(57)【要約】  1つ以上の下記の症状、うっ血性心不全、狭心症、不整脈、レイノー現象などの循環障害、偏頭痛、及び不安障害の治療のための薬剤の製造における、式Iの化合物、及びその個々の(R)-及び(S)-鏡像異性体、又は鏡像異性体の混合物、及びその医薬として許容し得る塩の使用であって、R1、R2、及びR3は、同じであるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルアリール、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は水素、アルキル、又はアルキルアリール基を表し；XはCH2、酸素原子、又はイオウ原子を表し；nは1、2、又は3であるが、但しnが1のとき、XはCH2ではなく；ここで、アルキルという用語は、直鎖又は分枝で1〜6つの炭素原子を含む、炭化水素鎖を意味し、任意に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換され；アリールという用語は、フェニル又はナフチル基を意味し、任意に、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換され；ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。  【化１】2010515726.tif 000009【選択図】なし
2010515726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
1つ以上の下記の症状、うっ血性心不全、狭心症、不整脈、レイノー現象などの循環障害、偏頭痛、及び不安症、並びに不安障害の治療のための薬剤の製造における、式Iの化合物、及びその個々の(R)-及び(S)-鏡像異性体、又は鏡像異性体の混合物、及びその医薬として許容し得る塩の使用：
【化１】
2010515726.tif 000006
（式中、R1、R2、及びR3は、同じであるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルアリール、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は水素、アルキル、又はアルキルアリール基を表し；XはCH2、酸素原子、又はイオウ原子を表し；nは1、2、又は3であるが、但しnが1のとき、XはCH2ではなく；ここで、アルキルという用語は、直鎖又は分枝で炭素原子1〜6個を含む炭化水素鎖を意味し、任意に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換され；アリールという用語は、フェニル又はナフチル基を意味し、任意に、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換され；ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。）。
【請求項２】
前記薬剤がうっ血性心不全の治療のためのものである、請求項1記載の使用。
【請求項３】
前記薬剤が狭心症の治療のためのものである、請求項1記載の使用。
【請求項４】
前記薬剤が不整脈の治療のためのものである、請求項1記載の使用。
【請求項５】
前記薬剤がレイノー現象などの循環障害の治療のためのものである、請求項1記載の使用。
【請求項６】
前記薬剤が偏頭痛の治療のためのものである、請求項1記載の使用。
【請求項７】
前記薬剤が不安症及び不安障害の治療のためのものである、請求項1記載の使用。
【請求項８】
前記薬剤が少なくとも1つの他の活性医薬成分をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の使用。
【請求項９】
前記式Iの化合物が以下である、請求項1〜8のいずれか一項記載の使用：(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(l,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-l-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又は(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項１０】
前記薬剤の製造において使用される、医薬として許容し得る塩が以下である、請求項1〜8のいずれか一項記載の使用：(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メ���ルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩、又は(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩。
【請求項１１】
1つ以上の下記の症状、うっ血性心不全、狭心症、不整脈、レイノー現象などの循環障害、偏頭痛、及び不安症、並びに不安障害の治療方法であって、治療上効果的な量の式Iの化合物、及びその個々の(R)-及び(S)-鏡像異性体、又は鏡像異性体の混合物、及びその医薬として許容し得る塩を、これらを必要としている患者に投与する工程を含み：
【化２】
2010515726.tif 000007
式中、R1、R2、及びR3は、同じであるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルアリール、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は水素、アルキル、又はアルキルアリール基を表し；XはCH2、酸素原子、又はイオウ原子を表し；nは1、2、又は3であるが、但しnが1のとき、XはCH2ではなく；ここで、アルキルという用語は、直鎖又は分枝で1〜6つの炭素原子を含む炭化水素鎖を意味し、任意に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換され；アリールという用語は、フェニル又はナフチル基を意味し、任意に、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換され；ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する、前記方法。
