(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびヒスタミン３受容体に関係するかその影響を受ける中枢神経系障害を治療するためのその使用を提供する。    【化１】2010539178.tif 000078
2010539178.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2010539178.tif 000073
［式中、
Ｘは、（ＣＲ３Ｒ４）ｐ、ＣＯ、またはＯであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ１は、各基とも任意選択で置換されているアルキルもしくはシクロアルキル基であり、
Ｒ２は、ＮＲ５Ｒ６、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、但し、ＸがＯであるとき、Ｒ２はＮＲ５Ｒ６以外でなければならず、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、または任意選択で置換されているアルキルもしくはシクロアルキル基であり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意選択で置換されている４〜７員環、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意選択で置換されている二環式もしくは三環式の９〜１５員縮合芳香環系を形成していてもよい］または
その立体異性体または薬学的に許容できるその塩（但し、Ｒ１はジフェニルプロピルでない）。
【請求項２】
ｎが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が任意選択で置換されているシクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｘの構造を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物
【化２】
2010539178.tif 000074
［式中、
Ｘ１はＨであり、Ｘ２は−Ｘ−Ｒ２であるか、または
Ｘ１は−Ｘ−Ｒ２であり、Ｘ２はＨである］。
【請求項７】
式Ｉａの構造を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物
【化３】
2010539178.tif 000075
［式中、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒ１は、各基とも任意選択で置換されているアルキルもしくはシクロアルキル基であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキル基であり、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ９およびＲ１０は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意選択で置換されている５〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ１１は、Ｈ、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である］または
その立体異性体または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
アザ環式環が前記アザ環式環の３位で結合している、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが１である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
アザ環式環が前記アザ環式環の３位で結合しており、Ｒ７がＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ８がＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、任意選択で置換されているアミノカルボニルフェニルもしくはシクロヘテロアルキルカルボニルフェニル基である、請求項請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが（ＣＲ３Ｒ４）ｐであり、ｐが０である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、メチルオキシカルボニルフェニル、カルボキシフェニル、アミノカルボニルフェニル、アルキルアミノカルボニルフェニル、シクロアルキルアミノカルボニルフェニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルフェニル、カルボキシフェニルアルキル、アミノカルボニルフェニルアルキル、アルキルアミノカルボニルフェニルアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルアルキル、シクロアルキルアミノカルボニルフェニルアルキル、シアノフェニル、シクロヘテロアルキルカルボニルフェニル、アミノカルボニルハロフェニル、アルキルアミノカルボニルハロフェニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルハロフェニル、シクロヘテロアルキルカルボニルハロフェニル、ハロフェニル、フェニル、ジハロフェニル、アルキルアミノカルボニルハロフェニル、ピロリジン−１−カルボニルフェニル、およびアミノアルコキシアルキルからなる群から選択される、請求項１から１０および１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
本質的に以下のもの、すなわち
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝安息香酸、
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝安息香酸メチル、
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−エチルベンズアミド、
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド、
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、
２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）安息香酸メチル、
４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）安息香酸、
４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ベンズアミド、
４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ−エチルベンズアミド、
４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ベンズアミド、
２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−６−｛［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンジル］オキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド、
４−（１−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）ベンゾニトリル、
４−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］ベンゾニトリル、
４−［２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］ベンゾニトリル、
４−［１−オキソ−２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］ベンゾニトリル、
４−｛２−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［１−（シクロペンチルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝ベンゾニトリル、
４−［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］ベンゾニトリル、
４−［２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］ベンゾニトリル、
４−［２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］ベンゾニトリル、
４−（｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）安息香酸、
４−（｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−エチルベンズアミド、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（｛２−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）安息香酸、
４−（｛２−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（｛２−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−エチルベンズアミド、
２−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−エチルベンズアミド、
２−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−エチルベンズアミド、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−（シクロペンチルメチル）ピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−（フラン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−（フラン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−［（３Ｒ）−１−（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−（１−メチルエチル）ピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピペリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピペリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−（２−フルオロ−４−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−シクロブチル−４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−３−フルオロベンズアミド、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−（２−フルオロ−４−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−エチル−３−フルオロベンズアミド、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−シクロペンチル−３−フルオロベンズアミド、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロベンズアミド、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−［４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−イソプロピルピペリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−エチル−３−フルオロ−４−｛２−［（３Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝ベンズアミド、
３−フルオロ−４−｛２−［（３Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−｛２−［（３Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝ベンズアミド、
６−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−［（３Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−５−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］イソインドリン−１−オン、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−６，６’−ビイソキノリン−１，１’（２Ｈ，２’Ｈ）−ジオン、
２−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−｛２−［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−シクロブチル−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−６−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド、
４−（２−（（Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）ベンズアミド、
（Ｒ）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−６−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−６−（２−フルオロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−６−（２−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）ベンズアミド、
４−（２−（（Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−シクロブチル−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−フルオロベンズアミド、
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロベンズアミド、
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
（Ｒ）−６−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、および
薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
ヒスタミン３（Ｈ３）受容体に関係するかその影響を受ける認知障害の治療において使用するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記障害が神経変性障害である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記障害が、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、せん妄、健忘性障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、記憶障害、うつ病に関連する記憶障害、統合失調症、精神病性障害、パラノイア、躁うつ病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、失読症、発達障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ染色体症候群、実行機能の喪失、学習した情報の喪失、脳血管性認知症、認知機能低下、神経変性障害、ＨＩＶによって誘発される認知症、頭部外傷、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、Ｂｏｄｙ認知症、脳血管性認知症、手術手順によって誘発される認知機能不全、外傷性脳損傷、または脳卒中である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
前記障害が、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症、統合失調症における認知機能不全、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、またはうつ病からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
ヒスタミン３（Ｈ３）受容体に関係するかその影響を受ける認知障害を治療するための医薬の製造における、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
薬学的に許容できる担体と、有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
式Ｉａ’の化合物
【化４】
2010539178.tif 000076
［式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒ１は、各基とも任意選択で置換されているアルキルもしくはシクロアルキル基であり、
Ｒ２は、各基とも任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である］の調製方法であって、
式ＩＩの化合物
【化５】
2010539178.tif 000077
［式中、Ｒ１、ｍおよびｎは、式Ｉａ’について上述したとおりである］を、塩基の存在下、場合により溶媒の存在下で、化合物Ｒ２−Ｈａｌ［Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｆ、ＩまたはＢｒを表し、Ｒ２は、式ＩＩについて上述したとおりである］と反応させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アザ環式イソキノリノンおよびイソインドリン化合物、ヒスタミン３（Ｈ３）受容体のモジュレーションへのその使用、ならびにＨ３受容体に関係するかまたはその影響を受ける様々な中枢神経系障害の治療におけるその使用に関する。本発明はまた、アミノアルキルアゾール化合物を含む合成方法および医薬組成物も提供する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミン３（Ｈ３）受容体は、全種類がＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーの一員である４種のヒスタミン受容体サブタイプ（Ｈ１〜Ｈ４）の１種である。Ｈ３受容体は、大部分は中枢神経系で発現される。脳において、この受容体は、大脳皮質、海馬、線条体などの、学習および記憶と関連付けられる領域で見出される。
【０００３】
Ｈ３受容体は、自己受容体およびヘテロ受容体の両方として、ヒスタミンおよび他の神経伝達物質の放出を調節する働きをする。皮質内で、Ｈ３受容体は、皮質の介在ニューロンからのＧＡＢＡ放出を直接修正すると思われる。Ｈ３受容体への拮抗作用は、ＧＡＢＡ放出を減少させ、皮質のコリン作用性系統を脱抑制するものであり、アセチルコリンレベルを増大させる（Ｂａｃｃｉｏｔｔｉｎｉ，Ｌ．ら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１２４巻、２００１年、１８３〜１９４頁）。コリン作用性の神経伝達の直接的な調節に加え、Ｈ３受容体は、ドーパミン、セロトニン、およびノルエピネフリンの放出をモジュレートすることもわかっている（Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９巻、１９９８年、１７７〜１８３頁）。したがって、Ｈ３受容体の遮断によって、ヒスタミン、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリン、およびグルタミン酸を含めて、いくつかの神経伝達物質の濃度を上昇させることができ、したがって、多くの場合いくつもの神経伝達物質系を統合せざるを得ない認知過程をターゲットとすることへの手段が得られる。
