(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化１】2010506933.tif 000016で表される化合物の新規な塩形態物およびこれらの製造方法に関する。【選択図】なし
2010506933.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010506933.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、１または２個のハロゲン置換基であり、そして
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ピバロイルオキシ−Ｃ１−４アルコキシまたはヒドロキシである］
で表される化合物の塩形態物。
【請求項２】
Ｒ１が２個のハロゲン置換基でありかつハロゲンがフルオロまたはクロロから選択され、そして
Ｒ２がＣ１−４アルキル、ピバロイルオキシ−Ｃ１−４アルコキシまたはヒドロキシである、
請求項１記載の塩形態物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物が下記：
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸，
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸，
２，２−ジメチル−プロピオン酸｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシメチルエステル，
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸，
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、および
２，２−ジメチル−プロピオン酸｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシメチルエステル
から選択される請求項１記載の塩形態物。
【請求項４】
ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、マグネシウム、カルシウム、コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−リシン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ
−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニン、ナトリウム、トリエタノールアミン、イミダゾールまたはトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンの塩から選択される請求項１記載の塩形態物。
【請求項５】
マグネシウム、カルシウム、コリン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カリウム、ナトリウムまたはトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンの塩から選択される請求項４記載の塩形態物。
【請求項６】
コリン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンの塩から選択される請求項４記載の塩形態物。
【請求項７】
コリンまたはトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンの塩から選択される請求項４記載の塩形態物。
【請求項８】
コリンの塩である請求項４記載の塩形態物。
【請求項９】
モノ塩である請求項４記載の塩形態物。
【請求項１０】
結晶の形態である請求項４記載の塩形態物。
【請求項１１】
無水または二水化物の形態で存在する請求項１記載の塩形態物。
【請求項１２】
非溶媒和形態、溶媒和形態または非晶質形態で存在する請求項１記載の塩形態物。
【請求項１３】
下記：
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸，
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸，
２，２−ジメチル−プロピオン酸｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシメチルエステル，
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸，
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、および
２，２−ジメチル−プロピオン酸｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシメチルエステル
から成る群より選択される化合物のモノコリン塩。
【請求項１４】
前記化合物が｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸である請求項１３記載の塩。
【請求項１５】
請求項１記載の塩形態物を製造する方法であって、下記の段階：
【化２】
2010506933.tif 000014
ａ．    化合物Ａ１の遊離酸形態物が１当量入っている溶液をある当量の塩が入っている溶液と反応させることで反応混合物を生じさせ、
ｂ．    前記反応混合物から溶媒を留出させることで残留物を生じさせ、
ｃ．    段階ｂ．で得た残留物に２番目の溶媒を添加して溶媒和を起こさせることで溶液を生じさせ、そして
ｄ．    前記溶液から化合物Ａ２の塩形態物を沈澱させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項１６】
