(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性体、又はその塩2010535848.tif 000054｛式中、環Ｂ及びそれが縮合するピリミジン、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、明細書及び特許請求の範囲に示す意味である｝は、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の効果的阻害剤である。【選択図】なし
2010535848.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2010535848.tif 000049
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化２】
2010535848.tif 000050
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、アミノ、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素、１−４Ｃ−アルキル、又はハロゲンである｝、
Ｒ４が、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、１−４Ｃ−アルキル、又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ６が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１個の窒素原子を含んでなるとともに、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、単環式五員ヘテロアリーレンであり、
前記ヘテロアリーレンは、Ｒ８によって置換されていてもよく、
Ｒ８が、１−４Ｃ−アルキル又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｙが、フェニルであるか、又は、１個の窒素原子を含んでなるとともに、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、単環式５又は６員ヘテロアリールであり、
前記ヘテロアリールは、Ｒ９によって置換されていてもよく、
Ｒ９が、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンである］、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
前記式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化３】
2010535848.tif 000051
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、アミノ、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素である｝、
Ｒ４が、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、１−４Ｃ−アルキル、又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ６が、水素又は１−４−Ｃ−アルキルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、トリアゾリレン、ピラゾリレン、又はイミダゾリレンであり、これらは各々、Ｒ８によって置換されていてもよく、
Ｒ８が、１−４Ｃ−アルキル又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｙが、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルであり、これらは各々、Ｒ９によって置換されていてもよく、
Ｒ９が、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンである、
請求項１に記載の化合物、又は、前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
前記式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化４】
2010535848.tif 000052
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、アミノ、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素である｝、
Ｒ４が、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、１−４Ｃ−アルキル、又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ６が、水素又はメチルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１，２，４−トリアゾリレン、ピラゾリレン、又はイミダゾリレンであり、
Ｙが、フェニル、フラン−２−イル、ピロール−２−イル、チエン−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、又はピリダジン−３−イルであり、これらは各々、Ｒ９によって置換されていてもよく、
Ｒ９が、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンである、
請求項１又は２に記載の化合物、又は、前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
［前記式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化５】
2010535848.tif 000053
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、アミノ、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素である｝、
Ｒ４が、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が、水素又はメチルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１，２，４−トリアゾリレン又はピラゾリレンであり、
Ｙが、フェニル、フラン−２−イル、ピロール−２−イル、ピリジン−４−イル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、又はピリダジン−３−イルであり、これらは各々、Ｒ９によって置換されていてもよく、
Ｒ９が、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンである、
請求項１、２、又は３の何れか１項に記載の化合物、又は、前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
６−フェニル−７−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２ａ］ピリミジン；
６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−シクロプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−フェニル−７−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−４−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン；
２−シクロブチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−３−カルボニトリル；
３−フルオロ−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
Ｎ−メチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン；
３−ブロモ−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−クロロ−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−エチニル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−メチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
エチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート；
２−エチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−フェニル−７−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−エチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
６−フェニル−７−（４−｛１−［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−フルオロ−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−フルオロ−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５−メチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−イソプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
７−メトキシ−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
３−クロロ−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
３−ブロモ−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
３−エチニル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
３−エチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
７−［４−（｛４−［５−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
７−［４−（｛４−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２，７−ジメチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−エチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−メチル−６−フェニル−５−［４−（｛４−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−シクロプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２，７−ジメチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−（３−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−ブロモ−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−エチニル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−メチル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−（３−チエニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン；
６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン；
２−メトキシ−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン；
６−フェニル−７−［４−（｛４−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
６−フェニル−５−（４−｛［４−（３−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−フェニル−５−［４−（｛４−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−フェニル−５−（４−｛［４−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−フェニル−５−［４−（｛４−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−メチル−６−フェニル−５−［４−（｛４−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−メチル−５−［４−（｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５−［４−（｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−フェニル−５−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
メチル６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート；
６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸；
５−［４−（｛４−［３−（２−フリル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５−［４−（｛４−［３−（２−フリル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
７−［４−（｛４−［３−（２−フリル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
７−［４−（｛４−［５−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；及び
６−フェニル−７−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
から成る群から選択される、請求項１、２、３、又は４の何れか１項に記載の化合物、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
疾患の治療又は予防に使用される、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、その互変異性体又はその立体異性体、又は前記の化合物、互変異性体又は立体異性体の医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
過剰増殖性疾患及び／又はアポトーシス誘発応答性疾患の治療、及び／又は予防のための、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、その互変異性体又はその立体異性体、又は前記の化合物、互変異性体又は立体異性体の医薬的に許容し得る塩、或いは、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、その互変異性体又はその立体異性体、又は前記の化合物、互変異性体又は立体異性体の医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
癌治療のための、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、その互変異性体又はその立体異性体、又は前記の化合物、互変異性体又は立体異性体の医薬的に許容し得る塩、或いは、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、その互変異性体又はその立体異性体、又は前記の化合物、互変異性体又は立体異性体の医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも１の、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、その互変異性体又はその立体異性体、又は前記の化合物、互変異性体又は立体異性体の医薬的に許容し得る塩を、少なくとも１の医薬的に許容し得る補助剤と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、その互変異性体又はその立体異性体、又は前記の化合物、互変異性体又は立体異性体の医薬的に許容し得る塩から選択される１以上の第１の有効成分と、化学療法抗癌剤及び標的特異的抗癌剤から選択される１以上の第２の有効成分とを含んでなる組み合わせ剤。
【請求項１１】
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、その互変異性体又はその立体異性体、又は前記の化合物、互変異性体又は立体異性体の医薬的に許容し得る塩の使用であって、単一のプロテインキナーゼ又は複数のプロテインキナーゼの無調節な機能によって媒介される疾患、及び／又は、アポトーシス誘発応答性疾患の、治療、予防又は改善用の医薬組成物の製造における使用。
【請求項１２】
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、その互変異性体又はその立体異性体、又は前記の化合物、互変異性体又は立体異性体の医薬的に許容し得る塩の使用であって、良性新生物及び／又は悪性新生物の治療用の医薬組成物の製造における使用。
【請求項１３】
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、その互変異性体又はその立体異性体、又は前記の化合物、互変異性体又は立体異性体の医薬的に許容し得る塩の使用であって、癌治療用の医薬組成物の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は縮合ピリミジン化合物に関する。この化合物は医薬業界において、医薬組成物の製造に使用される。
【背景技術】
【０００２】
癌は米国で２番目に多い死因であり、死者は年間４５０，０００人に上る。癌の環境的及び遺伝的な推定原因の特定には、大幅な進展が見られたものがある一方で、癌及び関連疾病を標的とする更なる治療方法が必要とされている。特に、無調節な成長／増殖に関連する疾患を処置する治療方法が必要とされている。
【０００３】
癌は、生存上昇／アポトーシス抵抗性及び無限増殖能等の後天的機能を有する細胞の選択過程後に生じる複雑な疾病である。よって、発生した腫瘍の独自の特徴を標的とした癌療法用の薬物を開発することが好ましい。
【０００４】
哺乳動物細胞の重要な生存シグナルを媒介することが示された経路の１つは、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＨ−Ｒ）、ヒト上皮成長因子２／３受容体（ＨＥＲ２／３）、又はインスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）等の受容体チロシンキナーゼを含んでなる。各々リガンドによる活性化後、これらの受容体は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐｉ３Ｋ）／Ａｋｔ経路を活性化する。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐｉ３Ｋ）／Ａｋｔプロテインキナーゼ経路は、細胞の成長、増殖及び生存の制御の中心となり、腫瘍の進行を駆動している。従って、セリン−トレオニン特異的シグナル伝達キナーゼ群の中でも、アイソザイムＡｋｔ１（ＰＫＢα）、Ａｋｔ２（ＰＫＢβ）、及びＡｋｔ３（ＰＫＢγ）からなるＡｋｔ（プロテインキナーゼＢ；ＰＫＢ）は、治療介入との関連で高い注目を集めている。Ａｋｔは主にＰｉ３−キナーゼに依存しての活性化され、その活性化の調節は腫瘍抑制因子ＰＴＥＮ（ホスファターゼとテンシン相同体）を通じて行われる。ＰＴＥＮは、実質的にＰｉ３Ｋの機能的拮抗薬として作用する。
【０００５】
Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、基本的な細胞機能（例えば転写、翻訳、成長及び生存等）を調節するものであり、糖尿病及び癌を含むヒトの疾病への関与が指摘されている。前記経路は、乳癌や前立腺癌等の様々な腫瘍実体において、過剰に活性化されている場合が多い。上方制御の原因としては、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／３）の過剰発現又は構成的活性化が挙げられる。受容体チロシンキナーゼは上流に存在し、その直接的な活性化、又は、ＰＴＥＮ喪失等の一部成分の機能獲得型又は機能喪失型突然変異体に関与している。前記経路は、ヒト癌の他の経路と比べても、突然変異、増幅及び再構成等のゲノム変化の標的となる頻度が最も高い。これを上回る可能性があるのは、ｐ５３及び網膜芽細胞腫経路のみである。Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の変調は、癌の進行、生存、血管新生及び転移を駆動する生物学的事象カスケードの誘引となる。
【０００６】
Ａｋｔキナーゼの活性化は栄養摂取の増大を促進し、細胞をグルコース依存型代謝に変換する。これによって脂質前駆体及びアミノ酸は同化作用へと再誘導され、細胞成長及び増殖の補助に使用される。過剰活性化Ａｋｔを有するこれらの代謝表現型は、好気的解糖（ワールブルク効果）への代謝変換を示す悪性腫瘍を生じる。この点において、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、グルコース枯渇や低酸素等の不利な生育条件下での生存に重要であると議論されている。
【０００７】
活性化ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の更なる側面の一つは、プログラム細胞死（「アポトーシス」）からの細胞の保護であり、それ故に生存シグナルを形質導入すると考えられる。腫瘍細胞における抗アポトーシスシグナル伝達のモジュレーターとして機能することにより、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路が、特にＡｋｔ自体が、癌療法の標的となる。活性化されたＡｋｔがリン酸化及び調節する標的は幾つか存在し、例えばＢＡＤ、ＧＳＫ３又はＦＫＨＲＬ１等が挙げられるが、それらは細胞生存、タンパク質合成又は細胞運動等の異なるシグナル伝達経路に影響を及ぼす。また、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、従来の抗癌治療法に対する腫瘍細胞の抵抗性にも重要な役割を果たしている。従って、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路を遮断することにより、（例えば代謝効果の阻害を介して）腫瘍細胞の増殖を抑制すると同時に、アポトーシス促進剤に対する感作を行うことができる。
【０００８】
Ａｋｔ阻害は、Ｔｒａｉｌ、カンプトテシン、及びドキソルビシンのようなアポトーシス刺激に対して、腫瘍細胞を選択的に感作した。腫瘍の遺伝的背景／分子アペレイション（molecular apperations）に拠っては、Ａｋｔ阻害剤は単独療法でもアポトーシス細胞死を誘導する可能性がある。
【０００９】
国際特許出願ＷＯ２００２０２５６３は、癌治療用の置換トリアゾロピリミジンを開示する。国際特許出願ＷＯ２００４０９６１３１、ＷＯ２００５１００３４４、ＷＯ２００６０３６３９５、ＷＯ２００６０６５６０１、ＷＯ２００６０９１３９５、及びＷＯ２００６１３５６２７は、Ａｋｔ阻害剤を開示する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
今般、以下に詳細に記載する縮合ピリミジン化合物が、驚くべき有利な特性を有することが明らかになった。
【００１１】
第１の側面によると、本発明は式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2010535848.tif 000003
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化２】
2010535848.tif 000004
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、アミノ、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素、１−４Ｃ−アルキル、又はハロゲンである｝、
Ｒ４が、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、１−４Ｃ−アルキル、又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ６が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１個の窒素原子を含んでなるとともに、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、単環式五員ヘテロアリーレンであり、
前記ヘテロアリーレンは、Ｒ８によって置換されていてもよく、
Ｒ８が、１−４Ｃ−アルキル又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｙが、フェニルであるか、又は１個の窒素原子を含んでなるとともに、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、単環式５又は６員ヘテロアリールであり、
前記ヘテロアリールは、Ｒ９によって置換されていてもよく、
Ｒ９は、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンである］、
又は、前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００１２】
第２の側面によると、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2010535848.tif 000005
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化４】
2010535848.tif 000006
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、アミノ、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素、１−４Ｃ−アルキル、又はハロゲンである｝、
Ｒ４が、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、１−４Ｃ−アルキル、又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ６が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１個の窒素原子を含んでなるとともに、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、単環式五員ヘテロアリーレンであり、
前記ヘテロアリーレンが、Ｒ８によって置換されていてもよく、
Ｒ８が、１−４Ｃ−アルキル又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｙが、１個の窒素原子を含んでなるとともに、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、単環式５又は６員ヘテロアリールであり、
前記ヘテロアリールが、Ｒ９によって置換されていてもよく、
Ｒ９は、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンである］、
又は、前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００１３】
１−４Ｃ−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基である。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びtert−ブチルが挙げられる。
【００１４】
モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ基は、窒素原子に加えて、１又は２個の前記の１−４Ｃ−アルキル基を有する。例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ基が挙げられる。
【００１５】
モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノカルボニル基は、カルボニル基に加えて、１個の前記のモノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ基を有する。例としては、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−エチルアミノカルボニル、Ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、及びＮ−イソプロピルアミノカルボニルが挙げられる。
【００１６】
本発明の意味において、ハロゲンは、ヨウ素であるか、或いは特に、臭素、塩素及びフッ素である。
【００１７】
１−４Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加えて、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を有する基を表す。例としては、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、tert−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ、及びメトキシ基が挙げられる。
【００１８】
３−７Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルを表す。