【０００４】
Ｈ３作動薬は、対象認識、受動的回避（Ｂｌａｎｄｉｎａ，Ｐ．ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１１９巻（８）、１９９６年、１６５６〜１６６４頁）、社会的嗅覚記憶（Ｐｒａｓｔ，Ｈ．ら、第７３４巻、１９９６年、３１６〜３１８頁）などの様々な課題において記憶を弱めることが報告されているのに対し、Ｈ３拮抗薬は、薬理学的または遺伝的に生じた障害の救援策になることが報告されている。Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６１巻、１９９７年、３５５〜３６１頁；Ｍｅｇｕｒｏ，Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、第５０巻、１９９５年、３２１〜３２５頁；Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．ら、Ｂｅｈａｒｉｏｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１３１巻、２００２年、１５１〜１６１頁；およびＫｏｍａｔｅｒ，Ｖ．Ａ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１６７巻、２００３年、３６３〜３７２頁。
【０００５】
Ｈ３受容体は、睡眠−覚醒サイクルを調節する脳部位にヒスタミン作動性ニューロンと共局在しており、ヒスタミンの放出およびＣＮＳ中でのレベルをモジュレートするので、興奮状態および覚醒状態の制御、ならびに睡眠障害の治療のためのターゲットである。Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．第２５巻、６１８〜２５頁、２００４年。Ｒ−α−メチルヒスタミンなどの選択的なＨ３受容体作動薬を投与すると、ネコおよびげっ歯類において睡眠時間および徐波睡眠が増加し、モルモットでは鎮静が生じるのに対し、チオペラミドなどのＨ３拮抗薬は、ネコおよびラットにおいて覚醒を増進し、ラットにおいて徐波睡眠およびレム睡眠を減少させる。Ｍｏｎｔｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第２０５巻、２８３〜２８７頁、１９９１年、およびＥｓｂｅｎｓｈａｄｅら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ第６巻：７７〜８８頁、２００６年。
【０００６】
特にＡＤおよび認知症で広く認められる記憶固定および空間記憶障害についての研究から、Ｈ３拮抗薬のチオペラミドが早老症のマウスモデルならびに自然発症高血圧仔ラットにおいて想起を改善し、スコポラミンによる健忘症も予防することが明らかになっている。Ｍｅｇｕｒｏら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．第５０巻、３２１〜３２５頁、１９９５年、およびＨａｎｃｏｃｋら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ第１３巻、１２３７〜１２４８頁、２００４年。さらに、Ｈ３受容体ノックアウトマウスは、抑制性回避パラダイムにおいてスコポラミンの効果に非感受性であり、Ｈ３受容体によるコリン作動性機能のモジュレーションが記憶獲得において役割を果たすことの裏付けとなっている。Ｔｏｙｏｔａら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第６２巻、３８９〜３９７頁、２００２年。
【０００７】
社会的認知記憶の障害は、ＡＤにおいては明らかであるが、統合失調症およびＡＤＨＤにおける社会的認知障害にも関係がある可能性がある。Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ第６巻：７７〜８８頁、２００６年。社会的認知テストが使用されて、選択的なヒスタミン作用性作動薬の投与によって社会的記憶が強化される一方、ヒスタミン合成の阻害によって想起が混乱することがわかっている。Ｐｒａｓｔら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．第７３４巻、３１６〜３１８頁、１９９６年。特に、チオペラミドならびに他のいくつかのＨ３受容体拮抗薬は、認知強化効果をもたらすものであると考えられている。同文献。ＡＤ、ＡＤＨＤ、および統合失調症で広く認められる作業記憶の障害では、チオペラミドによって、スコポラミンによって生じた欠陥が逆転する。Ｂａｒｂｉｅｒら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１４３巻、６４９〜６６１頁、２００４年、およびＦｏｘら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第３０５巻、８９７〜９０８頁、２００３年。チオペラミド、シプロキシファン（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ）、およびＧＴ−２３３１は、すべてＨ３拮抗薬であるが、自然発症高血圧仔ラットにおいてＡＤＨＤに関連する衝動性を治療するのにも効果的である。Ｆｏｘら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．第１３１巻、１５１〜１６１頁、２００２年。
【０００８】
Ｈ３受容体は、十分に特徴付けられたパーキンソン病モデルである、６−ＯＨＤＡ（６−ヒドロキシドーパミン）によって障害を起こさせたラット脳における病的過程にも関与する。たとえば、Ｈ３受容体のｍＲＮＡ発現量および結合が増加すると、ドーパミンを枯渇させた線条体においてＧＡＢＡ作用性ニューロンの活性をモジュレートされ得る。Ａｎｉｃｈｔｃｈｉｋら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第１２巻（１１）、３８２３〜３８３２頁、２０００年。
【０００９】
行動に関連する精神病モデルであるメタンフェタミンによって誘発される過剰運動活動は、マウスにおいてシプロキシファン（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ）によって（Ｍｏｒｉｓｓｅｔら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第３００巻、６２１〜６２８頁、２００２年）、ならびに抗精神病薬のリスペリドンおよびＨ３受容体拮抗薬のＡＢＴ−２３９によって軽減することができる。Ｆｏｘら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第３１３巻、１７６〜１９０頁（２００５年）。チオペラミドなどのＨ３拮抗薬は、累積的な食物摂取、体重増加を減少させることもわかっており、抗うつ薬活性を有することが示唆される。Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅら、前掲書、およびＰｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ、第１４２巻（２）、２１５〜２２０頁、１９９９年。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、神経変性、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、精神病、うつ病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）／注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、肥満、睡眠障害などの疾患状態において認知能力を改善するためにＨ３受容体拮抗薬を使用することを支持する、意味のある神経解剖学的、神経化学的、薬理学的、および行動的データが存在するのである。
【００１１】
したがって、Ｈ３受容体の阻害剤である化合物は、Ｈ３受容体に関係するかその影響を受ける様々な中枢神経系障害の治療において潜在的な治療薬として使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式Ｉのアザ環式イソキノリノンまたはイソインドリノン化合物
【００１３】
【化１】
2010539178.tif 000003
［式中、
Ｘは、（ＣＲ３Ｒ４）ｐ、ＣＯ、またはＯであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ１は、各基とも任意選択で置換されているアルキルもしくはシクロアルキル基であり、
Ｒ２は、ＮＲ５Ｒ６、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、但し、ＸがＯであるとき、Ｒ２はＮＲ５Ｒ６以外でなければならず、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、または任意選択で置換されているアルキルもしくはシクロアルキル基であり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意選択で置換されている４〜７員環、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意選択で置換されている二環式もしくは三環式の９〜１５員縮合芳香環系を形成していてもよい］または
その立体異性体または薬学的に許容できるその塩を提供するが、
但し、Ｒ１はジフェニルプロピルでない。
【００１４】
式Ｉの化合物の一代替実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００１５】
本発明は、ヒスタミン３受容体に関係するかその影響を受ける中枢神経系障害の治療処置に有用な方法および組成物を提供する。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、Ｈ３受容体に関係するかその影響を受ける中枢神経系障害を治療するための、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの組成物の使用を提供する。より詳細には、本発明は、Ｈ３受容体に関係するかその影響を受ける中枢神経系障害を治療する医薬を製造するための、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの化合物の使用を提供する。
【００１７】
本発明の他の目的、特色、および利点は、以下の詳細な記述から明らかとなろう。しかし、この詳細な説明および具体例は、本発明の真意および範囲から逸脱しない様々な変更および改変がこの詳細な説明から当業者に明らかとなるので、本発明の好ましい実施形態を示すが、実例として示すにすぎないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶および認知機能の進行性の喪失を特徴とし、高齢者における認知症の最も一般的な原因である。ＡＤは、世界的に約１５００万〜２０００万人が罹患していると考えられている。ＡＤにおける治療の目標は、疾患過程を逆転させることに加えて、記憶および認知の喪失を改善し、または少なくとも遅らせること、ならびに軽度から中等度の疾患の患者において自立した機能を維持することである。ＡＤは、神経伝達物質の機能の数多くの欠陥を特徴とし（Ｍｏｌｌｅｒ，Ｈ−Ｊ．、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第９巻、１９９９年、Ｓ５３〜Ｓ５９頁）、ヒトにおけるさらなる死後調査では、脳ヒスタミンレベルの低下が、直接またはコリン作用性系統を介して、ＡＤに関連する認知機能低下の一因となり得ることが示唆されている（Ｐａｎｕｌａ，Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第８２巻、１９９８年、９９３〜９９７頁）。ヒスタミン３（Ｈ３）受容体拮抗薬は、薬理学的または遺伝的に生じた障害の救援策になることが報告されている（Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６１巻、１９９７年、３５５〜３６１頁；Ｍｅｇｕｒｏ，Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、第５０巻、１９９５年、３２１〜３２５頁；Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．ら、Ｂｅｈａｒｉｏｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１３１巻、２００２年、１５１〜１６１頁；およびＫｏｍａｔｅｒ，Ｖ．Ａ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１６７巻、２００３年、３６３〜３７２頁）。神経解剖学的、神経化学的、薬理学的、および行動的データは、Ｈ３受容体拮抗薬が、軽度認知障害やアルツハイマー病などの疾患状態において認知能力を改善することができ、また注意欠陥障害（ＡＤＤ）／注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、特に統合失調症における認知機能不全、認知症、精神病、うつ病、パーキンソン病、肥満、摂食障害、睡眠障害、および神経因性疼痛の治療において治療価値をもち得るという考えの裏付けとなる。このため、Ｈ３受容体を阻害し、Ｈ３拮抗薬として働く化合物が切に求められている。
【００１９】
驚いたことに、今回、式Ｉのピロリジニルアルキルイソキノリノンおよびピロリジニルアルキルイソインドリノン化合物は、Ｈ３親和性と共にかなりのサブタイプ選択性を示し、Ｈ３拮抗薬として機能することが判明した。好都合なことに、前記式Ｉの化合物は、Ｈ３受容体に関連するかその影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療に有効な治療薬である。したがって、本発明は、式Ｉのアザ環式イソキノリノンまたはイソインドリノン化合物
【００２０】
【化２】
2010539178.tif 000004
［式中、
Ｘは、（ＣＲ３Ｒ４）ｐ、ＣＯ、またはＯであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ１は、各基とも任意選択で置換されているアルキルもしくはシクロアルキル基であり、
Ｒ２は、ＮＲ５Ｒ６、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、但し、ＸがＯであるとき、Ｒ２はＮＲ５Ｒ６以外でなければならず、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、または任意選択で置換されているアルキルもしくはシクロアルキル基であり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意選択で置換されている４〜７員環、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意選択で置換されている二環式もしくは三環式の９〜１５員縮合芳香環系を形成していてもよい］または
その立体異性体または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２１】
より詳細には、Ｒ１はジフェニルプロピルでない。
【００２２】
特許請求の範囲は、考えられるすべての立体異性体およびプロドラッグを包含すると理解される。
【００２３】
本発明の別の態様は、その必要のある患者において、ヒスタミン３（Ｈ３）受容体に関係するかその影響を受ける認知障害を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の式Ｉの化合物または本明細書に記載の他の任意のその実施形態を与えることを含む方法を提供する。より詳細な実施形態では、前記障害は神経変性障害である。さらにより詳細には、前記障害は、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、せん妄、健忘性障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、記憶障害、うつ病に関連する記憶障害、統合失調症、精神病性障害、パラノイア、躁うつ病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、失読症、発達障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ染色体症候群、実行機能の喪失、学習した情報の喪失、脳血管性認知症、認知機能低下、神経変性障害、ＨＩＶによって誘発される認知症、頭部外傷、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、Ｂｏｄｙ認知症、脳血管性認知症、手術手順によって誘発される認知機能不全、外傷性脳損傷、または脳卒中である。別のより詳細な実施形態では、前記障害は、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、またはうつ病からなる群から選択される。
【００２４】
本発明の別の態様は、Ｈ３受容体を阻害する方法であって、前記受容体を有効量の式Ｉの化合物または本明細書に記載のその任意の他の実施形態と接触させることを含む方法を提供する。
【００２５】
本発明の追加の態様は、薬学的に許容できる担体と、有効量の式Ｉの化合物または本明細書に記載のその任意の他の実施形態とを含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
対象において疾患を「治療すること」または疾患の「治療」とは、疾患を抑制し、もしくはその発症を阻止すること、疾患の症状を寛解させること、または疾患を後退させることを指す。
【００２７】
さらに、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患の予防に使用することもできる。
【００２８】
「認知疾患」、「認知機能不全」、または「認知関連障害」とは、記憶、注意、認知、行動、問題解決、心象などの精神的過程が冒される疾患または障害である。認知機能不全は一般に、中枢神経系に端を発するものであり、神経変性の影響を受け、または神経変性から導かれる場合がある。詳細な認知関連障害（たとえば認知機能不全）には、限定するものではないが、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、せん妄、健忘性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、うつ病に関連する記憶の欠落を含めた記憶障害、老年認知症、アルツハイマー病の認知症；たとえばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、うつ病、および統合失調症（およびパラノイアや躁うつ病などの他の精神病性障害）を含めた神経学的状態に関連する認知の欠落または認知機能不全；統合失調症における認知機能不全；注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、失読症などの注意および学習の障害、ダウン症候群や脆弱Ｘ染色体症候群などの発達障害に関連する認知機能不全、実行機能の喪失、学習した情報の喪失、脳血管性認知症、統合失調症、認知機能低下、神経変性障害、ならびに、たとえばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病によるか、または多要素からなる病因による他の認知症が含まれる。認知関連障害には、限定するものではないが、ＭＣＩに関連する認知機能不全、およびレビ小体認知症、脳血管性認知症、発作後認知症などの認知症も含まれる。手術手順、外傷性脳損傷、または脳卒中に関連する認知機能不全も、本明細書に記載の実施形態に従って治療することができる。
【００２９】
用語「Ｈ３拮抗薬」または「Ｈ３阻害剤」とは、本明細書では、Ｈ３受容体の活性を低下させる組成物を指す。本明細書に記載のＨ３拮抗薬は、作動薬相互作用と無関係の構成的なＨ３活性を低下させることもでき（すなわち逆作動薬としての機能）、またはＨ３作動薬の仲介による活性を低下させることもできる。
【００３０】
任意選択で置換されている部分は、同じでも異なっていてもよい１個または複数の置換基で置換されていてもよい。場合により存在する置換基は、薬学的化合物の開発またはそのような化合物の改変の際に習慣的に用いられて、その構造／活性、持続性、吸収、安定性、または他の有益な特性に影響を及ぼすもののうち１つまたは複数でよい。そのような置換基の具体例として、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、またはシクロアルキル基、好ましくはハロゲン原子または低級アルキルもしくは低級アルコキシ基が挙げられる。別段の指定がない限り、通常、０〜４個、０〜３個、０〜２個、または０〜１個の置換基が存在してよい。任意選択で置換されている基は、それ自体が３段階の置換で置換されていてよい。