前記化合物Ａ１の遊離酸形態物がメタノール、エタノールまたはこれらの混合物から選択した溶媒に入っている請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記塩がメタノール、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコールまたはこれらの混合物から選択した極性有機溶媒に入っている請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
前記２番目の溶媒が酢酸エチルである請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
段階ａで用いる前記塩の当量が約０．９６から約１．１６モル当量の範囲、約０．９９から約１．１３モル当量の範囲、約１．０２から約１．１モル当量の範囲または約１．０４から約１．０８モル当量の範囲内である請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
段階ａ．で用いる前記塩が固体または気体のいずれかの形態である請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
前記溶媒が無水である請求項１５記載の方法。
【請求項２２】
前記塩形態物を沈澱させる手段を、前記塩が溶媒に入っている混合物に当該塩形態物の結晶を種晶として添加する手段、冷却、逆溶媒の使用または逆溶媒を用いた蒸気拡散結晶化で前記塩を沈澱させる手段、前記塩の混合物から溶媒を急速に蒸発させるか或は前記塩の混合物から溶媒をゆっくり蒸発させることで前記塩を生じさせる手段から選択する請求項１５記載の方法。
【請求項２３】
逆溶媒を用いた結晶化で前記塩を回収する時に用いるに適した溶媒：逆溶媒の対をメタノール：アセトン、水：アセトン、エタノール：酢酸エチルおよびメタノール：酢酸エチルから選択する請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
逆溶媒を用いた蒸気拡散結晶化で前記塩を回収する時に用いるに適した溶媒：逆溶媒の対をジクロロメタン：アセトン、ジクロロメタン：ジエチルエーテル、ジクロロメタン：ヘキサン、ジクロロメタン：テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：
トルエンから選択する請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
沈澱させる塩形態物を下記：
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸コリン，
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸コリン，
２，２−ジメチル−プロピオン酸｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシメチルエステルコリン，
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸コリン，
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸コリン、および
２，２−ジメチル−プロピオン酸｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシメチルエステルコリン
から選択する請求項１５記載の方法。
【請求項２６】
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸の結晶性コリン塩であって、下記のＸ線回折ピーク：
【表１】
2010506933.tif 000015
を包含する結晶性コリン塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２００６年１０月２０日付けで出願した米国仮特許出願連続番号６０／８５３，４０７（これは引用することによってあらゆる目的で全体が本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【０００２】
本発明は、一連の置換ベンゾチエニル化合物の新規な塩形態物およびそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
キマーゼ受容体との結合を選択的に阻害する種類の化合物およびそれらの新規な塩形態物が特許文献１に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開番号２００５／０１７６７６９（２００５年８月１１日に公開）
【発明の概要】
【０００５】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2010506933.tif 000003
【０００７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で定義する通りである］
で表される置換ベンゾチエニル化合物およびこれらの新規な塩形態物に向けたものである。
【０００８】
前記式（Ｉ）で表される化合物を塩形態物として存在させるのが好ましい。塩形態物の方が一般に水への溶解度がより高く、生物学的利用能がより高くかつ錠剤および他の投薬製剤を製造する時の取り扱いがより容易である。
【０００９】
本発明は、また、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩形態物、例えばベンザチン、ｔ−
ブチルアミン、マグネシウム、カルシウム、コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−リシン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニン、ナトリウム、トリエタノールアミン、イミダゾールまたはトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）などの塩にも向けたものである。
【００１０】
