(57)【要約】  神経刺激器の実施形態は、神経刺激送出システムと、神経刺激送出システムに動作可能に接続されたコントローラとを含む。神経刺激送出システムは、迷走神経内の求心性軸索と遠心性軸索の両方を非選択的に刺激するようになっている。コントローラは、所定のスケジュールに従って神経刺激送出システムからの神経刺激を制御するための神経刺激スケジューラを含む。所定のスケジュールは、神経刺激に対する生理的慣れを回避するように選択された値を有する少なくとも１つのパラメータを含む。パラメータ（複数可）は、所定の治療期間についての所定の治療継続時間パラメータ、および、断続的神経刺激についてのオン／オフタイミングに関連する所定の断続的神経刺激パラメータからなるパラメータの群から選択される少なくとも１つのパラメータを含む。
2010536481.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経刺激のための装置であって、
迷走神経内の求心性軸索と遠心性軸索の両方を非選択的に刺激すべく構成されている神経刺激送出システムと、
前記神経刺激送出システムに動作可能に接続されたコントローラであって、所定のスケジュールに従って前記神経刺激送出システムからの神経刺激を制御するための神経刺激スケジューラを有している、コントローラとを備え、
前記所定のスケジュールは、前記神経刺激に対する生理的慣れを回避するように選択された値を有する少なくとも１つのパラメータを有し、前記少なくとも１つのパラメータは、
所定の治療期間についての所定の治療継続時間パラメータ、および、
断続的神経刺激についてのオン／オフタイミングに関連する所定の断続的神経刺激パラメータ
からなるパラメータの群から選択される少なくとも１つのパラメータである、神経刺激のための装置。
【請求項２】
前記神経刺激送出システムおよび前記コントローラは、埋め込み型デバイスの一部を形成し、前記コントローラは、前記少なくとも１つのパラメータをプログラムするための、外部デバイスからのプログラミング命令を受信すべく構成されている、請求項１に記載の神経刺激のための装置。
【請求項３】
前記少なくとも１つのパラメータは、前記所定の治療継続時間パラメータであり、前記所定の治療継続時間パラメータは、前記所定の治療期間内の各神経刺激列を説明して、総合治療時間についてのインジケータを提供する、請求項１に記載の神経刺激のための装置。
【請求項４】
前記所定の治療期間はほぼ１日である、請求項３に記載の神経刺激のための装置。
【請求項５】
前記所定の治療継続時間パラメータは、前記所定の治療期間についての最小治療継続時間を表し、前記装置は、前記所定の治療継続時間パラメータを調整し、および、前記調整された治療継続時間パラメータを、前記最小治療継続時間以上の値に制限する、請求項３に記載の神経刺激のための装置。
【請求項６】
前記最小治療継続時間は、１日当たりほぼ８時間の治療である、請求項５に記載の神経刺激のための装置。
【請求項７】
前記少なくとも１つのパラメータは、治療継続時間に相当する前記所定の治療継続時間パラメータであり、前記装置はさらに、前記治療継続時間中に断続的治療または連続的治療を送出する、請求項３に記載の神経刺激のための装置。
【請求項８】
前記少なくとも１つのパラメータは前記所定の断続的神経刺激パラメータであり、前記断続的神経刺激パラメータは所定のデューティサイクルを有する、請求項１に記載の神経刺激のための装置。
【請求項９】
前記少なくとも１つのパラメータは、所定の刺激期間についての制限をさらに有し、前記デューティサイクルは、前記神経刺激信号がその間に送出される前記所定の刺激期間のパーセンテージに相当する、請求項８に記載の神経刺激のための装置。
【請求項１０】
前記所定の刺激期間は、ほぼ１分であり、前記神経刺激信号を送出することは、全ての
刺激期間においてほぼ１０秒の間、前記神経刺激信号を送出することである、請求項９に記載の神経刺激のための装置。
【請求項１１】
前記所定のデューティサイクルは、ほぼ５０％未満である、請求項８に記載の神経刺激のための装置。
【請求項１２】
前記所定のデューティサイクルは、ほぼ２５％未満である、請求項８に記載の神経刺激のための装置。
【請求項１３】
前記所定のデューティサイクルは、ほぼ１０％〜２０％の範囲内にある、請求項８に記載の神経刺激のための装置。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのパラメータは、前記所定の治療継続時間パラメータと前記所定の断続的神経刺激パラメータの両方を含む、請求項１に記載の神経刺激のための装置。
【請求項１５】
治療入力または治療フィードバックを受信するための少なくとも１つのポートをさらに備え、前記コントローラは、前記入力または前記フィードバックを使用して、前記神経刺激の強度を自動的に調整すべく構成されている、請求項１に記載の神経刺激のための装置。
【請求項１６】
前記神経刺激信号はパルス例を有し、前記強度を調整することにおいては、振幅、周波数、またはパルス列のパルス幅の少なくとも１つを調整する、請求項１５に記載の神経刺激のための装置。
【請求項１７】
前記強度を調整することにおいては、前記少なくとも１つのパラメータによって許容される制限内で前記スケジュールを調整する、請求項１５に記載の神経刺激のための装置。
【請求項１８】
前記迷走神経刺激治療は、心不全治療、高血圧治療、またはリモデリング治療から選択される治療である、請求項１に記載の神経刺激のための装置。
【請求項１９】
前記所定のスケジュール内ではさらに、所定のプロトコルに従って前記神経刺激信号の強度を変え、前記所定のプロトコルは、脈圧を模倣するように選択される、請求項１に記載の神経刺激のための装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、一般に、医療デバイスに関し、より詳細には、神経刺激を送出し、神経刺激に対する生理的慣れを回避するシステム、デバイス、および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経刺激は、多数の状況についての治療として提案されてきた。神経刺激治療の例は、睡眠呼吸障害などの呼吸問題、高血圧を処置するなどのための血圧制御、心臓調律管理、心筋梗塞および虚血、心不全、てんかん、うつ病、疼痛、片頭痛
、摂食障害、および肥満のための神経刺激治療を含む。神経刺激治療は、断続的神経刺激を含みうる。
【０００３】
２００６年欧州心臓病学会会議において、Ｄｅ  Ｆｅｒｒａｒｉ等は、心不全患者における長期的な迷走神経刺激調査のある調査による予備結果を示した。予備結果において、Ｃｌａｓｓ  ＩＩＩの心不全患者が、心拍数を低減するようデザインされた埋め込み型迷走神経刺激器を使用して、非管理状態で６ヶ月の治療を受けた。刺激器は、心拍数を緩徐にさせることを目的とした、迷走神経に対する選択的な遠心性刺激を送出し、また、心拍数が上がると迷走神経刺激を送出し、心拍数が閾値より下がると迷走神経刺激を停止させるネガティブフィードバック治療制御として、検知された心拍数を使用した。刺激器は、心拍数が上がると迷走神経刺激を連続して送出し、迷走神経刺激を心拍数に同期させた。データは、最初の３ヶ月にわたる改善と、次の３ヶ月にわたる逆戻りを示した。逆戻りは、潜在的な疾病の重篤度および止められない進行によるものであると、Ｄｅ  Ｆｅｒｒａｒｉ等は仮定した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
逆戻りが潜在的な疾病の進行によるものであるという人の調査における仮説に加えて、または、仮説の代替として、予備結果で観測された逆戻りについての、別の考えられる説明または寄与因子は、調査中に送出される迷走神経刺激に対する生理的慣れである。本発明は、Ｄｅ  Ｆｅｒｒａｒｉ等の調査の提示された結果に示される逆戻りを示さない、複数の動物調査で使用される開発された神経刺激器プロトタイプに基づく。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
神経刺激器の実施形態は、神経刺激送出システムと、神経刺激送出システムに動作可能に接続されたコントローラとを含む。神経刺激送出システムは、迷走神経内の求心性軸索と遠心性軸索の両方を非選択的に刺激するようになっている。コントローラは、所定のスケジュールに従って神経刺激送出システムからの神経刺激を制御するための神経刺激スケジューラを含む。所定のスケジュールは、神経刺激に対する生理的慣れを回避するように選択された値を有する少なくとも１つのパラメータを含む。パラメータ（複数可）は、所定の治療期間についての所定の治療継続時間パラメータ、および、断続的神経刺激パラメータについてのオン／オフタイミングに関連する所定の断続的神経刺激パラメータからなるパラメータの群から選択される少なくとも１つのパラメータを含む。
【０００６】
本要約は、本出願の教示の一部の概要であり、本発明についての排他的なまたは網羅的な処置であることを意図されない。本発明に関するさらなる詳細は、詳細な説明および添付特許請求の範囲に見出される。以下の詳細な説明を読みかつ理解し、詳細な説明の一部を形成する図面を見ることによって、他の態様が当業者に明らかになるであろう。詳細な説明および図面はそれぞれ、制限的な意味で考えられるべきでない。本発明の範囲は、添
付特許請求の範囲およびその等価物によって規定される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】神経刺激デバイスの実施形態を示すブロック図（デバイス１００は、長期的な神経刺激を送出すべく構成されている）。
【図２】可変の刺激期間（ＳＰ）およびデューティサイクル（ＤＣ）の例を示すグラフ。
【図３】一定の刺激期間（ＳＰ）およびデューティサイクル（ＤＣ）の例を示すグラフ。
【図４】頚動脈洞圧と交感神経活動（ＳＮＡ）と平均動脈圧（ＭＡＰ）との間の関係を使用した圧反射適応を示すグラフ。
【図５】本発明の種々の実施形態による神経刺激を定期的に調節するための方法を示すフローチャート。
【図６】刺激電極間の電位を記録することによって生成されることになる例示的な波形を示す図。
【図７】刺激電極間の電位を記録することによって生成されることになる例示的な波形を示す図。
【図８】容量性放電パルス出力回路によって生成されることになる例示的な波形を示す図。
【図９】容量性放電パルス出力回路によって生成されることになる例示的な波形を示す図。
