(57)【要約】  ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシンおよびシスプラチンは、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスの増殖を阻害することが示された化学治療剤である。そのようなものとして、それらは、対象内のウイルス力価を制御することができる。これらの化合物は、腫瘍溶解性ウイルス療法に付随する副作用の処置もしくは改善のために、または対象内の腫瘍溶解性ウイルス負荷を制御するために使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌のウイルス処置に付随する副作用の処置用医薬の製造における化学治療剤の使用であって、化学治療剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシンおよびシスプラチンからなる群から選択される、使用。
【請求項２】
癌のウイルス処置に付随する副作用の改善における使用のための化学治療剤であって、ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシンおよびシスプラチンからなる群から選択される、化学治療剤。
【請求項３】
副作用が、1種もしくはそれ以上のポック形成、体重減少、発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、および不快感もしくは病感を含む、請求項1または2に記載の使用。
【請求項４】
癌のウイルス処置に付随するウイルス負荷の制御用医薬の製造における化学治療剤の使用であって、投与される化学治療剤の量が、副作用を引き起こさないレベルまで対象内のウイルス力価を制御するか、もしくは減少させるのに十分である、化学治療剤。
【請求項５】
副作用が、ワクシニアウイルスでの処置に付随する、請求項1から3のいずれか1項に記載の使用。
【請求項６】
ウイルスが、ワクシニアウイルスLister株である、請求項1から5のいずれか1項に記載の使用。
【請求項７】
ウイルス株が、LIVPである、請求項6に記載の使用。
【請求項８】
ウイルスが、GLV-1h68、GLV-1h70、GLV-1h71、GLV-1h72、GLV-1h73、GLV-1h74、GLV-1h81、GLV-1h82、GLV-1h83、GLV-1h84、GLV-1h85、GLV-1h86、GLV-1h90、GLV-1h91、GLV-1h92、GLV-1h96、GLV-1h97、GLV-1h98、GLV-1h99、GLV-1h100、GLV-1h101、GLV-1h104、GLV-1h105、GLV-1h106、GLV-1h107、GLV-1h108、GLV-1h109、GLV-1h139、GLV-1h146、GLV-1h150、GLV-1h151、GLV-1h152およびGLV-1h153からなる群から選択される、請求項7に記載の使用。
【請求項９】
癌が、転移性癌、転移部、または固形腫瘍である、請求項1から8のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１０】
癌の処置のために有効である治療ウイルスを含む組成物; および
化学治療剤を含む組成物が単一用量として投与されたときに、ウイルスを対象から除去するのに有効な量で化学治療剤を含む組成物
を含む、組み合わせ物。
【請求項１１】
化学治療剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシンおよびシスプラチンからなる群から選択される、請求項10に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
治療ウイルスが、ワクシニアウイルスである、請求項10または11に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
ウイルスが、ワクシニアウイルスLister株である、請求項12に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
ウイルスが、LIVPである、請求項13に記載の組み合わせ物。
【請求項１５】
ウイルスが、GLV-1h68、GLV-1h70、GLV-1h71、GLV-1h72、GLV-1h73、GLV-1h74、GLV-1h81、GLV-1h82、GLV-1h83、GLV-1h84、GLV-1h85、GLV-1h86、GLV-1h90、GLV-1h91、GLV-1h92、GLV-1h96、GLV-1h97、GLV-1h98、GLV-1h99、GLV-1h100、GLV-1h101、GLV-1h104、GLV-1h105、GLV-1h106、GLV-1h107、GLV-1h108、GLV-1h109、GLV-1h139、GLV-1h146、GLV-1h150、GLV-1h151、GLV-1h152およびGLV-1h153からなる群から選択される、請求項14に記載の組み合わせ物。
【請求項１６】
化学治療剤およびウイルスが、単一組成物として、もしくは2つの組成物中に別々に製剤される、請求項10から15のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
【請求項１７】
請求項10から16のいずれか1項に記載の組み合わせ物; および
所望により該組成物の投与のための指示書および/または組み合わせ物での使用のための試薬を含む、キット。
【請求項１８】
化学治療剤の量が、ウイルス力価を減少させるのに十分である、請求項4に記載の使用。
【請求項１９】
化学治療剤の量が、ウイルスを除去するのに十分である、請求項18に記載の使用。
【請求項２０】
治療用ウイルスが、腫瘍溶解性ウイルスである、請求項1から9、18および19のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２１】
治療用ウイルスが、非病原性、弱毒化、複製能または腫瘍もしくは転移部への選択的蓄積を有する、請求項1から9、18および19のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２２】
ウイルスが、細胞質ウイルスである、請求項1から9および18から21のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２３】
ウイルスが、ポックスウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、単純ヘルペスウイルス、ニューカッスル病ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ムンプスウイルス、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、レオウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ハンタウイルス、粘液腫ウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)、レンチウイルス、およびシンドビスウイルスからなる群から選択される、請求項1から9および18から22のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２４】
ウイルスが、ワクシニアウイルスである、請求項1から9および18から23のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２５】
ウイルスが、ワクシニアウイルスLister株である、請求項24に記載の使用。
【請求項２６】
ウイルスが、LIVPウイルスである、請求項25に記載の使用。
【請求項２７】
ウイルスが、GLV-1h68、GLV-1h70、GLV-1h71、GLV-1h72、GLV-1h73、GLV-1h74、GLV-1h81、GLV-1h82、GLV-1h83、GLV-1h84、GLV-1h85、GLV-1h86、GLV-1h90、GLV-1h91、GLV-1h92、GLV-1h96、GLV-1h97、GLV-1h98、GLV-1h99、GLV-1h100、GLV-1h101、GLV-1h104、GLV-1h105、GLV-1h106、GLV-1h107、GLV-1h108、GLV-1h109、GLV-1h139、GLV-1h146、GLV-1h150、GLV-1h151、GLV-1h152およびGLV-1h153からなる群から選択される、請求項26に記載の使用。
【請求項２８】
癌処置のために患者に送達される修飾化ワクシニアウイルスの数を維持するか、もしくは制御することにより、患者での該ウイルスに付随する副作用を最小限にする方法であっって、ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシンおよびシスプラチンからなる群から選択される少なくとも1種の化学治療剤のレジメンでウイルスを共投与することを含み、ここで、投与されるゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシンまたはシスプラチンの量は、対象内のウイルス力価を制御するか、もしくは減少させるのに十分である、方法。
【請求項２９】
ウイルスが、化学治療剤と同時に、連続して、もしくは間欠的に投与される、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
ウイルスが、ワクシニアウイルスLister株である、請求項28または29に記載の方法。
【請求項３１】
ウイルスが、LIVPウイルスである、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
ウイルスが、GLV-1h68、GLV-1h70、GLV-1h71、GLV-1h72、GLV-1h73、GLV-1h74、GLV-1h81、GLV-1h82、GLV-1h83、GLV-1h84、GLV-1h85、GLV-1h86、GLV-1h90、GLV-1h91、GLV-1h92、GLV-1h96、GLV-1h97、GLV-1h98、GLV-1h99、GLV-1h100、GLV-1h101、GLV-1h104、GLV-1h105、GLV-1h106、GLV-1h107、GLV-1h108、GLV-1h109、GLV-1h139、GLV-1h146、GLV-1h150、GLV-1h151、GLV-1h152およびGLV-1h153からなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
さらに、対象内のウイルス力価をモニターすることを含む、請求項28から32のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３４】
化学治療剤が、ウイルス複製を減少させるか、もしくは阻害する、請求項28から33のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３５】
化学治療剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシンおよびシスプラチンからなる群から選択される、請求項28から34のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３６】
副作用が、1種もしくはそれ以上のポック形成、体重減少、発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、および不快感もしくは病感を含む、請求項28から35のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３７】
ウイルスが、全身的、静脈内、動脈内、腫瘍内、内視鏡的、外傷内、筋肉内、皮内、腹腔内、小胞内、関節内、胸腔内、経皮的に、皮下、経口、非経腸、鼻腔内、気管内、吸入、頭蓋内、前立腺内、硝子体内、局所的、眼内、膣内および直腸内で投与される、請求項28から36のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３８】
化学治療剤が、徐放性形態で投与される、請求項28から37のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３９】
対象が、その癌転移の処置のために治療ウイルスを投与される対象である、請求項28から38のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４０】
癌が、膀胱癌、乳癌、前立腺癌、癌腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨肉腫、脳腫瘍、CNS癌、神経膠腫、子宮頸癌、絨毛腫、結腸直腸癌、結合組織癌、消化器系の癌、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、頭頸部癌、胃癌、上皮内腫瘍、腎臓癌、咽頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌、腎癌、呼吸器系の癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌および泌尿器系の癌からなる群またはそれらの転移部から選択される、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
さらに、癌または転移部を画像化することを含む、請求項39または40に記載の方法。
【請求項４２】
癌または転移部が、蛍光画像、磁気共鳴画像法(MRI)、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)、ポジトロン断層法(PET)、シンチグラフィー、γカメラ、β+ 検出器、γ線検出器またはそれらの組み合わせによりモニターされる、請求項39から41のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４３】
ウイルスが、検出可能遺伝子産物または検出可能シグナルを誘導する遺伝子産物をコードする、請求項1から9および18から27のいずれか1項に記載の使用、または請求項10-16のいずれか1項に記載の組み合わせ物、または請求項17に記載のキット、または請求項28-42のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４４】
遺伝子産物が、ルシフェラーゼまたは蛍光タンパク質である、請求項43に記載の使用、組み合わせ物、キットまたは方法。
【請求項４５】
ウイルスが、治療遺伝子産物をコードする、請求項1から9および18から27のいずれか1項に記載の使用、または請求項10から16のいずれか1項に記載の組み合わせ物、または請求項17に記載のキット、または請求項28から44のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４６】
ウイルスが、抗原または抗体をコードする、請求項1から9および18から27のいずれか1項に記載の使用、または請求項10から16のいずれか1項に記載の組み合わせ物、または請求項17に記載のキット、または請求項28から45のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
優先権の利益は、Nanhai ChenおよびYong A. Yuにより、2007年7月18日に出願され、表題が“USE OF MODIFIED VACCINIA VIRUS STRAINS IN COMBINATION WITH A CHEMOTHERAPEUTIC AGENT FOR USE IN THERAPEUTIC METHODS”である米国仮出願番号60/950,587、ならびにNanhai ChenおよびYong A. Yuにより、2007年10月22日に出願され、表題が“USE OF MODIFIED VACCINIA VIRUS STRAINS IN COMBINATION WITH A CHEMOTHERAPEUTIC AGENT FOR USE IN THERAPEUTIC METHODS”である米国仮出願番号60/981,748に対して主張される。許容されるならば、これらの出願の各々の内容は、その全体を引用により本明細書の一部とする。
【０００２】
本出願は、Nanhai ChenおよびYong A. Yuにより、2008年7月18日に出願され、表題が“USE OF MODIFIED VACCINIA VIRUS STRAINS IN COMBINATION WITH A CHEMOTHERAPEUTIC AGENT FOR USE IN THERAPEUTIC METHODS”である米国特許出願番号12/218,953に関連し、それはまた、米国仮出願番号60/950,587および60/981,748に対する優先権を主張する。許容されるならば、これらの出願の各々の内容は、その全体を引用により本明細書の一部とする。
【０００３】
本出願は、2007年10月16日に出願され、表題が“METHODS FOR ATTENUATING VIRUS STRAINS FOR DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC USES”である米国特許出願番号11/975,088、2007年10月16日に出願され、表題が“MODIFIED VACCINIA VIRUS STRAINS FOR USE IN 診断および治療法”である米国特許出願番号11/975,090、2008年4月4日に出願され、表題が“METHODS FOR ATTENUATING VIRUS STRAINS FOR DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC USES”である米国特許出願番号12/080,766、および2007年10月16日に出願され、表題が“MODIFIED VACCINIA VIRUS STRAINS FOR USE IN 診断および治療法”である国際出願番号PCT/US2007/022172に関連する。
【０００４】
本出願はまた、Nanhai Chen, Yuman Fong, Aladar A. Szalay, Yong A. YuおよびQian Zhangにより、2008年6月13日に出願され、表題が“MICROORGANISMS FOR IMAGING および/または TREATMENT OF TUMORS”である米国特許出願番号12/157,960、ならびにNanhai Chen, Yuman Fong, Aladar A. Szalay, Yong A. YuおよびQian Zhangにより、2008年6月13日に出願され、表題が“MICROORGANISMS FOR IMAGING および/または TREATMENT OF TUMORS”である国際出願番号PCT/US2008/007377に関連する。
【０００５】
本出願は、Aladar A. Szalay, Tatyana Timiryasova, Yong A. YuおよびQian Zhangにより、2004年6月18日に出願され、表題が“MICROORGANISMS FOR THERAPY”である米国特許出願番号10/872,156に関連し、それは、2003年6月18日に出願され、表題が“Recombinant vaccinia viruses useful as tumor-specific delivery vehicle for cancer gene therapy and vaccination”であるEP特許出願番号03 013 826.7、2003年8月14日に出願され、表題が“Method for the production of a polypeptide, RNA or other compound in tumor tissue”であるEP特許出願番号03 018 478.2、および2003年10月22日に出願され、表題が“Use of a Microorganism or Cell to Induce Autoimmunization of an Organism Against a Tumor”であるEP特許出願番号03 024 283.8の各々に対して、35 U.S.C. §119(a)の下での優先権の利益を主張する。本出願はまた、2004年6月18日に出願され、表題が“MICROORGANISMS FOR THERAPY”である国際出願番号PCT/US04/19866に関連する。
【０００６】
本出願はまた、2004年6月10日に出願され、表題が“Light emitting microorganisms and cells for diagnosis and therapy of tumors”である米国特許出願番号10/866,606に関連し、それは、2002年7月3日に出願され、表題が“Light emitting microorganisms and cells for diagnosis and therapy of tumors”である米国特許出願番号10/189,918の継続出願である。本出願はまた、2002年7月31日に出願され、表題が“Microorganisms and Cells for Diagnosis and Therapy of Tumors”である国際出願番号PCT/IB02/04767、2001年7月31日に出願され、表題が“Light-emitting microorganisms and cells for tumor diagnosis/therapy”であるEP特許出願番号01 118 417.3、2001年10月30日に出願され、表題が“Light emitting microorganisms and cells for diagnosis and therapy of tumors”であるEP特許出願番号01 125 911.6、および2002年7月31日に出願され、表題が“Microorganisms and Cells for Diagnosis and Therapy of Tumors”であるEP特許出願番号02 0794 632.6に関連する。
【０００７】
許容されるならば、これらの出願の各々の内容は、その全体を引用により本明細書の一部とする。
【０００８】
発明の分野
化学治療剤と組み合わせて修飾化および/または弱毒化ウイルスを含む組成物、ならびに該組成物を製造および使用する方法が提供される。化学治療剤と共に投与される修飾化および/または弱毒化ウイルスを含む組成物を使用する方法がまた、提供される。診断および治療法がまた、提供される。
【背景技術】
【０００９】
背景
化学治療剤は、通常、癌の処置において使用される。化学治療剤の例は、例えば、5-フルオロウラシル(5-FU)、ゲムシタビン、シスプラチン、イリノテカンおよびドキソルビシンを含む。化学治療剤は、しばしば、DNA複製および転写を妨害することに関与し、それらは、細胞が分裂し、増殖する能力を阻害することにより、癌性細胞および腫瘍に作用する。5-FUは、抗腫瘍活性を示すピリミジン誘導体である。その作用機序は、主に、DNA複製のためのピリミジン合成に関与する酵素であるチミジル酸シンターゼの阻害を通してのものである。ゲムシタビン(また、4-アミノ-1-[3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ピリミジン-2-オンとして既知である)はまた、抗腫瘍活性を示すヌクレオシド誘導体である。該治療のメカニズムは、DNAへの組み込みのために、デオキシシトシントリホスフェート(dCTP)との競合を介してDNA合成を阻害するゲムシタビンの能力に関するものである。シスプラチン(また、白金およびCDDPとして既知である)は、DNAを架橋することにより作用し、それによりDNA複製を阻害する、白金に基づく化学療法である。イリノテカンは、I型トポイソメラーゼ阻害剤である化学治療剤であり、したがって、それは、DNA複製の間、二重らせんの巻くこと/巻き戻し(winding/unwinding)の間のDNAの弛緩を阻害するように作用し、その結果、両DNA複製および転写の阻害を生じる。ドキソルビシンは、DNAに挿入され得るDNA-相互作用薬剤であり、II型トポイソメラーゼの作用を妨害し、それにより、DNA複製および転写の阻害を生じる。
【００１０】
修飾化および弱毒化ウイルスは、疾患、例えば、癌の処置および治療のために使用される。本質的ではない遺伝子の突然変異は、弱毒化の方法であり、それは、パッケージング細胞株の必要なしに増殖するウイルスの能力を保存する。ウイルス、例えば、ワクシニアウイルスにおいて、本質的ではない遺伝子、例えば、チミジンキナーゼ(TK)遺伝子またはヘマグルチニン(HA)遺伝子の突然変異は、ウイルスを弱毒化するために使用されてきている(例えば、Buller et al. (1985) Nature 317, 813-815、Shida et al. (1988) J. Virol. 62(12):4474-80、Taylor et al. (1991) J. Gen. Virol. 72 (Pt 1):125-30、米国特許第5,364,773号、第6,265,189号、第7,045,313号)。これらの遺伝子の不活性化は、ウイルスが特定の細胞株において複製する能力に影響を与えることなく、ウイルスの全体の病原性を減少させる。ウイルスは、癌細胞に選択的に感染し、その中で複製し、それを溶解するので、さまざまな癌の処置において使用され得る。これらの薬剤による疾患の処置は、望ましくない副作用を伴い得て、その結果、患者のノンコンプライアンスまたは処置の中断を生じ得る。したがって、治療の副作用を最小限にしながら、患者の疾患の処置のための組成物および方法を提供することは、本発明の目的の範囲内である。
【発明の概要】
【００１１】
要約
望ましくない副作用を最小限にするか、もしくは減少させる、疾患、例えば、癌の処置のための方法および組成物が提供される。組成物および方法の中には、疾患の処置のために対象に投与されるウイルスの除去のための組成物および方法が含まれる。治療的方法での使用のためにワクシニアウイルスと組み合わせた化学治療剤の使用のための方法が提供される。該方法は、ウイルス力価もしくはウイルス負荷の制御を可能にし、その結果、患者は、投与されたウイルスに付随する最小限のもしくは減少した副作用および/または減少した毒性を受ける。特定の例において、副作用は、1種もしくはそれ以上のポック形成、体重減少、発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、および不快感もしくは病感である。
【００１２】
ウイルス処置に付随する1種もしくはそれ以上の副作用を処置する方法であって、化学治療剤が治療ウイルスで処置される対象に投与され、投与される化学治療剤の量が対象内のウイルス力価を制御するか、もしくは減少させるのに十分である、方法が、本明細書で提供される。そのような方法において、対象は、ウイルスの投与後に、1種もしくはそれ以上の副作用を示す対象として同定される。
【００１３】
治療ウイルスで処置される対象に化学治療剤を投与することを含む、対象内のウイルス負荷を制御する方法であって、該対象が、ウイルスでの処置の間、対象内で1種もしくはそれ以上の副作用を生じる量と同等か、もしくはそれを超えたウイルス力価を示す、方法が、本明細書で提供される。そのような方法において、投与される化学治療剤の量は、対象内のウイルス力価を制御するか、もしくは減少させるのに十分である。
【００１４】
ウイルス処置に付随する1種もしくはそれ以上の副作用を処置するか、もしくは対象内のウイルス負荷を制御するための方法であって、該方法で使用される化学治療剤が、全身的、静脈内、動脈内、腫瘍内、内視鏡的、外傷内、筋肉内、皮内、腹腔内、小胞内、関節内、胸腔内、経皮的に、皮下、経口、非経腸、鼻腔内、気管内、吸入、頭蓋内、前立腺内、硝子体内、局所的、眼内、膣内および直腸内で投与され得る、方法が、本明細書で提供される。典型的には、化学治療剤は、全身的に投与される。
【００１５】
癌処置のために患者に送達される修飾化ワクシニアウイルスの数を維持するか、もしくは制御することにより、患者での投与されたウイルスに付随する副作用もしくは全身毒性を最小限にする方法であって、ウイルスの複製を阻害する化学治療剤のレジメンで、ウイルスの共投与を含む、方法が、本明細書で意図される。ある態様において、ウイルスおよび化学治療剤の共投与は、患者内でのウイルス発現抗原および化学治療剤の持続した放出を可能にする。ある態様において、ウイルスおよび化学治療剤の共投与は、患者内でのウイルス発現抗原および化学治療剤の持続した送達を可能にする。
【００１６】
癌処置のために患者に送達される修飾化ワクシニアウイルスの数を維持するか、もしくは制御することにより、患者での該ウイルスに付随する副作用もしくは全身毒性を最小限にする方法であって、患者へのウイルスの複製を阻害する化学治療剤の最初の投与; ウイルスの投与; およびウイルスおよび化学治療剤の次の共投与を含む方法が、本明細書で提供される。
【００１７】
癌処置のために患者に送達される修飾化ワクシニアウイルスの数を維持するか、もしくは制御することにより、患者での該ウイルスに付随する副作用もしくは全身毒性を最小限にする方法であって、患者へのウイルスの複製を阻害する化学治療剤の最初の投与; ウイルスの投与; および単独で、もしくは1種もしくはそれ以上の抗ウイルス剤と組み合わせた化学治療剤の次の投与を含む方法がまた、本明細書で提供される。
【００１８】
疾患の処置のために患者に投与された修飾化ワクシニアウイルスを効果的に除去する方法であって、患者内のウイルスを除去するのに有効な量でウイルスの複製を阻害する化学治療剤の投与を含み、その結果、該ウイルスに付随する症状が患者内で減少するか、もしくは除去される、方法がまた、本明細書で提供される。
【００１９】
癌処置のために患者に送達される修飾化ワクシニアウイルスの数を維持するか、もしくは制御することにより、患者での投与されたウイルスに付随する副作用もしくは全身毒性を最小限にする方法であって、ゲムシタビンのレジメンで、ウイルスの共投与を含む、方法が、本明細書で意図される。ある態様において、ウイルスおよびゲムシタビンの共投与は、患者内でのウイルス発現抗原およびゲムシタビンの持続した放出を可能にする。ある態様において、ウイルスおよびゲムシタビンの共投与は、患者内でのウイルス発現抗原およびゲムシタビンの持続した送達を可能にする。
【００２０】
癌処置のために患者に送達される修飾化ワクシニアウイルスの数を維持するか、もしくは制御することにより、患者での該ウイルスに付随する副作用もしくは全身毒性を最小限にする方法であって、患者へのゲムシタビンの最初の投与; ウイルスの投与; およびウイルスおよびゲムシタビンの次の共投与を含む方法が、本明細書で提供される。
【００２１】
癌処置のために患者に送達される修飾化ワクシニアウイルスの数を維持するか、もしくは制御することにより、患者での該ウイルスに付随する副作用もしくは全身毒性を最小限にする方法であって、患者へのゲムシタビンの最初の投与; ウイルスの投与; および単独で、もしくは1種もしくはそれ以上の抗ウイルス剤と組み合わせたゲムシタビンの次の投与を含む方法がまた、本明細書で提供される。
【００２２】
疾患の処置のために患者に投与された修飾化ワクシニアウイルスを効果的に除去する方法であって、患者内のウイルスを除去するのに有効な量でのゲムシタビンの投与を含み、その結果、該ウイルスに付随する症状が患者内で減少するか、もしくは除去される、方法がまた、本明細書で提供される。
【００２３】
癌処置のために患者に送達される修飾化ワクシニアウイルスの数を維持するか、もしくは制御することにより、患者での該ウイルスに付随する副作用もしくは全身毒性を最小限にする方法であって、イリノテカンのレジメンで、ウイルスの共投与を含む、方法がまた、本明細書で提供される。ある態様において、ウイルスおよびイリノテカンの共投与は、患者内でのウイルス発現抗原およびイリノテカンの持続した放出を可能にする。ある態様において、ウイルスおよびイリノテカンの共投与は、患者内でのウイルス発現抗原およびイリノテカンの持続した送達を可能にする。
【００２４】
癌処置のために患者に送達される修飾化ワクシニアウイルスの数を維持するか、もしくは制御することにより、患者での該ウイルスに付随する副作用もしくは全身毒性を最小限にする方法であって、患者へのイリノテカンの最初の投与; ウイルスの投与; およびウイルスおよびイリノテカンの次の共投与を含む方法が、本明細書で提供される。
【００２５】
癌処置のために患者に送達される修飾化ワクシニアウイルスの数を維持するか、もしくは制御することにより、患者での該ウイルスに付随する副作用もしくは全身毒性を最小限にする方法であって、患者へのイリノテカンの最初の投与; ウイルスの投与; および単独で、もしくは1種もしくはそれ以上の抗ウイルス剤と組み合わせたイリノテカンの次の投与を含む方法がまた、本明細書で提供される。
【００２６】
疾患の処置のために患者に投与された修飾化ワクシニアウイルスを効果的に除去する方法であって、患者内のウイルスを除去するのに有効な量でのイリノテカンの投与を含み、その結果、該ウイルスに付随する症状が患者内で減少するか、もしくは除去される、方法がまた、本明細書で提供される。
【００２７】
さらに、癌処置のために患者に送達される修飾化ワクシニアウイルスの数を維持するか、もしくは制御することにより、患者での該ウイルスに付随する副作用もしくは全身毒性を最小限にする方法であって、ドキソルビシンのレジメンで、ウイルスの共投与を含む、方法が、本明細書で提供される。ある態様において、ウイルスおよびドキソルビシンの共投与は、患者内でのウイルス発現抗原およびドキソルビシンの持続した放出を可能にする。ある態様において、ウイルスおよびドキソルビシンの共投与は、患者内でのウイルス発現抗原およびドキソルビシンの持続した送達を可能にする。
【００２８】
癌処置のために患者に送達される修飾化ワクシニアウイルスの数を維持するか、もしくは制御することにより、患者での該ウイルスに付随する副作用もしくは全身毒性を最小限にする方法であって、患者へのドキソルビシンの最初の投与; ウイルスの投与; およびウイルスおよびドキソルビシンの次の共投与を含む方法が、本明細書で提供される。
【００２９】