本発明は、更に、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩形態物を製造する方法にも向けたものである。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化２】
2010506933.tif 000004
【００１３】
［式中、
Ｒ１は、１または２個のハロゲン置換基であり、そして
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ピバロイルオキシ−Ｃ１−４アルコキシまたはヒドロキシである］
で表される置換ベンゾチエニル化合物の塩形態物に向けたものである。
【００１４】
本発明の一例は、
Ｒ１が２個のハロゲン置換基でありかつハロゲンがフルオロまたはクロロから選択され、そして
Ｒ２がＣ１−４アルキル、ピバロイルオキシ−Ｃ１−４アルコキシまたはヒドロキシである、
式（Ｉ）で表される化合物の塩形態物を包含する。
【００１５】
本発明の例には、下記：
【００１６】
【化３】
2010506933.tif 000005
【００１７】
から選択した式（Ｉ）で表される化合物の塩が含まれる。
【００１８】
米国特許出願公開２００５／０１７６７６９に、｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（前記化合物１）が化合物１７として開示されかつ前記遊離酸およびトロメタン塩の製造が実施例６に記述されており、｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（前記化合物２）が化合物２として開示されかつ前記遊離酸の製造が実施例１１に記述されており、２，２−ジメチル−プロピオン酸｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシメチルエステル（前記化合物３）が化合物１８７として開示されかつ前記遊離酸の製造が実施例５１に記述されており、｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（前記化合物４）が化合物１７０として開示されかつ前記遊離酸の調製が実施例６の手順を用いて実施されており、｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（前記化合物５）が化合物２０７として開示されかつ前記遊離酸の調製は実施例１１の手順を用いて実施可能であり、そして２，２−ジメチル−プロピオン酸｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシメチルエステル（前記化合物６）
が化合物２６１として開示されかつ前記遊離酸の調製は実施例５１および実施例１１の手順を用いて実施可能である。
【００１９】
本発明は、また、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩形態物、例えばベンザチン、ｔ−ブチルアミン、マグネシウム、カルシウム、コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−リシン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニン、ナトリウム、トリエタノールアミン、イミダゾールまたはトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの塩にも向けたものである。
【００２０】
本発明の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物のモノ−ベンザチン、モノ−ｔ−ブチルアミン、モノ−マグネシウム、モノ−カルシウム、モノ−コリン、モノ−シクロヘキシルアミン、モノ−ジエタノールアミン、モノ−エチレンジアミン、モノ−Ｌ−リシン、モノ−ＮＨ３、モノ−ＮＨ４ＯＨ、モノ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モノ−ピペリジン、モノ−カリウム、モノ−プロカイン、モノ−キニン、モノ−ナトリウム、モノ−トリエタノールアミン、モノ−イミダゾールまたはモノ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩などの如き塩を包含する。
【００２１】
本発明の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物のモノ−マグネシウム、モノ−カルシウム、モノ−コリン、モノ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モノ−カリウム、モノ−ナトリウムまたはモノ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩などの如き塩を包含する。
【００２２】
本発明の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物のモノ−ベンザチン、モノ−ｔ−ブチルアミン、モノ−マグネシウム、モノ−カルシウム、モノ−コリン、モノ−シクロヘキシルアミン、モノ−ジエタノールアミン、モノ−エチレンジアミン、モノ−Ｌ−リシン、モノ−ＮＨ３、モノ−ＮＨ４ＯＨ、モノ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モノ−ピペリジン、モノ−カリウム、モノ−プロカイン、モノ−キニン、モノ−ナトリウム、モノ−トリエタノールアミン、モノ−イミダゾールまたはモノ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）塩の結晶性形態物を包含する。
【００２３】
本発明の例は、前記式（Ｉ）で表される化合物のモノ−マグネシウム、モノ−カルシウム、モノ−コリン、モノ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モノ−カリウム、モノ−ナトリウムまたはモノ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩の結晶性形態物を包含する。
