(57)【要約】本発明は、シナカルセト塩酸塩の改善された製造法に関するものである。本発明は、シナカルセト塩酸塩を効率よく、かつ経済性よく製造できる製造法を提供している。この製造法は、工業的実施に適したもので、つまり少量の酸性化剤と溶媒で高純度のシナカルセト塩酸塩を製造できる。本発明はまた、シナカルセト酢酸塩を含んだシナカルセトカルボン酸塩の製造法に関するものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含んでなる、シナカルセト塩酸塩製造法：
i. シナカルセトカルボン酸塩を製造し、及び
ii. アニオン交換反応で前記シナカルセトカルボン酸塩をシナカルセト塩酸塩に変換する。
【請求項２】
前記シナカルセトカルボン酸塩がシナカルセトのC1-5カルボン酸塩である、請求項1に記載の製造法。
【請求項３】
前記シナカルセトC1-5カルボン酸塩がシナカルセト酢酸塩である、請求項2に記載の製造法。
【請求項４】
前記シナカルセトカルボン酸塩を製造する工程が、以下の工程を含んでなるものである、請求項1に記載の製造法：
（i）1種の有機溶媒と水の混合物中において、カルボン酸とシナカルセト遊離基を接触反応させ、
（ii）混合物から水を除去し、そして、
（iii）場合により、混合物からシナカルセトカルボン酸塩を分離する。
【請求項５】
前記カルボン酸がC1-5のカルボン酸である、請求項4に記載の製造法。
【請求項６】
前記カルボン酸が酢酸である、請求項5に記載の製造法。
【請求項７】
前記アニオン交換反応で前記シナカルセトカルボン酸塩をシナカルセト塩酸塩に変換する工程が、以下の工程を含んでなるものである、請求項1に記載の製造法：
（i）1種の有機溶媒と水を含む混合物において、前記シナカルセトカルボン酸塩と1種の塩化物を接触 反応させ、
（ii）混合物からシナカルセト塩酸塩を分離し、
（iii）場合により、前記シナカルセト塩酸塩を純化する。
【請求項８】
前記塩化物が、塩化水素、塩酸、アルカリ金属塩化物、塩化アンモニウムの中の少なくとも1種である、 請求項7に記載の製造法。
【請求項９】
前記塩化物が、塩酸、塩化ナトリウムの中の少なくとも1種である、請求項7に記載の製造法。
【請求項１０】
前記シナカルセトカルボン酸塩が、請求項4に記載の方法で製造される、請求項7に記載の製造法。
【請求項１１】
請求項1-10のいずれか一項に記載の方法により製造された、シナカルセト塩酸塩。
【請求項１２】
請求項11に記載の方法により製造された、シナカルセト塩酸塩を含んでなる、配合物。
【請求項１３】
シナカルセト酢酸塩。
【請求項１４】
図2に示された赤外スペクトルで特徴付けられる、シナカルセト酢酸塩。
【請求項１５】
以下の工程を含んでなる、シナカルセト酢酸塩製造法：
（i）有機溶媒と水との混合物において、酢酸と遊離のシナカルセトとを反応させ、
（ii）混合物から水を除去し、そして、
（iii）混合物からシナカルセト酢酸塩を分離する。
【請求項１６】
前記有機溶媒が、アルコール溶媒およびエステル溶媒の少なくとも一種である、請求項4,7,および15のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１７】
前記アルコール溶媒がC1-5アルコール溶媒である、請求項16に記載の製造法。
【請求項１８】
前記C1-5アルコール溶媒が、イソプロパノールである、請求項17に記載の製造法。
【請求項１９】
前記エステル溶媒が、酢酸エステル溶媒である、請求項16に記載の製造法。
【請求項２０】
前記酢酸エステル溶媒が、酢酸イソブチルである、請求項19に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、2007年9月18日に出願された米国仮特許出願第60/960155及び2008年3月10日に出願された米国仮特許出願第61/064525の優先権の利益を主張する。なお、各出願の内容は、その全体が参考としてこの明細書に組み込まれているものとする。
【発明の背景】
