(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）で表される、酵素ＭＧＬ（モノアシルグリセロールリパーゼ）の阻害物質であるトリアゾロピリジンカルボキサミドに関する。その調製方法およびその治療的使用にも関する。2010524907.tif 000013
2010524907.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の形態もしくは酸との付加塩の形態、さらにまた水和物の形態もしくは溶媒和物の形態である、式（Ｉ）
【化１】
2010524907.tif 000007
［式中、
Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＲ”、ヒドロキシルもしくはシアノ基であり、
Ａは、存在していないまたはそうでなければ、結合、酸素原子、イオウ原子、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’またはＳＯ２ＮＲ’基、（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン基もしくは（Ｃ２）アルケニル基であり、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２０またはＮＯ２基、またはＮＲ１０Ｒ２０もしくはＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０基から選択される１個または複数の基であり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は、互いに独立して、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アミノまたはＮＲ１０Ｒ２０基から選択される１個または複数の原子または基で場合によって置換されており、
Ｒは、水素原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ”、ＣＯ２Ｒ”またはＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２０基から選択される基であり、
Ｒ’は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基および（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される基であり、
Ｒ”は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基および（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される基であり、
Ｒ１０およびＲ２０は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基および（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１個または複数の基であり、またはそうでなければ、Ｒ１０およびＲ２０は、５から７個の炭素原子を含み、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択されるヘテロ原子を場合によって含む飽和または部分不飽和の環を形成していることができ、
ｍは、０、１または２を表す。］
に対応する化合物。
【請求項２】
Ｘが水素またはハロゲン原子であり、
Ａが、存在していないまたはそうでなければ、結合、酸素原子、イオウ原子、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’またはＳＯ２ＮＲ’基、（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン基もしくは（Ｃ２）アルケニル基である
ことを特徴とする、塩基の形態もしくは酸との付加塩の形態、さらにまた水和物の形態もしくは溶媒和物の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｘが水素またはハロゲン原子であり、
Ａが、存在していないまたはそうでなければ、結合もしくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン基であり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基またはアルコキシ基から選択される１個または複数の基である
ことを特徴とする、塩基の形態もしくは酸との付加塩の形態、さらにまた水和物の形態もしくは溶媒和物の形態である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｘが水素またはハロゲン原子であり、
Ａが、存在していないまたはそうでなければ、結合もしくはエチレン基であり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素またはハロゲン原子から選択される１個または複数の基である
ことを特徴とする、塩基の形態もしくは酸との付加塩の形態、さらにまた水和物の形態もしくは溶媒和物の形態である、請求項１から３の一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｘが水素または塩素原子であり、
Ａが、存在していないまたはそうでなければ、結合もしくはエチレン基であり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素原子、フッ素原子または塩素原子から選択される１個または複数の基である
ことを特徴とする、塩基の形態もしくは酸との付加塩の形態、さらにまた水和物の形態もしくは溶媒和物の形態である、請求項１から４の一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメタノン
−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）（６−クロロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタノン
−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメタノン
−｛４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメタノン
−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝（６−クロロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
−｛４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝（６−クロロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−１−イルメタノン
−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）ピペラジン−１−イル］［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメタノン
から選択されることを特徴とする、請求項１から５の一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩ）
【化２】
2010524907.tif 000008
［式中、Ｘは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義した通りである。］の化合物を式（ＩＩＩ）
【化３】
2010524907.tif 000009
［式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義した通りである。］の化合物と反応させることを特徴する請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項８】
式（ＩＶ）
【化４】
2010524907.tif 000010