【請求項１２】
式Iの化合物が以下である、請求項11記載の方法：(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(l,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-l-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又は(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項１３】
前記医薬として許容し得る塩が塩酸塩である、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
1つ以上の下記の症状、うっ血性心不全、狭心症、不整脈、レイノー現象などの循環障害、偏頭痛、及び不安症、並びに不安障害の治療のための医薬組成物であって、前記組成物が、式Iの化合物、及びその個々の(R)-及び(S)-鏡像異性体、又は鏡像異性体の混合物、及びその医薬として許容し得る塩を含み、該式Iが：
【化３】
2010515726.tif 000008
式中、R1、R2、及びR3は、同じであるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルアリール、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は水素、アルキル、又はアルキルアリール基を表し；XはCH2、酸素原子、又はイオウ原子を表し；nは1、2、又は3であるが、但しnが1のとき、XはCH2ではなく；ここで、アルキルという用語は、直鎖又は分枝で1〜6つの炭素原子を含む炭化水素鎖を意味し、任意に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換され；アリールという用語は、フェニル又はナフチル基を意味し、任意に、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換され；ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する、前記医薬組成物。
【請求項１５】
式Iの化合物が以下である、請求項14記載の医薬組成物：(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(l,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-l-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又は(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項１６】
前記医薬として許容し得る塩が塩酸塩である、請求項15記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Iの化合物の下記クラス、及びその個々の(R)-及び(S)-鏡像異性体、又は鏡像異性体の混合物、及びその医薬として許容し得る塩を含む、新たな治療上の用途に関する：
【化１】
2010515726.tif 000003
式中、R1、R2、及びR3は、同じであるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルアリール、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は水素、アルキル、又はアルキルアリール基を表し；XはCH2、酸素原子、又はイオウ原子を表し；nは1、2、又は3であるが、但しnが1のとき、XはCH2ではなく；ここで、アルキルという用語は、直鎖又は分枝で炭素原子1〜6個を含む炭化水素鎖を意味し、任意に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換され；アリールという用語は、フェニル又はナフチル基を意味し、任意に、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換され；ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【背景技術】
【０００２】
式Iの特定の化合物に含まれるのは、(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(l,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-l-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又は(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンである。
【０００３】
より具体的には、本発明は、式Iの化合物の下記具体的な塩を含む薬剤の組合せに関する：(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩；(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒ��ロイミダゾール-2-チオン塩酸塩、又は(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩である。
【０００４】
最も具体的には、本発明は、式Iの次の具体的な化合物：(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、及びその医薬として許容し得る塩、特に、塩酸塩の使用に関する。
式Iの化合物の調製は、WO2004/033447に記載されている。
【０００５】
本明細書では、治療という用語、及び「治療する（treat）」、又は「治療すること（treating）」などの語尾変化は、ヒト又はヒト以外の動物に利益を与えることができる、いずれの療法（regime）にも適用される。該治療は、既存症状についてであってよいし、又は予防的（予防的処置）であってよい。治療には、治療的、緩和的、又は予防的効果を含むことができる。また、該治療は、疾患の根本的原因に作用することよりもむしろ、疾患に関連した症状を治療する、緩和する、又は予防するものであってもよい。例えば、不安症の治療において、本発明の化合物は、体温の変化、紅潮、動悸などを、治療、軽減、又は予防できる。
