(57)【要約】  下記式(I)によって表される式を有する新規イミダゾピラジン化合物を開示する。【化１】2010536825.tif 000082前記化合物は、医薬組成物として調製されることができ、ウイルス感染、特にHCV、HRV、Sb及び/又はCVBの予防及び治療のために、その必要がある患者において使用することができる。【選択図】なし
2010536825.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及びその立体異性体、同位体変種及び互変異性体：
【化１】
2010536825.tif 000070
(式中、
R1はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルから選択され；
R2及びR4は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立にH、アルキル及びハロから選択され；
R3は、ハロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択され；
R5は、H、ハロ、アルキル、アリール及び置換アリールから選択され；
各Rx及びRyは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立にH及びアルキルから選択され；かつ
aは0、1又は2から選択される。)。
【請求項２】
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩：
【化２】
2010536825.tif 000071
(式中:
R1は、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C6-C10アリール、置換C6-C10アリール、5-10員ヘテロアリール、置換5-10員ヘテロアリール、4-10員シクロヘテロアルキル及び置換4-10員シクロヘテロアルキルから選択され；
R2及びR4は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立にH、C1-C6アルキル及びハロから選択され；
R3は、ハロ、C6-C10アリール、置換C6-C10アリール、5-10員ヘテロアリール及び置換5-10員ヘテロアリールから選択され；
R5は、H、ハロ、C1-C6アルキル、C6-C10アリール及び置換C6-C10アリールから選択され；
各Rx及びRyは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立にH及びC1-C6アルキルから選択され；かつ
aは0、1又は2から選択される。)。
【請求項３】
下記式(IIA)-(IIC)のいずれか一つである、請求項１又は２記載の化合物：
【化３】
2010536825.tif 000072
(式中:
Rx、Ry、R2、R4、R5及びaは、上記請求項１又は2において定義されたものであり；
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され、
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、C1-C6アルキル-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8及びNR9R10から選択され；
R8は、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル及びNR9R10から選択され；
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H、C1-C6アルキル及び置換C1-C6アルキルから選択され；かつ
b及びcは、0、1、2又は3から各々選択される。)。
【請求項４】
Rx、Ry、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R10、a、b及びcは、請求項３において定義されたものであり、各R7は同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、C1-C6アルキル-OH、NHSO2R9、NHCOR8及びNR9R10から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式(IIA)又は(IIB)である、請求項３又は４記載の化合物。
【請求項６】
下記式(IIIA)-(IIIC)のいずれか一つである請求項１又は２記載の化合物：
【化４】
2010536825.tif 000073
(式中:
R2、R4及びR5は、上記の請求項１又は２において定義されたものであり；
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され；
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8及びNR9R10から選択され；
R8は、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル及びNR9R10から選択され；
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキルから選択され；かつ
b及びcは、0、1、2又は3から選択される。)。
【請求項７】
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され；かつ
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8及びNR9R10から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され；
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8及びNR9R10から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、NHCOR8及びNR9R10から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され；かつ
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、NHCOR8及びNR9R10から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項１２】
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され；かつ
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、NHCOR8及びNR9R10から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項１３】
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され；かつ
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、NHCOR8及びNR9R10から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項１４】
R6がハロゲン、CF3、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH、SO2R8及びCOR8から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
R6がハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH及びSO2R8から選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
R6がハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH、COR8及びSO2R8から選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
R6がハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH及びSO2R8から選択される、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
R6がSO2R8であり、R8がC1-C6アルキル又はNR9R10である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
下記式(IVA)-(IVB)のいずれか一つである、請求項１又は２記載の化合物：
【化５】
2010536825.tif 000074
(式中:
R2、R4、R5は、請求項１又は２において定義されたものであり；
R7は、請求項３において定義されたものであり；
R6aは、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され；
各R6bは、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され；
b1は、0、1又は2であり；かつ
cは、0、1、2又は3である。）。
【請求項２０】
R7がOH、NO2、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、NR9R10、NHSO2R8及びNHCOR8から選択される、請求項１〜６又は１３〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
R7がOH、NO2、NH2、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C6アルキル、NHSO2R8及びNHCOR8から選択され；R8がC1-C6アルキルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
R7がOH、NO2、NH2、COR8から選択され；R8がC1-C6アルキルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
R7がOH、NO2、NH2、OMe、ハロゲン、NHSO2R8及びNHCOR8から選択され；R8がC1-C6アルキルである、請求項２１記載の化合物。。
【請求項２４】
下記式(VA)-(VB)のいずれか一つである、請求項１９記載の化合物：
【化６】
2010536825.tif 000075
(式中:
R2、R4、R5及びR6aは、請求項１９において定義されたものであり；
R7aは、H、OH、OCH3、ハロゲン、NH2、CH2-OH及びNHCOR8から選択され；
各R7bは、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、NHCOR8及びNR9R10から選択され；
R8は、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル及びNR9R10から選択され；
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキルから選択され；かつ
c1は、0又は1である。）。
【請求項２５】
R6aがハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH及びSO2R8から選択され、R8がC1-C6アルキル及びNR9R10である、請求項１９〜２４のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２６】
R6aがSO2R8であり、R8がC1-C6アルキル又はNR9R10である、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
R6aがSO2R8であり、R8がNR9R10であり、R9及びR10がそれぞれ独立にH及びC1-C6アルキルから選択される、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
R6aがSO2R8であり、R8がC1-C6アルキルである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２９】
R6bがハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びOHから選択される、請求項１９〜２８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
R7aがH、OH、NH2及びOMeから選択される、請求項２４〜２９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
R7bがOH、ハロ、NO2、NH2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH、NHSO2R9及びNHCOR8から選択される、請求項２４〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
R7bがOH、ハロ、NO2、NH2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH、NHSO2R9及びNHCOR8から選択される、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
cが0である、請求項２４〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３４】
下記式(VIA)又は(VIB)である、請求項２４記載の化合物：
【化７】
2010536825.tif 000076
(式中:
R2、R4、R5は、請求項１９において定義されたものであり；
R6aは、H、SO2R8、NHSO2R8、CO2H及びCH2OHから選択され；
R8は、H、アルキル及びNR9R10から選択され；
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H及びアルキルから選択され；
R7bは、H、OH、ハロゲン、OCH3、CF3、OCF3、NO2、CH3、CH2-OH、CH3、-NHSO2R8、及び-COR8から選択され；かつ
R7aは、H、OH、OCH3、ハロゲン、及びNH2、-CH2-OH、及び-NHCOR8から選択される。）。
【請求項３５】
R6aがSO2R8であり、R8がC1-C6アルキルである、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
R6aがSO2R8であり、R8がNR9R10である、請求項３４記載の化合物。
【請求項３７】
R6aがSO2R8であり、R8がNR9R10であり、R9及びR10がそれぞれ独立にH及びC1-C6アルキルから選択される、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
R7aが、H、OH、NH2及びOMeから選択される、請求項３４〜３７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３９】
下記式(VIIA)-(VIIB)である、請求項３４記載の化合物：
【化８】
2010536825.tif 000077
(式中:
R2、R4及びR5は、上記の請求項１において定義されたものであり；
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H及びアルキルから選択され；
R7bは、H、OH、ハロゲン、OCH3、CF3、OCF3、NO2及びCH3から選択され；かつ
R7aは、H、OH、OCH3、ハロゲン及びNH2から選択される。）。
【請求項４０】
下記式(VIIA)-(VIIB)である、請求項３４記載の化合物：
【化９】
2010536825.tif 000078
(式中、
R2、R4及びR5は、上記請求項１において定義されたものであり、
R9及びR10は同一又は異なってもよく、H及びC1-C6アルキルから選択され；
R7bは、H、OH、ハロゲン、OCH3、CF3、OCF3、NO2及びCH3から選択され；かつ
R7aは、H、OH、OCH3、ハロゲン及びNH2から選択される。）。
【請求項４１】
R7bがH、OH、ハロゲン、OCH3、NO2及びCH3から選択され；かつ
R7aが、H、OH、OCH3、ハロゲン及びNH2から選択される、請求項３９又は４０記載の化合物。
【請求項４２】
R7aがH、OH及びOMeから選択される、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
R2、R4及びR5がH、Me及びEtから選択される、請求項１〜４２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４４】
R2、R4及びR5が、H及びMeから選択される、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
R2、R4及びR5が全てHである、請求項４３記載の化合物。
【請求項４６】
以下から選択される、請求項１又は請求項２記載の化合物：
【化１０】
2010536825.tif 000079
2010536825.tif 000080
2010536825.tif 000081
。
【請求項４７】
医薬として許容し得る担体及び薬学的に有効な量の請求項１〜４６のいずれか１項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４８】
前記担体が非経口担体である、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記担体が経口担体である、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記担体が局所担体である、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５１】
ウイルス感染の治療又は予防用薬剤の製造における、請求項１〜４６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項５２】
薬剤に用いられる、請求項１〜４６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５３】
ウイルス感染の予防及び/又は治療に用いられる、請求項１〜４６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５４】
前記ウイルス感染がフラビウイルス又はピコルナウイルス由来である、請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
前記ウイルス感染がHCV、HRV、Sb及び/又はCVBである、請求項５３記載の化合物。
【請求項５６】
前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルス感染である、請求項５３記載の化合物。
【請求項５７】
ウイルス感染の治療又は予防方法であって、患者に、治療的有効量の請求項１〜４６のいずれか１項記載の化合物、又は請求項４７〜５０記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、イミダゾピラジン化合物、及びC型肝炎ウイルス及び他のウイルスによる感染症の治療に役立つ化合物を含む医薬組成物を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
(本発明に対する背景)
C型肝炎ウイルス(HCV)は、世界的に170,000,000人を感染させると推定され、多くの国において、慢性の肝臓疾患の主要な原因である。感染は、頻繁に長期の慢性的感染患者において肝硬変及び肝臓癌をもたらす。ほとんどの場合、感染後の臨床症状は、軽度であるか、亜急性でさえある。それ故、多くの患者は、最初の感染の10-30年後に慢性肝障害があるまで、それらが感染していると認識していない。HCVを治療するための現在利用可能なワクチン又は選択薬は存在せず、HCV治療の現在の標準的療法は、多くの患者にとって効果的でなく、かつ耐性にも乏しい抗ウイルス薬療法に基づく。看護の現在の最善の標準は、ペグ化アルファ-インターフェロン及びリバビリンを利用する。最も一般の遺伝型において、この療法は、50%未満のケースにおいて効果的であり、治療休止後の副作用及び再発を伴う。従って、HCV感染症治療のための有効な療法に関して、明らかに未解決の課題が存在する。
【０００３】
HCVは、フラビウイルス系統に属する包囲されたポジティブセンス一本鎖RNAウイルスである。9.6kbのゲノムは、単一のオープンリーディングフレームをコード化し、約3,010のアミノ酸の単一ポリタンパク質の翻訳をもたらす。感染した細胞において、このポリタンパク質は、細胞及びウイルスプロテアーゼによって複数部位で切断され、構造及び非構造的(NS)タンパク質を生じる。ウイルスRNAゲノムのフランキング5'及び3'未翻訳領域は、ウイルスRNA複製及びタンパク質翻訳の開始のための重要なシス作用シグナルを含む。HCVライフサイクルは、次の相に分けることができる：1)細胞膜への付着及び細胞質への侵入；2)ウイルスゲノムの細胞質放出及び脱殻;3) IRES媒介翻訳；4)細胞及びウイルスプロテアーゼによるポリタンパク質プロセシング；5) RNA複製；6)パッケージング及びアセンブリー;7)宿主細胞からの放出。HCVライフサイクルが多数のウイルス酵素の活性に依存するので、特定の酵素阻害剤の技術は、HCV複製をブロックするために多くの研究室において探究されている。現在の研究は、非構造的タンパク質NS3(プロテアーゼ及びヘリカーゼ)及びNS5B(ポリメラーゼ)を標的とすることによるHCVの阻害を主に対象としている。いずれの特定の機構にも拘束されることを望まないが、本発明の化合物は、宿主細胞機構を標的とすると考えられる。
【０００４】
ピコルナウイルスは、多数のヒトのウイルス病の原因となる。エンテロウイルス属、心臓ウイルス属、ライノウイルス属、アフトウイルス属、及び肝ウイルス属、特にポリオウイルス(Sb)、クサッキーウイルス属(CV)、ヒトエコーウイルス属、ヒトエンテロウイルス属、ヒトライノウイルス属(HRV)及びハンクスウイルス(hanks viruses)属は、すべてピコルナウイルス系統に属している。疾患症候群は、軽度の上部呼吸器疾患から致命的な神経学的又は心臓系疾患にわたる。ライノウイルス属が、上部呼吸器ウイルス感染全ての原因の約1/3であると推定される。ピコルナウイルス感染によって生じる疾患の例を挙げると、例えば、ヒト無菌性髄膜炎、急性灰白髄炎、ヘルパンギナ、胸膜痛(ボルンホルム病)、筋炎、横紋筋融解症、1型糖尿病、夏季熱、脳炎、熱性疾患及び心筋炎があるが、これらに限定されるものではない。動物において、ライノウイルス及び口蹄疫ウイルスは、この種の感染症によって生じ得る。
【０００５】
ピコルナウイルスは、無エンベロープ一本鎖ポジティブセンスRNAウイルスである。ウイルスRNAゲノムは、60の反復プロトマユニットから構成されるカプシドに包まれる。それぞれは、4つのウイルスタンパク質VP1、VP2、VP3及びVP4のコピーを含む。いくつかのピコルナウイルス、例えばヒトライノウイルス14(HRV-14)、ポリオウイルス、及びコクサッキーウイルスB3のウイルスカプシドの構造組織は、結晶化及び三次元構造の分析によって明らかにされた。
【０００６】
イミダゾピラジンは、文献において公知あり、様々な障害(例えば、WO 2008/059373(酸ポンプアンタゴニスト)、WO 2008/057512(キナーゼ阻害剤)、WO 2004/074289(胃液分泌阻害剤))の有効な治療であることが報告された。特に、サイクリン依存性キナーゼを阻害することによる、腫瘍学において使用を有するイミダゾピラジンのいくつかの報告が存在する(例えばWO 2007/058942、WO 2007/056468及びWO 2004/026877)。
【０００７】
驚くべきことに、本明細書中に開示されるイミダゾピラジンは、サイクリン依存性キナーゼに対するほとんど影響がない又は全くなく、さらに驚くべきことに、制限されないがHCV、HRV、Sb及びCVBを含む、多くの異なるウイルスに対する抗ウイルス薬として効果的である。
【発明の概要】
【０００８】
（本発明の要旨）
本発明は、新規イミダゾピラジン化合物、その医薬として許容し得るプロドラッグ、医薬として活性な代謝産物、医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る溶媒和物を開示する。これらは、ウイルス感染症、特にC型肝炎ウイルス(HCV)感染症を、その必要がある患者において治療又は予防することに有用である。
【０００９】
特定の実施態様において、本発明は、ウイルス感染の治療方法であって、治療的に又は予防的に有効な量の本発明のイミダゾピラジン化合物を患者に投与することを含む前記方法を提供する。
【００１０】
一般の態様において、本発明は、式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ；及びその立体異性体、同位体変種及び互変異性体に関する：
