(57)【要約】  本発明は、いくつかの細胞または分子標的を単一の小分子で選択的に阻害するための組成物、方法、新規のアプローチの応用に関する。より具体的には、本発明は多機能性小分子に関し、一つの機能はヒストンデアセチラーゼ（HDAC）を阻害能であり、もう一方の機能が異常な細胞増殖、分化または生存に関する異なる細胞または分子経路の阻害能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多機能性低分子化合物であって、1つの機能性がヒストン脱アセチラーゼ(HDAC)の阻害能であり、他の機能性が細胞の異常な増殖、分化または生存に関わる少なくとも１つの他の細胞または分子経路の阻害能である化合物。
【請求項２】
前記腫瘍の細胞または分子経路がチロシンキナーゼ、セリン/トレオニンキナーゼ、DNAメチルトランスフェラーゼ、プロテオソーム、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、熱ショックタンパク質、およびアポトーシスから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記腫瘍の細胞または分子経路がEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、HER-2、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3Flt-3、c-kit、Ab1、JAK、PDGFR-a、PDGFR-b、IGF-IR、c-Met、FGFR1、FGFR3、FGFR4、c-Ret、Src、Lyn、Yes、PKC、CDK、Erk、Merk、PI3K-Akt、mTOR、Raf、CHK、Aurora、HSP90、TRAILR、カスパーゼ、IAP、Bcl-2、Survivin、MDM2、MDM4である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式(I),
2010502743.tif 000218
（式中、Aは細胞の異常な増殖、分化または生存に関わる少なくとも1つの細胞または分子経路を阻害し得る抗癌剤のファルマコフォアである; Bはリンカーであり、Cは亜鉛結合部分である）
で表される化合物またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項５】
抗癌剤がEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、HER-2、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3Flt-3、c-kit、Abl、JAK、PDGFR-a、PDGFR-b、IGF-IR、c-Met、FGFR1、FGFR3、FGFR4、c-Ret、Src、Lyn、Yes、PKC、CDK、Erk、Merk、PI3K-Akt、mTOR、Raf、CHK、Aurora、HSP90、TRAILR、カスパーゼ、IAP、Bcl-2、Survivin、MDM2、MDM4のインヒビターから選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Cは
(a) 
2010502743.tif 000219
ここでWはOまたはSである; Yは非存在、NまたはCHである; ZはNまたはCHである; R7およびR9は独立して水素、OR'、脂肪族または置換脂肪族であり、R'は水素、アシル、脂肪族もしくは置換である;但しR7およびR9が両方とも存在する場合にR7またはR9の１つはOR'である必要があり、Yが非存在の場合にR9はORである必要がある; R8は水素、アシル、脂肪族、置換脂肪族である;
(b) 
2010502743.tif 000220
ここでWはOまたはSである; JはO、NH、またはNCH3である; R10は水素または低級アルキルである; 
(c) 
2010502743.tif 000221
ここでWはOまたはSである; Y1およびZ1は独立してN、CまたはCHである;ならびに
(d) 
2010502743.tif 000222
ここでZ、Y、およびWは先に定義される通りである; R11 R12は独立して水素または脂肪族から選択される; R1、R2およびR3は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、CN、NO2、N3、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環から選択される
からなる群より選択される亜鉛結合部分である、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Cは
(a) 
2010502743.tif 000223
ここでR8は水素または低級アルキルから選択される; ならびに
(b) 
2010502743.tif 000224
ここでR1、R2およびR3は独立して水素、ヒドロキシ、CF3、NO2、N3、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノアルコキシフェニル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、置換ピラジニル、およびモルホリノから選択される; R12は水素または低級アルキルから選択される
からなる群より選択される亜鉛結合部分である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Bは、直接結合、または直鎖もしくは分岐の、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、へテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルへテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルへテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルへテロシクリルアルキル、アルケニルへテロシクリルアルケニル、アルケニルへテロシクリルアルキニル、アルキニルへテロシクリルアルキル、アルキニルへテロシクリルアルケニル、アルキニルへテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルへテロアリール、アルケニルへテロアリール、またはアルキニルへテロアリールであり、１つ以上のメチレンはO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換へテロアリール、置換もしくは非置換複素環によって割り込まれ得るまたは末端とされ得、R8は請求項６に先に定義される、請求項４記載の化合物。
【請求項９】
Bは、直鎖、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、へテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルケニル、アルキルへテロアリールアルキニル、アルケニルへテロアリールアルキル、アルケニルへテロアリールアルケニル、アルケニルへテロアリールアルキニル、アルキニルへテロアリールアルキル、アルキニルへテロアリールアルケニル、アルキニルへテロアリールアルキニル、アルキルへテロシクリルアルキル、アルキルへテロシクリルアルケニル、アルキルへテロシクリルアルキニル、アルケニルへテロシクリルアルキル、アルケニルへテロシクリルアルケニル、アルケニルへテロシクリルアルキニル、アルキニルへテロシクリルアルキル、アルキニルへテロシクリルアルケニル、アルキニルへテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルへテロアリール、アルケニルへテロアリール、またはアルキニルへテロアリールであり、１つ以上のメチレンは-O-、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)N(R8)-、または-C(O)O-によって割り込まれ得るまたは末端とされ得、R8は請求項６に先に定義される、請求項４記載の化合物。
【請求項１０】
Bは、1〜24個の原子、好ましくは4〜24個の原子、好ましくは4〜18個の原子、より好ましくは4〜12個の原子、最も好ましくは約4〜10個の原子である、請求項４記載の化合物。
【請求項１１】
Bは、直鎖C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、C1〜C10アルコキシ、アルコキシC1〜C10アルコキシ、C1〜C10アルキルアミノ、アルコキシC1〜C10アルキルアミノ、C1〜C10アルキルカルボニルアミノ、C1〜C10アルキルアミノカルボニル、アリールオキシC1〜C10アルコキシ、アリールオキシC1〜C10アルキルアミノ、アリールオキシC1〜C10アルキルアミノカルボニル、C1〜C10-アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、C1〜C10アルキル(N-アルキル)アミノアルキル-アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキル(N-アルキル)アミノアルキルアミノ、(N-アルキル)アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノアルキル、アルキルピペラジノアルキル、ピペラジノアルキル、アルキルピペラジノ、アルケニルアリールオキシC1〜C10アルコキシ、アルケニルアリールアミノC1〜C10アルコキシ、アルケニルアリールアルキルアミノC1〜C10アルコキシ、アルケニルアリールオキシC1〜C10アルキルアミノ、アルケニルアリールオキシC1〜C10アルキルアミノカルボニル、ピペラジノアルキルアリール、ヘテロアリールC1〜C10アルキル、ヘテロアリールC2〜C10アルケニル、ヘテロアリールC2〜C10アルキニル、ヘテロアリールC1〜C10アルキルアミノ、ヘテロアリールC1〜C10アルコキシ、ヘテロアリールオキシC1〜C10アルキル、ヘテロアリールオキシC2〜C10アルケニル、ヘテロアリールオキシC2〜C10アルキニル、ヘテロアリールオキシC1〜C10アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシC1〜C10アルコキシから選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項１２】
Cは
(a) 
2010502743.tif 000225
ここでWはOまたはSである; Yは非存在、N、またはCHである; ZはNまたはCHである;R7およびR9は独立して水素、ヒドロキシ、脂肪族基である、但しR7およびR9が両方とも存在する場合にR7またはR9の1つはヒドロキシである必要があり、Yが非存在である場合にR9はヒドロキシである必要がある; R8は水素または脂肪族基である;
(b) 
2010502743.tif 000226
ここでWはOまたはSである; JはO、NHまたはNCH3である; R10は水素または低級アルキルである; 
(c)
2010502743.tif 000227
ここでWはOまたはSである; Y1およびZ1は独立してN、CまたはCHである; ならびに
(d) 
2010502743.tif 000228
ここでZ、Y、およびWは先に定義される通りである; R11 R12は独立して水素または脂肪族から選択される; R1、R2およびR3は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択される
からなる群より選択される亜鉛結合部分である、請求項４記載の化合物。
【請求項１３】
Cは
(a) 
2010502743.tif 000229
ここでR8は水素または低級アルキルから選択される; ならびに
(b) 
2010502743.tif 000230
ここでR1、R2およびR3は独立して水素、ヒドロキシ、CF3、NO2、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、フェニル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、置換ピラジニル、およびモルホリノから選択される; R12は水素または低級アルキルから選択される
からなる群より選択される亜鉛結合部分である、請求項４記載の化合物。
【請求項１４】
Bは、直接結合、または直鎖もしくは分岐の、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルへテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニルであり、１つ以上のメチレンはO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環によって割り込まれ得るまたは末端とされ得る;R8は請求項１２に先に定義される、請求項４記載の化合物。
【請求項１５】
Bは、直鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルケニル、アルキルへテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルへテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルへテロシクリルアルキル、アルキルへテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルへテロシクリルアルキル、アルケニルへテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、またはアルキニルへテロシクリルアルキニルであり、１つ以上のメチレンは-O-、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)N(R8)-、または-C(O)O-によって割り込まれ得るまたは末端とされ得、R8は請求項１２に先に定義される、請求項４記載の化合物。
【請求項１６】
Bは、直鎖C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、C1〜C10アルコキシ、アルコキシC1〜C10アルコキシ、C1〜C10アルキルアミノ、アルコキシC1〜C10アルキルアミノ、C1〜C10アルキルカルボニルアミノ、C1〜C10アルキルアミノカルボニル、アリールオキシC1〜C10アルコキシ、アリールオキシC1〜C10アルキルアミノ、アリールオキシC1〜C10アルキルアミノカルボニル、C1〜C10-アルキルアミノ-アルキルアミノカルボニル、C1〜C10アルキル(N-アルキル)アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキル(N-アルキル)アミノアルキルアミノ、(N-アルキル)アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノアルキル、アルキルピペラジノアルキル、ピペラジノアルキル、アルキルピペラジノ、アルケニルアリールオキシC1〜C10アルコキシ、アルケニルアリールアミノC1〜C10アルコキシ、アルケニルアリールアルキルアミノC1〜C10アルコキシ、アルケニルアリールオキシC1〜C10アルキルアミノ、アルケニルアリールオキシC1〜C10アルキルアミノカルボニルおよびピペラジノアルキルアリールから選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項１７】
活性成分として請求項１または４記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１７記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、治療の必要がある被験体における細胞増殖性障害の治療方法。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１７記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、治療および／または予防の必要がある被験体における免疫応答または免疫媒介応答および免疫媒介疾患の治療方法および／または予防方法。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１７記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、治療の必要がある被験体における神経変性疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は2006年9月11日に出願された米国特許仮出願第60/843,590号および2007年3月20日に出願された米国特許仮出願第60/895,889号の利益を主張する。上記出願の全教示は参照によって本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
多数の病理学上経路および無数の分子構成要素を含む種々の疾患の複雑で多元的な性質の解明によって、多数標的療法が単一療法よりも有利であり得ることが示唆されている。癌、感染性疾患、心臓血管疾患および他の複合病因の領域における多くのかかる疾患のための2つ以上の薬剤を用いる最近の併用療法によって、この組み合わせアプローチが薬物耐性の克服、毒性の減少、およびある状況において個々の構成要素と比べて相乗的な治療効果に関する利点を提供し得ることが示されている。
【０００３】
特定の癌がかかる組み合わせアプローチを用いて有効的に治療されている;しかし、細胞傷害性薬物のカクテルを用いる治療計画は毒性を制限する用量および薬物-薬物相互作用によってよく制限される。分子を標的とする薬物を用いた最近の進歩によって、癌のための組み合わせ治療への新しいアプローチが提供され、多数の標的薬物が同時に使用されるのを可能にするかまたはこれらの新しい療法と標準の化学療法剤または放射線と組み合わせて毒性を制限する用量に達することなく結果を改善する。しかし、かかる組み合わせを使用する能力は現在、適合する薬理学および薬力学特性を示す薬物に限定されている。また、併用療法の安全性および効能を示す管理必要条件は対応する単一の薬物試験よりもコストが高く時間がかかり得る。必要条件が認められると、組み合わせ戦略はまた、患者に対するコスト増大、および必要とされる複雑な用量図式による患者コンプライアンスの減少と相関され得る。
【０００４】
タンパク質およびポリペプチドベース治療薬の分野において、2つの異なるタンパク質/ポリペプチドのアミノ酸配列のほとんどまたは全てを含み、かつ別々のタンパク質/ポリペプチドの個々の結合活性を保持するコンジュゲートまたは融合タンパク質の調製は一般的である。このアプローチは、本質的に独立した様式で構成要素を細胞の標的と結合させる、構成要素タンパク質ドメインおよび大きなサイズのコンジュゲートの独立したフォールディングによって可能になる。しかし、かかるアプローチは低分子治療薬の場合に一般的に適しており、わずかな構造改変でも得られる分子の標的結合および／または薬物動力学／薬力学特性における主要な変化をもたらし得る。
【０００５】
ヒストンアセチル化は可逆修飾であり、脱アセチル化はヒストン脱アセチラーゼ(HDCA)と称される酵素ファミリーによって触媒される。HDACは4つの個別のクラスに分けられる(J Mol Biol, 2004, 338:1, 17-31)。哺乳動物において、クラスI HDAC(HDAC1〜3、およびHDAC8)が酵母RPD3 HDACと関連し、クラス2(HDAC4〜7、HDAC9およびHDAC10)が酵母HDA1、クラス4(HDAC11)、ならびにクラス3(酵母Sir2と関連するsirtuinを包含する個別のクラス)と関連する。
【０００６】
Csordas, Biochem. J., 1990, 286: 23-38は、ヒストンがN末端リジン残基のε-アミノ基の翻訳後アセチル化に供され、反応がヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT1）によって触媒されることを教示する。アセチル化はリジン側鎖の＋電荷を中和し、クロマチン構造に影響を及ぼすと考えられる。実際に、転写因子のクロマチン鋳型への接近はヒストンの過剰アセチル化によって促進され、アセチル化中のヒストンH4の拡充がゲノムの転写サイレント領域で見られた(Taunton et al., Science, 1996, 272:408-411)。腫瘍サプレッサー遺伝子の場合において、ヒストン修飾による転写サイレンシングは腫瘍形成形質転換および癌をもたらし得る。
【０００７】
いくつかの種類のHDACインヒビターが現在、臨床研究者によって評価されている。FDAが最初に承認したHDACインヒビターは、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)治療用スベロイルアニリド(Suberoylanilide)ヒドロキサム酸(SAHA, ゾリンザ(Zolinza)（登録商標）)である。他のHDACインヒビターとしてはヒドロキサム酸、環状ペプチド、ベンズアミド、および短鎖脂肪酸が挙げられる。ヒドロキサム酸誘導体PXD101およびLAQ824は現在、臨床開発中である。ベンズアミドクラスのHDACインヒビターにおいて、MS-275、MGCD0103およびCI-994が臨床試験に達している。Mourneら(要約 #4725、AACR 2005)は、ベンズアミドのチオフェニル修飾によってHDAC1に対するHDAC阻害活性が有意に高められることを示している。
【０００８】
広範囲の分子標的療法剤ならびに標準化学療法剤および放射線と組み合わせたHDACインヒビターの使用によって、相乗効果を生み出すことが示された。SAHAを用いた同時治療によって、BT-474およびSKBR-3細胞のEGFR2抗体トラツズマブ誘導アポトーシスが有意に増大され、乳癌細胞に対する相乗的な細胞傷害性効果が誘導された(Bali, Clin. Cancer Res., 2005, 11, 3392)。SAHAのようなHDACインヒビターは、ゲフィチニブ単一療法に耐性な株を含む頭部および頚部癌細胞株中でゲフィチニブと組み合わせて使用される場合に抗増殖性およびアポトーシス相乗効果を示した(Bruzzese et al., Proc. AACR, 2004)。ゲフィチニブ耐性細胞株をHDACインヒビターMS-275で前処理することによって、EGFR変異を保有するものを含むゲフィチニブ感受性NSCLC細胞株で見られるものと同様なゲフィチニブの成長阻害およびアポトーシス効果がもたらされた(Witta S.E., et al., Cancer Res 2006,66:2, 944-50)。HDACインヒビターPXD101は、EGFR1インヒビタータルセバ(Tarceva)(エルロチニブ)と共に増殖を相乗的に阻害するように作用することを示した(WO2006082428A2)。
【０００９】
同様に、HDAC活性の阻害はまた、血管形成の阻害と相乗することが示された(Kim, MS, et al., Nat Med, 2001, 7:4, 437-43; Deroanne, CF, et al., Oncogene, 2002, 21:3, 427-36)。実際に、PC3異種移植片で観察されたHDACインヒビターFK228の抗腫瘍活性は、VEGFおよびbFGFのような血管形成因子の抑制に依存する(Sasakawa et al., Biochem. Pharmacol., 2003, 66, 897)。HDACインヒビターNVP-LAQ824は、血管形成を阻害することを示し、血管内皮成長因子レセプターチロシンキナーゼインヒビターPTK787/ZK222584と組み合わせて使用する場合に大きな抗腫瘍効果を有する(Qian et al., Cancer Res., 2004, 64, 66260)。抗腫瘍活性の増大は、内皮細胞の前血管形成因子angiopoietin-2、Tie-2およびsurvivinの下方調節および腫瘍細胞の低酸素誘導性因子1およびVEGF発現の下方調節と関連した。同様に、HDACインヒビターLBH589は、内皮細胞を標的として血管形成応答の減少をもたらすことを示した(Qian et al., Clin Cancer Res, 2006, 12:2, 634-42)。
【００１０】
ヒストン脱アセチラーゼインヒビターは、グレベック感受性および耐性(Bcr/Abl+)ヒト骨髄白血病細胞の両方でグレベック（イマチニブメシレート）媒介アポトーシスを促進することが示されたYu et al., Cancer Res, 2003, 63:9, 2118-26; Nimmanapalli et al., Cancer Res 63:16, 2003, 5126-35。同様に、NVP-LAQ824とイマチニブメシレートとの間の強い相乗が、BCR/ABL発現骨髄白血病細胞株K562に対して示された。これらの化合物は、単独で使用される場合は最小の毒性であるが、組み合わせるとミトコンドリア損傷(例えば、シトクロームc、Smac/DIABLO、およびアポトーシス誘導因子放出)、カスパーゼ活性化、ならびにアポトーシスの顕著な増大をもたらした。(Weisberg et al., Leukemia. 2004, 18, 1951)。
【００１１】
また、HDACインヒビターは、5-FU、トポテカン、ゲムシタビン、シスプラチン、ドキソルビシン、ドセタキセル、トモキシフェン、5-アザシチジン、アリムタ、およびイリノテカン等の標準の化学療法剤と組み合わせて使用する場合に細胞増殖を相乗的に阻害することを示した(WO2006082428A2)。HDACインヒビターMS-275とヌクレオシドアナログフルダラビンの組み合わせは、ミトコンドリア損傷、カスパーゼ活性化および白血病細胞のアポトーシスを非常に増大させた(Maggio, SC., et. al., Cancer Res, 2004, 64:7, 2590-600)。HDACインヒビターSAHAおよびトポイソメラーゼIIインヒビター(例えば、エピルビシン、ドキソルビシン、m-AMSA、VM-26、およびテニポシド)の添加はまた、細胞死の増大に関して相乗効果を示した(Marchion, DC., J Cell Biochem, 2004, 92:2, 223-37)。同様に、HDACインヒビターは、放射線療法と組み合わせた場合に相乗を示した(Paoluzzi, L, Cancer Biol Ther, 2004, 3:7, 612-3; Entin-Meer, M., Mol Cancer Ther, 2005, 4:12, 1952-61; Cerna, D, Curr Top Dev Biol, 2006, 73, 173-204)、HDACと他の癌療法剤との間での潜在的な相乗をさらに示した。
【００１２】
さらに、HDACインヒビターはまた、有糸分裂活性化プロテインキナーゼ/ERKキナーゼ(MEK)、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)、プロテアソーム、HSP90、およびTRAILインヒビターと相乗作用を示すことが示された(Mol Pharmacol. 2006, 69(1), 288-98; Biochem Biophys Res Commun. 2006, 27, 339(4), 1171-7; Mol Pharmacol. 2005 67(4):1166-76; Blood, 2005, 105(4), 1768-76; Cancer Res. 2006, 66(7), 3773-81; Acta Haematol. 2006, 115(1-2), 78-90; Clin Cancer Res. 2004, 10(11), 3839-52; Oncogene 2005 24(29), 4609-23; Mol Cancer Ther. 2003, 2(12), 1273-84; Biochem Pharmacol. 2003, 66(8), 1537-45;およびMol Cancer Ther. 2005, 4(11), 1772-85)。
【００１３】
上記の種類の現在の治療計画は、多数薬剤の投与による薬剤耐性の問題を取り扱うように試みている。しかし、多数薬剤の混合毒性は、適切でない副作用および薬物-薬物相互作用のためにこのアプローチの有効性をしばしば制限する。さらに、異なる薬物動力学を有する化合物を単一投与形態に合わせることはしばしば困難であり、種々の間隔で複数の薬物を摂取する結果として生ずる必要条件は薬物組み合わせの効能を決定し得る患者コンプライアンスの問題をもたらす。また、併用療法の健康ケア費用は単一分子療法よりも高くあり得る。さらに、２つの薬剤の組み合わせの活性／安全性を示すための負担が１つの薬剤よりも大きくあり得るので、併用療法の管理認可を得ることがより困難であり得る。(Dancey J & Chen H, Nat. Rev. Drug Dis., 2006, 5:649)。交差反応性のためだけでなく、合理的設計によっても選択される多数治療標的を標的とする新規薬剤の開発によって、これらの制限を回避しつつ患者の結果を改善することが促進される。従って、大きな努力がなお選択的抗癌薬物の開発および公知抗癌薬物の新しく有効な組み合わせに向けられている。
【発明の概要】
【００１４】
（発明の概要）
本発明者らは、少なくとも2つのファルマコフォアを結合する１つの化合物が設計および調製され得ることならびに化合物が多数治療標的に活性であり、疾患の治療に有効であることを驚くべきことに見出した。ある場合において、化合物が個々の活性を含む別々の分子の組み合わせの活性と比べて高い活性を有することをさらに驚くべきことに見出した。即ち、ファルマコフォアの１つの分子への組み込みによって、個々のファルマコフォアと比べて相乗効果が提供され得る。より具体的に、亜鉛イオンと結合してHDACおよび／またはマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)活性の阻害を可能にする分子の第一部分ならびに別々で個別の標的への結合を可能にして治療有益を提供する少なくとも分子の第二部分を同時に含む化合物を調製できることを見出した。
【００１５】
本発明は、単一の低分子を用いたいくつかの細胞標的の選択的阻害に対する組成物、方法および新規アプローチについての応用に関する。より具体的に、本発明は、多機能性低分子であって、１つのファルマコフォアが亜鉛イオンと機能的に結合でき、従って亜鉛依存性酵素(例えば、ヒストン脱アセチラーゼ(HDAC)、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)を阻害し、細胞の異常な増殖、分化または生存に関わる種々の細胞または分子経路または生物学的機能を阻害し得る1つ以上の機能性を有する第二のファルマコフォアに共有結合する低分子に関する。かかる細胞の異常な増殖、分化または生存は、癌、前癌成長または病変、過形成、および形成異常等の障害で観察され得る。
【００１６】
好ましい態様において、亜鉛結合ファルマコフォアは、HDACを阻害し、アポトーシスを誘導する、血管形成を阻害する、および／または異常な増殖を阻害する第二のファルマコフォアと結合している。
【００１７】
一態様において、多機能性低分子は、1000 g/mol未満、好ましくは600 g/mol未満、最も好ましくは550 g/mol未満の分子量を有する。
【００１８】
一態様において、第二のファルマコフォアは、限定されないが、チロシンキナーゼ、セリン(seronine)／トレオニンキナーゼ、DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT)、プロテアソーム、および熱ショックタンパク質(HSP)、血管内皮成長因子レセプター(VEGFR)、血小板由来成長因子レセプター(PDGFR)、線維芽細胞成長因子レセプター(FGFR)、有糸分裂活性化プロテインキナーゼ(MAPK/MEK)、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)、およびラパマイシン経路のホスファチジルイノシトール4,5-ビスホスフェート-AKT-哺乳動物標的[P13K-AKT(RAF, mTOR)]、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ファルネシルトランスフェラーゼならびにアポトーシスの活性を機能的に阻害し得る化合物から選択される。
【００１９】
最も好ましい態様において、第二のファルマコフォアは、限定されないが、DNMT、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、HER-2、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3Flt-3、c-kit、Abl、JAK、PDGFR-α、PDGFR-β、IGF-IR、c-Met、FGFR1、FGFR3、FGFR4、c-Ret、Src、Lyn、Yes、PKC、CDK、Erk、Merk、PI3K-Akt、mTOR、Raf、CHK、Aurora、HSP90、TRAILR、カスパーゼ、IAP、Bcl-2、Survivin、MDM2、MDM4の活性を機能的に阻害し得る化合物から選択される。
【００２０】
本発明の別の局面によって、本発明の1つ以上の化合物を用いた癌の治療、再発の(or)予防が利用可能になる。
【００２１】
一態様において、本発明の1つ以上の化合物と組み合わされ得る別の療法剤としては、限定されないが、抗新生物形成薬剤、免疫療法剤、抗体、補助剤、デバイス、放射線療法、化学保護剤、ワクチン、および／または脱メチル化薬剤が挙げられる。
【００２２】
本発明の前記および他の目的、特徴および利点は、同様の参照特徴が種々の観点を通じて同じ部分を示す添付の図面に示されるように、以下の本発明の好ましい態様のより具体的な記載から明白である。図面は必ずしも同じスケールではなく、本発明の原理を例示する際に強調される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図1(a)は、EGFR酵素アッセイ結果のグラフを示し、図1(b)は、HDAC酵素アッセイ結果のグラフを示す。
【図２】図2は、MDA-MB-468乳癌細胞株におけるHDACおよびEGFRの阻害を示す:(a) Ac-H4蓄積、(b) Ac-H3 蓄積、(c) EGFR阻害。
【図３Ａ−Ｂ】図3は、いくつかの異なる癌細胞株に対する抗増殖性活性の比較データを示す: (a)膵臓癌(BxPC3)、(b)NSCLC(H1703)。
【図３Ｃ−Ｄ】図3は、いくつかの異なる癌細胞株に対する抗増殖性活性の比較データを示す: (c)乳癌(MDA-MB-468)、(d)前立腺癌(PC3)。
【図４】図4は、癌細胞中の化合物12のアポトーシス誘導の能力を示す: (a)HCT-116(結腸、24時間)、(b)SKBr3(乳房、24時間)。
【図５】図5は、A431上皮様腫瘍同種移植片モデル(IP用量)での化合物12の効能を示す。
【図６】図6は、H358 NSCLC同種移植片モデル(2分IV 注入)での化合物12の効能を示す。
【図７】図7は、H292 NSCLC同種移植片モデル(2分IV 注入)での化合物12の効能を示す。
【図８】図8は、BxPC3膵臓癌同種移植片モデル(2分IV 注入)での化合物12の効能を示す。
【図９】図9は、PC3前立腺癌同種移植片モデル(2分IV 注入)での化合物12の効能を示す。
【図１０】図10は、HCT116結腸癌同種移植片モデル(2分IV 注入)での化合物12の効能を示す。
【図１１】図11Aは、A549 NSCLC同種移植片モデルでの、化合物12またはビヒクルを用いて処置した動物における腫瘍サイズの変化の割合を示す。図11Bは、A549 NSCLC同種移植片モデルでの、エルロチニブおよび対照を用いて処置した動物における腫瘍サイズの変化の割合を示す。
【図１２】図12Aは、HPAC膵臓癌細胞での、化合物12、エルロチニブまたはビヒクルを用いて処置した動物における腫瘍サイズの変化の割合を示す。図12Bは、HPAC膵臓癌細胞での、化合物12、エルロチニブまたは対照を用いて処置した動物における体重の変化の割合を示す。
【図１３】図13は、化合物12の塩酸、クエン酸、ナトリウムおよび酒石酸の塩の投与後の血漿、肺および結腸中の化合物12の濃度を示す。
【図１４】図14は、30% CAPTISOL中の化合物12をマウスに投与した血漿中の化合物12の濃度を示す。
【図１５】図15は、30% CAPTISOL中の化合物12(25、50、100、200および400mg/kg)のIV用量の投与後のマウスの体重における変化の割合を示す。
【図１６】図16は、30% CAPTISOL中の化合物12(25、50、100、200および400 mg/kg)のIP用量を7日間繰り返した後のマウスの体重における変化の割合を示す。
【図１７】図17は、30% CAPTISOL中の化合物12(25、50、100および200 mg/kg)のIV用量の投与後のラットの体重における変化の割合を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、多数の生物学的活性を阻害し得る新規な種類の薬剤を提供する。2つ以上の活性または機能性を有する本発明の薬剤を設計し、化合物は、亜鉛イオンと結合してHDACおよびMMP等の亜鉛依存性酵素を阻害する第一のファルマコフォア、ならびに亜鉛結合部分と共有結合して1つ以上の種々のシグナル伝達経路または生物学的機能を阻害する第二のファルマコフォアを含む。一態様において、第一のファルマコフォアはZn+2と結合し、HDACを阻害する。特定の態様において、化合物は細胞の異常な増殖、分化および／または生存に関する活性を有する。有利に、これらの新しい薬剤は腫瘍選択的であり、抗新生物である。
【００２５】
ほとんどの公知のHDACインヒビターは亜鉛キレート剤のような類似の必須構造特徴、脂肪族リンカーおよび疎水性芳香族領域を含む。様々な公知のHDACインヒビターの結晶構造が解明されている。Proc Natl Acad Sci U S A 101:42, 15064-9 (2004); Nature 401:6749, 188-93 (1999)。これらの結晶構造で示された結合解析に基づいて、本発明者らは、HDACインヒビターのファルマコフォアモデルを開発し、このファルマコフォアを様々な低分子に付加して二重または多数の別々の活性を有する化合物を作製した。HDACインヒビターの広い抗腫瘍活性および他の標的薬剤と相乗的に作用する能力を仮定した場合、この多数のファルマコフォアモデルは癌の治療のための低分子の開発に広く適用されるはずである。
【００２６】
これらの新規多機能性薬剤の一般構造は、以下の式(I):
2010502743.tif 000002
（式中、Aは、細胞の異常な増殖、分化または生存を阻害する薬剤のファルマコフォアである）
で示され、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。本発明の好ましい局面において、Aは抗癌剤であり、Bはリンカーであり、Cは亜鉛結合部分である。
【００２７】
好ましい態様において、亜鉛結合ファルマコフォアは、HDCAを阻害し、アポトーシスを誘導する、血管形成を阻害する、および／または異常な増殖を阻害する第二のファルマコフォアに結合している。一態様において、多機能性低分子は、1000 g/mol未満、好ましくは600 g/mol未満、最も好ましくは550 g/mol未満の分子量を有する。
【００２８】
本発明の一態様において、本発明の化合物のためのファルマコフォアは、商業的使用または臨床もしくは前臨床評価で利用可能な多数の抗癌剤から選ばれ得る。これらの薬剤は、多くが癌原遺伝子であると示された1つ以上のプロテインキナーゼに影響を及ぼし得る。これらのキナーゼそれ自体によって過剰発現または変異による腫瘍形成となり得る。従って、これらのタンパク質のプロテインキナーゼ活性を阻害することによって、疾患プロセスが阻害され得る。
【００２９】
一態様において、第二のファルマコフォアは、酵素DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT)を阻害する。異常なDNAメチル化パターンが、後成変異またはエピ変異と密接に相関しており、遺伝変異と同じ結果を有し得る。例えば、多くの腫瘍が過剰メチル化および腫瘍サプレッサー遺伝子の同時サイレンシングを示す。いくつかの発生障害も異常なDNAメチル化と関連している。従って、DNAメチル化の変化は、発生および増殖性疾患、特に腫瘍形成において重要な役割を果たしている。特にDNMT、より具体的にDNMT1の阻害によるDNAメチル化の阻害は、増殖性疾患の治療のための見込みのある戦略とみなされる。アザシチジンは、低リスクおよび高リスクの両方のサブタイプの骨髄異形成症候群(MDS)における患者の治療に承認されており、デシタビンについては現在、FDAが検討中である(Christine 2006; Lewis et al, 2005)。ヒストン修飾およびDNAメチル化は、内在的に相関しており、遺伝子発現の状態を決定するためおよび細胞運命を決定するために一緒に作用していることが広く受け入れられている(Yoo & Jones, Nat. Rev. Drug Dis, 2006, 5, 37-)。Cameronらは、癌でサイレント化された遺伝子の再発現において脱メチル化およびヒストン脱アセチラーゼ阻害の相乗を開示している(Nat. Genet. 1999, 21,103-)。HDACインヒビターTSAはDNMTインヒビター5-アザ-2'-デオキシシチジンと相乗的に作用してDNAメチル化サイレント遺伝子を再活性化する(REF)。HDACインヒビターは、ヒト子宮内膜細胞中で、DNAメチルトランスフェラーゼ-3B メッセンジャーRNA安定性を減少させ、デノボDNAメチルトランスフェラーゼ活性を下方調節する(Xiong et al., Cancer Res., 2005, 65, 2684)。DNMTインヒビター(5-アザ-dC)およびHDACインヒビター(トリコスタチンA)の組み合わせによって、ヒトER陰性乳癌細胞株中の300〜400倍のER mRNA発現増大(5-アザ-dCについて30〜40倍 & TSAについて5倍のそれぞれ)が誘導された(Yang et al. Cancer Res., 2001, 61,7025)。
【００３０】
一態様において、第二のファルマコフォアは、MAP/ERKキナーゼ(MEK)を阻害する。MEKインヒビターは、多数のヒト腫瘍細胞を抑制し、HDACインヒビターの効能を顕著に高めてアポトーシス細胞死を誘導する(Ozaki et al., BBRC, 2006, 339,1171)。HDACインヒビターVPAは、血管形成を阻害し、細胞外ERKリン酸化を増大させる。PD98059、MEKインヒビターは、VPA-誘導性ERKリン酸化を妨げた。VPAとPD98059の組み合わせによって、インビトロおよびインビボでの血管形成が相乗的に阻害された(Michaelis et al., Cell Death Differ. 2006, 13,446)。HDACインヒビターSAHAおよびMEKインヒビターPD184352(またはU0126)の同時投与によって、K562およびLAMA 84細胞中のミトコンドリア損傷、カスパーゼ活性化およびアポトーシスの相乗増大がもたらされた(Yu et al., Leukemia 2005, 19)。
【００３１】
一態様において、第二のファルマコファアは、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)を阻害する。様々な遺伝的および後成事象が、ヒトの癌において細胞周期cdkの普遍的な過剰活性を生じ、その阻害が細胞周期停止およびアポトーシスの両方をもたらし得る(Shapiro, J Clin Oncol., 2006, 24, 1770)。HDACインヒビターLAQ824およびCDKインヒビターロスコビチンを用いたヒト白血病細胞の併用治療は、変異を阻害し、アポトーシスを相乗的に誘導し、新規ヒストン脱アセチラーゼおよびサイクリン依存性キナーゼインヒビターを合わせた抗白血病戦略のさらなる支持を与える(Rosato et al., Mol. Cancer Ther., 2005, 4,1772)。サイクリン依存性キナーゼインヒビターフラボピリドールとHDACインヒビタースベロイルアニリドヒドロキシアミドおよびブチレートの同時投与は、野生型およびBcl-2-またはBcl-x(L)-過剰発現細胞(U937およびHL-60)の両方でのミトコンドリア損傷、カスパーゼ活性化、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ分解、および細胞死を相乗的に可能にし、クローン原性の顕著な低下を誘導した。CDKおよびHDACインヒビターを合わせる戦略はBcl-2またはBcl-x(L)を過剰発現する薬剤耐性白血病細胞に対して有効であり得る(Dasmahapatra et al., Mol. Pharmacol. 2006, 69, 288)。
【００３２】
一態様において、第二のファルマコフォアは、プロテオソームを阻害する。プロテオソームの阻害は、悪性細胞で優先的に観察される現象であるアポトーシスをもたらし得る細胞内のタンパク質ホメオスタシスの阻害をもたらす。ボルテゾミブ(ベルケード（登録商標）)、抗新生物薬剤として承認された最も重要なプロテオソームインヒビターによって、多発性骨髄細胞がHDACインヒビター(ブチレートおよびスベロイルアニリド)誘導性ミトコンドリア機能不全、カスパーゼ9、8および3活性化; ならびにポリメラーゼ分解を起こしやすくなる(Pei et al., Clin. Cancer Res., 2004,10,3839)。HDACインヒビター(デプシペプチド)誘導性アポトーシスおよびBaxのミトコンドリア移送が骨髄白血病細胞株HL-60およびK562中のプロテオソームインヒビターボルテゾミブによって顕著に促進された(Sutheesophon et al., Acta Haematol., 2006, 115,78)。
【００３３】
一態様において、第二のファルマコフォアは、癌細胞のアポトーシスを促進する。癌薬物発見について現在探求されているアポトーシス標的としては、腫瘍壊死因子(TNF)と関連するアポトーシス誘導性リガンド(TRAIL)レセプター、BCL2ファミリーの抗アポトーシスタンパク質、アポトーシス(IAP)タンパク質およびのMDM2のインヒビターが挙げられる。HDACインヒビター、スベリックビスヒドロキサム酸(SBHA)によって、メラノーマがTRAIL誘導性アポトーシスを起こしやすくなる(Zhang et al., Biochem. Pharmacol., 2003, 66,1537)。TNF関連アポトーシス誘導性リガンド(TRAIL)とHDACインヒビターの同時投与は、アポトーシスを相乗的に誘導し、ヒト骨髄白血病細胞中のミトコンドリア損傷およびカスパーゼカスケードの活性化における劇的な増大をもたらす。(Rosato et al., Mol. Pharmacol., 2003, 2,1273)。HDACインヒビターによって、多数の機構による白血病細胞中のアポトーシスを誘導するTRAILの能力が高められる(Shankar et al., Int. J. Mol. Med., 2005, 16,1125)。
【００３４】
一態様において、Aは、限定されないが、以下のような抗癌化合物から選択されるファルマコフォアである：
2010502743.tif 000003
2010502743.tif 000004
2010502743.tif 000005
2010502743.tif 000006
2010502743.tif 000007
2010502743.tif 000008
2010502743.tif 000009
2010502743.tif 000010
2010502743.tif 000011
2010502743.tif 000012
2010502743.tif 000013
2010502743.tif 000014
【００３５】
好ましい一態様において、Aは、少なくとも１つの窒素を含有する複素環またはヘテロアリール環を有することを特徴とする抗癌化合物から選択されるファルマコフォアである。
【００３６】
好ましい一態様において、Cは
(a) 
2010502743.tif 000015
ここでWはOまたはSである; Yは非存在、NまたはCHである; ZはNまたはCHである; R7およびR9は独立して水素、OR'、脂肪族または置換脂肪族であり、R'は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である; 但しR7およびR9が両方とも存在する場合にR7またはR9の１つはOR'である必要があり、Yが非存在である場合にR9はORである必要がある; R8は水素、アシル、脂肪族、置換脂肪族である;
(b) 
2010502743.tif 000016
ここでWはOまたはSである; JはO、NH、またはNCH3である; R10は水素または低級アルキルである; 
(c) 
2010502743.tif 000017
ここでWはOまたはSである; Y1およびZ1は独立してN、CまたはCHである; ならびに
(d) 
2010502743.tif 000018
ここでZ、Y、およびWは先に定義される通りである; R11 R12は独立して水素または脂肪族から選択される; R1、R2およびR3は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、CN、NO2、N3、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環から選択される
から選択される亜鉛結合部分である。
【００３７】
最も好ましい態様において、Cは
(a) 
2010502743.tif 000019
ここでR8は水素または低級アルキルから選択される; ならびに
(b) 
2010502743.tif 000020
ここでR1、R2およびR3は独立して水素、ヒドロキシ、CF3、NO2、N3、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、アルコキシアルコキシ(好ましくはメトキシエトキシ)、アルキルアミノアルコキシ(好ましくはメチルアミノエトキシ)、フェニル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、置換ピラジニル、およびモルホリノから選択される; R12は水素または低級アルキルから選択される
から選択される。
【００３８】
好ましい態様において、二価Bは、直接結合、または直鎖もしくは分岐の、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルへテロアリールアルキニル、アルケニルへテロアリールアルキル、アルケニルへテロアリールアルケニル、アルケニルへテロアリールアルキニル、アルキニルへテロアリールアルキル、アルキニルへテロアリールアルケニル、アルキニルへテロアリールアルキニル、アルキルへテロシクリルアルキル、アルキルへテロシクリルアルケニル、アルキルへテロシクリルアルキニル、アルケニルへテロシクリルアルキル、アルケニルへテロシクリルアルケニル、アルケニルへテロシクリルアルキニル、アルキニルへテロシクリルアルキル、アルキニルへテロシクリルアルケニル、アルキニルへテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルへテロアリール、アルケニルへテロアリール、またはアルキニルへテロアリールであり、１つ以上のメチレンはO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換へテロアリール、置換もしくは非置換複素環によって割り込まれ得るまたは末端とされ得る; かかる二価Bリンカーとしては、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルコキシアリール、アルキルアミノアリール、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルへテロシクロアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルアミノ、N(R8)アルケニル、N(R8)アルキニル、N(R8)アルコキシアルキル、N(R8)アルキルアミノアルキル、N(R8)アルキルアミノカルボニル、N(R8)アルキルアリール、N(R8)アルケニルアリール、N(R8)アルキニルアリール、N(R8)アルコキシアリール、N(R8)アルキルアミノアリール、N(R8)シクロアルキル、N(R8)アリール、N(R8)へテロアリール、N(R8)へテロシクロアルキル、N(R8)アルキルへテロシクロアルキル、アルコキシ、O-アルケニル、O-アルキニル、O-アルコキシアルキル、O-アルキルアミノアルキル、O-アルキルアミノカルボニル、O-アルキルアリール、O-アルケニルアリール、O-アルキニルアリール、O-アルコキシアリール、O-アルキルアミノアリール、O-シクロアルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-へテロシクロアルキル、O-アルキルへテロシクロアルキル、C(O)アルキル、C(O)-アルケニル、C(O)アルキニル、C(O)アルキルアリール、C(O)アルケニルアリール、C(O)アルキニルアリール、C(O)アルコキシアルキル、C(O)アルキルアミノアルキル、C(O)アルキルアミノカルボニル、C(O)シクロアルキル、C(O)アリール、C(O)へテロアリール、C(O)へテロシクロアルキル、CON(R8)、CON(R8)アルキル、CON(R8)アルケニル、CON(R8)アルキニル、CON(R8)アルキルアリール、CON(R8)アルケニルアリール、CON(R8)アルキニルアリール、CON(R8)アルコキシアルキル、CON(R8)アルキルアミノアルキル、CON(R8)アルキルアミノカルボニル、CON(R8)アルコキシアリール、CON(R8)アルキルアミノアリール、CON(R8)シクロアルキル、CON(R8)アリール、CON(R8)へテロアリール、CON(R8)へテロシクロアルキル、CON(R8)アルキルへテロシクロアルキル、N(R8)C(O)アルキル、N(R8)C(O)アルケニル、N(R8)C(O)-アルキニル、N(R8)C(O)アルキルアリール、N(R8)C(O)アルケニルアリール、N(R8)C(O)アルキニルアリール、N(R8)C(O)アルコキシアルキル、N(R8)C(O)アルキルアミノアルキル、N(R8)C(O)アルキルアミノカルボニル、N(R8)C(O)アルコキシアリール、N(R8)C(O)アルキルアミノアリール、N(R8)C(O)シクロアルキル、N(R8)C(O)アリール、N(R8)C(O)ヘテロアリール、N(R8)C(O)へテロシクロアルキル、N(R8)C(O)アルキルへテロシクロアルキル、NHC(O)NH、NHC(O)NH-アルキル、NHC(O)NH-アルケニル、NHC(O)NH-アルキニル、NHC(O)NH-アルキルアリール、NHC(O)NH-アルケニルアリール、NHC(O)NH-アルキニルアリール、NHC(O)NH-アルコキシアリール、NHC(O)NH-アルキルアミノアリール、NHC(O)NH-シクロアルキル、NHC(O)NH-アリール、NHC(O)NH-へテロアリール、NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(O)NH-アルキルヘテロシクロアルキル、S-アルキル、S-アルケニル、S-アルキニル、S-アルコキシアルキル、S-アルキルアミノアルキル、S-アルキルアリール、S-アルキルアミノカルボニル、S-アルキルアリール、S-アルキニルアリール、S-アルコキシアリール、S-アルキルアミノアリール、S-シクロアルキル、S-アリール、S-ヘテロアリール、S-へテロシクロアルキル、S-アルキルヘテロシクロアルキル、S(O)アルキル、S(O)アルケニル、S(O)アルキニル、S(O)アルコキシアルキル、S(O)アルキルアミノアルキル、S(O)アルキルアミノカルボニル、S(O)アルキルアリール、S(O)アルケニルアリール、S(O)アルキニルアリール、S(O)アルコキシアリール、S(O)アルキルアミノアリール、S(O)シクロアルキル、S(O)アリール、S(O)ヘテロアリール、S(O)ヘテロシクロアルキル、S(O)アルキルヘテロシクロアルキル、S(O)2アルキル、S(O)2アルケニル、S(O)2アルキニル、S(O)2アルコキシアルキル、S(O)2アルキルアミノアルキル、S(O)2アルキルアミノカルボニル、S(O)2アルキルアリール、S(O)2アルケニルアリール、S(O)2アルキニルアリール、S(O)2アルコキシアリール、S(O)2アルキルアミノアリール、S(O)2シクロアルキル、S(O)2アリール、S(O)2へテロアリール、S(O)2ヘテロシクロアルキル、S(O)2アルキルへテロシクロアルキル、SO2NH、SO2NH-アルキル、SO2NH-アルケニル、SO2NH-アルキニル、SO2NH-アルキルアリール、SO2NH-アルケニルアリール、SO2NH-アルキニルアリール、SO2NH-シクロアルキル、SO2NH-アリール、SO2NH-ヘテロアリール、SO2NH-ヘテロシクロアルキル、SO2NH-アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルアリールオキシアルコキシ、アルキルアリールオキシアルキルアミノ、アルキルアリールアミノアルコキシ、アルキルアリールアミノアルキルアミノ、アルキルアリールアルキルアミノアルコキシ、アルキルアリールアルキルアミノアルコキシ、アルケニルアリールオキシアルコキシ、アルケニルアリールオキシアルキルアミノ、アルケニルアリールアミノアルコキシ、アルケニルアリールアミノアルキルアミノ、アルケニルアリールアルキルアミノアルコキシ、アルケニルアリールアルキルアミノアルキルアミノが挙げられる。アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環等はさらに置換され得ることが理解される。
【００３９】
より好ましい態様において、Bは、直鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルへテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルへテロアリールアルキニル、アルキニルへテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルへテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルへテロシクリルアルキニル、アルケニルへテロシクリルアルキル、アルケニルへテロシクリルアルケニル、アルケニルへテロシクリルアルキニル、アルキニルへテロシクリルアルキル、アルキニルへテロシクリルアルケニル、アルキニルへテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルへテロアリール、またはアルキニルへテロアリールである。１つ以上のメチレンは-O-、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)N(R8)-、または-C(O)O-によって割り込まれ得るまたは末端とされ得る。好ましくは、C基はBの脂肪族部分を介してBと結合している。
【００４０】
一態様において、リンカーBは、1〜24個の原子、好ましくは4〜24個の原子、好ましくは4〜18個の原子、より好ましくは4〜12個の原子、最も好ましくは約4〜10個の原子である。
【００４１】
最も好ましい態様において、Bは、直鎖C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、C1〜C10アルコキシ、アルコキシC1〜C10アルコキシ、C1〜C10アルキルアミノ、アルコキシC1〜C10アルキルアミノ、C1〜C10アルキルカルボニルアミノ、C1〜C10アルキルアミノカルボニル、アリールオキシC1〜C10アルコキシ、アリールオキシC1〜C10アルキルアミノ、アリールオキシC1〜C10アルキルアミノカルボニル、C1〜C10-アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、C1〜C10アルキル(N-アルキル)アミノアルキル-アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキル(N-アルキル)アミノアルキルアミノ、(N-アルキル)アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノアルキル、アルキルピペラジノアルキル、ピペラジノアルキル、アルキルピペラジノ、アルケニルアリールオキシC1〜C10アルコキシ、アルケニルアリールアミノC1〜C10アルコキシ、アルケニルアリールアルキルアミノC1〜C10アルコキシ、アルケニルアリールオキシC1〜C10アルキルアミノ、アルケニルアリールオキシC1〜C10アルキルアミノカルボニル、ピペラジノアルキルアリール、ヘテロアリールC1〜C10アルキル、ヘテロアリールC2〜C10アルケニル、ヘテロアリールC2〜C10アルキニル、ヘテロアリールC1〜C10アルキルアミノ、ヘテロアリールC1〜C10アルコキシ、ヘテロアリールオキシC1〜C10アルキル、ヘテロアリールオキシC2〜C10アルケニル、ヘテロアリールオキシC2〜C10アルキニル、ヘテロアリールオキシC1〜C10アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシC1〜C10アルコキシから選択される。最も好ましい態様において、C基はB内の脂肪族部分の炭素鎖を介してBと結合している。
【００４２】
一態様において、本発明の多機能性化合物は、式(II):
2010502743.tif 000021
（式中、Arはアリール、置換アリール、へテロアリール、または置換へテロアリールである; 
Qは非存在または置換もしくは非置換アルキルである; 
XはO、S、NH、またはアルキルアミノである;
BおよびCは先に定義される通りである）
で表される化合物またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００４３】
最も好ましい態様において、Arはフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ピリジニル、置換ピリジニル、フラニル、置換フラニル、ピロリル、置換ピロリル; ピラゾリル、置換ピラゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チオフェニル、または置換チオフェニルである; Qは非存在または置換もしくは非置換アルキルである; XはO、S、NH、またはアルキルアミノである; R4は独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、CF3、CN、N3、NO2、スルホニル、アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルへテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルへテロシクリルアルケニル、アルキルへテロシクリルアルキニル、アルケニルへテロシクリルアルキル、アルケニルへテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルへテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、またはアルキニルヘテロシクリルアルキニルから選択され、１つ以上のメチレンはO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環によって割り込まれ得るまたは末端とされ得る; R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である; BおよびCは、最も好ましい態様において先に定義される通りである。
【００４４】
一態様において、本発明の多機能性化合物は、以下の式(III):
2010502743.tif 000022
（式中、X1はN、CR8である; ここでR8は先に定義される通りである;
Lは非存在またはNHである;
Cyはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである;
R20、R21、R22は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、CN、N3、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、および置換複素環から選択される;
R23は水素または脂肪族である;
B、C、R1、R2、およびR3は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００４５】
一態様において、本発明の多機能性化合物は、以下の式(IV)および(V):
2010502743.tif 000023
（式中、Raはヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノである;
Rbは水素、脂肪族基、アシルである;
RcはR1から選択される;
nは0、1、2、または3である;
GはSまたはOである;
B、CならびにR1、R2、およびR3は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００４６】
一態様において、本発明の多機能性化合物は、以下の式(VI)および(VII):
2010502743.tif 000024
（式中、Z2はO、S、NHまたはアルキルアミノである
Y2はNまたはCR20である; ここでR20は水素、ハロゲン、脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールから選択される;
B、C、Q、XおよびArは先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００４７】
一態様において、本発明の多機能性化合物は、以下の式(VIII)および(IX):
2010502743.tif 000025
（式中、Czはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、および複素環から選択される;
X3はNH、アルキルアミノ、OまたはSである;
C、B、Y2、Z2、ArおよびR8は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００４８】
一態様において、本発明の多機能性化合物は、以下の式(X)および(XI):
2010502743.tif 000026
（式中、UはN、CHまたはCである;
Arはアリール、置換アリール、へテロアリール、置換へテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環または置換複素環である;
QはO、S、SO、SO2、NH、置換もしくは非置換アルキルアミノ、または置換もしくは非置換C1〜C3アルキルである; 
Y10はO、SまたはNHである;
X10およびZ10は独立してNH、置換もしくは非置換アルキルアミノ、または置換もしくは非置換C1〜C3アルキルである; 
Cyはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである;    
R210は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、CN、NO2、N3、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、脂肪族、および置換脂肪族から選択される;
CおよびBは先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００４９】
一態様において、本発明の多機能性化合物は、以下の式(XII):
2010502743.tif 000027
（式中、UはNまたはCHである;
W20はNまたはCHである;
X20は非存在、O、S、S(O)、S(O)2、N(R8)、CF2またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルであり、１つ以上のメチレンはO、S、SO、SO2、N(R8)によって割り込まれ得るまたは末端とされ得る； R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である;
Y20は独立して水素、ハロゲン、NO2、CN、または低級アルキルである;  
Z20はアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである;
Q20はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである;   
Vは、水素、直鎖または分岐の、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり、１つ以上のメチレンは O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換へテロアリール、置換もしくは非置換複素環; 置換もしくは非置換シクロアルキルによって割り込まれ得るまたは末端とされ得る; 
Q20および/またはVは
2010502743.tif 000028
によってさらに置換される;
C、BおよびUは先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００５０】
好ましい一態様において、Cは
(a) 
2010502743.tif 000029
ここでWはOまたはSである; Yは非存在、NまたはCHである; ZはNまたはCHである; R7およびR9は独立して水素、ヒドロキシ、脂肪族基である; 但しR7およびR9が両方とも存在する場合にR7またはR9の１つはヒドロキシである必要があり、Yが非存在である場合にR9はヒドロキシである必要がある; R8は水素または脂肪族基である;
(b) 
2010502743.tif 000030
ここでWはOまたはSである; JはO、NH、またはNCH3である; R10は水素または低級アルキルである; 
(c) 
2010502743.tif 000031
ここでWはOまたはSである; Y1およびZ1は独立してN、CまたはCHである; ならびに
(d) 
2010502743.tif 000032
ここでZ、Y、およびWは先に定義される通りである; R11 R12は独立して水素または脂肪族から選択される; R1、R2およびR3は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環から選択される
から選択される亜鉛結合部分である。
【００５１】
最も好ましい態様において、Cは
(a) 
2010502743.tif 000033
ここでR8は水素または低級アルキルから選択される; ならびに
(b) 
2010502743.tif 000034
ここでR1、R2およびR3は独立して水素、ヒドロキシ、CF3、NO2、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、アルコキシアルコキシ(好ましくはメトキシエトキシ)、アルキルアミノアルコキシ(好ましくはメチルアミノエトキシ)、フェニル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、置換ピラジニル、およびモルホリノから選択される; R12は水素または低級アルキルから選択される
から選択される。
【００５２】
好ましい態様において、二価Bは、直接結合、または直鎖もしくは分岐の、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルケニル、アルキルへテロアリールアルキニル、アルケニルへテロアリールアルキル、アルケニルへテロアリールアルケニル、アルケニルへテロアリールアルキニル、アルキニルへテロアリールアルキル、アルキニルへテロアリールアルケニル、アルキニルへテロアリールアルキニル、アルキルへテロシクリルアルキル、アルキルへテロシクリルアルケニル、アルキルへテロシクリルアルキニル、アルケニルへテロシクリルアルキル、アルケニルへテロシクリルアルケニル、アルケニルへテロシクリルアルキニル、アルキニルへテロシクリルアルキル、アルキニルへテロシクリルアルケニル、またはアルキニルへテロシクリルアルキニルであり、１つ以上のメチレンはO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換へテロアリール、置換もしくは非置換複素環によって割り込まれ得るまたは末端とされ得る; かかる二価Bリンカーとしては、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルコキシアリール、アルキルアミノアリール、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルへテロシクロアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルアミノ、N(R8)アルケニル、N(R8)アルキニル、N(R8)アルコキシアルキル、N(R8)アルキルアミノアルキル、N(R8)アルキルアミノカルボニル、N(R8)アルキルアリール、N(R8)アルケニルアリール、N(R8)アルキニルアリール、N(R8)アルコキシアリール、N(R8)アルキルアミノアリール、N(R8)シクロアルキル、N(R8)アリール、N(R8)ヘテロアリール、N(R8)へテロシクロアルキル、N(R8)アルキルへテロシクロアルキル、アルコキシ、O-アルケニル、O-アルキニル、O-アルコキシアルキル、O-アルキルアミノアルキル、O-アルキルアミノカルボニル、O-アルキルアリール、O-アルケニルアリール、O-アルキニルアリール、O-アルコキシアリール、O-アルキルアミノアリール、O-シクロアルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-ヘテロシクロアルキル、O-アルキルヘテロシクロアルキル、C(O)アルキル、C(O)-アルケニル、C(O)アルキニル、C(O)アルキルアリール、C(O)アルケニルアリール、C(O)アルキニルアリール、C(O)アルコキシアルキル、C(O)アルキルアミノアルキル、C(O)アルキルアミノカルボニル、C(O)シクロアルキル、C(O)アリール、C(O)ヘテロアリール、C(O)へテロシクロアルキル、CON(R8)、CON(R8)アルキル、CON(R8)アルケニル、CON(R8)アルキニル、CON(R8)アルキルアリール、CON(R8)アルケニルアリール、CON(R8)アルキニルアリール、CON(R8)アルコキシアルキル、CON(R8)アルキルアミノアルキル、CON(R8)アルキルアミノカルボニル、CON(R8)アルコキシアリール、CON(R8)アルキルアミノアリール、CON(R8)シクロアルキル、CON(R8)アリール、CON(R8)ヘテロアリール、CON(R8)ヘテロシクロアルキル、CON(R8)アルキルヘテロシクロアルキル、N(R8)C(O)アルキル、N(R8)C(O)アルケニル、N(R8)C(O)-アルキニル、N(R8)C(O)アルキルアリール、N(R8)C(O)アルケニルアリール、N(R8)C(O)アルキニルアリール、N(R8)C(O)アルコキシアルキル、N(R8)C(O)アルキルアミノアルキル、N(R8)C(O)アルキルアミノカルボニル、N(R8)C(O)アルコキシアリール、N(R8)C(O)アルキルアミノアリール、N(R8)C(O)シクロアルキル、N(R8)C(O)アリール、N(R8)C(O)ヘテロアリール、N(R8)C(O)ヘテロシクロアルキル、N(R8)C(O)アルキルヘテロシクロアルキル、NHC(O)NH、NHC(O)NH-アルキル、NHC(O)NH-アルケニル、NHC(O)NH-アルキニル、NHC(O)NH-アルキルアリール、NHC(O)NH-アルケニルアリール、NHC(O)NH-アルキニルアリール、NHC(O)NH-アルコキシアリール、NHC(O)NH-アルキルアミノアリール、NHC(O)NH-シクロアルキル、NHC(O)NH-アリール、NHC(O)NH-ヘテロアリール、NHC(O)NH-へテロシクロアルキル、NHC(O)NH-アルキルヘテロシクロアルキル、S-アルキル、S-アルケニル、S-アルキニル、S-アルコキシアルキル、S-アルキルアミノアルキル、S-アルキルアリール、S-アルキルアミノカルボニル、S-アルキルアリール、S-アルキニルアリール、S-アルコキシアリール、S-アルキルアミノアリール、S-シクロアルキル、S-アリール、S-ヘテロアリール、S-へテロシクロアルキル、S-アルキルへテロシクロアルキル、S(O)アルキル、S(O)アルケニル、S(O)アルキニル、S(O)アルコキシアルキル、S(O)アルキルアミノアルキル、S(O)アルキルアミノカルボニル、S(O)アルキルアリール、S(O)アルケニルアリール、S(O)アルキニルアリール、S(O)アルコキシアリール、S(O)アルキルアミノアリール、S(O)シクロアルキル、S(O)アリール、S(O)ヘテロアリール、S(O)ヘテロシクロアルキル、S(O)アルキルヘテロシクロアルキル、S(O)2アルキル、S(O)2アルケニル、S(O)2アルキニル、S(O)2アルコキシアルキル、S(O)2アルキルアミノアルキル、S(O)2アルキルアミノカルボニル、S(O)2アルキルアリール、S(O)2アルケニルアリール、S(O)2アルキニルアリール、S(O)2アルコキシアリール、S(O)2アルキルアミノアリール、S(O)2シクロアルキル、S(O)2アリール、S(O)2ヘテロアリール、S(O)2ヘテロシクロアルキル、S(O)2アルキルへテロシクロアルキル、SO2NH、SO2NH-アルキル、SO2NH-アルケニル、SO2NH-アルキニル、SO2NH-アルキルアリール、SO2NH-アルケニルアリール、SO2NH-アルキニルアリール、SO2NH-シクロアルキル、SO2NH-アリール、SO2NH-ヘテロアリール、SO2NH-ヘテロシクロアルキル、SO2NH-アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルアリールオキシアルコキシ、アルキルアリールオキシアルキルアミノ、アルキルアリールアミノアルコキシ、アルキルアリールアミノアルキルアミノ、アルキルアリールアルキルアミノアルコキシ、アルキルアリールアルキルアミノアルコキシ、アルケニルアリールオキシアルコキシ、アルケニルアリールオキシアルキルアミノ、アルケニルアリールアミノアルコキシ、アルケニルアリールアミノアルキルアミノ、アルケニルアリールアルキルアミノアルコキシ、アルケニルアリールアルキルアミノアルキルアミノが挙げられる。アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環等がさらに置換され得ることが理解される。
【００５３】
より好ましい態様において、Bは、直鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルへテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルへテロアリールアルキニル、アルキニルへテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルへテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルへテロシクリルアルケニル、またはアルキニルヘテロシクリルアルキニルである。１つ以上のメチレンは-O-、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)N(R8)-、または-C(O)O-によって割り込まれ得るまたは末端とされ得る。
【００５４】
最も好ましい態様において、Bは、直鎖C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、C1〜C10アルコキシ、アルコキシC1〜C10アルコキシ、C1〜C10アルキルアミノ、アルコキシC1〜C10アルキルアミノ、C1〜C10アルキルカルボニルアミノ、C1〜C10アルキルアミノカルボニル、アリールオキシC1〜C10アルコキシ、アリールオキシC1〜C10アルキルアミノ、アリールオキシC1〜C10アルキルアミノカルボニル、C1〜C10-アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、C1〜C10アルキル(N-アルキル)アミノアルキル-アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキル(N-アルキル)アミノアルキルアミノ、(N-アルキル)アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノアルキル、アルキルピペラジノアルキル、ピペラジノアルキル、アルキルピペラジノ、アルケニルアリールオキシC1〜C10アルコキシ、アルケニルアリールアミノC1〜C10アルコキシ、アルケニルアリールアルキルアミノC1〜C10アルコキシ、アルケニルアリールオキシC1〜C10アルキルアミノ、アルケニルアリールオキシC1〜C10アルキルアミノカルボニルおよびピペラジノアルキルアリールから選択される。
【００５５】
一態様において、本発明の多機能性化合物は、式(II):
2010502743.tif 000035
（式中、Arはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールである; 
Qは非存在または置換もしくは非置換アルキルである; 
XはO、S、NH、またはアルキルアミノである;
B、CおよびR1は先に定義される通りである）
で表される化合物またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００５６】
最も好ましい態様において、Arはフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ピリジニル、置換ピリジニル、フラニル、置換フラニル、ピロリル、置換ピロリル; ピラゾリル、置換ピラゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チオフェニル、または置換チオフェニルである; Qは非存在または置換もしくは非置換アルキルである; XはO、S、NH、またはアルキルアミノである; R1は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルコキシ(好ましくはメトキシエトキシ)、アルキルアミノアルコキシ(好ましくはメチルアミノエトキシ)、低級アルキルアミノまたは低級ジアルキルアミノである; BおよびCは最も好ましい態様において先に定義される通りである。
【００５７】
一態様において、本発明の多機能性化合物は、以下の式(III):
2010502743.tif 000036
（式中、X1はN、CR8である; ここでR8は先に定義される通りである;
Lは非存在またはNHである;
Cyは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールである;
R20、R21、R22は独立して水素、ヒドロキシ、CF3、NO2、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、アルコキシアルコキシ(好ましくはメトキシエトキシ)、アルキルアミノアルコキシ(好ましくはメチルアミノエトキシ)、フェニル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、置換ピラジニル、およびモルホリノから選択される; R12は水素または低級アルキルから選択される;
R23は水素または脂肪族である;
B、C、R1、R2、およびR3は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００５８】
最も好ましい態様において、X1はCH、C(低級アルキル)である; Lは非存在である; Cyはフェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、フラニル、置換フラニル、ピロリル、置換ピロリル; ピラゾリル、置換ピラゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チオフェニル、または置換チオフェニルである; GはOである; R1、R2、およびR3は独立してH、OH、CF3、NO2、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルコキシ(好ましくはメトキシエトキシ)、アルキルアミノアルコキシ(好ましくはメトキシアミノエトキシ)、低級アルキルアミノおよび低級ジアルキルアミノから選択される; BおよびCは最も好ましい態様において先に定義される通りである。
【００５９】
一態様において、本発明の多機能性化合物は、以下の式(IV)および(V):
2010502743.tif 000037
（式中、Raはヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノである;
Rbは水素、脂肪族基、アシルである;
RcはR1から選択される;  
nは0、1、2、または3である;
GはSまたはOである;
B、CならびにR1、R2、およびR3は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００６０】
最も好ましい態様において、Raはヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノである; Rbは水素、低級アルキル、アシルである; GはOである; R1、R2、R3およびRcは独立してH、OH、CF3、NO2、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルコキシ(好ましくはメトキシエトキシ)、アルキルアミノアルコキシ(好ましくはメトキシアミノエトキシ)、低級アルキルアミノおよび低級ジアルキルアミノから選択される; BおよびCは最も好ましい態様において先に定義される通りである。
【００６１】
一態様において、本発明の多機能性化合物は、以下の式(VI)および(VII):
2010502743.tif 000038
（式中、Z2はO、S、またはNHである
Y2はNまたはCR20である; ここでR20は水素、ハロゲン、脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールから選択される;
X2は非存在、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール; 複素環; 置換複素環である;
B、C、Q、XおよびArは先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００６２】
最も好ましい態様において、Z2はO、S、またはNHである; Y2はNH、CH、C(低級アルキル)である; X2はフェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、フラニル、置換フラニル、ピロリル、置換ピロリル; ピラゾリル、置換ピラゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チオフェニル、または置換チオフェニルである; Arはフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ピリジニル、置換ピリジニル、フラニル、置換フラニル、ピロリル、置換ピロリル; ピラゾリル、置換ピラゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チオフェニル、または置換チオフェニルである; Qは非存在または置換もしくは非置換アルキルである; XはO、S、NH、またはアルキルアミノである; BおよびCは最も好ましい態様において先に定義される通りである。
【００６３】
一態様において、本発明の多機能性化合物は、以下の式(VIII):
2010502743.tif 000039
(式中、Czはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および複素環から選択される;
X3はNH、OまたはSである;
C、B、Y2、Z2、ArおよびR8は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００６４】
最も好ましい態様において、Czはフェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピロリル、置換ピロリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリルである; Y2はNH、CH、C(低級アルキル)である; Z2はO、S、またはNHである; X3はNH、OまたはSである; Arはフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ピリジニル、置換ピリジニル、フラニル、置換フラニル、ピロリル、置換ピロリル; ピラゾリル、置換ピラゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チオフェニル、または置換チオフェニルである; R8は水素または低級アルキルである; BおよびCは最も好ましい態様において先に定義される通りである。
【００６５】
一態様において、本発明の多機能性化合物は、以下の式(IX)または(X):
2010502743.tif 000040
（式中、Cy10およびCy11はそれぞれ独立してアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択される;
Y30はN、NR8またはCR8であり、R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である;
X30はCR8、NR8、N、OまたはSである;
W30は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である; 
Bはリンカーである; 
Cは第一態様において先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００６６】
一態様において、本発明の多機能性化合物は、以下の式(XI):
2010502743.tif 000041
（式中、Cy40はそれぞれ独立してアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択される; 
W40はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択される; 
Z40はO、S、S(O)、SO2、SO2NH、NR8、C(O)またはC(O)NH2である; 
Y40はNまたはCR8であり、R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である;
X40はCR8、NR8、OまたはSである;
Bはリンカーである;
Cは第一態様において先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００６７】
一態様において、本発明の多機能性化合物は、以下の式(XII)または(XIII):
2010502743.tif 000042
（式中、CyおよびCy1はそれぞれ独立してアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択される;
Arはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールである;
YはN、NR8またはCR8であり、R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である;
ZはO、S、CR8、またはNR8である; 
R20およびR21はそれぞれ独立して水素、アシル、脂肪族および置換脂肪族から選択される; あるいはR20およびR21は結合される原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し得る;
mは1、2または3である;
nは1、2、3または4である;
R22およびR23はそれぞれ独立して水素、アシル、脂肪族および置換脂肪族から選択される;   
X1〜X4は独立してNまたはCR25であり、R25は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、N3、スルホニル、アシル、脂肪族および置換脂肪族から選択される; 
Bはリンカーである; 
Cは第一態様において先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００６８】
一態様において、本発明の多機能性化合物は、以下の式(XIV):
2010502743.tif 000043
（式中、
Cy50はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択される;
R50は低級アルキルである;
X1〜X4は独立してNまたはCR21であり、R21は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、CF3、CN、NO2、N3、スルホニル、アシル、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルからなる群より選択される;
Bはリンカーである; 
Cは第一態様において先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００６９】
一態様において、本発明の多機能性化合物は、以下の式(XV):
2010502743.tif 000044
（式中、
Z1、Z2およびZ3は独立してCR21、NR8、N、OまたはSからなる群より選択され、R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である; R21は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、N3、スルホニル、アシル、脂肪族、および置換脂肪族からなる群より選択される;
X1〜X3は独立してC、NまたはCR21である; 
Y60はNR8、O、S、SO、SO2、脂肪族、および置換脂肪族である;
Mは独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、CF3、CN、N3、NO2、スルホニル、アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルケニル、アルキルへテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルへテロアリールアルキニル、アルキニルへテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルへテロアリールアルキニル、アルキルへテロシクリルアルキル、アルキルへテロシクリルアルケニル、アルキルへテロシクリルアルキニル、アルケニルへテロシクリルアルキル、アルケニルへテロシクリルアルケニル、アルケニルへテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルへテロシクリルアルケニル、またはアルキニルへテロシクリルアルキニルから選択され、1つ以上のメチレンはO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換へテロアリール、置換もしくは非置換複素環によって割り込まれ得るまたは末端とされ得る; R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である;
Bはリンカーである; 
Cは第一態様において先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００７０】
一態様において、本発明の多機能性化合物は、以下の式(XVI):
2010502743.tif 000045
（式中、Z1、Z2およびZ3は独立してCR21、NR8、N、OまたはSからなる群より選択され、R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である; R21は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、N3、スルホニル、アシル、脂肪族、および置換脂肪族からなる群より選択される;
X1〜X8は独立してC、NまたはCR21である; 
Y70はNR8、O、S、SO、SO2、脂肪族、および置換脂肪族である;
Bはリンカーである; 
Cは第一態様において先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００７１】
一態様において、本発明の多機能性化合物は、以下の式(XVII):
2010502743.tif 000046
（式中、
Cy80およびCy81はそれぞれ独立してアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択される;
X80はNR8、O、S、SO、SO2、CO アルキルまたは置換アルキルである;
R23は、水素、脂肪族、置換脂肪族またはアシルである;
Bはリンカーである; 
Cは第一態様において先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００７２】
本発明は、細胞の異常な増殖、分化または生存を含む疾患または状態の予防方法または治療方法をさらに提供する。一態様において、本発明は、細胞の異常な増殖、分化、または生存を含む疾患の停止または減少のための医薬の製造における本発明の1つ以上の化合物の使用をさらに提供する。好ましい態様において、疾患は癌である。一態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を被験体に投与する工程を含む、治療の必要がある被験体における癌の治療方法に関する。
【００７３】
用語「癌」は悪性新生物細胞の増殖によって生じる任意の癌のことをいい、例えば、腫瘍、新生物形成、癌、肉腫、白血病、リンパ腫などである。例えば、癌としては、限定されないが、中皮腫、白血病およびリンパ腫、例えば皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)、非皮膚末梢T細胞性リンパ腫、ヒトT細胞性リンパ栄養ウイルス(HTLV)と関連するリンパ腫、例えば成体T細胞性白血病/リンパ腫(ATLL)、B細胞リンパ腫、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成体T細胞性白血病リンパ腫、急性骨髄白血病(AML)、慢性骨髄白血病(CML)、または肝細胞癌が挙げられる。さらなる例としては、骨髄異形成症候群、子供固体腫瘍、例えば脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウイルムス腫瘍、骨腫瘍、および軟組織肉腫、成体の一般的な固体腫瘍、例えば頭部および頚部癌(例えば、口、咽頭、鼻咽頭および食道)、尿生殖器癌(例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣)、肺癌(例えば、小細胞および非小細胞)、乳癌、膵臓癌、メラノーマおよび他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、ゴーリン症候群と関連する腫瘍(例えば、髄芽細胞腫、髄膜腫など)、ならびに肝臓癌が挙げられる。主題の化合物によって治療され得る癌のさらなる例示的形態としては、限定されないが、骨格筋または平滑筋の癌、胃癌、小腸の癌、直腸癌、唾液腺の癌、子宮内膜癌、副腎癌、肛門癌、結腸癌、副甲状腺癌、および下垂体癌が挙げられる。
【００７４】
本明細書に記載される化合物が予防、治療および研究に有用であり得るさらなる癌は、例えば、結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、またはメラノーマである。さらに、癌としては、限定されないが、口唇癌、咽頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌(髄質および乳頭甲状腺癌、腎臓癌、腎臓実質癌、頚部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、柔毛膜癌、精巣癌、尿路癌、メラノーマ、脳腫瘍、例えば神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫および末梢神経外胚葉腫瘍、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、ならびに形質細胞腫が挙げられる。本発明の一局面において、本発明は、癌治療のための医薬の製造における本発明の1つ以上の化合物の使用を提供する。
【００７５】
一態様において、本発明には、細胞のさらに異常な増殖、分化または生存を妨げる医薬の製造における本発明の１つ以上の化合物の使用が含まれる。例えば、本発明の化合物は、腫瘍のサイズが増大することまたは転移状態に達することを妨げることに有用であり得る。主題の化合物が投与され、癌の進行または発達を停止しまたは腫瘍アポトーシスを誘導しまたは腫瘍血管形成を阻害し得る。また、本発明には、癌の再発を妨げるための主題の化合物の使用が含まれる。
【００７６】
本発明には、過形成、形成異常および前癌病変のような細胞増殖性障害の治療または予防がさらに包含される。形成異常は、病理学者が生検で認めることができる最初期形態の前癌病変である。主題の化合物は、前記過形成、形成異常または前癌病変が連続して拡大するまたは癌になることを妨げる目的で投与され得る。前癌病変の例は、皮膚、食道組織、乳房および頚部上皮内組織で生じ得る。
【００７７】
「併用療法」には、他の生物学的活性成分(例えば、限定されないが、第二および異なる抗新生物薬剤)ならびに非薬物療法(例えば、限定されないが、手術または放射線治療)とさらに組み合わせた主題の化合物の投与が含まれる。例えば、本発明の化合物は、他の薬学的活性化合物、好ましくは本発明の化合物の効果を高めることができる化合物と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物は、他の薬物療法と同時(単一調製物または別々の調製物として)または連続的に投与され得る。一般的に、併用療法には、1回の治療中または治療経過中に2つ以上の薬物の投与が構想される。
【００７８】
「併用療法」には、他の生物学的活性成分(例えば、限定されないが、第二および異なる抗新生物薬剤)ならびに非薬物療法(例えば、限定されないが、手術または放射線治療)とさらに組み合わせた主題の化合物の投与が含まれる。例えば、本発明の化合物は、他の薬学的活性化合物、好ましくは本発明の化合物の効果を高めることができる化合物と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物は、他の薬物療法と同時(単一調製物または別々の調製物として)または連続的に投与され得る。一般的に、併用療法には、1回の治療中または治療経過中に2つ以上の薬物の投与が構想される。
【００７９】
本発明の一局面において、主題の化合物は様々な疾患状態に関与するプロテインキナーゼを調節する1つ以上の別々の薬剤と組み合わせて投与され得る。かかるキナーゼの例としては、限定されないが、セリン/トレオニン特異的キナーゼ、レセプターチロシン特異的キナーゼおよび非レセプターチロシン特異的キナーゼが挙げられる。セリン/トレオニンキナーゼとしては、有糸分裂活性化プロテインキナーゼ(MAPK)、減数分裂特異的キナーゼ(MEK)、RAFおよびauroraキナーゼが挙げられる。レセプターキナーゼファミリーの例としては、上皮成長因子レセプター(EGFR)(例えば、HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Xmrk、DER、Let23); 線維芽細胞成長因子(FGF)レセプター(例えば、FGF-R1、GFF-R2/BEK/CEK3、FGF-R3/CEK2、FGF-R4/TKF、KGF-R); 肝細胞成長/散乱因子レセプター(HGFR)(例えば、MET、RON、SEA、SEX); インスリンレセプター(例えば、IGFI-R); Eph(例えば、CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-1、EHK-2、ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK); Axl(例えば、Mer/Nyk、Rse); RET; ならびに血小板由来成長因子レセプター(PDGFR)(例えば、PDGFα-R、PDGβ-R、CSF1-R/FMS、SCF-R/C-KIT、VEGF-R/FLT、NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK-1)が挙げられる。非レセプターチロシンキナーゼファミリーとしては、限定されないが、BCR-ABL(例えば、p43abl、ARG); BTK(例えば、ITK/EMT、TEC); CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDKおよびSYKが挙げられる。
【００８０】
本発明の別の局面において、主題の化合物は非キナーゼ生物学的標的またはプロセスを調節する1つ以上の別々の薬剤と組み合わせて投与され得る。かかる標的としては、ヒストン脱アセチラーゼ(HDAC)、DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT)、熱ショックタンパク質(例えば、HSP90)、およびプロテオソームが挙げられる。
【００８１】
好ましい態様において、主題の化合物は、1つ以上の生物学的標的を阻害する抗新生物薬剤(例えば、低分子、モノクローナル抗体、アンチセンスRNA、および融合タンパク質)、例えばゾリンザ、タルセバ、イレッサ、タイカーブ、グレベック、スーテント、スプリセル、ネクサバール、ソラフェニブ(Sorafinib)、CNF2024、RG108、BMS387032、アフィニタック、アバスチン、ハーセプチン、アービタックス、AG24322、PD325901、ZD6474、PD184322、オバトダックス(Obatodax)、ABT737およびAEE788と組み合わされ得る。かかる組み合わせは、任意の薬剤単独で達成される効能よりも治療効能を高め得、耐性変異バリアントの出現を妨げ得るかまたは遅らせ得る。
【００８２】
特定の好ましい態様において、本発明の化合物が化学療法剤と組み合わせて投与される。化学療法剤は癌の分野における広範囲の療法治療薬を包含する。これらの薬剤は、腫瘍の縮小、手術後に残る癌細胞の破壊、寛解の誘導、寛解の維持および／または癌に関する症状の軽減もしくはその治療の目的のために疾患の様々な段階で投与される。かかる薬剤の例としては、限定されないが、アルキル化剤、例えば、マスタードガス誘導体(メクロレタミン、シロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、イホスファミド)、エチレンイミン(チオテパ、ヘキサメチルメラニン)、アルキルスルホネート(ブスルファン)、ヒドラジンおよびトリアジン(アルトレタミン、プロカルバジン、ダカルバジンおよびテモゾロミド)、ニトロソ尿素(カルムスチン、ロムスチンおよびストレプトゾシン)、イホスファミドおよび金属塩類(カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチン); 植物アルカロイド類、例えば、ポドフィロトキシン(エトポシドおよびテニソピド)、タキサン類(パクリタキセルおよびドセタキセル)、ビンカアルカロイド類(ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン)、ならびにカンプトセカンアナログ(イリノテカンおよびトポテカン); 抗腫瘍抗生物質、例えばクロモマイシン(ダクチノマイシンおよびプリカマイシン)、アントラサイクリン(ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、バルルビシンおよびイダルビシン)、ならびに種々雑多な抗生物質、例えばマイトマイシン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン; 代謝拮抗物質、例えば、葉酸アンタゴニスト(メトトレキサート、ペメトレキシド、ラルチトレキシド、アミノプテリン)、ピリミジンアンタゴニスト(5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、カペシタビン、およびゲムシタビン)、プリンアンタゴニスト(6-メルカプトプリンおよび6-チオグアニン)ならびにアデノシンデアミナーゼインヒビター(クラドリビン、フルダラビン、メルカプトプリン、クロファラビン、チオグアニン、ネララビンおよびペントスタチン); トポイソメラーゼインヒビター、例えばトポイソメラーゼIインヒビター(イロノテカン、トポテカン)ならびにトポイソメラーゼIIインヒビター(アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド); モノクローナル抗体(アレムツズマブ、ゲムツズマブ オゾガミシン、リツキシマブ、トラツズマブ、イブリツモマブ チオキセタン、セツキシマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ベバシズマブ); ならびに種々雑多な抗新生物形成薬剤、例えば、リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター(ヒドロキシ尿素); 副腎皮質ステロイドインヒビター(ミトタン); 酵素(アスパラギナーゼおよびペガスパルガーゼ); 抗微小管薬剤(エストラムスチン); ならびにレチノイド類(ベキサロテン、イソトレチノイン、トレチノイン(ATRA))が挙げられる。
