(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、それを調製するための方法および中間体、ムスカリン様アンタゴニストとしてのその使用ならびにそれを含有する医薬組成物に関する。    【化１】2010539154.tif 000064
2010539154.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物
【化１】
2010539154.tif 000060
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは基−Ｘ−Ｒ３であり、
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルの２個以上の炭素原子は、１個または複数の炭素原子により架橋されていてもよい）またはアリール（ここで、前記シクロアルキルおよびアリールは、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはＳ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい）である］。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈまたはメチルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２が、メチルまたは−Ｘ−Ｒ３である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２が、−Ｘ−Ｒ３である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ３が、非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、またはヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくはＳ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ３が、ＯＨで置換されており、ＦまたはＣｌから選択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｘが、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
３−クロロ−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−ベンズアミド、
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−アセトアミド、
シクロペンタンカルボン酸［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−アミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド、
（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アダマンタン−１−カルボキサミド、
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−ベンズアミド、
２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−フェノール、
４−｛２−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール、
４−（２−｛４−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール、
４−｛２−［４−（２−シクロヘキシルアミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール、
２−クロロ−４−［（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）メチル］フェノール、
２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−［２−（４−｛２−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）アミノ］エチル｝フェノキシ）エチル］フェノール、
２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−［２−（４−｛２−［（３−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）アミノ］エチル｝フェノキシ）エチル］フェノール、
４−｛［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−２，６−ジフルオロ−フェノール、
２，６−ジクロロ−４−｛［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノール、
２−クロロ−３−［（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）メチル］フェノール、
２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−（２−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−フェノール、
３−［（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）メチル］−２−フルオロフェノール、
２−クロロ−４−｛［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−６−フルオロ−フェノール、
５−｛［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−ベンゼン−１，３−ジオール、
２−｛［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−４，６−ジフルオロ−フェノール、
２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−［２−（４−｛２−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）アミノ］エチル｝フェノキシ）エチル］フェノール、
３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド、および、
Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ベンズアミド、
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
少なくとも１種の有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬品として使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞および肺気腫、
あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤを随伴するまたは随伴しない慢性気管支炎、肺気腫もしくは呼吸窮迫を包含するＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法に起因する気道過反応性の再燃および肺高血圧症を随伴する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染型喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および小胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、未知もしくは不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染に起因する感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
急性肺障害、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、小嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症および小胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害および状態を治療するための薬物を製造するための請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１３】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３アンタゴニストを包含するヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去用途のためのα１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬、
（ｅ）ＰＤＥ阻害剤、例えば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｆ）β２受容体アゴニスト、
（ｇ）β２アゴニストおよびムスカリン様Ｍ３受容体アンタゴニストとして双方に活性な化合物、
（ｈ）テオフィリン、
（ｉ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｊ）非選択的および選択的ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤の両方であるＣＯＸ阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｋ）プロスタグランジン受容体アンタゴニストおよびプロスタグランジンシンターゼの阻害剤、
（ｌ）コルチコイド受容体の解離アゴニスト（ＤＡＧＲ）などの経口および吸入グルココルチコステロイド、
（ｍ）内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｎ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、
（ｏ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
（ｐ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト、
（ｑ）ＩｇＥ経路の阻害剤およびシクロスポリンを包含する免疫抑制剤、
（ｒ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｓ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、
（ｔ）エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、
（ｕ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストおよびＡ２ｂアンタゴニスト、
（ｖ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｗ）Ｄ２アゴニストなどのドーパミン受容体に作用する化合物、
（ｘ）ＩＫＫ阻害剤などのＮＦκβ経路の調節剤、
（ｙ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、Ｐｌ３キナーゼ、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ＥＧＦＲまたはＭＫ−２などのサイトカインシグナル伝達経路の調節剤、
（ｚ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ａａ）吸入されたコルチコステロイドに対する応答を増強する薬剤、
（ｂｂ）気道にコロニーを形成し得る微生物に対して有効な抗生物質および抗ウイルス剤、
（ｃｃ）ＨＤＡＣ阻害剤、
（ｄｄ）ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、
（ｅｅ）インテグリンアンタゴニスト、
（ｆｆ）ケモカイン、
（ｇｇ）上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断剤または上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤、
（ｈｈ）Ｐ２Ｙ２アゴニストおよび他のヌクレオチド受容体アゴニスト、
（ｉｉ）トロンボキサンの阻害剤、
（ｊｊ）ＰＧＤ２合成およびＰＧＤ２受容体の阻害剤（ＤＰ１およびＤＰ２／ＣＲＴＨ２）、
（ｋｋ）ナイアシンならびに
（ｌｌ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭおよびＥＬＡＭを包含する接着因子
から選択される他の治療薬（複数も可）との組合せ。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって
【化２】
2010539154.tif 000061
［式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載されている通りである］、
式（２）の化合物を
【化３】
2010539154.tif 000062
［式中、Ｒｄは、ＨまたはＲｃであり、ここで、Ｒｃは、適切な保護基である］
式Ｒ３ＣＯ２ＨもしくはＲ３ＣＨ２−ＣＯ２Ｈのカルボン酸、式Ｒ３ＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニルまたは式Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＨおよびＲ３＝Ｏのアルデヒド／ケトンと反応させるステップを含む方法。
【請求項１５】
式（２）の化合物
【化４】
2010539154.tif 000063
［式中、Ｒｄは、ＨまたはＲｃであり、ここで、Ｒｃは、ベンジルなどの適切な保護基であり、Ｒ１は、請求項１に記載されている通りである］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物ならびにこのような誘導体を調製するための方法および中間体、このような誘導体を含有する組成物およびこのような誘導体の使用に関する
【０００２】
【化１】
2010539154.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２は、下記に示されている意味を有する］。
【背景技術】
【０００３】
コリン作動性ムスカリン様受容体は、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーであり、５種のサブタイプＭ１からＭ５にさらに分類されている。ムスカリン様受容体サブタイプは、体内で広く、かつ特異的に発現される。５種のサブタイプ全てで、遺伝子がクローニングされており、これらのうち、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３受容体は、動物およびヒト組織において大々的に薬理学的に特性決定されている。Ｍ１受容体は、脳（皮質および海馬）、腺で、ならびに交感神経および副交感神経の神経節で発現される。Ｍ２受容体は、心臓、後脳、平滑筋で、および自律神経系のシナプスで発現される。Ｍ３受容体は、脳、腺および平滑筋で発現される。気道では、Ｍ３受容体の刺激が、気道平滑筋の収縮を誘発して、気管支収縮をもたらす一方で、唾液腺では、Ｍ３受容体刺激は、液体および粘液分泌を増大させて、唾液分泌を高める。平滑筋で発現されるＭ２受容体は、前収縮性であると解されている一方で、シナプス前Ｍ２受容体は、副交感神経からのアセチルコリン放出を調節する。心臓で発現されるＭ２受容体の刺激は、徐脈をもたらす。
【０００４】
短時間作用性および長時間作用性のムスカリン様アンタゴニストは、喘息およびＣＯＰＤの管理において使用されている。これらには、短時間作用薬Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）（臭化イプラトロピウム）およびＯｘｉｖｅｎｔ（登録商標）（臭化オキシトロピウム）ならびに長時間作用薬Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）（臭化チオトロピウム）が包含される。これらの化合物は、吸入投与後に気管支拡張をもたらす。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）での抗ムスカリン使用は、肺活量値の改善に加えて、健康状態および生活の質のスコアの改善を伴う。体内にムスカリン様受容体が幅広く分布している結果として、ムスカリン様アンタゴニストへの多大な全身曝露は、口内乾燥症、便秘、瞳孔散大、尿貯留（全て、Ｍ３受容体の遮断を介して主に媒介される）および頻脈（Ｍ２受容体の遮断により媒介される）などの作用を随伴する。現在臨床的に使用されている非選択的ムスカリン様アンタゴニストの治療用量の吸入投与後に一般に報告される副作用は、口内乾燥症であり、これは、強度においては軽症とのみ報告されているが、このことこそが、投与される吸入薬の用量を制限している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、例えば効果、薬物動態または作用期間に関して適切な薬理学的プロファイルを有するであろう改善されたＭ３受容体アンタゴニストが未だ必要とされている。このことに関連して、本発明は、新規のＭ３受容体アンタゴニストに関する。特に、吸入経路による投与に適した薬理学的プロファイルを有するであろうＭ３受容体アンタゴニストが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物に関する
【０００７】
【化２】
2010539154.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは基−Ｘ−Ｒ３であり、
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルの２個以上の炭素原子は、１個または複数の炭素原子により架橋されていてもよい）またはアリール（ここで、前記シクロアルキルおよびアリールは、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはＳ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい）である］。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書中、上記一般式（Ｉ）では、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１、２、３または４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖基を示す。このことはまた、例えば、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基などにおいてのように、これらが置換基を有するか、または他の基の置換基として出現する場合にも当てはまる。適切な（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどである。適切なＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシなどである。
【０００９】
好ましいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルが包含される。
【００１０】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲン原子を示す。好ましいハロ基は、フルオロまたはクロロである。
【００１１】
好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００１２】
式（Ｉ）の上記化合物では、次の定義およびそのような定義の組合せが好ましい：
好ましくは、Ｒ１は、Ｈまたはメチルである。
好ましくは、Ｒ２は、メチルまたは−Ｘ−Ｒ３である。
好ましくは、Ｒ２は、−Ｘ−Ｒ３である。
好ましくは、Ｒ３は、非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、またはヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくはＳ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいフェニルである。
好ましくは、Ｒ３は、非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、またはヒドロキシ、ハロ、シアノ、メチルもしくはメトキシから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいフェニルである。
好ましくは、Ｒ３は、ＯＨで置換されており、ＦまたはＣｌから選択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルである。
好ましくは、Ｘは、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００１３】
本発明による好ましい化合物は、
３−クロロ−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−ベンズアミド、
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−アセトアミド、
シクロペンタンカルボン酸［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−アミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド、
（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アダマンタン−１−カルボキサミド、
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−ベンズアミド、
２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−フェノール、
４−｛２−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール、
４−（２−｛４−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール、
４−｛２−［４−（２−シクロヘキシルアミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール、
２−クロロ−４−［（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）メチル］フェノール、
２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−［２−（４−｛２−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）アミノ］エチル｝フェノキシ）エチル］フェノール、