【化１】
2010536825.tif 000003
式中、
R1はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルから選択され；
R2及びR4は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立にH、アルキル及びハロから選択され；
R3は、ハロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択され；
R5は、H、ハロ、アルキル、アリール及び置換アリールから選択され；
各Rx及びRyは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立にH及びアルキルから選択され；
aは0、1又は2から選択される。
【００１１】
更なる態様において、本発明は、本発明のイミダゾピラジン化合物、及び医薬担体、賦形剤又は希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。本発明のこの態様において、当該医薬組成物は、本明細書中に記載されている化合物の1つ以上を含むことができる。さらに、本明細書中に開示される医薬組成物及び治療方法に有用な本発明の化合物は全て、調製されかつ使用されるように、医薬として許容し得る。
【００１２】
本発明の更なる態様において、本発明は、本明細書中にリストされるものからの状態、特にウイルス感染、特にHCV及び/又はピコルナウイルスに付随し得るような状態に、感受的又は苦しむ哺乳類を治療する方法であって、有効量の1つ以上の開示される医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００１３】
治療態様のさらに別の方法において、本発明は、ウイルス感染に感受的又は苦しむ哺乳類を治療する方法であって、状態治療的又は状態予防的有効量の1つ以上の開示される医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００１４】
更なる態様において、本発明は、本明細書中において後で開示される代表的な合成プロトコル及び経路により、本発明の化合物を合成する方法を提供する。
【００１５】
したがって、本発明の主要な目的は、ウイルス感染を治療又は予防することができる新規な一連の化合物を提供することである。本発明の更なる目的は、ウイルス感染の治療又は予防に有効な医薬組成物を提供することである。
【００１６】
他の目的及び利点は、下記の詳細な説明の考慮から当業者にとって明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
(発明の詳細な説明)
(定義)
下記用語は、それとともに下で示される意味を有することを意図し、本発明の説明及び意図される範囲を理解することに役立つ。
【００１８】
本発明を記載する場合、化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、及びそのような化合物及び組成物を使用する方法を含むことができ、下記用語は、存在する場合、特に明記しない限り以下の意味を有する。以下に定義された部分のいずれもは、様々な置換基により置換されてよいこと、及び各定義は、それらの範囲内にそのような置換された部分を含むことが意図されることも理解されるべきである。特に明記しない限り、用語「置換される」は、以下で述べられるように定義される。用語「基」及び「ラジカル」は、本明細書中で使用される場合、交換可能であるとみなすことができると更に理解されるべきである。
【００１９】
冠詞「ある(a)」及び「ある(an)」は、本明細書中で、その冠詞の文法上目的語の1又は2以上(すなわち少なくとも1つ)を意味するように使用され得る。例として、「ある類似体(an analogue)」は、1つの類似体又は2つ以上類似体を意味する。
【００２０】
「アシル」又は「アルカノイル」は、-C(O)R20を指し、R20は、本明細書で定義されるような水素、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、4-10員シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、5-10員ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。代表的な例を挙げると、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、及びベンジルカルボニルを含むが、これらに限定されるものではない。例証的な「アシル」基は、-C(O)H、-C(O)-C1-C8アルキル、-C(O)-(CH2)t(C6-C10アリール)、-C(O)-(CH2)t(5-10員ヘテロアリール)、-C(O)-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-C(O)-(CH2)t(4-10員シクロヘテロアルキル)であり、tは0〜4の整数である。
【００２１】
「置換アシル」又は「置換アルカノイル」は、ラジカル-C(O)R21を指し、R21は独立に、下記のものである。
・ハロ又はヒドロキシで置換されたC1-C8アルキル；又は
・C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、アリールアルキル、5-10員ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキル、各々は非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシで置換される。
【００２２】
「アシルアミノ」は、ラジカル-NR22C(O)R23を指し、本明細書で定義されるように、R22は、水素、C1-C8 アルキル、C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、アリールアルキル、5-10員ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、かつR23は、水素、C1-C8 アルキル、C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、アリールアルキル、5-10員ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。例証的な「アシルアミノ」は、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル-カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、及びベンジルカルボニルアミノを含むが、これらに限定されない。例証的な「アシルアミノ」基は、-NR21'C(O)-C1-C8アルキル、-NR21'C(O)-(CH2)t(C6-C10アリール)、-NR21'C(O)-(CH2)t(5-10員ヘテロアリール)、-NR21'C(O)-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-NR21'C(O)-(CH2)t(4-10員シクロヘテロアルキル)であり、tは0〜4の整数であり、各R21'は、独立にH又はC1-C8アルキルを表す。
【００２３】
「置換アシルアミノ」は、ラジカル-NR24C(O)R25を指し：
R24は独立に下記のものである
・H、ハロ又はヒドロキシによって置換されたC1-C8アルキル；又は
・C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、アリールアルキル、5-10員ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル、各々は非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシで置換される；及びR25は独立に下記のものである。
・H、ハロ又はヒドロキシによって置換されたC1-C8アルキル；又は
・C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、アリールアルキル、5-10員ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル、各々は非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシルで置換され；
但し、R24及びR25の少なくとも一つはH以外である。
【００２４】
「アルコキシ」は、R26がC1-C8アルキルである、基-OR26を指す。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、及び1,2-ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち炭素原子が1〜6個のものである。更に特定のアルコキシ基は、1〜4の炭素原子を有する。
【００２５】
「置換アルコキシ」は、本明細書の「置換」の定義において列挙された1以上のそれらの基で置換されたアルコキシ基を指し、特にアミノ、置換アミノ、C6-C10アリール、-O-アリール、カルボキシル、シアノ、C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、ハロゲン、5-10員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオ-O-アリール、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-、及びアリール-S(O)2-からなる群から選択される、1つ以上の置換基、例えば1〜5つの置換基、特に1〜3つの置換基を有する、アルコキシ基を指す。例証的な「置換アルコキシ」基は、-O-(CH2)t(C6-C10アリール)、-O-(CH2)t(5-10員ヘテロアリール)、-O-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-O-(CH2)t(4-10員シクロヘテロアルキル)であり、tは0〜4の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ又はヒドロキシによってそれ自身置換されることができる。特定の例証的な「置換アルコキシ」基は、OCF3、OCH2CF3、OCH2Ph、OCH2-シクロプロピル、OCH2CH2OH、OCH2CH2NMe2である。
【００２６】
「アルコキシカルボニル」は、ラジカル-C(O)-OR27を表し、R27は、本明細書で定義されるようなC1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、アラルキル又は5-10員ヘテロアリールアルキルを表す。例証的な「アルコキシカルボニル」基は、C(O)O-C1-C8アルキル、-C(O)O-(CH2)t(C6-C10アリール)、-C(O)O-(CH2)t(5-10員ヘテロアリール)、-C(O)O-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-C(O)O-(CH2)t(4-10員シクロヘテロアルキル)であり、tは1〜4の整数である。
【００２７】
「置換アルコキシカルボニル」は、R28が以下を表すラジカル-C(O)-OR28を指す：
・C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルアルキル又は4-10員シクロヘテロアルキルアルキル、各々はハロ、置換又は非置換アミノ、又はヒドロキシで置換される；又は
・C6-C10アラルキル、又は5-10員ヘテロアリールアルキル、各々は非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシルで置換される。
【００２８】
「-O-アリールカルボニル」は、本明細書で定義されるように、R29がC6-C10アリールを表すラジカル-C(O)-OR29を指す。例証的な「-O-アリールカルボニル」基は、-C(O)O-(C6-C10アリール)である。
【００２９】
「置換-O-アリールカルボニル」は、ラジカル-C(O)-OR30を指し、R30は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ又はヒドロキシルによって置換されるC6-C10アリールを表す。
【００３０】
「ヘテロ-O-アリールカルボニル」は、本明細書で定義されるように、R31が5-10員ヘテロアリールを表すラジカル-C(O)-OR31を指す。
【００３１】
「置換ヘテロ-O-アリールカルボニル」は、ラジカル-C(O)-OR32を指し、R32は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ又はヒドロキシルによって置換される5-10員ヘテロアリールを表す。
【００３２】
「アルキル」は、1〜20の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキルは、1〜12の炭素原子を有する。更に特定の基は、1〜8の炭素原子を有する。更に特定のものは、1〜6の炭素原子を有する低級アルキルである。更に特定の基は、1〜4の炭素原子を有する。例証的な直鎖基は、メチル、エチル、n-プロピル及びn-ブチルを含む。分枝鎖は、メチル、エチル、プロピル又はブチルなどの1つ以上の低級アルキル基が、直鎖アルキルに結合されることを意味し、例証的な分枝鎖基は、イソプロピル、イソ-ブチル、t-ブチル及びイソアミルを含む。
【００３３】
「置換アルキル」は、本明細書中の「置換」の定義において列挙された1以上のそれらの基で置換された上記で定義したアルキル基を指し、特に、1以上の置換基、例えば1〜5の置換基、特に1〜3の置換基、特に1つの置換基を有するアルキル基を指し、該置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ(-O-アシル又は-OC(O)R20)、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ(-NR"-アルコキシカルボニル又は-NHC(O)-OR27)、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル(カルバモイル又はアミド又は-C(O)-NR"2)、アミノカルボニルアミノ(-NR"-C(O)-NR"2)、アミノカルボニルオキシ(-OC(O)-NR"2)、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、-O-アリール、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ニトロ、チオール、-S-アルキル、-S-アリール、-S(O)-アルキル、-S(O)-アリール、-S(O)2-アルキル、及び-S(O)2-アリールからなる群から選択される。特定の実施態様において、「置換アルキル」は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR"'SO2R"、-SO2NR"R"'、-C(O)R"、-C(O)OR"、-OC(O)R"、-NR"'C(O)R"、-C(O)NR"R"'、-NR"R"'、又は-(CR"'R"")mOR"'で置換されたC1-C8アルキル基を指し；各R"は、独立にH、C1-C8アルキル、-(CH2)t(C6-C10アリール)、-(CH2)t(5-10員ヘテロアリール)、-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-(CH2)t(4-10員シクロヘテロアルキル)から選択され、tは0〜4の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ又はヒドロキシによってそれ自身置換されることができる。各R"'及びR""は、独立にH又はC1-C8アルキルを表す。
【００３４】
「アミノ」は、ラジカル-NH2を指す。
【００３５】
「置換アミノ」は、本明細書の「置換」の定義において列挙された1以上のそれらの基で置換されたアミノ基を指し、特に基-N(R33)2を指し、各R33は以下から独立に選択される：
・水素、C1-C8 アルキル、C6-C10アリール、5-10員ヘテロアリール、4-10員シクロヘテロアルキル、又はC3-C10シクロアルキル；又は
・ハロ又はヒドロキシによって置換されるC1-C8アルキル；又は
・-(CH2)t(C6-C10アリール)、-(CH2)t(5-10員ヘテロアリール)、-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)又は-(CH2)t(4-10員シクロヘテロアルキル)、ここでtは0〜8の整数であり、各々は非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシで置換される；又は
・両方のR33基は、結合してアルキレン基を形成する。
両方のR33基が水素であるとき、-N(R33)2はアミノ基である。例証的な「置換アミノ」基は、-NR33'-C1-C8アルキル、-NR33'-(CH2)t(C6-C10アリール)、-NR33'-(CH2)t(5-10員ヘテロアリール)、-NR33'-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-NR33'-(CH2)t(4-10員シクロヘテロアルキル)であり、tは0〜4の整数であり、各R33は、独立にH又はC1-C8アルキルを表し；かつ、存在する任意のアルキル基は、ハロ、置換又は非置換アミノ又はヒドロキシによってそれ自身置換されることができ；及び、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシによってそれ自身置換されることができる。誤解を避けるため、用語「置換アミノ」は、以下で定義されるように、基アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノ及び置換ジアルキルアミノを含む。
【００３６】
「アルキルアミノ」は、R34がC1-C8アルキルである基-NHR34を指す。
【００３７】
「置換アルキルアミノ」は、R35がC1-C8アルキルである基-NHR35を指す；該アルキル基は、ハロ、置換又は非置換アミノ、ヒドロキシ、C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、5-10員ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルによって置換され；存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシによってそれ自身置換されることができる。
【００３８】
「アルキルアリールアミノ」は、R36がC6-C10アリールであり、R37がC1-C8アルキルである基-NR36R37を指す。
【００３９】
「置換アルキルアリールアミノ」は、R38がC6-C10アリールであり、R39がC1-C8アルキルである基-NR38R39を指す；該アルキル基は、ハロ、置換又は非置換アミノ、ヒドロキシ、C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、5-10員ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルによって置換され；存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、シアノ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシによってそれ自身置換されることができる。
【００４０】
「アリールアミノ」は、ラジカル-NHR40を意味し、R40は本明細書で定義されるようにC6-C10アリール及び5-10員ヘテロアリールから選択される。
【００４１】
「置換アリールアミノ」は、基-NHR41を指し、R41はC6-C10アリール及び5-10員ヘテロアリールから独立に選択され；存在する任意のアリール又はヘテロアリール基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、シアノ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシによってそれ自身置換されることができる。
【００４２】
「ジアルキルアミノ」は、基-NR42R43を指し、各R42及びR43はC1-C8アルキルから独立に選択される。
【００４３】
「置換ジアルキルアミノ」は、基-NR44R45を指し、各R44及びR45はC1-C8アルキルから独立に選択され；該アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、5-10員ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルによって独立に置換され；存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシによってそれ自身置換されることができる。
【００４４】
「ジアリールアミノ」は、基-NR46R47を指し、各R46及びR47はC6-C10アリールから独立に選択される。
【００４５】
「アミノスルホニル」又は「スルホンアミド」は、ラジカル-S(O2)NH2を指す。
【００４６】
「置換アミノスルホニル」又は「置換スルホンアミド」は、各R48が以下から独立に選択される-S(O2)N(R48)2などのラジカルを指す：
・H、C1-C8 アルキル、C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5-10員ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル；又は
・ハロ又はヒドロキシによって置換されたC1-C8アルキル；
・非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシで置換されたC3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5-10員ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；但し、少なくとも一つのR48は、H以外である。
【００４７】
例証的な「置換アミノスルホニル」又は「置換スルホンアミド」基は、-S(O2)N(R48')-C1-C8 アルキル、-S(O2)N(R48')-(CH2)t(C6-C10アリール)、-S(O2)N(R48')-(CH2)t(5-10員ヘテロアリール)、-S(O2)N(R48')-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-S(O2)N(R48')-(CH2)t(4-10員シクロヘテロアルキル)であり、tは0〜4の整数であり；各R48'は、それぞれにH又はC1-C8アルキルを表し;存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシによってそれ自身置換されることができる。
【００４８】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、上記定義の通りの1以上のアリール基によって置換された上記定義通りのアルキル基を指す。特定のアラルキル又はアリールアルキル基は、1つのアリール基によって置換されたアルキル基である。
【００４９】
「置換アラルキル」又は「置換アリールアルキル」は、上記定義の通りの1以上のアリール基によって置換されたアルキル基を指し；存在する少なくとも1つの任意のアリール基、非置換C1-C4アルキル、ハロ、シアノ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル又は非置換C1-C4ハロアルコキシ又はヒドロキシによってそれ自身置換されることができる。
【００５０】
「アリール」は、親芳香環系の単一炭素原子から1つの水素原子の除去によって誘導される一価芳香族炭化水素基を指す。特に、アリールは、5〜12員環、より一般には6〜10員環を含む芳香族環構造、単環式又は多環式を指す。該アリール基が単環式環系である場合、それは6つの炭素原子を含むことが好ましい。典型的なアリール基を挙げると、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ 2,4 ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン及びトリナフタレンから誘導される基があるが、それらに限定されない。特にアリール基は、フェニル、ナフチル、インデニル及びテトラヒドロナフチルを含む。
【００５１】