癌処置のために患者に送達される修飾化ワクシニアウイルスの数を維持するか、もしくは制御することにより、患者での該ウイルスに付随する副作用もしくは全身毒性を最小限にする方法であって、患者へのドキソルビシンの最初の投与; ウイルスの投与; および単独で、もしくは1種もしくはそれ以上の抗ウイルス剤と組み合わせたドキソルビシンの次の投与を含む方法がまた、本明細書で提供される。
【００３０】
疾患の処置のために患者に投与された修飾化ワクシニアウイルスを効果的に除去する方法であって、患者内のウイルスを除去するのに有効な量でのドキソルビシンの投与を含み、その結果、該ウイルスに付随する症状が患者内で減少するか、もしくは除去される、方法がまた、本明細書で提供される。
【００３１】
さらに、癌処置のために患者に送達される修飾化ワクシニアウイルスの数を維持するか、もしくは制御することにより、患者での該ウイルスに付随する副作用もしくは全身毒性を最小限にする方法であって、シスプラチンのレジメンで、ウイルスの共投与を含む、方法が、本明細書で提供される。ある態様において、ウイルスおよびシスプラチンの共投与は、患者内でのウイルス発現抗原およびシスプラチンの持続した放出を可能にする。ある態様において、ウイルスおよびシスプラチンの共投与は、患者内でのウイルス発現抗原およびシスプラチンの持続した送達を可能にする。
【００３２】
癌処置のために患者に送達される修飾化ワクシニアウイルスの数を維持するか、もしくは制御することにより、患者での該ウイルスに付随する副作用もしくは全身毒性を最小限にする方法であって、患者へのシスプラチンの最初の投与; ウイルスの投与; およびウイルスおよびシスプラチンの次の共投与を含む方法が、本明細書で提供される。
【００３３】
癌処置のために患者に送達される修飾化ワクシニアウイルスの数を維持するか、もしくは制御することにより、患者での該ウイルスに付随する副作用もしくは全身毒性を最小限にする方法であって、患者へのシスプラチンの最初の投与; ウイルスの投与; および単独で、もしくは1種もしくはそれ以上の抗ウイルス剤と組み合わせたシスプラチンの次の投与を含む方法が、本明細書で提供される。
【００３４】
疾患の処置のために患者に投与された修飾化ワクシニアウイルスを効果的に除去する方法であって、患者内のウイルスを除去するのに有効な量でのシスプラチンの投与を含み、その結果、該ウイルスに付随する症状が患者内で減少するか、もしくは除去される、方法がまた、本明細書で提供される。
【００３５】
本明細書で提供される方法での使用のためのウイルスは、治療のために使用される任意のウイルスであり得る。特定の方法において、ウイルスは、腫瘍もしくは転移の処置のために投与されるウイルスである。例えば、ウイルスは、ポックスウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、単純ヘルペスウイルス、ニューカッスル病ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ムンプスウイルス、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、レオウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ハンタウイルス、粘液腫ウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)、レンチウイルス、またはシンドビスウイルスを含むが、これらに限定されない。特定の例において、ウイルスは、ワクシニアウイルス、例えば、ワクシニアウイルスLister株(例えば、LIVPウイルス)である。LIVPウイルスの例は、GLV-1h68、GLV-1h70、GLV-1h71、GLV-1h72、GLV-1h73、GLV-1h74、GLV-1h81、GLV-1h82、GLV-1h83、GLV-1h84、GLV-1h85、GLV-1h86、GLV-1h90、GLV-1h91、GLV-1h92、GLV-1h96、GLV-1h97、GLV-1h98、GLV-1h99、GLV-1h100、GLV-1h101、GLV-1h104、GLV-1h105、GLV-1h106、GLV-1h107、GLV-1h108、GLV-1h109、GLV-1h139、GLV-1h146、GLV-1h150、GLV-1h151、GLV-1h152またはGLV-1h153を含むが、これらに限定されない。
【００３６】
治療ウイルスを含有する組成物を含む組み合わせ物であって、ウイルスが癌の処置のために有効であり、組成物が、対象からウイルスを除去するのに十分な量で化学治療剤を含む、組み合わせ物がまた、本明細書で提供される。
【００３７】
治療ウイルスおよび対象からウイルスを除去するのに十分な量での化学治療剤、ならびに所望により、組み合わせ物の投与のための指示書を含む組み合わせ物が、本明細書で提供される。
【００３８】
癌のウイルス処置に付随する副作用の改善における使用のための化学治療剤であって、化学治療剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシンおよびシスプラチンからなる群から選択される、化学治療剤が、本明細書で提供される。癌のウイルス処置に付随する副作用の処置用医薬の製造における化学治療剤の使用であって、化学治療剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシンおよびシスプラチンからなる群から選択される、使用がまた、本明細書で提供される。
【００３９】
詳細な説明
概略
A. 定義
B. 処置および診断法
1. 投与
a. ウイルス投与および用量
b. 化学治療剤投与および用量
i. ゲムシタビン用量レジメン
ii. イリノテカン用量レジメン
iii. ドキソルビシン用量レジメン
iv. シスプラチン用量レジメン
2. 投与回数
3. 共投与
4. 対象の状態
C. 処置および診断のためのウイルスおよび化学治療剤
1. ウイルス、ベクター
2. ウイルスの修飾
3. 例示的ウイルス
a. ポックスウイルス
i. ワクシニアウイルス
ii. ワクシニアウイルスの修飾
iii. ワクシニアウイルスの修飾の例
b. 他の細胞質ウイルス
c. アデノウイルス、ヘルペスウイルス、レトロウイルス
4. ウイルス阻害のための化学治療剤
D. モニタリング
1. ウイルス遺伝子発現のモニタリング
2. 腫瘍サイズのモニタリング
3. 抗体力価のモニタリング
4. 一般的な健康診断のモニタリング
5. 処置と関連するモニタリング
E. 医薬組成物、組み合わせおよびキット
F. 実施例
【００４０】
A. 定義
他に記載がなければ、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本願の発明者らが属する分野の当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の全体の開示を通して記載されたすべての特許、特許出願、出願公開および公開物、ウェブサイトならびに他の公開物は、他に記載がなければ、それらの全体を引用により本明細書の一部とする。本明細書の用語について複数の定義が存在する場合には、この節に記載したものが優先される。URLまたは他のそのような識別子またはアドレスを参照する場合に、該識別子は変化し得て、インターネット上の特定の情報は定まっていないが、同等の情報は既知であり、例えば、インターネットおよび/または適当なデータベースを探索することにより、容易にアクセス可能であり得ることが理解される。その参照は、そのような情報の利用性および公の普及を証明する。
【００４１】
本明細書で使用される“ウイルス”は、ウイルスとして示される巨大な集団の存在のいずれかを意味する。ウイルスは、一般に、遺伝学的材料のRNAもしくはDNAコアを取り巻くタンパク質被覆を含み、生細胞でのみ成長および増殖することができる。本明細書で提供される方法での使用のためのウイルスは、ポックスウイルス(ワクシニアウイルスを含む)を含むが、これらに限定されない。他の例示的なウイルスは、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、ニューカッスル病ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ムンプスウイルス、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、レオウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ハンタウイルス、粘液腫ウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)、レンチウイルス、シンドビスウイルス、およびすべての植物もしくは昆虫ウイルスを含むが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用される“ウイルスベクター”なる用語は、その分野で認識される意味にしたがって使用される。それは、ウイルス起源の少なくとも1種のエレメントを含み、ウイルスベクター粒子にパッケージされ得る、核酸ベクター構築体を意味する。ウイルスベクター粒子は、インビトロまたはインビボで、DNA、RNAもしくは他の核酸を細胞へ導入する目的で使用され得る。ウイルスベクターは、レトロウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、レンチウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター(例えば、HSV)、バキュロウイルスベクター、サイトメガロウイルス(CMV)ベクター、パピローマウイルスベクター、シミアンウイルス(SV40)ベクター、セムリキ森林熱ウイルスベクター、ファージベクター、アデノウイルスベクター、およびアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを含むが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用される、遺伝子に関して“修飾”なる用語は、欠失遺伝子、1種もしくはそれ以上の切断、突然変異、挿入もしくは欠失を含む遺伝子産物をコードする遺伝子、または挿入される(染色体もしくはプラスミド、ファージミド、コスミド、およびファージ中に)遺伝子産物をコードする遺伝子であり、一般には、修飾化遺伝子産物もしくはウイルスの機能において少なくとも1つの変化を伴うものを意味する。
【００４４】
本明細書で使用される“修飾化ウイルス”なる用語は、ウイルスの親株に関して改変されているウイルスを意味する。典型的な修飾化ウイルスは、ウイルスのゲノム中に、1種またはそれ以上の切断、挿入または欠失を有する。修飾化ウイルスは、1種またはそれ以上の修飾された内在性ウイルス遺伝子および/または1種またはそれ以上の修飾された遺伝子間領域を有し得る。例えば、修飾化ウイルスは、ウイルスゲノム中に挿入された1種またはそれ以上の異種核酸配列を有し得る。修飾化ウイルスは、異種遺伝子の発現のために、遺伝子発現カセットの形態で、1種またはそれ以上の異種核酸配列を含み得る。本明細書で使用される、異種核酸分子を含むウイルスに関して異種核酸分子の修飾は、核酸分子の切断、突然変異、挿入または欠失を含む、異種核酸分子の任意の改変を意味する。異種核酸分子の修飾はまた、ウイルスゲノムの改変を含み得て、例えば、ウイルスゲノムからの異種核酸の全部または一部の欠失、またはさらなる異種核酸分子のウイルスゲノムへの挿入であり得る。
【００４５】
本明細書で使用される“治療ウイルス”なる用語は、疾患または障害の処置のために投与されるウイルスを意味する。治療ウイルスは、典型的には、修飾化ウイルスである。そのような修飾は、ウイルスゲノム中の1種またはそれ以上の挿入、欠失または突然変異を含む。治療ウイルスは、典型的には、ウイルスの毒性を弱毒化するような1種もしくはそれ以上の内因性ウイルス遺伝子の修飾、または1種もしくはそれ以上の遺伝子間領域の修飾を含み得て、それは、所望により、異種治療的遺伝子産物および/または検出可能タンパク質を発現し得る。治療ウイルスは、治療的遺伝子産物および/または検出可能タンパク質の発現のための1種もしくはそれ以上の遺伝子発現カセットを含む、異種核酸分子を含み得る。治療ウイルスは、条件付き複製ウイルスを含む複製能を有するウイルス(例えば、腫瘍溶解性ウイルス)または複製欠損ウイルスであり得る。本明細書で使用される“治療的遺伝子産物”なる用語は、疾患もしくは障害の症状を軽減するか、または疾患もしくは障害を軽減する、治療ウイルスにより発現される任意の異種タンパク質を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される、ウイルスの弱毒化は、非弱毒化ウイルスと比較して、ウイルス投与時の宿主に対する有害もしくは毒性効果の減少もしくは除去を意味する。本明細書で使用される低い毒性を有するウイルスは、ウイルスを投与したときに、器官に対する損傷もしくは害を生じる程には、宿主の器官および組織に蓄積しないウイルス、または処置される疾患よりも、大きな程度で宿主の生存に影響を与えるウイルスを意味する。本明細書での目的のために、毒性の弱毒化は、毒素の弱毒化および病原性の弱毒化と交換可能に使用される。
【００４７】
本明細書で使用される、“ウイルス負荷”なる用語は、患者の血中に存在するウイルスの量を意味する。ウイルス負荷はまた、ウイルス力価もしくはウイルス血症と呼ばれる。ウイルス負荷は、免疫化学またはプラークアッセイを含むさまざまな標準的手法により測定され得る。
【００４８】
ウイルスに関して、本明細書で使用される“毒性”なる用語は、ウイルスが投与された対象に害を及ぼすウイルスの能力を意味する。
【００４９】
本明細書で使用される、ウイルスに関する毒性および病原性は、ウイルスが投与された対象において、疾患を生じるか、もしくは該対象に害を与える能力を意味する。したがって、本明細書の目的のために、ウイルスに関する毒性、毒素および病原性なる用語は、交換可能に使用される。
【００５０】
本明細書で使用される、投与用送達ビヒクルは、リピドに基づくか、もしくは他のポリマーに基づく組成物、例えば、リポソーム、ミセルもしくは逆ミセルを意味し、それは、薬剤と、例えば、宿主動物への送達のために本明細書に記載したウイルスと結合している。
【００５１】
本明細書で使用される疾患または障害は、例えば、感染もしくは遺伝学的欠損から生じ、特定可能な症状により特徴づけられる生物の病的状態を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される処置は、状態、障害または疾患の症状が軽減されるか、または有効に改変されるすべての方法を意味する。処置はまた、本明細書に記載したウイルスのすべての医薬的使用を包含する。
【００５３】
本明細書で使用される、疾患に付随する症状の改善もしくは軽減は、永久もしくは一時的、持続的もしくは一過的であるかにかかわらず、疾患に起因するか、もしくはそれと関連し得るすべての緩和を意味する。同様に、本明細書で使用される、ウイルスの投与に付随する症状の改善もしくは軽減は、永久もしくは一時的、持続的もしくは一過的であるかにかかわらず、ウイルスの投与に起因するか、もしくはそれと関連し得るすべての緩和を意味する。
【００５４】
本明細書で使用される、特定の疾患を処置するためのウイルスもしくは化合物の有効量は、疾患と関連する症状を軽減させるか、またはある方法においては、それらを減少させるのに十分な量である。そのような量は、単一用量として投与されるか、またはレジメンにしたがって投与され得て、それにより、それは有効となる。該量は、疾患を治癒し得るが、一般には、疾患の症状を軽減する目的で投与される。反復投与は、症状の望まれる軽減を達成するために必要とされ得る。
【００５５】
本明細書で使用される、患者内のウイルスユニット数またはウイルス力価の制御のための治療剤の有効量は、疾患の処置のために患者に導入されたウイルスが患者の免疫系を圧倒して、該患者がウイルス毒性もしくは病原性のために副作用を被るのを妨害するのに十分な量である。そのような副作用は、ウイルス毒性に付随する発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、または不快感もしくは病感を含むがこれらに限定されず、それは、ウイルスに対する対象の免疫および炎症応答に関連する。副作用もしくは症状はまた、ウイルスに対する全身性炎症応答による症状の悪化を含み、例えば、黄疸、血液凝固障害および多臓器障害であるが、これらに限定されない。そのような量は、単一用量として投与されるか、またはレジメンにしたがって投与され得て、それにより、それは有効となる。該量は、副作用の出現を妨害し得るが、一般には、ウイルスおよびウイルス毒性に付随する副作用の症状を軽減する目的で投与される。反復投与は、症状の望まれる改善を達成するために必要とされ得る。
【００５６】
本明細書で使用されるインビボ法は、対象の生体内で行われる方法を意味する。
【００５７】
本明細書で使用される対象は、診断、スクリーニング、モニタリングまたは処置が意図されるすべての動物を含む。動物は、哺乳類、例えば、霊長類および家畜動物を含む。例えば、霊長類は、ヒトである。患者は、疾患状態を患う哺乳類、霊長類、ヒト、または家畜対象ような対象、または疾患状態が決定される対象、または疾患状態のリスクが決定される対象を意味する。
【００５８】
本明細書で使用される、“腫瘍”または“新生物”なる用語は、異常な新規増殖を意味し、したがって、腫瘍を同様のものを意味し、良性または悪性であり得る。過形成とは異なり、腫瘍増殖は、元の刺激がないときでさえ生じる。
【００５９】
本明細書で使用される腫瘍性疾患は、腫瘍発生、成長、転移および進行を含む、癌に関与するすべての障害を意味する。
【００６０】
本明細書で使用される癌は、あらゆる型の悪性腫瘍により引き起こされる疾患、またはそれらにより特徴づけられる疾患についての用語であり、転移性癌、リンパ性腫瘍、および血液癌を含む。癌は、白血病、リンパ腫、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、膀胱癌、前立腺癌、神経膠腫、腺癌、肝臓癌および皮膚癌を含むが、これらに限定されない。ヒトでの癌は、例えば、膀胱癌、乳癌、前立腺癌、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨肉腫、脳およびCNS癌(例えば、神経膠腫)、子宮頸癌、絨毛腫、結腸直腸癌、結合組織癌、消化器系の癌; 子宮内膜癌、食道癌; 眼癌; 頭頸部癌; 胃癌; 上皮内腫瘍; 腎臓癌; 咽頭癌; 白血病; 肝臓癌; 肺癌(例えば、小細胞および非小細胞);ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫; 黒色腫; 骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔癌(例えば、唇、下、口、および咽頭); 卵巣癌; 膵臓癌、網膜芽細胞腫; 横紋筋肉腫; 直腸癌、腎癌、呼吸器系の癌; 肉腫、皮膚癌; 胃癌、精巣癌、甲状腺癌; 子宮癌、泌尿器系の癌、ならびに他の癌腫および肉腫を含む。イヌ、ネコ、および他のペットで通常診断される悪性疾患は、リンパ肉腫、骨肉腫、乳癌、肥満細胞腫、脳腫瘍、黒色腫、腺扁平上皮癌、カルチノイド肺癌、気管支腺腫瘍、細気管支腺癌 、線維腫、粘液軟骨腫、肺肉腫、神経肉腫、骨腫、乳頭腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、バーキットリンパ腫、小膠細胞腫、神経芽細胞腫、骨巨細胞腫、口腔腫瘍、線維肉腫、骨肉腫および横紋筋肉腫、性器扁平上皮癌、可移植性性器腫瘍、精巣癌、精上皮腫、セルトリ細胞腫、血管周囲細胞腫、組織球腫、緑色腫(例えば、顆粒球性肉腫)、角膜乳頭腫、角膜扁平上皮癌、血管肉腫、胸膜中皮腫、基底細胞腫、胸腺腫、胃癌、副腎腫瘍、口腔乳頭腫症、血管内皮腫炎および嚢胞腺腫、濾胞性リンパ腫、腸管リンパ肉腫、線維肉腫ならびに肺扁平上皮癌を含むが、これらに限定されない。齧歯類、例えば、フェレットでは、例えば、癌は、インスリノーマ、リンパ腫、肉腫、神経腫、膵島細胞腫瘍、胃MALTリンパ腫および胃腺癌を含む。農業家畜に影響を与える癌は、白血病、血管周囲細胞腫およびウシ眼癌(ウシで); 包皮線維肉腫、潰瘍性扁平上皮癌、包皮癌、結合組織新生物および肥満細胞腫(ウマで); 肝細胞癌(ブタで); リンパ腫および肺腺腫症(ヒツジで); 肺肉腫、リンパ腫、ラウス肉腫、細網内皮症、線維肉腫、腎芽細胞腫、B細胞リンパ腫およびリンパ性白血病(鳥類で); 網膜芽細胞腫、肝臓腫瘍、リンパ肉腫(リンパ芽球性リンパ腫)、形質細胞性白血病およびうきぶくろ肉腫(サカナで)、乾酪性リンパ節炎(CLA): ヒツジ偽結核菌により引き起こされるヒツジおよびヤギの慢性感染性伝染疾患、およびヤーグジークテにより引き起こされるヒツジの伝染性肺癌を含む。
【００６１】
本明細書で使用される“悪性”なる用語は、それが腫瘍に適用されるとき、成長制御および位置制御の欠失と共に、転移能を有する原発性腫瘍を意味する。
【００６２】
本明細書で使用される“転移”なる用語は、病的過程に含まれる、原発性部位から遠くに離れた位置での異常なもしくは腫瘍性の細胞の成長を意味する。
【００６３】
本明細書で使用される増殖性障害は、細胞の異常増殖が関与するすべての障害、例えば、腫瘍性疾患を含むが、これら限定されない。
【００６４】
本明細書で使用される腫瘍性疾患を処置もしくは予防するための方法は、腫瘍、その転移、腫瘍の血管新生または疾患が特徴づけられる他のパラメーターのような症状のいずれかが、緩和、改善、予防されるか、寛解の状態に置かれるか、または寛解の状態で維持されることを意味する。それはまた、腫瘍性疾患および転移の指標が、該処置により除去、減少もしくは予防されることを意味する。例えば、指標は、基底膜および隣接細胞外マトリクスの制御不能な分解、遊走、分裂、および内皮細胞の新規機能毛細血管への組織化、ならびにそのような機能毛細血管の維持を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書で使用されるプロドラッグは、インビボで投与されると、代謝されるか、または生物学的、薬学的、もしくは治療上活性な該化合物の形態に変換される化合物である。プロドラッグを製造するために、薬学的に活性な化合物は、該活性化合物が代謝過程で再生されるように修飾される。プロドラッグは、薬剤の代謝安定性もしくは輸送特性を変えるように設計することができ、その結果、副作用または毒性を回避するか、薬剤の風味を改善するか、または薬剤の他の特徴もしくは特性を変え得る。インビボでの薬理学的過程および薬剤代謝の観点で、薬学的に活性な化合物がいったん既知になると、当業者は、該化合物のプロドラッグを設計することが可能である(例えば、Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392を参照のこと)。
【００６６】
本明細書で使用される抗癌剤または抗癌化合物(“抗腫瘍剤または抗新生物剤”と交換可能に使用される)は、抗癌処置において使用されるすべての薬剤、または化合物を意味する。これらは、単独で、もしくは他の薬剤と組み合わせて使用されるとき、臨床症状もしくは腫瘍性疾患、腫瘍および癌と関連する診断マーカーを緩和、改善、予防するか、または寛解の状態に置くか、もしくはその状態で維持し得るすべての薬剤を含み、本明細書で提供される方法、組み合わせおよび組成物で使用され得る。例えば、抗癌剤は、単独で、もしくは組み合わせで、および/または他の抗癌剤、例えば、サイトカイン、成長因子、ホルモン、光増感剤、放射性核種、毒素、代謝拮抗剤、シグナル伝達モジュレーター、抗腫瘍性抗生物質、抗腫瘍性抗体、抗腫瘍性オリゴペプチド、血管新生阻害剤、放射線治療、低温療法低温療法、温熱療法、レーザー療法、化学治療化合物、またはそれらの組み合わせと組み合わせて、本明細書で提供されるウイルスを含むが、これらに限定されない。
【００６７】
化学治療化合物は、白金; 白金類似体アントラセンジオン; ビンブラスチン;アルキル化剤; スルホン酸アルキル; アジリジン; エチレニミンおよびメチラメラミン; ニトロソ尿素; 抗生物質; 代謝拮抗剤; 葉酸類似体; アンドロゲン; 抗副腎類; 葉酸補充薬; アミノレブリン酸; アムサクリン; ベストラブシル; ビサントレン; エダトラキサート; デフォファミン; デメコルシン; ジアジコン; エルフォルニチン; エリプチニウムアセテート; エトグルシド; 硝酸ガリウム; ヒドロキシウレア; レンチナン; ロニダミン; ミトグアゾン; ミトキサントロン; モピダモル; ニトラクリン; ペントスタチン; フェナメット; ピラルビシン; ポドフィリニン酸; 2-エチルヒドラジド; プロカルバジン; ポリサッカライド-K; ラゾキサン; シゾフィラン; スピロゲルマニウム; テヌアゾン酸; トリアジクオン; 2, 2',2"-トリクロロトリエチルアミン; ウレタン; ビンデシン; ダカルバジン; マンノムスチン; ミトブロニトール; ミトラクトール; ピポブロマン; ガシトシン; シトシンアラビノシド; シクロホスファミド; チオテパ; タキソイド、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル; クロラムブシル; ゲムシタビン; 6-チオグアニン; メルカプトプリン; メトトレキサート; プラチナム類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン; ビンブラスチン; プラチナム; エトポシド(VP-16); イホスファミド; マイトマイシンC; ミトロキサントロン; ビンクリスチン; ビノレルビン; ナベルビン; ノバントロン; テニポシド; ダウノマイシン; アミノプテリン; キセロダ; イバンドロネート; CPT11; トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000; ジフルオロメチルオルニチン(DMFO); レチノイン酸; エスペラマイシン; カペシタビン; メチルヒドラジン誘導体; ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸もしくは誘導体を含むが、これらに限定されない。化学治療剤はまた、アドリアマイシン、糖を含まないクロロエチルニトロソウレア、5-フルオロウラシル、ブレオマイシン、ドキソルビシン、タキソール、フラジリン、メグラミンGLA、バルルビシン、カルムスチンおよびポリフェルポサン、MM1270、BAY 12-9566、RASファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、MMP、MTA/LY231514、LY264618/ロメテキソール、グラモレク、CI-994、TNP-470、Hycamtin/トポテカン、PKC412、Valspodar/PSC833、ノバントロン/ミトキサトロン、Metaret/スラミン、バチマスタット、E7070、BCH-4556、CS-682、9-AC、AG3340、AG3433、インセル/VX-710、VX-853、ZD0101、IS1641、ODN 698、TA 2516/マーミスタット、BB2516/マーミスタット、CDP 845、D2163、PD183805、DX8951f、レモナールDP 2202、FK 317、ピシバニール/OK-432、AD 32/バルルビシン、Metastron/ストロンチウム誘導体、Temodal/テモゾロミド、Evacet/リポソームドキソルビシン、Yewtaxan/パクリタキセル、タキソール/パクリタキセル、Xeload/カペシタビン、Furtulon/ドキシフルリジン、シクロパックス/経口パクリタキセル、経口タキソイド、SPU-077/シスプラチン、HMR 1275/フラボピリドール、CP-358 (774)/EGFR、CP-609 (754)/RAS癌遺伝子阻害剤、BMS-182751/経口プラチナ、UFT(テガフール/ウラシル)、Ergamisol/レバミゾール、Eniluracil/776C85/5FUエンハンサー、Campto/レバミゾール、Camptosar/イリノテカン、Tumodex/ラリトレキセド、Leustatin/クラドリビン、Paxex/パクリタキセル、Doxil/リポソームドキソルビシン、Caelyx/リポソームドキソルビシン、Fludara/フルダラビン、Pharmarubicin/エピルビシン、DepoCyt、ZD1839、LU 79553/ビス-ナフタルイミド、LU 103793/ドラスタチン、Gemzar/ゲムシタビン、ZD 0473/アノーメド、YM 116、ヨウ素種、CDK4およびCDK2阻害剤、PARP阻害剤、D4809/デキシフォサミド、Ifes/Mesnex/イホスファミド、Vumon/テニポシド、Paraplatin/カルボプラチン、Plantinol/シスプラチン、Vepeside/エトポシド、ZD 9331、タキソテール/ドセタキセル、グアニンアラビノシドのプロドラッグ、タキサンのアナログ、ニトロソウレア、アルキル化剤(例えば、メルファランおよびシクロホスファミド)、アミノグルテチミド、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クロランブシル、クラドリビン、シタラビンHCl、ダクチノマイシン、ダウノルビシンHCl、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチンリン酸塩ナトリウム、エトポシド(VP16-213)、エキセメスタン、フロクスウリジン、フルオロウラシル(5-FU)、フルタミド、ヒドロキシウレア(ヒドロキシカルバミド)、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンγ-1b、レトロゾール、酢酸ロイプロリド(LHRH-放出因子アナログ)、ロムスチン(CCNU)、メクロレタミンHCl(ナイトロジェンマスタード)、メゲストロール、メルカプトプリン、メスナ、ミトタン(o.p'-DDD)、ミトキサントロンHCl、オクトレオチド、ペガスパルガーゼ、プリカマイシン、プロカルバジンHCl、ストレプトゾシン、クエン酸タモキシフェン、チオグアニン、チオテパ、硫酸ビンブラスチン、アムサクリン(m-AMSA)）、アザシチジン、エリスロポエチン、ヘキサメチルメラミン(HMM)、インターロイキン2、ミトグアゾン(メチル-GAG;メチルグリオキサールビス-グアニルヒドラゾン; MGBG)、ペントスタチン(2'デオキシコフォマイシン)、セムスチン(メチル-CCNU)、テニポシド(VM-26)、硫酸ビンデシン、アルトレタミン、カルムスチン、エストラムスチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、イソトレチノイン、リュープロリド、メルファラン、テストラクトン、ウラシルマスタードなどを含むが、これらに限定されない。また、腫瘍におけるホルモン作用を制御するか、もしくは阻害するように作用する抗ホルモン剤が本明細書に含まれ、例えば、抗エストロゲン、副腎皮質抑制剤、抗アンドロゲンおよび上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸もしくは誘導体を含む。本明細書で使用され得るそのような化学治療化合物は、毒性のために、一般の全身的化学治療法での化合物の使用が不可能である化合物を含む。
【００６８】
本明細書で使用される、評価することまたは決定することなる用語は、産物の活性についての絶対値を取得するという意味で、または活性レベルを示す指標、比率、割合、視覚的もしくは他の値を取得するという意味で、定量的および定性的決定を含むことを意図する。評価は、直接もしくは間接的であり得る。本明細書で使用される活性は、試験化合物またはウイルス(または組成物または他の混合物)のインビボ投与後に生じる、生理学的応答におけるそのインビボ活性を意味する。したがって、活性は、そのような化合物、組成物および混合物の、生じた治療効果および医薬的活性を包含する。活性は、そのような活性を試験するか、もしくは使用するように設計された、インビトロおよび/またはインビボ系で観察され得る。
【００６９】
本明細書で使用されるワクチンは、対象に投与されると、それを投与された対象に免疫応答を誘導し、免疫剤または免疫学的交差反応剤による次のチャレンジに対して、免疫化対象を保護する組成物を意味する。ワクチンは、病原体、例えば、免疫学的薬剤を発現し、および/またはすでに対象に感染したウイルスに対する免疫応答を促進するために使用され得る。保護は、完全であるか、もしくは部分的であり得る(すなわち、非ワクチン対象と比較して、症状もしくは感染の減少)。典型的には、ワクチンは、哺乳類である対象に投与される。免疫学的交差反応剤は、例えば、免疫原として使用されたサブユニットペプチドが由来する全タンパク質(例えば、腫瘍抗原)であり得る。あるいは、免疫学的交差反応剤は、免疫剤により誘導される抗体により、全体または一部が認識される異なるタンパク質であり得る。例えば、ワクチンは、免疫学的交差反応剤を発現する修飾ワクシニアウイルスであり得る。
【００７０】
腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍性もしくは癌細胞で選択的に複製し、それを殺傷するウイルスである。ウイルスは、天然で生じるウイルスであるか、または改変ウイルスであり得る。好ましくは、ウイルスは、修飾化ワクシニアウイルスである。
【００７１】
本明細書で使用される“免疫特権細胞および組織”なる句は、免疫系から隔離された細胞および組織、例えば、固形腫瘍および創傷組織を意味する。
【００７２】
本明細書で使用されるナノ粒子は、サイズがナノメーターで測定される微細粒子を意味する。しばしば、ナノスケールでのそのような粒子は、薬剤担体または造影剤として機能する生物医学的適用で使用される。ナノ粒子は、他の薬剤(検出可能/診断剤もしくは治療剤を含むが、これらに限定されない)と結合させることができる。
【００７３】
本明細書で使用される“組み合わせ”は、2種もしくはそれ以上の要素の任意の組み合わせを意味する。そのような組み合わせは、キットとしてパッケージされ得る。
【００７４】
本明細書で使用される組成物は、任意の混合物を意味する。それは、溶液、懸濁液、エマルジョン、液体、粉末、ペースト、含水物、非含水物または該成分の任意の組み合わせであり得る。
