(57)【要約】【解決手段】２以上の別個の流れの中の液体を容器から連続的に抽出する方法及び装置であって、第１流れを１又は複数の段階で連続的に希釈及び／又はコンディショニングすることにより、抽出、希釈及び／又はコンディショニングの結果として、キャラクタライズされるべき粒子の分散物からなる第１流れを生成し、第２流れを希釈及びコンディショニングすることにより、可溶性成分からなる第２流れを生成し、第１流れと第２流れに種々のキャラクタライジング測定を行なう。【選択図】図１
2010506151.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
容器内の液体の粒子及び可溶性成分の分散の特性を決定する装置であって、
容器から液体の第１流れと第２流れを連続的に抽出する抽出手段と、
第１流れを１又は２以上の段階で連続して希釈及び／又はコンディショニングし、希釈及び／又はコンディショニングされた第１流れによって粒子の分散のキャラクタライゼーションを促進する第１希釈／コンディショニング手段と、
第２流れを希釈及び／又はコンディショニングし、希釈及び／又はコンディショニングされた第２流れによって可溶性成分のキャラクタライゼーションを促進する第２希釈／コンディショニング手段と、
粒子をキャラクタライズする粒子キャラクタライジング手段と、
可溶性成分をキャラクタライズする成分キャラクタライジング手段と、
を具えている装置。
【請求項２】
容器内の粒子と液体の可溶性成分の分散の特性を決定する装置であって、容器内では、ポリマー及び／又は分散粒子に関係する反応が行われ、
容器から液体の第１流れと第２流れを同時に抽出して、抽出を連続的なものにする抽出手段と、
第１流れを１又は２以上の段階で連続して希釈及び／又はコンディショニングし、希釈及び／又はコンディショニングされた第１流れによって粒子の分散のキャラクタライゼーションを促進する第１希釈／コンディショニング手段と、
第２流れを希釈及び／又はコンディショニングし、希釈及び／又はコンディショニングされた第２流れにより、容器内の反応に関する、モノマー、コモノマー、ポリマー鎖及びポリマーのフラグメント等の可溶性成分のキャラクタライゼーションを促進する第２希釈／コンディショニング手段と、
粒子の分散をキャラクタライズする粒子キャラクタライジング手段と、
可溶性成分をキャラクタライズする成分キャラクタライジング手段と、
を具えている装置。
【請求項３】
サンプルバイアルをさらに具えており、該サンプルバイアルは、希釈及び／又はコンディショニングを行なう前又は後に、第１流れ又は第２流れからあらゆる種類の測定用サンプルを集めるために用いられる請求項１又は２の装置。
【請求項４】
容器から抽出された液体は、エマルジョン相又は逆エマルジョン相の中で起こる重合反応に由来する請求項１又は２の装置。
【請求項５】
エマルジョンは、どの界面活性剤によっても安定化されない請求項４の装置。
【請求項６】
エマルジョンは、単一又は複数種類の界面活性剤により、一部又は全部が安定化される請求項４の装置。
【請求項７】
界面活性剤で安定化されたエマルジョンは、ミニエマルジョンである請求項６の装置。
【請求項８】
界面活性剤で一部が安定化されたエマルジョンは、マクロエマルジョンである請求項６の装置。
【請求項９】
容器から第１流れを抽出する単一チューブと、その次に、第１流れを少なくとも第１支流及び第２支流とに分ける分配手段と、を具えている請求項１又は２の装置。
【請求項１０】
単一チューブに接続された２又は３以上の分岐チューブ又はキャピラリーをさらに具えている請求項９の装置。
【請求項１１】
分岐チューブ又はキャピラリーの各々は、内径を最大１００態様まで変えることができる請求項１０の装置。
【請求項１２】
マイクロフローコントローラは、各支流の流量を制御する請求項９の装置。
【請求項１３】
容器に連通し、第１流れと第２流れを別個に抽出するチューブをさらに具えている請求項１又は２の装置。
【請求項１４】
第１流れと第２流れを取り出す２以上の別個のチューブと、２以上の小径チューブとををさらに具えており、別個のチューブのうちの少なくとも１つは小径チューブに接続されている請求項１又は２の装置。
【請求項１５】
第１流れは粒子の分散物を含んでいる請求項１又は２の装置。
【請求項１６】
第１流れは、少なくとも１回のキャラクタライジング測定が行われる請求項１５の装置。
【請求項１７】
キャラクタライジング測定の１つは粒子キャラクタライジング測定である請求項１６の装置。
【請求項１８】
粒子キャラクタライジング手段は、粒子サイズ測定手段、粒子サイズ分布決定手段、平均粒子サイズ分布決定手段、粒子数密度計測手段、粒子化学成分決定手段、粒子の形状及び形態判定手段、粒子構造測定手段からなる群の中の少なくとも１以上の手段を含んでいる請求項１７の装置。
【請求項１９】
測定は非連続的に行われる請求項１７の装置。
【請求項２０】
非連続的測定はフローインジェクションを用いる請求項１９の装置。
【請求項２１】
粒子の分別は粒子特性を決定する前に行われ、粒子の分別は、ゲル浸透クロマトグラフィー、フィールドフロー分別(温度、重力、流量差フローフィールド、遠心分離フィールドを含む)、キャピラリーハイドロダイナミック分別及びサイズ排除クロマトグラフィーからなる群から選択されるもので行われる請求項１７の装置。
【請求項２２】
光散乱、電気ゾーン検出、誘電率の変化、濁度、導電率及び／又は粒子分散の赤外測定を行なう１又は２以上のキャラクタライジング機器をさらに具えている請求項１７の装置。
【請求項２３】
容器から抽出された液体は、バイオポリマーに関係する反応、又は生体細胞からのバイオポリマー抽出に関係するプロセスに由来する請求項１又は２の装置。
【請求項２４】
第１流れは、細胞、細胞小器官、細胞クラスター又は細胞フラグメントの分散物をさらに含んでおり、少なくとも１以上の他の流れは、可溶性細胞の抽出物又は浸出液をさらに含んでいる請求項２３の装置。
【請求項２５】
第２流れは、可溶化された成分をさらに含んでいる請求項１又は２の装置。
【請求項２６】
第２流れは、ポリマー反応の溶解成分をさらに含んでおり、該溶解成分は、モノマー、ポリマー、ポリマーフラグメント、触媒、イニシエータ、キレート剤、安定化剤、界面活性剤、塩及び他の小さな(非ポリマー性)分子からなる群から選択される請求項２５の装置。
【請求項２７】
第２流れに、少なくとも１以上のキャラクタライジング測定を行なうことをさらに含んでいる請求項２５の装置。
【請求項２８】
キャラクタライジング測定は、ポリマー又はモノマーをキャラクタライズする測定である請求項２７の装置。
【請求項２９】
モノマーからポリマーへの転化動態を決定する単一モノマー濃度決定手段をさらに具えている請求項２８の装置。
【請求項３０】
成分キャラクタライジング手段は、平均モル質量計測手段、質量分布計測手段、ポリマーサイズ検出手段、ポリマーハイドロダイナミック寸法検出手段、ポリマー固有密度計測手段、ポリマー分岐度計測手段、ポリマー架橋度計測手段、コポリマー化学成分決定手段、コポリマー化学シーケンス決定手段、ミセル化度計測手段及び化学修飾度計測手段からなる群の中の１又は２以上の手段を含んでいる請求項２８の装置。
【請求項３１】
可溶性成分の光散乱、粘度、屈折率、導電率、核磁気共鳴、電子スピン共鳴、紫外、可視光、又は赤外吸光度、蛍光又は発光を測定する１又は２以上のキャラクタライジング機器をさらに具えている請求項２８の装置。
【請求項３２】
第１流れは、第２流れよりも１０倍以上に希釈される請求項１又は２の装置。
【請求項３３】
第１希釈／コンディショニング手段は水である請求項１又は２の装置。
【請求項３４】
第１希釈／コンディショニング手段は、添加された電解質、界面活性剤、電解質、キレート剤又は他の有機液若しくは水性液の任意の一種又は組合せを含む水溶液である請求項１の装置。
【請求項３５】
第１希釈／コンディショニング手段の流れは、単一有機溶媒、複数有機溶媒の混合物、単一有機溶媒と水の混合物、複数有機溶媒と水の混合物である請求項１又は２の装置。
【請求項３６】
組成希釈剤は時間の経過で変化する請求項３５の装置。
【請求項３７】
第２希釈／コンディショニング手段は、添加された電解質、界面活性剤、電解質、キレート剤又は他の有機液若しくは水性液の任意の一種又は組合せを含む水溶液である請求項１又は２の装置。
【請求項３８】
第２希釈／コンディショニング手段は、有機溶媒、又は有機溶媒と水の混合物である請求項１又は２の装置。
【請求項３９】
コモノマー濃度決定手段をさらに含んでおり、成分キャラクタライジング手段は、各コモノマーの濃度、反応中のポリマー組成ドリフト、平均コポリマー組成分布、最終生成物分布を含む平均コポリマー組成分布、又はコモノマーの反応性比を測定する測定手段の群の中の少なくとも１以上の手段を含んでいる請求項２の装置。
【請求項４０】
第１流れは、希釈又はコンディショニングを行なうことなく、粒子キャラクタライジング手段によって測定される請求項１又は２の装置。
【請求項４１】
第１流れは、希釈を行なうことなく、粒子キャラクタライジング検出器によって測定される請求項１又は２の装置。
【請求項４２】
可溶性成分はバイオポリマーである請求項１乃至４１の何れかの装置。
【請求項４３】
再循環ループをさらに含み、流れは、容器から再循環ループを経て抽出される請求項１乃至４２の何れかの装置。
【請求項４４】
流れの１つに対して充填カラムハイドロダイナミッククロマトグラフィーを実行する手段をさらに含んでいる請求項１乃至４３の何れかの装置。
【請求項４５】
流れの少なくとも１つを濾過する濾過手段をさらに具えている請求項１乃至４４の何れかの装置。
【請求項４６】
濾過手段は、メンブレン、ガラスウール、フリット、焼結ガラス又はその他の焼結材料を使用する、抽出位置濾過及びインライン濾過からなる群のうちの少なくとも１以上の手段を具えている請求項４５の装置。
【請求項４７】
可溶性成分流れの分別手段をさらに含んでおり、前記分別手段は、GPC、SEC、MALDI-TOF、フィールドフロー分別及びキャピラリーハイドロダイナミック分別からなる群のうちの少なくとも１以上の手段を具えている請求項１乃至４６の何れかの装置。
【請求項４８】
測定は連続的に行われる請求項１７の装置。
【請求項４９】
第２希釈／コンディショニング手段は水である請求項１又は２の装置。
【請求項５０】
第２希釈／コンディショニング手段は、単一有機溶媒、又は複数有機溶媒、又は有機溶媒と水の混合物である請求項１又は２の装置。
【請求項５１】
容器内の液体の粒子及び可溶性成分の分散の特性を決定する方法であって、
容器から液体の第１流れ及び第２流れを連続的に抽出し、
第１流れを１又は２以上の段階で連続して希釈及び／又はコンディショニングし、希釈及び／又はコンディショニングされた第１流れによって粒子の分散のキャラクタライゼーションを促進し、
第２流れを希釈及び／又はコンディショニングし、希釈及び／又はコンディショニングされた第２流れによって可溶性成分のキャラクタライゼーションを促進し、
粒子をキャラクタライズし、
可溶性成分をキャラクタライズする、ことを含んでいる方法。
【請求項５２】
容器内の液体の粒子及び可溶性成分の分散の特性を決定する方法であって、容器内ではポリマー及び／又は分散した粒子に関係する反応が行われ、
容器から液体の第１流れと別個の第２流れとを同時にかつ連続的に抽出し、
第１流れを１又は２以上の段階で連続して希釈及び／又はコンディショニングし、希釈及び／又はコンディショニングされた第１流れによって粒子の分散のキャラクタライゼーションを促進し、
第２流れを希釈及び／又はコンディショニングし、希釈及び／又はコンディショニングされた第２流れによって、容器内での反応に関係するモノマー、コモノマー、ポリマー鎖、ポリマーのフラグメント等の可溶性成分のキャラクタライゼーションを促進し、
粒子をキャラクタライズし、
可溶性成分をキャラクタライズする、ことを含んでいる方法。
【請求項５３】
第１流れについて連続的に希釈及び／又はコンディショニングを行なう前又は後にあらゆる種類の測定を行なうために、又は、第２流れについて希釈及び／又はコンディショニングを行なう前又は後にあらゆる種類の測定を行なうために、サンプルバイアルの中にサンプルを集めることをさらに含んでいる請求項５１又は５２の方法。
【請求項５４】
容器内の液体は、重合反応が、エマルジョン相又は逆エマルジョン相の中で行われている請求項５１又は５２の方法。
【請求項５５】
エマルジョンはどの界面活性剤によっても安定化されない請求項５４の方法。
