(57)【要約】  本発明は、動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ１活性と関連する状態または障害の処置または予防に有用な、以下の構造式；Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄを有する化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造式を有する化合物：
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ
〔式中、
−  Ａは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ａが環であるとき、ＡがＬ１に炭素員を介して結合しており、
−  Ｌ１は、下記から成る群から選択され：
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−のアミン基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｓ)−のチオカルバモイル基、
＊  式−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−のアミド基、
＊  式−Ｃ(ＮＨ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−のアミジン基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−のアミド基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｒ３)−のスルホンアミド基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−のカルバメート基、または
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３Ａ)−のウレア基、
ここで；
−  Ｒ３およびＲ３Ａは、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、
−  ｍ、ｎおよびｐは、互いに独立して、０〜２の整数であり、
−  Ｒ４およびＲ４'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシまたは低級アルキルであるか、またはＲ４およびＲ４'は、一体となって式
【化１】
2010506950.tif 000203
のスピロ残基を形成し、ここで；
−  ＸはＮＲ３'、Ｏ、ＳまたはＣＲ３”Ｒ４”であり、
−  ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１〜３の整数であり、
−  Ｒ３'は水素または低級アルキルであり、
−  Ｒ３”は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキルであり、
−  Ｒ４”は水素または低級アルキルであり；
−  Ｂは、下記群の一つから選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり：
【化２】
2010506950.tif 000204
ここで；
Ｘ１およびＸ２'は、独立してＯ、ＮＨ、ＮＲ９またはＳから選択され、ここで、Ｒ９は低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｘ１'、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立してＮ、またはＣＨから選択され、
−  Ｃは
【化３】
2010506950.tif 000205
であり、ここで、
−  Ｒ１は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択され、
−  Ｒ'１、Ｒ２およびＲ'２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択されるか、
または
−  Ｃはまた置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってもよく、
−  Ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｓ−Ｌ２−Ｅ'、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”、および−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ'から選択され、
−  Ｌ２は−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−であり、
−  Ｅは；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ'＋ｍ'＋ｐ'が０であるとき、Ｅはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
−  Ｅ'は；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ'＋ｍ'＋ｐ'が０であるとき、Ｅ'はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、またはスルホニルオキシではなく、
−  Ｅ”は；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−ＳＯ２−ＯＨ、スルホニルカルバモイル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  ｍ'、ｎ'およびｐ'は、互いに独立して、０〜４の整数であり、
−  ｍ'＋ｎ'＋ｐ'は０〜１２、好ましくは０、１、２、３または４であり、
−  Ｒ５およびＲ５'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、または低級アルキルであるか、またはＲ５およびＲ５'は、一体となって式
【化４】
2010506950.tif 000206
のスピロ残基を形成し、ここで；
−  Ｘ'はＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ'Ｒｘ”であり
−  ｒ'およびｓ'は、互いに独立して、０または１〜３の整数であり、
−  Ｒｘは水素または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ'は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ”は水素または低級アルキルである。〕
またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが、置換もしくは非置換６員単環式アリール基、置換もしくは非置換９または１０員二環式アリール基、置換もしくは非置換ビフェニル、置換もしくは非置換５または６員単環式ヘテロシクリル(hetercyclyl)、または９または１０員二環式ヘテロシクリル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ナフチルまたは置換もしくは非置換ビフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、置換もしくは非置換イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ピリダジン、ピリミジン、トリアジンまたはピラジン残基から選択される置換もしくは非置換単環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、置換もしくは非置換ベンゾイミダゾール、ベンゾピロール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾロピリジン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、シンノリン、キナゾリン、クマリン、キノキサリンまたはフタラジン残基から選択される置換もしくは非置換二環式ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、置換もしくは非置換ベンゾチアゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、次に示す群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2010506950.tif 000207
〔式中、Ｒ７、Ｒ'７およびＲ”７は、互いに独立して、水素、所望により置換されていてよいアルキル；ヒドロキシル、保護ヒドロキシル；ハロ；オキソ；所望により置換されていてよいアミノ；所望により置換されていてよいアルコキシ；シクロアルキル；カルボキシ；ヘテロシクロオキシ；アルコキシカルボニル；メルカプト；ニトロ；シアノ；スルファモイル；アルカノイルオキシ；アロイルオキシ；アリールチオ；所望により置換されていてよいアリールオキシ；アルキルチオ；ホルミル；カルバモイル；所望により置換されていてよいアラルキル；所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいフェニルから選択され、
そして
Ｒ８、Ｒ'８およびＲ”８は、互いに独立して、水素、所望により置換されていてよいアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいアルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されていてよいヘテロシクリル等から選択され、例えば好ましくは５員単環式ヘテロアリールであり、
そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、所望により置換されていてよいアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されていてよいヘテロシクリル等、例えば好ましくは５員単環式ヘテロアリールから選択される。〕
【請求項８】
置換基Ｒ７、Ｒ'７およびＲ”７の１個または２個が水素ではなく、そして置換基Ｒ８、Ｒ'８およびＲ”８の１個または２個が水素ではない、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ１が次に示す配向を有する、請求項１から８のいずれかに記載の化合物：
Ｂ←Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ→Ａ、
Ｂ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｒ３)→Ａ、
Ａ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)→Ｂ、
Ａ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｓ)→Ｂ、
Ｂ←Ｃ(ＮＨ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ→Ａ、
Ａ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)→Ｂ、
Ａ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)→Ｂ。
【請求項１０】
Ｌ１基が：
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−のアミン基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｓ)−のチオカルバモイル基、
＊  式−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−のアミド基、
＊  式−Ｃ(ＮＨ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−のアミジン基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−のアミド基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｒ３)−のスルホンアミド基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−のカルバメート基、または
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３Ａ)−ウレア基
であり、ここで；
−  Ｒ３またはＲ３Ａが水素であり、
−  ｍ、ｎおよびｐは、互いに独立して、０〜２の整数であり、
−  ｍ＋ｎ＋ｐが０〜６、好ましくは０、１、２または３であり、
−  Ｒ４およびＲ４'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシまたは低級アルキルである、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ１がアミド基；
−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−
であり、ここで；
−  Ｒ３が水素であり、
−  ｍ、ｎおよびｐが、互いに独立して、０または１〜２の整数であり、
−  ｍ＋ｎ＋ｐが０〜６、好ましくは０、１または２であり、
−  Ｒ４およびＲ４'が、互いに独立して、水素であり；
そして、Ｌ１基が下記の配向、
Ｂ←Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ→Ａ
を有する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
部分Ｂが、置換もしくは非置換、二環式、９員ヘテロアリール基であり、ここで；
−Ｘ１、Ｘ２'が、独立してＯ、ＮＨ、ＮＲ９またはＳから選択され、ここで、Ｒ９が低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、そして
−  Ｘ１'、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が、独立して、ＮまたはＣＨから選択される、
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが下記の配向；
【化６】
2010506950.tif 000208
を有する、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
部分Ｂが：
【化７】
2010506950.tif 000209
から成る群から選択される置換もしくは非置換ヘテロアリール基である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
部分Ｂが：
【化８】
2010506950.tif 000210
から成る群から選択される置換もしくは非置換ヘテロアリール基である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
部分Ｂが非置換ヘテロアリール基である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
部分Ｃが；
【化９】
2010506950.tif 000211
〔式中、
−  Ｒ１が水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択され、
−  Ｒ'１、Ｒ２およびＲ'２が、独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択されるか、
または
−  Ｒ'１およびＲ'２が、一体となって置換もしくは非置換６−員アリールを形成する。〕
である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
部分Ｃが；
【化１０】
2010506950.tif 000212
〔式中、
−  Ｒ１がハロゲン、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択され、
−  Ｒ'１が水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択され、
−  Ｒ２およびＲ'２が水素である。〕
である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
部分Ｃが；
【化１１】
2010506950.tif 000213
〔式中、
−  Ｒ１がハロゲン、および低級アルキルから選択され、
−  Ｒ'１が水素、ニトロ、ハロゲン、および低級アルキルから選択され、
−  Ｒ２およびＲ'２が水素である。〕
である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
部分Ｄが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｌ２−Ｅおよび−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ'から選択され、
ここで、
−  Ｌ２が−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−であり、
−  Ｅが；アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  Ｅ'が；アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  Ｅ”が；アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、スルホニルオキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  ｍ'、ｎ'およびｐ'が、互いに独立して、０〜４の整数であり、
−  ｍ'＋ｎ'＋ｐ'が０〜１２、または好ましくは０、１、２、３または４であり、
−  Ｒ５およびＲ５'が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、または低級アルキルであり、
−  Ｒ６が水素または低級アルキルである、
請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
部分Ｄが；水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｌ２−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｌ２−アルコキシカルボニル、−Ｌ２−アシル、−Ｌ２−(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または−Ｏ−Ｌ２−Ｅから選択され、
ここで；
−  Ｌ２が−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−であり、
−  Ｅが置換もしくは非置換低級アルキル、アシル、置換もしくは非置換低級アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  ｍ'、ｎ'およびｐ'が、互いに独立して、０〜４の整数であり、
−  ｍ'＋ｎ'＋ｐ'が０〜１２、または好ましくは０、１、２、３または４であり、
−  Ｒ５およびＲ５'は、互いに独立して、水素である、
請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
二価残渣−Ｌ２−が以下の配向を有する、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物：
−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'→Ｅ、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'→Ｅ'、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'→Ｅ'、−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'→Ｅ”、−ＮＲ６−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'→Ｅ”。
【請求項２３】
部分Ｄが−Ｏ−Ｌ２−Ｅである、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
部分Ｄが−Ｏ−Ｌ２−Ｅであり、
ここで；
−  Ｌ２が−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−であり、
−  ｍ'、ｎ'およびｐ'が、互いに独立して、０〜４の整数であり、
−  ｍ'＋ｎ'＋ｐ'が０〜１２、または好ましくは０、１、２、３または４であり、
−  Ｒ５およびＲ５'が、互いに独立して、水素である、
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
部分Ｅがホスホン酸、−Ｐ(Ｏ２)−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｐ(Ｏ２)−(置換もしくは非置換フェニル)、カルボキシ、−Ｓ(Ｏ)２−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２−(置換もしくは非置換フェニル)、−Ｓ(Ｏ)２−トリフルオロメチル、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロリル、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換フェニルオキシカルボニル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(置換もしくは非置換低級アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、置換もしくは非置換５員単環式ヘテロシクリルである、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
部分Ｄが水素、低級アルカノイルアミノ、またはカルボキシである、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌ１基が：
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−のアミン基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｓ)−のチオカルバモイル基、
＊  式−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−のアミド基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−のアミド基、
＊  式−Ｃ(ＮＨ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−のアミジン基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｒ３)−のスルホンアミド基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−のカルバメート基、または
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３Ａ)−ウレア基
であり、ここで；
−  Ｒ３またはＲ３Ａが水素であり、
−  ｍ、ｎおよびｐが、互いに独立して、０〜２の整数であり、
−  Ｒ４およびＲ４'が、互いに独立して、水素である、
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
−  Ｌ２が−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−であり、
−  ｍ'、ｎ'およびｐ'が、互いに独立して、０〜４の整数であり、
−  ｍ'＋ｎ'＋ｐ'が０〜１２、または好ましくは０、１、２、３または４であり、
−  Ｒ５およびＲ５'が、互いに独立して、水素である、
請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
ｍ'＋ｎ'＋ｐ'が０、１または２であり、および／または
ｍ＋ｎ＋ｐが０、１、２または３である、
請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
[２−(２−クロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−カルバミン酸エチルエステル；
[２−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−カルバミン酸エチルエステル；
[２−(２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−カルバミン酸エチルエステル；
[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−カルバミン酸エチルエステル；
[２−(２,３−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−カルバミン酸エチルエステル；
Ｎ−[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ブチルアミド；
Ｎ−[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−３−メチル−ブチルアミド；
Ｎ−[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２−エトキシ−アセトアミド；
Ｎ−[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−３−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸プロピルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ブチルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−メトキシ−エチル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸イソブチル−メチル−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジエチルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸((Ｓ)−１−フェニル−エチル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(Ｒインダン−１−イルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(ビフェニル−３−イルメチル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(ビフェニル−４−イルメチル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸フェネチル−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−ｏ−トリル−エチル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−ジメチルカルバモイル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−メトキシ−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−メトキシ−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−イソプロポキシ−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−エトキシ−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,５−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｐ−トリルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−シアノ−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−アセチル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−シアノ−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジクロロ−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−フルオロ−３−メチル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−４−メチル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジフルオロ−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(１Ｈ−インダゾール−６−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−６−イルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(６−クロロ−ピリジン−２−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(６−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノキサリン−６−イルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピラジン−２−イルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−メチル−ピリミジン−２−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピリダジン−３−イルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(６−クロロ−ピラジン−２−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(５−クロロ−ピリミジン−２−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピリミジン−４−イル−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[３−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−ブロモ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(３,４−ジメチル−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(３−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(３−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(２−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−エチル−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(２,４−ジメチル−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(２,５−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−フェノキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(２,５−ジメチル−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(５−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−メチル−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸(２−メチル−ベンゾチアゾリル−５−イル)−アミド；
２−(２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
{４−[６−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェノキシ}−酢酸エチルエステル；
{４−[６−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェノキシ}−酢酸；
{４−[６−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３−メチル−フェニル}−カルバミン酸エチルエステル；
２−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２−クロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(３−クロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(４−クロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２−クロロ−６−ニトロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２−メトキシ−ナフタレン−１−イル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２−メトキシ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２−フルオロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２−シアノ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２−クロロ−６−フルオロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２,３−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２,５−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(４−メトキシ−ナフタレン−１−イル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(４−アセチルアミノ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(３−フェノキシ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−ナフタレン−１−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
４−[６−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−安息香酸メチルエステル；
２−(４−シアノ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジメトキシ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジニトロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２−アセチルアミノ−６−クロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
４−[６−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３−メチル−安息香酸；
４−[６−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３−メチル−安息香酸メチルエステル；
２−(４−アセチルアミノ−２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−[２,６−ジメチル−４−(２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
トルエン−４−スルホン酸４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェニルエステル；
２−[２,６−ジメチル−４−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−[２,６−ジメチル−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メトキシ)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
{４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェノキシ}−酢酸エチルエステル；
２−(４−シアノ−２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
トリフルオロ−メタンスルホン酸４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェニルエステル；
２−(２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(４−ヒドロキシ−２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(４−メトキシ−２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(４−カルバモイルメトキシ−２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジメチル−４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(４−ジメチルカルバモイルメトキシ−２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５
−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
メタンスルホン酸４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェニルエステル；
{４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェノキシ}−酢酸；
２−{２,６−ジメチル−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エトキシ]−フェニル}−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−安息香酸；
２−[２,６−ジメチル−４−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−[２,６−ジメチル−４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル]−(３,４−ジメチル−フェニル)−アミン；
２−(４−カルバモイルメトキシ−２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル)−アミド；
２−(２,６−ジメチル−４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル)−アミド；
２−(４−ジメチルカルバモイルメトキシ−２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル)−アミド；
２−[２,６−ジメチル−４−(２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル)−アミド；
トリフルオロ−メタンスルホン酸３,５−ジメチル−４−[６−(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニルエステル；
メタンスルホン酸３,５−ジメチル−４−[６−(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニルエステル；
トルエン−４−スルホン酸３,５−ジメチル−４−[６−(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニルエステル；
{３,５−ジメチル−４−[６−(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルカルバモイル)−１Ｈベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステル；
{３,５−ジメチル−４−[６−(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,５−ジメトキシフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルアミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−４−メトキシフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−トリフルオロメチルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−トリフルオロメチルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−トリフルオロメトキシフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,５−ジフルオロフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−ニトロフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２,４−ジクロロフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,５−ジクロロフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−フルオロフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ビフェニル−４−イル−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−フェノキシフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−メトキシフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−メタンスルホニルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｍ−トリルアミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−フェノキシフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−シアノ−４−メチルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−アミド；
３−{[２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−ジメチルアミノフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−フェニルプロピル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−オキサゾール−５−イル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−オキサゾール−５−イル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−メチルチアゾール−２−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４,５−ジメチルチアゾール−２−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(８−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(８−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−フェニルブチル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エンド−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エキソ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アダマンタン−２−イル−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−ブチルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−シクロヘキシルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−７−イル−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸イソキノリン−３−イル−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−メチルキノリン−６−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−メトキシナフタレン−２−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−３−イル−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−メトキシメチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イル−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アントラセン−２−イル−アミド；
(Ｅ)−３−(４−{[２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−アクリル酸エチルエステル；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−エチルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−イソプロピルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２,６−ジメトキシフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２,６−ジイソプロピルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−フェニルカルバモイルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−フルオロフェノキシ)−ピリジン−３−イル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−ｓｅｃ−ブチルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(８−ヒドロキシキノリン−２−イル)−アミド；
２−(２,３−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ナフタレン−２−イル−アミド；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−メチル−
２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル)−アミド；
２−(４−クロロ−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(２−クロロ−６−ニトロ−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジメチル−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジメトキシ−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(２−クロロ−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(４−クロロ−フェニル)−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(２−クロロ−６−ニトロ−フェニル)−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジメチル−フェニル)−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(２−クロロ−フェニル)−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(２−ｏ−トリル−エチル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(３,５−ジメチル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸ｐ−トリル−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(３−クロロ−４−メチル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(４−フルオロ−３−メチル−フェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(１Ｈ−インダゾール−６−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸[２−(３−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸ベンジルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸(２−メチルベンゾチアゾール−５−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸[２−(４−エチルフェニル)−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸(３−フェニルプロピル)−アミド；
２−(４−ジメチルカルバモイルメトキシ−２,６−ジメチルフェニル)−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド；
{４−[５−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェニルアミノ}−酢酸メチルエステル；
{４−[５−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニルアミノ}−酢酸；
２−[４−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−２,６−ジメチルフェニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド；
３−{４−[５−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−{４−[５−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸イソキノリン−１−イルアミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−ビニルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−シアノフェニル)−アミド；
３−(４−{[２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸；
３−(４−{[２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(１,１−ジメチルインダン−５−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸デシルアミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−エチル]アミド；
２−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド；
２−(２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド；
２−(２,４−ジクロロ−６−メトキシフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド；
２−(３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−クロロフェニル)−１−メチル−２−オキソエチル]−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−６,７−ジフルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド；
Ｎ−[２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−３,４−ジメチルベンズアミド；
キノリン−２−カルボン酸[２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル]−アミド；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−アミド；
１−[２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル]−３−(３,４−ジメチルフェニル)−ウレア；
２−(２,４,６−トリクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸キノリン−２−イルアミド；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸キノリン−２−イルアミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルアミド；
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(５−ブロモチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−アミド；
２−(２,６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸キノリン−２−イルアミド；
３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル；
３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸；
３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸；
３−{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩；
２−(２,６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸キノリン−２−イルアミド；
３−{４−[５−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸；
３−{４−[６−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸メチルエステル；
３−{４−[６−(５,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸；
{３,５−ジクロロ−４−[６−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル；
{３,５−ジクロロ−４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸；
{３−クロロ−４−[６−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル；
{３−クロロ−４−[６−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸；
{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル；
{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸；
２−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−２,６−ジメチルフェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド；
２−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−２,６−ジメチルフェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド；
２−[４−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−２,６−ジメチルフェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド；
２−[４−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−２,６−ジメチルフェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド；
２−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−２,６−ジメチルフェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド；
２−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロポキシ)−２,６−ジメチルフェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド；
３−{４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸；
３−{３,５−ジメチル−４−[６−(ナフタレン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸；
３−{４−[６−(イソキノリン−１−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸；
{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル；
{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸；
２−(２,６−ジクロロ−４−ジメチルカルバモイルメトキシフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド；
{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシメチル}−ホスホン酸ジエチルエステル；
{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシメチル}−ホスホン酸；
３−{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸；
３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸；
(Ｅ)−３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−アクリル酸；
{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェノキシ}−酢酸；
３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−２,２−ジメチルプロピオン酸；
３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−２,２−ジメチル−プロピオン酸；
３−{３,５−ジメチル−４−[５−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−２,２−ジメチルプロピオン酸；
(２−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−エチル)−ホスホン酸；
(３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピル)−ホスホン酸ジエチルエステル；
(３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピル)−ホスホン酸；
(３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピル)−ホスホン酸モノエチルエステル；
(３−{３,５−ジメチル−４−[６−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピル)−ホスホン酸；
(３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェニル}−プロピル)−ホスホン酸；
３−{３,５−ジクロロ−４−[６−(６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸；
(３,４−ジメチルフェニル)−{１−[２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２,２,２−トリフルオロエチル}−アミン；
３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸；
である、化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物、および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
ＤＧＡＴ１関連障害の処置用医薬の製造のための、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
肥満は、エネルギー摂取がエネルギー消費を超えたときに起こる、過剰なカロリーのほとんどがトリグリセリドに変換され、脂肪組織に蓄積される、エネルギーバランス障害と見ることができる。肥満処置について現在承認されている薬物療法は、主に、食欲を抑制するかまたは小腸脂質吸収を阻害することによりエネルギー取り込みを抑えることにより、エネルギーバランスを回復させることを試みている。世界的な肥満有病率の急速な増加および現在の薬物治療の効果の不足から、肥満に対する新規薬物利用が必要である。
【背景技術】
【０００２】
一つの可能性のある治療戦略は、トリグリセリド合成阻害に関与する。トリグリセリドは正常生理学に必須ではあるが、過剰なトリグリセリド蓄積は肥満をもたらし、そして特にそれが非脂肪組織で起こったとき、インスリン抵抗性と関連する。ＤＧＡＴは、トリアシルグリセロール生合成における最終工程を触媒する酵素である。ＤＧＡＴは、１,２−ジアシルグリセロールと脂肪アシル−ＣｏＡのカップリングを触媒し、コエンザイムＡおよびトリアシルグリセロールをもたらす。ＤＧＡＴ活性を示す２種の酵素が同定されている：ＤＧＡＴ１(アシルｃｏＡ−ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１、Cases et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998参照)およびＤＧＡＴ２(アシルｃｏＡ−ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２、Cases et al, J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001参照)。ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２は顕著なタンパク質配列相同性を共有しない。重要なことに、ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスは高脂肪食誘発体重増加およびインスリン抵抗性から保護される(Smith et al, Nature Genetics 25:87-90, 2000)。ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスの表現型は、ＤＧＡＴ１阻害剤が肥満および肥満関連合併症の処置に有用性を有することを示唆する。
【０００３】
国際特許出願ＷＯ２００４０９８４９４は、化合物、組成物、およびキネシンＫｉｐ１の調節により真菌感染を処置するために、置換インドールを使用する方法を記載する。
ＷＯ２００２０７２０９０は、ＩｇＥおよび細胞増殖の阻害剤としての２−(カルボキサミドフェニル)ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドおよび類似体を記載する。
【０００４】
ＷＯ２００２０４６１６８は、選択的エストロゲン受容体ベータリガンドとしてのベンゾイミダゾールを記載する。
ＷＯ９８３７０７２は、逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤としての置換ベンゾイミダゾールを記載する。
【０００５】
ＷＯ２００１０１４３４３は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤としての置換２−(２,６−ジフルオロフェニル)ベンゾイミダゾールを記載する。
ＷＯ９８３７０７２は、逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤としての置換ベンゾイミダゾールを記載する。
【発明の概要】
【０００６】
発明の簡単な説明
本発明は、動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ活性、とりわけＤＧＡＴ１活性と関連する状態または障害の処置または予防に有用な化合物を提供する。
【０００７】
本発明により提供される化合物は、下記：
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ
〔式中、
−  Ａは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ａが環であるとき、ＡがＬ１に炭素員を介して結合しており、
−  Ｌ１は、下記から成る群から選択され：
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−のアミン基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｓ)−のチオカルバモイル基、
＊  式−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−のアミド基、
＊  式−Ｃ(ＮＨ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−のアミジン基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−のアミド基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｒ３)−のスルホンアミド基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−のカルバメート基、または
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３Ａ)−のウレア基、
ここで；
−  Ｒ３およびＲ３Ａは、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、
−  ｍ、ｎおよびｐは、互いに独立して、０〜２の整数であり、
−  Ｒ４およびＲ４'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシまたは低級アルキルであるか、またはＲ４およびＲ４'は、一体となって式
【化１】
2010506950.tif 000002
のスピロ残基を形成し、ここで；
−  ＸはＮＲ３'、Ｏ、ＳまたはＣＲ３”Ｒ４”であり、
−  ｒおよびｓは、互いに独立して、０〜３の整数であり、
−  Ｒ３'は水素または低級アルキルであり、
−  Ｒ３”は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