【００７５】
本明細書で使用される液体は、流動可能な任意の組成物を意味する。したがって、液体は、半固体、ペースト、溶液、水性混合物、ゲル、ローション、クリームおよび他の該組成物の形態での組成物を包含する。
【００７６】
本明細書で使用されるキットは、所望により、組み合わせ物および/または他の反応の使用のための指示書ならびに該使用のための構成要素を含む、パッケージ化された組み合わせ物である。
【００７７】
B. 処置および診断法
疾患、例えば、癌の処置のために、化学治療剤を修飾化ワクシニアウイルス、および/または他のウイルスもしくは治療ウイルスベクターと組み合わせて投与する使用および方法が、本明細書で提供される。特に、該方法は、ウイルスと組み合わせた化学治療剤の投与を含む。
【００７８】
特に、疾患、例えば、癌のウイルス治療に付随する毒性および/または副作用を改善するか、もしくは減少させる方法が提供される。該方法は、中間用量の化学治療剤をウイルスまたはウイルスベクターと組み合わせて使用する。この利益を利用するレジメンが提供される。ウイルス治療の間、適当な時間もしくは間隔での中間用量の化学治療剤の投与は、患者内の腫瘍細胞塊および固形もしくは非固形腫瘍の停止または縮小を促進し得て、一方で、患者がウイルス使用もしくはウイルスベクターでの処置により生じ得る、望ましくない副作用または全身毒性を受けるのを減少させるか、またはそれを妨害する。ある態様において、高用量の化学治療剤は、疾患処置のために、ウイルスまたはウイルスベクターの投与を受けた患者に投与され得る。
【００７９】
例えば、本明細書に記載されたとおり、修飾化ワクシニアウイルスまたは他のウイルスベクターで処置された対象に送達される低用量の化学治療剤(例えば、約10-50 mg/kgのゲムシタビン)は、腫瘍細胞成長を停止させ、および/または阻害するのに有効であった。ウイルスまたはウイルスベクターの投与と組み合わせて送達された高用量の化学治療剤(例えば、100-200 mg/kgのゲムシタビン)は、より有効な効果を与えなかった。それどころか、高用量は、ウイルス力価に関してネガティブ効果を有する。本明細書に記載されたとおり、化学治療剤は、ウイルスまたはウイルスベクターが複製する能力を妨害し得る。理論に拘束されることを望まないが、薬剤が癌性細胞成長を制御するか、もしくは縮小させるメカニズム(例えば、DNA転写および複製の阻害)はまた、ウイルス複製の妨害に関与すると考えられている。結果として、化学治療剤は、ウイルス複製を制御するためにウイルスと共投与され、それにより、ウイルス力価を、患者がウイルス毒性に付随する副作用もしくは症状を受けるのを妨げるレベルに維持し得る。化学治療剤はまた、疾患の処置のために、修飾化ワクシニアウイルスの投与を受けた患者に投与され得る。例えば、化学治療剤は、ウイルスの投与後、副作用もしくは全身毒性を受けている患者に投与され得る。そのような場合において、化学治療剤は、対象体内からのウイルスの迅速な除去を誘導するために、患者に送達される。
【００８０】
例えば、本明細書で提供される方法は、疾患の処置のための方法を含み、ここで、修飾化ワクシニアウイルスは、少なくとも単回投与の化学治療剤と組み合わせて対象に投与され、それにより、薬剤とウイルスの共投与が、薬剤なしのウイルスの投与と比較して、対象内のウイルスユニット数またはウイルス力価を維持するか、もしくは制御する。そのような方法において、対象は、ウイルスの投与に付随する最小限の生理学的な副作用に曝される。ある態様において、ウイルスは、最初に患者に投与され、その後、ある期間にわたって、化学治療剤を定期的に投与される。さらなる態様において、ウイルスは、最初に患者に投与され、その後、患者内に入れられた放出ビヒクルから、持続的に化学治療剤が放出される。ある態様において、ウイルスは、ある期間にわたって、定期的に、化学治療剤と共に患者に投与される。さらなる態様において、ウイルスは、患者内に入れられた持続放出ビヒクルから、化学治療剤と共に放出される。
【００８１】
例えば、本明細書で提供される方法は、対象へのウイルスの投与前に化学治療剤を送達することにより、疾患の処置のための修飾化ワクシニアウイルスの投与に付随する症状もしくは副作用の出現を予防する方法を含む。ある態様において、化学治療剤は、最初に単回投与として患者に投与され、その後、ウイルスが導入される。他の態様において、化学治療剤は、定期的に患者に投与され、その後、ウイルスが導入される。ウイルスの次の投与は、患者への単回投与としてであり得る。ウイルスはまた、ある期間にわたって、1回もしくはそれ以上のさらなる定期投与で、化学治療剤と共に患者に投与され得る。
【００８２】
例えば、本明細書で提供される方法は、対象の身体からウイルスを除去するために、化学治療剤を対象に投与することにより、疾患の処置のための対象への修飾化ワクシニアウイルスの送達に付随する症状もしくは副作用を改善する方法を含む。本明細書で提供される方法において、ウイルスは、ウイルス力価を制御するために、化学治療剤と組み合わせて投与される。化学治療剤は、対象内のウイルス複製を制御するように作用し、それは、該ウイルスに対する任意の免疫応答を最小化し、対象が毒性副作用を被るのを妨げ得る。例えば、免疫力が低下した対象は、疾患の処置のために送達される修飾化ワクシニアウイルスを含むウイルスの非制御複製からの副作用を被り得る。例えば、副作用もしくは症状は、ウイルス毒性に付随し、該ウイルスに対する対象の免疫および炎症応答に関連する発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、または不快感もしくは病感を含むが、これらに限定されない。例えば、副作用もしくは症状はまた、黄疸、血液凝固障害、汎発性痘疹、種痘性湿疹、制御不能進行性種痘疹、脳炎、多臓器障害などを含むがこれらに限定されない、ウイルスに対する全身性炎症応答による症状の拡大を含む。疾患の処置のために投与された修飾化ワクシニアウイルスに付随する副作用を患う対象に、対象の身体からウイルスを除去する化学治療剤を提供し、それにより、ウイルス毒性に付随する症状もしくは副作用を改善する方法がまた、意図される。
【００８３】
さらに、患者に対する化学治療剤の投与量を最適化する方法が本明細書で提供され、ここで、該薬剤は、疾患の処置のために、修飾化ワクシニアウイルスと組み合わせて投与される。修飾化ワクシニアウイルスにおけるDNA複製を標的とするための投与量の最適化が意図され、その結果、ウイルス複製は、注意深く制御され、該ウイルスに付随する副作用は、減少するか、もしくは最小化される。化学治療剤の最適な用量は、ウイルス付随副作用、例えば、ポック形成、体重減少、発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、および不快感もしくは病感を低下させるのに十分高い量である。さらに最適用量は、ウイルスの腫瘍溶解性治療効果を妨害しない範囲内の用量である。
【００８４】
ウイルスが最初に患者に投与され、その後、一定期間、薬剤の規定用量が投与される、化学治療剤の最適用量が意図される。ウイルスが、一定期間、規定量で薬剤と共に投与される、化学治療剤の最適用量が提供される。ウイルスの投与前に、規定量の薬剤が最初に患者に投与され、次いで、ウイルスが単回投与で導入されるか、もしくは一定期間、さらなる規定量で薬剤と共に患者に投与される、化学治療剤の最適用量が提供される。
【００８５】
さらに、化学治療剤の最適用量が患者に投与され、ここで、該薬剤は、疾患の処置のための患者への修飾化ワクシニアウイルスの送達後に投与され、該薬剤は、患者体内からウイルスを除去し、ウイルスに付随する生理学的毒性効果を減少させるために提供される方法が、本明細書に記載されている。疾患の処置のための修飾化ワクシニアウイルスの投与による副作用を患う対象に、対象の身体からウイルスを除去する化学治療剤を投与し、それにより、ウイルス毒性に付随する症状もしくは副作用を改善する、化学治療剤の最適用量が提供される。
【００８６】
ある態様において、本明細書で提供される方法は、腫瘍性疾患の処置のために使用され得る。ある態様において、本明細書で提供される方法は、癌の処置のために使用され得る。ある態様において、本明細書で提供される方法は、腫瘍細胞成長を阻害もしくは遅延させるために使用され得る。ある態様において、本明細書で提供される方法は、腫瘍細胞容積を減少もしくは縮小させるために使用され得る。ある例において、腫瘍細胞は、肺癌、卵巣癌、乳癌もしくは膵臓癌細胞である。
【００８７】
例えば、本明細書で提供される方法もしくは使用において使用され得る修飾化ワクシニアウイルスは、本明細書の他の場所に記載された組み換えワクシニアウイルスLIVP株であるGLV-1h68 (米国特許出願公開第2005-0031643号、その全体を引用により本明細書の一部とする)ならびに関連株GLV-1h22、GLV-1i69、GLV-1h70、GLV-1h71、GLV-1h72、GLV-1h73、GLV-1h74、GLV-1h81、GLV-1h82、GLV-1h83、GLV-1h84、GLV-1h85、GLV-1h86、GLV-1h90、GLV-1h91、GLV-1h92、GLV-1h96、GLV-1h97、GLV-1h98、GLV-1h99、GLV-1h100、GLV-1h101、GLV-1h104、GLV-1h105、GLV-1h106、GLV-1h107、GLV-1h108およびGLV-1h109を含むがこれらに限定されない。
【００８８】
本明細書で提供される方法もしくは使用において使用され得る化学治療剤の例は、シスプラチン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、イリノテカンおよび5'-フルオロウラシルを含むが、これらに限定されない。
【００８９】
上記したとおり、固形腫瘍は、治療ウイルス、例えば、大量の腫瘍特異的ウイルス複製を生じるワクシニアウイルスで処置され得て、それは、腫瘍において、大量の腫瘍タンパク質抗原およびウイルスタンパク質を産生するために使用され得る(米国特許出願公開第2005/0031643号)。マウスへのワクシニアウイルス投与は、感染腫瘍細胞の溶解およびその結果生じる腫瘍細胞特異的抗原の放出を生じた。持続的なこれらの抗原の体内への漏出は、マウス内で、腫瘍タンパク質、ウイルスタンパク質、およびウイルスコード改変タンパク質に対する非常に高いレベルの抗体力価を生じた(約7-14日で)。新規合成抗腫瘍抗体および促進されたマクロファージ、好中球数は、血管により持続的に腫瘍に送達され、それにより、腫瘍に対する活性化免疫系の集合を提供した。次いで、活性化免疫系は、ウイルス粒子を含む腫瘍の外来性化合物を除去した。この相互接続した外来性抗原の放出は、抗体産生および腫瘍タンパク質に対する抗体の持続的な応答を促進し、これは、ワクシニアウイルス感染および複製により開始され、その後、細胞溶解、タンパク質漏出および促進された抗体産生が生じる自己免疫ワクチン接種系のように機能した。したがって、本明細書で提供される治療ウイルスは、免疫特権ウイルス増殖の部位として、免疫特権腫瘍部位を有するすべての腫瘍系に適用することができる完全な工程で、単独で、もしくは化学治療剤と組み合わせて投与され得て、その結果、宿主自身の免疫系による腫瘍の除去を生じ得る。
【００９０】
ある態様において、治療ウイルスは、腫瘍溶解性ウイルスとして作用し得る。例えば、治療ウイルスは、複数の作用機序を利用して、例えば、細胞溶解、細胞アポトーシス、抗血管新生および細胞壊死により、直接、腫瘍および癌細胞を殺傷し得る。ウイルスは、腫瘍細胞に感染すると、複製し始めることができる。ウイルスは、ウイルスを包含する腫瘍細胞の不能により、宿主細胞の膜が溶解するか、もしくは破裂するまで、複製し続ける。腫瘍細胞が破壊され、新たに産生されたウイルスは、周囲の癌細胞に広がり、生活環を続行し得る。好ましくは、ウイルスは、癌細胞でのみ複製し、正常な組織には害を与えない。
【００９１】
癌性細胞、腫瘍および転移部を含む免疫特権細胞もしくは組織に関連する疾患もしくは障害を処置および/または予防する方法を含む診断および治療法が、本明細書で提供される。そのような部位、疾患および障害は、細胞増殖の部位、増殖状態、新生物、腫瘍、腫瘍性疾患、創傷および炎症を含む。本明細書で提供される治療法は、本明細書で提供される治療ウイルスを腫瘍および/または転移部を含む対象に投与することを含むがこれらに限定されず、ここで、該ウイルスは、単独で、もしくは化学治療剤と組み合わせて投与される。本明細書で提供されるウイルスは、本明細書および他の場所に記載されたように修飾されたウイルスを含む。投与されるウイルスはまた、弱毒化した病原性、低毒性、腫瘍への選択的蓄積、腫瘍細胞に対する免疫応答を活性化する能力、免疫原性、複製能、さらなる外因性診断および/または治療遺伝子を発現する能力、発現遺伝子産物に対する抗体産生を誘発する能力を含む、1種もしくはそれ以上の特性を有し得る。
【００９２】
本明細書で提供される方法において、化学治療剤は、対象内に投与される治療ウイルスのウイルス複製もしくはウイルス力価を制御するために投与され、その結果、化学治療剤および治療ウイルスを投与された対象は、治療ウイルスに付随する最小限の副作用のみを受ける。ある例において、化学治療剤は、治療ウイルスが投与された対象に投与され、それにより、化学治療剤は、対象内のウイルス力価を減少させる。他の例において、化学治療剤は、治療ウイルスが投与された対象に投与され、それにより、化学治療剤は、対象からウイルスを除去もしくは一掃する。ある態様において、本明細書で提供される治療ウイルスは、化学治療剤と組み合わせて対象に投与され得て、その結果、組み合わせ物は、治療ウイルスが、対象内で、副作用、全身毒性または全身性疾患を引き起こすのを妨げる。
【００９３】
化学治療剤は、治療ウイルスと同時に、または治療ウイルス処置と連続して、その前にもしくはその後に、投与され得る。
【００９４】
化学治療剤は、治療ウイルスと共に、もしくは連続して投与され、対象内の疾患もしくは障害を処置することに加えて、対象内の治療ウイルスのウイルス複製もしくはウイルス力価を制御し得る。そのような方法において、化学治療剤は、疾患もしくは障害の処置およびウイルス複製もしくはウイルス力価の制御に関与する。化学治療剤はまた、対象内の疾患もしくは障害を処置するために、患者に別々に投与され得る。
【００９５】
ある態様において、治療ウイルスは、腫瘍または転移部に蓄積し得る。ある態様において、本明細書で提供される治療法は、対象内の腫瘍成長を阻害し、ここで、該方法は、治療ウイルスを単独で、もしくは化学治療剤と共に、対象に投与することを含み、該治療ウイルスは、腫瘍および/または転移部に蓄積し、抗腫瘍応答を引き起こすか、もしくはそれを促進し得る。ある態様において、単独で、もしくは化学治療剤と組み合わせた本明細書で提供される治療ウイルスの投与は、腫瘍成長の遅延もしくは阻害を生じる。他の態様において、本明細書で提供される化学治療剤と組み合わせた治療ウイルスの投与は、腫瘍容積の減少または対象からの腫瘍の除去を生じる。しかしながら、本明細書で提供される治療法は、腫瘍細胞を直接殺傷するか、もしくは腫瘍サイズを減少させるのに、ウイルスおよび化学治療剤の投与される組み合わせを必要としない。代わりに、本明細書で提供される治療法は、治療ウイルスおよび化学治療剤を対象に投与することを含み、ここで、治療ウイルスおよび/または治療ウイルスと化学治療剤の組み合わせは、対象内の抗腫瘍応答を引き起こすか、もしくは促進させ得る。腫瘍もしくは転移部蓄積ウイルスの結果として誘導された抗腫瘍応答は、腫瘍成長の阻害、腫瘍容積の減少および/または腫瘍の除去を生じ得る。
【００９６】
ある態様において、単独で、もしくは化学治療剤と組み合わせた治療ウイルスは、対象内で抗腫瘍免疫応答を誘発することができ、ここで、典型的には、ウイルス仲介抗腫瘍免疫応答は、例えば、数日で、1週間もしくはそれ以上で、10日もしくはそれ以上で、2週間もしくはそれ以上で、または1ヶ月もしくはそれ以上で誘発され得る。例えば、ある方法において、治療ウイルスは、腫瘍に存在し得て、ウイルス自身が腫瘍成長を妨害するのに十分な腫瘍細胞死を引き起こすことなく、抗腫瘍免疫応答を誘発し得る。ある態様において、腫瘍は、単剤治療腫瘍または単剤治療癌であり、ここで、腫瘍または癌は、治療ウイルスもしくは治療剤単独で処置されたとき、容積が減少しないか、有意に、もしくは満足のいく程は減少しない。
【００９７】
ある態様において、抗腫瘍応答は、投与されたウイルスによる腫瘍細胞の溶解および/または溶解腫瘍細胞からの抗原の漏出の結果であり、それにより、対象は、抗原に対する免疫応答を生じる。他の態様において、抗腫瘍応答は、ウイルス感染腫瘍細胞からの抗原の漏出の結果であり、それにより、対象は、抗原に対する免疫応答を生じる。
【００９８】
本明細書で提供される方法は、対象内で、選択された抗原もしくは選択された抗原型に対する抗体産生を誘導するか、もしくは促進することを含む。例えば、該方法は、腫瘍および/または転移部に蓄積し、腫瘍から選択された抗原もしくは選択された抗原型の放出を生じ、その結果、選択された抗原もしくは選択された抗原型に対する抗体産生を生じ得るウイルスを、単独で、もしくは化学治療剤と組み合わせて対象に投与することを含む。さまざまな抗原のいずれかを本明細書で提供される方法で標的化することができ、それは、ウイルスにより発現される外因性遺伝子産物のような選択された抗原、または腫瘍のウイルス感染の結果として腫瘍から放出される(例えば、溶解、アポトーシス、分泌または腫瘍からの抗原放出を引き起こす他のメカニズムによる)1種もしくはそれ以上の腫瘍抗原のような選択された抗原型を含む。
【００９９】
ある態様において、選択された抗原もしくは選択された抗原型の放出を、数日にわたり、例えば、少なくとも1週間、少なくとも10日間、少なくとも2週間、または少なくとも1ヶ月間、維持することが望ましくあり得る。対象内で持続した抗原放出を提供する方法が本明細書で提供され、ここで、該方法は、腫瘍および/または転移部に蓄積し、抗原の持続した放出を生じ、その結果、抗原に対する抗体産生を生じ得るウイルスを、単独で、もしくは化学治療剤と組み合わせて対象に投与することを含む。抗原の持続した放出は、ウイルス感染宿主による免疫応答を生じ得て、ここで、宿主は、抗原に対する抗体を産生し得るか、および/または宿主は、抗原を発現する細胞に対する免疫応答(腫瘍細胞に対する免疫応答を含む)を誘発し得る。そのような方法において、ウイルス感染宿主は、腫瘍細胞に対する免疫応答を生じ得る。したがって、抗原の持続した放出は、腫瘍細胞に対する免疫を生じ得る。ある態様において、ウイルス仲介持続抗原放出により誘導される抗腫瘍免疫応答は、すべての腫瘍細胞の完全な除去もしくは殺傷を生じ得る。
【０１００】
ある態様において、治療ウイルスは、化学治療剤と組み合わせて投与され、その結果、、抗腫瘍免疫応答がウイルス仲介持続抗原放出により誘導され、ここで、化学治療剤は、ウイルス複製もしくはウイルス力価を制御するように、一定の期間投与され(例えば、繰り返し投与もしくは持続放出)、それにより、ウイルスは、対象内で副作用、全身毒性もしくは疾患を引き起こさない。
【０１０１】
抗原産生または腫瘍および/もしくは転移部の処置のそのような方法は、治療、例えば、遺伝子治療、癌遺伝子治療、またはワクチン療法のための、単独で、もしくは化学治療剤と組み合わせた本明細書で提供されるウイルスの投与を含み得る。該ウイルスは、体液性および/または細胞性免疫応答を刺激し、そのような応答から利益を受け得る対象で、強力な細胞毒性Tリンパ球応答を誘導するために使用され得る。例えば、ウイルスは、免疫反応性抗原(Earl et al., Science 234: 728-831 (1986); Lathe et al., Nature (London) 32: 878-880 (1987))、細胞腫瘍関連抗原(Bernards et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 6854-6858 (1987); Estin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 1052-1056 (1988); Kantor et al., J. Natl. Cancer Inst. 84: 1084-1091 (1992); Roth et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 4781-4786 (1996))および/またはサイトカイン(例えば、IL-2、IL-12)、共刺激分子(B7-1、B7-2) (Rao et al., J. Immunol. 156: 3357-3365 (1996); Chamberlain et al., Cancer Res. 56: 2832-2836 (1996); Oertli et al., J. Gen. Virol. 77: 3121-3125 (1996); Qin and Chatterjee, Human Gene Ther. 7: 1853-1860 (1996); McAneny et al., Ann. Surg. Oncol.3: 495-500 (1996))、または他の治療タンパク質を発現するウイルスを用いて、腫瘍もしくは病変部由来の細胞の拒絶により、ウイルスが感染した腫瘍または他の感染性疾患に対する予防的もしくは治療的効果を提供し得る。
【０１０２】
ある態様において、本明細書で提供される方法は、対象内の転移部の成長もしくは形成を阻害し、ここで、該方法は、本明細書で提供される治療ウイルスを、単独で、もしくは化学治療剤と組み合わせて対象に投与することを含み、該ウイルスは、腫瘍および/または転移部に蓄積し、抗腫瘍免疫応答を引き起こすか、もしくは促進し得る。腫瘍もしくは転移部蓄積ウイルスの結果として誘導された抗腫瘍免疫応答は、転移部成長もしくは形成の阻害を生じ得る。ある態様において、抗腫瘍免疫応答は、投与されたウイルスによる腫瘍細胞溶解の結果である。
【０１０３】
他の態様において、本明細書で提供される方法は、対象内の腫瘍および/または転移部のサイズを減少させ、ここで、該方法は、本明細書で提供される治療ウイルスを、単独で、もしくは化学治療剤と組み合わせて対象に投与することを含み、該ウイルスは、腫瘍および/または転移部に蓄積し、抗腫瘍免疫応答を引き起こすか、もしくは促進し得る。腫瘍もしくは転移部蓄積ウイルスの結果として誘導された抗腫瘍免疫応答は、腫瘍および/または転移部のサイズの減少を生じ得る。
【０１０４】
ある態様において、本明細書で提供される方法は、対象から腫瘍および/または転移部を除去し、ここで、該方法は、本明細書で提供される治療ウイルスを、単独で、もしくは化学治療剤と組み合わせて対象に投与することを含み、該ウイルスは、腫瘍および/または転移部に蓄積し、抗腫瘍免疫応答を引き起こすか、もしくは促進し得る。腫瘍もしくは転移部蓄積ウイルスの結果として誘導された抗腫瘍免疫応答は、対象からの腫瘍および/または転移部の除去を生じ得る。
【０１０５】
さらに、腫瘍成長を減少させるか、もしくは阻害し、転移部の成長および/または形成を阻害し、腫瘍もしくは転移部のサイズを減少させ、腫瘍もしくは転移部を除去する方法、または他の腫瘍治療法であって、本明細書で提供される治療ウイルスを、単独で、もしくは化学治療剤と組み合わせて対象に投与することを含み、該ウイルスが、少なくとも1つの腫瘍および/または転移部に蓄積し、対象内で抗腫瘍免疫応答を引き起こすか、もしくは促進し、免疫応答がまた、ウイルスが蓄積していない腫瘍および/または転移部に対して生じる方法が、本明細書で提供される。
【０１０６】
他の態様において、新生物疾患の再発の阻害もしくは予防または新規腫瘍成長の阻害もしくは予防のための方法であって、本明細書で提供される治療ウイルスを、単独で、もしくは化学治療剤と組み合わせて対象に投与することを含み、該ウイルスが、腫瘍および/または転移部に蓄積し、その結果、新生物疾患の再発を阻害するか、もしくは予防し、または新規腫瘍成長を阻害するか、もしくは予防し得る方法が、本明細書で提供される。
【０１０７】
腫瘍もしくは新生物性疾患の処置のために本明細書で提供される治療法、例えば、腫瘍成長を減少させるか、もしくは阻害し、転移部の成長および/または形成を阻害し、腫瘍もしくは転移部のサイズを減少させ、腫瘍もしくは転移部を除去する方法、または他の腫瘍治療法はまた、本明細書で提供される腫瘍細胞溶解もしくは腫瘍細胞死を引き起こし得る治療ウイルスを、単独で、もしくは化学治療剤と組み合わせて投与することを含み得る。そのような方法において、該ウイルスは、腫瘍細胞溶解もしくは腫瘍細胞死を引き起こすか、または対象内で抗腫瘍免疫応答を引き起こすか、もしくは促進し得る。ウイルス、例えば、本明細書で提供されるウイルスは、内因性もしくは外因性遺伝子の発現の結果として、細胞溶解もしくは腫瘍細胞死を引き起こし得る。内因性もしくは外因性遺伝子は、当分野で既知の直接もしくは間接的な作用(細胞溶解チャネル形成またはアポトーシス経路の活性化を含む)の結果として、腫瘍細胞溶解を引き起こし得るか、または細胞成長を阻害し得る。遺伝子産物、例えば、外因性遺伝子産物は、プロドラッグを活性細胞毒性型に活性化するように機能し得て、その結果、そのような遺伝子が発現した場所において細胞死を生じる。
【０１０８】
ある態様において、処置される腫瘍は、癌、例えば、膵臓癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫もしくは白血病であるが、これらに限定されず、他の転移性疾患は、本明細書で提供される組み合わせにより処置され得る。例えば、処置される腫瘍は、固形腫瘍、例えば、肺および気管支、乳房、大腸および直腸、腎臓、胃、食道、肝臓および肝内胆管、膀胱、脳および他の神経系、頭頸部、口腔および咽頭、頸部、子宮体部、甲状腺、卵巣、精巣、前立腺、悪性黒色腫、胆管癌腫、胸腺腫、非黒色腫皮膚癌の固形腫瘍、および血液学的腫瘍および/または悪性腫瘍、例えば、小児白血病およびリンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球および皮膚起源のリンパ腫、急性および慢性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性もしくは慢性骨髄性白血病、形質細胞腫、リンパ腫およびAIDSに付随する癌であり得る。例えば、腫瘍は、膵臓癌、卵巣癌、肺癌、大腸癌、前立腺癌、頸部腫瘤および乳癌を含む。ある態様において、腫瘍は、癌腫、例えば、卵巣癌もしくは膵臓癌である。
【０１０９】
1. 投与
本明細書で提供される治療法の実施において、治療ウイルスは、単独で、もしくは化学治療剤と共に、対象に投与され得る。例えば、治療ウイルスが投与され得る対象は、腫瘍、転移、腫瘍細胞、創傷もしくは炎症組織を有する対象、または免疫化される対象を含む。投与される治療ウイルスは、本明細書で提供されるウイルスまたは本明細書で提供される方法を用いて作製された任意の他のウイルスであり得る。ある態様において、投与される治療ウイルスは、弱毒化された病原性、低い毒性、腫瘍への選択的蓄積、腫瘍細胞に対する免疫応答を活性化する能力、高い免疫原性、複製能および外因性タンパク質を発現する能力、ならびにそれらの組み合わせのような特性を有するウイルスである。
【０１１０】
ある態様において、1つまたはそれ以上の工程が治療ウイルスの対象への投与前に行われ得る。さまざまな上記工程のいずれかが実施され得て、それは、ウイルス投与のために適当な状態を有する対象を診断すること、対象の免疫能力を決定すること、対象を免疫化すること、化学治療剤で対象を処置すること、放射線で対象を処置すること、または対象を外科手術で処置することを含むが、これらに限定されない。治療ウイルスの対象への投与前に行われる治療方法もしくは工程は、当分野で既知であり、他の場所、例えば、米国特許出願公開番号2005-0031643ならびに米国出願番号11/975,088および11/975,090に記載されている。
【０１１１】
ウイルスを対象に投与する任意の形態が、ウイルスが腫瘍もしくは転移部に入り込むのを可能にするかぎり、使用され得る。投与形態は、全身的、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経皮、皮内、動脈内(例えば、肝動脈注入)、膀胱内注入、胸膜内、関節内、局所、腫瘍内、病巣内、マルチ穿刺(例えば、天然痘ワクチンで使用されるとおり)、吸入、経皮、皮下、経鼻、気管内、経口、腔内(例えば、カテーテルにより膀胱に投与される、坐薬または浣腸により腸管に投与される)、膣内、直腸、頭蓋内、前立腺、硝子体内、耳、または他の眼内投与を含むが、これらに限定されない。
【０１１２】
さらなる治療剤、例えば、さらなる治療ウイルスもしくは治療化合物を投与する方法がまた、本明細書で提供される。これらは、最初のウイルスと同時に、連続して、または間欠的に投与され得る。さらなる治療剤は、ウイルスまたはその遺伝子産物と相互作用し得るか、またはさらなる治療剤は、ウイルスから独立して作用し得る。
【０１１３】
当業者は、単独で、もしくは化学治療剤と組み合わせて、対象およびウイルスに適合した任意の投与形態を選択することができ、その結果、また、ウイルスが腫瘍および/または転移部に到達しやすくなる。投与経路は、疾患の性質、腫瘍の種類、および医薬組成物の中に含まれる特定のウイルスを含むさまざまな因子のいずれかに基づいて、当業者により選択され得る。標的部位への投与は、例えば、腫瘍への直接注入により、または腫瘍から遠位の部位での全身投与により、例えば、血流(例えば、動脈もしくは静脈)への注入により、もしくは他の非経腸経路もしくは弾道送達、例えば、コロイド分散系により行われ得る。典型的には、本明細書で提供される治療ウイルスは、全身投与される。
【０１１４】
a. ウイルス投与および用量
投与レジメンは、さまざまな投与方法および投与される薬剤各々の量のいずれかであり得て、既知の臨床因子に基づいて、当業者により決定され得る。医療分野で既知のとおり、任意のある患者への投与量は、対象の種類、サイズ、体表面積、年齢、性別、免疫能力、および一般的な健康状態、投与される特定の治療ウイルス、投与の持続および経路、疾患の種類および段階、例えば、腫瘍サイズ、ならびに共投与される他の処置もしくは化合物、例えば、化学治療剤を含む、多くの因子に依存し得る。上記の因子に加えて、そのようなレベルは、当業者により決定され得るとおり、ウイルスの感染性およびウイルスの性質により影響され得る。本発明の方法において、適当な最小限のウイルスの投与量レベルは、ウイルスが腫瘍もしくは転移部において生存し、増殖し、および複製するのに十分なレベルであり得る。例えば、65 kgのヒトに対してウイルスを投与するための最小レベルは、少なくとも約1 x 105プラーク形成単位(PFU)、少なくとも約5 x 105 PFU、少なくとも約1 x 106 PFU、少なくとも約5 x 106 PFU、少なくとも約1 x 107 PFU、少なくとも約1 x 108 PFU、少なくとも約1 x 109 PFU、または少なくとも約1 x 1010 PFUを含み得る。本発明の方法において、適当な最大限のウイルスの投与量レベルは、宿主に対して非毒性であるレベル、3回もしくはそれ以上の脾腫を引き起こさないレベル、約1日後または約3日後または約7日後に、正常組織もしくは器官においてコロニーもしくはプラークを生じないレベルであり得て、例えば、65 kgのヒトに対してウイルスを投与するための最大レベルは、約1 x 1011 PFU以下、約5 x 1010 PFU以下、約1 x 1010 PFU以下、約5 x 109 PFU以下、約1 x 109 PFU以下、または約1 x 108 PFU以下を含み得る。
【０１１５】
b. 化学治療剤投与および用量
化学治療化合物との組み合わせ治療について、そのような化合物の投与用量は、当分野で既知であり、既知の臨床因子(例えば、対象の種類、サイズ、体表面積、年齢、性別、免疫能力および一般的な健康状態、投与の持続および経路、疾患の種類および段階、例えば、腫瘍サイズ、ならびに共投与される他のウイルス、処置もしくは化合物、例えば、他の化学治療剤)に基づいて、当業者により決定され得る。上記の因子に加えて、そのようなレベルは、当業者により決定され得るとおり、ウイルスの感染性およびウイルスの性質により影響され得る。
【０１１６】
当業者は、投与される化学治療剤と適合した任意の投与形態を選択することができ、全身もしくは局所投与を含むが、これらに限定されない。例えば、投与の形態は、全身的、静脈内、動脈内、腫瘍内、内視鏡的、外傷内、筋肉内、皮内、腹腔内、小胞内、関節内、胸腔内、経皮的に、皮下、経口、非経腸、鼻腔内、気管内、吸入、頭蓋内、前立腺内、硝子体内、局所的、眼内、膣内および直腸内を含むが、これらに限定されない。治療ウイルスと同時に投与されるとき、化学治療剤は、典型的には、同じ経路で投与されるが、異なる経路で投与されることも可能である。
【０１１７】
i. ゲムシタビン用量および投与
ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標))は、抗腫瘍活性を示すヌクレオシド類似体である。ゲムシタビンは、乳癌、非小細胞肺癌および膵臓癌の治療で使用される。臨床上、ゲムシタビンを使用する方法は、当分野で既知である。例えば、膵臓癌の処置について、ゲムシタビンは、週1回、7週まで(または、毒性のために、用量を減少させるか、もしくは停止させる必要が生じるまで)、1000 mg/m2の用量で30分間にわたり、静脈内点滴により投与される(その後、1週間は、未処置)。次のサイクルは、4週ごとに、3週連続で週1回、点滴で投与され得る。ゲムシタビンはまた、癌治療において、シスプラチンと組み合わせて使用される。
【０１１８】
ある例示的な態様において、治療ウイルス、例えば、修飾化ワクシニアウイルスは、腫瘍もしくは転移部の処置のために、各投与間隔が約0-60日で、約1回、2回、3回または4回、対象に投与され、その後、約1-30日間は、抗癌処置が行われず、次いで、ゲムシタビンが、各投与間隔が約0-30日で、約1回、2回、3回、4回、5回、6回または7回、投与され、その後、約1-30日間は、抗癌処置が行われない。そのような処置スキームは、繰り返され得る。
【０１１９】
