(57)【要約】  本発明は医学技術分野に関与する。特に、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物、また一般式（ＩＩ）の中間体に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義されたとおりである。本発明は更に、このような化合物及び中間体を調製するための方法、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物の、感染症を治療及び／又は予防するための薬物の製造における使用に関する。【化１】2010536888.tif 000042
2010536888.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2010536888.tif 000038
（式中、Ｒ1は、カルボキシ、−ＣＯＯＲ6又は加水分解性エステルを表し、Ｒ6はカルボキシ保護基を表し、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素、アミノ保護基又は加水分解性エステルを表し、
Ｒ4は、水素、低級アルキル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、カルバモイル、スルホン酸基、低級アルキルアミノ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、低級アルキル及び低級アルキルを含む低級アルキル構造部分は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アミド、アミノスルホニル、カルボキシ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１個以上の置換基により置換され、
Ｒ5は、水素又は低級アルキルを表す）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前記エステル若しくは塩の水和物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ´）：
【化２】
2010536888.tif 000039
（式中、Ｒ1は、カルボキシ、−ＣＯＯＲ6又は加水分解性エステルを表し、Ｒ6はカルボキシ保護基を表し、
Ｒ2は及びＲ3は、それぞれ独立して水素、アミノ保護基又は加水分解性エステルを表し、
Ｒ4は、水素、低級アルキル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、カルバモイル、スルホン酸基、低級アルキルアミノ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、低級アルキル及び低級アルキルを含む低級アルキル構造部分は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アミド、アミノスルホニル、カルボキシ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１個以上の置換基により置換され、
Ｒ5は、水素又は低級アルキルを表す）を有する、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前記エステル若しくは塩の水和物。
【請求項３】
Ｒ1は、カルボキシ、−ＣＯＯＲ6又は加水分解性エステルを表し、Ｒ6は、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンゾキシメチル、ベンゾイルメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル及びジフェニルメチルから成る群から選択されるカルボキシ保護基を表し、前記加水分解性エステルは、アルキルアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシアルキルエステル、シクロアルキルアシルオキシアルキルエステル、シクロアルコキシアシルオキシアルキルエステル及び（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステルから成る群から選択され、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素、アミノ保護基又は加水分解性エステルを表し、前記アミノ保護基は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ホルミル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ジアゾ、ベンゾイルメチル及び３−アセトキシプロピルから成る群から選択され、前記加水分解性エステルは、アルキルアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシアルキルエステル、シクロアルキルアシルオキシアルキルエステル、シクロアルコキシアシルオキシアルキルエステル及び（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステルから成る群から選択され、
Ｒ4は、水素、メチル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、カルバモイル、スルホン酸基及びメチルアミノから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、
Ｒ5は、水素又はメチルを表す、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前記エステル若しくは塩の水和物。
【請求項４】
Ｒ1はカルボキシを表し、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素を表し、
Ｒ4は、水素、メチル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、カルバモイル及びメチルアミノから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、
Ｒ5は、水素又はメチルを表す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前記エステル若しくは塩の水和物。
【請求項５】
Ｒ1はカルボキシを表し、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素を表し、
Ｒ4は、水素、メチル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、カルバモイル及びメチルアミノから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、
Ｒ5はメチルを表す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前記エステル若しくは塩の水和物。
【請求項６】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−アミノスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸及び
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−カルボキシ−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前記エステル若しくは塩の水和物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前記エステル若しくは塩の水和物を、１種以上の薬学的に許容可能な担体及び／又は希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項８】
薬学的に許容可能ないずれの剤形である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前記エステル若しくは塩の水和物の、感染症を治療及び／又は予防するための薬物の製造における使用。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩／エステル／異性体と一般式（ＩＩＩ）の化合物との求核置換反応を実行することを含むことを特徴とする方法。
【化３】
2010536888.tif 000040
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、請求項１において定義されたとおりであり、式（ＩＩ）中のフェニル環は、請求項１において定義されたように置換基により更に置換されてもよく、Ｌは脱離基を表す）
【請求項１１】
式（ＩＩ）：
【化４】
2010536888.tif 000041
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１において定義されたとおりであり、式（ＩＩ）中のフェニル環は、請求項１において定義されたように置換基により更に置換されてもよい）の化合物、その塩、その加水分解性エステル又はその異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゼンスルホニルアミノメチレン置換チオールピロリジン置換カルバペネム誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物、前述のエステル又は塩の水和物及びその中間体、これらの化合物及び中間体の調製方法、このような化合物を含有する医薬組成物並びに感染症を治療及び／又は予防するための薬物の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
幅広い抗菌スペクトル及び強力な抗菌活性を有し、β−ラクタマーゼに対して安定であることから、カルバペネム抗生物質は高い関心を集めている。臨床的に使用されているカルバペネム抗生物質には、イミペネム(Imipenem)、パニペネム（Panipenem）、メロペネム（Meropenem）、ビアペネム（Biapenem）及びドリペネム（Doripenem）が含まれる。ドリペネムは、日本の塩野義製薬（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＆Ｃｏ．Ｌｔｄ．）によって開発されたカルバペネム抗生物質であり、以下の構造式を有する。
【化１】
2010536888.tif 000003
【０００３】
ドリペネムは、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対してイミペネムより良好な抗菌作用を有し、またイミペネム耐性菌に対する抗菌作用を有する。ドリペネムは、腎デヒドロペプチダーゼＩ（ＤＨＰ−Ｉ）に対して安定である。ドリペネムは主に尿路系及び呼吸器系における重症感染症の治療に使用される。しかしながら、ドリペネムを臨床的に適用しすぎたことから、細菌はドリペネムに対する耐性を増してきている。
【０００４】
メロペネムは、日本の住友製薬（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）によって開発されたカルバペネム抗生物質である。メロペネムは、１９９５年にイタリアで最初に商品化された。メロペネムは以下の構造式を有する。
【化２】
2010536888.tif 000004
【０００５】
メロペネムは、最初に商品化された１β−メチルカルバペネム抗生物質である。メロペネムの臨床的な適用が増えるにつれて、細菌は徐々にメロペネムに対する耐性を示し始めている。
【０００６】
抗生物質の乱用は、細菌の薬剤耐性の増大を引き起こす。消化管における消化には限界があるため、現在商品化されているカルバペネムは診療所にて注射としてしか投与されず、臨床的な利用度は高くない。加えて、メロペネム及びドリペネムは共に半減期が短い。メロペネム及びドリペネムの半減期は共にヒトの体内において約１時間であり、これでは臨床的なニーズを満たすことはできない。
【０００７】
現在臨床的に使用されているメロペネム及びドリペネムに対する菌株の薬剤耐性を克服するために、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対してドリペネム及びメロペネムの抗菌活性より高い又はそれと同等の抗菌活性を示し、またＤＨＰ−Ｉに対する安定性を有する新しいカルバペネムを探す必要がある。更に、このような新しいカルバペネムは、臨床的な適用におけるニーズを満たすためにより長い半減期を有するものでなくてはならない。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、以下の技術的解決策を提供する。
【０００９】
１．一般式（Ｉ）：
【化３】
2010536888.tif 000005
（式中、Ｒ1は、カルボキシ、−ＣＯＯＲ6又は加水分解性エステルを表し、Ｒ6はカルボキシ保護基を表し、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素、アミノ保護基又は加水分解性エステルを表し、
Ｒ4は、水素、低級アルキル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、カルバモイル、スルホン酸基、低級アルキルアミノ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、低級アルキル及び低級アルキルを含む低級アルキル構造部分は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アミド、アミノスルホニル、カルボキシ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１個以上の置換基により置換され、
