(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容できるその塩および溶媒和物［置換基は本明細書で規定するとおりである］、そのような化合物を含有する組成物、ならびに喘息などの様々な疾患および状態を治療するためのそのような化合物の使用に関する。    【化１】2010513458.tif 000242【選択図】なし
2010513458.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2010513458.tif 000237
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ２は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ａは、
【化２】
2010513458.tif 000238
であり、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ６はＨもしくはＯＨ、Ｒ１７はＨである、またはＲ６およびＲ１７は、環をまたいで架橋を形成しており、
Ｒ７は、ｍが０であるとき不在であり、ｍが１であるとき（−Ｈ，−Ｈ）、＝Ｏ、（−Ｈ，−Ｆ）、または（−Ｈ，−ＯＣＨ３）であり、または
Ｒ６およびＲ７は、両方とも存在する場合、これらを結合している各結合と一緒になって、二環式含窒素複素環系が形成されるような炭素環系または複素環系を形成しており、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、もしくは−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である、またはＱは、次式
【化３】
2010513458.tif 000239
によって表され、
Ｒ８は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｙは、結合、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５〜７員ヘテロシクリル、または５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ９は存在しない、またはＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、≡Ｎ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は存在しない、またはＲ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、＝Ｏ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくはメチルで置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ１１は存在しない、またはＲ１１は、結合、Ｈ、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＯ２−、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−であり、
Ｚは存在しない、またはＺは、結合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５〜７員ヘテロシクリル、もしくは５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は存在しない、またはＲ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、もしくは−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ３であり、
Ｒ１３は存在しない、またはＲ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、もしくはＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ３であり、
Ｒ１４は存在しない、またはＲ１４は、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、≡Ｎ、−Ｃ≡Ｎ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、スルホニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、２−メチルブタノールイル、１−メトキシ−２−メチルブタニル、２−メチルヘキス−５−エン−２−イル、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルエタンアミニル、５〜６員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、もしくはフェニルであり、各環系は、Ｈ、−ＣＨ３、または−Ｃ≡Ｎで置換されていてもよく、Ｒ１４がシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであり、Ｚがシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるとき、Ｒ１４およびＺは、二環式の環系を形成していてもよく、
Ｙが環系であり、Ｒ１１が存在しないとき、ＹおよびＺは、飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族の二環式炭素環系もしくは複素環系、または飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族のスピロ縮合した炭素環系もしくは複素環系を形成していてもよい］であるが、
但し、この化合物は、４−｛［（２−メチル−６−フェニルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸エチルでない、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｑが１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式（ＶＩＩ）の化合物
【化４】
2010513458.tif 000240
［式中、Ｑは請求項１で規定したとおりである］である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ａが
【化５】
2010513458.tif 000241
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
前記化合物が、
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛９−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド、または６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ニコチンアミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む、Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも部分的に仲介される疾患または状態を治療するための医薬組成物。
【請求項９】
そのような治療を必要とする対象において、Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも部分的に仲介される疾患または状態を治療する方法であって、その対象に、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を治療有効量投与することを含む方法。
【請求項１０】
Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも部分的に仲介される疾患または状態を治療する医薬を製造するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１１】
Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも部分的に仲介される疾患または状態の治療において使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも部分的に仲介される疾患または状態がアレルギーまたはアレルギー性の炎症である、それぞれ請求項８から１１に記載の医薬組成物、方法、使用、または化合物。
【請求項１３】
Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも部分的に仲介される疾患または状態が喘息である、請求項１２の医薬組成物、方法、使用、または化合物。
【請求項１４】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬理活性のある第二の化合物とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギーおよび呼吸器の状態および疾患の治療において有用な薬学的に活性のある化合物に関する。より詳細には、本発明は、ニコチンアミド誘導体、薬学的に許容できるその塩および溶媒和物、ならびに、これらに限られるわけではないが、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、鼻漏、通年性鼻炎、鼻の炎症、すべてのタイプの喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、および他の形態の肺の炎症を含むプロスタグランジンＤ２が仲介する疾患を治療するためのその使用に関する。本発明はまた、ニコチンアミド誘導体を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸の代謝産物である。ＰＧＤ２は、睡眠を促進し、血小板凝集を抑制し、平滑筋収縮を緩和し、気管支収縮を誘発し、Ｔｈ２細胞、好酸球、および好塩基球を含めた炎症細胞を誘引する。リポカリン型ＰＧＤシンターゼ（Ｌ−ＰＧＤＳ）と造血器型ＰＧＤＳ（Ｈ−ＰＧＤＳ）の両方が、ＰＧＨ２をＰＧＤ２に変換する。
【０００３】
【化１】
2010513458.tif 000003
【０００４】
グルタチオン非依存性ＰＧＤＳまたは脳ＰＧＤＳとしても知られているＬ−ＰＧＤＳは、脳において髄膜細胞、脈絡叢の上皮細胞、およびオリゴデンドロサイトによって発現される、２６ｋＤａの分泌タンパク質である。脳脊髄液中に分泌されたＬ−ＰＧＤＳが、中枢神経系においてＰＧＤ２の供給源になると考えられる。さらに、副睾丸の上皮細胞および睾丸のライディッヒ細胞もＬ−ＰＧＤＳを発現し、精液中に見られるＰＧＤ２の供給源になると考えられる。Ｌ−ＰＧＤＳは、レチノール結合タンパク質やレチノイン酸結合タンパク質などの親油性リガンド担体タンパク質からなるリポカリンスーパーファミリーに属する。
【０００５】
対照的に、Ｈ−ＰＧＤＳは、肥満細胞、抗原提示細胞、およびＴｈ２細胞を含めた免疫細胞および炎症細胞においてＰＧＤ２の合成を司る、２６ｋＤａのサイトゾルタンパク質である。Ｈ−ＰＧＤＳは、σクラスのグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）の脊椎動物唯一のメンバーである。Ｈ−ＰＧＤＳとＬ−ＰＧＤＳは両方とも、ＰＧＨ２をＰＧＤ２に変換するが、触媒作用の機序および酵素の比活性は全く異なる。
【０００６】
Ｈ−ＰＧＤＳによるＰＧＤ２の産生は、気道のアレルギーおよび炎症の過程において中心的役割を果たし、喘息患者において血管拡張、気管支収縮、肺の好酸球およびリンパ球浸潤、ならびにサイトカイン放出を誘発すると考えられる。ＰＧＤ２レベルは、アレルゲン負荷後の気管支肺胞洗浄液中で劇的に増大しており、喘息患者がＰＧＤ２を吸入して気管支収縮を示すという知見は、肺における高レベルのＰＧＤ２の病的な因果関係を強調するものである。ＰＧＤ２での処置は、ヒトおよびイヌにおいて著しい鼻づまりおよび体液分泌を生じ、ＰＧＤ２は、ヒトにおいて鼻づまりを引き起こす際、ヒスタミンの１０倍、ブラジキニンの１００倍強力であり、アレルギー性鼻炎におけるＰＧＤ２の役割を実証すものとなっている。
【０００７】
幾通りかの証拠から、ＰＧＤＳが、アレルギーおよび呼吸器の疾患または状態の優れたターゲットであることが示唆されている。Ｈ−ＰＧＤＳを過剰発現するトランスジェニックマウスは、Ｔｈ２サイトカインおよびケモカインレベルの上昇を伴うアレルギー反応性の増大、ならびに肺における好酸球およびリンパ球の蓄積の増加を示す。また、ＰＧＤ２は、２種のＧＰＣＲ受容体、ＤＰ１およびＣＲＴＨ２に結合する。抗原によって誘発される気道応答および炎症応答は、無ＤＰ１受容体マウスでは強力に低下し、最近の証拠から、ＣＲＴＨ２に結合しているＰＧＤ２が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞遊走、ならびにＴｈ２細胞、好酸球、および好塩基性球の活性化を仲介し、おそらくはｉｎ  ｖｉｖｏでアレルギー性疾患を促進することがわかっている。最後に、発表されているいくつかの報告では、Ｈ−ＰＧＤＳ遺伝子多型がアトピー性喘息と結び付けられている。たとえば、Ａｒｉｔａｋｅら、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＱＬ−７９，ａｎｄ  Ｏｒａｌｌｙ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｄ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６、第２８１巻（２２）、１５２７７〜１５２８６ページは、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害が、いくつかのアレルギーおよび非アレルギー疾患を治療する有効な方法であると考えられる理にかなった根拠を提供している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
今回、アレルギー疾患および呼吸器疾患の治療に有効な化合物が見出された。化合物は、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害剤であり、想定される効果的な用量で、Ｌ−ＰＧＤＳまたはキナーゼを著しくは阻害しない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００１０】
【化２】
2010513458.tif 000004
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ２は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ａは、
【００１１】
【化３】
2010513458.tif 000005
であり、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ６はＨもしくはＯＨ、Ｒ１７はＨである、またはＲ６およびＲ１７は、環をまたいで架橋を形成しており、
Ｒ７は、ｍが０であるとき不在であり、ｍが１であるとき（−Ｈ，−Ｈ）、＝Ｏ、（−Ｈ，−Ｆ）、もしくは（−Ｈ，−ＯＣＨ３）であり、または
Ｒ６およびＲ７は、両方とも存在する場合、これらを結合している結合と一緒になって、二環式含窒素複素環系が形成されるような炭素環系または複素環系を形成しており、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、もしくは−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である、またはＱは、次式
【００１２】
【化４】
2010513458.tif 000006
によって表され、
Ｒ８は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｙは、結合、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５〜７員ヘテロシクリル、または５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ９は存在しない、またはＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、≡Ｎ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は存在しない、またはＲ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、＝Ｏ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくはメチルで置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ１１は存在しない、またはＲ１１は、結合、Ｈ、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＯ２−、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−であり、
Ｚは存在しない、またはＺは、結合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５〜７員ヘテロシクリル、もしくは５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は存在しない、またはＲ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、もしくは−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ３であり、
Ｒ１３は存在しない、またはＲ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、もしくはＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ３であり、
Ｒ１４は存在しない、またはＲ１４は、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、≡Ｎ、−Ｃ≡Ｎ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、スルホニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、２−メチルブタノールイル、１−メトキシ−２−メチルブタニル、２−メチルヘキス−５−エン−２−イル、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルエタンアミニル、５〜６員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、もしくはフェニルであり、各環系は、Ｈ、−ＣＨ３、または−Ｃ≡Ｎで置換されていてもよく、Ｒ１４がシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであり、Ｚがシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるとき、Ｒ１４およびＺは、二環式の環系を形成していてもよく、
Ｙが環系であり、Ｒ１１が存在しないとき、ＹおよびＺは、飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族の二環式炭素環系もしくは複素環系、または飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族のスピロ縮合した炭素環系もしくは複素環系を形成していてもよい］であるが、
但し、４−｛［（２−メチル−６−フェニルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸エチルでない、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１３】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物
【００１４】
【化５】
2010513458.tif 000007
または薬学的に許容できるその塩である［式中、
Ｒ３ａは、ＨまたはＦであり、
Ｑは、−ＣＨ２ＣＦ３または５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イルである］。
【００１５】
本発明の一実施形態では、Ｒ３ａがＨであり、Ｑが−ＣＨ２ＣＦ３である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３ａがＦであり、Ｑが−ＣＨ２ＣＦ３である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３ａがＦであり、Ｑが５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イルである式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３ａがＨであり、Ｑが２−（５−モルホリン−４−カルボニル）ピリジニル−２−イルである式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物に関して、Ｑは、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｂ−Ｃ、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ａであり、
Ａは、（ａ）フェニル、（ｂ）ナフチル、（ｃ）（ｉ）１〜４個の窒素原子、または（ｉｉ）０〜３個の窒素原子と１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含んでいる５員芳香族複素環基、（ｄ）１〜３個の窒素原子を含んでいる６員芳香族複素環基、（ｅ）（ｉ）１〜５個の窒素原子、または（ｉｉ）０〜４個の窒素原子と１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環基、（ｆ）１〜６個の窒素原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環基、（ｇ）１または２個の窒素または酸素基を含んでいる、５員または６員の飽和または部分的に不飽和の複素環基、（ｈ）ベンゾ縮合していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、前記基（ａ）〜（ｈ）はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＣＮ、ハロ、オキソ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１８、−（ＣＨ２）ｐＣＯＲ１８、および−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ１８の１つまたは複数で置換されていてもよく、ｐは０〜３であり、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ、Ｈ、または−ＯＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｎは０または１であり、
Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキレンであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキレンの１または２個の−ＣＨ２−基はそれぞれ、−ＮＨ−、−ＣＯ−、および−Ｏ−からそれぞれ独立に選択される基と入れ替わっていてもよく、
Ｃは、（ａ）フェニル、（ｂ）ナフチル、（ｃ）（ｉ）１〜４個の窒素原子、または（ｉｉ）０〜３個の窒素原子と１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含んでいる５員芳香族複素環基、（ｄ）１〜３個の窒素原子を含んでいる６員芳香族複素環基、（ｅ）（ｉ）１〜５個の窒素原子、または（ｉｉ）０〜４個の窒素原子と１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環基、（ｆ）１〜６個の窒素原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環基、（ｇ）１または２個の窒素基または酸素基を含んでいる５員または６員の飽和または部分的に不飽和の複素環基、（ｈ）ベンゾ縮合していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基またはシクロアルケニル基、前記基（ａ）〜（ｈ）はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＣＮ、ハロ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１８、−（ＣＨ２）ｐＣＯＲ１８、および−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ１８の１つまたは複数で置換されていてもよく、ｐは０〜３であり、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ、Ｈ、または−ＯＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２０】
上述のように置換されていてもよい、Ｑが−（ＣＨ２）ｎ−Ａである化合物は、特にｎが０である場合、特に好ましい。たとえば、Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）テトラゾリルなどの、置換されていてもよいテトラゾリルである。より詳細には、Ｑは、１−メチルテトラゾール−５−イルなどのメチルテトラゾリルでよい。
【００２１】
一般に、Ｑに適する選択肢には、イソプロピル、（トリフルオロメチル）メチル、１−オキソ−ブタン−１−イル、エトキシカルボニル、および次のもの（Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル）が含まれる。
【００２２】
【化６−１】
2010513458.tif 000008
【００２３】
【化６−２】
2010513458.tif 000009
【００２４】
【化６−３】
2010513458.tif 000010
【００２５】
【化６−４】
2010513458.tif 000011
【００２６】
式（Ｉ）の化合物に関して、Ａは、好ましくは、
【００２７】
【化７】
2010513458.tif 000012
であり、Ｒ６はＨもしくはＯＨ、Ｒ１７はＨであり、またはＲ６およびＲ１７は、環をまたいで０、１、もしくは２本の炭素架橋（好ましくは０本の炭素架橋）を形成しており、
Ｒ７はＨであり、または
Ｒ６およびＲ７は、両方とも存在する場合、これらを結合している結合と一緒になって、二環式の含窒素複素環系が形成されるような炭素環系または複素環系を形成している。
【００２８】
最も好ましくは、Ａは、
【００２９】
【化８】
2010513458.tif 000013
であり、Ｒ６はＨ、Ｒ７はＨであり、またはＲ６およびＲ１７は、環をまたいで０、１、または２本の炭素架橋（好ましくは０本の炭素架橋）を形成しており、
Ｒ７はＨである。
【００３０】
一実施形態では、本発明は、Ｑが次式
【００３１】
【化９】
2010513458.tif 000014
［Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｙ、およびＺは、上で規定したとおりである］によって表される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、Ａ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ１５が上で規定したとおりであり、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＯＨである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施形態の好ましい態様では、Ｑは、次式
【００３３】
【化１０】
2010513458.tif 000015
［Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｙ、およびＺは、上で規定したとおりである］によって表される。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物
【００３５】
【化１１】
2010513458.tif 000016
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［Ｑは、式（Ｉ）の化合物について上で規定したとおりである］を提供する。
【００３６】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい群において、Ｑは以下のものである。
【００３７】
【化１２】
2010513458.tif 000017
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物
【００３９】
【化１３】
2010513458.tif 000018
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［Ｑは、式（Ｉ）の化合物について上で規定したとおりである］を提供する。
【００４０】
式（ＩＶ）の化合物の好ましい群において、Ｑは以下のものである。
【００４１】
【化１４】
2010513458.tif 000019
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）の化合物
【００４３】
【化１５】
2010513458.tif 000020
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［Ｑは、式（Ｉ）の化合物について上で規定したとおりである］を提供する。
【００４４】
式（Ｖ）の化合物の好ましい群において、Ｑは以下のものである。
【００４５】
【化１６】
2010513458.tif 000021
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、式（ＶＩ）の化合物
【００４７】
【化１７】
2010513458.tif 000022
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［Ｑは、式（Ｉ）の化合物について上で規定したとおりである］を提供する。
【００４８】
式（ＶＩ）の化合物の好ましい群において、Ｑは以下のものである。
【００４９】
【化１８】
2010513458.tif 000023
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物
【００５１】
【化１９】
2010513458.tif 000024
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［Ｑは、式（Ｉ）の化合物について上で規定したとおりである］を提供する。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【００５３】
【化２０】
2010513458.tif 000025
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［Ｑは、式（Ｉ）の化合物について上で規定したとおりである］を提供する。
【００５４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の好ましい群において、Ｑは、カルボキシラートまたは（トリフルオロメチル）メチルである。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＸ）の化合物
【００５６】
【化２１】
2010513458.tif 000026
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［Ｑは、式（Ｉ）の化合物について上で規定したとおりである］を提供する。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｘ）の化合物
【００５８】
【化２２】
2010513458.tif 000027
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［Ａは、式（Ｉ）の化合物について上で規定したとおりである］を提供する。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、式（ＸＩＩ）の化合物
【００６０】
【化２３】
2010513458.tif 000028
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［Ｑは、式（Ｉ）の化合物について上で規定したとおりである］を提供する。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【００６２】
【化２４】
2010513458.tif 000029
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［Ａは、式（Ｉ）の化合物について上で規定したとおりである］を提供する。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物
【００６４】
【化２５】
2010513458.tif 000030
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ２は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ａは、以下のもの、すなわち
【００６５】
【化２６】
2010513458.tif 000031
からなる群から選択される］を提供する。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛９−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド、および
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ニコチンアミド、
ならびにこれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、６−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミドならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物を提供する。
【００６８】
本発明はまた、そのような治療を必要とする対象において、Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも部分的に仲介される疾患または状態を治療する方法であって、その対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法；Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも部分的に仲介される疾患または状態を治療する薬物を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用；医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物；Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも部分的に仲介される疾患または状態の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物；式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる賦形剤をと含む医薬組成物；Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも部分的に仲介される疾患または状態を治療するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００６９】
Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも部分的に仲介される疾患および状態には、アレルギーおよびアレルギー性の炎症が含まれる。この種類の重要な疾患および状態は、呼吸器のアレルギー状態、たとえば、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、鼻漏、通年性鼻炎、鼻の炎症、すべての種類の喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、気腫、慢性の好酸球性肺炎、成人呼吸促拍症候群、他の薬物治療の結果として生じる気道反応亢進の激化、肺高血圧、急性肺傷害、気管支拡張症、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、もしくはアトピー性皮膚炎に関連する気道疾患、特に喘息または慢性閉塞性肺疾患である。
【００７０】
喘息の種類としては、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、ｌｇＥに媒介されるアトピー性気管支喘息、気管支喘息、特発性喘息、体質性喘息、病態生理学的な撹乱によって引き起こされる内因性の喘息、環境因子によって引き起こされる外因性の喘息、原因が不明または明らかでない特発性の喘息、気管支炎性喘息、気腫性の喘息、運動誘発喘息、アレルゲンによって誘発される喘息、冷気によって誘発される喘息、職業喘息、細菌、真菌、原生動物、またはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発の喘息、小児喘鳴症候群、ならびに細気管支炎が挙げられる。
【００７１】
喘息治療のための式（Ｉ）の化合物の使用には、喘息の症状および状態、たとえば、喘鳴、咳嗽、息切れ、胸部の締め付け、浅いまたは速い呼吸、鼻の開大（呼吸に伴った外鼻孔サイズの増大）、陥没（呼吸に伴った頸部領域と肋骨間もしくは肋骨下部の内向きの移動）、チアノーゼ（口の周囲から始まる、皮膚の灰色または青みがかった色調）、鼻水または鼻づまり、頭痛の姑息的治療が含まれる。
【００７２】
Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも部分的に仲介される他の重要な疾患および状態は、関節炎（特に関節リウマチ）、過敏性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎など）、過敏性大腸症候群、炎症性疼痛、皮膚の炎症および刺激（湿疹など）、ナイアシンによって誘発される皮膚の潮紅、および（たとえばラクトース不耐性の結果としての）セリアック型疾患である。
【００７３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、別の薬理活性のある化合物、特に以下で表１に挙げる化合物の１つと組み合わせて使用する、上で規定したような使用、方法、または組成物のいずれかを提供する。本発明に従って使用できる特定の組合せとして、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、（ｉ）副腎皮質ステロイドまたはＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離型作動薬）、（ｉｉ）β２作動薬、たとえば長時間作用性β２作動薬、（ｉｉｉ）ムスカリンＭ３受容体拮抗薬または抗コリン薬、（ｉｖ）Ｈ１拮抗薬でもＨ３拮抗薬でもよいヒスタミン受容体拮抗薬、（ｖ）５リポキシゲナーゼ阻害剤、（ｖｉ）トロンボキサン阻害剤、または（ｖｉｉ）ＬＴＤ４阻害剤とを含む組合せが挙げられる。一般に、組み合わせられる化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と合同で製剤として一緒に投与される。
【００７４】
【表１】
2010513458.tif 000032
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトの治療に有用であるほか、伴侶動物、外来動物、および飼養動物の獣医学的治療にも有用である。
【００７６】
以下の略語は、本出願で使用するとき、以下で述べる意味を有する。
ＨＡＴＵはヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム、
ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＢＯＰはヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、
ＨＢＴＵはヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム、
ＴＢＴＵはテトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム、
ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
ＴＥＡはトリエチルアミン、
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、
ＤＣＭはジクロロメタン、
ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ＥＤＣ／ＥＤＡＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、
ＮＭＭは４−メチルモルヒネ、
ＤＣＣはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、
Ｍｅはメチル、
Ｅｔはエチル、
ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、
ＣＤＣｌ３は重クロロホルム、
ＣＨ２Ｃｌ２はジクロロメタン、
ｉＰｒはイソプロピル、
ＣＯ２Ｅｔはカルボン酸エチルである。
【００７７】
本明細書において別段の定義付けがない限り、本発明に関して使用する科学技術用語は、当業者に一般に理解されている意味を有するものとする。
【００７８】
さらに、文脈から別段の要求がない限り、単数形の用語は複数であることを包含すべきであり、複数形の用語は単数形の用語を包含すべきである。一般に、本明細書に記載の化学および分子生物学の技術に関して用いる命名法は、当業界でよく知られており、一般に使用されるものである。
【００７９】
「治療上有効な」という表現は、化合物または医薬組成物の量、または併用療法の場合では諸活性成分を合算した量を形容するものである。この量または合算した量は、関連する状態を治療するという目的を実現する。
【００８０】
「治療」という用語は、本明細書で本発明について述べるのに用いるとき、また別な形で限定しない限り、本化合物、医薬組成物、または組合せを投与して、予防的、姑息的、支持的、回復推進的、または治癒的な治療を実現することを意味する。治療という用語は、関連する状態または疾患に関して、対象におけるいかなる客観的または主観的改善も包含する。
【００８１】
「予防的治療」という用語は、本明細書で本発明について述べるのに用いるとき、本化合物、医薬組成物、または組合せを、対象において、特に関連する状態の素因をはっきりと有する対象または集団の一員において関連する状態を抑制し、またはそれが起こるのを防ぐために、対象に投与することを意味する。
【００８２】
「姑息的治療」という用語は、本明細書で本発明について述べるのに用いるとき、本化合物、医薬組成物、または組合せを、関連する状態の進行または根底にあるその病因を必ずしも修正することなく、状態の徴候および／または症状を治すために、対象に投与することを意味する。
【００８３】
「支持的治療」という用語は、本明細書で本発明について述べるのに用いるとき、本化合物、医薬組成物、または組合せを治療計画の一環として対象に投与することであるが、そのような治療が本化合物、医薬組成物、または組合せの投与に限定されないことを意味する。別段特記しない限り、特に本化合物または医薬組成物が支持的治療の別の構成要素と組み合わせられるとき、支持的治療は、予防的、姑息的、回復推進的、または治癒的な治療を包含し得る。
【００８４】
「回復的治療」という用語は、本明細書で本発明について述べるのに用いるとき、本化合物、医薬組成物、または組合せを対象に投与して、状態の根底にある進行または病因を修正することを意味する。非限定的な例として、肺障害では努力呼気肺活量の１秒量（ＦＥＶ１）の増加、進行性の神経破壊の抑制、疾患または障害に関連または相関するバイオマーカーの減少、再発の減少、生活の質の向上などが挙げられる。
【００８５】
「治癒的治療」という用語は、本明細書で本発明について述べるのに用いるとき、本化合物、医薬組成物、または組合せを、疾患または障害を完全寛解させる目的で対象に投与すること、またはそのような治療後に疾患または障害が検出不可能になることを意味する。
【００８６】
「アルキル」という用語は、単独または複合語で、好ましくは１個〜約６個の炭素原子を含んでいる線状または分枝状の非環式アルキル基を意味する。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−アミル、ヘキシル、オクチルなどが含まれる。特定の置換について詳述しない場合、アルキル基は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、クロロ、およびフルオロからなる基で置換されていてもよい。そのような置換されたアルキル基の例には、クロロエチル、ヒドロキシエチル、シアノブチル、アミノペンチルなどが含まれる。
【００８７】
様々な含炭化水素部分の炭素原子含有量は、その部分中の炭素原子の少ない方と多い方の数を表す接頭辞によって示し、すなわち、接頭辞Ｃｉ〜ｊは、整数「ｉ」から整数「ｊ」（ｉとｊを含む）の炭素原子の部分を示す。したがって、たとえば、「Ｃ１〜６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、炭素原子１〜６（１と６を含む）個のアルキルを指す。
【００８８】
「ヒドロキシル」という用語は、本明細書ではＯＨ基を意味する。
【００８９】
「複素環」、「複素環系」、および「ヘテロシクリル」という用語は、１個または複数の炭素原子がＮ、Ｓ、またはＯによって置換されている飽和または不飽和の単環または多環シクロアルキルを指す。これにはたとえば、以下の構造が含まれる。
【００９０】
【化２７】
2010513458.tif 000033
［式中、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、Ｃ、Ｓ、Ｏ、またはＮであり、但し、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３の１つは炭素以外であり、別のＺ原子に二重結合によって結合しているとき、または別のＯまたはＳ原子に結合しているときはＯまたはＳでない。Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３がＳまたはＮである場合、原子は酸素で置換されて、スルフィニル（Ｓ＝Ｏ）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２）、またはＮ−オキシド（Ｎ＋−Ｏ−）基を形成していてもよい。「複素環」という用語は、ピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、その他などの、完全に飽和した環構造も包含する。「複素環」という用語は、ジヒドロフラニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、ピロリニル、クロマニル、ジヒドロチオフェニル、その他などの部分的に不飽和の環構造も包含する。
【００９１】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族の複素環基を指す。ヘテロアリールは、（ａ）（ｉ）１〜４個の窒素原子、または（ｉｉ）０〜３個の窒素原子と１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含んでいる５員芳香族複素環基、（ｂ）１〜３個の窒素原子を含んでいる６員芳香族複素環基、（ｃ）（ｉ）１〜５個の窒素原子、または（ｉｉ）０〜４個の窒素原子と１個の酸素もしくは１個の硫黄原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環基、または（ｄ）１〜６個の窒素原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環基であることが好ましく、前記の基（ａ）〜（ｄ）はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＣＮ、ハロ、オキソ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１８、−（ＣＨ２）ｐＣＯＲ１８、および−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ１８の１つまたは複数で置換されていてもよく、ｐは０〜３であり、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ、Ｈ、または−ＯＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。「ヘテロアリール」の例には、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびテトラゾリル（上で詳述したとおりに置換されていてもよい）が含まれる。
【００９２】
好ましい非芳香族複素環基は、１または２個の窒素基または酸素基を含んでいる５員または６員の飽和または部分的に不飽和の複素環基であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＣＮ、ハロ、オキソ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１８、−（ＣＨ２）ｐＣＯＲ１８、および−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ１８の１つまたは複数で置換されていてもよく、ｐは０〜３であり、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ、Ｈ、または−ＯＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。非芳香族複素環基の好ましい例には、（上で詳述したとおりに置換されていてもよい）アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが含まれる。
【００９３】
「複素環」または「ヘテロアリール」において、問題の分子への結合点は、環内のヘテロ原子の箇所または他の場所でよい。
【００９４】
「含窒素複素環」または「含窒素ヘテロアリール」という用語は、本明細書で本発明について述べるのに用いるとき、それぞれ、少なくとも１個の窒素原子を含む複素環基またはヘテロアリール基を意味する。このような置換基を、本明細書では、「少なくとも１個の窒素を含んでいる複素環」および「少なくとも１個の窒素を含んでいるヘテロアリール」と呼ぶ場合もある。
【００９５】
「シクロアルキル」または「カルボシクリル」という用語は、各環が３〜７個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を含んでいる単環または多環のシクロアルキルを意味する。「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含んでいる単環式シクロアルキルであることが好ましい。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
【００９６】
「オキソ」という用語は、二重結合した酸素を意味する。
【００９７】
「アルコキシ」という用語は、メトキシ基などの、酸素原子に結合したアルキル基を含む基を意味する。より好ましいアルコキシ基は、１〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。さらにより好ましいアルコキシ基は、１〜約６個の炭素原子を有する。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。
【００９８】
「アリール」という用語は、４ｎ＋２の電子を含んでいるｐ軌道の環状配列を有する完全に不飽和の単環または多環シクロアルキルを意味し、その限りでないが、炭素環基に縮合していてもよい置換または無置換のフェニル、ナフチル、またはアントラセニルがこれに含まれ、アリールは、（ａ）ハロ、（ｂ）ハロおよびフェニルで置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、（ｃ）ハロで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、（ｄ）フェニル、（ｅ）Ｏ−フェニル、（ｆ）シアノ、（ｇ）ニトロ、（ｈ）ヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、または任意の２個の近接する置換基が一緒になって、式−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−の基［ｍは１〜３である］を構成している。
【００９９】
記号
【０１００】
【化２８】
2010513458.tif 000034
は、置換基の結合点を表す。
【０１０１】
本明細書では、式（Ｉ）の化合物と１種または複数の他の治療薬の組合せに関して、「共投与」、「共投与される」、および「組み合わせた」が意味し、これらにあてはまり、含まれるのは、以下のものである。
・  治療を必要とする患者への、式（Ｉ）の化合物と別の治療薬の組合せの同時投与（このとき、そうした構成成分は、前記構成成分を前記患者に対して実質的に同時期に放出する単一剤形に一緒に製剤される）、
・  治療を必要とする患者への、式（Ｉ）の化合物と別の治療薬の組合せの実質的な同時投与（このとき、そうした構成成分は、前記患者によって実質的に同時期に取り込まれる別々の剤形に互いに別個に製剤され、その結果前記構成成分は、前記患者に対して実質的に同時期に放出される）、
・  治療を必要とする患者への、式（Ｉ）の化合物と別の治療薬の組合せの逐次投与（このとき、そうした構成成分は、前記患者によって各投与間に有意な時間間隔を挟んで連続的に取り込まれる別々の剤形に互いに別個に製剤され、その結果前記構成成分は、前記患者に対して実質的に異なる時期に放出される）、ならびに
・  治療を必要とする患者への、式（Ｉ）の化合物と別の治療薬の組合せの逐次投与（このとき、そうした構成成分は、前記構成成分を制御された方式で放出する単一剤形に一緒に製剤され、その結果これらの成分は、前記患者によって同一かつ／または異なる時期に並行して、連続して、かつ／または一部並行して投与され、各パートは、同じまたは異なる経路によって投与することができる）。
【０１０２】
「賦形剤」という用語は、本明細書では、式（Ｉ）の化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の性質などの要素に応じて決まる。「賦形剤」という用語は、希釈剤、担体、または佐剤を包含する。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基の塩が含まれる。
【０１０４】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が挙げられる。
【０１０５】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【０１０６】
酸および塩基の半塩、たとえば半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）を参照されたい。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３通りの方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環状前駆体、たとえばラクトンもしくはラクタムを、所望の酸もしくは塩基を使用して開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物のある塩を、相応しい酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法。
【０１０８】
３つの反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、析出し、それを濾過によって収集することもでき、または溶媒を蒸発させて回収することもできる。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々でよい。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在する場合もある。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子錯体について述べるのに使用する。「水和物」という用語は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【０１１０】
有機の水和物の、一般に受け入れられている分類系統は、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を規定するものである。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって互いとの直接の接触から隔離されているものである。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル中に位置しており、他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子が金属イオンに結合している。
【０１１１】
溶媒または水が堅く結合しているとき、錯体は、湿度に関係なく明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物でのように溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。このような場合では、非化学量論性が通例となる。
【０１１２】
本発明の範囲内には、薬物および他の少なくとも１種の構成要素が化学量論量または非化学量論量で存在する、（塩および溶媒和物以外の）多構成要素の錯体も含まれる。この種類の錯体には、クラスレート（薬物−宿主包接錯体）および共結晶が含まれる。後者は通常、非共有結合性の相互作用によって結合し合った中性の分子成分の結晶性の錯体であると定義されるが、中性分子と塩の錯体となる場合もあるはずである。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒から再結晶させて、または構成要素を物理的に擦り合わせて調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、第１７巻、１８８９〜１８９６ページ（２００４年）を参照されたい。多構成要素錯体の一般の総説については、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）によるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８ページを参照されたい。
【０１１３】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの範囲の一連の固体状態で存在し得る。「非晶質」という用語は、材料が分子レベルで長いきちんとした序列を欠き、温度に応じて固体または液体の物理的性質を示し得る状態を指す。通常、このような材料は、特有のＸ線回折パターンを見せず、固体の性質を示しながらも、より正式には液体であると記述される。加熱すると、固体の性質から液体の性質への変化が起こるが、これは通常は二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする。「結晶」という用語は、材料が分子レベルで規則的な整った内部構造を有し、明確なピークを有する特有のＸ線回折パターンを見せる固相を指す。このような材料も、十分に加熱したとき、液体の性質を示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相転移（「融点」）を特徴とする。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物は、適切な条件下に置いたとき、中間状態（中間相または液晶）で存在する場合もある。中間状態とは、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は、「温度転移型」であると記述され、水や別の溶媒などの第２の構成成分を加えた結果として生じる中間状態は、「濃度転移型」であると記述される。濃度転移型の中間相を形成する可能性を有する化合物は、「両親媒性」であると記述され、（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、−ＳＯ３−Ｎａ＋などの）イオン性または（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３などの）非イオン性の極性頭部基を有する分子からなる。これ以上の情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）を参照されたい。
【０１１５】
以下では、式（Ｉ）の化合物（本発明の化合物とも呼ぶ）へのすべて言及は、塩、溶媒和物、多構成要素の錯体、およびその液晶、ならびにその塩の溶媒和物、多構成要素の錯体、および液晶への言及を包含する。
【０１１６】
本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物のすべての多形体および晶癖、以下で定義するようなそのプロドラッグおよび（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含めた）異性体、ならびにこれらの同位体標識された形態も含まれる。
【０１１７】
指摘したように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてもよい式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体が、身体中または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換される場合もある。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会編）で見ることができる。
【０１１８】
本発明によるプロドラッグは、たとえばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているように、たとえば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分で置換することにより生成できる。
【０１１９】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含んでいる場合、そのエステル、たとえば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで置換された化合物、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルで置換された化合物、および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈ））を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、場合により式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルで置換された化合物。
【０１２０】
前述の例に従う置換基の別の例、および他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文献で見ることができる。
【０１２１】
また、ある式（Ｉ）の化合物は、それ自体が他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
【０１２２】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されてｉｎ  ｖｉｖｏで生成した化合物も含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には、以下のものが含まれる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含んでいる場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含んでいる場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第三級アミノ基を含んでいる場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基を含んでいる場合、その第一級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含んでいる場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、および
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含んでいる場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）。
【０１２３】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含んでいる式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含んでいる場合、幾何的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能である場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が生じ得る。互変異性は、たとえばイミノ基、ケト基、もしくはオキシム基を含んでいる式（Ｉ）の化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性の形をとり得る。このため、単一化合物が２種以上の異性を示す場合もある。
【０１２４】
本発明の範囲内には、２種以上の異性を示す化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体の形態、ならびにこれらの１種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学的に活性のあるもの、たとえばｄ−乳酸もしくはｌ−リジンである、またはラセミ体、たとえばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基の塩も含まれる。
【０１２５】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【０１２６】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、またはたとえばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性の部分を含んでいる場合では、１−フェニルエチルアミンや酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させることができる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。キラルな式（Ｉ）の化合物（およびそのキラルな前駆体）は、０〜５０体積％、通常は２％〜２０％のイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。亜臨界および超臨界流体を使用するキラルなクロマトグラフィーを用いてもよい。本発明の一部の実施形態において有用なキラルなクロマトグラフィーの方法は、当業界で知られている（たとえば、Ｓｍｉｔｈ，Ｒｏｇｅｒ  Ｍ．、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、英国ラフバラ、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９９８年）、第７５巻（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｗｉｔｈ  Ｐａｃｋｅｄ  Ｃｏｌｕｍｎｓ）、２２３〜２４９ページおよびその中に引用されている参考文献を参照されたい）。本明細書の関連する実施例では、カラムは、日本、東京のダイセル（登録商標）化学工業株式会社の子会社であるＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ、米国ペンシルヴェニア州Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒから入手した。
【０１２７】
任意のラセミ体が結晶する場合、２種の異なるタイプの結晶が考えられる。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する均質な１つの形態の結晶が生成される、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２形態の結晶が等モル量で生成されるラセミ混合物または集成体である。ラセミ混合物中に存在する結晶形は両方が同一の物理的性質を有するが、真のラセミ化合物とは異なる物理的性質を有する。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。たとえば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４年）を参照されたい。
【０１２８】
本発明は、１つまたは複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で優位を占める原子質量または質量数と異なる原子によって置換されている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に知られている従来技術によって、または添付の実施例および調製例に記載のものと類似の方法によって、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された相応しい試薬を使用して調製することができる。
【０１２９】
ヒト患者への投与では、式（Ｉ）の化合物の合計１日量は通常、当然のことながら投与方式に応じて、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の合計１日量は通常、０．１ｍｇ〜３００ｍｇの範囲である。本発明のさらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の合計１日量は通常、１ｍｇ〜３０ｍｇの範囲である。合計１日量は、１回で投与しても、数回に分けて投与してもよく、医師の裁量で、本明細書で示す典型的な範囲の範囲外になってもよい。こうした投与量は、体重が約６５ｋｇ〜７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づく。医師は、小児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象のための用量を容易に決定することができよう。エアロゾルの場合では、投与量単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明による単位は通常、０．００１ｍｇ〜１０ｍｇの本発明の化合物を含有する計量された用量または「ひと吹き」を投与するように整えられる。全体としての１日量は通常、０．００１ｍｇ〜４０ｍｇの範囲であり、これを１回で、またはより普通にはその日を通して数回に分けて投与することができる。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物は、それ自体を投与してもよいし、または活性成分としての少なくとも１種の有効量の本発明の化合物に加えて、通例の薬学的に無害な賦形剤および／または添加剤を含有する医薬組成物の形で投与してもよい。
【０１３１】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物、およびその調製方法は、当業者には直ちに明白となろう。そのような組成物およびその調製法は、たとえば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）で見ることができる。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を使用してもよい。経口投与に適する製剤としては、固体製剤、たとえば、錠剤、微粒子、液体、もしくは粉末を含有するカプセル、（液体充填型を含めた）トローチ剤、咀嚼剤、多粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、膣坐剤、スプレー、ならびに液体製剤が挙げられる。
