(57)【要約】  本発明は、下記式：2010536779.tif 000046［式中、Ｒ１−Ｒ５、Ｙ、ｍ、ｎおよびｐは明細書に定義の通りである］で示される化合物その医薬上許容される塩に関する。本発明の化合物および組成物は、アテローム性動脈硬化症の治療に有用である。
2010536779.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式：
【化１】
2010536779.tif 000041
［式中、Ｒ１は、各々独立して、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ７、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、各々Ｈであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ３は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ５は、各々独立して、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＯＣＦ３、ベンジルオキシ、またはＣＮであり；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５−または６−員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ベンジル、またはフェニルであり；
Ｙは、−ＮＨ−または
【化２】
2010536779.tif 000042
であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、または２である］
により示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ｍが１または２であり、Ｒ５がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＯ−ベンジルである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
ｐが０または１であり、Ｒ３がＣＨ３である、請求項１または請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
下記構造式：
【化３】
2010536779.tif 000043
［式中、ｎは、各々独立して、０または１である］
で示される、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
下記構造式：
【化４】
2010536779.tif 000044
［式中、ｎは０または１であり；Ｒ１はＣＨ３、Ｆ、またはＣｌである］
で示される、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が各々Ｈであり；Ｙが−ＮＨ−である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２がＨであり、Ｙが
【化５】
2010536779.tif 000045
である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
１−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝−２−（１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタノール；
２−（５−クロロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝エタノール；
１−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝−２−［（１Ｓ，３’Ｓ）−３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］エタノール；および
１−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝−２−［（１Ｒ，３’Ｒ）−３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］エタノール
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
ａ）請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩；およびｂ）医薬上許容される賦形剤を含む組成物。
【請求項１０】
アテローム性動脈硬化症、炎症性疼痛、インフルエンザ、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、喘息、腎疾患、うっ血性心不全、アルツハイマー病、脳卒中、クローン病、炎症性腸疾患、子宮内膜症、または糖尿病の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、請求項９記載の組成物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケモカイン受容体のモジュレーター、特にＣＣＲ２アンタゴニストとしてのモジュレーターである一群のスピロインデンおよびスピロインダン、およびそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＣＲ２は、単球およびいくつかの他の白血球の細胞表面で発現されるケモカイン受容体である。ＣＣＲ２は、単球走化性蛋白質ＭＣＰ−１、および炎症部位および感染部位で生産される他のＣＣケモカインと結合する。ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用による単球の炎症部位への動員は、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、閉塞性細気管支炎症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、腎疾患、肺胞炎、腎炎、肝硬変、うっ血性心不全、ウイルス性髄膜炎、脳梗塞、ニューロパチー、川崎病、アルツハイマー病、脳卒中、急性神経損傷、ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、癌、敗血症、網膜炎、炎症性腸疾患、移植片動脈硬化症、特発性肺線維症、乾癬、ＨＩＶ関連認知症、ループス、エリテマトーデス、肝炎、膵炎、クローン病、子宮内膜症および糖尿病を包含する多数の炎症性障害を含む多くの疾患の病理発生の促進に関与していた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、ＣＣＲ２と結合する一群の化合物を発見することは当該技術分野における進歩をもたらすであろうし、それにより単球の炎症部位への望ましくないＭＣＰ１媒介性動員の形成を予防するかまたは最小限にするであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の第一の態様では、下記式Ｉ：
【化１】
2010536779.tif 000003
［式中、Ｒ１は、各々独立して、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ７、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、各々Ｈであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ３は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ５は、各々独立して、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＯＣＦ３、ベンジルオキシ、またはＣＮであり；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５−または６−員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ベンジル、またはフェニルであり；
Ｙは、−ＮＨ−または
【化２】
2010536779.tif 000004
であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【０００５】
第二の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される賦形剤を含む組成物に関する。
【０００６】
