(57)【要約】  本発明は、オピオイドである少なくとも１つの医薬活性成分を含むコアを含むｐＨ依存性制御放出医薬組成物に関し、コアは、少なくとも医薬組成物の放出を制御する１つのコーティング層によってコーティングされ、コーティング層は、ｉ）ポリマー混合物の乾燥質量に対して４０〜９５質量％の少なくとも１つの水不溶性で本質的に中性のビニルポリマー、およびｉｉ）ポリマー混合物の乾燥質量に対して５〜６０質量％の少なくとも１つのアニオン性ポリマーもしくはコポリマーであって、ｐＨ４．０未満の緩衝媒体中に不溶性であり、少なくともｐＨ７．０〜ｐＨ８．０の範囲で可溶性であるアニオン性ポリマーもしくはコポリマーのポリマー混合物を含み、コーティング層が、ポリマー混合物の乾燥質量に基づいて計算して、１１０〜２５０質量％の無孔性不活性滑剤をさらに含み、コーティング層が、コアの質量に基づいて計算して、少なくとも６０質量％の量で存在することを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨ依存性制御放出医薬組成物であって、
オピオイドである少なくとも１つの医薬活性成分を含むコアを含み、
前記コアは、医薬組成物の放出を制御する少なくとも１つのコーティング層によってコーティングされ、
前記コーティング層は、
ｉ）ポリマー混合物の乾燥質量に対して４０〜９５質量％の少なくとも１つの水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーもしくはコポリマー、および
ｉｉ）ポリマー混合物の乾燥質量に対して５〜６０質量％の少なくとも１つの、ｐＨ４．０未満の緩衝媒体中に不溶性であり、少なくともｐＨ７．０〜ｐＨ８．０の範囲で可溶性であるアニオン性ポリマーもしくはコポリマー
のポリマー混合物を含むｐＨ依存性制御放出医薬組成物において、
前記コーティング層が、ポリマー混合物の乾燥質量基準で計算して、１１０〜２５０質量％の無孔性不活性滑剤をさらに含み、前記コーティング層が、コアの質量基準で計算して、少なくとも６０質量％の量で存在することを特徴とする、ｐＨ依存性制御放出医薬組成物。
【請求項２】
無孔性不活性滑剤が、層状シリカ成分、顔料またはステアレート化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項３】
不活性滑剤がタルクであることを特徴とする、請求項２に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項４】
不活性滑剤が、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする、請求項２に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項５】
水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーが、９５〜１００質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルおよび５質量％未満のアクリル酸またはメタクリル酸のフリーラジカル重合単位から構成されるコポリマーであることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項６】
水不溶性で、本質的に中性のポリマーが、ポリ酢酸ビニルタイプのポリマーもしくはコポリマーであることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項７】
水溶性アニオン性ポリマーが、２５〜９５質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位から構成される（メタ）アクリレートコポリマーであることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項８】
ＵＳＰ（パドル、１００ｒｐｍ、ｐＨ６．８に緩衝）に準拠したｉｎ−ｖｉｔｒｏ条件下、４０％（ｖ／ｖ）のエタノールを添加した媒体および添加しない媒体中、次の特性：
・医薬活性成分が、４０％（ｖ／ｖ）のエタノールを添加しないと２０％未満の程度まで放出される場合、４０％（ｖ／ｖ）のエタノール添加した場合の放出速度の差が、４０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含まない対応する放出値の±１５％以下であること、
・医薬活性成分が、４０％（ｖ／ｖ）のエタノールを添加しないと２０〜８０％の程度まで放出される場合、４０％（ｖ／ｖ）のエタノールを添加した放出速度における差が、４０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含まない対応する放出値の±３０％以下であること、
を有することを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項９】
オピオイドが、モルヒネ、コデインおよびテバイン、ジアモルヒネ（ヘロイン）、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ニコモルフィン、メタドン、酢酸レボメタジル塩酸塩（ＬＡＡＭ）、ペチジン（メペリジン）、ケトベミドン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモルアミド、ベジトラミド、ピリトラミド、ペンタゾシンもしくはフェナゾシン、ヒドロモルヒネ、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、ブプレノルフィン、ヒドロモルホン、レボルファノール、トラマドール、チリジン、スフェンタニル、ペンタゾシン、ナルブフィン、メプタジノール、メペリジンもしくはフェンタニル、薬学的に許容される塩、遊離塩基もしくは遊離酸形態または前記物質の混合物を含むことを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項１０】
多粒子医薬品形態中に含まれるペレットの形態、例えば、圧縮錠、カプセル、サシェ、発泡錠または再構成可能な粉末の形態であることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項１１】
サブコートおよび／またはトップコートを備えていることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項１２】
全平均直径が１００〜３０００μｍの範囲である被覆ペレットの形態で存在することを特徴とする、請求項１に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項１３】
被覆ペレットが、１００〜７００μｍの範囲の全平均直径を有することを特徴とする、請求項１に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項１４】
被覆ペレットが、１４００〜３０００μｍの範囲の全平均直径を有することを特徴とする、請求項１に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項１５】
直接圧縮、乾燥、湿潤もしくは焼結顆粒の圧縮と、それに続く丸み付け、湿式もしくは乾式造粒または直接ペレット化または粉末の活性成分を含まないビーズもしくは中性コア（ノンパレイユ）もしくは活性成分含有粒子上への結合（粉末層化）およびポリマーコーティングの噴霧方法での適用または流動床造粒によって既知の方法で請求項１から１４までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物を製造するための方法。
【請求項１６】
エタノール含有飲料の同時もしくは連続摂取によって、経口摂取後に、含まれる医薬活性成分の放出が向上もしくは減少する危険性を低下させるための、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物の使用。
【請求項１７】
経口摂取の前にエタノール含有媒体を用いてｉｎ−ｖｉｔｒｏ抽出することによって、含まれる医薬活性成分の誤用の危険性を軽減するための、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、活性化合物の放出に対するエタノールの影響を受けにくい、麻薬（オピオイド）のｐＨ依存性制御放出医薬組成物に関する。
【０００２】
背景技術
ＵＳ２００３／０１１８６４１Ａ１は、抽出可能なオピオイドを含む経口医薬形態の乱用の可能性を減らす方法を記載している。この方法では、常用の家庭用溶媒、例えばイソプロピルアルコール、ウォッカ、白ワイン酢、湯または過酸化物、希釈アルコール中０．０１ＨＣｌを用いることによる活性化合物抽出に対する耐性が特に得られるはずである。活性化合物にマトリックス形成ポリマーおよびイオン交換体、例えば、スチレン−ジビニルベンゼンポリマーを微粉化形態で配合することが提案されている。イオン交換体は、活性化合物抽出に対する増大した耐性の機能に極めて重要である。マトリックス形成ポリマーは、明らかに医薬コアの構造付与剤としての働きをする。可能な物質の膨大なリストは、マトリックス形成ポリマーに対して特異的であり、なかでも、ポリメタクリレートも含む。好適なマトリックス形成剤は、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル−セルロースである。
【０００３】
ＵＳ２００４／００５２７３１Ａ１は、不適切な投与の結果としての乱用の可能性の減少に寄与するはずである医薬形態、特にオピオイド活性化合物に好適な医薬形態を記載している。親油性活性化合物変種を、水不溶性添加剤、例えば脂肪酸または架橋した水溶性多糖類と組み合わせることが提案されている。
【０００４】
ＵＳ２００５／０１６３８５６Ａ１は、溶媒中に溶解した後、不適切な投与をする結果としての乱用の可能性が減少したオキシコドン含有医薬品形態を用いる、疼痛に苦しむ患者の治療法を記載している。この目的を達成するために、活性化合物に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択されるマトリックス形成ポリマーを配合すべきである。
【０００５】
ＷＯ２００６／００２８８４Ａ１は、乱用に対する予防対策が講じられている経口投与形態であって、少なくとも５００Ｎの破壊抵抗を有するポリマー、特にポリアルキレンオキシドを含む経口投与形態を記載している。
【０００６】
ＷＯ２００６／０９４０８３Ａ１は、制御されたベンラファクシン放出特性を有する医薬品形態を記載している。エタノールの添加による乱用の可能性を減少させるために、活性化合物をゲル化架橋ポリマー、例えば、キサンタンのマトリックス中に組み入れる。さらに、疎水性ポリマー、とりわけポリメタクリレートを添加剤として添加することができる。
【０００７】
ＷＯ２００６／１２５４８３は、被覆医薬製剤を製造するためのポリマー混合物の使用および混合ポリマーコーティングを有する医薬製剤を記載している。ポリマー混合物は、標準的ポリマーを用いることによって達成できない、様々な薬剤成分のある治療的要件にあうように調整された、修飾された放出特性を提供することを目的とする。エタノール耐性医薬品形態についての指摘はない。実施例では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳとの５〜５０質量％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳの比での混合物でコーティングされた医薬品形態が記載されている。しかし、滑石は、実施例では使用されないか、または説明では本発明で使用されるような多量では推奨されていない。コアの質量に対して２〜２０質量％のコーティングの好適な厚さは、本発明で必要とされる厚さよりもはるかに薄い。
