(57)【要約】本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用なアミノピリジンおよびアミノピリミジン化合物に関する。また、本発明は、該化合物を含む、薬学的に受容可能な組成物、および該組成物をさまざまな疾患、症状、障害の治療に用いる方法も提供する。また、本発明は、本発明の化合物を調製する工程も提供する。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、もしくは過剰増殖性疾患、神経変性疾患、または免疫媒介性疾患などのさまざまな疾患、障害、または症状を治療または予防するために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式Ｉ：
【化２７】
2010513567.tif 000030
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって：
式中、Ｈｔは、
【化２８】
2010513567.tif 000031
であり；
環Ｄは、４〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であって、該環は、ヘテロシクリル環または炭素環から選択され、そして該ヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される、１〜４個の環へテロ原子を有し、環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立してオキソまたは−Ｒ５で置換され、そして任意の置換可能な環窒素は、−Ｒ４で独立して置換され；
Ｘは、硫黄、酸素、またはＮＲ２’であり；
Ｙは、窒素またはＣＲ２であり；
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立してＮまたはＣＲ９である；ただし、Ｚ１またはＺ２の少なくとも一つはＮであり；
ＲＸは、Ｔ１−Ｒ３であり；
ＲＹは、Ｔ２−Ｒ１０であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒまたは−Ｔ３−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ２およびＲ２’は、それらの間に介在する原子と一緒に、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環へテロ原子を有する、縮合した５〜８員の不飽和型または部分不飽和型の環を形成し；ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成された該縮合環上の置換可能な炭素はそれぞれ、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６で置換され；また、Ｒ２およびＲ２’によって形成された該環上の置換可能な窒素はＲ４で置換され；  Ｔ、Ｔ１、Ｔ３はそれぞれ、独立して結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｔ２は、独立して結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで該アルキリデン鎖の最大３個のメチレン単位が、任意に、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−によって置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ”、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（任意に置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７からそれぞれ独立して選択されるか；または、同一の窒素上にある２つのＲ４は、一緒になって３〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ”、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２からそれぞれ独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、または０〜３個のＪ６で任意に置換されているＣ１〜４脂肪族基から選択されるか；または、同一の窒素原子上の２つのＲ６基が、該窒素原子と一緒になって、４〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、０〜４個のＪ６によって任意に置換され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素またはＲ”から選択されるか；または、同一の窒素上の２つのＲ７が該窒素と一緒になって、４〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、０〜４個のＪ７によって任意に置換され；
Ｒ９はそれぞれ、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、＝ＮＮ（Ｒ’）２、＝Ｎ−ＯＲ’、または＝Ｏであり；
Ｒ１０はそれぞれ、Ｏ、ＮＲ１１、またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員ヘテロシクリル環であって；Ｒ１０はそれぞれ、０〜３個のＪの存在によって任意に置換され；
Ｒ１１はそれぞれ、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（任意に置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒはそれぞれ独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族基、Ｃ６〜１０アリール基、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、あるいは４〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、任意に置換された基から選択され；各Ｒは、任意で０〜５個のＲ９でそれぞれ任意に置換され；
Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、または任意に０〜４個のＪ’によって置換されているＣ１〜６脂肪族基であるか；あるいは、２つのＲ’は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員のカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、該カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、０〜４個のＪ’で任意に置換され；
Ｒ”はそれぞれ独立して、０〜４個のＪ”で任意に置換されているＣ１〜６脂肪族基であり；
Ｊ’およびＪ”はそれぞれ独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり；
Ｊ、Ｊ６、およびＪ８はそれぞれ独立して、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、＝ＮＮ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｊ７はそれぞれ独立して、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｎ（Ｒ１２）２、＝ＮＮ（Ｒ１２）２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であるか；あるいは、
同一原子上または異なる原子上にある、２つのＪ基、２つのＪ６基、２つのＪ７基、または２つのＪ８基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される、０〜２個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和型、部分飽和型、、または非飽和型の環を形成し；
Ｒ１２は独立して、水素またはＲ”から選択されるか；あるいは、同一の窒素上にある２つのＲ１２は、その窒素原子と一緒になって、４〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は０〜４個のＪ”によって任意に置換される、化合物。
【請求項２】
Ｈｔが
【化２９】
2010513567.tif 000032
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｈｔが
【化３０】
2010513567.tif 000033
である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＮである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＣＲ２である、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＳであり、ＹがＣＲ２である、請求項３記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ１およびＺ２がどちらも窒素である、請求項１から７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ１が窒素であり、かつＺ２がＣＨである、請求項１から７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ１がＣＲ９であり、かつＺ２が窒素である、請求項１から７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２’が水素またはメチルである、請求項８から１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２’が水素である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、Ｔ３−Ｗ−Ｒ６またはＲであり；Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であって、かつＲが、Ｃ１〜６脂肪族またはフェニルから選択される、任意に置換されている基である、請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素であるか、または、アリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換型もしくは非置換型の基である、請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が水素であるか、または、アリール、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換型もしくは非置換型の基である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２およびＲ２’が、それらの間にある原子と一緒になって、置換型または非置換型のベンゾ、ピリド、ピリミド、または部分不飽和型の６員炭素環を形成している、請求項１から１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２およびＲ２’が、それらの間にある介在原子と一緒になって、置換型または非置換型のベンゾ環またはピリド環を形成している、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
前記ベンゾ環またはピリド環が、１〜２個のハロ置換基で置換されている、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＸは水素、Ｃ１〜４脂肪族、またはハロである、請求項８から１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
ＲＸが、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＸが水素である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＹは、以下の化学式ｉｉ−ａによって表される、請求項８から２１のいずれか一項記載の化合物。
【化３１】
2010513567.tif 000034
【請求項２３】
ＲＹがＴ２−Ｒ１０であり、Ｔ２が結合である、請求項８から２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１０が、任意に置換されているアゼチジンである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
ＲＹが、以下の化学式ｉによって表される、請求項２４記載の化合物。
【化３２】
2010513567.tif 000035
【請求項２６】
ＲＹが、以下の化学式ｉｉｉによって表される、請求項２４記載の化合物。
【化３３】
2010513567.tif 000036
【請求項２７】
環Ｄが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、またはイソキノリニルから選択される、任意に置換されている環である、請求項８から２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
環Ｄが、任意に置換されたテロラヒドロナフチル、ベンゾジオキシニル、インダニル、インドリニル、またはイソキノリニルである、請求項８から２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
環Ｄが、シクロヘキシルである、請求項８から２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
以下のものから選択される、請求項１記載の化合物。
【化３４】
2010513567.tif 000037
【請求項３１】
請求項１から３０のいずれか一項記載の化合物、および薬学的に受容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物。
【請求項３２】
化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、または免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される治療薬をさらに含む、請求項３１記載の組成物。
【請求項３３】
生体外の生物学的サンプルまたはインビトロの生物学的サンプル中のＧＳＫ−３活性を、請求項１から３０のいずれか一項記載の化合物によって阻害する方法。
【請求項３４】
糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連認知症、双極性障害、萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、白血球減少症、心筋細胞肥大、脳卒中、または関節リウマチから選択される疾患または症状を治療するか、またはその重症度を低下させる方法であって、請求項１から３０のいずれか一項記載の化合物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項３５】
前記疾患が脳卒中である、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患が糖尿病である、請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
前記疾患が統合失調症である、請求項３４記載の方法。
【請求項３８】
前記疾患が双極性障害である、請求項３４記載の方法。
【請求項３９】
糖尿病を治療するための薬剤、アルツハイマー病を治療するための薬剤、ハンチントン病を治療するための薬剤、パーキンソン病を治療するための薬剤、ＡＩＤＳ関連認知症を治療するための薬剤、双極性障害を治療するための薬剤、萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病）を治療するための薬剤、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤、統合失調症を治療するための薬剤、白血球減少症を治療するための薬剤、心筋細胞肥大を治療するための薬剤、脳卒中を治療するための薬剤、または関節リウマチを治療するための薬剤から選択される追加的な治療剤を患者に投与するさらなる工程を含む、請求項３４記載の方法であって、