【０１３３】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような製剤は、軟または硬カプセル剤中に充填剤として用いることもでき、通常は担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえば小袋から出した固体を再形成して調製することもできる。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、第１１巻（６）、９８１〜９８６ページ（２００１年）に記載のものなどの急速溶解型急速崩壊型の剤形にして使用することもできる。
【０１３５】
錠剤剤形では、薬物は、用量に応じて、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めてよい。薬物に加え、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は１重量％〜２５重量％を占める。本発明の一実施形態では、崩壊剤は、剤形の５重量％〜２０重量％を占める。結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するのに使用される。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、希釈剤、たとえばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物も含有してよい。錠剤は、場合により、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤も含んでよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。錠剤は一般に、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物も含有する。滑沢剤は一般に、０．２５重量％〜１０重量％を占める。本発明の一実施形態では、滑沢剤は、錠剤の０．５重量％〜３重量％を占める。他の考えられる成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
【０１３６】
好例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１３７】
錠剤ブレンドを直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を生成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分を、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出し成形の処理にかけた後打錠してもよい。最終製剤は、１または複数の層を含んでもよく、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル封入されていてもよい。錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、１９８０年）で論述されている。
【０１３８】
ヒトまたは獣医学的用途のための摂取可能な経口フィルムは通常、急速溶解性でも粘膜付着性でもよい、可撓性の水溶性または水膨張性薄膜剤形であり、通常は式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤もしくは乳化剤、粘度調整剤、および溶媒を含む。製剤のある種の成分が複数の機能を果たす場合もある。フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、または合成の親水コロイドから選択されるものでよく、通常は、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的な例では範囲３０〜８０重量％の範囲で存在する。考えられる他の成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤および香味剤、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、（油を含めた）共溶媒、軟化薬、増量剤、消泡剤、界面活性剤、ならびに矯味剤が挙げられる。本発明によるフィルムは通常、可剥性の支持担体または紙上にコートされた薄い水溶性フィルムを蒸発乾燥して調製する。蒸発乾燥は、乾燥オーブンまたは乾燥トンネル、通常は複合塗工乾燥機で、または凍結乾燥または真空乾燥によって行うことができる。
【０１３９】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向化放出、およびプログラム放出が含まれる。本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散や浸透性粒子および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａらによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、第２５巻（２）、１〜１４ページ（２００１年）で見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置には、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。
【０１４１】
本発明の化合物は、皮膚もしくは粘膜に局所的に、すなわち皮膚上に、または経皮的に投与することもできる。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物は、通常は（単独、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、または点鼻液として、鼻腔内投与または吸入投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１４３】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえばエタノール、エタノール水溶液、または化合物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の物質、溶媒としての噴射剤、ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などのオプションの界面活性剤を含む、式（Ｉ）の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１４４】
薬物製品は、乾燥粉末または懸濁液製剤にして使用する前に、吸入による送達に適する大きさ（通常は５ミクロン未満）に超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの任意の相応しい微粉砕法によって実現することができる。
【０１４５】
本発明の化合物の粉末混合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤を含有する、吸入器または注入器に入れて使用するためのカプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスター、およびカートリッジを製剤することもできる。ラクトースは、無水でも、または一水和物の形でもよく、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【０１４６】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、作動体積は１μｌ〜１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４７】
メントールやｌ−メントールなどの適切な香味剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤に加えてもよい。鼻腔内投与用の製剤は、たとえばＰＧＬＡを使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向化放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物は、通常はｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形で、眼または耳に直接投与することもできる。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物は、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、矯味、生体利用度、および／または安定性を向上させるために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体や、ポリエチレングリコール含有ポリマーなどの、可溶性の高分子物質と組み合わせることもできる。たとえば、薬物−シクロデキストリン錯体は、一般に大部分の剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接錯体および非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接の錯形成に代わるものとして、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用してもよい。こうした目的で最も一般的に使用されるのは、α、β、およびγシクロデキストリンであり、その例は、国際特許公開第ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２号、第ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８号、および第ＷＯ−Ａ−９８／５５１４８号で見ることができる。
【０１５０】
たとえば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてもよいことは本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、または分割されたホイル製袋などの、前記組成物を別々に保持する手段とを含む。このようなキットの例は、錠剤やカプセル剤などの包装に使用される見慣れたブリスターパックである。このようなキットは、たとえば経口と非経口の異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに対して漸増するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供してもよい。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物はすべて、以下で述べる詳細かつ包括的な実験手順を当業者の通常の一般知識と合体させて生成することができる（たとえば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＢａｒｔｏｎおよびＯｌｌｉｓ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、Ｌａｒｏｃｋ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓを参照されたい）。
【発明を実施するための形態】
【０１５２】
アリールピリジル結合型化合物の調製方法
当業者ならば、アリールピリジル結合型化合物を調製する多くの方法が知られていることがわかるであろう。そのような方法は、上記で参考文献として挙げた教本およびその中に引用されている参考文献を含めて、当業者の通常の一般知識となる特許教本および実験室手引で開示されている。通常、ハロゲン化（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）アリールまたはトリフルオロメタンスルホン酸アリールを、触媒、通常はパラジウム誘導体の存在下、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、および水を含めた溶媒中にて、スタンナン、有機マグネシウム誘導体、ボロン酸エステルもしくはボロン酸などの有機金属種と共に０℃〜１２０℃の間で１〜２４時間撹拌する。たとえば、臭化アリールを、水／トルエンと、炭酸ナトリウムや水酸化ナトリウムなどの塩基、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムなどの相転移触媒、およびアリールボロン酸またはボロン酸エステルの混合物中で１００℃に加熱することができる。第２の例として、１，４−ジオキサンなどの非水性反応媒質中にて、アリールボロン酸エステル、ハロゲン化（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）アリールまたはトリフルオロメタンスルホン酸アリール、ＫＦやＣｓＦなどのフッ化物供給源を用いることもできる。
【０１５３】
アミド調製の一般スキーム
当業者ならば、アミドを調製する多くの方法が知られていることがわかるであろう。たとえば、Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ，Ｃ．Ａ．Ｇ．ＮおよびＦａｌｑｕｅ，Ｖ．、「Ａｍｉｄｅ  ｂｏｎｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００５年）第６１巻：（４６）、１０８２７〜１０８５２ページ、およびその中に引用されている参考文献を参照されたい。したがって、本明細書で示す例は、網羅的なものでなく、実例となるにすぎない。アミド生成の一般スキームは以下のとおりである。
【０１５４】
【化２９】
2010513458.tif 000035
【０１５５】
以下に例を挙げる。
【０１５６】
【化３０】
2010513458.tif 000036
【実施例】
【０１５７】
以下の実施例では、別段の記述がない限り、以下の一般法を使用した。カルボン酸（０．１５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１．０ｍＬ）に、０．３．ｍｍｏｌのＰＳ−カルボジイミド樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１．３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。混合物を１０分間振盪し、次いでアミン（０．１ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。混合物を終夜室温で撹拌し、その後０．６０ｍｍｏｌｅのＰＳ−トリスアミン（Ａｒｇｏｎａｕｔ、３．８ｍｍｏｌ／ｇ）で処理した。反応混合物を濾過した、真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製した。
【０１５８】
化合物をより前の実施例について記載した形で調製したことを述べる場合、当業者ならば、反応時間、試薬の当量数、および反応温度を特定の各反応用に変更してもよいこと、ならびに異なる後処理または精製条件を用いることがやはり必要または望ましい場合もあることを理解されよう。
【０１５９】
（実施例１）
６−フェニル−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０１６０】
【化３１】
2010513458.tif 000037
ステップＡ：８−（トリフルオロアセチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
４−ピペリドンエチレンケタール（１２７．０ｇ、０．８８７ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４５ｍＬ、１．０４４ｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１０．５ｇ、０．０８６ｍｏｌ）をジクロロメタン（１Ｌ）中で混合した。トリフルオロ酢酸無水物（１９２．０ｇ、０．９１ｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液を０〜５℃で１時間滴下した。混合物を室温に温め、終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×１．２Ｌ）、水（１．２Ｌ）、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１．２Ｌ）、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、８−（トリフルオロアセチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１９４．５ｇ）を得た。
【０１６１】
ステップＢ：１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−オン
８−（トリフルオロアセチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（８７．０ｇ、０．３６４ｍｏｌ）のＴＨＦ（３７５ｍＬ）溶液を、アルゴン中にて、１ＭのＴＨＦ中ＢＨ３（８００ｍＬ、０．８ｍｏｌ）に０〜５℃で１０分間かけて滴下した。冷却浴を取り外した。反応混合物を５時間還流させ、０〜５℃に冷却し、撹拌しながら６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１３０ｍＬ）を約１時間かけて慎重に加えて失活させた。有機溶媒を真空中で除去した。水性の残渣をＮａＯＨの５０％溶液（１５０ｍＬ）でアルカリ性にし、水（５００ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×４００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかけて、中間体８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンとブタノールの混合物（９８．８ｇ）を重量比７９：２１で得た。水（１．１Ｌ）および濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、得られる混合物を３時間還流させた。室温に冷却した後、ＮａＯＨの４０％溶液（約１５０ｍＬ）を加えて反応混合物をアルカリ化してｐＨ９とし、エーテル（３×３５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−オンとブタノールの混合物（７２．８ｇ）を重量比８６：１４で得た。
【０１６２】
ステップＣ：１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン
アンモニアの２５％水溶液（１７０ｍＬ）、１０％のＰｄ／Ｃ（７．４ｇ）、および上記１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−オン／ブタノール混合物（７２．５ｇ、０．３４４ｍｏｌ、重量比８６：１４）のメタノール（４２０ｍＬ）溶液を、アルゴンでパージした２Ｌ容ガラス製オートクレーブ中に入れた。反応混合物を、Ｐａｒｒ装置において４０ｐｓｉの水素圧で１８時間かけて水素化した。触媒を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮して１５０ｍＬとした。炭酸カリウム（４６ｇ）およびエーテル（２００ｍＬ）を加え、混合物を２０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミンと１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミンの混合物（７４．４ｇ）（ブタノールを含有）を重量比７２：２８で得た。この混合物を１５ｃｍのＶｉｇｒｅａｕｘカラムにて７〜８ｍｍＨｇで分留して（沸点７５〜９５℃の画分を収集）、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン（３８．５ｇ）を無色の液体として得た。
【０１６３】
ステップＤ：６−フェニル−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド：２−フェニル−５−ピリジンカルボン酸（２．７５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の入ったＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、３５ｍＬ）を含有する２５０ｍＬ容三口フラスコに、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ／ＥＤＣ＊ＨＣｌ、２．９５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１．８９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン（３．３６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルヒネ（ＮＭＭ、３．８ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液を水（約２００ｍＬ）で希釈し、得られる固体を濾過によって収集した。固体をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、収集し、真空オーブン（４５℃）で終夜乾燥させて、所望の生成物（４．２４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４．３０分（ＴＩＣ、７５％、１Ｈ  ＮＭＲ純度＞９５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４６〜１．６５（ｍ，２Ｈ）１．７７（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．３１〜２．５４（ｍ，４Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．５３Ｈｚ，２Ｈ）３．６５〜３．８６（ｍ，１Ｈ）７．３６〜７．５６（ｍ，３Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３６４（Ｍ＋１）；Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋のＨＲＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）計算値：３６４．１６３７；実測値３６４．１６１１。
【０１６４】
（実施例２）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０１６５】
【化３２】
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１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミンを、実施例１のステップａ〜ｃのとおりに合成した。６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸（実施例３ステップＡを参照されたい）（２．０１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＡ（３５ｍＬ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＥＤＡＣ／ＥＤＣ＊ＨＣｌ（１．９５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン（１．８５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（２．２３ｍＬ、２０．４）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られる固体を濾過し、乾燥させて、所望の生成物（２．９６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４．５５分（ＴＩＣ、９０％、１Ｈ  ＮＭＲ純度＞９５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６０（ｄｑ，Ｊ＝１１．８４，３．４８Ｈｚ，２Ｈ）１．８１（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｔ，Ｊ＝１１．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．５３Ｈｚ，２Ｈ）３．７４〜３．８７（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｄｔ，Ｊ＝８．３７，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｑ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝１０．４３Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３８２（Ｍ＋１）；Ｃ１９Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋のＨＲＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）計算値：３８２．１５４２、実測値３８２．１５４８。
【０１６６】
（実施例３）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ニコチンアミド
【０１６７】
【化３３】
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ステップＡ：６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸
３−フルオロフェニルボロン酸（３９．５ｇ、０．２８２ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５０ｇ）の水（７００ｍＬ）溶液、［Ｂｕ４Ｎ］Ｂｒ（３．５ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．４ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）を、６−クロロニコチン酸（３７．０ｇ、０．２３５ｍｏｌ）のトルエン溶液に加えた。反応混合物を還流下で２０時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を濾過し、２ＭのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生成した沈殿を濾過によって分離し、乾燥させて、６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（４９．９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０〜７．５６（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４７，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）９．１１（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、１３．４８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１６８】
ステップＢ：４−（２−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（４９．９ｇ、０．２３０ｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に、１−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン塩酸塩（５５．９ｇ、０．２３０ｍｏｌ、１．１８  ＨＣｌ）、（ベンゾトリアキソール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ、１１２ｇ、０．２５３ｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１４０ｍＬ、０．８０５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発にかけ、クロマトグラフィーにかけた（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン、２：１）。適切な画分を収集し、蒸発にかけて、４−（２−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５６．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４００（Ｍ＋１）。
【０１６９】
ステップＣ：６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
４−（２−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５６．４ｇ、０．１４ｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。生成した沈殿を濾過によって分離し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド（５２ｇ、ＨＣｌ塩として）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７７〜１．９３（ｍ，２Ｈ）１．９３〜２．０６（ｍ，２Ｈ）２．９１〜３．１２（ｍ，２Ｈ）３．３１（ｄ，Ｊ＝１２．８９Ｈｚ，２Ｈ）４．０２〜４．１８（ｍ，１Ｈ）７．２６〜７．４０（ｍ，１Ｈ）７．５０〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．９１〜８．０９（ｍ，２Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）９．１３（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ３Ｏ＋Ｈ＋のＨＲＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）計算値：３００．１５０７、実測値３００．１５３８。
【０１７０】
ステップＤ：６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ニコチンアミド
ＣｓＦ（６８４ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、２ｍＬ）を含有するバイアルに、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド塩酸塩（２４７ｍｇ）および（６−クロロピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（１７０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間かけて９６℃に加熱した。反応液を室温に冷ました後、反応液をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して油状物を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）にかけた後、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ニコチンアミド（５５ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．０９（１Ｈ，ｓ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．５３〜７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．３７（１Ｈ，ｍ）、５．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．４５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．３０（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．８７〜２．０５（５Ｈ，ｍ）、１．６１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、０．７５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
【０１７１】
（実施例３ａ）
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−フェニルニコチンアミド
【０１７２】
【化３４】
2010513458.tif 000040
クロマトグラフィーにかけた後、合計２５．３ｍｇ（８６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２．８４分（ＴＩＣ、１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４９〜１．７１（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，２Ｈ）２．２１（ｔ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．１６Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３８〜７．５６（ｍ，３Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，１Ｈ）９．０３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２９６（Ｍ＋１）；Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋のＨＲＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）計算値：２９６．１７６３、実測値２９６．１７５８。
【０１７３】
以下の表に、調製された式（ＩＩＩ）の化合物を列挙する。
【０１７４】
【化３５】
2010513458.tif 000041
【０１７５】
【表２】
2010513458.tif 000042
【０１７６】
（実施例９）
６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０１７７】
【化３６】
2010513458.tif 000043
クロマトグラフィーにかけた後、合計１４．７ｍｇ（３９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４．４７分（ＴＩＣ、１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５２〜１．７０（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，２Ｈ）２．３３〜２．６１（ｍ，４Ｈ）２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．１４〜８．３３（ｍ，３Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）９．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３８２（Ｍ＋１）；Ｃ１９Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋のＨＲＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）計算値：３８２．１５４２、実測値３８２．１５２９。
【０１７８】
以下の表に、調製された式（ＩＶ）の化合物を列挙する。
【０１７９】
【化３７】
2010513458.tif 000044
【０１８０】
【表３】
2010513458.tif 000045
【０１８１】
（実施例１４）
６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０１８２】
【化３８】
2010513458.tif 000046