［式中、Ｘは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義した通りである。］の化合物を式（Ｖ）
【化５】
2010524907.tif 000011
［式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｌは、脱離基を表す。］の化合物と反応させることを特徴する請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）
【化６】
2010524907.tif 000012
［式中、Ｘは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義した通りである。］の化合物。
【請求項１０】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される酸とのこの化合物の付加塩、またはそうでなければ、式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬。
【請求項１１】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
内因性２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）および内因性１（３）−アラキドノイルグリセロール、ならびに／またはＭＧＬ酵素によって代謝される任意の他の基質が関与している病的状態の治療および予防で使用するための医薬を調製するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
急性または慢性の疼痛、眩暈感、嘔吐、悪心、摂食障害、代謝症候群、脂質異常症、神経性および精神性の病的状態、急性または慢性の神経変性疾患、癲癇、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫系の障害、アレルギー性の疾患、寄生虫、ウイルスまたは細菌性の感染性疾患、炎症性の疾患、骨粗鬆症、眼性の病態、肺性の病態、胃腸疾患、尿失禁および膀胱炎の予防または治療で使用するための医薬を調製するための、薬学的に許容される塩基、水和物または溶媒和物の形態である、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
慢性または急性の疼痛、眩暈感、嘔吐、悪心、摂食障害、代謝症候群、脂質異常症、神経性または精神性の病的状態、急性または慢性の神経変性疾患、癲癇、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫系の障害、アレルギー性の疾患、寄生虫、ウイルスまたは細菌性の感染性疾患、炎症性の疾患、骨粗鬆症、眼性の病態、肺性の病態、胃腸疾患、尿失禁および膀胱炎を予防または治療するための、薬学的に許容される塩基、水和物または溶媒和物の形態である、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアゾロピリジンカルボキサミド誘導体、その調製およびその治療的使用に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明の主題は、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2010524907.tif 000003
［式中、
Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＲ”、ヒドロキシルもしくはシアノ基であり、
Ａは、存在していないまたはそうでなければ、結合、酸素原子、イオウ原子、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’またはＳＯ２ＮＲ’基、（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン基もしくは（Ｃ２）アルケニル基であり、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２０またはＮＯ２基、またはＮＲ１０Ｒ２０もしくはＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０基から選択される１個または複数の基であり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は、互いに独立して、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アミノまたはＮＲ１０Ｒ２０基から選択される１個または複数の原子または基で場合によって置換されており、
Ｒは、水素原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ”、ＣＯ２Ｒ”またはＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２０基から選択される基であり、
Ｒ’は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基および（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される基であり、
Ｒ”は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基および（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される基であり、
Ｒ１０およびＲ２０は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基および（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１個または複数の基であり、またはそうでなければ、Ｒ１０およびＲ２０は、５から７個の炭素原子を含み、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択されるヘテロ原子を場合によって含む飽和または部分不飽和の環を形成していることができ、
ｍは、０、１または２を表す。］
に対応する化合物である。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含み得る。したがって、式（Ｉ）の化合物はエナンチオマーの形態またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、さらにまたラセミ混合物も含めたそれらの混合物は本発明の一部である。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在し得る。そのような付加塩は本発明の一部である。
【０００６】
これらの塩は薬学的に許容される酸とで調製され得るが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用である他の酸の塩も本発明の一部である。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物はまた水和物の形態または溶媒和物の形態、すなわち１個または複数の水の分子とのまたは溶媒との会合の形態または組合せの形態でも存在し得る。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部である。
【０００８】
本発明の文脈では、
−Ｃｔ−ｚ（ここでｔおよびｚは１から７の値を取り得る。）は、ｔからｚ個の炭素原子を有し得る炭素鎖もしくは環を意味するものとし、例えば、Ｃ１−３は、１から３個の炭素原子を含む炭素鎖を表し得；
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものとし；
−アルキル基は、線状もしくは分枝状の、飽和脂肪族基を意味するものとし、例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどの基が言及され得；
−シクロアルキル基は、飽和環式脂肪族基を意味するものとし、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの基が言及され得；