２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−［２−（４−｛２−［（３−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）アミノ］エチル｝フェノキシ）エチル］フェノール、
４−｛［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−２，６−ジフルオロ−フェノール、
２，６−ジクロロ−４−｛［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノール、
２−クロロ−３−［（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）メチル］フェノール、
２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−（２−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−フェノール、
３−［（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）メチル］−２−フルオロフェノール、
２−クロロ−４−｛［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−６−フルオロ−フェノール、
５−｛［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−ベンゼン−１，３−ジオール、
２−｛［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−４，６−ジフルオロ−フェノール、
２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−［２−（４−｛２−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）アミノ］エチル｝フェノキシ）エチル］フェノール、
３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド、および、
Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ベンズアミド、
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、様々な方法で調製することができる。下記の経路は、これらの化合物を調製するこのような方法の１つを説明しているが、当業者であれば、他の経路も同様に実施可能であることを認めるであろう。
【００１５】
下記で説明する方法などによる慣用の手順を使用して、式（Ｉ）の化合物を調製することができる
【００１６】
【化３】
2010539154.tif 000005
［式中、Ｒ１およびＲ２は、別段に述べられていない限り、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義された通りである］。
【００１７】
式（Ｉ）のアミン誘導体は、式（２）のアミンを
【００１８】
【化４】
2010539154.tif 000006
［式中、Ｒｄは、ＨまたはＲｃである］
式Ｒ３ＣＯ２ＨまたはＲ３ＣＨ２−ＣＯ２Ｈのカルボン酸、式Ｒ３ＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニルならびに式Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＨおよびＲ３＝Ｏのアルデヒド／ケトンと反応させることにより調製することができる。Ｒｃは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１年に記載されている任意の適切な保護基であってよい。好ましいＲｃ基は、置換または非置換ベンジルである。ＲｄがＲｃである場合、この基を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１年に記載されている方法により除去する。Ｒ２が適切に保護されているフェノールを含有する場合、化合物を脱保護して、対応する式（Ｉ）のフェノールを得る。適切な保護基には、ベンジル、アリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）が包含される。Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されている標準的な方法を使用して、脱保護を達成することができる。
【００１９】
式（Ｉ）のアミド変異体化合物を形成するための典型的な手順は、式（２）の化合物をカルボン酸と反応させることを含む。カルボン酸と式（２）の化合物との反応は、式（２）の化合物およびカルボン酸を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの適切なカップリング剤の存在下、場合によって、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどの触媒の存在下に、場合によって、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミン塩基の存在下に、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中で、周囲条件下に１〜４８時間撹拌することを含む。（Ｉ）のアミド変異体を調製するための別の方法は、当業者には明らかであり、アシル塩化物またはアシルフッ化物などの誘導体の使用を包含する。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物のスルホンアミド変異体を形成するための典型的な手順は、式（２）の化合物と塩化スルホニルとの反応を含む。塩化スルホニルと式（２）の化合物との反応は、式（２）の化合物および塩化スルホニルを、場合によって、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの第３級アミン塩基の存在下に、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、０℃から５０℃で１から２４時間撹拌することを含む。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物のアミン変異体を形成するための典型的な手順は、式（２）の化合物とアルデヒドまたはケトンとの反応を含む。アルデヒド／ケトンと式（２）の化合物との反応は、式（２）の化合物をアルデヒド／ケトンの存在下に１〜４時間、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはＮ’Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、場合によって、硫酸マグネシウムなどの脱水剤および酢酸などの弱酸の存在下に撹拌することを含む。次いで、ホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたは水素ガスなどの還元剤およびパラジウム触媒を加え、反応物を１から２４時間、０℃から８０℃で撹拌する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物のアミン変異体を形成するための別の手順は、式（Ｉ）の化合物のアミド変異体の還元を含む。アミドをアミンに還元するための典型的な手順は、式（Ｉ）の化合物をジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムまたはボランと共に１から２４時間、０℃から８０℃で撹拌することを含むであろう。
【００２３】
Ｒ１がＨではない場合、式（２）の化合物は、式（３）の化合物をアルデヒド／ケトンと、還元剤の存在下に反応させることにより、または別法では、式（Ｉ）の化合物に関して上記で概説された典型的な手順に従ってアミドを形成し、対応するアミンへ還元することを介して調製することができる。
【００２４】
【化５】
2010539154.tif 000007
【００２５】
式（３）の化合物を、式（４）の化合物から基Ｒｂを除去するか、または式（５）の化合物からＲｂを除去することにより調製する。Ｒｄはそれぞれ、ＨまたはＲｃである。
【００２６】
【化６】
2010539154.tif 000008
【００２７】
Ｒｂは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１年に記載されている任意の適切な保護基であってよい。好ましい基には、ＢＯＣおよびＣＢｚが包含される。Ｒｂ保護基を除去するための典型的な手順は、教科書であるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１年で見ることができる。
【００２８】
式（４）の化合物は、式（５）の化合物から
【００２９】
【化７】
2010539154.tif 000009
Ｒｃ基を除去することにより由来し得る。Ｒｃは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１年に記載されている任意の適切な保護基であってよい。好ましいＲｃ基は、置換または非置換ベンジルである。Ｒｃ保護基を除去するための典型的な手順は、教科書であるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１年で見ることができる。
【００３０】
式（５）の化合物は、式（６）の化合物と式（７）の化合物との反応に由来し得る。
【００３１】
【化８】
2010539154.tif 000010
典型的な手順では、式（７）の化合物を初めに、標準的な手順（例えば、トリフェニルホスフィン／ヨウ素；トリフェニルホスフィン／四臭化炭素；塩化チオニル；塩化メタンスルホニル／トリエチルアミン）を使用して、溶媒または溶媒の混合物（例えば、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリル）の存在下に、ハライド（例えば、ブロミド、クロリド、ヨージド）またはスルホネート（例えば、メシレート）に変換する。次いで、この生成物を式（６）の化合物と、溶媒または溶媒の混合物（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン）の存在下に、場合によって、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム）の存在下に、６０℃から１２０℃の温度で４から４８時間反応させる。別法では、光延プロトコルを（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン）、溶媒または溶媒の混合物（例えば、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン）の存在下に２５℃から６０℃の温度で２から４時間使用することができる。
【００３２】
式（６）の化合物は、市販されているか、または市販の物質から、文献に記載されている方法に由来する。
【００３３】
式（７）の化合物は、式（８）のアルケンから
【００３４】
【化９】
2010539154.tif 000011
ホウ素化剤（例えば、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）と、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下に６０℃から１００℃の温度で４から２４時間反応させることにより形成することができる。続いて、過酸化水素で、適切な溶媒または溶媒の混合物（例えば、水、メタノール、テトラヒドロフラン）中、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を用いて酸化させる。
【００３５】
式（８）のアルケンは、アリール臭化物（１０）から、適切なビニル化合物（例えば、ビニルトリブチルスタンナン；ビニルテトラフルオロホウ酸カリウム；２，４，６−トリビニルシクロボロキサンピリジン複合体）と反応させることにより形成することができる。典型的な手順では、アリールハロゲン化物（１０）およびビニル化合物を、適切なパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム／式Ｐｄ（ＯＡｃ）２／｛Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３｝２のトリ−オルト−トリルホスフィン）の存在下、溶媒または溶媒の混合物（例えば、トルエン、アセトニトリル、ヘキサン）の存在下、および塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム）の存在下に反応させる。好ましくは、反応を７０℃から１１０℃の温度で４から１６時間実施する。
【００３６】
別法では、式（７）の化合物を、式（９）のエステルから
【００３７】
【化１０】
2010539154.tif 000012
還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化リチウム）と、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下、０℃から１００℃の温度で４から２４時間反応させることにより形成することができる。
【００３８】
式（９）のエステルは、前記の式（１０）のアリール臭化物から、ｔｅｒｔ−ブチルアセテートのアニオンとパラジウム触媒下に反応させることにより形成することができる。典型的な手順では、アリールハロゲン化物（１０）およびエステルアニオンを、適切なパラジウム触媒（例えば、パラジウムジベンジリデンアセテートまたは酢酸パラジウム／式Ｐｄ（ＯＡｃ）２／｛Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３｝２のトリ−オルト−トリルホスフィン）の存在下に、溶媒または溶媒の混合物（例えば、トルエン、アセトニトリル、ヘキサン）の存在下に、および塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド）の存在下に反応させる。好ましくは、反応を０℃から１１０℃の温度で４から１６時間実施する。
【００３９】
【化１１】
2010539154.tif 000013
式（１０）のアリール臭化物は、ＷＯ１９９４／１１３３７に記載されている方法に従って調製することができる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が包含される。
【００４１】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノフォ酸塩が包含される。
【００４２】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が包含される。
【００４３】
また、酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
【００４４】
適切な塩についての総説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）参照。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３種の方法のうちの１種または複数により調製することができる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）所望の酸または塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸または塩基不安定性保護基を除去するか、または適切な環式前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環する方法または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物の１種の塩を他の塩に変換する方法。
【００４６】
３種の反応は全て典型的には、溶液で実施する。生じた塩を沈殿させて、濾過により集めるか、または溶媒を蒸発させることにより回収することができる。生じた塩の電離度は、完全な電離から、ほぼ非電離まで変動してよい。
【００４７】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの範囲の固体状態の連続で存在し得る。「非晶質」との用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、液体としてより形式的には記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、状態変化、典型的には二次変化により特徴づけられる（「ガラス遷移」）。「結晶」との用語は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような物質はまた、十分に加熱すると、液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次変化により特徴づけられる（「融点」）。
【００４８】
本発明の化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１個または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００４９】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立サイト、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）参照。孤立サイト水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【００５０】
溶媒または水が密に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が標準となる。
【００５１】
また、薬物および少なくとも１種の他の成分が、化学量論的量または非化学量論的量で存在している多成分複合体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に包含される。このタイプの複合体には、包接化合物（薬物−ホスト包接複合体）および共結晶が包含される。後者は典型的には、非共有結合相互作用を介して相互に結合している中性分子成分同士の結晶複合体と定義されるが、中性分子と塩との複合体であってもよい。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる（Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４年）参照）。多成分複合体の一般的な総説に関しては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）参照。
【００５２】
本発明の化合物はまた、適切な条件に掛けると、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性ヘッド基を持つ分子からなる。さらなる情報に関しては、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）参照。
【００５３】
後記では、式（Ｉ）の化合物に関する言及は全て、その塩、溶媒和物、多成分複合体および液晶ならびにその塩の溶媒和物、多成分複合体および液晶に対する言及を包含する。
【００５４】
本発明の化合物には、後記で定義される通りのその全ての多形および晶癖、そのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体を包含）ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００５５】
前記のように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有さない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば、加水分解により変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になり得る。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【００５６】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されている通りに、当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分で置き換えることにより、本発明によるプロドラッグを製造することができる。
【００５７】
本発明でのプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルに置き換えられている化合物、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルに置き換えられている化合物、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルに置き換えられている化合物
が包含される。
【００５８】
前記の例による代替基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献で見ることができる。
【００５９】
さらに、ある種の式（Ｉ）の化合物はそれ自体、他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【００６０】
また、式Ｉの化合物の代謝産物、即ち、薬物が投与されるとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。本発明による代謝産物のいくつかの例には：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第３級アミノ基を含有する場合、その第２級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が第２級アミノ基を含有する場合、その第１級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）および
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）
が包含される。
【００６１】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じ得る。これは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含む式（Ｉ）の化合物におけるプロトン互変異性または芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態を取り得る。したがって、単一化合物が、１種を上回る種類の異性を示し得る。
【００６２】
