(57)【要約】  本発明は、（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−６−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オールと、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための他の有効化合物との組合せ物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含む医薬製剤を含む医薬組成物。
【請求項２】
化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される２種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含む医薬製剤を含む医薬組成物。
【請求項３】
成分：（Ａ）化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、（Ｂ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩とを含み、その際、成分（Ａ）及び（Ｂ）のそれぞれが、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して製剤化されている組合せ製品。
【請求項４】
成分：（Ａ）化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、（Ｂ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩と、（Ｃ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される更にもう一つの有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩とを含有し、その際、成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）のそれぞれが、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して製剤化されている組合せ製品。
【請求項５】
構成要素：（Ａ）化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤と、（Ｂ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤とを含むキット。
【請求項６】
構成要素：（Ａ）化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤と、（Ｂ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤と、（Ｃ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される更にもう一つの有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤とを含むキット。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、（複数の場合、無関係に）インスリン、インスリン類似体、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、スルホニルウレア剤、ビグアニド剤、α−グルコシダーゼインヒビター、ＰＰＡＲ−アゴニスト、メグリチニド剤、ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶインヒビター、ＰＤＥ１インヒビター、ＰＤＥ５インヒビター、ＰＤＥ９インヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター、ＰＤＥ１１インヒビター、アミリン類似体、桂皮、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グリコゲンホスホリラーゼインヒビター、フルクトース−１，６−ビスホスフェートインヒビター、カンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニスト、抗肥満剤及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項８】
請求項１、３及び５のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、インスリンである医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項９】
請求項１、３及び５のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、インスリン類似体である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項１０】
請求項７及び９のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、インスリン類似体が、ノボラピッド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液及びＬＹＳ−Ｐｒｏインスリンからなる群から選択される医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項１１】
請求項１、３及び５のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニストもしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項１２】
請求項７及び１１のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニストが、ＢＩＭ−５１０７７、エクセナチド、リガグルチド、アルビグルチド、ＺＰ−１０及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項１３】
請求項７及び１１のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニストが、ＢＩＭ−５１０７７、エクセナチド、リガグルチド、ＺＰ−１０及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項１４】
請求項１、３及び５のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、スルホニルウレア剤もしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項１５】
請求項７及び１４のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、スルホニルウレア剤が、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリソキセピド、グリセンチド、グリボルヌリド、グリベンクラミド、グリキドン、グリメピリド、グリクラジド及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項１６】
請求項１、３及び５のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、ビグアニド剤もしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項１７】
請求項７及び１６のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、ビグアニド剤が、メトフォルミン又はこの化合物の製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項１８】
請求項１、３及び５のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、α−グルコシダーゼインヒビターもしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項１９】
請求項７及び１８のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、α−グルコシダーゼインヒビターが、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項２０】
請求項１、３及び５のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、ＰＰＡＲ−アゴニストもしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項２１】
請求項７及び２０のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、ＰＰＡＲ−アゴニストが、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ファルグリタザール、ナベグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、（−）−ハロフェナート及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項２２】
請求項１、３及び５のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、メグリチニド剤もしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項２３】
請求項７及び２２のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、メグリチニド剤が、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項２４】
請求項１、３及び５のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶインヒビターもしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項２５】
請求項７及び２４のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶインヒビターが、シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、アログリプチン、Ｐ３２／９８及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項２６】
請求項７及び２４のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶインヒビターが、シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、Ｐ３２／９８、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項２７】
請求項１、３及び５のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、ＰＤＥ５インヒビターもしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項２８】
請求項７及び２７のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、ＰＤＥ５インヒビターが、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、アバナフィル及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項２９】
請求項７及び２７のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、ＰＤＥ５インヒビターが、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項３０】
請求項１、３及び５のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、ＰＤＥ１インヒビター、ＰＤＥ９インヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター、ＰＤＥ１１インヒビター及びその製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項３１】
請求項１、３及び５のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、アミリン類似体もしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項３２】
請求項７及び３１のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、アミリン類似体が、プラムリニチド又はこの化合物の製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項３３】
請求項１、３及び５のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、桂皮である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項３４】
請求項７記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、桂皮である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項３５】
請求項１、３及び５のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、グルカゴン受容体アンタゴニストもしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項３６】
請求項７及び３５のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、グルカゴン受容体アンタゴニストが、ＢＡＹ−２７−９９５５又その製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項３７】
請求項１、３及び５のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、グリコゲンホスホリラーゼインヒビターもしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項３８】
請求項７及び３７のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品もしくはキットであって、グリコゲンホスホリラーゼインヒビターがイングリホリブもしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品もしくはキット。
【請求項３９】
請求項１、３及び５のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、フルクトース−１，６−ビスホスフェートインヒビターもしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項４０】
請求項７及び３９のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、フルクトース−１，６−ビスホスフェートインヒビターが、ＭＢ０５０３２、ＭＢ−０６３２２及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項４１】
請求項１、３及び５のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、カンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニストもしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項４２】