【請求項５６】
エマルジョンの一部又は全部を、単一又は複数の界面活性剤によって安定化させるステップをさらに含んでいる請求項５４の方法。
【請求項５７】
界面活性剤で安定化されたエマルジョンはミニエマルジョンである請求項５６の方法。
【請求項５８】
界面活性剤によって一部分が安定化されたエマルジョンはマクロエマルジョンである請求項５６の方法。
【請求項５９】
容器に連通するチューブを通じて少なくとも２以上の流れの各々を別個に抽出することをさらに含んでいる請求項５１又は５２の方法。
【請求項６０】
容器から単一チューブを通じて第１流れを抽出し、次に、第１流れを少なくとも第１分岐流と第２分岐流に分けることをさらに含んでいる請求項５１又は５２の方法。
【請求項６１】
単一チューブを２以上の分岐チューブ又はキャピラリーに接続することをさらに含んでいる請求項６０の方法。
【請求項６２】
分岐チューブ又はキャピラリーの各々は、内径を最大１００態様まで変えることができる請求項６１の方法。
【請求項６３】
２２以上の別個のチューブで第１流れを抽出するステップを実行し、これらチューブのうちの少なくとも１つを少なくとも２以上の小径チューブに接続することをさらに含んでいる請求項５１又は５２の方法。
【請求項６４】
実質的に図面に示され、及び／又は、実質的に明細書に記載された発明。
【請求項６５】
各分岐チューブの流量をマイクロフローコントローラで制御することをさらに含んでいる請求項６０の方法。
【請求項６６】
第１流れは粒子の分散物をさらに含んでいる請求項５１又は５２の方法。
【請求項６７】
第１流れに、少なくとも１回のキャラクタライジング測定を行なうことをさらに含んでいる請求項６６の方法。
【請求項６８】
粒子キャラクタライジング測定を行なうステップは、粒子特性を決定することである請求項６６の方法。
【請求項６９】
決定するステップは、粒子サイズ、粒子サイズ分布、平均粒子サイズ分布、粒子数密度、粒子化学組成、粒子の形状及び形態、及び／又は粒子構造の中の１又は２以上を決定することを含んでいる請求項６８の方法。
【請求項７０】
決定するステップを、非連続的に行なうことをさらに含んでいる請求項６８の方法。
【請求項７１】
非連続的な測定は、フローインジェクションを利用することを含んでいる請求項７０の方法。
【請求項７２】
粒子の分別は、粒子の特性を決定する前に行われ、粒子の分別は、ゲル浸透クロマトグラフィー、フィールドフロー分別(温度、重力、流量差フローフィールド、遠心分離フィールドを含む)、キャピラリーハイドロダイナミック分別及びサイズ排除クロマトグラフィーからなる群から選択される請求項６８の方法。
【請求項７３】
光散乱、電気ゾーン検出、誘電率の変化、濁度、導電率及び／又は粒子分散の赤外測定を、１又は２以上のキャラクタライジング機器で測定することをさらに含んでいる請求項６８の方法。
【請求項７４】
液体は、バイオポリマーに関係する反応、又は生体細胞からのバイオポリマー抽出に関係するプロセスに由来する請求項５１又は５２の方法。
【請求項７５】
第１流れは、細胞、細胞小器官、細胞クラスター又は細胞フラグメントの分散物を含み、第２流れは、可溶性細胞の抽出物又は浸出液を含む請求項７４の方法。
【請求項７６】
第２流れは、可溶化された成分を含んでいる請求項５１又は５２の方法。
【請求項７７】
第２流れは、モノマー、ポリマー、ポリマーフラグメント、触媒、イニシエータ、キレート剤、安定化剤、界面活性剤、塩及び他の小さな(非ポリマー性)分子からなる群から選択される、ポリマー反応の溶解成分をさらに含んでいる請求項７６の方法。
【請求項７８】
第２流れに対して、少なくとも１以上のキャラクタライジング測定を行なうことをさらに含んでいる請求項７６の方法。
【請求項７９】
キャラクタライジング測定は、ポリマー又はモノマーのキャラクタライジング測定である請求項７６の方法。
【請求項８０】
単一モノマーの濃度を決定し、モノマーからポリマーへの転化動態を決定することをさらに含んでいる請求項７９の方法。
【請求項８１】
２又は３種以上のコモノマーの濃度を決定し、反応中のポリマー組成ドリフト、最終生成物分布を含む分布のあらゆる瞬間における平均コポリマー組成分布、及び／又はコモノマーの反応性比を測定することをさらに含んでいる請求項７９の方法。
【請求項８２】
平均モル質量、質量分布、ポリマーサイズ、ポリマーハイドロダイナミック寸法、ポリマー固有密度、ポリマー分岐度、及び／又はポリマー架橋度のうちの１又は２以上を測定することをさらに含んでいる請求項７９の方法。
【請求項８３】
光散乱、粘度、屈折率、導電率、紫外、可視光及び／又は赤外の吸光度を測定することをさらに含んでいる請求項７９の方法。
【請求項８４】
第１流れを、第２流れよりも１０倍以上希釈することを含んでいる請求項５１又は５２の方法。
【請求項８５】
第１流れを水で希釈することをさらに含んでいる請求項５１又は５２の方法。
【請求項８６】
添加された電解質、界面活性剤、電解質、キレート剤又は他の有機液若しくは水性液の任意の一種又は組合せを含む水溶液で、第１流れを希釈することをさらに含んでいる請求項５１又は５２の方法。
【請求項８７】
第２流れを、単一有機溶媒、又は複数有機溶媒の混合物、又は単一有機溶媒と水の混合物、又は複数有機溶媒と水の混合物で希釈することをさらに含んでいる請求項５１又は５２の方法。
【請求項８８】
第２流れを水で希釈することをさらに含んでいる請求項５１又は５２の方法。
【請求項８９】
第２流れを、添加された電解質、界面活性剤、電解質、キレート剤又は他の有機液若しくは水性液の任意の一種又は組合せを含む水溶液で希釈することをさらに含んでいる請求項５１又は５２の方法。
【請求項９０】
第１流れを、有機溶媒、又は有機溶媒と水の混合物で希釈することをさらに含んでいる請求項５１又は５２の方法。
【請求項９１】
可溶性成分はバイオポリマーである請求項１乃至９０の何れかの方法。
【請求項９２】
流れは、容器から再循環ループを経て抽出される請求項１乃至９１の何れかの方法。
【請求項９３】
流れの１つに対して、充填カラムハイドロダイナミッククロマトグラフィーが実行される請求項１乃至９２の何れかの方法。
【請求項９４】
第２流れに対して、少なくとも１回の間欠測定を行なうことをさらに含んでいる請求項１乃至９３の何れかの方法。
【請求項９５】
流れの少なくとも１つを濾過することをさらに含んでいる請求項１乃至９４の何れかの方法。
【請求項９６】
可溶性成分の流れを分別するステップをさらに含んでおり、GPC、SEC、MALDI-TOF、フィールドフロー分別及びキャピラリーハイドロダイナミック分別からなる群のうちの少なくとも１以上を含んでいる請求項１乃至９５の何れかの方法。
【請求項９７】
決定するステップを連続的に実行することをさらに含んでいる請求項６８の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、2006年9月29日に出願された米国仮特許出願第60/827559号及び2007年1月12日に出願された米国仮特許出願第60/884821号の優先権を主張し、これら特許出願は引用を以て本願に組み込まれるものとする。
本発明は、懸濁液中の微細粒子と、異なる流体中で希釈された可溶性成分との同時キャラクタライゼーションに関する。
【背景技術】
【０００２】
不均一相(heterogeneous phase)における重合反応は、工業界において広く用いられており、世界的生産量は、毎年何百億ドルにも及んでいる。本発明は、例えば、ミセル、ミニエマルジョン、マクロエマルジョン、懸濁液(suspensions)等の不均一相で生成されたポリマーに関するもので、その結果はラテックス粒子である。「乳化重合反応(emulsion polymerization reactions(EPR))」という語は、例えば、ミセル、ミニエマルジョン、マクロエマルジョン、懸濁液の他に、逆ミセル、逆ミニエマルジョン及び逆マクロエマルジョン等の不均一相で生成されるポリマーに関するもので、その結果は、ラテックス粒子である。「粒子キャラクタライゼーション(particle characterization)」との関連で用いられる「粒子(particle)」という語は、限定するものではないが、例えば、ミセル、ラテックス粒子、アグリゲート(aggregate)、エマルジョン、逆ミセル、逆エマルジョン及びミニエマルジョンを含んでいる。
【０００３】
経済的及び環境的な理由から、燃料供給に、EPRを利用する傾向が増加している。EPRは、有害な有機溶媒の使用を削減し(逆相は通常はオイルの中で実行されるのに対し、EPRは通常は水の中で実行される)、EPRは熱力学(発熱)をより良く制御することができ、EPRに用いられるエマルジョン液は、低密度であるため、取扱い、ポンプ送給、輸送、貯蔵及び適用が容易である。さらに、EPRによって生成されるラテックス粒子は、例えば、塗料、コーティング、接着剤等の価値ある最終製品を有することがある。
【０００４】
生化学反応を含む化学反応(共有結合)の他、初期物質、エンティティ(例えば、細胞)及び試薬(reagents)の物理的(非共有結合性)相互反応を通じて特定の組成物が求められるあらゆるプロセスの場合と同じように、リアルタイム又はリアルタイムに近い状態で起こる変化をモニタリングできることは本質的に価値のあることである。
【０００５】
概して、そのような反応をモニタリングできることは多くの利点がある。モニタリングすることによって、反応の動態(kinetics)及び機構並びに合成中のポリマー特性(例えば、分子量)の変化に基本的な理解がもたらされ、ポリマー材料の発展を可能にする。モニタリングすることによって、反応条件(例えば、圧力、温度、試薬、モノマー、活性剤、触媒、プロセスのステップ及び段階などを含む)を最適化する能力がもたらされ、ポリマー、バイオポリマーその他物質の大規模生産を完全制御する能力がもたらされる。このような制御能力によって、新規ですぐれた製品の製造、品質制御の向上、天然の非再生資源、エネルギー及びプラント並びに個人時間のより効率的な利用が達成される。
【０００６】
EPRの場合、反応を正確に理解してモニタリングすることの利点は、粒子キャラクタライゼーションを用いて最適化されたラテックス粒子が得られることである。一方、別個の分析用流れの中で可溶性成分をモニタリングすると、モノマー及びコモノマー等の試薬の転化を定量化することができるので、作業関係者(personnel)は、反応がどの段階にあるか、反応は正しく機能しているか、新たな試薬又は異なる試薬を添加する時間はいつか、連続式又は半バッチ式反応器において試薬の流れはどのように変更するのか、反応に影響を与える他の作用(例えば、温度の変更)をいつ実行すべきか、反応をいつ停止すべきかなど知ることができる。可溶性成分をモニタリングすることはまた、得られる重合特性(例えば、平均モル質量、固有粘度、ポリマー分岐程度及び／又はポリマーグラフト化)を発展させることができる。この明細書に開示する同時モニタリング方式は、EPRに関連する複雑なプロセスの基本的な理解を高めることができるので、新たな手法(procedures)を開発することが可能となり、及び／又は、これまでの方法における不必要な工程又は非生産的な工程を特定し及び／又は排除することができる。
【０００７】
EPRをモニタリングするのに多くの努力が費やされているが、これまでの粒子キャラクタライゼーションは、通常、サンプルを手操作で個々に取り出して、通常は動的光散乱法(DLS)により粒子サイズを測定することによって行われている。モノマー転化は、個々のサンプルを乾燥させて重量測定することによって別個に測定される。これは、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)(サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)と称されることもある)等の他の手段によって行われる。モノマー転化をモニタリングする他の方法として成長しているものに、その場計測型(in situ)反応器のプローブ(近赤外、ラマン散乱、超音波)及び熱量計がある。これらのプロセスは、連続的な自動信号を提供しつつ、反応変化に関する経験的情報だけをもたらし、経験的又は推論的な較正スキームを必要とし、信号の有効部をあいまいにする他からの信号が含まれることがあり得るので(例えば、モノマーによる吸収ではなくエマルジョンによる散乱が、電磁プローブ放射を用いる分光信号を支配することになる)、しばしば過酷な反応器内部に直接置かれることになり、急速な汚染、較正不良及び機器故障を招くことになる。