【０００２】
1、本発明の技術分野
【０００３】
本発明は、シナカルセト塩酸塩の改善された製造法に関するものである。
【０００４】
2、関連技術
【０００５】
シナカルセト塩酸塩は、商品化され販売されている医薬活性物質で、腎不全や癌による高カルシウム血症患者の副甲状腺機能亢進症を治療し、骨密度を維持できることが知られている。シナカルセト塩酸塩の一般的な国際名はN-[1-（R)-（-）-1-ナフチル)エチル]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-プロパンアミン塩酸塩で、以下の化学構造を有する。
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【０００６】
シナカルセト塩酸塩は粉末状の経口剤である。販売商品名は米国ではSensipa（登録商標）、欧州ではMimpara（登録商標）やParareg（登録商標）という。透析を受ける慢性腎疾患患者の二次的副甲状腺機能亢進症または副甲状腺癌による高カルシウム血症患者の治療薬として承認されている。
【０００７】
米国特許6011068には、シナカルセト及び医薬として許容される酸添加塩について一般的な記載はあるものの、製造するための実施例を提供していない。
【０００８】
米国特許6211244には、シナカルセト及び医薬として許容される塩酸添加塩について一般的な記載はあるものの、シナカルセト又はシナカルセト塩酸塩を製造するための実施例を提供していない。
【０００９】
米国特許7247751は、Sensipa（登録商標）として市販されている結晶シナカルセト塩酸塩の特徴が結晶形態I（型Iと呼ぶ）であること並びにその製造法を開示しているものの、開示された実施例は、工業的実施に必要な効率が低く、得られたシナカルセト塩酸塩の純度の記載もなく、また、酸性化剤と溶媒も多用している。
【００１０】
国際特許公開番号WO2008/058236は、上記以外のシナカルセト塩酸塩製造法を提供している。国際特許公開番号WO2008/058236の実施例26には、シナカルセト酢酸塩を塩酸で処理することによってシナカルセト塩酸塩を製造する記載がある。
【００１１】
従って、効率かつ経済性がよく、工業的実施に適するシナカルセト塩酸塩製造法が求められる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
添付の図面は、本発明をより理解しやすくするために本文に添付されたもので、これらの図面は、本発明の実施形態を示すとともに、その他の説明とともに本発明の原理を説明している。これらの図は、
【００１３】
【図１Ａ】シナカルセト塩基の赤外スペクトルを示している。
【００１４】
【図１Ｂ】シナカルセト塩基の赤外スペクトル（NaClプレート）を示している。
【００１５】
【図２】シナカルセト酢酸塩の赤外スペクトルを示している。
【００１６】
【図３】シナカルセト塩酸塩の赤外スペクトルを示している。
【００１７】
【図４】シナカルセト酢酸塩の赤外スペクトル（KBrプレート）を示している。
【００１８】
【図５】シナカルセト酢酸塩の核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）を示している。
【００１９】
【図６】シナカルセト塩酸塩の赤外スペクトル（KBrプレート）を示している。
【００２０】
【図７】シナカルセト酢酸塩のX線回折スペクトルを示している、及び、
【００２１】
【図８】シナカルセト塩基の核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、シナカルセト塩酸塩を効率よく、かつ経済性よく製造できる製造法を提供する。この製造法は、工業的実施に適したもので、つまり少量の酸性化剤と溶媒で高純度のシナカルセト塩酸塩を製造できる。本発明は、特に（i）シナカルセトカルボン酸塩を製造し、また、（ii）アニオン交換反応で前記シナカルセトカルボン酸塩をシナカルセト塩酸塩に変換する、ことを特徴とするシナカルセト塩酸塩製造法を提供している。
