(57)【要約】  本発明は、細菌感染を伴う病変の治療、特に細菌性疾患の治療を意図する医薬を製造するための、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の使用に関する：2010517983.tif 000190（式中、ＲおよびＲ3は、特に水素原子を表し；Ｒ1は、特に水素原子またはメチル、エチルもしくはイソブチル基を表し；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して水素原子、１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基またはハロゲン原子を表し；Ｒ2は水素原子、Ｏ-基またはＯＨ基を表し；Ｂは、Ｎ−ＧＰ1基またはＮＲc基を表し、ＧＰ1はＢｏｃまたはＣｂｚ基を表し、Ｒcは水素原子またはメチルもしくはｔ−ブチル基を表す）【選択図】なし
2010517983.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）：
【化１】
2010517983.tif 000143
（式中、
−Ｒは、次の群の１つから選択される基を表す：
＊水素原子；
＊２−クロロエチル基（−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ）のように、適当ならばハロゲン（特に塩素または臭素）により置換された１〜７の炭素原子を含むアルキル基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特に−ＯＣＨ2ＯＭｅまたはメトキシ基（−ＯＭｅ）のようなアルコキシメチル基；
＊７〜１１の炭素原子を含むメチルアリール基、特にベンジル基、またはＸ’＝Ｃｌ、ＢｒもしくはＯＨである−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｘ’基；
＊−ＣＨ2−ＮＲaＲb基（ここで、ＲaおよびＲbは互いに独立して水素原子または１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基を表し；該−ＣＨ2−ＮＲaＲb基は、特に次の基：−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨＭｅまたは−ＣＨ2−ＮＭｅ2の１つを表す）；
＊−ＣＨ2ＣＨ2ＮＲaＲb基（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりであり、該−ＣＨ2ＣＨ2ＮＲaＲb基は、特に次の基：−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨＭｅまたは−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＭｅ2の１つを表す）；
＊ＮＲaＲb基（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）；
＊−ＳＯ2Ａｒ基（ここで、Ａｒは６〜１０の炭素原子を含むアリール基を表し、特にＡｒは、適当ならばメチル基により置換されたフェニル基を表し、特に−ＳＯ2Ｐｈ基または−ＳＯ2Ｃ6Ｈ4Ｍｅ基を表し、メチル基は好ましくはパラ位にある）；
＊Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、ＣＦ3ＣＯ、Ｃ6Ｈ5ＣＯから選択される基；
＊ヒドロキシまたはアルコキシ基ＯＲf（ここで、Ｒfは１〜７の炭素原子を含むアルキル基を表し、適当ならば該アルキル基は６〜１０の炭素原子を含むアリール基により、もしくはＮＨ2基により置換されることができ、Ｒfは好ましくはメチル基もしくはベンジル基を表す）；あるいは
＊シリル化された基Ｓｉ（Ｒg）3（ここで、Ｒg基は、同一または異なり、互いに独立して１〜６の炭素原子を含むアルキル基を表し、Ｒ基は例えばＭｅ2ｔ−ＢｕＳｉ、ｔ−ＢｕＰｈ2ＳｉまたはＳｉ（Ｅｔ）3基を表し得る）；
−Ｒ3は、水素原子またはハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦもしくはＩを表し；
−Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、次の群の１つから選択される基を表す：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊ヒドロキシ基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ヒドロキシメチル（−ＣＨ2ＯＨ）またはアルコキシメチル（−ＣＨ2ＯＲf）基（ここで、Ｒfは上記で定義されたとおりである）；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基；あるいは
−Ｒ1は次の群の１つから選択される基を表す：
＊水素原子；
＊１〜６の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル、エチルまたはイソブチル基；
＊７〜１１の炭素原子を含むメチルアリール基、特にベンジル基；
＊−（ＣＨ2）mＮＨ−ＧＰ基（ここで、ｍは１または２であり、ＧＰは、特に次の群：Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｍｅ3ＳｉＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯ（Ｔｅｏｃ）のようなその他のカルバメート基、１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基、ベンジル基、１〜７の炭素原子を含むアシル基、特にアセチル基、ベンゾイル基またはトリフルオロアセチル基から選択される基を表す）；
＊−（ＣＨ2）mＮＨ2または−（ＣＨ2）mＮＨ2Ｘ基(ここで、Ｘは、特にＨＣｌ、ＨＣＯＯＨもしくはＨＯＯＣＣＯＯＨを表し、ｍは上記で定義されたとおりである)
＊−（ＣＨ2）mＮ（ＧＰ）（ＧＰ’）基（ここで、ｍおよびＧＰは上記で定義されたとおりであり、ＧＰ’はＧＰと同じ定義に相当し、ＧＰおよびＧＰ’は同一または異なっている）；
＊任意にＮＯ2またはメトキシ基により置換されていてもよい、６〜１０の炭素原子を含むアリール基、特にｐ−ニトロフェニル基：
【化２】
2010517983.tif 000144
を表す：
＊ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＳＨ基；
＊ＣＨ2Ｏ−ＧＰまたはＣＨ2Ｓ−ＧＰ基（ここで、ＧＰはＡｃ、ＣＦ3ＣＯ、Ｃ6Ｈ5ＣＯ、ＣＯＮＨ2、Ｏ−もしくはＳ−ベンジルおよびＣＳＮＨ2から選択される基を表す）、
−Ｒ2は次の群の１つから選択される基を表す：
＊水素原子；
＊Ｏ-基；
＊ＯＨ基；
＊ＣＯＣＨ2ＯＮＨ−ＧＰ、ＣＯＣＨ2ＯＮＨ2またはＣＯＣＨ2ＯＮＨ2Ｙ基（ここで、ＧＰは次の基：Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｃ、ＢｚもしくはＣＦ3ＣＯの１つを表し、ＹはＨＣｌ、ＣＦ3ＣＯＯＨ、ＨＣＯＯＨもしくはＨＯＯＣＣＯＯＨを表し：このオキシアミン官能基は、脱保護の後、高度に機能化され得るオキシムを製造するのに極めて有用である）；
＊１〜１０の炭素原子を含むアシル基、特にアセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイル基；
＊アルコキシ基ＯＲc（ここで、Ｒcは１〜１０の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基またはベンジル基を表す）；
＊アシルオキシ基ＯＣＯＲc（ここで、Ｒcは上記で定義されたとおりである）；
＊ウレイド基ＯＣＯＮＨ2；
＊チオウレイド基ＯＣＳＮＨ2；
−Ｂは次の群の１つから選択される基を表す：
【化３】
2010517983.tif 000145
（式中、
＊ａは単結合または２重結合を表し；
＊ＡはＮまたはＮ+を表し；
．ＡがＮを表すとき、ａは単結合を表し；
．ＡがＮ+を表し、Ｒ2がＯ-を表すとき、ａは二重結合を表す；
＊Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は互いに独立して次の群の１つから選択される基を表す：
＊水素原子；
＊ＯＨ基；
＊１〜４の炭素原子を含むアルコキシ基、特にｏ−メトキシ、ｍ−メトキシおよびｐ−メトキシ；
＊ＮＨ2基；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基：
（ここで、Ｒ’およびＲ’’基は合わさって、好ましくは次の基：ｏ，ｐ−ジメトキシ（２，４−ジメトキシ）；ジ−ｍ−ジメトキシ（３，５−ジメトキシ）；ｍ，ｐ−ジメトキシ（３，４−ジメトキシ）またはＯＣＨ2Ｏ（メチレンジオキシ）の１つを表し、Ｒ’’’は水素原子を表す；
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’基は合わさって、好ましくは次の基：３，４，５−トリメトキシ；３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシまたは３，４，５−トリヒドロキシの１つを表し；
好ましくは、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’基はＮＯ2基を表さないと理解される）、
＊ＲIVは次の基の１つを表す：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊６〜１０の炭素原子を含むアリール基、特にフェニル基；
＊ＣＨ2ＯＲd基（ここで、Ｒdは：
．１〜７の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基、
．７〜１１の炭素原子を含むメチルアリール基、特にベンジル基、または
．Ｓｉ（Ｒe）3基（ここで、Ｒe基は、同一または異なり、互いに独立して、１〜６の炭素原子を含むアルキル基を表し、Ｓｉ（Ｒe）3は、特にＭｅ2ｔ−ＢｕＳｉもしくはＰｈ2ｔ−ＢｕＳｉ基である）
から選択される基を表す）；
＊ＧＰ1はＢｏｃまたはＣｂｚ基を表し、
＊Ｒcは水素原子または１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチルもしくはｔ−ブチル基を表す））；
の少なくとも１つの化合物であって、光学異性体の形態、すなわち鏡像異性体およびジアステレオマーもしくはラセミ混合物を含むこれらの異なった形態の混合物の形態、または適当ならば、塩酸塩、ギ酸塩もしくはシュウ酸塩（ＨＯＯＣＣＯＯＨ）のような生理学的に許容される酸塩の形態であり得る式（Ｉ）の化合物の、細菌感染を伴う病変の治療、特に細菌性疾患の治療を意図する医薬品の製造のための使用。
【請求項２】
次の式（Ｉ−１）：
【化４】
2010517983.tif 000146
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ’およびＲ’’は請求項１で定義されたとおりであり、
式（Ｉ−１）の化合物は、特に：
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7が水素原子を表し；
−Ｒ5が水素原子、メトキシ基、臭素原子または塩素原子を表し；
−Ｒ6が水素原子または臭素原子を表し；
−Ｒ1がメチル、イソブチル、ｐ−ニトロフェニルまたはＣＨ2ＮＨＢｏｃ基を表し；
−Ｒ’およびＲ’’が互いに独立して、水素原子もしくはメトキシ基を表すか、またはＲおよびＲ’’が合わさって、ｏ，ｐ−ジメトキシ基もしくはジ−ｍ−メトキシ基を表すことを特徴とし、
好ましくは、式（Ｉ−１）の化合物は次の式の１つに相当することを特徴とする）：
【化５】
2010517983.tif 000147
【化６】
2010517983.tif 000148
の化合物の、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
次の式（Ｉ−２−ｂｉｓ）：
【化７】
2010517983.tif 000149
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＧＰ1は請求項１で定義されたとおりであり、ＧＰ1は特にＢｏｃを表し、
式（Ｉ−２−ｂｉｓ）の化合物は、特に：
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7が水素原子を表し；
−Ｒ5が水素原子、臭素原子または塩素原子を表し；
−Ｒ6が水素原子または臭素原子を表すことを特徴とし、
好ましくは、式（Ｉ−２−ｂｉｓ）の化合物は次の式の１つに相当することを特徴とする）：
【化８】
2010517983.tif 000150
の化合物の、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
次の式（Ｉ−３）：
【化９】
2010517983.tif 000151
（式中、
−ｎは０、１または２であり、
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は請求項１で定義されたとおりであり；
−Ｒ’およびＲ’’は請求項１で定義されたとおりであり、
好ましくは、
−Ｒ’およびＲ’’は水素原子を表し；
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は水素原子を表し；
−Ｒ5は水素原子または臭素原子を表し；
−Ｒ6は水素原子または臭素原子を表し、
好ましくは、式（Ｉ−３）の化合物は次の式の１つに相当する）：
【化１０】
2010517983.tif 000152
の化合物の、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
次の式（Ｉ−４）：
【化１１】
2010517983.tif 000153
（式中、
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は請求項１で定義されたとおりであり；
−Ｒ’およびＲ’’は請求項１で定義されたとおりであり、
好ましくは、
−Ｒ’およびＲ’’は水素原子を表し；
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は水素原子を表し；
−Ｒ5は水素原子、メトキシ基または臭素原子を表し；
−Ｒ6は水素原子または臭素原子を表し、
好ましくは、式（Ｉ−４）の化合物は次の式の１つに相当する）：
【化１２】
2010517983.tif 000154
の化合物の、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
次の式（Ｉ−５）：
【化１３】
2010517983.tif 000155
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ’は請求項１で定義されたとおりであり、
式（Ｉ−５）の化合物は、特に：
−Ｒ’が水素原子またはｐ−メトキシ基を表し；
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7が水素原子を表し；
−Ｒ1がＣＨ2ＮＨＢｏｃ、メチル、エチルまたはイソブチル基を表し；
−Ｒ5が水素原子または臭素原子を表し；
−Ｒ6が水素原子または臭素原子を表すことを特徴とし、
好ましくは、式（Ｉ−５）の化合物は次の式の１つに相当することを特徴とする）：
【化１４】
2010517983.tif 000156
【化１５】
2010517983.tif 000157
の化合物の、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
次の式（Ｉ−６）：
【化１６】
2010517983.tif 000158
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は請求項１で定義されたとおりであり、
式（Ｉ−６）の化合物は、適当ならば塩酸塩、ギ酸塩またはシュウ酸塩のような生理学的に許容される塩の形態であることができ、
特に：
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7が水素原子を表し；
−Ｒ5が水素原子または臭素原子を表し；
−Ｒ6が水素原子または臭素原子を表す
ことを特徴とし、
好ましくは、式（Ｉ−６）の化合物は次の式の１つに相当する）：
【化１７】
2010517983.tif 000159
の化合物の、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
次の式（Ｉ−７）：
【化１８】
2010517983.tif 000160
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は請求項１で定義されたとおりであり、
式（Ｉ−７）の化合物は、適当ならば塩酸塩、ギ酸塩またはシュウ酸塩のような生理学的に許容される塩の形態であることができ、
式（Ｉ−７）の化合物は、特に：
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は水素原子を表し；
−Ｒ5は水素原子、メトキシ基または臭素原子を表し；
−Ｒ6は水素原子、メトキシ基または臭素原子を表すことを特徴とし、
好ましくは、式（Ｉ−７）の化合物は次の式の１つに相当することを特徴とする）：
【化１９】
2010517983.tif 000161
の化合物の、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
次の式（Ｉ−８）：
【化２０】
2010517983.tif 000162
（式中、
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は請求項１で定義されたとおりであり；そして
−ＸはＨＣｌ、ＨＣＯＯＨまたはＨＯＯＣＣＯＯＨを表し、
好ましくは、
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は水素原子を表し；
−Ｒ5は水素原子、メトキシ基または臭素原子を表し；
−Ｒ6は水素原子、メトキシ基または臭素原子を表し；
−ＸはＨＣｌを表し、
好ましくは、式（Ｉ−８）の化合物は次の式の１つに相当する）：
【化２１】
2010517983.tif 000163
の化合物の、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
次の式（Ｉ−９）：
【化２２】
2010517983.tif 000164
（式中、
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は請求項１で定義されたとおりであり；そして
−ＸはＨＣｌ、ＨＣＯＯＨまたはＨＯＯＣＣＯＯＨを表し、
好ましくは、
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は水素原子を表し；
−Ｒ5は水素原子または臭素原子を表し；
−Ｒ6は水素原子または臭素原子を表し；
−ＸはＨＣｌを表し、
好ましくは、式（Ｉ−９）の化合物は次の式の１つに相当する）：
【化２３】
2010517983.tif 000165
の化合物の、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
次の式（Ｉ−１０）：
【化２４】
2010517983.tif 000166
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は請求項１で定義されたとおりであり、
好ましくは、式（Ｉ−１０）の化合物は：
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7が水素原子を表し；
−Ｒ5が水素原子、臭素原子またはメトキシ基を表し；
−Ｒ6が水素原子、臭素原子またはメトキシ基を表すことを特徴とし、
好ましくは、式（Ｉ−１０）の化合物は次の式の１つに相当することを特徴とする）：
【化２５】
2010517983.tif 000167
の化合物の、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
次の式（Ｉ−１１）：
【化２６】
2010517983.tif 000168
（式中、
−ｎは０、１または２であり；
−ｊは０または１であり；
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は請求項１で定義されたとおりであり；
−Ｒαは水素原子またはメチルもしくはエチル基であり；
好ましくは、式（Ｉ−１１）の化合物は、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7が水素原子を表すことを特徴とし；
好ましくは、式（Ｉ−１１）の化合物は次の式に相当することを特徴とする）：
【化２７】
2010517983.tif 000169
の化合物の、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
抗菌剤に対する耐性が存在する、細菌感染を伴う病変の治療のための、特にシプロフロキサシン、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノフロキサシン、オフロキサシン、レヴォフロキサシンおよびモキシフロキサシンのようなフルオロキノロン類のファミリーの抗生物質と組み合わさった、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物：
（ここで、好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、次の化合物の１つから選択される）：
【化２８】
2010517983.tif 000170
【化２９】
2010517983.tif 000171
の、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１４】
医薬的に許容される媒体と組み合わさった：
−請求項１〜１２のいずれか１つで定義された式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、ならびに、
−少なくとも１つの抗菌性化合物、特にシプロフロキサシン、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノフロキサシン、オフロキサシン、レヴォフロキサシンおよびモキシフロキサシンのようなフルオロキノロン類のファミリーの化合物
を含み、
抗菌剤に対する耐性が存在する細菌感染を伴う病変の治療を意図する、同時もしくは別々の使用または長期間に亘る使用のために用いられ、
好ましくは、式（Ｉ）の化合物が、次の化合物の１つから選択される：
【化３０】
2010517983.tif 000172
【化３１】
2010517983.tif 000173
医薬組成物。
【請求項１５】
次の式（Ｉ−６−ａ）：
【化３２】
2010517983.tif 000174
（式中、Ｒ5およびＲ6は互いに独立して次の群：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ヒドロキシ基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）
の１つから選択される基を表し、
式（Ｉ−６−ａ）の化合物は、光学異性体の形態、すなわち鏡像異性体およびジアステレオマーもしくはラセミ混合物を含む、これらの異なった形態の混合物の形態であることができるか、あるいは適当ならば塩酸塩、ギ酸塩もしくはシュウ酸塩（ＨＯＯＣＣＯＯＨ）のような生理学的に許容される酸の塩の形態であることができ、
好ましくは、式（Ｉ−６−ａ）の化合物は：
−Ｒ5が水素原子または臭素原子を表し；
−Ｒ6が水素原子または臭素原子を表す
ことを特徴とする）
の化合物。
【請求項１６】
次の式（Ｉ−９−ａ）：
【化３３】
2010517983.tif 000175
（式中、
−ＸはＨＣｌ、ＨＣＯＯＨまたはＨＯＯＣＣＯＯＨを表し；
−Ｒ5およびＲ6は互いに独立して次の群：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ヒドロキシ基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）
の１つから選択される基を表し、
式（Ｉ−９−ａ）の化合物は、光学異性体の形態、すなわち鏡像異性体およびジアステレオマーもしくはラセミ混合物を含む、これらの異なった形態の混合物の形態であることができるか、または適当ならば塩酸塩、ギ酸塩もしくはシュウ酸塩（ＨＯＯＣＣＯＯＨ）のような生理学的に許容される酸の塩の形態であることができ、
好ましくは、式（Ｉ−９−ａ）の化合物は：
−ＸがＨＣｌを表し；
−Ｒ5が水素原子または臭素原子を表し；
−Ｒ6が水素原子または臭素原子を表す
ことを特徴とする）
の化合物。
【請求項１７】
次の式（Ｉ−１０−ａ）：
【化３４】
2010517983.tif 000176
（式中、Ｒ5およびＲ6は互いに独立して次の群：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ヒドロキシ基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）
の１つから選択される基を表し、
式（Ｉ−１０−ａ）の化合物は、光学異性体の形態、すなわち鏡像異性体およびジアステレオマーもしくはラセミ混合物を含む、これらの異なった形態の混合物の形態であることができ、
好ましくは、式（Ｉ−１０−ａ）の化合物は：
−Ｒ5は水素原子または臭素原子を表し；
−Ｒ6は水素原子または臭素原子を表す
ことを特徴とする）
の化合物。
【請求項１８】
次の式：
【化３５】
2010517983.tif 000177
【化３６】
2010517983.tif 000178
【化３７】
2010517983.tif 000179
の１つに相当する化合物。
【請求項１９】
請求項１５〜１８のいずれか１つに記載の化合物を、医薬的に許容される化合物と組合せて含む医薬組成物。
【請求項２０】
次の式（Ｉ−５−ｂｉｓ）：
【化３８】
2010517983.tif 000180
（式中、
−Ｒ5およびＲ6は互いに独立して次の群：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ヒドロキシ基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）
の１つから選択される基を表し、
−Ｒ’は次の群：
＊水素原子；
＊ＯＨ基；
＊１〜４の炭素原子を含むアルコキシ基、特にｏ−メトキシ、ｍ−メトキシおよびｐ−メトキシ；
＊ＮＨ2基；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）
の１つから選択される基を表す）
の化合物の製造方法であって、次の式（Ｉ−１−ｂｉｓ）：
【化３９】
2010517983.tif 000181
（式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ’は上記で定義されたとおりである）
の化合物を、好ましくはトルエン中のＭｎＯ2で、またはジクロロメタン中のＡＭＣＰＢもしくはＤＣＭ／水混液中のジャベル水で、より好ましくはトルエン中のＭｎＯ2で、好ましくは１００℃で、酸化する工程を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項２１】
次の式（Ｉ−６−ａ）：
【化４０】
2010517983.tif 000182
（式中、Ｒ5およびＲ6は互いに独立して次の群：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ヒドロキシ基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）
の１つから選択される基を表す）：
の化合物の製造方法であって、次の式（Ｉ−５−ｂｉｓ）：
【化４１】
2010517983.tif 000183
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりであり、
Ｒ’は次の群：
＊水素原子；
＊ＯＨ基；
＊１〜４の炭素原子を含むアルコキシ基、特にｏ−メトキシ、ｍ−メトキシおよびｐ−メトキシ；
＊ＮＨ2基；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）
の１つから選択される基を表す）
の化合物を、ＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（ヒドロキシルアミン塩酸塩）で、好ましくはメタノール中、室温で処理する工程を含み、
好ましくは、式（Ｉ−５−ｂｉｓ）の化合物は、請求項２０に記載の製造方法により得られる、製造方法。
【請求項２２】
次の式（Ｉ−７−ａ）：
【化４２】
2010517983.tif 000184
（式中、Ｒ5およびＲ6は互いに独立して次の群：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ヒドロキシ基；
＊ヒドロキシメチル基（−ＣＨ2ＯＨ）；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）
の１つから選択される基を表す）：
の化合物の製造方法であって、次の式（Ｉ−６−ａ）：
【化４３】
2010517983.tif 000185
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
の化合物を、ＴｉＣｌ3／ＨＣｌで、好ましくはメタノール中、室温で処理する工程を含み、
好ましくは、式（Ｉ−６−ａ）の化合物は、請求項２１に記載の製造方法により得られる、製造方法。
【請求項２３】
