(57)【要約】  式（１）で表されるアセトアミノフェン、アセトアミノサロール及び関連化合物の新規な正荷電プロドラッグを設計し、合成した。これらのプロドラッグの正に荷電されたアミノ基は、薬物の溶解性を大いに増大させるだけでなく、膜のホスファート頭基上の負電荷と結合し、プロドラッグを細胞質ゾルの中に押し込む。プロドラッグは、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール及び関連化合物よりも〜１５０倍速く人の皮膚を通して拡散する。プロドラッグは、人又は動物におけるＮＳＡＩＡ治療可能な状態の治療に使用され、どんな種類の薬物治療のためにも経口投与だけでなく経皮投与でも医薬的に使用され、ＮＳＡＩＡのたいていの副作用を回避し得る。プロドラッグの制御経皮投与システムは、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール及び関連化合物が絶えず最適治療血中レベルに達することを可能にし、効能を増大させ、その副作用を減少させることを可能にする。
2010502583.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）で表される化合物。
2010502583.tif 000008
式（１）中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、又は２−ＯＣＯ−Ｃ6Ｈ4−Ｏを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート、又は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……であり、全てのＲ基はＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、又はＮ原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び三重結合を有してもよい。いずれのＣＨ2基はＯ、Ｓ又はＮＨと置換されてもよい。
【請求項２】
請求項１に記載の、式（１）で表される化合物を調製する方法であって、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、及び関連化合物を、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート等を使用することにより、式（２）で表される化合物と反応させることを特徴とする方法。
2010502583.tif 000009
式（２）中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
【請求項３】
請求項１に記載の、式（１）で表される化合物を調製する方法であって、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、及び関連化合物の金属塩、有機塩基塩、又は固定化された塩基塩を、式（３）で表される化合物と反応させることを特徴とする方法。
2010502583.tif 000010
式（３）中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｘはハロゲン、又はｐ−トルエンスルホニルを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート、又は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
【請求項４】
請求項１に記載の、式（１）で表される化合物、又は少なくとも式（１）で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、人又は動物において、ＮＳＡＩＡ治療可能な状態を治療するために、経口投与又は経皮投与可能である化合物又は組成物であって、前記ＮＳＡＩＡ治療可能な状態が、歯痛、頭痛、並びに関節炎及び他の炎症性疼痛、熱、癌、月経困難症、放射線誘発性嘔吐、糖尿病性神経障害、急性片頭痛、血友病性関節症、骨喪失、並びに日焼けを含むが、これに限定されるものではない化合物又は組成物。
【請求項５】
人又は動物において、ＮＳＡＩＡ治療可能な状態を治療する方法であって、身体の一部に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で）経皮投与することにより、請求項１に記載の、式（１）で表される化合物、又は少なくとも式（１）で表される化合物を活性成分として含む組成物の治療有効血漿レベルを送達することを特徴とする方法。
【請求項６】
人又は動物において、疼痛、例えば、頭痛、歯痛、筋肉痛、並びに関節炎及び他の炎症性疼痛を局所的に治療する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の、式（１）で表される化合物、又は少なくとも式（１）で表される化合物を活性成分として含む組成物を炎症部位に投与することを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１に記載の、式（１）で表される化合物、又は少なくとも式（１）で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、乾癬、アクネ、日焼け又は他の皮膚病を治療するために、溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与され得る化合物又は組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の、式（１）で表される化合物、又は少なくとも式（１）で