他の例示的な態様において、ゲムシタビンは、各投与の間、約0-30日間で1-7回投与され、その後、約1-10日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、突然変異体ワクシニアウイルスが、各投与の間、約0-60日間で1回もしくは2-4回投与される。その後、約5-60日間は、抗癌処置剤が投与されない。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。
【０１２０】
他の例示的な態様において、ゲムシタビンは、各投与の間、約0-30日間で1-7回投与され、その後、約1-10日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、突然変異体ワクシニアウイルスが、各投与の間、約0-60日間で1回もしくは2-4回投与される。その後、約5-60日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、ゲムシタビンが、各投与の間、約0-30日間で1-7回、再び投与される。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。
【０１２１】
他の例示的な態様において、ゲムシタビンは、各投与の間、約0-30日間で1-7回、最初に患者に投与され、その後、1-30日間は、抗癌処置剤が投与されない。次いで、突然変異体ワクシニアウイルスが、各投与の間、約0-60日間で1回もしくは2-4回投与され、その後、1-30日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、ゲムシタビンが、各投与の間、約0-30日間で1-7回投与され、その後、1-30日間は、抗癌処置剤が投与されない。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。
【０１２２】
他の例示的な態様において、ゲムシタビンは、各投与の間、約0-30日間で1-7回、最初に患者に投与され、その後、1-10日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、突然変異体ワクシニアウイルスが、各投与の間、約0-60日間で1回もしくは2-4回投与される。その後、約5-60日間は、抗癌処置剤が投与されない。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。
【０１２３】
他の例示的な態様において、ゲムシタビンは、各投与の間、約0-30日間で1-7回、最初に患者に投与され、その後、1-10日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、突然変異体ワクシニアウイルスが、各投与の間、約0-60日間で1回もしくは2-4回投与される。その後、5-60日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、ゲムシタビンが、各投与の間、約0-30日間で1-7回投与される。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。
【０１２４】
他の例示的な態様において、突然変異体ワクシニアウイルスは、各投与の間、約0-60日間で1回もしくは2-4回投与され、その後、約1-30日間は、抗癌処置剤が投与されない。ウイルス毒性もしくはウイルス誘導疾患状態に付随する症状が患者に現れ、ここで、該症状の出現は、ウイルス投与によるものである。次いで、ゲムシタビンが、各投与の間、約0-30日間で1-7回投与され、その後、約1-30日間は、抗癌処置剤が投与されない。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。
【０１２５】
ii. イリノテカン投与および用量
イリノテカン(Camptosar(登録商標))は、大腸癌の治療において、特に、他の化学治療剤、例えば、5-FUおよびロイコボリンと組み合わせて、最初に使用される化合物である。イリノテカンは、I型トポイソメラーゼ阻害剤であり、それは、DNA複製および転写の阻害を生じる。
【０１２６】
臨床上、イリノテカンを使用する方法は、当分野で既知であり、約50から約350 mg/m2の範囲の用量が薦められる。例えば、結腸直腸癌について、イリノテカンは、3週間ごとに1回、4ヶ月まで(または、毒性のために、用量を減少させるか、もしくは停止させる必要が生じるまで)、約350 mg/m2の用量で30分間にわたり、静脈内点滴により投与される。イリノテカンはまた、週1回、4週間、約100から150 mg/m2の用量で90分間にわたり、静脈内点滴により投与される(その後、2週間投与なし; その後、次の6週サイクルは、3から5ヶ月間、繰り返された)。イリノテカンはまた、結腸直腸癌治療において、5-FUおよびロイコボリンと組み合わせて使用される。
【０１２７】
ある例示的な態様において、突然変異体ワクシニアウイルスは、各投与の間、約0-60日間で1回もしくは2-4回投与され、その後、約1-30日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、イリノテカンが、各投与の間、約0-30日間で1-7回投与され、その後、約1-30日間は、抗癌処置剤が投与されない。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。他の例示的な態様において、イリノテカンは、各投与の間、約0-30日間で1-7回投与され、その後、約1-10日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、突然変異体ワクシニアウイルスが、各投与の間、約0-60日間で1回もしくは2-4回投与される。その後、約5-60日間は、抗癌処置剤が投与されない。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。他の例示的な態様において、イリノテカンは、各投与の間、約0-30日間で1-7回投与され、その後、約1-10日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、突然変異体ワクシニアウイルスが、各投与の間、約0-60日間で1回もしくは2-4回投与される。その後、約5-60日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、イリノテカンが、各投与の間、約0-30日間で1-7回、再び投与される。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。
【０１２８】
他の例示的な態様において、イリノテカンは、各投与の間、約0-30日間で1-7回、最初に患者に投与され、その後、1-30日間は、抗癌処置剤が投与されない。次いで、突然変異体ワクシニアウイルスが、各投与の間、約0-60日間で1回もしくは2-4回投与され、その後、1-30日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、イリノテカンが、各投与の間、約0-30日間で1-7回投与され、その後、1-30日間は、抗癌処置剤が投与されない。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。他の例示的な態様において、イリノテカンは、各投与の間、約0-30日間で1-7回、最初に患者に投与され、その後、1-10日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、突然変異体ワクシニアウイルスが、各投与の間、約0-60日間で1回もしくは2-4回投与される。その後、約5-60日間は、抗癌処置剤が投与されない。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。他の例示的な態様において、イリノテカンは、各投与の間、約0-30日間で1-7回、最初に患者に投与され、その後、1-10日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、突然変異体ワクシニアウイルスが、各投与の間、約0-60日間で1回もしくは2-4回投与される。その後、5-60日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、イリノテカンが、各投与の間、約0-30日間で1-7回投与される。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。
【０１２９】
他の例示的な態様において、突然変異体ワクシニアウイルスは、各投与の間、約0-60日間で1回もしくは2-4回投与され、その後、約1-30日間は、抗癌処置剤が投与されない。ウイルス毒性もしくはウイルス誘導疾患状態に付随する症状が患者に現れ、ここで、該症状の出現は、ウイルス投与によるものである。次いで、イリノテカンが、各投与の間、約0-30日間で1-7回投与され、その後、約1-30日間は、抗癌処置剤が投与されない。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。
【０１３０】
iii. ドキソルビシン用量レジメン
ドキソルビシンは、化学療法で広く使用されるDNA相互作用剤である。それは、構造的にダウノマイシン(それはまた、DNAに挿入される)と関連があるアントラサイクリン系抗生物質である。ドキソルビシンとDNA間の相互作用は、II型トポイソメラーゼの作用を妨害するようであり、その結果、DNA複製および転写を阻害する。
【０１３１】
臨床上、ドキソルビシンを使用する方法は、当分野で既知であり、約30から約75 mg/m2の範囲の用量が薦められる。例えば、ドキソルビシンは、毒性のために、用量を減少させるか、もしくは停止させる必要が生じるまで、3週間から4週間ごとに1回、約60から約75 mg/m2の用量で30分間にわたり、静脈内点滴により投与される。
【０１３２】
ある例示的な態様において、突然変異体ワクシニアウイルスは、各投与の間、約0-60日間で1回もしくは2-4回投与され、その後、約1-30日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、ドキソルビシンが、各投与の間、約0-30日間で1-7回投与され、その後、約1-30日間は、抗癌処置剤が投与されない。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。他の例示的な態様において、ドキソルビシンは、各投与の間、約0-30日間で1-7回投与され、その後、約1-10日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、突然変異体ワクシニアウイルスが、各投与の間、約0-60日間で1回もしくは2-4回投与される。その後、約5-60日間は、抗癌処置剤が投与されない。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。他の例示的な態様において、ドキソルビシンは、各投与の間、約0-30日間で1-7回投与され、その後、約1-10日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、突然変異体ワクシニアウイルスが、各投与の間、約0-60日間で1回もしくは2-4回投与される。その後、約5-60日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、ドキソルビシンが、各投与の間、約0-30日間で1-7回、再び投与される。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。
【０１３３】
他の例示的な態様において、ドキソルビシンは、各投与の間、約0-30日間で1-7回、最初に患者に投与され、その後、1-30日間は、抗癌処置剤が投与されない。次いで、突然変異体ワクシニアウイルスが、各投与の間、約0-60日間で1回もしくは2-4回投与され、その後、1-30日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、ドキソルビシンが、各投与の間、約0-30日間で1-7回投与され、その後、1-30日間は、抗癌処置剤が投与されない。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。他の例示的な態様において、ドキソルビシンは、各投与の間、約0-30日間で1-7回、最初に患者に投与され、その後、1-10日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、突然変異体ワクシニアウイルスが、各投与の間、約0-60日間で1回もしくは2-4回投与される。その後、約5-60日間は、抗癌処置剤が投与されない。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。他の例示的な態様において、ドキソルビシンは、各投与の間、約0-30日間で1-7回、最初に患者に投与され、その後、1-10日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、突然変異体ワクシニアウイルスが、各投与の間、約0-60日間で1回もしくは2-4回投与される。その後、5-60日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、ドキソルビシンが、各投与の間、約0-30日間で1-7回投与される。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。
【０１３４】
他の例示的な態様において、突然変異体ワクシニアウイルスは、各投与の間、約0-60日間で1回もしくは2-4回投与され、その後、約1-30日間は、抗癌処置剤が投与されない。ウイルス毒性もしくはウイルス誘導疾患状態に付随する症状が患者に現れ、ここで、該症状の出現は、ウイルス投与によるものである。次いで、ドキソルビシンが、各投与の間、約0-30日間で1-7回投与され、その後、約1-30日間は、抗癌処置剤が投与されない。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。
【０１３５】
iv. シスプラチン用量レジメン
シスプラチン(また、シス白金およびCDDPとして既知である)は、DNAを架橋することにより作用する白金に基づく化学療法であり、DNA架橋の結果、分裂細胞は、分裂の間、それらのDNAを複製することが困難となる。
【０１３６】
臨床上、シスプラチンを使用する方法は、当分野で既知であり、約20 mg/m2から約140 mg/m2の範囲の用量が薦められる。例えば、精巣癌について、シスプラチンは、サイクルあたり5日間毎日、少なくとも約1時間にわたって、典型的には、6から8時間にわたって、約20 mg/m2で、静脈内点滴により投与される。また、卵巣癌のために、シスプラチンは、4週間ごとに1回(または、毒性のために、用量を減少させるか、もしくは停止させる必要が生じるまで)、約75 mg/m2から約100 mg/m2の用量で少なくとも1時間にわたり、典型的には、6から8時間にわたり、静脈内点滴により投与される。シスプラチンは、他の化学治療剤と組み合わせて、もしくは単剤として、投与され得る。さらに、膀胱癌のために、シスプラチンは、3から4週間ごとに1回(または、毒性のために、用量を減少させるか、もしくは停止させる必要が生じるまで)、約50 mg/m2から約70 mg/m2の用量で少なくとも1時間にわたり、典型的には、6から8時間にわたり、単剤として点滴により投与される。
【０１３７】
ある例示的な態様において、突然変異体ワクシニアウイルスは、各投与の間、0-60日間で1回もしくは2-4回投与され、その後、1-30日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、シスプラチンが、各投与の間、0-30日間で1-7回投与され、その後、1-30日間は、抗癌処置剤が投与されない。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。他の例示的な態様において、シスプラチンは、各投与の間、0-30日間で1-7回投与され、その後、1-10日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、突然変異体ワクシニアウイルスが、各投与の間、0-60日間で1回もしくは2-4回投与される。その後、5-60日間は、抗癌処置剤が投与されない。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。他の例示的な態様において、シスプラチンは、各投与の間、0-30日間で1-7回投与され、その後、1-10日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、突然変異体ワクシニアウイルスが、各投与の間、0-60日間で1回もしくは2-4回投与される。その後、5-60日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、シスプラチンが、各投与の間、0-30日間で1-7回、再び投与される。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。
【０１３８】
他の例示的な態様において、シスプラチンは、各投与の間、0-30日間で1-7回、最初に患者に投与され、その後、1-30日間は、抗癌処置剤が投与されない。次いで、突然変異体ワクシニアウイルスが、各投与の間、0-60日間で1回もしくは2-4回投与され、その後、1-30日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、シスプラチンが、各投与の間、0-30日間で1-7回投与され、その後、1-30日間は、抗癌処置剤が投与されない。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。他の例示的な態様において、シスプラチンは、各投与の間、0-30日間で1-7回、最初に患者に投与され、その後、1-10日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、突然変異体ワクシニアウイルスが、各投与の間、0-60日間で1回もしくは2-4回投与される。その後、5-60日間は、抗癌処置剤が投与されない。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。他の例示的な態様において、シスプラチンは、各投与の間、0-30日間で1-7回、最初に患者に投与され、その後、1-10日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、突然変異体ワクシニアウイルスが、各投与の間、0-60日間で1回もしくは2-4回投与される。その後、5-60日間は、抗癌処置剤が投与されず、次いで、シスプラチンが、各投与の間、0-30日間で1-7回投与される。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。
【０１３９】
他の例示的な態様において、突然変異体ワクシニアウイルスは、各投与の間、0-60日間で1回もしくは2-4回投与され、その後、1-30日間は、抗癌処置剤が投与されない。ウイルス毒性もしくはウイルス誘導疾患状態に付随する症状が患者に現れ、ここで、該症状の出現は、ウイルス投与によるものである。次いで、シスプラチンが、各投与の間、0-30日間で1-7回投与され、その後、1-30日間は、抗癌処置剤が投与されない。そのような処置スキームは、繰り返すことができる。
【０１４０】
当業者により理解されているとおり、最適な処置レジメンは変わることがあり、最適な治療組み合わせを決定するための1回もしくはそれ以上の組み合わせ治療サイクルの前後における、処置下での疾患の状態および患者の一般的な健康状態を評価することは、処置方法の範囲内にある。
【０１４１】
2. 投与回数
本明細書で提供される方法は、単独で、もしくは化学治療剤と組み合わせたウイルスの対象への単回投与またはウイルスの対象への複数回投与を含み得る。ある態様において、単回投与は、腫瘍内でウイルスを確立するために十分であり、そこでは、ウイルスが増殖し、対象内での抗腫瘍免疫応答を誘導するか、もしくは促進することが可能であり; 該方法は、対象内での抗腫瘍免疫応答を誘導するか、もしくは促進するために、さらなるウイルスの投与を必要とせず、その結果、例えば、腫瘍成長の阻害、転移部の成長もしくは形成の阻害、腫瘍もしくはサイズの減少、腫瘍もしくは転移部の除去、腫瘍性疾患もしくは新規腫瘍形成の再発の阻害もしくは予防、または他の癌治療効果を生じ得る。他の態様において、ウイルスは、単独で、もしくは化学治療剤と組み合わせて、異なる機会に投与され得て、一般には、少なくとも1日に数回別々に投与され得る。別々の投与は、ウイルスを腫瘍もしくは転移部に送達する可能性を増加させ得て、そこでは、以前の投与は、ウイルスを腫瘍もしくは転移部に送達するのに有効ではない。別々の投与は、腫瘍もしくは転移部における局在を増加させ、そこでのウイルス増殖を生じさせ得るか、または腫瘍に蓄積したウイルスの力価を増加させ、腫瘍からの抗原もしくは他の化合物の大規模な放出を増加させ、宿主の抗腫瘍免疫応答を誘導するか、もしくは促進し得るか、およびまた所望により、ウイルスに基づく腫瘍溶解もしくは腫瘍細胞死のレベルを増加させ得る。ウイルスの別々の投与はさらに、ウイルスが蓄積した腫瘍もしくは転移部に対する宿主の免疫応答を誘導することが可能なウイルス抗原に対する対象の免疫応答を提供し、抗腫瘍免疫応答を誘導する宿主の可能性を増加させ得る。他の態様において、ウイルスは、異なる機会に投与され得て、ここで、該ウイルスは、ときどき、単独で、もしくは化学治療剤が投与されるのと異なる時間で投与され得て、一般には、少なくとも1日に数回別々に投与され得る。
【０１４２】
別々の投与が実施されるとき、各投与は、他の投与量と比較して、同じであるか、もしくは異なる投与量であり得る。投与量は、ウイルスの投与量、化学治療剤の投与量、もしくは両方の投与量を意味し得る。ある態様において、すべての投与量は、同じである。他の態様では、ウイルスの投与量、化学治療剤の投与量、もしくは両方の投与量に関して、最初の投与量は、1回もしくはそれ以上の次の投与量よりも大きいものであり得て、例えば、次の投与量よりも、少なくとも10x、少なくとも100x、もしくは少なくとも1000x大きいものであり得る。単独で投与されるか、もしくは化学治療剤と組み合わせて投与される、ウイルスについての投与量の任意の組み合わせが意図される。ウイルスが単独で、もしくは化学治療剤と組み合わせて投与される別々の投与法のある例において、最初の投与量が1回もしくはそれ以上の次の投与量よりも大きいものであり、すべての次の投与量は、最初の投与量と比較して、同じであるか、より少量であり得る。ウイルスが化学治療剤と組み合わせて投与される別々の投与法の他の例において、最初の投与量が1回もしくはそれ以上の次の投与量よりも大きいものであり、すべての次の投与量は、最初の投与量と比較して、同じであるか、より少量であり得る。ウイルスが化学治療剤と組み合わせて投与される別々の投与法の他の例において、最初の投与量および最初の化学治療剤投与量が、1回もしくはそれ以上の次のウイルスおよび薬剤の投与量よりも大きいものであり、すべての次のウイルスおよび薬剤の投与量は、最初の投与量と比較して、同じであるか、より少量であり得る。
【０１４３】
別々の投与は、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上の回数の投与を含む、2回またはそれ以上の投与の任意の数を含み得る。当業者は、治療法をモニタリングするための当分野で既知の方法および本明細書で提供される他のモニタリング法に基づいて、実施される投与回数または1回もしくはそれ以上のさらなる投与を行うことの望ましさを容易に決定することができる。したがって、本明細書で提供される方法は、単独で、もしくは化学治療剤と組み合わせて、1回もしくはそれ以上のウイルスの投与を対象に提供する方法を含み、ここで、投与回数は、対象をモニタリングすることにより決定され得て、モニタリングの結果に基づき、1回もしくはそれ以上のさらなる投与が提供されるか否かが決定され得る。1回もしくはそれ以上のさらなる投与が提供されるか否かの決定は、腫瘍成長もしくは腫瘍成長阻害の指標、新規転移の出現もしくは転移の阻害、対象の抗ウイルス抗体力価、対象の抗腫瘍抗体力価、対象の全体的な健康状態、対象の体重、腫瘍および/または転移部のみにおけるウイルスの存在、正常組織もしくは器官におけるウイルスの存在を含むが、これらに限定されないさまざまなモニタリング結果に基づき得る。
【０１４４】
投与間隔は、さまざまな期間のいずれかであり得る。投与間隔は、投与回数に関連して記載されたモニタリング工程、対象が免疫応答を誘発する期間、対象が正常組織からウイルスを除去する期間、または腫瘍もしくは転移部におけるウイルス増殖のための期間を含む、さまざまな因子のいずれかの関数(function)であり得る。米国特許出願公開番号2005-0031643および米国仮出願番号60/852,390に記載されたとおり、当業者は、投与間隔を決定し得る。
【０１４５】
3. 共投与
任意の治療もしくは抗癌剤は、本明細書で提供される組み合わせ癌処置法において、第2の治療もしくは抗癌剤として使用され得る。該方法は、1種のウイルスもしくは複数のウイルスを対象に投与することに加えて、1種もしくはそれ以上の治療化合物を対象に投与することを含み得る。治療化合物は、腫瘍治療効果について、独立して、またはウイルスと組み合わせて作用し得る。
【０１４６】
ウイルスと組み合わせて作用する治療化合物は、例えば、ウイルスの発現を改変する化合物もしくはウイルス発現遺伝子と相互作用し得る化合物、またはウイルス増殖を阻害し得る化合物(ウイルスに対して毒性のある化合物を含む)を含む。ウイルスと組み合わせて作用し得る治療化合物は、例えば、ウイルスの増殖、毒性、腫瘍細胞殺傷もしくは免疫応答誘導特性を増加させる治療化合物を含み得て、また例えば、ウイルスの増殖、毒性もしくは細胞殺傷特性を減少させる治療化合物を含み得る。所望により、治療剤は、さらなる特性、例えば、本明細書の他の場所に記載されたとおり、造影剤としてのその使用を可能にする特性を示すか、もしくは明示し得る。
【０１４７】
治療化合物はまた、化学治療剤、ナノ粒子、放射線治療、siRNA分子、酵素/プロドラッグ対、光増感剤、毒素、マイクロ波、放射性核種、血管新生阻害剤、細胞分裂阻害剤タンパク質(例えば、cdc6)、抗腫瘍オリゴペプチド(例えば、細胞分裂阻害オリゴペプチド、高親和性腫瘍選択結合ペプチド)、シグナル伝達モジュレーター、抗腫瘍性抗生物質、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０１４８】
毒素は、化学治療化合物、例えば、5-フルオロウリジン、カリチアマイシンおよびメイタシンを含むが、これらに限定されない。シグナル伝達モジュレーターは、例えば、マクロファージ阻害性因子の阻害剤、toll様受容体アゴニストおよびstat3阻害剤を含むが、これらに限定されない。ある態様において、ワクシニアウイルス、例えば、本明細書で提供されるワクシニアウイルスは、毒素またはシグナル伝達モジュレーターと共に、腫瘍、癌もしくは転移部を患う対象に投与される。
【０１４９】
化学治療化合物は、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド; スルホン酸アルキル、例えば、ブルスファン、インプロスルファンおよびピポスルファン; アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパ; エチレニミンおよびメチラメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロロメラミンナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロルエタミン、メクロルエタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード; ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン; 抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン; 代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサートおよび5-フルオロウラシル(5-FU); 葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート; プリン類似体、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン; ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン; アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン; 抗副腎類、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン; 葉酸補充薬、例えば、フロリン酸; アセグラトン; アルドホスファミドグリコシド; アミノレブリン酸; アムサクリン; ベストラブシル; ビサントレン; エダトラキサート; デフォファミン; デメコルシン; ジアジコン; エルフォルニチン; エリプチニウムアセテート; エトグルシド; 硝酸ガリウム; ヒドロキシウレア; レンチナン; ロニダミン; ミトグアゾン; ミトキサントロン; モピダモル; ニトラクリン; ペントスタチン; フェナメット; ピラルビシン; ポドフィリニン酸; 2-エチルヒドラジド; プロカルバジン; ポリサッカライド-K; ラゾキサン; シゾフィラン; スピロゲルマニウム; テヌアゾン酸; トリアジクオン; 2, 2',2"-トリクロロトリエチルアミン; ウレタン; ビンデシン; ダカルバジン; マンノムスチン; ミトブロニトール; ミトラクトール; ピポブロマン; ガシトシン; シトシンアラビノシド; シクロホスファミド; チオテパ; タキソイド、例えば、パクリタキセルおよびドセタ���セル; クロラムブシル; ゲムシタビン; 6-チオグアニン; メルカプトプリン; メトトレキサート; プラチナム類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン; ビンブラスチン; プラチナム; エトポシド(VP-16); イホスファミド; マイトマイシンC; ミトロキサントロン; ビンクリスチン; ビノレルビン; ナベルビン; ノバントロン; テニポシド; ダウノマイシン; アミノプテリン; キセロダ; イバンドロネート; CPT11; トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000; ジフルオロメチルオルニチン(DMFO); レチノイン酸; エスペラマイシン; カペシタビン; インターロイキン2; クラドリビン; ニロイキンジフチトクス; ドセタキセル; エキセメスタン; ゲムツズマブオゾガマイシン; インターフェロンα-2a; インターフェロンα-2b; インターフェロンγ-1b; イソトレチノイン; レトロゾール; メクロレタミンHCL; メゲストロール; メルカプトプリン; ペガスパルガーゼ; プリカマイシン; テモゾロミド、トレチノイン、バルルビシン、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸もしくは誘導体を含むが、これらに限定されない。また、腫瘍におけるホルモン作用を制御するか、もしくは阻害するように作用する抗ホルモン剤(例えば、抗エストロゲン)が本明細書に含まれ、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害4(5)-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストンおよびトレミフェン(Fareston); および抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン; ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸もしくは誘導体を含む。本明細書で使用され得るそのような化学治療化合物は、毒性のために、一般の全身的化学治療法での化合物の使用が不可能である化合物を含む。化学治療剤はまた、新規クラスの標的化化学治療剤、例えば、イマチニブ(米国において商標名グリベックとして、Novartisにより販売されている)、ゲフィチニブ(商標名Iressaとして、Astra Zenecaにより開発された)およびエルロチニブを含む。特定の化学治療剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、DWA2114R、NK121、IS 3 295、および254-Sビンクリスチン、プレドニゾン、ドキソルビシンおよびL-アスパラギナーゼ; メクロロエタミン、ビンクリスチン、プロカルバジンおよびプレドニゾン(MOPP)、シクロホスファミド、イリノテカン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ゲムシタビンおよび5-フルオロウラシルを含むが、これらに限定されない。例えば、化学治療剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、DWA2114R、NK121、IS 3 295、および254-Sである。例えば、ある態様において、ワクシニアウイルス、例えば、本明細書で提供されるワクシニアウイルスは、白金配位複合体、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、DWA2114R、NK121、IS 3 295、および254-Sと組み合わせて、腫瘍、癌もしくは転移部を患う対象に投与される。腫瘍、癌および転移部は、本明細書で適用されるいずれかであり得て、特に、膵臓癌、卵巣癌、肺癌、大腸癌、前立腺癌、頸部腫瘤または乳癌であり得て; 例えば、腫瘍は、膵臓癌および卵巣癌である。腫瘍、癌および転移部は、単剤耐性腫瘍、例えば、ウイルス単独もしくは抗癌剤単独での治療に応答しないか、もしくは応答が弱いが、ウイルスおよび抗癌剤の組み合わせでの治療に応答するものであり得る。一般には、治療上有効量のウイルスは、対象に全身投与され、ウイルスは、腫瘍に局在および蓄積する。ウイルスの投与に続いて、対象は、治療上有効量の抗癌剤、例えば、シスプラチンを投与される。ある例において、シスプラチンは、5日間連続して1日に1回投与される。当業者は、例えば、インビボ動物モデルを用いて、ウイルスに続いて抗癌剤を投与する時期を決定し得る。本明細書で提供される方法を用いたウイルスおよび抗癌剤、例えば、シスプラチンの投与は、腫瘍容積の減少を引き起こし得て、腫瘍成長を停止させるか、もしくは遅れさせ得て、または腫瘍を対象から除去させ得る。処置の後の腫瘍、癌および転移の状態は、本明細書で提供される方法および当分野で既知の方法のいずれかを用いてモニタリングされ得る。