【００１９】
３−７Ｃ−シクロアルキルオキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、又はシクロヘプチルオキシを表す。
【００２０】
２−４Ｃ−アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルケニル基である。例としては、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル（ホモアリル）、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（アリル）、及びエテニル（ビニル）基が挙げられる。
【００２１】
２−４Ｃ−アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキニル基である。例としては、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル（ホモプロパルギル）、プロパ−１−イニル、１−メチルプロパ−２−イニル（１−メチルプロパルギル）、プロパ−２−イニル（プロパルギル）、及びエチニル基が挙げられる。
【００２２】
「単環式５又は６員ヘテロアリール」という用語には、限定されるものではないが、五員ヘテロアリール基であるフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、又は１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、又は１，２，４−チアジアゾリル）、及びオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、又は１，２，４−オキサジアゾリル）、並びに６員ヘテロアリール基であるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルが含まれる。好ましい５又は６員ヘテロアリール基は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルである。より好ましい５又は６員ヘテロアリール基は、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、ピロール−２−イル、チエン−２−イル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、又はピリダジン−３−イルである。
【００２３】
「単環式五員ヘテロアリーレン」という用語は、前記の「ヘテロアリール」から任意の１個の水素原子を除いた二価の基であり、限定されるものではないが、五員ヘテロアリール基であるフリレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、トリアゾリレン、イソイソチアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン（１，２，４−トリアゾリレン、１，３，４−トリアゾリレン、又は１，２，３−トリアゾリレン）、チアジアゾリレン（１，３，４−チアジアゾリレン、１，２，５−チアジアゾリレン、１，２，３−チアジアゾリレン、又は１，２，４−チアジアゾリレン）、及びオキサジアゾリレン（１，３，４−オキサジアゾリレン、１，２，５−オキサジアゾリレン、１，２，３−オキサジアゾリレン、又は１，２，４−オキサジアゾリレン）を含み得る。好ましい五員ヘテロアリール基は、トリアゾリレン、ピラゾリレン、オキサジアゾリレン、又はイミダゾリレンである。より好ましい五員ヘテロアリール基は、１，２，４−トリアゾリレン、ピラゾリレン、１，２，４−オキサジアゾリレン、又はイミダゾリレンである。
【００２４】
概して、別途記載しない限り、ヘテロアリール又はヘテロアリーレン基は、可能性がある全ての異性体、例えば位置異性体等を包含する。即ち、非制限的な具体例を挙げると、ピリジニル又はピリジニレンという用語は、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イレン、ピリジン−４−イル、及びピリジン−４−イレンを包含し、或いは、チエニル又はチエニレンという用語は、チエン−２−イル、チエン−２−イレン、チエン−３−イル、及びチエン−３−イレンを包含する。
【００２５】
本明細書中で置換されていてもよいと記される構成要素は、別途指示しない限り、可能性のある何れの位置で置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書中で言及されるヘテロアリール又はヘテロアリーレン基は、別途指示しない限り、所与の置換基又は親分子群により、可能性のある何れかの位置において、例えば置換可能な任意の環式炭素又は環窒素原子等において置換されていてもよい。
【００２７】
別途指示しない限り、四級化可能なアミノ又はイミノ型の環窒素原子（−Ｎ＝）を含む環は、そのアミノ又はイミノ型の環窒素原子において、既述の置換基又は親分子群により四級化されないことが好ましい。
【００２８】
別途指示しない限り、本明細書に記載の不飽和原子価を有するヘテロアリール又はヘテロアリーレン環のヘテロ原子は、原子価を満足する水素原子を有するとものとする。
【００２９】
何れの構成要素においても、２つ以上存在する可変要素の定義は、各々独立である。
【００３０】
前記の第１又は第２の側面の好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化５】
2010535848.tif 000007
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、アミノ、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素、１−４Ｃ−アルキル、又はハロゲンである｝、
Ｒ４が、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、１−４Ｃ−アルキル、又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ６が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１個の窒素原子を含んでなるとともに、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、単環式五員ヘテロアリーレンであり、
前記ヘテロアリーレンは、Ｒ８によって置換されていてもよく、
Ｒ８が、１−４Ｃ−アルキル又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｙが、１個の窒素原子を含んでなるとともに、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、単環式５又は６員ヘテロアリールであり、
前記ヘテロアリールは、Ｒ９によって置換されていてもよく、
Ｒ９が、１−４Ｃ−アルキル又はハロゲンである］
及び前記化合物の塩、並びにその立体異性体及び前記立体異性体の塩に関する。
【００３１】
更なる態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化６】
2010535848.tif 000008
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、アミノ、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素、１−４Ｃ−アルキル、又はハロゲンである｝、
Ｒ４が、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、１−４Ｃ−アルキル、又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ６が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１個の窒素原子を含んでなるとともに、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、単環式五員ヘテロアリーレンであり、
前記ヘテロアリーレンは、Ｒ８によって置換されていてもよく、
Ｒ８が、１−４Ｃ−アルキル又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｙが、１個の窒素原子を含んでなるとともに、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、単環式５又は６員ヘテロアリールであり、
前記ヘテロアリールは、Ｒ９によって置換されていてもよく、
Ｒ９が、１−４Ｃ−アルキル又はハロゲンである］、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００３２】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化７】
2010535848.tif 000009
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、アミノ、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素である｝、
Ｒ４が、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、１−４Ｃ−アルキル、又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ６が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、トリアゾリレン、ピラゾリレン、又はイミダゾリレンであり、これらは各々、Ｒ８によって置換されていてもよく、
Ｒ８が、１−４Ｃ−アルキル又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｙが、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルであり、これらは各々、Ｒ９によって置換されていてもよく、
Ｒ９が、１−４Ｃ−アルキル又はハロゲンである］
及び前記化合物の塩、並びにその立体異性体及び前記立体異性体の塩に関する。
【００３３】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化８】
2010535848.tif 000010
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、アミノ、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素である｝、
Ｒ４が、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、１−４Ｃ−アルキル、又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ６が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、トリアゾリレン、ピラゾリレン、又はイミダゾリレンであり、これらは各々、Ｒ８によって置換されていてもよく、
Ｒ８が、１−４Ｃ−アルキル又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｙが、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルであり、これらは各々、Ｒ９によって置換されていてもよく、
Ｒ９が、１−４Ｃ−アルキル又はハロゲンである］、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００３４】
他の態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化９】
2010535848.tif 000011
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、アミノ、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素である｝、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、１−４Ｃ−アルキル、又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ６が、水素又はメチルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１，２，４−トリアゾリレン、ピラゾリレン、又はイミダゾリレンであり、
Ｙが、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、又はピリダジン−３−イルである］
及び前記化合物の塩、並びにその立体異性体及び前記立体異性体の塩に関する。
【００３５】
他の態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化１０】
2010535848.tif 000012
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、アミノ、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素である｝、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、１−４Ｃ−アルキル、又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ６が、水素又はメチルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１，２，４−トリアゾリレン、ピラゾリレン、又はイミダゾリレンであり、
Ｙが、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、又はピリダジン−３−イルである］、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００３６】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化１１】
2010535848.tif 000013
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素である｝、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が、水素又はメチルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１，２，４−トリアゾリレン、ピラゾリレン、又はイミダゾリレンであり、
Ｙが、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、又はピリダジン−３−イルである］
及び前記化合物の塩、並びにその立体異性体及び前記立体異性体の塩に関する。
【００３７】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化１２】
2010535848.tif 000014
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素である｝、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が、水素又はメチルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１，２，４−トリアゾリレン、ピラゾリレン、又はイミダゾリレンであり、
Ｙが、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、又はピリダジン−３−イルである］、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００３８】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化１３】
2010535848.tif 000015
｛式中、
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ハロゲン、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ≡ＣＨ、又は−ＣＨ＝ＣＨ２であり、
Ｒ３が、水素である｝、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素又は−ＮＨＭｅであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１，２，４−トリアゾリレンであり、
Ｙが、ピリジン−２−イル又はピリミジン−２−イルである］、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００３９】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化１４】
2010535848.tif 000016
｛式中、
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ハロゲン、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ≡ＣＨ、又は−ＣＨ＝ＣＨ２であり、
Ｒ３が、水素である｝、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素又は−ＮＨＭｅであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１，２，４−トリアゾリレンであり、
Ｙが、ピリジン−２−イル又はピリミジン−２−イルである］
及び前記化合物の塩、並びにその立体異性体及び前記立体異性体の塩に関する。
【００４０】
前記の第１の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化１５】
2010535848.tif 000017
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、アミノ、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素である｝、
Ｒ４が、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、１−４Ｃ−アルキル、又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ６が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、トリアゾリレン、ピラゾリレン、又はイミダゾリレンであり、これらは各々、Ｒ８によって置換されていてもよく、
Ｒ８が、１−４Ｃ−アルキル又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｙが、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルであり、これらは各々、Ｒ９によって置換されていてもよく、
Ｒ９が、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンである］、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００４１】
前記の第１の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化１６】
2010535848.tif 000018
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、アミノ、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素である｝、
Ｒ４が、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、１−４Ｃ−アルキル、又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ６が、水素又はメチルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１，２，４−トリアゾリレン、ピラゾリレン、又はイミダゾリレンであり、
Ｙが、フラン−２−イル、ピロール−２−イル、チエン−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、又はピリダジン−３−イルであり、これらは各々、Ｒ９によって置換されていてもよく、
Ｒ９が、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンである］、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００４２】
前記の第１の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化１７】
2010535848.tif 000019
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、アミノ、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素である｝、
Ｒ４が、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が、水素又はメチルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１，２，４−トリアゾリレン、ピラゾリレン、又はイミダゾリレンであり、
Ｙが、フラン−２−イル、ピロール−２−イル、ピリジン−４−イル、チアゾール−２−イル、チエン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、又はピリダジン−３−イルであり、これらは各々、Ｒ９によって置換されていてもよく、
Ｒ９が、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンである］、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００４３】
前記の第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化１８】
2010535848.tif 000020
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、アミノ、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素である｝、
Ｒ４が、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、１−４Ｃ−アルキル、又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ６が、水素又は１−４−Ｃ−アルキルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、トリアゾリレン、ピラゾリレン、又はイミダゾリレンであり、これらは各々、Ｒ８によって置換されていてもよく、
Ｒ８が、１−４Ｃ−アルキル又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｙが、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルであり、これらは各々、Ｒ９によって置換されていてもよく、
Ｒ９が、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンである］、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００４４】
前記の第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化１９】
2010535848.tif 000021
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、アミノ、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素である｝、
Ｒ４が、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、１−４Ｃ−アルキル、又は３−７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ６が、水素又はメチルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１，２，４−トリアゾリレン、ピラゾリレン、又はイミダゾリレンであり、
Ｙが、フェニル、フラン−２−イル、ピロール−２−イル、チエン−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、又はピリダジン−３−イルであり、これらは各々、Ｒ９によって置換されていてもよく、
Ｒ９が、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンである］、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００４５】
前記の第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化２０】
2010535848.tif 000022
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、アミノ、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素である｝、
Ｒ４が、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が、水素又はメチルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１，２，４−トリアゾリレン又はピラゾリレンであり、
Ｙが、フェニル、フラン−２−イル、ピロール−２−イル、ピリジン−４−イル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、又はピリダジン−３−イルであり、これらは各々、Ｒ９によって置換されていてもよく、
Ｒ９が、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンである］、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００４６】
前記の第１の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化２１】
2010535848.tif 000023
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、アミノ、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素である｝、
Ｒ４が、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１，２，４−トリアゾリレン又はピラゾリレンであり、
Ｙが、フェニル、フラン−２−イル、ピロール−２−イル、チアゾール−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、又はピリダジン−３−イルである］、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００４７】
前記の第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化２２】
2010535848.tif 000024
｛式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、アミノ、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７Ｃ−シクロアルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３が、水素である｝、
Ｒ４が、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１，２，４−トリアゾリレン又はピラゾリレンであり、
Ｙが、フェニル、フラン−２−イル、ピロール−２−イル、チアゾール−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、又はピリダジン−３−イルである］、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００４８】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
［式中、
環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化２３】
2010535848.tif 000025
｛式中、
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、アミノ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、又はメトキシであり、
Ｒ３が、水素である｝、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、又は−ＮＨＭｅであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１，２，４−トリアゾリレンであり、
Ｙが、ピリジン−２−イル又はピリミジン−２−イルである］、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００４９】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
｛式中、環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下の環系を形成し：
【化２４】
2010535848.tif 000026
式中、Ｒ３が水素であり、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｗ、及びＹが、先に記載のとおりである｝、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００５０】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