−アルキレン基は、線状もしくは分枝状の、飽和二価脂肪族基を意味するものとし、例として、Ｃ１−３−アルキレン基は、メチレニル（−ＣＨ２−）、エチレニル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１−メチルエチレニル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、プロピレニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などのような、１から３個の炭素原子を含む線状もしくは分枝状の、二価炭素鎖であり；
−アルケニル基は、例えば、１または２個のエチレン性不飽和を含む線状もしくは分枝状の、単不飽和または多不飽和脂肪族基を意味するものとし、例として、（Ｃ２）アルケニル基は、２個の炭素原子ならびにエテニル（−ＣＨ＝ＣＨ−）のような１個のエチレン性不飽和を含む炭素鎖であり；
−アルコキシ基は、−Ｏ−アルキル基を意味するものとし、ここでのアルキル基は先に定義した通りであり；
−ハロアルキル基は、１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味するものとし、例としては、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３基が言及され得；
−イオウ原子は、酸化状態（スルホキシド、スルホン）で存在していてもよい。
【０００９】
以下に定義されているさまざまな基のうち、基Ｒ１、Ｒ２、ＲおよびＲ’は、それらが定義されていない場合は、先に記載した意味と同じ意味を有している。
【００１０】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のなかでも、第１の化合物の群には、
Ｘが水素またはハロゲン原子であり、
Ａが、存在していないまたはそうでなければ、結合、酸素原子、イオウ原子、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’またはＳＯ２ＮＲ’基、（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン基もしくは（Ｃ２）アルケニル基である
化合物が含まれる。
【００１１】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のなかでも、第２の化合物の群には、
Ｘが水素またはハロゲン原子であり、
Ａが、存在していないまたはそうでなければ、結合もしくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン基であり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基またはアルコキシ基から選択される１個または複数の基である
式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００１２】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のなかでも、第３の化合物の群には、
Ｘが水素またはハロゲン原子であり、
Ａが、存在していないまたはそうでなければ、結合もしくはエチレン基であり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素またはハロゲン原子から選択される１個または複数の基である
式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００１３】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のなかでも、第４の化合物の群には、
Ｘが水素または塩素原子であり、
Ａが、存在していないまたはそうでなければ、結合もしくはエチレン基であり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素原子、フッ素原子または塩素原子から選択される１個または複数の基である
式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００１４】
上記で定義した群１から４の組合せも本発明の一部である。
【００１５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のなかでも、特に以下の化合物：
−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメタノン；
−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）（６−クロロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタノン；
−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメタノン；
−｛４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメタノン；
−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝（６−クロロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
−｛４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝（６−クロロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−１−イルメタノン；
−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）ピペラジン−１−イル］［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメタノン
が言及され得る。
【００１６】
続いての本文では、用語「保護基Ｐｇ」は、先ず、ヒドロキシルやアミンのような反応性官能基を合成の間中保護すること、次に、元の反応性官能基を合成の終りに再生することを可能にさせる基を意味するものとする。保護基の例ならびに保護および脱保護の方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９１年に説明されている。
【００１７】
続いての本文では、用語「脱離基」は、電子の対を脱離してヘテロリシス結合を破ることによって分子から容易に開裂され得る基を意味するものとする。したがって、この基は例えば置換反応の間に別の基で容易に置き換えられ得る。そのような脱離基には、例えば、ハロゲンや、メタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、トリフラート、アセタートなどのような活性ヒドロキシル基がある。脱離基の例ならびにその調製についての参考文献は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９８５年、３１０−３１６頁に説明されている。
【００１８】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下の方法に従って調製され得る。
【００１９】
第１の方法（スキーム１）は、テトラヒドロフランのような溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基ならびに４−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下に式（ＩＩ）［式中、Ｘは、先に定義した通りである。］で表されるトリアゾロピリジン誘導体を式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは、先に定義した通りである。］で表されるカルバモイルクロリドと反応させることから成る。
【００２０】
【化２】
2010524907.tif 000004
【００２１】
第２の方法（スキーム２）は、アセトニトリルのような溶媒中およびジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、式（ＩＶ）［式中、Ｘは、先に定義した通りである。］で表されるトリアゾロピリジン誘導体を式（Ｖ）［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは、先に定義した通りであり、Ｌは脱離基である。］で表される誘導体と反応させることから成る。