【００３１】
好ましくは、任意選択で置換されていているとは、０〜４、０〜３、０〜２、または０〜１個の水素原子が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル環、５〜１０員ヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄから選択される０〜４、０〜３、０〜２、または０〜１個の基で置換されることを指すが、各Ｒａは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、各Ｒｂは、それぞれ独立に、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、各Ｒｃは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨＯ、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、各Ｒｄは、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＯＨであり、ｐは、０、１または２である。適切な置換基の群は、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；ハロゲン、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシ、またはアリールオキシである。
【００３２】
本明細書では、アルキルという用語は、１２個までの炭素原子、たとえば１０個までの炭素原子、好ましくは６個までの炭素原子、より好ましくは４個までの炭素原子を含んでいる線状または分枝状のアルキル部分を指す。飽和炭化水素アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルなどの化学的な基；ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの高級同族体が挙げられるがこれに限らない。
【００３３】
本明細書では、ハロアルキルという用語は、同じでも異なっていてもよい１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を意味する。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｈ３ＢｒＣｌ、Ｃ３Ｈ５Ｆ２などが挙げられる。
【００３４】
ハロゲンという用語は、本明細書では、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００３５】
アルケニルという用語は、本明細書では、少なくとも１つの二重結合を含んでいる（Ｃ２〜Ｃ１０）直鎖または（Ｃ３〜Ｃ１０）分枝鎖の一価炭化水素部分を指す。アルケニルは、（Ｃ２〜Ｃ８）、（Ｃ２〜Ｃ６）、（Ｃ２〜Ｃ４）、または（Ｃ２〜Ｃ３）部分であることが適当である。このような炭化水素アルケニル部分は、モノ不飽和でもポリ不飽和でもよく、ＥまたはＺどちらの立体配置で存在してもよい。本発明の化合物は、考えられるすべてのＥおよびＺ立体配置を包含するものとする。モノ不飽和またはポリ不飽和炭化水素アルケニル部分の例として、ビニル、２−プロペニル、イソプロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、ブタジエニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、および高級同族体、異性体などの化学基が挙げられるがこれに限らない。
【００３６】
アルキニルという用語は、本明細書および請求項では、少なくとも１つの三重結合を有する（Ｃ２〜Ｃ１０）直鎖または（Ｃ３〜Ｃ１０）分枝鎖の一価炭化水素部分を意味する。アルキニルは、（Ｃ２〜Ｃ８）、（Ｃ２〜Ｃ６）、（Ｃ２〜Ｃ４）、または（Ｃ２〜Ｃ３）部分であることが適当である。このような炭化水素アルキニル部分は、モノ不飽和でもポリ不飽和でもよく、ＥまたはＺどちらの立体配置で存在してもよい。本発明の化合物は、考えられるすべてのＥおよびＺ立体配置を包含するものとする。モノ不飽和またはポリ不飽和炭化水素アルキニル部分の例として、プロピニル、ブチニル、１，３−ブタジイニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられるがこれに限らない。
【００３７】
シクロアルキルという用語は、本明細書では、３〜１０個の炭素原子の単環式、二環式、三環式、縮合環式、架橋環式、またはスピロ環式一価飽和炭化水素部分を指す。シクロアルキルは、（Ｃ３〜Ｃ８）または（Ｃ３〜Ｃ６）部分であることが適当である。シクロアルキル部分の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカイルなどの化学基が挙げられるがこれに限らない。
【００３８】
シクロヘテロアルキルという用語は、本明細書では、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同じでも異なっていてもよい１、２または３個のヘテロ原子を含んでおり、また場合により少なくとも１つの二重結合を含んでいる、１個または複数からなる（複数なら縮合した）５〜７員環系を意味する。本明細書で示す用語に含まれる典型的なシクロヘテロアルキル環系は、以下の環であり、ここで、Ｘ１は、ＮＲ’、ＯまたはＳであり、Ｒ’は、Ｈまたは本明細書で先に規定した任意選択の置換基である（２個のＸ１基が存在するとき、これらの基は同じでも異なっていてもよい）。
【００３９】
【化３】
2010539178.tif 000005
【００４０】
アリールという用語は、本明細書では、２０個までの炭素原子からなる芳香族の炭素環式部分を指し、単環（単環式）でも、または縮合した複数の環（３個までの環）でもよい。アリール部分の例として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリルなどの化学基が挙げられるがこれに限らない。アリールは、芳香族炭素環を介して付加した複素環を含んでいる多環式の環（たとえば１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）も包含する。
【００４１】
ヘテロアリールという用語は、本明細書では、芳香族複素環系を意味し、単環（単環式）でも、または縮合した複数の環（３個までの環）でもよい。この環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される同じでも異なっていてもよい１〜４個のヘテロ原子を含んでいてよく、窒素原子もしくは硫黄原子は場合により酸化され、または窒素原子が場合により四級化されている。ヘテロアリール部分の例として、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、アザインドール、アザインダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリンなどの複素環が挙げられるがこれに限らない。
【００４２】
本明細書では、ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを意味し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬は、（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウム水酸化物分子内塩を意味し、ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エンを意味する。
【００４３】
別段の記述がない限り、本明細書で示す構造は、その構造のすべての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置、および二重結合を中核とする幾何異性体（ＥおよびＺ）を包含するものとする。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体およびジアステレオ異性体混合物は、本発明の範囲内にある。別段の記述がない限り、本明細書で示す構造は、１つまたは複数の同位体濃縮された原子が存在することだけが異なる化合物も包含するものとする。たとえば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムで置換され、または炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮された炭素で置換されていることを除き、本構造を有している化合物は、本発明の範囲内にある。
【００４４】
別段の指摘がない限り、本明細書で明確に規定しない置換基の命名は、官能基の末端部分から隣接する官能基へ、結合点に向かって命名することにより実現される。
【００４５】
本発明の化合物は、当業界で認められている手順を使用して、塩、特に薬学的に許容できる塩に変換することができる。塩基との適切な塩は、たとえば、アルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩などの金属塩、たとえばナトリウム、カリウム、もしくはマグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン、たとえば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、低級モノ、ジもしくはトリアルキルアミン、たとえばエチル−ｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、もしくはジメチルプロピルアミン、または低級モノ、ジ、もしくはトリヒドロキシアルキルアミン、たとえばモノ、ジもしくはトリエタノールアミンとの塩である。さらに内部塩を生成することもできる。薬学的な使用には適さないが、たとえば、遊離化合物またはその薬学的に許容できる塩の単離または精製に用いることのできる塩も含まれる。用語「薬学的に許容できる塩」は、本明細書では、本発明の化合物が塩基性部分を含んでいるとき、たとえば酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および同様に知られている許容できる酸などの有機および無機の酸から導かれる塩を指す。塩は、本発明の化合物がカルボン酸部分もしくはフェノール部分、また塩基付加塩を形成することのできる同様の部分を含んでいるとき、有機および無機の塩基、好ましくはアルカリ金属塩、たとえばナトリウム、リチウム、またはカリウムから生成することもできる。
【００４６】
本発明の化合物は、一般に本発明の化合物の官能基誘導体であり、かつｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の活性部分に容易に変換されるエステル、カルバマート、または他の従来のプロドラッグ形態を包含する。同様に、本発明の方法は、上述の様々な状態を、式Ｉの化合物、または特に開示しないが、投与されるとｉｎ  ｖｉｖｏで式Ｉの化合物に変換される化合物で治療することも包含する。これらの化合物が生物学的な系に導入されると生じる活性化学種と定義される、本発明の化合物の代謝産物も含まれる。
【００４７】
好ましい本発明の化合物は、ｎが１または２である式Ｉの化合物である。別の群の好ましい化合物は、Ｒ１が任意選択で置換されているシクロアルキル基である式Ｉの化合物である。本発明の一実施形態では、好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉａの構造を有する化合物
【００４８】
【化４】
2010539178.tif 000006
［式中、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒ１は、各基とも任意選択で置換されているアルキルもしくはシクロアルキル基であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキル基であり、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ９およびＲ１０は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意選択で置換されている５〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ１１は、Ｈ、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である］または
その立体異性体または薬学的に許容できるその塩である。
【００４９】
式Ｉの化合物の一代替実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００５０】
本発明の別の実施形態では、Ｘが（ＣＲ３Ｒ４）ｐであり、ｐが０である好ましい式Ｉの化合物。別の群の好ましい化合物は、Ｒ１が任意選択で置換されているシクロアルキル基である式Ｉの化合物である。本発明の一実施形態では、好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉａ式Ｉｂの構造を有する化合物
【００５１】
【化５】
2010539178.tif 000007
［式中、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒ１は、各基とも任意選択で置換されているアルキルもしくはシクロアルキル基であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキル基であり、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ９およびＲ１０は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意選択で置換されている５〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ１１は、Ｈ、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である］または
その立体異性体または薬学的に許容できるその塩であり、
但し、Ｒ１はジフェニルプロピルでない。
【００５２】
より好ましい本発明の化合物は、アザ環式環が、ピロリジン、すなわち前記アザ環式環の３位で結合している式Ｉの化合物である。別の群のより好ましい化合物は、ｍが１であり、ｎが１または２であり、Ｒ１が任意選択で置換されているシクロアルキル基である式Ｉａの化合物である。別の群のより好ましい化合物は、アザ環式環が、ピロリジン、すなわち前記アザ環式環の３位で結合しており、Ｒ７がＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ８がＨまたはハロゲンである式Ｉａの化合物である。
【００５３】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。あるいは、Ｒ１はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００５４】
別の好ましい実施形態では、化合物は、式Ｉｘの構造を有する。
【００５５】
【化６】
2010539178.tif 000008
［式中、
Ｘ１はＨ、Ｘ２は−Ｘ−Ｒ２であるか、または
Ｘ１は−Ｘ−Ｒ２、Ｘ２はＨであり、
残りの可変基は式Ｉで規定したとおりである。］
【００５６】
より詳細には、Ｘ１はＨであり、Ｘ２は−Ｘ−Ｒ２である。別法として、Ｘ１は−Ｘ−Ｒ２であり、Ｘ２はＨである。
【００５７】
別の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されているアミノカルボニルフェニル基である。別の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されているシクロヘテロアルキルカルボニルフェニル基である。特定の実施形態では、Ｒ２がアミノカルボニルフェニル基であるとき、アミノ基での任意選択の置換基は、アルキルまたはシクロアルキルであり、フェニル基での任意選択の置換基はハロである。
【００５８】
別の実施形態では、Ｒ２は、メチルオキシカルボニルフェニル、カルボキシフェニル、アミノカルボニルフェニル、アルキルアミノカルボニルフェニル、シクロアルキルアミノカルボニルフェニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルフェニル、カルボキシフェニルアルキル、アミノカルボニルフェニルアルキル、アルキルアミノカルボニルフェニルアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルアルキル、シクロアルキルアミノカルボニルフェニルアルキル、シアノフェニル、シクロヘテロアルキルカルボニルフェニル、アミノカルボニルハロフェニル、アルキルアミノカルボニルハロフェニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルハロフェニル、シクロヘテロアルキルカルボニルハロフェニル、ハロフェニル、フェニル、ジハロフェニル、アルキルアミノカルボニルハロフェニル、ピロリジン−１−カルボニルフェニル、およびアミノアルコキシアルキルからなる群から選択される。
【００５９】
中でも好ましい本発明の化合物は、以下のものである。
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝安息香酸、
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝安息香酸メチル、
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−エチルベンズアミド、
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド、
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、
２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）安息香酸メチル、
４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）安息香酸、
４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ベンズアミド、
４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ−エチルベンズアミド、
４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ベンズアミド、
２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−６−｛［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンジル］オキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド、
４−（１−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）ベンゾニトリル、
４−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］ベンゾニトリル、
４−［２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］ベンゾニトリル、
４−［１−オキソ−２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］ベンゾニトリル、
４−｛２−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［１−（シクロペンチルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝ベンゾニトリル、
４−［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］ベンゾニトリル、
４−［２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］ベンゾニトリル、
４−［２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］ベンゾニトリル、