｛式中、環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下の環系を形成し：
【化２５】
2010535848.tif 000027
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｗ、及びＹが、先に記載のとおりである｝、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００５１】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
｛式中、環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下の環系を形成し：
【化２６】
2010535848.tif 000028
式中、Ｒ３が水素であり、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｗ、及びＹが、先に記載のとおりである｝、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００５２】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
｛式中、環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下の環系を形成し：
【化２７】
2010535848.tif 000029
式中、Ｒ３が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がフェニルであり、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｗ、及びＹが、先に記載のとおりである｝、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００５３】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
｛式中、環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下の環系を形成し：
【化２８】
2010535848.tif 000030
式中、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がフェニルであり、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｗ、及びＹが、先に記載のとおりである｝、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００５４】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
｛式中、環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下の環系を形成し：
【化２９】
2010535848.tif 000031
を形成し、
式中、Ｒ３が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がフェニルであり、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｗ、及びＹが、先に記載のとおりである｝、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００５５】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
｛式中、環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下の環系を形成し：
【化３０】
2010535848.tif 000032
式中、Ｒ３が水素であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ４がフェニルであり、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｗ、及びＹが、先に記載のとおりである｝、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００５６】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
｛式中、環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下の環系を形成し：
【化３１】
2010535848.tif 000033
式中、Ｒ６がメチルであり、Ｒ４がフェニルであり、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｗ、及びＹが、先に記載のとおりである｝、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００５７】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
｛式中、環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下の環系を形成し：
【化３２】
2010535848.tif 000034
式中、Ｒ３が水素であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ４がフェニルであり、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｗ、及びＹが、先に記載のとおりである｝、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００５８】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
｛式中、環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化３３】
2010535848.tif 000035
式中、Ｒ３が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ７が−Ｗ−Ｙであり、Ｗが１，２，４−トリアゾリレンであり、Ｙがピリジン−２−イルであり、且つ、Ｒ１及びＲ２が、先に記載のとおりである｝、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００５９】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
｛式中、環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化３４】
2010535848.tif 000036
式中、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ７が−Ｗ−Ｙであり、Ｗが１，２，４−トリアゾリレンであり、Ｙがピリジン−２−イルであり、且つ、Ｒ１及びＲ２が、先に記載のとおりである｝、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００６０】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
｛式中、環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化３５】
2010535848.tif 000037
式中、Ｒ３が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ７が−Ｗ−Ｙであり、Ｗが１，２，４−トリアゾリレンであり、Ｙがピリジン−２−イルであり、且つ、Ｒ１及びＲ２が、先に記載のとおりである｝、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００６１】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
｛式中、環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化３６】
2010535848.tif 000038
であり、
式中、Ｒ３が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ７が−Ｗ−Ｙであり、Ｗが１，２，４−トリアゾリレンであり、Ｙがピリミジン−２−イルであり、且つ、Ｒ１及びＲ２が、先に記載のとおりである｝、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００６２】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
｛式中、環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化３７】
2010535848.tif 000039
式中、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ７が−Ｗ−Ｙであり、Ｗが１，２，４−トリアゾリレンであり、Ｙがピリミジン−２−イルであり、且つ、Ｒ１及びＲ２が、先に記載のとおりである｝、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００６３】
前記の第１又は第２の側面の更に好ましい態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物：
｛式中、環Ｂと、それが縮合するピリミジンとが、以下から選択される環系を形成し：
【化３８】
2010535848.tif 000040
式中、Ｒ３が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ７が−Ｗ−Ｙであり、Ｗが１，２，４−トリアゾリレンであり、Ｙがピリミジン−２−イルであり、且つ、Ｒ１及びＲ２が、先に記載のとおりである｝、
又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容し得る塩、互変異性体又は立体異性体、又は、前記互変異性体又は前記立体異性体の塩、特に医薬的に許容し得る塩に関する。
【００６４】
本発明に係る化合物の塩には、全ての無機及び有機酸付加塩及び塩基との塩、特に全ての医薬的に許容し得る無機及び有機酸付加塩及び塩基との塩、特に、薬学で習慣的に使用される全ての医薬的に許容し得る無機及び有機酸付加塩及び塩基との塩が含まれる。
【００６５】
本発明の一側面は、本発明に係る化合物の塩である。当該塩は、全ての無機及び有機酸付加塩、特に全ての医薬的に許容し得る無機有機酸付加塩、とりわけ薬学で習慣的に使用される全ての医薬的に許容し得る無機及び有機酸付加塩が含まれる。本発明のもう一つの側面は、ジ及びトリカルボン酸との塩である。
【００６６】
酸付加塩の例には、限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、スルファミン酸の塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、安息香酸塩、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、酪酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、ピルビン酸塩、アセト酢酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタリンジスルホン酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【００６７】
塩基との塩の例には、限定されるものではないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタニウム塩、メグルミン塩、アンモニウム塩、ＮＨ３、又は１〜１６個のＣ原子を持つ有機アミンから任意に誘導された塩、例えば、エチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチルジイソプロピルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジメチルエタノールアミン塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、アルギニン塩、リジン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、及びグアニジン塩が含まれる。
【００６８】
前記塩としては水不溶性塩も挙げられるが、特に水溶性塩が挙げられる。
【００６９】
当業者によると、本願発明に係る式（Ｉ）の化合物及びその塩は、例えば結晶形態で単離された場合に、様々な量の溶媒を含んでいてもよい。そのため、本発明の範囲内には、本願発明に係る式（Ｉ）の化合物の全ての溶媒和物、特に水和物、並びに、本願発明に係る式（Ｉ）の化合物の塩の全ての溶媒和物、特に水和物が含まれる。
【００７０】
本発明に係る化合物及びその塩は、互変異性体の形態で存在するものでもよい。特に、例えばピラゾール部分を有する本発明の化合物は、１Ｈ互変異性体、２Ｈ互変異性体、又は前記２つの互変異性体の任意の量の混合物として存在し得る他、例えばトリアゾール部分を有する本発明の化合物は、１Ｈ互変異性体、２Ｈ互変異性体、４Ｈ互変異性体、又は前記１Ｈ、２Ｈ及び４Ｈ互変異性体の任意の量の混合物として存在し得る。
【００７１】
【化３９】
2010535848.tif 000041
【００７２】
本発明に係る化合物及びその塩は、立体異性体を含む。前記立体異性体内に存在する各立体中心は（Cahn, Ingold及びPrelogの法則に従い）絶対配置Ｒ又は絶対配置Ｓを取り得る。従って、以下の式（Ｉａ＊）の化合物：
【化４０】
2010535848.tif 000042
及びその塩の場合、立体異性体（１Ｓ）及び（１Ｒ）は本発明の一部をなす。
【００７３】
更に、本発明はラセミ体を含む前記立体異性体の全ての混合物を、その比率によらず包含する。
【００７４】
本発明に係る化合物及び塩の一部は、異なる結晶形態（多形体）で存在し得るが、これらも本発明の範囲内にある。
【００７５】
更に、式（Ｉ）の化合物及びその塩の誘導体であって、生物系で式（Ｉ）の化合物又はその塩に変換されるもの（生物前駆体（bioprecursors）又はプロドラッグ）も、本発明の対象となる。前記生物系は、例えば哺乳動物、特にヒトである。前記生物前駆体は、例えば代謝過程により、式（Ｉ）の化合物又はその塩に変換される。
【００７６】
添付の請求項１〜５に記載の化合物の合成に使用される中間体、並びに請求項１〜５に記載の化合物の合成におけるその利用も、本発明の１つの側面である。
【００７７】
本発明に係る化合物は、以下のとおり調製される。
【００７８】
反応スキーム１に示すように、式（Ｉ）の化合物｛式中、環Ｂ及びそれに縮合するピリミジン、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、前述した意味であり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃ−アルキルである｝は、式（II）のピペリジン誘導体｛式中、Ｒ７は前述した意味である｝を用いた、対応する式（III）の化合物｛式中、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６を意味する｝の還元的アミノ化反応によって得ることができる。前記還元的アミノ化は、標準的な手順に従って、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はメタノール、又はメタノールとＤＭＦとの混合物等の好適な溶媒中、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａＢＨ３ＣＮをを用いて実施することができる。
【００７９】
式（II）のピペリジン誘導体｛式中、Ｒ７は前述した意味である｝は、公知であるか、又は公知の手順に従って調製できる（場合により、他の官能基（例えば、制限されるものではないが、ＮＨ官能基等）を保護するための保護基を含んでいてもよい）。
【００８０】
請求項１〜５に記載の化合物の合成における式（II）の化合物の使用は、本発明の一側面である。
【００８１】
式（III）の化合物｛式中、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｈを意味する｝は、対応する式（III）の化合物｛式中、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃ−アルキル）を意味する｝から、一段階又は二段階法により得られる。エステル基は当業者に公知の方法によって、例えば低温（例えば、−８０〜−６０℃）下、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬＨ）を用いて、一段階法により選択的にアルデヒド基に還元される。或いは、エステル基は公知の手順に従って、例えばＬｉＡｌＨ４又はＮａＢＨ４を用いて、アルコール類（−ＣＨ２ＯＨ）に還元され、得られたアルコールは、当業者に公知の方法によって、例えばＳＯ３−ピリジン錯体又はデス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin Periodinaneを）用いて、二段階法により選択的に−Ｃ（Ｏ）Ｈ基に酸化される。
【００８２】
先に記載した反応順序の代わりに、式（Ｉ）の化合物｛式中、環Ｂ及びこれに縮合するピリミジン、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前述した意味であり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃ−アルキルである｝は、対応する式（IIIａ）の化合物｛式中、Ｘは、ハロゲン原子又はスルホン・エステル等の好適な脱離基である｝と、式（II）のピペリジン誘導体｛式中、Ｒ７は前述した意味である｝との反応によって得られる。好ましくは、前記反応はトリエチルアミン等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の不活性溶媒中、６０〜１００℃の温度で実施される。
【００８３】
式（IIIａ）の化合物｛式中、Ｘはハロゲン原子等の好適な脱離基である｝は、対応する式（III）の化合物｛式中、Ｒは−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨであり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃ−アルキルである｝から、ハロゲン化反応により得られる。斯かるハロゲン化反応は、例えばジクロロメタン中、ＰＢｒ３を用いて達成される。
【００８４】
或いは、式（IIIａ）の化合物｛式中、Ｘはハロゲン原子等の好適な脱離基である｝は、対応する式（III）の化合物｛式中、Ｒは−ＣＨ２Ｒ６であり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃ−アルキルである｝から、ベンジル・ハロゲン化によって得られる。ベンジル・ハロゲン化は、例えばＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いて達成される。
【００８５】
式（III）の化合物｛式中、Ｒは−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨであり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃ−アルキルである｝は、例えば対応する式（III）の化合物｛式中、Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である｝から、当業者に公知の方法により、例えばＮａＢＨ４又はＬｉＡｌＨ４を用いた還元により得られる。
【００８６】
或いは、式（III）の化合物｛式中、Ｒは−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨであり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃ−アルキルである｝は、対応する式（III）の化合物｛式中、Ｒは−ＣＨ２Ｒ６である｝から、例えばベンジル酸化によって得られる。ベンジル酸化は、例えば触媒又は等モル量のＳｅＯ２を用いて達成される。
【００８７】
更に別の手法として、式（III）の化合物｛式中、Ｒは−ＣＨ（１−４Ｃ−アルキル）ＯＨである｝は、対応する式（III）の化合物｛式中、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｈである｝から、好適な金属有機試薬の添加によって得られる。好適な金属有機試薬としては、限定されるものではないが、グリニャール（Gringnard）又はリチウム試薬等が挙げられる。
【００８８】
式（III）の化合物｛式中、環Ｂ及びこれに縮合するピリミジン、Ｒ４及びＲ５は、前述した意味であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６又は−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨである｝の合成の際、反応スキーム１の反応において必要であれば、前駆体の一部又は全部において、これらの基を、当業者に公知の好適な保護基によって保護してもよい。式（III）の化合物｛式中、環Ｂ及びこれに縮合するピリミジン、Ｒ４及びＲ５は、前述した意味であり、Ｒは、保護されたケトン、アルデヒド又はアルコール基である｝は、当該技術分野で公知の保護基の除去手法によって脱保護することにより、対応する脱保護化合物とすることができる。
【００８９】
式（III）の化合物｛式中、環Ｂ及びこれに縮合するピリミジン、Ｒ４及びＲ５は、前述した意味であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨ又は−ＣＨ２Ｒ６であり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃ−アルキルである｝は、対応する式（Ｖ）の化合物｛式中、Ｘ１はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３である｝と、対応する式（IV）の化合物｛式中、Ａは、例えば、−Ｂ（ＯＨ）２、
【化４１】
2010535848.tif 000043
、−Ｓｎ（１−４Ｃ−アルキル）３、−ＺｎＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＩである｝との遷移金属触媒によるＣ−Ｃ結合形成によって得られる。この遷移金属触媒によるＣ−Ｃ結合生成反応は、例えば６０〜１００℃の温度で、１，２−ジメトキシエタンとＮａ２ＣＯ３溶液の混合物中で行われ、また、Ａが−Ｂ（ＯＨ）２を意味する場合であれば、限定されるものではないが、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム又はＰｄ（ＰＰｈ３）４等のＰｄ触媒を用いて達成される。
【００９０】
式（IV）の化合物は、市販されているか、又は当業者に公知の方法によって市販の化合物から調製できる。
【００９１】
反応スキーム１：
【化４２】
2010535848.tif 000044
【００９２】
式（Ｖ）の化合物｛式中、環Ｂ及びこれに縮合するピリミジン、Ｒ４は前述した意味であり、Ｘ１はハロゲン又は−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、Ｒ５は水素である｝は、対応する式（VI）の化合物の反応によって得られる。この反応は、例えば７０〜１３０℃の高温下、氷酢酸、メタノール及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物中、亜鉛／銅対を用いた反応により達成できる。或いは、この反応は、例えば０〜８０℃の高温下、アンモニア溶液、ジクロロメタン及び塩水の混合物中、亜鉛を用いた反応によって達成できる。
【００９３】
或いは、式（Ｖ）の化合物｛式中、Ｒ５はアミノ又はモノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノである｝は、対応する式（VI）の化合物と、ＮＨＣＨ３等の対応するアミノ化合物との反応によって得られる。
【００９４】
或いは、式（Ｖ）の化合物｛式中、Ｒ５は１−４Ｃ−アルキル又は３−７Ｃ−シクロアルキルである｝は、対応する式（VI）の化合物と、触媒又は非触媒Ｃ−Ｃ結合形成に好適な試薬との反応によって得られる。試薬としては、限定されるものではないが、例えばボロン酸、亜鉛試薬、スズ試薬、シアニド塩及びグリニャール（Gringnard）試薬等が挙げられる。斯かる変換に好適な触媒は、特定のＰｄ又はＣｕ錯体、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４等である。
【００９５】
或いは、式（Ｖ）の化合物｛式中、Ｒ５は１−４Ｃ−アルコキシである｝は、式ＨＯ（１−４Ｃ−アルキル）の溶媒中、対応する式（VI）の各化合物と、式ＮａＯ（１−４Ｃ−アルキル）の各化合物との反応によって得られる。
【００９６】
或いは、式（Ｖ）の化合物｛式中、環Ｂ及びこれに縮合するピリミジン、Ｒ４は前述の意味であり、Ｘ１はハロゲン又は−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、Ｒ５は１−４Ｃ−アルキル又は３−７−シクロアルキルを意味する｝は、例えば、対応する式（Ｘａ）の化合物から、Ｘ１がＣｌを意味する場合であればＰＯＣｌ３で処理することにより、Ｘ１がＢｒを意味する場合にはＰＢｒ３又はＰＯＢｒで処理することにより、及び／又は、Ｘ１が−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３を意味する場合であればトリフルオロスルホン酸無水物で処理することにより、調製される。
【００９７】
式（VI）の化合物｛式中、環Ｂ及びこれに縮合するピリミジン、Ｒ４は前述の意味であり、Ｘ１はハロゲン又は−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３である｝は、対応する式（VII）の化合物から、例えばＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ又はトリフルオロスルホン酸無水物を用いて合成できる。
【００９８】
式（VII）の化合物｛式中、環Ｂ及びこれに縮合するピリミジン、Ｒ４は前述した意味である｝は、対応する式（IX）のアミノヘテロアロマートと、式（VIII）のマロン酸エステル｛式中、Ｒ’は１−４Ｃ−アルキルを意味する｝との縮合によって調製できる。この反応は、例えばＤＭＦ中、８０〜２００℃の高温下、ジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデカン（ＤＢＵ）又はトリブチルアミン等の塩基を用いて達成できる。
【００９９】
式（Ｘａ）の化合物｛式中、環Ｂとそれに縮合されるピリミジン、Ｒ４は前述した意味であり、Ｒ５は１−４Ｃ−アルキル又は３−７−シクロアルキルである｝は、例えば対応する式（IX）の化合物と、対応する式（XI）の化合物から調製できる。この反応は、例えばＤＭＦ中、８０〜２００℃の高温下、ＤＢＵ又はトリブチルアミン等の塩基を用いて達成できる。
【０１００】
式（VIII）、（IX）及び（XI）の化合物は、市販されているか、又は当業者に公知の方法によって市販の化合物から調製できる。
【０１０１】
反応スキーム２
【化４３】
2010535848.tif 000045
【０１０２】
反応スキーム２における式（XII）及び（XIII）の化合物｛式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は前述の意味である｝は、対応する式（XIV）及び（XV）の化合物｛式中、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨ、又は−ＣＨ２Ｒ６であり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃ−アルキルである｝から、反応スキーム１における式（III）の化合物から式（Ｉ）の化合物への変換について前述した手法と同様の還元的アミノ化反応によって調製できる。
【０１０３】
式（XIV）及び（XV）の化合物｛式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前述した意味であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨ、又は−ＣＨ２Ｒ６であり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ１はハロゲンである｝は、対応する式（XVI）及び（XVII）の化合物からハロゲン化反応によって直接合成できる。例えば、Ｒ１がＢｒを意味する場合であればＮ−ブロモスクシンイミドで、Ｒ１がＣｌを意味する場合であればＮ−クロロスクシンイミドで、又は、Ｒ１がＩを意味する場合であればＮ−ヨードスクシンイミドで処理すればよい。式（XIV）及び（XV）の化合物においてＲ１がＦを意味する場合、この変換は、それぞれ式（XVI）及び（XVI）の化合物を、例えば８０〜１３０℃等の温度下、クロロホルム中、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス（テトラフルオロボラート）で処理することで達成できる。
【０１０４】
式（XIV）及び（XV）の化合物｛式中、Ｒ１は１−３Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、−ＣＮ、２−４Ｃ−アルケニル、及び２−４Ｃ−アルキニルを意味する｝は、対応する式（XIV）及び（XV）の化合物｛式中、Ｒ１がハロゲンを意味する｝から、例えば当業者に公知のＰｄ触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム等を利用することによって、金属有機試薬、例えば、限定されるものではないが、１−３Ｃ−アルキル−Ｂ（ＯＨ）２、１−３Ｃ−アルキル−ＺｎＣｌ、１−３Ｃ−アルキル−ＺｎＢｒ、１−３Ｃ−アルキル−ＺｎＩ、３−７Ｃ−シクロアルキル−Ｂ（ＯＨ）２、３−７Ｃ−シクロアルキル−ＺｎＣｌ、３−７Ｃ−シクロアルキル−ＺｎＢｒ、３−７Ｃ−シクロアルキル−ＺｎＩ、２−４Ｃ−アルケニル−Ｂ（ＯＨ）２、２−４Ｃ−アルケニル−ＺｎＣｌ、２−４Ｃ−アルケニル−ＺｎＢｒ、２−４Ｃ−アルケニル−ＺｎＩ、２−４Ｃ−アルキニル−Ｂ（ＯＨ）２、２−４Ｃ−アルキニル−ＺｎＣｌ、２−４Ｃ−アルキニル−ＺｎＢｒ、２−４Ｃ−アルキニル−ＺｎＩ、Ｚｎ（ＣＮ）２及び末端三重結合を持つ２−４Ｃ−アルキニルとの反応により得ることができる。
