(57)【要約】  本発明は、高収率でバルサルタンを製造するために有用な、バルサルタンの新規な塩、特に、バルサルタンの高純度ジリチウム塩、その多形体または、その溶媒和物もしくは水和物に関する。バルサルタン（Ｉ）のジリチウム塩を得るための方法は、i）中間体（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）で表される２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルホウ酸とのカップリングを含み、該カップリングを、リチウム塩、および、水と水混和性有機溶媒との混合物、および、パラジウム触媒の存在下で行い、式（Ｉ）のバルサルタンのジリチウム塩を得る。2010538971.tif 000013
2010538971.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010538971.tif 000010
で表されるバルサルタンのジリチウム塩、その多形体、または、その溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
２θおよびｄ−ｓｐａｃｉｎｇで表される以下のピーク：
【表１】
2010538971.tif 000011
を有する、図１に記載の粉末Ｘ線回折図により特徴付けられる、三水和物として特徴付けられた、バルサルタンのジリチウム塩の形態Ｉと称する、請求項１に記載のバルサルタンのジリチウム塩の多形体。
【請求項３】
１つ目が１３７．５℃、２つ目が１５７．２℃の２つの極小を有するＤＳＣ（１０．０℃／分）により特徴付けられる、三水和物として特徴付けられた、バルサルタンのジリチウム塩の形態Ｉと称する、請求項２に記載の多形体。
【請求項４】
ＩＲ（ＡＴＲ）：３７００〜３０００、２９５８、１６０３、１４５９、１４１０、７５０ｃｍ−１により特徴付けられる、三水和物として特徴付けられた、バルサルタンのジリチウム塩の形態Ｉと称する、請求項２に記載のバルサルタンのジリチウム塩の多形体。
【請求項５】
バルサルタン（Ｉ）のジリチウム塩を得るための方法であって、
i）中間体（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）で表される２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルホウ酸：
【化２】
2010538971.tif 000012
とのカップリング
を含み、該カップリングを、リチウム塩、および
水と水混和性有機溶媒との混合物、および
パラジウム触媒の存在下で行い、式（Ｉ）のバルサルタンのジリチウム塩を得ることを特徴とする、前記方法。
【請求項６】
リチウム塩基が、炭酸リチウム、水酸化リチウム、または、これらの塩基の水和物もしくは溶媒和物から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
リチウム塩基が、水酸化リチウム一水和物である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
水混和性有機溶媒が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、および、２−プロパノールから選択されるアルコールである、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
アルコールが、１−プロパノールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
バルサルタン（Ｉ）のジリチウム塩から、混合物の酸性化により、バルサルタン（Ｉ）の酸性形態を、該バルサルタンのジリチウム塩を単離することにより、または、単離せずに得ることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を要することなくバルサルタンを得るための、式（Ｉ）のバルサルタンのジリチウム塩、その多形体、および、その溶媒和物または水和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なバルサルタンの塩、特にバルサルタンを高収率で製造するために有用な、高純度のバルサルタンのジリチウム塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
バルサルタンは高血圧症、および／または、心不全の処置のための薬物の製造に有用な、活性を有する化合物である。
【０００３】
一方、スペイン国特許ＥＳ２０８４８０１Ｔ（ＥＰ０４４３９８３に相当)はＮ−アシル化合物を開示しており、そのうちの１つが式（Ｉ）のバルサルタンである。
【化１】
2010538971.tif 000003
【０００４】