請求項７及び４１のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、カンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニストが、ＡＶＥ−１６２５、リモナバント、スリナバント及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項４３】
請求項１、３及び５のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、抗肥満剤もしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項４４】
請求項７及び４３のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、抗肥満剤が、ＨＭＲ−１４２６、セチリスタット、シブトラミン及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項４５】
請求項２、４及び６のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、インスリンであり、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、ビグアニド剤もしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項４６】
請求項４５記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、インスリンであり、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、メトフォルミンもしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項４７】
請求項２、４及び６のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、インスリンであり、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、ＰＰＡＲ−アゴニストもしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項４８】
請求項４７記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、インスリンであり、かつ２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ファルグリタザール、ナベグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、（−）−ハロフェナート及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項４９】
請求項２、４及び６のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、インスリンであり、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、スルホニルウレア剤もしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項５０】
請求項４９に記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、インスリンであり、かつ２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリソキセピド、グリセンチド、グリボルヌリド、グリベンクラミド、グリキドン、グリメピリド、グリクラジド及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項５１】
請求項２、４及び６のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、ＰＰＡＲ−アゴニストもしくはその製剤学的に認容性の塩であり、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、ビグアニド剤もしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項５２】
請求項５１記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ファルグリタザール、ナベグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、（−）−ハロフェナート及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択され、かつ２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、メトフォルミンもしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項５３】
請求項２、４及び６のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、スルホニルウレア剤もしくはその製剤学的に認容性の塩であり、かつ２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、ビグアニド剤もしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項５４】
請求項５３記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリソキセピド、グリセンチド、グリボルヌリド、グリベンクラミド、グリキドン、グリメピリド、グリクラジド及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択され、かつ２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、メトフォルミンもしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項５５】
請求項２、４及び６のいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、スルホニルウレア剤もしくはその製剤学的に認容性の塩であり、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、ＰＰＡＲ−アゴニストもしくはその製剤学的に認容性の塩である医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項５６】
請求項５５に記載の医薬組成物、組合せ製品又はキットであって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリソキセピド、グリセンチド、グリボルヌリド、グリベンクラミド、グリキドン、グリメピリド、グリクラジド及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択され、かつ２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ファルグリタザール、ナベグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、（−）−ハロフェナート及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される医薬組成物、組合せ製品又はキット。
【請求項５７】
化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための薬剤の製造のために、特に本発明による医薬組成物の製造のために用いる使用。
【請求項５８】
化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される２種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための薬剤の製造のために、特に本発明による医薬組成物の製造のために用いる使用。
【請求項５９】
化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための連続的にもしくは別個に同時投与可能な薬剤の製造のために、特に本発明による組合せ製品もしくはキットの製造のために用いる使用。
【請求項６０】
化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される２種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための連続的にもしくは別個に同時投与可能な薬剤の製造のために、特に本発明による組合せ製品もしくはキットの製造のために用いる使用。
【請求項６１】
２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療方法において、それを必要とする患者に、化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含み、前記の第一の量と第二の量とが一緒になって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための有効量を成す医薬製剤を含む医薬組成物を投与することを含む治療方法。
【請求項６２】
２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療方法において、それを必要とする患者に、化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される２種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含み、前記の第一の量と第二の量と第三の量とが一緒になって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための有効量を成す医薬製剤を含む医薬組成物を投与することを含む治療方法。
【請求項６３】
２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療方法において、それを必要とする患者に、成分：（Ａ）化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、（Ｂ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量とを含有し、その際、第一の量と第二の量とが一緒になって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための有効量を成し、かつ成分（Ａ）と（Ｂ）のそれぞれが、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して製剤化されており、かつ成分（Ａ）と（Ｂ）が連続的にもしくは別個に投与される治療方法。
【請求項６４】
２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療方法において、それを必要とする患者に、成分：（Ａ）化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、（Ｂ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、（Ｃ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される更なるもう一つの有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量とを含有し、その際、第一の量と第二の量と第三の量とが一緒になって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための有効量を成し、かつ成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）のそれぞれが、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して製剤化されており、かつ成分（Ａ）と（Ｂ）と（Ｃ）が連続的にもしくは別個に投与される治療方法。
【請求項６５】
請求項５７から６４までのいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、（複数の場合、無関係に）インスリン、インスリン類似体、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、スルホニルウレア剤、ビグアニド剤、α−グルコシダーゼインヒビター、ＰＰＡＲ−アゴニスト、メグリチニド剤、ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶインヒビター、ＰＤＥ１インヒビター、ＰＤＥ５インヒビター、ＰＤＥ９インヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター、ＰＤＥ１１インヒビター、アミリン類似体、桂皮、グルカゴン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニスト、抗肥満剤及びそれらの製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される使用又は方法。
【請求項６６】
請求項５７、５９、６１、６３及び６５のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、インスリンである使用又は方法。
【請求項６７】
請求項５７、５９、６１、６３及び６５のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、インスリン類似体である使用又は方法。
【請求項６８】
請求項６５及び６７のいずれか１項記載の使用又は方法であって、インスリン類似体が、ノボラピッド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液及びＬｙｓ−Ｐｒｏインスリンからなる群から選択される使用又は方法。
【請求項６９】
請求項５７、５９、６１、６３及び６５のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニストもしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項７０】
請求項６５及び６９のいずれか１項記載の使用又は方法であって、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニストが、ＢＩＭ−５１０７７、エクセナチド、リガグルチド、アルビグルチド、ＺＰ−１０及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される使用又は方法。
【請求項７１】
請求項６５及び６９のいずれか１項記載の使用又は方法であって、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニストが、ＢＩＭ−５１０７７、エクセナチド、リガグルチド、ＺＰ−１０及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される使用又は方法。
【請求項７２】
請求項５７、５９、６１、６３及び６５のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、スルホニルウレア剤もしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項７３】
請求項６５及び７２のいずれか１項記載の使用又は方法であって、スルホニルウレア剤が、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリソキセピド、グリセンチド、グリボルヌリド、グリベンクラミド、グリキドン、グリメピリド、グリクラジド及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される使用又は方法。
【請求項７４】
請求項５７、５９、６１、６３及び６５のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、ビグアニド剤もしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項７５】
