(57)【要約】本発明は、(i)透析液、血液、または血漿から毒素、毒性溶質、毒性小分子および中分子、ならびにタンパク結合毒素を除去するための、ナノ構造材料、多孔質ポリマーマトリクス、またはその2つの組み合わせを含む、収着フィルタ(E)と、(ii)透析液、血液、または血漿を該装置に導入するための入口(4)と、(iii)精製した透析液、血液または血漿を該装置から除去するための出口(5)と、(iv)透析液、血液、または血漿を収着フィルタに通過させるように、入口を出口と連結させかつ収着フィルタを保持する導管とを含む、透析液、血液、または血漿から毒性物質を除去するための装置に関する。2010512939.tif 000003
2010512939.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)
(a)ナノ構造収着材料；
(b)マトリクス内の細孔が、液体から除去されることが望まれる毒性物質がマトリクス内に侵入することができ、かつ/または液体から除去されることが望まれない物質のマトリクス内への侵入が阻止されるサイズである、多孔質ポリマーマトリクス；および
(c)多孔質ポリマーマトリクス内の細孔が、液体から除去されることが望まれる物質がマトリクス内に侵入することができ、一方ナノ構造収着材料の脱出が阻止され、かつ/または液体から除去されることが望まれない物質のマトリクス内への侵入が阻止されるサイズである、多孔質ポリマーマトリクス内に捕捉されたナノ構造収着材料
からなる群より選択される収着剤材料を含み、ハウジング内に含まれる、透析液、血液、または血漿から毒素、毒性溶質、毒性小分子および中分子、ならびにタンパク結合毒素を除去するための収着フィルタと、
(ii)透析液、血液、または血漿を該装置に導入するための入口と、
(iii)精製した透析液、血液、または血漿を該装置から除去するための出口と、
(iv)透析液、血液、または血漿を、入口から出口まで流れる際に収着フィルタを通過させるように、入口を出口と連結させかつ収着フィルタを保持する導管と
を含む、透析液、血液、または血漿から毒性物質を除去するための装置。
【請求項２】
ナノ構造収着材料が、
(a)ナノ粒子またはナノ結晶材料、好ましくは、ナノクレイなどの金属ケイ酸塩、好ましくは剥離ナノクレイ、好ましくはナノハイドロタルサイトのような層状複水酸化物などの金属水酸化物、または純粋金属酸化物ナノ粒子；
(b)好ましくはゼオライト、メソ多孔質系および金属有機フレームワークから選択される、ナノ多孔質材料；
(c)ナノコンポジット；
(d)ナノファイバー；ならびに
(e)上記の任意の組み合わせ
からなる群より選択される、請求項1記載の装置。
【請求項３】
多孔質ポリマーマトリクスが、架橋ポリマーおよび/または荷電ポリマーに基づく、前記請求項のいずれか一項記載の装置。
【請求項４】
ポリマーが、糖質およびタンパク質から選択されるバイオポリマーである、請求項3記載の装置。
【請求項５】
糖質が、酸化架橋デンプンおよびカルボキシメチルセルロースから選択される、請求項4記載の装置。
【請求項６】
マトリクス内の細孔が、該マトリクス内へのアルブミンの侵入を阻止するサイズである、前記請求項のいずれか一項記載の装置。
【請求項７】
毒性物質が、カリウム、リン酸塩、尿素、尿酸、アンモニア、クレアチニン、β2-ミクログロブリン(β2M)、ならびにビリルビンおよびパラアミノ馬尿酸などのアルブミン結合毒素から選択される、前記請求項のいずれか一項記載の装置。
【請求項８】
収着剤材料が、ビタミン、ミネラル、抗凝固剤、抗菌剤、および薬剤からなる群より選択される少なくとも1つの物質を透析液および/または(精製)血漿に添加するための手段をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の装置。
【請求項９】
収着剤材料が、乾燥形態のサイズに基づいて250μm〜1500μmの範囲にわたる平均サイズを有する乾燥顆粒の形態で提供される、前記請求項のいずれか一項記載の装置。
【請求項１０】
収着フィルタが、請求項1〜9のいずれか一項で規定された収着剤材料を含むフィルタパッドの形態で提供され、かつ任意でヘモフィルタをさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の装置。
【請求項１１】
ビタミン、ミネラル、抗凝固剤、抗菌剤、および他の薬剤からなる群より選択される少なくとも1つの物質を透析液および/または(精製)血漿に添加するための手段をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の装置。
【請求項１２】
透析システムの吸収能力を改善するため、透析液体積を最小に抑えるためもしくはなくすため、および/または透析システムの寸法を最小に抑えるために、収着フィルタが血液透析システムまたは腹膜透析システムの一部であり、これにより透析システムが装着可能となる、前記請求項のいずれか一項記載の装置。
【請求項１３】
透析システムが装着型透析システムである、請求項12記載の装置。
【請求項１４】
透析液、血液、または血漿を入口から出口までポンピングするためのポンプを含む、前記請求項のいずれか一項記載の装置。
【請求項１５】
患者の血液細胞を患者の血漿から分離するためのヘモフィルタと、毒素、小分子、および中分子を患者の血漿から除去するための収着フィルタとを含む、患者由来の血液から毒性物質を除去するための人工腎臓装置を形成するため、ならびに任意で、ビタミン、ミネラル、抗凝固剤、抗菌剤、および他の薬剤からなる群より選択される少なくとも1つの物質を血液に添加するために、収着フィルタがヘモフィルタシステムと組み合わされる、前記請求項のいずれか一項記載の装置。
【請求項１６】
人工腎臓システムが、装着型装置である、請求項15記載の装置。
【請求項１７】
ヘモフィルタが、患者から血液を受け入れるための少なくとも1つの入口と、患者の血漿を戻すための少なくとも1つの出口とを含む、請求項16記載の装置。
【請求項１８】
ヘモフィルタが、患者の血液細胞を戻すための少なくとも1つの別の出口を含む、請求項17記載の装置。
【請求項１９】
収着フィルタが、ヘモフィルタから出て行く患者の血漿を受け入れるための入口と、精製した血漿を戻すための少なくとも1つの出口とを含む、請求項14〜18のいずれか一項記載の装置。
【請求項２０】
収着フィルタが透過性エンベロープと組み合わせられて、フィルタパッドの内容物を取り囲むエンベロープを含むフィルタパッドを形成し、該パッドのエンベロープが透過性膜を含み、かつ該パッドの内容物が収着剤材料を含む、請求項14〜19のいずれか一項記載の装置。
【請求項２１】
ヘモフィルタおよび収着フィルタが組み合わされて、フィルタパッドの内容物を取り囲むエンベロープを含むフィルタパッドを形成し、該パッドのエンベロープがヘモフィルタを含み、かつ該パッドの内容物が収着剤材料を含む、請求項14〜20のいずれか一項記載の装置。
【請求項２２】
イオン交換システムをさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の装置。
【請求項２３】
表面結晶化システムをさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の装置。
【請求項２４】
請求項1〜12のいずれか一項記載の収着剤材料を含み、かつ請求項1で規定された導管内に保持されるのに適しているフィルタパッド。
【請求項２５】
収着剤材料を含む透過性エンベロープを含むフィルタパッドであって、該収着剤材料が、請求項1の(c)の項目下で規定される材料であり、該材料が、乾燥形態のサイズに基づいて250μm〜1500μmの範囲にわたる平均サイズを有する乾燥顆粒の形態で提供される、請求項24記載のフィルタパッド。
【請求項２６】
請求項1〜23のいずれか一項記載の装置を、請求項24または25記載のフィルタパッドと任意で組み合わせて使用する工程を含む、透析液、血液、または血漿から毒性物質を除去するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は人工腎臓および透析システムの分野に含まれる。本発明は、患者由来の血液から毒性物質を除去するための装置、本発明の装置を使用して血液から毒性物質を除去する方法、ならびに該装置および血液透析システムおよび腹膜透析システムにおいて使用するのに適したフィルタパッドに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
血液透析(HD)および腹膜透析(PD)は、腎臓が十分に機能することができない場合に血液から毒性物質(不純物または老廃物)を除去する方法である。透析は腎不全患者に対し最も頻繁に使用されるが、緊急時に薬物または毒物を迅速に除去するために使用される場合もある。この技術が急性または慢性腎不全を患う者の命を救うことがあり得る。体外にある、透析機の中の特別なフィルタに沿って血液を循環させることにより機能する血液透析が最もよく知られている。ここで、血液は半透膜(ダイアライザーまたはフィルタ)を横切って流れ、その反対側では、血流とは逆流する向きで透析液が流れる。透析膜により、ある特定の分子カットオフ未満の物質は通過することができる。拡散により、これらの物質の濃度は最終的には膜の両側で同じになる。透析液は血液から毒素を除去し、一般に廃棄透析液として廃棄される。血液の化学的不均衡および不純物は最小限のバランスに戻され、その後、血液は身体に戻される。血液透析効率は10〜15%であり、これは、毒素の10〜15%が血液から除去されていることを意味する。典型的には、患者の多くが、毎週3セッションの血液透析を受ける。各セッションは通常3〜4時間続く。これは非常に不便であり、患者に対する透析の身体的および社会的な副次的悪影響は大きな懸念となっている。
【０００３】
腹膜透析の効率はさらに低い。PDでは、一般にブドウ糖および炭酸水素塩を含む透析液で腹部を充填するために、軟性カテーテルが使用される。腹膜は、腹腔壁の内側を覆っており、老廃物および余分な体液を、血液から透析液中に通過させる。その後、飽和透析液を身体から排出し、廃棄する。充填および排出の交換過程は約30〜40分かかる。
【０００４】
患者が通常の日常活動を営むことを可能にする、携帯型の透析装置を提供するために、人工腎臓が開発されている。本質的には、2つの型の人工腎臓が存在する。
【０００５】
1つの型では、人工腎臓の原理は、透析により血液から尿素および他のより毒性の高い中分子を抽出し、吸着剤により、通常は活性炭(activated carbon)により透析液を再生することから構成される。そのような腎臓透析機に基づくシステムの場合、重要な局面は、透析液をダイアライザー内に再循環させる際の、透析液の再生にある。先行技術において見出される腎臓透析機としては、例えば、GB 1 406 133(特許文献1)およびUS 2003/0097086(特許文献2)において記載されているものが挙げられる。GB 1 406 133(特許文献1)は、活性炭およびアルミナを含む改善された吸着剤を有する再循環型の人工腎臓を開示する。US 2003/0097086(特許文献2)は、透析液を使用する連続して連結された複数のダイアライザーを含み、使用済みの透析液を再生させるための、連続して連結された複数の成形収着剤装置をさらに含む、携帯型透析装置を開示する。使用済み透析液の再生のための吸着材料として、活性チャコール(activated charcoal)、ウレアーゼ、リン酸ジルコニウム、水和酸化ジルコニウム、および/または活性炭が提供されている。
