーバ画定構造体１２０を（回転し得る）ステントのストラット１１７等の医療機器の表面上に形成するために、ＧＬＡＤ法を使用する時には、好適な視射角を維持するのは困難であるかもしれない。従って、（複数の）長溝１２５を備えたガイド部材１２１が、蒸着材料１２３を供給する蒸着源と、ストラット１１７との間に位置決めされ得る。（複数の）長溝は、ステント軸と平行であると共に、誤った視射角を有する蒸着材料が、ステント表面に達するのを阻止し得る。
【００３３】
ＧＬＡＤ法は、杭、シェブロン、らせん体、傾斜杭、及び垂直杭を限定することなく含む様々な微細構造体を発展させるために使用されてよい。
ＧＬＡＤ法はまた、およそ数ナノメートルの有孔性被膜を含むあらゆる寸法の有孔性皮膜を製造するために使用されてよい。また、孔径が微細構造体の一方側から別の側へ増加又は減少するように、被膜に空孔率の漸次移行を確立することも可能である。
【００３４】
ＧＬＡＤ法は、１９９６年７月２３に提出されたロビー（Ｒｏｂｂｉｅ）等の米国特許第５８６６２０４号、及び１９９７年７月３０に提出されたロビー等の米国特許第６２０６０６５号に更に詳細に説明されており、これらの全内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００３５】
幾つかの従来からの薄膜蒸着技術とは対照的に、上記に特定された特許に記載される技術は、様々な微細構造体を形成するために、大きく傾いた即ち斜め蒸着角度を利用し得る。上記に特定された方法を使用して形成される微細構造体は、シェブロン、らせん体、傾
斜支柱、垂直支柱、及びそれらの組み合わせを限定することなく含む。上記で参照された特許で説明されるように、特定の微細構造体の成長方向を変更し、及び／又は微細構造体のカバーを形成するために、様々な蒸着期間が使用され得る。
【００３６】
図１ｅにおいて分かるように、垂直部及び傾斜部の間の接合部を形成する部分は、強度が落ちるかもしれない（破線によって図示）。疲労部分は、開放位置（図１ｃ）及び最終位置（図１ｂ）の間におけるカバー１２６の移動を促進し得る。
【００３７】
代替構成において、リザーバ画定構造体１２０又はカバー１２６は、温度に応じて移動する熱形状記憶合金から形成されてよい。例えば、室温では、カバー１２６は閉鎖位置にある一方、医療機器は、本例では、より低い温度まで冷却させられる結果、カバーが治療薬を詰め込むために開放させられ得るように、カバー１２６は組立ての間に予め整形される。機器が身体内に位置決めされると、温度の上昇に起因して、カバー１２６は、予め設定された（閉鎖）位置まで戻るように移動させられ得る。
【００３８】
本発明の特定実施形態に係り、蓋を閉鎖するための他の構成が利用されてもよい。例えば、音響衝撃波のような圧力波が、蓋を閉鎖するために使用されてよい。他の例において、蓋を閉鎖するために、クリンパシステムが使用されてよい。クリンパシステムは、医療機器を載置するためのマンドリルと、流体圧によって蓋を圧迫するための弾性管を含み得る。更に別の例は、内側Ｃ形管と、蓋を閉鎖するべく、Ｃ形クランプを圧迫するために、加圧させられ得る外側円柱状管とを含んでよい。
【００３９】
図２は、本発明の特定実施形態に利用され得る治療薬２１６が詰め込まれるリザーバ２３０を形成する複数のリザーバ画定構造体２２０を備えた埋め込み型医療機器２１７の一部を示す。本図において、カバー２２６は、詰め込みを促すために、開放位置にある。図２において、リザーバ画定構造体のカバー２２６は傾斜させられているが、各カバー２２６及びリザーバ２３０の間に形成される開口２２８は、図１ｂの開口１２８よりも大きい。従って、カバー２２６が開放位置にある時に、リザーバ２３０はより詰め込みやすい。リザーバ２３０に詰め込むための他の技術は、ディップ塗工、浸漬、噴霧塗工を限定することなく含む。
【００４０】
これらのシステムにおいて、治療薬２１６は、溶剤に溶解させられ得、治療薬２１６及び溶剤溶液がリザーバ２３０内に詰め込まれ、且つその後に、溶剤は負圧又は圧力を使用して気化させられる。
【００４１】
溶液を形成するために、固体、液体、又は気体溶質を溶解させる適当な溶剤が使用されてよい。例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びトルエン等の様々な溶剤が、治療薬２１６及び溶剤溶液の所望する粘度及び／又は表面張力に応じて、選択されてよい。また更に、詰め込みの間に、圧力及び温度が変更されてもよい。例えば、温度は、詰め込みを容易にするために、治療薬２１６及び溶剤溶液の所望する粘度及び／又は表面張力を得るように変更させられてよい。
