(57)【要約】  組成物、ならびに被検体における癌、腫瘍、および腫瘍関連障害の治療でのこれらの組成物の使用法を本明細書に記載する。【選択図】図１
2010533205.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を有する被検体を治療する方法であって、被検体に、治療上有効量の、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤、またはそれらそれぞれの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグを含む組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記１，２−ジフェニルピロール誘導体が、次式：
【化１】
2010533205.tif 000014
（式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアミノ基であり；
Ｒ２は、置換されていないか、または置換基αおよび置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているフェニル基であり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、または１〜６個の炭素原子を有し、置換されていないか、もしくはヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているアルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子；１〜６個の炭素原子を有し、置換されていないか、またはヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されているアルキル基；３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、アリール基；またはアルアルキル基であり；炭素環中に６〜１４個の環炭素原子を有する前記アリール基は、置換されていないか、または置換基αおよび置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され；
前記アルアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、前記定義の少なくとも１つのアリール基によって置換され；
前記置換基αは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択され；
前記置換基βは、１〜６個の炭素原子を有し、置換されていないか、またはヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されたアルキル基；１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基；メルカプト基；１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルチオ基；１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基；３〜８個の炭素原子を有するｃｙｃｌｏａｌｋｌｏｘｙ基；１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ基；ならびに１〜６個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基；または医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される）を有する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒが、水素原子、ハロゲン原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｒ１が、メチル基またはアミノ基であり；
Ｒ２が、非置換フェニル基、またはハロゲン原子；１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基；１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキル基；１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基；および１〜４個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているフェニル基であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基、または１〜４個の炭素原子を有し、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている置換アルキル基であり；
Ｒ４が水素原子；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜  個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている置換アルキル基；３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基；６〜１０個の環炭素原子を有し、置換されていないか、またはハロゲン原子；１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基；１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、および１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されるアルキル基；ならびに３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているアリール基；アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の前記アリール基を含むアルアルキル基であるか；あるいは医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒが水素原子であり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２が、非置換フェニル基、またはハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されるフェニル基であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基または１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換された置換アルキル基；３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基；６〜１０個の環炭素原子を有し、置換されていないか、またはヒドロキシ基；ハロゲン原子；１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、置換されていないか、または少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されたアルキル基；および３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているアリール基；ならびにアルキル部分に１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の前記アリール基を含むアルアルキル基であるか；あるいは医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記１，２−ジフェニルピロール誘導体が、４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；４−メチル−２−（４−メチルチオフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（３，４−ジメチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；４−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；１−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−メチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロール；および１−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）ピロールからなる群から選択される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記１，２−ジフェニルピロール誘導体が、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、前記ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記１，２−ジフェニルピロール誘導体および前記ＥＧＦＲ阻害剤を、いずれかの順序で連続して、または同時に投与する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記１，２−ジフェニルピロール誘導体を最初に投与する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記ＥＧＦＲ阻害剤を最初に投与する、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記組み合わせを投与することによって、前記被検体の治療が向上される、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記組み合わせを投与することによって、前記ＥＧＦＲ阻害剤単独の治療または前記１，２−ジフェニルピロール誘導体単独の治療と比べて癌治療の副作用が軽減される、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記組み合わせの投与が、経口、非経口、口腔、鼻腔内、硬膜外、舌下、肺、局所、直腸、または経皮投与による、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記組み合わせを非経口投与によって投与する、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
非経口投与が、静脈内、皮下、髄腔内、または筋肉内である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
経口投与が単回投与形態である、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
前記単回投与形態が、患者コンプライアンスの向上および／または丸薬負荷の減少をもたらす、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記単回投与形態が、単一カプセルまたは単一錠剤である、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が単一錠剤である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約２５ｍｇ〜約４５０ｍｇのエルロチニブを含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約２５ｍｇのエルロチニブを含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約１００ｍｇのエルロチニブを含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
前記単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約１５０ｍｇのエルロチニブを含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
前記単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約２００ｍｇのエルロチニブを含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
前記単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約３００ｍｇのエルロチニブを含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２７】
前記単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約４５０ｍｇのエルロチニブを含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２８】
前記癌が、口腔癌、前立腺癌、直腸癌、非小細胞肺癌、口唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌、肛門癌、腎臓癌、外陰癌、乳癌、口腔咽頭癌、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、尿道癌、小腸癌、胆管癌、膀胱癌、卵巣癌、咽頭癌、下咽頭癌、胆嚢癌、結腸癌、結腸直腸癌、頭部および頸部癌、副甲状腺癌、陰茎癌、膣癌、甲状腺癌、膵臓癌、食道癌、ホジキンリンパ腫、白血病関連性障害、菌状息肉腫、および骨髄異形成症候群からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項２９】
前記癌が、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、ならびに頭部および頸部癌である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記癌が、癌腫、腫瘍、新生物、リンパ腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫、および芽細胞腫である、請求項１記載の方法。
【請求項３１】
前記癌腫が、癌腫、腺癌、腺様嚢胞癌、腺扁平上皮癌、副腎皮質癌、高分化腺癌、扁平上皮細胞癌腫、漿液性癌、小細胞癌、浸潤性扁平上皮細胞癌腫、大細胞癌、島細胞癌、燕麦細胞癌、扁平上皮癌、未分化癌、いぼ状癌、腎細胞癌、乳頭状漿液性腺癌、メルケル細胞癌、肝細胞癌、軟部組織癌、気管支腺癌腫、毛細管癌、バルトリン腺癌、基底細胞癌、癌肉腫、乳頭腫／癌腫、明細胞癌、類内膜腺癌、中皮、転移性癌、粘膜表皮癌、胆管癌、光線性角化症、嚢胞腺腫、および肝細胞腺腫症からなる群から選択される、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記腫瘍が、星細胞腫、悪性中皮腫、卵巣胚細胞腫瘍、テント上原始神経外胚葉腫瘍、ウィルムス腫瘍、下垂体部腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、脳腫瘍、松果体部およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体部腫瘍、ソマトスタチン分泌腫瘍、内胚葉洞腫瘍、カルチノイド、中心大脳星細胞腫、グルカゴノーマ、肝細胞腺腫、インスリノーマ、髄様上皮腫、形質細胞腫、ビポーマ、および褐色細胞腫からなる群から選択される、請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
前記新生物が、上皮内癌、多発性骨髄腫／形質細胞腫、形質細胞腫、上皮間扁平上皮細胞新生組織形成、子宮内膜過形成、限局性結節型過形成、血管内皮腫、および悪性胸腺腫からなる群から選択される、請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
前記リンパ腫が、神経系リンパ腫、ＡＩＤＳ関連性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、およびワルデンストロームマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項３０記載の方法。
【請求項３５】
前記黒色腫が、末端性黒子性黒色腫、表在拡大型黒色腫、ぶどう膜黒色腫、悪性黒子型黒色腫、黒色腫、眼内黒色腫、腺癌結節型黒色腫、および血管腫からなる群から選択される、請求項３０記載の方法。
【請求項３６】
前記肉腫が、腺腫、腺肉腫、間葉性軟骨肉腫、子宮内膜間質肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、肉腫、子宮肉腫、骨肉腫、および偽肉腫からなる群から選択される、請求項３０記載の方法。
【請求項３７】
前記神経膠腫が、神経膠腫、脳幹神経膠腫、ならびに視床下部および視経路神経膠腫からなる群から選択される、請求項３０記載の方法。
【請求項３８】
前記芽細胞腫が、肺芽細胞腫、胸膜肺芽細胞腫、網膜芽腫、神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、グリア芽細胞腫、および血管芽細胞腫からなる群から選択される、請求項３０記載の方法。
【請求項３９】
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、小分子化合物または抗体である、請求項１記載の方法。
【請求項４０】
前記小分子化合物が、ＺＭ−２５４５３０、ＢＩＢＸ−１３８２、リベロマイシンＡ、ゲフィチニブ、ＣＧＰ−５７１４８、ＣＧＰ−５９３２６、４−（３−クロロ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チロホスチン、ＰＫＩ−１６６、ＰＤ１５３０３５、ＥＫＢ−５６９、および４−（フェニルアミノ）キナゾリン、またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
前記抗体が、ＥＧＦ受容体抗体、ＭＲ１ｓｃＦｖＰＥ３８ＫＤＥＬ  ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−２１０、ＭＤ−７２０００、ＭＤＸ−２６０、ｗａｙｎｅ抗ＥＧＦＲ  Ｍａｂ、抗ＥＧＦｒ  Ｍａｂ、抗ＥＧＦｒ  ＭＡｂ、Ｇｅｎｅｎ抗ＥＧＦＲ  Ｍａｂ、ＭＡｂ  ＤＣ−１０１、トラスツズマブ、抗ＶＥＧＦモノクローナル、抗ＥＧＦＲ−ＤＭ１  Ａｂ、ＭＡｂ  ４Ｄ５、ＢＡＢ−４４７、ＥＭＤ−５５９００、ＥＭＤ−６２００，−８２６３３、抗ＥＧＦＲ  Ｍａｂ、ＭＡｂ  ４Ｄ５、セツキシマブ、抗ＥＧＦｒ  ＭＡｂ、抗ｆｌｋ−１、ＣＣＸ、ＣＣＺ、抗ｆｌｋ−１、ＡＧ−５１４、ＡＧ−５６８、ｎｔｉ−ＥＧＦＲ−ＤＭ１  Ａｂ、ＭＤＸ−４４７、ＴｇＤＣＣ−Ｅ１Ａ、Ｃ２２５、マツズマブ、パニツムマブ、ＤＷＰ−４０８、およびＲＣ−３９４０ＩＩからなる群から選択される、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、ミューラー管抑制ホルモン、ＴＮＰ−４７０、テコガランナトリウム、ＥＧＦ受容体アンチセンス、ＰＩ−８８、オリゴヌクレオチド、ブロメライン分子、アンフィレギュリン、ＥＧＦ融合毒素、ＥＧＦ融合タンパク質、アンフィレギュリンｈｂＥＧＦ−毒素、ｈｂＥＧＦ−毒素、およびＥＧＦ融合タンパク質からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４３】
腫瘍細胞の分化を誘発する方法であって、前記細胞を、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む有効量の組み合わせと接触させることを含み、これによって、前記組み合わせが腫瘍細胞の分化を誘発する、方法。
【請求項４４】
癌細胞の増殖を阻害する方法であって、癌細胞を、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせと接触させることを含み、これによって前記組み合わせが癌細胞の増殖を阻害する、方法。
【請求項４５】
癌細胞の増殖を軽減する方法であって、前記細胞に１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを送達することを含み、これによって細胞増殖の減少が、１，２−ジフェニルピロール誘導体単独またはＥＧＦＲ阻害剤単独のいずれかによって引き起こされる減少よりも大きくなる、方法。
【請求項４６】
ＡＴＰの分子を用いて自己リン酸化を調節する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む有効量の組み合わせを癌細胞に送達することを含み、前記組み合わせがＡＴＰの分子を用いた自己リン酸化を阻害する、方法。
【請求項４７】
腫瘍細胞の転移を阻害する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む有効量の組み合わせを投与して、前記組み合わせが腫瘍細胞の転移活性を阻害することを含む、方法。
【請求項４８】
癌細胞においてアポトーシスを誘発する方法であって、前記癌細胞を、アポトーシスを誘発するために十分な１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲキナーゼを含む組み合わせと接触させることを含む、方法。
【請求項４９】
ＥＧＦＲ阻害剤耐性癌細胞をＥＧＦＲ阻害剤に対して感受性にする方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、前記組み合わせが、癌細胞をＥＧＦＲ阻害剤に対して感受性にする、方法。
【請求項５０】
癌細胞におけるＥＧＦＲ耐性を治療する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項５１】
癌細胞におけるプロスタグランジン合成を調節する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせと前記細胞を接触させることを含み、前記組み合わせが、癌細胞におけるプロスタグランジン合成を阻害する、方法。
【請求項５２】
癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼ発現を調節する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを前記細胞に送達することを含み、前記組み合わせが、癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼ発現を阻害する、方法。
【請求項５３】
癌細胞における血管形成を調節する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせと前記細胞を接触させることを含み、前記組み合わせが癌細胞における血管形成を抑制する、方法。
【請求項５４】
被検体において新生組織形成および／または新生組織形成関連障害の従来型治療での用量を減少させる方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを被検体に投与することを含み、前記組み合わせが、新生組織形成関連障害および／または新生組織形成関連障害の従来の治療での用量を減少させる、方法。
【請求項５５】
新生組織形成および／または新生組織形成関連障害の治療法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項５６】
１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせまたはそれぞれの医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、癌治療用組成物。
【請求項５７】
前記１，２−ジフェニルピロール誘導体が、次式：
【化２】
2010533205.tif 000015
（式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアミノ基であり；
Ｒ２は、置換されていないか、または置換基αおよび置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているフェニル基であり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、または１〜６個の炭素原子を有し、置換されていないか、もしくはヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているアルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子；１〜６個の炭素原子を有し、置換されていないか、またはヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されているアルキル基；３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、アリール基；またはアルアルキル基であり；炭素環中に６〜１４個の環炭素原子を有する前記アリール基は、置換されていないか、または置換基αおよび置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され；
前記アルアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、前記定義の少なくとも１つのアリール基によって置換され；
前記置換基αは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択され；
前記置換基βは、１〜６個の炭素原子を有し、置換されていないか、またはヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されたアルキル基；１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基；メルカプト基；１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルチオ基；１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基；３〜８個の炭素原子を有するｃｙｃｌｏａｌｋｌｏｘｙ基；１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ基；ならびに１〜６個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基；または医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される）を有する、請求項５６記載の組成物。
【請求項５８】
前記１，２−ジフェニルピロール誘導体が、次式：
【化３】
2010533205.tif 000016
（式中、Ｒが、水素原子、ハロゲン原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｒ１が、メチル基またはアミノ基であり；
Ｒ２が、非置換フェニル基、またはハロゲン原子；１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基；１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキル基；１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基；および１〜４個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているフェニル基であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基、または１〜４個の炭素原子を有し、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている置換アルキル基であり；
Ｒ４が水素原子；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜  個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている置換アルキル基；３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基；６〜１０個の環炭素原子を有し、置換されていないか、またはハロゲン原子；１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基；１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、および１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されるアルキル基；ならびに３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているアリール基；アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の前記アリール基を含むアルアルキル基であるか；あるいは医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである）を有する、請求項５７記載の組成物。
【請求項５９】
前記１，２−ジフェニルピロール誘導体が、次式：
【化４】
2010533205.tif 000017
（式中、Ｒが水素原子であり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２が、非置換フェニル基、またはハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されるフェニル基であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基または１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換された置換アルキル基；３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基；６〜１０個の環炭素原子を有し、置換されていないか、またはヒドロキシ基；ハロゲン原子；１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、置換されていないか、または少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されたアルキル基；および３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているアリール基；ならびにアルキル部分に１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の前記アリール基を含むアルアルキル基であるか；あるいは医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである）を有する、請求項５７記載の組成物。
【請求項６０】
前記１，２−ジフェニルピロール誘導体が、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールである、請求項５９記載の組成物。
【請求項６１】
前記ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである、請求項５６記載の組成物。
【請求項６２】
前記１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、前記ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである、請求項５６記載の組成物。
【請求項６３】
前記組成物が単回投与形態である、請求項５６記載の組成物。
【請求項６４】
前記単回投与形態が、患者のコンプライアンスを向上させ、および／または丸薬負担を軽減する、請求項６３記載の組成物。
【請求項６５】
前記組み合わせが経口、非経口、口腔、鼻腔内、硬膜外、舌下、肺、局所、直腸、または経皮形態である、請求項６２記載の組成物。
【請求項６６】
前記組み合わせが非経口形態である、請求項６５記載の組成物。
【請求項６７】
前記非経口形態が、静脈内、皮下、髄腔内、または筋肉内である、請求項６６記載の組成物。
【請求項６８】
前記単回投与形態が、単一カプセルまたは単一錠剤である、請求項６３記載の組成物。
【請求項６９】
前記組成物が単一錠剤である、請求項６８記載の組成物。
【請求項７０】
前記単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約２５ｍｇ〜約４５０ｍｇのエルロチニブを含む、請求項６９記載の組成物。
【請求項７１】
前記単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約２５ｍｇのエルロチニブを含む、請求項７０記載の組成物。
【請求項７２】
前記単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約１００ｍｇのエルロチニブを含む、請求項７０記載の組成物。
【請求項７３】
前記単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約１５０ｍｇのエルロチニブを含む、請求項７０記載の組成物。
【請求項７４】
前記単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約２００ｍｇのエルロチニブを含む、請求項７０記載の組成物。
【請求項７５】
前記単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約３００ｍｇのエルロチニブを含む、請求項７０記載の組成物。
【請求項７６】
前記単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約４５０ｍｇのエルロチニブを含む、請求項７０記載の組成物。
【請求項７７】
前記組成物が、１日１回投与に適している、請求項７０記載の組成物。
【請求項７８】
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、小分子化合物または抗体である、請求項５６記載の組成物。
【請求項７９】
前記小分子化合物が、ＺＭ−２５４５３０、ＢＩＢＸ−１３８２、リベロマイシンＡ、ゲフィチニブ、ＣＧＰ−５７１４８、ＣＧＰ−５９３２６、４−（３−クロロ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チロホスチン、ＰＫＩ−１６６、ＰＤ１５３０３５、ＥＫＢ−５６９、および４−（フェニルアミノ）キナゾリン、またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項７８記載の組成物。
【請求項８０】
前記抗体が、ＥＧＦ受容体抗体、ＭＲ１ｓｃＦｖＰＥ３８ＫＤＥＬ  ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−２１０、ＭＤ−７２０００、ＭＤＸ−２６０、ｗａｙｎｅ抗ＥＧＦＲ  Ｍａｂ、抗ＥＧＦｒ  Ｍａｂ、抗ＥＧＦｒ  ＭＡｂ、Ｇｅｎｅｎ抗ＥＧＦＲ  Ｍａｂ、ＭＡｂ  ＤＣ−１０１、トラスツズマブ、抗ＶＥＧＦモノクローナル、抗ＥＧＦＲ−ＤＭ１  Ａｂ、ＭＡｂ  ４Ｄ５、ＢＡＢ−４４７、ＥＭＤ−５５９００、ＥＭＤ−６２００，−８２６３３、抗ＥＧＦＲ  Ｍａｂ、ＭＡｂ  ４Ｄ５、セツキシマブ、抗ＥＧＦｒ  ＭＡｂ、抗ｆｌｋ−１、ＣＣＸ、ＣＣＺ、抗ｆｌｋ−１、ＡＧ−５１４、ＡＧ−５６８、ｎｔｉ−ＥＧＦＲ−ＤＭ１  Ａｂ、ＭＤＸ−４４７、ＴｇＤＣＣ−Ｅ１Ａ、Ｃ２２５、マツズマブ、パニツムマブ、ＤＷＰ−４０８、およびＲＣ−３９４０ＩＩからなる群から選択される、請求項７８記載の組成物。
【請求項８１】
前記組成物が、従来の癌治療よりも低用量のＥＧＦＲ阻害剤を含む、請求項５６記載の組成物。
【請求項８２】
前記組成物が、癌治療の副作用を軽減する、請求項５６記載の組成物。
【請求項８３】
前記組成物が癌の治療を向上させる、請求項５６記載の組成物。
【請求項８４】
１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせ、および医薬的に許容される賦形剤または担体を含む、癌治療のための医薬組成物。
【請求項８５】
前記１，２−ジフェニルピロール誘導体が、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールである、請求項８４記載の医薬組成物。
【請求項８６】
前記ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである、請求項８４記載の医薬組成物。
【請求項８７】
前記１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、前記ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである、請求項８４記載の医薬組成物。
【請求項８８】
１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む単回投与形態および前記投与形態の投与法に関する説明書を含む、癌治療用キット。
【請求項８９】
前記１，２−ジフェニルピロールが、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、前記ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである、請求項８８記載のキット。
【請求項９０】
前記被検体に、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールと前記ＥＧＦＲ阻害剤との前記組み合わせに加えて、１以上の療法を適用することをさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項９１】
前記１以上の療法が、手術、放射線療法、化学療法、幹細胞移植を用いる高用量化学療法；ホルモン療法、およびモノクローナル抗体療法の１以上含む、請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
放射線療法が、内部および／または外部放射線療法を含む、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
前記化学療法が、前記被検体にゲムシタビンを投与することを含む、請求項９１記載の方法。
【請求項９４】
癌を有する被検体を治療する方法であって、前記被検体に、治療上有効量の、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロール、エルロチニブおよびゲムシタビン、またはそれらそれぞれの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグを含む組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項９５】
前記２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールを１日あたり１００〜１２００ｍｇの用量で投与し、前記エルロチニブを１日あたり５０〜２５０ｍｇの用量で投与し、そして前記ゲムシタビンを毎週の静脈内投与につき、体表面積１平方メートルあたり５００〜１５００ｍｇの用量で投与する、請求項９４記載の方法。
【請求項９６】
前記２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールを１日あたり４００ｍｇの用量で投与し、前記エルロチニブを１日あたり１００ｍｇの用量で投与し、そして前記ゲムシタビンを毎週の静脈内投与につき、体表面積１平方メートルあたり１０００ｍｇの用量で投与する、請求項９５記載の方法。
【請求項９７】
前記２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールを１日あたり４００ｍｇの用量で投与し、前記エルロチニブを１日あたり１５０ｍｇの用量で投与し、そして前記ゲムシタビンを毎週の静脈内投与につき、体表面積１平方メートルあたり１０００ｍｇの用量で投与する、請求項９５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複合組成物、ならびに癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療するためのかかる組み合わせの使用に関する。
相互参照
【０００２】
本出願は、２００７年７月１２日に出願された米国仮出願番号６０／９４９，４８３；２００７年１１月２８日に出願された米国仮出願番号６０／９９０，９００；および２００８年４月１１日に出願された米国仮出願番号６１／０４４，４２５（その内容全体が参考として本明細書で援用される）の恩典を主張する。
【背景技術】
【０００３】
癌、腫瘍、腫瘍関連障害、および腫瘍性疾患状態は、重篤で、多くの場合、生命にかかわる状態である。これらの疾患および障害は、急速に増殖する細胞の成長によって特徴づけられ、引き続きこれらの治療において有効な治療薬の同定に向けた研究努力の対象である。このような薬剤は、患者の生存期間を延長するか、新生物と関連する急速に増殖する細胞の成長を阻害するか、または新生物を退縮させる。
【０００４】