上記特許には、フェニル置換基（Ｚ１）をテトラゾールに変換することによるバルサルタンの調製方法が記載されており、ここで、Ｚ１はテトラゾールに変換可能な基であり、とりわけハロゲン基であってもよい。上記特許の例には、Ｚ１がシアノ基または保護されたテトラゾール環である特定の場合が記載されている。これに続いて、カルボキシル基の脱保護が行われ、ここで、Ｒは好ましくはメチルまたはベンジルであり、また、該当する場合、好ましくはトリチル基によって保護されたテトラゾール基もまた脱保護される。
【化２】
2010538971.tif 000004
【０００５】
他方、スペイン国特許出願公開ＥＳ２２５１２９２（ＷＯ  ２００５／１０２９８７に相当）は収率、環境保護およびラセミ化の不発生に関する、方法上の改良を開示している。
【０００６】
具体的には、上記スペイン国特許出願ＥＳ２２５１２９２は、最後の合成工程で、調製の必要なしに、テトラゾールを導入することを記載しており、これにより、爆発の高い危険性により安全性の問題をもたらすアジ化ナトリウムの使用、または、生成される残渣により環境問題をもたらすアジ化トリブチルスズの使用を回避することができる。
【０００７】
上記特許出願は、極性もしくは水性溶媒中、または水と、水混和性有機溶媒との混合物中、テトラゾール環と塩を形成することが可能な、有機または無機塩基を用いた触媒反応により、テトラゾール基を導入することを記載している。しかしながら、上記出願の例は、無機塩として水酸化ナトリウムやナトリウムメトキシドを、溶媒としてメタノールまたは水との混合物（エタノール／水およびメタノール／水）を例示するのみである。
【０００８】
上記スペイン国特許出願に記載された方法、特にその例７におけるものは、高純度バルサルタンを、均一系触媒反応および不均一系触媒反応の両方において得るために、酢酸エチルおよびメチルシクロヘキサンでの結晶化に続く、シリカカラムクロマトグラフィーによる精製工程を実行する必要があることの証拠となる。
【０００９】
カラムクロマトグラフィーには、工業的実施のための技術的困難性および長い消費時間だけでなく、溶媒の大量消費およびシリカゲル残渣の大量発生の問題がある。これら全ては、顕著な経済的コストを伴うものである。
【発明の概要】
【００１０】
従来技術における前述の不利点を克服するため、本発明者らは、驚くべきことに、バルサルタンの特定の塩の使用が、バルサルタンを高収率で得るために有用であり、また、上記バルサルタンを得るためにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを必要としないことを見出した。したがって、これは、工業的実施のための技術的困難性および長い消費時間に加え、上記装置の使用に関する、この型のクロマトグラフィー機器におけるシリカゲルから発生する残渣、および、溶媒の大量消費に由来する問題の両方の観点からの不利点を克服する。
【００１１】
疑いもなく、バルサルタン塩は、バルサルタンを提供するための中間生成物として多くの利点を有する。
【００１２】
したがって、第１の側面において、本発明はバルサルタンのジリチウム塩、その溶媒和物または水和物とその多形体を提供する。本発明の第２の側面において、その製造方法が提供され、第３の側面においては、高血圧症および心不全を処置するための薬物を製造するのに有用な活性を有する化合物である、バルサルタンを得るためのその使用が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、三水和物として特徴付けられたバルサルタンのジリチウム塩の、形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示した図である。
【図２】図２は、三水和物として特徴付けられたバルサルタンのジリチウム塩の、形態ＩのＩＲスペクトルを示した図である。
【図３】図３は、三水和物として特徴付けられたバルサルタンのジリチウム塩の、形態Ｉの典型的なＤＳＣを示した図である。
【００１４】
本発明の第１の側面により、式（Ｉ）のバルサルタンのジリチウム塩が提供される：
【化３】
2010538971.tif 000005
【００１５】
バルサルタンのジリチウム塩、その多形体およびその溶媒和物または水和物および、三水和物として特徴付けられた、バルサルタンのジリチウム塩の形態Ｉとして示すその多形体は、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行う必要なしにバルサルタンを得るのに有用である。
【００１６】
三水和物として特徴付けられた、バルサルタンのジリチウム塩の形態Ｉは、図１および下記表１に示すような粉末Ｘ線回折図により特徴付けられる。
【００１７】
三水和物として特徴付けられた、バルサルタンのジリチウム塩の形態Ｉの多形体は、図２（ＩＲ（ＡＴＲ）：３７００−３０００，２９５８，１６０３，１４５９，１４１０，７５０ｃｍ−１）に示すようなＩＲスペクトル、および、図３に示すような、１つ目が１３７．５℃そして２つ目が１５７．２℃の、２つの極小を有するＤＳＣ（１０．０℃／分）、によっても特徴付けられる。
【００１８】
【表１】
2010538971.tif 000006
【００１９】