【０１０５】
式（XIV）及び（XV）の化合物｛式中、Ｒ１が１−４Ｃ−アルキルを意味する｝は、それぞれ式（XIV）及び（XV）の化合物｛式中、Ｒ１が１−４Ｃ−アルケニル又は１−４Ｃ−アルキニルを意味する｝から、例えば水素化によって合成できる。
【０１０６】
反応スキーム２における式（XVI）及び（XVII）の化合物｛式中、（Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は前述の意味であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨ、又は−ＣＨ２Ｒ６であり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃ−アルキルである｝は、反応スキーム１で式（III）の化合物について説明したとおりに調製できる。
【０１０７】
式（XII）及び（XIII）の化合物｛式中、Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｒ６又は−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨであり、且つ、Ｒ６が水素又は１−４Ｃ−アルキルである｝の合成の際に、反応スキーム２における反応に必要であれば、前駆体の一部又は全部において、これらの基を、当業者に公知の好適な保護基で保護してもよい。式（XII）及び（XIII）｛式中、Ｒは保護されたケトン、アルデヒド、又はアルコール基である｝の化合物を、当該技術分野で公知の保護基の除去法で脱保護することにより、対応する脱保護化合物が生成される。
【０１０８】
反応スキーム３
【化４４】
2010535848.tif 000046
【０１０９】
反応スキーム３に示すように、式（XVIII）の化合物｛式中、Ｒａ及びＲｂの一方がＲ１を意味し、他方がＲ３を意味し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７は前述の意味である｝は、式（II）の化合物と、対応する式（XIX）の化合物｛式中、Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨ、又は−ＣＨ２Ｒ６、且つ、Ｒ６が水素又は１−４Ｃ−アルキルである｝から、還元的アミノ化反応によって調製できる。この還元的アミノ化反応は、反応スキーム１において式（III）の化合物から式（Ｉ）の化合物への変換について前述したのと同様に達成できる。
【０１１０】
式（XIX）の化合物｛式中、Ｒａ及びＲｂの一方はＲ１を意味し、他方がＲ３を意味し、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は前述の意味であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨ又は−ＣＨ２Ｒ６であり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃ−アルキルである｝は、式（XX）の化合物｛式中、Ｘ２はハロゲン又はスルホン・エステルを意味する｝と、対応する式（XXI）の化合物との反応によって調製できる。この反応は、例えば還流エタノール中で達成できる。
【０１１１】
式（XX）の化合物は、市販されているか、又は当業者に公知の方法によって市販の化合物から調製できる。
【０１１２】
式（XXI）の化合物｛式中、Ｒ４は前述の意味であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨ又は−ＣＨ２Ｒ６を意味し、Ｒ６は水素又は１−４Ｃ−アルキルである｝は、式（XXII）の対応する化合物から、例えばメタノール中、塩酸グアニジン及びＮａＯＣＨ３との反応によって調製できる。
【０１１３】
式（XXII）の化合物｛式中、Ｒ４は前述の意味であり、Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨ又は−ＣＨ２Ｒ６を意味し、Ｒ６は水素又は１−４Ｃ−アルキルである｝は、対応する式（XXIII）の化合物から調製できる。これは、例えば８０〜１２０℃の高温下、ＤＭＦ中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールを用いた反応によって達成できる。
【０１１４】
式（XXIII）の化合物は、市販されているか、又は当業者に公知の方法によって市販の化合物から調製できる。
【０１１５】
反応スキーム３の反応において、式（XIX）の化合物｛式中、Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨであり、且つ、Ｒ６が水素又は１−４Ｃ−アルキルである｝の合成の際、必要であれば、前駆体の一部又は全部において、これらの基を当業者に公知の好適な保護基によって保護してもよい。式（XIX）の化合物｛式中、Ｒが、保護されたケトン、アルデヒド、又はアルコール基である｝を、当該技術分野で公知の保護基の除去法によって脱保護することにより、対応する脱保護化合物を生成し得る。
【０１１６】
本発明の１つの好ましい側面は、請求項１〜５に記載の化合物の、実施例に係る調製方法である。
【０１１７】
所望により、式（Ｉ）の化合物をその塩に変換してもよく、所望により、式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物に変換してもよい。対応する製法は当業者には周知である。
【０１１８】
当業者には公知であるが、出発化合物又は中間化合物が複数の反応中心を有する場合、所望の反応中心で特異的に反応を進行させるには、１以上の反応中心を保護基で一時的に遮断する必要が生じる場合がある。多数の保護基が使用し得ることが実証されており、その詳細な説明は、例えばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed.に、或いはP. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000に記載されている。
【０１１９】
本発明に係る化合物は、それ自体公知の手法で単離・精製することができる。例えば、真空中で溶媒を蒸留し、好適な溶媒から得られた残基を再結晶するか、或いは好適な担体物質を用いたカラムクロマトグラフィー等の定型的な精製方法の１つに供すればよい。
【０１２０】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の塩は、所望の酸又は塩基を予め含有する好適な溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、又はメチルイソブチルケトン等のケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン等のエーテル、塩化メチレン又はクロロホルム等の塩素化炭化水素、又はメタノール、エタノール又はイソプロパノール等の低分子量脂肪族アルコール）に遊離化合物を溶解させるか、或いは好適な溶媒に遊離化合物を溶解させた後に所望の酸又は塩基を添加することによって得ることができる。酸又は塩基は、一塩基酸か多塩基酸かに応じて、又は所望の塩に応じて、等モル量比で、或いは等モル以外の比で、塩の調製に利用される。塩は濾過、再沈殿、沈殿により、又は溶媒を含まない塩の場合は、溶媒を留去することにより得られる。得られた塩を遊離化合物に変換してもよく、これを更に塩に変換してもよい。かかる手法によれば、工業規模の生産時に製造される塩が医薬的に許容し得ない場合に、当業者に公知の工程によって、医薬的に許容し得る塩へと変換することが可能となる。
【０１２１】
本発明に係る化合物及び塩の純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマーは、例えば、不斉合成、合成時におけるキラル出発化合物の使用、合成で得られたエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物の分割等によって得ることができる。
【０１２２】
エナンチオマー及びジアステレオマーの混合物は、当業者に公知の方法によって、純粋なエナンチオマー及び純粋なジアステレオマーに分割することができる。好ましくは、ジアステレオマー混合物は、分別結晶化等の結晶化、又はクロマトグラフィーによって分割することができる。エナンチオマー混合物は、例えばキラル補助剤（chiral auxiliary agent）を用いてジアステレオマーを形成し、得られたジアステレオマーを分解し、キラル補助剤を取り除くことによって分割できる。キラル補助剤として、例えばエナンチオマー塩基の分割にはマンデル酸等のキラル酸を使用することができ、ジアステレオマー塩の形成を介したエナンチオマー酸の分割にはキラル塩基が使用できる。更に、ジアステレオマー・エステル等のジアステレオマー誘導体は、アルコールのエナンチオマー混合物又は酸のエナンチオマー混合物から、キラル補助剤としてそれぞれキラル酸又はキラル・アルコールを使用して形成される。更に、エナンチオマー混合物の分離には、ジアステレオマー複合体又はジアステレオマー包接化合物が使用できる。或いは、エナンチオマー混合物は、クロマトグラフィーによるキラル分離カラムを用いて分割できる。エナンチオマーの分離のための別の好適な方法としては、酵素分離が挙げられる。
【０１２３】
当業者であれば認識するように、本発明は、本明細書に記載した特定の態様に限定されることなく、添付の特許請求の範囲で規定される本発明の要旨及び範囲に含まれる、前記態様に付随する全ての変更を包含する。
【実施例】
【０１２４】
以下、実施例を用いて、本発明を限定することなく、更に詳細に説明する。その他の本発明に係る化合物の調製法は明示しないが、類似の方法で調製できる。
【０１２５】
実施例に記載の化合物及びその塩は、本発明及び特許請求の範囲の好適な態様に相当する。特許請求の範囲は、個々の実施例に開示される式（Ｉ）の化合物の残基のあらゆる組み合わせを網羅する。
【０１２６】
実験部の「に従って」という語は、対象となる手順を「同様に」用いるという意味で使用する。
【０１２７】
以下の略語を使用する。
実施例において、ｍ．ｐ．は融点を表し、ｈ又はｈｒｓは時間を表し、ｍｉｎは分を表し、ｃｏｎｃ．は濃縮物を表し、ｃａｌｃ．は計算値を表し、ｆｎｄ．は実測値を表し、ＥＦは基本的な処方を表し、ＭＳは質量分析法を表し、Ｍは質量分析法における分子イオンのモル数を表し、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表し、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを表し、１Ｈ−ＮＭＲは１Ｈ核磁気共鳴分光法（化学シフトは内部標準のテトラメチルシランに対してｐｐｍとして記録され、結合定数ＪはＨｚで記録される）を表し、ｗ／ｗは重量／重量を表し、ＲＴは室温（２０〜２５℃）を表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し、ＤＩＢＡＬはジイソブチルアルミニウム水素化物を表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＡＣＮはアセトニトリルを表し、他の略語は当業者にとって自明の意味で使用する。
【０１２８】
実施例１：６−フェニル−７−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
ステップ１：６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
１８．３ｇ（０．０７７６ｍｏｌ）のジエチル・フェニルマロナートと２０．５ｇ（０．０７７６ｍｏｌ）の２−アミノイミダゾール・スルファートを、９３ｍｌのＤＭＦと３５ｍｌのＤＢＵ中に溶解し、その混合物を１００℃にて１５ｈ加熱した。溶媒を除去し、残渣を、水に溶かし、２ｍｏｌ／ｌのＨＣｌでｐＨを１に調整することによって再沈殿させる。沈殿物を、濾過によって回収し、所望の生成物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２２８
【０１２９】
ステップ２：５，７−ジクロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
８ｇの６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを、４０ｍｌのＰＯＣｌ３及び６．７ｍｌ（５２．８ｍｍｏｌ）のジメチルアニリン中に溶解する。その混合物を１００℃にて２ｈ加熱する。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン、水、及び氷の混合物中に溶解し、その有機相を分離し、その水相をジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン相を、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、留去する。残渣をシリカ・ゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製して、所望の生成物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２６４
【０１３０】
特徴的な１Ｈ ＮＭＲシグナル（２００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）：８．１（ｄ，  １Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）
ステップ３：７−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
１０ｇの５，７−ジクロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンと７．３ｇの亜鉛／銅対を、５ｍｌの氷酢酸、１０ｍｌのメタノール、及び６０ｍｌのＴＨＦ中に懸濁し、その混合物を５０℃にて１ｈ加熱する。その混合物を、セライトで濾過し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、留去して、未精製の生成物である所望の生成物と６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの混合物を得る。この混合物を更なる精製なしで次の反応に使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２３０／２３２
特徴的な１Ｈ ＮＭＲシグナル（２００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）：９．１ｐｐｍ（ｓ，  １Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）
【０１３１】
ステップ４：４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド
２１０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中、６ｇのステップ３で得られた未精製の生成物と５．１ｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、０．９６ｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物と４２ｍｌの１０％ｗ／ｗ炭酸ナトリウム溶液を加える。得られた混合物を、不活性ガス雰囲気下、８０℃にて１５ｈ加熱する。水とジクロロメタンで反応混合物を希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出することによって、ワークアップを実施する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、留去する。残渣を酢酸エチル中に懸濁し、得られた混合物を室温にて２ｈ撹拌する。生成物を濾過によって回収し、更なる精製なしで使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３００
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）
【０１３２】
ステップ５：６−フェニル−７−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
０．５５ｍｌのトリエチルアミンを、１５ｍｌのメタノール中、０．５ｇの４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒドの溶液に加える。この溶液に、１５ｍｌのＤＭＦ中、０．６ｇの２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液を加え、続いて、０．２５ｍｌの氷酢酸及び７００ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る３つの追加部分を、２、４、及び２０時間後に加える。
【０１３３】
２４ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、所望の生成物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５１３
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．２ｐｐｍ（１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０１３４】
実施例２：６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ステップ１：６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
【０１３５】
Ｎ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミン中、１０ｇの１，２，４−トリアゾール−３アミンと３３．７ｇのジエチル・フェニルマロナートの溶液を、１８５℃にて一晩撹拌する。溶液を１０％  ｗ／ｗのＮａＯＨ溶液で希釈し、得られた混合物を３０分間撹拌し、有機相を分離する。水層をジエチルエーテルによって抽出し、更なる精製なしで使用する、生成物の沈殿が完了するまでの濃ＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾過によって回収して、生成物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２２９
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：８．７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）
【０１３６】
ステップ２：５，７−ジクロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２．４５ｇの６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを、４．１ｍｌのＰＯＣｌ３中に懸濁し、その混合物を１００℃にて４ｈ（２ｈ）撹拌する。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン、水、及び氷の混合物中に溶解し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンによって抽出する。合わせたジクロロメタン相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、留去する。未精製の生成物を、更なる精製なしで使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２６５
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：８．８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）
【０１３７】
ステップ３：５−クロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
０．５ｇの５，７−ジクロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、０．２２ｍｌの氷酢酸、０．５ｍｌのメタノール、３ｍｌのＴＨＦ、及び３６６ｍｇのＺｎ／Ｃｕ対の混合物を、周囲温度にて３ｈ撹拌する。その混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発乾固し、残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２３１／２３３
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）
【０１３８】
ステップ４：４−（６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
５ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中、１３０ｍｇの５−クロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び９３ｍｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、１．２ｍｌの１０％ｗ／ｗ炭酸ナトリウム溶液と６５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、得られた混合物を、不活性ガス雰囲気下、９０℃にて１８ｈ加熱する。反応混合物を、水とジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出することによってワークアップを実施する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、留去し、残渣をメタノール中に懸濁する。結晶性生成物を濾過によって単離して所望の生成物を得る。濾液を、蒸発乾固し、酢酸エチル中に溶解し、付加産物を、石油エーテルの添加によって沈殿させた。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３０１
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）
【０１３９】
ステップ５：６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
０．０９ｍｌのトリエチルアミンを、３ｍｌのメタノール中、８０ｍｇの４−（６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドの溶液に加える。この溶液に、３ｍｌのＤＭＦ中、９７ｍｇの２−（５−ピペリジン−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液を加え、続いて、０．０４ｍｌの氷酢酸及び１１４ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る３つの追加部分を、２、４、及び５時間後に加える。
【０１４０】
６ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、未精製の生成物を得、それを、ＲＰ  ＨＰＬＣ（水、１０ｍＭのＮＨ４ＣＯＯＨ、ｐＨ３．７／ＡＣＮ）によって更に精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５１４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０１４１】
実施例３：２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
この化合物を、第１ステップにおいて５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを使用することによって、実施例２又は実施例３７に従った様式で調製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５２８
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０１４２】
実施例４：２−シクロプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
この化合物を、第１ステップにおいて５−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを使用することによって、実施例２又は実施例３７に従った様式で調製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５５４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【０１４３】
実施例５：６−フェニル−７−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イルピラゾール５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例５を、最終ステップにおける２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジンの代わりに、２−（５−ピペリジン−４−イル−ピラゾール−３−イル）ピリジン＊ＨＣｌを使用することによって、実施例１に従った様式で合成する。前記２−（５−ピペリジン−４−イル−ピラゾール−３−イル）ピリジン＊ＨＣｌを、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．；  ＥＮ；  １２；  ３；  ２００２；  ３８３−３８６に記載のように調製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５１２
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；６．６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０１４４】
実施例６：６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−４−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例６を、ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−４−カルボニトリルから合成される、４−（５−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを、２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジンの代わりに使用することによって、実施例１に従った様式で合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５１３
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０１４５】
実施例７：２−シクロブチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
この化合物を、第１ステップにおいて５−シクロブチル−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを使用することによって、実施例２又は実施例３７に従った様式で調製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５６８
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．８ｐｐｍ（ｑｕｉｎｔ．，  １Ｈ）
【０１４６】
実施例８：６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ステップ１：７−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３カルボニトリル
【０１４７】
３５０ｍｇの４−（３−ブロモ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド（実施例１１に記載のとおり調製する）、５．６ｍｇのＺｎ、６３．７ｍｇのＺｎ（ＣＮ）２、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物を、ジメチルアセトアミド中に懸濁し、その混合物を、マイクロ波照射下、１６０℃にて４５分間加熱する。前記混合物を水及びジクロロメタンで希釈することによって、ワークアップを実施し、水層を２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。化合物を、溶媒の留去、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって単離する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３２５
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）
【０１４８】
ステップ２：６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【０１４９】
０．２ｍｌのトリエチルアミンを、５ｍｌのメタノール中、ステップ１の生成物２６０ｍｇの溶液に加える。この溶液に、５ｍｌのＤＭＦ中、２１９ｍｇの２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液を加え、続いて、０．０９１ｍｌの氷酢酸及び１２７ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る追加部分を、１．５、３、及び４時間後に加える。６ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５３８
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０１５０】
実施例９：３−フルオロ−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
ステップ１：４−（３−フルオロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド
【０１５１】
