(57)【要約】本発明は、増加したインビボ生物活性、特に、増加した抗線虫活性もしくは抗真菌活性、免疫抑制活性、代謝影響活性および／または抗ガン活性などの医薬活性をもつ化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は、生物活性をもつ化合物に、１または２位において共有結合することによって、該化合物の生物活性を増加させる、一般式(I）：2010539122.tif 000048              (I）で示されるアルテミシニン誘導体を含む化合物またはその医薬的に許容しうる塩に関する。
2010539122.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物活性をもつ化合物に１または２位において共有結合することによって、該化合物の生物活性を増加させる、一般式(I）：
2010539122.tif 000032
(I）
で示されるアルテミシニン誘導体を含む化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
生物活性をもつ化合物が、スルフィド(-S-）、エーテル(-O-）、エステル(-OCO-）またはアミン（-N-）結合を介して、アルテミシニン誘導体に共有的に結合する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
生物活性をもつ化合物が、１位においてアルテミシニン誘導体に共有的に結合する請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
生物活性をもつ化合物が、２位においてアルテミシニン誘導体に共有的に結合する請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
アルテミシニン誘導体が、ジヒドロアルテミシニン、無水ジヒドロアルテミシニンおよびデオキシアルテミシニンから選ばれる化合物から誘導される請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
生物活性をもつ化合物が、N-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル）カルバミン酸メチルである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
生物活性をもつ化合物が、メトキシ酢酸である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
生物活性をもつ化合物が、2,2-ジクロロアセテートである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
生物活性をもつ化合物が、5-フルオロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
生物活性をもつ化合物が、アセテートである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
生物活性をもつ化合物が、イソブチレートである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
生物活性をもつ化合物が、ブチレートである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
生物活性をもつ化合物が、プロピルペンタノエートである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
式（II）：
2010539122.tif 000033
(II）
で示される化合物。
【請求項１５】
式（III）：
2010539122.tif 000034
(III）
で示される化合物。
【請求項１６】
式（IV）：
2010539122.tif 000035
(IV）
で示される化合物。
【請求項１７】
式（V）：
2010539122.tif 000036
(V）
で示される化合物。
【請求項１８】
式（VI）：
2010539122.tif 000037
(VI）
で示される化合物。
【請求項１９】
式（VII）：
2010539122.tif 000038
(VII）
で示される化合物。
【請求項２０】
式（VIII）：
2010539122.tif 000039
(VIII）
で示される化合物。
【請求項２１】
式（IX）：
2010539122.tif 000040
(IX）
で示される化合物。
【請求項２２】
式（X）：
2010539122.tif 000041
(X）
で示される化合物。
【請求項２３】
式（XI）：
2010539122.tif 000042
(XI）
で示されるアルテミシニン誘導体。
【請求項２４】
式（XII）：
2010539122.tif 000043
(XII）
で示されるアルテミシニン誘導体。
【請求項２５】
式（XIII）：
2010539122.tif 000044
で示される化合物。
【請求項２６】
式（XIV）：
2010539122.tif 000045
で示される化合物。
【請求項２７】
式（XV）：
2010539122.tif 000046
で示される化合物。
【請求項２８】
式（XVI）：
2010539122.tif 000047
で示される化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２２または２５〜２８のいずれかに記載の生物活性をもつ化合物の生物活性を増加させるために、請求項１〜１９のいずれかに記載のアルテミシニン誘導体を、１または２位において、スルフィド(-S-）、エーテル(-O-）、エステル(-OCO-）またはアミン（-N-）結合を介して、該生物活性をもつ化合物に共有的に結合させることを含む、請求項１〜２２または２５〜２８のいずれかに記載の化合物を得るための方法。
【請求項３０】
請求項１〜２２または２５〜２８のいずれかに記載の化合物の生物活性を増加させるための、請求項１〜２８のいずれかに記載のアルテミシニン誘導体の使用。
【請求項３１】