ａ）該追加的な治療剤が、治療されている疾患に適し、かつ、
ｂ）該追加的な治療剤が、前記組成物と一緒に単回投薬形態で投与されるか、または前記組成物とは別に、頻回投薬形態の一部として投与される、方法。
【請求項４０】
請求項１から３０のいずれか一項記載の化合物を患者に投与する工程を含む、白血球減少症、糖尿病、脳卒中回復、または骨粗鬆症から選択される疾患または症状を治療するか、またはその重症度を低下させる方法。
【請求項４１】
白血球減少症を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、脳卒中回復を治療するための薬剤、または骨粗鬆症を治療するための薬剤から選択される追加的な治療剤を患者に投与するさらなる工程を含む、請求項４０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。また、本発明は、本発明の化合物を含む、薬学的に受容可能な組成物、および該組成物をさまざまな疾患の治療に用いる方法も提供する。また、本発明は、本発明の化合物を調製する工程も提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、それぞれ異なった遺伝子によってコードされるαイソフォームおよびβイソフォームで構成されるセリン／スレオニンプロテインキナーゼである［Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０００、７、７９３−８０３；ならびにＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｄｅｖ．、２０００  １０、５０８−５１４］。ＧＳＫ−３は、糖尿病、アルツハイマー病、中枢神経系疾患（例えば、双極性疾患、統合失調症、脳卒中、ハンチントン病、およびその他の神経変性疾患）、白血球減少症、ならびに心筋細胞肥大などを含む、さまざまな疾患、障害、および症状と関連付けられている［特許文献１および特許文献２；ならびにＨａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０００、１５１、１１７−１３０］。これらの疾患、障害、および症状は、ＧＳＫ−３が関与するある種の細胞シグナル伝達経路の異常な作用と関連している。ＧＳＫ−３は、多くの調節タンパク質をリン酸化し、その活性を調節することが分かっている。これらのタンパク質には、グリコーゲン合成に必要な律速酵素であるグリコーゲンシンターゼ、微小管結合タンパク質タウ、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子ｅ１Ｆ２Ｂ、ならびに、ＡＴＰクエン酸リアーゼ、アキシン、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−ｍｙｃ、ｃ−ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、およびＣＥＰＢαが挙げられる。細胞の代謝、増殖、分化、および成長の数多くの態様において、これらの多様なタンパク質標的は、ＧＳＫ−３に関係していることを示す。
【０００３】
ＩＩ型糖尿病の治療に関係しているＧＳＫ−３媒介性経路では、インスリンによって誘発されるシグナル伝達が、細胞のグルコース取り込みおよびグリコーゲン合成を引き起こす。この経路では、ＧＳＫ−３が、インスリンによって誘発されるシグナルの負の調節因子である。通常、インスリンが存在すると、ＧＳＫ−３によるリン酸化が阻害され、グリコーゲン合成が非活性化される。ＧＳＫ−３の阻害により、グリコーゲン合成およびグルコース取り込みが増加する［Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ  １９９６、９３、８４５５−８４５９；Ｃｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９４、３０３、２１−２６］；Ｃｏｈｅｎ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．１９９３、２１、５５５−５６７；およびＭａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１９９４、２９９、１２３−１２８］。ところが、糖尿病患者では、インスリン反応が正常でないため、インスリンの血中濃度が比較的高くても、グリコーゲン合成およびグルコース取り込みを増加させることができない。このため、最終的には循環器疾患、腎不全、および失明に至り得る急性および長期的な影響を伴う、グルコースの異常に高い血中濃度がもたらされる。このような患者では、インスリンによって誘発される、ＧＳＫ−３の正常な阻害は起きない。ＩＩ型糖尿病の患者ではＧＳＫ−３が過剰発現していることも報告されている［特許文献２参照］。このように、ＧＳＫ−３の治療用阻害剤は、インスリンに対する応答低下に苦しむ糖尿病患者を治療するのに潜在的に有用である。
【０００４】
ＧＳＫ−３活性はアルツハイマー病と関連している。この疾患の顕著な特徴は、凝集性β−アミロイドペプチドによって形成される細胞外プラーク、およびタウタンパク質を介した細胞内神経原線維濃縮体の形成である。
【０００５】
ＧＳＫ−３の阻害によって、アルツハイマー病の動物モデルにおいて、アミロイド−βペプチドが減少することが示されている。４３５頁、４３８頁など参照。Ｐｈｉｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ  ４２３、４３５−４３９（２００３）。リチウム（ＧＳＫ−３α阻害剤）によって３週間にわたって処理された、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を過剰発現するマウスでは、アミロイド−βペプチドの組織内濃度が５０％を超えて減少することが示された。
【０００６】
神経原線維濃縮体は、タウタンパク質が異常な部位でリン酸化されている過リン酸化タウタンパク質を含む。ＧＳＫ−３は、細胞モデルおよび動物モデルにおいて、これらの部位をリン酸化することが知られている。ＧＳＫ−３を過剰発現するコンディショナルトランスジェニックマウスは、タウの過リン酸化、神経細胞のアポトーシス、空間学習障害など、ＡＤの特徴を発達させる。これらのマウスにおいてＧＳＫ−３を遮断すると、正常な行動が回復し、そしてタウの過リン酸化および神経細胞のアポトーシスが減少する（Ｅｎｇｅｌ  Ｔら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏ  Ｓｃｉ、２００６、２６、５０８３−５０９０、およびＬｕｃａｓら、ＥＭＢＯ  Ｊ、２００１、２０、２７−３９）。ＧＳＫ−３の阻害剤が、細胞内でタウの過リン酸化を阻害することも明らかになっている（Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９４、４、１０７７−８６；およびＢｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  １９９７、８、３２５１−５５）。
【０００７】
ＧＳＫ−３は、統合失調症および双極性疾患などの精神障害、気分障害についての標的であることが文献で報告されている。ＡＫＴハプロタイプ欠損が、統合失調症患者の一部で同定され、ＧＳＫ−３活性の増加と関連していた。ＧＳＫ−３βの一個の対立遺伝子をノックアウトすると、躁病の行動モデルにおいて、アンフェタミンに反応して多動性の減衰がもたらされた。
【０００８】
統合失調症患者および双極性疾患患者を治療するために使用されるいくつかの抗精神薬および気分安定剤は、ＧＳＫ−３を阻害することが示されている（Ｅｍａｍｉａｎら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ、２００４、３６、１３１−１３７；Ｏｂｒｉｅｎら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００４、２４、６７９１−６７９８；Ｂｅａｕｌｉｅｕら、ＰＮＡＳ、２００４、１０１、５０９９−５１０４；Ｌｉら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００６、ｐｐ１−１３；Ｇｏｕｌｄ  ＴＤ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ、２００６、１０、３７７−３９２）。更に、最近の特許である特許文献３には、関連したマウスの行動モデルにおいて、抗統合失調症作用および抗不安作用を示すＧＳＫ−３阻害剤が記載されている。
【０００９】
ＧＳＫ−３活性は脳卒中と関連している。Ｗａｎｇらは、公知のＧＳＫ−３阻害剤であるＩＧＦ−１（インスリン増殖因子−１）によって、ラット脳卒中モデルである一過性大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）後のラットの脳において梗塞サイズが小さくなることを示した。［Ｗａｎｇら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２０００、８５９、３８１−５；Ｓａｓａｋｉら、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ  ２００１、２３、５８８−９２；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２００２、２７７、３２９８５−３２９９１］。特許文献３には、ラットの脳卒中モデルであるＭＣＡＯにおけるＧＳＫ−３阻害剤の効果について記載されている。これらのＧＳＫ−３阻害剤は、ラットにおける線条体の虚血性損傷および浮腫形成を顕著に抑制した。さらに、これらのラットは「実験時間の経過とともに神経機能の顕著な改善を示した」。
【００１０】
ＧＳＫ−３活性の阻害は、幹細胞の増殖、分化、および神経可塑性と関連がある。ＧＳＫ−３の阻害剤は、胚性幹細胞の自己再生を維持し、神経細胞、β−細胞、ミエロイド、および骨髄細胞分化を促進することが示されている（Ｓａｔｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０、５５−６３、２００４；Ｄｉｎｇら、ＰＮＡＳ  １００、７６３２−３７、２００３；Ｂｒａｎｃｏら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １１７、５７３１−３７、２００４；Ｔｒｏｗｂｒｉｄｇｅ  ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １２、８９−９８、２００６；Ｍｕｓｓｍａｎｎら、ＪＢＣ（Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）２００７；ＫｕｌｋａｒｎｉらＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓ．２１、９１０−９２０、２００６）。神経可塑性については、ＧＳＫ−３の阻害が、極性、長期増強（ＬＴＰ）、および神経突起／軸索成長を調節する上で重要であることが示されている（Ｈｏｏｐｅｒら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２５、８１−８６、２００７；Ｋｉｍら、Ｎｅｕｒｏｎ  ５２、９８１−９９６、２００６；Ｊｉａｎｇら、Ｃｅｌｌ  １２０、１２３−１３５、２００５；）。これらを考え合わせると、ＧＳＫ−３低分子阻害剤は、神経変性疾患（脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ、および多発性硬化症）、白血球減少症、糖尿病、および骨粗鬆症など数多くのタイプの変性症状に関係する細胞の分化および可塑性に対する化学モジュレータとして作用する可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第９９／６５８９７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／３８６７５号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／００３９００７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発することが大いに求められている。特に、それらの活性化に関係する疾患の大多数に、現在不十分な治療が行われていることを考えると、特に、ＧＳＫ−３阻害剤として有用な化合物を開発することが望ましいといえる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、以下の化学式Ｉの化合物を提供する。
【００１４】
【化１】
2010513567.tif 000002
ここで、変数は本明細書で定義されている通りである。
【００１５】
また、本発明は、これらの化合物、組成物、薬学的組成物を調製するための工程、ならびに、プロテインキナーゼを阻害するために、そのような化合物および組成物を使用する方法も提供する。これらの化合物は、ＧＳＫ−３阻害剤として特に有用である。
【００１６】
これらの化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、もしくは過剰増殖性疾患、神経変性疾患、または免疫媒介性疾患などのさまざまな疾患、障害、または症状を治療または予防するために有用である。
【００１７】
また、本発明によって提供される化合物は、生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究；そのようなキナーゼが媒介する細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規のキナーゼ阻害剤の比較評価のために有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００１９】
【化２】
2010513567.tif 000003
式中、Ｈｔは、
【００２０】
【化３】
2010513567.tif 000004
であり；
環Ｄは、４〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であって、該環は、ヘテロシクリル環または炭素環から選択され、そして該ヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される、１〜４個の環へテロ原子を有し、環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立してオキソまたは−Ｒ５で置換され、そして任意の置換可能な環窒素は、−Ｒ４で独立して置換され；
Ｘは、硫黄、酸素、またはＮＲ２’であり；
Ｙは、窒素またはＣＲ２であり；
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立してＮまたはＣＲ９である；ただし、Ｚ１またはＺ２の少なくとも一つはＮであり；
ＲＸは、−Ｔ１−Ｒ３であり；
ＲＹは、−Ｔ２−Ｒ１０であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒまたは−Ｔ３−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ２およびＲ２’は、それらの間に介在する原子と一緒に、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環へテロ原子を有する、縮合した５〜８員の不飽和型または部分不飽和型の環を形成する；ただし、Ｒ２およびＲ２’によって形成された該縮合環上の置換可能な炭素はそれぞれ、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６で置換され；また、Ｒ２およびＲ２’によって形成された該環上の置換可能な窒素はＲ４で置換され；