一般的に、手術および放射線療法は、局所的に限定されると考えられる癌を治療するために検討される第１手段であり、最良の予後をもたらす。ある種の癌の化学療法は、結果として典型的には期待はずれの生存率になるが、それでも生存利益をもたらす。たとえば、非小細胞肺癌の患者において、白金を用いた化学療法レジメン、たとえば、シスプラチンまたはカルボプラチンのいずれかと、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチン、またはベバシズマブのいずれか１つとの使用が用いられる。患者がこの治療に耐えられない場合、単剤、たとえば一般的にはエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））として知られる、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンを使用できる。エルロチニブは、様々な形態の癌において高度に発現され、突然変異することもある上皮成長因子受容体チロシンキナーゼを標的とする。患者がエルロチニブ治療に反応しなければ、従来の治療をさらに行っても、効果は限定される。
【０００５】
エルロチニブは、ＩＩＩＢおよびＩＶ期非小細胞肺癌の治療について認可されているが、ほとんどの治療薬と同様に、その使用の結果、副作用が生じる。たとえば、エルロチニブを摂取した患者の３０％超において起こる一般的な副作用としては、発疹、下痢、食欲不振、疲労、息切れ、咳、吐き気および嘔吐が挙げられる。さらに、まれに見られる副作用としては、感染、口のびらん、掻痒、乾燥肌、眼の炎症、肺線維症、および腹痛が挙げられる。より気がかりなことに、腫瘍の治療にエルロチニブを利用すると、最初は腫瘍のサイズが縮小し得るが、腫瘍は最終的にはサイズが大きくなり、このことは特に耐性が生じることを意味するという考え方が広がっている。エルロチニブは、その使用が癌に影響を及ぼす点で、癌の治療に用いられる治療薬の代表的な種類であるが、完全にはわからない他の因子のために、腫瘍は耐性を生じ、進行する。
【０００６】
したがって、必要なのは、薬剤の有効性を増大させることができ、かつ従来の治療に典型的に関連する副作用を軽減および／または排除できる治療組み合わせにおいて見いだされる、相乗効果を利用した癌治療の組成物および／または方法である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせによる癌などの疾患の治療において得られる相乗効果に少なくとも一部基づく。相乗効果について可能である良好な結果のいくつかとしては、１）治療効果の有効性を増大させること、２）用量を減少させるが、同じ効果は増大または維持して、毒性を回避すること、３）薬剤耐性の発生を最小限に抑えるか、または遅延させること、および４）標的（または有効性相乗効果）対宿主（または毒性拮抗作用）に対する選択的相乗効果を提供することが挙げられる。
【０００８】
本発明のいくつかの実施形態を、ＣＯＸ−２阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤を含む多剤混合薬によって説明するが、本発明の実施形態は、ＣＯＸ−２阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤が別個の投与形態で提供される組成物および方法を対象とする。
【０００９】
本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせが、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害の治療において多くの利点をもたらすという知見に少なくとも一部基づく。これらの組み合わせにより、特定の薬剤のそれぞれがより少ない量で送達されることが可能になり、各薬剤のより多い量での効果と同じかまたはより良好な結果をもたらし得る。たとえば、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせ（１つの固定用量または２つの別個の投与形態で提供される）が治療効果を増大させ、副作用を軽減し、耐性を減少させ、そして固定用量が使用される場合には、丸薬の負担を軽減し、患者のコンプライアンスを向上させ、このようにしてより良好な治療設定および効果を支持する。このような組み合わせは、それ以外の方法では効果がごくわずかである特定の薬剤それぞれの利点をさらに増大させることができる。したがって、この相乗効果または増進効果を、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害の治療において用いることができ、従来の用量での薬剤に対する腫瘍の耐性を克服することができる。
使用法
【００１０】
本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法を提供する。たとえば、方法は、併用療法において、被検体にある量のＣＯＸ−２選択的阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤を投与することを含み、この方法では、ＣＯＸ−２選択的阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤を組み合わせて、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害の治療に適した療法をもたらす。
【００１１】
本発明はさらに、抗新生物、抗腫瘍、抗癌併用療法のためのＣＯＸ−２選択的阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせを提供する。一実施形態において、本発明は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせを含む組成物を提供する。本発明はさらに、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤および／またはこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの組み合わせの、抗新生物、抗腫瘍、または抗癌併用療法としての使用も提供する。
【００１２】
一実施形態において、本発明は、癌を有する被検体を治療する方法であって、被検体に、治療上有効量の、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤、またはそれらそれぞれの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグを含む組み合わせを投与することを含む方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一実施形態において、組み合わせ組成物の１，２−ジフェニルピロール誘導体は、次式：
【化１】
2010533205.tif 000003
（式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアミノ基であり；
Ｒ２は、置換されていないか、または置換基αおよび置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているフェニル基であり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、または１〜６個の炭素原子を有し、置換されていないか、もしくはヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているアルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子；１〜６個の炭素原子を有し、置換されていないか、またはヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されているアルキル基；３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、アリール基；またはアルアルキル基であり；炭素環中に６〜１４個の環炭素原子を有する前記アリール基は、置換されていないか、または置換基αおよび置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され；
前記アルアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、前記定義の少なくとも１つのアリール基によって置換され；
前記置換基αは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択され；
前記置換基βは、１〜６個の炭素原子を有し、置換されていないか、またはヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されたアルキル基；１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基；メルカプト基；１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルチオ基；１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基；３〜８個の炭素原子を有するｃｙｃｌｏａｌｋｌｏｘｙ基；１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ基；ならびに１〜６個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基；または医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される）を有する。
【００１４】
一実施形態において、組み合わせ組成物の１，２−ジフェニルピロール誘導体は、次式：
【化２】
2010533205.tif 000004
（式中、Ｒが、水素原子、ハロゲン原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｒ１が、メチル基またはアミノ基であり；
Ｒ２が、非置換フェニル基、またはハロゲン原子；１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基；１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキル基；１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基；および１〜４個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているフェニル基であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基、または１〜４個の炭素原子を有し、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている置換アルキル基であり；
Ｒ４が水素原子；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜  個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている置換アルキル基；３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基；６〜１０個の環炭素原子を有し、置換されていないか、またはハロゲン原子；１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基；１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、および１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されるアルキル基；ならびに３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているアリール基；アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の前記アリール基を含むアルアルキル基であるか；あるいは医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである）を有する。
【００１５】
さらなる実施形態において、本発明は、組み合わせ組成物の１，２−ジフェニルピロール誘導体を提供し、ここで、
Ｒが水素原子であり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２が、非置換フェニル基、またはハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されるフェニル基であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基または１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換された置換アルキル基；３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基；６〜１０個の環炭素原子を有し、置換されていないか、またはヒドロキシ基；ハロゲン原子；１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、置換されていないか、または少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されたアルキル基；および３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているアリール基；ならびにアルキル部分に１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の前記アリール基を含むアルアルキル基であるか；あるいは医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００１６】
さらに別の実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体は、４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；４−メチル−２−（４−メチルチオフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（３，４−ジメチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；４−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；１−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−メチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロール；および１−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）ピロールからなる群から選択される。
【００１７】
一実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体は、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロール２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールである。
【００１８】
別の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブである。
【００１９】
さらなる実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロール２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブである。
【００２０】
さらに別の実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を、いずれかの順序で連続して、または同時に投与する。
【００２１】
一実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体を最初に投与する。
【００２２】
別の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤を最初に投与する。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療するための方法であって、経口、非経口、口腔、鼻腔内、硬膜外、舌下、肺、局所、直腸、または経皮投与を含む投与様式によって組み合わせを投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
一実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、組み合わせを単回投与形態として経口投与する方法を提供する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、単回投与形態が、患者コンプライアンスの向上および／または丸薬負荷の減少をもたらす方法を提供する。
【００２６】
さらなる実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、単回投与形態が、単一カプセルまたは単一錠剤である方法を提供する。
【００２７】
さらに別の実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、組成物が単一錠剤として提供される方法を提供する。
【００２８】
さらなる実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、静脈内、皮下、髄腔内、および筋肉内投与から選択される非経口投与様式によって組み合わせを投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
投与量
一実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、単一錠剤で組み合わせを投与することを含み、単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約２５ｍｇ〜約４５０ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約２５ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００３１】
さらなる実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約１００ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００３２】
さらに別の実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約１５０ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約２００ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００３４】
さらに別の実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約３００ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００３５】
さらなる実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約４５０ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００３６】
一実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約２５ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００３７】
一実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約１００ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約１５０ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００３９】
一実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約２００ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約３００ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００４１】
さらなる実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約４５０ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００４２】
一実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含み、組成物が、１日１回投与に適している方法を提供する。
【００４３】
さらなる実施形態において、本発明は、組み合わせの１成分を単独で投与するのと比べて、この組み合わせの投与が被検体の治療を向上する方法を提供する。
【００４４】
癌の種類
さらに別の実施形態において、本発明は、組み合わせを投与することで、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害治療の副作用が軽減される方法を提供する。
【００４５】
一実施形態において、癌は、口腔癌、前立腺癌、直腸癌、非小細胞肺癌、口唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌、肛門癌、腎臓癌、外陰癌、乳癌、口腔咽頭癌、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、尿道癌、小腸癌、胆管癌、膀胱癌、卵巣癌、咽頭癌、下咽頭癌、胆嚢癌、結腸癌、結腸直腸癌、頭部および頸部癌、神経膠腫、副甲状腺癌、陰茎癌、膣癌、甲状腺癌、膵臓癌、食道癌、ホジキンリンパ腫、白血病関連性障害、菌状息肉腫、および骨髄異形成症候群からなる群から選択される。
【００４６】
別の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、または頭部および頸部癌である。
【００４７】
さらに別の実施形態において、癌は、癌腫、腫瘍、新生物、リンパ腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫、または芽細胞腫である。
【００４８】
一実施形態において、癌腫は、癌腫、腺癌、腺様嚢胞癌、腺扁平上皮癌、副腎皮質癌、高分化腺癌、扁平上皮細胞癌腫、漿液性癌、小細胞癌、浸潤性扁平上皮細胞癌腫、大細胞癌、島細胞癌、燕麦細胞癌、扁平上皮癌、未分化癌、いぼ状癌、腎細胞癌、乳頭状漿液性腺癌、メルケル細胞癌、肝細胞癌、軟部組織癌、気管支腺癌腫、毛細管癌、バルトリン腺癌、基底細胞癌、癌肉腫、乳頭腫／癌腫、明細胞癌、類内膜腺癌、中皮、転移性癌、粘膜表皮癌、胆管癌、光線性角化症、嚢胞腺腫、および肝細胞腺腫症からなる群から選択される。
【００４９】
別の実施形態において、腫瘍は、星細胞腫、悪性中皮腫、卵巣胚細胞腫瘍、テント上原始神経外胚葉腫瘍、ウィルムス腫瘍、下垂体部腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、脳腫瘍、松果体部およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体部腫瘍、ソマトスタチン分泌腫瘍、内胚葉洞腫瘍、カルチノイド、中心大脳星細胞腫、グルカゴノーマ、肝細胞腺腫、インスリノーマ、髄様上皮腫、形質細胞腫、ビポーマ、および褐色細胞腫からなる群から選択される。
【００５０】
さらに別の実施形態において、新生物は、上皮内癌、多発性骨髄腫／形質細胞腫、形質細胞腫、上皮間扁平上皮細胞新生組織形成（ｉｎｔｅｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ）、子宮内膜過形成、限局性結節型過形成、血管内皮腫、および悪性胸腺腫からなる群から選択される。
【００５１】
さらなる実施形態において、リンパ腫は、神経系リンパ腫、ＡＩＤＳ関連性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、およびワルデンストロームマクログロブリン血症からなる群から選択される。
【００５２】
別の実施形態において、黒色腫は、末端性黒子性黒色腫、表在拡大型黒色腫、ぶどう膜黒色腫、悪性黒子型黒色腫、黒色腫、眼内黒色腫、腺癌結節型黒色腫、および血管腫からなる群から選択される。
【００５３】
さらに別の実施形態において、肉腫は、腺腫、腺肉腫、間葉性軟骨肉腫、子宮内膜間質肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、肉腫、子宮肉腫、骨肉腫、および偽肉腫からなる群から選択される。
【００５４】
一実施形態において、神経膠腫は、神経膠腫、脳幹神経膠腫、ならびに視床下部および視経路神経膠腫からなる群から選択される。
【００５５】
別の実施形態において、芽細胞腫は、肺芽細胞腫、胸膜肺芽細胞腫、網膜芽腫、神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、グリア芽細胞腫、および血管芽細胞腫からなる群から選択される。
【００５６】
ＥＧＦＲ阻害剤
さらなる実施形態において、本発明は、ＥＧＦＲ阻害剤が、小分子化合物または抗体である方法を提供する。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、小分子化合物が、ＺＭ−２５４５３０、ＢＩＢＸ−１３８２、リベロマイシンＡ、ゲフィチニブ、ＣＧＰ−５７１４８、ＣＧＰ−５９３２６、４−（３−クロロ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チロホスチン、ＰＫＩ−１６６、ＰＤ１５３０３５、ＥＫＢ−５６９、および４−（フェニルアミノ）キナゾリン、またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される方法を提供する。
【００５８】
別の実施形態において、本発明は、抗体が、ＥＧＦ受容体抗体、ＭＲ１ｓｃＦｖＰＥ３８ＫＤＥＬ  ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−２１０、ＭＤ−７２０００、ＭＤＸ−２６０、ｗａｙｎｅ抗ＥＧＦＲ  Ｍａｂ、抗ＥＧＦｒ  Ｍａｂ、抗ＥＧＦｒ  ＭＡｂ、Ｇｅｎｅｎ抗ＥＧＦＲ  Ｍａｂ、ＭＡｂ  ＤＣ−１０１、トラスツズマブ、抗ＶＥＧＦモノクローナル、抗ＥＧＦＲ−ＤＭ１  Ａｂ、ＭＡｂ  ４Ｄ５、ＢＡＢ−４４７、ＥＭＤ−５５９００、ＥＭＤ−６２００，−８２６３３、抗ＥＧＦＲ  Ｍａｂ、ＭＡｂ  ４Ｄ５、セツキシマブ、抗ＥＧＦｒ  ＭＡｂ、抗ｆｌｋ−１、ＣＣＸ、ＣＣＺ、抗ｆｌｋ−１、ＡＧ−５１４、ＡＧ−５６８、ｎｔｉ−ＥＧＦＲ−ＤＭ１  Ａｂ、ＭＤＸ−４４７、ＴｇＤＣＣ−Ｅ１Ａ、Ｃ２２５、マツズマブ、パニツムマブ、ＤＷＰ−４０８、およびＲＣ−３９４０ＩＩからなる群から選択される方法を提供する。
【００５９】
別の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ミューラー管抑制ホルモン、ＴＮＰ−４７０、テコガランナトリウム、ＥＧＦ受容体アンチセンス、ＰＩ−８８、オリゴヌクレオチド、ブロメライン分子、アンフィレギュリン、ＥＧＦ融合毒素、ＥＧＦ融合タンパク質、アンフィレギュリンｈｂＥＧＦ−毒素、ｈｂＥＧＦ−毒素、およびＥＧＦ融合タンパク質からなる群から選択される。
さらなる使用方法
【００６０】
一実施形態において、本発明は、腫瘍細胞の分化を誘発する方法であって、細胞を、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む有効量の組み合わせと接触させることを含み、これによって、前記組み合わせが腫瘍細胞の分化を誘発する方法を提供する。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、癌細胞の増殖を阻害する方法であって、癌細胞を、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせと接触させることを含み、これによって前記組み合わせが癌細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
【００６２】
別の実施形態において、本発明は、癌細胞の増殖を軽減する方法であって、細胞に１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを送達することを含み、これによって細胞増殖の減少が、１，２−ジフェニルピロール誘導体単独またはＥＧＦＲ阻害剤単独のいずれかによって引き起こされる減少よりも大きくなる方法を提供する。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、ＡＴＰの分子を用いて自己リン酸化を調節する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む有効量の組み合わせを癌細胞に送達することを含み、前記組み合わせがＡＴＰの分子を用いた自己リン酸化を阻害する方法を提供する。
【００６４】
さらなる実施形態において、本発明は、腫瘍細胞の転移を阻害する方法であって、有効量の１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与して、前記組み合わせが腫瘍細胞の転移活性を阻害することを含む方法を提供する。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、癌細胞においてアポトーシスを誘発する方法であって、癌細胞を、アポトーシスを誘発するために十分な１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲキナーゼを含む組み合わせと接触させることを含む方法を提供する。
【００６６】
別の実施形態において、本発明は、ＥＧＦＲ阻害剤耐性癌細胞をＥＧＦＲ阻害剤に対して感受性にする方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、前記組み合わせが、癌細胞をＥＧＦＲ阻害剤に対して感受性にする方法を提供する。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、癌細胞におけるＥＧＦＲ耐性を治療する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含む方法を提供する。
【００６８】
さらなる実施形態において、本発明は、癌細胞におけるプロスタグランジン合成を調節する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせと細胞を接触させることを含み、前記組み合わせが、癌細胞におけるプロスタグランジン合成を阻害する方法を提供する。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼ発現を調節する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを細胞に送達することを含み、前記組み合わせが、癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼ発現を阻害する方法を提供する。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、癌細胞における血管形成を調節する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせと細胞を接触させることを含み、前記組み合わせが癌細胞における血管形成を抑制する方法を提供する。
【００７１】
別の実施形態において、本発明は、被検体において新生組織形成および／または新生組織形成関連障害の従来型治療での用量を減少させる方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを被検体に投与することを含み、前記組み合わせが、新生組織形成関連障害および／または新生組織形成関連障害の従来の治療での用量を減少させる方法を提供する。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、新生組織形成および／または新生組織形成関連障害の治療法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを投与することを含む方法を提供する。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせまたはそれぞれの医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む癌治療用組成物を提供する。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物であって、この場合、１，２−ジフェニルピロール誘導体は、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールである組成物を投与することを含む治療法を提供する。
【００７５】
別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む方法であって、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである方法を提供する。
【００７６】
さらに別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである方法を提供する。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む方法であって、組成物は単回投与形態である方法を提供する。
【００７８】
さらに別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む方法であって、単回投与形態が、患者コンプライアンスの向上および／または丸薬負荷の減少をもたらす方法を提供する。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療するための方法であって、経口、非経口、口腔、鼻腔内、硬膜外、舌下、肺、局所、直腸、または経皮投与を含む投与様式によって、本発明に係る組み合わせを投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
さらなる実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、静脈内、皮下、髄腔内、および筋肉内投与から選択される非経口投与によって、本発明に係る組み合わせを投与することを含む方法を提供する。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、単回投与形態の組み合わせを投与することを含む方法を提供する。
【００８２】
さらに別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤の単一錠剤の組み合わせを含む組成物を投与することを含む治療法であって、単回投与形態は単一カプセルまたは単一錠剤を含む方法を提供する。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む治療法であって、組成物が、単一錠剤の形態である方法を提供する。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む治療法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約２５ｍｇ〜約４５０ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００８５】
さらに別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む治療法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約２５ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む治療法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約１００ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００８７】
別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む治療法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約１５０ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む治療法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約２００ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００８９】
別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む治療法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約３００ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００９０】
さらに別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む治療法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約４５０ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００９１】
さらなる実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む単一錠剤組成物を投与することを含む治療法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約２５ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００９２】
さらなる実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む単一錠剤組成物を投与することを含む治療法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約１００ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００９３】
さらなる実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む単一錠剤組成物を投与することを含む治療法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約１５０ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００９４】
さらなる実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む単一錠剤組成物を投与することを含む治療法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約２００ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００９５】
さらなる実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む単一錠剤組成物を投与することを含む治療法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約３００ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００９６】
さらなる実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む単一錠剤組成物を投与することを含む治療法であって、単一錠剤が、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約４５０ｍｇのエルロチニブを含む方法を提供する。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む治療法であって、組成物が、１日１回投与に適している方法を提供する。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む治療法であって、ＥＧＦＲ阻害剤が、小分子化合物または抗体である方法を提供する。
【００９９】