−  Ｒ４”は水素または低級アルキルであり、
【０００８】
−  Ｂは、下記群の一つから選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり：
【化２】
2010506950.tif 000003
ここで；
Ｘ１およびＸ２'は、独立してＯ、ＮＨ、ＮＲ９またはＳから選択され、ここで、Ｒ９は低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｘ１'、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立してＮ、またはＣＨから選択され、
【０００９】
−  Ｃは
【化３】
2010506950.tif 000004
であり、ここで、
−  Ｒ１は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択され、
−  Ｒ'１、Ｒ２およびＲ'２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択されるか、
または
−  Ｃはまた置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってもよく、
【００１０】
−  Ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｓ−Ｌ２−Ｅ'、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”、および−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ'から選択され、
−  Ｌ２は−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−であり、
−  Ｅは；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ'＋ｍ'＋ｐ'が０であるとき、Ｅはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
−  Ｅ'は；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ'＋ｍ'＋ｐ'が０であるとき、Ｅ'はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、またはスルホニルオキシではなく、
−  Ｅ”は；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−ＳＯ２−ＯＨ、スルホニルカルバモイル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  ｍ'、ｎ'およびｐ'は、互いに独立して、０〜４の整数であり、
【００１１】
−  Ｒ５およびＲ５'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、または低級アルキルであるか、またはＲ５およびＲ５'は、一体となって式
【化４】
2010506950.tif 000005
のスピロ残基を形成し、ここで；
−  Ｘ'はＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ'Ｒｘ”であり、
−  ｒ'およびｓ'は、互いに独立して、０または１〜３の整数であり、
−  Ｒｘは水素または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ'は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
−  Ｒｘ”は水素または低級アルキルである。〕
の構造を有する。
【００１２】
特記しない限り、上記式で提供される化合物は、その全ての薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、結晶形態、または多形を含むことを意図する。
【００１３】
本発明はまた上記で定義の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物も提供する。
【００１４】
本発明はまた、動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ活性、好ましくはＤＧＡＴ１活性と関連する状態または障害を処置または予防する方法も提供する。好ましくは、障害は以下から選択される：代謝障害、例えば肥満、糖尿病、神経性食欲不振症、過食症、カヘキシー、症候群Ｘ、インスリン抵抗性、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異脂肪血症、混合型異脂肪血症、高トリグリセリド血症、および非アルコール性脂肪肝臓疾患；心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性灌流傷害、動脈瘤、再狭窄、および血管狭窄；新生物疾患、例えば固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、および内皮癌、例えば、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、胃腸管の他の癌(例えば、食道癌および膵臓癌)、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、頚部癌、子宮癌、精巣癌、および卵巣癌；皮膚科学的状態、例えば尋常性アクネ。さらに他の局面において、本発明は、食欲低下薬として本発明の化合物または組成物を使用する方法を提供する。
【００１５】
本発明はまた、下記：
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ
〔式中、
−  Ａは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル(cycloalky)、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロシクリル(heterocyclyle)から選択され、ここで、Ａが環であるとき、ＡがＬ１に炭素員を介して結合しており、
−  Ｌ１は、下記から成る群から選択され：
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−のアミン基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｓ)−のチオカルバモイル基、
＊  式−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−のアミド基、
＊  式−Ｃ(ＮＨ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−のアミジン基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−のアミド基、または
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｒ３)−のスルホンアミド基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−のカルバメート基、または
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３Ａ)−のウレア基、
ここで；
−  Ｒ３およびＲ３Ａは、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、
−  ｍ、ｎおよびｐは、互いに独立して、０〜２の整数であり、
−  Ｒ４およびＲ４'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシまたは低級アルキル、またはＲ４およびＲ４'は、一体となって式
【化５】
2010506950.tif 000006
のスピロ残基を形成し、ここで；
−  Ｘ  ｉｓ  ＮＲ３'、Ｏ、ＳまたはＣＲ３”Ｒ４”
−  ｒおよびｓは、互いに独立して、０〜３の整数であり、
−  Ｒ３'は水素または低級アルキルであり、
−  Ｒ３”は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキルであり、
−  Ｒ４”は水素または低級アルキルであり、
【００１６】
−  Ｂは、下記群の一つから選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり：
【化６】
2010506950.tif 000007
ここで；
Ｘ１およびＸ２'は、独立してＯ、ＮＨ、ＮＲ９またはＳから選択され、ここで、Ｒ９は低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｘ１'、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立してＮ、またはＣＨから選択され、
【００１７】
−  Ｃは
【化７】
2010506950.tif 000008
であり、ここで、
−  Ｒ１は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択され、
−  Ｒ'１、Ｒ２およびＲ'２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択されるか、
または
−  Ｃはまた置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってもよく、
【００１８】
−  Ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｓ−Ｌ２−Ｅ'、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”、および−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ'から選択され、
−  Ｌ２は−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−であり、
−  Ｅは；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ'＋ｍ'＋ｐ'が０であるとき、Ｅはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
−  Ｅ'は；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ'＋ｍ'＋ｐ'が０であるとき、Ｅ'はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、またはスルホニルオキシではなく、
−  Ｅ”は；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−ＳＯ２−ＯＨ、スルホニルカルバモイル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  ｍ'、ｎ'およびｐ'は、互いに独立して、０〜４の整数であり、
【００１９】
−  Ｒ５およびＲ５'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、または低級アルキルであるか、またはＲ５およびＲ５'は、一体となって式
【化８】
2010506950.tif 000009
のスピロ残基を形成し、ここで；
−  Ｘ'  ｉｓ  ＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ'Ｒｘ”であり、
−  ｒ'およびｓ'は、互いに独立して、０または１〜３の整数であり、
−  Ｒｘは水素または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ'は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ”は水素または低級アルキルである。〕
の構造を有する化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の、ＤＧＡＴ、好ましくはＤＧＡＴ１関連障害の処置用医薬の製造における使用を提供する。
【００２０】
特記しない限り、上記式で提供される化合物は、その全ての薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、結晶形態、または多形を含むことを意図する。
【００２１】
上記のＤＧＡＴまたはＤＧＡＴ１関連障害または状態の処置または予防は、治療的有効量の本明細書に記載の化合物を投与することから成る。処置はまた付加的治療剤の併用投与も含んでよい。
【００２２】
発明の詳細な説明
下記は、本発明の化合物を記載するために使用した種々の用語の定義である。これらの定義は、この用語に、それらが明細書を通して使用されている限り、個々にまたはより大きなグループの一部として特定例において他に限定されていない限り(例えば、ある基の結合点がその基中の特定の原子に限定されている)、適用される。
【００２３】
一般に、全てのアルキル基は本構造の一部として言及され、所望により置換されていてよいアルキルもまた意図される。
【００２４】
用語“置換もしくは非置換アルキル”は、０〜３個の置換基を含む、１−２０個の炭素原子、好ましくは１−１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。例示的非置換アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル等を含む。置換アルキル基は、１個以上の下記の基で置換されているアルキル基を意味し、これに限定されない：ハロ、ヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、アシル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルカノイル、アラルキルチオ、アリールスルホニル、アリールチオ、アロイル、アロイルオキシ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシ、グアニジノ、所望により置換されていてよいアミノ、ヘテロシクリル。
【００２５】
用語“低級アルキル”は、１−７個、好ましくは２−４個の炭素原子を有する、上記したアルキル基を意味する。
用語“ハロゲン”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００２６】
用語“アルケニル”は、少なくとも２個の炭素原子を有し、さらに、結合点に炭素−炭素二重結合を含む、上記したアルキル基の全てを意味する。２−４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００２７】
用語“アルキニル”は、少なくとも２個の炭素原子を有し、さらに、結合点に炭素−炭素三重結合を含む、上記したアルキル基の全てを意味する。２−４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００２８】
用語“アルキレン”は、一重結合により接続された４−６個の炭素原子の直鎖架橋、例えば、−(ＣＨ２)ｘ−(ここで、ｘは４−６である)を意味し、これは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＲ(ここで、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニル等であり得る)から選択される１個以上のヘテロ原子で中断されていてよく；そして、該アルキレンは、さらに、所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル等から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２９】
用語“シクロアルキル”は、各々１個以上の炭素−炭素二重結合を含み得る３−１２個の炭素原子の所望により置換されていてよい単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味するか、または、シクロアルキルは、１個以上の置換基、例えばアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリル等で置換されていてよい。
【００３０】
用語“カルボキサミド”は、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲα(ここで、Ｒαは水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択される)を意味し、カルボキサミドは好ましくは−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２である。
【００３１】
例示的単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニル等を含み、これに限定されない。
【００３２】
例示的二環式炭化水素基は、ボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル等を含む。
【００３３】
例示的三環式炭化水素基はアダマンチル等を含む。
用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−を意味する。
用語“アルカノイル”は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“シクロアルカノイル”は、シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００３４】
用語“アルカノイルオキシ”は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−を意味する。
用語“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”は、各々アルキル−ＮＨ−および(アルキル)２Ｎ−を意味する。
用語“アルカノイルアミノ”は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を意味する。
用語“アルキルチオ”は、アルキル−Ｓ−を意味する。
【００３５】
用語“アルキルチオノ”は、アルキル−Ｓ(Ｏ)−を意味する。
用語“アルキルスルホニル”は、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
用語“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“アルコキシカルボニルオキシ”は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を意味する。
【００３６】
用語“カルバモイル”は、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)−、アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(アルキル)２ＮＣ(Ｏ)−、アリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール)−ＮＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(ヘテロアリール)−ＮＣ(Ｏ)−、アラルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アラルキル)−ＮＣ(Ｏ)−、ヘテロシクリル−ＮＨＣ(Ｏ)−、シクロアルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−等を意味する。
【００３７】
用語“スルファモイル”は、Ｈ２ＮＳ(Ｏ)２−、アルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(アルキル)２ＮＳ(Ｏ)２−、アリール−ＮＨＳ(Ｏ)２、アルキル(アリール)−ＮＳ(Ｏ)２−、(アリール)２ＮＳ(Ｏ)２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、アラルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−等を意味する。
用語“スルホニルカルバモイル”は、スルホニル−ＮＨＣ(Ｏ)−またはＨＯ−ＳＯ２−ＮＨＣ(Ｏ)−を意味する。
【００３８】
用語“スルホンアミド”は、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アラルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアラルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−等を意味する。
【００３９】
用語“スルホニル”は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルシクロアルキルスルホニル等を意味する。
【００４０】
用語“スルホネート”または“スルホニルオキシ”は、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｏ−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｏ−、アラルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｏ−、ヘテロアラルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｏ−等を意味する。
【００４１】
用語“所望により置換されていてよいアミノ”は、所望により置換基、例えばアシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルバモイル等で置換されていてよい、１級または２級アミノ基を意味する。
【００４２】
用語“アリール”は、環部分に６−１４個または６−１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントリル、およびテトラヒドロナフチルを意味し、その各々は、所望により１−４個の置換基、例えば所望により置換されていてよいアルキル、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されていてよいヘテロシクリル等で置換されていてよい。
【００４３】
用語“単環式アリール”は、アリールの下に記載した通りの、所望により置換されていてよいフェニルを意味する。
用語“アラルキル”は、アルキル基を介して直接結合したアリール基、例えばベンジルを意味する。
【００４４】
用語“アラルカノイル”は、アラルキル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“アラルキルチオ”は、アラルキル−Ｓ−を意味する。
用語“アラルコキシ”は、アルコキシ基を介して直接結合したアリール基を意味する。
用語“アリールスルホニル”は、アリール−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
【００４５】
用語“アリールチオ”は、アリール−Ｓ−を意味する。
用語“アロイル”は、アリール−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“アロイルオキシ”は、アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−を意味する。
用語“アロイルアミノ”は、アリール−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を意味する。
【００４６】
用語“アリールオキシカルボニル”は、アリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“シクロアルコキシカルボニル”は、シクロアルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“ヘテロシクリルオキシカルボニル”は、ヘテロシクリル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００４７】
用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、所望により置換されていてよい、完全に飽和のまたは不飽和の、芳香族性または非芳香族性環状基、例えば、４−７員単環式、７−１２員二環式または１０−１５員三環式環系であり、少なくとも１個のヘテロ原子を、少なくとも１個の炭素原子含有環に含む基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有してよく、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化されていてよい。ヘテロ環基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。
【００４８】
例示的単環式ヘテロ環基は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル等を含む。
【００４９】
例示的二環式ヘテロ環基は、インドリル、ジヒドロインドリル(idolyl)、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドーリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えばフロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,２−ｂ]−ピリジニル]またはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル(例えば３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル)、フタラジニル等を含む。
【００５０】
例示的三環式ヘテロ環基は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニル等を含む。
【００５１】
用語“ヘテロシクリル”は、置換ヘテロ環基を含む。置換ヘテロ環基は、１個、２個または３個の置換基で置換されたヘテロ環基を意味する。例示的置換基は、下記のものを含み、これに限定されない：
(ａ)  所望により置換されていてよいアルキル；
(ｂ)  ヒドロキシル(または保護ヒドロキシル)；
(ｃ)  ハロ(ハロゲン)、例えばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ；
(ｄ)  オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)  所望により置換されていてよいアミノ；
(ｆ)  アルコキシ；
(ｇ)  シクロアルキル；
(ｈ)  カルボキシ；
(ｉ)  ヘテロシクロオキシ；
(ｊ)  アルコキシカルボニル、例えば非置換低級アルコキシカルボニル；
(ｋ)  メルカプト；
(ｌ)  ニトロ；
(ｍ)  シアノ；
(ｎ)  スルファモイル；
(ｏ)  アルカノイルオキシ；
(ｐ)  アロイルオキシ；
(ｑ)  アリールチオ；
(ｒ)  アリールオキシ；
(ｓ)  アルキルチオ；
(ｔ)  ホルミル；
(ｕ)  カルバモイル；
(ｖ)  アラルキル；または
(ｗ)  所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されていてよいアリール。
【００５２】
用語“ヘテロシクロオキシ”は、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環基を意味する。
用語“飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル”または“ヘテロシクロアルキル”は、上記の通りの非芳香族性ヘテロ環式またはヘテロシクリル基を意味する。
【００５３】
用語“ヘテロアリール”は、所望により、例えば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロで置換されていてよい、芳香族性ヘテロ環、例えば、単環式または二環式アリール、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾール、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル等を意味する。
【００５４】
用語“ヘテロアリールスルホニル”は、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
用語“ホスホン酸”は、−Ｐ(Ｏ２)−ＯＨを意味する。
【００５５】
用語“ホスホネート”は、−Ｐ(Ｏ２)−Ｒ(式中、ＲはＣ１−Ｃ８アルキル基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、好ましくは置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、またはカルボン酸エステル基から選択される)を意味する。好ましくは、フェニル基Ｒは、非置換であるか、またはハロゲンまたは低級アルキルで置換されている(例えば４−Ｍｅ−フェニル−)。
【００５６】
用語“ヘテロアロイル”は、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“ヘテロアロイルアミノ”は、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−を意味する。
用語“ヘテロアラルキル”は、アルキル基を介して結合したヘテロアリール基を意味する。
【００５７】
用語“ヘテロアラルカノイル”は、ヘテロアラルキル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“ヘテロシクリロイル”は、ヘテロシクリル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“ヘテロアラルカノイルアミノ”は、ヘテロアラルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−を意味する。
【００５８】
用語“アシル”は、アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ヘテロシクリロイル等を意味する。
用語“アシルアミノ”は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノ等を意味する。
【００５９】
用語“二価”は、少なくとも２個の残基に結合し、所望によりさらなる置換基を有してよい残基を意味する。例として、本明細書の文脈内で、表現“置換もしくは非置換二価フェニル残基”は、表現“置換もしくは非置換フェニレン残基”と同等であると見なす。
【００６０】
カルボキシル基誘導体−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯについて、用語“Ｒ−ＰＲＯ”は、プロドラッグとして作用できる一般的エステル誘導体を意味する。任意の本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、投与後に、インビボで親化合物をいくつかの化学的または生理学的過程を介して放出できる該化合物の誘導体であり、例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨに持ってこられると、または酵素作用を介して親化合物に変換する。好ましいのは、生理学的条件下の加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えば、当分野で慣用的に使用されているピバロイルオキシメチルエステル等である。
【００６１】
本発明は、下記構造
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ
〔式中、
−  Ａは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル(cycloalky)、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換(heterocyclyle)から選択され、ここで、Ａが環であるとき、ＡがＬ１に炭素員を介して結合しており、
−  Ｌ１は、下記から成る群から選択され：
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−のアミン基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｓ)−のチオカルバモイル基、
＊  式−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−のアミド基、
＊  式−Ｃ(ＮＨ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−のアミジン基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−のアミド基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｒ３)−のスルホンアミド基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−のカルバメート基、または
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３Ａ)−のウレア基、
ここで；
−  Ｒ３およびＲ３Ａは、互いに独立して、水素または低級アルキル、
−  ｍ、ｎおよびｐは、互いに独立して、０〜２の整数であり、
−  Ｒ４およびＲ４'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシまたは低級アルキル、またはＲ４およびＲ４'は、一体となって式
【化９】
2010506950.tif 000010
のスピロ残基を形成し、ここで；
−  ＸはＮＲ３'、Ｏ、ＳまたはＣＲ３”Ｒ４”であり、
−  ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１〜３の整数であり、
−  Ｒ３'は水素または低級アルキルであり、
−  Ｒ３”は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキルであり、
−  Ｒ４”は水素または低級アルキルであり、
【００６２】
−  Ｂは、下記群の一つから選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり：
【化１０】
2010506950.tif 000011
ここで；
Ｘ１およびＸ２'は、独立してＯ、ＮＨ、ＮＲ９またはＳから選択され、ここで、Ｒ９は低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｘ１'、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立してＮ、またはＣＨから選択され、
【００６３】
−  Ｃは
【化１１】
2010506950.tif 000012
であり、ここで、
−  Ｒ１は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択され、
−  Ｒ'１、Ｒ２およびＲ'２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択されるか、
または
−  Ｃはまた置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってもよく、
【００６４】
−  Ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｓ−Ｌ２−Ｅ'、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”、および−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ'から選択され、
−  Ｌ２は−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−であり、
−  Ｅは；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ'＋ｍ'＋ｐ'が０であるとき、Ｅはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
−  Ｅ'は；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ'＋ｍ'＋ｐ'が０であるとき、Ｅ'はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、またはスルホニルオキシではなく、
−  Ｅ”は；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−ＳＯ２−ＯＨ、スルホニルカルバモイル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  ｍ'、ｎ'およびｐ'は、互いに独立して、０〜４の整数であり、
【００６５】
−  Ｒ５およびＲ５'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、または低級アルキルであるか、またはＲ５およびＲ５'は、一体となって式
【化１２】
2010506950.tif 000013
のスピロ残基を形成し、ここで；
−  Ｘ'はＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ'Ｒｘ”であり、
−  ｒ'およびｓ'は、互いに独立して、０または１〜３の整数であり、
−  Ｒｘは水素または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ'は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ”は水素または低級アルキルである。〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、およびプロドラッグを提供する。
【００６６】
特記しない限り、上記式で提供される化合物は、その全ての薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、結晶形態、または多形を含むことを意図する。
【００６７】
好ましい態様において、部分Ａは、置換もしくは非置換６員単環式アリール基、置換もしくは非置換９または１０員二環式アリール基、置換もしくは非置換ビフェニル、置換もしくは非置換５または６員単環式ヘテロシクリル(hetercyclyl)、または９または１０員二環式ヘテロシクリル基から成る群から選択される。
【００６８】
部分Ａが置換もしくは非置換アルキル基であるとき、第一に好ましい態様においてそれは低級アルキル基である。
部分Ａが置換もしくは非置換アルコキシ基であるとき、第一に好ましい態様においてそれは低級アルコキシ基である。
【００６９】
部分Ａが置換もしくは非置換シクロアルキル基であるとき、第一に好ましい態様においてそれは置換もしくは非置換５または６員単環式シクロアルキル基または置換もしくは非置換アダマンチル基である。
【００７０】
好ましい態様において、部分Ａは、置換もしくは非置換アリール基好ましくはフェニル、またはナフチル、および置換もしくは非置換単環式または二環式ヘテロシクリル基から成る群から選択される。部分Ａの好ましい置換基は、ハロゲン、アルキル、フェニル、シクロアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、ヒドロキシル、所望により置換されていてよいアミノ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、およびヘテロシクリルである。より好ましくは、部分Ａの置換基は、ハロゲン、非置換または置換低級アルキル、アルカノイル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨアルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨフェニル、シクロアルキル、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換フェニル、非置換または置換フェノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、非置換または置換５員単環式ヘテロ(heter)アリール、５または６員単環式ヘテロシクリロイル、カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノから選択される。
【００７１】
部分Ａが置換もしくは非置換アリール基であるとき、第一に好ましい態様においてそれは置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ナフチルまたは置換もしくは非置換ビフェニルである。
【００７２】
部分Ａの他の置換基は、互いに独立して、水素、所望により置換されていてよいアルキル；ヒドロキシル(または保護ヒドロキシル)；ハロ(ハロゲン)例えばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ；オキソ、すなわち＝Ｏ；所望により置換されていてよいアミノ；アルコキシ；シクロアルキル；カルボキシ；ヘテロシクロオキシ；アルコキシカルボニル、例えば非置換低級アルコキシカルボニル；メルカプト；ニトロ；シアノ；スルファモイル；アルカノイルオキシ；アロイルオキシ；アリールチオ；アリールオキシ；アルキルチオ；ホルミル；カルバモイル；アラルキル；または所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロ、トリフルオロメチル、アシル、アルカノイル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリル等で置換されていてよいアリールから選択される。
【００７３】
部分Ａが単環式ヘテロシクリルであるとき、第一に好ましい態様においてそれは置換もしくは非置換５または６員単環式ヘテロアリールである。
【００７４】
部分Ａが単環式ヘテロアリールであるとき、好ましくはそれは置換もしくは非置換イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ピリダジン、ピリミジン、トリアジンまたはピラジン残基である。
【００７５】
部分Ａが６員単環式ヘテロアリールであるとき、それは好ましくは置換もしくは非置換ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジンＮ−オキシドまたはピラジン残基である。
【００７６】
部分Ａが二環式ヘテロシクリルであるとき、それは好ましくは置換もしくは非置換９または１０員二環式ヘテロシクリルであり、好ましくは置換もしくは非置換ベンゾイミダゾール、ベンゾピロール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾロピリジン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、シンノリン、キナゾリン、クマリン、キノキサリンまたはフタラジン残基から選択される。より好ましくは、二環式ヘテロシクリル基は置換もしくは非置換ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジンまたはイミダゾロピリジン基から選択される。
【００７７】
さらに好ましい態様において、部分Ａは置換もしくは非置換ベンゾチアゾールである。
【００７８】
好ましい態様において、部分Ａは、下記から成る群から選択される置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換単環式または二環式ヘテロシクリル基である：
【化１３】
2010506950.tif 000014
〔式中、
Ｒ７、Ｒ'７およびＲ”７は、互いに独立して水素、所望により置換されていてよいアルキル；ヒドロキシル(または保護ヒドロキシル)；ハロ(ハロゲン)例えばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ；オキソ、すなわち＝Ｏ；所望により置換されていてよいアミノ；アルコキシ；シクロアルキル；カルボキシ；ヘテロシクロオキシ；アルコキシカルボニル、例えば非置換低級アルコキシカルボニル；メルカプト；ニトロ；シアノ；スルファモイル；アルカノイルオキシ；アロイルオキシ；アリールチオ；所望により置換されていてよいアリールオキシ；アルキルチオ；ホルミル；カルバモイル；所望により置換されていてよいアラルキル；所望により置換されていてよいフェニルまたは所望により置換されていてよい、例えば所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されていてよいアリールから選択され、好ましくは置換基Ｒ７、Ｒ'７およびＲ”７の１個のみまたは２個が水素ではなく、
そして
Ｒ８、Ｒ'８およびＲ”８は、互いに独立して、水素、所望により置換されていてよいアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されていてよいヘテロシクリル等、例えば好ましくは５員単環式ヘテロアリールから選択され、好ましくは置換基Ｒ８、Ｒ'８およびＲ”８の１個のみまたは２個が水素ではなく、
そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、所望により置換されていてよいアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されていてよいヘテロシクリル等、例えば好ましくは５員単環式ヘテロアリールから選択される。〕。
【００７９】
好ましい態様において、部分Ａは、下記から成る群から選択される置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換単環式または二環式ヘテロシクリル基である：
【化１４】
2010506950.tif 000015
〔式中、
Ｒ７、Ｒ'７およびＲ”７は、互いに独立して、水素、ハロ、所望により置換されていてよい低級アルキル；トリフルオロメチルから選択され、好ましくは置換基Ｒ７、Ｒ'７およびＲ”７の１個のみまたは２個が水素ではなく、
そして
Ｒ８、Ｒ'８およびＲ”８は、互いに独立して、水素、所望により置換されていてよいアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいアルコキシ、アシル、アルカノイル、所望により置換されていてよいフェニルオキシ、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいフェニル、シアノ、カルバモイルから選択され、好ましくは置換基Ｒ８、Ｒ'８およびＲ”８の１個のみまたは２個が水素ではなく、
そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、所望により置換されていてよいアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されていてよいヘテロシクリル等、例えば好ましくは５員単環式ヘテロアリールから選択される。〕。
【００８０】
Ｌ１であるアミン基は、下記の配向を有し得る：
ａ)Ａ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)→Ｂ、または
ｂ)Ｂ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)→Ａ
【００８１】
Ｌ１であるアミド基は、下記の配向を有し得る：
ｃ)Ａ←Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ→Ｂ、または
ｄ)Ｂ←Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ→Ａ
【００８２】
Ｌ１であるスルホンアミド基は、下記の配向を有し得る：
ｅ)Ａ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｒ３)→Ｂ、または
ｆ)Ｂ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｒ３)→Ａ
【００８３】
Ｌ１であるチオカルバモイル基は、下記の配向を有し得る：
ｇ)Ａ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｓ)→Ｂ、または
ｈ)Ｂ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｓ)→Ａ
【００８４】
Ｌ１であるアミジン基は、下記の配向を有し得る：
ｉ)Ａ←Ｃ(ＮＨ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ→Ｂ、または
ｊ)Ｂ←Ｃ(ＮＨ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ→Ａ
【００８５】
Ｌ１であるアミド基は、下記の配向を有し得る：
ｋ)Ａ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)→Ｂ、または
ｌ)Ｂ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)→Ａ、
【００８６】
Ｌ１であるカルバメート基は、下記の配向を有し得る：
ｍ)Ａ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)→Ｂ、または
ｎ)Ｂ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)→Ａ、
【００８７】
Ｌ１であるウレア基は、下記の配向を有し得る：
ｏ)Ａ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３Ａ)→Ｂ、または
ｐ)Ｂ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３Ａ)→Ａ、
【００８８】
第一の態様において、Ｌ１は、下記の配向を有し得る：
ａ)Ａ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)→Ｂ、
ｄ)Ｂ←Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ→Ａ、
ｆ)Ｂ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｒ３)→Ａ、
ｇ)Ａ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｓ)→Ｂ、
ｊ)Ｂ←Ｃ(ＮＨ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ→Ａ、
ｋ)Ａ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)→Ｂ、
ｍ)Ａ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)→Ｂ、または
ｏ)Ａ←(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３Ａ)→Ｂ
【００８９】
第一の態様において、Ｌ１基は：
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−のアミン基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｓ)−のチオカルバモイル基、
＊  式−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−のアミド基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−のアミド基、
＊  式−Ｃ(ＮＨ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−のアミジン基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｒ３)−のスルホンアミド基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−のカルバメート基、または
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３Ａ)−のウレア基
であり、ここで；
−  Ｒ３およびＲ３Ａは、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、
−  ｍ、ｎおよびｐは、互いに独立して、０〜２の整数であり、
−  Ｒ４およびＲ４'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシまたは低級アルキルであるか、またはＲ４およびＲ４'は、一体となって式
【化１５】
2010506950.tif 000016
のスピロ残基を形成し、ここで；
−  ＸはＮＲ３'、Ｏ、ＳまたはＣＲ３”Ｒ４”であり、
−  ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１〜３の整数、好ましくは１または２であり、
−  Ｒ３'は、水素または低級アルキルであり、
−  Ｒ３”は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキルであり、
−  Ｒ４”は水素または低級アルキルである。
【００９０】
第二の態様において、Ｌ１基は：
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−のアミン基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｓ)−のチオカルバモイル基、
＊  式−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−のアミド基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−のアミド基、
＊  式−Ｃ(ＮＨ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−のアミジン基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｒ３)−のスルホンアミド基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−のカルバメート基、または
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３Ａ)−ウレア基
であり、ここで；
−  Ｒ３またはＲ３Ａは水素であり、
−  ｍ、ｎおよびｐは、互いに独立して、０〜２の整数であり、
−  Ｒ４およびＲ４'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシまたは低級アルキルである。
【００９１】
好ましい態様において、Ｌ１基は：
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−のアミン基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｓ)−のチオカルバモイル基、
＊  式−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−のアミド基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−のアミド基、
＊  式−Ｃ(ＮＨ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−のアミジン基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｒ３)−のスルホンアミド基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−のカルバメート基、または
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３Ａ)−ウレア基
であり、ここで；
−  Ｒ３またはＲ３Ａは水素であり、
−  ｍ、ｎおよびｐは、互いに独立して、０〜２の整数であり、
−  ｍ＋ｎ＋ｐは０〜６、好ましくは０、１または２であり、
−  Ｒ４およびＲ４'は、互いに独立して、水素である。
【００９２】
好ましい態様において、Ｌ１基はアミドまたはチオカルバモイル基であり、ここで、該カルボニルまたはチオカルバモイル炭素原子が部分Ｂに結合する。
【００９３】
好ましい態様において、Ｌ１基は式；
−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−
のアミド基であり、ここで；
−  Ｒ３は水素であり、
−  ｍ、ｎおよびｐは、互いに独立して、０〜２の整数であり、
−  ｍ＋ｎ＋ｐは０〜６、好ましくは０、１または２であり、
−  Ｒ４およびＲ４'は、互いに独立して、水素であり；
ここで、Ｌ１基は、下記の配向を有する、
Ｂ←Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ→Ａ。
【００９４】
本発明によって、部分Ｂは置換もしくは非置換、二環式、９員ヘテロアリール基である。上記の通り、用語“二価”は、少なくとも２個のさらなる残基に結合する残基を意味する。
【００９５】
部分Ｂは、結合している部分Ａ−Ｌ１−および−Ｃ−Ｄ以外に、それは、所望により１〜４個、好ましくは０個、１個または２個の付加的置換基を、ヘテロシクリル基について上記の通りに有し得る。好ましい置換基は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、ヒドロキシル、および所望により置換されていてよいアミノを含む。
【００９６】
好ましくは、部分Ｂは、下記の配向：
【化１６】
2010506950.tif 000017
を有し得る。
【００９７】
好ましくは、部分Ｂは、ここに記載の通り置換もしくは非置換、二環式、９員ヘテロアリール基から成る群から選択され、ここで；
Ｘ１、Ｘ２'は、独立してＯ、ＮＨ、ＮＲ９またはＳから選択され、ここで、Ｒ９は低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｘ１'、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、独立して、ＮまたはＣＨから選択される。
【００９８】
好ましい態様において、部分Ｂは、ここに記載した通りの置換もしくは非置換、二環式、９員ヘテロアリール基であり、ここで、５員環が部分Ｃに結合する。
【００９９】
好ましくは、部分Ｂは、ここに記載の通りの置換もしくは非置換、二環式、９員ヘテロアリール基から選択され、ここで；
Ｘ１、Ｘ２'は、独立してＯまたはＮＨから選択され、
Ｘ１'、Ｘ２は、独立してＮまたはＣＨから選択され、そして
Ｘ３、Ｘ４はＣＨである。
【０１００】
好ましい態様において、部分Ｂは；
【化１７】
2010506950.tif 000018
から選択される。
【０１０１】
好ましい態様において、部分Ｂは、ここに記載の通りの置換もしくは非置換、二環式、９員ヘテロアリール基であり、ここで、５員環が部分Ｃに結合しており、すなわち、
【化１８】
2010506950.tif 000019
である。
【０１０２】
好ましい態様において、部分Ｂは；
【化１９】
2010506950.tif 000020
から選択される置換もしくは非置換、二環式ヘテロアリール基であり、最も好ましくは、上記の通り５員環が部分Ｃに結合している。
【０１０３】
他の好ましい態様において、部分Ｂは；
【化２０】
2010506950.tif 000021
から選択される置換もしくは非置換、二環式ヘテロアリール基であり、最も好ましくは、上記の通り５員環が部分Ｃに結合している。
【０１０４】
本明細書において、下記の２個の部分Ｂは等しいと見なすべきである
【化２１】
2010506950.tif 000022
【０１０５】
好ましくは、部分Ｂは、ここに記載の通りの置換もしくは非置換、二環式ヘテロアリール基から成る群から選択され、ここで、所望により１〜４個の置換基は、ヘテロシクリル基について上記した置換基から選択され、好ましくはハロゲン、置換もしくは非置換低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、所望により置換されていてよいアミノから選択される。置換低級アルキルは、例えばヒドロキシルにより置換される。
【０１０６】
好ましい態様において、部分Ｃは；
【化２２】
2010506950.tif 000023
であり、ここで、
−  Ｒ１は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択され、
−  Ｒ'１、Ｒ２およびＲ'２は、独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択されるか、
または
−  Ｒ'１およびＲ'２は、一体となって置換もしくは非置換５〜７員単環式アリール、置換もしくは非置換５〜７員単環式ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換５〜７員単環式シクロアルキル基を形成するか、
または
−  Ｒ１およびＲ２は、一体となって置換もしくは非置換５〜７員単環式アリール、置換もしくは非置換５〜７員単環式ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換５〜７員単環式シクロアルキル基を形成する。
【０１０７】
好ましい態様において、部分Ｃは；
【化２３】
2010506950.tif 000024
であり、ここで、
−  Ｒ１は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択され、
−  Ｒ'１、Ｒ２およびＲ'２は、独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択されるか、
または
−  Ｒ'１およびＲ'２は、一体となって置換もしくは非置換６員アリールを形成する。
【０１０８】
好ましい態様において、部分Ｃは；
【化２４】
2010506950.tif 000025
であり、ここで、
−  Ｒ１はハロゲン、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択され、
−  Ｒ'１は水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択され、
−  Ｒ２およびＲ'２は水素である。
【０１０９】
他の好ましい態様において、部分Ｃは；
【化２５】
2010506950.tif 000026
であり、ここで、
−  Ｒ１はハロゲン、トリフルオロメチル、および低級アルキルから選択され、
−  Ｒ'１は水素、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アルキルから選択され、
−  Ｒ２およびＲ'２は水素である。
【０１１０】
他の好ましい態様において、部分Ｃは；
【化２６】
2010506950.tif 000027
であり、ここで、
−  Ｒ１はハロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アルキルから選択され、
−  Ｒ'１はニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アルキルから選択され、
−  Ｒ２およびＲ'２は水素である。
【０１１１】
好ましい態様において、部分Ｄは水素、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｓ−Ｌ２−Ｅ'、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”、および−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ'から選択され、
ここで；
−  Ｌ２は−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−であり、
−  Ｅは；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ'＋ｍ'＋ｐ'が０であるとき、Ｅはスルホニルオキシ、またはスルホンアミドではなく、
−  Ｅ'は；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、置換もしくは非置換アリール、スルホニルカルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ'＋ｍ'＋ｐ'が０であるとき、Ｅ'はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、またはスルホニルオキシではなく、
−  Ｅ”は；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−ＳＯ２−ＯＨ、スルホニルカルバモイル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  ｍ'、ｎ'およびｐ'は、互いに独立して、０〜４の整数であり、
−  ｍ'＋ｎ'＋ｐ'は０〜１２、好ましくは０、１、２、３または４であり、
【０１１２】
−  Ｒ５およびＲ５'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、または低級アルキルであるか、またはＲ５およびＲ５'は、一体となって式
【化２７】
2010506950.tif 000028
のスピロ残基を形成し、ここで；
−  Ｘ'はＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ'Ｒｘ”であり、
−  ｒ'およびｓ'は、互いに独立して、０〜３の整数であり、
−Ｒｘは水素または低級アルキルであり、
−Ｒｘ'は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキルであり、
−Ｒｘ”は水素または低級アルキルである。
【０１１３】
さらに好ましい態様において、部分Ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｌ２−Ｅおよび−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ'から選択され、
ここで、
−  Ｌ２は−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−であり、
−  Ｅは；アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  Ｅ'は；アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  Ｅ”は；アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、スルホニルオキシ、,置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  ｍ'、ｎ'およびｐ'は、互いに独立して、０〜４の整数であり、
−  ｍ'＋ｎ'＋ｐ'は０〜１２、または０、１、２、３または４、または好ましくは０、１または２であり、
【０１１４】
−  Ｒ５およびＲ５'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、または低級アルキルであるか、またはＲ５およびＲ５'は、一体となって式
【化２８】
2010506950.tif 000029
のスピロ残基を形成し、ここで；
−  Ｘ'  ｉｓ  ＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ'Ｒｘ”であり、
−  ｒ'およびｓ'は、互いに独立して、０〜３の整数であり、
−  Ｒｘは水素または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ'は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ”は水素または低級アルキルである。
【０１１５】
さらに好ましい態様において、部分Ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｌ２−Ｅおよび−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ'から選択され、
ここで、
−  Ｌ２は−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−であり、
−  Ｅは；アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  Ｅ'は；アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  Ｅ”は；アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、スルホニルオキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  ｍ'、ｎ'およびｐ'は、互いに独立して、０〜４の整数であり、
−  ｍ'＋ｎ'＋ｐ'は０〜１２、または０、１、２、３または４、または好ましくは０、１または２であり、
−  Ｒ５およびＲ５'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、または低級アルキルであり、
−  Ｒ６は水素または低級アルキルである。
【０１１６】
第二のさらに好ましい態様において、部分Ｄは下記から選択される；
水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｌ２−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｌ２−アルコキシカルボニル、−Ｌ２−アシル、−Ｌ２−(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、