【０００６】
別の型では、人工腎臓の原理は、適切な膜を使用する、限外濾過または血液濾過に基づく場合があり、この場合、血液細胞を含む大分子がフィルタ上のリテンテート（retentate）中に保持され、毒性物質が(限外)濾過液中に収集される。血液濾過中に、患者の血液は、機械により1組の管(濾過回路)を通って半透膜(フィルタ)まで送られ、そこで老廃物および水が除去される。補液を加えて、血液を患者に戻す。透析と同様の様式で、血液濾過は半透膜を横切る溶質の移動を含む。しかしながら、血液濾過で使用される膜は血液透析で使用されるものよりもはるかに多孔性であり、透析液は用いられず、代わりに、正の静水圧が水および溶質を、フィルタ膜を横切って移動させ、そこで濾液として排出する。得られた濾過血液に等張補液を加え、流体体積および有用な電解質を元に戻す。これは、その後、患者に戻される。このように、限外濾過の場合、重要な局面は、尿素を限外濾過液中の他の成分から、例えば、同じく膜を通過したが、血液の電解質組成を実質的に一定に維持するために血液中に再添加しなければならない塩から、分離することにある。
【０００７】
上記2つのシステムの組み合わせもまた、提案されている。例えばShettigarおよびReul(Artif. Organs(1982)6:17-22)(非特許文献1)は、ヘモフィルタおよびその精製濾液に対する透析を用いた、血液の同時濾過のためのシステムを開示するが、この場合、濾液は、尿素の除去のための炭およびカチオン交換体からなる複合吸着システムにより精製される。
【０００８】
中間的なシステム、すなわち、限外濾過は実行しないが、毒性物質を血液から直接吸着するシステムもまた提案されている。US 2004/0147900(特許文献3)は、区画化された容器から構成され、各区画が吸着粒子を含む、薬液または体液、特に血液を処理するためのカートリッジを開示する。提案された吸着材料は本質的には、上記US 2003/0097086(特許文献2)で開示されたものであり、このように、尿素を血液から効果的に除去することができる。
【０００９】
上記のように、透析液を再生するための吸着剤は通常は活性炭である。しかしながら、透析液または限外濾過液から物質を除去するための他の吸着剤が提案されている。例えば、US 3,874,907(特許文献4)は、本質的にはスルホン酸基を含む架橋ポリマーで構成され、第4級アンモニウム基を含むポリマーでコートされた、人工腎臓で使用するためのマイクロカプセルを開示する。スルホン化ポリマーの例としては、スルホン化スチレン/ジビニルベンゼンコポリマーが挙げられ、コーティングポリマーの例としては、例えば、ビニルジメチルアミンモノマーの重合により得られるポリマーが挙げられる。Shimizuら(Nippon Kagaku Kaishi(1985), (6), 1278-84)(非特許文献2)は、人工腎臓において使用するための、透析液または血液濾過液から尿素を除去するための化学吸着剤組成物を記載している。化学吸着剤はジアルデヒドデンプン(DAS)-ウレアーゼコンジュゲートおよび4,4’-ジアミジノジフェニルメタン(DADPM)に基づく。
【００１０】
結論として、先行技術は、収着剤として様々な物質を使用することができる透析装置および限外濾過装置の両方を開示している。
【００１１】
しかしながら、先行技術のシステムに関する問題は、小型のデスクトップサイズまたは装着型の透析システムおよび限外濾過システムとするには、材料の収着能力が制限されていることにより依然として大きすぎること、もしくは有効ではないこと、またはその両方である。
【００１２】
本発明の目的は、先行技術の装置に関連する問題を克服して、血液透析システムおよび腹膜透析システムおよび人工腎臓において使用するための、小型で有効な収着フィルタシステムを提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】GB 1 406 133
【特許文献２】US 2003/0097086
【特許文献３】US 2004/0147900
【特許文献４】US 3,874,907
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】ShettigarおよびReul(Artif. Organs(1982)6:17-22)
【非特許文献２】Shimizuら(Nippon Kagaku Kaishi(1985), (6), 1278-84)
【発明の概要】
【００１５】
この問題は、本発明により、血液透析液および腹水から毒性物質を除去するための小さな収着フィルタ装置を提供し、非常に少量の透析液体積を可能とし、これにより、小さなデスクトップサイズまたは装着型の血液透析または腹膜透析システムを可能とすることにより、解決される。この問題はまた、本発明により、患者の血液細胞と患者の血漿とを分離するためのヘモフィルタ、ならびに毒性イオン溶質、毒性小分子、および毒性中分子と、タンパク質結合毒素とを患者の血漿から除去するための収着フィルタを含む、毒性物質を患者由来の血液から直接除去するための小型装置を提供することにより解決することができる。
【００１６】
前記収着フィルタは、ナノクレイ、ナノ結晶ハイドロタルサイト、ナノ多孔質シリカの、ナノ多孔質の、もしくは層状のアルミナケイ酸塩(ゼオライトのような)、ナノ多孔質の金属酸化物および金属水酸化物、金属有機フレームワーク、ゼオライトイミダゾレートフレームワーク、ナノサイズのおよび/もしくは活性化したグラファイト、シクロ-デキストリン、結晶種などの、大きな比表面積と高い化学表面活性とを合わせ持つ非常に小さなナノサイズ粒子、カルボキシメチルセルロース、および特異的な吸収のための官能基で修飾された酸化デンプンなどのバイオポリマーなどの、同じく大きな比表面積を有し、調整可能な多孔度および高い比化学活性を有する高多孔質マトリクス材料、またはそれらの組み合わせを含む、吸収、吸着、イオン交換、および/または表面結晶化材料を含む。
【００１７】
第1の局面では、本発明は、透析液、血液、または血漿から毒性物質を除去するための装置を提供し、該装置は、
(i)透析液、血液、または血漿から毒素、小分子、および中分子を除去するための収着フィルタであって、該収着フィルタが、
-ナノ構造収着材料；
-マトリクス内の細孔が、前記液体から除去されることが望まれる毒性物質がマトリクス内に侵入することができ、かつ/または液体から除去されることが望まれない物質のマトリクス内への侵入が阻止されるサイズである、多孔質ポリマーマトリクス；および
-多孔質ポリマーマトリクス内の細孔が、前記液体から除去されることが望まれる物質がマトリクス内に侵入することができ、一方、ナノ構造収着材料の脱出が阻止され、かつ/または前記液体から除去されることが望まれない物質のマトリクス内への侵入が阻止されるサイズである、多孔質ポリマーマトリクス内に捕捉されたナノ構造収着材料
からなる群より選択される収着剤材料を含む、収着フィルタと、
(ii)透析液、血液、または血漿を該装置に導入するための入口と、
(iii)精製した透析液、血液、または血漿を該装置から除去するための出口と、
(iv)透析液、血液、または血漿が、入口から出口まで流れる際に、収着フィルタに通過するように、入口を出口と連結させ、かつ収着フィルタを保持する導管と
を含む。
【００１８】
本発明の装置の好ましい態様では、ナノ構造収着材料は、下記からなる群より選択される：
(a)ナノ粒子またはナノ結晶材料、好ましくは、ナノクレイなどの金属ケイ酸塩、好ましくは剥離ナノクレイ、好ましくはナノハイドロタルサイトのような層状複水酸化物などの金属水酸化物、または純粋金属酸化物ナノ粒子；
(b)好ましくはゼオライト、メソ多孔質系、および金属有機フレームワークから選択される、ナノ多孔質材料；
(c)ナノコンポジット；
(d)ナノファイバー；
(e)上記の任意の組み合わせ。
【００１９】
本発明の装置の別の好ましい態様では、多孔質ポリマーマトリクスは、架橋ポリマーおよび/または荷電ポリマーおよび/または特異的な吸収のために特定の官能基で修飾されたポリマーに基づく。
【００２０】
さらに別の好ましい態様では、ポリマーは糖質およびタンパク質から選択されるバイオポリマーである。
【００２１】
さらに別の好ましい態様では、糖質は酸化架橋デンプンである。
【００２２】
さらに別の好ましい態様では、糖質はカルボキシメチルセルロースである。
【００２３】
別の好ましい態様では、マトリクス内の細孔は、アルブミンおよび他の有用な血液成分、例えばトランスフェリンおよびビタミンB12がマトリクス内に侵入するのを阻止するサイズである。
【００２４】
別の好ましい態様では、毒性物質は、カリウム、リン酸塩、尿素、尿酸、アンモニア、クレアチニン、β2-ミクログロブリン(β2M)、ならびにパラアミノ馬尿酸およびビリルビンなどのアルブミン結合毒素から選択される。
【００２５】
別の好ましい態様では、収着剤材料は、透析液および/または(精製)血漿に、ビタミン、ミネラル、抗凝固剤、抗菌剤および薬剤からなる群より選択される少なくとも1つの物質を添加するための手段をさらに含む。
【００２６】
別の好ましい態様では、収着フィルタが、請求項1〜8のいずれか一項で規定される収着剤材料を含むフィルタパッド(小袋)の形態で提供され、さらに任意でヘモフィルタを含む。
【００２７】
別の好ましい態様では、収着剤材料は、乾燥形態のサイズに基づいて250μm〜1500μmの範囲にわたる平均サイズを有する乾燥顆粒の形態で提供される。
【００２８】
さらに別の好ましい態様では、装置は透析液および/または(精製)血漿に、ビタミン、ミネラル、抗凝固剤、抗菌剤、および他の薬剤からなる群より選択される少なくとも1つの物質を添加するための手段をさらに含む。
【００２９】
さらに別の好ましい態様では、透析液の吸収能力を改善するため、透析液の体積を最小に抑えるため、および/または透析システムの寸法を最小に抑えるために、収着フィルタは血液透析システムまたは腹膜透析システムの一部であり、これにより透析システムが装着可能となる。
【００３０】
さらに別の好ましい態様では、透析システムは装着型透析システムである。
【００３１】
好ましい態様では、装置は透析液、血液、または血漿を入口から出口までポンピングするためのポンプを含む。
【００３２】
好ましい態様では、患者の血液細胞を患者の血漿から分離するためのヘモフィルタと、毒素、毒性小分子、および毒性中分子と、タンパク質結合毒素とを患者の血漿から除去するための収着フィルタとを含む、患者由来の血液から毒性物質を除去するための人工腎臓装置を形成するため、ならびに任意で、ビタミン、ミネラル、抗凝固剤、抗菌剤、および他の薬剤からなる群より選択される少なくとも1つの物質を血液に添加するために、収着フィルタがヘモフィルタシステムと組み合わされる。
【００３３】
好ましい態様では、人工腎臓システムは、既存の血液透析のシステムおよび腹膜透析システムのクリアランス性能を改善するシステムである。
【００３４】