【０００８】
サンプルを手操作で個々に取り出して、通常は動的光散乱(DLS)により粒子サイズを測定することの不利な点は、DLSがしばしばそうであるように、大きな労働力を必要とし、非能率的で、遅く、作業者に潜在的な危険があり、反応容器内に汚染の危険をもたらすことである。それでも、英国のMalvern Ltd.による方法のように、DLSと、低、中及び高角度光散乱とを組み合わせた方法により、エマルジョン反応器の内容物を粒子サイズ測定のために自動希釈する点において、改良が行われている。
【０００９】
モノマー転化のモニタリングを、個々のサンプルを乾燥させて重量測定することにより又は他の手段により行なうことの不利な点は、時間のかかること、大きな労働力を必要とすること、生じる転化ポイントは極く僅かであること、取出しと測定との間で非常に長時間の遅れが起こることである。これは、反応器の制御又は反応力学の基礎研究のどちらにも好ましくない。
【００１０】
その場型プローブの不利な点は、過酷な条件にさらされること、汚染又は損傷を受け易いこと、送達される情報が制限されること(例えば、転化だけに限られる)であり、反応器条件及びプローブ条件の変化に対して速やかに変化する経験的モデル又は推論的モデルの使用が条件となる。
【００１１】
当該分野において、EPRについてコロイドとポリマー／モノマーの両態様を、同時かつ自動的に測定する装置又は方法はこれまで存在しなかった。
【００１２】
本願発明者らの中の１又は複数の者が関与した特許公開文献として、国際公開公報第WO01/29534 Al号、米国特許公開公報第2004/0004717号、米国特許第6,653,150号、米国特許第6,618,144号及び米国特許第6,052,184号があり、これら文献は引用を以て本願に組み込まれるものとする。
【００１３】
また、以下の文献もまた、引用を以て本願へ記載加入されるものとする： F.H.FLORENZANO, R. STRELITZKI, W.F. REED, "Absolute, Online Monitoring of Polymerization Reactions", Macromolecules, 31, 7226-7238, 1998； R. STRELITZKI, W.F.REED, "Automated Batch Characterization of Polymer Solutions by Static Light Scattering and Viscometry", J. App. Polym. Sci., 73, 2359-2368 1999； R. SCHIMANOWSKI, R. STRELITZKI, D.A. MULLIN, W. F. REED "Heterogeneous Time Dependent Static Light Scattering", Macromolecules, 32, 7055-7063, 1999； J-L BROUSSEAU, H. C. GIZ, W. F. REED, "Automatic, Simultaneous Determination of Differential Refractive Index of a Polymer and its Corresponding Monomer", J. App. Polvm. Sci., 77, 3259-3262, 2000； W.F. REED, "A Method for Online Determination of Polydispersity during Polymerization Reactions", Macromolecules, 33, 7165-7172, 2000； E. BAYLY, J.L. BROUSSEAU, W.F. REED, "Continuous Monitoring of the Effect of Changing Solvent Conditions on Polyelectrolyte Conformations and Interactions", Int. 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【発明の概要】
【００１４】
本発明は、好ましくは、容器(vessel)内の液体の粒子及び可溶性成分の分散特性を決定する装置であって、液体の第１流れ(first stream)と第２流れ(second stream)を容器から連続的に抽出する抽出手段(extraction means)と、第１流れを１又は複数の段階で連続して(continually)希釈及び／又はコンディショニングし、希釈及び／又はコンディショニングされた第１流れによって粒子の分散のキャラクタライゼーションを促進する第１の希釈／コンディショニング手段(dilution/conditioning means)と、第２流れを希釈及び／又はコンディショニングし、希釈及び／又はコンディショニングされた第２流れによって可溶性成分のキャラクタライゼーションを容易にする第２の希釈／コンディショニング手段と、粒子をキャラクタライズする粒子キャラクタライジング手段(particle characterizing means)と、可溶性成分をキャラクタライズする成分キャラクタライジング手段(component characterizing means)とを具えている。
【００１５】
本発明は、好ましくは、容器内の液体の粒子及び可溶性成分の分散特性を決定する装置であって、容器内ではポリマー及び／又は分散した粒子に関わる反応が行われ、装置は、容器から液体の第１流れと第２流れを同時に連続的に抽出する抽出手段と、第１流れを１又は複数の段階で連続して希釈及び／又はコンディショニングし、希釈及び／又はコンディショニングされた第１流れによって粒子の分散のキャラクタライゼーションを促進する第１の希釈／コンディショニング手段と、第２流れを希釈及び／又はコンディショニングし、希釈及び／又はコンディショニングされた第２流れによって、容器内での反応に関係する可溶性成分(例えば、モノマー、コモノマー、ポリマー鎖、ポリマーのフラグメント等)のキャラクタライゼーションを促進する第２の希釈／コンディショニング手段と、粒子の分散をキャラクタライズする粒子キャラクタライジング手段と、可溶性成分をキャラクタライズする成分キャラクタライジング手段とを具えている。
【００１６】
本発明の望ましい実施例において、サンプルは、サンプルバイアルの中に集められて、希釈及び／又はコンディショニングを行なう前又は後に第１流れについてあらゆる種類の測定が行なわれるか、又は、希釈及び／又はコンディショニングを行なう前又は後に第２流れについてあらゆる種類の測定が行なわれる。
【００１７】
本発明の望ましい実施例において、容器から抽出された液体は、エマルジョン又は逆エマルジョン相の中で重合反応が行われている。液体がエマルジョンである場合、エマルジョンの一部又は全部は、一種又は複数種の界面活性剤によって安定化されてもよいが、どの界面活性剤によっても安定化されなくてもよい。エマルジョンが界面活性剤で安定化されたエマルジョンの場合はミニエマルジョンであり、エマルジョンの一部だけが界面活性剤によって安定化されている場合はマクロエマルジョンである。
【００１８】
本発明は、好ましくは、第１流れを容器から抽出するための単一又は２若しくは３以上のチューブと、第１流れを少なくとも第１分岐流と第２分岐流に分ける分配手段(dividing means)とを含んでいる。他の望ましい実施例は、単一チューブに接続された２又は３以上の分岐チューブ又はキャピラリーを含むことができる。本発明の他の望ましい実施例は、２又は３以上のチューブを具えており、そのうちの１つは２又は３以上の分岐チューブ又はキャピラリーに別個に接続する。本発明のさらなる実施例は、第１流れ及び第２流れを別個に抽出する容器に連通するチューブを具えている。各々の分岐チューブ又はキャピラリーは、互いに同程度の内径を有することができるし、最大１００種類の変化をもたせることができる。他の望ましい実施例において、各分岐チューブの流量(flow rate)はマイクロフローコントローラ(microfluidic controllers)によって制御される。
【００１９】
本発明の望ましい一実施例において、第１流れは粒子の分散物を含んでいる。本発明の他の実施例において、第１流れには、少なくとも１回のキャラクタライジング測定、例えば粒子キャラクタライジング測定が行われる。本発明のさらに他の望ましい実施例において、粒子キャラクタライジング手段は、粒子サイズ分布決定手段と、平均粒子サイズ分布決定手段と、粒子数密度計測手段と、粒子化学成分決定手段と、粒子形状及び形態判定手段と、粒子構造測定手段とを具えている。本発明のキャラクタライジング測定は、連続的又は非連続的のどちらでもよく、フローインジェクションを利用することもできる。
【００２０】
本発明の他の望ましい実施例において、粒子の分別(fractionation)は、粒子特性を決定する前に行われる。粒子の分別は、ゲル浸透クロマトグラフィー、フィールドフロー分別(温度、重力、流量差フローフィールド、遠心分離フィールドを含む)、キャピラリーハイドロダイナミック分別及びサイズ排除クロマトグラフィーからなる群から選択されるもので行われる。本発明のキャラクタライジング測定は、光散乱、電気ゾーン検出、誘電率、濁度、導電率の測定、及び／又は分散粒子の赤外測定を行なう１又は複数の粒子キャラクタライジング機器で行われる。
【００２１】
本発明の他の実施例において、容器から抽出された液体は、バイオポリマーを含む反応、又は生体細胞からのバイオポリマー抽出物を含むプロセスに由来する。さらなる実施例では、細胞、細胞小器官、細胞クラスター又は細胞フラグメントの分散物を含む第１流れを提供するもので、可溶性細胞の抽出物又は浸出液を含む１以上の他の流れを提供するものである。
【００２２】
本発明の望ましい一実施例において、第２流れは、可溶化された成分をさらに含んでいる。本発明の他の望ましい実施例において、第２流れは、ポリマー反応の溶解成分をさらに含んでおり、モノマー、ポリマー、ポリマーフラグメント、触媒、イニシエータ、キレート剤、安定化剤、界面活性剤、塩及び他の小さな(非ポリマー性)分子からなる群から選択される。本発明の他の実施例において、第２流れは、少なくとも１以上のキャラクタライジング測定(例えば、ポリマー又はモノマーのキャラクタライジング測定)が行われる。本発明のさらに他の望ましい実施例において、キャラクタライジング測定は、単一モノマー濃度決定手段であってよく、該手段からモノマーからポリマーへの転化の動態が求められる。本発明の他の望ましい実施例において、成分キャラクタライジング手段は、平均モル質量計測手段、質量分布計測手段、ポリマーサイズ検出手段、ポリマーハイドロダイナミック寸法検出手段、ポリマー固有密度計測手段、ポリマー分岐度計測手段、ポリマー架橋度計測手段、コポリマー化学成分決定手段、コポリマー化学シーケンス決定手段、ミセル化度計測手段及び化学修飾度計測手段を含むことができる。本発明のキャラクタライジング測定は、可溶性成分について、光散乱、粘度、屈折率、導電率、核磁気共鳴、電子スピン共鳴、紫外、可視光、又は赤外の吸光度、蛍光、発光を測定する１又は複数のキャラクタライジング機器で行われることができる。
【００２３】
本発明の一実施例では、第１流れは、第２流れよりも１０倍以上希釈される。一実施例において、本発明の第１の希釈／コンディショニング手段は水である。或いはまた、第１希釈／コンディショニング手段は、添加電解質、界面活性剤、電解質、キレート剤又は他の有機液若しくは水性液の任意の一種又は組合せを含む水溶液であってよい。さらに他の実施例において、第１希釈／コンディショニング手段の流れは、単一有機溶媒、複数有機溶媒の混合物、単一有機溶媒と水の混合物、複数有機溶媒と水の混合物である。さらに他の実施例において、組成希釈剤は時間の経過で変化する。
【００２４】
本発明の一実施例において、第２希釈／コンディショニング手段は水である。或いはまた、第２希釈／コンディショニング手段は、添加電解質、界面活性剤、電解質、キレート剤又は他の有機液若しくは水性液の任意の一種又は組合せを含む水溶液であってよい。さらに他の実施例において、第２希釈／コンディショニング手段は、有機溶媒、又は有機溶媒と水の混合物である。
【００２５】