ここで；
−  Ｌ２は−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−であり、
−  Ｅは置換もしくは非置換低級アルキル、アシル、置換もしくは非置換低級アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  ｍ'、ｎ'およびｐ'は、互いに独立して、０〜４の整数であり、
−  ｍ'＋ｎ'＋ｐ'は０〜１２、または０、１、２、３または４、または好ましくは０、１または２であり、
−  Ｒ５およびＲ５'は、互いに独立して、水素である。
【０１１７】
好ましくは、二価残基−Ｌ２−は、下記配向：
−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'→Ｅ、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'→Ｅ'、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'→Ｅ'、−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'→Ｅ”、−ＮＲ６−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'→Ｅ”を有する。
【０１１８】
Ｅがスルホン酸基またはその誘導体であるとき、好ましくは−Ｓ(Ｏ)２−ＯＨ基、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨＲ１０基、または−Ｓ(Ｏ)２−Ｒ１０基から選択され、ここで、Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、好ましくは置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、またはカルボン酸エステル基から選択される。最も好ましくは、Ｅは−Ｓ(Ｏ)２−ＯＨ基、または−Ｓ(Ｏ)２−Ｒ１０基から選択される。好ましくは、フェニル基Ｒ１０は非置換であるか、またはハロゲンまたは低級アルキルで置換されている(例えば４−Ｍｅ−フェニル−)。
【０１１９】
スルホン酸基またはその誘導体は、部分Ｌ２にその硫黄原子を介してまたはその窒素原子を介して結合できる。好ましくは、それは部分Ｌ２にその硫黄原子を介して結合する。
【０１２０】
好ましい態様の化学式も下記に示す：
【化２９】
2010506950.tif 000030
(式中、Ｒは、上記で定義のＲ１０と同じ意味を有する)。
【０１２１】
Ｅがアシルであるとき、それは好ましくはヘテロシクリロイルまたはアルカノイルであり、これは上記で定義の通り非置換であるか、置換されている。好ましい置換基は、オキソ基、ヒドロキシル基、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルコキシ基、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、カルボキシ、および／またはチオール基から選択される、１個以上の置換基、例えば１個、２個、３個、４個または５個の置換基である。
【０１２２】
Ｅが“ヘテロシクリロイル”、すなわちヘテロシクリル−Ｃ(Ｏ)−であるとき、好ましくはカルボニル部分“−Ｃ(Ｏ)−“は、置換もしくは非置換、単環式５または６員ヘテロシクリル基、または二環式９または１０員ヘテロシクリル基に、環員アミノを介して結合している。“ヘテロシクリロイル基”は、ヘテロシクリル環について上記で定義の通り置換されていてもいなくてもよい。好ましい置換基は、オキソ基、ヒドロキシル基、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルコキシ基、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、カルボキシ、および／またはチオール基から選択される、１個以上の置換基、例えば１個、２個、３個、４個または５個の置換基である。
【０１２３】
一つの態様において、“ヘテロシクリロイル基”は完全に飽和されたヘテロシクリルを含む。好ましい、置換されていてもいなくてもよいヘテロシクロイル基の例は；
【化３０】
2010506950.tif 000031
である。
【０１２４】
Ｅがアルカノイルであるとき、アルキル部分は、好ましくは置換もしくは非置換低級アルキルである。好ましい置換基、例えば１個、２個、３個、４個または５個の置換基は、−ＣＦ３、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、カルボキシ、および／またはチオール基である。
【０１２５】
Ｅがカルバモイルであるとき、アルキル部分は好ましくは置換もしくは非置換低級アルキルであり、アリール部分は好ましくは置換もしくは非置換フェニルであり、ヘテロシクリル部分は好ましくは置換もしくは非置換６または５員ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換９または１０員ヘテロシクリルである。
【０１２６】
好ましいカルバモイルは、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して水素および置換もしくは非置換低級アルキルから選択される)である。
【０１２７】
Ｅがアルコキシカルボニルであるとき、アルキル部分は、好ましくは置換もしくは非置換低級アルキルである。好ましい置換基、例えば１個、２個、３個、４個または５個の置換基は、−ＣＦ３、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、カルボキシ、および／またはチオール基である。
【０１２８】
Ｅがアリール基を含むとき、例えば“Ｅ”がアリール、またはアリールオキシカルボニルであるとき、該アリールは、置換もしくは非置換であり、好ましくはフェニルである。好ましい置換基は、ヒドロキシル基、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルコキシ基、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、カルボキシ、および／またはチオール基から選択される、１個以上の置換基、例えば１個、２個、３個、４個または５個の置換基である。
【０１２９】
Ｅがヘテロシクリル基を含むとき、例えば“Ｅ”がヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ＮＨＣ(Ｏ)−、またはヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)であるとき、該ヘテロシクリル部分は、所望により置換されていてよい。好ましい置換基は、オキソ基、ヒドロキシル基、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルコキシ基、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、カルボキシ、および／またはチオール基から選択される、１個以上の置換基、例えば１個、２個、３個、４個または５個の置換基である。
【０１３０】
Ｅが置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるとき、それは、好ましくは５員ヘテロシクリル残基であり、好ましくは下記から成る群から選択される：
−  テトラゾール残基、
−  トリアゾール残基、
−  オキサジアゾール残基、
−  チアジアゾール残基、
−  ジアゾール残基、
−  オキサゾール残基、
−  チアゾール残基、
−  オキサチアジアゾール残基、
−  テトラヒドロピロール(ピロリジン)。
【０１３１】
好ましい置換基は、オキソ基、ヒドロキシル基、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルコキシ基、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、カルボキシ、および／またはチオール基から選択される、１個以上の置換基、例えば１個、２個、３個、４個または５個の置換基である。
【０１３２】
Ｅが５員ヘテロシクリル残基であるとき、代表的部分Ｅをまた下記に示す：
【化３１】
2010506950.tif 000032
【０１３３】
さらなる態様において、部分Ｅはホスホン酸、−Ｐ(Ｏ２)−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｐ(Ｏ２)−(置換もしくは非置換フェニル)、カルボキシ、−Ｓ(Ｏ)２−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２−(置換もしくは非置換フェニル)、−Ｓ(Ｏ)２−トリフルオロメチル、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロリル、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換フェニルオキシカルボニル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(置換もしくは非置換低級アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、置換もしくは非置換５員単環式ヘテロシクリルから選択される。
【０１３４】
さらなる態様において、部分Ｄは水素、低級アルカノイルアミノ、またはカルボキシである。
【０１３５】
好ましいのは式(Ｉ)
【化３２】
2010506950.tif 000033
の化合物(アルファ・グループと命名)、
または式(II)
【化３３】
2010506950.tif 000034
の化合物(ベータ・グループと命名)、
または式(III)
【化３４】
2010506950.tif 000035
の化合物(ガンマ・グループと命名)、
または式(IV)
【化３５】
2010506950.tif 000036
の化合物(オメガ・グループと命名)であり、
【０１３６】
ここで、
Ａが、置換もしくは非置換アリール基、好ましくはフェニル基、および置換もしくは非置換単環式または二環式ヘテロシクリル基から成る群から選択され、ここで、Ａは−(ＣＨ２)ｚ−に環の炭素員を介して結合しており、
−  Ｚが０〜２の整数であり、
−  Ｒ１が水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択され、
−  Ｒ'１、Ｒ２およびＲ'２が、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択されるか、
または
−  Ｒ'１およびＲ'２が、一体となって、置換もしくは非置換６員アリールを形成し、
Ｄが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｓ−Ｌ２−Ｅ'、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”、および−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ'から選択され、
−  Ｌ２が−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−であり、
−  Ｅが；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ'＋ｍ'＋ｐ'が０であるとき、Ｅはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
−  Ｅ'が；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、カルバモイル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ'＋ｍ'＋ｐ'が０であるとき、Ｅ'はスルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、またはスルホニルオキシではなく、
−  Ｅ”が；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  ｍ'、ｎ'およびｐ'が、互いに独立して、０〜４の整数であり、
−  ｍ'＋ｎ'＋ｐ'が０〜１２、好ましくは０、１、２、３または４であり、
【０１３７】
−  Ｒ５およびＲ５'が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、または低級アルキルであるか、またはＲ５およびＲ５'が、一体となって式
【化３６】
2010506950.tif 000037
のスピロ残基を形成し、ここで；
−  Ｘ'がＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ'Ｒｘ”であり、
−  ｒ'およびｓ'が、互いに独立して、０〜３の整数であり、
−  Ｒｘが水素または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ'が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ”が水素または低級アルキルである。
【０１３８】
好ましいのは；
−  Ｒ１がハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択され、
−  Ｒ'１が水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択される、
アルファ、ベータ、ガンマまたはオメガ・グループの化合物である。
【０１３９】
好ましいのは、；
Ｄが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｌ２−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｌ２−アルコキシカルボニル、−Ｌ２−アシル、−Ｌ２−(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または−Ｏ−Ｌ２−Ｅから選択され、
−  Ｌ２が−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−であり、
−  Ｅが；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ'＋ｍ'＋ｐ'が０であるとき、Ｅはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
−  ｍ'、ｎ'およびｐ'が、互いに独立して、０〜４の整数であり、
−  ｍ'＋ｎ'＋ｐ'が０〜１２、好ましくは０、１、２、３または４であり、
−  Ｒ５およびＲ５'が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、または低級アルキルであるか、またはＲ５およびＲ５'が、一体となって式
【化３７】
2010506950.tif 000038
のスピロ残基を形成し、ここで；
−  Ｘ'がＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ'Ｒｘ”であり、
−  ｒ'およびｓ'が、互いに独立して、０または１〜３の整数であり、
−  Ｒｘが水素または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ'が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ”が水素または低級アルキルである；
アルファ、ベータ、ガンマまたはオメガ・グループの化合物である。
【０１４０】
さらに好ましいのは；
Ｄが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｌ２−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｌ２−アルコキシカルボニル、−Ｌ２−アシル、−Ｌ２−(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または−Ｏ−Ｌ２−Ｅから選択され
−  Ｌ２が−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−であり、
−  Ｅが；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ'＋ｍ'＋ｐ'が０であるとき、Ｅはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
−  ｍ'、ｎ'およびｐ'が、互いに独立して、０〜２の整数であり、
−  ｍ'＋ｎ'＋ｐ'が０、１、２、３または４、または好ましくは０、１または２であり、
−  Ｒ５およびＲ５'が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、または低級アルキルであるか、またはＲ５およびＲ５'が、一体となって式
【化３８】
2010506950.tif 000039
のスピロ残基を形成し、ここで；
−  Ｘ'がＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ'Ｒｘ”であり、
−  ｒ'およびｓ'が、互いに独立して、０または１〜３の整数であり、
−  Ｒｘが水素または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ'が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ”が水素または低級アルキルである、
アルファ、ベータ、ガンマまたはオメガ・グループの化合物である。
【０１４１】
他に好ましいのは；
Ｄが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”、および−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ'から選択され、
−  Ｌ２が−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−であり、
−  ＥまたはＥ'が；アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  Ｅ”が；アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、スルホニルオキシ、,置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  ｍ'、ｎ'およびｐ'が、互いに独立して、０〜４の整数であり、
−  ｍ'＋ｎ'＋ｐ'が０〜１２、または０、１、２、３または４、または好ましくは０、１または２であり、
−  Ｒ５およびＲ５'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、または低級アルキルであるか、またはＲ５およびＲ５'が、一体となって式
【化３９】
2010506950.tif 000040
のスピロ残基を形成し、ここで；
−  Ｘ'がＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ'Ｒｘ”であり、
−  ｒ'およびｓ'が、互いに独立して、０または１〜３の整数であり、
−  Ｒｘが水素または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ'が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ”が水素または低級アルキルである；
アルファ、ベータ、ガンマまたはオメガ・グループの化合物である。
【０１４２】
他に好ましいのは、Ｒ５およびＲ５'が一体となってスピロ残基を形成しない、アルファ、ベータ、ガンマまたはオメガ・グループの化合物である。
【０１４３】
他に好ましいのは；
Ｄが下記から選択され；
水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｌ２−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｌ２−アルコキシカルボニル、−Ｌ２−アシル、−Ｌ２−(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、
ここで；
−  Ｌ２が−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−であり、
−  Ｅが置換もしくは非置換低級アルキル、アシル、置換もしくは非置換低級アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  ｍ'、ｎ'およびｐ'が、互いに独立して、０〜４の整数であり、
−  ｍ'＋ｎ'＋ｐ'が、０〜１２、または０、１、２、３または４、または好ましくは０、１または２であり、
−  Ｒ５およびＲ５'は、互いに独立して、水素である、
アルファ、ベータ、ガンマまたはオメガ・グループの化合物である。
【０１４４】
好ましいのは；
Ａが
【化４０】
2010506950.tif 000041
から成る群から選択される置換もしくは非置換フェニル基、または置換もしくは非置換単環式または二環式ヘテロシクリル基であり、
ここで、
Ｒ７、Ｒ'７およびＲ”７が、互いに独立して、水素、所望により置換されていてよいアルキル；ヒドロキシル(または保護ヒドロキシル)；ハロ(ハロゲン)例えばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ；オキソ、すなわち、＝Ｏ；所望により置換されていてよいアミノ；所望により置換されていてよいアルコキシ；シクロアルキル；カルボキシ；ヘテロシクロオキシ；アルコキシカルボニル、例えば非置換低級アルコキシカルボニル；メルカプト；ニトロ；シアノ；スルファモイル；アルカノイルオキシ；アロイルオキシ；アリールチオ；所望により置換されていてよいアリールオキシ；アルキルチオ；ホルミル；カルバモイル；アラルキル；または所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されていてよいアリールであり、好ましくは置換基Ｒ７、Ｒ'７およびＲ”７の１個のみまたは２個が水素ではなく、
そして
Ｒ８、Ｒ'８およびＲ”８が、互いに独立して、水素、所望により置換されていてよいアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいアルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいアミノ、所望により置換されていてよいフェニル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されていてよいヘテロシクリル等から選択され、好ましくは置換基Ｒ８、Ｒ'８およびＲ８”の１個のみまたは２個が水素ではなく、
そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、互いに独立して、水素、所望により置換されていてよいアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されていてよいヘテロシクリル等、例えば好ましくは５員単環式ヘテロアリールから選択される、
アルファ、ベータ、ガンマまたはオメガ・グループの化合物である。
【０１４５】
好ましいのは；
Ａが、下記から成る群から選択される置換もしくは非置換フェニル基、または置換もしくは非置換単環式または二環式ヘテロシクリル基であり：
【化４１】
2010506950.tif 000042
〔式中、
Ｒ７、Ｒ７'およびＲ７”が、互いに独立して、水素、所望により置換されていてよい低級アルキル；トリフルオロメチルから選択され、好ましくは置換基Ｒ７、Ｒ'７およびＲ”７の２個が水素であり、
そして、
Ｒ８、Ｒ'８およびＲ８”が、互いに独立して、水素、所望により置換されていてよいアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいアルコキシ、アシル、アルカノイル、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいフェニル、シアノ、カルバモイルから選択され、好ましくは置換基Ｒ８、Ｒ'８およびＲ８”の１個のみまたは２個が水素ではなく、
そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、互いに独立して、水素、所望により置換されていてよいアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されていてよいヘテロシクリル等、例えば好ましくは５員単環式ヘテロアリールから選択される。〕
アルファ、ベータ、ガンマまたはオメガ・グループの化合物である。
【０１４６】
好ましいのは；
部分Ｅがホスホン酸、−Ｐ(Ｏ２)−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｐ(Ｏ２)−(置換もしくは非置換フェニル)、カルボキシ、−Ｓ(Ｏ)２−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２−(置換もしくは非置換フェニル)、−Ｓ(Ｏ)２−トリフルオロメチル、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロリル、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換フェニルオキシカルボニル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(置換もしくは非置換低級アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、置換もしくは非置換５員単環式ヘテロシクリルから選択されるか、または
部分Ｄが水素、低級アルカノイルアミノ、またはカルボキシである、
アルファ、ベータ、ガンマまたはオメガ・グループの化合物である。
【０１４７】
本発明はまた、アミドリンカーＬ１
【化４２】
2010506950.tif 000043
が、下記のアミドリンカー
【化４３】
2010506950.tif 000044
に置き換えられ、化合物アルファ'、ベータ'、ガンマ'またはオメガ'を形成する、ここに記載の化合物アルファ、ベータ、ガンマまたはオメガである。
【０１４８】
ｍ'＋ｎ'＋ｐ'が０、１または２である、および／または
ｍ＋ｎ＋ｐが０、１、２または３
である、ここに記載の任意の化合物。
【０１４９】
本発明はまた、上記で定義の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物も提供する。
【０１５０】
さらなる局面によって、本発明は、化学式
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ
〔式中、
−  Ａは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル(cycloalky)、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換(heterocyclyle)から選択され、ここで、Ａが環であるとき、ＡがＬ１に炭素員を介して結合しており、
−  Ｌ１は、下記から成る群から選択され：
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−のアミン基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｓ)−のチオカルバモイル基、
＊  式−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−のアミド基、
＊  式−Ｃ(ＮＨ)−Ｎ(Ｒ３)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−のアミジン基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−のアミド基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｒ３)−のスルホンアミド基、
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３)−のカルバメート基、または
＊  式−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３Ａ)−ウレア基、
ここで；
−  Ｒ３およびＲ３Ａは、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、
−  ｍ、ｎおよびｐは、互いに独立して、０または１〜２の整数であり、
−  ｍ＋ｍ＋ｐは、０〜６の間、好ましくは０、１、２または３であり、
【０１５１】
−  Ｒ４およびＲ４'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシまたは低級アルキルであるか、またはＲ４およびＲ４'は、一体となって式
【化４４】
2010506950.tif 000045
のスピロ残基を形成し、ここで；
−  ＸはＮＲ３'、Ｏ、ＳまたはＣＲ３”Ｒ４”であり、
−  ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１〜３の整数であり、
−  Ｒ３'は、水素または低級アルキルであり、
−  Ｒ３”は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキルであり、
−  Ｒ４”は、水素または低級アルキルであり；
−  Ｂは、下記群の一つから選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり：
【化４５】
2010506950.tif 000046
ここで；
Ｘ１およびＸ２'は、独立してＯ、ＮＨ、ＮＲ９またはＳから選択され、ここで、Ｒ９は低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｘ１'、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立してＮ、またはＣＨから選択され、
【０１５２】
−  Ｃは
【化４６】
2010506950.tif 000047
であり、ここで、
−  Ｒ１は、水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択され、
−  Ｒ'１、Ｒ２およびＲ'２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択されるか、
または
−  Ｃはまた置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってもよく、
−  Ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｓ−Ｌ２−Ｅ'、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”、および−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ'から選択され、
−  Ｌ２は−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ５Ｒ５')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−であり、
【０１５３】
−  Ｅは；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ'＋ｍ'＋ｐ'が０であるとき、Ｅはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
−  Ｅ'は；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ'＋ｍ'＋ｐ'が０であるとき、Ｅ'はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、またはスルホニルオキシではなく、
−  Ｅ”は；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル(carbony)、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−ＳＯ２−ＯＨ、スルホニルカルバモイル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  ｍ'、ｎ'およびｐ'は、互いに独立して、０〜４の整数であり、
−  ｍ'＋ｎ'＋ｐ'は、０〜１２、好ましくは０、１、２、３または４であり、
【０１５４】
−  Ｒ５およびＲ５'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、または低級アルキルであるか、またはＲ５およびＲ５'は、一体となって式
【化４７】
2010506950.tif 000048
のスピロ残基を形成し、ここで；
−  Ｘ'はＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ'Ｒｘ”であり、
−  ｒ'およびｓ'は、互いに独立して、０または１〜３の整数であり、
−  Ｒｘは水素または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ'は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ”は水素または低級アルキルである。〕
の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の、ＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１関連障害の処置用医薬の製造における使用を提供する。
【０１５５】
好ましい態様において、医薬の製造に使用するための化合物はここに記載のものまたは請求項１〜３０に定義の通りのものの一つであり、とりわけここに具体的に記載されている化合物である。
【０１５６】
好ましいＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１関連障害の中で、下記を特記し得る：
代謝障害、例えば肥満、糖尿病、神経性食欲不振症、過食症、カヘキシー、症候群Ｘ、インスリン抵抗性、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異脂肪血症、混合型異脂肪血症、高トリグリセリド血症、膵炎、および非アルコール性脂肪肝臓疾患；心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性灌流傷害、動脈瘤、再狭窄、および血管狭窄；新生物疾患、例えば固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、および内皮癌、例えば、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、胃腸管の他の癌(例えば、食道癌および膵臓癌)、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、頚部癌、子宮癌、精巣癌、および卵巣癌；皮膚科学的状態、例えば尋常性アクネ。
【０１５７】
好ましくは、ＤＧＡＴ１関連障害は耐糖能障害、２型糖尿病および肥満である。
さらに他の局面において、本発明は、食欲低下薬として本発明の化合物または組成物を使用する方法を提供する。
【０１５８】
本発明の化合物は、置換基の性質によって１個以上の不斉中心を有する。得られるジアステレオ異性体、光学異性体、すなわち、エナンチオマー、および幾何異性体、およびその混合物は、本発明に包含される。
【０１５９】
好ましい態様において、部分Ａが置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換ナフチル基または、環内に１個または２個の窒素原子を含む置換もしくは非置換６員ヘテロアリール基、または、環内に１個の窒素(nitogen)と所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される第二のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換９員ヘテロアリール基であり、Ｌ１が−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−であり、部分Ｂが、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾピロールまたはベンゾイミダゾール残基から選択される置換もしくは非置換二価９員ヘテロアリールであり、置換もしくは非置換二価フェニル基から選択される部分Ｃであり、部分Ｄが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｌ２−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｌ２−アルコキシカルボニル、−Ｌ２−アシル、−Ｌ２−(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または−Ｏ−Ｌ２−Ｅから選択され、ここで、Ｌ２が二価Ｃ１−Ｃ４アルキル基または単結合から選択され、そしてＥが；ホスホン酸、−Ｐ(Ｏ２)−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｐ(Ｏ２)−(置換もしくは非置換フェニル)、カルボキシ、スルホニル(好ましくは−Ｓ(Ｏ)２−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２−(置換もしくは非置換フェニル)、または−Ｓ(Ｏ)２−トリフルオロメチル)、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロリル、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換フェニルオキシカルボニル、カルバモイル(好ましくは；−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(置換もしくは非置換低級アルキル)２、または−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２)、または置換もしくは非置換５員単環式ヘテロシクリルから選択されるである、上記の化合物。好ましい置換基は、例えばアルファ、ベータ、ガンマまたはオメガ化合物について、先に記載の通りである。
【０１６０】
好ましい態様において、部分Ａが置換もしくは非置換フェニル基または、環内に１個または２個の窒素原子を含む置換もしくは非置換６員ヘテロアリール基、または環内に１個の窒素原子と、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される第二のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換９員ヘテロアリール基であり、Ｌ１が−(ＣＨ２)ｚ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｚが１または２であり、部分Ｂが、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾピロールまたはベンゾイミダゾール残基から選択される置換もしくは非置換二価９員ヘテロアリールであり、部分Ｃが置換もしくは非置換二価フェニル基から選択され、部分Ｄが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｌ２−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｌ２−アルコキシカルボニル、−Ｌ２−アシル、−Ｌ２−(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または−Ｏ−Ｌ２−Ｅから選択され、ここで、Ｌ２が二価Ｃ１−Ｃ４アルキル基または単結合から選択され、そしてＥがホスホン酸、−Ｐ(Ｏ２)−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｐ(Ｏ２)−(置換もしくは非置換フェニル)、カルボキシ、スルホニル(好ましくは−Ｓ(Ｏ)２−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２−(置換もしくは非置換フェニル)、または−Ｓ(Ｏ)２−トリフルオロメチル)、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロリル、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換フェニルオキシカルボニル、カルバモイル(好ましくは；−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(置換もしくは非置換低級アルキル)２、または−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２)、または置換もしくは非置換５員単環式ヘテロシクリルから選択される、上記の化合物。好ましい置換基は、例えばアルファ、ベータ、ガンマまたはオメガ化合物について、先に記載の通りである。
【０１６１】
好ましい態様において、部分Ａが置換もしくは非置換フェニル基または、環内に１個または２個の窒素原子を含む置換もしくは非置換６員ヘテロアリール基、または環内に１個の窒素原子と、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される第二のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換９員ヘテロアリール基であり、Ｌ１が−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｚであり、Ｚが０、１または２であり、部分Ｂが、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾピロールまたはベンゾイミダゾール残基から選択される置換もしくは非置換二価９員ヘテロアリールであり、部分Ｃが置換もしくは非置換二価フェニル基から選択され、部分Ｄが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｌ２−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｌ２−アルコキシカルボニル、−Ｌ２−アシル、−Ｌ２−(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または−Ｏ−Ｌ２−Ｅから選択され、ここで、Ｌ２が二価Ｃ１−Ｃ４アルキル基または単結合から選択され、そしてＥがホスホン酸、−Ｐ(Ｏ２)−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｐ(Ｏ２)−(置換もしくは非置換フェニル)、カルボキシ、スルホニル(好ましくは−Ｓ(Ｏ)２−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２−(置換もしくは非置換フェニル)、または−Ｓ(Ｏ)２−トリフルオロメチル)、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロリル、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換フェニルオキシカルボニル、カルバモイル(好ましくは；−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(置換もしくは非置換低級アルキル)２、または−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２)、または置換もしくは非置換５員単環式ヘテロシクリルから選択される、上記の化合物。好ましい置換基は、例えばアルファ、ベータ、ガンマまたはオメガ化合物について、先に記載の通りである。
【０１６２】
好ましい態様において、部分Ａが、置換もしくは非置換フェニル基または、環内に１個または２個の窒素原子を含む置換もしくは非置換６員ヘテロアリール基、または環内に１個の窒素原子と、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される第二のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換９員ヘテロアリール基であり、Ｌ１が−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−であり、部分Ｂが、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾピロールまたはベンゾイミダゾール残基から選択される置換もしくは非置換二価９員ヘテロアリールであり、部分Ｃが置換もしくは非置換二価フェニル基から選択され、部分Ｄが水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、または−Ｌ２−Ｅから選択され、ここで、Ｌ２が二価Ｃ１−Ｃ４アルキル基または単結合から選択され、ここで、Ｅが、水素、環のヘテロ原子員として少なくとも１個の、好ましくは１個、２個、３個または４個のＮ(すなわち−Ｎ−または−ＮＨ−)を含む置換もしくは非置換５員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換低級アルコキシカルボニル、−Ｓ(Ｏ)２−Ｒ１０〔ここで、Ｒ１０は置換もしくは非置換(unsubsituted)低級アルキルおよび置換もしくは非置換(unsusbtituted)フェニルである〕、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１１〔ここで、Ｒ１１は、環のヘテロ原子員として少なくとも１個、好ましくは１個、２個、３個または４個のＮ(すなわち−Ｎ−または−ＮＨ−)を含む、好ましくは完全に飽和された、置換もしくは非置換６または５員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１１環員Ｎがカルボニル官能基に結合している(すなわちＥが−Ｃ(Ｏ)→Ｎ(Ｒ１１の環員)である)〕から選択される。好ましい置換基は、例えばアルファおよびベータ化合物について、先に記載の通りである。
【０１６３】
一態様において、部分Ａが置換もしくは非置換フェニル基または、環内に１個または２個の窒素原子を含む置換もしくは非置換６員ヘテロアリール基、または環内に１個の窒素原子と、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される第二のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換９員ヘテロアリール基であり、Ｌ１が−(ＣＨ２)ｚ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｚが１または２であり、部分Ｂがベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾピロールまたはベンゾイミダゾール残基から選択される置換もしくは非置換二価９員ヘテロアリールであり、部分Ｃが置換もしくは非置換二価フェニル基から選択され、部分Ｄが水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、または−Ｌ２−Ｅから選択され、ここで、Ｌ２が二価Ｃ１−Ｃ４アルキル基または単結合から選択され、そしてここでＥが、水素、環内ヘテロ原子員として少なくとも１個、好ましくは１個、２個、３個または４個のＮ(すなわち−Ｎ−または−ＮＨ−)を含む置換もしくは非置換５員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換低級アルコキシカルボニル、−Ｓ(Ｏ)２−Ｒ１０〔ここで、Ｒ１０は置換もしくは非置換(unsubsituted)低級アルキルおよび置換もしくは非置換(unsusbtituted)フェニルから選択される〕、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１１〔ここで、Ｒ１１は、環内ヘテロ原子員として、少なくとも１個、好ましくは１個、２個、３個または４個のＮ(すなわち−Ｎ−または−ＮＨ−)を含む、好ましくは完全に飽和した置換もしくは非置換６または５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１１環員Ｎは、カルボニル官能基に結合している(すなわちＥは−Ｃ(Ｏ)→Ｎ(Ｒ１１の環員)である)〕から選択される。好ましい置換基は、例えばアルファおよびベータ化合物について、先に記載の通りである。
【０１６４】
他の態様において、部分Ａが、置換もしくは非置換フェニル基(好ましい置換基は上記の通り)、ピリジニル、ピラジニルおよびピリミジニルから選択される置換もしくは非置換６員ヘテロアリール基(好ましい置換基は上記の通り)、およびベンゾチアゾールから選択される置換もしくは非置換９員ヘテロアリール基(好ましい置換基は上記の通り)であり、Ｌ１が−(ＣＨ２)ｚ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｚが０、１または２であり、部分Ｂが、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾピロールまたはベンゾイミダゾール残基から選択される置換もしくは非置換二価９員ヘテロアリールであり(好ましい置換基は上記の通り)、部分Ｃが置換もしくは非置換二価フェニル基(好ましい置換基は上記の通り)から選択され、部分Ｄが水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、または−Ｌ２−Ｅから選択され、ここで、Ｌ２が二価Ｃ１−Ｃ４アルキル基または単結合から選択され、そして、Ｅが、水素、環のヘテロ原子員として少なくとも１個、好ましくは１個、２個、３個または４個のＮ(すなわち−Ｎ−または−ＮＨ−)を含む、置換もしくは非置換５員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換低級アルコキシカルボニル、−Ｓ(Ｏ)２−Ｒ１０〔ここで、Ｒ１０は置換もしくは非置換(unsubsituted)低級アルキルおよび置換もしくは非置換(unsusbtituted)フェニルから選択される〕、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１１〔ここで、Ｒ１１は、環のヘテロ原子員として少なくとも１個、好ましくは１個、２個、３個または４個のＮ(すなわち−Ｎ−または−ＮＨ−)を含む、好ましくは完全に飽和された置換もしくは非置換６または５員ヘテロシクリルであり、そして、Ｒ１１環員Ｎがカルボニル官能基に結合している(すなわちＥが−Ｃ(Ｏ)→Ｎ(Ｒ１１の環員)である)〕から選択される。
【０１６５】
好ましい置換基は、例えばアルファ、ベータ、ガンマおよびオメガ化合物について、先に記載の通りである。
【０１６６】
本発明の特定の態様は：
[２−(２−クロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−カルバミン酸エチルエステル
[２−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−カルバミン酸エチルエステル
[２−(２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−カルバミン酸エチルエステル
[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−カルバミン酸エチルエステル
[２−(２,３−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−カルバミン酸エチルエステル
Ｎ−[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ブチルアミド
Ｎ−[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−３−メチル−ブチルアミド
Ｎ−[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２−エトキシ−アセトアミド
Ｎ−[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−３−メチル−ベンズアミド
Ｎ−[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸プロピルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ブチルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−メトキシ−エチル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸イソブチル−メチル−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジエチルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸((Ｓ)−１−フェニル−エチル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−アミド
【０１６７】
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(Ｒインダン−１−イルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(ビフェニル−３−イルメチル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(ビフェニル−４−イルメチル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸フェネチル−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−ｏ−トリル−エチル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸フェニルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−クロロ−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−ジメチルカルバモイル−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−メトキシ−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−メトキシ−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−イソプロポキシ−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−エトキシ−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,５−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｐ−トリルアミド
【０１６８】
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−シアノ−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−アセチル−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−シアノ−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジクロロ−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−フルオロ−３−メチル−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−４−メチル−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジフルオロ−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(１Ｈ−インダゾール−６−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリ−６−イルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(６−クロロ−ピリジン−２−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(６−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノキサリン−６−イルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
【０１６９】
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピラジン−２−イルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−メチル−ピリミジン−２−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピリダジン−３−イルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(６−クロロ−ピラジン−２−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(５−クロロ−ピリミジン−２−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[３−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−ブロモ−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(３,４−ジメチル−フェニル)−エチル]−アミド
【０１７０】
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(３−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(３−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(２−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−エチル−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(２,４−ジメチル−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(２,５−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−フェノキシ−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(２,５−ジメチル−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(５−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド
【０１７１】
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−メチル−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸(２−メチル−ベンゾチアゾリル−５−イル)−アミド
２−(２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
{４−[６−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェノキシ}−酢酸エチルエステル
{４−[６−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェノキシ}−酢酸
{４−[６−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３−メチル−フェニル}−カルバミン酸エチルエステル
２−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(２−クロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(３−クロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(４−クロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(２−クロロ−６−ニトロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(２−メトキシ−ナフタレン−１−イル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(２−メトキシ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(２−フルオロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(２−シアノ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(２−クロロ−６−フルオロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
【０１７２】
２−(２,３−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(２,５−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(４−メトキシ−ナフタレン−１−イル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(４−アセチルアミノ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(３−フェノキシ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−ナフタレン−１−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
４−[６−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−安息香酸メチルエステル
２−(４−シアノ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジメトキシ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジニトロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
【０１７３】
２−(２−アセチルアミノ−６−クロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
４−[６−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３−メチル−安息香酸
４−[６−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３−メチル−安息香酸メチルエステル
２−(４−アセチルアミノ−２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−[２,６−ジメチル−４−(２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
トルエン−４−スルホン酸４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェニルエステル
２−[２,６−ジメチル−４−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−[２,６−ジメチル−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メトキシ)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
{４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェノキシ}−酢酸エチルエステル
２−(４−シアノ−２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
トリフルオロ−メタンスルホン酸４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェニルエステル
２−(２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(４−ヒドロキシ−２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(４−メトキシ−２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
【０１７４】
２−(４−カルバモイルメトキシ−２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジメチル−４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(４−ジメチルカルバモイルメトキシ−２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５
−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
メタンスルホン酸４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェニルエステル
{４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェノキシ}−酢酸
２−{２,６−ジメチル−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エトキシ]−フェニル}−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−安息香酸
２−[２,６−ジメチル−４−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−[２,６−ジメチル−４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル]−(３,４−ジメチル−フェニル)−アミン
２−(４−カルバモイルメトキシ−２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル)−アミド
２−(２,６−ジメチル−４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル)−アミド
２−(４−ジメチルカルバモイルメトキシ−２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル)−アミド
２−[２,６−ジメチル−４−(２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル)−アミド
トリフルオロ−メタンスルホン酸３,５−ジメチル−４−[６−(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニルエステル
メタンスルホン酸３,５−ジメチル−４−[６−(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニルエステル
トルエン−４−スルホン酸３,５−ジメチル−４−[６−(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニルエステル
{３,５−ジメチル−４−[６−(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルカルバモイル)−１Ｈベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステル
{３,５−ジメチル−４−[６−(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸
【０１７５】
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,５−ジメトキシフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルアミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−４−メトキシフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−トリフルオロメチルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−トリフルオロメチルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−トリフルオロメトキシフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,５−ジフルオロフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−ニトロフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２,４−ジクロロフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,５−ジクロロフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−フルオロフェニル)−アミド