医薬として用いるための請求項１〜２２または２５〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
治療を必要とする哺乳類の治療用医薬の製造のための、請求項１〜２２または２５〜２８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３３】
線虫感染を患っている哺乳類の治療用医薬の製造のための請求項１〜６、１４または１５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３４】
免疫抑制を必要とする哺乳類の治療用医薬の製造のための請求項１〜５、７または１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３５】
代謝性疾患を患っている哺乳類の治療用医薬の製造のための請求項１〜５、８または１７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３６】
免疫抑制を必要とする代謝性疾患を患っているか、またはガンを患っている哺乳類の治療用医薬の製造のための請求項１〜５、９または１８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３７】
ヒリヒリする痛みを患っている哺乳類の治療用医薬の製造のための請求項１〜５、１０または１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３８】
ガンを患っている哺乳類の治療用医薬の製造のための請求項１〜５、１１または２０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３９】
免疫抑制を必要とする哺乳類の治療用医薬の製造のための請求項１〜５、１２または２１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４０】
抗けいれん活性を必要とする哺乳類の治療用医薬の製造のための請求項１〜５、１３または２２のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、増加したインビボ生物活性、特に、増加した抗線虫活性もしくは抗真菌活性、免疫抑制活性、代謝影響活性および／または抗ガン活性などの医薬活性をもつ化合物に関する。また本発明は、該化合物の製造方法および治療を必要とする哺乳類、好ましくはヒトの治療のための化該合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物のインビボ生物活性、特に化合物または薬物の医薬活性は、とりわけ、その薬物動態パラメーターによって決定される。
【０００３】
一般に、薬物動態パラメーターは、薬物に対するヒトまたは動物の身体の反応を表すために用いられる。このようなパラメーターの例は、ヒトまたは動物の身体による薬物の吸収、ヒトまたは動物の身体を通る薬物の分布およびヒトまたは動物の身体における薬物の分解である。
【０００４】
さらに、薬力学的パラメーターは、薬物へのヒトまたは動物の身体の反応を表すために用いられる。言い換えれば、薬力学的パラメーターは、受容体アゴニストまたはアンタゴニスト活性、膜破壊、免疫反応の抑制または活性化、DNA結合、化学反応に及ぼす影響、シグナル伝達系に及ぼす影響といったような、化合物または薬物の活性のメカニズムに関する。
【０００５】
共有結合または連結によって、他の化合物を既知の薬物に結合させることは、ヒトまたは動物の身体による該薬物の吸収、ヒトまたは動物の身体を通る該薬物の分布および／またはヒトまたは動物の身体による該薬物の代謝変換もしくは分解などの、薬物の薬物動態パラメーターに大きく影響を及ぼしうる。
【０００６】
たとえば、（共有的に）結合した化合物を介して薬物の吸収を増加させることによって、治療効果を獲得するために、化合物に（共有的に）結合していない薬物に要求される濃度と比べて、低濃度の薬物でも治療効果を獲得することができた。
【０００７】
このような（共有的に）結合した化合物が、薬物の治療効果を局所的にのみ発揮する身体の特定の位置に標的化するなど、薬物の分布を有利に改善する場合、同様の効果が得られる。さらなる利点が毒性を減少させることもできた。
【０００８】
また、（共有的に）結合した化合物が、薬物の医薬的に活性な形態に応じて、薬物の代謝変換を減少または増加させる場合、投与される薬物の濃度を低下させること、あるいは治療計画をやってみることを提供することができた。
【０００９】
（共有的に）結合した化合物が、薬物の１つ以上の薬力学的パラメーターに影響を及ぼすことも可能である。この場合、効果は、相加的、すなわち、（共有的に）結合した化合物と薬物の医薬活性の合計であるか、または相乗的であり得た。
【００１０】
さらに、（共有的に）結合した化合物が、薬物と併用で、以前に認識されていないか、または既知の有利な医薬活性を提供することが可能である。
【００１１】
作用のメカニズムにかかわらず、すなわち、改善であろうと、提供であろうと、（共有的に）結合した化合物の薬物動態および／または薬力学的パラメーターもしくは特性、改善された治療効果および有利な治療効果は、たとえば、投与される薬物の量を減少させることを介して得ることができる。
【００１２】
もう１つの例として、たとえば、改善された（局所的）分布、または増加もしくは減少された代謝変換などによって提供される毒性の低下により薬物の濃度を増加させる可能性という理由で、改善された有利な治療効果を得ることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
とりわけ、薬物の薬物動態および／または薬力学的特性または特徴に関する、既知の薬物に（共有的に）結合した化合物の上記の可能な利益および有益さを考慮すると、化合物に（共有的に）結合した（既知）薬物のこのような組み合わせを提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
とりわけ、この目的に合致する本発明化合物は、生物活性、好ましくは医薬活性をもつ化合物に１または２位において共有結合することによって、該化合物の生物活性、好ましくは医薬活性を増加させる、一般式(I）：
