(57)【要約】  被験者の少なくとも１つの頭蓋内血行動態パラメータを推定する方法であって、ａ）時間の関数として被験者の頭部の電気インピーダンスの変化のデータを得るステップと、ｂ）該データを解析するステップと、ｃ）頭蓋内圧、脳血液量、ならびに脳潅流圧および脳毛細血管内の平均通過時間の少なくとも１つに関連する因子のうちの１つ以上を推定するステップとを含む方法が開示される。また、１つ以上の頭蓋内血行動態パラメータを推定するための装置であって、ａ）心周期のタイミングに対する時間の関数として頭部の電気インピーダンスデータを得るためのデバイスと、ｂ）データから、頭蓋内圧、脳血液量、ならびに脳潅流圧および脳毛細血管内の平均通過時間の１つ以上に関連する因子のうちの少なくとも１つを推定するように構成されたコントローラとを備えた装置も開示される。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の少なくとも１つの頭蓋内血行動態パラメータを推定する方法であって、
ａ）時間の関数として被験者の頭部の電気インピーダンスの変化のデータを得るステップと、
ｂ）該データを解析するステップと、
ｃ）頭蓋内圧、脳血液量、ならびに脳潅流圧および脳毛細血管内の平均通過時間の少なくとも１つに関連する因子のうちの１つ以上を推定するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
データを解析するステップは、データを平滑化すること、被験者の呼吸周期によるデータの変動を除去すること、および被験者の心周期の一部分からのみデータを選択することの１つ以上を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
データを解析するステップは、インピーダンスの範囲の尺度を求めることを含み、推定するステップは、インピーダンスの範囲の尺度に応答して頭蓋内圧および脳血液量の１つ以上を推定することを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
データを解析するステップは、インピーダンスの最大降下率の尺度を求めることを含み、推定するステップは、最大降下率の尺度に応答して頭蓋内圧および脳血液量の１つ以上を推定することを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
データを解析するステップは、インピーダンスの最大上昇率の尺度を求めることを含み、推定するステップは、最大上昇率の尺度に応答して脳潅流圧および脳毛細血管内の平均通過時間の１つ以上に関連する因子を推定することを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
因子は脳潅流圧に関連する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
因子は脳毛細血管内の平均通過時間に関連する、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
データを解析するステップは、心周期の拡張期後のインピーダンスの第１の局所的最大値の高さ、またはインピーダンスの上昇率の第１の局所的最小値の尺度を求めることを含み、推定するステップは、インピーダンスの第１の局所的最大値の高さまたは上昇率の最小値の尺度に応答して、脳潅流圧および脳毛細血管内の平均通過時間の１つ以上に関連する因子を推定することを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
データを解析するステップは、インピーダンスの第１の局所的最大値の高さまたは上昇率の最小値の尺度を、心周期の拡張期後のインピーダンスの第２の局所的最大値の高さの尺度、およびインピーダンスの第１の局所的最大値または上昇率の最小値に対して正規化することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
因子は脳潅流圧に関連する、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
因子は脳毛細血管内の平均通過時間に関連する、請求項８〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
データを解析するステップはまた、インピーダンスの最大上昇率の尺度を求めることをも含み、脳潅流圧および脳毛細血管内の平均通過時間の１つ以上に関連する因子を推定するステップは、インピーダンスの最大上昇率の尺度、およびインピーダンスの第１の局所的最大値またはインピーダンスの上昇率の第１の局所的最小値の尺度の組合せに応答する、請求項８〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
データを解析するステップは、インピーダンスの全範囲の尺度に正規化することを含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
データを解析するステップは、レイテンシ時間の尺度を求めることを含み、推定するステップは、レイテンシ時間の尺度に応答して頭蓋内圧を推定することを含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
データを解析するステップは、時間を心周期に対して正規化することを含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
データを解析するステップは、データを経時的に平滑化することを含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
データを解析するステップは、少なくとも１つの頭蓋内パラメータの尺度を求め、かつ複数の心周期にわたって尺度を平均することを含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
データを解析するステップは、異なる心周期の同一位相からのデータを平均することを含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
データを解析するステップは、大きさの予想範囲内に入らないか、心周期に対する時間の予想範囲内に生じないか、または両方に該当するインピーダンスの値またはインピーダンスの変化率の値またはその両方を除外することを含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
外科手術を受けている被験者に対し、少なくとも１つの血行動態パラメータを実質的に連続的に監視する、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
卒中患者である被験者に対し、少なくとも１つの血行動態パラメータを実質的に連続的に監視する、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
頭部の外傷性障害を患っている被験者に対し、少なくとも１つの血行動態パラメータを実質的に連続的に監視する、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
慢性的症状を患っている被験者に対し、少なくとも１つの血行動態パラメータを実質的に連続的に監視する、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
新生児である被験者に対し、少なくとも１つの血行動態パラメータを実質的に連続的に監視する、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
１つ以上の頭蓋内血行動態パラメータを推定するための装置であって、
ａ）心周期のタイミングに対する時間の関数として頭部の電気インピーダンスデータを得るためのデバイスと、
ｂ）データから、頭蓋内圧、脳血液量、ならびに脳潅流圧および脳毛細血管内の平均通過時間の１つ以上に関連する因子のうちの少なくとも１つを推定するように構成されたコントローラと、
を備えた装置。
【請求項２６】
コントローラは、データを解析してインピーダンスの範囲の尺度を求め、かつインピーダンスの範囲の尺度に応答して頭蓋内圧および脳血液量の１つ以上を推定するように構成される、請求項２５に記載の装置。
【請求項２７】
コントローラは、データを解析してインピーダンスの最大降下率の尺度を求め、かつインピーダンスの最大降下率の尺度に応答して頭蓋内圧および脳血液量の１つ以上を推定するように構成される、請求項２５または２６に記載の装置。
【請求項２８】
コントローラは、データを解析してインピーダンスの最大上昇率の尺度を求め、かつインピーダンスの最大上昇率の尺度に応答して脳潅流圧および平均通過時間の１つ以上に関連する因子を推定するように構成される、請求項２５〜２７のいずれかに記載の装置。
【請求項２９】
コントローラは、データを解析して心周期の拡張期後のインピーダンスの第１の局所的最大値の高さまたはインピーダンスの上昇率の第１の局所的最小値の尺度を求め、かつインピーダンスの第１の局所的最大値の高さまたは上昇率の最小値の尺度に応答して脳潅流圧および平均通過時間の１つ以上に関連する因子を推定するように構成される、請求項２５〜２８のいずれかに記載の装置。
【請求項３０】
コントローラは、データを解析してレイテンシ時間の尺度を求め、かつレイテンシ時間の尺度に応答して頭蓋内圧を推定するように構成される、請求項２５〜２９のいずれかに記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００６年１２月１４日に米国特許庁に出願した米国特許出願第１１／６１０５５３号からの優先権を主張する。その出願は、２００６年１月１７日出願のＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５０１７４の優先権を主張し、ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５０１７４の一部継続出願であり、このＰＣＴ特許出願は、ともに２００５年６月１５日に出願した２つの関連ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＬ２００５／０００６３１およびＰＣＴ／ＩＬ２００５／０００６３２の一部継続出願である。これらのＰＣＴ出願はともに、２００２年１月１５日出願の米国特許仮出願第６０／３４８２７８号から米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく特典を主張する、２００３年１月１５日出願のＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＬ０３／０００４２の一部継続出願である、２００４年７月１５日出願の米国特許出願第１０／８９３５７０号の一部継続出願である。これらの出願の全ての開示内容を参照によって本書に援用する。