Ｔ、Ｔ１、Ｔ３はそれぞれ、独立して結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｔ２は、独立して結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であるが、該アルキリデン鎖のうち、最大３個のメチレン単位が、任意に、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−によって置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝０）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ”、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（任意に置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、またはＳＯ２Ｒ７からそれぞれ独立して選択されるか；または、同一の窒素上にある２つのＲ４が一緒になって３〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ”、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２からそれぞれ独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、または０〜３個のＪ６で任意に置換されているＣ１〜４脂肪族基から選択されるか；または、同一の窒素原子上の２つのＲ６基が、その窒素原子と一緒になって、４〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であって、０〜４個のＪ６によって任意に置換されているヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素またはＲ”から選択されるか；または、同一の窒素上の２つのＲ７が該窒素と一緒になって、４〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であって、０〜４個のＪ７によって任意に置換されているヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ９はそれぞれ、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、＝ＮＮ（Ｒ’）２、＝Ｎ−ＯＲ’、または＝Ｏであり；
Ｒ１０はそれぞれ、Ｏ、ＮＲ１１、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員ヘテロシクリル環であって；Ｒ１０はそれぞれ、０〜３個のＪの存在によって任意に置換され；
Ｒ１１はそれぞれ、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（任意に置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒはそれぞれ独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族基、Ｃ６〜１０アリール基、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは４〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、任意で置換された基から選択され；各Ｒが、任意で０〜５個のＲ９でそれぞれ任意に置換され；
Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、または任意に０〜４個のＪ’によって置換されているＣ１〜６脂肪族基であるか；あるいは、２つのＲ’が、共に結合している原子とともに、３〜６員のカルボシクリルまたはヘテロシクリルであって、０〜４個のＪ’によって任意に置換されているカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ”はそれぞれ独立して、０〜４個のＪ”で任意に置換されているＣ１〜６脂肪族基であり；
Ｊ’およびＪ”はそれぞれ独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり；
Ｊ、Ｊ６、およびＪ８はそれぞれ独立して、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、＝ＮＮ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｊ７はそれぞれ独立して、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｎ（Ｒ１２）２、＝ＮＮ（Ｒ１２）２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であるか；あるいは、同一原子上または異なる原子上にある、２つのＪ基、２つのＪ６基、２つのＪ７基、または２つのＪ８基が、共に結合している原子とともに、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される、０〜２個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和型、部分飽和型、または非飽和型の環を形成し；
Ｒ１２は独立して、水素またはＲ”から選択されるか；あるいは、同一の窒素上にある２つのＲ１２が、その窒素原子と一緒になって、４〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であって、０〜４個のＪ”によって任意に置換されているヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成している。
【００２１】
本発明の化合物は、上記で一般的に説明されているものを含み、本明細書に開示されたクラス、サブクラス、および種によって、さらに詳しく説明されている。本明細書においては、別段の記載がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的では、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ  Ｅｄに従って同定されたものである。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ  Ｅｄ．、Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ、Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１で説明されおり、これらの全内容は参考として本明細書に組み込まれる。
【００２２】
本明細書において、原子の具体的な個数の範囲には、その範囲内のすべての整数が含まれる。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１個、２個、３個、または４個の原子を有する。
【００２３】
本明細書において、本発明の化合物は、一つ以上の置換基、例えば、上記で一般的に説明されたもの、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されたものなどによって任意に置換され得る。用語「任意に置換された」は、用語「置換型または非置換型」と交換可能に使用されることが理解される。一般的に、用語「置換された」は、用語「任意に」が先行されるか否かに関わらず、任意の所定の構造における水素ラジカルが、特定の置換基のラジカルで置換されていることを意味する。別段の記載がない限り、任意で置換された基は、その基の置換可能な位置のそれぞれに置換基を有することができ、ある構造における一つ以上の位置を、特定の基から選択された一つ以上の置換基で置換することができる場合には、その置換基は、位置ごとに同一であっても異なっていてもよい。本発明が想定する置換基の組み合わせは、好ましくは、安定しているか、または化学的に実現可能な化合物を形成させるものである。
【００２４】
本明細書において、用語「安定」は、本発明に開示されている目的のうちの一つ以上のために、化合物の製造、検出、回収、精製、および使用を可能にする条件に供されても、実質的に変化しない化合物を意味する。いくつかの実施形態では、安定した化合物または化学的に実現可能な化合物とは、少なくとも１週間、水分またはその他の化学反応条件が存在しないときに、４０℃以下の温度に置かれても実質的に変化しない化合物である。
【００２５】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書において、直鎖状（すなわち、非分岐鎖状）または環状、分岐鎖状または非分岐鎖状、置換型または非置換型の炭化水素鎖を意味し、完全に飽和されているか、または分子の残りの部分に対して単一の結合点を有する一つ以上の不飽和単位を含む。別段の記載がない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに別の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、さらに別の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。適当な脂肪族基としては、直鎖状または分岐鎖状、置換型または非置換型のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルがあるが、これらに限定されない。
【００２６】
用語「脂環式」（または「炭素環」または「カルボシクリル」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、または一つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対して単一の結合点を有する一つ以上の不飽和単位を含む、単環式のＣ３〜Ｃ８炭化水素または二環式のＣ８〜Ｃ１２炭化水素（この二環式環系内の各環は３〜７員である）を意味する。適当な脂環式基には、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基があるが、これらに限定されない。具体例は、シクロヘキシル、シクロプロペニル、およびシクロブチルがあるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書において、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、一つ以上の環員が独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族、単環式、二環式、または三環式の環系を意味する。いくつかの実施形態では、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、または「複素環式」基は、３個から１４個の環員を有し、この環員の一個以上は、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、その環系の各環は３個から７個の環員を含む。
【００２８】
適当な複素環には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾル−２−オンがあるが、これらに限定されない。
【００２９】
環基（例えば、脂環基および複素環）は直鎖縮合型、架橋型、またはスピロ環型であってもよい。
【００３０】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、またはリンの一つ以上を意味する（任意の酸化された形態の窒素、硫黄、またはリン；４級化された形態の塩基性窒素；または、複素環の置換可能な窒素、例えば、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨ、または（Ｎ−置換型ピロリジニルにおけるような）ＮＲ＋）。
【００３１】
本明細書において、用語「不飽和型」は、ある部分が一つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００３２】
本明細書において、用語「アルコキシ」、または「チオアルキル」は、上で定義されている、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を介して主炭素鎖に結合しているアルキル基を意味する。
【００３３】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」は、場合に応じて、一つ以上のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味し、を意味する。「ハロゲン」、「ハロ」、および「ハル」という用語はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００３４】
単独で用いられるか、「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」におけるような、より大きな部分の一部として用いられる、用語「アリール」は、全部で５個から１４個の環員を有する単環系、二環系、および三環系を意味し、ここで環系内の少なくとも一つの環は芳香族環であり、また環系内の環はそれぞれ３個から７個の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。また、「アリール」という用語は、下記で定義されているように、ヘテロアリール環系も意味する。
【００３５】
単独で用いられるか、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようなより大きな部分の一部として用いられる、用語「ヘテロアリール」は、全部で５個から１４個の環員を有する単環系、二環系、または三環系を意味し、ここで環系内の少なくとも一つの環は芳香族環であり、そして環系内の少なくとも一つの環は、一つ以上のヘテロ原子を含み、かつ環系内の各環が３個から７個の環員を含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。適当なヘテロアリール環には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル、および５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）があるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書において、用語「保護基」および「保護性基」は交換可能であり、多官能性化合物における一つ以上の所望の反応部位を一時的にブロックするために使用される物質を意味する。一定の実施形態において、保護基は、以下の特徴の一つ以上、好ましくはすべてを有する。ａ）高収率で官能基に選択的に添加されて、ｂ）他の反応部位の一つ以上で起きる反応に対して安定し保護基質をもたらし、ｃ）再生して脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって高収率で選択的に除去可能である。保護性基の例が、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ  ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（およびこの書籍の他の版）に詳説されており、その全内容を参考として、本明細書に組み込む。本明細書において、用語「窒素保護基」は、多官能化合物において所望の窒素反応部位を一時的にブロックするために使用される物質を意味する。好適な窒素保護基も、上記で挙げた特徴を有し、窒素保護基の一定の例がＧｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ  ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の７章でも詳説されており、その全内容を参考として本明細書に組み込む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、アルキル鎖または脂肪族鎖における一つ以上のメチレン単位は、別の原子または基で任意に置換され得る。このような原子または基の例には、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−があるが、これらに限定されない。ここで、Ｒは本明細書中に定義されている。
【００３８】
別段の記載がない限り、任意の置換によって、化学的に安定した化合物が形成される。任意の置換は、鎖の内部および鎖の両端；すなわち、結合点および／または末端でも起こりうる。また、二箇所の任意の置換は、化学的に安定した化合物が生じる限り、鎖内で互いに隣接していてもよい。これら任意の置換は、鎖内の炭素原子の全部を完全に置換するものであってもよい。例えば、Ｃ３脂肪族は、任意に−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ−で置換され、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）が形成され得る。