４−（｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）安息香酸、
４−（｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−エチルベンズアミド、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（｛２−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）安息香酸、
４−（｛２−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（｛２−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−エチルベンズアミド、
２−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−エチルベンズアミド、
２−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−エチルベンズアミド、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−（シクロペンチルメチル）ピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−（フラン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−（フラン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−［（３Ｒ）−１−（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−（１−メチルエチル）ピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピペリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピペリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−（２−フルオロ−４−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−シクロブチル−４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−３−フルオロベンズアミド、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−（２−フルオロ−４−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−エチル−３−フルオロベンズアミド、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−シクロペンチル−３−フルオロベンズアミド、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロベンズアミド、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−［４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−イソプロピルピペリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−エチル−３−フルオロ−４−｛２−［（３Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝ベンズアミド、
３−フルオロ−４−｛２−［（３Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−｛２−［（３Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝ベンズアミド、
６−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−［（３Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−５−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］イソインドリン−１−オン、
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−６，６’−ビイソキノリン−１，１’（２Ｈ，２’Ｈ）−ジオン、
２−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−｛２−［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［（３Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−シクロブチル−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−６−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド、
４−（２−（（Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）ベンズアミド、
（Ｒ）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−６−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−６−（２−フルオロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−６−（２−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）ベンズアミド、
４−（２−（（Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−シクロブチル−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−フルオロベンズアミド、
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロベンズアミド、
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
（Ｒ）−６−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
またはこれらの立体異性体またはこれらの薬学的に許容できる塩。
【００６０】
有利なことに、本発明は、ＸがＯ（Ｉａ’）である式Ｉの化合物の調製方法を提供し、この方法は、式ＩＩの化合物を、塩基の存在下、場合により溶媒の存在下で、化合物Ｒ２−Ｈａｌ（ＨａｌはＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩである）と反応させることを含む。その反応をスキームＩに示す。
【００６１】
【化７】
2010539178.tif 000009
【００６２】
本発明の方法での使用に適する塩基としては、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などのアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。本発明の方法での使用に適する溶媒としては、メタノールなどのアルコールが挙げられる。
【００６３】
式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶの保護された環式アミンと反応させて式Ｖの化合物を得、前記式Ｖの化合物を、二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒を用いて反応させて式ＶＩのラクタムを得、前記式ＶＩの化合物を三臭化ホウ素と反応させて式ＶＩＩの化合物を得、前記式ＶＩＩの化合物を適切なアルデヒドまたはケトン、およびＮａＢＨ３ＣＮと反応させて、所望の式ＩＩの化合物を得ることにより容易に調製できる。この反応を反応スキームＩＩに示すが、Ｒ”はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００６４】
【化８】
2010539178.tif 000010
【００６５】
Ｘが（ＣＲ３Ｒ４）ｐであり、ｐが０であり、Ｒ２が、任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基である式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、式ＶＩＩＩの安息香酸を式ＩＶの保護されたアザシクリルアミンと反応させて式ＩＸの化合物を得、前記式ＩＸの化合物を、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒、およびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で式Ｘのボロン酸と反応させて式ＸＩの化合物を得、前記式ＸＩの化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の存在下で脱保護して式ＸＩＩの化合物を得、前記式ＸＩＩの化合物をアルデヒドまたはケトン、およびＮａＢＨ３ＣＮと反応させて、所望の式Ｉｂの化合物を得ることにより調製できる。この反応を反応スキームＩＩＩに示すが、Ｒ”はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００６６】
【化９】
2010539178.tif 000011
【００６７】
別法として、Ｘが（ＣＲ３Ｒ４）ｐであり、ｐが０であり、Ｒ２が、任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基である式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、式ＸＩＩＩのトリフラートを、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒、およびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で式Ｘのボロン酸と反応させて式１ｂの化合物を得ることにより調製することもできる。この反応を反応スキームＩＶに示す。
【００６８】
【化１０】
2010539178.tif 000012
【００６９】
式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物を、式ＸＩＶのベンジル保護された環式アミンと反応させて式ＸＶの化合物を得、前記式ＸＶの化合物を、二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒を用いて反応させて式ＸＶＩのラクタムを得、前記式ＸＶＩの化合物を三臭化ホウ素と反応させて式ＸＶＩＩの化合物を得、前記式ＸＶＩＩの化合物をＴｆ２ＮＰｈなどのトリフラート試薬、およびトリエチルアミンなどの塩基と反応させて式ＸＶＩＩＩの化合物を生成し、前記式ＸＶＩＩＩの化合物を、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒、およびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で式Ｘのボロン酸と反応させて式ＸＩＸの化合物を得、前記式ＸＩＸの化合物を、ギ酸アンモニウムおよび１０％パラジウム担持炭素の存在下で脱保護して式ＸＸの化合物を得、前記式ＸＸの化合物をアルデヒドまたはケトン、およびＮａＢＨ３ＣＮと反応させて、所望の式Ｉｂの化合物を得ることにより容易に調製できる。この反応を反応スキームＶに示す。
【００７０】
【化１１】
2010539178.tif 000013
【００７１】
ＸがＣＯである式Ｉｃの化合物は、式ＸＩＩＩのラクタムをアミンＮＲ５Ｒ６、一酸化炭素、ジクロロビス（トリ−フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム供給源、およびトリエチルアミンなどの塩基と反応させて、所望の式Ｉの化合物を得ることにより容易に調製できる。この反応をスキームＶＩに示す。
【００７２】
【化１２】
2010539178.tif 000014
【００７３】
有利なことに、本発明の式Ｉの化合物は、認知障害、たとえばアルツハイマー病、軽度認知障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症、記憶喪失、肥満、睡眠障害、摂食障害、神経因性疼痛などを含めた、ヒスタミン３受容体に関係するかその影響を受けるＣＮＳ障害の治療に有用である。したがって、本発明は、その必要のある患者において、ヒスタミン３受容体に関係するかその影響を受ける中枢神経系の障害を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の上述のような式Ｉの化合物を与えることを含む方法を提供する。化合物は、経口投与もしくは非経口投与によって、または治療薬の有効な投与であることがわかっている任意の一般的な方法で、その必要のある患者に提供することができる。
【００７４】
用語「与える（ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ）」は、本明細書では、本発明が包含する化合物または物質を与えることに関して、そのような化合物もしくは物質を直接投与する、または体内で等価な量のその化合物もしくは物質を生成するプロドラッグ、誘導体、もしくは類似物を投与することを意味する。
【００７５】
本発明の方法には、統合失調症の治療方法；記憶、認知、もしくは学習の欠陥、またはアルツハイマー病や注意欠陥多動性障害などの認知障害に関連する疾患の治療方法；軽度認知障害の治療方法、統合失調症などの発達障害の治療方法、睡眠障害の治療方法、摂食障害の治療方法；神経因性疼痛、またはＨ３受容体に関連するかそれと関係のある他の任意のＣＮＳ疾患もしくは障害の治療方法が含まれる。
【００７６】
一実施形態では、本発明は、小児と成人の両方における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ、注意欠陥障害またはＡＤＤとしても知られている）の治療方法を提供する。したがって、この実施形態では、本発明は、小児患者における注意欠陥障害の治療方法を提供する。
【００７７】
したがって、本発明は、患者、好ましくはヒトにおける上で挙げた状態それぞれの治療方法であって、前記患者に治療有効量の上述のような式Ｉの化合物を与えることを含む方法を提供する。化合物は、経口投与もしくは非経口投与によって、または治療薬の有効な投与であることがわかっている任意の一般的な方法で、その必要のある患者に与えることができる。
【００７８】
特定のＣＮＳ障害の治療において与えられる治療有効量は、治療対象となる特定の状態、患者のサイズ、年齢、および応答パターン、障害の重症度、診療する医師の判断などに従って様々でよい。一般に、毎日の経口投与での有効量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇとすることができ、非経口投与での有効量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。
【００７９】
実際の業務では、本発明の化合物は、固体または液体形態の化合物またはその前駆体を、未希釈で、または１種または複数の従来の医薬担体もしくは医薬添加剤と組み合わせて投与することにより与えられる。したがって、本発明は、薬学的に許容できる担体と、有効量の上述のような式Ｉの化合物とを含む医薬組成物を提供する。
【００８０】
一実施形態では、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、１種または複数の薬学的に許容できる担体、医薬添加剤、または希釈剤とを含む組成物に関する。そのような組成物として、中枢神経系の病態または状態を治療またはコントロールする医薬組成物が挙げられる。ある実施形態では、組成物は、１種または複数の式Ｉの化合物の混合物を含む。
【００８１】
ある実施形態では、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、１種または複数の薬学的に許容できる担体、医薬添加剤、または希釈剤とを含む組成物に関する。このような組成物は、許容できる薬学的な手順に従って調製する。薬学的に許容できる担体とは、製剤中の他の原材料と適合性があり、かつ生物学的に許容できる担体である。
【００８２】
式Ｉの化合物は、未希釈で、または従来の医薬担体と組み合わせて、経口的または非経口的に投与することができる。適用可能な固体担体として、着香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても働き得る１種または複数の物質を挙げることができる。粉末では、担体は、固体を砕いたものであり、砕いた活性成分と混和される。錠剤では、活性成分を、必要な圧縮特性を適度に有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。粉末および錠剤は、最高で９９％の活性成分を含有することが好ましい。適切な固体担体としては、たとえば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ろう、およびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００８３】
ある実施形態では、式Ｉの化合物は、小児への投与に適する崩壊性の錠剤製剤にして提供される。
【００８４】
液体担体は、溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ、およびエリキシルを調製する際に使用することができる。活性成分は、水、有機溶媒、両方の混合物、または薬学的に許容できる油もしくは脂肪などの薬学的に許容できる液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、たとえば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、着香剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤、浸透性調整剤などの他の適切な薬学的添加剤を含有する。経口および非経口投与に適する液体担体の例としては、水（特に、上記のような添加剤、たとえばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有するもの）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、たとえばグリコールを含める）およびその誘導体、ならびに油（たとえば分留されたヤシ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与では、担体は、オレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルでもよい。無菌液体担体は、非経口投与用の無菌液体形態組成物中に使用される。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容できる噴射剤でよい。
【００８５】
ある実施形態では、小児への投与に適する液体医薬組成物が提供される。他の実施形態では、液体組成物はシロップまたは懸濁液である。
【００８６】
無菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、たとえば筋肉内、腹腔内、または皮下注射によって投与することができる。無菌溶液は、静脈内投与することもできる。経口投与用の組成物は、液体形態でも固体形態でもよい。
【００８７】
式Ｉの化合物は、従来の坐薬の形態で直腸または膣に投与することもできる。鼻腔内または気管支内の吸入またはガス注入による投与では、式Ｉの化合物は、水溶液または部分的に水性の溶液に製剤することができ、それをエアロゾルの形で利用することができる。式Ｉの化合物は、活性化合物と、活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、薬剤の送達によって皮膚を介した血流への全身的な吸収を可能にする担体とを含有する経皮パッチの使用を通して経皮的に投与することもできる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、閉塞用デバイスなどのいくつもの形態を取り得る。クリームおよび軟膏は、水中油または油中水型の粘稠性液体または半固体乳濁液でよい。活性成分を含有する鉱油または親水性の鉱油中に分散した吸収性の粉末からなるペーストも適切な場合がある。活性成分を担体と共にもしくは担体なしで含有するレザバーを覆う半透膜、または活性成分を含有する基材などの、様々な閉塞用デバイスを使用して、血流中に活性成分を放出することができる。他の閉塞用デバイスは、文献で知られている。