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、喘息を治療するために、口若しくは鼻又は体の他の部分を通してスプレーすることにより投与されることを特徴とする化合物又は組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の、式（１）で表される化合物、又は少なくとも式（１）で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、人又は動物において、炎症性眼疾患、角膜手術後眼痛、緑内障、又は耳の炎症性及び／又は有痛性状態（耳炎）を治療するための化合物又は組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の、式（１）で表される化合物、又は少なくとも式（１）で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、乳癌、大腸癌、膵臓癌、皮膚癌、及び他の癌を治療するための化合物又は組成物。
【請求項１１】
人又は動物において、ＮＳＡＩＡ治療可能な状態を治療するための、請求項１に記載の、式（１）で表される化合物、又は少なくとも式（１）で表される化合物を活性成分として含む組成物の経皮治療応用システムであって、活性物質含有マトリックス層及び非透過性支持層からなる包帯又はパッチであり得、最も好ましくは、活性物質貯蔵庫であり、これが皮膚に面する透過性底面を有し、放出の割合を制御することによって、ＮＳＡＩＡが絶えず最適治療血中レベルに達することを可能にし、ＮＳＡＩＡの効能を増大させ、ＮＳＡＩＡの副作用を減少させることを可能にすることを特徴とするシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、及び関連化合物の正に荷電された水溶性プロドラッグの調製剤、並びに人又は動物において、アセトアミノフェン及びアセトアミノサロール治療可能な状態を治療する際のその医薬用途に関する。より具体的に言うと、本発明は、アセトアミノフェン及び関連化合物の使用と関連する副作用を克服するためにある。これらのプロドラッグは経口又は経皮投与され得る。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール（アセトアミノフェン）、４−アセトアミドフェニルサリチラート（アセトアミノサロール）及び関連化合物は、非ステロイド性抗炎症薬の４−アミノフェノールグループのうちの一つである。Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール（アセトアミノフェン）は、主要な鎮痛及び解熱薬である。アセトアミノフェンは、アスピリンの多くの副作用が抑えられ、副作用が少なく、処方箋なしで利用できる。それらは、関節リウマチ及び変形性関節症の徴候並びに症状、並びに発熱の軽減のために使用される。
【０００３】
残念ながら、多くの副作用はアセトアミノフェン及び関連化合物の使用と関連し、人及び実験動物において、最も著しくは肝毒性であり、まれな場合では腎毒性である。アセトアミノフェンの急性過剰摂取は、結果的に、まれな場合での腎尿細管壊死及び低血糖同様、用量依存性で死に至る可能性がある肝臓壊死をもたらす。Fishman（Fishman; Robert, 米国特許7,052,715号明細書）は、経口薬物治療と関連した追加的な課題を指摘した。それは、疼痛又は炎症のある末端部を効果的に治療するためには、血流中で達成されなければならない濃度レベルが、有意でなければならないということである。これらのレベルはしばしば、疼痛又は損傷のある特定部位を正確に標的とすることが可能である場合に必要となるレベルよりもずっと高い。Fishmanなど多くは（Van Engelenなど米国特許6,416,772号明細書、Macridesなど米国特許6,346,278号明細書、Kirbyなど米国特許6,444,234号明細書、Roentschなど米国特許5,654,337号明細書、Parkなど米国特許6,190,690号明細書、Pearsonなど米国特許6,528,040号明細書、及びBotknechtなど米国特許5,885,597号明細書）、配合物による経皮応用送達システムを開発しようと試みた。しかしながら、遅い皮膚浸透率のために、配合物によって治療有効血漿レベルのこれらの種類の薬物を患者(host)に送達することは非常に難しい。Susan Milosovichらは、テストステロニル−４−ジメチルアミノブチラート塩酸塩(testosteronyl-4-dimethylaminobutyrate.HCl)（TSBH）を設計し、調製した。これは、親油性部分及び生理学的ｐＨではプロトン化された形態で存在する第３級アミン基を有する。彼らは、プロドラッグ（TSBH）は、薬物（TS）それ自体よりも〜６０倍速く人の皮膚を通して拡散することを見出した［Susan Milosovichなど、J. Pharm. Sci., 82,227(1993)］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール（アセトアミノフェン）、４−アセトアミドフェニルサリチラート（アセトアミノサロール）及び関連化合物は、非ステロイド性抗炎症薬の４−アミノフェノールグループのうちの一つである。Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール（アセトアミノフェン）は、主要な鎮痛及び解熱薬である。それらは、関節リウマチ及び変形性関節症の徴候並びに症状、並びに発熱の軽減のために使用される。