【００３９】
別段の記載がない限り、置換が末端で起きる場合には、置換原子は、末端で水素原子と結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が、−Ｏ−で任意に置換される場合、得られる化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００４０】
別段の記載がない限り、本明細書に記載されている構造は、その構造体の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体（または配座異性体））、例えば、それぞれの不斉中心に関するＲおよびＳの配座、（Ｚ）および（Ｅ）の二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）の立体配座異性体などを含むことを意味する。したがって、単一の立体化学異性体、ならびに本発明の化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物も本発明の範囲に含まれる。
【００４１】
別段の記載がない限り、本発明の化合物の互変異体はすべて、本発明の範囲に含まれる。
【００４２】
別段の記載がない限り、置換基は、任意の回転可能な結合のまわりを自由に回転することができる。例えば、
【００４３】
【化４】
2010513567.tif 000005
と表示される置換基は、
【００４４】
【化５】
2010513567.tif 000006
とも表される。
【００４５】
また、別段の記載がない限り、本明細書に記載されている構造は、一種類以上の同位体濃縮原子が存在するという点においてのみ異なる化合物も含むものとする。例えば、水素が重水素またはトリチウムによって置換されるか、あるいは、炭素が１３Ｃ−または１４Ｃ−の濃縮炭素によって置換される以外は本発明の構造を有する化合物も本発明の範囲に含まれる。このような化合物は、例えば、バイオアッセイにおいて解析ツールまたは分析プローブとして有用である。
【００４６】
また、当然ながら、本発明の化合物は治療のために遊離型で存在することが可能であり、必要に応じて、薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物として存在し得ることが理解される。
【００４７】
本明細書において、「薬学的に受容可能な塩」という用語は、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトまたは下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、かつ、合理的な利益／リスク比に適合した化合物の塩を意味する。
【００４８】
薬学的に受容可能な塩は当技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１−１９において、薬学的に受容可能な塩について詳細に説明しており、この文献は、参考として本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、無機および有機の酸および塩基から誘導される塩などがある。そのような塩は、化合物の最終的な単離および精製の過程で、インサイチュで調製することができる。酸付加塩は、１）遊離型の精製化合物を適当な有機酸または無機酸と反応させ、２）形成された塩を単離することにより調製することができる。
【００４９】
薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）によって形成されるアミノ基の塩、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）によって形成されるアミノ基の塩、またはイオン交換法など、当技術分野で使用されている他の方法を利用して形成されるアミノ基の塩である。その他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などがある。適当な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩がある。また、本発明は、本明細書に開示されている化合物の任意の塩基窒素含有基の４級化も想定している。そのような４級化によって、水溶性または油溶性生成物または分散性生成物を得ることができる。
【００５０】
塩基付加塩は、１）酸形態の精製化合物を、適当な有機塩基または無機塩基と反応させ、２）形成された塩を単離することにより調製することができる。塩基付加塩には、アルカリ塩またはアルカリ土類金属塩が含まれる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などがある。さらなる薬学的に受容可能な塩には、適切ならば、非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、ならびに、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが含まれる。その他の酸および塩基は、それら自体が薬学的に許容されないものであっても、本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な酸付加塩または塩基付加塩を得る際の中間体として有用な塩を調製する際に利用され得る。
【００５１】
以下の略語を使用する：
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシラジド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＡＴＰ  アデノシン三リン酸
ＤＴＴ  ジチオスレイトール
ＮＭＲ  核磁気共鳴法
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー法
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析法
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー法
Ｒｔ  保持時間。
【００５２】
一つの実施形態では、以下の化学式Ｉの化合物
【００５３】
【化６】
2010513567.tif 000007
またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、ここで：
Ｈｔは、
【００５４】
【化７】
2010513567.tif 000008
であり、
環Ｄは、４〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であって、該環は、ヘテロシクリル環または炭素環から選択され、そして該ヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される、１〜４個の環へテロ原子を有し、環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立してオキソまたは−Ｒ５で置換され、そして任意の置換可能な環窒素は、−Ｒ４で独立して置換され；
Ｘは、硫黄、酸素、またはＮＲ２’であり；
Ｙは、窒素またはＣＲ２であり；
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立してＮまたはＣＲ９である；ただし、Ｚ１またはＺ２の少なくとも一つはＮであり；
ＲＸは、−Ｔ１−Ｒ３であり；
ＲＹは、−Ｔ２−Ｒ１０であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒまたは−Ｔ３−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ２およびＲ２’は、それらの間に介在する原子と一緒に、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環へテロ原子を有する、縮合した５〜８員の不飽和型または部分不飽和型の環を形成する；ただし、Ｒ２およびＲ２’によって形成された該縮合環上の置換可能な炭素はそれぞれ、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６で置換され；また、Ｒ２およびＲ２’によって形成された該環上の置換可能な窒素はＲ４で置換され；
Ｔ、Ｔ１、Ｔ３はそれぞれ、独立して結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｔ２は、独立して結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であるが、該アルキリデン鎖のうち、最大３個のメチレン単位が、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−によって任意に置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝０）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ”、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（任意に置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、またはＳＯ２Ｒ７からそれぞれ独立して選択されるか；または、同一の窒素上にある２つのＲ４が一緒になって３〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ”、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２からそれぞれ独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、または０〜３個のＪ６で任意に置換されているＣ１〜４脂肪族基から選択されるか；または、同一の窒素原子上の２つのＲ６基が、その窒素原子と一緒になって、４〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であって、０〜４個のＪ６によって任意に置換されているヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素またはＲ”から選択されるか；または、同一の窒素上の２つのＲ７が該窒素と一緒になって、４〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であって、０〜４個のＪ７によって任意に置換されているヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ９はそれぞれ、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、＝Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、＝ＮＮ（Ｒ’）２、＝Ｎ−ＯＲ’、または＝Ｏであり；
Ｒ１０はそれぞれ、Ｏ、ＮＲ１１、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員ヘテロシクリル環であって；Ｒ１０はそれぞれ、０〜３個のＪの存在によって任意に置換され；
Ｒ１１はそれぞれ、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（任意に置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒはそれぞれ独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族基、Ｃ６〜１０アリール基、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは４〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、任意で置換された基から選択され；各Ｒが、任意で０〜５個のＲ９でそれぞれ任意に置換され；
Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、または０〜４個のＪ’によって任意に置換されているＣ１〜６脂肪族基であるか；あるいは、２つのＲ’が、ともに結合している原子とともに、３〜６員のカルボシクリルまたはヘテロシクリルであって、０〜４個のＪ’によって任意に置換されているカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ”はそれぞれ独立して、０〜４個のＪ”で任意に置換されているＣ１〜６脂肪族基であり；
Ｊ’およびＪ”はそれぞれ独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり；
Ｊ、Ｊ６、Ｊ７およびＪ８はそれぞれ独立して、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、＝ＮＮ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であるか；あるいは、同一原子上または異なる原子上にある、２つのＪ基、２つのＪ６基、２つのＪ７基、または２つのＪ８基が、共に結合している原子とともに、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される、０〜２個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和型、部分飽和型、、または非飽和型の環を形成する。
【００５５】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｈｔは、
【００５６】
【化８】
2010513567.tif 000009
である。いくつかの実施形態において、Ｈｔは、
【００５７】
【化９】
2010513567.tif 000010
である。別の実施形態において、Ｈｔは
【００５８】
【化１０】
2010513567.tif 000011
である。
【００５９】
本発明の別の実施形態において、ＸはＳである。別の実施形態において、ＸはＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＮまたはＣＲ２である。別の実施形態では、ＹはＮである。さらに他の実施形態で、ＹはＣＲ２である。いくつかの実施形態では、ＸはＳであり、ＹはＮである。別の実施形態では、ＸはＳであり、ＹはＣＲ２である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｔ２は、独立して、結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、該アルキリデン鎖の最大３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−によって任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｔのメチレン単位における、上記任意の置換は、−ＣＯ２−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＣＨ２ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯＮ（Ｒ７）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−から選択される。
【００６１】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｚ１およびＺ２はいずれも窒素である。他の実施形態では、Ｚ１はＣＲ９であり、Ｚ２は窒素である。別の実施形態において、Ｚ１は窒素であり、Ｚ２はＣＨである。
【００６２】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ２’は、水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は水素である。
【００６３】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｔ３−Ｗ−Ｒ６またはＲであり、式中、Ｗは−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族またはフェニルから選択される、任意で置換された基である。さらに別の実施形態では、Ｒ２は水素であるか、または、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換型もしくは非置換型の基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素であるか、アリールまたはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換型もしくは非置換型の基である。