【図１０】刺激パルス列を送出するための回路要素の実施形態を示す図。
【図１１】刺激パルス列を送出するための回路要素の実施形態を示す図。
【図１２】本発明の種々の実施形態による、埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）１２３８および外部システムまたはデバイスを含むシステムを示す図。
【図１３】本発明の種々の実施形態による、外部デバイス、埋め込み型神経刺激（ＮＳ）デバイス、および埋め込み型心臓調律管理（ＣＲＭ）デバイスを含むシステムを示す図。
【図１４】リード線（複数可）が迷走神経を刺激するために位置決めされた状態で、埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）が、患者の胸部内の皮下または筋肉下に配置されるシステムの実施形態を示す図。
【図１５】衛星電極（複数可）が少なくとも１つの神経目標を刺激するために位置決めされた状態で埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）を含むシステムの実施形態を示す図。
【図１６】本発明の種々の実施形態による、神経刺激（ＮＳ）コンポーネントおよび心臓調律管理（ＣＲＭ）コンポーネントを有する埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）を示すブロック図。
【図１７】種々の実施形態による、マイクロプロセッサベース埋め込み型デバイスの実施形態のシステム構成図。
【図１８】種々の実施形態による、リード線（複数可）が心臓に対してＣＲＭ治療を施行するために位置決めされた状態で、かつ、リード線（複数可）が、迷走神経などの神経目標における神経トラフィックを刺激する、かつ／または、抑制するために位置決めされた状態で、患者の胸部内で皮下にまたは筋肉下に配置されたＩＭＤを示す図。
【図１９】種々の実施形態による、リード線（複数可）が心臓に対してＣＲＭ治療を施行するために位置決めされた状態で、かつ、衛星変換器が、迷走神経などの神経目標を刺激する／抑制するために位置決めされた状態でのＩＭＤを示す図。
【図２０】外部システムの実施形態を示すブロック図。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の以下の詳細な説明は、本発明がそこで実施されてもよい特定の態様および実施形態を例証として示す添付図面を参照する。これらの実施形態は、当業者が本発明を実施
することを可能にするように十分に詳細に述べられる。他の実施形態が利用されてもよく、また、構造的変更、論理的変更、および電気的変更が、本発明の範囲から逸脱することなく行われてもよい。本開示において「ある(an)」、「１つの(one)」、または「種々の(various)」実施形態に対する参照は、必ずしも同じ実施形態に対するものではなく、こうした参照は、２つ以上の実施形態を考慮する。したがって、以下の詳細な説明は、制限的な意味で考えられるべきではなく、範囲は、添付特許請求の範囲がそれに対して権利がある法的な等価物の全範囲と共に、添付特許請求の範囲によってだけ規定される。
【０００９】
本発明の実施形態は、心不全治療のための迷走神経刺激を提供し、迷走神経刺激治療は、治療に対する慣れを回避するかまたは防止し、迷走神経刺激治療の有効性を維持する。種々の実施形態によれば、心不全治療（または、他の迷走神経刺激治療）は、求心性迷走軸索と遠心性迷走軸索の両方が刺激されるように、迷走神経の非選択的刺激を提供し、検知される心拍数に無関係に刺激スケジュールに従って刺激を送出する。求心性刺激は、慣れの影響を回避するときに重要である可能性がある。迷走神経内の求心性軸索の刺激は、圧反射を刺激する。自然に起こる圧反射メカニズムは、求心性神経経路から中枢神経系に到り、遠心性神経経路を通って血管の拡張／収縮を制御する神経へ到る神経経路を含む。圧受容器と呼ばれる圧力に敏感な感覚神経終末は、圧反射メカニズムのための受容器として機能する。中枢神経系は、求心性経路を通して、圧力に敏感な感覚神経終末から血圧の増加を検知する場合、とりわけ、圧力を減ずるために血管を拡張するように神経を制御する。
【００１０】
（Ｆａｒｒａｒｉ等の調査において、刺激器によって送出されるような、心拍数が高い期間中に）オンデマンドで送出される神経刺激は、睡眠中に患者が心拍数を低下させてしまう可能性があるため、患者が覚醒している間に主に送出されることになると思われる。治療の送出によって心不全が一変するため、心拍数が緩徐になることになる。心拍数を緩徐にすることを対象とするオンデマンドの選択的な遠心性迷走神経刺激を伴う心不全治療は、迷走神経の遠心性刺激に対する生理的慣れを回避しないと思われる。さらに、遠心性迷走神経刺激のための、検知された心拍数に基づくネガティブフィードバック制御は、治療の送出によって心不全が一変するため、心不全治療を控えさせる（ある期間にわたる刺激継続時間が小さくなる）。むしろ、本発明の一部の実施形態は、１日当たり少なくとも最小時間の間、迷走神経刺激を送出するスケジュールに従って断続的なまたは連続的な刺激を長期的に送出する。たとえば、断続的な刺激は、同じ２４時間平均デューティサイクルにおいても、１日当たり少なくとも指定された時間数の間、送出されるようにデザインされることになる。
【００１１】
５０％を超えるデューティサイクルなど、長引く神経刺激は、刺激に対する生理的慣れをもたらす可能性があると思われる。本発明の一部の実施形態は、スケジューリングされた神経刺激セッション中に送出される連続神経刺激のデューティサイクルを制限する。たとえば、ある実施形態は、デューティサイクルを５０％未満に制限する。一部の実施形態は、断続的な刺激サイクルについての刺激期間を制限する。たとえば、一部の実施形態は、５分を下回る時間に刺激期間を制限するため、新しい神経刺激列が、前の神経刺激列の５分以内に始まることになる。一部の実施形態は、たとえば、１分当たり１０秒程度の神経刺激を送出するデューティサイクル≒１７％、神経刺激期間≒１分、神経刺激列の継続時時間≒１０秒。
【００１２】
読者の利益のために、以下で、生理学および治療についての簡潔な説明が行われる。開示は、種々のデバイス、システム、および方法の実施形態を引き続き述べる。
生理学
自律神経系（ＡＮＳ）は、「不随意器官を調節し、一方、随意（骨格）筋の収縮は、体性運動神経によって制御される。不随意器官の例は、呼吸および消化器官を含み、また同
様に、血管および心臓を含む。しばしば、ＡＮＳは、不随意的な再帰的な方法で機能して、たとえば、腺を調節し、皮膚、眼、胃、腸、および膀胱の筋肉を調節し、心筋および血管の周りの筋肉を調節する。
【００１３】
ＡＮＳは、交感神経系および副交感神経系を含む。交感神経系は、ストレスおよび緊急事態に対する「闘争または逃避反応」と結びつく。影響の中でもとりわけ、「闘争または逃避反応」は、血圧および心拍数を高めて、骨格筋の血流を増やし、消化を減退させて、「闘争または逃避」ためのエネルギーを提供する。副交感神経系は、弛緩および「休息および消化反応」と結びついており、影響の中でもとりわけ、血圧および心拍数を減少させ、消化を増進させて、エネルギーを保存する。ＡＮＳは、正常な内部機能を維持し、体性神経系と共に働く。
【００１４】
心拍数および力は、交感神経系が刺激されると増加し、交感神経系が抑制される（副交感神経系が刺激される）と減少する。求心性神経は、神経中枢に対してインパルスを伝達する。遠心性神経は、神経中枢から離れたところにインパルスを伝達する。
【００１５】
交感神経系および副交感神経系を刺激することは、心拍数および血圧以外の影響を及ぼしうる。たとえば、交感神経系を刺激することは、瞳孔を拡張させ、唾液および粘液産生を減少させ、気管支の筋肉を弛緩させ、胃の連続する不随意収縮（蠕動）波および胃の運動性を減少させ、肝臓によるグリコーゲンのグルコースへの変換を増大させ、腎臓による尿分泌を減少させ、膀胱の壁を弛緩させ、括約筋を閉鎖する。副交感神経系を刺激すること（交感神経系を抑制すること）は、瞳孔を収縮させ、唾液および粘液産生を増加させ、気管支の筋肉を収縮させ、胃および大腸の分泌および移動性を高め、小腸の消化を高め、尿分泌を増加させ、膀胱の壁を収縮させ、括約筋を弛緩させる。交感神経系および副交感神経系に関連する機能は、たくさんあり、互いに複雑に統合されうる。
【００１６】
迷走神経調節は、心不全、ＭＩ後リモデリング、および高血圧を含む種々の心血管障害を処置するのに使用される可能性がある。これらの状況が、以下で簡潔に述べられる。
心不全は、心機能が、末梢組織の代謝要求を満たすのに十分なレベルを下回りうる、正常に満たない心拍出量をもたらす臨床症候群を指す。心不全は、随伴する静脈性うっ血および肺うっ血のために、うっ血性心不全（ＣＨＦ）として現れる可能性がある。心不全は、虚血性心疾患などの種々の原因による可能性がある。
【００１７】
高血圧は、心疾患および他の関連する心臓合併症の原因である。高血圧は、血管が狭窄すると起こる。結果として、心臓は、高い血圧で流れを維持するために、猛烈に働き、心不全の一因となりうる。高血圧は、一般に、心血管損傷または他の悪い結果を誘発する可能性があるレベルへの、全身動脈血圧の一時的なまたは持続的な上昇などの高い血圧に関連する。高血圧は、１４０ｍｍＨｇを超える収縮期血圧または９０ｍｍＨｇを超える拡張期血圧として任意に規定されてきた。管理されない高血圧の結果は、網膜血管障害および脳卒中、左室肥大および不全、心筋梗塞、解離性動脈瘤、および腎血管障害を含むが、それに限定されない。
【００１８】
心臓リモデリングは、心筋梗塞（ＭＩ）または心拍出量の減少の他の原因に続いて起こりうる、構造的な、生化学的な、神経ホルモン的な、および電気生理学的な因子を含む心室の複雑なリモデリングプロセスを指す。心室リモデリングは、生理的代償性メカニズムによって誘発され、生理的代償性メカニズムは、いわゆる後方不全によって心拍出量を増加させるように働き、後方不全は、心室の拡張期充満圧を増加させ、それにより、いわゆる前負荷（すなわち、拡張末期に心室内の血液の容積によって心室が伸張される程度）を増加させる。前負荷の増加は、収縮期中の１回拍出量の増加、フランク−スターリングの原理として知られる現象を引起す。しかし、心室は、ある期間の間に前負荷の増加によっ