第三の態様において、本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、有効量の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物および組成物は、アテローム性動脈硬化症の治療に有効である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
第一の態様において、本発明は、下記式：
【化３】
2010536779.tif 000005
［式中、Ｒ１−Ｒ５、ｎ、ｍおよびｐは、上記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０００８】
本明細書で用いる場合、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルとは、所定の数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルが挙げられる。
【０００９】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ｎ−ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシおよび２−メチルプロパ−２−オキシが挙げられる。
【００１０】
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび１−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【００１１】
Ｒ８およびＲ９基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５−６員のヘテロシクロ脂肪族環を形成してもよく、例えば、ピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ジヒドロピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよび４−メチルピペラジニルが挙げられる。
【００１２】
本明細書で用いる場合、ヘテロアリールとは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族基をいう。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「ハロ」は、フルオロ、クロロまたはブロモをいう。
【００１３】
本明細書で用いる場合、「化合物」なる用語は、１つ以上の本発明の化合物をいう。本発明の化合物は固体または液体の携帯で存在し得る。固体形態の場合、結晶形もしくは非結晶形で、またはその混合物として存在することができる。当業者には当然のことであろうが、医薬上許容される溶媒和物は、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子中に取り込まれる結晶質化合物に関して形成され得る。溶媒和物は、結晶格子中に取り込まれた、水ならびに、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルのような非水性溶媒を含むことができる。結晶格子中に取り込まれた水を有する溶媒和物は、典型的には、「水和物」と称される。水和物としては、化学量論的水和物、および可変量の水を含有する組成物が挙げられる。本発明は、このような溶媒和物の全てを包含する。
【００１４】
本発明は、化合物およびそれらの医薬上許容される塩を包含する。したがって、「化合物またはその医薬上許容される塩」に関する「または」なる語は、化合物もしくはその医薬上許容される塩（二者択一）、または化合物およびその医薬上許容される塩（組み合わせ）のいずれかを表すと解される。
【００１５】
本明細書で用いる場合、「医薬上許容される」なる用語は、正しい医薬判断の範囲内で、過剰の毒性、刺激作用、または他の問題もしくは厄介な問題もなくヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適し、理論的な利益／危険に対応した、これらの化合物、物質、組成物、および投与剤形をいう。当業者には当然のことであろうが、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を製造することができる。これらの医薬上許容される塩は、当該化合物の最終単離および精製の間にそのまま製造され得るか、または別に、遊離酸の形態または遊離塩基形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基または酸と反応させることによって製造され得る。
【００１６】
本発明の化合物は、好適な酸としては無機酸とのとの反応によって医薬上許容される塩を形成することができる。好適な無機酸の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸；好適な有機酸の例としては、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸、ブロモベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。
【００１７】
本発明の化合物は、立体異性体形態で存在することができる。例えば、本発明の化合物は、ラセミ混合物としてまたは個々のエナンチオマーとして製造され得るピペリジニル基間にヒドロキシエチレンリンカーを含む。さらに、Ｒ３が、メチルのような置換基である場合、以下に示すようにさらに２つの不斉中心が分子に導入される。
【００１８】
【化４】
2010536779.tif 000006
【００１９】
さらなる２つの不斉中心はまた、例えば、スピロ−ピペリジン基の３′位が２置換されている場合、３′および５′位が置換されている場合にも現れる。
【００２０】
エナンチオマーは、キラル試薬を用いて調製され、またはキラルカラムを用いるクロマトグラフィーにより分割され、必要であれば、（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（サレン）または（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（サレン）のような好適な試薬を用いて分割することができる。個々の立体異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００２１】
さらなる具体例において、本発明は、ｍが１または２であり、Ｒ５がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＯ−ベンジルである、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
本発明のさらなる具体例において、ｐは０または１であり、Ｒ３はＣＨ３である。
【００２２】
さらなる具体例において、本発明は、式ＩＩ：
【化５】
2010536779.tif 000007
［式中、ｎは、各々独立して、０または１である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２３】
さらなる具体例において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化６】
2010536779.tif 000008
［式中、ｎは、０または１であり；Ｒ１は、ＣＨ３、Ｆ、またはＣｌである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２４】
本発明のさらなる具体例において、Ｒ２は各々Ｈであり；Ｙは-ＮＨ-である。
本発明のさらなる具体例において、Ｒ２は各々Ｈであり；Ｙは
【化７】
2010536779.tif 000009
である。
【００２５】
さらなる具体例において、本発明は、
１−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝−２−（１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタノール；
２−（５−クロロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝エタノール
１−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝−２−［（１Ｒ，３’Ｒ）−３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］エタノール；および