次の式（Ｉ−８−ａ）：
【化４４】
2010517983.tif 000186
（式中、Ｒ5およびＲ6は互いに独立して次の群：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ヒドロキシ基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）
の１つから選択される基を表す）：
の化合物の製造方法であって、次の式（Ｉ−７−ａ）：
【化４５】
2010517983.tif 000187
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
の化合物をＭｅＯＨ中、ＨＣｌで処理する工程を含み、
好ましくは、式（Ｉ−７−ａ）の化合物は、請求項２２に記載の製造方法により得られる、製造方法。
【請求項２４】
次の式（Ｉ−９−ａ）：
【化４６】
2010517983.tif 000188
（式中、
−ＸはＨＣｌ、ＨＣＯＯＨまたはＨＯＯＣＣＯＯＨを表し；
−Ｒ5およびＲ6は互いに独立して次の群：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ヒドロキシ基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）
の１つから選択される基を表す）：
の化合物の製造方法であって、次の式（Ｉ−６−ａ）：
【化４７】
2010517983.tif 000189
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
の化合物を、乾燥ＨＣｌで、好ましくはメタノール中、室温で処理する工程を含み、
好ましくは、式（Ｉ−６−ａ）の化合物は、請求項２１に記載の製造方法により得られる、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、特に抗菌特性を有する新規なインドール誘導体の提供である。
本発明の主題は、上記の新規なインドール誘導体の製造方法の提供でもある。
【背景技術】
【０００２】
新規で生物学的に活性な化合物についての研究は、特に医薬の分野において凄まじい勢いで高まりつつある興味の対象である（M. Hibert, J. Haiech Medecine/Sciences 2000, 16, 1332-1339）。
【０００３】
多数の単離された天然産物の中では、窒素を含む複素環式芳香族化合物、特にインドールから誘導されるものが重要な位置を占める。
かなり多くのこれらのインドール系（indolic）化合物が、式１ａ（１、Ｒ＝Ｒ1＝Ｈ）の「ノルトリプトアミン」単位（３’−インドリルメチルアミン）、または式２ａ（２、Ｒ＝Ｈ）の「トリプトアミン」単位（２−（３’−インドリル）エチルアミン）を有する。
【０００４】
さらによりオリジナルで生物学的に活性な分子を見出すために、海洋媒体が、そのホスト：５００，０００種より多い生物種の非常に大きな多様性のために、必須の研究分野となっている（D. J. Faulkner Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 1-49およびそこで報告されている論文； C.-G. Yang, H. Huang, B. Jiang Cur. Org. Chem. 2004, 8, 1691-1720； W. Gul, M. T. Hamann Life Sciences 2005, 78, 442-453）。
【０００５】
それらの研究は、１−（３’−インドリル）−１，２−ジアミノエタンで表される、式３ａ（３、Ｒ＝Ｈ）のインドール系１，２−ジアミン単位により特徴付けられる、オリジナルな構造の、新規なインドール系アルカロイドを見出すことを可能ならしめた。
【０００６】
【化１】
2010517983.tif 000003
【０００７】
多数の生物学的に活性なインドール系化合物の合成において鍵となる中間体の単位である、これら３つの構造１ａ、２ａおよび３ａ、ならびに対応する誘導体１、２および３を効果的に入手することの戦略的な重要性は、これらの中間体の合成のための有効な経路を開発するために、多数の研究グループを導いた。
【０００８】
特に、窒素含有炭素鎖を、置換されていないときに芳香族求電子置換のために、最も反応性のある位置であるインドール環の３位に直接導入することは、インドール環の窒素含有求電子パートナーの適切な選択が、所望の単位に直接近付くことを可能にするので、特に研究の主題であった。
【０００９】
ここで、（３’−インドリル）メチルアミン単位１ａを有するインドール誘導体１を入手するための最も一般的な反応はマンニッヒ反応である。
それは酸性媒体中でアルデヒドおよびアミンをインドール環と反応させることを含む。
【００１０】
その適用分野は限られ(A. Heydari, H. Tavakol, S. Aslanzadeh, J. Azarnia, N. Ahmadi Synthesis 2005, 622-626)、アミノメチル化およびアミノアルキル化に由来するその他のプロセスが開発されている（H.-J. Grumbach, M. Arend, N. Risch Synthesis 1996, 883-887およびその参考文献； Y. Gong, K. Kato, H. Kimoto Bull. Chem. Soc. Jpn. 2002, 75, 2637-3645； N. Sakai, M. Hirasawa, M. Hamajima, T. Konakahara J. Org. Chem. 2003, 68, 483-488およびその参考文献）。
【００１１】
インドールからの２−（３’−インドリル）エチルアミン単位２ａを有するインドール誘導体２の合成は、２つの炭素原子を導入するのにいくつかの工程を必要とする。
特に、トリプトファンからのその他の経路も記載されている。
【００１２】
１−（３’−インドリル）−１，２−ジアミノエタン単位３ａを有するインドール誘導体の合成に関して、我々の知見では、ただ1つのプロセスのみが、１９９７年以前に記載されていた。
１９６５年に、RajagopalanおよびAdvaniがストレッカー反応に基づくインドール系１，２−ジアミンの合成戦略を記載した。
【００１３】
それは、インドールからいくつかの工程を必要とし、アミンの保護基が除去できない保護された誘導体に到る。
このプロセスは、インドールの窒素の事前の保護を必要とし、未保護の１，２−ジアミノ化インドール誘導体３を得ることを可能ならしめない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、本発明の目的の1つは、１−（３’−インドリル）−１，２−ジアミノエタン単位３ａを有するインドール誘導体を入手することを可能ならしめる合成方法を提供することを含む。
【００１５】
本発明の目的は、固有の抗菌活性または流出ポンプ（efflux pump）阻害活性のいずれかを有し、これらの方法により得られる、新規な構造の抗菌性化合物を提供することでもある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、次の式（Ｉ）：
【化２】
2010517983.tif 000004
【００１７】
（式中、
−Ｒは、次の群の１つから選択される基を表す：
＊水素原子；
＊２−クロロエチル基（−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ）のように、適当ならばハロゲン（特に塩素または臭素）により置換された１〜７の炭素原子を含むアルキル基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特に−ＯＣＨ2ＯＭｅまたはメトキシ基（−ＯＭｅ）のようなアルコキシメチル基；
＊７〜１１の炭素原子を含むメチルアリール基、特にベンジル基、またはＸ’＝Ｃｌ、ＢｒもしくはＯＨである−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｘ’基；
＊−ＣＨ2−ＮＲaＲb基（ここで、ＲaおよびＲbは互いに独立して水素原子または１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基を表し；該−ＣＨ2−ＮＲaＲb基は、特に次の基：−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨＭｅまたは−ＣＨ2−ＮＭｅ2の１つを表す）；
＊−ＣＨ2ＣＨ2ＮＲaＲb基（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりであり、該−ＣＨ2ＣＨ2ＮＲaＲb基は、特に次の基：−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨＭｅまたは−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＭｅ2の１つを表す）；
＊ＮＲaＲb基（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）；
＊−ＳＯ2Ａｒ基（ここで、Ａｒは６〜１０の炭素原子を含むアリール基を表し、特にＡｒは、適当ならばメチル基により置換されたフェニル基を表し、特に−ＳＯ2Ｐｈ基または−ＳＯ2Ｃ6Ｈ4Ｍｅ基を表し、メチル基は好ましくはパラ位にある）；
＊Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、ＣＦ3ＣＯ、Ｃ6Ｈ5ＣＯから選択される基；
＊ヒドロキシまたはアルコキシ基ＯＲf（ここで、Ｒfは１〜７の炭素原子を含むアルキル基を表し、適当ならば該アルキル基は６〜１０の炭素原子を含むアリール基により、もしくはＮＨ2基により置換されることができ、Ｒfは好ましくはメチル基もしくはベンジル基を表す）；あるいは
＊シリル化された基Ｓｉ（Ｒg）3（ここで、Ｒg基は、同一または異なり、互いに独立して１〜６の炭素原子を含むアルキル基を表し、Ｒ基は例えばＭｅ2ｔ−ＢｕＳｉ、ｔ−ＢｕＰｈ2ＳｉまたはＳｉ（Ｅｔ）3基を表し得る）；
【００１８】
−Ｒ3は、水素原子またはハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦもしくはＩを表し；
−Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、次の群の１つから選択される基を表す：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊ヒドロキシ基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ヒドロキシメチル（−ＣＨ2ＯＨ）またはアルコキシメチル（−ＣＨ2ＯＲf）基（ここで、Ｒfは上記で定義されたとおりである）；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基；あるいは
【００１９】
−Ｒ1は次の群の１つから選択される基を表す：
＊水素原子；
＊１〜６の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル、エチルまたはイソブチル基；
＊７〜１１の炭素原子を含むメチルアリール基、特にベンジル基；
＊−（ＣＨ2）mＮＨ−ＧＰ基（ここで、ｍは１または２であり、ＧＰは、特に次の群：Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｍｅ3ＳｉＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯ（Ｔｅｏｃ）のようなその他のカルバメート基、１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基、ベンジル基、１〜７の炭素原子を含むアシル基、特にアセチル基、ベンゾイル基またはトリフルオロアセチル基から選択される基を表す）；
＊−（ＣＨ2）mＮＨ2または−（ＣＨ2）mＮＨ2Ｘ基(ここで、Ｘは、特にＨＣｌ、ＨＣＯＯＨもしくはＨＯＯＣＣＯＯＨを表し、ｍは上記で定義されたとおりである)
＊−（ＣＨ2）mＮ（ＧＰ）（ＧＰ’）基（ここで、ｍおよびＧＰは上記で定義されたとおりであり、ＧＰ’はＧＰと同じ定義に相当し、ＧＰおよびＧＰ’は同一または異なっている）；
＊任意にＮＯ2またはメトキシ基により置換されていてもよい、６〜１０の炭素原子を含むアリール基、特にｐ−ニトロフェニル基：
【化３】
2010517983.tif 000005
を表す：
＊ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＳＨ基；
＊ＣＨ2Ｏ−ＧＰまたはＣＨ2Ｓ−ＧＰ基（ここで、ＧＰはＡｃ、ＣＦ3ＣＯ、Ｃ6Ｈ5ＣＯ、ＣＯＮＨ2、Ｏ−もしくはＳ−ベンジルおよびＣＳＮＨ2から選択される基を表す）、
【００２０】
−Ｒ2は次の群の１つから選択される基を表す：
＊水素原子；
＊Ｏ-基；
＊ＯＨ基；
＊ＣＯＣＨ2ＯＮＨ−ＧＰ、ＣＯＣＨ2ＯＮＨ2またはＣＯＣＨ2ＯＮＨ2Ｙ基（ここで、ＧＰは次の基：Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｃ、ＢｚもしくはＣＦ3ＣＯの１つを表し、ＹはＨＣｌ、ＣＦ3ＣＯＯＨ、ＨＣＯＯＨもしくはＨＯＯＣＣＯＯＨを表し：このオキシアミン官能基は、脱保護の後、高度に機能化され得るオキシムを製造するのに極めて有用である）；
＊１〜１０の炭素原子を含むアシル基、特にアセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイル基；
＊アルコキシ基ＯＲc（ここで、Ｒcは１〜１０の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基またはベンジル基を表す）；
＊アシルオキシ基ＯＣＯＲc（ここで、Ｒcは上記で定義されたとおりである）；
＊ウレイド基ＯＣＯＮＨ2；
＊チオウレイド基ＯＣＳＮＨ2；
【００２１】
−Ｂは次の群の１つから選択される基を表す：
【化４】
2010517983.tif 000006
（式中、
＊ａは単結合または２重結合を表し；
＊ＡはＮまたはＮ+を表し；
．ＡがＮを表すとき、ａは単結合を表し；
．ＡがＮ+を表し、Ｒ2がＯ-を表すとき、ａは二重結合を表す；
【００２２】
＊Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は互いに独立して次の群の１つから選択される基を表す：
＊水素原子；
＊ＯＨ基；
＊１〜４の炭素原子を含むアルコキシ基、特にｏ−メトキシ、ｍ−メトキシおよびｐ−メトキシ；
＊ＮＨ2基；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基：
（ここで、Ｒ’およびＲ’’基は合わさって、好ましくは次の基：ｏ，ｐ−ジメトキシ（２，４−ジメトキシ）；ジ−ｍ−ジメトキシ（３，５−ジメトキシ）；ｍ，ｐ−ジメトキシ（３，４−ジメトキシ）またはＯＣＨ2Ｏ（メチレンジオキシ）の１つを表し、Ｒ’’’は水素原子を表す；
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’基は合わさって、好ましくは次の基：３，４，５−トリメトキシ；３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシまたは３，４，５−トリヒドロキシの１つを表し；
好ましくは、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’基はＮＯ2基を表さないと理解される）、
【００２３】
＊ＲIVは次の基の１つを表す：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊６〜１０の炭素原子を含むアリール基、特にフェニル基；
＊ＣＨ2ＯＲd基（ここで、Ｒdは：
．１〜７の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基、
．７〜１１の炭素原子を含むメチルアリール基、特にベンジル基、または
．Ｓｉ（Ｒe）3基（ここで、Ｒe基は、同一または異なり、互いに独立して、１〜６の炭素原子を含むアルキル基を表し、Ｓｉ（Ｒe）3は、特にＭｅ2ｔ−ＢｕＳｉもしくはＰｈ2ｔ−ＢｕＳｉ基である）
から選択される基を表す）；
【００２４】
＊ＧＰ1はＢｏｃまたはＣｂｚ基を表し、
＊Ｒcは水素原子または１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチルもしくはｔ−ブチル基を表す））；の少なくとも１つの化合物であって、
【００２５】
上記の式（Ｉ）の化合物は、光学異性体の形態、すなわち鏡像異性体およびジアステレオマーもしくはラセミ混合物を含むこれらの異なった形態の混合物の形態、または適当ならば、塩酸塩、ギ酸塩もしくはシュウ酸塩（ＨＯＯＣＣＯＯＨ）のような生理学的に許容される酸塩の形態であり得る化合物の、細菌感染を伴う病変の治療、特に細菌性疾患の治療を意図する医薬の製造のための使用に関する。
【発明の効果】
【００２６】
それ故に、式（I）の化合物は、特に次のリスト：感受性細菌感染、尿路感染、急性膀胱炎、腎盂腎炎、気管支肺感染、ブドウ球菌性感染、細菌性赤痢、副鼻腔炎、耳炎、髄膜炎菌感染、旅行者下痢、炭疽およびコレラから選択される疾患の治療のための医薬として用いられ得る。
【００２７】
本発明の物質は、グラム（＋）細菌により引き起こされる感受性細菌性疾患ならびに、特に、ブドウ球菌性敗血症、顔または皮膚の悪性ブドウ球菌性感染、濃皮症、敗血性または化膿性創症、炭疽、急性化膿性炎症、丹毒、初期のまたはインフルエンザの後の急性ブドウ球菌性疾患、気管支肺炎、肺の化膿のようなブドウ球菌性疾患の治療における医薬として用いられ得る。
【００２８】
これらの物質は、プロテウス属、クレブシエラ菌およびサルモネラ菌の感染およびグラム（−）細菌により引き起こされるその他の疾患、大腸菌症および関連する感染の治療における医薬としても用いられ得る。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
上記で定義される式（Ｉ）において、置換基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はＣＨＯ基をも表し得る。
Ｒが−ＳＯ2Ａｒ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、ＣＦ3ＣＯ、Ｃ6Ｈ5ＣＯ基を表すとき、これらの基は合成における保護基であるが、それらは生物学的な活性のためにも必要である。
同様に、Ｒ1が−（ＣＨ2）mＮＨ−ＧＰ基を表すとき、ＧＰは合成における保護基であるが、それは生物学的な活性のためにも必要であることもある。
【００３０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は次の式には相当しない：
【化５】
2010517983.tif 000007
【００３１】
医薬的に許容される酸の付加塩の例としては、鉱酸（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）、あるいは有機酸（シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フェニルスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩（もしくはエタノスルホン酸塩）、ナフチルスルホン酸塩もしくはしょうのうスルホン酸塩）またはこれらの化合物の置換誘導体で形成される塩が挙げられ得る。
それ故に、本発明は、医薬、特にヒトまたは動物における細菌感染の治療を対象とする医薬として、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
Ｒが１〜７の炭素原子を含むアルキル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物を製造するために、インドールのＮ−アルキル化は、Y. Kikugawa, Y. Miyakeによる論文、Synthesis 1981, 461-462に従って行われ得る。
Ｒがベンジル基を表すとき、同じ論文：Y. Kikugawa, Y. Miyake Synthesis 1981, 461-462が参照され得る。
【００３３】
Ｒが塩素、ヒドロキシまたはアルコキシ基により置換された１〜７の炭素原子を含むアルキル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物を製造するためには、T. W. Greene, P. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」,第3版, John Wiley & Sons, Inc., 1999：第７章,615-631頁,特に619および624-626頁が参照され；Ｒが２−クロロエチル基を表すときは、刊行物：M. A. de la Mora, E. Cuevas, J. M. Muchowski, R. Cruz-Almanza Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5351-5353が参照され得る。
【００３４】
Ｒが−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲaＲb基を表す上記の式（Ｉ）の化合物を製造するためには、R. A. Glennon, J. M. Jacyno, R. Young, J. D. McKenney, D. Nelson J. Med. Chem. 1984, 27, 41-45が参照され得る。
【００３５】
Ｒが−ＮＲaＲb基を表す上記の式（Ｉ）の化合物を製造するためには、
−−ＮＨ2基については、J. Hynes, Jr., W. W. Doubleday, A. J. Dyckman, J. D. Godfrey, Jr., J. A. Grosso, S. Kiau, K. Leftheris J. Org. Chem. 2004, 69, 1368-1371 および J. T. Klein, L. Davis, G. E. Olsen, G. S. Wong, F. P. Huger, C. P. Smith, W. W. Petko, M. Cornfeldt, J. C. Wilker, R. D. Blitzer, E. Landau, V. Haroutunian, L. L. Martin, R. C. Effland J. Med. Chem. 1996, 39, 570-581が、
−−ＮＨＲa基については、M. Somei, M. Natsume Tetrahedron Lett. 1974, 3605-3608が、そして
−−ＮＲaＲb基については、M. Watanabe, T. Yamamoto, M. Nishiyama Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2501-2504およびJ. T. Klein, L. Davis, G. E. Olsen, G. S. Wong, F. P. Huger, C. P. Smith, W. W. Petko, M. Cornfeldt, J. C. Wilker, R. D. Blitzer, E. Landau, V. Haroutunian, L. L. Martin, R. C. Effland J. Med. Chem. 1996, 39, 570-581
が参照され得る。
【００３６】
Ｒが−ＣＨ2−ＮＲaＲb基を表す上記の式（Ｉ）の化合物を製造するためには、B. E. Love, B. T. Nguyen Synlett 1998, 1123-1125およびK. S. Jandu, V. Barrett, M. Brockwell, D. Cambridge, D. R. Farrant, C. Foster, H. Giles, R. C. Glen, A. P. Hill, H. Hobbs, A. Honey, G. R. Martin, J. Salmon, D. Smith, P. Woollard, D. L Selwood J. Med. Chem. 2001, 44, 681-693が参照され；Ｒ＝−ＣＨ2−ＮＨＲaについては、L. E. Overman, R. M. Burk Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1635-1638が参照され；Ｒ＝−ＣＨ2−ＮＭｅ2については、A. R. Katritzky, P. Lue, Y.-X. Chen J. Org. Chem. 1990, 55, 3688-3691が参照され得る。
【００３７】
−ＣＨ2−ＮＨＲaのモノアルキル化（特にモノメチル化）に関しては、M. Kurosu, S. S. Dey, D. C. Crick Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4871-4875が参照され得る。
【００３８】
Ｒが−ＳＯ2Ａｒ基を表す上記の式（Ｉ）の化合物を製造するためには、T. W. Greene, P. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」第3版, John Wiley & Sons, Inc., 1999：第7章,616-617頁が参照され得る。
【００３９】
Ｎ−フェニルスルホニル化については、S. Roy, G. W. Gribble Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1325-1328または R. Liu, P. Zhang, T. Gan, J. M. Cook J. Org. Chem. 1997, 62, 7447-7456が参照され、Ｎ−（ｐ−トルエン）スルホニル化については、E. V. Sadanandan, S. K. Pillai, M. V. Lakshmikantham, A. D. Billimoria, J. S. Culpepper, M. P. Cava J. Org. Chem. 1995, 60, 1800-1805が参照され得る。
【００４０】
ＲがＢｏｃ基を表す上記の式（Ｉ）の化合物を製造するには、D. Dhanak, C. B. Reese J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1986, 2181-218； P. Zhang, R. Liu, J. M. Cook Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9133-9136； L. Grehn, U. Ragnarsson Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1984, 23, 296-301, S. Roy, G. W. Gribble Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1325-1328； R. Liu, P. Zhang, T. Gan, J. M. Cook J. Org. Chem. 1997, 62, 7447-7456が参照され；ＲがＡｃまたはＣ6Ｈ5ＣＯを表すときには、Y. Kikugawa Synthesis 1981, 460-461が参照され得る。
【００４１】
Ｒがヒドロキシ基を表す上記の式（Ｉ）の化合物を製造するには、参考例は、次の刊行物：M. Somei, F. Yamada, T. Kurauchi, Y. Nagahama, M. Hasegawa, K. Yamada, S. Teranishi, H. Sato, C. Kaneko Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 87-96が参照され得る。
【００４２】
Ｒがメトキシ基を表す上記の式（Ｉ）の化合物を製造するには、R. M. Acheson, P. G. Hunt, D. M. Littlewood, B. A. Murrer, H. E. Rosenberg J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1978, 1117-1125が参照され得る。
【００４３】
Ｒがトリアルキルシリル基を表す上記の式（Ｉ）の化合物を製造するには、T. W. Greene, P. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」,第3版, John Wiley & Sons, Inc., 1999：第7章, 620頁が参照され得る。
【００４４】
また、例えば、ＲがＭｅ2ｔ−ＢｕＳｉ基を表すときには、D. Dhanak, C. B. Reese J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 1986, 2181-2186； P. Ashworth, B. Broadbelt, P. Jankowski, P. Kocienski, A. Pimm, R. Bell Synthesis 1995, 199-206、またはY. Hirai, K. Yokota, T. Momose Heterocycles 1994, 39, 603-612が参照され得る。
【００４５】
Ｒ3がハロゲン原子を表す上記の式（Ｉ）の化合物を製造するには、