「置換アリール」は、本明細書の「置換」の定義において列挙された1以上のそれらの基で置換されたアリール基を指し、例えば、1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基、特に1個の置換基で任意に置換され得るアリール基を指す。特に、「置換アリール」は、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C1-C8ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C8アルコキシ及びアミノから選択される1以上の基によって置換されたアリール基を指す。
【００５２】
代表的な置換アリールの例を挙げると、下記を含む。
【化２】
2010536825.tif 000004
これらの式において、R49及びR50は水素であってもよく、少なくとも1つのR49及びR50は、C1-C8アルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、アルカノイル、C1-C8アルコキシ、ヘテロ-O-アリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR51COR52、NR51SOR52、NR51SO2R52、COOアルキル、COOアリール、CONR51R52、CONR51OR52、NR51R52、SO2NR51R52、S-アルキル、SOアルキル、SO2アルキル、Sアリール、SOアリール、SO2アリールからそれぞれ独立に選択され；又はR49及びR50が結合して、N、O又はSから選択されるヘテロ原子を任意に1以上含む5〜8個の原子の環(飽和又は非飽和)を形成することができる。R51及びR52は、独立に水素、C1-C8アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、置換アリール、5-10員ヘテロアリールである。
【００５３】
「アリールアルキルオキシ」は、-O-アルキルアリールラジカルを指し、アルキルアリールは本明細書で定義されるものである。
【００５４】
「置換アリールアルキルオキシ」は、-O-アルキルアリールラジカルを指し、アルキルアリールは本明細書で定義されるものであり;存在する任意のアリール基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、シアノ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシによってそれ自身置換されることができる。
【００５５】
「アジド」は、ラジカル-N3を指す。
【００５６】
「カルバモイル又はアミド」は、ラジカル-C(O)NH2を指す。
【００５７】
「置換カルバモイル又は置換アミド」は、各R53が独立に以下のものであるラジカル-C(O)N(R53)2を指す：
・H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5-10員ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル；又は
・ハロ又はヒドロキシによって置換されたC1-C8アルキル；又は
・C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5-10員ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル、各々は非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシで置換され；但し、少なくとも1つのR53は、H以外である。
【００５８】
例証的な「置換アミド/カルバモイル」基は、-C(O)NR53'-C1-C8アルキル、-C(O)NR53'-(CH2)t(C6-C10アリール)、-C(O)N53'-(CH2)t(5-10員ヘテロアリール)、-C(O)NR53'-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-C(O)NR53'-(CH2)t(4-10員シクロヘテロアルキル)であり、tは0〜4の整数であり、各R53'は独立にH又はC1-C8アルキルを表し、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ又はヒドロキシによってそれ自身置換されることができる。
【００５９】
「カルボキシ」は、ラジカル-C(O)OHを指す。
【００６０】
「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子を有する環式非芳香族ヒドロカルビル基にを指す。そのようなシクロアルキル基は、一例として、単一環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。
【００６１】
「置換シクロアルキル」は、本明細書の「置換」の定義において列挙された1以上のそれらの基で置換された、上記記載の通りのシクロアルキル基を指し、特に1以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基、特に1個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。
【００６２】
「シアノ」は、ラジカル-CNを指す。
【００６３】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)及びヨード(I)を指す。特定のハロ基は、フルオロ又はクロロのいずれかである。
【００６４】
「ヘテロ」は、化合物又は化合物上に存在する基を記載するのに使用される場合、該化合物又は基の1以上の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄ヘテロ原子により置き換えられたものを意味する。ヘテロは、1〜5個、特に1〜3個のヘテロ原子を有する、アルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばシクロヘテロアルキル、アリール、例えばヘテロアリール、シクロアルケニル、例えばシクロヘテロアルケニルなど、上記のヒドロカルビル基のいずれにも適用することができる。
【００６５】
「ヘテロアリール」は、芳香環構造、単環式又は多環式を意味し、1以上のヘテロ原子及び5〜12員環、より一般的に5〜10員環を含む。ヘテロアリール基は、例えば、5員又は6員単環、又は縮合5及び6員環若しくは二縮合6員環、若しくは更なる例として二縮合5員環から形成される二環式構造とすることができる。各環は、典型的には窒素、硫黄及び酸素から選択される最高4個のヘテロ原子を含むことができる。典型的には、該ヘテロアリール環は、最高4個のヘテロ原子、より典型的には最高3個のヘテロ原子、より一般的には最高2個、例えば1個のヘテロ原子を含むであろう。一実施態様において、該ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含む。該ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性であることができるか、又はインドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であることができる。一般に、該環の任意のアミノ置換基を含む、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、5個未満であろう。5員単環式ヘテロアリール基の例を挙げると、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール及びテトラゾール基を含むが、これらに限定されるものではない。6員単環式ヘテロアリール基の例を挙げると、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン及びトリアジンを含むが、これらに限定されるものではない。別の5員環に縮合した5員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例は、イミダゾチアゾール及びイミダゾイミダゾールを含むが、これらに限定されるものではない。5員環に縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、イソインドロン、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例えばアデニン、グアニン)、インダゾール、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、ベンゾジオキソール及びピラゾロピリジン基を含むが、これらに限定されるものではない。2個の縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例は、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、及びプテリジン基を含むが、これらに限定されるものではない。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、及びピラジンから誘導されるものである。
【００６６】
置換基を含むヘテロ原子を有する代表的なアリールの例は、以下を含む：
【化３】
2010536825.tif 000005
式中、各Wは、C(R54)2、NR54、O及びSから選択され；各Yは、カルボニル、NR54、O及びSから選択され；R54は、独立に水素、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール及び5-10員ヘテロアリールである。
【００６７】
代表的なヘテロアリールの例は、以下を含む：
【化４】
2010536825.tif 000006
式中、各Yは、カルボニル、N、NR55、O及びSから選択され；R55は、独立に水素、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール及び5-10員ヘテロアリールである。
【００６８】
本明細書中で用いられる用語「シクロヘテロアルキル」は4-10員の安定な複素非芳香環を指し、及び/又はそこに縮合された、独立にN、O及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む環を含む。縮合複素環系は、炭素環を含むことができ、1つの複素環を含むことのみを必要とする。複素環の例を挙げると、モルフォリン、ピペリジン(例えば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、及び4-ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル及び3-ピロリジニル)、ピロリドン、ピラン(2H-ピラン又は4H-ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば4-テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、2-ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びN-メチルピペラジンなどのN-アルキルピペラジンがある。更なる例を挙げると、チオモルフォリン及びそのS-オキシド及びS,S-ジオキシド(特にチオモルフォリン)がある。また更なる例を挙げると、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾン及びN-メチルピペリジンなどのN-アルキルピペリジンを含む。シクロヘテロアルキル基の特定の例は、以下の例に示される：
【化５】
2010536825.tif 000007
式中、各Wは、CR56、C(R56)2、NR56、O及びSから選択され；各Yは、NR56、O及びSから選択され；R56は、独立に水素、C1-C8 アルキル、C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、5-10員ヘテロアリールであり、これらのシクロヘテロアルキル環は以下からなる群から選択される1以上の基で任意に置換されることができるアシル、アシルアミノ、アシルオキシ(-O-アシル又は-OC(O)R20)、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ(-NR"-アルコキシカルボニル又は-NH-C(O)-OR27)、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル(アミド又は-C(O)-NR"2)、アミノカルボニルアミノ(-NR"-C(O)-NR"2)、アミノカルボニルオキシ(-O-C(O)-NR"2)、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、-O-アリール、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、-S-アルキル、-S-アリール、-S(O)-アルキル,-S(O)-アリール、-S(O)2-アルキル、及び-S(O)2-アリールである。置換基は、例えば、ラクタム及び尿素誘導体を提供するカルボニル又はチオカルボニルを含む。
【００６９】
「ヒドロキシ」は、ラジカル-OHを指す。
【００７０】
「ニトロ」は、ラジカル-NO2を指す。
【００７１】
「置換」は、1つ以上の水素原子が同じ又は異なる置換基でそれぞれ独立に置換される基を指す。典型的な置換基は、以下からなる群から選択されることができる：
ハロゲン、-R57、-O-、=O、-OR57、-SR57、-S-、=S、NR57R58、=NR57、-CCl3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2O-、S(O)2OH、-S(O)2R57、-OS(O2)O-、-OS(O)2R57、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR57)(O-)、OP(O)(OR57)(OR58)、-C(O)R57、-C(S)R57、-C(O)OR57、-C(O)NR57R58、-C(O)O-、C(S)OR57、-NR59C(O)NR57R58、-NR59C(S)NR57R58、-NR60C(NR59)NR57R58及びC(NR59)NR57R58；
式中、各R57、R58、R59及びR60は、独立に以下のものである：
・水素、C1-C8 アルキル、C6-C10アリール、アリールアルキル、C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、5-10員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル；又は
・ハロ又はヒドロキシによって置換されたC1-C8アルキル；又は
・非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシで置換された、C6-C10アリール、5-10員ヘテロアリール、C6-C10シクロアルキル、又は4-10員シクロヘテロアルキル。
【００７２】
特定の実施態様において、置換基は、1個以上の置換基、特に1〜3個の置換基、特に1個の置換基によって置換される。
【００７３】
更なる特定の実施態様において、置換基又は基(複数)は、以下から選択される：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR"'SO2R"、-SO2NR"R"'、-C(O)R"、-C(O)OR"、-OC(O)R"、-NR"'C(O)R"、-C(O)NR"R"'、-NR"R"'、-(CR"'R"')mOR"'、式中、各R"は独立にH、C1-C8アルキル、-(CH2)t(C6-C10アリール)、-(CH2)t(5-10員ヘテロアリール)、-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-(CH2)t(4-10員シクロヘテロアルキル)から選択され、tは0〜4の整数である；及び
・存在する任意のアルキル基は、ハロ又はヒドロキシによってそれ自身置換されることができ；かつ
・存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシによってそれ自身置換されることができる。各R"は、独立にH又はC1-C6アルキルを表す。
【００７４】
「置換スルファニル」は、基-SR61を指し、R61は以下から選択される：
【００７５】
C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5-10員ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル；又は
・ハロ、置換若しくは非置換アミノ又はヒドロキシによって置換されたC1-C8アルキル；又は
・C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5-10員ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル、各々は非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシによって置換される。
【００７６】
例証的な「置換スルファニル」基は、-S-(C1-C8アルキル)及び-S-(C3-C10シクロアルキル)、-S-(CH2)t(C6-C10アリール)、-S-(CH2)t(5-10員ヘテロアリール)、-S-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-S-(CH2)t(4-10員シクロヘテロアルキル)であり、tは0〜4の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ又はヒドロキシによってそれ自身置換されることができる。用語「置換スルファニル」は、下記で定義されるような、基「アルキルスルファニル」又は「アルキルチオ」、「置換アルキルチオ」又は「置換アルキルスルファニル」、「シクロアルキルスルファニル」又は「シクロアルキルチオ」、「置換シクロアルキルスルファニル」又は「置換シクロアルキルチオ」、「アリールスルファニル」又は「アリールチオ」、及び「ヘテロアリールスルファニル」又は「ヘテロアリールチオ」を含む。
【００７７】
「アルキルチオ」又は「アルキルスルファニル」は、ラジカル-SR62を指し、R62は、C1-C8アルキル又は本明細書で定義されるような基である。代表的な例を挙げると、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ及びブチルチオがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
「置換アルキルチオ」又は「置換アルキルスルファニル」は、基-SR63を指し、R63は、ハロ、置換若しくは非置換アミノ又はヒドロキシによって置換されたC1-C8アルキルである。
【００７９】
「シクロアルキルチオ」又は「シクロアルキルスルファニル」は、ラジカル-SR64を指し、R64は、C3-C10シクロアルキル又は本明細書で定義されるような基である。代表的な例を挙げると、シクロプロピルチオ、シクロヘキシルチオ及びシクロペンチルチオがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
「置換シクロアルキルチオ」又は「置換シクロアルキルスルファニル」は、基-SR65を指し、R65は、ハロ、置換若しくは非置換アミノ又はヒドロキシによって置換されたC3-C10シクロアルキルである。
【００８１】
「アリールチオ」又は「アリールスルファニル」は、ラジカル-SR66を指し、R66は、本明細書で定義されるようなC6-C10アリール基である。
【００８２】
「ヘテロアリールチオ」又は「ヘテロアリールスルファニル」は、ラジカル-SR67を指し、R67は、本明細書で定義されるような5-10員ヘテロアリール基である。
【００８３】
「置換スルフィニル」は、R68が以下から選択される基-S(O)R68を指す：
【００８４】
C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5-10員ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル；又は
・ハロ、置換若しくは非置換アミノ又はヒドロキシによって置換されたC1-C8アルキル；又は
・非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシによって置換された、C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5-10員ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル。
【００８５】
例証的な「置換スルフィニル」基は、-S(O)-(C1-C8アルキル)及び-S(O)-(C3-C10シクロアルキル)、-S(O)-(CH2)t(C6-C10アリール)、-S(O)-(CH2)t(5-10員ヘテロアリール)、-S(O)-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-S(O)-(CH2)t(4-10員シクロヘテロアルキル)であり、tは0〜4の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシによってそれ自身置換されることができる。用語置換スルフィニルは、本明細書中に定義されるように、基「アルキルスルフィニル」、「置換アルキルスルフィニル」、「シクロアルキルスルフィニル」、「置換シクロアルキルスルフィニル」、「アリールスルフィニル」、及び「ヘテロアリールスルフィニル」を含む。
【００８６】
「アルキルスルフィニル」は、ラジカル-S(O)R69を指し、R69は、本明細書で定義されるようなC1-C8アルキル基である。代表的な例を挙げると、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル及びブチルスルフィニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
「置換アルキルスルフィニル」は、ラジカル-S(O)R70を指し、R70は本明細書で定義されるような、ハロ、置換若しくは非置換アミノ又はヒドロキシによって置換されたC1-C8アルキル基である。
【００８８】
「シクロアルキルスルフィニル」は、ラジカル-S(O)R71を指し、R71は、本明細書で定義されるようなC3-C10シクロアルキル又は基である。代表的な例を挙げると、シクロプロピルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル及びシクロペンチルスルフィニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
「置換シクロアルキルスルフィニル」は、基-S(O)R72を指し、R72は、ハロ、置換若しくは非置換アミノ又はヒドロキシ置換されたC3-C10シクロアルキルである。
【００９０】
「アリールスルフィニル」は、ラジカル-S(O)R73を指し、R73は、本明細書で定義されるようなC6-C10アリール基である。
【００９１】
「ヘテロアリールスルフィニル」は、ラジカル-S(O)R74を指し、R74は、本明細書で定義されるような5-10員ヘテロアリール基である。
【００９２】
「置換スルホニル」は、基-S(O)2R75を指し、R75は以下から選択される：
【００９３】
C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5-10員ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル；又は
・ハロ、置換若しくは非置換アミノ又はヒドロキシによって置換されたC1-C8アルキル；又は
・C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5-10員ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル、各々は非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシによって置換される。
【００９４】
例証的な「置換スルホニル」基は、-S(O)2-(C1-C8アルキル)及び-S(O)2-(C3-C10シクロアルキル)、-S(O)2-(CH2)t(C6-C10アリール)、-S(O)2-(CH2)t(5-10員ヘテロアリール)、-S(O)2-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-S(O)2-(CH2)t(4-10員シクロヘテロアルキル)であり、tは0〜4の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ又はヒドロキシによってそれ自身置換されることができる。用語置換スルホニルは、基アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、置換シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びヘテロアリールスルホニルを含む。
【００９５】