さらなる実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体と小分子との組み合わせを含む組成物を投与することを含む治療法であって、小分子化合物が、ＺＭ−２５４５３０、ＢＩＢＸ−１３８２、リベロマイシンＡ、ゲフィチニブ、ＣＧＰ−５７１４８、ＣＧＰ−５９３２６、４−（３−クロロ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チロホスチン、ＰＫＩ−１６６、ＰＤ１５３０３５、ＥＫＢ−５６９、および４−（フェニルアミノ）キナゾリン、またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される方法を提供する。
【０１００】
さらなる実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む治療法であって、ＥＧＦＲ阻害剤が、ＥＧＦ受容体抗体、ＭＲ１ｓｃＦｖＰＥ３８ＫＤＥＬ  ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−２１０、ＭＤ−７２０００、ＭＤＸ−２６０、ｗａｙｎｅ抗ＥＧＦＲ  Ｍａｂ、抗ＥＧＦｒ  Ｍａｂ、抗ＥＧＦｒ  ＭＡｂ、Ｇｅｎｅｎ抗ＥＧＦＲ  Ｍａｂ、ＭＡｂ  ＤＣ−１０１、トラスツズマブ、抗ＶＥＧＦモノクローナル、抗ＥＧＦＲ−ＤＭ１  Ａｂ、ＭＡｂ  ４Ｄ５、ＢＡＢ−４４７、ＥＭＤ−５５９００、ＥＭＤ−６２００，−８２６３３、抗ＥＧＦＲ  Ｍａｂ、ＭＡｂ  ４Ｄ５、セツキシマブ、抗ＥＧＦｒ  ＭＡｂ、抗ｆｌｋ−１、ＣＣＸ、ＣＣＺ、抗ｆｌｋ−１、ＡＧ−５１４、ＡＧ−５６８、ｎｔｉ−ＥＧＦＲ−ＤＭ１  Ａｂ、ＭＤＸ−４４７、ＴｇＤＣＣ−Ｅ１Ａ、Ｃ２２５、マツズマブ、パニツムマブ、ＤＷＰ−４０８、およびＲＣ−３９４０ＩＩからなる群から選択される抗体である方法を提供する。
【０１０１】
さらに別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む治療法であって、組成物が、従来の癌治療よりも低用量のＥＧＦＲ阻害剤を含む方法を提供する。
【０１０２】
さらなる実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む治療法であって、組成物が、癌治療の副作用を軽減する方法を提供する。
【０１０３】
さらに別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む治療法であって、組成物が、癌治療を向上させる方法を提供する。
【０１０４】
医薬組成物
一実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせ、ならびに医薬的に許容される賦形剤または担体を含む、癌の治療用医薬組成物を提供する。
【０１０５】
一実施形態において、本発明は、癌の治療用医薬組成物であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールである組成物を提供する。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、癌の治療用医薬組成物であって、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである組成物を提供する。
【０１０７】
さらに別の実施形態において、本発明は、癌の治療用医薬組成物であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである組成物を提供する。
【０１０８】
キット／製品
一実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む単回投与形態、および投与に関する説明書を含む、癌治療用キットを提供する。
【０１０９】
一実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を有する癌治療用キットであって、ここで、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブであるキットを提供する。
【０１１０】
（文献の参照）
本明細書において記載する全ての刊行物、特許、および特許出願は、各刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に表示されているのと同じ程度に参照することにより本明細書で援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】結腸直腸癌におけるＣＯＸ−２発現レベルを表すグラフである。
【図２】ＥＧＦＲ経路とＣＯＸ経路との間の相互作用を表す。
【図３】Ａ４３１外陰扁平上皮癌異種移植片研究の結果を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１１２】
本明細書において記載する開示の理解を助けるために、多くの用語を以下で定義する。
【０１１３】
定義
本明細書において用いる場合、「異常な細胞の成長」とは、正常な細胞の異常な成長および異常な細胞の成長を包含する、正常な調節機構と無関係な細胞の成長（たとえば、接触阻止の喪失）を言う。このことは、（１）活性化Ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）（良性および悪性の両方）、（２）別の遺伝子における発癌突然変異の結果としてＲａｓタンパク質が活性化される腫瘍細胞（良性および悪性の両方）、（３）異常なＲａｓ活性化が起こる、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な成長を包含するが、これらに限定されない。このような良性増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒト・パピローマウイルス（ＨＰＶ）、および再狭窄である。異常な細胞の成長とは、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ、タンパク質キナーゼ、タンパク質ホスファターゼ、脂質キナーゼ、脂質ホスファターゼの活性、または転写因子の活性、または細胞内もしくは細胞表面受容体タンパク質の結果生じる、良性および悪性両方の細胞の異常な成長もさし、これらを包含する。
【０１１４】
本明細書において記載する「新生組織形成」とは、自律的成長および体細胞変異によって正常な細胞から区別される細胞の、異常で、未調節かつ無秩序な増殖である。新生細胞の蓄積も、新生物、または腫瘍として公知である。新生細胞が成長し、分裂する際に、これらの遺伝子突然変異および増殖特性を子孫細胞に伝える。いくつかの実施形態において、新生物は、良性であり得るか、または悪性であり得る。
【０１１５】
本明細書において用いる場合、「転移」とは、リンパ管または血管を経由した腫瘍細胞の播種を言う。転移とはまた、漿膜腔、またはくも膜下腔もしくは他の空間を経由した直接的拡張による腫瘍細胞の移動も指す。転移のプロセスにより、腫瘍細胞の身体の他の部分への移動によって、最初の出現部位から離れた部位で新生物が確立される。
【０１１６】
本明細書において議論する場合、「血管形成」は、腫瘍形成および転移において顕著である。血管新生因子は、いくつかの固形腫瘍、たとえば横紋筋肉腫、網膜芽腫、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、および骨肉腫と関連することが判明している。栄養を与え、細胞廃棄物を除去する血液の供給なしに、腫瘍は拡大することができない。血管形成が重要である腫瘍としては、固形腫瘍、たとえば腎細胞癌、肝細胞癌、および良性腫瘍、たとえば聴神経腫、および神経線維腫、トラコーマおよび化膿性肉芽腫が挙げられる。血管形成は、血液感染性腫瘍、たとえば白血病と関連する。血管形成は、白血病を引き起こす骨髄における異常な状態に関与すると考えられる。血管形成の防止は、癌性腫瘍の成長、および腫瘍の存在の結果としての被検体への損傷を停止させることができる。
【０１１７】
「被検体」という用語は、これらに限定されないが、霊長類（たとえば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスをはじめとする動物を言う。「被検体」および「患者」という用語は、本明細書において、たとえば、哺乳動物被検体、たとえばヒト被検体に関連しては交換可能に用いられる。
【０１１８】
「治療する」、「治療している」および「治療」という用語は、障害、疾患、もしくは状態、またはこの障害、疾患、もしくは状態と関連する１以上の症状を軽減または無効にするか、あるいは障害、疾患、もしくは状態自体の原因を軽減または根絶することを包含することを意味する。
【０１１９】
「治療上有効な量」という用語は、投与した場合に、治療される障害、疾患、または状態の１以上の症状の発現を防止するか、またはある程度軽減するために十分な化合物の量を言う。「治療上有効な量」という用語もまた、研究者、獣医、医師、もしくは臨床医によって研究される細胞、組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的反応を引き起こすために十分な化合物の量を言う。
【０１２０】
「医薬的に許容される担体」、「医薬的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」または「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、医薬的に許容される物質、組成物、またはビヒクル、たとえば液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料を言う。各成分は、医薬製剤の他の成分と適合性であるという意味で、「医薬的に許容され」なければならない。これはまた、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症がなく、妥当な損益比に相応して、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触して使用するのにも適していなければならない。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005;およびHandbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004)参照。
【０１２１】
「医薬組成物」という用語は、本明細書において開示される化合物と他の化学成分、たとえば希釈剤または担体との混合物を言う。医薬組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。当該分野においては、これらに限定されないが、経口、注射、エアロゾル、非経口、および局所投与をはじめとする、化合物を投与する技術が多数存在する。医薬組成物は、化合物を、無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることによっても得ることができる。
【０１２２】
シクロオキシゲナーゼ
シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は、プロスタグランジン、プロスタサイクリンおよびトロンボキサンをはじめとする、プロスタノイドと呼ばれる重要な生物学的メディエータの形成に関与する酵素である。ＣＯＸは、ω−６必須脂肪酸であるアラキドン酸を、シリーズ２プロスタノイドの前駆体であるプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）に変換する。この酵素は、２つの活性部位：ペルオキシダーゼ活性を有し、ＰＧＧ２のＰＧＨ２への還元に関与するヘムと、アラキドン酸がヒドロペルオキシエンドペルオキシドプロスタグランジンＧ２（ＰＧＧ２）に変換されるシクロオキシゲナーゼ部位とを含む。反応は、ペルオキシダーゼ活性部位により生じたチロシンラジカルによってアラキドン酸から水素原子が引き抜かれることによって進行し、次いで２つの酸素分子がアラキドン酸ラジカルと反応して、ＰＧＧ２を得る。
【０１２３】
ＣＯＸ−１は、他の部位の中でも特に胃粘膜および腎臓におけるプロスタグランジンの生合成に関与する構成酵素である。ＣＯＸ−２は、炎症細胞におけるプロスタグランジンの生合成に関与する誘導的遺伝子によって産生される酵素である。炎症は、ＣＯＸ−２を誘発し、プロスタノイド（プロスタグランジンＥ２）の放出をもたらし、このプロスタノイドは、末梢侵害受容器末端を過敏にし、限局痛過敏性、炎症および浮腫を生じさせる。
【０１２４】
歴史的に、医師は、アスピリンおよびイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤレジメンを用いて炎症関連性障害を治療してきた。しかし、残念なことに、一部のＮＳＡＩＤは、ＮＳＡＩＤ療法の一貫した長期レジメンを受けている患者において、胃腸（ＧＩ）出血または潰瘍を引き起こすことが知られている。Ｈｅｎｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９１，３３７，７３０。プロスタグランジン合成経路の第１段階としてアラキドン酸の変換に関与する２つのシクロオキシゲナーゼがシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）であるという発見によって、一般的ＮＳＡＩＤの望ましくない副作用の軽減が可能になった。
【０１２５】
多くの一般的なＮＳＡＩＤは、現在、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２両方の阻害剤であることが知られている。したがって、十分に高いレベルで投与された場合、これらのＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ−２活性の炎症効果を軽減するだけでなく、ＣＯＸ−１の有益な胃保守活性を阻害する。アラキドン酸代謝分野の研究の結果、ＣＯＸ−１を阻害するよりも高い程度までＣＯＸ−２酵素を選択的に阻害する化合物が見いだされた。これらのＣＯＸ−２選択的阻害剤は、ＣＯＸ−１の阻害と関連する有害な副作用を回避しながら、炎症を防止または軽減できることを包含する利点を提供すると考えられる。したがって、ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、治療、特に疼痛および炎症制御などのための維持投与を必要とする治療における使用に非常に有用であることが示されている。
【０１２６】
本明細書において記載するように、「シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤」および「Ｃｏｘ−２阻害剤」という用語は、本明細書においては交換可能に使用でき、シクロオキシゲナーゼ−１酵素（ＣＯＸ−１）阻害の程度に関係なくシクロオキシゲナーゼ−２酵素（ＣＯＸ−２）を阻害する化合物を意味し、これらの化合物の医薬的に許容されるラセミ化合物、エナンチオマー、互変異性体、塩、エステルおよびプロドラッグを包含する。したがって、本開示では、化合物はＣＯＸ−２阻害剤であると考えられるが、この化合物はＣＯＸ−１を阻害するのと同程度、またはそれに満たない程度でＣＯＸ−２を阻害する。本明細書におけるＣＯＸ−２阻害剤は、したがって、多くの伝統的な非選択的ＮＳＡＩＤを包含する。
【０１２７】
ＣＯＸ−２選択的阻害剤
本開示の実施形態の有用なＣＯＸ−２阻害剤は、ＣＯＸ−１を阻害するよりも高い程度までＣＯＸ−２を選択的または優先的に阻害する薬剤および化合物である。このような薬剤および化合物は、本発明では「ＣＯＸ−２選択的阻害剤」と称する。
【０１２８】
実際には、ＣＯＸ−２選択的阻害剤の選択性についての試験において、観察される選択性は、試験が実施される条件および試験される化合物によって変化する。たとえば、ＣＯＸ−２阻害剤の選択性は、ＣＯＸ−１の阻害のインビトロまたはインビボＩＣ５０値を、対応するＣＯＸ−２の阻害のＩＣ５０値で割った比（ＣＯＸ−１  ＩＣ５０／ＣＯＸ−２  ＩＣ５０）として測定できる。本明細書におけるＣＯＸ−２選択的阻害剤は、したがって、ＣＯＸ−１  ＩＣ５０／ＣＯＸ−２  ＩＣ５０が１より大きい任意の阻害剤である。様々な実施形態において、この比は約２を越えるか、約５を越えるか、約１０を越えるか、約５０を越えるか、または約１００を越える。
【０１２９】
一実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物であって、ＣＯＸ−１阻害よりもＣＯＸ−２阻害を選択する割合が約１を超える組成物を提供する。もう一つ別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物であって、ＣＯＸ−１阻害よりもＣＯＸ−２阻害を選択する割合が約２を越える組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物であって、ＣＯＸ−１阻害よりもＣＯＸ−２阻害を選択する割合が約５を越える組成物を提供する。もう一つ別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物であって、ＣＯＸ−１阻害よりもＣＯＸ−２阻害を選択する割合が約７．８を越える組成物を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物であって、ＣＯＸ−１阻害よりもＣＯＸ−２阻害を選択する割合が約１０を越える組成物を提供する。もう一つ別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物であって、ＣＯＸ−１阻害よりもＣＯＸ−２阻害を選択する割合が約２０を越える組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物であって、ＣＯＸ−１阻害よりもＣＯＸ−２阻害を選択する割合が約５０を越える組成物を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物であって、ＣＯＸ−１阻害よりもＣＯＸ−２阻害を選択する割合が約１００を越える組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物であって、１−２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールである組成物を提供する。もう一つ別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物であって、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物であって、１−２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブであり、ＣＯＸ−１阻害よりもＣＯＸ−２阻害を選択する割合が、約１、約２、約５、約７．８、約１０、約２０、約５０、および約１００を越える組成物を提供する。
【０１３０】
一実施形態において、本発明は、腫瘍および／または腫瘍関連障害の治療法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを投与することを含み、ＣＯＸ−１阻害よりもＣＯＸ−２阻害を選択する割合が約１を越える方法を提供する。一実施形態において、本発明は、腫瘍および／または腫瘍関連障害の治療法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを投与することを含み、ＣＯＸ−１阻害よりもＣＯＸ−２阻害を選択する割合が約２を越える方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、腫瘍および／または腫瘍関連障害を治療する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを投与することを含み、ＣＯＸ−１阻害よりもＣＯＸ−２阻害を選択する割合が約５を越える方法を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、腫瘍および／または腫瘍関連障害の治療法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを投与することを含み、ＣＯＸ−１阻害よりもＣＯＸ−２阻害を選択する割合が約１０を越える方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、腫瘍および／または腫瘍関連障害の治療法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを投与することを含み、ＣＯＸ−１阻害よりもＣＯＸ−２阻害を選択する割合が約２０、約５０、および約１００を越える方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、腫瘍および／または腫瘍関連障害の治療法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを投与することを含み、１−２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブであり、ＣＯＸ−１阻害よりもＣＯＸ−２阻害を選択する割合が、約１、約２、約５、約７．８、約１０、約２０、約５０、および約１００を越える方法を提供する。
【０１３１】
本明細書において用いる場合、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤に関する「ＩＣ５０」という用語は、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２の活性の５０％阻害を生じるために必要な化合物の濃度を指す。一実施形態において、本開示において有用な１，２−ジフェニルピロール誘導体は、約３μＭ未満のＣＯＸ−２  ＩＣ５０を有し得る。もう一つ別の実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体は、約２．８μＭ未満のＣＯＸ−２  ＩＣ５０を有する。さらに別の実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体は、約２μＭ未満のＣＯＸ−２  ＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態において、本開示において有用な１，２−ジフェニルピロール誘導体は、約１μＭ未満、約０．５μＭ未満、または約０．２μＭ未満のＣＯＸ−２  ＩＣ５０を有し得る。本開示において有用な１，２−ジフェニルピロール誘導体は、約１μＭ超、たとえば、約２０μＭ超のＣＯＸ−１  ＩＣ５０を有し得る。一実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物であって、ＩＣ５０が約１μＭ未満である組成物を提供する。もう一つ別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物であって、ＩＣ５０が約０．５μＭ未満である組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物であって、ＩＣ５０が約０．２μＭ未満である組成物を提供する。一実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体は、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールである。もう一つ別の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブである。さらなる実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体は、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブであり、ＩＣ５０は、約３μＭ、約２．８μＭ、約２μＭ、約１μＭ、約０．５μＭ、および約０．２μＭ未満である。
【０１３２】
ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２についてより高い選択性を示すＣＯＸ−２阻害剤は、一般的なＮＳＡＩＤ誘発性副作用の発生率を減少させる能力を示すことができる。一実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物であって、ＮＳＡＩＤ誘発性副作用が実質的に減少する組成物を提供する。たとえば、ＮＳＡＩＤ誘発性副作用としては、これらに限定されないが、吐き気、嘔吐、下痢、便秘、食欲減退、発疹、めまい、頭痛、眠気、体液鬱滞、浮腫、腎不全、肝不全、潰瘍および手術後の長引く出血が挙げられる。もう一つ別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブであり、ＮＳＡＩＤ誘発性副作用が実質的に減少する組成物を提供する。
【０１３３】
ＣＯＸ−２選択的阻害剤を、そのプロドラッグの形態で使用できる。本明細書において記載するように、「ＣＯＸ−２プロドラッグ」は、被検体の体内の代謝または簡単な化学プロセスによって、活性なＣＯＸ−２選択的阻害剤に変換できる化合物である。ＣＯＸ−２選択的阻害剤のプロドラッグの一例は、たとえば塩の形態のパレコキシブ、たとえばパレコキシブナトリウムであり、これは、三環系ＣＯＸ−２選択的阻害剤バルデコキシブの治療上有効なプロドラッグである。
【０１３４】
ＣＯＸ−２の過剰発現および癌
ＣＯＸ−２の過剰発現ならびにプロスタグランジン合成経路の上流および下流酵素が、多数の癌型およびいくつかの前癌病変部で実証されている。オートクリンまたはパラクリン経路を介するプロスタグランジンがそれらの受容体と直接相互作用して、細胞生存を向上させるか、または血管形成を刺激することが、ＣＯＸ酵素の向発癌機能の根底にある分子機構として、提案されている。この点において、前臨床試験は、ＣＯＸ−２が数種の肺癌の分子病態に関与し得ることを示唆する。ほとんどの研究は、その非小細胞肺癌における関与を指摘している。高レベルのＣＯＸ−２を発現する非小細胞肺癌患者の生存は、著しく減少する。選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるセレコキシブを用いたヒトの治療は、非小細胞肺癌患者における化学療法の抗腫瘍効果を増大させる。
研究により、シクロオキシゲナーゼによって合成されるプロスタグランジンが、癌の開始および促進に関与することが示される。異常なＣＯＸ−２発現が、結腸直腸癌および腺腫において報告され、乳癌をはじめとする様々なヒト癌において検出されている。さらに、ＣＯＸ−２は、結腸、乳房、肺、前立腺、食道、膵臓、腸、頸部、卵巣、膀胱ならびに頭部および首の腫瘍性病変において過剰発現される（下記表１参照）。
【表１】
2010533205.tif 000005
【０１３５】
ネズミ乳腺におけるＣＯＸ−２過剰発現は、腫瘍形成を引き起こすために十分である。いくつかのインビトロモデルおよび動物モデルにおいて、ＣＯＸ−２阻害剤は、腫瘍成長および転移を阻害した。
【０１３６】
癌自体に加えて、ＣＯＸ−２は、過形成および腫瘍性病変内および隣接する新生血管においても発現され、このことは、ＣＯＸ−２が血管形成に関与することを示す。マウスおよびラットのいずれにおいても、ＣＯＸ−２阻害剤は、ｂＦＧＦ誘発性新血管形成を著しく阻害した。化学予防薬、抗血管新生および化学治療薬としてのＣＯＸ−２阻害剤の有用性は、文献に記載されている。Koki et al., Exp. Opin., Invest. Drugs, 1999, 8 (10) 1623-38。
【０１３７】
ＣＯＸ−２は、腫瘍関連血管形成のいくつかの実施形態を調節することが示されている。血管形成は、興味深い治療目標である。その理由は、これが特定の順序で起こる多工程プロセスであり、したがって薬物作用のいくつかの可能な標的を提供するからである。血管形成は、腫瘍転移の２つの段階において重要である。血管形成刺激が重要である第１の段階は、腫瘍の血管新生においてであり、これによって、腫瘍細胞が血流中に入り、全身に循環することが可能になる。腫瘍細胞が最初の部位を離れて、第２の転移部位に定着した後、血管形成が起こり、その後、新しい腫瘍が成長でき、拡大できる。したがって、血管形成の防止は、腫瘍転移の防止につながり、場合によっては最初の部位での腫瘍性成長を含む。これらの工程のいくつかを妨害する薬剤の例としては、新しい血管を形成する細胞の成長を防止するアンギオスタチン、エンドスタチン、インターフェロンアルファおよびＣＯＸ−２選択的阻害剤、ならびにこれらの標的のいくつかを同時に妨害するタンパク質系化合物が挙げられる。
【０１３８】
さらに、いくつかの研究は、ＣＯＸ−２発現が、大きな腫瘍サイズ、腋窩リンパ節転移陽性、およびＨＥＲ２−陽性腫瘍状態をはじめとする進行性乳癌のパラメータと関連することを示唆している。マウスおよびラットにおける乳腺腫瘍の研究により、中ないし高ＣＯＸ−２発現が、非特異的および特異的ＣＯＸ−２阻害剤での治療に対して感受性である乳腺腫瘍の発生に関連することが示されている。さらなる研究により、増加した量のプロスタグランジンおよびＣＯＸ−２が、子宮頸部形成異常および癌を包含する広範囲の前癌状態の組織および悪性腫瘍において共通して見いだされることが示されている。高いプロスタグランジンおよびＣＯＸ−２レベルは、アポトーシスの阻害および血管形成の刺激によって、発癌に実質的に貢献する。Tsujii and DuBois, Cell, 1995, 83, 493-501。
【０１３９】
さらに、ＣＯＸ−２はまた、前立腺癌において、特に高悪性度の前立腺上皮内腫瘍および癌の上皮細胞において高度に発現される。ヒト前立腺癌細胞株を、選択的ＣＯＸ−２阻害剤を用いて治療すると、インビトロおよびインビボの双方でアポトーシスが誘発されることが示された。インビボ結果はまた、ＣＯＸ−２阻害剤が、腫瘍微小血管密度および血管形成を減少させることも示す。ＣＯＸ−２阻害剤は、強力な血管新生因子、血管内皮成長因子の低酸素状態のアップレギュレーションを防止できる。
【０１４０】
ＣＯＸ−２の過剰発現は、いくつかの前癌状態組織および悪性組織において立証されている。Subbaramaiah et al., Trends Pharmacol. Sci, 2003, 24, 96-102。特定の理論に限定されることを望まないが、発現における増加は、ＰＫＣシグナリングの刺激の産物であると考えられ、このシグナリングは、ＭＡＰＫの活性を刺激し、核因子によってＣＯＸ−２の転写を向上させる。さらに、ＲＮＡ結合タンパク質ＨｕＲの増大した結合による癌細胞でのＣＯＸ−２ｍＲＮＡ転写物の増大した安定性、ならびに細胞外シグナル関連キナーゼ１および２（ＥＲＫ１および２）ならびにｐ３８の活性化は、ＣＯＸ−２の増大した発現に寄与すると考えられる。
【０１４１】
これらの結果は、ＣＯＸ−２阻害剤が前立腺癌において有効な化学予防薬および治療薬として機能し得ることを示す。
【０１４２】
ＣＯＸ−２選択的阻害剤
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の使用は、数種の癌の予防および治療に関連することが最近判明した。Thun et al., J. National Cancer Inst, 2002, 94 (4), 252-66。ＣＯＸ−２阻害剤は、癌を治療するため、および腫瘍を治療するために利用されてきた。たとえば、ＣＯＸ−２選択的阻害剤であるセレコキシブは、ラットにおいて、線維芽細胞成長因子誘発性角膜血管形成の強力な阻害を発揮した。Masferrer et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Research, 1999, 40, 396。他のＣＯＸ−２阻害剤が、癌、腫瘍および新生組織形成の治療について記載されている。フランス特許第２７７１００５号明細書は、癌および他の疾患を治療するために使用されるＣＯＸ−２阻害剤およびＮ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）拮抗物質を含んだ組成物を記載している。さらに、国際公開番号ＷＯ９９／１８９６０は、結腸直腸癌および乳癌を治療するために使用できるＣＯＸ−２阻害剤を含んだ組み合わせを記載している。さらに、国際公開番号ＷＯ９７／３６４９７は、癌治療において有用なＣＯＸ−２阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤を含む組み合わせを記載している。
【０１４３】
１，２−ジフェニルピロール誘導体
１，２−ジフェニルピロール誘導体および医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、鎮痛性および消炎性を有することが知られている。さらに、これらは、ＣＯＸ−２選択的阻害剤として作用することが証明されており、したがって、ＣＯＸ−２および／または炎症サイトカインが関与する疾患の予防および治療に有効である。加えて、１，２−ジフェニルピロール誘導体は、骨吸収に関与するか、または骨吸収の結果起こる疾患、たとえば骨粗鬆症、関節リウマチおよび骨関節炎を治療することが示されている。
【０１４４】
これらの種類の鎮痛剤、抗炎症剤および／または解熱剤は、炎症性疾患、たとえば疼痛、発熱、および浮腫だけでなく、慢性炎症性疾患、たとえば慢性関節リウマチおよび骨関節炎、アレルギー性炎症疾患、喘息、敗血症、乾癬、様々な自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡、若年発症糖尿病、自己免疫腸疾患（たとえば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ウイルス感染、および糸球体腎炎に対しても効果を示す。
【０１４５】
本明細書に記載の１，２−ジフェニルピロール誘導体は、次式：
【化３】
2010533205.tif 000006
（式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアミノ基であり；
Ｒ２は、置換されていないか、または置換基αおよび置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているフェニル基であり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、または１〜６個の炭素原子を有し、置換されていないか、もしくはヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているアルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子；１〜６個の炭素原子を有し、置換されていないか、またはヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されているアルキル基；３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、アリール基；またはアルアルキル基であり；炭素環中に６〜１４個の環炭素原子を有する前記アリール基は、置換されていないか、または置換基αおよび置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され；
前記アルアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、前記定義の少なくとも１つのアリール基によって置換され；
前記置換基αは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択され；
前記置換基βは、１〜６個の炭素原子を有し、置換されていないか、またはヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されたアルキル基；１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基；メルカプト基；１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルチオ基；１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基；３〜８個の炭素原子を有するｃｙｃｌｏａｌｋｌｏｘｙ基；１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ基；ならびに１〜６個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基；または医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される）を有する。
【０１４６】
一実施形態において、本発明は、次式：
【化４】
2010533205.tif 000007
（式中、Ｒが、水素原子、ハロゲン原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｒ１が、メチル基またはアミノ基であり；
Ｒ２が、非置換フェニル基、またはハロゲン原子；１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基；１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキル基；１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基；および１〜４個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているフェニル基であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基、または１〜４個の炭素原子を有し、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている置換アルキル基であり；
Ｒ４が水素原子；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜  個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている置換アルキル基；３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基；６〜１０個の環炭素原子を有し、置換されていないか、またはハロゲン原子；１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基；１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、および１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されるアルキル基；ならびに３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているアリール基；アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の前記アリール基を含むアルアルキル基であるか；あるいは医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである）を有する１，２−ジフェニルピロール誘導体を提供する。
【０１４７】
一実施形態において、本発明は、
Ｒが水素原子であり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２が、非置換フェニル基、またはハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されるフェニル基であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基または１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換された置換アルキル基；３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基；６〜１０個の環炭素原子を有し、置換されていないか、またはヒドロキシ基；ハロゲン原子；１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、置換されていないか、または少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されたアルキル基；および３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているアリール基；ならびにアルキル部分に１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の前記アリール基を含むアルアルキル基であるか；あるいは医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、１，２−ジフェニルピロール誘導体を提供する。
【０１４８】
一実施形態において、Ｒは水素原子である。別の実施形態において、Ｒはフッ素原子である。さらなる実施形態において、Ｒは塩素原子である。さらに別の実施形態において、Ｒはメチル基である。
【０１４９】
一実施形態において、Ｒ１はメチル基である。別の実施形態において、Ｒ１はアミノ基である。
【０１５０】
一実施形態において、Ｒ２はフェニル基である。
【０１５１】
一実施形態において、Ｒ３は水素原子である。別の実施形態において、Ｒ３はハロゲン原子である。
【０１５２】
一実施形態において、Ｒ４は水素原子である。
【０１５３】