２−クロロインドール、２−ブロモインドールおよび２−ヨードインドールの合成については、J. Bergman, L. Venemalm J. Org. Chem. 1992, 57, 2495-2497が参照され；２−ヨードインドールの合成についてはT. Kline J. Heterocyclic Chem. 1985が；２−ブロモインドールの合成についてはR. Liu, P. Zhang, T. Gan, J. M. Cook J. Org. Chem. 1997, 62, 7447-7456； P. Zhang, R. Liu, J. M. Cook Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3103-3106およびP. Zhang, R. Liu, J. M. Cook Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9133-9136が；インドール環の２位のハロゲン化（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）についてはG. Palmisano, B. Danieli, G. Lesma, G. Fiori Synthesis 1987, 137-139が；インドール環の２位のモノブロム化またはインドール環の２位および６位のジブロム化についてはA. G. Mistry, K. Smith, M. R. Bye Tetrahedron Lett. 1986, 27, 1051-1054がそれぞれ参照され得る。
【００４６】
Ｒ5、Ｒ6またはＲ7がメチル基を表す式（Ｉ）の化合物については、５−、６−および７−メチルインドールがジョンソン  マッセイ  カンパニーのアルファ  エイサー（Alfa Aesar, a Johnson Matthey Company）より市販されていることが知られている。
【００４７】
同様に、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6がメトキシ基を表す式（Ｉ）の化合物については、４−、５−および６−メトキシインドールが、ジョンソン  マッセイ  カンパニーのアルファ  エイサーより市販されている。
【００４８】
Ｒ5、Ｒ6またはＲ7がトリフルオロメチル基を表す上記の式（Ｉ）の化合物を製造するには、出発インドール環を製造するために５−トリフルオロメチルインドールについてはA. Walkington, M. Gray, F. Hossner, J. Kitteringham, M. Voyl Synth. Commun. 2003, 33, 2229-2233が；６−トリフルオロメチルインドール（それがジョンソン  マッセイ  カンパニーのアルファ  エイサーより市販されていることは知られている）についてはA. Walkington, M. Gray, F. Hossner, J. Kitteringham, M. Voyl Synth. Commun. 2003, 33, 2229-2233が；７−トリフルオロメチルインドールについてはA. P. Dobbs, M. Voyl, N. Whittall Synlett 1999, 1594-1596がそれぞれ参照され得る。
【００４９】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7がＢｒを表す式（Ｉ）の化合物については、４−、５−、６−および７−ブロモインドールがジョンソン  マッセイ  カンパニーのアルファ  エイサーより市販されていることは知られている。
さらに、４−、５−、６−または７−ブロモインドールの合成は、M. P. Moyer, J. F. Shiurba, H. Rapoport J. Org. Chem. 1986, 51, 5106-5110に記載されている。
【００５０】
５−、６−および７−フルオロインドールと共に４−、５−および６−クロロインドールは、ジョンソン  マッセイ  カンパニーのアルファ  エイサーより市販されている。
５−ヨードインドールは、アルドリッチより市販されている。
【００５１】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7がＩを表す式（Ｉ）の化合物は、論文、K. Kato, M. Ono, H. Akita Tetrahedron lett. 1997, 38, 1805-1808に記載の方法に従って、対応するニトロインドールから製造され得る。
４−、５−、６−および７−ニトロインドールは、ジョンソン  マッセイ  カンパニーのアルファ  エイサーより市販されている。
【００５２】
同様に、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7がアミノ基（ＮＨ2）を表す式（Ｉ）の化合物は、ジョンソン  マッセイ  カンパニーのアルファ  エイサーより市販されている。
還元的アミノ化による１級アミンからのＮ−アルキルアミノ（−ＮＨＲa）基の合成については、R. F. Borch, M. D. Bernstein, H. D. Durst J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897-2904が参照され得る。A. R. Katritzky, S. Rachwal, B. Rachwal J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987, 805-809も参照され得る。
還元的アミノ化による１級アミンからのＮ−エチルアミノ基の合成については、K. C. Nicolaou, R. D. Groneberg, N. A. Stylianides, T. Miyazaki J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990, 1275-1277が参照され、モノメチル化についてはR. N. Salvatore, A. S. Nagle, S. E. Schmidt, K. W. Jung Org. Lett. 1999, 1, 1893-1896；レビューR. N. Savatore, C. H. Yoon, K. W. Jung Tetrahedron 2001, 57, 7785-7811が参照され得る。
【００５３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基は、K. S. Jandu, V. Barrett, M. Brockwell, D. Cambridge, D. R. Farrant, C. Foster, H. Giles, R. C. Glen, A. P. Hill, H. Hobbs, A. Honey, G. R. Martin, J. Salmon, D. Smith, P. Woollard, D. L Selwood J. Med. Chem. 2001, 44, 681-693に従って、またＮ−メチルアミノ基からはM. Kurosu, S. S. Dey, D. C. Crick Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4871-4875に従って、対応するアミンから直接製造され得る。
この方法は、２級アミンのＮ−アルキル化による、置換基の異なった３級アミン（Ｒa≠Ｒb）の製造を可能ならしめる。
【００５４】
好ましい実施態様によれば、本発明は、次の式（Ｉ−１’）：
【化６】
2010517983.tif 000008
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は上記で定義されたとおりである）
の化合物の上記で定義された使用に関する。
【００５５】
式（Ｉ−１’）の化合物は、式（Ｉ）：
（ここで、
−Ｒ2はＯＨ基を表し；
−ＢはＲIV＝Ｈである式（Ｂ−１）の基を表し；
−Ａは窒素原子Ｎを表し；そして
−ａは単結合を表す）
の化合物に相当する、インドール系Ｎ−ヒドロキシルアミンである。
【００５６】
もう１つの好ましい実施態様によれば、本発明は、次の式（Ｉ−１）：
【化７】
2010517983.tif 000009
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ’およびＲ’’は上記で定義されたとおりである）
の化合物の上記で定義された使用に関する。
【００５７】
式（Ｉ−１）の化合物は、式（Ｉ）：
（ここで、
−Ｒ2はＯＨ基を表し；
−ＢはＲIV＝Ｒ’’’＝Ｈである式（Ｂ−１）の基を表し；
−Ａは窒素原子Ｎを表し；そして
−ａは単結合を表す）
の化合物に相当するインドール系Ｎ−ヒドロキシルアミンである。
かくして、式（Ｉ−１）の化合物はＲ’’’が水素原子を表す式（Ｉ−１’）の化合物に相当する。
【００５８】
好ましい実施態様によれば、式（Ｉ−１）の化合物は：
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は水素原子を表し；
−Ｒ5は水素原子、メトキシ基、臭素原子または塩素原子を表し；
−Ｒ6は水素原子または臭素原子を表し；
−Ｒ1はメチル、イソブチル、ｐ−ニトロフェニルまたはＣＨ2ＮＨＢｏｃ基を表し；
−Ｒ’およびＲ’’は互いに独立して、水素原子もしくはメトキシ基を表すか、またはＲ’およびＲ’’は共に、ｏ，ｐ−ジメトキシ基もしくはジ−ｍ−メトキシ基を表す
上記の式に相当する。
好ましくは、Ｒ6が臭素原子を表すとき、Ｒ5は水素原子を表し、Ｒ5がメトキシ基、臭素原子または塩素原子を表すとき、Ｒ6は水素原子を表す。
【００５９】
そのような化合物は、次の一般式（Ｉ−１−ａ）：
【化８】
2010517983.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ’およびＲ’’は上記で定義されたとおりである）
に相当するサブファミリーを形成する。
【００６０】
本発明は、次の式の１つに相当する少なくとも１つの化合物の上記で定義された使用に関する。
【化９】
2010517983.tif 000011
【００６１】
【化１０】
2010517983.tif 000012
【００６２】
【化１１】
2010517983.tif 000013
【００６３】
好ましい実施態様によれば、本発明は次の式（Ｉ−２−ｂｉｓ）：
【化１２】
2010517983.tif 000014
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＧＰ1は上記で定義されたとおりである）
の化合物の上記で定義された使用に関する。
【００６４】
式（Ｉ−２−ｂｉｓ）の化合物は：
−Ｒ1がＣＨ2ＮＨＢｏｃ基を表し；
−Ｒ2がＯＨ基を表し；および
−Ｂが式（Ｂ−２）の基を表す
式（Ｉ）の化合物に相当する、β−アミノ化されたインドール系Ｎ−（Ｂｏｃ）ヒドロキシルアミンである。
【００６５】
もう１つの好ましい実施態様によれば、本発明は、次の式（Ｉ−２）：
【化１３】
2010517983.tif 000015
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記で定義されたとおりである）
の化合物の上記で定義された使用に関する。
【００６６】
式（Ｉ−２）の化合物は：
−Ｒ1がＣＨ2ＮＨＢｏｃ基を表し；
−Ｒ2がＯＨ基を表し；および
−ＢがＧＰ1＝Ｂｏｃである式（Ｂ−２）の基を表す
式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００６７】
本発明は：
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7が水素原子を表し；
−Ｒ5が水素原子、臭素原子または塩素原子を表し；
−Ｒ6が水素原子または臭素原子を表す
式（Ｉ−２）の化合物の上記で定義された使用にも関する。
好ましくは、Ｒ6が臭素原子を表すとき、Ｒ5は水素原子を表し、Ｒ5が臭素原子または塩素原子を表すとき、Ｒ6は水素原子を表す。
【００６８】
そのような化合物は、次の一般式（Ｉ−２−ａ）：
【化１４】
2010517983.tif 000016
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
に相当するサブファミリーを形成する。
【００６９】
上記で定義された式（Ｉ−２−ａ）の化合物のうち、本発明は次の式の１つに相当する少なくとも１つの化合物の上記で定義された使用に関する。
【化１５】
2010517983.tif 000017
【００７０】
本発明は、次の式（Ｉ−３−ｂｉｓ）：
【化１６】
2010517983.tif 000018
（式中、
−ｎは０、１または２であり；
−ｊは０または１であり；
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は式（Ｉ）において上記で定義されたとおりであり、
−Ｒαは水素原子またはメチルもしくはエチル基を表し、
−Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は式（Ｉ）において上記で定義されたとおりである）
の化合物の上記で定義された使用に関する。
好ましくは、式（Ｉ−３−ｂｉｓ）において、Ｒ’は好ましくはパラ位にあるメトキシ基であり、Ｒ’’およびＲ’’’は水素原子である。
【００７１】
もう１つの実施態様によれば、式（Ｉ−３−ｂｉｓ）において、Ｒ’およびＲ’’基は合わさって好ましくは、次の基：ｏ，ｐ−ジメトキシ（２，４−ジメトキシ）；ジ−ｍ−ジメトキシ（３，５−ジメトキシ）；ｍ，ｐ−ジメトキシ（３，４−ジメトキシ）またはＯＣＨ2Ｏの１つを表し、Ｒ’’’は水素原子である。
【００７２】
もう１つの実施態様によれば、式（Ｉ−３−ｂｉｓ）において、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’基は、合わさって３，４，５−トリメトキシ、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシまたは３，４，５−トリヒドロキシ基を表す。
【００７３】
式（Ｉ−３−ｂｉｓ）の化合物は：
−Ｒ1がアルキル基を表し；
−Ｒ2が水素原子を表し；
−ＢがＲIV＝Ｈである式（Ｂ−１）の基を表し；
−Ａが窒素原子Ｎを表し；そして
−ａが単結合を表す
式（Ｉ）の化合物に相当する、保護されたインドール系アミンである。
【００７４】
有利な実施態様によれば、本発明は、次の式（Ｉ−３）：
【化１７】
2010517983.tif 000019
（式中、
−ｎは０、１または２であり；
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は式（Ｉ）において上記で定義されたとおりであり、
−Ｒ’およびＲ’’は式（Ｉ）において上記で定義されたとおりである）
の化合物の上記で定義された使用にも関する。
好ましくは、式（Ｉ−３）において、Ｒ’は好ましくはパラ位にあるメトキシ基であり、Ｒ’’は水素原子である。
【００７５】
もう１つの実施態様によれば、式（Ｉ−３）において、Ｒ’およびＲ’’基は合わさって、好ましくはｏ，ｐ−ジメトキシ（２，４−ジメトキシ）；ジ−ｍ−ジメトキシ（３，５−ジメトキシ）；ｍ，ｐ−ジメトキシ（３，４−ジメトキシ）またはＯＣＨ2Ｏの１つを表す。
【００７６】
式（Ｉ−３）の化合物は：
−Ｒ1がアルキル基を表し；
−Ｒ2が水素原子を表し；
−ＢがＲIV＝Ｒ’’’＝Ｈである式（Ｂ−１）の基を表し；
−Ａが窒素原子Ｎを表し；そして
−ａが単結合を表す
式（Ｉ）の化合物に相当する、保護されたインドール系アミンである。
【００７７】
式（Ｉ−３）の化合物はｊ＝０およびＲ’’’＝Ｈである、式（Ｉ−３−ｂｉｓ）の化合物に相当する。
【００７８】
好ましい実施態様によれば、本発明は：
−ＲおよびＲ’’が水素原子を表し；
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7が水素原子を表し；
−Ｒ5が水素原子または臭素原子を表し；
−Ｒ6が水素原子または臭素原子を表す
式（Ｉ−３）の化合物の上記で定義された使用に関する。
好ましくは、Ｒ6が臭素原子を表すとき、Ｒ5は水素原子を表し、Ｒ5が臭素原子を表すとき、Ｒ6は水素原子を表す。
【００７９】
そのような化合物は、次の一般式（Ｉ−３−ａ）：
【化１８】
2010517983.tif 000020
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
に相当するサブファミリーを形成する。
【００８０】
本発明は、次の式：
【化１９】
2010517983.tif 000021
の１つに相当する少なくとも１つの化合物の上記で定義された使用にも関する。
【００８１】
本発明は、次の一般式（Ｉ−４−ｂｉｓ）：
【化２０】
2010517983.tif 000022
（式中、
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は式（Ｉ）において上記で定義されたとおりであり、
−Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は式（Ｉ）において上記で定義されたとおりである）
の化合物の上記で定義された使用にも関する。
好ましくは、式（Ｉ−４−ｂｉｓ）において、Ｒ’は、好ましくはパラ位にあるメトキシ基であり、Ｒ’’およびＲ’’’は水素原子である。
【００８２】
もう１つの実施態様によれば、式（Ｉ−４−ｂｉｓ）において、Ｒ’およびＲ’’基は合わさって、好ましくはｏ，ｐ−ジメトキシ（２，４−ジメトキシ）；ジ−ｍ−ジメトキシ（３，５−ジメトキシ）；ｍ，ｐ−ジメトキシ（３，４−ジメトキシ）またはＯＣＨ2Ｏの１つを表し、Ｒ’’’は水素原子である。
【００８３】
もう１つの実施態様によれば、式（Ｉ−３−ｂｉｓ）において、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’基は合わさって、３，４，５−トリメトキシ、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシまたは３，４，５−トリヒドロキシ基を共に表す。
【００８４】
式（Ｉ−４−ｂｉｓ）の化合物は：
−Ｒ1がＣＨ2ＮＨＢｏｃ基を表し；
−Ｒ2が水素原子を表し；
−ＢがＲIV＝Ｈである式（Ｂ−１）の基を表し；
−Ａが窒素原子Ｎを表し；そして
−ａが単結合を表す
式（Ｉ）の化合物に相当する、ジ保護されたインドール系１，２−ジアミンである。
【００８５】
有利な実施態様によれば、本発明は、次の式（Ｉ−４）：
【化２１】
2010517983.tif 000023
（式中、
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は式（Ｉ）において上記で定義されたとおりであり、
−Ｒ’およびＲ’’は式（Ｉ）において上記で定義されたとおりである）
の化合物の上記で定義された使用に関する。
好ましくは、式（Ｉ−４）において、Ｒ’は好ましくはパラ位にあるメトキシ基であり、Ｒ’’およびＲ’’’は水素原子である。
【００８６】
もう１つの実施態様によれば、式（Ｉ−４）において、Ｒ’およびＲ’’基は合わさって、好ましくはｏ，ｐ−ジメトキシ（２，４−ジメトキシ）；ジ−ｍ−ジメトキシ（３，５−ジメトキシ）；ｍ，ｐ−ジメトキシ（３，４−ジメトキシ）またはＯＣＨ2Ｏの１つを表し、Ｒ’’’は水素原子である。
【００８７】
式（Ｉ−４）の化合物は：
−Ｒ1がＣＨ2ＮＨＢｏｃ基を表し；
−Ｒ2が水素原子を表し；
−ＢがＲIV＝Ｒ’’’＝Ｈである式（Ｂ−１）の基を表し；
−Ａが窒素原子Ｎを表し；そして
−ａが単結合を表す
式（Ｉ）の化合物に相当する、ジ保護されたインドール系１，２−ジアミンである。
式（Ｉ−４）の化合物は、Ｒ’’’＝Ｈである式（Ｉ−４−ｂｉｓ）の化合物に相当する。
【００８８】
好ましい実施態様によれば、本発明は：
−Ｒ’およびＲ’’が水素原子を表し；
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7が水素原子を表し；
−Ｒ5が水素原子、メトキシ基または臭素原子を表し；
−Ｒ6が水素原子または臭素原子を表す
式（Ｉ−４）の化合物の上記で定義された使用に関する。
好ましくは、Ｒ6が臭素原子を表すとき、Ｒ5は水素原子を表すか、Ｒ5が臭素原子またはメトキシ基を表すとき、Ｒ6は水素原子を表すか、またはＲ5およびＲ6は水素原子を表す。
【００８９】
そのような化合物は、次の一般式（Ｉ−４−ａ）：
【化２２】
2010517983.tif 000024
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
に相当するサブファミリーを形成する。
【００９０】
本発明は、次の式：
【化２３】
2010517983.tif 000025
の１つに相当する少なくとも１つの化合物の上記で定義された使用にも関する。
【００９１】
本発明は、次の一般式（Ｉ−５’）：
【化２４】
2010517983.tif 000026
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は上記で定義されたとおりである）
の化合物の上記で定義された使用にも関する。
【００９２】
好ましくは、式（Ｉ−５’）の化合物は、次の化合物：
【化２５】
2010517983.tif 000027
とは異なっている。
【００９３】
式（Ｉ−５’）の化合物は：
−Ｒ2がＯ-を表し；
−ＢがＲIV＝Ｈである式（Ｂ−１）の基を表し；
−ＡがＮ+を表し；そして
−ａが二重結合を表す
式（Ｉ）の化合物に相当する、インドール系ニトロンである。
【００９４】
好ましい実施態様によれば、本発明は、次の式（Ｉ−５）：
【化２６】
2010517983.tif 000028
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ’は上記で定義されたとおりである）
の化合物の上記で定義された使用に関する。
【００９５】
式（Ｉ−５）の化合物は：
−Ｒ2がＯ-を表し；
−ＢがＲ’’＝Ｒ’’’＝ＲIV＝Ｈである式（Ｂ−１）の基を表し；
−ＡがＮ+を表し；そして
−ａが二重結合を表す
式（Ｉ）の化合物に相当する、インドール系ニトロンである。
式（Ｉ−５）の化合物は、Ｒ’’＝Ｒ’’’＝Ｈである式（Ｉ−５’）の化合物に相当する。
【００９６】
好ましいもう１つの実施態様によれば、本発明により用いられる化合物は：
−Ｒ’が水素原子またはｐ−メトキシ基を表し；
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7が水素原子を表し；
−Ｒ1がＣＨ2ＮＨＢｏｃ、メチル、エチルまたはイソブチル基を表し；
−Ｒ5が水素原子または臭素原子を表し；
−Ｒ6が水素原子または臭素原子を表す
式（Ｉ−５）に相当する。
好ましくは、Ｒ6が臭素原子を表すとき、Ｒ5は水素原子を表し、Ｒ5が臭素原子を表すとき、Ｒ6は水素原子を表す。
【００９７】
そのような化合物は、次の一般式（Ｉ−５−ａ）：
【化２７】
2010517983.tif 000029
（式中、Ｒ’、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
に相当するサブファミリーを形成する。
【００９８】
好ましくは、本発明は、次の式：
【化２８】
2010517983.tif 000030
の１つに相当する少なくとも１つの化合物の上記で定義された使用に関する。
【００９９】
本発明は、次の式（Ｉ−６）：
【化２９】
2010517983.tif 000031
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は式（Ｉ）において定義されたとおりである）
の化合物の上記で定義された使用に関し、式（Ｉ−６）の化合物は、適当ならば塩酸塩、ギ酸塩またはシュウ酸塩のような、生理学的に許容される酸の塩の形態であり得る。
【０１００】
式（Ｉ−６）の化合物は：
−Ｒ1がＣＨ2ＮＨＢｏｃ基を表し；
−Ｒ2がＯＨ基を表し；および
−ＢがＲc＝Ｈである式（Ｂ−３）の基を表す
式（Ｉ）の化合物に相当するインドール系β−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノＮ−ヒドロキシルアミンである。
【０１０１】
上記で定義された式（Ｉ−６）の化合物のうち、好ましい化合物は：
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7が水素原子を表し；
−Ｒ5が水素原子または臭素原子を表し；
−Ｒ6が水素原子または臭素原子を表す
ものである。
好ましくは、Ｒ6が臭素原子を表すとき、Ｒ5は水素原子を表し、Ｒ5が臭素原子を表すとき、Ｒ6は水素原子を表す。
【０１０２】
そのような化合物は、次の一般式（Ｉ−６−ａ）：
【化３０】
2010517983.tif 000032
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
に相当するサブファミリーを形成する。
【０１０３】
本発明は、次の式：
【化３１】
2010517983.tif 000033
の１つに相当する、少なくとも１つの化合物の上記で定義された使用にも関する。
【０１０４】
本発明は、次の一般式（Ｉ−７）：
【化３２】
2010517983.tif 000034
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は式（Ｉ）において上記で定義されたとおりである）
の化合物の上記で定義された使用に関する。式（Ｉ−７）の化合物は、適当ならば塩酸塩、ギ酸塩またはシュウ酸塩のような、生理学的に許容される酸の塩の形態であり得る。
【０１０５】
式（Ｉ−７）の化合物は：
−Ｒ1がＣＨ2ＮＨＢｏｃ基を表し；
−Ｒ2がＨを表し；そして
−ＢがＲc＝Ｈである式（Ｂ−３）の基を表す
式（Ｉ）の化合物に相当する、モノ保護されたインドール系１，２−ジアミンである。
【０１０６】
上記で定義された式（Ｉ−７）の化合物のうち、好ましい化合物は：
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7が水素原子を表し；
−Ｒ5が水素原子、メトキシ基または臭素原子を表し；
−Ｒ6が水素原子、メトキシ基または臭素原子を表す
ものである。
好ましくは、Ｒ6が臭素原子もしくはメトキシ基を表すとき、Ｒ5は水素原子を表すか、Ｒ5が臭素原子もしくはメトキシ基を表すとき、Ｒ6は水素原子を表すか、またはＲ5およびＲ6は水素原子を表す。
【０１０７】
そのような化合物は、次の一般式（Ｉ−７−ａ）：
【化３３】
2010517983.tif 000035
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
に相当するサブファミリーを形成する。
【０１０８】
本発明は、次の式：
【化３４】
2010517983.tif 000036
の１つに相当する、少なくとも１つの化合物の上記で定義された使用に関する。
【０１０９】
本発明は、次の一般式（Ｉ−８）：
【化３５】
2010517983.tif 000037
（式中、
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は式（Ｉ）において上記で定義されたとおりであり；そして
−ＸがＨＣｌ、ＨＣＯＯＨまたはＨＯＯＣＣＯＯＨを表す）
の化合物の上記で定義された使用にも関する。
【０１１０】
式（Ｉ−８）の化合物は：
−Ｒ1がＣＨ2ＮＨ2（またはＣＨ2ＮＨ2Ｘ）基を表し；
−Ｒ2がＨを表し；そして
−ＢがＲc＝Ｈである式（Ｂ−３）の基を表す
式（Ｉ）の化合物に相当する、インドール系１，２−ジアミン塩、特にインドール系１，２−ジアミン二塩酸塩（Ｘ＝Ｃｌのとき）であり、該化合物は塩、特に二塩酸塩の形態である。
【０１１１】
有利な実施態様によれば、本発明により用いられる化合物は：
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7が水素原子を表し；
−Ｒ5が水素原子、メトキシ基または臭素原子を表し；
−Ｒ6が水素原子、メトキシ基または臭素原子を表し；
−ＸがＨＣｌを表す
式（Ｉ−８）の化合物である。
好ましくは、Ｒ6が臭素原子もしくはメトキシ基を表すとき、Ｒ5は水素原子を表すか、Ｒ5が臭素原子もしくはメトキシ基を表すとき、Ｒ6は水素原子を表すか、またはＲ5およびＲ6が水素原子を表す。
【０１１２】
そのような化合物は、次の一般式（Ｉ−８−ａ）：
【化３６】
2010517983.tif 000038
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
に相当するサブファミリーを形成する。
【０１１３】
本発明は、次の式：
【化３７】
2010517983.tif 000039
の１つに相当する、少なくとも１つの化合物の上記で定義された使用にも関する。
【０１１４】
本発明は、次の一般式（Ｉ−９）：
【化３８】
2010517983.tif 000040
（式中、
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は式（Ｉ）において上記で定義されたとおりであり；そして
−ＸがＨＣｌ、ＨＣＯＯＨまたはＨＯＯＣＣＯＯＨを表す）
の化合物の上記で定義された使用にも関する。
【０１１５】
式（Ｉ−９）の化合物は：
−Ｒ1がＣＨ2ＮＨ2（またはＣＨ2ＮＨ2Ｘ）基を表し；
−Ｒ2がＯＨ基を表し；そして
−ＢがＲc＝Ｈである式（Ｂ−３）の基を表す
式（Ｉ）の化合物に相当する、β−アミノ化されたインドール系１級Ｎ−ヒドロキシルアミンであり、該化合物は塩、特に二塩酸塩の形態である。
【０１１６】
有利な実施態様によれば、本発明により用いられる化合物は：
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7が水素原子を表し；
−Ｒ5が水素原子または臭素原子を表し；
−Ｒ6が水素原子または臭素原子を表し；
−ＸがＨＣｌを表す
式（Ｉ−９）の化合物である。
好ましくは、Ｒ6が臭素原子を表すとき、Ｒ5が水素原子を表し、Ｒ5が臭素原子を表すとき、Ｒ6は水素原子を表す。
【０１１７】
そのような化合物は、次の一般式（Ｉ−９−ａ）：
【化３９】
2010517983.tif 000041
