(57)【要約】  本発明は、新規なピリジニル−ピラゾール誘導体及びカリウムチャネル調節剤としてのそれらの使用に関する。更に、本発明は、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害の治療又は軽減のために有用な薬剤組成物を対象とする。
2010517970.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのピリジニル−ピラゾール誘導体、
【化１】
2010517970.tif 000006
鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、そのＮ−酸化物、そのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’であり；ここで、
Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり；
Ｙは、アルキル、フェニル、キノリニル又はクロメニル基を表し；該フェニル、キノリニル及びクロメニル基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される置換基で１回又は複数回、場合によっては置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル−アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、フェニル又はベンゾイルを表す］。
【請求項２】
ｎが、０、１、２又は３であり；
Ｘが、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’であり；ここで、
Ｒ’が、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり；
Ｙが、アルキル、フェニル、キノリニル又はクロメニル基を表し；該フェニル、キノリニル及びクロメニル基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される置換基で１回又は複数回、場合によっては置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、フェニル又はベンゾイルを表す、請求項１に記載のピリジニル−ピラゾール誘導体。
【請求項３】
ｎが、０、１、２又は３である、請求項１又は２に記載のピリジニル−ピラゾール誘導体。
【請求項４】
Ｘが、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’を表し、ここで、
Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載のピリジニル−ピラゾール誘導体。
【請求項５】
Ｙが、アルキル、フェニル、キノリニル又はクロメニル基を表し；該フェニル、キノリニル及びクロメニル基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される置換基で１回又は複数回、場合によっては置換されている、請求項１から４までのいずれか一項に記載のピリジニル−ピラゾール誘導体。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル−アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、フェニル又はベンゾイルを表す、請求項１から５までのいずれか一項に記載のピリジニル−ピラゾール誘導体。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、互いに独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニルを表す、請求項１から５までのいずれか一項に記載のピリジニル−ピラゾール誘導体。
【請求項８】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル−アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、フェニル又はベンゾイルを表す、請求項１から５までのいずれか一項に記載のピリジニル−ピラゾール誘導体。
【請求項９】
（４−クロロ−フェニル）−［６−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン；
４−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンゾニトリル；
（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；
（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−キノリン−６−イル−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−（３，５−ジクロロ−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン；
［６−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン；
（２，４−ジクロロ−フェニル）−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン；
［６−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン；
（４−フルオロ−フェニル）−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン；
５−クロロ−２−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
１−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
１−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド；
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン；
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン；
４−メチル−７−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［６−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［６−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；又は
｛１−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−メタノール；
又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１に記載のピリジニル−ピリミジン誘導体。
【請求項１０】
３−アミノ−２−（４−クロロフェニルアミノ）−６−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４−メチルアミノ−ピリジン；又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載のピリジニル−ピリミジン誘導体。
【請求項１１】
請求項１から１０までのいずれか一項に記載のピリジニル−ピラゾール誘導体、又は薬学的に許容されるその付加塩、又はそのプロドラッグの治療有効量を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含む薬剤組成物。
【請求項１２】
ヒトを含めた哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減用の薬剤の製造のためであり、該疾患、障害又は状態は、カリウムチャネルの活性に関連する、請求項１から１０までのいずれか一項に記載のピリジニル−ピラゾール誘導体の使用。
【請求項１３】
カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害が、呼吸器疾患、てんかん、けいれん、発作、欠神発作、血管けいれん、冠動脈攣縮、腎機能障害、多発性嚢胞腎、膀胱けいれん、尿失禁、膀胱排出障害、勃起不全、胃腸障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈性心臓病、自閉症、運動失調、外傷性脳損傷、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、不安、うつ病、躁病、気分障害、認知症、記憶障害及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性ジストロフィー、痙縮、口内乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早期分娩、禿頭症、癌、過敏性腸症候群、免疫抑制、片頭痛若しくは痛み、又は化学物質、特にオピオイド、ヘロイン、コカイン及びモルヒネ、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬、及びアルコールの乱用の停止により引き起こされた禁断症状である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害が、呼吸器疾患、尿失禁、勃起不全、不安、てんかん、精神病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又は痛みである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
カリウムチャネルの活性が、呼吸器疾患、特に喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は鼻漏である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
ヒトを含めた、動物の生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減方法であって、該疾患、障害又は状態は、カリウムチャネルの調節に応答し、該方法は、それを必要とする、ヒトを含めた、このような動物の生体に、請求項１から１０までのいずれか一項に記載のピリジニル−ピラゾール誘導体の治療有効量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピリジニル−ピラゾール誘導体及びカリウムチャネル調節剤としてのそれらの使用に関する。更に、本発明は、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害の治療又は軽減のために有用な薬剤組成物を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、細胞膜を通した無機イオンの輸送を触媒する膜貫通タンパク質である。イオンチャネルは、作用電位の発生及びタイミング、シナプス伝達、ホルモンの分泌、筋肉の収縮などの様々なプロセスに関与する。