【００２３】
１つの好ましい実施例において、本発明の特徴は、シナカルセトカルボン酸塩はシナカルセトのC1-5カルボン酸塩で、好ましくはシナカルセト酢酸塩である。
【００２４】
もう1つの好ましい実施例において、本発明の特徴は、シナカルセトカルボン酸塩の製造手順（i）には、（i）少なくとも1種の有機溶媒と水を含む混合物において、カルボン酸とシナカルセト遊離基を接触反応させ、（ii）混合物から水を除去し、（iv）場合により、混合物からシナカルセトカルボン酸塩を分離することを含む。
【００２５】
前記少なくとも1種の有機溶媒とは、少なくとも1種のアルコール溶媒とエステル溶媒で、好ましくは少なくとも1種のC1-5アルコール溶媒及び酢酸エステル溶媒で、もっと好ましくは少なくとも1種のイソプロパノールと酢酸イソブチルである。
【００２６】
前記カルボン酸とは、C1-5のカルボン酸で、好ましくは酢酸である。
【００２７】
もう1つの好ましい実施例において、本発明の特徴は、アニオン交換反応で前記シナカルセトカルボン酸塩をシナカルセト塩酸塩に変換する手順（ii）には、（i）少なくとも1種の有機溶媒と水を含む混合物において、前記シナカルセトカルボン酸塩と1種の塩化物を接触反応させ、（ii）混合物からシナカルセト塩酸塩を分離させ、（iii）場合により、前記シナカルセト塩酸塩を純化することを含む。
【００２８】
前記少なくとも1種の有機溶媒とは、少なくとも1種のアルコール溶媒とエステル溶媒で、好ましくは少なくとも1種のC1-5アルコール溶媒と酢酸エステル溶媒で、もっと好ましくは少なくとも1種のイソプロパノールと酢酸イソブチルである。
【００２９】
前記塩化物とは、塩化水素、塩酸、アルカリ金属塩化物、塩化アンモニウムの中の少なくとも1種で、もっと好ましくは塩酸、塩化ナトリウムの中の少なくとも1種である。
【００３０】
また、本発明には、アニオン交換反応を通じ、シナカルセトカルボン酸塩を使用してシナカルセト塩酸塩を製造する方法を含む。
【００３１】
また、本発明には、赤外スペクトルで特性化する新規なシナカルセトカルボン酸塩であるシナカルセト酢酸塩を含む。図2は、シナカルセト酢酸塩の赤外スペクトルを示している。
【００３２】
また、本発明にはシナカルセトカルボン酸塩を製造する方法を含む、前記方法には、（i）少なくとも1種の有機溶媒と水を含む混合物において、酢酸とシナカルセト遊離基を接触反応させ、（ii）混合物から水を除去し、及び（iii）混合物からシナカルセト酢酸塩を分離することを含む。
【００３３】
前記少なくとも1種の有機溶媒とは、少なくとも1種のアルコール溶媒とエステル溶媒で、好ましくは少なくとも1種のC1-5アルコール溶媒と酢酸エステル溶媒で、もっと好ましくは少なくとも1種のイソプロパノールと酢酸イソブチルである。
【００３４】
当業者にとって、本発明の趣旨から逸脱しない範囲で、本発明及び提示事例を改質したり変化させたりすることが容易にできるため、本発明は、請求項及び請求範囲内の改質や変化を本発明の特許保護範囲に包含する。
【００３５】
以下の実施例は、本発明の目的を明らかにするものであるが、その保護範囲を制限するものと意図され、解釈されるものではない。
【実施例】
【００３６】
一般実験条件：
【００３７】
HPLC 実験方法
【００３８】
高速液体クロマトグラフィー(HPLCs)は島津Prominence LC-20システムを使用する。コラム：Symmetry C8,，5μm，4.6 X 250mm。流速：1mL/分。検出器：UV， 270nm.移動相A：40：60 20Mm ギ酸アンモニウム，pH7.0：アセトニトリル。移動相B：アセトニトリル。グラジエント：100%A（0分）-100%A（25分）-35%A（35分）-35%A（65分）-100%A（70分）-100%A（80分）。温度：室温。サンプル：5mg/mLを移動相Aに入れる。注入量：10μL。
【００３９】
粉末X線回折（XRD）
【００４０】