１種を上回る種類の異性を示す化合物およびその１種または複数の混合物を包含する、式Ｉの化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態全てが、本発明の範囲内に包含される。また、対イオンが光学活性である酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシンまたはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンが包含される。
【００６３】
シス／トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【００６４】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が包含される。
【００６５】
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることができる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な１種または複数の鏡像異性体に変換することもできる。
【００６６】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを不斉樹脂上で、炭化水素、典型的には、イソプロパノール０から５０体積％、典型的には２から２０％およびアルキルアミン０から５体積％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。
【００６７】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第一のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する結晶の１種の均一な形態が生じる前記のラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第二のタイプは、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または複合体である。
【００６８】
ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方が、同一の物理的特性を有する一方で、これらは、真のラセミ化合物に対して異なる物理的特性を有することがある。ラセミ混合物は、当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４年）参照。
【００６９】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然で優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物全てを包含する。
【００７０】
本発明の化合物中に包含されるのに適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が包含される。
【００７１】
ある種の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば、放射性同位体を導入されているものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【００７２】
ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、高いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらす場合があるので、場合によっては好ましいことがある。
【００７３】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【００７４】
当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載の方法と同様の方法により、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
【００７５】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが包含される。
【００７６】
提示されている適応症を治療するために最も適切な剤形および投与経路を選択するために、溶解性および溶液安定性（ｐＨ全体で）、透過性などのその生物薬学的特性に関して、式（Ｉ）の化合物を評価すべきである。
【００７７】
薬学的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することができる。
【００７８】
これらは、単独で、または１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与することができる。通常、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、１種または複数の本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
【００７９】
本発明の化合物を送達するために適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。このような組成物およびその調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）で見ることができる。
【００８０】
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下および／または化合物が口から直接、血流に入る頬、舌もしくは舌下投与を伴ってよい。
【００８１】
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体、半固体および液体系；多粒子もしくはナノ粒子、液体または粉末を含有する軟質または硬質カプセル；ロゼンジ（液体充填を包含）；チューイング剤；ゲル；急速分散剤形；フィルム；卵形剤（ｏｖｕｌｅ）；スプレーならびに頬／粘膜接着パッチが包含される。
【００８２】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが包含される。このような製剤を、軟質または硬質カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えば、サシェからの再構成により調製することができる。
【００８３】
本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによる「Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ」、１１（６）、９８１〜９８６（２００１年）に記載されているものなどの急速溶解、急速崩壊剤形で使用することができる。
【００８４】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％から８０重量％、より典型的には剤形の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物の他に、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが包含される。通常、崩壊剤は、剤形の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を構成している。
【００８５】
結合剤を通常は使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してよい。
【００８６】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成してもよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成してもよい。
【００８７】
また、錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有する。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％を構成する。
【００８８】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が包含される。
【００８９】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【００９０】
錠剤ブレンドを、直接か、またはローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよい。さらに、カプセル封入されていてよい。
【００９１】
錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ．Ｙｏｒｋ、１９８０年）で検討されている。
【００９２】
ヒトまたは動物使用のための摂取可能な経口フィルムは典型的には、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜剤形であり、これは、迅速に溶解するか、または粘膜接着性であってよく、典型的には、式Ｉの化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含む。製剤のうちのいくつかの成分は、１つを超える機能を果たすことがある。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は典型的には、溶質１重量％から８０重量％、より典型的には２０重量％から５０重量％を含む。溶解性の低い化合物は、より大きい割合の組成、典型的には、溶質８８重量％までを含んでよい。別法では、式（Ｉ）の化合物は多粒子ビーズの形態であってよい。
【００９４】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質または合成親水コロイドから選択されてよく、典型的には、０．０１から９９重量％の範囲、より典型的には、３０から８０重量％の範囲で存在する。
【００９５】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料および香増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、補助溶媒（油を包含する）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および矯味剤が包含される。
【００９６】
本発明によるフィルムは典型的には、剥離可能なバッキング支持体または紙にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製される。これは、乾燥オーブンまたはトンネル、典型的には組み合わされたコーティングドライヤーで、または凍結乾燥もしくは真空化により行うことができる。
【００９７】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【００９８】
本発明の目的に適している変更放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号明細書に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性のコーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａらによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、２５（２）、１〜１４（２００１年）で見ることができる。調節放出を達成するためにチューインガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【００９９】
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
【０１００】
非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９に）などの賦形剤を含有してよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをより適切に、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤することができる。
【０１０１】
例えば、凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１０２】
非経口溶液を調製する際に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。
【０１０３】
非経口投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。したがって本発明の化合物を、懸濁剤として、または活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体もしくはチキソトロピー液として製剤することができる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントならびに薬物負荷されたポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）微小球を含む半固体および懸濁液が包含される。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所、皮膚（皮内）または経皮で投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。
【０１０５】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。
【０１０６】
局所投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、エアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに、または点鼻薬として投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１０８】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤（複数も可）およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸もしくはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物（複数も可）の溶液または懸濁液を含有する。
【０１０９】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により達成することができる。
【０１１０】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水であってよいか、または一水和物の形態であってよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが包含される。
【０１１１】
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するために適している溶液製剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇから２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μｌから１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、式Ｉの化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが包含される。
【０１１２】
メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることができる。
【０１１３】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えば、ＰＧＬＡを使用して、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１１４】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与単位は、予め充填されたカプセル、ブリスターもしくはポケットにより、または重量により供給される配量チャンバを利用する系により決定される。本発明による単位は典型的には、（本明細書の化合物名称）またはその塩１から５０００μｇを含有する計測量または「パフ」を投与するように設計される。全１日用量は典型的には、１μｇから２０ｍｇの範囲であり、これを単回用量で、またはより通常は、１日を通して分けた用量として投与することができる。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物は、吸入により投与するために特に適している。
【０１１６】
本発明の化合物は、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で直腸または膣投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することができる。
【０１１７】
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、眼または耳に、典型的には等張性ｐＨ調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、ゲル、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に導入することができる。このような製剤はまた、イオン泳動法により送達することができる。眼／耳投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出またはプログラム放出が包含される。
【０１１９】
前記の投与方法のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および／または安定性を改良することができる。
【０１２０】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの剤形および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な複合化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８で見ることができる。
【０１２１】
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、そのうちの少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
【０１２２】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物と、容器、別々のボトルまたは別々のフォイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段とを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【０１２３】
本発明のキットは、別の剤形、例えば経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または別々の組成物を相互に用量決定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示書を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供され得る。
【０１２４】
ヒト患者に投与するためには、本発明の化合物の全一日用量は典型的には、勿論、投与方式に応じて０．００１ｍｇから５０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、０．１ｍｇから１０００ｍｇの全一日用量を必要とするが、静脈内用量は、０．００１ｍｇから１００ｍｇのみを必要とし得る。全一日用量を単回または分割用量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示されている典型的な範囲外に該当してもよい。
【０１２５】
これらの投与量は、約６０ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象をベースとしている。医師であれば、乳児および高齢者などのこの範囲外に体重が該当する対象での用量を容易に決定することができるであろう。
【０１２６】
疑問を回避するために、「治療」に関する本明細書での言及は、治癒的、緩和的および予防的治療に関する言及を包含する。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物は、ムスカリン様受容体と相互作用することができ、したがって、下記でさらに記載するような幅広い治療用途を有する。それというのも、哺乳動物全ての生理においてムスカリン様受容体は必須の役割を果たすためである。
【０１２８】
したがって、本発明は、Ｍ３受容体が関与している疾患、障害および状態を治療または予防するための医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。さらに本発明は、ヒトを包含する哺乳動物をＭ３アンタゴニストで治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物を有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物で治療することを包含する。
【０１２９】
したがって、本発明のさらなる態様は、ムスカリン様受容体が関与している疾患、障害および状態を治療する際に使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物に関する。このような疾患、障害および状態の例は、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、憩室疾患、乗物酔い、胃潰瘍、腸の放射線検査、ＢＰＨ（良性前立腺肥大症）の対症療法、ＮＳＡＩＤ誘発胃潰瘍化、尿失禁（緊急、頻尿、切迫尿失禁、過活動膀胱、夜間頻尿および下部尿路症状を包含）、毛様筋麻痺、散瞳、パーキンソン病である。
【０１３０】
特には、本発明はまた、
慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞および肺気腫、
あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤを随伴するまたは随伴しない慢性気管支炎、肺気腫もしくは呼吸窮迫を包含するＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法に起因する気道過反応性の再燃および肺高血圧症を随伴する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染型喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および小胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、未知もしくは不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染に起因する感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