請求項６５及び７４のいずれか１項記載の使用又は方法であって、ビグアニド剤が、メトフォルミン又はこの化合物の製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項７６】
請求項５７、５９、６１、６３及び６５のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、α−グルコシダーゼインヒビターもしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項７７】
請求項６５及び７６のいずれか１項記載の使用又は方法であって、α−グルコシダーゼインヒビターが、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される使用又は方法。
【請求項７８】
請求項５７、５９、６１、６３及び６５のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、ＰＰＡＲ−アゴニストもしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項７９】
請求項６５及び７８のいずれか１項記載の使用又は方法であって、ＰＰＡＲ−アゴニストが、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ファルグリタザール、ナベグリタザール、レグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、（−）−ハロフェナート及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される使用又は方法。
【請求項８０】
請求項５７、５９、６１、６３及び６５のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、メグリチニド剤もしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項８１】
請求項６５及び８０のいずれか１項記載の使用又は方法であって、メグリチニド剤が、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される使用又は方法。
【請求項８２】
請求項５７、５９、６１、６３及び６５のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）インヒビターもしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項８３】
請求項６５及び８２のいずれか１項記載の使用又は方法であって、ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）インヒビターが、シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、アログリプチン、Ｐ３２／９８及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される使用又は方法。
【請求項８４】
請求項６５及び８２のいずれか１項記載の使用又は方法であって、ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）インヒビターが、シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、Ｐ３２／９８及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される使用又は方法。
【請求項８５】
請求項５７、５９、６１、６３及び６５のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、ＰＤＥ５インヒビターもしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項８６】
請求項６５及び８５のいずれか１項記載の使用又は方法であって、ＰＤＥ５インヒビターが、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、アバナフィル及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される使用又は方法。
【請求項８７】
請求項６５及び８５のいずれか１項記載の使用又は方法であって、ＰＤＥ５インヒビターが、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される使用又は方法。
【請求項８８】
請求項５７、５９、６１、６３及び６５のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、ＰＤＥ１インヒビター、ＰＤＥ９インヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター、ＰＤＥ１１インヒビター及びその製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される使用又は方法。
【請求項８９】
請求項５７、５９、６１、６３及び６５のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、アミリン類似体もしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項９０】
請求項６５及び８９のいずれか１項記載の使用又は方法であって、アミリン類似体が、プラムリニチド又はこの化合物の製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項９１】
請求項５７、５９、６１及び６３のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、桂皮である使用又は方法。
【請求項９２】
請求項６５記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、桂皮である使用又は方法。
【請求項９３】
請求項５７、５９、６１、６３及び６５のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、グルカゴン受容体アンタゴニストもしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項９４】
請求項６５及び９３のいずれか１項記載の使用又は方法であって、グルカゴン受容体アンタゴニストが、ＢＡＹ−２７−９９５５もしくはこの化合物の製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項９５】
請求項５７、５９、６１、６３及び６５のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、グリコゲンホスホリラーゼインヒビターもしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項９６】
請求項６５及び９５のいずれか１項記載の使用又は方法であって、グリコゲンホスホリラーゼインヒビターが、イングリホリブもしくはこの化合物の製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項９７】
請求項５７、５９、６１、６３及び６５のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、フルクトース−１，６−ビスホスフェートインヒビターもしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項９８】
請求項６５及び９７のいずれか１項記載の使用又は方法であって、フルクトース−１，６−ビスホスフェートインヒビターが、ＭＢ−０６３２２、ＭＢ−０５０３２及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される使用又は方法。
【請求項９９】
請求項５７、５９、６１、６３及び６５のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、カンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニストもしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項１００】
請求項６５及び９９のいずれか１項記載の使用又は方法であって、カンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニストが、ＡＶＥ−１６２５、リモナバント、スリナバント及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される使用又は方法。
【請求項１０１】
請求項５７、５９、６１、６３及び６５のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、抗肥満剤もしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項１０２】
請求項６５及び１０１のいずれか１項記載の使用又は方法であって、抗肥満剤が、ＨＭＲ−１４２６、セチリスタット、シブトラミン及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される使用又は方法。
【請求項１０３】
請求項５８、６０、６２及び６４のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、インスリンであり、かつ２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、ビグアニド剤もしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項１０４】
請求項１０３に記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、インスリンであり、かつ２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、メトフォルミンもしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項１０５】
請求項５８、６０、６２及び６４のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、インスリンであり、かつ２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、ＰＰＡＲ−アゴニストもしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項１０６】
請求項１０５記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、インスリンであり、かつ２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ファルグリタザール、ナベグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、（−）−ハロフェナート及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される使用又は方法。
【請求項１０７】
請求項５８、６０、６２及び６４のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、インスリンであり、かつ２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、スルホニルウレア剤もしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項１０８】
請求項１０７に記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、インスリンであり、かつ２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリソキセピド、グリセンチド、グリボルヌリド、グリベンクラミド、グリキドン、グリメピリド、グリクラジド及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される使用又は方法。
【請求項１０９】
請求項５８、６０、６２及び６４のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、ＰＰＡＲ−アゴニストもしくはその製剤学的に認容性の塩であり、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、ビグアニド剤もしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項１１０】
請求項１０９記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ファルグリタザール、ナベグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、（−）−ハロフェナート及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択され、かつ２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、メトフォルミンもしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項１１１】
請求項５８、６０、６２及び６４のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、スルホニルウレア剤もしくはその製剤学的に認容性の塩であり、かつ２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、ビグアニド剤もしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項１１２】
請求項１１１に記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリソキセピド、グリセンチド、グリボルヌリド、グリベンクラミド、グリキドン、グリメピリド、グリクラジド及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択され、かつ２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、メトフォルミンもしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項１１３】
請求項５８、６０、６２及び６４のいずれか１項記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、スルホニルウレア剤もしくはその製剤学的に認容性の塩であり、かつ２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、ＰＰＡＲ−アゴニストもしくはその製剤学的に認容性の塩である使用又は方法。
【請求項１１４】
請求項１１３に記載の使用又は方法であって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリソキセピド、グリセンチド、グリボルヌリド、グリベンクラミド、グリキドン、グリメピリド、グリクラジド及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択され、かつ２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ファルグリタザール、ナベグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、（−）−ハロフェナート及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される使用又は方法。
【請求項１１５】
２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための、請求項１から５３までのいずれか１項記載の医薬組成物、組合せ製品もしくはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、公知のＰＤＥ４インヒビターと、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１もしくは２つの他の有効化合物との組合せ物に関する；本発明は、また、これらの組合せ物を含む医薬組成物、組合せ製品及びキット並びに係る組合せ物を、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において用いる使用に関する。