クロマトグラフィーにかけた後、合計２０．６ｍｇ（５２％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４．４１分（ＴＩＣ、１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５０〜１．７２（ｍ，２Ｈ）１．８２（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）２．３４〜２．５８（ｍ，４Ｈ）２．９５（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．６２〜７．８０（ｍ，２Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．０６（ｄ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３９４（Ｍ＋１）；Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋のＨＲＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）計算値：３９４．１７４２、実測値３９４．１７４２。
【０１８３】
以下の表に、調製された式（Ｖ）の化合物を列挙する。
【０１８４】
【化３９】
2010513458.tif 000047
【０１８５】
【表４】
2010513458.tif 000048
【０１８６】
（実施例２１）
６−ｍ−トリル−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０１８７】
【化４０】
2010513458.tif 000049
クロマトグラフィーにかけた後、合計１０．１ｍｇ（２７％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４．６４分（ＴＩＣ、１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６１（ｑ，Ｊ＝１０．０１Ｈｚ，２Ｈ）１．８１（ｄ，Ｊ＝１０．０７Ｈｚ，２Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）２．４３〜２．５９（ｍ，４Ｈ）２．９５（ｄ，Ｊ＝１２．４５Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３７８（Ｍ＋１）；Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋のＨＲＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）計算値：３７８．１７９３、実測値３７８．１７８３。
【０１８８】
実施例２１で述べた方法と同様の方法を使用して、以下の式（ＶＩ）の化合物を調製した。
【０１８９】
【化４１】
2010513458.tif 000050
【０１９０】
【表５】
2010513458.tif 000051
【０１９１】
（実施例２７）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０１９２】
【化４２】
2010513458.tif 000052
クロマトグラフィーにかけた後、合計３３．２ｍｇ（定量的）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２．７９分（ＴＩＣ、１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５７〜１．７２（ｍ，２Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，２Ｈ）２．２１（ｔ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１６，３．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３０〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５４〜７．６２（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，２．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３１４（Ｍ＋１）；Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ＋Ｈ＋のＨＲＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）計算値：３１４．１６６８、実測値３１４．１６９６。
【０１９３】
以下の表に、調製された式（ＶＩＩ）の化合物を列挙する。
【０１９４】
【化４３】
2010513458.tif 000053
【０１９５】
【表６】
2010513458.tif 000054
【０１９６】
（実施例３３）
４−（｛［６−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０１９７】
【化４４】
2010513458.tif 000055
ステップＡ：６−ブロモニコチン酸ｔ−ブチルの調製  ２−ブロモ−５−ピリジンカルボン酸（１０．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）の入ったＤＣＭ（５００ｍＬ）を含有する丸底フラスコに、臭化オキサリル（７．４ｍＬ）および５滴のＤＭＦを加えた。若干の気体放出の後、反応混合物を還流温度で約６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ヘプタン１００ｍＬを加えてから、混合物を濃縮した。次いで、混合物をＴＨＦ４００ｍＬに懸濁させ、０℃に冷却した。次いで、ｔ−ＢｕＯＫ（５．８ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に温め、２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、１Ｎ  ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ  ヘプタン  ＥｔＯＡｃ  ０〜８０％  ３Ｌ）によって精製して、表題化合物４．２ｇ（３６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．７８〜８．８６（１Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．５６（９Ｈ，ｓ）。
【０１９８】
ステップＢ：６−（３，５−ジフルオロフェニル）ニコチン酸ｔ−ブチルの調製  丸底フラスコに、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１．８４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（８９．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および６−ブロモニコチン酸ｔ−ブチル（２．０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２を用いて３回混合物の空気を抜いた。固体を５０ｍＬのＤＭＦに溶解させた後、２Ｍの炭酸セシウム１１ｍＬを加えた。得られる混合物を、出発臭化物材料がＨＰＬＣによって検知されなくなるまで約９０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで分液漏斗に注いだ後、ＥｔＯＡｃおよび水（１×２００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機抽出物をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、橙色の油状物を得た。未精製の混合物をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、２〜１０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃ）約２．５Ｌによって精製して、表題化合物２．１ｇ（９３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．１０〜９．１４（１Ｈ，ｍ）、８．２９〜８．３５（１Ｈ，ｍ）、８．２０〜８．２５（１Ｈ，ｍ）、７．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｓ）、１．５９（９Ｈ，ｓ）。
【０１９９】
ステップＣ：６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ニコチン酸の調製  ６−（３，５−ジフルオロフェニル）ニコチン酸ｔ−ブチルを含有するＤＣＭ（８０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、トルエンを加え（１００ｍＬ）、溶媒を除去して、粗生成物を白色粉末として得た。固体をＭｅＯＨから再結晶化して、表題化合物１．２６９ｇ（７４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８６〜７．９５（２Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．４７（１Ｈ，ｍ）。
【０２００】
ステップＤ：４−（｛［６−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸エチルの調製  ６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ニコチン酸（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸エチル（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＰＳ−カルボジイミド（３５０ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中で１２時間振盪した。振盪した後、ＰＳ−トリスアミン（３ｍｇ）を加え、反応液を４時間振盪し、次いで濾過し、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。有機抽出物を濃縮し、自動逆相クロマトグラフィーによって精製して、８．３ｍｇ（９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．０３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．０５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．９４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．４８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０２０１】
（実施例３４）
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド
【０２０２】
【化４５】
2010513458.tif 000056
６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ニコチン酸（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９６ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中にて室温で１２時間振盪した。反応混合物を濃縮し、未精製の反応混合物を自動逆相クロマトグラフィーによって精製して、６ｍｇ（７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．０８（１Ｈ，ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．１１〜３．２３（２Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．４２〜２．４８（２Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．６６（２Ｈ，ｍ）。
【０２０３】
（実施例３５）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（５−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０２０４】
【化４６】
2010513458.tif 000057
ステップＡ：６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸  ６−クロロニコチン酸（３７．０ｇ、０．２３５ｍｏｌ）のトルエン溶液に、３−フルオロフェニルボロン酸（３９．５ｇ、０．２８２ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５０ｇ）の水（７００ｍＬ）溶液、［Ｂｕ４Ｎ］Ｂｒ（３．５ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．４ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で２０時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を濾過し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生成した沈殿を濾過によって分離し、乾燥させて、６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（収率９７％、４９．９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０〜７．５６（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４７，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）９．１１（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、１３．４８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２０５】
ステップＢ：４−（２−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル  ステップ１の化合物（４９．９ｇ、０．２３０ｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に、１−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン塩酸塩（５５．９ｇ、０．２３０ｍｏｌ、１．１８  ＨＣｌ）、ＢＯＰ（１１２ｇ、０．２５３ｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１４０ｍＬ、０．８０５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発にかけ、クロマトグラフィーにかけた（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン、２：１）。生成物を蒸発にかけて、４−（２−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（収率６１％、５６．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４００（Ｍ＋Ｈ）実測値、４００．２０予想値。
【０２０６】
ステップＣ：ステップ２の化合物（５６．４ｇ、０．１４ｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド  ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。生成した沈殿を濾過によって分離し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミドをＨＣｌ塩（定量的収率、５２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７７〜１．９３（ｍ，２Ｈ）１．９３〜２．０６（ｍ，２Ｈ）２．９１〜３．１２（ｍ，２Ｈ）３．３１（ｄ，Ｊ＝１２．８９Ｈｚ，２Ｈ）４．０２〜４．１８（ｍ，１Ｈ）７．２６〜７．４０（ｍ，１Ｈ）７．５０〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．９１〜８．０９（ｍ，２Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）９．１３（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ３Ｏ＋Ｈ＋のＨＲＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）計算値：３００．１５０７、実測値３００．１５３８。
【０２０７】
ステップＤ：６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（５−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド  ＣｓＦ（６０〜８５ｍｇ、５〜７当量）を含有するバイアルに、４−クロロ−５−メトキシ−２−フェニルピリミジンのＤＭＦ溶液（０．２ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＭＦ中６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド−ＨＣｌ塩（０．２２ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２〜３当量）を加えた。反応混合物を２４時間かけて８５〜９０℃に加熱し、次いで室温に冷ました。次いで、未精製の反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６３〜１．７３（ｍ，２Ｈ）１．９６（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，２Ｈ）３．１１〜３．１９（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．１８（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．６４（ｄ，Ｊ＝１２．８１Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｔｄ，Ｊ＝８．３３，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）７．５３〜７．５９（ｍ，１Ｈ）７．８７〜７．９７（ｍ，２Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）＝４８５．５実測値、４８５．２１予想値。
【０２０８】
（実施例３６）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
実施例３５ステップ３を参照されたい。
【０２０９】
実施例３５と類似の技術を使用して、以下の式（ＶＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０２１０】
【化４７】
2010513458.tif 000058
【０２１１】
（実施例３７）
Ｎ−（１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２１２】
【化４８】
2010513458.tif 000059
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４９〜１．５９（ｍ，２Ｈ）１．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．０１（ｄ，Ｊ＝１５．３７Ｈｚ，２Ｈ）４．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．４５Ｈｚ，３Ｈ）６．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．５３〜７．６０（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）９．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４５９．２、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４５９．５。
【０２１３】
（実施例３８）
Ｎ−（１−（６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２１４】
【化４９】
2010513458.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６８〜１．８７（ｍ，２Ｈ）２．０１（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，２Ｈ）３．４１（ｔ，２Ｈ）４．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ，２Ｈ）７．２４〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５０〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｓ，２Ｈ）７．９２〜７．９９（ｍ，２Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）９．１０（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４６２．１４、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４６２．５。
【０２１５】
（実施例３９）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２１６】
【化５０】
2010513458.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５７〜１．７３（ｍ，２Ｈ）１．８３（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．０６（ｔ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．５０（ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．５２〜７．５９（ｍ，２Ｈ）７．５９〜７．７２（ｍ，５Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４４４．１９、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４４４．８。
【０２１７】
（実施例４０）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（９−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２１８】
【化５１】
2010513458.tif 000062
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５０〜１．６８（ｍ，４Ｈ）１．７５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）１．９３〜２．１１（ｍ，５Ｈ）２．１３〜２．２６（ｍ，１Ｈ）４．１７〜４．２９（ｍ，１Ｈ）４．４３〜４．５２（ｍ，１Ｈ）４．５５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）５．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２３〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４９〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｄ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．１８〜８．２６（ｍ，２Ｈ）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）５０２．２３、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）５０２．６。
【０２１９】
（実施例４１）
Ｎ−［１−（３−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２２０】
【化５２】
2010513458.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６２〜１．７８（ｍ，２Ｈ）１．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）３．０９〜３．２１（ｍ，２Ｈ）４．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．５４Ｈｚ，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．２４〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５０〜７．６５（ｍ，１Ｈ）７．８７〜７．９８（ｍ，２Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．１０（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４１６．１８、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４１６．５。
【０２２１】
（実施例４２）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（３−フェニルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２２２】
【化５３】
2010513458.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５３〜１．６９（ｍ，２Ｈ）１．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．８１（ｔ，Ｊ＝１１．５３Ｈｚ，２Ｈ）３．６２（ｄ，Ｊ＝１２．８１Ｈｚ，２Ｈ）３．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２４〜７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３９〜７．４７（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．５３〜７．６１（ｍ，１Ｈ）７．８４〜７．９８（ｍ，３Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．１５〜８．２１（ｍ，２Ｈ）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４５４．２、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４５４．５。
【０２２３】
（実施例４３）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２２４】
【化５４】
2010513458.tif 000065
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７９〜１．９５（ｍ，２Ｈ）２．０２（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）２．９１〜３．０４（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｑ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，２Ｈ）３．６６（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）３．６９〜３．７８（ｍ，２Ｈ）４．０８（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）４．７８〜４．８９（ｍ，１Ｈ）６．３８（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．２２〜７．３５（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．４９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９９，６．７７Ｈｚ，２Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．１１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４８７．２２、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４８７．５。
【０２２５】
（実施例４４）
Ｎ−｛１−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２２６】
【化５５】
2010513458.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４６〜１．６３（ｍ，２Ｈ）１．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，６Ｈ）３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９８〜７．１２（ｍ，３Ｈ）７．３０〜７．４１（ｍ，１Ｈ）７．５３〜７．６６（ｍ，１Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．１０（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）５２８．２３、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）５２８．５。
【０２２７】
（実施例４５）
Ｎ−［１−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２２８】
【化５６】
2010513458.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０８Ｈｚ，２Ｈ）１．８６（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，２Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）２．８７〜３．０１（ｍ，２Ｈ）４．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．８３（ｓ，２Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）７．２４〜７．３８（ｍ，１Ｈ）７．５０〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４０７．１９、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４０７．５。
【０２２９】
（実施例４６）
Ｎ−｛１−［５，６−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２３０】
【化５７】
2010513458.tif 000068
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６０〜１．７７（ｍ，２Ｈ）１．９６（ｄ，Ｊ＝９．８８Ｈｚ，２Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｔ，Ｊ＝１２．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ，２Ｈ）４．０５〜４．２１（ｍ，１Ｈ）７．２４〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５０〜７．６１（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４７４．１８、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４７４．６。
【０２３１】
（実施例４７）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛４−［２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２３２】
【化５８】
2010513458.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．９７（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ）２．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．３２（ｓ，４Ｈ）２．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２３〜７．３９（ｍ，１Ｈ）７．４９〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）５２８．２４、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）５２８．８。
【０２３３】
（実施例４８）
Ｎ−［１−（５−クロロ−６−メチル−２−ピリジン−２−イルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２３４】
【化５９】
2010513458.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）３．１５〜３．２３（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ，２Ｈ）７．２６〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．１４，４．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．５３〜７．６３（ｍ，１Ｈ）７．８９〜７．９８（ｍ，２Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．２５〜８．３７（ｍ，２Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ）９．１０（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）５０３．１７、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）５０３．５。
【０２３５】
（実施例４９）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２３６】
【化６０】
2010513458.tif 000071
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４１〜１．５９（ｍ，２Ｈ）１．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．００〜３．１１（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ，２Ｈ）６．１２（ｓ，１Ｈ）７．２５〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５１〜７．６３（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．２３〜８．３３（ｍ，２Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４０８．１８、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４０８．５。
【０２３７】