【０００３】
全ての哺乳動物細胞は、それらの細胞膜にカリウム（Ｋ＋）チャネルを発現し、このチャネルは、膜電位の調節において主要な役割を果たす。神経及び筋肉細胞において、それらは、作用電位の発生頻度及び形態、神経伝達物質の放出、並びに気管支拡張及び血管拡張の程度を調節する。
【０００４】
分子的な観点から、Ｋ＋チャネルは、イオンチャネルの最大で最も多岐にわたるグループに相当する。総括的には、それらは、５つの大きなサブファミリー：すなわち、電圧活性化型Ｋ＋チャネル（Ｋｖ）、ＱＴ延長関連型Ｋ＋チャネル（ＫｖＬＱＴ）、内向き整流（ＫＩＲ）、２孔Ｋ＋チャネル（ＫＴＰ）、及びカルシウム活性化型Ｋ＋チャネル（Ｋｃａ）に分類され得る。
【０００５】
最後のグループ、Ｃａ２＋活性化型Ｋ＋チャネルは、３つの明確なサブタイプ：ＳＫチャネル、ＩＫチャネル及びＢＫチャネルからなる。ＳＫ、ＩＫ及びＢＫは、単一チャネルコンダクタンス（小、中及び大コンダクタンスＫチャネル）を指す。ＳＫ、ＩＫ及びＢＫチャネルは、例えば、電圧感受性及びカルシウム感受性、薬理、分布及び機能に差異を示す。
【０００６】
ＳＫチャネルは、多くの中枢ニューロン及び神経節に存在し、そこで、それらの主な機能は、長く続くてんかん誘発活性が生じるのを防ぐために、１つ又はいくつかの作用電位に続いて神経細胞を過分極化することである。ＳＫチャネルは、骨格筋、腺細胞、肝細胞、及びＴリンパ球を含めたいくつかの末梢細胞中にも存在する。正常な骨格筋中のＳＫチャネルの意義は明らかではないが、それらの数は、脱神経筋中で著しく増加し、筋緊張性ジストロフィーの患者の筋肉中の多数のＳＫチャネルは、この疾患の病因における役割を示唆している。
【０００７】
研究によって、Ｋ＋チャネルは、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、けいれん、血管けいれん、冠動脈けいれん、腎機能障害、多発性嚢胞腎、膀胱けいれん、尿失禁、膀胱排出障害、過敏性腸症候群、胃腸障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈性心臓病、外傷性脳損傷、精神病、不安、うつ病、認知症、記憶障害及び注意欠陥、アルツハイマー病、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、片頭痛、不整脈、高血圧、欠神発作、筋緊張性ジストロフィー、口内乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早期分娩、禿頭症、癌並びに免疫抑制を含めた多数の疾患の治療における治療標的であり得ることが示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ＳＫチャネル、又はＳＫチャネルのサブタイプを調節することができる新規な化合物の提供に属する。
【０００９】
従って、その第１の態様においては、本発明は、式Ｉの新規なピリジニル−ピラゾール誘導体、
【化１】
2010517970.tif 000003
鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、そのＮ−酸化物、そのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’であり；ここで、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり；
Ｙは、アルキル、フェニル、キノリニル又はクロメニル基を表し；このフェニル、キノリニル及びクロメニル基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキルアミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される置換基で１回又は複数回、場合によっては置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル−アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、フェニル又はベンゾイルを表す。
【００１０】
別の態様においては、本発明は、本発明のピリジニル−ピラゾールの有効量を含む薬剤組成物を提供する。
【００１１】
さらなる態様においては、本発明は、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害の治療又は軽減のための薬剤の製造のための本発明のピリジニル−ピラゾールの使用、及びカリウムチャネルの調節に応答する障害又は状態の治療又は軽減方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
カリウムチャネル調節剤
その第１の態様においては、本発明は、式Ｉの新規なピリジニル−ピラゾール誘導体、
【化２】
2010517970.tif 000004
鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、そのＮ−酸化物、そのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’であり；ここで、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり；
Ｙは、アルキル、フェニル、キノリニル又はクロメニル基を表し；このフェニル、キノリニル及びクロメニル基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキルアミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される置換基で１回又は複数回、場合によっては置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル−アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、フェニル又はベンゾイルを表す。
【００１３】
一実施形態においては、本発明は、式Ｉの新規なピリジニル−ピラゾール誘導体、鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、そのＮ−酸化物、そのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’であり；ここで、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり；
Ｙは、アルキル、フェニル、キノリニル又はクロメニル基を表し；このフェニル、キノリニル及びクロメニル基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキルアミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される置換基で１回又は複数回、場合によっては置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、フェニル又はベンゾイルを表す。
【００１４】
好ましい実施形態においては、本発明のピリジニル−ピラゾール誘導体は、ｎが、０、１、２又は３である式Ｉの化合物である。
【００１５】
より好ましい実施形態においては、ｎは、０、１又は２である。
【００１６】
より一層好ましい実施形態においては、ｎは、０又は１である。
【００１７】
より一層好ましい実施形態においては、ｎは、０である。
【００１８】
別の好ましい実施形態においては、本発明のピリジニル−ピラゾール誘導体は、Ｘが、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’を表し、ここで、Ｒ’が、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表す式Ｉの化合物である。
【００１９】
より好ましい実施形態においては、Ｘは、ＮＲ’を表し、ここで、Ｒ’は、水素又はアルキル、特にメチルを表す。
【００２０】
別のより好ましい実施形態においては、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表す。
【００２１】
より一層好ましい実施形態においては、Ｘは、ＮＨを表す。
【００２２】
第３の好ましい実施形態においては、本発明のピリジニル−ピラゾール誘導体は、Ｙが、アルキル、フェニル、キノリニル又はクロメニル基を表し；このフェニル、キノリニル及びクロメニル基が、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される置換基で１回又は複数回、場合によっては置換されている式Ｉの化合物である。
【００２３】
より好ましい実施形態においては、Ｙは、フェニル、キノリニル又はクロメニル基を表し；このフェニル、キノリニル及びクロメニル基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される置換基で１回又は複数回、場合によっては置換されている。
【００２４】
より一層好ましい実施形態においては、Ｙは、フェニル、キノリニル又はクロメニル基を表し；このフェニル、キノリニル及びクロメニル基は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される置換基で１回又は２回、場合によっては置換されている。
【００２５】
より一層好ましい実施形態においては、Ｙは、フェニル基を表し；このフェニルは、アルキル、特にメチル、ハロ、特にフルオロ又はクロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルコキシ、特にメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシ、特に３，４−メチレンジオキシフェニル又は３，４−エチレンジオキシフェニルからなる群から選択される置換基で１回又は２回、場合によっては置換されている。
【００２６】
より一層好ましい実施形態においては、Ｙは、フェニル基を表し；このフェニルは、アルキル、特にメチル、ハロ、特にフルオロ又はクロロ、アルコキシ、特にメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ−カルボニル、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシ、特に３，４−メチレンジオキシフェニル又は３，４−エチレンジオキシフェニルからなる群から選択される置換基で１回又は２回、場合によっては置換されている。
【００２７】
より一層好ましい実施形態においては、Ｙは、フェニル基を表し；このフェニルは、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル及びエチレンジオキシ、特に３，４−メチレンジオキシフェニル又は３，４−エチレンジオキシフェニルからなる群から選択される置換基で１回又は２回、場合によっては置換されている。