【０００２】
発明の背景
真性糖尿病は世界的に増加傾向にあり、そして世界保険機構によるエピデミックの水準にあると考えられる。糖尿病の症状発現と進行はしばしば国々の間でかなり多様であり、通常は同じ国でも人種間で様々である。最近では、世界中で１５１百万人の人々が糖尿病を患い、２０２５年には３００百万の人々が患うと類推される。糖尿病には２種の主要な型が存在する。１型（インスリン依存性糖尿病、ＩＤＤＭ）は、主に自己免疫に媒介される膵臓β細胞の破壊によるものであり、それによって絶対的なインスリン欠乏をもたらす。それが第二の最も一般的な子供の慢性疾病である。それに対して、２型真性糖尿病（非インスリン依存性糖尿病、ＮＩＤＤＭ）は、インスリン抵抗性と不適なインスリン分泌を特徴としている。２型真性糖尿病と当初は診断された個体の大部分は時が経つと、抗β細胞自己免疫性を示すと定義される１型状態に発展する。
【０００３】
遺伝因子が糖尿病の発生に寄与するので、該疾病は強い家族的集積性を示す。インスリン抵抗性の単一遺伝子症候群であって、確定遺伝子がインスリン抵抗性の原因として同定されている症候群が存在するが、これらの症候群は比較的珍しい。より一般的な糖尿病の提示は多遺伝子性であると見られる。更に、行動的かつ生活様式的な危険因子が存在する。２型真性糖尿病が次第に一般的になりつつあるのは、主に座りがちな生活様式の普及と肥満の増大のためである。糖尿病の病因における行動的因子の役割についての主要な議論の１つは、迅速な西洋化を受けた人口における該疾病の罹患率と発生率の迅速な増加であった。西洋化への推移は、肥満の増加、身体活動の低下、そしてより高カロリーなもの、脂肪及び非複合型糖質に対する摂取量の変化を通常伴う。
【０００４】
血漿グルコース濃度は、身体の栄養についての供給（例えば食事）と需要（例えば運動）が広範に変動するにもかかわらず、ある程度狭い範囲内に通常は維持される。一晩の断食後に、インスリン非依存性組織である脳（５０％）及び内臓器官（２５％）が身体糖処理の全体の殆どを占める。インスリン依存性組織である脂肪組織と主に骨格筋は残りの２５％のグルコースの利用を担う。この基底グルコース吸収は肝臓からのグルコースの放出によって厳密に適合されている。食後の高血糖に応じて、膵臓のインスリン分泌が刺激され、そして抗インスリン血と高血糖の組合せによりグルコース吸収が（内臓組織と末梢組織、主に筋組織によって）促進され、そして肝臓グルコース産生を抑制する。従って結果として、β細胞、筋肉及び肝臓のレベルで欠陥があると、グルコース不耐症及び真性糖尿病の発生に導かれることがある。糖尿病における全ての異常は、基本的にインスリン感受性とインスリン分泌との間の不均衡から生ずる。糖尿病の初期段階は、耐糖性障害と食後高血糖によって特徴付けられる。疾病の進行にともない、空腹時高血糖が観察される。
【０００５】
ＮＩＤＤＭにおいて第一に確認される異常はインスリンに対する身体の応答能の低下である。膵臓は適宜インスリン分泌を増大させ、インスリン抵抗性を埋め合わせるので、糖耐性は正常に留まる。しかしながら時間が経過すると、β細胞はその高いインスリン分泌率の維持機能が働かなくなり、そしてそのインスリン抵抗性が糖耐性障害と最終的には顕性の真性糖尿病の発生をもたらす。膵臓の"疲労"の原因は未知のままであるが、近年になって、高められた酸素ラジカルストレスのレベルでの脂質毒性及び糖毒性について論じられている。ＮＩＤＤＭにおけるインスリン抵抗性は肝組織と末梢組織の両者に関与するものである。内因的に分泌されたインスリン又は外因的に投与されたインスリンの両者に応じて、通常肝臓グルコース産生の抑制機能が働かなくなり、そして筋内グルコース吸収が低下する。肝臓グルコース放出率の促進は主に糖新生の増大によるものである。筋内では、インスリン作用の多くの細胞性欠陥が説明されており、これにはインスリン受容体チロシンキナーゼ活性障害、グルコース輸送低下、そしてグリコゲン合成酵素及びピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性の低下が含まれる。これらの異常は、糖処理、グリコゲン合成及びグルコース酸化の２つの主要な細胞内経路における障害の理由を説明する。ＮＩＤＤＭの第一段階において、その主要な欠陥がグルコース吸収とグリコゲンとしての貯蔵を促進するインスリンの不能に関与している。糖不耐症を説明するのに提唱される他の可能性のある機構は、例えば遊離脂肪酸濃度の増大、免疫系の慢性的な低位の活性化（ＴＮＦα及びＩＬ６の濃度の増大）、骨格筋血流の変化、アミリンのその不溶性のアミロイド形への変換増大並びにグルコース毒性である。
【０００６】
糖尿病は、高血圧及び異脂肪症のような様々な生理学的疾患と関連している。また糖尿病は、太い血管の疾病（冠状動脈疾患、卒中発作、切断術）と微小血管疾病（失明、腎不全、神経障害）の危険性を増加させる。心筋梗塞、卒中発作又は腎不全は糖尿病患者の７０％を超える患者についての死因である。糖尿病に関連する高い死亡率と衰弱性神経症は、能動的な医学的介入の重要性を強調している。
【０００７】
糖尿病を抑制するには幾つかの方法がある。第一には、内因性インスリン感受性の改善を目的とした生活様式改造である。これは、身体活動の増加及びダイエットと行動改変による減量によって達成することができる。不幸にも、非インスリン依存性糖尿病の人々の殆どは決して十分な栄養教育を受けないか、又は厳しいダイエット計画を遵守できない。
【０００８】
もう一つの治療的方法は、外因性インスリン、インスリン類似体及びインスリン分泌促進物質、例えばスルホニル尿素の投与によるインスリン利用能の増加を伴う。スルホニル尿素の主な作用様式は、ＡＴＰ依存性カリウムチャネルを遮断して、インスリン分泌を刺激するカルシウムイオン流入を引き起こすことによる膵臓β細胞の脱分極に通ずるものである。
【０００９】
ビグアニド類、そのうちメトホルミンが最も一般的に使用されるが、これらは効果的な抗低血糖剤であるとも判明している。メトホルミンは、肝臓の糖新生を低下させ、そして基底の肝臓グルコース放出を減少させる。経口の抗糖尿病剤、例えばスルホニル尿素及びメトホルミンは単独療法又は組合せにおいて、空腹時血漿グルコース濃度を下げることが証明されているが、これらは、６０％を超える患者において食後低血糖を持続させ、そしておそらくヘモグロビンＡ1Cの持続的増加の原因である。
【００１０】
α−グルコシダーゼインヒビター、例えばアカボーズ及びミグリトールは食後低血糖を標的とするものである。α−グルコシダーゼインヒビターによる真性糖尿病の治療は、デンプンとスクロースの腸内分解の遅延に基づくものである。これらの糖質は、α−グルコシダーゼによって加水分解されて単糖となり、それから単糖は小腸粘膜を通じて輸送することができる。刷子縁グルコシダーゼの可逆的阻害により、消化管上部から小腸全長にわたるより拡張された表面領域へと糖質吸収が再分配される。これには、単糖吸収の遅延と血中グルコースの食後上昇の低下が伴う。
【００１１】
他の種類の抗糖尿病薬は、チアゾリジンジオン類、例えばロシグリタゾン及びピオグリタゾンであり、これらはインスリン増感剤であり、そしてペルオキシソーム増殖物質により活性化される受容体γ（ＰＰＡＲγ）の活性化を通じて作用する。ＰＰＡＲγは主に脂肪組織で発現され、これは脂肪生成に重要な役割を担い、そして脂肪酸合成と貯蔵とを調節する。ロシグリタゾンがＰＰＡＲγに結合すると、内因性グルコース産生が低下し、そして血中グルコース吸収が高まる。インスリンに対する骨格筋、肝臓及び脂肪組織の感受性が高まる。ロシグリタゾン治療によるグルコース代謝の改善は、血漿中遊離脂肪酸代謝の低下と密接に相関している。脂肪組織中のＰＰＡＲγのロシグリタゾンによる刺激と、それに引き続く脂肪細胞分化によって、インスリン感受性がより高く、殆ど脂肪酸、ＴＮＦα及びレプチンを産生しないより多くの脂肪細胞が生ずるが、それはより小さいものである。
【００１２】
国際特許出願ＷＯ９９１４２３９号において、真性糖尿病及び肥満の治療のための組成物が開示されている。該組成物は、活性剤Ａ、Ｂ及びＣの少なくとも２種を含有し、その際、ＡはｃＡＭＰの産生を刺激する少なくとも１種のホルモンであり、Ｂは環状ヌクレオチドの分解を阻害する少なくとも１種の物質であり、そしてＣはｃＧＭＰの産生を刺激する少なくとも１種のホルモンである。国際特許出願ＷＯ０１３５９７９号において、ＰＤＥ３インヒビターとＰＤＥ４インヒビターとを肥満の治療のために組み合わせて使用することが開示されている。国際特許出願ＷＯ０２１３７９８号において、インスリン抵抗性症候群の治療のための選択的ｃＧＭＰ ＰＤＥ５インヒビターの使用が開示されており、そこでは、インスリン抵抗性症候群は、異脂肪症、高血圧、２型真性糖尿病、耐糖性障害、糖尿病の家族歴、高尿酸血症及び／又は痛風、凝血促進性状態、アテローム性動脈硬化症及び体幹の肥満から選択される２種以上の疾病状態の共存として定義される。試験がなされていないドイツ国出願ＤＥ１０１５０５１７号にはテトラヒドロピリダジン−３−オン誘導体が記載されており、これはとりわけ真性糖尿病の治療のために有用かもしれない。国際特許出願ＷＯ２００５０２３２５３号では、幾つかのＰＤＥ４インヒビターが、真性糖尿病の治療に有用であると開示されている。Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４７，ｐｐ．５７０−５７５，１９９８において、ペントキシフィリンとロリプラムが、自己免疫性糖尿病又は炎症性サイトカインの過剰産生を特徴とする他の状態に有効なことがある旨開示されている。
【００１３】
本発明の課題は、一方では、ＰＤＥ４インヒビターの治療経路と、他方では、他の公知の抗糖尿病性化合物の治療経路の異なる治療経路の利点を利用して、より効果的に２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病を治療する組合せ物及び方法を提供することである。
【００１４】
発明の開示
本発明は、選択的ＰＤＥ４インヒビターである（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−６−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール（以下に、"化合物Ａ"と呼称する）もしくはその製剤学的に認容性の塩を、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１もしくは２種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩と組み合わせて使用することにより、選択的ＰＤＥ４インヒビターである（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−６−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール単独又は上述の有効化合物単独のいずれかで治療したのと比較して、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において有益な効果がもたらされるという知見を基礎とするものである。
【００１５】
従って、本発明の第一の態様によれば、化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含む医薬製剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１６】
本発明の第一の態様の一実施態様としては、化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含み、前記の第一の量と第二の量が一緒になって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための有効量を成す医薬製剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１７】
本発明の第二の態様によれば、化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される２種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含む医薬製剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１８】
本発明の第二の態様の一実施態様としては、化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される２種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含み、前記の第一の量と第二の量と第三の量が一緒になって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための有効量を成す医薬製剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１９】
上述の医薬組成物は、化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１もしくは２種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩と一緒に投与することをもたらし、こうして単独の製剤として存在する。
【００２０】
選択的に、化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩及び２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１もしくは２種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩は、別個の製剤として存在してよく、その際、これらの製剤の少なくとも１つは、化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩を含有し、かつ少なくとも１つは、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１もしくは２種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を含有する。
【００２１】
こうして更に以下のものが提供される：
成分：（Ａ）化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、（Ｂ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩と
を含み、その際、成分（Ａ）及び（Ｂ）のそれぞれが、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して製剤化されている組合せ製品。
【００２２】
上述の組合せ製品の一実施態様としては、成分：（Ａ）化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、（Ｂ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の１種の有効化合物の量とを含有し、その際、第一の量と第二の量とが一緒になって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための有効量を成し、かつ成分（Ａ）及び（Ｂ）のそれぞれが、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して製剤化されている組合せ製品が提供される。
【００２３】
成分：（Ａ）化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、（Ｂ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩と、（Ｃ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される更にもう一つの有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩とを含有し、その際、成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）のそれぞれが、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して製剤化されている組合せ製品。