好ましい態様では、人工腎臓システムは、既存の血液透析システムにおいて透析液の使用を排除するシステムである。
【００３５】
好ましい態様では、人工腎臓システムは、装着型装置である。
【００３６】
別の好ましい態様では、ヘモフィルタは患者から血液を受け入れるための少なくとも1つの入口と、患者の血漿を戻すための少なくとも1つの出口とを含む。
【００３７】
別の好ましい態様では、ヘモフィルタは患者の血液細胞を戻すための少なくとも1つの別の出口を含む。
【００３８】
さらに別の好ましい態様では、収着フィルタはヘモフィルタから出て行く患者の血漿を受け入れるための入口と、精製した血漿を戻すための少なくとも1つの出口とを含む。
【００３９】
別の好ましい態様では、収着フィルタは透過性エンベロープと組み合わせられて、フィルタパッド内容物を取り囲むエンベロープを含むフィルタパッドを形成し、ここで、該パッドのエンベロープは透過性膜を含み、パッドの内容物は収着剤材料を含む。
【００４０】
別の好ましい態様では、ヘモフィルタおよび収着フィルタは組み合わされて、フィルタパッド内容物を取り囲むエンベロープを含むフィルタパッドを形成し、ここで、該パッドのエンベロープはヘモフィルタを含み、該パッドの内容物は収着剤材料を含む。
【００４１】
別の好ましい態様では、装置はイオン交換システムをさらに含む。
【００４２】
別の好ましい態様では、装置は表面結晶化システムをさらに含む。
【００４３】
別の局面では、本発明は、本明細書で規定するような収着剤材料を含む、本発明の装置の入口と出口とを流体連通する導管の中に保持されるのに適しているフィルタパッドを提供する。
【００４４】
そのようなフィルタパッドの好ましい態様では、収着剤材料は、上記で規定の(c)の項目下で規定される材料(多孔質ポリマーマトリクス内に捕捉されたナノ構造材料)であり、ここで、収着剤材料は、乾燥形態のサイズに基づいて250μm〜1500μmの範囲にわたる平均サイズを有する乾燥顆粒の形態で提供され、かつフィルタパッドは、該収着剤材料を含む透過性エンベロープをさらに含む。
【００４５】
別の局面では、本発明は、本発明による装置を、本発明によるフィルタパッドと任意で組み合わせて使用する工程を含む、透析液、血液、または血漿から毒性物質を除去するための方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】本発明による装置の断面図を示す。
【図２】図1で示した装置の開かれた3Dモデルを示す。
【図３】図1および2で示した、組み立てられた装置のイメージ図である。
【図４】本発明のフィルタパッド(文字Aで示す)を含み、ベルトに取り付けられており、かつ血液を採取し、戻すための導管を備えている、装着型人工腎臓システムの一例を示す。
【図５】本発明のフィルタパッド(文字Aで示す)を含み、ベルトに取り付けられており、かつ腹膜透析液を採取し、戻すための導管を備えている、装着型腹膜透析システムの一例を示す。
【図６】体外循環血液回路(1)；ダイアライザー(2)；透析液回路(3)；排液出口(4)；濃縮透析液導入(5)；透析機(6)；処理水(7)；水精製(8)；および源水(9)を表示する先行技術による血液透析手順を示す。システムは一般に1処理あたり120リットルの透析液を使用し、小さな浸透圧差を採用し、低〜中流量ヘモフィルタを使用し、小分子のみを除去する。これらの項目は全て、以下の図7で示した血液濾過ユニットで置き換えてもよい。
【図７】血液の入口および出口、血漿と血液細胞とを分離するためのヘモフィルタ、ならびに毒素および過剰の水を収着するための本発明による収着フィルタを横切って流れる血漿回路を含む、本発明の血液濾過ユニットを示す。ヘモフィルタは、血漿を収着フィルタに通すために、血液入口部分と血液出口部分とを分離するための仕切り(中央の空白のバー)を備えている。そのようなシステムは、血漿の直接濾過および血漿からの化合物の抽出を特徴とし、透析液を消費せず、水処理装置を必要とせず、アルブミンが通過できる高流量ヘモフィルタを使用する。収着パッドフィルタシステムは、血液からカリウム、リン酸塩、および尿素のような小分子などの「一般的な」毒素だけでなく、先行技術の血液透析システムでは除去されない毒性物質も除去する。特に、本発明の収着パッドは、クレアチニン、β2-ミクログロブリン(β2M)、タンパク質(アルブミン)と結合した毒素、例えばビリルビン、などの中分子も除去する。これにより、ESRD患者に、はるかに良好な健康状態がもたらされる。
【図８】ハイドロタルサイト様化合物の層状結晶構造(層状複水酸化物；LDH)を示す：数字は水酸化物層([MII1-XMIIIX(OH)2]X+)(1)およびAnアニオンを含む中間層(大球)および水分子(小球)(2)を表し；金属水酸化物の個々の六面体構造が右に示されており、金属(IIまたはIII)原子(3)および水酸化物基(4)を表している。
【図９】高い選択的収着力をもたらすナノ粒子(ナノクレイまたはハイドロタルサイト、特に沈殿金属水酸化物)で機能化されたナノ多孔質(バイオポリマー)マトリクスを含む本発明による収着ビーズまたは収着顆粒を示す。数字は以下を表す。(1)：ナノ多孔質バイオポリマー、特に小分子および中分子の選択的取り込みのための調整可能な多孔度を有する修飾デンプン；(2)：収着ナノクレイまたはハイドロタルサイト、好ましくはアニオン、カチオン、および(毒性)タンパク質を収着するために機能性化されている；(3)：結合毒素を有するアルブミン；(4)：浄化されたアルブミン；(5)：遊離毒素；(6)および(7)：ビーズの内側に閉じこめられた毒素、収着された分子、イオン性溶質、および小分子、ビーズの外側の中分子；(8)：血流。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
発明の詳細な説明
本明細書で使用される「収着」という用語は、吸着および吸収の両方を指す。吸着は、気体または液体または溶質(吸着質と呼ばれる)が固体またはより稀には液体(吸着剤)の表面上に蓄積し、分子薄膜または原子薄膜(吸着質)を形成する際に起こる過程である。これは吸収とは異なり、吸収の場合、物質が液体または固体中に拡散し、「溶液」を形成する。収着という用語はどちらの過程も含み、一方、脱着は逆の過程である。
【００４８】
本明細書で使用される「小分子」という用語は、分子量が500Daより小さい分子、例えば、尿酸、尿素、グアニジン、ADMA、クレアチニンを指す。
【００４９】
本明細書で使用される「中分子」という用語は、分子量が500Daと5000Daとの間である分子、例えば、ペプチドおよび脂質、アミン、アミノ酸、タンパク質結合化合物、サイトカイン、レプチン、ミクログロブリン、および一部のホルモンから得られる最終産物を指す。
【００５０】
「ナノ多孔質材料」という用語は、本質的に、大体ナノメートル範囲にある、すなわち1×10-7〜0.2×10-9mである細孔を有する材料を指し、IUPACにより設定された３つのカテゴリである0.2〜2nmの細孔サイズを有するミクロ多孔質材料(例えば、ゼオライト)；2〜50nmの細孔サイズを有するメソ多孔質材料；および50〜1000nmの細孔サイズを有するマクロ多孔質材料への言及を含む。
【００５１】
本明細書で使用される「イオン性溶質」という用語は、リン酸塩、硫酸塩、炭素水和物、塩化物、アンモニア、カリウム、カルシウム、ナトリウムなどの成分を指す。
【００５２】
本明細書で使用される「ナノサイズ」は、約1〜1000nm、より好ましくは1〜100nmのサイズを指す。
【００５３】
収着フィルタを保持する精製装置
本発明の装置は、透析液から毒素を除去することができる血液透析システムまたは腹膜透析システムの透析液系中に置かれる収着フィルタパッケージの形態をとることができる。収着フィルタは連続的に透析液を精製し、透析液中の毒素濃度を低く維持し、その結果、血液透析および腹膜透析の効率が改善され、典型的には100%となり、かつ必要とされる透析液の消費が著しく、理想的には1〜10リットルまで減少する。収着フィルタの任意の追加機能は、カルシウム、ビタミンA、C、およびB12、抗凝固剤、抗菌剤、ミネラル、特定の薬剤などを血液に添加するために、成分を放出することである。この選択肢により、現行の血液透析システムおよび腹膜透析システムの動作が単純になり、かつ腹膜透析システムにおいて感染が起こる機会が減少する。
【００５４】
本発明の装置は、内部に収着フィルタパッケージが配置されている装着型腹膜透析システムの形態をとることができる。収着フィルタの連続濾過により、透析液の体積を典型的には1〜2リットルまで減少させることができる。装着型腹膜透析装置は、腹腔へのチューブ状のアクセスシステムと、流体ポンプ、電源、センサ、電子制御、収着フィルタパッケージを典型的には毎日配置し交換するための設備、および過剰の水を廃棄するためのシステムを含むユニットとを含む。収着フィルタの任意の追加機能は、カルシウム、ビタミンA、抗凝固剤、抗菌剤、ミネラル、特定の薬剤などを血液に添加するために、成分を放出することである。この選択肢により、腹膜透析システムの動作が向上し、感染が起こる機会が減少する。
【００５５】
本発明の装置は、内部に収着フィルタパッケージが配置されている装着型血液透析システムの形態をとることができる。収着フィルタの連続濾過により、透析液の体積を典型的には1〜2リットルまで減少させることができる。装着型血液透析装置は、血管アクセスチューブシステムと、小型のヘモフィルタシステム、流体ポンプ、電源、センサ、電子制御、収着フィルタパッケージを典型的には毎日配置し交換するための設備、および過剰の水を廃棄するためのシステムを含むユニットとを含む。収着フィルタの任意の追加機能は、カルシウム、ビタミンA、抗凝固剤、抗菌剤、ミネラル、特定の薬剤などを血液に添加するために、成分を放出することである。この選択肢により、血液透析システムの動作が単純になり、感染が起こる機会が減少する。
【００５６】