【０００２】
発明の分野
発明の分野は、生体インピーダンスを使用することによって頭蓋内パラメータを推定することである。
【背景技術】
【０００３】
頭蓋内圧（ＩＣＰ）および他の頭蓋内血行動態パラメータは、中枢神経系が関与する種々の病状を診断し、かつそれらの治療を監視するために重要である。ＩＣＰを測定するために最も一般的に使用される方法は侵襲性であり、中枢神経系空間内にプローブを挿入することを含む。そのような方法は感染症または出血のリスクを伴うので危険になり得、かつそれらは不正確になり得る。不正確さは外部ひずみゲージにおける流体の通過障害から、または外部トランスデューサによる基準点の保守不良から、または光ファイバデバイスが使用される場合の較正の問題から発生し得る。
【０００４】
ＣｒｕｔｃｈｆｉｅｌｄらのＵＳ２００４／００４９１０５、ＲａｇａｕｓｋａｓのＵＳ２００６／００９４９６４、ＫａｇｅｙａｍａのＵＳ４９８４５６７、ＳｉｎｈａのＵＳ６１１７０８９、Ｉｎｔａ  Ｍｅｄｉｃｓ，Ｌｔｄ．（イスラエル）のＭＸＰＡ０１０１１４７１、およびＵＳ６８７５１７６をはじめとする幾つかの特許公報および出願公開公報は、超音波を用いて非侵襲的方法でＩＣＰを間接的に決定することを示唆している。ＭＲＩを使用する同様の方法は、ＡｌｐｅｒｉｎのＵＳ６２４５０２７によって示唆される。
【０００５】
超音波およびＭＲＩが関係する方法は非侵襲性であるが、それらは高価な機器および結果を解釈する熟練者を必要とする。したがって、それらは患者のＩＣＰの連続監視には実用的でない。
【０００６】
ＵＳ６７７３４０７は、ＩＣＰを既知の量だけ一時的に上昇させ、結果的に生じる頭蓋の容積の増加を直接測定することによって、ＩＣＰを測定することを記載している。ＥＰ００２０６７７は、頚静脈を一時的に閉塞し、上流の応答を観察することによってＩＣＰを決定することを記載している。これらの方法は患者に多少の危険を及ぼしまたは不快感を与えることがあるので、それらもまたＩＣＰの連続観察には実用的でないかもしれない。
【０００７】
ＩＣＰを非侵襲的に連続監視する方法がある。ＵＳ７０４１０６３は、角膜の外側に装着され、網膜および視神経乳頭の膨潤に対するその影響によってＩＣＰを検出することのできる光センサを記載している。Ｚａｂｏｌｏｔｓｋｉｋｈらのロシア出願公開公報ＲＵ２１８５０９１は、網膜中心静脈の血圧を測定することによってＩＣＰを非侵襲的に測定することを記載している。ＵＳ６９７６９６３は、心臓周波数での外耳道の周期的腫脹を利用して血圧のパルス波形を測定し、それを利用してとりわけＩＣＰを推測する。Ｂｏｋｈｏｖらのロシア特許出願公開ＲＵ２１６３０９０は、聴覚周波数で鼓膜の機械的張力を測定することによってＩＣＰを測定する。ＳａｃｋｎｅｒのＵＳ５０４０５４０は、非侵襲的に乳幼児の中心静脈血圧を測定し、それを用いて中心静脈圧とＩＣＰとの間の既知の関係を利用してＩＣＰを推測する、頚部の機械的トランスデューサを記載している。しかし、大静脈にアクセスすることなく成人の中心静脈圧を非侵襲的に測定することは難しい。
【０００８】
ＢｒｉｄｇｅｒらのＵＳ６４９１６４７は、とりわけＩＣＰが上昇した患者の側頭における血流を評価するために使用することのできる機械的外部（非侵襲性）血圧センサを記載している。この種の機械的血圧センサの使用は、血流を測定するのに、生体インピーダンス法またはフォトプレチスモグラフィを使用するより優れていると記載されている。ＢｒｉｄｇｅｒらはＩＣＰを測定する方法を記載していない。
【０００９】
レオエンセファログラフィ（ＲＥＧ）は、頭部の生体インピーダンス測定を用いて脳の血液循環および循環障害に関する情報を得る技術である。一般的に、特定の電極配置に対し、頭部のインピーダンスＺの変化は、頭部の血液の量および分布の変化による、心周期にわたり、時には呼吸周期にわたる時間ｔの関数として測定される。Ｗ．Ｔｒａｃｚｅｗｓｋｉら（「Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  Ｒｈｅｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ  ２２，８３６〜８４３（２００５））によって記載される通り、ＲＥＧは通常、循環抵抗の問題および動脈の弾性の問題を測定または診断するために使用される。例えば正常圧水頭症の患者で、Ｔｒａｃｚｅｗｓｋｉらは、脳の小動脈の弾性によって異なる２種類のＺ（ｔ）のパターンを見つけている。所定の患者に見られるＺ（ｔ）のパターンは、水頭症に対する異なる治療の起こり得る結果について予測をするために使用することができる。これらの患者は全員、ＩＣＰの同様の正常値を有する。
【００１０】
ＳｈａｐｉｒａらのＷＯ０６／００６１４３およびＷＯ０６／０１１１２８、ならびにＢｅｎ‐ＡｒｉらのＵＳ２００５／００５４９３９およびＷＯ０３／０５９１６４は、例えば脳血流量の突然の低下を検出するために、ＲＥＧを使用して脳血流を監視することを記載している。特別設計された電極、およびフォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）からの捕捉情報は任意選択的に、脳血流に対する感応性が向上しかつ頭部の末梢血流に対する感応性が低下した生体インピーダンスの測定を行なうために使用される。ＷＯ０３／０５９１６４は、心周期にわたる頭部のインピーダンスの変化を脳血流の指標として使用することを記載している。ＷＯ０６／０１１１２８は、拡張期後のインピーダンスの変化率を脳血流の指標として使用することを記載している。
【００１１】
Ｊ．Ｇｒｏｎｌｕｎｄ、Ｊ．Ｊａｌｏｎｅｎ、およびＩ．Ｖａｌｉｍａｋｉ（「Ｔｒａｎｓｃｅｐｈａｌｉｃ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｐｒｏｖｉｄｅｓ  ａ  ｍｅａｎｓ  ｆｏｒ  ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ  ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｖｏｌｕｍｅ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｈｅａｄ‐ｕｐ  ｔｉｌｔ」、Ｅａｒｌｙ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ４７（１９９７）１１〜１８）は、早産新生児の頭部の電気インピーダンス測定を記載している。心周期に関連付けられるインピーダンスの変化は、脳の総血液量の変化を反映していると言われており、これを実証していると言われる以前の論文を参照する。１．５から４Ｈｚの範囲のインピーダンスの変動は、乳幼児の頭部が２０度上に傾けられたときに、平均して２７％減少することが明らかになった。
【００１２】
脳血流低下は、頭蓋動脈内圧（ＣＩＡＰ）とＩＣＰとの間の差である脳潅流圧（ＣＰＰ）が低いために生じる。ＣＰＰの値が低いのは、ＩＣＰが高いかＣＩＡＰが低いことのいずれかによる。ＣＩＡＰの低下は次に、１）例えば心障害によって発生する平均動脈圧（ＭＡＰ）低下のような全身障害のため、または２）頭部内または頭部につながる動脈の閉塞または出血のために発生し、結果的にＣＩＡＰはＭＡＰより低くなる。ＭＡＰの監視は、第１組の条件を検出するのに有用な方法であるが、第２組の条件を検出するのには役立たないかもしれない。
【００１３】
Ｃｚｏｓｎｙｋａら（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  １９９８；８８：８０２〜８）は、経頭蓋ドップラ（ＴＣＤ）超音波を使用してＣＰＰを非侵襲的に推定することを記載しているが、この技術は連続監視に使用するには実用的ではない。
【００１４】
脳の総血液量（ＣＢＶ）は、出血性卒中を診断し、外傷性脳障害によって生じる問題を診断するのに有用であるかもしれない。陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）はＣＢＶを測定するために使用されてきた。Ｗｉｎｔｅｒｍａｒｋら（Ｓｔｒｏｋｅ  ２００５；３６：ｅ８３〜ｅ９９）は、ＣＢＶを測定するための潅流コンピュータ断層撮影（ＰＣＴ）の使用を記載している。これらの技術もまた、患者の連続監視には実用的ではない。頭部の電気インピーダンスの変化は脳血液量の変化の指標であることが知られている。例えば前掲のＴｒａｃｚｅｗｓｋｉらを参照されたい。
【００１５】
前掲の特許文献および他の刊行物が全て参照によって本明細書中に組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の一部の例示的実施形態の態様は、心周期中の頭部の生体インピーダンスＺの時間による変動の測定を用いて、任意選択的に脳血流、脳循環抵抗、および脳動脈の弾性に加えて、ＩＣＰ、脳血液量（ＣＢＶ）、ならびにＣＰＰおよび／または脳毛細血管中の血液の平均通過時間（ＭＴＴ）に関する因子をはじめとする頭蓋内パラメータを推定することに関する。本発明の例示的実施形態では、Ｚ（ｔ）の形状は、頭蓋内パラメータの１つ以上の推定値をもたらす１つ以上の指標を算出するために使用され、ここでｔは任意選択的にＺの範囲の尺度および／または心拍数に対して正規化された時間である。そのような指標は頭蓋内パラメータの絶対レベルの推定値を提供することができ、あるいは指標の値の変化はベースラインレベルに対する頭蓋内パラメータのレベルの変化の推定値を提供することができる。
【００１７】
従来、生体インピーダンスの文献では、負のインピーダンスは一般的にインピーダンスまたはＺと呼ばれ、高いＺは大きい脳血液量を意味することに注目すべきである。ここでは、明細書および請求の範囲ではこの慣例が採用されている。
【００１８】