本発明は、これらの化合物の、次の治療上の用途：うっ血性心不全の治療、狭心症の治療、不整脈の治療、レイノー現象（時に「レイノー病」として知られる）などの循環障害の治療、偏頭痛の治療、及び不安症、並びに不安障害の治療に関する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、うっ血性心不全を治療するための薬剤の製造における、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用を含む。
本発明は、狭心症を治療するための薬剤の製造における、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用を含む。
本発明は、不整脈を治療するための薬剤の製造における、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用を含む。
本発明は、レイノー現象（時に「レイノー病」として知られる）などの循環障害を治療するための薬剤の製造における、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用を含む。
本発明は、偏頭痛を治療するための薬剤の製造における、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用を含む。
本発明は、不安障害を治療するための薬剤の製造における、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用を含む。
また、本発明は、治療上効果的な量の式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩を、これらを必要とする対象に投与することを含む、1つ以上の上述した病状の治療方法を含む。
【０００７】
式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩は、医薬組成物として処方されてよい。
該組成物は、他の活性医薬成分をさらに含んでよい。適当な活性成分が、PCT/PT2007/000002に記載されている。
また、該組成物は、適当な医薬として許容し得る賦形剤、及び/又は医薬として許容し得る担体を含むことができる。
【０００８】
（結果）
（インビトロ研究）
ドーパミン濃度増大下でSK-N-SH細胞をインキュベーションすると、ノルアドレナリンが濃度依存的に形成され、Km（μM）値及びVmax（nmol.mg Protein-1.h-1）値は、それぞれ20.6±1.6及び153.8±4.4を得た。これら速度論的パラメータから、飽和に近いドーパミン濃度（50mM）を阻害研究での使用に選んだ。表1に記載されているように、化合物2、3、4、5、6、7、8、10、12、16、19、24、26、28、及び29が、DβH活性を著しく阻害することを見出した。化合物2、3、4、及びネピカスタット（nepicastat）1（参照化合物）では、ヒトのDβH活性に対して、低いnM範囲のIC50値を伴い、ドーパミンのβ-ヒドロキシル化の濃度依存的減少を生じた（表2参照）。さらに、化合物4がインビボ研究用に選択されたが、化合物4はネピカスタット1と最も密接に関連した化合物であり、本発明の一部である構造の改変を施された分子が、観察された生物学的特性の驚くほど著しい改善に関与しているという確証を与えることを目的としている。
【表１】
2010515726.tif 000004
【表２】
2010515726.tif 000005
【０００９】
（インビボ研究）
（マウス）
心臓における化合物4及びネピカスタット（1）が100mg/kgのときの経時実験から、両化合物とも長時間作用型であることが示唆された。4及び1の両方による、ノルアドレナリンの組織内での減少における最大効能時間（Tmax）は、投与9時間後のようである（図1）。その後、ノルアドレナリンの組織内レベルは回復し、24時間で初期組織内レベルの50％近くまで回復する。
Tmax（投与9時間後）のとき、4及び1の両方は、左心室のノルアドレナリンレベルを用量依存的に減少させた。4及び1の両方について、用量が100 mg/kgのとき、最大の阻害効果が達成された。心臓での知見とは対照的に、脳の頭頂葉皮質において、4はノルアドレナリンの組織内レベルに影響を与えなかったのに対し、1は脳のこの領域において、ノルアドレナリンレベルを用量依存的に減少させた（図2）。
【００１０】
（ラット）
マウスで見られたように、ノルアドレナリンに対する4及び1の両方の効果は、投与された用量に依存し、かつ9時間で最大に達した（データ未記載）。しかし、図3に示すように、左心房及び左心室の両方での、ノルアドレナリンレベルに対する4（100mg/kg）の阻害効果は、1（100mg/kg）による阻害効果よりも、よりはっきりしたものであった。また、マウスで観察されたように、4は脳の頭頂葉皮質及び前頭皮質において、ノルアドレナリンの組織内レベルに影響を与えなかったのに対し、1はこれら脳の領域において、ノルアドレナリンレベルを著しく減少させた。
1とは全く対照的に、4は抹消において、排他的にDβHに対する阻害効果を及ぼし、脳での阻害効果を欠いているということが結論付けられる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
以下、添付図について言及する：
【図１】図1は、100mg/kgの4又はネピカスタット1を、経口で処理したマウスの左心室でのノルアドレナリンレベルの時間依存的減少を示しているグラフである。記号は、1グループあたり5回測定の平均であり；縦線は標準誤差を示している。
【図２】図2は、4又はネピカスタット1の経口投与から9時間後の、マウスの左心室及び脳の頭頂葉皮質のノルアドレナリンレベルを示している2つのグラフである。記号は、1グループあたり5回測定の平均であり；縦線は標準誤差を示している。
【図３】図3は、4又はネピカスタット1の経口投与から9時間後の、ラットの心臓（左心房及び左心室）、並びに脳（前頭葉及び頭頂葉皮質）のノルアドレナリンレベルを示している4つのグラフである。縦棒は、1グループあたり5回測定の平均であり；縦線は標準誤差を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（結論）
