(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）を有する６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体、これを含む医薬組成物、アテローム性動脈硬化、肥満症、炎症および免疫障害（関節リウマチなど）、乾癬、癌ならびに慢性疼痛（神経因性疼痛など）等のカテプシンＳ関連疾患の治療のための薬物の調製のためのこれらの誘導体の使用に関する。2010533675.tif 000054
2010533675.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉを有する６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体
【化１】
2010533675.tif 000053
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲンまたは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＯまたはＳであり；
ｎは、１から５であり；
Ｙは、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−３）アルキルカルボニル、ＮＲ５Ｒ６およびＺから選択され；ここで、
Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮＲ７から選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、５または６員の飽和複素環であり、前記環は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル基で置換されていてもよく；または、
Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、５または６員の芳香族複素環であり、前記環は、ＯＨ、（Ｃ１−３）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ３−８）シクロアルキルまたは（Ｃ１−６）アルキルであり、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキルオキシ、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１６、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳもしくはＮＲ８から選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和複素環基で置換されていてもよく；または、
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ９から選ばれる１から３個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、ＣＯＮＲ１０，Ｒ１１またはＮＲ１０，Ｒ１１で置換されていてもよい４から１０員の飽和複素環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルオキシカルボニル、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ２ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；または、
Ｒ１２およびＲ１３は、これらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに含んでいてもよい４から８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；または、
Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子をさらに含んでいてもよい４から８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１６は、（Ｃ１−３）アルキルである。）
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【請求項３】
Ｒ３がＣＦ３であり、ならびにＲ４がＨである、請求項２の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【請求項４】
ＸがＯであり、ならびにｎが１または２または３である、請求項３の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【請求項５】
ＹがＮＲ５Ｒ６である、請求項４の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【請求項６】
ＹがＺであり、およびＺがピリジルである、請求項４の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【請求項７】
６−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）−４−（３−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−｛４−［３−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−｛４−［３−（Ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−｛４−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−（４−｛３−［４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−｛４−［３−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−｛４−［２−（Ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−｛４−［２−（８−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−［４−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−｛４−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−｛３−（トリフルオロメチル）−４−［（３−（Ｓ）−イソプロピルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩；
６−（４−（２−（１−エチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；および
１−メチル−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
から選択される、請求項１の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
治療に使用するための、請求項１から７のいずれか一項の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【請求項９】
骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、炎症および免疫障害、たとえば関節リウマチ、乾癬および慢性疼痛、たとえば神経因性疼痛の治療のための薬物の調製のための、請求項１から７のいずれか一項の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体の使用。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか一項の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる助剤との混合として含む、医薬組成物。
【請求項１１】
骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、炎症および免疫障害、たとえば関節リウマチ、乾癬および慢性疼痛、たとえば神経因性疼痛の治療に使用するための、請求項１から７のいずれか一項の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体、これを含む医薬組成物に関し、加えて骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、肥満症、炎症および免疫障害（関節リウマチなど）、乾癬、狼瘡、喘息ならびに慢性疼痛（神経因性疼痛など）等のカテプシンＳおよび／またはカテプシンＫ関連疾患の治療のための薬物の調製のためのこれらの誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位におけるシステイン残基の存在により特徴付けられるペプチダーゼの種類を表し、これらのプロテアーゼは、タンパク質の通常の分解およびプロセシングに関係している。多くの病理学的障害または疾患は、システインプロテアーゼの異常活性（例えば、過剰発現および増強された活性化）の結果である。システインカテプシン、例えばカテプシンＢ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｆは、炎症、自己免疫疾患（例えば関節リウマチ）、乾癬、喘息、変形性関節症、骨粗鬆症、腫瘍、冠疾患、アテローム性動脈硬化および感染性疾患を含む多様な障害に関係するリソソーム酵素の種類である。
【０００３】
カテプシンＳは、リンパ組織の抗原提示細胞で、主としてリソソームで高度に発現される（Ｂｒｏｍｍｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、５、７８９、１９９６；Ｒｉｅｓｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、４、３５７、１９９６）。抗原提示細胞においてカテプシンＳは、主要組織適合性クラスＩＩ複合体に会合しているインバリアント鎖の分解による抗原の提示に主要な役割を果たしている。カテプシンＳ欠乏マウスはほとんどの点で健康で正常であるが、免疫機能の欠陥を示し、コラーゲン誘発関節炎の発症に顕著な抵抗性を示した（Ｎａｋａｇａｗａら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１０、２０７、１９９９；Ｓｈｉら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１０、１９７、１９９９；Ｙａｎｇら、１７４、１７２９、２００５）。カテプシンＳ阻害剤は、喘息モデル（Ｒｉｅｓｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０１、２３５１、１９９８）に効果的である。インバリアント鎖の分解を封鎖するとＣＤ４細胞への抗原提示を特異的に減少させるはずであり、したがってステロイドなどの他の免疫抑制剤の望ましくない副作用を低減する。最近の特許公開（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳ２００７／０１１７７８５）は、カテプシンＳ阻害剤がヒトエクスビボアッセイにおいていくつかの粗製のアレルゲン抽出物の提示をブロックすることを明らかにしており、それによって、関節リウマチ、乾癬などの特定のアレルギー性疾患の治療のためのカトプシン（ｃａｔｈｐｓｉｎ）Ｓ阻害剤の使用を支持している。酸性条件下でのみ活性のある他のほとんどのリソソームプロテアーゼと異なり、カテプシンＳの活性はアルカリ性ｐＨまで伸びる広いｐＨ最適値を示す。この特徴によってカテプシンＳはリソソーム内部、外部の両方で機能することができる（Ｂｒｏｅｍｍｅら、Ｆｅｂｓ  Ｌｅｔｔ．、２８６、１８９頁、１９９１年）。細胞外のカテプシンＳの広いｐＨの特徴および高いエラスターゼ活性は、また、細胞外マトリックスアーキテクチャーの広汎な再構築に寄与することができた。その結果、カテプシンＳは、細胞外マトリックスの主要成分すべてを分解することが示されており、アテローム性動脈硬化、肥満症、肺気腫および慢性閉塞性肺疾患および癌に導く病理学的反応に関係している（Ｓｈｉら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１８６、４１１、２００６；Ｃｌｅｍｅｎｔら、Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ．、４５（３）、３２８、２００７；Ｃｈａｎｇら、Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｏｌ．、３（１）、５、２００７；Ｓｈｉら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１０、１９７、１９９９；Ｚｈｅｎｇら、Ｊ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、１０６、１０８１、２０００；Ｌｉｂｂｙら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０２、５７６、１９９８；Ｓｕｋｈｏｖａら、ｉｂｉｄ、１１１、８９７、２００３）。アテローム性動脈硬化および糖尿病患者の両方で、血清カテプシンＳレベルが著しく増加しており、カテプシンＳ活性を調整することはこれらの一般的な病気を持った患者の治療に治療応用性を有する可能性があると報告された（Ｓｈｉら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１８６、４１１、２００６；Ｃｌｅｍｅｎｔら、Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ．、４５（３）、３２８、２００７）。カテプシンＳは、疼痛（ＷＯ２００３���２０２７８；Ｃｌａｒｋら、ＰＮＡＳ、１０４、１０６５５、２００７）、癌進行、例えば脈管形成、転移、成長および細胞増殖（Ｊｏｈｎｓｔｏｎら、Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈ．、１６３、１７５、２００３；Ｋｏｓら、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ、８５、１１９３、２００１）について指摘されている。
【０００４】
他のシステインカテプシン、例えばカテプシンＫは、強いコラーゲン分解性、エラスターゼおよびゼラチナーゼ活性を有し（Ｂｒｏｍｍｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２７１、２１２６−２１３２、１９９６）、破骨細胞において主として発現される（ＢｒｏｍｍｅおよびＯｋａｍｏｔｏ、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐ−Ｓｅｙｌｅｒ、３７６、３７９−３８４、１９９５）。カテプシンＫは、コラーゲンＩ型およびＩＩ型（Ｋａｆｆｉｅｎａｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３１、７２７−７３２、１９９８）、ゼラチン、オステオポンチンおよびオステオネクチンを含む主な骨基質タンパク質を切断し、このように骨の正常な成長および再構築に必要な細胞外マトリックス代謝に関係している（Ｂｏｓｓａｒｄら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１、１２５１７−１２５２４、１９９６）。カテプシンＫの阻害は、破骨細胞介在性骨吸収の減少をもたらすはずである。したがって、カテプシンＫ阻害剤は、ヒトでの骨粗鬆症、癌、骨関節炎などの疾患状態の治療のための新しい治療剤を代表することができる。Ｓｕｋｈｏｖａら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０２、５７６−５８３、１９９８）は、ヒトの発症中のアテローム性動脈硬化プラークの中に遊走し、蓄積する細胞（マクロファージ）はまた、強力なエラスターゼであるカテプシンＫおよびＳを合成することを示した。このようなプラークの、特に線維性被膜におけるマトリックスの分解は、アテローム性動脈硬化病変不安定化における決定的過程である。したがって、細胞外マトリックス成分であるコラーゲンおよびエラスチン（これらは、病変の線維性被膜上に構造の完全性を与える。）の代謝は、アテローム性動脈硬化プラークの破裂の結果としての冠動脈血栓などのアテローム性動脈硬化の臨床的兆候に決定的に影響し得る。破裂傾向にあるプラークの位置でのカテプシンＫおよびＳの阻害は、したがって、このような事象を予防する有効な方法であり得る。
【０００５】
４−アミノ−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体が、カテプシンＫおよび／またはＳの阻害剤として国際特許出願ＷＯ０３／０２０２７８に開示されており（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＧＭＢＨ）、一方、構造的に関連した４−アミノ−ピリミジン−２カルボニトリル誘導体が、最近カテプシンＳ阻害剤としてＷＯ０４／０００８１９（ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ  ＡＢ）に開示された。ピロロピリミジンが同様にカテプシンＫおよび／またはＳ阻害剤としてＷＯ０３／０２０７２１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＧＭＢＨ）およびＷＯ０４／０００８４３（ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ  ＡＢ）に開示されている。最近、カルボニトリル置換二環式窒素含有芳香族系化合物が、骨粗鬆症の治療に有用なシステインプロテアーゼ阻害剤として国際特許出願ＷＯ０５／０８５２１０（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．）に開示された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国出願公開第２００７／０１１７７８５号明細書
【特許文献２】国際公開第２００３／０２０２７８号
【特許文献３】国際公開第０３／０２０２７８号
【特許文献４】国際公開第０４／０００８１９号
【特許文献５】国際公開第０３／０２０７２１号
【特許文献６】国際公開第０４／０００８４３号
【特許文献７】国際公開第０５／０８５２１０号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｒｏｍｍｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、５、７８９、１９９６
【非特許文献２】Ｒｉｅｓｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、４、３５７、１９９６
【非特許文献３】Ｎａｋａｇａｗａら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１０、２０７、１９９９
【非特許文献４】Ｓｈｉら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１０、１９７、１９９９
【非特許文献５】Ｙａｎｇら、１７４、１７２９、２００５
【非特許文献６】Ｒｉｅｓｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０１、２３５１、１９９８
【非特許文献７】Ｂｒｏｅｍｍｅら、Ｆｅｂｓ  Ｌｅｔｔ．、２８６、１８９、１９９１
【非特許文献８】Ｓｈｉら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１８６、４１１、２００６
【非特許文献９】Ｃｌｅｍｅｎｔら、Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ．、４５（３）、３２８、２００７
【非特許文献１０】Ｃｈａｎｇら、Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｏｌ．、３（１）、５、２００７
【非特許文献１１】Ｓｈｉら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１０、１９７、１９９９
【非特許文献１２】Ｚｈｅｎｇら、Ｊ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、１０６、１０８１、２０００
【非特許文献１３】Ｌｉｂｂｙら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０２、５７６、１９９８
【非特許文献１４】Ｓｕｋｈｏｖａら、ｉｂｉｄ、１１１、８９７、２００３
【非特許文献１５】Ｓｈｉら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１８６、４１１、２００６
【非特許文献１６】Ｃｌｅｍｅｎｔら、Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ．、４５（３）、３２８、２００７
【非特許文献１７】Ｃｌａｒｋら、ＰＮＡＳ、１０４、１０６５５、２００７
【非特許文献１８】Ｊｏｈｎｓｔｏｎら、Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈ．、１６３、１７５、２００３
【非特許文献１９】Ｋｏｓら、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ、８５、１１９３、２００１
【非特許文献２０】Ｂｒｏｍｍｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２７１、２１２６−２１３２、１９９６
【非特許文献２１】ＢｒｏｍｍｅおよびＯｋａｍｏｔｏ、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐ−Ｓｅｙｌｅｒ、３７６、３７９−３８４、１９９５
【非特許文献２２】Ｋａｆｆｉｅｎａｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３１、７２７−７３２、１９９８
【非特許文献２３】Ｂｏｓｓａｒｄら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１、１２５１７−１２５２４、１９９６