【０００８】
ＷＯ１９９４／００２２４３１Ａ１は、投与用の治療有効量のモルヒネを含む経口医薬製剤を記載している。これは、少なくとも５０の個別粒子からなり、個別粒子サイズは０．７〜１．４ｍｍの範囲である。各粒子は、バリア層でコーティングされたモルヒネの塩を含むコアを有する。バリア層は、１．０〜７．０の範囲のｐＨに実質的に依存しないコーティングバリア層を通して薬物を放出するために、エチルセルロース、アクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルおよび天然ワックスから合成されるコポリマー、ならびに可塑剤からなる群から選択される少なくとも１つの水不溶性成分を含む。得られるモルヒネの結果としての血清濃度は、前記製剤の単回投与後少なくとも１２時間での最大血清濃度の少なくとも５０％である。
【０００９】
ＵＳ２００７／０５３６９８は、水性アルコールとの同時摂取に関して改善された特性を示すオピオイド、例えばこれらに限定されないが、ヒドロモルフォンおよびオキシコドンの持続放出投与法を開示している。
【００１０】
ｐＨ依存性制御放出医薬組成物
ｐＨ依存性制御放出医薬組成物とは、薬学的に許容されるフィルム形成ポリマー、および場合によって他の薬学的に許容される賦形剤と配合された薬剤成分を含むオピオイドである医薬組成物を意味し、この医薬組成物は、薬剤成分のｐＨ依存性制御放出を示す。
【００１１】
ｐＨ依存性制御放出
薬剤成分のｐＨ依存性制御放出とは、約ｐＨ１〜約ｐＨ７の範囲で約１ｐＨ刻みの様々なｐＨ値で緩衝されたＵＳＰ媒体に対して、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解試験で医薬組成物がさらされる場合、ある時間間隔でこの媒体中に放出または溶解する薬剤成分の量が、様々なｐＨ値を有する媒体中で有意に異なることを意味する。
【００１２】
異なるｐＨ値を有する緩衝ＵＳＰ媒体は、当業者に周知である。異なるｐＨ値を有するＵＳＰ媒体は、例えば、ｐＨ１．２、ｐＨ２．０、ｐＨ５．８、ｐＨ６．８およびｐＨ７．４のｐＨ値を有し得る。ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解試験を．ＵＳＰ溶解装置、例えば、装置番号ＩＩ（パドル）、３７℃、溶解撹拌５０ｒｐｍで行うことができる。ある時間間隔は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０時間またはそれ以上であってよい。
【００１３】
異なるｐＨ値を有する媒体中の溶解速度は、異なるｐＨ値、ｐＨ１．２、２．０、４．５、６．８および７．４を有する媒体中で試験した場合に有意に異なる。
【００１４】
説明のために、本発明のｐＨ依存性制御放出挙動と対照的に、典型的なｐＨ非依存性制御放出挙動が、例えば、ＷＯ１９９４／０２２４３１Ａ１（特に、１３頁第５表参照）に示されている。
【００１５】
特に、本発明の医薬組成物のｐＨ放出挙動は、その胃抵抗性のためにｐＨ依存性であり、このことは、ｐＨ１．２のＵＳＰ媒体中で、２時間以内に１０％以下の薬剤成分が放出され、一方、さらに高いｐＨ値、例えばｐＨ７．４では、２時間以内で１０％を有意に超える薬剤成分が放出される。対照的に、ＷＯ１９９４／０２２４３１Ａ１（１３頁第５表参照）のｐＨ非依存性制御放出形態は、ｐＨ１．２またはｐＨ７．４緩衝媒体中、２時間後で、１５％の同じ放出速度を示す。
【００１６】
オピオイド
オピオイドは、本発明の意味では、人間もしくは哺乳動物の中枢神経系または胃腸管において見られるオピオイドレセプターと結合し、多少強力な麻酔効果を示す薬剤（オピオイド作動薬）を意味する。オピオイドと対照的に、オピオイド拮抗薬、例えばナロキソンなどもオピオイドレセプターと結合できるが、強力な麻酔効果は示さない。本発明の意味でのオピオイドは、アヘンアルカロイド、半合成オピオイドまたは完全に合成のオピオイドから選択されるオピオイドを含む。
【００１７】
本発明の意味でのオピオイドとしては、薬学的に許容される塩、アヘンアルカロイドの遊離塩基または遊離酸形態、半合成もしくは完全に合成のオピオイドが挙げられる。
【００１８】
薬学的に許容される塩としては、これらに限定されないが：
・金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；
・アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など；
・無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など；
・有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；
・有機酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；
・アミノ酸塩、例えばアルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられる。
【００１９】
アヘンアルカロイドの例は、モルヒネ、コデインおよびテバインを含む。
【００２０】
半合成オピオイドの例は、ジアモルヒネ（ヘロイン）、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、オキシモルホンおよびニコモルフィンを含む。
【００２１】
完全に合成のオピオイドの例は、メタドン、酢酸レボメタジル塩酸塩（ＬＡＡＭ）、ペチジン（メペリジン）、ケトベミドン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモルアミド、ベジトラミド、ピリトラミド、ペンタゾシンおよびフェナゾシンが挙げられる。
【００２２】
他のオピオイドは、当業者に既知である。本発明の実施において好適なオピオイドは、経口投与可能である。さらに好適なオピオイドは、モルヒネ、ヒドロモルヒネ、ヒドロコドン、オキシモルホンおよびオキシコドンを含む。他のオピオイドは、ブプレノルフィン、ヒドロモルホン、レボルファノール、トラマドール、チリジン、スフェンタニル、ペントゾシン（ｐｅｎｔｏｚｏｃｉｎｅ）、ナルブフィン、メプタジノール、メペリジンまたはフェンタニルである。
【００２３】
本発明の好適な実施形態において、医薬組成物は、ただ１つのオピオイド（オピオイド作動薬）を含み、他の活性成分を含まなくてもよい。
【００２４】
本発明の別の好適な実施形態において、医薬組成物は、様々なオピオイド（オピオイド作動薬）の混合物を含み得る。好ましくは、オピオイド混合物を除いて、オピオイドでないさらなる医薬活性成分は含まれなくてもよく、特にオピオイド拮抗薬は含まれなくてもよい。
【００２５】
本発明の別の好適な実施形態において、医薬組成物は、１以上のオピオイド（オピオイド作動薬）と１以上のオピオイド拮抗薬との混合物または組み合わせを含んでもよい。好ましくは、１つのオピオイドと１つのオピオイド拮抗薬との１つの組み合わせのみを含めることができる。オピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬との既知混合物または組み合わせは、例えば、ペンタゾシンとナロキソン、チリジンとナロキソンおよびモルヒネとナロキソンの組み合わせである（例えば、ＥＰ１８１０６７８Ａ１またはＵＳ２００７／０５３６９８参照）。
【００２６】
本発明の別の好適な実施形態において、医薬組成物は、好ましくは、オピオイド（オピオイド作動薬）である医薬活性成分と、妥当な場合、オピオイドでない別の医薬活性成分とを含む。
【００２７】
不活性無孔性滑剤
コーティング層はさらに、ポリマー混合物の乾燥質量基準で計算して、１１０〜２５０、好ましくは１４０〜２２０質量％の無孔性不活性滑剤を含むことができる。
【００２８】
滑剤（流動促進剤と呼ばれる場合もある）は、コーティング方法中にポリマー凝集の防止に役立つ、薬学的に許容される物質である。
【００２９】
シリカ粉末などの多孔質滑剤は、本発明の目的には好適ではない。多孔質構造は、おそらくは水性アルコール（エタノール）含有媒体によるコーティングの浸透の向上を促進する、毛管効果を起こす可能性がある。
【００３０】
不活性とは、滑剤が通常、他の物質と化学的に相互作用せず、水および／またはエタノール中に溶解しないか、またはごくわずかしか溶けないことを意味する。溶解しないか、またはごくわずかしか溶けないとは、溶質１質量部あたり、１０質量部を超える溶媒が必要であることを意味する。さらに、不活性無孔性滑剤は、コーティングのポリマー混合物のガラス転移温度に本質的に影響を及ぼさない。
【００３１】
エタノール含有水性媒体に対して耐性にするために十分な量でコーティング層に適用することができないグリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）などの滑剤は、それ自体、本発明の意味では好適でない。したがって、グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）は、本発明の意味で不活性でない。
【００３２】
無孔性不活性滑剤は、層状シリカ成分、顔料またはステアレート化合物であってよい。
【００３３】
不活性滑剤は、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムであってよい。不活性滑剤はＴｉＯ2であってよい。
【００３４】
不活性無孔性滑剤として最も好適なのは、タルクである。
【００３５】
エタノール耐性医薬製剤
エタノール耐性医薬製剤は、エタノールの存在下で有意に影響を受けない放出動態を有する製剤である。エタノール耐性は、近い将来、重要な登録条件になり得る。特にペレット上の従来型医薬コーティングは、アルコールに対して十分耐性でない。意外にも、不溶性および可溶性フィルム形成物質を併せ持つコーティングは、アルコールに対してより高い耐性を提供する。
【００３６】
エタノール耐性または場合によっては遅延製剤とも呼ばれるものは、アルコールを含まない媒体および４０％エタノールを含む同等の媒体（詳細は添付書類を参照）中６．８のｐＨで試験することから得られ、アルコールを含まない媒体中での放出が全投与量の２０％未満である場合、１５％未満の放出特性の差を維持し、全投与量の放出が２０％〜８０％の間である場合は、３０％未満の差を維持するというｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出データを比較することによって定義される。
【００３７】
目的および結果
本発明は、経口投与用制御放出医薬品形態に由来する。この種類の医薬品形態は、通常、腸を通過する間に、活性化合物をより多くまたはより長く持続放出させることを目的とする。医薬品形態の適切な製剤を用いることによって、血液レベルでの活性化合物濃度の初期増加後、血液レベルをできるだけ長く、治療的に最適な範囲に維持できるように試みる。特に、毒性効果を有する可能性がある過度に高い活性化合物の血中濃度レベルは、回避すべきである。
【００３８】
放出遅延製剤の経口医薬品形態の場合、胃液および腸液の、特にイオン強度および環境ｐＨの影響を、それ自体既知の方法で実質的に考慮すべきである。活性化合物の放出についてここで仮定される理想的比率を、一般的な生活習慣によって、不注意で、またはエタノールもしくはエタノール含有飲料の使用に関する患者の常習行為によって、変更できる点で問題がある。このような場合、実際には水性媒体に限って設計された医薬品形態が、大なり小なりの強度のエタノール含有媒体にさらされる。