【００４２】
図３に示されるように、医療機器３１４は、リザーバに治療薬を詰め込むために、真空室３３４内に回転可能に位置決めされてよい。真空室３３４は、詰め込みの前に、リザーバから空気を取り除き、被覆パラメータを変更し、且つ詰め込みに続き、溶剤を医療機器３１４から気化させるために、使用されてよい。本例において、真空室３３４は、被覆源及び真空源３３８と連通する噴霧ノズル３３６を含み得る。
【００４３】
図４は、カバー４２６を開放位置から最終位置へ移動させるためのシステムを示す。本例において、ローラ４４０は、カバー４２６を移動させるために使用され得るが、他の適
当な技術が使用されてもよい。本例において、ローラ４４０は、ローラ４４０をｘ，ｙ，及びｚ方向に位置決めするように構成され得る工作機械（図示なし）に連結されてよい。同様に、埋め込み型医療機器は、ｘ，ｙ，及びｚ方向に位置決めされてよい。
【００４４】
図示される例において、内皮の再生を促進するために、生体適合性層が、リザーバ画定構造体に載置されてもよい。例えば、生体適合性被膜は、ステントのストラット等の医療機器の内皮化を促し得る。
【００４５】
図５は、治療薬を放出する埋め込み型医療機器を製造するために本発明の特定実施形態と利用され得る方法工程を含むフローチャートを示す。ステップ５１０は、医療機器本体を有する埋め込み型医療機器を供給する工程を含む。ステップ５２０は、複数のリザーバを形成するために、本体表面に複数のリザーバ画定構造体を位置決めする工程を含む。ステップ５３０は、治療薬をリザーバに詰め込む工程を含む。ステップ５４０は、医療機器が埋め込まれた時に、治療薬が放出するように、リザーバを開口が存在するように略完全に被覆する工程を含む。
【００４６】
図示されていない実施形態において、本方法工程の順序は、再び順序づけられ、また工程は、追加或いは削除されてよい。工程はまた、変更されてもよい。
図６ａ〜図６ｂは、本発明の特定実施形態に係り利用される、リザーバ６３０を埋め込み型医療機器６１７の表面に形成すると共に、治療薬を放出するためのリザーバ画定構造体６２０の代替構成を示す。本例は、図１ａ〜図１ｃと類似しており、複数のリザーバ６３０もまた、治療薬を収容するために、複数のリザーバ画定構造体６２０の間に形成されてよい。本例において、リザーバ画定構造体６２０は、複数の垂直支柱６２２から構成されてよい。
【００４７】
リザーバ画定構造体６２０及び支柱６２２のために、あらゆる適当な組立て技術が使用されてよい。例えば、適当な組立て技術には、前述された構成に関して本明細書の上記で説明された薄膜蒸着技術等、化学気相蒸着及び物理気相蒸着を限定することなく含んでよい。
【００４８】
図６ｃ〜図６ｆに示されるように、リザーバ６３０には、治療薬６１６及び溶剤溶液が詰め込まれてよい。リザーバ６３０は、前述の構成で記載された技術に従い、例えば浸漬を介して、詰め込まれてよい。詰め込みに続き、キャップ又は被膜等の（複数の）カバー６２６が、リザーバ６３０の上方に位置決めされ得る。これらの例において、（複数の）カバー６２６は、リザーバ６３０全体の上方に延在してよい。
【００４９】
図６ｃ〜図６ｄは、リザーバ６３０の上方に延在するカバー６２６を示す。本例において、カバー６２６は、リザーバ画定構造体１２０及び支柱１２２を製造するために前述された技術を用いて組み立てられるキャップであってよい。キャップは、リザーバ画定構造体６２０及び支柱６２２と同じ及び／又は異なる材料から作られてよい。また本発明の実施形態により企図されるが、本例のカバー６２６はいかなる生体適合性被膜であってもよい。
【００５０】
図６ｄに最良に示されるように、カバー６２６の一部は、生体内におけるリザーバ６３０からの治療薬６１６の溶出速度を制御するために、カバー６２６にマイクロメートル及び／又はナノメートル寸法の開口６２８をあけるように、レーザ穴あけ加工６３６を使用して切除されてよい。イオン衝撃もまた、開口６２８を作るために利用される適当な代替法である。開口６２８は、いかなる適当な寸法であってよく、例えば、約１００ナノメートルの開口６２８が使用されてよい。
【００５１】
或いは、図６ｅ〜図６ｆに示されるように、カバー６２６はまた、少なくとも部分的に、ミクロポーラス及び／又はナノポーラス材料６４０から構成される生体適合性被膜であってよい。例えば、カバー６２６の一部は、マグネシウム及び／又は鉄合金等の生分解性材料から形成されてよく、また生体内において、孔は、生分解性材料の分解に起因して、カバーに形成し得る。