「アルキルスルホニル」は、ラジカル-S(O)2R76を指し、R76は、本明細書で定義されるようなC1-C8アルキル基である。代表的な例を挙げると、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル及びブチルスルホニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
「置換アルキルスルホニル」は、ラジカル-S(O)2R77を指し、R77は、本明細書で定義されるような、ハロ、置換若しくは非置換アミノ又はヒドロキシによって置換されたC1-C8アルキル基である。
【００９７】
「シクロアルキルスルホニル」は、ラジカル-S(O)2R78を指し、R78は、本明細書で定義されるようなC3-C10シクロアルキル又は基である。代表的な例を挙げると、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル及びシクロペンチルスルホニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
「置換シクロアルキルスルホニル」は、基-S(O)2R79を指し、R79は、ハロ、置換又は非置換アミノ又はヒドロキシによって置換されたC3-C10シクロアルキルである。
【００９９】
「アリールスルホニル」は、ラジカル-S(O)2R80を指し、R80は、本明細書で定義されるようなC6-C10アリール基である。
【０１００】
「ヘテロアリールスルホニル」は、ラジカル-S(O)2R81を指し、R81は、本明細書で定義されるような5-10員ヘテロアリール基である。
【０１０１】
「スルホ」又は「スルホン酸」は、-SO3Hなどのラジカルを指す。
【０１０２】
「置換スルホ」又は「スルホン酸エステル」は、基-S(O)2OR82を指し、R82は以下から選択される：
【０１０３】
C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5-10員ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル；又は
・ハロ、置換若しくは非置換アミノ又はヒドロキシによって置換されたC1-C8アルキル；又は
・C3-C10シクロアルキル、4-10員シクロヘテロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5-10員ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル、各々は非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ、又はヒドロキシによって置換される。
【０１０４】
例証的な「置換スルホ」又は「スルホン酸エステル」基は、-S(O)2-O-(C1-C8アルキル)、及び-S(O)2-O-(C3-C10シクロアルキル)、-S(O)2-O-(CH2)t(C6-C10アリール)、-S(O)2-O-(CH2)t(5-10員ヘテロアリール)、-S(O)2-O-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-S(O)2-O-(CH2)t(4-10員シクロヘテロアルキル)であり、tは0〜4の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ又はヒドロキシによってそれ自身置換されることができる。
【０１０５】
「チオール」は、基-SHを指す。
【０１０６】
有機合成の技術分野の当業者は、安定した化学的に実行可能なヘテロ環の最大数のヘテロ原子は、それが芳香族であるか又は非芳香族であるかにかかわらず、環のサイズ、不飽和度及びヘテロ原子の価数により決定されることを認めるであろう。一般に、ヘテロ環は、ヘテロ環式芳香環が化学的に実行可能でありかつ安定している限りは、1〜4個のヘテロ原子を有してよい。
【０１０７】
「医薬として許容し得る」とは、米国連邦政府もしくは州政府の規制機関又は米国以外の国々の対応する機関により承認されていること、あるいは動物、より特定するとヒトにおける使用に関する米薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に収載されていることを意味する。
【０１０８】
「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容することができ、かつ親化合物の望ましい薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は無毒であり、無機又は有機の酸付加塩及び塩基付加塩であってよい。具体的には、そのような塩は、以下を含む:(1)酸付加塩であって、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸により形成されるもの；又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸により形成されるもの；又は、(2)親化合物に存在する酸性プロトンが、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンなどの金属イオンにより交換されるか；又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位するかのいずれかの場合に、形成される塩。塩は更に、単に例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含み；並びに、この化合物が塩基性官能基を含む場合、無毒の有機酸又は無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などを含む。用語「医薬として許容し得るカチオン」は、酸性官能基の無毒の許容し得るカチオン性対イオンを指す。このようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカオチンなどにより例証される。
【０１０９】
「医薬として許容し得るビヒクル」は、それと共に本発明の化合物が投与される、希釈剤、補助剤、賦形剤又は担体を指す。
【０１１０】
「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解又は生理的条件下で、インビボにおいて医薬として活性がある本発明の化合物となる、本発明の化合物の誘導体を含む化合物を指す。このような例は、コリンエステル誘導体など、N-アルキルモルフォリンエステルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
「溶媒和物」は、通常、加溶媒分解反応により溶媒と会合されている化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含む。通常の溶媒は、水、エタノール、酢酸などを含む。本発明の化合物は、例えば結晶型で調製されてよく、かつ溶媒和もしくは水和されてよい。好適な溶媒和物は、水和物などの医薬として許容し得る溶媒和物を含み、かつ更に化学量論的な溶媒和物及び非化学量論的な溶媒和物の両方を含む。例えば1個以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に組み込まれている場合など、場合によっては、この溶媒和物を単離することが可能であろう。「溶媒和物」は、液-相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的溶媒和物は、水和物、エタノール付加物及びメタノール付加物を含む。
【０１１２】
「対象」は、ヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」及び「対象」は、本明細書において区別なく使用される。
【０１１３】
「治療的有効量」は、疾患の治療のために対象に投与された場合に、疾患に関してそのような治療を達成するのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される対象の年齢、体重などに応じて変更することができる。
【０１１４】
「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を取得又は発症するリスクの低下をいう(すなわち、病原体に曝露され又は疾患発症前に疾患にかかりやすい可能性のある対象において、疾患の臨床症状の少なくとも1つを発症しないこと)。
【０１１５】
用語「予防(prophylaxis)」は、「予防(prevention)」に関連があり、その目的が疾患を治療又は治癒するよりもむしろ予防することである手段又は手順を指す。予防手段の非限定的な例は、ワクチンの投与；例えば固定化のために、血栓症の危険がある入院患者への低分子量ヘパリンの投与；及びマラリアが地域特有である又はマラリアに罹る危険度が高い地理的領域への訪問に先立つ、クロロキンなどの抗マラリア薬の投与を含むことができる。
【０１１６】
任意の疾患又は障害を「治療する」又は「治療」は、一実施態様において、疾患又は障害を改善することを意味する(すなわち、疾患又はそれらの臨床症状の少なくともひとつの発生を停止又は軽減する)。別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、対象により識別できないような身体的パラメータの少なくとも1つを改善することを指す。更に別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、身体的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、生理学的パラメータの安定化)のいずれか、又は両方で、疾患又は障害を変調することを指す。更に別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、疾患の発症を遅延することに関する。
【０１１７】
「本発明の化合物」及び同等の表現は、本明細書において先に説明された式の化合物を包含することを意味し、この表現はその状況が許す場合は、プロドラッグ、医薬として許容し得る塩、及び溶媒和物、例えば水和物を含む。同様に、中間体の言及は、それら自身が主張されているかどうかにかかわらず、その状況が許す場合は、それらの塩、及び溶媒和物を包含することを意味する。
【０１１８】
例えば、限定されるものではないがC1-C8アルキルなど、範囲が本明細書中で言及される場合、範囲の言及は、当該範囲の各メンバーの表示と考えられるべきである。
【０１１９】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸型及び酸誘導体型の両方での活性を有するが、酸感受性型は、哺乳類の組織体内での溶解度、組織適合性、又は遅延放出の利点をもたらすことが多い(Bundgard, H.の文献、「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」、7-9、21-24頁、Elsevier, アムステルダム 1985)。プロドラッグは、当該技術分野の実践者に周知の酸誘導体、例えば、親酸の好適なアルコールとの反応により調製されたエステル、又は親酸化合物の置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されたアミド、又は酸無水物、又は混合された無水物を含む。本発明の化合物上にある酸性基から誘導された単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド及び無水物は、特に有用なプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが、望ましい。特定のそのようなプロドラッグは、本発明の化合物のC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、C7-C12置換アリール、及びC7-C12アリールアルキルエステルである。
【０１２０】
本明細書において使用される用語「同位体変種」は、そのような化合物を構成する原子の1個以上の同位体を天然でない割合で含む化合物を指す。例えば化合物の「同位体変種」は、1種以上の非-放射性同位体、例えば重水素(2H又はD)、炭素-13(13C)、窒素-15(15N)などを含むことができる。そのような同位体置換が行われている化合物において、以下の原子が存在する場合には、これらは変動してよく、その結果例えば、任意の水素は2H/Dであってよく、任意の炭素は13Cであってよく、もしくは任意の窒素は15Nであってよく、かつそのような原子の存在及び配置は、当業者により決定され得ることは理解されるであろう。同様に本発明は、例えば得られる化合物が薬物及び/又は基質の組織分布試験において使用される場合、放射性同位元素による同位体変種の調製を含むことができる。放射性同位元素トリチウム、すなわち3H,、及び炭素-14、すなわち14Cは、それらの組み込みの容易さ及び敏速な検出手段を考慮し、この目的に特に有用である。更に11C、18F、15O及び13Nなどの同位体を放出するポジトロンにより置換された化合物が調製されてよく、かつこれらは、基質受容体占拠を試験するポジトロン放出型断層撮影(PET)試験において有用であろう。
【０１２１】
本明細書において提供された化合物の全ての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１２２】
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質もしくは配列又はそれらの原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解される。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【０１２３】
互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば4種の異なる基に結合される場合、エナンチオマー対が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、並びにCahn及びPrelogのR-及びS-配列則によるか、又は分子が偏光面で回転し、かつ右旋性又は左旋性(すなわち、各々、(+)又は(-)-異性体)と命名される方式により説明される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はそれらの混合物として存在することができる。これらのエナンチオマーを等しい割合で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
【０１２４】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換性のある型であり、かつ水素原子及び電子の移動で変動する化合物をいう。従って2つの構造は、π電子及び原子(通常H)の移動により平衡状態であることができる。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかによる処置により迅速に相互転換するので、これらは互変異性体である。別の互変異性体の例は、同様に酸又は塩基による処理により形成されるフェニルニトロメタンのaci-及びnitro-型である。
【０１２５】
互変異性体は、関心対象の化合物の最適な化学反応性及び生物活性の獲得に関連し得る。
【０１２６】
本発明の化合物は、1個以上の不斉中心を有し；従ってそのような化合物は、個別の(R)-もしくは(S)-立体異性体又はそれらの混合物として生成され得る。
【０１２７】
別に記さない限りは、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は命名は、個々のエナンチオマーの両方及びそれらの混合物、ラセミ体又はその他を含むことが意図されている。立体化学の決定法及び立体異性体の分離法は、当該技術分野において周知である。
【０１２８】
(化合物)
本発明は、本発明のイミダゾピラジン化合物がウイルス感染、特にHCV、HRV、Sb及び/又はCVBの治療に有用であるという発見に基づく。また、本発明は、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、及び本発明の化合物を投与することによるウイルス感染の治療方法を提供する。
【０１２９】
一般の態様において、本発明は式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又はプロドラッグ；又はその立体異性体、同位体変種及び互変異性体に関する：
【化６】
2010536825.tif 000008
式中、
R1はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、及び置換シクロヘテロアルキルから選択され；
R2及びR4は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立にH、アルキル及びハロから選択され；
R3は、ハロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択され；
R5は、H、ハロ、アルキル、アリール及び置換アリールから選択され；
各Rx及びRyは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立にH及びアルキルから選択され；かつ
aは0、1又は2から選択される。
【０１３０】
特定の実施態様において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩に関して：
R1は、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C6-C10アリール、置換C6-C10アリール、5-10員ヘテロアリール、置換5-10員ヘテロアリール、4-10員シクロヘテロアルキル及び置換4-10員シクロヘテロアルキルから選択され；
R2及びR4は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立にH、C1-C6アルキル及びハロから選択され；
R3は、ハロ、C6-C10アリール、置換C6-C10アリール、5-10員ヘテロアリール及び置換5-10員ヘテロアリールから選択され；
R5は、H、ハロ、C1-C6アルキル、C6-C10アリール及び置換C6-C10アリールから選択され；
各Rx及びRyは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立にH及びC1-C6アルキルから選択され；かつ
aは0、1又は2から選択される。
【０１３１】
特定の実施態様において、本発明は、下記式(IIA)-(IIC)の化合物に関する：
【化７】
2010536825.tif 000009
(式中:
Rx、Ry、R2、R4、R5及びaは、上記式(I)において定義されたものであり；
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され；
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、C1-C6アルキル-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8及びNR9R10から選択され；
R8は、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル及びNR9R10から選択され；
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H、C1-C6アルキル及び置換C1-C6アルキルから選択され；かつ
b及びcは、0、1、2又は3から各々選択される。
【０１３２】
特定の実施態様において、式(IIA)-(IIC)のいずれか1つの化合物に関して：
Rx、Ry、R2、R4、R5は、式(I)において定義されたものであり；
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され；
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、C1-C6アルキル-OH、NHSO2R9、NHCOR8及びNR9R10から選択され；
R8は、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル及びNR9R10から選択され、
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキルから選択され；かつ
b及びcは、0、1、2又は3から選択される。
【０１３３】
特定の実施態様において、式(IIA)-(IIC)のいずれか1つの化合物に関して、R2、R4及びR5は、H、Me及びEtから選択される。
【０１３４】
特定の実施態様において、式(IIA)-(IIC)のいずれか1つの化合物に関して、R2、R4及びR5は、H、及びMeから選択される。
【０１３５】
特定の実施態様において、式(IIA)-(IIC)のいずれか1つの化合物に関して、Rx及びRyは両方Hである。
【０１３６】
特定の実施態様において、式(IIA)-(IIC)のいずれか1つの化合物に関して、R6は、ハロゲン、CF3、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、及びCOR8から選択される。
【０１３７】
特定の実施態様において、式(IIA)-(IIC)のいずれか1つの化合物に関して、R6は、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH、及びSO2R8から選択される。
【０１３８】
特定の実施態様において、式(IIA)-(IIC)のいずれか1つの化合物に関して、R6は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH、COR8及びSO2R8から選択される。
【０１３９】
特定の実施態様において、式(IIA)-(IIC)のいずれか1つの化合物に関して、R6は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH、及びSO2R8から選択される。
【０１４０】
特定の実施態様において、式(IIA)-(IIC)のいずれか1つの化合物に関して、R6はSO2R8であり、R8はC1-C6アルキル、又はNR9R10である。
【０１４１】
特定の実施態様において、式(IIA)-(IIC)のいずれか1つの化合物に関して、R7は、OH、NO2、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、NR9R10、NHSO2R8、及びNHCOR8から選択される。
【０１４２】
特定の実施態様において、式(IIA)-(IIC)のいずれか1つの化合物に関して、R7は、OH、NO2、NH2、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C6アルキル、NHSO2R8、及びNHCOR8から選択され；R8はC1-C6アルキルである。
【０１４３】
特定の実施態様において、式(IIA)-(IIC)のいずれか1つの化合物に関して、R7は、OH、NO2、NH2、及びCOR8から選択され；R8はC1-C6アルキルである。
【０１４４】
特定の実施態様において、式(IIA)-(IIC)のいずれか1つの化合物に関して、R7は、OH、NO2、NH2、OMe、ハロゲン、NHSO2R8及びNHCOR8から選択され；R8はC1-C6アルキルである。
【０１４５】
特定の実施態様において、該化合物は、式(IIB)又は(IIC)である。
【０１４６】
特定の実施態様において、本発明は、下記式(IIIA)-(IIIC)の化合物に関する：
【化８】
2010536825.tif 000010
(式中:
R2、R4及びR5は、上記の式(I)において定義されたものであり；
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され；
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8及びNR9R10から選択され；
R8は、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル及びNR9R10から選択され；
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキルから選択され；かつ
b及びcは、0、1、2又は3から選択される。
【０１４７】
特定の実施態様において、式(IIIA)-(IIIC)のいずれか1つの化合物に関して：
R2、R4及びR5は、上記の式(I)において定義されたものであり；
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され；
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8及びNR9R10から選択され；
R8は、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル及びNR9R10から選択され；