【００３９】
経口遅延放出医薬品形態をアルコール性飲料中へ溶解するか、またはこれをアルコール性飲料と同時もしくは重複して摂取することが原因で、望ましくないか、または危険ですらある活性化合物放出の加速または遅延が起こり得る。ほとんどの場合、エタノールの存在は、成分の放出の加速につながる。このような加速が主な問題であるが、遅延は通常、それほど重大ではない。４０％のエタノールが存在しない場合の放出（％）に対して医薬活性成分全体の３０％を超える放出の加速または追加は危険とみなさなければならない。
【００４０】
全ての患者が制御放出医薬品形態とエタノール含有飲料との同時摂取の危険性に気づいているわけではないか、あるいは適切な警告、勧告もしくは推奨にしたがわないか、またはしたがうことができないので、その作用様式が、エタノールの存在によってできるだけ影響を受けないように経口遅延放出医薬品形態を設計することが目的である。
【００４１】
本発明のｐＨ依存性制御放出医薬組成物は、経口摂取前にエタノール含有媒体を用いたｉｎ−ｖｉｔｒｏ抽出によって含まれる医薬活性成分の誤用の危険性を軽減するためにも用いることができる。
【００４２】
本発明の目的は、明らかに、エタノール含有飲料を遅延放出医薬品形態とともに摂取することを奨励したり、薦めたり、または可能にすることではなく、故意または不注意の乱用の起こり得る致命的な結果を軽減または回避することである。ｉｎ−ｖｉｔｒｏとは、例えばウィスキーまたはウォッカなどの高パーセンテージのアルコール性飲料をグラス中の投与形態に添加することによるオピオイドの抽出によるなど、抽出が人間の体外で起こることを意味する。
【００４３】
発明の目的
ｉｎ−ｖｉｖｏ効果の予測可能性のためではなく、本発明は、客観的に理解できる測定基準としてｉｎ−ｖｉｔｒｏ状態に基づく。厳しい試験条件として、ＵＳＰ  Ｍｅｔｈｏｄ  １（バスケット）に準拠したｉｎ−ｖｉｔｒｏ条件（１００ｒｐｍ、４０％（ｖ／ｖ）エタノールを添加および添加しない媒体中、ｐＨ６．８（欧州薬局方（ＥＰ））に緩衝）を選択することができる。
【００４４】
本発明の１つの目的は、制御放出医薬組成物が以下の条件を満たす場合に解決される：
・ＵＳＰ  Ｍｅｔｈｏｄ  １（バスケット）に準拠した条件下（１００ｒｐｍ  ｐＨ６．８で緩衝（欧州薬局方））、医薬活性成分が４０％（ｖ／ｖ）エタノールを添加しない場合の、２０％未満の程度まで放出される場合、４０％（ｖ／ｖ）エタノールを添加した放出速度における差は、４０％（ｖ／ｖ）エタノールを含まない対応する放出値の±１５％を超えない。例えば、医薬活性成分が４０％（ｖ／ｖ）エタノールを添加しない場合の１８％の程度まで放出される条件下で、４０％（ｖ／ｖ）エタノールを添加した放出速度は、４０％（ｖ／ｖ）エタノールを含まない放出値と±１５％を超えて異ならず、このことは、３〜３３％の範囲であることを意味する。
【００４５】
・ＵＳＰ  Ｍｅｔｈｏｄ  １（バスケット）に準拠した条件下（１００ｒｐｍ、ｐＨ６．８で緩衝（欧州薬局方））、医薬活性成分が４０％（ｖ／ｖ）エタノールを添加しない場合の２０〜８０％の程度まで放出される場合、４０％（ｖ／ｖ）エタノールを添加した放出速度における差は、４０％（ｖ／ｖ）エタノールを含まない対応する放出値の±３０％を超えない。例えば、医薬活性成分が４０％（ｖ／ｖ）エタノールを添加しない場合の５０％の程度まで放出される条件下で、４０％（ｖ／ｖ）エタノールを添加した放出速度は、４０％（ｖ／ｖ）エタノールを含まない放出値の±３０％を超えて異ならず、このことは、２０〜８０％の範囲であることを意味する。
【００４６】
この条件を満たす制御放出医薬組成物は、不注意によるか、またはエタノールまたはエタノール含有飲料の使用に関する患者の常習行為による、活性化合物の危機的に加速された放出に対して耐性であると見なすことができる。
【００４７】
この状況は、本質的に、アルコール性飲料を制御放出医薬品形態の摂取と併せて、同時または連続して消費して、この医薬品形態が胃もしくは腸中で、強力なエタノール含有媒体にさらされることに関する。
【００４８】
測定法
放出される活性化合物の量（％）の測定は、例えば、各活性化合物に好適な波長でのオンラインＵＶ分光法によって行うことができる。この方法は、当業者に周知である。
【００４９】
活性化合物の放出は、ＵＳＰ、特にＵＳＰ  ２８−ＮＦ２３，Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ＜７１１＞，  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２（ｐａｄｄｌｅ），  Ｍｅｔｈｏｄ  ＜７２４＞  "Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｅｄ）  Ａｒｔｉｃｌｅｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄ"  ｃｏｒｒｅｃｔ  ｃｉｔａｔｉｏｎ  ｎｅｅｄｅｄ！）、Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ（１００ｒｐｍ、３７°Ｃ）、ｔｙｐｅ  Ｉ  ｂａｓｋｅｔに準拠し、以下の改変を加えて決定することができる：医薬品形態をまず、ｐＨ６．８で、人工腸液に相当するリン酸塩緩衝液（欧州薬局方（ＥＰ））を使用して試験する。エタノール含有水性媒体中の測定は、適切な量の３０％または好ましくは４０％の媒体中エタノール（ｖ／ｖ）を用いて実施する。
【００５０】
発明の詳細
本発明は、
ｐＨ依存性制御放出医薬組成物であって、
オピオイドである少なくとも１つの医薬活性成分を含み、医薬組成物の放出を制御する少なくとも１つのコーティング層でコーティングされたコアを含み、
コーティング層は、
ｉ）ポリマー混合物の乾燥質量に対して、４０〜９５、好ましくは５０〜８０質量％の少なくとも１つの水不溶性で、本質的に中性のビニルポリマー、および
ｉｉ）ポリマー混合物の乾燥質量に対して、５〜６０、好ましくは２０〜５０質量％の少なくとも１つのアニオン性ポリマーもしくはコポリマーであって、ｐＨ４．０未満の緩衝媒体中に不溶性であり、少なくともｐＨ７．０〜ｐＨ８．０の範囲で可溶性であるアニオン性ポリマーもしくはコポリマー
のポリマー混合物を含み、
このコーティング層が、ポリマー混合物の乾燥質量に基づいて計算して、１１０〜２５０、好ましくは１４０〜２２０質量％の無孔性不活性滑剤をさらに含み、このコーティングが、コアの質量に基づいて計算して、少なくとも６０質量％の量で存在することを特徴とする、ｐＨ依存性制御放出医薬組成物に関する。
【００５１】
コア
それ自体公知の方法で、活性成分含有コアまたはペレットコアは、ビニル（コ）ポリマーのコーティングのベースを形成する。ペレット化は、活性成分を含まない球（ノンパレイユ）または無コアペレット上で実施でき、ペレットコアを生成させることができる。まず、コアを有するか、または有さない丸い活性成分含有基質を生成させる。流動床方法を用いることによって、液体をプラセボペレットまたは他の好適な担体材料に適用することができ、溶媒または懸濁剤が蒸発する。製造方法にしたがって、乾燥工程を追加することができる。スプレー工程およびその後の乾燥を、意図する量の医薬活性成分が完全に適用されるまで、数回繰り返してもよい。
【００５２】
活性成分を、通例、有機溶媒または水中に入れ、混合する。混合物の満足できる噴霧性を保証するために、比較的低粘度の混合物を配合することが通常必要である。界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎを０．１〜２０、好ましくは０．５〜１０質量％の濃度で添加することは、表面張力を減少させるために有利であり得る。活性成分に加えて、さらなる医薬賦形剤：結合剤、例えばセルロースおよびその誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、保湿剤、崩壊促進剤、滑剤、崩壊剤、（メタ）アクリレート、デンプンおよびその誘導体、糖可溶化剤などを含むことができる。
【００５３】
適切な適用方法は、例えば、Ｂａｕｅｒ，  Ｌｅｈｍａｎｎ，  Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ，  Ｒｏｔｈｇａｎｇ  "Ｕｅｂｅｒｚｏｇｅｎｅ  Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎ"  ［Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｆｏｒｍｓ］  Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  Ｃｈａｐ．  ７，  ｐｐ．  １６５−１９６から公知である。
【００５４】
詳細は、テキストからさらに当業者には公知である。例えば：
−  Ｖｏｉｇｔ，  Ｒ．（１９８４）：Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ  ［Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ］；  Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ  −  Ｂｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ／Ｆｌｏｒｉｄａ  −  Ｂａｓｌｅ．
−  Ｓｕｃｋｅｒ，  Ｈ．，  Ｆｕｃｈｓ，  Ｐ．，  Ｓｐｅｉｓｅｒ，  Ｐ．：Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ  ［Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ］，  Ｇｅｏｒｇｅ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９９１）、特に、ｃｈａｐｔｅｒｓ  １５  ａｎｄ  １６，  ｐｐ．  ６２６  −６４２．
−  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ａ．，  Ｒ．（Ｅｄｉｔｏｒ），  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９８５），  Ｃｈａｐｔｅｒ  ８８，  ｐｐ．  １５６７−１５７３．
−  Ｌｉｓｔ，  Ｐ．  Ｈ．（１９８２）：Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｌｅｈｒｅ  ［Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｆｏｒｍ  Ｔｈｅｏｒｙ］，  Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ．を参照。
【００５５】
ペレットコアを、例えばローター凝集、沈殿またはスプレー方法などの方法、特に、超音波ボルテックススプレー方法によって丸めて、規定サイズ、例えば、５０〜１０００μｍの未被覆コアまたはペレットコアを得ることができる。これは、全コア体積を活性成分ローディングに利用可能であるという利点を有する。活性成分ローディングは、これによっても、不活性コアを有する実施形態に関して増加させることができる。
【００５６】
直接圧縮方法を用いて、ミニ錠剤のコアを製造することができる。
【００５７】
医薬活性成分に加えて、コアはさらなる医薬賦形剤：結合剤、例えばセルロースおよびその誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、湿潤剤、崩壊促進剤、滑剤、崩壊剤、デンプンおよびその誘導体、糖可溶化剤なども含むことができる。