【００２２】
【化３】
2010524907.tif 000005
【００２３】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、それらの調製方法が上記において記載されていない場合は、市販されているもしくは文献に記載されている、またはそうでなければ、そこに記載されているもしくは当業者に知られている方法に従って調製され得る。
【００２４】
本発明の別の態様によれば、塩基または塩形態である式（ＩＶ）［式中、Ｘは、先に定義した通りである。］の化合物も本発明の主題である。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体として有用である。
【００２５】
以下の実施例は、本発明のいくつかの化合物の調製を説明するものである。これらの実施例は、限定するものではなく、単に本発明を説明するものである。微量分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルならびに／またはＬＣ−ＭＳ分析は、得られた化合物の構造および純度を確認するものである。例示されている各化合物の番号は、後出の本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理特性を示す表に与えられている番号を指している。
【実施例１】
【００２６】
（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメタノン
１．１．  ４−ベンズヒドリルピペラジン−１−カルボニルクロリド
２．５２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１−ベンズヒドリルピペラジンおよび１．６２ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）のピリジンの１５ｍｌのジクロロメタン中溶液を、滴下で、１．１８７ｇ（４ｍｍｏｌ）のトリホスゲンの１０ｍｌのジクロロメタン中溶液に加え、アルゴン雰囲気下で−５℃まで冷却させる。撹拌を、−５℃にて１５分間、次いで周囲温度にて３時間続ける。５０ｍｌのジクロロメタンおよび５０ｍｌの水を続けて加える。この混合物を沈降により分離させ、その有機相を、２×２５ｍｌの水、次いで２５ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。この生成物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、ガム状物の形態である２．７２ｇの生成物を得、そのまま次のステップで用いる。
【００２７】
１．２．（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメタノン
０．６２ｍｌ（３．７５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを、ステップ１．１．で得られた０．８６５ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）の４−ベンズヒドリルピペラジン−１−カルボニルクロリド、０．３００ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）の１Ｈ−［１．２．３］トリアゾロ［４．５−ｂ］ピリジンおよび０．０１５ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンの５ｍｌのテトラヒドロフラン中懸濁液に加える。この混合物を周囲温度にて４時間撹拌し、次いで６０ｍｌの酢酸エチルおよび１５ｍｌの水を加える。この有機相を沈降により分離させ、２×１５ｍｌの水、次いで１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。この生成物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。この生成物を、溶離が酢酸エチルとシクロヘキサンの２５：７５、次いで３０：７０、３５：６５および４０：６０混合物で行われるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。この生成物を続いてイソプロパノールから再結晶させて、白色の結晶物の形態である０．６３ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の生成物を得る。
【００２８】
融点（℃）：１４６−１４８（分解）
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９（ＭＨ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１６９７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．８０（ｄｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．４５−７．１５（ｍ，１０Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２】
【００２９】
（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）（６−クロロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタノン
この方法は、０．６５１ｇ（２．０７ｍｍｏｌ）の４−ベンズヒドリルピペラジン−１−カルボニルクロリドおよび０．２７８ｇ（１．８０ｍｍｏｌ）の６−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９年、１８８５頁）を用いて実施例１で述べたのと同じようにして行う。この生成物を２−ブタノンとジイソプロピルエーテルとの混合物から再結晶させて、白色の結晶物の形態である０．４６ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の生成物を得る。
【００３０】
融点（℃）：１７３−１７５（分解）
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（ＭＮａ＋）、４７１（ＭＫ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７０６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．３５−７．２０（ｍ，６Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例３】
【００３１】
｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメタノン
この方法は、０．７５７ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニルクロリド（実施例１．１に従って得た）および０．２１６ｇ（１．８０ｍｍｏｌ）の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて実施例１に従って行う。この生成物をイソプロパノールから再結晶させて、白色の結晶物の形態である０．５０ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の生成物を得る。
【００３２】
融点（℃）：１５１−１５３（分解）
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（ＭＨ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７１２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．８５（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｍ，４Ｈ）、４．４０（ｓ，１  Ｈ）、４．００（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例４】
