(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2010502760.tif 000059［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｐおよびＧは明細書に記載の通りである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、その製造法、製造において用いられる中間体、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込み阻害剤としてのこれを含む医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
2010502760.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）’：
【化１】
2010502760.tif 000051
［式中：
Ｇは、フェニル、５−または６員単環式ヘテロアリール基、または８〜１１員ヘテロアリール二環式基からなる群から選択され；かかるＧは、同じであっても異なっていてもよい（Ｒ２）ｐにより置換されていてもよい；
Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５であるか；または、Ｒ８であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、フッ素およびＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３であり；
ここに
Ｘは：
【化２】
2010502760.tif 000052
であり；
Ｘ１は：
【化３】
2010502760.tif 000053
であり；
Ｘ２は：
【化４】
2010502760.tif 000054
であり；
Ｘ３は：
【化５】
2010502760.tif 000055
であり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；あるいは、ＸまたはＸ１であり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；あるいは、ＸまたはＸ１であり；
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルからなる群から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい５−６員ヘテロサイクル基ｐであり；
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１１は、ハロＣ１−２アルキルであり；
ｐは、０〜５の整数であり；
ｎは、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはそのプロドラッグ。
【請求項２】
式（ＩＣ）：
【化６】
2010502760.tif 000056
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびｐは、式（Ｉ）’の記載と同意義である］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項３】
式（ＩＤ）：
【化７】
2010502760.tif 000057
［式中、Ｒ１０、Ｒ２、ｎおよびｐは、式（Ｉ）’の記載と同意義である］
で示される請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項４】
式（Ｉ）’’
【化８】
2010502760.tif 000058
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｐは、式（Ｉ）’の記載と同意義である］
で示され、立体中心１および６で単一の絶対配置を有する立体異性体である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｒ）／（１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，７Ｓ／１Ｓ，７Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−７−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
から選択される請求項１〜４いずれか１項に記載の式（Ｉ）’で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量の請求項１〜５いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７】
治療すべき症状がうつ病である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
哺乳動物におけるセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療用の医薬の製造における、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
治療すべき症状がうつ病である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
治療において用いるための請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
哺乳動物におけるセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療において用いるための、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
うつ病の治療において使用するための請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その製造法、これらの方法で用いられる中間体、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）、再取り込み阻害剤として、これらを含有する医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳組織は、シナプスと称される特定の細胞構造により互いにコミュニケーションをとることができる神経細胞により構成される。シナプスにおける神経間のシグナルの交換は、シナプス後またはシナプス前の受容体と称される特定の標的蛋白質分子に作用する神経伝達物質と称される神経化学的メッセンジャーにより生じる。モノアミンは、共通の化学的特徴を共有する小さい神経伝達物質分子のファミリーを意味し、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）を含む。
【０００３】
モノアミン神経伝達物質は、ニューロン間のシナプス軸に放出され、標的細胞の膜上に存在する受容体と相互作用する。神経化学的シグナルの切り替えは、主に、モノアミントランスポーターと称される他の蛋白質分子（５−ＨＴについてはＳＥＲＴ、ＤＡについてはＤＡＴ、およびＮＥについてはＮＥＴ）により神経伝達物質分子を除去することにより生じる。トランスポーターは、神経伝達物質分子に結合することができ、これをシナプス前末端に移動させ、この細胞機構が、再取り込みと称される。再取り込みプロセスの生理学的阻害は、シナプスレベルでのモノアミンの増加を引き起こし、結果として、神経伝達物質の生理活性の増強を引き起こし得る。
【０００４】
脳におけるセロトニン性神経伝達は、Ｇ−蛋白質結合受容体および１４のサブタイプを含むリガンド依存性イオンチャンネルの両方を含む受容体の大きなファミリーにより介在され、非常に多くの生理作用に関与している。
【０００５】
ＳＥＲＴでの阻害プロパティーを与える化合物は、ヒトを含む哺乳動物において、この神経系に関連する種々の障害、例えば摂食障害、大うつ病および気分障害、強迫障害、パニック障害、アルコール依存症、痛み、記憶障害および不安を治療する能力を有すると推測される。これらの障害には、うつ病に関連する障害、例えば偽認知症またはガンザー症候群、片頭痛痛み、病的飢餓、肥満症、月経前症候群または遅発性黄体期、たばこ乱用、パニック障害、心的外傷後症候群、記憶喪失、老人性痴呆、後天性免疫不全症症候群痴呆コンプレックス、高齢での記憶障害、対人恐怖症、注意欠陥過活動性障害、慢性疲労症候群、早漏、勃起困難、拒食症、睡眠障害、自閉症、無言症または抜毛癖を含む。
【０００６】
大うつ病は、不安および動揺に関連する、深い悲しみ感、倦怠感、絶望感およびすべてのすべての喜びに対する興味の喪失（無快感症）、死について繰り返し考えること、精神機能低下、活力の喪失、判断不能を含む様々な兆候により特徴付けられる、情動障害または気分障害である。これらの兆候は持続し、軽度から重度まで様々である。
【０００７】
大うつ病の病理は多因子症候群であり理解が乏しく、いくつかの神経伝達物質系が関与している。しかしながら、重要な脳領域において、モノアミン神経伝達物質、主にＮＥおよび５−ＨＴのシナプス濃度の減少が原因であると一般的に考えられ、うつ病の「モノアミン理論」が導かれた。
【０００８】
ある臨床前および臨床での証拠は、セロトニン介在神経伝達の増強は大うつ病の治療に効果的であることを示しており、実際に、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、少なくとも２０年の間うつ病の治療を支配してきた。フルオキセチン、最初に導入されたＳＳＲＩは、この群のプロトタイプである。他に、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、シタロプラムが挙げられる。
【０００９】
しかしながら、これらの薬剤がうつ病を緩和するのにどのように作用するかわ正確には明らかになっていない。他の群の抗うつ剤と同様に、セロトニン再取り込みを急激に阻止したにもかかわらず、気分高揚効果の発現までに数週間の差がある。第２の適応変化は、セロトニン作動性シナプスで、ＳＳＲＩの慢性投与後に生じ、すなわち、放出制御自己受容体のダウンレギュレーションが生じ、神経伝達物質放出が増加すると推測されている。抗うつ効果の遅延発生は、現在用いられているＳＳＲＩの重大な欠点であると考えられる。さらに、一般的に、ＳＳＲＩの良好な耐性があるけれども、中枢および末梢シナプスでの５−ＨＴレベルの増加は、５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ３のような受容体サブタイプの刺激を誘発し、これは胃腸および性機能の副作用を伴う、興奮および不安の一因となる。
【００１０】
ＳＳＲＩの成功は、強力な抗うつ剤としての選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）の開発への興味を再燃させた。多くのかかる化合物、例えば、ニソキセチン、マプロチリン、トモキセチンおよびレボキセチンが合成された。さらに、旧来の三環系抗鬱剤を含む多くの化合物が、混合型ＮＥＴおよびＳＥＲＴ阻害特性を有しており、例えばイミプラミンおよびアミトリプチリン（ＳＥＲＴ効力＞ＮＥＴ）およびデシプラミン、トルトリプチリンおよびプロトリプチリン（ＮＥＴ効力＞ＳＥＲＴ）等が挙げられる。
【００１１】
ＤＡＴの薬理学的処置は、原理的には、中脳辺縁系におけるＤＡレベルを上昇させ、大うつ病の中核症状である無快感症を回復する能力を有し得る。ＤＡＴ阻害要素は、ＳＥＲＴおよびＮＥＴの遮断と組み合わせて、モチベーションおよび注意力の改善能を有し、うつ病患者に見られる認知障害を増強する。一方、ＤＡＴは、洗剤的な強化作用および乱用経口を避けるために慎重に管理しなければならない。しかしながら、薬理学において、ＤＡＴ阻害を有する化合物、例えばデクスメチルフェニデート、メチルフェニデートおよびブプロピオンが市販されている。
【００１２】
臨床研究は、ＳＳＲＩの効果に応答不良の患者は、ドーパミン作動性を増強する薬剤との組み合わせ療法が有益であることを示している。結果として、優れたバランスのＮＥＴ遮断および中程度のＤＡＴ阻害活性と組み合わせた強力なＳＥＲＴ阻害活性を有する化合物は、現在の組合せ治療の代わりになり得、抗うつ作用のより早い発現を伴って、大きな効果および治療フレキシビリティを提供する
【００１３】
このような有益なＤＡＴ阻害により、本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ病、肥満症、ナルコレプシー、コカイン乱用を含む薬物嗜癖または乱用、注意血管過活動性障害、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット疾患および老人性痴呆の治療に有用であると考えられる。ドーパミン再取り込み阻害剤は、ドーパミンニューロンを解して、間接的にアセチルコリンの放出を像挙止、したがって、記憶障害、例えば、アルツハイマー病、初老性痴呆、高齢での記憶障害、および慢性疲労症候群の治療に有用である。ノルアドレナリン再取り込み阻害剤は、注意、覚醒の増強に有用であり、うつ病の治療に有用であると考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明 の態様は、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込み阻害剤である新規化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）’：
【化１】
2010502760.tif 000003
［式中：
Ｇは、フェニル、５−または６員単環式ヘテロアリール基、または８〜１１員ヘテロアリール二環式基からなる群から選択され；かかるＧは、同じであっても異なっていてもよい（Ｒ２）ｐにより置換されていてもよい；
Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５であるか；または、Ｒ８であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、フッ素およびＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３であり；
ここに
Ｘは：
【化２】
2010502760.tif 000004
であり；
Ｘ１は：
【化３】
2010502760.tif 000005
であり；
Ｘ２は：
【化４】
2010502760.tif 000006
であり；
Ｘ３は：
【化５】
2010502760.tif 000007
であり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；あるいは、ＸまたはＸ１であり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；あるいは、ＸまたはＸ１であり；
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルからなる群から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい５−６員ヘテロサイクル基ｐであり；
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１１は、ハロＣ１−２アルキルであり；
ｐは、０〜５の整数であり；
ｎは、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはそのプロドラッグを提供する。
【００１６】
一の具体例において、本発明は、式（ＩＦ）：
【化６】
2010502760.tif 000008
［式中：
Ｇは、フェニル、５または６員ヘテロ芳香族基または８〜１１員ヘテロアリール二環式基から選択され；かかるＧは、同じであっても異なっていてもよい（Ｒ２）ｐにより置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５から選択されるか；あるいは、Ｒ８であり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；あるいは、ＸまたはＸ１であり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；あるいは、ＸまたはＸ１であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、フッ素、およびＣ１−４アルキルから選択されるか；あるいは、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３であり；
ここに
Ｘは：
【化７】
2010502760.tif 000009
であり；
Ｘ１は：
【化８】
2010502760.tif 000010
であり；
Ｘ２は：
【化９】
2010502760.tif 000011
であり；
Ｘ３は：
【化１０】
2010502760.tif 000012
であり；
Ｒ８は、５−６員ヘテロサイクル基であり、これは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルからなる群から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルであり；
ｐは、０〜５の整数であり；
ｎは、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはそのプロドラッグを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