【非特許文献２４】Ｓｕｋｈｏｖａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０２、５７６−５８３、１９９８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
カテプシン阻害剤、特に、カテプシンＫと比べてカテプシンＳに対して選択的な阻害活性を有する化合物についてのさらなる必要性が残されている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的に対して、本発明は、一般式Ｉを有する６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１０】
【化１】
2010533675.tif 000003
式中、
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲンまたは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＯまたはＳであり；
ｎは、１−５であり；
Ｙは、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−３）アルキルカルボニル、ＮＲ５Ｒ６およびＺから選択され；ここで、
Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮＲ７から選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、５または６員の飽和複素環であり、前記環は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）アルキルオキシ（Ｃ１−３）アルキル基で置換されていてもよい；または、
Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、５または６員の芳香族複素環であり、前記環は、ＯＨ、（Ｃ１−３）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ３−８）シクロアルキルまたは（Ｃ１−６）アルキル（これらは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキルオキシ、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１６、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳもしくはＮＲ８から選択されるヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和複素環基で置換されていてもよい。）であり；または、
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ９から選ばれる１から３個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、前記環は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、ＣＯＮＲ１０，Ｒ１１またはＮＲ１０，Ｒ１１で置換されていてもよい４から１０員の飽和複素環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルオキシカルボニル、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ２ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；または、
Ｒ１２およびＲ１３は、これらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに含んでいてもよい４から８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；または、
Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子をさらに含んでいてもよい４から８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１６は、（Ｃ１−３）アルキルである。）
【００１１】
本発明の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体は、カテプシンＳおよびカテプシンＫの阻害剤であり、したがって、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、炎症および免疫障害（関節リウマチなど）、乾癬、喘息および慢性疼痛（神経因性疼痛など）の治療のための薬物の調製のために使用され得る。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
式Ｉの定義において用いられる用語（Ｃ１−６）アルキルは、ヘキシル、ペンチル、３−メチル−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルなどの１−６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味する。
【００１３】
用語（Ｃ１−４）アルキルは、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルなどの１−４個の炭素原子を有する、分枝または非分枝アルキル基を意味する。
【００１４】
用語（Ｃ１−３）アルキルは、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルなどの１から３個の炭素原子を有する、分枝または非分枝アルキル基を意味する。
【００１５】
用語（Ｃ１−３）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１−３）アルキルオキシ（Ｃ１−３）アルキルにおいて、（Ｃ１−３）アルキルの各々は前述と同じ意味を持つ。
【００１６】
用語ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルは、前に規定したように、水酸基で置換した（Ｃ１−３）アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル基はヒドロキシメチルである。
【００１７】
用語（Ｃ１−６）アルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１−６）アルキルオキシカルボニルにおいて、（Ｃ１−６）アルキルは、前に規定した意味を持つ。
【００１８】
用語（Ｃ３−８）シクロアルキルは、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルなどの３−８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００１９】
用語（Ｃ６−１０）アリールは、例えばフェニルおよびナフチルなどの６−１０個の炭素原子を有する芳香族基から誘導される基を意味する。
【００２０】
式Ｉの定義において、Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮＲ７から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５または６員の飽和複素環であってもよい。この種の複素環の例は、炭素原子を介して結合している、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロ−チアゾリルである。
【００２１】
式Ｉの定義において、Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族複素環であってもよい。炭素原子または窒素原子を介して結合するこのような芳香族複素環の例は、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、オキサジアゾリルなどである。好適な環は、２−ピリジル、３−ピリジル、１，３−チアゾール−２−イル、１，２オキサゾール−３−イル、イミダゾール−１−イル、テトラヒドロベンゾイミダゾール−１−イルおよび５−メチル−イソキサゾール−３−イルである。
【００２２】
式Ｉの定義において、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４から１０員の飽和複素環を形成し得る。このような環は、Ｏ、ＳおよびＮＲ９から選ばれる１から３個のさらなるヘテロ原子を含み得、モルホリン、チオモルホリン、４−ジオキソ−４−チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン、ピペラジン、ホモピペラジン、イミダゾリジンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。またこれらの環の定義において、１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル、２、４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル、２、４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカ−３−イル、および６，９−ジアザ−スピロ［４，５］デカ−９−イルなどのスピロ環構造に加えて、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン２−イルなどの縮合環構造も含まれている。Ｒ５およびＲ６の定義およびＲ９の定義で使用される５または６員のヘテロアリール基という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香環を意味する。このようなヘテロアリール基の例は、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルおよびオキサジアゾリルなどである。好適なヘテロアリール基は、２−ピリジル、３−ピリジル、１，３−チアゾール−２−イル、１，２オキサゾール−３−イルおよび５−メチル−イソキサゾール−３−イルである。式Ｉの定義において、Ｒ１２およびＲ１３は、これらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４から８員の飽和複素環を形成し得る。このような環は、ＯおよびＳから選ばれるさらなるヘテロ原子を含み得、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。式Ｉの定義において、Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４から８員の飽和複素環を形成し得る。このような環は、ＯおよびＳから選ばれるさらなるヘテロ原子を含み得、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。用語ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。ハロゲンがアルキル基の置換基である場合、Ｆが好ましい。好ましいハロゲンに置換されたアルキル基はトリフルオロメチルである。
【００２３】
本発明において、Ｒ１がＨである式Ｉに従うこれらの化合物が好ましい。Ｒ３がＣＦ３、Ｒ４がＨである式Ｉの化合物がさらに好ましい。ＸがＯであり、ｎが１、２または３である本発明の化合物も好ましい。ＹがＮＲ５Ｒ６である本発明の化合物が、とりわけ好ましい。
【００２４】
本発明の特に好ましい６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体は：
６−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）−４−（３−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−｛４−［３−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−｛４−［３−（Ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−｛４−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−（４−｛３−［４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−｛４−［３−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−｛４−［２−（Ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−｛４−［２−（８−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−［４−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−｛４−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−｛３−（トリフルオロメチル）−４−［（３−（Ｓ）−イソプロピルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩；
６−（４−（２−（１−エチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；および
１−メチル−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
またはその薬学的に許容できる塩である。
【００２５】
本発明はさらなる態様において、薬学的に許容できる助剤と混合された、一般式Ｉを有する６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体は、Ｒ２がＨである場合、スキーム１、２および３に表したような方法によって調製され得る。スキーム１に表したように、シアン化銅を用いる４−アミノ−２、６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（ＩＩ）の選択的シアノ化によって４−アミノ−６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン（ＩＩＩ）を生成し、（ＩＩＩ）から、水素添加（Ｐｄ／Ｃ−Ｈ２を使用して）またはＳｎＣｌ２もしくはＦｅ系還元剤の使用のいずれかによるニトロ基の還元後に、６−クロロ−３，４−ジアミノ−ピリジン−２−カルボニトリル（ＶＩ）が生成される。
【００２７】
【化２】
2010533675.tif 000004
【００２８】
イッテルビウムトリフレートなどのルイス酸または酢酸などのプロトン酸による触媒作用で、オルトエステルとの３，４−ジアミノピリジン誘導体（ＩＶ）の環化は、必要とするイミダゾピリジン中間体（Ｖ）を提供する。式中、Ｒ１は前に定義された意味を持つ。次いで、化合物（Ｖ）のイミダゾピリジンＮＨがテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基によって保護され、Ｎ３置換生成物が混合した化合物（ＶＩ）を与える。この位置異性体混合物は、ＴＨＰ保護基の最終除去においては、両方の異性体が同じ化合物を与えるので、分離しないで使用され得る。
【００２９】
【化３】
2010533675.tif 000005
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の６−フェニル置換基のための構成要素、すなわち式（ＸＩＩ）のボロン酸誘導体は、スキーム２で表されるように合成され得る。臭素または他の臭素化剤を用いる、式（ＶＩＩ）の２−置換フェノールの臭素化によって、生成物として４−ブロモフェノール誘導体（ＶＩＩＩ）が得られる。式中、Ｒ３は前に定義された意味を持つ。ハロゲン化ヒドロキシアルキルおよび塩基としての炭酸カリウムを用いて（ＶＩＩＩ）のヒドロキシアルキル化を行うと、式（ＩＸ）の化合物が提供され、続いて、この水酸基が、標準状態下でＴＨＰ基によって保護されると、式（Ｘ）の化合物を与える。ブチルリチウムで後者のリチウム化を行い、次いでトリイソプロピルホウ酸を用いる反応および水希釈した酢酸を用いた処理によって、高収率で式（ＸＩ）のボロン酸誘導体を与える。次いで、１Ｍ塩酸メタノール中で式（ＸＩ）の化合物を熱することによりＴＨＰ保護基が除去されると、高収率で式（ＸＩＩ）のボロン酸誘導体を与える。
【００３１】
【化４】
2010533675.tif 000006
【００３２】
式Ｖｌ（スキーム１）および式（ＸＩＩ；スキーム２参照）の鍵中間体間のパラジウムで触媒されるＳｕｚｕｋｉカップリング反応を使用することによって、スキーム３で表されるように、式（ＸＩＩＩ）の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体が得られる。塩基としてトリイソプロピルエチルアミンを用い、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランまたはＮＭＰ中で、これらの化合物のアルコール官能基をメタンスルホン酸塩化物と反応させると、式（ＸＩＶ）のメタンスルホン酸誘導体が提供され、この誘導体から第２級もしくは第１級アミンまたは他の求核剤との反応によって、式（ＸＶ）の化合物が得られる。テトラヒドロピラニル保護基の除去によって、式（ＸＶＩ）の化合物を与え、これはＹがＮＲ５Ｒ６およびＸがＯである式Ｉによる本発明の化合物である。
【００３３】
Ｒ２が（Ｃ１−３）アルキルである一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体は、スキーム４で表される合成経路によって調製され得る。適切なハロゲン化アルキルおよび炭酸カリウムなどの塩基を用い、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、４−アミノ−６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン（ＩＩ）をＮ−アルキル化することによって、生成物として式（ＸＶＩＩ）の化合物を与える。パラジウム／Ｃによって、またはＳｎＣｌ２もしくはＦｅ／Ｈ＋の使用によって支援された水素添加により、ニトロ基を続いて還元すると、高収率で式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が提供される。次いで、化合物（ＸＩＸ）が、高温で酢酸などの酸またはイッテルビウムトリフレートによって触媒されたオルトエステルとの縮合によって化合物（ＸＶＩＩＩ）から調製された。式（ＸＩＸ）の化合物を式（ＸＩＩ）のボロン酸誘導体とＳｕｚｕｋｉカップリングさせると、式（ＸＸ）の化合物が得られる。次いで、化合物（ＸＸ）から、式（ＸＸＩ）のメタンスルホネートが調製され、スルホネートをアミンまたは他の窒素求核剤と置換することによって式（ＸＸＩＩ）の化合物が提供され、これはＹがＮＲ５Ｒ６であり、ＸがＯである本発明の式（Ｉ）による化合物である。
【００３４】
【化５】
2010533675.tif 000007
【００３５】
Ｘがメチレン（ＣＨ２）である一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体は、スキーム５で表されるように、調製され得る。
【００３６】
【化６】
2010533675.tif 000008
【００３７】
４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニルヨウ化物をアクリル酸メチルとパラジウム触媒を使用してＨｅｃｋ反応させると、式（ＸＸＩＶ）の置換メチルシンナマートを与え、これは、触媒としての木炭上パラジウムで水素添加すると、高収率で３−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチル（ＸＸＶ）を与え、次いで、これをジイソブチルアルミニウム水素化物を用いて還元すると、式（ＸＸＶＩ）の対応するアルコールを与え、これは続いて対応する式（ＸＸＶＩＩ）のボロン酸エステル誘導体に変換される。（ＸＸＶＩＩ）および式（ＸＩＸ）の化合物の間のＳｕｚｕｋｉカップリングで式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を与え、これは、前に記載された方法を用いて式（ＸＸＩＸ）のメタンスルホネートに、続いて式（ＸＸＸ）による本発明の化合物に変換され得る。
【００３８】
本発明の一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体も、スキーム６で示されるような式（ＸＸＸＩＶ）の中間体のフェノール誘導体を経由して調製され得る。４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェノール（ＶＩＩＩ）から出発し、続いてメトキシエトキシメトキシ（ＭＥＭＯ）エーテル（ＸＸＸＩ）としてフェノール性水酸基を保護し、この化合物を上記（スキーム２）の方法によってボロン酸誘導体（式（ＸＸＸＩＩ））に変換して、この中間体が調製される。続く式（ＸＩＸ）の化合物とのＳｕｚｕｋｉカップリングによって式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を与え、次いで、水性希塩酸を使用してこの化合物からＭＥＭＯ基が除去される。結果として得られる式（ＸＸＸＩＶ）の中間体化合物は、アルキル化、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応または当技術分野において知られているさらなる方法のいずれかを使用することによって誘導体化し、ＲがＹ−［ＣＨ２｝ｎ−を表す式（ＸＸＸＶ）の追加の化合物またはそのための前駆体が調製され得る。
【００３９】
【化７】
2010533675.tif 000009
【００４０】
Ｒが第一級または第二級アミン、アルコールまたはカルボン酸を含む、式（ＸＸＸＶ）の化合物については、これらの官能基は一時的に保護する必要があることがある。当技術分野において適切な保護基は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９から知られている。
【００４１】
結果として生じる第一級または第二級アミン、アルコールまたはカルボン酸は、次いで、スキーム７によって示されるように、アルキル化または還元アルキル化などのさらなる誘導体化のために使用され得る。
【００４２】
【化８】
2010533675.tif 000010
【００４３】