【００２８】
より一層好ましい実施形態においては、Ｙは、キノリニル、特にキノリン−６−イル、又はクロメニル基、特に４−メチル−クロメン−２−オン−７−イルを表し；このキノリニル及びクロメニル基は、アルキル、特にメチル、及び／又はオキソで１回又は２回、場合によっては置換されている。
【００２９】
より一層好ましい実施形態においては、Ｙは、キノリニル基、特にキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル又はキノリン−７−イルを表す。
【００３０】
より一層好ましい実施形態においては、Ｙは、４−メチル−クロメン−２−オン−７−イルを表す。
【００３１】
第４の好ましい実施形態においては、本発明のピリジニル−ピラゾール誘導体は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、フェニル又はベンゾイルを表す式Ｉの化合物である。
【００３２】
より好ましい実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ハロ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニルを表す。
【００３３】
より一層好ましい実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、メチル、ヒドロキシ−メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、エトキシ−カルボニル、カルボキシ又はＮ，Ｎ−ジメチル−アミノ−カルボニルを表す。
【００３４】
第５の好ましい実施形態においては、本発明のピリジニル−ピラゾール誘導体は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、互いに独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニルを表す式Ｉの化合物である。
【００３５】
より好ましい実施形態においては、Ｒ１は、水素、アルキル、特にメチル、ヒドロキシ−アルキル、特にヒドロキシ−メチル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルコキシ−カルボニル、特にエトキシ−カルボニル、カルボキシ又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ−カルボニル、特にＮ，Ｎ−ジメチル−アミノ−カルボニルを表し；Ｒ２は、水素又はハロ、特にブロモを表し；Ｒ３は、水素又はアルキル、特にメチルを表す。
【００３６】
より一層好ましい実施形態においては、Ｒ１は、アルキル、特にメチル、ヒドロキシ−アルキル、特にヒドロキシ−メチル、アルコキシ−カルボニル、特にエトキシ−カルボニル、カルボキシ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、特にＮ，Ｎ−ジメチル−アミノ−カルボニルを表し；Ｒ２は、水素又はハロ、特にブロモを表し；Ｒ３は、水素又はアルキル、特にメチルを表す。
【００３７】
より一層好ましい実施形態においては、Ｒ１は、水素を表し；Ｒ２は、水素又はハロ、特にブロモを表し；Ｒ３は、水素又はアルキル、特にメチルを表す。
【００３８】
より一層好ましい実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、全て水素を表す。
【００３９】
第６の好ましい実施形態においては、本発明のピリジニル−ピラゾール誘導体は、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、フェニル又はベンゾイルを表す式Ｉの化合物である。
【００４０】
より好ましい実施形態においては、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、ハロ、特にクロロ又はブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ又はアミノを表す。
【００４１】
別の実施形態においては、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、アミノ又はアルキル−アミノを表す。
【００４２】
より一層好ましい実施形態においては、Ｒ４は、水素、ハロ、特にクロロ若しくはブロモ、又はトリフルオロメチルを表し；Ｒ５は、水素を表し；Ｒ６は、水素、ハロ、特にクロロ若しくはブロモ、又はトリフルオロメチルを表す。
【００４３】
より一層好ましい実施形態においては、Ｒ４は、水素又はハロ、特にクロロ又はブロモを表し；Ｒ５は、水素を表し；Ｒ６は、水素又はハロ、特にクロロ又はブロモを表す。
【００４４】
より一層好ましい実施形態においては、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、全て水素を表す。
【００４５】
最も好ましい実施形態においては、本発明のピリジニル−ピラゾール誘導体は、
（４−クロロ−フェニル）−［６−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン；
４−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンゾニトリル；
（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；
（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−キノリン−６−イル−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−（３，５−ジクロロ−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン；
［６−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン；
（２，４−ジクロロ−フェニル）−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン；
［６−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン；
（４−フルオロ−フェニル）−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン；
５−クロロ−２−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
１−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
１−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド；
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン；
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン；
４−メチル−７−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［６−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［６−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
｛１−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−メタノール；
３−アミノ−２−（４−クロロフェニルアミノ）−６−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４−メチルアミノ−ピリジン；
又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００４６】
本明細書に記載された実施形態の２つ以上のいずれの組み合わせも本発明の範囲に含まれると考えられる。
【００４７】
置換基の定義
本発明の文脈においては、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。従って、トリハロメチル基は、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、及び類似のトリハロ置換メチル基を表す。
【００４８】
本発明の文脈においては、アルキル基は、一価飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を意味する。この炭化水素鎖は、好ましくは、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含めた、１から１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８−アルキル）、より好ましくは、１から６個の炭素原子（Ｃ１〜６−アルキル；低級アルキル）を含む。好ましい実施形態においては、アルキルは、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、及び第三級ブチルを含めたＣ１〜４−アルキル基を表す。本発明の好ましい実施形態においては、アルキルは、Ｃ１〜３−アルキル基を表し、これは、特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり得る。
【００４９】
本発明の文脈においては、アルケニル基は、ジ−エン、トリ−エン及びポリ−エンを含めた、１個又は複数の二重結合を含有する炭素鎖を意味する。好ましい実施形態においては、本発明のアルケニル基は、少なくとも１個の二重結合を含む、２から８個の炭素原子（Ｃ２〜８−アルケニル）を含み、より好ましくは、２から６個の炭素原子（Ｃ２〜６−アルケニル）を含む。最も好ましい実施形態においては、本発明のアルケニル基は、エテニル；１−若しくは２−プロペニル；１−、２−若しくは３−ブテニル、又は１，３−ブテニル；１−、２−、３−、４−若しくは５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキセニル、又は１，３，５−ヘキセニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、若しくは７−オクテニル、又は１，３−オクテニル、又は１，３，５−オクテニル、又は１，３，５，７−オクテニルである。
【００５０】
本発明の文脈においては、ヒドロキシ−アルキル基は、上記に定義されたアルキル基を意味し、このヒドロキシ−アルキル基は、１つ又は複数のヒドロキシ基で置換されている。本発明の好ましいヒドロキシ−アルキル基の例には、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシ−プロピル、４−ヒドロキシ−ブチル、５−ヒドロキシ−ペンチル及び６−ヒドロキシ−ヘキシルが含まれる。
【００５１】