【００６４】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’は、それらの間にある原子と一緒になって、置換型または非置換型のベンゾ、ピリド、ピリミド、または部分不飽和型の６員炭素環を形成する。別の実施形態では、Ｒ２およびＲ２’が、それらの間にある原子と一緒になって、置換型または非置換型のベンゾ環またはピリド環を形成する。いくつかの実施形態では、該ベンゾ環またはピリド環は、１〜２個のハロ置換基で置換される。
【００６５】
本発明の別の態様において、ＲＸは水素、Ｃ１〜４脂肪族、またはハロである。いくつかの実施形態では、ＲＸは、水素、フルオロ、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピルである。別の実施形態では、ＲＸは水素である。
【００６６】
本発明の別の態様において、ＲＹは、以下の化学式ｉｉ−ａによって表される。
【００６７】
【化１１】
2010513567.tif 000012
本発明のさらに別の態様において、ＲＹはＴ２−Ｒ１０である。ここで、Ｔ２は結合である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたアゼチジンである。
【００６８】
本発明のさらに別の態様において、ＲＹは、以下の化学式ｉによって表される。
【００６９】
【化１２】
2010513567.tif 000013
本発明のさらに別の態様において、ＲＹは、以下の化学式ｉｉｉによって表される。
【００７０】
【化１３】
2010513567.tif 000014
いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＨである。
【００７１】
本発明の一つの態様において、環Ｄは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３―ジヒドロ―１Ｈ−インドリル、またはイソキノリニルから選択される、任意に置換されている環である。いくつかの実施態様では、環Ｄは、任意に置換されているテトラヒドロナフチル、ベンゾジオキシニル、インダニル、インドリニル、またはイソキノリニルである。いくつかの実施態様では、環Ｄは５〜８員のシクロアルキルである。いくつかの実施態様では、環Ｄはシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。いくつかの実施態様では、環Ｄはシクロヘキシルである。
【００７２】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−ハロ、任意に置換されているＣ１〜６脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２Ｒ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ハロ、Ｃ１〜６ハロ脂肪族基、任意に置換されているＣ１〜６脂肪族基、フェニル、または−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１は−ハロ、ハロゲンで任意に置換されているＣ１〜４脂肪族基、または−ＣＮである。
【００７３】
いくつかの実施態様では、Ｊ、Ｊ６、およびＪ８は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、＝ＮＮ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２である。
【００７４】
いくつかの実施態様では、Ｊ７はそれぞれ独立して、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｎ（Ｒ１２）２、＝ＮＮ（Ｒ１２）２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２；ただし、Ｒ１２は独立して、水素またはＲ”から選択されるか；または、同一の窒素上にある２つのＲ１２が、この窒素と一緒になって、４〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、このヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、０〜４個のＪ”によって任意に置換されている。
【００７５】
いくつかの実施態様では、同一の窒素上にある２つのＲ４が一緒になって３〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成している。別の実施態様では、Ｒ４はそれぞれ独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（任意に置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から選択される。いくつかの実施態様では、該Ｃ１〜６脂肪族は、０〜２個のＪ”によって任意に置換されている。いくつかの実施態様では、該Ｃ１〜６脂肪族は置換されていない。
【００７６】
いくつかの実施態様では、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、または０〜３個のＪ６で任意に置換されているＣ１〜４脂肪族基から選択されるか；または、同一の窒素原子上にある２つのＲ６基が、その窒素原子と一緒になって、４〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、このヘテロシクリル環またはヘテロアリールは、０〜４個のＪ６で任意に置換されている。いくつかの実施態様では、同一の窒素原子上にある２つのＲ６基が、その窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、このヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、０〜４個のＪ６で任意に置換されている。
【００７７】
本発明の一つの実施形態は、以下の化学式Ｉａによって表される。
【００７８】
【化１４】
2010513567.tif 000015
【００７９】
本発明の別の実施形態は、以下の化学式Ｉｂによって表される。
【００８０】
【化１５】
2010513567.tif 000016
【００８１】
本発明の別の実施形態は、以下の化学式Ｉｃによって表される。
【００８２】
【化１６】
2010513567.tif 000017
【００８３】
本発明の別の実施形態は、以下の化学式Ｉｄによって表される。  
【００８４】
【化１７】
2010513567.tif 000018
【００８５】
本発明の別の実施形態は、以下の化学式Ｉｅによって表される。  
【００８６】
【化１８】
2010513567.tif 000019
【００８７】
本発明の別の実施形態は、以下の化学式Ｉｆによって表される。
【００８８】
【化１９】
2010513567.tif 000020
ここで、Ｒ２およびＲ２’は、それらの間にある原子と一緒になって、置換型または非置換型のベンゾ環またはピリド環を形成しており、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ２、Ｒ２’、および環Ｄは、本明細書で定義されている通りである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、変数は、表１の化合物の中に示されている通りである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が表１に示されている。
【表１】
2010513567.tif 000021
【００９１】
一般的合成法
本発明の化合物は、通常、以下の一般的な手順に記載した方法などの方法によって調製することができ、その後に調製例を示す。別段の記載がない限り、以下の手順ですべての変数は、本明細書で定義されている通りである。
【００９２】
【化２０】
2010513567.tif 000022
試薬および条件：（ｉ）ＥｔＯＮａ、ＥｔＯＨ、還流；（ｉｉ）ＰＯＣｌ３、還流；（ｉｉｉ）ＨｔＮＨ２、ＬｉＨＭＤＳ、−６０oＣ〜０oＣ（ｉｖ）アゼチジン、ｎ−ブタノール、１０８℃。
【００９３】
上記のスキーム１は、化合物５を調製するために用いられる一般的な合成経路を示している。化学式５の化合物は、中間体１から調製することができる。中間体３の形成は、還流エタノール中、塩基としてのＥｔＯＮａが存在下で、マロン酸ジエチルを対応するアミジンと反応させることによって行われる。そして、粗混合物をＰＯＣｌ３で処理すると、ジクロロピリミジン中間体３が得られる。次に、このジクロロピリミジン中間体を、複素環アミンおよびアゼチジン誘導体で順次処理して、最終化合物５を得る。これら２つの反応順序は、さまざまな複素環アミンおよび置換型アゼチジンに適する。
【００９４】
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、このプロテインキナーゼはＧＳＫ−３キナーゼである。
【００９５】
プロテインキナーゼの阻害剤として、本発明の化合物および組成物は、プロテインキナーゼが、疾患、症状、または障害に関与している場合に、その疾患、症状、または障害を治療し、その重症度を低下させるのに特に有用である。一つの態様において、本発明は、プロテインキナーゼが病態に関与している場合に、その疾患、症状、または障害を治療し、その重症度を低下させる方法を提供する。別の態様において、本発明は、酵素活性の阻害が疾患の治療に関与している場合に、その疾患、症状、または障害を治療し、その重症度を低下させる方法を提供する。別の態様において、本発明は、プロテインキナーゼに結合して酵素活性を阻害する化合物で、疾患、症状、または障害を治療し、その重症度を低下させる方法を提供する。別の態様では、プロテインキナーゼの阻害剤でキナーゼの酵素活性を阻害して、キナーゼによる疾患、症状、または障害を治療する、あるいは、その重症度を低下させる方法が提供される。
【００９６】
いくつかの実施形態において、上記プロテインキナーゼ阻害剤はＧＳＫ−３である。
【００９７】
プロテインキナーゼの阻害剤として、本発明の化合物および組成物は、生物学的サンプルにおいても有用である。本発明の一つの態様は、生物学的サンプルにおいてプロテインキナーゼの活性を阻害することに関係し、この方法は、該生物学的サンプルを、化学式Ｉの化合物、または該化合物を含む組成物と接触させることを含む。本明細書において、「生物学的サンプル」という用語は、細胞培養液、またはその抽出物、哺乳類から得られた生検材料、またはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくはその他の体液、またはその抽出物などを含む、インビトロまたはエクスビボのサンプルを意味する。
【００９８】
生物学的サンプルにおいてプロテインキナーゼ活性を阻害することは、当業者に周知のさまざまな目的にとって有用である。そのような目的の例には、輸血、臓器移植、および生物学的標本の貯蔵が含まれるが、これらに限定されない。
【００９９】
本発明の別の態様は、生物学的現象および病理学的現象におけるプロテインキナーゼの研究；そのようなプロテインキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規のプロテインキナーゼ阻害剤の比較評価に関する。そのような使用法の例には、酵素測定法および細胞ベースの測定法などの生物検定法があるが、これに限定されない。
【０１００】
プロテインキナーゼ阻害剤としての本化合物の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株で測定することができる。インビトロ測定法には、活性化キナーゼのキナーゼ活性かＡＴＰ分解酵素活性の阻害を判定するインビトロ測定法がある。代替的なインビトロ測定法は、阻害剤がプロテインキナーゼに結合する能力を定量化して、結合させる前に阻害剤を放射標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、結合した放射標識の量を測定することによるか、または、新規の阻害剤を既知の放射性リガンドに結合させたキナーゼとともにインキュベートする競合実験を行うことによって測定することができる。
【０１０１】
本発明の別の態様では、自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患および過剰増殖性疾患、免疫媒介性疾患、免疫不全疾患、免疫調節障害または免疫抑制障害、骨疾患、代謝疾患、神経系の疾患または神経変性疾患、神経栄養因子、心血管系疾患、ホルモン関連疾患、糖尿病、アレルギー、喘息、ならびにアルツハイマー病などの疾患、障害、および症状を治療するのに役立つ化合物が提供される。本発明の別の態様では、プロテインキナーゼの阻害剤であり、したがって、本明細書に記載されている他の用途に加え、疾患、障害、および症状を治療するのに有用な化合物が提供される。
【０１０２】
別の態様では、本明細書に記載されている化合物のいずれかを任意に含み、薬学的に受容可能な担体、アジュバント、または媒体を含む、薬学的に受容可能な組成物が提供される。一定の実施形態において、これらの組成物は、任意で、一つ以上の追加的な治療薬をさらに含む。
【０１０３】
本発明の一つの態様では、自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患または過剰増殖性疾患（例えば、癌）、免疫媒介性疾患、免疫不全疾患、骨疾患、代謝病、神経系の疾患または神経変性疾患、心血管系疾患、アレルギー、糖尿病、喘息、アルツハイマー病、またはホルモン関連疾患から選択される疾患、障害、または症状を治療し、その重症度を低下させる方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、上記疾患、障害、または症状を治療し、その重症度を低下させる必要のある被験体に投与する工程を含む。
【０１０４】
「癌」という用語は、以下の癌を含むが、これらに限定されない。類表皮癌口腔：頬側口腔癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性肺癌（扁平細胞癌または類表皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、細気管支肺胞（細気管支）上皮癌、気管支腺癌、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸管系：食道（扁平上皮細胞癌、喉頭癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）；膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺種、絨毛腺種、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺種、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞線腫、血管腫、胆汁道；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨髄腫（骨軟骨性外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、脳膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒膜−夾膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、輸卵管（癌腫）、乳房；血液系：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］毛様細胞；リンパ性疾患；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、ほくろ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド瘢痕、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌；甲状腺髄様癌、未分化甲状腺癌、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、および副腎：神経芽細胞腫。このように、本明細書における「癌性細胞」という用語は、上記の症状のいずれか一つに罹っている細胞を含む。いくつかの実施形態において、癌は、結腸直腸癌、甲状腺癌、または乳癌から選択される。