Ｒ４がプロトンでない一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体は、スキーム８で示されるような式（ＸＸＸＩＶ）の中間体を経由して調製されてもよい。対応する試薬を用いる、Ｒ４位置での式（ＸＸＸＩＶ）の化合物のハロゲン化およびシアノ化は、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を提供する文献からの標準条件を使用して達成され得る。スキーム８で示され上記に詳述されたように、（ＸＸＸＩＸ）のさらなる誘導体化によって、式（ＸＸＸＸ）および（ＸＸＸＸＩ）の中間体を経由して式（ＸＸＸＸＩＩ）の必要とされる最終生成物をもたらす。
【００４４】
【化９】
2010533675.tif 000011
【００４５】
Ｒ１またはＲ２またはＲ４またはＲ５またはＲ６基が塩基性アミノ窒素原子を含む一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体の調製において、このような窒素は、例えば、酸に不安定なｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基によって一時的に保護されるべきである。合成中に一時的に保護されるべき官能基に対する他の適した保護基は、当分野において例えばＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９９から知られている。
【００４６】
本発明の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体（これは、遊離塩基の形であり得る。）は、この反応混合物から薬学的に許容できる塩の形で単離され得る。酸付加塩などの薬学的に許容できる塩は、式Ｉの遊離塩基を、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸など（ただし、これらに限定されない。）の有機酸または無機酸で処理することによりさらに得られ得る。
【００４７】
カルボキシレート基が存在する式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体の適切な塩は、ナトリウム、カリウムまたはリチウム塩などのアルカリ金属塩であり得、またはトリメチルアミン、トリエチルアミンなどの有機塩基との組合せから得られる塩であり得る。
【００４８】
本発明の化合物は、水和物の形を含め、溶媒和の形ならびに非溶媒和の形で存在し得る。一般に、溶媒和の形は、非溶媒和の形と同等であり、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。本発明の化合物は、非晶質の形で存在し得るが、多数の結晶形もまた可能である。一般に、すべての物理学的形態は本発明により意図される使用に対して等価であり、本発明の範囲内であることが意図されている。
【００４９】
本発明の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体およびこれらの塩は、１つ以上の側鎖にキラリティー中心を含み得、したがって、純粋な鏡像体または鏡像体の混合物またはジアステレオマーを含む混合物として得られ得る。純粋な立体異性体が得られる不斉合成の方法は、例えば、キラル誘起を用いる合成またはキラル中間体から出発する合成、鏡像体選択性酵素的変換、キラル媒体上のクロマトグラフィーを使用する立体異性体または鏡像体の分離など、当分野で周知である。このような方法は、例えば、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ編、Ｇ．Ｎ．ＳｈｅｌｄｒａｋｅおよびＪ．Ｃｒｏｓｂｙ、１９９２；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ）に記載されている。
【００５０】
本発明の化合物は、ヒトカテプシンＳおよびカテプシンＫの阻害剤であることが見いだされた。したがって、本発明のさらなる態様において、本発明の化合物は、治療において用いることができ、特に自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、疼痛、癌、肥満症、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化および関連カテプシンＳおよびＫ依存性障害（関節リウマチ、乾癬、喘息およびＩＢＤなど）の治療のための薬物の調製のために用いられ得る。
【００５１】
本発明の化合物は、経腸的にまたは非経口的に投与でき、ヒトに対して好ましくは体重ｋｇ当たり０．００１−１００ｍｇの１日用量で、好ましくは体重ｋｇ当たり０．０１−１０ｍｇの１日用量で投与する。例えば、標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、（２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００、（特に第５部：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照のこと）に記載されている薬学的に適した助剤と混合され、該化合物は、ピル、錠剤などの固体の投与単位に圧縮でき、またはカプセルまたは坐薬に加工され得る。薬学的に適した液体を用いて、該化合物は、例えば、注射製剤としての使用のためのまたは例えば鼻噴霧用の噴霧としての使用のための溶液、懸濁液、乳濁液の形で適用され得る。
【００５２】
錠剤などの投与単位を作るために、充填剤、着色剤、高分子結合剤などの通常の添加剤の使用が意図される。一般に、該活性化合物の機能を妨害しない薬学的に許容できる添加剤が使用され得る。
【００５３】
この組成物が共に投与され得る適した担体は、適した量で使用されるラクトース、デンプン、セルロース誘導体などまたはその混合物を含む。
【実施例】
【００５４】
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。
【００５５】
方法
一般的化学的手順
試薬はすべて一般の商業的供給源から購入したか、または商業的供給物を用いて文献の手順に従って合成した。プロトンＮＭＲ（１ＨＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００スペクトロメーター上で得られ、内部基準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）と照合される。質量スペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ（ＨＰＬＣ）ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ１５０ＥＸＬＣＭＳ上で記録された。分析的逆相ＬＣＭＳ分析は、ＬＵＮＡＣ１８カラム上（５μｍ；３０×４．６ｍｍ）流速４ｍｌ／分で勾配条件（９０％水／０．１％ギ酸から９０％アセトニトリル／０．１％ギ酸まで）下で行った。
【００５６】
略語
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、広域線（ｂｒ）、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、メタンスルホン酸塩（ＭｓＯ）、トリフルオロメタンスルホン酸塩（ＴｆＯ）、メトキシエトキシメトキシ（ＭＥＭＯ）、テトラヒドピラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｏｐｙｒａｎ）（ＴＨＰ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、強陽イオン交換樹脂（ＳＣＸ）、強陰イオン交換樹脂（ＳＡＸ）、重ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ）、重メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、イソプロピル（ｉＰｒ）。
【００５７】
実施例１．
６−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【００５８】
【化１０】
2010533675.tif 000012
Ａ：４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル
１−メチル−２−ピロリジノン１７０ｍｌ中の４−アミノ−２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（１７．５ｇ、８４．１ミリモル）およびシアン化銅（ｉ）（１５．１ｇ、１６８．３ミリモル）の攪拌懸濁液を１８０℃に予め加熱した油浴に投入し、１２分間攪拌を続けた。この混合物を冷却し、酢酸エチル（７００ｍｌ）および水（７００ｍｌ）で希釈し、得られた懸濁液をろ過した。有機層を分離し、さらに水（５００ｍｌ）および０．１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得、これをジエチエーテルおよびジクロロメタンで洗浄し、４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（８ｇ）を得た。
【００５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．８−７．７（ｂｓ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）。
【００６０】
Ｂ：６−クロロ−４−メチルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル
アセトニトリル（１５０ｍｌ）中で、４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１２．５ｇ）、炭酸カリウム（１７．４ｇ）およびヨードメタン（２２．５ｇ）の攪拌混合物を、８０℃で３時間加熱した。この時点で、さらにヨードメタン（２２．５ｇ）を添加した。この混合物をさらに２時間攪拌しながら加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、水（１５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、予想される生成物４−メチルアミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１３ｇ）を得た。
【００６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２（ｓ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３（Ｍ＋Ｈ）。
【００６２】
Ｃ：３−アミノ−６−クロロ−４−メチルアミノ−ピリジン−２−カルボニトリル
スズ（ＩＩ）塩化物二水和物（２１ｇ）を、エタノール（１５０ｍｌ）中の６−クロロ−４−メチルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリルの懸濁液に添加した。この混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、上記の赤褐色の溶液に酢酸エチル（１０００ｍｌ）を添加し、１０％の水酸化アンモニウム水（２００ｍｌ）を続いて加えた。有機層を分離し、粘着性の固体パッドは酢酸エチル（５×２００ｍｌ）で洗浄した。次いで、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去して、予想される生成物（５．７ｇ）として茶色の固体を得た。
【００６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６．４５（ｓ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）。
【００６４】
Ｄ：６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−アミノ−６−クロロ−４−メチルアミノ−ピリジン−２−カルボニトリル（１．８ｇ）、酢酸（１．５ｍｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１０ｍｌ）の懸濁液を１５０℃で３０分間、マイクロ波で加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、１０％の炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、次いで、ＤＣＭ（５ｍｌ）を残留物に添加し、一部の生成物は砕き、ろ過によって集め（０．５ｇ）、次いで、残りは、溶離剤として酢酸エチル−ヘプタン（５５：４５）を使用してシリカゲルカラムにかけ、さらに０．８ｇの予想される生成物を得た（合計１．３ｇの生成物）。
【００６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９３（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】
Ｅ：３−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）プロパン−１−オール
３−ヨードプロパノール（１１．２３ｇ）を、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−フェノール（１５ｇ）および炭酸カリウム（１７．２ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍｌ）中の混合物に添加した。この混合物を４時間還流し、次いで、酢酸エチル（５００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で溶媒を除去し、次のステップにおいて使用するのに十分な純度の、予想される生成物を得た（１８．６ｇ）。
【００６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、３．８７（ｑ，２Ｈ）、２．０７（ｔｔ，２Ｈ）。
【００６８】
Ｆ：２−［３−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）−プロポキシ］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
３−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）プロパノ−１−オール（１２ｇ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−プラン（ｐｕｒａｎ）（６．７５ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．７６ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の混合物を室温で１時間攪拌し、次いで１０％の炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し予想される生成物（１５ｇ）を得た。
【００６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，１Ｈ）、４．５６（ｄｄ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、３．７５−４．０（ｍ，２Ｈ）、３．４−３．６５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．４−２．０（ｍ，６Ｈ）。
【００７０】
Ｇ：４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸
ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１９．１ｍｌ）を、２−（３−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６．６ｇ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃で３分間、Ｎ２下で滴下した。−７８℃でさらに１０分間攪拌後、トリイソプロピルボレート（１１ｍｌ）を−７８℃で３分間滴下した。この混合物を−７８℃でさらに２０分間攪拌し、次いで室温までゆっくり暖め室温で３０分間攪拌した。次いで、この混合物は酢酸（水中１０％、２０ｍｌ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出し、塩水（１００ｍｌ×５）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を減圧下で除去し、残留物はトルエン中に投入し、次いで溶媒を真空下で除去し、微量の酢酸を除去した（酢酸臭がなくなるまで３回繰り返す。）。ＮＭＲによって示された生成物は、単量体、二量体および三量体と見なされる３組の生成物ピークを含んでいる。
【００７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８−８．４（３×ｓおよび３×ｄ，２Ｈ）、６．９−７．２（３×ｄ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、３．４−４．３（ｍ，６Ｈ）、２．１−２．３（ｍ，２Ｈ）、１．４−１．９（ｍ，６Ｈ）。
【００７２】
Ｈ：４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸
４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３０．６ｇ）を、塩酸（ＭｅＯＨ中１Ｍ）に添加し、この混合物を５０℃で４０分間加熱した。次いで、溶媒およびＨＣｌを減圧下で除去し、残留物（２０．３ｇ）をさらに精製することなく次のステップに使用した。プロトンＮＭＲは、単量体および二量体、または三量体であると見なされる２組の生成物ピークを示す。
【００７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３（０．７ｍｌ）＋ＣＤ３ＯＤ（０．２ｍｌ））δ：７．７−８．０（２×ｄおよび２×ｓ，２Ｈ）、７．０（２×ｄ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ）、３．４８（ｔｔ，２Ｈ）。
【００７４】
Ｉ：６−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
ジオキサン（６０ｍｌ）および水（２４ｍｌ）中の、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（６ｇ）、４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１２．３ｇ）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．４２ｇ）、トリシクロヘキシルホスフォイン（ｔｒｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｏｉｎｅ）（１．０５ｇ）およびリン酸三カリウム（１３．２ｇ）の混合物を１００℃で４時間、Ｎ２下で加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈し、有機層を分離し、溶媒は減圧下で除去し、次いで残留物にメタノール（５０ｍｌ）を添加し、生成物は結晶化させ、ろ過（７．７ｇ）によって集めた。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｔ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｑ，２Ｈ）、１．９２（ｔｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【００７６】
実施例２ａ
６−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＨＣｌ塩
【００７７】
【化１１】
2010533675.tif 000013
Ａ：３−［４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピルメタンスルホネート
メタンスルホン酸塩化物（２．６５ｇ）を６−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（６．７ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（９．７ｍｌ）のＮＭＰ（４０ｍｌ）中の溶液に滴下した。この混合物は室温で３時間攪拌した。氷（１００ｇ）を添加した後に、固体生成物をろ過によって集め、冷エタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、３−［４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピルメタンスルホネート（７．４ｇ）を得た。
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、４．４０（ｔ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｔｔ，２Ｈ）。
【００７９】
Ｂ：６−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＨＣｌ塩
３−［４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピルメタンスルホネート（３００ｍｇ）、およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１．６５ｍｌ）のＮＭＰ（３ｍｌ）中の混合物は、１００℃で２０分間、マイクロ波条件下で加熱した。次いで、生成物はＨＰＬＣで精製し、６−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。次いで、上記のＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶かし、強陽イオン交換（ＳＣＸ）カラムに通した。ＴＦＡ残留物を除去するためにメタノールで洗浄した後、生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアで洗浄した。溶媒を除去した後、遊離塩基の６−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルが得られた。次いで、この遊離塩基をＴＨＦ−ＭｅＯＨ（５：１、４ｍｌ）に溶かし、次いで、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌを添加した。減圧下ですべての溶媒を除去した後、６−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＨＣｌ塩（１１０ｍｇ）が白色固形物として得られた。