【００８３】
特定の好ましい態様において、本発明の化合物が化学保護剤と組み合わせて投与される。化学保護剤は、体を保護しまたは化学療法の副作用を最小化するように作用する。かかる薬剤の例としては、限定されないが、アムホスチン、メスナ、およびデキスラゾザンが挙げられる。
【００８４】
本発明の一局面において、主題の化合物が放射線療法と組み合わせて投与される。放射線は、一般的に光子（X線もしくはガンマ線）または粒子放射線を使用する装置から内部的(癌部位近くへの放射性物質の移植)または外部的に送達される。併用療法が放射線治療をさらに含む場合、放射線治療は、療法剤と放射線治療の組み合わせの同時作用からの有益効果が達成される限り、任意の適切な時間で行われ得る。例えば、適切な場合で、有益効果は、放射線治療が療法剤の投与からおそらく数日間または数週間一次的に除去される場合に、なお達成される。
【００８５】
本発明の化合物が免疫療法剤と組み合わせて使用され得ることが理解される。免疫療法の一形態は、腫瘍から離れた部位でのワクチン組成物の投与による宿主起源の能動的で全身性の腫瘍に特異的な免疫応答の発生である。単離された腫瘍抗原ワクチンおよび抗イディオタイプワクチンなどの、様々な種類のワクチンが提案されている。別のアプローチは、治療される被験体由来の腫瘍細胞またはかかる細胞の派生物の使用である(Schirrmacher et al. (1995) J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121:487に概説される)。米国特許第5,484,596号において、Hanna Jr.らは、腫瘍を外科的に除去する工程、コラゲナーゼで細胞を分散させる工程、細胞に放射線を当てる工程、ならびに患者に少なくとも3回連続で約107細胞の投与量を注射する工程を含む、再発または転移を防ぐための切除可能な癌の治療方法を特許請求している。
【００８６】
本発明の化合物が1つ以上の補助療法剤と共に有利に使用され得ることが理解される。補助療法に適切な薬剤の例としては、5HT1アゴニスト、例えば、トリプタン(例えば、スマトリプタンまたはナラトリプタン); アデノシンA1アゴニスト; EPリガンド; NMDAモジュレーター、例えば、グリシンアンタゴニスト; ナトリウムチャンネル阻害剤(例えば、ラモトリジン); サブスタンスPアンタゴニスト(例えば、NK1 アンタゴニスト); カンナビノイド; アセトアミノフェンまたはフェナセチン; 5-リポキシゲナーゼインヒビター; ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト; DMARD(例えば、メトトレキサート); ガバペンチンおよび関連化合物; 三環状抗鬱剤(例えば、アミトリプチリン); 神経安定化抗痙攣薬 ; モノアミン作動性取り込みインヒビター(例えば、ベンラファキシン); マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター; 一酸化窒素シンターゼ(NOS)インヒビター、例えば、iNOSまたはnNOSインヒビター; 腫瘍壊死因子αの放出または作用のインヒビター; 抗体療法、例えばモノクローナル抗体療法; 抗ウイルス薬、例えば、ヌクレオシドインヒビター(例えば、ラミブジン)または免疫系モジュレーター(例えば、インターフェロン); オピオイド鎮痛薬; 局所麻酔薬; 興奮剤、例えば、カフェイン; H2-アンタゴニスト(例えば、ラニチジン); プロトンポンプインヒビター(例えば、オメプラゾール); 制酸薬(例えば、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム; 抗膨満薬(例えば、シメチコン); うっ血除去薬(例えば、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ-デスオキシエフェドリン); 鎮咳薬(例えば、コデイン、ヒドロコドン、カルミフェン、カルベタペンタン、またはデキストラメトルファン); 利尿薬; または鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミンが挙げられる。
【００８７】
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)は、本質的に全てのマトリックス成分を集合的に分解し得る亜鉛依存性中性エンドペプチダーゼのファミリーである。20を超えるMMP調節剤が医薬開発中であり、ほとんど半分が癌を指示する。トロント大学の研究者らは、HDACが3T3細胞中のMMP発現および活性を調節することを報告した。特に、トリコスタチンA(TSA)によるHDACの阻害は、腫瘍形成および転移を妨げることを示すが、それ自体で腫瘍形成および転移に関わるゼラチナーゼA(MMP2; IV型コラゲナーゼ)、マトリックスメタロプロテイナーゼのmRNAおよび酵素電気泳動活性を減少させる(Ailenberg M., Silverman M., Biochem Biophys Res Commun. 2002 , 298:110-115)。HDACおよびMMPの関係を議論する別の最近の論文はYoung D.A., et al., Arthritis Research & Therapy, 2005, 7: 503に見ることができる。さらに、HDACとMMPインヒビターとの間での共通性はその亜鉛結合機能性である。従って、本発明の一局面において、本発明の化合物はMMPインヒビターとして使用され得、MMPの機能不全と関連するまたは相関する障害の治療に有用であり得る。MMPの過剰発現および活性化は、組織破壊を誘導することが公知であり、また、関節リウマチ、歯周病、癌およびアテローム動脈硬化症等の多くの特定の疾患と相関している。
【００８８】
化合物はまた、ヒストン脱アセチラーゼ(HDAC)の機能不全と関わるまたは関連するまたは相関する障害の治療に使用され得る。HDAC活性と関わっているまたは少なくとも部分的にHDAC活性によって媒介されることが公知である多くの障害があり、HDAC活性は疾患発症の誘発に役割を果たすことが公知であるか、あるいはそれらの症状は公知であるかまたはHDACインヒビターで軽減されることが示されている。本発明の化合物を用いて治療が可能であると予測されるこの種類の障害としては、限定されないが、以下: 抗増殖性障害(例えば、癌); 神経変性疾患、例えば、ハンチントン病、ポリグルタミン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、線条体黒質変性、進行性核上麻痺、ねじれ失調症、痙性斜頚およびジスキネジー、家族性振せん、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、びまん性レヴィー小体病、進行性核上麻痺、ピック病、脳内出血、原発性側索硬化症、脊髄筋肉萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、過形成間質性多発性神経障害、色素性網膜炎、遺伝性眼萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、進行性運動失調およびシャイ-ドレーガー症候群; 代謝性疾患、例えば、2型糖尿病; 眼の変性疾患、例えば、緑内障、老化性黄斑変性、ルーベオシス緑内障; 炎症性疾患および／または免疫系障害、例えば、関節リウマチ(RA)、骨関節炎、若年性慢性関節炎、移植片対宿主病、乾癬、喘息、脊椎関節症、クローン病、炎症性大腸疾患 潰瘍性大腸炎、アルコール性肝炎、糖尿病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強直性脊椎炎、膜性糸球体症、椎間板起因痛、全身性エリテマトーデス;血管形成を含む疾患、例えば、癌、乾癬、関節リウマチ; 精神障害、例えば、双極性疾患、統合失調症、躁病、鬱および痴呆; 心臓血管疾患、例えば、心不全、再狭窄および動脈性硬化症; 線維性疾患、例えば肝臓線維症、嚢胞性線維症および血管線維腫;感染性疾患、例えば、真菌感染、例えば、カンジダアルビカンス、細菌感染、ウイルス感染、例えば単純ヘルペス、原生動物感染、例えば、マラリア、リーシュマニア属感染、ブルーストリパノソーマ感染、トキソプラスマ症およびコクシジウム症(coccidlosis)ならびに造血障害、例えば、サラセミア、貧血および鎌状赤血球貧血が挙げられる。
【００８９】
一態様において、本発明の化合物は、正常な発生およびホメオスタシスに重要な生理学的細胞死プロセスであるアポトーシスを誘導または阻害するために使用され得る。アポトーシス経路の変更は種々のヒト疾患の病因に寄与する。アポトーシスのモジュレーターとしての本発明の化合物は、癌(特に、限定されないが、濾胞性リンパ腫、p53変異を有する癌、乳房、前立腺および卵巣のホルモン依存性腫瘍、ならびに前癌病変、例えば家族性腺腫ポリポーシス)、ウイルス感染(例えば、限定されないが、ヘルペスウイルス、天然痘、エプステイン-バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルス)、自己免疫疾患(例えば、限定されないが、全身性狼瘡、エリテマトーデス、免疫媒介糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性大腸疾患、および自己免疫真性糖尿病)、神経変性障害(例えば、限定されないが、アルツハイマー病、AIDS関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄筋肉萎縮症および脳変性)、AIDS、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞と関連する虚血損傷、卒中および再灌流損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性またはアルコール誘導性肝臓疾患、血液学疾患(例えば、限定されないが、慢性貧血および再生不良性貧血)、筋肉骨格系の変性疾患(例えば、限定されないが、骨粗しょう鬆症および関節炎)、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病、および癌痛などの、アポトーシスにおける異常を有する種々のヒト疾患の治療に有用である。
【００９０】
一局面において、本発明は、例えば、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、血管、肺、膵臓、精巣、足、筋肉、神経組織、十二指腸、小腸、膵臓-島-細胞、異種移植物等の組織の機能の全てまたは一部を置換するための合成または有機移植物質、細胞、器官または組織の移植後の拒絶の予防または治療; 移植片対宿主病、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、ハシモト甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病ブドウ膜炎、若年発症または最近発症真性糖尿病、ブドウ膜炎、グレーブス病、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、脈絡炎、自己抗体媒介疾患、再生不良性貧血、エヴァンズ症候群、自己免疫溶血性貧血などの治療または予防; および外傷または病原誘導性免疫機能不全のような異常な免疫応答および／または活性化を生じる感染性疾患、例えば、B型肝炎およびC型肝炎感染、HIV、スタフィロコッカスオレウス感染、ウイルス脳炎、敗血症、寄生性疾患によって生じ、損傷が炎症性応答（例えば、らい病）によって誘導される疾患のさらなる治療; ならびに循環性疾患、例えば、動脈性硬化症、アテローム性動脈硬化症、脈絡炎、結節性多発性動脈炎および心筋炎の予防または治療のような、免疫応答または免疫媒介応答および疾患の治療および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。また、本発明は、外来遺伝子の自己細胞への導入およびコード産物の発現のような、遺伝子療法治療と関連する免疫応答を予防／抑制するために使用され得る。従って、一態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を被験体に投与する工程を含む、治療の必要がある被験体における免疫応答疾患もしくは障害または免疫媒介応答もしくは障害の治療方法に関する。
【００９１】
一局面において、本発明は、種々の神経変性疾患の治療における本発明の化合物の使用を提供し、その非完全なリストとしては: I. 他の顕著な神経学的兆候がない進行性痴呆を特徴とする障害、例えば、アルツハイマー病; アルツハイマー型の老化性痴呆; およびピック病(葉萎縮症); II. 進行性痴呆と他の顕著な神経学的異常との混合型症候群、例えばA) 主に成体で現れる症候群(例えば、ハンチントン病、痴呆と運動失調および／またはパーキンソン病の発症との混合型多発性全身萎縮症、進行性核上麻痺(スティール-リチャードソン-オルゼウスキー)、びまん性レヴィー小体病、および皮質歯状核黒質(corticodentatonigral)変性症); ならびにB) 主に子供または若年性成体で現れる症候群(例えば、ハレルフォルデン-シュパッツ病および進行性家族性ミオクローヌス癲癇);  III. 姿勢および運動の異常を徐々に発現する症候群、例えば、振せん麻痺(パーキンソン病)、線状体黒質変性、進行性核上麻痺、ねじれ失調症(ねじれ痙攣; 変形性筋失調症)、痙性斜頚および他のジスキネジー、家族性振せん、およびジル・ド・ラ・トゥーレット症候群;  IV. 進行性運動失調の症候群、例えば、小脳変性(例えば、小脳皮質変性およびオリーブ橋小脳萎縮症(OPCA)); および脊髄小脳変性(フリードライヒ失調症および関連障害); V. 中枢自律神経系機能不全の症候群(シャイ-ドレーガー症候群); VI. 感覚変化のない筋肉弱体および低下の症候群(運動ニューロン疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋肉萎縮症(例えば、幼児脊髄筋肉萎縮症(ヴェルドニッヒ-ホフマン)、若年性脊髄筋肉萎縮症(ヴォールファルト-クーゲルベルク-ヴェランデル)および他の形態の家族性脊髄筋肉萎縮症)、原発性側索硬化症、および遺伝性痙性対麻痺; VII.筋肉弱体および低下と感覚変化との混合型症候群(進行性神経筋肉萎縮症; 慢性家族性多発性神経障害)、例えば、腓骨筋肉萎縮症(シャルコー-マリー-ツース)、過形成間質性多発性神経障害(ドゥジュリーヌ-ソッタ)、および種々雑多な形態の慢性進行性神経障害; VIII 進行性視力低下の症候群、例えば網膜色素変性(色素性網膜炎)、および遺伝性眼萎縮症(レーバー病)が挙げられる。さらに、本発明の化合物は、クロマチンリモデリングに関与し得る。
【００９２】
本発明には、上記の本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物が包含される。また、本発明には、本発明の化合物の水和物を含む医薬組成物が包含される。用語「水和物」は、限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含む。本発明には、任意の固体または液体物理形態の本発明の化合物を含む医薬組成物がさらに包含される。例えば、化合物は結晶形態、非晶質形態で存在し得、任意の粒子径を有する。粒子は微細化され得または凝集化され得、粒子顆粒、粉末、オイル、油状懸濁液または任意の他の形態の固体または液体物理形態である。
【００９３】
本発明の化合物、およびその誘導体、断片、アナログ、ホモログ、薬学的に許容され得る塩または水和物は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と共に投与に適切な医薬組成物に含まれ得る。かかる組成物は典型的に、治療有効量の上記の任意の化合物、および薬学的に許容され得る担体を含む。好ましくは、癌治療の場合の有効量は、適切な新生物細胞の最終分化を選択的に誘導するのに有効な量であり、患者で毒性を生じる量未満である。
【００９４】
本発明の化合物は、任意の適切な手段、例えば、限定されないが、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、移植、経口、舌下、口腔、鼻腔、肺、経皮、局所、膣、結腸、および粘膜通過投与などによって投与され得る。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入デバイスのような経皮投与の使用も含み得る。医薬調製物としては、活性成分として本発明の化合物を含む、固体、半固体または液体調製物(錠剤、ペレット、トローチ、カプセル、坐薬、クリーム、軟膏、エアゾール、粉末、液体、エマルション、懸濁液、シロップ、注射など)が挙げられ、選択された様式の投与に適切である。一態様において、医薬組成物は、経口投与され、従って経口投与に適切な形態、即ち固体または液体調調製物として製剤化される。適切な固体経口製剤としては、錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、ペレット、サシェおよび発泡剤、粉末等が挙げられる。適切な液体経口製剤としては、溶液、懸濁液、分散液、エマルション、オイル等が挙げられる。本発明の一態様において、組成物はカプセルに製剤化される。本態様によれば、本発明の組成物は、活性化合物の他に、不活性担体または希釈剤、硬質ゼラチンカプセルを含む。
【００９５】
例えば、ガム、デンプン、糖、セルロース物質、アクリレート、またはその混合物のような、担体または希釈剤として一般的に使用される任意の不活性賦形剤が、本発明の製剤に使用され得る。好ましい希釈剤は、微結晶セルロースである。組成物は崩壊剤(例えば、ナトリウムクロスカルメロース)および潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)をさらに含み得、結合剤、バッファ、プロテアーゼインヒビター、表面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、粘度向上剤、甘味剤、フィルム形成剤、または任意のその組み合わせから選択される1つ以上の添加剤をさらに含み得る。さらに、本発明の組成物は、調節放出または直接放出製剤の形態であり得る。
【００９６】
液体製剤について、薬学的に許容され得る担体は、水性または非水性溶液、懸濁液、エマルションまたはオイルであり得る。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルである。水性担体としては、水、アルコール/水溶液、エマルションまたは懸濁液、例えば生理食塩水および緩衝化媒体が挙げられる。オイルの例は石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、オリーブ油、ヒマワリ油、および魚肝油である。また、溶液または懸濁液は、以下の成分: 滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒; 抗細菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン; 抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム; キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA); バッファ、例えば、酢酸、クエン酸、またはリン酸、および浸透圧調整用薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースを含み得る。pHは酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムで調節され得る。
【００９７】
また、組成物は、結合剤(例えば、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアールガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン)、崩壊剤(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、ナトリウムクロスカルメロース、クロスポビドン、グアールガム、デンプングリコール酸ナトリウム、プリモゲル)、種々のpHおよびイオン強度のバッファ(例えば、tris-HCI、酢酸、リン酸)、添加剤、例えば、表面への吸着を妨げるアルブミンまたはゼラチン、界面活性剤(例えば、Tween 20、Tween 80、プルロニックF68、胆汁酸塩)、プロテアーゼインヒビター、表面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、透過促進剤、可溶化剤(例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール)、流動促進剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール)、安定化剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、粘度向上剤(例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアールガム)、甘味剤(例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸)、風味剤(例えば、ペパーミント、メチルサリチル酸、またはオレンジフレーバー)、保存剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)、流動補助剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素)、可塑剤(例えば、ジエチルフタレート、トリエチルクエン酸)、乳化剤(例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム)、ポリマーコーティング剤(例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン)、コーティングおよびフィルム形成剤(例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート)および／または補助剤をさらに含み得る。
【００９８】
一態様において、活性化合物は、埋没物(implant)およびマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤のような、体からの迅速な排除に対して化合物を保護する担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸のような生体分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。かかる製剤の調製方法は、当業者に明白である。また、物質はAlza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Inc.から商業的に得られ得る。リポソーム懸濁液(例えば、ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソーム)はまた、薬学的に許容され得る担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号に記載されるように、当業者に公知な方法に従って調製され得る。
【００９９】
投与の容易性および投薬量の均一性のために、単位投薬形態での経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される単位投薬形態は、治療される被験体のための単位投薬量として適切な物理的に別々の単位のことをいう; 各単位は必要な医薬担体と共に所望の療法効果を生み出すように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の単位投薬形態の特定は、活性化合物の独自の特性および達成される特定の療法効果ならびに個体の治療のためのかかる活性化合物を配合する当該技術分野で特有の制限によって必然的に決められ、かつ直接これらに依存する。
【０１００】
医薬組成物は、投与のための説明書と共に、容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得る。
【０１０１】
毎日の投与が数日〜数年の期間で連続して繰り返され得る。経口治療は、1週〜患者の生命までの間継続し得る。好ましくは投与は連続して5日間行い得、その後さらなる投与が必要とされるかどうかを決定するために患者を評価し得る。投与は、連続的または断続的で、即ち、連続して数日の治療後の休止時間であり得る。本発明の化合物は治療の第一日に静脈投与され得、経口投与が第二日目およびその後の連続した全ての日数に投与される。
【０１０２】
例えば、混合、粒状化、または錠剤形成プロセスによる活性成分を含む医薬組成物の調製は当該技術分野で十分理解されている。活性療法成分は、活性成分と薬学的に許容され得るおよび適合する賦形剤とよく混合される。経口投与について、活性剤は、ビヒクル、安定化剤、または不活性希釈剤のような本目的で通例の添加剤と混合され、通例の方法によって上記の錠剤、被覆錠剤、硬質または軟質ゼラチンカプセル、水性溶液、アルコール性溶液または油状溶液などのような投与に適切な形態に変換される。
【０１０３】
患者に投与される化合物の量は、患者で毒性を生じる量未満である。特定の態様において、患者に投与される化合物の量は、化合物の毒性レベルと等しいまたはこれを超える患者血漿中の化合物の濃度を生じる量未満である。好ましくは、患者血漿中の化合物の濃度は約10nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約25nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約50nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約100nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約500nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約1000nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約2500nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約5000nMに維持される。本発明の実施で患者に投与される化合物の最適量は使用される特定の化合物および治療される癌の種類に依存する。
【０１０４】
定義
以下に、本発明を記載するために使用される種々の用語の定義を列挙する。これらの定義は、特定の場合に限定されていない限り、用語が本明細書および特許請求の範囲全体を通して個々に、またはより大きな群の一部のいずれかで使用される際に適用される。
【０１０５】
「脂肪族基」または「脂肪族」は、飽和(例えば、単結合)であり得るか、または１つ以上の不飽和単位（例えば、二重および／または三重結合）を含み得る非芳香族部分である。脂肪族基は直鎖、分枝または環状であり得、炭素、水素または任意に１つ以上のヘテロ原子を含有し、置換または非置換であり得る。脂肪族基は、好ましくは、約1〜約24個の原子、より好ましくは約4〜約24個の原子、より好ましくは約4〜12個の原子、より典型的に約4〜約8個の原子を含有する。
【０１０６】
用語「アシル」は、水素、アルキル、部分飽和または完全飽和シクロアルキル、部分飽和または完全飽和複素環、アリール、およびヘテロアリール置換カルボニル基をいう。例えば、アシルとしては、(C1〜C6)アルカノイル(例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、t-ブチルアセチルなど)、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル(例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど)、複素環式カルボニル(例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド-2-オン-5-カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニルなど)、アロイル(例えば、ベンゾイル)およびヘテロアロイル(例えば、チオフェニル-2-カルボニル、チオフェニル-3-カルボニル、フラニル-2-カルボニル、フラニル-3-カルボニル、1H-ピロイル-2-カルボニル、1H-ピロイル-3-カルボニル、ベンゾ[b]チオフェニル-2-カルボニルなど)などの基が挙げられる。また、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれの定義に記載される基の任意の１つであり得る。「任意に置換された」と示されている場合、アシル基は、非置換または独立して「置換された」の定義で以下に列挙される置換基の群から選択される任意に１つ以上の置換基(典型的に、1〜3個の置換基)で置換され得るか、またはアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、置換基のそれぞれ好ましいリストおよびより好ましいリストで上記のようにして置換され得る。
【０１０７】
簡単にするため、全体を通して定義され言及される化学的部分は、当業者に明白な適切な構造状況下において、一価化学的部分(例えば、アルキル、アリールなど)または多価部分であり得る。例えば、「アルキル」部分は、一価の基(例えば、CH3-CH2-)に言及され得、または他の場合では、二価の連結部分が「アルキル」であり得、この場合、当業者は、アルキルが、用語「アルキレン」に等価である二価基(例えば、-CH2-CH2-)と理解する。同様に、2価の部分が必要とされ、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」、または「シクロアルキル」であると記載されている状況において、当業者は、用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」、または「シクロアルキル」が、対応する2価の部分をいうと理解する。
【０１０８】
用語「アルキル」は、1〜約12個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有する線状または分岐した基を包含する。より好ましいアルキル基は、1〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。1〜8個の炭素原子を有する低級アルキル基が最も好ましい。かかる基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソ-アミル、ヘキシルなどが挙げられる。
【０１０９】
用語「アルケニル」は、2〜約20個の炭素原子または、好ましくは2〜約12個の炭素原子の少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有する線状または分岐した基を包含する。より好ましいアルケニル基は、2〜約10個の炭素原子、より好ましくは約2〜8個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例としては、エテニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4-メチルブテニルが挙げられる。用語「アルケニル」、および「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配置あるいは、[E」および「Z」配置を有する基を包含する。
【０１１０】
用語「アルキニル」は、2〜約20個の炭素原子または、好ましくは2〜約12個の炭素原子の少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を有する線状または分岐した基を包含する。より好ましいアルキニル基は、2〜約10個の炭素原子、より好ましくは約2〜約8個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。アルキニル基の例としては、プロパルギル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチン、2-ブチニルおよび1-ペンチニルが挙げられる。
【０１１１】
用語「シクロアルキル」は、3〜約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。用語「シクロアルキル」は、3〜約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。より好ましいシクロアルキル基は、3〜約8個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１１２】
用語「シクロアルケニル」は、3〜12個の炭素原子を有する部分飽和炭素環式基を包含する。2つの二重結合(共役していてもしていなくてもよい)を含有する部分飽和炭素環式基であるシクロアルケニル基は、「シクロアルキルジエニル」と呼ばれ得る。より好ましいシクロアルケニル基は、4〜約8個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。かかる基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【０１１３】
用語「アルコキシ」は、各々が1〜約12個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子のアルキル部分を有する線状または分岐したオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、1〜約10個の炭素原子を有する、より好ましくは1〜約8個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシが挙げられる。
【０１１４】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基に結合された１つ以上のアルコキシ基を有する、すなわち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を包含する。
【０１１５】
用語「アリール」は、単独または組合せで、1、2または3個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、かかる環は、垂れ下がる様式で一緒に結合され得るか、または縮合され得る。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族基を包含する。
【０１１６】
用語「カルボニル」は、単独で使用されようと、「アルコキシカルボニル」など他の用語と使用されようと(C=O)を表す。
【０１１７】
用語「カルバノイル」は、単独で使用されようと、「アリールカルバノイルアルキル」など他の用語と使用されようとC(O)NHを表す。
【０１１８】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、飽和、部分飽和および不飽和ヘテロ原子含有環形状の基を包含し、これらは、相応じて「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルケニル」および「ヘテロアリール」と呼ばれることもあり得、ヘテロ原子は、窒素、イオウおよび酸素から選択され得る。飽和ヘテロシクリル基の例としては、1〜4個の窒素原子を含有する飽和3〜6員ヘテロ単環式基(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど)；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する飽和3〜6員ヘテロ単環式基(例えば、モルホリニルなど)；1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する飽和3〜6員ヘテロ単環式基(例えば、チアゾリジニルなど)が挙げられる。部分飽和ヘテロシクリル基の例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。ヘテロシクリル基としては、テトラゾリウムおよびピリジニウム基などの5価窒素が挙げられ得る。用語「複素環」はまた、ヘテロシクリル基がアリールまたはシクロアルキル基と縮合された基を包含する。かかる縮合二環式基の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが挙げられる。
【０１１９】
用語「ヘテロアリール」は、不飽和ヘテロシクリル基を包含する。ヘテロアリール基の例としては、1〜4個の窒素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリルなど)テトラゾリル(例えば、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリルなど)など；1〜5個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(例えば、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニルなど)など；酸素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、フリルなど；イオウ原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、チエニルなど；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリルなど)など；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリルなど)；1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル(例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリルなど)など；1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど)などが挙げられる。
【０１２０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロ置換アルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基内に1〜6個の炭素原子を有する「低級ヘテロシクロアルキル」基である。
【０１２１】
用語「アルキルチオ」は、2価のイオウ原子に結合された1〜約10個の炭素原子の線状または分岐したアルキル基を含有する基を包含する。好ましいアルキルチオ基は、1〜約20個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子のアルキル基を有する。より好ましいアルキルチオ基は、1〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」基であるアルキル基を有する。1〜約8個の炭素原子の低級アルキル基を有するアルキルチオ基が最も好ましい。かかる低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。
【０１２２】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルなどのアリール置換アルキル基を包含する。
【０１２３】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して他の基に結合されたアリール基を包含する。
【０１２４】
用語「アラルコキシ」または「アリールアルコキシ」は、酸素原子を介して他の基に結合されたアラルキル基を包含する。
【０１２５】
用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を包含する。好ましいアミノアルキル基は、約1〜約20個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有するアルキル基を有する。より好ましいアミノアルキル基は、1〜約10個の炭素原子を有するアルキル基を有する「低級アミノアルキル」である。1〜8個の炭素原子を有する低級アルキル基を有するアミノアルキル基で最も好ましい。かかる基の例としては、アミノメチル、アミノエチルなどが挙げられる。
【０１２６】
用語「アルキルアミノ」は、1つまたは2つのアルキル基で置換されたアミノ基を表す。好ましいアルキルアミノ基は、約1〜約20個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有するアルキル基を有する。より好ましいアルキルアミノ基は、1〜約10個の炭素原子を有するアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」である。1〜8個の炭素原子を有する低級アルキル基を有するアルキルアミノ基が最も好ましい。適当な低級アルキルアミノは、例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノなどの一置換N-アルキルアミノまたは二置換N,N-アルキルアミノであり得る。
【０１２７】
用語「リンカー」は、化合物の2つの部分を連結する有機部分を意味する。リンカーは、典型的に、直接結合または酸素もしくはイオウなどの原子、NR8、C(O)、C(O)NH、SO、SO2、SO2NHなどの単位または置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘテロアリール、ここで、１つ以上のメチレンは、O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)によって中断もしくは終結され得る、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環式などの原子鎖を含み、式中、R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である。一態様において、リンカーBは、1〜24個の原子、好ましくは4〜24個の原子、好ましくは4〜18個の原子、より好ましくは4〜12個の原子、最も好ましくは約4〜10個の原子である。
【０１２８】
用語「置換された」は、与えられた構造内の１つ以上の水素基の、指定された置換基の基、例えば、限定されないが、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環式、および脂肪族による置き換えをいう。置換基は、さらに置換され得ることが理解される。
【０１２９】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用されるように、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
【０１３０】
本明細書で使用されるように、用語「異常型増殖」は、異常な細胞増殖をいう。
【０１３１】
句「補助療法」は、本発明の併用療法に関連する副作用を低減または回避する薬剤、例えば限定されないが、例えば、抗癌薬の毒性効果を低減する薬剤、例えば、骨吸収インヒビター、心臓保護剤；化学療法、放射線療法もしくは手術に関連する吐気および嘔吐の発生を予防もしくは低減する薬剤；または骨髄抑制性抗癌薬投与に関連する感染の発生を低減する薬剤での被験体の治療を包含する。
【０１３２】
用語「新脈管形成」は、本明細書で使用されるように、血管の形成をいう。具体的には、新脈管形成は、内皮細胞が病巣に集まって崩壊し、それ自体の基底膜内に浸潤し、間隙の間質を介して脈管形成刺激に向かって移動し、移動先端の近位で増殖し、血管に組織化され、新たに合成された基底膜に再付着する多段階プロセスである(Folkman et al., Adv. Cancer Res., Vol. 43，pp. 175-203 (1985)参照)。抗脈管形成剤は、このプロセスに干渉する。これらの工程のいくつかに干渉する薬剤の例としては、トロンボスポンジン-1、アンギオスタチン、エンドスタチン、インターフェロンαならびにマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)インヒビターなどの新たに形成されている血管が従う経路を切り開いて作り出す酵素の作用をブロックする化合物；.アルファ.v.ベータ.3 インヒビターなどの血管細胞が親血管と腫瘍を橋かけするのに使用する分子に干渉する化合物；特異的COX-2インヒビターなどの新しい血管を形成する細胞の増殖を妨げる薬剤；ならびにこれらの標的のいくつかに同時に干渉するタンパク質系化合物が挙げられる。
【０１３３】
用語「アポトーシス」は、本明細書で使用されるように、年齢または細胞の健康状態および条件により指令された場合、正常に機能しているヒトおよび動物細胞の核によってシグナル伝達されるプログラムされた細胞死をいう。「アポトーシス誘導剤」は、プログラムされた細胞死のプロセスを誘発する。
【０１３４】
用語「癌」は、本明細書で使用される場合、制御されない細胞分裂、および浸潤による隣接組織内への直接増殖または転移による遠位部位への移植のいずれかによって他の組織に浸潤するこれらの細胞の能力を特徴とする疾患または障害の種類を表す。
【０１３５】
用語「化合物」は、本明細書において、本明細書に示す式を有する化合物の薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、多型、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物などを含むと定義される。
【０１３６】
用語「デバイス」は、特定の機能を果たすように設計された通常機械的または電気的である任意の器具をいう。
【０１３７】
本明細書で使用されるように、用語「形成異常」は、異常な細胞増殖をいい、典型的に、病理学者により生検において認識可能な前癌性病変の最も初期の形態をいう。
【０１３８】
用語「過形成」は、本明細書で使用されるように、過剰な細胞分裂または増殖をいう。
【０１３９】
句「免疫療法剤」は、接種によって、免疫ドナー、例えば、別の人または動物の免疫性を宿主に移すために使用される薬剤をいう。該用語は、別の個体または動物によって産生された実施(performed)抗体を含有する血清またはγグロブリン；非特異的全身刺激；アジュバント；能動特異的免疫療法；および養子免疫療法の使用を包含する。養子免疫療法は、感作リンパ球、転移因子、免疫RNA、または血清中抗体もしくはγグロブリンの宿主接種を含む治療または薬剤による疾患の治療をいう。
【０１４０】
新形成、腫瘍増殖または腫瘍細胞増殖に関連する用語「阻害」は、とりわけ、原発性または続発性腫瘍出現の遅延、原発性または続発性腫瘍の発達の遅延、原発性または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の副次効果の重症度の遅延または減少、腫瘍増殖の停止および腫瘍の後退によって評価され得る。極端には、本明細書において、完全な阻害は、予防または化学的予防をいう。
【０１４１】
用語「転移」は、本明細書で使用されるように、元の腫瘍部位から血管およびリンパ管を介して癌細胞が移動し、他の組織において癌が発生することをいう。また、転移は、遠位部位での続発性癌増殖に対して使用される用語である。
【０１４２】
用語「新生物」は、本明細書で使用されるように、過剰な細胞分裂から生じる異常な組織塊をいう。新生物は、良性(癌性でない)、または悪性(癌性)であり得、腫瘍とも呼ばれ得る。用語「新形成」は、腫瘍形成をもたらす病理学的過程である。
【０１４３】
本明細書で使用されるように、用語「前癌性」は、悪性ではないが、治療しないままだと悪性となるであろう状態をいう。
【０１４４】
用語「増殖」は、有糸分裂している細胞をいう。
【０１４５】
句「放射線療法剤」は、新形成の治療における電磁気または粒状放射線の使用をいう。
【０１４６】
用語「再発」は、本明細書で使用されるように、ある期間の寛解後の癌の戻りをいう。これは、最初の癌からの細胞の不完全な除去によるものであり得、局所(最初の癌の同じ部位)、限局(最初の癌の近傍、あるいはリンパ節または組織)、および／または転移の結果遠位で起こり得る。
【０１４７】
用語「治療」は、ヒトを含む哺乳動物が、哺乳動物の状態を直接または間接的に改善する目的で医療扶助に供される任意のプロセス、作用、適用、療法などをいう。
【０１４８】
用語「ワクチン」は、腫瘍関連抗原(Tea)を発現する細胞を攻撃することにより、患者の免疫系が腫瘍に対する免疫応答を示すように誘導する薬剤を含む。
【０１４９】
本明細書で使用されるように、主題の治療方法に関する用語「有効量の主題の化合物」は、所望の投与計画の一部として送達された場合、例えば、臨床的に許容され得る標準に対して細胞増殖速度および／または分化の状態および／または
細胞の生存の割合の変化をもたらす主題の化合物の量をいう。この量は、さらに、新形成障害の症状の１つ以上をある程度緩和し得る、例えば限定されないが、1)癌細胞の数を低減；2)腫瘍の大きさを縮小；3)末梢器官内への癌細胞浸潤を阻害(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)；4)腫瘍転移を阻害(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)；5)腫瘍増殖をある程度阻害；6)該障害に関連する症状の１つ以上のある程度を軽減もしくは低減;および／または7)抗癌剤の投与に関連する副作用を軽減もしくは低減し得る。
【０１５０】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容され得る塩」は、論理的に正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な利益/リスク比に相応する塩をいう。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野で周知である。例えば、S. M. Berge，et al.は、J. Pharmaceutical Sciences，66：1-19 (1977)に薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中にインサイチュで、または遊離塩基官能基を適当な有機酸もしくは無機酸と反応させることにより別々に調製され得る。薬学的に許容され得る無毒性の酸付加塩の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸ラクトビオン酸またはマロン酸などの有機酸と形成されるか、あるいはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容され得る塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロヨウ化物塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容され得る塩としては、適宜、無毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、スルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１５１】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容され得るエステル」は、インビボで加水分解するエステルをいい、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはその塩が生じるものが挙げられる。適当なエステル基としては、例えば、薬学的に許容され得る脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸に由来するものであって、各アルキルまたはアルケニル部分が有利には6個以下の炭素原子を有するものが挙げられる。具体的なエステルの例としては、限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびコハク酸エチルが挙げられる。
【０１５２】
用語「薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、本明細書で使用されるように、論理的に正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答を伴い、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な利益/リスク比に相応し、その意図される使用に有効な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合は発明の化合物の両性イオン形態をいう。「プロドラッグ」は、本明細書で使用されるように、代謝的手段によって(例えば、加水分解によって)インビボで本発明の化合物に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの種々の形態は、例えば、Bundgaard(編)，Design of Prodrugs，Elsevier (1985)；Widder，et al. (編)，Methods in Enzymology，第4巻，Academic Press (1985)；Krogsgaard-Larsen，et al.(編)。"Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191 (1991)；Bundgaard，et al., Journal of Drug Deliver Reviews，8:1-38(1992)；Bundgaard，J. of Pharmaceutical Sciences，77:285 et seq. (1988)；HiguchiおよびStella (編)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society (1975)；ならびにBernard Testa & Joachim Mayer，“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology,” John Wiley and Sons，Ltd. (2002)に記載のように、当該技術分野で公知である。
【０１５３】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容され得る担体」は、滅菌発熱物質無含有水などの医薬投与と適合する任意の全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含むことが意図される。適当な担体は、参照により本明細書に援用される当該技術分野の標準的な参考教科書であるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されている。かかる担体または希釈剤の好ましい例としては、限定されないが、水、生理食塩水、リンゲル(finger's)液、デキストロース溶液、および5%ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソームおよび固定油などの非水性ビヒクルもまた使用され得る。薬学的に活性な物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と適合性でない場合を除き、該組成物におけるその使用が企図される。補助活性化合物もまた該組成物中に組み込まれ得る。
【０１５４】
本明細書で使用されるように、用語「前癌性」は、悪性ではないが、治療しないままだと悪性となるであろう状態をいう。
【０１５５】
用語「被験体」は、本明細書で使用されるように動物をいう。好ましくは、動物は哺乳動物である。より好ましくは哺乳動物はヒトである。また、被験体は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、魚類、鳥類などをいう。
【０１５６】
本発明の化合物は、選択的な生物学的性質を向上させるために適切な官能基を追加することにより修飾され得る。かかる修飾は当該技術分野で公知であり、与えられた生物学的系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)内への生物学的浸透を増大させる、経口アベイラビリティを増大させる、注射による投与を可能にするために可溶性を増大させる、代謝を改変する、および排出速度を改変するものが挙げられ得る。
【０１５７】
合成された化合物は、反応混合物から分離され得、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によってさらに精製され得る。当業者によって認識され得るように、本明細書の式の化合物のさらなる合成方法は、当業者に明白である。さらに、種々の合成工程は、所望の化合物を得るために、代替的なシーケンスまたは順序で行なわれ得る。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学変換ならびに保護基の方法論(保護および脱保護)は当該技術分野で公知であり、例えば、R. Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers (1989)；T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版, John Wiley and Sons (1991)；L. FieserおよびM. Fieser，Fieser and Fieser's Reagent for Organic Synthesis，John Wiley and Sons (1994)；ならびにL. Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons (1995)、ならびにその後続版などに記載のものが挙げられる。
【０１５８】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関してアミノ酸について(R)もしくは(S)または(D)もしくは(L)で定義され得る他の立体異性形態が生じる。本発明は、かかる可能なすべての異性体、ならびにそのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学異性体は、上記の手順によって、またはラセミ混合物を分離することによって、そのそれぞれの光学的に活性な前駆体から調製され得る。該分離は、分離剤の存在下で、クロマトグラフィーまたは反復結晶化または当業者に公知のこれらの技術のいくつかの組合せによって行なわれ得る。分離に関するさらなる詳細は、Jacques，et al., Enantiomers，Racemates，and Resolutions (John Wiley & Sons，1981)に見られ得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合、他の不飽和、または他の幾何不斉中心を含む場合、特に記載のない限り、該化合物は、EおよびZ幾何異性体ならびに／またはシス-およびトランス-異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性形態もまた含まれることが意図される。本明細書において出現する任意の炭素-炭素二重結合の立体配置は、便宜上のみのために選択され、本文中にそうと記載されていない限り、特定の立体配置を指定することを意図しない。したがって、本明細書において随意にトランスと示された炭素-炭素二重結合または炭素-ヘテロ原子二重結合は、シス、トランス、または両者の任意の比率の混合物であり得る。
【０１５９】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１種類以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と一緒に製剤化された治療有効量の本発明の化合物を含む。
【０１６０】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容され得る担体または賦形剤」は、任意の型の無毒性で不活性な固形、半固形または液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料または製剤化補助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体としての機能を果たし得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；アルファ-(α)、ベータ-(β)およびガンマ-(γ)シクロデキストリンなどのシクロデキストリン；トウモロコシデンプンおよびイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質無含有水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性潤滑剤であり、加えて、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた、製剤者の判断に従って組成物中に存在し得る。
【０１６１】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸、鼻腔内、口内、膣または埋め込みレザバーにより、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒性の薬学的に許容され得る担体、補助剤またはビヒクルを含有し得る。いくつかの場合において、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を向上させるため、薬学的に許容され得る酸、塩基またはバッファーで製剤のpHが調整され得る。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、病変内および頭蓋内注または注入技術を含む。
【０１６２】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加え、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実、塊茎、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などの当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性な希釈剤の他に、経口組成物はまた、展着剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料剤などの補助剤を含み得る。
【０１６３】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または展着剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化され得る。また、滅菌注射用調製物は、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であり得る。許容され得るビヒクルおよび溶媒のうち、使用され得るものは、水、リンゲル液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌、固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より使用されている。この目的のため、任意のブランド固定油、例えば、合成モノ-またはジグリセリドが使用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸が注射用剤の調製に使用される。
【０１６４】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に、滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌剤を滅菌固形組成物の形態で組み込むことによって滅菌され得る。
【０１６５】
薬物の効果を延長するため、しばしば、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶性または非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。したがって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、結晶サイズおよび結晶性形態に依存し得る。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射用蓄積形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の比および使用される特定のポリマーの性質に応じて薬物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。蓄積注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を閉じ込めることにより調製される。
【０１６６】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦形剤もしくは担体または常温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸もしくは膣腔で融解し、活性化合物を放出する坐剤用ワックスと本発明の化合物を混合することにより調製され得る坐剤である。
【０１６７】
経口投与用の固形投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が挙げられる。かかる固形投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤もしくは担体および／または：a)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、などの充填剤もしくは増量剤b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤、c)グリセロールなどの湿潤剤、d)寒天-寒天、炭酸カルシウム、イモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの展着剤、h)カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにその混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤もまた含み得る。
【０１６８】
類似した型の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用するソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。
【０１６９】
腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび殻を有する錠剤、ドラジェ、カプセル、丸剤および顆粒の固形投薬形態が調製され得る。これらは、任意に、不透明化剤を含有し得、また、活性成分(１種類または複数種)のみを、または優先的に、腸管の特定部分に任意に遅延様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１７０】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤または貼付剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体および必要に応じて任意の必要とされる保存剤またはバッファーと混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼用軟膏、粉末および溶液もまた、本発明の範囲に含まれることが企図される。
【０１７１】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物などの賦形剤を含有し得る。
【０１７２】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。スプレーは、さらに、クロロフルオロヒドロカーボンなどの通常のプロペラントを含有し得る。
【０１７３】
経皮貼付剤は、身体への化合物の制御送達を提供するという付加的な利点を有する。かかる投薬形態は、化合物を適正な媒体に溶解または分散することにより作製され得る。また、皮膚を通過する化合物の流量を増加させるために吸収促進剤が使用され得る。速度は、速度制御膜を提供するか、化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することのいずれかによって制御され得る。
【０１７４】
肺送達のためには、本発明の治療組成物は、固形または液体粒状形態で製剤化され、呼吸器系への直接投与 例えば、吸入によって患者に投与される。本発明の実施のために調製される活性化合物の固形または液体粒状形態としては、呼吸用粒子：すなわち、吸入すると口および喉頭を通過して気管支および肺の肺胞内に入るのに充分に小さいサイズの粒子が挙げられる。エーロゾル化治療剤、特にエーロゾル化抗生物質の送達は当該技術分野で公知である(例えば、VanDevanter et al.に対する米国特許第5,767,068号、Smith et al.に対する米国特許第5,508,269号、およびMontgomeryによるWO 98/43,650参照、これらはすべて、参照により本明細書に援用される)。また、抗生物質の肺送達の記載は、米国特許第6,014,969号に見られ、参照により本明細書に援用される。
【０１７５】
本発明の化合物の「治療有効量」により、任意の医療治療に適用可能な妥当な利益/リスク比で処置被験体に治療効果が付与される化合物の量が意図される。治療効果は、客観的(すなわち、いくつかの試験もしくはマーカーによって測定可能)または主観的(すなわち、被験体が効果の徴候を示すか、もしくは効果を感じる)であり得る。上記の化合物の有効量は、約0.1mg/Kg〜約500mg/Kg、好ましくは約1〜約50mg/Kgの範囲であり得る。また、有効用量は、投与経路、ならびに他の薬剤との同時使用の可能性に応じて変化する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、論理的に正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることは理解されよう。任意の特定の患者のための具体的な治療有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食事；使用される特定の化合物の投与期間、投与経路、および排出速度；治療の持続期間；使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む種々の因子に依存する。
【０１７６】
単回用量または分割用量でヒトまたは他の動物に投与される本発明の化合物の１日の総用量は、例えば、体重1kgあたり0.01〜50mg以上、通常体重1kgあたり0.1〜25mgの量であり得る。単回用量組成物は、１日の用量を構成するかかる量またはその約数量を含有し得る。一般に、本発明による治療計画は、かかる治療を必要とする患者への1日あたり約10mg〜約1000mgの本発明の化合物(１種類または複数種)の単回用量または反復用量での投与を含む。
【０１７７】
本明細書に記載の式の化合物は、例えば、注射によって静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下に；または経口、口内、鼻腔内、経粘膜、局所、眼病用調製物において、または吸入によって、体重1kgあたり約0.1〜約500mgの範囲の投薬量で、あるいは投薬量1mg〜1000mg/投薬で、4〜120時間毎、または特定の薬物の要件に従って投与され得る。本明細書の方法は、所望のまたは記載の効果を達成するための有効量の化合物または化合物の組成物の投与を企図する。典型的に、本発明の医薬組成物は、1日約1〜約6回あるいは、連続注入として投与される。かかる投与は長期または緊急治療として使用され得る。単回投薬形態を作製するために医薬用賦形剤または担体と合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変化する。典型的な調製物は、約5%〜約95%の活性化合物(w/w)を含有する。あるいは、かかる調製物は、約20%〜約80%の活性化合物を含有し得る。
【０１７８】
上記のものより低いまたは高い用量が必要とされ得る。任意の特定の患者に対する具体的な投薬量および治療計画は、種々の因子、例えば、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与期間、排出速度、薬物併用、疾患、状態または症状の重症度および過程、疾患、状態または症状に対する患者の素因、ならびに処置している医師の判断に依存する。
【０１７９】
患者の状態の改善時、必要であれば、本発明の化合物、組成物または組合せ
の維持用量が投与され得る。続いて、投薬量もしくは投与頻度または両方が、症状に応じて、症状が所望のレベルまで軽減されたときの改善された状態が維持されるレベルまで低減され得る。しかしながら、患者は、疾患症状の再発時には長期ベースで間欠的な治療を必要とし得る。
【実施例】
【０１８０】
合成方法および実施例
本発明の化合物および方法は、例示が意図されるにすぎず、本発明の範囲を限定しない以下の代表的な合成スキームおよび実施例に関して、より良好に理解されよう。開示された態様に対する種々の変更および修正は、当業者に自明であり、限定されないが、本発明の化学的構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関するものなどのかかる変更および修正は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなくなされ得る。
【０１８１】
セクション1：
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(II)
【０１８２】
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【０１８３】
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【０１８４】
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【０１８５】
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【０１８６】
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【０１８７】
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【０１８８】
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【０１８９】
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【０１９０】
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【０１９１】
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【０１９２】
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【０１９３】
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【０１９４】
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【０１９５】
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【０１９６】
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【０１９７】
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【０１９８】
実施例1：2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシアセトアミド(化合物1)の調製
工程1a. 6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(化合物0102)
メチル2-アミノ-4,5-ジメトキシ安息香酸0101(2.1g、10mmol)、ギ酸アンモニウム(0.63g、10mmol)およびホルムアミド(7ml)の混合物を攪拌し、190〜200℃まで2時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0102を褐色固体として得た(1.8g、84.7%)：LCMS：m/z 207[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 3.87(s, 3H), 3.89(s, 3H), 7.12(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.97(s, 1H), 12.08(bs, 1H).
【０１９９】
工程1b. 6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン(化合物0103)
6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(0102)(10.3g、50mmol)を攪拌メタンスルホン酸(68ml)に分割して添加した。次いで、L-メチオノン(8.6g、57.5mmol)を添加し、得られた混合物を150〜160℃まで5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷と水の混合物(250ml)に注入した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液(40%)の添加によって中和した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0103を灰色固体として得た(10g、粗製)：LCMS：m/z 193[M+1]+.
【０２００】
工程1c. 3,4-ジヒドロ-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-6-イルアセテート(化合物0104)
6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン(0103)(10g 粗製)、無水酢酸(100ml)およびピリジン(8ml)の混合物を攪拌し、3時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷と水の混合物(250ml)に注入した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題生成物0104を灰色固体として得た(5.8g、50%２工程の全体収率)：LCMS：m/z 235[M+1]+; 1H NMR(CDCl3)δ 2.27(s, 3H)、3.89(s, 3H)、7.28(s, 1H)、7.72(s, 1H)、8.08(d, 1H)、12.20(bs, 1H).
【０２０１】
工程1d. 4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート(化合物0105)
3,4-ジヒドロ-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-6-イルアセテート(0104)(2.0g、8.5mmol)および三塩化ホスホリル(20ml)の混合物を攪拌し、3時間還流加熱した。透明な溶液が得られたとき、過剰の三塩化ホスホリルを減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン(50ml)に溶解し、有機層をNaHCO3水溶液(20ml×2)およびブライン(20ml×1)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0105を黄色固体として得た(1.4g、65%)：LCMS：m/z 249[M+1]+; 1H NMR(CDCl3)δ 2.40(s, 3H)、4.03(s, 3H)、7.44(s, 1H)、7.90(s, 1H)、8.95(bs, 1H).
【０２０２】
工程1e. 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート塩酸塩(化合物0108)
イソプロパノール(45ml)中4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート(0105)(1.3g、5.1mmol)および3-クロロ-4-フルオロベンゼンアミン0106(1.5g、10.2mmol)の混合物を攪拌し、3時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離した。次いで、固体を乾燥し、表題化合物0108を明黄色固体として得た(1.6g、79%)：LCMS：m/z 362[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 2.36(s, 3H)、3.98(s, 3H)、7.49(s, 1H)、7.52(d, 1H)、7.72(m, 1H)、8.02(dd, 1H)、8.71(s,1H)、8.91(s,1H)、11.4(bs, 1H).
【０２０３】
工程1f. 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0109)
メタノール(100ml) およびH2O(100ml)中化合物(0107)(1.41g、3.5mmol)、LiOH H2O(0.5g、11.7mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物を希酢酸の添加によって中和した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物0109を灰色固体として得た(1.06g、94%)：LCMS：m/z 320[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 3.99(s, 3H)、7.20(s, 1H)、7.38(t, 1H)、7.75(s, 1H)、7.81(m,1H)、8.20(m,1H)、8.46(s,1H)、9.46(s,1H)、9.68(s,1H).
【０２０４】
工程1g. エチル2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)アセテート(化合物0110-1)
N,N-ジメチルホルムアミド(6ml)中化合物0109(300mg、0.94mmol)およびエチル2-ブロモアセテート(163mg、0.98mmol)および炭酸カリウム(323mg、2.35mmol)の混合物を攪拌し、40°まで30分間加熱した。反応過程をTLCによってモニターした。混合物を濾過した。濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、表題化合物0110-1を黄色固体として得た(280mg、74%)：LCMS：m/z 406[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 1.23(t, 3H)、3.96(s, 3H)、4.20(q, 2H)、4.95(s, 2H)、7.24(s, 1H)、7.44(t, 1H)、7.75(m, 1H)、7.82(s,1H)、8.10(dd, 1H)、8.51(s, 1H)、9.54(s, 1H).
【０２０５】
工程1h. 2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシアセトアミド(化合物1)
0℃のメタノール(24ml)中ヒドロキシアミン塩酸塩(4.67g、67mmol)の攪拌溶液に、メタノール(14ml)中水酸化カリウム(5.61g、100mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を30分間0℃で攪拌し、低温で放置した。得られた沈殿物を単離し、溶液を調製し、遊離ヒドロキシアミンを得た。
【０２０６】
上記の新鮮調製ヒドロキシアミン溶液(1.4ml、2.4mmol)を5mlフラスコに入れた。化合物0110-1(250mg、0.6mmol)をこの溶液に添加し、0℃で10分間攪拌し、室温まで上げた。反応過程をTLCによってモニターした。混合物を酢酸で中和した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、表題化合物1を灰色固体として得た(50mg、21%)：LCMS：m/z 393[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 3.96(s, 3H)、4.62(s, 2H)、7.24(s, 1H)、7.45(t, 1H)、7.78(m, 1H)、7.86(s,1H)、8.10(dd,1H)、8.52(s,1H)、9.07(s, 1H)、9.57(s, 1H)、10.80(s, 1H).
【０２０７】
実施例2：4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物3)の調製
工程2a. エチル4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ブタノエート(化合物0110-3)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、工程1fの化合物0109(200mg、0.63mmol)およびエチル4-ブロモブチレート(135mg、0.69mmol)から表題化合物0110-3を黄色固体として調製した(220mg、80.5%)：LCMS：m/z 434[M+1]+; 1H NMR(CDCl3)δ 1.36(t, 3H)、2.23(m,2H)、2.57(t, 2H)、4.03(s, 3H)、4.32(m, 4H)、7.15(t, 1H)、7.25(m, 1H)、7.87(s, 1H)、8.00(m,2H)、8.15(bs,1H)、8.57(s,1H).
【０２０８】
工程2b. 4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物3)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0110-3(200mg、0.23mmol)から表題化合物3を灰色固体として調製した(25mg、12%)：LCMS：m/z 421[M+1]+; 1H NMR(DMSO):δ 2.06(m,2H)、2.22(t, 2H)、3.95(s, 3H)、4.15(t, 2H)、7.21(s, 1H)、7.43(t, 1H)、7.83(s, 2H)、8.14(dd, 1H)、8.51(s, 1H)、8.75(s, 1H)、9.56(s, 1H)、10.50(s, 1H).
【０２０９】
実施例3：7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物5)の調製
工程3a. エチル6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(化合物0110-5):
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、工程1fの化合物0109(510mg、1.6mmol)およびエチル6-ブロモヘキサノエート(430mg、1.9mmol)から表題化合物0110-5 を黄色固体として調製した(510mg、68%)：LCMS：m/z 462[M+1]+; 1H NMR(CDCl3):δ 1.24(t, 3H),1.55(m, 2H)、1.74(m, 2H)、1.91(m, 2H)、2.38(m, 2H)、3.97(s, 3H)、4.13(m, 4H)、7.15(t, 1H)、7.25(m, 2H)、7.60(m, 1H)、7.86(m, 1H)、7.91(dd, 1H)、8.61(s, 1H).
【０２１０】
工程3b. 7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物5)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0110-5(305mg、0.66mmol)から表題化合物5を灰色固体として調製した(100mg、34%)：m.p.206.6〜207.1℃(分解); LCMS：m/z 449[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 1.44(m, 2H)、1.64(m, 2H)、1.82(m, 2H)、1.99(t, 2H)、3.93(s, 3H)、4.12(t, 2H)、7.19(s, 1H)、7.43(t, 1H)、7.79(m, 2H)、8.12(dd, 1H)、8.49(s, 1H)、8.68(s, 1H)、9.53(s, 1H)、10.37(s, 1H).
【０２１１】
実施例4：7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物6)の調製
工程4a. エチル7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0110-6)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、工程1fの化合物0109(512mg、1.6mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(438mg、1.8mmol)から、表題化合物0110-6を黄色固体として調製した(390mg、53%)：LCMS：m/z 476[M+1]+; 1H NMR(CDCl3)δ 1.24(t, 3H),1.43(m,4H)、1.66(m,2H)、1.88(m,2H)、2.32(t, 2H)、3.97(s, 3H)、4.07(t, 2H)、4.12(q, 2H)、7.15(t, 1H)、7.23(t, 2H)、7.66(m, 1H)、7.75(m,1H)、7.87(dd, 1H)、8.65(s,1H)
【０２１２】
工程4b. 7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物6)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0110-6(323mg、0.68mmol)から表題化合物6を灰色固体として調製した(80mg、25%)：m.p.180.8〜182.3℃(分解); LCMS：m/z 463[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 1.34(m,2H)、1.50(m,4H)、1.81(m,2H)、1.96(t, 2H)、3.92(s, 3H)、4.11(t, 2H)、7.18(s, 1H)、7.43(t, 1H)、7.78(m, 2H)、8.12(dd, 1H)、8.48(s, 1H)、8.64(s, 1H)、9.50(s, 1H)、10.33(s, 1H).
【０２１３】
実施例5：2-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシアセトアミド(化合物7)の調製
工程5a. 4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート塩酸塩(化合物0111)
イソプロパノール(100ml)中4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート(0105)(2.6g、10.2mmol)および3-エチニルベンゼンアミン(0107)(2.4g、20.5mmol)の混合物を攪拌し、3時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物0111を黄色固体として得た(2.6g、68%)：LCMS：m/z 334[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 2.39(s,3H)、3.17(s, 1H)、3.98(s, 3H)、7.35(m, 1H)、7.40(s, 1H)、7.47(m, 1H)、7.72(m, 1H)、7.90(s, 1H)、8.57(s,1H)、8.87(s,1H)、10.99(bs, 1H).
【０２１４】
工程5b. 4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0112)
メタノール(100ml)およびH2O(100ml)中化合物0111(2.0g、5.4mmol)およびLiOH H2O(0.75g、17.9mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物を希酢酸の添加によって中和した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物0112を灰色固体として得た(1.52g、96%)：LCMS：m/z 292[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 3.17(s, 1H)、3.98(s, 3H)、7.18(d, 1H)、7.21(s, 1H)、7.37(t, 1H)、7.80(s, 1H)、7.90(d, 1H)、8.04(m, 1H)、8.47(s,1H)、9.41(s, 1H)、9.68(bs, 1H).
【０２１５】
工程5c. エチル2-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)アセテート(化合物0113-7)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0112(500mg、1.72mmol)およびエチル2-ブロモアセテート(300mg、1.8mmol)から表題化合物0113-7を黄色固体として調製した(450mg、69%)：LCMS：m/z 378[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 1.22(t, 3H)、3.97(s, 3H)、4.21(q,2H)、4.97(t,2H)、7.22(d, 1H)、7.24(s, 1H)、7.42(t, 1H)、7.84(m,2H)、7.86(d,1H)、7.96(s,1H)、8.51(s,1H).
【０２１６】
工程5d. 2-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシアセトアミド(化合物7)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0113-7(448mg、1.2mmol)から表題化合物7を灰色固体として調製した(100mg、23%)：LCMS：m/z 365[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 4.00(s, 3H)、4.26(s, 1H)、4.65(s, 2H)、7.27(s, 1H)、7.37(d, 1H)、7.49(t, 1H)、7.73(d, 1H)、7.85(s, 1H)、8.03(s,1H)、8.78(s,1H)、9.17(bs,1H)、10.60(s, 1H)、10.85(s, 1H).
【０２１７】
実施例6：4-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物9)の調製
工程6a. エチル4-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ブタノエート(化合物0113-9)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0112(500mg、1.72mmol)およびエチル4-ブロモブチレート(349mg、1.8mmol)から表題化合物0113-9を黄色固体として調製した(438mg、59%)：LCMS：m/z 406[M+1]+; 1H NMR(CDCl3)δ 1.37(t, 3H)、2.34(m, 2H)、2.56(t, 2H)、3.07(s, 1H)、4.03(s, 3H)、4.32(m,4H)、7.21(m, 1H)、7.25(s, 1H)、7.36(t, 1H)、7.94(s, 1H)、7.97(m, 1H)、8.20(s,1H)、8.28(m, 1H)、8.70(s, 1H).
【０２１８】
工程6b. 4-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物9)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0113-9(200mg、0.49mmol)から表題化合物9を灰色固体として調製した(60mg、31%)：LCMS：m/z 393[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 2.06(m, 2H)、2.22(t, 2H)、3.30(s, 1H)、3.95(s, 3H)、4.16(t, 2H)、7.19(m, 2H)、7.40(t, 1H)、7.85(s, 1H)、7.91(d, 1H)、8.02(s,1H)、8.51(s,1H)、8.74(s,1H)、9.49(s, 1H)、10.49(s, 1H).
【０２１９】
実施例7：6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物11)の調製
工程7a. エチル6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(化合物0113-11)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、工程5bの化合物0112(500mg、1.72mmol)およびエチル6-ブロモヘキサノエート(401mg、1.8mmol)から、表題化合物0113-11を黄色固体として調製した(543mg、73%)：LCMS：m/z 434[M+1]+; 1H NMR(CDCl3)δ 1.24(t, 3H)、1.53(m, 2H)、1.72(m, 2H)、1.90(m, 2H)、2.37(t, 3H)、3.08(s, 1H)、3.97(s, 3H)、4.10(m,4H)、7.19(s, 1H)、7.25(m, 2H)、7.34(t, 1H)、7.67(s, 1H)、7.78(m, 1H)、7.84(m, 1H)、8.67(s, 1H).
【０２２０】
工程7b. 6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物11)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0113-11(275mg、0.63mmol)から表題化合物11を灰色固体として調製した(110mg、41%)：m.p.193.4〜195.8℃(分解); LCMS：m/z 421 [M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 1.44(m, 2H)、1.60(m, 2H)、1.84(m, 2H)、1.99(t, 2H)、3.93(s, 3H)、4.13(t, 2H)、4.19(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.40(t, 1H)、7.81(s, 1H)、7.88(d, 1H)、7.98(s,1H)、8.49(s,1H)、8.68(s,1H)、9.47(s, 1H)、10.39(s, 1H).
【０２２１】
実施例8：7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物12)の調製
工程8a. エチル6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0113-12)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、工程5bの化合物0112(247mg、0.85mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(211mg、0.89mmol)から表題化合物0113-12を黄色固体として調製した(305mg、84%)：LCMS：448 [M+1]+; 1H NMR(CDCl3):δ1.15(t, J =7.5 Hz, 3H)、1.33〜1.60(m, 6H)、1.81(m, 2H)、2.28(t, J =7.5 Hz, 2H)、3.92(s, 3H)、4.03(q, J =7.2 Hz, 2H)、4.12(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.18(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.39(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.80(s, 1H)、7.89(d, J =8.1 Hz, 1H)、7.97(s, 1H)、8.48(s, 1H)、9.44(s, 1H).
【０２２２】
工程8b. 7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物12)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0113-12(250mg、0.56mmol)から表題化合物12を灰色固体として調製した(100mg、41%)：m.p.171.8〜177.2℃(分解); LCMS：435 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ1.36(m, 2H)、1.52(m, 4H)、1.83(m, 2H)、1.97(m, 2H)、3.94(s, 3H)、4.14(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.20(s, 1H)、7.21(m, 2H)、7.41(t, J =8.1 Hz, 1H)、7.83(s, 1H)、7.90(d, J =8.1 Hz, 1H)、8.00(s, 1H)、8.50(s, 1H)、8.66(s, 1H)、9.48(s, 1H)、10.35(s, 1H).
【０２２３】
実施例8(方法2)：7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物12)の調製
工程8a’. エチル3-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾエート(化合物0402-12)
DMF(50mL)中エチル3,4-ジヒドロキシベンゾエート0401(12.52g、68.7mmol)の溶液に、炭酸カリウム(9.48g、68.7mmol)を添加した。混合物を15分間攪拌した後、DMF(10mL)中ヨードメタン(9.755g、68.7mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を20℃で24時間攪拌した。反応後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物0402-12を白色固体として得た(7.1g、53%)：LCMS：197 [M+1] +, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.29(t, J =6.6 Hz, 3H)、3.83(s, 3H)、4.25(q, J =6.6 Hz, 2H)、7.00(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.38(d, J =1.8 Hz, 1H)、7.43(dd, J =8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H)、9.36(s, 1H).
【０２２４】
工程8b’. エチル3-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-4-メトキシベンゾエート(化合物0403-12)
DMF(80mL)中化合物0402-12(6.34g、32.3mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(7.66g、32.3mmol)および炭酸カリウム(13.38g、96.9mmol)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物0403-12を白色固体として得た(9.87g、86.7%)：LCMS：353 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17(t, J =6.9 Hz, 3H)、1.31(t, J =7.2 Hz, 3H)1.39(m, 4H)、1.54(m, 2H)、1.72(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.83(s, 3H)、3.98(t, J =7.2 Hz, 2H)、4.06(q, J =6.9 Hz, 2H)、4.29(q, J =7.2 Hz, 2H)、7.06(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.42(d, J =1.8 Hz, 1H)、7.57(dd, J =8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H).
【０２２５】
工程8c’. エチル5-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-4-メトキシ-2-ニトロベンゾエート(化合物0404-12)
化合物0403-12(9.87g、28.0mmol)を酢酸(20mL)に溶解し、20℃で攪拌した。発煙硝酸(17.66g、280.0mmol)をゆっくりと滴下した。混合物を20℃で1時間攪拌した。反応混合物を氷水に注入後、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をブライン、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物0404-12を黄色固体として得た(10.75g、96.4%)：LCMS：398 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.27(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.38(m, 4H)、1.53(m, 2H)、1.74(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.91(s, 3H)、4.03(q, J =7.2 Hz, 2H)、4.08(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.30(q, J =7.2 Hz, 2H)、7.29(s, 1H)、7.63(s, 1H).