2010539122.tif 000003
(I）
で示されるアルテミシニン誘導体を含む化合物である。
【００１５】
驚いたことに、生物活性をもつ化合物、好ましくは薬物に共有的に結合する一般式(I）で示されるアルテミシニン誘導体が、該化合物の生物活性、好ましくは医薬活性に有利に影響を及ぼすことが本発明者らによって見出されている。
【００１６】
ほとんどの場合、そして好ましくは、有利な生物活性、好ましくは医薬活性は、ヒトまたは動物の身体による薬物の吸収、ヒトまたは動物の身体における薬物の分解および／またはヒトまたは動物の身体による薬物の代謝変換などの、生物活性化合物、好ましくは薬物の１つ以上の薬物動態パラメーターに影響を及ぼすことによって提供される。
【００１７】
しかしながら、上記は、本発明の共有的に結合したアルテミシニン誘導体が、場合によりまた、１つ以上の改善されるか、または新規の薬力学的特性を提供することによって、該生物活性化合物の生物活性、好ましくは医薬活性に影響を及ぼすことを排除するものではない。
【００１８】
一般式(I）で示されるアルテミシニン誘導体は、出発化合物として、１および／または２位において、-OH基などの、生物活性化合物と反応するための少なくとも１つの結合基を含む。
【００１９】
１または２位において少なくとも１つの結合基を備えているほかに、本発明のアルテミシニン誘導体出発化合物は、１および／または２位において、メチル、エチルまたはプロピル基、好ましくはメチル基などの分枝または非分枝のC1〜C6アルキルまたはアリール基でさらに置換されうる。
【００２０】
本発明の一般式(I）で示されるアルテミシニン誘導体の１つは、抗マラリア薬アルテミシニン、すなわち、ジヒドロアルテミシニン(DHA）の生合成の既知の中間体から誘導されうる。
【００２１】
本発明のこの態様によれば、ジヒドロアルテミシニン(DHA）の１または２位におけるプロピオン酸、イソプロピルエステル、酪酸および酢酸部分もまた、本発明における使用に特に適している。
【００２２】
ジヒドロアルテミシニンの場合、最初のアルテミシニン誘導体の１位は、たとえば、エステル化反応またはエーテル化反応によって、生物活性化合物が１位に共有的に結合できるようにする-OH基を含む。
【００２３】
このような反応は、有機化学の分野において一般常識であり、たとえば、Organic Chemistry、John McMurry、Brooks/Cole、第六版などの有機化学の教科書のほとんどにおいて見出すことができる。
【００２４】
式(I）で示されるもう１つの出発アルテミシニン誘導体は、デオキソアルテミシニンである。この出発化合物において、-OHなどの可能な結合基は、２位において提供される。
【００２５】
式(I）で示されるもう１つの出発アルテミシニン誘導体は、無水ジヒドロアルテミシニン(AHA）である。この化合物は、中間反応を介して、たとえば、１位における対応する誘導体を提供するためのO、NまたはSの求核試薬反応、または２位における反マルコフニコフ付加によるヒドロキシル化反応によって、生物活性化合物が１位または２位に共有的に結合できるようにする１位と２位との間の二重結合を含む。
【００２６】
このような反応は、有機化学の分野における一般常識であり、たとえば、Organic Chemistry、John McMurry、Brooks/Cole、第六版などの有機化学の教科書のほとんどにおいて見出すことができる。
【００２７】
したがって、本発明の好ましい態様において、本発明のアルテミシニン誘導体は、ジヒドロアルテミシニン、無水ジヒドロアルテミシニンおよびデオキソアルテミシニンから選ばれる化合物から誘導される。
【００２８】
本発明の好ましい態様において、生物学的に、好ましくは医薬的に活性のある化合物は、スルフィド(-S-）、エーテル(-O-）、エステル(-OCO-）またはアミン(-N-）結合を介して、無水ジヒドロアルテミシニンなどの本発明のアルテミシニン誘導体に結合される。
【００２９】
本発明のこの態様において、スルフィド(-S-）およびエーテル(-O-）結合が特に好ましい。
【００３０】
１つの好ましい態様によれば、本発明の生物活性をもつ化合物は、一般式(I）で示される化合物の１位において、本発明のアルテミシニン誘導体に共有的に結合する。
【００３１】
さらにもう１つの好ましい態様によれば、本発明の生物活性をもつ化合物は、一般式(I）で示される化合物の２位において、本発明のアルテミシニン誘導体に共有的に結合する。
【００３２】
本発明の特に好ましい態様において、アルテミシニン誘導体に共有的に結合する生物活性化合物は、N-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル）カルバミン酸メチルである。
【００３３】
N-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル）カルバミン酸メチルは、抗線虫薬、さらに詳しくは抗真菌薬であり、カルベンダジム、カルベンダゾール、メカルゾール、フナベンなどの多くの別名でも知られている。
【００３４】
N-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル）カルバミン酸メチルを本発明のアルテミシニン誘導体に共有的に結合させることは、この薬物の抗線虫活性、特に殺菌活性を有利に改善する。
【００３５】
本発明のこの態様の非常に好ましい態様によれば、本発明は、式(II）：
2010539122.tif 000004
(II）
で示される化合物または式(III）：
2010539122.tif 000005
(III）
で示される化合物を提供する。
【００３６】
本発明のもう１つの特に好ましい態様において、本発明のアルテミシニン誘導体に共有的に結合した生物学的に活性な化合物は、メトキシ酢酸である。
【００３７】
メトキシ酢酸は、メトキシエタン酸または2-メトキシ酢酸としても知られる免疫抑制剤である。
【００３８】
メトキシ酢酸を本発明のアルテミシニン誘導体に共有的に結合させることは、この薬物の免疫抑制活性を有利に改善する。
【００３９】