【０１７６】
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ビフェニル−４−イルアミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−フェノキシフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−メトキシフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−メタンスルホニルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｍ−トリルアミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−フェノキシフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−シアノ−４−メチルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−アミド
３−{[２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−ジメチルアミノフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−フェニルプロピル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−オキサゾール−５−イル−フェニル)−アミド
【０１７７】
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−オキサゾール−５−イル−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−メチルチアゾール−２−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４,５−ジメチルチアゾール−２−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(８−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(８−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−フェニルブチル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エンド−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルアミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エキソ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルアミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−ブチルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−シクロヘキシルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−７−イルアミド
【０１７８】
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸イソキノリン−３−イルアミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−メチルキノリン−６−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−メトキシナフタレン−２−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−３−イルアミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−メトキシメチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アントラセン−２−イルアミド
(Ｅ)−３−(４−{[２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−アクリル酸エチルエステル
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−エチルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−イソプロピルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２,６−ジメトキシフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２,６−ジイソプロピルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−フェニルカルバモイルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−フルオロフェノキシ)−ピリジン−３−イル]−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−ｓｅｃ−ブチルフェニル)−アミド
【０１７９】
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(８−ヒドロキシキノリン−２−イル)−アミド
２−(２,３−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド
２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル)−アミド
２−(４−クロロ−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(２−クロロ−６−ニトロ−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジメチル−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジメトキシ−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(２−クロロ−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(４−クロロ−フェニル)−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(２−クロロ−６−ニトロ−フェニル)−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジメチル−フェニル)−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
【０１８０】
２−(２,６−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(２−クロロ−フェニル)−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(２−ｏ−トリル−エチル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(３,５−ジメチル−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸ｐ−トリルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(３−クロロ−４−メチル−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(４−フルオロ−３−メチル−フェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(１Ｈ−インダゾール−６−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸[２−(３−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
【０１８１】
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸ベンジルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸(２−メチルベンゾチアゾール−５−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸[２−(４−エチルフェニル)−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸(３−フェニルプロピル)−アミド
２−(４−ジメチルカルバモイルメトキシ−２,６−ジメチルフェニル)−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
{４−[５−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェニルアミノ}−酢酸メチルエステル
{４−[５−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニルアミノ}−酢酸
【０１８２】
２−[４−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−２,６−ジメチルフェニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
３−{４−[５−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−{４−[５−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸
２−(２,６−ジメチルフェニル)−１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸イソキノリン−１−イルアミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−ビニルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−シアノフェニル)−アミド
３−(４−{[２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸
３−(４−{[２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(１,１−ジメチルインダン−５−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸デシルアミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−エチル]アミド
２−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
２−(２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
【０１８３】
２−(２,４−ジクロロ−６−メトキシフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
２−(３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−エチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−クロロフェニル)−１−メチル−２−オキソエチル]−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−６,７−ジフルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
Ｎ−[２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−３,４−ジメチルベンズアミド
キノリン−２−カルボン酸[２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル]−アミド
２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−アミド
１−[２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル]−３−(３,４−ジメチルフェニル)−ウレア
２−(２,４,６−トリクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
２−(２,６−ジメチルフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
２−(２,６−ジメチルフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジメチルフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルアミド
【０１８４】
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(５−ブロモチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−アミド
２−(２,６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル
３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸
３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸
３−{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩
２−(２,６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
３−{４−[５−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸
３−{４−[６−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸メチルエステル
３−{４−[６−(５,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸
{３,５−ジクロロ−４−[６−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
{３,５−ジクロロ−４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸
{３−クロロ−４−[６−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
{３−クロロ−４−[６−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸
{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
【０１８５】
{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸
２−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−２,６−ジメチルフェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
２−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−２,６−ジメチルフェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
２−[４−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−２,６−ジメチルフェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
２−[４−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−２,６−ジメチルフェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
２−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−２,６−ジメチルフェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
２−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロポキシ)−２,６−ジメチルフェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
３−{４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸
３−{３,５−ジメチル−４−[６−(ナフタレン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸
３−{４−[６−(イソキノリン−１−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸
{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸
２−(２,６−ジクロロ−４−ジメチルカルバモイルメトキシフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
【０１８６】
{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシメチル}−ホスホン酸ジエチルエステル
{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシメチル}−ホスホン酸
３−{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸
３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸
(Ｅ)−３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−アクリル酸
{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェノキシ}−酢酸
３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−２,２−ジメチルプロピオン酸
３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−２,２−ジメチル−プロピオン酸
３−{３,５−ジメチル−４−[５−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−２,２−ジメチルプロピオン酸
(２−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−エチル)−ホスホン酸
(３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピル)−ホスホン酸ジエチルエステル
(３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピル)−ホスホン酸
(３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピル)−ホスホン酸モノエチルエステル
(３−{３,５−ジメチル−４−[６−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピル)−ホスホン酸
(３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェニル}−プロピル)−ホスホン酸
３−{３,５−ジクロロ−４−[６−(６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸
(３,４−ジメチルフェニル)−{１−[２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２,２,２−トリフルオロエチル}−アミン
３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸
またはその任意の薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【０１８７】
上記化合物の製造についてここに記載の方法は、不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下に行ってよい。
【０１８８】
ここに記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体において、存在する官能基、例えばアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基を、所望により、製造有機化学について一般的な慣用の保護基で保護してよい。保護アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基は、穏やかな条件下、アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基に、分子フレームワークが破壊されることなく、または他の望ましくない副反応が起こることなく変換できる基である。
【０１８９】
保護基を導入する目的は、官能基を、所望の化学変換を実施するために使用する条件下で、反応成分との望まない反応から保護するためである。特定の反応に関する保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護する官能基の性質(ヒドロキシル基、アミノ基など)、該置換基が一部である分子の構造および安定性、および反応条件による。
【０１９０】
これらの条件に合う既知の保護基、およびその導入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999))に記載されている。
【０１９１】
上記反応は、標準方法に従い、好ましくは、試薬に対して不活性であり、その溶媒であるような希釈剤、触媒、縮合剤または該他の試薬の存在下または非存在下および／または不活性雰囲気、低温、ＲＴまたは高温、好ましくは使用する溶媒の沸点またはその付近で、および大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、添付の説明的実施例に明示する。
【０１９２】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間生成物を出発物質として使用し、残りの工程を行うか、または出発物質を反応条件下インサイチュで形成させるか、または反応成分をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本方法のすべての変法を含む。
【０１９３】
本発明の化合物および中間体を、一般的にそれ自体既知の方法に従い、互いにまた変換できる。
本発明はまた、全ての新規出発物質、中間体およびそれらの製造方法にも関する。
【０１９４】
出発物質および方法の選択によって、新規化合物は、可能性のある異性体の一つまたはその混合物の形であってよく、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物としてであり得る。前記の可能性のある異性体またはその混合物は、本発明の範囲内である。
【０１９５】
全ての得られる異性体の混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づいて、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
【０１９６】
最後に、本発明の化合物を、遊離形、またはその塩形、好ましくは、その薬学的に許容される塩形で、またはそのプロドラッグ誘導体として得る。
【０１９７】
酸性基を含む本発明の化合物は、薬学的に許容される塩基との塩に変換してよい。このような塩は、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩等を含む。塩は、慣用法を使用して、有利にエーテル様またはアルコール性溶媒、例えば低級アルカノールの存在下で形成し得る。後者の溶液から、塩はエーテル、例えば、ジエチルエーテルにより沈殿できる。得られる塩を、酸での処理により遊離化合物に変換できる。これらまたは他の塩はまた得られた化合物の精製にも使用できる。
【０１９８】
本発明の化合物は、一般に、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換してよい。これらは、例えば、無機酸、例えば鉱酸、例えば、硫酸、リンまたはハロゲン化水素酸、または有機カルボン酸、例えば、非置換であるか、または、ハロゲンで置換されている(Ｃ１−Ｃ４)−アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸と、または有機スルホン酸、例えば(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸；または非置換であるか置換されている(例えばハロゲンで)アリールスルホン酸と形成する。好ましいのは塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸と形成された塩である。
【０１９９】
本発明の化合物のいずれかのプロドラッグ誘導体は、投与後に、いくつかの化学的または生理学的過程を経てインビボで親化合物を遊離する該化合物の誘導体であり、例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨに付されると、または酵素活性を介して、親化合物に変換する。例示的プロドラッグ誘導体は、例えば、遊離カルボン酸のエステル、およびチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体であり、ここで、アシルは本明細書で定義の意味を有する。好ましいのは、生理学的条件下で加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えば、当分野で一般的に使用されるピバロイルオキシメチルエステル等である。
【０２００】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびその塩の形の化合物の間の密接な関係の観点から、化合物が本文脈で記載されているところは、その状況下で可能であるか適切である限り、プロドラッグ誘導体および対応する塩もまた意図される。
【０２０１】
塩を含む本化合物は、その水和物の形で、またはその結晶化に使用した他の溶媒を含む形でも得ることができる。
【０２０２】
上記の通り、本発明の化合物は、ＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１活性が仲介する状態の処置に用い得る。このような化合物は、それ故に、耐糖能障害、２型糖尿病および肥満の処置のために治療的に用い得る。
【０２０３】
さらに他の局面において、本発明は、ＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１と関連する疾患または状態を処置または予防するための、本発明の化合物または組成物の使用方法を提供する。脂質代謝および細胞増殖と関連する疾患および状態およびそれらの合併症を、主題の化合物および組成物で処置し得る。態様のあるグループにおいて、ＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１機能の阻害剤で処置できるヒトおよび他動物種の、慢性疾患を含む疾患および状態は、代謝障害、例えば肥満、糖尿病、神経性食欲不振症、過食症、カヘキシー、症候群Ｘ、インスリン抵抗性、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異脂肪血症、混合型異脂肪血症、高トリグリセリド血症、膵炎、および非アルコール性脂肪肝臓疾患；心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性灌流傷害、動脈瘤、再狭窄、および血管狭窄；新生物疾患、例えば固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、および内皮癌、例えば、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、胃腸管の他の癌(例えば、食道癌および膵臓癌)、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、頚部癌、子宮癌、精巣癌、および卵巣癌；皮膚科学的状態、例えば尋常性アクネを含み、これに限定されない。
【０２０４】
さらに他の局面において、本発明は、本発明の化合物または組成物の食欲低下薬としての使用方法を提供する。
【０２０５】
本発明は、さらに、治療的有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物を、単独で、または１個以上の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０２０６】
本発明の医薬組成物は、ＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１活性が仲介する状態の処置のために、ヒトを含む哺乳動物への経腸、例えば経口または直腸；経皮および非経腸投与に適する組成物である。このような状態は、耐糖能障害、２型糖尿病および肥満を含む。
【０２０７】
それ故に、薬理学的に活性な本発明の化合物を、その有効量を経腸または非経腸投与に適する賦形剤と共にまたは混合して含む医薬組成物の製造において用い得る。好ましいのは、本活性成分を：
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)平滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；望むならば
ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。
【０２０８】
注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、そして坐薬は有利に脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
【０２０９】
該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。該組成物は、慣用の混合、造粒またはコーティング法で各々製造し、そして約０.１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含む。
【０２１０】
経皮適用に適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を介した通過を助けるための、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により化合物を宿主の皮膚に制御されかつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。
【０２１１】
従って、本発明は、ＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１活性が仲介する状態、好ましくは、耐糖能障害、２型糖尿病および肥満の処置のための、上記の医薬組成物を提供する。
【０２１２】
本医薬組成物は、治療的有効量の上記で定義の本発明の化合物を、単独で、または、他の治療剤と組み合わせて、例えば、各々、当分野で報告されている有効な治療投与量で含んでよい。このような治療剤は：
ａ)抗糖尿病剤、例えばインスリン、インスリン誘導体および模倣剤；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチナイド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；コレステリルエステル転送タンパク質(ＣＥＴＰ)阻害剤、例えばトルセトラピブ、ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアナイドｓ、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体例えばＥｘｅｎｄｉｎ−４およびＧＬＰ−１模倣剤；およびＤＰＰＩＶ(ジペプチジルペプチダーゼＩＶ)阻害剤、例えばビルダグリプチン；
ｂ)脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ)抗肥満剤、例えばオーリスタットまたはリモナバン；および
ｄ)抗高血圧剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；レニン阻害剤、例えばジテキレン(ditekiren)、ザンキレン(ザンキレン)、テルラキレン(terlakiren)、アリスキレン、ＲＯ  ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤、
ｅ)ペルオキシソーム増殖因子アクティベーター受容体のアゴニスト、例えばフェノフィブラート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、ＢＭＳ−２９８５８５、Ｌ−７９６４４９、特許出願ＷＯ２００４／１０３９９５に具体的に記載された化合物、すなわち実施例１〜３５の化合物または請求項２１に具体的に記載された化合物、または特許出願ＷＯ０３／０４３９８５に具体的に記載された化合物、すなわち実施例１〜７の化合物または請求項１９に具体的に記載された化合物、およびとりわけ(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸またはその塩
を含む。
【０２１３】
特に請求項の化合物および作業実施例の最終産物における各場合、最終産物、医薬製剤および特許請求の範囲を、これらの公表および特許出願を引用することにより本明細書に包含させる。
【０２１４】
他の特異的抗糖尿病性化合物は、本明細書に引用により包含させる、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633により、図１〜７に記載されている。本発明の化合物は、他の活性剤と同時に、前にまたは後に、同じまたは異なる投与経路のいずれかで、または、同じ医薬製剤として一緒に投与してよい。
【０２１５】
コード番号、一般名または商品名により同定した治療剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版から、またはデータベース、例えば、Patents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含させる。
【０２１６】
従って、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物を、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、最も好ましくは上記の抗糖尿病剤または脂質低下剤から選択される、治療的有効量の他の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【０２１７】
本発明は、さらに、医薬として使用するための、上記の医薬組成物に関する。
本発明は、さらに、ＤＧＡＴ活性好ましくはＤＧＡＴ１活性が仲介する状態、好ましくは、耐糖能障害、２型糖尿病および肥満の処置用医薬の製造における、上記の医薬組成物または組み合わせの使用に関する。
【０２１８】
それ故、本発明はまた医薬として使用するための特許請求の範囲において定義され、かつ上記の化合物；ＤＧＡＴ活性、好ましくはＤＧＡＴ１活性が仲介する状態の予防および／または処置用医薬組成物の製造のための、特許請求の範囲において定義され、かつ上記の化合物の使用、およびＤＧＡＴ活性、好ましくはＤＧＡＴ１活性が仲介する状態において使用するための特許請求の範囲において定義され、かつ上記の化合物、または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物にも関する。
【０２１９】
本発明は、さらに、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、ＤＧＡＴ活性、好ましくはＤＧＡＴ１活性が仲介する状態を予防および／または処置する方法を提供する。
【０２２０】
約５０−７０kgの哺乳動物に対する単位投与量は、約１mg〜１０００mg、有利に約５〜５００mgの活性成分を含む。活性化合物の治療的有効量は、温血動物(哺乳動物)種、体重、年齢および個々の状態、投与の形態、および包含される化合物による。
【０２２１】
前記によって、本発明はまた、例えば、ここに定義の方法のいずれかにおいて使用するための、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤、または薬学的に許容されるその塩から選択される、少なくとも１種の他の治療剤を含む少なくとも１個の医薬組成物と同時にまたは連続して使用するための、特許請求の範囲において定義され、かつ上記の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、治療的組み合わせ、例えば、キット、複数パーツのキットも提供する。
【０２２２】
同様に、本発明は：(ｉ)本発明の医薬組成物；および(ii)抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤および抗高血圧剤、または薬学的に許容されるその塩から選択される化合物を含む医薬組成物を、成分(ｉ)と(ii)の２個の別々の単位の形で含む、複数パーツのキットを提供する。
【０２２３】
同様に、本発明は、治療的有効量の特許請求の範囲において定義され、かつ上記の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および第二医薬物質の、例えば、同時のまたは連続した同時投与を含む、上記で定義の方法を提供し、該第二医薬物質は、例えば、上記の通り抗糖尿病性、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤である。
【０２２４】
好ましくは、本発明の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物を、ＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１活性の調節に応答する疾患の処置に使用する。
好ましくは、ＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１活性と関連する状態は、耐糖能障害、２型糖尿病および肥満から選択される。
【０２２５】
最後に、本発明は、特許請求の範囲において定義され、かつ上記の化合物を、治療的有効量の抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む、方法または使用を提供する。
【０２２６】
最終的に、本発明は、特許請求の範囲において定義され、かつ上記の化合物を、ここに記載の医薬組成物の形で投与することを含む、方法または使用を提供する。
【０２２７】
明細書および特許請求の範囲を通して使用されている、用語“処置”は、当業者に既知の全ての異なる形態または形式の処置を包含し、特に、予防的、治癒的、進行遅延的および対症的処置を含む。
【０２２８】
上記特性は、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびそれらの調製物を使用し、インビトロおよびインビボ試験で証明可能である。該化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形で、およびインビボで、経腸的、非経腸的、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロの適用量は、約１０−２モル濃度〜１０−９モル濃度の間である。インビボでの治療的有効量は投与経路によって変動し得て、約０.１mg／kg〜１０００mg／kg、好ましくは約１mg／kg〜１００mg／kgである。
【０２２９】
本発明の化合物の活性は、以下の方法または当分野で十分に記載されている方法に従い評価し得る：
このアッセイにおいて使用する酵素調製物は、ヒト(Ｈｉｓ)６ＤＧＡＴ１を過剰発現するＳｆ９細胞からの膜調製物である。全工程中、サンプルを４℃に冷蔵した。ヒト(Ｈｉｓ)６ＤＧＡＴ１を発現するＳｆ９細胞をＲＴで融解し、１０：１比(緩衝液mL／細胞ｇ)で、５０mM  ＨＥＰＥＳ、１×Completeプロテアーゼ阻害剤、ｐＨ７.５に再懸濁した。再懸濁ペレットを、１分間、Brinkman PT 10/35ホモゲナイザーを、２０mm  ジェネレーター(generator)と共に使用して均質化した。細胞を、Avestin Emulsiflex(４℃に冷蔵)を、１００００−１５０００psiで使用して溶解した。溶解物を１００,０００×ｇで１時間、４℃で遠心分離した。上清を除去し、ペレットを５０mM  ＨＥＰＥＳ、１×Completeプロテアーゼ阻害剤、ｐＨ７.５に、上清の体積の１／６で再懸濁した。再懸濁ペレットをプールし、７０に設定したGlas-Colモーター駆動テフロン製杵の１０ストロークで均質化した。膜調製物のタンパク質濃度を、１％ＳＤＳでのＢＣＡタンパク質アッセイを使用して定量した。膜調製物を等分し、ドライアイスで凍結させ、そして−８０℃で貯蔵した。
【０２３０】
５０mLに対し、２５mLの０.２Ｍ  ＨＥＰＥＳ貯蔵緩衝液、０.５mLの１Ｍ  ＭｇＣｌ２(最終濃度５mM)、および２４.５mLのｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｈ２Ｏを、５５mL  Wheaton Potter-Elvehjemホモゲナイザーに添加する。酵素調製物(０.１mL)を緩衝液に添加し、混合物を、氷上で、７０に設定したGlas-Col変速ホモゲナイザーシステムの５ストロークを使用して均質化する。
【０２３１】
５０mLに対し、０.５mL  １０mM  ジオレインを、９.５mLのＥｔＯＨに、５０mL  Falconねじぶた式円錐形遠心チューブ中で添加する。５mLの１０mM  酢酸ナトリウム  ｐＨ４.５、続いて０.５mLの１０mM  オレオイル−ＣｏＡを添加する。最後に、残った４.５mLの１０mM  酢酸ナトリウム  ｐＨ４.５、続いて３０mLのｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｈ２Ｏを添加する。この溶液を混合するために手で穏やかに撹拌すべきである。ＥｔＯＨおよび酢酸ナトリウムの最終濃度は各々２０％および２mMである。
【０２３２】
乾燥化合物を、１０mMの最終濃度とするために適切な量のＤＭＳＯに溶解する。１０点、３倍用量応答を使用して、化合物有効性を評価する。全希釈を、ＤＭＳＯで、Greiner  ３８４ウェルマイクロプレート中、行う。
【０２３３】
１. ２μLの化合物のＤＭＳＯ溶液を適当なウェルに添加する。２μLのＤＭＳＯを１００％活性および１００％阻害コントロールに添加する。
２. ２５μLの酵素混合物を全ウェルに添加し、プレートを１０分間、ＲＴでインキュベートする。
３. １０μLの２０％酢酸クエンチを１００％阻害コントロールウェルに添加する。プレートを、Troemner multi-tube vortexer(１０秒間、７に設定)を使用してボルテックス処理する。
４. ２５μLの基質混合物を全ウェルに添加する。プレートを、Troemner multi-tube vortexer(１０秒間、７に設定)を使用してボルテックス処理する。プレートを３０分間、ＲＴでインキュベートする。
５. １０μLの２０％酢酸クエンチを全ウェルに添加する。プレートを、Troemner multi-tube vortexer(１０秒間、７に設定)を使用してボルテックス処理する。
６. ５０μLの１−ブタノールとグリセリルトリパルミトオレエート内部標準を全ウェルに添加する。
７. プレートを熱シーラーを使用してsuper pierce strong plate sealerでシールする。
８. プレートを、Troemner multi-tube vortexer(５分間、１０に設定)を使用してボルテックス処理する。
９. プレートを１６２×ｇ(ＧＨ−３.８ローターについて１０００rpm)で５分間、Beckman GS-6R卓上遠心機を使用して遠心分離する。
【０２３４】
サンプルを、Waters 1525μ LCおよびQuattro Micro API MSを使用してＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。示すとき、トリパルミトオレインを、装置間変化を制御するために内部標準として使用した。
【０２３５】
データを、曲線適合の前に、以下の式を使用して阻害％に変換した：
【数１】
2010506950.tif 000049
上記の方法を使用して、本発明の化合物は、０.００１uM〜１００uMの範囲のＩＣ５０値の阻害活性を示した。
【０２３６】
表１は、ヒトＤＧＡＴ１に対する代表的化合物の阻害活性(ＩＣ５０値)を示す。
【表１】
2010506950.tif 000050
ＤＧＡＴ２受容体に対する活性は、国際特許出願ＷＯ０３／０５３３６３に記載の通りに評価できる。
【０２３７】
製造法：
一般的な製造方法および合成を記載する以下の記載において；
＊  ＡｒはＤ−Ｃ−(ここで、ＤおよびＣは前記で定義の通りである)を示し得る。
＊  ＡｒＣＨＯはＤ−Ｃ−ＣＨＯ(ここで、ＤおよびＣは前記で定義の通りである)を示し得る。
＊  ＲＮＨ２はＨ２Ｎ−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−ＡまたはＡ−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−ＮＨ２(ここで、Ａ、Ｒ４、Ｒ４'、ｐ、ｎおよびｍは前記で定義したＬ１と同じ定義を有する)を示し得る。
＊  ＲＣＯＣｌはＣｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−ＡまたはＡ−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−Ｃｌ(ここで、Ａ、Ｒ４、Ｒ４'、ｐ、ｎおよびｍは前記で定義したＬ１と同じ定義を有する)を示し得る。
＊  ＲＳＯ２Ｃｌは、Ｃｌ−ＳＯ２−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−ＡまたはＡ−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ４Ｒ４')ｐ−(ＣＨ２)ｍ−−ＳＯ２−Ｃｌ(ここで、Ａ、Ｒ４、Ｒ４'、ｐ、ｎおよびｍは前記で定義したＬ１と同じ定義を有する)を示し得る。
＊  ＹはＡ−Ｌ１−を示し得る。
＊  Ｒ２は、上記で定義したヘテロシクリル置換基を示し得る。
＊  
【化４８】
2010506950.tif 000051
は
【化４９】
2010506950.tif 000052
(ここで、ＤおよびＣは前記で定義の通りである)を示し得る。
【０２３８】
スキーム１
【化５０】
2010506950.tif 000053
３,４−ジアミノ−安息香酸エチルエステルと置換ベンズアルデヒドの酸化的環縮合(cyclocondensation)は、ベンゾイミダゾール核を提供する。本反応は、酸化媒体、例えばＤＭＳＯまたはニトロベンゼン、好ましくは前者中、触媒、例えばＦｅＣｌ３、Ｓｃ(ＯＴｆ)３／Ｃｕ(ＯＴｆ)２、またはＹｂ(ＯＴｆ)３／Ｃｕ(ＯＴｆ)２の存在下、開放大気中で行う。エチルエステル鹸化後、得られるカルボン酸を、ＳＯＣｌ２の作用により酸クロライドに変換し、続いて、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、またはＮａ２ＣＯ３のような、しかしこれに限定されない塩基の存在下、種々のアルキル、アリール、またはヘテロアリールアミンでアミド化して、化合物４を得る。加えて、ＢＯＰおよびＥＤＣＩのような、しかしこれに限定されないカップリング剤を使用し、アリール、ヘテロアリールアミンでの、不活性溶媒中の化合物２のアミド化により化合物４を提供できる。
【０２３９】
スキーム２
【化５１】
2010506950.tif 000054
類似の形式で、４−ニトロフェニレンジアミンを、２−アリール−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾールに変換し、それは、ニトロ基の還元により、空気中で不安定な５−アミノベンゾイミダゾール核を生成させる。後者のアミド化またはスルホニル化により、種々の２−アリール−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミンカルボキサミド７およびスルホンアミド８を得る。
【０２４０】
スキーム３
【化５２】
2010506950.tif 000055
他の合成形で、環縮合(cyclocondensation)を、最終工程で、環上に予め導入された最後の５−置換基で行う。
【０２４１】
スキーム４
【化５３】
2010506950.tif 000056
化合物１３の酸化的環縮合(cyclocondensation)および続く加水分解により、化合物１４を得ることができる。化合物１４のカップリング剤を使用したアミド化により、化合物１５を得ることができる。
【０２４２】
スキーム５
【化５４】
2010506950.tif 000057
化合物２０の製造に有用な化合物１９は、ＴＭＧ(テトラメチルグアニジン)存在下の、アルキンとヨードアニリンのパラジウム触媒カップリングを用いて製造できる。
【０２４３】
ＨＰＬＣ法１０：４.６mm×５cm  Inersil C8-3逆相、３.０μm粒子径、１０−９０％ＭｅＣＮ／水(５mMギ酸アンモニウム)の勾配で、４mL／分の流速で、５０℃で２分間流す。ＤＡＤ−ＵＶ検出、２２０−６００nm。
【実施例】
【０２４４】
以下の実施例は、本発明を説明することを意図し、それに限定するものと解釈してはならない。特記しない限り、全ての蒸発を減圧下、好ましくは約５０mmHg〜１００mmHgで行う。最終産物、中間体および出発物質の構造を、標準分析法、例えば、微量分析、融点(ｍ.ｐ.)および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲにより確認する。使用する略語は当業者に一般的なものである。
【０２４５】
実施例１−１
[２−(２−クロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−カルバミン酸エチルエステル
【化５５】
2010506950.tif 000058
４−ニトロ−ベンゼン−１,３−ジアミン(１.６ｇ)のアセトニトリル(２０mL)溶液に、ＮａＨＣＯ３(１ｇ)およびクロロギ酸エチル(１.０mL)を添加した。混合物を、一晩撹拌しながら７５℃に加熱した。環境温度に冷却し、混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗黄色固体を得た。ジクロロメタンからのトリチュレーションにより、(３−アミノ−４−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸エチルエステルを得た：1H NMR(400 MHz, CD3OD)7.9(d, 1 H), 7.3(s, 1 H), 6.5(d, 1 H), 4.2(q, 2 H), 1.3(t, 3 H)。
【０２４６】
(３−アミノ−４−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル(１.２ｇ)の酢酸エチル(４０mL)の溶液をParrシェーカーボトルに入れ、１０％Ｐｄ／Ｃ(２００mg)を添加した。混合物を、５０psi  Ｈ２で２０時間水素化した。混合物を、セライトで濾過し、濾過物を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(５mL)で処理した。得られた沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、その後それを真空乾燥させて、(３,４−ジアミノ−フェニル)−カルバミン酸エチルエステルジ−塩酸塩を紫色固体として得た：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)9.5(s, 1 H), 7.1(s, 1 H), 7.0(d, 1 H), 6.8(d, 1 H), 4.1(q, 2 H), 1.3(t, 3 H)。
【０２４７】
新たに調製し、(３,４−ジアミノ−フェニル)−カルバミン酸エチルエステルのＤＭＳＯ(０.２Ｍ、０.１０mL)溶液をバイアルに入れた。これに、２−クロロ−ベンズアルデヒド(トルエン中０.２Ｍ、０.１２mL)、続いてＦｅＣｌ３(ＴＨＦ中０.０２Ｍ、０.０５０mL)を添加した。混合物を、開放空気中、環境温度で一晩撹拌した。混合物を、次いでＭｅＯＨで希釈し、全てを強カチオン交換(ＳＣＸ)を含む固相抽出(ＳＰＥ)カートリッジ(６mLカートリッジ中１ｇ媒体、United Chemical Technology)に充填した。廃棄用洗浄(Wash-to-waste)(５mL  ＭｅＯＨ)が収集用溶出(elute-to-collect)(５mL  ２０：２：１  酢酸エチル−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ)に続き、揮発物蒸発後、粗物質をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、[２−(２−クロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−カルバミン酸エチルエステルを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)３１５.９７(Ｍ＋１)。
【０２４８】
多重平行形式(multiple parallel fashion)で、以下の化合物を、実施例１−１に記載のものと同じ方法で製造した：
【表２】
2010506950.tif 000059
【０２４９】
実施例１−６
Ｎ−[２−(２−クロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−アセトアミド
【化５６】
2010506950.tif 000060
４−ニトロ−ベンゼン−１,２−ジアミン(１.５ｇ)および２,６−ジクロロ−ベンズアルデヒド(１.７ｇ)のＤＭＳＯ(２０mL)溶液に、触媒量のＦｅＣｌ３を添加し、混合物を開放フラスコ中、環境温度で一晩撹拌した。得られた溶液を水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＴＨＦ(１０mL)に取り込み、濃ＮＨ４ＯＨ(５mL)と混合した。この溶液に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４(２ｇ)を固体として添加し、混合物を環境温度で２４時間撹拌した。通常の水性後処理後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、空気中で不安定な２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミンを得た：1H NMR(CDCl3, 400 MHz)7.4(app d, 2 H), 7.3(m, 1 H), 7.2(m, 2 H), 7.1(app d, 1 H), 6.7(br, 1 H), 3.7(br, 2 H)。
【０２５０】
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミンのジオキサン(０.２Ｍ、０.１０mL)溶液を含むバイアルに、ＤＩＰＥＡ(トルエン中０.５Ｍ、０.０５０mL)および酢酸(トルエン中０.２Ｍ、０.１２mL)、続いてＢＯＰ試薬(ＤＭＦ中０.２Ｍ、０.１５mL)を添加した。一晩環境温度の後、次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、全てを強カチオン交換(ＳＣＸ)を含む固相抽出(ＳＰＥ)カートリッジ(６mLカートリッジ中１ｇ媒体、United Chemical Technology)に充填した。廃棄用洗浄(５mL  ＭｅＯＨ)が収集用溶出(５mL  ２０：２：１  酢酸エチル−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ)に続き、揮発物蒸発後、粗物質をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[２−(２−クロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−アセトアミドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)３２０.０２(Ｍ＋１)。
【０２５１】
多重平行形式で、以下の化合物を、実施例１−６に記載のものと同じ方法で製造した：
【表３】
2010506950.tif 000061
【０２５２】
実施例１−１２
Ｎ−[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化５７】
2010506950.tif 000062
実施例１−６で記載の通りに製造した２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミンのジオキサン(０.２Ｍ、０.１０mL)溶液を含むバイアルに、ＤＩＰＥＡ(トルエン中０.５Ｍ、０.０５０mL)、続いて２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホニルクロライド(トルエン中０.２Ｍ、０.１２mL)を添加した。一晩環境温度の後、強カチオン交換(ＳＣＸ)による固相抽出(ＳＰＥ)、続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、Ｎ−[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)４６０.０６(Ｍ＋１)。
【０２５３】
実施例１−１３
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸プロピルアミド
【化５８】
2010506950.tif 000063
３,４−ジアミノ−安息香酸エチルエステル(０.９ｇ)および２,６−ジクロロベンズアルデヒド(１.２ｇ)のＤＭＳＯ(２０mL)溶液に、Ｓｃ(ＯＴｆ)３(０.１ｇ)およびＣｕ(ＯＴｆ)２(０.０７ｇ)を添加した。混合物を開放フラスコ中、環境温度で一晩撹拌し、その後それを水性ＮＨ４ＯＨに注いだ。得られた沈殿を濾過により回収し、湿固体をＭｅＯＨ(２０mL)に溶解した。それに１Ｎ  ＮａＯＨ(１２mL)を添加し、混合物を一晩加熱還流し、その時点でそれを環境温度に冷却し、水で希釈し、エーテルで洗浄した。水性相を次いでｐＨ３−４まで注意深く酸性化し、得られた沈殿を濾過し、空気乾燥させて、粗２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を黄褐色固体として得た：1H NMR(400 MHz, CD3OD)8.4(br s, 1 H), 8.0(d, 1 H), 7.7(s, 1 H), 7.6(m, 3 H)。
【０２５４】
上記からの酸(１.０ｇ)をＳＯＣｌ２(５mL)に添加し、触媒量のＤＭＦ(０.０５mL)を添加し、混合物を環境温度で一晩撹拌した。得られたスラリーをトルエン(２０mL)で希釈し、１時間激しく撹拌し、濾過し、連続的にトルエンおよびジクロロメタンで洗浄して、２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロライド塩酸塩を淡黄色固体として得た。
【０２５５】
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロライド塩酸塩のアセトニトリル(０.２Ｍ、０.１０mL)懸濁液を、ｎ−プロピルアミン(トルエン中０.２Ｍ、０.１１mL)およびＤＩＰＥＡ(トルエン中０.５Ｍ、０.１０mL)を含むバイアルに入れた。シェーカー上で環境温度で一晩インキュベート後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、全てを強カチオン交換(ＳＣＸ)を含む固相抽出(ＳＰＥ)カートリッジ(６mLカートリッジ中１ｇ媒体、United Chemical Technology)に充填した。廃棄用洗浄(５mL  ＭｅＯＨ)が収集用溶出(５mL  ２０：２：１  酢酸エチル−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ)に続き、揮発物蒸発後、粗物質をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸プロピルアミドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)３４７.９５(Ｍ＋１)。
【０２５６】
多重平行形式で、以下の化合物を、実施例１−１３に記載のものと同じ方法で製造した：
【表４】
2010506950.tif 000064
【表５】
2010506950.tif 000065
【表６】
2010506950.tif 000066
【表７】
2010506950.tif 000067
【表８】
2010506950.tif 000068
【表９】
2010506950.tif 000069
【表１０】
2010506950.tif 000070
【表１１】
2010506950.tif 000071
【表１２】
2010506950.tif 000072
【０２５７】
実施例１−７８
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド
【化５９】
2010506950.tif 000073
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(１０７.５mg)、３−クロロフェネチルアミン(５４.５mg)、ＢＯＰ(１８６mg)およびＤＩＥＡ(０.０９１mL)のＤＭＦ(１mL)溶液を室温で６０時間撹拌した。次いで１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２０：８０〜８０：１０)およびその後分取ＨＰＬＣで精製して、２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−アミドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)４４６(Ｍ＋１)。
【０２５８】
実施例１−７８の方法を用いて、適当な出発物質を使用して、以下の化合物を製造した：
【表１３】
2010506950.tif 000074
【表１４】
2010506950.tif 000075
【表１５】
2010506950.tif 000076
【表１６】
2010506950.tif 000077
【０２５９】
実施例１−１０５
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−メチル−アミド
【化６０】
2010506950.tif 000078
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(１０７.５mg、０.３５mmol)、Ｎ−メチル−３−クロロアニリン(５０mg、０.３５mmol)、ＢＯＰ(１８６mg、０.４２mmol)およびＤＩＥＡ(０.０９１mL、０.５３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を室温で６０時間撹拌した。次いで１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２０：８０〜８０：１０)およびその後分取ＨＰＬＣで精製して、２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−メチル−アミドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)４３２(Ｍ＋１)；1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.86(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.59(d, 1H), 7.28-7.42(m, 4H), 7.18(s, 1H), 7.13(t, 2H), 6.93(t, 1H), 3.51(s, 3H)(主互変異性体)。
【０２６０】
実施例１−１０６
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
【化６１】
2010506950.tif 000079
４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド(０.５１ｇ)のピリジン(２mL)溶液に、３,４−ジメチルアニリンおよびジメチルアミノピリジン(０.０２４ｇ)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、減圧下濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、４−クロロ−Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０２６１】
４−クロロ−Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(０.２２ｇ)のジオキサン(２mL)の懸濁液に、ＮＨ４ＯＨ(３mL)を添加した。反応混合物を９５℃で８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)による精製により、４−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０２６２】
４−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(０.１２ｇ)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.０４ｇ)を添加した。反応混合物を一晩Ｈ２バルーン下に撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ)で精製して、３,４−ジアミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−ベンゼン−スルホンアミドを得た。
【０２６３】
新たに調製した３,４−ジアミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミドのＤＭＳＯ(０.２Ｍ、０.４０mL)溶液をバイアルに入れた。それに２,６−ジクロロ−ベンズアルデヒド(トルエン中０.２Ｍ、０.４８mL)、続いてＦｅＣｌ３(ＴＨＦ中０.０２Ｍ、０.２mL)を添加した。混合物を開放空気中、環境温度で一晩撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、全てを強カチオン交換(ＳＣＸ)を含む固相抽出(ＳＰＥ)カートリッジ(６mLカートリッジ中１ｇ媒体、United Chemical Technology)に充填した。廃棄用洗浄(５mL  ＭｅＯＨ)が収集用溶出(５mL  ２０：２：１  酢酸エチル−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ)に続き、揮発物蒸発後、粗物質をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)４４６(Ｍ＋１)。
【０２６４】
実施例１−１０７
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸(２−メチル−ベンゾチアゾリル−５−イル)−アミド
【化６２】
2010506950.tif 000080
実施例１−１０６に記載のものに類似の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸(２−メチル−ベンゾチアゾリル−５−イル)−アミドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)４８９(Ｍ＋１)。
【０２６５】
実施例１−１０８
２−(２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
【化６３】
2010506950.tif 000081
４−アミノ−３−ニトロ安息香酸(０.５ｇ)、３−クロロアニリン(０.２９mL)、ＢＯＰ(１.４６ｇ)およびＤＩＥＡ(０.７２mL)のＤＭＦ(５mL)溶液を室温で２０時間撹拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１２：８８〜１００：０)で精製して、４−アミノ−Ｎ−(３−クロロ−フェニル)−３−ニトロベンズアミドを黄色固体として得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)２９２(Ｍ＋１)；1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.32(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.94(s, 1H), 7.87(s, 2H), 7.69(d, 1H), 7.37(t, 1H), 7.16(d, 1H), 7.10(d, 1H)。