【０２２６】
工程8d’. エチル2-アミノ-5-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-4-メトキシベンゾエート(化合物0405-12)
0404-12(10.75g 27.0mmol)、エタノール(120mL)、水(40mL)および塩化水素(4mL)の混合物を攪拌し、透明な溶液を形成した。鉄粉末(15.16g、27.0mmol)を一括で(batchwise)添加した。混合物を還流下で30分間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、10%水酸化ナトリウム 溶液でpHを8に調整し、濾過した。濾液を濃縮してエタノールを除去し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物0405-12を黄色固体として得た(8.71g、87.8%)：LCMS：368 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.17(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.28(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.37(m, 4H)、1.53(m, 2H)、1.66(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.74(s, 3H)、3.78(t, J =6.9 Hz, 2H)、4.06(q, J =7.2 Hz, 2H)、4.22(q, J =7.2 Hz, 2H)、6.35(s, 1H)、6.44(s, 2H)、7.15(s, 1H).
【０２２７】
工程8e’. エチル7-(7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0406-12)
化合物0405-12(8.71g、23.7mmol)、ギ酸アンモニウム(1.48g、23.7mmol)およびホルムアミド(40mL)の混合物を180℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ホルムアミドを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物0406-12を淡白色固体として得た(8.18g、99%)：LCMS：349 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17(t, J =6.9 Hz, 3H)、1.38(m, 4H)、1.55(m, 2H)、1.75(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.90(s, 3H)、4.05(m, 4H)、7.13(s, 1H)、7.42(s, 1H)、7.97(d, J =3.6 Hz, 1H)、12.07(s, 1H)。
【０２２８】
工程8f’. エチル7-(4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0407-12)
生成物0406-12(8.18g、23.5mmol)および三塩化ホスホリル(50mL)の混合物を還流下で4時間攪拌した。反応後、過剰の三塩化ホスホリルを減圧除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物0407-12を黄色固体として得た(5.93g、69.7%)：LCMS：367 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17(t, J =6.9 Hz, 3H)、1.38(m, 4H)、1.54(m, 2H)、1.81(m, 2H)、2.30(t, J =7.2 Hz, 2H)、4.02(s, 3H)、4.06(q, J =6.9 Hz, 2H)、4.18(t, J =6.3 Hz, 2H)、7.37(s, 1H)、7.45(s, 1H)、8.87(s, 1H).
【０２２９】
工程8g’. エチル7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0408-12)
イソプロパノール(80mL)中生成物0407-12(5.93g、16.4mmol)および3-エチニルベンゼンアミン(1.92g、16.4mmol)の混合物を還流下で4時間攪拌した。反応後、混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥し、表題化合物0408-12を黄色固体として得た(4.93g、67.1%)：LCMS：448 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.16(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.36〜1.59(m, 6H)、1.80(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.93(s, 3H)、4.04(q, J =6.9 Hz, 2H)、4.13(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.19(s, 1H)、7.20(m, 2H)、7.39(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.81(s, 1H)、7.89(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.97(s, 1H)、8.48(s, 1H)、9.45(s, 1H)。
【０２３０】
工程8h’. 7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物12)
新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(30mL、110mmol)を50mLフラスコに入れた。化合物0408-12(4.93g、11.0mmol)をこの溶液に添加し、25℃で24時間攪拌した。反応後、混合物を酢酸で中和し、得られた沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物12を白色固体として得た(3.99g、83.6%)：mp 174.1〜177.2℃. LCMS：435 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.36(m, 2H)、1.52(m, 4H)、1.83(m, 2H)、1.98(m, 2H)、3.94(s, 3H)、4.14(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.20(s, 1H)、7.21(m, 2H)、7.41(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.80(s, 1H)、7.90(d, J =7.8 Hz, 1H)、8.00(s, 1H)、8.50(s, 1H)、8.66(s, 1H)、9.48(s, 1H)、10.35(s, 1H).
【０２３１】
実施例9：2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)N-ヒドロキシアセトアミド(化合物13)の調製
工程9a. 6-ヒドロキシキナゾリン-4(3H)-オン(化合物0202)
ホルムアミド中2-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸0201(30.6g、0.2mol)の溶液を攪拌し、190℃まで0.5時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた。沈殿物を単離し、エーテルで洗浄し、乾燥し、表題化合物0202を得た(32g、褐色固体、収率：99%)：LC-MS m/z 163 [M+1]; 
1H NMR（DMSO）δ7.25（dd,1H）,7.40（d,1H）,7.46（d,1H）,7.88（s,1H）.
【０２３２】
工程9b. 3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-6-イルアセテート(化合物0203)
無水酢酸(275ml)中化合物0202(30.0g、0.185mol)およびピリジン(35ml)の混合物を攪拌し、100℃で2時間加熱した。反応物を氷と水の混合物(500ml)に注入した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0203を得た(24g、淡白色固体、収率：61%)：LC-MS m/z 205 [M+1]; 1H-NMR（DMSO）δ 2.32(s,3H),7.50（dd,1H）,7.80（d,1H)、7.98(s,1H),8.02（s,1H）.
【０２３３】
工程9c. 4-クロロキナゾリン-6-イルアセテート(化合物0204)
POCl3(150ml)中化合物0203(20.0g、0.1mol)の混合物を攪拌し、2時間還流加熱した。反応液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液間に分配した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出：1:2=酢酸エチル/石油)によって精製し、表題化合物0204を得た(7.5g、白色固体、収率：35%)：LC-MS m/z 223 [M+1]; 1H-NMR（CDCl3）δ2.40(s,3H),7.74（dd, 1H)、8.00（d, 1H）,8.09(d,1H)、9.05（s,1H）.
【０２３４】
工程9d. 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルアセテート(化合物0207)
イソプロパノール(45ml)中0204(1.0g、4.5mmol)および3-クロロ-4-フルオロベンゼンアミン0205(0.7g、5.0mmol)の混合物を攪拌し、90℃で1時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、沈殿物を単離した。今度は、固体をイソプロパノールおよびメタノールで洗浄し、乾燥し、表題化合物0207を得た(1.3g、淡黄色固体、収率：87%)：LC-MS m/z 332 [M+1]; 1H-NMR（DMSO）δ2.37（s,3H）,7.54（t, 1H)、7.75(m,1H),7.94(dd, 1H),7.99（s,1H）,8.02(m,1H),8.64（s,1H）,8.95(s,1H).
【０２３５】
工程9e. 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール(化合物0209)
メタノール(10ml)/水(15ml)中0207(0.8g、2.6mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.13g、3.2mmol)の混合物を室温で1時間攪拌した。pHを酢酸で4に調整し、濾過した。回収された黄色固体水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0209を得た(0.6g、黄色固体、収率：88%)：LC-MS m/z 290 [M+1]; 1H-NMR（DMSO）δ7.42（s,1H)、7.45（m,1H)、7.70（d,1H）,7.76(s,1H),7.86（m,1H）,8.24(q, 1H),8.48（s,1H）,9.61(s,1H).
【０２３６】
工程9f. エチル2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)アセテート(化合物0210-13)
DMF(15ml)中0209(0.2g、0.77mmol)、3-ブロモプロパン酸エチル(0.14g、0.85mmol)およびK2CO3(0.8g、5.8mmol)の混合物を攪拌し、80℃まで2時間加熱した。反応液を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた固体エーテルで洗浄し、表題化合物0210-13を得た(0.2g、黄色固体、収率：75%)：mp161〜163℃; LC-MS m/z 376 [M+1]; 1H-NMR（DMSO）δ1.20（t, 3H）,4.20（q, 2H)、4.96（s,2H）,7.45(t,1H),7.55（dd, 1H）,7.78(m,2H)、7.94（d, 1H）,8.16(dd, 1H),8.54(s,1H)、9.69(s.1H).
【０２３７】
工程9g. 2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシアセトアミド(化合物13)
メタノール(24ml)中ヒドロキシアミン塩酸塩(4.67g、67mmol)の0℃の攪拌溶液に、メタノール(14ml)中水酸化カリウム(5.61g、100mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を30分間0℃で攪拌し、低温で放置した。得られた沈殿物を単離し、溶液を調製し、遊離ヒドロキシアミンを得た。
【０２３８】
上記の溶液(1.4ml, 2.4mmol)を5mlフラスコに入れた。化合物0210-13(0.1g、0.29mmol)をこの溶液に添加し、0℃で10分間攪拌し、次いで、室温まで加温した。反応過程をTLCによってモニターした。混合物を酢酸でpHを6に調整し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、メタノール/水によって溶出した。生成物を含むバンドを回収した。溶媒を蒸発させ、表題化合物13を得た(30mg、黄色固体、収率：29%)：LC-MS m/z 363 [M+1]; 1H-NMR（DMSO）δ4.64（s,2H）,7.46（t,1H)、7.58（d, 1H）,7.79(d,2H)、7.7(s,1H)、8.11(s,1H)、8.52(s,1H)、9.02(s,1H)、9.67(s,1H)、10.96(s,1H)。
【０２３９】
実施例10：4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物15)の調製
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、工程9eの化合物0209およびエチル4-ブロモブタノエートから表題化合物15 (20mg)を調製した：mp128-132℃; LC-MS m/z391 [M+1]; 1H-NMR（DMSO+D2O）δ2.05(m.2H),2.24（t,2H)、4.21(t,2H)7.46（t,1H)、7.54(dd,1H),7.65（m,1H)、7.76(d,1H),7.82(m 1H),7.99（m,1H）,8.43(s,1H).
【０２４０】
実施例11：6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシ ヘキサンアミド(化合物17)の調製
工程11a. エチル6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(化合物0210-17)
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0209 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-オールおよびエチル6-ブロモヘキサノエートから表題化合物0210-17(0.2g)を調製した：LC-MS m/z 433 [M+1],1H-NMR（DMSO）δ1.13(t,3H)、1.45(m,2H),1.60(m,2H)1.76(m,2H),2.30(t, 2H)、4.05(q, 2H),4.11（t, 2H)、7.41（d, 1H）,7.45(dd, 1H)、7.68（d, 1H)、7.80(m,1H),7.86(m,1H)、8.13(dd, 1H),8.48(s,1H).
【０２４１】
工程11b. 6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物17)
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0210-17
から表題化合物17(30mg)を調製した：LC-MS[M+1]4191H-NMR（DMSO）δ1.28(m, ,2H)、1.60(m,2H)1.73(m,2H)、2.05(t, 2H)、4.17（t, 2H）,7.25（d, 1H)、7.47(t, 1H)、7.55(dd, 1H)7.76（d, 1H）7.73（m,1H）,8.05(m,1H),8.48(s,1H).
【０２４２】
実施例12：7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物18)の調製
工程12a. エチル7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0210-18)
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、工程9eの化合物2-6 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール(0209)およびエチル7-ブロモヘプタノエートから表題化合物0210-18(0.2g)を調製した：LC-MS m/z 420 [M+1], 1H-NMR（DMSO）δ1.13(t, 3H)、1.36(m,2H),1.46(m,2H),1.54(m,2H)1.78(m,2H),2.27(t, 2H)、4.05(q, 2H),4.11（t, 2H)、7.41（d, 1H）,7.47(dd, 1H)、7.70（d, 1H)、7.81(m,1H),7.84(m,1H)、8.13(dd, 1H),8.50(s,1H).
【０２４３】
工程12b. 7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物18)
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物エチル7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ-ヘプタノエート(0210-18)から表題化合物18(20mg)を調製した：LC-MS m/z 433 [M+1], mp145-149℃，1H-NMR(DMSO）δ1. 32(m, ,2H)、1.47(m,4H)1.88(m,2H)、1.94(t, 2H)、4.12（t, 2H）,7.43（t, 1H)、7.51(dd,1H)、7.71(d, 1H)7.80（m, 1H）7.86（d, 1H）,8.15(dd, 1H),8.51(s,1H).
【０２４４】
実施例13：2-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシアセトアミド(化合物19)の調製
工程13a. 4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルアセテート(化合物0208)
化合物0207(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、4-クロロキナゾリン-6-イルアセテート0204および3-エチニルベンゼンアミン0206から表題化合物0208(0.8g、収率：73%)を調製した：LC-MS m/z 304 [M+1],1H-NMR（DMSO）δ2.36（s,3H）,4.26（s,1H)、7.43（d, 1H）,7.53(t,1H),7.77（d,1H）,7.95(m,2H),8.02(d, 1H),8.71（s,1H）,8.96(s,1H).
【０２４５】
工程13b. 4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール(化合物0211)
化合物0209(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、表題化合物0211(0.6g、収率：88%)を調製した：LC-MS m/z 262 [M+1], 1H-NMR（DMSO）δ4.17（s,1H)、7.19（d,1H）,7.36(t,1H),7.43（dd,1H, 7.65(d,1H)、.82(d,1H)、.95（d,1H）,8.10(s,1H)、.48(s,1H).
【０２４６】
工程13c. エチル2-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)アセテート(化合物0212-19)
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール0211およびエチル2-ブロモアセテートから表題化合物0212-19(0.2g、収率：75%)を調製した：LC-MS m/z 322 [M+1], mp181-182℃）1H-NMR（DMSO）δ1.28(t.3H)、 4.20（q,2H）,4.25(s,1H)4.32(s,2H),7.23（d,1H）,7.41(t,1H),7.57（dd,1H)、7.74(d,1H),7.91(d,1H)、7.95（m,1H)、8.10(s,1H)、 8.48(s,1H).
【０２４７】
工程13d. 2-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシアセトアミド(化合物19)
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、エチル2-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン(uinazolin)-6-イルオキシ)アセテート0212-19から表題化合物12(40mg)を調製した：LC-MS m/z 335 [M+1], mp:189-191℃，1H-NMR（DMSO）δ4.27(s.1H),4.69（s,2H）,7.39（d,1H)、7.49(t,1H)、 7.76（m, 2H)、7.83(m, 2H)、7.88(s,1H),8.10（s,1H)、8.82(m, 1H).
【０２４８】
実施例14：4-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物21)の調製
工程14a. エチル4-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ブタノエート(化合物0212-21)
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール(0211)およびエチル4-ブロモブタノエートから表題化合物0212-21(0.2g、78%)を調製した：LC-MS m/z 376 [M+1], 1H-NMR（DMSO）δ1.12(t.3H),1.79(m,2H),2.32(t, 2H)、4.04（q,2H）,4.16(t, 2H),4.21(s,1H)、7.02（dd, 1H）,7.21(d, 1H),7.39（dd, 1H）,7.70(t, 1H),7.88(s, 1H),8.00（m, 1H）,8.51(s,1H),8.65(s,1H).
【０２４９】
工程14b. 4-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物21)
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、エチル4-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ブタノエート(0212-21)から表題化合物21(50mg)を調製した：LC-MS m/z 363 [M+1], mp182-186℃，1H-NMR（DMSO）δ2.02(m,2H),2.20(t,2H)、4.16(t,2H),4.20(s,1H)、7.24（d,1H）,7.43(t, 1H),7.52（dd, 1H）,7.75(d, 1H),7.94(m, 2H),8.06（s, 1H）,8.53(s,1H).
【０２５０】
実施例15：6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物23)の調製
工程15a. 6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(化合物0212-23)
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール(0211)およびエチル6-ブロモヘキサノエートから表題化合物エチル6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(0212-23)(0.3g、64%)を調製した：LC-MS m/z 404 [M+1].
【０２５１】
工程15b. 6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物23)
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、エチル6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(0212-23)から表題化合物23(50mg)を調製した：LC-MS m/z 391 [M+1]，mp176-182℃，1H-NMR（DMSO）δ1.46(m,2H)、1.60(m,2H)、1.81(m,2H),2.00(t,2H)、4.15(t,2H)、4.20(s,1H)、7.24（d, 1H）,7.43(t, 1H)、7.52（dd, 1H)、7.72(d, 1H)、7.92(m, 2H)、8.04（s, 1H）,8.53(s,1H).
【０２５２】
実施例16：4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物4)
工程16a. エチル4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ブタノエート(化合物0110-4)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、工程1fの化合物0109(500mg、1.56mmol)およびメチル5-ブロモペンタノエート(320mg、1.64mmol)から表題化合物0110-4を黄色固体として調製した(600mg、88.4%)：LCMS：434 [M+1]+; 1H NMR(CDCl3): δ 1.80〜1.97(m, 4H)、2.48(t, J =6.6Hz, 2H)、3.67(s, 3H)、3.97(s, 3H)、4.18(t, J =7.2 Hz, 2H)、7.14(t, J =8.7 Hz, 1H)、7.24(s, 1H)、7.29(s, 1H)、7.66〜7.11(m, 1H)、7.96(dd, J =6.9 Hz, 2.7Hz, 1H)、8.03(s, 1H)、8.66(s, 1H).
【０２５３】
工程16b. 4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N ヒドロキシブタンアミド(化合物4)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0110-4(400mg、0.92mmol)から表題化合物4を白色固体として調製した(140mg、35%)：LCMS：435 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.69〜1.84(m, 4H)、2.07(t, J =6.6 Hz, 2H)、3.94(s, 3H)、4.15(t, J =6.0 Hz, 2H)、7.21(s, 1H)、7.45(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.78〜7.83(m, 2H)、8.13(dd, J =6.9 Hz, 2.4 Hz, 1H)、8.03(s, 1H)、8.50(s, 1H)、8.72(s, 1H)、9.54(s, 1H)、10.41(s, 1H).
【０２５４】
実施例17：5-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物10)
工程17a. メチル5-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ペンタノエート(化合物0113-10)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0112(500mg、1.7mmol)およびメチル5-ブロモペンタノエート(211mg、0.89mmol)から表題化合物0113-10を黄色固体として調製した(500mg、72%)：LCMS：406 [M+1]+.
【０２５５】
工程17b. 5-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物10)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0113-10(500mg、1.23mmol)から表題化合物10を白色固体として調製した(200mg、40%)：LCMS：407 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.71〜1.85(m, 4H)、2.07(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.93(s, 3H)、4.16(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.20(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.41(t, J =8.1 Hz, 1H)、7.84(s, 1H)、7.90(dd, J =8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H)、8.00(t, J =1.8 Hz, 1H)、8.50(s, 1H)、8.72(s, 1H)、9.48(s, 1H)、10.40(s, 1H).
【０２５６】
実施例18：5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物16)の調製
工程18a. エチル5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ペンタノエート(化合物0210-16)
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0209 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール(0.2g、0.69mmol)およびメチル5-ブロモペンタノエート(0.14g、0.69mmol)から表題化合物0210-16(0.2g、68%)を調製した：LCMS 376 [M+1]+.
【０２５７】
工程18b. 5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物16)
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0210-16(37mg、0.09mmol)から表題化合物16(24mg、67%)を調製した：mp：85.9℃; LCMS 405 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.74(m, 4H)、2.04(t, J =7.5 Hz ,2H)、4.14(t, J =6 Hz ,2H)、7.44(t, J =9 Hz,1H)、7.51(dd, J =9 Hz, J =2.4 Hz,1H)、7.73(d, J =8.7 Hz,1H)、7.82(m, 1H)、7.88(d, J =2.4,1H)8.16(dd, J =6.9 Hz, J =2.7 Hz 1H)、8.52(s, ,1H)、8.69(s, 1H)、9.67(s,1H)、10.38(s, 1H).
【０２５８】
実施例19：7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物24)の調製
工程19a. エチル7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0212-24)
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール(0211)(0.23g、0.86mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(0.20g、0.86mmol)から表題化合物0212-24(0.21g、58%)を調製した：LCMS 418 [M+1]+.
【０２５９】
工程19b. 7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物24)
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0212-24(123mg、0.29mmol)から表題化合物24(50mg、42%)を調製した：LCMS 405 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.44(m, 2H)、1.48(m, 2H)、1.59(m, 2H)、1.67(m, 2H)、2.11(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.50(s, 1H)、4.17(t, J =6.3 Hz, 2H)、7.28(d, J =7.5 Hz,1H),7.37(t, J =6.9 Hz, 1H)、7.48(d, J =9.0 Hz, 1H)、7.78(dd, J =21.3 Hz, J =7.8 Hz, 1H)、7.93(s, 1H)、7.92(m, 2H)、8.45(s, 1H).
【０２６０】
実施例20：実施例1：7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物30)の合成
工程20a. エチル3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾエート(化合物0402-30)
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中0401(1.82g、10.0mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.38g、10.0mmol)を添加した。混合物を15分間攪拌し、次いで、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中2-メトキシエチル4-メチルベンゼンスルホネート(2.30g、10.0mmol)の溶液をゆっくりと滴下した。混合物を室温で48時間攪拌し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、次いで、有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0402-30を白色固体として得た(1.2g、50%)：LCMS：241 [M+1] +. 1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(t, J =7.5 Hz, 3H)、3.65(m, J =1.5 Hz, 2H)、4.11(m, J =4.5 Hz, 2H)、4.21(m, J =4.5 Hz, 2H)、7.00(d, J =9 Hz, 1H)、7.37(m, J =2 Hz, 2H)、9.40(s, 1H)。
【０２６１】
工程20b. エチル3-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾエート(化合物0403-30)
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の化合物0402-30(204.0mg、0.85mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(201.0mg、0.85mmol)および炭酸カリウム(353.0mg、2.50mmol)を60℃で3時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、次いで、有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0403-30を黄色固体として得た(325mg、96%)：LCMS：397 [M+1] +.
【０２６２】
工程20c. エチル5-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-4-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロベンゾエート(化合物0404-30)
化合物0403-30(325.0mg、0.82mmol)を酢酸(2mL)に溶解し、室温で攪拌した。次いで、発煙硝酸(0.39g、6.0mmol)をゆっくりと滴下した。混合物を室温で2時間攪拌した。氷水(50mL)に注入し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液(10mL×3)およびブライン(10mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0404-30を黄色油状物として得た(330mg、100%)：LCMS：442 [M+1] +.
【０２６３】
工程20d. エチル2-アミノ-5-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾエート(化合物0405-30)
0404-30(370.0 mg 0.82mmol)、エタノール(4.4mL)、水(3mL)および塩化水素(0.08mL)の混合物を攪拌し、透明な溶液を形成した。粉末鉄(459.0mg、8.2mmol)を添加した。混合物を還流下で30分間攪拌し、室温まで冷却し、氷水浴中で10%水酸化ナトリウム溶液でpHを8に調整した。混合物を濾過し、濾液を濃縮してエタノールを除去し、次いで、酢酸エチル(20mL×2)で(whit)抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0405-30を黄色油状物として得た(315mg、93%)：LCMS：412 [M+1] +.
【０２６４】
工程20e. エチル7-(7-(2-メトキシエトキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0406-30)
化合物0405-30(315.0mg、0.76mmol)、ギ酸アンモニウム(48.0mg、0.76mmol)およびホルムアミド(2.46mL)の混合物を190℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。ホルムアミドを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。有機層をブライン(10mL×5)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0406-30を白色固体として得た(235mg、98%)：LCMS：393 [M+1] +.
【０２６５】
工程20f. エチル7-(4-クロロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0407-30)
生成物0406-30(235.0mg、0.6mmol)および三塩化ホスホリル(3mL)の混合物を還流下で4時間攪拌した。透明な溶液が得られたとき、過剰の三塩化ホスホリルを減圧除去した。残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、こんどは有機層を水(10mL×2)、NaHCO3水溶液(10mL×2)およびブライン(20mL×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0407-30を黄色固体として得た(233mg、94%)：LCMS：411 [M+1]+.
【０２６６】
工程20g. エチル7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)-キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0408-30)
イソプロパノール(3mL)中生成物0407-30(117.0mg、0.28mmol)および3-クロロ-4-フルオロベンゼンアミン(50.0mg、0.34mmol)の混合物を還流下で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄した。次いで、固体を乾燥し、表題化合物0408-30を黄色固体として得た(102mg、70%)：LCMS：520 [M+1] +.
【０２６７】
工程20h. 7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物30)
新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(3mL、2.0mmol)を25mLフラスコに入れた。化合物408-30(102.0mg、0.2mmol)を添加し、室温で24時間攪拌した。混合物を酢酸/メタノールで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、表題化合物30を黄色固体として得た(85mg、84%)：LCMS：507 [M+1]+;1H NMR(DMSO-d6):δ1.33(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.79(s, 2H)、1.94(t, 2H)、3.29(s, 3H)、3.72(s, 2H)、4.11(s, 2H)、4.25(s, 2H)、7.19(s, 1H)、7.42(t, 1H)、7.79(s, 1H)、8.10(d, 1H)、8.47(s, 1H)、8.65(s, 1H)、9.52(s, 1H)、10.33(s, 1H).
【０２６８】
実施例21：7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物36)の調製
工程21a. エチル7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0408-36)
イソプロパノール(3mL)中生成物0407-30(102.0mg、0.25mmol)および3-エチニルベンゼンアミン(35.0mg、0.3mmol)の混合物を還流下で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄した。次いで、固体を乾燥し、表題化合物0408-36を黄色固体として得た(88mg、72%)：LCMS：491 [M+1]+.
【０２６９】
工程21b. 7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物36)
新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(3mL、2mmol)を25mLフラスコに入れた。化合物0408-36(88.0mg、0.18mmol)をこの溶液に添加し、室温で24時間攪拌した。混合物を酢酸/メタノールで中和し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、表題化合物36を白色固体として得た(40mg、47%)：LCMS：479 [M+1] +;1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.79(s, 1H)、1.94(t, 2H)、3.72(s, 2H)、4.11(s, 2H)、4.25(s, 2H)、7.19(s, 1H)、7.42(t, 1H)、7.79(s, 1H)、8.10(d, 1H)、8.47(s, 1H)、8.65(s, 1H)、9.52(s, 1H)、10.33(s, 1H).
【０２７０】
実施例22：N1-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N5-ヒドロキシグルタルアミド(化合物38)の調製
工程22a. 7-クロロキナゾリン-4(3H)-オン(化合物0302)
化合物0301(17.2g、100mmol)およびホルムアミド(20mL)の混合物を130℃で30分間および190℃まで4時間攪拌した。混合物を室温まで冷却させた。次いで、これを氷と水の混合物に注入した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0302を得た(15.8g、87.7%)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.65(dd, 1H)、7.72(d, 1H)、8.12(d, 1H)、8.36(s, 1H).
【０２７１】
工程22b. 7-クロロ-6-ニトロキナゾリン-4(3H)-オン(化合物0303)
化合物0302(18.0g、100mmol)を、0℃に冷却しておいた濃硫酸(60mL)および発煙硝酸(60mL)の攪拌混合物に分割して添加し、混合物を常温で1時間攪拌し、次いで、45℃まで一晩加熱した。混合物を氷と水の混合物に注入した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥した。酢酸からの再結晶により表題化合物0303を得た(14.1g、62.7%)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.00(s, 1H)、8.27(s, 1H)、8.65(s, 1H)、12.70(s, 1H).
【０２７２】
工程22c. 7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4(3H)-オン(化合物0304)
メタノール(50mL)中化合物0303(4.0g、18.0mmol)およびナトリウム(2.4g、45mmol)の混合物を密閉加圧容器内で20時間100℃で加熱した。溶液を酢酸で中和し、水で希釈し、表題化合物0304を得た(3.0g、77%)。1H NMR(DMSO-d6)：δ4.10 (s, 3H)、7.40(s, 1H)、8.24(s, 1H)、8.50(s, 1H)、12.67(s, 1H).
【０２７３】
工程22d. 4-クロロ-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン(化合物0305)
化合物0304(3.8g、17.2mmol)をPOCl3(75mL)に懸濁し、混合物を4時間還流加熱した。さらなるPOCl3を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン(50mL)およびNaHCO3水溶液(50mL)の混合物に溶解した。有機層を乾燥し、溶媒を除去し、表題化合物0305を得た(3.4g、83%)。1H NMR(DMSO-d6)：δ4.05(s, 3H)、7.44(s, 1H)、8.27(s, 1H)、8.53(s, 1H).
【０２７４】
工程22e. N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-アミン塩酸塩(化合物0307)
化合物0305(3.4g、14.2mmol)および3-クロロ-4-フルオロアニリン(0406)(2.2g、15.2mmol)およびイソプロパノール(120mL)の混合物を還流下で3時間攪拌した。混合物を常温まで冷却し、沈殿物を単離し、メタノールおよびエーテルで洗浄し、次いで、乾燥し、表題化合物0307を得た(4.66g、85%)。1H NMR(DMSO-d6)：δ4.10(s, 3H)、7.55(dd, 2H)、7.44(m, 1H)、8.07(dd, 1H)、8.90(s, 1H)、9.55(s, 1H)、11.6(s, 1H).
【０２７５】
工程22f. N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-アミン(化合物0308)
化合物0307(3.5g、10.0mmol)および鉄粉末(11.2g、200.0mmol)およびエタノール(100mL)および濃塩酸(2mL)の混合物、ならびに水(30mL)を1時間還流加熱した。鉄粉末を濾過によって除去した。濾液を1/5容量に濃縮した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物0308を得た(2.2g、69%)。1H NMR(DMSO-d6)：δ3.97(s, 3H)、5.38(s, 2H)、7.10(s, 1H)、7.36(s, 1H)、7.39(t, 1H)、7.80(m, 1H)、8.08(dd, 1H)、8.38(s, 1H)、9.39(s, 1H).
【０２７６】
工程22g. メチル3-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルカルバモイル)プロパノエート(化合物0310-38)
化合物0308(500.0mg、1.57mmol)およびトリエチルアミン(165.0mg、1.65mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解した。混合物を0℃に冷却し、ジクロロメタン(5mL)中メチル5-クロロ-5-オキソペンタノエート(270mg、1.65mmol)の溶液を上記の混合物に0℃20分間で滴下した。反応混合物を常温で1時間攪拌した。混合物を水(50mL×2)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物0310-38を得た(550mg、78%)、LCMS：448 [M+1]+.
【０２７７】
工程22h. N1-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N5-ヒドロキシグルタルアミド(化合物38)
メタノール(24mL)中ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.67g、67mmol)の0℃の攪拌溶液に、メタノール(14mL)中水酸化カリウム(5.61g、100mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を30分間0℃で攪拌し、低温で放置した。得られた沈殿物を単離し、溶液を調製し、遊離ヒドロキシルアミンを得た。
【０２７８】
上記の新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(5.6mL、10.0mmol)を10mLフラスコに入れた。化合物0310-38(550.0mg、1.23mmol)をこの溶液に添加し、0℃で10分間攪拌し、室温まで加温した。反応過程をTLCによってモニターした。混合物を酢酸で中和した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、表題化合物38を灰色固体として得た(250mg、45%)：LCMS：448 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ1.85(m, 2H)、2.06(t, J =7.5 Hz, 2H)、2.48(t, J =7.2 Hz, 2H)、4.00(s, 3H)、7.24(s, 1H)、7.42(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.80(m, 1H)、8.10(dd, J =7.2 Hz, 2.7 Hz, 1H)、8.52(s, 1H)、8.70(s, 1H)、8.82(s, 1H)、9.48(s, 1H)。9.79(s, 1H)、10.40(s, 1H).
【０２７９】
実施例23：N1-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N8-ヒドロキシオクタンジアミド(化合物40)の調製
工程23a. メチル8-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアミノ)-8-オキソオクタノエート(化合物0310-40)
化合物0310-38(実施例22)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0308(319mg、1.0mmol)およびメチル8-クロロ-8-オキソオクタノエート(227mg、1.1mmol)から表題化合物0310-40を黄色固体として調製した(350mg、78%)：LCMS：489 [M+1]+.
【０２８０】
工程23b. N1-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N8-ヒドロキシオクタンジアミド(化合物40)
化合物38(実施例22)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0310-38(400mg、0.8mmol)から表題化合物40を黄色固体として調製した(120mg、30%)：LCMS：490 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.29(m, 4H)、1.48(m, 2H)、1.59(m, 2H)、1.93(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.45(t, J =7.2 Hz, 2H)、4.00(s, 3H)、4.18(s, 1H)、7.26(s, 1H)、7.41(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.74(m, 1H)、8.08(d, J =1.2 Hz, 1H)、8.54(s, 1H)、8.66(s, 1H)、8.83(s, 1H)、9.46(s, 1H)、9.95(s, 1H)、10.33(s, 1H).
【０２８１】
実施例24：N1-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N5-ヒドロキシグルタルアミド(化合物42)の調製
工程24a. N-(3-エチニルフェニル)-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-アミン塩酸塩(化合物0307-42)
化合物0306-38(実施例22)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0305(350mg、0.78mmol)および3-エチニルベンゼンアミン(2.34g、20.0mmol)から表題化合物0307-42を黄色固体として調製した(4.7g、84.5%)：LCMS：321 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ4.11(s, 3H)、4.24(s, 1H)、7.42(d, 1H)、7.50(t, 1H)、7.61(s, 1H)、7.79(d, 1H)、7.93(m, 1H)、8.93(s, 1H)、9.57(s, 1H)、11.56(bs, 1H).
【０２８２】
工程24b. N4-(3-エチニルフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4,6-ジアミン(化合物0309-42)
化合物0308-38(実施例22)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0307-42(3.2g、10.0mmol)から表題化合物0309-42を黄色固体として調製した(2.0g、69%)：LCMS：291 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ3.95(s, 3H)、4.14(s, 1H)、5.33(s, 2H)、7.08(m, 2H)、7.34(m, 2H)、7.88(m, 1H)、8.04(s, 1H)、8.36(s, 1H)、9.29(s, 1H).
【０２８３】
工程24c. メチル5-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアミノ)-5-オキソペンタノエート(化合物0311-42)
化合物0310-38(実施例22)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0309-42(407mg、1.4mmol)およびメチル5-クロロ-5-オキソペンタノエート(254mg、1.54mmol)から表題化合物0311-42を黄色固体として調製した(450mg、77%)：LCMS：419 [M+1]+.
【０２８４】
工程24d. N1-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N5-ヒドロキシグルタルアミド(化合物42)
化合物38(実施例22)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0311-42(211mg、0.5mmol)から表題化合物42を黄色固体として調製した(100mg、47%)。
【０２８５】
実施例25：N1-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N6-ヒドロキシアジパミド(化合物43)の調製
工程25a. メチル6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアミノ)-6-オキソヘキサノエート(化合物0311-43)
化合物0311-42(実施例24)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0309-42(500mg、1.72mmol)およびメチル6-クロロ-6-オキソヘキサノエート(323mg、1.81mmol)から表題化合物0311-43を黄色固体として調製した(530mg、71%)：LCMS：433 [M+1]+.
【０２８６】
工程25b. N1-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N6-ヒドロキシアジパミド(化合物43)
化合物42(実施例24)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0311-43(432mg、1.0mmol)から表題化合物43を黄色固体として調製した(105mg、24%)：m.p.：191.2〜196.7℃; LCMS：434 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.58(m, 4H)、1.98(t, J =6.3 Hz, 2H)、2.44(m, 2H)、3.99(s, 3H)、4.16(s, 1H)、7.18(d, J =7.8 Hz, 1H)、7.25(s, 1H)、7.37(t, J =8.1 Hz, 1H)、7.84(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.98(s, 1H)、8.51(s, 1H)、8.66(s, 1H)、8.82(s, 1H)、9.42(s, 1H)、9.73(s, 1H)、10.35(s, 1H).
【０２８７】
実施例26：N1-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N8-ヒドロキシオクタンジアミド(化合物44)
工程26a. メチル8-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアミノ)-8-オキソオクタノエート(化合物0311-44)
化合物0311-42(実施例24)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0309-42(120mg、0.4mmol)およびメチル8-クロロ-8-オキソオクタノエート(91mg、0.44mmol)から表題化合物0311-44を黄色固体として調製した(150mg、78%)：LCMS：461 [M+1]+.
【０２８８】
工程26b. N1-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N8-ヒドロキシオクタンジアミド(化合物44)
化合物42(実施例24)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0311-44(150mg、0.3mmol)から表題化合物44を黄色固体として調製した(30mg、20%)：LCMS：462 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(m, 4H)、1.51(m, 2H)、1.62(m, 2H)、1.95(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.45(t, J =7.2 Hz, 2H)、4.00(s, 3H)、4.18(s, 1H)、7.19(d, J =7.2 Hz, 1H)、7.26(s, 1H)、7.38(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.86(d, J =7.8 Hz, 1H)、7.99(s, 1H)、8.52(s, 1H)、8.83(s, 1H)、9.44(s, 1H).
【０２８９】
実施例27：(E)-3-(4-(2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)エトキシ)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(化合物66)の調製
工程27a.(E)-メチル3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリレート(化合物0501-66)
4-ヒドロキシ桂皮酸(8.2g、50mmol)およびメタノール(30mL)中１滴のH2SO4の混合物を一晩還流加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3溶液で2回とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、表題化合物0501-66を白色固体として得た(8.7g、98%)：LCMS：179 [M+1]+.
【０２９０】
工程27b.(E)-メチル3-(4-(2-(トシルオキシ)エトキシ)フェニル)アクリレート(化合物0502-66)
化合物0501-66(5.0g、28.0mmol)および2-ブロモエタノール(3.9g、62.0mmol)の混合物ならびにN,N-ジメチルホルムアミド中炭酸カリウムを80℃で24時間攪拌した。反応過程をTLCによってモニターした。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、(E)-メチル3-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-アクリレートを黄色固体として得た(1.6g、26.0%)：LCMS：223 [M+1]+.
【０２９１】
トリエチルアミン(0.3g、3mol)およびジクロロメタン(20mL)の混合物に、塩化トシル(285mg、1.5mmol)を分割して添加し、0.5時間攪拌した。化合物(E)-メチル3-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)アクリレート(333mg、1.5mmol)を上記の混合物に添加し、24時間還流加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に添加し、有機層を分離し、ブラインによって洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、化合物0502-66を白色固体として得た(200mg、36%)：LCMS：377 [M+1]+.
【０２９２】
工程27c.(E)-メチル3-(4-(2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)エトキシ)フェニル)アクリレート(化合物0503-66)
化合物0109(176mg、0.55mmol)および0502-66(152mg、0.94mmol)の混合物ならびにN,N-ジメチルホルムアミド中炭酸カリウムを80℃で24時間攪拌した。反応過程をTLCによってモニターした。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、表題化合物0503-66を黄色固体として得た(281mg、98%)：LCMS：524 [M+1]+.
【０２９３】
工程27d.(E)-3-(4-(2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)エトキシ)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(化合物66)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0503-66(346.0mg、0.66mmol)から表題化合物66を白色固体として調製した(65mg、19%)：LCMS：525[M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 3.93(s, 3H)、4.48(s, 4H)、6.31(d, J =16.2 Hz, 1H)、7.05(d, J =8.1 Hz, 2H)、7.21(s, 1H)、7.44(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.52(d, J =8.1 Hz, 2H)、7.78(d, J =10.2 Hz, 1H)、7.88(m, 1H)、8.12(dd, J =6.6Hz, 2.7Hz, 1H)、8.50(s, 1H)、8.96(s, 1H)、8.50(s, 1H)、9.56(s, 1H)、10.65(s, 1H).
【０２９４】
実施例28：N1-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-N5-ヒドロキシグルタルアミド(化合物68)の調製
工程28a. 7-(2-メトキシエトキシ)-6-ニトロキナゾリン-4(3H)-オン(化合物0304-68)
ナトリウム(2.07g、90mmol)を2-メトキシエタノール(125mL)に0℃で、ナトリウムが溶解するまで添加した。化合物0303(6.77g、30.0mmol)を溶液に添加した。混合物を90℃で24時間攪拌し、次いで、酢酸によってpH7に調整した。水(50mL)を混合物に添加し、生じた黄色沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0304-68を黄色固体として得た(7.003g、88%)：LCMS：266 [M+1] +.
【０２９５】
工程28b. 4-クロロ-7-(2-メトキシエトキシ)-6-ニトロキナゾリン(化合物0305-68)
生成物0304-68(5.30g、20.0mmol)および三塩化ホスホリル(50mL)の混合物を還流下で5時間攪拌した。透明な溶液が得られたとき、過剰の三塩化ホスホリルを減圧除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、こんどは有機層を水(30mL×2)、NaHCO3水溶液(20mL×2)およびブライン(20mL×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0305-68を黄色固体として得た(5.31g、94%)：LCMS：284 [M+1] +.
【０２９６】
工程28c. N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-メトキシエトキシ)-6-ニトロキナゾリン-4-アミン(化合物0306-68)
イソプロパノール(150mL)中生成物0305-68(5.31g、18.7mmol)および3-クロロ-4-フルオロベンゼンアミン(5.45g、37.4mmol)の混合物を還流下で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離し、メタノールおよびエーテルで洗浄した。次いで、固体を乾燥し、表題化合物0306-68を黄色固体として得た(5.70g、77%)：LCMS：393 [M+1] +.
【０２９７】
工程28d. N4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4, 6-ジアミン(化合物0308-68)
0306-68(5.70g、14.5mmol)、エタノール(165mL)、水(43.5mL)および塩化水素(2.9mL)の混合物を攪拌し、透明な溶液を形成した。粉末鉄(16.24g、290.0mmol)を添加した。混合物を還流下で2時間攪拌した。室温まで冷却し、氷水浴中で10%水酸化ナトリウム溶液でpHを11に調整し、濾過した。濾液を濃縮してエタノールを除去し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0308-68を黄色固体として得た(4.92g、93%)：LCMS：363 [M+1]+.
【０２９８】
工程28e. メチル5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルアミノ)-5-オキソペンタノエート(化合物0310-68)
メチル5-クロロ-5-オキソペンタノエート(0.198g、1.2mmol)を、30mLのジクロロメタン中化合物0308-68(0.22g、0.6mmol)およびトリエチルアミン(0.48g、4.8mmol)の溶液に添加した。混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0310-68を褐色油状物として得た(270mg、92%)：LCMS：491 [M+1]+.
【０２９９】
工程28f. N1-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-N5-ヒドロキシグルタルアミド(化合物68)
メタノール(24mL)中ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.67g、67mmol)の0℃の攪拌溶液に、メタノール(14mL)中水酸化カリウム(5.61g、100mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を0℃で30分間攪拌し、低温で放置した。得られた沈殿物を単離し、溶液を調製し、遊離ヒドロキシルアミンを得た。
【０３００】
上記の新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(6mL、4.0mmol)を25mLフラスコに入れた。化合物0310-68(270mg、0.55mmol)をこの溶液に添加し、室温で4時間攪拌した。混合物を酢酸/メタノールで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、表題化合物68を黄色固体として得た(220mg、75%)：LCMS：492 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6): 1.83(m, J =7.5 Hz, 2H)、2.05(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.43(t, J =6.9 Hz, 2H)、3.31(s, 3H)、3.76(t, J =4.5 Hz, 2H)、4.32(t, J =4.2 Hz, 2H)、7.28(s, 1H)、7.40(t, J =9 Hz, 1H)、7.77(m, 1H)、8.10(m, J =2.1 Hz, 1H)、8.50(s, 1H)、8.67(s, 1H)、8.752(s, 1H)、9.33(s, 1H)、9.77(s, 1H)、10.38(s, 1H)。
【０３０１】
実施例29：N1-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-N6-ヒドロキシアジパミド(化合物69)の調製
工程29a. メチル6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルアミノ)-6- オキソヘキサノエート(化合物0310-69)
メチル6-クロロ-6-オキソヘキサノエート(0.36g、1.76mmol)を、化合物0308-68(0.15g、0.4mmol)、25mLのジクロロメタンおよびトリエチルアミン(0.162g、1.6mmol)の溶液に添加した。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0310-69を褐色油状物として得た(185mg、92%)：LCMS：505[M+1] +.
【０３０２】
工程29b. N1-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-N6-ヒドロキシアジパミド(化合物69)
新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(6mL、4mmol)を25mLフラスコに入れた。化合物0310-69(185mg、0.38mmol)をこの溶液に添加し、室温で4時間攪拌した。混合物を酢酸/メタノールで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、表題化合物69を白色固体として得た(150mg、74%)：LCMS：506[M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：1.58(m, 4H)、1.98(t, J =5.7 Hz, 2H)、2.46(t, 2H)、3.30(s, 3H)、3.78(t, J =4.2 Hz, 2H)、4.32(t, J =5.1 Hz, 2H)、7.28(s, 1H)、7.39(t, J =9 Hz, 1H)、7.79(m, 1H)、8.11(m, J =2.7 Hz, 1H)、8.50(s, 1H)、8.64(s, 1H)、8.75(s, 1H)、9.25(s, 1H)、9.76(s, 1H)、10.33(s, 1H).
【０３０３】
実施例30：N1-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-N8-ヒドロキシオクタンジアミド(化合物70)の調製
工程30a. メチル8-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルアミノ)-8- オキソオクタノエート(化合物0310-70)
メチル8-クロロ-8-オキソオクタノエート(0.496g、2.4mmol)を、化合物0308-68(0.219g、0.6mmol)、30mLのジクロロメタンおよびトリエチルアミン(0.48g、2.4mmol)の溶液に添加した。混合物を0℃で2時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0310-70を褐色油状物として得た(281mg、88%)：LCMS：533[M+1]+. 1H NMR(DMSO-d6), 1.35(m, 4H)、1.58(m, 2H)、1.61(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.41(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.35(s, 3H)、3.77(t, J =4.5 Hz, 2H)、4.32(t, J =4.5 Hz, 2H)、7.28(s, 1H)、7.40(t, J =9.3 Hz, 1H)、7.78(m, 1H)、8.11(m, 1H)、8.50(s, 1H)、8.74(s, 1H)、9.24(s, 1H)、9.76(s, 1H).
【０３０４】
工程30b. N1-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-N8-ヒドロキシオクタンジアミド(化合物70)
新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(6mL、4.0mmol)を25mLフラスコに入れた。化合物0310-70(281mg、0.53mmol)をこの溶液に添加し、室温で4時間攪拌した。混合物を酢酸/メタノールで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、表題化合物70を黄色固体として得た(126mg、40%)：LCMS：506[M+1]+;1H NMR(DMSO-d6), 1.35(m, 4H)、1.58(m, J =6.9 Hz, 2H)、1.61(m, J =7.2 Hz, 2H)、1.93(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.42(t, J =7.5 Hz, 2H)、3.35(s, 3H)、3.77(t, J =4.5 Hz, 2H)、4.32(t, J =4.5 Hz, 2H)、7.28(s, 1H)、7.40(t, J =9.3 Hz, 1H)、7.78(m, 1H)、8.11(m, J =2.4 Hz, 1H)、8.50(s, 1H)、8.62(d, J =1.5 Hz, 1H)、8.75(s, 1H)、9.25(s, 1H)、9.76(s, 1H)、10.31(s, 1H).
【０３０５】
実施例31：7-(4-(3-エチニル-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物75)の調製
工程31a. 2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(化合物0602)
200mLの濃硫酸中1-ブロモ-2-フルオロベンゼン(35.0g、200mmol)の溶液に、20mLの68%硝酸を添加した。混合物の温度を20℃未満に維持した。添加終了後、混合物を10℃一晩攪拌し、次いで、氷水で希釈した。得られた固体を濾過によって回収した。固体を石油エーテルから再結晶し、表題化合物0602を黄色固体として得た(38g、89%)：m.p.55.8-56.7℃, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.66(t, J =9 Hz, 1H)、8.32(m, 1H)、8.58(dd, J =3 Hz, 6 Hz, 1H).
【０３０６】
工程31b.((2-フルオロ-5-ニトロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(化合物0603)
125mLの脱気トリエチルアミン中化合物0602(11.0g、50mmol)、エチニルトリメチルシラン(7.5g、75mmol)、トリフェニルホスフィン(0.5g)および酢酸パラジウム(II)(0.25g)の混合物を100℃で一晩アルゴン下で加熱した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を暗褐色油状物に濃縮し、これを減圧下で蒸留し、表題化合物0603を明褐色固体として得た(4.7g、40%)。1H NMR(CDCl3)：δ 0.3(s, 9H, SiCH)、7.22(t, J =9.0 Hz, 1H)、8.2-8.5(m, 2H).
【０３０７】
工程31c. 4-フルオロ-3-((トリメチルシリル)エチニル)ベンゼンアミン(化合物0604)
25mLのメタノールに化合物0603(3.5g、14.8mmol)および鉄くず粉(4.14g、74.0mmol)を混合した。この混合物に濃縮塩酸(hydrochrolic acid)および水を添加し、pH4〜5に調整した。混合物を3時間還流加熱し、冷却し、シリカゲルで濾過した。濾液を濃縮し、黄色固体残渣を得、次いで、これを、エーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、表題化合物0604を褐色固体として得た(2.69g、88%)：LCMS 208 [M+1]+.
【０３０８】
工程31d. 3-エチニル-4-フルオロベンゼンアミン(化合物0605)
上記で得られた化合物0604を、20mLのメタノール中100mgの水酸化カリウムで、室温で一晩処理した。溶液を濃縮し、水で希釈し、中性にし、次いでエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、表題化合物0605を褐色油状物として得た(1.49g、85%)：LCMS 136 [M+1]+. 生成物を、さらに精製せずに.次の工程で使用した。
【０３０９】
工程31e. 4-(3-エチニル-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート(化合物0606)
イソプロパノール(10mL)中4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート(化合物0105)(252mg、1.0mmol)および3-エチニル-4-フルオロベンゼンアミン(605)(200mg、1.5mmol)の混合物を攪拌し、3時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離した。次いで、固体を乾燥し、表題化合物0606(260mg、74.0%)を明黄色固体として得た：LCMS：352[M+1]+.
【０３１０】
工程31f. 4-(3-エチニル-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0607)
メタノール(25ml)およびH2O(25ml)中化合物0606(260mg、0.74mmol)、LiOH H2O(250mg、5.8mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物を希酢酸の添加によって中和した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物0607(234mg、100%)を灰色固体として得た：LCMS：310[M+1]+.
【０３１１】
工程31g. エチル7-(4-(3-エチニル-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0608-75)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物607(230mg、0.74mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(176mg、0.74mmol)から表題化合物0608-75を黄色固体として調製した(300mg、87.0%)：LCMS：466 [M+1]+.
【０３１２】
工程31h. 7-(4-(3-エチニル-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物75)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0608(250mg、0.54mmol)から表題化合物75を白色固体として調製した(176mg、70%)：mp 150.4〜164.5℃(分解); LCMS：453 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.33(m, 2H)、1.48(m, 4H)、1.80(m, 2H)、1.94(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.91(s, 3H)、4.10(t, J =6.0 Hz, 2H)、4.51(s, 1H)、7.17(s, 1H)、7.31(t, J =7.5 Hz, 1H)、7.77(s, 1H)、7.85(m, 1H)、7.98(m, 1H)、8.45(s, 1H)、8.65(s, 1H)、9.47(s, 1H)、10.33(s, 1H).
【０３１３】
実施例32：(R)-N-ヒドロキシ-6-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-ヘキサンアミド(化合物77)の調製
工程32a.(R)-7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-オール(化合物0701-77)
化合物0105(2.0g、8.0mmol)、(R)-1-フェニルエタンアミン(2.91g、24.0mmol)およびイソプロパノール(50mL)の混合物を60℃で一晩攪拌した。イソプロパノールを除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物0701-77を得た(1.32g、56%)。LCMS：296 [M+1]+.
【０３１４】
工程32b.(R)-エチル6-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(化合物0702-77)
【０３１５】
化合物0701-77(500.0mg、1.69mmol)、K2CO3(700.0mg、5.07mmol)、エチル6-ブロモヘキサノエート(378.0mg、1.69mmol)およびDMF(20mL)の混合物を60℃で3時間加熱した。DMFを減圧下で除去(move)し、残渣を水に懸濁し、得られた固体を回収し、乾燥し、表題化合物0702-77を得た(320mg、43%)。LCMS：438 [M+1]+.
【０３１６】
工程32c.(R)-N-ヒドロキシ-6-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-ヘキサンアミド(化合物77)
化合物0702-77(320.0mg、0.73mmol)および1.77mol/LのNH2OH/MeOH(4.0mL、6.77mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物をAcOHで中和し、濃縮した。残渣を水に懸濁し、得られた固体を単離し、乾燥し、粗生成物を得た。この粗生成物を分取HPLCによって精製し、表題化合物77を得た(36mg、12%)。LCMS：425 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.46(m, 2H)、1.59(m, 5H)、1.82(m, 2H)、2.01(t, J =8.7 Hz, 2H)、3.90(s, 3H)、4.10(t, J =6.3 Hz, 2H)、5.63(m, 1H)、7.09(s, 1H)、7.21(m, 1H)、7.32(m, 2H)、7.42(d, J =7.2 Hz, 2H)、7.75(s, 1H)、8.06(d, J =8.4 Hz, 1H)、8.27(s, 1H)、8.67(s, 1H)、10.36(s,1H).
【０３１７】
実施例33：(R)-N-ヒドロキシ-6-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-キナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサンアミド(化合物78)の調製
工程33a.(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-オール(化合物0701-78)
イソプロパノール(45mL)中化合物0204(1.0g、4.5mmol)および(R)-1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)エタンアミン(0.87g、5.0mmol)の混合物を90℃で1時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離した。今度は、固体をイソプロパノールおよびメタノールで洗浄し、乾燥し、表題化合物(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルアセテートを黄色固体として得た(0.62g、61%)：LCMS 308 [M+1]+.
【０３１８】
メタノール(10mL)/水(15mL)中上記の生成物(0.7g、2.3mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.29g、6.81mmol)の混合物を室温で1時間攪拌した。pHを酢酸で4に調整し、濾過した。回収された黄色固体水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0701-78を黄色固体として得た(0.42g、62%)、LCMS 266 [M+1]+.
【０３１９】
工程33b.(R)-エチル6-(4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(化合物0702-78)
DMF(15mL)中化合物0701-78(0.31g、1.2mmol)、エチル6-ブロモヘキサノエート(0.27g、1.2mmol)およびK2CO3(0.8g、5.8mmol)の混合物を攪拌し、80℃まで2時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた固体エーテルで洗浄し、表題化合物0702-78を淡黄色固体として得た(0.2g、42.5%)、LCMS 408 [M+1]+.
【０３２０】
工程33c.(R)-N-ヒドロキシ-6-(4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサンアミド(化合物78)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-78(168mg、0.41mmol)から表題化合物78を淡黄色固体として調製した(42mg、26%)：LCMS 395 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.47(m, 2H)、1.52(m, 2H)1.65(d, J =7.2 Hz, 3H)1.71(m, 2H)、2.05(t, J =3.9 Hz, 2H)、4.04(t, J =6.3 Hz, 2H)、5.56(q, J =6.3 Hz , 1H)7.13(t, J =7.2 Hz, 1H)、7.26(t, J =7.8 Hz, 2H)、7.32(dd, J =2.7, J =9.0 Hz,1H)7.39(d, J =7.2 Hz, 2H)、7.56(d, J =7.2 Hz ,1H)、7.65(m, 1H)、8.26(s, 1H).
【０３２１】
実施例34：(R)-N-ヒドロキシ-7-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタンアミド(化合物79)の調製
工程34a.(R)-エチル7-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-79)
化合物0701-79(500mg、1.69mmol)、K2CO3(700mg、5.07mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(401mg、1.69mmol)およびDMF(20mL)の混合物を60℃で3時間加熱した。DMFを減圧下で除去し、残渣を水に懸濁した。得られた固体を回収し、乾燥し、表題化合物0702-79を得た(340mg、44%)。LCMS：452 [M+1]+.
【０３２２】
工程34b.(R)-N-ヒドロキシ-7-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタンアミド(化合物79)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-79(340mg、0.75mmol)から表題化合物79を調製した(41mg、12%)：LCMS：439 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.34(m, 2H)、1.52(m, 4H)、1.58(d, J =7.5 Hz, 2H)、1.80(m, 2H)、1.99(t, J =8.7 Hz, 2H)、3.89(s, 3H)、4.10(t, J =6.3 Hz, 2H)、5.62(m, 1H)、7.08(s, 1H)、7.20(m, 1H)、7.31(m, 2H)、7.41(d, J =7.2 Hz, 2H)、7.74(s, 1H)、8.05(d, J =8.1 Hz, 1H)、8.26(s, 1H)、8.63(s, 1H)、10.32(s, 1H).
【０３２３】
実施例35：(S)-N-ヒドロキシ-7-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタンアミド(化合物80)の調製
工程35a.(S)-7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-オール(化合物0701-80)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0105(750mg、3.0mmol)および(S)-1-フェニルエタンアミン(1089mg、9.0mmol)から表題化合物0701-80を黄色固体として調製した(556mg、62.8%)：LCMS：296 [M+1]+.
【０３２４】
工程35b.(S)-エチル7-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-80)
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物701-80(148mg、0.5mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(120mg、0.5mmol)から表題化合物0702-80を黄色固体として調製した(160mg、70.95%)：LCMS：452 [M+1]+.
【０３２５】
工程35c.(S)-N-ヒドロキシ-7-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタンアミド(化合物80)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-80(160mg、0.35mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(3mL、5.31mmol)から表題化合物80を白色固体として調製した(95mg、61.9%)：m.p. 106.7〜111.3℃, LCMS：439 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.42(m, 6H)、1.57(d, J =6.6 Hz, 3H)、1.79(m, 2H)、1.95(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.88(s, 3H)、4.08(t, J =6.9 Hz, 2H)、5.62(m, J =6.6 Hz,1H)、7.06(s, 1H)、7.21(t, J =7.5 Hz, 1H)、7.30(t, J =7.5 Hz, 2H)、7.41(d, J =7.5 Hz, 2H)、7.75(s, 1H)、8.15(d, J =9.6 Hz, 1H)、8.29(s, 1H)、8.60(s, 1H)、10.30(s, 1H)。
【０３２６】
実施例36：(R)-7-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物81)の調製
工程36a.(R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-81)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0105(750mg、3.0mmol)および(R)-1-(4-フルオロフェニル)エタンアミン(1251mg、9.0mmol)から表題化合物0701-81を黄色固体として調製した(495mg、52.71%)：LCMS：314 [M+1]+. 
【０３２７】
工程36b.(R)-エチル7-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-81)
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-81(156mg、0.5mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(120mg、0.5mmol)から表題化合物0702-81を黄色固体として調製した(190mg、81.0%)：LCMS：470 [M+1]+. 
【０３２８】
工程36c.(R)-7-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物81)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-81(190mg、0.40mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(3mL、5.31mmol)から表題化合物81を白色固体として調製した(100mg、54.12%)：m.p. 118.2-144.3℃, LCMS：457 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.33(m, 2H)、1.47(m, 4H)、1.56(d, J =7.2 Hz, 3H)、1.78(m, 2H)、1.95(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.87(s, 1H)、4.07(t, J =6.0 Hz, 2H)、5.60(m, 1H)、7.06(s, 1H)、7.11(t, J =9.0 Hz, 2H)、7.44(m, 2H)、7.71(s, 1H)、8.04(d, J =7.5 Hz, 1H)、8.25(s, 1H)、8.65(s, 1H)、10.33(s, 1H).
【０３２９】
実施例37：(R)-7-(4-(1-(4-クロロフェニル)エチルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物82)の調製
工程37a.(R)-4-(1-(4-クロロフェニル)エチルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-82)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0105(1.0g、4mmol)および(R)-1-(4-クロロフェニル)エタンアミン(1.87g、12mmol)から表題化合物0701-82を黄色固体として調製した(0.65g、49%)：LCMS：300 [M+1]+.
【０３３０】
工程37b.(R)-エチル7-(4-(1-(4-クロロフェニル)エチルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-82)
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-82(550mg、1.7mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(404mg、1.7mmol)から表題化合物0702-82を黄色固体として調製した(460mg、56%)：LCMS：486 [M+1]+.
【０３３１】
工程37c.(R)-7-(4-(1-(4-クロロフェニル)エチルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物82)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-81 510mg、1.05mmol)および新鮮.77mol/LのNH2OH/MeOH(4.7mL、8.4mmol)から表題化合物82を白色固体として調製した(145mg、29%)：LCMS：473 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.34(m, 2H)、1.47(m, 4H)、1.57(d, J =6.9 Hz, 3H)、1.80(m, 2H)、1.97(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.89(s, 3H)、4.10(t, J =6.6 Hz, 2H)、5.57(m, 1H)、7.08(s, 1H)、7.38(d, J =8.4 Hz, 2H)、7.43(d, J =8.4 Hz, 2H)、7.73(s, 1H)、8.04(d, J =7.8 Hz, 1H)、8.23(s, 1H)、8.64(s,1H)、10.33(s,1H).
【０３３２】
実施例38：(R)-N-ヒドロキシ-7-(7-メトキシ-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-ヘプタンアミド(化合物83)の調製
工程38a.(R)-7-メトキシ-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)キナゾリン-6-オール(化合物0701-83)
化合物0105(1.0g、4.0mmol)、(R)-1-(4-メトキシフェニル)エタンアミン(1.81g、12.0mmol)およびイソプロパノール(25mL)の混合物を60℃で一晩攪拌した。イソプロパノールを除去し、残渣をカラムクロマトグラムによって精製し、表題化合物0701-83を得た(0.81g、62%)。LCMS：326 [M+1]+.
【０３３３】
工程38b.(R)-エチル7-(7-メトキシ-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-83)
化合物0701-83(630mg、1.94mmol)、K2CO3(804mg、5.8mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(459mg、1.94mmol)およびDMF(20mL)の混合物を60℃まで3時間加熱した。DMFを減圧下で除去し、残渣を水に懸濁し、固体を回収し、乾燥し、表題化合物0703-83を得た(440mg、47%)。LCMS：482 [M+1]+.
【０３３４】
工程38c.(R)-N-ヒドロキシ-7-(7-メトキシ-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-キナゾリン-6-イルオキシ)-ヘプタンアミド(化合物83)
化合物0702-83(530mg、1.1mmol)および1.77mol/LのNH2OH/MeOH(5mL、8.8mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物をAcOHで中和し、次いで、混合物を濃縮し、残渣を水に懸濁し、沈殿物を単離し、乾燥し、粗生成物を得た。この生成物を分取HPLCによって精製し、表題化合物83を得た(151mg、29%)。LCMS：469 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.32(m, 2H)、1.45(m, 4H)、1.54(d, J =6.9 Hz, 3H)、1.78(m, 2H)、1.95(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.69(s,3H)、3.87(s, 3H)、4.07(t, J =6.3 Hz, 2H)、5.56(m, 1H)、6.87(d, J =8.7 Hz, 2H)、7.05(s, 1H)、7.31(d, J =8.7 Hz, 2H)、7.70(s, 1H)、7.96(d, J =8.1 Hz, 1H)、8.26(s, 1H)、8.62(s,1H)、10.31(s,1H).
【０３３５】
実施例39：7-(4-(ベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物85)の調製
工程39a. 4-(ベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(0701-85)
ベンジルアミン(1.28g、12.0mmol)を、化合物0105(1.0g、4.0mmol)および2-プロパノール(50ml)の混合物に添加した。次いで、反応混合物を還流下で3時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離した。次いで、固体を乾燥し、表題化合物0701-85を黄色固体として得た(854mg、76%)：LCMS：282 [M+1]+.
【０３３６】
工程39b. エチル7-(4-(ベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-85)
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-85(281mg、1.0mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(236mg、1mmol)から表題化合物0702-85を黄色固体液体として調製した(270mg、62%)：LCMS：438 [M+1]+.
【０３３７】
工程39c. 7-(4-(ベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物85)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-85(270mg、0.62mmol)から表題化合物85を黄色固体として調製した(64mg、24%)：LCMS：425[M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.32(m, 2H)、1.42(m, 2H)、1.51(m, 2H)、1.76(m, 2H)、1.94(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.88(s, 3H)、4.03(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.76(d, J =5.4 Hz, 2H)、7.08(s, 1H)、7.21(t, J =6.0 Hz, 2H)、7.30(t, J =6.0 Hz, 2H)、7.33(t, J =6.6 Hz, 1H)、7.63(s, 1H)、8.29(s, 1H)、8.42(t, J =6.0 Hz, 1H)、8.64(s, 1H)、10.32(s, 1H).
【０３３８】
実施例40：7-(4-(4-フルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物86)の調製
工程40a. 4-(4-フルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-86)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0105(750mg、3.0mmol)および(4-フルオロフェニル)メタンアミン(1125mg、9.0mmol)から表題化合物0701-86を黄色固体として調製した(489mg、54.5%)：LCMS：300[M+1]+. 
【０３３９】
工程40b. エチル7-(4-(4-フルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-86)
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-86(300mg、1.0mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(237mg、1.0mmol)から表題化合物0702-86を黄色液体として調製した(408mg、89.67%)：LCMS：456 [M+1]+. 
【０３４０】
工程40c. 7-(4-(4-フルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物86)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-86(442mg、0.97mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(4mL、7.08mmol)から表題化合物86を白色固体として調製した(300mg、69.97%)：LCMS：443 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.31〜1.54(m, 6H)、1.77(m, 2H)、1.94(t, J =7.5 Hz, 2H)、3.88(s, 3H)、4.03(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.74(d, J =5.4 Hz, 2H)、7.11(m, 3H)、7.38(m, 2H)、7.68(s, 1H)、8.30(s, 1H)、8.40(m, 1H)、8.60(s, 1H)、10.30(s, 1H).
【０３４１】
実施例41：7-(4-(3,4-ジフルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物87)の調製
工程41a. 4-(3,4-ジフルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-87)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物105(750mg、3.0mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)メタンアミン(1072mg、7.5mmol)から表題化合物0701-87を明黄色固体として調製した(500mg、52.6%)：LCMS：318 [M+1]+. 
【０３４２】
工程41b. エチル7-(4-(3,4-ジフルオロベンジルアミノ)-7-メトキシ-4a,5-ジヒドロキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-87)
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-87(160mg、0.5mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(237mg、1.0mmol)から表題化合物0702-87を明黄色固体として調製した(205mg、86.7%)：LCMS：474 [M+1]+. 
【０３４３】
工程41c. 7-(4-(3,4-ジフルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物87)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-87(173mg、0.366mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(2mL、3.4mmol)から表題化合物87を白色固体として調製した(75mg、44.5%)：LCMS：461 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.30(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.77(m, 2H)、1.94(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.88(s, 1H)、4.03(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.72(d, J =6.0 Hz, 2H)、7.08(s, 1H)、7.19(s, 1H)、7.35(m, 2H)、7.61(s, 1H)、8.30(s, 1H)、8.46(t, J =6.0 Hz, 1H)、8.64(s, 1H)、10.32(s, 1H)。
【０３４４】
実施例42：7-(4-(3-クロロ-4-フルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物88)の調製
工程42a. 4-(3-クロロ-4-フルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-88)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0105(750mg、3.0mmol)および(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メタンアミン(1435mg、9mmol)から表題化合物0701-88を明黄色固体として調製した(500mg、50.1%)：LCMS：334 [M+1]+. 
【０３４５】
工程42b. エチル7-(4-(3-クロロ-4-フルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-88)
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-88(227mg、0.68mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(161mg、0.68mmol)から表題化合物0702-88を黄色固体として調製した(306mg、92.02%)：LCMS：490 [M+1]+. 
【０３４６】
工程42c. 7-(4-(3-クロロ-4-フルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物88)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-88(306mg、0.63mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(3mL、5.31mmol)から表題化合物88を白色固体として調製した(210mg、70.02%)：m.p.143.1℃(分解)、LCMS：477 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.31(m, 2H)、1.48(m, 4H)、1.77(m, 2H)、1.94(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.89(s, 3H)、4.04(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.74(d, J =5.4 Hz, 2H)、7.09(s, 1H)、7.35(d, J =7.8 Hz, 2H)、7.54(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.63(s, 1H)、8.35(s, 1H)、8.58(m, 1H)、8.65(s, 1H)、10.33(s, 1H)、11.92(s, 1H).
【０３４７】
実施例43：7-(4-(3-ブロモベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物89)の調製
工程43a. 4-(3-ブロモベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-89)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0105(750mg、3.0mmol)および(3-ブロモフェニル)メタンアミン(1674mg、9mmol)から表題化合物0701-89を黄色固体として調製した(543mg、50.2%)：LCMS：360 [M+1]+.
【０３４８】
工程43b. エチル7-(4-(3-ブロモベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-89)
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-89(180mg、0.5mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(120mg、0.5mmol)から表題化合物0702-89を黄色固体として調製した(230mg、89.15%)：LCMS：516 [M+1]+. 
【０３４９】
工程43c. 7-(4-(3-ブロモベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物89)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-89(200mg、0.39mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(3mL、5.31mmol)から表題化合物89を白色固体として調製した(105mg、53.96%)：LCMS：503 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.31〜1.56(m, 6H)、1.75(m, 2H)、1.94(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.88(s, 3H)、4.06(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.75(d, J =5.7 Hz, 2H)、7.08(s, 1H)、7.27(t, J =7.5 Hz, 1H)、3.7.33(m, 2H)、7.42(s, 1H)、7.61(s, 1H)、7.93(s, 1H)、8.30(s, 1H)、8.41(t, J =6.0 Hz, 1H)、8.60(s, 1H)、10.29(s, 1H).
【０３５０】
実施例44：4-(2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)エトキシ)-N-ヒドロキシベンズアミド(化合物92)の調製
工程44a. メチル4-(2-ブロモエトキシ)ベンゾエート(化合物0502-92)
化合物4-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(457.0mg、3.0mmol)、K2CO3(828mg、6mmol)および1,2-ジブロモエタン(10mL)の混合物を130℃で8時間加熱した。1,2-ジブロモエタンを減圧下で除去し、残渣を水に懸濁した。得られた沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物0502-92を白色固体として得た(440mg、57%)。LCMS：259 [M+1]+.
【０３５１】
工程44b. メチル4-(2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)エトキシ)ベンゾエート(化合物0503-92)
化合物109(384mg、1.2mmol)、K2CO3(276mg、2mmol)、化合物0502-92(311mg、1.2mmol)およびDMF(10mL)の混合物を40℃で一晩加熱した。DMFを減圧下で除去し、残渣を水に懸濁した。沈殿物を回収し、乾燥し、表題化合物0503-92を白色固体として得た(430mg、72%)。LCMS：259 [M+1]+.
【０３５２】
工程44c. 4-(2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)エトキシ)-N-ヒドロキシベンズアミド(化合物92)
化合物0502-92(249mg、0.5mmol)および1.77mol/LのNH2OH/MeOH(5mL、8.85mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物をAcOHで中和し、混合物を濃縮し、残渣を水に懸濁した。得られた沈殿物を単離し、乾燥し、粗生成物を得た。この粗生成物を分取HPLCによって精製し、表題化合物92を白色固体として得た(80mg、32%)。LCMS：439 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.07(s, 2H)、3.93(s, 3H)、4.50(s, 4H)、7.08(d, J =8.4 Hz, 2H)、7.22(s, 2H)、7.44(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.76(m, 3H)、7.89(s, 1H)、8.12(m, 1H)、8.51(s, 1H)、8.87(s, 1H)、9.54(s, 1H)、11.05(s, 1H).
【０３５３】
実施例45：7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-メトキシヘプタンアミド(化合物95)の調製
N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中、化合物0802(544mg、1.25mmol)およびインドメタン(0804)(177mg、1.25mmol)および炭酸カリウム(1.0g、7.25mmol)の混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、表題化合物95を淡黄色固体として得た(500mg、89%)。m.p.195.8〜197.0℃; LCMS：449 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.35(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.80(m, 2H)、1.94(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.54(s, 3H)、3.92(s, 3H)、4.12(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.19(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.40(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.80(s, 1H)、7.87(d, J =9.6 Hz, 1H)、7.97(s, 1H)、8.48(s, 1H)、9.45(s, 1H)、10.92(s, 1H).
【０３５４】
実施例46：N-アセトキシ-7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタンアミド(化合物96)の調製
化合物0801(50mg、0.108mmol)およびAc2O(204mg、2.0mmol)の混合物ならびにAcOH(2mL)を室温で1時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3飽和溶液で中和した。沈殿物を単離し、乾燥し、生成物96を得た(42mg、77%)。LCMS：505 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.40(m, 2H)、1.50(m, 2H)、1.55(m, 2H)、1.80(m, 2H)、2.09(s, 3H)、2.12(m, 2H)、3.94(s, 3H)、4.13(t, J =6.9 Hz, 2H)、7.20(s, 1H)、7.43(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.78(m, 1H)、7.84(s, 1H)、8.12(m, 1H)、8.49(s,1H)、9.67(s,1H).
【０３５５】
実施例47：N-アセトキシ-7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタンアミド(化合物97)の調製
化合物96(実施例46)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0802(48mg、0.11mmol)およびAc2O(204mg、2mmol)から表題化合物97を固体として調製した(45mg、86.0%)：LCMS：476.5 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.40(m, 2H)、1.46(m, 2H)、1.58(m, 2H)、1.80(m, 2H)、2.12(s, 3H)、2.13(m, 2H)、3.94(s, 3H)、4.14(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.19(s, 1H)、7.20(d, J =6.3 Hz, 2H)、7.40(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.83(s, 1H)、7.89(d, J =7.8 Hz, 1H)、7.99(s, 1H)、8.49(s,1H)、9.50(s,1H)、11.55(s, 1H).
【０３５６】
実施例48：N-(シクロヘキサンカルボニルオキシ)-7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタンアミド(化合物98)の調製
化合物0802(218mg、0.5mmol)およびトリエチルアミン(75mg、0.75mmol)をアセトン(20mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、アセトン(5mL)中塩化シクロヘキサンカルボニル(73mg、0.5mmol)の溶液を上記の溶液にに滴下した。反応混合物を常温まで上げ、1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物98を黄色固体として得た(50mg、18%)：LCMS：545 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.21〜1.63(m, 15H)、1.81(m, 4H)、2.11(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.92(s, 3H)、4.12(t, J =7.2 Hz, 2H)、4.17(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.39(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.81(s, 1H)、7.88(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.97(s, 1H)、8.47(s, 1H)、9.45(s, 1H)、11.50(s, 1H).
【０３５７】
実施例49：7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-(イソブチリルオキシ)ヘプタンアミド(化合物99)の調製
化合物98(実施例48)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0802(195mg、0.45mmol)および塩化イソブチリル(48mg、0.45mmol)から表題化合物99を黄色固体として調製した(100mg、44.0%)：LCMS：505 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.10(d, J =7.2 Hz, 6H)、1.39(m, 2H)、1.47(m, 2H)、1.56(m, 2H)、1.81(m, 2H)、2.11(t, J =7.5 Hz, 2H)、2.68(m, J =7.2 Hz, 2H)、3.92(s, 3H)、4.12(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.17(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.38(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.82(s, 1H)、7.88(d, J =8.7 Hz, 1H)、7.97(s, 1H)、8.47(s, 1H)、9.50(s, 1H)、11.55(s, 1H).