【００２４】
上述の組合せ製品の一実施態様としては、成分：（Ａ）化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、（Ｂ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、（Ｃ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される更にもう一つの有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量とを含有し、その際、第一の量と、第二の量と、第三の量とが一緒になって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための有効量を成し、かつ成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）のそれぞれが、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して製剤化されている組合せ製品が提供される。
【００２５】
構成要素：（Ａ）化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤と、（Ｂ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤とを含むキット。
【００２６】
上述のキットの一実施態様としては、構成要素：（Ａ）化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩の量を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤と、（Ｂ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤とを含み、その際、第一の量と第二の量とが一緒になって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための有効量を成すキットが提供される。
【００２７】
構成要素：（Ａ）化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤と、（Ｂ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤と、（Ｃ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される更にもう一つの有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤とを含むキット。
【００２８】
上述のキットの一実施態様としては、構成成分（Ａ）化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩の量を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤と、（Ｂ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤と、（Ｃ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される更にもう一つの有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の量を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤とを含み、その際、第一の量と、第二の量と、第三の量とが一緒になって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための有効量を成すキットが提供される。
【００２９】
構成要素Ａ及びＢ（もしくはＡ、Ｂ及びＣ）に加えて、本発明によるキットは、該構成要素を、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の療法を必要とする患者に連続的にもしくは別個に投与するための情報を含んでよい。
【００３０】
本発明による組合せ物は、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のために、好ましくは２型真性糖尿病の治療のために使用される。
【００３１】
従って、本発明の更なる態様は、以下のとおりである：
化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための薬剤の製造のために、特に本発明による医薬組成物の製造のために用いる使用。
【００３２】
化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される２種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための薬剤の製造のために、特に本発明による医薬組成物の製造のために用いる使用。
【００３３】
化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための連続的にもしくは別個に同時投与可能な薬剤の製造のために、特に本発明による組合せ製品もしくはキットの製造のために用いる使用。
【００３４】
化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される２種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための連続的にもしくは別個に同時投与可能な薬剤の製造のために、特に本発明による組合せ製品もしくはキットの製造のために用いる使用。
【００３５】
２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための、化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩及び２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩。
【００３６】
２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための、化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩及び２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される２種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩。
【００３７】
２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための、本発明による医薬組成物、組合せ製品もしくはキット。
【００３８】
本発明のもう一つの態様は、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療方法において、それを必要とする患者に、化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含み、前記の第一の量と第二の量とが一緒になって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための有効量を成す医薬製剤を含む医薬組成物を投与することを含む治療方法である。
【００３９】
本発明の更にもう一つの態様は、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療方法において、それを必要とする患者に、化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される２種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含み、前記の第一の量と第二の量と第三の量とが一緒になって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための有効量を成す医薬製剤を含む医薬組成物を投与することを含む治療方法である。
【００４０】
本発明の更なる一態様は、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療方法において、それを必要とする患者に、成分：（Ａ）化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、（Ｂ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量とを含有し、その際、第一の量と第二の量とが一緒になって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための有効量を成し、かつ成分（Ａ）と（Ｂ）のそれぞれが、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して製剤化されており、かつ成分（Ａ）と（Ｂ）が連続的にもしくは別個に投与される治療方法である。
【００４１】
本発明の更なる他の態様は、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療方法において、それを必要とする患者に、成分：（Ａ）化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、（Ｂ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、（Ｃ）２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される更なるもう一つの有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量とを含有し、その際、第一の量と第二の量と第三の量とが一緒になって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための有効量を成し、かつ成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）のそれぞれが、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して製剤化されており、かつ成分（Ａ）と（Ｂ）ｔｏ（Ｃ）が連続的にもしくは別個に投与される治療方法である。
【００４２】
本発明による医薬組成物は、第一の活性剤と第二の活性剤（及び場合により第三の活性剤）とを混合することによって製造できる。
【００４３】
前記の混合方法においては、第一の活性剤と第二の活性剤（と、場合により第三の活性剤）とは、
ａ）第一工程でそれ自体混合し、次いで少なくとも１つの製剤学的に認容性の助剤と一緒に加工し、最後に、例えばタブレットもしくはカプレットへと加工してよく、又は
ｂ）第一工程で別々に少なくとも１つの製剤学的に認容性の助剤と共に加工して、それぞれ２（もしくは３）つの活性剤の１つだけを含有する顆粒もしくはペレットを得て、該ペレットもしくは顆粒をその一部について好適な比率で混合し、そして場合により他の製剤学的に認容性の助剤と共に圧縮して、例えばタブレットもしくはカプレットを得るか、もしくはカプセル中に緩い形で充填してよい。
【００４４】
従って、本発明の更なる他の態様においては、医薬組成物の製造方法において、化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩である第一の活性剤と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１もしくは２種の他の有効化合物である第二の活性剤（と、場合により第三の活性剤）とを混合することを含む方法が提供される。
【００４５】
化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩及び２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１もしくは２種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の同時の投与は、好ましくは、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の療法を必要とする患者に、本発明による医薬組成物を、１つの剤形において、例えば単独のカプセル剤、錠剤又は注射で投与することによって達成することができる。
【００４６】
組合せ製品並びにキットの成分（Ａ）と、（Ｂ）と、場合により（Ｃ）とは、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療の過程において連続的に又は別々に投与することができる。
【００４７】
化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩及び２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１もしくは２種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の連続的もしくは別個の投与は、好ましくは、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の療法を必要とする患者に、本発明による組合せ製品もしくはキットの構成要素（Ａ）と、（Ｂ）と、場合により（Ｃ）とを、（複数の）別個の剤形において、例えば別個のカプセル剤、錠剤又は注射で投与することによって達成することができる。
【００４８】
選択的に、成分（Ａ）と、（Ｂ）と、場合により（Ｃ）の１つ（又は２つ）を、錠剤又はカプセル剤として製剤化し、そして他の成分を、例えば注射又は吸入による投与のために製剤化することができる。
【００４９】
連続的な投与は、本発明による組合せ製品もしくはキットの成分（Ａ）と、（Ｂ）と、場合により（Ｃ）の投与の間に短期間（例えば、一方の錠剤をもう一方の後に飲み込むのに必要な時間）を含む。
【００５０】
別々の投与は、本発明による組合せ製品もしくはキットの成分（Ａ）と、（Ｂ）と、場合により（Ｃ）の投与の間に短期間と長時間の両者を含む。しかしながら、本発明の目的のためには、少なくとも１種の成分は、他の成分が治療される患者に依然として作用を有する間に投与される。本発明の好ましい一実施態様においては、治療される患者に対する作用は、相乗作用である。
【００５１】
化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩及び２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１もしくは２種の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の、本発明による医薬組成物、組合せ製品もしくはキットの形のいずれかでの組合せ投与は、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の効果的な治療をもたらし、好ましい一実施態様では、いずれか単独の活性剤の使用に対して優れている。更に、特に好ましい一実施態様においては、化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１もしくは１種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の組合せ投与は、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療について相乗効果を示す。
【００５２】
本願で使用される場合に、用語"相乗的"とは、化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の１もしくは２種の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩とを、本発明による医薬組成物、組合せ製品もしくはキットのいずれかの形で組み合わせることで、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病について、それらの個々の作用の合計から予測されるより大きな効果的な治療を有することを指す。本発明の実施態様の相乗作用は、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療についての付加的な予測されない利点を含む。係る付加的な利点は、これらに制限されないが、組合せ物の１種以上の活性剤に必要な用量の低下、組合せ物の１種以上の活性剤の副作用の軽減、又は２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の療法を必要とする患者に対する１種以上の活性剤のより高い許容性の付与を含む。化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１もしくは２種の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩との組合せ投与は、また、別個の投与回数の所要回数の低減のために有用であり、こうして潜在的に、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の療法を必要とする患者のコンプライアンスが改善される。