一般的に、正常または異常のどちらかの頭蓋内パラメータを持つ被験者の場合、インピーダンスＺは心周期の拡張期に近い時間に最小値を有し、心周期の収縮期の近くに第１ピークを、収縮期の後に第２ピークを有する。発明者らは、これらの第１および第２ピークの相対的高さをＣＰＰおよび／またはＭＴＴに関係する因子の指標として使用することができることを発見した。任意選択的に、この因子が正常より低い被験者、すなわち正常より低いＣＰＰまたは正常より高いＭＴＴを持つ被験者は、第１ピークより高い第２ピークを持つことによって区別される一方、正常なＣＰＰおよびＭＴＴを持つ被験者では、第１ピークは第２ピークより大きい。任意選択的に、最低インピーダンスに対する第１および第２ピークの高さは、ＣＰＰおよび／またはＭＴＴに関連する因子を絶対的に、またはベースラインに対して相対的に推定するために使用される。例えば第１および第２ピークの高さの比は、ＣＰＰおよび／またはＭＴＴに関連する因子の指標として使用され、あるいは２つのピークの高い方の高さに対する第１ピークの高さの比が使用される。
【００１９】
一般的に、かつ特に本発明者らによって行なわれた試験の場合、ＣＰＰはＭＴＴと逆関係を有し、すなわちＭＴＴが正常より高い場合、ＣＰＰは正常より低く、ＭＴＴが正常より低い場合、ＣＰＰは正常より低いことに注目すべきである。ＣＰＰおよび／またはＭＴＴに関連する因子が実際にＣＰＰまたはＭＴＴもしくは両方の組合せを測定しているかどうかは必ずしも明確ではない。以後、本発明者らはＣＰＰを示しまたは測定することのみに言及するが、記載する方法は実際には、ＣＰＰの代わりに、またはＣＰＰに加えて、ＭＴＴに事実上依存する因子を示していることを理解すべきである。
【００２０】
本発明者らは、以下の段落で説明する通り、ＣＰＰ、ＣＢＶ、またはＩＣＰの指標として使用することのできるＺ（ｔ）の他の特性も発見した。
【００２１】
例えば、代替的に、または追加的に、ＣＰＰは、Ｚ（ｔ）の上昇率から、例えば任意選択的にＺ（ｔ）の全範囲に対して正規化された心周期中のＺ（ｔ）の特性最大上昇率から推定される。「特性最大上昇率」とは、生のＺ（ｔ）の最大上昇率よりノイズおよびアーチファクトに感応しない数字、例えば平滑化後かつ／またはデータ内の外れ値を除去した後のＺ（ｔ）の最大上昇率を意味する。Ｚ（ｔ）の「特性降下率」および「特性範囲」は同様に定義される。任意選択的に、２つの個別指標のどちらよりも正確なＣＰＰの指標を得るために、Ｚ（ｔ）の上昇率は、例えば２つの加重平均を求めることによってＺ（ｔ）の第１および第２ピークの高さの比と組み合わされる。
【００２２】
任意選択的に、Ｚ（ｔ）の特性最大降下率は、ＩＣＰまたはＣＢＶを推定するために使用される。最大降下率はしばしばＺ（ｔ）の第２ピーク後に発生することが観察される。任意選択的に、第２ピーク後の最大降下率または第２ピーク後の平均降下率は、ＩＣＰまたはＣＢＶを推定するために使用される。
【００２３】
任意選択的に、Ｚ（ｔ）のピーク間範囲またはＺ（ｔ）の範囲の特性尺度は、ＩＣＰまたはＣＢＶを推定するために使用される。正常なＩＣＰおよびＣＢＶを持つ異なる被験者に対しＺ（ｔ）の範囲に大きい隔たりが存在する場合でも、所与の被験者に関する単一測定セッション中のベースライン値からのＺ（ｔ）の範囲の変化は依然として、ＩＣＰまたはＣＢＶの変化の実時間検知に有用である。
【００２４】
本発明の一部の実施形態では、ＩＣＰは、脳動脈のコンプライアンスに関する情報を提供するＺ（ｔ）の特性から推定される。ＩＣＰが上昇した患者では、動脈は動脈内圧の変化に応答して急激に拡張することができないと予想され、したがって脳動脈はコンプライアンスが事実上低下し、心臓が収縮するときに圧力波がそれらの中をより急速に伝搬する。この結果、Ｚ（ｔ）の最小値によってまたはピークＥＣＧ信号によって示される拡張期時間と、Ｚ（ｔ）の最大上昇率の時間との間の時間差が短くなる。この時間差はＩＣＰの指標として使用することができ、短い時間差は高いＩＣＰに対応する。
【００２５】
本発明の一部の実施形態では、頭蓋内パラメータの１つ以上の推定値は、病状を診断するために使用される。特に１つ以上の頭蓋内パラメータを知ることは、同様の臨床症状を呈するが異なる治療方法が求められる異なる病状を区別するのに有用である。
【００２６】
例えば、出血性卒中は高いＣＢＶおよびＩＣＰによって特徴付けられる一方、虚血性卒中は低いまたは変化しないＣＢＶおよびＩＣＰによって特徴付けられる。両タイプの卒中は低いＣＰＰによっても特徴付けられる。外傷性脳障害は通常、高いＩＣＰおよび低いＣＰＰによって、かつどれだけの量の出血が発生したかに応じて高いか正常か低いＣＢＶによって特徴付けられる。脳腫瘍および脳感染症もまた高いＣＢＶおよびＩＣＰ、ならびに低いＣＰＰによって特徴付けることができる。インピーダンス測定値を用いて、卒中患者、外傷患者等におけるこれらのパラメータを迅速に推定することにより、最も役立つ場合、適切な治療を早く開始することが可能になる。治療中に頭部のインピーダンスを連続的に監視することにより、治療の有効性に関する、かつ卒中の継続的発現または脳損傷に関する時宜を得た情報を実時間で得ることができる。例えばそのような監視は、虚血性卒中患者に投与された抗凝血薬または血栓溶解薬が脳出血を起こしており、投与を中断するかまたは投与量を低減すべきである場合、即時に警告を提供することができる。
【００２７】
動脈内膜切除手術を受ける患者において、一部の動脈の血流が一時期遮断されることがある。他のタイプの外科手術のみならず、ショックまたは心障害のような他の臨床的症状でも、中心ＭＡＰが低下する危険があり、それはＣＰＰも低下させるおそれがある。頭部のインピーダンスを監視し、かつＺ（ｔ）を用いて頭蓋内パラメータを実時間で推定することにより、脳血流が危険な低レベルまで降下した場合、外科医または治療医に警告することができ、適時に介入して重篤な神経障害を回避することが可能になる。
【００２８】
脳血管性疾患、認知症、および偏頭痛を患っている患者をはじめ、頭部のインピーダンスから推定される頭蓋内パラメータの監視から利益を得ることのできる慢性的症状を持つ患者もいる。そのような患者を監視することは、用いられている治療の予後を提供するのに役立ち、予後が悪く、より積極的かつより危険な治療が適切であるかもしれない患者の選択が可能になる。
【００２９】
新生児および未熟児は脳自己調節系が完全に発達していないので、そのような乳幼児の頭蓋内パラメータの監視は特に有用であるかもしれない。より成熟した個人では脳血流に影響しない例えば吸引、静脈内カテーテルの挿入、または血液サンプリングによって生じる比較的小さいＭＡＰの乱れは、そのような乳幼児のＣＰＰに重大な変化（増加または減少）を引き起こすことがあり、それはすぐに検知されると処置することができる。
【００３０】
したがって、本発明の例示的実施形態では、被験者の少なくとも１つの頭蓋内血行動態パラメータを推定する方法であって、
ａ）時間の関数として被験者の頭部の電気インピーダンスの変化のデータを得るステップと、
ｂ）該データを解析するステップと、
ｃ）頭蓋内圧、脳血液量、ならびに脳潅流圧および毛細血管内の平均通過時間の少なくとも１つに関連する因子のうちの１つ以上を推定するステップと、
を含む方法を提供する。
【００３１】
任意選択的に、データを解析するステップは、データを平滑化すること、被験者の呼吸周期によるデータの変動を除去すること、および被験者の心周期の一部分からのみデータを選択することの１つ以上を含む。
【００３２】
本発明の実施形態では、データを解析するステップは、インピーダンスの範囲の尺度を求めることを含み、推定するステップは、インピーダンスの範囲の尺度に応答して頭蓋内圧および脳血液量の１つ以上を推定することを含む。
【００３３】
代替的に、または追加的に、データを解析するステップは、インピーダンスの最大降下率の尺度を求めることを含み、推定するステップは、最大降下率の尺度に応答して頭蓋内圧および脳血液量の１つ以上を推定することを含む。
【００３４】
本発明の実施形態では、データを解析するステップは、インピーダンスの最大上昇率の尺度を求めることを含み、推定するステップは、最大上昇率の尺度に応答して脳潅流圧および毛細血管内の平均通過時間の１つ以上に関連する因子を推定することを含む。
【００３５】
本発明の実施形態では、データを解析するステップは、心周期の拡張期後のインピーダンスの第１の局所的最大値の高さ、またはインピーダンスの上昇率の第１の局所的最小値の尺度を求めることを含み、推定するステップは、インピーダンスの第１の局所的最大値の高さまたは上昇率の最小値の尺度に応答して、脳潅流圧および毛細血管内の平均通過時間の１つ以上に関連する因子を推定することを含む。
【００３６】
任意選択的に、データを解析するステップは、インピーダンスの第１の局所的最大値の高さまたは上昇率の最小値の尺度を、心周期の拡張期後のインピーダンスの第２の局所的最大値の高さの尺度、およびインピーダンスの第１の局所的最大値または上昇率の最小値に対して正規化することを含む。
【００３７】
任意選択的に、因子は脳潅流圧に関連する。代替的に、または追加的に、因子は毛細血管内の平均通過時間に関連する。
【００３８】
任意選択的に、データを解析するステップはまた、インピーダンスの最大上昇率の尺度を求めることをも含み、脳潅流圧および毛細血管内の平均通過時間の１つ以上に関連する因子を推定するステップは、インピーダンスの最大上昇率の尺度、およびインピーダンスの第１の局所的最大値またはインピーダンスの上昇率の第１の局所的最小値の尺度の組合せに応答する。
【００３９】
任意選択的に、データを解析するステップは、インピーダンスの全範囲の尺度に正規化することを含む。
【００４０】
本発明の実施形態では、データを解析するステップは、レイテンシ時間の尺度を求めることを含み、推定するステップはレイテンシ時間の尺度に応答して頭蓋内圧を推定することを含む。
【００４１】
任意選択的に、データを解析するステップは、時間を心周期に対して正規化することを含む。任意選択的に、データを解析するステップはデータを経時的に平滑化することを含む。任意選択的に、データを解析するステップは、少なくとも１つの頭蓋内パラメータの尺度を求め、かつ複数の心周期にわたって尺度を平均することを含む。任意選択的に、データを解析するステップは、異なる心周期の同一位相からのデータを平均することを含む。任意選択的に、データを解析するステップは、大きさの予想範囲内に入らないか、心周期に対する時間の予想範囲内に生じないか、または両方に該当するインピーダンスの値またはインピーダンスの変化率の値またはその両方を除外することを含む。
【００４２】
本発明の実施形態では、外科手術を受けている被験者に対し、少なくとも１つの血行動態パラメータを実質的に連続的に監視する。
【００４３】
代替的に、または追加的に、卒中患者である被験者に対し、少なくとも１つの血行動態パラメータを実質的に連続的に監視する。
【００４４】
代替的に、または追加的に、頭部の外傷性障害を患っている被験者に対し、少なくとも１つの血行動態パラメータを実質的に連続的に監視する。