て伸張すると拡張する。心室容積の増大は、所与の収縮期圧における心室壁応力の増加をもたらす。心室によって行われる圧力−容積仕事の増加と共に、これは、心室心筋の肥大のための刺激として作用する。拡張の欠点は、余分な仕事量が正常な残留心筋にかかることおよび壁張力の増加（ラプラスの法則）であり、これらは、肥大のための刺激を表す。肥大が、張力の増加に適合する(match)のに適切でない場合、さらなるまた徐々の拡張を
引起す悪循環が続いて起こる。心臓が拡張し始めるため、求心性圧受容器および心肺受容器信号が、ホルモン分泌および交感神経放電によって反応する血管運動性中枢神経系制御中枢に送出される。心室リモデリングに関わる細胞構造の有害な変化を最終的に説明するのは、血行動態変化、交感神経系変化、ホルモン変化の組合せ（アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）活動が存在することまたは存在しないことである。肥大を生じる持続性のストレスは、心臓筋肉細胞のアポトーシス（すなわち、プログラムされた細胞死）、および、心臓機能のさらなる低下をもたらす最終的な壁薄化を誘発する。そのため、心室拡張および肥大は、最初は、代償的であり、心拍出量を増加させるが、プロセスは、最終的には、収縮不全と拡張不全を共にもたらす。心室リモデリングの程度は、ＭＩ後の患者および心不全患者の死亡率の増加と正の相関があることが示されている。
＜治療＞
本発明は、迷走神経刺激などの神経刺激を提供するシステム、デバイス、および方法に関し、またさらに、慣れを回避するように選択されたパラメータ（複数可）によって神経刺激治療（ＮＳＴ）を送出することに関する。種々の実施形態は、神経刺激治療を施行するための、外部かまたは内部の、独立型デバイスを提供する。本発明は、心臓用途で神経刺激のために、または、非心臓用途で多様な神経（迷走神経など）が刺激される神経刺激のために実施されうる。たとえば、本発明は、ＭＩ後治療または心不全治療の一部として神経刺激によって抗リモデリング治療を送出してもよい。本発明はまた、てんかん、うつ病、疼痛、肥満、高血圧、睡眠障害、および精神神経傷害を処置するための治療などの、非心臓用途で実施されてもよい。種々の実施形態は、神経刺激を、徐脈ペーシング、抗頻脈治療、リモデリング治療などのような１つまたは複数の他の治療と統合するシステムまたはデバイスを提供する。
＜神経刺激治療＞
神経刺激治療の例は、睡眠呼吸障害などの呼吸問題、高血圧を処置するなどのための血圧制御、心臓調律管理、心筋梗塞および虚血、心不全、てんかん、うつ病、疼痛、片頭痛、摂食障害、および肥満のための神経刺激治療を含む。多くの提案される神経刺激治療は、迷走神経の刺激を含む。他の神経刺激治療のこの一覧表作成は、網羅的な一覧表作成であることを意図しない。神経刺激は、電気、音響、超音波、光、および磁気治療を使用して提供されうる。電気神経刺激は、神経カフ、経静脈的に給送られるリード線、または経皮的電極の任意のものを使用して送出されうる。
【００１９】
治療の実施形態は、心室リモデリングを防止すること、および／または、処置することを含む。自律神経系の活動は、少なくとも部分的に、ＭＩの結果として、または、心不全によって起こる心室リモデリングの原因となる。リモデリングが、たとえばＡＣＥ阻害薬およびベータ遮断薬の使用による薬理学的介入によって影響を受けうることが実証された。薬理学的処置は、副作用のリスクを伴う。しかし、薬物の影響を的確に調節することも難しい。本発明の実施形態は、抗リモデリング治療すなわちＡＲＴと呼ばれる、自律神経活動を調節するための電気刺激的手段を使用する。リモデリング制御治療(remodeling control therapy)（ＲＣＴ）とも呼ばれる、心室再同期ペーシングと共に送出されると、自律神経活動のこうした調節は、心臓リモデリングを一変させるかまたは防止するように相乗的に作用する可能性がある。
【００２０】
１つの神経刺激治療の実施形態は、高血圧を低減するのに十分な持続する期間の間、圧反射を刺激することによって高血圧を処置することを含む。圧反射は、圧受容器または求心性神経幹の刺激によって誘発されうる反射である。圧反射神経目標は、内部からの圧力
増加によって生じる壁の伸張に敏感であり、かつ、その圧力を低減する傾向がある中枢反射メカニズムの受容器として機能する圧力変化の任意のセンサ（たとえば、圧受容器として機能する感覚神経終末）を含む。圧反射神経目標はまた、圧受容器から延在する神経経路を含む。圧反射神経目標の役を果たしうる神経幹の例は、迷走神経、大動脈神経、および頚動脈神経を含む。
＜心筋刺激治療＞
種々の神経刺激治療が、種々の心筋刺激治療と統合されうる。治療の統合は、相乗効果を有する可能性がある。治療は、互いに同期されることができ、検知されるデータは、治療間で共有されうる。心筋刺激治療は、心筋の電気刺激を使用して心臓治療を施行する。心筋刺激治療の一部の例が、以下に提供される。
【００２１】
ペースメーカは、最も一般的に、心室レートが緩徐過ぎる徐脈の処置のための、タイミングをあわせたペーシングパルスによって心臓をペーシングするデバイスである。適切に機能する場合、ペースメーカは、最低心拍数を強制することによって、代謝要求を満たすために信号が適切な調律で自分自身をペーシングできないことを補償する。血液の十分なポンピングを促進するために、心周期中に心腔が収縮する方法および程度に影響を及ぼす埋め込み型デバイスもまた開発されてきた。心腔が協働して収縮するとき、心臓はより効率的にポンピングを行い、これは、心筋を通して興奮（すなわち、脱分極）の迅速な伝導を可能にする、心房と心室の両方における専用伝導経路によって通常実現される結果である。これらの経路は、興奮性インパルスを、洞房結節から、心房心筋へ、房室結節へ、それから、心室心筋へ伝導させて、両心房と両心室の協働した収縮をもたらす。これは、各心腔の筋肉繊維の収縮を同期させると共に、各心房または心室の収縮を対側の心房または心室の収縮に同期させる。正常に機能する専用伝導経路によって与えられる同期がない状態では、心臓のポンピング効率は、大幅に減少する。これらの伝導経路欠陥および他の心室間または心室内伝導欠陥の病態は、心機能の異常によって、心拍出量が、末梢組織の代謝要求を満たすのに適切なレベルより下がる、臨床症候群を指す心不全における原因因子でありうる。これらの問題を処置するために、心房および／または心室収縮の協働を改善しようとして、１つまたは複数の心腔に、適切にタイミングをあわせた電気刺激を提供する（心臓再同期治療（ＣＲＴ）と呼ばれる埋め込み型心臓デバイスが開発された。心室再同期は、ただちに変力性ではないが、心室のより協働した収縮をもたらすことができ、ポンピング効率を改善し、心拍出量を増加させるため、心不全を処置するときに有用である。現在のところ、ＣＲＴの一般的な形態は、両心室に対して、同時かまたは指定された２心室オフセット間隔だけ離れて、かつ、内因性心房収縮の検出または心房ペースの送出に関して指定された房室遅延間隔後に、刺激パルスを印加する。
【００２２】
ＣＲＴは、ＭＩ後の患者および心不全患者において起こりうる有害な心室リモデリングを低減するときに有益でありうる。おそらく、これは、ＣＲＴが適用されるときの、心臓ポンピングサイクル中に心室が経験する壁応力の分布の変化の結果として起こる。心臓筋肉繊維が、収縮する前に伸張する程度は、前負荷と呼ばれ、筋肉繊維の最大張力および短縮速度は、前負荷の増加と共に増加する。心筋領域が、他の領域より遅く収縮すると、これらの対向する領域の収縮は、遅くに収縮する領域を伸張させ、前負荷を増加させる。心臓筋肉繊維が収縮するときに心臓筋肉繊維にかかる張力または応力の程度は、後負荷と呼ばれる。血液が、大動脈および肺動脈にポンピングされるときに、心室内の圧力が拡張期の値から収縮期の値へ急速に上昇するため、興奮性刺激パルスによって最初に収縮する心室の部分は、後で収縮する心室の部分に比べて、より低い後負荷に対して収縮する。そのため、他の領域より後で収縮する心筋領域は、増加した前負荷と増加した後負荷の両方を受ける。この状況は、心不全に伴う心室伝導遅延およびＭＩによる心室機能不全によって頻繁に生成される。後で活性化する心筋領域に対する壁応力の増加は、心室リモデリングのためのトリガーとなる可能性が最も高い。より協働した収縮をもたらす可能性がある方法で、梗塞領域に近い心室内の１つまたは複数の部位をペーシングすることによって、普
通なら、収縮期中に後で活性化され、壁応力の増加を受けることになる心筋領域の早期興奮を、ＣＲＴがもたらす。他の領域に対するリモデリングされる領域の早期興奮は、その領域を機械的応力から開放し、リモデリングの一変または防止が起こることを可能にする。
【００２３】
カーディオバージョン、ＱＲＳ群と同期して心臓に送出される電気ショック、および、デフィブリレーション、ＱＲＳ群と同期することなく送出される電気ショックは、ほとんどの頻脈性不整脈を終了させるのに使用されうる。電気ショックは、心筋を同時に脱分極させ、心筋を不応性にすることによって頻脈性不整脈を終了させる。埋め込み型カーディオバータデフィブリレータ（ＩＣＤ）として知られるＣＲＭデバイスのクラスは、デバイスが頻脈性不整脈を検出すると、ショックパルスを心臓に送出することによってこの種の治療を施行する。頻脈用の別のタイプの電気治療は、抗頻脈ペーシング（ＡＴＰ）である。心室ＡＴＰでは、頻脈をもたらすリエントラントな回路を中断しようとして、１つまたは複数のペーシングパルスによって、心室が競合的にペーシングされる。最新のＩＣＤは、通常、ＡＴＰ能力を有し、頻脈性不整脈が検出されると、ＡＴＰ治療またはショックパルスを送出する。
＜デバイス／システム／方法＞