【０１０５】
本明細書において、「オーロラ媒介性症状」または「オーロラ媒介性疾患」という用語は、オーロラ（オーロラＡ、オーロラＢ、およびオーロラＣ）が関与することが知られている疾患や、その他有害な症状を意味する。このような症状には、結腸直腸癌、甲状腺癌、および乳癌などの癌；ならびに、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、および全身性マスト細胞疾患などの骨髄増殖性疾患があるが、これらに限定されない。
【０１０６】
一定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、前記の疾患を治療するのに十分な量のことである。化合物および組成物は、本発明の方法に従って、前記の疾患を治療し、その重症度を低下させるのに有効な任意の投与量および投与経路を用いて投与することができる。いくつかの実施形態において、前記の疾患は、アレルギー反応またはＩ型過敏症反応、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連認知症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、白血球減少症、心筋細胞肥大、再潅流／虚血、脳卒中、脱毛症、移植拒絶反応、移植片対宿主病、関節リウマチ、ならびに固形悪性腫瘍および血液悪性疾患から選択される。いくつかの実施形態では、前記の疾患は、糖尿病、双極性障害、統合失調症、脳卒中、ハンチントン病、白血球減少症、および心筋細胞肥大から選択される。
【０１０７】
本発明の別の実施形態において、上記疾患は、プロテインキナーゼが媒介する症状である。いくつかの実施形態では、このプロテインキナーゼはＧＳＫ−３である。
【０１０８】
本明細書において、「プロテインキナーゼ媒介性症状」という用語は、プロテインキナーゼが関与する疾患または有害な症状を意味する。そのような症状には、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患および過剰増殖性疾患、免疫媒介性疾患、免疫不全疾患、免疫調節障害または免疫抑制障害、骨疾患、代謝病、神経系の疾患および神経変性疾患、心血管系疾患、ホルモン関連疾患、糖尿病、アレルギー、喘息、ならびにアルツハイマー病が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
本明細書において、「ＧＳＫ−３媒介性症状」という用語は、ＧＳＫ−３が関与する疾患または有害な症状を意味する。そのような症状には、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連認知症、双極性障害、萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、白血球減少症、心筋細胞肥大、脳卒中、および関節リウマチが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、本化合物を使用して、β細胞の再生を促すことによって糖尿病が治療される。
【０１１１】
別の実施形態では、本化合物を使用して、脳卒中回復を治療する。場合によっては、これらの化合物を脳卒中後の投与に使用する。治療期間は、１ヶ月から１年の範囲であり得る。
【０１１２】
さらに別の実施形態では、本化合物を使用して、骨芽細胞形成により骨粗鬆症が治療される。
【０１１３】
また、特定の本発明の化合物は、治療のために遊離形態で存在し得るか、または、適当な場合には、それらの薬学的に受容可能な塩または薬学的に受容可能な誘導体として存在し得ることが理解されよう。
【０１１４】
本発明が、さまざまな薬学的に受容可能な塩の混合物／組み合わせを含み、また遊離形態の化合物と薬学的に受容可能な塩との混合物／組み合わせも含んでいると理解されるべきである。
【０１１５】
本明細書に記載されているように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、さらに、薬学的に受容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含むが、それらは、本明細書において、具体的な所望の投薬形態に適した、あらゆる溶媒、希釈剤、またはその他の液体ビヒクル、分散補助剤もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固形結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０）には、薬学的に受容可能な組成物を処方するのに使用されるさまざまな担体、およびそれらを調製するための公知の技術が開示されている。任意の従来の担体媒体は、本発明の化合物と適合しないという場合（例えば、何らかの望ましくない生物学的作用を生じるか、そうでなければ、薬学的に受容可能な組成物の他の成分と有害な形で相互作用をする）を除き、その使用も本発明の範囲に含まれると考えられる。
【０１１６】
薬学的に受容可能な担体として役立ち得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム）、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム）、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース）；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐薬用ワックスな）；油（例えば、ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油、および大豆油）；グリコール類（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）；オレイン酸エチル、およびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにその他の非毒性で適合する滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるが、これらに限定されず、また、ならびに、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も、製剤者の判断に従って、上記組成物に存在させることができる。
【０１１７】
プロテインキナーゼ阻害剤またはその薬学的に受容可能な塩は、動物またはヒトに投与するための薬学的組成物へと処方することができる。これらの薬学的組成物は、プロテインキナーゼ媒介性症状を治療または予防するのに有効な量のプロテインキナーゼ阻害剤および薬学的に受容可能な担体を含み、本発明の別の実施形態である。いくつかの実施形態では、上記プロテインキナーゼ媒介性症状は、ＧＳＫ−３媒介性症状である。いくつかの実施形態では、ＧＳＫ−３媒介性症状である。
【０１１８】
治療に必要とされる化合物の正確な量は、種、年齢、および被験体の全身状態、感染の重症度、具体的な薬剤、その投与方式などに応じて、被験体ごとに異なり得る。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易かつ均一化するような単位投薬形態で処方される。本明細書において、「単位投薬形態」という表現は、治療を受ける患者に適した、物理的に切り離された薬剤の単位を意味する。しかし、当然ながら、本発明の化合物および組成物の一日の総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で、担当医によって決定されるものである。特定の患者または生物に対する具体的な有効投与量は、治療中の障害および障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、および食事；使用される具体的な化合物の投与時期、投与経路、および排出速度；治療継続期間；使用される具体的な化合物と併用または同時使用される薬剤、および医学分野で周知の因子を含む、さまざまな因子に応じて決定される。本明細書において「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１１９】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、治療される感染の重症度に応じて、ヒトまたはその他の動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、嚢内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与（粉末剤、軟膏剤、またはドロップ剤によって）、口腔投与（口腔内スプレーまたは鼻腔内スプレーなどとして）され得る。一定の実施形態において、本発明の化合物は、一日当たり被験体の体重につき、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投与量で、一日に一回以上経口投与または非経口投与して、所望の治療効果を得ることができる。
【０１２０】
経口投与用の液体投薬形態には、薬学的に受容可能なエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤があるが、これらに限定されない。液体投薬形態は、活性化合物に加えて、当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤、例えば、水またはその他の溶媒、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤などを含むことができる。経口組成物は、不活性な希釈剤の他に、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味剤、矯味矯臭剤、ならびに芳香剤を含み得る。
【０１２１】
注射用製剤、例えば、注射用の無菌の水性または油性の懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って処方され得る。また、無菌注射用製剤は、非毒性で非経口用に許容されている希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能な媒体および溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液などがある。これに加え、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁用媒体として従来から用いられている。したがって、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドなど、任意の無菌の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸など脂肪酸を注射剤の調製に使用する。
【０１２２】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することによって、または使用前に無菌水またはその他の無菌の注射用媒体に溶解または分散させることができる無菌性固形組成物の形状で殺菌剤を取り込むことによって滅菌することができる。
【０１２３】
本発明の化合物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射から化合物をゆっくりと吸収させることがしばしば望まれる。これは、水に溶けにくい結晶性物質または非晶性物質の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。化合物の吸収速度は、その溶解速度によって決定されるが、これは、結晶の大きさまたは結晶形状に依存する。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、その化合物を油性媒体に溶解させるか、懸濁させることによって達成され得る。注射用のデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生物分解性ポリマーの中に本化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成させることによって作成される。ポリマーに対する化合物の割合、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することができる。その他の生物分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル類）およびポリ（無水物）などが含まれる。また、デポー注射用製剤は、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を封入することによっても調製される。
【０１２４】
直腸投与用または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、常温では固形であるが、体温では液体となるため、直腸または膣内で溶けて活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬用ワックスのような適当な非刺激性の賦形剤または担体と混合して調製することができる坐薬である。
【０１２５】
経口投与用の固形の投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤などがある。このような固形の投薬形態では、活性化合物は、少なくとも一つの不活性で薬学的に受容可能な賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど、および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ならびにケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア）、ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶液保持剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級化アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ）、およびｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、上記投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
【０１２６】
類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中で充填剤として使用され得る。固形の投薬形態である錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、コーティングおよび殻（例えば、腸溶性コーティングおよび製剤分野で周知の他のコーティング）とともに調製され得る。それらは、任意に、不透明化剤を含み得、そしてまた、上記活性成分のみを、または任意に遅延した様式で腸経路の特定の部分において優先的にそれらを放出する組成物であり得る。使用可能な包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。類似のタイプの固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中で充填剤として使用され得る。
【０１２７】
上記活性化合物はまた、上記したような一つ以上の賦形剤と伴って微小被包形態であり得る。固形の投薬形態である錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、コーティングおよび殻（例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および製剤分野で周知の他のコーティング）とともに調製され得る。このような固体投与形態において、上記活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。また、このような投薬形態は、通常の実施の通り、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、打錠滑沢剤および他の打錠補助物質（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース））を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、上記投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。これらは、任意に不透明化剤を含み得、また、腸管の一定の部分だけで、またはそこで選択的に活性化合物を、任意に、遅延形態で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