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H、C1-C6アルキル、及び置換C1-C6アルキルから選択され；かつ
b及びcは、0、1、2又は3から選択される。
【０１４８】
特定の実施態様において、式(IIIA)-(IIIC)のいずれか1つの化合物に関して：
R2、R4及びR5は、上記の式(I)において定義されたものであり；
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され；
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8及びNR9R10から選択され；
R8は、H、C1-C6アルキル、及びNR9R10から選択され；
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H、及びC1-C6アルキルから選択され；かつ
b及びcは、0、1、2又は3から選択される。
【０１４９】
特定の実施態様において、式(IIIA)-(IIIC)のいずれか1つの化合物に関して：
R2、R4及びR5は、上記の式(I)において定義されたものであり；
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され；
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8及びNR9R10から選択され；
R8は、H、C1-C6アルキル、NR9R10から選択され；
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H、及びC1-C6アルキルから選択され；かつ
b及びcは、0、1、2又は3から選択される。
【０１５０】
特定の実施態様において、式(IIIA)-(IIIC)のいずれか1つの化合物に関して：
R2、R4及びR5は、上記の式(I)において定義されたものであり、
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され；
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、NHCOR8及びNR9R10から選択され；
R8は、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル及びNR9R10から選択され；
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキルから選択され；かつ
b及びcは、0、1、2又は3から選択される。
【０１５１】
特定の実施態様において、式(IIIA)-(IIIC)のいずれか1つの化合物に関して：
R2、R4及びR5は、上記の式(I)において定義されたものであり；
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され；
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、NHCOR8及びNR9R10から選択され；
R8は、H、C1-C6アルキル、及びNR9R10から選択され；
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H、及びC1-C6アルキルから選択され；かつ
b及びcは、0、1、2又は3から選択される。
【０１５２】
特定の実施態様において、式(IIIA)-(IIIC)のいずれか1つの化合物に関して：
R2、R4及びR5は、上記の式(I)において定義されたものであり；
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され；
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、NHCOR8及びNR9R10から選択され；
R8は、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル及びNR9R10から選択され；
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキルから選択され；かつ
b及びcは、0、1、2又は3から選択される。
【０１５３】
特定の実施態様において、式(IIIA)-(IIIC)のいずれか1つの化合物に関して：
R2、R4及びR5は、上記の式(I)において定義されたものであり；
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され；
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、NHCOR8及びNR9R10から選択され；
R8は、H、C1-C6アルキル、NR9R10から選択され；
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H、及びC1-C6アルキルから選択され；かつ
b及びcは、0、1、2又は3から選択される。
【０１５４】
特定の実施態様において、式(IIIA)-(IIIC)のいずれか1つの化合物に関して：
R2、R4及びR5は、H、Me及びEtから選択される。
【０１５５】
特定の実施態様において、式(IIIA)-(IIIC)のいずれか1つの化合物に関して：
R2、R4及びR5は、H及びMeから選択される。
【０１５６】
特定の実施態様において、式(IIIA)-(IIIC)のいずれか1つの化合物に関して：
R6は、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH、SO2R8及びCOR8から選択される。
【０１５７】
特定の実施態様において、式(IIIA)-(IIIC)のいずれか1つの化合物に関して：
R6は、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH及びSO2R8から選択される。
【０１５８】
特定の実施態様において、式(IIIA)-(IIIC)のいずれか1つの化合物に関して：
R6は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH及びSO2R8から選択される。
【０１５９】
特定の実施態様において、式(IIIA)-(IIIC)のいずれか1つの化合物に関して：
R6は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH、COR8及びSO2R8から選択される。
【０１６０】
特定の実施態様において、式(IIIA)-(IIIC)のいずれか1つの化合物に関して：
R6はSO2R8であり、R8はC1-C6アルキル又はNR9R10である。
【０１６１】
特定の実施態様において、式(IIIA)-(IIIC)のいずれか1つの化合物に関して：
R7は、OH、NO2、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、NR9R10、NHSO2R8及びNHCOR8から選択される。
【０１６２】
特定の実施態様において、式(IIIA)-(IIIC)のいずれか1つの化合物に関して：
R7は、OH、NO2、NH2、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C6アルキル、NHSO2R8及びNHCOR8から選択され；R8はC1-C6アルキルである。
【０１６３】
特定の実施態様において、式(IIIA)-(IIIC)のいずれか1つの化合物に関して：
R7は、OH、NO2、NH2及びCOR8から選択され；R8はC1-C6アルキルである。
【０１６４】
特定の実施態様において、式(IIIA)-(IIIC)のいずれか1つの化合物に関して：
R7は、OH、NO2、NH2、OMe、ハロゲン、NHSO2R8及びNHCOR8から選択され；R8はC1-C6アルキルである。
【０１６５】
特定の実施態様において、該化合物は、式(IIIB)又は(IIIC)である。
【０１６６】
特定の実施態様において、本発明は、下記式(IVA)-(IVB)の化合物に関する：
【化９】
2010536825.tif 000011
式中:
R2、R4、R5及びR7は、上記の式(I)及び(IIA)-(IIC)において定義されたものであり；
R6aは、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され；
各R6bは、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され；
b1は、0、1又は2であり；かつ
cは、0、1、2又は3である。
【０１６７】
特定の実施態様において、式(IVA)又は(IVB)の化合物に関して、R2、R4及びR5は、H、Me及びEtから選択される。
【０１６８】
特定の実施態様において、式(IVA)又は(IVB)の化合物に関して、R2、R4及びR5は、H及びMeから選択される。
【０１６９】
特定の実施態様において、式(IVA)又は(IVB)の化合物に関して、R6aは、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH及びSO2R8から選択され、R8はC1-C6アルキル及びNR9R10である。
【０１７０】
特定の実施態様において、式(IVA)又は(IVB)の化合物に関して、R6aはSO2R8であり、R8はC1-C6アルキル又はNR9R10である。
【０１７１】
特定の実施態様において、式(IVA)又は(IVB)の化合物に関して、R6aはSO2R8であり、R8はNR9R10であり、R9及びR10はそれぞれ独立にH及びC1-C6アルキルから選択される。
【０１７２】
特定の実施態様において、式(IVA)又は(IVB)の化合物に関して、R6aはSO2R8であり、R8はC1-C6アルキルである。
【０１７３】
特定の実施態様において、式(IVA)又は(IVB)の化合物に関して、R6bは、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びOHから選択される。
【０１７４】
特定の実施態様において、式(IVA)-(IVC)のいずれか1つの化合物に関して、R7は、OH、NO2、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、NR9R10、NHSO2R8及びNHCOR8から選択される。
【０１７５】
特定の実施態様において、式(IVA)-(IVC)のいずれか1つの化合物に関して、R7は、OH、NO2、NH2、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C6アルキル、NHSO2R8及びNHCOR8から選択され；R8はC1-C6アルキルである。
【０１７６】
特定の実施態様において、式(IVA)-(IVC)のいずれか1つの化合物に関して、R7は、OH、NO2、NH2及びCOR8から選択され；R8はC1-C6アルキルである。
【０１７７】
特定の実施態様において、式(IVA)-(IVC)のいずれか1つの化合物に関して、R7は、OH、NO2、NH2、OMe、ハロゲン、NHSO2R8及びNHCOR8から選択され；R8はC1-C6アルキルである。
【０１７８】
特定の実施態様において、本発明は、下記式(VA)-(VB)の化合物に関する：
【化１０】
2010536825.tif 000012
式中:
R2、R4、R5及びR6aは、上記の式(I)及び(IIA)-(IIC)において定義されたものであり；
R7aは、H、OH、OCH3、ハロゲン、NH2、CH2-OH及びNHCOR8から選択され；
各R7bは、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、NHCOR8及びNR9R10から選択され；
R8は、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル及びNR9R10から選択され；
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H、C1-C6アルキル、及び置換C1-C6アルキルから選択され；かつ
c1は、0又は1である。
【０１７９】
特定の実施態様において、式(VA)又は(VB)の化合物に関して、R2、R4及びR5は、H、Me及びEtから選択される。
【０１８０】
特定の実施態様において、式(VA)又は(VB)の化合物に関して、R2、R4及びR5は、H及びMeから選択される。
【０１８１】
特定の実施態様において、式(VA)又は(VB)の化合物に関して、R6aは、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH及びSO2R8から選択され、R8がC1-C6アルキル又はNR9R10である。
【０１８２】
特定の実施態様において、式(VA)又は(VB)の化合物に関して、R6aはSO2R8であり、R8はC1-C6アルキル又はNR9R10である。
【０１８３】
特定の実施態様において、式(VA)又は(VB)の化合物に関して、R6aはSO2R8であり、R8はNR9R10であり、R9及びR10はそれぞれ独立にH及びC1-C6アルキルから選択される。
【０１８４】
特定の実施態様において、式(VA)又は(VB)の化合物に関して、R6aはSO2R8であり、R8はC1-C6アルキルである。
【０１８５】
特定の実施態様において、式(VA)又は(VB)の化合物に関して、R6bは、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びOHから選択される。
【０１８６】
特定の実施態様において、式(VA)又は(VB)の化合物に関して、R7aは、H、OH、NH2及びOMeから選択される。
【０１８７】
特定の実施態様において、式(VA)又は(VB)の化合物に関して、R7bは、OH、ハロ、NO2、NH2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH、NHSO2R9及びNHCOR8から選択される。
【０１８８】
特定の実施態様において、式(VA)又は(VB)の化合物に関して、R7bは、OH、ハロ、NO2、NH2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH、NHSO2R9及びNHCOR8から選択される。
【０１８９】
特定の実施態様において、式(VA)又は(VB)の化合物に関して、c1は0である。
【０１９０】
特定の実施態様において、本発明は、下記式(VIA)-(VIB)の化合物に関する：
【化１１】
2010536825.tif 000013
式中:
R2、R4、R5は、上記の式(I)において定義されたものであり；
R6aは、H、SO2R8、NHSO2R8、CO2H及びCH2OHから選択され；
R8は、H、アルキル及びNR9R10から選択され；
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H及びアルキルから選択され；
R7bは、H、OH、ハロゲン、OCH3、CF3、OCF3、NO2、CH3、CH2-OH、CH3、-NHSO2R8、及び-COR8から選択され；かつ
R7aは、H、OH、OCH3、ハロゲン、NH2、-CH2-OH、及び-NHCOR8から選択される。
【０１９１】
特定の実施態様において、式(VIA)-(VIB)の化合物に関して、R2、R4及びR5は、H、Me及びEtから選択される。
【０１９２】
特定の実施態様において、式(VIA)-(VIB)の化合物に関して、R2、R4及びR5は、H及びMeから選択される。
【０１９３】
特定の実施態様において、式(VIA)-(VIB)の化合物に関して、R6aはSO2R8であり、R8はC1-C6アルキルである。
【０１９４】
特定の実施態様において、式(VIA)-(VIB)の化合物に関して、R6aはSO2R8であり、R8はNR9R10である。
【０１９５】
特定の実施態様において、式(VIA)-(VIB)の化合物に関して、R6aはSO2R8であり、R8はNR9R10であり、R9及びR10はそれぞれ独立にH及びC1-C6アルキルから選択される。
【０１９６】
特定の実施態様において、式(VIA)-(VIB)の化合物に関して、R7aは、H、OH、NH2及びOMeから選択される。
【０１９７】
特定の実施態様において、本発明は、下記式(VIIA)-(VIIB)の化合物に関する：
【化１２】
2010536825.tif 000014
式中:
R2、R4及びR5は、上記の式(I)において定義されたものであり；
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H及びアルキルから選択され；
R7bは、H、OH、ハロゲン、OCH3、CF3、OCF3、NO2及びCH3から選択され；かつ
R7aは、H、OH、OCH3、ハロゲン及びNH2から選択される。
【０１９８】
特定の実施態様において、式(VIIA)又は(VIIB)の化合物に関して、
R2、R4及びR5は、上記の式(I)において定義されたものであり；
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H及びC1-C6アルキルから選択され；
R7bは、H、OH、ハロゲン、OCH3、CF3、OCF3、NO2及びCH3から選択され；
R7aは、H、OH、OCH3、ハロゲン及びNH2から選択される。
【０１９９】
特定の実施態様において、式(VIIA)又は(VIIB)の化合物に関して、
R2、R4及びR5は、上記の式(I)において定義されたものであり；
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H及びC1-C6アルキルから選択され；
R7bは、H、OH、ハロゲン、OCH3、NO2及びCH3から選択され；
R7aは、H、OH、OCH3、ハロゲン及びNH2から選択される。
【０２００】
特定の実施態様において、上記の式(VIA)、(VIB)、(VIIA)及び(VIIB)のいずれか1つの化合物に関して、R2、R4及びR5は、H、Me及びEtから選択される。
【０２０１】
特定の実施態様において、上記の式(VIA)、(VIB)、(VIIA)及び(VIIB)のいずれか1つの化合物に関して、R2、R4及びR5は、H及びMeから選択される。
【０２０２】
特定の実施態様において、上記の式(VIA)、(VIB)、(VIIA)及び(VIIB)のいずれか1つの化合物に関して、R2、R4及びR5は、Hである。
【０２０３】
特定の実施態様において、上記の式(VIA)、(VIB)、(VIIA)及び(VIIB)のいずれか1つの化合物に関して、R2及びR4の両方はHであり、R5はMeである。
【０２０４】
特定の実施態様において、上記の式(VIA)、(VIB)、(VIIA)及び(VIIB)のいずれか1つの化合物に関して、R2はHであり、R4はMeであり、R5はHである。
【０２０５】
特定の実施態様において、上記の式(VIA)、(VIB)、(VIIA)及び(VIIB)のいずれか1つの化合物に関して、R2はMeであり、R4はHであり、R5はHである。
【０２０６】
特定の実施態様において、式(VIA)-(VIB)の化合物に関して、R7aは、H、OH及びOMeから選択される。
【０２０７】
具体例において、本発明は、以下から選択される化合物に関する：
【化１３】
2010536825.tif 000015
2010536825.tif 000016
2010536825.tif 000017
2010536825.tif 000018
【０２０８】
特定の態様において、本発明は、上記の式の化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供する。プロドラッグは、代謝的に切断可能基を有し、加溶媒分解によって又は生理的条件下で、本発明の化合物になり、インビボにおいて医薬として活性である、本発明の化合物の誘導体である。この種の例を挙げると、コリンエステル誘導体及び同類物、N-アルキルモルフォリンエステル及び同類物を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２０９】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸型及び酸誘導体型の双方において活性を有するが、酸感受性型は多くの場合、哺乳類の組織体内での溶解度、組織適合性又は遅延放出の利益を提供する(Bundgard, H.,「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照されたい。)。プロドラッグは、当該技術分野の実践者に周知の酸誘導体、例えば、親酸の好適なアルコールとの反応により調製されたエステル、又は親酸化合物の置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されたアミド、又は酸無水物、又は混合された無水物を含む。本発明の化合物上にある酸性基から誘導された単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが、望ましい。本発明の化合物のC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、C7-C12置換アリール、及びC7-C12アリールアルキルエステルが特に有用である。
【０２１０】
(医薬組成物)
医薬として使用される場合、本発明の化合物は医薬組成物の形態で典型的に投与される。このような組成物は、医薬技術において周知の方法で調製することができ、少なくとも１種の活性化合物を含むことができる。
【０２１１】
通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際投与される化合物の量は、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び反応、患者の症状の重症度など、関連した状況に照らして、典型的に医師により決定されるであろう。
【０２１２】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉内及び鼻腔内などの様々な経路によって投与することができる。意図された送達経路に応じて、本発明の化合物を、注射可能又は経口組成物として、又は軟膏剤として、ローション剤として、又は経皮投与のためのパッチとして、製剤化することが好ましい。
【０２１３】
経口投与のための組成物は、バルク液体溶液又は懸濁液、又はバルク粉末の形態をとることができる。しかし、より一般的には、該組成物は、正確な投与を容易にするために、単位剤形で提供される。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳類のための単位用量として適切な物理的に別々の単位を指し、各々の単位は、所望の治療効果を生じるように計算された活性物質の所定分量を適切な医薬賦形剤と合わせて含む。典型的な単位剤形は、予め充填され、予め測定された液体組成物のアンプル又はシリンジ、又は固体組成物の場合においてピル、錠剤、カプセル等を含む。このような組成物において、フランスルホン酸化合物は、通常、マイナー成分であり(約0.1〜約50重量%、又は好ましくは約1〜約40重量%)、残りは様々なビヒクル又は担体、及び所望の剤形を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０２１４】
経口投与に適切な液体形態は、緩衝液、懸濁剤及び調剤、着色剤、香料などを有する適切な水性又は非水性ビヒクルを含むことができる。固体形態は、例えば、以下の成分のいずれか又は類似性質の化合物を含むことができる：微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンなどの結合剤；例えば、デンプン又はラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル(Primogel)又はトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド性二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；又は ハッカ、サリチル酸メチル又はオレンジ調味料などの着香料。
【０２１５】
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な無菌生理食塩水又はリン酸緩生理食塩水、又は技術的に公知な他の注射可能な担体に基づく。前述ように、このような組成物の活性化合物は通常、微量成分であり、多くの場合、約0.05〜10重量%であり、残りは注射可能な担体などである。
【０２１６】
経皮的組成物は、一般に約0.01〜約20重量%、好ましくは約0.1〜約20重量%、好ましくは約0.1〜約10重量%、より好ましくは約0.5〜約15重量%の量の活性成分を含む局所用軟膏剤又はクリーム剤として典型的に製剤化される。軟膏剤として製剤化される場合、活性成分は通常、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤と結合される。あるいは、活性成分は、例えば水中油クリーム基剤と、クリーム中で製剤化されることができる。このような経皮的製剤は周知技術であり、一般に、活性成分又は製剤の安定性の皮膚浸透を強化するための追加成分を含む。このような公知の経皮的製剤及び成分は全て、本発明の範囲内に含まれる。