５００ｍｇの４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド（実施例１の下で記載したように調製する）及び８８０ｍｇの１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス（テトラフルオロボレート）を、２５ｍｌのクロロホルム中に溶解し、マイクロ波照射下、１２０℃に加熱した。４５分及び４ｈ後に、２００ｍｇの１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス（テトラフルオロボレート）の追加部分を加え、１２０℃にて加熱し続けた。５ｈ後に、水で希釈し、ジクロロメタンによって抽出することによって、反応物をワークアップする。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を留去する。未精製物質を、シリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３１８
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．６ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）
【０１５２】
ステップ２：３−フルオロ−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【０１５３】
０．２５ｍｌのトリエチルアミンを、５ｍｌのメタノール中、ステップ１の生成物３９１ｍｇの溶液に加える。この溶液に、５ｍｌのＤＭＦ中、２６９ｍｇの２−（５−ピペリジン［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌの溶液を加え、続いて、０．１１ｍｌの氷酢酸及び３１４ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る追加部分を、５時間後に加え、２２ｈ後に、溶媒を留去によって除去する。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）とその後のＲＰ  ＨＰＬＣ（水、１０ｍＭのＮＨ４ＣＯＯＨ、ｐＨ３．７／ＡＣＮ）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５３１
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：８．８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．６ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０１５４】
実施例１０：Ｎ−メチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン
ステップ１：７−クロロ−Ｎ−メチル−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン
【０１５５】
８５０ｍｇの５，７−ジクロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（実施例１について記載したように調製する）を、１８ｍｌの、メタノール中、ＭｅＮＨ２の８Ｍ溶液中に溶解し、室温にて１．５ｈ撹拌する。水で希釈することによって生成物を沈殿させ、０℃まで冷ます。固形物を、濾過によって回収し、水で２回洗浄し、所望の物質を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２５９
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：８．０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；２．３ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）
【０１５６】
ステップ２：４−［５−（メチルアミノ）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒド
１０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中、５５０ｍｇのステップ１の生成物及び３５０ｍｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、５５ｍｇテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と４ｍｌの１０％ｗ／ｗ炭酸ナトリウム溶液を加え、得られた混合物を、電子レンジによって２ｈ加熱する。前記反応混合物を水とジクロロメタンで希釈し、相を分離し、ジクロロメタンで水相を抽出することによって、ワークアップを実施する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、留去する。残渣を酢酸エチル中で懸濁し、得られた混合物を室温にて２ｈ撹拌する。生成物を、濾過によって回収し、更なる精製なしで使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３２９
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；２．４ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）
【０１５７】
ステップ３：Ｎ−メチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン
【０１５８】
０．１５ｍｌのトリエチルアミンを、５ｍｌのメタノール中、１５０ｍｇの反応２の生成物の溶液に加える。この溶液に、５ｍｌのＤＭＦ中、１６６ｍｇの２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌの溶液を加え、続いて、０．０７ｍｌの氷酢酸及び１９５ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る追加部分を、４及び６時間後に加える。２４ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／［ジクロロメタン＋メタノール中、８ＭのＮＨ３］）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３２９
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：３．４ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）、２．４ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）
【０１５９】
実施例１１：３−ブロモ−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
ステップ１：４−（３−ブロモ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド
【０１６０】
１．５ｇの４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド（実施例１の下で記載したように調製する）及び０．９ｇのＮＢＳを、３０ｍｌのクロロホルム中で１ｈ還流する。溶媒を、蒸留によって除去し、未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３７８／３８０
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）
【０１６１】
ステップ２：３−ブロモ−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【０１６２】
０．１７７ｍｌのトリエチルアミンを、３ｍｌのメタノール中、２００ｍｇの４−（３−ブロモ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒドの溶液に加える。この溶液に、５ｍｌのＤＭＦ中、１９９ｍｇの２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌの溶液を加え、続いて、０．０８１ｍｌの氷酢酸及び２２５ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る３つの追加部分を、２、５、及び２２時間後に加える。２４ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５９１／５９３
【０１６３】
実施例１２：３−クロロ−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例１２を、ステップ１におけるＮＢＳの代わりに、ＮＣＳを使用することによって、実施例１１に従った様式で合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５４７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：８．７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）
【０１６４】
実施例１３：３−エチニル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
ステップ１：４−｛６−フェニル−３−［（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝ベンズアルデヒド
【０１６５】
４００ｍｇの４−（３−ブロモ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド（実施例１１の下で記載したように調製する）、８２０ｍｇのトリメチル［（トリブチルスタンニル）エチニル］シラン、及び６０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を、窒素雰囲気下、８ｍｌのトルエン中に懸濁する。その混合物を、１３０℃にて１ｈ加熱する（電子レンジ）。溶媒を留去し、未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３９６
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；０．３ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）
【０１６６】
ステップ２：６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３［（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
０．３４ｍｌのトリエチルアミンを、５ｍｌのメタノール中、４００ｍｇのステップ１の生成物の溶液に加える。この溶液に、５ｍｌのＤＭＦ中、３６７ｍｇの２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌの溶液を加え、続いて、０．１５ｍｌの氷酢酸及び４２８ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る追加部分を、５時間後に加える。２２ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、所望の化合物とトリメチルシリル基を持たない所望の化合物の混合物を得る。この混合物を、次の反応に使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：６０９
【０１６７】
ステップ３：３−エチニル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
３５０ｍｇの前ステップで得た混合物と７９ｍｇのＫ２ＣＯ３を、５ｍｌのメタノール中で３ｈ撹拌する。沈殿した生成物を、濾過によって回収する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５３７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：８．２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；５．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）
【０１６８】
実施例１４：３−メチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例１４を、ステップ１におけるＺｎ及びＺｎＣＮ２の代わりに、ＭｅＺｎＣｌを使用することによって、実施例８に従った様式で合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５２７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：８．７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）
【０１６９】
実施例１５：６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
ステップ１：４−（６−フェニル−３−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド
【０１７０】
５００ｍｇの４−（３−ブロモ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド（実施例１１の下で記載したように調製する）、１８０ｍｇのＫ２ＣＯ３、２１５ｍｇのＥｔ４ＮＣｌ、２５ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、及び６２０ｍｇのトリブチル（ビニル）スタナンを、１０ｍｌのＴＨＦ中に懸濁する。その混合物を、１１０℃にて４５分間加熱する。この混合物を、水で希釈し、ジクロロメタンによって抽出することによって、ワークアップする。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、未精製の生成物を得、それを、シリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３２６
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；６．０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；５．４ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）
【０１７１】
ステップ２：６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
０．１２ｍｌのトリエチルアミンを、３ｍｌのメタノール中、１２０ｍｇの反応生成物１の溶液に加える。この溶液に、５ｍｌのＤＭＦ中、１３４ｍｇの２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌの溶液を加え、続いて、０．０５５ｍｌの氷酢酸及び１５７ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る追加部分を、１、２、３．５、５、及び２０時間後に加える。
２４ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、所望の化合物を得る。
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；５．９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；５．３ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）ＭＳ（Ｍ＋１）：５３９
【０１７２】
実施例１６：エチル６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート
ステップ１：１−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−２−フェニルエタノール
【０１７３】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、削り屑状Ｍｇ２．４ｇ（０．１ｍｏｌ）及び２ｍｌの１−ブロモ−４−（ジメトキシメチル）ベンズ（０．０１２ｍｏｌ）の混合物を、反応開始まで窒素雰囲気下で加熱する。それに続いて、３０ｍｌのＴＨＦ中に溶解した追加の１−ブロモ−４−（ジメトキシメチル）ベンズ１４．７１ｍｌ（０．０８８ｍｏｌ）を、ゆっくり加え、反応物混合物を、１ｈ還流して、Ｇｒｉｎｇｎａｒｄ試薬の形成を完了する。１００ｍｌのＴＨＦ中、１１．７０ｍｌのフェニルアセトアルデヒド（０．１ｍｏｌ）の溶液を０℃にて加え、添加が完了し次第、反応物を２ｈ還流した。その混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出することによって、ワークアップする。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。黒褐色のオイル状生成物を、次のステップに精製なしで使用する。
【０１７４】
ステップ２：１−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−２−フェニルエタノン
２９．１６ｇ（０．１８３ｍｏｌ）の三酸化イオウ・ピリジン錯体を、１０℃にて、ジクロロメタン（５４０ｍｌ）、ＤＭＳＯ（１４０ｍｌ）、及びトリエチルアミン（２５．５ｍｌ）中、３３ｇの１−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−２−フェニルエタノールの溶液に、分割して加える。その混合物を、室温までゆっくり暖め、２ｈ撹拌する。水は加え、有機相を分離し、１ｍｏｌ／ｌのＨＣｌで、５％  ｗ／ｗのチオ硫酸ナトリウム溶液で３回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製捨て、所望の生成物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２７１
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：８．１ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）；７．６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）；５．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；４．３ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０１７５】
ステップ３：１−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−３−（ジメチルアミノ）−２−フェニルプロパ−２−エン−１−オン
５ｇの１−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−２−フェニルエタノン及び４．４３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールを、ＤＭＦ中、１００℃にて１８ｈ撹拌する。溶媒は除去し、未精製の生成物を、更なる精製なしで使用した。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３２６
【０１７６】
ステップ４：４−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−５−フェニルピリミジン−２−アミン
５ｇのステップ１の生成物と３ｇのグアニジン・ハイドロクロライドを、１００ｍｌのメタノール中に溶解し、２．７ｇのＮａＯＭｅを加える。その混合物を、還流温度にて１７ｈ加熱する。生成物を、その混合物の水での希釈によって沈殿させ、濾過によって回収し、水で２回洗浄する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３２２
【０１７７】
ステップ５：エチル７−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート
２００ｍｇのステップ２の生成物を、５ｍｌのＥｔＯＨ中に懸濁し、１８３ｍｇのエチル３−ブロモ−２−オキソプロパノアートを加え、その溶液を、還流温度にて５ｈ撹拌した。溶媒を留去し、残渣を、水及びイソプロパノールの混合物中に懸濁し、２４ｈ撹拌し、最終的に濾過によって回収する。この物質（１１８ｍｇ）を、更なる精製なしで次のステップに使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３７２
【０１７８】
ステップ６：エチル６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート
【０１７９】
０．１ｍｌのトリエチルアミンを、５ｍｌのメタノール中、１１０ｍｇのステップ３の生成物の溶液に加える。この溶液に、５ｍｌのＤＭＦ中、１０８ｍｇの２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌの溶液を加え、続いて、０．０４５ｍｌの氷酢酸及び１２７ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る追加部分を、１．５及び４時間後に加える。５ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５８５
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；１．４ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）
【０１８０】
実施例１７：２−エチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
この化合物を、ステップ５におけるエチル３−ブロモ−２−オキソプロパノアートの代わりに１−ブロモブタン−２−オンを使用することによって、実施例１６に従った様式で調製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５４１
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．０ｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；１．２ｐｐｍ（ｔ，  ３Ｈ）
【０１８１】
実施例１８：６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例１８を、２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンの代わりに、２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリミジンを使用することによって、実施例１に従った様式で合成する。前記ピリミジンを、ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリミジン−２−カルボニトリルから合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５１４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．０ｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７．７ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０１８２】
実施例１９：６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ステップ１：６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
【０１８３】
Ｎ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミン中、９ｇの３−アミノ・ピラゾールと２５．６ｇのジエチル・フェニルマロナートの溶液を、１８５℃にて一晩撹拌する。室温に冷ました後に、反応混合物は２つの層から成る。上層は除去し、下層をジクロロメタンとメタノールで希釈する。得られた溶液を、濃縮し、ジエチルエーテルと１０％  ｗ／ｗのＮａＯＨ溶液の混合物で抽出した。有機層を捨て、水層を濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿している生成物を、濾過によって回収する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２２８
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：７．９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）
【０１８４】
ステップ２：５，７−ジクロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
３ｇの６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを、６ｍｌのＰＯＣｌ３中に懸濁し、その混合物を、１００℃にて２０ｈ（２ｈ）撹拌する。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン、水、及び氷の混合物中に溶解し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンによって抽出する。合わせたジクロロメタン相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、留去して、未精製の生成物を得、それを、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２６４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：８．４ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；６．９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）
【０１８５】
ステップ３：５−クロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
１ｇの５，７−ジクロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、０．５ｍｌの氷酢酸、１ｍｌのメタノール、６ｍｌのＴＨＦ、及び７３０ｍｇのＺｎ／Ｃｕ対の混合物を、５０℃にて３ｈ撹拌する。その混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発乾固し、残渣を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、５５０ｍｇの、所望の生成物と出発物質の１：１混合物を得、それを更なる精製なしで使用した。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２３０
【０１８６】
ステップ４：４−（６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
９ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中、３００ｍｇのステップ３の混合物と３６０ｍｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、１．８ｍｌの１０％  ｗ／ｗの炭酸ナトリウム溶液と３６ｍｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）を加え、得られた混合物を、不活性ガス雰囲気下、８０℃にて１８ｈ加熱する。
【０１８７】
水とジクロロメタンで反応混合物を希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出することによって、ワークアップを実施する。合わせた有機層は、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、留去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製する。生成物を、酢酸エチルから結晶化する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３００
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．３ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）
【０１８８】
ステップ５：６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
０．２ｍｌのトリエチルアミンを、７ｍｌのメタノール中、１４０ｍｇの４−（６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドの溶液に加える。この溶液に、７ｍｌのＤＭＦ中、１７０ｍｇの２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌの溶液を加え、続いて、０．２５ｍｌの氷酢酸及び２００ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る３つの追加部分を、２、４、及び２０時間後に加える。
【０１８９】
２４ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）及び逆相ＨＰＬＣ（水、１０ｍＭのＮＨ４ＣＯＯＨ、ｐＨ３．７／ＡＣＮ）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５１３
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；６．８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０１９０】
ステップ６：６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン・ハイドロクロライド