Ｒ5は、水素又は低級アルキルを表す）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物。
【００１０】
２．技術的解決策１による一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物であって、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ´）：
【化４】
2010536888.tif 000006
（式中、Ｒ1は、カルボキシ、−ＣＯＯＲ6又は加水分解性エステルを表し、Ｒ6はカルボキシ保護基を表し、
Ｒ2は及びＲ3は、それぞれ独立して水素、アミノ保護基又は加水分解性エステルを表し、
Ｒ4は、水素、低級アルキル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、カルバモイル、スルホン酸基、低級アルキルアミノ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、低級アルキル及び低級アルキルを含む低級アルキル構造部分は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アミド、アミノスルホニル、カルボキシ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１個以上の置換基により置換され、
Ｒ5は、水素又は低級アルキルを表す）を有する。
【００１１】
３．技術的解決策１又は２による化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物であって、
Ｒ1は、カルボキシ、−ＣＯＯＲ6又は加水分解性エステルを表し、Ｒ6は、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンゾキシメチル、ベンゾイルメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル及びジフェニルメチルから成る群から選択されるカルボキシ保護基を表し、前述の加水分解性エステルは、アルキルアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシアルキルエステル、シクロアルキルアシルオキシアルキルエステル、シクロアルコキシアシルオキシアルキルエステル及び（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステルから成る群から選択され、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素、アミノ保護基又は加水分解性エステルを表し、前述のアミノ保護基は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ホルミル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ジアゾ、ベンゾイルメチル及び３−アセトキシプロピルから成る群から選択され、前述の加水分解性エステルは、アルキルアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシアルキルエステル、シクロアルキルアシルオキシアルキルエステル、シクロアルコキシアシルオキシアルキルエステル及び（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステルから成る群から選択され、
Ｒ4は、水素、メチル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、カルバモイル、スルホン酸基及びメチルアミノから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、
Ｒ5は、水素又はメチルを表す。
【００１２】
４．技術的解決策１〜３のいずれかによる化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物であって、
Ｒ1はカルボキシを表し、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素を表し、
Ｒ4は、水素、メチル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、カルバモイル及びメチルアミノから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、
Ｒ5は、水素又はメチルを表す。
【００１３】
５．技術的解決策１〜４のいずれかによる化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物であって、
Ｒ1はカルボキシを表し、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素を表し、
Ｒ4は、水素、メチル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、カルバモイル及びメチルアミノから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、
Ｒ5はメチルを表す。
【００１４】
６．技術的解決策１〜５のいずれかによる化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物であって、前述の化合物は、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−アミノスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸及び
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−カルボキシ−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸から選択される。
【００１５】
７．技術的解決策１〜６のいずれかによる化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物を、１種以上の薬学的に許容可能な担体及び／又は希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【００１６】
８．技術的解決策７による医薬組成物であって、薬学的に許容可能ないずれの剤形である。
【００１７】
９．技術的解決策１〜６のいずれかによる化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物の、感染症を治療及び／又は予防するための薬物の製造における使用。
【００１８】
１０．一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩／エステル／異性体と、一般式（ＩＩＩ）の化合物との求核置換反応を実行することを含む。
【化５】
2010536888.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、技術的解決策１において定義されたとおりであり、式（ＩＩ）中のフェニル環は、技術的解決策１において定義されたように置換基により更に置換されてもよく、Ｌは脱離基を表す。）
【００１９】
１１．式（ＩＩ）：
【化６】
2010536888.tif 000008
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、技術的解決策１において定義されたとおりであり、式（ＩＩ）中のフェニル環は、技術的解決策１において定義されたように置換基により更に置換されてもよい）の化合物、その塩、その加水分解性エステル又はその異性体。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化７】
2010536888.tif 000009
（式中、Ｒ1は、カルボキシ、−ＣＯＯＲ6又は加水分解性エステルを表し、Ｒ6はカルボキシ保護基を表し、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素、アミノ保護基又は加水分解性エステルを表し、
Ｒ4は、水素、低級アルキル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、カルバモイル、スルホン酸基、低級アルキルアミノ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、低級アルキル及び低級アルキルを含む低級アルキル構造部分は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アミド、アミノスルホニル、カルボキシ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１個以上の置換基により置換され、
Ｒ5は、水素又は低級アルキルを表す）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物を提供する。
【００２１】
本発明における「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００２２】
本発明における「低級アルキル」は、Ｃ1〜6直鎖又は分岐アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル又はこれらの類似体である。
【００２３】
本発明における「低級アルコキシ」は、Ｃ1〜6直鎖又は分岐アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ又はこれらの類似体である。
【００２４】
上記の低級アルキル及び低級アルコキシは、任意に、ヒドロキシ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１個以上の置換基により置換される。前述の「アミド」には、カルバモイル、アミノアセチル、アミノプロピオニル、アミノブタノイル等が含まれる。
【００２５】
本発明における前述の「低級アルコキシカルボニル」は、Ｃ1〜6直鎖又は分岐アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル又はこれらの類似体である。
【００２６】
本発明における前述の「低級アルキルアミノスルホニル」は、Ｃ1〜6直鎖又は分岐アルキルアミノスルホニル、例えばメチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、イソブチルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチルアミノスルホニル、ペンチルアミノスルホニル、ネオペンチルアミノスルホニル、ヘキシルアミノスルホニル又はその類似体である。
【００２７】
本発明における「低級アルキルアミノ」は、Ｃ1〜6直鎖又は分岐アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ペンチルオキシアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルオキシアミノ又はその類似体である。
【００２８】
本発明における前述の「カルボキシ保護基」は、カルボン酸の酸性プロトンの置換に慣用的に使用される保護基である。このような基の例には、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエチルメチル、アリル、ベンジルオキシメチル、ベンゾイルメチル、パラ−ブロモベンゾイルメチル、α−メチル−ベンゾイルメチル、パラ−メチオキシベンゾイルメチル、ジアシルメチル、Ｎ−フタルイミドメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、２−（パラ−ニトロフェニルチオ）エチル、２−（パラ−トリルチオ）エチル、１−メチル−１−フェネチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビス−（オルト−ニトロフェニル）メチル、９−フルオレニルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）フルオレニルメチル、５−ジフェニルチオ、ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、パラ−ブロモベンジル、オルト−ニトロベンジル、パラ−ニトロベンジル、パラ−メトキシベンジル、ピペロニル、４−ピリジルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル、Ｓ−フェニル、Ｓ−２−ピリジル、Ｎ−ヒドロキシピペリジル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾリル、Ｏ−アシルオキシム、２，４−ジニトロフェニルチオ、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキサン、トリエチルスタンナン、トリ−ｎ−ブチルスタンナン、Ｎ，Ｎ´−ジイソプロピルヒドラジド及びこれらの類似体が含まれる。
【００２９】