本発明において、成分キャラクタライジング手段が、各コモノマーの濃度、反応中のポリマー成分ドリフト、平均コポリマー組成分布、最終生成物分布を含む平均コポリマー組成分布又はコモノマーの反応性比を測定する測定手段であるとき、コモノマー濃度決定手段をさらに含むことができる。
【００２６】
本発明の他の実施例において、第１流れは、希釈又はコンディショニングを行なうことなく、粒子キャラクタライジング手段によって測定されることができる。本発明のさらに他の実施例において、第１流れは、希釈を行なうことなく、粒子キャラクタライジング検出器によって測定される。
本発明の可溶性成分はバイオポリマーであってよい。
【００２７】
他の望ましい実施例において、本発明は、再循環ループを含んでおり、流れは、容器から再循環ループを経て抽出されることができる。
本発明の望ましい更なる実施例は、流れの１つに対して充填カラムハイドロダイナミッククロマトグラフィーを実行する手段を含んでいる。
本発明の望ましい更なる実施例は、流れの少なくとも１つを濾過する濾過手段を含んでいる。濾過手段は、メンブレン、ガラスウール、フリット、焼結ガラス又はその他の焼結材料を使用する、抽出位置濾過(point of extraction filtration)及びインライン濾過からなる群のうちの少なくとも１以上の手段であってよい。
【００２８】
本発明は、可溶性成分の流れの分別手段を含むことができ、GPC、SEC、MALDI-TOF、フィールドフロー分別及びキャピラリーハイドロダイナミック分別からなる群のうちの少なくとも１以上の手段を具えている。
【００２９】
本発明は、好ましくは、容器内の粒子及び液体の可溶性成分の分散の特性を決定する方法であって、容器から液体の第１流れ及び第２流れを連続的に抽出するステップと、第１流れを１又は複数の段階で連続して希釈及び／又はコンディショニングし、希釈及び／又はコンディショニングされた第１流れによって粒子の分散のキャラクタライゼーションを容易にするステップと、第２流れを希釈及び／又はコンディショニングし、希釈及び／又はコンディショニングされた第２流れによって可溶性成分のキャラクタライゼーションを容易にするステップと、粒子をキャラクタライズするステップと、可溶性成分をキャラクタライズするステップと、を含んでいる。
【００３０】
本発明は、好ましくは、容器内の粒子及び液体の可溶性成分の分散の特性を決定する方法であって、容器内ではポリマー及び／又は分散された粒子に関わる反応が行われ、方法は、容器から液体の第１流れと第２流れを同時に連続的に抽出するステップと、第１流れを１又は複数の段階で連続して希釈及び／又はコンディショニングし、希釈及び／又はコンディショニングされた第１流れによって粒子の分散のキャラクタライゼーションを容易にするステップと、第２流れを希釈及び／又はコンディショニングし、希釈及び／又はコンディショニングされた第２流れによって、容器内での反応に関係する可溶性成分(例えば、モノマー、コモノマー、ポリマー鎖、ポリマーのフラグメント等)のキャラクタライゼーションを容易にするステップと、粒子の分散をキャラクタライズするステップと、可溶性成分をキャラクタライズするステップと、を含んでいる。
【００３１】
本発明の望ましい実施例において、第１流れについて希釈及び／又はコンディショニングを行なう前又は後にあらゆる種類の測定を行なうために、又は第２流れについて希釈及び／又はコンディショニングを行なう前又は後にあらゆる種類の測定を行なうために、サンプルをサンプルバイアルの中に集めるステップがある。
【００３２】
本発明の望ましい実施例において、容器から抽出された液体は、エマルジョン又は逆エマルジョン相の中で生じる重合反応に由来する。液体がエマルジョンである場合、本発明は、エマルジョンの一部又は全部を、単一又は複数種の界面活性剤によって安定化させるステップをさらに含んでいる。本発明の他の実施例において、エマルジョンは、どの界面活性剤によっても安定化されない。界面活性剤で安定化されたエマルジョンの場合はミニエマルジョンであることができ、一部が界面活性剤によって安定化されたエマルジョンの場合はマクロエマルジョンであることができる。
【００３３】
本発明は、容器に連通するチューブを通じて少なくとも２以上の流れの各々を抽出するステップを含んでいる。他の望ましい実施例は、容器から単一チューブを通じて第１流れを抽出し、次に、第１流れを少なくとも第１分岐流と第２分岐流に分ける分配ステップを含んでいる。さらなる実施例は、単一又は２若しくは３以上の分岐チューブ又はキャピラリーに接続するステップを含んでいる。各々の分岐チューブ又はキャピラリーは、互いに同程度の内径を有することができるし、最大１００種類まで変化をもたせることができる。本発明の他の望ましい実施例は、第１流れを抽出するステップを２２以上の別個のチューブで実行し、これらチューブのうちの少なくとも１つを少なくとも２以上の小径チューブに接続することを含んでいる。本発明の他の望ましい実施例は、各分岐チューブの流量をマイクロフローコントローラで制御することを含んでいる。
【００３４】
本発明の望ましい一実施例において、第１流れは粒子の分散物を含んでいる。本発明の他の実施例は、第１流れに、少なくとも１回のキャラクタライジング測定を行なうステップを含んでいる。本発明のさらに他の望ましい実施例は、粒子キャラクタライジング測定を決定することを含んでいる。本発明のさらに他の望ましい実施例において、決定するステップは、粒子サイズ分布を決定すること、平均粒子サイズ分布を決定すること、粒子数密度を計測すること、粒子化学組成を決定すること、粒子形状及び形態を判定すること、粒子構造を測定することを含んでいる。本発明の決定するステップは、連続的又は非連続的のどちらでもよく、非連続的な場合は、フローインジェクションを利用することもできる。
【００３５】
本発明の他の望ましい実施例において、粒子の分別ステップは、粒子特性を決定する前に行われ、粒子の分別ステップは、ゲル浸透クロマトグラフィー、フィールドフロー分別(温度、重力、流量差フローフィールド、遠心分離フィールドを含む)、キャピラリーハイドロダイナミック分別又はサイズ排除クロマトグラフィーを含んでいる。本発明は、光散乱、電気ゾーン検出、誘電率の変化、濁度、導電率及び／又は分散粒子の赤外測定をさらに含むことができる。
【００３６】
本発明の他の実施例において、容器から抽出された液体は、バイオポリマーを含む反応、又は生体細胞からのバイオポリマー抽出物を含むプロセスに由来する。さらなる実施例では、細胞、細胞小器官、細胞クラスター又は細胞フラグメントの分散を含む第１流れを提供するもので、可溶性細胞の抽出物又は浸出液を含む１以上の他の流れを提供するものである。
【００３７】
本発明の望ましい一実施例において、第２流れは、可溶化された成分をさらに含んでいる。第２流れは、ポリマー反応の溶解成分をさらに含んでおり、モノマー、ポリマー、ポリマーフラグメント、触媒、イニシエータ、キレート剤、安定化剤、界面活性剤、塩及び他の小さな(非ポリマー性)分子からなる群から選択される。本発明の他の実施例は、第２流れに対して、少なくとも１以上のキャラクタライジング測定を行なうステップを含んでいる。本発明のさらに他の望ましい実施例は、ポリマー又はモノマーのキャラクタライジング測定を決定することを含んでいる。本発明のさらなる実施例は、単一モノマーの濃度を決定するステップを含むことができ、モノマーからポリマーへの転化動態を決定するステップをさらに含むことができる。本発明の他の望ましい実施例において、２又は３種以上のコモノマーの濃度を決定するステップを含むことができ、並びに、反応中のポリマー組成ドリフト、最終生成物の分配を含むあらゆる分配の瞬間における平均コポリマー組成分布、及び／又はコモノマーの反応性比を測定するステップを含むことができる。本発明の他の実施例は、平均モル質量を測定するステップ、質量分布を測定するステップ、ポリマーサイズ検出するステップ、ポリマーハイドロダイナミック寸法を検出するステップ、ポリマー固有密度を測定するステップ、ポリマー分岐度を測定するステップ、及び／又はポリマー架橋度を測定するステップを含むことができる。本発明の他の望ましい実施例は、光散乱、粘度、屈折率、導電率、紫外、可視光及び／又は赤外の吸光度を測定するステップを含むことができる。
【００３８】
本発明の望ましい一実施例では、第１流れを、第２流れよりも１０倍以上希釈するステップを含んでいる。一実施例において、第１流れを希釈するステップは水である。或いはまた、第１流れを希釈するステップは、添加電解質、界面活性剤、電解質、キレート剤又は他の有機液若しくは水性液の任意の一種又は組合せを含む水溶液であってよい。或いはまた、第１流れを希釈するステップは、有機溶媒又は有機溶媒と水の混合物であってよい。
【００３９】
本発明の一実施例において、第２流れを希釈するステップは、単一有機溶媒、複数有機溶媒の混合物、又は単一有機溶媒と水の混合物、又は複数有機溶媒と水の混合物である。或いはまた、第２流れを希釈するステップは水であってよい。或いはまた、第２流れを希釈するステップは、添加電解質、界面活性剤、電解質、キレート剤又は他の有機液若しくは水性液の任意の一種又は組合せを含む水溶液であってよい。さらに他の実施例において、第２流れを希釈するステップは、有機溶媒、又は有機溶媒と水の混合物である。
【００４０】
本発明の望ましい一実施例において、可溶性成分はバイオポリマーである。
他の望ましい実施例において、本発明は、前記流れを再循環ループを経て容器から抽出するステップを含んでいる。
【００４１】
本発明のさらに望ましい実施例は、前記流れの１つに充填カラムハイドロダイナミッククロマトグラフィーを実行するステップを含んでいる。
他の望ましい実施例において、本発明は、第２流れに少なくとも１回の間欠測定を行なうステップを含んでいる。
本発明の他の時は、前記流れの少なくとも１つを濾過するステップをさらに含んでいる。
【００４２】
本発明は、可溶性成分の流れを分別するステップを含むことができ、GPC、SEC、MALDI-TOF、フィールドフロー分別及びキャピラリーハイドロダイナミック分別からなる群のうちの少なくとも１以上の手段を具えている。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
本発明の性質、目的及び利点をさらに理解するために、図面と共に以下の詳細な説明を参照することができる。なお、同様な要素については、同じ引用符号を付している。
【００４４】
【図１】図１は、本発明の装置の望ましい実施例の概略フローチャートである。
【図２】図２は、本発明の装置の他の望ましい実施例である。
【図３】図３は、本発明の装置の他の望ましい実施例である。
【図４】図４は、本発明の他の望ましい実施例である。
【図５】図５は、本発明の他の望ましい実施例である。
【図６】図６は、本発明の方法の望ましい実施例の概略フローチャートである。
【図７】図７は、本発明の装置の望ましい実施例であって、検出器群に達する前の概略フローチャートである。
【図８】図８は、ポリマー側での転化とＭｗと時間(下)との関係を示しており、上のものは粘度(ポリマー側)の低下と粒子側の粒子サイズを示している。
【図９】図９は、反応＃１について、D[4,3]と時間の関係を示している。
【図１０】図１０は、反応＃１について、比表面積と時間の関係を示している。
【図１１】図１１は、反応＃２について、LS90°、粘度、225nmでのUVと時間の関係を示している。
【図１２】図１２は、反応＃２の重合中におけるモノマー転化とポリマー質量Mwの変化を示している。
【図１３】図１３は、反応＃２について、低下した粘度η及び分子質量Mwとモノマー転化の関係を示している。
【図１４】図１４は、反応＃２のMMAポリ重合中、オンライン測定した多くの分布の中から選択した幾つかの粒子サイズ分布を示している。
【図１５】図１５は、容積重量平均直径の変化を示しており、D[4,3]は、反応＃２の反応中に測定された多くの分布から得られた粒子サイズ分布における全てのモードに対するものである。
【図１６】図１６は、反応＃３について、転化ｆ及び低下粘度ηrとｔの関係を示している。
【図１７】図１７は、反応＃３について、重量平均分子質量Ｍwと転化の関係を示している。
【図１８】図１８は、反応＃３が進んだときの粒子側について、D[4,3]の変化(下側部分)と、比表面積の変化(上側部分)を示している。
【図１９】図１９は、反応＃３の反応中に測定した多くの分布の中から選択された幾つかの粒子サイズ分布を示している。
【図２０】図２０は、反応＃４について、LS90°、粘度、温度及び225nmUV電圧と時間の関係を示している。