【００５８】
医薬組成物の放出を制御するコーティング層
コアを、少なくとも１つ、好ましくは１以上、好ましくは唯一の、医薬組成物の放出を制御するコーティング層でコーティングする。コーティング層は、エタノール含有水性媒体に対する放出特性の耐性効果を付与する。医薬組成物の放出を制御するコーティング層は、コアを取り囲んでいるので、外側コーティング層とも呼ばれる。
【００５９】
（外側）コーティング層は、医薬組成物の放出を制御する。コーティング層は、エタノール含有水性媒体に対する放出特性の耐性という効果を与える。
【００６０】
コアの成分とコーティングの成分とが不適合である場合、絶縁サブコートをコアと（外側）コーティング層との間に適用することができる。
【００６１】
医薬組成物の放出を制御するコーティング層を、非機能的、好ましくは、放出特性に対して本質的に影響を及ぼさない水溶性トップコートでさらに被覆することができる。
【００６２】
活性成分含有コアまたはペレットコアの製造後、これらにスプレー方法でコーティング層を提供し、例えば被覆コアまたは被覆ペレットをそれぞれ得る。コーティングを、有機溶液、または好ましくは水性分散液からスプレー適用によって製造する。実施に関して、均一で無孔のコーティングが結果として得られることがここでは重要である。通例、被覆ペレットを、さらにその後数分間、噴霧適用後でコンディショニング方法が始まる前に、乾燥させる。通例、ポリマーコーティングは、薬学的に慣例的な賦形剤、例えば、放出剤または可塑剤を含む。
【００６３】
医薬組成物の放出を制御するコーティング層は、コアの質量に基づいて計算して、少なくとも６０質量％の量で存在する。コーティングは、好ましくはコアの質量に基づいて計算して、６０〜２００、さらに好ましくは７５〜１８０質量％の量で存在する。
【００６４】
コーティングの量は、約７５〜２００の範囲、好ましくは１００〜１５０μｍの範囲のコーティング層の平均厚さに対応することができる。
【００６５】
ペレット
制御放出医薬組成物は、好ましくは、全平均直径が１００〜２０００、好ましくは３００〜１０００μｍである被覆ペレットの形態で存在し得る。
【００６６】
本発明の制御放出医薬組成物は、全平均直径が１００〜３０００μｍの範囲である被覆ペレットの形態で存在することができる。
【００６７】
本発明の制御放出医薬組成物は、全平均直径が１００〜７００μｍの範囲である被覆ペレットの形態で存在することができる。
【００６８】
本発明の制御放出医薬組成物は、全平均直径が１４００〜３０００μｍの範囲である被覆ペレットの形態で存在することができる。
【００６９】
ミニ錠剤
制御放出医薬組成物は、好ましくは、被覆ミニ錠剤の形態で存在することができ、この場合、ミニ錠剤は１〜３ｍｍの平均直径を有する。
【００７０】
水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーまたはコポリマー
水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーまたはコポリマーは、１〜１４のｐＨ範囲全体にわたって水不溶性であり、水中で膨潤可能なだけであるポリマーまたはコポリマーを意味すると理解される。
【００７１】
ビニルポリマーは、（メタ）アクリルモノマーなどのビニル基を有するモノマーの重合に由来する。
【００７２】
本質的に中性とは、仮にあったとしても、ポリマーがごく少量のイオン基しか含まないという意味である。少量のイオン基が存在するとしても、このようなポリマーの物理化学的挙動は、イオン基を含まないポリマーの物理化学的挙動とほぼ同じである。本質的に中性とは、特に、ポリマーが、アニオンもしくはカチオン側基を有するモノマー残基を５質量％未満、４質量％未満、３質量％未満、２質量％未満または１質量％未満含むことを意味する。好ましくは、水不溶性中性ビニルポリマーもしくはコポリマーはカチオン基を含まない。最も好ましくは、水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーもしくはコポリマーは、イオン基を全く含まず、したがって、中性水不溶性ビニルポリマー（１００％中性）である。
【００７３】
特に、カチオン性第４アンモニウム基を含むモノマー残基５または１０質量％から構成される水不溶性（メタ）アクリルポリマー、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬタイプのものは、本発明の目的に適さない。その理由は、結果として得られる医薬組成物が、４０％エタノールの影響に対して十分耐性でないからである。
【００７４】
一般的に、唯一または１種の、水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーまたはコポリマーが、医薬組成物中に存在する。しかし、適切ならば、２以上の水不溶性ポリマーもしくはコポリマーまたはこのようなポリマーもしくはコポリマー種が、互いに同時に存在するか、または混合物で存在することも可能になる。
【００７５】
ポリ酢酸ビニル種の不溶性ポリマー
好適な水不溶性ポリマーは、ポリ酢酸ビニルポリマー種のもの、もしくはこれから誘導されるコポリマーである。
【００７６】
水不溶性ポリ酢酸ビニルタイプのポリマーまたはコポリマーの例は、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）、酢酸ビニル−ビニルピロリドン−コポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）である。
【００７７】
水不溶性（メタ）アクリルコポリマー
水不溶性（メタ）アクリルコポリマーのうち、中性または本質的に中性のメタクリレートコポリマーが本発明に好適である。
【００７８】
中性（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥタイプ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭタイプ）
中性または本質的に中性のメタクリレートコポリマーは、少なくとも９５質量％を越える程度まで、特に少なくとも９８質量％の程度まで、好ましくは少なくとも９９質量％の程度まで、特に少なくとも９９質量％の程度まで、さらに好ましくは１００質量％の程度までの、中性基、特にＣ1−Ｃ4アルキル基を有する（メタ）アクリレートモノマーからなる。
【００７９】
中性基を有する好適な（メタ）アクリレートモノマーは、例えば、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレートである。メチルメタクリレート、エチルアクリレートおよびメチルアクリレートが好適である。
【００８０】
アニオン性基を有するメタクリレートモノマー、例えばアクリル酸および／またはメタクリル酸は、５質量％未満、好ましくは２質量％以下、さらに好ましくは１または０．０５〜１質量％以下の少量で存在し得る。
【００８１】
好適な例は、２０〜４０質量％のエチルアクリレート、６０〜８０質量％のメチルメタクリレートおよび０〜５質量％未満、好ましくは０〜２または０．０５〜１質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭタイプ）から構成される、中性または実質的に中性の（メタ）アクリレートコポリマーである。
【００８２】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭは、３０質量％のエチルアクリレートおよび７０質量％のメチルメタクリレートのフリーラジカル重合した単位から構成されるコポリマーである。
【００８３】
ＷＯ０１／６８７６７に準拠した、１５．２〜１７．３のＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤１〜１０質量％を用いて分散液として製造された中性または本質的に中性のメチルアクリレートコポリマーが好適である。後者は、乳化剤（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭタイプ）による結晶構造の形成を伴う相分離がないという利点をもたらす。
【００８４】
しかし、ＥＰ１５７１１６４Ａ２にしたがって、対応する、少量の０．０５〜１質量％のモノオレフィン性不飽和Ｃ3−Ｃ8−カルボン酸を含む実質的に中性の（メタ）アクリレートコポリマーも、比較的少量、例えば０．００１〜１質量％のアニオン性乳化剤の存在下での乳化重合によって製造することができる。
【００８５】
好適な水不溶性ポリマーは、９５〜１００質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルおよび５質量％未満のアクリル酸またはメタクリル酸のフリーラジカル重合単位から構成されるコポリマーである。
【００８６】
水溶性アニオン性ポリマー
本発明の意味での水溶性アニオン性ポリマーとは、好適な緩衝媒体中、好ましくはＵＳＰもしくは欧州薬局方標準に準拠した緩衝媒体中に、ｐＨ５．０未満では不溶性であり、少なくともｐＨ７．０〜ｐＨ８．０の範囲、好ましくはｐＨ６．０〜８．０の範囲で可溶性であり、最も好ましくは、５．５〜８．０の範囲で可溶性であるポリマーである。ｐＨ７．０〜ｐＨ８．０の範囲で、好適な緩衝水性媒体中に可溶性であるほとんどのポリマーは、純水または脱塩水中に可溶性でない。
【００８７】
水溶性アニオン性セルロース誘導体
アニオン性セルロース誘導体は、天然のセルロース鎖ベースであり、アニオン性化合物で化学的に修飾されている。このポリマーは、部分的または全体的に、好ましくはアルカリイオンを用いて中和してもよい。アニオン性セルロース誘導体の例は、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）またはセルロースアセテートスクシネート（ＣＡＳ）である。
【００８８】
水溶性アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー
好適な水溶性アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、２５〜９５、好ましくは４０〜９５、特に６０〜４０質量％の、アクリル酸もしくはメタクリル酸のフリーラジカル重合したＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル、および７５〜５、好ましくは６０〜５、特に４０〜６０質量％の、アニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位から構成される。
【００８９】
記載した割合は、通常、合計すると１００質量％になる。しかし、さらに、本発明の本質的な特性を損なうか、または変更することなく、１０まで、または０〜１０、例えば１〜５質量％の範囲の少量のビニル共重合可能なさらなるモノマー、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートもしくはヒドロキシエチルアクリレートが存在することも可能である。しかし、ビニル共重合可能なさらなるモノマーが存在しないのが好適である。これらの明記したものを除くさらなるモノマーが、水溶性アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー中に存在しないのが、一般的に好適である。
【００９０】
アクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルは、特に、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。