本発明のこの態様の非常に好ましい態様によれば、本発明は、式(IV）：
2010539122.tif 000006
(IV）
で示される化合物を提供する。
【００４０】
本発明のさらにもう１つの特に好ましい態様において、本発明のアルテミシニン誘導体に共有的に結合した生物学的に活性な化合物は、2,2-ジクロロアセテートである。
【００４１】
2,2-ジクロロアセテートは、グルコース代謝に影響を及ぼし、ラクテートを低下させ、デヒドロゲナーゼ複合体を活性化させる。
【００４２】
2,2-ジクロロアセテートを本発明のアルテミシニン誘導体に共有的に結合させることは、特に、この薬物の代謝に影響を及ぼす活性を有利に改善する。
【００４３】
本発明のこの態様の非常に好ましい態様によれば、本発明は、式(V）：
2010539122.tif 000007
(V）
で示される化合物を提供する。
【００４４】
本発明のさらにもう１つの特に好ましい態様において、本発明のアルテミシニン誘導体に共有的に結合した生物学的に活性な化合物は、5-フルオロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンである。
【００４５】
5-フルオロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンは、抗悪性腫瘍性代謝拮抗薬である。それは、チミジル酸へのデオキシウリジル酸のチミジル酸シンターゼ変換を遮断することによってDNA生合成を妨げる。
【００４６】
5-フルオロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンは、フルオロウラシル、フルオロプレックス、アドルシル、エフデックス、チマジンなどの別名でも知られている。
【００４７】
5-フルオロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを本発明のアルテミシニン誘導体に共有的に結合させることは、特に、この薬物の抗ガン活性を有利に改善する。
【００４８】
本発明のこの態様の非常に好ましい態様によれば、本発明は、式(VI）：
2010539122.tif 000008
(VI）
で示される化合物を提供する。
【００４９】
本発明のまた特に好ましい態様において、本発明のアルテミシニン誘導体に共有的に結合した生物学的に活性な化合物は、アセテートである。
【００５０】
アセテートは、特に、反対刺激剤として内服的に、およびまた試薬として用いられる。
【００５１】
アセテートを本発明のアルテミシニン誘導体に共有的に結合させることは、特に、この薬物の反対刺激活性を有利に改善する。
【００５２】
本発明のこの態様の非常に好ましい態様によれば、本発明は、式(VII）：
2010539122.tif 000009
(VII）
で示される化合物を提供する。
【００５３】
本発明のさらにもう１つの特に好ましい態様において、本発明のアルテミシニン誘導体に共有的に結合した生物学的に活性な化合物は、イソブチレートである。
【００５４】
イソブチレートは、特に、増殖抑制効果を有する。それは、ヒストンのアセチル化および脱アセチル化において効果を有することによって、細胞増殖制御、文化およびアポトーシスにおいて効果を有する。
【００５５】
イソブチレートを本発明のアルテミシニン誘導体に共有的に結合させることは、特に、この薬物の増殖抑制活性を有利に改善する。
【００５６】
本発明のこの態様の非常に好ましい態様によれば、本発明は、式(VIII）：
2010539122.tif 000010
(VIII）
で示される化合物を提供する。
【００５７】
本発明のなおさらなる特に好ましい態様において、本発明のアルテミシニン誘導体に共有的に結合した生物学的に活性な化合物は、ブチレートである。
ブチレートは、特に、ヒスタミンアンタゴニストである。
【００５８】
ブチレートを本発明のアルテミシニン誘導体に共有的に結合させることは、特に、この薬物のヒスタミンアンタゴニスト活性を有利に改善する。
【００５９】
本発明のこの態様の非常に好ましい態様によれば、本発明は、式(IX）：
2010539122.tif 000011
(IX）
で示される化合物を提供する。
【００６０】
本発明のさらにもう１つの特に好ましい態様において、本発明のアルテミシニン誘導体に共有的に結合した生物学的に活性な化合物は、プロピルペンタノエートである。
【００６１】
プロピルペンタノエートは、てんかんの治療に用いられる抗けいれん特性をもつ脂肪酸である。
プロピルペンタノエートは、バルプロ酸、エピリム、コンヴレックス、エウレケン（eurekene）、ラバゼン（labazene）、セレニカ、オルフィリル（orfiril）、バレリンなどの別名でも知られている。
【００６２】
プロピルペンタノエートを本発明のアルテミシニン誘導体に共有的に結合させることは、特に、この薬物の抗けいれん活性を有利に改善する。
【００６３】
本発明のこの態様の非常に好ましい態様によれば、本発明は、式(X）：
2010539122.tif 000012
(X）
で示される化合物を提供する。
【００６４】
本発明はまた、式(XI）：
2010539122.tif 000013
(XI）
で示されるか、または式(XII）：
2010539122.tif 000014
(XII）
で示される、本発明化合物の中間生成物に関する。
【００６５】
もう１つの態様によれば、本発明は、生物活性をもつ化合物の生物活性を増加させるために、上記アルテミシニン誘導体を、１または２位において、スルフィド(-S-）、エーテル(-O-）、エステル(-OCO-）またはアミン(-N-）結合を介して、該生物活性をもつ化合物と結合させることを含む、本発明化合物を得るための方法に関する。
【００６６】
本発明化合物によって提供される治療的利点を考慮すると、本発明はまた、上記化合物の生物活性を増加させるための上記アルテミシニン誘導体に関する。
【００６７】
もう１つの態様によれば、本発明は、医薬として用いるための上記化合物に関する。
【００６８】
さらにもう１つの態様によれば、本発明は、治療を必要とする哺乳類、好ましくはヒトを治療するための医薬の製造のための上記化合物の使用に関する。