一般式Iの化合物のいくつかは、非常に強力なドーパミン-β-ヒドロキシラーゼ阻害剤であり、ドーパミンからノルアドレナリンへの酵素的ヒドロキシル化を減少させることが治療上有益となる場合、高血圧及び慢性心不全などのいくつかの心血管障害の治療において有用な医薬的特性を潜在的に有する。化合物4などの、脳（CNS）への接近に制限を伴う長時間作用DβH阻害剤を使用することの可能性として、抹消でのDβH阻害の効力及び選択性を改善することで、高血圧及び慢性心不全の治療に新しい展望が開かれる。
【００１３】
本明細書に開示される発明は、下記の調製の実施例によって例示され、該実施例が開示の範囲を制限すると解釈すべきでない。別経路及び類似構造体は、当業者には明らかであろう。
【実施例】
【００１４】
（実施例1）
(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物3、表1）
酢酸エチル（3mL）中の(R)-6,8-ジフルオロクロマン-3-イルアミン塩酸塩（0.22g、1.0mmol）、[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-オキソプロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.33g、1.1mmol）、チオシアン酸カリウム（0.11g、1.1mmol）、及び酢酸（0.3mL、5.0mmol）の撹拌混合物を、2時間還流し、室温まで冷却し、次いで、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル-石油エーテル混合物を溶出液として用いて、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生じた油（0.23 g）を酢酸エチル（2ml）に溶解させ、その後、酢酸エチル中2MのHCl溶液を加え（2mL、4mmol）、該混合物を室温で、2時間撹拌した。沈殿物を濾過によって取除き、酢酸エチルで洗浄し、融点192℃（分解）の結晶を得た。
【００１５】
（実施例2〜3）
上記技術、及び当業者に周知の関連方法を適用し、かつ適切なクロマン-3-イルアミン塩酸塩を使用することによって、以下の化合物を調製した：
(R)-5-アミノメチル-l-クロマン-3-イル-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物24、表1)
(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物22、表1）。
【００１６】
（実施例4）
(R,S)-5-アミノメチル-l-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩
酢酸エチル（3mL）中の6-ヒドロキシチオクロマン-3-イルアミン塩酸塩（0.22g、1.0mmol）、[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-オキソプロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.33g、1.1mmol）、チオシアン酸カリウム（0.11g、1.1mmol）、及び酢酸（0.3 mL、5.0mmol）の撹拌混合物を2時間還流し、次いで、室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル-石油エーテル混合物を溶出液として用いて、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生じた油（0.25 g）を酢酸エチル（2mL）に溶解させ、その後、酢酸エチル中2MのHCl溶液を加え（2mL、4mmol）、該混合物を室温で2時間撹拌した。沈殿物を濾過によって取除き、酢酸エチルで洗浄し結晶を得た、該結晶は融解することなく分解した。
【００１７】
（実施例5）
(3,4-ジヒドロキシブチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル
エタノール（50mL）中、4-アミノ-l,2-プロパンジオール（2.10g、20mmol）を撹拌した溶液に、室温で、ジ-tert-ブチルジカルボナート（4.80g、22mmol）を一度に加えた。生じた混合物を、室温で2時間撹拌し、次いで、真空中で蒸発させ、酢酸エチル-石油エーテル混合物を溶出液として用用いて、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油を得た。
【００１８】
（実施例6〜7）
上記技術、及び当業者に周知の関連方法を適用し、かつ適切なN置換4-アミノ-1,2-プロパンジオールを使用することによって、以下の化合物を調製した：
(3,4-ジヒドロキシブチル)メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル
(3,4-ジヒドロキシブチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチルエステル。
【００１９】
（実施例8）
[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-ヒドロキシブチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
無水ジクロロメタン（40mL）中、(3,4-ジヒドロキシブチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.60g,12.7mmol）、トリエチルアミン（2.03mL、14.50mmol）、及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン（0.05g、0.4mmol）を撹拌した溶液に、室温で、tert-ブチルジメチルクロロシラン（2.0g、13.17mmol）を一度に加えた。生じた混合物を、室温で18時間撹拌し、水、鹹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空中での濾過及び濃縮によって油を得、これを、酢酸エチル-石油エーテル混合物を溶出液として用いて、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油を得た。