【図２１】図２１は、反応＃５について、LS、粘度、温度及び225nmUV電圧と時間の関係を示している。
【図２２】図２２は、反応＃５について、分別モノマーのポリマーへの転化と時間の関係を示しており、UVデータに基づいて算出したものである。
【図２３】図２３は、反応＃５について、MALSから求められたMwとモノマー転化の関係を示している。
【図２４】反応＃５について、q2に対するKc/Iの勾配により、転化に対するジャイレーション(gyration)の半径を算出することができることを示している。
【図２５】反応＃５について、粘度低下と転化の関係を示している。
【図２６】図２６は、反応＃５について、選択された２つの波長の粒子側における吸光度と時間の関係を示している。
【図２７】図２７は、ポリスチレンの乳化重合を観察する装置の概略図である。
【図２８】図２８は、PL-PSDAによって測定したHDCの測定データを示している。
【図２９】図２９は、スチレンの乳化重合についてラテックス粒子サイズの増加を示している。
【図３０】図３０は、重合中、PL-GPC(50)から得られたGPCの測定データを示している。
【００４５】
【図３１】図３１は、分子重量と多分散について時間でのプロットを示している。
【図３２】図３２は、スチレンの枯渇乳化重合に用いられた装置を簡素化した概略図である。
【図３３】図３３は、時間に対する分別転化を示している。
【図３４】図３４は、時間に対する転化合計を示している。
【図３５】図３５は、本発明の装置の他の実施例の概略フローチャートである。
【図３６】図３６は、本発明の装置の他の実施例の概略フローチャートであり、再循環ループから抽出される複数のサンプル流れを示している。
【図３７】図３７は、本発明の方法の他の望ましい実施例の概略フローチャートであり、分別システムGPC及びHDCに対する抽出希釈の直接結合を示している。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
＜発明の詳細な説明＞
１又は２以上の望ましい実施例について、以下に詳細に説明する。なお、本発明(10)は様々な態様で実施可能であることは理解されるべきである。それゆえ、ここに詳細に記載する具体例については限定するものと解するべきではなく、特許請求の範囲の根拠として、また、当業者が本発明(10)を適当なシステム、構造又は方法にて実施できるようにするための代表例として理解されるべきである。
【００４７】
理論上、コロイドの検出能(detectability)のサイズ範囲は、約20オングストローム〜500ミクロンであり、有効測定能(useful measurability)は、20オングストローム〜100ミクロンであり、好ましい範囲は20〜100,000オングストロームである。モル質量に関しては、粒子の検出可能範囲は、約107ｇ／モル〜1015ｇ／モルである。ポリマー／モノマー及び他の可溶性成分の検出範囲は、ポリマーの他に小さな単量体構造(例えば、スチレン、ブチルアクリレート、アクリルアミド)を含み、有効測定能範囲は、50ｇ／モル〜109ｇ／モルであり、好ましい範囲は約50ｇ／モル〜107ｇ／モルである。
【００４８】
本発明(10)は現行のモニタリング方法及び装置の制限を解消するもので、全自動で行われることが好ましく、懸濁液中の微細粒子とEPRの可溶性成分の両特性について、最も正確なキャラクタライゼーションを同時に達成するものである。本発明(10)は、重合を含む様々なプロセスの効率及び生産性向上に寄与する。本発明(10)は、EPRをより効率的に利用することにより、大規模重合反応に関連する環境問題が低減される。本発明(10)は、ＥＰＲに関係する多くの複雑な特性、プロセス及び現象について基本的な統一された理解をもたらすもので、ベンチ及びパイロットプラントレベルでの既存製品の最適化の他に、新しい製品、プロセス及び組成物の発展を可能にすることができる。本発明(10)が大規模の産業用反応器に実施されることにより、製品及び品質制御の向上、並びに、石油関連資源、再生不能資源、エネルギー、プラント及び人員時間のより効率的な利用を含む、広範囲の利益がもたらされる。
【００４９】
本発明(10)は、懸濁液(例えば、エマルジョン、逆エマルジョン、ラテックス粒子、ミクロゲル及びその他コロイド粒子)中の微細粒子のキャラクタライゼーション、並びに異なる流体の中で希釈された可溶性成分の別個及び同時キャラクタライゼーションに関する。微細粒子は、ある場合には希釈されていない液で測定されることができるし、水中の有機相液滴の場合は水性又は他の極性の溶媒によって希釈されることができ、それゆえ、粒子の性質が保存される。連続的有機相中における水滴の場合、希釈は有機溶媒を用いて行われ、水滴が保存されることになる。可溶性成分を別個に及び同時にキャラクタライズするために、反応器の液体は、容器／反応器(11)内の連続相と混和性の流体で希釈されることができ、この混和性流体は成分を可溶化する。その一例は、水と混和性であって可溶性成分を可溶化する有機溶媒(テトラヒドロフラン(THF)(58)等)で希釈された連続水相の中の有機液滴(例えば、ブチルアクリレート、メチルメタクリレート、スチレン等のモノマー、そのポリマー及びコポリマー、また、例えばイニシエータ及び触媒を含む)の場合を挙げることができる。
【００５０】
粒子希釈及び／又は可溶性成分希釈(13)に用いられる希釈剤は、例えば、純粋溶媒の混合物(有機溶媒の混合物等)、水混和性有機溶媒と水の混合物、又は塩及び／又は界面活性剤、及び／又はキレート剤、及び／又は可溶化剤、及び／又は小分子が含まれる水溶液から構成される。粒子の希釈に混合溶媒を用いる利点は、粒子のサイズ、形状及び他の特性を保存するのに最良の方法だからである。可溶性成分の希釈に混合溶媒を使用する利点は、成分の可溶性を達成する最良の又は唯一の方法だからである。
【００５１】
その他の例として、反応中、粒子の希釈及び／又はポリマー及び可溶性成分の希釈に用いられる混合溶媒の組成を変えることは有利な場合がある。例えば、そのコモノマー組成が時間によって変化するコポリマーが作られるとき、コポリマーの可溶性もまた同様に時間によって変化する。それゆえ、この場合に希釈液の組成を変えることは、反応器の中で生成したコポリマーを、抽出された流れの中で可溶状態に維持するのに有効である。溶媒の組成を変える他の理由として、コポリマーの構造及びコポリマーから自然形成される構造の形態(morphology)に所定の変化を引き起こすことが挙げられる。例えば、コポリマーの中には、溶媒の種類及び誘電率に応じて、ミセル(micelles)、小胞(vesicles)、ファイバー、シリンダーその他の形態に自己組織化するものがある。それゆえ、反応中、溶媒の組成を変えることにより、連続サンプル(continuous sample)の流れの中で自己組織化構造の形態を変化させることができる。
【００５２】
本発明(10)は、エマルジョン及び逆エマルジョン中での重合等のような大規模反応に用いられ、エマルジョンの粒子特性並びにポリマー、モノマー及び他の非コロイド成分の特性を同時測定することができる。本発明(10)において、反応系又は最終系の希釈をある流体で行なうと、主要なコロイド特性(例えば、サイズ、物理的構造、化学組成、形態等)が保存され、コロイド粒子特性のキャラクタライジング測定を行なうことができるし、一方、他の系では希釈無しでコロイド粒子特性を測定することができる。
【００５３】
同時に、本発明(10)において、異なる流体で希釈すると、モノマー、イニシエータ、ポリマー及び界面活性剤等の成分を可溶化させる。これら成分の希釈溶液を含むこのような流体から、複数のモノマー(又はコモノマー)を含むモノマーの転化(conversion)の測定をキャラクタライズすることができ、例えば、ポリマーのモル質量平均、分布、固有粘度、ポリマー分岐度及び／又はポリマー架橋度を求めることができる。２種以上のコモノマーが関与するポリマーの場合、各場合で各コモノマー濃度を測定することにより、平均組成のドリフトと分布が求められる。コポリマーの場合、反応性比を求められることもできる。可溶化された流れでは、イニシエータ及び触媒の特性、例えば、消費、酸化状態又は他の化学状態を測定することができる場合もあるだろう。
【００５４】
コロイド特性の測定は、サイズ分布、平均サイズ、形態及び物理的構造、粒子数密度、化学組成並びに表面特性を含んでいる。サイズの測定は、光散乱装置(回折を利用したDLS(22)又は静的多角度光散乱(MALS)(14)、Mie又はその他の散乱原理(例えば、Rayleigh-Debye))、電気ゾーン検出(コールターカウンティングと称されることもある)(25)、飛行時間型(26)及び誘電法等のあらゆるもので行なうことができる。不均一系時間依存性静的光散乱法(Heterogeneous Time Dependent Static Light Scattering;HTDSLS)(23)及びその他の方法を粒子数密度の計測に用いられることができる。化学成分の決定には、赤外(18)及び他の分光法を含む標準的な分析法を用いられることができる。
【００５５】
本発明(10)は、コロイド分散及び可溶性成分の同時キャラクタライゼーションを連続的及び自動的に行なうことができ、使用されるキャラクタライジング技術の数又は種類について格別な限定は不要である。キャラクタライゼーション技術そのものは、連続的である必要はなく、例えば、分別(fractionation)技術を用いることができる。なお、希釈コンディショニングされたサンプルは、検出器(33)で常に利用可能である。本発明の望ましい一実施例は、検出に粒子分別システムを用いるもので、この分別システムには、限定するのではないが、キャピラリーハイドロダイナミック分別、充填カラムハイドロダイナミック分別、フィールドフロー分別などがあり、その中に連続流れの一部が周期的に導入される。サンプルを分別することができるフィールドの例として、重力、遠心力場、温度勾配、剪断勾配及び電場を挙げることができる。他の望ましい実施例として、GPC(27)又はSEC等の分別システムへの周期的導入によるポリマー／モノマー流れの分別を挙げることができる。発明者らが知る限りにおいて、このようにEPRのキャラクタライゼーションを自動的かつ同時に行なうことはこれまで行われていない。
【００５６】
ゲル浸透クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、フィールドフロー分別等の分別法と共に間欠測定(interrupted measurements)を行なうことがあるが、例えば、周期的又は間欠的に流れを導入する場合には、非分別の間欠測定を行なうことが有利なことがある。この場合、流れの一部(典型的には、数十乃至数百マイクロリットル)は、検出器群を通じて周期的又は断続的に分岐され(diverted)、各検出器の中で分析可能信号のパルスが発生する。
【００５７】
本発明(10)は、EPRのコロイドとポリマーの特性を、同時に、連続的に及び自動的に測定する方法及び装置を包含するものである。コロイド特性の場合、主として、粒子サイズ、粒子サイズ分布、平均粒子サイズ分布、粒子数密度、比表面積(specific area)、粒子質量密度、粒子の形状及び形態について説明する。これらの測定は、例えば、DLS(22)、MALS(14)(様々な解釈があり、限定するものではないが、例えばミーの散乱及びこれから得られる分布等がある)、偏光光散乱、拡散波分光、HTDSLS(23)、電気ゾーン検出、導電率、飛行時間(26)、その他の粒子キャラクタライジング方法によって行われる。サイジング及び他の種類の測定は、流れの周期的分流に対する間欠的検出測定、例えばフィールドフロー分別及び／又はキャピラリーハイドロダイナミック分別を用いて行われる測定がある。これら方法の中には、既知サイズの粒子による分離技術の較正を含むものがある。
【００５８】
ポリマー特性は、モノマーの転化に関係し、ポリマー自体の特性(EPRが行われる間、不溶性粒子に架橋結合されていないとき)、例えば、モル質量Ｍ、固有密度及びこれらの分布、分岐度、グラフト度等に関係する。コポリマーが２種又は３種以上のコモノマーを用いて作られるとき、前記方法は、モル質量及び固有粘度分布に加えて、コモノマーの各スペシーズの転化動態並びに組成のドリフト及び分布をもたらす。本発明(10)は、ブロックコポリマーの生成において、共重合が２種以上のコモノマーの同時重合である場合の他、その後に重合を伴う場合にも適用可能である。反応器(11)で作られた希釈サンプルに行なう測定として、あらゆる種類の電磁吸収(例えば、紫外及び可視光吸収、赤外吸収)、電磁散乱(例えば、ラマン散乱)、屈折の変化、化学シフトの変化を通じて行われる測定が挙げられる。これらの測定及びその他種類の測定を行なうことができる機器の例として、限定するものではないが、紫外及び可視光分光光度計、近赤外分光計、フーリエ変換赤外分光計、核磁気共鳴分光計、電子スピン共鳴分光計、蛍光検出器及び導電率センサーを挙げることができる。