【０３５８】
実施例50：7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-(プロピオニルオキシ)ヘプタンアミド(化合物100)の調製
化合物98(実施例48)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0802(218mg、0.5mmol)および塩化プロピオニル(47mg、0.5mmol)から表題化合物100を黄色固体として調製した(100mg、41.0%)：LCMS：491 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.05(t, J =7.5 Hz, 3H)、1.39(m, 2H)、1.48(m, 2H)、1.56(m, 2H)、1.81(m, 2H)、2.12(t, J =6.6 Hz, 2H)、2.41(q, J =7.5 Hz, 2H)、3.92(s, 3H)、4.12(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.18(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.38(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.80(s, 1H)、7.88(d, J =8.1 Hz, 1H)、7.97(s, 1H)、8.47(s, 1H)、9.45(s, 1H)、11.53(s, 1H).
【０３５９】
実施例51：N-(ベンゾイルオキシ)-7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタンアミド(化合物101)の調製
化合物98(実施例48)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0802(218mg、0.5mmol)および塩化ベンゾイル(72mg、0.5mmol)から表題化合物101を黄色固体として調製した(150mg、56.0%)：LCMS：539 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.51(m, 4H)、1.61(m, 2H)、1.84(m, 2H)、2.21(t, J =7.5 Hz, 2H)、3.93(s, 3H)、4.14(t, J =6.9 Hz, 2H)、4.19(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.38(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.55(m, 2H)、7.72(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.82(s, 1H)、7.89(d, J =8.7 Hz, 1H)、7.99(m, 3H)、8.48(s, 1H)、9.48(s, 1H)、11.88(s, 1H).
【０３６０】
実施例52：7-(4-(3-エチニルベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物90)の調製
工程52a. 4-(3-エチニルベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-90)
化合物701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、イソプロパノール(20mL)中化合物105(520mg、2.06mmol)および3-エチニルベンジルアミン(600mg、4.6mmol)から表題化合物701-90を明黄色固体として調製した(406mg、65%)：LCMS：306 [M+1]+.
【０３６１】
工程52b. エチル7-(4-(3-エチニルベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-90)
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-90(406mg、1.33mmol)、炭酸カリウムおよびエチル7-ブロモヘプタノエートから表題化合物0702-90を黄色固体として調製した(350mg、57%)
：LCMS：462 [M+1]+. 
【０３６２】
工程52c. 7-(4-(3-エチニルベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物90)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-90(350mg、0.76mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(2mL、3.54mmol)から表題化合物90を白色固体として調製した(30mg、8.8%)：LCMS：449 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.30-1.53(m, 6H)、1.74-1.78(m, 2H)、1.92-1.96(m, 2H)、3.88(s, 3H)、4.04(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.11(s, 1H)、4.75(d, J =4.5 Hz, 2H)、7.08(s, 1H)、7.33-7.37(m, 3H)、7.43(s, 1H)、7.61(s, 1H)、8.30(s, 1H)、8.41(t, J =6.6 Hz, 1H)、8.60(s, 1H)、10.29(s, 1H)。
【０３６３】
実施例53：N-(6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘキシル)-N-ヒドロキシアセトアミド(化合物103)の調製
工程53a. 6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサン-1-オール(化合物0901)
DMF(20mL)中化合物0109(1.1g、3.44mmol)およびK2CO3(1.9g、13.76mmol)の混合物を40℃で10分間攪拌した。6-ブロモヘキサン-1-オール(0.64g、3.44mmol)を添加し、混合物を60℃で6時間攪拌した。DMFを減圧下で除去し、残渣を水に懸濁した。得られた固体を回収し、乾燥し、生成物0901を得た(1.35g、93%)。LC-MS：420 [M+1]+.
【０３６４】
工程53b：N-アセトキシアセトアミド(化合物0902-103)
酢酸(40mL)中塩化ヒドロキシルアミン(1.39g、20mmol)、酢酸ナトリウム(2.46g、30mmol)および無水酢酸(20.4g、200mmol)の混合物を還流下で48時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を回収し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、化合物0902-103を黄色液体として得た(2.11g、90%)。
【０３６５】
工程53c. N-アセトキシ-N-(6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘキシル)アセトアミド(化合物0903-103)
化合物0902-103(117mg、1.0mmol)、化合物0901(210mg、0.5mmol)およびPPh3(524mg、2.0mmol)の混合物を乾燥THF(50mL)に溶解した。反応混合物を室温で攪拌し、次いで、(E)-ジイソプロピルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(404mg、2.0mmol)をゆっくりと添加した。混合物を1時間還流加熱し、濃縮した。溶出液として石油エーテル：酢酸エチル=1:1を使用し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣(4.53g)を精製し、化合物0903-103を黄色固体として得た(50mg、19%).
【０３６６】
工程53d. N-(6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘキシル)-N-ヒドロキシアセトアミド(化合物103)
メタノール(2mL)および水(2mL)中化合物0903(50mg、0.1mmol)の混合物をLiOH・H2O(6mg、0.15mmol)に添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、酢酸で中和した。混合物を蒸発させてメタノールを除去した。得られた固体を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物103を橙色固体として得た(32mg、70%)。LCMS：477 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.31(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.82(m, 2H)、1.94(s, 3H)、3.46(t, J=7.2 Hz, 2H)、3.97(s, 3H)、4.14(t, J =6.3 Hz, 2H)、7.28(s, 1H)、7.54(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.70(m, 1H)、8.03(dd, 1H)、8.16(s, 1H)、8.82(s, 1H)、9.70(s, 1H).
【０３６７】
実施例54：N-(6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘキシル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド(化合物106)の調製
工程54a：N-(プロピオニルオキシ)プロピオンアミド(化合物0902-106)
塩化ヒドロキシルアミン(1.39g、20mmol)をDMF(20mL)およびアセトン(20mL)に溶解した。反応液を氷/塩浴で-10℃まで冷却した。この冷却溶液にEt3N(20mL、120mmol)を添加し、次いで、塩化プロピオニル(7.4g、80mmol)をゆっくりと添加した。添加後、混合物を室温まで加温し、1時間攪拌した。水(50mL)を反応混合物に添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を回収し、飽和NaHCO3溶液(20mL×2)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、表題生成物0902-106を橙色液体としてを得た(3.93g、100%)：LCMS：146 [M+1]+.
【０３６８】
工程54b：7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシ-N-メチルヘプタンアミド(化合物0903-106)
乾燥THF(40mL)中化合物0902-106(795mg、5.5mmol)、化合物0901-106(419mg、1.0mmol)およびPPh3(1.31g、5.0mmol)の混合物に、(E)-ジイソプロピルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(1.01g、5mmol)を室温でゆっくりと添加した。混合物を1時間還流加熱し、次いで、濃縮し、粗生成物0903-106を得(4.53g)、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３６９】
工程54c：N-(6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘキシル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド(化合物106)
化合物0903-106(4.53g 粗製)に氷/水浴温度中でNH3/EtOH溶液(20mL)を添加した。次いで、反応液を室温まで加温し、室温で一晩攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、溶出液として酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を使用し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物106を白色固体として得た(89mg、２工程の合計収率19%)：m.p.149.2〜158.0℃(分解); LCMS：491 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 0.92(t, J =7.5 Hz, 3H)、1.33(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.81(m, 2H)、2.29(m, 2H)、3.46(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.90(s, 3H)、4.09(t, J =5.4 Hz, 2H)、7.16(s, 1H)、7.41(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.76(s, 1H)、7.78(s, 1H)、8.07(dd, 1H)、8.46(s, 1H)、9.51(s, 1H)、9.53(s, 1H).
【０３７０】
実施例55：(R)-N-ヒドロキシ-5-(5-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)ペント-4-インアミド(化合物124)の調製
工程55a.(R)-6-ヨード-7-メトキシ-N-(1-フェニルエチル)キナゾリン-4-アミン(化合物1001)
濃H2SO4(7.1g)、アセトニトリル(96mL)、酢酸(96mL)および化合物0308(3.0g、9.4mmol)を含有する水(96mL)の混合物を0℃に冷却し、0.5時間攪拌した。反応混合物は透明な溶液になった。この溶液にNaNO2(0.72g、10.4mmol)を0℃で添加した。得られた溶液を室温で0.5時間攪拌し、次いで、水(96mL)中KI(4.68g、28mmol)の溶液に50℃で滴下した。添加終了後、得られた溶液を50℃でさらに0.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過し、水で洗浄し、乾燥し、生成物1001を黄色固体として得た(2.5g、50%収率)。1H NMR(d6-DMSO)δ10.12(s, 1H)、9.16(s, 1H)、8.92(s, 1H)、8.00(dd, J1, J2=6.9 Hz, 2.4 Hz, 1H)、7.66-7.70(m, 1H)、7.54(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.20(s, 1H)。LC-MS：406(M+1).
【０３７１】
工程55b.(R)-6-(フラン-2-イル)-7-メトキシ-N-(1-フェニルエチル)キナゾリン-4-アミン(化合物1002)
1001(4.29g、10mmol)、2-フランボロン(bornic)酸(2.2g、20mmol)、Pd(OAc)2(224mg、1.0mmol)、PPh3(524mg、2.0mmol)、トリエチルアミン(10mL)およびジメチルホルムアミド(30mL)の混合物を80℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(150mL)を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(120mL×4)で抽出し、乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル=1：3)によって精製し、生成物1002を白色固体として得た(2.5g、67%収率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.01(s, 1H)、8.83(s, 1H)、8.53(s, 1H)、8.16-8.17(m, 1H)、7.84-7.86(m, 2H)、7.41(t, J =8.1 Hz, 1H)、7.29(s, 1H)、7.06(s, 1H)、6.66(s, 1H)、4.05(s, 3H)。LC-MS：370(M+1).
【０３７２】
工程55c.(R)-6-(フラン-2-イル)-7-メトキシ-N-(1-フェニルエチル)キナゾリン-4-アミン(化合物1003)
トリフルオロ(trifuro)酢酸(2mL)およびアセトニトリル(40mL)中1002(1.48g、4mmol)の溶液に、NIS(650mg、5mmol)を添加した。溶液を室温で10分間攪拌した。混合物をNa2CO3水溶液で中和し、濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、1003を黄色固体として得た(1.1g、58%収率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.08(s, 1H)、8.72(s, 1H)、8.55(s, 1H)、8.15(dd, J1, J2=6.9 Hz, 2.7 Hz, 1H)、7.79-7.83(m, 1H)、7.45(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.31(s, 1H)、7.00(d, J =3.6 Hz, 1H)、6.91(d, J =3.6 Hz, 1H)、4.06(s, 3H)。LC-MS：496(M+1).
【０３７３】
工程55d.(R)-メチル5-(5-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)イノエート(化合物1004-124)
1003(250mg、0.5mmol)、メチルペント-4-イノエート(112mg、1.0mmol)、Pd(OAc)2(35mg、0.05mmol)、PPh3(13mg、0.05mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)、Et3N(0.5mL)およびDMF(3mL)の混合物を40℃で窒素下16時間攪拌した。次いで、混合物を水(120mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル=1:4)によって精製し、1004-124を黄色固体として得た(180mg、78%収率)。LC-MS：480(M+1)。
【０３７４】
工程55e.(R)-N-ヒドロキシ-5-(5-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)ペント-4-インアミド(化合物124)
化合物1004-124(180mg、0.37mmol)を含むフラスコに、メタノール(3.0mL)中ヒドロキシルアミンの溶液を添加した。混合物を室温で0.5時間攪拌した。次いで、酢酸を用いてPH7に調整した。混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、生成物124を白色固体として得た(100mg、55%収率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.52(s, 1H)、10.13(s, 1H)、8.85(s, 1H)、8.79(s, 1H)、8.53(s, 1H)、8.12-8.16(m, 1H)、7.79-7.83(m, 1H)、7.43(t, J =9.6 Hz, 1H)、7.30(s, 1H)、7.09(d, J =3.6 Hz, 1H)、6.85(d, J =3.6 Hz, 1H)、4.05(s, 3H)、2.73(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.26(t, J =7.2 Hz, 2H)。LC-MS：481(M+1).
【０３７５】
実施例56：(R)-N-ヒドロキシ-6-(5-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)ヘキソ-5-インアミド(化合物125)の調製： 工程56a.(R)-メチル6-(5-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)ヘキソ-5-イノエート(化合物1004-125)
化合物1004-124(実施例55)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1003(250mg、0.5mmol)およびメチルヘキソ-5-イノエート(126mg、1.0mmol)から表題化合物1004-125を黄色固体として調製した(180mg、77%)：LCMS：494 [M+1]+.
【０３７６】
工程56b.(R)-N-ヒドロキシ-6-(5-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)ヘキソ-5-インアミド(化合物125)
化合物124(実施例55)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1004-125(160mg、0.34mmol)およびメタノール(3.0mL)中ヒドロキシルアミンから表題化合物125を白色固体として調製した(60mg、13%)：1H NMR(DMSO-d6)δ10.43(s, 1H)、10.11(s, 1H)、8.79(s, 1H)、8.73(s, 1H)、8.53(s, 1H)、8.12-8.15(m, 1H)、7.77-7.82(m, 1H)、7.43(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.30(s, 1H)、7.09(d, J =3.6 Hz, 1H)、6.86(d, J =3.6 Hz, 1H)、4.05(s, 3H)、2.52(t, J =6.6 Hz, 2H)、2.10(t, J =7.2 Hz, 2H)、1.72-1.82(m, 2H)。LC-MS：495(M+1)。
【０３７７】
実施例57：メチル5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ペント-4-イノエート(化合物138)の調製
工程57a. メチル5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ペント-4-イノエート(化合物1101-138)
1001(215mg、0.5mmol)、メチルペント-4-イノエート(224mg、2.0mmol)、Pd(OAc)2(140mg、0.2mmol)、PPh3(52mg、0.2mmol)、CuI(76mg、0.4mmol)、Et3N(2.5mL)およびDMF(5mL)の混合物を80℃で16h時間攪拌した。水(120mL)を反応に添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮すると残渣が残り、これをカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル=1:4)によって精製し、1101を黄色固体として得た(160g、77%収率)。LC-MS：414(M+1).
【０３７８】
工程57b. メチル5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ペント-4-イノエート(化合物138)
化合物1101-138(102mg、0.25mmol)を含むフラスコに、メタノール(3.0mL)中ヒドロキシルアミンの新鮮調製溶液を添加した。混合物を室温で0.5時間攪拌した。次いで、これを、酢酸を用いてPH7に調整した。得られた沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、生成物138を白色固体として得た(75mg、74%収率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.49(s, 1H)、9.81(s, 1H)、8.81(s, 1H)、8.56(s, 1H)、8.55(s, 1H)、8.17-8.20(m, 1H)、7.79-7.84(m, 1H)、7.42(t, J =9.0Hz, 1H)、7.19(s, 1H)、3.94(s, 3H)、2.72(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.28(t, J =7.2 Hz, 2H)。LC-MS：415(M+1).
【０３７９】
実施例58：6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシヘキソ-5-インアミド(化合物139)の調製
工程58a. メチル6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ヘキソ-5-イノエート(化合物1101-139)
化合物1101-138(実施例57)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1001(1.7g、3.96mmol)およびメチルヘキソ-5-イノエート(378mg、3.0mmol)から表題化合物1101-139を黄色固体として調製した(890mg、53%収率)：LCMS：428 [M+1]+.
【０３８０】
工程58b. 6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシヘキソ-5-インアミド(化合物139)
化合物138(実施例57)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1101-139(110mg、0.26mmol)およびメタノール(3.0mL)中新鮮調製ヒドロキシルアミンから表題化合物139を白色固体として調製した(80mg、73%)：1H NMR(DMSO-d6)δ10.42(s, 1H)、9.91(s, 1H)、8.70(s, 1H)、8.60(s, 1H)、8.58(s, 1H)、8.16-8.19(m, 1H)、7.78-7.85(m, 1H)、7.43(t, J =9.0Hz, 1H)、7.20(s, 1H)、3.95(s, 3H)、2.51(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.15(t, J =7.2 Hz, 2H)、1.75-1.84(m, 2H)。LC-MS：429(M+1)。
【０３８１】
実施例59：5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物144)の調製
工程59a. メチル6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ヘキソ-5-イノエート(化合物1102-144)
メタノール(30mL)中1101-138(500mg、0.21mmol)の溶液に、50mgのPd/C(10%)を添加した。混合物を水素雰囲気下(1気圧)、室温で16時間攪拌した。混合物濾過し、濾液を濃縮し、粗1102-144(480mg、94%収率)を得、これを直接次の工程で使用した。LC-MS：418(M+1).
【０３８２】
工程59b. 5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物144)
化合物1102-144(480mg、1.14mmol)を含むフラスコに、メタノール(5.0mL)中新鮮調製ヒドロキシルアミンの溶液を添加した。混合物を室温で0.5時間攪拌した。次いで、これを、酢酸を用いてPH7に変換した。得られた固体を濾過し、メタノールで洗浄し、生成物144を白色固体として得た(400mg、83%収率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.34(s, 1H)、9.69(s, 1H)、8.68(s, 1H)、8.53(s, 1H)、8.24(s, 1H)、8.19-8.23(m, 1H)、7.80-7.88(m, 1H)、7.41(t, J =9.0Hz, 1H)、7.17(s, 1H)、3.94(s, 3H)、2.71(t, J =6.6 Hz, 2H)、2.00(t, J =7.2 Hz, 2H)、1.58-1.60(m, 4H)、1.26-1.36(m, 2H)。LC-MS：419(M+1).
【０３８３】
実施例60：5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物145)の調製
工程60a. メチル6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ヘキソ-5-イノエート(化合物1102-145)
化合物1102-144(実施例59)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1101-139(215mg、0.5mmol)から表題化合物1102-145を粗生成物として調製した(210mg、99%収率)：LCMS：432 [M+1]+.
【０３８４】
工程60b. 5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物145)
化合物144(実施例59)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1102-145(210mg、0.5mmol)およびメタノール(3.0mL)中新鮮調製ヒドロキシルアミンから表題化合物145を白色固体として調製した(90mg、43%)：1H NMR(DMSO-d6)δ10.33(s, 1H)、9.68(s, 1H)、8.66(s, 1H)、8.52(s, 1H)、8.21(s, 1H)、8.15-8.19(m, 1H)、7.80-7.85(m, 1H)、7.41(t, J =9.0Hz, 1H)、7.16(s, 1H)、3.93(s, 3H)、2.71(t, J =7.2 Hz, 2H)、1.95(t, J =7.2 Hz, 2H)、1.50-1.67(m, 4H)、1.26-1.36(m, 2H)。LC-MS：433(M+1).
【０３８５】
実施例61：4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルチオ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物149)の調製
工程61a. S-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルベンゾチオエート(化合物1201)
トルエン(20mL)中化合物1001(4.8g、11.4mmol)、チオ安息香酸(7.8g、56.9mol)、1,10-フェナトロリン(0.45g、2.3 mmol)、ヨウ化銅(0.22g、1.1mmol)およびDIPEA(2.94g、22.8mmol)の混合物を110℃で24時間窒素雰囲気下で攪拌した。終了後、溶媒を減圧で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、粗目的化合物を褐色固体として得た(1.0g、20%)。LCMS：440 [M+1] +.
【０３８６】
工程61b. エチル2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルチオ)アセテート(化合物1202-149)
DMF中化合物1201(0.3g、0.68mmol)およびK2CO3(0.14g、1.0mmol)の混合物を50℃で6時間窒素下で攪拌した。次いで、エチル4-ブロモブタノエート(0.14g、0.71mmol)をシリンジで添加し、さらに3時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、目的化合物1202-149を淡黄色固体として得た(50mg、16%)。LCMS：450 [M+1] +.
【０３８７】
工程61c. 4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルチオ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物149)
化合物1202-149(48mg、0.11mmol)および新鮮調製NH2OH メタノール溶液(1.77 M、3.5mL)の混合物を30分間室温で攪拌した。混合物をAcOHでpH=7.0に調整し、溶媒を除去した。固体を回収し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、目的化合物149を淡黄色粉末として得た(14mg、30%)。LCMS：437.7 [M+1] +; 1H NMR(DMSO-d6)δ 10.72(s, 1H)、9.82(s, 1H)、8.94(s, 1H)、8.55(s, 1H)、8.38(m, 1H)、8.19(s, 1H)、8.06(m, 1H)、7.39(m, 1H)、7.20(s, 1H)、3.97(s, 3H)、3.03(m, 2H)、2.22(m, 2H)、1.91(brs, 2H)。
【０３８８】
実施例62：5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルチオ)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物151)の調製
工程62a. エチル5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルチオ)ペンタノエート(化合物1202-151)
化合物1202-149(実施例61)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1201(300mg、0.68mmol)から表題化合物1202-151を淡黄色固体として調製した(90mg、28%収率)：LCMS：464 [M+1]+.
【０３８９】
工程62b. 5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルチオ)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物151)
化合物149(実施例61)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1202-151(87mg、0.19mmol)およびメタノール中新鮮調製ヒドロキシルアミン(1.77M、4.0mL)から表題化合物151を淡黄色粉末として調製した(25mg、29%)：LCMS：451.7 [M+1] +; 1H NMR(DMSO-d6)δ 10.74(brs, 1H)、10.40(s, 1H)、8.75(s, 1H)、8.21(s, 1H)、7.99(m, 1H)、7.67(m, 1H)、7.52(m, 1H)、7.20(s, 1H)、4.01(s, 3H)、3.12(brs, 2H)、2.00(brs, 2H)、1.67(brs, 4H).
【０３９０】
実施例63：5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルチオ)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物155)の調製
工程63a. エチル2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルチオ)アセテート(化合物1202-155)
化合物1202-149(実施例61)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1201(300mg、0.68mmol)から表題化合物1202-155を淡黄色固体として調製した(87mg、26%収率)：LCMS：492 [M+1]+.
【０３９１】
工程63b. 7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルチオ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物155)
化合物149(実施例61)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1202-155(85mg、0.19mmol)およびメタノール中新鮮調製ヒドロキシルアミン(1.77M、4.0mL)から表題化合物155を淡黄色粉末として調製した(28mg、34%)：LCMS：479.7 [M+1] +; 1H NMR(DMSO-d6)δ 10.32(brs, 1H)、9.76(s, 1H)、8.65(s, 1H)、8.51(s, 1H)、8.14(s, 1H)、8.09(m, 1H)、7.75(m, 1H)、7.44(m, 1H)、7.19(s, 1H)、3.97(s, 3H)、3.08(m, 2H)、1.92(brs, 2H)、1.64(brs, 2H)、1.45(m, 4H)、1.28(m, 2H).
【０３９２】
実施例64：7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-メトキシキナゾリン-7-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物161)の調製
工程64a. エチル4-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-3-ヒドロキシベンゾエート(化合物1301-161)
DMF(50mL)中エチル3,4-ジヒドロキシベンゾエート0401(6.0g、33mmol)の溶液に、炭酸カリウム(4.6g、33mmol)を添加した。混合物を室温で15分間攪拌し、次いで、DMF(10mL)中エチル7-ブロモヘプタノエート(7.821g、33mmol)の溶液を滴下した。混合物を12時間 20℃で攪拌した。反応後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル/石油エーテル=1:10)、表題生成物1301-161を白色固体として得た(2.44g、22%)：LCMS：338 [M+1] +, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.177(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.247-1.438(m, 7H)、1.480-1.553(m, 2H)、1.579-1.754(m, 2H)、2.245-2.294(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.972-4.063(m, 4H)、4.190-4.261(q, J =7.2, 14.1 Hz 2H)、6.958-6.986(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.358-7.404(m, 2H)、9.36(s, 1H).
【０３９３】
工程64b. エチル4-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-3-メトキシベンゾエート(化合物1302-161)
DMF(15mL)中化合物1301-161(1.2g、3.55mmol)、ヨードメタン(0.504g、3.55mmol)および炭酸カリウム(1.47g、10.65mmol)を80℃で3時間攪拌した。反応後、混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで２回洗浄した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物1302-161を白色固体として得た(1.2g、97%)：LCMS：353 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.131-1.178(t, J =6.9 Hz, 3H)、1.267-1.395(m, 7H)、1.478-1.574(m, 2H)、1.665-1.755(m, 2H)、2.242-2.291(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.792(s, 3H)、3.982-4.063(m, 4H)、4.229-4.300(q, J =7.2 Hz, 2H)、7.025-7.052(d, J =8.1 Hz, 1H)、7.418-7.424(d, J =1.8 Hz, 1H)、7.529-7.562(dd, J =8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H).
【０３９４】
工程64c. エチル4-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンゾエート(化合物1303-161)
酢酸(10mL)中化合物1302-161(1.2g、3.47mmol)の攪拌溶液に、20℃で発煙硝酸(2.18g、34.7mmol)を滴下した。反応混合物を20℃で1時間攪拌し、次いで、氷水に注入し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をブライン、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物1303-161を黄色油状物として得た(1.375g、98%)：LCMS：398 [M+1]+.
【０３９５】
工程64d. エチル2-アミノ-4-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-5-メトキシベンゾエート(化合物1304-161)
1303-161(1.375g、3.46mmol)、エタノール(30mL)、水(10mL)および塩化水素(1mL)の混合物を攪拌し、透明な溶液を形成した。上記の溶液に、粉末鉄(2.0g、34.6mmol)を分割して添加した。混合物を還流下で30分間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物のpHを、10%水酸化ナトリウム溶液の添加によって8に調整し、濾過した。濾液を濃縮してエタノールを除去し、次いで、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物1304-161を黄色固体として得た(1.07g、84%)：LCMS：368 [M+1]+.
【０３９６】
工程64e. エチル7-(6-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物1305-161)
化合物1304-161(1.07g、2.92mmol)、ギ酸アンモニウム(0.184g、3mmol)およびホルムアミド(10mL)の混合物を180℃で3時間攪拌した。反応後、混合物を室温まで冷却した。ホルムアミドを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物1305-161を褐色固体として得た(0.684g、67%)：LCMS：349 [M+1]+.
【０３９７】
工程64f. エチル7-(4-クロロ-6-メトキシキナゾリン-7-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物1306-161)
生成物1305-161(0.684g、1.97mmol)および三塩化ホスホリル(20mL)の混合物を還流下で4時間攪拌した。反応後、過剰の三塩化ホスホリルを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物1306-161を黄色固体として得た(0.59g、82%)：LCMS：367 [M+1]+.
【０３９８】
工程64g. エチル7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-メトキシキナゾリン-7-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物1307-161)
イソプロパノール(10mL)中1306-161(336mg、0.92mmol)および3-クロロ-4-フルオロベンゼンアミン(140mg、0.92mmol)の混合物を還流下で4時間攪拌した。反応後、混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥し、表題化合物1307-161を黄色固体として得た(389mg、89%)：LCMS：476 [M+1]+.
【０３９９】
工程64h. 7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-メトキシキナゾリン-7-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物161)
新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(2.5mL、3.75mmol)に、化合物1307-161(359mg、0.75mmol)を添加した。得られた反応混合物を25℃で24時間攪拌した。反応後、混合物を酢酸で中和し、得られた沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物161を白色固体として得た(60mg、17%)：mp 238.5〜253.4℃, LCMS：463 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.23-1.55(m, 6H)、1.76-1.8(m, 2H)、1.96(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.96(s, 3H)、4.13(t, J =6.3 Hz, 2H)、7.19(s, 1H)、7.20(m, 2H)、7.46(t, J =9 Hz, 1H)、7.78(d, J =7.5 Hz, 1H)、8.12-8.15(dd, J =2.4, 6.9 Hz, 1H)、8.50(s, 1H)、8.67(s, 1H)、9.57(s, 1H)、10.35(s, 1H).
【０４００】
実施例65：7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-6-メトキシキナゾリン-7-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物162)の調製
工程65a. エチル7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-6-メトキシキナゾリン-7-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物1307-162)
化合物1307-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1306-162(446mg、1.22mmol)、3-エチニルベンゼンアミン(142mg、1.22mmol)およびi-プロパノール(10mL)から表題化合物1307-162を黄色固体として調製した(253mg、46%収率)：LCMS：448 [M+1]+.
【０４０１】
工程65b.7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-6-メトキシキナゾリン-7-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物162)
化合物161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1307-161(246mg、0.0.55mmol)およびメタノール新鮮調製ヒドロキシルアミン(2.0mg、2.75mmol)から表題化合物162を黄色粉末として調製した(20mg、8%)：LCMS：435 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.301-1.541(m, 6H)、1.740-1.792(m, 2H)、1.929-1.977(m, 2H)、3.959(s, 3H)、4.123(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.192(s, 1H)、7.176-7.221(m, 2H)、7.360-7.427(m, 1H)、7.831-7.890(m, 2H)、7.966(m, 1H)、8.504(s, 1H)、8.642(s, 1H)、9.547(s, 1H)、10.321(s, 1H).
【０４０２】
実施例66：7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-7-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物167)の調製
工程66a. エチル4-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-3-(2-メトキシエトキシ)ベンゾエート(化合物1302-167)
化合物1302-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1301(1223mg、3.62mmol)、2-メトキシエチル4-メチルベンゼンスルホネート(0.834, 3.62mmol)、DMF(15mL)および炭酸カリウム(1.50g、10.86mmol)から表題化合物1302-167を黄色固体として調製した(1400mg、97%収率)：LCMS：397 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.152(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.264-1.405(m, 7H)、1.478-1.572(m, 2H)、1.663-1.730(m, 2H)、2.267(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.315(s, 3H)、3.650(t, J =5.4 Hz, 2H)、3.990-4.062(m, 4H)、4.089-4.119(m, 3H)、4.222-4.293(q, J =7.2 Hz, 2H)、7.053(d, J =8.1 Hz, 1H)、7.447-7.486(m, 1H)、7.539-7.567(dd, J =8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H).
【０４０３】
工程66b. エチル4-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-5-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロベンゾエート(化合物1303-167)
化合物1303-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1302-167(1400mg、3.5mmol)、酢酸(10mL)および発煙硝酸から表題化合物1303-167を黄色油状物として調製した(1510mg、97%収率)：LCMS：442 [M+1]+.
【０４０４】
工程66c. エチル2-アミノ-4-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-5-(2-メトキシエトキシ)ベンゾエート(化合物1304-167)
化合物1304-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1303-167(1500mg、3.4mmol)、粉末鉄(1.9g、34mmol)、エタノール(30mL)、水(10mL)および塩化水素(1mL)から表題化合物1304-167を黄色油状物として調製した(1210mg、97%収率)：LCMS：412 [M+1]+.
【０４０５】
工程66d. エチル7-(6-(2-メトキシエトキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物1305-167)
化合物1305-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1304-167(1210mg、2.9mmol)、ギ酸アンモニウム(0.184g、3mmol)およびホルムアミド(10mL)から表題化合物1305-167を黄色固体として調製した(859mg、85%収率)：LCMS：393 [M+1]+.
【０４０６】
工程66e. エチル7-(4-クロロ-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-7-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物1306-167)
化合物1306-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1305-167(859mg、2.2mmol)および三塩化ホスホリル(20mL)から表題化合物1306-167を黄色固体として調製した(572mg、63%収率)：LCMS：411 [M+1]+.
【０４０７】
工程66f. エチル7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-7-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物1307-167)
化合物1307-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1306-167(251mg、0.6mmol)、3-クロロ-4-フルオロベンゼンアミン(90mg、0.6mmol)およびi-プロパノール(5mL)から表題化合物1307-167を黄色固体として調製した(238mg、76%収率)：LCMS：520 [M+1]+.
【０４０８】
工程66g. 7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-7-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物167)
化合物161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1307-167(232mg、0.45mmol)および新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(2mL、2.1mmol)から表題化合物167を黄色固体として調製した(20mg、9%収率)：LCMS：507 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.314-1.539(m, 6H)、1.754-1.801(m, 2H)、1.926-1.975(m, 2H)、3.368(s, 3H)、3.770(t, J =4.8 Hz, 2H)、4.135(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.267(t, J =4.8 Hz, 2H)、7.19(s, 1H)、7.440(t, J =8.4 Hz, 1H)、7.764-7.833(m, 2H)、8.095-8.126(dd, J =2.7, 6.9 Hz, 1H)、8.499(s, 1H)、8.612(s, 1H)、8.635(s, 1H)、9.555(s, 1H)、10.314(s, 1H)。
【０４０９】
実施例67：7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-7-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物168)の調製
工程67a. エチル7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-7-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物1307-168)
化合物1307-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1307-167(320mg、0.78mmol)、3-エチニルベンゼンアミン(92mg、0.78mmol)、i-プロパノール(5mL)から表題化合物1307-168を黄色固体として調製した(214mg、56%収率)：LCMS：520 [M+1]+.
【０４１０】
工程67b. 7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-7-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物168)
化合物161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1307-178(204mg、0.42mmol)および新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(2mL、2.1mmol)から表題化合物168を黄色固体として調製した(30mg、15%収率)：LCMS：479 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.314-1.539(m, 6H)、1.754-1.800(m, 2H)、1.925-1.975(m, 2H)、3.370(s, 3H)、3.771(t, J =4.8 Hz, 2H)、4.131(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.186(s, 1H)、4.275(t, J =4.8 Hz, 2H)、7.19(d, J =7.5 Hz, 2H)、7.390(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.847-7.900(m, 2H)、7.975(s, 1H)、8.487(s, 1H)、8.636(s, 1H)、9.455(s, 1H)、10.316(s, 1H).
【０４１１】
実施例68：3-((5-(4-(3クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシプロパンアミド(化合物174)の調製
工程68a. メチル2-アミノ-5-ヨードベンゾエート(化合物1402-174
メチル2-アミノベンゾエート(23g、15.2mmol)を200mLの水および32mLの濃塩酸に溶解した。溶液を20℃まで冷却した。塩酸中一塩化ヨウ素の溶液を、28mLの濃塩酸を100mLの冷水で希釈し、ちょうど充分な粉砕氷を添加して温度を5℃にし、約2分間、一塩化物(25g、15.5mmol)中で攪拌することにより調製する。一塩化ヨウ素溶液を高速攪拌してメチル2-アミノベンゾエート溶液にする。メチル2-アミノ-5-ヨードベンゾエートは、ほぼ直後に粒状の褐色から紫色の沈殿物として分離する。混合物を1時間攪拌し、次いで、濾過し、冷水で洗浄し、次いで、真空で乾燥し、1402-174を固体として得る(17.8g、42%)：LC-MS：278 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 3.70(s, 3 H)、6.64(d, J =9.0 Hz, 1 H)、6.78(b, 2H)、7.47(dd, J1 =9.0 Hz, J2 =1.8 Hz, 1 H)、7.90(d, J =1.8 Hz, 1 H).
【０４１２】
工程68b. 6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(化合物1403-174)
メチル2-アミノ-5-ヨードベンゾエート(17.8g、64 mmmol)を300mLのホルムアミド中で190℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、固体生成物を濾過し、真空で乾燥した。形成された生成物1403-174をさらに精製せずに使用した(10g、56.1%)：LC-MS：273 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.46(d, J =9.0 Hz, 1 H)、8.10(m, 2H)、8.36(d, J =2.1 Hz, 1 H)、12.40(s, 1 H).
【０４１３】
工程68c. 4-クロロ-6-ヨードキナゾリン(化合物1404-174)
6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(10g、37mmol)をPOCl3(100mL)中で一晩還流した。次いで、POCl3を真空で除去した。残渣をCH2Cl2(500mL)に溶解した。有機相を水(100mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。次いで、CH2Cl2を真空で除去し、1404-174を得た(5.7g、53%)：LC-MS：291 [M+1]+, 1H NMR(CDCl3)：δ 7.81(d, J =9.0 Hz, 1 H)、8.21(dd, J1 =9.0 Hz, J2 =1.8 Hz, 1 H)、8.65(d, J =1.8 Hz, 1 H)、9.06(s, 1 H).
【０４１４】
工程68d. N-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル)-6-ヨードキナゾリン-4-アミン(化合物1405-174)の合成
4-クロロ-6-ヨードキナゾリン(5.7g、19.7mmol)および3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)アニリン(4.9g、19.7mmol)を、イソプロパノール(150mL)中で一晩還流した。混合物を室温まで冷却した。固体生成物を沈殿させ、濾過し、真空で乾燥した。生成物1405-174は充分純粋であり、さらに精製せずに使用した(7.4g、74.2%)：LC-MS：506 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 5.29(s, 2 H)、7.18(m, 1H)、7.33(m, 3H)、7.48(m, 1H)、7.66(m, 1H)、7.74(d, J =9.0 Hz, 1 H)、7.90(d, J =2.2 Hz, 1 H)、8.37(d, J =9.0 Hz, 1 H)、8.94(s, 1 H)、9.29(s, 1 H).
【０４１５】
工程68e. 5-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-カルボアルデヒド(化合物1406-174)
N-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル)-6-ヨードキナゾリン-4-アミン(387mg、0.77mmol)および5-ホルミルフラン-2-イルボロン酸(129mg、0.92mmol)を、THF(10mL)、エタノール(5mL)およびEt3N(0.3mL)の混合物にN2雰囲気下で添加した。次いで、PdCl2(dppf)(26mg、0.03mmol)を混合物に添加した。混合物を一晩還流した。次いで、溶媒を真空で除去し、酢酸エチルを使用してシリカゲル上で残渣をクロマト処理し、生成物1406-174を得た(240mg、66.2%)：LC-MS：474 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 5.20(s, 2 H)、7.17(m, 1H)、7.29(m, 3H)、7.41(m, 2H)、7.74(m, 2H)、7.86(d, J =9.0 Hz, 1 H)、7.97(s,1 H)、8.31(d, J =9.0 Hz, 1 H)、8.56(s, 1 H)、8.96(s, 1 H)、9.66(s, 1 H)、10.11(s, 1 H).
【０４１６】
工程68f. エチル3-((5-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)メチルアミノ)プロパノエート(化合物1407-174)
化合物1406-174(240mg、0.5mmol)およびエチル3-アミノプロパノエート塩酸塩(77mg、0.5mmol)を10mLのTHFに溶解し、次いで、Et3N(0.1mL)を添加した。混合物を10分間攪拌し、次いで、NaBH(AcO)3(148mg、0.7mmol)を混合物に添加した。混合物をさらに1時間攪拌した。溶媒を除去し、CH2Cl2/MeOH(100:5)を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物1407-174を得た(140mg、47.9%)：LC-MS：575 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.13(t, J =6.9 Hz, 3 H)、2.43(m, 2 H)、2.80(t, J =6.9 Hz, 3 H)、3.76(s, 2 H)、4.01(q, J =6.9 Hz, 2 H)、5.21(s, 2 H)、6.46(s, 1 H)、7.03(m, 1 H)、7.16(m, 1 H)、7.30(m, 3 H)、7.46(m, 1 H)、7.82(m, 2 H)、8.03(m, 1 H)、8.14(m, 1 H)、8.52(s, 1 H)、8.71(s, 1 H)、9.90(s, 1 H).
【０４１７】
工程68g. 3-((5-(4-(3-クロロ-4-(3- フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシプロパンアミド(化合物174)
化合物1407-174(110mg、0.19mmol)を新鮮作製NH2OHメタノール溶液(1mL、1.76mol/L)に溶解した。混合物を30分間攪拌し、反応をTLCによってモニターした。HOAcを添加して反応混合物のpHを7に調整した。溶媒を真空で除去し、残渣を水(10mL)で洗浄した。生成物を分取液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物174を黄色固体として得た(41mg、37.2%)：Mp.170℃. LC-MS：562 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.14(t, J =6.9 Hz, 2 H)、2.77(t, J =6.9 Hz, 2 H)、3.79(s, 2 H)、5.25(s, 2 H)、6.45(d, J =3.0 Hz, 1 H)、7.03(d, J =3.0 Hz, 1 H)、7.18(m, 1 H)、7.31(m, 3 H)、7.45(m, 1 H)、7.72(m, 2 H)、8.00(m, 1 H)、8.15(d, J =7.5 Hz, 1 H)、8.53(s, 1 H)、8.71(s, 2 H)、9.92(s, 1 H).
【０４１８】
実施例69：6-((5-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物177)の調製
工程69a. メチル6-((5-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)メチルアミノ)ヘキサノエート(化合物1407-177)
化合物1407-174(実施例68)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1406-174(960mg、2.0mmol)およびメチル6-アミノヘキサノエート塩酸塩(362mg、2mmol)から表題化合物1407-177を調製した(260mg、21.6%収率)：LCMS：603 [M+1]+.
【０４１９】
工程69b. 6-((5-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物177)
化合物174(実施例68) で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1407-177(100mg、0.17mmol)および新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(1mL、1.76mol/L)
から表題化合物177を白色固体として調製した(22mg、22%収率)：Mp. 121℃. LC-MS：604 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.03(t, J =6.0 Hz, 2 H)、1.18(m, 2 H)、1.47(m, 4 H)、1.92(t, J =6.0 Hz, 2 H)、2.54(m, 2 H)、3.41(s, 1 H)、3.78(s, 2 H)、5.26(s, 2 H)、6.40(s, 1 H)、7.02(s, 1 H)、7.17(m, 1 H)、7.29(m, 3 H)、7.46(m, 1 H)、7.76(m, 2 H)、7.99(s, 1 H)、8.16(d, J =8.1 Hz, 1 H)、8.53(s, 1 H)、8.70(m, 2 H)、9.90(s, 1 H)、10.33(s, 1 H).
【０４２０】
実施例70：7-((5-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物178)の調製
工程70a. エチル7-((5-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)メチルアミノ)ヘプタノエート(化合物1407-178)
化合物1407-174(実施例68) で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1406-174(960mg、2.0mmol)およびメチルエチル7-アミノヘプタノエート塩酸塩酸塩(418mg、2mmol)から表題化合物1407-178を調製した(270mg、21.4%収率)：LCMS：631 [M+1]+.
【０４２１】
工程70b. 7-((5-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物178)
化合物174(実施例68) で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1407-178(110mg、0.17mmol)および新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(1mL、1.76mol/L)から表題化合物178を白色固体として調製した(25mg、25%収率)：Mp. 120℃. LC-MS：618 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.22(m, 4H)、1.42(m, 4H)、1.90(t, J =7.5 Hz, 2 H)、2.54(m, 2H)、3.76(s, 2 H)、5.24(s, 2 H)、6.42(d, J =3.0 Hz, 1 H)、7.01(d, J =3.0 Hz, 1 H),, 7.19(m, 1 H)、7.31(m, 3 H)、7.44(m, 1 H)、7.70(m, 2 H)、7.99(s, 1 H)、8.14(m, 1 H)、8.52(s, 1 H)、8.69(m, 2 H)、9.89(s, 1 H)、10.30(s, 1 H).
【０４２２】
実施例71：7-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物198)の調製
工程71a. 2-クロロ-1-(3-フルオロベンジルオキシ)-4-ニトロベンゼン(化合物1502)
2-クロロ-4-ニトロフェノール(35g、0.2mol)、m-フルオロ(furo)ベンジルブロミド(45.4g、0.24mol)、K2CO3(55.2g、0.4mol)およびアセトン(800mL)の混合物を30℃で16時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得、これを石油エーテルで洗浄し、乾燥し、生成物1502を黄色固体として得た(55.0g、99%収率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.33(d, J =3.3 Hz, 1H)、8.21-8.26(m, 1H)、7.42-7.50(m, 2H)、7.29-7.33(m, 2H)、7.16-7.22(m, 1H)、5.39(s, 2H)。LC-MS：282(M+1).
【０４２３】
工程71b. 3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンゼンアミン(化合物1503)
1502(15g、53.4mmol)、鉄粉末(30g、0.534mol)、濃塩酸(5.4mL)、エタノール(360mL)および水(120mL)の混合物を2時間還流した。次いで、高温溶液を濾過し、濾液を濃縮し、生成物1503を固体として得た(11.0g、82%収率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.37-7.45(m, 1 H)、7.21-7.26(m, 2H)、7.09-7.16(m, 1H)、6.90(d, J =8.7 Hz, 1H)、6.63-6.34(m, 1H)、6.44(dd, J1, J2 =8.7 Hz, 1.8 Hz, 1H)、5.01(s, 2H)、4.94(s, 2H)。LC-MS：252(M+1).
【０４２４】
工程71c. 酢酸4-[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-キナゾリン-6-イルエステル(化合物1504-198)
イソプロパノール(20mL)中化合物0204(スキーム2)(0.85g、3.8mmol)および3-クロロ-4-3-フルオロベンジルオキシ)ベンゼンアミン(1503)(1.26g、5.0mmol)
の混合物を攪拌し、90℃で20分間加熱した。反応液を室温まで冷却し、沈殿物を単離した。固体をイソプロパノールおよびメタノールで洗浄し、乾燥し、表題化合物1504-198を暗黄色固体として得た(1.5g、90%)。LC-MS：438[M+1]+.
【０４２５】
工程71d. 4-[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-キナゾリン-6-オール(化合物1505-198)
メタノール(40mL)/水(40mL)中化合物1504-198(1.5g、3.4mmol)および水酸化リチウム一水和物(onohydrate)(0.29g、6.9mmol)の混合物を室温で4時間攪拌した。pHを酢酸で4に調整し、濾過した。回収された黄色固体を水で洗浄し、乾燥し、表題化合物1505-198を黄色固体として得た(1.2g、89%)。LC-MS：395[M+1]+.
【０４２６】
工程71e. 7-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-キナゾリン-6-イルオキシ}-ヘプタン酸エチルエステル(化合物1506-198)
DMF(5mL)中化合物1505-198(0.12g、0.30mmol)、3-ブロモプロパン酸エチル(72mg、0.30mmol)およびK2CO3(165mg、1.2mmol)の混合物を攪拌し、60℃まで一晩加熱した。反応液を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた固体をエーテルで洗浄し、TLCによって精製し、表題化合物1506-198を黄色固体として得た(80mg、48%)。LC-MS：551 [M+1]+：1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.15(t, J =7.5 Hz, 3H)、1.46(m, 8H)、1.79(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.24(s, 1H)、4.02(d, J1=6.6 Hz, J2 =14.4 Hz, 2H)、4.12(t, J =6.3 Hz, 2H)、5.24(s, 2H)、7.15(m, 1H)、7.45(m, 3H)、7.48(m, 2H)、7.85(d, J =2.7 Hz, 1H)、7.98(d, J =2.7 Hz, 1H)、8.47(s, 1H)、9.57(s, 1H).
【０４２７】
工程71f. 7-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-キナゾリン-6-イルオキシ}-ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物198)
化合物1506-198(70mg、0.13mmol)に、新鮮調製ヒドロキシルアミンメタノール溶液(0.5mL、0.89mmol)を添加した。反応過程をTLCによってモニターした。反応終了後、混合物を酢酸で中和し、減圧下で濃縮し、残渣を水で洗浄し、表題化合物198を黄色固体として得た(35mg、46%)：LC-MS：539 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.50(m, 8H)、1.79(t, J =6.6 Hz, 2H)、3.24(s, 1H)、1.95(m, 2H)、4.12(t, J =5.1 Hz, 2H)、5.24(s, 2H)、7.15(m, 1H)、7.45(m, 3H)、7.48(m, 2H)、7.70(d, J =2.7 Hz, 1H)、7.87(s, 1H)、7.97(s, 1H)、 8.50(s, 1H)、8.67(s, 1H)、9.70(s, 1H)、10.35(s, 1H).
【０４２８】
実施例72：7-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物199)の調製
工程72a. 4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート(化合物1504-199)
イソプロパノール(10mL)中0105(スキーム1)(253mg、1.0mmol)および1503(252mg、1.0mmol)の混合物を攪拌し、1時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離した。固体を乾燥し、表題化合物1504-199を淡色固体として得た(420mg、90%)：LCMS：468 [M+1]+.
【０４２９】
工程72b. 4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物1505-199)
メタノール(20mL)およびH2O(10mL)中化合物1504-199(418mg、0.89mmol)、LiOH・H2O(126mg、3.0mmol)の混合物を室温で10分間攪拌した。混合物を希酢酸の添加によって中和した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物1505-199を淡白色固体として得た(376mg、99%)：LCMS：426 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 3.97(s, 3H)、5.24(s, 2H)、7.19(m, 3H)、7.32(m, 2H)、7.48(m, 1H)、7.74(m, 2H)、8.04(d, J =2.4 Hz, 1H)、8.43(s, 1H)、9.35(s, 1H)、9.66(s, 1H).
【０４３０】
工程72c. エチル7-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物1506-199)
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中化合物1505-199(170mg、0.4mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(95mg、0.4mmol)および炭酸カリウム(166mg、1.2mmol)の混合物を攪拌し、70℃まで4時間加熱した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水に懸濁し、沈殿物を回収し、乾燥し、表題化合物1506-199を黄色固体として得た(89mg、38%)：LCMS：582 [M+1]+.
【０４３１】
工程72d. 7-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-7-   メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物199)
化合物1506-199(88mg、0.15mmol)および1.77mol/Lの新鮮調製NH2OH/MeOH(3mL、5.3mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物をAcOHで中和し、沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物199を淡黄色固体として得た(48mg、56%)：LCMS：569 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.35(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.83(m, 2H)、1.98(m, 2H)、3.94(s, 3H)、4.13(m, 2H)、5.26(s, 2H)、7.19(m, 2H)、7.36(m, 3H)、7.48(m, 1H)、7.69(m, 1H)、7.80(s, 1H)、7.95(d, J =2.7 Hz, 1H)、8.45(s, 1H)、8.68(s, 1H)、9.43(s, 1H)、10.36(s, 1H).
【０４３２】
生物アッセイ：
前述のように、本発明に規定された誘導体は、抗増殖活性を有する。これらの特性を、例えば以下に記載の1つ以上の手順を用いて評価し得る：
【０４３３】
(a) 試験化合物がEGFRキナーゼを阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
化合物がレセプターキナーゼ（EGFR）活性を阻害する能力を、HTScanTMEGF Receptor Kinase Assay Kits（Cell Signaling Technologies, Danvers, MA）を使用してアッセイした。EGFRチロシンキナーゼは、アミノ末端GSTタグを有するヒトEGFR（His672-Ala1210）（GenBank受託番号NM_005228）を発現する構築物から、バキュロウイルス発現系を用いて産生されるGST-キナーゼ融合タンパク質として得られた。タンパク質は、グルタチオンアガロースを用いたワンステップアフィニティークロマトグラフィーで精製した。抗ホスホチロシンモノクローナル抗体、P-Tyr-100を使用して、ビオチニル化基質ペプチド（EGFR、ビオチン-PTPB1(Tyr66)のリン酸化を検出した。60mM HEPES、5mM MgCl2 5mM MnCl2 200μM ATP、1.25mM DTT、3μM Na3VO4、1.5mMペプチド、および50ng EGFレセプターキナーゼ中で酵素活性を試験した。DELFIA(登録商標)Europium-標識抗マウスIgG（PerkinElmer, #AD0124）、DELFIA(登録商標)増強溶液（PerkinElmer, #1244-105）、およびDELFIA(登録商標)ストレプトアビジンコート、96ウェルプレート（PerkinElmer, AAAND-0005）からなるDELFIAシステム(PerkinElmer, Wellesley, MA)を使用して、結合した抗体を検出した。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定し、相対蛍光単位（RFU）として報告した。データはGraphPad Prism（v4.0a）を用いてプロットし、IC50はシグモイド用量応答曲線適合アルゴリズムを用いて計算した。
【０４３４】
試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解して、20mM作業ストック濃度を得た。それぞれのアッセイは、以下のように設定した：100μlの10mM ATPを1.25mlの6mM基質ペプチドに添加した。混合物をdH2Oで2.5mlに希釈して、2X ATP/基質カクテルを作製した（[ATP]=400mM、[基質]=3mM）。酵素を、-80℃から氷中にすぐに移した。酵素を氷上で解凍した。4℃で簡単に微小遠心分離を行い、液体をバイアルの底に落とした。すぐに氷中に戻した。10μlのDTT（1.25mM）を2.5mlの4X HTScanTMチロシンキナーゼバッファ（240mM HEPES pH7.5、20mM MgCl2、20mM MnCl、12mM NaVO3）に添加して、DTT/キナーゼバッファを作製した。1.25mlのDTT/キナーゼバッファを酵素チューブに移して4X反応カクテルを作製した（[酵素]=4X反応カクテル中、4ng/μL）。12.5μlの4X反応カクテルを、12.5μl/ウェルの前もって希釈した目的の化合物（通常およそ10μM）と、5分間、室温でインキュベートした。25μlの2X ATP/基質カクテルを25μl/ウェルのプレインキュベートした反応カクテル/化合物に添加した。反応プレートを室温で30分間インキュベートした。反応を止めるために50μl/ウェルのストップバッファ（50mM EDTA、pH8）を添加した。25μlのそれぞれの反応物および75μlのdH2O/ウェルを、96ウェルストレプトアビジンコートプレートに移して、室温で60分間インキュベートした。200μl/ウェルのPBS/T（PBS、0.05％ Tween-20）で3回洗浄した。一次抗体、ホスホ-チロシンmAb（P-Tyr-100）を、1％ウシ血清アルブミン（BSA）を含んだPBS/Tで1:1000に希釈した。100μl/ウェルの一次抗体を添加した。室温で60分間インキュベートした。200μl/ウェルのPBS/Tで3回洗浄した。Europium標識抗マウスIgGを、1％BSAを含んだPBS/Tで1:500に希釈した。100μl/ウェルの希釈抗体を添加した。室温で30分間インキュベートした。200μl/ウェルのPBS/Tで5回洗浄した。100μl/ウェルのDELFIA(登録商標)増強溶液を添加した。室温で5分間インキュベートした。615nmの蛍光発光を適当な時間分解プレートリーダーで検出した。
【０４３５】
(b) 試験化合物がEGF-刺激性EGFRリン酸化を阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
細胞がほぼコンフルエント（細胞）（約1.5x107）になるまで、標準的な組織培養法を使用して、A431細胞をT75フラスコ中で増殖させた；D-MEM、10％ FBS）。滅菌条件下で、96ウェルマイクロプレートのウェル当たり、100μlの細胞懸濁物を分注した（1ウェル当たりx細胞をプレーティングした）。細胞をインキュベートし、ウェルごとの濃度がコンフルエントに達するまで、およそ3日間細胞濃度をモニターする。吸引または手動廃棄により、プレートのウェルから完全に培地を除去した。培地を、1ウェル当たり50μlの前もって温めた無血清培地に変え、4〜16時間インキュベートした。前もって温めたD-MEMを用いて、インヒビターの終濃度が10μM〜90pMとなるようにインヒビターの2倍連続希釈物を作製した。A431細胞プレートの培地を除去した。細胞に、100μlの連続希釈インヒビターを添加し、1〜2時間インキュベートした。吸引または手動廃棄により、プレートのウェルからインヒビターを除去した。休止細胞用の無血清培地（モック）または100ng/mlのEGFを含む無血清培地のいずれかを添加した。1ウェル当たり、100μlの休止/活性化培地を使用した。37℃で7.5分間インキュベーションした。手動または吸引により活性化または刺激培地を除去した。1X PBS中4％ホルムアルデヒドで細胞を即座に固定した。室温で、振盪せずに、ベンチトップ上で20分間インキュベーションした。0.1％ Triton X-100を含む1X PBで、1回の洗浄当たり5分間、5回洗浄した。固定用液を除去した。マルチチャンネルピペッターを用いて、200μlのTriton洗浄溶液（1X PBS + 0.1％ Triton X-100）を添加した。洗浄して、室温で5分間、回転器の上で振盪させた。洗浄液を手動で除去して、洗浄工程を4回以上繰り返した。マルチチャンネルピペッターを使用して、各ウェルに100μlのLI-COR Odysseyブロッキングバッファを添加して、細胞/ウェルをブロッキングした。回転器上、適当な振盪で、室温で90分間ブロッキングした。Odysseyブロッキングバッファを含むチューブに2種類の一次抗体を添加した。ウェルに添加する前に、一次抗体液をよく混ぜた（Phospho-EGFR Tyr1045、（ウサギ；1:100希釈；Cell Signaling Technology, 2237; Total EGFR, マウス；1:500希釈；Biosource International, AHR5062）。ブロッキング工程からブロッキングバッファを除去して、40μlの所望の一次抗体またはOdysseyブロッキングバッファ中の抗体を添加して、各ウェルの底を覆った。対照ウェルには100μlのOdysseyブロッキングバッファのみを添加した。室温で緩やかに振盪しながら、一次抗体と共に一晩インキュベートした。大量のバッファを用いて、1xPBS + 0.1％ Tween-20でプレートを5回、緩やかに振盪しながら室温で5分間洗浄した。マルチチャンネルピペッターを使用して、200μlのTween洗浄溶液を添加した。洗浄して、回転器上で、室温で5分間振盪させた。洗浄工程を4回以上繰り返した。蛍光標識された二次抗体をOdysseyブロッキングバッファに希釈した（ヤギ抗マウスIRDyeTM 680（1:200希釈；LI-CORカタログ番号926-32220）ヤギ抗ウサギIRDyeTM 800CW（1:800希釈；LI-CORカタログ番号926-32211）。抗体溶液をよく混合し、40μlの二次抗体溶液を各ウェルに添加した。室温で緩やかに振盪して、60分間インキュベートした。インキュベーション中、プレートを遮光した。大量のバッファを使用して、1xPBS + 0.1％ Tween-20でプレートを5回、室温で5分間、緩やかに振盪しながら洗浄��た。マルチチャンネルぴペッターを使用して、200μlのTween洗浄溶液を添加した。洗浄して、回転器上で、室温で5分間振盪させた。洗浄工程を4回以上繰り返した。最後の洗浄の後、ウェルから洗浄溶液を完全に除去した。プレートを逆さまにして、ペーパータオル上に緩やかにタップまたはブロットして、洗浄バッファの残りを除去した。Odyssey近赤外線画像化システムを使用して、700および800チャンネルの両方の検出でプレートをスキャンした（IRDyeTM 680抗体について700nm検出およびIRDyeTM 800CW抗体について800nm検出）。Odysseyソフトウェアを使用して、全体対リン酸化タンパク質の比（700/800）を決定し、Graphpad Prism（V4.0a）で結果をプロットした。GraphPad Prism（v4.0a）を使用してデータをプロットし、シグモイド用量応答曲線適合アルゴリズムを使用してIC50を計算した。
【０４３６】
(c) 試験化合物がHDAC酵素活性を阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
HDAC蛍光測定アッセイキット（AK-500, Biomol, Plymouth Meeting, PA）を用いて、HDACインヒビターをスクリーニングした。試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して、20mMの作業ストック濃度を得た。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定して、相対蛍光単位（RFU）として報告した。GraphPad Prism（v4.0a）を用いてデータをプロットし、シグモイド用量応答曲線適合アルゴリズムを使用してIC50を計算した。それぞれのアッセイは以下のように設定した：全てのキット内容物を解凍して使用するまで氷上に維持した。HeLa核抽出物を、アッセイバッファ（50mM Tris/Cl、pH8.0、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2）で1:29に希釈した。トリコスタチンA（TSA、陽性対照）およびアッセイバッファ（5xの終濃度）中の試験化合物の希釈物を調製した。Fluor de LysTM 基質をアッセイバッファで100μMに希釈した（50倍=2x最終）。Fluor de LysTM発色剤の濃度を、冷アッセイバッファで20倍に希釈した（例えば、50μl+950μlアッセイバッファ）。次に、0.2mM トリコスタチンAを1x発色剤で100倍に希釈した（例えば、1ml中10μl；1x発色剤中のトリコスタチンA終濃度=2μM；HDAC/基質反応液に添加後の終濃度=1μM）。マイクロタイタープレートの適切なウェルにアッセイバッファ、希釈トリコスタチンAまたは試験インヒビターを添加した。陰性対照以外の全てのウェルに、希釈HeLa抽出物または他のHDAC試料を添加した。マイクロタイタープレート中の希釈Fluor de LysTM基質および試料をアッセイ温度（例えば、25℃または37℃に平衡化した。各ウェルに希釈基質（25μl）を添加し、完全に混合してHDAC反応を開始させた。HDAC反応を1時間行ない、Fluor de LysTM発色剤（50μl）を添加して反応を停止させた。プレートを室温（25℃）で10〜15分間インキュベートした。350〜380nmの範囲の波長で励起し、440〜460nmの範囲で発光した光を検出し得るマイクロタイタープレートリーディング蛍光測定器で、試料を読んだ。
【０４３７】
以下の表1-Bには、本発明のそれぞれの化合物およびHDACおよびEGFRアッセイにおけるそれらの活性が列挙される。これらのアッセイにおいて、以下の等級：IC50についてI≧10μM、10μM＞II＞1μM、1μM＞III＞0.1μM、およびIV≦0.1μMを使用した。
【０４３８】
2010502743.tif 000084
2010502743.tif 000085
【０４３９】
細胞増殖アッセイを使用して、数種類の異なる細胞株に対して代表的な複数の化合物をアッセイした：
【０４４０】
細胞増殖アッセイ：
種々の濃度の化合物と共に、96ウェル平底プレートのウェル当たり、5,000〜10,000個の癌細胞株をプレーティングした。0.5％のウシ胎児血清の存在下で72時間、細胞を化合物と共にインキュベートした。アデノシン3リン酸（ATP）含有アッセイにより、Perkin Elmer ATPliteキットを用いて増殖阻害を評価した。ATPliteは、ホタルルシフェラーゼに基づくATPモニタリングシステムである。簡単に、25μlの哺乳動物細胞溶解液を、1ウェル当たり50μlのフェノールレッド非含有培地に添加して、細胞を溶解してATPを安定化させた。次いで、25μlの基質溶液をウェルに添加し、続いて発光を測定した。
【０４４１】
結果を以下の表Cに示す。これらのアッセイにおいて、IC50について以下の等級を使用した：I≧10μM、10μM＞II＞1μM、1μM＞III＞0.1μM、およびIV≦0.1μM。
【０４４２】
2010502743.tif 000086
【０４４３】
図1は、EFGR酵素アッセイおよびHDAC酵素アッセイにおいて、化合物6および12などの本発明の化合物はエルロチニブおよびSAHAよりも活性が高いことを示す。EFGR酵素アッセイにおいて、本発明の化合物は、エルロチニブよりもおよそ15〜20倍能力が高い。HDAC酵素アッセイにおいて、本発明の化合物は、SAHAよりもおよそ5〜10倍能力が高い。
【０４４４】
図2は、SAHAおよびエルロチニブそれぞれと比較した際の、化合物12によるヒストンアセチル化およびEGFRリン酸化の改善を示す。キナーゼ（EGFR）および非キナーゼ（HDAC）の癌の両方に対する阻害は化合物12により標的化される。
【０４４５】
表Dは、本発明の化合物の有効性を示す。例えば、化合物12は、種々の癌細胞株においてエルロチニブおよびSAHAよりも活性が高い（μMでIC50）。5種類の主要な癌（肺、乳房、前立腺、結腸、および脾臓）由来の細胞株は、エルロチニブおよびSAHAの組合せよりも化合物12に対して良好に反応する。驚くべきことに、本発明の化合物は、Tarceva(登録商標)およびIressa(登録商標)に対して抵抗性を示す細胞株に対しても活性である。これらのアッセイにおいて、IC50について以下の等級を使用した：D≧5μM、5μM＞C≧0.5μM、0.5μM＞B≧0.05μM、およびA≦0.05μM。
【０４４６】
2010502743.tif 000087
【０４４７】
図3は、数種類の異なる癌細胞株に対して抗増殖活性が高いもの例を示す。図3はさらに、本発明の化合物はSAHA単独、エルロチニブ単独、ならびにSAHAおよびエルロチニブ併用よりも高い能力を有することを示す。
【０４４８】
図4は、結腸癌細胞および乳癌細胞におけるアポトーシス誘導の化合物12の有効性を示す。化合物12は、増加したカスパーゼ3＆7活性によって測定されるように、およそ4〜11倍高い細胞アポトーシスを誘導した。エルロチニブは、＜20μMの濃度では不活性であった。エルロチニブに対して、化合物12により示される高い有効性は、本発明の化合物を使用してエルロチニブに対して抵抗性を示す腫瘍細胞を治療できることを示唆する。
【０４４９】
図5〜10は、種々の腫瘍細胞異種移植片モデルにおける、化合物12の有効性を示す。以下の表Eに、図5〜10に示される結果を与えるために行ったインビボ実験をまとめる。
【０４５０】
2010502743.tif 000088
【０４５１】
インビボ実験の代表的なプロトコールは以下の通りである：
1〜10x106ヒト癌細胞を胸腺欠損（nu/nu）マウスの皮下に移植した。腫瘍が約100mm3の大きさに達したところで、尾静脈注射によりマウスを化合物で処理した。典型的な有効性試験には、通常、1つの陰性対照、1つの陽性対照、および同一の化合物の3種類の用量レベルに対して3つの試験群を含む5群（1群あたり8〜12マウス）が必要とされる。通常通り、1つの典型的な試験に対して、7-7-5（オン-オフ-オン）投薬計画を使用した。1週間に2回、電子カリパスで腫瘍の大きさを測定し、重量計で体重を測定した。試験の終了時に安楽死させたマウスから腫瘍を取り出した。それぞれの腫瘍の1/2をドライアイスで凍結して、PKまたはウェスタンブロット解析のために-80℃で保管した。もう半分はホルマリンで固定した。固定した組織を処理してパラフィンに包埋し、免疫組織化学染色のために切片にした。
【０４５２】
HER2についての放射性同位体アッセイのプロトコール
10nM HER2および0.1mg/ml polyEYを反応バッファに入れて、2mM MnCl2、1μM ATPおよび終濃度1％ DMSOを添加した。反応混合物を室温で2時間インキュベートした。ATPの変換速度は22％であった。
【０４５３】
HER2（受託番号：GenBank X03363）の特徴は以下の通りである：
Sf9昆虫細胞中でバキュロウイルスにより発現されるN-末端GST-タグ組換えヒトHER2アミノ酸679-1255。SDS PAGEおよびCoomassieブルー染色による純度＞90％。MW=91.6kDa。1単位の活性を、最終濃度100μMのATPで、30℃で1分当たりに30μg/ml Poly（Glu:Tyr）4:1基質に取り込まれる1nmolのリン酸塩として規定した場合、比活性40U/mg。酵素は、25mM Tris-HCl、pH8.0、100mM NaCl、0.05％ Tween-20、50％グリセロール、10mM還元グルタチオン、および3mM DTT中。
【０４５４】
参考文献：
1. Meyer, M. et al., EMBO J. 18, 363-374 (1999)
2. Rahimi, N. et al., J. Biol Chem 275, 16986-16992 (2000)
【０４５５】
本発明の化合物は種々のキナーゼに対し活性であることがわかる。例えば、表Fは、キナーゼアッセイのパネル中の化合物12の阻害を示す。さらに、化合物12は、Her-2アッセイにおいてエルロチニブよりも活性が高い。
【０４５６】
2010502743.tif 000089
【０４５７】
実施例73：化合物12のCaptisol製剤の調製
A. 30％ Captisol中の25、30、40、50および60mg/mlの化合物12の溶液の調製
(i) 酒石酸を使用
0.9gのCaptisolを含むバイアルに2.7mlの水を添加して30％のCaptisol製剤を調製した。次いで混合物をボルテックスで混合して、約3mlの透明な溶液を得た。
【０４５８】
化合物12の25mg/ml溶液の製剤を調製するために、1mlの30％ Captisol溶液を25mgの化合物12および8.6mgの酒石酸を含むバイアルに添加して、得られた混合物を30℃で15〜20分間、ボルテックスまたは超音波破砕で混合し、透明な黄色がかった溶液を得た。得られた溶液は室温で安定である。
【０４５９】
溶液12の30mg/ml溶液の製剤を調製するために、1mlの30％ Captisol溶液を30mgの化合物12および10.4mgの酒石酸（1.0等量）を含むバイアルに室温で添加した。
【０４６０】
化合物12の40mg/ml溶液の製剤を調製するために、1mlの30％ Captisol溶液を40mgの化合物12および17.9mgの酒石酸（1.3等量）を含むバイアルに36℃で添加した。
【０４６１】
Captisol中の50mg/ml化合物12の製剤を調製するために、1mlの30％ Captisolを50mg化合物12、22.5mg酒石酸（1.3等量）に37℃で添加した。
【０４６２】
Captisol中の60mg/ml化合物12の製剤を調製するために、30％ Captisolを60mgの化合物12および26.9mgの酒石酸（1.3等量）を含むバイアルに36℃で添加した。溶液を1X水および2XD5Wで希釈した。希釈した溶液は室温で＞12時間安定である。
【０４６３】
(ii) クエン酸を使用
化合物12の25mg/ml溶液の製剤を調製するために、1mlの30％ Captisol溶液を25mgの化合物12および11.1mgのクエン酸（1.0等量）を含むバイアルに添加して、得られた混合物をボルテックスまたは超音波破砕で、室温で15〜20分間混合して透明な黄色がかった溶液を得た。
【０４６４】
(iii) 塩酸を使用
化合物12の25mg/ml溶液の製剤を調製するために、1mlの30％ Captisol溶液を25mgの化合物12および57.5μlの塩酸（1.0等量）を含むバイアルに添加して、得られた混合物をボルテックスまたは超音波破砕で、室温で15〜20分間混合して透明な黄色がかった溶液を得た。
【０４６５】
(iiii) ナトリウム塩を使用
化合物12の7.5mg/ml溶液の製剤を調製するために、1mlの30％ Captisol溶液を7.5mgの化合物12、ナトリウム塩を含むバイアルに添加して、得られた混合物をボルテックスまたは超音波破砕で、室温で15〜20分間混合して透明な黄色がかった溶液を得た。
【０４６６】
B. 溶液の濾過
A (i)の化合物12の製剤を、＞98％回収率で0.2μm滅菌済みフィルターを通して濾過した。
【０４６７】
C. 凍結乾燥物の調製
A (i)およびA (iii)の化合物12（25mg/ml）の製剤を凍結乾燥させて黄色粉体の凍結乾燥物を作製した。
【０４６８】
A (i)の製剤から得られた凍結乾燥物は、以下の温度、-20℃、室温、および40℃で少なくとも2週間化学的に安定であった。分解を生じることなく、4℃で2週間よりも長く保存することが可能である。A (iii)から得られた凍結乾燥物は-20℃で少なくとも2週間安定であった。
【０４６９】
D. 希釈試験
A (i)の化合物21の製剤をD5W（10、20、および50倍）で希釈すると、化学的に安定であり、沈殿することなく溶液状態で維持された（＞48時間）。
【０４７０】
A (ii)、A (iii)およびA (iiii)の化合物12の製剤をD5W（10倍）で希釈すると、沈殿することなく溶液状態で維持された（＞12時間）。
【０４７１】
実施例74：CAPTISOL中で調製した化合物12のナトリウム、塩酸、クエン酸および酒石酸の塩または錯体の特性
式Iの試験化合物のナトリウム、塩酸、クエン酸および酒石酸の塩を30％ CAPTISOL溶液中で調製し、以下について試験した：
【０４７２】
表Gは、化合物12のナトリウム、塩酸、クエン酸および酒石酸の塩の生理化学的、薬物動態的（PK）および薬力学的（PD）な特性を示す。
【０４７３】
2010502743.tif 000090
【０４７４】
実施例75：A549 NSCLC異種移植片モデルにおける30％ CAPTISOL中の化合物12の組成物、および基本型EGFRiであるエルロチニブの抗腫瘍活性の比較
30％ CAPTISOL中の化合物12の投与により、NSCLC異種移植片モデルの腫瘍増殖が弱められた。図11Aに示すように、24時間後、動物を化合物12で処理すると150％の腫瘍サイズの増加が示されたが、動物をビヒクルで処理するすると約240％の腫瘍サイズの変化が示された。図11Bに示すように、Erolotinibでの動物の処理では対照と比較して有意に効果を及ぼさなかった。
【０４７５】
実施例76：HPAC膵臓癌細胞における30％ Captisol中の化合物12の組成物の効果
30％ CAPTISOL中の120mg/kgの化合物12、50mg/kgのエルロチニブまたはビヒクルを動物に毎日投与して、経時（日数）的な腫瘍サイズの変化を測定した。図12Aに示すように、30％ CAPTISOL中の120mg/kgの化合物12の投与（iv/ip）は、エルロチニブ（po）またはビヒクルのいずれよりも大きく腫瘍増殖の低下を生じた。
【０４７６】
マウス、ラットおよびイヌにおける薬物動態試験
実施例77〜83について使用した実験方法は以下の通りである。
動物：マウス（CD-1、オス、25〜30g）、ラット（Spraque Dawle、260〜300g）およびイヌ（ビーグル、オス、9〜11kg）をPK試験に使用した。動物にはペレット飼料および水が制約なしに与えられ、23±1℃の室温条件、湿度50〜70％、12時間明/12時間暗周期で維持された。
【０４７７】
薬物の調製および投与. 等モル濃度の酒石酸またはHClまたはクエン酸、またはNaOHを添加した30％ CAPTISOLに化合物12を溶解した。化合物は静脈（iv）注入で投与した。それぞれの動物に対するiv注入の条件を以下に示す：
マウス：20mg/kgおよび60mg/kg、2分間、i.v. 注入
ラット：20mg/kg、5分間、i.v. 注入
ビーグル：25mg/kg、30分間、i.v. 注入。
【０４７８】
血液および組織試料回収. 血液は種々の時点でヘパリンナトリウム抗凝血剤を含むチューブに回収した。遠心分離により血漿を分離して解析まで-40℃に保管した。
【０４７９】
血漿試料抽出. 血漿試料はタンパク質沈殿により調製した。血漿試料に内部標準を添加した。50μlの血漿を150μlのアセトニトリルと混合して、ボルテックスにかけ、10000rpmで10分間遠心分離した。次いで上清をLC/MS/MSにインジェクトした。
【０４８０】
試料を、血漿について作製した標準と比較した。これらの標準は連続希釈して調製した。内部標準を、標準と共に血漿に添加した。
【０４８１】
組織試料抽出. 抽出には肺および結腸の試料（20〜200mg）を使用した。組織を0.8mlの水で均質化した。内部標準を組織均質物に添加した。均質物を1ml酢酸エチルで3回抽出した。蒸発させた後、LC/MS/MSアッセイのために残渣を0.1mlのアセトニトリル中で再構成した。
【０４８２】
LC/MS/MS解析方法。
LC条件は以下の通りである：
LC装置：Agilent HPLC 1100シリーズ
オートサンプラー：Agilent G1367Aオートサンプラー
解析カラム：YMC Pro C18 S3（3μ、2.0*50mm、120Å）
ガードカラム：YMC Pro C18 S3ガードカラム（3μ、2.0*10mm、120Å）
カラム温度：常温
移動相：A：アセトニトリル:水:ギ酸（5:95:0.1、v/v/v）
B：アセトニトリル:水:ギ酸（95:5:0.1、v/v/v）
LC勾配プログラム  0〜1分：移動相A：100％
1〜2.5分：移動相A：100％〜20％
2.5〜3分：移動相A：20％
3〜4分：移動相A：20％〜100％
流速：200μl/分
オートサンプラー温度：常温
注入容量：5μl
【０４８３】
質量分析条件は以下の通りである：
装置：PE Sciex API 3000
インターフェイス：Turbo Ion Spray（TIS）
極性：陽イオン
スキャン：Multiple Reaction Monitoring（MRM）
【０４８４】
マウスおよびラットにおける単回または反復投与毒性試験
毒性試験に使用した実験方法を以下の通りに記載する：
実験設計：
1. マウスにおけるMTD単回投与
a. CD-1マウス、オス、24〜26g
b. 0、50、100、200、400mg/kgで投与、iv注入2分
c. 集団当たり8匹のマウス
2. ラットにおけるMTD単回投与
a. Sprague Dawley、オスおよびメス、240〜260g
b. 0、25、50、100、200mg/kgで投与、iv注入5分
c. 集団当たり6匹のラット（3匹のオスおよび3匹のメス）
3. マウスにおける7日間MTD反復投与
a. CD-1マウス、オス、24〜26g
b. 0、50、100、200mg/kg/日で投与、ip
c. 集団当たり6匹のマウス
d. 血液検査のために、7日目の最後の投与の2時間後に血液および器官を回収する
4. ラットにおける7日間MTD反復投与
a. Sprague Dawley、オスおよびメス、220〜250g
b. 25、50、100、200mg/kg/日で投与）iv注射5分
c. 集団当たり6匹（3匹のオスおよび3匹のメス）
d. 血液検査のために、7日目の最後の投与の2時間後に血液および器官を回収する
【０４８５】
化合物調製
等モル濃度の酒石酸を含んだ30％ Captisol中に化合物を溶解した。ストック溶液：30％ Captisol中25mg/ml酒石酸形態、1ml/バイアル、-40℃で保存。例えば、1000mgの化合物、345mgの酒石酸（化合物1mg当たり0.345mg酒石酸）および40mlの30％ Captisol、または1000mgの化合物、2.3ml 1N HCl（化合物1mg当たり2.3μl 1N HCl）、12g Captisol、40mlまで水を添加。使用前にストック溶液を30％ CAPTISOLに希釈する。
【０４８６】
実施例77：静脈投与後の血漿、肺および結腸における試験塩の薬物動態
静脈投与（iv）後の化合物12の、血漿、肺および結腸における経時（時間）的な濃度（ng/ml）を測定するために、30％ CAPTISOL中の化合物12の20mg/kgの塩酸、クエン酸塩、ナトリウムおよび酒石酸塩をマウスに静脈投与した。これらの試験の結果を図13に示す。そこで示すように、ナトリウム、塩酸および酒石酸の塩について同様の血漿および組織薬物動態が観察された。
【０４８７】
実施例78：マウスにおける化合物12製剤の薬物動態試験
30％ CAPTISOL中の20mg/kgおよび60mg/kgの化合物12の塩酸塩をマウスに静脈（iv）投与および腹腔内（ip）投与して、半減期（t1/2）、最大観察濃度（Cmax）および曲線下面積（AUC）を測定した。以下の表Hに示すように、静脈投与の場合には化合物12の濃度は投与に比例したが、腹腔内投与の場合にはそうではなかった。組織中の化合物12の半減期は血漿中のものよりも長かった。
【０４８８】
2010502743.tif 000091
【０４８９】
実施例79：ラットにおける化合物12製剤の薬物動態試験
30％ CAPTISOL中20mg/kgおよび60mg/kgの化合物12の塩酸塩をラットに投与（iv）して、血漿中の30時間にわたって化合物の濃度（ng/ml）を測定した。図14に示すように、ラットの血漿中の化合物12の濃度は投与された化合物12の用量に比例した。
【０４９０】
実施例80：マウスにおける化合物12製剤での単回IV投与毒性試験
30％ CAPTISOL中の化合物12（25、50、100、200または400mg/kg）の単回投与用量をマウスに（iv）投与して、9日間にわたり体重の変化を測定して化合物12の種々の用量の毒性を評価した。図15に示すように、化合物12の200mg/kgまでの投与では、体重の有意な変化は見られなかった。
【０４９１】
実施例81：化合物12製剤を使用したマウスにおける7日間反復IP毒性試験
30％ CAPTISOL中の7日間にわたる化合物12の反復投与用量（25、50、100、200または400mg/kg）をマウスに（ip）投与して、7日間にわたる体重の変化を測定した。図16に示すように、化合物12の100mg/kgまでの反復投与では、体重の有意な変化は生じなかった。
【０４９２】
実施例82：化合物12を使用したラットにおける単回投与IV毒性試験
30％ CAPTISOL中の化合物12の単回投与用量（25、50、100または200mg/kg）をラットに（iv）投与して、8日間にわたる体重の変化を測定して化合物12の種々の用量の毒性を評価した。図17に示すように、200mg/kgまでの投与では、体重の有意な変化は生じなかった。
【０４９３】
セクション2：
2010502743.tif 000092
【０４９４】
2010502743.tif 000093
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【０４９５】
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【０４９６】
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【０４９７】
2010502743.tif 000099
【０４９８】
実施例1：5-((Z)-(5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-N-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物1）の調製
工程1a. 5-フルオロインドリン-2-オン（化合物102）
KOH（4.07g、73mmol）を化合物101（6.0g、36mmol）、エチレングリコール（95mL）およびヒドラジン水和物（2.6g、52mmol）の混合物に添加した。反応混合物を80℃で3時間攪拌して、室温に冷却し、氷冷水に注いだ。上記混合物のpHを12N塩酸でpH1〜2に調整し、混合物を室温で12時間攪拌した。次いで、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を回収して、蒸発させ、黄色固体生成物102を得た（4.5g、81.9％）。LCMS: m/z 152(M+1), 1H NMR(DMSO-d6) δ3.46 (s, 2H), 6.95 (m,3H),10.35 (s,1H).