【００６９】
上記使用の好ましい態様において、本発明は、線虫感染を患っている哺乳類、好ましくはヒトを治療するための医薬の製造のための上記化合物の使用に関する。ここで、生物活性をもつ化合物は、N-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル）カルバミン酸メチルである。
【００７０】
上記使用のもう１つの好ましい態様において、本発明は、免疫抑制を必要とする哺乳類、好ましくはヒトを治療するための医薬の製造のための上記化合物の使用に関する。ここで、生物活性をもつ化合物は、メトキシ酢酸である。
【００７１】
上記使用のさらにもう１つの好ましい態様において、本発明は、代謝性疾患を患っている哺乳類、好ましくはヒトを治療するための医薬の製造のための上記化合物の使用に関する。ここで、生物活性をもつ化合物は、2,2-ジクロロアセテートである。
【００７２】
上記使用のまだもう１つの好ましい態様において、本発明は、免疫抑制を必要とする代謝性疾患を患っているか、または特にガンを患っている哺乳類、好ましくはヒトを治療するための医薬の製造のための上記化合物の使用に関する。ここで、生物活性をもつ化合物は、5-フルオロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンである。
【００７３】
上記使用のさらなる好ましい態様において、本発明は、ヒリヒリする痛みを患っている哺乳類を治療するための医薬の製造のための上記化合物の使用に関する。ここで、生物活性をもつ化合物は、アセテートである。
【００７４】
上記使用のもう１つのさらなる好ましい態様において、本発明は、ガンを患っている哺乳類を治療するための医薬の製造のための上記化合物の使用に関する。ここで、生物活性をもつ化合物は、イソブチレートである。
【００７５】
上記使用のまたさらなる好ましい態様によれば、本発明は、免疫抑制を必要とする哺乳類を治療するための医薬の製造のための上記化合物の使用に関する。ここで、生物活性をもつ化合物は、ブチレートである。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
以下の本発明の好ましい化合物の製造実施例を用いて、本発明をさらに記載する。
【実施例１】
【００７７】
本発明のアルテミシニン誘導体：
2010539122.tif 000015
［ここで、少なくとも１つのR1またはR2が、本発明の生物学的に活性な分子であるという条件下で、R1およびR2は、Hであるか、または、本発明の生物学的に活性な分子である］の一般的合成
【００７８】
75 mlの液体NH3を入れた三首フラスコに、約0.1 gのNaの小片を加え、次いで、メチルベンズイミダゾール誘導体2.37 g（10 mmol）をゆっくりと加え、混合物を撹拌する。反応混合物から少量を取り、薄層クロマトグラフィーによって反応物をモニターする。
【００７９】
2時間後、反応を完了し、次いで、塩化アンモニウムを加えて反応を停止し、アンモニアを蒸発させる。
【００８０】
水を注意深く加えて過剰のNaを中和し、得られる生成物をエーテルで繰り返し抽出し、ジクロロメタン/ヘキサンから再結晶して、1.8 g（8.07 mmol、80.7%）の所望生成物を得る。
【実施例２】
【００８１】
チオベンズイミダゾール誘導体：5-(ジヒドロアルテミシニルチオ）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルカルバミン酸メチル（1a）の合成
2010539122.tif 000016
【００８２】
無水ジエチルエーテル(50 ml）中のジヒドロアルテミシニン（DHA、2.56 g、9 mmol）およびベンズイミダゾール誘導体（N-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル）カルバミン酸メチル（1.80 g、8.07 mmol）の撹拌溶液に、三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル(1 ml）を加える。混合物を室温にて一夜撹拌し、次いで、飽和水性NaHCO3を加えて反応を停止し、乾燥(硫酸マグネシウム）する。
【００８３】
濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、酢酸エチル/ヘキサン（10：90）を用いるクロマトグラフィーに付して、生成物を黄色固体で得る（エピマーの混合物）。収量は、2.37 g（70%）である、m.p．168-170℃。
【００８４】
1H NMR：0.85-1.81（m、17 H）、1.97-2.03（m、1 H）、2.13-2.23（m、1H）、2.23-2.28（m、0.5H）、3.75（s、3H）、4.78（s）、4.81（s）、5.41（s、1H）、5.56-5.66（２つの一重項、1H）、7.18-7.38（m、2H）、7.55-7.62（m、1H）。
【実施例３】
【００８５】
5-(ジヒドロアルテミシニルオキシ）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルカルバミン酸メチル（1b）の合成
2010539122.tif 000017
【００８６】
クロマトグラフィーのための溶離液が酢酸エチル/ヘキサン勾配モード（5：95-10：90）である以外は実施例２に記載の方法を用い、3.42 g（12 mmol）のDHAをN-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル）カルバミン酸メチル（1.94 g、10 mmol）と反応させる。
【００８７】
得られる生成物をジクロロメタンからさらに再結晶して、黄色固体を得る（2.98 g、63%）、m.p．172-175℃。
【００８８】
1H NMR：0.86-1.80（m、17 H）、1.99-2.02（m、1 H）、2.13-2.23（m、1H）、2.23-2.28（m、0.5H）、3.71（s、3H）、4.78（s）、5.50（m、1H）、（s）、5.41（s、1H）、5.56-5.58（２つの一重項、1H）、6.78-6.90（m、1H）、7.25-7.69（m、2H）。