１−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝−２−［（１Ｓ，３’Ｓ）−３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］エタノール
からなる群から選択される、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２６】
さらなる具体例では、本発明は、疾患の治療を必要とする患者に本発明の化合物またはその医薬上許容される塩あるいは組成物を投与することを含む疾患の治療方法であって、該疾患がアテローム性動脈硬化症、炎症性疼痛、インフルエンザ、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、喘息、腎疾患、うっ血性心不全、アルツハイマー病、脳卒中、クローン病、炎症性腸疾患、子宮内膜症または糖尿病である、治療方法を提供する。
【００２７】
本発明の化合物は純粋な化学物質として投与されることが可能であるが、一般に、活性成分を医薬製剤として投与するのが好ましい。したがって、さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を１種類以上の医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。該担体、希釈剤および／または賦形剤は、製剤の残りの成分と適合し、かつ、患者に対して有害ではないという意味で許容されなければならない。
【００２８】
本発明の化合物は、当該技術分野で周知の慣用的な手順に従って本発明の化合物を標準的な医薬担体、希釈剤または賦形剤と合わせることによって製造される慣用の投与剤形で投与され得る。これらの手順は、所望の製剤に応じて、成分を、混合し、造粒し、そして、圧縮し、または溶解することを含むことができる。
【００２９】
該組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または経口もしくは滅菌非経口の液剤もしくは懸濁剤のような液体製剤の剤形であり得る。
【００３０】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、当該技術分野で周知のもののような結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤および湿潤剤を包含する慣用の賦形剤を含有することができる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法に従ってコーティングされ得る。
【００３１】
ＣＣＲ２受容体に対する親和性
本発明の化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ２受容体に対する親和性を示すことが見出された。このような親和性は、典型的には、適当なアッセイにおいて受容体からの刺激反応の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度としてのＩＣ50から算出され、下記式によって計算される「Ｋi」値として報告される：
【数１】
2010536779.tif 000010
ここで、Ｌは放射性リガンドであり、ＫDは受容体に対する放射性リガンドの親和性である（Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973）。
【００３２】
本発明では、Ｋｉの代わりにｐＫｉ（Ｋｉの真数に相当）を用いる。
【００３３】
ＣＣＲ−２[35Ｓ]ＧＴＰｇＳ  ＳＰＡ結合アッセイ
膜調製
５％ＣＯ2下、３７℃で、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、Ｇ４１８を添加したＤＭＥＭ Ｆ１２培地中にて、ヒトＣＣＲ−２受容体を発現しているＣＨＯ細胞を増殖させた。０.６ｍＭ ＥＤＴＡを含有するハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ、Ｃａ2+、Ｍｇ2+不含）を用いて、コンフルエントな細胞を回収した。得られた細胞懸濁液を４℃にて３００ｇで１０分間遠心分離し、細胞ペレットをＨＢＳＳ＋ＥＤＴＡ １００ｍＬに再懸濁し、３００ｇで５分間、再度回転させた。得られた細胞ペレットを１００ｍＭロイペプチン、２５μｇ／ｍＬバシトラシン、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＰＭＳＦおよび２μＭペプスタチンＡを含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）に再懸濁した。氷冷ブレンダーを用いて、該懸濁液をホモジナイズし、５００ｇで２０分間遠心分離した。上清を取り除き、４８０００ｇで３０分間回転させた。この細胞ペレットを、上記緩衝液からペプスタチンＡおよびＰＭＳＦを除いたものに再懸濁し、アリコートに分けて−７０℃で貯蔵した。
【００３４】
アッセイ
アッセイのために、膜を解凍し、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７.４、１ｍｇ／ｍＬサポニン、１０ｍＭ ＧＤＰを含有）に再懸濁して、最終濃度５μｇ／ウェルを得た。該膜とＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒ  ＳＰＡビーズ（０.２５ｍｇ／ウェル）とを混合しながら室温で３０分間予備結合させた。Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸにて調製した、３８４ウェルプレートの全域で１１ポイントの４倍希釈液として１００％ＤＭＳＯ中に種々の試験化合物（３０μＭ〜３０ｐＭ）０.５μＬを含有するアッセイプレートをアッセイにおいて用いた。該プレートはまた、実験において高い対照および低い対照を生じさせるために、ＤＭＳＯを１６ウェル含有し、高濃度の標準アンタゴニストを１６ウェル含有した。これにビーズおよび膜混合物１５μＬを[35Ｓ]ＧＴＰｇＳ（最終アッセイ濃度０.２ｎＭ）１５μＬおよびＥＣ80（４０ｎＭ）のＭＣＰ−１ １５μＬとともに添加した。このＭＣＰ−１の濃度は、この受容体に対して作成されたアゴニスト曲線から予め決定された。添加はすべて、マルチドロップを用いて行われた。次いで、プレートを密封し、３００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、それらを室温で３時間インキュベートした。その後、それらをＶｉｅｗｌｕｘ画像システムで読み取った。データの取り扱いについては、高い対照および低い対照を用いてデータを正規化し、次いで、エクセルにて四パラメーターキットを用いて適合させた。
【００３５】
上記アッセイは、５．０〜５．５の範囲のｐＫｉの有効な検出限界を有すると考えられる。したがって、かかるアッセイによりこの範囲内のｐＫｉ値を示す化合物は、実際に妥当な受容体に対するアフィニティを有しうるが、同様に、大幅に低いものも含めそれより低いアフィニティもまた有し得る。このアッセイを用いると、例示化合物の全てが６以上のｐＫｉを示した。
【００３６】
スキーム
以下のスキームは、本発明の化合物の製造方法を例示する。言及している特定の溶媒および反応条件もまた例示であって、限定しようとするものではない。記載されていない化合物は、市販品であるか、または入手可能な出発物質を用いて当業者によって容易に製造される。
【００３７】
【化８】
2010536779.tif 000011
【００３８】
【化９】
2010536779.tif 000012
【００３９】
【化１０】
2010536779.tif 000013
【００４０】
【化１１】
2010536779.tif 000014
【００４１】
【化１２】
2010536779.tif 000015
【００４２】
ラセミ体の４−（２−オキシラニル）−１−［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペノイル］ピペリジンもまた、（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（サレン）と反応させて、４−［（２Ｒ）−２−オキシラニル］−１−［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペノイル］ピペリジンを得ることができる。
【００４３】
【化１３】
2010536779.tif 000016
【００４４】
【化１４】
2010536779.tif 000017
【００４５】
【化１５】
2010536779.tif 000018
【００４６】
スキーム９