【００５２】
カバー６２６の他の部分は、生体内において腐食しない（或いは、少なくとも生分解性材料よりも遅い速度で腐食する）材料から形成されてよい。図６ｅは、マグネシウム合金から作られる材料６４０を有する部分を含むカバー６２６を示す。図６ｆにおいて、機器は、生体内における埋め込み型医療機器の位置決め、及びマグネシウム合金材料６４０の腐食に続き示されている。従って、複数の開口６２８がカバー６２６に形成され得る。カバー６２６のこれらの開口６２８は、治療薬６１６の夫々のリザーバ６３０からの放出を制御するために使用されてよい。開口６２８は、いかなる適当な寸法であってよく、例えば、約１００ナノメートルの開口が形成されてよい。
【００５３】
本明細書で説明されるように、カバー６２６は被膜であってよい。電気化学蒸着、電気めっき法、及び物理気相蒸着技術を限定することなく含む適当な被覆技術が、被膜を付与するために使用されてよい。
【００５４】
図６ｇは、本発明の特定実施形態に係り利用される、埋め込み型医療機器６１７の表面へのリザーバ形成６３０のための別の代替構成を示す。図１ａ〜図１ｃと類似する本例において、複数のリザーバ６３０が、複数のリザーバ画定構造体６２０の間に形成されてよい。図１ａ〜図１ｃに説明される構成と同様に、カバー６２６は、開放及び最終位置の間で移動可能であるが、本例の最終位置において、カバー６２６は、リザーバ６４０全体に亘り延在する。本例において、開口６２８は、レーザ穴あけ加工を使用し、及び／又は図６ｃ〜図６ｆに関して本明細書で前述されたように、生分解性部の各カバー６２６の部分を形成することにより、各カバー６２６に形成され得る。例えば、開口６２８は、カバー６２６にレーザ穴あけ加工され、リザーバ６３０には治療薬６１６が詰め込まれ、且つリザーバ６３０全体を被覆するために、カバー６２６は最終位置へ移動させられ得る。
【００５５】
更に別の構成において、図６ｈに示されるように、カバー６２６は、従来からの電気化学蒸着、電気めっき法、及び物理気相蒸着技術を使用して、リザーバ画定構造体６２０及びリザーバ６３０の上方に付与される有孔性被膜から構成され得る。生体内において、リザーバ６３０に収容される治療薬６１６は、カバー６２６の孔を通り放出し得る。
【００５６】
図７は、治療薬を放出する埋め込み型医療機器を製造するために、本発明の特定実施形態と利用され得る方法工程を含むフローチャートを示す。図７の例において、ステップ７１０は、医療機器本体を供給する工程を含む。ステップ７２０は、複数のリザーバを形成するために、本体の表面に複数のリザーバ画定構造体を位置決めする工程を含む。ステップ７３０は、治療薬をリザーバに詰め込む工程を含む。ステップ７４０は、リザーバをカバーで被覆する工程を含む。ステップ７５０は、医療機器が埋め込まれた時に、治療薬が開口を通り放出するように、カバーに開口を形成する工程を含む。
【００５７】
図示されていない実施形態において、工程の順序は再度順序づけられてよく、また工程は、追加或いは削除されてよい。工程はまた、変更されてもよい。
図８ａ〜図８ｄに示されるように、幾つかの他の実施形態によれば、医療機器は、マイクロポーラス及び／又はナノポーラス被膜等の複数の有孔性被覆層で被覆されてよい。これらの被覆層は、ポリマーを含まなくてよい。図８ａには、外面８５２を有するステント（図１ａ）のストラット８５０の断面図が示されている。図８ｂに示されるように、ストラット８５０の外面８５２は、リザーバ層８５４で被覆されてよい。図８ｄに戻り、スト
ラット８５０の外面８５２はまた、膜層８５６で被覆されてもよいことが分かる。２つの層８５４，８５６が本例では示されているが、いかなる数の層が使用されてもよい。
【００５８】
図８ｂにおいて、リザーバ層８５４は、ストラット８５０の外面８５２に隣接して載置される。リザーバ層８５４は、複数の孔８５５を含み得る。孔８５５は、孔８５５への治療薬８６０の詰め込みを促すいかなる適当な寸法であってよい。例えば、約１００ナノメートルから１マイクロメートルの間の孔径が使用されてよい。
【００５９】
リザーバ層８５４は、適当な方法を用いて、付与又は形成されてよい。例えば、化学及び物理気相蒸着法（例えばＧＬＡＤ、イオン衝撃、レーザエッチング、酸化イリジウム粒状形態法等）が使用されてよい。
【００６０】