【００８８】
医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、粉末、溶液、懸濁液、乳濁液、顆粒、または坐剤としての単位剤形にすることが好ましい。そのような剤形において、組成物は、適量の活性成分を含有する単位用量に小分けされ、単位剤形は、包装された組成物、たとえば、パケットにした粉末、バイアル、アンプル、充填済シリンジ、または液体を含有する小袋でよい。単位剤形は、たとえば、カプセル剤もしくは錠剤それ自体でもよいし、または適切な数のそのような任意の組成物が包装された形態でもよい。
【００８９】
患者に与えられる式Ｉの化合物の治療有効量は、何を投与するか、予防や治療などの投与の目的、患者の状態、投与方法などに応じて様々となる。治療への適用において、式Ｉの化合物は、ある状態を患っている患者に、その状態およびその合併症の症状を治療し、または少なくともある程度治療するのに十分な量で与える。これを実現する妥当な量が、本明細書で以前から記載している「治療有効量」である。特定の症例の治療で使用する投与量は、診療する医師が主観的に決定しなければならない。関わる変動要素として、詳細な状態、ならびに患者のサイズ、年齢、および応答パターンが挙げられる。一般に、出発用量は１日約５ｍｇであり、その１日量を徐々に１日約１５０ｍｇに増やして、患者の所望の投与量レベルとする。
【００９０】
ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを対象とする。用語「プロドラッグ」とは、本明細書では、（たとえば加水分解による）代謝的な手段によってｉｎ  ｖｉｖｏで式Ｉの化合物に変換可能な化合物を意味する。たとえば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）；Ｗｉｄｄｅｒら（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５年）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、第５章、１１３〜１９１頁（１９９１年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第８巻：１〜３８頁（１９９２年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第７７巻：２８５頁、以下参照（１９８８年）；ならびにＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）で論述されているものなどの、様々な形のプロドラッグが当業界で知られている。
【００９１】
より明瞭な理解のため、また本発明をより明確に例示するために、その具体例について以下で述べる。以下の実施例は、例示的なものにすぎず、いかなる点でも本発明の範囲および基本的な理念を限定するとは理解されない。用語ＨＰＬＣおよびＮＭＲは、それぞれ高速液体クロマトグラフィーおよびプロトン核磁気共鳴を意味する。用語ＭＳは、質量分析を意味し、（＋）は、一般にＭ＋１（またはＭ＋Ｈ）吸収（Ｍ＝分子量）を与えるポジティブモードを指す。すべての化合物を最低でもＭＳおよびＮＭＲによって分析する。別段の注釈がない限り、すべての部は重量部である。
【実施例】
【００９２】
（実施例１）
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝安息香酸メチルの調製
【００９３】
【化１３】
2010539178.tif 000015
ステップ１：２−（２−ブロモエチル）−１−ヨード−４−メトキシベンゼン
３−メチルオキシフェニルエチル臭化物（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした室温の溶液に、ヨウ素一塩化物（０．７５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を塩化メチレンに溶解させ、亜硫酸ナトリウム（飽和溶液、３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、１．４ｇ（９０％）の２−（２−ブロモエチル）−１−ヨード−４−メトキシベンゼンを無色の油状物として得た。MS (EI) m/z 340 [M]+.
【００９４】
ステップ２：４−（２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
２−（２−ブロモエチル）−１−ヨード−４−メトキシベンゼン（２．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶かした室温の溶液に、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜４０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンと水とに分配した。水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のメタノールジクロロメタン溶液プラス０．５％の水酸化アンモニウム）によって精製して、１．０ｇ（３４％）の４−（２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを無色の油状物として得た。MS (ES) m/z 461.0 [M+H]+.
【００９５】
ステップ３：４−（６−メトキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−（２−ヨード−５−メトキシフェネチル−アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．３２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、ジクロロビストリ−フェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＣＯ（バルーン）でパージした。反応混合物をＣＯ雰囲気中にて９０℃で４〜６時間加熱した（ＬＣ−ＭＳによってモニターした）。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液を水（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）とに分配した。水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で溶媒を除去した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールメチレン溶液）によって精製して、０．１６ｇ（６４％）の４−（６−メトキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを淡褐色の油状物として得た。MS (ES) m/z 361 [M+H]+.
【００９６】
ステップ４：６−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
４−（６−メトキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、三臭化ホウ素（０．２３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、固体がすべて溶解するまでメタノールで失活させた。反応混合物を水酸化ナトリウム（２．５Ｎ）で中和し（ＰＨ７．０）、水層からＬＣ−ＭＳによって検出される生成物がなくなるまで塩化メチレンで抽出した（多数回）。有機層を合わせて真空中で濃縮した。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜１５％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製すると、０．２４ｇ（１００％）の６−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンが濃厚な油状物として得られた。MS (ES) m/z 247 [M+H]+.
【００９７】
ステップ５：２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
６−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン−メタノールに溶かした室温の溶液に、シクロブタノン（２．０ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．１５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、１．０Ｎ）を加えて反応を失活させ、混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製して、０．２６ｇ（８５％）の２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを無色の油状物として得た。油状物をエタノールに溶解させ、白色固体としてのその塩酸塩にした。融点３００℃（分解）。MS (ES) m/z 301.2; HRMS: C18H24N2O2+H+の計算値, 301.19105; 実測値(ESI, [M+H]+を観測), 301.1915.
【００９８】
ステップ６：４−（２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）安息香酸メチル
２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした、圧力容器中の室温の溶液に、炭酸カリウム（０．４６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびメチル−４−フルオロベンゾアート（０．４１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で２２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と水とに分配した。水相をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で溶媒を除去した。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のメタノール／ジクロロメタンプラス０．５％の水酸化アンモニウム）によって精製すると、０．３７ｇ（６５％）の４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−オキシ｝安息香酸メチルが無色の油状物として得られた。油状物をエタノールに溶解させ、白色固体としてのその塩酸塩にした。融点２６９〜２７０℃。MS (ES) m/z 435.3.
【００９９】
（実施例２）
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝安息香酸の調製
【０１００】
【化１４】
2010539178.tif 000016
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝安息香酸メチル（０．２４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かした室温の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｎ、６．０ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌し、塩酸（２．０Ｎ）でｐＨ７に慎重に中和し、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、７８℃の真空中で終夜乾燥させて、表題生成物を白色固体０．９１ｇ（９１％）、融点２５５〜２５６℃として得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。MS (ES) m/z 419.3; HRMS: C25H28N2O4+H+の計算値,
421.21218; 実測値(ESI, [M+H]+を観測),
421.2127.
【０１０１】
（実施例３）
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド塩酸塩の調製
【０１０２】
【化１５】
2010539178.tif 000017
塩化チオニル（４．０ｍＬ）と４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝安息香酸（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、未精製の酸塩化物を得た。酸塩化物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、次いでＮＨ３を２分間バブルした。混合物を室温に温め、０．５時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。水層を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールメチレン溶液）によって精製して、表題化合物の遊離アミンを無色の油状物として得た。油状物をエタノールに溶解させ、ＨＣｌエーテル溶液で処理し、１０分間撹拌し、真空中で濃縮乾燥して、表題生成物を白色固体３３ｍｇ（８２％）、融点３０９〜３１０℃として得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。MS (ES) m/z 420.2; HRMS: C25H29N3O3+H+の計算値, 420.22817; 実測値(ESI, [M+H]+を観測), 420.2285.
【０１０３】
（実施例４〜１２）
４−｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド塩酸塩化合物の調製
【０１０４】
【化１６】
2010539178.tif 000018
本質的に実施例３に記載の同じ手順を使用し、所望のアミンを用いて、表Ｉに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。
【０１０５】
【表１】
2010539178.tif 000019
【０１０６】
（実施例１３）
４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）安息香酸メチルの調製
【０１０７】
【化１７】
2010539178.tif 000020
２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．８４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトンに溶かした室温の溶液を、炭酸セシウム（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（０．９６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタンと水とに分配した。水相を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のメタノール／ジクロロメタンプラス０．５％の水酸化アンモニウム）によって精製して、表題化合物を白色固体１．０ｇ（８０％）、融点１６５〜１６６℃として得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。MS (ES) m/z 449.3; HRMS: C27H32N2O4+H+の計算値,
449.24348; 実測値(ESI, [M+H]+を観測),
449.2439.
【０１０８】
（実施例１４）
４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）安息香酸の調製
【０１０９】
【化１８】
2010539178.tif 000021
４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）安息香酸メチル（０．７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かした室温の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｎ、１５ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌し、塩酸（２．０Ｎ）で中和し、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、７８℃の真空中で終夜乾燥させて、表題化合物を白色固体０．６１ｇ（９０％）、融点２６９〜２７０℃として得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。MS (ES) m/z 433.3; HRMS: C26H30N2O4+H+の計算値, 435.22783; 実測値(ESI, [M+H]+を観測), 435.2279.
【０１１０】
（実施例１５）
４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ベンズアミド酸塩酸塩の調製
【０１１１】
【化１９】
2010539178.tif 000022
塩化チオニル（５ｍＬ）と４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）安息香酸（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、未精製の酸塩化物を得た。酸塩化物をテトラヒドロフランに溶解させ、０℃に冷却し、次いでＮＨ３を２分間バブルした。混合物を室温に温め、０．５時間撹拌し、塩化メチレンと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。水層を塩化メチレンで抽出した。抽出物を有機相と合わせ、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールメチレン溶液）によって精製して、表題化合物の遊離アミンを無色の油状物として得た。油状物をエタノールに溶解させ、ＨＣｌエーテル溶液で処理し、１０分間撹拌し、濃縮乾燥して、表題化合物を白色固体３４ｍｇ（８６％）、融点２９２〜２９３℃として得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。MS (ES) m/z 434.2; HRMS: C26H31N3O3+H+の計算値, 434.24382; 実測値(ESI, [M+H]+を観測), 434.2440;
【０１１２】
（実施例１６〜２１）
４−（｛［２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）安息香酸塩酸塩化合物の調製
【０１１３】
【化２０】
2010539178.tif 000023
本質的に実施例１５に記載の同じ手順を使用し、所望のアミンを用いて、表ＩＩに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。
【０１１４】
【表２】
2010539178.tif 000024
【０１１５】
（実施例２２）
４−（１−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）ベンゾニトリル塩酸塩の調製
【０１１６】
【化２１】
2010539178.tif 000025
ステップ１：４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（４．９８ｇ、２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンおよびメタノールに懸濁させた０℃の懸濁液を、トリメチルシリルジアゾメタンの溶液（１１．６ｍＬ、２．０Ｍヘキサン溶液）で処理し、０℃で３時間撹拌し、室温に温め、１．０Ｎ水酸化ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜５％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、４．７２ｇ（８９％）の４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルを無色の油状物として得た。MS (EI) m/z 228 [M]+.