縦型角度計と銅陽極チューブ付きのRXSIEMENSD5000回折計により、CuKα放射、λ=1、54056オングストロームにおけるXRD図を測定する。
【００４１】
フーリエ変換赤外分光（FT-IR）
【００４２】
島津FTIR-8400S分光光度計によりFT-IRスペクトルを測定する。
【００４３】
核磁気共鳴（NMR）
【００４４】
1H，13Cと2D 核磁気共鳴実験は、室温においてVarian Mercury 400 MHz吸収分光計で行う。
【００４５】
シナカルセト塩酸塩の電位測定
【００４６】
サンプル400mgを正確に計り、氷酢酸60Mlと5%の酢酸第二水銀10mLに溶かした後、直ちに0.1N-HClO4 VSで滴定し、電位滴定の終点を測定する。0.1N-HClO4 VS  1mLはシナカルセト39.387mgに相当し、乾燥物質を参照して計算する。 
【００４７】
実施例1：シナカルセト塩基からシナカルセト酢酸塩の製造
【００４８】
シナカルセト塩基1.50g（4.2mmol）を室温下でイソプロパノール溶液3mLに溶かし、撹拌しなばら質量比15%の酢酸水溶液3.36g(8.4mmol)を添加する。
n-ヘプタン(6mL)を入れて有機相を分離させ、乾燥するまで蒸発させて薄黄色の油状の物を得る。残物に酢酸イソブチル(4.5mL)と水3mLを入れ、混合物を室温下で15分撹拌し、各相を分離させる。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥するまで蒸発させて黄色の油状の物1.54gを得る (収率：88%)。
【００４９】
純度測定(HClO4)： 94.4%、赤外スペクトルは図2参照、1H核磁気共鳴（CDCl3，400MHz）：δ1.61ppm(3H,d,CH3とNH)，1.91ppm(2H,quin., NHCH2 CH2CH2Ar)，2.07ppm(3H,s,酢酸塩)，2.57-2.76ppm(4H,m,NHCH2CH2 CH2Ar)，4.85ppm(1H,変形q,CHCH3)，6.13ppm(広いs,NH2+)，7.24-8.12(11H,m,芳香族）である。
【００５０】
実施例2：シナカルセト酢酸塩からシナカルセト塩酸塩の製造
【００５１】
実施例1で得られたシナカルセト酢酸塩5.43g（13.01mmol）を室温下で酢酸イソブチル溶液27.31gに溶かし、撹拌しながら質量比10.58%のNaCl水溶液17.82g（32.26mmol）を添加すると、白色の固形分が形成されるので濃厚な懸濁液が得られる。混合物を室温下で撹拌し、１晩放置した後、固形分をろ過し、酢酸イソブチル6mLで洗浄して物質（LOD：38.20%，収率：78.5%）6.501gを得る。
【００５２】
続いて、乾燥物質2.57gと4.5倍の体積の水と一緒に室温下で1時間撹拌した後、懸濁液を5-10℃まで冷却し、30分撹拌する。懸濁液をろ過し、水2mLで洗浄して乾燥製品（LOD：15.63%，収率：89.4%）2.3gを得る。
【００５３】
さらに、この製品をエタノール9.2mLに溶かし、不溶性粒子をろ過した後、酢酸イソブチル9.2mL２回分で溶媒を置換させ、乾燥するまで蒸発させる。
【００５４】
最後に、酢酸イソブチル16mLで結晶させる。固形分を乾燥させてシナカルセト塩酸塩（LOD：0.55%，収率：89.1%）2.05gを得る。総合収率：79.7%、純度測定(HClO4)：99.4%、Cl含有量：9.01（理論含有量theoretical  content：9.01%）、融点179.5℃-180.3℃、赤外スペクトルは図3を参照する。
【００５５】
実施例3：シナカルセト塩基からシナカルセト酢酸塩の製造
【００５６】
シナカルセト塩基47.94g（134.02mmol）を室温下で酢酸イソブチル溶液96mLに溶かし、撹拌しながら質量比15%の酢酸水溶液108.53g(268.40mmol)を添加する。混合物を室温下で5.5時間撹拌した後、乾燥するまで蒸発させて黄色の油状の物を得る。この製品を酢酸イソブチル144mLに溶かし、水96mLを入れる。.混合物を室温下で30分撹拌した後、各相を分離させる。さらに別の水96mLを有機相に入れ、室温下で30分撹拌する。さらに各相を分離させ、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥するまで蒸発させ、黄色の固形分を得る。この固形分を40℃下で真空オーブン中に６時間乾燥させ、黄色の固形分（LOD：1.11%，収率：99.8%）55.89gを得る。