【００５９】
可溶性成分が含まれる希釈された反応器サンプルの間欠測定は、GPC(27)、二次元GPC、HPLC、昇温溶離分別、様々な熱溶媒傾斜及びアフィニティークロマトグラフィー、MALDI-TOF(マトリックス結合化レーザー脱着飛行時間分光法)及び他の種類のポリマー分別及びバッチ測定(31)を含むことができる。
【００６０】
共重合の場合、得られる粒子は、自己組織化構造(例えば、ミセル、アグリゲート、又はエマルジョン)を生成することがある。共重合は、コアシェル構造を生成することもある。本発明(10)は、全ての異なる種類の構造について、前掲の粒子キャラクタライジング測定を実行することができる。
【００６１】
モル質量Ｍ及び固有密度は、例えば、共同発明者であるリードが既に特許取得した連続自動希釈方法(重合反応の自動連続オンラインモニタリング(ACOMP))を用いて容易にモニタリングすることができる。本発明(10)では、抽出された流れは、２又は３以上の流れ(12)(又は取り出された２の流れ又は３以上の流れ)に分けられ、得られた各々の流れは、別個に処理され、そのうちの少なくとも１つの流れは希釈され、可溶性成分(13)を含むようにコンディショニングされる。一方、他のものは異なる溶媒又は複数種類の溶媒の混合物で希釈されるか、全く希釈されなくてもよく、粒子(21)の分散物を含んでいる。各流れは、次に、異なるキャラクタライジング測定が行われる。例えば、粒子特性は１の流れの中でモニタリングされ、一方、可溶性成分の特性は他の流れの中で検査される。
【００６２】
“水中油型(oil in water)”EPRの場合、可溶性成分の特性は、第１流れの中で、有機溶媒及び／又は有機溶媒と水性溶媒の混合溶媒で希釈することにより、又はインラインフィルターの中に加えて水又は水溶液を取り除くことによって決定される。ACOMP検出器の通常のフレキシブル配列を用いられることができ、これには、例えば、散乱型検出器、粘度計(15)、示差屈折計(16)、紫外／可視光分光光度計(17)、蛍光光度計(18)、フーリエ変換赤外分光計等のあらゆる種類のものがある。第２流れは、全く希釈されないか、又は、ポリマーコロイドの粒子特性を保存できる水溶液(例えば、界面活性剤、塩等のあらゆる添加剤を含むことができる)によって希釈される。この流れは、粒子キャラクタライジング機器(例えば、DLS(22)、HTDSLS(23)(現在、粒子密度の決定用であるが、粒子サイジングにも拡張可能な能力を有する)、電気ゾーン検出法(コールターカウンターと称されることもある)(25)、飛行時間法(26)、及び／又は誘電法)によって測定されることができる。幾つかの例において、粒子の分散を含む抽出流れについて、希釈ステップを行なわずに、キャラクタライジング測定を行なうことができる。これをEPRに適用できる例として、限定するものではないが、低濃度(例えば、５質量％以下)のモノマーが用いられる場合、希釈が用いられるときがそうてあるように、単一粒子特性を直接測定しないときでも濁度等のキャラクタライジング測定が行われる場合、分光サンプルセルの光路長が非常に短く(例えば、UV／可視光分光光度計のフローセルの場合、0.1ｍｍ)、その結果、使用可能なスペクトル信号が希釈なしで得られることができる場合、又は、濃溶液に対する光後方散乱技術(例えば、拡散波分光)を挙げることができる。
【００６３】
“水中油型”EPR又は逆エマルジョンの場合、ポリマー／モノマーの特性は、水溶液(例えば、界面活性剤、塩等のあらゆる添加剤含むことができる)で希釈することにより、又はインラインフィルターに加えて油を取り除くことにより決定される。ACOMP検出器の通常のフレキシブル配列を用いられることができ、これには、例えば、散乱型検出器、粘度計(15)、示差屈折計(16)、紫外／可視光分光光度計(17)、蛍光光度計(18)、フーリエ変換赤外分光計等のあらゆる種類のものがある。第２流れは、いくらかでも希釈される場合は、ポリマーコロイドの粒子特性を保存できる有機溶媒及び／又は有機／水性溶媒の混合物によって希釈される。この希釈流れは、粒子キャラクタライジング機器(例えば、DLS(22)、HTDSLS(23)(現在、粒子密度の決定用であるが、粒子サイジングにも拡張可能な能力を有する)、電気ゾーン検出法(コールターカウンターと称されることもある)(25)、飛行時間法(26)、及び／又は誘電法)によって測定されることができる。限定することを企図するものではないが、ポリマーのキャラクタライジング希釈は、通常は、粒子キャラクタライジング希釈(100000ｘ以上のオーダ)よりもはるかに少ない(10x乃至1000xのオーダ)。
【００６４】
抽出流れは、複数のキャラクタライジングシステムの中を通過させることができる。例えば、コロイド流れの連続流れは、希釈の有無の如何に拘わらず、一連の連続検出器(例えば、DLS(22)及びHTDSLS(23))の中を通過することができ、連続検出器から出てくると、流れの一部は周期的(必要であれば自動的)に分別(例えば、ハイドロダイナミックキャピラリー分別)ユニット又はバッチ測定ユニット(例えば、電気ゾーン検出装置)(31)の中に導入されることができる。コロイド流れの連続的フローは、連続測定検出器の中を通過することなく、分別測定システムの中に導入されることができる。間欠測定の場合、周期的サンプルは、フローセルが配備されていないそれら種類の粒子キャラクタライゼーション装置に対する流れから採取されることができる。
【００６５】
同様に、可溶性成分キャラクタライジング流れは、最初に、連続検出器(例えば、MALS(14)、粘度計(15)、示差屈折計RI(16)、紫外／可視光分光光度計(17))の中を通過し、周期的(必要であれば自動的)にGPC(27)又は他の分別システムの中に導入されることができる。これは現在、既知の自動連続希釈法(例えば、米国特許第6653150号参照)との関連で時々行われている。可溶性成分の流れの連続流れは、最初に、連続測定検出器を通過することなく、GPC(27)又は他の分別システムの中へ周期的に導入されることができる。この明細書で「周期的(periodic)」という語は、一定の間隔又は一定でない間隔をおくことを意味し、等間隔でない間欠測定を含むものである。
【００６６】
ACOMPは、非常に新しい方法であり、当該分野でこの方法の熟練者は極く限られている(世界中で約１２人程度)。エマルジョンでの作業は、通常は、エマルジョンポリマー特性(例えば、転化又は粒子サイジング及び粒子密度)の一態様又は他の態様に焦点が絞られる。粒子サイズ、転化及びポリマー特性等の様々な特性を測定するのに用いられる方法は、共通の要素をもたず(disjoint)、異なり、別個のものであるから、例えば、サイジング用DLSシステム、ポリマー質量測定用GPCシステム、ポリマー濃度(それゆえモノマーの転化)測定用乾燥／計量システム(おそらくNMR又は他の装置)、及び／又は、質量及び転化の両測定用GPCシステム等の異なる装置及び分析装置が必要となる。本発明は、これまで共通の要素をもたず、互いに異なり、別個の方法で実行されてきた分析工程を一体化するものである。
【実施例】
【００６７】
［具体的データ］
＜＜乳化重合中におけるポリマー及び粒子特性の同時モニタリングに関する実験的検証＞＞
本発明(10)の使用の第１実施例として、装置の一実施例を作製し、特定の用途、つまり界面活性剤を含まないエマルジョンの中でメチルメタクリレート、MMA、(及び別個に、ブチルアクリレートBA)のフリーラジカル重合のための方法を開発した。図７は、キャラクタライジング測定装置に達する前における反応器の内容物／液体の抽出及び希釈／コンディショニングの代表的な構成であり、「検出器群(detector train)」(33)とも称される。
【００６８】
以下に示す反応での典型的な流量は、抽出(Ｑポンプ１及び２)(45)(51)が0.1〜0.2 mL/分であり、希釈ファクターはポリマー側及び粒子側で100〜500であった。これらの流量又は希釈ファクターは限定するものと解するべきでない。ポリマー側と粒子側において抽出と測定との間で異なる遅延時間を考慮することは必要であり、典型的には数百秒である。
【００６９】
重合反応は、Ｎ2で連続的にパージされた500ml反応器の中で行われた。イニシエータの過硫酸カリウム(K2S2O8)と、モノマーのメチルメタクリレート(MMA)及びブチルアクリレート(BA)は、Acros Organics社から入手したものを使用した。攪拌機(52)はRossホモジナイザーを使用し、反応全体を通じて、188rpmで反応器の内容物を混合した。
【００７０】
２つの流れを反応器から同時に抽出した。有機溶媒THF(58)を可溶性成分を可溶化するための液体として選択し、反応器から取り出した第１流れをさらに希釈し(２段階で)、可溶性成分(ポリマー／モノマー)の特性を調べた。H2O(50)は、コロイド成分を分散させるための液体であり、他の流れを希釈して(２段階で)粒子の数及びサイズ分布をモニタリングする。低圧混合チャンバー(LPMC1-4)(53)(54)(55)(56)を希釈用リザーバとして用いた。取り出された反応器の内容物の希釈／コンディショニングを行なうのに様々なポンプを用いた。ポリマー側では、第１希釈／コンディショニングステップ(LPMC2(54))においてAgilent1000HPLCポンプ(43)が使用され、Q-ポンプ１(51)を用いて反応器から取り出された第１流れをTHFで希釈した。希釈されたエマルジョンは、HPLCナウアー(Knauer)ポンプ1(44)で第２LPMC(LPMC1(53))の中に送給され、その後、THFで希釈した。その希釈は、THFを2ml/分の流量で供給するHPLC Shimadzu ADvp1(41)を用いて行われた。最後に、別のHPLC Shimadzu ADvp2(42)を用いて、希釈されたエマルジョンを、ポリマー側の検出器群を通じてで1mL/分で送給した。同様に、粒子側の場合、反応器(Q-ポンプ2(45))から取り出した第２流れをH2Oで希釈し、蠕動(peristaltic)ポンプ(46)により約2ml/分で送り込まれる。第２の希釈／コンディショニングステップにおいて、希釈されたエマルジョンは、HPLCナウアーポンプ2(49)でLPMC4(56))の中に送給され、その後、H2Oで希釈され、HPLC水ポンプ(47)により約2ml/分の流量で運び込まれる。ここから、希釈されたエマルジョンは、HPLC Eldexポンプ(48)を使用し、2mL/分にて、粒子側の検出器の中へ送り込まれた。ポリマー側及び粒子側の最後の検出器を夫々出ていくとき、希釈されたエマルジョンは廃棄物(20)に進む。長さ及びサイズが異なるキャピラリーチューブは、小径チューブ(70)から、中径チューブ(71)又は大径チューブ(72)まで、ポンプラインとして用いられ、検出器間で液体を流通させる。
【００７１】
モニタリングされるポリマー／粒子の特徴に応じて、異なる検出器を使用した。システムの複雑さにより、行われた各重合反応のモニタリングに関係する様々な検出器からの信号を集めるために、コンピュータPC(60)を使用した。データの分析には、市販の又は特別に作製されたソフトウエアを使用した。
【００７２】
図４は、容器(11)からの流れを示しており、該流れは、第１の支流又はキャピラリー、第２の支流又はキャピラリー及び第３の支流又はキャピラリーを含む３つの支流又はキャピラリーに分けられており、マイクロフローコントローラ(40)は１つの支流又はキャピラリーを制御する。
【００７３】
＜ポリマー側(可溶性成分の流れ＞
２μｍのインラインフリットが、ポンプ(30)と、検出器群：特別注文製のキャピラリー粘度計(15)、屈折率つまりRI検出器(16)(410 Waters)、MALS(14)(BIMwA, Brookhaven)及びUV/Vis (SPD-10A Vvp, Shimadzu)検出器(17)との間に含まれている。THF(58)で希釈された反応器エマルジョンは、反応中、検出器(33)を１ml/分で通過させた。
【００７４】
＜粒子側(粒子の流れ)＞