【０２１７】
本発明の化合物は、経皮的装置によって投与することもできる。したがって、経皮投与は、容器型又は多孔膜型のいずれかのパッチを用いて、又は固体マトリックス多様性のパッチを用いて達成されることができる。
【０２１８】
経口的に投与可能、注射可能、又は局所的投与可能な組成物のための上記の成分は、単に代表的なものにすぎない。他の材料、並びに加工技術などは、「レミントンの医科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」, 第17版, 1985, Mack Publishing社, Easton, Pennsylvaniaのパート８に記載されている。該文献は、本明細書中に引用により取り込まれている。
【０２１９】
本発明の化合物はまた、徐放性形態において、又は徐放性製剤送達システムから投与することもできる。代表的な徐放材料の記載は、「レミントンの医科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」において見出すことができる。
【０２２０】
さらに別の実施態様において、本出願は、以下を含む組合せ医薬組成物を提供する：a)本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む第1の医薬組成物；及びb)インターフェロン、リバビリン類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、アルファ-グルコシダーゼ1阻害剤、肝臓保護剤、HCVの非ヌクレオシド阻害剤、及びHCVを治療するための他の薬剤、又はそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの付加的な活性剤を含む第2の医薬組成物。
【０２２１】
特定の実施態様において、本発明は、本発明の1つ以上の化合物を、以下からなる群から選択される1つ以上の化合物と組み合わせることができるものを提供する：インターフェロン、例えば、ペグ化rlFN-アルファ2b、ペグ化rlFN-アルファ2a、rlFN-アルファ2b、rlFN-アルファ2a、コンセンサスIFNアルファ(インフェルゲン(infergen))、フェロン、レアフェロン(reaferon)、インターマックスアルファ、r-IFN-ベータ、インフェルゲン+アクティミューン、DUROSを有するIFN-オメガ、アルブフェロン、ロクテロン(locteron)、アルブフェロン、レビフ、経口インターフェロンアルファ、IFNアルファ-2b XL、AVI-005、PEG-インフェルゲン及びペグ化IFN-ベータ；リバビリン類似体、例えば、レベトール、コペガス及びビラジミン(タリバビリン)；NS5bポリメラーゼ阻害剤、例えば、NM-283、バロピシタビン、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB 1941、XTL-2125、MK-0608、NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、PF-868554及びGSK625433；HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、例えば、SCH-503034(SCH-7)、VX-950(テラプレビル)、BILN-2065、BMS-605339及びITMN-191；アルファ-グルコシダーゼ1阻害剤、例えば、MX-3253(セルゴシビル)及びUT-231 B；肝臓保護剤、例えば、IDN-6556、ME 3738、LB-84451及びMitoQ；HCVの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ-1,2,4-チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、GS-9190、A-831、及びA-689；及び、HCVを治療するための他の薬剤、例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド(alinea)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、アクチロン(action)(CPG-10101)、KRN-7000、シバシル(civacir)、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、タルバシン(tarvacin)、EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、バビツキシマブ、オグルファニド(Oglufanide)及びVX-497(メリメポジブ)。また、本発明の任意の化合物を、患者への同時又は順次投与のための単位剤形において、1つ以上の他の活性剤と結合することも可能である。併用療法は、同時又は順次的療法として投与されることができる。順次投与される場合、該組合せは、2以上の投与において投与されることができる。1つ以上の他の活性剤とともに本発明の化合物の同時投与は、一般に、本発明の化合物及び1つ以上の他の活性剤の同時又は順次投与に関する。結果、本発明の化合物及び1つ以上の他の活性剤の治療的有効量は、両方とも、患者の体内に存在する。
【０２２２】
同時投与は、1つ以上の他の活性剤の単位剤形の投与前又は後の本発明の化合物の単位剤形の投与、例えば、1つ以上の他の活性剤の投与前又は後の数秒、数分又は数時間内での本発明の化合物の投与を含む。例えば、本発明の化合物の単位剤形を最初に投与し、続いて、数秒又は数分内に、1つ以上の他の活性剤の単位剤形を投与することができる。あるいは、1つ以上の他の活性剤の単位剤形を最初に投与し、続いて、数秒又は数分内に、本発明の化合物の単位剤形を投与することができる。幾つかの場合において、本発明の化合物の単位剤形を最初に投与し、続いて、数時間(例えば1〜12時間)後に、1つ以上の他の活性剤の単位剤形を投与することが望まれてもよい。他の場合において、1つ以上の他の活性剤の単位剤形を最初に投与し、続いて、数時間(例えば1〜12時間)後に、本発明の化合物の単位剤形を投与することが望まれてもよい。
【０２２３】
併用療法は、「相乗効果(synergy)」又は「相乗効果(synergistic effect)」、すなわち、一緒に使用した該活性成分が、該化合物を別々に用いて生じる効果の総和よりも大きくなる場合に達成される効果を提供することができる。活性成分が以下であるとき、相乗効果が達成され得る：(1)同時製剤化、及び組合せ製剤において同時投与又は送達；(2)別々の製剤として交互又は並行による送達；又は(3)幾つかの他の療法によって。交互療法において送達される場合、相乗効果は、該化合物が、例えば別々の錠剤、ピル、若しくはカプセルにおいて、又は別々のシリンジで異なる注射において、順次投与又は送達されるときに達成されることができる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効な投与は順次投与、すなわち連続的投与であり、一方、併用療法において、2以上の活性成分の有効な投与は同時投与である。
【０２２４】
以下の製剤の例は、本発明によって調製され得る代表的な医薬組成物を例示する。しかし、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【０２２５】
(製剤1−錠剤)
本発明の化合物を、乾燥ゼラチン結合剤とともに乾燥粉末として、約1:2の重量比で混合する。微量のステアリン酸マグネシウムを、潤滑剤として加える。該混合物を、240-270mgの錠剤(1錠剤当たり80-90mgの活性アミド化合物)に錠剤成形機で形成する。
【０２２６】
(製剤2−カプセル)
本発明の化合物を、デンプン希釈剤とともに乾燥粉末として、約1:1の重量比で混合する。該混合物を、250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの活性アミド化合物)で充填する。
【０２２７】
(製剤3−液体)
本発明の化合物(125mg)、スクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)を混合し、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、先に製造した微結晶性セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース(11:89、50mg)の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。その後、十分な水を、総体積5mLとなるように加える。
【０２２８】
(製剤4−錠剤)
本発明の化合物を、乾燥ゼラチン結合剤とともに乾燥粉末として、約1:2の重量比で混合する。微量のステアリン酸マグネシウムを、潤滑剤として加える。該混合物を、450-900mgの錠剤(150-300mgの活性アミド化合物)に錠剤成形機で形成する。
【０２２９】
(製剤5−注入)
本発明の化合物を、緩衝無菌生理食塩水の注射可能水性媒体に、約5mg/mLの濃度で溶解又は懸濁化する。
【０２３０】
(製剤6−局所)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解し、その後、水(約370g)に溶解した本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)及びプロピレングリコール(120g)の混合物を加え、得られた混合物を、それが凝固するまで撹拌する。
【０２３１】
(治療方法)
本化合物は、哺乳類のウイルス感染の治療、特にフラビウイルス及びピコルナウイルスなどの他のポジティブストランドRNAウイルスの治療のための治療薬として使用される。特に本発明は、フラビウイルス及びピコルナウイルスの治療、特にHCV、HRV、Sb及び/又はCVBの治療、特にHCVの治療のための治療薬として使用することができる化合物を提供する。したがって、本発明の化合物及び医薬組成物は、ヒトを含めた哺乳類のウイルス感染を予防及び/又は治療する治療薬としての使用を見出す。
【０２３２】
治療方法の態様において、本発明は、ウイルス感染、例えばHCVなどのフラビウイルスの感染、及びピコルナウイルスポリオウイルス(Sb-1)及びコクサッキーBウイルス(CVB-2)などの他のポジティブストランドRNAウイルスの感染に、感受的な又は苦しむ哺乳類の治療又は予防方法であって、治療的有効量の本発明の化合物、又は1つ以上の開示した医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２３３】
本発明の更なる態様として、医薬としての使用、特に上述の状態及び疾患の治療又は予防のための本化合物を提供する。また、本明細書中に提供されるものは、上述の状態及び疾患のうちの1つの治療用又は予防用薬剤の製造における本化合物の使用である。
【０２３４】
さらなる態様において、本発明は、ウイルス感染の治療又は予防に使用するための本発明の化合物を提供する。特に、本発明は、フラビウイルス又はピコルナウイルスの治療又は予防に使用するための本発明の化合物を提供する。特に、本発明は、HCV、HRV、Sb及び/又はCVBの治療及び/又は予防に使用するための本発明の化合物を提供する。特に本発明は、HCVの治療及び/又は予防に使用するための本発明の化合物を提供する。
【０２３５】
さらに別の実施態様において、本出願は、以下を含む組合せを投与することによる、ウイルス感染の予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物を提供する：a)本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む第1の医薬組成物；及びb)インターフェロン、リバビリン類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、アルファ-グルコシダーゼ1阻害剤、肝臓保護剤、HCVの非ヌクレオシド阻害剤、及びHCVを治療するための他の薬剤、又はそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの付加的な活性剤を含む第2の医薬組成物。
【０２３６】
さらに別の実施態様において、本出願は、以下を含む組合せを投与することによる、ウイルス感染の予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物を提供する：a)本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む第1の医薬組成物；b)下記からなる群から選択される1つ以上の化合物：インターフェロン、例えば、ペグ化rlFN-アルファ2b、ペグ化rlFN-アルファ2a、rlFN-アルファ2b、rlFN-アルファ2a、コンセンサスIFNアルファ(インフェルゲン(infergen))、フェロン、レアフェロン(reaferon)、インターマックスアルファ、r-IFN-ベータ、インフェルゲン+アクティミューン、DUROSを有するIFN-オメガ、アルブフェロン、ロクテロン(locteron)、アルブフェロン、レビフ、経口インターフェロンアルファ、IFNアルファ-2b XL、AVI-005、PEG-インフェルゲン及びペグ化IFN-ベータ；リバビリン類似体、例えば、レベトール、コペガス及びビラジミン(タリバビリン)；NS5bポリメラーゼ阻害剤、例えば、NM-283、バロピシタビン、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB 1941、XTL-2125、MK-0608、NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、PF-868554及びGSK625433；HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、例えば、SCH-503034(SCH-7)、VX-950(テラプレビル)、BILN-2065、BMS-605339及びITMN-191；アルファ-グルコシダーゼ1阻害剤、例えば、MX-3253(セルゴシビル)及びUT-231 B；肝臓保護剤、例えば、IDN-6556、ME 3738、LB-84451及びMitoQ；HCVの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ-1,2,4-チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、GS-9190、A-831、及びA-689；及び、HCVを治療するための他の薬剤、例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド(alinea)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、アクチロン(action)(CPG-10101)、KRN-7000、シバシル(civacir)、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、タルバシン(tarvacin)、EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、バビツキシマブ、オグルファニド(Oglufanide)及びVX-497(メリメポジブ)。
【０２３７】
注射用量レベルは、約0.1mg/kg/時〜少なくとも10mg/kg/時、約1〜約120時間、特に24〜96時間の全ての範囲に及ぶ。約0.1mg/kg〜約10mg/kg以上の前荷重ボーラス(preloading bolus)を、十分な定常状態レベルを達成するために投与することもできる。最大総用量は、40〜80kgのヒト患者に対して約2g/日を超えることは予期していない。
【０２３８】
長期状態の予防及び/又は治療のために、経口投与は患者の便宜及び耐性に関して好ましいので、治療の処方計画は通常、数ヶ月又は数年にまで及ぶ。経口投与については、1日当たり1〜5、特に2〜4、典型的には3回の経口投与が、代表的な療法である。これらの投与パターンを用いて、各用量は、本発明の化合物の約0.01〜約20mg/kgを規定し、好ましい用量は各々約0.1〜約10mg/kg、特に約1〜約5mg/kgを規定する。
【０２３９】
経皮的投与は通常、注射投与を用いて成し遂げられるよりも同じ又は低い血中濃度を提供するように選択される。
【０２４０】
ウイルス感染の発症を予防するために用いる場合、本発明の化合物は、前記状態を発症する危険のある患者に、通常、医師の助言及び管理下において、上記の用量レベルで投与される。特定のウイルス感染を発症する危険のある患者は、一般に、問題のウイルスにさらされた患者、又は遺伝子テスト若しくはスクリーニングによって、ウイルス感染の発症に特に感受的であると同定された患者を含む。
【０２４１】
本発明の化合物は、唯一の活性剤として投与することができ、又は同じ若しくは類似の治療的活性を示し、かつ前記併用投与に関して安全かつ有効なものと決定される他の化合物などの、他の薬剤と組合せて投与することができる。
【０２４２】
(一般の合成手順)
本発明のイミダゾピラジン化合物は、以下の一般方法及び手順を用いて容易に利用できる開始材料から調製することができる。典型的又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、その他)が与えられるが；他のプロセス条件が、特に明記しない限り使用することもできることが理解されるであろう。最適反応条件は、特定の反応物又は使用する溶媒によって変更することができるが、そのような条件は、ルーチン的最適化手順によって当業者により決定することができる。
【０２４３】
さらに、当業者に公知であるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けることから防止するために、従来の保護基を必要としてもよい。特定の官能基に対する適切な保護基の選択、並びに保護及び脱保護のための適切な条件は、公知技術である。例えば、多数の保護基及びそれらの導入及び除去は、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts, 「有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)」,第2版, Wiley, New York, 1991及びその中の引例に記載されている。
【０２４４】
以下の方法は、上記にリストした代表的なイミダゾピラジン化合物の調製に関して、詳細に提示される。本発明の化合物は、有機合成の当業者によって周知又は市販の開始材料及び試薬から調製することができる。
【実施例】
【０２４５】
式(I)の代表的な化合物は、下記で概説される合成経路に従って調製することができる。
(一般方法1)
【化１４】
2010536825.tif 000019
【０２４６】
(8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン)
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(200mL、1.3モル)及び48%HBr(48ml)の溶液を、1.5時間の還流で加熱し、プロパン-2-オール(1.6L)のNaHCO3(100g)の懸濁液に注ぐ。得られた固体を濾過し、その後、2-アミノ-3-クロロピラジン(51.8g、0.4モル)を該溶液に加え、還流まで加熱し、その時間の間に透明溶液が形成し、2時間に渡って沈殿する。反応混合物を冷却し、一晩維持し、固体を濾過によって回収し、プロパン-2-オール及びEt2Oで洗浄することができる。該固体を、NaHCO3(500mL)及びDCM(1L)の飽和溶液に加える。水層を有機溶剤から分離し、DCM(2×250mL)で再抽出する。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、淡褐色の固体を得る。濾過ケーキを洗浄することからプロパン-2-オール及びEt2O液を蒸発し、淡褐色の固体を得て、NaHCO3の飽和溶液で洗浄し、DCM(×3)で抽出する。2つの固体を合わせ、8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(59.1g、96%)を得た。
【０２４７】
(3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン)
8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(1.53g、0.01モル)のDCM(30mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(1.78g、0.01モル)を加え、反応物を室温で2時間撹拌する。その後、該溶液を、Na2CO3(2×20mL)の飽和水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空下で濃縮し、3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(2.11g、96%)を得る。
【０２４８】
(4-[(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-メチル]-ベンゼンスルホンアミド)
3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(2g、8.6mmol)のiBuOH(5ml)溶液に、4-アミノメチル-ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(2.1g、9.5mmol)及びDIPEA(3.7ml、21.5mmol)を加える。反応物を、108℃に加熱し、16時間撹拌する。その後、該溶液を冷却し、濃い白色沈殿物を得る。該沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、4-[(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-メチル]-ベンゼンスルホンアミドを白色固体(1.24g、38%)として得る。
【０２４９】
(化合物1：4-{[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド)
5mLマイクロ波チューブに、4-[(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-メチル]-ベンゼンスルホンアミド(0.14g、0.379mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノール(0.084g、0.417mmol)、Na2CO3(0.1g、0.95mmol)、Pd(OAc)2(約7mg、0.028mmol)及び(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)(20mg、0.038mmol)を加える。該混合物を、DMF(3mL)及び水(1mL)で懸濁化し、該容器を窒素雰囲気下で密閉する。該反応容器をCEMマイクロ波中、20分間130℃に加熱し、その後、冷却し、セライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄する。濾液を蒸発させ、残渣をDMSOに溶解し、分取HPLCで精製する。生成物4-{[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミドを、白色固体(32mg、19%)として得る(LC-MS m/z 396[M+H]+)。
【０２５０】
(実施例2〜63)
基本的に、一般方法1及び化合物1に関して記載したのと同じ手順を用いて、表1の化合物を調整することができる。
【表１】
2010536825.tif 000020
2010536825.tif 000021
2010536825.tif 000022
2010536825.tif 000023
2010536825.tif 000024
2010536825.tif 000025
2010536825.tif 000026
2010536825.tif 000027
2010536825.tif 000028
2010536825.tif 000029
2010536825.tif 000030
2010536825.tif 000031
2010536825.tif 000032
【０２５１】
(化合物88)
【化１５】
2010536825.tif 000033
(化合物88：4-{[3-(4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド)