本発明の装置は、限外濾過および収着濾過の組み合わせに基づく装着型またはデスクトップサイズの人工腎臓の形態をとることができる。そのような態様では、限外濾過工程は、比較的大きな細孔サイズを有する特別な高流量ヘモフィルタにより実施され、それにより血液と血漿を分離し、毒性溶質、小/中分子、および結合毒素を有するアルブミンが血漿と共に、浄化のための収着フィルタパッドを有するコンパートメント内に通される。より小さな細孔サイズを有する追加のヘモフィルタを介して、アルブミンの損失を阻止しながら過剰の水を血漿から除去することができる。浄化された血漿はその後、血流に戻される。そのような態様では、本装置が、必要なチューブ、血管アクセスおよびフィードバックシステム、ポンピング、エレクトロニクス、センサ、パワーパック、ならびに他の必要なものをさらに含むことが理解されるだろう。しかしながら、これらは本発明にとって不可欠ではない。人工腎臓装置の利点は、透析液が必要ないことである。本装置の好ましい態様では、ヘモフィルタおよび収着フィルタが組み合わされてフィルタパッドを形成し、該フィルタパッドはフィルタパッド内容物を取り囲むエンベロープを含み、ここで、該パッドのエンベロープはヘモフィルタを含み、かつ該パッドの内容物は収着剤材料を含む。ヘモフィルタは、収着剤材料を完全に取り囲む材料から構成される場合があり、または収着剤材料を取り囲むエンベロープにおいて、血液がフィルタパッドに供給される側に「窓」を形成する場合がある。本発明の装置の別の態様では、ヘモフィルタは、患者から血液を受け入れるための入口、および患者の血漿を戻すための少なくとも1つの出口を含む。さらに、ヘモフィルタは患者の血液細胞を戻すための少なくとも1つの別の出口を含む場合がある。本発明の装置の代表的な態様を図1、2、および3に示す。図1で示した装置は、装置の断面図であり、その開かれた3Dモデルは図2に示してある。図3は、透明のハウジング内にある図1および2の様々な構成部品を示す図2の組み立てられた装置のイメージ図を提供する。番号付けは、3つの図面の全ての部品に対して同じである。図1で示した装置はさらに以下を含む：血管アクセスおよびチューブに接続され得る血液(または一般的な流体)入口(4)；血液細胞および濾過された血漿を戻すために備えられた血液(または一般的な精製流体)出口(5)；収着フィルタおよび底部のヘモフィルタから流れ出る濾過された血漿を戻すための血漿出口(6)；(マイクロ)ポンプ(7)；塩および/または小分子および/または中分子の含量などを測定するための少なくとも1つのセンサ(8)、(9)、および/または(10)；電子構成部品(11)(例えば、デジタル信号処理(DSP)のため、センサのためのインタフェース)；顧問医師またはコンピュータへのリンクを提供するRF-無線モジュール(12)；装置のための電源(例えば、ポンプのための電源を含む)およびポンプのための付随のエレクトロニクスおよびメカトロニクス部品(13)；任意でモノリシック構造で構成されるが、好ましくは第1の部分(14、図示せず)および第2(15)の部分を含むハウジング。第1および第2の部分は分離可能に互いに連結され、一体型または別個の液体シーリングガスケットおよび密封シーリングガスケットで場合とよっては結合されて、装置の様々な構成部品のための筐体を提供し、分離されると装置の内部へのアクセスを可能にする。ハウジング(部品)(14、15)は適切に射出成形されるか、またはそうでなければ、プラスチックハウジング部品から形成される。センサ(8)、(9)、および/または(10)、任意でそれより多くは、他の位置に配置されてもよく、バイオフィルム形成、血液の被覆(clothing)、および微生物汚染などのパラメータを測定することができるような配置で提供されることができる。文字A〜Fは以下を示す：患者の血液(A)；戻る血液(B)；浄化血漿(C)；過剰な水の出口(D)；収着フィルタパッド(E)；および収着フィルタパッドを横切る血漿の流れ(F)。過剰な水を廃棄するための出口システム(D)は、チューブ、容器、流体吸収パッケージなどに接続される単純なドレイン(フィルタパッケージ下のバルブ)の形状をとってもよい。本発明の装置は様々な形状をとってもよく、様々な構成部品は互いに対して様々な位置をとってもよいことが理解されるであろう。実際、機能が維持される限り、装置の設計および様々な構成部品の配置は当業者の自由である。
【００５７】
本発明の装置におけるヘモフィルタは、好ましくは市販のヘモフィルタ(例えば、Gambro GmbH, Hechingen, GermanyまたはMembrana GmbH, Wuppertal, Germanyにより製造されたものなど)である。
【００５８】
別の態様では、本発明の装置における収着フィルタは、ヘモフィルタから出て行く患者の血漿を受け入れるための入口、および精製された血漿を戻すための少なくとも1つの出口を含んでもよい。
【００５９】
本発明の装置は、任意の態様において、(精製された)血漿または透析液にビタミンA、C、およびB12などのビタミン；カルシウム、ナトリウム、およびカリウムなどのミネラル；抗凝固剤；抗菌剤、ならびに他の薬剤からなる群より選択される少なくとも1つの物質を添加するための手段をさらに含んでもよい。
【００６０】
本発明の装置は、任意の態様において、中分子、ビタミン、ならびにカルシウム、ナトリウム、およびカリウムなどのミネラルを選択的に収着するための手段をさらに含んでもよい。そのため、記載した収着材料(スメクタイト、ナノクレイ、層状複水酸化物、ハイドロタルサイト、結晶種、金属有機フレームワーク、修飾バイオポリマーなど)は、特定の量のミネラル、ビタミンを付加され、指定した量のみを吸収することができる。
【００６１】
本発明の装置は、任意の態様において、中分子、ビタミン、ならびにカルシウム、ナトリウム、およびカリウムなどのミネラルを、収着パッドにおいて、血液と、フィルタパッドと組み合わされた透析液との間の浸透圧差によって選択的に収着するための手段をさらに含んでもよい。この改良型における血漿は本質的には循環したままであり、かつ全体としてはフィルタパッドには入らないが、収着ユニットと組み合わされた透析液により、毒性物質から浄化され、かつ栄養素および他の生命維持物質が添加される。
【００６２】
任意で、本装置またはフィルタパッドはイオン交換システムを含んでもよい。
【００６３】
別の局面では、本発明は、本発明による装置を使用する工程を含む、血液から毒性物質を除去するための方法を提供する。
【００６４】
別の局面では、本発明は、本発明による装置を使用する工程を含む、血液透析液または腹膜透析液から毒性物質を除去するための方法を提供する。
【００６５】
本発明の装置における収着フィルタは、収着剤材料を含む剛性または可撓性の容器から構成されるフィルタパッドの形態をとってもよい。
【００６６】
このように、別の局面では、本発明は、血液を血漿と細胞とに分離し、そうして得られた血漿を精製するためのフィルタパッドを提供し、ここで該フィルタパッドはフィルタパッド内容物を取り囲むエンベロープを含み、該パッドのエンベロープはヘモフィルタを含み、かつ該パッドの内容物は血漿から小分子および中分子を抽出するための収着剤材料を含む。
【００６７】
収着フィルタに含まれるナノ構造収着材料
ナノ構造材料は、イオン交換活性、表面核形成(表面結晶化)活性、および/または表面吸着活性に基づく、様々な物質についての収着能力を示す。
【００６８】
収着材料は好ましくは官能化され、例えば、非官能化材料に比べ尿素などの毒性物質の収着特性が改善される。本発明の収着材料はナノ材料であり、これは、該材料が、比表面積を大きくするために、好ましくは100nm以下のサイズの粒子から構成されるか、またはそのような粒子を含むことを意味する。ナノ材料は非常に高い収着効率を可能とし、そのため、小型かつ軽量で、究極的には装着可能な透析機が可能になる。
【００６９】
典型的には、ナノ構造収着材料はイオン交換または1つもしくは複数のギャラリー間(intergallery)濾過を示す。ギャラリー間とは、ナノ構造材料を構成するミネラルの単結晶間の空間である。好ましくは、イオン交換はアニオン交換および/またはカチオン交換に関し、アニオンは例えばCl-、Br-、I-、SO42-、PO33-、NO3-、CO32-、RCOO-(カルボキシル基、ここでRは有機置換基である)などであり、かつカチオンは例えばK+、Ca2+、Na+、Cu2+、Zn2+、Al3+、NH3+、RxNHy+(脂肪族アミン、ここでRは有機置換基であり、xは1〜3の整数であり、yは0〜2の整数である)などである。
【００７０】
一般に、イオン交換活性および/または表面核形成活性を有する適切なナノ構造収着材料は層状複水酸化物(アニオン性粘土)である。層状複水酸化物(LDH)とは、2種類の金属カチオンおよび交換可能な水和ギャラリーアニオンを有する、正に帯電した層を備えるイオン性層状固体の種類である。層状複水酸化物(LDH)は、正に帯電した層および層間領域に位置する電荷平衡用のアニオンを有する独特の種類の層状材料を含む。フィロケイ酸塩は通常、負に帯電した層および層間空間内のカチオンを有する。そのため、LDHはアニオン性粘土またはハイドロタルサイト様化合物とも呼ばれる。ハイドロタルサイト様化合物(HT)は次の式で表すことができる：[Mg1-xAlx(OH)2]x+[Ax/nn-.mH2O]x-、式中、0≦x＜0.33であり、An-はn価の交換可能なアニオンである。これらの化合物は、ミネラルハイドロタルサイトMg6Al2(OH)16CO3.4H2Oと類似している。LDHは、二価カチオンとしてMg、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、および/またはZn、三価カチオンとしてAl、Mn、Fe、Co、Ni、Cr、および/またはGaなどの、異なるカチオンを有してもよい。合成LDHを製造するための方法は、とりわけ、US 3,539,306およびUS 3,650,704において記載されている。
【００７１】
本発明の局面において使用するための層状複水酸化物材料(LDH)は、サブミクロン寸法の小さな結晶シートから構成され、それらの間に、アニオンが配置される。明確な言及により本明細書に組み入れられるUS 4,904,457は、合成層状複水酸化物のための可能な調製法を記載する。好ましくは、層状複水酸化物は、大きな接触面および100gあたり20〜600ミリ当量のイオン交換能力を有する。使用されることが好ましいLDHはハイドロタルサイトまたはハイドロタルサイト様材料であり、これは、当業者により容易に決定されるように、これらの材料は合成により容易に調製することができ、かつ合成中に所望の特性を厳密に制御することができるからである。
【００７２】
一般に、イオン交換活性および/または表面核形成活性を有する特に適切なナノ構造収着材料は、層状のアニオンインターカレーション化合物の形態のマグネシウムおよびアルミニウム水酸化物の混合物から構成されるハイドロタルサイトである。それは一般に、酸吸着剤、触媒担体、およびアニオン交換体として使用される。特に好ましいハイドロタルサイトはMg2Fe(OH)6.OHおよびMg.OHである。本発明の局面において使用されるハイドロタルサイトは層状である必要はないが、ナノ結晶材料の形態で提供される可能性があることに注意すべきである。
【００７３】
一般に、適切なナノ構造収着材料は小さなナノサイズ粒子であり、これは、尿素結晶または尿素コート粒子などの除去されるべき化学種の形態を模倣することにより、表面結晶化を誘導する。これらの不均質な種晶は、一般にフィルタを利用した結晶化過程において使用される。収着過程は、除去されるべき種の結晶化の誘導およびその後の微結晶の濾過に基づく。
【００７４】
本明細書で使用される「ナノサイズ」は、約1〜1000nm、より好ましくは1〜100nmのサイズを指す。
【００７５】
イオン交換活性および/または表面核形成活性を有する適切な収着材料は、粘土、特にナノクレイである。粘土材料は天然型または合成型であり得る。好ましくは、粘土は大きな接触面を有する。非常に適しているのは、それぞれ厚さがおよそ7〜12Åであるマグネシウムおよび/またはアルミニウムケイ酸塩層から構成される層状フィロケイ酸塩などの層状ケイ酸塩に基づく粘土型である。とりわけ好ましいのは、モンモリロナイト、サポナイト、ヘクトライト、フルオロヘクトライト、バイデライト、ノントロナイト、バーミキュライト、ハロイサイトおよびステベンサイトなどのスメクタイト様粘土鉱物である。好ましいのは、スメクタイト、ヘクトライト、サポナイト、およびモンモリロナイトである。
【００７６】