【００３３】
｛４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメタノン
この方法は、０．８８２ｇ（２．３０ｍｍｏｌ）の４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニルクロリド（実施例１．１に従って得た）および０．２４０ｇ（２ｍｍｏｌ）の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて実施例１に従って行う。この生成物を２−ブタノンとジイソプロピルエーテルとの混合物から再結晶させて、白色の結晶物の形態である０．５７ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の生成物を得る。
【００３４】
融点（℃）：１６３−１６５（分解）
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（ＭＨ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７１５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．７０（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０−７．１５（ｍ，８Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例５】
【００３５】
｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝（６−クロロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
この方法は、０．７５７ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニルクロリドおよび０．２７８ｇ（１．８０ｍｍｏｌ）の６−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて実施例１に従って行う。この生成物をイソプロパノールから再結晶させて、白色の結晶物の形態である０．６０ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の生成物を得る。
【００３６】
融点（℃）：１６７−１６９（分解）
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９（ＭＨ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７０４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｍ，４Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例６】
【００３７】
｛４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝（６−クロロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
この方法は、０．９２６ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）の４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニルクロリドおよび０．３２４ｇ（２．１０ｍｍｏｌ）の６−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて実施例１に従って行う。この生成物を２−ブタノンとジイソプロピルエーテルとの混合物から再結晶させて、白色の結晶物の形態である０．７１ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）の生成物を得る。
【００３８】
融点（℃）：１７２−１７４（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７０２
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，４Ｈ）、７．４０（ｄ，４Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例７】
【００３９】
［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−１−イルメタノン
この方法は、０．７９０ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−カルボニルクロリド（実施例１．１に従って得た）および０．２７８ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて実施例１に従って行う。この生成物を酢酸エチルから再結晶させて、白色の結晶物の形態である０．２６ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の生成物を得る。
【００４０】
融点（℃）：１９０−１９４（分解）
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７（ＭＮａ＋）、４６３（ＭＫ＋）、８７１（ＭＭＮａ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７０７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．８０（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５−７．０５（ｍ，８Ｈ）、４．１５−３．８５（ｍ，７Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例８】
【００４１】
［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）ピペラジン−１−イル］［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメタノン
８．１．  ｔ−ブチル４−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１．３９ｍｌ（８．４０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを、０．８４０ｇ（７ｍｍｏｌ）の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１．７４１ｇ（７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル４−クロロカルボニルピペラジン−１−カルボキシラート（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００年、１０号、２３５７頁）、および０．０４２ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンの１４ｍｌのテトラヒドロフラン中懸濁液に加える。この混合物を周囲温度にて４時間撹拌し、次いで８０ｍｌの酢酸エチルおよび２０ｍｌの水を加える。この有機相を沈降により分離させ、次いで３×２０ｍｌの水および２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。この生成物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固まで蒸発させる。この残留物をイソプロパノールから再結晶させて、白色の結晶物の形態である１．７０ｇ（５．１ｍｍｏｌ）の生成物を得る。
【００４２】
融点（℃）：１５５−１５７（分解）。
【００４３】
８．２．  ピペラジン−１−イル［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメタノンジヒドロクロリド
１．８ｍｌの５Ｎ塩酸のイソプロパノール中溶液（９ｍｍｏｌ）を、ステップ８．１．で調製した０．４９８ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル４−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの７．５ｍｌのジクロロメタン中溶液に加える。撹拌を一晩周囲温度にて続ける。この固体生成体を濾別し、３ｍｌのジクロロメタンおよび２×６ｍｌのジイソプロピルエーテルで洗浄し、そうして次いで五酸化リンの存在下に真空下で乾燥させて、白色の粉末の形態である０．４６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の生成物を得る。
【００４４】
融点（℃）：１６０（分解）
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３（ＭＨ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７１４
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：９．６０（ｍ，２Ｈ）、８．８０（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｍ，４Ｈ）
【００４５】
８．３．  ［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）ピペラジン−１−イル］［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメタノン
０．８３ｍｌ（５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを、０．３８１ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の、ステップ８．２．で調製したピペラジン−１−イル［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメタノンジヒドロクロリド、および０．３３７ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の９−ブロモ−９Ｈ−フルオレンの４ｍｌのアセトニトリル中懸濁液に加える。この溶液を一晩周囲温度にて撹拌し、次いで蒸発させる。この残留物を４０ｍｌの酢酸エチルと１０ｍｌの水との混合物中に取り込む。この混合物を沈降により分離させ、その有機相を、２×１０ｍｌの水、次いで１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。この生成物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。この生成物を、溶離が酢酸エチルとシクロヘキサンの４０：６０次いで５０：５０混合物で行われるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、そうして次いでイソプロパノールから再結晶させて、白色の結晶物の形態である０．４０ｇ（１．０１ｍｏｌ）の生成物を得る。
【００４６】
融点（℃）：１７０−１７２（分解）
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（ＭＨ＋）、８１５（ＭＭＮａ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７２３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．８０（ｄｄ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ，４Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．４５−７．２５（ｍ，４Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｍ，４Ｈ）。
【００４７】
以下の表は、本発明によるいくつかの化合物の実施例の化学構造および物理特性を示すものである。この表中：
−Ｍｐ（℃）は、化合物の摂氏度での融点であり；
−カラム「Ａ」中の、「−」は、Ａは存在していないことを意味し；
−「塩」カラム中の、「−」は、遊離塩基の形態である化合物を表し、「ＨＣｌ」は、塩酸塩形態である化合物を表す。
【００４８】
この表に記載されている化合物は、先に記載した方法に従って調製したものである。
【００４９】
【表１】
2010524907.tif 000006
【００５０】
本発明による化合物は驚くべきことにＭＧＬ（モノアシルグリセロールリパーゼ）酵素に対して阻害効果を示す。ＭＧＬ酵素は、さまざまな脂肪酸のモノグリセリドエステルの内生誘導体の加水分解（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９８年、４２９号、１５２−１５６頁）、特に２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）および１（３）−アラキドノイルグリセロール（１（３）−ＡＧ）の加水分解（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、２７２（４８）、２７２１８−２７２２３頁；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００２年、９９（１６）、１０８１９−１０８２４頁；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年、６７号、１３８１−１３８７頁；Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年、６６（５）、１２６０−１２６４頁）を触媒する。この２−ＡＧおよび１−（３）−ＡＧ誘導体は特にカンナビノイド受容体と相互作用するものである（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、２７４（５）、２７９４−２８０１頁；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００年、２７５（１）、６０５−６１２頁；Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、１３４号、６６４−６７２頁）。
【００５１】
本発明の化合物はこの分解経路を遮断し、そのような誘導体の組織濃度、特に２−ＡＧおよび／または１（３）−ＡＧの組織濃度を増大させる。この点で、本発明の化合物は、ＭＧＬ酵素によって代謝される、特に２−ＡＧおよび／または１（３）−ＡＧ、ならびに／または任意の他の基質が関与している病気の予防および治療で用いられ得る（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００６年、４５号、４０５−４４６頁）。
【００５２】
本発明による化合物は、ＭＧＬ酵素に対するその阻害効果を測定するための薬理試験に付された。
【００５３】
試験には、ＭＧＬ酵素に対する本発明の化合物のインビトロ活性を測定することが含まれていた。
【００５４】
ＭＧＬに対しての阻害活性は、ＭＧＬの活性の５０％を阻害する濃度によって与えられる。
【００５５】
阻害活性は、ＭＧＬによる２−オレオイルグリセロール（［３Ｈ］２−ＯＧ）の加水分解の生成物を測定することに基づいている放射酵素アッセイで測定された。グリセロールが標識化された［３Ｈ］２−ＯＧの加水分解の生成物はオレイン酸および［３Ｈ］グリセロールであり、ＭＧＬ酵素の提供源は、小脳および延髄が取り除かれたマウス脳のホモジネートである。マウス脳を取り出して、それらが使われる時まで−８０℃で保存するまたは直ちに５０００ｒｐｍのＰｒｅｃｅｌｌｙｓ装置（Ｂｅｒｔｉｎ）を用いて４℃で１０ｍＭ  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ８）中において５秒間２回ホモジネートする。ホモジネートの濃度はこのあと７．５μｇ／μｌに調整される。
【００５６】