【００２４】
本発明の態様は、無水または二水化物形態としてのモノ−コリン塩を包含する。
【００２５】
本発明の態様は、非溶媒和形態、溶媒和形態または非晶質形態としてのモノ−コリンまたはモノ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩を包含する。
【００２６】
発明の態様は、非溶媒和形態、溶媒和形態または非晶質形態としてのモノ−コリン塩を包含する。
【００２７】
本発明の態様は、下記：
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸，
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸，
２，２−ジメチル−プロピオン酸｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシメチルエステル，
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸，
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、および
２，２−ジメチル−プロピオン酸｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシメチルエステル
から成る群より選択した化合物のモノ−コリン塩を包含する。
【００２８】
本発明の１つの態様は、｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸のモノ−コリン塩である。
【００２９】
本発明は、更に、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩形態物を製造する方法にも向けたものである。
【００３０】
前記式（Ｉ）で表される化合物の塩形態物の製造をスキームＡに一般的に記述する。
【００３１】
【化４】
2010506933.tif 000006
【００３２】
１当量の化合物Ａ１の（例えばメタノール、エタノールなどの溶媒中の）溶媒和遊離酸形態物であって、適切な追加的量の１番目の溶媒（例えばメタノール、エタノールなど）に入っている溶媒和遊離酸形態物が、機械的攪拌機、滴下漏斗および蒸留冷却器が備わっている丸底フラスコ内で（気体、例えば窒素などを用いた）不活性な雰囲気下で調製される。その結果として得た混合物をある当量の溶媒和塩（極性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコールなどまたはこれらの混合物に入っている）と反応させた後、その反応生成物を熟成させそして濾過する。前記１番目の溶媒を蒸留で除去した後、２番目の溶媒（例えば酢酸エチル）を加える。その混合物に前記塩の結晶を種晶として加えた後、処理を実施することで化合物Ａ２の塩形態物を得る。
【００３３】
スキームＡで化合物Ａ１との反応で用いる塩の当量は、約０．９６から約１．１６モル当量の範囲、約０．９９から約１．１３モル当量の範囲、約１．０２から約１．１モル当
量の範囲、または約１．０４から約１．０８モル当量の範囲内である。
【００３４】
スキームＡに記述した遊離酸混合物の溶液とある当量の溶媒和塩の反応は、固体または気体のいずれかの形態である塩を用いて実施可能であり、それには、これらに限定するものでないが、本明細書に記述する如き使用に適することが当業者に公知の形態の塩が含まれる。
【００３５】
スキームＡで用いる目的で記述した溶媒は単に例示の目的で示したものであり、それには、これらに限定するものでないが、本明細書に記述する如き使用に適することが当業者に公知の溶媒が含まれるが、そのような溶媒は好適には無水である。
【００３６】
スキームＡに示した化合物Ａ２の塩形態物を得るに適した処理手段には、これらに限定するものでないが、前記塩が溶媒に入っている混合物に当該塩形態物の結晶を種晶として添加して前記塩を沈澱させる手段、冷却、逆溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）の使用または逆溶媒を用いた蒸気拡散結晶化で前記塩を沈澱させる手段、前記塩の混合物から溶媒を急速に蒸発させることで前記塩を生じさせる手段、前記塩形態物の溶融物を調製して急冷する手段（例えば前記溶融物を冷プレートの上に注ぎ込むことなどで）、塩形態物を適切な温度に加熱した後にサンプルを室温に冷却する手段、前記塩の混合物から溶媒をゆっくり蒸発させる手段（例えば溶媒を室温下で蒸発させることなどによる）が含まれる。
【００３７】
逆溶媒を用いた結晶化で前記塩を回収する時に用いるに適した溶媒：逆溶媒の対には、メタノール：アセトン、水：アセトン、エタノール：酢酸エチルおよびメタノール：酢酸エチルが含まれる。
【００３８】
逆溶媒を用いた蒸気拡散結晶化で前記塩を回収する時に用いるに適した溶媒：逆溶媒の対にはジクロロメタン：アセトン、ジクロロメタン：ジエチルエーテル、ジクロロメタン：ヘキサン、ジクロロメタン：テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：トルエンが含まれる。
【００３９】
定義
前記式（Ｉ）で表される化合物の用語“モノ”塩は、前記式（Ｉ）で表される化合物と塩のイオンのモル比が１：１である前記前記式（Ｉ）で表される化合物の塩形態物を意味する。
【００４０】
省略形“ＫＦ”は、生成物に含まれる水をカールフィッシャー試験で測定した時の水の重量パーセントを意味する。
【００４１】
用語“逆溶媒”は、特定の物質を溶かさずかつ前記物質の沈澱を促す目的で前記物質の溶液に直接または蒸気拡散で添加される溶媒を意味する。
【００４２】
用語“Ｃ１−４アルキル”は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、炭素原子数が１から４またはこの範囲内のいずれかの数である直鎖および分枝炭素鎖を指す。例にはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどが含まれる。