【００８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，６Ｈ）、２．３３（ｔｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）。
【００８１】
ＴＦＡ塩、遊離塩基またはＨＣｌ塩のいずれかとしての以下の化合物を調製するために、適切な第二級アミン誘導体を使用して、実施例２ａに記載された手順をさらに適用した：
２ｂ：１−メチル−６−［４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【００８２】
【化１２】
2010533675.tif 000014
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２８−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、４．１（ｂｒ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｂｒ，２Ｈ）、３．５５（ｂｒ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，２Ｈ）、３．２２（ｂｒ，２Ｈ）、２．３５（ｔｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋１）。
【００８３】
２ｃ：１−メチル−６−（４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｂｒ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、３．１５（ｂｒ，２Ｈ）、２．３２（ｔｔ，２Ｈ）、２．２（ｂｒ，２Ｈ）、２．１（ｂｒ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【００８４】
２ｄ：６−｛４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｄｄ，１Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，４Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）。
【００８５】
２ｅ：６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｄｄ，１Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，４Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）。，
２ｆ：１−メチル−６−｛４−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｂｒｄ，２Ｈ）、３．３２（ｔ，２Ｈ）、３．０２（ｔｂｒ，２Ｈ）、２．３（ｔｔ，２Ｈ）、１．９５（ｄｂｒ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】
２ｇ：６−｛４−［３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２−３．４（ｍ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【００８８】
２ｈ：６−｛４−［３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８９】
２ｉ：６−｛４−［３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．２−１．６５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９０】
２ｊ：６−｛４−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、４．１（ｔ，０．５Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，０．５Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．１２（ｔｂｒ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）。
【００９１】
２ｋ：６−｛４−［３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２−メトキシエチルアミノ）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．６５−３．９（ｍ，３Ｈ）、３．２５−３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｍ  Ｈと重複，ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【００９２】
２ｌ：６−｛４−［３−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｔ，４Ｈ）、３．５−３．６５（ｍ，６Ｈ）、３．４２（ｓ，６Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９３】
２ｍ：６−｛４−［３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７５−３．９５（ｍ，３Ｈ）、３．３５−３．５（ｍ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９４】
２ｎ：６−｛４−［３−（Ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２８−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｄ，２Ｈ）、３．４（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋１）。
【００９５】
２ｏ：６−｛４−［３−（４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２８−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋１）。
【００９６】
２ｐ：６−｛４−［３−（１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【００９７】
【化１３】
2010533675.tif 000015
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．８−２．３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
２ｑ：６−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【００９９】
【化１４】
2010533675.tif 000016
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、４．３４（ｔ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．６−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
２ｒ：１−メチル−６−｛４−［３−（５−オキソ−［１．４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．６２（ｂｍ，４Ｈ）、３．４４（ｔ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋１）。
【０１０１】
２ｓ：１−メチル−６−｛４−［３−（２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０１０２】
【化１５】
2010533675.tif 000017
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７４−２．２２（ｂｍ，６Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．５６（ｂｍ，５Ｈ）、３．６２−３．７８（ｂｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７（Ｍ＋１）。
【０１０３】
２ｔ：１−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０１０４】
【化１６】
2010533675.tif 000018
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３４（広幅  ｓ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，０．５Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，０．５Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋１）。
【０１０５】
２ｕ：６−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＨＣｌ塩
【０１０６】
【化１７】
2010533675.tif 000019
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、４．３４（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．３１（ｑ，４Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋１）。
【０１０７】
ＴＦＡ塩、中性化合物またはＨＣｌ塩のいずれかとしての以下の化合物を調製するために、適切な第一級アミン誘導体を使用して、実施例２ａに記載された手順を、さらに適用した：
【０１０８】
実施例３ａ
３ａ：６−［４−（３−Ｎ−メチルアミノ−プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２８−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋１）。
【０１０９】
３ｂ：６−［４−（３−Ｎ−シクロブチルアミノ−プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２８−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．３１（ｍ，４Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋１）。
【０１１０】
３ｃ：６−｛４−［３−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３２（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｑ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｔ，２Ｈ）、６．３０（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋１）。
【０１１１】
３ｄ：１−メチル−６−（４−｛３−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３５（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｔ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ  ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋１）。
【０１１２】
３ｅ：６−｛４−［３−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０４（ｔ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，３Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｔ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｄｄ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋１）。
【０１１３】
３ｆ：６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２５（ｄ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｄｄ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．５（Ｍ＋１）。
【０１１４】
３ｇ：６−｛４−［３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３７（ｄ，３Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．４６−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｄｄ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋１）。
【０１１５】
３ｈ：１−メチル−６−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０１１６】
【化１８】
2010533675.tif 000020
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．００（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、３．０７−３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｔ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋１）。
【０１１７】
３ｉ：１−メチル−６−［４−（３−｛［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミノ｝−プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、３．００−３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋１）
３ｊ：６−（４−｛３−［（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−アミノ］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．７４（ｔ，１Ｈ）、０．９１（ｔ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋１）。
【０１１８】
３ｋ：６−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３２−１．５２（ｍ，４Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．３６（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋１）。
【０１１９】
実施例４ａ
１−メチル−６−｛３−（トリフルオロメチル）−４−［３−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
【０１２０】
【化１９】
2010533675.tif 000021
３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピルメタンスルホネート（２００ｍｇ）、および１，２，２−トリメチル−ピペラジン（２２６ｍｇ）のＮＭＰ（２ｍｌ）中の混合物を１２０℃で２０分間、マイクロ波条件下で加熱した。次いで生成物をＨＰＬＣで精製し、１−メチル−６−｛３−（トリフルオロメチル）−４−［３−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。次いで、上記のＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶かし、強陽イオン交換カラムに通した。ＴＦＡ残留物を除去するためにメタノールで洗浄後、生成物はメタノール中の２Ｍアンモニアで洗浄した。溶媒の除去の後に、遊離塩基の１−メチル−６−｛３−（トリフルオロメチル）−４−［３−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルが得られた。次いで、この遊離塩基をＴＨＦ−ＭｅＯＨ（５：１、４ｍｌ）に溶かし、ジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。減圧下で溶媒をすべて除去した後、１−メチル−６−｛３−（トリフルオロメチル）−４−［３−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（１２５ｍｇ）が白色固形物として得られた。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．２−４．０（ｂｒ，４Ｈ，ピペラジン環  Ｈｓ）、３．７（ｓｂｒ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
ＴＦＡ塩、遊離塩基またはＨＣｌ塩のいずれかとしての以下の化合物を調製するために、適切なピペラジン誘導体を使用して、実施例４ａに記載された手順を、さらに適用した：
４ｂ：６−｛４−［３−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
この反応は、室温で７２時間実施した。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、４．３６（ｔ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓｂｒ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、３．３−３．７（ｂｒ，４Ｈ，ピペラジン環  Ｈｓ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
４ｃ：６−｛４−［３−（Ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
この反応は、室温で７２時間実施した。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、４．４０（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｄ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
４ｄ：１−メチル−６−｛４−［３−（ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
この反応は、室温で７２時間実施した。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｂｒ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，２Ｈ）、３．２−４．０（ｂｒ，８Ｈ，ピペラジン  Ｈｓ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
４ｅ：１−メチル−６−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．２−４．１（ｂｒ，８Ｈ，ピペラジン  Ｈｓ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
４ｆ：６−｛４−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．２−４．１（ｂｒ，８Ｈ，ピペラジン  Ｈｓ）、３．５５（ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｑ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
４ｇ：６−（４−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．２−４．１（ｂｒ，８Ｈ，ピペラジン  Ｈｓ）、３．５４（ｔ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
４ｈ：１−メチル−６−（４−｛３−［４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｔ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．２−３．５（ｂｒ，８Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
４ｉ：６−｛４−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．３−３．７（ｂｒ，９Ｈ，ピペラジン  Ｈｓ＋ｉ−ＰｒＣＨ）、３．２３（ｔ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
４ｊ：１−メチル−６−（４−｛３−［４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｔ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．２−３．５（ｂｒ，８Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
４ｋ：１−メチル−６−（４−｛３−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｑ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，５Ｈ）、３．３１（ｍ，５Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