H2O(50)で希釈されたエマルジョンは、粒子サイズ検出器(Mastersizer2000, Malvern Instruments)の中を２ml/分で通過させた。H2O(50)で希釈され、重合反応中、検出器のセルの中を２ml/分で通過させた反応器エマルジョンの測定を連続的に行なった。Mastersizer2000は、約５０の異なる角度で散乱光を分析し、ミー散乱原理を利用して粒子サイズを評価し、サイズ分布を近似する。それは英国規格ドキュメントBS2955:1993を使用して、粒子集団(例えば、D(v,0.5)(粒子径中央値)、D(v,0.1)及びD(v,0.9)は、サンプルの50％、10％及び90％が夫々占めるサイズ(μｍ)、D[4,3]は容積平均直径、D[3,2]は表面積平均直径の異なる平均及び特性を画定するものであり、比表面積は質量当たりの表面である。
【００７５】
メチルメタクリレート(MMA)及びブチルアセテート(BA)について幾つかの乳化重合反応をモニタリングし、その結果を表１に示している。界面活性剤不含有の反応から界面活性剤(SDS,硫酸ドデシルナトリウム)添加の反応に至るまで、また、希薄液(dilute regime)(約４％)乃至高収量反応(約35％)まで、反応条件を種々変えてエマルジョン中における広範囲の重合を観察したもので、本発明の強さ及び汎用性が示されている。
【００７６】
本発明(10)は、容器(10)内の反応を、モノマー転化、質量、ポリマーの粘度低下(reduced viscosity)に関して、生成したラテックス粒子のサイズ分布と共に特徴づけることができる。重合中、反応器成分の進展を視覚的記録するのにビデオカメラを使用した。このカメラは、マクロ的パラメータをミクロ的パラメータと相関させる手段を提供するものである。重合がエマルジョン中で実施される場合、Alb Reedらの方法(マクロ分子 2006)は、反応中の組成ドリフト及び平均組成分布をモニタリングして、平均質量、組成及び固有密度分布に関して、最終生成品の完全キャラクタライゼーションをもたらす。
【００７７】
従来の多検出器SEC及びDLS(22)(Brookhaven Instruments Corp. 90プラス粒子サイザー)を使用して、重合反応中に反応器から手操作で取り出した所定分量(aliquots)を別個に測定することにより、本発明の結果を照合した。
【００７８】
＜希釈試料。BA及びMMAの乳化重合＞
表１は、BAとMMA(希釈試料)について、低濃度での乳化重合を示している。反応＃１は、界面活性剤を使用せず、反応＃２は硫酸ドデシルナトリウム(SDS)を使用した。
【００７９】
【表１】
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【００８０】
実験＃１は、ブチルアクリレートBAについて、界面活性剤を含まない重合の例である。非常に低いBA溶解度は、反応機構、すなわち反応動態の開始ステップに影響を及ぼす。PBA(ポリBA-ポリ(ブチルアクリレート))最終生成物は、PMMA(ポリMMA-ポリ(メチルメタクリレート))よりも分子量が大きく粘度が高い。
【００８１】
重合反応中、反応器(11)から自動的に連続的に取り出したエマルジョン試料について、図７に示す抽出／希釈手順を使用し、粒子サイズ測定を行なった。希釈は、H2O(50)を用いて行ない、２段階で約440倍とした。キャラクタライゼーション測定分析により、特定タイプの分布(例えば、数、表面又は長さ分布)に転化された容積分布(粒子の全容積のサイズクラス毎の容積割合)が作成される。
【００８２】
＜反応＃１の結果(BA、界面活性剤なし)＞
図８は、分別モノマー転化及び重量平均ポリマー質量Mwを示しており、実験＃１の実際データから算出したもので、時間の関数として示している。図の上部分は、粘度の低下と粒子のサイズ変化を示しており、粒子のサイズ変化は粒子側について測定したもので、ポリマーが作られるコロイド粒子に対応している。粒子径d(0.5)は、反応中、約180nmでほぼ一定である。
【００８３】
粒子側のサイズ分布は、自動Malvern Mastersizerによる35秒毎の測定結果から算出したもので、多様であり、反応中、大きな粒子が異なる時間帯に存在している。図９は、粒子のサイズ変化で観察された３種類の態様の変化傾向を示している。例えば、D[4,3]：最大粒子(第３ピーク)は約１０分間続き、その時に小さな粒子が生成される(第１ピーク)。反応のほぼ終了まで存在する中間モードがある。ポリマー粒子を表す最も小さな粒子(D[4,3]約340mm)は、反応が進むにつれて、サイズは僅かに増大することを示し、より大きな粒子は消失する。これは、モノマーが消費されたこと、すなわちモノマーの液滴が消失することを特徴づけるものである。
【００８４】
図１０において、粒子の成長の後に、比表面積の増加が起こる。核生成されたポリマー粒子が最初に生成されるまで、核生成時間は非常に短いことが観察される。
【００８５】
＜反応＃２の結果(MMA、界面活性剤使用)＞
反応＃２において、MMAの重合反応は、界面活性剤の存在下で行われた。界面活性剤の添加により、エマルジョン安定性は向上した。
図１１は、実験＃２について、LS90°、粘度及び225nmでのUVの実際のデータを示している。
【００８６】
重合反応中におけるモノマー転化及びポリマー質量Mwの変化について、図１１に示される実際のデータから算出したものを図１２に示している。四角印は、反応中に手操作で採取した一定分量の試料をSECで別個に測定した結果である。これらの測定結果は、本発明(10)を通じて得られたACOMPの値と一致している。
図１３は、低下した粘度η及び分子質量Mwとモノマー転化との関係を示している。界面活性剤を添加した反応の場合、より高いηとMwが観察される。
【００８７】
＜反応＃２におけるサイズ測定＞
図１４は、反応＃２のMMA重合中、オンライン測定された多くの分布の中から幾つか選択された粒子サイズの分布を示している。反応中、大径モードは減少し、小径モードは増加する傾向を示している。図１４において、＃１、＃２、＃３及び＃４は、反応の進行につれて、反応中に自動的に集められた多くの分布の中から選択された分布を示している。
【００８８】
図１５は、容積重量平均直径の変化を示しており、D[4,3]は、反応＃２の反応中に測定された多くの分布から得られた粒子サイズ分布における全てのモードに対するものである。
【００８９】
最小モード(約0.1μｍでピーク０)で急速出現し、他の大径モードのサイズ平均の減少により、ポリマー鎖が作られる粒子の成長は極く短時間で行われることが示唆される。図１５に示されるポリマーのピークは900sで約0.1μｍである。一方、ピークに対応するモノマー液滴(約１μｍ)は、t=1200sで消失する。表２に示すデータは、これらの知見を裏付けるものである。
【００９０】
＜高濃度−BA乳化重合反応、SDSを使用した場合と使用しなかった場合＞
表２は、高濃度BA乳化重合反応について界面活性剤を使用した場合と使用しなかった場合における反応パラメータを示している。
【００９１】
【表２】
2010506151.tif 000004
【００９２】
＜反応＃３の結果。70℃のBAについて界面活性剤を用いない場合の乳化重合、ポリマーキャラクタライゼーション＞
図１６は、転化ｆと低下粘度、ηrとｔの関係を示している。図１７は、重量平均分子質量Ｍwを示している。
【００９３】
反応＃３の粒子サイズの変化のモニタリングは、粒子側で38秒間隔の測定によって行なった。２つのモードがサイズ分布の全ての時に観察され、図１８に示されたものはD[4,3]であり、１つは粒子サイズが大きいもので、D[4,3]約240μｍであり、もう１つは粒子サイズが小さいものでD[4,3]約0.54μｍである。第１モード(ピーク２)は、モノマー液滴の消失に対応し、第２モード(ピーク１)はポリマー鎖が含まれる粒子の生成に対応する。図１８の上部分は、反応の進行に伴う比表面積の変化を示している。減少の傾向は、ポリマー粒子どうしに凝固(coagulation)の傾向があることを示している。
図１９は、実験＃３の多くの測定の中から選択された幾つかの粒子サイズ分布を示している。
【００９４】
＜反応＃４の結果：70℃の表面活性剤(SDS)の存在下におけるBAの乳化重合＞
乳化重合においてポリマー収量を高めることは、工業的生産の効率を高めることができるが、エマルジョン反応でモノマー濃度が高くなるため、幾つかの不都合が生じる。理想的な反応機構からの逸脱、凝固／凝集、発熱が起こると、反応器内のモノマーが高濃度で作業が行われることになる。これが本発明によって解決される課題である。本発明(10)の方法及び装置では粒子及びポリマーの両特性をオンラインでモニタリングするため、反応機構を調べることができるだけでなく、あらゆる逸脱を観察し、貴重な原材料、エネルギー、再生不能資源並びに設備及び人的時間の介在ひいては節約が可能となる。
【００９５】
＜反応＃４のポリマーキャラクタライゼーション＞
図２０は、反応＃４について、LS90°、粘度、温度及び225nmでのUV電圧の実際のデータを示している。反応の開始時、反応の発熱によって生じる顕著な温度スパイクが観察され、これは反応物質が高濃度のときよりも顕著である。
反応＃４では、界面活性剤を使用しない反応＃３の結果と比べて、Mwとηrについて高い値が得られる。
【００９６】
＜＜本発明について、抽出後に希釈を行わない反応器からの流れに対して粒子測定を行なったときの検証＞＞
反応＃５は、メチルメタクリレート(MMA)について界面活性剤を使用しないときの乳化重合である。
メチルメタクリレート(MMA)を選択して、エマルジョン中の重合をモニタリングした。観察は、本発明の同時検出法により、粒子キャラクタライゼーションのための抽出流れを希釈することなく行なった。
【００９７】
＜反応＃５におけるACOMP条件＞
モノマーエマルジョンが調製された後、エマルジョン成分を安定化させるために、Rossホモジナイザーを用いて５分間撹拌した。
LPMC(滞留時間を少なくするために、含有量は先の実験よりも少ない)を50℃で加熱した。これは、エマルジョンとTHF(58)との混合を促進するためである。また、これは、ポンプ(Shimadzu)(41)(42)の性能、ひいてはデータの品質に良い結果をもたらす。
【００９８】
反応＃５の条件は次のとおりである。反応器の中で使用した溶媒はH2O(50)、LPMC内の希釈剤はTHF(50)、モノマーはメチルメタクリレートMMA、イニシエータはK2S2O8である。反応器及び検出器内での質量濃度は次のとおりである。反応器内のMMAの濃度C=46.8/mg/ml(0.4674M)、検出器内のMMAの濃度C=1.95/mg/ml、検出器内のH2Oの濃度C=39.583/mg/mlである。
【００９９】
図２１は、ポリマー／モノマー特性の変化を調べるために、流れから取り出してTHF(58)で希釈したものについて、LS90°、粘度、温度及び225nmUV電圧の測定データを示している。反応は約4000秒で開始した。図２１において、粘度及び光散乱の増加が示されているが、これは乳化重合が進行するにつれてポリマー量が増加することを表している。また、図２１において、UV信号(225nmにて)の減少が示されているが、これはMMAからポリMMAへの転化を表している。
【０１００】
図２２は、反応＃５について、分別モノマーのポリマーへの転化と時間の関係を示しており、UVデータに基づいて算出したものである。図２３は、MALS(14)(ファクターKにおいてdn/dc=0.06)から求められたMwと、モノマー転化の関数としての転化が示されている。転化との関係においてMwが減少することは、フリーラジカル重合においてしばしば認められることである。
q2に対するKc/Iの勾配により、ジャイレーション(オングストロームにて)の半径を算出することができ、図２４に転化との関係を示している。
転化に対する粘度の低下を算出し、図２５に示している。
【０１０１】
図２６は、選択された２つの波長について、粒子側における吸光度(absorbance)と時間の関係を示している。約5000秒後の区切り(break)は、抽出ポンプの短い停止によるシステム内の空気送給の停止によるものである。どの例においても、反応が進行し、反応器内のエマルジョン含有量が増加するにつれて、吸光度は全ての波長において増加している。これは、反応器の内容物が略透明から乳白色への視覚変化によって認識される。これらのデータ及び他の機器(例えばDLS(22))によって集められた他のデータにより、エマルジョンの粒子特性(例えばサイズ、数密度)をさらなる工程の中で求められることができる。