【０１５０】
ある態様において、ナノ粒子は、それらが本明細書で提供される1種もしくはそれ以上の治療剤を含むように設計され得る。さらに、ナノ粒子は、ナノ粒子を腫瘍細胞に標的化する分子を含むように設計され得る。例えば、ある例において、ナノ粒子は、放射性核種で、および所望により、腫瘍関連抗原と免疫反応性のある抗体で被覆され得る。ある態様において、ワクシニアウイルス、例えば、本明細書で提供されるワクシニアウイルスは、本明細書で提供される治療剤のいずれかを含むナノ粒子と組み合わせて、腫瘍、癌もしくは転移部を患う対象に投与される。
【０１５１】
したがって、ウイルスと組み合わせて作用し得て、ウイルスの増殖、毒性、腫瘍細胞殺傷、もしくは免疫応答誘導特性を増加させ得る、1種もしくはそれ以上の治療化合物を対象に投与する方法が、本明細書で提供される。また、ウイルスと組み合わせて作用し得て、ウイルスの増殖、毒性、もしくは腫瘍細胞殺傷特性を減少させ得る、1種もしくはそれ以上の治療化合物を対象に投与する方法が、本明細書で提供される。投与される治療化合物は、本明細書で提供されるか、もしくは当分野で既知の治療化合物のいずれかであり得る。
【０１５２】
ある態様において、ウイルスと組み合わせて作用し得て、ウイルスの増殖、毒性、もしくは腫瘍細胞殺傷特性を減少させ得る治療化合物は、ウイルス複製を阻害し、ウイルス毒素を阻害し、またはウイルス死を引き起こし得る化合物である。ウイルス複製を阻害し、ウイルス毒素を阻害し、またはウイルス死を引き起こし得る治療化合物は、一般に、ウイルス生活環の1つもしくはそれ以上の過程を妨害し得る化合物を含み得て、それは、ウイルスDNA複製、ウイルスRNA転写、ウイルス被覆タンパク質の組立、外膜もしくはポリサッカライドの組立を阻害し得る化合物を含むが、これらに限定されない。ウイルス生活環の1つもしくはそれ以上の過程を妨害し得るさまざまな化合物のすべては、当分野で既知であり、それは、すべての既知の抗ウイルス化合物(例えば、シドフォビル)、ウイルスDNAポリメラーゼ阻害剤、ウイルスRNAポリメラーゼ阻害剤、ウイルスDNA複製もしくはRNA転写を制御するタンパク質の阻害剤を含む。他の例において、ウイルスは、ウイルス生活環タンパク質、例えば、所望により宿主生物に対して非毒性である化合物により阻害され得るDNAポリメラーゼもしくはRNAポリメラーゼをコードする遺伝子を含み得る。
【０１５３】
組み合わせ療法の各構成要素の有効な送達は、本明細書で提供される方法の重要な局面である。ある局面において、下記の投与形態は、1つもしくはそれ以上の重要な特徴を利用する: (i) 最も高いウイルス力価および最も高い治療効果を達成するのに有効な投与形態による、本明細書で提供されるウイルスの腫瘍への送達; (ii) 最適な治療効果を達成するための投与形態による、言及された他の任意の治療法の腫瘍への送達。採用される組み合わせ療法の投与スキームは、2種もしくはそれ以上の治療法の組み合わせが治療上有効である。投与量は、例えば、患者の年齢、健康状態、性別、身長および体重、投与経路、薬剤の毒性、処置の頻度および治療法の各々に対する癌の相対的な感受性のような要因に基づいて変わり得る。
【０１５４】
本明細書に記載されていないような第2薬剤および共投与および送達形態の開示は、米国特許出願公開番号2005-0031643および米国仮出願番号60/852,390に見出され得る。
【０１５５】
4. 対象の状態
ある態様において、本明細書で提供されるウイルスを対象に投与するための方法は、麻酔された対象、意識がはっきりした対象、体温が高められた対象、体温が低くなった対象、またはウイルスの腫瘍への蓄積に影響を与えることが既知である対象の他の状態を含む、さまざまな状態のいずれかでの対象で行われ得る。
【０１５６】
C. 処置および診断のためのウイルスおよび化学治療剤
1.ウイルス、ベクター
ウイルスおよび治療使用のために、該ウイルスを単独で、もしくは化学治療剤と組み合わせて含む組成物が本明細書で提供される。本明細書で提供されるウイルスは、典型的には、弱毒化されている。弱毒化ウイルスは、宿主において疾患を引き起こす能力が減少している。減少した能力は、病原性があるウイルスの能力に対するさまざまな異なる修飾のいずれかから生じ得る。例えば、ウイルスは、その非弱毒化型と比較して、減少した毒性、非腫瘍器官もしくは組織に蓄積する減少した能力、細胞溶解もしくは細胞死を生じる減少した能力、または減少した複製能を有し得る。ウイルスの弱毒化は、外因性発現カセットを、競合するようにウイルスゲノムに挿入することにより達成され得て、その結果、転写および翻訳機構ならびに栄養供給に関して、ウイルスの内因性転写および翻訳活性に関連するウイルス自体のものと競合を生じる。しかしながら、本明細書で提供される弱毒化ウイルスは、複製し、免疫特権細胞および組織、例えば、腫瘍細胞の溶菌または溶解を引き起こし、細胞死を与えるか、または免疫特権細胞および組織、例えば、腫瘍細胞に対する免疫応答を生じさせるか、もしくは促進する、少なくともいくつかの能力を保持する。
【０１５７】
本明細書で提供されるウイルスは、腫瘍および/または転移部を含む、免疫特権細胞もしくは免疫特権組織(また、創傷組織および細胞を含む)に蓄積し得る。本明細書で提供されるウイルスは、一般に、ウイルスが投与される対象から、該対象の免疫系により除去されるが、該免疫特権領域が宿主免疫系から隔離されているために、免疫特権細胞および組織、例えば、腫瘍に蓄積し、生存し、増殖することができる。したがって、腫瘍および/または転移部に適用される本明細書で提供される方法、ならびにそれに関連する治療法は、容易に、創傷細胞および組織を含む他の免疫特権細胞および組織に適用することができる。
【０１５８】
本明細書で提供されるウイルスは、典型的には、ウイルスが投与される対象から、対象の免疫系により除去され得るが、該ウイルスが対象の免疫系での反応を引き起こす状況が生じ得る。その結果、投与されたウイルスに付随する生理学的副作用を生じ得る。したがって、ウイルスが、該ウイルスに付随する副作用の軽減のために、患者への化学治療剤の投与により患者から迅速に除去され得る方法が、本明細書で提供される。
【０１５９】
本明細書で提供されるウイルスは、野生型から修飾され得る。修飾は、さまざまな変化のいずれかを含み得て、ウイルスのゲノムにおける変化を含む。例えば、核酸分子修飾は、切断、挿入、欠失および突然変異を含む。修飾の1つの例において、ウイルス遺伝子は、切断、挿入、欠失または突然変異により修飾され得る。本明細書で提供されるウイルスの修飾は、病原性、毒性、選択的に腫瘍に蓄積する能力、細胞を溶解させるか、もしくは細胞死を引き起こす能力、腫瘍細胞に対する免疫応答を誘導する能力、免疫原性および複製能のような本明細書で提供されるものを含む、ウイルス特性の修飾を生じ得る。
【０１６０】
ウイルスは、RNAもしくはDNAウイルスであり得る。ウイルスは、細胞質ウイルス、ポックスウイルスであり得るか、または核ウイルス、例えば、アデノウイルスであり得る。本明細書で提供されるウイルスは、それらの生活環の一部として、宿主細胞の細胞膜の溶解を有し得る。あるいは、本明細書で提供されるウイルスは、それらの生活環の一部として、非溶解経路、例えば、出芽もしくはエキソサイトーシスによる宿主細胞からの脱出を有し得る。
【０１６１】
当業者は、ウイルスの意図される使用、例えば、診断および/または治療での使用(例えば、腫瘍治療もしくは診断、ワクチン接種、抗体産生、または異種タンパク質の産生)、宿主生物、および腫瘍の型を含むが、これらに限定されないさまざまな要因に基づいて、さまざまなウイルスのいずれかを選択することができる。
【０１６２】
2. ウイルスの修飾
本明細書で一般に提供される方法および使用において使用されるウイルスは、修飾化ウイルスである。修飾化ワクシニアウイルスを含む修飾化ウイルスは、本明細書で提供される使用のために意図されており、ここで、該ウイルスは、本明細書の他の場所でより一般的に記載されたとおり、挿入、突然変異または欠失により修飾されている。ワクシニアウイルスは、低い毒性を有し、標的組織に蓄積するように修飾されるか、もしくは選択される。例えば、そのようなウイルスは、LIVP株に由来するウイルスである。
【０１６３】
例えば、挿入、突然変異または欠失は、野生型株と比較して弱毒化ウイルスを生じるものである。例えば、ウイルス挿入、突然変異または欠失は、例えば、毒性を減少させるか、感染性を減少させるか、複製能を減少させるか、またはウイルスが蓄積し得る非腫瘍性器官もしくは組織の数を減少させることにより、ウイルスの病原性を減少させ得る。他の例において、挿入、突然変異または欠失は、ウイルスの抗原性を増大させるもの、検出もしくは画像化を可能にするもの、ウイルスの毒性を増大させるもの(所望により、誘導性プロモーターにより制御される)を含むが、これらに限定されない。
【０１６４】
野生型ウイルスと比較して、1種もしくはそれ以上の特性を高めるような本明細書で提供されるウイルスの修飾がまた、本明細書で提供される。そのような特性は、弱毒化された病原性、減少した毒性、腫瘍への選択的蓄積、腫瘍細胞に対する免疫応答を活性化する増加した能力、増加した免疫原性、増加もしくは減少した複製能、およびさらなる外因性タンパク質を発現する能力、ならびにそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。ある態様において、修飾化ウイルスは、腫瘍細胞を攻撃的に殺傷することなく、腫瘍細胞に対する免疫応答を活性化する能力を有する。他の態様において、ウイルスは、画像化のために使用され得る遺伝子を含む、1種もしくはそれ以上の検出可能遺伝子を発現するように修飾され得る。他の態様において、ウイルスは、遺伝子産物を収集し、および/または遺伝子産物に対する抗体を収集するために、1種もしくはそれ以上の遺伝子を発現するように修飾され得る。
【０１６５】
3. 例示的ウイルス
本明細書で提供されるウイルスの中には、ウイルス生活環の間、宿主細胞の核にウイルス核酸分子を侵入させる必要がない細胞質ウイルスが存在する。ポックスウイルス、アフリカブタインフルエンザファミリーウイルス、ならびにさまざまなRNAウイルス、例えば、ピコルナウイルス、カリシウイルス、トガウイルス、コロナウイルスおよびラブドウイルスを含むがこれらに限定されない、さまざまな細胞質ウイルスが既知である。例えば、本明細書で提供される細胞質ウイルスは、オルトポックスウイルスを含むポックスウイルスファミリーのウイルスである。本明細書で提供されるポックスウイルスの例は、ワクシニアウイルスである。
【０１６６】
a. ポックスウイルス
ある態様において、本明細書で提供されるウイルスは、ポックスウイルスファミリーから選択される。ポックスウイルスは、コルドポックスウイルス亜科、例えば、オルトポックスウイルス、パラポックスウイルス、アビポックスウイルス、カプリポックスウイルス、レポリポックスウイルス、ブタポックスウイルス、モルシポックスウイルスおよびヤタポックスウイルス、ならびにエントモポックスウイルス亜科、例えば、エントモポックスウイルスA、エントモポックスウイルスB、およびエントモポックスウイルスCを含む。当業者は、属もしくは個々のウイルスの既知の特性に基づいて、ならびにウイルスの選択された特性(例えば、病原性、免疫応答を誘発する能力、選択的な腫瘍局在化)、ウイルスの意図される使用、腫瘍型および宿主生物に基づいて、特定の属もしくは個々のコルドポックスウイルス属を選択することができる。例えば、コルドポックスウイルス属は、オルトポックスウイルスおよびアビポックスウイルスである。
【０１６７】
アビポックスウイルスは、さまざまな異なる鳥類に感染することが既知であり、ヒトに投与されている。例えば、アビポックスウイルスは、カナリアポックスウイルス、ニワトリポックスウイルス、ユキヒメドリポックスウイルス、カバイロハッカポックスウイルス、ハトポックスウイルス、オウムポックスウイルス、ウズラポックスウイルス、クジャクポックスウイルス、ペンギンポックスウイルス、スズメポックスウイルス、ムクドリポックスウイルス、およびシチメンチョウポックスウイルスを含む。
【０１６８】
オルトポックスウイルスは、齧歯類、家畜動物、霊長類およびヒトを含む、さまざまな異なる哺乳類に感染することが知られている。いくつかのオルトポックスウイルスは広い宿主域を有するが、他のものの宿主域は狭い。オルトポックスウイルスの例としては、バッファローポックスウイルス、ラクダポックスウイルス、ウシポックスウイルス、エクトロメリアウイルス、サルポックスウイルス、アライグマポックスウイルス、スカンクポックスウイルス、スナネズミポックスウイルス、ウアシン・ギシューウイルスワクシニアウイルス、天然痘ウイルスおよびハタネズミポックスウイルスが挙げられる。いくつかの態様では、選択されるオルトポックスウイルスは、ウシポックスウイルス、サルポックスウイルス、ワクシニアウイルスまたは天然痘ウイルスなど、ヒトに感染することが知られるオルトポックスウイルスであり得る。所望により、ヒトに感染することが知られているオルトポックスウイルスは、ウシポックスウイルス、サルポックスウイルスまたはワクシニアウイルスなど、広い宿主域を有するオルトポックスウイルス群から選択することができる。
【０１６９】
i. ワクシニアウイルス
ある例において、本明細書で提供される方法でのオルトポックスウイルスは、ワクシニアウイルスである。ワクシニアウイルスは、細胞質ウイルスであり、したがって、それは、その生活環の間に、そのゲノムを宿主ゲノムに挿入しない。ワクシニアウイルスの直線dsDNAウイルスゲノムは、サイズが約200 kbであり、それは、全部で約200個の潜在的な遺伝子をコードする。さまざまなワクシニアウイルス株が本明細書で提供される使用および方法のために入手可能であり、入手先は、Western Reserve (WR)、Copenhagen、Tashkent、Tian Tan、Lister、Wyeth、IHD-J、およびIHD-W、Brighton、Ankara、MVA、Dairen I、LIPV、LC16M8、LC16MO、LIVP、WR 65-16、Connaught、New York City Board of Healthを含む。例えば、ワクシニアウイルスは、ListerもしくはLIVPワクシニアウイルスである。ある態様において、Lister株は、弱毒化Lister株、例えば、Lister株のさらなる弱毒化により作製されたLIVP (Institute of Viral Preparations, Moscow, RussiaからのListerウイルス)株であり得る。LIVP株は、世界中で、特に、インドおよびロシアで、ワクチン接種のために使用され、広く入手可能である。他の態様において、本明細書で提供されるウイルスおよび方法は、ワクシニアウイルスのLister株の修飾に基づき得る。Lister (また、Elstreeと呼ばれる)ワクシニアウイルスは、さまざまな起源のいずれかから入手可能である。例えば、Elstreeワクシニアウイルスは、ATCCから受託番号VR-1549で入手可能である。Listerワクシニアウイルス株は、高いレベルの遺伝子発現と共に、腫瘍細胞への高い送達効率を有する。
【０１７０】
ワクシニアウイルスは、癌遺伝子治療およびワクチン接種での使用のためのさまざまな特徴を有しており、それは、広い宿主および細胞型範囲、巨大な外来遺伝子の運搬能力(25 kbまでの外因性DNA断片(ワクシニアウイルスゲノムサイズの約12%)が、ワクシニアウイルスゲノムに挿入され得る)、他の株で修飾化ウイルスを設計し、作製するための、異なる株間の高い配列相同性を含み、遺伝子工学的手法により修飾ワクシニア株を作製するための技術は、十分に確立されている(Moss (1993) Curr. Opin. Genet. Dev. 3: 86-90; Broder and Earl (1999) Mol. Biotechnol. 13: 223-245; Timiryasova et al. (2001) Biotechniques 31: 534-540)。さまざまなワクシニアウイルス株が利用可能であり、入手先は、Western Reserve (WR)、Copenhagen、Tashkent、Tian Tan、Lister、Wyeth、IHD-J、およびIHD-W、Brighton、Ankara、MVA、Dairen I、LIPV、LC16M8、LC16MO、LIVP、WR 65-16、Connaught、New York City Board of Healthを含む。例えば、本明細書で提供されるワクシニアウイルスは、ワクシニアウイルスのLister株もしくはLIVP株を含むが、これらに限定されない。
【０１７１】
本明細書で提供されるLister株の修飾は、他のワクシニアウイルス(例えば、Western Reserve (WR)、Copenhagen、Tashkent、Tian Tan、Lister、Wyeth、IHD-J、およびIHD-W、Brighton、Ankara、MVA、Dairen I、LIPV、LC16M8、LC16MO、LIVP、WR 65-16、Connaught、New York City Board of Health)に対しても適用され得る。本明細書で提供されるLister株の修飾はまた、ポックスウイルスファミリーのウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルスおよびレトロウイルスを含むが、これらに限定されない他のウイルスに対して適用され得る。
【０１７２】
ii. ワクシニアウイルスの修飾
本明細書の他の場所で提供されたとおり、挿入、突然変異または欠失を有するワクシニアウイルスが本明細書で提供される。例えば、挿入、突然変異または欠失は、野生型株と比較して、弱毒化ワクシニアウイルスを生じるものである。例えば、ワクシニアウイルス挿入、突然変異または欠失は、例えば、毒性を減少させるか、感染性を減少させるか、複製能を減少させるか、またはワクシニアウイルスが蓄積し得る非腫瘍性器官もしくは組織の数を減少させることにより、ワクシニアウイルスの病原性を減少させ得る。他の例において、挿入、突然変異または欠失は、ウイルスの抗原性を増加させるもの、検出もしくは画像化を可能にするもの、ウイルスの弱毒化を改変するもの、および感染性を改変するものを含むが、これらに限定されない。例えば、本明細書で提供されるウイルスの腫瘍細胞に感染し、その中で複製する能力は、本明細書の他の場所で提供されたとおり、宿主細胞から放出されるウイルスの細胞外エンベロープ型(EEV)を増加させる突然変異により促進され得る。修飾は、例えば、ヌクレオチド代謝、宿主相互作用およびウイルス形成に関与する遺伝子、または他の非本質的遺伝子座でなされ得る。例えば、ワクシニアウイルスにおいて、非本質的な遺伝子座は、TK、HA、F14.5L、E2L/E3L、K1L/K2L、スーパーオキシドジスムターゼ遺伝子座、7.5K、C7-K1L、J2R、B13R+B14R、A56R、A26LまたはI4L遺伝子座を含むが、これらに限定されない。当分野で既知のワクシニアウイルスのさまざまな挿入、突然変異または欠失のすべてが、本明細書で使用され得て、それは、とりわけ、チミジンキナーゼ(TK)遺伝子、ヘマグルチニン(HA)遺伝子およびF14.5L遺伝子(例えば、E2L/E3L、K1L/K2L、スーパーオキシドジスムターゼ遺伝子座、7.5K、C7-K1L、J2R、B13R+B14R、A56R、A26LまたはI4L遺伝子座)における挿入、突然変異または欠失を含む。本明細書で提供されるワクシニアウイルスはまた、2種もしくはそれ以上の挿入、突然変異または欠失を含み得る。したがって、本明細書で提供される遺伝子座もしくは当分野で既知の他の遺伝子座における2種もしくはそれ以上の挿入、突然変異または欠失を有するワクシニアウイルスが、本明細書で提供される。本明細書で提供されるウイルスは、ワクシニアウイルスのLister株および/またはLIVP株の修飾に基づき得る。既知であるすべてのワクシニアウイルスまたはその修飾は、ワクシニアウイルスの毒性を減少させるために、本明細書で提供されるか、もしくは当業者に既知のものに相当する。しかしながら、一般に、突然変異は、複数の突然変異であり得て、該ウイルスはさらに、毒性を減少させるために選択され得る。
【０１７３】
本明細書で提供される修飾化ウイルスは、異種遺伝子の発現のために、1種以上の異種核酸配列を含み得る。異種核酸は、一般に、感染細胞での異種遺伝子の発現のためのプロモーターに操作可能に結合している。適当なプロモーターは、ウイルスプロモーター、例えば、ワクシニアウイルス天然および合成プロモーターを含む。例えば、ワクシニアウイルスプロモーターは、P11k、P7.5k早期/後期、P7.5k早期、P28後期、合成早期PSE、合成早期/後期PSELおよび合成後期PSLプロモーターを含むが、これらに限定されない。
【０１７４】
本明細書で提供されるウイルスは、その遺伝子産物が腫瘍治療のために有用である1種もしくはそれ以上の遺伝子を発現し得る。例えば、ウイルスは、細胞死を生じるタンパク質または抗腫瘍免疫応答を引き起こす遺伝子産物を発現し得る。そのような遺伝子は、治療遺伝子であると考えられる。さまざまな治療遺伝子産物、例えば、毒性もしくはアポトーシスタンパク質、またはsiRNAは、当分野で既知であり、本明細書で提供されるウイルスと共に使用され得る。治療遺伝子は、宿主細胞を直接殺傷することにより(例えば、チャネル形成もしくは他の溶解タンパク質として)、またはアポトーシスを誘導することにより、または重要な細胞過程を阻害することにより、または細胞に対する免疫応答を誘発することにより、または類似の効果を有する化合物と相互作用することにより(例えば、弱い活性の化合物を細胞毒性化合物に変換することにより)作用し得る。腫瘍治療のために有用なタンパク質の例は、とりわけ、本明細書の他の場所で提供されるか、当分野で既知の腫瘍抑制剤、毒素、細胞増殖抑制剤タンパク質、抗血管新生タンパク質、抗腫瘍抗体、ならびに共刺激分子、例えば、サイトカインおよびケモカインを含むが、これらに限定されない。本明細書で提供されるウイルスはまた、さらなる外因性治療遺伝子を導入することなく、腫瘍に対して有効であり得る。
【０１７５】
本明細書で提供されるウイルスは、遺伝子産物が腫瘍検出および/または画像化のために有用である1種もしくはそれ以上の遺伝子を発現し得る。例えば、画像化もしくは検出のための遺伝子産物は、検出可能タンパク質または検出可能シグナルを誘導するタンパク質を含む。検出可能タンパク質または検出可能シグナルを誘導するタンパク質の例は、タンパク質、例えば、ルシフェラーゼ、蛍光タンパク質、造影剤に結合し得る受容体または画像化もしくは診断部分と結合したタンパク質である。画像化もしくは診断部分は、光学的もしくは非光化学的画像化方法により検出可能なシグナルを放出し得るものを含む。画像化法、例えば、ポジトロン断層法(PET)によるシグナルの検出により、感染組織、例えば、腫瘍もしくは炎症の視覚化が可能となる。
【０１７６】
本明細書で提供されるウイルスは、タンパク質、例えば、トランスポータータンパク質(例えば、ヒトノルエピネフリントランスポーター(hNET)またはヒトナトリウム-ヨウ素共輸送体(hNIS))をコードし得て、それは、治療、画像化または検出のために、感染細胞の細胞膜を介した診断および治療部分の増加した取り込みを提供し得る。
【０１７７】
当業者は、ウイルスの意図される使用、例えば、診断および/または治療的使用(例えば、腫瘍治療もしくは診断、ワクチン接種、抗体産生、もしくは異種タンパク質産生)、宿主生物、および腫瘍の型を含むがこれらに限定されないさまざまな要因に基づいて、さまざまなウイルスのいずれかを選択し得る。例えば、ウイルスは、その非弱毒化型と比較して、減少した毒性、非腫瘍器官もしくは組織に蓄積する減少した能力、細胞溶解もしくは細胞死を生じる減少した能力、または減少した複製能を有し得る。本明細書で提供される方法のための治療ウイルスは、治療剤としての使用のための、1種もしくはそれ以上の望まれる特性を示し得て、それは、例えば、弱毒化した病原性、減少した毒性、免疫特権細胞および組織、例えば、腫瘍への選択的蓄積、腫瘍細胞に対して免疫応答を活性化する能力、免疫原性、複製能、外因性タンパク質を発現することができる能力、ならびにそれらの組み合わせであり得る。
【０１７８】
iii. ワクシニアウイルスの修飾の例
例えば、本明細書で提供される方法および使用における使用のために意図されるワクシニアウイルスは、ワクシニアウイルス株GLV-1h68 (また、RVGL21と呼ばれる、配列番号1)に由来するものを含み、それは、米国特許出願公開番号2005/0031643に記載されており、その全体を引用により本明細書の一部とする。GLV-1h68は、ワクシニアウイルスLIVP株(配列番号2、もともと、Lister株(ATCC Catalog No. VR-1549)をウシの皮膚に適合させることにより作製された(Research Institute of Viral Preparations, Moscow, Russia, Al'tshtein et al. (1983) Dokl. Akad. Nauk USSR 285:696-699)ワクシニアウイルス株)の遺伝子座へのDNA挿入を含む。GLV-1h68は、F14.5L (LIVPでは、また、F3と呼ばれる)、チミジンキナーゼ(TK)、およびヘマグルチニン(HA)遺伝子座に、検出可能マーカータンパク質をコードする発現カセットを含む。ワクシニアウイルス合成早期/後期プロモーターPSEL((PSEL)Ruc-GFP)の制御下で、Ruc-GFP cDNA分子(RenillaルシフェラーゼをコードするDNAおよびGFPをコードするDNAの融合)を含む発現カセットが、F14.5L遺伝子座に挿入され; ワクシニアウイルス早期/後期プロモーターP7.5kの制御下で、βガラクトシダーゼをコードするDNA分子を含む発現カセット((P7.5k)LacZと呼ばれる)およびワクシニアウイルス合成早期/後期プロモーターPSELに対して、転写について逆方向に位置するラットトランスフェリン受容体をコードするDNA((PSEL)rTrfRと呼ばれる)が、TK遺伝子座に挿入され(生じたウイルスは、トランスフェリン受容体タンパク質をコードするDNAが、カセット内のプロモーターと比較して、転写について逆方向に位置するので、該タンパク質を発現しない); そして、ワクシニアウイルス後期プロモーターP11kの制御下で、βガラクトシダーゼをコードするDNA分子を含む発現カセット((P11k)gusAと呼ばれる)が、HA遺伝子座に挿入される。GLV-1h68ウイルスは、腫瘍保有対象へのウイルスの全身投与後、非腫瘍組織と比較して、腫瘍組織への蓄積のための強い選択性を示す。この選択性は、他のワクシニアウイルス株、例えば、WRの腫瘍選択的蓄積よりも非常に強い(例えば、米国特許出願公開番号2005-0031643およびZhang et al. (2007) Cancer Res. 67(20):10038-46を参照のこと)。本明細書で提供される使用および方法のために本明細書で提供される修飾化ウイルスは、GLV-1h68に由来し得る。例えば、ウイルスは、治療および/または画像化のための遺伝子産物をコードする異種DNAを用いた、GLV-1h68株の1種もしくはそれ以上の発現カセットの置換により作製される。
【０１７９】
例えば、本明細書で提供される方法および使用において使用され得る、弱毒化LIVPウイルス、例えば、GLV-1h68に由来するウイルスは、米国特許出願公開番号2005/0031643、2004/0234455および2004/0213741ならびに米国特許出願番号11/975,088に記載されたLIVPウイルスを含むが、これらに限定されない。例えば、ワクシニアウイルスは、GLV-1h22、GLV-1h68、GLV-1i69、GLV-1h70、GLV-1h71、GLV-1h72、GLV-1h73、GLV-1h74、GLV-1h81、GLV-1h82、GLV-1h83、GLV-1h84、GLV-1h85、またはGLV-1h86から選択され得て、それらは、米国特許出願番号11/975,088および11/975,090に記載されている。他の例において、ワクシニアウイルスは、GLV-1h99、GLV-1h100、GLV-1h101、GLV-1h139、GLV-1h146、GLV-1h151、GLV-1h152およびGLV-1h153(2008年6月13日に出願された米国出願番号12/157,960 (表題“MICROORGANISMS FOR IMAGING および/または TREATMENT OF TUMORS”)に記載されており、その全体を引用により本明細書の一部とする)、ならびにさらなる関連株GLV-1h104、GLV-1h105、GLV-1h106、GLV-1h107、GLV-1h108およびGLV-1h109を含むが、これらに限定されない。
【０１８０】
GLV-1h68から除去され、異種非コードDNA分子で置換された1種もしくはそれ以上の発現カセットを有するウイルスの例は、GLV-1h70、GLV-1h71、GLV-1h72、GLV-1h73、GLV-1h74、GLV-1h85およびGLV-1h86を含む。GLV-1h70は、F14.5L遺伝子座に挿入された(PSEL)Ruc-GFP、TK遺伝子座に挿入された(PSEL)rTrfRおよび(P7.5k)LacZ、および(P11k)gusAの代わりにHA遺伝子座に挿入された非コードDNA分子を含む。GLV-1h71は、(PSEL)Ruc-GFPの代わりにF14.5L遺伝子座に挿入された非コードDNA分子、TK遺伝子座に挿入された(PSEL)rTrfRおよび(P7.5k)LacZ、およびHA遺伝子座に挿入された(P11k)gusAを含む。GLV-1h72は、F14.5L遺伝子座に挿入された(PSEL)Ruc-GFP、(PSEL)rTrfRおよび(P7.5k)LacZの代わりにTK遺伝子座に挿入された非コードDNA分子、およびHA遺伝子座に挿入された(P11k)gusAを含む。GLV-1h73は、(PSEL)Ruc-GFPの代わりにF14.5L遺伝子座に挿入された非コードDNA分子、TK遺伝子座に挿入された(PSEL)rTrfRおよび(P7.5k)LacZ、および(P11k)gusAの代わりにHA遺伝子座に挿入された非コードDNA分子を含む。GLV-1h74は、(PSEL)Ruc-GFPの代わりにF14.5L遺伝子座に挿入された非コードDNA分子、(PSEL)rTrfRおよび(P7.5k)LacZの代わりにTK遺伝子座に挿入された非コードDNA分子、および(P11k)gusAの代わりにHA遺伝子座に挿入された非コードDNA分子を含む。GLV-1h85は、(PSEL)Ruc-GFPの代わりにF14.5L遺伝子座に挿入された非コードDNA分子、(PSEL)rTrfRおよび(P7.5k)LacZの代わりにTK遺伝子座に挿入された非コードDNA分子、およびHA遺伝子座に挿入された(P11k)gusAを含む。GLV-1h86は、F14.5L遺伝子座に挿入された(PSEL)Ruc-GFP、(PSEL)rTrfRおよび(P7.5k)LacZの代わりにTK遺伝子座に挿入された非コードDNA分子、および(P11k)gusAの代わりにHA遺伝子座に挿入された非コードDNA分子を含む。
【０１８１】
他の例において、ウイルスは、1種もしくはそれ以上の治療的遺伝子産物、例えば、血管新生阻害剤を発現するLIVPウイルス(例えば、GLV-1h68のHA遺伝子座において、gusA発現カセットの代わりに、ワクシニアウイルス合成早期/後期プロモーターの制御下で、プラスミノーゲンK5ドメインをコードするDNA(配列番号11)を含む、GLV-1h81; GLV-1h68のTK遺伝子座において、LacZ/rTFr発現カセットの代わりに、ワクシニアウイルス合成早期プロモーター、ワクシニアウイルス合成早期/後期プロモーターまたはワクシニアウイルス合成後期プロモーター各々の制御下で、αvβ3-インテグリンRGD結合モチーフ(tTF-RGD)と融合した切断ヒト組織因子をコードするDNA(配列番号7)を含む、GLV-1h104、GLV-1h105およびGLV-1h106; GLV-1h68のTK遺伝子座において、LacZ/rTFr発現カセットの代わりに、ワクシニアウイルス合成早期プロモーター、ワクシニアウイルス合成早期/後期プロモーターまたはワクシニアウイルス合成後期プロモーター各々の制御下で、抗VEGF一本鎖抗体G6(配列番号8)をコードするDNAを含む、GLV-1h107、GLV-1h108およびGLV-1h109)および腫瘍抑制タンパク質(例えば、GLV-1h68において、gusA発現カセットの代わりに、ワクシニアウイルス合成早期プロモーター、ワクシニアウイルス合成早期/後期プロモーターまたはワクシニアウイルス合成後期プロモーター各々の制御下で、IL-6受容体と融合したIL-6を含む融合タンパク質(sIL-6R/IL-6)(配列番号10)を発現する、GLV-1h90、GLV-1h91およびGLV-1h92; ならびにGLV-1h68のF14.5L遺伝子座において、Ruc-GFP融合遺伝子発現カセットの代わりに、ワクシニアウイルス合成早期プロモーター、ワクシニアウイルス合成早期/後期プロモーターまたはワクシニアウイルス合成後期プロモーター各々の制御下で、IL-24 (黒色腫分化遺伝子、mda-7; 配列番号9)を発現する、GLV-1h96、GLV-1h97およびGLV-1h98)を含むが、これらに限定されない。本明細書で提供されるウイルス内で改変され得るさらなる治療的遺伝子産物は、本明細書の他の場所に記載されている。
【０１８２】