4-{[3-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド(0.167g、0.39mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、−78℃で、三臭化ホウ素(3.9ml、3.9mmol、ジクロロメタン中1M溶液)を加えた。該反応物を、徐々に外界温度に暖め、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)でクエンチした。該反応混合物を、酢酸エチル(3×30ml)で抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、DMSOに溶解し、分取HPLCによって精製した。生成物4-{[3-(4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミドを、白色固体として得る(25mg、16%)(LC-MS m/z 410[M+H]+)。
【０２５２】
化合物89及び90を、同じように調製した。
【表２】
2010536825.tif 000034
【０２５３】
(化合物91)
【化１６】
2010536825.tif 000035
(化合物91：4-{[3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド)
4-{[3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド(0.110g、0.218mmol)及びシクロヘキサジエン(0.41ml、4.36mmol)のエタノール(3ml)溶液に、水酸化パラジウム炭素(0.03g、0.043mmol、20mol%)を加えた。該反応物を2時間還流加熱し、その後、外界温度に冷却した。該反応物を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、DMSOに溶解し、分取HPLCで精製した。生成物4-{[3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミドを、白色固体として得る(20mg、22%)(LC-MS m/z 414[M+H]+)。
【表３】
2010536825.tif 000036
【０２５４】
(化合物92)
【化１７】
2010536825.tif 000037
(化合物92：4-{[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-安息香酸)
4-{[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル(0.20g、0.48mmol)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に、水酸化リチウム(0.72ml、0.72mmol、1M水溶液)を加えた。該反応物を、外界温度で24時間撹拌し、その後、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(30ml)で洗浄した。水相を1M HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×30ml)で抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物4-{[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-安息香酸を、オフホワイトの固体として得る(50mg、26%)(LC-MS m/z 405[M+H]+)。
【表４】
2010536825.tif 000038
(化合物93)
【化１８】
2010536825.tif 000039
【０２５５】
(化合物93：(4-{[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタノール)
水素化ジイソブチルアルミニウム(1ml、1.0mmol、ジクロロメタン1M溶液)を、4-{[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル(0.10g、0.24mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に外界温度で滴下添加した。該反応混合物を1時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(50ml)で希釈し、1M酒石酸カリウムナトリウム水溶液(30mL)及び水(30mL)で洗浄した。該有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶出液として1:1ジクロロメタン:酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物(4-{[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタノールを、白色固体として得る(35mg、37%)(LC-MS m/z 391[M+H]+)。
【表５】
2010536825.tif 000040
(化合物94)
【化１９】
2010536825.tif 000041
【０２５６】
(化合物94：2-ヒドロキシ-5-[8-(4-スルファモイル-ベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ベンズアミド)
トリフルオロ酢酸(1.5ml)及び濃硫酸(1.5ml)を、4-{[3-(3-シアノ-4-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド(0.093g、0.2mmol)に加え、得られた溶液を外界温度で24時間撹拌した。該反応混合物を、濃炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、DMSOに溶解し、分取HPLCで精製した。生成物2-ヒドロキシ-5-[8-(4-スルファモイル-ベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ベンズアミドを、白色固体として得る(4.2mg、5%)(LC-MS m/z 439[M+H]+)。
【表６】
2010536825.tif 000042
(一般方法2)
【化２０】
2010536825.tif 000043
【０２５７】
(3-ブロモ-8-メチルスルファニル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン)
3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(4.0g、18.2mmol)のDMF(16mL)溶液に、MeSNa(1.52g、21.8mmol)を加え、70℃で2時間撹拌する。その後、該溶液を冷却し、16mLの水に注ぎ、30分間撹拌し、得られた固体を濾過し、水(3×50mL)で洗浄する。生成物3-ブロモ-8-メチルスルファニル-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを、ベージュ色固体として得た(3.21g、72.3%)。
【０２５８】
(3-(4-メトキシ-フェニル)-8-メチルスルファニル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン)
3-ブロモ-8-メチルスルファニル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(1.06g、4.33mmol)、4-メトキシベンゼンボロン酸(0.79g、5.2mmol)、Pd(OAc)2(0.05g、0.22mmol)、(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)(233mg、0.43mmol)、水中1.5M K2CO3(5.8mL、8.66mmol)、及びDMF(12.8mL)を、88℃で16時間撹拌する。その後、冷却し、コットンを通して濾過し、EtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発する。粗生成物を、(Pet.エーテル40-60/AcOEt: 7/3〜1/1)の勾配を用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、3-(4-メトキシ-フェニル)-8-メチルスルファニル-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを淡黄色固体として得る(1.0g、85%)。
【０２５９】
(8-メタンスルホニル-3-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン)
3-(4-メトキシ-フェニル)-8-メチルスルファニル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(1.00g、3.69mmol)のDCM(30mL)溶液に渡って、mCPBA(1.60g、9.22mmol)を加え、室温で3時間撹拌する。その後、該反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄する。有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、橙色の粘稠性オイルを得て、AcOEtによって粉末にする。形成される固体を濾過し、AcOEtで洗浄し、8-メタンスルホニル-3-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを黄色固体として得る(765mg、68%)。
【０２６０】
(3-{[3-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド)
8-メタンスルホニル-3-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(0.150g、0.495mmol)、3-アミノメチル-ベンゼンスルホンアミドTFA塩(0.223g、0.742mmol)、NMP(0.66mL)中のDIPEA(0.260mL、1.50mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌する。該反応混合物を、AcOEtで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗生成物を、(Pet.エーテル40-60/AcOEt:1/1〜0/1)の勾配を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、3-{[3-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミドを淡黄色の固体(0.135g、67%)として得る。LC-MS m/z 410[M+H]+。
【０２６１】
(化合物95：3-{[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド)
BBr3(2.81mL、DCM中1.0M、2.81mmol)を、窒素雰囲気下−78℃で、3-{[3-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド(0.115g、0.281mmol)のDCM(3mL)懸濁液に加える。該反応物を室温に暖め、分析HPLCによってモニタする。2時間後、該反応を終了し、−78℃に冷却し、飽和K2CO3水溶液でクエンチする。該反応物をAcOEtで希釈し、水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、0.058gの3-{[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミドを褐色オイル(52%)として得る。更なる精製は必要なかった。LC-MS m/z 396[M+H]+。
【０２６２】
(化合物96〜103)
上記の一般方法2及び化合物95について記載したのと基本的に同じ手順によって、表7の化合物を調製することができる。
【表７】
2010536825.tif 000044
2010536825.tif 000045
(一般方法3)
【化２１】
2010536825.tif 000046
【０２６３】
(8-クロロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン)
2-アミノ-3-クロロピラジン(10g、77.5mmol)、クロロアセトン(30mL、387mmol)のMeOH(25mL)溶液を88℃で一晩還流する。その後、0℃で1時間撹拌し、形成する任意の固体を濾過し、MeOH(5mL)で二回を洗浄する。母液を蒸発させ、EtOAcで希釈し、HCl 2N、水及びブラインで洗浄する。水及びHCl母液を蒸発させ、K2CO3飽和水溶液で中和し、黄色固体を得て、DCMで抽出し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、(DCM/MeOH:1/0〜99/1)の勾配を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、8-クロロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを橙色固体として得る(1.02g、7.7%)。
【０２６４】
(3-ブロモ-8-クロロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン)
8-クロロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(0.7g、4.18mmol)のDCM(20ml)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(0.74g、4.18mmol)を加え、該反応物を室温で2時間撹拌する。その後、該溶液をNa2CO3(2×20ml)の飽和水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して、3-ブロモ-8-クロロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを得る(0.771g、75%)。
【０２６５】
(4-[(3-ブロモ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-メチル]-ベンゼンスルホンアミド)
3-ブロモ-8-クロロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(0.77g、3.12mmol)のiBuOH(10ml)溶液に、4-アミノメチル-ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(1.04g、4.69mmol)及びDIPEA(1.63ml、9.36mmol)を加える。該反応を108℃に加熱し、16時間撹拌する。その後、該溶液を冷却し、濃白色沈殿物を得る。該沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、4-[(3-ブロモ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-メチル]-ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得る(0.37g、30%)。
【０２６６】
(化合物104：4-{[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド)
5mLマイクロ波チューブに、4-[(3-ブロモ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-メチル]-ベンゼンスルホンアミド(0.15g、0.379mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノール(0.084g、0.417mmol)、Na2CO3(0.1g、0.95mmol)、Pd(OAc)2(約7mg、0.028mmol)及び(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)(20mg、0.038mmol)を加える。該混合物をDMF(3mL)及び水(1mL)に懸濁化し、該容器を窒素雰囲気下で密閉する。該反応器をCEMマイクロ波中130℃に20分間加熱し、その後、冷却し、セライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄する。該濾液を蒸発させ、残渣をDMSOに溶解し、分取HPLCによって精製する。生成物4-{[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得る(15mg、10%) LC-MS m/z 410[M+H]+。
【０２６７】
(実施例105〜107)
一般方法3及び実施例104について上述したのと基本的に同じ手順によって、表8の化合物を調製することができる
【表８】
2010536825.tif 000047
(一般方法4)
【化２２】
2010536825.tif 000048
【０２６８】
(2-アミノ-マロンアミド)
アミノマロン酸ジエチル塩酸塩(50.0g、0.237モル)のメタノールアンモニア(750mL、7N、5.25モル)溶液を、密閉したフラスコ中、室温で７日間撹拌する。該固体の濾過及びMeOHでの洗浄により、2-アミノ-マロンアミドを淡黄色の生成物として提供する(25g、69%)。
【０２６９】
(3-ヒドロキシ-6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸アミド)
NaOH水溶液(10.6mL、12.5N、0.133モル)を、ピルビン酸アルデヒド(24g、9.6g、0.133モル)及び2-アミノ-マロンアミド(16g、0.136モル)の40%水溶液に、−20℃で滴下添加し、0℃下の温度を維持する。該反応混合物を機械的に一晩室温で撹拌し、その後、該反応混合物を−20℃に冷却し、濃HCl(16mL, 0.16mol)を0℃下を維持して加え、室温で48時間撹拌する。該反応混合物を氷浴で冷却し、形成する結晶を濾過し、少量の水で洗浄し、空気で乾燥し、3-ヒドロキシ-6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸アミドを茶色固体として得る(5.7g、28%)。
【０２７０】
(3-アミノ-5-メチル-ピラジン-2-オール)
KOH(6g、154mmol)の水(46mL)溶液に5℃で、臭素をゆっくり加え、続いて、急速な撹拌で3-ヒドロキシ-6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸アミド(2.6g、17.0mmol)を加える。該反応混合物を85℃に暖め、1時間30分撹拌する。該反応物を20℃に冷却し、濃HClで酸性化し、濃水酸化アンモニウムで塩基性化し、室温で一晩静置する。得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、空気で乾燥し、60℃で真空オーブンにおいて更に乾燥し、3-アミノ-5-メチル-ピラジン-2-オールをベージュ色固体として得る(1.63g、76%)。
【０２７１】
(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-オール)
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(12.2mL、81.4mmol)及び48%HBr(0.94mL)の溶液を、1.5時間、還流加熱し、その後、NaHCO3(1.92g)のプロパン-2-オール(31.3mL)懸濁液に注ぐ。得られる固体を濾過し、3-アミノ-5-メチル-ピラジン-2-オール(3.13g、25.0mmol)を加える。該溶液を2時間還流し、その後、一晩静置し、形成する固体をIPA及びエーテルで洗浄する。該固体をDCM(60mL)及び飽和NaHCO3(30mL)の溶液に加え、2つの層を分離し、水相をDCMで抽出する。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、茶色固体生成物を得る。水相を再びCHCl3/IPA 9/1で抽出し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、茶色固体生成物を得る。固体を洗うために先に使用したIPA及びエーテルを合わせ、蒸発させ、先に記載したのと同じ手順に従わせ、DCM抽出からの未精製茶色固体、及び事前に得られたものと同様の純度のCHCl3/IPAを有する茶色個体を得る。最初のDCM抽出及び2つのCHCl3/IPA抽出から得られる生成物を合わせ、冷MeOHで洗浄し、5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-オールを淡黄色の固体(1.32g)として得て、更なる精製せずに次の工程に従わせた。
【０２７２】
(8-クロロ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン)
5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-オール(1.32g、8.86mmol)のPOCl3(25mL)溶液に、ピリジン(0.53mL、6.6mmol)を加え、N2雰囲気下120℃で、4時間30分撹拌する。該反応物を60℃に冷却し、80gの氷に注ぎ、1時間撹拌する。該混合物をNaOH(20%)で中和し、CHCl3/IPA 9/1で抽出し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、(DCM/MeOH:98/2〜95/5)の勾配を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、8-クロロ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを淡黄色の固体として得る(0.39g、26%)。
【０２７３】
(3-ブロモ-8-クロロ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン)
N-ブロモスクシンイミド(348mg、1.96mmol)を、8-クロロ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(327mg、1.98mmol)のDCM(6mL)溶液に加え、該反応物を室温で2時間撹拌する。反応終了後に、該反応混合物をDCMで希釈し、4mLの飽和Na2CO3で二回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物を得て、(Pet.エーテル40-60/AcOEt: 9/1〜7/3)の勾配を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、3-ブロモ-8-クロロ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを茶色の固体として得る(335mg、69%)。
【０２７４】
(4-[(3-ブロモ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-メチル]-ベンゼンスルホンアミド)
3-ブロモ-8-クロロ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(308mg、1.25mmol)のiBuOH(5mL)溶液に、4-アミノメチル-ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(298mg、1.38mmol)及びDIPEA(0.43mL、3.12mmol)を加える。該反応物を、108℃で16時間撹拌する。その後、該溶液を冷却し、厚い沈殿物を得て、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、330mgの純粋生成物をベージュ色固体として得る(67%)。
【０２７５】
(化合物108：4-{[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド)
4-[(3-ブロモ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-メチル]-ベンゼンスルホンアミド(0.1g、0.252mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノール(0.061g、0.277mmol)、水中1.5M K2CO3(0.34mL、0.504mmol)、Pd(OAc)2(3.0mg、0.013mmol)、及びDMF 1mL中の(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)(14mg、0.026mmol)の混合物を、88℃で一晩撹拌する。該反応混合物を、コットンを通して濾過し、AcOEtで希釈し、水で洗浄し、有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗混合物を、酸性条件下、アセトニトリル中H2O/0.1%ギ酸の0.1%ギ酸の勾配(95/5:5分、9/1:13分、0/1:4分)を用いて分取HPLCで精製し、4-{[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミドを茶色オイルとして得る(36.5mg) LC-MS m/z 410[M+H]+。