【０４９９】
工程1b. tert-ブチル2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソブタノエート（化合物104）
5℃に冷却した氷酢酸（500mL）中の化合物103（69.52g、44mol）の溶液に、水（50mL）中の硝酸ナトリウム（32.5g、0.446mol）の冷溶液を滴下した。混合物を1時間攪拌させ、室温に温まる間、4時間静置した。さらに精製することなく、混合物を次の工程に使用した。LCMS: m/z 188(M+1).
【０５００】
工程1c. 2-tert-ブチル4-エチル3,5-ジメチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボキシレート（化合物105）
上記の混合物（104）を攪拌して、混合物の温度が80℃未満になるような速度で亜鉛粉末（84g、1.29mol）を添加した。添加の完了後、混合物を1時間、60℃まで加熱した。エチルアセチルアセテート（60g、0.46mol）を上記混合物に添加して、混合物を85℃で4時間還流した。混合物を濾過して、熱くなったところで亜鉛粉末を除去し、濾過物を1Lの氷に注ぎ、一晩静置した。沈殿物を濾過して生成物105を得て（29g、24.7％）、この固体をさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS: m/z 268(M+1).
【０５０１】
工程1d. エチル2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート（化合物106）
エタノール（325mL）中の105（12g、45mmol）の溶液を、1M H2SO4（240mL）で処理した。溶液を65℃で4時間攪拌して、室温に冷却してほとんどのエタノールを蒸発させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を混合して、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物506（3g、40％）を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出10/1石油/酢酸エチル）で粗生成物を精製し、褐色固体生成物106を得た（1.5g、20％）。LCMS: m/z 168(M+1), 1H NMR(DMSO-d6) δ2.10(s, 3H), 2.35(s, 3H), 4.13(q, 2H), 6.37(s, 1H), 10.85( s, 1H).
【０５０２】
工程1e. エチル5-ホルミル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート（化合物107）
DMF（2g、27mmol）の溶液に、10℃で、滴下漏斗を使用して30分かけて、10mLのジクロロメタン中のPOCl3（2.6mL）を添加した。添加後、混合物を室温で20分間攪拌した。ジクロロメタン（10mL）を混合物に添加した。内部温度が5℃まで下がったところで、ジクロロメタン（10mL）中の化合物506の溶液を、滴下漏斗を使用して、攪拌、冷却した混合物に1時間かけて添加し、次いで混合物を還流温度で30分間攪拌し、混合物を30℃まで冷却し、水（100ml）中の酢酸ナトリウム（17g、125mmol）の溶液を添加した。反応混合物を再度30分間還流し、室温まで冷却して、水層をジクロロメタン（4x100mL）で抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させて灰色固体生成物107を得た（4.42g、90％）。LCMS: m/z 196(M+1), 1H NMR(DMSO-d6) δ1.35 (t, J3H), 2.23 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.12 (q, 2H), 9.60 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
【０５０３】
工程1f. 5-ホルミル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸（化合物108）
水（400mL）中のKOH（6.2g、111mmol）の溶液を、エタノール（60mL）中の化合物507（7.2g、37mmol）の溶液に添加した。反応が完了するまで混合物を還流した。混合物を室温まで冷却して水層をジクロロメタンで抽出した。水層を、1N HClでpH=2に酸性化した。濾過して沈殿物を回収し、水で洗浄して乾燥させ、黄色固体生成物108を得た（5.5g、89％）。LCMS: m/z 168(M+1), 1H NMR(DMSO-d6) δ2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 9.24 (s,1H), 12.14 (bs, 2H).
【０５０４】
工程1g. 5-((Z)-(5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-N-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物1）
エタノール（200mL）中の化合物108（4.0g、24mmol）、102（3.6g、24mmol）およびピロリジン（2mL）の混合物を攪拌して、78℃で6時間加熱した。混合物を濾過して黄色固体を得て、乾燥させて生成物1を得た（5.5g、77％）。LCMS: m/z 301(M+1), 1H NMR(DMSO-d6) δ2.39 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 6.82 ( m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 10.93 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 13.86 (s, 1H).
【０５０５】
実施例2：N-(2-(ヒドロキシカルバモイル)エチル)5-((Z)-(5-フルオロ-2-オキソインドリン- 3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物2）の調製
工程2a. メチル3-(5-((Z)-(5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド)プロパノエート（化合物110-2）
DMF（35mL）中の室温で攪拌した1（0.5g、1.67mmol）の溶液に、HOBt（1.02g、7.52mmol）、トリエチルアミン（2.12mL、15.03mmol）、ECDI・HCl（1.44g、1.52mmol）およびメチル3-アミノプロパノエート塩酸塩（0.7g、5.0mmol）を連続して添加した。混合物を室温で24時間攪拌し、次いで、水（20mL）、ブライン（20mL）および飽和重炭酸塩溶液（20mL）で希釈し、溶液のpHを10mol/L NaOHで11〜12に調整した。混合物を濾過して、固体を回収して水で洗浄し、乾燥させて、黄色固体の粗生成物110-2を得た（0.44g、68.3％）。LCMS: m/z 386(M+1), 1H NMR(DMSO-d6) δ2.38 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.50 (t, 2H),3.44 ( t, 2H), 3.62 (s,3H), 6.85 (m, 2H), 7.71 (m,3H), 10.86 (s, 1H), 13.69 (s, 1H).
【０５０６】
工程2b. N-(2-(ヒドロキシカルバモイル)エチル)5-((Z)-(5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物2）
NaH（60％、936mg、23.4mmol g）を氷浴中でDMF（25mL）中のヒドロキシ-アンモニウムクロライド（1.08g、15.6mmol）の溶液に滴下した。0.5時間後、DMSO（3mL）中の110-2（0.2g、0.52mmol）の溶液を上記混合物に添加した。混合物を0℃で2時間攪拌して、濾過して、残渣をDMFで洗浄し、DMFを減圧下で除去し、精製して黄色固体2を得た（25mg、12.5％）。LCMS: m/z 387(M+1), 1H NMR(DMSO -d6)δ2.25(t, 2H) 2.41(s, 3H), 2.43(s, 3H), 6.85(m, 2H), 7.64(t, 1H), 7.71(s, 1H), 7.727(m, 1H), 8.75(s, 1H), 10.47(s, 1H), 10.89(s, 1H), 13.68(s, 1H).
【０５０７】
実施例3：N-(3-(ヒドロキシカルバモイル)プロピル)5-((Z)-(5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物3）の調製
工程3a. メチル4-(5-((Z)-(5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド)ブタノエート（化合物110-3）
DMF（35mL）中の攪拌した化合物1（0.5g、1.67mmol）の溶液に、室温で、HOBt（1.02g、7.52mmol）、トリエチルアミン（2.12mL、15.03mmol）、ECDI・HCl（1.44g、1.52mmol）およびメチル4-アミノブタノエート塩酸塩（0.77g、5.0mmol）を連続して添加した。混合物を室温で24時間攪拌して、次いで水（20mL）、ブライン（20mL）および飽和重炭酸塩溶液（20mL）で希釈して、溶液のpHを10mol/L NaOHで11〜12に調整した。混合物を濾過して、固体を回収し、水で洗浄して乾燥させて、粗製の黄色固体生成物110-3を得た（0.32g、48.3％）。LCMS: m/z 400(M+1), 1H NMR(DMSO-d6) δ1.77 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.23 ( t, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 13.68 (s, 1H).
【０５０８】
工程3b. N-(3-(ヒドロキシカルバモイル)プロピル)5-((Z)-(5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物3）
NaH（60％、900mg、22.5mmol g）を、DMF（25mL）中の塩酸ヒドロキシアミン（1.04 g, 15 mmol）の溶液に、氷浴中で分けて添加した。0.5時間後、DMSO（3mL）中の化合物110-3（0.2g、0.5mmol）の溶液を上記混合物に添加した。混合物を0℃で2時間攪拌した。反応物を濾過して、残渣をDMFで洗浄し、乾燥させて残存のDMFを除去し、黄色固体生成物3を得た（21.0mg、10.5％）。LCMS: m/z 401(M+1), 1H NMR(DMSO-d6) δ1.73 (t, 2H), 2.02(t, 2H), 2.38(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.43( t, 2H), 6.85(m, 2H), 7.66(t, 1H), 7.72(s, 1H), 7.76(m, 1H), 8.70(s, 1H), 10.40(s, 1H), 10.88(s, 1H), 13.68(s, 1H).
【０５０９】
実施例4：N-(5-(ヒドロキシカルバモイル)ペンチル)5-((Z)-(5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物4）の調製
工程4a. メチル6-(5-((Z)-(5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド)ヘキサノエート（化合物110-4）
DMF（35mL）中の攪拌した化合物1（0.5g、1.67mmol）の溶液に、室温で、HOBt（1.02g、7.52mmol）、トリエチルアミン（2.12mL、15.03mmol）、ECDI・HCl（1.44g、1.52mmol）およびメチル6-アミノヘキサネート塩酸塩（0.91g、5.0mmol）を連続して添加した。混合物を室温で24時間攪拌し、次いで水（20mL）、ブライン（20mL）および飽和重炭酸塩溶液（20mL）で希釈し、溶液のpHを10M NaOHで11〜12に調整した。混合物を濾過して得られた固体を水で洗浄し、乾燥させて、粗製の黄色固体生成物110-4を得た（0.47g、65.8％）。LCMS: m/z 428(M+1), 1H NMR(DMSO-d6) δ1.33 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 2.32 (t, 2H), 2.42(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.20( t, 2H), 3.59 (s, 3H), 6.85 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 13.67 (s, 1H).
【０５１０】
工程4b. N-(5-(ヒドロキシカルバモイル)ペンチル)5-((Z)-(5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物4）
NaH（60％、846mg、21.3mmol g）を、DMF（25mL）中の塩酸ヒドロキシアミン（0.93g、14.0mmol）の溶液に0℃で分けて添加した。0.5時間後、DMSO（3mL）中の110-4（0.2g、0.47mmol）の溶液を上記の混合物に添加した。混合物を0℃で2時間攪拌して濾過した。回収した固体をDMFで洗浄し、残存DMFを減圧下で除去し、黄色固体生成物4を得た（22.6mg、11.2％）。m.p.209.7℃（分解）、LCMS: m/z 429(M+1), 1H NMR(DMSO-d6) δ1.27 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 1.94 (t, 2H), 2.38(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.12( t, 2H), 6.87(m, 2H), 7.60(t, 1H), 7.69(s, 1H), 7.72(m, 1H), 8.63(s, 1H), 10.32(s, 1H), 10.82(s, 1H), 13.65(s, 1H).
【０５１１】
実施例5：(Z)-5-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-N-(2-(4-(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ)エチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物8）の調製
工程5a. メチル4-(シアノメトキシ)ベンゾエート（化合物201）
DMF（50mL）中のメチル4-ヒドロキシルベンゾエート（5.0g、32.9mmol）の溶液に、2-クロロアセトニトリル（2.5g、32.9mmol）およびK2CO3（13.6g、98.6mmol）を添加した。混合物を50℃で4時間攪拌した。水（100ml）を添加して、得られた固体を濾過して、白色固体の生成物201を得た（6.2g、98％）。さらに精製することなく、固体を次の工程に使用した。LCMS: 192 [M+1]+.
【０５１２】
工程5b. メチル4-(2-アミノエトキシ)ベンゾエート（化合物202）
THF（15mL）中の化合物201（1.5g、7.8mmol）の溶液を、N2雰囲気下で、還流温度で攪拌した。BH3Me2S（3.9mL、7.8mmol）を30分かけて滴下した。溶液を4時間還流し、次いで室温まで冷却した。6N HCl（3ml）を添加して、混合物を0.5時間還流し、次いで0℃に冷却した。反応混合物を濾過して濾過物を濃縮し、白色固体の粗生成物202を得た（2.3g）。さらに精製することなく、粗生成物を次の工程に使用した。LCMS: 196 [M+1]+.
【０５１３】
工程5c. (Z)-メチル4-(2-(5-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド)エトキシ)ベンゾエート（化合物203）
THF（150mL）中の攪拌された化合物109（0.5g、1.67mmol）の溶液に、0℃で、HOBt（0.34g、2.8mmol）、トリエチルアミン（0.6mL、4.18mmol）、ECDI・HCl（0.48g、2.8mmol）および化合物202（0.6g、3.33mmol）を連続して添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させて溶媒を除去し、水（50mL）、ブライン（50mL）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（50mL）で希釈した。溶液のpHを、10M NaOHで11〜12に調整した。混合物を濾過して、水で洗浄し、乾燥させて粗製の黄色固体203を得た（550mg、69％）。LCMS: 478 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.63 (m, 2H),3.82 (s, 3H), 4.20 (t,2H), 6.92 (m, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.84(s, 1H),7 .91 (d, 2H), 10.88 (s, 1H), 13.68 (s, 1H).
【０５１４】
工程5d. (Z)-4-(2-(5-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド)エトキシ)安息香酸（化合物8）
NaH（60％、650mg、15.75mmol）を、DMF（15mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（750mg、10.5mmol）の溶液に、0℃で分けて添加した。0.5時間後、DMF（25mL）中の化合物203（500mg、1.05mmol）の溶液を上記混合物に添加した。混合物を、0℃で、0.5時間攪拌して濾過した。固体をDMFで洗浄して、濾過物を減圧下で濃縮して、精製して黄色固体の生成物8を生じる黄色固体を得た（65mg、17％）。LCMS: 479 [M+1]+,  1H NMR (DMSO-d6): δ 2.39 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 4.15 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.83 (m, 4H), 7.69 (m, 5H), 8.85(s, 1H), 10.84 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 13.67 (s, 1H).
【０５１５】
実施例6：(Z)-5-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-N-(6-(ヒドロキシ(メチル)アミノ)-6-オキソヘキシル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物9）の調製
NaH（60％、700mg、17.55mmol）を、DMF（15mL）中のN-メチル塩酸ヒドロキシルアミン（1g、11.7mmol）の溶液に、0℃で分けて添加した。0.5時間後、DMF（25mL）中の化合物110-4（0.5g、1.15mmol）の溶液を添加した。混合物を0℃で15分間攪拌して濾過してDMFで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮し、精製して黄色固体の所望の生成物9を生じる粗製の黄色固体を得た（150mg、35％）。LCMS: 443 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.28 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.60 (t, J = 5.85 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 13.65 (s, 1H).
【０５１６】
実施例7：N-(2-アミノフェニル)-5-((Z)-(5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物10）の調製
DMF（30mL）中の攪拌した化合物109（0.2g、0.67mmol）の溶液に、0℃で、HOBt（0.136g、1.0mmol）、トリエチルアミン（0.24mL、1.67mmol）、ECDI・HCl（0.192g、1.0mmol）およびベンゼン-1,2-ジアミン（0.2g、2.0mmol）を連続して添加した。混合物を室温で、72時間攪拌し、水（20mL）、ブライン（20mL）および飽和水性重炭酸ナトリウム（20mL）で希釈した。溶液のpHを、10M NaOHで11〜12に調整した。混合物を濾過して、水で洗浄し、乾燥させて、黄色固体の生成物10を得た（0.13g、50.03％）。LCMS: 391 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 4.83 (s, 2H), 6.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.74 (m,2H), 9.00 (s, 1H), 10.90 (d, 1H) ,13.75 (s, 1H), 1H NMR (DMSO-D2O) δ 2.41 (s, 3H),2.44 (s, 3H), 6.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.89 ( m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.67 (m, 2H).
【０５１７】
実施例8：5-((Z)-(5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-N-(2-(4-((E)-3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロプ-1-エニル)フェノキシ)エチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物14）の調製
工程8a. (E)-メチル3-(4-(2-ブロモエトキシ)フェニル)アクリレート（化合物301）
DMF（2.5mL）中の(E)-メチル3-(4-ヒドロキシルフェニル)アクリレート（2.0g、11.24mmol）の溶液に、1,2-ジブロモエタン（40ml）、K2CO3（4.66g、33.7mmol）を添加した。混合物を90℃で6時間攪拌し、濾過した。濾過物を蒸発させて、白色固体の生成物301を得た（3.05g、95.2％）。LCMS: 286 [M+1]+.
【０５１８】
工程8b. (E)-メチル3-(4-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)フェニル)アクリレート（化合物302）
DMF（20mL）中の化合物301（1.5g、5.26mmol）、フタルイミドカリウム（1.07g、5.79mmol）の混合物を、100℃で4時間攪拌した。反応物を冷却し、得られた固体を濾過した。濾過物を、減圧下で濃縮し、白色固体の生成物302を得た（1.75g、95.1％）。LCMS: 352 [M+1]+.
【０５１９】
工程8c. (E)-メチル3-(4-(2-アミノエトキシ)フェニル)アクリレート（化合物303）
EtOH（25ml）中の化合物302（1.85g、5.26mmol）の懸濁物に、ヒドラジン水和物（0.4mL、7.89mmol）を添加した。得られた混合物を10時間還流して濾過した。濾過物を濃縮して所望の生成物303を得た（1.1g、95％）。LCMS: 222 [M+1]+.
【０５２０】
工程8d. (E)-メチル3-(4-(2-(5-((Z)-(5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド)エトキシ)フェニル)アクリレート（化合物304）
DMF（40mL）中の攪拌した化合物109（0.5g、1.67mmol）の溶液に、0℃で、HOBt（0.34g、2.5mmol）、トリエチルアミン（0.94mL、6.68mmol）、ECDI・HCl（0.48g、2.5mmol）および化合物303（0.44g、2.0mmol）を連続して添加した。混合物を室温で一晩攪拌して、蒸発させて、水（50mL）、ブライン（50mL）および飽和水性重炭酸ナトリウム（50mL）で希釈した。溶液のpHを、10M NaOHで11〜12に調整した。混合物を濾過して、水で洗浄して、乾燥させて、黄色固体の所望の生成物304を得た（630mg、75％）。LCMS: 504 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.39 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.15 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.94 (m, 4H), 7.65 (m, 6H), 10.87 (s, 1H), 13.66 (s, 1H).
【０５２１】
工程8e. 5-((Z)-(5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-N-(2-(4-((E)-3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロプ-1-エニル)フェノキシ)エチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物14）
NaH（60％、894mg、22.3mmol）を、DMF（15mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（1.035g、14.9mmol）の溶液に、0℃で分けて添加した。0.5時間後、DMSO（40mL）中の化合物304（750mg、1.49mmol）の溶液を上記混合物に添加した。混合物を0℃で15分間攪拌して濾過し、DMFで洗浄して、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣を精製して、黄色固体の表題の化合物14を得た（25mg、3.3％）。LCMS: 505 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.38 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 4.13(t, J = 5.4 Hz, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.98 ( m, 4H), 7.41 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 10.87 (s, 1H), 13.66 (s, 1H).
【０５２２】
実施例9：(Z)-5-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-N-(7-(ヒドロキシル-アミノ)-7-オキソヘプチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物15）の調製
工程9a. (Z)-メチル7-(5-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド)ヘプタノエート（化合物110-15）
DMF（15mL）中の攪拌された化合物109（220.0mg、0.73mmol）の溶液に、室温で、HOBt（148.6mg、1.1mmol）、トリエチルアミン（0.21mL、1.46mmol）、ECDI・HCl（210.2mg、1.1mmol）およびメチル7-アミノヘプタノエート塩酸塩（157.1mg、0.8mmol）を連続して添加した。混合物を、室温で24時間攪拌し、次いで、水（20mL）、ブライン（20mL）および飽和重炭酸塩溶液（20mL）で希釈した。混合物のpHを、10N NaOHで11〜12に調整した。混合物を濾過して、固体を水で洗浄し、乾燥させて、黄色固体の粗生成物110-15を得た（0.3g、93.2％）。LCMS: 442 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6): δ 1.31 (m, 4H), 1.50 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.35 Hz, 2H), 2.40 ( s, 3H), 2.42 (s,3H), 3.19 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 6.87 (m, 2H), 7.71 (m,3H), 10.91 (s, 1H), 13.67 (s, 1H).
【０５２３】
工程9b. (Z)-5-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物15）
NaH（60％、140mg、3.5mmol g）を、DMF（3mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（160mg、2.3mmol）の溶液に、氷浴温度で添加して、0.5時間攪拌した。DMSO（5mL）中の110-15（100.0mg、0.23mmol）の溶液を混合物に添加した。得られた混合物を0℃で0.5時間攪拌して濾過した。固体をDMFで洗浄した。混合した濾過物を減圧下で濃縮して、分取HPLCで精製して黄色固体の表題の化合物が得られる残渣を得た（63mg、63％）。m.p. 221℃（分解）。LCMS: 443 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6): δ 1.29 (m, 4H) 1.48 (m, 4H), 1.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 7.69 (m, 3H), 10.31 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 13.65 (s, 1H).
【０５２４】
実施例10：(Z)-5-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-N- (8-(ヒドロキシルアミノ)-8-オキソオクチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物16）の調製
工程10a. (Z)-メチル8-(5-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド)オクタノエート（化合物110-16）
DMF（40mL）中の攪拌された化合物109（500mg、1.67mmol）の溶液に、室温で、HOBt（337.8mg、2.5mmol）、トリエチルアミン（0.94mL、6.68mmol）、ECDI・HCl（477.8mg、2.5mmol）およびメチル8-アミノオクタノエート塩酸塩（385.3mg、1.84mmol）を連続して添加した。混合物を、室温で24時間攪拌して、水（20mL）、ブライン（20mL）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（20mL）で希釈した。溶液のpHを、10N NaOHで11〜12に調整した。混合物を濾過して、固体を水で洗浄し、乾燥させて、黄色固体の粗生成物110-16を得た（0.62g、86.1％）。LCMS: 456 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6):  δ 1.28 (m, 6H), 1.50 (m, 4H), 2.28 (t, J = 7.35 Hz, 2H), 2.38 ( s, 3H), 2.40 (s,3H), 3.20 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 6.84 (m, 2H), 7.69 (m,3H), 10.87 (s, 1H), 13.65 (s, 1H).
【０５２５】
工程10b. (Z)-5-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-N-(8-(ヒドロキシアミノ)-8-オキソオクチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物16）
NaH（60％、736mg、18.4mmol）を、DMF（15mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（855mg、12.3mmol）の溶液に氷浴温度で添加し、0.5時間攪拌した。DMSO（25mL）中の化合物110-16（560mg、1.23mmol）の溶液を混合物に添加した。得られた混合物を0℃で0.5時間攪拌し、濾過した。固体をDMFで洗浄した。混合した濾過物を減圧下で濃縮し、分取HPLCで精製して黄色固体の生成物16が得られる残渣を得た（40mg、7％）。m.p. 213.7℃（分解）。LCMS: 457 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.27 (m, 6H) 1.47 (m, 4H), 1.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 8.66 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 13.66 (s, 1H).
【０５２６】
実施例11：(Z)-N-(6-(アセトキシアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物17）の調製
Ac2O（1.5ml）を、AcOH（15mL）中の化合物4（120mg、0.28mmol）の溶液に添加した。室温で溶液を4時間攪拌した。混合物を、飽和水性NaHCO3でpH7〜8に調整した。得られた固体を濾過して回収した。残渣を水で3回洗浄して、乾燥させて、黄色固体の所望の生成物17を得た（100mg、76％）。LCMS: 471 [M+1], 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.32 (m, 2H),1.53 (m, 4H), 2.12 (m, 5H),2.39 (s, 3H), 2.41 (s,3H), 3.20 (m, 2H), 6.85 (m,2H), 7.581 (m, 1H),7.69(m, 2H) ,10.84 (s, 1H), 11.52 (s, 1H),13.65 (s, 1H).
【０５２７】
実施例12：(Z)-5-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-N-(6-(イソブチリルオキシアミノ)-6-オキソヘキシル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物18）の調製
イソブチル酸無水物（7mL、42.2mmol）を、AcOH（70mL）中の化合物4（500mg、1.17mmol）の溶液に添加した。溶液を室温で4時間攪拌して、混合物を飽和水性NaHCO3でpH7〜8に調整した。得られた固体を濾過して回収して、水で3回洗浄して、乾燥させて、分取HPLCで精製して黄色固体の生成物18を得た（35mg、6％）。LCMS: 499 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.12 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 2.11 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.41 (s,3H), 2.69 (m, 1H),3.18 (m, 2H) ,6.83 (m, 2H), 7.63 (m, 3H), 10.88 (s, 1H), 11.54 (s, 1H), 13.66 (s, 1H).
【０５２８】
実施例13：(Z)-N-(6-(ベンゾイルオキシアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物19）の調製
無水安息香酸（200mg、0.88mmol）を、AcOH（40mL）中の化合物4（200mg、0.47mmol）の溶液に添加した。溶液を室温で4時間攪拌して、飽和水性NaHCO3でpH7〜8に調整した。得られた固体を濾過して回収して、水で3回洗浄し、乾燥させて、分取HPLCで精製して黄色固体の生成物19を得た（40mg、16％）。LCMS: 533 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.35 (m, 2H),1.53 (m, 4H), 2.12 (t, J = 7.05 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.41 (s,3H), 3.20 (m, 2H), 6.85 (m,2H), 7.57 (m, 1H), 7.70 (m, 3H) ,7.99 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 11.88 (s, 1H), 13.66 (s, 1H).
【０５２９】
実施例14：(Z)-5-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-N-(6-オキソ-6-(プロピオニルオキシアミノ)ヘキシル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物20）の調製
プロピオン酸無水物（7mL、54.4mmol）を、AcOH（70mL）中の化合物4（500mg、1.17mmol）の溶液に添加した。溶液を室温で4時間攪拌して、混合物を飽和NaHCO3でpH7〜8に調整した。混合物を濾過し、水で3回洗浄し、乾燥させて、分取HPLCで精製して、黄色固体の生成物20を得た（180mg、32％）。LCMS: 485 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6):  δ 1.06 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 2.11 (t, J = 7.35 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 6.82 (m, 2H) , 7.66 (m, 3H), 10.84 (s, 1H), 11.51 (s, 1H), 13.64 (s, 1H).
【０５３０】
実施例15：(Z)-N-(6-(シクロヘキサンカルボニルオキシアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物21）の調製
シクロヘキサンカルボン酸無水物（5mL）およびシクロヘキサンカルボン酸（150mg、1.17mmol）を、THF（120ml）およびDMF（5mL）中の化合物4（500mg、1.17mmol）の溶液に添加した。溶液を室温で4時間攪拌した。真空下でTHFを除去して、次いで水（100mL）を添加した。混合物を、飽和水性NaHCO3でpH7〜8に調整した。得られた固体を濾過して回収し、水で3回洗浄して乾燥させて、分取HPLCで精製して黄色固体の生成物21を得た（100mg、13％）。LCMS: 539 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.32 (m, 7H), 1.53 (m, 5H), 1.66 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.11 (t, J = 6.45 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.41 (s,3H), 3.20 (m, 2H), 6.85 (m,2H), 7.71 (m, 3H) , 10.89 (s, 1H), 11.54 (s, 1H),13.67 (s, 1H).
【０５３１】
実施例16：(Z)-N-(7-(アセトキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-5-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物28）の調製
Ac2O（2ml）を、20mlのAcOH中の化合物15（140mg、0.32mmol）の溶液に添加した。溶液を室温で4時間攪拌した。飽和NaHCO3をゆっくりと添加してPHを7〜8に調整した。濾過して固体を回収し、水で3回洗浄し、乾燥させて、分取HPLCで精製して生成物28が得られる粗生成物を得た（95mg、62％）。LCMS: 485 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.30 (m, 4H), 1.51 (m, 4H), 2.07 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 7.62(t, J = 6.0 Hz, 1H) ,7.69 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 10.87 (s, 1H), 11.54 (s, 1H), 13.65 (s, 1H).
【０５３２】
実施例17：エチル(Z)-N-(8-(アセトキシアミノ)-8-オキソオクチル)-5-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物29）の調製
Ac2O（3ml）を、30mlのAcOH中の化合物16（228mg、0.5mmol）の溶液に添加した。溶液を室温で4時間攪拌した。飽和NaHCO3をゆっくりと添加して、PHを7〜8に調整した。濾過して固体を回収し、水で3回洗浄して、乾燥させて分取HPLCで精製して生成物29が得られる粗生成物を得た（50mg、20％）。LCMS: 499 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.29 (m, 6H), 1.49 (m, 4H), 2.07 (t, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.63(t, J = 5.6 Hz, 1H) ,7.70 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 11.53 (s, 1H), 13.65 (s, 1H).
【０５３３】
生物アッセイ：
前述のように、本発明に規定された誘導体は、抗増殖活性を有する。これらの特性を、例えば以下に記載の1つ以上の手順を用いて評価し得る：
【０５３４】
(a) 試験化合物がレセプターチロシンキナーゼを阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
化合物がレセプターキナーゼ（VEGFR2およびPDGFR-β）活性を阻害する能力は、HTScanTMReceptor Kinase Assay Kits（Cell Signaling Technologies, Danvers, MA）を使用してアッセイした。VEGFR2チロシンキナーゼは、バキュロウイルス発現系を用いて、アミノ末端でGST-HIS6-トロンビン切断サイトと融合したヒトVEGFR2 cDNAキナーゼドメイン（Asp805-Val1356）（GenBank受託番号AF035121）断片を含有する構築物から産生した。PDGFR-βチロシンキナーゼは、バキュロウイルス発現系を用いて、アミノ末端でGST-HIS6-トロンビン切断サイトと融合したヒトPDGFR-βc-DNA（GenBank受託番号NM_002609）断片（Arg561-Leu1106）を含有する構築物から産生した。該タンパク質は、グルタチオンアガロースを用いたワンステップアフィニティークロマトグラフィーで精製した。抗ホスホチロシンモノクローナル抗体、P-Tyr-100を使用して、ビオチニル化基質ペプチド（VEGFR2、ビオチン-ガストリン前駆体(Tyr87)；PDGFR-β、ビオチニル化-FLT3(Tyr589)）のリン酸化を検出した。60mM HEPES、5mM MgCl2 5mM MnCl2 200μM ATP、1.25mM DTT、3μM Na3VO4、1.5mMペプチド、および50ng EGFレセプターキナーゼ中で酵素活性を試験した。DELFIA(登録商標)Europium-標識抗マウスIgG（PerkinElmer, #AD0124）、DELFIA(登録商標)増強溶液（PerkinElmer, #1244-105）、およびDELFIA(登録商標)ストレプトアビジンコート、96ウェルプレート（PerkinElmer, AAAND-0005）からなるDELFIAシステム(PerkinElmer, Wellesley, MA)を使用して、結合した抗体を検出した。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定し、相対蛍光単位（RFU）として報告した。データはGraphPad Prism（v4.0a）を用いてプロットし、IC50はシグモイド容量応答曲線適合アルゴリズムを用いて計算した。
【０５３５】
試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して、20mM作業ストック濃度を得た。それぞれのアッセイは、以下のように設定した：100μlの10mM ATPを1.25mlの6mM基質ペプチドに添加した。混合物をdH2Oで2.5mlに希釈して、2X ATP/基質カクテルを作製した（[ATP]=400mM、[基質]=3mM）。酵素を、-80℃から氷中にすぐに移した。酵素を氷上で融解した。4℃で簡単に微小遠心分離を行い、液体をバイアルの底に落とした。すぐに氷中に戻した。10μlのDTT（1.25mM）を2.5mlの4X HTScanTMチロシンキナーゼバッファ（240mM HEPES pH7.5、20mM MgCl2、20mM MnCl、12mM NaVO3）に添加して、DTT/キナーゼバッファを作製した。1.25mlのDTT/キナーゼバッファを酵素チューブに移して4X反応カクテルを作製した（[酵素]=4X反応カクテル中、4ng/μL）。12.5μlの4X反応カクテルを、12.5μl/ウェルの前もって希釈した目的の化合物（通常およそ10μM）と、5分間、室温でインキュベートした。25μlの2X ATP/基質カクテルを25μl/ウェルのプレインキュベートした反応カクテル/化合物に添加した。反応プレートを室温で30分間インキュベートした。反応を止めるために50μl/ウェルのストップバッファ（50mM EDTA、pH8）を添加した。25μlのそれぞれの反応物および75μlのdH2O/ウェルを、96ウェルストレプトアビジンコートプレートに移して、室温で60分間インキュベートした。200μl/ウェルのPBS/T（PBS、0.05％ Tween-20）で3回洗浄した。一次抗体、ホスホ-チロシンmAb（P-Tyr-100）を、1％ウシ血清アルブミン（BSA）を含んだPBS/Tで1:1000に希釈した。100μl/ウェルの一次抗体を添加した。室温で60分間インキュベートした。200μl/ウェルのPBS/Tで3回洗浄した。Europium標識抗マウスIgGを、1％BSAを含んだPBS/Tで1:500に希釈した。100μl/ウェルの希釈抗体を添加した。室温で30分間インキュベートした。200μl/ウェルのPBS/Tで5回洗浄した。100μl/ウェルのDELFIA(登録商標)増強溶液を添加した。室温で5分間インキュベートした。615nmの蛍光発光を適当な時間分解プレートリーダーで検出した。
【０５３６】
(b) 試験化合物がHDAC酵素活性を阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
HDAC蛍光測定アッセイキット（AK-500, Biomol, Plymouth Meeting, PA）を用いて、HDACインヒビターをスクリーニングした。試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して、20mMの作業ストック濃度を得た。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定して、相対蛍光単位（RFU）として報告した。GraphPad Prism（v4.0a）を用いてデータをプロットし、シグモイド容量応答曲線適合アルゴリズムを使用してIC50を計算した。
【０５３７】
それぞれのアッセイは以下のように設定した：全てのキット内容物を解凍して使用するまで氷上に維持した。HeLa核抽出物を、アッセイバッファ（50mM Tris/Cl、pH8.0、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2）で1:29に希釈した。トリコスタチンA（TSA、陽性対照）およびアッセイバッファ（5xの終濃度）中で試験化合物の希釈物を調製した。Fluor de LysTM 基質をアッセイバッファで100μMに希釈した（50倍=2x最終）。Fluor de LysTM発色剤の濃度を、冷アッセイバッファで20倍に希釈した（例えば、50μl+950μlアッセイバッファ）。次に、0.2mM トリコスタチンAを1x発色剤で100倍に希釈した（例えば、1ml中10μl；1x発色剤中のトリコスタチンA終濃度=2μM；HDAC/基質反応液に添加後の終濃度=1μM）。マイクロタイタープレートの適切なウェルにアッセイバッファ、希釈トリコスタチンAまたは試験インヒビターを添加した。陰性対照以外の全てのウェルに、希釈HeLa抽出物または他のHDAC試料を添加した。マイクロタイタープレート中の希釈Fluor de LysTM基質および試料をアッセイ温度（例えば、25℃または37℃に平衡化した。各ウェルに希釈基質（25μl）を添加し、完全に混合してHDAC反応を開始させた。HDAC反応を1時間行ない、Fluor de LysTM発色剤（50μl）を添加して反応を停止させた。プレートを室温（25℃）で10〜15分間インキュベートした。350〜380nmの範囲の波長で励起し、440〜460nmの範囲で発光した光を検出し得るマイクロタイタープレートリーディング蛍光測定器で、試料を読んだ。
【０５３８】
以下の表2-Bには、本発明のそれぞれの化合物およびHDAC、VEGFR2およびPDGFRアッセイにおけるそれらの活性が列挙される。これらのアッセイにおいて、以下の等級：IC50についてI≧10μM、10μM≧II≧1μM、1μM＞III＞0.1μM、およびIV≦0.1μMを使用した。
【０５３９】
2010502743.tif 000100
【０５４０】
セクション3：
2010502743.tif 000101
【０５４１】
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【０５４２】
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【０５４３】
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【０５４４】
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【０５４５】
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【０５４６】
実施例1：N-ヒドロキシ-4-(2-(4-アミノベンズアミド)-エチルカルバモイル)ブタンアミド（化合物29）の調製
工程1a. N1-トリチルエタン-1,2-ジアミン（化合物302）
エチレンジアミン（30g、0.5mol）およびトリエチルアミン（50g、0.5mol）の混合物に、2時間かけてCH2Cl2（300mL）中のクロロトリフェニルメタン（28.0g、0.1mol）の溶液を滴下した。次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（200mL x 4）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物302を得た（25g、83.3％）。1H NMR (CDCl3) δ 7.14-7.49 (m, 15H), 3.78 (br, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.35 (d, 2H). LC-MS: m/z 303 (M+1).
【０５４７】
工程1b. 4-ニトロ-N-(2-(トリチルアミノ)エチル)ベンズアミド（化合物303）
トリエチルアミン（505mg、5mmol）を含有するCH2Cl2（100mL）中の302（1.4g、4.6mmol）の溶液に、CH2Cl2（20mL）中の4-ニトロベンゾイルクロライド801（872mg、4.7mmol）の溶液を滴下した。混合物を2時間攪拌して、CH2Cl2（200mL）で希釈して、水で洗浄して、乾燥させ、濃縮させて固体の化合物303を得た（1.8g、87％収率）。生成物は直接次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3) δ 8.31 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.19-7.46 (m, 15H), 3.55-3.57 (m, 2H), 2.44-2.46 (m, 2H). LC-MS: m/z 452 (M+1).
【０５４８】
工程1C. N-(2-アミノメチル)-4-ニトロベンズアミド（化合物304）
CH2Cl2（200mL）中の攪拌した化合物303（18.0g、0.04mol）の溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（8.0mmol）を滴下した。0.5時間攪拌した後、多くの沈殿物が生じた。溶液を濾過して、得られた固体をCH2Cl2（100mL×2）で洗浄して、白色固体の生成物304（12.0g、93.7％収率）。1H NMR (D2O) δ8.20 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.15 (t, 2H). LC-MS: m/z 210 (M+1).
【０５４９】
工程1d. メチル4-(2-(4-ニトロベンズアミド)エチルカルバモイル)ブタノエート（化合物307-29）
トリエチルアミン（4mL）を含むCH2Cl2（30mL）中の304（1.92g、6mmol）の溶液に、CH2Cl2（5mL）中の4-(メチルペルオキシ)ペント-4-エノイルクロライドの溶液を添加した。次いで、混合物を室温で1時間攪拌して、200mLの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水（50mL×3）で洗浄して、乾燥させ、濃縮して、白色固体の生成物307-29を得た。1H NMR (d6-DMSO) δ8.78-8.82 (m, 1H), 8.29 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.94-7.96 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.26 (t, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.66-1.72 (m, 2H). 1H NMR (CD3OD) δ8.31 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.40-3.43 (m, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.23 (t, 2H), 1.84-1.89 (m, 2H). LC-MS: m/z 338 (M+1).
【０５５０】
工程1e. メチル4-(2-(4-アミノベンズアミド)エチルカルバモイル)ブタノエート（化合物308-29）
化合物307-29（674mg、2mmol）、鉄粉末（1.12g、20mmol）、EtOH（15mL）および水（0.5mL）を含む混合物を調製した。この混合物に、0.5mLの濃HClを室温で添加した。次いで、得られた混合物を加熱して還流した。開始物質の消失がTLCによりモニターされるまで、反応物を攪拌した。反応混合物を室温まで冷却して濾過した。濾過物を濃縮して、シリカゲル（酢酸エチル）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体の生成物308-29が得られる残渣を得た（240mg、39％収率）。1H NMR (d6-DMSO) δ 7.97-8.01 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 6.51 (d, 2H), 6.57 (s, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.15-3.24 (m, 4H), 2.29(t, 2H), 2.09 (t, 2H), 1.70-1.75 (m, 2H). LC-MS: m/z 308 (M+1).
【０５５１】
工程1f. N-ヒドロキシ-4-(2-(4-アミノベンズアミド)エチルカルバモイル)ブタンアミド（化合物29）
メタノール中のヒドロキシルアミンの溶液の調製：塩酸ヒドロキシルアミン（4.67g、67mmol）をメタノール（24ml）に溶解して溶液Aを作製した。水酸化カリウム（5.61g、100mmol）をメタノール（14ml）に溶解して、溶液Bを作製した。溶液Aを0℃まで冷却し、溶液Bを溶液Aに滴下した。混合物を0℃で30分間攪拌し、長時間低温に静置した。沈殿物を単離して、メタノール中のヒドロキシルアミンの溶液を得た。
【０５５２】
化合物308-29（40mg、0.13mmol）を含むフラスコに、メタノール（0.5mL）の上記ヒドロキシアミンの溶液を添加した。混合物を5分間攪拌した。次いで、濃HClを用いて、PHを8に調整した。分取TCL分離（ジクロロメタン：メタノール=4：1）の後、所望の生成物29を得た（40mg、99％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ10.16 (s, 1H), 8.64 (s, 1H),  8.02 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 6.51 (d, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.12-3.23 (m, 4H), 2.03 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 1.65-1.70 (m, 2H). LC-MS: m/z 309 (M+1). Mp: 158.9-159.8 ℃.
【０５５３】
実施例2：4-アミノ-N-(2-(エチル(3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル)アミノ)エチル)ベンズアミド（化合物31）の調製
工程2a. メチル3-(エチル(2-(4-ニトロベンズアミド)エチル)アミノ)プロパノエート（化合物403-31）
DMF（10ml）中のN-(2-(エチルアミノ)エチル)-4-ニトロベンズアミド（402）（1.19g、5mmol）の溶液をK2CO3（1.38g、10mmol）に添加して、メチル3-ブロモプロパノエート（994mg、6mmol）を混合物に添加した。混合物を40℃で5時間攪拌して、濾過して固体を除去した。減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーで残渣を精製して、1380mgの純粋生成物403-31を得た（83％収率）。1H NMR (CDCl3) δ 8.292t, 1H), 8.262 (t,1H), 8.081 (t, 1H), 8.051 (t, 1H),3.635(s, 3H), 3.56(m, 2H), 2.786 (t, 2H), 2.666 (t, 2H), 2.539 (m, 4H), 0.978(t, 3H); LC-MS: 323 (M+1).
【０５５４】
工程2b. メチル3-((2-(4-アミノベンズアミド)エチル)(エチル)アミノ)プロパノエート（化合物404-31）
化合物403-31（200mg、0.62mmol）、鉄粉末（364mg、6.5mmol）、メタノール（10mL）および水（0.5mL）を含むフラスコに1滴の濃塩酸を添加した。得られた混合物を3時間還流して、室温に冷却して濾過した。濾過物を濃縮して、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、粘性の液体の404-31を得た（141mg、77.5％収率）。1H NMR (CDCl3) δ7.698 (m, 2H), 6.670 (m,2H), 3.629 (s, 3H), 3.524 (t, 2H),2.693(m, 8H), 1.235(t,3H); LC-MS: 295 (M+1).
【０５５５】
工程2c. 4-アミノ-N-(2-(エチル(3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル)アミノ)エチル)ベンズアミド（化合物31）
化合物404-31（118mg、0.4027mmol）を含むフラスコに、メタノール（1.34ml）中の新しいヒドロキシアミン（2.42mmol）の溶液を添加した。混合物を5分間攪拌して、メタノールで希釈した濃塩酸を使用して、PHを8に調整した。カラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、76mgの化合物31を得た（64.5％収率）。1H NMR (DMSO- d6) δ10.484 (s, 1H), 8.765 (s, 1H), 7.983 (s, 1H), 7.567 (m, 2H), 6.539 (d, 2H), 5.597 (s, 2H), 2.866(s, 2H), 2.694 (s, 4H), 2.209 (t, 2H), 1.012 (t, 3H); LC-MS: 293 (M+1).
【０５５６】
実施例3：4-アミノ-N-(2-(エチル(4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)アミノ)エチル)ベンズアミド（化合物32）の調製
工程3a. エチル4-(エチル(2-(4-ニトロベンズアミド)エチル)アミノ)ブタノエート（化合物403-32）
化合物403-31（実施例2）について記載されるものと同様の手順を用いて、402から、51.8％収率の表題の化合物403-32を調製した。1H NMR (CDCl3) δ8.28 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), , 2.66 (t, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.22 (t, 3H),1.00 (t, 3H); LC-MS: 352 (M+1).
【０５５７】
工程3b. エチル4-((2-(4-アミノベンズアミド)エチル)(エチル)アミノ)ブタノエート（化合物404-32）
化合物404-31（実施例2）について記載されるものと同様の手順を用いて、403-32から、52.5％の収率の表題の化合物404-32を調製した。1H NMR (CDCl3) δ7.658 (d, 2H), 6.656 (d, 2H), 4.109 (m, 2H), 3469(m, 2H), , 2.545 (t, 6H), 2.326 (t, 2H), 1.816 (m, 2H), 1.200 (t, 3H),1.001(t, 3H); LC-MS: 322 (M+1).
【０５５８】
工程3c. 4-アミノ-N-(2-(エチル(4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)アミノ)エチル)ベンズアミド（化合物32）
化合物31（実施例2）について記載されたものと同様の手順を用いて、404-32から、63.3％収率の表題の化合物32を調製した（実施例2）。1H NMR (メタノール- d6) δ7.61 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 3.53 (t, 3H), 2.85 (m, 6H), 2.18 (t, 2H),1.89 (m, 2H), , 1.16 (t, 3H); LC-MS: 309 (M+1).
【０５５９】
実施例4：N-ヒドロキシ-5-(エチル(2-(4-アミノベンズアミド)-エチル)アミノ)-5-オキソペンタンアミド（化合物35）の調製
工程4a. N-(2-(エチルアミノ)エチル)-4-ニトロベンズアミド（化合物402）
ジエチルエーテル（200mL）中のN-エチルエチレンジアミン（13.2g、160mmol）およびトリエチルアミン（32g、320mmol）の混合物に、ジエチルエーテル（800mL）中の4-ニトロベンゾイルクロライド901（15g、81.1mmol）の溶液を0℃で滴下した。次いで混合物をこの温度で15分間攪拌した。反応混合物を濾過して、濾過クッキーを水（400mL）中に懸濁させて、10％の塩酸を添加してPH=3に調整した。得られた酸性化混合物を酢酸エチル（80mL×3）で抽出し、次いで水層に15％ NaOHを添加してPH=8とする。このアルカリ溶液を酢酸エチル（80mL×3）で抽出、洗浄し、混合した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して白色固体の化合物402を得た（7.5g、39％）。1H NMR (CDCl3)  δ8.28 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 6.96 (br, 1H), 3.53 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.13 (t, 2H). LC-MS: 238 (M+1).
【０５６０】
工程4b. メチル-5-(エチル(2-(4-ニトロベンズアミド)エチル)アミノ)-5-オキソペンタノエート（化合物405-35）
CH2Cl2（15mL）中の5-メトキシ-5-オキソペンタン酸（0.9g、6mmol）の溶液に、オキサリルクロライド（0.93g、7.2mmol）滴を添加し、一滴のDMFを触媒として混合物に添加した。混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで過剰なオキサリルジクロライドが完全に除去されるまで減圧下で濃縮した。CH2Cl2（5mL）中の得られたメチル-5-クロロ-5-オキソペンタノエートの溶液を、CH2Cl2（10mL）中の化合物402（0.72g、3mmol）およびトリエチルアミン（0.61g、6mmol）の溶液に、室温で滴下した。混合物を室温で一晩攪拌し、水で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（50％酢酸エチル/石油）で粗生成物を分離して、白色固体の0.74gの405-35を得た。1H NMR (CDCl3) δ8.28 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 3.65(m, 7H), 3.39(q, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.23 (t, 3H); LC-MS: 366 (M+1).
【０５６１】
工程4c. メチル-5-(エチル(2-(4-アミノベンズアミド)エチル)アミノ)-5-オキソペンタノエート（化合物406-35）
化合物405-35（0.74g、2mmol）、鉄粉末（1.12g、20mmol）、メタノール（15mL）および水（0.5mL）を含むフラスコに、4滴の濃塩酸を添加した。得られた混合物を3時間還流して、その後室温まで冷却して濾過した。濾過物を濃縮して、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して粘性の液体の406-35を得た（0.56g、83％収率）。1H NMR (メタノール- d4) δ 7.99 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (d, 4H), 3.62 (q, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.19 (m, 3H); LC-MS: 336 (M+1).
【０５６２】
工程4d. N-ヒドロキシ-5-(エチル(2-(4-アミノベンズアミド)エチル)アミノ)-5-オキソペンタンアミド（化合物35）
化合物406-35（121mg、0.36mmol）を含むフラスコに、メタノール（1.2mL）中の新しいヒドロキシアミン（2.16mmol）の溶液を添加した。混合物を5分間攪拌し、メタノールで希釈した濃塩酸を使用して、PH8に調整した。HPLCで粗生成物を精製して40mgの化合物35を得た。1H NMR (DMSO- d6) δ10.23 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.07-8.19 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 5.59 (d, 2H), 3.21-3.51 (m, 6H), 2.27 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 0.99-1.08 (m, 3H); LC-MS: 337 (M+1).
【０５６３】
実施例5：N1-(2-(4-アミノベンズアミド)エチル)-N1-エチル-N4-ヒドロキシスクシンアミド（化合物34）の合成
工程5a. メチル4-(エチル(2-(4-ニトロベンズアミド)エチル)アミノ)-4-オキソブタノエート（化合物405-34）
化合物405-35（実施例4）について記載されるものと同様の手順を用いて、902および4-(メチルペルオキシ)-4-オキソブタン酸から、淡黄色固体の表題の化合物405-34を77％収率で調製した。1H NMR (CDCl3) δ8.26 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.65(m, 4H), 3.48(q, 2H), 2.68 (s, 4H), 1.25 (t, 3H); LC-MS: 352 (M+1).
【０５６４】
工程5b. メチル4-((2-(4-アミノベンズアミド)エチル)(エチル)アミノ)-4-オキソブタノエート（化合物403-34）
化合物406-35（実施例4）について記載されたものと同様の手順を用いて、405-34から白色粘性液体の表題の化合物406-34を調製した。1H NMR (メタノール-d4) δ 7.58 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 3.46 (q, 2H), 2.70 (t, 4H), 1.19 (m, 3H); LC-MS: 322 (M+1).
【０５６５】
工程5c. N1-(2-(4-アミノベンズアミド)エチル)-N1-エチル-N4-ヒドロキシスクシンアミド（化合物34）
化合物35（実施例4）について記載のものと同様の手順を用いて、406-34から白色粉体の表題の化合物34を調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ10.34 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 5.58 (d, 2H), 3.21-3.48 (m, 6H), 2.49 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 0.97-1.13 (m, 3H); LC-MS: 323(M+1).
【０５６６】
実施例6：N1-(2-(4-アミノベンズアミド)エチル)-N1-エチル-N6-ヒドロキシアジパミド（化合物36）の調製
工程6a. メチル6-(エチル(2-(4-ニトロベンズアミド)エチル)アミノ)-6-オキソヘキサノエート（化合物405-36)
化合物405-35（実施例4）について記載されたものと同様の手順を用いて、902から、白色結晶の表題の化合物405-36を81％収率で調製した。1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.64(m, 4H), 3.47(q, 2H), 2.35 (m, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.24 (t, 3H); LC-MS: 380 (M+1).
【０５６７】
工程6b. メチル6-((2-(4-アミノベンズアミド)エチル)(エチル)アミノ)-6-オキソヘキサノエート（化合物406-36）
化合物405-35（実施例4）について記載されたものと同様の手順を用いて、405-36から、白色粘性液体の表題の化合物406-36を調製した。1H NMR (メタノール-d4) δ 7.67 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.61(m, 4H), 3.46(q, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.20 (t, 3H); LC-MS: 350 (M+1).
【０５６８】
工程6c. N1-(2-(4-アミノベンズアミド)エチル)-N1-エチル-N6-ヒドロキシアジパミド（化合物36）
化合物35（実施例4）について記載されたものと同様の手順を用いて、406-36から、白色粉体の表題の化合物36を調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ8.20 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 6.53 (m, 2H), 5.58 (d, 2H), 3.25-3.48 (m, 6H), 2.26 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.98-1.11 (m, 3H); LC-MS: 351(M+1).
【０５６９】
実施例7：N-ヒドロキシ-3-((2-(4-アミノベンズアミド)-エチル)(エチル)アミノ)-3-オキソプロパンアミド（化合物37）の調製
工程7a. メチル3-(エチル(2-(4-ニトロベンズアミド)エチル)アミノ)-3-オキソプロパノエート（化合物405-37）
化合物405-35（実施例4）について記載されたものと同様の手順を用いて、902および3-メトキシ-3-オキソプロパン酸から、黄色固体の表題の化合物405-37を80％収率で調製した。1H NMR (CDCl3) δ 8.27(d, 2H), 8.00 (d, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.69(s, 4H), 3.51(s, 2H), 3.45 (q, 2H), 1.23 (t, 3H); LC-MS: 338 (M+1).
【０５７０】
工程7b. メチル3-((2-(4-アミノベンズアミド)エチル)(エチル)アミノ)-3-オキソプロパノエート（化合物406-37）
化合物406-35（実施例4）について記載されたものと同様の手順を用いて、905-37から、白色粘性液体の表題の化合物406-37を調製した。1H NMR (メタノール-d4) δ 7.57 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (d, 4H), 3.54 (s, 2H), 1.20 (m, 3H); LC-MS: 308 (M+1).
【０５７１】
工程7c. N-ヒドロキシ-3-((2-(4-アミノベンズアミド)エチル)(エチル)アミノ)-3-オキソプロパンアミド（化合物37）
化合物35（実施例4）について記載されたものと同様の手順を用いて、406-37から、白色粉体の表題の化合物37を調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ10.51 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 6.52 (m, 2H), 5.59 (d, 2H), 3.27-3.51 (m, 6H), 3.14 (d, 2H), 0.99-1.14 (m, 3H); LC-MS: 309 (M+1).
【０５７２】
生物アッセイ：
前述のように、本発明に規定された誘導体は、抗増殖活性を有する。これらの特性を、例えば以下に記載の1つ以上の手順を用いて評価し得る：
【０５７３】
(a) 試験化合物がHDAC酵素活性を阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
HDAC蛍光測定アッセイキット（AK-500, Biomol, Plymouth Meeting, PA）を用いて、HDACインヒビターをスクリーニングした。試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して、20mMの作業ストック濃度を得た。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定し、相対蛍光単位（RFU）として報告した。GraphPad Prism（v4.0a）を用いてデータをプロットし、シグモイド容量応答曲線適合アルゴリズムを用いてIC50を計算した。
【０５７４】
それぞれのアッセイは以下のように設定した：全てのキット内容物を解凍して、使用するまで氷上に維持した。HeLa核抽出物を、アッセイバッファ（50mM Tris/Cl、pH8.0、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2）で1:29に希釈した。トリコスタチンA（TSA、陽性対照）およびアッセイバッファ（5xの終濃度）中で試験化合物の希釈物を調製した。Fluor de LysTM 基質をアッセイバッファで100μMに希釈した（50倍=2x最終）。Fluor de LysTM発色剤の濃度を、冷アッセイバッファで20倍に希釈した（例えば、50μl+950μlアッセイバッファ）。次に、0.2mM トリコスタチンAを1x発色剤で100倍に希釈した（例えば、1ml中10μl；1x発色剤中のトリコスタチンA終濃度=2μM；HDAC/基質反応液に添加後の終濃度=1μM）。マイクロタイタープレートの適切なウェルにアッセイバッファ、希釈トリコスタチンAまたは試験インヒビターを添加した。陰性対照以外の全てのウェルに、希釈HeLa抽出物または他のHDAC試料を添加した。マイクロタイタープレート中の希釈Fluor de LysTM基質および試料をアッセイ温度（例えば、25℃または37℃に平衡化した。各ウェルに希釈基質（25μl）を添加し、完全に混合してHDAC反応を開始させた。HDAC反応を1時間行ない、Fluor de LysTM発色剤（50μl）を添加して反応を停止させた。プレートを室温（25℃）で10〜15分間インキュベートした。350〜380nmの範囲の波長で励起し、440〜460nmの範囲で発光した光を検出し得るマイクロタイタープレートリーディング蛍光測定器で、試料を読んだ。
【０５７５】
(b) 試験化合物がDNMT活性を阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
メチル化特異的PCR（MSP）を用いてDNMTインヒビターをスクリーニングする。試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して、20mMの作業ストック濃度を得る。HT-29結腸腺癌細胞を6ウェルプレートにプレーティングし、試験化合物または2.5μM 5-アザ-2'-デオキシシチジンで72時間処理し、培地を毎日取り換える。無生物DNA抽出キット（S4520, Chemicon International, Temecula, CA）を用いて72時間後に細胞からDNAを回収する。CpCenome DNA Modification Kit（S7820, Chemicon International, Temecula, CA）を使用して、亜硫酸水素塩化学修飾を行う。ねじ式1.5〜2.0mLの微小遠心チューブに、100μLの水中の1.0μg DNA（10ng/μL）に対して7.0μLの3M NaOHを添加して混合する。DNAを50℃で10分間インキュベートする。550μLの新しく調製したDNA Modification Reagent Iを添加して、ボルテックスにかける。遮光したヒートブロックまたはウォーターバス中で、混合物を50℃で4〜16時間インキュベートする。激しくボルテックスにかけて、DNAをDNA Modification IIIに懸濁する。懸濁物を1Lのプラスチックピペットチップに10回出し入れして、任意の残存した塊を分散させる。5μLのウェル懸濁DNA Modification Reagent IIIを、チューブ内のDNA溶液に添加する。750μLのDNA Modification Reagent IIを添加して、簡単に混合する。混合物を室温で5〜10分間インキュベートする。5,000 X gでチューブを10秒間スピンダウンして、DNA Reagent IIIを沈殿させる。上清を廃棄する。1.0mLの70％ EtOHを添加して、ボルテックスにかけ、5,000 X gで10秒間遠心分離し、上清を廃棄する。この工程を全部で3回行う。3回目の洗浄から上清を除去した後、チューブを高速で2分間遠心分離し、残りの上清を除去する。50μLの20mM NaOH/90％ EtOH溶液を適切な試料に添加する。チューブを簡単にボルテックスにかけてペレットを懸濁し室温で5分間インキュベートする。5,000 X gでチューブを10秒間スピンダウンし、全ての内容物をチューブの先端に移動させる。1.0mLの90％ EtOHを添加して、ボルテックスにかけてペレットを洗浄する。チューブを再度スピンダウンして上清を除去する。この工程をさらに1回繰り返す。2回目の洗浄から上清を除去した後、試料を高速で3分間遠心分離する。残りの上清を除去し、チューブを室温で10〜20分間乾燥させる。試料を50〜60℃で15分間インキュベートしてDNAを溶出し、高速で2〜3分間遠心分離し、新しいチューブに移す。p16遺伝子内のメチル化プロモーター領域対非メチルプロモーター化領域を検出し得るCpG WIZ p16 Amplification Kit（S7800, Chemicon International, Temecula, CA）を用いてMSPを行う。PCR産物のエチジウムブロマイド染色したゲルのゲル比重分析から、メチル化DNA対非メチル化DNAの比を測定する。
【０５７６】
以下の表3-Bには、本発明の代表的な化合物ならびにHDACおよびDNMTアッセイにおけるそれらの活性が挙げられる。これらのアッセイにおいて以下の等級を使用した：IC50についてI＞10μM、10μM≧II≧1μM、1μM≧III≧0.1μM、およびIV＜0.1μM。
【０５７７】
2010502743.tif 000112
【０５７８】
セクション4：
2010502743.tif 000113
2010502743.tif 000114
2010502743.tif 000115
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【０５７９】
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【０５８０】
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【０５８１】
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【０５８２】
2010502743.tif 000126
【０５８３】
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【０５８４】
2010502743.tif 000128
【０５８５】
2010502743.tif 000129
【０５８６】
2010502743.tif 000130
【０５８７】
2010502743.tif 000131
【０５８８】
2010502743.tif 000132
【０５８９】
2010502743.tif 000133
【０５９０】
2010502743.tif 000134
【０５９１】
実施例1：(R)-N-ヒドロキシ-2-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)アセトアミド（化合物17）の調製
工程1a. エチル2-アミノ-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート（化合物402）
EtOH（60mL）中のEtONa（4.08g、60mmol）の溶液に、化合物104（10g、60mmol）を、0℃、窒素下で添加した。混合物を20分間攪拌して、2-ブロモ-4’-メチルオキシ-アセトフェノンを添加した。室温で一晩攪拌した後、混合物を濃縮して酢酸エチル中に残渣を回収し、水、ブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製して固体の生成物402が得られる残渣を得た（5.2g、67％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ10.62 (s, 1H), 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LC-MS: 260 (M+1).
【０５９２】
工程1b. 6-(4-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オール（化合物403）
化合物402（4.7g、18mmol）、ホルムアミド（30mL）、ギ酸（7.0mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）の混合物を、一晩150℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過して、i-PrOH、Et2Oで連続して洗浄し、固体の生成物403を得た（3.7g、86％収率）。1H NMR (DMSO- d6) δ12.22 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H). LC-MS: 241 (M+1).
【０５９３】
工程1c. 4-クロロ-6-(4-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン（化合物404）
化合物403（4.0g、16.7mmol）を含むフラスコに、POCl3（32mL）を添加し、混合物を加熱して2時間還流した。混合物を冷却して氷水に注ぎ、NaOHを添加してpH7にした。水層を酢酸エチル（250mL×4）で抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥および濃縮して、黄色固体の生成物404を得た（2.2g、50％収率）。1H NMR (DMSO- d6) δ12.93 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.98 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). LC-MS: 260 (M+1).
【０５９４】
工程1d. (R)-6-(4-メトキシフェニル)-N-(1-フェニルエチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（化合物405）
化合物404および(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン（2.23g、2.5当量）の混合物を、n-BuOHに添加し、得られた混合物を、一晩145℃に加熱した。次いで、(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン（440mg、0.5等量）の別の部分を反応混合物に添加した。混合物を冷却し、濾過し、Et2Oで洗浄して黄色固体の生成物405を得た（1.8g、70％収率）。1H NMR (DMSO- d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68-7.71 (m, 3H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 5.49-5.51 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS: 345 (M+1).
【０５９５】
工程1e. (R)-4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノール（化合物406）
ジクロロメタン（80mL）中の化合物405（1.13g、3.0mmol）の溶液に、ジクロロメタン（100mL）中のBBr3（3.0mL）の溶液を、0℃、窒素下で1時間かけて滴下した。添加が完了したところで、混合物を室温まで温めてさらに5時間攪拌した。次いで、20mLの水を添加した。水層を酢酸エチル（100mL×3）で抽出し、ブラインで洗浄して、濃縮して固体の生成物406を得た（500mg、51％収率）。1H NMR (DMSO- d6) δ 13.09 (s, 1H), 9.76 (br, 1H), 8.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.68-7.73 (m, 3H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 6.94-6.96 (m, 2H), 5.49-5.50 (m, 1H), 1.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS: 331 (M+1).
【０５９６】
工程1f. (R)-エチル2-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)アセテート（化合物407-17）
ジメチルホルムアミド（1.0mL）中の化合物406（100mg、0.3mmol）およびK2CO3（70mg、0.5mmol）の混合物に、エチル2-ブロモアセテート（50mg、0.3mmol）を添加し、混合物を室温で20時間攪拌した。5mlの水を添加して、混合物を酢酸エチル（25mL×4）で抽出して、乾燥および濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製して白色固体の生成物407-17が得られる残渣を得た（40mg、32％収率）。1H NMR (DMSO- d6) δ11.89 (s, 1H), 8.01 (s, 1H),  7.67-7.72 (m, 3H), 7.39-7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 5.46-5.48 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: 417 (M+1).
【０５９７】
工程1g. (R)-N-ヒドロキシ-2-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)アセトアミド（化合物17）
メタノール中のヒドロキシルアミンの溶液の調製：塩酸ヒドロキシルアミン（4.67g、67mmol）をメタノール（24mL）に溶解して溶液Aを作製した。水酸化カリウム（5.61g、100mmol）をメタノール（14mL）に溶解して溶液Bを作製した。溶液Aを0℃に冷却し、溶液Bを溶液Aに滴下した。混合物を0℃で30分間攪拌して、低温で数時間静置した。沈殿物を単離して、メタノール中のヒドロキシルアミンの溶液を得た。
【０５９８】
化合物407-17（35mg、0.084mmol）を含むフラスコに、メタノール中のヒドロキシルアミンの上記の溶液（2.0mL）を添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、濃HClを用いてこれをpH7に調整した。混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製して固体の生成物17が得られる残渣を得た（25mg、71％収率）。1H NMR (DMSO- d6) δ11.91 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 3H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.19-7.21 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 2H), 6.48-6.50 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS: 404 (M+1). Mp: 116.8-126.8.
【０５９９】
実施例2：(R)-N-ヒドロキシ-6-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)ヘキサンアミド（化合物21）
工程2a. (R)-エチル-6-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)ヘキサノエート（化合物407-21）
ジメチルホルムアミド（2.0mL）中の化合物406（330mg、1.0mmol）およびK2CO3（210mg、1.5mmol）の混合物にエチル6-ブロモヘキサノエート（223mg、1.0mmol）を添加して、混合物を40℃で20時間攪拌した。5mlの水を添加して、混合物を酢酸エチル（25mL×4）で抽出し、乾燥および濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製して白色固体の生成物407-21が得られる残渣を得た（250mg、53％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ11.87 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66-7.69 (m, 3H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H). 5.46-5.48 (m, 1H), 3.95-4.07 (m, 4H), 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.38-1.60 (m, 8H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: 473 (M+1).
【０６００】
工程2b. (R)-N-ヒドロキシ-6-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)ヘキサンアミド（化合物21）
メタノール中のヒドロキシルアミンの溶液の調製：塩酸ヒドロキシルアミン（4.67g、67mmol）をメタノール（24mL）に溶解して溶液Aを作製した。水酸化カリウム（5.61g、100mmol）をメタノール（14mL）に溶解して溶液Bを作製した。溶液Aを0℃に冷却して、溶液Bを溶液Aに滴下した。混合物を0℃で30分間攪拌し、低温で数時間静置した。沈殿物を単離して、メタノール中のヒドロキシルアミンの溶液を得た。
【０６０１】
化合物407-21（220mg、0.466mmol）を含むフラスコに、メタノール中の上記ヒドロキシルアミンの溶液（3.0mL）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、濃HClを用いて、これをPH7に調整した。混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製して白色固体の生成物21が得られる残渣を得た（130mg、61％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ11.87 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66-7.69 (m, 3H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.16-7.19 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H). 5.46-5.48 (m, 1H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.20-1.39 (m, 8H). LC-MS: 460 (M+1).