急性肺障害、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、小嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症および小胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害および状態を治療する際に使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物に関する。
【０１３１】
特に、本発明はまた、ＣＯＰＤまたは喘息の治療で使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物に関する。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物（複数も可）または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物と組み合わせて使用することができる他の治療薬の適切な例には、これらに決して限られないが：
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３アンタゴニストを包含するヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去用途のためのα１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬、
（ｅ）ＰＤＥ阻害剤、例えば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｆ）β２受容体アゴニスト、
（ｇ）β２アゴニストおよびムスカリン様Ｍ３受容体アンタゴニストとして双方に活性な化合物、
（ｈ）テオフィリン、
（ｉ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｊ）非選択的および選択的ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤の両方であるＣＯＸ阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｋ）プロスタグランジン受容体アンタゴニストおよびプロスタグランジンシンターゼの阻害剤、
（ｌ）コルチコイド受容体の解離アゴニスト（ＤＡＧＲ）などの経口および吸入グルココルチコステロイド、
（ｍ）内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｎ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、
（ｏ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
（ｐ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト、
（ｑ）ＩｇＥ経路の阻害剤およびシクロスポリンを包含する免疫抑制剤、
（ｒ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｓ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、
（ｔ）エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、
（ｕ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストおよびＡ２ｂアンタゴニスト、
（ｖ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｗ）Ｄ２アゴニストなどのドーパミン受容体に作用する化合物、
（ｘ）ＩＫＫ阻害剤などのＮＦκβ経路の調節剤、
（ｙ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、Ｐｌ３キナーゼ、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ＥＧＦＲまたはＭＫ−２などのサイトカインシグナル伝達経路の調節剤、
（ｚ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ａａ）吸入されたコルチコステロイドに対する応答を増強する薬剤、
（ｂｂ）気道にコロニーを形成し得る微生物に対して有効な抗生物質および抗ウイルス剤、
（ｃｃ）ＨＤＡＣ阻害剤、
（ｄｄ）ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、
（ｅｅ）インテグリンアンタゴニスト、
（ｆｆ）ケモカイン、
（ｇｇ）上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断剤または上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤、
（ｈｈ）Ｐ２Ｙ２アゴニストおよび他のヌクレオチド受容体アゴニスト、
（ｉｉ）トロンボキサンの阻害剤、
（ｊｊ）ＰＧＤ２合成およびＰＧＤ２受容体の阻害剤（ＤＰ１およびＤＰ２／ＣＲＴＨ２）、
（ｋｋ）ナイアシンならびに
（ｌｌ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭおよびＥＬＡＭを包含する接着因子
が包含される。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物（複数も可）または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物と組み合わせて使用することができる他の治療薬の好ましい例には：
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３アンタゴニストを包含するヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去用途のためのα１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬、
（ｅ）短時間作用性または長時間作用性β２アゴニスト、
（ｆ）ＰＤＥ阻害剤、例えばＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）非選択的および選択的ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤の両方であるＣＯＸ阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）経口および吸入グルココルチコステロイド、
（ｋ）内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
（ｎ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えば、Ｄ２アゴニスト、
（ｖ）ＮＦκＢ経路の調節剤、例えばＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ｓｙｋキナーゼまたはＪＡＫキナーゼ阻害剤などのサイトカインシグナル伝達経路の調節剤、
（ｘ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ｙ）抗生物質、
（ｚ）ＤＰ１、ＤＰ２またはＣＲＴＨ２アンタゴニストなどのプロスタグランジンアンタゴニスト、
（ａａ）ＨＤＡＣ阻害剤、
（ｂｂ）ＰＩ３キナーゼ阻害剤ならびに
（ｃｃ）ＣＸＣＲ２アンタゴニスト
が包含される。
【０１３４】
本発明では、式（Ｉ）の化合物と
Ｈ３アンタゴニスト、
β２アゴニスト、
ＰＤＥ４阻害剤、
ステロイド、特にグルココルチコステロイド、
アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
ｐ３８ＭＡＰキナーゼもしくはｓｙｋキナーゼなどのサイトカインシグナル伝達経路の調節剤または
ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）
との組合せが好ましい。
【０１３５】
本発明では、式（Ｉ）の化合物と：
グルココルチコステロイド、特に、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドおよびフロン酸モメタゾンを包含する全身性副作用の低い吸入グルココルチコステロイドまたは
特に、サルブタモール、テルブタリン、バムブテロール、フェノテロール、サルメテロール、フォルモテロール、ツロブテロールおよびそれらの塩を包含するβ２アゴニスト
との組合せがさらに好ましい。
【０１３６】
下記の実施例により、式（Ｉ）の化合物の調製を説明する。
【０１３７】
調製
調製１
２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エチルメタンスルホネート
【０１３８】
【化１２】
2010539154.tif 000014
２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エタノール（ＷＯ１９９８／４３９４２に従って調製、１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．４２ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌した後に、混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去すると、表題化合物が黄色のオイル、１．５６ｇとして得られた。
LRMS: m/z 524 [M+H]+.
【０１３９】
調製２
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝カルバメート
【０１４０】
【化１３】
2010539154.tif 000015
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバメート（ＷＯ１９９８／４３９４２に従って調製、３．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）および２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エチルメタンスルホネート（調製１、１．５６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）中で撹拌し、１２０℃で一晩撹拌した。冷却後に、水（８０ｍｌ）および酢酸エチル（８０ｍｌ）を加え、有機物を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（体積で９９／１／０．１から９０／１０／１．０へ）で溶離して精製すると、表題化合物がオイル、３．４ｇとして得られた。
LRMS: m/z 666 [M+H]+
【０１４１】
調製３
［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１４２】
【化１４】
2010539154.tif 000016
［２−（４−｛２−［４−ベンジルオキシ−３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製２、６５０ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（３９４ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍｌ）中で混合し、９０℃に加熱し、次いで、炭素上２０％の水酸化パラジウム（９６．１ｍｇ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、ａｒｂｏｃｅｌ（商標）で濾過し、濾液を集め、溶媒を真空除去すると、表題化合物がギ酸塩、固体、６００ｍｇとして得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 575 [M+H]+
【０１４３】
調製４
４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール
【０１４４】
【化１５】
2010539154.tif 000017
塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、４．５９ｍｌ、６７０ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）中の［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製３、５７０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）に加え、窒素下に室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空下に蒸発させ、酢酸エチル２５ｍｌおよび２Ｎの水酸化ナトリウムで希釈し、分配した。水性層を３×酢酸エチル３×２５ｍｌで洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物が茶色／コハク色のオイル、４９０ｍｇとして得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 475 [M+H]+
【０１４５】
調製５
（３Ｒ）−３−［５−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］エチル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミンビス塩酸塩
【０１４６】
【化１６】
2010539154.tif 000018
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（調製２、３．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶かし、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、２６ｍｌ）で処理した。室温で４時間撹拌した後に、溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタンから２回共沸させると、表題化合物が茶色の固体、３ｇとして得られた。
LRMS: m/z 565 [M+H]+.
【０１４７】
調製６
４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
【０１４８】
【化１７】
2010539154.tif 000019
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、６．５ｇ、２６ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を氷冷された４−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（２ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に窒素下に滴加した。添加が完了した後に、茶色の溶液を窒素下に室温で一晩撹拌した。反応物を冷却し、水（２６ｍｌ）を滴加することによりクエンチし、室温で一晩撹拌を続けた。水性層を分離し、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を２ＭのＨＣｌ（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、茶色のオイル（３ｇ）が得られた。オイルを、酢酸エチル：ペンタン（１：１９から１：９、１：４へ）で溶離してシリカゲルクロマトグラフィー処理すると、表題化合物が白色の固体として、収率３５％、６３７ｍｇで得られた。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.2-7.3 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 2H), 9.82 (s, 1H)
【０１４９】
調製７
４−ベンジルオキシベンゼンスルホン酸
【０１５０】
【化１８】
2010539154.tif 000020
エタノール（６０ｍｌ）中の臭化ベンジル（１０．３ｇ、７．１３ｍｌ、６０．１ｍｍｏｌ）を、撹拌されている４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（８．７２ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の１５％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液中の溶液に滴加した。生じた混合物を１１０℃で２１時間還流させ、次いで、室温に冷却した。混合物を真空下に濾過し、エタノールで洗浄すると、白色の固体が得られ、これを、真空下に５０℃で乾燥させると、表題化合物が収率５５％、７．２３ｇ、白色の固体で得られた。
1H NMR
(400 MHz, (CD3)2SO) δ: 5.10 (s, 2
H), 6.90-6.95 (d, 2H), 7.30-7.50 (m, 7H).
LRMS: ESI m/z 263 [M-H]-
【０１５１】
調製８
塩化４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル
【０１５２】
【化１９】
2010539154.tif 000021
五塩化リン（４．４１ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）を、撹拌されている４−ベンジルオキシベンゼンスルホン酸（調製７の生成物、５．６ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に加えた。反応物を１８時間還流加熱した。溶媒を真空下に除去し、トルエン（５０ｍｌ）に代え、その後、さらなる五塩化リン（１．０ｇ、４．８０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。次いで、溶液をさらに精製または分析することなく、次の反応でそのまま使用した。
【０１５３】
調製９
４−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（４−｛２−［４−ベンジルオキシ−３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
【０１５４】
【化２０】
2010539154.tif 000022
トリエチルアミン（５３．７ｍｇ、０．０７４ｍｌ、０．５３０ｍｍｏｌ）を、撹拌されている（３Ｒ）−３−［５−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］エチル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミンビス塩酸塩（調製５の生成物、１６５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に０℃で窒素下に加えた。次いで、４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド（調製８の生成物、８１．０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温で窒素下に一晩加温した。溶液をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水性相をさらなるジクロロメタン１０ｍｌで洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去すると、オレンジ色のゴムが得られた。オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア  ９７：３：０．３（体積）で溶離して精製すると、表題化合物が収率６６％、１３８ｍｇ、無色のゴムで得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.98-1.02 (m, 14 H), 2.2-2.42 (m, 2H), 2.5-2.63 (m, 4H), 2.93 -
3.03 (m, 4H), 4.08-4.12 (m, 2H), 4.39-4.42 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 5.15 (s, 2H),
6.71-6.73 (d, 2H), 6.9-7.45 (m, 22H), 7.68-7.71(d, 2H)
LRMS: ESI m/z 811 [M+H]+
【実施例】
【０１５５】
（実施例１）
３−クロロ−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
【０１５６】
【化２１】
2010539154.tif 000023
トリエチルアミン（７１．０ｍｇ、０．０９８ｍｌ、０．７０２ｍｍｏｌ）を、撹拌されている４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、１１１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に室温で窒素下に加えた。次いで、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸半水和物（４６．７ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４３ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）および（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（５３．８ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素下に一晩撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で洗浄し、有機物を分離し、合わせた有機物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去すると、淡黄色のゴムが得られた。オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア  ９９：１：０．１から９０：１０：１（体積で）で溶離して精製すると、表題化合物が固体として、収率４１％、６０ｍｇで得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.05-1.19 (m, 12 H),
2.2-2.42 (m, 2H), 2.7-2.97 (m, 4H), 3.29 - 3.42 (m, 2H), 3.48-3.6 (m, 4H),
3.95-4.18 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 6.70-6.80 (m, 4H), 6.9-7.38 (m, 9H),
7.4-7.5(m, 1H), 7.7 (s, 1H).