４ｌ：１−メチル−６−｛４−［３−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，２Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｔ，１Ｈ）、４．３４（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．０−３．７（ｂｒ，８Ｈ，ピペラジン  Ｈｓ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
４ｍ：１−メチル−６−｛４−［３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．４５（ｍ，３Ｈ）、８．１７（ｄｄ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，１Ｈ）、４．３６（ｔ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．７−４．１（ｂｒ，８Ｈ，ピペラジン  Ｈｓ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
４ｎ：１−メチル−６−｛４−［３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．５（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｂｒ，２Ｈ）、２．９８（ｂｒ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ，４Ｈ）、２．０（ｂｒ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
４ｏ：６−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．１−３．７（ｂｒ，８Ｈ，ピペラジン  Ｈｓ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
４ｐ：６−（４−｛３−［４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．１−３．７（ｂｒ，８Ｈ，ピペラジン  Ｈｓ）、３．４３（ｔ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
４ｑ：６−（４−｛３−［４−（ジメチルアミノカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，６Ｈ）、３．２９−３．３２（ｍ，７Ｈ）、３．４３（ｍ，３Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋１）。
【０１４１】
４ｒ：１−メチル−６−｛４−［３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３９（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｂｓ，４Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｂｓ，４Ｈ）、４．３６（ｔ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，２Ｈ）、８．３９（ｄｄ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋１）。
【０１４２】
４ｓ：１−メチル−６−｛４−［３−（６−メチル−６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−９−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０１４３】
【化２０】
2010533675.tif 000022
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６２−１．８４（ｂｍ，４Ｈ）、１．８４−２．０２（ｂｍ，４Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．５８−３．００（ｂｍ，６Ｈ）、２．７３（ｔ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．２８（ｔ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ＋１）。
【０１４４】
４ｔ：６−｛４−［（Ｒ）−３−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０１４５】
【化２１】
2010533675.tif 000023
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．３０（ｂｍ，５Ｈ）、２．８０（ｔ，１Ｈ）、２．９５（ｔ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．６５（ｂｍ，４Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋１）。
【０１４６】
実施例５ａ
１−メチル−６−（４−｛３−［４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
【０１４７】
【化２２】
2010533675.tif 000024
ＮＭＰ（１ｍｌ）中の３−［４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）プロピルメタンスルホネート（８３ｍｇ）、およびＮ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（７８ｍｇ）の混合物を１２０℃で２０分間、マイクロ波条件下で加熱した。次いで、この生成物をＨＰＬＣで精製し、予想される生成物、１−メチル−６−（４−｛３−［４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。次いで、上記のＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶かし、強陽イオン交換カラムに通した。ＴＦＡ残留物を除去するためにメタノールで洗浄した後、生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアで洗浄した。溶媒の除去の後に、遊離塩基の１−メチル−６−（４−｛３−［４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルが得られた。この遊離塩基をＴＨＦ−ＭｅＯＨ（５：１、４ｍｌ）に溶かし、次いで、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌを添加した。減圧下で溶媒をすべて除去した後、１−メチル−６−（４−｛３−［４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（６４ｍｇ）が白色固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｄｂｒ，２Ｈ）、３．４９（ｂｒ，１Ｈ）、３．３７（ｔ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
ＴＦＡ塩、遊離塩基またはＨＣｌ塩のいずれかとしての以下の化合物を調製するために、適切なアミン誘導体を使用して、実施例５ａに記載された手順をさらに適用した：
５ｂ：６−（４−｛３−［（Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル−１−メチル−１Ｈ）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．６９（広幅  ｍ，１Ｈ）、３．３８（広幅  ｍ，２Ｈ）、３．２５（広幅  ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋１）。
【０１４９】
実施例６ａ
６−（４−｛３−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０１５０】
【化２３】
2010533675.tif 000025
ＮＭＰ（１ｍｌ）中の３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピルメタンスルホネート（２０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（２２ｍｇ）の混合物を１００℃で２０分間、マイクロ波条件下で加熱した。次いで生成物をＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩として６−（４−｛３−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２８−８．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．４８（ｔ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，６Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
ＴＦＡ塩、遊離塩基またはＨＣｌ塩のいずれかとしての以下の化合物を調製するために、適切なビスアミン誘導体を使用して、実施例６ａに記載された手順をさらに適用した：
６ｂ：１−メチル−６−（４−｛３−［Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０１５３】
【化２４】
2010533675.tif 000026
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２５−８．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｔ，４Ｈ）、３．５８（ｔ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，２Ｈ）、３．３−３．４５（ｍ，６Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
６ｃ：１−メチル−６−（４−｛３−［４−（ピロリジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、３．７（ｂｒ，２Ｈ）、３．１５（ｂｒ，４Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．０−２．３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
６ｄ：６−［４−（３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３３−８．４５（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、４．３４（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４７（４Ｈ）、２．３５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
６ｅ：１−メチル−６−｛４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．５１（ｂｓ，４Ｈ）、３．７５（ｓ，４Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋１）。
【０１５７】
６ｆ：６−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０１５８】
【化２５】
2010533675.tif 000027
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｄ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．９３（ｄ，２Ｈ）、３．９９（ｂｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、４．２８（ｔ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋１）。
【０１５９】
６ｇ：６−｛４−［３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，６Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７０−４．００（ｂｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋１）。
【０１６０】
６ｈ：６−｛４−［３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｓ，６Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７０−４．００（ｂｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋１）。
【０１６１】
実施例７ａ
１−メチル−６−｛４−［３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０１６２】
【化２６】
2010533675.tif 000028
ＮＭＰ（１ｍｌ）中の３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピルメタンスルホネート（２０ｍｇ）、および、２−メチルイミダゾール（２２ｍｇ）の混合物を１２０℃で５０分間、マイクロ波条件下で加熱した。次いで、この生成物をＨＰＬＣで精製し、予想される生成物、１−メチル−６−｛４−［３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．４５（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
実施例７ａに記載された手順を、ＴＦＡ塩としての以下の化合物を調製するために、適切な出発物質を使用して、さらに適用した：
７ｂ：６−｛４−［３−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．４４（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｑ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
７ｃ：１−メチル−６−｛４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
実施例８．
６−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１６７】
【化２７】
2010533675.tif 000029
Ａ：２−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−エタノール
２−ブロモエタノール（２３．３ｇ）を、アセトニトリル（２００ｍｌ）中の４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−フェノール（３０ｇ）および炭酸カリウム（３４．４ｇ）の混合物に添加した。上記の混合物を８時間還流し、次いで、さらに２−ブロモエタノール（８ｇ）を添加し、さらに６時間還流を継続した。酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈した後、この混合物を、水（３００ｍｌ）で、次に０．１Ｍ水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒除去し、残留物をヘプタンに投入して加熱し、２−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）−エタノールを結晶化し、ろ過によって集めた（１７ｇ）。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，２Ｈ）。
【０１６９】
Ｂ：２−（２−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）−エトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エタノール（１６ｇ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−プラン（ｐｕｒａｎ）（９．５ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．５ｇ）の混合物を室温で１時間攪拌し、次いで５％重炭酸ナトリウム（３００ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、予想される生成物（２１ｇ）を得た。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、１．５−１．９（ｍ，６Ｈ）。
【０１７１】
Ｃ：４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸
ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６ｍｌ）を２−（２−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、−７８℃、３分間、Ｎ２下で滴下した。−７８℃でさらに１０分間攪拌後、トリイソプロピルホウ酸（３．８ｍｌ）を−７８℃、２分間滴下した。この混合物は−７８℃でさらに３０分間攪拌し、次いで徐々に室温まで暖めて室温で３０分間攪拌した。次いで、この混合物を酢酸（水中に１０％、２０ｍｌ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で抽出して、水（２００ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエン中に投入し、次いで溶媒を減圧下で除去し、微量の酢酸を除去した（酢酸臭がなくなるまで３回繰り返す。）（４．５ｇ）。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０１７３】
Ｄ：４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸
４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を塩酸（ＭｅＯＨ中に１Ｍ）に添加し、この混合物を６０℃で６０分間加熱した。次いで、溶媒およびＨＣｌを減圧下で除去し、残留物（５．５２ｇ）はさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３（０．７ｍｌ）＋ＣＤ３ＯＤ（０．２ｍｌ））δ：７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ）。
【０１７５】
Ｅ：６−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
ジオキサン（７．５ｍｌ）および水（３ｍｌ）中の、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．７５ｇ）、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．４６ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１８ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１３ｇ）およびリン酸三カリウム（１．６５ｇ）の混合物を、１００℃で３時間、Ｎ２下で加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去し、次いで、溶離剤としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（３％）を使用して残留物をシリカゲルカラムにかけ、６−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１．０７ｇ）を得た。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、４．９（ｔ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
実施例９ａ
６−｛４−［２−（６，９−ジアザ−スピロ−［４．５］デカ−９−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０１７８】
【化２８】
2010533675.tif 000030
Ａ：２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチルメタンスルホネート
メタンスルホン酸塩化物（０．２３ｍｌ）を、６−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．７７ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ）のＮＭＰ（６ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を室温で３時間攪拌した。冷水（２０ｍｌ）を添加した後、固体生成物をろ過によって集め、冷エタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチルメタンスルホネート（０．８９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．５１（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋１）。
【０１７９】
Ｂ：６−｛４−［２−（６，９−ジアザ−スピロ−［４．５］デカ−９−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