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
に相当するサブファミリーを形成する。
【０１１８】
本発明は、次の式：
【化４０】
2010517983.tif 000042
の１つに相当する、少なくとも１つの化合物の上記で定義された使用に関する。
【０１１９】
本発明は、次の式（Ｉ−１０）：
【化４１】
2010517983.tif 000043
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は式（Ｉ）において上記で定義されたとおりである）
の化合物の上記で定義された使用にも関する。
【０１２０】
式（Ｉ−１０）の化合物は：
−Ｒ1がＣＨ2ＮＨＢｏｃ基を表し；
−Ｒ2がＨを表し；そして
−ＢがＧＰ1＝Ｂｏｃである式（Ｂ−２）の基を表す
式（Ｉ）の化合物に相当する、インドール系ジ−Ｎ−（Ｂｏｃ）−ジアミンである。
【０１２１】
有利な実施態様によれば、本発明により用いられる化合物は：
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7が水素原子を表し；
−Ｒ5が水素原子、臭素原子またはメトキシ基を表し；
−Ｒ6が水素原子、臭素原子またはメトキシ基を表す
式（Ｉ−１０）の化合物である。
好ましくは、Ｒ6が臭素原子もしくはメトキシ基を表すとき、Ｒ5は水素原子を表すか、Ｒ5が臭素原子もしくはメトキシ基を表すとき、Ｒ6は水素原子を表すか、またはＲ5およびＲ6は水素原子を表す。
【０１２２】
そのような化合物は、次の一般式（Ｉ−１０−ａ）：
【化４２】
2010517983.tif 000044
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
に相当するサブファミリーを形成する。
【０１２３】
本発明は、次の式：
【化４３】
2010517983.tif 000045
の１つに相当する、少なくとも１つの化合物の上記で定義された使用にも関する。
【０１２４】
本発明は、次の一般式（Ｉ−１１）：
【化４４】
2010517983.tif 000046
（式中、
−ｎが０、１または２であり；
−ｊが０または１であり；
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が式（Ｉ）において上記で定義されたとおりであり；
−Ｒαが水素原子またはメチルもしくはエチル基を表す）
の化合物の上記で定義された使用にも関する。
【０１２５】
式（Ｉ−１１）の化合物は：
−Ｒ1が−（ＣＨ2）n−（ＣＨＲα）j−ＣＨ3基を表し；
−Ｒ2がＯＨ基を表し；そして
−ＢがＧＰ1＝Ｂｏｃである式（Ｂ−２）の基を表す
式（Ｉ）の化合物に相当する。
【０１２６】
好ましい実施態様によれば、式（Ｉ−１１）の化合物は、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7が水素原子を表す、上記の式に相当する。
【０１２７】
そのような化合物は、次の一般式（Ｉ−１１−ａ）：
【化４５】
2010517983.tif 000047
（式中、ｎ、ｊ、Ｒα、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
に相当するサブファミリーを形成する。
【０１２８】
本発明は、次の式：
【化４６】
2010517983.tif 000048
の化合物の上記で定義された使用に関する。
【０１２９】
本発明は、次の式（Ｉ−１２）：
【化４７】
2010517983.tif 000049
（式中、
−ｎが１または２であり；
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が式（Ｉ）において上記で定義されたとおりであり；
−ＧＰがＢｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｃ、ＢｚまたはＣＦ3ＣＯ基を表す）
の化合物の上記で定義された使用にも関する。
【０１３０】
式（Ｉ−１２）の化合物は：
−Ｒ1が−（ＣＨ2）n−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ基を表し；
−Ｒ2がＣＯＣＨ2ＯＮＨＧＰ基を表し；そして
−ＢがＲc＝Ｈである式（Ｂ−３）の基を表す
式（Ｉ）の化合物に相当する。
【０１３１】
好ましい実施態様によれば、式（Ｉ−１２）の化合物は、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7が水素原子を表す、上記で定義された式に相当する。
そのような化合物は、次の一般式（Ｉ−１２−ａ）：
【化４８】
2010517983.tif 000050
（式中、ｎ、ＧＰ、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
に相当するサブファミリーを形成する。
【０１３２】
本発明は、特に、次の式：
【化４９】
2010517983.tif 000051
の化合物の上記で定義された使用に関する。
【０１３３】
本発明は、固有の抗菌活性を有し、次の式の化合物の１つから選択される、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の上記で定義された使用に関する。
【化５０】
2010517983.tif 000052
【０１３４】
【化５１】
2010517983.tif 000053
【０１３５】
【化５２】
2010517983.tif 000054
【０１３６】
「固有抗菌活性」という表現は、化合物単独（すなわち、組合せた活性ではなく−それ自体の活性）、つまり細菌の成長を阻害する物質単独の性能からもたらされる活性をいう。
上記の化合物が活性を有する細菌は、特に：シュードモナス、肺炎球菌、ブドウ球菌、大腸菌、アシネトバクター、クレブシエラ、ヘモフィルスから選択される。
【０１３７】
本発明は、抗菌剤に対する耐性が存在する細菌感染に伴う病変の治療のための、特にシプロフロキサシン、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノフロキサシン、オフロキサシン、レヴォフロキサシンおよびモキシフロキサシンのようなルオロキノロン類のファミリーの抗生物質と組み合わさった、流出ポンプ阻害活性、特に流出ポンプＮｏｒＡの阻害活性を有する、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の上記で定義された使用に関する。
【０１３８】
「流出ポンプ阻害活性」という表現は、非耐性菌に対する抗菌剤である第２の化合物の抗菌活性を回復することを可能ならしめる化合物の活性をいう。
したがって、そのような化合物はあったとしても殆ど固有活性を示さないが、この分子の流出ポンプにより、抗菌性の分子が耐性菌に対して活性をとりもどすのを可能ならしめる。
【０１３９】
言い換えれば、流出ポンプ阻害活性は、試験細菌が耐性となった抗菌剤に対してその活性を回復させる物質の性能をいう。
ポンプＮｏｒＡの場合、この抗生剤はキノロンのクラスに属する。
【０１４０】
関連する流出ポンプは、特にＭＤＲ（多剤耐性）のタイプのポンプ：Ｂｃｒ、ＡｃｒＢ、ＡｃｒＤ、ＡｃｒＦ（大腸菌）、Ｍｅｆ（Ａ）、（Ｄ）（連鎖球菌）、ＴｅｔＡ−ＴｅｔＥ（グラム陰性）、ＮｏｒＡ、ＢｏｒＢ、Ｖｇａ（Ａ）、Ｖｇａ（Ｂ）（黄色ブドウ球菌）、ＭｓｒＡ（表皮ブドウ球菌）およびＭｅｘＢ、ＭｅｘＤ、ＭｅｘＦ、ＭｅｘＩ（緑濃菌）から選択される。
【０１４１】
本発明は、抗菌剤と組み合わさった式（Ｉ）の化合物が、次の化合物の１つから選択されることを特徴とする、上記で定義された使用に関する。
【化５３】
2010517983.tif 000055
【０１４２】
【化５４】
2010517983.tif 000056
【０１４３】
【化５５】
2010517983.tif 000057
【０１４４】
本発明は、複合材料をベースとする人工器官の製造のための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【０１４５】
本発明は、医薬的に許容される媒体と組み合わさった：
−少なくとも１つの上記で定義された式（Ｉ）の化合物、ならびに
−少なくとも１つの、特にシプロフロキサシン、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノフロキサシン、オフロキサシン、レヴォフロキサシンおよびモキシフロキサシンのような、フルオロキノロン類のファミリーの抗菌性化合物
を含む医薬組成物にも関する。
【０１４６】
「医薬的に許容される媒体」という表現は、特にセルロース、澱粉、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、キサンタンガム、グアー、アルギン酸塩、コロイダルシリカを指す。
【０１４７】
本発明による組成物は、経口、非経口、局所もしくは直腸経路によりまたはエアロゾル中で用いられ得る。
経口投与のための固形の組成物として、錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル剤、散剤または顆粒剤が用いられ得る。
【０１４８】
これらの組成物において、本発明による活性成分は、蔗糖、乳糖または澱粉のような１以上の不活性な希釈剤またはアジュバントと混合される。
これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤または制御された放出のためのコーティング剤を含み得る。
【０１４９】
経口投与のための液体組成物として、水またはパラフィンオイルのような不活性な希釈剤を含む、医薬的に許容される溶液、懸濁液、乳液、シロップおよびエリキシル剤が用いられ得る。
これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味剤または喬味剤も含み得る。
【０１５０】
非経口投与のための組成物は、無菌の溶液または懸濁液であり得る。
溶液または媒体として、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブオイル、注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが用いられ得る。
これらの組成物は、アジュバント、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤および安定化剤も含み得る。
【０１５１】
無菌化は、いくつかの方法、例えば細菌学的なフィルターを用い、照射により、または加熱により行われ得る。
それらは、使用に際して滅菌水またはその他の注射可能な無菌の媒体中に溶解させ得る、無菌の固形組成物の形態にも製造され得る。
【０１５２】
局所投与のための組成物は、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはエアロゾルであり得る。
【０１５３】
直腸投与のための組成物は、活性成分に加えて、カカオ脂、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような賦形剤を含む、坐薬または直腸用カプセル剤である。
【０１５４】
組成物はエアロゾルでもあり得る。
液状のエアロゾルの形態での使用のために、組成物は使用に際してパイロジェンを含まない滅菌水中、血清またはいずれかの医薬的に許容される媒体中に溶解する、安定な無菌の溶液または固形の組成物であり得る。
【０１５５】
直接吸入されることを目的とした乾燥エアロゾルの形態での使用のために、活性成分は、十分に粉砕され、希釈剤または３０〜８０ｐｍの粒子径を有する水溶性の固形媒体、例えばデキストラン、マンニトールまたは乳糖と組み合わされる。
本発明による有利な医薬組成物は、抗菌剤に対して耐性のある細菌感染を伴う病変の治療を目的とする、同時もしくは別々の使用または長時間に亘る使用のための、上記で定義された組成物である。
【０１５６】
有利な実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物が次の化合物の１つから選択されることを特徴とする。
【化５６】
2010517983.tif 000058
【０１５７】
【化５７】
2010517983.tif 000059
【０１５８】
有利な実施態様によれば、上記で定義された本発明の医薬組成物は、一日当たり１〜４回の投与で、本発明による式（Ｉ）の化合物、約３５０〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１０００〜約１５００ｍｇ、および一日当たり１〜４回の投与、好ましくは一日当たり２回の投与で、特にシプロフロキサシンのようなフルオロキノロン類の抗菌性化合物、約３５０〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１０００〜約１５００ｍｇを含む。
【０１５９】
ここで示される投与量は、（平均した体重を用いて）体重７０ｋｇの成人についてである。
したがって、本発明の医薬組成物において、好ましくは、式（Ｉ）の化合物および抗菌性化合物の投与量は、約１５〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日の間で変動する。
【０１６０】
ヒトの治療において、本発明による化合物は、細菌性の感染の治療において、特に有用である。
投与量は目指す効果および治療期間に依存する。
【０１６１】
医師は、年齢、体重、感染の程度および治療を受ける患者に特有のその他のファクターの影響に従って、治療により最も適当であると判断する投与量を決定する。
一般に、投与量は、成人では、一日当たり２または３回の経口経路による投与では活性成分７５０ｍｇ〜３ｇ、また静脈注射の経路では４００ｍｇ〜１．２ｇである。
【０１６２】
本発明は、次の式（Ｉ−６−ａ）：
【化５８】
2010517983.tif 000060
（式中、Ｒ5およびＲ6は互いに独立して次の群：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ヒドロキシ基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基
の１つから選択される基を表す）
の化合物にも関する。
式（Ｉ−６−ａ）の化合物は、光学異性体の形態、すなわち鏡像異性体およびジアステレオマーもしくはラセミ混合物を含む、これらの異なった形態の混合物の形態または、適当ならば塩酸塩、ギ酸塩もしくはシュウ酸塩（ＨＯＯＣＣＯＯＨ）のような生理学的に許容される酸の塩の形態であり得る。
【０１６３】
上記の式（Ｉ−６−ａ）の化合物は、一群のインドール系β−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノＮ−ヒドロキシルアミンに属する。
【０１６４】
本発明は：
−Ｒ5が水素原子または臭素原子を表し；
−Ｒ6が水素原子または臭素原子を表すことを特徴とする
上記で定義された式（Ｉ−６−ａ）の化合物に関する。
好ましくは、Ｒ6は臭素原子を表すとき、Ｒ5は水素原子を表し、Ｒ5が臭素原子を表すとき、Ｒ6は水素原子を表す。
【０１６５】
本発明は、次の式（Ｉ−９−ａ）：
【化５９】
2010517983.tif 000061
（式中、
−ＸはＨＣｌ、ＨＣＯＯＨまたはＨＯＯＣＣＯＯＨを表し；
−Ｒ5およびＲ6は互いに独立して次の群：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ヒドロキシ基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基
の１つから選択される基を表す）
の化合物にも関する。
式（Ｉ−９−ａ）の化合物は、光学異性体の形態、すなわち鏡像異性体およびジアステレオマーもしくはラセミ混合物を含む、これらの異なった形態の混合物の形態、あるいは、適当ならば塩酸塩、ギ酸塩もしくはシュウ酸塩（ＨＯＯＣＣＯＯＨ）のような生理学的に許容される酸の塩の形態であり得る。
【０１６６】
上記の式（Ｉ−９−ａ）の化合物は、一群のβ−アミノ化されたインドール系１級Ｎ−ヒドロキシルアミンに属する。
【０１６７】
本発明による好ましい化合物は：
−ＸがＨＣｌを表し、
−Ｒ5が水素原子または臭素原子を表し；
−Ｒ6が水素原子または臭素原子を表すことを特徴とする
上記で定義された式（Ｉ−９−ａ）の化合物に関する。
好ましくは、Ｒ6が臭素原子を表すとき、Ｒ5は水素原子を表し、Ｒ5が臭素原子を表すとき、Ｒ6は水素原子を表す。
【０１６８】
本発明は、次の式（Ｉ−１０−ａ）：
【化６０】
2010517983.tif 000062
（式中、Ｒ5およびＲ6は互いに独立して次の群：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ヒドロキシ基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基
の１つから選択される基を表す）
の化合物にも関し、式（Ｉ−１０−ａ）の化合物は、光学異性体の形態、すなわち鏡像異性体およびジアステレオマーまたはラセミ混合物を含むこれらの異なった形態の混合物の形態であり得る。
【０１６９】
上記の式（Ｉ−１０−ａ）の化合物は、一群のインドール系ジ−Ｎ−（Ｂｏｃ）−ジアミンに属する。
【０１７０】
本発明による好ましい化合物は：
−Ｒ5が水素原子または臭素原子を表し；
−Ｒ6が水素原子または臭素原子を表すことを特徴とする
上記で定義された式（Ｉ−１０−ａ）の化合物に関する。
好ましくは、Ｒ6が臭素原子を表すとき、Ｒ5は水素原子を表し、Ｒ5が臭素原子を表すとき、Ｒ6は水素原子を表す。
【０１７１】
本発明は、次の式（Ｉ−１１）：
【化６１】
2010517983.tif 000063
（式中、
−ｎは０、１または２であり；
−ｊは０または１であり；
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は式（Ｉ）において上記で定義され；
−Ｒαは水素原子またはメチルもしくはエチル基を表す）
の化合物にも関する。
【０１７２】
式（Ｉ−１１）の化合物は：
−Ｒ1が−（ＣＨ2）n−（ＣＨＲα）j−ＣＨ3基を表し；
−Ｒ2がＯＨ基を表し；そして
−ＢがＧＰ1＝Ｂｏｃである式（Ｂ−２）の基を表す
式（Ｉ）の化合物に相当する。
【０１７３】
好ましい実施態様によれば、式（Ｉ−１１）の化合物は、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7が水素原子を表す、上記の式に相当する。
【０１７４】
そのような化合物は、次の一般式（Ｉ−１１−ａ）：
【化６２】
2010517983.tif 000064
（式中、ｎ、ｊ、Ｒα、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
に相当するサブファミリーを形成する。
【０１７５】
本発明は、特に、次の式：
【化６３】
2010517983.tif 000065
の化合物に関する。
【０１７６】
本発明は、次の式（Ｉ−１２）：
【化６４】
2010517983.tif 000066
（式中、
−ｎは１または２であり；
−Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は式（Ｉ）において上記で定義されたとおりであり、
−ＧＰはＢｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｃ、ＢｚまたはＣＦ3ＣＯ基を表す）
の化合物にも関する。
【０１７７】
式（Ｉ−１２）の化合物は：
−Ｒ1が−（ＣＨ2）n−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ基を表し；
−Ｒ2がＣＯＣＨ2ＯＮＨＧＰ基を表し；そして
−ＢがＲc＝Ｈである式（Ｂ−３）の基を表す
式（Ｉ）の化合物に相当する。
【０１７８】
好ましい実施態様によれば、式（Ｉ−１２）の化合物は、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7が水素原子を表す上記の式に相当する。
【０１７９】
そのような化合物は、次の一般式（Ｉ−１２−ａ）：
【化６５】
2010517983.tif 000067
（式中、ｎ、ＧＰ、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
に相当するサブファミリーを形成する。
【０１８０】
本発明は、特に次の式：
【化６６】
2010517983.tif 000068
の化合物に関する。
【０１８１】
本発明は、次の式の１つに相当する化合物にも関する：
【化６７】
2010517983.tif 000069
【０１８２】
【化６８】
2010517983.tif 000070
【０１８３】
【化６９】
2010517983.tif 000071
【０１８４】
本発明は、医薬的に許容される化合物と組み合わさった、式（Ｉ−６−ａ）、（Ｉ−９−ａ）、（Ｉ−１０−ａ）、（Ｉ−１１−ａ）または（５０）の１つに相当する、上記で定義された化合物を含む医薬組成物にも関する。
【０１８５】
一つの実施態様によれば、上記で定義され、式（Ｉ−６−ａ）、（Ｉ−９−ａ）、（Ｉ−１０−ａ）、（Ｉ−１１−ａ）または（５０）の１つに相当する上記で定義された化合物を含む医薬組成物は、一日当たり１〜４回の投与で、特に一日当たり２回の投与で、式（Ｉ−６−ａ）、（Ｉ−９−ａ）、（Ｉ−１０−ａ）、（Ｉ−１１−ａ）または（５０）の上記の化合物約３５０〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１０００〜約１５００ｍｇを含む。
【０１８６】
本発明は、次の式（Ｉ−５−ｂｉｓ）：
【化７０】
2010517983.tif 000072
（式中、
−Ｒ5およびＲ6は互いに独立して次の群：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ヒドロキシ基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基
の１つから選択される基を表し、
−Ｒ’は次の群：
＊水素原子；
＊ＯＨ基；
＊１〜４の炭素原子を含むアルコキシ基、特にｏ−メトキシ、ｍ−メトキシおよびｐ−メトキシ；
＊ＮＨ2基；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基）
のインドール系ニトロンの製造方法にも関する。
【０１８７】
この方法は、次の式（Ｉ−１−ｂｉｓ）：
【化７１】
2010517983.tif 000073
（式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ’は上記で定義されたとおりである）
の化合物を、好ましくはトルエン中のＭｎＯ2で、またはジクロロメタン中、もしくはＤＣＭ／水混液中のジャベル水中のＡＭＣＰＢで、好ましくはトルエン中のＭｎＯ2で、好ましくは１００℃で酸化する工程を含むことを特徴とする。
【０１８８】
式（Ｉ−１−ｂｉｓ）の化合物は、Ｒ1＝ＣＨ2ＮＨＢｏｃであり、Ｒ’’＝Ｈである、式（Ｉ−１−ａ）の化合物に相当する。
【０１８９】
本発明は、インドール系ニトロンからβ−アミノ化されたインドール系Ｎ−（Ｂｏｃ）ヒドロキシルアミンの製造方法にも関する。
その方法は、次の式（Ｉ−６−ａ）：
【化７２】
2010517983.tif 000074
（式中、Ｒ5およびＲ6は互いに独立して次の群：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ヒドロキシ基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基
の１つから選択される基を表す）
の化合物の製造方法に相当し、
【０１９０】
次の式（Ｉ−５−ｂｉｓ）：
【化７３】
2010517983.tif 000075
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりであり、そして
Ｒ’は次の群：
＊水素原子；
＊ＯＨ基；
＊１〜４の炭素原子を含むアルコキシ基、特にｏ−メトキシ、ｍ−メトキシおよびｐ−メトキシ；
＊ＮＨ2基；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基
の１つから選択される基を表す）
の化合物を、ＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（ヒドロキシルアミン塩酸塩）で、好ましくはメタノール中、室温で処理する工程を含む。
【０１９１】
本発明は、上記の式（Ｉ−６−ａ）の化合物の製造方法に関し、この方法では式（Ｉ−１−ｂｉｓ）の化合物から上記で定義された製造方法により式（Ｉ−５−ｂｉｓ）の化合物が得られる。
【０１９２】
本発明は、次の式（Ｉ−６−ａ）：
【化７４】
2010517983.tif 000076
（式中、Ｒ5およびＲ6は互いに独立して次の群：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ヒドロキシ基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基
の１つから選択される基を表す）
の化合物の製造に相当する、インドール系Ｎ−ヒドロキシルアミンからのβ−アミノ化されたインドール系Ｎ−（Ｂｏｃ）ヒドロキシルアミンの製造方法に関する。
【０１９３】
この方法は、次の工程：
−次の式（Ｉ−５−ｂｉｓ）：
【化７５】
2010517983.tif 000077
（式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ’は下記で定義されるとおりである）
の化合物を得るために、次の式（Ｉ−１−ｂｉｓ）：
【化７６】
2010517983.tif 000078
（式中、
−Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりであり、そして
−Ｒ’は次の群：
＊水素原子；
＊ＯＨ基；
＊１〜４の炭素原子を含むアルコキシ基、特にｏ−メトキシ、ｍ−メトキシおよびｐ−メトキシ；
＊ＮＨ2基；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基
の１つから選択される基を表す）
の化合物を好ましくはＭｎＯ2で、好ましくはトルエン中１００℃で酸化する工程
【０１９４】
−および、式（Ｉ−６−ａ）の化合物を得るために、上記の工程の最後で得られる式（Ｉ−５−ｂｉｓ）の化合物をＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌで、好ましくはメタノール中、室温で処理する工程を含む。
【０１９５】
本発明は、次の式（Ｉ−７−ａ）：
【化７７】
2010517983.tif 000079
（式中、Ｒ5およびＲ6は互いに独立して次の群：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ヒドロキシ基；
＊ヒドロキシメチル基（−ＣＨ2ＯＨ）；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基
の１つから選択される基を表す）
の化合物の製造に相当する、β−アミノ化されたインドール系Ｎ−（Ｂｏｃ）ヒドロキシルアミンからのモノ保護されたインドール系１，２−ジアミンの製造方法に関する。
【０１９６】
この方法は、次の式（Ｉ−６−ａ）：
【化７８】
2010517983.tif 000080
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
の化合物を、ＴｉＣｌ3／ＨＣｌで、好ましくはメタノール中、室温で処理する工程を含む。
【０１９７】
本発明は、上記で定義された式（Ｉ−７−ａ）の化合物の製造方法にも関し、式（Ｉ−６−ａ）の化合物は式（Ｉ−１−ｂｉｓ）の化合物から上記の製造方法により得られる。
【０１９８】
本発明は、インドール系Ｎ−ヒドロキシルアミンからモノ保護されたインドール系１，２−ジアミンの製造方法にも関する。
この方法は、次の式（Ｉ−７−ａ）：
【化７９】
2010517983.tif 000081
（式中、Ｒ5およびＲ6は互いに独立して次の群：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ヒドロキシ基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基
の１つから選択される基を表す）
の化合物の製造方法に相当する。
【０１９９】
該方法は次の工程：
−次の式（Ｉ−５−ｂｉｓ）：
【化８０】
2010517983.tif 000082
（式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ’は下記で定義されるとおりである）
の化合物を得るために、次の式（Ｉ−１−ｂｉｓ）：
【化８１】
2010517983.tif 000083
（式中、
−Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりであり、そして
−Ｒ’は次の群：
＊水素原子；
＊ＯＨ基；
＊１〜４の炭素原子を含むアルコキシ基、特にｏ−メトキシ、ｍ−メトキシおよびｐ−メトキシ；
＊ＮＨ2基；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基
の１つから選択される基を表す）
の化合物を、好ましくはＭｎＯ2で、好ましくはトルエン中１００℃で酸化する工程、
【０２００】
−次の式（Ｉ−６−ａ）：
【化８２】
2010517983.tif 000084
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
の化合物を得るために、先の工程の最後で得られる式（Ｉ−５−ｂｉｓ）の化合物を、ＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌで、好ましくはメタノール中、室温で処理する工程、