縮合シクロプロパン環が存在するので、式（Ｉ）の化合物は、「ｃｉｓ」配置の置換基（二環系に結合するＧおよびＲ７が、両方とも二環系の同じ面にある）を有すると考えられる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２つの立体中心を有することは明らかだろう。すなわち、分子の３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン部の１および６位に立体中心を有する。かくして、化合物は、シクロプロパン環において立体中心に関するエナンチオマーである２つの立体異性体が存在し得る。ほとんどの生物学的に活性な分子と同じように、生物学的活性のレベルは、所定の分子の個々の立体異性体間で変化しうることは明らかだろう。本発明の範囲は、本明細書に記載の方法で適当な生物学的活性が示された、すべての別個の立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマー）および、限定するものではないがラセミ混合物を含むそれらのすべての混合物を含むことが意図される。
【００１９】
本発明の一の具体例において、シクロプロピル基に隣接する２つの太字で強調された「ｃｉｓ」配置を有する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに対応する式（Ｉ）’：
【化１１】
2010502760.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｐおよびＧは、式（Ｉ）の化合物の記載と同意義である］
の化合物を提供する。
【００２０】
以下明細書全体にわたって、記号‘（ダッシュ記号）は、シクロプロピル基の隣の二つの太字で強調した結合により示される、ＧおよびＲ７基を有する結合に関して「ｃｉｓ」配置を有する化合物を同定するために使用する。
【００２１】
本発明の一の具体例において、ＧおよびＲ７基を有するシクロプロピル基の隣の二つの太字で強調した結合は、これらのｃｉｓ異性体の混合物（限定するものではないがラセミ混合物）を示す。
【００２２】
式（Ｉ）’の化合物には、下記に示すようなシクロプロパン部に位置する少なくとも２つの立体中心が存在し；１および６位での立体中心に対するエナンチオマーである２つの立体異性体を含有する混合物を光学的分割により、１および６位の立体中心で単一の絶対配置を有する式（Ｉ）’の化合物の立体異性体を、下記スキームに示すように得ることができる：
【化１２】
2010502760.tif 000014
【００２３】
１および６位での立体中心の絶対配置は、基の特性に基づいてＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ命名法を用いて決定した。
【００２４】
本発明のさらなる具体例において、ＧおよびＲ７基を有する結合に関して「ｃｉｓ」配置であり、１および６位の立体中心で単一であるが不明な構造を有する立体異性体として、式（Ｉ）の化合物に対応する式（Ｉ）’’：
【化１３】
2010502760.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｐおよびＧは式（Ｉ）の化合物の記載と同意義である］
の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２５】
本発明の内容において、ＧおよびＲ７基を有するシクロプロピル部の近傍の２つの結合に関して、上記式（Ｉ）’’の化合物において示される表現は、１および６位の立体中心で単一であるが不明な絶対配置を有するｃｉｓ立体異性体を示す。
【００２６】
本発明の内容は、式（Ｉ）’’の立体異性体が、１および６位の中心で一の立体配置に富んでいることを目的とする。一の具体例において、異性体は少なくとも９０％ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）である。他の具体例において、異性体は、少なくとも９５％ｅ．ｅ．である。別の具体例において、異性体は少なくとも９９％ｅ．ｅ．である。
【００２７】
以下、明細書全体にわっって、記号“（ダブルプライム）は、ＧおよびＲ７基を有するシクロプロピルの近傍の２つの結合が「ｃｉｓ」配置である本発明の化合物の立体異性体を特定するのに用いられ、１および６位の立体中心で単一であるが不明な絶対配置を有する立体異性体である上記式（Ｉ）’’の化合物において示される表現で表される。
【００２８】
本発明の化合物の光学異性体の絶対配置は、当該分野でよく知られた慣用的な方法［例えば、Ｘ線分析およびＶＣＤ（振動円二色性）分析］を用いて決定した。
【００２９】
本発明の一の具体例において、１および６位に立体中心を有する下記の立体配置：
【化１４】
2010502760.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｐおよびＧは、式（Ｉ）の化合物と同意義である］
を有し、式（Ｉ）’の化合物の立体異性体に対応する式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３０】
本発明の内容において、式（ＩＡ）の立体異性体が、１および６位の立体中心で一の構造が多いことを意図する。一の具体例において、異性体は、少なくとも９０％ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）である。他の具体例において、異性体は、少なくとも９５％ｅ．ｅ．である。さらなる具体例において、異性体は少なくとも９９％ｅ．ｅ．である。
以後、括弧内の末尾の「Ａ」は、１および６位で立体中心を有する式（Ｉａ）の化合物について示した立体配置を有する本発明の化合物の立体異性体を同定するために用いられる。
【００３１】
本発明のさらなる具体例において、１および６位に立体中心を有する下記の立体配置：
【化１５】
2010502760.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｐおよびＧは、式（Ｉ）の化合物と同意義である］
を有し、式（Ｉ）’の化合物の立体異性体に対応する式（ＩＢ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３２】
本発明の内容において、式（ＩＢ）の立体異性体が、１および６位の立体中心で１の構造が豊富であることを意図する。一の具体例において、異性体は、少なくとも９０％ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）である。他の具体例において、異性体は、少なくとも９５％ｅ．ｅ．である。さらなる具体例において、異性体は少なくとも９９％ｅ．ｅ．である。
以後、括弧内の末尾の「Ｂ」は、１および６位で立体中心を有する式（ＩＢ）の化合物について示した立体配置を有する本発明の化合物の立体異性体を同定するために用いられる。
【００３３】
「Ｃ１−４アルキル」なる用語は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基のすべての異性体を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
本明細書で用いられる場合、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」なる用語は、３〜６個の炭素原子を有する非芳香族単環式炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを意味し；一方、不飽和シクロアルキルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等を含む。
本明細書で用いられる場合、「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル」なる用語は、１個の水素原子が、上記したＣ３−Ｃ６シクロアルキル基により置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルを意味し、例えば、メチルシクロプロパンを意味する。
【００３４】
「Ｃ１−４アルコキシ」なる用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ（または「アルキルオキシ」）基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを意味する。
本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−４アルカノイル基」なる用語は、直鎖または分枝鎖のアルカノイル基であってもよく、例えばアセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニル等であってもよい。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、「ハロＣ１−４アルキル」なる用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン、好ましくはフッ素により置換されている、１個以上の炭素原子を有するアルキルを意味し、例えばトリフルオロメチル基等を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ハロＣ１−４アルコキシ基」なる用語は、少なくとも１個のハロゲンにより置換されている上記したＣ１−４アルコキシ基であってもよく、例えばＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３であってもよい。
本明細書で用いられる場合、「ハロＣ１−２アルキル基」なる用語は、少なくとも１個のハロゲン、好ましくはフッ素により置換されているＣ１−２アルキル基であってもよく、例えば−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。
「ＳＦ５」なる用語は、ペンタフルオロスルファニルを意味する。
「ハロゲン」およびその省略形の「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味する。「ハロ」なる用語が別の基の前に用いられる場合、その基が、１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されていることを意味する。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、「５、６員単環式ヘテロアリール」なる用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する５または６員の芳香族単環式ヘテロサイクル環を意味する。
代表的な５、６員単環式ヘテロアリール基は、（限定するものではないが）フリル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含む。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「８、１１員の二環式ヘテロアリール」なる用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する８〜１１員のヘテロサイクル環を意味する。
代表的な８〜１１員の二環式ヘテロアリール基は、（限定するものではないが）ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニルおよびフタラジニルを含む。
【００３８】
５〜６員のヘテロサイクルなる用語は、飽和、不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−６単環式ヘテロサイクリック環を意味し、ここに、窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は第４級であってもよい。ヘテロサイクルは、上記したヘテロアリール基を含む。ヘテロサイクルは、ヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてもよい。かくして、この用語は、（限定するものではないが）モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等を含む。
これらの基はすべて、適当な位置で分子の残りの部分に結合していてもよい。
【００３９】
一の具体例において、Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である。他の具体例において、Ｒ１は水素である。
一の具体例において、Ｇはフェニル基である。
一の具体例において、Ｒ３は水素またはＸ基である。他の具体例において、Ｒ３は水素である。さらなる具体例において、Ｒ３はＸ基である。
【００４０】
一の具体例において、Ｒ４は水素である。
一の具体例において、Ｒ５は水素である。
一の具体例において、Ｒ６は水素である。
【００４１】
一の具体例において、Ｒ７は水素またはＸ、Ｘ１もしくはＸ２基である。他の具体例において、Ｒ７は水素である。さらなる具体例において、Ｒ７はＸ基である。
一の具体例において、ｎは１または２である。他の具体例において、ｎは１である。
一の具体例において、Ｒ１０は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルである。他の具体例において、Ｒ１０は水素またはＣ１−４アルキルである。さらなる具体例において、Ｒ１０はＣ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【００４２】
一の具体例において、Ｒ２はハロゲン（例えば、塩素）またはハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。さらなる具体例において、Ｒ２は塩素である。
一の具体例において、ｐは０、１または２である。他の具体例において、ｐは１または２である。さらなる具体例において、ｐは２である。
【００４３】
一の具体例において、式（ＩＣ）：
【化１６】
2010502760.tif 000018
［式中、Ｇがフェニル基であり、Ｒ１、Ｒ２、ｐおよびＲ７は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【００４４】
式（ＩＣ）において、一の具体例において、Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２はハロゲン（例えば、塩素）であり、ｐは０、１または２であり、Ｒ７は水素またはＸ、Ｘ１もしくＸ２基である。
式（ＩＣ）において、さらなる具体例において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はハロゲン（例えば、塩素）であり、ｐは２であり、Ｒ７は水素またはＸ、Ｘ１もしくはＸ２である。
【００４５】
一の具体例において、式（ＩＤ）：
【化１７】
2010502760.tif 000019
［式中、Ｒ７はＸ基であり、Ｒ２、Ｒ１０、ｐおよびｎは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【００４６】
式（ＩＤ）において、一の具体例において、Ｒ２はハロゲン（例えば、塩素）であり、ｐは０、１または２であり、Ｒ１０は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルである。
式（ＩＤ）において、さらなる具体例において、Ｒ２はハロゲン（例えば、塩素）であり、ｐは２であり、ｎは１であり、Ｒ１０は水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である。
【００４７】
一の具体例において、式（ＩＥ）：
【化１８】
2010502760.tif 000020
［式中、Ｇはフェニル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｐは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【００４８】
式（ＩＥ）において、一の具体例において、Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２はハロゲン（例えば、塩素）であり、ｐは０、１または２であり、Ｒ３はＸまたはＸ１基である。
式（ＩＥ）において、さらなる具体例において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はハロゲン（例えば、塩素）であり、ｐは２であり、Ｒ３はＸ基である。
【００４９】
一の具体例において、１および６位での立体中心で未知ではあるが単一の立体配置を有する上記した式（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＦ）および（ＩＥ）の化合物を提供する。これらの化合物は、（ＩＣ）’’、（ＩＤ）’’、（ＩＦ）’’および（ＩＥ）’’と称する。
他の具体例において、１および６位での立体中心で式（Ｉａ）の化合物について上記した立体配置を有する上記した式（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＦ）および（ＩＥ）の化合物を提供する。これらの化合物は、（ＩＣＡ）、（ＩＤＡ）、（ＩＦＡ）および（ＩＥＡ）と称する。
さらなる具体例において、１および６位での立体中心で式（ＩＢ）の化合物について上記した立体配置を有する上記した式（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＦ）および（ＩＥ）の化合物を提供する。これらの化合物は、（ＩＣＢ）、（ＩＤＢ）、（ＩＦＢ）および（ＩＥＢ）と称する。
【００５０】