LRMS: APCI ESI m/z 629 [M+H]+
【０１５７】
（実施例２）
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０１５８】
【化２２】
2010539154.tif 000024
トリエチルアミン（５３．３ｍｇ、０．０７３ｍｌ、０．５２７ｍｍｏｌ）を、撹拌されている４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）懸濁液に室温で窒素下に加えた。次いで、３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル酢酸（２１．６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１９．４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）および（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（２４．２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素下に一晩撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で洗浄し、有機物を分離し、合わせた有機物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去すると、淡黄色のゴムが得られた。オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア  ９９：１：０．１から９０：１０：１（体積で）で溶離して精製すると、表題化合物が収率３７％、２５ｍｇ、オイルで得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.95-1.1 (m, 12 H),
2.12-2.36 (m, 3H), 2.53-2.61 (m, 2H), 2.6-2.75 (m, 2H), 2.81-2.95 (m, 2H),
3.1-3.22 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 3H), 3.9-4.15 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 6.9-7.35
(m, 15 H)
LRMS: APCI ESI m/z 643 [M+H]+
【０１５９】
（実施例３）
シクロペンタンカルボン酸［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−アミド
【０１６０】
【化２３】
2010539154.tif 000025
表題化合物を４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボン酸（１３．２ｍｇ、０．０１２６ｍｌ、０．１１６ｍｍｏｌ）から、実施例２に記載されているのと同じ方法を使用して、収率４２％、２５ｍｇ、オイルで調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.9-1.03 (m, 12 H),
1.5-1.82 (m, 8H), 2.1-2.25 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.65-2.75
(m, 2H), 2.82-2.9 (m, 2H), 2.95-3.1 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 2H), 2.95-4.15 (m,
2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 6.65-6.75 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 2H), 6.9 (m, 1H),
7.02-7.19 (m, 4H), 7.15-7.28 (m, 2H), 7.3-7.35 (m, 2H).
LRMS: ESI m/z 571 [M+H]+
【０１６１】
（実施例４）
２−シクロプロピル−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０１６２】
【化２４】
2010539154.tif 000026
トリエチルアミン（１０．７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、撹拌されている４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に室温で窒素下に加えた。次いで、シクロプロパン酢酸（１０．５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１６．１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（２０．２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を週末にわたって窒素下に撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で洗浄し、有機物を分離し、合わせた有機物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去すると、淡黄色のゴムが得られた。オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア  ９９：１：０．１から９０：１０：１（体積で）により２回精製すると、表題化合物が収率１７％、１０ｍｇ、オイルで得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.1-0.2 (m, 2H),
0.45-0.55 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 13 H), 2.0-2.05 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 2H),
2.5-2.6 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.35-3.42
(m, 2H), 3.95-4.15 (m, 2H), 4.3-4.1 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.75-6.81 (m, 2H),
6.9-6.95 (m, 1H) 7.05-7.2 (m, 4H), 7.2-7.38 (m, 4H)
LRMS: ESI m/z 558 [M+H]+
【０１６３】
（実施例５）
【０１６４】
Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
【０１６５】
【化２５】
2010539154.tif 000027
表題化合物を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、５０ｍｇ、０．１０５３ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１８．１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）から、実施例２に記載されているのと同じ方法を使用して調製した。精製を、ＨＰＬＣにより、方法Ａを使用して実施すると、表題化合物が得られた。
LCMS法 A (酸性条件): RT 2.81分 (面積90.83%),
ES m/z 613 [M+H]+.
LRMS: ESI m/z 613 [M+H]+
【０１６６】
（実施例６）
（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
【０１６７】
【化２６】
2010539154.tif 000028
トリエチルアミン（５３．３ｍｇ、０．０７３ｍｌ、０．５２７ｍｍｏｌ）を、撹拌されている４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、５０ｍｇ、０．１０５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に室温で窒素下で加えた。次いで、１−アダマンタンカルボン酸（２０．９ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１９．４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）および（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（２４．２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を週末にわたって窒素下に撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で洗浄し、有機物を分離し、合わせた有機物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去すると、淡黄色のゴムが得られた。オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア  ９９：１：０．１から９０：１０：１（体積で）で溶離して２回精製すると、表題化合物が収率２２％、１５ｍｇ、固体で得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.0-1.18 (m, 12 H),
1.65-1.8 (m, 11 H), 1.95-2.1 (m, 4H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H),
2.65-2.75 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.15-3.3 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 2H),
3.95-4.18 (m, 2H), 4.3-4.42 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.75-6.81 (m, 2H), 6.95-7.0
(m, 1H), 7.05-7.2 (m, 4H), 7.2-7.39 (m, 4H).
LRMS: APCI ESI m/z 638 [M+H]+
【０１６８】
（実施例７）
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
【０１６９】
【化２７】
2010539154.tif 000029
トリエチルアミン（２８．８ｍｇ、０．４ｍｌ、０．２８５ｍｍｏｌ）を、撹拌されている４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、４５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に室温で窒素下に加えた。次いで、２−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸水和物（２０．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１７．５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）および（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（３１．１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素下に一晩撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で洗浄し、有機物を分離し、合わせた有機物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去すると、淡黄色のゴムが得られた。オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア  ９９：１：０．１から９０：１０：１（体積で）で溶離して２回精製すると、表題化合物が収率１８％、１０ｍｇ、黄色のオイルで得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.95-1.1 (m, 12 H),
2.1-2.38 (m, 2 H), 2.58-2.7 (m, 2H), 2.79-2.95 (m, 4H), 3.15-3.3 (m, 2H),
3.5-3.6 (m, 2H), 3.98-4.15 (m, 2H), 4.3-4.42 (m, 1H), 6.6-6.82 (m, 5H), 6.9-7.0
(d, 1H), 7-7.1 (s, 1H), 7.1-7.38 (m, 8H)
LRMS: APCI ESI m/z  629 [M+H]+
【０１７０】
（実施例８）
２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−フェノール
【０１７１】
【化２８】
2010539154.tif 000030
４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、酢酸を加え（０．００４ｍｌの過剰で）、続いて、ホルムアルデヒド（５．９６ｍｇ、０．００５３ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、これを窒素下に室温で３０分間撹拌した。次いで、ホウ水素化ナトリウムを加え（６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、反応物を窒素下に室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（３０ｍｌ）に再び溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で抽出した。水性層を酢酸エチル３×４０ｍｌで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア  ９０：１０：１で溶離して精製すると、表題化合物が収率３１％、１０ｍｇ、黄色のオイルで得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.83-1.03 (m, 12 H),
2.1-2.25 (m, 2H), 2.25-2.3 (m, 6H), 2.3-2.57 (m, 4 H), 2.6-2.8 (m, 2H),
2.8-2.95 (m, 2H), 2.95-3.1 (m, 2H), 4-4.18 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 6.62-7.38
(m, 12H)
LRMS: APCI ESI m/z 503 [M+H]+
【０１７２】
（実施例９）
４−｛２−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール
【０１７３】
【化２９】
2010539154.tif 000031
４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、酢酸を加え（０．００４ｍｌの過剰で）、続いて、ベンズアルデヒド（８．０５ｍｇ、０．０７５８ｍｍｏｌ）を加え、これを、窒素下に室温で３０分間撹拌した。次いで、ホウ水素化ナトリウムを加え（５．９８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、反応物を窒素下に室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（３０ｍｌ）に再び溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で抽出した。水性層を酢酸エチル３×４０ｍｌで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア  ９０：１０：１で溶離して精製すると、表題化合物が収率４２％、１５ｍｇ、黄色のオイルで得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.9-1.104 (m, 12 H),
2.1-2.3 (m, 2 H), 2.42-2.58 (m, 2 H), 2.7-2.8(m, 4H), 2.8-2.95 (m, 2H), 3-3.18
(m, 2H), 3.77 (s, 2H), 4-4.18 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.75-6.8
(d, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.0-7.38 (m, 13H).
LRMS: APCI ESI m/z 565 [M+H]+
【０１７４】
（実施例１０）
４−（２−｛４−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール
【０１７５】
【化３０】
2010539154.tif 000032
４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、酢酸を加え（０．００６ｍｌの過剰で）、続いて、３−クロロベンズアルデヒド（１４．８ｍｇ、０．０１２ｍｌ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、これを、窒素下に室温で３０分間撹拌した。次いで、ホウ水素化ナトリウムを加え（１０．０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、反応物を窒素下に室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（３０ｍｌ）に再び溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で抽出した。水性層を酢酸エチル３×４０ｍｌで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア  ９０：１０：１で溶離して精製すると、表題化合物が収率４０％、２５ｍｇ、黄色のオイルで得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.9-1.05 (m, 12 H),
2.1-2.3 (m, 2H), 2.4-2.58 (m, 2H), 2.68-2.8 (m, 4H), 2.8-2.94 (m, 2H), 3.0-3.17
(m, 2H), 3.5-3.7 (m, 2H), 4-4.18 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 6.62-6.8 (m, 3H),
6.9-7.0 (m, 2H), 7-7.38 (m, 11H).