「アリール」という用語は、１以上の芳香族環中に６〜１４個の炭素原子を有する炭素環式芳香族炭化水素基または３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基と縮合した基を指し、そしてこの基は、置換されていないか、またはヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、アルカノイルオキシ基、メルカプト基、アルカノイルチオ基（ａｌｋｎｏｙｌｔｈｉｏ）、低級アルキルスルフィニル基、ｃｙｃｌｏａｌｋｌｏｘｙ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有する低級アルキル基、低級ハロアルコキシ基、および低級アルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体は、米国特許第６，８８７，８９３号（その全体が本明細書において参考として援用される）に開示される表２の化合物２−１〜２−２１３からなる群から選択される。
【０１５５】
一実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体は、４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；４−メチル−２−（４−メチルチオフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（３，４−ジメチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；４−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；１−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−メチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロール；および１−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）ピロールからなる群から選択される。別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールである方法を提供する。
【０１５６】
別の実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールである。
【０１５７】
本明細書において記載される１，２−ジフェニルピロール誘導体の合成法は、米国再発行特許第３９，４２０号（その全体が本明細書において参考として援用される）の実施例部分に記載されている。
【化５】
2010533205.tif 000008
２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロール
【０１５８】
２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールには、４−［２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イルベンゼンスルホンアミド、４−［２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、ＴＧ０１、ＣＳ−７０６およびアプリコキシブをはじめとする別の化学名がある。これは、分子式Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ、分子量３５６．４を有し、ＣＡＳ登録番号は１９７９０４−８４−０である。
受容体チロシンキナーゼ
【０１５９】
タンパク質チロシンキナーゼは、ＡＴＰまたはＧＴＰからタンパク質基質上に位置するチロシン残基へのホスフェート基の移動を触媒する酵素の１種である。タンパク質チロシンキナーゼは、正常な細胞の成長に明らかに関与する。成長因子受容体タンパク質の多くはチロシンキナーゼとして機能し、これらがシグナリングをおこなうのは、このプロセスによる。成長因子のこれらの受容体との相互作用は、細胞の成長の正常な調節において必要な事象である。しかし、ある条件下で、突然変異または過剰発現のいずれかの結果として、これらの受容体は調節が解除されるようになる可能性があり、その結果、未調節の細胞増殖となり、これは腫瘍成長をもたらし、最終的には癌として知られる疾患になり得る。Ｗｉｌｋｓ，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９３，６０，４３。同定され、本明細書で提示する組み合わせの標的である成長因子受容体キナーゼおよびこれらの癌原遺伝子には、上皮成長因子受容体キナーゼ（ＥＧＦＲキナーゼ、ｅｒｂＢ癌遺伝子のタンパク質産物）、およびｅｒｂＢ−２（ｎｅｕまたはＨＥＲ２とも称する）癌遺伝子によって産生される産物がある。リン酸化事象は、細胞分裂が起こるために必要なシグナルであり、過剰発現されたか、または突然変異したキナーゼは癌と関連するので、この事象の阻害剤であるタンパク質チロシン阻害剤は、癌および未制御または異常な細胞の成長により特徴づけられる他の疾患の治療に関して治療的価値を有する。たとえば、ｅｒｂＢ−２癌遺伝子の受容体キナーゼ産物の過剰発現は、ヒト乳癌および卵巣癌と関連する。Ｓｌａｍｏｎ  ｅｔ．  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９，２４４，７０７。ＥＧＦＲキナーゼの調節解除は、類表皮腫瘍および他の主要組織に関与する腫瘍と関連する。調節解除された受容体キナーゼが癌の発病において果たす役割の重要性のために、多くの最近の研究は、有効な抗癌治療薬として特異的ＰＴＫ阻害剤の開発に取り組んできた。
【０１６０】
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜におよび、成長因子の細胞外結合ドメイン、たとえば上皮成長因子（ＥＧＦ）、膜貫通ドメイン、およびキナーゼとしてタンパク質中の特異的チロシンキナーゼ残基をリン酸化する機能を果たし、したがって細胞増殖に影響を及ぼす細胞内部分を有する。ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーは４つの構成要素、すなわちＥＧＦＲ（ＨＥＲ１、ｅｒｂＢ１）；ＨＥＲ２（ｃ−ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ２、ｎｅｕ）；ＨＥＲ３（ｅｒｂＢ３）；およびＨＥＲ４（ｅｒｂＢ４）を有する。ＥｒｂＢ受容体は、一般的に、２つの経路によってシグナルを伝達する。このようなキナーゼは、一般的なヒト癌、たとえば乳癌、結腸、直腸または胃の胃腸癌、白血病、および卵巣、気管支もしくは膵臓癌において頻繁に、そして異常に発現されることが知られている。すでに議論されているように、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、多くのヒト癌、たとえば脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、頭部および頸部腫瘍、食道腫瘍、婦人科および甲状腺腫瘍において、突然変異および／または過剰発現される。
【０１６１】
上皮成長因子受容体
細胞の成長の制御は、可溶性成長因子および細胞膜受容体の相互作用によって調節される。上皮細胞の細胞分裂刺激の第一工程は、上皮成長因子（ＥＧＦ）の、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）として知られる膜糖タンパク質への特異的結合である。ＥＧＦＲは、１１８６個のアミノ酸から構成され、これらのアミノ酸は、６２１残基の細胞外部分と、２３残基の単一疎水性膜貫通セグメントによって結合した５４２残基の細胞質部分とに分けられる。Ullrich et al., Nature, 1986, vol. 309, 418-25。ＥＧＦＲの外側部分を４つのドメインに細分割できる。最近、ドメインＩＩＩ（２つのシステインドメインが隣接した残基３３３〜４６０）は、受容体のＥＧＦＲ結合部位を含む可能性が高いことが実証された。Lax et al., Mol. And Cell Biol., 1988, vol. 8, 1831-34。ＥＧＦのドメインＩＩＩとの結合は、多面的反応の開始をもたらし、ＤＮＡ合成および細胞増殖をもたらす。
【０１６２】
ＥＧＦＲは、様々な種類のヒト腫瘍細胞においても見いだされ、これらの細胞は、ＥＧＦＲを過剰発現する。たとえば、膀胱腫瘍の癌性細胞は、ＥＧＦ受容体の比較的大きな集団を有することが判明している。Neal et al., Lancet, 1985, vol. 1, 366-67。乳癌細胞は、ＥＧＦＲ密度と腫瘍サイズとの間に正相関を示し、分化の程度と逆相関を示す。Sainsbury et al., Lancet, 1985, vol. 1, 364-66。異なるレベルのＥＧＦＲを有する無胸腺マウス中に移植された一連のヒト外陰類表皮癌腫（Ａ４３１）クローン変異体の腫瘍原性は、ＥＧＦ受容体の発現レベルと直接相関することが判明した。Santon et al., Cancer Res., 1986, vol. 46, 4700-01。したがって、ＥＧＦＲの過剰発現は、癌細胞の起源または腫瘍発生に関与することが提案されている。
【０１６３】
ＥＧＦＲおよびＣＯＸ経路
ＥＧＦＲ経路とＣＯＸ経路との間の関係は、今までのところ、まだ完全には解明されていない。しかし、ＣＯＸ−２の誘導の結果、増大したレベルのプロスタグランジンが産生され、これは次に、オートクリンおよび／またはパラクリン的な方法で、血管形成、細胞増殖および細胞分化を刺激すると考えられている。前述のように、ＮＳＡＩＤはこのプロセスを阻害する。プロスタグランジンは、細胞分化および増殖とともに、血管形成を促進する。これらはまた、ＥＧＦＲによってシグナリングを活性化する。ＥＧＦＲ活性化は、受容体のチロシンキナーゼドメインによるチロシン残基上のリン酸化をもたらし、分子Ｇｒｂ−２、ＳＯＳ、低分子量Ｇタンパク質Ｒａｆを含むシグナリング経路を開始する。Ｒａｆは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）および核内転写因子群（ｃ−ｍｙｃ、ｃ−ｆｏｓ、ｃ−ｊｕｎ）を活性化する（図２参照）。これらの因子は、細胞増殖および分化の調節に関与する遺伝子の転写を開始する。さらに、これらの因子は、ＣＯＸ−２の転写を誘発する。これらの効果は、もとのＥＧＦＲ媒介シグナルを著しく増幅し、腫瘍促進効果をもたらすことができる。両シグナリング経路を阻害することにより、顕著な抗腫瘍効果をもたらすことができる。
【０１６４】
研究により、ＥＧＦＲは腸上皮細胞においてＣＯＸ−２を誘発し、抗ＨＥＲ２抗体は結腸直腸癌細胞におけるＣＯＸ−２発現を阻害できることが裏付けられた。加えて、結腸癌細胞におけるＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２の過剰発現は、ＥＧＦＲ発現を増大させることが証明されている。したがって、ＣＯＸおよびＥＧＦＲレベルは、結腸癌発生中の正のフィードバックサイクルに関与するように思われる。無調節ＥＧＦシグナリングが結腸発癌を促進する正確なメカニズムは明らかに理解されていないが、様々な細胞型におけるＥＧＦＲ活性化の結果、細胞増殖の刺激ならびに細胞運動性および／または細胞外マトリックスへの接着の変更が起こることが考えられている。研究により、ＣＯＸは、腫瘍関連血管形成を促進することによって、腫瘍成長に正の影響を及ぼし得ることが示唆されている。
【０１６５】
腺腫性ポリープにおけるＣＯＸ−２の活性化および過剰発現は、ＥＧＦＲの活性化によるものであることが、最近、提案されている。そのリガンドの１つである、アンフィレギュリン（ＡＲ）によるＥＧＦＲ刺激は、極性化結腸上皮細胞において、ＣＯＸ−２の核ターゲティング、プロスタグランジンの放出およびその後の有糸分裂誘発を誘発する。ＣＯＸ−２阻害剤は、この一連の事象を防止することが証明されている。
【０１６６】
ＥＧＦＲ阻害剤
したがって、受容体チロシンキナーゼの阻害剤が、哺乳動物癌細胞成長の選択的阻害剤として有用であることが認識されている。たとえば、チロシンキナーゼ阻害剤であるエルブスタチンは、ＥＧＦＲを発現する移植ヒト乳癌を有する無胸腺ヌードマウスにおける成長を選択的に弱めるが、ＥＧＦＲを発現しない他の癌腫の成長に対しては影響を及ぼさない。
【０１６７】
様々な他の化合物、たとえばスチレン誘導体も、チロシンキナーゼ阻害剤特性を有することが証明されている。他のものは、あるキナゾリン誘導体が、これらのチロシン阻害特性に由来する抗癌特性を有することを開示している。
【０１６８】
本明細書において記載するように、「ＥＧＦＲ阻害剤」は、上皮成長因子受容体のキナーゼドメインを阻害する分子である。ＥＧＦＲ阻害剤である化合物は、当業者によって、ＥＧＦＲによって触媒されるペプチド基質のチロシン残基のリン酸化阻害を測定する標準的薬理試験手順などの方法を用いて容易に同定できる。簡単に言うと、ペプチド基質（ＲＲ−ＳＲＣ）は配列ａｒｇ−ａｒｇ−ｌｅｕ−ｉｌｅ−ｇｌｕ−ａｓｐ−ａｌａ−ｇｌｕ−ｔｙｒ−ａｌａ−ａｌａ−ａｒｇ−ｇｌｙを有する。酵素は、Ａ４３１細胞の膜抽出物として得られる（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．）。Ａ４３１細胞を、Ｔ１７５フラスコ中で８０％の培養密度まで成長させる。Ｃａ２＋を含まないリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で細胞を２回洗浄する。フラスコを、１．５時間、２０ｍｌのＰＢＳ（１．０ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含む）中、室温で回転させ、６００ｇで１０分間遠心分離する。細胞を、氷上Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー中（１０ストローク）で、１ｍｌ／５ｘ１０６細胞の冷溶解緩衝液｛１０ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．６、１０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、１０ｍｇ／ｍｌのアプロチニン、１０ｍｇ／ｍｌのロイペプチン、０．１ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム｝中に溶解させる。溶解物を６００ｇで１０分間遠心分離し、まず細胞デブリスを除去し、上清を１００，０００ｇで３０分間、４℃でさらに遠心分離する。膜ペレットを、１．５ｍｌのＨＮＧ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、１２５ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール）中に懸濁させる。膜抽出物をアリコートに分け、液体窒素中で直ちに凍結させ、−７０℃で貯蔵する。
【０１６９】
評価される組成物を、１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍｇ／ｍｌのストック溶液に調製する。ストック溶液を、緩衝液（３０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．４）を用いて５００ｍＭまで希釈し、次いで連続希釈して、所望の濃度にする。Ａ４３１膜抽出物（１０ｍｇ／ｍｌ）のアリコートを３０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中で希釈して、５０μｇ／ｍｌのタンパク質濃度を得る。４μｌの酵素調製物に、ＥＧＦ（１２μｇ／ｍｌで１μｌ）を添加し、氷上で１０分間インキュベートし、続いて４μｌの試験化合物または緩衝液を添加する。この混合物を氷上で３０分間インキュベートする。これに、分析緩衝液中で１：１０に希釈した３３Ｐ−ＡＴＰ（１０ｍＣｉ／ｍｌ）を０．５ｍＭの濃度の基質ペプチド（対照反応は試験化合物を含まない）とともに添加し、反応を３０分間３０℃で進行させる。１０％のＴＣＡを用いて反応を停止させ、氷上で少なくとも１０分間放置し、その後、管をフルスピードで１５分間ミクロ遠心分離する。上清の一部を次いでＰ８１ホスホセルロースディスク上にスポットし、１％酢酸中で２回、次いで水で５分間洗浄し、それぞれの後にシンチレーション計数をおこなう。得られた結果をＩＣ５０として表すことができる。ＩＣ５０は、リン酸化基質の合計量を５０％減少させるために必要な試験化合物の濃度である。試験化合物の阻害（％）は、少なくとも３つの異なる濃度で測定し、用量反応曲線からＩＣ５０値を評価する。阻害（％）を次式：
阻害（％）＝１００−［ＣＰＭ（薬剤）／ＣＰＭ（対照）］×ｌ００
（式中、ＣＰＭ（薬剤）は、１分あたりのカウントの単位で表し、液体シンチレーション計数によって測定される、３０℃、試験化合物の存在下で３０分後に酵素によってＲＲ−ＳＲＣペプチド基質上に組み入れられた放射標識ＡＴＰ（ｇ−３３Ｐ）の量を表す数値である。ＣＰＭ（対照）は、１分あたりのカウントの単位で表され、液体シンチレーション計数によって測定される、３０℃、試験化合物の不在下で３０分後、酵素によってＲＲ−ＳＲＣペプチド基質中に組み入れられた放射標識ＡＴＰ（ｇ−３３Ｐ）の量を表す数値である。）ＣＰＭ値を、酵素反応の不在下でＡＴＰによって得られるバックグラウンドカウントについて補正する。約２００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する化合物を、著しく活性なＥＧＦＲ阻害剤と見なす。
【０１７０】
ＥＧＦＲを癌遺伝子として同定することは、結腸癌についてゲフィチニブおよびセツキシマブをはじめとする、ＥＧＦＲに向けられる抗癌治療薬の開発をもたらした。セツキシマブはモノクローナル抗体阻害剤の一例であり、ゲフィチニブは小分子阻害剤である。
【０１７１】
モノクローナル抗体
モノクローナル抗体は、細胞外リガンド結合ドメインをブロックする。結合部位がブロックされると、シグナル分子はそれ以上そこに結合できず、チロシンキナーゼを活性化することができない。
【０１７２】
セツキシマブは、ネズミ抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体Ｍ２２５の可変領域およびヒトＩｇＧｌ定常領域の融合から生じるキメラモノクローナル抗体である。結果として得られる抗体は、ＥＧＦＲに対する高い親和性および特異性を保持し、免疫原性を減少させる。前臨床試験により、セツキシマブが、様々なＥＧＦＲ発現癌細胞のインビトロでの増殖を有効に阻害し、異種移植片モデルにおける腫瘍成長を阻害することが証明された。同所性膵臓癌モデルにおいて、セツキシマブは、同所移植された膵臓腫瘍の成長を著しく抑制し、この効果は、ゲムシタビンの添加によって向上された。腫瘍試料の組織学的分析により、セツキシマブがアポトーシスを誘発し、腫瘍細胞の増殖を抑制したことが明らかになった。興味深いことに、セツキシマブは、ＥＧＦＲ阻害の直接的標的であるとは考えられない内皮細胞のアポトーシスも誘発した。さらに、腫瘍関連性ＶＥＧＦおよびインターロイキン−８の発現の減少と関連する微小血管密度の減少により特徴づけられる抗血管新生効果が観察された。これらのデータは、直接的抗増殖作用に加えて、抗血管新生活性が、ＥＧＦＲ阻害剤の抗腫瘍効果に対して著しく貢献することを示唆する。
【０１７３】
パニツムマブ（ＡＢＸ−ＥＧＦ）は、ＥＧＦＲに対して特異的な完全ヒトモノクローナル抗体であり、ヒト免疫グロブリン軽鎖および重鎖を産生できるトランスジェニックマウスの免疫化によって産生される。免疫化後、ＥＧＦＲに対する抗体を産生するＢ細胞の特異的クローンを抗体の産生のために選択し、不死化する。
【０１７４】
有効な抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体は、内因性リガンド、主にＥＧＦおよび形質転換成長因子ａと、受容体リガンド結合部位に関して競合する。ＥＧＦＲとの結合は、重要なシグナリング経路をブロックし、ＥＧＦＲを発現する腫瘍の成長を妨害する。現在のところ研究中である抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体としては、ＥＭＤ５５９００およびＩＣＲ６２が挙げられる。
【０１７５】
小分子
他の方法は、小分子を使用して、受容体の細胞質側にあるＥＧＦＲチロシンキナーゼを阻害する。キナーゼ活性がないので、下流アダプタータンパク質の結合の必須条件であるＥＧＦＲは、それ自体を活性化することができない。表面上はこの成長経路に依存する細胞におけるシグナリングカスケードを中断することによって、腫瘍増殖および移動を減少させる。
【０１７６】
ゲフィチニブは現在のところ、以前に化学療法を受けた患者における局所進行性または転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療に適応されるだけである。ゲフィチニブは、他の癌において有効であることが示されていないが、ＥＧＦＲ過剰発現が関与する他の癌の治療において使用される可能性がある。
【０１７７】
エルロチニブ
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンは、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））としても知られ、現在のところ、進行した非小細胞肺癌の治療を助けるため、および進行した転移性膵臓癌の治療においてゲムシタビンと組み合わせて使用される。米国特許第５，７４７，４９８号は、エルロチニブおよび他の化学的に関連した化合物の調製を記載している。さらに、米国特許第６，９００，２２１号は、ＥＧＦＲなどの癌遺伝子および癌原遺伝子タンパク質キナーゼのｅｒｂＢファミリーの阻害剤としてエルロチニブの安定した多形体を使用することを記載している。さらに、この特許は、非小細胞肺癌、小児悪性腫瘍、ヒト・パピローマウイルス（ＨＰＶ）によって引き起こされるか、または促進される頸部腫瘍および他の腫瘍、黒色腫、バレット食道（前悪性症候群）、副腎癌および皮膚癌ならびに自己免疫、腫瘍性皮膚疾患およびアテローム性動脈硬化症の治療法を説明している。
【化６】
2010533205.tif 000009
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン
ゲムシタビン
【化７】
2010533205.tif 000010
【０１７８】
ゲムシタビン
ゲムシタビンは、抗腫瘍活性を示すヌクレオシド類似体である。ゲムシタビンの化学名は、β−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンであり、塩酸塩として投与される。ゲムシタビンの細胞傷害効果は２つの作用に起因する。第１に、ゲムシタビン二リン酸は、ＤＮＡ合成に利用可能なデオキシヌクレオチドの還元を引き起こすリボヌクレオチドリダクターゼを阻害する。第２に、ゲムシタビン三リン酸は、ＤＮＡ中への取り込みに関してｄＣＴＰと競合する。あわせて機能する２つの作用は、成長するＤＮＡ鎖中への高レベルのゲムシタビンヌクレオチド取り込みにつながる。これは、さらなるＤＮＡ合成の阻害および連鎖停止につながる。
【０１７９】
ゲムシタビンは、卵巣癌、乳がん、ＮＳＣＬおよび膵臓癌の治療に適応される。塩酸ゲムシタビンは、１０００ｍｇ／ｍ２の用量を３０分にわたって、週に１回、７週間まで静脈内注入として投与される。これに続いて、１週間休養し、毎週１回注入する３週間の４週にわたるサイクルで次のサイクルを行う。完全な詳細は、その全体が参考として本明細書で援用されるゲムシタビンの処方説明書に記載されている。
【０１８０】
一実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害、ならびに腫瘍性疾患状態を治療および予防するための、本明細書において開示されるＣＯＸ−２選択的阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせを含む組成物を提供する。一実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、小分子化合物または抗体である。
【０１８１】
一実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブ、セツキシマブ、およびエルロチニブから選択される。もう一つ別の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブである。
【０１８２】
もう一つ別の実施形態において、小分子化合物は、ＺＭ−２５４５３０、ＢＩＢＸ−１３８２、リベロマイシンＡ、ゲフィチニブ、ＣＧＰ−５７１４８、ＣＧＰ−５９３２６、４−（ｍ−クロロ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チロホスチン、ＰＫＩ−１６６、ＰＤ１５３０３５、ＥＫＢ−５６９、および４−（フェニルアミノ）キナゾリン、またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される。もう一つ別の実施形態において、小分子は、その全体が参照により本明細書で援用されるＰＣＴ／ＵＳ０４／０２７５７４において開示される化合物から選択される。
【０１８３】
もう一つ別の実施形態において、抗体は、ＥＧＦ受容体抗体、ＭＲ１ｓｃＦｖＰＥ３８ＫＤＥＬ  ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−２１０、ＭＤ−７２０００、ＭＤＸ−２６０、ｗａｙｎｅ抗ＥＧＦＲ  Ｍａｂ、抗ＥＧＦｒ  Ｍａｂ、抗ＥＧＦｒ  ＭＡｂ、Ｇｅｎｅｎ抗ＥＧＦＲ  Ｍａｂ、ＭＡｂ  ＤＣ−１０１、トラスツズマブ、抗ＶＥＧＦモノクローナル、抗ＥＧＦＲ−ＤＭ１  Ａｂ、ＭＡｂ  ４Ｄ５、ＢＡＢ−４４７、ＥＭＤ−５５９００、ＥＭＤ−６２００、−８２６３３、抗ＥＧＦＲ  Ｍａｂ、ＭＡｂ  ４Ｄ５、セツキシマブ、抗ＥＧＦｒ  ＭＡｂ、抗ｆｌｋ−１、ＣＣＸ、ＣＣＺ、抗ｆｌｋ−１、ＡＧ−５１４、ＡＧ−５６８、抗ＥＧＦＲ−ＤＭ１  Ａｂ、ＭＤＸ−４４７、ＴｇＤＣＣ−Ｅ１Ａ、ｏｆ：ミューラー管抑制ホルモン、ＴＮＰ−４７０、テコガランナトリウム、ＣＣ２２５、マツズマブ、パニツムマブ、ＤＷＰ−４０８、およびＲＣ−３９４０ＩＩからなる群から選択される。もう一つ別の実施形態において、その全体が参照により本明細書で援用されるＰＣＴ／ＵＳ０４／０２７５７４において開示される阻害剤からＥＧＦＲ阻害剤が選択される組成物を提供する。
【０１８４】
さらなる実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦ受容体アンチセンス、ＰＩ−８８、オリゴヌクレオチド、ブロメライン分子、アンフィレギュリン、ＥＧＦ融合毒素、ＥＧＦ融合タンパク質、アンフィレギュリンｈｂＥＧＦ−毒素、ｈｂＥＧＦ−毒素、およびＥＧＦ融合タンパク質からなる群から選択される。
【０１８５】
本明細書において用いられる場合、「選択的ＥＧＦＲ阻害効果」とは、１，２−ジフェニルピロール誘導体とエルロチニブとの組み合わせを含む組成物が、他のキナーゼよりもＥＧＦＲに対して選択的阻害を示すことを意味する。いくつかの実施形態において、本発明で開示する組み合わせは、他のチロシンキナーゼ、たとえばｅｒｂＢ２などの他のｅｒｂＢＲに対するよりも、ＥＧＦＲキナーゼに対して選択的阻害を示す。たとえば、一実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とエルロチニブとの組み合わせを含む組成物であって、好適な分析（たとえば、ＫＢ細胞分析から得られるＩＣ５０値と、前記の所与の組成物についてのクローン２４ホスホ−ｅｒｂＢ２細胞から得られるＩＣ５０値とを比較することによる）における相対的ＩＣ５０値から決定されるように、ｅｒｂＢ２に対するよりもＥＧＦＲに対して少なくとも５倍または少なくとも１０倍選択的である組み合わせを含む組成物を提供する。もう一つ別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブであり、組み合わせが、ｅｒｂＢ２に対するよりも、ＥＧＦＲに対して少なくとも５倍または少なくとも１０倍選択的である組成物を提供する。
【０１８６】
本発明で提供される組成物は、エナンチオマー的に純粋、たとえば１つのエナンチオマーもしくは１つのジアステレオマーであってもよいし、または立体異性体混合物、たとえばエナンチオマーの混合物、ラセミ混合物、もしくはジアステレオマー混合物であるか、または活性剤の多形体、たとえばエルロチニブの多形体（これらに限定されないが、多形体Ａ、Ｂ、およびＥを包含する）、ならびにＵＳ２００６０１５４９４１に開示されるようなアモルファス形態もしくは固体アモルファス分散液であってよい。したがって、当業者は、化合物をその（Ｒ）形態で投与することは、インビボでエピマー化を受ける化合物について、この化合物を（Ｓ）形態で投与することに等しいことを認識するであろう。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、またはたとえば、キラルクロマトグラフィー、再結晶、分割、ジアステレオマー塩形成、もしくはジアステレオマー付加物へ誘導化し、続いて分離することを用いたラセミ化合物の分割が挙げられる。
【０１８７】
本明細書において開示される組成物が酸性または塩基性部分を含む場合、医薬的に許容される塩として提供することもできる（Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19；および“Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use,” Stah and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002参照）。
【０１８８】
医薬的に許容される塩の調製に使用される好適な酸としては、これらに限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸が挙げられる。
【０１８９】
医薬的に許容される塩の調製における使用に適した塩基としては、これらに限定されないが、無機塩基、たとえば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウム；および有機塩基、たとえば第１、第２、第３、および第４、脂肪族および芳香族アミン、たとえばＬ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第２アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、およびトロメタミンが挙げられる。
【０１９０】
本明細書において記載される組成物は、１，２−ジフェニルピロール誘導体および／またはＥＧＦＲ阻害剤の機能的誘導体であり、インビボで親化合物に容易に変換できるプロドラッグとして提供することもできる。プロドラッグは、ある状況では、親化合物よりも投与が容易であるので、有用であることが多い。これらは、たとえば経口投与により生物学的に利用可能であり、一方、親化合物は利用可能でない。プロドラッグはまた、親化合物よりも医薬組成物中で向上した溶解性を有し得る。プロドラッグは、酵素過程および代謝加水分解をはじめとする様々なメカニズムによって親薬剤に変換することができる。Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in “Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,” Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; “Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application,” Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; “Design of Prodrugs,” Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in “Transport Processes in Pharmaceutical Systems,” Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507参照。
【０１９１】
使用法
本発明は、腫瘍、腫瘍関連障害、および／または癌を有する被検体を治療する方法であって、この被検体に、治療上有効量の、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよびエルロチニブを含む組み合わせを投与することを含む方法を提供する。
【０１９２】
一実施形態において、本発明は、腫瘍、腫瘍関連障害、および／または癌を有する被検体を治療する方法であって、この被検体に、治療上有効量の１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールである方法を提供する。
【０１９３】
もう一つ別の実施形態において、本発明は、腫瘍、腫瘍関連障害、および／または癌を有する被検体を治療する方法であって、この被検体に、治療上有効量の１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブである方法を提供する。
【０１９４】
さらに別の実施形態において、本発明は、腫瘍、腫瘍関連障害、および／または癌を有する被検体を治療する方法であって、この被検体に、治療上有効量の１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤またはそれぞれの医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む組み合わせ投与することを含む方法を提供する。
【０１９５】
一実施形態において、本発明は、腫瘍、腫瘍関連障害、および／または癌を有する被検体を治療する方法であって、この被検体に、治療上有効量の１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、１，２−ジフェニルピロール誘導体は、４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；４−メチル−２−（４−メチルチオフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（３，４−ジメチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；４−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；１−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−メチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロール；および１−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）ピロールからなる群から選択される方法を提供する。
【０１９６】
さらに別の実施形態において、本発明は、腫瘍、腫瘍関連障害、および／または癌を有する被検体を治療する方法であって、この被検体に、治療上有効量の１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を、いずれかの順序で連続して、または同時に投与する方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、腫瘍、腫瘍関連障害、および／または癌を有する被検体を治療する方法であって、この被検体に、治療上有効量の１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、１，２−ジフェニルピロール誘導体を最初に投与する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、腫瘍、腫瘍関連障害、および／または癌を有する被検体を治療する方法であって、この被検体に、治療上有効量の１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、ＥＧＦＲ阻害剤を最初に投与する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、腫瘍、腫瘍関連障害、および／または癌を有する被検体を治療する方法であって、この被検体に、治療上有効量の１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、この組み合わせを投与することにより、１，２−ジフェニルピロール誘導体またはＥＧＦＲ阻害剤いずれか単独での治療と比較して、被検体の治療が向上される方法を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、腫瘍、腫瘍関連障害、および／または癌を有する被検体を治療する方法であって、この被検体に、治療上有効量の１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、この組み合わせを投与することにより、腫瘍、腫瘍関連障害、および／または癌の治療の副作用が軽減される方法を提供する。
【０１９７】
さらに別の実施形態においては、本発明は、腫瘍、腫瘍関連障害、および／または癌を有する被検体を治療する方法であって、この被検体に、治療上有効量の１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、癌が、口腔癌、前立腺癌、直腸癌、非小細胞肺癌、口唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌、肛門癌、腎臓癌、外陰癌、乳癌、口腔咽頭癌、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、尿道癌、小腸癌、胆管癌、膀胱癌、卵巣癌、咽頭癌、下咽頭癌、胆嚢癌、結腸癌、結腸直腸癌、頭部および頸部癌、副甲状腺癌、陰茎癌、膣癌、甲状腺癌、膵臓癌、食道癌、ホジキンリンパ腫、白血病関連性障害、菌状息肉腫、および骨髄異形成症候群からなる群から選択される方法を提供する。
【０１９８】
別の実施形態においては、本発明は、腫瘍、腫瘍関連障害、および／または癌を有する被検体を治療する方法であって、この被検体に、治療上有効量の１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、癌が、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、ならびに頭部および頸部癌である方法を提供する。
【０１９９】
一実施形態においては、本発明は、腫瘍、腫瘍関連障害、および／または癌を有する被検体を治療する方法であって、この被検体に、治療上有効量の１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、癌が、癌腫、腫瘍、新生物、リンパ腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫、および芽細胞腫である方法を提供する。別の実施形態において、癌腫を有する被検体を治療する方法であって、この被検体に、治療上有効量の１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、癌腫が、癌腫、腺癌、腺様嚢胞癌、腺扁平上皮癌、副腎皮質癌、高分化腺癌、扁平上皮細胞癌腫、漿液性癌、小細胞癌、浸潤性扁平上皮細胞癌腫、大細胞癌、島細胞癌、燕麦細胞癌、扁平上皮癌、未分化癌、いぼ状癌、腎細胞癌、乳頭状漿液性腺癌、メルケル細胞癌、肝細胞癌、軟部組織癌、気管支腺癌腫、毛細管癌、バルトリン腺癌、基底細胞癌、癌肉腫、乳頭腫／癌腫、明細胞癌、類内膜腺癌、中皮、転移性癌、粘膜表皮癌、胆管癌、光線性角化症、嚢胞腺腫、および肝細胞腺腫症からなる群から選択される方法を提供する。さらなる実施形態において、腫瘍は、星細胞腫、悪性中皮腫、卵巣胚細胞腫瘍、テント上原始神経外胚葉腫瘍、ウィルムス腫瘍、下垂体部腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、脳腫瘍、松果体部およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体部腫瘍、ソマトスタチン分泌腫瘍、内胚葉洞腫瘍、カルチノイド、中心大脳星細胞腫、グルカゴノーマ、肝細胞腺腫、インスリノーマ、髄様上皮腫、形質細胞腫、ビポーマ、および褐色細胞腫からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、本発明は、新生物を有する被検体を治療する方法であって、この被検体に、治療上有効量の１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、新生物が、上皮内癌、多発性骨髄腫／形質細胞腫、形質細胞腫、上皮間扁平上皮細胞新生組織形成、子宮内膜過形成、限局性結節型過形成、血管内皮腫、および悪性胸腺腫からなる群から選択される方法を提供する。一実施形態において、リンパ腫は、神経系リンパ腫、ＡＩＤＳ関連性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、およびワルデンストロームマクログロブリン血症からなる群から選択される。別の実施形態において、黒色腫は、末端性黒子性黒色腫、表在拡大型黒色腫、ぶどう膜黒色腫、悪性黒子型黒色腫、黒色腫、眼内黒色腫、腺癌結節型黒色腫、および血管腫からなる群から選択される。
【０２００】
さらなる実施形態において、本発明は、肉腫を有する被検体を治療する方法であって、この被検体に、治療上有効量の１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、肉腫が、腺腫、腺肉腫、間葉性軟骨肉腫、子宮内膜間質肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、肉腫、子宮肉腫、骨肉腫、および偽肉腫からなる群から選択される方法を提供する。一実施形態において、神経膠腫は、神経膠腫、脳幹神経膠腫、ならびに視床下部および視経路神経膠腫からなる群から選択される。別の実施形態において、本発明は、芽細胞腫を有する被検体を治療する方法であって、この被検体に、治療上有効量の１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、芽細胞腫が、肺芽細胞腫、胸膜肺芽細胞腫、網膜芽腫、神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、グリア芽細胞腫、および血管芽細胞腫からなる群から選択される方法を提供する。