前記ハイドロクロライドは、ができる、塩酸水溶液（メタノール中に５．８４Ｎ）を、６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンのメタノール溶液に加え、室温にて少なくとも１時間シリングし（ｓｉｒｉｉｎｇ）、固体生成物から溶媒を除去することによって得られる。
【０１９１】
実施例２０：６−フェニル−７−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
この化合物を、実施例１に従った様式で調製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５１２
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；４．１ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０１９２】
実施例２１：６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例２１を、２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンの代わりに、２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピラジンを使用することによって、実施例１に従った様式で合成する。前記ピラジンを、ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従って、tert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピラジン−２−カルボニトリルから合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５１４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７．７ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０１９３】
実施例２２：３−エチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
ステップ１：４−（３−エチル−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド
【０１９４】
１００ｍｇの４−（６−フェニル−３−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド（実施例１５の下で記載するとおり調製する）を、５ｍｌのＴＨＦと５ｍｌのＥｔＯＨの混合物中の溶解する。１０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、その混合物を、水素雰囲気下、２ｈ撹拌した。その混合物を、セライトで濾過し、溶媒を留去し、未精製の生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３２８
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．０ｐｐｍ（ｑｕ，  ２Ｈ）；１．３ｐｐｍ（ｔ，  ３Ｈ）
【０１９５】
ステップ２：３−エチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
０．１５ｍｌのトリエチルアミンを、３ｍｌのメタノール中、１５０ｍｇの４−（３−エチル−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒドの溶液に加える。この溶液に、３ｍｌのＤＭＦ中、１６０ｍｇの２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌの溶液を加え、続いて、０．０７ｍｌの氷酢酸及び１９５ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る３つの追加部分を、６時間後に加える。
【０１９６】
２０ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５４１
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：８．７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；３．０ｐｐｍ（ｑ，  ２Ｈ）；１．３ｐｐｍ（ｔ，  ３Ｈ）
【０１９７】
実施例２３：６−フェニル−７−（４−｛１［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（ラセミ混合物）
ステップ１：１−［４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］エタノール（ラセミ混合物）
【０１９８】
１００ｍｇの４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド（実施例１について記載したように調製する）を、２ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、１ｍｌ  のＭｅＺｎＣｌの２Ｍ溶液を加える。その混合物を、２ｈ加熱し（１００℃、電子レンジ）、室温に冷まし、ジクロロメタンと水の混合物で抽出する。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒は留去する。
【０１９９】
未精製の生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３１６
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７．８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；４．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；１．２ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）
【０２００】
ステップ２：７［４−（１−ブロモエチル）フェニル］−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（ラセミ混合物）
１００ｍｇのステップ１の生成物を、ジクロロメタン中に溶解し、０℃に冷やし、８６ｍｇのＰＢｒ３を加える。その混合物を室温にて２４ｈ撹拌する。氷を加え、その混合物をジクロロメタンと水によって抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を留去する。未精製の生成物を、更なる精製なしで使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３７８／３８０
【０２０１】
ステップ３：６−フェニル−７−（４−｛１［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（ラセミ混合物）
【０２０２】
７ｍｌのＤＭＦ中、０．２ｇの２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液に、１ｍｌのメタノール中に溶解した１２０ｍｇのステップ２で得られた生成物を加え、その混合物を２０ｈ撹拌する。その混合物を濃縮し、未精製の生成物を、逆相ＨＰＬＣ（水、１０ｍＭのＮＨ４ＣＯＯＨ、ｐＨ３．７／ＡＣＮ）によって精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５２７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：７．８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；８．０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；１．３ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）
【０２０３】
ステップ４：（Ｅ）−ブテン二酸を有する６−フェニル、−７−（４−｛１−［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【０２０４】
ブテノアートは、アセトン中、６−フェニル−７−（４−｛１−［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンのの溶液に、適当量の（Ｅ）−ブテン二酸を固体として加えることによって得られる。
前記混合物を室温にて５〜２４ｈ撹拌した後に、生成物を、濾過によって単離し、乾燥させることができる。
【０２０５】
実施例２４：３−フルオロ−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例２４を、２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジンの代わりに、２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピラジンを使用することによって、実施例９に従った様式で合成する。前記ピラジンを、ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従って、tert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピラジン−２−カルボニトリルから合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５３２
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．６ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０２０６】
実施例２５：３−フルオロ−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例２５を、２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジンの代わりに、２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリミジンを使用することによって、実施例９に従った様式で合成する。前記ピリミジンを、ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従って、tert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリミジン−２−カルボニトリルから合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５３２
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：８．８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．６ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０２０７】
実施例２６：６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
この化合物を、ステップ５におけるエチル３−ブロモ−２−オキソプロパノアートの代わりに、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンを使用することによって、実施例１６に従った様式で調製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５８１
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０２０８】
実施例２７：５−メチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
ステップ１：５−メチル−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オール
３．８ｇの１，２，４−トリアゾール−３−アミンと６ｇのエチル３−オキソ−２−フェニルブタノアートの溶液を、３２ｍｌのＤＭＦと３２ｍｌのＮ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミンの混合物中に懸濁し、へのマイクロ波照射によって１８０℃にて１０ｈ加熱する。反応混合物を、水とジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水層をジクロロメタンによって２回抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、未精製の生成物を得る。未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）によって精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２２６
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：７．１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；２．３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２０９】
ステップ２：７−クロロ−５−メチル−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２５０ｍｇのステップ１の生成物と１０ｍｌのＰＯＣｌ３を、１００℃にて１ｈ加熱する。余分なＰＯＣｌ３を、蒸留によって除去し、残渣を、氷で処理し、ジクロロメタンで希釈する。相を分離し、水層をジクロロメタンによって２回抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、未精製の生成物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２４４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：８．４ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；８．３ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２１０】
ステップ３：４−（５−メチル−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド
１０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中、２２０ｍｇのステップ２で得られた生成物と１３１ｍｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、２５ｍｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物と７ｍｌの１０％  ｗ／ｗの炭酸ナトリウム溶液を加え、得られた混合物を、不活性ガス雰囲気下、マイクロ波照射法によって１２０℃にて１ｈ加熱する。
【０２１１】
反応混合物を水とジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出することによって、ワークアップを実施する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、留去する。未精製の生成物を、シリカ・ゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３１４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７．８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）；７．５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２１２】
ステップ４：５−メチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
０．１１ｍｌのトリエチルアミンを、５ｍｌのメタノール中、１０５ｍｇのステップ３の生成物の溶液に加える。この溶液に、５ｍｌのＤＭＦ中、０．１２２ｇの２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液を加え、続いて、０．０５ｍｌの氷酢酸及び１４４ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る３つの追加部分を、２、４、６、及び７時間後に加える。
【０２１３】
９ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５２７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：８．１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７．８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；２．５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２１４】
ステップ５：２，３−ジヒドロキシブタン二酸を有する５−メチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
生成物を、メタノール中、５−メチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの溶液に、適当量の２，３−ジヒドロキシブタン二酸を加えることによって得る。その混合物を５〜２４ｈ撹拌した後に、濾過し、乾燥させることによって、生成物が得られる。
【０２１５】
実施例２８：２−イソプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ステップ１：２−イソプロピル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
【０２１６】
１８ｍｌのＮ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミン中、５．００ｇの３−アミノ−５−イソプロピル−１，２，４−トリアゾールと１１．２４ｇのジエチル・フェニルマロナートの溶液を、１８５℃にて一晩撹拌する。その溶液を２０％  ｗ／ｗのＮａＯＨ溶液で希釈し、得られた混合物を３０分間撹拌する。水層を、ジエチルエーテルによって洗浄し、生成物の沈殿が完了するまで、０℃にて濃ＨＣｌで酸性化する。沈殿物を濾過によって回収して、生成物を得、それを更なる精製なしで使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２７１
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：３．１（ｓ，１Ｈ）；１．３（ｄ，６Ｈ）
【０２１７】
ステップ２：５，７−ジクロロ−２−イソプロピル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
６．１ｇの２−イソプロピル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを、１３ｍｌのＰＯＣｌ３中に懸濁する。４．２０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを加え、その混合物を１００℃にて２ｈ撹拌する。溶媒を除去し、残渣を、生成物の沈殿まで氷と水で処理する。沈殿物を、濾過によって回収して、生成物を得、それを更なる精製なしで使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３０７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：７．６ｐｐｍ（ｍ，  ３Ｈ）；７．４ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；１．４ｐｐｍ（ｄ，６Ｈ）
【０２１８】
ステップ３：５−クロロ−２−イソプロピル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
６．００ｇの５，７−ジクロロ−２−イソプロピル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを、３６０ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。３６０ｍｌの塩水、１２０ｍｌの２５％  ｗ／ｗアンモニア溶液、及び６．００ｇの亜鉛粉末を加え、その混合物を室温にて３ｈ撹拌する。反応混合物を、珪藻土により濾過し、ジクロロメタンと水で洗浄する。有機相を、分離し、水相をジクロロメタンによって抽出する。合わせたジクロロメタン相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、留去する。未精製の生成物は、５，７−ジクロロ−２−イソプロピル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを含んでいる。未精製の生成物を、再びジクロロメタン中に溶解する。３６０ｍｌの塩水、１２０ｍｌの２５％  ｗ／ｗアンモニア溶液、及び６．００ｇの亜鉛粉末を加え、その混合物を室温にて２ｈ撹拌する。反応混合物を、珪藻土により濾過し、ジクロロメタンと水で洗浄する。有機相を分離し、水相をジクロロメタンによって抽出する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒は留去する。生成物を更なる精製なしで使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２７３
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；１．４ｐｐｍ（ｄ，６Ｈ）
【０２１９】
ステップ４：４−（２−イソプロピル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
１６０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中、５．３０ｇの５−クロロ−２−イソプロピル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び３．８０ｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、３３ｍｌの１０％  ｗ／ｗの炭酸ナトリウム溶液及び０．７１ｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）を加え、得られた混合物を、不活性ガス雰囲気下、９０℃にて１８ｈ加熱する。水とジクロロメタンで反応混合物を希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出することによって、ワークアップを実施する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル中に懸濁する。不溶性固体を濾過し、濾液は留去する。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製して、生成物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３４３
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；１．４ｐｐｍ（ｄ，６Ｈ）
【０２２０】
ステップ５：２−イソプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２２１】
２．２ｍｌのトリエチルアミンを、１４０ｍｌのメタノール中、１．９０ｇの２−（５−ピペリジン−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液を加える。この溶液に、１４０ｍｌのＤＭＦ中、２．３０ｇの４−（２−イソプロピル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドの溶液を加え、続いて、２．４ｍｌの氷酢酸及び３．０ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る４つの追加部分を、２、４、５、及び８時間後に加える。２０ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／［ジクロロメタン＋メタノール中、７Ｍ  ＮＨ３］）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５５６
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；１．４ｐｐｍ（ｄ，６Ｈ）
【０２２２】
ステップ６：２−ヒドロキシプロパン．１，２，３−トリカルボン酸を有する２−イソプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２２３】
生成物を、アセトン中、２−イソプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの溶液に、固体として適当量の２−ヒドロキシプロパン．１，２，３−トリカルボン酸を加えることによって得る。その混合物を５〜２４ｈ撹拌した後に、生成物を、濾過し、乾燥させることができる。
【０２２４】
実施例２９：７−メトキシ−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ステップ１：５−クロロ−７−メトキシ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
１．００ｇの５，７−ジクロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例１９の下で記載したように調製する）を、２０ｍｌのメタノールと２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。１．２ｇのナトリウム・メトキシドを０℃にて加え、室温にて２ｈ撹拌する。その溶液を水とジクロロメタンで希釈する。有機相を分離し、水相をジクロロメタンによって抽出する。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を留去する。未精製の生成物を更なる精製なしで使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２６０
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：８．３ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；６．７ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；４．１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２２５】
ステップ２：４−（７−メトキシ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
２０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中、１．００ｇの５−クロロ−７−メトキシ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び０．６９ｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の溶液に、７．３ｍｌの１０％  ｗ／ｗの炭酸ナトリウム溶液と０．１４ｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）を加える。その混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃にて４５分間加熱する。この混合物を、水で希釈し、ジクロロメタンによって抽出することによってワークアップする。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、未精製の生成物を得、それを、シリカゲルによるクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）によって精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３３０
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．３ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；６．７ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）
【０２２６】
ステップ３：７−メトキシ−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２２７】
０．３２ｍｌのトリエチルアミンを、１０ｍｌのメタノール中、０．４２ｇの２−（５−ピペリジン−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液に加える。この溶液に、１０ｍｌのＤＭＦ中、０．３７ｇの４−（７−メトキシ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドの溶液を加え、続いて、０．１５ｍｌの氷酢酸及び０．４３ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る４つの追加部分を、１、２、３、及び７時間後に加える。２０ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／［ジクロロメタン＋メタノール中、７Ｍ  ＮＨ３］）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５４３
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：８．３ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；６．７ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；４．２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０２２８】