【００４５】
代替的に、または追加的に、慢性的症状を患っている被験者に対し、少なくとも１つの血行動態パラメータを実質的に連続的に監視する。
【００４６】
本発明の実施形態では、新生児である被験者に対し、少なくとも１つの血行動態パラメータを実質的に連続的に監視する。
【００４７】
さらに、本発明の例示的実施形態では、１つ以上の頭蓋内血行動態パラメータを推定するための装置であって、
ａ）心周期のタイミングに対する時間の関数として頭部の電気インピーダンスデータを得るためのデバイスと、
ｂ）データから、頭蓋内圧、脳血液量、ならびに脳潅流圧および毛細血管内の平均通過時間の１つ以上に関連する因子のうちの少なくとも１つを推定するように構成されたコントローラと、
を備えた装置を提供する。
【００４８】
任意選択的に、コントローラは、データを解析してインピーダンスの範囲の尺度を求め、かつインピーダンスの範囲の尺度に応答して頭蓋内圧および脳血液量の１つ以上を推定するように構成される。
【００４９】
代替的に、または追加的に、コントローラは、データを解析してインピーダンスの最大降下率の尺度を求め、かつインピーダンスの最大降下率の尺度に応答して頭蓋内圧および脳血液量の１つ以上を推定するように構成される。
【００５０】
本発明の実施形態では、コントローラは、データを解析してインピーダンスの最大上昇率の尺度を求め、かつインピーダンスの最大上昇率の尺度に応答して脳潅流圧および平均通過時間の１つ以上に関連する因子を推定するように構成される。
【００５１】
代替的に、または追加的に、コントローラは、データを解析して心周期の拡張期後のインピーダンスの第１の局所的最大値の高さまたはインピーダンスの上昇率の第１の局所的最小値の尺度を求め、かつインピーダンスの第１の局所的最大値の高さまたは上昇率の最小値の尺度に応答して脳潅流圧および平均通過時間の１つ以上に関連する因子を推定するように構成される。
【００５２】
本発明の実施形態では、コントローラは、データを解析してレイテンシ時間の尺度を求め、かつレイテンシ時間の尺度に応答して頭蓋内圧を推定するように構成される。
【００５３】
本発明の例示的実施形態を以下の節で、図面を参照しながら説明する。図面は概して、必ずしもスケール通りではなく、異なる図面に示される同じ特徴または関連する特徴に対しては同じかまたは類似の参照番号を使用している。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】図１は、本発明の例示的実施形態に係る、生体インピーダンスを使用して頭蓋内パラメータを推定するためのシステムを図式的に示す。
【図２】図２Ａは、本発明の例示的実施形態に従って、正常なＣＰＰの被験者に対し、複数の心周期中の時間の関数として頭部で測定された電気インピーダンスのプロットを示し、図２Ｂは、本発明の例示的実施形態に従って、ＣＰＰが低い被験者に対し、複数の心周期中の時間の関数として頭部で測定された電気インピーダンスのプロットを示す。
【図３Ａ】図３Ａは、図２Ａに示したプロットの単一心周期の詳細図を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、図２Ｂに示したプロットの単一心周期の詳細図を示す。
【図４】図４Ａは、心周期中に動脈容積がどのように変化するかを可能なモデルで例示する、心周期中のある時間における頭部および頚部の側面断面を図式的に示し、図４Ｂは、心周期中の異なる時間における図４Ａと同様の図であり、図４Ｃは、心周期中のさらに異なる時間における図４Ａ〜４Ｂと同様の図であり、図４Ｄは、心周期中のさらに異なる時間における図４Ａ〜４Ｃと同様の図である。
【図５】図５は、本発明の例示的実施形態に従って生体インピーダンスデータから頭蓋内パラメータを推定するためのフローチャートを示す。
【図６】図６は、本発明の例示的実施形態に係る、動脈内膜切除処置を受けている患者の脳潅流圧の指標の値の分布を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
図１は、本発明の例示的実施形態に係る、被験者の頭部の生体インピーダンス測定値を使用して被験者５０２の１つ以上の頭蓋内パラメータを推定するためのシステム５００を図式的に示す。システムコントローラ５１２、例えばコンピュータがインピーダンス測定値のデータを使用して頭蓋内パラメータを推定し、例えば結果をモニタ５１４に表示することによって結果を出力する。
【００５６】
頭部のインピーダンスを測定するために、電極５０４が被験者の頭部に配置される。電極５０４は、ＳｈａｐｉｒａらのＷＯ０６／００６１４３およびＷＯ０６／０１１１２８、ならびにＢｅｎ‐ＡｒｉらのＵＳ２００５／００５４９３９およびＷＯ０３／０５９１６４に記載されている設計をはじめ、当業界で公知の生体インピーダンス電極用の任意の設計を使用することができる。例えば個別電流および電圧電極があってもよい。図１は２つの電極５０４しか示さないが、３つ以上の電極があってもよい。電極は、前掲の公開出願を含め先行技術で提案された、頭部における生体インピーダンス測定用の場所のいずれかに配置することができる。
【００５７】
生体インピーダンスデバイスコントローラ５０６は、少なくとも安全上の理由から、電極５０４に電流を、通常はＡＣ電流を供給する電源を含む。ＡＣ電流の周波数は通常、前掲の出願公開公報に記載するように、例えば２０ｋＨｚから１００ｋＨｚの間であるが、より高く、またはより低くすることもできる。コントローラ５０６はまた、コントローラ５０６が電流を供給する電極５０４のうちの２つの間の電圧も測定する。それらは必ずしも同一の電極である必要はない。任意選択的にコントローラ５０６は、電圧を電流で割ることによって頭部のインピーダンスＺを算出する。インピーダンスＺは複数の異なる時間ｔに測定される。任意選択的に、時間は例えばＥＣＧ（図示せず）から決定される心周期の位相に従って選択され、あるいは異なる時間に対応する心周期の位相はインピーダンス測定が行なわれた後で求められる。任意選択的に、生体インピーダンスコントローラ５０６によって生成されたＺ（ｔ）上のデータは、システムコントローラ５１２に伝達される。任意選択的に、インピーダンスデータＺは、呼吸周期の異なる位相に対応する異なる時間にも測定される。任意選択的に、心周期に対する依存性を呼吸周期に対する依存性から分離するために、被験者はＺ（ｔ）のデータが得られるときに息を止める。任意選択的に、例えばビニングによって心周期に対するＺの依存性を呼吸周期に対する依存性から分離するために、ソフトウェアが使用される。
【００５８】
任意選択的に、コントローラ５０６および５１２はいずれも物理的に分離されたユニットであり、あるいは他方のコントローラと組み合わされたモジュールであり、あるいは同一コンピュータ上で他方のコントローラとして実行されるソフトウェアモジュールである。コントローラはいずれも例えばデジタルプロセッサ、またはアナログで同様の結果を生じる電子回路を含むことができる。
【００５９】
システムコントローラ５１２は、下記の方法のいずれかを単独でまたは組み合わせて使用して、インピーダンスデータＺ（ｔ）を使用し、かつ任意選択的にＥＣＧおよび／または呼吸データを使用して、被験者５０２の１つ以上の頭蓋内パラメータを推定する。任意選択的に、頭蓋内パラメータはモニタ５１４に表示される。任意選択的にインピーダンスデータＺ（ｔ）、ＥＣＧデータ、および／または呼吸データも表示することができる。
【００６０】
図２Ａおよび２Ｂは、正常なＩＣＰおよびＣＰＰの被験者（図２Ａ）ならびに高いＩＣＰおよび低いＣＰＰを持つ被験者（図２Ｂ）の頭部で測定されたＺ（ｔ）のプロット１００および１０２を示す。プロットは複数の心周期を示し、心周期に対する依存性だけを示し、デジタル処理でデータから除去された呼吸周期変調に対する依存性は示さない。血液は頭部の他の組織より優れた導電体であるので、各心周期中の頭部における血液の量および分布の変化が、図２Ａおよび２Ｂに示すＺ（ｔ）の変動の主因であると考えられる。後述するように、正常および低いＣＰＰの被験者のＺ（ｔ）の形状の相違は、ＣＰＰが低下しているか否か、かつどの程度低下しているかを判断するために使用することができる。
【００６１】
図２Ａ〜３Ｂの説明において、用語「血液量」、「インピーダンス」、および「Ｚ」は互換的に使用される。しかし、このようにして測定された「血液量」は、頭部の異なる血管に対して非常に不均等に加重されることを理解する必要がある。特に、以下で図３Ａ〜３Ｂおよび図４Ａ〜４Ｄの説明の後にさらに詳述する通り、心周期にわたるインピーダンスの変化は、頭部の大動脈の容積に最も敏感に感応し、静脈およびより小動脈の容積にはあまり感応しない。
【００６２】
図３Ａは、正常なＩＣＰおよびＣＰＰを持つ被験者について図２Ａに描かれたデータの単一心周期のＺ（ｔ）を示す一方、図３Ｂは、高いＩＣＰおよびしたがって低いＣＰＰを持つ被験者について図２Ｂに描かれたデータの単一心周期のＺ（ｔ）を示す。２つの事例のＺ（ｔ）を区別する１つの方法は、Ｚ（ｔ）の最小値の後のＺ（ｔ）の最初の２つのピークの相対的高さによるものである。図３Ａでは第１ピーク２０３は第２ピーク２０７より高いが、図３Ｂでは第１ピーク２０１は第２ピーク２０５より低い。Ｚ（ｔ）のこの特定の相違は、以下で説明する理由から、ＣＰＰの相違に関連付けられると考えられる。ＣＰＰ、ＩＣＰ、およびおそらくＣＢＶの相違に関連付けられるＺ（ｔ）の他の相違については後述する。
【００６３】
１つの説明にとらわれることなく、正常なＣＰＰ（図３Ａ）および低いＣＰＰ（図３Ｂ）を持つ患者のＺ（ｔ）のこの挙動については、観察結果と一致するように見える特定のモデルに従って説明する。このモデルについては、毛細血管６０４によって脳静脈を表わす静脈６０６に接続された頭部の大動脈を表わす動脈６０２、ＣＳＦで満たされた頭蓋腔６０８、および頭蓋腔に接続された脊髄路６１０を持つ頭部６００を図式的に示す図４Ａ〜４Ｄを用いて解説する。インピーダンスＺ（ｔ）の変化は、このモデルによると、主に動脈６０２のような大動脈の血液の量の変化を反映する。記載するＺ（ｔ）を用いてＣＰＰを推定するための方法は臨床データからの支持を有し、それらの有効性は必ずしもこの特定のモデルの正確さの程度に依存しないことを理解されたい。
【００６４】
まず始めに、正常なＣＰＰ（図３Ａ）を持つ患者および低いＣＰＰ（図３Ｂ）を持つ患者はどちらも正常なＣＩＡＰを持ち、したがって２人の患者間の相違は、低いＣＰＰの患者が高いＩＣＰを持つことであると仮定する。次いで、両者が同じＩＣＰを持つが、正常なＣＰＰの患者が低いＣＰＰの患者より高いＣＩＡＰを有する場合、Ｚ（ｔ）の同様の相違が２人の患者に予想されることを示す。