ＮＭＰ（１ｍｌ）中の２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロ−メチル）フェノキシ）エチルメタンスルホネート（２０ｍｇ）および６，９−ジアザ−スピロ−［４．５］デカン（３３ｍｇ）の混合物を室温で７２時間攪拌した。次いで、生成物をＨＰＬＣで精製し、予想される生成物６−｛４−［２−（６，９−ジアザ−スピロ−［４．５］デカ−９−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、４．３６（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｔ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，２Ｈ）、２．９０（ｂｒ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６−１．９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
ＴＦＡ塩、遊離塩基またはＨＣｌ塩のいずれかとしての以下の化合物を調製するために、適切なアミン誘導体を使用して、実施例９ａに記載された手順をさらに適用した：
９ｂ：６−｛４−［２−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０１８１】
【化２９】
2010533675.tif 000031
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、４．３６（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｔ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，２Ｈ）、２．９２（ｂｒ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
９ｃ：１−メチル−６−｛４−［２−（ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ：８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、４．７２（ｔ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、３．５８−３．７３（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
９ｄ：６−｛４−［２−（Ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，１Ｈ）、２．８５−３．０５（ｍ，６Ｈ）、１．８８（ｔ，２Ｈ）、１．０９（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
９ｅ：６−｛４−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、２．５−２．８（ｂｒ，９Ｈ，ピペラジン  Ｈｓ＋イソプロピルＣＨ）、１．０８（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
実施例１０ａ
１−メチル−６−｛４−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０１８６】
【化３０】
2010533675.tif 000032
２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチルメタンスルホネート（２０ｍｇ）、および２−メチルイミダゾール（２０ｍｇ）のＮＭＰ（１ｍｌ）中の混合物を１２０℃で４０分間マイクロ波を使用して加熱した。次いで、生成物をＨＰＬＣで精製し、予想される生成物１−メチル−６−｛４−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４３（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、４．６９（ｔ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
ＴＦＡ塩、ＨＣｌ塩または中性化合物のいずれかとしての以下の化合物を調製するために、適切なアミン／イミダゾール誘導体を使用して、実施例１０ａに記載された手順をさらに適用した：
１０ｂ：１−メチル−６−｛４−［２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０１８９】
【化３１】
2010533675.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，２Ｈ）、４．５５（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．８５−２．０５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
１０ｃ：１−メチル−６−｛４−［２−（４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｔ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、２．５−２．８（ｂｒ，１０Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
１０ｄ：６−（４−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、２．５−２．８（ｂｒ，１０Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
１０ｅ：１−メチル−６−（４−｛２−［４−（ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，２Ｈ）、４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋１）。
【０１９３】
実施例１１
１−メチル−６−｛４−［２−（８−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１９４】
【化３２】
2010533675.tif 000034
８−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（４０ｍｇ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液を、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチルメタンスルホネート（５０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（４１ｍｇ）およびテトラブチルヨウ化アンモニウム（ＴＢＡＩ、２６ｍｇ）の溶液に添加した。この混合物を９０℃で１４時間攪拌した。粗製混合物を分取ＨＰＬＣで直接精製し、１−メチル６−｛４−［２−（８−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２０ｍｇ）を得た。（ＨＰＬＣ：カラムＸＢｒｉｄｇｅ  ＭＳ  Ｃ１８  ３０×１００ｍｍ、５μｍ、溶離剤：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３、１０ミリモル、ｐＨ＝９．５／Ｂ：アセトニトリルおよび照準化勾配／８分／５０ｍＬ／分）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８（Ｍ＋１）。
【０１９５】
実施例１２
６−｛４−［２−（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１９６】
【化３３】
2010533675.tif 000035
８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（７５ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチルメタンスルホネート（９０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ）およびＴＢＡＩ（４８ｍｇ）の溶液に添加した。この混合物を９０℃で一晩攪拌した。この溶媒を減圧下で除去した。残留物は酢酸エチル（５０ｍｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２０ｍｌ）飽和溶液間で分配した。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、３−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ）を得た。粗製生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし５Ｎ−ＨＣｌのｉＰｒＯＨ（０．０５ｍｌ）溶液を添加した。この混合物を６０℃で２時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣで直接精製し、６−｛４−［２−（２、４−ジオキソ−１、３、８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２３ｍｇ）を得た。（ＨＰＬＣ：カラム  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＭＳ  Ｃ１８  ３０×１００ｍｍ、５μｍ、溶離剤：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３、１０ミリモル、ｐＨ＝９．５／Ｂ：アセトニトリル、照準化勾配／８分／５０ｍＬ／分）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４（Ｍ＋１）。
【０１９７】
実施例１３ａ
１−メチル−６−｛４−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
【０１９８】
【化３４】
2010533675.tif 000036
Ａ：４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−２−トリフルオロメチルベンゼン
水素化ナトリウム（６０ｗ／ｗ％の鉱油分散液、０．９６ｇ）を、４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェノール（５．０ｇ）乾燥ＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）に添加し、混合物を３０分攪拌した。次いで、１−クロロメトキシ−２−メトキシ−エタン（２．８５ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間攪拌した。この溶媒を減圧下で除去した。残留物は水／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに投入し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥して減圧下で濃縮し、油状の４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−２−トリフルオロメチルベンゼン（６．４ｇ）を得た。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０２００】
Ｂ：４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、９１．２ｍｌ）を、−７８℃で窒素雰囲気下で４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−２−トリフルオロメチルベンゼン（３０ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（３３５ｍｌ）に滴下した。次いで、この混合物を−７８℃でさらに３０分間攪拌した。次いで、トリイソプロピルボレート（１０１ｍｌ）を、−７８℃で窒素下徐々に添加し、次いで、室温まで徐々に混合物を暖め、この温度で一晩攪拌した。水（３００ｍｌ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、溶離剤としてＤＣＭ−ＭｅＯＨを使用して、残留物をシリカゲルカラムにかけ、４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸（１４．４ｇ）を得た。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２０２】
Ｃ：６−（４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（５．９ｇ）、４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸（９．９２ｇ）、リン酸カリウム（１１．１ｇ）、および、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．４ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．０３ｇ）のジオキサン（１９０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で２時間、窒素雰囲気下で加熱した。室温に冷やした後、混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。次いで、この残留物にメタノール（２０ｍｌ）を添加し、固体生成物（６−（４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをろ過（８．９５ｇ）によって集めた。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋１）。
【０２０４】
Ｄ：６−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−（４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（７．５ｇ）を、ＴＨＦ（３００ｍｌ）および１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）の混合溶媒に添加した。この混合物をすべての出発物質が完全に消失するまで６５℃に加熱した。飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出し、次いで、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒は減圧下で除去し、残留物をエーテル中で粉末にした。生成物、６−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（５．９ｇ）をろ過によって集めた。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；７．０９（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋１）。
【０２０６】
Ｅ：１−メチル−６−｛４−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（８０ｍｇ）を、６−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（４２ｍｇ）および樹脂結合トリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ、１３０ｍｇ）および２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）エタノール（５４ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中の混合物に窒素雰囲気下で室温で攪拌しながら添加した。次いで、その混合物を８時間振とうした。樹脂をろ別した後、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＨＰＬＣで精製し、１−メチル−６−｛４−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。次いで、この塩を実施例２に記載された手順を使用して、遊離塩基およびＨＣｌ塩に変換した。
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．５（ｍ，４Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｔ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋１）。
【０２０８】
ＴＦＡ塩、中性化合物またはＨＣｌ塩のいずれかとしての以下の化合物を調製するために、適切なアルコール誘導体を使用して、実施例１３ａに記載された手順をさらに適用した：
１３ｂ：１−メチル−６−｛４−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．５（ｍ，４Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、４．６４（ｔ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｔ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋１）。
【０２０９】
１３ｃ：１−メチル−６−［４−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４５−８．５（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｔ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋１）。
【０２１０】
１３ｄ：１−メチル−６−｛４−［２−（ピリジン−２−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．８０（ｄ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄｄ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、４．６７（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋１）。
【０２１１】
１３ｅ：１−メチル−６−｛４−［２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｔ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋１）。
【０２１２】
１３ｆ：６−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋１）。
【０２１３】
１３ｇ：１−メチル−６−｛４−［（Ｓ）−５−オキソ−２−ピロリジン−２−イル−メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｂｒ，１Ｈ）、１．９−２．４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋１）。
【０２１４】
１３ｈ：１−メチル−６−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イル−メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｄｄ，１Ｈ）、３．６７（ｄｄ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋１）。
【０２１５】
１３ｉ：６−［４−（３−シアノプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｔ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋１）。
【０２１６】
１３ｊ：１−メチル−６−［４−（４−オキソ−ペントキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋１）。
【０２１７】
１３ｋ：６−［４−（４−シアノベンゾキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋１）。
【０２１８】
１３ｌ：１−メチル−６−｛４−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ＋１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．５−３．６（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、２．０５−２．２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋１）。
【０２１９】
１３ｍ：１−メチル−６−｛４−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２３−８．３１（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｔ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋１）。
【０２２０】
実施例１４ａ
１−メチル−６−｛４−［２−（ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
【０２２１】
【化３５】
2010533675.tif 000037
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３８０ｍｇ）を、６−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（３００ｍｇ）および樹脂結合トリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ、６３０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中の混合物に窒素雰囲気下で室温で攪拌しながら添加した。次いで、この混合物を８時間振とうした。樹脂をろ別した後に、濾液を減圧下で濃縮し、残留物はＤＣＭ（５ｍｌ）に再度溶解し、次いでこの溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加した。室温で１０分間攪拌後、溶媒および過剰なトリフルオロ酢酸をすべて減圧下で除去した。残留物はＮＭＰ（５ｍｌ）に溶かし、ＨＰＬＣで精製して１−メチル−６−｛４−［２−（ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。次いで、この塩を実施例２に記載された手順を使用して、遊離塩基およびＨＣｌ塩（２３０ｍｇ）に変換した。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｄｍ，２Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ）、２．０６（ｄ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｔ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋１）。