実施例３０：３−クロロ−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ステップ１：４−（３−クロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
０．４ｇの６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド誘導体（実施例１９の下で記載したように調製する）と０．１９ｇのＮ−クロロスクシンイミドを、１０ｍｌクロロホルム中、５ｄ還流する。溶媒を蒸留によって除去し、未精製の生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３３４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；７．６ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）
【０２２９】
ステップ２：３−クロロ−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
０．２９ｍｌのトリエチルアミンを、１０ｍｌのメタノール中、０．３３ｇの２−（５−ピペリジン−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液に加える。この溶液に、１０ｍｌのＤＭＦ中、０．３０ｇの４−（３−クロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドの溶液を加え、続いて、０．１４ｍｌの氷酢酸及び０．３８ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る６つの追加部分を、２時間毎に加える。
【０２３０】
２４ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、所望の化合物を得る。残渣をメタノール中に懸濁する。結晶性生成物を濾過によって単離して、所望の生成物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５４７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０２３１】
実施例３１：３−ブロモ−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ステップ１：４−（３−ブロモ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
【０２３２】
１．０ｇの６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（実施例１９の下で記載したように調製する）と０．６５ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを、３０ｍｌクロロホルム中で５ｈ還流する。この混合物を、水で希釈し、ジクロロメタンによって抽出することによって、ワークアップする。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、未精製の生成物を得、それを酢酸エチル／石油エーテル中に懸濁する。固形の所望の生成物を、濾過によって単離する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３７８／３８０
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；７．６ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）
【０２３３】
ステップ２：３−ブロモ−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
０．２９ｍｌのトリエチルアミンを、１０ｍｌのメタノール中、０．３３ｇの２−（５−ピペリジン−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液に加える。この溶液に、１０ｍｌのＤＭＦ中、０．３４ｇの４−（３−ブロモ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドの溶液を加え、続いて、０．１４ｍｌの氷酢酸及び０．３８ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る５つの追加部分を、２時間毎に加える。２４ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製する。精製した生成物を、メタノール中に懸濁し、濾過によって回収する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５９１／５９３
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０２３４】
ステップ３：４−メチルベンゼンスルホン酸を有する３−ブロモ−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
生成物を、アセトン中、３−ブロモ−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの溶液に、固体として４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物を加えることによって得ることができる。室温にて５〜２４ｈ撹拌した後に、生成物を単離できる。
【０２３５】
実施例３２：６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ステップ１：５−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【０２３６】
４００ｍｇの４−（３−ブロモ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（実施例３１の下で記載したように調製する）、７．０ｍｇの亜鉛粉末、７５．０ｍｇのＺｎ（ＣＮ）２、及び３９．０ｍｇのジクロリド［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物を、１０ｍｌのジメチルアセトアミド中に懸濁し、その混合物を、マイクロ波照射で１６０℃にて４５分間加熱する。水及びジクロロメタンで混合物を希釈し、水層を２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させることによって、ワークアップを実施する。その化合物を、溶媒の留去、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）によって単離する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３２５
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；７．６ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）
【０２３７】
ステップ２：６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３カルボニトリル
０．１２ｍｌのトリエチルアミンを、５ｍｌのメタノール中、０．１２ｇの２−（５−ピペリジン−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液に加える。この溶液に、５ｍｌのＤＭＦ中、０．１３ｇの５−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの溶液を加え、続いて、０．０６ｍｌの氷酢酸及び０．１６ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る追加部分を、１．５、３、４、６、及び８時間後に加える。９ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製する。残渣を、アンモニア溶液（メタノール中、７Ｎ）中に懸濁する。所望の生成物を、濾過によって単離する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５３８
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０２３８】
実施例３３：３−エチニル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ステップ１：４−｛６−フェニル−３−［（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝ベンズアルデヒド
【０２３９】
４００ｍｇの４−（３−ブロモ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（実施例３１の下で記載したように調製する）、８２０ｍｇのトリメチル［（トリブチルスタンニル）エチニル］シラン、及び６０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を、窒素雰囲気下、８ｍｌのトルエン中に懸濁する。その混合物を、１３０℃にて１ｈ加熱する（マイクロ波照射）。この混合物を、水で希釈し、ジクロロメタンによって抽出することによって、ワークアップする。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、未精製の生成物を得、それを、シリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３９６及び４２８［ＭＨ＋＋３２（ＭｅＯＨ）］
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；７．６ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；０．３ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）
【０２４０】
ステップ２：６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３［（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２４１】
０．２６ｍｌのトリエチルアミンを、１０ｍｌのメタノール中、０．３０ｇの２−（５−ピペリジン−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液に加える。この溶液に、１０ｍｌのＤＭＦ中、０．３３ｇの４−｛６−フェニル−３−［（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝ベンズアルデヒドの溶液は加え、続いて、０．１２ｍｌの氷酢酸及び０．３５ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る追加部分を、１．５、３、６、及び８時間後に加える。２２ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：６０９
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；０．３ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）
【０２４２】
ステップ３：３−エチニル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２５０ｍｇの６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−［（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び１１４ｍｇのＫ２ＣＯ３を、５ｍｌのメタノールと５ｍｌのジクロロメタン中で７ｈ撹拌する。溶媒を留去によって除去し、残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５３７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；８．５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；４．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０２４３】
実施例３４：３−エチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ステップ１：４−（６−フェニル−３−ビニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
【０２４４】
４００ｍｇの４−（３−ブロモ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（実施例３１の下で記載したように調製する）、５０４ｍｇのトリブチル（ビニル）スタンナン（ｓｔａｎａｎｅ）、１７６ｍｇの塩化テトラエチルアンモニウム、１４７ｍｇのＫ２ＣＯ３、及び１９ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を、窒素雰囲気下、１０ｍｌのＴＨＦ中に懸濁する。その混合物を、１１０℃にて４５分間加熱する（マイクロ波照射）。この混合物を、水で希釈し、ジクロロメタンによって抽出することによって、ワークアップする。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、未精製の生成物を得、それを、シリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３２６
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．８ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；７．６ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；６．９ｐｐｍ（ｑ，  １Ｈ）；６．１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；５．３ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）
【０２４５】
ステップ２：４−（３−エチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
２７５ｍｇの４−（６−フェニル−３−ビニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドを、１０ｍｌのＴＨＦと１０ｍｌのエタノール中に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１０％  ｗ／ｗ）を加え、Ｈ２雰囲気下、室温にて１．５ｈ撹拌する。混合物を、珪藻土により濾過する。濾液を、濃縮し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３２８
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．８ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；７．６ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；２．８ｐｐｍ（ｑ，  ２Ｈ）；１．３ｐｐｍ（ｔ，  ３Ｈ）
【０２４６】
ステップ３：３−エチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２４７】
０．１９ｍｌのトリエチルアミンを、５ｍｌのメタノール中、０．２２ｇの２−（５−ピペリジン−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液に加える。この溶液に、５ｍｌのＤＭＦ中、０．２０ｇの４−（３−エチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドの溶液を加え、続いて、０．０９ｍｌの氷酢酸及び０．２６ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る追加部分を、１、２、３、５、及び８時間後に加える。９ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５４１
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；１．３ｐｐｍ（ｔ，  ３Ｈ）
【０２４８】
ステップ４：（Ｅ）−ブテン二酸を有する３−エチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ブテノアートを、アセトン中、３−エチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの溶液に、適当量の（Ｅ）−ブテン二酸を加えることによって得ることができる。室温にて５〜２４ｈ撹拌した後に、生成物を、濾過し、乾燥させることができる。
【０２４９】
実施例３５：７−［４−（｛４−［５−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【０２５０】
実施例３５を、２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジンの代わりに、４−メチル−２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジンを使用することによって、実施例１に従った様式で合成する。前記４−メチル−２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジンを、ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従って、tert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートと４−メチルピリジン−２−カルボニトリルから合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５２７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．５ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；７．８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；２．４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２５１】
実施例３６：７−［４−（｛４−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【０２５２】
実施例３６を、２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジンの代わりに、２−メチル−６−（５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを使用することによって、実施例１に従った様式で合成する。前記２−メチル−６−（５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを、ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従って、tert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートと６−メチルピリジン−２−カルボニトリルから合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５２７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２５３】
実施例３７：２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ステップ１：２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
【０２５４】
１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミン中、２５．０ｇの３−アミノ−５−メチルトリアゾールと６６．０ｍｌのジエチル・フェニルマロナートの溶液を、１８５℃にて２０ｈ撹拌する。室温に冷ました後、反応混合物は２つの層から成る。上層を除去し、下層を、１０％  ｗ／ｗのＮａＯＨ溶液と水で希釈する。水層をジエチルエーテルによって抽出し、生成物の沈殿が完了するまで、濃ＨＣｌで酸性化する。沈殿物を濾過によって回収して、生成物を得、それを更なる精製なしで使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２４３
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：７．４ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；７．３ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；７、２ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；２．４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２５５】
ステップ２：５，７−ジクロロ−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
３５．０ｇの２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを、８０ｍｌのＰＯＣｌ３中に懸濁し、２７．４７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを加える。その混合物を１００℃にて１ｈ撹拌する。過剰なＰＯＣｌ３を除去し、残渣を、ジクロロメタン、水、及び氷の混合物中に溶解する。有機相を分離し、水相をジクロロメタンによって抽出する。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を留去する。未精製の生成物を更なる精製なしで使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２７９
【０２５６】
ステップ３：５−クロロ−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
３４．５ｇの５，７−ジクロロ−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを、５００ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。５００ｍｌの塩水、２５０ｍｌの２５％  ｗ／ｗアンモニア溶液、及び３４．０ｇの亜鉛粉末を、加え、その混合物を室温にて１ｈ撹拌する。反応混合物を、珪藻土により濾過し、ジクロロメタンと水で洗浄する。有機相を分離し、水相をジクロロメタンによって抽出する。合わせたジクロロメタン相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を留去する。未精製の生成物は、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２４５
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．４５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２５７】
ステップ４：４−（２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
１００ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中、６．９０ｇの５−クロロ−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び４．６５ｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、５５ｍｌの１０％  ｗ／ｗの炭酸ナトリウム溶液と１．０３ｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）を加える。得られた混合物を、不活性ガス雰囲気下、９０℃にて１８ｈ加熱する。水とジクロロメタンで反応混合物を希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出することによって、ワークアップを実施する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を留去する。残渣を、シリカゲルによりクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、所望の生成物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３１５
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．８ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；７．６ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２５８】
ステップ５：２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２５９】
８．０３ｍｌのトリエチルアミンを、１５０ｍｌのメタノール中、９．１３ｇの２−（５−ピペリジン−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液に加える。この溶液に、１５０ｍｌのＤＭＦ中、７．９０ｇの４−（２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドの溶液を加え、続いて、４．１４ｍｌの氷酢酸及び１０．６５ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る５つの追加部分を、１．５、２．５、３．５、４．５、及び６時間後に加える。８ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／［ジクロロメタン＋メタノール中、７ＭのＮＨ３］）によって精製する。固形残渣を、ジエチルエーテル／メタノール（９：１）中に懸濁し、周囲温度にて１８時間撹拌する。所望の生成物を、濾過によって回収し、乾燥させる。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５２８
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２６０】
ステップ６：（Ｅ）−ブテン二酸を有する２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
４０ｍｌのアセトン中、２．０ｇの２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンに、０．４８４ｇの（Ｅ）−ブテン二酸を加える。反応混合物を、周囲温度にて１８ｈ撹拌する。所望の化合物を、濾過によって回収し、乾燥させる。
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；６．６ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２６１】
ステップ７：同じように、（Ｚ）ブテン二酸を有する２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得ることができる。
ステップ８：プロパン二酸を有する２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２６２】
５０ｍｌのアセトン中、３．０ｇの２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例３７の下で記載したように調製する）に、１０ｍｌのアセトン中、０．７２５ｇのプロパン二酸の溶液を滴下して加える。反応混合物を、周囲温度にて１８ｈ撹拌する。所望の化合物を、濾過によって回収し、乾燥させる。
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；６．０ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２６３】
実施例３８：３−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ステップ１：４−（３−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
【０２６４】
１７ｍｌのトルエン中、０．５０ｇの４−（３−ブロモ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（実施例３１の下で記載したように調製する）及び０．１２ｇのメチルボロン酸の混合物に、０．８３ｇの三塩基性リン酸カリウム、０．０２９ｇの酢酸パラジウム、及び０．１１ｇのＳ−ＰＨＯＳを加える。反応混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃にて１ｈ加熱する。この混合物を、水で希釈し、ジクロロメタンによって抽出することによって、ワークアップする。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、未精製の生成物を得、それを、シリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３１４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．８ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；７．６ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；２．４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２６５】
ステップ２：３−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２６６】