「ナノクレイ」という用語は、好ましくはスメクタイトファミリー由来であり、長さ、幅、または厚さなどの1つまたは複数の寸法がナノメートル(10-9メートル)サイズであることを特徴とする、特有の形態を有する粘土(水和アルミニウムフィロケイ酸塩)を指す。ナノクレイは、各々が高いアスペクト比および大きな表面積を有する極めて微細なプレートレットからなるものとして記載されてもよい。モンモリロナイト粘土は最も好ましいスメクタイト粘土である。スメクタイト粘土粒子、またはプレートレットは層間により分離されるシート状構造である。層間は、インターカラントによりインターカレートされてもよく、インターカレートは粘土-化学物質複合体を示し、ここで、しばしばカチオン交換過程を含む、インターカラントによる表面修飾の結果生じる膨潤により、粘土ギャラリー(層間)の間隔が大きくなる。適切な温度およびせん断条件下では、インターカレートは樹脂マトリクス内で剥離することができ、ここで、粘土の層状構造が分解し、粘土は最終的に剥離して個々のシートとなる。インターカラントは、粘土ギャラリーに入り、かつ表面に結合することができる、有機または半有機化学物質である。剥離は、プラスチックマトリクスにおける、表面処理されたナノクレイの分散を説明する。剥離形態では、ナノクレイプレートレットは、可撓性シート型構造を有し、これは、非常に小さなサイズという点で優れており、とりわけ、シートの厚さは驚くほど小さく、約1nmにすぎない。粒子の長さおよび幅は1.5μm〜10分の数μmの範囲である。これらの寸法により、極めて高い平均アスペクト比(75〜500)が得られる。さらに、極めて小さいサイズおよび厚さは、100万を超える個々の粒子が1gに含まれることを意味する。ナノクレイは、ナノコンポジット、すなわち、表面処理したナノクレイおよび樹脂マトリクスの組み合わせの形態で使用してもよい。
【００７７】
粘土は一般に、水和アルミニウムケイ酸塩に基づく組成を有する粒子として提供される。粘土粒子の寸法は典型的には100nm〜10μmの範囲にある。ある粘土粒子は、粘土プレートレットの複数の層（layer）または積層（stack）を含む構造を有する。適切な条件下では、粘土プレートレットの積層は部分的または完全に個々の粘土プレートレットに分離することができる。本明細書で使用される「剥離型粘土」という用語は、1つの寸法のみがナノメートルの範囲にあり、残りの2つの寸法がより大きなサイズ範囲、例えば100nm以上の範囲にある、分離された粘土プレートレットの形態の粘土を指す。本明細書で使用される「剥離する」という用語は、個々のプレートレットを粘土粒子または粘土プレートレットの積層から分離する過程を指し、ここで、粘土プレートレットは1つの寸法のみがナノメートルの範囲であり、他の2つの寸法は大きなサイズ範囲、例えば100nm以上である。剥離型粘土に対する典型的なサイズ範囲は、厚さと見なされる1つの寸法が、1nm〜20nmの範囲、好ましくは1.5nm〜15nmの範囲、より好ましくは2nm〜12nmの範囲にあるプレートレットである。プレートレットの2つの面を形成するプレートレットの他の2つの寸法は、プレートレットの厚さよりも大きく、典型的には、50nm〜20μmの範囲、好ましくは75nm〜15μmの範囲、より好ましくは100nm〜10μmの範囲にある。プレートレット面の表面積は典型的には2500nm2〜400μm2の範囲にある。
【００７８】
本発明の局面において、ナノ構造収着材料として使用するのに適した粘土は典型的には層状構造を有する。適切な粘土型は100gあたり30〜250ミリ当量のカチオン交換能力を有する。100gあたり250ミリ当量より高いカチオン交換能力を有する粘土を使用する場合、粘土層間の強い相互作用により、分子レベルで粘土を微細に分散させることが困難である。100gあたり30ミリ当量より低いカチオン交換能力を有する粘土を使用する場合、ポリマーとの相互作用が弱くなるという事実により、粘土を修飾することが困難である。好ましくは、100gあたり50〜200ミリ当量のカチオン交換能力を有する粘土を使用する。非常に適しているのは、各々が7〜12Åの厚さを有するマグネシウムおよび/またはアルミナケイ酸塩層から構成される層状フィロケイ酸塩などの層状ケイ酸塩に基づく粘土である。粘土は天然または合成の起源を有してもよい。好ましくは、粘土は大きな接触表面を有する。非常に適した粘土は、合成された小さなスメクタイト由来の粘土および/またはスメクタイト様粘土、例えばモンモリロナイト、ヘクトライト、フルオロヘクトライト、バイデライト、ノントロナイト、ベントナイト、サポナイト、バーミキュライト、ハロイサイト、および/もしくはステベンサイトである。
【００７９】
ナノクレイは好ましくは剥離型ナノクレイである。
【００８０】
本発明の局面において使用されるナノクレイは、ナノコンポジットであってもよい。原理上は、ナノクレイをポリマーに加えた場合、3つの可能な構造が存在する：(i)相分離型、この場合、ナノフィラーがそのままの状態でポリマーから相分離している、(ii)インターカレート型、この場合、ポリマーが粘土ギャラリーに入っている；および(iii)剥離型、この場合、粘土プレートレットがポリマー中に分散している。後者2つは、ナノコンポジットの形態である。ナノコンポジットは、長さ、幅、または厚さの1つまたは複数の寸法がナノメートルサイズ範囲にある分散材料を含む組成物である。このように、ポリマー-粘土ナノコンポジットは典型的には、いくつかの一般型：インターカレート型ナノコンポジット、剥離型ナノコンポジット、またはそれらの組み合わせの1つとして特徴付けられる。本明細書で使用される「インターカレート型ナノクレイ」という用語は、粘土層間にポリマーが規則的に挿入されることにより特徴づけられるナノクレイを説明し、ここで、個々の粘土プレートレットは粘土粒子から完全には分離されていない。本明細書で使用される「剥離型ナノクレイ」という用語は、粘土がポリマーマトリクス中に分散しているナノコンポジットを説明し、ここで、粘土の大部分が、一つの寸法である厚さがナノメートルサイズの範囲である個々のプレートレットとしてポリマーマトリクス中に分散している。剥離型ナノコンポジットは、粘土プレートレットの全表面がポリマーマトリクスと接触するので、ポリマー-粘土相互作用が最大となる。この改変は、しばしば、得られたポリマーの機械的特性および物理的特性について最も劇的な変化を誘導する。対照的に、従来の(相分離型の)コンポジットは、粘土が従来のフィラーとして機能し、ナノメートルサイズスケールで分散しないコンポジットである。本発明のある態様では、ポリマー-粘土ナノコンポジット中の粘土の一部が、任意で、剥離型コンポジットまたはインターカレート型コンポジットよりも大きな構造として存在する。
【００８１】
本発明の局面において使用される(ポリマー)ナノコンポジットは、粘土、層状ケイ酸塩、および層状複水酸化物(ハイドロタルサイト)に適切に基づいてもよい。ナノコンポジットは典型的には、層状粘土材料のギャラリーの内側にポリマー(または、その後に重合されるモノマー)をインターカレートまたは侵入させ、任意で、その後に、ポリマーマトリクス全体にインターカレートを剥離または分散させることにより得られる。
【００８２】
「ナノ構造材料」という用語(本明細書では互換的に「ナノ材料」または「ナノ構造収着材料」とも呼ばれる)は、本明細書では、少なくとも1つの寸法がナノメートルサイズである材料として規定される。ナノメートル(nm)は10-9メートルであり、そのため、ナノメートルサイズ範囲は約1〜999nmを含む。ナノ構造材料は、天然型、改変型、もしくは合成型、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。本発明の局面において使用するのに特に適したナノ構造材料は、以下のカテゴリのナノサイズ材料の1つまたは複数を含む：ナノ粒子またはナノ結晶材料、ナノ多孔質材料、ナノコンポジット、ナノクレイおよびナノファイバー(ナノチューブおよびナノワイヤ)、ならびにそれらの任意の組み合わせ。ナノ構造材料は、例えば、単一のナノ結晶材料を含んでもよく、またはナノ粒子の一つの型と組み合わされた2つのナノコンポジットを含んでもよい。
【００８３】
ナノ結晶材料(ナノ粒子、ナノ結晶材料、およびナノ粉末という用語が本明細書では互換的に使用される)は、好ましくは寸法が約1〜10nmであり、かつ極めて高い表面積対体積比を有するナノサイズ微結晶である。ナノ結晶材料は、沈殿により新規に合成してもよく、またはより大きな粒子を小型化することにより調製してもよい。
【００８４】
例えば金属酸化物および金属水酸化物に基づくナノ結晶材料を密閉空間の脱臭のために使用することは、例えば、WO 2007/051145により公知である。本発明と関連して使用するのに好ましいナノ結晶材料としては、Mg、Sr、Ba、Ca、Ti、Zr、Fe、V、Cr、Co、Y、Mn、Ni、Cu、Al、Si、Zn、Ag、Au、Mo、Sb、Ce、およびそれらの混合物の金属酸化物および金属水酸化物が挙げられる。ナノ結晶材料は、US 6,093,236およびUS 5,759,939において開示されているように、任意でコートされてもよく、US 6,653,519、US 6,087,294、およびUS 6,057,488において開示されているようにハロゲン化されてもよく、または、例えば、US 6,887,302およびUSにおいて記載されているように他の方法で改変されてもよく、これらは全て参照により本明細書に組み入れられる。ナノ結晶材料は好ましくは、約25nm未満、より好ましくは20nm未満、および最も好ましくは10nm未満の微結晶サイズを示す。ナノ結晶粒子は好ましくは、少なくとも約100m2/g、より好ましくは少なくとも約300m2/g、および最も好ましくは約700m2/gまたはそれ以上のBrunauer-Emmett-Teller(BET)多点表面積を示す。例示的なナノ結晶材料は、NanoScale Materials, Inc., Manhattan, Kansasから、NanoActive(登録商標)という名前で入手可能である。
【００８５】
特にナノ構造金属粉末、好ましくは金属酸化物またはナノ金属水酸化物のナノ粉末を指すナノ粉末材料は、例えば、金属塩、金属酸化物、または金属水酸化物を、ナノスケール範囲(5〜100nm)の超微細金属粒子または非金属粒子からなる粉末へと小型化することにより製造してもよい。金属酸化物または金属水酸化物のナノ粉末は、例えば、適切な溶媒(例えば、水)中の金属塩(一般に、塩化物)の溶液を、例えば水酸化アルカリなどの塩基の存在下で超音波(0.6W/cm3まで)にかけることにより製造することができる。そのような条件下では、キャビテーション気泡の内側で高活性ラジカルが急速に生成され、気泡が速やかに破裂してナノ粒子の核が残る(より詳細には、例えば、WO 2003/012800を参照されたい)。このように製造することができるナノ粒子化合物の例としては、金属、金属酸化物、および金属水酸化物のナノ粒子が挙げられる。原理上は、Mg、Sr、Ba、Ca、Ti、Zr、Fe、V、Cr、Co、Y、Mn、Ni、Cu、Al、Si、Zn、Ag、Au、Mo、Sb、Ceなど、およびそれらの組み合わせを非限定的に含む、任意の金属を使用してもよい。また、非金属を、ナノ粉末材料に含有させることができ、例えば、ヒドロキシアパタイト(ペンタカルシウムヒドロキシドトリリン酸塩)をナノ粉末形状で製造してもよい。また、ナノ粉末材料は噴霧火炎合成技術を用いて無機ナノ粒子として製造してもよい(例えば、US 2006/162497)。