残念ながら、多くの副作用はアセトアミノフェン及び関連化合物の使用と関連し、人及び実験動物において、最も著しくは肝毒性であり、まれな場合では腎毒性である。アセトアミノフェンの急性過剰摂取は、結果的に、まれな場合での腎尿細管壊死及び低血糖同様、用量依存性で死に至る可能性がある肝臓壊死をもたらす。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、アセトアミノフェン及び関連化合物の新規な正荷電プロドラッグの調製、並びにそれらの医薬用途に関する。アセトアミノフェンのプロドラッグは、式（１）の構造を有する。
【化１】
2010502583.tif 000003
式（１）中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、又は２−ＯＣＯ−Ｃ6Ｈ4−Ｏを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート、又は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……であり、全てのＲ基はＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、又はＮ原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び三重結合を有してもよい。いずれのＣＨ2基はＯ、Ｓ又はＮＨと置換されてもよい。
【０００６】
薬物吸収は、胃腸管からであろうと他の部位からであろうと、薬物が分子形で障壁膜を横断して通過することを必要とする。薬物は初めに溶解しなければならず、もし薬物が望ましい生物薬剤的性質を有しているならば、高濃度の領域から低濃度の領域へと膜を横断して通過し、血液循環又は体循環に入るだろう。全ての生物学的膜は、主要な構成成分として脂質を含有している。膜形成について主要な役割を果たしている分子は、全てホスファート含有高極性頭基(head group)を有し、たいていの場合、２つの高疎水性炭化水素尾部(tail)を有している。膜は２分子膜であり、その２つの親水性頭基は、両側にある水性領域へと外側を向いている。非常に親水性な薬物は膜の疎水性層を通過することができず、非常に疎水性な薬物はそれらの類似性のため膜の一部として疎水性層に留まり、内側にある細胞質ゾルに能率的に入ることができないだろう。
【０００７】
本発明の目的は、胃液中でのアセトアミノフェン及び関連化合物の溶解性を増大させること、並びにそれらを経皮投与可能（局所応用）にさせるであろう、膜及び皮膚障壁を通してのそれらの浸透率を増大させることにより、アセトアミノフェン及び関連化合物の副作用を回避することである。これらの新規なプロドラッグは、共通して２つの構造的特徴を有している。すなわち、これらは、親油性部分及び生理学的ｐＨではプロトン化された形態で存在する第１級、第２級又は第３級アミン基（親水性部分）を有している。膜障壁を通して能率的に通過するためには、このような親水性親油性バランスが必要とされる［Susan Milosovichなど、J. Pharm. Sci., 82,227(1993)］。正に荷電されたアミノ基は薬物の溶解性を大きく増大させる。Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩(N-Acetyl-4-aminophenyl dimethylaminobutyrate.HCl)、４−アセトアミドフェニル サリチリル ジメチルアミノブチラート塩酸塩(4-acetamidophenyl salicylyl dimethylaminobutyrate.HCl)、Ｎ−アセチル−４−アミノフェノール（アセトアミノフェン）、４−アセトアミドフェニルサリチラート（アセトアミノサロール）の水中での溶解性は、＞４００ｍｇ、＞４００ｍｇ、＜０．２ｍｇ、＜０．１ｍｇ／ｍｌである。多くの例では、一連の中での最も遅い又は律速段階は薬物の溶解である。アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、及び関連化合物は、胃液中で非常に低い溶解性を有する。これらの新規なプロドラッグは、錠剤、カプセル剤、液剤、又は懸濁剤のような投与形態で経口投与されると、直ちに胃液中で溶解するだろう。これらのプロドラッグのアミノ基上にある正電荷は、膜のホスファート頭基上にある負電荷と結合するだろう。従って、膜の外側の局所的な濃度が非常に高くなり、高濃度の領域から低濃度の領域へのこれらのプロドラッグの通過を促進するだろう。これらのプロドラッグが膜に入るとき、親水性部分は、半液体状濃縮水溶液又は懸濁液である細胞質ゾルの中にプロドラッグを押し込むだろう。胃のｐＨは１〜３であるため、胃粘膜の膜のホスファート頭基上にある負電荷はプロトン（Ｈ+）と結合される。これらのプロドラッグの正電荷は胃粘膜のホスファート頭基に結合することができない。これらのプロドラッグは胃を傷つけないだろう。
【０００８】
Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩、４−アセトアミドフェニル サリチリル ジメチルアミノブチラート塩酸塩、Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール（アセトアミノフェン）、４−アセトアミドフェニルサリチラート（アセトアミノサロール）及び関連化合物の人の皮膚を通しての浸透率を、修正フランツ(Franz)細胞を使用することによって試験管内で測定した。修正フランツ細胞は前大腿部及び後大腿部のヒト皮膚組織（厚さ３６０〜４００μｍ）から単離した。受容液(receiving fluid)は生理食塩水中２％ウシ血清アルブミン１０ｍｌからなり、６００ｒｐｍで撹拌した。時間に対する、皮膚に浸透するこれらのプロドラッグ及び親薬物の累積量を特異的な高速液体クロマトグラフィー法により測定した。