【０２０１】
一実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は小分子化合物または抗体である。別の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＺＭ−２５４５３０、ＢＩＢＸ−１３８２、リベロマイシンＡ、ゲフィチニブ、ＣＧＰ−５７１４８、ＣＧＰ−５９３２６、４−（３−クロロ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チロホスチン、ＰＫＩ−１６６、ＰＤ１５３０３５、ＥＫＢ−５６９、および４−（フェニルアミノ）キナゾリン、またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される小分子化合物である。さらなる実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦ受容体抗体、ＭＲ１ｓｃＦｖＰＥ３８ＫＤＥＬ  ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−２１０、ＭＤ−７２０００、ＭＤＸ−２６０、ｗａｙｎｅ抗ＥＧＦＲ  Ｍａｂ、抗ＥＧＦｒ  Ｍａｂ、抗ＥＧＦｒ  ＭＡｂ、Ｇｅｎｅｎ抗ＥＧＦＲ  Ｍａｂ、ＭＡｂ  ＤＣ−１０１、トラスツズマブ、抗ＶＥＧＦモノクローナル、抗ＥＧＦＲ−ＤＭ１  Ａｂ、ＭＡｂ  ４Ｄ５、ＢＡＢ−４４７、ＥＭＤ−５５９００、ＥＭＤ−６２００，−８２６３３、抗ＥＧＦＲ  Ｍａｂ、ＭＡｂ  ４Ｄ５、セツキシマブ、抗ＥＧＦｒ  ＭＡｂ、抗ｆｌｋ−１、ＣＣＸ、ＣＣＺ、抗ｆｌｋ−１、ＡＧ−５１４、ＡＧ−５６８、ｎｔｉ−ＥＧＦＲ−ＤＭ１  Ａｂ、ＭＤＸ−４４７、ＴｇＤＣＣ−Ｅ１Ａ、Ｃ２２５、マツズマブ、パニツムマブ、ＤＷＰ−４０８、およびＲＣ−３９４０ＩＩからなる群から選択される抗体である。さらに別の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ミューラー管抑制ホルモン、ＴＮＰ−４７０、テコガランナトリウム、ＥＧＦ受容体アンチセンス、ＰＩ−８８、オリゴヌクレオチド、ブロメライン分子、アンフィレギュリン、ＥＧＦ融合毒素、ＥＧＦ融合タンパク質、アンフィレギュリンｈｂＥＧＦ−毒素、ｈｂＥＧＦ−毒素、およびＥＧＦ融合タンパク質からなる群から選択される。
【０２０２】
一実施形態において、本発明は、腫瘍細胞の分化を誘発する方法であって、細胞を、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む有効量の組み合わせと接触させることを含み、これによって、前記組み合わせが腫瘍細胞の分化を誘発する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、腫瘍細胞の分化を誘発する方法であって、細胞を、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む有効量の組み合わせと接触させることを含み、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである方法を提供する。
【０２０３】
一実施形態において、本発明は、癌細胞の増殖を阻害する方法であって、癌細胞を、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせと接触させることを含み、これによって前記組み合わせが癌細胞の増殖を阻害する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、癌細胞の増殖を阻害する方法であって、癌細胞を、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせと接触させることを含み、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである方法を提供する。
【０２０４】
別の実施形態において、本発明は、癌細胞の増殖を軽減する方法であって、細胞に１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを送達することを含み、これによって細胞増殖の減少が、１，２−ジフェニルピロール誘導体単独またはＥＧＦＲ阻害剤単独のいずれかによって引き起こされる減少よりも大きくなる方法を提供する。一実施形態において、本発明は、癌細胞の増殖を軽減する方法であって、細胞に１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを送達することを含み、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである方法を提供する。
【０２０５】
一実施形態において、本発明は、ＡＴＰの分子を用いて自己リン酸化を調節する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む有効量の組み合わせを癌細胞に送達することを含み、前記組み合わせがＡＴＰの分子を用いた自己リン酸化を阻害する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、ＡＴＰの分子を用いて自己リン酸化を調節する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む有効量の組み合わせを癌細胞に送達することを含み、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである方法を提供する。
【０２０６】
さらなる実施形態において、本発明は、腫瘍細胞の転移を阻害する方法であって、有効量の１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与して、前記組み合わせが腫瘍細胞の転移活性を阻害することを含む方法を提供する。一実施形態において、本発明は、腫瘍細胞の転移を阻害する方法であって、有効量の１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである方法を提供する。
【０２０７】
一実施形態において、本発明は、癌細胞においてアポトーシスを誘発する方法であって、癌細胞を、アポトーシスを誘発するために十分な１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせと接触させることを含む方法を提供する。一実施形態において、本発明は、癌細胞においてアポトーシスを誘発する方法であって、癌細胞を、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせと接触させることを含み、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである方法を提供する。
【０２０８】
別の実施形態において、本発明は、ＥＧＦＲ阻害剤耐性癌細胞をＥＧＦＲ阻害剤に対して感受性にする方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、前記組み合わせが、癌細胞をＥＧＦＲ阻害剤に対して感受性にする方法を提供する。一実施形態において、本発明は、ＥＧＦＲ阻害剤耐性癌細胞をＥＧＦＲ阻害剤に対して感受性にする方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである方法を提供する。
【０２０９】
さらなる実施形態において、本発明は、癌細胞におけるプロスタグランジン合成を調節する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせと細胞を接触させることを含み、前記組み合わせが、癌細胞におけるプロスタグランジン合成を阻害する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、癌細胞におけるプロスタグランジン合成を調節する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせと細胞を接触させることを含み、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである方法を提供する。
【０２１０】
一実施形態において、本発明は、癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼ発現を調節する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを細胞に送達することを含み、前記組み合わせが、癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼ発現を阻害する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼ発現を調節する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを細胞に送達することを含み、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである方法を提供する。
【０２１１】
一実施形態において、本発明は、癌細胞における血管形成を調節する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせと細胞を接触させることを含み、前記組み合わせが癌細胞における血管形成を抑制する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、癌細胞における血管形成を調節する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせと細胞を接触させることを含み、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、被検体において新生組織形成および／または新生組織形成関連障害の従来型治療での用量を減少させる方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを被検体に投与することを含み、前記組み合わせが、新生組織形成関連障害および／または新生組織形成関連障害の従来の治療での用量を減少させる方法を提供する。一実施形態において、本発明は、被検体において新生組織形成および／または新生組織形成関連障害の従来型治療での用量を減少させる方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを被検体に投与することを含み、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである方法を提供する。
【０２１２】
一実施形態において、本発明は、新生組織形成および／または新生組織形成関連障害の治療法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、本発明は、新生組織形成および／または新生組織形成関連障害の治療法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを投与することを含み、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである方法を提供する。
【０２１３】
本明細書において記載する組み合わせは、様々なタンパク質チロシンキナーゼに関連する異常な発現リガンド／受容体相互作用または活性化またはシグナリング事象が関与する、さらなる障害の治療においても有用である。このような障害としては、ニューロン、グリア、星状膠細胞、視床下部、腺、マクロファージ、上皮、間質、または胞胚腔特性の障害が挙げられ、これらの障害には、ｅｒｂＢチロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性化またはシグナリングが関与する。加えて、本明細書において記載する組み合わせによって阻害される、同定されたチロシンキナーゼおよびまだ同定されていないチロシンキナーゼの両方を含む本明細書において記載する組み合わせは、炎症、血管新生および免疫学的障害において治療的有用性を有し得る。
【０２１４】
併用療法
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物は、１，２−ジフェニルピロール誘導体単独の効果およびＥＧＦＲ阻害剤単独の効果の相加的な効果を有する。もう一つ別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を提供し、この場合、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブであり、この組み合わせは、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロール単独の効果と、エルロチニブ単独の効果との相加的効果を有する。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物は、１，２−ジフェニルピロール誘導体単独の効果とＥＧＦＲ阻害剤単独の効果との相加的効果よりも大きな効果を有する。もう一つ別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を提供し、この場合、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブであり、この組み合わせは、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロール単独の効果とエルロチニブ単独の効果との相加的効果よりも大きな効果を有する。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む本明細書において開示される組成物は、１，２−ジフェニルピロール誘導体単独の効果（たとえば、シクロオキシゲナーゼ−２阻害単独）よりも大きな効果を有する。もう一つ別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を提供し、この場合、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブであり、この組み合わせは、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロール単独の効果よりも大きな効果を有する。
【０２１７】
他の実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む本明細書において開示される組成物は、ＥＧＦＲ阻害剤単独の効果（上皮成長因子受容体キナーゼ阻害単独）よりも大きな効果を有する。もう一つ別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を提供し、この場合、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブであり、この組み合わせは、エルロチニブ単独の効果よりも大きな効果を有する。
【０２１８】
他の実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害の治療法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む本明細書において開示される組成物を投与することを含む方法を提供し、この方法で、組み合わせは、１，２−ジフェニルピロール誘導体単独の効果と、ＥＧＦＲ阻害剤単独の効果との相加的効果を有する。さらなる実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む方法を提供し、ここで、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブであり、この組み合わせは、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロール単独の効果と、エルロチニブ単独の効果の相加的効果を有する。
【０２１９】
いくつか実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む本明細書において開示される組成物を投与することを含む方法を提供し、ここで、この組み合わせは、１，２−ジフェニルピロール誘導体単独の効果と、ＥＧＦＲ阻害剤単独の効果の相加的効果よりも大きな効果を有する。他の実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む方法を提供し、ここで、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブであり、この組み合わせは、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロール単独の効果と、エルロチニブ単独の効果の相加的効果よりも大きな効果を有する。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む本明細書において開示される組成物を投与することを含む方法を提供し、ここで、この組み合わせは、１，２−ジフェニルピロール誘導体単独の効果（たとえば、シクロオキシゲナーゼ−２阻害単独）よりも大きな効果を有する。他の実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療する方法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む方法を提供し、このこで、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブであり、組み合わせは、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロール単独の効果よりも大きな効果を有する。
【０２２１】
さらなる実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害の治療法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む本明細書において開示される組成物を投与することを含む方法を提供し、この場合、この組み合わせは、ＥＧＦＲ阻害剤単独の効果（上皮成長因子受容体キナーゼ阻害単独）よりも大きな効果を有する。他の実施形態において、本発明は、癌、腫瘍、および腫瘍関連障害の治療法であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を投与することを含む方法を提供し、この場合、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブであり、この組み合わせは、エルロチニブ単独の効果よりも大きな効果を有する。
【０２２２】
１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物の相乗効果を用いて、副作用が最小になる用量で所望の効果を得ることができる。たとえば、腫瘍、腫瘍関連性疾患、癌、新生組織形成などのＥＧＦＲ阻害から恩恵を受ける疾患、障害または状態について患者を治療し、同時に１，２−ジフェニルピロール誘導体阻害剤の効果によって、ＥＧＦＲ阻害の副作用、たとえば炎症についても治療することができる。一実施形態において、本発明は、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを提供し、これを使用して、副作用が最小である用量で所望の効果を得ることができる。
【０２２３】
１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物は、単独療法として適用してもよいし、あるいは１以上の他の物質および治療薬、たとえばこれらに限定されないが、ＭＭＰ阻害剤（マトリックスメタロプロテイナーゼ）、他のチロシンキナーゼ、たとえばＶＥＧＦＲ（血管内皮成長因子受容体）、ファルネシルトランスフェラーゼ、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４）およびｅｒｂＢ２の組み合わせ、ならびにＶＥＧＦｒに対するＭＡｂ、および他の癌関連性抗体、たとえばｒｈｕＭＡｂ−ＶＥＧＦ、ｅｒｂＢ２  ＭＡｂ、またはａｖｂ３を含んでもよい。
【０２２４】
したがって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を、１以上の他の抗腫瘍物質、たとえば、分裂阻害剤、たとえば、ビンブラスチン；アルキル化剤、たとえば、シスプラチン、カルボプラチン、およびシクロホスファミド；代謝拮抗物質、たとえば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレア、または、たとえば、代謝拮抗物質、たとえばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、たとえば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、たとえば、インターフェロン；ならびに抗ホルモン、たとえば、抗エストロゲン、たとえばＮｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）（タモキシフェン）または、たとえば、抗アンドロゲン、たとえばＣａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）から選択されるものとともに適用することができる。一実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを提供し、ここで、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブであり、１以上の他の抗腫瘍物質、たとえば、分裂阻害剤、たとえば、ビンブラスチン；アルキル化剤、たとえば、シスプラチン、カルボプラチン、およびシクロホスファミド；代謝拮抗物質、たとえば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレア、またはたとえば、代謝拮抗物質、たとえばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、たとえば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、たとえば、インターフェロン；ならびに抗ホルモン、たとえば、抗エストロゲン、たとえばＮｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）（タモキシフェン）または、たとえば、抗アンドロゲン、たとえばＣａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）から選択されるものとともに適用することができる。
【０２２５】
本明細書に記載する医薬組成物を有する併用療法をはじめとする併用療法に関して、異常な細胞の成長を阻害するために有用な本明細書に記載する化合物（たとえば、他の抗増殖剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤または免疫系エンハンサー）の有効量は、本明細書において記載されているおよび公知である化合物の有効量または化学療法薬または他の薬剤について記載されている化合物の有効量に基づいて、当業者が決定することができる。このような療法薬および組成物の処方ならびに投与経路は、単独の活性剤として本明細書に提示した組み合わせを含む組成物および療法に関する情報、ならびにこれらとの組み合わせにおける化学療法薬または他の薬剤について提供される情報に基づく。
【０２２６】
一実施形態において、本発明は、被検体における異常な細胞成長を阻害するための方法であって、被検体に、有効量の１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤、またはこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとの組み合わせを含む組成物を、被検体における異常な細胞成長を阻害するのに有効な放射線療法と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。放射線療法を投与するための技術は、当業者に公知であり、これらの技術を本明細書において記載する併用療法において使用できる。
追加治療
【０２２７】
本明細書において開示する療法および組成物と組み合わせて有利に使用できる、利用可能な癌の追加治療としては、制限なく、手術、放射線療法、化学療法、幹細胞移植をともなう高用量化学療法；ホルモン療法、およびモノクローナル抗体療法が挙げられる。
【０２２８】
外科手術は、しばしば癌の治療において使用される。
【０２２９】
放射線療法は、癌細胞を殺すか、または癌細胞が成長しないようにするために高エネルギーＸ線または他の種類の放射線を使用する癌治療である。
【０２３０】
化学療法は、癌細胞を殺すことによるか、または癌細胞が分裂するのを妨げることによるかのいずれかで、癌細胞の成長を停止させるために薬物を使用する癌治療である。化学療法薬を口から、または静脈もしくは筋肉中に注射することによって摂取する場合、薬物は血流中に入り、全身の癌細胞に到達できる（全身性化学療法）。化学療法薬を脊柱、臓器、または体腔、たとえば腹部中に直接配置する場合、薬物はその部分の癌細胞に主に影響を及ぼす（局所的化学療法）。化学療法が施される方法は、治療される癌の種類および段階によって変わる。
【０２３１】
様々な化学治療薬が、癌治療の分野において公知である。癌を治療するために使用される細胞傷害性薬としては、ドキソルビシン、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、パクリタキセル、タキサン処方、たとえばほんの一例であるが、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）、パクリタキセル−クレモフォアＥＬ、パクリタキセル・ポリグルメクス、およびパクリタキセル注射エマルジョン（ＰＩＥ）、ゲムシタビン、ドセタキセル、カペシタビンおよびエピルビシンが挙げられる。
【０２３２】
癌に対する他の化学療法としては、ベンダムスチン、カルボプラチン（たとえば、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（たとえば、ＢＣＮＵ（登録商標））、クロランブシル（たとえば、Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（たとえば、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、シクロホスファミド注射（たとえば、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、経口シクロホスファミド（たとえば、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ダカルバジン（たとえば、ＤＴＩＣ（登録商標））、イフォスファミド（たとえば、ｉｆｅｘ（登録商標））、ロムスチン（たとえば、ＣＣＮＵ（登録商標））、メクロレタミン（たとえば、ナイトロジェン・マスタード、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、メルファラン（たとえば、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、プロカルバジン（たとえば、Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、ブレオマイシン（たとえば、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ドキソルビシン（たとえば、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エピルビシン、イダルビシン（たとえば、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトキサントロン（たとえば、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ゲムシタビン（たとえば、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、経口メルカプトプリン（たとえば、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート、ペントスタチンＩＶ（たとえば、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、経口チオグアニン（たとえば、Ｌａｎｖｉｓ（登録商標））、経口エトポシド（たとえば、ＶＰ−１６、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）−エトポシドＩＶ（たとえば、ＶＰ−１６、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、ビンブラスチン（たとえば、Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（たとえば、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（たとえば、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、デキサメタゾン（たとえば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（たとえば、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標））、およびプレドニゾン（たとえば、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標））の１以上を用いた治療が挙げられる。ゲムシタビンと組み合わせたエルロチニブは、進行した膵臓癌の治療に適応される。
【０２３３】
モノクローナル抗体療法は、単一種の免疫系細胞から実験室で作製された抗体を使用する癌治療である。これらの抗体は、癌細胞上の物質または癌細胞の成長を助ける正常な物質を同定することができる。抗体は、このような物質に付着し、癌細胞を殺すか、癌細胞の成長をブロックするか、または癌細胞が広がるのを妨害する。モノクローナル抗体は注入により投与される。モノクローナル抗体は、単独で使用できるか、または薬物、毒素、または放射性物質を直接癌細胞に送達するために使用できる。モノクローナル抗体は、アジュバント療法として、化学療法と併用することもできる。
【０２３４】
トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））は、成長シグナルを乳癌細胞に伝達する成長因子タンパク質ＨＥＲ２の効果をブロックするモノクローナル抗体である。
【０２３５】
トラスツズマブは、単剤として臨床反応をもたらし、進行したＨＥＲ２−陽性乳癌の化学療法に付加された場合、生存率を改善する。しかし、一部の患者はトラスツズマブに反応せず、ほとんどは最終的に臨床的耐性を生じる。内因的および後天的トラスツズマブ耐性のメカニズムは、十分には理解されていない。耐性と関連する遺伝子変化およびタンパク質変化を説明する、細胞株に基づく方法を用いた研究が報告されている。（D. Tripathy et al Journal of Clinical Oncology, 2005 Vol 23, No 16S, 3121。これらの研究者らは、インビトロ耐性が実証されるまでトラスツズマブの存在下で連続継代させた２つのＨＥＲ２−陽性乳癌細胞株（ＢＴ４７４およびＳＫＢＲ３）を研究した。耐性細胞株は、１２ヶ月後に出現し、トラスツズマブの不在下で３倍速い成長速度を示した。トラスツズマブ暴露後、耐性細胞と比較して感受性細胞においてＧ０／Ｇ１停止が観察され（８４％対６８％）、Ｓ期では細胞がより少なかった（３％対１４％）。耐性細胞株は、感受性細胞と比較して、トラスツズマブでは、遺伝子発現における変化がより少なく、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４および分裂チェックポイントレギュレータのアップレギュレーション、ならびにＰＴＥＮのダウンレギュレーションを示した。
【０２３６】
さらに、本明細書において開示される組成物および療法と有利に組み合わせることができる治療の例としては、制限なく、カペシタビン、ドセタキセル、エピルビシン、エポチロンＡ、ＢまたはＤ、酢酸ゴセレリン、パクリタキセル、パミドロネート、ベバシズマブ、およびトラスツズマブを包含する、これらに限定されない薬剤の投与が挙げられる。
【０２３７】
ＥＧＦＲ耐性
研究により、約８〜１２ヶ月のＥＧＦＲに向けられた治療期間の後、最も一般的には１）突然変異ＩＧＦ−１受容体にホモ二量体中のＥＧＦＲパートナーの１つとして作用させ、かくしてヘテロ二量体を形成させること（これによって、シグナルがＥＧＦＲ阻害剤の存在下でも伝達される）；２）余剰のチロシンキナーゼ受容体の存在；３）増加した血管形成；４）下流メディエータの構成的活性化；および５）特異的ＥＧＦＲ突然変異の存在によって、癌細胞は治療に対して耐性になることが示された。耐性および感受性の分子機構の理解は、ＥＧＦＲを標的とする療法の改善につながる。
【０２３８】
ＩＧＦ−１Ｒは、ＥＧＦＲと同じ多くの下流経路の多くを活性化し、腫瘍発生、増殖の増大、血管形成、および転移をもたらす。ＰＩ−３Ｋ／Ａｋｔシグナリングは、ＥＧＦＲの下流媒介の重要な成分であり、ＩＧＦ−１Ｒシグナリングにおいても機能的役割をする。特定の理論に拘束されることを望まないが、この代理機能性で、どのようにして受容体が互いの機能を模倣できるかを説明できる。Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉらは、それぞれＥＧＦＲを過剰発現するが、ＥＧＦＲ阻害剤に対して非常に異なった反応を示す２つのグリア芽細胞腫細胞株を同定した。耐性細胞株は、ＩＧＦ−１Ｒを著しく過剰発現し、ＡＧ１４７８、ＥＧＦＲ  ＴＫＩによるＥＧＦＲ阻害に反応して、ＩＧＦ−１Ｒ発現においてさらなる増大を示した。ＰＩ−３Ｋ／Ａｋｔシグナリングは、ＡＧ１４７８治療に反応してこれらの耐性細胞株中に存続し、これらの細胞もまたそれらの侵襲的および抗アポトーシス特性を維持していた。これらの研究は、ＥＧＦＲ阻害の存在下で生存するために重要な経路の活性化を維持するＩＧＦ−１Ｒによる重複シグナリングの概念を裏付ける。ＩＧＦ−１ＲおよびＥＧＦＲ両方の阻害は、ＥＧＦＲ阻害剤単独に対して耐性である細胞の成長および侵襲性を著しく減少させることができる。ＩＧＦ−１Ｒ活性化が他のチロシンキナーゼ受容体の阻害を回避できることのさらなる証拠は、Ｌｕらによる研究によってもたらされ、Ｌｕらは、ＩＧＦ−１Ｒの過剰発現の程度が、ＥｒｂＢ２に対する抗体であるトラスツズマブに対する乳癌細胞の反応に反比例することを示した。ＳＫＢＲ３ヒト乳癌細胞は、通常はＨＥＲ２／ｎｅｕを過剰発現し、わずかにＩＧＦ−１Ｒを発現するが、トラスツズマブに反応して、増殖において４２％の減少を示した。
【０２３９】
親細胞株と異なって、ＩＧＦ−１Ｒを過剰発現するように操作されたＳＫＢＲ３細胞は、トラスツズマブに対して反応を示さなかった。改変された細胞株においてＩＧＦ結合タンパク質−３によってＩＧＦ−１Ｒが阻害された場合、トラスツズマブに対する反応は、正常に戻った。これらの研究により、腫瘍細胞における別のチロシンキナーゼ受容体の活性化が、ＥＧＦＲファミリー阻害剤の効果を無効にすることができることが明らかに示された。これらの例は、組み合わせが、１つの受容体阻害剤に対する耐性を克服でき、したがって癌成長および生存につながる経路をさらに有効に阻害できることを示唆する。最近、ＥＧＦＲおよびＩＧＦ−１Ｒの両方に対する組換え二重特異性抗体または１つの受容体抗体の組み合わせのいずれかで治療された乳癌細胞株において、いずれかの抗体単独での場合と比べて、向上した反応が示された。受容体の下流のシグナリング経路も、併用療法によって有効に阻害された。複数の細胞表面および細胞内シグナリング経路を攻撃する療法を組み合わせることによって、重複受容体シグナリングをブロックし、さらに高い臨床的利点を達成することができる。したがって、成長因子受容体シグナルが集中する重要な下流シグナリング分子を同定することは、複数の活性化された成長因子受容体からシグナルをブロックする治療薬の開発において重要であり得る。同様に、Ｊｕｎｇらは、ヌードマウスにおいて成長した胃癌を治療するための、ＥＧＦＲに対するｍＡｂとＶＥＧＦＲ−２に対するｍＡｂの組み合わせの使用を開示している。両ｍＡｂは腫瘍成長の阻害にやや有効であったが、この組み合わせは、著しく高い腫瘍成長の阻害を達成し、この腫瘍成長の阻害は腫瘍血管分布状態の減少および腫瘍細胞アポトーシスの増加とも関連していた。
【０２４０】
一実施形態において、本発明は、ＥＧＦＲ阻害剤耐性癌細胞を有する被検体を治療する方法であって、この被検体に治療上有効量の、１，２−ジフェニルピロール誘導体をＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて含む組成物を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体は、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールである。もう一つ別の実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブである。
【０２４１】
一実施形態において、本発明は、ＥＧＦＲ阻害剤耐性癌細胞をＥＧＦＲ阻害剤に対して感受性にする方法を提供し、この方法は、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、この場合、組み合わせは、癌細胞をＥＧＦＲ阻害剤に対して感受性にする。一実施形態において、本発明は、ＥＧＦＲ阻害剤耐性癌細胞をエルロチニブに対して感受性にする方法を提供し、この方法は、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよびエルロチニブを含む組み合わせを投与することを含み、この場合、この組み合わせは癌細胞をエルロチニブに対して感受性にする。
【０２４２】
肺癌
日本、ヨーロッパおよびアメリカをはじめとする多くの国で、肺癌の患者数はかなり多く、年々増加し続けており、男女いずれにおいても癌死亡の最多原因である。肺癌については多くの潜在的原因があるが、タバコの使用、特に喫煙が最も重大である。さらに、病因的因子、たとえばアスベストへ（特に喫煙者において）、またはラドンへの暴露が誘因因子である。さらに、職業上の危険、たとえばウラニウムへの暴露は、重要な因子として特定されている。最後に、遺伝的要因も、癌の危険性を増加させる他の因子として特定されている。
【０２４３】
肺癌は、非小細胞肺癌（例えば扁平上皮細胞癌腫（類表皮）、腺癌、大細胞癌（未分化大細胞）など）および小細胞肺癌（燕麦細胞）に組織学的に分類できる。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）とは異なる生物学的特性および化学療法薬に対する反応を有する。したがって、化学療法薬処方および放射線療法は、これら２種の肺癌の間で異なっている。
非小細胞肺癌
【０２４４】
非小細胞肺癌腫瘍の位置が容易に切除できる場合（ＩおよびＩＩ期疾患）、手術が治療の第１の選択肢であり、比較的良好な治癒可能性をもたらす。しかし、さらに進行した疾患（ＩＩＩａ期以上）においては、腫瘍が気管支肺リンパ節を越えて広がっており、手術では腫瘍を完全に切除できない可能性がある。このような場合、手術単独による患者の治癒の可能性は大幅に減少する。手術でＮＳＣＬＣ腫瘍が完全に除去されない場合、他の種類の療法を用いなければならない。今日、化学放射線療法は、切除不能または手術不可能なＮＳＣＬＣを制御するための標準的治療である。放射線療法を化学療法と組み合わせた場合に改善された結果が見られるが、利益は低く、手段を組み合わせた改善法が引き続き求められている。
【０２４５】
放射線療法は、標的領域に送達された高線量放射線が、腫瘍と正常な組織との両方において生殖細胞の死をもたらすという原理に基づく。放射線量レジメンは、一般的に、放射線吸収線量（ｒａｄ）、時間および分割に関して規定され、癌専門医によって慎重に規定されなければならない。患者が受ける放射線の量は、様々な検討事項によって変わるが、２つの最も重要な検討事項は、他の重要な身体組織または臓器に対する腫瘍の位置、および腫瘍の拡散範囲である。ＮＳＣＬＣに関して放射線療法を受けている患者の治療の１コースは、５〜６週間におよび、５０〜６０Ｇｙの全線量を、１回の日々分割線量１．８〜２．０Ｇｙで毎週５日間患者に投与する治療計画である。Ｇｙは、Ｇｒａｙの略語であり、１００ｒａｄの線量を意味する。
【０２４６】
ＮＳＣＬＣは全身性疾患であるが、放射線療法は局所モダリティーであるので、単一モードの療法としての放射線療法では、ＮＳＣＬＣは、少なくとも治療領域外に離れて転移した腫瘍については治癒する可能性が低い。したがって、放射線療法を他のモダリティーレジメンとともに使用することは、ＮＳＣＬＣの治療について重要で有益な効果を有する。
【０２４７】