【０１０２】
抽出位置が、再循環ループ(反応容器(11)まで延びてその一部を形成する)の中にある場合、反応の混合がこの再循環ループの中で連続的に駆動されることになるので、本発明(10)はさらに有用となる。再循環ループからの抽出位置は、ループの中で一致してもよいし、一致しなくてもよい。
【０１０３】
図２７に、実験の詳細が示されている。
反応容器(11)の再循環ラインに取付可能なクロスピース(cross piece)を使用して、反応器から２つの別個の流体流れを抽出した。第１流れは、テトラヒドロフラン(THF)(58)の中で希釈され、その後、希釈されたサンプルは、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)(27)システムの導入ループの中を連続的に通過する。GPC(27)は、6.5分毎にサンプルを投入するようにプログラミングされており、ポリマーの分子重量及び分布は、間欠的に求められる。第２流れは、別個のポンプ(30)を用いて反応器から抽出され、水性系界面活性剤(61)で希釈される。この希釈された流れは、ハイドロダイナミッククロマトグラフィー(HDC)(63)システムの導入ループから連続的に送給され、サンプルは６分毎にシステムの中へ投入される。検出器応答曲線と、粒度が正確に整えられた一連のポリスチレンラテックスサンプルに対する検出器応答に基づいて作成された較正曲線とを用いて、反応サンプルの粒子サイズ及び粒子サイズ分布を連続的にモニタリングした。過硫酸カリウムを用いて反応を開始させ、生成したエマルジョンを安定化させるためにステアリン酸でpHを調整した。反応混合物は反応前に窒素(反応中不活性雰囲気を保つ)でパージすると共に、約450mlのバッチサンプルを、反応中、約350rpmで回転するパドル攪拌機で撹拌した。
【０１０４】
＜条件＞
再循環ラインに入ってくる反応混合物を、100-160μｍガラスフリットの中を濾過し、材料を1.5ml/分で再循環する。抽出された流れは両方とも、第１段階の低圧混合チャンバー(LPMC(59))と第２段階の高圧混合チャンバー(HPMC)で２回の希釈を行ない、50:1又は100:1の希釈をもたらす。使用したGPC(27)システムは、THF(58)を用いたPL-GPC50Plusであり、流量1.3ml/分、導入ループ20μl、PL Rapide-Lカラムである。このシステムで使用した検出器は、261nmと290nmの２種類の波長で動作するデュアルチャンネル式UV検出器である。使用したHDC(63)システムは、特許されたHDC溶離剤をタイプ２のPSDAカートリッジで流量2.1ml/分であるPL-PSDAユニットである。この機器で用いられた検出器は254nmで動作する単一波長のUV検出器である。図２８に示される感度の増加は、粒子数の増加を示しており、時間の短縮化への傾向は粒子サイズの増加を示している。このサンプルデータを反応器から得られた残りのデータで処理すると、導入毎の粒子サイズが求められ、このデータを反応時間に対してプロットしたものを図２９の下部分に示されている。
【０１０５】
GPC(27)について、実測データが図３０及び図３１に示されており、ここでは、短時間側へ時間移動(time shift)することを示しており、反応全体を通じて分子重量増加の直接基準を提供する。また、感度の増加は、モノマーのポリマーへの転化の直接基準となり、このデータを操作して反応動態プロットの基礎が提供される。
図３６において、ティーピース(32)により、容器(11)の再循環ループから２つの流体流れを得ることができる。
【０１０６】
＜スチレンの枯渇乳化重合(starved emulsion polymerization)＞
図３２に、実験の詳細が示されている。
反応容器(11)の再循環ラインに取り付けられたティーピース(tee piece)を使用して、単一の流体流れを抽出した。この流れは、テトラヒドロフラン(THF)(58)の中で希釈され、その後、希釈されたサンプルは、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)(27)システムの導入ループの中を連続的に通過する。GPC(27)は、6.5分毎にサンプルを導入するようにプログラミングされており、ポリマーの分子重量及び分布は、間欠的に求められる。用いた方法は、Industrial Engineering Chemical Reasearch, Volume 37, page 3582-3591, 1998 (Annia Salazar, Luis M. Gugliotta, Jorge R. Vega & Gregorio R. Meira)に記載されており、連鎖移動剤としてtertメルカプタン、イニシエータとして過硫酸カリウム、安定剤として硫酸ドデシルナトリウム、脱イオン水中の緩衝剤として炭酸水素ナトリウムを使用し、スチレンの枯渇乳化重合を行なった。反応の前に水を窒素でパージし、反応を不活性雰囲気下に維持した。反応は、70℃の内部温度にて、プロペラ攪拌機にて270rpmで撹拌しながら行なった。反応容積は約440mlである。反応は、過硫酸カリウムを、予熱されたソープ／水／緩衝剤溶液に添加することによって開始し、その後直ちに、スチレン／CTA溶液を0.2327ml/分の割合で420分間加えた。
【０１０７】
＜条件＞
再循環ラインに入る反応混合物は、100-160μｍガラスフリットを通して濾過され、材料を1.5ml/分で再循環した。抽出された流れは、第１段階の低圧混合チャンバー(LPMC)と第２段階の高圧混合チャンバー(HPMC)で希釈を２回行ない、50:1に希釈する。使用したGPC(27)システムは、THFを用いたPL-GPC50Plusであり、流量1.3ml/分、導入ループ20μl、PL Rapide-Lカラムである。このシステムで使用した検出器は、261nmと290nmの２種類の波長で動作するデュアルチャンネル式UV検出器(Shimadzu)である。
【０１０８】
転化データは、261nm及び290nmでの反応から算出したスチレン濃度に由来し、THF中のスチレンサンプルを、図３３及び図３４に示される様々な濃度でシステムを較正することによって導出したものである。
【０１０９】
観察されたデータは、文献の転化データと非常に良く一致しており、スチレンの瞬時的レベル(instantaneous levels)が低いため、モノマー含有量に基づいて信頼性の高い転化計算が可能となる。分子重量データとポリマー応答による転化についても、この方法によって算出されることができる。
【０１１０】
＜結論＞
本発明(10)の連続的な流れは、前述した測定／観察の全てを、反応のあらゆる時点において行なうことができる。
この明細書に記載した全ての測定値は、特に指定しない限り、標準の温度及び圧力並びに海面上での値である。また、人間に使用され、又は使用されることが企図された全ての材料は、特に指定しない限り、生体適合性である。
【０１１１】
前記の実施例は、単なる例示であって、本発明の範囲は特許請求の範囲によって規定される。前述した要素は、単独で、又は２以上を組み合わせて、前記方法とは異なる種類の他の方法にも有用であることは理解されるであろう。さらなる分析を行なわなくても、前記説明を参照し、現在の知識を利用することにより、従来技術に鑑み、特許請求の範囲に記載された本発明の包括的又は具体的態様の本質的特徴を構成する特徴を除外することなく、様々な用途に適用することはできるであろう。前述の実施例は、単なる例示として示されたものであって、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ制限されるべきものである。
【０１１２】
本発明の幾つかの新規な特徴を例示し、特許請求の範囲の中に規定しているが、当該分野の専門家であれは、示した装置及びその作用の形態及び詳細について、発明の精神から逸脱することなく、除外、修正、置換及び変更を種々行なうことはできるであろう。従って、本発明は、例示した詳細に限定されるものではない。本発明の特徴は、「決定的(critical)」又は「本質的(essential)」であることが明記されていないものは、決定的又は本質的ではない。
【０１１３】
以下、本発明の使用に適した部品及び材料のリストである。
(10)  第１実施例の装置
(11)  反応器／容器
(12)  分配された流れ又は別個に抽出された流れ
(13)  可溶性成分の希釈及び／又はコンディショニング
(14)  MALS
(15)  粘度計
(16)  屈折率検出器
(17)  UV検出器
(18)  赤外検出器
(19)  蛍光検出器
(20)  廃棄物
(21)  コロイド成分の希釈及び／又はコンディショニング
(22)  DLS
(23)  不均一系時間依存性光散乱HTDLS
(25)  コールターカウンター
(26)  飛行時間検出器
(27)  GPC
(30)  ポンプ(例えば、マルチヘッド型、蠕動型又は分離型)
(31)  分別システム又はバッチ法
(32)  ティーピース
(33)  検出器／検出器群
(40)  マイクロフローコントローラ
(41)  Shimadzuポンプ１
(42)  Shimadzuポンプ２
(43)  Agilentポンプ
(44)  Knauerポンプ１
(45)  Qポンプ２
(46)  蠕動ポンプ
(47)  Watersポンプ
(48)  Eldexポンプ
(49)  Knauerポンプ２
(50)  H2O
(51)  Qポンプ１
(52)  撹拌機
(53)  LPMC１
(54)  LPMC２
(55)  LPMC３
(56)  LPMC４
(58)  THF
(59)  低圧混合チャンバー
(60)  PC
(61)  水性希釈剤
(63)  HDC
(70)  小径チューブ
(71)  中径チューブ
(72)  大径チューブ
(110)  装置の他の実施例
【図１】
2010506151.tif 000005
【図２】
2010506151.tif 000006
【図３】
2010506151.tif 000007
【図４】
2010506151.tif 000008
【図５】
2010506151.tif 000009
【図６】
2010506151.tif 000010
【図７】
2010506151.tif 000011
【図８】
2010506151.tif 000012
【図９】
2010506151.tif 000013
【図１０】
2010506151.tif 000014
【図１１】
2010506151.tif 000015
【図１２】
2010506151.tif 000016
【図１３】
2010506151.tif 000017
【図１４】
2010506151.tif 000018
【図１５】
2010506151.tif 000019
【図１６】
2010506151.tif 000020
【図１７】
2010506151.tif 000021
【図１８】
2010506151.tif 000022
【図１９】
2010506151.tif 000023
【図２０】
2010506151.tif 000024
【図２１】
2010506151.tif 000025
【図２２】
2010506151.tif 000026
【図２３】
2010506151.tif 000027
【図２４】
2010506151.tif 000028
【図２５】
2010506151.tif 000029
【図２６】
2010506151.tif 000030
【図２７】
2010506151.tif 000031
【図２８】
2010506151.tif 000032
【図２９】
2010506151.tif 000033
【図３０】
2010506151.tif 000034
【図３１】
2010506151.tif 000035
【図３２】
2010506151.tif 000036
【図３３】
2010506151.tif 000037
【図３４】
2010506151.tif 000038
【図３５】
2010506151.tif 000039
【図３６】
2010506151.tif 000040
【図３７】
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【国際調査報告】
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