ｐＨ７．４ホスファート緩衝液（０．２Ｍ）２ｍＬ中、Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩及び４−アセトアミドフェニル サリチリル ジメチルアミノブチラート塩酸塩の３０％溶液、又はアセトアミノフェン及びアセトアミノサロールの３０％懸濁液のどちらかからなるドナーを使用して得た結果を図１に示す。Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩、４−アセトアミドフェニル サリチリル ジメチルアミノブチラート塩酸塩、アセトアミノフェン及びアセトアミノサロールに対して、１．５ｍｇ、１．８ｍｇ、０．０１ｍｇ、及び０．０１ｍｇ／ｃｍ2／ｈという明白な流速値を計算した。本結果は、ジアルキルアミノエチル基上の正電荷は、薬物が膜及び皮膚障壁を横断して通過することにおいて非常に重要な役割を有していることを示す。式（１）で表される他のプロドラッグは非常に高い浸透率を有し、Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩の浸透率と非常に近似している。
【０００９】
生体内での、Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩、４−アセトアミドフェニル サリチリル ジメチルアミノブチラート塩酸塩、アセトアミノフェン及びアセトアミノサロールの、無処理ヘアレスマウスの皮膚を通しての浸透率を比較した。イソプロパノール１ｍＬ中、これらの化合物の２０％溶液からなるドナーをヘアレスマウスの背中１０ｃｍ2に塗布した。アセトアミノフェン及び４−アセトアミドフェニルサリチラートの血漿レベルを、特異的な高速液体クロマトグラフィー法により測定した。本結果（図２）は、ドナー系の塗布後、〜５０分でＮ−アセチル−ｐ−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩、及び４−アセトアミドフェニル サリチリル ジメチルアミノブチラート塩酸塩のピークレベルに達したことを示す。アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、及び関連化合物を経口投与するとき、それらがピーク血漿レベルに達するのに１〜２時間かかる。アセトアミノフェン及びアセトアミノサロールのピーク血漿レベルは〜０．０１ｍｇ／ｍｌであり、Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩、及び４−アセトアミドフェニル サリチリル ジメチルアミノブチラート塩酸塩のピーク血漿レベルは〜１．２ｍｇ／ｍｌであった（ほぼ１２０倍の差）。血漿中〜１．２ｍｇ／ｍｌのアセトアミノフェン及びアセトアミノサロールは、効果的な鎮痛活性及び効果的な抗炎症活性を生じるための血漿レベルよりも〜５０倍を超えて高い。これは非常に興奮させる結果である。これらのプロドラッグを経皮投与することによって、患者に治療有効血漿レベルのアセトアミノフェン及びアセトアミノサロールを送達することは、非常に容易かつ迅速であろう。これらの結果は、様々な薬物治療のために、プロドラッグを経口投与だけでなく、経皮投与もし得ることを示す。生体内での、式（１）で表される他のプロドラッグの浸透率は、Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩の浸透率と近似している。
【００１０】
プロドラッグの急性毒性を調査した。マウスにおける経口でのＮ−アセチル−ｐ−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩、４−アセトアミドフェニル サリチリル ジメチルアミノブチラート塩酸塩、アセトアミノフェン及びアセトアミノサロールのＬＤ50は、５５０ｍｇ／ｋｇ、６７０ｍｇ／ｋｇ、３３８ｍｇ／ｋｇ、及び５５０ｍｇ／ｋｇである。
【００１１】
アセトアミノフェン及びアセトアミノサロールは鎮痛及び解熱活性を示す。良いプロドラッグは血漿中で親薬物に戻るべきである。これらのプロドラッグのジエチルアミノエチルエステル基は、試験管内でヒト血漿中酵素によって速やかに切り離され得る。プロドラッグのうちの９０％より多くは、変化して親薬物に戻る。プロドラッグははるかに高い吸収率を有するため、同用量でそれらの親薬物よりも強い作用を有するだろう。これらのプロドラッグの鎮痛及び解熱活性を、対照としてアセトアミノフェン及びアセトアミノサロールを使用して試験した。
【００１２】
鎮痛活性：マウス尻尾の痛覚閾値延長時間を、D'Amour-Smith法（J. Pharmacol. Exp. Ther., 72,74(1941)）に従って測定した。これらのプロドラッグ５０ｍｇ／ｋｇを経皮投与した後、マウスの尻尾を熱にさらし、痛覚閾値延長時間を測定した。得られた結果を図３に示す。Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩及び４−アセトアミドフェニル サリチリル ジメチルアミノブチラート塩酸塩は、よく鎮痛活性を示した。
【００１３】
酢酸溶液をマウスの腹腔内に投与したときに起こるライジング(writhing)数を数え、対照群に基づく抑制率を計算した。Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩（１００ｍｇ／ｋｇ、Ｂ）及び４−アセトアミドフェニル サリチリル ジメチルアミノブチラート塩酸塩（１００ｍｇ／ｋｇ、Ｃ）を、酢酸溶液を投与する６０分前に、マウスに経皮投与した。グループＡは対照群である。結果を表１に示す。
表１．アセトアミノフェン及びアセトアミノサロールのプロドラッグによるライジング抑制率