本発明に含まれるある種の基／置換基は、異性体として存在してもよい。本発明は、ラセミ体、エナンチオマー、互変異性体およびこれらの混合物を含むすべての異性体を範囲内に含む。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物またはこれらの調製に用いられる中間体におけるある種の基は、１個またはそれ以上の互変異性体として存在してもよい。本発明は、これらの混合物を含むすべての互変異性体を範囲内に含む。
【００５２】
本明細書において用いられる場合、「塩」なる用語は、本発明の化合物の、無機または有機酸あるいは塩基から調製される塩、第四級アンモニウム塩および内部塩を含み、また、医薬上許容される塩も含む。医薬上許容される塩は、親化合物と比べて水溶性が大きいので医薬への適用に特に適している。かかる塩は、明らかに医薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有しなければならい。
【００５３】
ある種の本発明の化合物は、１当量またはそれ以上の酸または塩基と、酸または塩基付加塩を形成してもよい。本発明は、すべての可能性ある化学量論的および非化学量論的形態を範囲内に含む。
医薬上許容される塩は、また、式（Ｉ）で示される化合物の他の医薬上許容される塩を含む、他の塩から、慣用的な方法を用いて調製することもできる。
【００５４】
適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ナフトエ酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびあるいー留スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸との酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リシンおよびプロカインとの塩基付加塩；および内部塩を含む。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製に有用な中間体として、および／または非治療用、例えばインビトロでの使用用として本発明の範囲内に含まれる。
【００５５】
有機化学において当業者には、多くの有機化合物が溶媒と複合体を形成することができることは明らかであり、これらは反応において、または沈殿または結晶化において形成する。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、結晶化または適当な溶媒のエバポレーションにより溶媒分子と一緒に単離することができ、対応する溶媒和物が得られる。
【００５６】
加えて、プロドラッグもまた、本発明の範囲内に含まれる。本明細書で用いられる場合、「プロドラッグ」なる用語は、体内で、例えば血液中の加水分解によって、医薬効果がある活性形態に転換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは以下に記載されている：T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987,および D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra 「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130。
【００５７】
プロドラッグは、一般的には、慣用的な操作により、またはインビボで開裂するように、官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合した本発明の化合物は開裂して、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成する。かくして、プロドラッグの代表的な例としては、（限定するものではないが）構造（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、エステル、例えばメチルエステル、エチルエステル等が用いられる。エステルは、それ自体活性である、および／またはヒトの体内におけるインビボ条件下で加水分解する。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解可能エステル基は、ヒトの体内で容易に開裂して、親酸またはその塩を放出するものを含む。
【００５８】
以後、本発明のいずれもの態様において記載される式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ（化学合成における中間体化合物を除く）は、「本発明の化合物」として記載される。
さらに、本発明の化合物の結晶形態のいくつかは、多形体として存在することができ、これは本発明に含まれる。
【００５９】
当業者には、本発明の化合物の調製において、望ましくない副反応を防止するために分子中の１個またはそれ以上の感受性基を保護することが必要である、および／または望ましいことは明らかだろう。本発明において用いられる適当な保護基は、当業者によく知られており、慣用的な方法により用いることができる。例えば、「Protecting Groups in organic synthesis」  T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または「Protecting Groups」 P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン型保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えば、アルキルシリル基、例えばトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；アルキルエーテル、例えばテトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチル；またはエステル、例えばアセテートが挙げられる。
【００６０】
本発明はまた、同位体標識化合物を含み、これは、式（Ｉ）の化合物と一致するが、実際には、１個またはそれ以上の原子が、天然に通常見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置換されている。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【００６１】
上記した同位体および／またはそれ以外の原子の同位体を含む本発明の化合物およびその医薬上許容されない塩は、本発明の範囲に含まれる。本発明の同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１４Ｃのような放射活性同位体が組み込まれた化合物は、薬剤および／または物質の組織分布アッセイに有用である。三重水素、すなわち３Ｈおよびカーボン−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において有用であり、１２５Ｉ同位体は、特にＳＰＥＣＴ（単光子放出断層撮影）において有用であり、すべては脳撮像において有用である。さらに、重同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈの置換は、より大きな代謝安定性を生じるという治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与要求量の減少を与え、したがって、ある場合において好ましい。本発明の同位体標識化合物およびその医薬上許容されない塩は、一般的に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより下記スキームおよび／または実施例に記載の方法を行うことにより調製することができる。
【００６２】
一の具体例において、本発明の化合物は：
（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
およびその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグからなる群から選択される。
【００６３】
さらなる具体例において、本発明の化合物は：
（１Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，６Ｒ）−１−フェニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，６Ｒ）−１−フェニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｒ）−１−フェニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，６Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，６Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
およびその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグからなる群から選択される。
【００６４】
さらなる具体例において、ｔ本発明の化合物は：
（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｒ）／（１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，７Ｓ／１Ｓ，７Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−７−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
およびその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグからなる群から選択される。
【００６５】
本発明はまた、上記した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の製造方法を提供する。
本発明の化合物は、最大限の範囲が基本としての式（Ｉ）を用いて記載されている以下のスキームに従って調製することができる。
明細書の全体にわたって、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）等で指定する。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）等、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）等として定義される。
【００６６】
以下の反応スキームにおいて、特記しない限り、Ｒ１〜Ｒ１１、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｇ、ｐおよびｎは式（Ｉ）の化合物の記載と同意義である。
式（Ｉｂ）で示される化合物、すなわち、Ｒ１＝Ｃ１−４アルキルである式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１に従って、式（Ｉａ）で示される化合物、すなわち、Ｒ１＝Ｈである式（Ｉ）で示される化合物は、以下の標準的なアルキル化法、例えばＲＸアルキル化剤（Ｒ＝Ｃ１−４アルキル、Ｘ＝ハロゲン）、例えばＣＨ３Ｉ、トリアルキルアミン、例えばＴＥＡを、ＤＣＭ中、０℃〜室温で用いるアルキル化法により得ることができる。
【００６７】
【化１９】
2010502760.tif 000021
【００６８】
式（Ｉａ）で示される化合物は、スキーム２に従って、化合物（ＩＩＩ）および（ＩＩ）の混合物を還元し、得られた異なる位置異性体をクロマトグラフィー分割することにより得ることができる。
【００６９】
【化２０】
2010502760.tif 000022
【００７０】
詳細には、還元反応は、還流温度でＴＨＦ中ボランを用いて行ってもよい。
式（ＩＩＩ）および（ＩＩ）で示される化合物は、スキーム３に従って、式（ＩＶ）で示される化合物から、室温〜還流温度でアセトン中塩化トシルを用いるベックマン転位により得ることができる。
【００７１】
【化２１】
2010502760.tif 000023
【００７２】
式（ＩＶ）で示される化合物は、スキーム４に従って、式（Ｖ）で示される化合物から、室温にてエタノール中ヒドロキシルアミン一水和物を用いることにより得ることができる。
【００７３】
【化２２】
2010502760.tif 000024
【００７４】
式（Ｖ）で示される化合物は、スキーム５に従って、Ｒ２およびｐが式（Ｉ）の記載と同意義である式（ＶＩ）で示される化合物から、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，８６５４に記載の方法に従って、適当なプロパルギルアルデヒドの転位、ついで、ＭがＳｉＭｅ２ＣｌまたはＭｇＢｒであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７が式（Ｉ）の記載と同意義であるアリル誘導体（ＶＩＩ）との反応により得ることができる。
【００７５】
【化２３】
2010502760.tif 000025
【００７６】
式（ＶＩ）で示される化合物は、スキーム６に従って、Ｒ２およびｐが式（Ｉ）の記載と同意義である適当なアルコール（ＶＩＩＩ）から、ＤＣＭ中デス−マーティンデス−マーティンペルヨウジナンを用いて室温にて酸化することにより得ることができる。
【００７７】
【化２４】
2010502760.tif 000026
【００７８】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、スキーム７に従って、プロパルギルアルコールおよび適当なヨウドアレン誘導体（ＩＸ）から、ＪＯＣ，２００５，７０，４０４３に記載の方法に従って得ることができる。
【００７９】
【化２５】
2010502760.tif 000027
【００８０】
式（Ｉｃ）で示される化合物、すなわち、Ｒ７＝ＣＨ２ＯＨである式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム８に従って、Ｐｇが適当なＮ−保護基（典型的には、ＣｂｚまたはＢｏｃ）である式（ＸＶＩ）で示される化合物から、Ｎ−Ｐｇ基を脱保護することにより得ることができる（例えば。Ｃｂｚに関しては６Ｎのジオキサン中塩酸を還流温度で用いる、またはＢＯＣに関しては、ＤＣＭ中ＴＦＡを０℃〜室温で用いる）。
【００８１】
【化２６】
2010502760.tif 000028
【００８２】
式（ＸＶＩ）で示される化合物は、スキーム９に従って、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６が上記と同意義であり、Ｐｇが適当なＮ−保護基である式（Ｘ）で示される化合物から、標準的なシモンスズ−スミスシクロプロパン化法（例えば、ＤＣＭ中ＺｎＥｔ２、ＣＨ２Ｉ２を用いる）により得ることができる。
【００８３】
【化２７】
2010502760.tif 000029
【００８４】
式（Ｘ）で示される化合物は、スキーム１０に従って、式（ＸＩ）で示される化合物から、還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を、非プロトン性溶媒、例えばジエチルエーテルまたはＴＨＦ中、−４０〜−１０℃で用いることにより得ることができる。
【００８５】
【化２８】
2010502760.tif 000030
【００８６】
式（ＸＩ）で示される化合物は、スキーム１１に従って、式（ＸＩＩ）で示される化合物から、適当な保護剤を用いて、例えばＣｂｚ−クロライドまたはＢｏｃ無水物と、ＤＣＭ中ＴＥＡを用いて、０℃〜室温で反応させることにより得ることができる。
【００８７】
【化２９】
2010502760.tif 000031
【００８８】
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、スキーム１２に従って、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物から、１−クロロエチルクロロホルメートとＤＣＥおよびＭｅＯＨ中で反応させることにより得ることができる。
【００８９】
【化３０】
2010502760.tif 000032
【００９０】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、スキーム１３に従って、式（ＸＩＶ）で示される化合物から、アリールボロン酸またはボロネートエステル、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４および塩基、例えばＮａ２ＣＯ３を、溶媒混合物、例えばトルエン、エタノールおよび水の混合物中、８０℃で用いる標準的なスズキカップリング法により得ることができる。
【００９１】
【化３１】
2010502760.tif 000033
【００９２】
式（ＸＩＶ）で示される化合物は、スキーム１４に従って、式（ＸＶ）で示される化合物から、塩基（例えば、ナトリウム水素化ナトリウム）と反応させ、ついで、トリフラート化剤、例えばＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドと、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、０℃〜室温で反応させることにより得ることができる。
【００９３】
【化３２】
2010502760.tif 000034
【００９４】