【００９１】
アニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、例えば、アクリル酸であり、メタクリル酸が好適である。
【００９２】
好適なアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、４０〜６０質量％のメタクリル酸および６０〜４０質量％のメチルメタクリレートまたは６０〜４０質量％エチルアクリレートから構成されるものである（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＬもしくはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５タイプ）。
【００９３】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌは、５０質量％のメチルメタクリレートと５０質量％のメタクリル酸とのコポリマーである。腸液または疑似腸液中への特定活性成分放出開始のｐＨは、ｐＨ６．０であると記載できる。
【００９４】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５は、５０質量％のエチルアクリレートと５０質量％のメタクリル酸とのコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５は、３０質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５を含む分散液である。腸液もしくは疑似腸液中の特定活性成分放出開始のｐＨは、ｐＨ５．５であると記載できる。
【００９５】
同様に好適なのは、２０〜４０質量％のメタクリル酸および８０〜６０質量％のメチルメタクリレートから構成されるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーである（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓタイプ）。腸液もしくは疑似腸液中の特定活性成分放出開始のｐＨは、ｐＨ７．０であると記載できる。
【００９６】
好適な（メタ）アクリレートコポリマーは、１０〜３０質量％のメチルメタクリレート、５０〜７０質量％のメチルアクリレートおよび５〜１５質量％のメタクリル酸（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳタイプ）からなるものである。腸液もしくは疑似腸液中の特定活性成分放出開始のｐＨは、ｐＨ７．０と記載できる。
【００９７】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳは、２５質量％のメチルメタクリレート、６５質量％のメチルアクリレートおよび１０質量％のメタクリル酸から重合させたコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄは、３０質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳを含む分散液である。
【００９８】
さらに好適なのは、
２０〜３４質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸、
２０〜６９質量％のメチルアクリレートおよび
０〜４０質量％エチルアクリレートおよび／または必要に応じて、
０〜１０質量％のビニル共重合可能なさらなるモノマー
から構成されるコポリマーである。ただし、ＩＳＯ１１３５７−２、サブセクション３．３．３に準拠したこのコポリマーのガラス転移温度は、６０℃以下であるとする。この（メタ）アクリレートコポリマーは、その良好な破断時伸び特性のために、ペレットを圧縮して錠剤にするために特に好適である。
【００９９】
さらに好適なのは、
２０〜３３質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸、
５〜３０質量％のメチルアクリレートおよび
２０〜４０質量％エチルアクリレートおよび
１０〜３０質量％を超えるブチルメタクリレートおよび必要に応じて
０〜１０質量％のビニル共重合可能なさらなるモノマー（ここで、モノマーの割合は、合計して１００質量％になる）から構成されるコポリマーである。
ただし、ＩＳＯ１１３５７−２、サブセクション３．３．３（融点Ｔmg）に準拠したこのコポリマーのガラス転移温度は、５５〜７０℃であるとする。この種のコポリマーは、その良好な機械的特性のために、ペレットを圧縮して錠剤にするために特に好適である。
【０１００】
前記コポリマーは、特に、
２０〜３３、好ましくは２５〜３２、特に好ましくは、２８〜３１質量％のメタクリル酸もしくはアクリル酸（メタクリル酸が好ましい）、
５〜３０、好ましくは１０〜２８、特に好ましくは、１５〜２５質量％のメチルアクリレート、
２０〜４０、好ましくは２５〜３５、特に好ましくは、１８〜２２質量％エチルアクリレート、および
１０〜３０、好ましくは１５〜２５、特に好ましくは、１８〜２２質量％のブチルメタクリレートのフリーラジカル重合単位から構成され、
ここで、モノマー組成は、コポリマーのガラス転移温度が、５５〜７０℃、好ましくは５９〜６６、特に好ましくは、６０〜６５℃であるように選択される。
【０１０１】
ガラス転移温度とは、これに関しては、特に、ＩＳＯ１１３５７−２、サブセクション３．３．３に準拠した融点Ｔmgを意味する。測定は、可塑剤を添加せず、残留モノマー含有量（ＲＥＭＯ）が１００ｐｐｍ未満で、１０℃／分の加熱速度、窒素雰囲気下で行われる。
【０１０２】
コポリマーは、好ましくは、前記量範囲の、９０、９５または９９〜１００質量％のモノマーメタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルメタクリレートのみから基本的に構成される。
【０１０３】
しかし、これによって本質的な特性が必ずしも損なわれることなく、０〜１０、例えば、１〜５質量％の範囲の少量のビニル共重合可能なさらなるモノマー、例えば、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルピロリドン、ビニルマロン酸、スチレン、ビニルアルコール、酢酸ビニルおよび／またはその誘導体がさらに存在することが可能である。
【０１０４】
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの製造
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを、それ自体公知の方法で、モノマーのフリーラジカル重合によって製造することができる（例えば、ＥＰ０７０４２０７Ａ２およびＥＰ０７０４２０８Ａ２参照）。本発明のコポリマーは、それ自体既知の方法で、好ましくはアニオン性乳化剤の存在下、水性相中のフリーラジカル乳化重合によって、例えば、ＤＥ−Ｃ２１３５０７３に記載されている方法によって製造することができる。
【０１０５】
コポリマーを、フリーラジカル重合の従来型方法によって、連続的または不連続的（バッチ方法）により、フリーラジカル形成開始剤および、必要に応じて、溶液中に未希釈の分子量を調節するためのレギュレータの存在下、ビーズ重合またはエマルジョン中で製造することができる。平均分子量Ｍｗ（質量平均、例えば、溶液粘度を測定することによって決定）は、例えば、８００００〜１００００００（ｇ／モル）の範囲であってよい。水溶性開始剤および（好ましくはアニオン性）乳化剤の存在下、水性相中の乳化重合が好適である。
【０１０６】
バルク重合の場合、コポリマーは、圧壊、押出、造粒またはホットカットによって固体形態で得ることができる。
【０１０７】
（メタ）アクリレートコポリマーは、それ自体既知の方法で、フリーラジカルバルク、溶液、ビーズまたは乳化重合によって得られる。これらは、好適な粉砕、乾燥または噴霧方法によって、加工前に本発明の粒子サイズ範囲にしなければならない。これは、押出もしくは冷却ペレットの単なる圧壊またはホットカットによっておこなうことができる。
【０１０８】
粉末の使用は、他の粉末もしくは液体との混合物に関して特に有利であり得る。粉末を製造するために好適な装置は当業者に周知であり、例えば、エアジェットミル、回転ディスクミル、コンパートメントミルである。必要に応じて、適切な篩分ステップを含めることが可能である。工業的大規模に好適なミルは、例えば、約６バールのゲージ圧で作動する対向ジェットミル（Ｍｕｌｔｉ  Ｎｏ．４２００）である。
【０１０９】
部分中和
アニオン性ポリマーを、塩基によって部分的または完全に中和することができる。好適な塩基は、ＥＰ００８８９５１Ａ２もしくはＷＯ２００４／０９６１８５またはその派生文献に明記されているものである。特に：水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液（ＫＯＨ）、水酸化アンモニウムまたは有機塩基、例えば、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウムまたはアンモニアあるいは生理学的に許容されるアミン、例えばトリエタノールアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである。さらに好適なカチオン性有機塩基は、塩基性アミノ酸ヒスチジン、アルギニンおよび／またはリシンである。
【０１１０】
多粒子医薬品形態
本発明の制御放出医薬組成物は、例えば、圧縮錠、カプセル、サシェ、発泡錠または再構成可能な粉末の形態で、多粒子医薬品形態に含められたペレットの形態を有することができる。
【０１１１】
トップコートおよびサブコート
本発明の制御放出医薬組成物は、サブコートおよび／またはトップコートでさらにコーティングすることができる。
【０１１２】
サブコートは、コアと、医薬活性物質の放出を制御するコーティング層（制御層）との間に位置してもよい。サブコートは、コアの物質を、互いに不適合性であり得る制御層の物質から分離する機能を有し得る。サブコートは、放出特性に対して本質的に影響を及ぼさない。サブコートは、好ましくは本質的に水溶性であり、例えば、フィルム形成物質としてヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの物質から構成され得る。サブコート層の平均厚さは非常に薄く、例えば１５μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下である。
【０１１３】
トップコートも好ましくは本質的に水溶性である。トップコートは、医薬品形態を着色するか、または環境の影響、例えば、保存中の水分から保護する機能を有し得る。トップコートは、結合剤、例えば、多糖もしくはＨＰＭＣなどの水溶性ポリマー、またはサッカロースなどの糖化合物から構成されていてもよい。トップコートは、少量の顔料もしくは滑剤などの医薬賦形剤をさらに含んでもよい。トップコートは、放出特性に対して本質的に影響を及ぼさない。
【０１１４】
サブコートおよびトップコートという表現は、当業者に周知である。
【０１１５】
本発明の医薬品形態を製造するための方法
本発明の制御放出医薬組成物は、それ自体既知の方法で、薬学的に慣例的な方法、例えば直接圧縮、乾燥、湿潤もしくは焼結顆粒の圧縮とそれに続く丸み付け、湿式もしくは乾式造粒または直接ペレット化によるか、あるいは粉末（粉末層化）を、活性成分を含まないビーズもしくは中性コア（ノンパレイユ）または活性成分を含有する粒子上に結合させること、およびスプレー方法でポリマーコーティングを適用することによるか、または流動床造粒によって製造することができる。