【実施例４】
【００８９】
2-((ジヒドロアルテミシニルカルボニル）メトキシ）酢酸（2a）の合成
2010539122.tif 000018
【００９０】
ジクロロメタン（50 ml）中のDHA（2.84 g、10 mmol）の撹拌溶液に、4-(ジメチルアミノ）ピリジン（1.95 g、16 mmol）およびジグリコール酸無水物（3.48 g、30 mmol）を加え、反応混合物を連続して一夜撹拌する。
【００９１】
溶媒を減圧除去し、酢酸エチル/ヘキサン（10：90）を用いるクロマトグラフィーにより残渣を精製して、生成物を白色固体で得る（3.80 g、95%）。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、白色針状結晶を得る（m.p．168-171℃）。
【００９２】
1H NMR：0.86（d、J＝7.0 Hz、3H、9-Me）、0.97（d、J＝5.95 Hz、3H、6-Me）、1.45（s、3H、3-Me）、1.23-1.94（m、9 H）、2.04（ddd、J＝14.5、5.0、3.0 Hz、1H）、2.39（ddd、J＝14.5、5.0、3.0 Hz、1H）、2.55（m、1H、H-9）、4.25（s、2H、OCH2COO）、5.40（s、2H、COCH2O）5.45（s、1H、H-12）、5.850（d、J＝10.0 Hz、1H、H-10）。
【実施例５】
【００９３】
ジヒドロアルテミシニル-2,2-ジクロロアセテートの合成
2010539122.tif 000019
【００９４】
クロマトグラフィーのための溶離液が酢酸エチル/ヘキサン（5：95）である以外は上記方法を用いて合成するために、4-(ジメチルアミノ）ピリジン（1.95 g、16 mmol）、ジグリコール酸無水物（3.48 g、30 mmol）およびDHA（2.84 g、10 mmol）を用いる。生成物を黄色固体で得る（3.44 g、87%）、m.p．160-163℃。
【００９５】
1H NMR：0.86（d、J＝7.0 Hz、3H、9-Me）、0.97（d、J＝5.95 Hz、3H、6-Me）、1.45（s、3H、3-Me）、1.23-1.94（m、9 H）、2.04（ddd、J＝14.5、5.0、3.0 Hz、1H）、2.39（ddd、J＝14.5、5.0、3.0 Hz、1  H）、2.55（m、1H、H-9）、5.40（s、1H、H-12）、5.90（d、J＝10.0 Hz、1H、H-10）、6.25（s、1H、COCHCl2）。
【実施例６】
【００９６】
5-フルオロ-4-( ジヒドロアルテミシニルアミノ）ピリミジン-2(1H）-オンの合成
2010539122.tif 000020
【００９７】
無水ジエチルエーテル(50 ml）中のDHA（2.56 g、9 mmol）およびF-ウラシル（1.04 g、8.05 mmol）の撹拌溶液に、三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル(1 ml）を加える。
【００９８】
混合物を室温にて一夜撹拌し、次いで、飽和水性NaHCO3を加えて反応を停止し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。
【００９９】
濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、酢酸エチル/ヘキサン（10：90）を用いるクロマトグラフィーに付して、生成物を黄色固体で得る（エピマーの混合物、2.36 g、74%）、m.p．165-170℃。
【０１００】
1H NMR：0.86（d、J＝7.0 Hz、3H、9-Me）、0.97（d、J＝5.95 Hz、3H、6-Me）、1.45（s、3H、3-Me）、1.23-1.94（m、9 H）、2.04（ddd、J＝14.5、5.0、3.0 Hz、1H）、2.39（ddd、J＝14.5、5.0、3.0 Hz、1  H）、2.55（m、1H、H-9）、5.40（s、1H、H-12）、5.90（d、J＝10.0 Hz、1H、H-10）、
【実施例７】
【０１０１】
無水ジヒドロアルテミシニン（AHA）の合成
2010539122.tif 000021
【０１０２】
DHA（2.56 g、9 mmol）の撹拌溶液に、0℃にて三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル(3 ml）を加え、混合物をゆっくりと室温にし、2時間撹拌し、次いで、飽和水性NaHCO3を加えて反応を停止し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。
【０１０３】
濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、酢酸エチル/ヘキサン（10：90）を用いるクロマトグラフィーに付して、生成物を白色固体で得る（2.15 g、90%）、m.p．95-98℃。
【０１０４】
1H NMR：0.98（d、J＝5.8 Hz、3H、6-Me）、1.02-1.39（m、2 H）、1.42（m、3H、9-Me）、1.44-1.75（m、8 H）、1.87-1.96（m、1 H）、2.00-2.12（m、2 H）、2.35-2.46（m、1 H）、5.54（s、1H、H-12）、6.18（s、J _ 1H、10-H）ppm。
【実施例８】
【０１０５】
デオキソアルテミシニンの合成
2010539122.tif 000022
【０１０６】
50 ml丸底フラスコに入れた無水CH2Cl2（16 ml）中のジヒドロアルテミシニン（ADH、456 mg、1.6 mmol）の溶液を-20℃に冷却する。
【０１０７】
この溶液に、トリエチルシラン（0.40 ml、2.4 mmol）および三フッ化ホウ素エーテル（0.24 ml、1.92 mmol）を加える。次いで、2時間にわたって溶液を5℃に温め、次いで、15 mlの水を加える。
【０１０８】
有機層を分離し、水で数回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/CH2Cl2/6：4）により粗生成物を精製して、380 mgの純粋な生成物を得る（88%）、m.p．104-106℃。