−式（Ｉ−７−ａ）の化合物を得るために、先の工程の最後で得られる式（Ｉ−６−ａ）の化合物を、ＴｉＣｌ3／ＨＣｌで、好ましくはメタノール中、室温で処理する工程を含む。
【０２０１】
本発明は、モノ保護されたインドール系１，２−ジアミンからインドール系１，２−ジアミン二塩酸塩を製造する方法にも関する。
この方法は、次の式（Ｉ−８−ａ）：
【化８３】
2010517983.tif 000085
（式中、Ｒ5およびＲ6は互いに独立して次の群：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ヒドロキシ基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基
の１つから選択される基を表す）
の化合物の製造方法に相当する。
【０２０２】
該方法は、次の式（Ｉ−７−ａ）：
【化８４】
2010517983.tif 000086
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
の化合物を、ＭｅＯＨ中、ＨＣｌで処理する工程を含む。
【０２０３】
本発明は、上記で定義された式（Ｉ−８−ａ）の化合物の製造方法にも関する。この方法において式（Ｉ−７−ａ）の化合物は、式（Ｉ−１−ｂｉｓ）の化合物から上記で定義された製造方法により得られる。
【０２０４】
本発明は、インドール系Ｎ−ヒドロキシルアミンからインドール系１，２−ジアミン二塩酸塩の製造方法にも関する。
この方法は、次の式（Ｉ−８−ａ）：
【化８５】
2010517983.tif 000087
（式中、Ｒ5およびＲ6は互いに独立して次の群：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ヒドロキシ基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基
の１つから選択される基を表す）
の化合物の製造に相当する。
【０２０５】
該方法は、次の工程：
−次の式（Ｉ−５−ｂｉｓ）：
【化８６】
2010517983.tif 000088
（式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ’は下記で定義されるとおりである）
の化合物を得るために、次の式（Ｉ−１−ｂｉｓ）：
【化８７】
2010517983.tif 000089
（式中、
−Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりであり；そして
−Ｒ’は次の群：
＊水素原子；
＊ＯＨ基；
＊１〜４の炭素原子を含むアルコキシ基、特にｏ−メトキシ、ｍ−メトキシおよびｐ−メトキシ；
＊ＮＨ2基；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基
の１つから選択される基を表す）
の化合物を、好ましくはＭｎＯ2で、好ましくはトルエン中、１００℃で酸化する工程、
【０２０６】
−次の式（Ｉ−６−ａ）：
【化８８】
2010517983.tif 000090
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
の化合物を得るために、先の工程の最後で得られる式（Ｉ−５−ｂｉｓ）の化合物を、ＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌで、好ましくはメタノール中、室温で処理する工程、
【０２０７】
−次の式（Ｉ−７−ａ）：
【化８９】
2010517983.tif 000091
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
の化合物を得るために、先の工程の最後で得られる式（Ｉ−６−ａ）の化合物を、ＴｉＣｌ3／ＨＣｌで、好ましくはメタノール中、室温で処理する工程、ならびに
−式（Ｉ−８−ａ）の化合物を得るために、先の工程の最後で得られる式（Ｉ−７−ａ）の化合物を、メタノール中、ＨＣｌで処理する工程を含む。
【０２０８】
本発明は、β−アミノ化されたインドール系Ｎ−（Ｂｏｃ）ヒドロキシルアミンからのβ−アミノ化されたインドール系１級Ｎ−ヒドロキシルアミンの製造にも関する。
この方法は、次の式（Ｉ−９−ａ）：
【化９０】
2010517983.tif 000092
（式中、
−ＸはＨＣｌ、ＨＣＯＯＨまたはＨＯＯＣＣＯＯＨを表し；
−Ｒ5およびＲ6は互いに独立して次の群：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ヒドロキシ基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基
の１つから選択される基を表す）
の化合物の製造に相当する。
【０２０９】
該方法は、次の式（Ｉ−６−ａ）：
【化９１】
2010517983.tif 000093
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
の化合物を、乾燥ＨＣｌで、好ましくはメタノール中、室温で処理する工程を含む。
【０２１０】
本発明は、式（Ｉ−６−ａ）の化合物が式（Ｉ−１−ｂｉｓ）の化合物から上記で定義された製造方法により得られることを特徴とする、上記で定義された式（Ｉ−９−ａ）の化合物の製造方法にも関する。
【０２１１】
本発明は、インドール系Ｎ−ヒドロキシルアミンからのβ−アミノ化されたインドール系１級Ｎ−ヒドロキシルアミンの製造方法にも関する。
この方法は、次の式（Ｉ−９−ａ）：
【化９２】
2010517983.tif 000094
（式中、
−ＸはＨＣｌ、ＨＣＯＯＨまたはＨＯＯＣＣＯＯＨを表し；
−Ｒ5およびＲ6は互いに独立して次の群：
＊水素原子；
＊１〜４の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル基；
＊トリフルオロメチル基；
＊トリフルオロメトキシ基；
＊ヒドロキシ基；
＊１〜７の炭素原子を含むアルコキシ基、特にメトキシ基またはベンジルオキシ基；
＊ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ；
＊アミノ基ＮＨ2；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基
の１つから選択される基を表す）
の化合物の製造方法に相当する。
【０２１２】
該方法は、次の工程：
−次の式（Ｉ−５−ｂｉｓ）：
【化９３】
2010517983.tif 000095
（式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ’は下記で定義されるとおりである）
の化合物を得るために、次の式（Ｉ−１−ｂｉｓ）の化合物を、好ましくはＭｎＯ2で、好ましくはトルエン中１００℃で、酸化する工程：
【化９４】
2010517983.tif 000096
（式中、
−Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりであり；そして
−Ｒ’は次の群：
＊水素原子；
＊ＯＨ基；
＊１〜４の炭素原子を含むアルコキシ基、特にｏ−メトキシ、ｍ−メトキシおよびｐ−メトキシ；
＊ＮＨ2基；
＊Ｎ−アルキルアミノ基ＮＨＲa（ここで、Ｒaは上記で定義されたとおりである）；
＊Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは上記で定義されたとおりである）、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基
の１つから選択される基を表す）、
【０２１３】
−次の式（Ｉ−６−ａ）：
【化９５】
2010517983.tif 000097
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されたとおりである）
の化合物を得るために、先の工程の最後で得られる式（Ｉ−５−ｂｉｓ）の化合物を、ＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌで、好ましくはメタノール中、室温で処理する工程、そして
【０２１４】
−式（Ｉ−９−ａ）の化合物を得るために、先の工程の最後で得られる式（Ｉ−６−ａ）の化合物を、乾燥ＨＣｌで、好ましくはメタノール中、室温で処理する工程を含む。
【０２１５】
本発明は、Ｒ5またはＲ6が臭素原子を表すことを特徴とする、式（Ｉ−５−ｂｉｓ）、（Ｉ−６−ａ）、（Ｉ−７−ａ）、（Ｉ−８−ａ）または（Ｉ−９−ａ）の化合物を製造するための、上記で定義された製造方法にも関する。
【実施例】
【０２１６】
実験の部−化学
生物学的に活性なマリンアルカロイドの新規なクラスを入手することを可能ならしめる、オリジナルな合成方法が開発されている。
これらの合成方法は、インドール環と向かい合ってニトロンの反応に集中している。
【０２１７】
β−アミノ化されたインドール系Ｎ−ヒドロキシルアミンに至るこの反応は、２つの刊行物：J.-N. Denis, H. Mauger, Y. Vallee Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8515-8518；H. Chalaye-Mauger, J.-N. Denis, M.-T. Averbuch-Pouchot, Y.Vallee Tetrahedron 2000, 56, 791-804に記載されている。
【化９６】
2010517983.tif 000098
【０２１８】
この新規な方法から出発する合成中間体は、オリジナルな構造を有するインドール誘導体である。
生物学的によらないで合成されたこれらの化合物は、未だ調査されたことのない、それらの潜在的な、生物学的な活性を評価するために試験された。
【０２１９】
２つの感受性の菌種−エシェリヒア・コリ（グラム陰性）およびスタフィロコッカス・アウレウス(グラム陽性)−に対するスクリーニングは、上記のある種のインドール誘導体がスタフィロコッカス・アウレウスに対して抗菌活性を有することを示した。
得られたある種の株の構造の類似性は、それらをいくつかのファミリーに分類することを可能とした。
【０２２０】
得られた分子の化学的な確認が行われ、それらのほとんどは安定であった。反応と共にそれらの構造が以下に記載される。
【０２２１】
インドール化合物の合成
インドール系Ｎ−ヒドロキシルアミン
文献（J.-N. Denis, H. Mauger, Y. Vallee Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8515-8518；H. Chalaye-Mauger, J.-N. Denis, M.-T. Averbuch-Pouchot, Y.Vallee Tetrahedron 2000, 56, 791-804）に報告され、以下に要約される一般的な方法に従って、ニトロンとインドール環との反応により、一般式（Ｉ−１−ａ）（Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｈ）のインドール系Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミンが得られた。
【化９７】
2010517983.tif 000099
【０２２２】
これらの化合物のうち、特に次の化合物が合成された。
【化９８】
2010517983.tif 000100
【０２２３】
化合物（１）は、Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｈ；Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ5＝ＢｒそしてＲ6＝Ｈである、式（Ｉ−１−ａ）の化合物である。
化合物（２）は、Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｈ；Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ5＝ＨそしてＲ6＝Ｂｒである、式（Ｉ−１−ａ）の化合物である。
【０２２４】
この反応の実施は、構造：
【化９９】
2010517983.tif 000101
のインドール系Ｎ−ヒドロキシルアミンを製造することも可能ならしめた。
【０２２５】
化合物（３）は、Ｒ’＝ｐ−メトキシ；Ｒ’’＝Ｈ；Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ5＝ＢｒそしてＲ6＝Ｈである、式（Ｉ−１−ａ）の化合物である。
【０２２６】
より具体的には、Ｒ’＝Ｒ’’＝ＨそしてＲ1＝ＣＨ2ＮＨＢｏｃである、構造（Ｉ−１−ａ）のβ−アミノ化されたインドール系Ｎ−ヒドロキシルアミンは、次の反応式：
【化１００】
2010517983.tif 000102
に従って、α−アミノ化されたニトロンとインドール環との反応から得られる。
【０２２７】
α−アミノ化されたニトロンの合成は、前記の参考文献に記載されている。
それは、A. Dondoni, S. Franco, F. Junquera, F. Merchan, P. Merino, T. Tejero Synth. Commun. 1994, 24, 2537-2550の方法に従って製造される。
【０２２８】
これらの化合物のうち、特に次の化合物が合成された。
【化１０１】
2010517983.tif 000103
【０２２９】
化合物（４）は、Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｈ；Ｒ1＝ＣＨ2ＮＨＢｏｃ；Ｒ5＝ＢｒおよびＲ6＝Ｈである、式（Ｉ−１−ａ）の化合物である。
化合物（５）は、Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｈ；Ｒ1＝ＣＨ2ＮＨＢｏｃ；Ｒ5＝ＨおよびＲ6＝Ｂｒである、式（Ｉ−１−ａ）の化合物である。
化合物（６）は、Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｈ；Ｒ1＝ＣＨ2ＮＨＢｏｃ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈである、式（Ｉ−１−ａ）の化合物である。
化合物（７）は、Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｈ；Ｒ1＝ＣＨ2ＮＨＢｏｃ；Ｒ5＝ＯＭｅおよびＲ6＝Ｈである、式（Ｉ−１−ａ）の化合物である。
化合物（５０）は、Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｈ；Ｒ1＝ＣＨ2ＮＨＢｏｃ；Ｒ5＝ＨおよびＲ6＝ＯＭｅである、式（Ｉ−１−ａ）の化合物である。
【０２３０】
この反応の実施は、構造：
【化１０２】
2010517983.tif 000104
のβ−アミノ化されたインドール系Ｎ−ヒドロキシルアミンを製造することも可能ならしめた。
【０２３１】
化合物（８）は、Ｒ’およびＲ’’が合わさってｏ，ｐ−ジメトキシ基を形成し；Ｒ1＝ＣＨ2ＮＨＢｏｃ；Ｒ5＝ＢｒおよびＲ6＝Ｈである、式（Ｉ−１−ａ）の化合物である。
化合物（９）は、Ｒ’＝ｐ−メトキシ；Ｒ’’＝Ｈ；Ｒ1＝ＣＨ2ＮＨＢｏｃ；Ｒ5＝ＢｒおよびＲ6＝Ｈである、式（Ｉ−１−ａ）の化合物である。
上記で定義された化合物（３７）、（３８）（収率＝８８％）、（３９）（収率＝６５％）、（４０）（収率＝５２％）、（４１）（収率＝７４％）および（４２）（収率＝４４％）が、同じ方法により得られる。
【０２３２】
構造（Ｉ−２−ａ）のβ−アミノ化されたインドール系Ｎ−（Ｂｏｃ）ヒドロキシルアミンを、論文：X. Guinchard, Y. Vallee, J.-N. Denis Org. Lett. 2005, 7, 5147-5150に記載の方法を適用し、以下に表されるインドール環を含む反応により得た。
【化１０３】
2010517983.tif 000105
【０２３３】
この化合物の群のうち、次の化合物を合成した：
【化１０４】
2010517983.tif 000106
【０２３４】
【化１０５】
2010517983.tif 000107
【０２３５】
化合物（１１）は、Ｒ5およびＲ6＝Ｈである、式（Ｉ−２−ａ）の化合物である。
化合物（１２）は、Ｒ5＝ＣｌおよびＲ6＝Ｈである、式（Ｉ−２−ａ）の化合物である。
化合物（１３）は、Ｒ5＝ＢｒおよびＲ6＝Ｈである、式（Ｉ−２−ａ）の化合物である。
化合物（１４）は、Ｒ5＝ＨおよびＲ6＝Ｂｒである、式（Ｉ−２−ａ）の化合物である。
【０２３６】
構造（Ｉ−１１−ａ）のβ−アミノ化されたインドール系Ｎ−（Ｂｏｃ）ヒドロキシルアミンを、次の類似反応により得た：
【化１０６】
2010517983.tif 000108
【０２３７】
この化合物の群の中では、次の化合物を合成した：
【化１０７】
2010517983.tif 000109
【０２３８】
化合物（４７）は、Ｒ5およびＲ6＝Ｈ、Ｒα＝Ｍｅ、ｎおよびｊ＝１である、式（Ｉ−１１−ａ）の化合物である。
【０２３９】
保護されたインドール系アミン
次いで、次の２つの反応式に従って、メタノール−酸媒体中での三塩化チタン（ＴｉＣｌ3）水溶液との反応により、構造（Ｉ−１−ａ）のインドール系Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミンを、対応する構造（Ｉ−３−ａ）または（Ｉ−４−ａ）の保護されたインドール系アミンに変換した：
【０２４０】
反応式１
【化１０８】
2010517983.tif 000110
（ここで、Ｒ1＝アルキル基：−（ＣＨ2）n−ＣＨ3である）
【０２４１】
反応式２
【化１０９】
2010517983.tif 000111
（ここで、Ｒ1＝ＣＨ2ＮＨＢｏｃである）
【０２４２】
この化合物群のうち、次のインドール系アミンを合成した：
【化１１０】
2010517983.tif 000112
【０２４３】
化合物（１５）は、    ｎ＝０；Ｒ5＝ＢｒおよびＲ6＝Ｈである、式（Ｉ−３−ａ）の化合物である。
化合物（１９）は、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈである式（Ｉ−４−ａ）の化合物である。
【０２４４】
同じ方法が、式（１６）、（１７）および（１８）の化合物を合成するのに用いられる。
化合物（１６）は、ｎ＝１；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈである式（Ｉ−３−ａ）の化合物である（収率＝８８％）。
化合物（１７）は、Ｒ5＝ＯＭｅ、Ｒ6＝Ｈである式（Ｉ−４−ａ）の化合物である（収率＝８７％）。
化合物（１８）は、Ｒ5＝Ｂｒ、Ｒ6＝Ｈである式（Ｉ−４−ａ）の化合物である（収率＝９５％）。
【０２４５】
モノ保護されたインドール系１，２−ジアミン
次いで、構造（Ｉ−７−ａ）のモノ保護されたジアミンを製造するために、９８／２〜９６／４の範囲の比のメタノール／酢酸混液中、室温で、１４〜１６時間かけて、パーマルマン試薬（Ｐｄ（ＯＨ）2）の存在下に接触水素化することにより、構造（Ｉ−４−ａ）のインドール系ジアミンを脱ベンジル化した。
【０２４６】
【化１１１】
2010517983.tif 000113
【０２４７】
この化合物群のうち、次のインドール系アミンを合成した：
【化１１２】
2010517983.tif 000114
【０２４８】
式（Ｉ−７−ａ）のモノ保護されたジアミンは、反応時間を４０〜６０時間に延ばすことにより、上記の実験条件下で、（Ｒ’およびＲ’’＝ＨならびにＲ1＝ＣＨ2ＮＨＢｏｃである）構造（Ｉ−１−ａ）のβ−アミノ化されたインドール系Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミンから直接得られる。
【０２４９】
【化１１３】
2010517983.tif 000115
このようにして、上記で定義された化合物（２３）および（２４）をそれぞれ９０％および８８％の収率で製造した。
【０２５０】
以下に記載の合成方法に従って、Ｒ5またはＲ6が臭素原子を表す、臭素化され、モノ保護された式（Ｉ−７−ａ）のインドール系１，２−ジアミンを製造した：
【化１１４】
2010517983.tif 000116
【０２５１】
構造（Ｉ−１−ａ）のインドール系Ｎ−ヒドロキシルアミンと二酸化マンガン（ＭｎＯ2）とを、トルエン中、１００〜１２０℃で反応させることにより、構造（Ｉ−５−ａ）のインドール系ニトロンを製造した。
Ｒ5＝ＢｒおよびＲ6＝Ｈである構造（Ｉ−５−ａ）の対応するニトロンを製造するために、Ｒ5＝ＢｒおよびＲ6＝Ｈである構造（Ｉ−１−ａ）のインドール系ヒドロキシルアミンを、ジクロロメタン中、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で酸化した（収率７０％）。
【０２５２】
上記の合成を適用することにより、次の物質を得た。
【化１１５】
2010517983.tif 000117
【０２５３】
上記と極めて類似の実験条件下で、対応するインドール系ヒドロキシルアミンをＭｎＯ2で酸化することにより、構造（２０）のインドール系ニトロンを製造した（温度：１２０℃）。
【０２５４】
【化１１６】
2010517983.tif 000118
【０２５５】
次いで、特に上記の化合物（４６）、（２１）および（２２）を得るために、構造（Ｉ−５−ａ）のインドール系ニトロンを、メタノール中、ヒドロキシルアミン塩酸塩（ＨＯＮＨ2．ＨＣｌ）と反応させることにより、構造（Ｉ−６−ａ）のβ−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノインドール系Ｎ−ヒドロキシルアミンに変換した。
【０２５６】
次いで、構造（Ｉ−７−ａ）のモノ保護されたインドール系１，２−ジアミンを製造するために、構造（Ｉ−６−ａ）のインドール系β−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノＮ−ヒドロキシルアミンを、メタノール−酸媒体中で、ＴｉＣｌ3水溶液と反応させた。
この反応は、特に上記の化合物（２５）および（２６）を得ることを可能ならしめた。
【０２５７】
インドール系１，２−ジアミン二塩酸塩
構造（Ｉ−７−ａ）のモノ保護されたインドール系１，２−ジアミンを、メタノール中、塩酸で処理することにより、Ｘ＝ＨＣｌである構造（Ｉ−８−ａ）の対応する１，２−ジアミン二塩酸塩を製造した。
【化１１７】
2010517983.tif 000119
【０２５８】
この方法は、次の化合物の製造を可能ならしめた。
【化１１８】
2010517983.tif 000120
【０２５９】
β−アミノ化されたインドール系１級Ｎ−ヒドロキシルアミン
構造（Ｉ−９−ａ）のβ−アミノ化されたインドール系１級Ｎ−ヒドロキシルアミンを製造するために、構造（Ｉ−６−ａ）のインドール系β−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノＮ−ヒドロキシルアミンを、メタノール中、塩酸で脱保護した。
【化１１９】
2010517983.tif 000121
【０２６０】
このようにして、次の化合物を製造した。
【化１２０】
2010517983.tif 000122
【０２６１】
インドール系１，２−ジ−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミン
構造（Ｉ−１０−ａ）のインドール系１，２−ジ−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミンを製造するために、構造（Ｉ−２−ａ）のインドール系Ｎ−ヒドロキシルアミンを、ＴＨＦ中、室温で、水の存在下に、二ヨウ化サマリウムと反応させて還元した。
【化１２１】
2010517983.tif 000123
【０２６２】
この方法は、次の化合物を製造することを可能ならしめた。
【化１２２】
2010517983.tif 000124
【０２６３】
詳細な実験の部
１−［Ｎ−（ベンジル）アミノ］−２−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（５’−メトキシ−３’−インドリル）エタン＝化合物（１７）
インドール系ヒドロキシルアミン（７）２．２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のメタノール６５ｍＬ溶液を、電磁攪拌機を備えたフラスコ中に置き、アルゴン下とする。三塩化チタン２当量の１５％水溶液（１２．１ｍＬ；１６．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間反応させる。塩基性のｐＨになるまで水酸化ナトリウムの２０％水溶液で処理し、次いで回転式エバポレーターでメタノールを除去する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで回転式エバポレーターで溶媒を除去する。シリカゲルでのクロマトグラフィにより残留物を精製する（溶離液：酢酸エチル）。ジアミンを白色固体の形態で得る（１．８３ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）。
【０２６４】
収率： 87%. 
IR (フィルム)： 3420, 3320, 2980, 2930, 2825, 1690, 1485, 1370, 1255, 1165, 1035, 920, 800, 695 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.42 (s; 9H; (CH3)3C); 1.84 (s; 1H; NH); 3,38-3.60 (m; 2H; CH2N); 3.74 (ABq; JAB= 13.2 Hz; δA- δB= 25.1 Hz; 2H; CH2Ph); 3.81 (s; 3H; CH3O); 4.10 (t; J= 6.0 Hz; 1H; CHN); 4.94 (ブロードs; 1H; NHBoc); 6.84 (dd; J= 2.4 Hz および 8.7 Hz; 1H; CH インドール); 7.04 (s; 1H; H インドール); 7.14 (s; 1H; H インドール); 7.10-7.40 (m; 6H; 5H 芳香族 および 1H インドール); 8.53 (s; 1H; NH インドール).
13C NMR (CDCl3; 75.5 MHz) : δ = 28.5 ((CH3)3C); 45.5 (CH2N); 51.5 (CH2Ph); 54.8 (CHN); 56.0 (CH3O); 79.4 ((CH3)3C); 101.4 (芳香族CH); 112.2 (芳香族CH); 112.6 (芳香族CH); 115.7 (芳香族C); 123.2 (芳香族CH); 126.9 (芳香族C); 127.0 (芳香族CH); 128.3 (芳香族CH); 128.5 (芳香族CH); 131.9 (芳香族C); 140.7 (芳香族C); 154.0 (芳香族C); 156.4 (C=O).
【０２６５】
１−アミノ−［２−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（５’−メトキシ−３’−インドリル）エタン＝化合物（２４）
インドール系ヒドロキシルアミン（７）４８５ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）のメタノール２４ｍＬおよび酢酸０．５ｍＬの溶液ならびにパールマン触媒Ｐｄ（ＯＨ）2１９５ｍｇを、電磁攪拌機を備えたフラスコ中に置き、アルゴン下とする。アルゴンを水素で置換し、室温で２日間反応させる。セライトを用いて反応混合物を濾過し、次いで塩基性のｐＨになるまで、水酸化ナトリウムの２０％水溶液で処理する。回転式エバポレーターでメタノールを除去する。得られた水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで回転式エバポレーターで溶媒を除去する。シリカゲルでのクロマトグラフィにより残留物を精製する（溶離液：酢酸エチル）。ジアミンを白色固体の形態で得る（３１７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）。
【０２６６】
収率: 88%.
MP: 131°C.
IR (フィルム): 3296, 2972, 2927, 2830, 1686, 1634, 1505, 1466, 1369, 1273, 1253, 1163, 1027, 801 cm-1. 
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.43 (s; 9H; C(CH3)3); 2.74 (ブロードs; 2H; NH2); 3.31-3.54 (m; 2H; CH2N); 4;34 (ブロードs; 1H; CHN); 5.10 (ブロードs; 1H; NHBoc); 6.83 (dd; J= 2.0 および 8.5 Hz; 1H; H インドール); 7.02 (s; 1H; H インドール); 7.11 (s; 1H; H インドール); 7.21 (d; J= 9.0 Hz; 1H; H インドール); 8.75 (ブロードs; 1H; NH インドール).
13C NMR (CDCl3; 75.5 MHz): δ = 28.3 (C(CH3)3); 47.1 (CH2); 48.5 (CHN); 55.9 (OCH3); 79.3 (C(CH3)3); 101.0 (CH インドール); 112.1 (CH インドール); 112.3 (CH インドール); 117.2 (C インドール); 122.0 (CH インドール); 126.2 (C インドール); 131.7 (C インドール); 153.9 (C インドール); 156.3 (C=O). 