【００５７】
乾燥した固形分について、以下の分析を行った。Cl含有量：0%、旋光度[α]D20：-15.8度（C=2，MeOH）、HPLC：99.85%(%面積)、赤外スペクトルは図4参照、1H核磁気共鳴（CDCl3，400MHz）：1.59(3H,d,J=6.4Hz,CHCH3),1.89(2H,quint., J=7.5Hz,NHCH2 CH2CH2Ar)，2.07(3H,s, CH3COO)，2.58-2.73(4H,m,NHCH2 CH2 CH2Ar),4.81(1H, q,J=6.7Hz CHCH3), 6.81(2H,br s,NH2+),7.26(1H,d,J=7.6Hz,CF3-phenyl 6-H), 7.32(1H, t, J=7.6Hz, CF3-phenyl5-H),7.36(1H,s,CF3-phenyl 2-H））, 7.41(1H,d, J=7.6Hz, CF3-phenyl4-H）, 7.48-7.56(3H，複素信号，ナフチル3-H， 6-H，7-H），7.69(1H,d,J=7.2Hz，ナフチル4-H），7.79(1H,d,J=8.0Hz，ナフチル5-H），7.89(1H,dm,J=7.6Hz，ナフチル8-H)，8.13(1H,d,J=8.0Hz, ナフチル2-H）(図5参照)、13C核磁気共鳴（CDCl3，100.6MHz）：22.1（CH3COO)，22.7（CHCH3），29.6（NHCH2CH2CH2Ar），32.9（NHCH2CH2CH2Ar），46.0（NHCH2CH2CH2Ar），53.0（CHCH3），122.3（ナフチルC8）122.8（q, J=3.9Hz, CF3-フェニルC4），125.0（q, J=3.8Hz, CF3-フェニルC2），123.3，125.71，125.72と126.4（ナフチルC2，C3，C6とC7），125.5（部分q,CF3,残余信号模糊），128.2（CF3-フェニルC5），128.7（ナフチルC5），129.1（ナフチルC4），130.6（q, J=31.8Hz, CF3-フェニルC3），131.1（ナフチルC8a），131.6(CF3-フェニルC6)，133.9と137.2(ナフチルC4aとナフチルC1），142.1（CF3-フェニルC1），176.9(CH3COO)、MS（direct  infusion  electrospray直接注入，エレクトロスプレイ+），m/z(%)：359(54)，358([M+H]+，100），204（41），156（53），155（84、元素分析：C22H22F3N.CH3COOH(417.47)：C 69.05%,H6.28%,N3.36%,F13.65%。結果： C  68.73%,H6.34%,N3.28%,F13.67%、XRD：2θ(±0.2度)7.9,10.6,11.7,12.0,12.8,13.1,15.8,16.0,17.0,18.0,19.8,20.5,21.3,21.7,22.5,23.1,24.0,24.7,26.0,26.2,27.7,29.7,31.7,33.8,34.3,35.7（図7参照）。
【００５８】
実施例4：シナカルセト酢酸塩からシナカルセト塩酸塩の製造
【００５９】
実施例3で得られたシナカルセト酢酸塩14.97g（35.90mmol）を室温下で酢酸イソブチル溶液69mLに溶かし、撹拌しながら質量比10.58%のNaCl水溶液49.71g（90.00mmol）を添加すると、濃厚な白色懸濁液が形成されるので、この混合物を室温下で撹拌し、１晩放置した後、5-10℃まで冷却する。n-ヘプタン(54mL),懸濁液を添加し、5-10℃下で１時間撹拌し保持する。固形分をろ過し、酢酸イソブチル15mLで洗浄して物質（LOD：26.54%，収率：91.9%）17.69gを得る。