【００５３】
本願で使用される用語"活性剤"は、化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩か、又は２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩のいずれかを指す。
【００５４】
本願で使用される用語"有効化合物"は、疾病の治療に有用な化合物、本願では特に２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療に有用な化合物を指す。
【００５５】
本願で使用される用語"有効量"は、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための治療学的に有効な量を指す。組合せ療法の場合には、用語"有効量"は、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のために治療学的に有効である組み合わせ相手同士の合計を指す。
【００５６】
本発明による医薬組成物、組合せ製品及びキットの場合には、用語"量"は、医薬組成物の一部を成す医薬製剤と関連して、又は組合せ製品もしくはキットの一部を成す構成要素と関連して述べられる。用語"有効量"は、"第一の量と第二の量（もしくは第一の量と、第二の量と、第三の量）が一緒になって、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のための有効量を成す"などの表現で述べられる。医薬組成物の医薬製剤の一日一回投与もしくは組合せ製品の構成要素の一日一回投与が意図される場合に、それぞれの量は、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のために必要な日用量に相当する。医薬組成物の医薬製剤の一日二回投与又は組合せ製品もしくはキットの構成要素（もしくは構成要素の１つ）の一日二回投与が意図される場合に、それぞれの量は、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のために必要な日用量に０．５だけ乗算したものに相当する。医薬組成物の医薬製剤の一日三回投与又は組合せ製品もしくはキットの構成要素（もしくは構成要素の１つ）の一日三回投与が意図される場合に、それぞれの量は、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療のために必要な日用量に０．３３だけ乗算したものに相当するなどである。
【００５７】
用語"患者"は、ヒトと他の哺乳動物の両方を含む。本発明の好ましい一実施態様においては、"患者"という用語は、ヒトを意味する。
【００５８】
用語"更にもう一つの有効化合物"の関連では用語"１種の他の有効化合物"は、２つの上述の有効化合物が同じでないことを意味する。同様に、用語"２種の他の有効化合物"は、同一ではない２つの有効化合物を表す。
【００５９】
本願で使用される用語"化合物Ａ"は、（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−６−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オールを表す。
【００６０】
本発明の一実施態様においては、化合物Ａの好ましい製剤学的に認容性の塩は、化合物Ａのトシル酸塩、エシル酸塩、臭化水素酸塩及び塩酸塩から選択される。
【００６１】
本発明のもう一つの実施態様においては、化合物Ａの好ましい製剤学的に認容性の塩は、化合物Ａの塩酸塩である。
【００６２】
化合物Ａ及びその製剤学的に認容性の塩の製造及び好適な剤形に関する付加的な情報は、以下の特許／特許出願：ＷＯ２００５／０８５２２５号及びＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６０３７７（ＷＯ２００６０９２４２２号）に見出すことができる。
【００６３】
２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物の制限されない例を、以下のリストで提供する：
−  インスリン及びインスリン類似体
−  グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト
−  スルホニルウレア剤
−  ビグアニド剤
−  α−グルコシダーゼインヒビター
−  ＰＰＡＲ−アゴニスト
−  メグリチニド剤
−  ジペプチジル−ペプチダーゼ（ＤＰＰ）ＩＶインヒビター
−  ＰＤＥ１、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０又はＰＤＥ１１のインヒビター
−  アミリンアゴニスト
−  桂皮
−  グルカゴン受容体アンタゴニスト
−  グリコゲン−ホスホリラーゼインヒビター
−  フルクトース−１，６−ビスホスフェートインヒビター
−  カンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニスト
−  抗肥満剤、例えば食欲抑制剤、満腹感増大物質及びエネルギー消費増大剤
及びそれらの製剤学的に認容性の塩。
【００６４】
本発明の一実施態様においては、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１もしくは２つの他の有効化合物は、以下のものからなる群から選択される：
−  インスリン及びインスリン類似体
−  グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト
−  スルホニルウレア剤
−  ビグアニド剤
−  α−グルコシダーゼインヒビター
−  ＰＰＡＲ−アゴニスト
−  メグリチニド剤
−  ジペプチジル−ペプチダーゼ（ＤＰＰ）ＩＶインヒビター
−  ＰＤＥ１、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０又はＰＤＥ１１のインヒビター
−  アミリンアゴニスト
−  桂皮
−  グルカゴン受容体アンタゴニスト
−  グリコゲン−ホスホリラーゼインヒビター
−  フルクトース−１，６−ビスホスフェートインヒビター
−  カンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニスト
−  抗肥満剤、例えば食欲抑制剤、満腹感増大物質及びエネルギー消費増大剤
及びそれらの製剤学的に認容性の塩。
【００６５】
本発明のもう一つの実施態様においては、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、インスリンである。インスリンの特定の例は、これらに制限されないが、ヒューマリン（登録商標）［ヒトインスリン、（ｒＤＮＡ由来）］、ノボリン（登録商標）［ヒトインスリン、（ｒＤＮＡ由来）］、ベロスリン（登録商標）ＢＲ［ヒト緩衝レギュラーインスリン、（ｒＤＮＡ由来）］及びエクスベラ（登録商標）［ヒトインスリン、吸入用］を含む。
【００６６】
本発明のもう一つの実施態様においては、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、インスリン類似体もしくはその製剤学的に認容性の塩である。インスリン類似体の特定の例は、これらに制限されないが、ノボラピッド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液及びＬｙｓ−Ｐｒｏインスリンを含む。
【００６７】
本発明のもう一つの実施態様においては、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニストもしくはその製剤学的に認容性の塩である。グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニストの特定の例は、これらに制限されないが、ＢＩＭ−５１０７７（ＣＡＳ番号２７５３７１−９４−３）、エクセナチド（ＣＡＳ番号１４１７５８−７４−９）、リガグルチド（ＬＩＧＡＧＬＵＴＩＤＥ）（ＣＡＳ番号２０６５６−２０−２）、アルビグルチド（ＣＡＳ番号７８２５００−７５−８）及びＺＰ−１０（ＣＡＳ番号３２０３６７−１３−３）を含む。好ましいグルカゴン様ペプチド１受容体アゴニストは、エクセナチドである。
【００６８】
本発明のもう一つの実施態様においては、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、スルホニルウレア剤もしくはその製剤学的に認容性の塩である。スルホニルウレア剤の特定の例は、これらに制限されないが、トルブタミド（ＣＡＳ番号００００６４−７７−７）、トラザミド（ＣＡＳ番号００１１５６−１９−０）、グリピジド（ＣＡＳ番号０２９０９４−６１−９）、カルブタミド（ＣＡＳ番号０００３３９−４３−５）、グリソキセピド（ＣＡＳ番号０２５０４６−７９−１）、グリセンチド（ＧＬＩＳＥＮＴＩＤＥ）（ＣＡＳ番号０３２７９７０−９２−５）、グリボルヌリド（ＣＡＳ番号０２６９４４−４８−９）、グリベンクラミド（ＣＡＳ番号０１０２３８−２１−８）、グリキドン（ＣＡＳ番号０３３３４２−０５−１）、グリメピリド（ＣＡＳ番号０９３４７９−９７−１）及びグリクラジド（ＣＡＳ番号０２１１８７−９８−４）を含む。
【００６９】
本発明のもう一つの実施態様においては、トルブタミドの製剤学的に認容性の塩は、トルブタミドのナトリウム塩である。本発明のもう一つの実施態様においては、グリキドンの製剤学的に認容性の塩は、グリキドンのナトリウム塩である。
【００７０】
本発明のもう一つの実施態様においては、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、ビグアニド剤もしくはその製剤学的に認容性の塩である。ビグアニド剤の特定の一例は、これらに制限されないが、メトフォルミン（ＣＡＳ番号０００６５７−２４−９）を含む。
【００７１】
本発明のもう一つの実施態様においては、メトフォルミンの製剤学的に認容性の塩は、メトフォルミンの塩酸塩である。
【００７２】
本発明のもう一つの実施態様においては、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、α−グルコシダーゼインヒビターもしくはその製剤学的に認容性の塩である。α−グルコシダーゼインヒビターの特定の例は、これらに制限されないが、アカルボース（ＣＡＳ番号０５６１８０−９４−０）、ミグリトール（ＣＡＳ番号０７２４３２−０３−２）及びボグリボース（ＣＡＳ番号０８３４８０−２９−９）を含む。
【００７３】
本発明のもう一つの実施態様においては、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、ＰＰＡＲ−アゴニストもしくはその製剤学的に認容性の塩である。ＰＰＡＲ−アゴニストの特定の例は、これらに制限されないが、ムラグリタザール（ＣＡＳ番号３３１７４１−９４−７）、ロシグリタゾン（ＣＡＳ番号１２２３２０−７３−４）、ピオグリタゾン（ＣＡＳ番号１１１０２５−４６−８）、ファルグリタザール（ＣＡＳ番号１９６８０８−４５−４）、ナベグリタザール（ＣＡＳ番号４７６４３６−６８−７）、ネトグリタゾン（ＣＡＳ番号１６１６００−０１−７）、リボグリタゾン（ＣＡＳ番号１８５４２８−１８−６）、Ｋ−１１１（ＣＡＳ番号２２１５６４−９７−２）、ソデルグリタザール（＝ＧＷ−６７７９５４；ＣＡＳ番号６２２４０２−２４−８）及び（−）−ハロフェナート（ＣＡＳ番号０２４１３６−２３−０）を含む。好ましいＰＰＡＲ−アゴニストは、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンである。
【００７４】
本発明のもう一つの実施態様においては、ロシグリタゾンの製剤学的に認容性の塩は、ロシグリタゾンのマレイン酸塩である。本発明のもう一つの実施態様においては、リボグリタゾンの製剤学的に認容性の塩は、リボグリタゾンの塩酸塩である。本発明のもう一つの実施態様においては、Ｋ−１１１の製剤学的に認容性の塩は、Ｋ−１１１のナトリウム塩である。本発明のもう一つの実施態様においては、ピオグリタゾンの製剤学的に認容性の塩は、ピオグリタゾンの二塩酸塩である。
【００７５】
本発明のもう一つの実施態様においては、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、メグリチニド剤もしくはその製剤学的に認容性の塩である。メグリチニド剤の特定の例は、これらに制限されないが、レパグリニド（ＣＡＳ番号１３５０６２−０２−１）、ナテグリニド（ＣＡＳ番号１０５８１６−０４−４）及びミチグリニド（ＣＡＳ番号１４５３７５−４３−５）を含む。
【００７６】
本発明のもう一つの実施態様においては、ミチグリニドの製剤学的に認容性の塩は、ミチグリニドの一カリウム塩又はカルシウム塩である。
【００７７】
本発明のもう一つの実施態様においては、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターもしくはその製剤学的に認容性の塩である。ＤＰＰ ＩＶインヒビターの特定の例は、これらに制限されないが、シタグリプチン（ＣＡＳ番号４８６４６０−３２−６）、サクサグリプチン（ＣＡＳ番号３６１４４−０４−８）、ビルダグリプチン（ＣＡＳ番号２７４９０１−１６−５）、デナグリプチン（ＣＡＳ番号４８３３６９−５８−０）、アログリプチン（ＣＡＳ番号８５０６４９−６１−５）及びＰ３２／９８（ＣＡＳ番号２５１５７２−７０−０）を含む。
【００７８】
本発明のもう一つの実施態様においては、シタグリプチンの製剤学的に認容性の塩は、シタグリプチンのリン酸塩である。本発明のもう一つの実施態様においては、アログリプチンの製剤学的に認容性の塩は、アログリプチンの安息香酸塩である。本発明のもう一つの実施態様においては、Ｐ３２／９８の製剤学的に認容性の塩は、Ｐ３２／９８のフマル酸塩又は塩酸塩である。
【００７９】
本発明のもう一つの実施態様においては、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、ＰＤＥ５インヒビターもしくはその製剤学的に認容性の塩である。ＰＤＥ５インヒビターの特定の例は、これらに制限されないが、シルデナフィル（ＣＡＳ番号１３９７５５−８３−２）、バルデナフィル（ＣＡＳ番号２２４７８５−９０−４）、タダラフィル（ＣＡＳ番号１７１５９６−２９−５）、ウデナフィル（ＣＡＳ番号２６８２０３−９３−６）及びアバナフィル（ＣＡＳ番号３３０７８４−４７−９）を含む。
【００８０】
本発明のもう一つの実施態様においては、シルデナフィルの製剤学的に認容性の塩は、シルデナフィルのヘミクエン酸塩、クエン酸塩又はメシル酸塩である；特に好ましくは、シルデナフィルのクエン酸塩である。本発明のもう一つの実施態様においては、バルデナフィルの製剤学的に認容性の塩は、バルデナフィルの一塩酸塩又はバルデナフィルの二塩酸塩である。本発明のもう一つの実施態様においては、アバナフィルの製剤学的に認容性の塩は、アバナフィルのベシル酸塩である。
【００８１】
本発明のもう一つの実施態様においては、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、ＰＤＥ１インヒビター、ＰＤＥ９インヒビター、ＰＤＥ１０インヒビターもしくはＰＤＥ１１インヒビターもしくはその製剤学的に認容性の塩である。本発明により有用に使用できるＰＤＥ１インヒビター、ＰＤＥ９インヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター又はＰＤＥ１１インヒビターは、例えばＵＳ２００２０１６０９３９号、Ｗ０２００３０３７４３２号、ＵＳ２００４２２０１８６号、 Ｗ０２００５００３１２９号、Ｗ０２００５０１２４８５号、Ｗ０２００５１２０５１４号及びＷ００３０７７９４９号に見出すことができる。