下記スキームにおいて、エポキシ化中間体、フェニルメチル−４−ヒドロキシ−４−（２−オキシラニル）−１−ピペリジンカルボキシレートは、最初に、求核開環反応の前に、（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（サレン）または（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（サレン）を用いて、個々のエナンチオマーに分割してもよい。
【化１６】
2010536779.tif 000019
【実施例】
【００４７】
実施例
以下の実施例は、例示目的のためだけであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【００４８】
質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ２質量分析計を用いて得られ、ＭＨ＋またはＭ−のいずれかを観察するためにエレクトロスプレーイオン化を用いた。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは４００ＭＨｚで記録された。化学シフトは、内部標準として用いたＭｅ４Ｓｉからのダウンフィールドをｐｐｍで報告し、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、ダブレットトリプレット（ｄｔ）、カルテット（ｑ）、マルチプレット多重線（ｍ）として割り当てられるか、または略さずに記載される。前に付した「ｂｒ」は、幅広いピークを表す；例えば、幅広い一重線は、ｂｒｓ（またはｂｒｓ）と表すことができる。
【００４９】
中間体１：｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝メタノール
【化１７】
2010536779.tif 000020
４−ピペリジンメタノール（１７．７ｇ、１５４ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ桂皮酸（２８．３ｇ、１５４ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（７８．２ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を、７００ｍＬジクロロメタン（ＤＣＭ）中に溶解した。トリエチルアミン（４６．６ｇ、４６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳは１００％変換を示した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中０−７５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を白色固体として得た（３５ｇ、８１％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５０】
中間体２：１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジンカルボアルデヒド
【化１８】
2010536779.tif 000021
２−Ｌ丸底フラスコを、９００ｍＬＤＣＭおよびオキサリルクロライド（２５．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）で充填し、−７８℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３１．２ｇ、４００ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。ついで、｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝メタノール（４３．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１００ｍＬのＤＣＭおよび数ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解）をゆっくりと加えた。さらに３０分−７８℃で撹拌した後、ＮＥｔ３（９３．１ｇ、９２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。懸濁液を−７８℃で３０分間撹拌し、ついで、室温に２時間加温した。混合物を３００ｍＬのＤＣＭで希釈し、２×２００ｍＬ、２ＭのＨＣｌ、１×１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで、濾過し、濃縮して、１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジンカルボアルデヒド（３５．４ｇ、８２％）を褐色油として得た。物質を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）
【００５１】
中間体３：１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−（２−オキシラニル）ピペリジン
【化１９】
2010536779.tif 000022
オーブンで乾燥した１０００ｍＬのフラスコに、（ＣＨ３）３ＳＯＩ（４６．１ｇ、２１０ｍｍｏｌ）および２５０ｍＬの乾燥ＤＭＳＯを加えた。溶液を０℃に冷却し、９５％ＮａＨ（５．３ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を約１０のバッチで加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。アルデヒド（中間体２、４５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬ乾燥ＤＭＳＯ中溶液を滴下し、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。ついで、反応物を、８００ｍＬの水でクエンチし、１５００ｍＬジエチルエーテルに注いだ。有機層を分離し、２×１５０ｍＬ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＬＣＭＳは、＞９０％の純度を示し、所望の生成物を５８％収率で黄色油として得、これを一晩固体化して黄色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．６０（ｍ，４Ｈ）
【００５２】
中間体４：フェニルメチル  ４−（２−オキシラニル）−１−ピペリジンカルボキシレート
【化２０】
2010536779.tif 000023
トリメチルスルホニウムヨウダイド（１．６５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、２回で、ＮａＨ（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、室温にて加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、フェニルメチル  ４−ホルミル−１−ピペリジンカルボキシレート（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、ついで、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物（０．９５ｇ、７３％）を無色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５３】
中間体５：１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−（２Ｓ−オキシラニル）ピペリジン
【化２１】
2010536779.tif 000024
（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ−サレン触媒（２０６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ））をトルエン（２ｍＬ）中に、オープンフラスコ中で溶解した。氷酢酸（３９ｕＬ）を加え、反応物を室温にて１時間撹拌した。ついで、反応物を濃縮して、褐色固体を減圧下に一晩おいた。１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−（２−オキシラニル）ピペリジン（２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。触媒をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エポキシドの溶液に、開放フラスコにて加えた。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（６９ｕＬ）を５分にわたって滴下した。反応物を、室温に加温し、１６時間撹拌した。ついで、反応物を濃縮し、１２０ｇシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、６０分）により精製して、黄色油を得た（８０５ｍｇ、４０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ７．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ）