本発明の文脈においては、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含めた、好ましくは３から１０個の炭素原子（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、好ましくは３から８個の炭素原子（Ｃ３〜８−シクロアルキル）を含む環状アルキル基を意味する。
【００５２】
本発明の文脈においては、シクロアルキル−アルキル基は、上記に定義されたシクロアルキル基を意味し、このシクロアルキル基は、上記に同様に定義されたアルキル基上で置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例には、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルが含まれる。
【００５３】
本発明の文脈においては、アルコキシ基は、「アルキル−Ｏ−」を表し、ここで、アルキルは、上記に定義された通りである。本発明の好ましいアルコキシ基の例には、メトキシ及びエトキシが含まれる。
【００５４】
本発明の文脈においては、アミノ−アルキル基は、上記に定義されたアルキル基を意味し、このアルキル基は、アミノ基で置換されている。本発明の好ましいアミノ−アルキル基の例には、２−アミノ−エチル、３−アミノ−プロピル、４−アミノ−ブチル、５−アミノ−ペンチル及び６−アミノ−ヘキシルが含まれる。
【００５５】
本発明の文脈においては、アルキル−アミノ基は、上記に定義されたアルキル基で一置換された第二級（Ｎ−アルキル）アミノ基を意味する。
【００５６】
本発明の文脈においては、アルキル−アミノ−アルキル基は、上記に定義されたアルキル基を意味し、このアルキル基は、上記に定義された第二級（Ｎ−アルキル）アミノ基で置換されている。
【００５７】
本発明の文脈においては、アルコキシ−アルキル基は、「アルキル−Ｏ−アルキル−」基を意味し、ここで、アルキルは、上記に定義された通りである。本発明の好ましいアルコキシ−アルキル基の例には、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、エトキシ−メチル、及びエトキシ−エチルが含まれる。
【００５８】
立体異性体
本発明のピリジニル−ピラゾール誘導体は、（＋）形態及び（−）形態並びにラセミ体で存在することができる。これらの異性体のラセミ体及び個々の異性体自体は、本発明の範囲に含まれる。
【００５９】
ラセミ体は、既知の方法及び技術によって光学対掌体に分割することができる。ジアステレオマー塩の分離の一方法は、光学活性酸を使用し、塩基を用いた処理により光学活性アミン化合物を遊離することによる。ラセミ体を光学対掌体に分割するための別の方法は、光学活性基質上のクロマトグラフィーに基づく。従って、本発明のラセミ化合物は、例えばｄ−又はｌ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、若しくはカンファースルホン酸塩）の例えば分別晶出によって、それらの光学対掌体に分割することができる。
【００６０】
本発明の化合物は、本発明の化合物と、（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸に由来するものなどの光学活性な活性カルボン酸との反応によるジアステレオマーアミドの形成、又は本発明の化合物と光学活性なクロロホルメートなどとの反応によるジアステレオマーカルバメートの形成によっても分割することができる。
【００６１】
光学異性体を分割するための更なる方法が当技術分野で知られている。このような方法には、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ及びＷｉｌｅｎ  Ｓによって「鏡像異性体、ラセミ体、及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１年）に記載されたものが含まれる。
【００６２】
更に、オキシムである本発明の化合物のいくつかは、従って、−Ｃ＝Ｎ−二重結合の周りの置換基の配置に応じて２つの形態、シン形及びアンチ形（Ｚ形及びＥ形）で存在することができる。従って、本発明の化合物は、シン形若しくはアンチ形（Ｚ形及びＥ形）であってよく、又はこれらの混合物であってよい。
【００６３】
薬学的に許容される塩
本発明のピリジニル−ピラゾール誘導体は、目的とする投与に適したいずれの形態でも投与することができる。適切な形態には、本発明の化合物の薬学的に（すなわち、生理的に）許容される塩、及びプレドラッグ又はプロドラッグ形態が含まれる。
【００６４】
薬学的に許容される付加塩の例には、限定されないが、塩酸から誘導される塩酸塩、臭化水素酸から誘導される臭化水素酸塩、硝酸から誘導される硝酸塩、過塩素酸から誘導される過塩素酸塩、リン酸から誘導されるリン酸塩、硫酸から誘導される硫酸塩、ギ酸から誘導されるギ酸塩、酢酸から誘導される酢酸塩、アコニット酸から誘導されるアコニット酸塩、アスコルビン酸から誘導されるアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸から誘導されるベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から誘導される安息香酸塩、桂皮酸から誘導される桂皮酸塩、クエン酸から誘導されるクエン酸塩、エンボン酸から誘導されるエンボン酸塩、エナント酸から誘導されるエナント酸塩、フマル酸から誘導されるフマル酸塩、グルタミン酸から誘導されるグルタミン酸塩、グリコール酸から誘導されるグリコール酸塩、乳酸から誘導される乳酸塩、マレイン酸から誘導されるマレイン酸塩、マロン酸から誘導されるマロン酸塩、マンデル酸から誘導されるマンデル酸塩、メタンスルホン酸から誘導されるメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸から誘導されるナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸から誘導されるフタル酸塩、サリチル酸から誘導されるサリチル酸塩、ソルビン酸から誘導されるソルビン酸塩、ステアリン酸から誘導されるステアリン酸塩、コハク酸から誘導されるコハク酸塩、酒石酸から誘導される酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸から誘導されるｐ−トルエンスルホン酸塩などの非毒性の無機及び有機酸付加塩が含まれる。このような塩は、当技術分野で周知の、説明されている手順によって形成することができる。
【００６５】
薬学的に許容されると考えることができないシュウ酸などの他の酸は、本発明のピリジニル−ピラゾール誘導体及びその薬学的に許容される酸付加塩の獲得における中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。
【００６６】
本発明の化合物の金属塩には、カルボキシ基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩などのアルカリ金属塩が含まれる。
【００６７】
本発明の文脈においては、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」も薬学的に許容される塩として考えられる。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【００６８】
本発明のピリジニル−ピラゾール誘導体は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と一緒に可溶性形態又は不溶性形態で提供することができる。可溶性形態は、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和形態も含み得る。一般的に、可溶性形態は、この発明の目的について不溶性形態と同等であると考えられる。
【００６９】
調製の方法
本発明のピリジニル−ピラゾール誘導体は、化学合成の通常の方法（例えば、実施例に記載された方法）によって調製することができる。本出願に記載された方法のための出発原料は、知られており、又は市販の薬品から通常の方法によって容易に調製することができる。
【００７０】
本明細書に記載された反応の最終製品は、通常の技術によって（例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって）単離することができる。
【００７１】
生物活性
本発明のピリジニル−ピラゾール誘導体を、インビトロ実験にかけ、カリウムチャネル調節剤として特に有用であることが見いだされた。より詳しくは、本発明の化合物は、ＳＫ１、ＳＫ２及び／又はＳＫ３チャネルを選択的に調節することができる。
【００７２】
従って、別の態様においては、本発明は、薬剤の製造のための本発明のピリジニル−ピラゾール誘導体の使用に関し、この薬剤は、カリウムチャネル（特にＳＫチャネル、より詳しくはＳＫ１、ＳＫ２及び／又はＳＫ３チャネル）の活性に関連する疾患又は障害の治療又は軽減に有用であり得る。
【００７３】
好ましい実施形態においては、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、呼吸器疾患、てんかん、けいれん、発作、欠神発作、血管けいれん、冠動脈攣縮、腎機能障害、多発性嚢胞腎、膀胱けいれん、尿失禁、膀胱排出障害、勃起不全、胃腸障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈性心臓病、自閉症、運動失調、外傷性脳損傷、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、不安、うつ病、躁病、気分障害、認知症、記憶障害及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性ジストロフィー、痙縮、口内乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早期分娩、禿頭症、癌、過敏性腸症候群、免疫抑制、片頭痛若しくは痛み、又は化学物質、特にオピオイド、ヘロイン、コカイン及びモルヒネ、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬、及びアルコールの乱用の停止により引き起こされた禁断症状である。
【００７４】
より好ましい実施形態においては、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、呼吸器疾患、尿失禁、勃起不全、不安、てんかん、精神病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又は痛みである。
【００７５】
別の好ましい実施形態においては、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、呼吸器疾患、特に喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は鼻漏である。
【００７６】
第３の好ましい実施形態においては、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、尿失禁である。