LRMS (IC): m/z= 306 [(M+H)+]; 289; 233.
分析.C16H23N3O3についての計算値: C; 62.95; H; 7.54; N; 13.77
実測値: C; 62.74; H; 7.59; N; 13.74.
【０２６７】
１，２−ジアミノ−１−（５’−メトキシ−３’−インドリル）エタン二塩酸塩＝化合物（３０）
０℃で、新たに蒸留した塩化アセチル０．３３ｍＬ（３６３ｍｇ；４．６２ｍｍｏｌ）と乾燥メタノール１．５ｍＬとを反応させることにより塩酸のメタノール溶液を調製する。この溶液を０℃で、１５分間攪拌する。構造（２４）のジアミンのメタノール（０．５ｍＬ）溶液（１．３１ｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を、酸性溶液にゆっくりと加える。得られた反応媒体をさらに１時間攪拌し、次いで温度制御した浴の温度を上げることなく、回転式エバポレーターでメタノールをゆっくりと除去する。ジアミン塩酸塩を紫色固体の形態で得る（９４０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）。
【０２６８】
収率: 100%. 
IR (KBr): 3386, 2947, 1628, 1550, 1512, 1454, 1273, 1163, 1111, 1026, 807 cm-1. 
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ = 3.77 (d; J= 7.4 Hz; 2H; CH2N); 3.88 (s; 3H; CH3O); 5.14 (t; J= 7.6 Hz; 1H; CHN); 6.86 (dd; J= 2.2 および 8.8 Hz; 1H; H インドール); 7.32 (d; J= 2.4 Hz; 1H; H インドール); 7.38 (dd; J= 0.5 および 8.8 Hz; 1H; H インドール); 7.63 (d; J= 3.0 Hz; 1H; H インドール); 8.22 (ブロードs; 2H; NH2); 8.70 (ブロードs; 2H; NH2).
13C NMR (MeOD; 75.5 MHz): δ = 42.5 (CH2); 47.3 (CHN); 56.3 (CH3O); 100.9 (CH インドール); 106.8 (C インドール); 113.8 (CH インドール); 114.1 (CH インドール); 127.0 (C インドール); 127.0 (CH インドール); 127.1 (CH インドール); 133.5 (C インドール); 156.0 (C インドール).
LRMS (IC): m/z= 213; 174; 162; 148 (５−メトキシインドール).
【０２６９】
Ｎ−（ベンジリデン）−２−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（５’−ブロモ−３’−インドリル）エタンアミンＮ−オキサイド（２０  ｂｉｓ）
インドール系ヒドロキシルアミン（４）（２．００ｇ；５．４５ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、無水トルエン（３０ｍＬ）溶液中に加える。この溶液を１００℃とし、次いで二酸化マンガン（１．９０ｇ；５．４５ｍｍｏｌ）を一度に加える。得られた反応媒体を５分間攪拌し、次いで冷却する。マンガン塩を除去するためにセライトを用いて濾過する。回転式エバポレーターでトルエンを除去し、次いでシリカゲルでのクロマトグラフィにより残留物を精製する（溶離液：Ｅｔ2Ｏ）。生成物を白色固体の純粋な形態で得る（１．４０ｇ；３．０５ｍｍｏｌ）。
【０２７０】
収率: 70%.
MP: 128 °C.
IR (KBr): 3419, 3299, 3075, 2977, 2929, 1696, 1513, 1453, 1363, 1254, 1164, 887, 801 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 1.42 (s; 9H; C(CH3)3); 3.72-3.83 (m; 1H; CH2Nの1H); 3.93-4.10 (m; 1H; CH2Nの1H); 5.39 (ブロードs; 1H; NHBoc); 5.54 (ブロードs; 1H; CHN); 6.99 (d; J= 8.6 Hz; 1H; 芳香族H); 7.12 (dd; J= 1.7 および 8.6 Hz; 1H; 芳香族H); 7.16 (d; J= 2.4 Hz; 1H; 芳香族H); 7.30-7.45 (m; 3H; 芳香族H); 7.61 (s; 1H; CH=N); 7.77 (d; J= 1.6 Hz; 1H; 芳香族H); 8.15-8.30 (m; 2H; 芳香族H); 9.57 (s; 1H; NH). 
13C NMR (CDCl3; 75.5 MHz): δ= 28.5 ((CH3)3C); 43.0 (CH2N); 71.6 (CHN); 80.0 ((CH3)3C); 109.3 (芳香族C); 113.3 (芳香族CH); 113.5 (芳香族C); 121.1 (芳香族CH); 125.3 (芳香族CH); 125.7 (芳香族CH); 127.8 (芳香族C); 128.7 (芳香族CH); 129.1 (芳香族CH); 130.2 (芳香族C); 131.0 (芳香族CH); 134.9 (芳香族C); 135.5 (CH=N); 156.5 (C=O).
LRMS (IC, NH3+イソブタン): m/z= 458 および 460 [(M+H)+], 298 および 300, 281 および 283. 
【０２７１】
１−Ｎ−（ヒドロキシ）アミノ−２−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（５’−ブロモ−３’−インドリル）エタン＝化合物（２１）
インドール系ニトロン（２０  ｂｉｓ）（１．２８ｇ；２．７９ｍｍｏｌ）を、室温、不活性雰囲気下で、乾燥メタノール（１０ｍＬ）溶液中に加える。ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９９；１４．００ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、得られた溶液を１時間、室温で攪拌し、次いでクロロホルム中で希釈する。セライトを用いて濾過することにより得られた固体を除去する。濾液を真空下に蒸発させる。ジエチルエーテル中に残留物を溶解させ、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理する。水相をエーテルで２回抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。シリカゲルでのクロマトグラフィにより得られた固形物を精製して（溶離液：Ｅｔ2Ｏ）、白色固体の形態の純粋な生成物を得る（７９０ｍｇ；２．１４ｍｍｏｌ）。
【０２７２】
収率: 77%.
MP: 87 °C.
IR (KBr): 3419, 3307, 2977, 2936, 1692, 1516, 1456, 1366, 1254, 1172, 805 cm-1. 
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.43 (s; 9H; (CH3)3C); 3.35-3.65 (m; 2H; CH2); 4.25 (t; J= 5.4 Hz; 1H; CHN); 5.11 (ブロードs; 1H; NHBoc); 6.98 (d; J= 1.7 Hz; 1H; H インドール); 7.12 (d; J= 8.7 Hz; 1H; H インドール); 7.19 (dd; J= 1.7 および 8.6 Hz; 1H; H インドール); 7.72 (s; 1H; H インドール); 9.05 (s; 1H; NH インドール).
13C NMR (CDCl3; 75.5 MHz): δ= 28.3 ((CH3)3C); 42.5 (CH2N); 58.6 (CHN); 79.9 ((CH3)3C); 112.4 (C インドール); 112.8 (C インドール); 112.9 (CH インドール); 121.7 (CH インドール); 124.0 (CH インドール); 124.9 (CH インドール); 128.0 (C インドール); 134.7 (C インドール); 157.1 (C=O). 
LRMS (IC; NH3+イソブタン): m/z= 370 および 372 [(M+H)+]; 298 および 300; 281 および 283.
HRMS (ESI) C15H20N3O379BrNaについての計算値: 392.0586, 実測値: 392.0591 [(M+Na)+].
【０２７３】
１−アミノ−２−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−  ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（５’−ブロモ−３’−インドリル）エタン＝化合物（２５）
三塩化チタン（１６．０５ｍｍｏｌ）の１５％水溶液３．５３ｍＬを、式（２１）の１級ヒドロキシルアミン５５６ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に室温、不活性雰囲気下で加え、室温で１５分間反応させる。塩基性のｐＨになるまで、水酸化ナトリウムの２０％水溶液で反応混合物を処理する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで回転式エバポレーターで溶媒を除去する。シリカゲルでのクロマトグラフィにより残留物を精製する（溶離液：酢酸エチル）。ジアミンを白色固体の形態で得る（４３８ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ）。
【０２７４】
収率: 83%.
MP: 151 °C.
IR (フィルム): 3423, 3296, 2977, 2925, 1692, 1508, 1456, 1363, 1280, 1250, 1164, 287 cm-1. 
1H NMR (MeOD, 300 MHz): δ= 1.41 (s, 9H, C(CH3)3); 3.20-3.50 (m, 2H, CH2N); 4.28 (dd, J= 5.9 および 7.3 Hz, 1H, CHN); 7.18 (dd, J= 1.8 および 8.6 Hz, 1H, H インドール); 7.26 (d, J= 8.5 Hz, 1H, H インドール); 7.26 (s, 1H, H インドール); 7.81 (d, J= 1.5 Hz, 1H, H インドール).
13C NMR (MeOD, 75.5 MHz): δ= 28.7 (C(CH3)3); 48.9 (CH2); 49.4 (CHN); 80.1 (C(CH3)3); 113.1 (C インドール); 114.0 (CH インドール); 117.6 (C インドール); 122.3 (CH インドール); 124.2 (CH インドール); 125.3 (CH インドール); 129.2 (C インドール); 136.7 (C インドール); 158.5 (C=O). 
LRMS (ESI): m/z= 354 および 356 [(M+H)+].
HRMS (ESI) C15H21N3O279Brについての計算値: 354.0817,実測値: 354.0837 [(M+H)+].
【０２７５】
１，２−ジアミノ−１−（５’−ブロモ−３’−インドリル）エタン二塩酸塩＝化合物（２７）
新たに蒸留した塩化アセチル９３１ｍｇ（１１．８ｍｍｏｌ）と乾燥メタノール５．０ｍＬとを０℃で反応させることにより塩酸溶液を調製する。この溶液を０℃で、１５分間攪拌する。ジアミン（２５）（３００ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）のメタノール０．３ｍＬ溶液を、酸性溶液にゆっくりと加える。得られた反応媒体をさらに２時間攪拌し、次いで温度制御した浴の温度を上げることなく、回転式エバポレーターでメタノールをゆっくりと除去する。ジアミン二塩酸塩を褐色固体の形態で得る（２７５ｍｇ；１１．８ｍｍｏｌ）。
【０２７６】
収率: 100%. 
MP: 235 °C (dec).
IR (フィルム): 3223, 2919, 1610, 1505, 1464, 1329, 1119, 973, 885 cm-1.
1H NMR (MeOD, 300 MHz): δ= 3.72 (d, J= 7.6 Hz, 2H, CH2); 5.05 (t, J= 7.0 および 7.9 Hz, 1H, CHN); 7.33 (dd, J= 1.7 および 8.7 Hz, 1H, H インドール); 7.43 (d, J= 8.7 Hz, 1H, H インドール); 7.75 (s, 1H, H インドール); 8.00 (d, J= 1.7 Hz, 1H, H インドール).
13C NMR (MeOD, 75.5 MHz): δ= 42.4 (CH2); 46.7 (CHN); 106.9 (C インドール); 114.5 (C インドール); 114.8 (CH インドール); 121.8 (CH インドール); 126.6 (CH インドール); 128.2 (CH インドール); 128.5 (C インドール); 136.9 (C インドール).
【０２７７】
１−（Ｎ−ヒドロキシ）−１，２−ジアミノ−１−（５’−ブロモ−３’−インドリル）エタン二塩酸塩＝化合物（３２）
新たに蒸留した塩化アセチル４９０ｍｇ（６．２４ｍｍｏｌ）と乾燥メタノール２．６ｍＬとを０℃で反応させることにより塩酸溶液を調製する。この溶液を０℃で、１５分間攪拌する。インドール系β−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノＮ−ヒドロキシルアミン（２１）（１６６ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）のメタノール０．２ｍＬ溶液を、酸性溶液にゆっくりと加える。得られた反応媒体をさらに２時間攪拌し、次いで温度制御した浴の温度を上げることなく、回転式エバポレーターでメタノールをゆっくりと除去する。ジアミン二塩酸塩を褐色固体の形態で得る（１４０ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）。
【０２７８】
収率: 91%.
IR (KBr): 3405, 2924, 1615, 1507, 1457, 1322, 888 cm-1. 
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ= 3.79 (dd; J= 9.0 および 13.2 Hz; 1H; CH2のH); 3.95 (dd; J= 5.5 および 13.2 Hz; 1H; CH2のH); 5.23 (dd; J= 5.5 および 9.0 Hz; 1H; CHN); 7.35 (dd; J= 1.8 および 8.7 Hz; 1H; H インドール); 7.44 (d; J= 8.7 Hz; 1H; H インドール); 7.80 (s; 1H; H インドール); 7.98 (d; J= 1.8 Hz; 1H; H インドール).
13C NMR (CD3OD; 75.5 MHz): δ= 40.1 (CH2N); 56.6 (CHN); 103.1 (C インドール); 114.6 (C インドール); 114.8 (CH インドール); 122.0 (CH インドール); 126.6 (CH インドール); 129.1 (C インドール); 129.5 (CH インドール); 136.6 (C インドール).
【０２７９】
１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（ヒドロキシ）アミノ］−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］−１−（５’−ブロモ−３’−インドリル）エタン＝化合物（１３）
５−ブロモインドール２１２ｍｇのＴＨＦ３ｍＬ溶液と臭化メチルマグネシウム０．３６ｍＬ（ＴＨＦ中３Ｍ溶液、１．０８ｍｍｏｌ）とを−７８℃で反応させることにより、臭化５−ブロモ−３’−インドリルマグネシウムの溶液を製造する。この溶液を−７８℃で、１５分間攪拌し、次いで構造（４５）のスルホン１５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ溶液をそれに加える。温度が−５℃になるまでゆっくりと下げながら、一夜、得られた反応混合物を攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることにより反応を停止する。得られた異質な成分から成る混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで回転式エバポレーターで溶媒を除去する。シリカゲルでのクロマトグラフィにより残留物を精製する（溶離液：ジクロロメタン、次いで酢酸エチル）。化合物を白色固体の形態で得る（１３７ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）。
【０２８０】
収率: 81%.
IR (フィルム): 3324, 2972, 2914, 2846, 1684, 1519, 1461, 1392, 1367, 1287, 1255, 1167, cm-1. 
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 1.46 (s; 18H; C(CH3)3); 3.23 (dt; J= 4.7 および 14.7 Hz; 1H; CH2のCH); 3.77-3.95 (m; 1H; CH2のCH); 5.18-5.28 (m; 1H; NHBoc); 5.38 (dd; J= 3.8 および 11.3 Hz; 1H; CHN); 7.10 (dt; J= 1.3 および 7.8 Hz; 1H; H インドール); 7.08-7.19 (m; 2H; H インドール); 7.78 (d; J= 1 Hz; 1H; CH インドール); 8.05 (s; 1H; OH); 8.91 (s; 1H; NH インドール).
13C NMR (CDCl3; 75.5 MHz): δ= 28.3 (2 C(CH3)3); 41.1 (CH2); 55.1 (CHN); 80.6 (C(CH3)3); 81.6 (C(CH3)3); 112.3 (C インドール); 112.8 (C インドール); 112.8 (CH インドール); 121.5 (CH インドール); 124.4 (CH インドール); 124.7 (CH インドール); 128.0 (C インドール); 134.4 (C インドール); 156.6 (C=O); 158.0 (C=O).
LRMS (ESI): m/z= 476 および 478 [(M+Li)+]; 492 および 494 [(M+Na)+]; 945; 947 および 949 [(ダイマー+Li)+]; 961; 963 および 965 [(ダイマー+Na)+].
分析  C20H28BrN3O5についての計算値: C; 51.08; H; 6.00; N; 8.94.
実測値: C; 50.87; H; 6.13; N; 8.73.
【０２８１】
１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ−１−（５’−ブロモ−３’−インドリル）エタン＝化合物（３５）
ヒドロキシルアミン（１３）（４２３ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下でＴＨＦ５ｍＬに溶解させる。完全に脱気した水１６当量（０．２６ｍＬ；１４．４ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化サマリウム４当量のＴＨＦ１Ｍ溶液（３６ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で１時間攪拌し、外気の酸素と反応させ、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えることにより停止する。得られた反応媒体を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで回転式エバポレーターで溶媒を除去する。シリカゲルでのクロマトグラフィにより残留物を精製する（溶離液：Ｅｔ2Ｏ／ペンタン、１：１）。ジアミンを白色固体の形態で得る（３３２ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）。
【０２８２】
収率: 81%.
IR (フィルム): 3313, 2978, 2932, 2874, 1694, 1513, 1455, 1394, 1369, 1251, 1166 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 1.45 (s; 9H; C(CH3)3); 1.46 (s; 9H; C(CH3)3); 3.45-3.70 (m; 2H; CH2); 4.90-5.10 (m; 2H; 2 NHBoc); 5.10-5.20 (ブロードs; 1H; CHN); 6.98 (s; 1H; H インドール); 7.21 (dd; J= 8.6 および 18.7 Hz; 1H; H インドール); 7.24 (d; J= 9.3 Hz; 1H; H インドール); 7.73 (d; J= 1.7 Hz; 1H; CH インドール); 8.76 (s; 1H; NHBoc). 
13C NMR (CDCl3; 75.5 MHz): δ= 28.4 (C(CH3)3); 29.0 (C(CH3)3); 45.0 (CH2); 48.7 (CHN); 79.8 (C(CH3)3); 112.9 (CH インドール); 113.0 (C インドール); 121.6 (CH インドール); 122.1 (C インドール); 122.9 (CH インドール); 125.2 (CH インドール); 127.5 (C インドール); 135.2 (C インドール); 156.0 (C=O); 156.6 (C=O),
LRMS (ESI): m/z= 476 および 478 [(M+Na)+].
分析. C15H16N2OSについての計算値: C; 52.87; H; 6.22; N; 9.25.
実測値: C; 52.94; H; 6.43; N; 9.01.
【０２８３】
１−Ｎ−（ヒドロキシ）アミノ−２−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（インドール−３’−イル）エタン＝化合物（４６）
ヒドロキシルアミン塩酸塩５当量（２６０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、Ｒ1＝ＣＨ2ＮＨＢｏｃ、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｒ’＝Ｈである式（Ｉ−５−ａ）のインドール系ニトロン（２８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にアルゴン下、攪拌しながら加える。反応媒体を室温で１時間攪拌し、次いでクロロホルムで希釈する。得られた白色の固体をセライトを用いて濾別する。濾液の溶媒を真空下に蒸発させる。ジエチルエーテル中に残留物を溶解させ、水および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でこの溶液を洗浄する。水相をジエチルエーテルで２回抽出する。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させる。白色固体、１−Ｎ−（ヒドロキシ）アミノ−２−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（インドール−３’−イル）エタン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を製造するために、シリカカラムでのクロマトグラフィにより粗生成物を精製する（溶離液：Ｅｔ2Ｏ）。
【０２８４】
収率: 47%.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 1.43 (s, 9H, C(CH3)3); 3.4-3.6 (m, 1H, CH2の); 3.6-3.8 (m, 1H, CH2のH); 4.37 (t, J= 5.2 Hz, 1H, CHN); 5.04 (ブロードs, 1H, NHBoc); 7.00 (s, 1H, H インドール); 7.09 (t, J= 7.0 Hz, 1H, H インドール); 7.15 (t, J= 7.0 Hz, 1H, H インドール); 7.29 (d, J= 7.9 Hz, 1H, H インドール); 7.58 (d, J= 7.8 Hz, 1H, H インドール); 8.66 (s, 1H, NH インドール).
13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz): δ= 28.4 (C(CH3)3); 42.5 (CH2), 58.5 (CHN); 79.7 (C(CH3)3); 111.4 (CH インドール); 112.5 (C インドール); 118.9 (CH インドール); 119.6 (CH インドール); 122.2 (CH インドール); 122.8 (CH インドール); 126.2 (C インドール); 136.0 (C インドール); 157.0 (C=O). 
LRMS (DCI, NH3+イソブタン): m/z= 292 [(M+H)+], 279, 203.
【０２８５】
１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（ヒドロキシ）アミノ］−１−（インドール−３’−イル）−３−メチルプロパン＝化合物（４７）
３Ｍの臭化メチルマグネシウムのエーテル（１９４μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）溶液を、インドール（３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−１−（フェニルスルホニル）ブチル−Ｎ−ヒドロキシカルバメート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１ｍＬ溶液に、不活性雰囲気下、−７８℃で加える。反応媒体をこの温度で３時間攪拌し、次いで−１０℃に再加熱し、一夜攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止する。混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させた後、白色粉末の形態の１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（ヒドロキシ）アミノ］−１−（インドール−３’−イル）−３−メチルプロパン（６２ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を製造するために、シリカゲルでのクロマトグラフィにより残留物を精製する（溶離液：酢酸エチル：ペンタン  １：１）。
【０２８６】
収率: 67%.
IR (KBr): 3410, 3194, 3056, 2947, 2866, 1695, 1617, 1251, 1167, 1138, 1093 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 0.99 (d, J= 6.3 Hz, 3H); 1.01 (d, J= 6.3 Hz, 3H); 1.48 (s, 9H, C(CH3)3); 1.65-1.80 (m, 2H); 2.10-2.25 (m, 1H); 5.55 (dd, J= 5.1 および 9.9 Hz, 1H); 6.20 (s, 1H); 7.14 (dt, J= 1.5 および 8.1 Hz, 1H); 7.12-7.22 (m, 1H); 7.22 (d, J= 2.7 Hz, 1H); 7.30-7.36 (m, 1H); 7.72 (d, J= 7.5 Hz, 1H); 8.20 (s, 1H). 
13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz): δ= 22.0 (CH3); 23.1 (CH3); 25.0 (CH); 28.3 (C(CH3)3); 40.7 (CH2); 53.0 (CHN); 81.7 (C(CH3)3); 111.1 (CH インドール); 114.8 (Cq); 119.3 (CH インドール); 119.6 (CH インドール); 122.1 (CH インドール); 123.1 (CH インドール); 126.6 (Cq); 135.9 (Cq); 156.4 (C=O). 
LRMS (ESI): m/z= 341 [(M+Na)+].
C18H26N2O3 Cについての計算値: 67.90. H: 8.23. N: 8.80.
実測値: C: 68.12. H: 8.44. N: 8.77.
【０２８７】
１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ヒドロキシ）アミノ］−２−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（６’−メトキシインドール−３’−イル）エタン＝化合物（５０）
新たに蒸留した塩化アセチル（５３３ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）と乾燥メタノール５ｍＬとを０℃で反応させることにより塩酸溶液を調製する。この溶液をこの温度で１５分間攪拌し、次いでＮ−［２−（ベンジルオキシ）エチリデン］ベンジルアミンオキサイド（８９８ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）および６−メトキシインドール（５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍＬ溶液を該溶液に加える。全ての転化が終わるまで、０℃で、１時間、反応液を攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加える。媒体をＣＨ2ＣＨ2で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥する。溶媒を真空下に蒸発させる。粗生成物をペンタンで粉砕して精製する。白色固体を得る（１．３８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）。
【０２８８】
収率: 100%. 
MP: 120 °C.
IR (フィルム): 3405, 3354, 2979, 2934, 2837, 1686, 1628, 1505, 1454, 1369, 1253, 1163, 1027, 911, 807, 736 cm-1. 
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 1.50 (s, 9H, C(CH3)3); 3.50-3.70 (m, 2H, CH2N); 3.74 (ABq, JAB= 14.1 Hz, (A-(B= 69.2 Hz, 2H, CH2Ph); 3.82 (s, 3H, CH3O), 4.06 (t, J= 5.7 Hz, 1H, CHN); 4.80-5.00 (大きな s, 1H, NHBoc); 6.48 (s, 1H, OH); 6.79 (dd, J= 5.2 および 7.8 Hz, 1H, 芳香族 H); 6.84 (s, 1H, 芳香族H); 7.07 (s, 1H, 芳香族H); 7.15-7.32 (m, 5H, 芳香族H); 7.53 (d, J= 8.7 Hz, 1H, 芳香族H); 8.22 (s, 1H, NH インドール).
13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz): δ= 28.5 (C(CH3)3); 44.0 (CH2); 53.6 (CH3); 60.6 (CH2Ph); 79.7 (C(CH3)3); 94.6 (芳香族CH); 112.2 (芳香族C); 120.3 (芳香族CH); 121.4 (芳香族C); 122.1 (芳香族CH); 126.7 (芳香族CH); 128.0 (芳香族CH); 128.6 (芳香族CH); 136.8 (芳香族C); 139.0 (芳香族C); 156.6 (芳香族C); 157.7 (C=O).