【０２６６】
４−アミノ−Ｎ−(３−クロロ−フェニル)−３−ニトロベンズアミド(５９０mg)のＥｔＯＡｃ(２００mL)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(１００mg)を添加した。反応混合物を一晩Ｈ＋バルーン下に撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２０：８０〜１００：０)で精製して、３,４−ジアミノ−Ｎ−(３−クロロ−フェニル)−ベンズアミドを白色固体として得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）２６２（Ｍ＋１）;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.84(s, 1H), 7.95(t, 1H), 7.67(d, 1H), 7.32(t, 1H), 7.12(m, 2H), 7.07(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 5.12(s, 2H), 4.63(s, 2H)。
【０２６７】
３,４−ジアミノ−Ｎ−(３−クロロ−フェニル)−ベンズアミド(０.２Ｍ  ＤＭＳＯ溶液中０.１mL)、２,６−ジメチル−ベンズアルデヒド(０.２Ｍ  トルエン溶液中０.１mL)およびＹＢ(ＳＯ３ＣＦ３)３(０.０２Ｍ  ＴＨＦ溶液中０.１mL)の混合物を室温で１６時間振盪させた。次いでさらに０.０４mLの２,６−ジメチルベンズアルデヒド(０.２Ｍ)トルエン溶液を添加した。混合物を開放空気中、環境温度で一晩撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、全てを強カチオン交換(ＳＣＸ)を含む固相抽出(ＳＰＥ)カートリッジ(６mLカートリッジ中１ｇ媒体、United Chemical Technology)に充填した。廃棄用洗浄(５mL  ＭｅＯＨ)が収集用溶出(５mL  ２０：２：１  酢酸エチル−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ)に続き、揮発物蒸発後、粗物質をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−(２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミドを白色粉末として得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)３７６(Ｍ＋１)。
【０２６８】
実施例１−１０９
２−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
【化６４】
2010506950.tif 000082
３,４−ジアミノ−Ｎ−(３−クロロ−フェニル)−ベンズアミド(０.２Ｍ  ＤＭＳＯ溶液中０.１mL)、２−メチルベンズアルデヒド(０.２Ｍ  トルエン溶液中０.１mL)およびＦｅＣｌ３(０.０２Ｍ  ＴＨＦ溶液中０.０５mL)の混合物を、開放空気中、環境温度で一晩撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、全てを強カチオン交換(ＳＣＸ)を含む固相抽出(ＳＰＥ)カートリッジ(６mLカートリッジ中１ｇ媒体、United Chemical Technology)に充填した。廃棄用洗浄(５mL  ＭｅＯＨ)が収集用溶出(５mL  ２０：２：１  酢酸エチル−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ)に続き、揮発物蒸発後、粗物質をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミドを白色粉末として得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)３６２(Ｍ＋１)。
【０２６９】
実施例１−１１０
{４−[６−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェノキシ}−酢酸エチルエステル
【化６５】
2010506950.tif 000083
４−ヒドロキシ−２,６−ジメチル−ベンズアルデヒド(８７mg)、クロロ酢酸エチル(８５mg)およびＣｓ２ＣＯ３(３７５mg)のアセトン(４mL)中の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、(４−ホルミル−３,５−ジメチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステルを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)２３７(Ｍ＋１)；1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 10.48(s, 1H), 6.59(s, 2H), 4.66(s, 2H), 4.29(q, 2H), 2.60(s, 6H), 3.29(t, 3H)。
【０２７０】
３,４−ジアミノ−Ｎ−(３−クロロ−フェニル)−ベンズアミド(０.２Ｍ  ＤＭＳＯ溶液中０.１mL)、(４−ホルミル−３,５−ジメチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル(０.２Ｍ  トルエン溶液中０.１mL)およびＦｅＣｌ３(０.０２Ｍ  ＴＨＦ溶液中０.０５mL)の混合物を、開放空気中、環境温度で一晩撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、全てを強カチオン交換(ＳＣＸ)を含む固相抽出(ＳＰＥ)カートリッジ(６mLカートリッジ中１ｇ媒体、United Chemical Technology)に充填した。廃棄用洗浄(５mL  ＭｅＯＨ)が収集用溶出(５mL  ２０：２：１  酢酸エチル−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ)に続き、揮発物蒸発後、粗物質をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、{４−[６−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェノキシ}−酢酸エチルエステルを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)４７８(Ｍ＋１)。
【０２７１】
実施例１−１１１
{４−[６−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェノキシ}−酢酸
【化６６】
2010506950.tif 000084
{４−[６−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェノキシ}−酢酸エチルエステル(７１.７mg)の２Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液(１mL)およびＴＨＦ(１mL)中の溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで洗浄した。水性層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、{４−[６−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェノキシ}−酢酸を白色固体として得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)４４４(Ｍ＋１)；1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ 8.17(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.82(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.25(t, 1H), 7.06(dd, 1H), 6.70(s, 2H), 4.59(s, 2H), 2.06(s, 6H)。
【０２７２】
実施例１−１１２
{４−[６−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３−メチル−フェニル}−カルバミン酸エチルエステル
【化６７】
2010506950.tif 000085
メチル−４−ブロモ−３−メチルベンゾエート(４００mg)の２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(３mL)およびＴＨＦ(５mL)中の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで洗浄した。水性層を４Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、４−ブロモ−３−メチル−安息香酸を白色粉末として得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)２１５(Ｍ＋１)；1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.95(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.64(d, 1H), 2.47(s, 3H)。
【０２７３】
４−ブロモ−３−メチル−安息香酸(３００mg)の１,４−ジオキサン(５mL溶液に、トリエチルアミン(０.２４５mL)およびジフェニルホスホリル(phosphory)アジド(０.３１６mL)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＨ(０.８mL)添加後、混合物を８０℃で７時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：９５〜４０：６０)で精製して、(４−ブロモ−３−メチル−フェニル)−カルバミン酸エチルエステルを無色油状物として得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)２５８(Ｍ−１)；1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.42(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.08(dd, 1H), 6.53(s, 1H), 4.22(q, 2H), 2.36(s, 3H), 1.30(t, 3H)。
【０２７４】
(４−ブロモ−３−メチル−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル(２１０mg)のＴＨＦ(４mL)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(０.７１mL、ヘキサン中２.５Ｍ溶液)を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、次いでＤＭＦ(０.３１mL)を添加した。混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、次いで室温に温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１１mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：９５〜４０：６０)で精製して、(４−ホルミル−３−メチル−フェニル)−カルバミン酸エチルエステルを得た：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２０６(Ｍ＋１)；1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 10.14(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.32(s, 1H), 6.92(s, 1H), 4.25(q, 2H), 2.65(s, 3H), 1.32(t, 3H)。
【０２７５】
３,４−ジアミノ−Ｎ−(３−クロロ−フェニル)−ベンズアミド(０.２Ｍ  ＤＭＳＯ溶液中０.４mL)、(４−ホルミル−３−メチル−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル(０.２Ｍ  トルエン溶液中０.４mL)およびＦｅＣｌ３(０.０２Ｍ  ＴＨＦ溶液中０.２mL)の混合物を、開放空気中、環境温度で一晩撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、全てを強カチオン交換(ＳＣＸ)を含む固相抽出(ＳＰＥ)カートリッジ(６mLカートリッジ中１ｇ媒体、United Chemical Technology)に充填した。廃棄用洗浄(５mL  ＭｅＯＨ)が収集用溶出(５mL  ２０：２：１  酢酸エチル−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ)に続き、揮発物蒸発後、粗物質をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、{４−[６−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３−メチル−フェニル}−カルバミン酸エチルエステルを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)４４９(Ｍ＋１)。
【０２７６】
実施例１−１０８、１−１０９、および１−１１０の方法を使用することにより、適当な出発物質を使用して、以下の化合物を製造した：
【表１７】
2010506950.tif 000086
【表１８】
2010506950.tif 000087
【表１９】
2010506950.tif 000088
【表２０】
2010506950.tif 000089
【０２７７】
実施例１−１４８
２−(４−アセチルアミノ−２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
【化６８】
2010506950.tif 000090
５−ニトロ−ｍ−キシレン(１.５１ｇ)および１０％Ｐｄ／Ｃ(８０mg)のＭｅＯＨ(５０mL)懸濁液を、室温でＨ２バルーン下１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：９５〜４０：６０)で精製して、３,５−ジメチル−フェニルアミンを黄色油状物として得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)１２２(Ｍ＋１)；1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 6.41(s, 1H), 6.33(s, 2H), 3.52(s, 2H), 2.22(s, 6H)。
【０２７８】
３,５−ジメチル−フェニルアミン(４００mg)のＴＨＦ(３５mL)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(１.４５mL、ヘキサン中２.５Ｍ溶液)を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、−４０℃まで５分間で温め、次いで−７８℃に再冷却した。１０分後、Ｂ(ＯＭｅ)３(０.４mL)を滴下した。混合物を−７８℃で２.５時間撹拌し、１０℃までゆっくり温め、次いで−７８℃に再冷却した。臭素(０.１８５mL)を混合物に滴下した。混合物を−７８℃で１.５時間撹拌し、０℃まで１時間温めた。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：９５〜４０：６０)で精製して、４−ブロモ−３,５−ジメチル−フェニルアミンを白色固体として得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)２００(Ｍ＋１)；1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 6.43(s, 2H), 3.52(s, 2H), 2.31(s, 6H)。
【０２７９】
４−ブロモ−３,５−ジメチル−フェニルアミン(１３０mg)のＣＨ２Ｃｌ２(４mL)溶液に、酢酸無水物(０.１２３mL)を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１０：９０〜６０：４０)で精製して、Ｎ−(４−ブロモ−３,５−ジメチル−フェニル)−アセトアミドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)２４４(Ｍ＋１)；1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.24(s, 2H), 2.35(s, 6H), 2.13(s, 3H)。
【０２８０】
Ｎ−(４−ブロモ−３,５−ジメチル−フェニル)−アセトアミド(１５０mg)のＴＨＦ(５mL)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(１.３６mL、ヘキサン中１.０Ｍ溶液)を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで−４０℃まで５分間で温め、次いで−７８℃に再冷却した。２０分後、ＤＭＦ(０.２４mL)を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで１時間温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、Ｎ−(４−ホルミル−３,５−ジメチル−フェニル)−アセトアミドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)１９２(Ｍ＋１)。
【０２８１】
３,４−ジアミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−ベンズアミド(０.２Ｍ  ＤＭＳＯ溶液中０.８mL)、Ｎ−(４−ホルミル−３,５−ジメチル−フェニル)−アセトアミド(０.２Ｍ  トルエン溶液中０.８mL)およびＦｅＣｌ３(０.０２Ｍ  ＴＨＦ溶液中０.４mL)の混合物を、開放空気中、環境温度で一晩撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、全てを強カチオン交換(ＳＣＸ)を含む固相抽出(ＳＰＥ)カートリッジ(６mLカートリッジ中１ｇ媒体、United Chemical Technology)に充填した。廃棄用洗浄(５mL  ＭｅＯＨ)が収集用溶出(５mL  ２０：２：１  酢酸エチル−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ)に続き、揮発物蒸発後、粗物質をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−(４−アセチルアミノ−２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)４２７(Ｍ＋１)。
【０２８２】
実施例１−１４９
【化６９】
2010506950.tif 000091
４−ヒドロキシ−２,６−ジメチル−ベンズアルデヒド(８７mg)、２−クロロ−１−ピロリジン−１−イル−エタノン(１０２mg)、およびＣｓ２ＣＯ３(３７５mg、１.１５mmol)のアセトン(４mL)中の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、２,６−ジメチル−４−(２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−ベンズアルデヒドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)２６２(Ｍ＋１)。
【０２８３】
３,４−ジアミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−ベンズアミド(０.２Ｍ  ＤＭＳＯ溶液中０.８mL)、２,６−ジメチル−４−(２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−ベンズアルデヒド(０.２Ｍ  トルエン溶液中０.８mL)およびＦｅＣｌ３(０.０２Ｍ  ＴＨＦ溶液中０.４mL)の混合物を、開放空気中、環境温度で一晩撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、全てを強カチオン交換(ＳＣＸ)を含む固相抽出(ＳＰＥ)カートリッジ(６mLカートリッジ中１ｇ媒体、United Chemical Technology)に充填した。廃棄用洗浄(５mL  ＭｅＯＨ)が収集用溶出(５mL  ２０：２：１  酢酸エチル−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ)に続き、揮発物蒸発後、粗物質をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−[２,６−ジメチル−４−(２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)４９７(Ｍ＋１)。
【０２８４】
実施例１−１５０
トルエン−４−スルホン酸４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェニルエステル
【化７０】
2010506950.tif 000092
４−ヒドロキシ−２,６−ジメチル−ベンズアルデヒド(５５mg)のＣＨ２Ｃｌ２(１.５mL)溶液に、トリエチルアミン(０.１３mL)および４−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド(７０mg)を０℃で添加した。混合物を１６時間、室温で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ−(４−ホルミル−３,５−ジメチル−フェニル)−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)３０５(Ｍ＋１)。
【０２８５】
３,４−ジアミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−ベンズアミド(１０２mg)のＤＭＳＯ(２mL)溶液に、２,６−ジメチル−４−(２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−ベンズアルデヒド(１１６mg)およびＦｅＣｌ３(０.０２Ｍ  ＴＨＦ溶液中１.２mL)を添加した。混合物を開放空気中、環境温度で一晩撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２０：８０〜８０：１０)で精製して、トルエン−４−スルホン酸４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェニルエステルを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)５４０(Ｍ＋１)。
【０２８６】
実施例１−１５１
２−[２,６−ジメチル−４−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
【化７１】
2010506950.tif 000093
４−ブロモ−３,５−ジメチルフェノール(５５５mg)溶液に、２−ピロリジン−１−イル−エタノール(０.３mL)、ＰＰｈ３(７２１mg)、およびＤＥＡＤ(０.４３mL)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで処理し、濾過し、濾過物を減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１０：８０〜８０：２０)で精製して、１−[２−(４−ブロモ−３,５−ジメチル−フェノキシ)−エチル]−ピロリジンを白色固体として得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)３００(Ｍ＋１)。
【０２８７】
１−[２−(４−ブロモ−３,５−ジメチル−フェノキシ)−エチル]−ピロリジン(１７６mg)のＴＨＦ(５mL)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(１.３６mL、ヘキサン中１.０Ｍ溶液)を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、−４０℃まで５分間で温め、次いで−７８℃に冷却した。２０分後、ＤＭＦ(０.２４mL)を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで１時間温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、２,６−ジメチル−４−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−ベンズアルデヒドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)２４８(Ｍ＋１)。
【０２８８】
３,４−ジアミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−ベンズアミド(０.２Ｍ  ＤＭＳＯ溶液中０.１mL)、２,６−ジメチル−４−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−ベンズアルデヒド(０.２Ｍ  トルエン溶液中０.１mL)およびＦｅＣｌ３(０.０２Ｍ  ＴＨＦ溶液中０.０５mL)の混合物を、開放空気中、環境温度で一晩撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、全てを強カチオン交換(ＳＣＸ)を含む固相抽出(ＳＰＥ)カートリッジ(６mLカートリッジ中１ｇ媒体、United Chemical Technology)に充填した。廃棄用洗浄(５mL  ＭｅＯＨ)が収集用溶出(５mL  ２０：２：１  酢酸エチル−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ)に続き、揮発物蒸発後、粗物質をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−[２,６−ジメチル−４−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)４８３(Ｍ＋１)。
【０２８９】
実施例１−１５２
２−[２,６−ジメチル−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メトキシ)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
【化７２】
2010506950.tif 000094
４−ヒドロキシ−２,６−ジメチル−ベンズアルデヒド(１５０mg)、クロロアセトニトリル(０.１mL)、およびＣｓ２ＣＯ３(３９０mg)のアセトン(１０mL)中の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)による精製により、(４−ホルミル−３,５−ジメチル−フェノキシ)−アセトニトリルを得た。
【０２９０】
(４−ホルミル−３,５−ジメチル−フェノキシ)−アセトニトリル(１２０mg)のＤＭＦ(３mL)溶液に、ナトリウムアジド(６２mg)および塩化アンモニウム(５１mg)を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、全体をＣ１８シリカゲル(逆相)を含むカートリッジに充填した。廃棄用洗浄(１０mL水)が収集用溶出(１０mL、アセトニトリル)に続き、揮発物蒸発後、２,６−ジメチル−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メトキシ)−ベンズアルデヒドを得た。
【０２９１】
２,６−ジメチル−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メトキシ)−ベンズアルデヒド(５０mg)のＤＭＳＯ(１mL)溶液に、３,４−ジアミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−ベンズアミド(５５mg)、Ｙｂ(ＯＴｆ)３(１３mg)、およびＣｕ(ＯＴｆ)２(８mg)を添加した。反応混合物を開放空気中、環境温度で一晩撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、全てを強カチオン交換(ＳＣＸ)を含む固相抽出(ＳＰＥ)カートリッジ(６mLカートリッジ中１ｇ媒体、United Chemical Technology)に充填した。廃棄用洗浄(５mL  ＭｅＯＨ)が収集用溶出(５mL  ２０：２：１  酢酸エチル−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ)に続き、揮発物蒸発後、粗物質をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−[２,６−ジメチル−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メトキシ)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)４６８.１６(Ｍ＋１)。
【０２９２】
実施例１−１０８、１−１０９、１−１１０、１−１４９、および１−１５０の方法を用いることにより、適当な出発物質を使用して、以下の化合物を製造した：
【表２１】
2010506950.tif 000095
【表２２】
2010506950.tif 000096
【０２９３】
実施例１−１６３
{４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェノキシ}−酢酸
【化７３】
2010506950.tif 000097
実施例１−１１１に記載されているものに類似の方法を反復し、{４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェノキシ}−酢酸エチルエステルを使用して、{４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェノキシ}−酢酸を得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)４４４(Ｍ＋１)；1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ 8.27(s, 1H), 7.94(dd, 1H), 7.73(d, 1H), 7.49(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.15(d, 1H), 6.82(s, 2H), 4.72(s, 2H), 2.28(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.17(s, 6H)。
【０２９４】
実施例１−１６４
２−{２,６−ジメチル−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エトキシ]−フェニル}−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
【化７４】
2010506950.tif 000098
{４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェノキシ}−酢酸(５３.２mg)、１−メチルピペラジン(１２mg)、ＢＯＰ(６２mg)およびＤＩＥＡ(０.０３１mL)のＤＭＦ(０.５mL)溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２０：８０〜８０：１０)および分取ＨＰＬＣで精製して、２−{２,６−ジメチル−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エトキシ]−フェニル}−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)５２６(Ｍ＋１)。
【０２９５】
実施例１−１６５
４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−安息香酸
【化７５】
2010506950.tif 000099
２−(４−シアノ−２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド(６０mg)の６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(１mL)およびＥｔＯＨ(１mL)の混合物を、１４０℃でマイクロ波照射下５０分間加熱した。混合物をＥｔ２Ｏで洗浄した。水性層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝３：９７〜１０：９０)で精製して、４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−安息香酸を白色固体として得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)４１４(Ｍ＋１)；1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ 8.27(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.85(s, 2H), 7.73(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.12(d, 1H), 2.29(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.22(s, 6H)。
【０２９６】
実施例１−１６６
２−[２,６−ジメチル−４−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
【化７６】
2010506950.tif 000100
実施例１−１６４に記載されているものに類似の方法を反復し、適当な出発物質を使用して、２−[２,６−ジメチル−４−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)４９７(Ｍ＋１)；1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ 8.27(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.73(s, 2H), 7.47(s, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.25(s, 2H), 7.12(d, 1H), 2.37(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.20(s, 6H)。
【０２９７】
実施例１−１６７
２−[２,６−ジメチル−４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
【化７７】
2010506950.tif 000101
２−(４−シアノ−２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド(４０mg)、ＮａＮ３(６５mg)およびＮＨ４Ｃｌ(５４mg)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を、１２０℃でマイクロ波照射下６０分間加熱した。混合物を減圧下濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(Ｃ１８、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝１００：０〜７０：３０)で精製して、２−[２,６−ジメチル−４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミドを白色固体として得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)４３８(Ｍ＋１)。
【０２９８】
実施例１−１６８
[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル]−(３,４−ジメチル−フェニル)−アミン
【化７８】
2010506950.tif 000102
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド(２３０mg)のＴＨＦ(２mL)溶液に、ＬｉＡｌＨ４(１.１２mL、１Ｍ  ＴＨＦ溶液)を０℃で添加した。混合物を０℃〜室温で１６時間撹拌した。次いで混合物に、３mLのＴＨＦ、０.１２２mLの水および０.１４３mLの６Ｎ  ＮａＯＨを０℃で添加し、室温に温め、３０分間撹拌した。混合物をＴＨＦで希釈し、セライトを通して濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１０：８０〜１００：０)で精製して、１３０mgの生成物(８５％純度)を得て、その３０mgを分取ＨＰＬＣで精製して、[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル]−(３,４−ジメチル−フェニル)−アミンを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)３９６(Ｍ＋１)。
【０２９９】
実施例１−１０８、１−１０９、１−１１０、１−１４９、および１−１５０の方法を用いることにより、適当な出発物質を使用して、以下の化合物を製造した：
【表２３】
2010506950.tif 000103
【表２４】
2010506950.tif 000104
【０３００】
実施例１−１７７
{３,５−ジメチル−４−[６−(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸
【化７９】
2010506950.tif 000105
実施例１−１１１に記載のものに類似の方法を反復し、{３,５−ジメチル−４−[６−(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステルを使用して、{３,５−ジメチル−４−[６−(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸を得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)４８７(Ｍ＋１)；1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ 8.44(d, 1H), 8.32(d, 1H), 7.99(dd, 1H), 7.93(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.76(d, 1H), 6.82(s, 2H), 4.73(s, 2H), 2.86(s, 3H), 2.18(s, 6H)。
【０３０１】
実施例１−１３に類似の方法または中間体２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ)に対して標準ペプチドカップリング法を用いることにより、適当な出発物質を使用して、以下の化合物を製造した：
【表２５】
2010506950.tif 000106
【表２６】
2010506950.tif 000107
【表２７】
2010506950.tif 000108
【表２８】
2010506950.tif 000109
【表２９】
2010506950.tif 000110
【表３０】
2010506950.tif 000111
【表３１】
2010506950.tif 000112
【表３２】
2010506950.tif 000113
【表３３】
2010506950.tif 000114
【表３４】
2010506950.tif 000115
【表３５】
2010506950.tif 000116
【表３６】
2010506950.tif 000117
【０３０２】
実施例１−２５４
２−(２,３−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
【化８０】
2010506950.tif 000118
４−アミノ−３−ニトロ−安息香酸(５４６mg)、ＥＤＣＩ(５７６mg)およびＨＯＢｔ(４０５mg)のＤＭＦ(８mL)溶液に、３,４−ジメチルアニリン(３６３mg)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し(２ｘ)、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を約１０mLまで濃縮し、得られた沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下に乾燥させて、４−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−３−ニトロ−ベンズアミドを黄色固体として得た、ｍｐ＝１９２  −１９５℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)２８４(Ｍ−１)。
【０３０３】
得られた４−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−３−ニトロ−ベンズアミド(５６０mg)および酸化白金(５０mg)のエタノール(５０mL)懸濁液を、５０psiで３時間水素化した。触媒をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させて、３,４−ジアミノ−Ｎ−(３,４−ジメチルフェニル)−ベンズアミドを帯褐色泡状物として得た；ＭＳ(ｍ／ｚ)２５６(Ｍ＋１)。
【０３０４】
３,４−ジアミノ−Ｎ−(３,４−ジメチルフェニル)−ベンズアミド(７１mg)および２,３−ジメチルベンズアルデヒド(３４mg)のＤＭＳＯ(１mL)溶液に、Ｙｂ(ＯＴｆ)３を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。さらにＹｂ(ＯＴｆ)３を添加し、撹拌を出発物質が消費されるまで続けた。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ(２：１)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−(２,３−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミドをベージュ色固体として得た、ＭＳ(ｍ／ｚ)３７０(Ｍ−１)。
【０３０５】
実施例１−２５５
２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド
【化８１】
2010506950.tif 000119
３,４−ジアミノ安息香酸メチルエステル(５.２ｇ)および２,６−ジメチルベンズアルデヒド(４.２ｇ)のＤＭＳＯ(５０mL)溶液に、Ｙｂ(ＯＴｆ)３(３.９ｇ)を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを固体として得た；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２８１(Ｍ＋Ｈ)。
【０３０６】
撹拌している２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル(８.５ｇ)のＭｅＯＨ(８０mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(８０mL)を添加し、溶液を１００℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔ２Ｏで洗浄し、水性層を１Ｎ  ＨＣｌで注意深くｐＨ＝２−３まで酸性化し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥させて、２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を固体として得た；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２６７(Ｍ＋Ｈ)。
【０３０７】
２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(８.０ｇ)のＳＯＣｌ２(３０mL)中の混合物に５滴のＤＭＦを添加した。懸濁液を１８時間撹拌後、トルエン(２０mL)を添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、トルエンおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。白色固体を減圧下で乾燥させて、２−(２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロライドＨＣｌ塩として得た；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２６７(Ｍ＋Ｈ)。
【０３０８】
撹拌している２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロライドＨＣｌ塩(１６０mg)およびナフタレン−２−イルアミン(７２mg)の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ(０.２７mL)を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(１：４)を使用するアミノカラムで精製して、２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミドを白色固体として得た；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３９２(Ｍ＋Ｈ)。
【０３０９】
実施例１−２５６
２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル)−アミド
【化８２】
2010506950.tif 000120
撹拌している２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロライドＨＣｌ塩(実施例１−２４７から)(１６０mg)および７−アミノ−４−メチル−クロメン−２−オン(８７mg)の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ(０.２７mL)を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル(１：４)を使用するアミノカラムで精製して、２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル)−アミドを白色固体として得た；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４２４(Ｍ＋Ｈ)。
【０３１０】
実施例１−２５７
２−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
【化８３】
2010506950.tif 000121
２−クロロ−６−メチルベンズアルデヒド(１０７mg)および３,４−ジアミノ−Ｎ−(３,４−ジメチルフェニル)−ベンズアミド(実施例５−１、工程６)(１６０mg)のＤＭＳＯ(１.５mL)溶液に、Ｙｂ(ＯＴｆ)３(８０mg)を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、次いでさらに４０mgのＹｂ(ＯＴｆ)３を添加し、混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル(５：１)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、生成物を泡状物として単離した。ＭＳ(ｍ／ｚ)３９０(Ｍ＋１)、保持時間＝１.６６分、方法１０。
【０３１１】
実施例１−２５８
２−(２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
【化８４】
2010506950.tif 000122
１−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゼン(１.０ｇ、５.５４mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液を、−７８℃に冷却し、Ｎ２保護下、ｎ−ＢｕＬｉ(３.８１mLのヘキサン中１.６Ｍ溶液、６.１mmol)を滴下した。１時間後、ギ酸メチルエステル(６６４.８mg、１１.０８mmol)を溶液にゆっくり添加した。添加後、溶液をゆっくり環境温度に温め、３０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ(１５：１)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを無色油状物として得た。
【０３１２】
撹拌している２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(２７０mg、１.３mmol)および３,４−ジアミノ安息香酸メチルエステル(２１６mg、１.３mmol)のＤＭＳＯ(１０mL)溶液に、Ｙｂ(ＯＴｆ)３(１６１mg、０.２６mmol)を添加し、溶液を環境温度で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、２−(２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを赤色油状物として得た。これを次工程に直接使用した。
【０３１３】
撹拌している２−(２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル(４３０mg、１.２mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(５mL)を添加した。溶液を環境温度で一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで注意深くｐＨ３に酸性化した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄した。薄黄色固体を減圧下で乾燥させて、２−(２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を得た。
【０３１４】
撹拌している２−(２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(４００mg、１.１８mmol)のＳＯＣｌ２(１０mL)懸濁液に、３滴のＤＭＦを添加し、懸濁液を環境温度で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、白色固体を減圧下に乾燥させて、２−(２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロライドを得た。
【０３１５】
撹拌している２−(２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロライド(３９４mg、１.０mmol)およびキノリン−２−イルアミン(１４４mg、１.０mmol)のＴＨＦ(６mL)懸濁液に、ＤＩＰＥＡ(０.５３ml、３.０mmol)を添加した。溶液を６０℃で２日間加熱し、反応を水でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ(１：４)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−(２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミドを白色固体として得た。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.45(d, 1H), 8.37(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.94(m, 4H), 7.83(m, 1 H), 7.74(m, 1H), 7.54(m, 1H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６７.１(Ｍ＋１)；保持時間：１.４５分(方法１０)。
【０３１６】
実施例１−２５９
２−(２,４−ジクロロ−６−メトキシフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
【化８５】
2010506950.tif 000123
１,３−ジクロロ−５−メトキシベンゼン(１.０ｇ、５.６５mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、−７８℃に冷却し、Ｎ２保護下、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ(４.１８mlのヘキサン中１.４Ｍ溶液、５.８２mmol)を滴下した。３０分後、無水ＤＭＦ(０.６５ml、８.４８mmol)を溶液にゆっくり添加し、混合物を−７８℃で１.５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ(１０：１)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２,４−ジクロロ−６−メトキシベンズアルデヒドを無色油状物として得た。
【０３１７】
表題化合物を、２,４−ジクロロ−６−メトキシベンズアルデヒドを使用して、実施例１−２５８に準じて製造した。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.44(m, 3H), 8.04(d, 1H), 7.92(m, 2H), 7.74(m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.29(d, 1H), 7.24(d, 1H), 3.84(s, 3H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６３.２(Ｍ＋１)；保持時間：１.４５分(方法１０)。
【０３１８】
実施例１−２６０
２−(３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
【化８６】
2010506950.tif 000124
３,５−ジクロロピリジン(２９６mg、２.０mmol)のＴＨＦ(６mL)溶液に、−７８℃に冷却し、Ｎ２保護下、ＬＤＡ(１.２mLのＴＨＦ中１.８Ｍ溶液、２.２mmol)を滴下した。３０分後、ギ酸メチルエステル(２４０mg、４.０mmol)のＴＨＦ(１.０mL)溶液を溶液にゆっくり添加した。１.５時間後、反応混合物を０℃の飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液に急速に添加した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ(５：１)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３,５−ジクロロ−ピリジン−４−カルボアルデヒドを白色固体として得た。
【０３１９】
表題化合物を、３,５−ジクロロ−ピリジン−４−カルボアルデヒドを使用して、実施例１−２５８に準じて製造した。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.82(s, 2H), 8.52(t, 2H), 8.32(d, 1H), 8.14(dd, 1H), 8.01(t, 2H), 7.88(d, 1H), 7.83(m, 1H), 7.62(m, 1H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３４.０(Ｍ＋１)；保持時間：１.２８分(方法１０)。
【０３２０】
実施例１−２６１
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化８７】
2010506950.tif 000125
２−ブロモ−１−(４−クロロフェニル)−アセトフェノン(５００mg、２.１４mmol)およびナトリウムジホルミルアミド(２４４mg、２.５７mmol)のＤＭＦ(５mL)中の混合物を環境温度で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、１回水および５回塩水で抽出し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を２０−６％ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフィーに付して、Ｎ,Ｎ−ジホルミル−２−アミノ−１−(４−クロロフェニル)−アセトフェノンを得た。
【０３２１】
Ｎ,Ｎ−ジホルミル−２−アミノ−１−(４−クロロフェニル)−アセトフェノン(４９０mg、２.１４mmol)の２０mLの１９：１  エタノール／濃ＨＣｌ中の混合物を環境温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、１−アミノ−２−(４−クロロフェニル)−アセトフェノンヒドロクロライドを得た。
【０３２２】
１−アミノ−２−(４−クロロフェニル)−アセトフェノンヒドロクロライド(３２０mg、１.５５mmol)、２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロライドヒドロクロライド(５６２mg、１.５５mmol)(実施例１−１３から)、およびトリエチルアミン(８６６mL、６２９mg、６.２１mmol)のＴＨＦ(２０mL)中の混合物を環境温度で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、水および塩水で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を５０−９０％ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用したクロマトグラフィーにより精製して、２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−エチル]−アミドを得た。1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.21(s, 0.45H), 13.15(s, 0.55H), 8.93(m, 1H), 8.32(s, 0.55H), 8.14(s, 0.45H), 8.08(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.82(m, 2H), 7.66(m, 5H), 4.79(d, J=5.4 Hz, 2H)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４６０.０(Ｍ＋Ｈ)；保持時間＝１.３１分、(方法１０)。
【０３２３】
実施例１−２６２
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−クロロフェニル)−１−メチル−２−オキソエチル]−アミド
【化８８】
2010506950.tif 000126
撹拌しているｐ−クロロプロピオフェノン(２.０ｇ、１１.９mmol)のジクロロメタン(３５mL)溶液を、１滴の４８％ＨＢｒおよび１滴の臭素で処理した。退色したとき、臭素(６０８μL、１.９０ｇ、１１.９mmol)を滴下した。溶液を完全に退色した後、１５分間撹拌し、次いで混合物を減圧下濃縮して、２−ブロモ−１−(４−クロロフェニル)−プロパン−１−オンを得た。
【０３２４】
２−ブロモ−１−(４−クロロフェニル)−プロパン−１−オンおよびナトリウムジホルミルアミド(１.２４ｇ、１３.０mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を環境温度で１８時間撹拌した。溶液を酢酸エチルに注ぎ、１回水および５回塩水で抽出した。溶液を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を２０−５０％ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーで精製して、Ｎ,Ｎ−ジホルミル−２−アミノ−１−(４−クロロフェニル)−プロピオフェノンを得た。
【０３２５】
Ｎ,Ｎ−ジホルミル−２−アミノ−１−(４−クロロフェニル)−プロピオフェノン(２.３６ｇ、９.８５mmol)の４０mLの１９：１  エタノール／濃ＨＣｌ中の混合物を環境温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下除去して、１−(４−クロロフェニル)−２−アミノプロピオフェノンヒドロクロライドを得た。
【０３２６】
１−(４−クロロフェニル)−２−アミノプロピオフェノンヒドロクロライド(３６５mg、１.６６mmol)、２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロライドヒドロクロライド(６００mg、１.６６mmol)(実施例１−１３から)およびトリエチルアミン(９２４μL、６７１mg、６.６３mmol)のＴＨＦ(２５mL)中の混合物を環境温度で１８時間撹拌した。溶液を次いで酢酸エチルに注ぎ、水および塩水で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を５０−９０％ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーで精製して、２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[２−(４−クロロフェニル)−１−メチル−２−オキソエチル]−アミドを得た。1H-NMR(アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.57(m, broad, 1H), 8.37(m, 3H), 8.11(m, broad, 1H), 7.83(m, 5H), 5.92(quintet, J=7.2 Hz, 1H), 1.75(d, J=7.0 Hz, 3H)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４７３.９(Ｍ＋Ｈ)。
【０３２７】
実施例１−２６３
２−(２,６−ジクロロフェニル)−６,７−ジフルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
【化８９】
2010506950.tif 000127
撹拌している４−アミノ−２,３−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル(５００mg、２.２mmol)のＥｔＯＨ(２０ml)溶液に、ＰｔＯ２(５０mg、１０％ｗ)を添加した。懸濁液をＨ２バルーンで一晩水素化した。触媒をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、４,５−ジアミノ−２,３−ジフルオロ安息香酸メチルエステルを明黄色固体として得た。
【０３２８】
撹拌している４,５−ジアミノ−２,３−ジフルオロ安息香酸メチルエステル(４０４mg、２.０mmol)および２,６−ジクロロベンズアルデヒドのＤＭＳＯ(１５mL)溶液に、Ｙｂ(ＯＴｆ)３(２４８mg、２０％)を添加し、溶液を環境温度で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、２−(２,６−ジクロロフェニル)−６,７−ジフルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを黄色固体として得た。
【０３２９】
撹拌している２−(２,６−ジクロロフェニル)−６,７−ジフルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル(７００mg、１.９７mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(１０mL)を添加した。溶液を環境温度で一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで注意深くｐＨ３に酸性化した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄した。薄黄色固体を減圧下に乾燥させて、２−(２,６−ジクロロフェニル)−６,７−ジフルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を得た。
【０３３０】
撹拌している２−(２,６−ジクロロフェニル)−６,７−ジフルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(５７０mg、１.６７mmol)のＳＯＣｌ２(１０mL)懸濁液に、３滴のＤＭＦを添加した。懸濁液を環境温度で一晩撹拌した。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、減圧下に乾燥させて、２−(２,６−ジクロロフェニル)−６,７−ジフルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロライドを得た。
【０３３１】
撹拌している２−(２,６−ジクロロフェニル)−６,７−ジフルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロライド(１５０mg、０.３８mmol)およびキノリン−２−イルアミン(５５mg、０.３８mmol)のＴＨＦ(１０mL)懸濁液に、ＤＩＰＥＡ(０.２ml、１.１４mmol)を添加し、溶液を６０℃で４日間撹拌した。反応を水でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ(４：１〜１００％ＥｔＯＡｃ)の勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−(２,６−ジクロロフェニル)−６,７−ジフルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミドを白色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.67(s, 1H), 11.26(s, 1H), 8.47(d, 1H), 8.41(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.81(d,1 H), 7.77(m, 4H), 7.56(m, 1H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６９.１(Ｍ＋１)；保持時間：１.５１分(方法１０)。
【０３３２】
以下の化合物を、２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン(実施例１−６から)、適当な酸クロライドおよびＤＩＰＥＡを使用して、または３,４−ジアミノ−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−ベンズアミド(実施例６−２６から)および２,６−ジメチルベンズアルデヒドから、オキソンの存在下で製造した。
【表３７】
2010506950.tif 000128
【０３３３】
実施例１−２６７
１−[２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル]−３−(３,４−ジメチルフェニル)−ウレア
【化９０】
2010506950.tif 000129
２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミン(１００mg、３６０μmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、３,４−ジメチルフェニルイソシアネート(５１μL、５４mg、３６０μmols)を添加し、混合物を環境温度で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルに注ぎ、水で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去して、組成物を残し、それをヘプタン／酢酸エチルの５０−９０％勾配を使用したクロマトグラフィーにより精製して、１−[２−(２,６−ジクロロフェニル)−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル]−３−(３,４−ジメチルフェニル)−ウレアを得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.69(s, broad, 1H), 8.69(s, broad, 1H), 8.48(s, 1H), 7.95(s, broad, 1H), 7.67(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.60(m, 2H), 7.26(s, 1H), 7.20(d, J=7.7 Hz, 1H)7.03(d, J=8.0 Hz, 2H), 2.20(s, 3H), 2.16(s, 3H)；ＭＳ(ｍ／ｚ)４２５.１(Ｍ＋１)；保持時間＝１.３５分(方法１０)；高解像度ＭＳ(Ｍ＋１)：理論値４２５.０９３６、測定値４２５.０９５１。
【０３３４】
実施例１−２６８
２−(２,４,６−トリクロロフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