（実施例５０）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２３８】
【化６１】
2010513458.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９０〜８．０７（２Ｈ，ｍ），７．５０〜７．６５（２Ｈ，ｍ），７．２５〜７．３９（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．３０〜４．４７（２Ｈ，ｍ），４．０４〜４．２６（１Ｈ，ｍ），３．４４〜３．６７（８Ｈ，ｍ），２．９７〜３．１４（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．６Ｈｚ），１．４５〜１．６２（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４９０．２２、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４９０．５。
【０２３９】
（実施例５１）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２４０】
【化６２】
2010513458.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．２７〜８．３６（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９１〜８．０８（２Ｈ，ｍ），７．５１〜７．６４（１Ｈ，ｍ），７．２４〜７．３８（１Ｈ，ｍ），４．０２〜４．２０（１Ｈ，ｍ），３．８５〜３．９２（３Ｈ，ｍ），３．６０〜３．７４（２Ｈ，ｍ），３．０７〜３．２２（２Ｈ，ｍ），１．８７〜２．０１（２Ｈ，ｍ），１．６７〜１．８５（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）３８２．１７、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）３８２．４。
【０２４１】
【表７−１】
2010513458.tif 000074
【０２４２】
【表７−２】
2010513458.tif 000075
【０２４３】
【表７−３】
2010513458.tif 000076
【０２４４】
【表７−４】
2010513458.tif 000077
【０２４５】
【表７−５】
2010513458.tif 000078
【０２４６】
【表７−６】
2010513458.tif 000079
【０２４７】
【表７−７】
2010513458.tif 000080
【０２４８】
【表７−８】
2010513458.tif 000081
【０２４９】
【表７−９】
2010513458.tif 000082
【０２５０】
【表７−１０】
2010513458.tif 000083
【０２５１】
【表７−１１】
2010513458.tif 000084
【０２５２】
【表７−１２】
2010513458.tif 000085
【０２５３】
【表７−１３】
2010513458.tif 000086
【０２５４】
【表７−１４】
2010513458.tif 000087
【０２５５】
【表７−１５】
2010513458.tif 000088
【０２５６】
【表７−１６】
2010513458.tif 000089
【０２５７】
【表７−１７】
2010513458.tif 000090
【０２５８】
【表７−１８】
2010513458.tif 000091
【０２５９】
（実施例１７９）
Ｎ−（１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０２６０】
【化６３】
2010513458.tif 000092
アルデヒドの溶液（０．２ｍＬ、１：１  ＴＨＦ：ＤＭＳＯ中０．０８ｍｍｏｌ）に、アミン（１：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯ中、０．２ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム分散液（０．３３ｍＬ、２．５当量、１：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯ中）、および氷酢酸（０．０１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６〜２４時間撹拌し、次いでＫ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．２ｍＬ）およびエタノール（０．５５ｍＬ）を加えた。反応液を３０分間振盪し、次いで混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３３（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）１．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．０１（ｑ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）６．６３〜６．７７（ｍ，２Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）７．２６〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５１〜７．６２（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４５０．３（実測値）、４５０．２２２（予想値）。
【０２６１】
以下の式（ＶＩＩ）の化合物は、実施例１７９と類似の方法を使用して調製した。
【０２６２】
【化６４】
2010513458.tif 000093
【０２６３】
（実施例１８０）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２６４】
【化６５】
2010513458.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４６〜１．６５（ｍ，２Ｈ）１．７７（ｓ，５Ｈ）２．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）７．２５〜７．３９（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．５２〜７．６３（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４５２．２、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４５２．０。
【０２６５】
（実施例１８１）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（３−ピリミジン−２−イルベンジル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２６６】
【化６６】
2010513458.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．４１〜７．５２（ｍ，４Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．２４〜８．３３（ｍ，２Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４６８．２１、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４６８．６。
【０２６７】
（実施例１８２）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２６８】
【化６７】
2010513458.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６０（ｄ，Ｊ＝９．８８Ｈｚ，２Ｈ）１．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．９７〜２．１５（ｍ，２Ｈ）２．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３９（ｓ，２Ｈ）３．８３（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３〜７．６１（ｍ，６Ｈ）７．６１〜８．０４（ｍ，５Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４５６．２１、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４５６．６。
【０２６９】
（実施例１８３）
Ｎ−｛１−［（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２７０】
【化６８】
2010513458.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０８Ｈｚ，２Ｈ）１．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．９４〜２．１０（ｍ，２Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．６２（ｓ，２Ｈ）３．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７７〜６．９１（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０７，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２６〜７．３５（ｍ，１Ｈ）７．５０〜７．６１（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，５．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．０６（ｓ，１Ｈ）１０．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４４７．１９、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４４７．４。
【０２７１】
（実施例１８４）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（４−イソプロポキシ−３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２７２】
【化６９】
2010513458.tif 000098
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２４（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，６Ｈ）１．６２（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，２Ｈ）１．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４０（ｓ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．８３〜６．９６（ｍ，３Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）７．５０〜７．６２（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）９．０７（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４７８．２４、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４７８．３。
【０２７３】
（実施例１８５）
Ｎ−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２７４】
【化７０】
2010513458.tif 000099
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．４９〜１．６５（ｍ，２Ｈ）１．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．９７（ｔ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．３４（ｓ，２Ｈ）３．７６（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．２６〜７．３６（ｍ，２Ｈ）７．５２〜７．６２（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４０８．２１、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４０８．５。
【０２７５】
（実施例１８６）
Ｎ−［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２７６】
【化７１】
2010513458.tif 000100
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４６〜１．６７（ｍ，３Ｈ）１．７５〜１．９４（ｍ，４Ｈ）１．９７〜２．２１（ｍ，４Ｈ）２．３３〜２．４５（ｍ，１Ｈ）２．８３〜２．９６（ｍ，２Ｈ）３．６７〜３．８６（ｍ，１Ｈ）３．８７〜４．００（ｍ，１Ｈ）４．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２５〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５０〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）３９６．２、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）３９６．４。
【０２７７】
（実施例１８７）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２７８】
【化７２】
2010513458.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５０〜１．７０（ｍ，２Ｈ）１．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．９８〜２．１３（ｍ，２Ｈ）２．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３７（ｓ，２Ｈ）３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１６〜７．３９（ｍ，３Ｈ）７．４１〜７．５２（ｍ，１Ｈ）７．５１〜７．６２（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，２Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４７４．２、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４７４．５。
【０２７９】
（実施例１８８）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（３−ピリジン−２−イルベンジル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２８０】
【化７３】
2010513458.tif 000102
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７１，２．５６Ｈｚ，２Ｈ）１．８３（ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，２Ｈ）２．０３〜２．２１（ｍ，２Ｈ）２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．３５（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｓ，２Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２５〜７．４１（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．５２〜７．６３（ｍ，１Ｈ）７．８３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４６７．２２、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４６７．５。
【０２８１】
（実施例１８９）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（キノリン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２８２】
【化７４】
2010513458.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０８，２．９３Ｈｚ，２Ｈ）１．８４（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，２Ｈ）２．２２（ｔ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９７（ｓ，２Ｈ）７．２４〜７．３８（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．５２〜７．６８（ｍ，２Ｈ）７．７６（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２６，８．２４Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．８５（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４４１．２、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４４１．５。
【０２８３】
（実施例１９０）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２８４】
【化７５】
2010513458.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５７（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，２Ｈ）１．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．０２（ｔ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）２．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２６〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４７〜７．６２（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）３８０．１８、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）３８０．１。
【０２８５】
（実施例１９１）
Ｎ−｛１−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２８６】
【化７６】
2010513458.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４８〜１．６４（ｍ，２Ｈ）１．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．０９（ｔ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．４２（ｓ，２Ｈ）３．７４（ｓ，４Ｈ）６．３１〜７．４３（ｍ，１Ｈ）７．４９〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０６（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４２８．１６、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４２８．３。
【０２８７】
（実施例１９２）
Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２８８】
【化７７】
2010513458.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５０〜１．６９（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．０６（ｔ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．４５（ｓ，２Ｈ）３．８４（ｓ，４Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．０４〜７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２６〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５０〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４３８．１９、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４３８．５。
【０２８９】
（実施例１９３）
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２９０】
【化７８】
2010513458.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６２（ｔ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，２Ｈ）１．８２（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．０８（ｔ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）２．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４８（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２４〜７．４５（ｍ，３Ｈ）７．５１〜７．６３（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４２６．１７、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４２５．９。
【０２９１】
（実施例１９４）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２９２】
【化７９】
2010513458.tif 000108
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４１８．１９、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４１８．３。
【０２９３】
（実施例１９５）
Ｎ−｛１−［（５−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２９４】
【化８０】
2010513458.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．３４（ｓ，１Ｈ）３．８７（ｓ，４Ｈ）７．２６〜７．４０（ｍ，３Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．５１〜７．６２（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，３Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）５０４．１９、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）５０４．５。
【０２９５】
（実施例１９６）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２９６】
【化８１】
2010513458.tif 000110
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４８〜１．６４（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｄ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，２Ｈ）１．９０〜２．０４（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）７．２６〜７．３７（ｍ，２Ｈ）７．５１〜７．６２（ｍ，３Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）３９４．２、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）３９４．１。
【０２９７】
（実施例１９７）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（キノリン−８−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド
Ｑ＝
【０２９８】
【化８２】
2010513458.tif 000111
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６０〜１．７６（ｍ，２Ｈ）１．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．１３〜２．２９（ｍ，２Ｈ）２．８９〜３．０３（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．２０（ｓ，２Ｈ）７．２４〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５０〜７．６８（ｍ，３Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５４，７．６９Ｈｚ，２Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．９３（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４４１．２、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４４１．５。
【０２９９】
（実施例１９８）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（３−ピラジン−２−イルベンジル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド
Ｑ＝
【０３００】
【化８３】
2010513458.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５５〜１．７２（ｍ，２Ｈ）１．８４（ｄ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，２Ｈ）２．１１（ｔ，Ｊ＝１１．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．８９（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）３．５９（ｓ，２Ｈ）３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２５〜７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４２〜７．４８（ｍ，１Ｈ）７．４８〜７．６２（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）９．２４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４６８．２１、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４６８．３。
【０３０１】
（実施例１９９）
Ｎ−｛１−［（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０３０２】
【化８４】
2010513458.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）１．２１〜１．３６（ｍ，３Ｈ）１．４９〜１．６６（ｍ，５Ｈ）１．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．０１（ｔ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．５７（ｓ，１Ｈ）２．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２３〜７．３８（ｍ，１Ｈ）７．５０〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）１１．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４３６．２４、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４３６．３。
【０３０３】
（実施例２００）
Ｎ−［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０３０４】
【化８５】
2010513458.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７１，２．９３Ｈｚ，２Ｈ）１．９７〜２．０７（ｍ，２Ｈ）２．０５〜２．１４（ｍ，２Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．３８（ｓ，２Ｈ）３．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．１１（ｑ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，４Ｈ）６．８２〜６．９５（ｍ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．５１〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４６２．２１、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４６２．５。
【０３０５】
（実施例２０１）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（４−ピリジン−２−イルベンジル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド
Ｑ＝
【０３０６】
【化８６】
2010513458.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５７〜１．７１（ｍ，２Ｈ）１．８４（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，２Ｈ）２．０２〜２．１６（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．５５（ｓ，２Ｈ）３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．２６〜７．３９（ｍ，２Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ）７．５１〜７．６２（ｍ，１Ｈ）７．８７（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１〜７．９８（ｍ，２Ｈ）７．９９〜８．０９（ｍ，３Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４６７．２２、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４６７．５。
【０３０７】
（実施例２０２）
Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０３０８】
【化８７】
2010513458.tif 000116
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５１〜１．６９（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．４５（ｓ，２Ｈ）３．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．００〜７．１１（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．３６（ｍ，１Ｈ）７．５１〜７．６３（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４２２．２、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４２２．０。
【０３０９】
（実施例２０３）
（１−｛［４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル
Ｑ＝
【０３１０】
【化８８】
2010513458.tif 000117
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）０．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．３２〜１．４５（ｍ，１０Ｈ）１．５８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．７８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．９９（ｓ，２Ｈ）３．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２６〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５１〜７．６５（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．２４〜８．３４（ｍ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４６９．２５、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４６９．５。
【０３１１】
（実施例２０４）
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０３１２】
【化８９】
2010513458.tif 000118
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５１〜１．６６（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．０４（ｔ，Ｊ＝１１．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）３．４２（ｓ，２Ｈ）３．７４（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．１８〜７．２６（ｍ，１Ｈ）７．２７〜７．３９（ｍ，２Ｈ）７．５２〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４５４．１６、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４５４．４。
【０３１３】
（実施例２０５）
Ｎ−［１−（２，５−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０３１４】
【化９０】
2010513458.tif 000119