本例において、リザーバ層８５４は、イオン衝撃を用いて、ステントの表面層に形成される。イオン衝撃法は、基板、この場合にはステントの表面層に多孔層を形成するべく、基板の表面に衝撃を与えるために、アルゴン及び／又はヘリウム等のイオン化ガスを利用してよい。本例において、イオン衝撃法は、リザーバ層８５４を、ストラット８５０の外面８５２の上側層に形成するために、使用されてよいが、他の構成も可能である。例えば、リザーバ層８５４は、ステントを構成するストラットの内面、外面、及び／又は切断面に形成されてよい。
【００６１】
有孔性リザーバ層８５４が形成された後に、リザーバ層８５４の孔８５５には、ディップ塗工、噴霧塗工、及び回転塗工を限定することなく含む従来からの詰め込み技術を用いて、治療薬８６０が詰め込まれてよい。本例において、噴霧ノズル８５８が、治療薬８６０を詰め込むために示されている。
【００６２】
孔８５５への治療薬８６０の詰め込みに続いて、膜層８５６が、リザーバ層８５４の少なくとも一部の上方に形成又は付与されてよい。この膜層８５６はまた、孔８５７を含み得る。膜層８５６のために、適当な孔径が使用されてよい。孔径は、生体内における治療薬の調整及び制御放出を促進し得る。更に、膜層８５６の孔８５７の平均孔径は、リザーバ層８５４の孔８５５の平均孔径よりも小さくてよい。例えば、１００ナノメートルから１ナノメートルの間の孔が適当である。リザーバ層のより大きな孔は、薬剤の詰め込みを促す一方、膜層のより小さな孔は、治療薬の制御放出を助ける。
【００６３】
膜層８５６は適当な方法を用いて形成されてよいが、本例では、上記に詳細に説明されたＧＬＡＤ法が、膜層８５６を形成するために使用される。ＧＬＡＤ法は、おおよそ数ナノメートルの有孔性被膜を含むあらゆる寸法の有孔性被膜を製造するために使用されてよい。また、ＧＬＡＤ法を使用すると、膜層８５６に空孔率の漸次移行を確立することが可能となる。例えば、特定例において、膜層８５６の平均孔径は、膜層８５６のリザーバ層８５４側付近が、膜層８５６の外面に近接する平均孔径よりも大きくなる。
【００６４】
膜層８５６は、いかなる生体適合性材料から作られてもよい。例えば、チタン、ステンレス鋼、及び他の金属又は酸化物が使用されてよい。
図９は、治療薬放出用埋め込み型医療機器を製造するために、本発明の特定実施形態と利用される方法工程を含むフローチャートを示す。図９の例において、ステップ９１０は、内面及び外面を有する医療機器を供給する工程を含む。ステップ９２０は、第１平均孔径を有する第１多孔層を、内面及び外面の少なくとも一方に形成する工程を含む。ステップ９３０は、治療薬を第１多孔層に詰め込む工程を含む。ステップ９４０は、第２平均孔径を備えた第２多孔層を、第１多孔層の外面上部に形成する工程を含み、第２平均孔径は、第１平均孔径よりも小さい。
【００６５】
図示されない実施形態において、工程の順序は、再度順序づけられてよく、また工程は、追加又は除去されてよい。工程はまた、変更されてもよい。
更に別の実施形態において、図１０ａ〜図１０ｅに示されるように、一連の突起１０６０は、医療機器、この場合にはステントのストラットの表面に付与或いは形成されてよい。本例において、一連の突起１０６０は、ストラット１０５０の外面１０５２上に載置され得る。図１０ａに示されるように、突起１０６０は間隔があけられ得、また図示されていない他の構成では、本発明の実施形態により企図されるが、突起１０６０は連結されてよい。本例において、突起１０６０は概して半球状であるが、いかなる適当な形状及び寸法が用いられてもよい。同様に、本例において、突起１０６０はポリマーから作られるが、溶融し又は溶解させられるように構成されるいかなる材料が用いられてもよい。突起１０６０は、当該技術分野においてよく知られた適当な手段によって、医療機器表面に付与又は形成されてよい。
【００６６】
図１０ｂに戻ると、孔１０６４を含む膜層１０６２は、突起１０６０の上部、及びストラット１０５０の外面１０５２に形成されてよい。この膜層１０６２は、他の実施形態に関して本明細書で上述された方法を用いて形成されてよい。本例において、膜層１０６２を形成するために、ＧＬＡＤ法が使用される。孔１０６４は、いかなる適当な寸法であってよく、例えば、１００ｎｍから１マイクロメートルの間の孔径が使用されてよい。
【００６７】
図１０ｃに示されるように、膜層１０６２が形成されると、熱エネルギが熱源１０６６から、ストラット１０５０及び／又は膜層１０６２に付与され得る。加えて、溶解又はプラズマ加熱等の適当な方法が使用され得る。ストラット１０５０及び／又は膜層１０６２に付与される熱エネルギは、突起１０６０を溶解させる。その結果、一連のリザーバ１０６６が、膜層１０６２の下方に形成される。