【化９１】
2010506950.tif 000130
撹拌している２,４,６−トリクロロ安息香酸(４５１mg、２.０mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、ＢＨ３(３mLのＴＨＦ中１Ｍ溶液)を添加した。添加後、溶液を一晩還流した。反応を水でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去して、(２,４,６−トリクロロフェニル)−メタノールを白色固体として得た。
【０３３５】
撹拌している(２,４,６−トリクロロフェニル)−メタノール(３５０mg、１.６７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、Dess-Martin試薬(７４２mg、１.７５mmol)を添加した。添加後、溶液を環境温度で２時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、２,４,６−トリクロロベンズアルデヒドを白色固体として得た。
【０３３６】
撹拌している２,４,６−トリクロロベンズアルデヒド(１５０mg、０.７２mmol)および３,４−ジアミノ−Ｎ−キノリン−２−イル−ベンズアミド(２００mg、０.７２mmol)のＤＭＳＯ(１０mL)溶液に、ＦｅＣｌ３(２３mg、０.１４mmol)を添加した。溶液を環境温度で２日間撹拌した。反応を水でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ(１／３)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.45(m, 3H), 8.08(d, 1H), 7.93(m, 2H), 7.85(s, 1H), 7.76(s, 2H), 7.75(m,1 H), 7.55(m, 1H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６７.０(Ｍ＋１)；保持時間：１.４８分(方法１０)。
【０３３７】
実施例２−１
２−(４−クロロ−フェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
【化９２】
2010506950.tif 000131
３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸(２ｇ)、３,４−ジメチルアニリン(１.２５ｇ)、ＢＯＰ(５.４５ｇ)およびＤＩＥＡ(２.６９mL)のＤＭＦ(２０mL)溶液を室温で２０時間撹拌した。次いで１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加した(ｐＨ〜１２)。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物で洗浄し、固体を濾過して、Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−３−フルオロ−４−ニトロベンズアミドを黄色固体として得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)２８９(Ｍ＋１)；1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.39(s, 1H), 8.30(t, 1H), 8.10(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.13(d, 1H), 2.23(s, 3H), 2.20(s, 3H)。
【０３３８】
Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−３−フルオロ−４−ニトロベンズアミド(６５ｍｇ)、２−ヒドロキシ−１−エチルアミン(０.２２５mLの２Ｍ  ＴＨＦ溶液)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を１２０℃でマイクロ波照射下に５分間加熱した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−４−ニトロベンズアミドを黄色油状物として得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)３００(Ｍ＋１)；1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.24(d, 1H), 8.06(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.42(d, 2H), 7.35(d, 1H), 7.13(d, 1H), 6.95(d, 1H), 3.09(d, 3H), 2.28(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.58(s, 1H)。
【０３３９】
Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−３−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−４−ニトロ−ベンズアミド(７０mg)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(１０mg)を添加した。反応混合物をＨ２バルーン下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、４−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ベンズアミドを灰色固体として得た；ＭＳ(ｍ／ｚ)３００(Ｍ＋１)；1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.54(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.57(d, 1H), 5.12(s, 2H), 4.69(t, 1H), 4.50(t, 1H), 3.65(q, 2H), 3.19(q, 2H), 2.20(s, 3H), 2.17(s, 3H)。
【０３４０】
４−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ベンズアミド(０.２Ｍ  ＤＭＳＯ溶液中０.１mL)、４−クロロベンズアルデヒド(０.２Ｍ  トルエン溶液中０.１mL)およびＦｅＣｌ３(０.０２Ｍ  ＴＨＦ溶液中０.０５mL)の混合物を、開放空気中、環境温度で一晩撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、全てを強カチオン交換(ＳＣＸ)を含む固相抽出(ＳＰＥ)カートリッジ(６mLカートリッジ中１ｇ媒体、United Chemical Technology)に充填した。廃棄用洗浄(５mL  ＭｅＯＨ)が収集用溶出(５mL  ２０：２：１  酢酸エチル−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ)に続き、揮発物蒸発後、粗物質をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−(４−クロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)４２０(Ｍ＋１)。
【０３４１】
実施例２−１の方法を用いて、適当な出発物質を使用して、以下の化合物を製造した：
【表３８】
2010506950.tif 000132
【０３４２】
以下の化合物を、実施例２−１の方法を使用して同様に製造した。
重要な中間体、Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−３−メチルアミノ−４−ニトロ−ベンズアミドを、メチルアミンを２−ヒドロキシ−１−エチルアミンの代わりに使用して、製造できる：
【表３９】
2010506950.tif 000133
【０３４３】
実施例２−１３
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
【化９３】
2010506950.tif 000134
３−アミノ−４−メチルアミノ安息香酸エチルエステル(３８８mg)および２,６−ジクロロベンズアルデヒド(３５０mg)のＤＭＳＯ(４mL)溶液に、Ｙｂ(ＯＴｆ)３(５０mg)を添加し、溶液を室温で２４時間撹拌した。さらにＹｂ(ＯＴｆ)３を添加し、撹拌を２４時間続けた。この工程をさらに２回繰り返した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２(０％〜２５％)の勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−(２,６−ジクロロフェニル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルをベージュ色固体として得た、ｍｐ＝１６４−１６６℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)３４９(Ｍ＋１)。
【０３４４】
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル(４００mg)のＥｔＯＨ(８mL)懸濁液に、１.０Ｎ  ＮａＯＨ(２.０mL)を添加し、混合物を６０℃で９０分間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、水(１０mL)を添加した。全ての可溶性物質を濾過し、２.０Ｎ  ＨＣｌ(２.０mL)を濾液に添加した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥させて、２−(２,６−ジクロロフェニル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を白色固体として得た、ｍｐ＞２５０℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)３２１(Ｍ＋１)。
【０３４５】
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(１００mg)、ＥＤＣＩ(５９mg)およびＨＯＢｔ(４２mg)のＤＭＦ(２mL)中の混合物に、３,４−ジメチルアニリン(３８mg)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し(３ｘ)および硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２(１：５)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−(２,６−ジクロロフェニル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミドをガラス様固体として得た；ＭＳ(ｍ／ｚ)４２４(Ｍ＋１)；1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.36(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.00 d, J=8.59 Hz, 1H), 7.52-7.39(m, 6H), 7.10(d, J=8.08 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.25(s, 3H)。
【０３４６】
実施例３−１
【化９４】
2010506950.tif 000135
４−アミノ−安息香酸メチルエステル(１ｇ)の１０mLの酢酸および１０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロアイオデート(２.７６３ｇ)を環境温度で添加した。反応混合物を５５℃で１.５時間加熱した。反応混合物を濃縮して、粗４−アミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステルを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)２７８.０(Ｍ＋１)。
【０３４７】
粗４−アミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステルの２０mLの酢酸溶液に、酢酸無水物(１.２５mL)を添加した。反応を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)による精製により、４−アセチルアミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステルを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)３２０.０(Ｍ＋１)。
【０３４８】
４−アセチルアミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステル(０.１７ｇ)のＴＭＧ(１.５mL)およびジオキサン(１.５mL)の溶液に、１,３−ジクロロ−２−エチニル−ベンゼン(０.１ｇ)、１０mol％のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２、および１０mol％のＣｕＩを添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた混合物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、２：３、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)３２０.０(Ｍ＋１)。
【０３４９】
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの２Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液(１mL)およびＴＨＦ(１mL)中の溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで洗浄した。水性層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を白色固体として得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)３０６.１(Ｍ＋１)。
【０３５０】
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸(８.８ｍｇ)の無水ＤＭＦ(０.５mL)溶液に、ＢＯＰ(１７.４mg)、ジイソプロピルエチルアミン(０.０１４mL)、および３,４−ジメチルアニリン(５.０mg)を添加した。反応混合物を８５℃で一晩撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカＳＰＥで精製して、２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル)−アミドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)４５２.１(Ｍ＋１)。
【０３５１】
実施例３−１の方法を用いて、適当な出発物質を使用して、以下の化合物を製造した：
【表４０】
2010506950.tif 000136
【０３５２】
実施例３−４
２−(２,６−ジメチルフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−アミド
【化９５】
2010506950.tif 000137
メチル３−アミノベンゾエート(５.０ｇ、３３.１mmol)およびベンジルトリメチルアンモニウムヨードニウムジクロライド(１１.５１ｇ、３３.１mmol)の酢酸(２０mL)溶液を、環境温度で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルに注ぎ、水性ＮａＯＨで洗液が塩基性のままになるまで洗浄した。洗液を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた酢酸エチル層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を０−４０％ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーに付して、メチル３−アミノ−４−ヨードベンゾエートを得た。
【０３５３】
２−ブロモ−ｍ−キシレン(３.５０mL、２.５２ｇ、１３.６mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(５２mg、２７０μmol)、トリフェニルホスフィン(１７９mg、６８０μmol)、ビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(１９１mg、２７０μmol)およびトリメチルシリルアセチレン(２.５mL、１.７４ｇ、１７.７mmol)のピペリジン(１８mL)中の混合物を、６時間加熱還流した。冷却混合物をヘキサンで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を５回水および１回塩水で抽出し、次いで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。(２,６−ジメチルフェニルエチニル)−トリメチルシランの残留油状物をさらに精製せずに次工程に使用した。
【０３５４】
前工程からの(２,６−ジメチルフェニルエチニル)−トリメチルシランのＴＨＦ(２０mL)中の氷冷溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ溶液(１７mLの１Ｍ溶液)を滴下した。１８時間撹拌後、溶液をヘキサンで希釈し、水および塩水で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留油状物をヘキサンに再溶解し、シリカゲルプラグを通して濾過し、次いで溶離剤としてヘキサンを使用してクロマトグラフィーに付し、２,６−ジメチルフェニルアセチレンを得た。
【０３５５】
メチル３−アミノ−４−ヨードベンゾエート(９２０mg、３.３２mmol)、２,６−ジメチルフェニルアセチレン(５４０mg、４.１５mmol)、)、ビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(４７mg、６７μmol)、ジエチルアミン(４８６mg、６６mmol)、およびヨウ化銅(Ｉ)(１９mg、１００μmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を、１２０℃でマイクロ波装置中、１０分間加熱した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、６回塩水で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去して残渣を残し、それを０−３０％ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用したクロマトグラフィーに付して、メチル３−アミノ−４−(２,６−ジメチルフェニルエチニル)−ベンゾエートを得た。
【０３５６】
メチル３−アミノ−４−(２,６−ジメチルフェニルエチニル)−ベンゾエート(１５０mg、５４０μmol)、トリフルオロｒ酢酸無水物(８２μL、１２４mg、５９０μmol)およびピリジン(４８μL、４７mg、５９０μmol)のジクロロメタン(１０mL)中の混合物を環境温度で１８時間撹拌した。さらに４１μLの無水物および２４μLのピリジンを添加し、さらに２４時間撹拌した。溶液を酢酸エチルに注ぎ、水および塩水で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を１０−４０％ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーに付して、メチル４−(２,６−ジメチルフェニルエチニル)−３−(２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ)−ベンゾエートを得た。
【０３５７】
メチル４−(２,６−ジメチルフェニルエチニル)−３−(２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ)−ベンゾエート(１０３mg、２７０μmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(２mg、１０μmol)、トリフェニルホスフィン(６mg、２３μmol)、およびＫ３ＰＯ４(１１７mg、５５０μmol)のジオキサン(２mL)中の混合物を１１５℃でマイクロ波装置中、１５分間加熱した。溶液を濃縮し、次いで０−４０％ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーに付して、メチル２−(２,６−ジメチルフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートを得た。
【０３５８】
メチル２−(２,６−ジメチルフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート(４９０mg、１.７５mmol)および１Ｎ水酸化ナトリウム(３.５mL、３.５mmol)のエタノール(２５mL)中の混合物を８０℃で１８時間加熱した。溶液を酢酸エチルに注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去して、２−(２,６−ジメチルフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を得た。
【０３５９】
２−(２,６−ジメチルフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸.(１７mg、６０μmol)、４−ｔｅｒｔ.−ブチルアニリン(１０μL、９.４mg、６３μmol)およびＨＡＴＵ(３３mg、８７μmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を、最初に環境温度、次いで６０℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、１回水および５回塩水で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物質を２０−６０％ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用したクロマトグラフィーに付して、２−(２,６−ジメチルフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−アミドを得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.54(s, broad, 1H), 8.12(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.70(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56(m, 3H), 7.37(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15(d, J=7.6 Hz, 2H), 6.46(s, 1H), 2.18(s, 6H), 1.33(s, 9H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)３９７.２(Ｍ＋１)。
【０３６０】
実施例３−５
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
【化９６】
2010506950.tif 000138
トシルアジド(２.７０ｇ、３２mmol)およびＫ２ＣＯ３(４.７４ｇ、３４.３mmol)の乾燥アセトニトリル(２０mL)中の混合物に、ジメチル２−(オキソプロピル)−ホスホネート(１.８９mL、２.２７ｇ、１３.７mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液を滴下し、次いで混合物を環境温度で３時間撹拌した。この混合物に、２,６−ジクロロベンズアルデヒド(２.０ｇ、１１.４mmol)のメタノール(１５mL)溶液を滴下し、得られた混合物を環境温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムと撹拌した。この混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を分離した。水性相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を０−２０％ヘキサン／酢酸エチルの勾配を使用したクロマトグラフィーで精製して、２,６−ジクロロフェニルアセチレンを得た。
【０３６１】
メチル３−アミノ−４−ヨードベンゾエート(６０４mg、２.１８mmol)(実施例３−４から)、２,６−ジクロロフェニルアセチレン(４４７mg、２.６１mmol)、パラジウム(II)クロライドビス(アセトニトリル)(２３mg、８９μmol)、ジエチルアミン(４４９μL、３１８mg、４.３５mmol)、およびヨウ化銅(Ｉ)(２１mg、１１０μmol)のアセトニトリル(１０mL)中の混合物を、３５分間、１２０℃で、マイクロ波装置中加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次いで０−３０％ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフィーに付し、メチル３−アミノ−４−(２,６−ジクロロフェニルエチニル)−ベンゾエートを得た。
【０３６２】
メチル３−アミノ−４−(２,６−ジクロロフェニルエチニル)−ベンゾエート(４５０mg、１.４１mmol)およびパラジウム(II)クロライドビス(アセトニトリル)(９０mg、３４７μmol)のアセトニトリル(５mL)中の混合物を６５℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０−３０％ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用したクロマトグラフィーで精製して、メチル２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートを得た。
【０３６３】
メチル２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート(１６０mg、５００μmol)および１Ｎ  ＮａＯＨ(１.５mL)のエタノール(２５mL)中の混合物を、８０℃で１８時間加熱した。溶液を環境温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濃ＨＣｌで酸性化し、層を分離した。水性相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)３０４.０(Ｍ−１)。
【０３６４】
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(１５０mg、４９０μmol)、３,４−ジメチルアニリン(６０mg、５００μmol)、ＨＡＴＵ(２８０mg、７４０μmol)、およびトリエチルアミン(１３７μL、９９mg、９８０μmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を１８時間、環境温度で撹拌した。溶液を酢酸エチルにデカントし、１回水および５回塩水で抽出し、次いで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去して油状物を残し、それを１０−５０％ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーで精製して、２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミドを得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.53(s, broad, 1H), 8.11(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.75(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46(m, 3H), 7.38(dd, J=10.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31(m, 1H), 7.13(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 2.29(s, 3H), 2.25(s, 2H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４０９.１(Ｍ＋１)；保持時間＝１.６８分(方法１０)。高解像度ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：理論値、４０９.０８７４；測定値４０９.０８６７。
【０３６５】
実施例３−６
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
【化９７】
2010506950.tif 000139
０mLの氷冷トルエンに、８４４μLの２Ｍ  トリメチルアルミニウムのトルエン溶液、次いで２−アミノキノリン(２３３mg、１.６２mmol)を一度に添加し、混合物を２５分間撹拌した。これに、メチル２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート(４７０mg、１.４７mmol)(実施例３−５から)のトルエン(７mL)溶液を滴下し、得られた溶液を１００℃で１８時間加熱した。２回目の等量のトリメチルアルミニウムを添加し、混合物をさらに１８時間加熱し、その後それを環境温度に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、撹拌しながら８％ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。この混合物を濾過し、濾液を分離した。水性層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を２０−５０％ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフィーに付して、２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸キノリン−２−イルアミドを得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.85(s, 1H), 11.06(s, 1H), 8.40(s, 2H), 8.22(s, 1H), 7.96(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.81(dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.74(td, J=6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.70(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.53(m, 2H), 6.62(s, 1H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３２.０(Ｍ＋１)；保持時間＝１.５７分(方法１０)。
【０３６６】
実施例３−７
２−(２,６−ジメチルフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
【化９８】
2010506950.tif 000140
表題化合物を、メチル２−(２,６−ジメチルフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートおよび２−アミノキノリンから、実施例３−６に準じて製造した。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.60(s, 1H), 11.01(s, 1H), 8.40(s, 2H), 7.95(d, J=7.83 Hz, 1H), 7.89(d, J=8.46 Hz, 1H), 7.80(d, J=9.60 Hz, 1H), 7.74(t, 1H), 7.65(d, J=8.34 Hz, 1H), 7.52(t, 1H), 7.28(m, 1H), 7.19(d, J=7.45 Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 2.15(s, 6H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)３９２.２(Ｍ＋１)。
【０３６７】
実施例３−８
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル)−アミド
【化９９】
2010506950.tif 000141
４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸(２.６ｇ、１０mmol)、ＭｅＯＨ(３２０mg、１０mmol)およびＤＭＡＰ(１２２mg、１mmol)の塩化メチレン(４０mL)溶液に、ＤＣＣ(２.０６ｇ、１０mmol)を添加し、得られた混合物を環境温度で２時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、濾液を減圧下蒸発させた。得られた油状物を溶離剤として塩化メチルを使用してシリカゲルのプラグを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステルを薄黄色油状物として得た。
【０３６８】
４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル(１.８９ｇ、６.９mmol)およびＰｈ３Ｐ(１.８２ｇ、６.９mmol)のＤＭＦ(３５mL)溶液を、１００℃で１時間加熱し、次いで２,６−ジクロロベンズアルデヒド(１.２ｇ、６.９mmol)、続いてＫ２ＣＯ３(１.９ｇ、１３.７５mmol)を添加した。得られた深赤色混合物を１００℃で１８時間撹拌し、次いで環境温度に冷却した。これに水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し(３ｘ)、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として塩化メチレンを使用するクロマトグラフィーで精製して、４−[(Ｅ)−２−(２,６−ジクロロフェニル)−ビニル]−３−ニトロ安息香酸メチルエステルを薄黄色固体として得た。
【０３６９】
４−[(Ｅ)−２−(２,６−ジクロロフェニル)−ビニル]−３−ニトロ安息香酸メチルエステル(１.６ｇ、４.５mmol)および亜リン酸トリエチル(７.７ｇ、６当量)の混合物を、１６２℃で３時間加熱した。過剰な亜リン酸トリエチルを減圧下で除去し、残留油状物を溶離剤として塩化メチレンを使用するクロマトグラフィーで精製して、メチル２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートを白色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.88(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.71-7.65(m, 4H), 7.65-7.53(m, 1H), 6.63(s, 1H), 3.87(s, 3H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)３２０.０７(Ｍ＋１)。
【０３７０】
４mLの氷冷トルエンに、０.２８mLの２Ｍ  トリメチルアルミニウムのトルエン溶液、次いで６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン(８４mg、０.５mmol)を一度に添加し、黄色溶液を３０分間撹拌した。これに、メチル２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート(１５０mg、０.４７mmol)のトルエン(５mL)溶液を滴下し、得られた溶液を１００℃で１８時間加熱した。２回目の等量のトリメチルアルミニウムを添加し、混合物をさらに１８時間加熱し、その後それを環境温度に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(２ｘ)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を溶離剤として塩化メチレン、次いで２０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンを使用するクロマトグラフィーに付して、２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル)−アミドを紫色ガラスとして得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４９.９(Ｍ＋１)；保持時間＝１.６３分(方法１０)。
【０３７１】
実施例３−９
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
【化１００】
2010506950.tif 000142
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル(１７６mg、５５０μmol)(実施例３−８における亜リン酸トリエチル環化の副産物として得た)のエタノール(５mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(１.１mL、１.１mmol)を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。溶液を水にデカントし、２回エーテルで抽出した。水性相を濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を塩水で抽出し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、２−(２,６−ジクロロフェニル)−１−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を得た。
【０３７２】
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(２３０mg、６６０μmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＨＡＴＵ(３７５mg、９９０μmol)、トリエチルアミン(１３７μL、９９mg、９８０μmol)および３,４−ジメチルアニリン(８０mg、６６０μmol)を添加した。混合物を７２時間、環境温度で撹拌後、溶液を酢酸エチルに注ぎ、１回水および５回塩水で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物質をヘプタン／酢酸エチルの１０−６０％勾配を用いたクロマトグラフィーに付して、２−(２,６−ジクロロフェニル)−１−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミドを得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.16(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.71(m, 4H), 7.58(m, 3H), 7.12(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 4.14(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.12(t, J=7.1 Hz, 3H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５３.０(Ｍ＋１)；保持時間＝１.７２分(方法１０)。分析計算値：Ｃ、６６.２３；Ｈ、４.８９；Ｎ、６.１８；実測値：Ｃ、６６.３４；Ｈ、４.９７；Ｎ、６.０６。
【０３７３】
実施例３−１０
２−(２,６−ジメチルフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
【化１０１】
2010506950.tif 000143
表題化合物を、２−(２,６−ジメチルフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸および３,４−ジメチルアニリンから、実施例３−４に準じて製造した。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.38(s, broad, 1H), 8.08(s, 1H), 7.84(s, broad, 1H), 7.69(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56(dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.45(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.37(dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.25(m, 1H), 7.12(m, 3H), 6.46(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.17(s, 6H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)３６９.２(Ｍ＋１)、保持時間＝１.７３分(方法１０)。
【０３７４】
実施例３−１１
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルアミド
【化１０２】
2010506950.tif 000144
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(３６２mg、１.１８mmol)、チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルアミン(１７９mg、１.１８mmol)、ＥＤＣＩ(３４０mg、１.７７mmol)およびＨＯＢＴ(１７６mg、１.３０mmol)のＴＨＦ(１０mL)中の混合物を、マイクロ波装置中、１５０℃で３時間加熱した。不溶物を濾取し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をヘプタン／酢酸エチルの３０−７０％勾配を使用してクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.95(s, broad, 1H), 12.00(s, broad, 1H), 8.51(dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.16(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.88(dd, J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.54(m, 2H), 6.66(m, 1H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３９.０(Ｍ＋１)、保持時間＝１.４１分(方法１０)。分析計算値：Ｃ、５７.４１；Ｈ、２.７５；Ｎ、１２.７５；実測値：Ｃ、５７.２９；Ｈ、２.７３；Ｎ、１２.５４。
【０３７５】
実施例３−１２
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(５−ブロモチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−アミド
【化１０３】
2010506950.tif 000145
表題化合物を、２−(２,６−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸および５−ブロモチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルアミン(ＷＯ２００７０４１３６５)から、実施例３−１１に準じて製造した。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.08(s, broad, 1H), 12.01(s, broad, 1H)8.33(s, 1H), 8.11(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.86(dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.71(m, 4H), 7.56(m, 1H), 6.65(d, J=1.3 Hz, 1H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１８.９(Ｍ＋１)、保持時間＝１.５８分(方法１０)。高解像度ＭＳ：理論値５１６.９２９２；測定値５１６.９２７７。
【０３７６】
実施例３−１３
２−(２,６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
【化１０４】
2010506950.tif 000146
３,５−ジクロロヨードベンゼン(２７２mg、１mmol)の無水ＴＨＦ(３mL)溶液に、モルホリン(２００μL、２mmol)、触媒的(＋／−)ＢＩＮＡＰ(６mol％)、触媒的Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３mol％)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１９２mg、２mmol)を添加した。混合物にＮ２を５分間散布し、次いでバイアルを密封し、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を直接酢酸エチル／ヘプタンの０−５０％で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−(３,５−ジクロロフェニル)−モルホリンを白色固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 6.84(t, J=1.71 Hz, 1 H), 6.75(d, J=1.77 Hz, 2 H), 3.81-3.87(m, 4 H), 3.13-3.19(m, 4 H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)２３２.２(Ｍ＋１)。
【０３７７】
４−(３,５−ジクロロフェニル)−モルホリン(１.６０ｇ、６.９３mmol)の乾燥ＴＨＦ(２０mL)溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ(シクロヘキサン中１.４Ｍ、５.４４mL)を滴下した。溶液を３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ(２.６８mL、３４.７mmol)をゆっくり添加した。ＴＬＣにより出発物質が消失後、反応を０℃に温め、次いでＨ２Ｏ(１５mL)の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ(１５０mL)で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させた。得られた固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、２,６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドをオフホワイト色固体として得た。1H NMR(400 MHz, アセトニトリル-d3): δ 10.44(s, 1 H), 7.06(s, 2 H), 3.85-3.93(m, 4 H), 3.46-3.54(m, 4 H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)２６０.０(Ｍ＋１)。
【０３７８】
４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル(１.０１ｇ、３.６８mmol)(実施例３−８から)およびトリフェニルホスフィン(１.０６ｇ、４.０５mmol)のＤＭＦ(２０mL)中の混合物を、Ｎ２下、９５℃に加熱した。ＴＬＣにより出発エステルが消失後、２,６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒド(１.１５ｇ、４.４２mmol)、続いてＫ２ＣＯ３(１.０２ｇ、７.３６mmol)を添加した。混合物を９５℃で２２.５時間加熱し、次いで環境温度に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ(７００mL)および水(２００mL)に分配した。得られたオレンジ色沈殿を濾過し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、さらにオレンジ色固体を得た。合わせたオレンジ色固体は、４−[(Ｅ)−２−(２,６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル)−ビニル]−３−ニトロ安息香酸メチルエステルを提供した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46(d, J=1.77 Hz, 1 H), 8.24(dd, J=8.27, 1.71 Hz, 1 H), 8.11(d, J=8.21 Hz, 1 H), 7.49(d, J=16.42 Hz, 1 H), 7.33(d, J=16.42 Hz, 1 H), 7.10(s, 2 H), 3.91(s, 3 H), 3.67-3.73(m, 4 H), 3.22-3.27(m, 4 H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３７.１(Ｍ＋１)。
【０３７９】
４−[(Ｅ)−２−(２,６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル)−ビニル]−３−ニトロ安息香酸メチルエステル(１.２５ｇ、２.８６mmol)の亜リン酸トリエチル(１０mL)懸濁液を、１６０℃で１時間加熱した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をトリチュレートして、２−(２,６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルを明黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72(d, J=1.52 Hz, 1 H), 8.02(d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.64(s, 2 H), 7.15(s, 2 H), 6.53(dd, J=1.96, 0.82 Hz, 1 H), 3.86(s, 3 H), 3.70-3.76(m, 4 H), 3.25-3.30(m, 4 H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４０５.１(Ｍ＋１)。
【０３８０】
ＡｌＭｅ３の２Ｍトルエン溶液(０.７４mL、１.４８mmol)を、乾燥トルエン(６mL)を入れたフラスコに、０℃でＮ２下添加した。一度にキノリン−２−イルアミン(０.２１３ｇ、１.４８mmol)を添加し、混合物を５０分間撹拌した。反応を環境温度に１５分間にわたり温め、次いで２−(２,６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル(０.５００ｇ、１.２３mmol)のトルエン懸濁液を混合物に０℃でゆっくり添加した。添加完了後、混合物を１００℃で加熱した。２０時間後、さらにＡｌＭｅ３／キノリン−２−イルアミン溶液(０.４３８mmol)を添加し、加熱をさらに３時間続けた。混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ(７０mL)と１Ｎ  ＨＣｌ(３０mL)に分配し、１時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、減圧下乾燥させて、２−(２,６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸キノリン−２−イルアミドを黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.75(s,1 H), 11.26(s, broad, 1 H), 8.50(d, J=8.97 Hz, 1 H), 8.34(d, J=8.97 Hz, 1 H), 8.20(s, 1 H), 8.00(d, J=8.21 Hz, 1 H), 7.97(d, J=8.46 Hz, 1 H), 7.76-7.82(m, 2 H), 7.68(d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.57(t, J=7.45 Hz, 1 H), 7.17(s, 2 H), 6.54(d, J=1.77 Hz, 1 H), 3.71-3.77(m, 4 H), 3.24-3.32(m, 4 H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１７.１(Ｍ＋１)。
【０３８１】
実施例３−１４
３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル
【化１０５】
2010506950.tif 000147
４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸(２.００ｇ、７.６９mmol)、ベンジルアルコール(７９６mL、８３２mg、７.６９mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(９.４mg、７７μmol)のジクロロメタン(５mL)溶液に、ＤＣＣ(１.５９ｇ、７.７１mmol)を添加し、混合物を環境温度で３時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣をヘプタン／酢酸エチルの０−３０％勾配を使用してクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル４−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエートを油状物として得た。
【０３８２】
ベンジル４−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート(２.０６ｇ、５.８８mmol)およびトリフェニルホスフィン(１.５４ｇ、５.８７mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を１００℃で１時間加熱した。この溶液に、メチル(Ｅ)−３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−アクリレート(１.２８ｇ、５.８６mmol)および炭酸カリウム(１.６３ｇ、１１.８mmol)を添加し、混合物を加熱し、１００℃で１８時間撹拌した。反応を酢酸エチルに注ぎ、１回水および５回塩水で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣をヘプタン／酢酸エチルの０−４０％勾配を使用したクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４−{(Ｅ)−２−[４−((Ｅ)−２−メトキシカルボニルビニル)−２,６−ジメチルフェニル]−ビニル}−３−ニトロベンゾエートを得た。
【０３８３】
ベンジル４−{(Ｅ)−２−[４−((Ｅ)−２−メトキシカルボニルビニル)−２,６−ジメチルフェニル]−ビニル}−３−ニトロベンゾエート(１.８７ｇ、３.９７mmol)および亜リン酸トリメチル(５.０mL、５.２６ｇ、４２mmol)の混合物を、１１０℃で３時間加熱した。溶媒を、次いで減圧下で除去し、残渣をヘプタン／酢酸エチルの１０−５０％勾配を使用したクロマトグラフィーに付して、ベンジル２−[４−((Ｅ)−２−メトキシカルボニルビニル)−２,６−ジメチルフェニル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートを得た。
【０３８４】
ベンジル２−[４−((Ｅ)−２−メトキシカルボニルビニル)−２,６−ジメチルフェニル]−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート(９５０mg、２.１６mmol)および１０％パラジウム／炭素(９５mg)の１００mLの酢酸エチル／エタノール(１：１)中の混合物を、水素バルーン下、１８時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過して触媒を除去し、溶媒を減圧下除去して、２−[４−(２−メトキシカルボニルエチル)−２,６−ジメチルフェニル]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)３５２.２(Ｍ＋１)；保持時間＝１.３５分(方法１０)。
【０３８５】
２−[４−(２−メトキシカルボニルエチル)−２,６−ジメチルフェニル]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(６００mg、１.７１mmol)、２−アミノキノリン(２４６mg、１.７１mmol)、ＥＤＣＩ(４９１mg、２.５６mmol)、ＨＯＢＴ(２５４mg、１.８８mmol)および１−メチル−３−プロピルイミダゾリニウムアイオダイド(１４０mg、５６０μmol)のＴＨＦ(１０mL)中の混合物をマイクロ波装置で１５０℃で３時間加熱し、次いで混合物を酢酸エチルに注ぎ、２回水および１回塩水で抽出した。酢酸エチル層を乾燥させ、濾過し、減圧下で除去し、残留物質をヘプタン／酢酸エチルの２０−５０％勾配を使用したクロマトグラフィーに付して、３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルを得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.56(s, 1H), 11.00(s, 1H), 8.39(s, 2H), 8.16(s, 1H), 7.95(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79(dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.73(TD, J=7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52(t, J=7.0 Hz, 1H), 7.05(s, 2H), 6.41(d, J=1.3 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 2.85(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.67(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.12(s, 6H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７８.２(Ｍ＋１)；保持時間＝１.５８分(方法１０)。
【０３８６】
実施例３−１５
３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸
【化１０６】
2010506950.tif 000148
３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル(１００mg、２１０μmol)および水酸化リチウム一水和物(２６mg、６２０μmol)の５：５：２  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(１０mL)中の混合物を環境温度で１８時間撹拌した。溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、次いで水で希釈し、１当量の１Ｎ  ＨＣｌで中和した。混合物を３０分間激しく撹拌し、沈殿を濾過し、水で洗浄した。固体を水でトリチュレートし、再濾過し、次いで５０℃で減圧下に乾燥させて、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.15(s, broad, 1H), 11.56(s, 1H), 10.99(s, 1H), 8.39(s, 2H), 8.16(s, 1H), 7.95(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79(dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.73(m, 1H), 7.63(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.52(t, J=7.1 Hz, 1H), 7.06(s, 2H), 6.41(d, J=1.4 Hz, 1H), 2.82(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.57(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.11(s, 6H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６４.３(Ｍ＋１)；保持時間＝１.３６分(方法１０)。
【０３８７】
実施例３−１６
３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸
【化１０７】
2010506950.tif 000149
２−[４−(２−メトキシカルボニルエチル)−２,６−ジメチルフェニル]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(１００mg、２８０μmol)、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン(４５μL、２９０μmol)、ＥＤＣＩ(８２mg、４３０μmol)およびＨＯＢＴ(４２mg、３１０μmol)のＴＨＦ(１０mL)中の混合物を、マイクロ波装置中、１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘプタン／酢酸エチルの１０−６０％勾配を使用してクロマトグラフィーに付して、３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸メチルエステルを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８４.３(Ｍ＋１)；保持時間＝１.５０分(方法１０)。
【０３８８】
３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸メチルエステルおよび１Ｎ  ＮａＯＨ(５００μL)のＴＨＦ(５mL)中の混合物を、５０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、１当量の１Ｎ  ＨＣｌで中和し、水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去して油状物を残し、それを２回エーテルに取り込み、溶媒を減圧下で除去して、３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸を得た。1H NMR(アセトニトリル-d3, 400 MHz): δ 9.62(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.63(m, 4H), 7.40(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.03(s, 2H), 6.40(s. 1H), 2.87(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.63(t, J=7.7 Hz, 2H), 2.11(s, 6H), 1.32(s, 9H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６９.３(Ｍ＋１)；保持時間＝１.５０分(方法１０)。
【０３８９】
実施例３−１７
３−{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸塩酸塩
【化１０８】
2010506950.tif 000150
４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル(１.６４ｇ、６.０mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(１.５７ｇ、６.０mmol)を添加し、混合物を１００℃で３０分間加熱した。この溶液に、３−(３,５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル)−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.５０ｇ、４.９５mmol)(実施例６−２５から)のＤＭＦ(５mL)溶液を一度に添加し、続いて粉砕した炭酸カリウム(１.３７ｇ、９.９mmol)を添加し、混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を０−５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−{(Ｅ)−２−[４−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル)−２,６−ジクロロフェニル]−ビニル}−３−ニトロ安息香酸メチルエステルを黄色固体として得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９７.１(Ｍ＋１８)；1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 8.49(d, J=1.64 Hz, 1 H), 8.28(dd, J=8.15, 1.58 Hz, 1 H), 8.14(d, J=8.21 Hz, 1 H), 7.47(s, 2 H), 7.47(d, J=16.7 Hz, 1 H), 7.33(d, J=16.4 Hz, 1 H), 3.93(s, 3 H), 2.83(t, J=7.33 Hz, 2 H), 2.58(t, J=7.33 Hz, 2 H), 1.37(s, 9 H)。
【０３９０】
４−{(Ｅ)−２−[４−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル)−２,６−ジクロロフェニル]−ビニル}−３−ニトロ安息香酸メチルエステル(１.２９ｇ、２.６９mmol)のＴＨＦ(６０mL)溶液に、カリウムトリメチルシラノレート(４８３mg、３.７７mmol)を添加し、溶液を２時間撹拌した。沈殿を濾過により回収し、次いで真空下で１８時間乾燥させて、４−{(Ｅ)−２−[４−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル)−２,６−ジクロロフェニル]−ビニル}−３−ニトロ安息香酸、カリウム塩を黄色薄片として得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８３.１(Ｍ＋１８)；1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 8.34(d, J=1.39 Hz, 1 H), 8.14(dd, J=7.96, 1.14 Hz, 1 H), 7.86(d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.45(s, 2H), 7.42(d, J=16.42 Hz, 1 H), 7.17(d, J=16.42 Hz, 1 H), 2.83(t, J=7.26 Hz, 2 H), 2.58(t, J=7.39 Hz, 2 H), 1.37(s, 9 H)。
【０３９１】
４−{(Ｅ)−２−[４−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル)−２,６−ジクロロフェニル]−ビニル}−３−ニトロ安息香酸カリウム塩(２８０mg、０.５６mmol)のＤＣＭ(６mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(２９２μL、１.６８mmol)およびＨＡＴＵ(３２０mg、０.８４mmol)を添加し、溶液を３０分間撹拌した。これに、２−アミノキノリン(９６mg、０.６６mmol)を添加し、混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を０−５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−(３,５−ジクロロ−４−{(Ｅ)−２−[２−ニトロ−４−(キノリン−２−イルカルバモイル)−フェニル]−ビニル}−フェニル)−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５９２.１(Ｍ＋１)；1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 11.58(s, 1 H), 8.74(d, J=1.89 Hz, 1 H), 8.43-8.48(m, 2 H), 8.36-8.41(m, 1 H), 8.16(d, J=8.34 Hz, 1H), 7.99(d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.91(d, J=8.21 Hz, 1 H), 7.77(ddd, J=8.40, 6.95, 1.33 Hz, 1 H), 7.56(dd, J=15.03, 1.14 Hz, 1 H), 7.49(s, 2H), 7.48(d, J=16.82 Hz, 1 H), 7.36(d, J=16.82 Hz, 1 H), 2.85(t, J=7.26 Hz, 2 H), 2.59(t, J=7.39 Hz, 2 H)1.38(s, 9 H)。