【０１１６】
賦形剤／慣用の添加剤
コアは、医薬活性成分に加えて、賦形剤もしくは慣用の添加剤をそれぞれ当業者に既知の方法でさらに含んでもよい。
【０１１７】
コーティング層は、必須成分としてのポリマー混合物および無孔性不活性滑剤に加えて、賦形剤もしくは慣用の添加剤も、それぞれ当業者に既知の方法でさらに含むこともできる。
【０１１８】
賦形剤もしくは慣用の添加剤はそれぞれ、本明細書において開示する本発明のコアおよび外側コーティング層の機能に悪影響を及ぼさない量でのみ添加するべきである。ガイドラインとして、賦形剤もしくは慣用の添加剤は、例えば、本明細書において開示する実施例においてと類似した方法または同じ方法で使用することができる。
【０１１９】
薬学で慣例的な賦形剤は、慣用的添加剤とも呼ばれることがあるが、本発明の配合物に、好ましくは顆粒もしくは粉末の製造中に添加される。もちろん、用いられるすべての賦形剤もしくは慣用の添加剤が、毒物学的に許容でき、特に患者への危険性がなく医薬において使用可能であることが常に必要とされる。
【０１２０】
薬学において慣例的な用いられる量および賦形剤を医薬コーティングまたは層形成のために使用することは、当業者には周知である。薬学で慣用的で可能な賦形剤もしくは添加剤の例は、放出剤、顔料、安定剤、酸化防止剤、細孔形成物質、浸透促進剤、光沢剤、芳香剤または香味料である。これらは、加工助剤として機能し、信頼性があり、かつ再現性のある製造方法および良好な長期保存安定性を保証するか、または医薬品形態においてさらなる有利な特性を達成することを目的とする。これらは加工前にポリマー配合物に添加され、コーティングの浸透性に影響を及ぼす可能性があり、これを必要に応じてさらなる制御パラメータとして使用することが可能である。
【０１２１】
顔料：
顔料がさらに存在する場合、これらは好ましくはトップコートに添加される。コーティング剤に不適合な顔料を、特に、例えば撹拌することによって、例えば、（メタ）アクリレートコポリマーの乾燥質量に対して２０〜４００質量％の通常使用される量で分散液に直接添加すると、分散液の不安定化、凝固、不均一の兆候または同様の望ましくない効果をもたらし得るものである。さらに、使用される顔料は、もちろん、無毒で、医薬目的に好適である。これに関しては、例えば：Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｇｅｍｅｉｎｓｃｈａｆｔ，  Ｆａｒｂｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｅｒ  Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌ，  Ｈａｒａｌｄ，  Ｂｏｌｄｔ  Ｖｅｒｌａｇ  ＫＧ，  Ｂｏｐｐａｒｄ（１９７８）；  Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｒｕｎｄｓｃｈａｕ  ７４，  Ｎｏ．  ４，  ｐ．  １５６（１９７８）；  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆａｒｂｓｔｏｆｆｖｅｒｏｒｄｎｕｎｇ  ＡｍＦａｒｂＶ  ｏｆ  ２５．０８．１９８０を参照されたい。
【０１２２】
コーティング剤と不適合な顔料は、例えばアルミナ顔料である。不適合性顔料の例は、オレンジイエロー、コチニールレッドレーキ、アルミナ系有色顔料もしくはアゾ染料、スルホン酸染料、またはオレンジイエローＳ（Ｅ１１０、Ｃ．Ｉ．１５９８５、ＦＤ＆Ｃイエロー６）、インディゴカルミン（Ｅ１３２、Ｃ．Ｉ．７３０１５、ＦＤ＆Ｃブルー２）、タートラジン（Ｅ１０２、Ｃ．Ｉ．１９１４０、ＦＤ＆Ｃイエロー５）、ポンソー４Ｒ（Ｅ１２５、Ｃ．Ｉ．１６２５５、ＦＤ＆ＣコチニールレッドＡ）、キノリンイエロー（Ｅ１０４、Ｃ．Ｉ．４７００５、ＦＤ＆Ｃイエロー１０）、エリトロシン（Ｅ１２７、Ｃ．Ｉ．４５４３０、ＦＤ＆Ｃレッド３）、アゾルビン（Ｅ１２２、Ｃ．Ｉ．１４７２０、ＦＤ＆Ｃカルモイシン）、アマランス（Ｅ１２３、Ｃ．Ｉ．１６１８５、ＦＤ＆Ｃレッド２）、酸性ブリリアントグリーン（Ｅ１４２、Ｃ．Ｉ．４４０９０、ＦＤ＆ＣグリーンＳ）である。
【０１２３】
顔料について表示されたＥ番号は、ＥＵナンバリングに関連する。これに関しても、"Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｇｅｍｅｉｎｓｃｈａｆｔ，  Ｆａｒｂｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｅｒ  Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌ，  Ｈａｒａｌｄ  Ｂｏｌｄｔ  Ｖｅｒｌａｇ  ＫＧ，  Ｂｏｐｐａｒｄ（１９７８）；  Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｒｕｎｄｓｃｈａｕ  ７４，  Ｎｏ．  ４，  ｐ．  １５６（１９７８）；  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆａｒｂｓｔｏｆｆｖｅｒｏｒｄｎｕｎｇ  ＡｍＦａｒｂＶ  ｏｆ  ２５．０８．１９８０を参照されたい。ＦＤ＆Ｃ番号は：Ｕ．Ｓ．  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｆｏｏｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｃｏｌｏｒｓ：Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ  −  Ｔｉｔｌｅ  ２１  Ｃｏｌｏｒ  Ａｄｄｉｔｉｖｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ  Ｐａｒｔ  ８２，  Ｌｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ  Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌｌｙ  Ｌｉｓｔｅｄ  Ｃｏｌｏｒｓ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ（ＣＦＲ  ２１  Ｐａｒｔ  ８２）に記載されている、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）による食品、医薬品および化粧品の認可に関する。
【０１２４】
可塑剤
さらなる添加剤は、可塑剤であってもよい。可塑剤は、コーティング層に有利に添加することができる。通常の量は、例えば、層コーティング層の（メタ）アクリレートコポリマー基準で、０〜５０、好ましくは５〜２０質量％である。
【０１２５】
可塑剤は、種類（親油性もしくは親水性）および添加量に応じて、ポリマー層の機能性に影響を及ぼし得る。可塑剤は、ポリマーとの物理的相互作用によって、添加量に応じて、ガラス転移温度を低下させ、フィルム形成を促進する。好適な物質は、通常、１００〜２００００の分子量を有し、分子中に１以上の親水性基、例えば、ヒドロキシル、エステルもしくはアミノ基を含む。
【０１２６】
好適な可塑剤の例は、アルキルシトレート類、グリセロールエステル類、アルキルフタレート類、アルキルセバセート類、スクロースエステル類、ソルビタンエステル類、ジエチルセバセート、ジブチルセバセートおよびポリエチレングリコール２００〜１２０００である。好適な可塑剤は、トリエチルシトレート（ＴＥＣ）、アセチルトリエチルシトレート（ＡＴＥＣ）およびジブチルセバセート（ＤＢＳ）である。室温で通常、液体であるエステル類、例えばクエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸エステルもしくはヒマシ油についてもさらに言及すべきである。クエン酸およびセバシン酸のエステルが好適に使用される。
【０１２７】
可塑剤の配合物への添加は、既知の方法で、直接水溶液中に、または混合物の熱による予備処理後に行うことができる。可塑剤の混合物を用いることもできる。
【０１２８】
使用
本発明のｐＨ依存性制御放出医薬組成物を用いて、エタノール含有飲料の同時もしくは連続摂取（誤用）により、経口摂取後に含まれる医薬活性成分の放出が向上される危険性を低下させることができる。
【０１２９】
本発明のｐＨ依存性制御放出医薬組成物を使用して、経口摂取前にエタノール含有媒体を用いてｉｎ−ｖｉｔｒｏ抽出することによって、含まれる医薬活性成分の誤用の危険性を軽減することができる。
【０１３０】
実施例
モデル医薬品
硫酸モルヒネをモデル医薬品として使用して研究を行った。微粉化タルクを賦形剤として使用した。
【０１３１】
溶解研究
被覆ペレットを  ＵＳＰ  ２８−ＮＦ２３，  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ＜７１１＞，  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎに準拠して試験した。
【０１３２】
溶解パラメータ：
装置：ＵＳＰタイプ１（バスケット）
ＲＰＭ：１００／分
温度：３７．５＋０．５℃
溶解体積：５００ｍｌ
採取体積：ピペットを用い、媒体を補充することなく、５ｍｌを手作業で抜き取った。
【０１３３】
採取間隔：１．０時、２．０時、３．０時、４．０時、５．０時、６．０時、７．０時、８．０時、９．０時、１０．０時、１１．０時および１２．０時。
【０１３４】
検出様式：ＨＰＬＣ
溶解媒体１：
リン酸塩緩衝塩溶液ｐＨ６．８（欧州薬局方＝ＥＰ）
溶解媒体２：
リン酸塩緩衝塩溶液ｐＨ６．８、ＥＰ（３０％ｖ／ｖアルコールを含む）−０．９ｇのＫＨ2ＰＯ4、１．８ｇのＫ2ＨＰＯ4、７．６５ｇのＮａＣｌと６３０ｍｌの脱塩水および２７０ｍｌのアルコール。
【０１３５】
溶解媒体３：
リン酸塩緩衝塩溶液ｐＨ６．８、ＥＰ（４０％ｖ／ｖアルコールを含む）−０．９ｇのＫＨ2ＰＯ4、１．８ｇのＫ2ＨＰＯ4、７．６５ｇのＮａＣｌと５４０ｍｌの脱塩水および３６０ｍｌのアルコール。
【０１３６】
コポリマー
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥは、３０質量％のエチルアクリレートおよび７０質量％のメチルメタクリレートのフリーラジカル重合単位から構成されるコポリマーである。
【０１３７】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳは、２５質量％のメチルメタクリレート、６５質量％のメチルアクリレートおよび１０質量％のメタクリル酸のフリーラジカル重合単位から構成されるコポリマーである。
【０１３８】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５は、５０質量％のエチルアクリレートおよび５０質量％のメタクリル酸のフリーラジカル重合単位から構成されるコポリマーである。
【０１３９】
配合の詳細
４００〜６００ミクロンのコア（糖球など）に流動床プロセッサー中、ボトムスプレーを用いて硫酸モルヒネ五水和物をロードした。ポリビニルピロリドンを結合剤として使用した。
【０１４０】
コーティング懸濁液製造：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散液を、穏やかに撹拌しながら、好適な容器中に混合する。滑剤および様々なポリマーを、高剪断力を加えながら、水中に溶解または分散させる。