【００６８】
図１０ｄに示されるように、リザーバ１０６６には次に、他の実施形態に関して本明細書で上述された従来からの治療薬詰め込み技術によって、治療薬１０６８が膜層１０６２を通して詰め込まれ得る。本例において、治療薬１０６８は、ノズル１０６９を通して、膜層１０６２上に噴霧される。次に治療薬１０６８は、膜層１０６２を通り、リザーバ１０６６まで移動する。
【００６９】
図１０ｅに戻り、リザーバ１０６６に詰め込まれると、孔を含む第２膜層１０７０は、膜層１０６２の外面上部に形成される。
生体内における治療薬１０６８の調整及び制御放出を促進するために、適当な孔径が第２膜層１０７０に使用されてよいが、平均孔径は、膜層１０６２の孔よりも小さい。例えば、１００ｎｍ及び１ｎｍの間の孔が使用されてよい。
【００７０】
第２膜層１０７０は、他の実施形態に関して本明細書で上述された適当な方法を用いて形成されてよい。図示される例において、第２有孔膜層１０７０は、本明細書で詳細に上述されたＧＬＡＤ法を用いて形成される。他の実施形態と同様に、ＧＬＡＤ法が、おおよそ数ナノメートルの有孔性被覆を含むいかなる寸法の有孔性被膜を製造するために使用されてよい。
【００７１】
図１１は、治療薬放出用埋め込み型医療機器を製造するために、本発明の特定実施形態と利用される方法工程を含むフローチャートを示す。図１１の例において、ステップ１１１０は、内面及び外面を有する医療機器を供給する工程を含む。ステップ１１２０は、内面及び外面の少なくとも一方に、一連の突起を付与する工程を含む。ステップ１１３０は、第１平均孔径を有する第１多孔層を、突起を有する内面及び外面の少なくとも一方に形成する工程を含む。ステップ１１４０は、リザーバ層を第１多孔層の下方に形成するために、突起を溶融させる工程を含む。ステップ１１５０は、治療薬を、第１多孔層を通して
リザーバ層に詰め込む工程を含む。ステップ１１６０は、第２平均孔径を備えた第２多孔層を、第１多孔層の外面上部に形成する工程を含み、第２平均孔径は、第１平均孔径よりも小さくてよい。
【００７２】
図示されない実施形態において、工程の順序は、再度順序づけられてよく、また工程は、追加又は削除されてよい。工程は、変更されてもよい。
更に別の実施形態において、図１２ａ〜図１２ｄに示されるように、リザーバ層１２５４は、例えばイオン衝撃又はレーザを用いて、医療機器１２１４の表面に形成されてよい。レーザの場合には、図示されるように、持続時間の短いパルスの放射を有するレーザ１２７２が、使用されてよい。レーザ１２７２は、医療機器の残りの部分を実質的に加熱することなく、医療機器１２４２の薄面層に孔を作るために、或いは薄面層を粗面化するために使用されてよい。
【００７３】
例えば、図１２ａ〜図１２ｂに示されるように、レーザ１２７２は、ステントストラット１２５０の表面に孔を作るために、或いは表面を粗面化するために使用されてよい。ステントストラット１２５０の内面、外面、及び切断面は、有孔性にされ、或いは粗面化されてよい。複数の孔１２５５は、粗面化面の頂部及び谷部の間に形成され得る。有孔性面又は粗面化面は、ステントストラット１２５０に形成される被覆層の接着を促す。形成される孔１２５５は、マイクロメートル及び／又はナノメートル寸法の孔であってよい。レーザ１２７２は、ステント表面に局所化させられたリザーバを選択的に形成するために使用され得る。レーザ１２７２は、ステント表面に、局所化させられたリザーバを選択的に形成するために使用されてよい。例えば、第１空孔率を有する孔は、ステントの第１領域の外面に形成されてよい一方、第２空孔率を有する孔は、ステントの第２領域の外面に形成されてよい。
【００７４】
他の実施形態において、ステントストラット１２５０の表面は、内皮細胞の接着及び移入を促すために、レーザ１２７２を使用して、有孔性に或いは粗面化されてよい。加えて、他の実施形態は、連続する層の接着を促すために、レーザ１２７２を使用して、ステントストラットの表面に形成される層に孔を作り、或いは層を粗面化する工程を含んでよい。更に別の実施形態は、塞栓を阻止する等のために、バルーンへの圧着ステント接着を向上させるように、レーザ１２７２を用いて、ステントストラット１２５０の表面に孔を作り、或いは表面を粗面化する工程を含み得る。
【００７５】