【００８６】
ナノ多孔質材料は、ナノメートルサイズの空洞または細孔を含む構造の分子集合体により特徴づけられる。本発明において使用するためのナノ多孔質材料としては、ナノ多孔質シリカ、ナノ多孔質アルミナケイ酸塩(ゼオライトなど)が挙げられる。ナノ多孔質材料は天然材料に基づいても良く、または合成により調製してもよい。
【００８７】
本発明において使用するのに非常に適したナノ多孔質材料は金属有機フレームワーク(MOF)である。例えば、US 5,648,508およびUS 6,893,564において記載されているように、金属有機フレームワークは、金属イオンまたは小さなナノクラスタが多官能性有機リンカーにより結合されて一次元、二次元、または三次元構造となったハイブリッド材料である。これらの材料の利点には以下がある：(i)現在使用されているゼオライトよりも大きな細孔サイズを実現できる；(ii)現在使用されている多孔質材料よりも内部表面積が大きい；(iii)細孔サイズおよび/またはチャネル構造を広い範囲にわたって調整することができる；(iv)内部表面を形成する有機フレームワーク構成要素を容易に官能化させることができる。多くの場合、高い多孔度および実に5000m2/gを超える比表面積を有する、開かれたミクロおよびメソ多孔質構造を得ることができる。そのような、開かれた多孔質構造は、本発明におけるナノ構造吸着剤として使用するのに非常に適している。さらに、フレームワークの有機部分に様々な官能基を導入し、これにより、反応物およびホスト分子に対する親和性を調整する、従来の有機的手法を使用することができる。本発明で使用するための金属有機フレームワークは、Mg、Sr、Ba、Ca、Ti、Zr、Fe、V、Cr、Co、Y、Mn、Ni、Cu、Al、Si、Zn、Ag、Au、Mo、Sb、Ce、または良好な吸着特性を提供する他の任意の金属に基づいてもよい。本発明の局面において使用されるナノ構造材料について、透析液または血液(血漿)の精製のための用途において好ましい金属は、好ましくは、Fe、Ti、およびMgなどの金属に基づく。他の金属は、マトリクスから誤って放出された場合、身体に有害である可能性がある。
【００８８】
本発明の典型的なナノ構造材料は、アルミノケイ酸塩に基づいてもよい。アルミノケイ酸塩ナノ構造材料としては、マガディアイトおよびケニヤイトなどの層状ポリケイ酸塩、ウォラストナイトなどのポリケイ酸塩、粘土鉱物のスメクタイト群などのフィロケイ酸塩、ゼオライトなどのテクトケイ酸塩、ケニヤイトなどのテトラケイ酸塩、ならびにゼオライトが非限定的に含まれる。例えば、天然または合成フィロケイ酸塩は、基本的にはケイ酸四面体層およびアルミナ八面体層から構成されるシート構造である。フィロケイ酸塩は、好ましい型のナノ構造材料の1つであり、好ましい型のフィロケイ酸塩は1つまたは複数のスメクタイト粘土を単独で、または他の適合可能な構造化ナノ材料との組み合わせで含む。本発明において有用なフィロケイ酸塩の別の例としては、モンモリロナイト、ノントロナイト、バイデライト、ヘクトライト、サポナイト、ソーコナイト、カオリナイト、蛇紋石、イライト、海緑石、セピオライト、バーミキュライト、またはそれらの混合物が非限定的に含まれる。特に制限されないが、フィロケイ酸塩の総カチオン交換能力は好ましくは、フィロケイ酸塩材料100gあたり、10〜300ミリ当量、より好ましくは50〜200ミリ当量とすることができる。フィロケイ酸塩ナノ材料(すなわち、ナノクレイ)はイリノイ州アーリントンハイツのNanocor, Inc.からNANOMERとして、およびテキサス州ゴンザレスのSouthern Clay Products, Inc.からCLOSITEとして市販されている。
【００８９】
テクトケイ酸塩およびテトラケイ酸塩は、細孔サイズが約2Åから200Å(オングストローム)まで変動する可能性がある、長距離結晶秩序を有する結晶多孔質ナノ構造である別のクラスの合成または天然アルミノケイ酸塩である。ゼオライトアルミノケイ酸塩は、繊維状晶癖(fibrous habit)および基本的な鎖構造を有するもの(すなわち、ナトロライト)；板状晶癖(platy habit)および基本的なシート構造を有するもの(すなわち、ヒューランダイト)；ならびに等方体状晶癖(equant habit)および基本的なフレームワーク構造を有するもの(すなわち、チャバサイト)に分類してもよい。ゼオライトは、当業者に公知の任意の技術、例えば、明確な言及により本明細書に組み入れられるUS 5,098,684で教示されている技術により合成してもよい。
【００９０】
ナノ構造材料は炭素系ナノ材料であってもよい。本発明の局面において使用するのに適した炭素系ナノ材料としては、フラーレン、カーボンナノ粒子、ダイヤモンドイド、多孔質炭素、グラファイト、ミクロ多孔質中空炭素繊維、単層ナノチューブおよび多層ナノチューブが挙げられる。フラーレンは典型的には60個の炭素原子から構成され、それらが一緒になり、20個の六角形面および12個の五角形面が対称的に配列されたケージ状構造を形成したものである。好ましいフラーレン材料としてはC60およびC70が挙げられるが、C76、C78、C84、C92などの他の「高級フラーレン」、またはこれらの材料の混合物を、場合によっては使用することができる。グラファイトは、平らな層状の面内で共有結合または金属結合により結合された原子を含み、面同士の間はより弱いファンデルワールス結合で結合した、炭素の結晶形態である。
【００９１】
ダイヤモンドイドは、置換されてもよく、または非置換でもよい三次元多環式有機化合物である。「低級ダイヤモンドイド」という用語は、アダマンタン、ジアマンタン、トリアマンタン、またはそれらの混合物全ての異性体および立体異性体を指す。「高級ダイヤモンドイド」という用語は、テトラマンタン、ペンタマンタン、ヘキサマンタン、ヘプタマンタン、オクタマンタン、ノナマンタン、デカマンタン、ウンデカマンタン、またはそれらの混合物の全ての異性体および立体異性体を指す。低級ダイヤモンドイドは、例えば、開示内容が明確な言及により本明細書に組み入れられているUS 4,952,748で記載されているように、天然ガス流から、2段階分離過程において合成または精製してもよい。高級ダイヤモンドイドは、WO 02/058139に記載されているように、熱分解、蒸留、熱分解/蒸留、分取ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化、再結晶化、熱拡散、または分別昇華により、天然ガスコンデンセートまたは精製流から単離または精製してもよい。
【００９２】
カーボンナノチューブは、典型的には直径は約1nmであるが、長さは数μmまである、円筒状チューブとなるように巻かれた、単層または多層の六角形格子グラファイトであってもよい。これは、10,000を超えることがあるアスペクト比(または長さ対直径比)を示す。ナノチューブをさらに成長させて、部分的に秩序づけられた二次元のバンドル、または個々のナノチューブから形成された「ロープ」としてもよい。カーボンナノチューブは典型的には、例えば、開示内容が明確な言及により本明細書に組み入れられているUS 6,517,800で記載されているように、選択した触媒金属表面上、約500℃〜約1,200℃の範囲の温度で炭素含有ガスを分解することにより調製される。
【００９３】
本発明のナノ構造材料は、精製されたが改変されていないナノ材料、改変ナノ材料、合成ナノ材料、またはそれらの混合物を含むことができる。本発明のナノ材料は、ポリマーマトリクス中に直接分散させてもよく、またはさらなるインターカレーション過程もしくは剥離過程により分散させてもよく、またはそれらのいくつかの組み合わせであってもよい。インターカレーション過程または剥離過程は、ナノ材料をポリマーマトリクスと混合する前、間、または後に実施してもよい。しかしながら、これらの方法は任意の特定の過程または手順に限定されず、当業者が使用することができる任意の適切なインターカレーションもしくは剥離またはその組み合わせを、本明細書で記載した本発明において使用してもよい。
【００９４】
「インターカレーション」とは、可動ゲスト種(原子、分子、またはイオン)を、適当なサイズの空格子サイトが相互に連結した系を含む結晶ホスト格子に挿入することとして規定される。インターカレーションは典型的には可逆的であり、ホスト格子の構造的完全性が正反応および逆反応の過程において外見上保存されることを意味する。
【００９５】
インターカレートされたナノ構造材料は、例えば、1つまたは複数の膨潤可能なナノ材料と、1つまたは複数の有機分子またはカチオンの膨潤剤との反応により調製してもよい。インターカレートされたナノ材料を調製するための過程は、バッチ、半バッチ、または連続様式で実施してもよい。明確な言及により本明細書に組み入れられているUS 4,810,734において教示されている方法などの、ナノ材料を有機カチオンで改変する多くの方法が公知であり、これらのうちの任意のものを本発明の実施において使用してもよい。
【００９６】
膨潤剤として適した有機分子としては、アンモニウム塩、ホスホニウム塩、またはスルホニウム塩などのカチオン性界面活性剤；両性界面活性剤；脂肪族、芳香族、またはアリール脂肪族アミン、ホスフィン、およびスルフィドの誘導体；ならびにオルガノシラン化合物が挙げられる。他の適切な膨潤剤としては、2〜30個の炭素原子を含むプロトン化アミノ酸およびその塩、例えば12-アミノドデカン酸、イプシロンカプロラクタム、および同様の材料が挙げられる。好ましい膨潤剤としては、部分的または完全なカチオン交換を実行するアンモニウムが挙げられる。インターカレーション過程により、より有機親和性であり、かつポリマーとの混合中により容易に剥離(分散)してイオノマーナノコンポジットを形成することができるインターカレートが開発される。これらのインターカレートは典型的には厚さ約1nmであるが、直径は約100〜1,000nmである。この高いアスペクト比、およびその結果として生じる大きな比表面積により、低い装填レベルで高い強化効率が提供される。
【００９７】
インターカレーションはまた、明確な言及により開示内容が本明細書に組み入れられているUS 3,404,061で記載されているように、ナノ構造材料を、酸化剤、例えば硝酸と硫酸の混合物、を含む溶液中に分散させることにより達成してもよい。インターカレーション溶液は、当技術分野において公知の酸化剤および他のインターカレート剤を含む。例としては、酸化剤および酸化剤混合物を含むもの、例えば、硝酸、塩素酸カリウム、クロム酸、過マンガン酸カリウム、クロム酸カリウム、二クロム酸カリウム、過塩素酸など、または強有機酸、例えばトリフルオロ酢酸の混合物、および有機酸に溶解可能な強酸化剤の1つまたは複数を含む溶液が挙げられる。インターカレーション溶液はさらに、有機溶媒中に、電子供与体(例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、ランタニド、水素または極性分子を含む金属化合物、および芳香族化合物)または電子受容体(ハロゲン、ハロゲン化物、オキシハライド、および酸)を含んでもよい。インターカレーション後、過剰の溶液は、典型的には混合物を熱処理することによって溶液を除去することにより、取り除かれる。さらに、インターカレーション過程は、ナノ構造材料が、電気分解に供せられ、乾燥され、その後、1,000℃までの温度に加熱される、電気分解インターカレーション溶液を使用してもよい。