上記反応からの１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−（２Ｓ−オキシラニル）ピペリジンの試料を、Ｃｈｉｒａｌｐａｃ  ＡＤ  カラム（１００％メタノール移動相（０．９ｍＬ／分））で確認し、保持時間８．３分であり、ラセミ化合物を比較して（保持時間８．１および８．３分）、９９％ｅｅであることを確認した。
【００５４】
実施例１：１−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝−２−（１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタノール
【化２２】
2010536779.tif 000025
スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−（２−オキシラニル）ピペリジン（１４７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と５ｍＬのＥｔＯＨ中で混合し、３時間加熱還流した。室温に冷却した後、不均一な混合物を濾過した。ついで、濾液を濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１３６ｍｇ、５７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５６（ｄ，Ｊ＝１５．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１８．０７，６．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．４０，１．１３Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１５．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．９０−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４０−１．９１（ｍ，５Ｈ），１．９１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．１３（ｍ，５Ｈ）
【００５５】
中間体６：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【化２３】
2010536779.tif 000026
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、ＮａＢＨ４（１０．４ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を滴下した。５分撹拌した後、反応物を蒸発させ、水（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（７５ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、１０ｇの６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ）
【００５６】
中間体７：５−クロロ−１Ｈ−インデン
【化２４】
2010536779.tif 000027
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１０ｇ、５９ｍｍｏｌ）を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と、２５０ｍＬトルエン中で混合し、反応フラスコにつないだＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで０．５時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。この物質を、シリカカラムに充填し、１００％ヘキサンで溶出して、４．５ｇの５−クロロ−１Ｈ−インデンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ）
【００５７】
中間体８：１，１−ジメチルエチル  ５−クロロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
【化２５】
2010536779.tif 000028
５−クロロ−１Ｈ−インデン（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解して、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）（２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。混合物を、１時間撹拌し、１，１−ジメチルエチル  ビス（２−クロロエチル）カルバメート（３．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた紫色溶液を氷浴から取り出し、室温にて一晩撹拌した。混合物を水およびＤＣＭで希釈し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、ついで、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２グラムの５０：５０ｍｉｘの５−Ｃｌおよび６−Ｃｌの位置異性体を得た。位置異性体をＨＰＬＣにより分離した。ＨＭＢＣにより分析すると、第二の溶出のピークが所望の５−Ｃｌ位置異性体であった。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：７．３０（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，８．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ）
【００５８】
中間体９：５−クロロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］
【化２６】
2010536779.tif 000029
１，１−ジメチルエチル  ５−クロロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５．７ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌと混合し、一晩撹拌した。ついで、反応物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭおよび１ＭＮａＯＨで処理した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、５−クロロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５９】
実施例２：２−（５−クロロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝エタノール
【化２７】
2010536779.tif 000030
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：７．５６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｖ．ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，４Ｈ）
【００６０】
中間体１０：フェニルメチル  ４−［１−ヒドロキシ−２−（１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化２８】
2010536779.tif 000031
スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１１ｍＬ）中に懸濁し、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（７５３μＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。フェニルメチル  ４−（２−オキシラニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（５８９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で一晩加温した。さらにフェニルメチル  ４−（２−オキシラニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（２９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中０−１０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を泡沫黄色固体として得た（４３６ｍｇ、４４％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．２１−１．４３（ｍ，２Ｈ）１．４３−１．５６（ｍ，１Ｈ）１．５６−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．５６−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．８２−１．９９（ｍ，１Ｈ）２．６７−２．８８（ｍ，２Ｈ）２．７８（ｄ，２Ｈ）４．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）６．７７−６．８７（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．３１−７．４２（ｍ，５Ｈ）
【００６１】
中間体１１：１−（４−ピペリジニル）−２−（１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタノール
【化２９】
2010536779.tif 000032
フェニルメチル  ４−［１−ヒドロキシ−２−（１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（４３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（４．９ｍＬ、３：１）中溶液を、９０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。溶媒を除去し、粗物質を精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６２】
実施例３：Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボキサミド
【化３０】
2010536779.tif 000033
３−ブロモ−４−クロロアニリン（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＣＭ中混合物に、クロロギ酸イソプロペニル（１３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２時間撹拌した。ついで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液溶液で洗浄した。有機層を分離し、濃縮して、乾燥した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、１−（４−ピペリジニル）−２−（１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタノール（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、６０℃に１時間加熱した。ついで、溶液を室温に冷却し、ＨＰＬＣにより精製して、９．２ｍｇ（１３％）の所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４４，５４６［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５−１．３８（ｍ，４Ｈ）１．５９（ｄ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ，２Ｈ）１．７８（ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．３９（ｔｄ，Ｊ＝１４．０４，４．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．４８（ｓ，１Ｈ）２．５７（ｔｄ，Ｊ＝１３．９２，３．９１Ｈｚ，１Ｈ）２．７７（ｔ，Ｊ＝１２．７０Ｈｚ，２Ｈ）３．１３−３．３０（ｍ，３Ｈ）３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．１７（ｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ，２Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９−７．３１（ｍ，３Ｈ）７．３７（ｔ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）９．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【００６３】
実施例４：１−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝−２−（１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタノール
【化３１】
2010536779.tif 000034
１−（４−ピペリジニル）−２−（１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタノール（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４８０μＬ）に溶解し、（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペン酸（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、ついで、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を対応するリフルオロアセテート塩として得た（１６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０−１．３７（ｍ，４Ｈ）１．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．７４−１．８８（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ）２．４８（ｓ，２Ｈ）２．５６（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，２Ｈ）２．９８−３．１０（ｍ，１Ｈ）３．１２−３．２７（ｍ，５Ｈ）３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．７０Ｈｚ，１Ｈ）３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．７０Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．２８−４．４２（ｍ，１Ｈ）４．４９−４．６１（ｍ，１Ｈ）５．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．３４（ｍ，４Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）
【００６４】
【表１】
2010536779.tif 000035
【００６５】
【表２】
2010536779.tif 000036
【００６６】
【表３】
2010536779.tif 000037
【００６７】
【表４】
2010536779.tif 000038
【００６８】
【表５】
2010536779.tif 000039
【００６９】
【表６】
2010536779.tif 000040
【国際調査報告】
2010536779.tif 000047
2010536779.tif 000048