【０３９２】
３−(３,５−ジクロロ−４−{(Ｅ)−２−[２−ニトロ−４−(キノリン−２−イルカルバモイル)−フェニル]−ビニル}−フェニル)−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.３４mmol)溶液に、亜リン酸トリエチル(３００μL)を添加し、混合物を１６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンに取り込み、２回濃縮した。粗物質を２−１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５６０.２(Ｍ＋１)；1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 11.81(d, J=1.52 Hz, 1 H), 11.04(s, 1 H), 8.39(s, 2 H), 8.20(s, 1 H), 7.94(d, J=1.14 Hz, 1 H), 7.88(d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.80(dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H), 7.73(ddd, J=8.37, 6.92, 1.39 Hz, 1 H), 7.68(d, J=8.46 Hz, 1 H), 7.55(s, 2 H), 7.52(t, J=6.95 Hz, 1 H), 6.57(d, J=1.39 Hz, 1 H), 2.90(t, J=7.33 Hz, 2 H), 2.62(t, J=7.45 Hz, 2 H), 1.40(s, 9 H)。
【０３９３】
３−{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３９mg、０.２５mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＨＣｌ(１,４−ジオキサン中４Ｍ、１mL)を添加し、溶液を２時間撹拌し、その後さらにＨＣｌ(１,４−ジオキサン中４Ｍ、２mL)を添加した。混合物を１８時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残った固体をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０４.１(Ｍ＋１)；1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 11.83(s, 1 H), 11.14(s, broad, 1 H), 8.44(d, J=9.17 Hz, 1 H), 8.36(d, J=8.98 Hz, 1 H), 7.97(dd, J=8.21, 0.88 Hz, 1 H)8.21(s, 1 H), 7.92(d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.80(dd, J=8.40, 1.58 Hz, 1 H), 7.76(td, J=7.71, 1.39 Hz, 1 H), 7.69(d, J=8.34Hz, 1 H), 7.53(m, 1H)7.56(s, 2 H), 6.59(dd, J=1.89, 0.76 Hz, 1 H), 2.91(t, J=7.39 Hz, 2 H), 2.63-2.68(m, 2 H)。
【０３９４】
実施例３−１８
２−(２,６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
【化１０９】
2010506950.tif 000151
３,５−ジクロロフェノール(１０.０ｇ、６１.３mmol)のＤＭＦ(１２０mL)溶液に、０℃で、９.１９ｇ(１３５mmol)のイミダゾールを添加し、暗黄色溶液を０℃で１０分間撹拌した。これに、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ(１０.１８ｇ、６７.５mmol)を添加し、溶液が１分以内に薄黄色から透明になった。溶液を０℃から環境温度で１８時間にわたり撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次いで水(１２０mL)を添加し、１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン(０〜１：９)を使用するシリカゲルで精製して、４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２,６−ジクロロベンズアルデヒドを透明液体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz):δ 6.99(t, J=1.83 Hz, 1 H), 6.70(d, J=1.89 Hz, 2 H), 0.73(s, 9 H), 0.00(s, 6 H)。
【０３９５】
４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２,６−ジクロロベンズアルデヒド(１５.５１ｇ、５５.９mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液に、−７８℃でｓｅｃ−ブチルリチウム(４１.１４mL、５７.６mmol)を２５分にわたり滴下し、混合物を−７８℃で１.５時間撹拌した。ほとんど黄色懸濁液に、ＤＭＦ(６.４７mL、８３.９mmol)を添加し、黄色溶液を−７８℃で５時間撹拌した。反応混合物に、ＭｅＯＨ(１mL)および１Ｎ  ＨＣｌ(６０mL)を添加し、環境温度で１８時間温めた。褐色溶液をｐＨ４とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体が有機層から沈殿し、濾過し、ＤＣＭで濯いで、２,６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを白色固体として得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)１９１.０(Ｍ＋１)；1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 11.45(s, 1 H), 10.24(s, 1 H), 6.93(s, 2 H)。
【０３９６】
２,６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド(１.００ｇ、５.２４mmol)およびＫ２ＣＯ３(１.４５ｇ、１０.５mmol)のＴＨＦ(２５mL)中の混合物に、Ｎ２下、１−ブロモメチル−４−メトキシベンゼン(１.１０mL、７.８５mmol)を滴下した。反応を６５℃で３時間、４５℃で一晩、次いで６５℃で３時間加熱した。反応を環境温度に冷却し、次いで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ(１５０mL)で希釈し、水(３０mL)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を溶離剤として５−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２,６−ジクロロ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)−ベンズアルデヒドを白色固体として得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)３１１.０(Ｍ＋１)；1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 10.28(s, 1 H), 7.40(d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.29(s, 2 H), 6.97(d, J=8.72 Hz, 2 H), 5.19(s, 2 H), 3.76(s, 3 H)。
【０３９７】
２−[２,６−ジクロロ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)−フェニル]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸キノリン−２−イルアミドを、２,６−ジクロロ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)−ベンズアルデヒドおよび４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステルから、実施例３−１３に準じて製造した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５６８.２(Ｍ＋１)；1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 11.79(d, J=1.26 Hz, 1 H), 11.22(s, broad, 1 H), 8.47(d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.34(d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.21(s, 1 H), 7.92-8.03(m, 2 H), 7.75-7.83(m, 2 H), 7.69(d, J=8.46 Hz, 1 H), 7.53-7.59(m, 1 H), 7.39-7.45(m, 2 H), 7.34(s, 2 H), 6.96-7.02(m, 2 H), 6.54-6.58(m, 1 H), 5.18(s, 2 H), 3.77(s, 3 H)。
【０３９８】
２−[２,６−ジクロロ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)−フェニル]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸キノリン−２−イルアミド(２００mg、０.３５２mmol)のＤＣＭ(７.５mL)およびＭｅＯＨ(２.５mL)中の懸濁液に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(７.５mL)を添加し、混合物を２.５時間撹拌した。反応を減圧下に濃縮し、濃縮物をＥｔＯＡｃ(１５０mL)と飽和ＮａＨＣＯ３(３０mL)に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭでトリチュレートして、表題化合物をオレンジ色固体として得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４８.１(Ｍ＋１)；1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 11.72(d, J=1.14 Hz, 1 H), 11.04(s, 1 H), 10.68(s, 1 H), 8.36-8.43(m, 2 H), 8.18(s, 1 H), 7.96(d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.89(d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.79(dd, J=8.34, 1.26 Hz, 1 H), 7.74(dd, J=15.35, 1.20 Hz, 1 H), 7.66(d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.52(t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.02(s, 2 H), 6.53(d, J=1.77 Hz, 1 H)。
【０３９９】
実施例４−１
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(２−ｏ−トリル−エチル)−アミド
【化１１０】
2010506950.tif 000152
４−アミノ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(２.０ｇ)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液に、２,６−ジクロロベンズアルデヒド(２.１ｇ)を添加した。反応混合物を４５℃で一晩加熱し、次いで真空で濃縮した。残渣をＴＨＦ(１０mL)およびジクロロメタン(９０mL)に溶解した。混合溶液に２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン(２.７２ｇ)を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、２：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)による精製により、２−(２,６−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステルを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)３２１.９(Ｍ＋１)。
【０４００】
２−(２,６−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル(１.６ｇ)のＥｔＯＨ(１３mL)溶液に、４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(６.２mL)を添加した。反応を８０℃で０.５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで処理した。水性層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸を白色固体として得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)３０８.０(Ｍ＋１)。
【０４０１】
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(８.９mg)の無水ＤＭＦ(０.５mL)溶液に、ＢＯＰ(１７.４mg)、ジイソプロピルエチルアミン(０.０１４mL)、および２−ｏ−トリル−エチルアミン(５.５mg)を添加した。反応混合物を８５℃で一晩撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカＳＰＥで精製して、２−(２,６−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸(２−ｏ−トリル−エチル)−アミドを得た：ＭＳ(ｍ／ｚ)４２５.１(Ｍ＋１)。
【０４０２】
実施例４−１の方法を用いることにより、適当な出発物質を使用して、以下の化合物を製造した：
【表４１】
2010506950.tif 000153
【表４２】
2010506950.tif 000154
【表４３】
2010506950.tif 000155
【０４０３】
以下の化合物を、実施例４−１に記載のものと同じ方法で製造する。
出発物質は４−アミノ−３−ヒドロキシ−安息香酸の代わりに３−アミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸である：
【表４４】
2010506950.tif 000156
【０４０４】
実施例４−２３
２−(４−ジメチルカルバモイルメトキシ−２,６−ジメチルフェニル)−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
【化１１１】
2010506950.tif 000157
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸(７３２mg)、ＥＤＣＩ(７６８mg)およびＨＯＢｔ(５４０mg)のＤＭＦ(８mL)中の混合物に、３,４−ジメチルアニリン(４８４mg)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し(３ｘ)、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を結晶化が起こるまで濃縮した。混合物を室温に冷却し、固体濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下に乾燥させて、Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミドを薄黄色固体として得た、ｍｐ＝２０９−２１２℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)２８５(Ｍ−１)。
【０４０５】
Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミド(７００mg)のエタノール(５０mL)溶液を、ＰｔＯ２で４０psiで３時間水素化した。触媒をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させて、３−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチルフェニル)−４−ヒドロキシ−ベンズアミドをオフホワイト色固体として得た、ｍｐ＝２２０−２２３℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)２５５(Ｍ−１)。
【０４０６】
４−ヒドロキシ−２,６−ジメチルベンズアルデヒド(１００mg)および２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(８９mg)のＤＭＦ(２mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１８５mg)を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し(３ｘ)、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェノキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを固体として得た。
【０４０７】
３−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチルフェニル)−４−ヒドロキシ−ベンズアミド(７０mg)および２−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェノキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(６４mg)のＭｅＯＨ(５mL)中の混合物を、４５℃で２４時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２(５mL)に溶解した。この溶液に、ＤＤＱ(６８mg)を添加し、暗色混合物を室温で６時間で撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃを添加した。溶液をＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２(１：２)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−(４−ジメチルカルバモイルメトキシ−２,６−ジメチルフェニル)−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミドを帯褐色固体として得た、ｍｐ＝２０７−２０９℃；；ＭＳ(ｍ／ｚ)４７０(Ｍ−１)；1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.18(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.04(d, J=10.36 Hz, 1H), 7.90(d, J=8.34 Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.53(d, J=8.08 Hz,1H), 7.11(d, J=8.34 Hz, 1H), 6.83(s, 2H), 4.89(s, 2H), 3.02(s, 3H), 2.87(s, 3H), 2.27(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.21(s, 3H)。
【０４０８】
実施例５−１
{４−[５−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェニルアミノ}−酢酸メチルエステル
【化１１２】
2010506950.tif 000158
氷浴で冷却した３,５−ジメチルフェニルアミン(７.２６ｇ)の２００mLのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(１２.５mL)をゆっくり添加した。添加後、溶液を室温で１５分間撹拌し、次いでＢｒ２(２.９３mL)を、水浴で室温に維持しながら添加した。溶液を室温で３.５時間撹拌し、次いで１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過した。減圧下の溶媒除去によりオレンジ色固体をえて、それを結晶化(１：１  ヘキサン／エチルエーテル)により精製して、Ｎ−(４−ブロモ−３,５−ジメチルフェニル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２９７(Ｍ＋Ｈ)。
【０４０９】
Ｎ−(４−ブロモ−３,５−ジメチルフェニル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(５９２mg)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、−７８℃で、ＭｅＬｉ／ＬｉＢｒ(Ｅｔ２Ｏ中１.５Ｍ、１.８７mL)をゆっくり添加した。５分後、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ(シクロヘキサン中１.４Ｍ、２.０mL)を、この溶液に、−７８℃でゆっくり添加した。５分後、ＤＭＦ(０.３１mL)を、この溶液に、−７８℃で滴下し、次いで混合物を室温に温めた。３０分後反応混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過した。減圧下の溶媒の除去により、黄色固体を得て、それを溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(５：１)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、それにより２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(４−ホルミル−３,５−ジメチル−フェニル)−アセトアミドを明黄色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２４６(Ｍ＋Ｈ)。
【０４１０】
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−アセトアミド(１.０ｇ)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(１６.３mL)を添加した。室温で４時間後、懸濁液を濾過し、水で洗浄した。固体を減圧下に乾燥させて、４−アミノ−２,６−ジメチルベンズアルデヒドを明黄色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  １５０(Ｍ＋Ｈ)。
【０４１１】
４−アミノ−２,６−ジメチルベンズアルデヒド(６００mg)およびブロモ酢酸メチルエステル(０.４mL)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１.４ｇ)を添加し、懸濁液を８０℃で加熱した。１時間後、さらにブロモ酢酸メチルエステル(０.４mL)を添加し、この工程を出発物質が消費されるまで繰り返した(ＬＣ／ＭＳで確認)。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル(２：１)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニルアミノ)−酢酸メチルエステルを黄色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２２２(Ｍ＋Ｈ)。
【０４１２】
４−アミノ−３−ニトロ安息香酸(１.８２ｇ)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、ＨＯＢＴ(１.４９ｇ)およびＥＤＣＩ(２.１ｇ)を添加した。室温で１０分間撹拌後、３,４−ジメチルフェニルアミン(１.２ｇ)およびＤＩＰＥＡ(５.３mL)を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃからの再結晶により精製し、４−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチルフェニル)−３−ニトロベンズアミドを黄色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２８６(Ｍ＋Ｈ)。
【０４１３】
４−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチルフェニル)−３−ニトロ−ベンズアミド(２.０ｇ)のＥｔＯＨ(４０mL)溶液を、１atmでＰｔＯ２(２００mg、１０％ｗ)で、１８時間水素化した。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下除去して、３,４−ジアミノ−Ｎ−(３,４−ジメチルフェニル)−ベンズアミドを黄色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２５６(Ｍ＋Ｈ)。
【０４１４】
(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニルアミノ)−酢酸メチルエステル(８００mg)および３,４−ジアミノ−Ｎ−(３,４−ジメチルフェニル)−ベンズアミド(６９４mg)のＤＭＳＯ(１５mL)溶液に、Ｙｂ(ＯＴｆ)３(３９０mg)およびＣｕ(ＯＴｆ)２(２２８mg)を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル(１：４)を使用したフラッシュクロマトグラフィー(アミノ−カラム)により精製して、{４−[５−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニルアミノ}−酢酸メチルエステルを明黄色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４５７(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(MeOD, 400 MHz)δ 8.21(s, 1H), 7.85(dd, 1H), 7.67(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 6.42(s, 2H), 3.97(s, 2H), 3.75(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.09(s, 6H)。
【０４１５】
実施例５−２
{４−[５−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニルアミノ}−酢酸
【化１１３】
2010506950.tif 000159
撹拌している{４−[５−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェニルアミノ}−酢酸メチルエステル(１６０mg)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(５mL)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液をＥｔ２Ｏで洗浄し、水性層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２−３まで注意深く酸性化した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、{４−[５−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニルアミノ}−酢酸を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４４３(Ｍ＋Ｈ)。1H NMR(MeOD, 400 MHz)δ 8.22(s, 1H), 7.91(dd, 1H), 7.70(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 6.44(s, 2H), 3.91(s, 2H), 2.29(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.10(s, 6H)。
【０４１６】
実施例５−３
２−[４−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−２,６−ジメチルフェニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミド
【化１１４】
2010506950.tif 000160
氷浴で０℃に冷却した{４−[５−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニルアミノ}−酢酸メチルエステル(８０mg)のＴＨＦ(５mL)溶液に、ＬｉＡｌＨ４(ＴＨＦ中１Ｍ、０.２６mL)を滴下した。混合物を室温に温めた。１時間後、反応を２滴の水でクエンチし、濾過した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル(１：４)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−[４−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−２,６−ジメチルフェニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)−アミドを明黄色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４２９(Ｍ＋Ｈ)。1H NMR(MeOD, 400 MHz)δ 8.20(s, 1H), 7.87(dd, 1H),7.67(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.13(d, 1H), 6.47(s, 2H), 3.74(t, 2H), 3.27(t, 2H), 2.30(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.09(s, 6H)。
【０４１７】
実施例６−１
３−{４−[５−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１５】
2010506950.tif 000161
ＮａＮＯ２(１０２mg)の水(１mL)溶液を、４−アミノ−２,６−ジメチルベンズアルデヒド(実施例５−１、工程３)(２２０mg)および４８％ＨＢＦ４(０.５mL)の氷冷混合物に添加した。３０分間、０℃の後、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート(０.４３mL)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(１０mg)を添加し、混合物を８０℃(または水浴)で３０分間加熱した。懸濁液をセライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル(７：１)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０４１８】
３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１０mg)のＣＨ２Ｃｌ２(８mL)溶液を、１atmで１０％Ｐｄ／Ｃ(２１mg)で４時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２８６(Ｍ＋Ｈ)。
【０４１９】
３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg)および３,４−ジアミノ−Ｎ−(３,４−ジメチルフェニル)−ベンズアミド(実施例５−１、工程６)(１９４mg)のＤＭＳＯ(１０mL)溶液にＹｂ(ＯＴｆ)３(９３mg)を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル(１：４)を使用したフラッシュクロマトグラフィー(アミノ−カラム)により精製して、３−{４−[５−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４９８(Ｍ＋Ｈ)。1H NMR(アセトン-d6, 400 MHz)δ 11.73(s, 1H), 9.39(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.94(t, 1H), 7.69(m, 3H), 7.12(s, 1H), 7.07(s, 2H), 2.90(t, 2H), 2.58(t, 2H), 2.28(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.16(s, 6H), 1.45(s, 9H)。
【０４２０】
実施例６−２
３−{４−[５−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸
【化１１６】
2010506950.tif 000162
撹拌している３−{４−[５−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２０mg)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液(５mL)を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水性層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２−３まで注意深く酸性化した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、３−{４−[５−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸を赤色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４４２(Ｍ＋Ｈ)。1H NMR(MeOD, 400 MHz)δ 8.37(s, 1H), 8.14(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.21(s, 2H), 7.14(d, 1H), 2.97(t, 2H), 2.67(t, 2H), 2.30(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.10(s, 6H)。
【０４２１】
実施例６−３
３−{４−[６−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸メチルエステル
【化１１７】
2010506950.tif 000163
表題化合物を、３,４−ジアミノ−Ｎ−(３,４−ジメチルフェニル)−ベンズアミドおよび３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステル(実施例６−１７から)から、実施例６−１に準じて製造する。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.32(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.48(s, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.15(d, 1H), 7.08(s, 2H), 3.67(s, 3H), 2.97(t, 2H), 2.71(t, 2H), 2.30(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.15(s, 6H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５６.１(Ｍ＋１)；保持時間：１.４４分(方法１０)。
【０４２２】
実施例６−４
３−{４−[６−(５,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸
【化１１８】
2010506950.tif 000164
ＤＭＦ(２０mL)に、ＨＡＴＵ(２.８７ｇ、７.５５mmol)、４−アミノ−３−ニトロ安息香酸(９１６mg、５.０３mmol)、トリエチルアミン(１.０５mL、７６２mmol)および５−アミノ−２,３−ジメチルルチジン(６１５mg、５.０３mmol)[J. Het. Chem. 31, 1641(1994)]を添加した。混合物を環境温度で１時間、次いで８０℃で１８時間撹拌した。溶液を酢酸エチルにデカントし、１回水および５回塩水で抽出し、次いで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を８０−１００％ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフィーで精製して、４−アミノ−Ｎ−(５,６−ジメチルピリジン−２−イル)−３−ニトロベンズアミドを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)２８７.０(Ｍ＋１)。
【０４２３】
４−アミノ−Ｎ−(５,６−ジメチルピリジン−２−イル)−３−ニトロベンズアミド(４７０mg、１.６４mmol)および５％白金／炭素(６０mg)の５０mLの酢酸エチル／エタノール(１：１)中の混合物を、水素バルーン下に撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応が完了したとき、混合物をセライトを通して濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下除去して、３,４−ジアミノ−Ｎ−(５,６−ジメチルピリジン−２−イル)−ベンズアミドを得た。
【０４２４】
表題化合物を、３,４−ジアミノ−Ｎ−(５,６−ジメチルピリジン−２−イル)−ベンズアミドおよび３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステル(実施例６−１７から)から、実施例６−１７の最後の２工程に準じて製造した。1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.58(s, 0.5H), 10.53(s, 0.5H), 8.41(s, 0.5H), 8.23(s, 0.5H), 7.92(m. 2.5H), 7.72(d, J=8.6 Hz, 0.5H), 7.56(m, 2H), 7.08(s, 2H), 2.84(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.58(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.41(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.09(s, 6H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)３９２.３(Ｍ−１)；保持時間＝１.０９分(方法１０)。
【０４２５】
実施例６−５
{３,５−ジクロロ−４−[６−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
【化１１９】
2010506950.tif 000165
３,５−ジクロロフェノール(１.６３ｇ、１０mmol)およびイミダゾール(１.５０ｇ、２２mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液を０℃に冷却し、次いでＴＢＤＭＳＣｌ(１.６６ｇ、１１mmol)を添加した。添加後、溶液を環境温度に温め、１０分間撹拌した。溶液を０℃に再冷却し、混合物を水でクエンチした。水性層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ(１５：１)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−(３,５−ジクロロフェノキシ)−ジメチルシランを淡黄色固体として得た。
【０４２６】
ｔｅｒｔ−ブチル−(３,５−ジクロロフェノキシ)−ジメチルシラン(２.７ｇ、９.８mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、−７８℃で、Ｎ２雰囲気下、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ(７.２mLのシクロヘキサン中１.４Ｍ溶液、１０.１mmol)を滴下した。３０分後、無水ＤＭＦ(１.２mL、１５.２mmol)を溶液にゆっくり添加した。添加後、溶液を−７８℃で１.５時間撹拌し、次いで２０mLの１Ｎ  ＨＣｌを添加し、懸濁液を環境温度に温めた。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、２,６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを淡黄色固体として得た。
【０４２７】
２,６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド(１.９ｇ、１０mmol)およびブロモ酢酸メチルエステル(１.１ml、１１mmol)のＤＭＦ(２０ml)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２.８ｇ、２０mmol)を添加した。懸濁液を環境温度で一晩撹拌し、次いで反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ(８：１)を使用したフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、(３,５−ジクロロ−４−ホルミルフェノキシ)−酢酸メチルエステルを白色固体として得た。
【０４２８】
(３,５−ジクロロ−４−ホルミルフェノキシ)−酢酸メチルエステル(５２４mg、２.０mmol)および３,４−ジアミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−フェニル)−ベンズアミド(５１０mg、２.０mmol)(実施例５−１、工程６)のＤＭＳＯ(１５mL)溶液に、Ｙｂ(ＯＴｆ)３(２４８mg、０.４mmol)を添加し、溶液を環境温度で一晩撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ(０−８０％ＭｅＣＮ／水)による精製により、{３,５−ジクロロ−４−[６−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステルを白色固体として得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９８.１(Ｍ＋１)；1H-NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.36(d, 1H), 8.09(dd, 1H), 7.87(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.31(s, 2H), 7.16(d, 1H), 4.93(s, 2H), 3.83(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.28(s, 3H)。
【０４２９】
実施例６−６
{３,５−ジクロロ−４−[６−(３,４−ジメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸
【化１２０】
2010506950.tif 000166
{３,５−ジクロロ−４−[６−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル(８５mg、０.１７mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(３mL)を添加し、溶液を環境温度で３時間撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで注意深くｐＨ３−４に酸性化し、得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥させて、表題化合物を得た。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.29(d, 1H), 7.96(dd, 1H), 7.76(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.23(s, 2H), 7.15(d, 1H), 4.84(s, 2H), 2.30(s, 3H), 2.27(s, 3H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８４.１(Ｍ＋１)；保持時間：１.１８分(方法１０)。
【０４３０】
実施例６−７
{３−クロロ−４−[６−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
【化１２１】
2010506950.tif 000167
表題化合物を、実施例６−５の最終工程から副産物として得た。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.34(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.88(q, 2H), 7.47(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.34(d, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.14(d, 1H), 4.91(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.26(s, 3H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６４.２(Ｍ＋１)；保持時間：１.３８分(方法１０)。
【０４３１】
実施例６−８
{３−クロロ−４−[６−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸
【化１２２】
2010506950.tif 000168
{３−クロロ−４−[６−(３,４−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル(１００mg、０.２１mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(３mL)を添加し、溶液を環境温度で３時間撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで注意深くｐＨ３−４に酸性化し、懸濁液を濾過し、水で洗浄し、白色固体を真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を得た。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.26(s, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.84(d, 2H), 7.74(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.14(m, 2H), 4.80(s, 2H), 2.30(s, 3H), 2.27(s, 3H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５０.２(Ｍ＋１)保持時間：１.１９分(方法１０)。
【０４３２】
実施例６−９
{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
【化１２３】
2010506950.tif 000169
４−ブロモ−３,５−ジメチルフェノール(２.１ｇ、１０mmol)およびイミダゾール(１.５０ｇ、２２mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液を０℃に冷却し、次いでＴＢＤＭＳＣｌ(１.６６ｇ、１１mmol)を添加した。添加後、溶液を環境温度に温め、１０分間撹拌した。溶液を０℃に再冷却し、および反応を水でクエンチした。水性層をＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ(１０：１)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(４−ブロモ−３,５−ジメチルフェノキシ)−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシランを淡黄色固体として得た。
【０４３３】
(４−ブロモ−３,５−ジメチルフェノキシ)−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラン(３.１ｇ、９.８mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、−７８℃でＮ２保護下、メチルリチウム／ＬｉＢｒ(９.３mlのＥｔ２Ｏ中１.５Ｍ溶液、１４mmol)を滴下した。５分間撹拌後、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ(１０mLのシクロヘキサン中１.４Ｍ溶液、１４mmol)を、反応溶液に−７８℃でゆっくり添加した。５分後、無水ＤＭＦ(１.５mL、２０mmol)をゆっくり添加し、次いで溶液を２５℃に温めた。３０分後、反応混合物を水でクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ(６：１)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ)−２,６−ジメチルベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
【０４３４】
撹拌している４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ)−２,６−ジメチルベンズアルデヒド(２.４ｇ、９mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ＴＢＡＦ(１０mLのＴＨＦ中１.０Ｍ溶液)を添加した。環境温度で１時間後、反応混合物を水でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、４−ヒドロキシ−２,６−ジメチルベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
【０４３５】
４−ヒドロキシ−２,６−ジメチルベンズアルデヒド(１.３ｇ、８.６mmol)およびブロモ酢酸メチルエステル(０.９８ml、１０.３mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液にＫ２ＣＯ３(１.８ｇ、１２.９mmol)を添加した。懸濁液を環境温度で一晩撹拌し、次いで反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ(５：１)を使用したフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェノキシ)−酢酸メチルエステルを黄色固体として得た。
【０４３６】
３,４−ジアミノ−Ｎ−キノリン−２−イル−ベンズアミド(７７０mg、２.７７mmol)および(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェノキシ)−酢酸メチルエステル(６１５mg、２.７７mmol)のＤＭＳＯ(１０mL)溶液に、Ｙｂ(ＯＴｆ)３(３４４mg、０.５５mmol)を添加し、混合物を環境温度で一晩撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ(１：４)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステルを白色固体として得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８１.４(Ｍ＋１)；1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.45(m, 3H), 8.04(d, 1H), 7.92(d, 2H), 7.75(m, 2H), 7.54(m, 1H), 6.80(s, 2H), 4.78(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.17(s, 6H)。
【０４３７】
実施例６−１０
{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸
【化１２４】
2010506950.tif 000170
{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル(２００mg、０.４１mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、ＮａＯＨ(１Ｎ、５ml)を添加し、溶液を環境温度で３時間撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで注意深くｐＨ３−４に酸性化し、懸濁液を濾過し、水で洗浄し、白色固体を真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.02(s, 1H), 11.13(s, 1H), 8.44(m, 3H), 8.04(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.77(m, 2H), 7.56(m, 1H), 6.81(s, 2H), 4.76(s, 2H), 2.13(s, 6H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６７.２(Ｍ＋１)；保持時間：１.０３分(方法１０)。
【０４３８】
実施例６−１１
２−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−２,６−ジメチルフェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
【化１２５】
2010506950.tif 000171
４−ヒドロキシ−２,６−ジメチルベンズアルデヒド(１５０mg、１.０mmol)および((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−メタノール(１３２mg、１.０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ＰＰｈ３樹脂(５５３mg、２.１３mmol／ｇ)およびＤＥＡＤ(０.５４mLの４０％溶液、１.２mmol)を添加し、懸濁液を環境温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、水とＥｔＯＡｃに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ(２：１)を使用したフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−２,６−ジメチルベンズアルデヒドを白色固体として得た。
【０４３９】
４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−２,６−ジメチルベンズアルデヒド(１４５mg、０.５５mmol)および３,４−ジアミノ−Ｎ−(３,４−ジメチルフェニル)−ベンズアミド(１５３mg、０.５５mmol)のＤＭＳＯ(８mL)溶液に、Ｙｂ(ＯＴｆ)３(６８mg、０.１１mmol)を添加し、混合物を環境温度で一晩撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ(１：２)を使用したフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、２−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−２,６−ジメチルフェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミドを淡黄色固体として得た。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.30(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.47(s, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.13(d, 1H), 6.79(s, 2H), 4.51(m, 1H), 4.19(q, 1H), 4.07(d, 2H), 3.91(q, 1H), 2.29(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.15(s, 6H), 1.44(s, 3H), 1.38(s, 3H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)５００.３(Ｍ＋１)；保持時間：１.５１分(方法１０)。
【０４４０】
実施例６−１２
２−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−２,６−ジメチルフェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
【化１２６】
2010506950.tif 000172
２−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−２,６−ジメチルフェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド(１２０mg、０.２４mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ(３mL)を添加し、溶液を環境温度で３時間撹拌した。溶液を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.22(s, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.70(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.13(d, 1H), 6.80(s, 2H), 4.11(m, 1H), 4.03(m, 2H), 3.72(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.14(s, 6H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６０.１(Ｍ＋１)；保持時間：１.２３分(方法１０)。
【０４４１】
実施例６−１３
２−[４−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−２,６−ジメチルフェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
【化１２７】
2010506950.tif 000173
表題化合物を、実施例６−１１に準じて、((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−メタノールを使用して製造した。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.30(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.48(s, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.14(d, 1H), 6.80(s, 2H), 4.50(m, 1H), 4.20(q, 1H), 4.08(d, 2H), 3.92(q, 1H), 2.30(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.15(s, 6H), 1.44(s, 3H), 1.39(s, 3H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)５００.３(Ｍ＋１)；保持時間：１.５１分(方法１０)。
【０４４２】
実施例６−１４
２−[４−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−２,６−ジメチルフェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
【化１２８】
2010506950.tif 000174
表題化合物を、実施例６−１２に準じて製造した。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.30(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.47(s, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.14(d, 1H), 6.81(s, 2H), 4.12(m, 1H), 4.02(m, 2H), 3.70(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.15(s, 6H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６０.１(Ｍ＋１)；保持時間：１.２４分(方法１０)。
【０４４３】
実施例６−１５
２−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−２,６−ジメチルフェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
【化１２９】
2010506950.tif 000175
表題化合物を、実施例６−１１に準じて、３,４−ジアミノ−Ｎ−キノリン−２−イル−ベンズアミドを使用して製造した。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.45(m, 3H), 8.03(d, 1H), 7.93(d, 2H), 7.75(m, 2H), 7.55(t, 1H), 6.81(s, 2H), 4.50(m, 1H), 4.21(q, 1H), 4.09(d, 2H), 3.93(q, 1H), 2.17(s, 6H), 1.45(s, 3H), 1.39(s, 3H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２３.１(Ｍ＋１)；保持時間：１.５０分(方法１０)。
【０４４４】
実施例６−１６
２−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロポキシ)−２,６−ジメチルフェニル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
【化１３０】
2010506950.tif 000176
表題化合物を、実施例６−１２に準じて製造した。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.46(m, 3H), 8.04(dd, 1H), 7.93(d, 2H), 7.75(m, 2H), 7.55(m, 1H), 6.83(s, 2H), 4.14(m, 1H), 4.05(m, 2H), 3.72(m, 2H), 2.17(s, 6H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８３.５(Ｍ＋１)；保持時間：１.２２分(方法１０)。
【０４４５】
実施例６−１７
３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸
【化１３１】
2010506950.tif 000177
３,５−ジメチルアニリン(７.２６ｇ、６０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２００mL)溶液を氷浴で冷却し、次いでトリフルオロ酢酸無水物(１２.５１mL、９０mmol)をゆっくり添加した。添加後、溶液を２５℃で１５分間撹拌し、次いで臭素(２.９３mL、５７mmol)を、温度を水浴で環境温度に維持しながらこの溶液にゆっくり添加した。溶液を２５℃で３時間撹拌し、次いで１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、オレンジ色固体を得て、それをヘキサン／Ｅｔ２Ｏ(１：１)から再結晶して、Ｎ−(４−ブロモ−３,５−ジメチルフェニル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを白色固体として得た。
【０４４６】
Ｎ−(４−ブロモ−３,５−ジメチルフェニル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(１４.０ｇ、４７.３mmol)のＴＨＦ(２００mL)溶液を−７８℃に冷却した。窒素雰囲気下、メチルリチウム／ＬｉＢｒ(４４.１mLのＥｔ２Ｏ中１.５Ｍ溶液、６６.２mmol)を溶液にゆっくり添加した。５分間撹拌後、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ(４７.３mLのシクロヘキサン中１.４Ｍ溶液、６６.２mmol)を、反応を−７８℃の温度に維持しながらゆっくり添加した。５分後、無水ＤＭＦ(２５.５mL、３３１mmol)を溶液にゆっくり添加した。添加後、溶液を２５℃に温め、３０分後、反応混合物を水でクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−アセトアミドを黄色固体として得た。
【０４４７】
上記２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−アセトアミドの懸濁液をＭｅＯＨ(３０mL)および１Ｎ  ＮａＯＨ(３０mL)に取り込み、環境温度で一晩撹拌した。水(２００mL)を添加し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、４−アミノ−２,６−ジメチルベンズアルデヒド。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ(４：１)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、さらに生成物を得た。
【０４４８】
上記４−アミノ−２,６−ジメチルベンズアルデヒド(１.０ｇ、６.７１mmol)を、充分量の４２％ＨＢＦ４に懸濁液が充分に撹拌されるまで取り込み、次いで０℃に冷却した。ＮａＮＯ２(４６３mg、６.７１mmol)の水(５mL)溶液をゆっくり添加し３０分間、０℃の後、ＭｅＯＨ(２０mL)、続いてＰｄ(ＯＡｃ)２(２２９mg)およびメチルアクリレート(１.１６ｇ、１３.４２mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いで懸濁液をセライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃの１０／１〜５／１勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−アクリル酸メチルエステルを明黄色固体として得た。
【０４４９】
３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−アクリル酸メチルエステル(９００mg、４.１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(９０mg)を添加し、混合物を１atmで一晩水素化した。触媒をセライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ(５：１)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステルを明黄色油状物として得た。
【０４５０】