【０６０２】
実施例3：(R)-N-ヒドロキシ-7-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)ヘプタンアミド（化合物22）
工程3a. (R)-エチル-7-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)ヘプタノエート（化合物407-22）
ジメチルホルムアミド（2.0mL）中の化合物406（330mg、1.0mmol）およびK2CO3（210mg、1.5mmol）の混合物に、エチル7-ブロモヘプタノエート（237mg、1.0mmol）を添加し、混合物を40℃で20時間攪拌した。5mlの水を添加して、混合物を酢酸エチル（25mL×4）で抽出し、乾燥および濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製して白色固体の生成物407-22が得られる残渣を得た（150mg、31％収率）。1H NMR (DMSO- d6) δ11.87 (s, 1H), 8.01 (s, 1H),  7.66-7.69 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H), 5.46-5.48 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 4H), 2.24-2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67-1.71 (m, 2H), 1.31-1.55 (m, 10H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: 487 (M+1).
【０６０３】
工程3b. (R)-N-ヒドロキシ-7-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)ヘプタンアミド（化合物22）
メタノール中のヒドロキシルアミンの溶液の調製：塩酸ヒドロキシルアミン（4.67g、67mmol）をメタノール（24mL）に溶解して溶液Aを作製した。水酸化カリウム（5.61g、100mmol）をメタノール（14mL）に溶解して溶液Bを作製した。溶液Aを0℃に冷却して、溶液Bを溶液Aに滴下した。混合物を0℃で30分間攪拌し、低温で数時間静置した。沈殿物を単離して、メタノール中のヒドロキシルアミンの溶液を得た。
【０６０４】
化合物407-22（120mg、0.247mmol）を含むフラスコに、メタノール（3.0mL）中の上記のヒドロキシルアミンの溶液を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、濃HClを用いてこれをpH7に調整した。混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製して白色固体の生成物22が得られる残渣を得た（90mg、77％収率）。1H NMR (DMSO- d6) δ11.87 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66-7.69 (m, 3H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.16-7.19 (m, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H). 5.48-5.49 (m, 1H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.20-1.51 (m, 10H). LC-MS: 474 (M+1).
【０６０５】
実施例4：(R)-N-ヒドロキシ-2-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルアミノ)アセトアミド（化合物1）
工程4a. エチル3-アミノ-3-イミノプロパノエート塩（化合物104）
-30℃で、無水エタノール（460g、10.0mol）を、821gの総重量のHCl/EtOH溶液（44％(w/w)が得られるまで、無水塩化水素中で発泡させた。
【０６０６】
エチルシアノアセテート（452g）をHCl/EtOH溶液（292g）に添加して、混合物を塩氷浴温度で冷却し、1時間攪拌した。反応物を室温まで温めて一晩静置した。白色沈殿物の102を得て、この混合物を次の工程に直接使用した。
【０６０７】
得られた混合物を、水（2500mL）中のエーテルおよびK2CO3（828g）の溶液の混合物に添加した。エーテル層を分離して、Na2SO4で乾燥させて濾過した。減圧下で濾過物を濃縮して無色油状の化合物103（445g）を得た。
【０６０８】
エタノール（1500mL）中の化合物103（445g）および塩化アンモニウム（149.5g）の混合物を加熱して8時間還流した。固体を単離して、濾過物を濃縮した。残渣をエーテルおよびアセトンで洗浄し、生成物104を得た（220g、3工程中の全収率33％）。LCMS: 131 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.68 (s, 2H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 9.04 (s, 2H), 9.32 (s, 2H).
【０６０９】
工程4b. メチル4-(2-ブロモアセチル)ベンゾエート（化合物106）
メチル4-アセチルベンゾエート105（8.91g、50mmol）を酢酸（80mL）に懸濁して、透明の溶液が生じるまで混合物を攪拌した。次いで、混合物に臭素（8.39g、52mmol）を滴下した。強いオレンジ色が消えるまで混合物を室温で攪拌した。溶液を0℃に冷却して固体を回収し、50％水性メタノールで洗浄して乾燥させ、表題の化合物106を得た（9.9g、77％）：LCMS: 257 [M+1]+; 1H NMR (CDCl3): δ 3.96 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 8.03 (t, 1H), 8.06 (t,1H), 8.14 (t, 1H), 8.16 (t, 1H).
【０６１０】
工程4c. エチル5-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2-アミノ-1H-ピロール-3-カルボキシレート（化合物107）
エタノール（150mL）にナトリウム（1.38g、60mmol）を添加して、ナトリウムが溶解するまで攪拌した。反応物を0℃まで冷却し、エチル2-塩酸アミジノアセテート（10.0g、0.06mol）の溶液を添加して、30分間攪拌した。次いで、メチル4-(2-ブロモアセチル)ベンゾエート106（7.71g、0.03mol）を添加した。得られた混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解し、濾過して、濾過物を水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾過物を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物107を得た（7.38g、85.3％）。LCMS: 289 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.94 (s, 1H).
【０６１１】
工程4d. メチル4-(4-ヒドロキシ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンゾエート（化合物108）
DMF（24mL）中の107（7.0g、24.3mmol）、ギ酸（12mL）およびホルムアミド（50mL）の混合物を150℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却して、イソプロパノールで希釈し、沈殿物を単離し、イソプロパノールおよびヘキサンで洗浄して表題の化合物108を得た（4.1g、62.7％）。LCMS: 270 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.30 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 12.24 (s, 1H).
【０６１２】
工程4e. メチル4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンゾエート（化合物109）
化合物108（4.1g、15.2mmol）およびホスホリルトリクロライド（30mL）の混合物を還流で3時間加熱した。過剰なホスホリルトリクロライドを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解して、有機層を水性NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および蒸発して、粗生成物109を得た（5.27g）：LCMS: 288 [M+1]+;  1H NMR (DMSO-d6): δ 2.34 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 12.94 (s, 1H).
【０６１３】
工程4f. メチル4-(4-((R)-1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンゾエート（化合物110）
ブタノール（100ml）中の化合物109（8.4g、29.0mmol）の懸濁物に、(R)-フェネチルアミン（4.5g、37mmol）を添加した。混合物を還流で一晩加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、沈殿物を単離して、n-ブタノールおよびエーテルで洗浄して、乾燥させ、表題の化合物110を得た（7.7g、71.3％）：LCMS: 373 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6): δ 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.51 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.93 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 12.20 (s, 1H).
【０６１４】
工程4g. (4-(4-((R)-1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)メタノール（化合物111）
無水THF（400mL）中の化合物110（6.15g、16.5mmol）の懸濁物に、LiAlH4（1.88g、0.0495mol）を分けて添加した。得られた混合物を還流で30分間加熱した。混合物を室温まで冷却してH2O（1.88mL）を添加して、その後15％の水性NaOH（1.88mL）およびH2O（5.64mL）を添加した。沈殿物を濾過して除去し、濾過物を濃縮した。残渣を水に懸濁して沈殿物を回収して、乾燥させて、表題の化合物111を得た（4.28g、75.3％）：LCMS: 345 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6): δ1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.20 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.76 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 8.05 (s, 1H), 11.99 (s, 1H).
【０６１５】
工程4h. 6-(4-(クロロメチル)フェニル)-N-((R)-1-フェニルエチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（化合物112）
トルエン（50mL）中のSOCl2（8.85g、74.0mmol）の溶液に、-10℃で、化合物111を分けて添加した。混合物を0℃に温めて、2時間攪拌した。反応混合物を濾過して、固体をトルエンおよびエーテルで洗浄し、粗生成物を得た。粗生成物を水に懸濁して、pH＞7になるまで飽和水性NaHCO3で処理した。固体を単離して、水で洗浄して、乾燥させて、表題の化合物112を得た（1.8g、67.0％）：LCMS: 363 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 4.79 (s, 2H), 5.50 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H), 12.06 (s, 1H).
【０６１６】
工程4i. (R)-エチル2-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルアミノ)アセテート（化合物113-1）
混合したDMF（60mL）、MeOH（30mL）およびKOH（448.0mg、8.0mmol）に、エチル2-塩酸アミノアセテート（1.11g、8.0mmol）を添加した。得られた混合物を室温で10分間攪拌した。減圧下でMeOHを40℃で除去し、化合物112（724.0mg、2.0mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下でDMFを除去して残渣を水に懸濁した。得られた固体を回収して乾燥させ、生成物113-1を得た（285mg、33％）。LCMS: 430 [M+1]+.
【０６１７】
工程4j. (R)-N-ヒドロキシ-2-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルアミノ)アセトアミド（化合物1）
化合物113-1（285mg、0.66mmol）およびNH2OH/MeOH（5mL、8.85mmol）の混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物をAcOHで中和して濃縮した。残渣を水に懸濁して、得られた沈殿物を単離し、乾燥させて粗生成物を得た。この生成物を分取HPLCで精製して、淡黄色固体の化合物1を得た（220mg、80％）。LCMS: 417 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ1.52 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.02 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 5.47 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.17 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.70 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 8.03 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 11.99 (s, 1H).
【０６１８】
実施例5：(R)-N-ヒドロキシ-3-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルアミノ)-プロパンアミド（化合物2）の調製
工程5a. (R)-エチル 3-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルアミノ)プロパノエート（化合物113-2）
化合物113-1（実施例4）について記載されるものと同様の手順を用いて、化合物112（290.0mg、0.8mmol）およびエチル3-アミノ-塩酸プロパノエート（368mg、2.4mmol）から、表題の化合物113-2を調製した（190mg、53％)：LCMS: 444[M+1]+.
【０６１９】
工程5b. (R)-N-ヒドロキシ-3-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルアミノ)-プロパンアミド（化合物2）
化合物1（実施例4）について記載されるものと同様の手順で、化合物113-2（190.0mg、0.43mmol）およびNH2OH/MeOH（2mL、3.43mmol）から、淡黄色固体の表題の化合物2を調製した（45mg、24％）：LCMS: 431 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 5.50 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 11.97 (s, 1H).
【０６２０】
実施例6：(R)-N-ヒドロキシ-2-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド（化合物11）
工程6a. (R)-N-(1-フェニルエチル)-6-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（化合物301）
DMF（20mL）中の化合物112（0.1g、0.27mmol）およびピペラジン（0.21g、2.7mmol）の混合物を20℃で1.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し残渣を水で洗浄して、乾燥させて、HPLCで精製して黄色固体の表題の化合物301を得た（0.10g、87.8％）：LCMS: 413 [M+1]+.
【０６２１】
工程6b. (R)-エチル2-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)アセテート（化合物302-11）
DMF（10mL）中の化合物301（0.25g、0.61mmol）、エチル2-ブロモアセテート（0.11g、0.66mmol）、トリエチルアミン（0.25g、2.44mmol）の混合物を25〜30℃で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、さらに精製することなく、次の工程に直接使用する粗製の残渣302-11を得た（0.30g、LCMS: 499 [M+1]+）。
【０６２２】
工程6c. (R)-N-ヒドロキシ-2-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド（化合物11）
メタノール中のヒドロキシルアミンの溶液（4.0mL、7.1mmol）に、化合物302-11（0.30g、0.62mmol）を添加した。反応混合物を25℃で20分間攪拌した。TLCで反応をモニターした。混合物を酢酸で中和し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して白色固体の表題の化合物11を得た（60mg、21％）：LCMS: 486 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6): δ 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.43 (m, 8H), 2.83 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 5.47 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 11.96 (s,1H).
【０６２３】
実施例7：(R)-N-ヒドロキシ-3-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド（化合物12）
工程7a. (R)-メチル3-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)プロパノエート（化合物302-12）
化合物302-11（実施例6）について記載されるものと同様の手順を使用して、DMF（9mL）中の化合物301（0.44g、1.07mmol）、メチル3-ブロモプロパノエート（0.20g、1.17mmol）およびトリエチルアミン（0.43g、4.25mmol）から、表題の化合物302-12を調製した（0.31g）：LCMS: 499 [M+1]+.
【０６２４】
工程7b. (R)-N-ヒドロキシ-3-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)プロパンミド（化合物12）
化合物11（実施例6）について記載されるものと同様の手順を用いて、化合物302-12（0.31g、0.62mmol）から、白色固体の表題の化合物12を調製した（80mg、26％）：LCMS: 500 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.62(d, J = 7.2 Hz,3H), 2.29(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (m, 8H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.56 (s, 2H), 5.47 (m, 1H), 7.00 (s,1H), 7.19 (m, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 11.96 (s, 1H).
【０６２５】
実施例8：(R)-N-ヒドロキシ-4-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド（化合物13）
工程8a. (R)-エチル 4-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブタノエート（化合物302-13）
化合物302-11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物301（0.30g、0.74mmol）、エチル4-ブロモブタノエート（0.28g、0.82mmol）、トリエチルアミン（0.29g、2.9mmol）およびDMF（9.5mL）から、表題の化合物302-13を調製した（0.39g）：LCMS: 527 [M+1]+.
【０６２６】
工程8b. (R)-N-ヒドロキシ-4-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド（化合物13）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物302-13（0.39g、0.74mmol）から、白色固体の表題の化合物13を調製した（20mg、5％）：LCMS: 514 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6): δ 1.53(d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.61 (m, 2H),1.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (m, 8H), 3.46 (s, 2H), 5.48 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 12.00 (s, 1H).
【０６２７】
実施例9：(R)-N-ヒドロキシ-5-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ペンタンアミド（化合物14）
工程9a. (R)-メチル5-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ペンタノエート（化合物302-14）
化合物302-11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を使用して、化合物301（0.31g、0.76mmol）、メチル5-ブロモペンタノエート（0.178g、0.91mmol）、トリエチルアミン（0.31g、3.1mmol）およびDMF（10mL）から、表題の化合物302-14を調製した（0.40g）：LCMS: 527 [M+1]+.
【０６２８】
工程9b. (R)-N-ヒドロキシ-5-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ペンタンアミド（化合物14）
化合物11（実施例6）について記載されるものと同様の手順を用いて、化合物302-14（0.40g、0.76mmol）から、白色固体の表題の化合物14を調製した（30mg、7％）：LCMS: 528 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.29 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz , 3H), 1.86 (t, J = 7.2 Hz , 2H) , 2.16 (t, J = 3.9 Hz , 2H) 2.30 (m ,8H), 3.39 (s, 2H), 5.43 (m, 1H), 7.0 (s,1H), 7.12 (m, 1H), 7.26 (m, 5H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.98 (s, 1H).
【０６２９】
実施例10：(R)-N-ヒドロキシ-6-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ヘキサンアミド（化合物15）
工程10a. (R)-エチル 6-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ヘキサノエート（化合物302-15）
化合物302-11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を使用して、化合物301（0.30g、0.73mmol）、エチル6-ブロモヘキサノエート（0.21g、0.87mmol）、トリエチルアミン（0.29g、2.9mmol）およびDMF（8mL）から、表題の化合物302-15を調製した（0.41g）：LCMS: 555 [M+1]+.
【０６３０】
工程10b. (R)-N-ヒドロキシ-6-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ヘキサンアミド（化合物15）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物302-15（0.41g、0.74mmol）から、白色固体の表題の化合物15を調製した（80mg、20％）：LCMS: 542 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6): δ 1.15 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz , 3H), 1.91(t, J = 6.9 Hz , 2H) , 2.20 (t, J = 6.9 Hz , 2H) 2.35 (m, 8H), 3.34 (s, 2H), 5.48 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 11.98 (s, 1H).
【０６３１】
実施例11：(R)-N-ヒドロキシ-7-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ヘプタンアミド（化合物16）
工程11a. (R)-エチル7-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ヘプタノエート（化合物302-16）
化合物302-11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物301（0.41g、1.0mmol）、エチル7-ブロモヘプタノエート（0.237g、1mmol）、トリエチルアミン（0.40g、0.40mmol）およびDMF（6mL）から、表題の化合物302-16を調製した（0.13g、23％）：LCMS: 569 [M+1]+.
【０６３２】
工程11b. (R)-N-ヒドロキシ-7-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ヘプタンアミド（化合物16）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物302-16（0.13g、0.23mmol）から、褐色固体の表題の化合物16を調製した（84mg、66％）：LCMS: 556 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6): δ 1.23 (m, 4H), 1.46 (m, 4H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.50-2.80 (m , 8H), 3.56 (s, 2H), 5.48 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.18 (m, 1H) , 7.26 (m, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 12.00 (s, 1H).
【０６３３】
実施例12. (R)-N-ヒドロキシ-4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)プロパンアミド（化合物19）
工程12a. (R)-メチル-4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)ブタノエート（化合物407-19）
N,N-ジメチルホルムアミド（1.5mL）中の化合物406（250mg、0.75mmol）およびK2CO3（160mg、1.2mmol）の混合物に、メチル4-ブロモブチレート（130mg、0.75mmol）を添加し、得られた混合物を40℃で20時間攪拌した。水（5ml）を添加して、混合物を酢酸エチル（25mL×4）で抽出し、乾燥および濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白色固体の生成物407-19を得た（202mg、63％収率）：LC-MS: 431 (M+1); 1H NMR (DMSO -d6): δ 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H),  1.90-1.93 (m, 2H),  2.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60(s, 3H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.43-5.48 (m, 1H),  6.92-6.98 (m, 2H),  7.16-7.18 (m, 1H),  7.24-7.29 (m, 2H),  7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65-7.71 (m, 3H),  8.00 (s, 1H),  11.87 (s, 1H).
【０６３４】
工程12b. (R)-N-ヒドロキシ-4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)プロパンアミド（化合物19）
化合物407-19（180mg、0.45mmol）を含むフラスコに、メタノール（2.0mL）中のヒドロキシルアミンの溶液を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃HClで中和して濃縮した。カラムクロマトグラフィーで残渣を精製して白色固体の生成物19を得た（60mg、34％収率）。LC-MS: 432 (M+1); 1H NMR (DMSO- d6): δ1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.89-1.93 (m, 2H), 2.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.43-5.48 (m, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.38-7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65-7.71 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 11.88 (s, 1H).
【０６３５】
実施例13：(R)-N-ヒドロキシ-5-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)ペンタンアミド（化合物20）
工程13a. (R)-メチル-5-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)ペンタノエート（化合物407-20）
化合物407-19（実施例12）について記載されたものと同様の手順を使用して、化合物406（130mg、0.39mmol）、K2CO3（110mg、0.8mmol）、メチル5-ブロモバレレート（76mg、0.39mmol）から、白色固体の表題の化合物407-20を調製した（150mg、87％）：LC-MS: 445 (M+1); 1H NMR (DMSO- d6): δ1.47-1.54 (m, 5H), 1.88-1.94 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.30-4.33 (m, 2H), 5.46-5.50 (m, 1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65-7.68 (m, 3H), 8.00 (s, 1H),  11.87 (s, 1H).
【０６３６】
工程13b. (R)-N-ヒドロキシ-5-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)ペンタンアミド（化合物20）
化合物19（実施例12）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物407-20（150mg、0.35mmol）から、白色固体の表題の化合物20を調製した（110mg、73％）：LC-MS: 446 (M+1); 1H NMR (DMSO- d6): δ1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65-1.66 (m, 4H), 1.98-2.02 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 5.44-5.49 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.39-7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66-7.71 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.42 (s, 1H),  11.87 (s, 1H).
【０６３７】
実施例14：(R)-N1-ヒドロキシ-N4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)スクシンアミド（化合物24）
工程14a. エチル2-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート（化合物502）
窒素雰囲気下で、化合物104（16.7g、100mmol）を、25mLのエタノールに0〜5℃で導入し、次いでナトリウムエタノレート（6.8g、100mmol）を導入した。黄色懸濁物を20分間攪拌して、化合物501（12.2g、50mmol）を添加した。得られた混合物を室温で24時間攪拌して減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解して、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチルで水層を3回抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて粗生成物502を得た（12.1g、79.5％）。LC-MS: 276(M+1), 1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(t, J=7.2 Hz, 3H), 4.17(q, J1=7.2 Hz, J2=7.2Hz. 2H), 5.98(s, 1H), 6.91(s, 1H), 7.68(d, J=9.0Hz, 2H), 8.13(d, J=9.0Hz,2H), 11.10(s,1H).
【０６３８】
工程14b. 6-(4-ニトロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オール（化合物503）
DMF（10mL）中の502（5.0g、18.2mmol）、ホルムアミド（36mL）およびギ酸（6mL）の混合物を150℃で22時間攪拌した。混合物を室温に冷却して水で希釈した。得られた沈殿物を濾過して、水、イソプロパノール、エーテルで洗浄し、乾燥させて灰色固体503を得た（3.24g、69.4％）。LC-MS: 257(M+1), 1H NMR(DMSO-d6)δ7.28(s, 1H), 7.95(s, 1H), 8.11(d, J=9.0Hz, 2H), 8.26(d, J=9.0Hz,2H), 11.98(s,1H), 12.67(s, 1H).
【０６３９】
工程14c. 4-クロロ-6-(4-ニトロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン（化合物504）
503（0.52g、2.03mmol）およびリン酸オキシクロライド（10mL）の混合物を3時間還流した。暗褐色懸濁物を濃縮してリン酸オキシクロライドを除去した。残渣を酢酸エチルで希釈して、有機層を飽和水性NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させて蒸発させ、黄色固体の生成物504を得た（0.13g、22.2％）。LC-MS: 275(M+1), 1H NMR(DMSO-d6)δ7.42(s, 1H), 8.28〜8.37(m,4H), 8.67(s ,1H),13.31(s, 1H).
【０６４０】
工程14d. (R)-6-(4-ニトロフェニル)-N-(1-フェニルエチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（化合物505）
化合物504（5.53g、20.1mmol）をn-ブタノール（110mL）に懸濁し、(R)-フェネチルアミン（4.9g、40.3mmol）で処理した。混合物を145℃で24時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却して固体を濾過し、冷n-ブタノールおよびエーテルで洗浄して黒色生成物505を得た（4.2g、58.2％）。LC-MS: 360(M+1), 1H NMR(DMSO-d6)δ1.52(d, J=6.6 Hz, 3H), 5.52(m, 1H), 7.21〜7.49(m, 6H), 8.00〜8.32(m, 6H), 13.36(s, 1H).
【０６４１】
工程14e. (R)-6-(4-アミノフェニル)-N-(1-フェニルエチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（化合物506）
エタノール（120mL）および水（12mL）中の化合物505（5.44g、15.14mmol）、鉄塵（8.48g、0.15mol）および濃HCl（1mL）の混合物を2時間還流した。水性NaOHで混合物をpH=12に調整し、濾過して鉄塵を除去した。濾過物を濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体の生成物506が得られる残渣を得た（1.48g、29.7％）。LC-MS: 330(M+1), 1H NMR(DMSO-d6)δ1.52(d, J=6.6 Hz, 3H), 5.29(s, 2H), 5.48(m, 1H), 6.60〜6.63(m, 2H), 6.81(s, 1H), 7.18〜7.63(m, 9H), 7.99(s, 1H), 11.68(s, 1H).
【０６４２】
工程14f. (R)-メチル4-オキソ-4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル-アミノ)ブタノエート（化合物507-24）
SOCl2 （20mL）中のコハク酸モノメチルエステル（401.6mg、3.04mmol）の溶液を80℃で4時間加熱した。混合物を冷却して蒸発させて溶媒を除去した。次いで、この混合物を、CH2Cl2（30mL）中の化合物506（0.5g、1.52mmol）およびトリエチルアミン（0.86mL、6.08mmol）の懸濁物に0℃で滴下した。混合物を0℃で2時間攪拌して、CH2Cl2（150mL）で希釈して、水（100mL×3）で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。有機溶媒を除去して、さらに精製することなく次の工程に直接使用する黄色固体の粗生成物507-24を得た（0.7g）。LC-MS: 444(M+1).
【０６４３】
工程14g. (R)-N1-ヒドロキシ-N4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)スクシンアミド（化合物24）
507-24およびメタノール中の飽和ヒドロキシルアミンの溶液（1.77mol/L、5.15mL）の混合物を室温で2.5時間攪拌した。混合物を酢酸でpH=7〜8に調整し、蒸発させて溶媒を除去した。水を混合物に添加して、沈殿物を濾過して精製し、黄色固体の生成物24を得た（2工程で0.12g、17.8％）。LC-MS: 445(M+1), 1H NMR(DMSO-d6)δ1.50(d, J=6.6Hz, 3H), 2.29(t, J=7.5Hz, 2H), 2.57(t, J=7.2Hz, 2H), 5.47(m, 1H), 6.99(s, 1H), 7.17〜7.42(m, 5H), 7.65〜7.76(m, 5H), 8.02(s, 1H), 8.72(s, 1H), 10.06(s, 1H), 10.43(s, 1H), 11.91(s, 1H).
【０６４４】
実施例15：(R)-N1-ヒドロキシ-N5-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)グルタルアミド（化合物25）
工程15a. (R)-メチル5-オキソ-5-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニルアミノ)ペンタノエート（化合物507-25）
化合物507-24（実施例14）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物506（0.5g、1.52mmol）およびグルタル酸モノメチルエステル（222.1mg、3.04mmol）から、赤色粘性液体の表題の化合物507-25を調製した（0.8g）：LC-MS: 458(M+1).
【０６４５】
工程15b. (R)-N1-ヒドロキシ-N5-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)グルタルアミド（化合物25）
化合物24（実施例14）について記載されたものと同様の手順を用いて、メタノール中のヒドロキシルアミン（1.77mol/L、3.44mL）から、黄色固体の表題の化合物25を調製した（2工程で0.22g、31.6％収率）：LC-MS: 459(M+1), 1H NMR(DMSO-d6)δ1.49(d, J=6.9Hz, 3H), 1.79(t, J=7.5Hz, 2H), 2.00(t, J=7.2Hz, 2H), 2.31(t, J=7.2Hz, 2H), 5.46(m,1H), 6.98(s, 1H), 7.14〜7.41(m, 5H), 7.61〜7.75(m, 5H), 8.01(s, 1H), 8.68(s, 1H), 9.87(s, 1H), 10.37(s, 1H), 11.90(s, 1H).
【０６４６】
実施例16：(R)-N1-ヒドロキシ-N6-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)アジパミド（化合物26）
工程16a. (R)-メチル6-オキソ-6-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル-アミノ)ヘキサノエート（化合物507-26）
化合物507-24（実施例14）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物506（0.25g、0.76mmol）およびアジピン酸モノメチルエステル（243.5mg、1.52mmol）から、黄色固体の表題の化合物507-26を調製した（0.44g）：LC-MS: 472(M+1).
【０６４７】
工程16b. (R)-N1-ヒドロキシ-N6-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)アジパミド（化合物26）
化合物24（実施例14）について記載されたものと同様の手順を用いて、507-26（0.31g、0.62mmol）から、白色固体の表題の化合物26を調製した（2工程で0.15g、41.8％収率）：LC-MS: 473(M+1), 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.51(m, 7H), 1.95(t, J=6.9Hz, 2H), 2.30(t, J=6.6Hz, 2H), 5.46(m, 1H), 6.97(s, 1H), 7.14〜7.41(m, 5H), 7.61〜7.75(m, 5H), 8.01(s, 1H), 8.66(s, 1H), 9.95(s, 1H), 10.34(s, 1H), 11.90(s, 1H).
【０６４８】
実施例17：(R)-N1-ヒドロキシ-N8-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)オクタンジアミド（化合物27）
工程17a. (R)-メチル8-オキソ-8-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニルアミノ)オクタノエート（化合物507-27）
化合物507-24（実施例14）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物506（0.5g、1.52mmol）およびスベリン酸モノメチルエステル（571.9mg、3.04mmol）から、黄色固体の表題の化合物507-27を調製した（1.12g）：LC-MS: 500(M+1).
【０６４９】
工程17b. (R)-N1-ヒドロキシ-N8-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)オクタンジアミド（化合物27）
化合物24（実施例14）について記載されたものと同様の手順を用いて、507-27から、白色固体の表題の化合物27を調製した（2工程で0.2g、26.3％収率）。LC-MS: 501(M+1), 1H NMR(DMSO-d6)δ1.26〜1.58(m, 11H), 1.89(t, J=7.2Hz, 2H), 2.28(t, J=7.2Hz, 2H), 5.46(m, 1H), 6.98(s, 1H), 7.13〜7.41(m, 5H), 7.61〜7.75(m, 5H), 8.01(s, 1H), 8.63(s, 1H), 9.94(s, 1H), 10.30(s, 1H), 11.90(s, 1H).
【０６５０】
実施例18：(R)-N-(2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチルアミノ)エチル)-4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド（化合物28）
工程18a. (R)-N-(2-アミノエチル)-4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド（化合物601）
エタン-1,2-ジアミン（120mL）中の化合物110（2.0g、5.37mmol）を70℃で22時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を3mLのエタノールに溶解してエーテルで希釈した。得られた沈殿物を濾過、乾燥して、黄色固体601を得た（2.0g、93.0％）：LC-MS: 401 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.54 (d, 3H), 2.53 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 2.72 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.30 (m, J= 6.0 Hz, 2H), 5.51 (m, J = 6.6 Hz, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.24 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.49 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
【０６５１】
工程18b. (R)-エチル2-(2-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド)エチルアミノ)アセテート（化合物602-28）
N,N-ジメチルホルムアミド（25mL）中の601（1.0g、2.5mmol）およびエチル2-ブロモアセテート（0.42g、2.5mmol）の溶液を室温で4時間攪拌した。溶媒を除去して残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して602-28を得た（0.79g、43.2％）。LC-MS: 487 [M+1]+.
【０６５２】
工程18c. (R)-N-(2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチルアミノ)エチル)-4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド（化合物28）
602-28（0.423g、0.87mmol）およびメタノール中のヒドロキシルアミン（1.77mol/L、4.91mL）の混合物を室温で2.5時間攪拌した。混合物を酢酸で、pH=7〜8に調整して、溶媒を除去した。得られた混合物を水で希釈して濾過して、固体を精製して黄色固体の化合物28を得た（0.09g、21.8％）：LC-MS: 474 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 3.31 (t, 2H), 5.37 (m, 1H), 7.14〜7.38 (m, 6H), 7.84 (s, 4H), 7.98 (s, 1H).
【０６５３】
実施例19：(R)-N-(2-(3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピルアミノ)エチル)-4-(4-(1-フェニルエチル-アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド（化合物29）
工程19a. (R)-メチル3-(2-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド)エチルアミノ)プロパノエート（化合物602-29）
化合物602-28（実施例18）について記載されたものと同様の手順を用いて、N,N-ジメチルホルムアミド（25mL）中の化合物601（1.0g、2.5mmol）およびメチル3-ブロモプロパノエート（0.42g、2.5mmol）から、固体の表題の化合物602-29を調製した（0.29g、23.4％）：LCMS: 487 [M+1]+.
【０６５４】
工程19b. (R)-N-(2-(3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピルアミノ)エチル)-4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド（化合物29）
化合物28（実施例18）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物602-29（0.29g、0.59mmol）およびメタノール中のヒドロキシルアミン（1.77mol/L、6mL）から、黄色固体の表題の化合物29を調製した（0.04g、収率13.9％）：LC-MS: 488 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6 +D2O): δ 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.15 (t, J1= 6.3 Hz, J2 = 7.2Hz, 2H), 2.76 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 7.16 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.86 (m, 4H), 8.03 (s, 1H).
【０６５５】
実施例20：(R)-N-(2-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルアミノ)エチル)-4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド（化合物30）
工程20a. (R)-エチル6-(2-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド)エチルアミノ)ヘキサノエート（化合物602-30）
化合物602-28（実施例18）について記載されたものと同様の手順を用いて、N,N-ジメチルホルムアミド（20mL）中の化合物601（0.8g、2.0mmol）およびエチル6-ブロモヘキサノエート（0.446g、2.0mmol）から、表題の化合物602-30を調製した（0.26g、24.0％）：LC-MS: 543 [M+1]+.
【０６５６】
工程20b. (R)-N-(2-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルアミノ)エチル)-4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド（化合物30）
化合物28（実施例18）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物602-30（0.260g、0.48mmol）およびメタノール中のヒドロキシルアミンの溶液（1.77mol/L、6mL）から、黄色固体の表題の化合物30を調製した（0.07g、27.6％）：LC-MS: 530 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 1.23 (m, 2H), 1.48 (s, 7H), 1.94 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 7.00〜7.40 (m, 6H), 7.70〜8.10 (m, 5H).
【０６５７】
実施例21：(R)-N-(2-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルアミノ)エチル)-4-(4-(1-フェニルエチル-アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド（化合物31）
工程21a. (R)-エチル7-(2-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド)エチルアミノ)ヘプタノエート（化合物602-31）
化合物602-28（実施例18）について記載されたものと同様の手順を用いて、N,N-ジメチルホルムアミド（50mL）中の化合物601（1.5g、3.75mmol）およびエチル7-ブロモヘプタノエート（0.888g、3.75mmol）から、表題の化合物602-31を調製した（0.40g、19.0％）：LC-M S: 557 [M+1]+.
【０６５８】
工程21b. (R)-N-(2-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルアミノ)エチル)-4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド（化合物31）
化合物28（実施例18）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物602-31（0.396g、0.71mmol）およびメタノール中のヒドロキシルアミン（1.77mol/L、8mL）から、黄色固体の表題の化合物31を調製した（0.072g、18.7％）：LC-MS: 544 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 1.20 (s, 4H), 1.48 (s, 7H), 1.93 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 7.10〜7.50 (m, 6H), 7.85 (s, 4H), 7.99 (s, 1H).
【０６５９】
実施例22：(R)-N-ヒドロキシ-6-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルアミノ)ヘキサンアミド（化合物32）の調製
工程22a. (R)-メチル6-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルアミノ)ヘキサノエート（化合物113-32）
DMF（10mL）およびMeOH（5mL）の混合した溶液に、KOH（168.0mg、3.0mmol）およびメチル6-アミノヘキサノエート塩酸塩（545.0mg、3.0mmol）を添加した。混合物を室温で10分間攪拌し、減圧下、40℃でMeOHを除去した。化合物112（363mg、1mmol）を上記の混合物に添加し、室温で一晩攪拌した。減圧下でDMFを除去して、残渣を水に懸濁した。得られた固体を回収して乾燥させ、生成物113-32を得た（280mg、59％）。LCMS: 472 [M+1]+.
【０６６０】
工程22b. (R)-N-ヒドロキシ-6-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル-アミノ)ヘキサンアミド（化合物32）
化合物113-32（280.0mg、0.59mmol）およびNH2OH/MeOH（2.7mL、4.75mmol）の混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸で中和して、濃縮した。残渣を水に懸濁して、得られた沈殿物を単離、乾燥して、分取HPLCで精製して淡黄色固体の生成物32が得られる粗生成物を得た（2工程で48mg、17％収率）。LCMS: 473 [M+1]; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.27 (m, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.47 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.76 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 12.00 (s, 1H).
【０６６１】
実施例23：(R)-N-ヒドロキシ-7-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルアミノ)ヘプタンアミド（化合物33）の調製
工程23a. (R)-メチル7-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルアミノ)ヘプタノエート（化合物113-33）
化合物113-32（実施例22）に記載されたものと同様の手順を用いて、化合物112（300mg、0.83mmol）および7-アミノ-ヘプタノエート塩酸塩（487mg、2.49mmol）から、表題の化合物113-33を調製した（102mg、25％）：LCMS: 486 [M+1]+.
【０６６２】
工程23b. (R)-N-ヒドロキシ-7-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル-アミノ)-ヘプタンアミド（化合物33）
化合物32（実施例22）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物113-33（97mg、0.2mmol）およびNH2OH/MeOH（3mL、5.31mmol）から、淡黄色固体の表題の化合物33を調製した（28mg、29％）：LCMS: 487 [M+1]+; 1H NMR: (DMSO-d6) δ 1.24 (m, 2H), 1.43 (m, 6H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 5.50 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 8.05 (s, 1H), 8.62 (s,1H), 10.29 (s,1H), 11.95 (s,1H).
【０６６３】
実施例24：(R)-N-ヒドロキシ-8-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルアミノ)-オクタンアミド（化合物34）の調製
工程24a. (R)-メチル8-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルアミノ)オクタノエート（化合物113-34）
化合物113-32（実施例22）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物112（145mg、0.4mmol）および塩酸8-アミノオクタノエート（250mg、1.2mmol）から、固体の表題の化合物113-34を調製した（110mg、55％）：LCMS: 500 [M+1]+.
【０６６４】
工程24b. (R)-N-ヒドロキシ-8-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル-アミノ)-オクタンアミド（化合物34）
化合物32（実施例22）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物113-34（110mg、0.22mmol）およびNH2OH/MeOH（5mL、8.85mmol）から、淡黄色固体の表題の化合物34を調製した（41mg、37％）：LCMS: 501 [M+1]+; 1H NMR: (DMSO-d6): δ 1.24 (s, 8H), 1.46 (m, 4H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 5.50 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.67 (s,1H), 10.33 (s,1H), 11.98 (s,1H).
【０６６５】
実施例25：(R)-2-(4-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)-N-ヒドロキシアセトアミド（化合物37）の調製
工程25a. (R)-N-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-(4-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（化合物408）
n-BuOH（30mL）中の化合物404（2.59g、10.0mmol）および(R)-1-(4-フルオロフェニル)エタンアミン（2.75g、20.0mmol）の混合物を140℃で一晩攪拌した。混合物を冷却して、濾過し、Et2Oで洗浄して、黄色固体の生成物408を得た（2.3g、63％）。LCMS: 363 [M+1]+.
【０６６６】
工程25b. (R)-4-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノール（化合物409）
0℃、窒素下で1時間、ジクロロメタン（150mL）中の化合物408（2.1g、5.6mmol）の溶液に、ジクロロメタン（190mL）中のBBr3の溶液（5.7mL、15.5mmol）を滴下した。添加が完了した後、混合物を室温まで温めて一晩攪拌した。次いで、20mLの水を-20℃で添加した。混合物を室温まで温めて、酢酸エチル（150mL×3）で抽出し、ブラインで洗浄して、濾過および濃縮して、黄色固体の生成物409を得た（1.6g、81％）。LCMS: 349 [M+1]+.
【０６６７】
工程25f. (R)-エチル2-(4-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)アセテート（化合物410-37）
N,N-ジメチルホルムアミド（5.0mL）中の化合物409（522mg、1.5mmol）およびK2CO3（345mg、2.5mmol）の混合物に、エチル7-ブロモヘプタノエート（356mg、1.5mmol）を添加し、混合物を70℃で20時間攪拌した。減圧下、50℃でDMFを除去して、30mLの酢酸エチルを添加した。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物410-37を得た（385mg、51％）。LCMS: 505 [M+1]+.
【０６６８】
工程25g. (R)-2-(4-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)-N-ヒドロキシアセトアミド（化合物37）
化合物410-37（170mg、0.33mmol）を含むフラスコに、メタノール中の飽和ヒドロキシルアミンの溶液（5.0mL）を添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、酢酸を使用してこれをpH7に中和して濃縮した。残渣を水で洗浄し、蒸発させて、粗生成物を得てカラムクロマトグラフィーで精製した。白色固体の生成物37を得た（40mg、25％）：LCMS: 492 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.29〜1.54 (m, 9H), 1.65〜1.74 (m, 2H), 1.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.42〜7.46 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 11.87 (s, 1H).
【０６６９】
実施例26：7-(4-(4-(ベンジルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物38）の調製
工程26a. N-ベンジル-6-(4-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（化合物411）
n-BuOH（30mL）中の化合物404（2.59g、10mmol）およびフェニルメタンアミン（3.21g、30mmol）の混合物を140℃で一晩攪拌した。混合物を冷却して、濾過し、Et2Oで洗浄して、黄色固体の生成物411を得た（3.0g、93％）。LCMS: 331 [M+1]+.
【０６７０】
工程26b. 4-(4-(ベンジルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノール（化合物412）
0℃、窒素下で1時間かけて、ジクロロメタン（202mL）中の化合物411（2.5g、7.6mmol）の溶液に、ジクロロメタン（253mL）中のBBr3（7.6mL、20.7mmol）の溶液を添加した。添加が完了した後、混合物を室温まで温めて、一晩攪拌した。次いで、水（20mL）を、-20℃で混合物に添加した。混合物を室温まで温めて、酢酸エチル（150mL×3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄して、乾燥、濾過、濃縮して、黄色固体の生成物412を得た（1.43g、59％）。LCMS: 317 [M+1]+.
【０６７１】
工程26c. エチル7-(4-(4-(ベンジルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)ヘプタノエート（化合物413-38）
N,N-ジメチルホルムアミド（4.0mL）中の化合物412（300mg、0.9mmol）およびK2CO3（248mg、1.8mmol）の混合物に、エチル7-ブロモヘプタノエート（213mg、0.9mmol）を添加して、得られた混合物を70℃で20時間攪拌した。減圧下、50℃でDMFを除去して、30mLの酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過および濃縮して化合物413-38を得た（150mg、35％）。LCMS: 473 [M+1]+. 
【０６７２】
工程26d. 7-(4-(4-(ベンジルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物38）
化合物413-38（100mg、0.21mmol）を含むフラスコに、メタノール中の飽和ヒドロキシルアミンの溶液（4.0mL）を添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、酢酸を用いてこれをpH7に中和した。減圧下で混合物を濃縮して、残渣を水で洗浄し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の生成物を得た（40mg、42％）。LCMS: 460 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.30〜1.54 (m, 6H), 1.72 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.81(d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.32-7.51 (m, 5H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 12.88( s, 1H).
【０６７３】
実施例27：(R)-N-ヒドロキシ-4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド（化合物39）の調製
化合物110（149mg、0.4mmol）およびNH2OH/MeOH（3mL、5.31mmol）の混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物をAcOHで中和して濃縮した。残渣を水で懸濁して、得られた沈殿物を単離して乾燥させ、粗生成物を得て、分取HPLCで精製して淡黄色固体の生成物39を得た（42mg、28％）：LCMS: 374 [M+1]+; 1H NMR: (DMSO-d6):. δ 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 5.50 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.84 (m, 5H), 8.08 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 12.13 (s,1H).
【０６７４】
実施例28：(R,E)-N-ヒドロキシ-3-(4-((4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニルアミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド（化合物42）
工程28a. (R,E)-メチル3-(4-((4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル-アミノ)メチル)フェニル)アクリレート（化合物703-42）
40mLのメタノール中の化合物506（200mg、0.6mmol）および4-ホルミル桂皮酸（140mg、0.8mmol）の混合物を1時間還流した。次いで、NaBH3CN（50mg、0.8mmol）を添加して、混合物をさらに2時間攪拌した。塩化チオニル（0.5mL）を混合物に滴下して、3時間攪拌した。反応をTLCでモニターした。次いで、減圧下で混合物を濃縮した。残渣を水で洗浄して濾過し、黄色固体の化合物703-42を得た（208mg、68.8％）。LCMS: 504 [M+1]+.
【０６７５】
工程28b. (R,E)-N-ヒドロキシ-3-(4-((4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニルアミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド（化合物42）
703-42（0.208g、0.41mmol）およびメタノール中のヒドロキシルアミンの飽和溶液（1.77mol/L、10 mL）の混合物を室温で6時間攪拌した。酢酸で、混合物をpH7〜8に調整した。溶媒を除去して、残渣を水に懸濁し、濾過および精製して、黄色固体の化合物42を得た（0.060g、29.0％）。m.p. 265.1〜294.1℃, LC-MS: 505 [M+1]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):  δ 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.45 (m, 1H), 6.30〜6.50 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (s, 1h), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, J = 6.6 Hz,1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30〜7.60 (m, 10H), 7.96 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.68(s, 1H), 11.64 (s, 1H).
【０６７６】
実施例29：(R)-N-ヒドロキシ-4-((4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニルアミノ)メチル)ベンズアミド（化合物43）
工程29a. (R)-メチル4-((4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニルアミノ)メチル)ベンゾエート（化合物706-43）
メタノール（40mL）中の化合物506（200mg、0.6mmol）および4-ホルミル安息香酸（120mg、0.8mmol）の懸濁物を1時間還流した。次いで、NaBH3CN（50mg、0.8mmol）を混合物に添加してさらに2時間攪拌した。塩化チオニル（0.2mL）を滴下して混合物を3時間攪拌した。TLCで反応をモニターした。次いで混合物を減圧下で濃縮して残渣を水で洗浄し、濾過して黄色固体の化合物706-43を得た（267mg、93.0％）。LCMS: 478 [M+1]+.
【０６７７】
工程29b. (R)-N-ヒドロキシ-4-((4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル-アミノ)メチル)ベンズアミド（化合物43）
706-43（0.267g、0.56mmol）およびメタノール中のヒドロキシルアミンの飽和溶液（1.77mol/L、8mL）の混合物を室温で6時間攪拌した。混合物を酢酸でpH=7〜8に調整して、溶媒を除去した。残渣を水で希釈して、濾過および精製して、黄色固体の化合物43を得た（0.065g、24.3％）：m.p. 169.3〜170.9℃、LC-MS: 479 [M+1]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.34 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.45 (m, 1H), 6.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30〜7.50 (m, 6H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 11.65 s, 1H).
【０６７８】
実施例30：(R)-N-ヒドロキシ-4-((4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルアミノ)メチル)ベンズアミド（化合物44）の調製
工程30a. (R)-6-(4-(アミノメチル)フェニル)-N-(1-フェニルエチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（化合物801）
アンモニア（60mL）中の化合物112（500mg、1.38mmol）の混合物を攪拌して、密封系で24時間110℃まで加熱した。混合物を室温に冷却して、得られた沈殿物を単離した。溶液を水に希釈して、PH=2に調整した。得られた沈殿物を単離して乾燥させ、灰色固体の表題の化合物801を得た（204mg、43％）：LCMS: 344 [M+1]+.
【０６７９】
工程30b. (R)-メチル4-((4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルアミノ)メチル)ベンゾエート（化合物802-44）
化合物801（170mg、0.5mmol）、4-ホルミル安息香酸（75mg、0.5mmol）およびメタノール（40mL）の混合物を攪拌して加熱して、1時間還流した。次いで、NaBH3CN（50mg、0.75mmol）を添加して、混合物を還流下で2時間攪拌した。その後、亜硫酸ジクロライド（90mg、0.75mmol）を添加して、還流下で混合物をさらに5時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して残渣を水で洗浄し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーで精製して灰色固体の表題の化合物802-44を得た（220mg、86％）：LCMS: 492 [M+1]+.
【０６８０】
工程30c. (R)-N-ヒドロキシ-4-((4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ベンズアミド（化合物44）
化合物802-44（150mg、0.3mmol）に、新しく調製したヒドロキシルアミン溶液（1.7mL、3mmol）を添加した。反応混合物を20℃で30分間攪拌して、室温まで温めた。TLCで反応工程をモニターした。混合物を酢酸で中和して、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得て、分取HPLCで精製して表題の灰色固体の
化合物44を得た（24mg、18％）：LCMS: 493 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.68 (d, J = 12.9 Hz, 4H), 5.48 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.70 (m, 6H), 8.03 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 11.94 (s, 1H).
【０６８１】
実施例31：(R,E)-N-ヒドロキシ-3-(4-((4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)エンジルアミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド（化合物45）の調製
工程31a. (R,E)-メチル3-(4-((4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルアミノ)メチル)フェニル)アクリレート（化合物802-45）
化合物802-44（実施例30）について記載されたものと同様の手順を用いて、801（211mg、0.62mmol）および(E)-メチル3-(4-ホルミルフェニル)アクリレート（118mg、0.62mmol）から、表題の化合物802-45を調製した（153mg、48％収率）：LCMS: 517 [M+1]+.
【０６８２】
工程31b. (R,E)-N-ヒドロキシ-3-(4-((4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルアミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド（化合物45）
化合物44（実施例30）について記載したものと同様の手順を用いて、化合物802-45（154mg、0.30mmol）および新しく調製したメタノール中のヒドロキシルアミン（1.7mL、3.0mmol）から、灰色固体の表題の化合物45を調製した（40mg、26％収率）：LCMS: 518 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.70 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 5.48 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 12.00 (s, 1H).
【０６８３】
実施例32：(R)-N-ヒドロキシ-4-(2-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)ブタンアミド（化合物49）の調製
工程32a. (R)-2-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エタノール（化合物901）
N,N-ジメチルホルミルアミド（20mL）中の化合物112（1.37g、3.78mmol）、2-(ピペラジン-1-イル)エタノール（590mg、4.54mmol）および炭酸カリウム（1.07g、7.56mmol）の混合物を50℃で一晩攪拌した。次いで混合物を室温まで冷却して、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水で洗浄して、乾燥させて褐色固体の表題の化合物901を得た（1.552g、90.2％）：LCMS: 457 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.50 (d, J = 7.2, 3H), 2.34 (m, 8H), 3.44 (s, 4H), 4.36 (s, 1H), 5.48 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.5, 1H), 7.29 (m, 6H),, 7.73 (d, J = 8.1, 2H), 7.79 (d, J = 8.4, 1H), 8.04 (s, 1H), 12.00 (s, 1H).
【０６８４】
工程32b. (R)-メチル4-(2-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)ブタノエート（化合物902-49）
DMF（20mL）中の化合物901（456mg、1mmol）の溶液に、氷浴温度でNaH（24mg、1mmol）を添加した。この温度で混合物を30分間攪拌して、メチル4-ブロモブタノエート（231mg、1.2mmol）を添加して、混合物を50℃で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーで精製して灰色固体の表題の化合物902-49を得た（225mg、40％）：LCMS: 481 [M+1]+.
【０６８５】
工程32c. (R)-N-ヒドロキシ-4-(2-(4-((4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)ブタンアミド（化合物49）
化合物902-49（147mg、0.377mmol）に、新しく調製したヒドロキシルアミン溶液（4.3mL、7.5mmol）を添加した。反応物を0℃で30分間攪拌して、室温まで温めた。TLCで反応工程をモニターした。酢酸で混合物を中和して、減圧下で混合物を濃縮して、分取HPLCで精製されて灰色固体の表題の化合物49が得られる残渣を得た（70mg、48％）：LCMS: 482 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.50(d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.76 (s, 4H), 2.39 (m, 10H), 3.48 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 5.50 (t, J = 7.5, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.42 (m, 6H), 7.82 (d, J = 8.1, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H),10.27 (s, 1H).
【０６８６】
実施例33：(R)-N-ヒドロキシ-5-(2-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)ペンタンアミド（化合物50）の調製
工程33a. (R)-メチル5-(2-(4-((4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)ペンタノエート（化合物902-50）
化合物902-49（実施例32）について記載されたものと同様の手順を用いて、901（361mg、0.79mmol）および5-ブロモペンタノエート（183mg、0.95mmol）から、表題の化合物902-50を調製した（131mg、29％収率）：LCMS: 517 [M+1]+.
【０６８７】
工程33b. (R)-N-ヒドロキシ-5-(2-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)ペンタンアミド（化合物50）
化合物49（実施例32）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物902-50（130mg、0.23mmol）および新しく調製したメタノール中のヒドロキシルアミン（1.3mL、2.3mmol）から、灰色固体の表題の化合物50を調製した（90mg、69％収率）：LCMS: 572 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (s, 2H), 1.50 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41 (s, 8H), 3.30 (s, 2H), 3.48 (m, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 5.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.18 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
【０６８８】
実施例34：(R)-N-ヒドロキシ-6-(2-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)ヘキサンアミド（化合物51）の調製
工程34a. (R)-メチル6-(2-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)ヘキサノエート（化合物902-51）
化合物902-49（実施例32）について記載されたものと同様の手順を用いて、901（375mg、0.82mmol）およびメチル6-ブロモヘキサノエート（204mg、0.98mmol）から、灰色固体の表題の化合物902-51を調製した（192mg、40％収率）：LCMS: 585 [M+1]+.
【０６８９】
工程34b. (R)-N-ヒドロキシ-6-(2-(4-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)ヘキサンアミド（化合物51）
化合物49（実施例32）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物902-51（190mg、0.33mmol）および新しく調製したメタノール中のヒドロキシルアミン（1.9mL、3.3mmol）から、灰色固体の表題の化合物51を調製した（120mg、63％収率）：LCMS: 586 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.00 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 8H), 3.48 (m, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 5.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.18 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
【０６９０】
実施例35：(R)-N-ヒドロキシ-6-(1-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)ヘキサンアミド（化合物55）
工程35a. {6-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デク-8-イルメチル)-フェニル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(1-フェニル-エチル)-アミン（化合物1001)
DMF（10mL）中の化合物112（1.1g、3.0mmol）の溶液に、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン（1.0g、7.0mmol）を添加した。反応物を10℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を水で洗浄し、乾燥させて、褐色固体の化合物1001を得た（1.2g、93％収率）。LC-MS: 469 [M+1]+.
【０６９１】
工程35b. 1-{4-[4-(1-フェニル-エチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-ベンジル}-ピペリジン-4-オン（化合物1002）
THF（20mL）中の化合物1001（1.2g、2.6mmol）の溶液および20％ H2SO4（40mL）を50℃で4時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3で中和した。沈殿物を単離および濾過して、乾燥させて、1002を得た（1.0g、92％収率）。LC-MS: 426 [M+1]+.
【０６９２】
工程35c. 6-(1-{4-[4-(1-フェニル-エチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-ベンジル}-ピペリジン-4-イルアミノ)-ヘキサン酸メチルエステル（化合物1003-55）
1,2-ジクロロ-エタン（10mL）中の化合物1002（130mg、0.31mmol）、6-アミノ-ヘキサン酸メチルエステル（46mg、0.31mmol）および酢酸（18.6mg、0.31mmol）の溶液を、NaBH(OAc)3（92mg、1.2mmol）で処理し、25℃で一晩攪拌した。飽和NaHCO3（10mL）を反応混合物に添加して、溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を残した。残渣をTHFに溶解して濾過した。濾過物を濃縮して、粗生成物をTLCで精製して褐色固体の化合物1003-55を得た（120mg、71％収率）：LC-MS: 555 [M+1]+.
【０６９３】
工程35d. 6-(1-{4-[4-(1-フェニル-エチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-ベンジル}-ピペリジン-4-イルアミノ)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド（化合物55）
化合物1003-55（60mg、0.11mmol）に、新しく調製したヒドロキシルアミン溶液（1.0mL、1.8mmol）を添加した。反応混合物を40分間超音波破砕した。反応工程をTLCでモニターした。反応の終了後、混合物を酢酸で中和した。減圧下で混合物を濃縮して、残渣を水で洗浄し、乾燥させて、黄色固体の表題の化合物55を得た（42mg、70％）：LCMS: 556 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (m, 6H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.94 (m, 5H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.79 (d, J = 11.1 Hz 2H), 3.4 (s, 2H), 5.48 (m, 1H), 7.07(s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.42 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz,  1H), 8.04 (s, 1H), 11.98 (s, 1H).
【０６９４】
実施例36：(R)-N-ヒドロキシ-7-(1-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)ヘプタンアミド（化合物56）
工程36a. 7-(1-{4-[4-(1-フェニル-エチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-ベンジル}-ピペリジン-4-イルアミノ)-ヘプタン酸メチルエステル（化合物1003-56）
化合物1003-55（実施例35）について記載されたものと同様の手順を用いて、1002および7-アミノ-ヘプタン酸メチルエステル（94mg、0.588mmol）から、黄色固体の表題の化合物1003-56を調製した（60mg、36％収率）：LC-MS: 569 [M+1]+.
【０６９５】
工程36b. 7-(1-{4-[4-(1-フェニル-エチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-ベンジル}-ピペリジン-4-イルアミノ)-ヘプタン酸メチルエステル（化合物56）
化合物55（実施例35）について記載されるものと同様の手順を用いて、化合物1003-56（60mg、0.11mmol）から、黄色固体の表題の化合物56を調製した（30mg、50％収率）：LC-MS: 570 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (m, 6H), 1.48 (m, 5H), 1.53 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 1.98 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 2.7 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.53 (d, J = 11.1 Hz 2H), 3.47 (s, 2H), 5.48 (m, 1H), 7.11(s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.42 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 12.01 (s, 1H).
【０６９６】
実施例37：(R)-N-ヒドロキシ-8-(1-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)オクタンアミド（化合物57）の調製
工程37a. 8-(1-{4-[4-(1-フェニル-エチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-ベンジル}-ピペリジン-4-イルアミノ)-オクタン酸メチルエステル（化合物1003-57）
化合物1003-55（実施例35）について記載されたものと同様の手順を用いて、1002および8-アミノ-オクタン酸メチルエステル（102mg、0.588mmol）から、黄色固体の表題の化合物1003-57を調製した（70mg、36％収率）：LC-MS: 583 [M+1]+.
【０６９７】
工程37b. 8-(1-{4-[4-(1-フェニル-エチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-ベンジル}-ピペリジン-4-イルアミノ)-オクタン酸ヒドロキシアミド（化合物57）
化合物55（実施例35）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物1003-57（60mg、0.10mmol）から、黄色固体の表題の化合物57を調製した（40mg、67％収率）：LCMS: 584 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (m, 6H), 1.42 (m, 7H), 1.73 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.96 (d, 4H), 2.64 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.80 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 5.49 (m, 1H), 7.08(s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.42 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), , 8.04 (s, 1H), 11.99 (s, 1H).
【０６９８】
実施例38：(R)-N-ヒドロキシ-6-(2-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エチルアミノ)ヘキサンアミド（化合物59）の調製
工程38a. (R)-2-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)アセトニトリル（化合物1101）
アセトン中の406（4.0g、12.12mmol）、K2CO3（11.6g、90.60mmol）および2-クロロアセトニトリル（0.91g、12.12mmol）の混合物を55℃で一晩攪拌した。次いで、反応物を濾過してK2CO3を除去した。濾過物を蒸発させて、乾燥させて、得られた固体を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、白色固体の1101を得た（0.954g、21％）：LCMS: 370 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.50 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 11.96 (s, 1H).
【０６９９】
工程38b. (R)-6-(4-(2-アミノエトキシ)フェニル)-N-(1-フェニルエチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（化合物1102）
TFH（120mL）中の1101（0.954g、2.58mmol）の0℃の溶液にAlLiH4（0.294g、7.74mmol）をゆっくり添加した。混合物を、20分間室温に温めて、1:1:3（H2O:15％ NaOH:H2O）を添加して、濾過および蒸発して、白色固体の1102を得た（0.788g、82.5％）：LCMS: 374 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 5.50 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 8.04 (s, 1H), 11.93 (s, 1H).
【０７００】
工程38c. (R)-エチル6-(2-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エチルアミノ)ヘキサノエート（化合物1103-59）
DMF（5mL）中のエチル6-ブロモヘキサノエート（477mg、2.14mmol）および1102（400mg、1.07mmol）の混合物を50℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒DMFを蒸発させて、20mLのエチルエーテルを添加した。混合物を濾過して、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させて黄色固体の1103-59を得た（100mg）：LCMS: 516 [M+1]+.
【０７０１】
工程38d. (R)-N-ヒドロキシ-6-(2-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エチルアミノ)ヘキサンアミド（化合物59）
化合物1103-59（100mg、0.19mmol）を含むフラスコに、ヒドロキシルアミンメタノール溶液（4.0mL）を添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。次いで酢酸を用いてこれをpH7に調整した。混合物を濃縮して、残渣を得て、分取HPLCで精製して白色固体の化合物59を得た（64mg、67％）。LCMS: 503 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.26-1.31 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.15-3.21 (m, 2 H), 4.20 (s, 2H), 5.50 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 8.04 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 11.93 (s, 1H).
【０７０２】
実施例39：(R)-N-ヒドロキシ-7-(2-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エチルアミノ)ヘプタンアミド（化合物60）の調製
工程39a. (R)-メチル7-(3-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)プロピルアミノ)ヘプタノエート（化合物1103-60）
化合物1103-59（実施例38）について記載されたものと同様の手順を用いて、1102（400mg、1.07mmol）およびエチル7-ブロモヘプタノエート（507mg、2.14mmol）から、表題の化合物1103-60を調製した（112mg、19％収率）：LC-MS: 530 [M+1]+.
【０７０３】
工程39b. (R)-N-ヒドロキシ-7-(2-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エチルアミノ)ヘプタンアミド（化合物60）
化合物59（実施例38）について記載されるものと同様の手順を用いて、化合物1103-60（110mg、0.20mmol）から、表題の化合物60を調製した（73mg、69％収率）：LCMS: 517 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.28 (s, 4H), 1.49-1.54 (m, 7H), 1.94 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.15-3.21 (m, 2 H), 4.16 (s, 2H), 5.52 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 8.04 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 11.92 (s, 1H).
【０７０４】
実施例40：(R)-N-ヒドロキシ-8-(2-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エチルアミノ)オクタンアミド（化合物61）の調製
工程40a. (R)-メチル8-(3-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)プロピルアミノ)オクタノエート（化合物1103-61）
化合物1103-59（実施例38）について記載されたものと同様の手順を用いて、1102（400mg、1.07mmol）および8-ブロモオクタノエート（507mg、2.14mmol）から、表題の化合物1103-61を調製した（95mg、16％収率）：LC-MS: 530 [M+1]+.
【０７０５】
工程40b. (R)-N-ヒドロキシ-8-(2-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エチルアミノ)オクタンアミド（化合物61）
化合物59（実施例38）について記載されるものと同様の手順を用いて、化合物1103-61（95mg、0.17mmol）から、表題の化合物61を調製した（55mg、59％収率）：LCMS: 531 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.26 (s, 6H), 1.42-1.53 (m, 7H), 1.90 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.14-3.18 (m, 2 H), 4.17 (s, 2H), 5.50 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.04 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 8.04 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 11.92 (s, 1H).
【０７０６】
実施例41：(R)-N-ヒドロキシ-6-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニルアミノ)ヘキサンアミド（化合物66）の調製
工程41a. (R)-エチル6-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニルアミノ)ヘキサノエート（化合物1201-66）
化合物506（500mg、1.52mmol）、エチル6-ブロモヘキサノエート（338.7mg、1.52mmol）およびDMF（15mL）の混合物を50℃で12時間攪拌した。高真空下で溶媒を除去し、分取HPLCで粗生成物を精製して黄色固体の目的の化合物1201-66を得た（80mg、10％）。LCMS: 472 [M+1]+.
【０７０７】
工程41b. (R)-N-ヒドロキシ-6-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニルアミノ)ヘキサンアミド（化合物66）
化合物1201-66（80mg、0.17mmol）および新しく調製したNH2OH溶液（1.77M、4mL）の混合物を室温で15分間攪拌した。混合物をAcOHでpH7.0に調整し、溶媒を除去した。固体に水を添加して、濾過し、乾燥させ、黄色固体の化合物66を得た（50mg、60％）：m.p. 207〜217℃、LCMS: 473 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.36 (m, 2H), , 1.51〜1.53 (d, 7H, J = 7.2 Hz), 1.96 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.03 (m, 2H), 5.43〜5.53 (m, 1H), 5.81 (t, 1H, J= 5.4 Hz),  6.62 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.79 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.43 (m. 2H), 7.53 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.64 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).
【０７０８】
実施例42：(R)-N-ヒドロキシ-7-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニルアミノ)ヘプタンアミド(化合物67)の調製
工程42a. (R)-エチル7-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニルアミノ)ヘプタノエート（化合物1201-67）
化合物1201-66（実施例41）について記載されたものと同様の手順を用いて、506（500mg、1.52mmol）およびエチル7-ブロモヘプタノエート（360mg、1.52mmol）から、黄色固体の表題の化合物1201-67を調製した（105mg、14％収率）：LC-MS: 486 [M+1]+.
【０７０９】
工程42b. (R)-N-ヒドロキシ-7-(4-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニルアミノ)ヘプタンアミド（化合物67）
化合物66（実施例41）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物1201-67（103mg、0.21mmol）および新しく調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（1.77M、5mL）から、黄色固体の表題の化合物67を調製した（85mg、86％収率）：m.p. 125〜130℃、LCMS: 473 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.29 (m, 4H), , 1.41〜1.51 (d, 7H, J = 7.2 Hz), 1.96 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 5.43〜5.53 (m, 1H), 5.81 (t, 1H, J= 5.4 Hz),  6.62 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.79 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.43 (m. 2H), 7.53 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.64 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
【０７１０】
生物アッセイ：
前述のように、本発明に規定された誘導体は、抗増殖活性を有する。これらの特性を、例えば以下に記載の1つ以上の手順を用いて評価し得る：
【０７１１】
(a) 試験化合物がレセプターチロシンキナーゼを阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
化合物がレセプターキナーゼ（EGFR、HER2/ErbB2およびVEGFR2）活性を阻害する能力は、HTScanTMReceptor Kinase Assay Kits（Cell Signaling Technologies, Danvers, MA）を使用してアッセイした。EGFRチロシンキナーゼは、アミノ末端GSTタグを有するヒトEGFR（His672-Ala1210）（GenBank受託番号NM_005228）を発現する構築物から、バキュロウイルス発現系を用いて製造されるGST-キナーゼ融合タンパク質由来の部分的に精製された形態で得られた。HER2/ErbB2チロシンキナーゼは、アミノ末端がGSTタグに融合したヒトHER2/ErbB2 c-DNA（GenBank受託番号NM_004448）断片（Lys676-Val1255）を含む構築物から、バキュロウイルス発現系を用いて製造された。VEGFR2チロシンキナーゼは、アミノ末端がGST-HIS6-トロンビン切断サイトに融合したヒトVEGFR2 cDNAキナーゼドメイン（Asp805-Val1356）（GenBank受託番号No. AF035121）断片を含む構築物から、バキュロウイルス発現系を用いて製造された。該タンパク質は、グルタチオンアガロースを用いたワンステップアフィニティークロマトグラフィーで精製した。抗ホスホチロシンモノクローナル抗体、P-Tyr-100を使用して、ビオチニル化基質ペプチド（EGFR、ビオチン-PTPB1(Tyr66)；HER2/ErbB2、ビオチニル化FLT3(Try589)；VEGFR2、ビオチンガストリン前駆体(Try87)）のリン酸化を検出した。60mM HEPES、5mM MgCl2 5mM MnCl2 200μM ATP、1.25mM DTT、3μM Na3VO4、1.5mMペプチド、および50ng EGFレセプターキナーゼ中で酵素活性を試験した。DELFIA(登録商標)Europium-標識抗マウスIgG（PerkinElmer, #AD0124）、DELFIA(登録商標)増強溶液（PerkinElmer, #1244-105）、およびDELFIA(登録商標)ストレプトアビジンコート、96ウェルプレート（PerkinElmer, AAAND-0005）からなるDELFIAシステム(PerkinElmer, Wellesley, MA)を使用して、結合した抗体を検出した。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定し、相対蛍光単位（RFU）として報告した。データはGraphPad Prism（v4.0a）を用いてプロットし、IC50はシグモイド容量応答曲線適合アルゴリズムを用いて計算した。
【０７１２】
試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して、20mM作業ストック濃度を得た。それぞれのアッセイは、以下のように設定した：100μlの10mM ATPを1.25mlの6mM基質ペプチドに添加した。混合物をdH2Oで2.5mlに希釈して、2X ATP/基質カクテルを作製した（[ATP]=400mM、[基質]=3mM）。酵素を、-80℃から氷中にすぐに移した。酵素を氷上で融解した。4℃で簡単に微小遠心分離を行い、液体をバイアルの底に落とした。すぐに氷中に戻した。10μlのDTT（1.25mM）を2.5mlの4X HTScanTMチロシンキナーゼバッファ（240mM HEPES pH7.5、20mM MgCl2、20mM MnCl、12mM NaVO3）に添加して、DTT/キナーゼバッファを作製した。1.25mlのDTT/キナーゼバッファを酵素チューブに移して4X反応カクテルを作製した（[酵素]=4X反応カクテル中、4ng/μL）。12.5μlの4X反応カクテルを、12.5μl/ウェルの前もって希釈した目的の化合物（通常およそ10μM）と、5分間、室温でインキュベートした。25μlの2X ATP/基質カクテルを25μl/ウェルのプレインキュベートした反応カクテル/化合物に添加した。反応プレートを室温で30分間インキュベートした。反応を止めるために50μl/ウェルのストップバッファ（50mM EDTA、pH8）を添加した。25μlのそれぞれの反応物および75μlのdH2O/ウェルを、96ウェルストレプトアビジンコートプレートに移して、室温で60分間インキュベートした。200μl/ウェルのPBS/T（PBS、0.05％ Tween-20）で3回洗浄した。一次抗体、ホスホ-チロシンmAb（P-Tyr-100）を、1％ウシ血清アルブミン（BSA）を含んだPBS/Tで1:1000に希釈した。100μl/ウェルの一次抗体を添加した。室温で60分間インキュベートした。200μl/ウェルのPBS/Tで3回洗浄した。Europium標識抗マウスIgGを、1％BSAを含んだPBS/Tで1:500に希釈した。100μl/ウェルの希釈抗体を添加した。室温で30分間インキュベートした。200μl/ウェルのPBS/Tで5回洗浄した。100μl/ウェルのDELFIA(登録商標)増強溶液を添加した。室温で5分間インキュベートした。615nmの蛍光発光を適当な時間分解プレートリーダーで検出した。
【０７１３】
(b) 試験化合物がEGF-刺激性EGFRリン酸化を阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
細胞がほぼコンフルエント（約1.5x107）（細胞）になるまで、標準的な組織培養法を使用して、A431細胞をT75フラスコ中で増殖させた；D-MEM、10％ FBS）。滅菌条件下で、96ウェルマイクロプレートのウェル当たり、100μlの細胞懸濁物を分注した（1ウェル当たりx細胞をプレーティングした）。細胞をインキュベートし、ウェルごとに一貫してコンフルエントに達するまで、およそ3日間細胞密度をモニターする。吸引または手動廃棄により、プレートのウェルから完全に培地を除去した。培地を、1ウェル当たり50μlの前もって温めた無血清培地に変え、4〜16時間インキュベートした。前もって温めたD-MEMを用いて、インヒビターの2倍連続希釈物を作製し、インヒビターの終濃度は10μM〜90pMとなった。A431細胞プレートの培地を除去した。細胞に、100μlの連続希釈インヒビターを添加し、1〜2時間インキュベートした。吸引または手動廃棄により、プレートのウェルからインヒビターを除去した。細胞静止のための無血清培地（モック）または100ng/mlのEGFを含む無血清培地のいずれかを添加した。1ウェル当たり、100μlの静止/活性化培地を使用した。37℃で7.5分間インキュベーションした。手動または吸引により活性化または刺激培地を除去した。1X PBS中4％ホルムアルデヒドで細胞を即座に固定した。室温で、振盪せずに、ベンチトップ上で20分間インキュベーションした。0.1％ Triton X-100を含む1X PBSで、1回の洗浄当たり5分間、5回洗浄した。固定溶液を除去した。マルチチャンネルピペッターを用いて、200μlのTriton洗浄溶液（1X PBS + 0.1％ Triton X-100）を添加した。洗浄して、室温で5分間、回転器の上で振盪させた。洗浄液を手動で除去して、洗浄工程を4回以上繰り返した。マルチチャンネルピペッターを使用して、各ウェルに100μlのLI-COR Odysseyブロッキングバッファを添加して、細胞/ウェルをブロッキングした。回転器上、適当な振盪で、室温で90分間ブロッキングした。Odysseyブロッキングバッファを含むチューブに2種類の一次抗体を添加した。ウェルに添加する前に、一次抗体液をよく混ぜた（Phospho-EGFR Tyr1045、（ウサギ；1:100希釈；Cell Signaling Technology, 2237; Total EGFR, マウス；1:500希釈；Biosource International, AHR5062）。ブロッキング工程からブロッキングバッファを除去して、40μlの所望の一次抗体またはOdysseyブロッキングバッファ中の抗体を添加して、各ウェルの底を覆った。対照ウェルには100μlのOdysseyブロッキングバッファのみを添加した。室温で緩やかに振盪しながら、一次抗体と共に一晩インキュベートした。大量のバッファを用いて、1xPBS + 0.1％ Tween-20でプレートを5回、緩やかに振盪しながら室温で5分間洗浄した。マルチチャンネルピペッターを使用して、200μlのTween洗浄溶液を添加した。洗浄して、回転器上で、室温で5分間振盪させた。洗浄工程を4回以上繰り返した。蛍光標識された二次抗体をOdysseyブロッキングバッファに希釈した（ヤギ抗マウスIRDyeTM 680（1:200希釈；LI-CORカタログ番号926-32220）ヤギ抗ウサギIRDyeTM 800CW（1:800希釈；LI-CORカタログ番号926-32211）。抗体溶液をよく混合し、40μlの二次抗体溶液を各ウェルに添加した。室温で緩やかに振盪して、60分間インキュベートした。インキュベーション中、プレートを遮光した。大量のバッファを使用して、1xPBS + 0.1％ Tween-20でプレートを5回、室温で5分間、緩やかに振盪しながら洗���した。マルチチャンネルピペッターを使用して、200μlのTween洗浄溶液を添加した。洗浄して、回転器上で、室温で5分間振盪させた。洗浄工程を4回以上繰り返した。最後の洗浄の後、ウェルから洗浄溶液を完全に除去した。プレートを逆さまにして、ペーパータオル上に緩やかにタップまたはブロットして、洗浄バッファの残りを除去した。Odyssey近赤外線画像化システムを使用して、700および800チャンネルの両方の検出でプレートをスキャンした（IRDyeTM 680抗体について700nm検出およびIRDyeTM 800CW抗体について800nm検出）。Odysseyソフトウェアを使用して、全体対リン酸化タンパク質の比（700/800）を決定し、Graphpad Prism（V4.0a）で結果をプロットした。GraphPad Prism（v4.0a）を使用してデータをプロットし、シグモイド容量応答曲線適合アルゴリズムを使用してIC50を計算した。
【０７１４】
(c) 試験化合物がHDAC酵素活性を阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
HDAC蛍光測定アッセイキット（AK-500, Biomol, Plymouth Meeting, PA）を用いて、HDACインヒビターをスクリーニングした。試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して、20mMの作業ストック濃度を得た。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定して、相対蛍光単位（RFU）として報告した。GraphPad Prism（v4.0a）を用いてデータをプロットし、シグモイド容量応答曲線適合アルゴリズムを使用してIC50を計算した。
【０７１５】
それぞれのアッセイは以下のように設定した：全てのキット内容物を解凍して使用するまで氷上に維持した。HeLa核抽出物を、アッセイバッファ（50mM Tris/Cl、pH8.0、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2）で1:29に希釈した。トリコスタチンA（TSA、陽性対照）およびアッセイバッファ（5xの終濃度）中で試験化合物の希釈物を調製した。Fluor de LysTM 基質をアッセイバッファで100μMに希釈した（50倍=2x最終）。Fluor de LysTM発色剤の濃度を、冷アッセイバッファで20倍に希釈した（例えば、50μl+950μlアッセイバッファ）。次に、0.2mM トリコスタチンAを1x発色剤で100倍に希釈した（例えば、1ml中10μl；1x発色剤中のトリコスタチンA終濃度=2μM；HDAC/基質反応液に添加後の終濃度=1μM）。マイクロタイタープレートの適切なウェルにアッセイバッファ、希釈トリコスタチンAまたは試験インヒビターを添加した。陰性対照以外の全てのウェルに、希釈HeLa抽出物または他のHDAC試料を添加した。マイクロタイタープレート中の希釈Fluor de LysTM基質および試料をアッセイ温度（例えば、25℃または37℃に平衡化した。各ウェルに希釈基質（25μl）を添加し、完全に混合してHDAC反応を開始させた。HDAC反応を1時間行ない、Fluor de LysTM発色剤（50μl）を添加して反応を停止させた。プレートを室温（25℃）で10〜15分間インキュベートした。350〜380nmの範囲の波長で励起し、440〜460nmの範囲で発光した光を検出し得るマイクロタイタープレートリーディング蛍光測定器で、試料を読んだ。
【０７１６】
以下の表4-Bには、本発明のそれぞれの化合物およびHDAC、HER2/Erb2、VEGFR2およびEGFRアッセイにおけるそれらの活性が列挙される。これらのアッセイにおいて、以下の等級：IC50についてI≧10μM、10μM＞II＞1μM、1μM＞III＞0.1μM、およびIV≦0.1μMを使用した。
【０７１７】
2010502743.tif 000135
2010502743.tif 000136
【０７１８】
セクション5：
2010502743.tif 000137
【０７１９】
2010502743.tif 000138
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【０７２０】
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【０７２１】
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【０７２２】
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【０７２３】
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【０７２４】
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【０７２５】
実施例1：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物1）の調製
工程1a. 2-クロロチアゾール（化合物102）
飽和水性NaCl（20mL）およびHCl（60mL）中の2-アミノチアゾール（101）（20.0g、200.0mmol）の溶液を室温槽中で保持した。次いで、これをH2O（50mL）中のNaNO2（250mmol）および濃HCl（20mL）滴で同時に処理した。反応物を室温で1時間攪拌して、エーテルで抽出して1気圧で濃縮した。生成物を得て、真空下で蒸留して、淡黄色液体の102を得た（10.7g、45％）：1H NMR (CDCl3）δ 7.24（d, J = 3.6 Hz, 1H）, 7.57（d, J = 3.3 Hz,1H).