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５５〜１．７０（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．１０（ｔ，Ｊ＝１１．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．４６（ｓ，２Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）６．８６〜６．９６（ｍ，２Ｈ）７．２６〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５１〜７．６３（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４５０．２１、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４５０．５。
【０３１５】
（実施例２０６）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（３−イソプロポキシベンジル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド
Ｑ＝
【０３１６】
【化９１】
2010513458.tif 000120
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１９〜１．３１（ｍ，６Ｈ）１．５３〜１．７０（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．９８〜２．１４（ｍ，２Ｈ）２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．４４（ｓ，２Ｈ）３．７９（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）４．４９〜４．６６（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．８１〜６．８８（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５１〜７．６２（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４４８．２３、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４４８．５。
【０３１７】
（実施例２０７）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ニコチンアミド
Ｑ＝
【０３１８】
【化９２】
2010513458.tif 000121
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５１〜１．６８（ｍ，２Ｈ）１．８３（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）２．１１（ｔ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．６５（ｓ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）６．９９（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．２６〜７．３５（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．５１〜７．６３（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．２３〜８．３４（ｍ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４４３．２２、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４４３．４。
【０３１９】
（実施例２０８）
Ｎ−｛１−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０３２０】
【化９３】
2010513458.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１８（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，３Ｈ）１．４８〜１．６６（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，２Ｈ）２．０１（ｔ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）２．５５〜２．６３（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，２Ｈ）３．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６５〜３．８６（ｍ，１Ｈ）６．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２５〜７．３８（ｍ，１Ｈ）７．５１〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４０８．２１、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４０８．５。
【０３２１】
（実施例２０９）
Ｎ−｛１−［（１−ｔ−ブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０３２２】
【化９４】
2010513458.tif 000123
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５３（ｓ，９Ｈ）１．７９（ｄ，Ｊ＝９．８８Ｈｚ，２Ｈ）１．９７（ｔ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）３．１７（ｓ，２Ｈ）３．３７〜３．４０（ｍ，２Ｈ）３．７３〜３．８８（ｍ，１Ｈ）７．２３〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４９〜７．６１（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．０６（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４６４．２７、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４６４．６。
【０３２３】
（実施例２１０）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝ニコチンアミド
Ｑ＝
【０３２４】
【化９５】
2010513458.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５４〜１．７１（ｍ，２Ｈ）１．８４（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）２．０９（ｔ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）３．５２（ｓ，２Ｈ）３．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．５３（ｓ，１Ｈ）７．２６〜７．３６（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ）７．５２〜７．６３（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４１〜８．５３（ｍ，２Ｈ）９．０８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４５６．２１、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４５６．５。
【０３２５】
（実施例２１１）
Ｎ−［１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０３２６】
【化９６】
2010513458.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４４〜１．６３（ｍ，２Ｈ）１．７８（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，２Ｈ）２．１０（ｔ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．５３（ｓ，２Ｈ）３．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）６．７８（ｔ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．２４〜７．３７（ｍ，２Ｈ）７．４９〜７．６３（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０６（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４３８．１９、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４３８．５。
【０３２７】
（実施例２１２）
Ｎ−［１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｑ＝
【０３２８】
【化９７】
2010513458.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５１〜１．６９（ｍ，２Ｈ）１．７７〜１．８８（ｍ，２Ｈ）２．０３（ｔ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．４１（ｓ，２Ｈ）３．７４（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，６Ｈ）３．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７７〜６．８４（ｍ，１Ｈ）６．８５〜６．９６（ｍ，２Ｈ）７．２４〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５１〜７．６３（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４５０．２１、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４５０．４。
【０３２９】
【表８−１】
2010513458.tif 000127
【０３３０】
【表８−２】
2010513458.tif 000128
【０３３１】
【表８−３】
2010513458.tif 000129
【０３３２】
【表８−４】
2010513458.tif 000130
【０３３３】
【表８−５】
2010513458.tif 000131
【０３３４】
【表８−６】
2010513458.tif 000132
【０３３５】
【表８−７】
2010513458.tif 000133
【０３３６】
【表８−８】
2010513458.tif 000134
【０３３７】
【表８−９】
2010513458.tif 000135
【０３３８】
【表８−１０】
2010513458.tif 000136
【０３３９】
【表８−１１】
2010513458.tif 000137
【０３４０】
【表８−１２】
2010513458.tif 000138
【０３４１】
【表８−１３】
2010513458.tif 000139
【０３４２】
【表８−１４】
2010513458.tif 000140
【０３４３】
【表８−１５】
2010513458.tif 000141
【０３４４】
【表８−１６】
2010513458.tif 000142
【０３４５】
【表８−１７】
2010513458.tif 000143
【０３４６】
【表８−１８】
2010513458.tif 000144
【０３４７】
【表８−１９】
2010513458.tif 000145
【０３４８】
【表８−２０】
2010513458.tif 000146
【０３４９】
【表８−２１】
2010513458.tif 000147
【０３５０】
【表８−２２】
2010513458.tif 000148
【０３５１】
【表８−２３】
2010513458.tif 000149
【０３５２】
【表８−２４】
2010513458.tif 000150
【０３５３】
【表８−２５】
2010513458.tif 000151
【０３５４】
【表８−２６】
2010513458.tif 000152
【０３５５】
【表８−２７】
2010513458.tif 000153
【０３５６】
【表８−２８】
2010513458.tif 000154
【０３５７】
【表８−２９】
2010513458.tif 000155
【０３５８】
【表８−３０】
2010513458.tif 000156
【０３５９】
【表８−３１】
2010513458.tif 000157
【０３６０】
【表８−３２】
2010513458.tif 000158
【０３６１】
【表８−３３】
2010513458.tif 000159
【０３６２】
【表８−３４】
2010513458.tif 000160
【０３６３】
【表８−３５】
2010513458.tif 000161
【０３６４】
【表８−３６】
2010513458.tif 000162
【０３６５】
【表８−３７】
2010513458.tif 000163
【０３６６】
【表８−３８】
2010513458.tif 000164
【０３６７】
【表８−３９】
2010513458.tif 000165
【０３６８】
【表８−４０】
2010513458.tif 000166
【０３６９】
【表８−４１】
2010513458.tif 000167
【０３７０】
（実施例５２１）
４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０３７１】
【化９８】
2010513458.tif 000168
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（１０．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン：ＤＭＦ（２００ｍＬ：２ｍＬ）溶液に、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１１ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（９．９４ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２０．７ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ＊Ｈ２Ｏ（７．２２ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発にかけ、クロマトグラフィーにかけた（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン、２：１）。溶媒を蒸発させて、４−（２−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（収率６１％、１２．７ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４３４（実測値）、４３４．１９（予想値）
【０３７２】
以下の式（ＶＩＩ）の化合物は、実施例５２１と類似の方法で調製した。
【０３７３】
【化９９】
2010513458.tif 000169
【０３７４】
【表９】
2010513458.tif 000170
【０３７５】
（実施例５２５）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド
【０３７６】
【化１００】
2010513458.tif 000171
３−（４−フルオロフェニル）−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３４８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、次いで溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド（１６８ｍｇ、収率６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，ｓ）、８．０４〜８．１５（２Ｈ，ｍ）、８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．３５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ）、７．０８〜７．２２（２Ｈ，ｍ）、４．６０〜４．７２（１Ｈ，ｍ）、３．８１（１Ｈ，ｔ）、３．０５〜３．２７（４Ｈ，ｍ）、１．９１（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ＝（Ｍ＋Ｈ）＝３９４．１（実測値）、３９４．１７（予想値）。
【０３７７】
（実施例５２６）
Ｎ−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０３７８】
【化１０１】
2010513458.tif 000172
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７．７６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（９７．３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液を水で希釈し、次いでｄｃｍで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して油状物を得、これをクロマトグラフィーにかけた後、所望の生成物Ｎ−［１−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（２３５ｍｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．７６〜８．８９（１Ｈ，ｍ）、８．２７〜８．５１（１Ｈ，ｍ）、８．０３〜８．１７（２Ｈ，ｍ）、７．８７〜８．０２（２Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．６２（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．０３〜７．１７（２Ｈ，ｍ）、４．３３〜４．６２（１Ｈ，ｍ）、３．８９〜４．１２（１Ｈ，ｍ）、３．５４〜３．８６（２Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．４４（１Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．９２（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜２．１４（３Ｈ，ｍ）、１．９４〜２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．９２（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３６．０（実測値）、４３６．１８（予想値）。
【０３７９】
（実施例５２７）
Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０３８０】
【化１０２】
2010513458.tif 000173
１−シクロプロピルプロパン−２−オン（０．２ｍＬ、１：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯ中０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド（１：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯ中、０．２ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム分散液（０．３３ｍＬ、２．５当量、１：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯ中）、および氷酢酸（０．０１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６〜２４時間撹拌し、次いでＫ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．２ｍＬ）およびエタノール（０．５５ｍＬ）を加えた。反応液を３０分間振盪し、次いで混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３８２．４（Ｍ＋Ｈ）（実測値）、３８２．２３（予想値）。
【０３８１】
以下の式（ＶＩＩ）の化合物は、実施例５２７について述べた方法と類似の方法によって調製した。
【０３８２】
【化１０３】
2010513458.tif 000174
【０３８３】
【表１０−１】
2010513458.tif 000175
【０３８４】
【表１０−２】
2010513458.tif 000176
【０３８５】
【表１０−３】
2010513458.tif 000177
【０３８６】
（実施例５５９）
６−［４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸ｔ−ブチル
【０３８７】
【化１０４】
2010513458.tif 000178
マイクロ波管に、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド（２．２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、６−ブロモニコチン酸ｔ−ブチル（２．８５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（５ｍＬ）、ＣｓＦ（６．７０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（５滴）を加えた。反応混合物をＣＥＭマイクロ波装置にてフルパワーで加熱した後（１００℃、４５分間）、溶液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、５０％のＥｔＯＡｃ：Ｈｅｐ）によって精製して、所望の生成物６−［４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸ｔ−ブチル（３．３９ｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｑ）、７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、２．４８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、１．５０（９Ｈ，ｓ）。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）計算値４７７．２３０２、実測値４７７．２５１５。
【０３８８】
（実施例５６０）
６−［４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸
【０３８９】
【化１０５】
2010513458.tif 000179
６−［４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸ｔ−ブチルを含有する丸底フラスコに、ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＴＦＡ（１８ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、溶媒を除去して、６−［４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸を白色固体（３０ｍｇ、７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．０６（１Ｈ，ｓ）、８．６２（１Ｈ，ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．２２〜８．３２（１Ｈ，ｍ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８５〜８．０１（３Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、２．３３〜２．５４（２Ｈ，ｍ）、１．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１．４１〜１．６３（２Ｈ，ｍ）。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）計算値：４２１．１６７６、実測値４２１．１７２２。
【０３９０】
（実施例５６１）
Ｎ−エチル−６−［４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド
【０３９１】
【化１０６】
2010513458.tif 000180
６−［４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸（６３．０７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、０．３７５ｍＬのＤＭＡ、ＥＤＣ（３１．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．０４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、および２−（エチルアミノ）エタノール（１３．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を収集し、濃縮して油状物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−エチル−６−［４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド（３２ｍｇ、４３％）を得た。Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ５Ｏ＋ＨのＨＲＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）計算値：４９２．２３３３、実測値４９２．２６１１。
【０３９２】
以下の式（ＶＩＩ）の化合物は、実施例５６１と類似の方法を使用して調製した。
【０３９３】
【化１０７】
2010513458.tif 000181
【０３９４】
【表１１−１】
2010513458.tif 000182
【０３９５】
【表１１−２】
2010513458.tif 000183
【０３９６】
【表１１−３】
2010513458.tif 000184
【０３９７】
（実施例５７９）
Ｎ−［１−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０３９８】
【化１０８】
2010513458.tif 000185
バイアルに、６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（４６．４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、１−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（４５．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２８．８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（１ｍＬ）を加えた後、ＮＭＭ（０．０５８ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜室温で撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、得られる固体を濾過し、収集して、所望の生成物Ｎ−（１−｛５−［（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（８１ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．０６（１Ｈ，ｓ）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．２１〜８．３０（１Ｈ，ｍ）、８．０４〜８．１４（２Ｈ，ｍ）、７．８９〜８．０２（２Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｔ）、４．４９〜４．６４（５Ｈ，ｍ）、４．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．９４〜３．０７（２Ｈ，ｍ）、１．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、１．４２〜１．５６（３Ｈ，ｍ）。Ｍ＋ＨのＨＲＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）計算値：４３４．１９９２、実測値４３４．２１６５。
【０３９９】
（実施例５８０）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ピリダジン−３−イルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０４００】
【化１０９】
2010513458.tif 000186
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ピリダジン−３−イルピペリジン−４−イル）ニコチンアミドは、１−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−アミンをＲ−ＮＨ２として使用したことを除き、Ｎ−（１−｛５−［（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミドと同様に調製した。Ｍ＋Ｈ＝３７８．３実測値、３７８．１７予想値。
【０４０１】
（実施例８８／実施例５８１／実施例５８２）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛９−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０４０２】
【化１１０】
2010513458.tif 000187
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド（２．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）および２−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（１．５８ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのブタノール、１０ｍＬの水、および１０ｍＬのトリエチルアミンと共にフラスコに入れた。混合物を２時間かけて８５℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとに分配した。酢酸エチルをブラインで３回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、１．５％のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望のラセミ生成物（実施例８８、１．３４ｇ、５７％）を得た。材料をキラルなクロマトグラフィー−ＳＦＣ（ＣＯ２中５０％のｉＰｒＯＨ、ＡＤ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍカラム）によって精製して、２つのピーク（鏡像異性体の対）を得た。
【０４０３】
実施例５８１．ピーク１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９１〜８．０４（２Ｈ，ｍ）、７．５２〜７．６２（１Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．３８（１Ｈ，ｍ）、５．３６（１Ｈ，ｓ）、５．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．３８〜４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．１６〜４．２９（１Ｈ，ｍ）、３．８０〜３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．７６（１Ｈ，ｍ）、３．２１〜３．３７（２Ｈ，ｍ）、１．８４〜２．０４（４Ｈ，ｍ）、１．５１〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、０．７４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。重量＝０．６６ｇ；Ｍ＋Ｈ＝４９０．２３６８（予想値）、４９０．２４０６（実測値）；［α］２５Ｄ＝＋１０（エタノール，０．０１）［ｃ＝ｇ／１００ｍＬ］
実施例５８２．ピーク２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ）、８．２３〜８．２６（１Ｈ，ｍ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９０〜８．０７（２Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．３５〜４．５３（１Ｈ，ｍ）、４．１０〜４．３３（１Ｈ，ｍ）、３．７９〜３．９３（１Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．７８（１Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．３９（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜２．１１（４Ｈ，ｍ）、１．４８〜１．７０（２Ｈ，ｍ）、０．７４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。重量＝０．６４ｇ；Ｍ＋Ｈ＝４９０．２３６７（予想値）、４９０．２３６１（実測値）；［α］２５Ｄ＝−１０（エタノール，０．０１）［ｃ＝ｇ／１００ｍＬ］
【０４０４】
（実施例５８３）
６−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド
【０４０５】
【化１１１】
2010513458.tif 000188
ステップＡ：６−（２，５−ジフルオロフェニル）ニコチン酸ｔ−ブチルの調製  丸底フラスコに、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（３０６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２２．４ｍｇ、０．０１９４ｍｍｏｌ））および６−ブロモニコチン酸ｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２で３回混合物の空気を抜いた。固体を２５ｍＬのＤＭＦに溶解させた後、２．９ｍＬの２Ｍ炭酸セシウムを加えた。得られる混合物を約９０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで分液漏斗に注いだ後、ＥｔＯＡｃおよび水（１×２００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機抽出物をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、橙色の油状物を得た。未精製の混合物をクロマトグラフィー（シリカ、１０％のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、所望の生成物（２２４ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．０７〜９．１９（１Ｈ，ｍ）、８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ）、７．７５〜７．８６（１Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．５２（２Ｈ，ｍ）、１．５９（９Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９２．１（実測値）、２９２．１１（予想値）。