一般的に、放射線療法は、治療効果を改善するために、一時的に化学療法と組み合わせられてきた。放射線療法をＣＯＸ−２阻害剤および化学療法との組み合わせにおいて投与する一時的な関係を説明するために様々な用語があり、次の例は、治療レジメンであり、説明のためのみに提示し、他の組み合わせの使用を制限するものではない。「逐次」治療とは、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物および／または放射線療法を時間内で別々に投与して、組成物、および／または放射線療法の個別投与を可能にすることを意味する。「同時」療法とは、組成物、および／または放射線療法の同日投与を意味する。
【０２４８】
最後に、「交互」療法とは、組成物を単独で投与する場合に、組成物を投与しない日に放射線療法を投与することを意味する。進行した非小細胞肺癌は単剤化学療法に都合良く反応せず、進行した手術不可能な癌の有用な療法は限定されることが報告されている。（Journal of Clinical Oncology, vol. 10, pp. 829-838 (1992)）。
【０２４９】
特開平５−１６３２９３は、肺癌治療のために、アントラサイクリン型抗癌剤を肺中に輸送できる薬剤送達担体としての１６員環マクロライドのいくつかの特定された抗生物質について言及している。したがって、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物およびマクロライドの薬剤送達担体としての使用が、本発明では非小細胞肺癌の治療に関して想定される。
【０２５０】
いくつかの化学治療薬が、ＮＳＣＬＣに対して有効であることが証明されている。本開示においてＮＳＣＬＣに対して使用できる化学治療薬としては、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、タキサン処方、たとえばほんの一例であるが、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢ１−００７）、パクリタキセル−クレモフォアＥＬ、パクリタキセル・ポリグルメクス、およびパクリタキセル注射エマルジョン（ＰＩＥ）、ゲムシタビン、ナベルビン、ペメトレキセート、エトポシド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、エピルビシン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、マイトマイシンＣ、エピルビシン、ビンデシン、カンプトテシン、ホテムスチン、およびエダトレキサートが挙げられる。
【０２５１】
一実施形態において、本発明は、ＮＳＣＬＣの治療法であって、治療上有効な量の、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物を利用する方法を提供する。さらに、ＮＳＣＬＣの治療のための療法は、治療上有効な量の、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールのエルロチニブとの組み合わせ、および次の抗腫瘍薬：ベバシズマブ、ドセタキセル、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセート、ビノレルビンのうちの１つを含む組成物、または放射線療法を利用する。
【０２５２】
小細胞肺癌
世界中で報告されている全ての肺癌症例の約１５〜２０パーセントは小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。Ihde DC: Cancer 54: 2722, 1984。現在、ＳＣＬＣの治療は、化学療法および放射線療法をはじめとする多様な療法を取り入れている。限局性または播種性ＳＣＬＣの奏効率は、全身性化学療法に対しては依然高い水準にあるが、原発腫瘍が残存するため、および関連するリンパ節に腫瘍が残存するため、ＳＣＬＣ治療にいくつかの療法が統合される。
【０２５３】
本発明の一実施形態の肺癌治療のための療法は、治療上有効量の２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物の組み合わせを利用する。もう一つ別の実施形態において、本発明の肺癌治療のための療法は、治療上有効量の２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物と、次の抗腫瘍薬：ビンクリスチン、ドセタキセル、カンプトテシン、トポテカンシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、エピルビシン（高用量）、エトポシド（ＶＰ−１６）Ｉ．Ｖ．、エトポシド（ＶＰ−１６）経口、イソファミド、テニポシド（ＶＭ−２６）、ドキソルビシン、およびアムルビシンのうちの１つとの組み合わせを利用する。本開示において使用できる他の好適な単剤化学治療薬としては、ＢＣＮＵ（カルムスチン）、ビンデシン、ヘキサメチルメラミン（アルトレタミン）、メトトレキサート、ナイトロジェン・マスタード、およびＣＣＮＵ（ロムスチン）が挙げられる。ＳＣＬＣに対して活性を示す開発中である他の化学治療薬としては、イロプラチン、ゲムシタビン、イオニダミン、およびタキソールが挙げられる。
【０２５４】
神経膠腫
神経膠腫は、グリア細胞から発生する原発性中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍の一種である。神経膠腫の最も一般的な病変部位は脳であるが、脊髄またはＣＮＳの任意の他の部分、たとえば視神経にも影響を及ぼす可能性がある。脳神経膠腫の治療は、位置および悪性度に依存する。多くの場合、治療は複合法であり、手術、放射線療法、および化学療法を用いる。放射線療法は、外照射の形態であるか、または放射線手術を用いた定位固定法である。脊髄腫瘍は、手術および放射線療法によって治療できる。テモゾロマイドは、血液脳関門を有効に横断でき、療法において使用できる化学療法薬である。
【０２５５】
ＥＧＦＲは、多くの場合、グリア芽細胞腫において増幅、過剰発現、または突然変異されるが、一般的には、患者の１０〜２０％しかＥＧＦＲ阻害剤に反応しない。ＥＧＦＲｖＩＩＩ癌遺伝子を過剰発現し、ＰＴＥＮ腫瘍サプレッサー野生型であるグリア芽細胞腫は、エルロチニブ治療に対して感受性であることが証明されている。
【０２５６】
本発明の一実施形態の神経膠腫治療のための療法は、治療上有効量の２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物の組み合わせを利用する。もう一つ別の実施形態において、本発明の神経膠腫の治療のための療法は、治療上有効な量の２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物およびテモゾロマイドの組み合わせを使用する。
【０２５７】
頭部および頸部癌
頭部および頸部癌としては、口、鼻、洞、唾液腺、咽喉および頸部のリンパ節の癌が挙げられる。ほとんどは、口、鼻および咽喉の内側を覆う湿潤組織において始まる。症状としては、治癒しないしこり、または痛みが癒えない咽頭痛、嚥下困難および変声もしくは嗄声が挙げられる。たばこまたはアルコールの使用が癌の危険性を増大させる。頭部および頸部癌の治療としては、手術、放射線療法、化学療法または組み合わせが挙げられる。治療は、摂食、会話または呼吸にも影響を及ぼし得るので、患者はリハビリが必要である。
【０２５８】
頭部および頸部癌は、多くの場合、複雑で、多くの異なる部位および病期分類システムがある。しかし、現行の療法は、手術、放射線療法、および化学療法（単独または組み合わせのいずれか）をはじめとするいくつかの選択肢を提示する。
【０２５９】
集学的治療は、局所進行性頭部および頸部癌の患者を治療する主な方法になってきている。一方、研究者らは、遺伝子治療などの新規治療を積極的に調査している。最新の化学療法薬（たとえば、パクリタキセル［Ｔａｘｏｌ（登録商標）］、ドセタキセル［Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）］、ゲムシタビン［Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）］、ドキソルビシン［Ｄｏｘｉｌ（登録商標）］）を確立した化学治療薬（たとえば、メトトレキサート［Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘ（登録商標）］）と組み合わせて結果を改善することができる。
【０２６０】
２００６年３月に、食品医薬品局（ＦＤＡ）は、外科手術で治療できない頭部および頸部扁平上皮細胞癌腫の患者について、放射線と組み合わせたセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））を承認した。セツキシマブは、標準的化学療法後に広がった（転移した）頭部および頸部癌の患者において単独でも使用できる（単独療法と呼ばれる）。
【０２６１】
本発明の一実施形態にしたがって頭部および頸部癌の治療のための療法は、治療上有効量の２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物の組み合わせを利用する。もう一つ別の実施形態において、本発明にしたがった頭部および頸部癌の治療のための療法は、治療上有効量の２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物と１以上の化学療法薬（たとえば、パクリタキセル［Ｔａｘｏｌ（登録商標）］、ドセタキセル［Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）］、ゲムシタビン［Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）］、ドキソルビシン［Ｄｏｘｉｌ（登録商標）］）（さらに、確立された化学治療薬（たとえば、メトトレキサート［Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘ（登録商標）］と組み合わせることができる）との組み合わせを利用する。もう一つ別の実施形態において、本発明にしたがった頭部および頸部癌の治療のための療法は、治療上有効量の２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物とＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）との組み合わせを利用する。
【０２６２】
結腸直腸癌
ＣＯＸ−２発現レベルは、結腸直腸癌における生存率と相関する（図１参照）。結腸直腸癌の生存率は、腫瘍の段階および悪性度、たとえば、前駆腺腫ないし転移性腺癌に依存する。一般的に、結腸直腸癌は、腫瘍を外科的に取り除くことによって治療できるが、全生存率は４５から６０パーセントの間にとどまる。結腸切除死亡率はかなり低く、一般的に吻合と関連し、腫瘍および局所組織除去の程度と関連しない。しかし、再発の危険性が高い患者において、生存率を改善するために、化学療法を治療レジメンに組み入れる。
【０２６３】
手術前の腫瘍転移は、一般的に、外科的介入ができない原因となると考えられ、切除されない腫瘍細胞を殺すためには、１年までの化学療法が必要である。化学治療薬には強い毒性が伴うために、再発の危険性が高い患者のみ、手術後に化学療法を試みる。したがって、抗血管形成阻害剤を結腸直腸癌の管理に組み入れることは、結腸直腸癌の治療において重要な役割を果たし、結腸直腸癌と診断された患者の生存率の全体的な改善につながる。
【０２６４】
本発明の一実施形態は、手術と、それに続く２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物のレジメンを含む、結腸直腸癌を治療するための併用療法を提供する。さらに、本発明の別の実施形態は、手術と、それに続いて２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物、および１以上の抗血管新生剤、たとえばＭＭＰ阻害剤またはインテグリン拮抗物質の１年の期間にわたるサイクルのレジメンを含む、結腸直腸癌を治療するための併用療法を提供する。本発明のさらなる実施形態は、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物のレジメンと、それに続いて結腸または直腸からの腫瘍の外科的切除をおこない、その後、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物の１年の期間にわたるサイクルでのレジメンを含む、結腸直腸癌を治療するための併用療法を提供する。結腸癌の別の治療のための療法は、治療上有効な量の２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物の組み合わせを投与することを含む。
【０２６５】
結腸癌を治療するためのさらに別の療法は、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物と、次の抗腫瘍薬：フルオロウラシル、レバミゾール、カンプトテシン、オキサリプラチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、イリノテカン、ロイコボリン、およびカペシタビンとを組み合わせた併用療法である。
【０２６６】
乳癌
今日、米国の女性では、乳癌が依然として最も多く診断される癌である。米国では８人に１人の女性が、生涯で乳癌を発症する危険性がある。年齢、家系、食事、および遺伝的要因が乳癌の危険因子として特定されている。乳癌は女性の死亡原因の第２位である。
【０２６７】
乳癌を治療するための様々な化学治療薬が当該分野において知られている。乳癌を治療するために用いられる細胞傷害性薬としては、ドキソルビシン、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、パクリタキセル、タキサン処方、たとえばほんの一例であるが、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）、パクリタキセル−クレモフォアＥＬ、パクリタキセル・ポリグルメクス、およびパクリタキセル注射エマルジョン（ＰＩＥ）、ゲムシタビン、ドセタキセル、カペシタビン、ラパタニブ、トラスツズマブ、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、およびエピルビシンが挙げられる。局所進行性非炎症性乳癌の治療において、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物を使用して、疾患を治療することができる。さらに、手術、放射線療法と組み合わせて、または化学療法薬もしくは他の抗血管新生剤と組み合わせて使用できる。本開示と組み合わせて使用できる化学療法薬の他の組み合わせとしては、これらに限定されないが、アナストロゾール、カペシタビン、ドセタキセル、エピルビシン、エキセメスタン、フルベストラント、エポチロンＡ、ＢまたはＤ、酢酸ゴセレリン、レトロゾール、ベバシズマブ、パクリタキセル、パミドロネート、タモキシフェン、トレミフェン、およびトラスツズマブが挙げられる。
【０２６８】
ホルモン陽性
多くの乳癌は、成長するためにエストロゲンというホルモンを必要とする。閉経した女性において、主なエストロゲン源は、アンドロゲンをエストロゲンへ変換することである。このプロセスは、アロマターゼ酵素によって行われる。ホルモン陽性乳癌の治療においては、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物を、他の薬剤、たとえばアロマターゼ阻害剤、たとえば、エキセメスタン、レトロゾール、およびアナストロゾールと組み合わせて使用して、疾患を治療することができる。
【０２６９】
ＨＥＲ２／ｎｅｕ陽性乳癌
ＨＥＲ２／ｎｅｕ陽性乳癌の治療において、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物を、他の抗血管新生剤と組み合わせるか、または手術、放射線療法もしくは化学治療薬と組み合わせて疾患を治療するために使用できる。他の化学治療薬としては、たとえば、トラスツズマブ、ラパチニブ、およびＣＬ−３８７７８５が挙げられる。
【０２７０】
三重陰性乳癌
癌が、エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、およびＨＥＲ２陰性である三重陰性乳癌の治療において、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物を、他の治療薬と組み合わせて、疾患を治療するために使用できる。このような薬剤としては、ほんの一例であるが、セツキシマブ、パクリタキセル、ドセタキセル、タキサン処方、たとえば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）、パクリタキセル−クレモフォアＥＬ、パクリタキセル・ポリグルメクス、およびパクリタキセル注射エマルジョン（ＰＩＥ）が挙げられる。
【０２７１】
卵巣癌
体腔上皮癌腫は、卵巣癌症例の約９０％を占める。卵巣癌を治療するための１つの療法は、治療上有効な量の２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物の組み合わせである。
【０２７２】
２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物と組み合わせて使用できる他の薬剤としては、これらに限定されないが、アルキル化剤、イフォスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ＰＥＧ化リポソーマルドキソルビシン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、エポチロンＡ、Ｂ、またはＤ、トポテカン、リポソーマルドキソルビシン５−フルオロウラシル、メトトレキサート、マイトマイシン、ヘキサメチルメラミン、プロゲスチン、抗エストロゲン、プレドニムスチン、ジヒドロキシブスルファン、ガラクチトール、インターフェロンアルファ、およびインターフェロンガンマが挙げられる。
【０２７３】
体腔上皮癌腫を治療するための他の組み合わせは、治療上有効な量の、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物と、以下の抗腫瘍薬の組み合わせの１つ：１）シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド；２）ヘキサメチルメラミン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、シスプラチン；３）シクロホスファミド、ヘキサメチルメラミン、５−フルオロウラシル、シスプラチン；４）メルファラン、ヘキサメチルメラミン、シクロホスファミド；５）メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド；６）シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン；７）シクロホスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、シスプラチン；８）シクロホスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、カルボプラチン；９）シクロホスファミド、シスプラチン；１０）ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、カルボプラチン；１１）シクロホスファミド、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、シスプラチン；１２）カルボプラチン、シクロホスファミド；１３）シスプラチン、シクロホスファミドとの組み合わせである。
【０２７４】
卵管癌は、米国において１年あたり約４００件の新規癌の症例がある。卵管癌を治療するための本発明の１つの療法は、治療上有効量の２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物の組み合わせを投与することを含む。２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物と併用できる他の薬剤としては、これらに限定されないが、アルキル化剤、イフォスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ＰＥＧ化リポソーマルドキソルビシン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、エポチロンＡ、Ｂ、またはＤ、トポテカン、リポソーマルドキソルビシン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、マイトマイシン、ヘキサメチルメラミン、プロゲスチン、抗エストロゲン、プレドニムスチン、ジヒドロキシブスルファン、ガラクチトール、インターフェロンα、およびインターフェロンγが挙げられる。
【０２７５】
胚細胞卵巣癌は、卵巣癌症例の約５％を占める。胚細胞卵巣癌腫は、２つの主な群：未分化胚細胞腫、および非未分化胚細胞腫に分類される。非未分化胚細胞腫は、奇形腫、内胚葉洞腫瘍、胎児性癌腫、絨毛癌、多胎芽腫、および混合細胞腫瘍にさらに分類される。胚細胞癌腫を治療するための１つの療法は、治療上有効量の２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物の組み合わせである。
【０２７６】
本発明の１つの療法は、治療上有効量の２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物および次の抗腫瘍薬の組み合わせ：１）ビンクリスチン、アクチノマイシンＤ、シクロホスファミド；２）ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン；３）ビンブラスチン、ブレオマイシン、シスプラチンの組み合わせを投与することを含む、胚細胞癌腫を治療するためである。
【０２７７】
膵臓癌
米国で診断された新規癌症例の約２％は、膵臓癌である。膵臓癌は、一般的に２つの臨床型：１）腺癌（転移性および非転移性）、ならびに２）嚢胞性腫瘍（漿液性嚢胞線腫、粘液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性腫瘍、腺房細胞嚢胞腺癌、嚢胞性絨毛腫、嚢胞性奇形腫、血管腫）に分類される。ゲムシタビンと組み合わせたエルロチニブは、局所的に進行した、切除不能または転移性膵臓癌の患者の治療に適応される。
【０２７８】
本開示で使用できる非転移性腺癌を治療するための療法の組み合わせとしては、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物を、術前胆道減圧（閉塞性黄疸を示す患者）；標準的切除、拡大切除または根治的切除および膵尾部切除術（体部および尾部の腫瘍）をはじめとする外科的切除；補助放射線療法；抗血管新生療法；ならびに化学療法とともに使用することが挙げられる。
【０２７９】
転移性腺癌の治療に関して、併用療法は、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む本開示の組成物と５−フルオロウラシルの連続治療との組み合わせ、それに続いて毎週のシスプラチン療法からなる。
【０２８０】
嚢胞性腫瘍の治療のためのもう一つ別の併用療法は、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物のゲムシタビンと組み合わせた使用である。
【０２８１】
医薬組成物
本明細書において、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせ；および医薬的に許容される賦形剤または担体を含む、癌を治療するための医薬組成物を提供する。
【０２８２】
一実施形態において、本発明は、活性成分として２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよびエルロチニブの組み合わせ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に許容されるビヒクル、担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはこれらの混合物の組み合わせ；および１以上の医薬的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０２８３】
別の実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体は、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび医薬的に許容される賦形剤または担体である。別の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブおよび医薬的に許容される賦形剤または担体である。さらなる実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体は、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブおよび医薬的に許容される賦形剤または担体である。
【０２８４】
一実施形態において、本発明は、４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；４−メチル−２−（４−メチルチオフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（３，４−ジメチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；４−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；１−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−メチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロール；および１−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）ピロールからなる群から選択される、１，２−ジフェニルピロール誘導体の組み合わせを含む、癌治療のための医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよびＥＧＦＲ阻害剤；ならびに医薬的に許容される賦形剤または担体である方法を提供する。
【０２８５】
医薬的に許容されるビヒクル、担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはこれらの混合物中に、活性成分として１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および１以上の医薬的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を本発明で提供する。医薬的に許容されるビヒクル、担体、希釈剤、もしくは賦形剤中に、活性成分として１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および本明細書において記載する１以上の放出制御賦形剤を含む医薬組成物も、本発明で提供する。医薬的に許容されるビヒクル、担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはその混合物中に、活性成分として１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせであって、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブである組み合わせ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および本明細書において記載する１以上の放出制御賦形剤を含む医薬組成物を本発明で提供する。好適な放出調節投与ビヒクルとしては、これらに限定されないが、親水性または疎水性マトリックスデバイス、水溶性分離層コーティング、腸溶コーティング、浸透圧デバイス、多粒子デバイス、およびこれらの組み合わせが挙げられる。医薬組成物は、非放出制御賦形剤を含んでもよい。
【０２８６】
活性成分として１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および従来の錠剤化プロセスを用いて錠剤コアを形成し、続いてコアをコーティングするための１以上の錠剤化賦形剤を含むフィルムコート投与形態の医薬組成物を、本発明で提供する。従来の造粒法、たとえば湿式または乾式造粒と、場合によって顆粒の粉砕ならびにその後の圧縮およびコーティングとあわせて用いて、錠剤コアを製造することができる。造粒法は、たとえば、Voigt, pages 156-69 (Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie (Textbook of Pharmaceutical Technology); Verlag Chemie Weinheim-Beerfield Beach/Florida-Basle)に記載されている。
【０２８７】
顆粒剤の製造に適した賦形剤は、たとえば、場合によって流動調整特性を有する粉状フィラー、たとえば滑石、二酸化ケイ素、たとえば、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）タイプ（Ｇｒａｃｅ）の合成アモルファス無水ケイ酸、たとえばＳＹＬＯＩＤ  ２４４  ＦＰ、微結晶性セルロース、たとえばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）タイプ（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．）、たとえばタイプＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、１０２、１０５、ＲＣ５８１もしくはＲＣ５９１、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）タイプ（Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｃｏｒｐ．）またはＥｌｃｅｍａ（登録商標）タイプ（Ｄｅｇｕｓｓａ）；炭水化物、たとえば糖、糖アルコール、デンプンもしくはデンプン誘導体、たとえば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、グルコース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、米デンプン、小麦デンプンまたはアミロペクチン、リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウムまたは三ケイ酸マグネシウム；バインダー、たとえばゼラチン、トラガカント、寒天、アルギン酸、セルロースエーテル、たとえば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールまたはエチレンオキシドホモポリマー、特に約２．０×１０３〜１．０×１０５の重合度および約１．０×１０５〜５．０×１０６のおよその分子量を有するもの、たとえば、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）の名称で知られる賦形剤、ポリビニルピロリドンまたはポビドン、特に、約１０００の平均分子量および約５００〜約２５００の重合度を有するもの、およびさらに寒天もしくはゼラチン；表面活性物質、たとえば、アルキルスルフェートタイプのアニオン性界面活性剤、たとえば、ナトリウム、カリウムもしくはマグネシウムの、ｎ−ドデシル硫酸塩、ｎ−テトラデシル硫酸塩、ｎ−ヘキサデシル硫酸塩もしくはｎ−オクタデシル硫酸塩、アルキルエーテル硫酸塩タイプ、たとえば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウムのｎ−ドデシルオキシエチル硫酸塩、ｎ−テトラデシルオキシエチル硫酸塩、ｎ−ヘキサデシルオキシエチル硫酸塩もしくはｎ−オクタデシルオキシエチル硫酸塩、またはアルカンスルホン酸塩タイプ、たとえば、ナトリウム、カリウムもしくはマグネシウムのｎ−ドデカンスルホン酸塩、ｎ−テトラデカンスルホン酸塩、ｎ−ヘキサデカンスルホン酸塩もしくはｎ−オクタデカンスルホン酸塩、または脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステルタイプの非イオン性界面活性剤、たとえばソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノステアレートもしくはモノパルミテート、ソルビタントリステアレートもしくはトリオレエート、脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステルのポリオキシエチレン付加物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノステアレート、モノパルミテート、トリステアレートもしくはトリオレエート、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、たとえばポリオキシエチルステアレート、ポリエチレングリコール４００ステアレート、ポリエチレングリコール２０００ステアレート、特に、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）（ＢＷＣ）もしくはＳ���ｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＩＣＩ）タイプのエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックポリマーである。
【０２８８】
活性成分として１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および腸溶コート投与形態で使用するための１以上の放出制御賦形剤を含む、腸溶コート投与形態の医薬組成物も、本発明でさらに提供する。医薬的に許容されるビヒクル、担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはその混合物中、活性成分として１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせであって、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブである組み合わせ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および腸溶コート投与形態で使用するための１以上の放出制御賦形剤を含む、腸溶コート投与形態の医薬組成物を本発明で提供する。医薬組成物は、非放出制御賦形剤を含んでもよい。
【０２８９】
活性成分として１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および発泡性投与形態で使用するための１以上の放出制御賦形剤を含む、発泡性投与形態の医薬組成物を、本発明でさらに提供する。医薬的に許容されるビヒクル、担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはその混合物中、活性成分として１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせであって、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブである組み合わせ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および発泡性投与形態で使用するための１以上の放出制御賦形剤を含む、発泡性投与形態の医薬組成物も本発明で提供する。医薬組成物は、非放出制御賦形剤も含んでもよい。
【０２９０】
瞬間放出性成分および少なくとも１つの遅延放出性成分を有し、０．１時間から２４時間までの時間離れた、少なくとも２つの連続したパルス形態の化合物の不連続放出を与えることができる投与形態の医薬組成物をさらに提供する。医薬組成物は、活性成分として、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびに１以上の放出制御および非放出制御賦形剤、たとえば破裂可能な半透膜および膨潤性物質に適した賦形剤を含む。さらに、本発明は、活性成分として１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせであって、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブである組み合わせ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびに１以上の放出制御および非放出制御賦形剤、たとえば破裂可能な半透膜および膨潤性物質に適した賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０２９１】
アルカリで部分的に中和された胃液耐性ポリマー層状物質を含み、カチオン交換容量および胃液耐性外層を有する中間反応性層中に封入された、活性成分として１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および１以上の医薬的に許容される賦形剤または担体を含む、被検体に経口投与するための投与形態の医薬組成物も本発明で提供する。さらに、本発明は、アルカリで部分的に中和され、カチオン交換容量および胃液耐性外層を有する胃液耐性ポリマー層状物質を含む中間反応性層中に封入された、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせであって、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブである組み合わせ、を含む、被検体に経口投与するための投与形態の医薬組成物を提供する。
【０２９２】
活性成分として約０．１〜約１２００ｍｇ、約１〜約５００ｍｇ、約２〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１２００ｍｇの１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、腸溶コート顆粒の形態で含む、経口投与用の遅延放出カプセルとしての医薬組成物を本発明で提供する。さらに、本発明は、活性成分として、約０．１〜約１０００ｍｇ、約１〜約５００ｍｇ、約２〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇの１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせであって、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブである組み合わせ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、腸溶コート顆粒の形態で含む、経口投与用の遅延放出カプセルとしての医薬組成物を提供する。
【０２９３】
活性成分として約０．１〜約１２００ｍｇ、約１〜約５００ｍｇ、約２〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１２００ｍｇの１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、腸溶コートペレットの形態で含む、経口投与用の遅延放出カプセルとしての医薬組成物を本発明で提供する。さらに、本発明は、活性成分として、約０．１〜約１２００ｍｇ、約１〜約５００ｍｇ、約２〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１２００ｍｇの１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせであって、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブである組み合わせ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、腸溶コートペレットの形態で含む、経口投与用の遅延放出カプセルとしての医薬組成物を提供する。医薬組成物は、グリセリルモノステアレート４０〜５０、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、メタクリル酸コポリマータイプＣ、ポリソルベート８０、糖球、タルク、およびトリエチルシトレートをさらに含む。
【０２９４】