LRMS (ESI): m/z= 412 [(M+H)+], 434 [(M+Na)+].
HRMS (ESI): C20H30N3O4についての計算値: 412.2236. 実測値: 412.2238 [(M+H)+].
【０２８９】
化合物（４８）
９−フルオレニルメトキシカルボニル−アミノオキシ酢酸の琥珀酸エステル（２４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、２−［ベンジルオキシ］−１−（インドール−３’−イル）エチルアミン（１３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、アルゴン下に攪拌しながら、室温で加える。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでＤＭＦを真空下に蒸発させる。白色固体（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を製造するために、シリカのカラムでのクロマトグラフィにより残留物を精製する（溶離液：酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2：１／１）。
【０２９０】
収率: 14%.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 3.85-3.94 (m, 2H, CH2); 3.95-4.04 (m, 1H, CH); 4.21 (d, J= 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.30-4.35 (m, 2H, CH2); 4.53 (s, 2H, CH2); 5.61-5.72 (m, 1H, CH); 6.95-7.11 (m, 2H, H インドール); 7.11 (d, J= 2.3 Hz, 1H, H インドール); 7.15-7.50 (m, 13H, 芳香族H); 7.62 (d, J= 7.8, 1H, H インドール); 7.65-7.79 (m, 3H, 芳香族H); 7.96 (d, J= 8.3, 1H, NH); 8.09 (s, 1H, NH); 8.16 (ブロードs, 1H, NH インドール).
【０２９１】
本発明による分子の合成
基Ｒ
（「Studies in the Protection of Pyrrole and Indole Derivatives」； D. Dhanak, C. B. Reese J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1986, 2181-2186およびその参考文献； T. W. Greene, P. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第３版, John Wiley & Sons, Inc., 1999: 第７章, 615-631頁を参照）
【０２９２】
１−アルキルインドール（Ｒ＝アルキル基）
１−アルキルインドールは、Y. Kikugawa, Y. Miyake Synthesis 1981, 461-462に記載の方法に従って、インドール環と好適なヨウ化アルキルとを、アセトン中、室温で、水酸化カリウムの存在下に反応させることにより製造され得る。
【０２９３】
１−エチルインドールの合成方法：粉末の形態の水酸化カリウム（１．１９ｇ：２１．２ｍｍｏｌ）を、冷やしたインドール（４９６ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のアセトン１２ｍＬ溶液に加える。数分間の反応の後、ヨウ化エチル（１．３２ｇ；８．４６ｍｍｏｌ）を強い攪拌下に加え、反応液を室温で、１０分間、攪拌下に置く。ベンゼンを反応混合物に加え、不溶な物質を真空下に濾過して除去する。得られたベンゼン溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。ベンゼンを真空下に蒸発させ、１−エチルインドール（５４１ｍｇ；３．７３ｍｍｏｌ）を製造するために、シリカゲルでのクロマトグラフィにより残留物を精製する（溶離液：酢酸エチル）（収率８８％）。
【０２９４】
K. T. Potts, J. E. Saxton Org. Synth., John Wiley & Sons, Inc., Coll. Vol. V, 1973, 769-771に記載の方法に従って、１−メチルインドールを製造した。
W. E. Noland, C. Reich J. Org. Chem. 1967, 32, 828-832に記載の方法に従って、１−アルキルインドールも製造し得る。
【０２９５】
方法：５−ブロモインドールをアンモニア／エーテル中、硝酸鉄の存在下、ナトリウムアミドでメタレーションし、次いで、得られた５−ブロモ−１−ソディオインドールとヨウ化メチルとをエーテル中で反応させることにより、５−ブロモ−１−メチルインドール（Ｒ＝Ｍｅ）：
【化１２３】
2010517983.tif 000125
を製造する（収率３２％）。
【０２９６】
１−ベンジルインドール（Ｒ＝ベンジル基）
Y. Kikugawa, Y. Miyake Synthesis 1981, 461-462に記載の方法に従って、インドールと塩化ベンゼンとを、室温で、アセトン中、水酸化カリウムの存在下に反応させることにより、１−ベンジルインドールを製造した。
【０２９７】
T. W. Greene, P. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第３版, John Wiley & Sons, Inc., 1999: 第７章, 620-621頁またはY. Murakami, T. Watanabe, A. Kobayashi, Y. Yokoyamaによる論文、Synthesis 1984, 738-740に報告されている方法の１つに従って、それを合成することもできる。
【０２９８】
１−（ヒドロキシメチル）インドール
刊行物：D. Dhanak, C. B. Reese J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1986, 2181-2186に記載の方法に従って、１−（ピバロイルオキシ−メチル）インドールとナトリウムメトキシドとをメタノール中、室温で反応させることにより１−（ヒドロキシメチル）インドールを製造する（収率３０％）。
マススペクトルならびに1Ｈおよび13Ｃ  ＮＭＲにより同定した。
【０２９９】
１−（ピバロイルオキシメチル）インドール（ＰＯＭ−インドール）の製造が同じ刊行物に記載されている。
室温で、ＴＨＦ中、ナトリウムメトキシドでのインドールのＮ−メタレーション、次いで、中間体として得られた１−ソディオインドールとピバル酸クロロメチルとをＴＨＦ中で反応させることにより、それを製造する（収率：６５％）。
その物理的特性およびスペクトルの特性は刊行物に記載されている。
【０３００】
１−（２−クロロエチル）インドール
１−（２−クロロエチル）インドールは、M. A. de la Mora, E. Cuevas, J. M. Muchowski, R. Cruz-Almanza Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5351-5353に記載の方法に従って合成され得る。
【０３０１】
１−（２−クロロエチル）インドールの合成：ＮａＨ（０．２５３ｇ；０．１１ｍｏｌｅ、ペンタンであらかじめ洗浄された鉱物油中の６０％ＮａＨ懸濁液）を窒素雰囲気下に置いた、インドール（１．１７ｇ；０．１ｍｏｌｅ）のＤＭＦ１０ｍＬ溶液に加え、次いで、反応混合物を室温で、３０分間攪拌する。次いで１−ブロモ−２−クロロエタンを加える。２時間の反応の後、反応混合物に水をゆっくりと加えて処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下に蒸発させる。シリカゲルでのクロマトグラフィにより得られた残留物を精製する。純粋な１−（２−クロロエチル）インドールを収率８０％で得る。
【０３０２】
M. A. de la Mora, E. Cuevas, J. M. Muchowski, R. Cruz-Almanza Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5351-5353に記載の方法に従って、１−（２−クロロエチル）インドールを、アジ化ナトリウムとＤＭＳＯ中で反応させることにより、対応する１−（２−アジドエチル）インドールに変換し得る。
【０３０３】
１−アミノインドール（Ｒ＝ＮＨ2）
これらは、J. Hynes, Jr., W. W. Doubleday, A. J. Dyckman, J. D. Godfrey, J. A. Grosso, S. Kiau, K. Leftheris, J. Org. Chem. 2004, 69, 1368-1371に記載の方法に従って、モノクロルアミン（ＮＨ2Ｃｌ）でのインドール環のＮ−アミノ化により製造され得る。モノクロルアミンの製造は記載されている。
【０３０４】
アミノ化剤−Ｈ2ＮＯＳＯ3Ｈ（ＨＯＳＡ）−の使用は、J. T. Klein, L. Davis, G. E. Olsen, G. S. Wong, F. P. Huger, C. P. Smith, W. W. Petko, M. Cornfeldt, J. C. Wilker, R. D. Blitzer, E. Landau, V. Haroutunian, L. L. Martin, R. C. Effland J. Med. Chem. 1996, 39, 570-581に記載されている。
【０３０５】
インドールとＯ−ヒドロキシアミノスルホン酸（ＨＯＳＡ）とを反応させることにより、１−アミノインドールを製造することを可能ならしめる方法は、国際出願（ＷＯ  ２００５／０３５４９６）の課題であった。
【０３０６】
１−（Ｎ−アルキルアミノ）インドール（Ｒ＝ＮＨＲa）
これらは、M. Somei, M. Natsume Tetrahedron Lett. 1974, 3605-3608に記載の方法に従って、アルデヒドと１−アミノインドールとを反応させることにより、次いで、中間体として得られた１−（アルキリデンアミノ）インドールとＮａＢＨ4とを反応させることにより製造され得る。
【０３０７】
１−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）インドール（Ｒ＝ＮＲaＲb）
これらは、M. Watanabe, T. Yamamoto, M. Nishiyama Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2501-2504 または M. Watanabe, T. Yamamoto, M. Nishiyama Eur. Pat. Appl. 2000, 23 頁, 1035114 A2 20000913に記載の方法に従って製造され得る。
【０３０８】
１−（Ｎ−アルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノアルキル）インドール
１−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル）インドールの合成
１−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル）インドールは、B. E. Love, B. T. Nguyen Synlett 1998に記載の方法に従って、インドール環と好適な１−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル）ベンゾトリアゾールとを塩基性媒体中で反応させることにより製造され得る。
【０３０９】
方法：インドール１当量のＴＨＦ溶液、次いで１−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル）ベンゾトリアゾール１当量の溶液を、０℃、窒素雰囲気下に置かれたｔ−ブチル酸カリウムのＴＨＦ懸濁液中に加える。反応混合物を室温に戻し、この温度で２時間攪拌下に置く。得られた溶液をエーテル中で希釈し、水で４回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄する。１−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル）インドールを製造するために、エーテル相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させる。５つの化合物、特に１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）インドール（Ｒ＝−ＣＨ2−ＮＭｅ2）のスペクトルのデータが論文に記載されている。
【０３１０】
１−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル）ベンゾトリアゾールの合成は、A. R. Katritzky, B. Pilarski, L. Urogdi Org. Prep. Proced. Int. 1989, 21, 135- および A. R. Katritzky, K. Yannakopoulou, P. Lue, D. Rasala, L. Urogdi J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1989, 225-233に記載されている。
【０３１１】
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）インドール（イソグラミン（ｉｓｏｇｒａｍｉｎｅ））は、A. R. Katritzky, P. Lue, Y.-X. Chen J. Org. Chem. 1990, 55, 3688-3691に従って、インドールとホルムアルデヒドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミンとを、０℃、水中で反応させることによるマンニッヒ反応によっても製造され得る。
【０３１２】
１−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチル）インドール
１−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチル）インドールは、B. E. Love, B. T. Nguyen Synlett 1998, 1123-1125に記載の方法に従って製造され得る。
【０３１３】
１−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチル）ベンゾトリアゾールの合成は、A. R. Katritzky, K. Yannakopoulou, P. Lue, D. Rasala, L. Urogdi J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1989, 225-233 および J. R. L. Smith, J. S. Sadd J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1975, 1181-1184に報告されている。収率：６４％。その物理的特性は刊行物に記載されている。
【０３１４】
１−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル）インドールの合成
１−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル）インドールは、R. A. Glennon, J. M. Jacyno, R. Young, J. D. McKenney, D. Nelson J. Med. Chem. 1984, 27, 41-45に記載の方法に従って、（インドール環とＮａＨとをヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）中で反応させることによりその場で製造される）適当な１−ソディオインドールと塩化２−（ジアルキルアミノ）エチルとを反応させることにより製造され得る。それらはシュウ酸塩の形態で単離され得る。
【０３１５】
５−メトキシ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）インドールのシュウ酸塩は、次の方法に従って製造される：５−メトキシインドール（４．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ２５ｍＬ溶液を、ＮａＨ（鉱物油中の５０％分散液１．５ｇであり、ペンタンで洗浄されている）のＨＭＰＡ２５ｍＬの懸濁液に加える。全て加えた後、反応混合物を室温で２時間攪拌する。塩化２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル（６．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を加え、次いで得られた反応混合物を室温で一夜攪拌下に置く。飽和ＮＨ4Ｃｌ（４５０ｍＬ）水溶液でそれを処理し、水相をエーテルで抽出する。エーテル相を合わせ、水洗し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥する。溶媒を真空下に蒸発させ、５−メトキシ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）インドールを収率６５％で得る（６．２ｇ）。精製することなく、それをシュウ酸塩に変換する：メタノールからの再結晶後のｍｐ１７９−１８０℃。５−メトキシ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）インドールの1Ｈ  ＮＭＲの特性は刊行物に記載されている。
【０３１６】
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアルキル）インドールは、この方法に従って、適当な塩化２−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）アルキルを用いて製造され得る。
【０３１７】
１−アリールスルホニルインドール（Ｒ＝ＳＯ2Ａｒ）
１−（フェニルスルホニル）インドール（Ｒ＝ＳＯ2Ｐｈ）の合成
S. Roy, G. W. Gribble Tetrahedron Lett. 2005に記載の方法に従って、インドールと塩基性媒体（ＮａＯＨ）中の塩化フェニルスルホニル（ＰｈＳＯ2Ｃｌ）とを、０℃で、ＣＨ2Ｃｌ2中、１時間、次いで室温で４時間、触媒量の（ｎ−Ｂｕ）4ＮＨＳＯ4の存在下に反応させることにより、１−（フェニルスルホニル）インドールを製造し得る（収率：８９％）。
【０３１８】
１−（ｐ−トルエンスルホニル）インドール（Ｒ＝ＳＯ2Ｃ6Ｈ4−ｐＭｅ）
Y. Kikugawa Synthesis 1981, 460-461に記載の方法に従って、インドールと塩化ｐ−トルエンスルホニルとを、ジメトキシエタン中、室温で、３０時間、水酸化カリウムの存在下に反応させることにより、１−（ｐ−トルエンスルホニル）インドールを製造した。収率：８９％。
【０３１９】
１−（ｐ−トルエンスルホニル）インドールは、E. V. Sadanandan, S. K. Pillai, M. V. Lakshmikantham, A. D. Billimoria, J. S. Culpepper, M. P. Cava J. Org. Chem. 1995, 60, 1800-1805に記載の方法に従って、ＴＨＦ中での水素化ナトリウムでのインドールのメタレーション、次いで中間体として得られた１−ソディオインドールとトリフルオロメタンスルホン酸無水物とを反応させることによっても製造され得る。
【０３２０】
その他の参考文献：T. W. Greene, P. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第７版, John Wiley & Sons, Inc., 1999： 第７章, 615-617頁およびその参考文献。
【０３２１】
１−アルコキシカルボニルインドールおよび１−アルキルカルボニルインドールの合成
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）インドール（Ｒ＝Ｂｏｃ）の合成
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）インドールは、D. Dhanak, C. B. Reese J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1986, 2181-2186に記載の方法に従って製造され得る。水素化ナトリウム（０．７７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の鉱物油中の懸濁液を、ペンタンで２回洗浄し、次いで室温で、窒素雰囲気下、ＴＨＦ１０ｍＬの懸濁液中に加える。インドール（１．０１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ８．２ｍＬ溶液をこの懸濁液に加える。反応が終了すると（Ｈ2の放出）、直ちにｔ−ブチルおよびフェニルカルボネート（２．０ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた反応混合物を室温でさらに１２時間攪拌する。水１５ｍＬを加え、次いで得られた混合物をエーテルで３回抽出する。得られた有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで真空下に蒸発させる。蒸留により残留物を精製して（沸点：８４℃／０．２５ｍｍＨｇ）１．４６５ｇ（７８％）を得る。スペクトルの特性は刊行物に記載されている。
【０３２２】
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）インドールは、S. Roy, G. W. Gribbleらによる論文、Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1325-1328に記載の方法に従って、インドールとジ−ｔ−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ2Ｏ）とを、室温で、ＴＨＦ中、１４時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に反応させることによっても製造され得る（収率：９８％）。
【０３２３】
その他の刊行物：L. Grehn, U. Ragnarsson Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1984, 23, 296-301（（Ｂｏｃ）2Ｏ、ＭｅＣＮ、ＤＭＡＰ、収率：８２％）。
沸点および1Ｈ  ＮＭＲは記載されている。
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシインドール：P. Zhang, R. Liu, J. M. Cook Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9133-9136（（Ｂｏｃ）2Ｏ、ＭｅＣＮ、ＤＭＡＰ、収率：９８％）。
【０３２４】
その他の参考文献：T. W. Greene, P. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第３版, John Wiley & Sons, Inc., 1999： 第７章, 617-618頁およびその参考文献。
【０３２５】
１−ヒドロキシ、１−アルキルオキシインドールおよび１−ベンジルオキシインドールの合成
１−ヒドロキシインドール（Ｒ＝ＯＨ）
１−ヒドロキシインドールは、M. Somei, F. Yamada, T. Kurauchi, Y. Nagahama, M. Hasegawa, K. Yamada, S. Teranishi, H. Sato, C. Kaneko Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 87-96に記載の方法に従って、トリフルオロ酢酸中でインドールをトリエチルシランに還元し、次いで得られたインドリンを、０℃で、メタノール中、触媒量（２０％）のタングステン酸ナトリウム二水和物（Ｎａ2ＷＯ4．Ｈ2Ｏ）の存在下にＨ2Ｏ2（３０％）水溶液で処理することによって、２工程でインドールから製造され得る。
【０３２６】
トリプトアミン誘導体から、例えばセロトニン、Ｎ−メチルセロトニンおよび５−メトキシ−Ｎ−メチルトリプトアミンのようなインドール環の５位が酸化されたいくつかの化合物の製造においてこの方法を用いた。
【０３２７】
【化１２４】
2010517983.tif 000126
【０３２８】
１−メトキシインドール（Ｒ＝ＯＭｅ）
１−メトキシインドールの合成と共に物理的特性およびスペクトルの特性が、R. M. Acheson, P. G. Hunt, D. M. Littlewood, B. A. Murrer, H. E. Rosenberg J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1978, 1117-1125に報告されている。
【０３２９】
１−アセチルインドールおよび１−ベンゾイルインドールの合成
【化１２５】
2010517983.tif 000127
【０３３０】
Synthesis 1981, 460-461に記載の方法に従って、インドールと塩化アセチルおよび塩化ベンゾイルとを、室温で、ジメトキシエタン中、２０分間、水酸化カリウムの存在下に、それぞれ反応させることにより、１−アセチルインドールおよび１−ベンゾイルインドールを製造した。収率７７および８３％。
【０３３１】
１−トリアルキルシリルインドールの合成
１−トリアルキルシリルインドールは、T. W. Greene, P. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第３版, John Wiley & Sons, Inc., 1999： 第７章, 620頁に報告されている方法に従って、および／または以下に記載の方法に従って製造され得る。
【０３３２】
１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリル）インドール
１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリル）インドールは、D. Dhanak, C. B. Reese J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1986, 2181-2186に記載の方法に従って、インドールを室温で、ＴＨＦ中、水素化ナトリウムで処理し、次いで１−ソディオインドールと塩化ジメチル−ｔ−ブチルシリルとをＴＨＦ中で反応させることにより製造される。収率は７９％である。物理的特性およびスペクトルの特性はこの論文に記載されている。
【０３３３】
１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリル）インドールは、論文、P. Ashworth, B. Broadbelt, P. Jankowski, P. Kocienski, A. Pimm, R. Bell Synthesis 1995, 199-206に記載の方法に従って、インドールとＮａＨＭＤＳとを−７８℃で、ＴＨＦ中、1時間反応させ、次いで中間体として得られた１−ソディオインドールと塩化ジメチル−ｔ−ブチルシリルとを−７８℃で、ＴＨＦ中、１．５時間反応させることにより、あるいは論文、Y. Hirai, K. Yokota, T. Momose Heterocycles 1994, 39, 603-612に記載の方法に従っても製造され得る。
【０３３４】
Ｒ3基
２−ハロゲノインドールの合成
２−クロロ、２−ブロモ−および２−ヨードインドールの合成
【化１２６】
2010517983.tif 000128
【０３３５】
２−ハロゲノインドールは、論文：J. Bergman, L. Venemalm J. Org. Chem. 1992, 57, 2495-2497に記載の方法に従って、インドールから製造される。
それらの物理的特性およびスペクトルの特性も論文中に記載されている。
【０３３６】
２−インドールは次の方法に従って製造される。ｎ−ブチルリチウム（４．２ｍＬ、２．５Ｍのヘキサン溶液）を、インドール（１．１７ｇ，１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ２０ｍＬ溶液に−７０℃で滴下する。得られた懸濁液をこの温度で、３０分間攪拌し、次いでＣＯ2ガスを１０分間バブリングする。透明となった溶液を１０分間攪拌する。溶媒および過剰のＣＯ2を真空下に蒸発させ、次いで得られた固体の残留物を無水ＴＨＦ２０ｍＬ溶液に加え、−７０℃に冷却する。ｔ−ブチルリチウム（６．２ｍＬ；１．７Ｍのペンタン溶液）を滴下し、次いで得られた溶液を１時間攪拌下に置く。１，２−ジヨードエタン（２．８２ｇ；１０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１時間−７８℃とし、次いで水１ｍＬで処理する。得られた溶液を室温に戻し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で処理する。それをエーテルで抽出する。得られた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下に蒸発させる。得られた固体の残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／エーテル、４／１）により精製し、２−ヨードインドール（２．１９ｇ；９ｍｍｏｌ）を収率９０％で製造する。物理的特性およびスペクトルの特性は論文中に記載されている。
【０３３７】
２−ブロモインドールは、上記の方法に従って、ハロゲン化剤として１，２−ジブロモテトラクロロエタン（３．２６ｇ；１０．０ｍｍｏｌ）を用いて製造される。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ペンタン／エーテル、４／１）による精製により固形物を製造し、次いでヘキサンで粉砕する。２−ヨードインドールを結晶の形態で、収率８７％で得る（１．７０ｇ；８．７ｍｍｏｌ）。物理的データおよびスペクトルのデータは論文中に記載されている。
【０３３８】
２−クロロインドールは、上記の方法に従って、ハロゲン化剤としてヘキサクロロエタン（２．３７ｇ；１０．０ｍｍｏｌ）を用いて製造される。シリカゲルでのクロマトグラフィによる精製後に、２−クロロインドール（１．３７ｇ；９ｍｍｏｌ）を収率９０％で得る。物理的データおよびスペクトルのデータは論文中に記載されている。
【０３３９】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7基
アルキルインドールの合成
５−、６−および７−メチルインドールは、ジョンソン  マッセイ  カンパニーのアルファ  エイサーより市販されている。
６−メチルインドールは、A. Walkington, M. Gray, F. Hossner, J. Kitteringham, M. Voyl Synth. Commun. 2003, 33, 2229-2233に記載の一般的な方法に従って製造される（収率：５５％）。
【０３４０】
６−メチルインドールの合成方法