【００７７】
第４の好ましい実施形態においては、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、てんかん、発作、欠神発作又はけいれんである。
【００７８】
第５の好ましい実施形態においては、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、呼吸器疾患、特に喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は鼻漏である。
【００７９】
試験した化合物は全てマイクロモル及びサブマイクロモル領域（すなわち１μＭ未満から１００μＭを上回る領域）で生物活性を示した。本発明の好ましい化合物は、サブミクロモル及びマイクロモル領域（すなわち０．１μＭ未満から約１０μＭを上回る領域）における本明細書に記載された通りに測定された生物活性を示す。
【００８０】
薬剤組成物
更に別の態様においては、本発明は、本発明のピリジニル−ピラゾール誘導体の治療有効量を含む新規な薬剤組成物を提供する。
【００８１】
療法における使用のための本発明のピリジニル−ピラゾール誘導体は、未加工の化合物の形態で投与することができるが、活性成分を、場合によっては生理学的に許容される塩の形態で、薬剤組成物中に、１種又は複数のアジュバント、賦形剤、単体及び／又は希釈剤と一緒に導入することが好ましい。
【００８２】
好ましい実施形態においては、本発明は、本発明のピリジニル−ピラゾール誘導体、又は薬学的に許容される塩若しくはその誘導体を、１種又は複数の薬学的に許容されるそのための担体及び、場合によっては、他の治療成分及び／又は予防成分と一緒に含む薬剤組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と相溶性であり、かつそれらのレシピエントに有害であってはならないという意味で「許容される」必要がある。
【００８３】
本発明の薬剤組成物は、経口投与、直腸投与、気管支投与、経鼻投与、局所投与（口腔投与及び舌下投与を含む）、経皮投与、膣投与又は非経口投与（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射又は注入を含む）に適した組成物、或いは粉末及び液体エーロゾル投与を含む吸入若しくは吹送による投与又は持続放出系による投与に適した形態の組成物であってもよい。持続放出系の適切な例には、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、これらのマトリックスは、成形品（例えばフィルム又はマイクロカプセル）の形態であってもよい。
【００８４】
本発明の化合物は、通常のアジュバント、担体、又は希釈剤と一緒に、従って、薬剤組成物及びそれらの単位用量の形態にすることができる。このような形態には、いずれも経口使用のための固体、特に錠剤、充填カプセル、粉末及びペレット形態、及び液体、特に水溶液又は非水溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤、及びそれらが充填されたカプセル、直腸投与用の坐剤、及び非経口使用のための無菌注射液が含まれる。このような薬剤組成物及びそれらの単位剤形は、更なる活性化合物又は成分を含み、又は含まずに、通常の割合で通常の成分を含むことができ、このような単位剤形は、使用される目的とする日用量範囲に相当する任意の適切な有効量の活性成分を含むことができる。
【００８５】
本発明のピリジニル−ピラゾール誘導体は、多様な経口及び非経口剤形で投与することができる。以下の剤形は、活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを含み得ることは、当業者には明らかであろう。
【００８６】
本発明の化合物から薬剤組成物を調製するためには、薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態製剤には、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材としても作用することができる１種又は複数の物質であり得る。
【００８７】
粉末においては、担体は、微粉化された固体であり、これは、微粉化された活性成分との混合物中にある。
【００８８】
錠剤においては、活性成分は、適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに押し固められる。
【００８９】
粉末及び錠剤は、５又は１０から約７０％の活性化合物を含有することが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。「製剤」という用語は、担体を含む又は含まない活性成分が、担体により囲まれており、従って、それと結合しているカプセルを提供する担体としてのカプセル化材を含む活性化合物の配合物を含むことを意図されている。同様に、カシェ剤及びロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジは、経口投与に適した固体形態として使用することができる。
【００９０】
坐剤の調製については、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ワックスを最初に溶融し、活性成分をその中に撹拌しながら均質に分散させる。次いで、溶融した均質混合物を好都合なサイズの型に注ぎ入れ、冷却し、それにより固化させる。
【００９１】
膣投与に適した組成物は、活性成分に加えて、適切であることが当技術分野で知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫又は噴霧として提供され得る。
【００９２】
液体製剤には、溶液、懸濁液、及び乳濁液、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、非経口注射液製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として製剤化することができる。
【００９３】
本発明によるピリジニル−ピラゾール誘導体は、従って、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注入又は持続注入による）用に製剤化することができ、添加された保存剤を含むアンプル、予め充填された注射器、少量注入又は複数回投与容器中の単位用量形態で提供することができる。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液、又は乳濁液などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。別法として、活性成分は、使用前の適切な媒体（例えば、無菌の発熱性物質を含まない水）での構成のための、無菌固体の無菌単離によって又は溶液からの凍結乾燥によって得られた粉末形態であってよい。
【００９４】
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望に応じて適切な着色剤、着香剤、安定剤及び増粘剤を添加することによって調製することができる。
【００９５】
経口使用に適した水性懸濁液は、微粉化された活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、又は他の周知の懸濁化剤などの粘性物質と共に水に分散することによって作製することができる。
【００９６】
同様に含まれるのは、使用直前に経口投与用の液体形態製剤に変換されることを目的とした固体形態製剤である。このような液体形態には、溶液、懸濁液、及び乳濁液が含まれる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工甘味料及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【００９７】
表皮への局所投与については、本発明による化合物は、軟膏、クリーム若しくはローションとして、又は経皮パッチとして製剤化することができる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローションは、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、一般的に、１種又は複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤も含有する。
【００９８】
口中の局所投与に適した組成物には、味付けした基剤（通常、ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカント）中に活性薬剤を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性薬剤を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性薬剤を含む洗口剤が含まれる。
【００９９】
溶液又は懸濁液は、通常の手段で、例えばドロッパー、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接塗布される。組成物は、単回用量形態又は多回用量形態で提供することができる。ドロッパー又はピペットの後者の場合、これは、適切な所定量の溶液又は懸濁液を投与する患者によって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧用スプレーポンプを用いて達成され得る。
【０１００】
気道への投与も、活性成分が、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス）などの適切な噴霧剤を含む加圧パック中に提供されるエーロゾル製剤を用いて達成することができる。エーロゾルは、好都合には、レシチンなどの界面活性剤も含有することができる。薬物の用量は、計量弁を設けることによって制御することができる。
【０１０１】
別法として、活性成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの）デンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の本化合物の粉末混合物の形態で提供することができる。好都合には、粉末担体は、鼻腔にゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、例えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ中の単位用量形態で、又はそれから粉末が吸入器を用いて投与され得るブリスターパックで提供することができる。
【０１０２】
鼻腔内組成物を含めた気道への投与を目的とした組成物においては、本化合物は、一般的に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小粒径を有する。このような粒径は、当技術分野で知られた手段によって、例えば微粉化によって得ることができる。
【０１０３】