2010502583.tif 000004
本結果は、プロドラッグは優れた鎮痛活性を表すということを示す。式（１）で表される他の化合物は類似した鎮痛活性を示す。
【００１４】
解熱活性：ラットは発熱物質として滅菌された大腸菌懸濁液を受容した。対照群はグループＡである。２時間後、Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩（１００ｍｇ／ｋｇ、Ｂ）及び４−アセトアミドフェニル サリチリル ジメチルアミノブチラート塩酸塩（１００ｍｇ／ｋｇ、Ｃ）を経皮投与した。ラットの体温を試験化合物の投与前後９０分間隔で測った。結果を表２に示す。
表２．アセトアミノフェン及びアセトアミノサロールのプロドラッグの解熱活性
2010502583.tif 000005
本結果から、プロドラッグは１００ｍｇ／ｋｇ用量において強い解熱活性を示したということが分かる。式（１）表される他の化合物は類似した解熱活性を示す。
【００１５】
経口高用量のいくつかのＮＳＡＩＡは、シクロオキシゲナーゼ活性の抑制による抗反応−抗喘息活性を示すということもまた知られている。これらのプロドラッグは、非常に高い膜浸透率を有するため、患者の口又は鼻の中にスプレーすることにより喘息の治療に使用され得る。
【００１６】
これらのプロドラッグはまた、シクロオキシゲナーゼ活性を抑制し、かつ非常に高い膜浸透率を有するため、乾癬、アクネ、日焼け又は他の皮膚病を治療するためにも使用され得る。これらは、皮膚癌、肺癌、乳癌、及び他の癌の治療に有益であるかも知れない。
【００１７】
本発明は、通例、補助剤及び賦形剤に加えて、例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤又は液剤の形態で、及び経皮投与のための液剤、ローション剤、軟膏剤、乳剤又はゲル剤の形態で、式（１）で表されるプロドラッグを含む薬剤調製に関する。式（１）で表される新規な活性化合物は、人又は動物において、アセトアミノフェン及びアセトアミノサロール治療可能な状態を治療するために、ビタミン、例えばＡ、Ｂ、Ｃ、Ｅ若しくはベータ−カロテン、又は他の薬物、例えば、ベータ−カロテン、Ｎ−アセチルシステイン、カフェイン、プソイドエフェドリン、アザピロン、葉酸等と併用され得る。
【００１８】
式（１）で表される化合物、又は少なくとも式（１）で表される化合物を活性成分として含む組成物の経皮治療応用システムは、人又は動物において、アセトアミノフェン及びアセトアミノサロール治療可能な状態を治療するために使用され得る。これらのシステムは、活性物質含有マトリックス層及び非透過性支持層からなる包帯又はパッチであり得る。最も好ましいシステムは、活性物質貯蔵庫であり、これが皮膚に面する透過性底面を有する。放出の割合を制御することによって、このシステムは、アセトアミノフェン及びアセトアミノサロールが絶えず最適治療血中レベルに達することを可能にし、アセトアミノフェン及びアセトアミノサロールの効能を増大させ、かつアセトアミノフェン及びアセトアミノサロールの副作用を減少させることを可能にする。これらのシステムは手首、足首、腕、足、又は体のどこでも付けることができる。
【００１９】
上記の式（１）で表される化合物は、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、及び関連化合物から、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート等を使用することにより、式（２）で表される化合物との反応によって調製され得る。
【化２】
2010502583.tif 000006
式（２）中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
【００２０】
上記の式（１）で表される化合物は、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、及び関連化合物から、式（３）で表される化合物との反応によって調製され得る。
【化３】
2010502583.tif 000007
式（３）中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくは、アルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｘはハロゲン、又はｐ−トルエンスルホニルを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート、又は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
【発明の効果】
【００２１】
これらのアセトアミノフェン、アセトアミノサロール、及び関連化合物のプロドラッグは、親油性部分及び親水性部分（生理学的ｐＨではプロトン化された形態で存在するアミン基）を有する。これらのプロドラッグの正に荷電されたアミノ基は２つの優れた利点を有する。第一に、薬物の溶解性を大きく増大させる。すなわち、これらの新規なプロドラッグが、錠剤、カプセル剤、液剤、又は懸濁剤のような投与形態で経口投与されるとき、これらは直ちに胃液中で溶解するだろう。第二に、これらのプロドラッグのアミノ基上にある正電荷は、膜のホスファート頭基上にある負電荷と結合するだろう。従って、膜の外側の局所的な濃度が非常に高くなり、高濃度の領域から低濃度の領域へのこれらのプロドラッグの通過を促進するだろう。これらのプロドラッグが膜に入るとき、親水性部分は、半液体状濃縮水溶液又は懸濁液である細胞質ゾルの中にプロドラッグを押し込むだろう。実験結果は、９０％を超えるプロドラッグが変化して親薬物に戻ったということを示す。