【０２７６】
(化合物109)
一般方法4について説明し、化合物108の調製に使用したのと基本的に同じ手順により、表9の化合物を調製することができる。
【表９】
2010536825.tif 000049
(一般方法5)
【化２３】
2010536825.tif 000050
【０２７７】
(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル)
トリエチルアミン(50mL)を、メチルイミダゾール(16.3g、199mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液に加え、その後、それを−30℃に冷却する。エチルクロロホルマート(31mL、328mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液を、10℃以下の温度を保ってゆっくり加える。該反応混合物を濃縮し、水で希釈し、クロロホルムで抽出し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。エーテルからの再結晶により、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステルを橙色オイルとして得る(15.5g、51%)。
【０２７８】
(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸アミド)
NH4Cl(0.150g、2.8mmol)を、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル(15.5g、101mmol)の水酸化アンモニウム35%(112mL)溶液に加え、該反応物を、密封された反応フラスコ中、100℃で6時間撹拌する。該反応物を0℃に冷却し、形成される固体を濾過し、氷水及びエーテルで洗浄し、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸アミドを茶色結晶として得る(6.9g、55%)。
【０２７９】
(1,6-ジメチル-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-1-イウム臭化物塩)
1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸アミド(3.0g、14.3mmol)、ブロモアセトン(2.36g、17.2mmol)、及びアセトニトリル(40mL)の混合物を80℃で一晩撹拌する。形成される固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、1,6-ジメチル-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-1-イウム臭化物塩(4.3g、86%)を得る。
【０２８０】
(6-メチル-7H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-オン)
1,6-ジメチル-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-1-イウム臭化物塩(4.3g、16.4mmol)及びイミダゾール(20.4g、310mmol)の混合物を175℃で20時間撹拌する。その後、該反応混合物を100℃に冷却し、強く撹拌しながら氷水に注ぐ。沈殿は観測されず、従って、該溶媒を除去し、該イミダゾールを約130℃、真空下で蒸留する。残っている固体をDCMで粉末にし、6-メチル-7H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-オンを茶色固体として得る(970mg)。母液を、(DMC/MeOH:99/1〜95/5)の勾配を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、更なる667mgの6-メチル-7H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-オンを淡黄色固体として得る(1.66g、68%)。
【０２８１】
(8-クロロ-6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン)
ピリジン(0.4mL、4.9mmol)を、6-メチル-7H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-オン(0.97g、6.5mmol)のPOCl3(19mL)溶液に加え、該反応物を、N2雰囲気下、120℃で4時間30分撹拌する該反応物を60℃に冷却し、60gの氷に注ぎ、1時間撹拌する。該溶液を、NaOH(10%)で中和し、CHCl3/IPA 9/1で抽出し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、(DCM/MeOH:99/1〜95/5)の勾配を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、8-クロロ-6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを淡黄色固体として得る(0.383g、35%)。
【０２８２】
(3-ブロモ-8-クロロ-6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン)
N-ブロモスクシンイミド(348mg、1.96mmol)を、8-クロロ-6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(337mg、2.02mmol)のDCM(6.1mL)溶液に加え、該反応物を40℃で10分間撹拌し、室温で1時間30分撹拌する。該反応混合物を、DCMで希釈し、4mLの飽和Na2CO3で二回洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、3-ブロモ-8-クロロ-6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを黄色固体として得る(470mg、95%)。
【０２８３】
(4-[(3-ブロモ-6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-メチル]-ベンゼンスルホンアミド)
3-ブロモ-8-クロロ-6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(350mg、1.42mmol)のiBuOH(3mL)溶液に、4-アミノメチル-ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(334mg、1.42mmol)及びDIPEA(0.49mL、2.82mmol)を加える。該反応物を108℃で16時間撹拌する。その後、該溶液を冷却し、厚い沈殿物を得て、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、4-[(3-ブロモ-6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-メチル]-ベンゼンスルホンアミドをベージュ色固体として得る(420mg、75%)。
【０２８４】
(化合物110：4-{[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド)
4-[(3-ブロモ-6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-メチル]-ベンゼンスルホンアミド(0.1g、0.252mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノール(0.061g、0.277mmol)、水中1.5M K2CO3(0.34mL、0.504mmol)、Pd(OAc)2(3.0mg、0.013mmol)、及びDMF 1mL中の(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)(14mg、0.026mmol)の混合物を、88℃で一晩撹拌した。その後、該反応混合物をコットンを通して濾過し、AcOEtで希釈し、水で洗浄し、有機層をMgSO4(無水)で乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗混合物を、酸性条件下、アセトニトリル中H2O/0.1%ギ酸の0.1%ギ酸の勾配(95/5:5分、9/1:13分、0/1:4分)を用いて分取HPLCで精製し、4-{[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミドを茶色オイルとして得る(30.2mg) LC-MS m/z 410 [M+H]+。
【０２８５】
(化合物111〜112)
一般方法5について記載した方法、及び化合物110の調製について記載した方法を用いて、下記の化合物を調製することができる。
【表１０】
2010536825.tif 000051
(化合物113及び114)
【化２４】
2010536825.tif 000052
【０２８６】
(3,6,8-トリブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン）
N-ブロモスクシンイミド(1.81g、10.15mmol)を、6,8-ジブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(2.0g、10.15mmol)のジクロロメタン(40ml)溶液に加えた。該反応物を室温で一晩撹拌し、その後、ジクロロメタン(100ml)で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(2×50ml)及びブライン(50ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。生成物3,6,8-トリブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを、次の反応に使用するために十分に純粋なピンク色固体(2.77g)として得た。
【０２８７】
(化合物113：4-[(3,6-ジブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-メチル]-ベンゼンスルホンアミド)
4-アミノメチル-ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(2.22g、10mmol)を、3,6,8-トリブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(2.77g、10mmol)及びDIPEA(3.65ml、21mmol)のiBuOH(20mL)溶液に加えた。該反応を108℃で3時間撹拌し、その後、室温に冷却した。形成される沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、4-[(3,6-ジブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-メチル]-ベンゼンスルホンアミドを薄茶色固体として得た(3.5g、収率76%)。LC-MS m/z 462[M+H]+。
【０２８８】
(化合物114：4-{[3,6-ビス-(4-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド)
マイクロ波チューブを、DMF(3mL)及び水(1ml)の混合液で懸濁化した4-[(3,6-ジブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-メチル]-ベンゼンスルホンアミド(0.17g、0.379mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノール(0.175g、0.79mmol)、Na2CO3(0.10g、0.95mmol)、Pd(OAc)2(7mg、0.028mmol)、及び(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)(20mg、0.0379mmol)で満たした。該チューブを窒素雰囲気下で密閉し、その後、130℃に20分間加熱した。該反応物はを濾過し、AcOEtで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗混合物を、酸性条件下、アセトニトリル中H2O/0.1%ギ酸の0.1%ギ酸の勾配(95/5:5分、9/1:13分、0/1:4分)を用いて分取HPLCで精製し、4-{[3,6-ビス-(4-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミドを茶色オイルとして得た(21mg)。LC-MS m/z 488[M+H]+。
【表１１】
2010536825.tif 000053
【０２８９】
本発明のさらなる例は、以下で概説される手順を用いて調製することができる：
【０２９０】
要求される骨格は、上記の一般方法1〜5を用いて調製することができるか又は当業者に明らかな他の方法を用いて調製することができる。
【０２９１】
これらの一般方法に用いられる適当なアミンは、商業的な提供先から入手可能であるか又は後述する一般方法若しくは当業者に明らかな他の方法を用いて調製することができる。
(一般方法6)
【化２５】
2010536825.tif 000054
【０２９２】
(3-シアノ-ベンゼンスルホンアミド)
NH4OH(22mL、過剰)を、3-シアノベンゼン-1-塩化スルホニル(1.0g、4.97mmol)のアセトニトリル(22mL)溶液に加え、該反応物を室温で一晩撹拌することができる。該反応物を濃縮し、得られた固体を水で洗浄し、500mgの生成物を得ることができる。水相をAcOEtで抽出し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、400mgの生成物を得て、前に得られた固体(0.90g、99%)と合わせることができる。
【０２９３】
(3-アミノメチル-ベンゼンスルホンアミドTFA塩)
TFA(5mL)を3-シアノ-ベンゼンスルホンアミド(0.90g、4.94mmol)のEtOH(50mL)溶液に加え、続いてPd/C (100mg)を加え、該混合物を40psi及び室温で20時間水素化することができる。該反応混合物をセライトを通して濾過し、該溶媒を濃縮し、3-アミノメチル-ベンゼンスルホンアミドTFA塩を白色固体として定量的収率で得ることができる。
【０２９４】
この方法論を用いて調製することができる適切なアミンの代表的なセットを、以下に示す。
【表１２】
2010536825.tif 000055
【０２９５】
下記の表12に示す以下の化合物は、本明細書中に開示する方法を用いて、又は当業者に明らかな方法を用いることにより、調製することができる。
【表１３】
2010536825.tif 000056
2010536825.tif 000057
2010536825.tif 000058
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2010536825.tif 000060
【０２９６】
(生物学的データ)
本発明の化合物の生物活性を、当業者に公知の任意の適切なアッセイを用いて評価することができる。
【０２９７】
また、化合物に関するスクリーニングデータを、スクリーニングサービスを提供する会社及び機関、例えば、ジョージタウン州立大学により提供されるサービスを含む、微生物学及び感染症のNIAID部門(DMID) 抗ウイルス薬審査提供先(NIAID division of Microbiology and Infectious diseases (DMID) Antiviral Evaluation Resources)(http://niaid-aacf.org/index.html)から得ることも可能である。
【０２９８】
HCV複製を阻害する化合物の能力は、インビトロで測定することができ、又は当業者に周知のモデル及びアッセイを使用する動物モデルを用いて測定することができる(例えばPietschmannらの文献、Clin Liver Dis. 7(1)c23-43, 2003)。HCV複製を阻害する化合物の能力を測定するインビトロ技術は、HCV又はHCVレプリコンを使用することが必要である。HCVを培養液中で成長させることは困難であるので、特定のインビトロ技術は、HCVレプリコンを使用する。
【０２９９】
HCVレプリコンは、Huh7などの培養細胞において独立して複製することが可能なRNA分子である。HCVレプリコンは、複製機械のHCV誘導化成分を発現し、培養細胞の複製のために必要なシスエレメントを含む。
【０３００】
HCVレプリコンの生成及び使用は、別の引例に記載されている(例えば、Lohmannらの文献, Science, 285:110-113, 1999; Blightらの文献, Science, 290:1972-1974, 2000; Lohmannらの文献, Journal of Virology, 75:1437-1449, 2001; Pietschmannらの文献, Journal of Virology, 75:1252-1264, 2001; Groblerらの文献, J. Biol. Chem., 278:16741-16746, 2003; Murrayらの文献, J. Viol., 77(5):2928-2935, 2003; Zuckらの文献, Anal. Briochem 334(2):344-355, 2004; Ludmererらの文献, Antimicrob. Agents Chemother. 49(5):2059-69, 2005; Riceらの文献, WO 01/89364; Bichko, WO 02/238793; Kukoljらの文献, WO 02/052015; De Francescoらの文献, WO 02/059321; Globerらの文献, WO 04/074507、及びBartenschlager 米国特許第6,630,343号を参照されたい。)。
【０３０１】
HCV複製を阻害する化合物の能力は、HCV感染症にかかりやすい天然又は人工の動物モデルにおいて測定することができる。ヒト及びチンパンジーなどの数種の動物のみが、HCV感染症にかかりやすい。チンパンジーは、HCV感染症における化合物の影響を決定するための動物モデルとして使用されている。
【０３０２】
HCV感染症にかかりやすい人工の動物モデルは、マウスにヒト肝細胞を移植することによって製造されている(Pietschmannらの文献, Clin Liver Dis., 7(1):23-43, 2003)。キメラマウス-ヒト肝臓をもつトランスジェニックマウスの使用は、小さい動物モデルを提供する。
【０３０３】
特に、HCVレプリコンモデルにおいて、HCV機能を特異的に妨げる化合物を、細胞毒性又は細胞静止作用を与える化合物から識別し、かつ結果としてHCV RNA又は結合リポータ酵素の濃度の低下を生じることが重要であることは明らかであろう。アッセイは、細胞毒性の評価の分野で公知である。
【０３０４】
以下の化合物は、本明細書中に記載されている合成方法に従って調製した又は調製することができる。下記の表13は、それらの細胞毒性測定値(CC50)と共に、抗ウイルスアッセイ(EC50)の活性を示す多くの化合物を示す。
【０３０５】
半定量スコア：
【表１４】
2010536825.tif 000061
【表１５】
2010536825.tif 000062
2010536825.tif 000063
2010536825.tif 000064
2010536825.tif 000065
【０３０６】
特定の化合物は、一連の他のウイルスに対して評価されており、他のポジティブストランドRNAウイルス―ピコルナウイルス；ライノウイルス(HRV)、ポリオウイルス(Sb)及びコクサッキーBウイルス(CVB)―に対して活性を示した;
【０３０７】
本発明の化合物の生物活性は、当業者に公知の任意の適切なアッセイを用いて評価することができる。
【０３０８】
本明細書中に開示される化合物は、当業者に公知の方法を用いて、ピコルナウイルスに対してそれらの活性(IC50/他のスコア)のために検査することができる。用いることができる典型的方法は以下を含む：ライノウイルス、ポリオウイルス及びコクサッキーウイルスに対して(例えば、Sidwell及びHuffman Appl. Microbiol. 22: 797-801, 1971)、ライノウイルス及びコクサッキーウイルスに対して(Makarovらの文献Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 55: 483-488, 2005)などである。しかし、任意の適切なアッセイを用いることができる。
【０３０９】
また、スクリーニング協定を提供する会社及び機関、例えば、ユタ州立大学により提供されるサービスを含む、微生物学及び感染症のNIAID部門(DMID) 抗ウイルス薬審査提供先(ia the NIAID division of Microbiology and Infectious diseases (DMID) Antiviral Evaluation Resources) (http://niaid-aacf.org/index.html)で、該化合物のスクリーニングを請け負うことも可能である。
【０３１０】
異なるアッセイ条件を用いることは、本明細書中に報告されるEC50と異なる絶対数となり得ることは理解されるであろう。
【表１６】
2010536825.tif 000066
【表１７】
2010536825.tif 000067
【表１８】
2010536825.tif 000068
【表１９】
2010536825.tif 000069
【０３１１】
制限されないが、本明細書中に引用される特許及び特許出願を含めた全ての公報は、個々の公報が具体的かつ個別に示され、完全に説明されて本明細書中に引用により取り込まれるように、本明細書中に引用により取り込まれている。
【０３１２】
前述の説明から、本発明の組成物及び方法の様々な変更及び改変が、当業者に思い浮かぶであろう。添付の請求項の範囲内のそのような変更全ては、本明細書中に含まれることを意図する。
【０３１３】
様々な化合物の異なる細胞浸透力などの要因が、インビトロ生化学及び細胞アッセイにおいて、該化合物の活性の間の相違に起因し得ることは理解されるべきである。
【０３１４】
本出願において与えられかつ説明された本発明の化合物の少なくとも幾つかの化学名は、市販の化学命名ソフトウェアプログラムを用いて自動的に原則に基づき得ることができ、独立に検証をしていない。この機能を実行している代表的なプログラムは、Open Eye Software社で売られるツール及びMDL社で売られるAutonom Softwareツールを挙げているLexichemを含む。示された化学名及び表された構造が異なる場合、表された構造に支配されるであろう。
【０３１５】
本明細書中に示される化学構造は、ChemDraw(登録商標)又はISIS/DRAW(登録商標)を用いて作成した。本明細書中の構造の炭素、酸素又は窒素原子上に現れる任意の開いた原子価は、水素原子の存在を示す。キラル中心が構造に存在するが、キラル中心について特定の立体化学を示さない場合、キラル構造に関連する両方の鏡像異性体が当該構造に包含される。
【手続補正書】
【提出日】平成22年5月26日(2010.5.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
例証的な「置換アミド/カルバモイル」基は、-C(O)NR53'-C1-C8アルキル、-C(O)NR53'-(CH2)t(C6-C10アリール)、-C(O)NR53'-(CH2)t(5-10員ヘテロアリール)、-C(O)NR53'-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-C(O)NR53'-(CH2)t(4-10員シクロヘテロアルキル)であり、tは0〜4の整数であり、各R53'は独立にH又はC1-C8アルキルを表し、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ又はヒドロキシによってそれ自身置換されることができる。
【国際調査報告】
2010536825.tif 000083
2010536825.tif 000084
2010536825.tif 000085
2010536825.tif 000086
2010536825.tif 000087