適当なレーザは、エキシマ及びフェムト型レーザを含んでよい。エキシマレーザは、約２ナノセカンド（１０−９）秒よりも短いパルス持続時間を使用し得る。或いは、フェムトレーザは、約１００フェムトセカンド（１０−１５）秒よりも短いパルス持続時間を使用し得る。レーザは、医療機器の非常に薄い表面層を迅速に溶融させるために使用され得る。この表面層は、次に、粗面状面に孔を形成させるために、凝固させられる。
【００７６】
図１２ｃに示されるように、治療薬１２６０が次に、リザーバ層１２５４の孔１２５５内に詰め込まれてよい。
図１２ｄに示されるように、リザーバ層１２５４には、治療薬１２６０が詰め込まれており、次に、生体内において、治療薬のリザーバ層からの溶出を調節及び調整するために、有孔性膜層１２５６が被覆され得る。本例において、連続有孔性膜１２５６層が示されているが、膜層は非連続的であってよい。更に、膜層１２５６の孔径は、異なる面からの放出断面を調整するために、ステントの一領域から別の領域（例えば、内径対外径、及び／又は端対中央）に変化させられてよい。
【００７７】
膜層１２５６は、無機物質から形成され得、且つＧＬＡＤ法、加速ナノ粒子蒸着、化学気相蒸着、物理気相蒸着、又はパルス化レーザ蒸着を限定することなく含む適当な方法を
用いて付与されてよい。リザーバ層１２５４の粗面化面は、膜層１２５６の付着及び／又は固定を促し得る。
【００７８】
ＧＬＡＤ蒸着は、約１００度Ｃの温度で実施されてよく、従って、この温度に耐え得る活性剤／ポリマーが予め積載されてよい。１００度Ｃに絶えられない活性剤では、後積載技術が使用されてよい。加えて、本発明の特定実施形態は、高出力パルスマグネトロンスパッタリング（ＨＰＰＭＳ）と組み合わせられたＧＬＡＤを用いて、ポリマー基板の上方に、耐久性金属又は酸化物キャップ層を蒸着させる工程を含んでよい。ポリマー基板の表面エネルギは低い。従って、金属性又は酸化物被膜は、容易に離層させられ得、且つ従来からの被覆方法を用いて、金属性又は酸化物層をポリマー基板上に作ることは困難である。従って、ＧＬＡＤ−ＨＰＰＭＳは、耐久性の高いナノポーラスキャップ層を作り得る。ＨＰＰＭＳ蒸着は、被覆材料の接着を助ける一方、ＧＬＡＤ法は、ナノポーラス形態をキャップ層で生じさせる。
【００７９】
このＧＬＡＤ及び／又はＧＬＡＤ−ＨＰＭＭＳ法は、ディップ塗工、ＰＶＤ、又はＣＶＤ等の従来からの被覆方法を使用すると生じる欠点を扱っている。例えば、これら従来からの方法を用いると、ナノポーラス被膜は、リザーバ層の孔の内部で蒸着させられるので、薬剤の詰め込みのために、孔の容量を保つことができない。
【００８０】
他の実施形態において、リザーバ層１２５４の頂部及び谷部は、平坦化或いは平滑化されてよい。この平坦化或いは平滑化工程は、生体内における治療薬１２６０の溶出を遅らせる。
【００８１】
図１３は、治療薬放出用埋め込み型医療機器を製造するために、本発明の特定実施形態と利用される方法工程を含むフローチャートを示す。図１３の例において、ステップ１３１０は、内面及び外面を有する医療機器を供給する工程を含む。ステップ１３２０は、レーザ又はイオン衝撃によってのように、内面及び外面の少なくとも一方の中又は上に複数の孔を含むリザーバ層を形成する工程を含む。ステップ１３３０は、複数の孔に治療薬を詰め込む工程を含む。ステップ１３４０は、膜層をリザーバ層の外面上部に形成する工程を含む。
【００８２】
図示されていない実施形態において、工程の順序は、再度順序づけられてよく、また工程は、追加又は除去されてよい。工程は、変更されてもよい。
様々な実施形態が説明されているが、他の実施形態も可能である。当然のことながら、リザーバを有する埋め込み型医療機器及びこのリザーバの製造及び積載方法の様々な例の前記の説明は、限定するように意図されるものではなく、リザーバから患者の標的部位への治療薬の搬送有効性を促進させるために、例のいくつの変更物、結合物、及び代替物が利用されてもよい。
【００８３】
本明細書で使用される「治療薬」という用語は、１又は複数の「治療薬」又は「薬剤」を含む。「治療薬」又は「薬剤」という用語は、本明細書では相互に入れ替え可能に使用され得ると共に、薬剤活性化合物、脂質等の運搬ベクターを備え又は備えない核酸、成形剤（ヒストン等）、ウィルス（アデノウィルス、アデノ関連性ウィルス、レトロウィルス、レンチウィルス、及びアルファウィルス等）、ポリマー、ヒアルロン酸、たんぱく質、細胞等を、目標順序で、或いは目標順序ではなく含み得る。
【００８４】