【００８２】
本発明のもう一つの実施態様においては、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、アミリンアゴニストもしくはその製剤学的に認容性の塩である。アミリンアゴニストの特定の一例は、これらに制限されないが、プラムリニチド（ＰＲＡＭＬＩＮＩＴＩＤＥ）（ＣＡＳ番号１５１１２６−３２−８）を含む。
【００８３】
本発明のもう一つの実施態様においては、プラムリニチドの製剤学的に認容性の塩は、プラムリニチドの酢酸塩である。
【００８４】
本発明のもう一つの実施態様においては、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、桂皮である。
【００８５】
本発明のもう一つの実施態様においては、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、グルカゴン受容体アンタゴニストもしくはその製剤学的に認容性の塩である。グルカゴン受容体アンタゴニストの特定の一例は、それに制限されないが、ＢＡＹ−２７−９９５５（ＣＡＳ番号２０２８５５−５６−９）を含む。
【００８６】
本発明のもう一つの実施態様においては、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、グリコゲン−ホスホリラーゼインヒビターもしくはその製剤学的に認容性の塩である。グリコゲン−ホスホリラーゼインヒビターの一例は、それに制限されないが、イングリホリブ（ＣＡＳ番号１８６３９２−６５−４）を含む。
【００８７】
本発明のもう一つの実施態様においては、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、フルクトース−１，６−ビスホスフェートインヒビターもしくはその製剤学的に認容性の塩である。フルクトース−１，６−ビスホスフェートインヒビターの一例は、これらに制限されないが、マナグリナット ダイアラネチル（ＭＡＮＡＧＬＩＮＡＴ ＤＩＡＬＡＮＥＴＩＬ）（＝ＭＢ−０６３２２；ＣＡＳ番号２８０７８２−９７−０）及びＭＢ−０５０３２（ＣＡＳ番号２６１３６５−１１−１）を含む。
【００８８】
本発明のもう一つの実施態様においては、ＭＢ−０５０３２の製剤学的に認容性の塩は、ＭＢ−０５０３２の臭化水素酸塩である。
【００８９】
本発明のもう一つの実施態様においては、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、カンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニストもしくはその製剤学的に認容性の塩である。カンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニストの特定の例は、それらに制限されないが、ＡＶＥ−１６２５（ＣＡＳ番号２６１９２２−４６−７）、リモナバント（ＣＡＳ番号１６８２７３−０６−１）及びスリナバント（ＣＡＳ番号２８８１０４−７９−０）を含む。
【００９０】
本発明のもう一つの実施態様においては、リモナバントの製剤学的に認容性の塩は、リモナバントの塩酸塩である。
【００９１】
本発明のもう一つの実施態様においては、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、抗肥満剤もしくはその製剤学的に認容性の塩である。抗肥満剤の特定の例は、これらに制限されないが、ＨＭＲ−１４２６（ＣＡＳ番号２６２３７６−７５−０）、セチリスタット（ＣＡＳ番号２８２５２６−９８−１）及びシブトラミン（ＣＡＳ番号１０６６５０−５６−０）を含む。
【００９２】
本発明のもう一つの実施態様においては、ＨＭＲ−１４２６の製剤学的に認容性の塩は、ＨＭＲ−１４２６の塩酸塩である。本発明のもう一つの実施態様においては、シブトラミンの製剤学的に認容性の塩は、シブトラミンの塩酸塩である。
【００９３】
化合物Ａについての好ましい組合せ相手に関する更なる詳細を第１表に列記する：
第１表：
【表１】
2010502670.tif 000002
【００９４】
【表２】
2010502670.tif 000003
【００９５】
【表３】
2010502670.tif 000004
【００９６】
【表４】
2010502670.tif 000005
【００９７】
【表５】
2010502670.tif 000006
【００９８】
【表６】
2010502670.tif 000007
【００９９】
【表７】
2010502670.tif 000008
【０１００】
【表８】
2010502670.tif 000009
【０１０１】
【表９】
2010502670.tif 000010
【０１０２】
【表１０】
2010502670.tif 000011
【０１０３】
【表１１】
2010502670.tif 000012
【０１０４】
【表１２】
2010502670.tif 000013
【０１０５】
第１表に列記したグルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニストの製造、好適な剤形及び用量範囲に関する付加的な情報は、以下の特許／特許出願：Ｗ００３３４３３１号、ＥＰ０９８１６１１号、Ｗ０９８０８８７１号、Ｗ００１０４１５６号及びＷＯ０３０５９９３４号に見出すことができる。
【０１０６】
第１表中に列記されたスルホニルウレア剤であるトルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリソキセピド、グリセンチド、グリボルヌリド、グリベンクラミド、グリキドン、グリメピリド及びグリクラジドは市販されている。当業者は、これらの化合物の好適な製剤及び用量範囲に精通している。
【０１０７】
第１表中に列記されたビグアニド剤であるメトフォルミンは、市販されている。当業者は、この化合物の好適な製剤及び用量範囲に精通している。
【０１０８】
第１表中に列記されたα−グリコシダーゼインヒビターであるアカルボース、ミグリトール及びボグリボースは、市販されている。当業者は、この化合物の好適な製剤及び用量範囲に精通している。
【０１０９】
第１表中に列記されたＰＰＡＲ−アゴニストの製造、好適な剤形及び用量範囲に関する付加的な情報は、以下の特許／特許出願：Ｗ００１２１６０２号、ＥＰ０３３０６２２８号、ＥＰ０６５８１６１号、ＥＰ０１９３２５６号、Ｗ０９７３１９０７号、Ｗ００１４０１６９号、Ｗ００２１００８１３号、ＥＰ０６０４９８３号、ＥＰ０７４５６００号、Ｗ０９６１５７８４号、Ｗ００２５９０９８号及びＥＰ１１８３０２０号に見出すことができる。
【０１１０】
第１表中に列記されたメグリチニド剤であるレパグリニド、ナテグリニド及びミチグリニドは、市販されている。当業者は、この化合物の好適な製剤及び用量範囲に精通している。
【０１１１】
第１表中に列記されたＤＰＰ ＩＶインヒビターの製造、好適な剤形及び用量範囲に関する付加的な情報は、以下の特許／特許出願：Ｗ００３００４４９８号、Ｗ００１６８６０３号、Ｗ０００３４２４１号、Ｗ００３０２５３１号、Ｗ０９９６１４３１号及びＷ０２００５０９５３８１号に見出すことができる。
【０１１２】
第１表中に列記されたＰＤＥ５インヒビターの製造、好適な剤形及び用量範囲に関する付加的な情報は、以下の特許／特許出願：Ｗ００２１３７９８号、Ｗ００２６０４２２号、Ｗ０２００４０８２６６７号、ＷＯ００２７８４８号及びＥＰ１２１９６０９号に見出すことができる。
【０１１３】
第１表中に列記されたアミリン類似体であるプラムリニチドの製造、好適な剤形及び用量範囲に関する付加的な情報は、ＥＰ０５６７６２６号に見出すことができる。
【０１１４】
第１表中に列記されたグルカゴン受容体アンタゴニストの製造、好適な剤形及び用量範囲に関する付加的な情報は、ＷＯ９８０４５２８号に見出すことができる。
【０１１５】
第１表中に列記されたグリコゲン−ホスホリラーゼインヒビターの製造、好適な剤形及び用量範囲に関する付加的な情報は、ＷＯ９６３９３８５号に見出すことができる。
【０１１６】
フルクトース−１，６−ビスホスフェートインヒビターの製造、好適な剤形及び用量範囲に関する付加的な情報は、ＷＯ０００１４９５号及びＷＯ０１４７９３５号に見出すことができる。
【０１１７】
第１表中に列記されたカンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニストの製造、好適な剤形及び用量範囲に関する付加的な情報は、ＥＰ１１１２２５１号、ＥＰ０５７６３５７号及びＷＯ００４６２０９号に見出すことができる。
【０１１８】
第１表中に列記されたＨＭＲ−１４２６、セチリスタット及びシブトラミンの製造、好適な剤形及び用量範囲に関する付加的な情報は、以下の特許／特許出願：Ｗ０００１８７４９号、ＥＰ１１４４３９５号及びＥＰ０３９７８３１号に見出すことができる。
【０１１９】
化合物Ａ又は２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物の"製剤学的に認容性の塩"は、前記に示される特定の例に制限されるものではない。その用語は、これらの化合物の非毒性の塩を指す。これらの製剤学的に認容性の塩は、一般に、遊離塩基と好適な有機もしくは無機の酸とを反応させるか、又は酸と好適な有機もしくは無機の塩基とを反応させることによって製造される。薬学で慣用に使用される製剤学的に認容性の無機酸及び有機酸のそれが特に挙げられる。これらの好適な塩は、特に、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸などの酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩である。塩基との製剤学的に認容性の塩の一例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩又はグアニジニウム塩を挙げることができる。
【０１２０】
化合物Ａ及び２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される他の有効化合物とそれらの製剤学的に認容性の塩は、それらの製剤学的に認容性の溶媒和物の形で、特にそれらの水和物の形で存在してもよいと解される。
【０１２１】
本発明による組合せ物は、任意の好適な経路によって、例えば経口、舌下、頬内、静脈内、動脈内、筋内、皮下、皮内、局所、経皮、鼻内、腹腔内、直腸内又は膣内の投与によって、吸入又は吹込によって投与することができる。
【０１２２】
経口投与のためには、錠剤、被覆錠剤（糖剤）、丸剤、カシェ剤、カプセル剤（カプレット剤）、顆粒剤、液剤、エマルジョン剤及び懸濁液剤が、例えば適している。特に、前記の製剤は、例えば腸溶形、速放形、遅延放出形、反復投与放出形、持続放出形又は徐放形であるように適合させることができる。前記の剤形は、例えば錠剤の被覆によって、異なる条件（例えばｐＨ条件）下に崩壊する層により分離された幾つかのコンパートメントに錠剤を分けることによって、又は有効化合物と生分解性ポリマーとを組み合わせることによって得ることができる。
【０１２３】
吸入による投与は、有利にはエーロゾルを用いることによってなされる。エーロゾルは、液体−気体分散物、固体−気体分散物又は液体／固体混合物−気体分散物である。
【０１２４】
エーロゾルは、エーロゾル生成装置、例えば乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、加圧式定量噴霧式吸入器（ＰＭＤＩ）及びネブライザーを用いることによって生成させることができる。投与されるべき有効化合物の種類に応じて、エーロゾル生成装置は、有効化合物を、粉末、溶液又は分散液の形で含有してよい。粉末は、例えば以下の助剤：担体、安定剤及び充填剤の１種以上を含有してよい。溶液は、溶剤の他に、例えば以下の助剤：噴射剤、溶解剤（助溶剤）、界面活性剤、安定剤、緩衝剤、浸透圧調整剤、保存剤及びフレーバーの１種以上を含有してよい。分散液は、分散剤の他に、たとえば以下の助剤：噴射剤、界面活性剤、安定剤、緩衝剤、保存剤及びフレーバーの１種以上を含有してよい。担体の例は、これらに制限されないが、糖類、例えばラクトース及びグルコースを含む。噴射剤の例は、これらに制限されないが、フルオロハイドロカーボン、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン及び１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを含む。
【０１２５】
エーロゾル粒子（固体、液体又は固体／液体粒子）の粒径は、有利には１００μｍ未満、より有利にはその粒径は、０．５〜１０μｍの範囲、特に２〜６μｍの範囲にある（Ｄ５０値、レーザ回折により測定される）。
【０１２６】
非経口の投与様式、例えば静脈内、動脈内、筋内、皮下、皮内及び腹腔内の投与のためには、有利には液剤（例えば滅菌溶液、等張溶液）が使用される。これらは、有利には、注射又は点滴の技術によって投与される。
【０１２７】
化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１もしくは２種の他の有効化合物と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含有する医薬組成物（製剤）は、当業者に公知のようにして、例えば溶解、混合、造粒、糖剤製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、閉じ込め又は凍結乾燥の方法によって製造することができる
製剤学的に認容性の助剤として、医薬組成物（製剤）の製造に適していることが知られる任意の助剤を使用することができる。その例は、これらに制限されないが、溶剤、賦形剤、分散剤、乳化剤、溶解剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、担体、充填剤、結合剤、増粘剤、錯形成剤、崩壊剤、緩衝剤、透過促進剤、ポリマー、滑沢剤、被覆剤、噴射剤、浸透圧調整剤、界面活性剤、着色剤、フレーバー、甘味料及び色素を含む。特に、所望の配合及び所望の投与様式に適した型の助剤が使用される。
【０１２８】
本発明による組合せ物の好ましい投与様式は、特定の組み合わせ相手に依存する。
【０１２９】
前記のように、化合物Ａ又はいずれかの製剤学的に認容性の塩は、種々の形態で投与することができる。これらの形態には、例えば液状、半固形及び固形の投与形、例えば液状溶液（例えば注入可能な溶液及び浸剤を作りうる溶液）、分散液又は懸濁液、錠剤、丸剤、粉剤、リポソーム又は坐剤が含まれる。有利な形態は、意図される投与様式と組み合わせ相手に依存する。
【０１３０】
化合物Ａ又はいずれかの製剤学的に認容性の塩の最も好ましい投与様式は、経口である。もう一つの好ましい実施態様においては、化合物Ａ又はいずれかの製剤学的に認容性の塩は、静脈内注入又は注射によって投与される。更なる一実施態様においては、化合物Ａ又はいずれかの製剤学的に認容性の塩は、筋内又は皮下注射によって投与される。他の投与経路、例えば経鼻経路及び経皮経路及び吸入も検討される。
【０１３１】
化合物Ａ又はいずれかの製剤学的に認容性の塩と組み合わせて使用される他の有効化合物の好ましい投与様式は、特定の剤に依存する。
【０１３２】
例えば、エクセナチド、ＢＩＭ−５１０７７、アルビグルチド、ＺＰ−１０又はプラムリニチドは、有利には、皮下注射を介して投与される。トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリソキセピド、グリセンチド、グリボルヌリド、グリベンクラミド、グリキドン、グリメピリド、グリクラジド、メトフォルミン、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、フルグリタザール、ナベグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、（−）−ハロフェナート、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、Ｐ３２／９８、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、アバナフィル、ＢＡＹ−２７−９９５５、インフリゴリブ、ＭＢ−０６３２２、ＭＢ−０５０２２、ＡＶＥ−１６２５、リモナバント、スリナバント、ＨＭＲ−１４２６、セチリスタット、シブトラミン及び桂皮のような化合物の好ましい投与様式は、経口である。化合物Ａ又はいずれかの製剤学的に認容性の塩と組み合わせて使用される他の有効剤の好ましい投与様式に関する更なる情報を、以下の第２表にまとめる。
【０１３３】