【０１２８】
本発明の化合物の局所投与用または経皮投与用の投薬形態には、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチなどがある。活性化合物を、無菌状態下で、薬学的に受容可能な担体、および必要に応じて、必要な保存剤または緩衝剤と混合する。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲に含まれるものと考えられる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を想定し、この経皮パッチは、身体への化合物の制御送達を提供するという利点を有する。このような投薬形態は、適当な媒体に本化合物を溶解または分散させることによって作製され得る。また、吸収促進剤もまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供するかまたはポリマーマトリクスもしくはゲル中に上記化合物を分散させるかのいずれかによって制御され得る。
【０１２９】
本発明の化合物に加え、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグはまた、上で同定された障害を治療または予防するために、組成物中で使用され得る。
【０１３０】
「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」は、本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステル、エステルの塩、またはその他の誘導体を意味し、これらは、レシピエントへの投与の際に、直接的にまたは間接的に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残渣を提供することができる。特に都合の良い誘導体もしくはプロドラッグは、このような化合物が患者に投与される場合に（例えば、経口投与される化合物を血液中により容易に吸収されるようにすることによって）、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増大させるかまたは親種と比較して生物学的区画（例えば、脳もしくはリンパ系）への親化合物の送達を増強するものである。
【０１３１】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、およびスルホン酸エステルがあるが、これらに限定されない。
【０１３２】
これらの薬学的組成物で使用することができる薬学的に受容可能な担体としては、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム）、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム）、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、鼻腔に、口内に、膣に、または移植されたリザーバーを介して、投与され得る。本明細書において、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、肋骨内、クモ膜下腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内への注射または注入技術を含むが、これらに限定されない。好ましくは、これらの組成物は経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。
【０１３４】
本発明の組成物の無菌注射用剤形は、水性または油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当該分野において周技術に従って処方され得る。また、無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム液などがある。また、無菌の不揮発性油が、従来、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。この目的では、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドなどの無菌の不揮発性油を使用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油もしくはひまし油）、特に、それらのポリオキシエチル化バージョンと同様に、注射可能物質の調製において有用である。これら油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈液もしくは分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースもしくは薬学的に受容可能な投与形態（エマルジョンおよび懸濁液を含む）の処方において一般に使用される類似の分散剤）を含み得る。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤）または薬学的に受容可能な固体、液体、もしくは他の投薬形態の製造において一般に使用されるバイオアベイラビリティー増強剤もまた、処方の目的で使用され得る。
【０１３５】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投与形態（カプセル剤、錠剤、水性懸濁液もしくは液剤が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口用の錠剤の場合、一般的に利用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチがあるが、これらに限定されない。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）なども一般的に添加される。カプセル剤形での経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチなどがある。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、上記活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わせられる。所望であれば、一定の甘味剤、矯味矯臭剤、または着色剤もまた、添加され得る。
【０１３６】
あるいは、本発明の薬学的組成物を、直腸投与用の坐薬の形態で投与され得る。これらは、薬剤と、室温では固体であるが直腸内温度では液体であるために、直腸内で溶けてこの薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤とを混合して調製することができる。このような物質には、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールがあるが、これらに限定されない。
【０１３７】
本発明の薬学的組成物はまた、局所的に、特に、処置の標的（眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む）が局所投与によって容易に利用しやすい領域もしくは器官を含む場合に、投与され得る。適切な局所製剤は、これら領域もしくは器官の各々について容易に調製される。
【０１３８】
下部消化管への局所適用は、直腸用坐薬製剤（上記を参照）または適当な浣腸製剤において実施され得る。また、局所用経皮パッチも使用され得る。
【０１３９】
局所適用するために、薬学的組成物は、一つ以上の担体に懸濁または溶解された活性成分を含む、適当な軟膏剤中に処方され得る。本発明の化合物を局所投与するための担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水があるが、これらに限定されない。あるいは、上記薬学的組成物は、一つ以上の薬学的に受容可能な担体懸濁または溶解された活性成分を含む適当なローション剤またはクリーム剤中に処方され得る。適当な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、ステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水があるが、これらに限定されない。
【０１４０】
眼科用用途には、上記薬学的組成物は、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）ありまたはなしのいずれかで、等張性のｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の微細懸濁液、または好ましくは、等張性のｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼科用用途のために、上記薬学的組成物は、軟膏（例えば、ワセリン）中に処方され得る。
【０１４１】
また、本発明の薬学的組成物は、鼻腔からのエアゾルまたは吸入によっても投与することができる。このような組成物は、製薬技術分野において周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中で溶液として調製され得る。
【０１４２】
単回投与形態にするための担体物質と混合することができるプロテインキナーゼ阻害剤の量は、治療を受ける患者、具体的な投与方式に依存して変動する。好ましくは、上記組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の上記阻害剤の投与量が、これら組成物を受ける患者に投与され得るように、処方されるべきである。
【０１４３】
また、当然ながら、特定の患者に対する具体的な投与量および治療法は、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時期、排出速度、併用剤、ならびに担当医の判断および治療される特定の疾患の重症度など、さまざまな因子に依存することが理解されるべきである。また、阻害剤の量はまた、上記組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１４４】
別の実施形態によれば、本発明は、上記の薬学的組成物の一つを患者に投与する工程を含む、プロテインキナーゼ媒介性症状（いくつかの実施形態では、ＧＳＫ−３媒介性症状）を治療または予防するための方法を提供する。本明細書において「患者」という用語は、動物、好ましくはヒトを意味する。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、上記方法を用いて、癌（例えば、乳癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、膵臓癌、脳癌、泌尿生殖器癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、および肺腺癌ならびに小細胞肺癌を含む肺癌）；脳卒中、糖尿病、骨髄腫、肝腫大、心肥大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、およびウイルス性疾患、または上記の特定の疾患から選択される症状が治療または予防される。
【０１４６】
別の実施形態では、上記方法を用いて、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連認知症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、白血球減少症、心筋細胞肥大、脳卒中、または関節リウマチから選択される症状が治療または予防される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、上記方法を用いて、β細胞の再生を促進することによって糖尿病が治療される。
【０１４８】
別の実施形態では、上記方法を用いて、脳卒中回復を行う。場合によっては、この組成物を、脳卒中後投与に使用する。治療期間は１ヶ月から１年の範囲であり得る。
【０１４９】
さらに別の実施形態では、上記組成物を用いて、骨芽細胞再生によって骨粗鬆症が治療される。
【０１５０】
本発明の別の態様は、患者においてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に化学式Ｉの化合物または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む。
【０１５１】
治療または予防すべき具体的なプロテインキナーゼ媒介性症状に応じて、通常はそのような症状を治療または予防するために投与されるさらなる薬剤は、本発明の阻害剤と一緒に投与され得る。例えば、化学療法薬またはその他の抗増殖剤を、本発明のプロテインキナーゼ阻害剤と併用して、増殖性疾患を治療することができる。
【０１５２】
そのようなさらなる薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、プロテインキナーゼ阻害剤を含む化合物または組成物とは別に投与することも可能である。あるいは、そのような薬剤を、単回投薬形態の一部としてプロテインキナーゼ阻害剤と混合し、単一組成物とすることもできる。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、上記プロテインキナーゼはＧＳＫ−３キナーゼ阻害剤である。
【０１５４】
また、本発明は、患者に投与することを含む方法以外の方法に利用することも可能である。
【０１５５】
本発明の化合物は、一般的に、当業者に知られている方法によって調製することができる。そのような化合物は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）法およびＮＭＲ（核磁気共鳴）法など公知の方法によって解析することができる。また、本発明の化合物は、これらの実施例に従って試験され得る。下記で示した具体的な条件は例示に過ぎず、本発明の化合物を作成、解析、または試験するために用いることができる条件の範囲を限定することを意図しないことが理解されるべきである。それどころか、本発明はまた、本発明の化合物を作成、解析、または試験することについて、当業者に公知の条件を含む。
【実施例】
【０１５６】
本明細書において、「Ｒｔ（分）」は、本化合物に関して、分で表されたＨＰＬＣまたはＬＣＭＳの保持時間を意味する。別段の記載がない限り、報告された保持時間を得るために用いられたＨＰＬＣ法は以下の通りである。
カラム：ＡＣＥ  Ｃ８カラム、４．６×１５０ｍｍ
勾配：０〜１００％の６０：４０のアセトニトリル＋メタノール（２０ｍＭのトリスリン酸塩）
流量：１．５ｍＬ／分
検出限界：２２５ｎｍ。
【０１５７】
質量分析サンプルを、エレクトロスプレーイオン化によって、単一ＭＳモードで操作されたＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析装置で解析した。サンプルを、クロマトグラフィーを用いて、質量分析装置に導入した。質量分析による全ての解析用の移動相は、１０ｍＭのｐＨ７酢酸アンモニウムおよび１：１のアセトニトリル−メタノール混合液からなっていた。カラム勾配条件は、５％〜１００％のアセトニトリル−メタノールであり、ＡＣＥ  Ｃ８の３．０×７５ｍｍカラムで、３．５分間の勾配時間、および実行時間５分間である。流量は１．２ｍｌ／分である。
【０１５８】
１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００装置を使用して４００ＭＨｚで記録した。以下の化学式Ｉの化合物を調製し、以下のようにして解析した。
【０１５９】
中間体１
【化２１】
2010513567.tif 000023
塩酸シクロヘキサンカルボキシミドアミド