工程１：ベンジル  シアノアセテート（３．５０ｇ；２０ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（６．０８ｇ；４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ懸濁液に加える。炭酸塩をＤＭＦ２ｍＬで洗浄する。３−ニトロ−４−クロロトルエン（３．４１ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液を加え、得られた反応混合物を７０℃で、２４時間攪拌する。室温に冷却後、５ＮのＨＣｌ水溶液（１２．５ｍＬ）で処理する。混合物をエーテル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分離し、次いで水相をエーテルで再抽出する。エーテル相を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下に濾過し、蒸発させる。ベンジル  ２−シアノ−２−（２−ニトロ−４−メチルフェニル）エタノエートを得るために、シリカゲルでのクロマトグラフィにより残留物を精製する（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ペンタン、１／１）、（収率：７５％）。
【０３４１】
工程２：ベンジル  ２−シアノ−２−（２−ニトロ−４−メチルフェニル）エタノエート（１３ｍｍｏｌ）、５％パラジウム（０．８４ｇ）、水（４ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）の混合物を、２５℃で１８時間、５０ｐｓｉ下で水素化する。セライトを用いる濾過により触媒を除去し、エタノールで固形物を洗浄する。６−メチルインドールを製造するために、得られた濾液を真空下に蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィにより精製する（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ペンタン、２／１）、（収率７４％）。
【０３４２】
７−メチルインドールは、A. P. Dobbs, M. Voyl, N. Whittall Synlett 1999, 1594-1596に記載の一般的な方法に従って製造される。収率：７１％。
【０３４３】
ジ置換されたインドールの合成
５−メチル−６−トリフルオロメチルインドールおよび５−メチル−６−ブロモインドールは、A. P. Dobbs, M. Voyl, N. Whittall Synlett 1999, 1594-1596に記載の一般的な方法に従って製造される。収率はそれぞれ３６％および３４％である。
【０３４４】
トリフルオロメチルインドールの合成
４−トリフルオロメチルインドールは、K. J. Krishna, R. Jain, A. Dandia, S. Saroj, N. Ahmed J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1799-1802に記載の一般的な方法に従って製造される。
【０３４５】
５−トリフルオロメチルインドールは、A. Walkington, M. Gray, F. Hossner, J. Kitteringham, M. Voyl Synth. Commun. 2003, 33, 2229-2233に記載の一般的な方法に従って製造される。収率：８４％。
【０３４６】
６−トリフルオロメチルインドールはアルファ  エイサーより市販されている。
（特にシグマ−アルドリッチより市販されている）４−クロロ−３−ニトロ−１−トリフルオロメチルベンゼンからのそれの合成（収率８５％）、その物理的特性およびスペクトルの特性は、A. Walkington, M. Gray, F. Hossner, J. Kitteringham, M. Voyl Synth. Commun. 2003, 33, 2229-2233に記載されている。
この方法は、１００ｋｇのオーダーの量の化合物を得ることを可能ならしめる（論文においては：８．３６ｋｇ、７９％）。
【０３４７】
７−トリフルオロメチルインドールは、A. P. Dobbs, M. Voyl, N. Whittall Synlett 1999, 1594-1596に記載の一般的な方法に従って製造される。
その他の刊行物：Y. Murakami, T. Watanabe, T. Hagiwara, Y. Akiyama, N. Kondo, H. Ishii Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(8), 1281-1286。
【０３４８】
ヒドロキシインドールの合成
４−および５−ヒドロキシインドールはアルファ  エイサーより市販されている。
ヒドロキシインドールは、P. Zhang, R. Liu, J. M. Cook Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9133-9136またはA. M. Felix J. Org. Chem. 1974, 39, 1427-1429に従って、対応するメトキシインドールとＢＢｒ3とをＣＨ2Ｃｌ2中で反応させることにより製造され得る。
【０３４９】
５，６−ジヒドロキシインドールの合成：３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドからの３工程でのそれの合成は、L. Novellino, M. of Hischia, G. Prota Synthesis 1999, 793-796に記載されている。この方法は５，６−ベンジルオキシインドールおよび５，６−ジアセトキシインドールの入手を可能ならしめる。それらの物理的データおよびスペクトルのデータは刊行物に記載されている。
【０３５０】
【化１２７】
2010517983.tif 000129
【０３５１】
４，６，７−トリメトキシインドール：２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドからのそれの合成は、E. V. Sadanandan, S. K. Pillai, M. V. Lakshmikantham, A. D. Billimoria, J. S. Culpepper, M. P. Cava J. Org. Chem. 1995, 60, 1800-1805に記載されている。その物理的データおよびスペクトルのデータは刊行物に記載されている。
【化１２８】
2010517983.tif 000130
【０３５２】
アルコキシインドールの合成
メトキシインドール
４−、５−および６−メトキシインドールは、ジョンソン  マッセイ  カンパニーのアルファ  エイサーより市販されている。
６−メトキシインドールは、A. Walkington, M. Gray, F. Hossner, J. Kitteringham, M. Voyl Synth. Commun. 2003, 33, 2229-2233に記載の一般的な方法に従って製造される（収率：３９％）。
【０３５３】
Ｎ−ベンジルオキシインドール
４−、５−および６−ベンジルオキシインドールは、ジョンソン  マッセイ  カンパニーのアルファ  エイサーより市販されている。
Ｎ−ベンジルオキシインドールは、T. W. Greene, P. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第３版, John Wiley & Sons, Inc., 1999, 第３章, 266-269頁に記載の方法に従って製造され得る（収率：３９％）。
【０３５４】
ハロゲノインドール
４−、５−、６−および７−ブロモインドールは、ジョンソン  マッセイ  カンパニーのアルファ  エイサーより市販されている。
それらの合成は、M. P. Moyer, J. F. Shiurba, H. Rapoport J. Org. Chem. 1986, 51, 5106-5110に記載の方法に従って行なわれる。
４，７−ジブロモインドールは、A. P. Dobbs, M. Voyl, N. Whittall Synlett 1999, 1594-1596に記載の一般的な方法に従って製造される。収率：６９％。
４−、５−および６−クロロインドールは、ジョンソン  マッセイ  カンパニーのアルファ  エイサーより市販されている。
５−、６−および７−フルオロインドールは、ジョンソン  マッセイ  カンパニーのアルファ  エイサーより市販されている。
【０３５５】
K. Kato, M. Ono, H. Akita Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1805-1808に従って、６−ニトロインドールから３工程で６−ヨードインドールを製造した。
この方法に従って、それぞれ市販のニトロインドールから４−ヨードインドールおよび５−ヨードインドールを製造することができた。
【０３５６】
７−ヨードインドールを、Y. Yamada, S. Arima, C. Okada, A. Akiba, T. Kai, Y. Harigaya Chem. Pharm. Bull. 2006, 54, 788-794に従って、インドールから４工程で製造した。
この方法は、７−クロロインドールおよび７−ブロモインドールの製造を可能ならしめる。
【０３５７】
ジハロゲノインドール
インドール環の２位のモノブロモ化またはインドール環の２位および６位のジブロモ化：A. G. Mistry, K. Smith, M. R. Bye Tetrahedron Lett. 1986, 27, 1051-1054。
この論文において、筆者は、対応する２−ブロモインドールまたは２，６−ジブロモインドールをそれぞれ製造するために、（遮光した）３−メチル−および３−シアノメチル−インドールがＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）１当量または２当量と、ジクロロメタン中、２０℃で反応することを示している（収率：７７−９６％）。
【０３５８】
アミノインドール
４−、５−、６−および７−アミノインドールは、ジョンソン  マッセイ  カンパニーのアルファ  エイサーより市販されている。
それらは対応するニトロインドールの還元により製造され得る。
【０３５９】
５−アミノインドールの合成は、J. I. DeGraw Can. J. Chem. 1966, 44, 387-393に記載されている：５−ニトロインドール２５．０ｇ、１０％のパラジウム炭素１．２ｇおよび無水エタノール２００ｍＬの混合物に、ヒドラジン（９８〜１００％）２５ｍＬをゆっくりと加える。添加後、得られた反応混合物を２時間還流させる。黄色の固体残留物を製造するために、触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させる。５−アミノインドール１６．５ｇ（８１％）を製造するために、結晶を水２００ｍＬで洗浄し、それらを真空下に乾燥する。融点：１３１−１３４℃。
【０３６０】
Ｎ−モノアルキルアミノ−およびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノインドール
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基を次の工程で製造できた。
−酢酸媒体（ＡｃＯＨ）中でＮａＢＨ3ＣＮ、ＣＨ2Ｏと反応させることにより、対応するアミンから直接：K. S. Jandu, V. Barrett, M. Brockwell, D. Cambridge, D. R. Farrant, C. Foster, H. Giles, R. C. Glen, A. P. Hill, H. Hobbs, A. Honey, G. R. Martin, J. Salmon, D. Smith, P. Woollard, D. L Selwood J. Med. Chem. 2001, 44, 681-693、または
【０３６１】
−Ｎ−メチルアミノ基から：M. Kurosu, S. S. Dey, D. C. Crick Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4871-4875。
【０３６２】
この方法は、２級アミンのＮ−アルキル化により、異なって置換されている３級アミン（Ｒa≠Ｒb）の合成を可能とする。
【０３６３】
モノアルキル化
１級アミンのモノアルキル化は、R. N. Salvatore, A. S. Nagle, S. E. Schmidt, K. W. Jung Org. Lett. 1999, 1, 1893-1896に記載の方法に従って行われ得る。
論文：「Synthesis of Secondary Amines」, R. N. Salvatore, C. H. Yoon, K. W. Jung Tetrahedron 2001, 57, 7785-7811。
【０３６４】
還元的なアミノ化による１級アミンからのＮ−エチルアミノ基の合成のための参考例：０℃で、２時間、ＭｅＣＨＯ１当量、次いで０℃で、１時間、ＮａＢＨ4２当量：K. C. Nicolaou, R. D. Groneberg, N. A. Stylianides, T. Miyazaki J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990, 1275-1277。
【０３６５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノインドールの合成
【化１２９】
2010517983.tif 000131
【０３６６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノインドールは、論文：J. I. DeGraw Can. J. Chem. 1966, 44, 387-393に記載の方法に従って、対応するニトロインドールから製造され得る。
４−ニトロ−、５−ニトロ−および７−ニトロインドールはアルドリッチより市販されている。
４−、５−、６−および７−ニトロインドールはアルファ  エイサーより市販されている。
【０３６７】
５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）インドールは、次の方法に従って、５−ニトロインドールから製造される。
５−アミノインドールの合成：５−ニトロインドール２５．０ｇ、１０％のパラジウム炭素１．２ｇおよび無水エタノール２００ｍＬの混合物に、ヒドラジン（９８〜１００％）２５ｍＬをゆっくりと加える。添加後、得られた反応混合物を２時間還流させる。黄色の固体残留物を製造するために、触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させる。５−アミノインドール１６．５ｇ（８１％）を製造するために、結晶を水２００ｍＬで洗浄し、乾燥する。融点：１３１−１３４℃。
【０３６８】
ピクリン酸５−インドリルトリメチルアンモニウムの合成：炭酸ナトリウム５．７ｇ（６８ｍｍｏｌ）を含む、５−アミノインドール２ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）、水３２ｍＬの混液に、１０分間かけて、攪拌下に硫酸ジメチル６．２ｍＬを加える。得られた溶液をさらに１０分間攪拌し、６５℃に加熱し、ピクリン酸３．６ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）の温かい水溶液２４０ｍＬ中へ流し込む。得られた黄色の結晶性沈殿物を２時間放置する。ピクリン酸塩５．２ｇ（８５％）を製造するために、それを回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、乾燥する。７５％エタノールからの再結晶により、純粋なピクリン酸５−インドリルトリメチルアンモニウム４．３ｇ（７５％）を製造する（融点：１７１〜１７３℃）。分析が刊行物に記載されている。
【０３６９】
塩化５−インドリルトリメチルアンモニウムの合成：ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）２樹脂（塩化物）３００ｇ、ピクリン酸５−インドリルトリメチルアンモニウム４６ｇおよび８３％メタノール１２００ｍＬの混合物を、室温で１７時間攪拌する。樹脂を濾過により除去し、メタノール１００ｍＬで洗浄する。シロップ状の残留物を製造するために、濾液を真空下に蒸発させ、次いで、温かいイソプロパノール１２０ｍＬ中に溶解させ、アセトン８００ｍＬ中に希釈する。沈澱する残留物をデカンテーションにより除去し、上澄液を別のアセトン７００ｍＬ中に希釈する。結晶を製造するために溶液を３日間放置し、生成物１３．５ｇ（５７％）を得るために、該結晶を回収し、アセトンで洗浄し、乾燥する（融点：２００−２０１℃）。分析が刊行物に記載されている。
【０３７０】
５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）インドールの合成：塩化５−インドリルトリメチルアンモニウム１３ｇをナトリウム１．５４ｇ（６７ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール２７０ｍＬ溶液に加え、反応混合物を１７時間、還流下に攪拌する。それを真空下に蒸発乾固し、残留物を水１００ｍＬおよびエーテル１００ｍＬで処理する。２層に分離後、水相をエーテルで抽出する。シロップ状の残留物８．２ｇを製造するために、エーテル相を合わせ、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下に蒸発させる。透明な液状物（０．２５ｍｍＨｇにおいて沸点：１３５−１４０℃）の形態の５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）インドール７．５ｇ（７６％）を製造するために、減圧下に後者を蒸留する。液状物は白色結晶（融点：４５−４７℃）を形成するために固化する。分析が刊行物に記載されている。
【０３７１】
【化１３０】
2010517983.tif 000132
【０３７２】
Ｎ−（Ｂｏｃ）アミノインドール
G. Chelucci, I. Manca, G. A. Pinna Tetrahedron Lett. 2005, 46, 767-770に記載の方法に従って、６０℃で、ＴＨＦ中、アミノインドールとジ−ｔ−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ2Ｏ）とを反応させることにより、Ｎ−（Ｂｏｃ）アミノインドールを製造することができた。
【０３７３】
Ｒ1基
−ＣＯＣＨ2ＯＮＨ−ＧＰ基
ＧＰ＝ＢｏｃまたはＦｍｏｃである前駆体の合成
構造が以下に記載されている試剤は−ＣＯＣＨ2ＯＮＨ−ＧＰ基の導入が可能である。
【化１３１】
2010517983.tif 000133
【０３７４】
それらは、特に次の参考文献に従って製造される。
−ＧＰ＝Ｂｏｃ：Kurono, M. Isobe Chem. Lett. 2004, 33, 452-453； M. Kurono, A. Shimomura, N. Chikusa Tetrahedron 2004, 60, 1773-1780およびS. Deroo, E. Defrancq, C. Moucheron, A. Kirsch-De Mesmaecker, P. Dumy Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8379-8382。市販のＯ−カルボキシメチル−ヒドロキシルアミン１／２塩酸塩（（Ｈ2ＮＯＣＨ2ＣＯＯＨ）2．ＨＣｌ）をジオキサン、塩基性の媒体（ＮａＯＨ）中でジ−ｔ−ブチルジカルボネートで保護し（８０％）、次いで中間体として得られた酸（ＢｏｃＮＨＯＣＨ2ＣＯＯＨ）とＮ−ヒドロキシスクシンイミドとを、ＣＨ2Ｃｌ2中、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下に反応させることにより（収率：９０％）。
【０３７５】
−ＧＰ＝Ｆｍｏｃ：L. Cipolla, M. Rescigno, A. Leone, F. Peri, B. The Ferla, F. Nicotra Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1639-1646、市販のＯ−カルボキシメチル−ヒドロキシルアミン１／２塩酸塩（（Ｈ2ＮＯＣＨ2ＣＯＯＨ）2．ＨＣｌ）をジオキサン中、Ｎａ2ＣＯ3存在下に９−フルオレニルメチルクロロホルメート（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）で保護し（７７％）、次いで中間体として得られた酸（ＦｍｏｃＮＨＯＣＨ2ＣＯＯＨ）とＮ−ヒドロキシスクシンイミドとを、酢酸エチル／ジオキサン混液中、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下に反応させることにより（収率：９３％）。
【０３７６】
２つの化合物の物理的特性およびスペクトルの特性は記載されている。
【０３７７】
実験の部−生物学
菌株
用いた２つの株は、Ｓで示されるスタフィロコッカス・アウレウス（ＡＴＣＣ  ２５９２３、感受性グラム陽性株）およびＳ．アウレウスＩＴＳ−１１９９（エフラックスなし）、ならびに流出ポンプＮｏｒＡの過剰発現により、フルオロキノロン類に耐性を有し、ＲＮｏｒＡで示されるその派生株、Ｓ．アウレウスＩＴＳ−１１９９Ｂ（Kaatz, G. W., Seo, S.M., Antimicrob. Agents Chemother., 1995, 39, 2650-2655）である。
ミューラー−ヒントン（ＭＨ、Ｂｉｏ  Ｒａｄ）またはルリア−ベルターニ（ＬＢ、Ｄｉｆｃｏ）の培地中、３７℃で細菌を培養した。
【０３７８】
抗菌活性の判定
以下に記載の実験は、Comite de l'Antibiogramme de la Societe Francaise de Microbiologie (http://www.sfm.asso.fr/nouv/general.php" Courvalin, P., Goldstein, F., Philippon, A., Sirot J. L'antibiogramme, 1985, M.P.C.-Videom editorも参照)の推奨に従って行われる。
【０３７９】
バイオメック２０００ロボット（ベックマン）およびマイクロ−タイトレーション  プレートを用いて、液体培地中で分子の抗菌活性を判定した。
各ウェル中の最終体積は２００μｌである。
【０３８０】
分子のＤＭＳＯ溶液５μｌの最大体積を、ＭＨ培地中の細菌の１０6ＣＦＵ／ｍｌ（コロニー形成ユニット）を含むそれぞれのウェルに加える。
試験される分子の最終濃度は１００または１２８μｇ／ｍｌである。
【０３８１】
３７℃のオーブン中でプレートをインキュベートし、インキュベーションの１時間、２時間、８時間および２４時間後に６５０ｎｍで細菌の生長を測定する。
アンピシリンをポジティブ対照のために用い、分子を導入するために用いられるのと同量（通常、２〜５μｌ）のＤＭＳＯをネガティブ対照のために用いる。
【０３８２】
これらの条件下で分子が細菌の生長を完全に停止させた場合に極めて活性であるとし、細菌の生長がネガティブ対照の１０％を超えない場合に活性であるとして、生長がネガティブ対照の１０％に到達したときに不活性であるとして、分子を判定する。
【０３８３】
極めて活性な分子の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を、ミューラー−ヒントン培地中で、ｍｌ当たり１０6ＵＦＣの細菌の存在下に、２つの系列希釈方法により判定する。
μｇ／ｍｌで表されるＭＩＣは、３７℃で１８時間のインキュベーションの後に、生長が全く観察されないことを可能ならしめる分子の最低濃度として定義される。
実験を３回繰り返す。
【０３８４】
耐性メカニズムの阻害
耐性菌を用いて上記のように試験を行ない、試験した分子と細菌が耐性を有する抗生物質との混合物の効果を観察する。
ミューラー−ヒントン培地中での系列希釈方法を用い、また、１００または１２８μｇ／ｍｌの分子濃度から開始する。
【０３８５】
用いた抗生物質はシプロフロキサシンであった。
この耐性菌についてのそのＭＩＣは１６μｇ／ｍＬである。
この研究において、流出ポンプＮｏｒＡを阻害する比活性を、８μｇ／ｍＬ（ｃ／２）および４μｇ／ｍＬ（ｃ／４）の濃度で評価されるシプロフロキサシンの存在下に、化合物のＭＩＣにより特徴付けた。
【０３８６】
生物学的な結果
Ａ−固有抗菌活性を有する化合物
【０３８７】
【表１】
2010517983.tif 000134
【０３８８】
固有抗菌活性を有する次の化合物も参考例になり得る（Ｓ．アウレウスについて行った試験）：
【化１３２】
2010517983.tif 000135
【０３８９】
これらの化合物は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物である（ここで、Ｒ＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｒ6＝Ｒ7＝Ｈ；Ｒ1＝ＣＨ2ＮＨＢｏｃ；Ｒ2＝ＯＣＯＣＨ3およびＢは式（Ｂ−１）の基であり（ここで、ａは単結合である）；Ａは窒素原子であり、ＲIV＝Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｒ’’’＝Ｈである）。
これらの化合物は１０μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを有する。
【０３９０】
同様に、次の３つの化合物は１０μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを有する。
【化１３３】
2010517983.tif 000136
【０３９１】
本発明の化合物として、次の式に相当する化合物も挙げられる：
【化１３４】
2010517983.tif 000137
【０３９２】
これらの化合物は上記で定義された式（Ｉ）の化合物である（ここで、Ｒ＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｒ6＝Ｒ7＝Ｈ；Ｒ1＝ＣＨ2ＮＨＢｏｃ；Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｂは式（Ｂ−１）の基であり（ここで、ａは単結合である）；Ａは窒素原子であり、ＲIV＝Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｒ’’’＝Ｈである）。
【０３９３】
上記の６つの化合物の中では、Ｒ5がＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＭｅまたはＨである化合物が２０μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを有し、Ｒ5がＢｒである化合物が１０μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを有する。
【０３９４】
上記で定義された式（Ｉ−７−ａ）に相当する特定の化合物も挙げられる：
−Ｒ5＝ＨでＲ6＝Ｃｌ、またはＲ5＝ＣｌでＲ6＝Ｈ、またはＲ5＝ＮＨ2でＲ6＝Ｈ、またはＲ5＝ＨでＲ6＝ＣＨ3、またはＲ5＝ＣＨ3でＲ6＝Ｈであるとき、相当する化合物は２０μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを有する。
【０３９５】
−他方、Ｒ5＝ＨでＲ6＝ＯＭｅ、またはＲ5＝Ｆ、ＨもしくはＯＭｅでＲ6＝Ｈ、またはＲ5＝ＨでＲ6＝ＮＨ2、またはＲ5＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノでＲ6＝Ｈ、またはＲ5＝ＨでＲ6＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、またはＲ5＝ＨでＲ6＝ＣＦ3であるとき、相当する化合物は１０μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを有する。
【０３９６】
上記で定義された、Ｒ＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｒ7＝Ｈである式（Ｉ−４）に相当する特定の化合物も挙げられる。
【化１３５】
2010517983.tif 000138
【０３９７】
好ましい化合物は次のものである：
＊Ｒ’＝ｐ−メトキシでＲ’’＝Ｈ
−Ｒ5＝ＦでＲ6＝Ｈ            ＭＩＣ≦２０μｇ／ｍｌ
−Ｒ5＝ＯＭｅでＲ6＝Ｈ        ＭＩＣ≦１０μｇ／ｍｌ
−Ｒ5＝ＨでＲ6＝ＯＭｅ        ＭＩＣ≦２０μｇ／ｍｌ
【０３９８】
＊Ｒ’およびＲ’’が合わさってジ−ｍ−メトキシ基を表す
−Ｒ5＝ＦでＲ6＝Ｈ            ＭＩＣ≦１０μｇ／ｍｌ
−Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈ                ＭＩＣ≦２０μｇ／ｍｌ
−Ｒ5＝ＯＭｅでＲ6＝Ｈ        ＭＩＣ≦１０μｇ／ｍｌ
−Ｒ5＝ＨでＲ6＝ＯＭｅ        ＭＩＣ≦１０μｇ／ｍｌ
【０３９９】
＊Ｒ’およびＲ’’が合わさってｏ−およびｐ−ジメトキシ基を表す
−Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈ                ＭＩＣ≦１０μｇ／ｍｌ
−Ｒ5＝ＦでＲ6＝Ｈ            ＭＩＣ≦１０μｇ／ｍｌ
−Ｒ5＝ＯＭｅでＲ6＝Ｈ        ＭＩＣ≦１０μｇ／ｍｌ。
【０４００】
上記で定義された式（Ｉ−４−ａ）に相当する特定の化合物も挙げられる。
−Ｒ5＝ＣＦ3でＲ6＝Ｈ         ＭＩＣ≦２０μｇ／ｍｌ
−Ｒ5＝ＨでＲ6＝ＣＦ3         ＭＩＣ≦２０μｇ／ｍｌ。
【０４０１】
上記で定義された式（Ｉ−５−ａ）（Ｒ’＝Ｈである）に相当する特定の化合物も挙げられる。
−Ｒ5＝ＣＦ3でＲ6＝Ｈ         ＭＩＣ≦２０μｇ／ｍｌ
−Ｒ5＝ＨでＲ6＝ＣＦ3         ＭＩＣ≦２０μｇ／ｍｌ。
【０４０２】
上記で定義された、Ｒ5＝ＣＦ3でＲ6＝Ｈである式（Ｉ−８−ａ）（Ｘ＝ＨＣｌである）に相当する特定の化合物も挙げられ、そのＭＩＣは１０μｇ／ｍｌ以下である。
【０４０３】
Ｂ−ＮｏｒＡポンプ阻害活性を有する化合物
【０４０４】
【表２】
2010517983.tif 000139
【０４０５】
細胞毒性
抗生物質または流出ポンプ阻害活性の評価の枠組みの中で、細胞毒性は最小である。
実際に、ヒトまたは動物における医療の観点からは、投与される物質は原核細胞に対し選択的でなければならない。
【０４０６】
１０-5Ｍの濃度で測定されたインビトロの細胞毒性の結果が以下に記載されている。
細胞毒性を５つの細胞株−ＫＢ（ヒト口腔癌）、ＭＣＦ７（乳癌）およびＭＣＦ７Ｒ（耐性菌）、Ｖｅｒｏ（サルの腎臓）ならびにＨＣＴ１１６（ヒト結腸癌）について測定した。
【０４０７】
【表３−１】
2010517983.tif 000140
【０４０８】
【表３−２】
2010517983.tif 000141
【０４０９】
【表３−３】
2010517983.tif 000142
【国際調査報告】
2010517983.tif 000191
2010517983.tif 000192
2010517983.tif 000193
2010517983.tif 000194
2010517983.tif 000195
2010517983.tif 000196
2010517983.tif 000197
2010517983.tif 000198
2010517983.tif 000199
2010517983.tif 000200