【００９８】
多孔質ポリマーマトリクス中に捕捉されたナノ構造収着材料を含む、本発明の収着剤材料は、ナノ構造収着材料および多孔質ポリマーマトリクスを別個に提供して、その2つを、ナノ構造収着材料が多孔質ポリマーマトリクスに挿入されるように混合することにより調製してもよい。これは、例えば、ポリマーマトリクスにナノ構造材料の懸濁液を注入することにより生じさせてもよい。
【００９９】
あるいは、ナノ構造材料を内部に分散させたポリマーマトリクスを得るために、所望の多孔度を有するマトリクスを調製し、その中でナノ構造材料を合成してもよい。非常に適しているものとして、ポリマーマトリクスが金属塩溶液に吸収され、その後に、マトリクス内で金属水酸化物または金属酸化物の形態で金属塩を沈殿させてもよい。
【０１００】
ポリマーマトリクス
本発明はナノ構造収着材料を保持するためのポリマーを含む収着剤材料に関する。特定の細孔サイズを有するマトリクスを提供するために、好ましい態様のポリマーは架橋ポリマーである。別の好ましい態様では、ポリマーは荷電ポリマーである。本発明の局面で使用されるポリマーは合成ポリマーまたは天然ポリマーであってもよい。
【０１０１】
天然ポリマー(バイオポリマー)は、オリゴマー化およびポリマー化された糖質またはタンパク質から構成された架橋された糖質またはタンパク質を適切に含む。バイオポリマーは好ましくは多糖である。多糖の例としては1,3-、1,4-、および/または1,6-結合を有するα-グルカンが挙げられる。これらの中で、アミロース、アミロペクチン、およびデキストリンを含む「デンプンファミリー」がとりわけ好ましいが、プルラン、エルシナン、ロイテラン(reuteran)、および他のα-グルカンもまた適しており、しかし1,6-結合の割合は好ましくは70%未満、より好ましくは60%未満である。他の適切な多糖としてはβ-1,4-グルカン(セルロース)、β-1,3-グルカン、キシログルカン、グルコ-マンナン、ガラクタン、およびガラクトマンナン(グアーおよびローカストビーンガム)、キサンタンのような不均一ガムを含む他のガム、ガッティ(ghatti)、ガラギーナン、アルギナート、ペクチン、β-2,1-およびβ-2,6-フルクタン(イヌリンおよびレバン)などが挙げられる。好ましいセルロースはカルボキシメチルセルロース(CMC、例えば、AKZO NobelからのAKUCELL)である。
【０１０２】
このように使用することができる糖質は、C、H、およびOのみで構成される糖質であり、例えば、グルコース、フルクトース、スクロース、マルトース、アラビノース、マンノース、ガラクトース、ラクトース、ならびにこれらの糖のオリゴマーおよびポリマー、セルロース、マルトデキストリンなどのデキストリン、アガロース、アミロース、アミロペクチン、およびグアーなどのガムである。好ましくは、重合度(DP)がDP2以上であるオリゴマー糖質、またはDP50以上であるポリマー糖質が使用される。これらは、天然由来のポリマー、例えばデンプン(アミロース、アミロペクチン)、セルロース、およびガム、またはリン酸化または酸化により形成されるそれらの誘導体であってよい。デンプンは、カチオン性またはアニオン性修飾デンプンであってよい。修飾することができる適切なデンプン(修飾されるデンプン)の例は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、マメデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン、バナナデンプン、およびマニオクデンプンである。他のポリマーもまた使用することができる(例えば、カプロラクトン)。ある態様では、バイオポリマーは好ましくはカチオン性デンプン、最も好ましくは酸化デンプン(例えば、次亜塩素酸塩で酸化されたC6)である。酸化レベルは、収着剤材料の用途に適合するように自由に選択してもよい。5〜55%の間、最も好ましくは25〜35%の間、さらにより好ましくは28%〜32%の間である酸化レベルが極めて適切である。
【０１０３】
最も好ましくは、酸化デンプンは架橋している。好ましい架橋剤はジエポキシドである。架橋レベルは、収着剤材料の用途に適合するように自由に選択してもよい。0.1〜25%の間、より好ましくは1〜5%の間、最も好ましくは2.5%〜3.5%の間である架橋レベルが極めて適切である。
【０１０４】
使用することができるタンパク質としてはアルブミン、オボアルブミン、カゼイン、ミオシン、アクチン、グロブリン、ヘミン、ヘモグロビン、ミオグロビン、ゼラチン、および小ペプチドが挙げられる。タンパク質の場合、植物材料または動物材料の加水分解産物から得られるタンパク質も使用することができる。特に好ましいタンパク質ポリマーはゼラチンまたはゼラチン誘導体である。
【０１０５】
糖質の適切な混合物(例えば、コポリマー)またはタンパク質混合物も使用することができる。
【０１０６】
荷電ポリマーを提供するために、糖質ポリマーを、例えば、酸化、カチオン官能基またはカルボキシメチル基による置換、または、例えばアセチル基によるエステル化により修飾してもよい。特に好ましい糖質ポリマーは、デンプンまたはデンプン誘導体、セルロースまたはセルロース誘導体、ペクチンまたはペクチン誘導体からなる群より選択される。
【０１０７】
マトリクスの形成は、ポリマーの共有結合による架橋により達成される。ポリマーを架橋させ、マトリクス構造を提供するための架橋剤は、糖質ポリマーの場合、好ましくは、ジビニルスルホン、エピクロロヒドリン、例えばグリセロールジグリシジルエーテルまたはブタンジオールジグリシジルエーテルなどのジエポキシド、ナトリウムトリメタリン酸塩、およびアジピン酸、またはそれらの誘導体からなる群より選択される。典型的な架橋はエーテル結合および/またはエステル結合であり、エステル結合では、リン酸エステルが好ましい。また、糖質ポリマーは、ペルオキシダーゼ、ラッカーゼ、ポリフェノールオキシダーゼ、トランスグルタミナーゼ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ、スルフヒドリルオキシダーゼ、リシルオキシダーゼ、およびリポキシゲナーゼからなる群より選択される架橋酵素により架橋させてもよい。これらの架橋剤または架橋酵素の使用法は当技術分野において周知である。
【０１０８】
本発明の局面において使用するポリマーを製造するための方法は、例えば、EP 1 628 529に記載されており、下記工程を含んでもよい：
(a)ポリマー(非常に適しているのは、水溶液または懸濁液で)および架橋剤または架橋酵素を提供する工程；
(b)ポリマーと架橋剤または架橋酵素を混合し、ポリマー架橋反応混合物を提供する工程；
(c)塩基または酸を反応混合物に加えることにより架橋を活性化する工程；
(d)架橋させ、架橋ポリマーをゲル化させる工程；
(e)工程(d)で得られたゲルを小分子に破壊する工程；および
(f)工程(e)で得られたポリマー粒子を乾燥させ、任意でこれらの乾燥ポリマー粒子をより微細なポリマー粒子に粉砕する工程。
【０１０９】
架橋レベルは、架橋剤濃度または架橋反応時間を制御することにより制御することができることが理解される。架橋レベルおよびポリマー分子1つあたりの架橋の数は、得られるポリマーマトリクスの細孔サイズを主に決定する。
【０１１０】
本発明のポリマーマトリクスの細孔特性は重要な局面である。第1に、細孔構造の結果として、流体はマトリクス内に入り、その中に固定されたナノ構造収着材料と接触する(該材料に暴露される)ことができる。この暴露により、流体からの除去が必要とされる物質がナノ構造収着材料に吸着する。第2に、ポリマーマトリクスの多孔質構造により、流体からの除去が必要とされる分子、例えばビリルビンの閉じ込めが可能になる。このように、細孔サイズは、液体からの除去が必要とされる分子のマトリクスへの侵入およびその後の吸収または吸着が可能となるように選択されるべきである。第3に、一方で、ポリマーマトリクスの多孔質構造は好ましくは、液体からの除去が求められていない大きな分子、例えばアルブミンのマトリクスへの侵入を阻止すべきである。このように、細孔サイズは好ましくは、液体からの除去が求められていない分子がマトリクスに侵入できないように選択される。このように、細孔サイズは、特定の精製用途に適合するように選択され、例えば、液体からの除去が求められていないが、その中に選択的に保持されるべきである化合物のサイズ排除に基づいてもよい。
【０１１１】
単一アルブミン分子は直径約80Åの球であり、血液(血漿)または透析液の精製の用途における、ポリマーマトリクスに対する適切な細孔サイズは、80Å未満(8nm未満)である。
【０１１２】
ポリマー粒子の乾燥、および任意のその後の微細乾燥ポリマー粒子への粉砕により、本発明の収着剤材料の貯蔵能力が促進される。一般に、(乾燥粒子のサイズで)100μm〜3000μmのポリマー粒子サイズが適切である。ポリマー粒子サイズは好ましくは約200〜1000μmである。
【０１１３】
ポリマー粒子にナノ構造収着材料を装填するために、ナノ構造収着材料を上記(a)〜(f)の工程のいずれかに加えてもよい。
【０１１４】
架橋ポリマーの利点は、マトリクス内の架橋の結果である本質的な安定性にある。別の重要な利点としては、架橋により架橋ポリマーの三次元格子が提供され、この中にナノ構造収着材料を「はめこむ」ことができる。さらに、成分の選択、すなわち、ポリマーおよび架橋剤の選択はビヒクルの三次元構造に影響し、したがって、特定のサイズおよび/または特定の電荷の分子を保持または排除するのに適した特定のマトリクスの製造が可能になる。
【０１１５】
ポリマーマトリクスは、多糖および(加水分解した)タンパク質などの、容易に入手可能な水溶性ポリマーから構築してもよく、そうする際には、可撓性マトリクスが形成される可能性があり、例えば、カルボン酸および/またはカチオン基による正および/または負の電荷によりカスタムメイドの収着剤マトリクスが生成される。これはキチンおよび/またはキトサンなどの多糖を用いては達成できない。また、上記ポリマーは、これまで使用されてきたキチンおよびキトサンよりもずっと安価である。電荷を持っていることは、本発明のポリマーの重要な特徴である。これによりナノ構造収着材料(しばしば、荷電分子である)とポリマー格子との間の複合体の形成が非常に促進される。電荷は、ポリマー自体により提供することができるが、ポリマーが正電荷または負電荷を有していない場合、ポリマー修飾の結果として、またはポリマーを架橋するために使用する架橋剤により、電荷を導入することができる。
【０１１６】
ポリマーの修飾は、酸化、カチオン官能基またはカルボニル基および/もしくはカルボキシルメチル基による置換、ならびに/または、例えば、アセチル基によるエステル化により達成することができる。後者の場合、電荷は付加されないが、これを使用するとポリマーがより疎水性となり、ポリマーと、電荷をほとんど有しない、または全く有しないナノ構造収着材料との複合体形成が可能になる。
【０１１７】