４−アミノ−３−ニトロ安息香酸(３.６４ｇ、２０mmol)のＤＭＦ(３５mL)溶液に、ＨＯＢＴ(４.０５ｇ、３０mmol)およびＥＤＣＩ(５.７５ｇ、３０mmol)を添加した。添加後、溶液を２５℃で１０分間撹拌し、次いで２−アミノキノリン(２.８８ｇ、２０mmol)を添加し、続いてＤＩＰＥＡ(１０.６９mL、６０mmol)を添加した。溶液を２５℃で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃを添加し、しばらく撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去して、４−アミノ−３−ニトロ−Ｎ−キノリン−２−イル−ベンズアミドを黄色固体として得た。
【０４５１】
上記４−アミノ−３−ニトロ−Ｎ−キノリン−２−イル−ベンズアミド(５ｇ、１６.２mmol)のＥｔＯＨ(５０mL)懸濁液を、１atmで、ＰｔＯ２(２５０mg)で４時間水素化した(懸濁液は反応完了時に透明となる)。触媒をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、３,４−ジアミノ−Ｎ−キノリン−２−イル−ベンズアミドを固体として得た。
【０４５２】
３,４−ジアミノ−Ｎ−キノリン−２−イル−ベンズアミド(１.０ｇ、３.９２mmol)および３−(４−ホルミル−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(１.０９ｇ、３.９２mmol)のＤＭＦ(１０mL)および水(１mL)中の混合物に、オキソン(１.６２ｇ、２.６３mmol)を添加し、混合物を環境温度で２０分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ(１：３)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−{４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルを淡黄色固体として得た。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.45(d, 1H), 8.38(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.93(d, 2H), 7.83(s, 1H), 7.75(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.09(s, 2H), 3.67(s, 3H), 2.97(t, 2H), 2.71(t, 2H), 2.16(s, 6H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７９.２(Ｍ＋１)；保持時間：１.４８分(方法１０)。
【０４５３】
上記３−{４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルをＭｅＯＨ(５mL)に取り込み、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ(５mL)を添加した。溶液を環境温度で３時間撹拌し、次いで溶液を１Ｎ  ＨＣｌで注意深くｐＨ３−４に酸性化した。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥させて、３−{４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸を得た。1H NMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.45-8.43(d, J=8.97 Hz, 1H), 8.38-8.36(d, J=8.97 Hz, 2H), 8.04-8.01(dd, J=1.77 Hz, 8.59 Hz, 1H), 7.92-7.90(d, J=8.34 Hz, 2H), 7.77-7.71(m, 2H), 7.54-7.51(t, J=7.83 Hz, 1H), 7.1(s, 2H), 2.96-2.92(t, J=7.45 Hz, 2H), 2.65-2.62(t, J=7.71 Hz, 2H), 2.16(s, 6H)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４６５.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０４５４】
実施例６−１８
３−{３,５−ジメチル−４−[６−(ナフタレン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸
【化１３２】
2010506950.tif 000178
表題化合物を、実施例６−１７に準じて、２−アミノナフタレンを使用して製造した。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.36(m, 2H), 8.06(d, 1H), 7.90(m, 5H), 7.50(m, 2H), 7.14(s, 2H), 2.98(t, 2H), 2.68(t, 2H), 2.19(s, 6H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６４.５(Ｍ＋１)；保持時間：１.１１分(方法１０)。
【０４５５】
実施例６−１９
３−{４−[６−(イソキノリン−１−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸
【化１３３】
2010506950.tif 000179
４−アミノ−３−ニトロ安息香酸(５４６mg)、ＥＤＣＩ(５７６mg)およびＨＯＢｔ(４０５mg)のＤＭＦ(７mL)溶液に、イソキノリン−１−イルアミン(４３２mg)を添加し、混合物を環境温度で１８時間撹拌した。水を添加し、オレンジ色沈殿を濾過して、４−アミノ−Ｎ−イソキノリン−１−イル−３−ニトロベンズアミドを得た。
【０４５６】
得られた４−アミノ−Ｎ−イソキノリン−１−イル−３−ニトロベンズアミドおよび酸化白金(３３０mg)のＭｅＯＨ(１００mL)懸濁液を、４０psiで１８時間水素化した。触媒を養鶏からセライトを通して濾去し、濾液を蒸発させて、３,４−ジアミノ−Ｎ−イソキノリン−１−イル−ベンズアミドを濃油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２７９.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０４５７】
３,４−ジアミノ−Ｎ−イソキノリン−１−イル−ベンズアミド(２００mg)および３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステル(１８９mg)(実施例６−１７から)の５mL  ＤＭＦ／０.５mL水溶液を、環境温度で１５分間撹拌し、次いでオキソン(２９２mg)を添加し、撹拌を１時間続けた。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。残渣を溶離剤として５％ＭｅＯＨ／塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−{４−[６−(イソキノリン−１−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸メチルエステルを得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４７９.１(Ｍ＋Ｈ)、保持時間＝１.３３分、方法１０。
【０４５８】
３−{４−[６−(イソキノリン−１−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸メチルエステル(８５mg)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に、０.５mLの１.０Ｎ  ＮａＯＨを添加し、混合物を環境温度で１８時間撹拌した。この溶液に、０.５mLの１.０Ｎ  ＨＣｌを添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。残渣をＭｅＣＮでトリチュレートして、３−{４−[６−(イソキノリン−１−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸を黄褐色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４６５.１(Ｍ＋Ｈ)、保持時間＝１.０１分、方法１０。
【０４５９】
実施例６−２０
{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
【化１３４】
2010506950.tif 000180
表題化合物を、３,４−ジアミノ−Ｎ−キノリン−２−イル−ベンズアミド(実施例６−１７から)および(３,５−ジクロロ−４−ホルミルフェノキシ)−酢酸メチルエステル(実施例６−５から)から、実施例６−１７に準じて製造した。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.44(m, 3H), 8.06(d, 1H), 7.92(d, 2H), 7.74(m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.23(s, 2H), 4.89(s, 2H), 3.82(s, 3H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２１.２(Ｍ＋１)；保持時間：１.４２分(方法１０)。
【０４６０】
実施例６−２１
{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸
【化１３５】
2010506950.tif 000181
{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル(１００mg、０.１９mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(３mL)を添加し、溶液を環境温度で３時間撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで注意深くｐＨ３−４に酸性化し、懸濁液を濾過し、水で洗浄し、薄黄色固体を真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を得た。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 11.14(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.43(q, 2H), 8.02(dd, 1H), 7.97(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.76(m, 2H), 7.55(m, 1H), 7.32(s, 2H), 4.93(s, 2H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０７.３(Ｍ＋１)；保持時間：１.１１分(方法１０)。
【０４６１】
実施例６−２２
２−(２,６−ジクロロ−４−ジメチルカルバモイルメトキシフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
【化１３６】
2010506950.tif 000182
２,６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド(２５０mg、１.３１mmol)および２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(２３８mg、１.９７mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、ＣｓＣＯ３(８５４mg、２.６２mmol)を添加し、懸濁液を環境温度で一晩撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ(１：３)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−(３,５−ジクロロ−４−ホルミルフェノキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミドを黄色固体として得た。
【０４６２】
表題化合物を、３,４−ジアミノ−Ｎ−キノリン−２−イル−ベンズアミド(実施例６−１７から)および２−(３,５−ジクロロ−４−ホルミルフェノキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミドから、実施例６−１７に準じて製造した。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.83(d, 1H), 8.56(d, 1H), 8.20(t, 1H), 8.18(t, 1H), 8.14(d, 1H), 8.02(m, 2H), 7.90(d, 1H), 7.79(t, 1H), 7.28(s, 2H), 5.02(s, 2H), 3.09(s, 3H), 3.01(s, 3H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３４.２(Ｍ＋１)；保持時間：１.２８分(方法１０)。
【０４６３】
実施例６−２３
{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシメチル}−ホスホン酸ジエチルエステル
【化１３７】
2010506950.tif 000183
２,６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(１９０mg、１.０mmol)およびヒドロキシメチル−ホスホン酸ジエチルエステル(２７８mg、１.０mmol)のＴＨＦ(８mL)溶液に、ＰＰｈ３樹脂(５５３mg、２.１３mmol／ｇ)およびＤＥＡＤ(０.５４mlの４０％溶液、１.２mmol)を添加した。懸濁液を環境温度で一晩撹拌し、次いで反応混合物を濾過し、水とＥｔＯＡｃに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ(１：３)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、(３,５−ジクロロ−４−ホルミルフェノキシメチル)−ホスホン酸ジエチルエステルを無色油状物として得た。
【０４６４】
表題化合物を、３,４−ジアミノ−Ｎ−キノリン−２−イル−ベンズアミド(実施例６−１７から)および(３,５−ジクロロ−４−ホルミルフェノキシメチル)−ホスホン酸ジエチルエステルから、実施例６−１７に準じて製造した。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.77(d, 1H), 8.54(d, 1H), 8.17(t, 1H), 8.16(t, 1H), 8.12(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.99(m, 1H), 7.86(d, 1H), 7.77(m, 1H), 7.38(s, 2H), 4.62(d, 2H), 4.30(m, 4H), 1.42(t, 6H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)５９９.５(Ｍ＋１)；保持時間：１.４０分(方法１０)。
【０４６５】
実施例６−２４
{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシメチル}−ホスホン酸
【化１３８】
2010506950.tif 000184
{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェノキシメチル}−ホスホン酸ジエチルエステル(５０mg、０.０８３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液に、ＴＭＳＢｒ(０.１１ml、０.８３mmol)を添加し、溶液を環境温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.84(d, 1H), 8.56(d, 1H), 8.21(d, 2H), 8.15(d, 1H), 8.03(m, 2H), 7.90(d, 1H), 7.80(t, 1H), 7.37(s, 2H), 4.49(d, 2H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)５４３.３(Ｍ＋１)；保持時間：１.１０分間。(方法１０)。
【０４６６】
実施例６−２５
３−{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸
【化１３９】
2010506950.tif 000185
３,５−ジクロロ−ヨードベンゼン(５ｇ、１８mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート(６.５mL、２.５当量)テトラブチル塩化アンモニウム水和物(５.１ｇ、１当量)、酢酸カリウム(５.４ｇ、３当量)および酢酸パラジウム(II)(〜２００ｍｇ、３０mol％)のＤＭＦ(５０mL)中の混合物を環境温度で５時間撹拌した。反応混合物を真空で減量し、水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチルフラクションを硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶離剤として１０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用してシリカゲルの小プラグを通して濾過して、３−(３,５−ジクロロフェニル)−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.81(d, J=1.77 Hz, 2 H), 7.59(t, J=1.89 Hz, 1 H), 7.49(d, J=16.04 Hz, 1 H), 6.69(d, J=16.04 Hz, 1 H), 1.46(s, 9 H)。
【０４６７】
３−(３,５−ジクロロフェニル)−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４ｇ、１４mmol)のエタノール(１００mL)溶液に、窒素雰囲気下、酸化白金(８００mg)を添加した。水素バルーンを装着し、混合物を環境温度で一晩激しく撹拌した。過剰の水素を除去後、触媒を混合物をセライトパッドを通すことにより除去し、得られた溶液を蒸発させて、３−(３,５−ジクロロフェニル)−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物として得た。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.18(s, 1 H), 7.08(s, 2 H), 2.85(s, 2 H), 2.52(s, 2 H), 1.41(s, 9 H)。
【０４６８】
３−(３,５−ジクロロフェニル)−プロピオン酸ｔｅｒｔ  ブチルエステル(１ｇ、３.６mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、−７８℃で、ｓ−ブチルリチウム(１.４Ｍ  シクロヘキサン；５.７mL、２.２当量)を滴下した。得られた赤色均質溶液を窒素下、−７８℃で１時間撹拌し、その時点でＤＭＦ(５６０mL、２当量)を添加した。３０分後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を環境温度にし、揮発物を減圧下除去した。残渣を水と酢酸エチルに分配し、合わせた有機フラクションを硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。残渣を溶離剤として２０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用したクロマトグラフィーにより精製して、３−(３,５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル)−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 10.45(s, 1 H), 7.23(s, 2 H), 2.90(t, J=7.45 Hz, 2 H), 2.55(t, J=7.45 Hz, 2 H), 1.35-1.44(m, 10 H)。
【０４６９】
３−(３,５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル)−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４４０mg、０.８mmol)、３,４−ジアミノ−Ｎ−キノリン−２−イル−ベンズアミド(４０３mg、１当量)およびオキソン(６００mg、０.６７当量)のＤＭＦ(１０mL)／Ｈ２Ｏ(１mL)中の混合物を、開放大気で激しく１時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチルフラクションを硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３−{３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオレンジ色泡状物として得た。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.60(d, J=8.97 Hz, 1 H), 8.38(s, 1 H), 8.21-8.29(m, 1 H), 7.95(dd, J=8.34, 1.26 Hz, 1 H), 7.82-7.91(m, 2H), 7.71(ddd, J=8.37, 6.98, 1.33 Hz, 2 H), 7.47-7.56(m, 1 H), 7.17-7.24(m, 2 H), 2.85(t, J=7.33Hz, 2 H), 2.50-2.57(m, 2 H), 1.42-1.48(m, 10 H)。
【０４７０】
３−(３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル)−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４４０mg、０.８mmol)の４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(２５mL)中の溶液を環境温度で６時間撹拌した。溶液を半量まで蒸発させ、ジエチルエーテルで希釈して、３−(３,５−ジクロロ−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル)−プロピオン酸をＨＣｌ塩として得た。1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.91(s, 1 H), 8.67(d, J=9.09 Hz, 1H), 8.61(s, 1 H), 8.35(d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.05-8.14(m, 4 H), 7.87(t, J=7.77 Hz, 2 H), 7.62-7.67(m, 4H), 2.94(t, J=7.33 Hz, 2 H), 2.68(t, J=7.39 Hz, 2 H)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ５０５.０(Ｍ＋Ｈ)。
【０４７１】
実施例６−２６
３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸
【化１４０】
2010506950.tif 000186
ＤＭＦ(１０mL)に、ＨＡＴＵ(３.６１ｇ、９.５０mmol)、４−アミノ−３−ニトロ安息香酸(１.１５ｇ、６.３２mmol)、トリエチルアミン(１.３２mL、９５８mg、９.４７mmol)、および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン(１.０mL、９４５mg、６.３３mmol)を添加した。混合物を環境温度で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルに注ぎ、１回水および５回塩水で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を３０−７０％ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用したクロマトグラフィーにより精製して、４−アミノ−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−３−ニトロベンズアミドを得た、ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３１４.１(Ｍ＋Ｈ)；保持時間  １.５０分(方法１０)、それを次工程に直接使用した。
【０４７２】
前工程からの４−アミノ−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−３−ニトロベンズアミドおよび１００mgの５％白金／炭素の５０mLの１：１  酢酸エチル／エタノール中の混合物を、水素バルーン下還元した。反応をセライトを通して濾過して触媒を除去し、溶媒を減圧下除去して、３,４−ジアミノ−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−ベンズアミドを得た。
【０４７３】
３,４−ジアミノ−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−ベンズアミド(２００mg、７１０μmol)、３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステル(１９０mg、８６０μmols)(実施例６−１７から)およびオキソン(２８６mg、４７０μmols)の５mL  ＤＭＦ／０.５mL水溶液中の混合物を環境温度で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、１回水および５回塩水で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を５０−９０％ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用したクロマトグラフィーにより精製して、３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸メチルエステルを得た。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.51(s, broad, 1H), 8.07(s, broad, 1H), 7.58(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.31(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.82(s, 2H), 3.63(s, 3H), 2.89(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.63(t, J=7.4 Hz, 2H), 1.92(s, 6H), 1.30(s, 9H)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４８４.３(Ｍ＋Ｈ)。
【０４７４】
３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸メチルエステル(３１０mg、６４０mmols)および３.２mLの１Ｎ水酸化ナトリウムのＭｅＯＨ溶液(１.６mL)中の混合物を、反応が完了するまで撹拌した。溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ４−５に中和し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥させて、３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−プロピオン酸を得た。1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.17(s, broad, 1H), 10.22(s, 1H), 8.29(s, broad, 1H), 7.89(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.74(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.72(m, 1H), 7.37(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.10(s, 2H), 2.85(t, J=7.3 Hz, 2H,), 2.59(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.10(s, 6H)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４７０.２(Ｍ＋Ｈ)。高解像度ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：理論値４７０.２４４４、測定値４７０.２４３４。
【０４７５】
実施例６−２７
(Ｅ)−３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−アクリル酸
【化１４１】
2010506950.tif 000187
３,４−ジアミノ−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−ベンズアミド(１.８３ｇ、６.４６mmol)および３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステル(１.５５ｇ、７.１０mmol)(実施例６−１７から)のＤＭＦ(２５mL)および水(２.５mL)中の溶液に、オキソン(２.６６ｇ、４.３３mmols)を添加し、混合物を環境温度で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、１回水および５回塩水で抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣をヘプタン／酢酸エチルの５０−９０％勾配を使用したクロマトグラフィーに付して、メチル(Ｅ)−３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−アクリレートを得た。
【０４７６】
メチル(Ｅ)−３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−アクリレート(２００mg、４２０μmol)、１Ｎ  ＮａＯＨ(５２０μL)、およびメタノール(２６０μL)の混合物を３mLの水／メタノール(２：１)で希釈し、環境温度で１８時間撹拌した。溶液を次いで１Ｎ  ＨＣｌ(５２０μL)でクエンチし、濾過し、沈殿を水で洗浄し、乾燥させて、(Ｅ)−３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−アクリル酸を得た。1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.31(s, broad, 1H), 7.87(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.67(m, 1H), 7.58(m, 3H), 7.37(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.63(d, J=16.2 Hz, 1H), 2.15(s, 6H), 1.29(s, 9H)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４６８.２(Ｍ＋Ｈ)；保持時間＝１.２４分(方法１０)。
【０４７７】
実施例６−２８
{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェノキシ}−酢酸
【化１４２】
2010506950.tif 000188
(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェノキシ)−酢酸メチルエステル(２.４ｇ)(実施例６−９から)および３,４−ジアミノ安息香酸(２.０ｇ)のＤＭＳＯ(３０mL)溶液に、空気中、環境温度でＦｅＣｌ３(１５０mg)を添加し、得られた褐色反応混合物を同じ温度で一晩撹拌した。反応をＬＣ／ＭＳでモニターし、それが完了を示した。反応次いで、混合物を４００mLの撹拌している水にデカントし、得られた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄した。粗生成物を吸引漏斗で４時間乾燥させて、２−(４−メトキシカルボニルメトキシ−２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３５５.０４(Ｍ＋Ｈ)；保持時間＝０.７９分(方法１０)。
【０４７８】
２−(４−メトキシカルボニルメトキシ−２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(０.３ｇ、０.８４７mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液に、ｔ−ブチルアニリン(０.１３３８mL、０.８４７mmol)、ＥＤＣＩ(０.１９５３ｇ、１.０２mmol)およびＨＯＢｔ(０.１３７４ｇ、１.０２mmol)を添加した。褐色溶液を環境温度で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＭｅＣＮ／塩化メチレン(１：１)を使用したシリカゲルで精製して、{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェノキシ}−酢酸メチルエステルを得た。
【０４７９】
{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェノキシ}−酢酸メチルエステル(０.１７２７ｇ、０.３５６mmol)のテトラヒドロフラン(５mL)溶液に、ＬｉＯＨ(１mLの４Ｍ溶液)を添加し、混合物を環境温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に取り込み、ｐＨ４とし、固体を濾過して、表題化合物を得た。1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.97(s, broad, 1 H), 12.72(d, J=24.76 Hz, 1 H), 10.11(d, J=15.16 Hz, 1 H), 10.11(d, J=15.16 Hz, 1 H), 8.31(s, 0.5 H), 8.06(s, 0.5 H), 7.75-7.81(m, 1 H), 7.63-7.71(m, 2.5 H), 7.51(d, J=8.34 Hz, 0.5 H,)7.30(d, J=8.59 Hz, 2 H), 6.71(s, 2 H), 4.68(s, 2 H), 2.03(s, 6 H), 1.22(s, 9 H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７２.２(Ｍ＋１)。
【０４８０】
実施例６−２９
３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−２,２−ジメチルプロピオン酸
【化１４３】
2010506950.tif 000189
撹拌している３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステル(２.２ｇ、１０mmol)およびエタン−１,２−ジオール(１.８６ｇ、３０mmol)のトルエン(５０mL)溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ(３８mg、０.２mmol)を添加し、溶液をDean-Stark装置を使用して一晩還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ(５：１)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−(４−[１,３]ジオキソラン−２−イル−３,５−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステルを無色油状物として得た。
【０４８１】
３−(４−[１,３]ジオキソラン−２−イル−３,５−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステル(２.０ｇ、７.５５mmol)のＴＨＦ(３０mL)輸液に、−７８℃に冷却し、Ｎ２保護下、ＬＤＡ(１６.８mLのＴＨＦ中１.８Ｍ溶液、３０.２mmol)をゆっくり添加した。３０分後、ＭｅＩ(４.２９ｇ、３０.２mmol)を溶液にゆっくり添加した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで反応混合物を水でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ(５：１)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−(４−[１,３]ジオキソラン−２−イル−３,５−ジメチルフェニル)−２,２−ジメチルプロピオン酸メチルエステルを無色油状物として得た。
【０４８２】
撹拌している３−(４−[１,３]ジオキソラン−２−イル−３,５−ジメチルフェニル)−２,２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル(１.７ｇ、５.８mmol)のアセトン(２０mL)および水(０.３mL)中の溶液に、Amberlyst-15(２３３mg)を添加した。懸濁液を環境温度で一晩撹拌し、懸濁液を濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ(５：１)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−２,２−ジメチルプロピオン酸メチルエステルを薄黄色油状物として得た。
【０４８３】
表題化合物を、３,４−ジアミノ−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−ベンズアミドおよび３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−２,２−ジメチルプロピオン酸メチルエステルから、実施例６−２６に準じて製造した。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.26(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.72(m, 1H), 7.65(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.05(s, 2H), 2.89(s, 2H), 2.15(s, 6H), 1.35(s, 9H), 1.2(s, 6H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９８.２(Ｍ＋１)；保持時間：１.４７分(方法１０)。
【０４８４】
実施例６−３０
３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−２,２−ジメチル−プロピオン酸
【化１４４】
2010506950.tif 000190
表題化合物を、３,４−ジアミノ−Ｎ−キノリン−２−イル−ベンズアミド(実施例６−１７から)および３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−２,２−ジメチルプロピオン酸メチルエステルから、実施例６−２６に準じて製造した。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.45(d, 1H), 8.38(d, 2H), 8.04(dd, 1H), 7.93(m, 2H), 7.77(m, 2H), 7.55(m, 1H), 7.06(s, 2H), 2.89(s, 2H), 2.16(s, 6H), 1.2(s, 6H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９３.２(Ｍ＋１)；保持時間：１.２５分(方法１０)。
【０４８５】
実施例６−３１
３−{３,５−ジメチル−４−[５−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−２,２−ジメチルプロピオン酸
【化１４５】
2010506950.tif 000191
表題化合物を、３,４−ジアミノ−Ｎ−(６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル)−ベンズアミド(実施例６−３６から)および３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−２,２−ジメチルプロピオン酸メチルエステルから、実施例６−２９に準じて製造した。1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 9.20(s, 1 H), 8.68(d, 1 H), 8.43(s, 1 H), 8.10(d, 1 H), 7.98(d, 1 H), 7.85(d, 1 H), 7.19(s, 2 H), 3.00(s, 2 H), 2.27(s, 6 H), 1.29(s, 6 H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１１.２(Ｍ＋１)；保持時間：１.２０分(方法１０)。
【０４８６】
実施例６−３２
(２−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−エチル)−ホスホン酸
【化１４６】
2010506950.tif 000192
４−アミノ−２,６−ジメチルベンズアルデヒド(１４９mg、１.０mmol))を、充分量の４２％ＨＢＦ４に懸濁液が充分に撹拌されるまで取り込み、次いで０℃に冷却した。これに、ＮａＮＯ２(６９mg、１.０mmol)の水(０.５mL)溶液をゆっくり添加した。３０分間、０℃の後、ＭｅＯＨ(３mL)、続いてＰｄ(ＯＡｃ)２(７.５mg)およびビニルホスホン酸ジエチルエステル(１９７mg、１.２mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で３０分間加熱し、懸濁液をセライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ(４：１次いで続いて１００％ＥｔＯＡｃ)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、[(Ｅ)−２−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−ビニル]−ホスホン酸ジエチルエステルを無色油状物として得た。
【０４８７】
３,４−ジアミノ−Ｎ−キノリン−２−イル−ベンズアミド(１８６mg.、０.６７mmol)および[(Ｅ)−３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−アリル]−ホスホン酸ジエチルエステル(２００mg、０.６７mmol)のＤＭＦ(８mL)および水(０.８mL)中の溶液に、オキソン(２７７mg、０.４５mmol)を添加し、混合物を環境温度で３０分間撹拌した。反応を水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３および懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去して、((Ｅ)−２−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−ビニル)−ホスホン酸ジエチルエステルを赤色固体として得た。
【０４８８】
((Ｅ)−２−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−ビニル)−ホスホン酸ジエチルエステル(３００mg、０.５４mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液を、１atmでＰｄ／Ｃ(２２５mg)で３時間水素化した。触媒をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下除去して、(２−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステルを固体として得た。
【０４８９】
(２−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(２７０mg、０.４９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、ＴＭＳＢｒ(０.６４ml、４.９mmol)を添加し、溶液を環境温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＰＬＣで精製して、(２−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−エチル)−ホスホン酸を白色固体として得た。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.45(m, 3H), 8.08(dd, 1H), 7.94(m, 2H), 7.81(dd, 1H), 7.77(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.13(s, 2H), 2.95(m, 2H), 2.18(s, 6H), 2.01(m, 2H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０１.１(Ｍ＋１)；保持時間：１.１２分(方法１０)。
【０４９０】
実施例６−３３
(３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピル)−ホスホン酸ジエチルエステル
【化１４７】
2010506950.tif 000193
４−アミノ−２,６−ジメチルベンズアルデヒド(３.０ｇ、２０.１mmol)を、充分量の４２％ＨＢＦ４に懸濁液が充分に撹拌されるまで取り込み、次いで０℃に冷却した。これに、ＮａＮＯ２(１.３９ｇ、２０.１mmol)の水(１０mL)をゆっくり添加した。３０分間、０℃の後、ＭｅＯＨ(５０mL)、続いてＰｄ(ＯＡｃ)２(６７７mg)およびジエチルアリルホスホネート(５.３８ｇ、３０.２mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で３０分間加熱し、懸濁液をセライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ(１０：１〜５：１次いで続いて１００％ＥｔＯＡｃ)の勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、[(Ｅ)−３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−アリル]−ホスホン酸ジエチルエステルを明黄色油状物として得た。
【０４９１】
表題化合物を、３,４−ジアミノ−Ｎ−キノリン−２−イル−ベンズアミドおよび[(Ｅ)−３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−アリル]−ホスホン酸ジエチルエステルから、実施例６−３２(工程２および３)に準じて製造した。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.46(d, 1H), 8.39(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.93(d, 2H), 7.83(s, 1H), 7.76(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.09(s, 2H), 4.14(m, 4H), 2.78(t, 2H), 2.18(s, 6H),1.96(m, 2H),1.85(m, 2H), 1.34(t, 6H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７１.４(Ｍ＋１)；保持時間：１.４１分(方法１０)。
【０４９２】
実施例６−３４
(３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピル)−ホスホン酸
【化１４８】
2010506950.tif 000194
表題化合物を、３,４−ジアミノ−Ｎ−キノリン−２−イル−ベンズアミドおよび[(Ｅ)−３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−アリル]−ホスホン酸ジエチルエステルから、実施例６−３２に準じて製造した。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.42(m, 3H), 8.05(dd, 1H), 7.94(dd, 2H), 7.79(dd, 1H), 7.77(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.09(s, 2H), 2.75(t, 2H), 2.18(s, 6H), 2.00(m, 2H),1.69(m, 2H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)５４３.２(Ｍ＋１)；保持時間：１.１３分(方法１０)。
【０４９３】
実施例６−３５
(３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピル)−ホスホン酸モノエチルエステル
【化１４９】
2010506950.tif 000195
(３−{３,５−ジメチル−４−[６−(キノリン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピル)−ホスホン酸ジエチルエステル(４０mg、０.０７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液に、ＴＭＳＢｒ(０.０４５mL、０.３５mol)を添加した。溶液を環境温度で一加水分解(monohydrolysis)が起こるまで撹拌した(５時間)。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.41(m, 3H), 8.08(dd, 1H), 7.94(dd, 2H), 7.81(d, 1H), 7.77(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.10(s, 2H), 3.97(m, 2H), 2.75(t, 2H), 2.18(s, 6H),1.97(m, 2H),1.68(m, 2H), 1.29(t, 3H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)５４３.２(Ｍ＋１)；保持時間：１.１７分(方法１０)。
【０４９４】
実施例６−３６
(３−{３,５−ジメチル−４−[６−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピル)−ホスホン酸
【化１５０】
2010506950.tif 000196
６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルアミン(１.０ｇ、６.１７mmol)および４−アミノ−３−ニトロ安息香酸(１.１２ｇ、６.１７mmol)のＤＭＦ(２５mL)溶液に、ＨＡＴＵ(３.５ｇ、９.２３mmol)、続いてＮＥｔ３(１.７７ml、９.２３mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ(１：１次いで続いて１００％ＥｔＯＡｃ)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−アミノ−３−ニトロ−Ｎ−(６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル)−ベンズアミドを固体として得た。
【０４９５】
４−アミノ−３−ニトロ−Ｎ−(６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル)−ベンズアミド(５００mg、１.５３mmol)のＴＨＦ(２０mL)懸濁液を、１atmでＰｔ／Ｃ(５０mg)で３時間水素化した。触媒をセライトを通して濾過し、ＴＨＦで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、３,４−ジアミノ−Ｎ−(６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル)−ベンズアミドを黄色固体として得た。
【０４９６】
表題化合物を、３,４−ジアミノ−Ｎ−(６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル)−ベンズアミドおよび[(Ｅ)−３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−アリル]−ホスホン酸ジエチルエステルから、実施例６−３２に準じて製造した。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 9.09(d, 1H), 8.57(dd, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.87(d, 1H), 7.76(dd, 1H), 7.09(s, 2H), 2.76(t, 2H), 2.16(s, 6H), 2.00(m, 2H),1.71(m, 2H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３３.１(Ｍ＋１)；保持時間：１.１３分(方法１０)。
【０４９７】
実施例６−３７
(３−{４−[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−３,５−ジメチル−フェニル}−プロピル)−ホスホン酸
【化１５１】
2010506950.tif 000197
表題化合物を、３,４−ジアミノ−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−ベンズアミド(実施例６−２６)および[(Ｅ)−３−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニル)−アリル]−ホスホン酸ジエチルエステルから、実施例６−３２に準じて製造した。1H NMR(メタノール-d4, 400 MHz): δ 8.25(dd, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.63(m, 2H), 7.42(m, 2H), 7.06(s, 2H), 2.73(t, 2H), 2.14(s, 6H), 1.95(m, 2H),1.69(m, 2H), 1.33(s, 9H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２０.２(Ｍ＋１)；保持時間：１.１９分(方法１０)。
【０４９８】
実施例６−３８
３−{３,５−ジクロロ−４−[６−(６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸
【化１５２】
2010506950.tif 000198
表題化合物を、３,４−ジアミノ−Ｎ−(６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル)−ベンズアミド(実施例６−３６から)および３−(３,５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル)−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例６−２５に準じて製造した。1H NMR(MeOD, 400 MHz): δ 9.07(d, 1 H), 8.54(dd, 1 H), 8.35(s, 1 H), 7.99(dd, 1 H), 7.84(dd, 1 H), 7.76(d, 1 H), 7.52(s, 2 H), 3.01(t, 2 H), 2.69(t, 2 H)；ＭＳ(ｍ／ｚ)５２３.０１(Ｍ＋１)、保持時間＝１.０６分(方法１０)。
【０４９９】
実施例７−１
２−(２,６−ジメチルフェニル)−１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
【化１５３】
2010506950.tif 000199
２,６−ジメチルアニリン(１.２１ｇ)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボン酸(１.９２ｇ)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥させた。固体をＨＯＡｃ(２５mL)に懸濁し、混合物を１１０℃で４時間加熱した。得られた溶液を冷却し、溶媒を減圧下で除去して、２−(２,６−ジメチルフェニル)−１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸をオフホワイト色固体として得た、ｍｐ＝２１０−２１３℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)２９４(Ｍ−１)。
【０５００】
２−(２,６−ジメチルフェニル)−１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸(１３０mg)、ＥＤＣＩ(８５mg)およびＨＯＢｔ(６０mg)のＤＭＦ(３mL)中の混合物に３,４−ジメチルアニリン(５３mg)を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し(３ｘ)、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−(２,６−ジメチルフェニル)−１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミドを薄黄色固体として得た、ｍｐ＝２２３−２２５℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)３９７(Ｍ−１)；1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.38(s, 1H), 8.09(d, J=8.34 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.37-7.15(m, 5H), 2.30(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.54(s, 6H)。
【０５０１】
実施例７−２
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミド
【化１５４】
2010506950.tif 000200
２,６−ジクロロ(chlorol)アニリン(１.６２ｇ)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボン酸(１.９２ｇ)を添加し、混合物を１００℃で９６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水に注いだ。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。固体をＨＯＡｃ(１０mL)に懸濁し、混合物を１１０℃で４時間加熱した。得られた溶液を冷却し、溶媒を減圧下除去して、粗２−(２,６−ジクロロフェニル)−１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸を帯黄色固体として得た；ＭＳ(ｍ／ｚ)３３４(Ｍ−１)。
【０５０２】
２−(２,６−ジクロロフェニル)−１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸(４０３mg)、ＥＤＣＩ(１２１mg)およびＨＯＢｔ(１３５mg)のＤＭＦ(８mL)中の混合物に、３,４−ジメチルアニリン(５３mg)を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し(３ｘ)、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃから結晶化させて、２−(２,６−ジクロロフェニル)−１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸(３,４−ジメチルフェニル)−アミドを薄黄色固体として得た、ｍｐ＝２３８−２４０℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)４３９(Ｍ−１)；1H NMR DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.49(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.50(d, J=7.83 Hz, 1H), 8.24(d, J=7.58 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.67(t, 1H), 7.59(s, 1H), 7.53(d, J=8.08 Hz, 1H), 2.24(s, 3H), 2.21(s, 3H)。
【０５０３】
実施例８−１
(３,４−ジメチルフェニル)−{１−[２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２,２,２−トリフルオロエチル}−アミン
【化１５５】
2010506950.tif 000201
２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル(９３０mg)(実施例１−２５５、工程１)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、１６.６mLのＬｉＡｌＨ４の１Ｍエーテル溶液を滴下した。混合物を環境温度で１８時間撹拌し、次いで約４mLの飽和硫酸ナトリウム溶液を滴下した。酢酸エチルを混合物に添加し、溶媒を全ての可溶性物質を除くためデカントした(decanted from)。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、[２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−メタノールを泡状物として得た。
【０５０４】
[２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−メタノール(７５０mg)およびＭｎＯ２(５ｇ)のＴＨＦ(１０mL)中の混合物を環境温度で４時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させて、２−(２,６−ジメチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボアルデヒドを油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２５１(Ｍ＋Ｈ)。
【０５０５】
２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボアルデヒドを油状物として得た(５９０mg)およびＢｏｃ２Ｏ(５１５mg)のＴＨＦ(５mL)溶液に、ＤＭＡＰ(２５mg)を添加し、混合物を環境温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−ホルミル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物として得た。
【０５０６】
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−ホルミル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５６５mg)に、１６mLのトリフルオロメチルトリメチルシランの０.５Ｍ  ＴＨＦ溶液を添加した。溶液が形成されたとき、混合物を−３０℃に冷却し、次いでＴＢＡＦ(１.７６mLのＴＨＦ中１.０Ｍ溶液)溶液を滴下した。混合物を−３０℃で４５分間撹拌し、次いで５℃に温めた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し(２ｘ)、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた泡状物を溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−(２,６−ジメチル−フェニル)−６−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル)−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを蝋状固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４２１(Ｍ＋Ｈ)。
【０５０７】
上記物質に加えて、脱Ｂｏｃ類似体１−[２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２,２,２−トリフルオロエタノールも単離された。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３２１.１(Ｍ＋Ｈ)、保持時間＝３.８０分、方法１０。
【０５０８】
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル)−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４７５mg)の塩化メチレン(１５mL)溶液に、Dess-Martin試薬(５２７mg)を添加し、混合物を環境温度で１８時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、重炭酸ナトリウム溶液次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをガム状固体として得た。物質を次反応に直接使用した。
【０５０９】
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６１７mg)および３,４−ジメチルアニリン(１１８mg)のトルエン(１０mL)溶液に、４Åモレキュラー・シーブおよびｐＴｏｓ−ＯＨ(５０mg)を添加し、次いで混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。シーブを濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、１−[２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２,２,２−トリフルオロ−エタノンを油状物として得た。
【０５１０】
１−[２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２,２,２−トリフルオロ−エタノン(７１０mg)、３,４−ジメチルアニリン(１５０mg)およびジイソプロピルエチルアミン(１５０mg)の塩化メチレン(１５mL)溶液に、１.１mLのＴｉＣｌ４の１.０Ｍ塩化メチレン溶液を滴下した。混合物を環境温度で１０分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。残渣を溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(３,４−ジメチル−フェニル)−[１−[２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２,２,２−トリフルオロエト−(Ｚ)−イリデン]−アミンを油状物として得た。これを次反応に直接使用した。
【０５１１】
(３,４−ジメチル−フェニル)−[１−[２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２,２,２−トリフルオロエト−(Ｚ)−イリデン]−アミンのＭｅＯＨ(３mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(２５mg)を添加し、混合物を環境温度で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃを残渣に添加した。混合物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィーを精製して、(３,４−ジメチルフェニル)−{１−[２−(２,６−ジメチルフェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２,２,２−トリフルオロエチル}−アミンを白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４２４.０(Ｍ＋Ｈ)、保持時間＝１.６３分、方法１０。
【０５１２】
以下の表は、本発明の代表的化合物のＤＧＡＴ１阻害活性を示す。
【表４５】
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【国際調査報告】
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