2010539122.tif 000023
【０１０９】
THF（20 ml）中の無水ジヒドロアルテミシニン（AHA）（2.08 g、7.8 mmol）の溶液に、THF溶液(1 M；14 ml）中のBH3/THF錯体の溶液を冷却しながら滴下する。室温にて1時間撹拌した後、混合物をTHF-水（1：1；4 ml）、次いで、水性KOH（10%；10 ml）および水性H2O2（50%；4 ml）の混合物で処理する。
【０１１０】
その後、反応混合物を5分間撹拌し、濾過し、蒸発する。残渣を水で洗浄し、Et2Oを加え、このエーテル溶液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発して、異性体混合物の白色固体を得、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）により分離する。
【実施例９】
【０１１１】
ジヒドロアルテミシニルアセテートの合成
2010539122.tif 000024
【０１１２】
ジクロロメタン（400 ml）中のDHA（7.1 g、25 mmol）の撹拌溶液に、4-(ジメチルアミノ）ピリジン（0.5 g、4.1 mmol）および酢酸無水物（3.06 g、30 mmol）を加え、反応混合物を連続して一夜撹拌する。溶媒を減圧除去し、酢酸エチル/ヘキサン（10：90）を用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、e生成物を白色固体で得る（6.80 g、84%）。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、白色針状結晶を得る（m.p．129-131℃）。
【０１１３】
1H NMR：0.86（d、J＝7.0 Hz、3H、9-Me）、0.97（d、J＝5.95 Hz、3H、6-Me）、1.45（s、3H、3-Me）、1.23-1.94（m、9 H）、2.04（ddd、J＝14.5、5.0、3.0 Hz、1H）、2.12（s、3H、H-COCH3）、2.39（ddd、J＝14.5、5.0、15 3.0 Hz、1 H）、2.55（m、1H、H-9）、5.45（s、1H、H-12）、5.850（d、J＝10.0 Hz、1H、H-10）。
【実施例１０】
【０１１４】
ジヒドロアルテミシニルイソブチレートの合成
2010539122.tif 000025
【０１１５】
ジクロロメタン（200 ml）中のDHA（5 g、17.6 mmol）の撹拌溶液に、4-(ジメチルアミノ）ピリジン（0.6 g、4.9 mmol）およびイソ酪酸無水物（4.0 g、25 mmol）を加え、反応混合物を連続して一夜撹拌する。溶媒を減圧除去し、酢酸エチル/ヘキサン（10：90）を用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、生成物を濃厚な液体で得る（6.80 g、84%）。
【０１１６】
1H NMR：0.86（d、J＝7.0 Hz、3H、9-Me）、0.97（d、J＝5.95 Hz、3H、6-Me）、1.17-1.24（m、6 H）1.45（s、3H、3-Me）、1.23-1.94（m、9 H）、2.04（ddd、J＝14.5、5.0、3.0 Hz、1H）、2.39（ddd、J＝14.5、5.0、15 3.0 Hz、1 H）、2.55（m、1H、H-9）、2.68（m、1H、COCH）、5.45（s、1H、H-12）、5.850（d、J＝10.0 Hz、1H、H-10）。
【実施例１１】
【０１１７】
ジヒドロアルテミシニルブチレートの合成
2010539122.tif 000026
【０１１８】
ジクロロメタン（300 ml）中のDHA（5 g、17.6 mmol）の撹拌溶液に、4-(ジメチルアミノ）ピリジン（0.6 g、4.9 mmol）およびイソ酪酸無水物（4.0 g、25 mmol）を加え、反応混合物を連続して一夜撹拌する。溶媒を減圧除去し、酢酸エチル/ヘキサン（10：90）を用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、生成物を濃厚な液体で得る（5.9 g、95%）。
【０１１９】
1H NMR：0.86（d、J＝7.0 Hz、3H、9-Me）、0.97（d、J＝5.95 Hz、3H、6-Me）、1.17-1.24（m、6 H）、1.45（s、3H、3-Me）、1.23-1.94（m、9 H）、2.04（ddd、J＝14.5、5.0、3.0 Hz、1H）、2.39（ddd、J＝14.5、5.0、15 3.0 Hz、1 H）、2.55（m、1H、H-9）、2.68（m、1H、COCH）、5.45（s、1H、H-12）、5.850（d、J＝10.0 Hz、1H、H-10）。
【実施例１２】
【０１２０】
ジヒドロアルテミシニル-2-プロピルペンタノエートの合成
2010539122.tif 000027
【０１２１】
ジクロロメタン（400 ml）中のDHA（7.1 g、25 mmol）の撹拌溶液に、4-(ジメチルアミノ）ピリジン（0.5 g、4.1 mmol）およびトリエチルアミン（3.03g、30 mmol）を加える。この溶液に、-30℃にて2-プロピルペンタニルクロリド（4.87 g、30 mmol）を加え、反応混合物を連続して2時間撹拌し、ゆっくりと室温にし、一夜撹拌する。
【０１２２】
溶媒を減圧除去し、酢酸エチル/ヘキサン（10：90）を用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、生成物を白色固体で得る（10.22 g、80%）。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、白色針状結晶を得る（m.p．141-145℃）。
【０１２３】