図１は、神経刺激デバイスの実施形態を示す。デバイス１００は、長期的な神経刺激を送出するように構成されている。デバイスは、埋め込み型デバイスまたは外部デバイスとしてデザインされうる。デバイスの実施形態は、長期的な迷走神経刺激を提供する埋め込み型デバイスを含む。デバイスは、神経刺激治療を送出するために、神経刺激信号を神経刺激電極（複数可）または変換器（複数可）１０２に送出するようになっている。神経刺激電極の例には、神経カフ電極、血管内に配置される電極、および経皮的電極がある。神経刺激電変換器の例は、超音波、光、および磁気エネルギー変換器を含む。コントローラ１０３は、神経刺激治療送出システム１０１を適切に制御して、所望の神経刺激治療をもたらす適切な神経刺激信号を電極（複数可）／変換器（複数可）に供給する。デバイス１００は、プログラマブルなパラメータ１０５を格納するためにメモリ１０４を含む。コントローラ１０３は、プログラマブルなパラメータを使用して神経刺激治療を施行する。そのうちの任意の１つまたは複数がメモリに格納されうるプログラマブルなパラメータ１０５の例は、治療期間についての治療継続時間パラメータ、ならびに、断続的刺激についてのデューティサイクルに関連する断続的神経刺激パラメータを含む。プログラマブルなパラメータはまた、振幅、周波数、パルス幅などの神経刺激治療の強度を調整するのに使用されるパラメータ、および、刺激スケジュールパラメータを含みうる。デバイス１００は、プログラミング命令を受信するときに使用するための、外部デバイス（たとえば、プログラマ）と通信するようになっている送受信機１０６を備えている。デバイス１００は、神経刺激治療入力または神経刺激フィードバック入力（一部の実施形態による治療入力とフィードバック入力を共に含む）を受信するための少なくとも１つのポート１０７を有する。入力は、プログラマブルなパラメータを観測状況に基づいて変更するときに医師または患者が使用するために、デバイスプログラマからの通信を受信しうる。入力は、神経刺激に対する生理的反応を監視するのに使用される生理的センサからのフィードバックを受信しうる。遷移プロトコルのためのフィードバックを提供するのに使用されるこうしたセンサの例には、心拍数センサおよび血圧センサがある。
【００２４】
デバイス１００は、神経刺激治療のための神経刺激信号のタイミングを制御するための、コントローラ１０３によって使用されるクロック／タイマ１０８を備える。コントローラ１０３は、神経刺激スケジューラ１０９を備え、神経刺激スケジューラ１０９は、クロック／タイマおよびスケジュールパラメータ（複数可）を使用して、送出システム１０１によって送出される刺激を制御する。スケジューラは、神経刺激治療に対する生理的慣れを回避するように選択された少なくとも１つのスケジュールパラメータを使用する。一部のスケジューラの実施形態は、継続時間パラメータ（複数可）１１０を使用して、１治療
期間当たりの治療継続時間を制御し、一部のスケジューラの実施形態は、治療期間パラメータ１１１を使用して、後続の治療が適用される前の継続時間を制御する。たとえば、一部の実施形態は、ほぼ１日の治療期間を使用し、また、毎日ほぼ８時間の治療継続時間を使用する。これらのパラメータ（複数可）は、パラメータ値についての限界（たとえば、最大、最小、範囲）を表しうる。一部の実施形態は、たとえば、治療継続時間パラメータを最小値として使用するため、少なくともその治療継続時間は、１治療期間について適用されることになる（たとえば、１日当たり少なくとも８時間の治療）。送出される治療は、断続的であるかまたは連続的でありうる。一部のスケジューラの実施形態は、デューティサイクル１１２または刺激期間１１３などのパラメータ（複数可）を使用して、治療期間中に断続的な刺激を制御しうる。デューティサイクルは、刺激期間についての、刺激が送出される時間のパーセンテージを表す。治療期間（たとえば、１日程度）は、多くの刺激期間（たとえば、５分未満または１分程度）を含みうる。一部の実施形態は、デューティサイクルをほぼ５０％未満に制限し、一部の実施形態は、デューティサイクルをほぼ２５％未満に制限し、一部の実施形態は、デューティサイクルを１０％と２０％との間の範囲に制限する。スケジューラの実施形態は、神経刺激が、毎分ほぼ１０秒間送出されるプロトコル（たとえば、ほぼ１７％のデューティサイクルおよびほぼ１分の刺激期間）を実施する。スケジューラのパラメータは、開始および停止パラメータ、開始および継続時間パラメータ、または、神経刺激のスケジュールを制御するのに使用されうる他のパラメータを含みうる。パラメータの例の一部は、他のパラメータから導出されうる（たとえば、開始および停止時間は、開始および継続時間から導出されうる）。スケジューラの一部の実施形態は、刺激期間をプログラムするかまたは制限し、神経刺激パルス列が、各刺激期間に関して発生する。たとえば、一部の実施形態は、刺激期間を、５分未満の値に制限するかまたはプログラムし、一部の実施形態は、刺激期間を、１分程度の値（たとえば、５０秒）に制限するかまたはプログラムする。
【００２５】
コントローラ１０３はまた、神経刺激強度を制御するモジュール１１４を備える。治療入力および／または治療フィードバック１０７は、１つまたは複数の刺激パラメータ（複数可）を適切に調整するのに使用されて、所望の神経刺激強度を増加させうる、減少させうる、または、維持しうる。たとえば、神経刺激パルス列の振幅、周波数、および／または、パルス幅は、神経刺激強度を滴定するように調整されうる。一部の実施形態は、神経刺激強度を調整するために神経刺激スケジュールを調整する。スケジュールのパラメータの例には、治療継続時間、開始／停止時間、刺激期間、１刺激期間当たりの刺激列継続時間、およびデューティサイクルがある。一部のスケジュールのパラメータが修正されることを可能にする実施形態の場合、神経刺激強度モジュール１１４内の神経刺激スケジュールと神経刺激スケジューラ１０９との間のラインによって示すように、スケジューラは、任意の許容される修正の程度を、スケジュールのパラメータに制限する。たとえば、刺激のデューティサイクルは、スケジューラによって許可される最大デューティサイクル（たとえば、５０％）以下の値、または、スケジューラによって許可されるデューティサイクルの範囲内の値に調整されうる。別の例では、治療継続時間は、コントローラによって許可される治療の継続時間の間、最小値（たとえば、１日当たり８時間）以上の値に調整されうる。
【００２６】
進歩した患者管理システムは、患者および／または医師が、パラメータ（複数可）を調整して、観測されるかまたは検知される慣れを回避するか、または、治療強度を調整することを可能にするために使用されうる。入力は、コンピュータ、プログラマ、携帯電話、携帯情報端末などによって供給されうる。患者は、通常の電話、移動体電話、またはインターネットを使用してコールセンターを呼びうる。通信は、ボストンサイエンティフィック社のＬａｔｉｔｕｄｅ（登録商標）患者管理システムで使用されるものと同様のリピータを通して行われうる。応答して、コールセンター（たとえば、コールセンター内のサーバ）は、治療を調整するかまたは滴定するための情報をデバイスに自動的に送出しうる。
コールセンターは、患者の医師にイベントを知らせうる。デバイス問い掛けが自動的にトリガーされうる。デバイス問い掛けの結果は、過渡的反応を改善するために、治療が調整される、かつ／または、滴定されるべきかどうか、また、どのように調整される、かつ／または、滴定されるべきかを判定するために使用されうる。サーバは、デバイス問い掛けの結果を使用して、自動的に治療を調整しうる、かつ／または、滴定しうる。医療職員は、デバイス問い掛けの結果を検討し、所望の治療調整および／または滴定を提供するように、遠隔サーバを通してデバイスをプログラムしうる。サーバは、デバイス問い掛けの結果を患者の医師に通信することができ、患者の医師は、治療を調整するかつ／または滴定するための入力または指示を提供しうる。
【００２７】
本発明の種々の実施形態は、断続的神経刺激を含む神経刺激治療（ＮＳＴ）に関する。断続的刺激を説明するのに使用される用語の一部は、図２および３に示される。断続的神経刺激は、刺激期間のあるデューティサイクルを使用して送出されうる。図２および３は、時間に対して神経刺激強度をプロットする。図２は、可変の刺激期間（ＳＰ）およびデューティサイクル（ＤＣ）を示し、図３は、一定刺激期間（ＳＰ）およびデューティサイクル（ＤＣ）を示す。各デューティサイクルは、神経刺激パルスの列を含みうる。デューティサイクルおよび刺激期間は、ＮＳＴ全体を通して一定である必要はない。たとえば、デューティサイクルの継続時間または周波数は、ＮＳＴの強度を調整するために調整されうる。同様に、デューティサイクルの開始および／または停止は、使用可能状況に依存しうる。デューティサイクルおよび／または刺激期間は、全ての後続の刺激期間において調整されうる。本明細書で別途明示的に開示しない限り、「刺激期間」および「デューティサイクル」は、まさに定期的な方法で神経刺激をもたらす（たとえば、図３）一定値を包含することを意図するのではなく、むしろ、断続的神経刺激を含むことを意図され、治療的効果があるまたは予防的効果がある神経治療が、ある時間の間送出され、その後、ある時間の間送出されず、その後、ある時間の間送出される（たとえば、図２）。
【００２８】
デューティサイクル中に送出される神経刺激は、電気、超音波、熱、磁気、光、または機械エネルギーを使用する刺激などの種々の神経刺激技法を使用して送出されうる。電気神経刺激は、神経刺激の例として本文書で使用される。電気刺激では、たとえば、神経刺激パルス（電流または電圧）の列は、刺激のデューティサイクル中に送出されうる。刺激波形は、方形パルスまたは他のモフォロジーでありうる。刺激パルスは、単相または２相パルスでありうる。
【００２９】
刺激に対する生理的慣れを回避するために神経刺激のスケジュールを制御することに加えて、一部の実施形態はまた、２００４年１０月１２日に出願された米国出願第１０／９６２，８４５号（米国公開公報第２００６／００７９９４５号に提供される自然に発生するパルス圧の影響を模擬するようにデザインされたプロトコルを実施する。その出願で開示されるように、圧反射は、増大した圧反射刺激に適応する。静的なまたは一定の圧反射刺激は、迅速なまたは即座の反応をもたらし、その反応は徐々に減少する。経時的に、圧反射は、リセットし、ベースライン反応に戻り、ベースライン反応は、静的刺激を無力にする。そのため、圧反射適応は、ＳＮＡを効果的に抑制する圧反射治療を持続することについて問題を呈する。
【００３０】
図４は、頚動脈洞圧４１５と交感神経活動（ＳＮＡ）４１６と平均動脈圧（ＭＡＰ）４１７との間の関係を使用する圧反射適応を示す。頚動脈洞において起こるような、内圧および動脈壁の伸張は、当然、圧反射を活性化し、圧反射はＳＮＡを抑制する。頚動脈洞
圧、ＳＮＡ、およびＭＡＰは、以下の４つの時間セグメントについて示される。４つの時間セグメントとは、（１）４１８に示す比較的低くかつ一定の頚動脈洞圧、（２）４１９に示す比較的高くかつ一定の頚動脈洞圧、（３）４２０に示す比較的高くかつ脈動性の頚動脈洞圧、（４）４２１に示す比較的高くかつ一定の頚動脈洞圧への復帰である。
【００３１】