【０１４１】
滑剤懸濁液を、穏やかに撹拌しながらＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散液中に注ぐ。コーティング方法全体にわたって撹拌を続ける。
【０１４２】
コーティング方法：
３００ｇの医薬品層状ペレットを適切な条件下、すなわち、適切には、コア１ｋｇあたり２０ｇ／分のコーティング懸濁液の噴霧速度、適切には２５〜２８℃の床温度で、流動床装置中、様々なコーティング懸濁液でコーティングした。コーティング後、ペレットを、５０℃で１時間、流動床プロセッサー中で流動化させた。
【０１４３】
実施例１（比較例）
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／Ｔａｌｃ（２００％ｗ／ｗのポリマー）／９０％ｗ／ｗのコーティング層による質量増加
３００ｇのコアに関するコーティング懸濁液の配合の詳細
【表１】
2010539197.tif 000002
【０１４４】
手順：
３００ｇの硫酸モルヒネペレットを、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ（９０％ｗ／ｗのレベル）とコーティング懸濁液中不活性無孔性滑剤として２００％ｗ／ｗタルクとでコーティングした。コーティングを流動床プロセッサー中、通常の方法パラメータを用いて実施した。
【０１４５】
溶解結果：
リン酸塩緩衝塩溶液ｐＨ６．８、ＥＰおよび３０％ｖ／ｖアルコールを含む対応するアルコール性媒体中の比較放出特性
【表２】
2010539197.tif 000003
【０１４６】
推論：
被覆ペレットは、３０％ｖ／ｖのレベルのアルコールでも耐性を示さず、４０％のエタノールに対して耐性でないと予想されるので、本発明のポリマーの組み合わせを適用しなかった。
【０１４７】
実施例２（比較例）
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ−ＨＰＭＣ（９４：６）／タルク（２００％ｗ／ｗのポリマー）／１０５％ｗ／ｗのコーティング層による質量増加
３００ｇのコア用コーティング懸濁液配合の詳細
【表３】
2010539197.tif 000004
【０１４８】
手順：
硫酸モルヒネペレットを、２００％ｗ／ｗのタルクをコーティング懸濁液中不活性無孔性滑剤として含むＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄと組み合わせたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（５ｃｐｓ）でコーティングした。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ乾燥物質のヒドロキシルプロピルメチルセルロースに対する比は、９４．３％：５．７％であった。コーティングを、流動床プロセッサー中、通常の方法パラメータを用いて実施した。
【０１４９】
溶解結果：
リン酸塩緩衝塩溶液ｐＨ６．８（ＥＰ）および３０％ｖ／ｖアルコールを含む対応するアルコール性媒体中での比較放出特性
【表４】
2010539197.tif 000005
【０１５０】
推論：
被覆ペレットは、３０％ｖ／ｖのレベルのアルコールでも耐性を示さず、したがって４０％のエタノールに対しても耐性を示さないと予想され、水溶性ポリマー（ＨＰＭＣ）はアニオン性でなく、中性であった。
【０１５１】
実施例３（比較例）
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（１：９）／タルク（２００％ｗ／ｗのポリマー）／１０５％ｗ／ｗのコーティング層による質量増加
３００ｇのコアについてのコーティング懸濁液配合の詳細
【表５】
2010539197.tif 000006
【０１５２】
手順：
硫酸モルヒネペレットを、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０ＤとＥＵＤＲＡＧＩＴ  （登録商標）ＦＳ３０Ｄとの混合物で、２００％ｗ／ｗタルクをコーティング懸濁液中不活性無孔性滑剤として使用してコーティングした。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ乾燥物質とＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ乾燥物質との比は、１０％：９０％であった。コーティングを流動床プロセッサー中、通常の方法パラメータを用いて実施した。
【０１５３】
溶解結果：
リン酸塩緩衝塩溶液ｐＨ６．８、ＥＰおよび３０％ｖ／ｖアルコールを含む対応するアルコール性媒体中の比較放出特性
【表６】
2010539197.tif 000007
【０１５４】
推論：
被覆ペレットは、３０％ｖ／ｖのレベルのアルコールでも耐性を示さず、４０％のエタノールに対して耐性でないと予想されるので、中性メタクリレートコポリマーの濃度は非常に低かった。
【０１５５】
実施例４（比較例）
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（５．５：４．５）／タルク（１００％ｗ／ｗのポリマー）／７０％ｗ／ｗのコーティング層による質量増加
３００ｇのコアについてのコーティング懸濁液配合の詳細
【表７】
2010539197.tif 000008
【０１５６】
手順：
硫酸モルヒネペレットを、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０ＤとＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄとの混合物で、１００％ｗ／ｗタルクをコーティング懸濁液中不活性無孔性滑剤として使用してコーティングした。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ乾燥物質とＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ乾燥物質との比は、５５％：４５％であった。コーティングを流動床プロセッサー中、通常の方法パラメータを用いて実施した。
【０１５７】
溶解結果：
リン酸塩緩衝塩溶液ｐＨ６．８、ＥＰおよび４０％ｖ／ｖアルコールを含む対応するアルコール性媒体中での比較放出特性
【表８】
2010539197.tif 000009
【０１５８】
推論：
被覆ペレットは、４０％ｖ／ｖレベルのアルコール中で耐性を示さず、したがって、無孔性不活性滑剤のレベルが非常に低かった。
【０１５９】
実施例５（比較例）
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５（７：３）／タルク（１５０％ｗ／ｗのポリマー）／５０％ｗ／ｗのコーティング層による質量増加
３００ｇのコアについてのコーティング懸濁液配合の詳細
【表９】
2010539197.tif 000010
【０１６０】
手順：
硫酸モルヒネペレットを、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥとＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５との組み合わせで、１５０％ｗ／ｗのタルクをコーティング懸濁液中不活性無孔性滑剤として使用して、コーティングした。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ乾燥物質とＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５乾燥物質（＝ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５）との比は７０％：３０％であった。コーティングを流動床プロセッサー中、通常の方法パラメータを用いて実施した。
【０１６１】
溶解結果：
リン酸塩緩衝塩溶液ｐＨ６．８、ＥＰおよび４０％ｖ／ｖアルコールを含む対応するアルコール性媒体中での比較放出特性
【表１０】
2010539197.tif 000011
【０１６２】
推論：
被覆ペレットは、４０％ｖ／ｖレベルのアルコール中で耐性を示さず、したがって、コーティングレベルが非常に低かった。
【０１６３】
実施例６（比較例）
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５（３．５：６．５）／タルク（２００％ｗ／ｗのポリマー）／１０５％ｗ／ｗのコーティング層による質量増加
３００ｇのコアについてのコーティング懸濁液配合の詳細
【表１１】
2010539197.tif 000012
【０１６４】
手順：
硫酸モルヒネペレットを、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥとＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５との組み合わせで、２００％ｗ／ｗのタルクをコーティング懸濁液中不活性無孔性滑剤として使用して、コーティングした。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ乾燥物質とＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５乾燥物質（＝ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５）との比は３５％：６５％であった。コーティングを流動床プロセッサー中、通常の方法パラメータを用いて実施した。
【０１６５】
溶解結果：
リン酸塩緩衝塩溶液ｐＨ６．８、ＥＰおよび４０％ｖ／ｖアルコールを含む対応するアルコール性媒体中での比較放出特性
【表１２】
2010539197.tif 000013
【０１６６】
推論：
被覆ペレットは、４０％ｖ／ｖレベルのアルコール中で耐性を示さず、したがって、不溶性ポリマーＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０のレベルが非常に低かった。
【０１６７】
実施例７
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（８：２）／タルク（２００％ｗ／ｗのポリマー）／１０５％ｗ／ｗのコーティング層による質量増加
３００ｇのコアについてのコーティング懸濁液配合の詳細
【表１３】
2010539197.tif 000014
【０１６８】
手順：
硫酸モルヒネペレットを、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥとＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳとの組み合わせで、１００％ｗ／ｗのタルクをコーティング懸濁液中不活性無孔性滑剤として使用して、コーティングした。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ乾燥物質とＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ乾燥物質との比は８０％：２０％であった。コーティングを流動床プロセッサー中、通常の方法パラメータを用いて実施した。
【０１６９】
溶解結果：
リン酸塩緩衝塩溶液ｐＨ６．８、ＥＰおよび３０％ｖ／ｖアルコールを含む対応するアルコール性媒体の中での比較放出特性
【表１４】
2010539197.tif 000015
【０１７０】
推論：
３０％ｖ／ｖヒドロ−アルコール性溶解媒体中で試験した被覆ペレットの放出特性値は、アルコールを含まない溶解媒体中で試験した被覆ペレットの放出特性と比較した場合、全ての時点で耐性であった。