本発明における前述の「アミノ保護基」は、アミノ酸のプロトンの置換に慣用的に使用される保護基である。このような基の例には、ジイソプロピルメチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−チオキソ）フルオレニルメチル、２−フラニルメチル、２，２，２−トリクロロメチル、２−ハロメチル、２−ヨードエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（パラ−トリルスルホニル）エチル、２−ホスホニウムメチル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）プロピル、１，１−ジフェニル−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、１−メチル−１−（アダマンタニル）エチル、１−メチル−１−フェネチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エチル、１−メチル−１−（パラ−ベンゼンアゾフェニル）エチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、１−メチルシクロヘキシル、１−アダマンタニル、イソボルネオリル、シンナミル、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、メタ−ニトロフェニル、Ｓ−フェニル、８−キノリニル、Ｎ´−ヒドロキシピペリジニル、４−（１，４−ジメチルピペリジル）、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、２，４，６−トリメチルベンジル、パラ−メトキシベンジル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジル、パラ−デシルオキシベンジル、パラ−ニトロベンジル、パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル、オルト−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、パラ−シアノベンジル、オルト（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）ベンジル、メタ−クロロ−パラ−アシルオキシベンジル、パラ（ジヒドロキシボラニル）ベンジル、パラ（ベンゼンアゾ）ベンジル、パラ（パラメトキシベンゼンアゾ）ベンジル、５−ベンゾイソオキサゾリルメチル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル（オルト−ニトロフェニル）メチル、ジ（２−ピリジル）メチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、イソニコチニル、Ｓ−ベンジル、Ｎ´−ピペリジルカルボニル、Ｎ´−パラ−トリルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ´−アニリノチオカルボニルカルバメート、ホルミル、アセチル、アセチル−ピリジニウム、（Ｎ´−ジチオキソベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、３−フェニルプロピオニル、３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、３−（オルト−ニトロフェニル）プロピオニル、２−メチル−２−（オルト−ニトロフェノキシ）プロピオニル、２−メチル−２−（オルト−ベンゼンアゾフェノキシ）プロピオニル、４−クロロブタノイル、イソブタノイル、オルト−ニトロシンナモイル、ピリジルホルミル、Ｎ´−アセチルメチオニル、Ｎ´−ベンゾイル−フェニルアルキル、ベンゾイル、パラ−フェニルベンゾイル、パラ−メトキシベンゾイル、オルト−ニトロベンゾイル、オルト（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルアミド、パラ−Ｐ−ベンゾイルアミド、フタロイル、２，３−ジフェニルマレオイル及びジチオキソサクシニルの環状イミド、ｔｅ���ｔ−ブトキシカルボニル、アリル、アリルオキシカルボニル、ベンゾイルメチル、３−アセチルオキシプロピル、４−ニトロ−１−シクロヘキシル−２−オキソ−３−ピロリジン−３−イル、第四級アンモニウム塩、メトキシメチル、２−クロロエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ネオ−ペントイルメチル、[１−（アルコキシカルボニルアミノ）]−２，２，２−トリフルオロエチル、[１−トリフルオロメチル−１−（パラ−クロロフェノキシメトキシ）−２，２，２−トリフルオロ]エチル、２−テトラヒドロピラニル、２，４−ジニトロフェニル、３，４−ジメトキシベンジル、オルト−ニトロベンジル、ジ（パラ−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、（パラ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニル−４−ピリジニルメチル、２−ピリジルメチル−Ｎ´−オキシド、５−ジフェニルプロピルシクロヘプチル、Ｎ´，Ｎ´−ジメチルアミノメチレン、Ｎ´−イソプロピレン、ベンジレン、パラ−メトキシベンジレン、パラ−ニトロベンジレン、サリチレン、５−クロロサリチレン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、（アシルエテニル）、５，６−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル、ボラン、[フェニル（ペンタカルボニルクロミウム又はタングステン）]カルボニル、銅又は亜鉛キレート、ニトロソ、オキシド、ジフェニルホスフィノ、ジメチルチオホスフィニル、ジフェニルチオホスフィニル、ジエチルホスホリル、ジベンジルホスホリル、ジフェニルホスホリル、ホスホリル、トリメチルシリル、フェニルチオ、オルト−ニトロフェニルチオ、２，４−ジニトロフェニルチオ、２−ニトロ−４−メトキシフェニルチオ、トリフェニルメチルチオ、ベンゼンスルホニル、パラ−メトキシベンゼンスルホニル、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、メチルスルホニル、フェニルメシル、パラ−トリルメシル、トリフルオロメシル、ベンゾイルメシル、ジアゾ及びこれらの類似体が含まれる。
【００３０】
本発明の更に好ましい化合物は以下のとおりである。化合物名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（略称：化合物１）、化合物名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（略称：化合物２）、化合物名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（略称：化合物３）、化合物名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（略称：化合物４）、化合物名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（略称：化合物５）、化合物名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−アミノスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（略称：化合物６）、化合物名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（略称：化合物７）、化合物名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（略称：化合物８）及び化合物名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−カルボキシ−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（略称：化合物９）。
【００３１】
加えて、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を更に提供し、この方法は、一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩／エステル／異性体と、一般式（ＩＩＩ）の化合物との求核置換反応を実行することを含む。
【化８】
2010536888.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記にて定義されたとおりであり、式（ＩＩ）中のフェニル環は、上記にて定義されたように置換基により更に置換されてもよく、Ｌは脱離基を表す）
【００３２】
「脱離基」には、例えばスルホネート（例えば、低級アルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、ホスフェート（例えば、ジアリールホスフェート、例えばジフェニルホスフェート）またはハロゲン化物（例えば、塩化物）などのヒドロキシ基、例えば−ＳＯＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯＣＨ3などのスルホキシドを例とする、迅速な置換が可能な反応基が含まれる。好ましい脱離基は、ジフェニルホスフェート（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）2）である。
【００３３】
本発明は、前述の化合物を調製するための方法を更に提供する。前述の方法は、以下の反応式を有する方法を含むが、これに限定はされない。
【化９】
2010536888.tif 000011
【００３４】
反応工程
工程１：式（ａ）の化合物の調製
原料１及びメタノールを乾燥した反応フラスコに加えて均質に混合した。塩化チオニルをこの反応混合物に滴加した。得られた混合物をある時間に亘って攪拌してから冷却した。固形物が混合物から沈殿した。固形物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させると式（ａ）の化合物が得られた。
【００３５】
工程２：式（ｂ）の化合物の調製
乾燥した反応フラスコにおいて、トリエチルアミンの溶液を、ジクロロメタン中の前述の工程で得られた式（ａ）の化合物の溶液に添加した。得られた混合物を攪拌し、トリエチルアミン及び塩化メチルスルホニルを添加して反応を起こした。反応後に得られた生成物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると式（ｂ）の化合物が得られた。
【００３６】
工程３：式（ｃ）の化合物の調製
乾燥した反応フラスコにおいて、無水塩化亜鉛及び水素化ホウ素カリウムをジオキサンに添加した。混合物を周囲温度で攪拌し、前述の工程で得られた式（ｂ）の化合物を少しずつ添加した。得られた混合物を攪拌しながら還流するまで緩やかに加熱し、還流をその温度である時間に亘って維持した。得られた混合物を周囲温度にまで冷却し、濾過し、塩酸を添加して反応をクエンチした。得られた混合物に溶媒を添加して希釈し、混合物を溶媒で抽出した。得られた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると式（ｃ）の化合物が得られた。
【００３７】
工程４：式（ｄ）の化合物の調製
乾燥したフラスコに、前述の工程で得られた式（ｃ）の化合物の溶液及びＤＭＦ中のチオ酢酸カリウムを加えた。反応を起こすために得られた混合物をある時間に亘って加熱し、次に周囲温度にまで冷却した。得られた混合物に溶媒を添加して希釈し、混合物を溶媒で抽出した。得られた抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃縮すると式（ｄ）の化合物が得られた。
【００３８】
工程５：式（ＩＩ）の化合物の調製
原料２及びトリフェニルホスフィンを、ＴＨＦ中の前述の工程で得られた式（ｄ）の化合物の溶液に添加した。ジエチルアゾジカルボキレートをこの混合物に滴加し、反応をある時間に亘って起こした。反応後、得られた混合物にトルエンを添加した。得られた混合物を、固形物が沈殿するまで濃縮した。沈殿した固形物を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、塩酸の溶液を添加した。ある時間に亘る反応の後、得られた混合物から有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル−シクロヘキサン中で再結晶させると式（ＩＩ）の化合物が得られた。
【００３９】
工程６：式（ｅ）の化合物の調製
乾燥した反応フラスコに、前述の工程で得られた式（ＩＩ）の化合物、アセトニトリル、ジイソプロピルエチルアミン及び式（ＩＩＩ´）の化合物を加え、攪拌した。この混合物を溶媒で希釈し、水、引き続いて飽和塩水で洗浄した。得られたものを水相と有機相とに分離した。有機相を乾燥させ、濃縮すると式（ｅ）の化合物が得られた。
【００４０】
工程７：式（ｆ）の化合物の調製
前述の工程で得られた式（ｅ）の化合物をジクロロメタンに溶解し、次にアニソールとニトロメタンとの溶液を添加した。ニトロメタン中の三塩化アルミニウムの溶液を添加し、攪拌した。得られた混合物に水を添加し、固形物を沈殿させた。濾過後、濾過ケーキが得られた。濾過ケーキをＴＨＦと水との混合物に溶解し、１０％のリンドラーＰｄ−Ｃを添加した。得られたものを、周囲温度にて５Ｍｐａの水素加圧下である時間に亘って攪拌した。Ｐｄ−Ｃは濾過により除去され、ＴＨＦを濾液に添加し、次にＴＨＦ相と水相とに分離した。水相を回収し、ＴＨＦ相には５％塩化マグネシウム溶液を添加した。得られた混合物を静置し、この混合物から水相を分離した。濾液についての上記の作業を繰り返し、得られた水相を合わせた。得られた水層にメタノールをゆっくりと０℃で滴加した。混合物を−１０℃にまで冷却し、攪拌し、濾過した。得られた濾過ケーキを水−イソプロパノールから再結晶させると、式（ｆ）の化合物が得られた。