【０２２３】
以下の化合物を調製するために、適切なアルコール誘導体を使用して、実施例１４ａに記載された手順をさらに適用した：
１４ｂ：１−メチル−６−｛４−［（ピペリジン−４−イル）−メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｄ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋１）。
【０２２４】
実施例１５．
６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２２５】
【化３６】
2010533675.tif 000038
Ａ：（Ｅ）−メチル−３−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル）−アクリレート
４−クロロ−１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼン（１５ｇ）、アクリル酸メチル（６．７４ｇ）、テトラブチルアンモニウム塩化物（１４ｇ）、酢酸パラジウム（０．２２ｇ）および炭酸カリウム（１３．６ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の混合物を、４日間室温で攪拌した。エーテル（１Ｌ）で希釈した後、混合物を水（５×２００ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。溶離剤として５：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して、残留物をシリカゲルカラムにかけ、（Ｅ）メチル−３−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル）−アクリルレート（１３ｇ）を得た。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）
Ｂ：メチル３−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル）−プロパノエート
（Ｅ）−メチル３−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリレート（５ｇ）、木炭（１０％、乾燥、２ｇ）上パラジウムの酢酸エチル（５０ｍｌ）中の混合物を、気球水素圧下で３時間攪拌した。ろ過の後、濾液を濃縮し、メチル３−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル）プロパノエート（５ｇ）を得た。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｔ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，２Ｈ）。
【０２２８】
Ｃ：３−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル）プロパン−１−オール
ジイソブチルアルミニウム水素化物（トルエン中２０％、３４ｍｌ）をメチル３−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノエート（５ｇ）のＤＣＭ溶液（１５０ｍｌ）に−７８℃で１０分間、窒素下で滴下した。次いで、この混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次に室温まで暖めた。次いで、その混合物を砕いた氷（５００ｇ）に注意深く注いだ。ｐＨ２まで５Ｍ  ＨＣｌを添加した後に、混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ×３）で抽出し、合わせたＤＣＭ層を、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残留物は、次のステップ用として十分な純度であった。（４．５ｇ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、３．７１（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０２２９】
Ｄ：３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール
３−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール（１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１９２ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１４１ｇ）、酢酸カリウム（０．６２ｇ）、および、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１７ｇ）の乾燥ジオキサン（１５ｍｌ）中の混合物を８０℃で６時間加熱した。酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した後、水（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を減圧下で除去し、溶離剤として４：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して、残留物をシリカゲルカラムにかけ、３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール（１ｇ）を得た。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ）δ：８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、３．７２（ｔ，２Ｈ）、２．９（ｔ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【０２３１】
Ｅ：６−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１．２９ｇ）、３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール（２．４３２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３０７ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．２２５ｇ）およびリン酸カリウム（２．４１７ｇ）はジオキサン（２０ｍｌ）および水（８ｍｌ）中に懸濁させた。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、加熱して１．５時間還流（１１０℃）した。この混合物を室温まで冷やし、次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈して、セライトに通してろ過し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒は減圧下で蒸発させた。固形残留物をエーテルで洗浄し、６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１．５ｇ）を得た。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２３３】
実施例１６ａ
１−メチル−６−｛４−［３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２３４】
【化３７】
2010533675.tif 000039
Ａ：６−（４−（３−ブロモプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１．３ｇ）を、すべて溶けるまでＴＨＦ（３６ｍｌ）中で穏やかに加熱し、次いで、氷浴中で０℃に冷やした。四臭化炭素（２．４ｇ）、続いて、トリフェニルホスフィン（１．９ｇ）を添加した。この混合物を、濁った懸濁液が透明な溶液になるまで、０℃で１５分間、次いで室温で２０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ×２）で洗浄した。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、残留物をカラムにかけ（１００ｇＳｉＯ２カラム、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからＥｔＯＡｃへ勾配）、６−（４−（３−ブロモプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１．２ｇ）を白色固形物として得た。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０２３６】
Ｂ：１−メチル−６−｛４−［３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
ＤＭＦ（７５０μｌ）中の６−（４−（３−ブロモプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（５０ｍｇ）、２−オキソピペラジン（１０３ｍｇ）を１００℃で２５分間、マイクロ波で加熱した。塩基性相の分取ＬＣＭＳによる精製で、１−メチル−６−｛４−［３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１５ｍｇ）を得た。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，１Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）３．３４（ｔ，２Ｈ）３．１２（ｓ，２Ｈ）２．９１（ｔ，２Ｈ）２．７０（ｔ，２Ｈ）２．５６（ｔ，２Ｈ）１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋１）。
【０２３８】
ＴＦＡ塩、遊離塩基またはＨＣｌ塩のいずれかとしての以下の化合物を調製するために、適切なアミン誘導体を使用して、実施例１６ａに記載された手順をさらに適用した：
１６ｂ：６−［４−（３−（ジメチルアミノ）−プロピル）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋１）。
【０２３９】
１６ｃ：１−メチル−６−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄ，１Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｔ，４Ｈ）２．９０（ｔ，２Ｈ）２．５４（ｍ，６Ｈ）１．９２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ４３０．６（Ｍ＋１）。
【０２４０】
１６ｄ：１−メチル−６−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，１０Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋１）。
【０２４１】
１６ｅ：６−（４−｛３−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｔ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．２８（広幅  ｍ，８Ｈ）、３．２１（広幅  ｍ，２Ｈ）、３．０９（広幅  ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７．５（Ｍ＋１）。
【０２４２】
１６ｆ：６−（４−｛３−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−オキソ−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロピル｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｍ，５Ｈ）、２．５１（広幅  ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋１）。
【０２４３】
以下の化合物をＴＦＡ塩として酸性ＨＰＬＣを使用して精製した：
１６ｇ：１−メチル−６−［４−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．３５（広幅  ｍ，８Ｈ）、３．１９（広幅  ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，２Ｈ）、２．０１（広幅  ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．４（Ｍ＋１）。
【０２４４】
実施例１７．
１−メチル−６−｛４−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２４５】
【化３８】
2010533675.tif 000040
ＮＭＰ（１ｍｌ）中のオキサゾリジン−２−オン（２９．７ｍｇ）に、水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、１３．６ｍｇ）を添加した。室温で１０分間攪拌後、２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチルメタンスルホネート（１００ｍｇ）を添加し、混合物は室温で１４時間攪拌した。ＨＰＬＣを使用してこの混合物を直接精製し、１−メチル−６−｛４−［２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１０ｍｇ）を得た。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋１）。
【０２４７】
実施例１８ａ．
１−メチル６−｛４−［３−（２−オキソピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
【０２４８】
【化３９】
2010533675.tif 000041
ＮＭＰ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（１０６ｍｇ）に、水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、２２ｍｇ）を添加した。室温で１０分間攪拌後、３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）プロピルメタンスルホネート（２００ｍｇ）を添加し、この混合物を室温で１４時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した後に、混合物を水（２０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を分離し、溶媒は真空下で除去し、次いで、残留物にＤＣＭ：ＴＦＡの１：１混合物（４ｍｌ）を添加した。室温で５分間攪拌後、溶媒はすべて減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に投入しＨＰＬＣで精製して、１−メチル−６−｛４−［３−（２−オキソピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。このＴＦＡ塩は前（実施例２）に記述された方法を使用して、ＨＣｌ塩に変換した。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、３．６５−３．８（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋１）。
【０２５０】
ＴＦＡ塩としての以下の化合物を調製するために、２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチルメタンスルホネートを使用して、実施例１８ａに記載された手順をさらに適用した：
１８ｂ：１−メチル−６−｛４−［２−（２−オキソピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、４．３６（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｔ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋１）。
【０２５１】
実施例１９．
６−｛４−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０２５２】
【化４０】
2010533675.tif 000042
Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルバイカーボネート（４ｇ）を、３，３−ジメチルピペラジン−２−オン塩酸塩（３ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３ｍｌ）のＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１００ｍｌ−３０ｍｌ）溶液に添加した。この混合物を室温で２日間攪拌し、次いで、水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去し、溶離剤として９：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨを使用して、残留物をシリカゲルカラムにかけ、ｔｅｒｔ−ブチル２、２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（３．６ｇ）を得た。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２−３．３５（ｂｒ，２Ｈ）、３．３５−３．４（ｂｒ，２Ｈ）、１．５０（ｓ）、１．４７（ｓ）、１．４４（ｓ）。
【０２５４】
Ｂ：６−｛４−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
次いで、６−｛４−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として調製するために、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１８ａに記載された手順を適用した。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．６−３．７５（ｍ，６Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋１）。
【０２５６】
実施例２０ａ
６−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２５７】
【化４１】
2010533675.tif 000043
Ａ：６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
３，４−ジアミノ−６−クロロピコリノニトリル（３．２ｇ）、オルトギ酸トリエチル（１６ｍｌ）およびＡｃＯＨ（５．４ｍｌ）の混合物をＤＣＭ（１６ｍｌ）中で１５０℃に１５分間、マイクロ波で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶かし水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧の下で蒸発させ、６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２．２ｇ）を得た。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０２５９】
Ｂ：６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（６２０ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）中で懸濁させ６０℃に加熱した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．４８ｍｌ）を滴下し、反応を６０℃で一晩攪拌した。この反応を５ｍＬの水酸化アンモニウムで停止させ、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥して溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物はＥｔＯＡｃとヘプタンの最小量を添加して溶かした。結果として生じた茶色の固体をろ過によって集め、６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（６３０ｍｇ）を得た。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）。
【０２６１】
Ｃ：６−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１．４ｇ）、４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２．２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２５ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１８ｇ）およびリン酸カリウム（２ｇ）を、ジオキサン（２０ｍｌ）および水（６ｍｌ）に添加し、混合物を２時間窒素下で還流加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、セライトに通してろ過し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物は溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘプタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、６−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１．５ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋１）。