本発明と共に使用される治療薬の特定例は、例えば、薬剤活性化合物、たんぱく質、細胞、オリゴヌクレオチド、リボザイム、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＤＮＡ成形剤、遺伝子／ベクターシステム（即ち、核酸の摂取及び表出を可能にするあらゆる媒体）、核酸（例えば組み換え核酸；裸のＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ；ゲノムＤＮＡ、非感染性ベ
クター又はウィルス性ベクターにあって、更にペプチド標的化配列を取り付けたｃＤＮＡ又はＲＮＡ；アンチセンス核酸（ＲＮＡ又はＤＮＡ）；及び遺伝子配列並びに膜移行配列（「ＭＴＳ」）及び単純ヘルペスウィルス‐１（「ＶＰ２２」）等のフェリープロテインのコード化を含むＤＮＡキメラ、及びウィルスリポゾーム並びにカチオン及びアニオンポリマー、及び所望の用途に応じて多数の種類から選択された中性ポリマーを含む。ウィルス性ベクター又はウィルス源から派生したベクターの限定されない例としては、アデノウィルスベクター、単純ヘルペスベクター、パピローマベクター、アデノ関連性ベクター、レトロウィルスベクター等を含む。生物活性溶質の限定されない例には、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、及びＰＰＡＣＫ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）等の抗血栓薬；プロブコール及びレチノイン酸等の抗酸化物質；血管形成及び抗血形成剤及び因子；エノクサパリン、エバロリムス、ゾタロリムス、アンジオペプチン、ラパマイシン、アンジオペプチン、平滑な筋肉組織の増殖阻止を可能にする単クローン抗体、ヒルジン、及びアセチルサリチル酸等の抗増殖剤；デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、アセチルサリチル酸、及びメサラミン等の抗炎症剤；ベラパミル、ジルチアゼム、及びニフェジピン等のカルシウム流入阻害薬；パクリタキセル、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポシロン、エンドスタチン、アンジオスタチン、及びチミジンキナーゼ阻害物質等の抗悪性腫瘍剤／抗増殖剤／分裂阻害剤；トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、及びニトロフラントイン等の抗菌剤；リドカイン、ブピバカイン、及びロピバカイン等の麻酔剤；リンシドミン、モルシドミン、Ｌ−アルギニン、酸化窒素‐たんぱく質付加体、酸化窒素‐糖質付加体、ポリマー又はオリゴマー酸化窒素付加体等の酸化窒素（ＮＯ）供与体；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体拮抗剤、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、エノクサパリン、ヒルジン、ワルファリンナトリウム、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、及びダニ抗血小板因子等の抗凝血剤;成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗剤、転写抑制体
、転移抑制体、複製阻害剤、抑制抗体、成長因子に向けられる抗体、成長因子及び細胞毒素からなる二官能性分子、抗体及び細胞毒素からなる二官能性分子等の血管細胞成長阻害剤；コレストロール低下剤；血管拡張剤；内因性血管作用機構と干渉する物質；抗アポトーシスＢｃｌ−２属因子及びＡｋｔキナーゼ等の細胞の死亡から保護する生存遺伝子、及びそれらの組み合わせを含む。細胞は、ヒト由来（自己移植又は同種異系）であり、或いは動物源（異種間）からであってよく、挿入部位での対象たんぱく質の送出が所望されるならば、遺伝子工学で作り変えられる。当該技術分野に属する者により、いかなる変形物も、日常的に作られている。
【００８５】