1H NMR：0.86（d、J＝7.0 Hz、3H、9-Me）、0.90（t、6H）、0.97（d、J＝5.95 Hz、3H、6-Me）、1.33（m、4H）、1.45（s、3H、3-Me）、1.64（m、4H）、1.23-1.94（m、9 H）、2.04（ddd、J＝14.5、5.0、3.0 Hz、1H）、2.29（t、1H）、2.39（ddd、J＝14.5、5.0、15 3.0 Hz、1 H）、2.55（m、1H、H-9）、5.45（s、1H、H-12）、5.850（d、J＝10.0 Hz、1H、H-10）。
【実施例１３】
【０１２４】
ジヒドロアルテミシニル 2,2-ジメチルプロピオネートの合成
2010539122.tif 000028
【０１２５】
ジクロロメタン（400 ml）中のDHA（7.1 g、25 mmol）の撹拌溶液に、4-(ジメチルアミノ）ピリジン（0.5 g、4.1 mmol）およびトリメチル酢酸無水物（5.59 g、30 mmol）を加え、反応混合物を連続して一夜撹拌する。粗混合物を水（2 x 100 ml）で洗浄し、溶媒を減圧除去し、生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、101-104℃にて融解する白色固体を得る（6.9 g、75%）。
【０１２６】
1H NMR：0.86（d、J＝7.0 Hz、3H、9-Me）、0.97（d、J＝5.95 Hz、3H、6-Me）、1.25（s、9H C(CH）3）、1.45（s、3H、3-Me）、1.23-1.94（m、9 H）、2.04（ddd、J＝14.5、5.0、3.0 Hz、1H）、2.39（ddd、J＝14.5、5.0、15 3.0 Hz、1 H）、2.55（m、1H、H-9）、5.45（s、1H、H-12）、5.850（d、J＝10.0 Hz、1H、H-10）。
【実施例１４】
【０１２７】
ジヒドロアルテミシニルチオエチルの合成
2010539122.tif 000029
【０１２８】
300 mlのジクロロメタンに、DHA（7.1 g、25 mmol）およびシスタミン（2.7 g、35 mmol）を溶解し、三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル(10 ml）を0℃にてゆっくりと加える。反応混合物を0℃にて3時間、次いで、室温にて1時間撹拌する。5% NaHCO3を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで抽出する。溶媒を減圧除去し、酢酸エチル/ヘキサン（10：90）を用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、生成物を褐色ロウ状物で得る；収量6.5 g。
【０１２９】
1H NMR：0.86（d、J＝7.0 Hz、3H、9-Me）、0.97（d、J＝5.95 Hz、3H、6-Me）、1.25、1.45（s、3H、3-Me）、1.23-1.94（m、9 H）、2.04（ddd、J＝14.5、5.0、3.0 Hz、1H）、2.39（ddd、J＝14.5、5.0、15 3.0 Hz、1 H）、2.55（m、1H、H-9）、2.9（t、2H）、3.1（t、2H）、4.56（d、J＝10.0 Hz、1H、H-10）、5.31（s、1H、H-12）。
【実施例１５】
【０１３０】
3,5-ジ-tert-ブチル-2-(ジヒドロアルテミシニルアミノメチル）フェノールの合成
2010539122.tif 000030
【０１３１】
300 mlのジクロロメタンに、DHA（7.1 g、25 mmol）および3,5-ジ-tert-ブチル-2-(アミノメチル）フェノール（7.06 g、30 mmol）を溶解し、三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル(10 ml）を0℃にてゆっくりと加える。反応混合物を0℃にて3時間、次いで、室温にて1時間撹拌する。5% NaHCO3を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで抽出する。溶媒を減圧除去し、酢酸エチル/ヘキサン（20：80）を用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、生成物を白色固体で得る；収量6.0 g。
【０１３２】
1H NMR：0.86（d、J＝7.0 Hz、3H、9-Me）、0.97（d、J＝5.95 Hz、3H、6-Me）、1.34（s、18H）、1.45（s、3H、3-Me）、1.23-1.94（m、9 H）、2.04（ddd、J＝14.5、5.0、3.0 Hz、1H）、2.39（ddd、J＝14.5、5.0、15 3.0 Hz、1 H）、2.55（m、1H、H-9）、3.91（s、2H）、5.850（d、J＝10.0 Hz、1H、H-10）、5.45（s、1H、H-12）、6.44(d、1H）、6.76（d、1H）。
【実施例１６】
【０１３３】
ジヒドロアルテミシニル N,N-ジメチルアセトアミドの合成
2010539122.tif 000031
【０１３４】
ジクロロメタン（400 ml）中のDHA（7.1 g、25 mmol）の撹拌溶液に、4-(ジメチルアミノ）ピリジン（0.5 g、4.1 mmol）およびジメチルカルバモイルクロリド（3.23 g、30 mmol）を加え、反応混合物を連続して一夜撹拌する。粗生成物を水（2 x 100 ml）で洗浄し、溶媒を減圧除去し、生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、黄色固体を得る；収量8.0 g（90 %）。
【０１３５】
1H NMR：0.86（d、J＝7.0 Hz、3H、9-Me）、0.97（d、J＝5.95 Hz、3H、6-Me）、1.45（s、3H、3-Me）、1.23-1.94（m、9 H）、2.04（ddd、J＝14.5、5.0、3.0 Hz、1H）、2.39（ddd、J＝14.5、5.0、15 3.0 Hz、1 H）、2.55（m、1H、H-9）、2.90（s、6H、N(CH3）2 5.45（s、1H、H-12）、5.850（d、J＝10.0 Hz、1H、H-10）。
【国際調査報告】
2010539122.tif 000049
2010539122.tif 000050
2010539122.tif 000051
2010539122.tif 000052