【０２６２】
Ｄ：３−（４−（４−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピルメタンスルホネート
６−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（６７０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｍｌ）の０℃のＮＭＰ（７．５ｍｌ）溶液に、メタンスルホニル塩化物（０．２ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（７０ｍｌ）で、続いて水（２×４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、３−（４−（４−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピルメタンスルホネート（７２０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋１）。
【０２６３】
Ｅ：６−｛４−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
３−（４−（４−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピルメタンスルホネート（２３ｍｇ）およびモルホリン（２０μｌ）のＮＭＰ（５００μｌ）中の混合物を、１２０℃で２０分間、マイクロ波で加熱した。次いで、水性ＨＣｌ（２Ｍ、５００μｌ）を添加しこの混合物を５０℃で２時間攪拌した。次いで、この混合物を分取ＨＰＬＣを使用して精製し、生成物６−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として生成し、次いで、これを実施例２に記載された方法を使用して遊離塩基に変換した。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，２Ｈ）、３．５７（広幅  ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｔ，２Ｈ）、２．３７（広幅  ｍ，４Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋１）。
【０２６５】
ＴＦＡ塩、遊離塩基またはＨＣｌ塩のいずれかとしての以下の化合物を調製するために、適当なアミンを使用して、実施例２０ａに記載された手順をさらに適用した：
２０ｂ：６−［４−（３−エチルアミノ−プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，２Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，２Ｈ）、３．１２（ｑ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋１）。
【０２６６】
２０ｃ：６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋１）。
【０２６７】
２０ｄ：６−［４−（３−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、３．９４（広幅  ｍ，４Ｈ）、３．６３（広幅  ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，２Ｈ）、３．３６（広幅  ｍ，２Ｈ）、２．３５（広幅  ｍ，２Ｈ）、２．１９（広幅  ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋１）。
【０２６８】
２０ｅ：６−｛４−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、３．９５（広幅  ｍ，２Ｈ）、３．７５（広幅  ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．５（Ｍ＋１）。
【０２６９】
２０ｆ：６−｛４−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、２．４５（ｔ，２Ｈ）、２．３９（広幅  ｍ，８Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋１）。
【０２７０】
２０ｇ：６−（４−｛３−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．４６（広幅  ｍ，１２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋１）。
【０２７１】
２０ｈ：６−（４−｛３−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４０（広幅  ｍ，８Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２（Ｍ＋１）。
【０２７２】
２０ｉ：６−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，２Ｈ）、４．１２（広幅  ｓ，０．５Ｈ）、３．８８（広幅  ｍ，０．５Ｈ）、３．６２（広幅  ｄ，１Ｈ）、３．４５（広幅  ｄ，１Ｈ）、３．３５（広幅  ｍ，３Ｈ）、３．１１（広幅  ｔ，１Ｈ）、２．３２（広幅  ｍ，２Ｈ）、２．１８（広幅  ｄ，１Ｈ）、１．９８（広幅  ｍ，２Ｈ）、１．７１（広幅  ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋１）。
【０２７３】
２０ｊ：６−｛４−［３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｔ，１Ｈ）、２．６１（ｍ，３Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｓ，６Ｈ）、１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋１）。
【０２７４】
実施例２１
６−｛３−クロロ−４−［３−（ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−５−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２７５】
【化４２】
2010533675.tif 000044
Ａ：６−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
Ｎ−クロロスクシンイミド（８４ｍｇ）を、６−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を添加し、有機層は水（２×２０ｍｌ）と塩水（２０ｍｌ）で２度洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、混入した出発物質である６−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを含む粗製物（１６５ｍｇ）を得た。この物質は次のステップにさらに精製することなく使用した。
【０２７６】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋１）。
【０２７７】
Ｂ：４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．５０ｇ）を３−（１−ピペラジン）プロパノール（１．００ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に０℃で添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６６ｇ）を得た。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ：３．８１（ｍ，２Ｈ）；３．４３（ｍ，４Ｈ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；２．４７（ｍ，４Ｈ）；１．７３（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０２７９】
Ｃ：４−（３−ブロモ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下で、トリフェニルホスフィン（０．９４ｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を、４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８０ｇ）およびテトラブロモメタン（１．１９ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中の混合物に徐々に添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（１００ｍｌ）および炭酸ナトリウムの飽和溶液（３０ｍｌ）を添加し、有機層は塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はシリカゲルクロマトグラフィーで分離し（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル８／２）、４−（３−ブロモ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６６ｇ）を得た。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ：３．４７（ｍ，２Ｈ）；３．４２（ｍ，４Ｈ）；２．４８（ｍ，２Ｈ）；２．３８（ｍ，４Ｈ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２８１】
Ｄ：４−｛３−［２−クロロ−４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−トリフルオロメチル−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−ブロモ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７２ｍｇ）を６−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１６５ｍｇ）および炭酸カリウム（１３０ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中の混合物に添加した。混合物を４時間還流し、次いで、酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を添加し、有機層は塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物の４−｛３−［２−クロロ−４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−トリフルオロメチル−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９  （Ｍ＋１）
Ｅ：６−｛３−クロロ−４−［３−（ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−５−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
粗製生成物の４−｛３−［２−クロロ−４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−トリフルオロメチル−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＭｅＯＨ（７ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌのｉＰｒＯＨ（７．６ｍｌ）中５Ｎ溶液を添加した。この混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで、溶媒は減圧下で蒸発させた。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで直接精製し、６−｛３−クロロ−４−［３−（ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−５−（トリフルオロメチル）−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た。（ＨＰＬＣ：カラムＸＢｒｉｄｇｅ  ＭＳ  Ｃ１８  ３０×１００ｍｍ、５μｍ、溶離液：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３、１０ミリモル、ｐＨ＝９．５／Ｂ：アセトニトリル、照準化勾配／８分／５０ｍＬ／分）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，４Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．４９（ｂｒ，４Ｈ）、２．０９（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋１）。
【０２８２】
実施例７ａに記載された手順を、以下の化合物を調製するために、適切な出発物質を使用して、さらに適用した：
【０２８３】
実施例２２
６−（４−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２８４】
【化４３】
2010533675.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．２（Ｍ＋１）。
【０２８５】
ＴＦＡ塩、遊離塩基またはＨＣｌ塩のいずれかとしての以下の化合物を調製するために、適切なピペラジン誘導体を使用して、実施例４ａに記載された手順をさらに適用した：
【０２８６】
実施例２３
１−メチル−６−｛３−（トリフルオロメチル）−４−［（３−（Ｓ）−イソプロピルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
【０２８７】
【化４４】
2010533675.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．６（ｍ，３Ｈ）、３．３７（ｔ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋１）。
【０２８８】
実施例２４
６−（４−（２−（１−エチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０２８９】
【化４５】
2010533675.tif 000047
１−メチル−６−｛４−［２−（ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（２０ｍｇ）、ヨウ化エチル（１０ｍｇ）および炭酸カリウム（２０ｍｇ）を、アセトニトリル（１ｍｌ）中で２０時間、室温で攪拌した。ろ過による固体の除去後、濾液をＨＰＬＣで精製し、６−｛４−［２−（１−エチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｑ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋１）。
【０２９１】
ＴＦＡ塩、中性化合物またはＨＣｌ塩のいずれかとしての以下の化合物を調製するために、適切なアルコール誘導体を使用して、実施例１３ａに記載された手順をさらに適用した：
【０２９２】
実施例２５ａ
１−メチル−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２９３】
【化４６】
2010533675.tif 000048
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．０（Ｍ＋１）。
【０２９４】
実施例２５ｂ
１−メチル−６−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２９５】
【化４７】
2010533675.tif 000049
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．８６（ｄ，２Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．０（Ｍ＋１）。
【０２９６】
実施例２５ｃ
６−（４−（（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２９７】
【化４８】
2010533675.tif 000050
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（１Ｈ，ｓ）；８．２３（１Ｈ，ｄ）；８．１０（１Ｈ，ｓ）；７．８８（１Ｈ，ｓ）；７．２４（１Ｈ，ｄ）；６．１２（１Ｈ，ｓ）；５．３１（２Ｈ，ｓ）；３．９９（３Ｈ，ｓ）；３．０８（１Ｈ，ｍ）；１．３２（６Ｈ，ｄ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋１）。
【０２９８】
実施例２５ｄ
６−（４−（（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２９９】
【化４９】
2010533675.tif 000051
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（１Ｈ，ｓ）；８．２６（１Ｈ，ｄ）；８．０９（１Ｈ，ｓ）；７．８９（１Ｈ，ｓ）；７．１８（１Ｈ，ｄ）；６．２７（１Ｈ，ｓ）；５．３０（２Ｈ，ｓ）；４．００（３Ｈ，ｓ）；３．０８（１Ｈ，ｍ）；１．３０（６Ｈ，ｄ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋１）。
【０３００】
実施例２５ｅ
６−（４−（（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル。
【０３０１】
【化５０】
2010533675.tif 000052
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（１Ｈ，ｄ）；８．２６（１Ｈ，ｓ）；８．１０（１Ｈ，ｄ）；７．８９（１Ｈ，ｓ）；７．２３（１Ｈ，ｄ）；５．４４（２Ｈ，ｓ）；４．００（３Ｈ，ｓ）；３．１５（１Ｈ，ｍ）；１．３５（６Ｈ，ｄ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋１）。
【０３０２】
実施例２６
カテプシンＳアッセイ手順
組換えヒトカテプシンＳの阻害を以下のように測定して、本発明の化合物の阻害活性をインビトロで証明した。３８４ウェルのマイクロタイタープレートに１０％ジメチルスルホキシドを含むアッセイ緩衝液（１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．５、５ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭジチオトレイトール）中の試験化合物の１００μＭ溶液１０μｌ、アッセイ緩衝液中の基質Ｚ−ＶａＩ−ＶａＩ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（トリペプチドＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＯＨの７−アミド−クマリン誘導体）の２５０μＭ溶液２０μｌおよびアッセイ緩衝液４５μｌを添加する。次いで、アッセイ緩衝液中の活性化組換えヒトカテプシンＳの２ｍｇ／ｌ溶液２５μｌをウェルに添加し、１０μＭの最終阻害剤濃度を得る。
【０３０３】
酵素活性は２０分における３９０ｎＭ励起を用いた４４０ｎＭでの遊離アミノメチルクマリンの蛍光を測定することによって決定する。酵素活性百分率は、この活性を阻害剤を含まない溶液の活性と比較して算出する。続いて、活性化合物のＩＣ５０値を決定するために、化合物を用量反応曲線分析にかける（ここで、ＩＣ５０は、酵素活性の５０％阻害を生じる試験化合物の濃度である。）。本発明の化合物は、通常、ヒトカテプシンＳの阻害に対して６を超すｐＩＣ５０（ＩＣ５０濃度の逆対数）を有する。本発明のほとんどの化合物は、実施例１、２ａ、２ｃ、２ｕ、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｅ、４ｆ、５ａ、７ｂ、９ｄ、１１、１２、１３ｃ、２０ｆの化合物に例示されるように７を超すｐＩＣ５０を有する。
【０３０４】
実施例２７
カテプシンＫアッセイ手順
組換えヒトカテプシンＫの阻害を以下のように測定して、本発明の化合物の阻害活性をインビトロで証明した：３８４ウェルのマイクロタイタープレートに１０％ジメチルスルホキシドを含むアッセイ緩衝液（１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．５、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭジチオトレイトール）中の試験化合物の１００μＭ溶液５μｌ、アッセイ緩衝液中の基質Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（ジペプチドＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＯＨの７−アミド−クマリン誘導体）の１００μＭ溶液１０μｌおよびアッセイ緩衝液２５μｌを添加する。次いで、アッセイ緩衝液中の活性化された組換えヒトカテプシンＫの１ｍｇ／ｌ溶液１０μｌをウェルに添加し、１０μＭの最終阻害剤濃度を得る。
【０３０５】
酵素活性は１０分における３９０ｎＭ励起を用いた４４０ｎＭでの遊離アミノメチルクマリンの蛍光を測定することによって決定する。酵素活性百分率は、この活性を、阻害剤を含まない溶液のそれと比較して算出する。続いて、活性化合物のＩＣ５０値を決定するために、化合物を用量反応曲線分析にかける（ここで、ＩＣ５０は、酵素活性の５０％阻害を生じる試験化合物の濃度である。）。本発明の化合物は、ヒトカテプシンＫの阻害に対して７未満のｐＩＣ５０（ＩＣ５０濃度の逆対数）を有する。
【国際調査報告】
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