例えば、本明細書で提供されるウイルスによりコードされ得るトランスポータータンパク質は、例えば、ヒトノルエピネフリントランスポーター(hNET; 配列番号3 (cDNA)、配列番号4 (タンパク質))およびヒトナトリウム-ヨウ素共輸送体(hNIS; 配列番号6 (cDNA)、配列番号5 (タンパク質))を含む。例えば、本明細書で提供される方法および使用において使用され得る、ヒトノルエピネフリントランスポーター(hNET)をコードするウイルスは、GLV-1h99、GLV-1h100、GLV-1h101、GLV-1h139、GLV-1h146、GLV-1h150、GLV-1h151およびGLV-1h152を含むが、これらに限定されない。GLV-1h99は、GLV-1h68のF14.5L遺伝子座において、ワクシニアウイルス合成早期プロモーターの制御下で、Ruc-GFP融合遺伝子発現カセットの代わりにhNETをコードする。GLV-1h100およびGLV-1h101は、GLV-1h68のTK遺伝子座において、各々ワクシニアウイルス合成早期プロモーターまたはワクシニアウイルス合成後期プロモーターの制御下で、LacZ/rTFr発現カセットの代わりにhNETをコードする。GLV-1h139は、GLV-1h68のHA遺伝子座において、ワクシニアウイルス合成早期プロモーターの制御下で、gusA発現カセットの代わりにhNETをコードする。GLV-1h146およびGLV-1h150は、GLV-1h100およびGLV-101の各々のTK遺伝子座において、各々ワクシニアウイルス合成早期プロモーターまたはワクシニアウイルス合成後期プロモーターの制御下で、LacZ/rTFr発現カセットの代わりにhNETをコードする。したがって、GLV-1h146およびGLV-1h150は、hNETおよびIL-24をコードする。例えば、本明細書で提供される方法および使用において使用され得る、ヒトナトリウム-ヨウ素共輸送体(hNIS)をコードするウイルスは、GLV-1h151、GLV-1h151およびGLV-1h153を含むが、これらに限定されない。GLV-1h151、GLV-1h151およびGLV-1h153は、GLV-1h68のHA遺伝子座において、各々ワクシニアウイルス合成早期/後期プロモーターまたはワクシニアウイルス合成後期プロモーターの制御下で、gusA発現カセットの代わりにhNISをコードする。
【０１８３】
他の例において、ウイルスは、さらなる造影剤、例えば、フェリチンおよび/またはトランスフェリン受容体をコードするLIVPウイルス(例えば、HA遺伝子座に、大腸菌フェリチンをコードするGLV-1h82およびGLV-1h83; TK遺伝子座に、さらにヒトトランスフェリン受容体をコードするGLV-1h82)またはコメツキムシルシフェラーゼ赤色蛍光タンパク質融合タンパク質をコードするLIVPウイルス(例えば、TK遺伝子座に、CBG99およびmRFP1をコードするGLV-1h84)を含むが、これらに限定されない。翻訳の間、2つのタンパク質は、ピコナウイルス2Aエレメントで、2つの個々のタンパク質に切断される(Osborn et al., Mol. Ther. 12: 569-74, 2005)。CBG99は、30分以上の半減期を有するRenillaルシフェラーゼよりも、より安定な発光シグナルを産生し、それにより、インビトロおよびインビボアッセイがより簡便になる。mRFP1は、GFPよりも、より深い組織を透過し得るので、GFPと比較して、改善されたインビボ画像化を提供する。
【０１８４】
b. 他の細胞質ウイルス
ポックスウイルスではない細胞質ウイルスがまた、本明細書で提供される。細胞質ウイルスは、宿主細胞の核にウイルス核酸分子を導入することなく複製し得る。さまざまな細胞質ウイルスが当分野で既知であり、アフリカブタインフルエンザファミリーウイルス、ならびにさまざまなRNAウイルス、例えば、アレナウイルス、ピコルナウイルス、カリシウイルス、トガウイルス、コロナウイルス、パラミクソウイルス、フラビオウイルス、レオウイルスおよびラブドウイルスを含む。例えば、トガウイルスは、シンドビスウイルスを含む。例えば、アレナウイルスは、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスを含む。例えば、ラブドウイルスは、水疱性口内炎ウイルスを含む。例えば、パラミクソウイルスは、ニューカッスル病ウイルスおよび麻疹ウイルスを含む。例えば、ピコルナウイルスは、ポリオウイルス、ウシエンテロウイルスおよびライノウイルスを含む。例えば、フラビオウイルスは黄熱ウイルスを含み、弱毒化黄熱ウイルスは、Barrett et al. (Biologicals 25: 17-25 (1997)), and McAllister et al. (J. Virol. 74: 9197-9205 (2000))に記載されているとおり、当分野で既知である。
【０１８５】
野生型ウイルスと比較して、1種もしくはそれ以上の特性を高めることができる本明細書で提供されるウイルスの修飾がまた、本明細書で提供される。そのような特性は、弱毒化された病原性、減少した毒性、腫瘍への選択的蓄積、腫瘍細胞に対する免疫応答を活性化する増加した能力、増加した免疫原性、増加もしくは減少した複製能および外因性タンパク質を発現する能力、ならびにそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。ある態様において、修飾化ウイルスは、腫瘍細胞を攻撃的に殺傷することなく、腫瘍細胞に対する免疫応答を活性化する能力を有する。他の態様において、ウイルスは、画像化のために使用され得る遺伝子を含む、1種もしくはそれ以上の検出可能遺伝子を発現するように修飾され得る。他の例において、ウイルスは、遺伝子産物を収集し、および/または遺伝子産物に対する抗体を収集するために、1種もしくはそれ以上の遺伝子を発現するように修飾され得る。
【０１８６】
c. アデノウイルス、ヘルペスウイルス、レトロウイルス
さらに、ウイルスの生活環の中で、宿主細胞の核への核酸分子の導入を含むウイルスが、本明細書で提供される。さまざまな該ウイルスが当分野で既知であり、ヘルペスウイルス、パポバウイルス、レトロウイルス、アデノウイルス、パルボウイルスおよび/またはオルトミクソウイルスを含む。例えば、ヘルペスウイルスは、I型単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルスおよびエプスタイン・バーウイルスを含む。例えば、パポバウイルスは、ヒトパピローマウイルスおよびSV40ウイルスを含む。例えば、レトロウイルスは、レンチウイルスを含む。例えば、オルトミクソウイルスは、インフルエンザウイルスを含む。例えば、パルボウイルスは、アデノ随伴ウイルスを含む。
【０１８７】
野生型ウイルスと比較して、1種もしくはそれ以上の特性を高めることができる本明細書で提供されるウイルスの修飾がまた、本明細書で提供される。そのような特性は、弱毒化された病原性、減少した毒性、腫瘍への選択的蓄積、腫瘍細胞に対する免疫応答を活性化する増加した能力、増加した免疫原性、増加もしくは減少した複製能および外因性タンパク質を発現する能力、ならびにそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。ある態様において、修飾化ウイルスは、腫瘍細胞を攻撃的に殺傷することなく、腫瘍細胞に対する免疫応答を活性化する能力を有する。他の態様において、ウイルスは、画像化のために使用され得る遺伝子を含む、1種もしくはそれ以上の検出可能遺伝子を発現するように修飾され得る。他の態様において、ウイルスは、遺伝子産物を収集し、および/または遺伝子産物に対する抗体を収集するために、1種もしくはそれ以上の遺伝子を発現するように修飾され得る。
【０１８８】
4. ウイルス阻害のための化学治療剤
ウイルス力価を制御するか、もしくは維持するために、本明細書で提供されるウイルスと共に投与され得る化学治療剤は、ウイルス生活環における任意の工程に悪影響を及ぼす、任意の化学治療剤を含む。例えば、化学治療剤は、ウイルス複製を阻害するか、ウイルス毒素を阻害するか、もしくはウイルス死を誘導し得る。化学治療剤は、ウイルスDNA複製、ウイルスRNA転写、ウイルス被覆タンパク質の組立、外膜もしくはポリサッカライドの組立を阻害し得る化合物を含むがこれらに限定されない、1種もしくはそれ以上のウイルス生活環における工程を妨害し得る。典型的には、本明細書で提供される方法および使用において使用される化学治療剤は、ウイルス複製を減少させるか、もしくは阻害し得る。例えば、本明細書で提供される方法および使用において使用され得る化学治療剤は、シスプラチン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、イリノテカンおよび5'-フルオロウラシルを含むが、これらに限定されない。
【０１８９】
D. モニタリング
本明細書で提供される方法はさらに、対象をモニタリングし、腫瘍をモニタリングし、および/または対象に投与されるウイルスをモニタリングする1種もしくはそれ以上の工程を含み得る。さまざまなモニタリング工程のすべては、本明細書で提供される方法に含まれ得て、それは、腫瘍サイズをモニタリングすること、抗-(腫瘍抗原)抗体力価をモニタリングすること、転移部の存在および/またはサイズをモニタリングすること、対象のリンパ節をモニタリングすること、対象の体重もしくは他の健康指標(血液もしくは尿マーカーを含む)をモニタリングすること、抗-(ウイルス抗原)抗体力価をモニタリングすること、検出可能遺伝子産物のウイルス発現をモニタリングすること、および対象の腫瘍、組織もしくは器官におけるウイルス力価を直接モニタリングすることを含むが、これらに限定されない。
【０１９０】
モニタリングの目的は、単に、対象の健康状態もしくは対象の治療的処置の進行を評価するためであり得るか、または同じもしくは異なるウイルスのさらなる投与が正当であるか否かを決定するために、もしくは対象に化合物を投与する必要性もしくは投与時点を決定するためであり得て、ここで、化合物は、治療法の効果を増加させるように作用し得るか、または化合物は、対象に投与されるウイルスの病原性を減少させるように作用し得る。
【０１９１】
1. ウイルス遺伝子発現のモニタリング
ある態様において、本明細書で提供される方法は、1種もしくはそれ以上のウイルス発現遺伝子をモニタリングすることを含み得る。ウイルス、例えば、本明細書で提供されるウイルスもしくは当分野で既知のウイルスは、検出可能タンパク質を含むがこれらに限定されない、1種もしくはそれ以上の検出可能遺伝子産物を発現し得る。
【０１９２】
本明細書で提供されるとおり、ウイルスにより発現させられた検出可能遺伝子産物の測定は、対象内に存在するウイルスのレベルの正確な決定を提供し得る。さらに本明細書で提供されるとおり、例えば、磁気共鳴、蛍光、および断層撮影法を含むがこれらに限定されない、画像法による検出可能遺伝子産物の測定は、対象内のウイルスの局在を決定することができる。したがって、本明細書で提供される検出可能遺伝子産物をモニタリングすることを含む方法は、対象の1種もしくはそれ以上の器官もしくは組織におけるウイルスの存在もしくは非存在、および/または対象の腫瘍もしくは転移部におけるウイルスの存在もしくは非存在を決定するために使用され得る。さらに、本明細書で提供される検出可能遺伝子産物をモニタリングすることを含む方法は、1種もしくはそれ以上の器官、組織、腫瘍もしくは転移部に存在するウイルスの力価を決定するために使用され得る。対象内のウイルスの局在および/または力価をモニタリングすることを含む方法は、ウイルスの病原性を決定するために使用され得て、正常な組織よび/または器官のウイルス感染、および特に感染レベルは、プローブの病原性を示し得るので、対象内のウイルスの局在および/または量をモニタリングする方法は、ウイルスの病原性を決定するために使用され得る。本明細書で提供される方法は、対象内の任意の特定の位置におけるウイルス量をモニタリングするために使用され得るので、対象内のウイルスの局在および/または力価をモニタリングすることを含む方法は、複数の時間点で行われ得て、したがって、対象内でのウイルス複製速度(対象の1種もしくはそれ以上の器官もしくは組織でのウイルス複製速度を含む)を決定することができ、したがって、ウイルス遺伝子産物をモニタリングする方法は、ウイルスの複製能を決定するために使用され得る。本明細書で提供される方法はまた、さまざまな器官もしくは組織、および腫瘍もしくは転移に存在するウイルス量を定量するために使用することができ、それにより、対象内のウイルスの選択的蓄積の程度を示し得て、したがって、本明細書で提供されるウイルス遺伝子産物モニタリング法は、正常な組織もしくは器官よりも腫瘍もしくは転移部に蓄積するウイルスの能力を決定する方法において使用され得る。本明細書で提供される方法で使用されるウイルスは、全腫瘍に蓄積し得るか、または腫瘍内の複数部位に蓄積し得るか、およびまた転移部に蓄積し得るので、本明細書で提供されるウイルス遺伝子産物をモニタリングする方法は、対象内に存在する腫瘍のサイズもしくは転移部の数を決定するために使用され得る。広範囲の時間にわたって、腫瘍もしくは転移部におけるウイルス遺伝子産物のそのような存在をモニタリングことは、腫瘍の成長もしくは縮小速度、または新規転移部の発生もしくは転移部の消失を含む、腫瘍もしくは転移部の変化を評価するために使用し得て、また腫瘍の成長もしくは縮小速度、または新規転移部の発生もしくは転移部の消失を決定するために使用し得るか、または腫瘍の成長もしくは縮小速度、または新規転移部の発生もしくは転移部の消失の変化を評価するために使用し得る。したがって、ウイルス遺伝子産物をモニタリングする方法は、腫瘍の成長も��くは縮小速度、または新規転移部の発生もしくは転移部の消失の速度、または腫瘍の成長もしくは縮小速度、または新規転移部の発生もしくは転移部の消失の速度の変化を決定することにより、対象内の腫瘍性疾患をモニタリングために、または腫瘍性疾患の処置の効果を決定するために使用され得る。
【０１９３】
さまざまな検出可能タンパク質のすべてが、本明細書で提供されるモニタリング法で検出され得て、例えば、そのような検出可能タンパク質の一覧は、さまざまな蛍光タンパク質のずべて(例えば、緑色もしくは赤色蛍光タンパク質)、さまざまなルシフェラーゼ、トランスフェリンもしくは他の鉄結合タンパク質のすべて; または受容体、結合タンパク質、および抗体(ここで、受容体、結合タンパク質、または抗体に特異的に結合する化合物は、検出可能薬剤であるか、または検出可能物質で標識され得る(例えば、放射性核種または造影剤))を含むが、これらに限定されない。検出可能タンパク質を発現するウイルスは、本明細書で提供される方法および当分野で既知の方法の組み合わせにより検出され得る。2種以上の検出可能タンパク質を発現するウイルスまたはさまざまな検出可能タンパク質を発現する2種もしくはそれ以上のウイルスは、二重画像法により検出および識別可能である。例えば、蛍光タンパク質および鉄結合タンパク質を発現するウイルスは、インビトロもしくはインビボで、それぞれ高感度蛍光画像および磁気共鳴により検出され得る。他の態様において、2種もしくはそれ以上の蛍光タンパク質を発現するウイルスは、異なる波長での蛍光画像により検出され得る。インビボ二重画像法は、2種もしくはそれ以上の検出可能遺伝子産物を発現するウイルスまたは1種もしくはそれ以上の検出可能遺伝子産物を各々発現する2種もしくはそれ以上のウイルスを投与された対象で行われ得る。
【０１９４】
2. 腫瘍サイズのモニタリング
腫瘍および/または転移サイズならびに局在をモニタリングする方法がまた、本明細書で提供される。腫瘍および/または転移部のサイズは、外部評価法または断層撮影もしくは磁気画像法を含む、当分野で既知のさまざまな方法のいずれかによりモニターされ得る。当分野で既知の方法に加えて、本明細書で提供される方法、例えば、ウイルス遺伝子発現をモニタリングすることは、腫瘍および/または転移部のサイズをモニタリングするために使用され得る。
【０１９５】
いくつかの時間点にわたってサイズをモニタリングすることは、腫瘍もしくは転移部のサイズにおける増減に関する情報を提供し得るか、または対象内のさらなる腫瘍および/または転移部の存在に関する情報を提供し得る。いくつかの時間点にわたって腫瘍サイズをモニタリングすることは、対象内の腫瘍性疾患の発症に関する情報を提供し得て、それは、対象内の腫瘍性疾患の処置の効果を含む。
【０１９６】
3. 抗体力価のモニタリング
本明細書で提供される方法は、ウイルスの対象への投与に応答して産生された抗体を含む、対象内の抗体力価をモニタリングすることを含み得る。本明細書で提供される方法で投与されるウイルスは、内在性ウイルス抗原に対する免疫応答を誘発し得る。本明細書で提供される方法で投与されるウイルスはまた、ウイルスにより発現された外因性遺伝子に対する免疫応答を誘発し得る。本明細書で提供される方法で投与されるウイルスはまた、腫瘍抗原に対する免疫応答を誘発し得る。ウイルス抗原に対する抗体力価、ウイルス発現外因性遺伝子産物、または腫瘍抗原をモニタリングすることは、ウイルスの毒性をモニタリングするか、処置法の効果をモニタリングするか、または作製および/または収集のために遺伝子産物もしくは抗体のレベルをモニタリングする方法で使用され得る。
【０１９７】
ある態様において、抗体力価をモニタリングすることは、ウイルスの毒性をモニタリングするために使用され得る。ウイルスに対する抗体力価は、ウイルスの対象への投与後の時間にわたって変化し得て、そこでは、ある特定の時間点において、低い抗-(ウイルス抗原)抗体力化が高い毒性を示し得て、一方で、他の時間点において、高い抗-(ウイルス抗原)抗体が高い毒性を示し得る。本明細書で提供される方法で使用されるウイルスは、免疫原性であり得て、したがって、ウイルスの対象への投与後すぐに、免疫応答を誘発し得る。一般に、対象の免疫系が強い免疫応答を素早く誘導することができるウイルスは、対象の免疫系がすべての正常な器官もしくは組織からウイルスを除去することが可能であるとき、低い毒性を有するウイルスであり得る。したがって、ある態様において、ウイルスの対象への投与後すぐに生じるウイルス抗原に対する高い抗体力価は、ウイルスの低い毒性を示し得る。対照に、高い免疫原性を有さないウイルスは、強い免疫応答を誘発することなく、宿主生物に感染することができ、その結果、ウイルスの宿主に対する高い毒性を生じ得る。したがって、ある態様において、ウイルスの対象への投与後すぐに生じるウイルス抗原に対する高い抗体力価は、ウイルスの低い毒性を示し得る。
【０１９８】
他の態様において、抗体力価をモニタリングすることは、処置法の効果をモニタリングするために使用され得る。本明細書で提供される方法において、抗体力価、例えば、抗-(腫瘍抗原)抗体力価は、治療法、例えば、腫瘍性疾患を処置する治療法の効果を示し得る。本明細書で提供される処置法は、腫瘍および/または転移部に対する免疫応答を引き起こすか、もしくは促進することを含み得る。したがって、抗-(腫瘍抗原)抗体力価をモニタリングにより、腫瘍および/または転移部に対する免疫応答を引き起こすか、もしくは促進する治療法の効果をモニタリングすることが可能である。本明細書で提供される治療法はまた、腫瘍に蓄積し得るか、抗腫瘍免疫応答を促進し得るウイルスを対象に投与することを含み得る。したがって、腫瘍もしくは転移に蓄積したウイルスに対する免疫応答を誘発する宿主の能力をモニタリングすることが可能であり、それは、対象がまた抗腫瘍免疫応答を誘導したことを示し得るか、または対象が抗腫瘍免疫応答を誘導する傾向があることを示し得るか、または対象が抗腫瘍免疫応答を誘導可能であることを示し得る。
【０１９９】
他の態様において、抗体をモニタリングすることは、産生および/または収集のために、遺伝子産物もしくは抗体のレベルをモニタリングするために使用され得る。本明細書で提供されるとおり、方法は、腫瘍に蓄積したウイルスに外因性遺伝子を発現させることにより、タンパク質、RNA分子もしくは他の化合物を産生させるために使用され得る。さらに、腫瘍に蓄積したウイルスに外因性遺伝子を発現させることにより、タンパク質、RNA分子もしくは他の化合物に対する抗体を産生させる方法が、本明細書で提供される。タンパク質、RNA分子もしくは他の化合物に対する抗体力価をモニタリングすることは、腫瘍蓄積ウイルスによるタンパク質、RNA分子もしくは他の化合物の産生レベルを示し得るか、またはそのようなタンパク質、RNA分子もしくは他の化合物に特異的な抗体のレベルを直接示し得る。
【０２００】
4. 一般的な健康診断のモニタリング
本明細書で提供される方法はまた、対象の健康をモニタリングする方法を含み得る。本明細書で提供される方法のいくつかは、腫瘍性疾患治療法を含む治療法である。対象の健康をモニタリングすることは、当分野で既知のとおり、治療法の効果を決定するために使用され得る。本明細書で提供される方法はまた、ウイルスを対象に投与する工程を含み得る。対象の健康をモニタリングすることは、対象に投与されるウイルスの病原性を決定するために使用され得る。疾患、例えば、腫瘍性疾患、感染性疾患、もしくは免疫関連疾患をモニタリングするためのさまざまな健康診断法のすべてが、当分野で既知のとおり、モニタリングされ得る。例えば、対象の体重、血圧、脈拍、呼吸、顔色、体温もしくは他の観察可能な状態は、対象の健康を示し得る。さらに、対象由来のサンプル中の1種もしくはそれ以上の構成要素の存在もしくは非存在もしくはレベルは、対象の健康を示し得る。典型的なサンプルは、血液および尿サンプルを含み得て、ここで、1種もしくはそれ以上の構成要素の存在もしくは非存在もしくはレベルは、例えば、血液パネルもしくは尿パネル診断試験を行うことにより決定され得る。対象の健康を示す構成要素は、例えば、白血球数、ヘマトクリット、もしくは反応性タンパク質濃度を含むが、これらに限定されない。
【０２０１】
5. 処置と関連するモニタリング
治療をモニタリングする方法であって、治療決定がモニタリングの結果に基づき得る方法がまた、本明細書で提供される。本明細書で提供される治療法は、ウイルスを対象に投与することを含み得て、ここで、ウイルスは、腫瘍および/または転移部に選択的に蓄積し、ウイルスは、抗腫瘍免疫応答を誘導するか、もしくは促進し得る。そのような治療法は、特定のウイルスの複数投与、第2ウイルスの投与、もしくは治療化合物の投与を含む、さまざまな工程を含み得る。対象に投与されるウイルスもしくは化合物の量、タイミングもしくは型の決定は、対象をモニタリングすることから生じる1種もしくはそれ以上の結果に基づき得る。例えば、対象内の抗体力価は、ウイルスもしくは化合物を投与すること、投与されるウイルスもしくは化合物の量、および投与されるウイルスもしくは化合物の型が望ましいか否かを決定するために使用され得て、ここで、例えば、低い抗体力価は、さらなるウイルス、異なるウイルス、もしくは治療化合物、例えば、ウイルス遺伝子発現を誘導する化合物を投与することの望ましさを示し得る。他の例において、対象内の全体の健康状態は、ウイルスもしくは化合物を投与すること、投与されるウイルスもしくは化合物の量、および投与されるウイルスもしくは化合物の型が望ましいか否かを決定するために使用され得て、ここで、例えば、対象が健康であることの決定は、さらなるウイルス、異なるウイルス、もしくは治療化合物、例えば、ウイルス遺伝子発現を誘導する化合物を投与することの望ましさを示し得る。他の例において、検出可能ウイルス発現遺伝子産物をモニタリングすることは、ウイルスもしくは化合物を投与すること、投与されるウイルスもしくは化合物の量、および投与されるウイルスもしくは化合物の型が望ましいか否かを決定するために使用され得る。そのようなモニタリング法は、治療法が有効であるか否か、治療法が対象に対する病原性を有するか否か、ウイルスが腫瘍もしくは転移に蓄積するか否か、およびウイルスが正常な組織もしくは器官に蓄積するか否かを決定するために使用され得る。そのような決定に基づいて、さらなる治療法の望ましさおよび形態が、誘導され得る。
【０２０２】
ある態様において、治療法が有効であるか否かの決定は、さらなる治療法を誘導するために使用され得る。さまざまなモニタリングのいずれかが、本明細書で提供されるか、もしくは当分野で既知のとおり、治療法が有効であるか否かを決定するために使用され得る。モニタリング法が、治療法が有効であることを示すとき、ウイルスもしくは化合物のさらなる投与を含み得る現在の治療を維持する決定がなされ得るか、またはさらなる投与が必要とされないという決定がなされ得る。モニタリング法が、治療法が有効でないことを示すとき、モニタリング結果は、処置が中断されるべきか否か(例えば、ウイルスが対象にする病原性を有するとき)、変化させるべきか否か(例えば、ウイルスが宿主生物に害を与えることなく、抗腫瘍免疫応答を誘導することなく、腫瘍に蓄積するとき)、または頻度もしくは量を増加させるべきか否か(例えば、腫瘍に、ほとんどもしくは全くウイルスが蓄積しないとき)を示し得る。
【０２０３】
ある例において、モニタリングは、ウイルスが対象に対する病原性を有することを示し得る。そのような例において、ウイルスの対象への投与を停止させるか、より低いレベルのウイルスを対象に投与するか、異なるウイルスを対象に投与するか、またはウイルスの病原性を減少させる化合物を対象に投与することについて決定がなされ得る。ある例において、病原性を有することが決定されたウイルスの投与は、停止され得る。他の例において、病原性を有することが決定されたウイルスの投与量は、次の投与で減少させ得て、さらに他の例において、対象は、病原性ウイルスが対象に再投与される前に、腫瘍に蓄積する病原性ウイルスの能力を増加させ得る他のウイルスで前処理され得る。他の例において、対象は、対象に対して病原性を有するウイルスを投与され得て、そのような病原性ウイルスの投与は、本明細書の他の場所で記載されたとおり、例えば、抗ウイルス化合物(例えば、シドフォビル)、病原性弱毒化化合物(例えば、溶解もしくはアポトーシス遺伝子産物の発現をダウンレギュレーションする化合物)、またはウイルスの増殖、毒性、もしくは細胞殺傷特性を減少させ得る他の化合物の投与を伴うものであり得る。他の例において、ウイルスの局在がモニタリングされ得て、ウイルスが腫瘍および/または転移部に蓄積するが、正常組織もしくは器官には蓄積しないとき、抗ウイルス化合物もしくは病原性弱毒化化合物の投与は、停止され、ウイルスの病原性活性は、腫瘍および/または転移部に限定的に、活性化されるか、もしくは増加され得る。他の例において、抗ウイルス化合物もしくは病原性弱毒化化合物の投与の停止後、ウイルスの存在および/またはウイルスの病原性はさらに、モニタリングされ得て、ウイルスが宿主に対して、例えば、正常な器官もしくは組織にまで広がるか、血管に毒素を放出するか、または腫瘍もしくは転移部を超えて作用する病原性効果を有することにより、脅威を与えることが決定されると、そのような化合物の投与は、再開され得る。
【０２０４】
他の例において、モニタリングは、ウイルスが対象の腫瘍もしくは転移部に蓄積するか否かを決定し得る。そのような決定後、さらなるウイルス、異なるウイルス、もしくは化合物を対象にさらに投与する決定がなされ得る。他の例において、腫瘍内のウイルスの存在をモニタリングすることは、対象に化合物を投与することを決定するために使用され得て、ここで、化合物は、ウイルスの病原性、増殖、もしくは免疫原性を増加させ得るか、または化合物は、ウイルスと共に作用して、ウイルスの増殖、毒性、腫瘍細胞殺傷、もしくは免疫応答誘発特性を増加させ得て; 他の例において、ウイルスは、例えば、そのような化合物の非存在下で、溶解もしくは細胞殺傷能力をほとんど有さないか、もしくは全く有さず; さらに他の例において、腫瘍もしくは転移部内のウイルスの存在のモニタリングは、正常組織もしくは器官におけるウイルスの非存在をモニタリングと組み合わせることができ、ここで、化合物は、ウイルスが腫瘍もしくは転移部に存在するが、正常組織もしくは器官には、全くもしくは実質的に存在しないとき、投与され; さらに他の例において、腫瘍もしくは転移部内のウイルスの量はモニターされ得て、ここで、化合物は、ウイルスが十分なレベルで腫瘍もしくは転移部に存在するとき、投与される。
【０２０５】
E. 医薬組成物、組み合わせおよびキット
本明細書で提供されるウイルスおよび1種もしくはそれ以上の構成要素を含む、医薬組成物、組み合わせおよびキットが本明細書で提供される。医薬組成物は、本明細書で提供されるウイルスおよび医薬的担体を含み得る。組み合わせは、2種もしくはそれ以上のウイルス、ウイルスおよび検出可能化合物、ウイルスおよびウイルス発現調節化合物、ウイルスおよび治療化合物、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。キットは、本明細書で提供される医薬組成物および/または組み合わせ、ならびに1種もしくはそれ以上の構成要素、例えば、使用のための指示書、対象内でウイルスを検出するためのデバイスおよび対象に化合物を投与するためのデバイスを含み得る。
【０２０６】
1. 医薬組成物
本明細書で提供されるウイルスおよび化学治療剤および適当な医薬的担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。本明細書で提供される医薬組成物は、さまざまな形態、例えば、固体、液体、粉末、水性、もしくは凍結乾燥形であり得る。適当な医薬的担体は、当分野で既知である。適当な医薬的担体の例は、当分野で既知であり、とりわけ、水、バッファー、生理食塩水溶液、リン酸緩衝生理食塩水溶液、さまざまな型の湿潤剤、滅菌溶液、アルコール、アラビアガム、植物油、ベンジルアルコール、ゼラチン、グリセリン、炭水化物、例えば、ラクトース、スクロース、アミロースもしくはスターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、粉末を含むが、これらに限定されない。本明細書で提供される医薬組成物は、例えば、とりわけ、抗酸化剤および保存剤、鎮痛薬、結合剤、崩壊剤、着色剤、希釈剤、賦形剤、増量剤、流動促進剤、溶解剤、安定化剤、等張化剤、ベシクル、増粘剤、香味剤、エマルジョン、例えば、油/水エマルジョン、乳化剤および懸濁剤、例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、カルボマー、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、セルロース、コレステロール、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、オクトキシノール9、オレイルアルコール、ポビドン、プロピレングリコールモノステアラート、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、トラガカント、キサンタンガム、およびそれらの誘導体、溶剤、ならびに各種成分、例えば、結晶性セルロース、微結晶性セルロース、クエン酸、デキストリン、デキストロース、液体グルコース、乳酸、ラクトース、塩化マグネシウム、メタリン酸カリウム、スターチを含む、他の添加剤を含み得る。そのような担体および/または添加剤は、慣用的な方法により製剤化され得て、適当な用量で対象に投与され得る。安定化剤、例えば、脂質、ヌクレアーゼ阻害剤、ポリマーおよびキレート剤は、体内での分解から該組成物を保護し得る。
【０２０７】
ウイルスの送達のために使用され得るコロイド分散系は、巨大分子複合体、ナノカプセル、ミクロスフェア、ビーズおよび脂質に基づく系(水中油型エマルジョン(混合)、ミセル、リポソームおよびリポプレックスを含む)を含む。器官特異的もしくは細胞特異的リポソームは、望まれる組織に対してのみの送達を達成するために使用され得る。リポソームの標的化は、既知である通常の方法を適用して、当業者により実施され得る。本明細書で提供される組成物および方法において、モノクローナル抗体は、特定の細胞表面リガンドにより、リポソームを特定の組織、例えば、腫瘍組織に標的化するために使用され得る。
【０２０８】
2. 組み合わせ
本明細書で提供されるウイルスおよび第2薬剤、例えば、第2ウイルスまたは他の治療もしくは診断剤の組み合わせが提供される。例えば、組み合わせは、治療ウイルスを含む組成物(ここで、該ウイルスは、癌の処置のために有効である)、および対象からウイルスを除去するのに有効な量で化学治療剤を含む組成物を含み得る。
【０２０９】
組み合わせは、本明細書で提供される方法にしたがって、任意のウイルスもしくはその弱毒化に影響を与えるための任意の試薬を含み得る。組み合わせは、本明細書で提供されるウイルスを1種もしくはそれ以上のさらなるウイルスと共に含み得る。本明細書で提供されるウイルスの組み合わせはまた、ウイルスを含む医薬組成物または本明細書に記載された宿主細胞を含み得る。
【０２１０】
ある態様において、組み合わせでのウイルスは、弱毒化ウイルス、例えば、弱毒化ワクシニアウイルスである。例えば、弱毒化ウイルスは、本明細書で提供されるワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h22、GLV-1h68、GLV-1i69、GLV-1h70、GLV-1h71、GLV-1h72、GLV-1h73、GLV-1h74、GLV-1h81、GLV-1h82、GLV-1h83、GLV-1h84、GLV-1h85、GLV-1h86、GLV-1h90、GLV-1h91、GLV-1h92、GLV-1h96、GLV-1h97、GLV-1h98、GLV-1h99、GLV-1h100、GLV-1h101、GLV-1h104、GLV-1h105、GLV-1h106、GLV-1h107、GLV-1h108、GLV-1h109、GLV-1h139、GLV-1h146、GLV-1h150 GLV-1h151、GLV-1h152またはGLV-1h153を含むが、これらに限定されない。
【０２１１】