【０７２６】
工程1b. 2-クロロ-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物103）
THF（10mL）中の2-クロロチアゾール（102）（480mg、4.0mmol）の溶液を-78℃に冷却して、-75℃未満に維持しながら20分かけてヘキサン中の2.5M n-ブチルリチウム（1.68mL、4.2mmol）で滴下処理した。添加の終了後、混合物を-78℃で15分間攪拌して、THF（5mL）中の2-クロロ-6-メチルフェニルイソシアネート（4.4mmol）の溶液で処理した。混合物を-78℃で2時間攪拌して、飽和水性NH4Clでクエンチして、室温まで温めて、EtOAcおよびH2Oに分けた。EtOAc層を分離して、ブラインで洗浄し、乾燥させて（Na2SO4）、真空下で濃縮して黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の化合物103を得た（0.95g、83％）。LCMS: 286 [M+1]+. 1H NMR（DMSO-d6）: δ 2.22 (s, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 6.3, J = 3.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).
【０７２７】
工程1c. 2-クロロ-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物104）
DMF（5mL）中の2-クロロ-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)チアゾール(103)（0.57g、2.0mmol）の溶液を、60％ NaH（2.4mmol）で処理して、室温で30分間攪拌した。混合物を4-メトキシベンジルクロライド（0.38g、2.4mmol）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（0.15mg、0.40mmol）で処理して、室温で16時間攪拌した。混合物をH2OおよびEtOAcに分けて、EtOAc層を分離し、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Na2SO4）、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の化合物104を得た（0.50g、62％）。LCMS: 429 [M+Na]+.  1H NMR（DMSO-d6）: δ 1.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.48 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.1 Hz,1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11（d, J = 8.7 Hz, 2H）, 7.29（d, J = 6.6 Hz, 1H）, 7.44（m, 3H）.
【０７２８】
工程1d. 6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-アミン（化合物106）
4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン(105)（20.0g、120mmol）の溶液を水酸化アンモニウム（50mL）の入ったチューブに入れた。チューブを密封して、125〜128℃で10時間加熱した。冷却後、チューブを開封して、反応混合物（粗い、白色結晶）を濾過して、白色固体の生成物化合物106を得た（12.4g、70％）。LCMS: 144 [M+1]+  1H NMR（DMSO-d6）: δ 2.27 (s, 3H), 6.24 (s, 1H), 7.08（s, 2H）.
【０７２９】
工程1e. 2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)メチル)-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物107）
4-アミノ-6-クロロ-2-メチルピリミジン(106)（14.0mg、0.10mmol）を、0℃で30分間、THF（30mL）中のNaH（60％分散液、0.30mmol）の懸濁物に分けて添加して、化合物104（41.0mg、0.10mmol）で分けて処理した。得られた混合物を4時間還流して、室温に冷却してH2O（10mL）で希釈した。混合物を1N HCl（5mL）で酸性化して、EtOAc（3×10mL）で抽出した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の化合物107を得た（41mg、80％）：1H NMR（DMSO-d6）: δ 1.72  (s,3H),  2.45  (s,3H), 3.71（s, 3H）,  4.40 （d, J = 14.1 Hz, 1H）5.19 (d, J = 13.8 Hz,1H), 6.81 (m,3H), 7.14（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.29（d, J = 7.5 Hz, 1H）,  7.43 (t, J = 7.8, Hz, 1H), 7.47 (s,1H),  7.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 12.07 (ds,1H).
【０７３０】
工程1f. 2-(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物108）
CH2Cl2（50mL）中の50％ TFAに溶解した化合物107（10.0g、19.5mmol）の溶液をトリフリン酸（10.0g、67.5mmol）で処理した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。混合物を砕いた氷（150g）に注いだ。得られた固体を濾過して回収して、黄色固体の化合物108を得た（5.6g、87％）。1H NMR（DMSO-d6）: δ 2.21 (s,3H), 2.39 （s, 3H）, 6.07 （m, 1H）, 7.26 (m,2H), 7.37 （d, J = 6.6 Hz ,1H）, 8.20 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.47 (s, 1H）.
【０７３１】
工程1g. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(2-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物109）
化合物108（2.60g、6.6mmol）、ピペラジン（5.60g、66.0mmol）、炭酸カリウム（1.82g、13.2mmol）およびDMF（15mL）の混合物を135℃で12時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、残渣を水、アセトンおよび酢酸エチルで順番に洗浄し、淡黄色固体の表題の化合物109を得た（1.8g、64％）：LCMS: 444 [M+1]+.
【０７３２】
工程1h. エチル 2-(4-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセテート（化合物110-1）
化合物109（0.31g、0.70mmol）、エチル2-ブロモアセテート（117mg、0.70mmol）、トリエチルアミン（0.28g、0.70mmol）およびDMF（5mL）の混合物を35℃で2分間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、白色固体の表題の化合物110-1を得て（333mg、90％）、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した：LCMS: 530 [M+1]+.
【０７３３】
工程1i. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物1）
メタノール（24mL）中の攪拌した塩酸ヒドロキシルアミン（4.67g、67.0mmol）の溶液に、0℃でメタノール（14mL）中の水酸化カリウム（5.61g、100.0mmol）を添加した。添加後、混合物を0℃で30分間攪拌し、0℃で静置した。得られた沈殿物を単離して、溶液を調製して遊離ヒドロキシルアミンを得た。
【０７３４】
上記の新しく調製したヒドロキシルアミン溶液（0.5mL、0.89mmol）を5mLのフラスコに入れた。10分間の超音波の下で、この溶液に化合物110-1（333mg、0.63mmol）を添加した。TLCで反応工程をモニターした。混合物を酢酸で中和して減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、白色固体の表題の化合物1を得た（50mg、16％）：LCMS: 517 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.20 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.90(s, 2H), 3.51(m, 4H), 6.02(s, 1H), 7.26(m, 2H), 7.37(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.80(s, 1H), 9.86(s, 1H), 10.47(s, 1H), 11.46(s, 1H).
【０７３５】
実施例2：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-5-(6-(4-(3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-4H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物2）の調製
工程2a. メチル 3-(4-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノエート（化合物110-2）
化合物110-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物109（0.35g、0.79mmol）、メチル3-ブロモプロパノエート（0.13g、0.78mmol）、DIEA（0.21g、1.58mmol）およびDMF（5mL）から、淡黄色固体の表題の化合物110-2を調製した（0.31g、74％）：LCMS: 530[M+1]+.
【０７３６】
工程2b. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物2）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様手順を用いて、化合物110-2（0.31g、0.59mmol）から、白色固体の表題の化合物2を調製した（60mg、19％）：LCMS: 531 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ2.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 2.57 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.50(m, 4H), 6.05 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 11.51 (s, 1H).
【０７３７】
実施例3：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物3）の調製
工程3a. エチル4-(4-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブタノエート（化合物110-3）
化合物110-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物109（0.25g、0.56mmol）、エチル4-ブロモブタノエート（0.12g、0.56mmol）、DIEA（0.15g、0.56mmol）およびDMF（5mL）から、淡黄色固体の表題の化合物110-3を調製した（0.22g、71％）：LCMS: 558 [M+1]+.
【０７３８】
工程3b. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物3）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物110-3（0.22g、0.40mmol）から、白色固体の表題の化合物3を調製した（30mg、14％）：LCMS: 545 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ1.69 (m, 2H), 2.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.30 (t, J = 6.9, 2H), 2.41 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.52 (m, 4H) , 6.06 (s, 1H), 7.25(m, 2H), 7.36(m, 1H), 8.23(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.90(s, 1H), 10.37(s, 1H), 11.50(s, 1H).
【０７３９】
実施例4：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物4）の調製
工程4a. メチルメチル5-(4-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタノエート（化合物110-4）
化合物110-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物109（0.24g、0.54mmol）、メチル5-ブロモペンタノエート（0.12g、0.60mmol）、DIEA（1.54g、1.20mmol）およびDMF（3mL）から、淡黄色固体の表題の化合物110-4を調製した（120mg、39％）：LCMS: 558 [M+1]+.
【０７４０】
工程4b. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物4）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物110-4（120mg、0.22mmol）から、白色固体の表題の化合物4を調製した（30mg、25％）：LCMS: 559 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ1.44 (m, 4H), 1.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 (m, 7H), 3.47 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 2.1 Hz, J = 7.2 Hz, 2H), 8.23(s, 1H), 9.93(s, 1H).
【０７４１】
実施例5：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物5）の調製
工程5a. エチル 6-(4-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキサノエート（化合物110-5）
化合物110-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物109（0.22g、0.495mol）、エチル6-ブロモヘキサノエート（0.12g、0.495mmol）、炭酸カリウム（0.22g、1.60mmol）およびDMF（5mL）から、褐色固体の表題の化合物110-5を調製した（120mg、41％）：LCMS: 586 [M+1]+.
【０７４２】
工程5b. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物5）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物110-5（120mg、0.20mmol）から、白色固体の表題の化合物5を調製した（30mg、26％）：LC-MS: 573 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (m, 7H), 3.47 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
【０７４３】
実施例6：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチルアミノ)エチルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物7）の調製
工程6a. 2-(6-(2-アミノエチルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物201）
エタン-1,2-ジアミン（50mL）中の化合物108（3.0g、7.6mmol）の溶液を80℃に加熱して、10時間攪拌した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、残渣をH2OおよびEtOAcに分けた。EtOAc層を分離して、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真空下で濃縮して褐色固体の表題の化合物201を得た（1.3g、40％）。LC-MS: 418 [M+1]+, H-NMR (DMSO-d6): δ 1.86 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.36 (s, 3H）, 2.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 2.4, J = 6.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).
【０７４４】
工程6b. エチル2-(2-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)エチルアミノ)アセテート（化合物202-7）
DMF（15mL）中の化合物201（0.50g、1.2mmol）の溶液に、エチル2-ブロモアセテート（0.2g、1.2mmol）およびK2CO3（41mg、0.3mmol）を添加した。反応物を30℃で2時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体の表題の化合物202-7を得た（110mg、22％)：LC-MS: 504 [M+1]+.
【０７４５】
工程6c. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチルアミノ)エチルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物7）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物202-7（110mg、0.29mmol）から、淡黄色固体の表題の化合物7を調製した（42mg、37％）：LC-MS: 491 [M+1]+, H-NMR (DMSO-d6): δ 2.21 (s, 3H), 2.34 (s, 3H）, 2.60 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 3.11 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 2.1, J = 7.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.83 (s, 1H). 
【０７４６】
実施例7：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物6）の調製
工程7a. エチル7-(4-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ヘプタノエート（化合物110-6）
化合物110-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物109（0.22g、0.50mmol）、エチル7-ブロモヘプタノエート（0.12g、0.506mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.13g、1.00mmol）およびDMF（5mL）から、褐色固体の表題の化合物110-6を調製した（176mg、59％）：LCMS: 600 [M+1]+.
【０７４７】
工程7b. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(6-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物6）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物110-6（40mg、0.067mmol）から、白色固体の表題の化合物6を調製した（32mg、82％）：LC-MS: 587 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (m, 4H), 1.44 (m, 4H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.26 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (ds, 7H), 3.48 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.63 (ds, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).
【０７４８】
実施例8：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(2-(3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピルアミノ)エチルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物8）の調製
工程8a. メチル3-(2-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)エチルアミノ)プロパノエート（化合物202-8）
化合物202-7（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物201（1.08g、2.6mol）、メチル4-ブロモブタノエート（0.44g、2.6mmol）およびK2CO3（0.44mg、5.2mmol）から、白色固体の表題の化合物202-8を調製した（400mg、31％）：LCMS 504 [M+1]+ .H-NMR ((DMSO-d6): δ 2.22 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.64 (t, J = 6.9 Hz , 2H), 2.93 (t,  J = 6.0 Hz, 2H), 3.03 (t,  J = 6.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 7.26 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.88 (s, 1H).
【０７４９】
工程8b. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(2-(3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピルアミノ)エチルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物8）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物202-8（51mg、0.10mmol）から、灰白色固体の表題の化合物8を調製した（30mg、60％）：LCMS 505 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6), δ 2.13 (t, J = 6.9 Hz 2H), 2.22 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.21(m, 3H), 7.39 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.84 (s, 1H). 
【０７５０】
実施例9：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(2-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルアミノ)エチルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物11）の調製
工程9a. エチル 6-(2-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)エチルアミノ)ヘキサノエート（化合物202-11）
化合物202-7（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物201（0.50g、1.2mol）、エチルエチル6-ブロモヘキサノエート（0.27g、1.2mmol）およびK2CO3（41mg、0.3mmol）から、淡黄色固体の表題の化合物202-11を調製した（100mg、17％）：H-NMR (CDCl3): δ 1.24 (m, 5H), 1.41 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 2.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H),2.34 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.46 (ds, 1H), 5.70 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.29(m, 3H), 8.15 (s, 1H).
【０７５１】
工程9b. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(2-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルアミノ)エチルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物11）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物202-11（100mg、0.18mmol）から、灰白色固体の表題の化合物11を調製した（34mg、33％）：LCMS 547 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6), δ 1.25 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.95 (t, J = 7.2 Hz 2H), 2.21 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.42 (ds, 1H), 5.90 (s, 1H), 7.22 (m, 4H), 8.19 (s,1H), 9.8 (s,1H), 10.4 (ds, 1H).
【０７５２】
実施例10：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物23）の調製
工程10a. メチル6-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ヘキサノエート（化合物301-23）
化合物108（240mg、0.61mmol）、DMAC（15mL）、KOH（170mg、3.05mmol）およびメチル6-アミノヘキサノエート（554mg、3.05mmol）の溶液を120℃で12時間攪拌した。反応混合物を水で希釈して、濾過および乾燥して、淡黄色固体の粗製の化合物301-23を得て（88mg、30％）、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS: 503 [M+1]+.
【０７５３】
工程10b. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物23）
化合物301-23（88mg、0.18mmol）および新しく調製したNH2OHメタノール溶液（1.77M、2.10mL）の混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を、AcOHでpH=7.0に調製して、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色粉体の表題の化合物23を得た（25mg、29％）：LCMS: 504 [M+1] +; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J=2.1, J= 7.2 Hz), 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.13 (brs, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.26 (m, 2H).
【０７５４】
実施例11：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物24）の調製
工程11a. メチル7-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ヘプタノエート（化合物301-24）
化合物301-23（実施例10）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物108（240mg、0.61mmol）、DMAC（15mL）、KOH（170mg、3.05mmol）およびメチル7-アミノヘプタノエート（596mg、3.05mmol）から、粗製の淡黄色固体の表題の化合物301-24を調製した（120mg、38％）：LCMS: 517 [M+1]+.
【０７５５】
工程11b. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物24）
化合物23（実施例10）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物301-24（120mg、0.23mmol）および新しく調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（1.77M、3.28mL）から、白色固体の表題の化合物24を調製した（35mg、30％）：m.p. 150.7℃（分解）、LCMS: 518 [M+1] +; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H, J=2.1, J= 7.2 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.14 (brs, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.27 (m, 4H).
【０７５６】
生物アッセイ：
前述のように、本発明に規定された誘導体は、抗増殖活性を有する。これらの特性を、例えば以下に記載の1つの手順を用いて評価し得る：
【０７５７】
(a) 試験化合物がチロシンキナーゼを阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
化合物がチロシンーキナーゼ（Abl1、Src、c-KitおよびPDGFR-β）活性を阻害する能力は、HTScanTMReceptor Kinase Assay Kits（Cell Signaling Technologies, Danvers, MA）を使用してアッセイする。Abl1チロシンキナーゼは、アミノ末端にGSTタグを有するヒトAbl1（Pro118-Ser553）（GenBank受託番号NM_005157）を発現する構築物から、バキュロウイルス発現系を使用して製造されるGSTキナーゼ融合タンパク質から、部分的に精製された形態で得られる。Srcチロシンキナーゼは、アミノ末端にGSTタグを有する完全長ヒトSrc（Met1-Leu536）（GenBank受託番号NM_005417）を発現する構築物から、バキュロウイルス発現系を使用して製造されるGSTキナーゼ融合タンパク質から、部分的に精製された形態で得られる。c-Kitチロシンキナーゼは、アミノ末端GSTタグを有するヒトc-Kit（Thr544-Val976）を発現する構築物から、バキュロウイルス発現系を使用して製造されるGSTキナーゼ融合タンパク質から、部分的に精製された形態で得られる。PDGFR-βチロシンキナーゼは、アミノ末端でGST-HIS6-トロンビン切断サイトと融合したヒトPDGFR-βc-DNA（GenBank受託番号NM_002609）断片（Arg561-Leu1106）を含有する構築物からバキュロウイルス発現系を使用して製造された。タンパク質は、グルタチオン-アガロースを使用して、ワンステップアフィニティークロマトグラフィーにより精製される。抗ホスホチロシンモノクローナル抗体、P-Tyr-100を使用して、ビオチニル化基質ペプチド（Abl1およびSrc、ビオチンシグナル伝達タンパク質（Tyr160）；c-Kit、ビオチニル化KDR（Tyr996）；PDGFR-βビオチニル化-FLT3(Tyr589)）のリン酸化を検出する。60mM HEPES、5mM MgCl2 5mM MnCl2 200μM ATP、1.25mM DTT、3μM Na3VO4、1.5mMペプチド、および50ng EGFレセプターキナーゼ中で酵素活性を試験する。DELFIA(登録商標)Europium-標識抗マウスIgG（PerkinElmer, #AD0124）、DELFIA(登録商標)増強溶液（PerkinElmer, #1244-105）、およびDELFIA(登録商標)ストレプトアビジンコート、96ウェルプレート（PerkinElmer, AAAND-0005）からなるDELFIAシステム(PerkinElmer, Wellesley, MA)を使用して、結合した抗体を検出する。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定し、相対蛍光単位（RFU）として報告する。データはGraphPad Prism（v4.0a）を用いてプロットし、IC50はシグモイド容量応答曲線適合アルゴリズムを用いてデータを計算した。
【０７５８】
試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して、20mM作業ストック濃度を得る。それぞれのアッセイは、以下のように設定する：100μlの10mM ATPを1.25mlの6mM基質ペプチドに添加する。混合物をdH2Oで2.5mlに希釈して、2X ATP/基質カクテルを作製する（[ATP]=400mM、[基質]=3mM）。酵素を、-80℃から氷中にすぐに移す。酵素を氷上で融解する。4℃で簡単に微小遠心分離を行い、液体をバイアルの底に落とし、すぐに氷中に戻す。10μlのDTT（1.25mM）を2.5mlの4X HTScanTMチロシンキナーゼバッファ（240mM HEPES pH7.5、20mM MgCl2、20mM MnCl、12mM NaVO3）に添加して、DTT/キナーゼバッファを作製する。1.25mlのDTT/キナーゼバッファを酵素チューブに移して4X反応カクテルを作製する（[酵素]=4X反応カクテル中、4ng/μL）。12.5μlの4X反応カクテルを、12.5μl/ウェルの前もって希釈した目的の化合物（通常およそ10μM）と、5分間、室温でインキュベートする。25μlの2X ATP/基質カクテルを25μl/ウェルのプレインキュベートした反応カクテル/化合物に添加する。反応プレートを室温で30分間インキュベートする。反応を止めるために50μl/ウェルのストップバッファ（50mM EDTA、pH8）を添加する。25μlのそれぞれの反応物および75μlのdH2O/ウェルを、96ウェルストレプトアビジンコートプレートに移して、室温で60分間インキュベートする。プレートを200μl/ウェルのPBS/T（PBS、0.05％ Tween-20）で3回洗浄する。一次抗体、ホスホ-チロシンmAb（P-Tyr-100）を、1％ウシ血清アルブミン（BSA）を含んだPBS/Tで1:1000に希釈する。100μl/ウェルの一次抗体を添加して、混合物を室温で60分間インキュベートする。プレートを再度、200μl/ウェルのPBS/Tで3回洗浄する。Europium標識抗マウスIgGを、1％BSAを含んだPBS/Tで1:500に希釈する。100μl/ウェルの希釈抗体を添加して、混合物を室温で30分間インキュベートする。プレートを200μl/ウェルのPBS/Tで5回洗浄する。100μl/ウェルのDELFIA(登録商標)増強溶液を添加して、混合物を室温で5分間インキュベートする。615nmの蛍光発光を適当な時間分解プレートリーダーで検出する。
【０７５９】
(b) 試験化合物がHDAC酵素活性を阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
HDAC蛍光測定アッセイキット（AK-500, Biomol, Plymouth Meeting, PA）を用いて、HDACインヒビターをスクリーニングする。試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して、20mMの作業ストック濃度を得る。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定して、相対蛍光単位（RFU）として報告する。GraphPad Prism（v4.0a）を使用してデータをプロットし、シグモイド容量応答曲線適合アルゴリズムを使用してIC50を計算する。
【０７６０】
それぞれのアッセイは以下のように設定する：全てのキット内容物を解凍して使用するまで氷上に維持する。HeLa核抽出物を、アッセイバッファ（50mM Tris/Cl、pH8.0、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2）で1:29に希釈する。トリコスタチンA（TSA、陽性対照）および試験化合物の希釈物をアッセイバッファ（5xの終濃度）で調製する。Fluor de LysTM 基質をアッセイバッファで100μMに希釈する（50倍=2x最終）。Fluor de LysTM発色剤の濃度を、冷アッセイバッファで20倍に希釈する（例えば、50μl+950μlアッセイバッファ）。次に、0.2mM トリコスタチンAを1x発色剤で100倍に希釈する（例えば、1ml中10μl；1x発色剤中のトリコスタチンA終濃度=2μM；HDAC/基質反応液に添加後の終濃度=1μM）。マイクロタイタープレートの適切なウェルにアッセイバッファ、希釈トリコスタチンAまたは試験インヒビターを添加する。陰性対照以外の全てのウェルに、希釈HeLa抽出物または他のHDAC試料を添加する。マイクロタイタープレート中の希釈Fluor de LysTM基質および試料をアッセイ温度（例えば、25℃または37℃に平衡化する。各ウェルに希釈基質（25μl）を添加し、完全に混合してHDAC反応を開始する。HDAC反応を1時間進行させて、Fluor de LysTM発色剤（50μl）を添加して反応を停止する。プレートを室温（25℃）で10〜15分間インキュベートする。350〜380nmの範囲の波長で励起し、440〜460nmの範囲で発光した光を検出し得るマイクロタイタープレートリーディング蛍光測定器で、試料を読む。
【０７６１】
以下の表5-Bには、本発明のそれぞれの化合物およびHDAC、SRC、c-Kit、PDGFおよびABLアッセイにおけるそれらの活性が列挙される。これらのアッセイにおいて、以下の等級：IC50についてI≧10μM、10μM＞II＞1μM、1μM＞III＞0.1μM、およびIV≦0.1μMを使用した。
【０７６２】
2010502743.tif 000149
【０７６３】
セクション6：
2010502743.tif 000150
【０７６４】
2010502743.tif 000151
2010502743.tif 000152
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【０７６５】
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【０７６６】
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【０７６７】
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【０７６８】
2010502743.tif 000157
【０７６９】
実施例1：(R)-4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-(1-(ヒドロキシアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピコリンアミド（化合物1）の調製
工程1a. メチル4-クロロピコリネート（化合物102）
無水DMF（10mL）を、SOCl2（300mL）に、40〜48℃でゆっくり添加した。溶液を室温で10分間攪拌して、化合物101（100.0g、813.0mmol）を30分かけて添加した。得られた溶液を16時間72℃に加熱して（激しいSO2回転）黄色固体を得た。得られた混合物を室温に冷却して、トルエン（500mL）で希釈して、200mLに濃縮した。トルエン添加/濃縮プロセスを2回繰り返した。得られた溶液および固体を氷浴中で200mLのメタノールに添加して、内部温度を55℃未満に維持した。内容物を室温で45分間攪拌して、5℃に冷却し、Et2O（200mL）滴で処理した。得られた固体を濾過して、Et2O（200mL）で洗浄し、35℃で乾燥させ、黄白色固体を得た。固体を温水（500mL、約45℃）に溶解した後、NaHCO3を添加してpHを8〜9に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出して、有機層を濃縮して、灰白色固体の所望の化合物102を得た（118.2g、85％）。LCMS: 172 [M+1]+.
【０７７０】
工程1b. 4-クロロ-N-メチルピコリンアミド（化合物103）
化合物102（10.0g、58.6mmol）のメタノール溶液（4mL）に、5℃未満で、メタノール中のCH3NH2（7.3g、234.4mmol）を添加した。混合物を0〜5℃で2時間攪拌した。溶媒を40〜50℃で蒸発させ、黒黄色固体の表題の化合物103を得た（9.8g、98％)。LCMS: 171 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6): δ 2.80 (d, 3 H), 7.68 (dd, J1 = 5.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.56 (d, 1 H), 8.82 (s, 1 H).
【０７７１】
工程1c. 4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド（化合物105）
無水DMF（150mL）中の4-アミノフェノール（104）（9.6g、88.0mmol）の溶液を、t-BuOK（10.29g、91.7mmol）で処理した。得られた赤茶色混合物を室温で2時間攪拌して、K2CO3（6.5g、47mmol）および化合物103（15.0g、87.9mmol）を添加した。反応物を72℃で一晩攪拌して、50〜60℃で溶媒を蒸発させて反応混合物が残った。混合物を冷却して、飽和NaCl溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて減圧下で濃縮して、明褐色固体の化合物105を得て（17.9g、84％）、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS: 244 [M+1]+.
【０７７２】
工程1d. 4-(4-アミノフェノキシ)ピコリン酸（化合物106）
化合物105（32.4g、130.0mol）を2N KOH（200mL）の溶液に添加した。混合物を100℃で2時間攪拌した。混合物をEtOAcで洗浄した後、水層をpH5に調整した。水層中の水を減圧により除去して残渣が残った。この残渣に少量の水を添加して濾過した。回収した固体を少量の水で洗浄し、乾燥させて106を得た（23.9g、80％）：LCMS: 231 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 6.66 (dd, J = 8.7 Hz,  2 H), 6.88 (dd, J =8.7 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J1 = 5.4 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 5.4 Hz, 1 H).
【０７７３】
工程1e. メチル4-(4-アミノフェノキシ)ピコリネート（化合物107）
SOCl2（6mL）を0℃未満で、メタノール（50mL）中の化合物106（4.0g、8.8mmol）の溶液に滴下した。混合物を70℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、EtOAcおよび水を添加した。NaCO3およびNaOHでPH値を8〜9に調整した。混合物をEtOAcで3回洗浄した。有機層を回収して濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物107が得られる粗生成物を得た（2.1g、68％）：LCMS: 245 [M+1]+.
【０７７４】
工程1f. メチル4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピコリネート(化合物109)
CH2Cl2（12mL）中の4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート（108）（4.97g、20.0mmol）の溶液を、0℃で、CH2Cl2（12mL）中の化合物107（4.50g、20.0mmol）の懸濁物に滴下した。得られた混合物を室温で22時間攪拌した。得られた黄色固体を濾過して回収し、CH2Cl2（2x10mL）で洗浄して灰白色固体の化合物109を得た（7.90g、85％）：LCMS: 466 [M+1]+.
【０７７５】
工程1g. 4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピコリン酸（化合物110）
LiOH.H2O（1.08g、25.60mmol）を8mLのメタノール中の化合物109（3.0g、6.4mmol）中の溶液に添加した。上記混合物に、即座に水（4mL）を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。上記混合物のPH値を5に調整して、メタノールを蒸発させた。得られた固体を濾過して灰色固体の化合物110を得た（2.66g、92％）：LCMS: 452 [M+1]+.
【０７７６】
工程1h. (R)-メチル2-(4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピコリンアミド)プロパノエート（化合物111-1）
Et3N（336.0mg、3.3mmol）を6mL DMF中のメチル3-アミノプロパノエート塩酸塩（130.0mg、0.93mmol）の溶液に添加した。次いで、上記の混合物に化合物110（300.0mg、0.67mmol）、HOBt（135.0mg、0.998mmol）およびEDCI（191.0mg、0.998mmol）を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒DMFを50℃で蒸発させ、100mLの酢酸エチルおよび10mLの水を添加した。有機層を水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物111-1を得た（242.0mg、68％）：LCMS: 537 [M+1]+.
【０７７７】
工程1i. (R)-4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-(1-(ヒドロキシアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピコリンアミド（化合物1）
メタノール（24mL）中の攪拌した塩酸ヒドロキシルアミン（4.67g、67.0mmol）の溶液に、0℃でメタノール（14mL）中の水酸化カリウム（5.61g、100.0mmol）の溶液を添加した。添加後、混合物を0℃で30分間攪拌して、低温で静置させた。得られた沈殿物を単離して、溶液を調製して、遊離ヒドロキシルアミンを得た。
【０７７８】
化合物111-1（100.0mg、0.19mmol）を含むフラスコに、メタノール（4.0mL）中のヒドロキシルアミンの飽和水溶液を添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。次いでそれを、酢酸を用いてpH7に調整した。混合物を濃縮して残渣を得て、これを水で洗浄して、カラムクロマトグラフィーで精製して白色固体の生成物1が得られる粗生成物を得た（40mg、39％）。LCMS: 538 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 4.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.15 ( m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 4H), 8.11 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.56 (s, 1H).
【０７７９】
実施例2. 4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-(3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル)ピコリンアミド（化合物2）の調製
工程2a. メチル 3-(4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピコリンアミド)プロパノエート（化合物111-2）
化合物111-1（実施例1）について記載されるものと同様の手順を用いて、化合物110（300.0mg、0.66mmol）から、表題の化合物111-2を調製した（110mg、31％）：537 [M+1]+.
【０７８０】
工程2b. 4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-(3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル)ピコリンアミド（化合物2）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物111-2（110.0mg、0.20mmol）から、固体の表題の化合物2を調製した（50mg、47％）：LCMS: 468 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.47 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.38 (d, J = 2.4, 1H), 7.60-7.70 (m, 4H), 8.15 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.78 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).
【０７８１】
実施例3. 4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-(4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)ピコリンアミド（化合物3）の調製
工程3a. メチル4-(4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピコリンアミド)ブタノエート（化合物111-3）
化合物111-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物110（300.0mg、0.66mmol）から、表題の化合物111-3を調製した（95mg、26％）：LCMS: 551 [M+1]+.
【０７８２】
工程3b. 4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-(4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)ピコリンアミド（化合物3）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物111-3（95mg、0.17mmol）から、固体の表題の化合物3を調製した（45mg、48％）：LCMS: 552 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.70-1.77 (m, 2H), 1.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22-3.29 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 3H), 7.37 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.58-7.69 (m, 4H), 8.13 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.0Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.88 (t, J = 6.0Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 10.37 (s, 1H). 
【０７８３】
実施例4：4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル)ピコリンアミド（化合物5）の調製
工程4a. メチル6-(4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピコリンアミド)ヘキサノエート（化合物111-5）
化合物111-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物110（300.0mg、0.66mmol）から、表題の化合物111-5を調製した（118mg、31％）：LCMS: 579 [M+1]+.
【０７８４】
工程4b. 4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル)ピコリンアミド（化合物5）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物111-5（80.0mg、0.14mmol）から、固体の表題の化合物5を調製した（50mg、62％）：LCMS: 580 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.18-1.26 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 4H), 1.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19-3.23 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 3H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55-7.66 (m, 4H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 10.26 (s, 1H). 
【０７８５】
実施例5：4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピコリンアミド（化合物6）の調製
工程5a. メチル7-(4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピコリンアミド)ヘプタノエート（化合物111-6）
化合物111-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物110（300.0mg、0.66mmol）から、表題の化合物111-6を調製した（130mg、33％）：LCMS: 593 [M+1]+.
【０７８６】
工程5b. 4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピコリンアミド（化合物6）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物111-6（80.0mg、0.14mmol）から、固体の表題の化合物6を調製した（62mg、75％）：LCMS: 594 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.16-1.23 (m, 4H), 1.45-1.49 (m, 4H), 1.89-1.94 (m, 2H), 3.20-3.33 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 3H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55-7.66 (m, 4H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
【０７８７】
実施例6：4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-(8-(ヒドロキシアミノ)-8-オキソオクチル)ピコリンアミド（化合物7）の調製
工程6a. メチル8-(4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピコリンアミド)オクタノエート（化合物111-7）
化合物111-1（実施例1）について記載されたものと同様手順を用いて、化合物110（300.0mg、0.66mmol）から表題の化合物111-7を調製した（140mg、35％）：LCMS: 607 [M+1]+.
【０７８８】
工程6b. 4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-(8-(ヒドロキシアミノ)-8-オキソオクチル)ピコリンアミド（化合物7）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物111-7（80.0mg、0.13mmol）から固体の表題の化合物7を調製した（50mg、63％）：LCMS: 608 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.23-1.25 (m, 6H), 1.46-1.51 (m, 4H), 1.89-1.94 (m, 2H), 3.21-3.34 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55-7.66 (m, 4H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
【０７８９】
実施例7：4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-ヒドロキシピコリンアミド（化合物36）の調製
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物109（100.0mg、0.22mmol）から白色固体の表題の化合物36を調製した（30mg、29％）：LCMS: 467[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.10-7.18 (m, 3H), 7.31 (d, J = 2.4, 2H), 7.57-7.67 (m, 4H), 8.10 (s, 1H), 8.45 (d, J = 3.3Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 11.42 (s, 1H).
【０７９０】
実施例8：1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(2-(5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンタンアミド)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)ウレア（化合物9）の調製
工程8a. 1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア（化合物201）
化合物110（345mg、0.8mmol）、DMF（7mL）およびトリエチルアミン（0.2mL）の混合物を60℃で1時間攪拌した。次いで、混合物を0℃に冷却してDPPA（280mg、1.0mmol）を添加した。混合物を一晩攪拌した。水（3.5mL）中のHOAc（3.5mL）を混合物に添加した。混合物を90℃で1時間加熱して、氷冷NaOH溶液（140mLのH2O中5.25g）に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出して水で洗浄した。有機層を回収して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動層：酢酸エチル/メタノール=4:1）で精製し、淡黄色固体の化合物201を得た（123mg、37.5％）。LC-MS: 423 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.70 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 5.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.10 (m, 1H), 7.02〜7.06 (m, 1H), 7.48〜7.61 (m, 4H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.76 (s, 1H).
【０７９１】
工程8b. メチル5-(4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-5-オキソペンタノエート（化合物202-9）
化合物201（120mg、0.3mmol）、トリエチルアミン（61mg、0.6mmol）、Cu粉末（38mg、0.6mmol）、Zn粉末（39mg、0.6mmol）およびメチレンクロライド（2mL）の混合物を40℃に加熱した。上記混合物に、メチル5-クロロ-5-オキソペンタノエート（47mg、0.3mmol）を添加した。反応をTLCでモニターした。反応の終了後、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動層：酢酸エチル/メタノール=4:1）で精製して、白色固体のメチル化合物202-9を得た（160mg、96.6％）：LC-MS: 551 [M+1]+.
【０７９２】
工程8c. 1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(2-(5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンタンアミド)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)ウレア（化合物9）
化合物202-9（160mg、0.3mmol）を新しく調製したNH2OHメタノール溶液（1.8mmol）に溶解した。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をHOAcで中和した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、分取液体クロマトグラフィーで精製して白色固体の化合物9を調製した（20mg、12.5％）。融点：144〜145℃。LC-MS: 552 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.72 (m, 2H), 1.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.6 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.52〜7.63 (m, 5H), 8.13 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).
【０７９３】
実施例9：1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(2-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)ウレア（化合物10）の調製
工程9a. メチル 6-(4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサノエート（化合物202-10）
化合物202-9（実施例8）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物201（77.0mg、0.18mmol）、トリエチルアミン（36mg、0.36mmol）、Cu粉末（12mg、0.18mmol）、Zn粉末（12mg、0.18mmol）およびメチレンクロライド（2mL）から、白色固体の表題の化合物202-10を調製した（100mg、97％）：LC-MS: 565 [M+1]+.
【０７９４】
工程9b. 1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(2-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)ウレア（化合物10）
化合物9（実施例8）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物202-10（100mg、0.18mmol）および新しく調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（1.8mmol）から、白色固体の表題の化合物10を調製した（13mg、13％）：LC-MS: 566 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.45 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.63 (m, 3H),8.13 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
【０７９５】
実施例10：1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(2-(8-(ヒドロキシアミノ)-8-オキソオクタンアミド)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)ウレア（化合物12）の調製
工程10a. メチル8-(4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-8-オキソオクタノエート（化合物202-12）
化合物202-9（実施例8）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物201（300mg、0.7mmol）、トリエチルアミン（141mg、1.4mmol）、Cu粉末（45mg、0.7mmol）、Zn粉末（45mg、0.7mmol）およびメチレンクロライド（10mL）から、白色固体の表題の化合物202-12を調製した（166mg、39.4％）：LC-MS: 593 [M+1]+.
【０７９６】
工程10b. 1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(2-(8-(ヒドロキシアミノ)-8-オキソオクタンアミド)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)ウレア（化合物12）
化合物9（実施例8）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物202-12（160mg、0.3mmol）および新しく調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（1.8mmol）から、白色固体の表題の化合物12を調製した（25mg、15.6％）：融点：171〜175℃。LC-MS: 594 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.21 (s, 4H), 1.47 (m, 4H), 1.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.62 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.64 (m, 3H),8.12 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).
【０７９７】
実施例11：3-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシプロパンアミド（化合物13）の調製
工程11a. 1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)ウレア（化合物301）
AlLiH4（0.323g、8.5mmol）を、30mLのTHF中の化合物109（3.3g、7.1mmol）の溶液に、窒素下で添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。水（0.3mL）、15％ NaOH溶液（0.3mL）および水（0.9mL）を混合物に添加した。混合物を濾過して濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール=9:1）で精製して白色固体の化合物301が得られる粗生成物を得た（1.75g、47％）：LCMS: 438 [M+1]+.
【０７９８】
工程11b. 1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(2-(クロロメチル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)ウレア（化合物302）
トルエン（22mL）中のSOCl2（25mL、25mmol）の溶液を-10℃に冷却した。化合物301（1.0g、2.3mmol）を、0.5時間かけて上記の冷混合物に添加した。次いで、温度を徐々に0℃まで上げ、混合物を0℃で2時間攪拌した。冷反応混合物を濾過して、固体をトルエンおよびエーテルで洗浄した。粗生成物を水に懸濁してNa2CO3で中和した。混合物を10分間攪拌して濾過した。固体を水で完全に洗浄して、減圧下で乾燥させて、黄白色固体の表題の化合物302を得た（0.84g、80％）：LCMS: 456 [M+1]+.
【０７９９】
工程11c. エチル3-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)プロパノエート（化合物303-13）
メタノール中のエチル3-アミノプロパノエート塩化水素（270mg、1.76mmol）の溶液をKOH（66mg、1.76mmol）で中和した。混合物を室温で10分間攪拌して、メタノールを蒸発させた。DMF（4mL）および302（200mg、0.44mmol）を添加した。混合物を室温で8時間攪拌した。DMFを減圧により蒸発させて残渣を得て、30mLの酢酸を添加した。混合物を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過および濃縮して303-13を得て（143mg、60.5％）、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS: 537 [M+1]+.
【０８００】
工程11d. 3-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシプロパンアミド（化合物13）
メタノール中のヒドロキシルアミンの調製：塩酸（4.67g、67mmol）をメタノール（24mL）に溶解して溶液Aを作製した。水酸化カリウム（5.61g、100mmol）をメタノール（14mL）に溶解して溶液Bを作製した。溶液Aを0℃に冷却して、溶液Bを溶液Aに滴下した。混合物を0℃で30分間攪拌して、沈殿物を濾過し、メタノール中のヒドロキシルアミンを得た。
【０８０１】
化合物303-13（143mg、0.27mmol）を含むフラスコに、上記の新しく調製したメタノール中のヒドロキシルアミン（4.0mL）の溶液を添加した。混合物を室温で30分間攪拌して、酢酸を用いてpH7に調整した。混合物を濃縮して、水で洗浄し、分取HPLCで精製して白色固体の表題の化合物13が得られる残渣を得た（64mg、45.2％）：LCMS: 524 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.12 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.71 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 6.73 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.55-7.68 (m, 4 H), 8.12 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 6 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.36 (s, 1H).
【０８０２】
実施例12：6-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物16）の調製
工程12a. メチル 6-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)ヘキサノエート（化合物303-16）
化合物303-13（実施例11）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物302（200mg、0.44mmol）およびメチル6-塩酸アミノヘキサノエート（318mg、1.76mmol）から表題の化合物303-16を調製した（108mg、43％）：LCMS: 565 [M+1]+.
【０８０３】
工程12b. 6-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物16）
化合物13（実施例11）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物303-16（108mg、0.19mmol）から白色固体の表題の化合物16を調製した（48mg、45％）：LCMS: 566 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20-1.27 (m, 2 H), 1.33-1.49 (m, 4 H), 2.43-3.48 (m, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 6.74 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.55-7.68 (m, 4 H), 8.12 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 6 Hz, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 9.36 (s, 1H).
【０８０４】
実施例13：7-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物17）の調製
工程13a. メチル7-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)ヘプタノエート（化合物303-17）
化合物303-13（実施例11）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物302（200mg、0.44mmol）およびメチル7-塩酸アミノヘプタノエート（343mg、1.76mmol）から表題の化合物303-17を調製した（87mg、34％）：LCMS: 579 [M+1]+.
【０８０５】
工程13b. 7-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物17）
化合物13（実施例11）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物303-17（87mg、0.15mmol）から白色固体の表題の化合物17を調製した（36mg、41％）：LCMS: 580 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.22 (s, 4 H), 1.34-1.37 (m, 2 H), 1.49 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1.94 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.43-2.48 (m, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 6.75 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 3 H),  7.55-7.69 (m, 4 Hz), 8.12 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 6 Hz, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H),  10.35 (s, 1H).
【０８０６】
実施例14：8-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシオクタンアミド（化合物18）の調製
工程14a. メチル8-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)オクタノエート（化合物303-18）
化合物303-13（実施例11）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物302（200mg、0.44mmol）およびメチル8-塩酸アミノオクタノエート（368mg、1.76mmol）から表題の化合物303-18を調製した（118mg、42.9％）：LCMS: 593 [M+1]+.
【０８０７】
工程14b. 8-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシオクタンアミド（化合物18）
化合物13（実施例11）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物303-18（118mg、0.20mmol）から白色固体の表題の化合物18を調製した（73mg、62％）：LCMS: 594 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.24 (s, 6 H), 1.46-1.51 (m, 4 H), 1.92 (t, J = 9 Hz, 2 H), 3.21-3.34 (m, 2 H), 7.14-7.19 (m,  3 H), 7.37 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.60-7.70 (m, 4 Hz), 8.14 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.79 (t, J = 6 Hz, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 10.32 (s, 1H).
【０８０８】
実施例15：N1-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-N4-ヒドロキシスクシンアミド（化合物19）の調製
工程15a. 4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピコリンアミド（化合物401）
MeOH（10mL）中の化合物109（1.16g、2.5mmol）、NH3（0.25g、15.0mmol）の溶液を室温で6時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して、粗製物を水で洗浄し、明黄色固体の化合物401を得た（1.08g、96.2％）：LCMS: 451 [M+1]+.
【０８０９】
工程15b. 1-(4-(2-(アミノメチル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア（化合物402）
密封したチューブ中の化合物401（1.0g、2.2mmol）、BH3（6mL、1mol/L）、THF（10mL）の混合物を100℃（オイルバス）で窒素雰囲気下、6時間攪拌した。混合物を冷却して、MeOH（1.5mL）および濃HCl（1.5mL）で処理し、100℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却して、Na2CO3（4mol/L）でpH10に調整した。高真空下で溶媒を除去し、褐色固体の粗生成物402を得た（0.6g、67.8％）：LCMS: 437 [M+1]+.
【０８１０】
工程15c. メチル 4-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-4-オキソブタノエート（化合物403-19）
化合物402（100mg、0.23mmol）、4-メトキシ-4-オキソブタン酸（36mg、0.27mmol）、EDCI（58mg、0.30mmol）、HOBt（40mg、0.30mmol）、トリメチルアミン（81mg、0.80mmol）および無水DMF（2mL）の混合物を室温で16時間攪拌した。高真空下で溶媒を除去して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH=10/1）で粗製物を精製して、黄色固体の目的の化合物403-19を得た（78mg、62％。LCMS: 551 [M+1]+.
【０８１１】
工程15d. N1-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-N4-ヒドロキシスクシンアミド（化合物19）
化合物13（実施例11）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物403-19（78mg、0.14mmol）から、明黄色固体の表題の化合物19を調製した（63mg、81％）：LCMS: 552 [M+1] +; 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.20 ( t, J = 6 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 6 Hz, 2H),  4.28 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 3Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9Hz, 2H), 7.55-7.68 (m, 4H), 8.12 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H),  8.69 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 10.38 (s, 1H).
【０８１２】
実施例16：N1-((4-(4-(3-(4-クロロ-3(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-N5-ヒドロキシグルタルアミド（化合物20）の調製
工程16a. メチル4-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-4-オキソブタノエート（化合物403-20）
化合物403-19（実施例15）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物402（85mg、0.20mmol）および5-メトキシ-5-オキソペンタン酸（35mg、0.24mmol）から、黄色固体の表題の化合物403-20を調製した（50mg、44.3％）：LCMS: 565 [M+1]+.
【０８１３】
工程16b. N1-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-ピリジン-2-イル)メチル)-N5-ヒドロキシグルタルアミド（化合物20）
化合物13（実施例11）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物403-20（45mg、0.08mmol）から明黄色固体の表題の化合物20を調製した（40mg、88.5％）：m.p. 161.8〜164.9℃、LCMS: 566 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.69 (m, 2H), 1.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.62 (m, 4H), 8.17 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 9.51 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 10.61 (s, 1H).
【０８１４】
実施例17：N1-((4-(4-(3-(4-クロロ-3(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-N6-ヒドロキシアジパミド（化合物21）の調製
工程17a. 6-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-6-オキソヘキサンパーオキソ酸（oxohexaneperoxoic acid）（化合物403-21）
化合物403-19（実施例15）について記載したものと同様の手順を用いて、化合物402（100mg、0.23mmol）および6-メトキシ-6-オキソヘキサン酸（43mg、0.27mmol）から、黄色固体の表題の化合物403-21を調製した（84 mg, 63 ％）：LCMS: 581 [M+1]+.
【０８１５】
工程17b. N1-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-N6-ヒドロキシアジパミド（化合物21）
化合物13（実施例11）について記載したものと同様の手順を用いて、化合物403-21（80mg、0.14mmol）から明黄色固体の表題の化合物21を調製した（56mg、69％）：LCMS: 582 [M+1] +;  1H NMR (DMSO-d6): δ 1.45 (s, 4H), 1.94 ( t, J = 6 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 6 Hz, 2H),  4.27 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 7.10 (d, J = 9Hz, 2H), 7.56-7.69 (m, 4H), 8.12 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6 Hz, 2H),  8.69 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
【０８１６】
実施例18：N1-((4-(4-(3-(4-クロロ-3(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-N8-ヒドロキシオクタンジアミド（化合物23）の調製
工程18a. メチル8-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-8-オキソオクタノエート（化合物403-23）
化合物403-19（実施例15）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物402（100mg、0.23mmol）および8-メトキシ-8-オキソオクタン酸（51mg、0.27mmol）から黄色固体の表題の化合物403-23を調製した（93mg、67％）：LCMS: 607 [M+1]+.
【０８１７】
工程18b. N1-((4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-N8-ヒドロキシオクタンジアミド（化合物23）
化合物13（実施例11）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物403-23（88mg、0.14mmol）から明黄色固体の表題の化合物23を調製した（52mg、61％）：LCMS: 608 [M+1] +; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20-1.23 (m, 4H), 1.14-1.45 (s, 4H), 1.93 ( t, J = 6 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 6 Hz, 2H),  4.26 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.72-6.77 (m, 2H), 7.06 (d, J= 9Hz, 2H), 7.56-7.71 (m, 4H), 8.19 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
【０８１８】
生物アッセイ：
前述のように、本発明に規定された誘導体は、抗増殖活性を有する。これらの特性を、例えば以下に記載の1つ以上の手順を用いて評価し得る：
【０８１９】
(a) 試験化合物がキナーゼを阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
Rafキナーゼアッセイは、改変されたRafキナーゼアッセイキット（B-Raf, Upstate, カタログ番号17-359; C-Raf, Upstate, カタログ番号17-360）のプロトコールに従って行った。簡単には、アッセイバッファ、ATP、基質およびRafキナーゼを96ウェルアッセイプレート中で混合した。最終のキナーゼアッセイ混合物は、20mM MOPS、pH7.2、25mMβグリセロールホスフェート、5mM EGTA、1mMオルトバナジン酸ナトリウム、1mM DTT、250μM ATPおよび37.5mM塩化マグネシウム、0.1μg/ウェルのRafキナーゼ、および1μg/ウェルのMEK-1基質タンパク質を含んだ。アッセイ試料を室温で30分間インキュベートした。EDTA、pH8を添加して終濃度25mMとしてキナーゼ反応を停止させた。10μlの反応試料をニトロセルロースフィルターにスポットして、ブロッキング溶液中の1μg/mlの抗ホスホMEK-1抗体（Licor Bioscience、カタログ番号927-40000）を添加してドットブロットを行った。次いで、ニトロセルロースフィルターを、二次IRDye 800CWヤギ抗ウサギ抗体（Licor Bioscience、カタログ番号926-32211）とインキュベートして、Odyssey imager（Licor Bioscience）でシグナルを読んだ。
【０８２０】
化合物がVEGFR2キナーゼ活性を阻害する能力は、HTScanTMVEGFR2キナーゼアッセイキット（Cell Signaling Technologies, Danvers, MA）を使用してアッセイした。VEGFR2チロシンキナーゼは、アミノ末端がGST-HIS6トロンビン切断サイトに融合したヒトVEGFR2 cDNAキナーゼドメイン（Asp805-Val1356）（GenBank受託番号AF035121）断片を含む構築物から、バキュロウイルス発現系を用いて製造した。タンパク質は、グルタチオンアガロースを使用して、ワンステップアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。抗ホスホチロシンモノクローナル抗体P-Tyr-100を使用して、ビオチニル化基質ペプチド（VEGFR2、ビオチン-ガストリン前駆体（Tyr87））のリン酸化を検出した。60mM HEPES、5mM MgCl2 5mM MnCl2 200μM ATP、1.25mM DTT、3μM Na3VO4、1.5mMペプチド、および50ng EGFレセプターキナーゼ中で酵素活性を試験した。DELFIA(登録商標)Europium-標識抗マウスIgG（PerkinElmer, #AD0124）、DELFIA(登録商標)増強溶液（PerkinElmer, #1244-105）、およびDELFIA(登録商標)ストレプトアビジンコート、96ウェルプレート（PerkinElmer, AAAND-0005）からなるDELFIAシステム（PerkinElmer, Wellesley, MA）を用いて結合した抗体を検出した。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定し、相対蛍光単位（RFU）として報告した。データはGraphPad Prism（v4.0a）を用いてプロットし、IC50はシグモイド容量応答曲線適合アルゴリズムを用いて計算した。
【０８２１】
試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して、20mM作業ストック濃度を得た。それぞれのアッセイは、以下のように設定した：100μlの10mM ATPを1.25mlの6mM基質ペプチドに添加した。混合物をdH2Oで2.5mlに希釈して、2X ATP/基質カクテルを作製した（[ATP]=400mM、[基質]=3mM）。酵素を、-80℃から氷中にすぐに移した。酵素を氷上で融解した。4℃で簡単に微小遠心分離を行い、液体をバイアルの底に落とした。すぐに氷中に戻した。10μlのDTT（1.25mM）を2.5mlの4X HTScanTMチロシンキナーゼバッファ（240mM HEPES pH7.5、20mM MgCl2、20mM MnCl、12mM NaVO3）に添加して、DTT/キナーゼバッファを作製した。1.25mlのDTT/キナーゼバッファを酵素チューブに移して4X反応カクテルを作製した（[酵素]=4X反応カクテル中、4ng/μL）。12.5μlの4X反応カクテルを、12.5μl/ウェルの前もって希釈した目的の化合物（通常およそ10μM）と、5分間、室温でインキュベートした。25μlの2X ATP/基質カクテルを25μl/ウェルのプレインキュベートした反応カクテル/化合物に添加した。反応プレートを室温で30分間インキュベートした。反応を止めるために50μl/ウェルのストップバッファ（50mM EDTA、pH8）を添加した。25μlのそれぞれの反応物および75μlのdH2O/ウェルを、96ウェルストレプトアビジンコートプレートに移して、室温で60分間インキュベートした。200μl/ウェルのPBS/T（PBS、0.05％ Tween-20）で3回洗浄した。一次抗体、ホスホ-チロシンmAb（P-Tyr-100）を、1％ウシ血清アルブミン（BSA）を含んだPBS/Tで1:1000に希釈した。100μl/ウェルの一次抗体を添加した。室温で60分間インキュベートした。200μl/ウェルのPBS/Tで3回洗浄した。Europium標識抗マウスIgGを、1％BSAを含んだPBS/Tで1:500に希釈した。100μl/ウェルの希釈抗体を添加した。室温で30分間インキュベートした。200μl/ウェルのPBS/Tで5回洗浄した。100μl/ウェルのDELFIA(登録商標)増強溶液を添加した。室温で5分間インキュベートした。615nmの蛍光発光を適当な時間分解プレートリーダーで検出した。
【０８２２】
(b) 試験化合物がHDAC酵素活性を阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
HDAC蛍光測定アッセイキット（AK-500, Biomol, Plymouth Meeting, PA）を用いて、HDACインヒビターをスクリーニングした。試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して、20mMの作業ストック濃度を得た。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定し、相対蛍光単位（RFU）として報告した。GraphPad Prism（v4.0a）を用いてデータをプロットし、シグモイド容量応答曲線適合アルゴリズムを用いてIC50を計算した。
【０８２３】
それぞれのアッセイは以下のように設定した：全てのキット内容物を解凍して、使用するまで氷上に維持した。HeLa核抽出物を、アッセイバッファ（50mM Tris/Cl、pH8.0、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2）で1:29に希釈した。トリコスタチンA（TSA、陽性対照）およびアッセイバッファ（5xの終濃度）中で試験化合物の希釈物を調製した。Fluor de LysTM 基質をアッセイバッファで100μMに希釈した（50倍=2x最終）。Fluor de LysTM発色剤の濃度を、冷アッセイバッファで20倍に希釈した（例えば、50μl+950μlアッセイバッファ）。次に、0.2mM トリコスタチンAを1x発色剤で100倍に希釈した（例えば、1ml中10μl；1x発色剤中のトリコスタチンA終濃度=2μM；HDAC/基質反応液に添加後の終濃度=1μM）。マイクロタイタープレートの適切なウェルにアッセイバッファ、希釈トリコスタチンAまたは試験インヒビターを添加した。陰性対照以外の全てのウェルに、希釈HeLa抽出物または他のHDAC試料を添加した。マイクロタイタープレート中の希釈Fluor de LysTM基質および試料をアッセイ温度（例えば、25℃または37℃に平衡化した。各ウェルに希釈基質（25μl）を添加し、完全に混合してHDAC反応を開始させた。HDAC反応を1時間行ない、Fluor de LysTM発色剤（50μl）を添加して反応を停止させた。プレートを室温（25℃）で10〜15分間インキュベートした。350〜380nmの範囲の波長で励起し、440〜460nmの範囲で発光した光を検出し得るマイクロタイタープレートリーディング蛍光測定器で、試料を読んだ。
【０８２４】
以下の表6-Bには、本発明のそれぞれの化合物およびHDAC、VEGFR2およびRAFアッセイにおけるそれらの活性が列挙される。これらのアッセイにおいて、以下の等級：IC50についてI≧10μM、10μM＞II＞1μM、1μM＞III＞0.1μM、およびIV≦0.1μMを使用した。
【０８２５】
2010502743.tif 000158
【０８２６】
セクション7：
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【０８２７】
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【０８２８】
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【０８２９】
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【０８３０】
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【０８３１】
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【０８３２】
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【０８３３】
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【０８３４】
実施例1：2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)-N-ヒドロキシアセトアミド（化合物1）の調製
工程1a. 5-ブロモ-6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール（化合物102）
化合物101（10.0g、50.0mmol）、無水アセトニトリル（150mL）、TFA（11.4g、100.0mmol）およびNIS（33.7g、150.0mmol）の溶液を室温で24時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して、粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油）で精製して、白色固体の化合物102を得た（18.5g、91％): 1H NMR (DMSO-d6) δ 5.99 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.26 (s, 1H).
【０８３５】
工程1b. 6-アミノ-7H-プリン-8(9H)-チオン（化合物104）
4,5,6-トリアミノピリミジンスルフェート（50.0g、223.0mmol）、NaOH（19.7g、493.0mmol）および水（500mL）の混合物を、全ての固体が溶解するまで80℃に加熱した。溶液を0〜5℃に冷却して、1N HClでpHを7.0に調整して、その後、白色針状の結晶化遊離塩基を得た（27.6g、99％）。1,2-ジクロロベンゼン（60mL）中の4,5,6-トリアミノピリミジン103（10.0g、80.0mmol）、チオウレア（18.3g、240.0mmol）の混合物を160℃で14時間攪拌した。室温に冷却して、混合物を凝固させた。透明の液体を廃棄して、固体を粉末にし、ブラインで希釈した。混合物を室温で2時間攪拌し、濾過して粗生成物を得た。粗生成物をブラインおよびエーテルで洗浄し、乾燥させて明黄色固体の表題の化合物104を得た（7.35g、54.9％）。1H NMR (DMSO-d6) δ 6.77 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 12.06 (s, 1H), 13.05 (s, 1H).
【０８３６】
工程1c. 8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-6-アミン（化合物105）
無水DMF（100mL）中の化合物104（5.0g、30.0mmol）、化合物102（14.7g、45.0mmol）、ネオキュプロリン水和物（0.625g、3.0mmol）、CuI（0.571g、3.0mmol）およびNaO-t-Bu（3.5g、36.0mmol）の混合物を、110℃（オイルバス）で、窒素雰囲気下、24時間攪拌した。高真空下で溶媒を除去し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH：30/1）で粗製物を精製して、黄色固体の目的の化合物105を得た（5.3g、48.2％）：LCMS: 366 [M]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.09 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H).
【０８３７】
工程1d. エチル2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)アセテート（化合物106-1）
化合物105（1.0g、2.73mmol）、Cs2CO3（1.5g、4.64mmol）、エチル2-ブロモアセテート（0.685g、4.1mmol）および無水DMF（40mL）の混合物を、室温で6時間攪拌した。高真空下で溶媒を除去して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH：100/1）で粗製物を精製して、白色固体の表題の化合物106-1を得た（0.65g、52.6％）。LCMS: 452 [M]+.
【０８３８】
工程1e. 2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)-N-ヒドロキシアセトアミド（化合物1）
メタノール（24mL）中の攪拌した塩酸ヒドロキシルアミン（4.67g、67.0mmol）の溶液に、0℃で、メタノール（14mL）中の水酸化カリウム（5.61g、100.0mmol）の溶液を添加した。添加の後、混合物を0℃で30分間攪拌して、低温で静置した。得られた沈殿物を単離して、溶液を調製して遊離ヒドロキシルアミンを得た。
【０８３９】
化合物106-1（300mg、0.66mmol）および飽和NH2OH溶液（1.77M、5mL）の混合物を室温で30分間攪拌した。混合物をAcOHでpH7.0に調整して、溶媒を除去した。固体を水で希釈して濾過し、白色固体の化合物1を得た（85mg、29.2％）。m.p. 230℃（分解）、LCMS: 439 [M]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 4.84 (s, 2H), 6.04 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.98 (s, 1H).
【０８４０】
実施例2：4-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)-N-ヒドロキシブタンアミド（化合物3）の調製
工程2a. エチル4-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)ブタノエート（化合物106-3）
化合物106-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物105（1.0g、2.73mmol）、Cs2CO3（1.5g、4.64mmol）、エチル4-ブロモブタノエート（800mg、4.1mol）から、白色固体の表題の化合物106-3を調製した（280mg、21.4％）：LCMS: 480.34 [M]+.
【０８４１】
工程2b. 4-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)-N-ヒドロキシブタンアミド（化合物3）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物106-3（280mg、0.58mmol）およびNH2OH溶液（1.77M、5mL）から、白色固体の表題の化合物3を調製した（207mg、76％）：m.p. 164.7〜181.0℃、LCMS: 468 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.93 (s, 4H), 4.14 (t, 2H, J= 6.3 Hz), 6.07 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
【０８４２】
実施例3：5-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)-N-ヒドロキシペンタンアミド（化合物4）の調製
工程3a. メチル5-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)ペンタノエート（化合物106-4）
化合物106-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物105（1.0g、2.73mmol）、Cs2CO3（1.5g、4.64mmol）、エチル5-ブロモペンタノエート（800mg、4.1mol）から、淡黄色固体の表題の化合物106-4を調製した（463mg、35.3％）：LCMS: 480 [M]+.
【０８４３】
工程3b. 5-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)-N-ヒドロキシペンタンアミド（化合物4）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物106-4（463mg、0.96mmol）およびNH2OH溶液（1.77M、5mL）から、白色固体の表題の化合物4を調製した（130mg、28％）：m.p. 191.8〜195.7℃、LCMS: 481[M]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.43 (q, 2H, J1= 6.9 Hz, J2= 14.7 Hz), 1.68 (m, 2H), 1.94 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 4.14 (t, 2H, J= 6.9 Hz)), 6.10 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
【０８４４】
実施例4：6-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物5）の調製
工程4a. エチル6-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)ヘキサノエート（化合物106-5）
化合物106-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物105（1.0g、2.73mmol）、Cs2CO3（1.5g、4.64mmol）、エチル6-ブロモヘキサノエート（914mg、4.1mol）から、黄色固体の表題の化合物106-5を調製した（0.35g、25.2％）：LCMS: 508 [M]+.
【０８４５】
工程4b. 6-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物5）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物106-5（350mg、0.7mmol）およびNH2OH溶液（1.77M、5mL）から、淡黄色固体の表題の化合物5を調製した（200mg、57.6％）：m.p. 159.6〜169℃、LCMS: 496 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.18 (q, 2H, J1= 6.3 Hz, J2= 14.7 Hz) 1.48 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.90 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 4.14 (t, 2H, J= 6.9 Hz), 6.11 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
【０８４６】
実施例5：7-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物6）の調製
工程5a. エチル7-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)ヘプタノエート（化合物106-6）
化合物106-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物105（1.0g、2.73mmol）、Cs2CO3（1.5g、4.64mmol）、エチル7-ブロモヘプタノエート（972mg、4.1mol）から、黄色固体の表題の化合物106-6を調製した（542mg、43.7％）：LCMS: 522 [M]+.
【０８４７】
工程5b. 7-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物6）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物106-6（542mg、0.66mmol）およびNH2OH溶液（1.77M、5mL）から、白色固体の表題の化合物6を調製した（130mg、24.8％）：m.p. 193.9〜193.9℃、LCMS: 511 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.20 (m, 4H), 1.43 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.90 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 4.13 (t, 2H, J= 6.9 Hz), 6.10 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
【０８４８】
実施例6：6-(6-アミノ-8-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-9H-プリン-9-イル)-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物11）の調製
工程6a. 8-(3-メトキシフェニルチオ)-9H-プリン-6-アミン（化合物201）
無水DMF（20mL）中の化合物104（2.0g、12mmol）、1-ヨード-3-メトキシベンゼン（4.21g、18mmol）、1,10-フェナントロリン水和物（0.24g、1.2mmol）、CuI（0.23g、1.2mmol）およびNaOt-Bu（1.38g、14.4mmol）の混合物を110℃（オイルバス）で窒素雰囲気下、24時間攪拌した。高真空下で溶媒を除去し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH=30/1）で粗製物を精製して、黄色固体の目的の化合物201を得た（0.86g、26％）：LCMS: 274 [M+1]+.
【０８４９】
工程6b. 8-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-9H-プリン-6-アミン（化合物202）
化合物201（0.69mg、2.52mmol）、NIS（3.4g、15.12mmol）、トリフルオロ酢酸（1.44g、12.6mmol）およびアセトニトリル（150mL）の混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を除去して、残渣を飽和NaHCO3水溶液に懸濁し、得られた固体を回収して乾燥させ、淡黄色固体の化合物202を得た（810mg、80％）：LCMS: 400 [M+1]+.
【０８５０】
工程6c. エチル6-(6-アミノ-8-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-9H-プリン-9-イル)ヘキサノエート（化合物203-11）
化合物202（102mg、0.25mmol）、Cs2CO3（98mg、0.3mmol）、エチル6-ブロモヘキサノエート（56mg、0.25mol）および無水DMF（5mL）の混合物を60℃で2時間攪拌した。高真空下で溶媒を除去して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル=1/2）で粗製物を精製して、黄色固体の化合物203-11を得た（52mg、38％）。LCMS: 542 [M+1]+.
【０８５１】
工程6d. 6-(6-アミノ-8-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-9H-プリン-9-イル)-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物11）
メタノール（24mL）中の攪拌された塩酸ヒドロキシルアミン（4.67g、67mmol）の溶液に、0℃で、メタノール（14mL）中の水酸化カリウム（5.61g、100mmol）の溶液を添加した。添加後、混合物を0℃で30分間攪拌して、低温で静置させた。得られた沈殿物を単離して、溶液を調製して、遊離ヒドロキシルアミンを調製した。
【０８５２】
化合物203-11（50mg、0.09mmol）および新しく調製したNH2OH/MeOH（1.77M、3mL、5.3mmol）の混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合物をAcOHで中和して、溶媒を除去して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCで精製して、白色固体の表題の化合物11を得た（15mg、31％）：LCMS: 529 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.18 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J1 = 3.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
【０８５３】
実施例7：7-(6-アミノ-8-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-9H-プリン-9-イル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物12）の調製
工程7a：エチル7-(6-アミノ-8-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-9H-プリン-9-イル)ヘプタノエート（化合物203-12）
化合物203-11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物202（239mg、0.6mmol）、Cs2CO3（391mg、1.2mmol）、エチル7-ブロモヘプタノエート（156mg、0.66mol）および無水DMF（5mL）から、黄色固体の表題の化合物203-12を調製した（72mg、22％）：LCMS: 556 [M+1]+.
【０８５４】
工程7b. 7-(6-アミノ-8-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-9H-プリン-9-イル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物12）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物203-12（71mg、0.13mmol）およびNH2OH/MeOH（1.77M、3mL、5.3mmol）から、淡白色固体の表題の化合物12を調製した（11mg、16％）：LCMS: 543 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6):δ 1.16 (m, 4H), 1.37 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).
【０８５５】
実施例8：2-(3-(6-アミノ-9-(ペント-4-イニル)-9H-プリン-8-イルチオ)フェノキシ)-N-ヒドロキシアセトアミド（化合物14）の調製
工程8a. 8-ブロモ-9H-プリン-6-アミン（化合物302）
攪拌しながら臭素（9.36g、58.5mmol）をH2O（25mL）に添加して、化合物301（1.1g、8.1mmol）を該溶液に添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。過剰な臭素を除去し、溶媒を蒸発させて、明黄色固体の化合物302を得た（1.28g、74％）。さらに精製することなく粗生成物を使用した：LC-MS: 214 [M+1]+.
【０８５６】
工程8b. 8-ブロモ-9-(ペント-4-イニル)-9H-プリン-6-アミン（化合物303-14）
化合物302（1.7g、8.1mmol）、5-クロロペント-1-イン（1.7g、16.2mmol）、Cs2CO3（5.8g、17.8mmol）および25mLのDMFの混合物を85℃に加熱して一晩攪拌した。DMFを真空下で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=40:1）で精製して白色固体の化合物303-14を得た（512mg、23％）：LC-MS: 280 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.91 (m, 2H)， 2.22 (m, 2H), 2.79 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (s, 2H), 8.11 (s, 1H).
【０８５７】
工程8c. 3-(6-アミノ-9-(ペント-4-イニル)-9H-プリン-8-イルチオ)フェノール（化合物304-14）
3-メルカプトフェノール（134mg、1.1mmol）およびNH3・H2O（60mg、3.5mmol）を2mLのメタノールに溶解して、混合物を70℃で0.5時間攪拌した。次いで、3mLのメタノール中の化合物303-14（200mg、0.7mmol）を混合物に添加した。混合物を60℃で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去して、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2：MeOH=40:1）で精製して、白色固体の化合物304-14（170mg、74％）を得た。LC-MS: 326 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6); δ 1.80 (m, 2H)，2.22 (m, 2H)，2.76 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.59〜6.75 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (b, 2H), 8.15 (s, 1H)，9.66 (s, 1H).
【０８５８】
工程8d. メチル2-(3-(6-アミノ-9-(ペント-4-イニル)-9H-プリン-8-イルチオ)フェノキシ)アセテート（化合物305-14）
化合物304-14（120mg、0.37mmol）、K2CO3（153mg、1.1mmol）およびエチル2-ブロモアセテート（92mg、0.55mmol）の混合物を5mLのDMFに溶解した。混合物を70℃に加熱して4時間攪拌した。真空下で溶媒を除去して、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2：MeOH=20:1）で精製し、白色固体の化合物305-14を得た（86mg、59％）：LC-MS: 398 [M+1]+.
【０８５９】
工程8e. 2-(3-(6-アミノ-9-(ペント-4-イニル)-9H-プリン-8-イルチオ)フェノキシ)-N-ヒドロキシアセトアミド（化合物14）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物305-14（86mg、0.22mmol）から白色固体の表題の化合物14を調製した（50mg、57％）：m.p. 165〜166℃、LC-MS: 399 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.84 (m, 2H)，2.15 (m, 2H)，2.78 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.84〜6.96 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.43 (b, 2H), 8.15 (s, 1H)，8.96 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).
【０８６０】
実施例9：4-(3-(6-アミノ-9-(ペント-4-イニル)-9H-プリン-8-イルチオ)フェノキシ)-N-ヒドロキシブタンアミド（化合物16）の調製
工程9a. エチル 4-(3-(6-アミノ-9-(ペント-4-イニル)-9H-プリン-8-イルチオ)フェノキシ)ブタノエート（化合物305-16）
化合物305-14（実施例8）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物304（135mg、0.42mmol）、K2CO3（165mg、1.2mmol）およびエチル4-ブロモブタノエート（123mg、0.63mmol）から、白色固体の表題の化合物305-16を調製した（120mg、64％）：LC-MS: 440 [M+1]+.
【０８６１】
工程9b. 4-(3-(6-アミノ-9-(ペント-4-イニル)-9H-プリン-8-イルチオ)フェノキシ)-N-ヒドロキシブタンアミド（化合物16）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物305-16（110mg、0.25mmol）から白色固体の表題の化合物16を調製した（50mg、48％）：m.p. 159〜162℃、LC-MS: 427 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.83 (m, 4H)，2.04〜2.18 (m, 4H)，2.77(t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.80〜6.90 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.42 (b, 2H), 8.14 (s, 1H)，8.68 (s, 1H), 10.37 (s, 1H).