式（Ｉ）’で示される化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーまたはそれらの塩が必要である場合、これらは、例えば対応するエナンチオマーまたはジアステレオマー混合物を慣用的な方法を用いて分割することができる。
【００９５】
かくして、例えば、化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、対応するエナンチオマーまたはジアステレオマー混合物から、キラルクロマトグラフィー法、例えばキラルＨＰＬＣを用いることにより得ることができる（例えば、Ｅ１エナンチオマー１およびＥ１エナンチオマー２の分割を参照）。
別法として、化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、対応するエナンチオマーまたはジアステレオマー混合物から、キラル結晶化方法、例えばキラル酸での沈殿を用いることにより得ることができる。
【００９６】
さらに、本発明の化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、適当な光学活性中間体から、本明細書に記載の一般法を用いて合成することができる。
別法として、本発明の化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、適当な立体化学的に濃縮された中間体から、本明細書に記載の一般法を用いて、上記した慣用的な分割法のいずれかと組み合わせることにより得ることができる。
【００９７】
光学活性中間体または立体化学的に濃縮された中間体は、慣用的な方法を用いる対応するエナンチオマーまたはジアステレオマー混合物の分割により、あるいは、立体選択的反応を行うことにより、または異なる分割法と組み合わせることにより得ることができる。
また、化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、上記の慣用的な方法を組み合わせることにより得ることができる。
【００９８】
本発明の化合物は、化合物のモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害活性に応答する障害または疾患の治療に有用である。本発明の化合物のこの活性により、化合物は、パーキンソニズム、うつ病、摂食障害、睡眠障害、物質関連障害、注意欠陥過活動性障害、不安障害、認知機能障害、性機能不全、強迫神経スペクトル障害、ジルドラトゥレット病および老年性痴呆、ならびに他の化合物のモノアミン神経伝達物質再取り込み−阻害活性に感受性である障害の治療に有用である。
【００９９】
本発明の範囲において、本明細書で用いられるある兆候を記載する用語は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition（American Psychiatric Association（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはInternational Classification of Diseases, 10th Edition（ＩＣＤ−１０））において分類されている。本明細書に記載する障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として組み入れる。疾患の後の括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【０１００】
「うつ病」なる用語は以下のものを含む：
うつ病および気分障害（双極性障害以外）、例えば、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソード；抑欝障害、例えば、大欝病性障害、気分変調性障害（３００．４）、抑欝障害、特定不能（３１１）；その他の気分障害、例えば、亜型抑欝的特徴を伴うもの、大うつ病様エピソードを伴うもの、躁病的特徴を伴うものおよび混合性特徴を伴うものを含む、一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）；物質誘発性気分障害（亜型抑欝的特徴を伴うもの、躁病的特徴を伴うものおよび混合性特徴を伴うものを含む）および気分障害、特定不能（２９６．９０）：
【０１０１】
双極性障害、例えば双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および他の特定不能な双極性障害（２９６．８０）；
【０１０２】
「不安障害」なる用語は以下のものを含む：
不安障害、例えば、パニック発作；パニック障害、例えば、広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）；広場恐怖症；パニック障害の病歴のない広場恐怖症（３００．２２）、特定恐怖症（３００．２９、かつては単純恐怖症）、例えば、亜型動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型およびその他の型）、対人恐怖（社会不安障害、３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全身性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安神経症を伴う適応障害（３０９．２４）および不安障害、特定不能（３００．００）：
【０１０３】
「物質関連障害」なる用語は以下のものを含む：
物質関連障害、例えば、物質使用障害、例えば、物質依存、物質渇望および物質乱用；物質誘発性障害、例えば、物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性的機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚発現物質持続性知覚障害（フラッシュバック）；アルコール関連障害、例えば、アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性的機能不全、アルコール誘発性睡眠障害およびアルコール関連障害、特定不能（２９１．９）；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害、例えば、アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性的機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害およびアンフェタミン関連障害、特定不能（２９２．９）；カフェイン関連障害、例えば、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害およびカフェイン関連障害、特定不能（２９２．９）；大麻関連障害、例えば、大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および大麻関連障害、特定不能（２９２．９）；コカイン関連障害、例えば、コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性的機能不全、コカイン誘発性睡眠障害およびコカイン関連障害、特定不能（２９２．９）；幻覚発現物質関連障害、例えば、幻覚発現物質依存（３０４．５０）、幻覚発現物質乱用（３０５．３０）、幻覚発現物質中毒（２９２．８９）、幻覚発現物質持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚発現物質中毒せん妄、幻覚発現物質誘発性精神病性障害、幻覚発現物質誘発性気分障害、幻覚発現物質誘発性不安障害および幻覚発現物質関連障害、特定不能（２９２．９）；吸入薬関連障害、例えば、吸入薬依存（３０４．６０）、吸入薬乱用（３０５．９０）、吸入薬中毒（２９２．８９）、吸入薬中毒せん妄、吸入薬誘発性持続性認知症、吸入薬誘発性精神病性障害、吸入薬誘発性気分障害、吸入薬誘発性不安障害および吸入薬関連障害、特定不能（２９２．９）；ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）およびニコチン関連障害、特定不能（２９２．９）；オピオイド関連障害、例えば、オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性的機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害およびオピオイド関連障害、特定不能（２９２．９）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、例えば、フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害およびフェンシクリジン関連障害、特定不能（２９２．９）；鎮静薬、催眠薬または抗不安薬関連障害、例えば、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬中毒せん妄、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬離脱せん妄、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬持続性健忘障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性性的機能不全、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性睡眠障害および鎮静薬、催眠薬または抗不安薬関連障害、特定不能（２９２．９）；各種薬物関連障害、例えば、各種薬物依存（３０４．８０）；ならびにその他の（または未知の）物質関連障害、例えば、タンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入薬および亜酸化窒素；
【０１０４】
「睡眠障害」なる用語は以下のものを含む：
睡眠障害、例えば、睡眠異常などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、日内周期睡眠障害（３０７．４５）および睡眠異常、特定不能（３０７．４７）；睡眠時随伴症などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、睡眠持遊行症（３０７．４６）および睡眠時随伴症、特定不能（３０７．４７）；別の精神病に関連する睡眠障害、例えば、別の精神病に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神病に関連する過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害；および物質誘発性睡眠障害、例えば、亜型不眠症型、過眠症型、睡眠随伴症型および混合型；
【０１０５】
「摂食障害」なる用語は以下のものを含む：
摂食障害、例えば、拒食症（３０７．１）、例えば、亜型制限型および無茶食い／排出型；神経性過食症（３０７．５１）、例えば、亜型排出型および非排出型；肥満症；心因性摂食障害；過食症；および摂食障害、特定不能（３０７．５０）：
【０１０６】
「注意欠陥／多動性障害」なる用語は以下のものを含む：
注意欠陥／多動性障害、例えば、亜型注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害注意力障害優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動性−衝動性優位型（３１４．０１）および注意欠陥／多動性障害、特定不能（３１４．９）；多動性障害；破壊的行動障害、例えば、行動障害、例えば、亜型小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症（３１２．８９）、反抗的行為障害（３１３．８１）および破壊的行動障害、特定不能；ならびにチック障害、例えば、トゥレット障害（３０７．２３）；
【０１０７】
「認知機能障害」なる用語は以下のものを含む：
認知機能障害、例えば、認知障害を伴う統合失調症、双極性障害、うつ病、その他の精神医学的障害および精神病性状態などのその他の疾患、例えば、アルツハイマー病における認知障害；
【０１０８】
「性機能不全」なる用語は以下のものを含む：
性的機能不全、例えば、性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的興奮障害、例えば、女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性のオルガスム障害（３０２．７３）、男性のオルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；性的機能不全、特定不能（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および性的倒錯、特定不能（３０２．９）；性同一性障害、例えば、小児における性同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性同一性障害（３０２．８５）；ならびに性的障害、特定不能（３０２．９）；
【０１０９】
「強迫神経スペクトル障害」なる用語は以下のものを含む：
強迫神経スペクトル障害、例えば強迫障害（３００．３）、身体表現性障害、例えば身体醜形障害（３００．７）および憂うつ病（３００．７）、病的飢餓拒食症（３０７．５１）、拒食症（３０７．１）、他に分類されない摂食障害（３０７．５０）、例えば過食症、他に分類されない衝動調節障害（間欠性爆発性障害（３１２．３４）、強迫的購買または買物、反復自傷、咬爪癖、心因性擦創、窃盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、抜毛癖（３１２．３９）およびインターネット中毒）、性的倒錯（３０２．７０）および非性的倒錯性性的嗜癖、シデナム舞踏病、斜頸、自閉性障害（２９９．０）、強迫性貯蔵、および運動障害、例えばトゥレット症候群（３０７．２３）。
本明細書に記載の障害のすべての種々の形態およびサブ形態は、本発明の一部として組み入れられる。
【０１１０】
一の具体例において、本発明の化合物は鎮痛剤として有用であり得る。例えば、これらは、慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎に付随する痛み）；筋骨格系疼痛；背下部および首痛；捻挫および緊張；ニューロパシー痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および線維筋痛に付随する痛み；片頭痛に付随する痛み；インフルエンザまたは他のウイルス性感染症、例えば風邪に付随する痛み；リウマチ様熱病；機能性腸障害、例えば非潰瘍性消化不良に付随する痛み、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群；心筋虚血に付随する痛み；術後の痛み；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療に有用であり得る。
【０１１１】
本発明の化合物は、ニューロパシー痛の治療において有用であり得る。ニューロパシー痛症候群は、ニューロン損傷に進行し、その結果、元の損傷が治癒した後でさえも痛みが数ヶ月または数年持続し得る。ニューロン損傷は、末梢神経、後根、脊髄または脳の特定の領域で生じうる。ニューロパシー痛症候群は、伝統的に、疾患またはそれを引き起こしたイベントにより分類される。ニューロパシー痛症候群としては：糖尿病性ニューロパシー；坐骨神経痛；非特異性腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および物理的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症症状に起因する痛みが挙げられる。これらの症状は治療するのが困難であり、複数の薬剤が限定的な効果を有することが知られているが、完全に痛みを制御することはめったにない。ニューロパシー痛の徴候は、非常に異質であり、自然発生的な激痛および電撃痛、または継続している灼熱痛として描写される。さらに、「しびれの直りかけのピリピリ感（ｐｉｎａｎｄｎｅｅｄｌｅｓ）」のような通常の無痛性感覚に関連する痛み（知覚異常および感覚不全）、接触に対する感受性増大（知覚過敏症）、非侵害性刺激後の有痛性感覚（動的、静的または熱的異痛症）、侵害刺激に対する感受性増大（熱的、寒冷的、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の痛覚の継続（痛覚過敏）または選択的感覚経路の不在もしくは該経路における欠損（痛覚鈍麻）である。
【０１１２】
本発明の化合物は、炎症性障害の緩和、例えば皮膚症状（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼疾患、例えば緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性傷害（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、鳩飼病、愛鳥家肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；胃腸管障害（例えば、アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎、潰瘍性結腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流症）；炎症性成分に付随する他の症状、例えば、片頭痛、多発性硬化症、心筋虚血の治療に有用であり得る。
【０１１３】
一の具体例において、本発明の化合物は、うつ病および不安障害の治療に有用である。