本発明の第２の側面により、上記バルサルタン（Ｉ）のジリチウム塩を高収率で得る方法が提供される。有利なことに、上記バルサルタンのジリチウム塩またはその水和物もしくは溶媒和物の取得は、バルサルタン（Ｉ）を調製する際のシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製を必要とせず、バルサルタン（Ｉ）は、この中間体を単離することにより、または単離することなく得ることができる。
【００２０】
本発明の第２の側面によるバルサルタンのジリチウム塩を得るための方法は、
i）中間体ＩＩとＩＩＩとのカップリング：
【化４】
2010538971.tif 000007
を含み、
【００２１】
前記カップリングを、炭酸リチウムもしくは水酸化リチウムまたはこれらの塩基の水和物から選択されるリチウム塩基、好ましくは水酸化リチウムまたはその水和物、
水と、水混和性有機溶媒、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、より好ましくは１−プロパノールとの混合物、および、
パラジウム触媒の存在下で行い、式（Ｉ）：
【化５】
2010538971.tif 000008
で表されるバルサルタンのジリチウム塩を得ることを特徴とする。
【００２２】
驚くべきことに、Suzukiカップリングを行うための塩基として、炭酸リチウムもしくは水酸化リチウムまたはその水和物、好ましくは水酸化リチウムを選択することにより、得られた粗生成物の精製は、この粗生成物の純度が、水酸化ナトリウムもしくはその誘導体を用いたときよりも高いため、はるかに容易になる。
【００２３】
このカップリングは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＡｃＯ）２の場合のように、パラジウム種が反応媒体中に可溶な場合には均一系触媒反応で生じ、あるいは、Ｐｄ／Ｃの場合のように、パラジウム種が反応媒体に可溶でない場合には不均一系触媒反応で生じる。
【００２４】
Ｐｄ／Ｃを用いる場合、触媒量の配位子、好ましくはホスフィン型のもの、特にトリフェニルホスフィン、または、水溶性ホスフィン、例えば３，３’，３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン）酸等を加えることが必要である。後者は水に可溶であるという利点があり、そしてそれ故、溶媒としての水の中で反応を行うことができる。
【００２５】
バルサルタン（Ｉ）のジリチウム塩、または、その水和物もしくは溶媒和物を、中間生成物ＩＩおよびＩＩＩから得るための反応温度は２５℃〜１５０℃の間、好ましくは、５０℃〜１００℃の間である。
【００２６】
中間体ＩＩの調製は、スペイン国特許出願公開ＥＳ２２５１２９２およびＥＳ２００５０２５５８に記載され、中間体ＩＩＩの調製は、特許ＤＥ４３１３７３７に記載されている。
【００２７】
これらの条件下で、バルサルタンのジリチウム塩またはその水和物もしくは溶媒和物を得る。
【００２８】
バルサルタン（Ｉ）のジリチウム塩またはその水和物もしくは溶媒和物の精製を所望する場合、上記粗生成物をアセトニトリルに懸濁し、攪拌下放置する。得られた固形物をろ過し、バルサルタンのジリチウム塩三水和物として特徴付け、これを以下で、三水和物として特徴付けられるバルサルタンのジリチウム塩の形態Ｉと称する。
【００２９】
本発明はまた、高血圧症および心不全を処置するための薬物を製造するために有用なバルサルタンを得るための、上記ジリチウム塩の使用にも関する。
【００３０】
したがって、精製された、または、精製されていないバルサルタン（Ｉ）のジリチウム塩から、バルサルタンを、酸性水相から、好ましくは３〜６の間のｐＨ、より好ましくは４〜５の間のｐＨにて、水に混和しない有機溶媒、とりわけ、例えば酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル等を用いて抽出する。その後、シクロヘキサンを加えることにより沈殿を行い、これにより、湿潤な粗製バルサルタンを生成する。
【００３１】
湿潤な結晶化したバルサルタンを高収率かつ高純度で得るために、その湿潤な粗製バルサルタンを、酢酸エチルとシクロヘキサンとを用いて、好ましくは２０〜１００℃の間、より好ましくは３０〜７０℃の間の温度で結晶化する。
【００３２】
驚くべきことに、本発明において、バルサルタンは、高収率かつシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を要することなく得られる。
【００３３】
前工程から得た生成物は溶媒を閉じ込めていることがある。標準的な乾燥の後でさえも、高いレベルの残留溶媒が残り、これは、ほとんどの有機溶媒が通常毒性を有することから、医薬製剤の有効成分においては受け入れられない。
【００３４】
それらを除去するため、生成物を、攪拌下、乾燥機中に、減圧下および窒素などの不活性ガス流の中、２０〜６０℃にて１〜２４時間の間、時間により温度を変化させることが可能な状態で保持することからなる処理を開発した。
【００３５】
このようにして、特許ＷＯ２００２／００６２５３に記載されているような、乾燥した、本質的にアモルファス状のバルサルタンが得られ、これは、ＩＣＨ  Ｑ３Ｃ規制に従った医薬製剤について許容し得る溶媒レベルを有する。