【００６５】
図３Ａでは、動脈圧が最小になる心周期の拡張期の時間２０２に、最小インピーダンスＺｍｉｎに対応して血液量は最小限になる。図４Ａはこの時点の頭部を示す。
【００６６】
心臓の収縮のため動脈圧が増加するにつれて、動脈は図４Ｂに示すように弾性的に拡張するので、動脈内の血液量は増加する。動脈の血液量は、動脈圧が最大となる心周期の収縮期の時間２０４に、図３Ａで２０３と標識されたインピーダンスＺｍａｘに対応するピーク値に達する。動脈が拡張すると、動脈は頭蓋腔内部のＣＳＦを押圧し、ＩＣＰを増大させる。脳動脈容積の変化は、どちらもＩＣＰの変化が介在する、頭蓋腔と脊柱との間のＣＳＦの移動および静脈の容積の変化によって補償されると一般的に考えられる。図４Ａ〜４Ｄに示す特定のモデルでは、ＣＳＦはＩＣＰの増大に対しずっと迅速に応答し、図４Ｂに示すように脊柱内に移動するが、静脈６０６によって例示される静脈の容積は当初ほとんど変化しない。ＩＣＰは最初に高くないので、脊椎腔６１０はＩＣＰの比較的緩やかな増加に応答して拡大し、動脈の容積の変化に順応することができる。
【００６７】
拡張期から収縮期への動脈圧の急激な上昇中に、非常に多量の血液が脳静脈から頚部および体幹へ流動する充分な時間は無い。したがって、動脈の血液量がどれだけ増加するか、およびＺがどれだけ上昇するかは、脊椎腔が動脈の血液量の増加に順応してどれだけ容易に拡張することができるかに大きく依存し、それは次にＩＣＰに依存する。
【００６８】
収縮期に続く期間２０６中に、静脈３０６のような脳静脈はＩＣＰによって圧迫され、図４Ｃに示すように、静脈内にあった血液を頭部から流出させる。静脈の容積の低下はＩＣＰを低下させるので、動脈の外側の圧力は低下する一方、動脈内部の血圧は、血液が毛細血管に流れるので低下する。その結果、動脈の容積は、図４Ｃに示すように期間２０６中にゆっくりと低下するだけである。動脈の容積およびインピーダンスＺは往々にして単調に低下せず、最初に降下し、次いで収縮期の第１ピーク２０３より低い第２ピーク２０７まで上昇し、次いで再び降下する。インピーダンスのこの単調でない減少の１つの説明として、心臓の収縮が圧力波を発生させ、それが心臓から頚動脈に沿って進み、脳動脈を通過し、次いで音響インピーダンス不整合が存在する動脈と毛細血管との間の界面から反射するということが考えられる。この説明によると、反射した圧力波は脳動脈を通って逆戻りし、脳動脈に２回目の拡張を生じさせる。この振動挙動は、その原因が何であるかに関わらず、期間２０６中のＺ（ｔ）の全体的に緩やかな下降傾向に重畳される。
【００６９】
後で期間２０８中にＩＣＰはその最小値に近づくが、より多くの血液が毛細血管を通して静脈内に流れるので、動脈内部の血圧は低下し続ける。動脈の容積は図４Ｄに示すように、心周期の始めの拡張期における元の大きさまで収縮する。その一方で、静脈６０６のような脳静脈は毛細血管から血液を受け取り、静脈はＩＣＰによってあまり圧迫されないので、静脈内の血液はもはや頭部からあまり急速に流出しなくなる。したがって脳静脈は再び拡張し始める。このモデルによると、動脈は心周期で前に拡張した速度と比較してむしろゆっくりと収縮するので、静脈は、ＩＣＰまたは脊椎腔の容積をほとんどまたは全く変えずに、動脈の容積の変化を補償すべく静脈の容積を調整する充分な時間がある。また、おそらく期間２０６中のＺ（ｔ）の単調でない挙動と同じ原因で、期間２０８中にＺ（ｔ）の低下に重畳される１つ以上の振動がＺ（ｔ）にあるかもしれない。
【００７０】
図３Ｂで、拡張期の時間２０２に血液量は再びその最小値になる。心臓の収縮のため動脈圧が増大するので、動脈は弾性的に拡張し、血液量が上昇する。拡張する動脈はＣＳＦを押圧し、ＩＣＰを増大させる。しかし図３Ａとは異なり、ＩＣＰは最初から高いので、脊椎腔はコンプライアンスが低く、ＣＳＦはあまり多く脊椎腔に流入することができない。その結果、動脈はよりゆっくりと拡張し、血液量（およびインピーダンスＺ）は、心周期の収縮期の時間２０４に、図３Ｂで２０１と標識されたインピーダンスＺ１に対応する低い第１ピークに達する。期間２０６中に、より多くの静脈血が頭部から流出するので、ＩＣＰは低下し、動脈に対する圧力が緩和され、動脈は再び拡張し始める。インピーダンスＺはそれに対応して増加し、時間２１０に最大値Ｚｍａｘの第２ピーク２０５に達する。たとえ動脈内部の血圧も期間２０６中に低下する場合でも、動脈の外側のＩＣＰほど迅速に低下しないので、動脈はこの期間中に拡大する。期間２０８中に、ＩＣＰはその最小値に近づき、動脈内部の血圧は低下し続けるので、動脈は収縮して拡張期のその最小値に戻り、インピーダンスＺはＺｍｉｎまで降下する。
【００７１】
ＩＣＰは上昇するが、ＣＰＰが正常になるようにＣＩＡＰも上昇した場合、動脈内部のより高い圧力が動脈を拡張させ、ＣＳＦにより高い圧力を生じ、脊椎腔をその低いコンプライアンスにもかかわらずより大きく拡張させるので、図４Ｂにあるように、動脈はより大きく拡張することができる。この場合、Ｚ（ｔ）は図３Ａのようになる。逆に、ＩＣＰは正常であるが、ＣＩＡＰが低下した場合には、収縮期後に静脈血が頭部から流出し始めるまで動脈は拡張することができず、Ｚ（ｔ）は図３Ｂのようになる。したがってＺ（ｔ）の形状は、ＩＣＰまたはＣＩＡＰに別々に依存するより、ＣＰＰに大きく依存する。しかし、Ｚ（ｔ）の形状はＣＰＰの場合のようにＩＣＰとＣＩＡＰとの間の差には厳密には依存せず、ＩＣＰとＣＩＡＰとの加重差またはＩＣＰおよびＣＩＡＰの同様の非線形関数に依存すると考えられる。
【００７２】
高いＩＣＰおよび正常な弾性動脈を持つ患者の第２ピーク２０５が第１ピーク２０１より高い図３Ｂに示すＺ（ｔ）の形状は、正常なＩＣＰおよび非弾性動脈を持つ患者についてＴｒａｃｚｅｗｓｋｉらによって記載されたＺ（ｔ）の形状に表面的類似性を持つことに注目すべきである。しかしＺ（ｔ）の形状の原因は２つの事例で異なると考えられる。どちらの事例でも、Ｚ（ｔ）は心周期中の動脈の血液量の変化を反映していると考えられる。図３Ｂで、高いＩＣＰでは、脊椎腔のコンプライアンスが低く、ＣＳＦが動脈の容積の増加に順応すべく脊椎内にあまり多く流入できないので、動脈が血圧の上昇に素早く応答していかに大きく拡大することができるかには限界がある。静脈血はより迅速に頭部から流出し、頭蓋内部の圧力を低下させるので、動脈は動脈内部の血圧が時間２０４に最大値に達した後も拡張し続ける。Ｔｒａｃｚｅｗｓｋｉらの文献では、非弾性動脈および正常なＩＣＰを持つ患者の場合、動脈の壁があまり弾性的ではないので、動脈が血圧の上昇に素早く応答していかに大きく拡張することができるかに限界がある。血圧がＩＣＰより低く降下するまで動脈の壁は血圧に応答して可塑的に変形し続けるので、動脈内部の血圧がその最大値に達した後も動脈は拡張し続ける。高いＩＣＰおよび非弾性動脈はＺ（ｔ）の形状に対し同様の効果を有するので、インピーダンスを使用してＣＰＰを推定することは、動脈の弾性が低い患者の場合ほどうまく機能しないことが考えられる。
【００７３】
ピーク間Ｚ（ｔ）またはＺ（ｔ）の範囲の同様の尺度もまた、ＩＣＰおよび／またはＣＢＶの有用な指標であるかもしれない。本発明者らは、ＩＣＰおよびＣＢＶをどちらも上昇させるかまたはどちらも低下させて、効果がＩＣＰまたはＣＢＶまたは両方のいずれによって生じたのかを不明確であった、下記の試験でこの証拠を発見した。
【００７４】
ＩＣＰまたはＣＢＶに関する情報はＺ（ｔ）の範囲に比例する傾向があるので、図３Ａおよび３ＢのＺ（ｔ）の第２ピーク後の時間２１２付近で発生するＺ（ｔ）の低下率もまた、ＩＣＰまたはＣＢＶに関する情報を提供するかもしれない。
【００７５】
ＩＣＰの有用な指標を提供するかもしれないＺ（ｔ）の別のパラメータは、拡張期時間２０２とＺ（ｔ）が最高率で増加する時間２１４との間のレイテンシまたは時間遅延である。時間遅延は、ＩＣＰが高い被験者の図３Ｂより、正常なＩＣＰを持つ被験者の図３Ａの方が長い。試験結果および理論モデルに基づき、Ｚ（ｔ）におけるこの差異は、ＣＰＰの差異よりむしろ図３Ａおよび３ＢにおけるＩＣＰの差異に関連付けられると考えられる。
【００７６】
たとえ理論モデルが間違っていても、ＩＣＰのこの指標のみならず、頭蓋内パラメータとして提案された他の指標のどれも、依然として有効であることを理解されたい。
【００７７】
モデルによると、拡張期時間２０２とＺ（ｔ）の最高増加率の時間との間の遅延は、心臓の収縮に関連付けられる圧力波が脳動脈まで伝搬するのに要する時間のためである。心臓が収縮し始めるときに、脳動脈内の圧力（および容積）の多少の増加が実質的に即時に始まるので、主として大脳動脈の容積の尺度であると考えられるＺ（ｔ）の最小値が、心拍の拡張期時間と基本的に同時に発生する。これはＥＣＧの読みによって確認される。しかし、心臓から脳につながる動脈、および特に脳動脈のコンプライアンスのため、圧力上昇およびしたがってＺ（ｔ）の上昇の大部分に時間遅延が存在する。この圧力波は動脈のコンプライアンスが低いときにより迅速に伝搬し、ＩＣＰが高いときに脳動脈はコンプライアンスが低い。したがって、拡張期時間２０２とＺ（ｔ）の最高増加率の時間２１４との間の時間遅延は、ＩＣＰが高いときに短くなると予想される。Ｚ（ｔ）におけるこの時間遅延を測定することにより、ＩＣＰの直接推定を提供することができる。
【００７８】
インピーダンスは、生体インピーダンスを測定するための電極の種々の公知の配列のいずれかを使用して測定することができる。前掲の出願公開公報に記載された電極およびＰＰＧセンサの構成は、脳内および頭部の大動脈内の血液量に対する感受性が比較的高く、頭部、例えば頭皮の末梢血液量に対する感受性が比較的低いので、使用するのに特に有利であるかもしれない。これらおよび他の構成で個別の電圧および電流電極を使用すると、インピーダンス測定値は皮膚の高いインピーダンスに対する感受性が比較的低くなるという潜在的利点がある。
【００７９】
Ｚ（ｔ）に見られるパターンは心周期にわたる脳動脈容積の変化に対して予想されるパターンと一致するので、図２Ａ〜３Ｂにおける心周期にわたるＺ（ｔ）の変化は、脳および頭部の大動脈の容積に対する感受性が最も高いと考えられる。心周期にわたる脳動脈容積の変化は、例えば超音波またはＭＲＩによる頭部の撮像による直接測定からも分かる。心周期にわたるインピーダンスの変化は、小さい脳動脈内の血液量および静脈血液量に対する感受性が比較的低い。
【００８０】
他方、血液はＣＳＦおよび頭部内の他の流体より導電性が多少高いので、時間平均インピーダンスは静脈血液量のみならず、頭蓋内に出血した血液の量にも著しく依存すると考えられる。