本明細書で提供される組み合わせは、ウイルスおよび治療化合物を含み得る。本明細書で提供される組成物のための治療化合物は、例えば、抗癌もしくは化学治療化合物であり得る。治療化合物は、例えば、サイトカイン、成長因子、光増感剤、放射性核種、毒素、siRNA分子、酵素/プロドラッグ対、代謝拮抗剤、シグナル伝達モジュレーター、抗腫瘍性抗生物質、抗腫瘍抗体、血管新生阻害剤、化学治療化合物またはそれらの組み合わせを含む。本明細書で提供されるウイルスは、組み合わせ物それ自体の治療効果を促進することに加えて、ウイルスを殺傷し得るか、またはウイルスの増殖もしくは毒性を阻害し得る化学治療剤と組み合わせることができる。例えば、化学治療剤は、メトトレキサート、ビンクリスチン、アドリアマイシン、糖を含まないクロロエチルニトロソウレア、5-フルオロウラシル、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダカルバジン、タキソール、フラジリン、メグラミンGLA、バルルビシン、カルムスチンおよびポリフェルポサン、MM1270、BAY 12-9566、RASファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、MMP、MTA/LY231514、LY264618/ロメテキソール、グラモレク、CI-994、TNP-470、Hycamtin/トポテカン、PKC412、Valspodar/PSC833、ノバントロン/ミトキサトロン、Metaret/スラミン、バチマスタット、E7070、BCH-4556、CS-682、9-AC、AG3340、AG3433、インセル/VX-710、VX-853、ZD0101、IS1641、ODN 698、TA 2516/マーミスタット、BB2516/マーミスタット、CDP 845、D2163、PD183805、DX8951f、レモナールDP 2202、FK 317、ピシバニール/OK-432、AD 32/バルルビシン、Metastron/ストロンチウム誘導体、Temodal/テモゾロミド、Evacet/リポソームドキソルビシン、Yewtaxan/パクリタキセル、タキソール/パクリタキセル、Xeload/カペシタビン、Furtulon/ドキシフルリジン、シクロパックス/経口パクリタキセル、経口タキソイド、SPU-077/シスプラチン、HMR 1275/フラボピリドール、CP-358 (774)/EGFR、CP-609 (754)/RAS癌遺伝子阻害剤、BMS-182751/経口プラチナ、UFT(テガフール/ウラシル)、Ergamisol/レバミゾール、Eniluracil/776C85/5FUエンハンサー、Campto/レバミゾール、Camptosar/イリノテカン、Tumodex/ラリトレキセド、Leustatin/クラドリビン、Paxex/パクリタキセル、Doxil/リポソームドキソルビシン、Caelyx/リポソームドキソルビシン、Fludara/フルダラビン、Pharmarubicin/エピルビシン、DepoCyt、ZD1839、LU 79553/ビス-ナフタルイミド、LU 103793/ドラスタチン、Gemzar/ゲムシタビン、ZD 0473/アノーメド、YM 116、ヨウ素種、CDK4およびCDK2阻害剤、PARP阻害剤、D4809/デキシフォサミド、Ifes/Mesnex/イホスファミド、Vumon/テニポシド、Paraplatin/カルボプラチン、Plantinol/シスプラチン、Vepeside/エトポシド、ZD 9331、タキソテール/ドセタキセル、グアニンアラビノシドのプロドラッグ、タキサンのアナログ、ニトロソウレア、アルキル化剤(例えば、メルファランおよびシクロホスファミド)、アミノグルテチミド、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クロランブシル、クラドリビン、シタラビンHCl、ダクチノマイシン、ダウノルビシンHCl、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチンリン酸塩ナトリウム、エトポシド(VP16-213)、エキセメスタン、フロクスウリジン、フルオロウラシル(5-FU)、フルタミド、ヒドロキシウレア(ヒドロキシカルバミド)、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンγ-1b、レトロゾール、酢酸ロイプロリド(LHRH-放出因子アナログ)、ロムスチン(CCNU)、メクロレタミンHCl(ナイトロジェンマスタード)、メゲストロール、メルカプトプリン、メスナ、ミトタン(o.p'-DDD)、ミトキサントロンHCl、オクトレオチド、ペガスパルガーゼ、プリカマイシン、プロカルバジンHCl、ストレプトゾシン、クエン酸タモキシフェン、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、硫酸ビンブラスチン、アムサクリン(m-AMSA)）、アザシチジン、エリスロポエチン、ヘキサメチルメラミン(HMM)、インターロイキン2、ミトグアゾン(メチル-GAG;メチルグリオキサールビス-グアニルヒドラゾン; MGBG)、ペントスタチン(2'デオキシコフォマイシン)、セムスチン(メチル-CCNU)、テニポシド(VM-26)、硫酸ビンデシン、アルトレタミン、カルムスチン、クロラムブシル、エストラムスチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、イソトレチノイン、リュープロリド、メルファラン、ミトキサントロン、ピポブロマン、プロカルバジン、テストラクトン、ウラシルマスタード、ビンブラスチンおよびビノレルビンを含むが、これらに限定されない。
【０２１２】
さらなる態様において、組み合わせは、さらなる治療化合物、例えば、ウイルスによりコードされ、発現される酵素のための基質である化合物、または本明細書で提供されるか、もしくはウイルスとの関連で作用することが既知である他の治療化合物を含み得る。例えば、ウイルスは、プロドラッグを、癌細胞を殺傷するための活性化学治療剤に変換する酵素を発現し得る。したがって、本明細書で提供される組み合わせは、治療化合物、例えば、プロドラッグを含み得る。当分野で既知のさまざまな既知組み合わせのすべては、本明細書で提供される組み合わせに含まれ得る。
【０２１３】
さらなる態様において、組み合わせは、ウイルスを殺傷し得るか、またはウイルスの増殖もしくは毒性を阻害し得る化合物を含み得る。本明細書で提供される組み合わせは、感染の処置のための抗生、抗真菌、抗寄生虫もしくは抗ウイルス化合物を含み得る。本明細書で提供されるウイルスとの組み合わせで含まれ得る抗生物質の例は、セフタジジム、セフェピム、イミペネム、アミノグリコシド、バンコマイシンおよび抗緑膿菌β-ラクタムを含むが、これらに限定されない。本明細書で提供されるウイルスとの組み合わせで含まれ得る抗真菌剤の例は、アンフォテリシンB、ダプソン、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イントラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。本明細書で提供されるウイルスとの組み合わせで含まれ得る抗ウイルス剤の例は、シドフォビル、シドフォビル(CDV)のアルコキシアルキル、ガンシクロビル、環状CDV、および(S)-9-(3-ヒドロキシ-2 ホスホニルメトキシプロピル)アデニン、5-(ジメトキシメチル)-2'-デオキシウリジン、イサチン-β-チオセミカルバゾン、N-メタノカルバチミジン、ブリブジン、7-デアザネプラノシンA、ST-246、グリベック、2'-β-フルオロ-2'、3'-ジデオキシアデノシン、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、ネビラピン、AZT、ddI、ddC、ワクシニアウイルス免疫グロブリン、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。一般には、抗ウイルス剤との組み合わせは、組み合わせのウイルスに対して有効であることが既知の抗ウイルス剤を含む。例えば、組み合わせは、ワクシニアウイルスを、抗ウイルス化合物、例えば、シドフォビル、シドフォビルのアルコキシアルキルエステル、ガンシクロビル、アシクロビル、ST-246、およびグリベックと共に含み得る。
【０２１４】
他の態様において、組み合わせはさらに、ウイルス遺伝子発現調節化合物を含み得る。遺伝子発現を調節する化合物は、当分野で既知であり、転写アクチベーター、インデューサー、転写サプレッサー、RNAポリメラーゼ阻害剤およびRNA結合化合物、例えば、siRNAもしくはリボザイムを含むが、これらに限定されない。当分野で既知のさまざまな遺伝子発現調節化合物のいずれかが、本明細書で提供される組み合わせに含まれ得る。典型的には、本明細書で提供される組み合わせにおいて、ウイルスと共に含まれる遺伝子発現調節化合物は、組み合わせのウイルスの転写因子もしくはRNAのような、遺伝子発現で活性化する1種もしくはそれ以上の化合物と結合するか、阻害するか、または反応し得る化合物であり得る。当分野で既知のさまざまな他のウイルス/発現モジュレーターの組み合わせは、本明細書で提供される組み合わせに含まれ得る。
【０２１５】
さらなる態様において、組み合わせはさらに、ナノ粒子を含み得る。ナノ粒子は、それらが本明細書で提供される1種もしくはそれ以上の治療剤を含むように設計され得る。さらに、ナノ粒子は、ナノ粒子を腫瘍細胞に標的化する分子を含むように設計され得る。
【０２１６】
3. キット
本明細書で提供されるウイルス、細胞、医薬組成物もしくは組み合わせは、キットとしてパッケージ化され得る。キットは、所望により、1種もしくはそれ以上の構成要素、例えば、使用のための指示書、デバイスおよびさらなる試薬、ならびに該方法の実施のための試験管、容器および注射器のような構成要素を含み得る。キットは、例えば、本明細書で提供されるウイルスを含み得て、所望により、使用のための指示書、対象内のウイルスを検出するためのデバイス、対象にウイルスを投与するためのデバイス、および対象に化合物を投与するためのデバイスを含み得る。
【０２１７】
ある例において、キットは、指示書を含み得る。指示書は、一般に、ウイルス、および所望によりキットに含まれる他の構成要素、ならびに投与方法について記載した具体的な表現を含み、それらは、ウイルスを投与することについて、対象の適当な状態を決定する方法、適当な投与量、および適当な投与方法を含む。指示書はまた、処置期間の間、対象をモニタリングするための手引きを含み得る。
【０２１８】
他の例において、キットは、対象内のウイルスを検出するためのデバイスを含み得る。対象内のウイルスを検出するためのデバイスは、発光、例えば、ルシフェラーゼから放出される発光、もしくは蛍光タンパク質、例えば、緑色もしくは赤色蛍光タンパク質からの蛍光を検出するための高感度画像化デバイス、磁気共鳴測定デバイス、例えば、MRIもしくはNMRデバイス、断層撮影スキャナー、例えば、PET、CT、CAT、SPECTもしくは他の関連するスキャナー、超音波デバイス、または対象内でウイルスにより発現されるタンパク質を検出するために使用され得る他のデバイスを含み得る。典型的には、キットのデバイスは、キット中のウイルスにより発現される1種もしくはそれ以上のタンパク質を検出することが可能である。ウイルスおよび検出デバイスを含むさまざまなキットのいずれかは、本明細書で提供されるキットに含まれ得て、例えば、ルシフェラーゼを発現するウイルスおよび高感度撮像装置、または蛍光タンパク質、例えば、緑色もしくは赤色蛍光タンパク質を発現するウイルスおよび高感度撮像装置が含まれ得る。
【０２１９】
本明細書で提供されるキットはまた、ウイルスを対象に投与するためのデバイスを含み得る。医薬またはワクチンを対象に投与するために当分野で既知のさまざまなデバイスのすべては、本明細書で提供されるキットに含まれ得る。例えば、デバイスは、皮下注射針、静脈注射用針、カテーテル、無針注射デバイス、吸入器および液体ディスペンサー、例えば、点眼器を含むが、これらに限定されない。典型的には、キットのウイルスを投与するためのデバイスは、キットのウイルスと適合させ得て、例えば、無針注射デバイス、例えば、高圧注入デバイスは、高圧注入により損傷を受けないウイルスと共にキット内に含まれ得るが、典型的には、高圧注入により損傷を受けるウイルスと共にキット内に含まれ得ない。
【０２２０】
本明細書で提供されるキットは、化合物を対象に投与するためのデバイスを含み得る。医薬を対象に投与するために当分野で既知のさまざまなデバイスのすべては、本明細書で提供されるキットに含まれ得る。例えば、デバイスは、皮下注射針、静脈注射用針、カテーテル、無針注射を含み、皮下注射針、静脈注射用針、カテーテル、無針注射デバイス、吸入器および液体ディスペンサー、例えば、点眼器に限定されない。典型的には、キットの化合物を投与するためのデバイスは、望まれる化合物の投与方法に適合させ得る。例えば、皮下に送達される化合物は、皮下注射針および注射器と共にキット内に含まれ得る。
【実施例】
【０２２１】
G. 実施例
下記の実施例は、例示目的のためにのみ含まれるものであり、いかなる方法においても本発明の範囲を限定することを意図しない。本明細書で示され、記載されたものに加えて、本発明のさまざまな修飾は、上記の記載から当業者には明らかであり得る。
【０２２２】
実施例1
インビボで肺癌成長を停止させるか、もしくは退行させる修飾化ワクシニアウイルスの能力におけるゲムシタビンの効果
インビボでの修飾化ワクシニアウイルスGLV-1h68株による腫瘍成長阻害におけるゲムシタビンの効果を、肺癌のマウスモデルを用いて評価した。腫瘍は、雄ヌードマウスにA549肺癌細胞を皮下投与(s.c.)することにより、ヌードマウスで確立された[右側面大腿部(right lateral thigh)に皮下投与; 5 × 106細胞; ATCC# CCL-185CRL]。8個体のマウス[Hsd:Athymic Nude-Foxn1nu; Harlan, Indianapolis, IN]を各処理について試験した。A549細胞の移植後、23日目に、5 x l06 PFU/マウスの用量でのウイルスを大腿静脈に静脈注射(i.v.)した。ウイルス投与後、7、10、13、16および19日目に、ゲムシタビン [Gemzar(登録商標), Eli Lilly and Company(50 mg/kgまたは100 mg/kgで)]を腹腔内投与(i.p.)した。平均腫瘍容積(mm3)を、腫瘍細胞移植後、22、30、37、44、51、58および65日目に測定した。結果を表1に示す。
【０２２３】
50 mg/kgおよび100 mg/kgの用量でのゲムシタビン単独投与では、マウスにおいて腫瘍成長の阻害を全く引き起こさなかった。両用量で、腫瘍は、実際に、未処理コントロール群と比較してサイズの増加を示した。対照的に、GLV-1h69と組み合わせて投与されたゲムシタビンは、ウイルスの投与後のより早い時間点で(例えば、腫瘍細胞移植後、37日目で比較する)、腫瘍成長の遅延およびGLV-1h68の腫瘍縮小効果を促進することができた。100 mg/kg ゲムシタビンとGLV-1h68の組合せは、50 mg/kg ゲムシタビンとGLV-1h68の組み合わせと比較して、腫瘍成長および腫瘍縮小を促進するのに有力ではなかった(例えば、腫瘍細胞移植後、37日から58日目のデータを参照のこと(このデータは、低用量のゲムシタビンが組み合わせ治療においてより有力な効果を示したことを証明する))。これは、高用量のゲムシタビンがウイルス自身における副作用を有し得ることを示す。
【０２２４】
表1. A459腫瘍細胞成長におけるゲムシタビンおよび/またはGLV-1h68ウイルスの効果
【表１】
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【０２２５】
実施例2
インビボで膵臓癌成長を停止させるか、もしくは退行させる修飾化ワクシニアウイルスの能力におけるゲムシタビンの効果
インビボでの修飾化ワクシニアウイルスGLV-1h68株による腫瘍成長阻害におけるゲムシタビンの効果を、膵臓癌のマウスモデルを用いて評価した。腫瘍は、雄ヌードマウスの右側面大腿部にPANC-1ヒト膵臓癌細胞を皮下投与(s.c.)することにより、ヌードマウスで確立された[5 × 106細胞; ATCC# CRL-1469; n=3-8 マウス/群, Hsd:Athymic Nude-Foxn1nu; Harlan, Indianapolis, IN]。PANC-1細胞の移植後、28日目に、5 x l06 PFU/マウスの用量でのウイルスを大腿静脈に静脈注射(i.v.)した。ウイルス投与後、7、10、13、16および19日目に、ゲムシタビン [Gemzar(登録商標), Eli Lilly and Company(50 mg/kgまたは100 mg/kgで)]を腹腔内投与(i.p.)した。平均腫瘍容積(mm3)を、腫瘍細胞移植後、28、35、42、50、56、63、71および79日目に測定した。結果を表2に示す。
【０２２６】
50 mg/kgおよび100 mg/kgの用量でのゲムシタビン単独投与では、マウスにおいて、未処理コントロールと比較して、ある程度まで腫瘍成長を減少させることが観察された。対照的に、GLV-1h69と組み合わせて投与されたゲムシタビンは、ウイルスの投与後のより早い時間点で(例えば、腫瘍細胞移植後、37日目で比較する)、腫瘍成長の遅延およびGLV-1h68の腫瘍縮小効果を促進することができた。100 mg/kg ゲムシタビンとGLV-1h68の組合せは、50 mg/kg ゲムシタビンとGLV-1h68の組み合わせと比較して、腫瘍成長の遅延および腫瘍縮小を促進するのに有力ではなかった(例えば、腫瘍細胞移植後、42日から71日目のデータを参照のこと(このデータは、低用量のゲムシタビンが組み合わせ治療においてより有力な効果を示したことを証明する))。これは、高用量のゲムシタビンがウイルス自身における副作用を有し得ることを示す。
【０２２７】
表2. PANC-1腫瘍細胞成長におけるゲムシタビンおよび/またはGLV-1h68ウイルスの効果
【表２】
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【０２２８】
実施例3
乳癌細胞でのワクシニアウイルス複製におけるゲムシタビンの効果
ウイルスが腫瘍処置のために投与される対象に投与される化学治療剤は、ウイルス自身に効果を有し得る。したがって、組み換えワクシニアウイルスGLV-1h68のウイルス産生における化学治療剤ゲムシタビンの効果を、ヒト乳癌GI-101A細胞(GI-101由来のヒト導管腺癌細胞株(Rathinavelu et al. (1999) Cancer Biochem. Biophys 17:133-146(その全体を引用により本明細書の一部とする))の感染により、インビトロで評価した。GI-101A細胞を、20% ウシ胎児血清(FBS, Mediatech, Inc., Herndon, VA)、1% 抗生-抗真菌溶液、10 mM HEPES、1% ピルビン酸ナトリウム、5 ng/mlのβ-エストラジオール(Sigma, St. Louis, MO)、および5 ng/mlのプロゲステロン(Sigma, St. Louis, MO)を補充したRPMI 1640で培養した。ウイルスをタイトレーションする(titrate)ために、アフリカミドリザル腎臓線維芽細胞CV-1 (CCL-70; ATCC, Manassas, VA)を使用し、10% FBS (Mediatech, Inc., Herndon, VA)を含むDMEM (Mediatech, Inc., Herndon, VA)で増殖させた。すべての細胞株を、湿潤インキュベーター中、37℃、5% CO2で維持した。
【０２２９】
GI-101A細胞を、6ウェルプレートに播種した。次いで、ゲムシタビン[Gemzar(登録商標), Eli Lilly and Company]の存在下(0、0.01、0.1、1、10、100および1000 μMの濃度)、細胞に、0.01の感染多重度(m.o.i.)で、GLV-1h68を、37℃で1時間、感染させた。接種物を吸引により除去し、細胞単層を、2 mlのDPBS (Mediatech, Inc., Herndon, VA)で2回、洗浄した。対応する量のゲムシタビンと共に2% FBSを含む2 mlの細胞培養培地を、各ウェルに加えた。各濃度の3つのウェルを、感染の48時間後に回収した。タイトレーション前に、回収した細胞を、3サイクルの凍結融解にかけ、全出力で1分間を3回、超音波処理した(Bronson sonicator)。ウイルスを、デュプリケートで、CV-1細胞でタイトレーションした。
【０２３０】
106細胞あたりのプラーク形成単位(PFU)の数は、ゲムシタビン濃度が増加すると共に、減少した。0.01 μMの濃度で、ゲムシタビンは、GI-101A細胞におけるGLV-1h68の増殖に、ほとんど影響を与えなかった。しかしながら、0.1 μMの濃度で、ゲムシタビンは、ウイルス増殖をかなり阻害した。GLV-1h68の増殖は、1.0 μMの濃度およびそれ以上の濃度で、完全に阻害された。したがって、ゲムシタビンは、乳癌細胞におけるワクシニアウイルス複製を阻害すると考えられる。
【０２３１】
表3. GI-101A乳癌細胞でのウイルス複製におけるゲムシタビンの効果
【表３】
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【０２３２】
実施例4
インビボで乳癌成長を停止させるか、もしくは退行させる修飾化ワクシニアウイルスの能力におけるイリノテカンの効果
インビボでの修飾化ワクシニアウイルスGLV-1h68株による腫瘍成長阻害におけるイリノテカンの効果を、乳癌のマウスモデルを用いて評価した。腫瘍は、4つの群の雌ヌードマウス(Hsd:Athymic Nude-Foxn1nu; Harlan, Indianapolis, IN) (n = 6)に、GI-101Aヒト乳癌細胞を皮下投与(s.c.)することにより、ヌードマウスで確立された[右側面大腿部に皮下投与; 5 × 106細胞; GI-101A細胞: Rumbaugh-Goodwin Institute for Cancer Research Inc. Plantation, FL; 米国特許出願番号5,693,533]。細胞移植の22日後に、マウスの2つの群(n = 6)に、5 × 106 PFUのGLV-1h68を静脈内投与した[100 μlのPBSで、麻酔下で大腿静脈を介して]。80mg/kgで、イリノテカンが4回、腹腔内投与され、それは、ウイルス投与の2週間後に開始された。イリノテカンは、週1回投与された。腫瘍容積(mm3)を、腫瘍細胞移植後の異なる時間点で測定した。平均腫瘍容積の結果を表4に示す。
【０２３３】
イリノテカン単独投与は、実際に、マウスにおける腫瘍成長を増加させた。対照的に、GLV-1h69と組み合わせて投与されたイリノテカンは、GLV-1h68単独投与と比較して(例えば、腫瘍細胞移植後、42日目で比較する)、腫瘍成長の遅延およびGLV-1h68の腫瘍縮小効果を促進することができた。
【０２３４】
表4. GI-101A乳癌細胞でのウイルス複製におけるイリノテカンの効果
【表４】
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【０２３５】
実施例5
修飾化ワクシニアウイルスで処理された対象の一般的な健康状態の改善におけるイリノテカンの効果
体重は、患者の健康状態の指標として使用され得る。癌のマウスモデルにおいて、体重の減少は、一般に、ストレスおよび健康状態の低下と関連する。イリノテカンとウイルスの共投与がマウス乳癌モデルにおいてどのような効果をもたらすかを決定するために、イリノテカンの有無条件下で、修飾化ワクシニアウイルスGLV-1h68株の静脈内投与後の体重変化の割合を調べた(実施例4)。正味体重(Net body weight)は、各マウスについて、全体重から腫瘍重量を引くことにより計算された。正味体重の変化の結果を表5に示す。
【０２３６】
ウイルスとイリノテカンの組み合わせで処理されたマウスは、ウイルス単独投与と比較して、正味体重のより大きな変化を受けることが観察された。これらの結果は、修飾化ワクシニアウイルスとイリノテカンの組み合わせが、ウイルス単独投与で与えられるものと比較して、マウスの全体の健康状態におけるより弱い生理学的ストレスを与えることを示す。結果として、より有力な治療効果を発揮することに加えて、ウイルスとイリノテカンの組み合わせは、ウイルス投与から生じ得る毒性副作用を最小化するのを助けることができる。
【０２３７】
表5. GLV-1h68ウイルスおよびイリノテカンの存在下および非存在下での癌処置の投与の間、GI-101A乳癌細胞を注入されたマウスの正味体重
【表５】
2010533718.tif 000006
【０２３８】
実施例6
乳癌細胞でのワクシニアウイルス複製におけるイリノテカンの効果
組み換えワクシニアウイルスGLV-1h68のウイルス産生における化学治療剤イリノテカンの効果を、ヒト乳癌GI-101A細胞の感染により、インビトロで評価した。GI-101A細胞を、実施例3に記載したとおり培養した。ウイルスをタイトレーションするために、アフリカミドリザル腎臓線維芽細胞CV-1 (CCL-70; ATCC, Manassas, VA)を使用し、また、実施例3に記載したとおり増殖させた。すべての細胞株を、湿潤インキュベーター中、37℃、5% CO2で維持した。
【０２３９】
GI-101A細胞を、6ウェルプレートに播種した。次いで、イリノテカンの存在下(0、0.01、0.1、1、10、100および1000 μMの濃度)、細胞に、0.01の感染多重度(m.o.i.)で、GLV-1h68を、37℃で1時間、感染させた。接種物を吸引により除去し、細胞単層を、2 mlのDPBS (Mediatech, Inc., Herndon, VA)で2回、洗浄した。対応する量のイリノテカンと共に2% FBSを含む2 mlの細胞培養培地を、各ウェルに加えた。各濃度の3つのウェルを、感染の48時間後に回収した。タイトレーション前に、回収した細胞を、3サイクルの凍結融解にかけ、全出力で1分間を3回、超音波処理した。ウイルスを、デュプリケートで、CV-1細胞でタイトレーションした。
【０２４０】
10 μMまでの濃度で、イリノテカンは、GI-101A細胞におけるGLV-1h68の増殖に、ほとんど阻害効果を与えなかった。しかしながら、100 μMの濃度で、イリノテカンは、ウイルス増殖をかなり阻害し、1000 μMで完全に阻害した(表6参照)。GI-101A細胞に対するイリノテカンの細胞毒性効果は、より高濃度で観察されたウイルス複製阻害に関与し得る。にもかかわらず、結果は、イリノテカンが乳癌細胞におけるワクシニアウイルス複製を阻害し得ることを示す。
【０２４１】
表6. GI-101A乳癌細胞でのウイルス複製におけるイリノテカンの効果
【表６】
2010533718.tif 000007
【０２４２】
実施例7
癌処置のための修飾化ワクシニアウイルスの投与により誘導される、全身毒性の予防におけるイリノテカンの効果
ワクシニアウイルス治療で処置される対象は、しばしば、ウイルス治療の副作用を被る。例えば、副作用は、免疫不全宿主、例えば、ヌードマウスでの尾、足、顔面、耳標創傷および体表面の他の領域おけるポック形成を含む。ポック形成は、ウイルス投与後、1週間から1ヶ月の任意の時間で開始され得て、ポック形成のタイミングは、送達されるウイルスの用量、送達経路、ウイルス投与時の対象の体温、およびレシピエントの免疫状態に依存する。
【０２４３】
5x106 PFUのGLV-1h68を、GI-101A腫瘍細胞(n=8)に皮下投与で、マウスの大腿静脈を介して送達すると、ウイルス投与の80日後、8動物個体中7個体が尾、足、顔面および/または他の領域にポックを形成することが観察された。ポック形成のタイミングの違いが群で観察された。対照的に、イリノテカンをGLV-1h68ウイルス処理動物(n=8)に4回投与すると(ウイルス投与の2週間後、80mg/kgで腹腔内投与を開始し、各投与の間隔は、1週間である)、ウイルス投与の80日後、8動物個体中7個体で体のどの部分にもポックが観察されなかった。例外は、耳標創傷を有する1個体の動物だけであった。
【０２４４】
したがって、イリノテカンは、静脈内投与されたワクシニアウイルスの全身毒性を妨げると考えられる(ウイルス感染対象のポック形成により評価された)。実施例4で観察された抗腫瘍相乗効果に加えて、イリノテカンはまた、ウイルスの全身毒性に付随する症状を制限する全体的な利益を提供すると考えられる。
【０２４５】
実施例8
乳癌細胞でのワクシニアウイルス複製におけるドキソルビシンの効果
組み換えワクシニアウイルスGLV-1h68のウイルス産生における化学治療剤ドキソルビシンの効果を、ヒト乳癌GI-101A細胞の感染により、インビトロで評価した。GI-101A細胞を、実施例3に記載したとおり培養した。ウイルスをタイトレーションするために、アフリカミドリザル腎臓線維芽細胞CV-1 (CCL-70; ATCC, Manassas, VA)を使用し、また、実施例3に記載したとおり増殖させた。すべての細胞株を、湿潤インキュベーター中、37℃、5% CO2で維持した。
【０２４６】
GI-101A細胞を、6ウェルプレートに播種した。次いで、ドキソルビシンの存在下(0、0.01、0.1、1、10、100および1000 μMの濃度)、細胞に、0.01の感染多重度(m.o.i.)で、GLV-1h68を、37℃で1時間、感染させた。接種物を吸引により除去し、細胞単層を、2 mlのDPBS (Mediatech, Inc., Herndon, VA)で2回、洗浄した。対応する量のドキソルビシンと共に2% FBSを含む2 mlの細胞培養培地を、各ウェルに加えた。各濃度の3つのウェルを、感染の48時間後に回収した。タイトレーション前に、回収した細胞を、3サイクルの凍結融解にかけ、全出力で1分間を3回、超音波処理した。ウイルスを、デュプリケートで、CV-1細胞でタイトレーションした。
【０２４７】
0.1 μMまでの濃度で、ドキソルビシンは、GI-101A細胞におけるGLV-1h68の増殖を阻害し始めた。GLV-1h68の増殖は、1 μMの濃度およびそれ以上の濃度で完全に阻害された(表7参照)。結果は、ドキソルビシンが乳癌細胞におけるワクシニアウイルス複製を阻害し得ることを示す。
【０２４８】
表7. GI-101A乳癌細胞でのウイルス複製におけるドキソルビシンの効果
【表７】
2010533718.tif 000008
【０２４９】
実施例9
乳癌細胞でのワクシニアウイルス複製におけるシスプラチンの効果
組み換えワクシニアウイルスGLV-1h68のウイルス産生における化学治療剤シスプラチンの効果を、ヒト乳癌GI-101A細胞の感染により、インビトロで評価した。GI-101A細胞を、実施例3に記載したとおり培養した。ウイルスをタイトレーションするために、アフリカミドリザル腎臓線維芽細胞CV-1 (CCL-70; ATCC, Manassas, VA)を使用し、また、実施例3に記載したとおり増殖させた。すべての細胞株を、湿潤インキュベーター中、37℃、5% CO2で維持した。
【０２５０】
GI-101A細胞を、6ウェルプレートに播種した。次いで、シスプラチンの存在下(0、0.01、0.1、1、10、100および1000 μMの濃度)、細胞に、0.01の感染多重度(m.o.i.)で、GLV-1h68を、37℃で1時間、感染させた。接種物を吸引により除去し、細胞単層を、2 mlのDPBS (Mediatech, Inc., Herndon, VA)で2回、洗浄した。対応する量のシスプラチンと共に2% FBSを含む2 mlの細胞培養培地を、各ウェルに加えた。各濃度の3つのウェルを、感染の48時間後に回収した。タイトレーション前に、回収した細胞を、3サイクルの凍結融解にかけ、全出力で1分間を3回、超音波処理した。ウイルスを、デュプリケートで、CV-1細胞でタイトレーションした。
【０２５１】
1 μMまでの濃度で、シスプラチンは、GI-101A細胞におけるGLV-1h68の増殖を阻害し始めた。10 μMの濃度で、シスプラチンは、ウイルス増殖をかなり阻害した。GLV-1h68の増殖は、100 μMの濃度およびそれ以上の濃度で、完全に阻害された(表8参照)。GI-101A細胞に対するシスプラチンの細胞毒性効果は、より高濃度で観察されたウイルス複製阻害に関与し得る。にもかかわらず、結果は、シスプラチンが乳癌細胞におけるワクシニアウイルス複製を阻害し得ることを示す。
【０２５２】
表8. GI-101A乳癌細胞でのウイルス複製におけるシスプラチンの効果
【表８】
2010533718.tif 000009
【０２５３】
実施例10
患者でのウイルス負荷におけるゲムシタビンの効果
化学治療剤ゲムシタビンを、腫瘍処置のために修飾化ワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h68を投与する対象に投与する。腫瘍成長を停止および/または縮小させるのに有効なレベルで、患者にウイルスを投与する。次いで、8.1 mg/kgの用量で、1週間に1回、7週まで(FDA's Guidance for Industry and Reviewers: “Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers”, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), July 6, 2005に基づいて計算された変換値)、ゲムシタビンを静脈内点滴により患者に投与する。血流のウイルス負荷は、ゲムシタビンの投与後、7週間の期間にわたって、間欠的に測定される。血流のウイルス負荷は、ゲムシタビンを受けていない対象のものと比較して、より低い程度の増加を示すことが予期される。さらに、ウイルス負荷は、ゲムシタビンを受けていないコントロール対象のものと比較して、14週間の間により急激に減少する。
【０２５４】
実施例11
患者でのウイルス負荷におけるイリノテカンの効果
化学治療剤イリノテカンを、腫瘍処置のために修飾化ワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h68を投与する対象に投与する。腫瘍成長を停止および/または縮小させるのに有効なレベルで、患者にウイルスを投与する。次いで、125 mg/m2の用量で、1週間に1回、4週まで、イリノテカンを静脈内点滴により患者に投与し、その後、2週間、投与しない。イリノテカンの投与は、記載されたとおり、所望により、6週サイクルで繰り返される。血流のウイルス負荷は、イリノテカンの投与後、7週間の期間にわたって、間欠的に測定される。血流のウイルス負荷は、イリノテカンを受けていない対象のものと比較して、より低い程度の増加を示すことが予期される。さらに、ウイルス負荷は、イリノテカンを受けていないコントロール対象のものと比較して、全体の観察期間にわたってより急激に減少する。
【０２５５】
実施例12