【００４１】
上記の反応式においてＲ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5によって表される基は上記にて定義されたとおりであり、フェニル環は、任意に、上記にて定義されたように１〜２個の置換基により更に置換され、Ｒ7は、カルボキシ保護基を表す。
【００４２】
加えて、本発明の別の実施形態は、式（ＩＩ）：
【化１０】
2010536888.tif 000012
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4により表される基は上記にて定義されたとおりであり、フェニル環は、上記にて定義されたように置換基により更に置換されてもよい）の化合物、その塩、その加水分解性エステル又はその異性体である。式（ＩＩ）の具体的な化合物の例は、調製例１の工程５で得られた化合物１の中間体及び調製例２〜９の工程１で得られた化合物２〜９の中間体である。
【００４３】
本発明による一般式（Ｉ）のいずれの化合物の薬学的に許容可能な塩は、有機酸塩、無機酸塩、有機塩基塩又は無機塩基塩であり、有機酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸及びフマル酸が含まれ、無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸が含まれ、有機塩基には、メグルミン及びデキストロサミン（ｄｅｘｔｒｏｓａｍｉｎｅ）が含まれ、無機塩基には、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛又はリチウムのアルカリ性化合物が含まれる。好ましい薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩及びカリウム塩、例えば（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（つまり、本発明の化合物８のナトリウム塩）である。
【００４４】
本発明による一般式（Ｉ）のいずれの化合物の加水分解性エステルは、生物の体内で対応するカルボン酸に加水分解可能なエステルである。カルボキシル基を備えた化合物により生成される加水分解性エステルの例には、例えば、アルキルアシルオキシアルキルエステル（例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、イソプロピルホルミルオキシメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルホルミルオキシメチルエステル、ネオ−ペンチルホルミルオキシメチルエステル、イソブチルホルミルオキシメチルエステル、ネオ−ペンチルアセトキシメチルエステル、オクタノイルオキシメチルエステル、デカノイルオキシメチルエステル及びこれらの類似体）；アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（例えばメトキシホルミルオキシメチルエステル、エトキシホルミルオキシメチルエステル、イソプロポキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、ヘキシルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、オクチルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、デシルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、ドデシルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステル及びこれらの類似体）；アルコキシメチルエステル（例えばメトキシメチルエステル、１−イソプロポキシメチルエステル及びこれらの類似体）；アルキルアシルアミノメチルエステル（例えばホルミルアミノメチルエステル、アセチルアミノメチルエステル及びこれらの類似体）；シクロアルキルアシルオキシアルキルエステル（例えばシクロヘキシルホルミルオキシメチルエステル、シクロヘキシルホルミルオキシ−１−エチルエステル、１−メチル−シクロヘキシルホルミルオキシ−１−エチルエステル、４−メチル−シクロヘキシルホルミルオキシメチルエステル及びこれらの類似体）；シクロアルキルオキシアシルオキシアルキルエステル（例えばシクロペンタニルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキシルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステル及びこれらの類似体）；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステル、２−[（２−メチルプロポキシ）カルボニル]−２−ペンテニルエステル及びこれらの類似体などの低級アルカノイルオキシアルキルエステルが含まれる。好ましい加水分解性エステルには、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルホルミルオキシメチルエステル、イソプロポキシホルミルオキシメチルエステル、イソプロポキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキシルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステル及びこれらの類似体が含まれる。好ましいエステルは、ピバロイルオキシメチルエステル、イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステル及び１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（��Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（すなわち、本発明による化合物７のピバロイルオキシメチルエステル）である。ヒドロキシに関しては、生体における適した加水分解性エステルには、Ｃ1〜6アルキルアシル、例えばアセチル、プロピオニル及びピバロイル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル並びにフェニルアセチル等が含まれる。
【００４５】
本願で使用される用語「異性体」は、全てのエピマー、ジアステレオマー及び互変異性体の形態について言及している。結合が楔状に描かれている場合、これは三次元において、結合が紙から手前に飛び出ることを示し、結合がストライプ線で描かれている場合、これは三次元において、結合が紙の後ろ側に向かうことを示す。式（Ｉ）の化合物は多数の立体中心を含み、４位、５位及び／又は６位のものを含む。本発明の化合物がオレフィン二重結合を含む場合、化合物はシス及びトランス幾何異性体を有する。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体は、水和物の形態であってもよい。水和は、調製過程で完遂しても、或いは当初の無水生成物の吸湿性を利用して徐々に行ってもよい。
【００４７】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のいずれか、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物並びにその他の薬学的に活性な成分（例えば、シラスタチン及びそのナトリウム塩及び／又はベタミプロン等）を含む医薬組成物について更に請求する。
【００４８】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のいずれか、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物を、１種以上の薬学的に許容可能な担体及び／又は希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物を更に請求する。この組成物は、いずれの臨床的又は薬学的に許容可能な剤形であってもよく、好ましくは経口又は注入可能な配合物である。組成物の単位用量には、０．０１〜１０ｇ、例えば０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０４ｇ、０．０５ｇ、０．１ｇ、０．１２５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．４ｇ、０．５ｇ、０．６ｇ、０．７５ｇ、１ｇ、１．２５ｇ、１．５ｇ、１．７５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ及び１０ｇ等に亘る生理学的に有効な量の一般式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００４９】
一般式（Ｉ）の化合物のいずれか、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物は、それを必要とする患者に経口又は非経口投与経路により適用することができる。
【００５０】
非経口経路で投与する場合、化合物は、注入可能な配合物に処方することができる。本願で使用の用語「注入可能な配合物（ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」は、薬物から成り且つ生体に注入可能な配合物について言及しており、溶液、エマルション、懸濁液、使用直前に溶液又は懸濁液に再構築又は希釈するための滅菌粉末及び注入用の凍結乾燥粉末の滅菌配合物を含む。注入可能な配合物は、注入可能な溶液、注入用の滅菌粉末及び注入用の濃縮溶液に分類することができる。本願で使用の用語「注入可能な溶液（ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）」は、薬物から成る滅菌溶液タイプ、エマルションタイプ又は懸濁液タイプの溶液について言及しており、生体に注入することができ、筋肉内投与、静脈内投与、点滴静注による投与等ができる。注入量の規格は、１ｍｌ、２ｍｌ、５ｍｌ、１０ｍｌ、２０ｍｌ、５０ｍｌ、１００ｍｌ、２００ｍｌ、２５０ｍｌ、５００ｍｌ等であってよく、点滴静注用の大量（通常、１００ｍｌより多い）の注入溶液は、静脈内輸液としても知られる。本願で使用の用語「注入用の滅菌粉末（ｓｔｅｒｉｌｅ  ｐｏｗｄｅｒ  ｆｏｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）」は、使用直前に、適した滅菌溶液でもって透明な溶液又は均質な懸濁液へと再構築するための、薬物から成る滅菌粉末又は滅菌された塊の多い物質について言及している。注入用の滅菌粉末は、注入用の適した溶媒で再構築した後に注射剤として使用することができ、或いは静脈内輸液で再構築した後に点滴静注液として使用することができる。滅菌粉末は、溶媒中での結晶化、噴霧乾燥法又は凍結乾燥法により調製することができる。本願で使用の用語「注入用の濃縮溶液（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）」は、薬物から成る滅菌された濃縮溶液を意味し、使用直前に点滴静注液へと希釈することができる。
【００５１】
経口で投与する場合、化合物は、経口投与用の慣用の固形の剤形に処方することができ、例えば錠剤、カプセル、丸薬、顆粒等である。経口投与用の液状の剤形に処方することもでき、例えば経口液剤、経口懸濁液、シロップ等である。本願で使用の用語「錠剤（ｔａｂｌｅｔ）」は、薬物及び適した補助原料を均質に混合し、円形又は不規則な形状のトローチ固形製剤に圧縮することにより調製される固形製剤について言及しており、主に経口投与用の一般的な錠剤であり、バッカル錠、舌下錠、バッカルウェハ、チュアブル錠、分散錠、溶解錠、発泡錠、徐放性錠、放出制御錠、腸溶錠等も含む。本願で使用の用語「カプセル」は、薬物若しくは薬物と適した補助材料とを中空のカプセルに充填する又はソフトカプセル材料に閉じ込めることにより調製される固形製剤について言及している。溶解度及び放出特性に応じて、カプセルをハードカプセル（一般にカプセルと称される）、ソフトカプセル（ソフトシェルカプセル）、徐放性カプセル、放出制御カプセル、腸溶性カプセル等に分類することができる。本願で使用の用語「丸薬（ｐｉｌｌ）」は、薬物及び適した補助材料を適した方法で均質に混合することにより調製される球体又は球体様の固形製剤について言及しており、ドロッピングピル（ｄｒｏｐｐｉｎｇ  ｐｉｌｌ）、糖衣錠、小丸薬（ｐｉｌｕｌｅ）等を含む。本願で使用の用語「顆粒（ｇｒａｎｕｌｅ）」は、薬物及び適した補助材料を混合して特定の粒径とすることにより調製される乾燥した顆粒製剤について言及している。顆粒は、可溶性の顆粒（一般に顆粒と称される）、懸濁顆粒、発泡顆粒、腸溶性顆粒、徐放性顆粒、放出制御顆粒等に分類することができる。本願で使用の用語「経口液剤（ｏｒａｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）」は、薬物を経口投与に適した溶媒に溶解することにより調製される透明な液体製剤について言及している。本願で使用の用語「経口懸濁液（ｏｒａｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）」は、経口投与用の懸濁液について言及しており、不溶性の固形の薬物を液体ビヒクルに分散させることにより調製され、懸濁用配合顆粒（ｄｒｙ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）及び濃縮懸濁液を含む。本願で使用の用語「シロップ（ｓｙｒｕｐ）」は、薬物を含有する濃縮された蔗糖の水溶液について言及している。