塩化水素ガスを、ＭｅＯＨ（３３ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）の混合液中のシクロヘキサンカルボニトリル溶液（６０ｇ、５５０ｍｌ）に０℃で撹拌しながら吹き込んだ。１時間の吹き込みの後、フラスコを冷蔵庫に移し、一晩放置した。そして、ＲＭをＥｔ２Ｏで希釈し、生成した固体を濾過した。この粗固体をエタノール（４００ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）中の２Ｎのアンモニアの混合液に溶解した。アンモニアガスをこの懸濁液に１時間吹き込んでから、反応混合液を冷蔵庫に移して一晩放置した。この反応混合液を濾過し、粘着性のある固体をメタノールで洗浄してフラスコに流し込んだ。この混合液を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏを添加して固体を濾過した。この固体をメタノールに再溶解し、固体が析出し始めるまで濃縮し、その段階でＥｔ２Ｏを添加した。そして、この固体を濾過し、一晩高真空中に置いたところ、表題の化合物が固体として得られた（８７．８ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）１．００−１．８８（１０Ｈ，ｍ），２．３５−２．５７（１Ｈ，ｍ），８．８６（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ）。
中間体２
【化２２】
2010513567.tif 000024
２−シクロヘキシルピリミジン−４，６−ジオール
エタノール中のナトリウム・エトキシド溶液［予め、エタノール（２００ｍＬ）にナトリウム（２．１２ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）を溶解して調製しておいたもの］を、常温で撹拌しながら、マロン酸ジエチル（６．１ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）で処理した。そして、室温で撹拌しながら、エタノール（１００ｍＬ）中の塩酸シクロヘキサンカルボキシミドアミド溶液（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了したところで、反応混合液を還流しながら８時間加熱し一晩放置した。この反応混合液を真空中で濃縮し、水を加え、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨをｐＨ７〜８に調整した。生成して得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄したところ、表題の化合物が固体として得られた（５．５３ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝１９５。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）１．０９−１．８１（１０Ｈ，ｍ），２．４０−２．５３（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｓ），１１．６１（２Ｈ，ｂｒｓ）。
中間体３
【化２３】
2010513567.tif 000025
４，６−ジクロロ−２−シクロヘキシルピリミジン
２−シクロヘキシルピリミジン−４，６−ジオール（５．５３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（７０ｍＬ、７５１ｍｍｏｌ）を含む混合液を還流しながら３時間加熱した後、室温に冷却し、真空中で濃縮した。次に、生成した半固体を冷水、ｓＮａＨＣＯ３で処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油、１／９で溶離）によって精製したところ、表題の化合物が油状物として得られた（５．７４ｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝２３１。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）１．１５−２．００（１０Ｈ，ｍ），２．７０−２．８４（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。
中間体４
【化２４】
2010513567.tif 000026
Ｎ−（６−クロロ−２−シクロヘキシルピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
４，６−ジクロロ−２−シクロヘキシルピリミジン（５０５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（４００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を含む混合液を−６０℃に冷却し、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍの溶液（５．４６ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。そして、この反応混合液を１時間で０℃に温めてから、水を加えた。この反応混合液を水とＥｔＯＡｃに分配し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５／９５で溶離）によって精製したところ、表題の化合物が固体として得られた（３８０ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝３４７。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）１．１０−１．９６（１０Ｈ，ｍ），２．５６−２．６９（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２７−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ），１０．７２（１Ｈ，ｓ），１３．３４（１Ｈ，ｓ）。
実施例１
【化２５】
2010513567.tif 000027
Ｎ−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−シクロヘキシルピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
Ｎ−（６−クロロ−２−シクロヘキシルピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５８μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、アゼチジン（４５μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびｎ−ブタノール（６ｍＬ）を含む混合液をマイクロ波照射により１２５℃にて２０分間加熱した。この反応混合液を室温に冷却し、得られた固体を濾過し、この固体をＥｔ２Ｏ、ｓＮＨ４ＣｌおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。得られた固体を風乾したところ、表題の化合物が白色の固体として得られた（４８ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝３６８。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）１．０８−１．９２（１０Ｈ，ｍ），２．２６−２．５８（３Ｈ，ｍ），３．８９−４．０６（４Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３２−８．６２（２Ｈ，ｍ），９．７９（１Ｈ，ｓ），１３．０３（１Ｈ，ｓ）。
以下の化合物を、化合物Ｉ−１を調製するために用いた方法に従って調製した。
【表２】
2010513567.tif 000028
実施例２
５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（５ａ）の合成についての全体の合成手順を下記に示す。
【化２６】
2010513567.tif 000029
試薬および条件：ｉ．Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３、Ｅｔ３Ｎ、Ｈ２ＣＯ２；ｉｉ．１）（ＣＯＣｌ）２、ＣＨ２Ｃｌ２、触媒ＤＭＦ；２）ＮＨ３（ｇ）、ジオキサン、ｉｉｉ．ＴＦＡＡ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；ｉｖ．Ｈ２ＮＮＨ２、Ｈ２Ｏ、ｎ−ブタノール、還流。
２―クロロ―５−フルオロニコチン酸（６ａ）
Ｎ２雰囲気下で丸底フラスコに、脱気ＤＭＦ（２７０ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量、２．７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．１当量、６．２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、および脱気Ｅｔ３Ｎ（６当量、２００ｍＬ、１４２８．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を２０分間撹拌してから、ＨＣＯＯＨ（３当量、２８ｍＬ、７１４．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて５分後に２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（５０ｇ、２３８．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を５０℃で撹拌した。この反応の後、後処理後の（ｗｏｒｋｅｄ−ｕｐ）アリコートの分析を行った（１Ｈ  ＮＭＲ）。出発物質を使い切ったところで（２４時間）、この反応液を０℃に冷却し、水（５００ｍＬ）を加えた。２０分後に、反応液を、水で洗浄したセライトパッドで濾過した。この反応液を３０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（２×）。ＨＣｌ（１２Ｎ）を徐々に添加してｐＨ１とし、この溶液をＮａＣｌで飽和させた。この混合液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機抽出物を合わせたものをブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、それ以上の精製を行うことなしに、次の段階で使用される３７ｇ（８８％）の薄茶色の固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｄｄ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，１Ｈ）。
２―クロロ―５−フルオロニコチンアミド（３ａ）
ＤＣＭ中の２−クロロ−５−フルオロニコチン酸６ａ（５０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の溶液（４００ｍＬ）に、０℃にてオキサリルクロリド（６４ｍＬ、７４１ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合液を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。得られた黄色の液体を１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）に溶解し、０℃にて冷却し、ＮＨ３（ｇ）をこの溶液に３０分間吹き込んだ。この混合液を室温で一晩撹拌した。得られた混合液を濾過し、濾液を濃縮したところ、化合物３ａが薄茶色の固体として得られた（４４ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ）。
２―クロロ―５−フルオロニコチノニトリル−（４ａ）
ＤＣＭ中の粗化合物３ａ（６５ｇ、３７２．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１４ｍＬ、８１９．２ｍｍｏｌ）の懸濁液（７００ｍＬ）を０℃に冷却し、ＴＦＡＡ（５７ｍＬ、４０９．６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた黄色の溶液を０℃で９０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。この混合液を濾過し、濃縮した。残留物をクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌ  Ｒｏｈｌ）蒸留（〜７０℃／１ミリバール）したところ、５０ｇ（８６％）の化合物４ａが褐色の固体として得られた。また、化合物４ａは、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ８：１）によって精製することもできる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．７８（ｄｄ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，１Ｈ）。
５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（５ａ）
１−ブタノール中の化合物４ａ（５０ｇ、３２１．７ｍｍｏｌ）の溶液（１Ｌ）に、ヒドラジン一水和物（１５０ｍＬ、３．２ｍｏｌ）を添加し、この混合液を４時間還流した。この混合液を室温に冷却してから濃縮した。沈殿物をフィルター上で水（２×）およびＥｔ２Ｏ（２×）で連続して洗浄し、真空中で一晩乾燥させると、化合物５ａが黄色の固体として得られた（４４ｇ、８８％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ５．５３（ｓ，２Ｈ）；７．９４（ｄｄ，１Ｈ）；８．３５（ｄｄ，１Ｈ）；１２．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例３：ＧＳＫ−３阻害アッセイ：
本発明の化合物を、標準的な共役酵素系（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１９９８，７，２２４９）を用いて、ＧＳＫ−３β（ＡＡ  １−４２０）の活性を阻害できるかについてスクリーニングした。反応は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、３００μＭのＮＡＤＨ、１ｍＭのＤＴＴ、および１．５％ＤＭＳＯを含む溶液中で行った。このアッセイにおける基質の最終濃度は、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）が２０μＭ、およびペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）が３００μＭであった。反応を、３０℃および２０ｎＭのＧＳＫ−３βで行った。共役酵素系の成分の最終濃度は、ホスホエノールピルビン酸塩が２．５ｍＭ、ＮＡＤＨが３００μＭ、ピルビン酸キナーゼが３０μｇ／ｍｌ、また乳酸脱水素酵素が１０μｇ／ｍｌであった。
【０１６０】
ＡＴＰ以外は上に列挙されている試薬の全てと、本発明の試験化合物とを含むアッセイ用緩衝原液を調製した。このアッセイ用緩衝原液（１７５μｌ）を、最終濃度が０．００２μＭから３０μＭの範囲になる本発明試験化合物を５μｌ入れた９６ウェルプレートの中で、３０℃にて１０分間インキュベートした。一般的には、本発明の試験化合物のＤＭＳＯによる段階希釈物を（１０ｍＭの化合物原液から）娘プレート内で調製し、１２点滴定を実施した。この反応は、２０μｌのＡＴＰ（最終濃度２０μＭ）を添加して開始した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリ−ダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を３０℃にて１０分間使用して、反応速度を得た。この速度データから、阻害剤濃度の関数としてＫｉ値を決定した。化合物Ｉ−１およびＩ−２は、Ｋｉ値が５０ｎＭより小さいときにＧＳＫ−３を阻害することが分かった。化合物Ｉ−３は、Ｋｉ値が５０ｎＭと１００ｎＭの間にあるときにＧＳＫ−３を阻害することが分かった。
【０１６１】
本発明者らは本発明の多くの実施形態を説明してきたが、本発明の基本例を変更し、本発明の化合物、方法、および行程を利用または包含する他の実施形態が提供されてもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲は、添付される特許請求の範囲により定義されるものであることが分かる。
【国際調査報告】
2010513567.tif 000038
2010513567.tif 000039
2010513567.tif 000040