湿った物質(16.60g)と水55mLと一緒に室温下で１時間撹拌した後、懸濁液を5-10℃まで冷却し、30分撹拌する。懸濁液をろ過し、水17mLで洗浄して物質（LOD：4.45%，収率：97.6%）12.45gを得る。
【００６０】
湿った物質(11.52g)をエタノール44mLに溶かし、不溶性粒子をろ過した後、真空下で溶媒の70%を留出させ、残存溶媒を酢酸イソブチル44mL2回分で置換させる。
【００６１】
得られた懸濁液に酢酸イソブチル66mLを入れ、混合物を溶解するまで加熱した後、溶液を85℃まで冷却し、n-ヘプタン27.5mLを添加する。得られた懸濁液を0-5℃まで冷却し、この温度下で1時間撹拌し保持する。固形分をろ過し、酢酸イソブチル10mLで洗浄して物質（LOD：35.82%，収率：97.3%）16.69gを得る。
【００６２】
最後に、湿った物質15.59gと酢酸イソブチル60mLと一緒に、溶解するまで加熱する。溶液を0-5℃まで冷却し、この温度下で1時間撹拌し保持する。固形分をろ過し、酢酸イソブチル10mLで洗浄し、製品を真空・60℃下で4時間乾燥し、白色の固形分（収率：96.7%）9.68gを得る。総合収率は84.4%である。
【００６３】
乾燥した固形分について、以下の分析を行った。電位法による純度測定：100.2%、Cl含有量：8.97%(理論含有量：9.01%)、旋光度[α]D20：-29.1度（C=2，MeOH）、融点範囲:180.4-180.9℃、HPLC：99.98%(%面積)、赤外スペクトルは図6を参照する。
【００６４】
実施例5：シナカルセト酢酸塩からシナカルセト塩酸塩の製造
実施例3で得られたシナカルセト酢酸塩15.00g（35.93mmol）を5-10℃下で酢酸イソブチル溶液69mLに溶かし、撹拌しながら質量比8%のHCl水溶液21.76g（47.79mmol）を添加すると、濃厚な白色懸濁液が形成されるので、この混合物を5-10℃下で30分撹拌し、さらにn-ヘプタン54mLを添加し、懸濁液を5-10℃下で1時間撹拌する。固形分をろ過し、酢酸イソブチル15mLで洗浄して物質（LOD：34.09%，収率：95.5%）20.50gを得る。
湿った物質(18.55g)と水55mLと一緒に室温下で１時間撹拌した後、懸濁液を5-10℃まで冷却し、30分撹拌する。懸濁液をろ過し、水15mLで洗浄して物質（LOD：25.55%，収率：96.4%）15.83gを得る。
湿った物質(14.86g) をエタノール44mLに溶かし、不溶性粒子をろ過した後、真空下で溶媒の70%を留出させ、残存溶媒を酢酸イソブチル44mL2回分で置換させる。
得られた懸濁液に酢酸イソブチル66mLを入れ、混合物を溶解するまで加熱した後、溶液を85℃まで冷却し、n-ヘプタン27.5mLを添加する。得られた懸濁液を0-5℃まで冷却し、この温度下で1時間撹拌し保持する。固形分をろ過し、酢酸イソブチル10mLで洗浄して物質（LOD：0.53%，収率：80.9%）9.00gを得る。
最後に、湿った物質8.11gと酢酸イソブチル54mLと一緒に、溶解するまで加熱する。溶液を0-5℃まで冷却し、この温度下で1時間撹拌し保持する。固形分をろ過し、酢酸イソブチル10mLで洗浄し、製品を真空・60℃下で4時間乾燥し、白色の固形分（収率：97.7%）7.88gを得る。総合収率は72.7である。
乾燥した固形分について、以下の分析を行った。電位法による純度測定：100.1%、Cl含有量：8.99%(理論含有量：9.01%)、融点範囲：180.7-180.9℃、HPLC：99.97%(%面積)、赤外スペクトル（KBr），ν（cm-1）:3063,3051,2962,2864,2797,2750,2712,2642,2513及び2428（C-Hst及び+NHst）1599,1587,1518（ArC-Cst）,1479,1450,1404,1379,1339,1327,1304,1261,1252,1200,1178,1167,1128,1094,1070,1018,1007,980,920,901,895,878,845,804,797,773,746,729,704,663（図6参照）。