【０８６２】
実施例10：6-(3-(6-アミノ-9-(ペント-4-イニル)-9H-プリン-8-イルチオ)フェノキシ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物18）の調製
工程10a. エチル6-(3-(6-アミノ-9-(ペント-4-イニル)-9H-プリン-8-イルチオ)フェノキシ)ヘキサノエート（化合物305-18）
化合物305-14（実施例8）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物304（194mg、0.60mmol）、K2CO3（247mg、1.8mmol）およびエチル6-ブロモヘキサノエート（143mg、0.89mmol）から、白色固体の表題の化合物305-18を調製した（238mg、85.4％）：LC-MS: 468 [M+1]+.
【０８６３】
工程10b. 6-(3-(6-アミノ-9-(ペント-4-イニル)-9H-プリン-8-イルチオ)フェノキシ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物18）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物305-18（110mg、0.24mmol）から白色固体の表題の化合物18を調製した（50mg、45.8％）：m.p. 169.1〜172.1℃、LC-MS: 455 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.33 (m, 2H)，1.49 (m, 2H)，1.63 (m, 2H)，1.81 (m, 2H)，1.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.81(t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.82〜6.89 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.48 (b, 2H), 8.16 (s, 1H)，8.69 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
【０８６４】
実施例11：3-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルアミノ)-N-ヒドロキシプロパンアミド（化合物20）の調製
工程11a. 2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルアセテート（化合物401-20）
化合物105-1（8.66g、23.65mmol）、Cs2CO3（11.53g、35.47mmol）、2-ブロモエチルアセテート（5.92g、35.47mmol）および無水DMF（150mL）の混合物を50℃で2時間攪拌した。溶媒を、高真空下で除去し、粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH=60/1）で精製し、淡黄色固体の目的の化合物401-20を得た（7.0g、65.4％）：LCMS: 452 [M+1]+.
【０８６５】
工程11b. 2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エタノール（化合物402-20）
MeOH（80mL）中の化合物401-20（4.0g、8.84mmol）の懸濁物を、50℃で1時間、K2CO3（3.67g、26.53mmol）で処理した。反応物を濾過および濃縮し、淡白色固体の表題の化合物402-20を得た（1.3g、35.7％）：LCMS: 410 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.72 (t, 2H, J= 5.4 Hz), 4.28 (t, 2H, J= 5.4 Hz), 5.02 (t, 1H, J=5.4 Hz), 6.10 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.35 (s, 3H), 8.16 (s, 1H).
【０８６６】
工程11c. 2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルメタンスルホネート（化合物403-20）
化合物402-20（0.6g、1.46mmol）を、熱した無水ジオキサン（35mL）に溶解した。溶液を45℃に冷却して、NEt3（0.61mL、4.39mmol）およびMsCl（251.2mg、2.2mmol）で20分間処理した。混合物を濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH=60/1）で精製し、淡黄色固体の化合物403-20を得た（0.68g、95.5％）：LCMS: 487 [M+1]+.
【０８６７】
工程11d. メチル3-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルアミノ)プロパノエート（化合物404-20）
メチル3-塩酸アミノプロパノエート（494.5mg、3.54mmol）をDMF（4.8mL）に溶解して、NEt3（0.74mL、5.31 mmol）を上記の溶液に添加した。混合物を0℃で0.5時間攪拌して化合物403-20（173mg、0.35mmol）を添加した。反応混合物を80℃で12時間攪拌した。高真空下でDMFを除去して、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH=50/1）で精製し、粘性の黄色固体の目的の化合物404-20を得た（121mg、69％）：LCMS: 495 [M+1]+.
【０８６８】
工程11e. 3-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルアミノ)-N-ヒドロキシプロパンアミド（化合物20）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物404-20（200mg、0.40mmol）および新しく調製したNH2OHメタノール溶液（1.77M、10mL）から、淡白色固体の表題の化合物20を調製した（33mg、16.5％）：LCMS: 496 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.05 (t, 2H, J= 6.9 Hz), 2.69 (t, 2H, J= 6.9 Hz), 2.83 (t, 2H, J= 6.3 Hz), 4.22 (t, 2H, J= 6.3 Hz), 6.10 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 8.16 (s, 1H).
【０８６９】
実施例12：6-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルアミノ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物23）の調製
工程12a. メチル6-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルアミノ)ヘキサノエート（化合物404-23）
化合物404-20（実施例11）について記載されたものと同様の手順を用いて、MeOH（1.5mL）中の化合物403-20（450mg、0.92mmol）、メチル6-塩酸アミノヘキサノエート（1.67g、9.21mmol）およびKOH（0.52g、9.21mmol）から、粘性の黄色固体の表題の化合物404-23を調製した（117mg、23.6％）：LCMS: 537 [M+1]+.
【０８７０】
実施例12b. 6-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルアミノ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物23）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物404-23（117mg、0.22mmol）および新しく調製したNH2OHメタノール溶液（1.77M、4mL）から、淡白色固体の表題の化合物23を調製した（22mg、18.8％）：LCMS: 538 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.26 (m, 4H), 1.43 (m, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.90 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.44 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.81 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 4.22 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 6.08 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).
【０８７１】
実施例13：7-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物24）の調製
工程13a. エチル7-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルアミノ)ヘプタノエート（化合物404-24）
化合物404-20（実施例11）について記載されたものと同様の手順を用いて、MeOH（1.0mL）中の化合物403-20（373mg、0.76mmol）、エチル7-アミノヘプタノエート塩酸塩（1.6g、7.6mmol）およびKOH（0.43g、7.6mmol）から、粘性黄色固体の表題の化合物404-24を調製した（118mg、27％）：LCMS: 565 [M+1]+.
【０８７２】
工程13b. 7-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物24）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物404-24（118mg、0.21mmol）および新しく調製したNH2OHメタノール溶液（1.77M、4mL）から、淡白色固体の表題の化合物24を調製した（47mg、40.5％）：m.p. 193〜197℃。LCMS: 552 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.17 (m, 6H), 1.44 (m, 2H), 1.91 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.43 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.82 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 4.22 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 6.08 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).
【０８７３】
実施例14：6-(2-(6-アミノ-8-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルアミノ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物38）の調製
工程14a. 8-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-6-アミン（化合物105-38）
無水DMF（40mL）中の化合物104（0.8g、4.78mmol）、5,6-ジヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール（2.68g、7.18mmol）、ネオキュプロリン水和物（0.10g、0.48mmol）、CuI（0.091g、0.48mmol）およびNaO-t-Bu（0.55g、5.74mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、110℃（オイルバス）で24時間攪拌した。高真空下で溶媒を除去し、粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH=30/1）で精製して、黄色固体の目的の化合物105-38を得た（0.35mg、17.6％）：LCMS: 414 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 6.09 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０８７４】
工程14b. 2-(6-アミノ-8-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルアセテート（化合物401-38）
化合物105-38（3.89g、9.41mmol）、Cs2CO3（3.68g、11.3mmol）、2-ブロモエチルアセテート（1.89g、11.3mmol）および無水DMF（50mL）の混合物を50℃で2時間攪拌した。高真空下で溶媒を除去し、粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH=60/1）で精製して、淡黄色固体の目的の化合物401-38（2.95g、62.8％）を得た：LCMS: 500 [M+1]+.
【０８７５】
工程14c. 2-(6-アミノ-8-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エタノール（化合物402-38）
MeOH（70mL）中の化合物401-38（2.95g、5.91mmol）の懸濁物を、50℃で1時間 K2CO3（0.98g、7.1mmol）で処理した。反応物を濾過および濃縮して、淡白色固体の表題の化合物402-38を得た（1.33g、49.3％）：LCMS: 458 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.72 (t, 2H, J= 5.4 Hz), 4.27 (t, 2H, J= 5.4 Hz), 5.02 (t, 1H, J=5.4 Hz), 6.07 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.47(s, 1H), 8.15 (s, 1H).
【０８７６】
工程14d. 2-(6-アミノ-8-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルメタンスルホネート（化合物403-38）
化合物402-38（0.52g、1.13mmol）を温無水ジオキサン（25mL）に溶解した。溶液を45℃に冷却してNEt3（0.47mL、3.39mmol）およびMsCl（194mg、1.70mmol）で20分間処理した。混合物を濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH=60/1）で精製して、淡黄色固体の化合物403-38を得た（585mg、96.7％）：LCMS: 536 [M+1]+.
【０８７７】
工程14e. メチル6-(2-(6-アミノ-8-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルアミノ)ヘキサノエート（化合物404-38）
MeOH（4ml）中のKOH（785mg、14mmol）の溶液を、0℃でMeOH（4ml）中のメチル6-アミノヘキサノエート塩酸塩（2543mg、14mmol）の溶液に滴下した。混合物を0℃で0.5時間攪拌して濾過し、濾過物を次の工程に直接使用した。化合物403-38（500mg、0.934mmol）およびNEt3（472mg、4.67mmol）を上記の濾過物に添加した。得られた混合物を65℃で一晩攪拌した。溶液を濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH=150/1）で精製して、淡白色固体の化合物404-38を得た（77mg、14％）：LCMS: 585 [M+1]+.
【０８７８】
工程14f. 6-(2-(6-アミノ-8-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルアミノ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物38）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物404-38（77mg、0.13mmol）および新しく調製したNH2OHメタノール溶液（1.77M、3mL）から、淡白色固体の表題の化合物38を調製した（17mg、22％）：m.p. 154〜160℃、LCMS: 586 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.23 (m, 4H) 1.44 (m, 2H), 1.91 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.45 (t, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.21 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 6.06 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
【０８７９】
実施例15：7-(2-(6-アミノ-8-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物39）の調製
工程15a. エチル7-(2-(6-アミノ-8-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルアミノ)ヘプタノエート（化合物404-39）
化合物404-38（実施例14）について記載されたものと同様の手順を用いて、MeOH（8.0mL）中の化合物403-14（500mg、0.93mmol）、エチル7-アミノヘプタノエート塩酸塩（2936mg、14mmol）およびKOH（785mg、14mmol）から、淡白色固体の表題の化合物404-39を調製した（100mg、17％：LCMS: 613 [M+1]+.
【０８８０】
工程15b. 7-(2-(6-アミノ-8-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物39）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物404-39（100mg、0.16mmol）および新しく調製したNH2OHメタノール溶液（1.77M、3mL）から淡白色固体の表題の化合物39を調製した（30mg、31％）：m.p. 106〜115℃、LCMS: 600 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.26 (m, 6H) 1.47 (m, 2H), 1.69 (s, 1H),1.91 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.44 (t, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.21 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 6.06 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).
【０８８１】
実施例16：8-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルアミノ)-N-ヒドロキシオクタンアミド（化合物41）の調製
工程16a. メチル8-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルアミノ)オクタノエート（化合物404-41）
化合物404-20（実施例11）について記載されたものと同様の手順を用いて、MeOH（6.0mL）中の化合物403-20（410mg、0.84mmol）、メチル8-アミノオクタノエート塩酸塩（760mg、3.63mmol）およびKOH（203mg、3.63mmol）から、粘性淡黄色固体の表題の化合物404-41を調製した（210mg、44％）：LC-MS: 566.8 [M+1]+.
【０８８２】
工程16b. 8-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エチルアミノ)-N-ヒドロキシオクタンアミド（化合物41）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物404-41（210mg、0.37mmol）および新しく調製したNH2OHメタノール溶液（1.77M、3.5mL）から淡白色固体の表題の化合物41を調製した（50mg、24％）：m.p. 173〜175℃、LC-MS: 567.8 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.18 (m, 6H), 1.26 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.91 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.44 (t, 2H, J= 6.3 Hz), 2.82 (t, 2H, J= 6.3 Hz), 4.22 (t, 2H, J= 6.3 Hz), 6.08 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).
【０８８３】
実施例17：4-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エトキシ)-N-ヒドロキシブタンアミド（化合物27）の調製
工程17a. エチル4-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エトキシ)ブタノエート（化合物501-27）
DMSO（1.2mL）中の化合物402-20（82mg、0.2mmol）の溶液に、KOH（13mg、0.22mmol）を添加した。混合物を室温で1時間攪拌して、エチル4-ブロモブタノエート（39mg、0.2mmol）およびBu4NI（3mg）を添加した。混合物を55℃に加熱して一晩攪拌した。溶液を室温に冷却して、CH2Cl2（10mL）で希釈し、H2O（3mLx5）で洗浄した。有機層を分離して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮して残渣が残り、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH=180/1、0.5％ Et3N）で精製し、淡黄色固体の501-27を得た（64mg、61％）。LC-MS: 525.7 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.14 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.81 (m, 2H), 2.35 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 3.29 (m, 2H), 4.00 (m, 6H), 6.08 (s, 2H), 6.61 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.01 (s, 1H).
【０８８４】
工程17b. 4-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エトキシ)-N-ヒドロキシブタンアミド（化合物27）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物501-27（98mg、0.19mmol）および新しく調製したNH2OHメタノール溶液（1.77M、4mL）から、白色固体の表題の化合物37を調製した（34mg、35％）：m.p. 209〜211℃、LC-MS: 512.8 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.77 (m, 2H), 2.06 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 3.29 (m, 2H), 3.89 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 3.98 (t, 2H, J= 6.9 Hz), 6.08 (s, 2H), 6.77 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.46 (s, 1H).
【０８８５】
実施例18：5-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エトキシ)-N-ヒドロキシペンタンアミド（化合物28）の調製
工程18a. メチル5-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エトキシ)ペンタノエート（化合物501-28）
化合物27（実施例17）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物402-20（250mg、0.61mmol）、KOH（38mg、0.67mmol）、メチル5-ブロモペンタノエート（119mg、0.61mmol）およびBu4NI（10mg）から、淡黄色固体の表題の化合物501-28を調製した（180mg、56％）：LC-MS: 525.8 [M+1]+.
【０８８６】
工程18b. 5-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エトキシ)-N-ヒドロキシペンタンアミド（化合物28）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物501-28（180mg、0.19mmol）および新しく調製したNH2OHメタノール溶液（1.77M、6mL）から、白色固体の表題の化合物28を調製した（120mg、66％）：m.p. 181〜183℃、LC-MS: 526.8 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.49 (m, 4H), 1.94 (t, 2H, J= 6.9 Hz), 3.29 (m, 2H), 3.96 (m, 4H), 6.08 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
【０８８７】
実施例19：6-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エトキシ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物29）の調製
工程19a. エチル6-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エトキシ)ヘキサノエート（化合物501-29）
化合物27（実施例17）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物402-20（250mg、0.61mmol）、KOH（38mg、0.67mmol）、エチル6-ブロモヘキサノエート（136mg、0.61mmol）およびBu4NI（10mg）から、淡白色固体の表題の化合物501-29を調製した（200mg、59％）：LCMS: 552 [M+1]+.
【０８８８】
工程19b. 6-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エトキシ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物29）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物501-29（200mg、0.36mmol）および新しく調製したNH2OHメタノール溶液（1.77M、5mL）から、淡白色固体の表題の化合物29を調製した（45mg、23％）：m.p. 168〜177℃、LCMS: 539 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.21 (m, 2H) 1.50 (m, 4H), 1.90 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.96 (m, 4H), 6.08 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).
【０８８９】
実施例20：7-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エトキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物30）の調製
工程20a. エチル7-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エトキシ)ヘプタノエート（化合物501-30）
化合物27（実施例17）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物402-20（250mg、0.61mmol）、KOH（38mg、0.67mmol）、エチル7-ブロモヘプタノエート（145mg、0.61mmol）およびBu4NI（10mg、0.027mmol）から、淡白色固体の表題の化合物501-30を調製した（200mg、58％）：LCMS: 566 [M+1]+.
【０８９０】
工程20b. 7-(2-(6-アミノ-8-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)エトキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物30）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物501-30（200mg、0.35mmol）および新しく調製したNH2OHメタノール溶液（1.77M、5mL）から淡白色固体の表題の化合物30を調製した（45mg、23％）：m.p. 107〜111℃、LCMS: 553 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.22 (m, 4H) 1.46 (m, 4H), 1.90 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.92 (m, 4H), 6.08 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 8.01 (s, 1H); 1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 1.20(m, 4H) 1.45 (m, 4H), 1.88 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.30(t, 2H) 3.92 (m, 4H), 6.06 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H).
【０８９１】
実施例21：7-(6-アミノ-8-(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物31）の調製
工程21a. 8-(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-6-アミン（化合物105-31）
無水DMF（25mL）中の化合物104（0.5g、3.64mmol）、5-クロロ-6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール（1.27g、5.47mmol）、ネオキュプロリン水和物（62.3mg、0.36mmol）、CuI（57mg、0.36mmol）およびNaO-t-Bu（345mg、4.37mmol）の混合物を、窒素雰囲気下で、110℃（オイルバス）で、24時間攪拌した。高真空下で溶媒を除去して、粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH=30/1）で精製して黄色固体の目的の化合物105-31を得た（281mg、24％）：LCMS: 322 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 6.12 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 13.23 (s, 1H).
【０８９２】
工程21b. エチル7-(6-アミノ-8-(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)ヘプタノエート（化合物106-31）
化合物105-31（403mg、1.25mmol）、Cs2CO3（692.2mg、2.13mmol）、エチル7-ブロモヘプタノエート（446mg、1.88mol）および無水DMF（25mL）の混合物を85℃で6時間攪拌した。高真空下で溶媒を除去し、粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH=100/1）で精製して、黄色粘性固体の目的の化合物106-31を得た（230mg、38.5％）：LCMS: 478 [M+1] +.1H NMR (DMSO-d6): δ 1.16 (m, 7H), 1.44 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.24 (t, 2H, J=7.2 Hz), 4.02 (q, 2H, J1= 6.9 Hz, J2= 14.1 Hz), 4.14 (t, 2H, J= 6.9 Hz), 6.11 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 8.15 (s, 1H).
【０８９３】
工程21c. 7-(6-アミノ-8-(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物31）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物106-31（140mg、0.29mmol）および新しく調製したNH2OHメタノール溶液（1.77M、4mL）から淡白色固体の表題の化合物31を調製した（75mg、55.5％）：m.p. 128〜134℃、LCMS: 465 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (m, 4H), 1.40 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.90 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 4.13 (t, 2H, J= 6.9 Hz), 6.11 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
【０８９４】
実施例22：7-(6-アミノ-8-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物32）の調製
工程22a. 8-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-6-アミン（化合物105-32）
無水DMF（40mL）中の化合物104（0.8g、4.78mmol）、5,6-ジヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール（2.68g、7.18mmol）、ネオキュプロリン水和物（100mg、0.48mmol）、CuI（91.1mg、0.48mmol）およびNaO-t-Bu（0.55g、5.74mmol）の混合物を、窒素雰囲気下で、110℃（オイルバス）で、24時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去して、粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH=30/1）で精製して、黄色固体の目的の化合物105-32を得た（348mg、17.6％）：LCMS: 414 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 6.09 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０８９５】
工程22b. エチル7-(6-アミノ-8-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)ヘプタノエート（化合物106-32）
化合物106-31（実施例21）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物105-32（300mg、0.82mmol）、Cs2CO3（454.7mg、1.40mmol）、エチル7-ブロモヘプタノエート（292.7mg、1.23mol）および無水DMF（15mL）から黄色粘性固体の表題の化合物106-32を調製した（250mg、53.5％）：LCMS: 570 [M+1] +. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (m, 7H), 1.44 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.23 (t, 2H, J=7.2 Hz), 4.02 (q, 2H, J1= 6.9 Hz, J2= 14.1Hz), 4.13 (t, 2H, J= 6.9 Hz), 6.08 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.16 (s, 1H).
【０８９６】
工程22c. 7-(6-アミノ-8-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-9H-プリン-9-イル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物32）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて化合物106-32（244mg、0.43mmol）および新しく調製したNH2OHメタノール溶液（1.77M、6mL）から、淡白色固体の表題の化合物32を調製した（135mg、36.8％）：m.p. 200〜203℃、LCMS: 557 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (m, 4H), 1.43 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.90 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 4.11 (t, 2H, J= 6.9 Hz), 6.07 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
【０８９７】
実施例23：7-(4-アミノ-2-(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物34）の調製
工程23a. 2-クロロ-N-(4-メトキシベンジル)-3-ニトロピリジン-4-アミン（化合物602）
DMF（8.6mL）中の攪拌された化合物601（1g、5.18mmol）の溶液に、（4-メトキシフェニル)メタンアミン（0.71g、5.18mmol）およびトリエチルアミン（0.644mL）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を蒸発させてDMFを除去し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（EtOAc/石油を10:1）で精製して、黄色固体の602を得た（1.32g、87％）：LCMS: 294 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.72 (s, 3H), 4.40 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.02 (t, 1H, J = 5.7 Hz).
【０８９８】
工程23b. 2-クロロ-N4-(4-メトキシベンジル)ピリジン-3,4-ジアミン（603）
メタノール（66mL）中の攪拌された化合物602（1.32g、4.49mmol）の溶液に、水（6.6mL）、鉄粉末（2.51g、44.9mmol）および濃HCl溶液（1mL）を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、加熱して一晩還流した。混合物を6N NaOHでpH11に調整した。得られた固体を濾過してメタノール（10mL）で洗浄した。混合した濾過物を濃縮して残渣が残り、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（EtOAc/石油を2:1）で精製し、明緑色固体の603を得た（712mg、60％）：LCMS: 264 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.73 (s, 3H), 4.31 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.81 (s, 2H), 6.33 (m, 2H), 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 5.1 Hz).
【０８９９】
工程23c. 4-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-チオン（化合物604）
エタノール（11.5mL）および水（1.5mL）中の化合物603（2g、7.6mmol）、二硫化炭素（2.88g、37.9mmol）、水酸化カリウム（2.12g、37.9mmol）の混合物を還流で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却して、100mLの水を添加した。酢酸で混合物をpH7に調整し、二滴の塩化メチレンで抽出した。抽出物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（EtOAc/石油を5:1）で精製して、白色固体の化合物604を得た（2g、86％）：LCMS: 306 [M]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.68 (s, 3H), 6.41 (s, 2H), 6.86 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.36 (m, 3H), 8.07 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 13.74 (s, 1H).
【０９００】
工程23d. 4-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-チオン（化合物605）
25mLの液体アンモニア中の化合物604（1g、3.25mmol）およびアミドナトリウム（3g、77mmol）の混合物を真空の密封したチューブに入れ、室温で30時間攪拌した。混合物を−40℃に冷却してチューブを開封した。気体が発生しなくなるまでエタノールを反応物に注意深く添加した。200mLの水を添加して、酢酸で混合物をpH7に調整した。得られた混合物を濾過して粗製物を得て、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン/メタノールを50:1）で精製して、白色固体の化合物605を得た（718mg、77％）：LCMS: 287 [M]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.68 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 6.59 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 12.53 (s, 1H).
【０９０１】
工程23e. 2-(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン（化合物606-34）
無水DMF（24mL）中の化合物605（543mg、1.9mmol）、5-クロロ-6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール（1.07g、3.79mmol）、ネオキュプロリン水和物（40mg、0.19mmol）、CuI（36mg、0.19mmol）およびNaOt-Bu（273mg、2.84mmol）の混合物の混合物を、窒素雰囲気下、110℃（オイルバス）で24時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去して、粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOHを100/1）で精製して褐色固体の目的の化合物606-34を得た（506mg、61％）：LCMS: 441 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.69 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 6.04 (s, 2H), 6.41 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.80 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.73 (s, 1H).
【０９０２】
工程23f. 2-(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン（607-34）
化合物606-34（506mg、1.14mmol）をTFA（4mL）に溶解して、80℃で2時間攪拌した。溶液を蒸発させて、残渣を飽和NaHCO3でpH7に調整し、濾過した。沈殿物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOHを30/1）で精製し、黄色固体の目的の化合物607-34を得た（300mg、82％）：LCMS: 321 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 6.11 (s, 2H), 6.56 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 12.25 (s, 1H).
【０９０３】
工程23g. エチル7-(4-アミノ-2-(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ヘプタノエート（化合物608-34）
DMF（12mL）中の化合物607-34（300mg、0.935mmol）、エチル7-ブロモヘプタノエート（333mg、1.403mmol）、Cs2CO3（517mg、1.59mmol）の混合物を85℃で2時間攪拌した。DMFを真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン/メタノールを100:1）で精製して、白色固体の化合物608-34を得た（300mg、67％）：LCMS: 477 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ1.15 (m, 7H), 1.42 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 2.21 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.02 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 6.08 (s, 2H), 6.37 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 6.0 Hz).
【０９０４】
工程23h. 7-(4-アミノ-2-(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物34）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物608-34（300mg、0.63mmol）および新しく調製したNH2OHメタノール溶液（1.77M、3mL）から白色固体の表題の化合物34を調製した（98mg、34％）：m.p. 144 〜148℃、LCMS: 464 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.22 (m, 4H), 1.42 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.90 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.29 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 6.14 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.51 (s, 2H), 10.32 (s, 1H), 13.04 (s, 1H).
【０９０５】
実施例24：7-(4-アミノ-2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物35）の調製
工程24a. 2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン（606-35）
化合物606-34（実施例23）について記載されたものと同様の手順を用いて、無水DMF（31mL）中の化合物605（700mg、2.44mmol）、5-ブロモ-6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール（1.20g、3.66mmol）、ネオキュプロリン水和物（51mg、0.244mmol）、CuI（46mg、0.244mmol）およびNaOt-Bu（234mg、2.44mmol）から、褐色固体の表題の化合物606-35を調製した（584mg、49％）：LCMS: 485 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.29 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 6.04 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.81 (m, 3H), 6.91 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 6.0 Hz).
【０９０６】
工程24b. 2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン（化合物607-35）
化合物606-35（557mg、1.15mmol）をTFA（4mL）に溶解し、80℃で2時間攪拌した。溶液を蒸発させて、残渣を飽和NaHCO3でpH7に調整して濾過した。沈殿物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOHを30/1）で精製して、白色固体の目的の化合物607-35を得た（308mg、74％）：LCMS: 365 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 6.07 (s, 2H), 6.58 (s, 2H), 6.69 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.98 (s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.47 (d, 1H, J= 5.7 Hz).
【０９０７】
工程24c. エチル7-(4-アミノ-2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ヘプタノエート（化合物608-35）
化合物608-34（実施例23）について記載されたものと同様の手順を用いて、DMF（12mL）中の化合物607-35（302mg、0.827mmol）、エチル7-ブロモヘプタノエート（294mg、1.24mmol）、Cs2CO3（457mg、1.406mmol）から白色固体の表題の化合物608-35を調製した（240mg、56％）：LCMS: 521 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.16 (m, 7H), 1.41 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 2.21 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.02 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 6.07 (s, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.36 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 5.7 Hz).
【０９０８】
工程24d. 7-(4-アミノ-2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物35）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物608-35（236mg、0.453mmol）および新しく調製したNH2OHメタノール溶液（1.77M、3mL）から白色固体の表題の化合物35を調製した（182mg、79％）：m.p. 179〜181℃、LCMS: 508 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.17 (m, 4H), 1.36 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.88 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.15 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 6.08 (s, 2H), 6.43 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.36 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.66 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
【０９０９】
実施例25：7-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物36）の調製
工程25a. 2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン（化合物606-36）
化合物606-34（実施例23）について記載されたものと同様の手順を用いて、無水DMF（32mL）中の化合物605（725mg、2.53mmol）、5,6-ジヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール（1.89g、5.06mmol）、ネオキュプロリン水和物（53mg、0.253mmol）、CuI（48mg、0.253mmol）およびNaOt-Bu（365mg、3.80mmol）から褐色固体の表題の化合物606-36を調製した（734mg、55％）：LCMS: 533 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.69 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.80 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.41 (s, 1H).
【０９１０】
工程25b. 2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン（化合物607-36）
化合物606-36（730mg、1.37mmol）をTFA（4.8mL）に溶解して、80℃で2時間攪拌した。溶液を蒸発させて、残渣を飽和NaHCO3でpH7に調整して濾過した。沈殿物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOHを30/1）で精製して、黄色固体の目的の化合物607-36を得た（526mg、93％）：LCMS: 413 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 6.09 (s, 2H), 6.73 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 12.45 (s, 1H).
【０９１１】
工程25c. エチル7-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ヘプタノエート（化合物608-36）
化合物608-34（実施例23）について記載されたものと同様手順を用いて、DMF（6.3mL）中の化合物607-36（178mg、0.432mmol）、エチル7-ブロモヘプタノエート（154mg、0.648mmol）、Cs2CO3（239mg、0.734mmol）から白色固体の表題の化合物608-36を調製した（149mg、61％）：LCMS: 569 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.16 (m, 7H), 1.42 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 2.22 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.03 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 4.15 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 6.04 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 5.7 Hz).
【０９１２】
工程25d. 7-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物36）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物608-36（140mg、0.246mmol）および新しく調製したNH2OHメタノール溶液（1.77M、3mL）から白色固体の表題の化合物36を調製した（45mg、33％）：m.p. 191〜193℃、LCMS: 556 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.18 (m, 4H), 1.37 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.89 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 6.04 (s, 2H), 6.42 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.66 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).
【０９１３】
実施例26：6-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物42）の調製
工程26a. エチル6-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ヘキサノエート（化合物608-42）
化合物608-34（実施例23）について記載されたものと同様の手順を用いて、DMF（4.0mL）中の化合物607-36（300mg、0.73mmol）、エチル6-ブロモヘキサノエート（243mg、1.09mmol）、Cs2CO3（404mg、1.24mmol）から白色固体の表題の化合物608-42を調製した（260mg、64％）：LCMS: 555 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.14 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.19 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.01 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 6.05 (s, 2H), 6.55 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 6.0 Hz).
【０９１４】
工程26b. 6-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物42）
化合物11（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物608-42（260mg、0.47mmol）および新しく調製したNH2OHメタノール溶液（1.77M、6mL）から白色固体の表題の化合物42を調製した（107mg、42％）：m.p. 189〜193℃、LCMS: 542 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.87 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 6.05 (s, 2H), 6.36 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 5.7 Hz).
【０９１５】
生物アッセイ：
前述のように、本発明に規定された誘導体は、抗増殖活性を有する。これらの特性を、例えば以下に記載の1つ以上の手順を用いて評価し得る：
【０９１６】
(a) 試験化合物がHSP90シャペロン活性を阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
Hsp90シャペロンアッセイを行って、HSP90タンパク質が熱変性したルシフェラーゼタンパク質を再度折りたたむ能力を測定した。まず、HSP90を、変性バッファ（25mM Tris、pH7.5、8mM MgSO4、0.01％ウシγグロブリンおよび10％グリセロール）中の異なる濃度の試験化合物と室温で30分間インキュベートした。ルシフェラーゼタンパク質を変性混合物に添加して50℃で8分間インキュベートした。変性混合物中のHSP90およびルシフェラーゼの終濃度は、それぞれ0.375μMおよび0.125μMであった。変性された混合物の試料5μlを、25μlの再生バッファ（25mM Tris、pH7.5、8mM MgSO4、0.01％ウシγグロブリンおよび10％グリセロール、0.5mM ATP、2mM DTT、5mM KCl、0.3μM HSP70および0.15μM HSP40）に希釈した。再生反応物を室温で150分間インキュベートして、続いて10μlの再生試料を90μlのルシフェリン試薬（Luclite, PerkinElmer Life Science）に希釈した。混合物を暗所で5分間インキュベートした後、TopCountプレートリーダー（PerkinElmer Life Science）で発光シグナルを読んだ。
【０９１７】
(b) 試験化合物がHDAC酵素活性を阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
HDAC蛍光測定アッセイキット（AK-500, Biomol, Plymouth Meeting, PA）を用いて、HDACインヒビターをスクリーニングした。試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して、20mMの作業ストック濃度を得た。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定し、相対蛍光単位（RFU）として報告した。GraphPad Prism（v4.0a）を用いてデータをプロットし、シグモイド容量応答曲線適合アルゴリズムを用いてIC50を計算した。
【０９１８】
それぞれのアッセイは以下のように設定した：全てのキット内容物を解凍して、使用するまで氷上に維持した。HeLa核抽出物を、アッセイバッファ（50mM Tris/Cl、pH8.0、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2）で1:29に希釈した。トリコスタチンA（TSA、陽性対照）およびアッセイバッファ（5xの終濃度）中で試験化合物の希釈物を調製した。Fluor de LysTM 基質をアッセイバッファで100μMに希釈した（50倍=2x最終）。Fluor de LysTM発色剤の濃度を、冷アッセイバッファで20倍に希釈した（例えば、50μl+950μlアッセイバッファ）。次に、0.2mM トリコスタチンAを1x発色剤で100倍に希釈した（例えば、1ml中10μl；1x発色剤中のトリコスタチンA終濃度=2μM；HDAC/基質反応液に添加後の終濃度=1μM）。マイクロタイタープレートの適切なウェルにアッセイバッファ、希釈トリコスタチンAまたは試験インヒビターを添加した。陰性対照以外の全てのウェルに、希釈HeLa抽出物または他のHDAC試料を添加した。マイクロタイタープレート中の希釈Fluor de LysTM基質および試料をアッセイ温度（例えば、25℃または37℃に平衡化した。各ウェルに希釈基質（25μl）を添加し、完全に混合してHDAC反応を開始させた。HDAC反応を1時間行ない、Fluor de LysTM発色剤（50μl）を添加して反応を停止させた。プレートを室温（25℃）で10〜15分間インキュベートした。350〜380nmの範囲の波長で励起し、440〜460nmの範囲で発光した光を検出し得るマイクロタイタープレートリーディング蛍光測定器で、試料を読んだ。
【０９１９】
以下の表7-Bには、本発明のそれぞれの化合物およびHDAC、HSP90アッセイにおけるそれらの活性が列挙される。これらのアッセイにおいて、以下の等級：IC50についてI≧10μM、10μM＞II＞1μM、1μM＞III＞0.1μM、およびIV≦0.1μMを使用した。
【０９２０】
2010502743.tif 000174
2010502743.tif 000175
【０９２１】
セクション8：
2010502743.tif 000176
【０９２２】
2010502743.tif 000177
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2010502743.tif 000179
【０９２３】
2010502743.tif 000180
【０９２４】
2010502743.tif 000181
【０９２５】
実施例1：5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチル-4-(4-(4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ)フェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド（化合物1）の調製
工程1a：(4-ブロモフェノキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン（化合物0101）
Et3N（16.7g、115.6mmol）をDMC（100ml）中の化合物4-ブロモフェノール（10.0g、57.8mmol）およびTBSCl（11.3g、75.14mmol）の溶液に室温で滴下し、混合物を2時間攪拌した。溶媒を除去した後、200mlの石油エーテルを添加した。有機層を水およびブラインで洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させ、ショートシリカゲルカラムを通して濾過し、蒸発させて無色油状の0101を得た（16.6g、100％）：1H NMR (CDCl3): δ 0.18 (s, 6 H), 2.71 (t, J = 6 Hz, 2H), 0.98 (s, 9H), 6.70-6.73 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 2 H).
【０９２６】
工程1b：4-(Tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルボロン酸（化合物0102）
乾燥THF（20mL）中の化合物0101（1.548g、5.389mmol）の溶液に、-78℃で15分間、N2下でヘキサン中の2.5M n-BuLi溶液（2.5ml、6.326mmol）を滴下した。混合物を-78℃で0.5時間攪拌した後、ホウ酸トリメチル（730mg、7.029mmol）を混合物に15分間滴下した。混合物を-78℃でさらに1時間攪拌して、室温に温めた。反応混合物を塩酸水溶液でクエンチした（pH5〜7）。溶媒を除去して、残渣をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これを石油（2ml）で洗浄して白色固体の生成物0102を得た（1.102g、81％）：LCMS: 253 [M+1]+.
【０９２７】
工程1c：1-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)エタノン（化合物0103）
ホウ素トリフルオリドエテラート（100ml）中の4-クロロレゾルシノール（21.25g、0.147mol）の懸濁物に、N2下で酢酸（8.75ml）を滴下した。反応混合物を80℃で一晩攪拌し、静置して室温まで冷却させた。混合物を350mlの10％w/v酢酸ナトリウム水溶液に注ぎ、激しく2.5時間攪拌した。明褐色の固体が沈殿して、これを濾過し、水および石油エーテルで洗浄し、乾燥させて白褐色固体の0103を得た（18.49g、67.4％）：LCMS: 187 [M+1]+.
【０９２８】
工程1d：1-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)エタノン（化合物0104）
塩化ベンジル（23.72g、0.187mol）を、アセトニトリル（320mL）中の化合物0103（17.49g、0.094mol）および炭酸カリウム（32.33g、0.234mol）の混合物に添加した。混合物を加熱して48時間還流し、静置して室温まで冷却させた。混合物をほぼ乾燥まで蒸発させて、それを濾過し、固体を水で洗浄しK2CO3を除去して真空下で乾燥させた。固体を石油（350ml）および酢酸エチル（15ml）で洗浄し、褐色固体の生成物0104を得た（37g、100％）：LCMS: 367 [M+1]+. 1H NMR (CDCl3): δ 2.45 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.37-7.54 (m, 10H), 7.70 (s, 1H).
【０９２９】
工程1e：エチル4-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-2,4-ジオキソ-ブタノエート（化合物0105）
無水THF（30ml）中の化合物0104（5.0g、13.63mmol）の溶液に、60％ NaH（1.64g、40.89mmol）をゆっくりと添加した。混合物を室温で30分間攪拌した後、ジエチルオキサラート（3.98g、27.26mmol）を添加して、混合物を60℃で40分間攪拌した。次いで、静置して室温まで冷却させ、酢酸（2.7g、44.98mmol）を添加した。ほぼ乾燥まで蒸発させて、100mlの酢酸エチルを添加して、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を蒸発させて、残渣を10〜20mlのエタノールで洗浄し、濾過して、明黄色固体の化合物0105を得た（5.0g、79％）：LCMS: 467 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.16 (t, J = 6 Hz, 3H), 4.20 (q, J = 6 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.38-7.55 (m, 10H), 7.89 (s, 1 H).
【０９３０】
工程1f：エチル5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキシレート（化合物0106）
塩酸ヒドロキシルアミン（0.89g、12.8mmol）を無水エタノール（100ml）中の化合物0105（5.00g、10.7mmol）の懸濁液に添加した。反応混合物を加熱して4時間還流し、室温まで冷却した。混合物を濾過して、固体をエタノールで洗浄し、真空下、45℃で乾燥させ淡黄色固体の化合物0106を得た（4.8g、97％）：LCMS: 464 [M+1]+. 1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (t, J = 6 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 6 Hz, 2H), 5.12 (s, 2 H), 5.15 (s, 2H), 6.61 (s, 1 H), 7.01 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 10H), 8.01(s, 1H). 
【０９３１】
工程1g：5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-N-エチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド（化合物0107）
0106（4.40g、9.51mmol）を含むフラスコに、エタノール中のエチルアミン（2.0M、40ml、80mmol）の溶液を添加した。混合物を80℃に加熱して5時間攪拌した。混合物を氷浴温度まで冷却し、濾過して、固体を冷エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体の0107を得た（4.10g、93％）：LCMS: 463 [M+1]+. 1H NMR (CDCl3): δ 1.28 (t, J = 6 Hz, 3H), 3.44-3.53 (m, 2H), 5.10 (s, 2 H), 5.16 (s, 2H), 6.59 (s, 1 H), 6.81 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.25-7.40 (m, 10H), 7.97 (s, 1 H).
【０９３２】
工程1h：5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-4-ブロモ-N-エチル-イソオキサゾール-3-カルボキサミド（化合物0108）
酢酸中の臭素の溶液（0.6M、306.0ml、183.6mmol）を、酢酸（127ml）中の0107（8.50g、18.36mmol）および酢酸カリウム（3.97g、40.50mmol）の攪拌した懸濁物に室温で添加した。混合物を室温で5分間攪拌した。そして、Na2SO3の飽和水溶液を溶液に添加した。混合物をほぼ乾燥まで濃縮した後、水（50mL）を添加して混合物を濾過し、固体を水および冷エタノール（20ml）で洗浄して、乾燥させて、白色固体の化合物0108を得た（8.50g、85.4％）：LCMS: 543 [M+1]+. 1H NMR (CDCl3): δ 1.26 (t, J = 6 Hz, 3H), 3.45-3.54 (m, 2H), 5.06 (s, 2 H), 5.11 (s, 2H), 6.61 (s, 1 H), 6.73 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.25-7.39 (m, 10H), 7.52 (s, 1 H).
【０９３３】
工程1i：5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-N-エチル-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボキサミド（化合物0109）
DMF（25ml）および水（5ml）の混合溶媒中の0102（1.40g、5.53mmol）および0108（2.50、4.61mmol）の混合物に、炭酸水素ナトリウム（1.61g、13.83mmol）を添加した。混合物にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（388mg、0.553mmol）を添加して、混合物を90℃に加熱して一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルと水に分けた。そして、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過および蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=3/1）で精製し、生成物0109を得た（2.00g、78％）：LCMS: 555 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.07 (t, J = 6 Hz, 3H), 3.18-3.25 (m, 2H), 5.05 (s, 2 H), 5.26 (s, 2H), 6.66 (d, J = 3 Hz, 2 H), 6.98 (d, J = 3 Hz, 2H), 7.07-7.10 (m, 3H), 7.29-7.31 (m, 3H), 7.38-7.48 (m, 6H), 8.88 (t, J = 3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1 H).
【０９３４】
工程1j：エチル4-(4-(5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-3-(エチル-カルバモイル)イソオキサゾール-4-イル)フェノキシ)ブタノエート（化合物0110-1）
CH3CN（20ml）中の0109（500mg、0.901mmol）、エチル4-ブロモブタノエート（193mg、0.991mmol）およびK2CO3（374mg、2.703mmol）の混合物を80℃で一晩攪拌した。濃縮した後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。固体を冷エタノールで洗浄し、白色固体の化合物0110-1を得た（480mg、80％）：LCMS: 669 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.14-1.20 (m, 6H), 1.94 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6 Hz, 2H), 5.03 (s, 2 H), 5.26 (s, 2H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.05-7.11 (m, 5H), 7.28-7.30 (m, 3H), 7.36-7.47 (m, 6H), 8.89 (t, J = 6 Hz, 1H).
【０９３５】
工程1k：エチル4-(4-(5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-3-(エチル-カルバモイル)イソオキサゾール-4-イル)フェノキシ)ブタノエート（化合物0111-1）
氷浴のジクロロメタン（16ml）中の化合物0110-1（850mg、1.27mmol）の冷却溶液に、N2下で、ジクロロメタン中の1.0Mのホウ素ジクロロメタンの溶液（5.08ml、5.08mmol）の溶液を添加した。反応混合物を0℃で15分間攪拌して室温まで温めて、さらに35分攪拌した。反応混合物を0℃に冷却して、反応物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（16ml）を添加してクエンチした。5分間攪拌した後、真空下でジクロロメタンを除去し、残渣を酢酸エチル（120ml）および水（60ml）に分けた。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発して、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2/1）で精製して、0111-1を得た（205mg、33％）：LCMS: 489 [M+1]+.
【０９３６】
工程1l：5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチル-4-(4-(4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ)フェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド（化合物1）
メタノール中のヒドロキシルアミン溶液の調製：塩酸ヒドロキシルアミン（4.67g、67mmol）をメタノール（24mL）に溶解して溶液Aを作製した。水酸化カリウム（5.61g、100mmol）をメタノール（14mL）に溶解して溶液Bを作製した。溶液Aを0℃に冷却して、溶液Bを溶液Aに滴下した。混合物を0℃で30分間攪拌して、沈殿物を濾過して除去し、濾過物からメタノール中のヒドロキシルアミンの溶液を得た。
【０９３７】
化合物0111-1（200mg、0.41mmol）を含むフラスコに、メタノール（4.0ml）中のヒドロキシルアミンの溶液を添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、1.2M塩酸でpH4に調整した。混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチル（200ml）に溶解した。有機層を水で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して白色固体の化合物1を得た（96mg、49％）：LCMS: 476 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.06 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.12 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.92 (t, J = 6 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.10-7.15 (m, 3H), 8.68 (s, 1H), 8.85 (t, J = 6 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
【０９３８】
実施例2：5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチル-4-(4-(5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ)フェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド（化合物2）の調製
工程2a：エチル5-(4-(5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-3-(エチルカルバモイル)イソオキサゾール-4-イル)フェノキシ)ペンタノエート（化合物0110-2）
化合物0110-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、0109（500mg、0.90mmol）およびエチル5-ブロモペンタノエート（226mg、1.08mmol）から表題の化合物0110-2を調製した（320mg、52％）：LCMS: 683 [M+1]+.
【０９３９】
工程2b：エチル 5-(4-(5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-3-(エチル-カルバモイル)イソオキサゾール-4-イル)フェノキシ)ペンタノエート（化合物0111-2）
化合物0110-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、0110-2（296mg、0.44mmol）から表題の化合物0111-2を調製した（81mg、37％）：LCMS: 503 [M+1]+.
【０９４０】
工程2c：5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチル-4-(4-(5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ)フェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド（化合物2）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物0111-2（81mg、0.16mmol）から表題の化合物2を調製した（50mg、64％）：LCMS: 490 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.08 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.66 (s, 4H), 2.00 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.93 (t, J = 6 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.12-7.16 (m, 3H), 8.68 (s, 1H), 8.85 (t, J = 6 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
【０９４１】
実施例3：5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチル-4-(4-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ)フェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド（化合物3）の調製
工程3a：エチル6-(4-(5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-3-(エチルカルバモイル)イソオキサゾール-4-イル)フェノキシ)ヘキサノエート （化合物0110-3）
化合物0110-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、0109（1.00g、1.80mmol）およびエチル6-ブロモヘキサノエート（0.44g、1.97mmol）から表題の化合物0110-3を調製した（800mg、66％）：LCMS: 697 [M+1]+.
【０９４２】
工程3b：エチル6-(4-(5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-3-(エチル-カルバモイル)イソオキサゾール-4-イル)フェノキシ)ヘキサノエート（0111-3）
化合物0110-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、0110-3（700mg、1.0mmol）から表題の化合物0111-3を調製した（300mg、58％）：LCMS: 517 [M+1]+.
【０９４３】
工程3c：5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチル-4-(4-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ)フェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド（化合物3）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物0111-3（260mg、0.5mmol）から表題の化合物3を調製した（80mg、32％）：LCMS: 504 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.08 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.32-1.39 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 2H), 1.64-1.69 (m, 2H), 1.94 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.90 (t, J = 6 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.07-7.14 (m, 3H), 8.67 (s, 1H), 8.85 (t, J = 6 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.61 (s, 1H).
【０９４４】
実施例4：5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチル-4-(4-(7-(ヒドロキシルアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ)フェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド（化合物4）の調製
工程4a：エチル7-(4-(5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-3-(エチル-カルバモイル)イソオキサゾール-4-イル)フェノキシ)ヘプタノエート（化合物0110-4）
化合物0110-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、0109（1.0g、1.8mmol）およびエチル7-ブロモヘプタノエート（510mg、2.15mmol）から表題の化合物0110-4を調製した（1.0g、78％）：LCMS: 710 [M+1]+.
【０９４５】
工程4b：エチル7-(4-(5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-3-(エチル-カルバモイル)イソオキサゾール-4-イル)フェノキシ)ヘプタノエート（化合物0111-4）
化合物0110-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、0110-4（1.0g、1.4mmol）から表題の化合物0111-4を調製した（0.82g、91.6％）：LCMS: 531 [M+1]+.
【０９４６】
工程4c：5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチル-4-(4-(7-(ヒドロキシル-アミノ)-7-オキソヘプチルオキシ)フェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド（化合物4）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物0111-4（800mg、1.5mmol）から表題の化合物4を調製した（120mg、15％）：LCMS: 518 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.08 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.23-1.31 (m, 2H),1.32-1.39 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 2H), 1.64-1.69 (m, 2H), 1.93 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.92 (t, J = 6 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.10-7.16 (m, 3H), 8.65 (s, 1H), 8.85 (t, J = 6 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.61 (s, 1H).
【０９４７】
実施例5：5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(3-(ヒドロキシル-アミノ)-3-オキソプロピル)-4-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド（化合物5）の調製
工程5a：エチル5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-4-ブロモ-イソオキサゾール-3-カルボキシレート（化合物0201）
酢酸（93ml）中の化合物0106（6.26g、13.49mmol）および酢酸カリウム（2.80g、29.76mmol）の懸濁液に、酢酸中の臭素の溶液（0.6M、225ml、134.9mmol）を室温で添加して、5分間攪拌した。混合物にNa2SO3水溶液を添加した。濃縮後、水（50ml）を添加して濾過した。固体を水および冷エタノール（20ml）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体の化合物0201を得た（5.8g、79％）：LCMS: 544 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.34 (t, J = 6 Hz, 3H), 4.37-4.45 (m, 2H), 5.27 (s, 2 H), 5.35 (s, 2H), 7.26 (s, 1 H), 7.35-7.51 (m, 10H), 7.65 (s, 1 H).
【０９４８】
工程5b：エチル5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキシレート（化合物0202）
DMF（25ml）および水（5ml）の混合溶媒中の4-メトキシフェニルボロン酸（4.03g、26.51mmol）、0201（12.1g、22.36mmol）、炭酸水素ナトリウム（5.64g、67.14mmol）の混合物に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（1.94mg、2.76mmol）を添加した。混合物を90℃に加熱して一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去して残渣を酢酸エチルと水に分けた。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過および蒸発させ、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=4/1）で精製して生成物0202を得た（8.4g、66％）。LCMS: 570 [M+1]+.
【０９４９】
工程5c：5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-4-(4-メトキシ-フェニル)イソオキサゾール-3-カルボン酸（化合物0203）
THF（80ml）、H2O（80ml）およびメタノール（80ml）の混合溶媒中の0202（4.21g、7.40mmol）の溶液に、LiOH.H2O（621mg、14.80mmol）を添加した。混合物を室温で30分間攪拌して、1.2M HClでpH4に調整した。有機溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチル（100mlx3）で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過および蒸発させ、黄色固体の化合物0203を得た（3.98g、99％）：LCMS: 542 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.75 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.08-7.14 (m, 4H), 7.37-7.45 (m, 10H), 11.64 (s, 1H).
【０９５０】
工程5d：エチル3-(5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド)プロパノエート（化合物0204-5）
DMF（5mL）中のBOP（980mg、2.21mmol）、化合物0203（1.00g、1.84mmol）およびDIEA（953mg、7.38mmol）の混合物を室温で30分間攪拌した。混合物にエチル3-アミノプロパノエート塩酸塩（370mg、2.4mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌して、混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（240ml）に溶解して、水（15mlx3）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過および蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=4/1）で精製して所望の生成物0204-5を得た（700mg、29％）：LCMS: 641 [M+1]+.
【０９５１】
工程5e：エチル3-(5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(4-メトキシ-フェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド)プロパノエート（化合物0205-5）
氷浴のジクロロメタン（14ml）中の化合物0204-5（690mg、1.08mmol）の冷却した溶液に、N2下でジクロロメタン中の1.0Mのホウ素ジクロロメタンの溶液（3.3ml、3.3mmol）を添加した。反応混合物を0℃で15分間攪拌して、次いで室温で35分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却して、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（14ml）を添加してクエンチした。5分間の攪拌の後、真空下で溶媒を除去して、残渣を酢酸エチル（120ml）および水（60ml）に分けた。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過および蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2/1）で精製して、生成物0205-5を得た（350mg、70％）：LCMS: 461 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (t, J = 6Hz, 3H), 2.56 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.46-3.50 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.06 (q, J = 6 Hz, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.14-7.19 (m, 3H), 8.93 (t, J = 6 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.61 (s, 1H).
【０９５２】
工程5f：5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(3-(ヒドロキシルアミノ)-3-オキソプロピル)-4-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド（化合物5）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物0205-5（340mg、0.74mmol）から褐色固体の表題の化合物5を調製した（80mg、24％）：LCMS: 448 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.28 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 3H), 8.88 (t, J = 6 Hz, 1H), 10.44 (s, 1H).
【０９５３】
実施例6：5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(ヒドロキシルアミノ)-4-オキソブチル)-4-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド（化合物6）の調製
工程6a：メチル4-(5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3 -カルボキサミド)ブタノエート（化合物0204-6)
化合物0204-5（実施例5）について記載されたものと同様の手順を用いて、0203（1.00mg、1.84mmol）およびメチル4-アミノブタノエート塩酸塩（368mg、2.40mmol）から表題の化合物0204-6を調製した（442mg、37％）：LCMS: 641 [M+1]+.
【０９５４】
工程6b：メチル4-(5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド)ブタノエート（化合物0205-6）
化合物0205-5（実施例5）について記載されたものと同様の手順を用いて、0204-6（442mg、0.69mmol）から表題の化合物0205-6を調製した（233mg、73％）：LCMS: 461 [M+1]+.
【０９５５】
工程6c：5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-4-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド（化合物6）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物0205-6（233mg、0.51mmol）から表題の化合物6を調製した（100mg、42％）：LCMS: 462 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ1.65-1.75 (m, 2H), 1.97 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.12-7.17 (m, 3H), 8.71 (s, 1H), 8.90 (t, J = 6 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
【０９５６】
実施例7：5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(6-(ヒドロキシルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド（化合物8）の調製
工程7a：メチル6-(5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド)ヘキサノエート（化合物0204-8）
化合物0204-5（実施例5）について記載されたものと同様の手順を用いて、0203（1.00mg、1.84mmol）およびメチル6-アミノヘキサノエート塩酸塩（503mg、2.40mmol）から表題の化合物0204-8を調製した（500mg、41％）：LCMS: 669 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.43-1.56 (m, 4H), 2.27 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.06-7.10 (m, 4H), 7.29 (t, J = 3 Hz, 3H), 7.38-7.47 (m, 7H), 8.88 (t, J = 6 Hz, 1H).
【０９５７】
工程7b：メチル6-(5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(4-メトキシ-フェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド)ヘキサノエート（化合物0205-8）
化合物0205-5（実施例5）について記載されたものと同様の手順を用いて、0204-8（500mg、0.75mmol）から表題の化合物0205-8を調製した（216mg、59％：LCMS: 489 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.43-1.56 (m, 4H), 2.25 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.12-7.17 (m, 3H), 8.84 (t, J = 6 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
【０９５８】
工程7c：5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(6-(ヒドロキシル-アミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド（化合物8）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物0205-8（200mg、0.41mmol）から表題の化合物8を調製した（100mg、50％）：LCMS: 490 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ1.43-1.53 (m, 4H), 1.93 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.12-7.17 (m, 3H), 8.66 (s, 1H), 8.84 (t, J = 6 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
【０９５９】
実施例8：5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(7-(ヒドロキシルアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド（化合物9）の調製
工程8a：エチル7-(5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド)ヘプタノエート（化合物0204-9）
化合物0204-5（実施例5）について記載されたものと同様の手順を用いて、0203（1.00mg、1.84mmol）およびメチル7-アミノヘプタノエート塩酸塩（503mg、2.40mmol）から表題の化合物0204-9を調製した（640mg、52％）：LCMS: 697 [M+1]+.
【０９６０】
工程8b：エチル7-(5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド)ヘプタノエート（化合物0205-9）
化合物0205-5（実施例5）について記載されたものと同様の手順を用いて、0204-9（600mg、0.86mmol）から表題の化合物0205-9を調製した（274mg、62％）：LCMS: 517 [M+1]+.
【０９６１】
工程8c：5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(7-(ヒドロキシル-アミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド（化合物9）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物0205-9（90mg、34％）から表題の化合物9を調製した（90mg、34％）：LCMS: 504 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ1.22 (s, 4H), 1.43-1.49 (m, 4H), 1.92 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.13-3.20 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.10-7.15 (m, 3H), 8.84 (t, J = 6 Hz, 1H), 10.06 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
【０９６２】
実施例9：5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(8-(ヒドロキシルアミノ)-8-オキソオクチル)-4-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド（化合物10）の調製
工程9a：メチル8-(5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド)オクタノエート（化合物0204-10）
化合物0204-5（実施例5）について記載されたものと同様の手順を用いて、0203（800mg、1.48mmol）およびメチル8-アミノオクタノエート塩酸塩（400mg、1.91mmol）から表題の化合物0204-10を調製した（450mg、44％）：LCMS: 697 [M+1]+.
【０９６３】
工程9b：メチル8-(5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド)オクタノエート（化合物0205-10）
化合物0205-5（実施例5）について記載されたものと同様の手順を用いて、0204-10（450mg、0.65mmol）から表題の化合物0205-10を調製した（274mg、62％）：LCMS: 517 [M+1]+.
【０９６４】
工程9c：5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(8-(ヒドロキシアミノ)-8-オキソオクチル)-4-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミデン（化合物10）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物0205-10（100mg、0.19mmol）から表題の化合物10を調製した（70mg、71％）：LCMS: 518 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ1.23 (s, 6H), 1.43-1.49 (m, 4H), 1.93 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.12-7.17 (m, 3H), 8.64 (s, 1H), 8.84 (t, J = 6 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
【０９６５】
生物アッセイ：
前述のように、本発明に規定された誘導体は、抗増殖活性を有する。これらの特性を、例えば以下に記載の1つ以上の手順を用いて評価し得る：
【０９６６】
(a) 試験化合物がHSP90シャペロン活性を阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
Hsp90シャペロンアッセイを行って、HSP90タンパク質が熱変性したルシフェラーゼタンパク質を再度折りたたむ能力を測定した。まず、HSP90を、変性バッファ（25mM Tris、pH7.5、8mM MgSO4、0.01％ウシγグロブリンおよび10％グリセロール）中の異なる濃度の試験化合物と室温で30分間インキュベートした。ルシフェラーゼタンパク質を変性混合物に添加して50℃で8分間インキュベートした。変性混合物中のHSP90およびルシフェラーゼの終濃度は、それぞれ0.375μMおよび0.125μMであった。変性された混合物の試料5μlを、25μlの再生バッファ（25mM Tris、pH7.5、8mM MgSO4、0.01％ウシγグロブリンおよび10％グリセロール、0.5mM ATP、2mM DTT、5mM KCl、0.3μM HSP70および0.15μM HSP40）に希釈した。再生反応物を室温で150分間インキュベートして、続いて10μlの再生試料を90μlのルシフェラーゼ試薬（Luclite, PerkinElmer Life Science）に希釈した。混合物を暗所で5分間インキュベートした後、TopCountプレートリーダー（PerkinElmer Life Science）で発光シグナルを読んだ。
【０９６７】
(b) HSP90競合結合（蛍光局在）アッセイ。
フルオロセインイソチオシアネート（FITC）標識GMをInvivoGen（ant-fgl-1）から購入した。HSP90と標識GMの間の相互作用が蛍光局在アッセイの基礎となる。遊離および高速回転FITC標識GMは、励起光の局在面の平面に対してランダムな光を発し、低い局在程度（mP）値を生じる。GMがHSP90に結合すると、複合体はより遅く回転して放射光が局在し、より高いmP値が生じる。96ウェルプレートでこの競合結合アッセイを行った。それぞれのアッセイは10および50nMの標識GMならびに精製HSP90タンパク質（Assay Design, SPP-776F）のそれぞれを含んだ。アッセイバッファには、0.1mg/mlのウシγグロブリンを含む20mM HEPES（pH7.3）、50mM KCl、1mM DTT、50mM MgCl2、20mM Na2MoO4、0.01％ NP40が含まれた。化合物をDMSOに希釈し、標識GMを20μM〜2nMの濃度範囲にする前に、最終アッセイに添加した。mP値は、4℃で24時間インキュベーションした後、バックグラウンドを差し引いてBioTek Synergy IIで測定した。
【０９６８】
(c) 試験化合物がHDAC酵素活性を阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
HDAC蛍光測定アッセイキット（AK-500, Biomol, Plymouth Meeting, PA）を用いて、HDACインヒビターをスクリーニングした。試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して、20mMの作業ストック濃度を得た。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定し、相対蛍光単位（RFU）として報告した。GraphPad Prism（v4.0a）を用いてデータをプロットし、シグモイド容量応答曲線適合アルゴリズムを用いてIC50を計算した。
【０９６９】
それぞれのアッセイは以下のように設定した：全てのキット内容物を解凍して、使用するまで氷上に維持した。HeLa核抽出物を、アッセイバッファ（50mM Tris/Cl、pH8.0、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2）で1:29に希釈した。トリコスタチンA（TSA、陽性対照）およびアッセイバッファ（5xの終濃度）中で試験化合物の希釈物を調製した。Fluor de LysTM 基質をアッセイバッファで100μMに希釈した（50倍=2x最終）。Fluor de LysTM発色剤の濃度を、冷アッセイバッファで20倍に希釈した（例えば、50μl+950μlアッセイバッファ）。次に、0.2mM トリコスタチンAを1x発色剤で100倍に希釈した（例えば、1ml中10μl；1x発色剤中のトリコスタチンA終濃度=2μM；HDAC/基質反応液に添加後の終濃度=1μM）。マイクロタイタープレートの適切なウェルにアッセイバッファ、希釈トリコスタチンAまたは試験インヒビターを添加した。陰性対照以外の全てのウェルに、希釈HeLa抽出物または他のHDAC試料を添加した。マイクロタイタープレート中の希釈Fluor de LysTM基質および試料をアッセイ温度（例えば、25℃または37℃に平衡化した。各ウェルに希釈基質（25μl）を添加し、完全に混合してHDAC反応を開始させた。HDAC反応を1時間行ない、Fluor de LysTM発色剤（50μl）を添加して反応を停止させた。プレートを室温（25℃）で10〜15分間インキュベートした。350〜380nmの範囲の波長で励起し、440〜460nmの範囲で発光した光を検出し得るマイクロタイタープレートリーディング蛍光測定器で、試料を読んだ。
【０９７０】
以下の表8-Bには、本発明のそれぞれの化合物およびHDAC、HSP90アッセイにおけるそれらの活性が列挙される。これらのアッセイにおいて、以下の等級：IC50についてI≧10μM、10μM＞II＞1μM、1μM＞III＞0.1μM、およびIV≦0.1μMを使用した。
【０９７１】
2010502743.tif 000182
【０９７２】
セクション9：
2010502743.tif 000183
【０９７３】
2010502743.tif 000184
2010502743.tif 000185
【０９７４】
2010502743.tif 000186
【０９７５】
2010502743.tif 000187
【０９７６】
実施例1：N-(5-((5-tert-ブチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)チアゾール-2-イル)-1-(4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)ピペリジン-4-カルボキサミド（化合物1）の調製
工程1a：α-アジドピナコロン（Azidopinacolone）（化合物0102）
磁性攪拌器を備えた1Lの丸底フラスコにα-クロルピナコロン0101（33.5g、0.25mol）、アセトン（400ml）、およびアジ化ナトリウム（21.2g、0.325mol）を添加した。反応混合物を25℃で一晩攪拌し、濾過して、固体をアセトンで洗浄した。濾過物を真空下で濃縮して、油状の表題の化合物0102を得た（34.3g、100％）。粗製材料をさらに精製することなく直接次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3): δ1.17 (s, 9H), 4.07 (s, 2H).
【０９７７】
工程1b：α-アミノピナコロン塩酸塩（化合物0103）
磁性攪拌器を備えた2Lの丸底フラスコに、化合物0102（34.3g、245mmol）、メタノール（1100ml）、濃HCl（24ml）、および10％ Pd/C（4.2g、湿性、約40％水）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、メタノールでリンスした。濾過物を減圧下、40℃未満で濃縮した。得られた湿性固体をi-プロパノール（2x100ml）と共沸し、無水エーテル（100ml）を添加した。混合物を5分間攪拌した。濾過して固体生成物を回収し、ケーキをジエチルエーテルで洗浄して真空下で乾燥させ、化合物0103を得た（28.0g、91％）、1H NMR (DMSO-d6): δ 1.13 (s, 9H), 4.06 (s, 2H), 8.34 (s, 3H).
【０９７８】
工程1c：α-N-2(クロロアセチルアミノ)ピナコロン（化合物0104）
トリエチルアミン（35ml、250mmol）をCH2Cl2（350ml）中の化合物0103の冷却した（-5℃）溶液に添加した。-10℃に冷却した得られた混合物に、CH2Cl2（20ml）中のα-クロロアセチルクロライドの溶液（8.8ml、110mmol）を、反応温度を-5℃未満に維持しながら15分かけて滴下した。反応混合物を1時間攪拌して1N HCl（200ml）でクエンチした。有機層を分離して、1N HCl（200ml）および水（50ml）で洗浄し、乾燥させて（Na2SO4）、濾過および蒸発させて白色固体の化合物0104を得た（18.9g、98％）：1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (s, 9H), 4.09 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 7.35 (s, 1H).
【０９７９】
工程1d：5-tert-ブチル-2-クロロメチルオキサゾール（化合物0105）
磁性攪拌器を備えた100mlの丸底フラスコに、化合物0104（9.534g、49.9mmol）およびPOCl3（30ml）を添加した。反応混合物を105℃に加熱して1時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を注意深く氷に注いだ。混合物をエーテルで6回抽出した。有機抽出物を混合して、飽和重炭酸ナトリウムでpH7〜8に中和した。有機層を分離して、飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで順次洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空下で濃縮した。粗製材料を減圧下で蒸留して無色油状の表題の化合物0105を得た（7.756g、70％）：bp. 49℃/0.25mmHg。1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (s, 9H), 4.60 (s, 2H), 6.70 (s, 1H).
【０９８０】
工程1e：5-チオシアナートチアゾール-2-アミン（化合物0107）
メタノール（1.4L）中の2-アミノ-5-ブロモチアゾールヒドロブロミド0106（53.0g、0.204mol）およびカリウムチオシアナート（78.5g、0.808mol）の混合物を室温で20時間攪拌した。メタノールを蒸発させた。残渣を水（180ml）に添加して、溶液のpHを10％ NaOHでpH=12に調整した。得られた固体を濾過して、褐色固体の表題の生成物0107を得た（14.0g、44％）：LCMS: 157 [M+1]+.
【０９８１】
工程1f：5-((5-Tert-ブチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)チアゾール-2-アミン（化合物0108）
無水EtOH（200ml）中の化合物0107（3.14g、20mmol）の溶液に、室温でNaBH4（1.6g、40mmol）を分けて添加した。混合物を1時間攪拌して、アセトン（100ml）をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH（30ml）中の化合物0105（3.5g、20mmol）の溶液を添加して、得られた暗色反応混合物を加熱して1時間還流した。得られた混合物を冷却して、真空下で濃縮し、EtOAcとブラインに分けた。有機層を分離して、乾燥させ（MgSO4）、真空下で濃縮して粗製の固体を得た。粗製材料をジエチルエーテル/ヘキサンで粉末化して、淡い赤褐色固体の化合物0108を得た（3.1g、57％）：LCMS: 270 [M+1]+.
【０９８２】
工程1g：Tert-ブチル 4-(5-((5-tert-ブチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)チアゾール-2-イル-カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート（化合物0109）
DMF中の化合物0108（750mg、2.79mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸（960mg、4.18mmol）、DMAP（510mg、4.18mmol）の溶液に、EDAC（802mg、4.18mmol）およびHOBt（560mg、4.18mmol）を添加した。混合物を50℃に加熱して一晩攪拌した。混合物をEtOAcで希釈して、ブライン、水性HCl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル=1:2〜純粋酢酸エチル）で精製して表題の化合物0109を得た（1.0g、74.6％）：LCMS: 481 [M+1]+.
【０９８３】
工程1h：N-(5-((5-Tert-ブチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド（化合物0110）
ジクロロメタン（20ml）中の化合物0109（1.0g、2mmol）の混合物に、TFA（2ml）を添加した。反応混合物を30℃で3時間攪拌した。反応後、混合物を飽和NaHCO3でpH7〜8にして酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して表題の化合物0110を得た（620mg、82％）：mp 178.5〜180℃、LCMS: 381 [M+1]+, 1H NMR (CDCl3): δ 1.164 (s, 9H), 1.720-1.795 (m, 2H), 1.923-1.969 (m, 2H), 2.714-2.777 (m, 1H), 2.889 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.281 (s, 1H), 4.046 (s, 1H), 6.708 (s, 1H), 7.393 (s, 1H), 8.844 (m, 1H).
【０９８４】
工程1i：エチル4-(4-(5-((5-tert-ブチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)チアゾール-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)ブタノエート（化合物0111-1）
DMF（10ml）中の0110（300mg、0.789mmol）の溶液にエチル4-ブロモブタノエート（153mg、0.789mmol）を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。K2CO3（108mg、0.789mmol）を混合物に添加して、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で洗浄して、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル=1:1〜100％酢酸エチル）で精製して、表題の化合物0111を得た（180mg、46％）、LCMS: 496 [M+1]+.
【０９８５】
工程1j：N-(5-((5-Tert-ブチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)チアゾール-2-イル)-1-(4-(ヒドロキシルアミノ)-4-オキソブチル)ピペリジン-4-カルボキサミド（化合物1）
新しく調整したヒドロキシルアミン溶液（2.1ml、3.6mmol）を10mlフラスコに添加した。化合物0111（180mg、0.36mmol）をこの溶液に添加して25℃で4時間攪拌した。混合物を酢酸で中和して、メタノールを除去した。残渣を分取HPLCで精製して、白色固体の表題の化合物1を得た（25mg、14％）：mp 176〜180℃、LCMS: 482 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.149 (s, 9H), 1.352 (m, 2H), 1.720-2.320 (m, 10H), 2.403 (m, 1H), 2.570 (m, 2H), 4.032 (s, 2H), 6.696 (s, 1H), 7.350 (s, 1H), 8.747 (s, 1H), 10.440 (s, 1H), 12.326 (s, 1H).
【０９８６】
実施例2：N-(5-((5-tert-ブチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)チアゾール-2-イル)-1-(5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチル)ピペリジン-4-カルボキサミド（化合物2）の調製
工程2a：メチル5-(4-(5-((5-tert-ブチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)チアゾール-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)ペンタノエート（化合物0111-2）
化合物0111-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物0110（250mg、0.658mmol）、メチル5-ブロモペンタノエート（128mg、0.658mmol）、K2CO3（90.8mg、0.658mmol）、およびDMF（5ml）から黄色固体の表題の化合物0111-2を調製した（126mg、38.7％）：LCMS: 495 [M+1]+.
【０９８７】
工程2b：N-(5-((5-tert-ブチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)チアゾール-2-イル)-1-(5-(ヒドロキシル-アミノ)-5-オキソペンチル)ピペリジン-4-カルボキサミド（化合物2）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物0111-2（126mg、0.255mmol）および新しく調製したヒドロキシルアミン溶液（1.5ml、2.55mmol）から黄色固体の表題の化合物2を調製した（20mg、15.8％）：M.p.: 93〜97℃；LCMS: 496 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.148 (s, 9H), 1.353-1.949 (m, 10H), 2.187-2.227 (m, 2H), 2.408 (m, 1H), 2.837 (d, J = 11.1, 2H), 4.026 (s, 2H), 6.696 (s, 1H), 7.355 (s, 1H), 8.647 (s, 1H), 10.314 (s, 1H), 12.190 (s, 1H).
【０９８８】
実施例3：N-(5-((5-tert-ブチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)チアゾール-2-イル)-1-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル)ピペリジン-4-カルボキサミド（化合物3）の調製
工程3a：エチル6-(4-(5-((5-tert-ブチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)チアゾール-2-イル-カルバモイル)ピペリジン-1-イル)ヘキサノエート（化合物0111-3）
化合物0111-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物0110（300mg、0.789mmol）、エチル6-ブロモヘキサノエート（176mg、0.789mmol）、K2CO3（108mg、0.789mmol）およびDMF（5ml）から黄色固体の表題の化合物0111-3を調製した（210mg、51％）：LCMS: 523 [M+1]+.
【０９８９】
工程3b：N-(5-((5-Tert-ブチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)チアゾール-2-イル)-1-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル)ピペリジン-4-カルボキサミド（化合物3）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物0111-3（210mg、0.40mmol）および新しく調製したヒドロキシルアミン溶液（2.5ml、4.0mmol）から黄色固体の表題の化合物3を調製した（30mg、15.8％）：M.p.: 127〜130℃；LCMS: 510 [M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6):δ 1.158 (s, 9H), 1.218-1.927 (m, 14H), 2.204-2.254 (m, 2H), 2.402 (m, 1H), 2.619 (m, 2H), 4.033 (s, 2H), 6.698 (s, 1H), 7.377 (s, 1H), 8.669 (s, 1H), 10.345 (s, 1H), 12.354 (s, 1H).
【０９９０】
実施例4：N-(5-((5-tert-ブチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)チアゾール-2-イル)-1-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペリジン-4-カルボキサミド（化合物4）の調製
工程4a：エチル7-(4-(5-((5-tert-ブチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)チアゾール-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)ヘプタノエート（化合物0111-4）
化合物0111-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて化合物0110（423mg、1.113mmol）、エチル7-ブロモヘプタノエート（260mg、1.113mmol）、K2CO3（154mg、1.113mmol）およびDMF（5ml）から黄色固体の表題の化合物0111-4を調製した（370mg、62％）：LCMS: 537 [M+1]+.
【０９９１】
工程4b：N-(5-((5-tert-ブチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)チアゾール-2-イル)-1-(7-(ヒドロキシル-アミノ)-7-オキソヘプチル)ピペリジン-4-カルボキサミド（化合物4）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物0111-4（370mg、0.69mmol）および新しく調製したヒドロキシルアミン溶液（4.0ml、6.9mmol）から黄色固体の表題の化合物4を調製した（20mg、6％）：M.p.: 113〜115℃；LCMS: 524 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6):δ 1.153 (s, 9H), 1.215-1.483 (m, 4H), 1.545-1.628 (m, 4H), 1.708-1.892 (m, 6H), 1.917-2.224 (m, 4H), 2.425 (m, 1H), 2.844-2.882 (m, 2H), 4.031 (s, 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