【００３６】
以下に、本発明の非限定的な例証のために、本発明の好ましい態様を示すいくつかの例を記載する。
【実施例】
【００３７】
例１：３−メチル−（２Ｓ）−｛ペンタノイル−［２’−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−酪酸、バルサルタンのジリチウム塩の取得
【００３８】
４．５Ｌの１−プロパノールおよび０．５Ｌの水中の、１０００ｇ（２．７ｍｏｌ）の（２Ｓ）−［（４−ブロモ−ベンジル）−ペンタノイル−アミノ］−３−メチル酪酸（ＩＩ）、６１０ｇ（２．７ｍｏｌ）の２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルホウ酸（ＩＩＩ）、１３．５ｇ（０．０５２ｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび、１００ｇ（０．０２４ｍｏｌ）のＰｄ／Ｃの攪拌された溶液に、４５３ｇ（１０．８ｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加え、その後これを窒素でバブリングし、６時間還流する。その後、２０〜３０℃に冷却し、３．０Ｌの１−プロパノールをこれに加え、触媒をろ過により除去し、１−プロパノールを減圧下で除去し、これにより、バルサルタンのジリチウム塩を主に含む残渣を得る。
【化６】
2010538971.tif 000009
【００３９】
例２：３−メチル−（２Ｓ）−｛ペンタノイル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−酪酸、バルサルタンのジリチウム塩の取得
【００４０】
０．５４Ｌのエタノール、５．４Ｌの１，２−ジメトキシエタン、および１．６Ｌの水で調製した混合物に、１０００ｇ（２．７０ｍｏｌ）の（２Ｓ）−［（４−ブロモ−ベンジル）−ペンタノイル−アミノ］−３−メチル酪酸（ＩＩ）、５１０ｇ（２．６８ｍｏｌ）の２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルホウ酸（ＩＩＩ）、１５６ｇ（０．１３５ｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、および、４５３ｇ（１０．８ｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加え、これを窒素でバブリングし、１２時間還流する。その後２０〜３０℃に冷却し、５Ｌの酢酸エチルと５Ｌの水とを加える。水相をデカントし、５Ｌの酢酸エチルで再度抽出する。水を留去し、そうして、バルサルタンのジリチウム塩を主に含む残渣を得る。
【００４１】
例３：３−メチル−（２Ｓ）−｛ペンタノイル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−酪酸、バルサルタンのジリチウム塩の精製
【００４２】
例１または２の残渣を、アセトニトリル中に懸濁し、一晩攪拌する。生じた白い固形物をろ過し、三水和物として特徴付けられたバルサルタンのジリチウム塩の形態Ｉとして特徴付ける。
ＩＲ（ＡＴＲ）：３７００〜３０００、２９５８、１６０３、１４５９、１４１０、７５０ｃｍ−１。
［α］Ｄ：−６４．８１（ｃ１．０．メタノール）。
ＫＦ＝１１．８６％  水。
ＤＳＣ（１０．０℃／分）：１３７．５および１５７．２℃。
ＸＲＰＤ：表１参照。
【００４３】
例４：３−メチル−（２Ｓ）−｛ペンタノイル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−酪酸、バルサルタンのジリチウム塩の結晶化
【００４４】
例１、２または３の残渣を、７．０Ｌの水に溶解し、水相のｐＨを４．０〜４．２に、３Ｎ  ＨＣｌの溶液でそれぞれの抽出ごとに調整しながら、酢酸エチル（２．５Ｌおよび１．０Ｌ）で抽出する。有機相を合わせて、活性炭と共に加熱し、ろ過し、溶媒を減圧下で留去する。
【００４５】
その後、７．０Ｌの酢酸エチルを加え、混合物を激しく攪拌しながら４０〜４５℃に加熱し、７．０Ｌのシクロヘキサンで沈殿させる。これを２０〜２５℃に放冷し、その後０℃でろ過し、冷却したシクロヘキサン：酢酸エチル  １：１の混合物で洗浄する。この処理をもう一度繰り返す。
【００４６】
これにより、６０重量％までの溶媒を含み得る、１８００ｇの湿潤な結晶化形態Ｉのバルサルタン（Ｉ）を得る。
【００４７】
この粗製の湿潤な結晶化バルサルタンを、乾燥機中に、減圧下で攪拌しながら、窒素などの不活性ガス流とともに、２０〜６０℃にて、１〜２４時間の間、時間により温度を変化させることが可能な状態で配置する。
【００４８】
こうして、ＩＣＨ  Ｑ３Ｃ規制に従った医薬製剤について許容し得る溶媒レベルを有する、８２６ｇ（７０％、１．９ｍｏｌ）のバルサルタン（Ｉ）を得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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