LRMS: APCI ESI m/z 599  [M+H]+
【０１７６】
（実施例１１）
４−｛２−［４−（２−シクロヘキシルアミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール
【０１７７】
【化３１】
2010539154.tif 000033
４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶かし、酢酸を加え（０．００４ｍｌの過剰で）、続いて、シクロヘキサノン（６．２ｍｇ、０．０６３２ｍｍｏｌ）を加え、これを窒素下に室温で３０分間撹拌した。次いで、これを真空蒸発させ、メタノール：トルエン  ３：１（体積で）と共に２回共沸させた。残渣をメタノール（５ｍｌ）に再び溶かし、ホウ水素化ナトリウムを加えた（５．９８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）。反応物を窒素下に室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（３０ｍｌ）に再び溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で抽出した。水性層を酢酸エチル３×４０ｍｌで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発した。物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア  ９０：１０：１で溶離して精製すると、表題化合物が収率１０％、５ｍｇ、黄色のオイルで得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.95-1.02 (m, 13 H),
1.0-1.38 (m, 4 H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H),
2.1-2.25 (m, 2H) 2.4-2.55 (m, 3 H), 2.65-2.78 (m, 2H), 2.78-2.92 (m, 4 H),
3.0-3.15 (m, 2H), 4.0-4.18 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.7-7.0 (d, 2
H), 6.9(d, 1H), 7.04-7.19 (m, 4H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 2H).
LRMS: ESI m/z 557  [M+H]+
【０１７８】
（実施例１２）
２−クロロ−４−［（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）メチル］フェノール
【０１７９】
【化３２】
2010539154.tif 000034
４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、酢酸を加え（０．００５ｍｌの過剰で）、続いて、３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１３．２ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウムを加え、これを、窒素下に室温で３０分間撹拌した。次いで、ホウ水素化ナトリウムを加え（６．３８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、反応物を窒素下に室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）で希釈し、相分離カートリッジに注いだ。有機層を真空蒸発させた。物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア  ９９：１：０．１から９０：１０：１で溶離して精製すると、表題化合物が収率２７％、１４ｍｇ、固体で得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.9-1.06 (m, 12 H),
2.09-2.28 (m, 2 H), 2.4-2.56 (m, 2H), 2.68-2.82 (m, 4H), 2.8-2.95 (m, 2H),
3.0-3.18 (m, 2H), 3.6-3.62  (s, 2H), 3.95-4.15 (m, 2 H), 4.3-4.41 (m, 1H),
6.67-7.34 (m, 15H).
LRMS: APCI ESI m/z 615 [M+H]+
【０１８０】
（実施例１３）
２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−［２−（４−｛２−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）アミノ］エチル｝フェノキシ）エチル］フェノール
【０１８１】
【化３３】
2010539154.tif 000035
表題化合物を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１．８ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）から実施例１２に記載されているのと同じ方法を使用して調製した（収率２６％、１３ｍｇ、固体）。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.95-1.05 (m, 12 H),
2.1-2.3 (m, 2 H), 2.4-2.55 (m, 2H), 2.68-2.80 (m, 4H) 2.8-2.95 (m, 2H),
3.0-3.18 (m, 2H), 3.6-3.62  (s, 2H), 3.95-4.18 (m, 2 H), 4.3-4.41 (m, 1H),
6.65-7.35 (m, 15H).
LRMS: APCI ESI m/z 599 [M+H]+
【０１８２】
（実施例１４）
２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−［２−（４−｛２−［（３−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）アミノ］エチル｝フェノキシ）エチル］フェノール
【０１８３】
【化３４】
2010539154.tif 000036
４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、４４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）および酢酸（０．００５４ｍｌの過剰で）に溶かし、続いて、３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１３ｍｇ、０．０９２７ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウムを加え、これを、窒素下に室温で３０分間撹拌した。次いで、ホウ水素化ナトリウムを加え（７．０２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、反応物を窒素下に室温で週末にわたって撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）で希釈し、相分離カートリッジに注いだ。有機層を真空蒸発させた。物質をＨＰＬＣ方法Ｂにより精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS法 B (酸性条件) RT 2.25分 (面積100%)
ES m/z 599 [M+H]+
【０１８４】
（実施例１５）
４−｛［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−２，６−ジフルオロ−フェノール
【０１８５】
【化３５】
2010539154.tif 000037
表題化合物を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１３．３ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）から、実施例１２に記載されているのと同じ方法を使用して調製した（収率１９％、１０ｍｇ、固体）。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.01-1.18 (m, 12 H),
2.2-2.42 (m, 2 H), 2.65-2.92 (m, 8H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.6 (s, 2H), 4-4.18 (m, 2H),
4.3-4.48 (m, 1H), 6.7-6.82 (m, 3 H), 6.9-7.38 (m, 11H)
LRMS: APCI ESI m/z 617  [M+H]+
【０１８６】
（実施例１６）
２，６−ジクロロ−４−｛［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノール
【０１８７】
【化３６】
2010539154.tif 000038
表題化合物を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１６．１ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）から、実施例１２に記載されているのと同じ方法を使用して調製した（収率２７％、１５ｍｇ、固体）。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.01-1.19 (m, 12 H),
2.2-2.40 (m, 2H), 2.60-2.97 (m, 8H), 3.23-3.38 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.98-4.15
(m, 2H), 4.33-4.42 (m, 1H), 6.65-6.82 (m, 5 H), 6.9-7.39 (m, 9 H).
LRMS: APCI ESI m/z 649  [M+H]+
【０１８８】
（実施例１７）
２−クロロ−３−［（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）メチル］フェノール
【０１８９】
【化３７】
2010539154.tif 000039
表題化合物を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１３．２ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）から、実施例１２に記載されているのと同じ方法を使用して調製し、粗製物質をＨＰＬＣ方法Ｃにより精製した。
LCMS法 C (酸性条件) RT 2.16分 (面積100%)
ES m/z 613 [M-H]-
【０１９０】
別法では、表題化合物を下記の手順により調製することができる。
【０１９１】
４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、１０６ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）に溶かし、続いて、２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３４．９ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、酢酸（１２．８μｌ、０．２２３ｍｍｏｌ）および小さなスパチュラ量の硫酸ナトリウム（乾燥剤）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、ホウ水素化ナトリウム（１６．９ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下に４時間撹拌し、次いで、水（約５滴）でクエンチし、真空蒸発させた。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア、９９：１：０．１から９０：１０：１（体積で）で溶離して精製すると、表題化合物が黄色の泡として、収率７１％、９８ｍｇで得られた。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.99 (dd, J=6.63, 3.12 Hz, 12H), 2.14 - 2.26 (m, 2H), 2.50 (t,
J=8.19 Hz, 2H), 2.71 - 2.81 (m, 4H), 2.88 (t, J=6.63 Hz, 2H), 3.04 - 3.14 (m,
J=6.53, 6.53, 6.53, 6.53 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.98 - 4.09 (m, 2H), 4.35 (t,
J=7.80 Hz, 1H), 6.69 - 6.79 (m, 5H), 6.91 (dd, J=8.19, 2.34 Hz, 1H), 7.00-7.30
(m, 9H).
LCMS: APCI ESI m/z 615 [M+H]+
【０１９２】
（実施例１８）
２−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−（２−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−フェノール
【０１９３】
【化３８】
2010539154.tif 000040
表題化合物を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．３ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）から、実施例１２に記載されているのと同じ方法を使用して調製し、粗製物質をＨＰＬＣ方法Ｂにより精製した。
LCMS法 B (酸性条件) RT 2.31分 (面積100%)
ES m/z 579 [M-H]-
【０１９４】
（実施例１９）
３−［（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）メチル］−２−フルオロフェノール
【０１９５】
【化３９】
2010539154.tif 000041
表題化合物を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１１．８ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）から、実施例１２に記載されているのと同じ方法を使用して調製し、粗製物質をＨＰＬＣ方法Ｂにより精製した。
LCMS法 B (酸性条件) RT 2.2分 (面積100%)
ES m/z 599 [M+H]+
【０１９６】
（実施例２０）
２−クロロ−４−｛［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−６−フルオロ−フェノール
【０１９７】
【化４０】
2010539154.tif 000042
表題化合物を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１４．７ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）から、実施例１２に記載されているのと同じ方法を使用して調製した（収率３４％、１８ｍｇ、固体）。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.06-1.2 (m, 12 H),
2.25-2.48 (m, 2H), 2.68-2.95 (m, 8H), 3.3-3.42 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.95-4.18
(m, 2H), 4.33-4.42 (m, 1H), 6.7-6.85 (m, 4 H), 6.8-7.38 (m, 10H).
LRMS: APCI ESI m/z 633  [M+H]+
【０１９８】
（実施例２１）
５−｛［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−ベンゼン−１，３−ジオール
【０１９９】
【化４１】
2010539154.tif 000043
表題化合物を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１１．６ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）から、実施例１２に記載されているのと同じ方法を使用して調製した（収率２０％、９ｍｇ、オイル）。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.95-1.07 (m, 12 H),
2.1-2.23 (m, 2H), 2.45-2.6 (m, 2H), 2.68-2.91 (m, 6H) 3.04-3.2 (m, 2H) 3.6 (s,
2H), 3.95-4.17 (m, 2H), 4.3-4.42 (m, 1H), 6.14-6.25 (m, 3H), 6.68-6.82 (m, 3H),
6.86-7.38 (m, 9H)
LRMS: APCI ESI m/z 597 [M+H]+
【０２００】
（実施例２２）
２−｛［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−４，６−ジフルオロ−フェノール
【０２０１】
【化４２】
2010539154.tif 000044
表題化合物を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロサリチルアルデヒド（１３．３ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）から、実施例１２に記載されているのと同じ方法を使用して調製し、粗製物質をＨＰＬＣ方法Ｂにより精製した。
LCMS法 B (酸性条件) RT 2.29分 (面積100%)
ES m/z 617 [M+H]+
【０２０２】
（実施例２３）
２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−［２−（４−｛２−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）アミノ］エチル｝フェノキシ）エチル］フェノール
【０２０３】
【化４３】
2010539154.tif 000045
表題化合物を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（調製６の生成物、１１．８ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）から、実施例１２に記載されているのと同じ方法を使用して調製し、粗製物質をＨＰＬＣ方法Ｂにより精製した。
LCMS法 B (酸性条件) RT 2.27分 (面積100%)
ES m/z 599 [M+H]+
【０２０４】
（実施例２４）
３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
【０２０５】
【化４４】
2010539154.tif 000046
トリエチルアミン（８．９５ｍｇ、０．０１２ｍｌ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、撹拌されている４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）懸濁液に室温で窒素下に加えた。次いで、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１４．１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１３．５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（１７．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素下に１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、二相溶液を相分離カートリッジに注いだ。有機層を真空中で減らし、粗製物質をＨＰＬＣ方法Ａにより精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS法 A (酸性条件) RT 2.67 (面積100%)分
ES m/z 663 [M+H]+
LRMS: ESI m/z 663 [M+H]+
【０２０６】
（実施例２５）
４−フルオロ−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ベンズアミド
【０２０７】
【化４５】
2010539154.tif 000047
表題化合物を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−４−フルオロ安息香酸（１２．７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）から、実施例２４に記載されているのと同じ方法を使用して調製した。
LCMS法 A (酸性条件) RT 2.59 (面積100%)分
ES m/z 613 [M+H]+
LRMS: ESI m/z 613 [M+H]+  ES
m/z 611 [M-H]-
【０２０８】
別法では、表題化合物を下記の手順により調製することができる。
【０２０９】
（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４５ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、２．６７ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（８７８ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．０３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（２５ｍｌ）中の混合物に加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空除去すると、粗製の残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア、９６：４：０．４から９４：６：０．６（体積で）で溶離して精製すると、表題化合物が白色の泡として、収率４１％、１．４０ｇで得られた。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.04 (dd, J=6.63, 3.51 Hz, 12H), 2.16-2.32 (m, 2H), 2.60 (t,
J=8.39 Hz, 2H), 2.79 - 2.90 (m, 4H), 3.13 - 3.24 (m, J=6.63, 6.63, 6.63, 6.63
Hz, 2H), 3.51 (t, J=7.22 Hz, 2H), 3.98 - 4.09 (m, 2H), 4.36 (t, J=7.61 Hz, 1H),
6.69 - 6.78 (m, 3H), 6.91-7.30 (m, 12H).