他の具体例において、本発明の化合物は、うつ病の治療に有用である。
「治療」は、関連症状に適当な場合予防も含む。
【０１１４】
別として、またはさらなる態様において、ヒトを含む哺乳動物の治療、具体的には、化合物のモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害活性に応答する障害または疾患の治療方法であって、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１５】
一の具体例において、本発明は、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１６】
他の態様において、本発明は、治療において用いるための本発明の化合物を提供する。
一の具体例において、本発明は、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療において用いるための本発明の化合物を提供する。
【０１１７】
一の態様において、本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害活性に応答する障害または疾患の治療用の医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１８】
一の具体例において、哺乳動物のセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療用の医薬の製造における本発明に記載の化合物の使用を提供する。
【０１１９】
本発明の化合物はまた、他の治療剤と組み合わせて用いることができる。かくして、本発明は、さらなる態様において、さらなる治療剤と一緒に本発明の化合物を含む組合せを提供する。
【０１２０】
本発明の化合物は、以下の精神障害を治療または予防するための薬剤：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）錐体外路の副作用のための薬剤、例えば、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作動薬（例えば、アマンタジン）；ｉｉｉ）抗鬱剤；ｉｖ）抗不安剤；およびｖ）認知機能増強剤、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）と組み合わせて用いてもよい。
【０１２１】
本発明の化合物は、うつ病および気分障害の治療または予防用の抗うつ剤と組み合わせて用いてもよい。
【０１２２】
本発明の化合物は、双極性疾患の治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）気分安定剤；ｉｉ）抗精神病剤；およびｉｉｉ）抗鬱剤と組み合わせて用いてもよい。
【０１２３】
本発明の化合物は、不安障害の治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）抗不安剤；およびｉｉ）抗鬱剤と組み合わせて用いてもよい。
【０１２４】
本発明の化合物は、ニコチン離脱の改善、およびニコチン切望の減少用の以下の薬剤：ｉ）ニコチン置換療法、例えば、ニコチンベータ−シクロデキストリン舌下剤およびニコチンパッチ；およびｉｉ）ブプロピオンと組み合わせて用いてもよい。
【０１２５】
本発明の化合物は、アルコール離脱の改善、およびアルコール切望の減少用の以下の薬剤：ｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト例えば、アカンプロセート；ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、例えば、テトラバメート；およびｉｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えばナルトレキソンと組み合わせて用いてもよい。
【０１２６】
本発明の化合物は、アヘン離脱の改善、およびアヘン切望の減少用の以下の薬剤：ｉ）μオピオイド受容体アゴニスト／κオピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン；およびｉｉｉ）血管拡張降圧剤、例えば、ロフェキシジンと組み合わせて用いてもよい。
【０１２７】
本発明の化合物は、睡眠障害の治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）ベンゾジアゼピン、例えばテマゼパン、ロルメタゼパン、エスタゾラムおよびトリアゾラム；ｉｉ）非ベンゾジアゼピン睡眠薬、例えばゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロンおよびインジプロン；ｉｉｉ）バルビツール酸系催眠薬、例えばアプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタールおよびフェノバルビタール；ｉｖ）抗うつ剤；ｖ）他の催眠鎮静薬、例えば、クロラール水和物およびクロロメチアゾールと組み合わせて用いてもよい。
【０１２８】
本発明の化合物は、拒食症の治療の以下の薬剤：ｉ）食欲刺激剤、例えばシプロヘｐチジン；ｉｉ）抗うつ剤；ｉｉｉ）抗精神病剤；ｉｖ）亜鉛；およびｖ）月経前剤、例えば、ピリドキシンおよびプロゲステロンと組み合わせて用いてもよい。
【０１２９】
本発明の化合物は、病的飢餓の治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）抗うつ剤；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト；ｉｉｉ）制吐剤、例えば、オンダンセトロン；ｉｖ）テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フルタミド；ｖ）気分安定剤；ｖｉ）亜鉛；およびｖｉｉ）月経前剤と組み合わせて用いてもよい。
【０１３０】
本発明の化合物は、自閉症の治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）抗精神病剤；ｉｉ）抗うつ剤；ｉｉｉ）抗不安剤；およびｉｖ）覚醒剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン形成剤およびペモリンと組み合わせて用いてもよい。
【０１３１】
本発明の化合物は、ＡＤＨＤの治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）覚醒剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン形成剤およびペモリン；およびｉｉ）非覚醒剤、例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、アトモキセチン）、アルファ２アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、クロニジン）、抗うつ剤、モダフィニルおよびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ガランタミンおよびドネゼピル）と組み合わせて用いてもよい。
【０１３２】
本発明の化合物は、人格障害の治療用の以下の薬剤：ｉ）抗精神病剤；ｉｉ）抗うつ剤；ｉｉｉ）気分安定剤；およびｉｖ）抗不安剤と組み合わせて用いてもよい。
【０１３３】
本発明の化合物は、男性の性機能不全の治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えば、バルデナフィルおよびシルデナフィル；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミントランスポート阻害剤、例えば、アポモルフィンおよびブプロプリオン；ｉｉｉ）アルファアドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、フェントルアミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル；ｖ）テストステロンアゴニスト、例えばテストステロン；ｖｉ）セロトニントランスポート阻害剤、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤；ｖ）ノルアドレナリントランスポート阻害剤、例えば、レボキセチンおよびｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えば、フリバンセリンと組み合わせて用いてもよい。
【０１３４】
本発明の化合物は、女性の性機能不全の治療または予防用の男性の性機能不全に関する記載と同じ薬剤と、加えて、エストロゲンアゴニスト、例えばエストラジオールと組み合わせて用いてもよい。
【０１３５】
抗精神病剤は、典型的な抗精神病剤（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドンおよびロキサピン）；および非定型抗精神病剤（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド）を含む。
【０１３６】
抗うつ剤は、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン；デュアルセロトニン／ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、ベンラファキシン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、レボキセチン）；三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；および他の薬剤（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）を含む。
【０１３７】
気分安定剤は、バルプロ酸リチウム、ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバンアゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメートおよびチアガビンを含む。
抗不安剤は、ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラムおよびロラゼパムを含む。
【０１３８】
医薬に用いる場合、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物および医薬上（すなわち、生理学的に）許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載のいずれの症状の治療に用いることができる。
【０１３９】
本発明の化合物は、慣用的な方法、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、バッカル、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与により投与してもよく、医薬組成物はこれらに適合する。
【０１４０】
経口で投与された場合に活性な本発明の化合物は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
【０１４１】
液体処方は、一般的には、適当な液体担体、例えば、水性溶媒、例えば水、エタノールまたはグリセリン、または非水性溶媒、例えばポリエチレングリコールまたは油中の化合物またはその塩の懸濁液または溶液からなるだろう。処方はまた、懸濁化剤、保存剤、フレーバー剤または着色剤を含有していてもよい。
【０１４２】
錠剤の形態の組成物は、慣用的に固体処方の製造に用いられる適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、でんぷん、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
【０１４３】
カプセル形態の組成物は、慣用的なカプセル化手法を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製し、ついで、ハードゼラチンカプセルに封入することにより調製することができる；別法として、分散液または懸濁液を、適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて調製し、ついで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに封入することにより調製することができる。
【０１４４】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非傾向的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥し、ついで、投与の直前に適当な溶媒で還元することができる。
【０１４５】
鼻腔投与用の組成物は、有利には、エアロゾール、滴剤、ゲルおよび散剤として処方することができる。エアロゾール処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または細粒懸濁液を含み、通常、シールした容器中の滅菌形態で単回または複数回量で提供され、カートリッジの形態で提供されるか、または噴霧デバイスで使用するために再充填することができる。別法として、シールした容器は、単一の噴霧装置、例えば単回投与鼻用吸入器、あるいは容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図される計量バルブを備えたエアロゾールディスペンサーであってもよい。剤形がエアロゾールディスペンサーを含む場合、これは、圧縮ガス、例えば圧縮空気である推進剤または有機推進剤、例えばフルオロクロロ炭化水素を含有するだろう。エアロゾール剤形はまた、ポンプ噴霧器の形態であってもよい。
【０１４６】
バッカルまたは舌下投与用組成物は、錠剤、ロゼンジおよびトローチを含み、これらは活性成分を、担体、例えば糖およびアカシア、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリンと一緒に処方する。
【０１４７】
直腸投与用の組成物は、有利には、慣用的な坐剤基剤、例えばココアバターを含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適した組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。
一の具体例において、組成物は、単位剤形、例えば錠剤、カプセルまたはアンプルである。
【０１４８】
経口投与についての個々の投与単位は、例えば、遊離塩基として計算して、０．５〜２５０ｍｇ（および、非経口投与に関しては、例えば、０．０５〜２５ｍｇ）の本発明の化合物を含有する。
【０１４９】
医薬上許容される本発明の化合物は、通常、１日の投与量計画（成人の患者に対して）、例えば、遊離塩基として計算して、経口投与では１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば１０〜２５０ｍｇまたは静脈内、皮下または筋肉内投与では０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば１〜２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩の量で投与されるだろう。化合物は、１日あたり１〜４回、例えば、１日あたり１〜２回投与される。一の具体例において、本発明の化合物は１日１回投与してもよい。
【０１５０】
適当には、化合物は、連続した治療期間、例えば１週間またはそれ以上の間投与されるだろう。
経口投与に関して、典型的な投与量な、１日あたり１〜２００ｍｇの範囲、例えば、１日あたり６０〜２００ｍｇである。
【０１５１】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同じ病状に対して活性である第２の治療剤と組み合わせて用いられる場合、各々の化合物の投与量は、その化合物を単独で用いる場合とは異なりうる。適当な投与量は、当業者により容易に評価されるだろう。治療に用いるのに必要な本発明の化合物の量は、治療する症状の性質、および患者の年齢および症状により変化し、最終的に主治医または獣医師により決定されるだろうことは明らかだろう。
【０１５２】
上記した組み合せは、有利には、医薬処方の形態で用いられ、かくして、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に上記組み合せを含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を含む。かかる組合せの個々の成分は、別個の薬剤で連続してまたは同時に、あるいは、慣用的な経路での組み合わせ医薬処方で投与してもよい。
【０１５３】
本発明はまた、同時、別個または連続投与用の、本発明の化合物を含む第１の剤形および他の治療剤を含む第２の剤形を含む、上記したような症状の治療のおいて用いるのに適した新規キット−オブ−パートに関する。
【０１５４】
連続して投与される場合、本発明の化合物または第２の治療剤のいずれを最初に投与してもよい。同時に投与する場合、組み合わせは、同じまたは別個の医薬組成物で投与することができる。
【０１５５】
同じ処方に組み合わせた場合、２つの化合物は安定で、互いにおよび処方の他の成分と適合しなければならいことは明らかだろう。別個の処方した場合、いずれもの有利な処方、有利には、当該分野においてかかる化合物に関してよく知られているような方法で提供してもよい。
【０１５６】
生物学的アッセイ
細胞生物学