【００２０】
（実施例9〜10）
上記技術、及び当業者に周知の関連方法を適用し、かつ実施例6及び7から得られる化合物を使用することによって、以下の化合物を調製した：
[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-ヒドロキシブチル]メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル
[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-ヒドロキシブチル]ベンジルカルバミン酸tert-ブチルエステル。
【００２１】
（実施例11）
[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-オキソブチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
無水ジクロロメタン（35mL）中のデス-マーチンペルヨージナン（5.0g、11.8mmol）溶液に、室温で、無水ジクロロメタン中の[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-ヒドロキシブチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル（3.77g、11.8mmol）を加えた。生じた混合液を、室温で1時間撹拌し、初期容量の1/3まで真空中で蒸発させ、シリカを充填したカラムにかけた。酢酸エチル-石油エーテル溶媒混合物で溶出し、無色の油を得た。
【００２２】
（実施例12〜13）
上記技術、及び当業者に周知の関連方法を適用し、かつ実施例9及び10から得られる化合物を使用することによって、以下の化合物を調製した：
[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-オキソブチル]メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル
[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-オキソブチル]ベンジルカルバミン酸tert-ブチルエステル。
【００２３】
（実施例14）
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物2、表1）
酢酸エチル（2mL）中の(S)-5,7-ジフルオロ-l,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルアミン塩酸塩（0.17g、0.79mmol）、[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-オキソブチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.28g、0.87mmol）、チオシアン酸カリウム（0.085g、0.85mmol）、水（0.014mL、0.80mmol）、及び酢酸（0.2mL、3.3mmol）の撹拌混合物を7時間還流し、室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル-石油エーテル混合物を溶出液として用いて、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生じた油（0.24g）を酢酸エチル（2ml）に溶解させ、酢酸エチル中2MのHCl溶液を加え（2mL、4mmol）、該混合物を室温で2時間撹拌した。沈殿物を濾過によって取除き、酢酸エチルで洗浄し結晶を得た、該結晶は融解することなく分解した。
【００２４】
（実施例15）
上記技術、及び当業者に周知の関連方法を適用し、かつ適切なl,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルアミン塩酸塩を使用することによって、以下の化合物を調製した：
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物20、表1）。
【００２５】
（実施例16）
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物4、表1）
酢酸エチル（30mL）中の(R)-6,8-ジフルオロクロマン-3-イルアミン塩酸塩（1.68g、7.58mmol）、[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-オキソブチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル（3.13g、9.85mmol）、チオシアン酸カリウム（0.96g、9.85mmol）、水（0.18mL、10mmol）、及び酢酸（3.0mL、50mmol）の撹拌混合物を7時間還流し、室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル-石油エーテル混合物を溶出液として用いて、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生じた油（2.15g）を酢酸エチル（20ml）に溶解させ、酢酸エチル中2MのHCl溶液を加え（20mL、40mmol）、該混合物を室温で、2時間撹拌した。沈殿物を濾過によって取除き、酢酸エチルで洗浄し結晶を得た、該結晶は融解することなく分解した。
【００２６】
（実施例17〜37）
上記技術、及び当業者に周知の関連方法を適用し、かつ適切なクロマン-3-イルアミン塩酸塩、及び[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-オキソブチル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを使用することによって、以下の化合物を調製した：
(R)-5-(2-アミノエチル)-l-クロマン-3-イル-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン 塩酸塩（化合物12、表1）
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物16、表1）