LCMS: APCI ESI m/z 613 [M+H]+
【０２１０】
（実施例２６）
４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
【０２１１】
【化４６】
2010539154.tif 000048
表題化合物を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ安息香酸（１１．２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）から、実施例２４に記載されているのと同じ方法を使用して調製した。
LCMS法 A (酸性条件) RT 2.52 (面積100%)分
ES m/z 595 [M+H]+
LRMS: ESI m/z 595 [M+H]+  ES
m/z 593 [M-H]-
【０２１２】
別法では、表題化合物を下記の手順により調製することができる。
【０２１３】
表題化合物を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、１００ｍｇ、０．２１１ｍｏｌ）および４−ヒドロキシ安息香酸（７２．７ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）から、実施例３２に記載されているのと同じ方法を使用して調製し、粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア、９８：２：０．２から９０：１０：１（体積で）で溶離して精製すると、表題化合物が黄色の泡として、収率１８％、６０ｍｇで得られた。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.99 (dd, J=6.63, 2.73 Hz, 12H), 2.13 - 2.24 (m, 2H), 2.49 (t,
J=8.19 Hz, 2H), 2.79 - 2.90 (m, 4H), 3.04 - 3.13 (m, J=6.53, 6.53, 6.53, 6.53
Hz, 2H), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.98 - 4.09 (m, 2H), 4.35 (t, J=7.61 Hz, 1H), 6.69
(d, J=8.19 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.97 Hz, 4H), 6.91 (dd, J=8.19, 2.34 Hz, 1H),
7.06-7.30 (m, 8H), 7.63 (d, J=8.58 Hz, 2H).
LCMS: ESI m/z 593 [M-H]-
【０２１４】
（実施例２７）
Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド
【０２１５】
【化４７】
2010539154.tif 000049
水酸化パラジウム（ＩＩ）（１１．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（５２．５ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を、撹拌されている４−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド（調製９の生成物、１３５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に還流で加えた。反応物をそのまま１時間撹拌した。触媒を溶液から、Ａｒｂｏｃｅｌで濾過し、有機溶液を真空下に減らすと、ほぼ無色のゴムが得られた。物質をＤＭＳＯ２ｍｌに入れ、これに、トリエチルアミン０．０２３ｍｌを加え、溶液をＨＰＬＣ方法Ａにより精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS法 A (酸性条件) RT 2.55 (面積100%)分
ES m/z 629 [M-H]-
LRMS: ESI m/z 631 [M+H]+   ES
m/z 629 [M-H]-
【０２１６】
（実施例２８）
Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド
【０２１７】
【化４８】
2010539154.tif 000050
表題化合物を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−（１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、３５．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（１３．８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）から、実施例２４に記載されているのと同じ方法を使用して調製した。
LCMS法 A (酸性条件) RT 2.64 (面積100%)分
ES m/z 627 [M+H]+
【０２１８】
別法では、表題化合物を、下記の手順により調製することができる。
【０２１９】
表題化合物を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、１００ｍｇ、０．２１１ｍｏｌ）および（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、実施例３０に記載されているのと同じ方法を使用して、黄色の泡として、収率３４％、４５ｍｇで調製した。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.00-1.05 (m, 12H), 2.17-2.31 (m, 2H), 2.56 (t, J=8.19 Hz, 2H),
2.67 (t, J=7.02 Hz, 2H), 2.89 (t, J=6.83 Hz, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.29 - 3.36
(m, 4H), 3.98 - 4.09 (m, 2H), 4.35 (t, J=7.80 Hz, 1H), 6.69-7.31 (m, 15H).
LCMS: APCI ESI m/z 627 [M+H]+
【０２２０】
（実施例２９）
Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
【０２２１】
【化４９】
2010539154.tif 000051
表題化合物を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、３５．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１４．１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）から、実施例２４に記載されているのと同じ方法を使用して調製した。
LCMS法 A (酸性条件) RT 2.65 (面積100%)分
ES m/z 631 [M+H]+
LRMS: ESI m/z 631 [M+H]+
【０２２２】
（実施例３０）
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ベンズアミド
【０２２３】
【化５０】
2010539154.tif 000052
表題化合物を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、３５．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸（１４．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）から、実施例２４に記載されているのと同じ方法を使用して調製した。
LCMS法 A (酸性条件) RT 2.65 (面積100%)分
ES m/z 629 [M+H]+
LRMS: ESI m/z 629 [M+H]+
【０２２４】
別法では、表題化合物を、下記の手順により調製することができる。
【０２２５】
（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（３８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸（３４．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、その後、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、１００ｍｇ、０．２１１ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）に分配した。層を分離し、水性層をさらにジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を真空除去した。粗製の残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール：８８０アンモニア、９９：１：０．１から９０：１０：１（体積で）で溶離して精製すると、表題化合物が黄色の泡として、収率２２％、２９ｍｇで得られた。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 1.05 (dd, J=6.63, 3.90 Hz, 12H), 2.17-2.34 (m, 2H), 2.63 (t,
J=8.39 Hz, 2H), 2.81 (t, J=7.22 Hz, 2H), 2.87 (t, J=6.63 Hz, 2H), 3.18-3.25 (m,
2H), 3.51 (t, J=7.41 Hz, 2H), 3.98 - 4.10 (m, 2H), 4.35-4.38 (m, 1H), 6.76 (d,
J=8.58 Hz, 2H), 6.71 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.19, 2.34 Hz, 1H), 7.03
(dd, J=17.75, 2.15 Hz, 1H), 7.05 -7.30 (m, 10H)
LCMS: APCI ESI m/z 629 [M+H]+
【０２２６】
（実施例３１）
Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
【０２２７】
【化５１】
2010539154.tif 000053
表題化合物を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、３５．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１２．７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）から、実施例２４に記載されているのと同じ方法を使用して調製した。
LCMS法 A (酸性条件) RT 2.61 (面積100%)分
ES m/z 613 [M+H]+
LRMS: ESI m/z 613 [M+H]+  ES
m/z 611 [M-H]-
【０２２８】
（実施例３２）
Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ベンズアミド
【０２２９】
【化５２】
2010539154.tif 000054
表題化合物を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、３５．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ安息香酸（１１．３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）から、実施例２４に記載されているのと同じ方法を使用して調製した。
LCMS法 A (酸性条件) RT 2.64 (面積100%)分
ES m/z 595 [M+H]+
LRMS: ESI m/z 595 [M+H]+
【０２３０】
別法では、表題化合物を下記の手順により調製することができる。
【０２３１】
（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（１４２ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を、４−｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（１Ｒ）−３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェノール（調製４の生成物、２５０ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸（６９．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（８５ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物中の溶液に加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。溶液をジクロロメタン（３０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）に分配した。層を分離し、水性層をさらにジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去すると、粗製の残渣が得られ、これを、ＨＰＬＣ方法Ｄにより精製すると、表題化合物が白色の固体として、収率８％、２５ｍｇで得られた。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.02 (dd, J=6.63, 3.12 Hz, 12H), 2.14-2.30 (m, 2H), 2.55 (t,
J=8.19 Hz, 2H), 2.80 - 2.90 (m, 4H), 3.11 - 3.18 (m, J=6.53, 6.53, 6.53, 6.53
Hz, 2H), 3.52 (t, J=7.41 Hz, 2H), 3.98 - 4.09 (m, 2H), 4.35 (t, J=7.80 Hz, 1H),
6.70 (d, J=8.19 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.58 Hz, 2H), 6.90-6.94 (m, 2H), 7.06 -7.31
(m, 11H).