４１８に示すように、頚動脈洞圧が比較的低くかつ一定であると、ＳＮＡは比較的高くかつ一定であり、また、脈動性ＭＡＰが比較的高い。頚動脈洞圧が、遷移４２２にて、比較的高くかつ一定の圧力まで増加すると、ＳＮＡおよびＭＡＰは、圧反射のために最初は減少し、その後、圧反射の迅速な適応のために、増大した頚動脈洞圧まで増加する。しかし、頚動脈洞圧が、４２０にて示すように、自然に発生する血圧パルスと同様に脈動すると、ＳＮＡおよびＭＡＰは、比較的低くレベルまで減少し、これらの比較的低くレベルで維持される。頚動脈洞圧が、遷移４２３にて、脈動圧から一定圧へ変化すると、ＳＮＡとＭＡＰは共に、圧反射の適応のために、再び増加する。一部の実施形態は、圧反射刺激を調節して、自然に発生するパルス圧の影響を模擬し、圧反射適応を防止する。
【００３２】
図５は、本発明の種々の実施形態による、神経刺激を定期的に調節する方法を示す。５２４にて、神経刺激が提供されるかどうかが判定される。神経刺激が提供されるものと判定することによって、神経刺激は、全体を５２５で示すように、脈動圧を模擬するための定期的な調節と共に適用される。種々の実施形態では、神経刺激信号の定期的な調節または他の変更は、検出されるパルスレート５２７および／または検出されるパルス位相５２８などの検出される脈動情報５２６に基づく。一部の実施形態はさらに、定期的な調節を、検出される呼吸、検出される神経トラフィック、検出される血圧などのような検出されるフィードバックパラメータ５２９に基づかせる。これらのフィードバックパラメータは、刺激が、所望の効果を達成するために調節されることを可能にする。
【００３３】
図１に示す神経刺激治療送出システム１０１の実施形態は、２００６年８月２９日に出願された米国出願第１１／４６８，１３５号に開示される神経刺激波形を使用する。実施形態によれば、刺激回路要素は、以下の適切なパラメータ、すなわち、周波数＝２０Ｈｚ、パルス幅＝３００マイクロ秒、振幅＝１．５〜２．０ｍＡを有する神経刺激用波形を送出するよう構成される。この波形は、たとえば、ＭＩ後の患者または心不全患者に抗リモデリング治療を施行するために、連続してまたは断続的に（たとえば、デューティサイクル＝１０秒ＯＮ、５０秒ＯＦＦで）印加されるパルス列として送出されうる。こうした刺激は、経過した時間間隔または検知される生理的状況に従って、長期的にまたは定期的に適用されてもよい。この波形は、頚部領域の迷走神経に適用されると、特に有効な抗リモデリング治療であることが予備臨床調査で実証された。その治療では、刺激は、神経カフまたは経血管リード線を通して適用されてもよい。波形を送出するための刺激構成は、遠方場皮下リターン電極を有する２極構成または単極構成などの、本文書で述べる構成の任意の構成であってよい。刺激回路要素は、神経刺激を送出することに専用であってよく、または、同様に、ＣＲＭに適する波形を送出するよう構成されてもよい。
【００３４】
神経刺激波形は、第１位相および第２位相と本明細書で呼ばれる交互の極性の位相を持って送出されてもよい。たとえば、波形は、２極刺激構成によって、また、「２極スイッチ」によって、単相パルスとし送出されてもよいため、単相パルスの位相は、それぞれの連続するパルス列において交互に変わる。すなわち、１つの極性の第１位相を有する単相パルスを有するパルス列があり、それに続いて、反対の極性の第２位相を有する単相パルスを有するパルス列がある。図６，７は、刺激電極間の電位を記録することによって生成することになる例示的な波形を示す。図６は、正極性の第１位相ＦＰ１を有する単相パルス列ＭＰＴ１があり、それに続いて、負極性の第２位相ＳＰ１を有する単相パルス列ＭＰＴ２がある波形の例を示す。別の実施形態では、刺激回路要素は、第１位相が第２位相と交互に起こる（すなわち、列内のそれぞれの連続するパルスが、極性が交互に変わる）ように、２相パルスを有するパルス列を送出するよう構成されてもよい。図７は、極性が交互に変わる第１位相ＦＰ２および第２位相ＳＰ２を有する２相パルス列ＢＰＴ１の例を示す。交互の極性を有するこうした２相パルス列または交互の極性を有する一連の単相パルス列は、特定の期間の間に、連続して、定期的に、または、断続的に印加されてもよい。
【００３５】
図８，９は、容量性放電パルス出力回路によって生成されることになる例示的な波形を示し、それぞれ、図６，７の波形に対応する。容量性放電パルス出力回路によって、各パルスの電圧振幅は、電流源パルス出力回路の場合にそうであるように一定でない。そのため、図８，９は、電圧が初期値まで上昇し、その後、出力コンデンサが放電するにつれて減衰するパルスを示す。同様に、回路要素は、刺激電極からの後電位を消費するために、単相パルス間に受動的な再充電を組み込んでもよい。図８は、こうした受動再充電を示し、パルス間の電圧が、パルスと反対方向に少しオーバシュートし、刺激電極間の後電位が放電するにつれてゼロに減衰するようにさせる方法で、出力回路要素が切換えられる。受動再充電は、各パルスが、先行するパルスによって生成される後電位を放電させるため、２相パルスの場合は必要とされない。図９は、２相パルス間の相間遅延ＩＰＤを示す。いくつかの実施形態では、この遅延を最小にするか、またはさらに、なくすことが望ましい可能性がある。
【００３６】
図１０および１１は、上述した刺激パルス列を送出する回路要素の実施形態を示す。図１０では、電流源パルス出力回路１０３０は、コントローラ１０３２からのコマンド入力に従って、刺激電極１０３１Ａと１０３１Ｂとの間で電流パルスを出力する。コントローラからのコマンド入力は、パルスのタイミング、パルス幅、電流振幅、および極性を指定する。図１１は、容量性放電パルス出力回路１１３３が使用されて、コントローラ１１３５からのコマンド入力に従って、刺激電極１１３４Ａと１１３４Ｂとの間で電圧パルスを出力する実施形態を示す。この実施形態では、コントローラからのコマンド入力は、パルスのタイミング、パルス幅、電圧振幅、およびパルス極性を指定する。コントローラがパルスについて所望の電流振幅をもたらす電圧振幅を指定するために、リード線インピーダンスが、リード線インピーダンス測定回路１１３６によって測定されてもよい。パルス出力回路の出力コンデンサは、その後、各パルスについて適切な電圧まで充電されてもよい。リード線インピーダンスを監視するために、コントローラは、定期的にまたはテレメトリを介したユーザからのコマンドによって、既知の電圧レベルまで出力コンデンサを充電し、出力コンデンサを刺激リード線に接続して、刺激パルスを送出し、コンデンサ電圧が、ある量だけ（たとえば、初期値の半分まで）減衰するのにかかる時間を測定するようプログラムされる。患者の不快を最小にするため、リード線インピーダンスプロシジャは、出来る限り低い電圧を使用して実施されるべきである。一実施形態では、コントローラは、第１電圧振幅（たとえば、１ボルト）を使用し、その後、測定カウント（すなわち、コンデンサ減衰時間）を指定された最小値ＣｎｔＭｉｎと比較するようにプログラムされる。測定カウントがＣｎｔＭｉｎより小さい場合、試験中に送出される電流は、小さ過ぎて測定が正確でないと考えられる。第２測定パルスは、その後、より高い第２電圧（たとえば、２ボルト）で送出される。そのカウントがやはりＣｎｔＭｉｎより小さい場合、第３測定パルスが、一層高い第３電圧（たとえば、４ボルト）で送出される。通常の刺激リード線の場合、このプロシジャは、測定電流を、ほぼ１ｍＡと０．６ｍＡとの間に制限する。
【００３７】
ある実施形態では、２相パルス列または交互の極性を有する一連の単相パルス列の場合、第１位相および第２位相についての刺激パラメータは、別々に調整されてもよい。たとえば、２相パルス列の第１位相および第２位相についてのパルス幅および振幅は、同じかまたは異なるように選択されてもよい。交互の極性を有する一連の単相パルス列の場合、第１位相および第２位相のそれぞれについてのパルス幅、パルス振幅、デューティサイクル、および周波数は、同じかまたは異なるように選択されてもよい。
【００３８】
ある実施形態では、異なる極性のパルスによる迷走神経の刺激が、異なる影響を及ぼしうるという経験的発見が利用される。２相パルス列として、または、交互の極性を有する単相パルス列によって送出される、交互の極性を有する迷走刺激が、上述したように、心
臓リモデリングを防止するかまたは一変させる所望の治療効果をもたらすだけでなく、好ましくない副作用を低減することを伴うことがわかった。迷走刺激によるこうした副作用は、たとえば、喉頭の迷走神経支配によるかすれ声および咳払いを含む可能性がある。治療効果と好ましくない副作用との間の最適なバランスを達成するために、交互の極性を有する神経刺激波形は、各極性についてパルス振幅およびパルス幅を変えながら、経時的に適用されてもよい。パルス振幅およびパルス幅が変えられるにつれて、得られる治療的利益および好ましない任意の副作用の程度についての臨床判定が行われてもよい。たとえば、１つの極性についてのパルス振幅およびパルス幅が治療用量になるまで滴定される、２相パルス列または交互の極性を有する一連の単相パルス列が適用されてもよい。反対極性についてのパルス振幅およびパルス幅は、その後、副作用の存在を制御するように調整される。パルス列の２つの極性のいずれの極性が、治療的利益を生じることができるか、また、どの極性が、副作用を低減することができるかが、経験的に判定されてもよい。こうした滴定プロシジャは、デバイスの埋め込み後に臨床医によって実施されてもよく、パルス振幅およびパルス幅などの刺激パラメータは、テレメトリを介して調整される。デバイスはまた、指定された期間内で、目標振幅になるまで治療用量を自動的に滴定するよう構成されうる。たとえば、こうした滴定は、ＭＩ後の最初の１〜２週の間で迅速に実施されることになる。その期間は、最大の治療的利益が達成される時間であることが予備臨床調査で示された。
【００３９】
パルス周波数、パルス幅、パルス振幅、パルス極性、および２極／単極刺激構成は、その最適設定が刺激部位および刺激電極のタイプに依存するプログラマブルなパラメータでありうる。デバイスはまた、神経刺激によって影響を受ける生理的変数を検知する異なる検知モダリティを装備してもよい。デバイスは、その後、神経刺激の送出を制御するときにこれらの変数を使用するようにプログラムされてもよい。
【００４０】