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物21、表1）
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物23、表1）
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物19、表1）
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物7、表1）
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物6、表1）
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物8、表1）
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物9、表1）
(R)-5-(2-アミノエチル)-l-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物10、表1）
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物11、表1）
(R)-5-(2-アミノエチル)-l-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物13、表1）
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物18、表1）
(R)-5-(2-アミノエチル)-l-(8-ニトロクロマン-3-イル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物17、表1）
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物14、表1）
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物15、表1）
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物25、表1）
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物26、表1）
(R)-l-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物27、表1）
(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物28、表1）
(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物29、表1）。
【００２７】
（実施例38）
(R,S)-5-(2-アミノエチル)-l-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物30、表1）
酢酸エチル（2mL）中の6-メトキシチオクロマン-3-イルアミン塩酸塩（0.12g、0.50mmol）、[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-オキソプロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステル （0.17g、0.55mmol）、チオシアン酸カリウム（0.055g、0.55mmol）、水（0.009g、0.50mmol）、及び酢酸（0.2mL、3.3mmol）の撹拌混合物を7時間還流し、室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル-石油エーテル混合物を溶出液として用いて、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生じた油（0.12g）を酢酸エチル（1ml）に溶解させ、酢酸エチル中2MのHCl溶液を加え（1mL、2mmol）、該混合物を室温で、2時間撹拌した。沈殿物を濾過によって取除き、酢酸エチルで洗浄し結晶を得た、該結晶は融解することなく分解した。
【００２８】
（実施例39）
上記技術、及び当業者に周知の関連方法を適用し、かつ適切なクロマン-3-イルアミン塩酸塩を使用することによって、以下の化合物を調製した：
(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物31、表1）。
【００２９】
（実施例40）
2-[3-(2,2-ジメチル[l,3]ジオキソラン-4-イル)プロピル]イソインドール-l,3-ジオン
アセトニトリル（10mL）中、3-(2,2-ジメチル-[l,3]ジオキソラン-4-イル)プロピルアミン（1.05g、6.60mmol） 、及びカルボエトキシフタルイミド（1.45g、6.60mmol）を撹拌した溶液に、室温で、トリエチルアミン（0.92mL、6.60mmol）を一度に加え、生じた混合液を、室温で18時間撹拌し、真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（50ml）に溶解させた。該溶液を鹹水、10％クエン酸溶液、及び鹹水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空中で濾過及び濃縮を行い、得られた油を、酢酸エチル-石油エーテル混合物を溶出液として用いて、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油を得た。
【００３０】
（実施例41）
2-(4,5-ジヒドロキシペンチル)イソインドール-1,3-ジオン
THF（20mL）中、2-[3-(2,2-ジメチル[l,3]ジオキソラン-4-イル)プロピル]イソインドール-l,3-ジオン（1.65g、5.70mmol）を撹拌した溶液に、室温で、2NのHCl溶液（15mL、30mmol）を一度に加え、生じた混合液を、室温で2時間撹拌し、次いで、初期容量の半分になるまで、真空中で蒸発させた。残渣をNaClで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムによって乾燥させた。真空中で濾過及び濃縮を行い、無色の油を得た。