プロドラッグははるかに高い吸収率を有し、従って、プロドラッグは同用量でアセトアミノフェン、アセトアミノサロール、及び関連化合物よりも強い作用を有するだろう。実験結果は、プロドラッグ、Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩、及び４−アセトアミドフェニル サリチリル ジメチルアミノブチラート塩酸塩は、アセトアミノフェン及びアセトアミノサロールよりも〜１５０倍速く、人の皮膚を通して拡散することを示唆する。アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、及び関連化合物を経口投与するとき、これらがピーク血漿レベルに達するのに１〜２時間かかるが、これらのプロドラッグは、ピーク血漿レベルに達するのにたったの〜約５０分しかかからなかった。最も興奮させる結果は、プロドラッグを経口投与だけでなく、どんな種類の薬物治療のためにも経皮投与することが可能であり、かつアセトアミノフェン、アセトアミノサロール、及び関連化合物のたいていの副作用、最も著しくは肝毒性及び腎毒性を回避するだろうということである。これらのプロドラッグを経皮投与することのもう一つの大きな利点は、特に子供への、薬物投与がいっそう容易になるだろうということである。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】フランツ細胞（ｎ＝５）での、単離されたヒト皮膚組織に浸透するＮ−アセチル−４−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩（Ａ、３０％溶液）、４−アセトアミドフェニル サリチリル ジメチルアミノブチラート塩酸塩（Ａ、３０％溶液）、Ｎ−アセトアミノフェン（Ａ、３０％懸濁液）、及び４−アセトアミドフェニルサリチラート（Ｄ、３０％懸濁液）の累積量。それぞれの場合において、媒体はｐＨ７．４ホスファート緩衝液（０．２Ｍ）であった。
【図２】イソプロパノール中、Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩、４−アセトアミドフェニル サリチリル ジメチルアミノブチラート塩酸塩、アセトアミノフェン及びアセトアミノサロール１ｍｌをヘアレスマウス（ｎ＝５）の背中に局所塗布後の、アセトアミノフェン及びアセトアミノサロール総血漿レベル。
【図３】Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩、４−アセトアミドフェニル サリチリル ジメチルアミノブチラート塩酸塩５０ｍｇ／ｋｇ経皮投与後の、マウス尻尾の痛覚閾値延長時間。グループＡは対照群である。
【図４】構造１中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、又は２−ＯＣＯ−Ｃ6Ｈ4−Ｏを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート、又は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……であり、全てのＲ基はＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、又はＮ原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び三重結合を有してもよい。いずれのＣＨ2基はＯ、Ｓ又はＮＨと置換されてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（最良の形態）
Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩の調製
アセトアミノフェン１５．１ｇ（０．１ｍｏｌ）をアセトン２００ｍｌ及び１０％ＮａＨＣＯ3２００ｍｌ中に溶解した。ジメチルアミノブチリルクロリド塩酸塩１８．６ｇ（０．１ｍｏｌ）を混合物に加え、室温で３時間撹拌した。溶液を蒸発させた。酢酸エチル５００ｍｌを反応混合物に加え、混合物を５％ＮａＨＣＯ3（１×２００ｍｌ）及び水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。得られた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去した。ＨＣｌガスを溶液中にバブルする。固形生成物を濾過により集めた。乾燥後、目的生成物２６ｇ（８６．４％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：400mg/ml、元素分析：Ｃ14Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ3、分子量：300.78、計算％ C:55.90; H: 7.04; Cl: 11.79; N: 9.31; O: 15.96、実測％ C: 55.96; H: 7.06; Cl: 11.76; N: 9.29; O: 15.93、1H-NMR（400MHz,D2O）:δ: 1.98 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.24 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.80 (b, 1H)。
【００２４】
（発明の形態）
Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル ジエチルアミノブチラート塩酸塩の調製