【００５２】
適した増量剤、糊料、崩壊剤、潤滑剤等を、経口製剤の調製に使用することができる。一般に使用される増量剤には、でんぷん、砂糖粉末、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム二水塩、デキストリン、微結晶性セルロース、乳糖、アルファ化デンプン、マンニトール等が含まれる。一般に使用される糊料には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＰＶＰ−Ｋ３０、ヒドロキシプロピルセルロース、でんぷんスラリー、メチルセルロース、エチルセルロール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゲル化でんぷん等が含まれる。一般に使用される崩壊剤には、乾燥でんぷん、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が含まれる。一般に使用される潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ドデシル硫酸ナトリウム、微粉化シリカゲル等が含まれる。
【００５３】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のいずれか、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物を、感染症を治療及び／又は予防するための薬物の製造において使用することを更に提供する。この感染症には、例えば、（１）呼吸器感染症、例えば慢性気管支炎、肺炎、肺膿瘍及び膿胸、（２）腹腔内感染症、例えば胆のう炎、胆管炎、肝腫瘍及び腹膜炎、（３）泌尿生殖器感染症、例えば腎盂腎炎、複雑性膀胱炎、子宮付属器炎、子宮内感染症、骨盤内炎症及び子宮傍組織炎、（４）骨、関節、皮膚及び実質感染症、例えば蜂巣炎、肛門周囲膿瘍、骨髄炎、関節炎、外傷性感染症、熱傷創感染症、外科的切開感染症、下顎骨及び下顎骨周囲の疎性結合組織における炎症、（５）眼感染症及び耳鼻咽喉感染症並びに（６）更なる重症感染症、例えば髄膜炎及び敗血症が含まれる。
【００５４】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のいずれもが、グラム陽性菌、グラム陰性菌、好気性菌及び嫌気性菌に対するより良好な抗菌活性を有しており、また低毒性を示す。化合物は、病原微生物によって引き起こされる様々な疾患の治療及び／又は予防に使用することができる。本発明の化合物は、ペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）に対する強力な親和性、広範囲の抗菌スペクトル、高い抗菌活性及び、グラム陽性菌、グラム陰性菌、好気性菌、嫌気性菌、院内臨床病原体に対するより良好な抗菌活性を有する。特に、本発明の化合物は、薬物耐性グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して極めて優れた抗菌活性を有する。本発明の化合物は、β−ラクタマーゼ及びＤＨＰ−Ｉに対して安定であり、また一回分ずつ投与することができる。本発明の化合物は、長い後抗生物質効果及び長続きする抗菌作用を有する。従って、薬剤の投与回数を減らすことができる。
【００５５】
カルバペネムは通常、温血動物に対して毒性がないことが判明している。またこの発見は、本発明の化合物にも当てはまる。本発明の好ましい化合物を、細菌感染の予防に必要とされる用量を超えた過剰量でマウスに投与しても、投与後、本発明の化合物によって誘発される明白な中毒兆候又は副作用は観察されない。
【実施例】
【００５６】
本発明の前述の内容を以下の実施例を用いて詳細に説明するが、本発明の保護範囲は、以下の実施例に限定されるとはみなされない。本発明の請求項の範囲を限定することにより得られるいずれの技術的解決策も、本発明の範囲内にあると意図される。以下の実施例において、様々な剤形で使用される補助材料は、薬学的に許容可能な補助材料で置き換えてもよく、或いは減量、増量してもよい。
【００５７】
本発明による化合物の調製例
実施例１
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の調製
【化１１】
2010536888.tif 000013
【００５８】
工程１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルピロリジン塩酸塩の調製
１３．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）のトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｑｉｕｄｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社から購入）及び５０ｍＬのメタノールを乾燥した反応フラスコに加え、均質に混合した。８ｍＬの二塩化チオニルをこの混合物に０℃で滴加した。添加後、得られた混合物を周囲温度にまで温め、２０分に亘って攪拌し、引き続いて４０℃にまで加熱し、更に１４時間に亘って攪拌した。得られた混合物を冷却すると、白色の沈殿物が混合物から生成された。濾過後、濾過ケーキが得られ、得られた濾過ケーキを乾燥させると１３．９ｇの生成物が得られた。収率は９５．６％であった。
【００５９】
工程２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルスルホニルオキシ−２−メトキシカルボニルピロリジンの調製
前述の工程で得られたジクロロメタン中の７．３ｇ（５０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルピロリジン塩酸塩の溶液５０ｍｌを氷浴中で０℃にまで冷却し、８ｍＬのトリエチルアミンを添加した。得られた混合物を１０分間に亘って攪拌し、次にジクロロメタン中の１３ｇ（６０ｍｍｏｌ）の（Ｂｏｃ）2Ｏの溶液５０ｍＬをこの反応混合物に滴加し、混合物を１時間に亘って攪拌した。８ｍＬのトリエチルアミンを得られた混合物に添加し、４．０ｍＬ（５１ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを滴加することにより反応を８〜１０℃で起こさせ、２時間に亘って攪拌した。得られた混合物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると１５ｇの白色の固形の生成物が得られた。収率は９２．５％であった。
【００６０】
工程３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン−２−メタノールの調製
６．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）の無水塩化亜鉛及び５．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素カリウムを１００ｍＬのジオキサンに添加した。得られた混合物を周囲温度にて２時間に亘って攪拌し、前述の工程で得られた８．１ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルスルホニルオキシ−２−メトキシカルボニルピロリジンを少しずつ添加した。この反応混合物を還流するまでゆっくりと加熱し、２時間に亘って攪拌した。周囲温度にまで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を１０ｍＬの５ｍｏｌ／Ｌ塩酸でクエンチした。得られた混合物に１００ｍＬの水を添加して希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬｘ２）。有機相を合わせたものを飽和塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると１３．３ｇの生成物が得られた。収率は９０．１％であった。
【００６１】
工程４
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−メタノールの調製
前述の工程で得られた８．９ｇ（３０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン−２−メタノール及び６．９ｇ（６０ｍｍｏｌ）のチオ酢酸カリウムを１００ｍＬのＤＭＦに溶解した。得られた混合物を６５℃にまで１０時間に亘って加熱し、次に周囲温度にまで冷却した。得られた混合物に２００ｍＬの水を添加して希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬｘ２）。有機相を合わせたものを水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると７．９ｇの黄色の油状物質が得られた。収率は９５．６％であった。
【００６２】
工程５
（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの調製
７．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び９．０ｇ（３３ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミン（Ｈｅｎｇｚｈｏｕ  Ｒｕｉ´ｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入）を前述の工程で得られた、ＴＨＦ中の５．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−メタノールの溶液４０ｍＬに添加した。５．４ｇ（３０ｍｍｏｌ）のジエチルアゾジカルボキシレートを、反応混合物に０℃で滴加し、０〜２℃で６時間に亘って攪拌した。反応の完了後、５０ｍＬのトルエンを添加した。得られたものを濃縮し、８０ｍＬのトルエンを添加した。沈殿した固形物を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残留物を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１００ｍＬの５ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液を添加した。得られた混合物を４０℃にまで加熱し、２時間に亘って攪拌した。有機相を混合物から分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られたものを酢酸エチル・シクロヘキサンを用いて再結晶化させると、５．８ｇの白色の固形物が得られた。収率は６０．０％であった。
【００６３】
工程６
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの調製
乾燥したフラスコにおいて、１２０ｍＬのアセトニトリル中の１１．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（Ｘｉｎｘｉａｎｇ  Ｈｏｎｇｃｈｅｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から購入）の溶液を、−１０℃未満にまで冷却した。次に、５ｍＬのジイソプロピルエチルアミン及び前述の工程で得られた８０ｍＬのアセトニトリル中の１０．７ｇ（２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオ−２− [Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの溶液を添加した。得られた混合物を０℃にまで冷却し、１５時間に亘って攪拌した。混合物を３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水、引き続いて飽和塩水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮すると１１．３ｇの生成物が黄色の固形物として得られた。収率は６８．１％であった。
【００６４】
工程７
化合物１の調製
前述の工程で得られた８．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを５０ｍＬのジクロロメタンに添加し、次に１０ｍＬのアニソール及び２０ｍＬのニトロメタンを添加し、続いて塩化アルミニウムの１００ｍＬの１ｍｏｌ／Ｌニトロメタン溶液を−５０℃で添加した。得られた混合物を−４０℃にまで冷却し、２時間に亘って攪拌した。この反応混合物に２００ｍＬの水を添加すると、沈殿物が生成された。濾過後、沈殿物をＴＨＦ（４００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との混合物に溶解し、２ｇの１０％リンドラーＰｄ−Ｃ（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｕｆｅｎｇ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から購入）を添加した。得られたものを２時間に亘って周囲温度で５Ｍｐａ水素圧力下で攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾過により除去し、１５０ｍＬのＴＨＦを濾液に添加した。層を分けた後、ＴＨＦ層と水相とに分離した。水相を回収し、２０ｍＬの５％塩化マグネシウム溶液をＴＨＦ相に添加した。得られたものを静置し、水相を分離した。上記の作業をもう一度繰り返し、得られた水相を合わせた。水層を合わせたものに３０ｍＬのメタノールを０℃でゆっくりと滴下した。混合物を−１０℃にまで冷却し、１時間に亘って攪拌し、濾過した。濾過ケーキを水・イソプロパノールから再結晶化させると、２．５ｇの生成物が白色の固形物として得られた。収率は４９．６％であった。