図１２は、本発明による、埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）１２３８および外部システムまたはデバイス１２３９を含むシステム１２３７を示す。ＩＭＤの種々の実施形態は、ＮＳ機能を含むか、または、ＮＳ機能とＣＲＭ機能の組合せを含む。ＩＭＤはまた、生物学的作用物質および薬理学的作用物質を送出してもよい。外部システムおよびＩＭＤは、データおよび命令を無線で通信することができる。種々の実施形態では、たとえば、外部システムおよびＩＭＤは、テレメトリコイルを使用して、データおよび命令を無線で通信する。そのため、プログラマは、ＩＭＤによって提供されるプログラム式治療を調整するのに使用されることができ、ＩＭＤは、たとえば無線テレメトリを使用してプログラマにデバイスデータ（電池およびリード線抵抗など）および治療データ（センスおよび刺激データなど）を報告しうる。種々の実施形態によれば、ＩＭＤは、所定のスケジュールを使用して送出される非選択的迷走神経刺激を使用して、また、迷走神経刺激に対する生理的慣れを回避するために選択されたスケジュールパラメータ（複数可）によって、神経目標を刺激する／抑制する。
【００４１】
外部システムは、医師または他の介護者または患者が、ＩＭＤの動作を制御し、ＩＭＤによって取得された情報を得ることを可能にする。一実施形態では、外部システムは、テレメトリリンクを介して双方向にＩＭＤと通信するプログラマを含む。別の実施形態では、外部システムは、電気通信ネットワークを通して遠隔デバイスと通信する外部デバイスを含む患者管理システムである。外部デバイスは、ＩＭＤの近くにあり、テレメトリリンクを介して双方向にＩＭＤと通信する。遠隔デバイスは、ユーザが、遠くのロケーションから患者を監視し、処置することを可能にする。患者監視システムは、さらに以下で説明される。
【００４２】
テレメトリリンクは、埋め込み型医療デバイスから外部システムへのデータ伝送を可能にする。これは、たとえば、ＩＭＤによって取得されたリアルタイム生理的データを送信
すること、ＩＭＤによって取得され、ＩＭＤに格納された生理的データを取出す(extract)こと、埋め込み型医療デバイスに格納された治療履歴データを取出すこと、および、Ｉ
ＭＤの動作状態（たとえば、電池状態およびリード線インピーダンス）を指示するデータを取出すことを含む。テレメトリリンクはまた、外部システムからＩＭＤへのデータ伝送を可能にする。これは、たとえば、生理的データを取得するようにＩＭＤをプログラミングすること、（デバイス動作状態などについての）少なくとも１つの自己診断試験を実施するようにＩＭＤをプログラミングすること、および、少なくとも１つの治療を送出するようにＩＭＤをプログラミングすることを含む。
【００４３】
図１３は、本発明による、外部デバイス１３４１、埋め込み型神経刺激（ＮＳ）デバイス１３４２、および埋め込み型心臓調律管理（ＣＲＭ）デバイス１３４３を含むシステム１３４０を示す。種々の態様は、ＮＳデバイスとＣＲＭデバイスまたは他の心臓刺激器との間で通信する方法を含む。種々の実施形態では、この通信は、デバイス１３４２または１３４３の一方が、他のデバイスから受信されるデータに基づいてより適切な治療（すなわち、より適切なＮＳ治療またはＣＲＭ治療）を送出することを可能にする。一部の実施形態は、オンデマンド通信を提供する。種々の実施形態では、この通信は、デバイスのそれぞれが、他のデバイスから受信されるデータに基づいてより適切な治療（すなわち、より適切なＮＳ治療またはＣＲＭ治療）を送出することを可能にする。示すＮＳデバイスおよびＣＲＭデバイスは、互いに無線で通信することができ、外部システムは、ＮＳデバイスおよびＣＲＭデバイスの少なくとも一方と無線で通信することができる。たとえば、種々の実施形態は、テレメトリコイルを使用して、データおよび命令を互いに無線で通信する。他の実施形態では、データおよび／またはエネルギーの通信は、超音波手段による。ＮＳデバイスとＣＲＭデバイスとの間で無線通信を提供するのではなく、種々の実施形態は、ＮＳデバイスとＣＲＭデバイスとの間で通信するのに使用するための、経静脈送給式(fed)リード線などの通信ケーブルまたはワイヤを提供する。一部の実施形態では、外部
システムは、ＮＳデバイスとＣＲＭデバイスとの間の通信ブリッジとして機能する。
【００４４】
図１４〜１５および１８〜１９は、迷走刺激を提供するようになっているシステムの実施形態を示し、左迷走神経と右迷走神経の両方を刺激しうる両側性システムとして示される。本開示を読み理解することによって、システムが右迷走神経だけを刺激するようにデザインされうること、システムが左迷走神経だけを刺激するようにデザインされうること、システムが左迷走神経と右迷走神経の両方を両側的に刺激するようにデザインされうることを当業者は理解するであろう。システムは、神経トラフィックを刺激する（迷走神経が刺激されると、副交感反応を提供する）ように、または、神経トラフィックを抑制する（迷走神経が抑制されると、交感反応を提供する）ようにデザインされうる。種々の実施形態は、神経内の神経線維の一部の単方向刺激または選択的刺激を送出する。
【００４５】
図１４は、埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）１４４４が患者の胸部内で皮下にまたは筋肉下に配置され、リード線（複数可）１４４５が迷走神経を刺激するよう位置決めされるシステムの実施形態を示す。種々の実施形態によれば、神経刺激リード線（複数可）１４４５は、皮下にトンネルを掘って神経目標に達し、神経目標を刺激するための神経カフ電極を有しうる。迷走神経刺激リード線の一部の実施形態は、神経目標に近接する血管内に送給され、血管内の電極（複数可）を使用して、神経目標を経血管的に刺激する。たとえば、一部の実施形態は、内頚静脈内に位置決めされた電極（複数可）を使用して、迷走神経を刺激する。他の実施形態は、気管内から、内頚静脈の喉頭枝内から、および鎖骨下静脈内から神経目標に神経刺激を送出する。神経目標は、超音波および光エネルギー波形などの他のエネルギー波形を使用して刺激されうる。心臓神経および心臓脂肪パッドなどの他の神経目標が刺激されうる。示すシステムは、デバイスのハウジング上にリード線無しＥＣＧ電極１４４６を含む。これらのＥＣＧ電極は、たとえば、心拍数を検出するのに使用されることができる。心拍数は、神経刺激強度を滴定するためのフィードバックとし
て使用されうる。しかし、神経刺激は、迷走神経刺激に対する生理的慣れを回避するように選択されたスケジュールパラメータ（複数可）を有する所定のスケジュールに基づいて送出され、心拍数に基づいてオンデマンドで始動されない。
【００４６】
図１５は、少なくとも１つの神経目標を刺激するように位置決めされた衛星電極（複数可）１５４５を有する埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）１５４４を含むシステムの実施形態を示す。衛星電極（複数可）は、無線リンクを介して、衛星用の惑星として機能するＩＭＤに接続される。刺激および通信は、無線リンクを通して実施されうる。無線リンクの例は、ＲＦリンクおよび超音波リンクを含む。衛星電極の例は、皮下電極、神経カフ電極、および血管内電極を含む。種々の実施形態は、超音波および光波形などの神経刺激波形を生成するのに使用される衛星神経刺激変換器を含む。示すシステムは、デバイスのハウジング上にリード線無しＥＣＧ電極１５４６を含む。これらのＥＣＧ電極は、たとえば、心拍数を検出するのに使用されることができる。心拍数は、神経刺激強度を滴定するためのフィードバックとして使用されうる。しかし、神経刺激は、迷走神経刺激に対する生理的慣れを回避するように選択されたスケジュールパラメータ（複数可）を有する所定のスケジュールに基づいて送出され、心拍数に基づいてオンデマンドで始動されない。
【００４７】
図１６は、本発明の種々の実施形態による、神経刺激（ＮＳ）コンポーネント１６４８および心臓調律管理（ＣＲＭ）コンポーネント１６４９を有する埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）１６４７を示す。示すデバイスは、コントローラ１６５０およびメモリ１６５１を含む。種々の実施形態によれば、コントローラは、神経刺激およびＣＲＭ機能を実施するための、ハードウェア、ソフトウェア、または、ハードウェアとソフトウェアの組合せを含む。たとえば、本開示で説明したプログラム式治療アプリケーションは、メモリ内で具現化され、かつ、１つまたは複数のプロセッサによって実行されるコンピュータ読取り可能命令として格納されることができる。たとえば、治療スケジュール（複数可）およびプログラマブルなパラメータは、メモリに格納されうる。種々の実施形態によれば、コントローラは、メモリ内で具現化される命令を実行して、神経刺激およびＣＲＭ機能を実施するプロセッサを含む。示す神経刺激治療１６５２は、心不全用の迷走神経刺激治療などの任意の神経刺激治療を含みうる。種々の実施形態は、徐脈ペーシング、ＡＴＰ、デフィブリレーション、およびカーディオバージョンなどの抗頻脈治療、ならびに、心臓再同期治療（ＣＲＴ）などのＣＲＭ治療１６５３を含む。示すデバイスはさらに、プログラマあるいは別の外部または内部デバイスと通信するのに使用するための、送受信機１６５４および関連する回路要素を含む。種々の実施形態はテレメトリコイルを含む。
【００４８】
ＣＲＭ治療セクション１６４９は、１つまたは複数の電極を使用して、心臓を刺激する、かつ／または、心臓信号を検知するための、コントローラの制御下のコンポーネントを含む。示すＣＲＭ治療セクションは、心臓を刺激するために電極を通して電気信号を供給するのに使用するためのパルス発生器１６５５を含み、さらに、検知される心臓信号を検知し処理するためのセンス回路要素１６５６を含む。コントローラ１６５０とパルス発生器１６５５とセンス回路要素１６５６との間で通信するのに使用するためのインタフェース１６５７が、一般に示される。ＣＲＭ治療を施行するのに使用するための３つの電極が例として示される。しかし、本発明は、特定の数の電極部位に限定されない。各電極は、自分自身のパルス発生器およびセンス回路要素を含んでもよい。しかし、本発明は、そのように限定されない。パルス発生機能および検知機能は、複数の電極によって機能するように多重化されうる。
【００４９】
ＮＳ治療セクション１６４８は、神経刺激目標を刺激する、かつ／または、血圧および呼吸などの神経活動または神経活動の代用物に関連するパラメータを検知するための、コントローラの制御下のコンポーネントを含む。神経刺激を提供するのに使用するための３つのインタフェース１６５８が示される。しかし、本発明は、特定の数のインタフェース