本発明の実施に有用なポリヌクレオチド配列は、細胞によって吸収された後に治療効果を有するＤＮＡ又はＲＮＡ配列を含む。治療用ポリヌクレオチドの例には、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡ；アンチセンスＲＮＡコード化ＤＮＡ；或いは欠陥又は欠損内因性分子を置き換えるために、ｔＲＮＡ又はｒＲＮＡをコード化するＤＮＡを含む。ポリヌクレオチドはまた、治療用たんぱく質又はポリペプチドをコード化し得る。ポリペプチドは、寸法に拘わらず、且つグリコシル化されていようがなかろうが、あらゆるポリヌクレオチドの翻訳生成物であると理解される。治療用たんぱく質及びポリペプチドは、主要例として、動物の欠陥又は欠損種を補い得るたんぱく質又はポリペプチド、或いは有害な細胞を体から制限又は除去するために有毒作用を介して作用するたんぱく質又はポリペプチドを含む。加えて、注入され得、或いはＤＮＡが組み入れられ得るポリペプチド又はたんぱく質は、酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子、ｈｉｆ−１、表皮成長因子、変形成長因子α及びβ、血小板派生内皮成長因子、血小板派生成長因子、腫瘍壊死成長因子α、肝細胞成長因子、及びインシュリン様成長因子等の血管形成因子及び血管形成を誘発する他の分子コンピテント；成長因子；ＣＤＫ阻害剤を含む細胞サイクル阻害剤；ｐ
１５，ｐ１６，ｐ１８，ｐ１９，ｐ２１，ｐ２７，ｐ５３，ｐ５７，Ｒｂ，ｎＦｋＢ及びＥ２Ｆデコイ、チミジンキナーゼ（「ＴＫ」）等の抗再狭窄剤、及びそれらと悪性腫瘍治療薬を含む細胞増殖と干渉するのに有用な他の物質の組み合わせ；並びにそれらの組み合わせ等を限定することなく含む。更に別の有用な因子は、ポリペプチドとして、又はこれらポリペプチドをコード化するＤＮＡとして供給され得るものであり、単球走化性たんぱく質（「ＭＣＰ−１」）、及び骨形態形成たんぱく質（「ＢＭＰｓ」）の系統群を含む。周知のたんぱく質は、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５及びＢＭＰ−１６を含む。現在最適なＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、及びＢＭＰ−７のいずれかである。これら二量体たんぱく質は、ホモ二量体、ヘトロ二量体、又はそれらの組み合わせとして、単独で又は他の分子と合わせて供給され得る。或いは又は加えて、ＢＭＰの上流又は下流作用を誘発可能な分子が供給され得る。この分子は、「ヘッジホッグ」たんぱく質又はそれらをコード化したＤＮＡのいずれかを含む。
【００８６】
本明細書で説明される例は、単に例証に過ぎず、多くの他の実施形態が、本発明の例証実施形態の精神及び範囲から逸脱することなく、実施されてよい。更に、本発明の特定の特徴は、特定の実施形態又は構成のみで示されているが、これらの特徴は、本発明の範囲内にとどまりつつ、様々な実施形態又は構成から且つそれらの間で交換、付加、及び除去されてよい。同様に、説明及び開示される方法もまた、様々な順序で実施されてよく、開示される工程の幾つか又は全ては、本発明の精神及び範囲内に留まりつつ、説明されるのと異なる順序で実施される。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図１ｄ】
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【図１ｅ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【図６ｄ】
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【図６ｅ】
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【図６ｆ】
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【図６ｇ】
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【図６ｈ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１１】
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【図１２ａ】
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【図１２ｂ】
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【図１２ｃ】
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【図１２ｄ】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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