所望ならば、活性成分の持続放出を提供するよう適合された組成物を使用することができる。
【０１０４】
製剤は、単位剤形であることが好ましい。このような形態においては、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された製剤であってよく、この包装は、包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末などの個別の量の製剤を含有する。同様に、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、若しくはロゼンジそれ自体であってよく、又は包装された形態での適切な数のこれらのいずれかであってもよい。
【０１０５】
経口投与用の錠剤又はカプセル、並びに静脈内投与及び持続注入用の液体は、好ましい組成物である。
【０１０６】
製剤及び投与についての技術の更なる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版に見いだすことができる。
【０１０７】
治療有効用量は、症状又は状態を改善する活性成分の量を指す。治療効果及び毒性、例えばＥＤ５０及びＬＤ５０は、細胞培養又は実験動物における標準の薬理学的手法によって決定することができる。治療効果及び毒性効果の間の用量比は、治療指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０によって表すことができる。大きな治療指数を示す薬剤組成物が好ましい。
【０１０８】
投与される用量は、当然ながら、治療される個体の年齢、体重及び状態、並びに投与の経路、剤形及びレジメン、並びに所望の結果に対して調節されなければならず、厳密な用量は、当然ながら、開業医によって決定されるべきである。
【０１０９】
実際の用量は、治療される疾患の性質及び重篤性並びに投与の経路によって決まり、医師の裁量の範囲であり、所望の治療効果を生ずるための本発明の特定の状況に対する用量の滴定によって変えられることがある。しかし、個々の投与あたり約０．１から約５００ｍｇ、好ましくは約１から約１００ｍｇ、最も好ましくは約１から約１０ｍｇの活性成分を含む薬剤組成物が、治療上の処置に適することが現在考えられている。
【０１１０】
活性成分は、１日あたり１回又は数回の用量で投与することができる。満足のいく結果が、場合によっては、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（経口）の低用量において得られることがある。用量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（経口）であると現在考えられている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日（静脈内）、及び約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日（経口）である。
【０１１１】
治療の方法
別の態様においては、本発明は、ヒトを含む、動物の生体の疾患又は障害又は状態の予防、治療又は軽減の方法を提供し、この疾患、障害又は状態は、カリウムチャネル、特にＳＫチャネルの調節に応答し、この方法は、それを必要とするヒトを含む、このような動物の生体に、本発明のピリジニル−ピラゾール誘導体の治療有効量を投与することを含む。
【０１１２】
本発明により考えられる好ましい適応症は上記に述べられた適応症である。
【０１１３】
適切な用量範囲は、１日あたり０．１から１０００ミリグラム、１日あたり１０〜５００ミリグラム、特に１日あたり３０〜１００ミリグラムであり、通常、投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる適応症、関係している対象及び関係している対象の体重、更に担当の医師又は獣医師の好み及び経験によって決定されることが現在考えられている。
【０１１４】
満足のいく結果が、場合によっては、０．００５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び０．０１ｍｇ／ｋｇ（経口）の低用量において得られることがある。用量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（経口）である。好ましい範囲は、約０．００１から約１ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ（経口）である。
【実施例】
【０１１５】
本発明が以下の実施例を参照して更に説明されるが、これらは、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を何ら制限するものではない。
【０１１６】
（実施例１）
予備実施例
方法Ａ
（４−クロロ−フェニル）−［６−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン（化合物Ａ１）
４−クロロアニリン（２．０ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）及びギ酸（１０ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）を、１時間、加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水を添加した。得られた混合物を、炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発して粗生成物としてＮ−（４−クロロ−フェニル）−ホルムアミド（２．４ｇ）を得た。
【０１１７】
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ホルムアミド（２．４ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．７４ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間、撹拌後、２，６−ジフルオロピリジン（１．４ｍＬ、１５．４３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、６０℃で一晩撹拌した。冷却した混合物を、水（２００ｍＬ）に注ぎ、得られた固体を、ろ別し、水で洗浄し、真空中で乾燥して粗生成物として（４−クロロ−フェニル）−（６−フルオロピリジン−２−イル）−アミン（３．２２ｇ）を得た。
【０１１８】
３，５−ジメチルピラゾール（４３０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２１６ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間、撹拌後、（４−クロロ−フェニル）−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、６０℃で一晩撹拌した。水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として（４−クロロ−フェニル）−［６−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン（８００ｍｇ、６０％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２９９．１０７８ダルトン、計算値２９９．１０６３４９ダルトン、偏差４．９ｐｐｍを示す。
【０１１９】
（４−クロロ−フェニル）−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン（化合物Ａ２）
２，６−ジフルオロピリジン、４−クロロアニリン及びピラゾールから方法Ａに従って調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２７１．０７６５ダルトン、計算値２７１．０７５０４９ダルトン、偏差５．４ｐｐｍを示す。
【０１２０】
４−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンゾニトリル（化合物Ａ３）
２，６−ジフルオロピリジン、４−アミノベンゾニトリル及びピラゾールから方法Ａに従って調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２６２．１１０３ダルトン、計算値２６２．１０９２７ダルトン、偏差３．９ｐｐｍを示す。
【０１２１】
（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン（化合物Ａ４）
２，６−ジフルオロピリジン、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン及びピラゾールから方法Ａに従って調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３２１．０９５７ダルトン、計算値３２１．０９６３２ダルトン、偏差−１．９ｐｐｍを示す。
【０１２２】
（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−キノリン−６−イル−アミン（化合物Ａ５）
２，６−ジフルオロピリジン、６−アミノキノリン、及びピラゾールから方法Ａに従って調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２８８．１２５５ダルトン、計算値２８８．１２４９２ダルトン、偏差２ｐｐｍを示す。
【０１２３】
（４−クロロ−フェニル）−（３，５−ジクロロ−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン（化合物Ａ６）
２，３，５，６−テトラクロロピリジン、４−クロロアニリン及びピラゾールから方法Ａに従って調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３８．９９５７ダルトン、計算値３３８．９９７１０５ダルトン、偏差−４．１ｐｐｍを示す。
【０１２４】
［６−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン（化合物Ａ７）
２，６−ジフルオロピリジン、４−クロロアニリン及び４−ブロモピラゾールから方法Ａに従って調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３４８．９８４７ダルトン、計算値３４８．９８５５６２ダルトン、偏差−２．５ｐｐｍを示す。
【０１２５】
（２，４−ジクロロ−フェニル）−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン（化合物Ａ８）
２，６−ジフルオロピリジン、２，４−ジクロロアニリン及びピラゾールから方法Ａに従って調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０５．０３７７ダルトン、計算値３０５．０３６０７７ダルトン、偏差５．３ｐｐｍを示す。
【０１２６】