【００４３】
用語“Ｃ１−４アルコキシ”は、式：−Ｏ−アルキル置換基で表される置換基を指す。例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシなどが含まれる。
【００４４】
用語“ピバロイルオキシ−Ｃ１−４アルコキシ”は、式：−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３で表される置換基を指す。
【００４５】
用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００４６】
以下の実施例は本発明をより詳細に記述しかつ本発明を例示することを意図するものであり、本発明を限定するものでない。
【実施例１】
【００４７】
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸コリン（化合物１ａ）
【００４８】
【化５】
2010506933.tif 000007
【００４９】
５．０Ｌの４口丸底フラスコに機械的撹拌機、滴下漏斗および蒸留冷却器を取り付けて、このフラスコに遊離酸（メタノール溶媒和）である化合物１（３９３ｇ、０．８３モル、１当量）および３．４ＬのメタノールをＮ２下で加えた。その結果として生じたスラリーにメタノール中４５重量％の水酸化コリン（２３７ｇ、０．８８モル、１．０６当量）を一度に添加することによる処理を受けさせた（若干発熱、１６℃から２０℃）。前記添加後直ちに均一な溶液を得た。その溶液に熟成を室温で約１時間受けさせた後、それを焼結ガラス（中程度）に通して濾過することで透明にした。
【００５０】
蒸留（約６３℃）でメタノールを２．０Ｌの量で除去して２．０Ｌの酢酸エチルに置き換えたが、それの添加を前記温度を維持する目的で約１５分から約３０分かけてゆっくり行った。その透明な溶液にコリン塩の結晶を種晶として添加した後、穏やかな撹拌下で室温になるまでゆっくり冷却した。この時間の間に沈澱が始まった。その結果として生じたスラリーに熟成を周囲温度で一晩受けさせた後、濾過を実施した。その固体を８０ｍＬの冷ＥｔＯＡｃで洗浄した後、６０℃の真空オーブン（Ｏ／Ｎ）に入れて乾燥させることで化合物１ａ（１８．２ｇ、７９．１％）の白色固体を得た。ＫＦ：０．１８％；ＤＳＣ融点開始／最大ピーク：２４９．１℃／２５２．０℃。
【００５１】
実施例１の手順および当業者に公知の他のいろいろな出発材料、反応体、溶媒および条件を用いることで下記の塩形態物を調製することができる：
【００５２】
【表１】
2010506933.tif 000008
【００５３】
化合物１の塩形態物をＸ線回折パターン（ｐＸＲＤ）で特徴づけることができる。
【００５４】
化合物１が示したｐＸＲＤパターンを表１に示すが、このパターンは、化合物１を受け取ったまま通常のＸ線ホルダーに充填しそしてＸ−Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて分析したパターンであった。サンプルに走査を０．０１６５°２θのステップサイズで１ステップ当たりの時間を１０．１６秒にして３から３５°２θまで受けさせた。有効走査速度を０．２０６７°／秒にした。用いた装置電圧および電流設定は４５ｋＶおよび４０ｍＡであった。
【００５５】
化合物１の結晶性コリン塩にｐＸＲＤによる特徴付けを受けさせた結果、それは下記のピークを包含し、ここでは、位置を°２θとして示し、ｄ間隔をÅとして示し、そして相対強度パーセントを％として示す：
【００５６】
【表２】
2010506933.tif 000009
【実施例２】
【００５７】
実施例１の手順を用いて、２番目のコリン塩形態物である化合物１ｂに再結晶化をＥｔＯＨ／ＭＴＢＥを用いて受けさせた。痕跡量の溶媒：ＥｔＯＨが２．５０％でＭＴＢＥが１．７％；ＤＳＣ融点開始／最大ピーク：２４４．５℃／２４８．３℃。
【００５８】
化合物１ａが示したｐＸＲＤと化合物１ｂが示したｐＸＲＤを比較することで同じｐＸＲＤ条件下で化合物１ａが示す解像度の方が化合物１ｂが示すそれよりも高いと言った特徴を有することが分かった。このことは、化合物１ａに含まれる痕跡量の溶媒の量の方が化合物１ｂに含まれるそれよりも少ないと言った分析結果を確認したことを裏付けている。
【実施例３】
【００５９】
実施例１の手順および当業者に公知の他の通常方法を用いて本発明の代表的な追加的塩形態物も調製し、それらの特徴は表２に示す通りであった。示差走査熱量測定による融点
（Ｍ．Ｐ．）の開始および最大ピークを開始／最大ピークとして示す。
【００６０】
【表３】
2010506933.tif 000010
【実施例４】
【００６１】
いくつかの塩形態物に対して動的蒸気収着（ＤＶＳ）試験を実施して、いろいろな相対湿度（ＲＨ）条件下の収着および脱離の結果を表３に示す。結果は、コリン塩が吸湿性が最も低い結晶形態物であることを示していた。
【００６２】
【表４】
2010506933.tif 000011
【実施例５】
【００６３】
いくつかの塩形態物に対して溶解度試験を実施し、遊離化合物（ｍｇ）が媒体（ｍｌ）中（ｍｇ／ｍｌとして示す）で示した平衡溶解度の結果を表４に示す。ＳＩＦは模擬腸液を指す。
【００６４】
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン形態物Ｃ２は２３２ｍｇ／ｍｌの時に溶液の状態のままであったことから平衡溶解度を測定することができなかった。
【００６５】
【表５】
2010506933.tif 000012
【００６６】
前述した明細書で例示の目的で示した実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが
、本発明の実施は以下の請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
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