一般に、ポリマーは架橋およびゲル化の前に修飾される。エーテル形成により架橋が実施される場合のみ、架橋およびゲル化の後にポリマーを修飾することができる。当業者であれば、本発明で特定したポリマーを修飾してそれらに上記基を提供する方法は公知である。
【０１１８】
架橋ポリマーの電荷は、ポリマーの型、修飾の型、および架橋の型に依存して、負または正とすることができる。
【０１１９】
好都合なことに、ポリマーはかなりのサイズ、すなわち30kDまたはそれ以上である。これにより、架橋によって容易にゲルが形成でき、それによって、ナノ構造収着材料を受け入れることができる格子が形成できる。
【０１２０】
このように、安定な収着剤材料が形成され、本発明による様々な用途で使用することができる。収着剤材料は溶解させると、加熱した場合または沸騰させた場合でさえも再びゲル化することはなく、自然に崩壊してナノ構造収着材料を放出することはない。
【０１２１】
収着剤材料粒子のサイズは破壊および粉砕の過程に依存する。破壊は好ましくは、所望のメッシュサイズの篩を通してゲルを加圧することにより実施される。必要であれば、好ましくは乾燥後、篩にかけた粒子をさらに粉砕することにより、より微細な粒子を形成させることができる。収着剤材料粒子のサイズは好ましくは約0.5μm〜1000μmの範囲であり、最適サイズは、それらが使用される特定の用途に依存する。精製が必要とされる流体との接触時間が短い用途では、小さな収着剤材料粒子が好ましいと一般に考えられる。
【０１２２】
架橋ポリマーの荷電基とナノ構造収着材料上の荷電基との間の静電相互作用によって複合体が形成されるため、ナノ構造収着材料の付加は可能であると考えられる。中性成分および/またはポリマーを使用する場合、複合体形成はおそらく、疎水性基間の流体静力学的相互作用により引き起こされる。
【０１２３】
多くの場合、ナノ構造材料は、ポリマーマトリクスとナノコンポジットを形成する。
【０１２４】
本発明の収着剤材料の選択性は、特定の分子キャッチャまたは受容体、例えば、抗体、補欠分子族、またはカルボキシル基(一般に結合パートナー)を材料に付加することによりさらに向上させることができる。タンパク質または変性タンパク質の選択的結合では、例えば、免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)由来の抗体、例えばタンパク質に共有結合する脂質およびビタミン誘導体または金属イオン、例えば金、鉄、亜鉛、マグネシウム、カルシウム由来の補欠分子族、ならびにペプチド結合を形成することによりタンパク質に結合することができるカルボキシル基が特に適している。
【０１２５】
また、ナノコンポジットはアモルファスまたは結晶の水和Fe酸化物(HFO)を含んでもよい。そのような材料は、毒性化合物に対し強い収着親和力を示し、毒性化合物は、例えばヒ酸塩、亜ヒ酸塩、クロメート、モリブデート、セレナイト、およびバンデートであるが、リン酸塩もである。本発明の収着材料に含有させるのに非常に適した材料は、例えば、US2005/156136に開示されている。この公報は明確に言及されており、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。US2005/156136はポリマーアニオン交換材料に担持されたHFO粒子を含む収着剤の形成を開示する。この材料は上記の特定の毒性化合物を、吸着剤に接触させた流体流から選択的に除去することができる。前記粒子は、パーマグネート、パースルフェート、またはハイポクロライトなどの酸化アニオンを含む溶液を、ポリマーアニオン交換樹脂(例えば、塩化物形態の第四級アンモニウム官能基を有するA-500P)床に通過させることにより形成させる。その後、硫酸鉄などの第一鉄塩溶液を該床に通過させ、これにより同時に、酸化アニオンを脱着させ、第一鉄イオンを第二鉄イオンに酸化させる。これにより、ポリマーアニオン交換樹脂内で、固体の水和酸化第二鉄の沈殿、および均一な分散が引き起こされる。アルセナート、クロメート、オキサレート、ホスフェート、フタレートなどのアニオンリガンドは、ゲル相に、かつゲル相から浸透することができ、かつドナン排除効果を受けない。本発明で使用したポリマーマトリクスはその中に分散されたHFO粒子(好ましくは水和Fe(III)酸化物)を含んでもよいが、マトリクスは、その中に分散されたHFO粒子を含むアニオン交換マトリクスの粒子も含んでもよい(粒子中に粒子を含むゲルマトリクス)。そのような態様の利点は、ヒ酸塩およびリン酸塩などの負に荷電した化合物に通常は反発する、本発明によるナノ構造収着材料を支持するゲルマトリクスの負電荷が、HFO粒子がアニオン交換マトリクス中に分散された場合に、供給流体からそのような化合物の効果的な除去を依然として支持することができることである。
【０１２６】
本発明のシステムは、ナノ材料を使用して、装着できるように小さな寸法を可能にし、かつカチオンおよびアニオン特性の両方に由来する複数の成分(すなわち、血液由来の複数の物質)を除去するために複数の収着剤段階を可能にするという点で、先行技術装置とは特に区別される。
【０１２７】
本発明のシステムはまた、最初に血液を血漿と細胞/血小板に分離するという点で先行技術装置とは区別される。この血漿はその後、収着フィルタに通され、そこで、1つまたは複数の追加の機能が実行される。このように、本発明のシステムは多くの機能を実施することができる。第1に、血液を血漿および細胞/血小板に分離する。さらに、尿素などの「中分子」を、血漿から収着フィルタを介して吸収する。さらに、好ましい態様では、フィルタまたは装置の他の部分に特定の機能を組み入れることにより、本システムは、例えば、血液中のミネラル組成の均衡をとるために、上記収着剤材料上で存在するミネラルの選択的収着を実施することができる。さらに別の態様では、システムは特定の成分を血漿に供給することができる。これらの成分は別個の容器から供給してもよく、好ましくは、本質的に当業者に公知の徐放システムを収着フィルタシステムに組み入れることにより供給してもよい。別の成分としては、例えば、カルシウム、ビタミンA、抗凝固剤、抗菌剤、ミネラル、特定の薬剤などの成分が挙げられる。
【０１２８】
吸収、吸着、イオン交換、および/または表面結晶化材料の選択性は、材料に特定の分子キャッチャまたは受容体を付加することによりさらに向上させることができる。タンパク質または変性タンパク質の選択的吸収では、例えば免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)由来の抗体、例えばタンパク質に共有結合する脂質およびビタミン誘導体または金属イオン、例えば金、鉄、亜鉛、マグネシウム、カルシウム由来の補欠分子族、ならびにペプチド結合を形成することによりタンパク質に結合することができるカルボキシル基を使用することができる。そのような選択的吸収剤はさらに、毒性タンパク質に対するフィルタパッドの選択性を向上させることができる。
【０１２９】
好ましい態様では、本発明の装置は、選択的収着および制御放出により、血漿中のミネラルおよび他の物質の含有量を調節するための手段を含む。
【０１３０】
したがって、好ましい態様では、患者由来の血液から毒性物質を除去するための装置は、ヘモフィルタおよび収着フィルタを含み、収着フィルタは血漿に基づく血液から小分子および中分子を除去し、かつ選択的収着、制御放出、および抗菌制御などの機能を含む。
【０１３１】
最も好ましい態様では、ヘモフィルタおよび収着フィルタは単一部分に含まれる。例えば、ヘモフィルタは収着剤材料を封入し、フィルタパッドを形成してもよく、ここで、該パッドのエンベロープはヘモフィルタ材料により形成され、かつ該パッドの内容物は収着剤材料により形成される。そのようなパッドの一般的な設計は、Senseo(登録商標)システムなどのコーヒーメーカーにおいて周知である。この型のフィルタパッド(球状の小袋)により、追加の成分の放出(徐放)のための材料または追加のイオン(アニオン)交換システムを簡単に含むことができる。この形態では、本明細書では収着および放出システムと呼ばれる。
【０１３２】
ヘモフィルタエンベロープおよび収着剤材料内容物を含むフィルタリングパッドの取り付けに対応するために、本発明の装置は、フィルタリングパッドを受け入れ、かつフィルタパッドを通る流体流、特に血流を提供するように設計されたフィルタパッドホルダを適切に含んでもよく、これによりフィルタパッドに到達する血液は細胞と血漿に分離され、血漿は吸収剤材料を保持するフィルタ部分を通過し、精製され、かつ任意で、添加された血漿がフィルタパッドから出て、フィルタパッドホルダから出て行く。したがって、このような態様では、患者から血液を受け入れるための入口、および精製した血漿を戻すための出口が存在するが、患者の血漿を戻すための出口およびヘモフィルタを出て行く患者の血漿を受け入れるための入口は存在しない。
【０１３３】
そのようなフィルタパッドの利点は、装置の使い捨ての交換部分を形成し、例えば、毒性物質で飽和した場合、または血漿に添加される1つまたは複数の成分が不足した場合に、新しいフィルタパッドに交換することができることであると理解される。尿素および中分子に対するフィルタパッドの収着能力は、典型的にはそれ自体の重量の30〜70%の範囲であるが、特定の分子に対しては100%に達することができる。
【０１３４】
本発明の装置は、(進行中の)腎不全患者の血液の濾過または精製のために使用することができる。好ましい態様では、装置は装着可能な人工腎臓装置の形態をとるが、デスクトップサイズの機器内または適合させた血液透析装置もしくは腹膜透析装置内に装備することもできる。
【０１３５】
人工腎臓は、正常に機能するヒトまたは動物の腎臓が通常行っている機能の一部、特に、血液の濾過、ならびに血液中の物質含有量の調節および制御を実施することができる。本発明の装置は、血液から毒性物質を捕捉するための収着システム、および任意で、ミネラル、ビタミン、または他の物質を血液に放出するための放出システム、マイクロサイズの細孔(最小2μmから20〜30μmまで)を有するヘモフィルタに基づく、血漿と血液細胞とを分離するためのフィルタ、身体に取り付けるための血管アクセス−フィードバックシステム、センサ(フィルタパッドの接続、流量、温度、抗凝固剤、イオン選択センサ、または小分子および中分子選択センサ)、流量制限、ポンプ、およびチューブを含む(マイクロ)流体回路、他の場所にある介護者または医者のコンピュータへの好ましくはワイヤレスアップリンク(無線センサ)(ZigBee、DECT、GSM/GPRS、Bluetoothなど)、システムの使い捨て部分(チューブ、血管アクセス、フィルタカートリッジ)に組み込まれた抗菌材料からなる抗菌制御システム、装置の正確な動作を示す患者用の基本的なユーザインタフェース、電池およびDSPを備えたPCB、センサへの入力および出力、ユーザインターフェース、装置内の一体型血圧センサ、などを含む。
【０１３６】
収着および放出システムは、その最大能力に到達するまでは一時的使用を有する。収着および放出システムの内容物は個々の患者の要求に合わせてカスタマイズすることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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