【００６５】
分子式：Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ6Ｓ2
分子量：４９５．６１
元素分析：Ｃ、５３．２０％；Ｈ、６．１６％；Ｎ、８．３１％；Ｓ、１２．７７％
（計算：Ｃ、５３．３１％；Ｈ、５．９０％；Ｎ、８．４８％；Ｓ、１２．９４％）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５２６（Ｍ＋１）
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．７４（ｑ、１Ｈ）、３．８２（ｑ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）
【００６６】
実施例２
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物２）の調製
【化１２】
2010536888.tif 000014
【００６７】
工程１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの調製
実施例１の工程５の調製方法に従って、実施例１の工程４で得られた５．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−メタノール及び９．０ｇ（３３ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−ベンゼンスルホニルアミン（Ｈｅｎｇｚｈｏｕ  Ｒｕｉ´ｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入）を使用して、５．３ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを得た。収率は５４．６％であった。
【００６８】
工程２
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２− [Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの調製
実施例１の工程６の調製方法に従って、１１．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート及び前述の工程で得られた１０．７ｇ（２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを添加すると、１０．６ｇの生成物が得られた。収率は６１．３％であった。
【００６９】
工程３：化合物２の調製
実施例１の工程７の調製方法に従って、前述の工程で得られた８．６ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３− [（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを使用して、２．５ｇの目的の生成物を得た。収率は４８．１％であった。
【００７０】
分子式：Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ6Ｓ2
分子量：４９５．６１
元素分析：Ｃ、５０．３９％；Ｈ、５．３９％；Ｎ、７．６５％；Ｓ、１２．１１％
（計算：Ｃ、５０．２７％；Ｈ、５．１８％；Ｎ、７．９９％；Ｓ、１２．２０％）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５２６（Ｍ＋１）
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．４２（ｍ、５Ｈ）、３．７４（ｑ、１Ｈ）、３．８３（ｑ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）
【００７１】
実施例３
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物３）の調製
【化１３】
2010536888.tif 000015
【００７２】
工程１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの調製
実施例１の工程５の調製方法に従って、実施例１の工程４で得られた５．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−メタノール及び１０．５ｇ（３５ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミン（Ｈｅｎｇｚｈｏｕ  Ｒｕｉ´ｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入）を使用して、５．５ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを得た。収率は５３％であった。
【００７３】
工程２
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの調製
実施例１の工程６の調製方法に従って、１１．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート及び前述の工程で得られた１１．４ｇ（２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを使用して、１０．９ｇの生成物を得た。収率は６３．５％であった。
【００７４】
工程３：化合物３の調製
実施例１の工程７の調製方法に従って、前述の工程で得られた８．６ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを使用して、２．７ｇの目的の生成物を得た。収率は５１．７％であった。
【００７５】
分子式：Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ8Ｓ2
分子量：５２５．６０
元素分析：Ｃ、５０．１１％；Ｈ、５．３５％；Ｎ、８．０７％；Ｓ、１２．０５％
（計算：Ｃ、５０．２７％；Ｈ、５．１８％；Ｎ、７．９９％；Ｓ、１２．２０％）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５２６（Ｍ＋１）
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．４２（ｍ、５Ｈ）、３．７６（ｑ、１Ｈ）、３．８５（ｑ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、２Ｈ）
【００７６】
実施例４
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物４）の調製
【化１４】
2010536888.tif 000016
【００７７】
工程１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの調製
実施例１の工程５の調製方法に従って、実施例１の工程４で得られた５．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−メタノール及び１０．５ｇ（３５ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミン（Ｈｅｎｇｚｈｏｕ  Ｒｕｉ´ｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入）を使用して、５．３ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを得た。収率は５１．６％であった。
【００７８】
工程２
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジジクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの調製
実施例１の工程６の調製方法に従って、１１．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート及び１１．４ｇ（２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを使用して、１０．６ｇの生成物を得た。収率は６４．８％であった。
【００７９】
工程３：化合物４の調製
実施例１の工程７の調製方法に従って、前述の工程で得られた８．６ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを使用して、２．５ｇの目的の生成物を得た。収率は４８．１％であった。
【００８０】
分子式：Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ8Ｓ2
分子量：５２５．６０
元素分析：Ｃ、５０．３９％；Ｈ、５．３９％；Ｎ、７．６５％；Ｓ、１２．１１％
（計算：Ｃ、５０．２７％；Ｈ、５．１８％；Ｎ、７．９９％；Ｓ、１２．２０％）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５２６（Ｍ＋１）
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．４４（ｍ、５Ｈ）、３．７７（ｑ、１Ｈ）、３．８４（ｑ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）
【００８１】
実施例５
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物５）の調製
【化１５】
2010536888.tif 000017
【００８２】
工程１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの調製
実施例１の工程５の調製方法に従って、実施例１の工程４で得られた５．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−メタノール及び１０．６ｇ（３１ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミン（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｆｅｎｇｓｉｔｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ社から購入）を使用して、６．１ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを得た。収率は５５．２％であった。
【００８３】
工程２
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの調製
実施例１の工程６の調製方法に従って、１１．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート及び前述の工程で得られた１２．２ｇ（２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを使用して、１１．０ｇの生成物を得た。収率は６１．２％であった。
【００８４】
工程３：化合物５の調製
実施例１の工程７の調製方法に従って、前述の工程で得られた９．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを使用して、３．０ｇの目的の生成物を得た。収率は５２．５％であった。
【００８５】
分子式：Ｃ22Ｈ26Ｆ3Ｎ3Ｏ7Ｓ2
分子量：５６５．５８
元素分析：Ｃ、４６．５４％；Ｈ、４．８５％；Ｆ、９．９２％；Ｎ、７．２３％、Ｓ、１１．５０％
（計算：Ｃ、４６．７２％；Ｈ、４．６３％；Ｆ、１０．０８％；Ｎ、７．４３％、Ｓ、１１．３４％）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５６６（Ｍ＋１）
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．４２（ｍ、５Ｈ）、３．７４（ｑ、１Ｈ）、３．８３（ｑ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）
【００８６】
実施例６
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−アミノスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物６）の調製
【化１６】
2010536888.tif 000018
【００８７】
工程１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノスルホニル）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの調製