［６−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（化合物Ａ９）
２，６−ジフルオロピリジン、４−フルオロアニリン及び３，５−ジメチルピラゾールから方法Ａに従って調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２８３．１３４８ダルトン、計算値２８３．１３５８９９ダルトン、偏差−３．９ｐｐｍを示す。
【０１２７】
（４−フルオロ−フェニル）−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン（化合物Ａ１０）
２，６−ジフルオロピリジン、４−フルオロアニリン及びピラゾールから方法Ａに従って調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２５５．１０４ダルトン、計算値２５５．１０４５９９ダルトン、偏差−２．３ｐｐｍを示す。
【０１２８】
５−クロロ−２−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ベンズアミド（化合物Ａ１１）
２，６−ジフルオロピリジン、２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル及びピラゾールから方法Ａに従って調製した。
【０１２９】
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（中間化合物）
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．０ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）に溶解し、スルホン酸（１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を、一晩加熱還流した。真空中で蒸発し、次いで水及び炭酸ナトリウム水溶液を添加して白色沈殿を得た。ろ過し、次いで水で洗浄して白色結晶として１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、８０％）を得た。
【０１３０】
１−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（化合物Ａ１２）
２，６−ジフルオロピリジン、４−クロロアニリン及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから方法Ａに従って調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３４３．０９６７ダルトン、計算値３４３．０９６１７９ダルトン、偏差１．５ｐｐｍを示す。
【０１３１】
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド（中間化合物）
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（５ｍＬ）を、２日間加熱還流した。この反応混合物を、真空中で濃縮した。残りの残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴上で冷却した。ジメチルアミン（氷冷ＴＨＦ中で濃縮、２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。溶媒を蒸発した。残りの在留物をヘプタンと共に撹拌して白色固体（１．２ｇ、９７％）として１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミドを得た。
【０１３２】
１−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド（化合物Ａ１３）
２，６−ジフルオロピリジン、４−クロロアニリン及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミドから方法Ａに従って調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３４２．１１２５ダルトン、計算値３４２．１１２１６３ダルトン、偏差１ｐｐｍを示す。
【０１３３】
方法Ｂ
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−フルオロ−ピリジン（中間化合物）
３，５−ジメチルピラゾール（９４４ｍｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４７０ｍｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌後、２，６−ジフルオロピリジン（１．１３ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で３０分間続けた。この反応混合物を、水に注ぎ、一晩撹拌した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタンを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して無色油として２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−フルオロ−ピリジン（１．３ｇ、５０％）を得た。
【０１３４】
２−フルオロ−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン（中間化合物）
２，６−ジフルオロピリジン及びピラゾールから方法Ｂに従って調製した。
【０１３５】
方法Ｃ
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン（化合物Ｃ１）
６−アミノ−１，４−ベンゾジオキサン（１．０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）及びギ酸（５ｍＬ、１３２．５ｍｍｏｌ）を、室温で３日間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、水を添加した。得られた混合物を、炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発して粗生成物としてＮ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ホルムアミド（１．１ｇ、９３％）を得た。
【０１３６】
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ホルムアミド（１．１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２９０ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。４５分間撹拌後、２−フルオロ−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン（１．３４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩１００℃で加熱した。冷却した混合物を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発して粗生成物を得た。溶離液として酢酸エチル／ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、茶色がかった油として（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン（１．１ｇ、６１％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２９５．１１８３ダルトン、計算値２９５．１１９５０１ダルトン、偏差−４．１ｐｐｍを示す。
【０１３７】
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（６−ピラゾール−１−ピリジン−２−イル）−アミン（化合物Ｃ２）
３，４−ジメトキシアニリン及び２−フルオロ−６−ピラゾール−１−イル−ピリジンから方法Ｃに従って調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２９７．１３４３ダルトン、計算値２９７．１３５１５１ダルトン、偏差−２．９ｐｐｍを示す。
【０１３８】
４−メチル−７−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−クロメン−２−オン（化合物Ｃ３）
７−アミノ−４−メチルクマリン及び２−フルオロ−６−ピラゾール−１−イル−ピリジンから方法Ｃに従って調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１９．１２１２ダルトン、計算値３１９．１１９５０１ダルトン、偏差５．３ｐｐｍを示す。
【０１３９】
（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［６−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン（化合物Ｃ４）
２，６−ジフルオロピリジン、３，４−ジフルオロアニリン及び３，５−ジメチルピラゾールから方法Ｃに従って調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０１．１２６ダルトン、計算値３０１．１２６４７７ダルトン、偏差−１．６ｐｐｍを示す。
【０１４０】
（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［６−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン（化合物Ｃ５）
２，６−ジフルオロピリジン、２，４−ジフルオロアニリン及び３，５−ジメチルピラゾールから方法Ｃに従って調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０１．１２５８ダルトン、計算値３０１．１２６４７７ダルトン、偏差−２．２ｐｐｍを示す。
【０１４１】
１−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（化合物Ｃ６）
１−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５８０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、塩酸（６Ｍ、２０ｍＬ）中で一晩加熱還流した。濃塩酸（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を、更に８時間加熱した。蒸発し、次いで水を添加して灰色固体を得た。ろ過し水で洗浄して灰色結晶として１−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４８０ｍｇ、８１％）を得た。