本発明による組合せ療法の部分として、化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１もしくは２種の他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩は、単独療法に慣用のオーダーで投薬され、その際、恐らくは、個々の作用であって、互いに良い影響を及ぼしかつ強化する作用のため、化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型真性糖尿病及び／又は１型真性糖尿病の治療において使用される１もしくは２種の他の有効化合物との組合せ投与においてそれぞれの用量を通常と比較して低下させることができる。
【０１３４】
化合物Ａの経口投与の場合に、単独療法のための成人患者のための日用量は、１日当たり０．２〜３０ｍｇの範囲であり、好ましくは１日当たり０．２〜１０ｍｇの範囲であり、より好ましくは１日当たり０．５〜５ｍｇの範囲である。
【０１３５】
化合物Ａと組み合わせて使用される他の有効化合物の好ましい投与経路及び典型的な用量（単独療法）に関する更なる情報を、以下の第２表にまとめる。
【０１３６】
化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩と、他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を本発明による医薬組成物、組合せ製品もしくはキットにおいて使用してよい割合は変化しうる。化合物Ａもしくはその製剤学的に認容性の塩の選択及び他の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の選択に依存して、本発明の範囲内で使用されうる質量比は、様々な化合物の異なる分子量とそれらの異なる効力に基づき変化する。
【０１３７】
一般的には、限定を意図するものではないが、本発明による医薬組成物、組合せ製品又はキットは、以下ものを含有してよい。
【０１３８】
化合物Ａ及びＢＩＭ−５１０７７を、５０：１〜１：２の範囲、好ましくは２０：１〜１：１の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びエクセナチドを、５００：１〜２５：１の範囲、好ましくは２００：１〜５０：１の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びリラグルチドを、１０：１〜１：１の範囲、好ましくは５：１〜２：１の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びトルブタミドを、１：４０００〜１：１００の範囲、好ましくは１：１０００〜１：２５０の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びトラザミドを、１：３００〜１：２０の範囲、好ましくは１：１５０〜１：５０の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びグリピジドを、１：８０〜１：１の範囲、好ましくは１：４０〜１：２の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びグリソキセピドを、１：３２〜２：１の範囲、好ましくは１：１０〜１：１の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びグリボルヌリドを、１：１５０〜１：３の範囲、好ましくは１：５０〜１：６の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びグリベンクラミドを、１：２０〜３：１の範囲、好ましくは１：５〜１：１の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びグリキドンを、１：２５０〜１：３の範囲、好ましくは１：６０〜１：６の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びグリメピリドを、１：１２〜５：１の範囲、好ましくは１：４〜２：１の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びグリクラジドを、１：２５０〜１：６の範囲、好ましくは１：６０〜１：１５の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びメトホルミンを、１：８０００〜１：２００の範囲、好ましくは１：２０００〜１：５００の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びアカルボースを、１：１２００〜１：３０の範囲、好ましくは１：３００〜１：７５の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びミグリトールを、１：６００〜１：３０の範囲、好ましくは１：１５０〜１：７５の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びボグリボースを、５：１〜１：２の範囲、好ましくは２：１〜１：１の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びムラグリタザールを、１：１０〜２：１の範囲、好ましくは１：５〜１：１の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びロシグリタゾンを、１：１６〜１：１の範囲、好ましくは１：８〜１：２の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びピオグリタゾンを、１：９０〜１：３の範囲、好ましくは１：４５〜１：８の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びファルグリタザールを、１：２０〜１０：１の範囲、好ましくは１：１０〜４：１の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びナベグリタザールを、５０：１〜１：２の範囲、好ましくは２０：１〜１：１の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びネトグリタゾンを、１：１００〜５：１の範囲、好ましくは１：５０〜２：１の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びリボグリタゾンを、１：２０〜５：１の範囲、好ましくは１：１０〜２：１の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びＫ−１１１を、１：４０〜１：２の範囲、好ましくは１：２０〜１：５の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びＧＷ−６７７９５４を、１：２０〜２：１の範囲、好ましくは１：１０〜１：１の範囲の質量比で；
化合物Ａ及び（−）−ハロフェナートを、１：２０００〜１：２００の範囲、好ましくは１：１０００〜１：５００の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びレパグリニドを、１：３２〜１０：１の範囲、好ましくは１：１６〜４：１の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びナテグリニドを、１：１０００〜１：４０の範囲、好ましくは１：５００〜１：１００の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びミチグリニドを、１：２５０〜１：８の範囲、好ましくは１：１２０〜１：２０の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びシタグリプチンを、１：２００〜１：２０の範囲、好ましくは１：１００〜１：５０の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びサキサグリプチンを、１：２０〜１：２の範囲、好ましくは１：１０〜１：２の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びビルダグリプチンを、１：２００〜１：５の範囲、好ましくは１：１００〜１：１０の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びデナグリプチンを、１：１００〜１：１の範囲、好ましくは１：５０〜１：２の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びアログリプチンを、１：１００〜１：２の範囲、好ましくは１：５０〜１：５の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びＰ３２／９８を、１：２００〜１：６の範囲、好ましくは１：１００〜１：１５の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びシルデナフィルを、１：２００〜１：１０の範囲、好ましくは１：１００〜１：２５の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びバルデナフィルを、１：４０〜２：１の範囲、好ましくは１：２０〜１：１の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びタダラフィルを、１：４０〜１：２の範囲、好ましくは１：２０〜１：５の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びウデナフィルを、１：４００〜１：２０の範囲、好ましくは１：２００〜１：５０の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びアバナフィルを、１：６００〜１：１０の範囲、好ましくは１：３００〜１：２５の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びプラムリンチドを、２５０：１〜５：１の範囲、好ましくは１００：１〜１０：１の範囲の質量比で；
化合物Ａ及び桂皮を、１：１２０００〜１：２００の範囲、好ましくは１：６０００〜１：５００の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びＢＡＹ−２７−９９５５を、１：４００〜１：１０の範囲、好ましくは１：２０００〜１：２５の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びイングリホリブを、１：１００〜１：４の範囲、好ましくは１：５０〜１：１０の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びＭＢ−０６３２２を、１：１６００〜１：４０の範囲、好ましくは１：８００〜１：１００の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びＡＶＥ−１６２５を、１：２０〜１：２の範囲、好ましくは１：１０〜１：５の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びリモナバントを、１：４０〜１：４の範囲、好ましくは１：２０〜１：１０の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びスリナバントを、１：２０〜２：１の範囲、好ましくは１：１０〜１：１の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びセチリスタットを、１：１８００〜１：２５の範囲、好ましくは１：９００〜１：６０の範囲の質量比で；
化合物Ａ及びシブトラミンを、１：３０〜１：２の範囲、好ましくは１：１５〜１：５の範囲の質量比で；
相応する比率は、本発明による３成分の組合せ物にも使用できる。
【０１３９】
第２表：  好ましい投与経路及び用量：
【表１３】
2010502670.tif 000014
【０１４０】
【表１４】
2010502670.tif 000015
【図面の簡単な説明】
【０１４１】
【図１】図１は、リモナバント塩酸塩、化合物Ａ及びリモナバント塩酸塩と化合物Ａとの組合せ物の、ｄｂ／ｄｂ−マウスにおけるＨｂＡ1cに対する作用を示すグラフである。
【図２】図２は、リモナバント塩酸塩、化合物Ａ及びリモナバント塩酸塩と化合物Ａとの組合せ物の、ｄｂ／ｄｂ−マウスにおける耐糖性に対する作用を示すグラフである。
【０１４２】
実施例
第３表：  好ましい組み合わせ
【表１５】
2010502670.tif 000016
【０１４３】
【表１６】
2010502670.tif 000017
【０１４４】
【表１７】
2010502670.tif 000018
【０１４５】
化合物Ａ*は、化合物Ａ又は化合物Ａの製剤学的に認容性の塩、特に化合物Ａの塩酸塩を表す。
【０１４６】
第４表：  好ましい３つの組み合わせ：
【表１８】
2010502670.tif 000019
【０１４７】
化合物Ａ*は、化合物Ａ又は化合物Ａの製剤学的に認容性の塩、特に化合物Ａの塩酸塩を表す。
【０１４８】
薬理学
その研究の目的は、リモナバント塩酸塩と化合物Ａとの組合せが、ＨｂＡ1c及び耐糖性に対してもたらす影響を調査することであった。
【０１４９】
動物
Ｔａｃｏｎｉｃ Ｅｕｒｏｐｅ（デンマーク）により供給された、雌の肥満のｄｂ／ｄｂ−マウス（ＢＫＳ．Ｃｇ／ＢｏｍＴａｃ−ｍ ＋／＋ Ｌｅｐｒdb）を、１０〜１１週齢で使用した。それらの動物を、制御された条件（２２℃、１２時間の明／１２時間の暗のサイクル）下に保ち、標準的な研究用固形飼料及び水を随意に与えた。各グループについて、１５匹の数の動物を使用した。
【０１５０】
試験プロトコール
それらの動物を、化合物Ａ［３ｍｇ／ｋｇで経口、メトセル（ヒプロメロース、４％水溶液）中に懸濁した状態で］、リモナバント塩酸塩［１０ｍｇ／ｋｇで経口、メトセル（ヒプロメロース、４％水溶液）中に懸濁した状態で、Ｓｅｑｕｏｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｐａｎｇｂｏｕｒｎｅ、英国］又は両者の組合せ物で、４週間にわたり一日一回処理した。ビヒクルで処理した動物を対照として用いた。ＨｂＡ1cレベルを、Ｍｉｃｒｏｍａｔ ＩＩ Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ Ａ１ｃ Ｔｅｓｔ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＧｍｂＨ，８０９３９ ミュンヘン、ドイツ）を用いて解析した。腹腔内耐糖性試験を、２４時間絶食した動物で実施した。グルコースボーラス（１ｇ／体重１ｋｇ）を腹腔内投与した。血中グルコースを、以下の時点についてモニタリングした：ｔ＝−１２０分、０分（グルコース投与前）、３０分、６０分、９０分、１２０分（グルコース投与後）。血液を尾端部放血（５μｌ）によって採取し、溶血物から解析装置（Ｂｉｏｓｅｎ Ｓ＿ｌｉｎｅ、ＥＫＦ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ、ドイツ）を使用して測定した。データは平均±ＳＥＭとして示す。動物の数は、１グループあたり１５匹であった。
【０１５１】
結果
化合物Ａもしくはリモナバント塩酸塩の単独での処理は、２型真性糖尿病についての関連の診断パラメータであるＨｂＡ1cに対して作用を有さなかった（図１）。それに対して、両者の化合物の組合せ物は、ＨｂＡ1cの減少をもたらした（図１）。化合物Ａもしくはリモナバント塩酸塩の単独での処理は、耐糖性に対して作用を有さなかった（図２）。それに対して、両者の化合物の組合せ物は、耐糖性の改善をもたらした（図２）。
【０１５２】
まとめ
リモナバント塩酸塩と化合物Ａとの組合せ物は、ｄｂ／ｄｂ−マウスモデルにおいて相加（相乗）作用に関して裏付けられたので、従って化合物Ａは、２型真性糖尿病の治療のための組合せ療法のための理想的な薬剤であるかもしれない。
【０１５３】
図面の説明：
図１：  リモナバント塩酸塩、化合物Ａ及びリモナバント塩酸塩と化合物Ａとの組合せ物の、ｄｂ／ｄｂ−マウスにおけるＨｂＡ1cに対する作用
図２：  リモナバント塩酸塩、化合物Ａ及びリモナバント塩酸塩と化合物Ａとの組合せ物の、ｄｂ／ｄｂ−マウスにおける耐糖性に対する作用
【図１】
2010502670.tif 000020
【図２】
2010502670.tif 000021
【国際調査報告】
2010502670.tif 000022
2010502670.tif 000023