アセトアミノフェン１５．１ｇ（０．１ｍｏｌ）及びジエチルアミノ酪酸１６ｇ（０．１ｍｏｌ）をジクロロメチレン３００ｍｌに溶解した。混合物を氷浴で０℃に冷却する。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を０℃で１時間、及び室温で２時間撹拌した。固形物を濾過により除去する。ジクロロメチレン溶液を５％ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍｌ）及び水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。得られた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去した。酢酸６ｇを撹拌しながら反応混合物に加えた。固形生成物を濾過により集めた。乾燥後、目的生成物２７ｇ（８２．１％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：400mg/ml、元素分析：Ｃ16Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ3、分子量：328.83、計算％ C:58.44; H: 7.66; Cl: 10.78; N: 8.52; O: 14.60、実測％ C: 58.40; H: 7.68; Cl: 10.76; N: 8.55; O: 14.61、1H-NMR（400MHz,D2O）δ: 1.50 (t, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.80 (b, 1H)。
【００２５】
４−アセトアミドフェニル サリチリル ジメチルアミノブチラート塩酸塩の調製
アセトアミノサロール２７．１ｇ（０．１ｍｏｌ）をアセトン２００ｍｌ及び１０％ＮａＨＣＯ3２００ｍｌ中に溶解した。ジメチルアミノブチリルクロリド塩酸塩１８．６ｇ（０．１ｍｏｌ）を混合物に加え、室温で３時間撹拌した。溶液を蒸発させた。酢酸エチル５００ｍｌを反応混合物に加え、混合物を５％ＮａＨＣＯ3（１×２００ｍｌ）及び水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。得られた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去した。ＨＣｌガスを溶液中にバブルする。固形生成物を濾過により集めた。乾燥後、目的生成物３６ｇ（８５．５％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：400mg/ml、元素分析：Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ5、分子量：420.89、計算％ C: 59.93; H: 5.99; Cl: 8.42; N: 6.66; O: 19.01、実測％ C: 59.96; H: 6.02; Cl: 8.40; N: 6.64; O: 18.98、1H-NMR（400MHz,D2O）:δ: 1.99 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.24 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.80 (b, 1H), 8.10 (m, 1H)。
【００２６】
４−アセトアミドフェニル サリチリル ジメチルアミノブチラート塩酸塩の調製
アセトアミノサロール２７．１ｇ（０．１ｍｏｌ）及びジエチルアミノ酪酸１６ｇ（０．１ｍｏｌ）をジクロロメチレン３００ｍｌに溶解した。混合物を氷浴で０℃に冷却する。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を０℃で１時間、及び室温で２時間撹拌した。固形物を濾過により除去する。ジクロロメチレン溶液を５％ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍｌ）及び水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。得られた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去した。酢酸６ｇを撹拌しながら反応混合物に加えた。固形生成物を濾過により集めた。乾燥後、目的生成物３９ｇ（８６．９％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：400mg/ml、元素分析：Ｃ23Ｈ29ＣｌＮ2Ｏ5、分子量：448.94、計算％ C: 61.53; H: 6.51; Cl: 7.90; N: 6.24; O: 17.82、実測％ C: 61.50; H: 6.56; Cl: 7.85; N: 6.22; O: 17.87、1H-NMR（400MHz,D2O）δ: 1.50 (t, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.80 (b, 1H), 8.10 (m, 1H)。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
式（１）で表されるプロドラッグはアセトアミノフェン、アセトアミノサロール、及び関連化合物よりも優れている。これらは、人又は動物において、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、及び関連化合物治療可能な状態の治療に医薬的に使用され得る。これらは、関節リウマチ及び変形性関節症の徴候並びに症状の軽減、発熱の軽減、並びに月経困難症の治療のために使用され得る。これらのプロドラッグは、非常に高い膜浸透率を有するため、患者に吸入することによって喘息の治療に使用され得る。これらは抗炎症性のため、乾癬、アクネ、日焼け又は他の皮膚病を治療するために使用され得る。これらは皮膚癌、肺癌、乳癌、及び他の癌の治療に有益であるかも知れない。