実施例１の工程５の調製方法に従って、実施例１の工程４で得られた５．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−メタノール及び１４．０ｇ（３２ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノスルホニル）−ベンゼンスルホニルアミン（Ｊ＆Ｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入）を使用して、６．４ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノスルホニル）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを得た。収率は４８．９％であった。
【００８８】
工程２
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノスルホニル]−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの調製
実施例１の工程６の調製方法に従って、１１．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート及び前述の工程で得られた１４．３ｇ（２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノスルホニル）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを使用して、１１．７ｇの生成物を得た。収率は５８．５％であった。
【００８９】
工程３：化合物６の調製
実施例１の工程７の調製方法に従って、前述の工程で得られた１０．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノスルホニル]−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを使用して、２．５ｇの目的の生成物を得た。収率は４７．５％であった。
【００９０】
分子式：Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ8Ｓ3
分子量：５６０．６６
元素分析：Ｃ、４４．７８％；Ｈ、５．２４％；Ｎ、９．７１％；Ｓ、１７．３２％
（計算：Ｃ、４４．９９％；Ｈ、５．０３％；Ｎ、９．９９％；Ｓ、１７．１６％）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５６１（Ｍ＋１）
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．４４（ｍ、５Ｈ）、３．７７（ｑ、１Ｈ）、３．８４（ｑ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）
【００９１】
実施例７
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物７）の調製
【化１７】
2010536888.tif 000019
【００９２】
工程１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの調製
実施例１の工程５の調製方法に従って、実施例１の工程４で得られた５．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−メタノール及び９．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミン（Ｊ＆Ｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入）を使用して、６．０ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを得た。収率は、５６．１％であった。
【００９３】
工程２
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）]−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの調製
実施例１の工程６の調製方法に従って、１１．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート及び前述の工程で得られた１１．７ｇ（２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを使用して、１１．５ｇの生成物を得た。収率は６５．４％であった。
【００９４】
工程３：化合物７の調製
実施例１の工程７の調製方法に従って、前述の工程で得られた８．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを使用して、２．５ｇの目的の生成物を得た。収率は５７．６％であった。
【００９５】
分子式：Ｃ23Ｈ31Ｎ3Ｏ8Ｓ2
分子量：５４１．６４
元素分析：Ｃ、５０．７８％；Ｈ、５．９５％；Ｎ、７．５６％；Ｓ、１２．０９％
（計算：Ｃ、５１．００％；Ｈ、５．７７％；Ｎ、７．７６％；Ｓ、１１．８４％）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５４２（Ｍ＋１）
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．４２（ｍ、５Ｈ）、３．５５（ｓ、６Ｈ）、３．７４（ｑ、１Ｈ）、３．８３（ｑ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、６．７６（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）
【００９６】
実施例８
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物８）の調製
【化１８】
2010536888.tif 000020
【００９７】
工程１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの調製
実施例１の工程５の調製方法に従って、実施例１の工程４で得られた５．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−メタノール及び８．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミン（Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｍｅｎｇｄａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から購入）を使用して、５．４ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを得た。収率は５３．６％であった。
【００９８】
工程２
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの調製
実施例１の工程６の調製方法に従って、１１．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート及び前述の工程で得られた１１．２ｇ（２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを使用して、１０．４ｇの生成物を得た。収率は６０．８％であった。
【００９９】
工程３：化合物８の調製
実施例１の工程７の調製方法に従って、前述の工程で得られた８．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２− [Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを使用して、２．７ｇの目的の生成物を得た。収率は５２．４％であった。
【０１００】
分子式：Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ6Ｓ2
分子量：５１６．０３
元素分析：Ｃ、４８．７６％；Ｈ、５．２９％；Ｃｌ、６．９４％；Ｎ、７．８９％；Ｓ、１２．５１％
（計算：Ｃ、４８．８８％；Ｈ、５．０８％；Ｃｌ、６．８７％；Ｎ、８．１４％；Ｓ、１２．４３％）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５１７（Ｍ＋１）
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．４４（ｍ、５Ｈ）、３．７２（ｑ、１Ｈ）、３．８１（ｑ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）
【０１０１】
実施例９
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−カルボキシ−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物９）の調製
【化１９】
2010536888.tif 000021
【０１０２】
工程１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの調製
実施例１の工程５の調製方法に従って、実施例１の工程４で得られた５．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−メタノール及び１１．８ｇ（３５ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｚｈｕｏｒｕｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から購入）を使用して、５．５ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを得た。収率は４９．５％であった。
【０１０３】
工程２
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２− [Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの調製
実施例１の工程６の調製方法に従って、１１．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６− [（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート及び前述の工程で得られた１２．１ｇ（２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを使用して、１０．５ｇの生成物を得た。収率は５８．７％であった。
【０１０４】
工程３：化合物９の調製
実施例１の工程７の調製方法に従って、前述の工程で得られた９．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを使用して、２．５ｇの目的の生成物を得た。収率は４６．３％であった。
【０１０５】
分子式：Ｃ22Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ8Ｓ2
分子量：５６０．０４
元素分析：Ｃ、４６．９７％；Ｈ、４．８４％；Ｃｌ、６．４１％；Ｎ、７．２６％；Ｓ、１１．５９％
（計算：Ｃ、４７．１８％；Ｈ、４．６８％；Ｃｌ、６．３３％；Ｎ、７．５０％；Ｓ、１１．４５％）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５６１（Ｍ＋１）
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．７１（ｑ、１Ｈ）、３．８４（ｑ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）
【０１０６】
実施例１０
ピバロイルオキシメチル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（つまり、化合物７のピバロイルオキシメチルエステル）の調製
【化２０】
2010536888.tif 000022
【０１０７】
実施例７で得られた２．７ｇ（５ｍｍｏｌ）の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を、３５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに添加した。得られた混合物を氷浴において０℃にまで冷却し、トリエチルアミン（１ｇ）を添加した。反応混合物に１．３ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のピバル酸ヨードメチルを添加し、１時間に亘って攪拌した。反応の完了後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との混合物に注ぎ、重炭酸ナトリウムでｐＨを約７．０に調節した。得られた混合物を濾過し、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、得られたものにＨＣｌを含有するエーテル溶液を滴下した。生成された沈殿物を濾過により回収し、クロロホルムから再結晶化させると１．９ｇの生成物が白色の固形物として得られた。収率は５７．２％であった。
【０１０８】
実施例１１
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−クロロベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（つまり、化合物８のナトリウム塩）の調製
【化２１】
2010536888.tif 000023
【０１０９】