活性成分として約０．１〜約１２００ｍｇ、約１〜約５００ｍｇ、約２〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１２００ｍｇの１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、経口投与用の腸溶コート遅延放出錠剤としての医薬組成物を本発明で提供する。さらに、活性成分として、約０．１〜約１２００ｍｇ、約１〜約５００ｍｇ、約２〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１２００ｍｇの１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせであって、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブである組み合わせ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、経口投与用の腸溶コート遅延放出錠剤としての医薬組成物を提供する。医薬組成物は、カルナウバワックス、クロスポビドン、ジアセチル化モノグリセリド、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタレート、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、水酸化ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、二酸化チタン、および黄酸化鉄をさらに含む。
【０２９５】
活性成分として約０．１〜約１２００ｍｇ、約１〜約５００ｍｇ、約２〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１２００ｍｇの１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、経口投与用の腸溶コート遅延放出錠剤としての医薬組成物を本発明で提供する。さらに、活性成分として、約０．１〜約１２００ｍｇ、約１〜約５００ｍｇ、約２〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１２００ｍｇの１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせであって、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブである組み合わせ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、経口投与用の腸溶コート遅延放出錠剤としての医薬組成物を提供する。医薬組成物は、ステアリン酸カルシウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化鉄、マンニトール、メタクリル酸コポリマー、ポリソルベート８０、ポビドン、プロピレングリコール、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、およびクエン酸トリエチルをさらに含む。
【０２９６】
本発明で提供される医薬組成物は、単位投与形態または複数回投与形態で提供することができる。単位投与形態とは、本明細書において用いる場合、ヒトおよび動物被検体への投与に適し、当該分野において公知のように個別に包装された、物理的に別個の単位を意味する。各単位用量は、所望の治療効果をもたらすのに十分な、あらかじめ決められた量の活性成分を、必要な医薬担体または賦形剤とあわせて含む。単位投与形態の例としては、アンプル、シリンジ、ならびに個別に包装された錠剤およびカプセルが挙げられる。単位投与形態は、分割して、または複数を投与することができる。複数回投与形態は、分離された単位投与形態で投与されるように１つの容器中に包装された、複数の同じ単位投与形態である。複数回投与形態の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセルの入ったビン、またはパイントもしくはガロンビンが挙げられる。
【０２９７】
本発明で提供される組成物は、単独で、または本発明で提供される１以上の他の化合物、１以上の他の活性成分との組み合わせで投与することができる。本発明で提供される化合物を含む医薬組成物は、経口、非経口、口腔、鼻腔内、硬膜外、舌下、肺、局所、直腸、経皮、または局所投与用の様々な投与形態に処方することができる。医薬組成物は、遅延放出、徐放、延長放出、持続放出、パルス放出、制御放出、加速放出ならびに高速放出、標的放出、プログラム化放出、ならびに胃貯留投与形態をはじめとする放出調節投与形態として処方することもできる。これらの投与形態は、当業者に公知の通常の方法および技術にしたがって調製できる（Remington: The Science and Practice of Pharmacy（上記）; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126参照）。
【０２９８】
本発明で提供する医薬組成物は、一度に、または間隔をあけて複数回で投与することができる。正確な用量および治療期間は、治療される患者の年齢、体重および状態によって変わり、既知試験プロトコルに基づいて実験的に、あるいはインビボもしくはインビトロ試験または診断データから推定することによって決定できると理解される。任意の特定の個体について、個々の要求、および処方を投与するかまたは処方の投与を指導する人物の専門的な判断にしたがって、特定の投与レジメンを時間とともに調節すべきであることもさらに理解される。
【０２９９】
患者の状態が改善しない場合、医師の判断で、患者の疾患または状態の症状を改善または他の方法で制御もしくは制限するために、組み合わせの投与を慢性的に、すなわち、患者の寿命の期間にわたって、長期間投与することができる。
【０３００】
患者の状態が改善する場合、医師の判断にしたがって、組み合わせの投与を連続して投与するか、またはある長さの期間（すなわち、「休薬期間」）一時的に停止してもよい。
【０３０１】
患者の状態が改善されたら、必要ならば維持量を投与する。続いて、投与量および頻度、または両方を症状に応じて、改善された疾患、障害または状態が維持されるレベルまで減少させることができる。しかし、症状の再発に際して、患者は長期の間欠的治療を要求することができる。
【０３０２】
本明細書において記載するように、組成物および１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含む組成物を用いる方法は、担体または賦形剤なしで処方することができるか、あるいは１以上の医薬的に許容される投与用担体と組み合わせることもできる。たとえば、溶媒、希釈剤などを、錠剤、カプセル、分散性粉末、顆粒、またはたとえば、約０．０５〜約５％の懸濁化剤を含む懸濁液、たとえば、約１０〜約５０％の糖を含むシロップ、およびたとえば、約２０〜約５０％のエタノールを含むエリキシル剤などの形態で経口投与することができる。このような医薬品は、たとえば、約０．０５％から約９０％までの活性成分を、担体、さらに一般的には約５重量％から約６０重量％の間の担体と組み合わせて含んでもよい。さらに、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含み、１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである組成物およびこの組成物を用いる方法を、担体もしくは賦形剤なしで処方してもよいし、または１以上の医薬的に許容される投与用担体と組み合わせてもよい。
【０３０３】
用いられる各活性成分の有効投与量は、用いられる特定の化合物、投与様式および治療される状態の重篤度に応じて変わり得る。ＥＧＦＲ阻害剤の計画された１日投与量は、多くの因子に依存する。１，２−ジフェニルピロール誘導体阻害剤の有効性を評価および比較するための数多くの方法が、当業者に公知である。一実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体阻害剤の経口１日投与量は、約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、ＥＧＦＲ阻害剤の計画された１日投与量は、約０．３〜約８ｍｇ／ｋｇの範囲である。この投薬レジメンは、最適の治療反応を提供するために調節することができる。たとえば、複数の分割量を毎日投与してもよいし、あるいは治療状況の緊急性により適応があれば用量を比例的に減少させてもよい。１，２−ジフェニルピロール誘導体阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤を複合投与単位として、または別個の成分として投与することもできる。別個の成分として投与する場合、各成分は、同時に、または治療期間中の異なる時間で投与することができる。
【０３０４】
しかし、任意の特定の患者についての特定の用量レベルは、様々な因子、たとえば肝臓および腎臓機能の低下に依存するであろうと理解される。
【０３０５】
治療投薬量は、一般的に安全性および有効性を最適化するために増減することができる。典型的には、インビトロ研究から得られる用量−効果の関係性は、当初は患者の投与に適切な用量に関する有用な手引きを提供することができる。動物モデルにおける研究は、一般的に、本開示にしたがった癌治療のために有効な投薬量に関する手引きのために用いることもできる。治療プロトコルの観点から、投与される用量は、投与される特定の薬剤、投与経路、特定の患者の状態などをはじめとするいくつかの因子に依存するであろうと理解すべきである。これらのパラメータの決定は、当業者の範囲内である。これらの検討事項、ならびに有効な処方および投与法は、当該分野において周知であり、標準的教科書に記載されている。
経口処方
【０３０６】
本明細書において記載される活性な組み合わせを含む経口処方は、錠剤、カプセル、丸薬、トローチ剤、ロゼンジ、香錠、カシェ、ペレット、薬用チューインガム、顆粒、原末、発泡性または非発泡性粉末もしくは顆粒、溶液、エマルジョン、懸濁液、溶液、ウエハース、スプリンクル、エリキシル剤、シロップ、口腔形態、および経口液体をはじめとする任意の従来使用される経口形態を含むことができる。カプセルは、活性化合物の不活性フィラーおよび／または希釈剤、たとえば医薬的に許容されるデンプン（たとえば、コーン、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース、たとえば、結晶性および微結晶性セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガムなどとの混合物を含んでもよい。有用な錠剤処方は、従来の圧縮、湿式造粒または乾式造粒によって作製することができ、医薬的に許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を包含する）、懸濁化剤または安定剤、たとえばこれらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアガム，キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム，硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉砂糖を利用する。いくつかの実施形態は、非イオン性およびアニオン性表面修飾剤を含む表面修飾剤である。たとえば、表面修飾剤としては、これらに限定されないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびトリエタノールアミンが挙げられる。本明細書における経口処方は、標準的遅延放出または持続放出処方を利用して、活性化合物の吸収を変更することができる。経口処方はまた、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含む水または果汁中活性成分を投与することからなる。
【０３０７】
経口投与
本明細書において記載するように、併用レジメンを同時に投与することができるか、または交互レジメンで投与することができ、１，２−ジフェニルピロール誘導体を化学療法の過程でＥＧＦＲ阻害剤と異なる時間に投与する。この時間差は、２つの化合物の投与間で数分、数時間、数日、数週間、またはさらに長い範囲であってよい。したがって、組み合わせという用語は、必ずしも同時にまたは単一用量として投与することを意味するとは限らず、成分のそれぞれを、所望の治療期間中に投与することを意味する。薬剤はまた、異なる経路によって投与することもできる。化学療法薬レジメンに典型的なように、化学療法のコースを数週間後に繰り返すことができ、２つの化合物の投与について同じ時間内で行うことができるか、または患者の反応に基づいて変更することができる。
【０３０８】
他の実施形態において、本発明で提供される医薬組成物は、経口投与するために固体、半固体、または液体投与形態で提供することができる。本明細書において用いる場合、経口投与は、口腔、舌、および舌下投与も包含する。好適な経口投与形態としては、これらに限定されないが、錠剤、カプセル、丸薬、トローチ剤、ロゼンジ、香錠、カシェ、ペレット、薬用チューインガム、顆粒、原末、発泡性もしくは非発泡性粉末または顆粒、溶液、エマルジョン、懸濁液、溶液、ウエハース、スプリンクル、エリキシル剤、およびシロップが挙げられる。活性成分に加えて、医薬組成物は、これらに限定されないが、バインダー、フィラー、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、色素移動阻害剤、甘味料、および矯味剤をはじめとする１以上の医薬的に許容される担体または賦形剤を含んでもよい。
【０３０９】
バインダーまたはグラニュレータは、錠剤に粘着性を付与して、圧縮後に錠剤が無傷なままであることを保証する。好適なバインダーまたはグラニュレータとしては、これらに限定されないが、デンプン、たとえばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン（たとえば、ＳＴＡＲＣＨ１５００）；ゼラチン；糖、たとえばスクロース、グルコース、デキストロース、糖液、およびラクトース；天然および合成ガム、たとえばアカシア、アルギン酸、アルギネート、アイリッシュ・モス抽出物、パンワーガム（Ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガッチガム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、イサゴール皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヴィーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）、カラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、粉末トラガカント、およびグアーガム；セルロース、たとえばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；微結晶性セルロース、たとえばＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，ＰＡ）；ならびにこれらの混合物が挙げられる。好適なフィラーとしては、これらに限定されないが、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびこれらの混合物が挙げられる。バインダーまたはフィラーは、本発明で提供される医薬組成物中、約５０〜約９９重量％で存在することができる。
【０３１０】
好適な希釈剤としては、これらに限定されないが，リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉砂糖が挙げられる。ある種の希釈剤、たとえばマンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、およびイノシトールは、十分な量で存在する場合、口中で咀嚼することによって崩壊を可能にする性質を圧縮錠に付与できる。このような圧縮錠は、チュアブル錠として使用できる。
【０３１１】
好適な崩壊剤としては、これらに限定されないが、寒天；ベントナイト；セルロース、たとえばメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース；木製品；天然のスポンジ；カチオン交換樹脂；アルギン酸；ガム、たとえばグアーガムおよびヴィーガムＨＶ；柑橘類果肉；架橋セルロース、たとえばクロスカルメロース；架橋ポリマー、たとえばクロスポビドン；架橋デンプン；炭酸カルシウム；微結晶性セルロース、たとえばデンプングリコール酸ナトリウム；ポラクリリンカリウム；デンプン、たとえばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、およびアルファ化デンプン；クレイ；アライン；ならびにこれらの混合物が挙げられる。本発明で提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、処方の種類によって変わり、当業者には容易に認識される。本発明で提供される医薬組成物は、約０．５〜約１５％または約１〜約５重量％の崩壊剤を含んでもよい。
【０３１２】
好適な潤滑剤としては、これらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；グリコール、たとえばグリセロールベヘネートおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油をはじめとする硬化植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；寒天；デンプン；ヒカゲノカズラ；シリカまたはシリカゲル、たとえばＡＥＲＯＳＩＬ２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）；ならびにこれらの混合物が挙げられる。本発明で提供される医薬組成物は、約０．１〜約５重量％の潤滑剤を含んでもよい。
【０３１３】
好適な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）、およびアスベスト不使用のタルクが挙げられる。着色剤としては、認可され、認定された水溶性ＦＤ＆Ｃ染料のいずれか、およびアルミナ白上に懸濁させた水不溶性ＦＤ＆Ｃ染料、およびレーキ顔料ならびにこれらの混合物が挙げられる。レーキ顔料は、重金属の水和酸化物に水溶性染料を吸着させ、その結果、不溶性形態の染料を得てなる組み合わせである。矯味剤としては、果実などの植物から抽出された天然フレーバー、たとえば、およびペパーミントおよびサリチル酸メチルなどの心地よい味覚をもたらす化合物の合成ブレンドが挙げられる。甘味料としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、および人工甘味料、たとえばサッカリンおよびアスパルテームが挙げられる。好適な乳化剤としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、および界面活性剤、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびトリエタノールアミンオレエートが挙げられる。懸濁化剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ヴィーガム、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｍｅｔｈｙｌｃｅｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。防腐剤としては、グリセリン、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが挙げられる。エマルジョン中で使用される非水性液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源は、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを包含する。
【０３１４】
多くの担体および賦形剤は、同じ処方内でも、いくつかの機能を果たすと理解すべきである。
【０３１５】
さらなる実施形態において、本発明で提供される医薬組成物は、圧縮錠、粉薬錠剤、チュアブルタイプのロゼンジ、速溶性錠剤、多重圧縮錠、または腸溶錠剤、糖衣錠、またはフィルムコート錠として提供することができる。腸溶錠は、胃酸の作用に対して耐性があるが、腸中で溶解または崩壊する物質でコーティングして、活性成分を胃の酸性環境から保護する圧縮錠である。腸溶コーティングとしては、これらに限定されないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニウム処理したシェラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。糖衣錠は、糖コーティングによって包まれた圧縮錠であり、不快な味または臭いを覆い隠し、錠剤を酸化から保護するのに役立つ。フィルムコート錠は、水溶性物質の薄層またはフィルムで覆われた圧縮錠である。フィルムコーティングとしては、これらに限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングは、糖コーティングと同じ一般的特性を付与する。多重圧縮錠は、層状錠剤、プレスコートまたはドライコート錠剤をはじめとする、１回より多い圧縮サイクルによって作製される圧縮錠である。
【０３１６】
錠剤投与形態は、粉末、結晶性、または顆粒形態の活性成分から、単独、あるいはバインダー、崩壊剤、制御放出ポリマー、潤滑剤、希釈剤、および／または着色剤をはじめとする、本明細書において記載する１以上の担体または賦形剤と組み合わせて調製することができる。矯味剤および甘味料は、特に、チュアブル錠およびロゼンジの形成に有用である。
【０３１７】
本発明で提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作製できるソフトもしくはハードカプセルとして提供することができる。ハードゼラチンカプセルは、乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても知られ、２つの部分からなり、一方が他方をすっぽりと覆い、かくして活性成分を完全に封入する。軟カプセル（ＳＥＣ）は、軟質の球形シェル、たとえばゼラチンシェルであり、これはグリセリン、ソルビトール、または類似のポリオールの添加によって可塑化される。ソフトゼラチンシェルは、微生物の成長を防止する防腐剤を含むことができる。好適な防腐剤は、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびにソルビン酸をはじめとする本明細書において記載するものである。本発明で提供される液体、半固体、および固体投与形態を、カプセル中に封入することができる。好適な液体および半固体投与形態としては、プロピレンカーボネート、植物油、またはトリグリセリド中溶液および懸濁液が挙げられる。このような溶液を含むカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号；第４，４０９，２３９号；および第４，４１０，５４５号において記載されるようにして調製できる。カプセルは、活性成分の溶解を変更または持続させるために、当業者に公知のようにコーティングしてもよい。
【０３１８】
他の実施形態において、本発明で提供される医薬組成物は、エマルジョン、溶液、懸濁液、エリキシル剤、およびシロップをはじめとする液体および半固体投与形態で提供することができる。エマルジョンは、１つの液体が小球の形態で他の液体全体にわたって分散されている二相系であり、水中油または油中水であり得る。エマルジョンは、医薬的に許容される非水性液体または溶媒、乳化剤、および防腐剤を含んでもよい。懸濁液は、医薬的に許容される懸濁化剤および防腐剤を含んでもよい。水性アルコール溶液は、医薬的に許容されるアセタール、たとえば低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール（「低級」という用語は、１から６個の炭素原子を有するアルキルを意味する）、たとえば、アセトアルデヒドジエチルアセタール；ならびに１以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒、たとえばプロピレングリコールおよびエタノールを含んでもよい。エリキシル剤は、透明な甘味含水アルコール溶液である。シロップは、糖、たとえばスクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤を含んでもよい。液体投与形態に関して、たとえば、ポリエチレングリコール中溶液を、投与するために都合よく使用するために十分な量の医薬的に許容される液体担体、たとえば水で希釈することができる。
【０３１９】
他の有用な液体および半固体投与形態としては、これらに限定されないが、本発明で提供される活性成分を含むもの、およびジアルキル化モノアルキレングリコールまたはポリアルキレングリコール、たとえば１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで、３５０、５５０、および７５０とは、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量をさす）が挙げられる。これらの処方は、１以上の酸化防止剤、たとえばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバメートをさらに含んでもよい。
【０３２０】
本発明において経口投与用に提供される医薬組成物を、リポソーム、ミセル、微小球、またはナノ系の形態で提供することもできる。ミセル投与形態を米国特許第６，３５０，４５８号に記載されているようにして調製できる。
【０３２１】
他の実施形態において、本発明で提供される医薬組成物は、液体投与形態に再構成される、非発泡性または発泡性、顆粒および粉末として提供することができる。非発泡性顆粒または粉末において使用される医薬的に許容される担体および賦形剤としては、希釈剤、甘味料、および湿潤剤が挙げられる。発泡性顆粒または粉末において使用される医薬的に許容される担体および賦形剤としては、有機酸および二酸化炭素源が挙げられる。
【０３２２】
着色剤および矯味剤は前記投与形態の全てにおいて使用できる。
【０３２３】
本発明で提供される医薬組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム化放出形態をはじめとする即時または放出調節投与形態として処方することができる。
【０３２４】
さらなる実施形態において、本発明で提供される医薬組成物は、所望の治療効果を損なわない他の活性成分、または所望の作用を補う物質、たとえば他のコリン作用剤、他のセロトニン作用薬、アルファアドレナリン作用薬、ＣＣＫＡ拮抗物質、５−ＨＴ３拮抗物質、ＮＭＤＡ受容体拮抗物質、オピオイド、運動促進剤、タキキニン、アンタラルミン、およびＺ−３３８とともに同時処方することができる。
非経口投与
【０３２５】
いくつかの実施形態において、本発明で提供される医薬組成物は、局所または全身性投与に関して、注射、注入、または移植によって非経口投与することができる。本明細書において用いる場合、非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、および皮下投与が挙げられる。
【０３２６】
他の実施形態において、本発明で提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ミセル、リポソーム、微小球、ナノ系をはじめとする非経口投与に適した任意の投与形態、および注射前に液体中に溶解または懸濁するのに適した固体形態で処方することができる。このような投与形態は、薬学の当業者に公知の従来法に従って調製することができる（Remington: The Science and Practice of Pharmacy(上記)参照）。
【０３２７】
非経口投与向きの医薬組成物は、これらに限定されないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗菌剤もしくは防腐剤、安定剤、溶解性向上剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤もしくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤もしくはキレート剤、冷凍保護剤、凍結保護剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、および不活性ガスをはじめとする１以上の医薬的に許容される担体および賦形剤を含んでもよい。
【０３２８】
好適な水性ビヒクルとしては、これらに限定されないが、水、食塩水、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、等張デキストロース注射液、滅菌注射水、デキストロースおよび乳酸加リンゲル液が挙げられる。非水性ビヒクルとしては、これらに限定されないが、植物起源の固定油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、硬化植物油、水素添加大豆油、およびココナッツ油の中鎖トリグリセリド、ならびにヤシ種子油が挙げられる。水混和性ビヒクルとしては、これらに限定されないが、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（たとえば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが挙げられる。
【０３２９】
好適な抗菌剤または防腐剤としては、これらに限定されないが、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびにソルビン酸が挙げられる。好適な等張剤としては、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、グリセリン、およびデキストロースが挙げられる。好適な緩衝剤としては、これらに限定されないが、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。好適な酸化防止剤は、重亜硫酸塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムをはじめとする本明細書において記載するようなものである。好適な局所麻酔薬としては、これらに限定されないが、塩酸プロカインが挙げられる。好適な懸濁化剤および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンをはじめとする本明細書において記載するものである。好適な乳化剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０、およびトリエタノールアミンオレエートをはじめとする本明細書において記載するものが挙げられる。好適な金属イオン封鎖剤またはキレート剤としては、これらに限定されないが、ＥＤＴＡが挙げられる。好適なｐＨ調節剤としては、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸が挙げられる。好適な錯化剤としては、これらに限定されないが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）をはじめとするシクロデキストリンが挙げられる。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、本発明で提供される医薬組成物は、単回または複数回投与用に処方することができる。単回投与形態処方を、アンプル、バイアル、またはシリンジ中に包装する。複数回投与非経口処方は、静菌または静真菌濃度で抗菌剤を含んでいなければならない。全ての非経口処方は、公知のように、そして当該分野において実施されているように、殺菌しなければならない。
【０３３１】
一実施形態において、医薬組成物を、すぐに使用できる滅菌溶液として提供する。別の実施形態において、医薬組成物を、使用前にビヒクルで再構成される凍結乾燥粉末および皮下錠剤をはじめとする滅菌乾燥可溶性製品として提供する。さらに別の実施形態において、医薬組成物を、すぐに使用できる滅菌懸濁液として提供する。さらに別の実施形態において、医薬組成物を、使用前にビヒクルで再構成される滅菌乾燥不溶性製品として提供する。さらに別の実施形態において、医薬組成物を、すぐに使用できる滅菌エマルジョンとして提供する。
【０３３２】
本発明で提供される医薬組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム化放出形態をはじめとする即時放出または放出調節投与形態として処方することができる。
【０３３３】
医薬組成物は、埋め込みデポーとして投与するために、懸濁液、固体、半固体、またはチキソトロピー液体として処方することができる。一実施形態において、本発明で提供される医薬組成物を、固体内側マトリックス中に分散させ、この内側マトリックスは、外側ポリマー膜によって囲まれ、この外側ポリマー膜は体液中に不溶性であるが、医薬組成物中の活性成分を通して拡散させる。
【０３３４】
好適な内側マトリックスとしては、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、たとえばアクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルが挙げられる。
好適な外側ポリマー膜は、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル；酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーを含む。
【０３３５】
放出調節
他の実施形態において、本発明で提供される医薬組成物は、放出調節投与形態として処方することができる。本明細書において用いる場合、「放出調節」という用語は、同じ経路によって投与した場合、活性成分放出の速度または場所が、即時投与形態と異なる投与形態を指す。放出調節投与形態としては、遅延放出、延長放出、長期放出、持続放出、パルス放出、制御放出、加速放出および高速放出、標的放出、プログラム化放出、ならびに胃滞留投与形態が挙げられる。放出調節投与形態の医薬組成物は、これらに限定されないが、マトリックス放出制御デバイス、浸透圧放出制御デバイス、多粒子放出制御デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、微小球、リポソーム、およびこれらの組み合わせをはじめとする当業者に公知の様々な放出調節デバイスおよび方法を用いて調製することができる。活性成分の放出速度は、活性成分の粒径および多形性を変えることによって修飾することもできる。
【０３３６】
放出調節の例としては、これらに限定されないが、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第４，００８，７１９号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号；第５，６３９，４８０号；第５，７３３，５６６号；第５，７３９，１０８号；第５，８９１，４７４号；第５，９２２，３５６号；第５，９７２，８９１号；第５，９８０，９４５号；第５，９９３，８５５号；第６，０４５，８３０号；第６，０８７，３２４号；第６，１１３，９４３号；第６，１９７，３５０号；第６，２４８，３６３号；第６，２６４，９７０号；第６，２６７，９８１号；第６，３７６，４６１号；第６，４１９，９６１号；第６，５８９，５４８号；第６，６１３，３５８号；および第６，６９９，５００号に記載されているものが挙げられる。
マトリックス制御放出デバイス
【０３３７】
いくつかの実施形態において、本発明において放出調節投与形態で提供される医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス放出制御デバイスを用いて作製される（Takada et al in “Encyclopedia of Controlled Drug Delivery” Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999参照）。
【０３３８】
一実施形態において、本発明において放出調節投与形態で提供される医薬組成物は、水膨潤性、浸食性、または可溶性ポリマー、たとえば合成ポリマー、ならびに天然に存在するポリマーおよび誘導体、たとえば多糖類およびタンパク質である浸食性マトリックスデバイスを用いて処方される。
【０３３９】
浸食性マトリックスの形成において有用な物質としては、これらに限定されないが、キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン；寒天ガム、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガッチガム、グアーガム，キサンタンガム、およびスクレログルカン；デンプン、たとえばデキストリンおよびマルトデキストリン；親水性コロイド、たとえばペクチン；ホスファチド、たとえばレシチン；アルギネート；プロピレングリコールアルギネート；ゼラチン；コラーゲン；ならびにセルロース誘導体、たとえばエチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）；ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）；ポリラクチド；Ｌ−グルタミン酸およびエチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー；分解性乳酸−グリコール酸コポリマー；ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸；ならびに他のアクリル酸誘導体、たとえばブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート，（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、および塩化（トリメチルアミノエチル）メタクリレートのホモポリマーおよびコポリマーが挙げられる。
【０３４０】
さらなる実施形態において、非浸食性マトリックスデバイスを用いて医薬組成物を処方する。投与されたら、活性成分は不活性マトリックス中に溶解または分散され、主に拡散によって不活性マトリックス全体に放出される。非浸食性マトリックスデバイスとしての使用に適した物質としては、これらに限定されないが、不溶性プラスチック、たとえばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、メチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー；酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、および；親水性ポリマー、たとえばエチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、および架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル；脂肪族化合物、たとえばカルナウバワックス、微結晶性ワックス、およびトリグリセリドが挙げられる。
【０３４１】
マトリックス制御放出系において、所望の放出速度を、たとえば、用いるポリマーの種類、ポリマー粘度、ポリマーおよび／または活性成分の粒径、活性成分対ポリマー比、および組成物中の他の賦形剤または担体によって制御することができる。
【０３４２】
他の実施形態において、本発明において放出調節投与形態で提供される医薬組成物は、直接圧縮、乾式もしくは湿式造粒とそれに続く圧縮、溶融造粒とそれに続く圧縮をはじめとする、当業者に公知の方法によって調製することができる。
２．浸透圧放出制御デバイス
【０３４３】
いくつかの実施形態において、本発明において放出調節投与形態で提供される医薬組成物は、浸透圧放出制御デバイス、たとえば１チャンバー系、２チャンバー系、非対称膜技術（ＡＭＴ）、および押出コア系（ＥＣＳ）を用いて作製することができる。一般に、このようなデバイスは、少なくとも２つの成分：（ａ）活性成分を含むコア；および（ｂ）少なくとも１つのデリバリーポートを有する半透膜であって、コアを封入する半透膜を有する。半透膜は、水性使用環境からコアへの水の流入を制御して、デリバリーポートを通って押し出すことによって薬物を放出させる。
【０３４４】
活性成分に加えて、浸透圧デバイスのコアは、場合によって、使用環境からデバイスのコア中へ水を輸送するための駆動力を生み出す浸透物質を含む。浸透物質の一種である水膨潤性親水性ポリマーは、「オスモポリマー」および「ヒドロゲル」とも称し、これらに限定されないが、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、多糖、たとえばアルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、疎水性モノマー、たとえばメチルメタクリレートおよび酢酸ビニルとのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きなＰＥＯブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、およびデンプングリコール酸ナトリウムを包含する。
【０３４５】
他の種類の浸透物質はオスモゲンであり、これは水分を吸収して、周りのコーティングのバリアを通る浸透圧勾配に影響を及ぼすことができる。好適なオスモゲンとしては、これらに限定されないが、無機塩、たとえば硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、および硫酸ナトリウム；糖、たとえばデキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびキシリトール；有機酸、たとえばアスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸；尿素；ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【０３４６】