【００８１】
図５は、本発明の例示的実施形態に従って、頭蓋内パラメータの１つ以上を求めるためのフローチャート７００を示す。７０２でインピーダンスＺ（ｔ）に関するデータを得る。データは被験者に対する測定によって実時間で生成することができ、あるいは以前の測定からのデータをデータ記憶媒体から検索することができる。任意選択的に、例えばＷＯ０６／００６１４３、ＷＯ０６／０１１１２８、ＵＳ２００５／００５４９３９、またはＷＯ０３／０５９１６４に記載された方法のいずれかを用いて、頭部の末梢血液量の変化に対するＺ（ｔ）の感受性を低くするために、手順のこの段階でまたは後で、Ｚ（ｔ）はＰＰＧデータを用いて調整される。
【００８２】
心周期の位相が７０４で識別され、例えば各心周期の拡張期が識別され、０度の位相に割り当てられる。拡張期は、例えばＺ（ｔ）において心拍数の正常な範囲内の周期性の周期的最小値を探すことによって識別することができる。代替的に、または追加的に、任意選択的に被験者から取られたＥＣＧデータが、心周期の位相を識別するのに使用される。１つの拡張期と次の拡張期との間のデータ点には、例えば時間ｔと線形的な０度から３６０度までの位相を割り当てることができる。
【００８３】
７０６で、異なる心周期の同一位相のＺの値が任意選択的に一緒に平均される。そのような平均化は、頭蓋内パラメータを求めることを目的として、特定の心周期からのデータの場合より被験者に特徴的なＺ（ｔ）の形状を生じることができるという潜在的利点を有する。平均を出すために使用される心周期の数は任意選択的に１よりずっと大きいが、平均が取られる時間中にパラメータが実質的に変化しそうなほど大きくない。例えば平均化時間は１０秒から３０秒の間、または３０秒から１分の間、または１分から２分の間、または１０秒未満、または２分超である。任意選択的に弾道平均化が使用され、各心周期に対し、その周期のＺ（ｔ）の平均または加重平均および前周期の弾道平均を取ることによって、弾道平均が求められる。任意選択的に、異なる心周期で平均する前に、Ｚ（ｔ）の挙動が大部分の周期とは非常に異なる異常な心周期のデータは、測定の誤差を免れないので、そのような心周期は除去される。
【００８４】
代替的に、頭蓋内パラメータは一度に単一心周期のＺ（ｔ）を解析することによって求められる。任意選択的にＺ（ｔ）は平滑化される。２つ以上の心周期における平均化および平滑化はどちらも、ノイズまたは測定誤差によるＺの域外点を除去することができるという潜在的利点を有する。そのような域外点は、除去しなければ、頭蓋内パラメータを推定するための計算にＺの最大値および最小値またはＺの最大もしくは最小変化率を使用するときに、大きい誤差をもたらすかもしれない。
【００８５】
７０８で、心周期中のＺの範囲の尺度が求められる。それ自体有用なパラメータであることに加えて、Ｚの範囲は、Ｚ（ｔ）の特徴を特性高さに対して正規化するために使用することができる。Ｚ（ｔ）の変化またはＺ（ｔ）の変化率の正規化された大きさは、例えば電極の大きさ、形状、および配置の詳細に対する感受性がより高い絶対的大きさより、頭蓋内パラメータを推定するのに有用であるかもしれない。例えば最大インピーダンスＺｍａｘおよび最小インピーダンスＺｍｉｎを求め、それらの差Ｚｍａｘ−Ｚｍｉｎを尺度として使用する。代替的に他の尺度、例えばＺの標準偏差、またはＺの値の分布の他の関数を心周期中のＺの範囲に使用する。特にＺが上述したように幾つかの心周期で平均されない場合、Ｚの範囲のこれらの他の尺度は、Ｚｍａｘ−Ｚｍｉｎよりノイズまたは誤差に対する感受性が小さい。
【００８６】
フローチャート７００の残部は、全て７０４または７０６で求めたＺ（ｔ）のデータおよび７０８で求めたＺ（ｔ）の範囲の尺度を使用して、並行して行なわれる、頭蓋内パラメータを推定するための異なる方法を示す。全ての方法を使用する必要は無く、他の方法を使用してもかまわない。２つ以上の方法を使用する場合、それらを並行して行なう必要は無いが、１つの方法の結果を使用して他の方法の精度を向上することができる。例えば、１つの方法の結果が異常な結果を生じた場合、これは電極の誤った取付けまたは手順における別の誤りを示すかもしれず、それは別の方法に従ってデータを解析する前に是正すべきである。別の例として、方法の１つで使用される何らかの調整可能なパラメータ、例えばＺ（ｔ）の特徴を頭蓋内パラメータの１つに相関させる係数は、頭蓋内パラメータの異なる範囲の場合と異なる最適値を持つかもしれず、別の方法の結果は、その方法で使用される自由パラメータの最適値を選択するのに役立つかもしれない。
【００８７】
第１の方法は、図３Ａおよび３Ｂに見られるＺ（ｔ）の第１および第２ピークの相対的高さを使用して、ＣＰＰを評価する。第１の方法は７１０から始まり、そこでＺ１、つまりＺｍｉｎ後のＺ（ｔ）の第１ピークが求められる。次いで、差Ｚ１−Ｚｍｉｎが求められる。図３Ａおよび３Ｂの説明で前に触れた通り、Ｚ１−ＺｍｉｎはＣＰＰの有用な指標であると考えられる。任意選択的に、Ｚの第１ピークは、それがおおよそ心周期の収縮期に発生した場合にだけ、Ｚ１として受け入れられる。任意選択的に、Ｚにおける第１極大の代わりに、Ｚ１は上昇率ｄＺ／ｄｔの第１極小、すなわちＺｍｉｎ後およびＺｍａｘ前のＺの変曲点として定義され、あるいはＺ１は、Ｚの第１極大またはｄＺ／ｄｔの第１極小のいずれか先に現われる方と定義される。任意選択的に、ｄＺ／ｄｔの極小はそれらが何らかの基準によって充分に深い場合にだけ計数され、それは、Ｚ１の値がより頑健になり、ノイズにあまり影響されないので、潜在的な利点を有する。例えばｄＺ／ｄｔの極小は、その両側のｄＺ／ｄｔの極大より少なくとも２０％低いか、少なくとも５０％低いか、少なくとも２分の１、または少なくとも５分の１である場合にだけ、計数される。任意選択的に、Ｚ１の定義を適用する前にノイズを低減させるためにＺ（ｔ）は平滑化され、Ｚ（ｔ）の高次導関数はＺ（ｔ）よりノイズに影響されやすいので、これは有利であるかもしれない。任意選択的に、Ｚｍｉｎと絶対最大値Ｚｍａｘとの間に、Ｚの極大が無く、あるいは基準を満たすｄＺ／ｄｔの極小が無い場合、この状況はＺｍｉｎ後のＺ（ｔ）の第１ピークがＺｍａｘであることを示すので、Ｚ１はＺｍａｘに等しいと設定される。
【００８８】
正規化されたＺ１−Ｚｍｉｎは、インピーダンスがどのように測定されるかに対しより敏感である絶対Ｚ１−Ｚｍｉｎより、ＣＰＰをよく示すので、７１２でＺ１−Ｚｍｉｎは、例えばそれを７０８で求めたＺの範囲で割ることによって、任意選択的に正規化される。任意選択的にＺ１−Ｚｍｉｎは、それをＺ２−Ｚｍｉｎで割ることによって正規化される。ここでＺ２は、たとえＺ２がＺ１より低い場合でも、Ｚの第２極大である。任意選択的にＺ２はＺ１後の最初の点であり、それはｄＺ／ｄｔの絶対値の極大または極小のいずれかである。最後の事例は、Ｚ（ｔ）の降下部で絶対最大値の後に変曲点を含む。以下では正規化されたＺ１−Ｚｍｉｎに言及するが、代わりに絶対Ｚ１−Ｚｍｉｎを使用することもできる。これは、下記の他の方法を用いて求められる正規化量に対しても当てはまる。
【００８９】
ＣＰＰを推定する第２の方法は、７１４でＺ（ｔ）の上昇率を決定することで始まる。任意選択的に最大上昇率ｄＺ／ｄｔが使用される。代替的に最大上昇率の別の尺度、例えば域外点を除外した最大上昇率が使用され、あるいは心周期が区間に分割され、いずれかの区間の最大平均上昇率が求められる。任意選択的に、最大上昇率上昇率の尺度を求めるときに、心周期の一部分だけ、例えば拡張期時間とＺ（ｔ）の第１ピークとの間の部分だけが考慮される。上昇率に対するこれらの代替尺度は、最大上昇率よりノイズまたは測定誤差に対し感受性が低いかもしれない。任意選択的に、７１６で上昇率は７０８で求められたＺの範囲に対して、または心周期に対して、または両方に対して正規化される。
【００９０】
７１８では、７１２または７１６または両方で求められた正規化量からＣＰＰの推定が行なわれる。任意選択的に、各々の正規化量からＣＰＰの個別推定が行なわれる。任意選択的に、両方の正規化量が求められた場合、ＣＰＰの単一推定値を得るために、それらは例えば加重平均を取ることによって結合される。任意選択的にＣＰＰの推定値は絶対値である。代替的に、または追加的に、以前に同じ被験者から求めたインピーダンスデータを使用して、ベースラインに対するＣＰＰの変化を推定するために、正規化量が使用される。
【００９１】
７１８で行なわれたＣＰＰの推定または各推定は、正規化量とＣＰＰとの間の予想される相応性または少なくとも相関に基づく。（下述の通り、これは他の頭蓋内パラメータに行われる推定にも当てはまる。）相応性は実験研究、種々の被験者におけるＺ（ｔ）の測定、および異なる方法を用いた、例えば従来の侵襲性プローブによる、同一被験者のＣＰＰの測定または推定によって決定することができる。次いで、任意選択的に、この実験データを使用して単数または複数の正規化量とＣＰＰとの間で最良適合が行なわれる。任意選択的に、実験研究は年齢、性別、体重、および／または他の個人的特性が様々に異なる被験者で行なわれ、最良適合はこれらの特性の値によって別々に行なわれる。例えば適合を線形適合とし、ＣＰＰを正規化量の線形関数にマッチングさせるか、あるいは非線形適合を行ない、１つ以上の自由パラメータを用いてＣＰＰを正規化量の種々の非線形関数のいずれかにマッチングさせることができる。７１８で関数を使用して正規化量をＣＰＰの推定値に変換する。
【００９２】
７２０で、ＣＰＰの単数または複数の推定値が任意選択的に、１期間にわたって平滑化される。期間は例えば心周期よりずっと長いが、ＣＰＰが期間中に変化する可能性が非常に高くなるほどには長くない。異なる心周期にわたってＺ（ｔ）を平均するための上述の期間を、ＣＰＰの時間平滑化に使用することもできる。平滑化されたＣＰＰは、平滑化されない推定値より正確なＣＰＰの値をもたらすことができる。
【００９３】
ＩＣＰを推定する方法は７２２で始まる。拡張期時間とｄＺ／ｄｔの最大増加率の特性時間との間のレイテンシ時間を求める。任意選択的に拡張期時間は、Ｚ（ｔ）が最小となる時間と定義される。代替的に拡張期時間は、Ｚ（ｔ）が測定されるときに被験者から取られたＥＣＧデータから定義され、あるいはいずれかの他の公知の方法を用いて拡張期時間が決定され、あるいは方法の組合せが使用される。
【００９４】