ａ）ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ、およびｈＤＡＴを発現する安定なＬＬＣＰＫ細胞株の生成
ヒトセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）を発現する安定な細胞株は、ルイス肺癌ブタ尿細管腎臓（ＬＬＣ−ＰＫ１またはＬＬＣＰＫ）細胞を哺乳動物の発現ベクターｐＣＤＮＡ３．１  Ｈｙｇｒｏ（＋）にクローン化したｈＳＥＲＴでトランスフェクトすることにより製造することができる。
ヒトノルエピネフリントランスポーター（ｈＮＥＴ）を発現する安定な細胞株は、ＬＬＣＰＫ細胞を哺乳動物の発現ベクターｐＲＣ／ＣＭＶにクローン化したｈＮＥＴでトランスフェクトすることにより製造することができる。
ヒトドーパミントランスポーター（ｈＤＡＴ）を発現する安定な細胞株は、ＬＬＣＰＫ細胞を哺乳動物の発現ベクターｐＤＥＳＴＣＤＮＡ３．１にクローン化したｈＤＡＴでトランスフェクトすることにより製造することができる。
ＬＬＣＰＫ細胞をｈＤＡＴ、ｈＳＥＲＴおよびｈＮＥＴでトランスフェクトに関する方法の一例は、H. Gu, S. C. Walland G. Rudnick, J. Biol. Chem. (1994) 269:7124-7130に見られる。
各々の細胞株を、独立して、４００μｇ／ｍｌハイグロマイシン（ｈＳＥＲＴ）あるいはジェネティシン５００μｇ／ｍｌ（ｈＮＥＴ）または１０００μｇ／ｍｌ（ｈＤＡＴ）を補足した１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）において培養する。細胞を、空気中５％ＣＯ２を含有する加湿環境下、３７℃に保持する。
【０１５７】
ｂ）哺乳動物の細胞におけるｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ、およびｈＤＡＴの発現用のＢａｃＭａｍウイルスの生成
ＳＰＡ−結合アッセイ用の膜を、各々単一のヒトＳＥＲＴ、ＮＥＴ、およびＤＡＴトランスポーターに関して生成したＢａｃＭａｍウイルスでのＨＥＫ−２９３Ｆ細胞感染により産生する。ｈＳＥＲＴおよびｈＤＡＴをｐＦＢＭＲｆＡベクターにクローン化し、一方、ｈＮＥＴをｐＦＡＳＴＢａｃＭａｍ１ベクターにクローン化する。ＢａｃＭａｍウイルスの生成および使用は、Condreay JP et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96:127-132およびHassan NJ et al, Protein ExpressionおよびPurification, 47(2): 591-598, 2006に記載されている。
【０１５８】
ヒトトランスポーターＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴに対するアフィニティー
ヒトセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、ヒトノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）およびヒトドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）に対する本発明の化合物のアフィニティーは、下記のアッセイの１つにより測定することができる。かかるアフィニティーは、典型的には、トランスポーターから５０％の放射性標識リガンドを置換するのに必要な化合物の濃度であるＩＣ５０から計算され、下記等式：
【数１】
2010502760.tif 000035
［式中、Ｌ＝放射性リガンド、ＫＤ＝トランスポーターに対する放射性リガンドアフィニティー］
により計算される「Ｋｉ」値として記録する（Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973）。本発明において、ｐＫｉ値（Ｋｉの真数に対応する）をＫｉの代わりに用いる；  ｐＫｉ結果は、正確には約０．３〜０．５であると見積もられるにすぎない。
【０１５９】
ａ）ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ、およびｈＤＡＴＬＬＣＰＫ細胞株由来の膜での濾過結合アッセイ
膜調製
ｈＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫまたはｈＤＡＴ−ＬＬＣＰＫまたはｈＮＥＴ−ＬＬＣＰＫ細胞株を、放射性リガンド結合アッセイの膜調製に用いる。個々の細胞株を、４００μｇ／ｍｌハイグロマイシン（ｈＳＥＲＴ）またはジェネティシン５００μｇ／ｍｌ（ｈＮＥＴ）または１０００μｇ／ｍｌ（ｈＤＡＴ）を補足した１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で別個に培養する。細胞が７０−８０％コンフルエンスになったとき、培養培地を除去し、細胞を、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するリン酸化緩衝セイライン（ＰＢＳ）で収穫する。細胞懸濁液を、９００ｇ、４℃で５分間遠心分離に付す。得られたペレットを、３０−５０容量のアッセイバッファー（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１０μＭパルジリンおよび０．１％アスコルビン酸を含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．７）に再懸濁し、ｇｌａｓｓ−ｔｅｆｌｏｎ  Ｐｏｔｔｅｒホモジナイザーを用いて均質にし、４８０００ｇ、４℃で２０分間遠心分離に付した。得られた膜ペレットを、同じ容量のアッセイバッファーに再溶解し、３７℃で２０分間インキュベートし、４８０００ｇで遠心分離に付した。個々の調製物に関する採集蛋白質濃度を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ蛋白質アッセイキットにより測定してｈＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ、ｈＤＡＴ−ＬＬＣＰＫおよびｈＮＥＴ−ＬＬＣＰＫについて約４８０μｇ蛋白質／ｍｌが得られるように調製する。膜を必要になるまで−８０℃で１ｍｌのアリコートで貯蔵する。
【０１６０】
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ、およびｈＤＡＴに関する濾過アッセイプロトコール
モノアミントランスポーター濾過結合アッセイに関する一般的な参考文献は、Michael J. Owens, et al, Neurotrasmitter receptor and transporter binding profile of antidepressants and their metabolites, JPET, 283:1305-1322, 1997; Per Allard, Jan O. Marcusson, Svate B. Ross, [3H]WIN-35,428 binding in the human brain, Brain Res., 706 :347-350, 1996である。
ＳＥＲＴの再取り込み部位に結合する本発明の化合物のアフィニティーは、ｈＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ細胞膜で行う［３Ｈ］シタロプラム濾過結合アッセイを用いて評価することができる。詳細には、競合結合アッセイを、ディープウェル９６ウェルプレート（１ｍｌ、ＮＵＮＣ、ｃｏｄ．２６０２５２）において、総容量４００μｌで、各々の濃度で多重に行う。４μｌの試験化合物（ニートＤＭＳＯ中１００Ｘ溶液、１０−６〜１０−１２Ｍの範囲での７点曲線、最終濃度）またはＤＭＳＯ（総結合を定義するため）またはＤＭＳＯ中の１０μＭフルオキセチンの最終濃度（非特異的結合を定義するため、ＮＳＢ）をウェルに加える；この後、２００μｌの［Ｎ−メチル−３Ｈ］シタロプラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をアッセイバッファー中０．２５ｎＭの最終濃度で全てのウェルに加え、最終的に、２００μｌ／ウェルのアッセイバッファー中１：８０希釈膜（濃度約２．５μｇ／ウェルの蛋白質）を添加することにより、反応を開始する。反応を室温にて２時間行い、ついで、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＦｉｌｔｅｒＭａｔ−１９６ハーベスターを用いて、予め０．５％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に浸したＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ９６−濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）により急速に濾過することにより停止させる。濾過プレートを、１ｍｌ／ウェル氷冷０．９％ＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。プレートをオーブン中５０℃で６０分間乾燥し、ついで、ｔｈｅｎ不透明なボトムシールをプレートの底面に置き、５０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を各々のウェルに加える。プレートをＴｏｐＳｅａｌにより封し、試料の放射活性を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ−Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いて４分間計数し、１分あたりのカウント（ＣＰＭ）として記録した。
【０１６１】
ｈＮＥＴに関する競合結合アッセイは、ｈＮＥＴ−ＬＬＣＰＫ細胞膜（１：４０希釈、すなわち、４．８μｇ蛋白質／ウェル）および放射性リガンドとして［３Ｈ］ニソキセチン（１．５ｎＭ［Ｎ−メチル−３Ｈ］ニソキセチン、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、８４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いること以外は、本質的にｈＳＥＲＴに記載したように、９６ウェルフォーマットおよび最終アッセイ容量４００μｌで行うことができる。１０μＭデシプラミンをＮＳＢに用いる。
【０１６２】
ｈＤＡＴに関する競合結合アッセイは、ｈＤＡＴ−ＬＬＣＰＫ細胞膜（１：２０、すなわち、９．６μｇ蛋白質／ウェル）および放射性リガンドとして［３Ｈ］ＷＩＮ−３５、４２８（１０ｎＭ［Ｎ−メチル−３Ｈ］ＷＩＮ−３５、４２８、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、８５．６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いること以外は、本質的にｈＳＥＲＴおよびｈＮＥＴに記載したように、９６９６ウェルフォーマットおよび最終アッセイ容量４００μｌで行うことができる。さらに、１０μＭ  ＧＢＲ−１２９０９をＮＳＢに用い、結合反応のインキュベーション時間は室温で１時間である。
【０１６３】
ｂ）ヒトＤＡＴ、ＮＥＴおよびＳＥＲＴ結合に関するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
ｈＳＥＲＴ／ｈＤＡＴ／ｈＮＥＴ  ＢａｃＭａｍウイルスでのＨＥＫ−２９３Ｆ細胞のトランスフェクション
ＨＥＫ−２９３Ｆ懸濁液細胞株（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、慣用的に、２９３＿Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ発現培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で、振盪フラスコ懸濁液培養で増殖させる。培養物を、適当なトランスポーターＢａｃＭａｍで、細胞あたり１００ウイルス粒子のＭＯＩ（感染の多重度）で形質導入し、３７℃、空気中５％ＣＯ２で４８時間インキュベートし、加湿振盪インキュベーター中９０ｒｐｍで振盪する。ついで、培養物を、１０００ｇ、４℃で１０分間遠心分離に付すことにより集め、細胞ペレットを必要になるまで−８０℃で貯蔵する。
【０１６４】
ＢａｃＭａｍ  ｈＳＥＲＴ／ｈＤＡＴ／ｈＮＥＴ−ＨＥＬ２９３Ｆ細胞膜の調製
形質導入した細胞ペレットを、１０倍容量に、バッファーＡ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭロイペプチン、２５ｕｇ／ｍＬバシトラシン、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、ＰＭＳＦ、２μＭペプスタチンＡ、ｐＨ７．７）で再懸濁させ、ガラスワーリングブレンダーにて２×１５秒のバーストで均質化する。ついで、均質化した液を、５００ｇで２０分間遠心分離に付す。これについで、上清をプールし、１３、０００ｇで３０分間遠心分離に付す。ついで、ペレットを、４倍オリジナルのペレット容量に、バッファーＢ（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ  ｐＨ７．４、１３０ｍＭ  ＮａＣｌ）で再懸濁させ、０．８ｍｍニードルに通し、均質な懸濁液を得る。膜アリコートを必要になるまで−８０℃で貯蔵する。蛋白質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイにより定量した。
【０１６５】
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ、およびｈＤＡＴに関するＳＰＡ結合アッセイプロトコール
本発明の化合物のｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴに対するアフィニティーはまた、上記に製造したＢａｃＭａｍ−組み換えヒトＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴ膜でのＳＰＡでの［３Ｈ］シタロプラム、［３Ｈ］ニソキセチンまたは［３Ｈ］ＷＩＮ−３５、４２８結合アッセイを用いることにより評価することもできる。ＳＰＡ法（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）でのトランスポーター−結合放射活性のみ、ビーズ励起を引き起こすことができ、かくして、結合／非結合放射性リガンドの分離を必要としない。
ｈＳＥＲＴ結合ＳＰＡのプロトコールは、Ｔｒｉｌｕｘベータ−カウンター（Ｗａｌｌａｃ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に基づく。詳細には、ニートＤＭＳＯ（または正の対照としての１μＭフルオキセチン）中の０．５μＬの化合物を、アッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、ｐＨ７．３）中２ｍｇ／ｍｌ ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＲＰＮＱ０００１）、４μｇ／ｍＬ  ｈＳＥＲＴ  Ｂａｃｍａｍ膜、０．０１％プロノニックＦ−１２７、２．５ｎＭ［３Ｈ］シタロプラムを含有する５０μＬのＳＰＡ混合物に加える。インキュベーションは、室温にて少なくとも２時間行う。計数は安定しており、３日まで読み取ることができる。
別法として、ｈＤＡＴ  ｈＮＥＴおよびｈＳＥＲＴ  ＳＰＡ−結合アッセイは、最終容量３０μＬ、３８４−ウェルプレートフォーマット（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８１０７５）中、イメージングＰＳ−ＷＧＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＲＰＮＱ０２６０）で、Ｖｉｅｗｌｕｘベータ−カウンター（Ｗａｌｌａｃ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いることにより行うことができる。詳細には、ニートＤＭＳＯ中０．３μＬの試験化合物および０％および１００％効果対照（全結合に対してＤＭＳＯ、および正の対照として１０または１μＭインダトラリン）を、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ（Ｇｅｎｏｍｉｃ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を用いてウェルに加え、ついで、アッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、ｐＨ７．３−７．４）中、１ｍｇ／ｍｌ ＳＰＡビーズ（ｈＳＥＲＴ）または２ｍｇ／ｍｌ ＳＰＡビーズ（ｈＤＡＴおよびｈＮＥＴ）、４０μｇ／ｍｌまたは２０μｇ／ｍｌまたは６μｇ／ｍｌのｈＤＡＴまたはｈＮＥＴまたはｈＳＥＲＴ  ＢａｃＭａｍ膜、０．０２％プルロニックＦ−１２７、１０ｎＭ［３Ｈ］ＷＩＮ−３５、４２８または１０ｎＭ［３Ｈ］ニソキセチンまたは３ｎＭ［３Ｈ］シタロプラム（ｈＤＡＴまたはｈＮＥＴまたはｈＳＥＲＴ結合ＳＰＡアッセイに関して）を含有する３０μＬのＳＰＡ混合物を添加する。インキュベーションは、室温にて少なくとも２時間行い、暗所で一晩が最もよい。結合放射活性は、６００ｓ  ６×ビニングおよび６１３ｎｍエミッションフィルターを用いてＶｉｅｗｌｕｘ装置で記録する。
【０１６６】
ヒトトランスポーターＳＥＲＴ、ＮＥＴ、およびＤＡＴに関する化合物のアフィニティー範囲