【００６５】
以上、本発明の実施形態を図面により前記各実施例にて説明してきたが、本発明は、これら各実施例に限定されるものではなく、専門技能を有する者にとって、本発明の趣旨から逸脱しない範囲で、各種操作の条件や順番を変更できることはいうまでもない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成22年7月15日(2010.7.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含んでなる、シナカルセト塩酸塩製造法：
(i.) シナカルセトカルボン酸塩を製造し、及び
(ii.)アニオン交換反応で前記シナカルセトカルボン酸塩をシナカルセト塩酸塩に変換する。
【請求項２】
前記アニオン交換反応で前記シナカルセトカルボン酸塩をシナカルセト塩酸塩に変換する工程(ii)が、以下の工程を含んでなるものである、請求項１に記載の製造法：
（iii.）１種の有機溶媒と水を含む混合物において、前記シナカルセトカルボン酸塩と１種の塩化物を接触反応させ、
（iv.）混合物からシナカルセト塩酸塩を分離し、そして
（v.）場合により、前記シナカルセト塩酸塩を純化する。
【請求項３】
前記塩化物が、塩化水素、塩酸、アルカリ金属塩化物、塩化アンモニウムの中の少なくとも１種であり、好ましくは塩酸、塩化ナトリウムの中の一種である、請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
前記シナカルセトカルボン酸塩と１種の塩化物を接触反応させる有機溶媒が、アルコール溶媒およびエステル溶媒の少なくとも一種である、請求項２または３に記載の製造法。
【請求項５】
前記シナカルセトカルボン酸塩を製造する工程(i)が、以下の工程を含んでなるものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造法：
（vi）１種の有機溶媒と水の混合物において、カルボン酸とシナカルセト遊離基を接触反応させ、
（vii）混合物から水を除去し、そして
（viii）場合により、混合物からシナカルセトカルボン酸塩を分離する。
【請求項６】
前記シナカルセト遊離基とカルボン酸を接触反応させる有機溶媒が、アルコール溶媒およびエステル溶媒の少なくとも一種である、請求項５に記載の製造法。
【請求項７】
前記シナカルセトカルボン酸塩が、シナカルセトC1-5のカルボン酸塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項８】
前記シナカルセトC1-5のカルボン酸塩が、シナカルセト酢酸塩である、請求項７に記載の製造法。
【請求項９】
以下の工程を含んでなる、請求項８に記載の製造法：
（vi）有機溶媒と水との混合物において、酢酸と遊離のシナカルセトとを反応させ、
（vii）混合物から水を除去し、そして
（viii）混合物からシナカルセト酢酸塩を分離する。
【請求項１０】
前記アルコール溶媒が、C1-5のアルコール溶媒である、請求項４または６のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１１】
前記C1-5のアルコール溶媒が、イソプロパノールである、請求項１０に記載の製造法。
【請求項１２】
前記エステル溶媒が、酢酸エステル溶媒である、請求項４または６のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１３】
前記酢酸エステル溶媒が、酢酸イソブチルである、請求項１２に記載の製造法。
【請求項１４】
シナカルセト酢酸塩。
【請求項１５】
図２に示された赤外スペクトルで特徴付けられる、シナカルセト酢酸塩。
【国際調査報告】
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