最大増加率の特性時間は、測定されたｄＺ／ｄｔが心周期中に最大値となる実際の時間とすることができる。代替的に、上述の通りＺ（ｔ）の特性最大上昇率を定義するために種々の方法を使用することができるのと同じように、最大上昇率の特性時間を定義するために種々の他の方法を使用することもできる。これらの他の方法は、ノイズまたは測定誤差に対する特性時間の感受性を低下させるかもしれない。例えば、最大ｄＺ／ｄｔを求める前にｄＺ／ｄｔの域外点を除去することができ、あるいは最大ｄＺ／ｄｔを求めるときに選択された区間の平均ｄＺ／ｄｔだけを考慮することができ、特性時間は最大平均ｄＺ／ｄｔを持つ区間の中心と定義することができる。
【００９５】
任意選択的に、この方法を使用するときに、ＥＣＧデータによって示された拡張期時間がＺ（ｔ）の最小値に非常に近いことを確認するために検査が行なわれる。これが真でなかった場合、それは、インピーダンスデータが動脈ではなく静脈の血液量によって支配され、この方法を用いて得られたＩＣＰの推定値があまり正確でないことを意味するかもしれない。そのような状況は、例えばインピーダンス測定に用いられる電極が適切に配置されない場合に発生することがある。また特定の被験者で、様々な生理機能のため発生するかもしれない。
【００９６】
７２４では、７２２で求めたレイテンシ時間が任意選択的に心周期に対して正規化され、７２６では、７１８でＣＰＰの推定値を求めるための上述した方法のいずれかを使用して、正規化されたレイテンシ期間を用いてＩＣＰの推定値が求められる。本発明者らは、拡張期から収縮期までの時間が異なる時期に異なる被験者の間で心周期より変動しないので、正規化されないレイテンシ期間が正規化されたレイテンシ期間より信頼できるＩＣＰの推定値をもたらすことを発見した。７２０におけるＣＰＰの推定値の平滑化と同様に、ＩＣＰの推定値は任意選択的に７２８で平滑化される。
【００９７】
ＩＣＰまたはＣＢＶを推定する方法は７３０で始まる。Ｚ（ｔ）の特性最大降下率が求められる。インピーダンスの最大降下率はしばしば拡張期後のＺ（ｔ）の第２ピーク後に発生することが観察されており、任意選択的に、最大降下率を求めるときに、第２ピーク後の時間間隔だけが考慮される。代替的に、最大降下率の代わりに第２ピーク後の時間間隔中の平均降下率が使用され、それは、ノイズに対する感受性が低いという潜在的利点を有する。７３２では、７３０で求められた降下率を７０８で求められたＺの範囲で割ることによって、降下率が任意選択的に正規化される。任意選択的に、降下率はまた、それを心拍数で割ることによって、すなわちそれに心周期を掛けることによっても正規化される。
【００９８】
７３４では、７３２で求められた正規化降下率からＩＣＰまたはＣＢＶの推定が行なわれる。任意選択的に、試験はＺの範囲もＩＣＰまたはＣＢＶの有用な指標であることを示すので、７０８で求められたＺの範囲またはＺの範囲の異なる尺度もまた、ＩＣＰまたはＣＢＶを推定するために使用される。任意選択的に、降下率およびＺの範囲の両方に基づいて、ＩＣＰまたはＣＢＶの１回だけの推定が行なわれる。代替的に、ＩＣＰおよび／またはＣＢＶの２回の別個の推定が行なわれる。任意選択的に、Ｚの範囲だけが７３４でＩＣＰまたはＣＢＶを推定するために使用され、降下率は使用されない。任意選択的に、Ｚの範囲および／またはＺの降下率を用いてＣＢＶを推定することと一緒に、それに加えて、またはその代わりに、１回以上の心周期で時間平均したＺ（ｔ）が７３４でＣＢＶを推定するために使用される。７１２および７１６で求められた正規化量の代わりに、Ｚ（ｔ）の正規化された降下率および／またはＺの範囲から始めて、７１８でＣＰＰを推定するための上述した方法のいずれかを、７３４でＩＣＰまたはＣＢＶの１回以上の推定を行なうために使用することができる。ＩＣＰおよび／またはＣＢＶの単数または複数の推定値は、７２０でＣＰＰの推定値を平滑化するための記載された方法のいずれかを用いて、任意選択的に７３６で平滑化される。
【００９９】
７３８では、任意選択的に７２０、７２８、および７３６で求められた平滑化された値に基づき、頭蓋内パラメータの積算値が任意選択的に求められる。任意選択的に、いずれかのパラメータの２回以上の推定が行なわれる場合、例えば加重平均を取ることによって推定値を結合して、そのパラメータの単一の推定値にする。同じパラメータの２つの推定値が相互に非常に異なる場合、結合された推定値が信頼できず、インピーダンス測定装置に問題があり、是正が必要であるかもしれないという警告が任意選択的に出される。任意選択的に、頭蓋内パラメータの１つの推定値が、同様の臨床的徴候を持つ他の患者での経験に基づいて予想される値からかけ離れている場合、その方法に対し低い重みが与えられる。この選択肢は、臨床研究からのデータを使用してアルゴリズムを選択する自動計算の一部として実現することができ、あるいはそれは手動で実現し、医師がその判断に基づいて重みを割り当てることができる。
【０１００】
任意選択的に、１つ以上のパラメータの値を使用して、１つ以上の他のパラメータの推定値が改善される。例えば、上述した７１２および７１６で求められた正規化量からＣＰＰを求めるために使用されるフィッティング関数はそれ自体、ＩＣＰおよび／またはＣＢＶの値に依存し、７２６および７３４でこれらのパラメータに対して求められた推定値を使用して、ＣＰＰの改善された推定値を求めることができる。これはＣＰＰ以外のパラメータにも当てはまるので、手順は任意選択的に反復され、任意選択的に全ての頭蓋内パラメータの値が収束するまで続行される。
【０１０１】
任意選択的に、頭蓋内パラメータの値は、被験者に関する他のデータとの一貫性を検査され、矛盾が見つかった場合には、是正されるか、あるいは警告が出される。例えばＩＣＰおよびＣＰＰの和であるＣＩＡＰは通常、任意の標準血圧センサによって測定することのできる（被験者の胸部に対する頭部の高さに対して調整された）中心ＭＡＰを越えない予想される。
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【０１０２】
表１は、頭蓋内パラメータを摂動させた２つの試験における頭蓋内パラメータの４つの指標の平均値および標準偏差を示す。第１試験は表１で「頭低」と呼ばれる。健康な被験者で行なわれるこの試験では、被験者が頭部を胸部より高く上げて平坦な表面に仰向けになっている間に、Ｚ（ｔ）のベースライン測定を行なった。次いで被験者の頭部を胸部の高さより低くしながら、Ｚ（ｔ）の別の測定を行なった。最後に、患者の頭部を再び当初の位置に持ち上げて、Ｚ（ｔ）の２回目のベースライン測定を行なった。頭部を胸部の高さより低くすることで、静脈血が頭部に貯留するので、ＩＣＰおよびＣＢＶが増大すると予想される。また、ＩＣＰの増加は発生するＣＩＡＰの増加より大きいはずであるため、ＣＰＰの低下が生じることも予想される。
【０１０３】
第２試験は、表１で「動脈内膜切除」と呼ばれる。この試験は、頚部の片側の頚動脈が一時的にクランプされ、動脈内膜切除処置を受けている患者に対して行なわれた。Ｚ（ｔ）のベースライン測定はクランプする前と後に行なわれ、Ｚ（ｔ）の測定は、頚動脈がクランプされている時間中に行なわれた。頚動脈がクランプされている時間中に、静脈血は残りのクランプされない動脈によって供給される血液より速く頭部から排出されるので、ＩＣＰおよびＣＢＶは低下すると予想される。頚動脈をクランプすることによって生じるＣＩＡＰの低下のため、ＣＰＰもまた低下すると予想される。
【０１０４】
これらの試験中に測定された４つの指標は、１）ＣＢＶと正の相関を示すと考えられる任意の単位のピーク間Ｚ（ｔ）、２）ＣＰＰと正の相関を示すと予想される正規化された最大ｄＺ／ｄｔ、３）最高ピークの高さに対して正規化され、同じくＣＰＰと正の相関を示すと予想される、Ｚ（ｔ）における第１ピークの高さ、および４）ＩＣＰと負の相関を示すと予想される、Ｚ（ｔ）の最小値によって示される拡張期時間と心周期に対して正規化されない最大ｄＺ／ｄｔの時間との間のレイテンシ時間であった。
【０１０５】
表１は、２つの試験の各々について、４つの指標の各々に対する（ベースライン測定前と測定後との間で平均された）ベースライン値および摂動値の平均値および標準偏差を列挙する。平均ベースライン値の代わりに前ベースライン値または後ベースライン値を使用しても、結果はどれもあまり大きく変化しないであろう。
【０１０６】
４つの指標は全て両方の試験で予想された方向に変化した。サンプルサイズは１５または１６であったので、指標の平均値の統計的不確実性は標準偏差の約４分の１であり、したがってベースライン値と摂動値との間の差は、全ての場合に数値の統計的不確実より数倍大きく、結果は統計的に非常に有意である。
【０１０７】
ピーク間指標の場合、変化の標準偏差はどちらの試験でも、ベースライン値および摂動値の標準偏差より実質的に低い。これは、ピーク間指標が所与の被験者における頭蓋内パラメータの変化を検知する場合に特に敏感であることを示唆している。
【０１０８】
Ｚ（ｔ）における第１ピークの高さの場合、頭低試験中の変化は、ベースライン値および摂動値の両方とも標準偏差の数倍高く、第１ピークの高さが、絶対的にも以前の結果に対して相対的にも頭蓋内パラメータを決定するための有用な指標である可能性が高いことを示唆した。これは、頭低試験中の最大ｄＺ／ｄｔ指標に対しても当てはまる。
【０１０９】
レイテンシ時間の変化は、動脈内膜切除試験の場合にベースライン値の標準偏差より数倍高く、この指標もまた頭蓋内パラメータを測定するのに有用である可能性が高いことを示唆した。摂動値の標準偏差は、動脈内膜切除試験でベースライン値の場合より高いが、これは指標の精度における本質的な誤差によるというよりむしろ、頚動脈をクランプされたときの異なる被験者の異なる臨床状態による可能性が高い。
【０１１０】
最大ｄＺ／ｄｔ指標および「第１ピークの高さ」指標の変化は、動脈内膜切除試験の場合、ベースライン値の対応する標準偏差と同等であった。それは、これらの指標が、大半の患者について、動脈内膜切除試験で発生したより多少大きい頭蓋内パラメータの変化を検知するのに最も有用であることを示唆するかもしれない。この示唆に対するさらなる証拠は、１６名の患者のサンプルからこれらの指標が他のどの患者より大きく変化した１名の患者に見ることができる。その患者は、頚動脈がクランプされている時間中に神経障害の症状を示した唯一の患者であり、実際に彼のＣＰＰが他のどの患者より大きく低下したことを示唆した。
【０１１１】
２つ以上の指標の組合せはいずれかの単一の指標より、頭蓋内パラメータの変化を検知するのにさらにいっそう有用である。例えば図６は、動脈内膜切除試験における１６名の患者のサンプルのＣＰＰの複合指標の分布のグラフ３００を示す。複合指標は、正規化された最大ｄＺ／ｄｔの摂動値、正規化された最大ｄＺ／ｄｔのその患者のベースライン値からの百分率変化、Ｚ（ｔ）の第１ピークの高さに基づく指標の摂動値、およびそのベースライン値からのその指標の百分率変化の和から成る。ｘ軸の左側に対応する複合指標の低い値は、頚動脈がクランプされたときの低いＣＰＰを示す。複合指標の範囲の最も大きい負数のビン３０２に単一の患者が存在することに注目されたい。これは、頚動脈のクランプ中に神経症状を示した１名の患者であった。