【０４０６】
ステップＢ：６−（２，５−ジフルオロフェニル）ニコチン酸  ０℃のＤＣＭ中６−（２，５−ジフルオロフェニル）ニコチン酸ｔ−ブチル（１２ｍＬ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、トルエンを加え（１０ｍＬ）、溶媒を除去して、６−（２，５−ジフルオロフェニル）ニコチン酸の白色固体（１７６ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３６．０（実測値）、２３６．０５（予想値）
【０４０７】
ステップＣ：６−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミドの調製  ５０ｍＬ容フラスコに、６−（２，５−ジフルオロフェニル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン（７７．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（８９．７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５７．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（２ｍＬ）を加えた後、ＮＭＭ（０．１１７ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（０．２ｍＬ）で希釈した後、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈した。得られる固体をＨ２Ｏ中で洗浄し、濾過によって収集した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ）、７．７３〜７．８４（１Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．５１（２Ｈ，ｍ）、３．７３〜３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．３９〜２．５０（２Ｈ，ｍ）、１．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．２Ｈｚ）、１．５３〜１．６８（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４００．３６（予想値）、４００．０（実測値）。
【０４０８】
（実施例５８４）
４−（｛［６−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０４０９】
【化１１２】
2010513458.tif 000189
４−（｛［６−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸エチルは、６−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミドと同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ）、７．７４〜７．８５（１Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．５２（２Ｈ，ｍ）、３．９３〜４．０９（６Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．５Ｈｚ）、１．３７〜１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．２０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９０．１６（予想値）、３９０．１（実測値）。
【０４１０】
（実施例５８５）
６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド
【０４１１】
【化１１３】
2010513458.tif 000190
ステップＡ：６−（２−フルオロフェニル）ニコチン酸ｔ−ブチルの調製  丸底フラスコに、２−フルオロフェニルボロン酸（２７１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２２．４ｍｇ、０．０１９４ｍｍｏｌ））、および６−ブロモニコチン酸ｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２で３回混合物の空気を抜いた。固体を２５ｍＬのＤＭＦに溶解させた後、２．９ｍＬの２Ｍ炭酸セシウムを加えた。得られる混合物を約９０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで分液漏斗に注いだ後、ＥｔＯＡｃおよび水（１×２００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機抽出物をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して橙色の油状物を得た。未精製の混合物をクロマトグラフィー（シリカ、１０％のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、所望の生成物（２２４ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ）、７．９０〜８．０５（２Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．６２（１Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．４４（２Ｈ，ｍ）、１．５９（９Ｈ，ｓ）。
【０４１２】
ステップＢ：６−（２−フルオロフェニル）ニコチン酸  ０℃のＤＣＭ（１２ｍＬ）中６−（２−フルオロフェニル）ニコチン酸ｔ−ブチル（４７９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、トルエンを加え（１０ｍＬ）、溶媒を除去して、６−（２−フルオロフェニル）ニコチン酸の白色固体（３７５ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２１８．０（実測値）、２１８．０６（予想値）。
【０４１３】
ステップＣ：６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド  バイアルに、６−（２−フルオロフェニル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン（８３．９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（９７．１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６２．２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２ｍＬ）、およびＮＭＭ（０．１２７ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（０．２ｍＬ）で希釈した後、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈した。得られる固体をＨ２Ｏ中で洗浄し、濾過によって収集した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ）、７．９４〜８．０５（１Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ）、７．５０〜７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．４３（２Ｈ，ｍ）、３．７２〜３．８９（１Ｈ，ｍ）、３．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．４０〜２．４８（２Ｈ，ｍ）、１．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、１．５２〜１．６７（２Ｈ，ｍ）。
【０４１４】
以下の式（Ｘ）の化合物は、実施例５８５の方法と類似の方法を使用して調製した。
【０４１５】
【化１１４】
2010513458.tif 000191
【０４１６】
【表１２】
2010513458.tif 000192
【０４１７】
次式の化合物も、実施例５８５の方法と類似の方法を使用して調製した。
【０４１８】
【化１１５】
2010513458.tif 000193
【０４１９】
【表１３−１】
2010513458.tif 000194
【０４２０】
【表１３−２】
2010513458.tif 000195
【０４２１】
（実施例５９９）
３−（２−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド）アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
【０４２２】
【化１１６】
2010513458.tif 000196
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（０．５０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（０．９６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間経過後、３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを加え、反応液を終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）とに分配した。有機層をブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物３−（２−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド）アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６３０ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７２．２（実測値）、３７２．１７（予想値）
【０４２３】
（実施例６００）
Ｎ−アゼチジン−３−イル−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０４２４】
【化１１７】
2010513458.tif 000197
３−（２−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド）アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５７０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでエーテルで希釈して固体を得、これを濾過し、収集して、所望の生成物Ｎ−アゼチジン−３−イル−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（４８０ｍｇ、９２％）を塩酸塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７２．９（実測値）、２７２．１２（予想値）。
【０４２５】
（実施例６０１）
Ｎ−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０４２６】
【化１１８】
2010513458.tif 000198
Ｎ−アゼチジン−３−イル−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（２９．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して固体を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、８０％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物Ｎ−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（５０ｍｇ、８６％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５６．１８５６（実測値）、３５６．１７７４（予想値）。
【０４２７】
（実施例６０２）
Ｎ−［１−（３−シアノ−４，６−ジメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０４２８】
【化１１９】
2010513458.tif 000199
Ｎ−アゼチジン−３−イル−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、２−クロロ−４，６−ジメチルニコチノニトリル（３２ｍｇ、０．１９）、ｎ−ブタノール（０．３ｍＬ）、およびＴＥＡ（４滴）を加えた。混合物を一晩かけて９０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、層を分離した。有機層を収集し、溶媒を除去して油状物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物Ｎ−［１−（３−シアノ−４，６−ジメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（４０ｍｇ、７７％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）予想値４０２．１７３０、（Ｍ＋Ｈ）実測値４０２．１８３２。
【０４２９】
以下の式の化合物は、実施例６０２の方法と類似の方法を使用して調製した。
【０４３０】
【化１２０】
2010513458.tif 000200
【０４３１】
【表１４】
2010513458.tif 000201
【０４３２】
（実施例６０９）
シス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
【０４３３】
【化１２１】
2010513458.tif 000202
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（３９１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ＨＡＴＵ（７５３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、シス−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを加え、反応液を室温で５時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して油状物を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、６５％の酢酸エチル：ヘキサン）にかけた後、所望の生成物シス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル（４２０ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０１．９（実測値）、４０２．１８（予想値）。
【０４３４】
（実施例６１０）
トランス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルは、３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルのトランス誘導体を使用する以外、上記と同様に合成した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０１．９（実測値）、４０２．１８（予想値）。
【０４３５】
（実施例６１１）
トランス−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］ニコチンアミド
【０４３６】
【化１２２】
2010513458.tif 000203
トランス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で約４時間撹拌し、次いでエーテルで希釈して白色固体を得、これを濾過し、収集して、所望の生成物トランス−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］ニコチンアミド（３９０ｍｇ、９２％）を塩酸塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０１．９（実測値）、３０２．１３（予想値）。
【０４３７】
（実施例６１２）
トランス−Ｎ−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０４３８】
【化１２３】
2010513458.tif 000204
トランス−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、混合物を酢酸エチルとブラインとに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を除去して油状物を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、１％のＭｅＯＨ／酢酸エチル）にかけた後、生成物（３６ｍｇ、６３％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８６．１８８０（予想値）、３８６．１９１４（実測値）。
【０４３９】
（実施例６１３）
トランス−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシ−１−キノキサリン−２−イルピロリジン−３−イル］ニコチンアミド
【０４４０】
【化１２４】
2010513458.tif 000205
バイアルに、トランス−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−クロロキノキサリン（２９．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール、水、およびトリエチルアミン（各０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩かけて９０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物トランス−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシ−１−キノキサリン−２−イルピロリジン−３−イル］ニコチンアミド（４０ｍｇ、７９％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）予想値４３０．１６７９、実測値４３０．１７９３
以下の式（ＸＩＩ）の化合物は、実施例６１３の方法と類似の方法を使用して調製した。
【０４４１】
【化１２５】
2010513458.tif 000206
【０４４２】
【表１５】
2010513458.tif 000207
【０４４３】
５−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸の調製
【０４４４】
【化１２６】
2010513458.tif 000208
丸底フラスコに、５，６−ジクロロニコチン酸（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（３６４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、２Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３（６ｍＬ）、およびＰｄ（Ｐｈ３）４（３０．１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間かけて９０℃に加熱し、次いで室温に冷ました。混合物を酢酸エチル／水で希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して固体を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物５−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（６２３ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５２（実測値）、２５２．０２（予想値）。
【０４４５】
以下の式（ＸＩＩＩ）の化合物は、実施例５８５（６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミドの調製）の方法と類似の方法を使用して合成した。
【０４４６】
【化１２７】
2010513458.tif 000209
【０４４７】
【表１６】
2010513458.tif 000210
【０４４８】
（実施例５１）−代替調製例
【０４４９】
【化１２８】
2010513458.tif 000211
ステップＡ：［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチル  ｎ−ブタノール（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）の混合物に、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３０．０ｇ、０．１８９ｍｏｌ）、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（２８．８ｇ、０．２４２ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８０ｍＬ、０．５７３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間かけて８０℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、この温度で終夜撹拌した。得られる沈殿を濾別し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させて、［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルを白色粉末（４１．８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）１．４４〜１．６５（ｑｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ）１．７５〜１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３，３Ｈｚ，２Ｈ）２．９５〜３．１６（ｔｄ，Ｊ＝１３，３Ｈｚ，２Ｈ）３．３４〜３．５０（ブロードｓ，１Ｈ）３．５０〜３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１３，３Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）６．８３〜７．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０４５０】
ステップＢ：１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−４−アミンメタンスルホン酸塩  ［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチル（３９．０ｇ、０．１３８ｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２３ｍＬ、０．３５４ｍｏｌ）をイソプロパノール（２９０ｍＬ）に混ぜた混合物を、終夜４４℃で撹拌した。反応混合物をゆっくりと０℃に冷却し、２時間撹拌した。沈殿を冷イソプロパノール（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−４−アミンメタンスルホン酸塩を白色粉末（３５．０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）ｐｐｍ  １．７５〜１．９４（ｑｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，２Ｈ）２．０３〜２．１９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）２．７１（ｓ，３Ｈ）、３．０８〜３．２６（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）３．３７〜３．５０（ｍ，１Ｈ）３．６３〜３．８７（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．７４〜４．９０（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５１】
ステップＣ：６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸  ６−クロロニコチン酸（２５．４ｇ、１６１ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェニルボロン酸（３３．９ｇ、２４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解させ、混合物を窒素で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸ナトリウムの溶液（水１６０ｍＬ中に３４．０ｇ）を滴下した。反応液を終夜９０℃で加熱した。反応液を室温に冷却し、次いで水（２００ｍＬ）を加えた。反応混合物をセライトで濾過し、次いで濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）とヘプタン（５０ｍＬ）の混合物で洗浄した。相を分離し、水層を６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。黄色の沈殿を濾別し、乾燥させて、６−（３−フルオロフェニルニコチン酸）２７．９ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．３６（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｍ，２Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）９．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５２】
ステップＤ：６−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド  ６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（２０．４ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）および１−メチルイミダゾール（３０ｍＬ、３７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４０ｍＬ）中スラリーに、内温を３４℃未満に保ちながら、ｐ−トルエンスルホニル塩化物（２７．３ｇ、１４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶かした溶液を４０分間かけて加えた。反応液を室温で２．５時間撹拌し、次いで１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−４−アミンメタンスルホン酸塩（２６．１ｇ、９４ｍｍｏｌ）を、温度を３３℃未満に保ちながら４０分かけて滴下した。加え終える際、反応混合物を２時間かけて４２℃に加熱し、次いで一晩かけて室温に冷却した。次いで、反応液を約１時間かけて０〜５℃に冷却し、次いで沈殿を濾別し、冷アセトニトリル（２×４０ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色固体として得た。この固体をエタノール（５３０ｍＬ）中で２時間還流させ、次いで室温で約２時間撹拌した。沈殿を濾過し、エタノール（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、６−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミドを白色粉末（４３．３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １．６６〜１．８６（ｑｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６〜２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３，３Ｈｚ，２Ｈ）３．０６〜３．２２（ｔｄ，Ｊ＝１２，２Ｈｚ，２Ｈ）３．５９〜３．７４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．０３〜４．１８（ｍ，１Ｈ）７．２７〜７．３７（ｔｄｄ，Ｊ＝６，３，１Ｈｚ，１Ｈ）７．５１〜７．６３（ｍ，１Ｈ）７．９１〜８．００（ｄｔ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ，１Ｈ）８．００〜８．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０〜８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ）８．２６〜８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ）８．５３〜８．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）９．０７〜９．１３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５３】
（実施例６２３）
６−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド
【０４５４】
【化１２９】
2010513458.tif 000212
ステップＡ：６−（３−シアノフェニル）ニコチン酸メチル  １，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に、６−クロロニコチン酸メチル（４６７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）および（３−シアノフェニル）ボロン酸（４００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。これに、６．８０ｍＬの２Ｍ炭酸カリウム水溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。上記試薬を還流温度で５時間加熱した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配し、相を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、淡黄色の固体とした。固体を、ヘプタン：酢酸エチル  ９０：１０、８０：２０、７０：３０の混合物を溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーを使用して精製した。生成物の画分を合わせ、蒸発にかけて、６−（３−シアノフェニル）ニコチン酸メチルを白色固体（２７８ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２３９（Ｍ＋１）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  ４．００（ｓ，３Ｈ）７．６２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｍ，１Ｈ）８．４０（ｍ，２Ｈ）９．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０４５５】
ステップＢ：６−（３−シアノフェニル）ニコチン酸  ６−（３−シアノフェニル）ニコチン酸メチル（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化リチウム溶液（１．８９ｍＬ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に混ぜた混合物を、４０℃で終夜加熱した。テトラヒドロフランを蒸発させ、水（５ｍＬ）を加え、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化した。沈殿した固体を濾別し、真空中で乾燥させて、６−（３−シアノフェニル）ニコチン酸（２０８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｍ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、９．１５（ｍ，１Ｈ）、１３．５（ブロードｓ，１Ｈ）  ＬＣＭＳ  ２２５（Ｍ＋１）ＥＬＳＤ  １．３３分。
【０４５６】
ステップＣ：６−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド  ６−（３−シアノフェニル）ニコチン酸（５０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、１，１１−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（３６．３ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン（４９ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。１，１１−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（１８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応液を３０分間撹拌し、次いで１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液をさらに加え、溶液を１時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色固体とした。これをｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕し、白色固体を濾別し、乾燥させて、６−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド５３ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １．５７〜１．６７（ｍ，２Ｈ）１．８０〜１．８７（ｍ，２Ｈ）２．４３〜２．５４（ｍ，２Ｈ）２．９３〜２．９９（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｍ，１Ｈ）８．２４（ｍ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｍ，２Ｈ）８．６１（ｍ，１Ｈ）９．１２（ｍ，１Ｈ）ＬＣＭＳ  ３８９（Ｍ＋１）ＥＬＳＤ  １．２７分。
【０４５７】
（実施例６２４）
６−（２−シアノフェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド
【０４５８】
【化１３０】
2010513458.tif 000213