式（Ｉ）’の化合物は、典型的には、３つのトランスポーターＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴの各々に関して４．５以上のｐＫｉを示す。一の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、典型的には、３つのトランスポーターの各々に関して５．５以上のｐＫｉを示す。他の具体例において、式（Ｉ）’の化合物は、３つのトランスポーターの各々に関して６．５以上のｐＫｉを示す。さらなる具体例において、式（Ｉ）’の化合物は、典型的には、３つのトランスポーターの各々に関して７．０以上のｐＫｉを示す。
一の具体例において、本発明は、６．５〜８．０に含まれるｈＳＥＲＴ  ｐＫｉを有する式（Ｉ）’の化合物を提供する。
一の具体例において、本発明は、６．０〜７．５に含まれるｈＤＡＴ  ｐＫｉ式（Ｉ）の化合物を提供する。
一の具体例において、本発明は、６．０〜７．５に含まれるｈＮＥＴ  ｐＫｉを有する式（Ｉ）’の化合物を提供する。
一の具体例において、本発明は、６．５〜８．０に含まれるｈＳＥＲＴ  ｐＫｉ、６．０〜７．５に含まれるｈＮＥＴ  ｐＫｉおよび６．０〜７．５に含まれるｈＤＡＴ  ｐＫｉを有する式（Ｉ）’の化合物を提供する。
一の具体例において、本発明は、７．０〜８．０に含まれるｈＳＥＲＴ  ｐＫｉ、６．５〜７．０に含まれるｈＮＥＴ  ｐＫｉおよび７．０〜７．５に含まれるｈＤＡＴ  ｐＫｉを有する式（Ｉ）’の化合物を提供する。
【０１６７】
実施例
本発明を、さらに以下の非限定的実施例により説明する。
以下の方法において、典型的には、各々の出発物質、調製または実施例の後に数字を付与する。これは単に当業者を補助するために提供する。出発物質は、必ずしも、参照されるバッチから調製されるとは限らない。
「同様の」または「類似の」方法の使用に言及する場合、当業者には明らかであるように、かかる方法は、軽微な修飾、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、処理条件またはクロマトグラフィー精製条件の修飾を含みうる。
化合物は、ＡＣＤ／ＮａｍｅＰＲＯ６．０２化合物命名ソフトウェア（Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada）を用いて命名した。
全てのの温度は℃である。
プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、典型的には、３００、４００または５００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ装置、または３００および４００ＭＨｚＢｒｕｋｅｒ装置を用いて記録した。化学シフトは、内部標準としての残留溶媒を基準としてｐｐｍ（ｄ）で記録した。分裂パターンは、ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂ、ブロードとして記録した。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の温度範囲で記録した。１個以上のコンフォーマーが検出された場合、最も豊富なものの化学シフトを記録した。
質量スペクトル（ＭＳ）は、典型的には、４  ＩＩ  トリプル四重極質量計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＵＫ）またはＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードを用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  １１００質量計、またはＨＰＬＣ装置  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズに接続されたＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードを用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １１００質量計を用いて記録した。質量スペクトルにおいては、分子イオンクラスターのただ１つのピークを記録した。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを、シリカゲル２３０−４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔにより提供される、Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｅ−ＳｉプレパックカートリッジまたはプレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジを用いて行った。
多くの精製法において、精製は、Ｂｉｏｔａｇｅ  手動フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）または自動フラッシュクロマトグラフィー（ＨｏｒｉｚｏｎまたはＳＰ１）システムを用いて行った。すべての装置は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉｌｉｃａカートリッジを用いて行った。
【０１６８】
以下の略号を本明細書にて用いる：ＤＣＥ＝ジクロロエタン、Ｔｌｃはシリカプレートの薄層クロマトグラフィーを意味し、乾燥は無水硫酸ナトリウムで乾燥した溶液を示し、ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温を意味し、Ｒｔ＝保持時間、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＣＥ＝ジクロロエタン；ＤＭＥ＝ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＳＣＸカートリッジ＝強カチオンイオン交換カートリッジ；アミンカートリッジ：第二級アミン官能化シリカカートリッジ；ＦＣ＝フラッシュクロマトグラフィー。
【０１６９】
調製１：３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−プロピン−１−オール（Ｐ１）
【化３３】
2010502760.tif 000036
方法Ａ：ＪＯＣ２００５，７０，４０４３−４０５３に記載の方法と類似の方法で、３，４−ジクロロヨウドベンゼン（４ｇ、２回調製を行った）から標題化合物（２．９４ｇ）を調製した。
【０１７０】
方法Ｂ：３，４−ジクロロヨウドベンゼン（３００ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１２８μＬ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３０２ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、マイクロ波を１００℃で２０分間照射した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を、ついで、ＤＣＭを加えた。２相を分離した後、有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／エチル酢酸エチル  ７／３で溶出する）により精製して、標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），１．７５（ｔ，１Ｈ）
【０１７１】
調製２：３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−プロピナール（Ｐ２）
【化３４】
2010502760.tif 000037
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−プロピン−１−オール（２．９８０ｇ、Ｐ１）の乾燥ＤＣＭ（７４ｍＬ）中溶液に、デス−マーティンデス−マーティンペルヨウジナン（９．４３ｇ）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。ＮａＳ２Ｏ３（１９ｇ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液を混合物に加え、これを室温にて１時間撹拌した。ついで、有機相を分離し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗標題化合物（２．９ｇ）を得、さらに精製することなく用いた。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ）
【０１７２】
調製３：（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（Ｐ３）
【化３５】
2010502760.tif 000038
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，８６５４に記載の方法に従って、３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−プロピナール（２．９ｇ）から標題化合物を橙色泡沫体として８８０ｍｇの収率で調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，１Ｈ），２．４２（ｄ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｍ，１Ｈ）
【０１７３】
調製４：（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンオキシム（Ｐ４）
【化３６】
2010502760.tif 000039
ヒドロキシルアミンモノ水和物（１．２６ｇ）および酢酸ナトリウム（２．３ｇ）の水（７ｍＬ）中溶液に、（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（０．８６０ｇ、Ｐ３）のエタノール（１８ｍＬ）中溶液を室温にて加え、反応混合物を一晩撹拌した。減圧下でエタノールを除去した後、水溶液をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（８７０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），３．３３−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６［ＭＨ］＋
【０１７４】
調製５：（１Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−オンおよび（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−オン（Ｐ５）
【化３７】
2010502760.tif 000040
（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンオキシム（０．８７０ｇ、Ｐ４）のアセトン（２９ｍＬ）中溶液に、炭酸ナトリウム（水中５％ｗ／ｗ、２５ｍＬ）を加えた。ついで、激しく撹拌した後、塩化トシルを加え、混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を２時間加熱還流し、室温にて一晩撹拌した。アセトンを減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に加え、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２〜９５／５）により精製して、６４０ｍｇの標題化合物の混合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６［ＭＨ］＋
【０１７５】
調製６：エチル５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボキシレート（Ｐ６）
【化３８】
2010502760.tif 000041
４−ブタノイル−３−オキソ−１−（フェニルメチル）ピペリジニウムクロライド（３．０ｇ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液を、ゆっくりと、ＮａＨ（８８６ｍｇ、鉱油中６０％分散液）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍｌ）中懸濁液に０℃で窒素雰囲気下で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．９５ｇ）を加えた。反応混合物を室温にて４時間撹拌し、ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機物を抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。１０−２０％エチル酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、４−ブタノイル−１−（フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニルトリフルオロメタンスルホネート（２．９ｇ）を得た。これをＤＭＥ（７０ｍｌ）中に溶解し、（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（２．１ｇ）、固体Ｋ２ＣＯ３を加えた。懸濁液を、窒素流で脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）３を加えた。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間で分配し；有機物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲル（シクロヘキサン／エチル酢酸エチル  ９／１〜８／２）により精製して、３．０ｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．２１−７．４３（ｍ，７Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｑ，２Ｈ），３．６６−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）
【０１７６】
調製７：５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸エチル（Ｐ７）
【化３９】
2010502760.tif 000042
５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸エチル（Ｐ６、２．０ｇ）を、ジクロロエタン（３０ｍｌ）中に溶解し、１−クロロエチルクロリドカルボネート（０．８５ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に５時間加熱し、室温にゆっくりと冷却した。１０ｍｌのメタノールを加え、混合物を２時間還流した。揮発性物質を蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／エチル酢酸エチル  ９／１〜７／３）により精製して、１．０ｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ］＋
【０１７７】
調製８：４−エチル  １−（フェニルメチル）５−（３，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（Ｐ８）
【化４０】
2010502760.tif 000043
５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸エチル（Ｐ７、１．０ｇ）をＤＣＭ中に溶解し、トリエチルアミン（０．７ｍｌ）を加えた。０℃に冷却した後、ベンジルクロロホルメート（０．５２ｍｌ）を加え、反応混合物この温度で１時間撹拌し、ついで、室温にてさらに１時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌを加えてクエンチし；有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、１．４ｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．２８−７．４６（ｍ，７Ｈ），６．９３−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．２３（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ），２．５３−２．６３（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）
【０１７８】
調製９：フェニルメチル  ５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ９）
【化４１】
2010502760.tif 000044