［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１３．０４８１ダルトン、計算値３１３．０４９２２９ダルトン、偏差−３．６ｐｐｍを示す。
【０１４２】
｛１−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−メタノール（化合物Ｃ７）
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、氷浴上で冷却し、ボラン（テトラヒドロフラン１Ｍ中のテトラヒドロフラン錯体、３０８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。溶離液として酢酸エチル／ヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって白色結晶として｛１−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−メタノール（８０ｍｇ、２２％）を得た。
［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２９９．０６９８ダルトン、計算値２９９．０６９９６４ダルトン、偏差−０．５ｐｐｍを示す。
【０１４３】
方法Ｄ
（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン（中間化合物）
２，４，６−トリクロロピリジン（２０．０ｇ、１９０．６３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）に溶解した。メチルアミン（エタノール中３３重量％、８１．９ｍＬ、６５７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で２週間撹拌した。白色結晶を、ろ別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエステル及び水で洗浄して白色結晶化合物として（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン（１１．９ｇ、６１％）を得た。
【０１４４】
（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン（中間化合物）
硫酸（６０ｍＬ）を０℃に冷却し、（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン（１１．９ｇ、６２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。硝酸（２．５９ｍＬ、６２．５１ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ添加した。得られた黄色の溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、氷水（６００ｍＬ）に注いだ。酢酸エチルを添加し、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発して黄色固体を得た。この固体を硫酸に再溶解し、氷水（５００ｍＬ）に注いだ。得られた固体を、ろ別し、水で洗浄して黄色結晶化合物として（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン（１０．５ｇ、７６％）を得た。
【０１４５】
６−クロロ−２−（４−クロロフェニルアミノ）−４−メチルアミノ−３−ニトロピリジン（中間化合物）
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ホルムアミド（４．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．２３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン（５．７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３日間加熱還流した。水を添加し、黄色沈殿を、ろ別し、水で洗浄して橙色固体として６−クロロ−２−（４−クロロフェニルアミノ）−４−メチルアミノ−３−ニトロピリジン（１．０５ｇ、１３％）を得た。
【０１４６】
２−（４−クロロフェニルアミノ）−６−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４−メチルアミノ−３−ニトロピリジン（中間化合物）
３，５−ジメチルピラゾール（３２２ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１６１ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。６−クロロ−２−（４−クロロフェニルアミノ）−４−メチルアミノ−３−ニトロピリジン（１．０５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５日間加熱還流した。水を添加し、橙色固体の沈殿を得た。ろ過し、水で洗浄して橙色固体として２−（４−クロロフェニルアミノ）−６−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４−メチルアミノ−３−ニトロピリジン（１．２ｇ、９６％）を得た。
【０１４７】
３−アミノ−２−（４−クロロフェニルアミノ）−６−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４−メチルアミノ−ピリジン（化合物Ｄ１）
２−（４−クロロフェニルアミノ）−６−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４−メチルアミノ−３−ニトロピリジン（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。少量のラネーニッケルを添加し、この反応混合物を一晩室温において水素雰囲気下で撹拌した。この混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア）によって精製して、紫色の固体として３−アミノ−２−（４−クロロフェニルアミノ）−６−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４−メチルアミノ−ピリジン（１８０ｍｇ、１６％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３４３．１４４１ダルトン、計算値３４３．１４３７９７ダルトン、偏差０．９ｐｐｍを示す。
【０１４８】
（実施例２）
生物活性
下記の実施例は、本発明を代表する化合物の生物活性を実証する。小コンダクタンスＣａ２＋活性化Ｋ＋チャネル（ＳＫチャネル、サブタイプ３）を通したイオン電流を、パッチクランプ技術のホールセル構成を用いて記録する。
【０１４９】
ｈＳＫ３チャネルを発現しているＨＥＫ２９３組織培養細胞を、５％ＣＯ２中、３７℃において１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を補充したＤＭＥＭ（ダルベッコ修飾イーグル培地）中で増殖させた。６０〜８０％の密集度において、細胞をトリプシン処理によって回収し、カバーガラス上に接種した。
【０１５０】
実験を、いくつかのパッチクランプ装置の１つで実施する。カバーガラス上に置いた細胞を、ＩＭＴ−２顕微鏡に搭載した１５μｌかん流チャンバー（流速  約１ｍｌ／分）に置く。顕微鏡を、アースしたファラデー箱中の防振台上に置く。全ての実験を、室温（２０〜２２℃）で実施した。ＥＰＣ−９パッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡ−ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｌａｍｂｒｅｃｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を、ＩＴＣ１６インターフェースを介してＭａｃｉｎｔｏｓｈコンピューターに接続する。データをハードディスクに直接貯蔵し、ＩＧＯＲソフトウェア（Ｗａｖｅｍｅｔｒｉｃｓ、Ｌａｋｅ  Ｏｓｗｅｇａ、ＯＲ、ＵＳＡ）により解析する。
【０１５１】
パッチクランプ技術のホールセル構成を適用する。要約すると、ホウケイ酸ガラスピペット（抵抗２〜４ＭΩ）の先端を、遠隔制御装置を用いて細胞膜上に静かに置く。軽い吸引によってギガシール（ピペット抵抗は１ＧΩを超えて増加する）が形成され、次いで、ピペットの下の細胞膜を、より強力な吸引によって破裂させる。細胞キャパシタンスを、電子的に補正し、ピペット及び細胞内部の間の抵抗（直列抵抗、Ｒｓ）を測定し補正する。通常、細胞キャパシタンスは、５から２０ｐＦ（細胞サイズによって決まる）の範囲にわたり、直列抵抗は、３から６ＭΩの範囲である。Ｒｓ補正及びキャパシタンス補正を、実験の間に（各刺激の前に）更新する。ドリフトするＲｓ値を有する全ての実験は除く。リークサブトラクション（ｌｅａｋ−ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ）は実施しない。
【０１５２】
細胞外（バス）溶液は、１５４ｍＭ  ＫＣｌ、０．１  ＣａＣｌ２、３  ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ（ＨＣｌでｐＨ＝７．４）を含有（ｍＭで）する。試験化合物を濃縮ストック溶液からＤＭＳＯ中に、１０００倍に溶解し、次いで細胞外溶液に希釈した。
【０１５３】
細胞内（ピペット）溶液は、１５４ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＥＧＴＡを含有した。Ｃａ２＋の所望の遊離濃度を得るのに必要なＣａＣｌ２及びＭｇＣｌ２の濃度（０．３〜０．４μＭ、Ｍｇ２＋常に１ｍＭ）を、ＥｑＣａｌソフトウェア（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）によって計算し、添加した。
【０１５４】
ホールセル構成の確立後、電圧勾配（通常−８０から＋８０ｍＶ）を、０ｍＶの保持電位から５秒毎に細胞に印加する。安定な基礎電流を、１００〜５００秒の期間内で得て、次いで、化合物を、試験化合物を含有する細胞外溶液に変えることによって添加する。活性化合物を、−７５ｍＶにおける基礎電流の変化を計算することによって定量化する。化合物の不存在下の電流を１００％に設定する。活性化因子は、１００を超える値を有し、２００％の値は、電流の倍増を指す。一方、５０％の値は、化合物が、基礎電流をその値の半分に低減させたことを指す。
【０１５５】
活性化因子について、ＳＣ１００の値は予想することができる。ＳＣ１００の値は、基礎電流を１００％増加させるために必要な刺激濃度として定義される。１０μＭ未満、例えば１μＭのＳＣ１００の値は、ＳＫ３活性化特性の指標である。
【表１】
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【国際調査報告】
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