【０１１７】
ステップ２：４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル
４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．５３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃で５時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキを塩化メチレンで洗浄した。濾液を合わせて真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜５％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、１．５９ｇ（７４％）の４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチルを淡黄色の油状物として得た。MS (EI) m/z 308 [M]+.
【０１１８】
ステップ３：４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１．４５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．４０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミン（２．０ｍＬ、１１．９８ｍｍｏｌ）をメタノールに混ぜた混合物を、６５℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、塩化メチレンで希釈し、塩酸水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜７５％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、１．０ｇ（５３％）の４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを白色固体、融点１７９〜１８０℃として得た。MS (ES) m/z 395.1 [M+H]+.
【０１１９】
ステップ４：４−（５−（４−シアノフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および４−シアノベンゼンボロン酸（１．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶かした９０℃の溶液を、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（８９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、および水で処理し、９０℃で０．５時間加熱し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を１Ｎ水酸化ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせて真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製して、０．８１ｇ（８５％）の表題化合物を無色の油状物として得た。MS (ES) m/z 418.2 [M+H]+.
【０１２０】
ステップ５：４−（１−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）イソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
４−（５−（４−シアノフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．３２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした室温の溶液を、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウムで過剰に希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製して、０．２２ｇ（１００％）の表題化合物の遊離アミンを無色の油状物として得た。油状物をエタノールに溶解させ、ＨＣｌエーテル溶液で処理し、１０分間撹拌し、濃縮乾燥して、表題化合物を白色固体、融点１０５〜１０６℃として得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。MS (ES) m/z 316.2; HRMS: C20H19N3O+H+の計算値, 318.16009; 実測値(ESI, [M+H]+を観測), 318.1602.
【０１２１】
（実施例２３）
４−［２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩の調製
【０１２２】
【化２２】
2010539178.tif 000026
４−（１−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）イソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした室温の溶液に、ホルムアルデヒド（１．０ｍＬ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、および酢酸（２７μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌し、１．０Ｎ水酸化ナトリウムで失活させ、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製して、６０ｍｇ（９６％）の表題化合物の遊離アミンを無色の油状物として得た。油状物をエタノールに溶解させ、ＨＣｌエーテル溶液で処理し、１０分間撹拌し、濃縮乾燥して、表題化合物を白色固体、融点３２２〜３２３℃として得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。MS (APPI) m/z 332; HRMS: C21H21N3O+H+の計算値, 332.17574; 実測値(ESI, [M+H]+を観測), 332.1760.
【０１２３】
（実施例２４〜３０）
４−［２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩の調製
【０１２４】
【化２３】
2010539178.tif 000027
本質的に実施例２３に記載の同じ手順を使用し、所望のアルデヒドまたはケトンを用いて、表ＩＩＩに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。
【０１２５】
【表３】
2010539178.tif 000028
【０１２６】
（実施例３１）
（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
【０１２７】
【化２４】
2010539178.tif 000029
ステップ１：（Ｒ）−３−（２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
本質的に実施例１のステップ２に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物の（Ｒ）−３−（２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．６６ｇ、３６％）を淡褐色の油状物として得た。［α］Ｄ２５＝４°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。MS (ES) m/z 447.0 [M+H]+.
【０１２８】
ステップ２：（Ｒ）−３−（６−メトキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
本質的に実施例１のステップ３に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−３−（２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．６５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物の（Ｒ）−３−（６−メトキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．９８ｇ、７７％）を淡褐色の油状物として得た。MS (ES) m/z 347.1 [M+H]+.
【０１２９】
ステップ３：（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例１のステップ４に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−３−（６−メトキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．９８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物の（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．５９ｇ、９１％）を白色固体として得ることができる。ｍｐ［α］Ｄ２５＝２８°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS: C13H16N2O2+H+の計算値, 233.12845; 実測値(ESI, [M+H]+を観測), 233.1288;
【０１３０】
（実施例３２）
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−６−イルオキシ）安息香酸の調製
【０１３１】
【化２５】
2010539178.tif 000030
ステップ１：（Ｒ）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例１のステップ５に記載の同じ手順を使用し、シクロブタノンおよび（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．１２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物の（Ｒ）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．２ｇ、８７％）を透明な油状物として調製した。［α］Ｄ２５＝−２９°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。MS (ES) m/z 287.2 [M+H]+.
【０１３２】
ステップ２：（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）安息香酸メチル
本質的に実施例１のステップ６に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物の（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）安息香酸メチル（０．５３ｇ、５２％）を淡黄色の油状物として生成した。［α］Ｄ２５＝−１４°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。MS (ES) m/z 421.1 [M+H]+.
【０１３３】
ステップ３：（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）安息香酸
本質的に実施例２に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）−安息香酸メチル（０．５３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物の（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）安息香酸を白色の泡沫として生成した。［α］Ｄ２５＝−１５．０°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。MS (ES) m/z 405.2 [M+H]+.
【０１３４】
（実施例３３〜３５）
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）−ベンズアミド塩酸塩化合物の調製
【０１３５】
【化２６】
2010539178.tif 000031
本質的に実施例３に記載の同じ手順を使用し、所望のアミンを用いて、表ＩＶに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。
【０１３６】
【表４】
2010539178.tif 000032
【０１３７】
（実施例３６）
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）安息香酸の調製
【０１３８】
【化２７】
2010539178.tif 000033
ステップ１：（Ｒ）−２−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例１のステップ５に記載の同じ手順を使用し、所望のシクロペンタノンおよび（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．９８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物の（Ｒ）−２−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．４７ｇ、６７％）を透明な油状物として調製した。［α］Ｄ２５＝−２６°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。MS (ES) m/z 299.1 [M+H]+.
【０１３９】
ステップ２：（Ｒ）−４−（２−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）安息香酸メチル
本質的に実施例１のステップ６に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−２−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．４７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物の（Ｒ）−４−（２−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）安息香酸メチル（０．３２ｇ、４７％）を淡黄色の油状物として生成した。［α］Ｄ２５＝−８°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。MS (ES) m/z 435.1 [M+H]+.
【０１４０】
ステップ３：（Ｒ）−４−（２−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）安息香酸
本質的に実施例２に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−４−（２−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）−安息香酸メチル（０．２９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物の（Ｒ）−４−（２−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）安息香酸（０．２１ｇ）を白色固体、融点１７０〜１７３℃として生成した。［α］Ｄ２５＝−８．０°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS: C25H28N2O4+H+の計算値, 421.21218; 実測値(ESI, [M+H]+を観測), 421.2118.
【０１４１】
（実施例３７〜３９）
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ベンズアミド塩酸塩化合物の調製
【０１４２】
【化２８】
2010539178.tif 000034
本質的に実施例３に記載の同じ手順を使用し、所望のアミンを用いて、表Ｖに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。
【０１４３】
【表５】
2010539178.tif 000035
【０１４４】
（実施例４０）
（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルの調製
【０１４５】
【化２９】
2010539178.tif 000036
（Ｒ）−２−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．３３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした−１５℃の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１０℃で２時間撹拌し、次いで塩化メチレンと炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で溶媒を除去し、残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のメタノールジクロロメタン溶液プラス０．５％の水酸化アンモニウム）によって精製して、０．２２ｇ（４６％）の（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルを無色の油状物として得た。［α］Ｄ２５＝−６°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。MS (ES) m/z 433.1 [M+H]+.
【０１４６】
（実施例４１〜４３）
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ベンズアミド塩酸塩化合物の調製
【０１４７】
【化３０】
2010539178.tif 000037
（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル（１当量）および所望のボロン酸（２．０当量）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした９０℃の溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０５当量）、炭酸ナトリウム（２．５当量）、および水（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で０．５時間加熱し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を１Ｎ水酸化ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせて真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製した。表ＶＩに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。
【０１４８】
【表６】
2010539178.tif 000038
【０１４９】
（実施例４４〜４９）
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ベンズアミド塩酸塩化合物の調製
【０１５０】
【化３１】
2010539178.tif 000039
ステップ１：トリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル
（Ｒ）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．４６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレンと水とに分配した。水層を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で溶媒を除去し、残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のメタノールジクロロメタン溶液プラス０．５％の水酸化アンモニウム）によって精製して、０．３０ｇ（８２％）の（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルを白色の泡沫として得た。［α］Ｄ２５＝−６°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。MS (ES) m/z 419.1 [M+H]+.
【０１５１】
ステップ２：（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ベンズアミド塩酸塩化合物
本質的に実施例４１に記載の同じ手順を使用し、所望のボロン酸および（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルを用いて、表ＶＩＩに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。
【０１５２】
【表７】
2010539178.tif 000040
【０１５３】
（実施例５０〜５１）
（Ｒ）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−６−（置換フェニル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
【０１５４】
【化３２】
2010539178.tif 000041
本質的に実施例４１に記載の同じ手順を使用し、所望のボロン酸および（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルを用いて、表ＶＩＩＩに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび高分解能質量スペクトル分析によって同定した。
【０１５５】
【表８】
2010539178.tif 000042
【０１５６】
（実施例５４）
（Ｒ）−２−（ピロリジン−３−イル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
【０１５７】
【化３３】
2010539178.tif 000043
ステップ１：（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−ヨード−５−メトキシフェネチル）ピロリジン−３−アミン
本質的に実施例１のステップ２に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−アミン（２．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物の（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−ヨード−５−メトキシフェネチル）ピロリジン−３−アミン（１．３４ｇ、３５％）を淡褐色の油状物として得た。［α］Ｄ２５＝−３°。MS (ES) m/z 437.0 [M+H]+.
【０１５８】
ステップ２：（Ｒ）−２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例１のステップ３に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−ヨード−５−メトキシフェネチル）ピロリジン−３−アミン（１．３４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物の（Ｒ）−２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．６８ｇ、６６％）を淡褐色の油状物として得た。［α］Ｄ２５＝−１３°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。MS (ES) m/z 337.2 [M+H]+.
【０１５９】
ステップ３：（Ｒ）−２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例１のステップ４に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．７２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物の（Ｒ）−２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．１７ｇ、８３％）を白色の泡沫として得た。［α］Ｄ２５＝−１２°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 323.1758 [M+H]+.
【０１６０】
ステップ４：（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル
（Ｒ）−２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレンと水とに分配した。水層を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で溶媒を除去し、残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のメタノールジクロロメタン溶液プラス０．５％の水酸化アンモニウム）によって精製して、０．１３ｇ（８４％）の（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルを無色の油状物として得た。［α］Ｄ２５＝−４°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。MS (ES) m/z 455.1 [M+H]+.
【０１６１】
ステップ５：（Ｒ）−２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例４１に記載の同じ手順を使用し、４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を用いて、所望の生成物の（Ｒ）−２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．２ｇ、９２％）を淡黄色の泡沫として得た。MS (ES) m/z [M+H]+.  融点２５５〜２５６℃；MS
(ESI) m/z 480.2;
HRMS: C31H33N3O2+H+の計算値, 480.26455; 実測値(ESI, [M+H]+を観測), 480.2644.