４−エチル  １−（フェニルメチル）５−（３，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（Ｐ８、１．４ｇ）をトルエン（２０ｍｌ）中に溶解し、−２０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４  １．０ＭのＴＨＦ（２．６ｍｌ）中溶液を、−２０℃で滴下し、混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／エチル酢酸エチル  ３／１〜１／１）によりクエンチして、０．７９ｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．３１−７．５１（ｍ，７Ｈ），６．９９−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．２３（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７８（ｍ，Ｊ＝５．８７，５．８７Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ）
【０１７９】
調製１０：１，１−ジメチルエチル  ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｐ１０）
【化４２】
2010502760.tif 000045
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，９１３４９に記載の方法に従って、１，１−ジメチルエチル  ３−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（５ｇ）およびブロモ（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウム（５５ｍＬ、０．５Ｍ／ＴＨＦ）から、標題化合物を４．３８ｇの収量で調製した。
【０１８０】
調製１１：１，１−ジメチルエチル  ５−（３，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ１１）
【化４３】
2010502760.tif 000046
１，１−ジメチルエチル  ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｐ１１、４．３８ｇ）の酢酸トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）中溶液を、室温で一晩撹拌し、ついで、還流温度で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、３．６１ｇの対応する３，６−ジヒドロ中間体を得た。
この物質（３．６１ｇ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、室温で、ＴＥＡ（３ｍＬ）およびＢｏｃ無水物（４、３２ｇ）を連続して加え、溶液を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＦＣ（シクロヘキサン／エチル酢酸エチル  １／０〜８／２で溶出する）により精製して、１．０２ｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．１４−７．２４（ｍ，１Ｈ）６．１３−６．３２（ｍ，１Ｈ）４．１０−４．３３（ｍ，２Ｈ）３．４５−３．６６（ｍ，２Ｈ）２．２２−２．４４（ｍ，２Ｈ）１．４９−１．５２（ｍ，９Ｈ）
【０１８１】
実施例１：（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ１）
【化４４】
2010502760.tif 000047
（１Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−オンおよび（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−オン（６４０ｍｇ、Ｐ５に記載のように調製した）の乾燥テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、７．５３ｍＬ）をＮ２雰囲気下で加え、混合物を３時間加熱還流し、室温にて一晩撹拌し、ついで、２時間還流した。ついで、混合物を０℃に冷却し、メタノール（８ｍＬ）、ついで、塩酸（１Ｍ／エーテル、２５ｍＬ）を連続して、ガスの発生をモニタリングしながら加え、溶液を室温にて一晩撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、炭酸カリウム（１０％溶液）を残渣に加えた。水層をジクロロメタンで抽出し、ついで、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。標題化合物をアミン性カートリッジ（シクロヘキサン／エチル酢酸エチル  ９／１〜７／３で溶出）により分割して、標題化合物を２０７ｍｇの収量で得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），３．３１（ｄ，１Ｈ），３．１１（ｄ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２［ＭＨ］＋
【０１８２】
実施例１（２０７ｍｇ）を、セミ分取ＨＰＬＣ（キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５×４．６ｃｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール７５／２５、流速０．８ｍＬ／分、検出ＵＶ２３５ｎｍ）によりそのエナンチオマーに分割した。
Ｅ１エナンチオマー１（Ｅ１ｅ１、（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、Ｒｔ．＝６．８３分）のＤＣＭ中溶液に、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させ、物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、８９ｍｇの（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩を得た。
Ｅ１エナンチオマー２（Ｅ１ｅ２、（１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、Ｒｔ．＝９．９７分）のＤＣＭ中溶液に、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、８０ｍｇの（１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩を得た。
【０１８３】
実施例２：（１Ｒ，６Ｒ）／（１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２）
【化４５】
2010502760.tif 000048
フェニルメチル  ５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ９、０．７９ｇ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液を、０℃で、予め調製しておいたジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ、１２ｍｌ）およびジヨウドメタン（１．９５ｍｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中溶液に加え、−２０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、ゆっくりと室温に加温し、この温度で１８時間撹拌した。ついで、有機相をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）でクエンチし、２相を激しく撹拌した。ついで、有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／エチル酢酸エチル  ８／２〜６／４）により精製して、純粋でないフェニルメチル  （１Ｒ，６Ｒ）／（１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ）を得、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、１８ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中懸濁液に滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、ヨウ化エチル（３５μｌ）を加えた。混合物をゆっくりと室温に加温した。さらにＮａＨ（鉱油中６０％分散液、２７ｍｇ）およびヨウ化メチル（５５μｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物をＥｔ２ＯおよびＮＨ４Ｃｌ間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。１５〜３５％酢酸エチル／シクロヘキサン勾配でのクロマトグラフィーにより精製して、フェニルメチル  （１Ｒ，６Ｒ）／（１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（９０ｍｇ）を得、これを、ジオキサン（３ｍｌ）中６．０Ｎ  ＨＣｌ（３ｍｌ）の存在下で９０℃に１８時間加熱した。溶液をＮａＯＨ  １．０Ｍで塩基性にし、残渣をＤＣＭで抽出し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ、ついで、ＭｅＯＨ中２．０ＭのＮＨ３で溶出するＳＣＸカートリッジにより精製して、ついで、５％ＭｅＯＨ中ＤＣＭ溶液で溶出するクロマトグラフィーに付して２０ｍｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．４６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．０９−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．９７−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，１Ｈ），０．９３（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［ＭＨ］＋
【０１８４】
実施例３：（１Ｒ，６Ｒ）／（１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（Ｅ３）
【化４６】
2010502760.tif 000049
実施例２（２０ｍｇ）のＤＣＭ中溶液に、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた物質を、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、２０ｍｇの対応塩酸塩を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．２８−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ），２．７４（ｄ，１Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．３０（ｍ，２Ｈ）
【０１８５】
１９ｍｇのＥ３を、セミ分取キラルＳＦＣ（キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、２５×２．１ｃｍ、指標エタノール＋０．１％イソプロピルアミン７％、流速２２ｍＬ／分、圧力６４ｂａｒ、温度３６℃、検出ＵＶ２２０ｎｍ）によりエナンチオマーに分割した。
【０１８６】
エナンチオマー１（Ｒｔ．＝１０．８３分）のＤＣＭ中溶液に１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させ、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、５．８ｍｇの対応する塩酸塩（Ｅ４、（１Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩）を得た。
エナンチオマー２（Ｒｔ．＝１２．０９分）のＤＣＭ中溶液に１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させ、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、５．４ｍｇの対応する塩酸塩（Ｅ５，（１Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩）を得た。
【０１８７】
実施例６：（１Ｒ，７Ｓ／１Ｓ，７Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−７−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ６）
【化４７】
2010502760.tif 000050
工程Ａ：１，１−ジメチルエチル  ５−（３，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ１１、０．５ｇ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中撹拌溶液に室温で、酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（０．０６７ｇ）を加え、ついで、ジアゾ酢酸エチル（０．２４ｍＬ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、シリンジポンプにより７時間にわたって加えた（最初の半分を２時間で、残りを５時間）。得られた反応混合物を一晩室温で撹拌し、水を加え、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、主に出発物質（Ｐ１２）を含有する０．２３ｇの粗混合物を得た。
【０１８８】
工程Ｂ：１，１−ジメチルエチル  ５−（３，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ１１）（０．４８ｇ）とＥ６工程Ａの粗混合物（０．２３ｇ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、５０℃で、酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（０．０９５ｇ）を加え、ついで、ジアゾ酢酸エチル（０．３４ｍＬ）のＤＣＥ（１．５ｍＬ）中溶液を１０時間にわたってシリンジにより加えた。得られた反応混合物を室温にし、水を加え、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、ＦＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル  １／０〜９／１）により精製して、０．０５５ｇの対応するシクロプロパン中間体を得た。
【０１８９】
この物質（０．０５５ｇ）のトルエン（１．４ｍＬ）中溶液に、−２０℃、窒素雰囲気下で、ＬｉＡｌＨ４（０．５３２ｍＬ、１Ｍ／ＴＨＦ）を滴下し、反応物を１時間−２０℃で撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、４０ｍｇの対応する粗アルコール中間体を得た。
この物質（４０ｍｇ）のＤＭＦ中の撹拌溶液に、２０℃で、ＮａＨ（５．６ｍｇ、油中６０％）を加え、反応混合物を０．５時間撹拌し、ついで、ＭｅＩ（０．０１３ｍＬ）を加え、撹拌をさらに４時間続けた。飽和塩化アンモニウムおよびジエチルエーテルを加え、有機相をブラインで洗浄し、蒸発させて粗生成物を得、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、室温で、酢酸トリフルオロ酢酸を加え、反応混合物を２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、セミ分取液体クロマトグラフィーにより精製した。得られた物質をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＳＣＸカートリッジ（メタノールおよび２Ｎ  ＮＨ３／メタノール）により精製して、６ｍｇの標題化合物を白色泡沫体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９（ｄ，１Ｈ）７．３４（ｄ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，１Ｈ）４．０１（ｄｄ，１Ｈ）３．９０（ｄｄ，１Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）３．３５（ｄ，１Ｈ）３．１０（ｄ，１Ｈ）２．７９−２．９１（ｍ，１Ｈ）２．５３−２．６４（ｍ，１Ｈ）２．０３−２．１４（ｍ，１Ｈ）１．６２−１．８３（ｍ，１Ｈ）１．４９−１．５９（ｍ，１Ｈ）１．３３−１．４２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６．０３
【０１９０】
本発明は、本明細書中に記載される特定の基の全ての組み合わせを包含するよう理解されるべきである。
【０１９１】
該記載および請求の範囲がその一部を形成する本出願は、いずれかの後の出願に関して、優先権の基礎として使用されてもよい。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載されるいずれかの特徴または特徴の組み合わせに向けられてもよい。それらは、生産物、組成物、方法または使用の請求項の形態を取ってもよく、例示であって、限定するものではないが、添付の請求の範囲を包含していてもよい。
【国際調査報告】
2010502760.tif 000060
2010502760.tif 000061