、または、任意特定の刺激または検知機能に限定されない。パルス発生器１６５９は、神経刺激目標を刺激するのに使用するための１つまたは複数の変換器に電気パルスを供給するのに使用される。種々の実施形態によれば、パルス発生器は、刺激パルスの振幅、刺激パルスのパルス幅、刺激パルスの周波数、パルスのバースト周波数、ならびに、方形波、三角波、正弦波、および、白色ノイズまたは他の信号を模擬するための所望の調波成分を有する波などのパルスのモフォロジーをセットし、また一部の実施形態では変更する回路要素を含む。センス回路要素１６６０は、神経活動センサ、血圧センサ、呼吸センサなどのようなセンサからの信号を検出し処理するのに使用される。コントローラ１６５０とパルス発生器１６５９とセンス回路要素１６６０との間で通信するのに使用するためのインタフェース１６５８が、一般に示される。各インタフェースは、たとえば、別個のリード線を制御するのに使用されてもよい。ＮＳ治療セクションの種々の実施形態は、神経目標を刺激するためのパルス発生器を含むだけである。示すデバイスはさらに、クロック／タイマ１６６１を含み、クロック／タイマ１６６１は、プログラム式刺激プロトコルおよび／またはスケジュールに従ってプログラム式治療を送出するのに使用されうる。
【００５０】
図１７は、種々の実施形態による、マイクロプロセッサベース埋め込み型デバイスの実施形態のシステム図を示す。デバイスのコントローラは、双方向データバスを介してメモリ１７６３と通信するマイクロプロセッサ１７６２である。コントローラは、状態機械タイプのデザインを使用する他のタイプのロジック回路要素（たとえば、ディスクリートコンポーネントまたはプログラマブルロジックアレイ）によって実施されうる。本明細書で使用するように、用語「回路要素」は、ディスクリートロジック回路要素またはマイクロプロセッサのプログラミングを指すと考えられるべきである。図には、リング電極１７６４Ａ〜１７６４Ｃおよび先端電極１７６５Ａ〜１７６５Ｃを有する２極リード線と、検知増幅器１７６６Ａ〜１７６６Ｃと、パルス発生器１７６７Ａ〜１７６７Ｃと、チャネルインタフェース１７６８Ａ〜１７６８Ｃとを備える、「Ａ」〜「Ｃ」で表示される検知およびペーシングチャネルの３つの例が示される。そのため、各チャネルは、電極に接続されるパルス発生器で構成されるペーシングチャネル、および、電極に接続されるセンス増幅器で構成される検知チャネルを含む。チャネルインタフェース１７６８Ａ〜１７６８Ｃは、マイクロプロセッサ１７６２と双方向に通信し、各インタフェースは、ペーシングパルスを出力し、ペーシングパルス振幅を変更し、検知増幅器用の利得および閾値を調整するために、検知増幅器からの検知信号入力をデジタル化するアナログ−デジタル変換器およびマイクロプロセッサによって書き込まれうるレジスタを含んでもよい。ペースメーカの検知回路要素は、特定のチャネルによって生成される電位図信号（すなわち、心臓電気活動を表す、電極によって検知される電圧）が指定された検出閾値を越えると、心腔センス（心房センスかまたは心室センス）を検出する。特定のペーシングモードで使用されるペーシングアルゴリズムは、こうしたセンスを使用して、ペーシングをトリガーするかまたは抑制する。内因性心房レートおよび／または心室レートは、それぞれ、心房センス間の時間間隔、心室センス間の時間間隔を測定することによって測定され、心房頻脈性不整脈および心室頻脈性不整脈を検出するのに使用されうる。
【００５１】
それぞれの２極リード線の電極は、リード線内の導体によってマイクロプロセッサによって制御されるスイッチングネットワーク１７６９に接続される。スイッチングネットワークが使用されて、内因性心臓活動を検出するためにセンス増幅器の入力か、また、ペーシングパルスを送出するためにパルス発生器の出力に、電極が切換えられる。スイッチングネットワークはまた、デバイスハウジング缶１７７０または別のリード線上の電極がグラウンド電極の役をする状態で、リード線のリング電極と先端電極の両方を使用する２極モードで、または、リード線の電極の一方だけを使用する単極モードで、デバイスが検知するかまたはペーシングすることを可能にする。ショック送出可能な頻脈性不整脈が検出されることによって、ショック電極１７７２および１７７３を介して心房または心室にデフィブリレーションショックを送出するためのショックパルス発生器１７７１もまたコン
トローラにインタフェースされる。
【００５２】
副交感刺激および／または交換抑制を送出するための、チャネルＤおよびＥとして特定される神経刺激チャネルがデバイスに組込まれ、一方のチャンネルは、第１電極１７７４Ｄおよび第２電極１７７５Ｄを有する２極リード線と、パルス発生器１７７６Ｄと、チャネルインタフェース１７７７Ｄとを含み、他のチャネルは、第１電極１７７４Ｅおよび第２電極１７７５Ｅを有する２極リード線と、パルス発生器１７７６Ｅと、チャネルインタフェース１７７７Ｅとを含む。他の実施形態は、単極リード線を使用してもよく、その場合、神経刺激パルスは、缶または別の電極を基準とする。他の実施形態は、３極または多極リード線を使用してもよい。種々の実施形態では、各チャネル用のパルス発生器は、振幅、周波数、デューティサイクルなどに関して、コントローラによって変更される可能性がある神経刺激パルスの列を出力する。この実施形態では、神経刺激チャネルはそれぞれ、適切な神経目標の近くに経静脈的に配設されうるリード線を使用する。他のタイプのリード線および／または電極が使用されてもよい。神経カフ電極は、経静脈的に配設されうる電極の代わりに、神経刺激を提供するのに使用されてもよい。一部の実施形態では、神経刺激電極のリード線は、無線リンクによって置換えられる。
【００５３】
図は、外部デバイスと通信するのに使用されうる、マイクロプロセッサに接続されたテレメトリインタフェース１７７８を含む。示すマイクロプロセッサ１７６２は、神経刺激治療ルーチンおよび心筋（ＣＲＭ）刺激ルーチンを実施することができる。ＮＳ治療ルーチンの例は、心室リモデリング、高血圧、および心不全を処置するための迷走神経刺激治療を含む。本発明は、特定の神経刺激治療に限定されない。心筋刺激ルーチンの例は、徐脈ペーシング治療、カーディバージョンまたはデフィブリレーション治療などの抗頻脈ショック治療、抗頻脈ペーシング治療（ＡＴＰ）、ならびに、心臓再同期治療（ＣＲＴ）を含む。
【００５４】
図１８は、患者の胸部内で皮下にまたは筋肉下に配置されたＩＭＤ１８４４を示し、リード線（複数可）１８７９は心臓にＣＲＭ治療を施行するために位置決めされ、リード線（複数可）１８４５は、種々の実施形態によって、迷走神経などの神経目標における神経トラフィックを刺激する、かつ／または、抑制するために位置決めされる。種々の実施形態によれば、神経刺激リード線（複数可）は、皮下にトンネルを掘って神経目標に達し、神経目標を刺激するための神経カフ電極を有しうる。リード線の一部の実施形態は、神経目標に近接する血管内に送給され、血管内の変換器（複数可）を使用して、神経目標を経血管的に刺激する。たとえば、一部の実施形態は、内頚静脈内に位置決めされた電極（複数可）を使用して迷走神経をねらう。
【００５５】
図１９は、ＩＭＤ１９４４を示し、リード線（複数可）１９７９は心臓に対してＣＲＭ治療を施行するために位置決めされ、衛星変換器１９４５は、種々の実施形態によって、迷走神経などの神経目標を刺激する／抑制するために位置決めされる。衛星変換器は、無線リンクを介して、衛星用の惑星として機能するＩＭＤに接続される。刺激および通信は、無線リンクを通して実施されうる。無線リンクの例は、ＲＦリンクおよび超音波リンクを含む。示さないが、一部の実施形態は、無線リンクを使用して心筋刺激を実施する。衛星変換器の例は、皮下電極、神経カフ電極、および経血管電極を含む。
【００５６】
図２０は、外部システム２０８０の実施形態を示すブロック図である。外部システムは、一部の実施形態では、プログラマを含む。示す実施形態では、外部システムは、患者管理システムを含む。示すように、外部システム２０８０は、外部デバイス２０８２と、電気通信ネットワーク２０８３と、遠隔デバイス２０８４とを含む患者管理システムである。外部デバイス２０８２は、埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）の近くに配置され、ＩＭＤと通信するための外部テレメトリシステム２０８５を含む。遠隔デバイス（複数可）２
０８４は、１つまたは複数の遠隔ロケーションにあり、ネットワーク２０８３を通して外部デバイス２０８２と通信し、そのため、医師または他の介護者が、遠方のロケーションから患者を監視し処置することを可能にする、かつ／または、１つまたは複数の遠隔ロケーションから種々の処置資源に対するアクセスを可能にする。示す遠隔デバイス２０８４は、ユーザインタフェース２０８６を含む。種々の実施形態によれば、外部デバイス２０８２は、神経刺激器、プログラマ、あるいは、コンピュータ、携帯情報端末、または電話などの他のデバイスを含む。外部デバイス２０８２は、種々の実施形態では、制限ではなく例としてコンピュータなどの適切な通信チャネルを通じて互いに通信するようになっている２つのデバイスを含む。外部デバイスは、たとえば、患者の不快を指示する副作用フィードバックを提供するために、患者または医師によって使用されうる。
【００５７】
種々の実施形態によれば、示し、先に述べたデバイスは、所定のロケーション（複数可）に位置決めされた１つまたは複数の刺激電極などによって、所望の神経目標に対して電気刺激としての神経刺激を送出するようになっている。神経刺激を送出するための他の要素が使用されうる。たとえば、一部の実施形態は、超音波、光、磁気、または熱エネルギーなどの他のタイプのエネルギーを使用する変換器を使用して、神経刺激を送出する。
【００５８】
本明細書で示し述べるモジュールおよび他の回路要素が、ソフトウェア、ハードウェア、および、ソフトウェアとハードウェアの組合せを使用して実施されうることを当業者は理解するであろう。したがって、たとえば、用語、モジュールおよび回路要素は、ソフトウェア実施態様、ハードウェア実施態様、および、ソフトウェアとハードウェアの実施態様を包含することを意図される。
【００５９】
本開示に示す方法は、本発明の範囲内の他の方法を排除することを意図しない。本開示を読み理解することによって、本発明の範囲内の他の方法を、当業者が理解するであろう。先に特定された実施形態および示す実施形態の所定部分は、必ずしも互いに排他的であるわけではない。これらの実施形態またはその所定部分は組合されうる。種々の実施形態において、方法は、１つまたは複数のプロセッサによって実行されると、プロセッサ（複数可）にそれぞれの方法を実施させる命令のシーケンスを表す、搬送波または伝播信号で具現化されるコンピュータデータ信号を使用して実施される。種々の実施形態において、方法は、それぞれの方法を実施するようにプロセッサに指示することができる、コンピュータアクセス可能媒体上に含まれる命令のセットとして実施される。種々の実施形態において、媒体は、磁気媒体、電子媒体、または光媒体である。