化合物の希釈シリーズは、１００％ＤＭＳＯ中２０ｍＭのストック溶液から調製される。このシリーズの最初の希釈は１００％ＤＭＳＯ中に調製され、次いで次の希釈は酵素反応緩衝液（５０ｍＭ  ホスファート、０．１％ＢＳＡ）中に調製されて、１０倍濃縮濃度範囲の調製物がもたらされる。試験化合物は選択された濃度でマウス脳ホモジネート調製物と一緒に２０分間事前インキュベートされる。酵素反応におけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１％を超えない。
【００５７】
ＭＧＬ活性のアッセイは、９６ウェルマイクロプレート中の１００μｌの最終反応量中で行われる。簡潔には、試験化合物と一緒に事前インキュベートされた７５μｇのタンパク質が、０．１％のＢＳＡを含有している５０ｍＭのリン酸緩衝液に希釈され、０．０２７μＣｉ／ウェル（２０Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能）の［３Ｈ］２−ＯＧの量を含有している５０μＭの２−ＯＧの存在下に、周囲温度にて２０分間、インキュベートされる。１００μｌのクロロホルム／メタノール（１／１）を加えて混合することによって反応が停止され、生成した生成物は分離される。１０分間撹拌した後、マイクロプレートは４０００ｇで１５分間遠心分離され、生成した［３Ｈ］グリセロールを含有している水相の３０μｌアリコートが取り出され、次いで液体シンチレーション（Ｗａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）により５分間カウントされる。
【００５８】
このような条件下では、本発明の最も活性な化合物は、０．００１から０．１μＭのＩＣ５０（対照ＭＧＬの酵素活性の５０％を阻害する濃度）を有している。
【００５９】
例えば、化合物番号１および７は、それぞれ、０．００４および０．０２５μＭのＩＣ５０を示した。
【００６０】
したがって、本発明による化合物はＭＧＬに対しての阻害活性を有しているように思われる。
【００６１】
したがって、本発明による化合物は、医薬、特にＭＧＬ酵素を阻害する医薬の調製に用いられ得る。
【００６２】
つまり、本発明の別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の薬学的に許容される酸との付加塩、またはそうでなければ、式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む医薬である。
【００６３】
そのような医薬は治療薬に用途が見られ、特に、
−疼痛、特に神経性型の急性または慢性の疼痛：片頭痛、ヘルペスウイルスや糖尿病と関連している形態も含めた神経障害性型の疼痛；
−炎症性の疾患と関連している急性または慢性の疼痛：関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸症候群；
−急性または慢性の末梢疼痛；
−眩暈感、嘔吐、悪心、特に化学療法に続いての悪心；
−摂食障害、特に各種態様の食欲不振および悪液質；
−代謝症候群およびこの肥満症も含めた発現；
−脂質異常症ならびにこのアテローム性動脈硬化症および冠状動静脈疾患も含めた発現；
−神経性ならびに精神性の病的状態；震え、運動異常症、失調症、痙攣、強迫性行動、ツレット症候群、あらゆる態様ならびに起源の鬱および不安のすべての形態、気分障害、精神病；
−急性ならびに慢性の神経変性疾患：パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、脳虚血ならびに頭蓋および骨髄損傷と関連している病変、筋萎縮性側索硬化症；
−癲癇；
−睡眠時無呼吸も含めた睡眠障害；
−心血管疾患、特に高血圧、不整脈、動脈硬化症、心臓発作、心虚血；
−腎虚血；
−癌：良性の皮膚腫瘍、脳腫瘍および乳頭腫、前立腺腫瘍、脳腫瘍（神経膠芽細胞腫、髄上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚芽由来の腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、上衣細胞腫、乏突起膠腫、叢腫瘍、感覚上皮細胞腫、骨端腫瘍、上衣芽細胞腫、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性黒色腫、神経鞘腫）；
−免疫系の障害、特に自己免疫疾患：乾癬、紅斑性狼瘡、結合組織の疾患つまり膠原病、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化型脊椎関節炎、ベーチェット病、溶血性自己免疫性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アミロイド症、移植拒絶反応、形質細胞系を冒す疾患；
−アレルギー性の疾患：即時型または遅延型の過敏症、アレルギー性の鼻炎や結膜炎、接触皮膚炎；
−寄生虫、ウイルスまたは細菌性の感染性疾患：ＡＩＤＳ、髄膜炎；
−炎症性の疾患、特に関節の疾患：関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸症候群；
−骨粗鬆症；
−眼性の病態：高眼圧症、緑内障；
−呼吸器系統の病態：気道障害、気管支痙攣、咳、喘息、慢性気管支炎、慢性気道閉塞、気腫；
−胃腸疾患：過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍、下痢；
−尿失禁および膀胱炎；
の治療および予防に用途が見られる。
【００６４】
本発明の別の態様によれば、本発明は、活性成分として、本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。そのような医薬組成物は、本発明による少なくとも１種の化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効用量、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含有している。前記賦形剤は、所望の医薬剤形および投与の方法に応じて、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【００６５】
本発明の経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻内、経皮または直腸投与用の医薬組成物では、上記式（Ｉ）の活性成分、またはその考えられる塩、溶媒和物もしくは水和物は、上記の障害または疾患の予防または治療のためには単位投与剤形で、慣用の医薬賦形剤との混合物として、動物および人間に投与され得る。
【００６６】
適している単位投与剤形には、錠剤、ソフトまたはハードゲルカプセル、粉末、顆粒および経口用溶液または懸濁液のような経口用剤形、舌下、経頬、気管内、眼内および鼻内投与用剤形、さらには吸入による投与用剤形、局所、経皮、皮下、筋内または静脈内投与用剤形、直腸投与用剤形、ならびに埋設片が含まれる。局所用途には、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローション中に用いられ得る。
【００６７】
例として、錠剤の形態である本発明による化合物の単位投与剤形は、以下の各成分：
本発明による化合物                      ５０．０ｍｇ
マンニトール                            ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム            ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                    １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ３．０ｍｇ
を含み得る。
【００６８】
本発明の別の態様によれば、本発明は上記において示した病的状態の治療方法にも関し、この方法には、患者に、本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物の有効用量を投与することが含まれる。
【国際調査報告】
2010524907.tif 000014
2010524907.tif 000015
2010524907.tif 000016
2010524907.tif 000017