【０１７１】
リン酸塩緩衝塩溶液ｐＨ６．８、ＥＰおよび４０％ｖ／ｖアルコールを含む対応するアルコール性媒体中での比較放出特性
【表１５】
2010539197.tif 000016
【０１７２】
推論：
４０％ｖ／ｖヒドロ−アルコール性溶解媒体中で試験した被覆ペレットの放出特性値は、アルコールを含まない溶解媒体中で試験した被覆ペレットの放出特性と比較した場合、全ての時点で耐性であった。
【０１７３】
実施例８
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（７：３）／タルク（２００％ｗ／ｗのポリマー）／１０５％ｗ／ｗのコーティング層による質量増加
３００ｇのコアについてのコーティング懸濁液配合の詳細
【表１６】
2010539197.tif 000017
【０１７４】
手順：
硫酸モルヒネペレットを、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥとＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳとの組み合わせで、２００％ｗ／ｗのタルクをコーティング懸濁液中不活性無孔性滑剤として使用して、コーティングした。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ乾燥物質とＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ乾燥物質との比は７０％：３０％であった。コーティングを流動床プロセッサー中、通常の方法パラメータを用いて実施した。
【０１７５】
溶解結果：
リン酸塩緩衝塩溶液ｐＨ６．８、ＥＰおよび３０％ｖ／ｖアルコールを含む対応するアルコール性媒体の中での比較放出特性
【表１７】
2010539197.tif 000018
【０１７６】
推論：
３０％ｖ／ｖヒドロ−アルコール性溶解媒体中で試験した被覆ペレットの放出特性値は、アルコールを含まない溶解媒体中で試験した被覆ペレットの放出特性と比較した場合、全ての時点で耐性であった。
【０１７７】
リン酸塩緩衝塩溶液ｐＨ６．８、ＥＰおよび４０％ｖ／ｖアルコールを含む対応するアルコール性媒体中での比較放出特性
【表１８】
2010539197.tif 000019
【０１７８】
推論：
４０％ｖ／ｖヒドロ−アルコール性溶解媒体中で試験した被覆ペレットの放出特性値は、アルコールを含まない溶解媒体中で試験した被覆ペレットの放出特性と比較した場合、全ての時点で耐性であった。
【０１７９】
実施例９
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（５．５：４．５）／タルク（２００％ｗ／ｗのポリマー）／１０５％ｗ／ｗのコーティング層による質量増加
３００ｇのコアについてのコーティング懸濁液配合の詳細
【表１９】
2010539197.tif 000020
【０１８０】
手順：
硫酸モルヒネペレットを、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥとＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳとの組み合わせで、２００％ｗ／ｗのタルクをコーティング懸濁液中不活性無孔性滑剤として使用して、コーティングした。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ乾燥物質とＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ乾燥物質との比は５５％：４５％であった。コーティングを流動床プロセッサー中、通常の方法パラメータを用いて実施した。
【０１８１】
溶解結果：
リン酸塩緩衝塩溶液ｐＨ６．８、ＥＰおよび３０％ｖ／ｖアルコールを含む対応するアルコール性媒体の中での比較放出特性
【表２０】
2010539197.tif 000021
【０１８２】
推論：
３０％ｖ／ｖヒドロ−アルコール性溶解媒体中で試験した被覆ペレットの放出特性値は、アルコールを含まない溶解媒体中で試験した被覆ペレットの放出特性と比較した場合、全ての時点で耐性であった。
【０１８３】
リン酸塩緩衝塩溶液ｐＨ６．８、ＥＰおよび４０％ｖ／ｖアルコールを含む対応するアルコール性媒体中での比較放出特性
【表２１】
2010539197.tif 000022
【０１８４】
推論：
４０％ｖ／ｖヒドロ−アルコール性溶解媒体中で試験した被覆ペレットの放出特性値は、アルコールを含まない溶解媒体中で試験した被覆ペレットの放出特性と比較した場合、全ての時点で耐性であった。
【０１８５】
ｐＨ依存性を明らかにするための溶解研究
アルコール耐性配合物のｐＨ依存性および様々なｐＨのアルコール性溶解媒体中でのこれらの耐性を示す。
【０１８６】
（１）実施例９における配合物を、０．１ＮのＨＣｌ、ＵＳＰ（ｐＨ＝１．２）中で２時間、および４０％ｖ／ｖのアルコールを含むその対応するアルコール性媒体中で分析した。
【０１８７】
【表２２】
2010539197.tif 000023
【０１８８】
（２）実施例９の配合物を、０．０１ＮのＨＣｌ、ＵＳＰ（ｐＨ＝２．０）中２時間、および４０％ｖ／ｖのアルコールを含むその対応するアルコール性媒体中で分析した。
【０１８９】
【表２３】
2010539197.tif 000024
【０１９０】
（３）実施例９の配合物を、ｐＨ４．５、ＵＳＰ溶解媒体中で２時間、および４０％ｖ／ｖのアルコールを含むその対応するアルコール性媒体中で分析した。
【０１９１】
【表２４】
2010539197.tif 000025
【０１９２】
（４）実施例９の配合物を、ｐＨ６．８、ＵＳＰ溶解媒体中で１２時間、および４０％ｖ／ｖのアルコールを含むその対応するアルコール性媒体中で分析した。
【０１９３】
【表２５】
2010539197.tif 000026
【０１９４】
（５）実施例９の配合物を、ｐＨ７．４、ＵＳＰ溶解媒体中で１２時間、および４０％ｖ／ｖのアルコールを含むその対応するアルコール性媒体中で分析した。
【０１９５】
【表２６】
2010539197.tif 000027
【０１９６】
推論：
放出特性によって、被覆ペレットはｐＨ依存性であることが立証される。４０％ｖ／ｖのヒドロ−アルコール性溶解媒体中で試験した被覆ペレットの放出特性値は、アルコールを含まない溶解媒体中で試験したコーティングされたペレッ
トの放出特性と比較した場合、すべての時点で耐性であった。
【０１９７】
実施例１０
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５（７：３）／タルク（１２５％ｗ／ｗのポリマー）／７９％ｗ／ｗのコーティング層による質量増加
３００ｇのコアについてのコーティング懸濁液配合の詳細
【表２７】
2010539197.tif 000028
【０１９８】
手順：
硫酸モルヒネペレットを、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥとＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５との組み合わせで、１２５％ｗ／ｗのタルクをコーティング懸濁液中不活性無孔性滑剤として使用して、コーティングした。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ乾燥物質とＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５乾燥物質（ＥＵＤＲＡＧＩＴ(登録商標)Ｌ１００−５５）との比は７０％：３０％であった。コーティングを流動床プロセッサー中、通常の方法パラメータを用いて実施した。
【０１９９】
溶解結果：
リン酸塩緩衝塩溶液ｐＨ６．８、ＥＰおよび４０％ｖ／ｖアルコールを含む対応するアルコール性媒体の中での比較放出特性
【表２８】
2010539197.tif 000029
【０２００】
推論：
４０％ｖ／ｖヒドロ−アルコール性溶解媒体中で試験した被覆ペレットの放出特性値は、アルコールを含まない溶解媒体中で試験した被覆ペレットの放出特性と比較した場合、全ての時点で耐性であった。
【０２０１】
実施例１１
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（７：３）／タルク（２００％ｗ／ｗのポリマー）／１６５％ｗ／ｗのコーティング層による質量増加
３００ｇのコアについての５５％ｗ／ｗコーティング懸濁液配合の詳細
【表２９】
2010539197.tif 000030
【０２０２】
手順：
硫酸モルヒネペレットを、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０ＤとＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄとの混合物（７：３比）で、２００％ｗ／ｗのタルクをコーティング懸濁液中滑剤として使用してコーティングした。コーティングを流動床プロセッサー中、通常の方法パラメータを用いて実施した。
【０２０３】
溶解結果：
リン酸塩緩衝塩溶液ｐＨ６．８、ＥＰおよび３０％ｖ／ｖアルコールを含む対応するアルコール性媒体中での比較放出特性
【表３０】
2010539197.tif 000031
【０２０４】
推論：
３０％ｖ／ｖヒドロ−アルコール性溶解媒体中で試験した被覆ペレットの放出特性値を、アルコールを含まない溶解媒体中で試験した被覆ペレットの放出特性と比較した場合、全ての時点で耐性であった。
【０２０５】
溶解結果：
リン酸塩緩衝塩溶液ｐＨ６．８、ＥＰおよび４０％ｖ／ｖアルコールを含む対応するアルコール性媒体中での比較放出特性。
【０２０６】
【表３１】
2010539197.tif 000032
【０２０７】
推論：
４０％ｖ／ｖヒドロ−アルコール性溶解媒体中で試験した被覆ペレットの放出特性値を、アルコールを含まない溶解媒体中で試験した被覆ペレットの放出特性と比較した場合、全ての時点で耐性であった。
【０２０８】
実施例１２（比較例）
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、７：３／滑剤：グリセリルモノステアレート（ＧＭＳ）（５０％ｗ／ｗのポリマー）／８４％ｗ／ｗコーティング／コア
３００ｇのコアについてのコーティング懸濁液配合の詳細
【表３２】
2010539197.tif 000033
【０２０９】
手順：
硫酸モルヒネペレットは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０ＤとＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄとの混合物（７：３比）で、５０％ｗ／ｗのグリセリルモノステアレートをコーティング懸濁液中滑剤として使用してコーティングされていると考えられた。コーティングは、流動床プロセッサーにおいて通常の方法パラメータを用いて適用されることが意図されていた。
【０２１０】
注：
医薬がロードされたペレットのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０ＤとＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄとの組み合わせと、コーティング懸濁液中滑剤としての５０％ｗ／ｗのＧＭＳを用いたコーティングは、ノズルが詰まるために実際には実施不可能であった。
【国際調査報告】
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