【００６０】
先に詳述した説明は、制限的ではなく、例示的であることを意図される。先の説明を読み理解することによって、他の実施形態が当業者に明らかになるであろう。したがって、本発明の範囲は、添付特許請求の範囲を参照して、特許請求の範囲がそれに対して権利がある等価物の全範囲と共に確定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【手続補正書】
【提出日】平成22年2月22日(2010.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経刺激のための装置であって、
迷走神経内の求心性軸索と遠心性軸索の両方を非選択的に刺激すべく構成されている神経刺激送出システムと、
前記神経刺激送出システムに動作可能に接続されたコントローラであって、所定のスケジュールに従って前記神経刺激送出システムからの神経刺激を制御するための神経刺激スケジューラを有している、コントローラとを備え、
前記所定のスケジュールは、前記神経刺激に対する生理的慣れを回避するように選択された値を有する少なくとも１つのパラメータを有し、前記少なくとも１つのパラメータは、
所定の治療期間についての所定の治療継続時間パラメータ、および、
断続的神経刺激についてのオン／オフタイミングに関連する所定の断続的神経刺激パラメータ
からなるパラメータの群から選択される少なくとも１つのパラメータである、神経刺激のための装置。
【請求項２】
前記神経刺激送出システムおよび前記コントローラは、埋め込み型デバイスの一部を形成し、前記コントローラは、前記少なくとも１つのパラメータをプログラムするための、外部デバイスからのプログラミング命令を受信すべく構成されている、請求項１に記載の神経刺激のための装置。
【請求項３】
前記少なくとも１つのパラメータは、前記所定の治療継続時間パラメータであり、前記所定の治療継続時間パラメータは、前記所定の治療期間内の各神経刺激列を説明して、総合治療時間についてのインジケータを提供する、請求項１または２に記載の神経刺激のための装置。
【請求項４】
前記所定の治療期間はほぼ１日である、請求項３に記載の神経刺激のための装置。
【請求項５】
前記所定の治療継続時間パラメータは、前記所定の治療期間についての最小治療継続時間を表し、前記装置は、前記所定の治療継続時間パラメータを調整し、および、前記調整
された治療継続時間パラメータを、前記最小治療継続時間以上の値に制限する、請求項３に記載の神経刺激のための装置。
【請求項６】
前記最小治療継続時間は、１日当たりほぼ８時間の治療である、請求項５に記載の神経刺激のための装置。
【請求項７】
前記少なくとも１つのパラメータは、治療継続時間に相当する前記所定の治療継続時間パラメータであり、前記装置はさらに、前記治療継続時間中に断続的治療または連続的治療を送出する、請求項３に記載の神経刺激のための装置。
【請求項８】
前記少なくとも１つのパラメータは前記所定の断続的神経刺激パラメータであり、前記断続的神経刺激パラメータは所定のデューティサイクルを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の神経刺激のための装置。
【請求項９】
前記少なくとも１つのパラメータは、所定の刺激期間についての制限をさらに有し、前記デューティサイクルは、前記神経刺激信号がその間に送出される前記所定の刺激期間のパーセンテージに相当する、請求項８に記載の神経刺激のための装置。
【請求項１０】
前記所定の刺激期間は、ほぼ１分であり、前記装置は、全ての刺激期間においてほぼ１０秒の間、前記神経刺激信号を送出すべく構成されている、請求項９に記載の神経刺激のための装置。
【請求項１１】
前記所定のデューティサイクルは、ほぼ５０％未満である、請求項８に記載の神経刺激のための装置。
【請求項１２】
前記所定のデューティサイクルは、ほぼ２５％未満である、請求項８に記載の神経刺激のための装置。
【請求項１３】
前記所定のデューティサイクルは、ほぼ１０％〜２０％の範囲内にある、請求項８に記載の神経刺激のための装置。
【請求項１４】
治療入力または治療フィードバックを受信するための少なくとも１つのポートをさらに備え、前記コントローラは、前記入力または前記フィードバックを使用して、前記神経刺激の強度を自動的に調整すべく構成され、さらに前記コントローラは、
前記神経刺激信号の振幅、周波数、またはパルス列のパルス幅の少なくとも１つを調整し、または、
前記少なくとも１つのパラメータによって許容される制限内で前記スケジュールを調整する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の神経刺激のための装置。
【請求項１５】
前記迷走神経刺激治療は、心不全治療、高血圧治療、またはリモデリング治療から選択される治療である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の神経刺激のための装置。
【請求項１６】
前記所定のスケジュール内ではさらに、所定のプロトコルに従って前記神経刺激信号の強度を変え、前記所定のプロトコルは、脈圧を模倣するように選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の神経刺激のための装置。
【手続補正書】
【提出日】平成22年3月3日(2010.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
神経刺激器の実施形態は、神経刺激送出システムと、神経刺激送出システムに動作可能に接続されたコントローラとを含む。神経刺激送出システムは、迷走神経内の求心性軸索と遠心性軸索の両方を非選択的に刺激するようになっている。コントローラは、所定のスケジュールに従って神経刺激送出システムからの神経刺激を制御するための神経刺激スケジューラを含む。所定のスケジュールは、神経刺激に対する生理的慣れを回避するように選択された値を有する少なくとも１つのパラメータを含む。パラメータ（複数可）は、所定の治療期間についての所定の治療継続時間パラメータ、および、断続的神経刺激パラメータについてのオン／オフタイミングに関連する所定の断続的神経刺激パラメータからなるパラメータの群から選択される少なくとも１つのパラメータを含む。
本発明の一実施形態によると、神経刺激のための装置であって、
迷走神経内の求心性軸索と遠心性軸索の両方を非選択的に刺激すべく構成されている神経刺激送出システムと、
前記神経刺激送出システムに動作可能に接続されたコントローラであって、所定のスケジュールに従って前記神経刺激送出システムからの神経刺激を制御するための神経刺激スケジューラを有している、コントローラとを備え、
前記所定のスケジュールは、前記神経刺激に対する生理的慣れを回避するように選択された値を有する少なくとも１つのパラメータを有し、前記少なくとも１つのパラメータは、
所定の治療期間についての所定の治療継続時間パラメータ、および、
断続的神経刺激についてのオン／オフタイミングに関連する所定の断続的神経刺激パラメータからなるパラメータの群から選択される少なくとも１つのパラメータである、神経刺激のための装置が提供される。
前記神経刺激送出システムおよび前記コントローラは、埋め込み型デバイスの一部を形成し、前記コントローラは、前記少なくとも１つのパラメータをプログラムするための、外部デバイスからのプログラミング命令を受信すべく構成されていてもよい。
前記少なくとも１つのパラメータは、前記所定の治療継続時間パラメータであり、前記所定の治療継続時間パラメータは、前記所定の治療期間内の各神経刺激列を説明して、総合治療時間についてのインジケータを提供するものであってもよい。この場合、前記所定の治療期間はほぼ１日であることが可能であり、前記所定の治療継続時間パラメータは、前記所定の治療期間についての最小治療継続時間を表し、前記装置は、前記所定の治療継
続時間パラメータを調整し、および、前記調整された治療継続時間パラメータを、前記最小治療継続時間以上の値に制限することができる。前記最小治療継続時間は、１日当たりほぼ８時間の治療であってもよい。また、前記少なくとも１つのパラメータは、治療継続時間に相当する前記所定の治療継続時間パラメータであり、前記装置はさらに、前記治療継続時間中に断続的治療または連続的治療を送出するものでもよい。
前記少なくとも１つのパラメータは前記所定の断続的神経刺激パラメータであり、前記断続的神経刺激パラメータは所定のデューティサイクルを有することがあり、さらに、前記少なくとも１つのパラメータは、所定の刺激期間についての制限をさらに有し、前記デューティサイクルは、前記神経刺激信号がその間に送出される前記所定の刺激期間のパーセンテージに相当するものであってもよい。前記所定の刺激期間は、ほぼ１分であり、前記神経刺激信号を送出することは、全ての刺激期間においてほぼ１０秒の間、前記神経刺激信号を送出することであることも可能である。前記所定のデューティサイクルは、ほぼ５０％未満、より好適には、ほぼ２５％未満、さらに好適にはほぼ１０％〜２０％の範囲内にある。
前記少なくとも１つのパラメータは、前記所定の治療継続時間パラメータと前記所定の断続的神経刺激パラメータの両方を含むものであってもよい。
治療入力または治療フィードバックを受信するための少なくとも１つのポートをさらに備え、前記コントローラは、前記入力または前記フィードバックを使用して、前記神経刺激の強度を自動的に調整すべく構成され、さらに、前記神経刺激信号はパルス例を有し、前記強度を調整することにおいては、振幅、周波数、またはパルス列のパルス幅の少なくとも１つを調整するものであってもよい。さらに、前記強度を調整することにおいては、前記少なくとも１つのパラメータによって許容される制限内で前記スケジュールを調整する。
前記迷走神経刺激治療は、心不全治療、高血圧治療、またはリモデリング治療から選択される治療である。
前記所定のスケジュール内ではさらに、所定のプロトコルに従って前記神経刺激信号の強度を変え、前記所定のプロトコルは、脈圧を模倣するように選択される。
【国際調査報告】
2010536481.tif 000023
2010536481.tif 000024