【０１６２】
ステップ６：（Ｒ）−２−（ピロリジン−３−イル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（Ｒ）−２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．０５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かした室温の溶液を、Ｐｄ−Ｃ１０％（０．１０ｇ）およびギ酸アンモニウム（０．６９ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８５℃で３時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のメタノール／ジクロロメタンプラス０．５％水酸化アンモニウム）によって精製して、表題化合物０．５６ｇ（６６％）を白色の泡沫として得た。［α］Ｄ２５＝−１５°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS: C24H27N3O2+H+の計算値, 390.21760; 実測値(ESI, [M+H]+を観測), 390.2176;
【０１６３】
（実施例５５〜６２）
（Ｒ）−４−（２−（１−置換ピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ベンズアミド塩酸塩化合物の調製
【０１６４】
【化３４】
2010539178.tif 000044
本質的に実施例２３に記載の同じ手順を使用し、所望のアルデヒドまたはケトンを用いて、表ＩＸに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび高分解能質量スペクトル分析によって同定した。
【０１６５】
【表９】
2010539178.tif 000045
【０１６６】
（実施例６３）
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
【０１６７】
【化３５】
2010539178.tif 000046
ステップ１：１−ベンジル−Ｎ−（２−ヨード−５−メトキシフェネチル）ピペリジン−４−アミン
本質的に実施例１のステップ２に記載の同じ手順を使用し、１−ベンジルピペリジン−４−アミン（７．２ｍＬ、０．０３５ｍｏｌ）を用いて、表題生成物の１−ベンジル−Ｎ−（２−ヨード−５−メトキシフェネチル）ピペリジン−４−アミン（２．３ｇ、２９％）を淡褐色の油状物として得た。MS (ES) m/z 451.1 [M+H]+.
【０１６８】
ステップ２：２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例１のステップ３に記載の同じ手順を使用し、１−ベンジル−Ｎ−（２−ヨード−５−メトキシフェネチル）ピペリジン−４−アミン（２．２５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物の２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．７ｇ、４０％）を淡褐色の油状物として得た。MS (ES) m/z 351.2 [M+H]+.
【０１６９】
ステップ３：２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例１のステップ４に記載の同じ手順を使用し、２−｛１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物の２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．３４ｇ、５１％）を白色の泡沫として得ることができる。MS (ES) m/z 337.2 [M+H]+.
【０１７０】
ステップ４：トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル
本質的に実施例５４のステップ４に記載の同じ手順を使用し、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物のトリフルオロメタンスルホン酸２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル（０．５２ｇ、１００％）を白色の泡沫として得ることができる。MS (ES) m/z 469.1 [M+H]+.
【０１７１】
ステップ５：２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例５４のステップ５に記載の同じ手順を使用し、トリフルオロ−メタンスルホン酸２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル（０．５２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物の２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．５４ｇ、９８％）を白色固体、融点１９７〜１９８℃として得ることができる。MS (ES) m/z 494.2 [M+H]+.
【０１７２】
（実施例６４）
２−（ピペリジン−４−イル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
【０１７３】
【化３６】
2010539178.tif 000047
本質的に実施例５４のステップ６に記載の同じ手順を使用し、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．５３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物の２−（ピペリジン−４−イル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．３ｇ、６９％）を白色固体、融点＞２７３℃として得た。HRMS: C25H29N3O2+H+の計算値, 404.23325; 実測値(ESI, [M+H]+を観測), 404.2335.
【０１７４】
（実施例６５〜６７）
２−（１−置換ピペリジン−４−イル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩化合物の調製
【０１７５】
【化３７】
2010539178.tif 000048
本質的に実施例２３に記載の同じ手順を使用し、所望のアルデヒドまたはケトンを用いて、表Ｘに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび高分解能質量スペクトル分析によって同定した。
【０１７６】
【表１０】
2010539178.tif 000049
【０１７７】
（実施例６８）
（Ｒ）−２−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
【０１７８】
【化３８】
2010539178.tif 000050
ステップ１：（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−ヨード−５−メトキシフェネチル）ピペリジン−３−アミン
本質的に実施例１のステップ２に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−アミン（６．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物の（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−ヨード−５−メトキシフェネチル）ピペリジン−３−アミン（３．９ｇ、３９％）を淡褐色の油状物として得た。［α］Ｄ２５＝−５°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 451.1241 [M+H]+.
【０１７９】
ステップ２：（Ｒ）−２−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例１のステップ３に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−ヨード−５−メトキシフェネチル）ピペリジン−３−アミン（３．８９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物の（Ｒ）−２−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．３ｇ、７５％）を淡褐色の油状物として得た。［α］Ｄ２５＝−１３°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 351.2067 [M+H]+.
【０１８０】
ステップ３：（Ｒ）−２−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例１のステップ４に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−２−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．２６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物０．５６ｇ（２６％）を白色の泡沫として得た。［α］Ｄ２５＝−１５°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。MS (ES) m/z 337.2 [M+H]+.
【０１８１】
ステップ４：（Ｒ）−２−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホン酸
本質的に実施例５４のステップ４に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−２−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．５７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物の（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル（０．７７ｇ、９７％）を白色の泡沫として得た。［α］Ｄ２５＝−１５°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 469.1403 [M+H]+.
【０１８２】
ステップ５：（Ｒ）−２−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例５４のステップ５に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル（０．７７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物の（Ｒ）−２−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．５８ｇ、７２％）を白色の泡沫として得た。［α］Ｄ２５＝−３３°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 494.2804 [M+H]+.
【０１８３】
（実施例６９）
（Ｒ）−２−（ピペリジン−３−イル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
【０１８４】
【化３９】
2010539178.tif 000051
本質的に実施例５４のステップ６に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−２−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．５６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用い、表題生成物の（Ｒ）−２−（ピペリジン−３−イル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．３８ｇ、８３％）を淡褐色の油状物として得た。［α］Ｄ２５＝９℃（１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 404.2337 [M+H]+.
【０１８５】
（実施例７０〜７２）
（Ｒ）−２−（１−置換ピペリジン−３−イル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩化合物の調製
【０１８６】
【化４０】
2010539178.tif 000052
本質的に実施例２３に記載の同じ手順を使用し、所望のアルデヒドまたはケトンを用いて、表ＸＩに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび高分解能質量スペクトル分析によって同定した。
【０１８７】
【表１１】
2010539178.tif 000053
【０１８８】
（実施例７３〜８１）
４−｛２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−Ｎ置換−３−フルオロベンズアミド塩酸塩化合物の調製
【０１８９】
【化４１】
2010539178.tif 000054
ステップ１：（Ｒ）−４−（２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−フルオロ安息香酸メチル
本質的に実施例４１に記載の同じ手順を使用し、所望の２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．４１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル（１．６７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物１．６ｇ（９８％）を軽い油状物として得た。［α］Ｄ２５＝−２４°（１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 459.2084 [M+H]+.
【０１９０】
ステップ２：（Ｒ）−３−フルオロ−４−（１−オキソ−２−（ピロリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸メチル
本質的に実施例５５のステップ６に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−４−（２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−フルオロ安息香酸メチル（１．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（０．５９ｇ、４６％）を透明な油状物として得た。［α］Ｄ２５＝−２２°（１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 369.1611 [M+H]+.
【０１９１】
ステップ３：（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−フルオロ安息香酸メチル
本質的に実施例２３に記載の同じ手順を使用し、シクロブタノン（１．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−フルオロ−４−（１−オキソ−２−（ピロリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸メチル（０．５８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物０．４７ｇ（７１％）を白色固体として得た。融点７５〜７５℃、［α］Ｄ２５＝−２１°（１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 423.2085 [M+H]+.
【０１９２】
ステップ４：（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−フルオロ安息香酸
本質的に実施例２に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−フルオロ安息香酸メチル（０．４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物０．３８ｇ（８５％）を白色固体として生成した。［α］Ｄ２５＝−１０°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 409.1922 [M+H]+.
【０１９３】
ステップ５：（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ置換ベンズアミド塩化物
本質的に実施例３に記載の同じ手順を使用し、所望のアミンを用いて、表ＸＩＩに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび高分解能質量スペクトル分析によって同定した。
【０１９４】
【表１２】
2010539178.tif 000055
【０１９５】
（実施例８２〜８３）
（Ｒ）−４−（２−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ置換ベンズアミド塩酸塩化合物の調製
【０１９６】
【化４２】
2010539178.tif 000056
ステップ１：（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例２３に記載の同じ手順を使用し、アセトン（２．４ｇ、４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物０．８９ｇ（１００％）を黄色の油状物として得た。［α］Ｄ２５＝−１４°（１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 275.1758 [M+H]+.
【０１９７】
ステップ２：（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル
本質的に実施例５４のステップ４に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．８８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１．１ｇ、８７％）を黄色の泡沫として得た。［α］Ｄ２５＝−７°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 407.1251 [M+H]+.
【０１９８】
ステップ３：（Ｒ）−４−（２−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−置換ベンズアミド塩酸塩
本質的に実施例４１に記載の同じ手順を使用し、所望のボロン酸および（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルを用いて、表ＸＩＶに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび高分解能質量スペクトル分析によって同定した。
【０１９９】
【表１３】
2010539178.tif 000057
【０２００】
（実施例８４〜８６）
（Ｒ）−３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩化合物の調製
【０２０１】
【化４３】
2010539178.tif 000058
ステップ１：（Ｒ）−３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸メチル
本質的に実施例４１に記載の同じ手順を使用し、所望の２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．３６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（Ｒ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸２−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル（０．３６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物０．３１ｇ（８５％）を軽い油状物として得た。［α］Ｄ２５＝−４．８°（１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 411.2079 [M+H]+.
【０２０２】
ステップ２：（Ｒ）−３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）安息香酸
本質的に実施例２に記載の同じ手順、および（Ｒ）−３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸メチル（０．３６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物０．３１ｇ（９０％）をオフホワイトの泡沫として生成した。［α］Ｄ２５＝−１．６°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 397.1930 [M+H]+.
【０２０３】
ステップ３：（Ｒ）−３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−Ｎ−置換ベンズアミド
本質的に実施例３に記載の同じ手順を使用し、所望のアミンを用いて、表ＸＶに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび高分解能質量スペクトル分析によって同定した。
【０２０４】
【表１４】
2010539178.tif 000059
【０２０５】
（実施例８７）
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
【０２０６】
【化４４】
2010539178.tif 000060
（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル（０．０９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．１８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリ−フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１５、０．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに混ぜた混合物を、一酸化炭素で２０分間パージし、封管中で１６時間かけて９０℃に加熱し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製して、表題生成物の遊離アミンを無色の油状物として得た。油状物をエタノールに溶解させ、ＨＣｌエーテル溶液で処理し、撹拌し、濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色の泡沫３９ｍｇ（４９％）として得た。［α］Ｄ２５＝−２８°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。HRMS: C22H29N3O2+H+の計算値, 368.23325; 実測値(ESI, [M+H]+を観測), 368.2334.
【０２０７】
（実施例８８）
２−［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２０８】
【化４５】
2010539178.tif 000061
本質的に実施例８７に記載の同じ手順、およびシクロペンチルアミン（０．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物３０ｍｇ（３３％）を白色固体、融点１２４〜１２５℃として生成した。［α］Ｄ２５＝−２５°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。HRMS: C23H31N3O2+H+の計算値, 382.24890; 実測値(ESI, [M+H]+を観測), 382.2492.