【０１１２】
本書で使用する場合、脳血行動態パラメータを「推定する」とは、ベースラインからのパラメータの値の変化を推定するだけでなく、パラメータの値を絶対的に推定することをも含む。これは「測定する」、「決定する」、および同様の語にも当てはまる。
【０１１３】
本発明について、それを実施するための最良の態様の文脈で説明した。図面に示し、あるいは関連する本文で説明した全ての特徴が、本発明のいくつかの実施形態に係る実際の装置に存在するわけではないことを理解されたい。さらに、示した方法および装置の変形が本発明の範囲内に含まれ、それは特許請求の範囲によってのみ限定される。また、１実施形態の特徴を、本発明の異なる実施形態の特徴と共に提供することができる。本書で使用する場合、用語「有する（ｈａｖｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、および「備える／含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」またはそれらの活用形は、「含むがそれに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」ことを意味する。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年10月7日(2008.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の少なくとも１つの頭蓋内血行動態パラメータを推定する方法であって、
ａ）時間の関数として被験者の頭部の電気インピーダンスの変化のデータを得るステップと、
ｂ）該データを解析するステップと、
ｃ）該データを使用して、頭蓋内圧、全脳血液量、ならびに脳潅流圧および脳毛細血管内の平均通過時間の少なくとも１つに関連する因子のうちの１つ以上を推定するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
データを解析するステップは、データを平滑化すること、被験者の呼吸周期によるデータの変動を除去すること、および被験者の心周期の一部分からのみデータを選択することの１つ以上を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
データを解析するステップは、インピーダンスの範囲の尺度を求めることを含み、推定するステップは、インピーダンスの範囲の尺度に応答して頭蓋内圧および全脳血液量の１つ以上を推定することを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
データを解析するステップは、インピーダンスの最大降下率の尺度を求めることを含み、推定するステップは、最大降下率の尺度に応答して頭蓋内圧および全脳血液量の１つ以上を推定することを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
データを解析するステップは、インピーダンスの最大上昇率の尺度を求めることを含み、推定するステップは、最大上昇率の尺度に応答して脳潅流圧および脳毛細血管内の平均通過時間の１つ以上に関連する因子を推定することを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
因子は脳潅流圧に関連する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
因子は脳毛細血管内の平均通過時間に関連する、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
データを解析するステップは、心周期の拡張期後のインピーダンスの第１の局所的最大値の高さ、またはインピーダンスの上昇率の第１の局所的最小値の尺度を求めることを含み、推定するステップは、インピーダンスの第１の局所的最大値の高さまたは上昇率の最小値の尺度に応答して、脳潅流圧および脳毛細血管内の平均通過時間の１つ以上に関連する因子を推定することを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
データを解析するステップは、インピーダンスの第１の局所的最大値の高さまたは上昇率の最小値の尺度を、心周期の拡張期後のインピーダンスの第２の局所的最大値の高さの尺度、およびインピーダンスの第１の局所的最大値または上昇率の最小値に対して正規化することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
因子は脳潅流圧に関連する、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
因子は脳毛細血管内の平均通過時間に関連する、請求項８〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
データを解析するステップはまた、インピーダンスの最大上昇率の尺度を求めることをも含み、脳潅流圧および脳毛細血管内の平均通過時間の１つ以上に関連する因子を推定するステップは、インピーダンスの最大上昇率の尺度、およびインピーダンスの第１の局所的最大値またはインピーダンスの上昇率の第１の局所的最小値の尺度の組合せに応答する、請求項８〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
データを解析するステップは、インピーダンスの全範囲の尺度に正規化することを含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
データを解析するステップは、レイテンシ時間の尺度を求めることを含み、推定するステップは、レイテンシ時間の尺度に応答して頭蓋内圧を推定することを含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
データを解析するステップは、時間を心周期に対して正規化することを含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
データを解析するステップは、データを経時的に平滑化することを含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
データを解析するステップは、少なくとも１つの頭蓋内パラメータの尺度を求め、かつ複数の心周期にわたって尺度を平均することを含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
データを解析するステップは、異なる心周期の同一位相からのデータを平均することを含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
データを解析するステップは、大きさの予想範囲内に入らないか、心周期に対する時間の予想範囲内に生じないか、または両方に該当するインピーダンスの値またはインピーダンスの変化率の値またはその両方を除外することを含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
外科手術を受けている被験者に対し、少なくとも１つの血行動態パラメータを実質的に連続的に監視する、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
卒中患者である被験者に対し、少なくとも１つの血行動態パラメータを実質的に連続的に監視する、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
頭部の外傷性障害を患っている被験者に対し、少なくとも１つの血行動態パラメータを実質的に連続的に監視する、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
慢性的症状を患っている被験者に対し、少なくとも１つの血行動態パラメータを実質的に連続的に監視する、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
新生児である被験者に対し、少なくとも１つの血行動態パラメータを実質的に連続的に監視する、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
１つ以上の頭蓋内血行動態パラメータを推定するための装置であって、
ａ）心周期のタイミングに対する時間の関数として頭部の電気インピーダンスデータを得るためのデバイスと、
ｂ）データから、頭蓋内圧、全脳血液量、ならびに脳潅流圧および脳毛細血管内の平均通過時間の１つ以上に関連する因子のうちの少なくとも１つを推定するように構成されたコントローラと、
を備えた装置。
【請求項２６】
コントローラは、データを解析してインピーダンスの範囲の尺度を求め、かつインピーダンスの範囲の尺度に応答して頭蓋内圧および全脳血液量の１つ以上を推定するように構成される、請求項２５に記載の装置。
【請求項２７】
コントローラは、データを解析してインピーダンスの最大降下率の尺度を求め、かつインピーダンスの最大降下率の尺度に応答して頭蓋内圧および全脳血液量の１つ以上を推定するように構成される、請求項２５または２６に記載の装置。
【請求項２８】
コントローラは、データを解析してインピーダンスの最大上昇率の尺度を求め、かつインピーダンスの最大上昇率の尺度に応答して脳潅流圧および平均通過時間の１つ以上に関連する因子を推定するように構成される、請求項２５〜２７のいずれかに記載の装置。
【請求項２９】
コントローラは、データを解析して心周期の拡張期後のインピーダンスの第１の局所的最大値の高さまたはインピーダンスの上昇率の第１の局所的最小値の尺度を求め、かつインピーダンスの第１の局所的最大値の高さまたは上昇率の最小値の尺度に応答して脳潅流圧および平均通過時間の１つ以上に関連する因子を推定するように構成される、請求項２５〜２８のいずれかに記載の装置。
【請求項３０】
コントローラは、データを解析してレイテンシ時間の尺度を求め、かつレイテンシ時間の尺度に応答して頭蓋内圧を推定するように構成される、請求項２５〜２９のいずれかに記載の装置。
【国際調査報告】
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