異なる溶解速度の浸透物質を用いて、活性成分が最初に投与形態からいかに早く送達されるかに影響を及ぼすことができる。たとえば、アモルファス糖、たとえばＭａｎｎｏｇｅｍｅ  ＥＺ（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ，Ｌｅｗｅｓ，ＤＥ）を使用して、最初の数時間でより速い送達を提供し、早急に所望の治療効果をもたらし、そして徐々に、かつ継続的に残量を放出して、長期間にわたって所望のレベルの治療または予防効果を維持することができる。この場合、活性成分は、代謝され、排出される活性成分の量を置換するような速度で放出される。
【０３４７】
コアは、投与形態の性能を向上するか、または安定性もしくは加工を促進するために、本明細書において記載される様々な他の賦形剤および担体を含んでもよい。
【０３４８】
半透膜を形成するのに有用な物質としては、様々な等級のアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、および生理的に関連するｐＨで透水性かつ水不溶性であるか、または化学的変化、たとえば架橋によって水不溶性になりやすいセルロース誘導体が挙げられる。コーティングを形成するのに有用な好適なポリマーの例としては、可塑化、非可塑化、および強化酢酸セルロース（ＣＡ）、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸ＣＡ、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、エチルカルバミン酸ＣＡ、ＣＡＰ、メチルカルバミン酸ＣＡ、コハク酸ＣＡ、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、ジメチルアミノ酢酸ＣＡ、エチル炭酸ＣＡ、クロロ酢酸ＣＡ、エチルシュウ酸ＣＡ、メチルスルホン酸ＣＡ、ブチルスルホン酸ＣＡ、ｐ−トルエンスルホン酸ＣＡ、酢酸寒天、三酢酸アミロース、酢酸ベータグルカン、三酢酸ベータグルカン、酢酸アセトアルデヒドジメチル、三酢酸ローカストビーンガム、ヒドロキシル化エチレン−酢酸ビニル、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸およびエステルならびにポリ−（メタクリル）酸およびエステルならびにそれらのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、ならびに合成ワックスが挙げられる。
【０３４９】
半透膜は、疎水性微多孔膜であってもよく、この場合、米国特許第５，７９８，１１９号に開示されているように、孔は実質的にガスで充填され、水媒体で湿っていないが、水蒸気に対して透過性である。このような疎水性であるが、水蒸気透過性である膜は、典型的には、疎水性ポリマー、たとえばポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、ならびに合成ワックスから構成される。
【０３５０】
半透膜上のデリバリーポートは、機械的またはレーザー穿孔によってコーティング後に形成することができる。デリバリーポートは、水溶性物質のプラグの浸食によってその場で、またはコア中のくぼみ上の膜のより薄い部分を破裂させることによって、形成することもできる。加えて、デリバリーポートは、米国特許第５，６１２，０５９号および第５，６９８，２２０号で開示された種類の非対称膜コーティングの場合と同様に、コーティングプロセス中に形成することができる。
【０３５１】
放出された活性成分の合計量および放出速度は、半透膜の厚さおよび多孔性、コアの組成、ならびにデリバリーポートの数、サイズ、および位置によって実質的に調節することができる。
【０３５２】
浸透圧放出制御製剤中の医薬組成物は、本明細書において記載されるような追加の従来の賦形剤または担体をさらに含んで、処方の性能または加工を促進することができる。
【０３５３】
浸透圧放出制御製剤は、当業者に公知の従来の方法および技術にしたがって調製することができる（Remington: The Science and Practice of Pharmacy（上記）; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27参照）。
【０３５４】
他の実施形態において、本発明で提供される医薬組成物は、ＡＭＴ放出制御製剤として処方され、これは活性成分および他の医薬的に許容される賦形剤または担体を含むコアをコーティングする非対称浸透膜を含む。米国特許第５，６１２，０５９号および国際公開ＷＯ２００２／１７９１８参照。ＡＭＴ放出制御製剤は、直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒、およびディップコーティング方法をはじめとする、当業者に公知の従来の方法および技術にしたがって調製できる。
【０３５５】
ある実施形態において、本発明において提供される医薬組成物は、ＥＳＣ放出制御製剤として処方され、これは活性成分、ヒドロキシルエチルセルロース、および他の医薬的に許容される賦形剤または担体を含むコアをコーティングする浸透膜を含む。
【０３５６】
３．多粒子放出制御デバイス
いくつかの実施形態において、本発明において放出調節投与形態で提供される医薬組成物は、直径が約１０μｍ〜約３ｍｍ、約５０μｍ〜約２．５ｍｍまたは約１００μｍ〜約１ｍｍの範囲である、多様な粒子、顆粒、またはペレットを含む、多粒子放出制御デバイスに作製することができる。このような多粒子は、当業者に公知のプロセス、たとえば、湿式造粒および乾式造粒、押出／球形化、ローラー圧縮、溶融−凝結、およびシードコアをスプレーコーティングすることによって作製することができる。たとえば、Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994；およびPharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989参照。
【０３５７】
本明細書において記載する他の賦形剤または担体を、医薬組成物とブレンドして、多粒子の加工および形成を促進することができる。結果として得られる粒子は、それ自体、多粒子デバイスを構成するか、または様々なフィルム形成物質、たとえば腸溶ポリマー、水膨潤性、および水溶性ポリマーによってコーティングすることができる。多粒子はカプセルまたは錠剤としてさらに加工することができる。
【０３５８】
４．標的送達
いくつかの実施形態において、本発明で提供される医薬組成物は、リポソームに基づく送達系、放出された赤血球に基づく送達系、および抗体に基づく送達系を包含する、治療される被検体の特定の組織、受容体、または身体の他の部分を標的とするように処方することもできる。例としては、これらに限定されないが，米国特許第６，３１６，６５２号；第６，２７４，５５２号；第６，２７１，３５９号；第６，２５３，８７２号；第６，１３９，８６５号；第６，１３１，５７０号；第６，１２０，７５１号；第６，０７１，４９５号；第６，０６０，０８２号；第６，０４８，７３６号；第６，０３９，９７５号；第６，００４，５３４号；第５，９８５，３０７号；第５，９７２，３６６号；第５，９００，２５２号；第５，８４０，６７４号；第５，７５９，５４２号；および第５，７０９，８７４号が挙げられ、これらは全て、その全体が参考として本明細書で援用される。
【０３５９】
即時放出
いくつかの実施形態において、本発明において即時放出投与形態で提供される医薬組成物は、治療上活性な成分または組み合わせの７５％以上を放出できる、および／またはＵＳＰ  ＸＸＩＩ，１９９０（米国薬局方）に記載されているように、錠剤コア中に含まれる特定の治療薬または組み合わせの即時放出錠剤についての崩壊もしくは溶解要件を満たす。
【０３６０】
局所投与
他の実施形態において、本発明で提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所投与することができる。局所投与は、本明細書において用いる場合、皮膚（皮内）、結膜、角膜内、眼内、眼、耳、経皮、鼻、膣、尿道、呼吸器、および直腸投与を包含する。
【０３６１】
さらなる実施形態において、本発明で提供される医薬組成物は、エマルジョン、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、散布粉剤、包帯剤、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、フォーム、フィルム、エアロゾル、イリゲーション（ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ）、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチをはじめとする、局所または全身性効果を得るための局所投与に適した任意の投与形態で処方することができる。本発明で提供される医薬組成物の局所処方は、リポソーム、ミセル、微小球、ナノ系、およびこれらの混合物を含んでもよい。
【０３６２】
本発明で提供される局所処方における使用に適した医薬的に許容される担体および賦形剤としては、これらに限定されないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗菌剤もしくは防腐剤、安定剤、溶解性向上剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤もしくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤もしくはキレート剤、浸透向上剤、冷凍保護剤、凍結保護剤、増粘剤、および不活性ガスが挙げられる。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシスおよび極微針または無針注射、たとばＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）、およびＢＩＯＪＥＣＴ（商標）（Ｂｉｏｊｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｔｕａｌａｔｉｎ，ＯＲ）によって局所投与することもできる。
【０３６４】
本発明で提供される医薬組成物は、軟膏、クリーム、およびゲルの形態で提供することができる。好適な軟膏ビヒクルとしては、油性または炭化水素ビヒクル、たとえばラード、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油、および他の油、白色ワセリン；乳化性ビヒクルまたは吸収ビヒクル、たとえば親水性ワセリン、硫酸ヒドロキシステアリン、および無水ラノリン；水で除去可能なビヒクル、たとえば親水性軟膏；水溶性軟膏ビヒクル、たとえば様々な分子量のポリエチレングリコール；油中水（Ｗ／Ｏ）エマルジョンまたは水中油（Ｏ／Ｗ）エマルジョンのいずれかのエマルジョンビヒクル、たとえばセチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリン、およびステアリン酸（Remington: The Science and Practice of Pharmacy（上記）参照）が挙げられる。これらのビヒクルは皮膚軟化性であるが、一般的に酸化防止剤および防腐剤の添加を必要とする。
【０３６５】
好適なクリーム基剤は、水中油または油中水であり得る。クリームビヒクルは、水洗浄可能であってよく、油相、乳化剤、および水性相を含む。油相は、「内部」相とも呼ばれ、一般的に、ワセリンおよび脂肪族アルコール、たとえばセチルまたはステアリルアルコールから構成される。水性相は、通常、体積が油相を上回り、一般的に保湿剤を含むが、必ずしもそうである必要はない。クリーム処方中の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤であってよい。
【０３６６】
ゲルは、半固体、懸濁液タイプの系である。単一相ゲルは、液体担体全体にわたって実質的に均一に分散された有機高分子を含む。好適なゲル化剤としては、架橋アクリル酸ポリマー、たとえばカーボマー、カルボキシポリアルキレン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）；親水性ポリマー、たとえばポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、およびポリビニルアルコール；セルロースポリマー、たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメチルセルロース；ガム、たとえばトラガカントおよびキサンタンガム；アルギン酸ナトリウム；ならびにゼラチンが挙げられる。均一ゲルを調製するために、分散剤、たとえばアルコールもしくはグリセリンを添加することができるか、またはゲル化剤を粉砕、機械的混合、および／または撹拌によって分散させることができる。
【０３６７】
本発明で提供される医薬組成物は、直腸、尿道、膣、または膣周辺的に、坐剤、ペッサリー、ブジー、湿布またはパップ、ペースト、粉末、包帯剤、クリーム、プラスター、避妊具、軟膏、溶液、エマルジョン、懸濁液、タンポン、ゲル、フォーム、スプレー、または浣腸の形態で投与することができる。これらの投与形態は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy（上記）に記載されているような従来のプロセスを用いて製造することができる。
【０３６８】
直腸、尿道、および膣坐剤は、身体開口部中に挿入するための固形物であって、常温で固体であるが、体温で溶融または軟化して、活性成分を開口部内部に放出するものである。直腸および膣坐剤に用いられる医薬的に許容される担体としては、基剤またはビヒクル、たとえば、本発明で提供される医薬組成物と配合した場合に、体温付近の融点をもたらす硬化剤；ならびに本明細書において記載するような酸化防止剤、たとえば、重亜硫酸塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。好適なビヒクルとしては、これらに限定されないが、カカオ脂（テオブロマオイル）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ろう、パラフィン、白ろうおよび黄ろう、ならびに脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドの適切な混合物、ヒドロゲル、たとえばポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリル酸；グリセリン化ゼラチンが挙げられる。様々なビヒクルの組み合わせを使用できる。圧縮法または成形によって、直腸および膣坐剤を調製することができる。直腸および膣坐剤の典型的な重量は、約２〜約３ｇである。
【０３６９】
本発明で提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、エマルジョン、ゲル形成溶液、溶液用粉末、ゲル、眼用挿入物、およびインプラントの形態で眼に投与することができる。
【０３７０】
本発明で提供される医薬組成物は、鼻腔内投与または気道へ吸入によって投与することができる。医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、たとえば霧状ミストを生成させるために電気流体力学を使用する噴霧器、またはネブライザーを、単独または好適なプロペラント、たとえば１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンと組み合わせて使用して送達用エアロゾルまたは溶液の形態で提供することができる。医薬組成物は、吹送用乾燥粉末として、単独または不活性担体、たとえばラクトースまたはリン脂質と組み合わせて；および点鼻薬として提供することもできる。鼻腔内使用に関して、粉末は、キトサンまたはシクロデキストリンをはじめとする生体接着剤を含んでもよい。
【０３７１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザー中で使用するための溶液もしくは懸濁液は、エタノール、水性エタノールまたは本発明で提供される活性成分の分散、可溶化、もしくは放出の延長に好適な別の薬剤、溶媒としてのプロペラント；および／または界面活性剤、たとえばソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸を含むように処方できる。
【０３７２】
別の実施形態において、本発明で提供される医薬組成物は、吸入による送達に適したサイズ、たとえば約５０マイクロメートル以下、または約１０マイクロメートル以下に微粉化することができる。このようなサイズの粒子は、当業者に公知の粉砕法、たとえばスパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流動法、高圧均質化、または噴霧乾燥を使用して調製することができる。
【０３７３】
吸入もしくは吹送で使用されるカプセル、ブリスターおよびカートリッジは、本発明で提供される医薬組成物；好適な粉末基剤、たとえばラクトースもしくはデンプン；および性能修飾剤、たとえばｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムの粉末混合物を含むように処方することができる。ラクトースは無水であっても、または一水和物の形態であってもよい。他の好適な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。本発明で提供される吸入／鼻腔内投与用医薬組成物は、好適なフレーバー、たとえばメントールおよびレボメントール、または甘味料、たとえばサッカリンまたはサッカリンナトリウムをさらに含んでもよい。
【０３７４】
一実施形態において、本発明で提供される局所投与用医薬組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム化放出をはじめとする即時放出または調節放出されるように処方することができる。
【実施例１】
【０３７５】
２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールの合成
【化８】
2010533205.tif 000011
スキーム１
【０３７６】
置換ベンズアルデヒドは、不活性溶媒中５℃から２００℃の間の温度でアニリン化合物Ａとの反応によって脱水縮合を受けて、アルジミン化合物Ｂを得る。トリメチルシリルシアニドを次いでアルジミン化合物Ｂとルイス酸の存在下で反応させて、アニリノニトリルＣを得る。α−β−不飽和アルデヒドを次いでアニリノニトリルＣと反応させて、化合物Ｄを得、これは次に塩基性条件下で、Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．５８９，１７６（１９５４）に記載されている方法の変形で、脱水および脱水素シアン（ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎｃｙａｎａｔｉｏｎ）を受ける。
【実施例２】
【０３７７】
エルロチニブの合成
【化９】
2010533205.tif 000012
スキーム２
【０３７８】
出発物質化合物Ｈをアルカリ金属および溶媒の懸濁液中で加熱し、次いで加熱して、化合物Ｉを得る。出発物質であるアルコールＦを、塩化チオニル、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミドの溶媒混合物中に入れて、塩化物Ｇを得る。塩化物Ｇを次いで化合物Ｉとカップリングさせて、エルロチニブＪを得る。
【実施例３】
【０３７９】
２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールの薬物動態および代謝
経口投与された２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールは、調べたすべての種（マウス、ラット、イヌ、およびサル）で迅速に吸収された。５ｍｇ／ｋｇの投与後１から３時間でピーク血漿濃度に達した。放出半減期（ｔ１／２）は、齧歯類およびイヌでは４〜５時間であり、サルでは約２時間であった。経口利用可能性は、齧歯類で最大であり、イヌおよびサルで減少した（それぞれ５９および３４％）、ヒト被検体における薬物動態は、経口投与された２ｍｇ〜８００ｍｇの用量で直線的用量暴露関係を示した。ヒト被検体における半減期は、１５〜１８時間である。
【実施例４】
【０３８０】
２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールの毒性
マウス、ラット、イヌおよびサルにおける２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールの毒物学的評価によって、シクロオキシゲナーゼの阻害に関し、他のＣＯＸ−２選択的阻害剤についての動物安全性観察と一致した予想どおりの結果が明らかになった。単回投与研究において、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールの最小致死量は、ラットでは６００ｍｇ／ｋｇであり、イヌでは＞２０００ｍｇ／ｋｇであった。ヒト被検体においておこなわれた内視鏡検査研究により、プラセボと比較して胃または十二指腸毒性が増加しないことが示された。
【実施例５】
【０３８１】
生物学的評価
ＣＯＸ−２選択的阻害剤
ＨＴ−２９モデル：
マウスの左足に皮下注射し（３０％マトリゲル中に懸濁した腫瘍細胞１×１０６）、足容積測定装置を用いて３０〜６０日間、毎週２回、腫瘍体積を評価する。ヒト結腸癌細胞（ＨＴ−２９）をヌードマウス中に移植すると、腫瘍が生じ、これは３０から５０日の間に０．６〜２ｍｌに達する。２４時間プロトコルで実験中に２回血液を採取して、ＡＵＣ分析によって血漿濃度および全暴露を評価する。データを平均＋／−ＳＥＭとして表す。スチューデント試験およびＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ試験を用いて、ＩｎＳｔａｔソフトウェアパッケージを使用して平均間の差を評価する。
【０３８２】
Ａ．ＨＴ−２９癌細胞を注射したマウスを、細胞毒素ｉ．ｐを５０ｍｇ／ｋｇの用量で、５、７および９日に、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物の存在下または非存在下、食事中で治療する。両薬物の有効性を、腫瘍体積を測定することによって決定する。これらの研究から得られる結果は、食事中で腫瘍を有するマウスに投与された２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物が、単独療法として投与された場合と比較して、腫瘍の成長および転移を遅らせることができることを示す。
【０３８３】
Ｂ．第２の分析において、マウスにＨＴ−２９癌細胞を注射し、次いで１２から１５日に５−ＦＵで治療する。ＨＴ−２９癌細胞を注射したマウスを、５−ＦＵｉ．ｐを５０ｍｇ／ｋｇの用量で１２、１３、１４、および１５日に、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物の存在下または非存在下、食事中で用いて、治療する。両薬剤の有効性を、腫瘍体積を測定することによって決定する。組成物を用いた治療は、腫瘍体積を７０％まで減少させることができる。同じ分析において、５−ＦＵは腫瘍体積を６１％減少させる。さらに、組成物および５−ＦＵは腫瘍体積を８３％減少させることができる。
【０３８４】
Ｃ．第３の分析において、ＨＴ−２９結腸癌細胞を注射したマウスを、５−ＦＵをｉ．ｐ５０ｍｇ／ｋｇで１４から１７日に、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせ（１６００ｐｐｍ）およびバルデコキシブ（１６０ｐｐｍ）を含む組成物の存在下または非存在下、食事中で治療する。両薬剤の有効性を、腫瘍体積を測定することによって決定する。５−ＦＵを用いた治療の結果、腫瘍体積が３５％減少し得る。組成物およびバルデコキシブを用いた治療は、腫瘍体積をそれぞれ５２％および６９％減少させ得る。同じ分析において、５−ＦＵおよび組成物の組み合わせは、腫瘍体積を７２％減少させることができ、一方、５−ＦＵとバルデコキシブとの組み合わせは、腫瘍体積を７４％減少させることができる。
【実施例６】
【０３８５】
ＥＧＦＲキナーゼ活性のインビトロ阻害
受容体チロシンキナーゼの阻害における、本明細書に記載する組み合わせのインビトロ活性を、次の手順によって決定することができる。インビトロでの本開示の組み合わせの活性を、上皮成長因子受容体キナーゼによるチロシン上の外来基質（たとえば、Ｌｙｓ３-ＧａｓｔｒｉｎまたはｐｏｌｙＧｌｕＴｙｒ（４：１）ランダムコポリマー（Ｐｏｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，２６７（２９），２０６３８−４７２））の、対照に対する試験化合物によるリン酸化の阻害の量によって決定する。アフィニティー精製された可溶性ヒトＥＧＦ受容体（９６ｎｇ）を、Ｇ．Ｎ．Ｇｉｌｌ，  Ｗ．Ｗｅｂｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９８７，１４６，８２−８の手順にしたがって、Ａ４３１細胞ｓ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．）から入手し、微量遠心管中で、リン酸化緩衝液＋バナジウム酸塩（ＰＢＶ：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４；１２５ｍＭのＮａＣｌ；２４ｍＭのＭｇＣｌ２；１００μＭのオルトバナジウム酸ナトリウム）中ＥＧＦ（２μｇ／ｍｌ）（合計体積１０μｌ）とともに２０〜３０分間室温でプレインキュベートする。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させた２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物をＰＢＶ中で希釈し、１０μｌをＥＧＦ受容体／ＥＧＦミックスと混合し、１０〜３０分間３０℃でインキュベートする。２０μｌの３３Ｐ−ＡＴＰ／基質ミックス（１２０μＭのＬｙｓ３−Ｇａｓｔｒｉｎ（アミノ酸についての一文字コードの配列、ＫＫＫＧＰＷＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＬＤＦ）、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、４０μＭのＡＴＰ、２ｐＣｉ．ｇａｍｍａ．−［３３Ｐ］−ＡＴＰ）をＥＧＦｒ／ＥＧＦミックスに添加することによってリン酸化を開始し、２０分間室温でインキュベートする。１０μｌの停止溶液（０．５ＭのＥＤＴＡ、ｐＨ８；２ｍＭのＡＴＰ）および６μｌの２Ｎ  ＨＣｌを添加することによって反応を停止させる。管を１４，０００ＲＰＭ、４℃で１０分間遠心分離する。各管から３５μｌの上清をＷｈａｔｍａｎ  Ｐ８ｌペーパーの２．５ｃｍ円上にピペットで取り、バルクを５％の酢酸中で４回洗浄し（１回の洗浄につき１リットル）、次に空気乾燥する。この結果、基質が紙と結合し、洗浄によって遊離ＡＴＰが失われる。取り込まれた［３３Ｐ］を液体シンチレーション計数によって測定する。基質（たとえば、Ｉｙｓ３−ｇａｓｔｒｉｎ）の不在下での取り込みを、バックグラウンドとしてすべての値から差し引き、阻害率（パーセント）を組成物が存在しない対照に対して計算する。ある用量範囲の試験組み合わせを用いて実施されるこのような分析により、ＥＧＦＲキナーゼ活性のインビトロ阻害についてのおよそのＩＣ５０値を決定することが可能になる。本発明で提供される組み合わせの活性を決定するための他の方法は、米国特許第５，７４７，４９８号（その開示は本明細書で援用される）に記載されている。
【実施例７】
【０３８６】
医薬組成物および投与形態
医薬賦形剤および担体ならびにエルロチニブ（Ａ）および２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロール（Ｂ）の組み合わせを含む医薬組成物を含む投与処方は次のものを含む。
【表２】
2010533205.tif 000013
【０３８７】
上記表について記載した処方をはじめとする本明細書において記載する投与処方を、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む単一固定用量で投与してもよいし、あるいは単回用量の２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび単回用量のエルロチニブの個別投与として投与してもよい。
【実施例８】
【０３８８】
生物学的評価
ＣＯＸ−２選択的阻害剤
Ａ４３１外陰扁平上皮癌モデル
マウスの左足に皮下注射し（３０％マトリゲル中に懸濁させた１×１０６腫瘍細胞）、足容積測定装置を用いて、３０〜６０日間、１週につき２回、腫瘍体積を評価する。外陰扁平上皮癌（Ａ４３１）をヌードマウス中に移植すると、腫瘍が生じ、これは３０から５０日の間で０．６〜２ｍｌに達する。２４時間プロトコルで実験の間に２回血液を採取して、ＡＵＣ分析によって、血漿濃度および合計暴露を評価する。データを、平均＋／−ＳＥＭとして表す。スチューデントおよびＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ試験を用い、ＩｎＳｔａｔソフトウェアパッケージを用いて平均間の差を評価する。
Ａ４３１癌細胞を注射したマウスを、次のうちの１つを含む組成物を用いて治療する。１．エルロチニブ（７５または１００ｍｇ／ｋｇ）；２．２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロール（３、１０、３０、または１００ｍｇ／ｋｇ）；３．セレコキシブ（１０、３０、１００、または３００ｍｇ／ｋｇ）；４．エルロチニブ（７５ｍｇ／ｋｇ）および２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロール（３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇ）；４．エルロチニブ（７５ｍｇ／ｋｇ）およびセレコキシブ（１０、３０、または１００ｍｇ／ｋｇ）。腫瘍体積を測定することによって、有効性を決定する。図３に示すこれらの研究から得られる結果は、腫瘍を有するマウスに投与された、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む組成物は、エルロチニブ単独と比べて、腫瘍の成長を５５％遅らせたことを示す。エルロチニブとセレコキシブとの組み合わせは、腫瘍成長を３６％しか遅らせなかった。
【実施例９】
【０３８９】
転移性もしくは再発性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者における、エルロチニブと組み合わせた２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールの研究
方法：再発性もしくは転移性ＮＳＣＬＣの被検体を、エルロチニブ（１５０ｍｇ／日、ＰＯ）および漸増する用量の２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロール（１００〜１２００ｍｇ／日、ＰＯ）を用いて治療した。２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよびエルロチニブの薬物動態を評価した。
結果：１９人の被検体を、３人は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロール、１００ｍｇ；４人は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロール、２００ｍｇ；１２人は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロール、４００ｍｇを用いて治療した。選択された最適生物学的用量は４００ｍｇであった。２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロール薬物動態によって、２時間のメジアンＴｍａｘ（１．５〜４の範囲）、１１．８（５．３）時間の平均（ＳＤ）Ｔ１／２、３１３．０（９９．６）ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび２８１６（１２０４）ｎｇｈ／ｍｌのＡＵＣ（０−ｔ）が明らかになった。
結果から、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよびエルロチニブは、この研究において安全に投与されたことがわかる。
【実施例１０】
【０３９０】
転移性または再発性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者における、エルロチニブと組み合わせた２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールの研究
この研究は、疾患が進行するまでの時間として測定される、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよびエルロチニブの抗腫瘍有効性を、プラセボおよびエルロチニブと比較する。実験治療群は、１５０ｍｇ／日のエルロチニブと組み合わせた４００ｍｇ／日の２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールからなる。プラセボ治療群は、１５０ｍｇ／日のエルロチニブと組み合わせた４００ｍｇ／日のプラセボ錠剤からなる。
【実施例１１】
【０３９１】
エルロチニブおよびゲムシタビンと組み合わせた２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールの、進行した膵臓癌患者における研究
この研究は、疾患進行までの時間によって測定される、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよびエルロチニブ／ゲムシタビンの抗腫瘍有効性を、プラセボおよびエルロチニブ／ゲムシタビンと比較する。実験治療群は、４００ｍｇ／日の２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールを、１００ｍｇ／日のエルロチニブ、およびゲムシタビン（静脈内注入として１０００ｍｇ／ｍ２の用量で３０分間、１週間に１回、最高７週間まで投与し、これに続いて１週間休止し、毎週注入する３週間の４週にわたるサイクルで次のサイクルを行う）と組み合わせたものを含む。プラセボ群は、１００ｍｇ／日のエルロチニブ、およびゲムシタビン（静脈内注入として１０００ｍｇ／ｍ２の用量で３０分間、週に１回、最高７週間まで投与し、これに続いて１週間休止し、その後、毎週注入する３週間の４週にわたるサイクルで次のサイクルを行う）と組み合わせた４００ｍｇ／日のプラセボ錠剤を含む。
【実施例１２】
【０３９２】
非小細胞肺癌の治療
非小細胞肺癌を有する被検体を治療する方法であって、被検体に、治療上有効量の２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよびエルロチニブまたはそれらそれぞれの医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む組み合わせを投与することを含む方法を検討する。約１００、約２００、約３００、約４００、約６００、約８００、および約１０００および約１２００ｍｇアリコートの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約１５０ｍｇアリコートのエルロチニブの組み合わせの単回投与形態を用いて、被検体を治療する。約２００、約４００、および約８００ｍｇアリコートの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約１５０ｍｇアリコートのエルロチニブの個別投与を用いた被検体の治療も検討する。この組み合わせの最大耐量はこの研究の終点である。
【実施例１３】
【０３９３】
乳癌の治療
乳癌を有する被検体を治療する方法であって、被検体に、治療上有効量の、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよびエルロチニブまたはそれぞれの医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む組み合わせを投与することを含む方法を想定する。エルロチニブおよび２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールを用いた併用療法は、単剤として投与されるエルロチニブと比較して、増大した腫瘍阻害を達成することが予想される。
【実施例１４】
【０３９４】
結腸直腸癌の治療
結腸直腸癌を有する被検体を治療する方法であって、被検体に、治療上有効量の、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよびエルロチニブまたはそれぞれの医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む組み合わせを投与することを含む方法を検討する。エルロチニブおよび２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールを用いた併用療法は、単剤として投与された２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールまたはエルロチニブのいずれかと比較して、顕著な腫瘍阻害の増加を達成することが予想される。
【実施例１５】
【０３９５】
神経膠腫の治療
神経膠腫を有する被検体を治療する方法であって、被検体に、治療上有効量の、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよびエルロチニブまたはそれぞれの医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む組み合わせを投与することを含む方法を検討する。約１、約５、約１０、約２５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約６００、約８００、約１０００、および約１２００ｍｇアリコートの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約２５ｍｇのアリコートのエルロチニブの組み合わせの単回投与形態を用いて、被検体を治療する。約１、約５、約１０、約２５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約６００、約８００、約１０００、および約１２００ｍｇアリコートの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約１００、１５０、２００、３００、または４５０ｍｇアリコートのエルロチニブの個別投与を用いた被検体の治療も検討する。治療を、２回目のテモゾロマイドが失敗した被検体にも投与する。
【実施例１６】
【０３９６】
頭部および頸部癌の治療
頭部および頸部癌を有する被検体を治療する方法であって、被検体に、治療上有効量の、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよびエルロチニブまたはそれぞれの医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む組み合わせを投与することを含む方法を検討する。約１、約５、約１０、約２５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約６００、約８００、約１０００、および約１２００ｍｇアリコートの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約２５ｍｇのアリコートのエルロチニブの組み合わせの単回投与形態を用いて、被検体を治療する。約１、約５、約１０、約２５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約６００、約８００、約１０００、および約１２００ｍｇアリコートの２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールおよび約１００、１５０、２００、３００、または４５０ｍｇアリコートのエルロチニブの個別投与を用いた被検体の治療も検討する。治療はまた、１または１以上の化学療法薬（たとえば、パクリタキセル［Ｔａｘｏｌ（登録商標）］、ドセタキセル［Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）］、ゲムシタビン［Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）］、ドキソルビシン［Ｄｏｘｉｌ（登録商標）］）と組み合わせて投与され、これらは、確立された化学治療薬（たとえば、メトトレキサート［Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘ（登録商標）］とさらに組み合わせてもよい。別の実施形態において、本発明の頭部および頸部癌の療法は、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブとの組み合わせを含む治療上有効量の組成物およびＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）の組み合わせを利用する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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