LCMS: APCI ESI m/z 595 [M+H]+
【０２３２】
ＨＰＬＣ方法
方法Ａ
【０２３３】
【表１】
2010539154.tif 000055
【０２３４】
方法Ｂ：
【０２３５】
【表２】
2010539154.tif 000056
【０２３６】
方法Ｃ：
【０２３７】
【表３】
2010539154.tif 000057
【０２３８】
方法Ｄ：
【０２３９】
【表４】
2010539154.tif 000058
【０２４０】
ヒト組換えＭ３ムスカリン様受容体での細胞ベースでの効果評価
Ｍ３効果を、ＮＦＡＴベータラクタマーゼ遺伝子をトランスフェクションされたＣＨＯ−Ｋ１細胞で決定した。ヒトムスカリン様Ｍ３受容体を組換え発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞に、ＮＦＡＴ＿β−Ｌａｃ＿Ｚｅｏプラスミドをトランスフェクションした。２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ３２４３０−０２７）を補足されており、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清；Ｓｉｇｍａ  Ｆ−７５２４）、１ｎＭのピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ  Ｓ−８６３６）、ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １１１４０−０３５）および２００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｒ２５０−０１）を含有するＧｌｕｔａｍａｘ−１を伴うＤＭＥＭ中で、細胞を増殖させた。
【０２４１】
ｈＭ３β−ラクタマーゼアッセイプロトコル
細胞が集密度８０〜９０％に達したら、ＣＯ２５％を含有する雰囲気中、３７℃で５分間、細胞と共にインキュベーションされる無酵素細胞Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １３１５１−０１４）を使用して、細胞をアッセイのために収集した。分離された細胞を、加温されている増殖培地に集め、２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、ＰＢＳ（リン酸緩衝溶液；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １４１９０−０９４）中で洗浄し、全く前記の通りに再び遠心分離した。細胞を細胞２×１０５／ｍｌで増殖培地（前記と同様の組成）に再懸濁させた。この細胞懸濁液２０μｌを、３８４ウェルの黒色透明底部を有するプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ  Ｏｎｅ  ７８１０９１−ＰＦＩ）の各ウェルに加えた。使用されたアッセイ緩衝液は、０．０５％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ  ９００３−１１−６）および２．５％のＤＭＳＯを補足されているＰＢＳであった。３７℃／５％ＣＯ２で４時間細胞と共にインキュベーションされる８０ｎＭのカルバミルコリン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｎ２４０−９）を使用して、ムスカリン様Ｍ３受容体シグナル伝達を刺激し、Ｔｅｃａｎ  ＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒ＋プレートリーダー（λ−励起４０５ｎｍ、放出４５０ｎｍおよび５０３ｎｍ）を使用してインキュベーション期間の終了時に監視した。試験下のＭ３受容体アンタゴニストを、４時間のインキュベーション期間の開始時にアッセイに加え、化合物活性を、カルバミルコリン誘発シグナルの阻害に依存する濃度として測定した。阻害曲線をプロットし、ＩＣ５０値を、４パラメーターＳ字状フィットを使用して生じさせ、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を使用してＫｉ値に、およびアッセイにおけるカルバミルコリンに関するＫＤ値に変換した。
【０２４２】
ヒト組換えＭ３ムスカリン様受容体での結合親和性評価
膜調製
ヒトムスカリン様Ｍ３受容体を組換え発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞からの細胞ペレットを２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中で均質化し、４８０００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離した。ペレットを緩衝液に再懸濁させ、均質化および遠心分離ステップを繰り返した。生じたペレットを、初めに充填された細胞体積１ｍｌ当たり緩衝液１ｍｌに再懸濁させ、均質化ステップを繰り返した。タンパク質の概算を懸濁液で実施し、約１ｍｇ／ｍｌの１ｍｌアリコットを−８０℃で凍結させた。
【０２４３】
ｈＭ３競合結合アッセイプロトコル
膜（５μｇ／ウェル）を３Ｈ−ＮＭＳ（５×ＫＤ濃度で）と共に、＋／−試験化合物で、室温で２４時間、１ｍｌポリスチレン９６−ウェルディープウェルブロック中でインキュベーションした。最終アッセイ体積は２００μｌであり、これは、＋／−試験化合物２０μｌ；３Ｈ−ＮＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＮＥＮ６３６）２０μｌおよび膜溶液１６０μｌからなった。全結合を０．１％ＤＭＳＯで規定し、非特異的結合を１μＭのアトロピンで規定した。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）であった。
【０２４４】
全てのアッセイ成分を加えたら、プレートを覆い、振盪しながら室温で２４時間インキュベーションした。Ｐａｃｋａｒｄ  ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅハーベスターを使用して、０．５％ポリエチレンイミンに予め浸漬させたＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートで迅速に濾過することにより、アッセイを終了させ、次いで、フィルタープレートを４℃のアッセイ緩衝液３×１ｍｌで洗浄した。フィルタープレートを４５℃で１時間乾燥させた。フィルタープレートの底部を密閉し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ「０」５０μｌ／ウェルを加え、プレートの上部をＴｏｐｓｅａｌで密閉した。９０分後に、プレートをＮＸＴ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（１ウェル当たり１分の読み取り時間）で読み取った。
【０２４５】
生じたデータを特異的結合のパーセンテージとして表した（特異的結合＝全結合−非特異的結合）。特異的結合％を試験化合物濃度に対してプロットして、Ｓ字形曲線から、インハウスデータ分析プログラムを使用してＩＣ５０を決定した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式を当てはめることにより、Ｋｉ値に対してＩＣ５０値を修正した。
Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式：
Ｋｉ  ＝  ＩＣ５０／１＋［Ｌ］／ＫＤ
［式中、ＩＣ５０は、特異的放射リガンド結合を５０％阻害する未標識薬物の濃度である。［Ｌ］は、遊離の放射リガンドの濃度であり、ＫＤおよびＫｉはそれぞれ、放射リガンドおよび未標識薬物の平衡解離定数である］。
【０２４６】
こうして、前記のアッセイで試験された本発明による式（Ｉ）の化合物は、下記の表に挙げられている通り、ｈＭ３受容体アンタゴニスト活性を示すことが判明した。
【０２４７】
【表５】
2010539154.tif 000059
【０２４８】
モルモット気管アッセイ
体重３５０〜４５０ｇの雄のＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモットを、ＣＯ２濃度を上昇させて選択的に殺し、続いて、大静脈を瀉血する。気管を、喉頭から胸腔への入口点まで切開し、次いで、室温の新鮮で酸素添加されている変更クレブス緩衝液（１０μＭのプロプラノロール、１０μＭのグアネチジンおよび３μＭのインドメタシンを含有するクレブス）中に入れる。気管筋と反対側の軟骨を介して切断することにより、気管を開く。約３〜５個の軟骨環の幅のストリップを切断する。力変換器に取り付けるために、綿糸を軟骨に、ストリップの一方の端で取り付け、器官浴に組織を留めるために、他方の端に、綿ループを作成する。ストリップを、温かく（３７℃）、空気供給されている変更クレブスが充填されている５ｍｌ器官浴に取り付ける。ポンプ流速を、１．０ｍｌ／分に設定し、組織を継続的に洗浄する。組織を、１０００ｍｇの当初張力下に置く。１５分および３０分後に、組織に再び張力を掛け、次いで、さらに３０〜４５分間平衡させる。
【０２４９】
組織を、次のパラメーターの電場刺激（ＥＦＳ）に掛ける：２分ごとに１０秒のトレーン、０．１ミリ秒のパルス幅、１０Ｈｚおよび１０〜３０Ｖ。各組織で最大収縮性応答が観察されるまで、電圧を、記載の範囲内で１０分ごとに５Ｖ上昇させる。次いで、各組織でのこの正当な最大電圧を、残りの実験を通して使用する。２０分間のＥＦＳに対する平衡の後に、ポンプを停止し、１５分後に、対照読み取りを、８〜１０分間にわたって行う（４〜５応答）。次いで、化合物を各組織に、３０×Ｋｉでのボーラス用量（濾過結合アッセイにおいてＣＨＯ細胞で発現されるヒトＭ３受容体で決定）として加え、２時間インキュベーションする。次いで、１分間の変更クレブスでの迅速な洗浄を用いて、化合物を組織から洗浄し、流速を、残りの実験では１ｍｌ／分に復帰させる。実験の終了時に、組織をヒスタミン（１μＭ）で攻撃して、生存率を決定する。実験の間の読み取り値を、Ｎｏｔｏｃｏｒｄ（登録商標）ソフトウェアを使用して自動的に集める。生データを、ＥＦＳ応答の阻害の測定を考慮して、応答率に変換する。洗浄除去を開始した後、組織が誘発された阻害から２５％回復するためにかかる時間を記録し、化合物作用期間の尺度として使用する。組織の生存力により、実験期間は、化合物洗浄除去後１６時間に限られる。化合物を通常は、作用期間を評価するためにｎ＝２から５で試験する。
【０２５０】
別法では、次のモルモット気管アッセイを使用することもできる：
気管を、雄のＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（体重３５０〜４５０ｇ）から切除し、続いて、付着している結合組織を切除し、気管筋と反対側の軟骨を介して切開し、３〜５個の軟骨環の幅の気管ストリップを調製した。気管ストリップを、等長ひずみゲージと固定組織フックとの間に、筋肉を用いて、水平面で５ｍｌ組織浴中、１ｇの当初張力下に吊し、３μＭのインドメタシンおよび１０μＭのグアネチジンを含有する温かく（３７℃）、空気供給されている（９５％Ｏ２／５％ＣＯ２）クレブス液中で、浴に入れた。組織を、並列白金ワイヤ電極（ギャップ約１ｃｍ）の間に位置させた。ぜん動ポンプを使用して、新鮮なクレブス液（前記組成）の一定の１ｍｌ／分流速を、組織浴を通して維持した。組織を１時間平衡させ、平衡期間の開始から１５分および３０分目に１ｇまで再び張力を掛けた。平衡の終了時に、組織を、次のパラメーターを使用して電場刺激した（ＥＦＳ）：１０Ｖ、１０Ｈｚ  ０．１ミリ秒のパルス幅、２分ごとに１０秒のトレーン。各組織で、電圧応答曲線を、１０ｖ〜３０Ｖの範囲にわたって構成して（他の刺激パラメーターは全て一定に保つ）、正当な最大刺激を決定した。これらの刺激パラメーターを使用すると、１μＭのテトロドトキシンまたは１μＭのアトロピンによる遮断により確認されたように、ＥＦＳ応答は１００％神経媒介され、１００％コリン作動性であった。次いで、応答が再現されるまで、組織を２分間隔で繰り返し刺激した。研究化合物を加える２０分前に、ぜん動ポンプを停止し、最後１０分間にわたる平均単収縮を対照応答として記録した。研究化合物を組織浴に加えたが、その際、各組織に、単一濃度の化合物を与え、２時間平衡させた。添加の後２時間目に、ＥＦＳ応答の阻害を記録し、同じ動物からの気管ストリップで、一連の化合物濃度を使用して、ＩＣ５０曲線を生じさせた。次いで、組織を迅速に洗浄し、クレブス液での１ｍｌ／分灌流を再び確立した。さらに１６時間、組織を刺激し、ＥＦＳ応答の回復を記録した。１６時間の終了時に、１０μＭのヒスタミンを浴に加え、組織生存率を確認した。アンタゴニストの正当な最大濃度（＞７０％であるが１００％未満の阻害応答をもたらす試験濃度）を、ＩＣ５０曲線から同定し、誘発阻害から２５％回復するまでの時間（Ｔ２５）を、この濃度を与えられた組織で算出した。化合物は典型的には、作用期間を評価するために、ｎ＝２から５で試験する。
【国際調査報告】
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