患者でのウイルス負荷におけるドキソルビシンの効果
化学治療剤ドキソルビシンを、腫瘍処置のために修飾化ワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h68を投与する対象に投与する。腫瘍成長を停止および/または縮小させるのに有効なレベルで、患者にウイルスを投与する。次いで、60 mg/m2の用量で、サイクルごとに3週間に1回、ドキソルビシンを静脈内点滴により患者に投与する。ドキソルビシンの投与は、記載されたとおり、所望により、さらなるサイクルで繰り返される。血流のウイルス負荷は、ドキソルビシンの投与後、7週間の期間にわたって、間欠的に測定される。血流のウイルス負荷は、ドキソルビシンを受けていない対象のものと比較して、より低い程度の増加を示すことが予期される。さらに、ウイルス負荷は、ドキソルビシンを受けていないコントロール対象のものと比較して、全体の観察期間にわたってより急激に減少する。
【０２５６】
実施例13
患者でのウイルス負荷におけるシスプラチンの効果
化学治療剤シスプラチンを、腫瘍処置のために修飾化ワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h68を投与する対象に投与する。腫瘍成長を停止および/または縮小させるのに有効なレベルで、患者にウイルスを投与する。次いで、75 mg/m2の用量で、サイクルごとに4週間に1回、シスプラチンを静脈内点滴により患者に投与する。シスプラチンの投与は、記載されたとおり、所望により、さらなるサイクルで繰り返される。血流のウイルス負荷は、シスプラチンの投与後、7週間の期間にわたって、間欠的に測定される。血流のウイルス負荷は、シスプラチンを受けていない対象のものと比較して、より低い程度の増加を示すことが予期される。さらに、ウイルス負荷は、シスプラチンを受けていないコントロール対象のものと比較して、全体の観察期間にわたってより急激に減少する。
【０２５７】
実施例14
ワクチン接種後のワクシニアウイルスの副作用を減少させるためのゲムシタビンの使用
化学治療剤ゲムシタビンを、腫瘍処置のために修飾化ワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h68を投与する対象に投与する。腫瘍成長を停止および/または縮小させるのに有効なレベルで、最初に患者にウイルスを投与する。患者は、ワクシニアウイルスの使用に関連する副作用、例えば、ポック形成、体重減少、発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、または不快感もしくは病感を受け始める。次いで、15 mg/kg、20 mg/kgまたは30 mg/kgの用量で、1週間に1回、7週まで、ゲムシタビンを静脈内点滴により患者に投与する。血流のウイルス負荷は、ゲムシタビンの投与後、7週間の期間にわたって、間欠的に測定される。血流のウイルス負荷は、患者の体重が改善され、ゲムシタビンを受けていないコントロール対象のものと比較して、任意のポック形成が消滅することが予期される。さらに、ウイルス負荷は、ゲムシタビンが投与された後に減少し、患者の症状は、ゲムシタビン処理が開始された後に治まることが予期される。
【０２５８】
実施例15
ワクチン接種後のウイルスの副作用を減少させるためのイリノテカンの使用
化学治療剤イリノテカンを、腫瘍処置のために修飾化ワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h68を投与する対象に投与する。腫瘍成長を停止および/または縮小させるのに有効なレベルで、最初に患者にウイルスを投与する。患者は、ワクシニアウイルスの使用に関連する副作用、例えば、ポック形成、体重減少、発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、または不快感もしくは病感を受け始める。次いで、100から150 mg/m2の用量で、1週間に1回、4週まで、イリノテカンを静脈内点滴により患者に投与し、その後、2週間、投与しない。イリノテカンの投与は、記載されたとおり、所望により、6週サイクルで繰り返される。血流のウイルス負荷は、イリノテカンの投与後、7週間の期間にわたって、間欠的に測定される。血流のウイルス負荷は、患者の体重が改善され、イリノテカンを受けていないコントロール対象のものと比較して、任意のポック形成が消滅することが予期される。さらに、イリノテカンで処理された患者の血流のウイルス負荷は、イリノテカンが投与された後に減少し、患者の症状は、イリノテカン処理が開始された後に治まることが予期される。
【０２５９】
実施例16
ワクチン接種後のウイルスの副作用を減少させるためのドキソルビシンの使用
化学治療剤ドキソルビシンを、腫瘍処置のために修飾化ワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h68を投与する対象に投与する。腫瘍成長を停止および/または縮小させるのに有効なレベルで、最初に患者にウイルスを投与する。患者は、ワクシニアウイルスの使用に関連する副作用、例えば、ポック形成、体重減少、発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、または不快感もしくは病感を受け始める。次いで、60から75 mg/m2の用量で、サイクルごとに4週間に1回、ドキソルビシンを静脈内点滴により患者に投与する。ドキソルビシンの投与は、記載されたとおり、所望により、さらなるサイクルで繰り返される。血流のウイルス負荷は、ドキソルビシンの投与後、7週間の期間にわたって、間欠的に測定される。血流のウイルス負荷は、患者の体重が改善され、ドキソルビシンを受けていないコントロール対象のものと比較して、任意のポック形成が消滅することが予期される。さらに、ドキソルビシンで処理された患者の血流のウイルス負荷は、ドキソルビシンが投与された後に減少し、患者の症状は、ドキソルビシン処理が開始された後に治まることが予期される。
【０２６０】
実施例17
ワクチン接種後のウイルスの副作用を減少させるためのシスプラチンの使用
化学治療剤ドキソルビシンを、腫瘍処置のために修飾化ワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h68を投与する対象に投与する。腫瘍成長を停止および/または縮小させるのに有効なレベルで、最初に患者にウイルスを投与する。患者は、ワクシニアウイルスの使用に関連する副作用、例えば、ポック形成、体重減少、発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、または不快感もしくは病感を受け始める。次いで、50から75 mg/kgの用量で、サイクルごとに3週間に1回、シスプラチンを静脈内点滴により患者に投与する。シスプラチンの投与は、記載されたとおり、所望により、さらなるサイクルで繰り返される。血流のウイルス負荷は、シスプラチンの投与後、7週間の期間にわたって、間欠的に測定される。血流のウイルス負荷は、患者の体重が改善され、シスプラチンを受けていないコントロール対象のものと比較して、任意のポック形成が消滅することが予期される。さらに、シスプラチンで処理された患者の血流のウイルス負荷は、シスプラチンが投与された後に減少し、患者の症状は、シスプラチン処理が開始された後に治まることが予期される。
【０２６１】
実施例18
ウイルスの副作用を減少させるためのゲムシタビンとウイルスの同時投与
化学治療剤ゲムシタビンを、腫瘍処置のために修飾化ワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h68を投与する対象に投与する。腫瘍成長を停止および/または縮小させるのに有効なレベルで、患者にウイルスを投与する。同時に、1000 mg/m2または1500 mg/m2の用量で、1週間に1回、7週まで、ゲムシタビンを静脈内点滴により患者に投与する。ウイルスの投与後、腫瘍成長が停止するか、もしくは減少することが予期される。また、該患者は、ウイルスと共にゲムシタビンの同時投与を受けないコントロール患者と比較して、ウイルスからのより少ない副作用を受けることが予期される。
【０２６２】
実施例19
ウイルスの副作用を減少させるためのイリノテカンとウイルスの同時投与
化学治療剤イリノテカンを、腫瘍処置のために修飾化ワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h68を投与する対象に投与する。腫瘍成長を停止および/または縮小させるのに有効なレベルで、患者にウイルスを投与する。同時に、100 mg/m2または150 mg/m2の用量で、1週間に1回、4週まで、イリノテカンを静脈内点滴により患者に投与し、その後、2週間、投与しない。イリノテカンの投与は、記載されたとおり、所望により、6週サイクルで繰り返される。ウイルスの投与後、腫瘍成長が停止するか、もしくは減少することが予期される。また、該患者は、ウイルスと共にイリノテカンの同時投与を受けないコントロール患者と比較して、ウイルスからのより少ない副作用(例えば、ポック形成、発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、または不快感もしくは病感)を受け、より良い一般的な健康状態(例えば、体重の維持)を示すことが予期される。
【０２６３】
実施例20
ウイルスの副作用を減少させるためのドキソルビシンとウイルスの同時投与
化学治療剤ドキソルビシンを、腫瘍処置のために修飾化ワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h68を投与する対象に投与する。腫瘍成長を停止および/または縮小させるのに有効なレベルで、患者にウイルスを投与する。同時に、60から75 mg/m2の用量で、サイクルごとに4週間に1回、ドキソルビシンを静脈内点滴により患者に投与する。ドキソルビシンの投与は、記載されたとおり、所望により、さらなるサイクルで繰り返される。また、該患者は、ウイルスと共にドキソルビシンの同時投与を受けないコントロール患者と比較して、ウイルスからのより少ない副作用(例えば、ポック形成、発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、または不快感もしくは病感)を受け、より良い一般的な健康状態(例えば、体重の維持)を示すことが予期される。
【０２６４】
実施例21
ウイルスの副作用を減少させるためのシスプラチンとウイルスの同時投与
化学治療剤シスプラチンを、腫瘍処置のために修飾化ワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h68を投与する対象に投与する。腫瘍成長を停止および/または縮小させるのに有効なレベルで、患者にウイルスを投与する。同時に、50から75 mg/m2の用量で、サイクルごとに3週間に1回、シスプラチンを静脈内点滴により患者に投与する。シスプラチンの投与は、記載されたとおり、所望により、さらなるサイクルで繰り返される。また、該患者は、ウイルスと共にシスプラチンの同時投与を受けないコントロール患者と比較して、ウイルスからのより少ない副作用(例えば、ポック形成、発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、または不快感もしくは病感)を受け、より良い一般的な健康状態(例えば、体重の維持)を示すことが予期される。
【０２６５】
実施例22
ウイルスの副作用を減少させるための、ウイルス投与前のゲムシタビンの投与
化学治療剤ゲムシタビンを、腫瘍処置のために修飾化ワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h68を投与する対象に投与する。患者は、ウイルスの投与前に、ゲムシタビンでの化学治療処置を開始する。8 mg/kgの用量で、1週間に1回、4週まで、ゲムシタビンを静脈内点滴により患者に投与する。次いで、腫瘍成長を停止および/または縮小させるのに有効なレベルで、患者にウイルスを投与する。ウイルス投与後、8 mg/kgの用量で、1週間に1回、7週まで、ゲムシタビンを静脈内点滴により患者に投与する。ウイルスの投与後、腫瘍成長が停止するか、もしくは減少することが予期される。また、該患者は、ウイルスの投与前および投与後にゲムシタビンの投与を受けないコントロール患者と比較して、ウイルスからのより少ない副作用(例えば、ポック形成、発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、または不快感もしくは病感)を受け、より良い一般的な健康状態(例えば、体重の維持)を示すことが予期される。
【０２６６】
実施例23
ウイルスの副作用を減少させるための、ウイルス投与前のイリノテカンの投与
化学治療剤イリノテカンを、腫瘍処置のために修飾化ワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h68を投与する対象に投与する。患者は、ウイルスの投与前に、イリノテカンでの化学治療処置を開始する。100から150 mg/m2の用量で、1週間に1回、4週まで、イリノテカンを静脈内点滴により患者に投与し、その後、2週間、投与しない。イリノテカンの投与は、記載されたとおり、所望により、6週サイクルで繰り返される。次いで、腫瘍成長を停止および/または縮小させるのに有効なレベルで、患者にウイルスを投与する。ウイルス投与後、100から150 mg/m2の用量で、1週間に1回、4週まで、イリノテカンを静脈内点滴により患者に投与し、その後、再び、2週間投与せず、イリノテカンの投与は、所望により、6週サイクルで繰り返される。ウイルスの投与後、腫瘍成長が停止するか、もしくは減少することが予期される。また、該患者は、ウイルスの投与前および投与後にイリノテカンの投与を受けないコントロール患者と比較して、ウイルスからのより少ない副作用(例えば、ポック形成、発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、または不快感もしくは病感)を受け、より良い一般的な健康状態(例えば、体重の維持)を示すことが予期される。
【０２６７】
実施例24
ウイルスの副作用を減少させるための、ウイルス投与前のドキソルビシンの投与
化学治療剤ドキソルビシンを、腫瘍処置のために修飾化ワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h68を投与する対象に投与する。患者は、ウイルスの投与前に、ドキソルビシンでの化学治療処置を開始する。60から75 mg/m2の用量で、サイクルごとに4週間に1回、ドキソルビシンを静脈内点滴により患者に投与する。ドキソルビシンの投与は、記載されたとおり、所望により、さらなるサイクルで繰り返される。次いで、腫瘍成長を停止および/または縮小させるのに有効なレベルで、患者にウイルスを投与する。ウイルス投与後、60から75 mg/m2の用量で、4週サイクルで、ドキソルビシンを静脈内点滴により患者に投与し、ドキソルビシンの投与は、所望により、さらなるサイクルで繰り返される。ウイルスの投与後、腫瘍成長が停止するか、もしくは減少することが予期される。また、該患者は、ウイルスの投与前および投与後にドキソルビシンの投与を受けないコントロール患者と比較して、ウイルスからのより少ない副作用(例えば、ポック形成、発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、または不快感もしくは病感)を受け、より良い一般的な健康状態(例えば、体重の維持)を示すことが予期される。
【０２６８】
実施例25
ウイルスの副作用を減少させるための、ウイルス投与前のシスプラチンの投与
化学治療剤シスプラチンを、腫瘍処置のために修飾化ワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h68を投与する対象に投与する。患者は、ウイルスの投与前に、シスプラチンでの化学治療処置を開始する。50から75 mg/m2の用量で、サイクルごとに3週間に1回、シスプラチンを静脈内点滴により患者に投与する。シスプラチンの投与は、記載されたとおり、所望により、さらなるサイクルで繰り返される。次いで、腫瘍成長を停止および/または縮小させるのに有効なレベルで、患者にウイルスを投与する。ウイルス投与後、50から75 mg/m2の用量で、3週サイクルで、シスプラチンを静脈内点滴により患者に投与し、シスプラチンの投与は、所望により、さらなるサイクルで繰り返される。ウイルスの投与後、腫瘍成長が停止するか、もしくは減少することが予期される。また、該患者は、ウイルスの投与前および投与後にシスプラチンの投与を受けないコントロール患者と比較して、ウイルスからのより少ない副作用(例えば、ポック形成、発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、または不快感もしくは病感)を受け、より良い一般的な健康状態(例えば、体重の維持)を示すことが予期される。
【０２６９】
実施例26
患者でのウイルス負荷におけるゲムシタビンの効果
化学治療剤ゲムシタビンを、腫瘍処置のために修飾化ワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h68を投与する対象に投与する。腫瘍成長を停止および/または縮小させるのに有効なレベルで、患者にウイルスを投与する。次いで、9 mg/kgの用量で、1週間に1回、7週まで(FDA's Guidance for Industry and Reviewers: “Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers”, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), July 6, 2005に基づいて計算された変換値)、ゲムシタビンを静脈内点滴により患者に投与する。血流のウイルス負荷は、ゲムシタビンの投与後、7週間の期間にわたって、間欠的に測定される。血流のウイルス負荷は、維持もしくは増加し、その後、14週間で減少する。
【０２７０】
実施例27
患者でのウイルス負荷におけるイリノテカンの効果
化学治療剤イリノテカンを、腫瘍処置のために修飾化ワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h68を投与する対象に投与する。腫瘍成長を停止および/または縮小させるのに有効なレベルで、患者にウイルスを投与する。次いで、100から150 mg/m2の用量で、1週間に1回、4週まで、イリノテカンを静脈内点滴により患者に投与し、その後、2週間、投与しない。イリノテカンの投与は、記載されたとおり、所望により、6週サイクルで繰り返される。血流のウイルス負荷は、イリノテカンの投与後、7週間の期間にわたって、間欠的に測定される。血流のウイルス負荷は、維持もしくは増加し、その後、観察期間にわたって減少する。
【０２７１】
実施例28
患者でのウイルス負荷におけるドキソルビシンの効果
化学治療剤ドキソルビシンを、腫瘍処置のために修飾化ワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h68を投与する対象に投与する。腫瘍成長を停止および/または縮小させるのに有効なレベルで、患者にウイルスを投与する。次いで、60から75 mg/m2の用量で、サイクルごとに4週間に1回、ドキソルビシンを静脈内点滴により患者に投与し、ドキソルビシンの投与は、記載されたとおり、所望により、さらなるサイクルで繰り返される。血流のウイルス負荷は、ドキソルビシンの投与後、7週間の期間にわたって、間欠的に測定される。血流のウイルス負荷は、維持もしくは増加し、その後、観察期間にわたって減少する。
【０２７２】
実施例29
患者でのウイルス負荷におけるシスプラチンの効果
化学治療剤シスプラチンを、腫瘍処置のために修飾化ワクシニアウイルス、例えば、GLV-1h68を投与する対象に投与する。腫瘍成長を停止および/または縮小させるのに有効なレベルで、患者にウイルスを投与する。次いで、50から75 mg/m2の用量で、サイクルごとに3週間に1回、シスプラチンを静脈内点滴により患者に投与し、シスプラチンの投与は、記載されたとおり、所望により、さらなるサイクルで繰り返される。血流のウイルス負荷は、シスプラチンの投与後、7週間の期間にわたって、間欠的に測定される。血流のウイルス負荷は、維持もしくは増加し、その後、観察期間にわたって減少する。
【０２７３】
実施例30
患者でのウイルス負荷におけるウイルスおよびゲムシタビンの組み合わせの持続放出の効果
修飾化ワクシニアウイルスおよび化学治療剤ゲムシタビンを含む組成物を、対象の腫瘍部位の近くに移植する。組成物は、ウイルスにより発現される抗原およびゲムシタビンの持続放出を提供し、ここで、該抗原は、対象の免疫系を誘導し、腫瘍を標的化するように提供される。抗原およびゲムシタビンの持続放出は、8週もしくはより長い期間、生じる。血流のウイルス負荷は、組成物の移植後、間欠的に測定される。血流のウイルス負荷は、ワクシニアウイルスを含むがゲムシタビンを含まない組成物が投与された対象よりも、より低い程度まで増加することが予期される。さらに、対象のウイルス負荷は、ゲムシタビンが実質的に放出されない対象よりも、観察期間中により急激に減少する。
【０２７４】
実施例31
患者でのウイルス負荷におけるウイルスおよびイリノテカンの組み合わせの持続放出の効果
修飾化ワクシニアウイルスおよび化学治療剤イリノテカンを含む組成物を、対象の腫瘍部位の近くに移植する。組成物は、ウイルスにより発現される抗原およびイリノテカンの持続放出を提供し、ここで、該抗原は、対象の免疫系を誘導し、腫瘍を標的化するように提供される。抗原およびイリノテカンの持続放出は、8週もしくはより長い期間、生じる。血流のウイルス負荷は、組成物の移植後、間欠的に測定される。血流のウイルス負荷は、ワクシニアウイルスを含むがイリノテカンを含まない組成物が投与されたコントロール対象よりも、より低い程度まで増加することが予期される。さらに、対象のウイルス負荷は、イリノテカンが実質的に放出されない対象よりも、観察期間中により急激に減少する。
【０２７５】
実施例32
患者でのウイルス負荷におけるウイルスおよびドキソルビシンの組み合わせの持続放出の効果
修飾化ワクシニアウイルスおよび化学治療剤ドキソルビシンを含む組成物を、対象の腫瘍部位の近くに移植する。組成物は、ウイルスにより発現される抗原およびドキソルビシンの持続放出を提供し、ここで、該抗原は、対象の免疫系を誘導し、腫瘍を標的化するように提供される。抗原およびドキソルビシンの持続放出は、8週もしくはより長い期間、生じる。血流のウイルス負荷は、組成物の移植後、間欠的に測定される。血流のウイルス負荷は、ワクシニアウイルスを含むがドキソルビシンを含まない組成物が投与されたコントロール対象よりも、より低い程度まで増加することが予期される。さらに、対象のウイルス負荷は、ドキソルビシンが実質的に放出されない対象よりも、観察期間中により急激に減少する。
【０２７６】
実施例33
患者でのウイルス負荷におけるウイルスおよびシスプラチンの組み合わせの持続放出の効果
修飾化ワクシニアウイルスおよび化学治療剤シスプラチンを含む組成物を、対象の腫瘍部位の近くに移植する。組成物は、ウイルスにより発現される抗原およびシスプラチンの持続放出を提供し、ここで、該抗原は、対象の免疫系を誘導し、腫瘍を標的化するように提供される。抗原およびシスプラチンの持続放出は、8週もしくはより長い期間、生じる。血流のウイルス負荷は、組成物の移植後、間欠的に測定される。血流のウイルス負荷は、ワクシニアウイルスを含むがシスプラチンを含まない組成物が投与されたコントロール対象よりも、より低い程度まで増加することが予期される。さらに、対象のウイルス負荷は、シスプラチンが実質的に放出されない対象よりも、観察期間中により急激に減少する。
【０２７７】
実施例34
患者でのウイルス誘導症状におけるウイルスおよびゲムシタビンの組み合わせの持続放出の効果
修飾化ワクシニアウイルスおよび化学治療剤ゲムシタビンを含む組成物を、対象の腫瘍部位の近くに移植する。組成物は、ウイルスにより発現される抗原およびゲムシタビンの持続放出を提供し、ここで、該抗原は、対象の免疫系を誘導し、腫瘍を標的化するように提供される。抗原およびゲムシタビンの持続放出は、8週もしくはより長い期間、生じる。ウイルスを含むがゲムシタビンを含まない組成物が投与された対象よりも、より少ないウイルス付随副作用(例えば、ポック形成、体重減少、発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、または不快感もしくは病感)が予期される。
【０２７８】
実施例35
患者でのウイルス誘導症状におけるウイルスおよびイリノテカンの組み合わせの持続放出の効果
修飾化ワクシニアウイルスおよび化学治療剤イリノテカンを含む組成物を、対象の腫瘍部位の近くに移植する。組成物は、ウイルスにより発現される抗原およびイリノテカンの持続放出を提供し、ここで、該抗原は、対象の免疫系を誘導し、腫瘍を標的化するように提供される。抗原およびイリノテカンの持続放出は、8週もしくはより長い期間、生じる。ウイルスを含むがイリノテカンを含まない組成物が投与された対象よりも、より少ないウイルス付随副作用(例えば、ポック形成、体重減少、発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、または不快感もしくは病感)が予期される。
【０２７９】
実施例36
患者でのウイルス誘導症状におけるウイルスおよびドキソルビシンの組み合わせの持続放出の効果
修飾化ワクシニアウイルスおよび化学治療剤ドキソルビシンを含む組成物を、対象の腫瘍部位の近くに移植する。組成物は、ウイルスにより発現される抗原およびドキソルビシンの持続放出を提供し、ここで、該抗原は、対象の免疫系を誘導し、腫瘍を標的化するように提供される。抗原およびドキソルビシンの持続放出は、8週もしくはより長い期間、生じる。ウイルスを含むがドキソルビシンを含まない組成物が投与された対象よりも、より少ないウイルス付随副作用(例えば、ポック形成、体重減少、発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、または不快感もしくは病感)が予期される。
【０２８０】
実施例37
患者でのウイルス誘導症状におけるウイルスおよびシスプラチンの組み合わせの持続放出の効果
修飾化ワクシニアウイルスおよび化学治療剤シスプラチンを含む組成物を、対象の腫瘍部位の近くに移植する。組成物は、ウイルスにより発現される抗原およびシスプラチンの持続放出を提供し、ここで、該抗原は、対象の免疫系を誘導し、腫瘍を標的化するように提供される。抗原およびシスプラチンの持続放出は、8週もしくはより長い期間、生じる。ウイルスを含むがシスプラチンを含まない組成物が投与された対象よりも、より少ないウイルス付随副作用(例えば、ポック形成、体重減少、発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、または不快感もしくは病感)が予期される。
【０２８１】
等価物
上記の記載は、当業者が本願発明を実施するのに十分であると考えられる。上記の記載および実施例は、本発明の特定の好ましい態様を詳述したものであり、発明者らにより意図される最良の実施形態を記載している。しかしながら、本願明細書中でいかに詳述されていようとも、当然のことながら、本発明は、多くの方法で実施され得て、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその任意の等価物に基づいて解釈されるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成22年3月18日(2010.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2010533718000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成22年3月23日(2010.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌のウイルス処置に付随する副作用の処置用医薬の製造における化学治療剤または抗ウイルス剤の使用であって、化学治療剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシンおよびシスプラチンからなる群から選択され; そして
抗ウイルス剤が、ST-246である、使用。
【請求項２】
癌のウイルス処置に付随する副作用の改善における使用のための化学治療剤または抗ウイルス剤であって、化学治療剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシンおよびシスプラチンからなる群から選択され; そして
抗ウイルス剤が、ST-246である、化学治療剤または抗ウイルス剤。
【請求項３】
副作用が、1種もしくはそれ以上のポック形成、体重減少、発熱、腹痛、筋肉痛、咳、下痢、および不快感もしくは病感を含む、請求項1または2に記載の使用。
【請求項４】
癌のウイルス処置に付随するウイルス負荷の制御用医薬の製造における化学治療剤または抗ウイルス剤の使用であって、投与される化学治療剤または抗ウイルス剤の量が、副作用を引き起こさないレベルまで対象内のウイルス力価を制御するか、もしくは減少させるのに十分である、化学治療剤。
【請求項５】
副作用が、ワクシニアウイルスでの処置に付随する、請求項1から4のいずれか1項に記載の使用または薬剤。
【請求項６】
ウイルスが、ワクシニアウイルスLister株である、請求項1から5のいずれか1項に記載の使用または薬剤。
【請求項７】
ウイルス株が、LIVPである、請求項6に記載の使用または薬剤。
【請求項８】
ウイルスが、GLV-1h68、GLV-1h70、GLV-1h71、GLV-1h72、GLV-1h73、GLV-1h74、GLV-1h81、GLV-1h82、GLV-1h83、GLV-1h84、GLV-1h85、GLV-1h86、GLV-1h90、GLV-1h91、GLV-1h92、GLV-1h96、GLV-1h97、GLV-1h98、GLV-1h99、GLV-1h100、GLV-1h101、GLV-1h104、GLV-1h105、GLV-1h106、GLV-1h107、GLV-1h108、GLV-1h109、GLV-1h139、GLV-1h146、GLV-1h150、GLV-1h151、GLV-1h152およびGLV-1h153からなる群から選択される、請求項7に記載の使用または薬剤。
【請求項９】
癌が、転移性癌、転移部、または固形腫瘍である、請求項1から8のいずれか1項に記載の使用または薬剤。
【請求項１０】
癌の処置のために有効である治療ウイルスを含む組成物; および
化学治療剤または抗ウイルス剤を含む組成物が単一用量として投与されたときに、ウイルスを対象から除去するのに有効な量で化学治療剤または抗ウイルス剤を含む組成物
を含む、組み合わせ物。
【請求項１１】
化学治療剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシンおよびシスプラチンからなる群から選択され; そして
抗ウイルス剤が、ST-246である、請求項10に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
治療ウイルスが、ワクシニアウイルスである、請求項10または11に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
ウイルスが、ワクシニアウイルスLister株である、請求項12に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
ウイルスが、LIVPである、請求項13に記載の組み合わせ物。
【請求項１５】
ウイルスが、GLV-1h68、GLV-1h70、GLV-1h71、GLV-1h72、GLV-1h73、GLV-1h74、GLV-1h81、GLV-1h82、GLV-1h83、GLV-1h84、GLV-1h85、GLV-1h86、GLV-1h90、GLV-1h91、GLV-1h92、GLV-1h96、GLV-1h97、GLV-1h98、GLV-1h99、GLV-1h100、GLV-1h101、GLV-1h104、GLV-1h105、GLV-1h106、GLV-1h107、GLV-1h108、GLV-1h109、GLV-1h139、GLV-1h146、GLV-1h150、GLV-1h151、GLV-1h152およびGLV-1h153からなる群から選択される、請求項14に記載の組み合わせ物。
【請求項１６】
化学治療剤およびウイルスが、単一組成物として、もしくは2つの組成物中に別々に製剤される、請求項10から15のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
【請求項１７】
ウイルスが、検出可能遺伝子産物または検出可能シグナルを誘導する遺伝子産物をコードする、請求項1から9のいずれか1項に記載の使用もしくは薬剤、または請求項10-16のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
【請求項１８】
遺伝子産物が、ルシフェラーゼまたは蛍光タンパク質である、請求項17に記載の使用もしくは薬剤、または組み合わせ物。
【請求項１９】
ウイルスが、治療遺伝子産物をコードする、請求項1から9のいずれか1項に記載の使用もしくは薬剤、または請求項10-16のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
【請求項２０】
ウイルスが、抗原または抗体をコードする、請求項1から9のいずれか1項に記載の使用もしくは薬剤、または請求項10-16のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
【請求項２１】
化学治療剤または抗ウイルス剤が、抗ウイルス剤ST-246である、請求項1から9のいずれか1項に記載の使用もしくは薬剤、または請求項10-16のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
【国際調査報告】
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