【００３１】
（実施例42）
実施例8に記載した技術を2-(4,5-ジヒドロキシペンチル)イソインドール-l,3-ジオンに適用することによって、以下の化合物を調製した：
2-[5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-ヒドロキシペンチル]イソインドール-l,3-ジオン。
【００３２】
（実施例43）
実施例11に記載した技術を2-[5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-ヒドロキシペンチル] イソインドール-l,3-ジオンに適用することによって、以下の化合物を調製した：
2-[5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-オキソペンチル]イソインドール-l,3-ジオン。
【００３３】
（実施例44）
(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（化合物5、表1）
酢酸エチル（3mL）中の(S)-5,7-ジフルオロ-l,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルアミン塩酸塩（0.22g、1.0mmol）、2-[5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-オキソペンチル]イソインドール-l,3-ジオン（0.38g、1.05mmol）、チオシアン酸カリウム（0.11g、1.10mmol）、水（0.18g、1.0mmol）、及び酢酸（0.3mL、5.0mmol）の撹拌混合物を7時間還流し、室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル-石油エーテル混合物を溶出液として用いて、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生じた油（0.18 g）をイソプロパノール（5mL）及びTHF（2mL）の混合物中に溶解させた。水（0.8mL）及び水素化ホウ素ナトリウム（0.066g、1.74mmol）を室温で加え、該混合物を1.5時間撹拌した。酢酸（0.6ml、10mmol）を加え、該溶液を2時間還流し、次いで、真空中で乾燥するまで蒸発させた。残渣をアセトンに溶解し、固形物を濾過して取除き、濾液を酢酸エチル中2NのHCl溶液によって酸性にした。沈殿物を集めて、アセトンで洗浄し、結晶を得た、該結晶は融解することなく分解した。
【００３４】
（実施例45）
(R)-5-(3-アミノプロピル)-l-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩
酢酸エチル（1.5mL）中の(R)-6,8-ジフルオロクロマン-3-イルアミン塩酸塩（0.11g、0.50mmol）、2-[5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-オキソペンチル]イソイミダゾール-l,3-ジオン（0.19g、0.55mmol）、チオシアン酸カリウム（0.055g、0.55mmol）、水（0.009g、0.50mmol）、及び酢酸（0.15mL、2.5mmol）の撹拌混合物を7時間還流し、室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル-石油エーテル混合物を溶出液として用いて、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生じた油（0.10g）をイソプロパノール（2.5mL）及びTHF（1mL）の混合物に溶解させた。水（0.4mL）及び水素化ホウ素ナトリウム（0.038g、1.0mmol）を室温で加え、該混合物を1.5時間撹拌した。酢酸（0.3ml、5mmol）を加え、該溶液を2時間還流し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。残渣をアセトンに溶解させ、固形物を濾過して取除き、濾液を酢酸エチル中2NのHCl溶液によって酸性にした。沈殿物を集めて、アセトンで洗浄し結晶を得た、該結晶は融解することなく分解した。
【００３５】
（実施例46）
(R,S)-5-(3-アミノプロピル)-l-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩
酢酸エチル（3mL）中の6-ヒドロキシチオクロマン-3-イルアミン塩酸塩（0.22g、1.0mmol）、2-[5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-オキソペンチル]イソインドール-l,3-ジオン （0.38g、1.05mmol）、チオシアン酸カリウム（0.11g、1.10mmol）、水（0.18g、1.0mmol） 、及び酢酸（0.3mL、5.0mmol）の撹拌混合物を7時間還流し、室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル-石油エーテル混合物を溶出液として用いて、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生じた油（0.17g）をイソプロパノール（5mL）及びTHF（2mL）の混合物中に溶解させた。水（0.8mL）及び水素化ホウ素ナトリウム（0.066g、1.74mmol）を室温で加え、該混合物を1.5時間撹拌した。酢酸（0.6ml、10mmol）を加え、該溶液を2時間還流し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。残渣をアセトンに溶解させ、固形物を濾過して取除き、濾液を酢酸エチル中2NのHCl溶液によって酸性にした。沈殿物を集めて、アセトンで洗浄し結晶を得た、該結晶は融解することなく分解した。
【００３６】
請求項の範囲を逸脱することなく、本明細書に記載された発明への小さな改変がなされることは、当該分野の当業者には明らかなことであろう。そのような改変は、当業者の知識内のものであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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