実施例８で得られた５．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を２０ｍＬの脱イオン水に溶解し、氷浴中にて０℃にまで冷却した。０．８５ｇの粉末重炭酸ナトリウムを緩やかに添加し、得られた混合物を０℃にて２時間に亘って攪拌した。次に、得られたものを０．２μｍの細孔濾過膜を通して濾過した。濾液を凍結乾燥させ、固形物を回収した。固形物を無水エタノールで十分に洗浄した。得られた固形物を周囲温度で２４時間に亘って真空乾燥させると、４．１ｇのナトリウム塩生成物が得られた。収率は７５．５％であった。
【０１１０】
本発明による配合物の調製例
配合物例１
本発明による化合物の注入用滅菌粉末の調製
１．配合
配合１
2010536888.tif 000024
配合２
2010536888.tif 000025
配合３
2010536888.tif 000026
配合４
2010536888.tif 000027
配合５
2010536888.tif 000028
配合６
2010536888.tif 000029
【０１１１】
２．調製手順
配合物の調製に使用するガラス瓶及びゴム栓等を殺菌した。上記の配合率に従って、原料（転換後に供給）及び補助材料を計量し、得られたものを、ガラス瓶に充填するその量を測定しながらラッキング装置で各瓶に詰めた。栓を瓶首に挿入し、蓋を加圧により取り付けた。完成品をくまなく検査し、次に包装し、倉庫に保存した。
【０１１２】
配合物例２
本発明による化合物の凍結乾燥粉末の調製
１．配合
配合１
2010536888.tif 000030
配合２
2010536888.tif 000031
【０１１３】
２．調製手順
前述の配合における主要薬剤と補助材料との混合物に、注射水の約４０〜８０％を加えて溶解させた。残りの注射水を補った。次に、得られたものを吸着させるために注射用活性炭を混合液の０．０１〜０．１％の量で１５〜３０分に亘って添加した。得られたものを濾過して活性炭を除去し、細濾過した。半完成品が得られ、半完成品中の本発明の化合物の内容量を検査した。引き続いて、半完成品を凍結乾燥させた。凍結乾燥工程は、以下の通りである。半完成品を−３５〜−４５℃で２〜５時間に亘って予備凍結させ、温度を１時間あたり平均１〜２℃の割合で０℃にまで上昇させることにより低温真空乾燥を行い、得られたものを２０〜４０℃に急速に加熱することにより高温真空乾燥を行った。上記の乾燥過程における真空は、０．１ｍｍＨｇ未満となるように制御された。
【０１１４】
配合物例３
本発明の化合物の錠剤の調製
配合
2010536888.tif 000032
配合２
2010536888.tif 000033
【０１１５】
調製手順
本発明の化合物及び補助材料を上記の配合の割合に従って別々に計量し、以下の作業に供した。本発明の化合物を粉にし、篩（１００メッシュ）にかけ、前述の配合における補助材料をそれぞれ篩（１００メッシュ）にかけた。本発明の化合物、アルファ化デンプン（又はデンプン）及び微結晶性セルロース（又は低置換ヒドロキシプロピルセルロース）を均質に混合し、得られたものを混合・造粒機に供給した。次に、適量の１％ＨＰＭＣ水溶液（又は２％ＰＶＰ（Ｋ３０）水溶液）を得られたものに添加し、混合物を１５分に亘って攪拌して顆粒を製造した。得られた顆粒を６０℃未満の温度で乾燥させた。次に、乾燥させた顆粒に微粉化シリカゲル（及びステアリン酸マグネシウム）を添加し、次に篩にかけ、均質に混合することにより半完成品を得た。半完成品を検査するために試料の採取を実行した。打錠は、検査の結果に基づいて求められた錠剤重量に従って行われた。得られた完成品をくまなく検査し、次に包装し、倉庫に保存した。
【０１１６】
本発明の化合物の抗菌活性
試験対象の菌株：菌株は全て公共団体から購入する。
１．標準菌株
スタフィロコッカス・オウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）  ＡＴＣＣ２５９２３、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２、スードモナス・アウレギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＡＴＣＣ２７８５３
２．臨床的に単離された菌株
グラム陽性菌：メチシリン感受性スタフィロコッカス・オウレウス（ＭＳＳＡ）、メチシリン耐性スタフィロコッカス・オウレウス（ＭＲＳＡ）、メチシリン感受性スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（ＭＳＳＥ）、メチシリン耐性スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（ＭＲＳＥ）、ペニシリン感受性ストレプトコッカス・ニューモニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＰＳＳＰ）、ペニシリン耐性ペニシリン感受性ストレプトコッカス・ニューモニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＰＲＳＰ）、ストレプトコッカス・パイロゲンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）及びＥ．ファエカリス（ｆａｅｃａｌｉｓ）
グラム陰性菌：エシェリキア・コリ、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、クレブシエラ・ニューモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、エンテロバクター・クロアセアエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、シトロバクター・フレウンディー（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、ヘモフィラス・インフルエンザ（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、イミペネム感受性スードモナス・アエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、イミペネム耐性スードモナス・アエルギノーサ及びセフタジジム耐性スードモナス・アエルギノーサ
【０１１７】
試験対象薬剤
本発明の化合物（本発明の実施例において調製された化合物）。その化学名、その構造式、調製材料及び調製方法は、化合物の調製例において提供される。
市販のメロペネム（注入用メロペネム）、イミペネム（注入用イミペネム）及びドリペネム（注入用ドリペネム）
【０１１８】
実験方法：Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ（ＸＵ  Ｓｈｕｙｕｎら。Ｐｅｏｐｌｅｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｈｏｕｓｅ発行。第一版。１９８２年８月。第三版、第五刷、２００２年１月。１６５９〜１６６０頁）の参照による寒天希釈法。
【０１１９】
実験結果及び結論
【表１】
2010536888.tif 000034
【０１２０】
【表２】
2010536888.tif 000035
【０１２１】
【表３】
2010536888.tif 000036
【０１２２】
結論：表１〜３の試験結果は、メロペネム、ドリペネム及びイミペネムと比較すると、本発明の化合物が臨床的に単離されたグラム陽性菌及び／又はグラム陰性菌に対して良好な抗菌活性を有することを示した。これは、本発明の化合物が、グラム陽性菌、グラム陰性菌及び診療所におけるこれらの薬剤耐性菌に対して強力な抗菌効果を有することを意味した。従って、本発明の化合物は、ＰＢＰに対して極めて強力な親和性を有すると推測することができる。最も近い従来技術と比較すると、本発明の化合物はそれと同等又はそれより良好な抗菌活性を有し、また広範囲に亘る抗菌スペクトルを有する。本発明の化合物は、臨床的な応用において高い将来性を有する。
【０１２３】
本発明による化合物の薬物動態研究
ＳＤラットの生体における本発明の化合物の薬物動態研究。
試験対象となる薬剤及びその調製
試験対象の薬剤：本発明の実施例において調製された化合物２、化合物４、化合物５、化合物６及び化合物８のナトリウム塩。
対照薬剤：市販のメロペネム（注入用メロペネム）、市販のドリペネム（注入用ドリペネム）
内部標準物質：ワルファリン。白色の粉末、純度９９％、バッチ番号００７２−８５０１、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｔｒｏｌから提供された。
薬剤の配合：生理食塩水に溶解させて、静脈内注射のために最終濃度を５ｍｇ／ｍＬにし、投与前に配合した。
試験動物：オスのＳＤラット。重量：２００〜２５０ｇ。Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｌａｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ社から購入。
【０１２４】
動物実験
試験対象の薬剤の投与：オスのＳＤラットを無作為に５つのグループ（各グループに３匹）に分割し、静脈内注射により１０ｍｇ／ｋｇを投与した。投与前に計量した。
試料の回収：投与前をゼロ時とした。眼窩静脈叢から０．５ｍＬの血液をヘパリン化遠心分離管に投与から５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間後にそれぞれ採取した。試料を８０００ｒｐｍで６分に亘って遠心分離することにより上澄み血漿を分離した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために血漿を−２０℃で凍結した。
【０１２５】
血漿試料におけるＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法論の確立
クロマトグラフィ条件：クロマトグラフィカラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ６−フェニル（５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、５μｍ）、移動相：０．１％のギ酸−水−アセトニトリル（５：３５：６０、ｖ／ｖ／ｖ）、流量：１ｍＬ／分、カラム温度：３５〜４０℃、注入量：５μＬ、分割比：１／５
質量分析計条件：走査パターン：カチオン多重反応モニタリング（ＭＲＭ）、イオン源：エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、噴霧器ガス：８Ｌ／分、カーテンガス：８Ｌ／分、衝突ガス：４Ｌ／分、イオンスプレー電圧：４５００ｖ、温度：４００℃／５００℃
検量線及び品質管理試料の調製：適量の試験対象薬剤を精確に計量し、次に超純水を使用して原液（２．６０ｍｇ／ｍＬ）を処方した。原液をメタノールで希釈することにより、一連の使用液（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を濃度２５０００、５０００、２５００、５００、２５０及び５０ｎｇ／ｍＬでそれぞれ得た。１００μＬの血漿試料をそれぞれ取り出し、前述の使用液２０μＬを添加して濃度５０００、１０００、５００、１００、５０及び１０ｎｇ／ｍＬの較正液を得た。同じ方法で、濃度４０００、８００及び２０ｎｇ／Ｌの品質管理試料溶液を調製することができる。検量線を、試料のクロマトグラフィ分析により得た。
試料の取り扱い方法：２０μＬのアセトニトリル及びアセトニトリル中の２００μＬのワルファリンの溶液（２００ｎｇ／ｍＬ）を１００μＬの血漿試料に添加し、次に１分間に亘って回転させ、また１５０００ｒｐｍで５分間に亘って遠心分離を行った。１００μＬの上澄みを採り、３μＬの上澄みをＬＣ／ＭＳ／ＭＳ試料分析に使用した。
【０１２６】
結果及び考察
投与濃度：ＨＰＬＣを使用して配合された薬剤の測定が行われ、検量線と比較することにより、静脈内注射により投与された薬剤溶液の濃度の精度は１０３．２％であると判明した。
データ分析：検出限界（１０ｎｇ／ｍＬ）未満の場合、血漿中の薬剤濃度はゼロとみなされる。薬物動態パラメータは、Ｗｉｎｎｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ５．２薬物動態学ソフトウェアを使用して、ノンコンパートメントモデルにより計算された。
薬物動態：薬物動態パラメータ及び薬剤・時間曲線は、異なる時点での血漿中の薬剤濃度を測定することにより得られた。血漿中の試験化合物の半減期（ｔ1/2）を以下の表にまとめた。表において、ラット実験（静脈内注射）における本発明の化合物の血漿中での半減期は、メロペネムの半減期より明らかに長かった。
【０１２７】
【表４】
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【０１２８】
上記の結果から見て取れるように、本発明の化合物は、より長い半減期及びメロペネム又はドリペネムと同等の抗菌活性を有することによって特徴づけられる。本発明の化合物の半減期は、メロペネム又はドリペネムの半減期より２〜３倍長い。当業者に周知であるように、カルバペネムは時間依存性の抗生物質である。より長い半減期とは、生体における有効血漿薬物濃度の期間が長くなることを示し、また細菌の増殖の阻害及び滅菌にとってより好適であり、つまり効力がより高い。従って、抗菌活性の評価において、半減期は非常に重要な要素である。本発明の化合物は、メロペネム又はドリペネムと比較すると著しく長い半減期を有することから、本発明の化合物は、より長い後抗生物質効果及びより長続きする抗菌効果を有する。また、薬剤の投与回数を減らすことができる。
【国際調査報告】
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