【図１】
2010502583.tif 000011
【図２】
2010502583.tif 000012
【図３】
2010502583.tif 000013
【図４】
2010502583.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成21年9月2日(2009.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）で表される化合物。
2010502583.tif 000015
式（１）中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、又は２−ＯＣＯ−Ｃ6Ｈ4−Ｏを表し、Ａ-は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
【請求項２】
式（１）中、Ｒ基がＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、若しくはＮ原子を含むか、又は単結合、二重結合若しくは三重結合を有するか、又はＣＨ2基がＯ、Ｓ若しくはＮＨと置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記陰イオンが、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、又はシトラートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の、式（１）で表される化合物を調製する方法であって、アセトアミノフェン又はアセトアミノサロールを、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートからなる群から選択される化合物を使用することにより、式（２）で表される化合物と反応させることを特徴とする方法。
2010502583.tif 000016
式（２）中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
【請求項５】
請求項１に記載の、式（１）で表される化合物を調製する方法であって、アセトアミノフェン若しくはアセトアミノサロールの金属塩、有機塩基塩、又は固定化された塩基塩を、式（３）で表される化合物と反応させることを特徴とする方法。
2010502583.tif 000017
式（３）中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｘはハロゲン、又はｐ−トルエンスルホニルを表し、Ａ-は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
【請求項６】
人又は動物において、ＮＳＡＩＡ治療可能な状態を治療するための、請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
経口投与又は経皮投与される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ＮＳＡＩＡ治療可能な状態が、歯痛、頭痛、炎症性疼痛、熱、癌、月経困難症、放射線誘発性嘔吐、糖尿病性神経障害、急性片頭痛、血友病性関節症、骨喪失、並びに日焼けからなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
身体の一部に溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含む、人又は動物において、疼痛を局所的に治療するための、炎症部位に投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
前記疼痛が、頭痛、歯痛、筋肉痛、又は炎症性疼痛である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含む、皮膚病を治療するための医薬組成物。
【請求項１３】
前記皮膚病が、乾癬、アクネ又は日焼けである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含む、喘息を治療するための、体の部分を通してスプレーすることにより投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
前記体の部分が、口又は鼻である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含む、人又は動物において、炎症性眼疾患、角膜手術後眼痛、緑内障、又は耳の炎症性及び／又は有痛性状態を治療するための医薬組成物。
【請求項１８】
前記耳の炎症性及び／又は有痛性状態が、耳炎である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含む、癌を治療するための医薬組成物。
【請求項２０】
前記癌が、乳癌、大腸癌、膵臓癌、又は皮膚癌である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
人又は動物において、ＮＳＡＩＡ治療可能な状態を治療するための、請求項１に記載の式（１）で表される化合物を含むマトリックス層及び非透過性支持層からなることを特徴とする経皮治療応用システム。
【請求項２２】
包帯又はパッチである、請求項２１に記載の経皮治療応用システム。
【請求項２３】
活性物質貯蔵庫であり、皮膚に面する透過性底面を有する、請求項２１に記載の経皮治療応用システム。
【国際調査報告】
2010502583.tif 000018
2010502583.tif 000019
2010502583.tif 000020