ステップＡ：６−（２−シアノフェニル）ニコチン酸メチル  １，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に、６−クロロニコチン酸メチル（１．００ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）および（２−シアノフェニル）ボロン酸（８５６ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。これに、１４．６ｍＬの２Ｍ炭酸カリウム水溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加えた。上記試薬を還流温度で５時間加熱した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配し、相を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させてゴム状物とした。固体を、ヘプタン：酢酸エチル  ８０：２０、７０：３０、３０：７０の混合物を溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーを使用して精製した。生成物の画分を合わせ、蒸発にかけて、６−（２−シアノフェニル）ニコチン酸メチルを白色固体（１９５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２３９（Ｍ＋１）、１．３７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  ４．００（ｓ，３Ｈ）７．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｍ，２Ｈ）８．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）９．３７（ｄ，Ｊ＝２．０，Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５９】
ステップＢ：６−（２−シアノフェニル）ニコチン酸  ６−（２−シアノフェニル）ニコチン酸メチル（１９５ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化リチウム溶液（１．２３ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に混ぜた混合物を終夜４０℃で加熱した。テトラヒドロフランを蒸発にかけ、水（５ｍＬ）を加え、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。沈殿した固体を濾別し、真空中で乾燥させて、６−（３−シアノフェニル）ニコチン酸（５５ｍｇ）を得た。ｐｐｍ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７１（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｍ，２Ｈ）８．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）９．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１３．５５（ブロードｓ，１Ｈ）ＬＣＭＳ  ２２５（Ｍ＋１）ＥＬＳＤ  １．２０分。
【０４６０】
ステップＣ：６−（２−シアノフェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド  ６−（２−シアノフェニル）ニコチン酸（５０．２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、１，１１−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（３６．３ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン（４９ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を加え、反応液を終夜室温で撹拌した。１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液をさらに加え、さらに４８時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、バフ色の固体とした。これをヘプタンとｔ−ブチルメチルエーテルの混合物で摩砕し、白色固体を濾別し、乾燥させて、６−（２−シアノフェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ニコチンアミド（４４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １．５８〜１．６８（ｍ，２Ｈ）１．８２〜１．８６（ｍ，２Ｈ）２．４７〜２．５４（ｍ，２Ｈ）２．９７（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｑ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｍ，１Ｈ）７．７１（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｍ，３Ｈ）８．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）９．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ＬＣＭＳ  ３８９（Ｍ＋１）ＥＬＳＤ  １．１９分。
【０４６１】
（実施例６２５）
６−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０４６２】
【化１３１】
2010513458.tif 000214
ステップＡ：６−（２−ヒドロキシフェニル）ニコチン酸メチルの調製  （２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．３７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の入った１，４−ジオキサン：水（８：１、４０ｍｌ）を含有する丸底フラスコに、６−クロロニコチン酸メチル（１．７１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を８０℃で１０時間撹拌し、次いで室温で７２時間静置した。溶液を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化し、真空中で約５ｍｌの体積に濃縮した。次いで、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）とジクロロメタン：メタノール（９５：５、１５０ｍｌ）とに分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体を得た。固体を、酢酸エチル／メタノールから再結晶化して、表題化合物を黄色の固体（１．１４ｇ）（５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ９．１６（１Ｈ，ｓ）、８．４６〜８．４０（１Ｈ，ｍ）、８．０２〜７．９６（１Ｈ，ｍ）、７．８６〜７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、６．９６〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、４．００（３Ｈ，ｓ）。ＬＲＭＳ：ＡＰ  ｍ／ｚ  ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６３】
ステップＢ：６−（２−ヒドロキシフェニル）ニコチン酸の調製  ６−（２−ヒドロキシフェニル）ニコチン酸メチル（１．１３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１２．０ｍｌ）を加えた。得られる溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、この溶液を氷酢酸でｐＨ４〜５に酸性化し、減圧下で５ｍｌの体積に濃縮した。この溶液を水（３０ｍｌ）で希釈し、得られる沈殿を濾過し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を黄色の固体（０．７７ｇ）（７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．０７（１Ｈ，ｓ）、８．３９〜８．３４（１Ｈ，ｍ）、８．３０〜８．２５（１Ｈ，ｍ）、８．０６〜７．９９（１Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．２９（１Ｈ，ｍ）、６．９６〜６．８９（２Ｈ，ｍ）。
ＬＲＭＳ：ＥＳ  ｍ／ｚ  ２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
ステップＣ：６−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル）ニコチンアミドの調製  ６−（２−ヒドロキシフェニル）ニコチン酸（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１７６ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）に溶かした溶液に、１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−アミン（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加え、反応液を密閉した。反応液を５０℃で１６時間振盪した。次いで、反応液を真空中で蒸発乾燥した。ジクロロメタン（２ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、密閉された反応液を２時間激しく振盪した。その後、プレートを開け、二相性の混合物をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ相分離管で濾過した。有機層（濾液）を真空中で蒸発乾燥した。次いで、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）を加え、プレートを密閉し、すべての残渣が溶解するまで５０℃で振盪し、次いで以下で規定する方法Ｂを使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｒ．Ｔ．３．０６  ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。これによって表題化合物が得られた。
【０４６５】
以下に挙げる実施例６２６〜６３４は、６−（２−ヒドロキシフェニル）ニコチン酸および相応しいアミンから出発して、実施例６２５について上述した方法に従って同様に調製した。ＨＰＬＣ精製は、表で示す方法Ａまたは方法Ｂに従って行った。
【０４６６】
【表１７】
2010513458.tif 000215
【０４６７】
【表１８】
2010513458.tif 000216
【０４６８】
【化１３２】
2010513458.tif 000217
【０４６９】
【表１９】
2010513458.tif 000218
【０４７０】
６−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ニコチン酸の調製
【０４７１】
【化１３３】
2010513458.tif 000219
ステップＡ：６−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ニコチン酸メチル  脱気した１，４−ジオキサン：水混合物（４：１、１５ｍｌ）に、（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．７８１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチン酸メチル（０．８６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を８０℃で２時間撹拌した。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をさらに加え、次いで８０℃で３時間加熱を続けた。次いで混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液をアーボセル充填物で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られる残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解させ、炭酸ナトリウム飽和水溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄した。水性の洗液を合わせ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、固体を得、これをジクロロメタン／ヘプタンから再結晶化して、表題化合物を黄色の固体（０．７１ｇ）（５７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ９．１４（１Ｈ，ｓ）、８．４６〜８．４０（１Ｈ，ｍ）、７．９１〜７．８６（１Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．４６（１Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．０３（１Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９６（１Ｈ，ｍ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）。ＬＲＭＳ：ＡＰ  ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
ステップＢ：６−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ニコチン酸  ６−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ニコチン酸メチル（１．４７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３５ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。次いで、水酸化リチウム（０．７１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を室温に温めた。水酸化リチウム（０．４３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をさらに加え、室温で７２時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、得られる黄色の固体を水（１５０ｍｌ）に溶解させた。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ１に酸性化し、得られる沈殿を濾過し、０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄して、表題化合物を黄色の粉末（１．１５ｇ）（７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．１１（１Ｈ，ｓ）、８．４２〜８．２８（２Ｈ，ｍ）７．９４〜７．８４（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．１５（１Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９２（１Ｈ，ｍ）。ＬＲＭＳ：ＥＳ  ｍ／ｚ  ２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
以下に挙げる実施例６３５〜６４４は、６−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ニコチン酸および相応しいアミンから出発して、実施例６２５について上述した方法に従って同様に調製した。ＨＰＬＣ精製は、表で示す方法Ａまたは方法Ｂ（上記を参照されたい）に従って行った。
【０４７４】
【化１３４】
2010513458.tif 000220
【０４７５】
【表２０】
2010513458.tif 000221
【０４７６】
以下の特定の化合物も、式（Ｉ）の範囲内に含まれる。
【０４７７】
【化１３５】
2010513458.tif 000222
【０４７８】
（実施例６４５）Ｑ＝（ＣＨ３）ＮＨＣＯ−
（実施例６４６）Ｑ＝ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ−
（実施例６４７）Ｑ＝（ＣＨ３ＣＨ２）２ＣＨ−
【０４７９】
本発明による有用な化合物の別の例は以下のとおりである。
（実施例６４８）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸エチル、および
（実施例６４９）Ｎ−（１−エチル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド。
【０４８０】
（実施例６５０）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）ニコチンアミド
【０４８１】
【化１３６】
2010513458.tif 000223
この化合物は、上述の方法と類似の方法を使用して生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．６８〜２．７８（ｍ，２Ｈ）５．３４〜５．４２（ｍ，１Ｈ）６．８９〜７．０２（ｍ，２Ｈ）７．１８〜７．３４（ｍ，３Ｈ）７．５２〜７．６０（ｍ，１Ｈ）７．９０〜８．０２（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｄｄ，１Ｈ）８．３３（ｄｄ，１Ｈ）９．１１（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，２Ｈ）１０．２１（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＝３６２．１３、実測値（Ｍ＋Ｈ）＝３６２．１３。
【０４８２】
（実施例６５１）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）ニコチンアミド
【０４８３】
【化１３７】
2010513458.tif 000224
Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホナート（４５．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、生成物６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）ニコチンアミド（２０ｍｇ、３９％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）予想値３８０．１３８６、実測値３８０．１５３８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１９（ｓ，１Ｈ）１．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．１７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２８〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４８４】
（実施例６５２）
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（｛［６−（３−フルオロフェニルピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔ−ブチル
【０４８５】
【化１３８】
2010513458.tif 000225
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、１，１１−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（７４６ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１．５時間撹拌した。次いで、ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００２年、第８巻、第１６号、３７８９〜３８０１ページの方法によって調製することのできる（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（９１３ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて橙色の油状物とし、これを静置すると結晶化した。固体をｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕し、淡いバフ色の固体を濾別し、乾燥させて、（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−６−（｛［６−（３−フルオロフェニルピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（１．１３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  １．４６（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｍ，２Ｈ）２．６７（ｍ，１Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｍ，２Ｈ）６．３０（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｍ，３Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８６】
（実施例６５３）
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド二塩酸塩
【０４８７】
【化１３９】
2010513458.tif 000226
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（｛［６−（３−フルオロフェニルピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（９００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、４ＭのＨＣｌ  １，４，ジオキサン溶液（５．６６ｍＬ）を加え、反応液を室温で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をｔ−ブチルメチルエーテルとメタノールの約３：１の比の混合物で摩砕した。バフ色の固体を濾別し、乾燥させて、生成物Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド二塩酸塩をバフ色の固体（７２０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ３．０９（ｍ，１Ｈ）３．４０（ｍ，４Ｈ）７．３５（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）９．１０（ｍ，２Ｈ）９．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０４８８】
（実施例６５４）
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０４８９】
【化１４０】
2010513458.tif 000227
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１６５ｍＬ、０．１６５ｍＬ）を加えた。反応混合物を氷で冷却し、次いで塩化アセチル（０．０２３ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、冷却しながら１５分間、次いで室温で終夜撹拌した。塩化アセチル（０．００６ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）をさらに加え、室温で２時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて白色固体とした。これをｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕し、固体を濾別し、乾燥させて、Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミドを白色固体（７２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ３４０（Ｍ＋１）ＥＬＳＤ  １．２６分  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １．８６（ｍ，１Ｈ）１．９４（ｍ，４Ｈ）２．６１（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｍ，１Ｈ）３．６７（ｍ，３Ｈ）７．３５（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｍ，１Ｈ）８．００（ｍ，２Ｈ）８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９０】
（実施例６５５）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］ニコチンアミド
【０４９１】
【化１４１】
2010513458.tif 000228
２−プロパノールに、Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド二塩酸塩（１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、および１−ヨードプロパン（０．０２９ｍＬ、０．０２９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｅａｃｔｉｖｉａｌ（商標）に入れて終夜５５℃で加熱した。１−ヨードプロパン（０．０２９ｍＬ、０．０２９７ｍｍｏｌ）をさらに加え、７０℃で２０時間加熱した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて白色固体とした。これをｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕し、固体を濾別し、乾燥させて、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］ニコチンアミドを白色固体（４３ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ３４０（Ｍ＋１）ＥＬＳＤ  ０．９０分  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．４３（ｍ，２Ｈ）１．６６（ｍ，２Ｈ）２．３３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）３．０９（ｍ，３Ｈ）７．３４（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｍ，１Ｈ）７．９７（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）９．０６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９２】
（実施例６５６）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（イソプロピルスルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］ニコチンアミド
【０４９３】
【化１４２】
2010513458.tif 000229
ジクロロメタン（５ｍＬ）に、Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド二塩酸塩（１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０７６ｍＬ、０．９４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷で冷却した。塩化プロパン−２−スルホニル（０．０３６ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を冷却しながら３０分間、次いで室温で終夜撹拌した。その後ジクロロメタンを蒸発させ、ピリジン（２ｍＬ）を、さらなる塩化プロパン−２−スルホニル（０．０３６ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）と共に加え、得られる混合物を室温で終夜撹拌した。塩化プロパン−２−スルホニル（０．０３６ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）をさらに加え、室温で２４時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と希炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）とに分配し、若干の難溶性物質を界面で濾別し、次いで有機層を蒸発させて、明るいピンク色の固体とした。これを精製して、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（イソプロピルスルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］ニコチンアミド（１７．６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  方法Ａ（酸性条件）ＲＴ  ２．９７（１００％区域）分  ＥＳ  ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９４】
生物学的データ
蛍光強度ｈ−ＰＧＤＳＴＢＡ酵素アッセイ
プロスタグランジンＤシンターゼ（ＰＧＤＳ）は、基質のプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）をプロスタグランジンＤ２に変換する。ＰＧＨ２の減少を、残存するＰＧＨ２をＦｅ（ＩＩ）によってマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）および１２−ＨＨＴに還元することにより測定した。この酵素アッセイは、実質的にＬａｍｂａｌｏｔによる米国特許出願公開ＵＳ−２００４／１５２１４８に記載されているとおり、非蛍光化合物ＭＤＡと２−チオバルビツール酸（ＴＢＡ）から蛍光錯体が定量的に生成することに基づく。
【０４９５】
酵素アッセイ（３１μｌ）は、１００ｍＭのＴｒｉｓ塩基ｐＨ８．０、１００μＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌのＩｇＧウサギ血清、５．０μＭのＰＧＨ２（Ｃａｙｍａｎ、エタノール溶液、＃１７０２０）、２．５ｍＭのＬ−グルタチオン（Ｓｉｇｍａ、還元型＃Ｇ４２５１）、１：１７５０００のヒト組換え型Ｈ−ＰＧＤＳ（１ｍｇ／ｍｌ）、０．５％のＤＭＳＯ、および阻害剤（様々な濃度）を含有するものであった。希釈した阻害剤（ＤＭＳＯに溶解させもの）３μｌを３８４ウェルのアッセイプレートに流し込んだ後、ｈ−ＰＧＤＳ、Ｔｒｉｓ、ＭｇＣｌ２、ＩｇＧ、およびＬ−グルタチオンを含有する酵素溶液２５μｌを加えた。阻害剤と酵素溶液を室温で１０分間プレインキュベートした後、基質の１０ｍＭのＨＣｌ溶液３μｌを加えて反応を開始した。４２秒後、ＦｅＣｌ２およびクエン酸を含有する停止緩衝液（３μｌ）を加えて反応を終了した。４５．５μｌのＴＢＡを加えた後、プレートを７０℃のオーブンで１時間加熱した。プレートを終夜室温で冷却し、翌日、励起波長５３０ｎｍおよび発光波長５６５ｎｍのプレートリーダーで読んだ。阻害剤のＩＣ５０は、３倍段階希釈を用い、１１の阻害剤濃度を使用する４パラメーター適合によって、２通りに算出した。各プレートの対照には、阻害剤なし（０％の効果）とそのＩＣ５０を１０倍超過する阻害剤（１００％の効果）を含めた。通常、試験する最高の阻害剤濃度は１μＭとした。
【０４９６】
実施例６２３以降は、以下の多少変更したアッセイで試験した。酵素アッセイ（生物学的方法では３０μｌ）は、１００ｍＭのＴｒｉｚｍａ  ｐＨ８．０、１００μＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌのＩｇＧウサギ血清、５．０μＭのＰＧＨ２（Ｃａｙｍａｎ、エタノール溶液、＃１７０２０）、２．５ｍＭのＬ−グルタチオン（Ｓｉｇｍａ、還元型＃Ｇ４２５１）、１：４００００のヒト組換え型Ｈ−ＰＧＤＳ（１ｍｇ／ｍｌから）、０．５％のＤＭＳＯ、および阻害剤（様々な濃度）を含有するものであった。希釈した阻害剤（ＤＭＳＯに溶解させたもの）３μｌを３８４ウェルアッセイプレートに流し込んだ後、ｈ−ＰＧＤＳ、Ｔｒｉｚｍａ、ＭｇＣｌ２、ＩｇＧ、およびＬ−グルタチオンを含有する酵素溶液２４μｌを加えた。阻害剤と酵素溶液を室温で１０分間プレインキュベートした後、基質の１０ｍＭ  ＨＣｌ溶液３μｌを加えて反応を開始した。４０秒後、ＦｅＣｌ２およびクエン酸を含有する停止緩衝液３μｌを加えて反応を終了した。４５μｌのＴＢＡを加えた後、プレートを７０℃のオーブンで１時間加熱した。プレートを終夜室温で冷却し、翌日、励起波長５３０ｎｍおよび発光波長５６０ｎｍのプレートリーダーで読んだ。阻害剤のＩＣ５０は、１／２対数段階希釈を用い、１１の阻害剤濃度を使用する４−パラメーター適合によって、２通りに算出した。各プレートの対照には、阻害剤なし（０％の効果）とそのＩＣ５０を５００倍超過する阻害剤（１００％の効果）が含まれた。通常、試験する最高の阻害剤濃度は１０μＭとした。
【０４９７】
表ＩＩにそうして得たＩＣ５０値を示す。
【０４９８】
【表２１−１】
2010513458.tif 000230
【０４９９】
【表２１−２】
2010513458.tif 000231
【０５００】
【表２１−３】
2010513458.tif 000232
【０５０１】
【表２１−４】
2010513458.tif 000233
【０５０２】
【表２１−５】
2010513458.tif 000234
【０５０３】
【表２１−６】
2010513458.tif 000235
【０５０４】
【表２１−７】
2010513458.tif 000236
【０５０５】
ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ−喘息ヒツジモデルにおける抗喘息効果
意識下のヒツジにおける豚回虫抗原誘発喘息反応の実証モデルを使用して、薬物動態学的な特性、肺における化合物による抗原誘発性の早期および遅発性の気道気管支収縮の抑制を評価した（Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．ら、Ａｍ  Ｒｅｖ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ  １９９１年、第１４３巻：７８７〜７９６ページ）。
【０５０６】
このような試験で使用するヒツジは、豚回虫抗原の吸入負荷に対して早期および遅発性の両方の気道反応を示すのみならず、吸入されたカルバコールに対して抗原誘発性の気道反応性亢進を示す。使い捨ての医療用ネブライザー（Ｒａｉｎｄｒｏｐ（登録商標）、Ｐｕｒｉｔａｎ  Ｂｅｎｎｅｔｔ）を使用して作製した豚回虫抽出物のエアロゾルを、一回呼吸量を５００ｍＬとし、２０呼吸／分の速度で送達した。
【０５０７】
実施例２の化合物を、抗原負荷前のｔ＝０〜２０分の時間帯にわたり静脈内注入によって送達した。１、０．３、または０．１ｍｇ／ｋｇの単回投与を評価した。特異的な肺抵抗性（ＲＬ）のベースライン測定値および薬物後測定値は、豚回虫抗原負荷（ｔ＝３０分）の直前、負荷直後、次いで負荷後１〜６時間は１時間ごと、負荷後６．５時間〜８時間は３０分ごとに得た。ＲＬを負荷後２４時間の時点で測定した後、カルバコールの負荷後２４時間の用量反応曲線を得た。
【０５０８】
抗原によって誘発される気道反応性亢進に対する実施例２の化合物の効果を測定するために、緩衝液の吸入直後、漸増濃度のカルバコール溶液（０．２５％、０．５％、１．０％、２．０％、および４．０％ｗｔ／ｖｏｌ）をそれぞれ１０呼吸投与した後、ＲＬの測定を繰り返した。気道反応性を評価するために、ＲＬを緩衝液後の値より４００％増大させた累積的なカルバコール用量（すなわちＰＣ４００）を、用量反応曲線から呼吸単位（ＢＵ）で算出した。１呼吸単位は、１呼吸の１％ｗｔ／ｖｏｌのカルバコール溶液であると定義される。抗原負荷後に得たＰＣ４００の測定値を抗原負荷前に得たものと比較して、抗原負荷によって誘発された気道反応性亢進があるかどうか判定した。
【０５０９】
早期の気道反応（アレルゲン負荷後０〜２時間）は減少しなかったが、遅発性の気道反応（抗原負荷後４〜８時間）は約６０％抑制された。
【国際調査報告】
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