【０２０９】
（実施例８９）
（Ｒ）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−６，６’−ビイソキノリン−１，１’（２Ｈ，２’Ｈ）−ジオン塩酸塩の調製
【０２１０】
【化４６】
2010539178.tif 000062
本質的に実施例４１に記載の同じ手順を使用し、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−１（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル（０．０７５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物１４ｍｇ（１９％）を白色固体、融点＞２７４℃として得た。［α］Ｄ２５＝−３５°（１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 416.2337 [M+H]+.
【０２１１】
（実施例９０）
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩の調製
【０２１２】
【化４７】
2010539178.tif 000063
ステップ１：（Ｓ）−３−（２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
本質的に実施例３１のステップ１に記載の同じ手順を使用し、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６．２ｍＬ、０．０３８ｍｏｌ）を用いて、表題化合物２．９４ｇ（４５％）を淡黄色の油状物として得た。［α］Ｄ２５＝−６．０°（１％溶液、ＭｅＯＨ）。MS (ES) m/z 447.1 [M+H]+.
【０２１３】
ステップ２：（Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
本質的に実施例３１のステップ２に記載の同じ手順を使用し、（Ｓ）−３−（２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２．８９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物１．５ｇ（６７％）を淡黄色の油状物として得た。MS (ES) m/z 369.2 [M+H]+.
【０２１４】
ステップ３：（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例３１のステップ３に記載の同じ手順を使用し、（Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．４９ｇ、４．３ｍｏｌ）を用いて、表題化合物０．８２ｇ（８２％）を白色の泡沫として得た。［α］Ｄ２５＝１０．０°（１％溶液、ＭｅＯＨ）。MS (ES) m/z 233.1 [M+H]+.
【０２１５】
ステップ４：（Ｓ）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例３２のステップ１に記載の同じ手順を使用し、（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．７７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物０．６８ｇ（７２％）を白色の泡沫として得た。［α］Ｄ２５＝９．０°（１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 287.1752 [M+H]+.
【０２１６】
ステップ５：（Ｓ）−トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル
本質的に実施例４４のステップ１に記載の同じ手順を使用し、（Ｓ）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．６８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物０．６８ｇ（６８％）を淡黄色の泡沫として得た。［α］Ｄ２５＝１２．０°（１％溶液、ＭｅＯＨ）；HRMS (ES) m/z 419.1247 [M+H]+.
【０２１７】
ステップ６：（Ｓ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
本質的に実施例４４のステップ２に記載の同じ手順を使用し、（Ｓ）−トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル（６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物ｇ（％）を白色固体、融点２６５〜２６６℃として得た。［α］Ｄ２５＝３０°（１％溶液、ＭｅＯＨ）；HRMS (ES) m/z 404.2334 [M+H]+.
【０２１８】
（実施例９１）
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩の調製
【０２１９】
【化４８】
2010539178.tif 000064
ステップ１：（Ｒ）−２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−ブロモイソインドリン−１−オン
本質的に実施例２２のステップ３に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−アミン（１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物０．４２ｇ（４４％）を黄色の油状物として得た。［α］Ｄ２５＝−３８°（１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 371.0761 [M+H]+.
【０２２０】
ステップ２：（Ｒ）−４−（２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）安息香酸メチル
本質的に実施例２２のステップ４に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−ブロモイソインドリン−１−オン（０．４１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．７９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物０．３３ｇ（６８％）を黄色の油状物として得た。HRMS (ES) m/z 427.2020 [M+H]+.
【０２２１】
ステップ３：（Ｒ）−４−（１−オキソ−２−（ピロリジン−３−イル）イソインドリン−５−イル）安息香酸メチル
本質的に実施例５４のステップ６に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−４−（２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）安息香酸メチル（０．３２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物８０ｍｇ（３２％）を白色の泡沫として得た。［α］Ｄ２５＝−１５°（１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 337.1553 [M+H]+.
【０２２２】
ステップ４：（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）安息香酸メチル
本質的に実施例３２のステップ１に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−４−（１−オキソ−２−（ピロリジン−３−イル）イソインドリン−５−イル）安息香酸メチル（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物８０ｍｇ（８６％）を黄色の油状物として得た。［α］Ｄ２５＝−５７°（１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 391.2021 [M+H]+.
【０２２３】
ステップ５：（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）安息香酸
本質的に実施例３２のステップ３に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）安息香酸メチル（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物７３ｍｇ（９５％）を黄色の油状物として得た。［α］Ｄ２５＝−８°（１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 377.1860 [M+H]+.
【０２２４】
ステップ６：（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩
本質的に実施例３に記載の同じ手順、（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）安息香酸（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、ｍＬ、ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物１５ｍｇ（５０％）を白色固体、融点２０７〜２０８℃として得た。［α］Ｄ２５＝−４１°（１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 390.2178 [M+H]+.
【０２２５】
（実施例９２）
（Ｒ）−２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−５−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル）イソインドリン−１−オン塩酸塩の調製
【０２２６】
【化４９】
2010539178.tif 000065
本質的に実施例９１のステップ６に記載の同じ手順、およびピロリジン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物１６ｍｇ（４８％）を白色固体、融点２２０〜２２１℃として得た。［α］Ｄ２５＝−３０°（１％溶液、ＭｅＯＨ）。HRMS (ES) m/z 430.2496 [M+H]+.
【０２２７】
（実施例９３〜１０２）
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−置換ベンズアミド塩酸塩化合物の調製
【０２２８】
【化５０】
2010539178.tif 000066
ステップ１：（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）安息香酸メチル
本質的に実施例４１に記載の同じ手順を使用し、所望の（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルおよび４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸を用いて、表題化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定することができる。
【０２２９】
ステップ２：（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸
本質的に実施例１４に記載の同じ手順を使用し、所望の（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）安息香酸メチルを用いて、表題化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定することができる。
【０２３０】
ステップ３：（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−Ｎ−置換ベンズアミド
本質的に実施例１５に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸および所望のアミンを用いて、表ＸＶＩに示す化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定することができる。
【０２３１】
【表１５】
2010539178.tif 000067
【０２３２】
（実施例１０３〜１１２）
（Ｒ）−４−（２−（１−シクロブチルピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−置換ベンズアミド塩酸塩化合物の調製
【０２３３】
【化５１】
2010539178.tif 000068
本質的に実施例７３のステップ５に記載の同じ手順を使用し、所望のアミンを用いて、表ＸＶＩＩに示す化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定することができる。
【０２３４】
【表１６】
2010539178.tif 000069
【０２３５】
ヒトヒスタミンＨ３受容体細胞系におけるメチルヒスタミン結合の評価
試験化合物のヒスタミン３（Ｈ３）受容体への親和性を以下の方法で評価する。安定して形質移入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、１０％の熱不活化ＦＢＳおよびＧ−４１８（５００ｕｇ／ｍｌ）を含有するＤＭＥＭで増殖させる。細胞をプレートから掻き取り、遠心管に移し、Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＴ７  Ｐｌｕｓ遠心機での遠心分離（２０００ｒｐｍで１０分間、４℃）によってＰＢＳ中で１回洗浄する。得られるペレットを、使用の準備ができるまで−８０℃で保存する。細胞を緩衝液（５０ｍＭのトリス  ｐＨ＝７．５）に再懸濁し、ダウンス型ホモジナイザーに入れ、１０回ダウンス処理して細胞をホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＴ７  Ｐｌｕｓ、１８００ｒｐｍで１０分間、４℃）によって遠沈する。上清をＣｏｒｅｘ管に入れ、遠心分離（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＣ  ５ｃ  Ｐｌｕｓ、１７，０００ｒｐｍで２０分、４℃）によって遠沈する。ペレットを緩衝液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５）に再懸濁する。Ｍｉｃｒｏ−ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎを使用してタンパク質濃度（ｕｇ／ｕｌ）を求める。結合アッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレートに総体積２５０ｕＬで準備する。１０ｕＭのクロベンプロピットの存在下で非特異的結合を求める。最終放射性リガンド濃度は１ｎＭとする。Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｂｉｏｍｅｋ２０００を使用して試験化合物を段階希釈し、概算最終範囲を１００ｕＭ〜１００ｐＭとする。膜を緩衝液に懸濁させ、Ｖｉｔｒｉｓメカニカルホモジナイザーを出力設定５にセットして１０秒ずつ２回使用してホモジナイズする。１０μｇの膜を各ウェルに加える。３０℃で１時間インキュベートした後、氷冷緩衝液を加え、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用い、１％のＰＥＩに１時間予浸したＧＦ／Ｂフィルターで急速に濾過して反応を終わらせる。プレートを３７℃で１時間乾燥させ、６０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔを各ウェルに加える。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴでウェルあたりのＣＰＭを測定する。Ｋｉ値をｎＭで求める。Ｋｉは、ＩＣ５０（すなわち、放射性リガンドの特異的結合の５０％を置換する競合リガンドの濃度）から算出する。ＣＰＭ値を特異的結合％として示し、化合物濃度に対してプロットする。４パラメータロジスティックフィットを使用して曲線を適合させ、ＩＣ５０値を求める。Ｋｉは、そのＩＣ５０値から、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式：ｐＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（Ｌ／Ｋｄ）（ここで、Ｌ＝アッセイで使用する遊離放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは、受容体の放射性リガンドの解離定数である）を使用して算出する。Ｌは、希釈した放射性リガンドの一定分量（各ウェルに加えたものに相当する）をカウントすることにより各実験について求めたものであり、Ｋｄは、この細胞系／放射性リガンドについて同一条件下で予め求めてあるものである。
【０２３６】
ヒスタミン受容体Ｈ３拮抗作用活性についての環状ＡＭＰアッセイ
安定なＨ３細胞を、実験まで、組織培養フラスコにて、高グルコース、１０％ＦＢＳ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、５００ｕｇ／ｍｌのＧＹ１８を含有するＤＭＥＭ中で維持する。培地を取り出し、細胞を、５００μＭのＩＢＭＸをプラスしたＰＢＳ  ｗ／Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋で２回洗浄する。次いで、フラスコの側面を軽く叩いて細胞を離れさせ、同じ緩衝液に再懸濁する。９６ウェルプレートにおいて、ウェルあたり２０００個の細胞を、１μＭのヒスタミン＋１０μＭのフォルスコリン＋様々な濃度の化合物と共に、総体積を３０μＬとして３０℃で３０分間インキュベートする。最終試験化合物濃度は、全対数希釈で１０−４Ｍ〜１０−９．５Ｍの範囲に及ぶ。環状ＡＭＰレベルは、ＤｉｓｃｏｖｅｒｘのＨｉｔＨｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰキット、カタログ番号９０００４１を使用し、製造者の説明書に従って測定する。化学発光シグナルは、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して検出する。１０μＭのフォルスコリン＋１００ｎＭのヒスタミンを与えられている対照細胞中の環状ＡＭＰレベルを０％とみなし、１０ｕＭのフォルスコリン＋１００ｎＭのヒスタミン＋１μＭのクロベンプロピットを与えられている細胞中のレベルを１００％とみなす。データを対照％として示し、Ｐｒｉｚｍソフトウェアを使用して分析する。Ｋｂ値は、ＫＢ＝ＥＣ５０またはＩＣ５０／［１＋（リガンド／Ｋｄ）］の式を使用して算出する。データを以下表ＩＶに示す。
【０２３７】
【表１７−１】
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【０２３８】
【表１７−２】
2010539178.tif 000071
【０２３９】
【表１７−３】
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【国際調査報告】
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