０．３６ｍｌのトリエチルアミンを、１０ｍｌのメタノール中、０．４１ｇの２−（５−ピペリジン−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液を加える。この溶液に、１０ｍｌのＤＭＦ中、０．３５ｇの４−（３−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドの溶液を加え、続いて、０．１７ｍｌの氷酢酸及び０．４８ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る追加部分を、１、２、４、５、８、及び２４時間後に加える。２７ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／［ジクロロメタン＋メタノール中、７ＭのＮＨ３］）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５２７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．６ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；８．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；２．４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２６７】
実施例３９：２，７−ジメチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ステップ１：２，７−ジメチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オール
【０２６８】
１．５ｇの３−アミノ−５−メチルトリアゾールと３．３ｇのエチル３−オキソ−２−フェニルブタノアートの溶液を、２１ｍｌのＤＭＦと２１ｍｌのＮ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミンの混合物中に溶解し、マイクロ波照射によって１８０℃にて６ｈ加熱する。反応混合物は、２つの相を形成する。ＤＭＦ相を、分離し、濃縮する。未精製の生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２４１
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：１３．０ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；２．３ｐｐｍ（ｍ，  ６Ｈ）
【０２６９】
ステップ２：５−クロロ−２，７−ジメチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
１．３４ｇのステップ１の生成物を、２０ｍｌのＰＯＣｌ３中に懸濁する。１．０６ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを加え、その混合物を１００℃にて４５分間加熱する。過剰なＰＯＣｌ３を、蒸留によって除去し、残渣を氷で処理する。所望の生成物を、沈殿させ、濾過によって回収する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２５９
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：７．６ｐｐｍ（ｍ，  ３Ｈ）；７．４ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２７０】
ステップ３：４−（２，７−ジメチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
【０２７１】
２５ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中、１．２５ｇの５−クロロ−２，７−ジメチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと０．８７ｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、であることが、０．１８ｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物及び９．３０ｍｌの１０％  ｗ／ｗの炭酸ナトリウム溶液を加える。得られた混合物を、不活性ガス雰囲気下、マイクロ波照射によって１１０℃にて４５分間加熱する。水とジクロロメタンで反応混合物を希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出することによって、ワークアップを実施する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を留去する。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製する。所望の生成物を、酢酸エチル／石油エーテル中に懸濁し、濾過によって単離する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３２９
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．８ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；７．５ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２７２】
ステップ４：２，７−ジメチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２７３】
０．４９ｍｌのトリエチルアミンを、１５ｍｌのメタノール中、０．５５ｇの２−（５−ピペリジン−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液に加える。この溶液に、１５ｍｌのＤＭＦ中、０．５０ｇの４−（２，７−ジメチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドの溶液を加え、続いて、０．２３ｍｌの氷酢酸及び０．６４ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る追加部分を、１、２、３、５、及び７時間後に加える。２０ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／［ジクロロメタン＋メタノール中、７ＭのＮＨ３］）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５４２
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２７４】
実施例４０：２−エチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ステップ１：２−エチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
【０２７５】
１８ｍｌのＮ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミン中、５．００ｇの３−アミノ−５−エチル−１，２，４−トリアゾールと１５．００ｇのジエチル・フェニルマロナートの溶液を、１８５℃にて一晩撹拌する。その溶液を、５ＮのＮａＯＨ溶液で希釈し、得られた混合物を３０分間撹拌する。水層を、ジエチルエーテルによって洗浄し、０℃にて生成物の沈殿が完了するまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過によって回収して、生成物を得、それを更なる精製なしで使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２５７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：７．４ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；７．３ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；７．１ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；２．８ｐｐｍ（ｑ，  ２Ｈ）；１．３ｐｐｍ（ｔ，  ３Ｈ）
【０２７６】
ステップ２：５，７−ジクロロ−２−エチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５．７ｇの２−エチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを、１２ｍｌのＰＯＣｌ３中に懸濁する。４．３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを加え、その混合物を１００℃にて２０ｈ撹拌する。溶媒を除去し、生成物の沈殿まで、残渣を氷と水で処理する。沈殿物を濾過によって回収して、生成物を得、それを更なる精製なしで使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２９３
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：２．９ｐｐｍ（ｑ，  ２Ｈ）；１．４ｐｐｍ（ｔ，  ３Ｈ）
【０２７７】
ステップ３：５−クロロ−２−エチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
６．００ｇの５，７−ジクロロ−２−エチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを、１８０ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。１８０ｍｌの飽和塩水、１２０ｍｌの２５％  ｗ／ｗアンモニア溶液、及び６．００ｇの亜鉛粉末を加え、その混合物を室温にて３ｈ撹拌する。反応混合物を、珪藻土により濾過し、ジクロロメタンと水で洗浄する。有機相を分離し、水相をジクロロメタンによって抽出する。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を留去する。残渣は、２−エチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを含んでいた。この混合物を更なる精製なしで次の反応に使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２５９
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；２．９ｐｐｍ（ｑ，  ２Ｈ）；１．４ｐｐｍ（ｔ，  ３Ｈ）
【０２７８】
ステップ４：４−（２−エチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
１８０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中、３．９０ｇのステップ３で得られた未精製の生成物と３．００ｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、０．５５ｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）及び２５ｍｌの１０％  ｗ／ｗの炭酸ナトリウム溶液を加える。得られた混合物を、不活性ガス雰囲気下、９０℃にて２０ｈ加熱する。水とジクロロメタンで反応混合物を希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出することによって、ワークアップを実施する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル中に懸濁する。未精製の生成物を濾過によって単離し、それを、シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール）により精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３２９
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；２．９ｐｐｍ（ｑ，  ２Ｈ）；１．４ｐｐｍ（ｔ，  ３Ｈ）
【０２７９】
ステップ５：２−エチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２８０】
３．５ｍｌのトリエチルアミンを、１００ｍｌのメタノール中、３．５１ｇの２−（５−ピペリジン−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液に加える。この溶液に、１００ｍｌのＤＭＦ中、２．３０ｇの４−（２−エチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドの溶液を加え、続いて、１．４４ｍｌの氷酢酸及び４．１ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る４つの追加部分を、２、４．５、及び８時間後に加える。２０ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／［ジクロロメタン＋メタノール中、７ＭのＮＨ３］）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５４２
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．６ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；１．４ｐｐｍ（ｔ，  ３Ｈ）
【０２８１】
ステップ６：（Ｅ）−ブテン二酸を有する２−エチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
生成物を、アセトン中、２−エチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの溶液に、適当量の（Ｅ）−ブテン二酸を加えることによって得ることができる。室温にて５〜２４ｈ撹拌した後に、生成物を、濾過し、乾燥させることができる。
【０２８２】
実施例４１：２−シクロプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン・ハイドロクロライド
７７ｍｌのメタノール中、８．０８ｇの２−シクロプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４の下で記載したように調製する）に、２．５０ｍｌの塩酸溶液（メタノール中、５．８４Ｎ）を加える。その混合物を室温にて１ｈ撹拌する。溶媒を除去して、所望の生成物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５５４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）
【０２８３】
実施例４２：２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン・ハイドロクロライド
８８ｍｌのメタノール中、８．７９ｇの２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例３７の下で記載したように調製する）に、２．８５ｍｌの塩酸溶液（メタノール中、５．８４Ｎ）を加える。その混合物を室温にて１ｈ撹拌する。溶媒を除去して、所望の生成物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５２８
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２８４】
実施例４３：２−メチル−６−フェニル−５−［４−（｛４−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ステップ１：２−トリメチルシラニル−チアゾール
【０２８５】
４０．６ｍｌのｎ−ブチル・リチウム（ヘキサン中、１．６Ｍ）と１８ｍｌのジエチルエーテルの混合物に、７０℃にて、５９ｍｌのジエチルエーテル中に溶解した５．０３ｇのチアゾールの溶液を滴下して加える。３０分後に、５９ｍｌのジエチルエーテル中に溶解した６．４１ｇのトリメチルシリルクロライドを、７０℃にて加える。反応混合物を、−７０℃にて１ｈ撹拌し、室温まで暖めた。その混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を留去する。残渣を蒸留して、所望の生成物を得る。
【０２８６】
ステップ２：チアゾール−２−イル−イミノカルボニルヒドラジン
１０．０ｇの２−トリメチルシラニル−チアゾールと１１．５ｇのトリルスルホニルシアニドを、７０℃にて５ｈ撹拌する。その混合物を、ＴＨＦで希釈し、１０℃にて９．８３ｇのヒドラジンハイドラートを加える。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。溶媒を留去によって除去し、残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、所望の生成物を得る。
【０２８７】
ステップ３：４−［Ｎ’−（イミノ−チアゾール−２−イル−メチル）−ヒドラジノカルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル・エステル
８．６５ｇのピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチル・エステルを、ジクロロメタン中に溶解し、６．１２ｇの１，１−カルボニル−ジイミダゾールを、分割して加える。５．４５ｇのチアゾール−２−イル−イミノカルボニルヒドラジンを、ゆっくり加え、その混合物を室温にて１８時間撹拌する。溶媒を留去によって除去し、残渣を水で洗浄する。未精製の生成物を、乾燥させ、更なる精製なしで使用する。
【０２８８】
ステップ４：４−（５−チアゾール−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル・エステル
８．００ｇの４−［Ｎ’−（イミノ−チアゾール−２−イルメチル）−ヒドラジノカルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル・エステルを、２２０℃にて加熱する。透明な溶解物を、この温度にて１５分間撹拌する。その溶解物を８０℃に冷まし、４２ｍｌのエタノールを慎重に加える。溶媒を除去して、所望の生成物と４−（５−チアゾール−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジンの混合物である未精製の生成物を得る。この混合物を更なる精製なしで次の反応に使用する。
【０２８９】
ステップ５：４−（５−チアゾール−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリジン・ハイドロクロライド
７．５９ｇのステップ４で得た未精製の生成物の混合物を、ジオキサン中に溶解し、６８ｍｌの、ジオキサン中、塩化水素の４Ｍ溶液をゆっくり加える。生成物はオイルとして現れる。５４２ｍｌのメタノールの添加の後に、オイルを溶解する。結晶性生成物の沈殿まで、その溶液を一晩撹拌する。
【０２９０】
ステップ６：２−メチル−６−フェニル−５−［４−（｛４−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２９１】
０．２５ｍｌのトリエチルアミンを、７．６ｍｌのメタノール中、２２５ｍｇの４−（５−チアゾール−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリジン・ハイドロクロライドの溶液に加える。この溶液に、７．６ｍｌのＤＭＦ中、２５０ｍｇの４−（２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（実施例３７の下で記載したように調製する）の溶液を加え、続いて、０．１１ｍｌの氷酢酸及び３３７ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る６つの追加部分を、３日間にわたり加える。溶媒を留去によって除去し、残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／［ジクロロメタン＋メタノール中、７ＭのＮＨ３）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５３４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；７．８ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２９２】
ステップ７：２−メチル−６−フェニル−５−［４−（｛４−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン・ハイドロクロライド
前記ハイドロクロライドを、メタノール中、２−メチル−６−フェニル−５−［４−（｛４−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの溶液に、適当量の塩酸溶液（メタノール中、５．８４Ｎ）を加えることによって得ることができる。１ｈ撹拌した後に、前記ハイドロクロライドを、濾過し、乾燥させることができる。
【０２９３】
実施例４４：２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ステップ１：２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
【０２９４】
Ｎ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミン中、４．５ｇの５−アミノ−３−メチル・ピラゾールと１２．２ｍｌのジエチル・フェニルマロナートの溶液を、１８５℃にて一晩撹拌する。室温まで冷ました後に、反応混合物は２つの層を形成する。上層を除去し、下層をジクロロメタンとメタノールで希釈する。得られた溶液を、濃縮し、ジエチルエーテルと１０％  ｗ／ｗのＮａＯＨ溶液の混合物で抽出した。有機層を捨て、水層を濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿した生成物を濾過によって回収する。
ＭＳ（Ｍ−１）：２４０
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：５．９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；２．３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２９５】
ステップ２：５，７−ジクロロ−２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
６．１ｇの２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを、１５ｍｌのＰＯＣｌ３中に懸濁する。５．００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを加え、その混合物を１００℃にて３ｈ撹拌する。過剰なＰＯＣｌ３を除去し、生成物の沈殿まで、残渣を氷と水で処理する。沈殿物を濾過によって回収し、シリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２７８
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：７．５ｐｐｍ（ｍ，  ５Ｈ）；６．７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）
【０２９６】
ステップ３：５−クロロ−２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２．４７ｇの５，７−ジクロロ−２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを、８０ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。８０ｍｌの塩水、４０ｍｌの２５％  ｗ／ｗアンモニア溶液、及び２．４７ｇの亜鉛粉末を加え、その混合物を室温にて２ｄ撹拌する。４．２当量の亜鉛粉末から成る４つの追加部分を、４日間にわたって加える。反応混合物を、珪藻土により濾過し、ジクロロメタンと水で洗浄する。有機相を分離し、水相をジクロロメタンによって抽出する。合わせたジクロロメタン相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２４４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；６．６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；２．４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２９７】
ステップ４：４−（２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
２０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中、１．３５ｇの５−クロロ−２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと１．０４ｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、１０．８ｍｌの１０％  ｗ／ｗの炭酸ナトリウム溶液及び１２０ｍｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）を加える。得られた混合物を、不活性ガス雰囲気下、マイクロ波照射によって１００℃にて７５分間加熱する。水とジクロロメタンで反応混合物を希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出することによって、ワークアップを実施する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、留去する。未精製の生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、所望の生成物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３１４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．８ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；７．５ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）
【０２９８】
ステップ５：６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２９９】
０．５１ｍｌのトリエチルアミンを、１５ｍｌのメタノール中、５８１ｍｇの２−（５−ピペリジン−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液に加える。この溶液に、１５ｍｌのＤＭＦ中、５００ｍｇの４−（２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドの溶液を加え、続いて、０．２３ｍｌの氷酢酸及び６７６ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る５つの追加部分を、８時間にわたって加える。２４ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／［ジクロロメタン＋メタノール中、７ＭのＮＨ３］）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５２７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；６．６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；２．４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０３００】
ステップ６：６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン・ハイドロクロライド
【０３０１】
前記ハイドロクロライドを、メタノール中、６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの溶液に、塩酸溶液（メタノール中、５．８４Ｎ）を加えることによって得られる。混合物を１ｈ撹拌した後に、前記ハイドロクロライドを、濾過し、乾燥させることができる。
【０３０２】
実施例４５：２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３０３】
実施例４５を、２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンの代わりに、２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリミジンを使用することによって、実施例３７に従った様式で合成する。前記ピリミジンを、ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従って、tert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリミジン−２−カルボニトリルから合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５２９
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．９ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０３０４】
実施例４６：２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３０５】
実施例４５を、最終ステップにおける２−（３−ピペリジン［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンの代わりに、２−（３−ピペリジン−４−イル−ピラゾール−３−イル）ピリジン＊ＨＣｌを使用することによって、実施例３７に従った様式で合成する。前記２−（３−ピペリジン−４−イル−ピラゾール−３−イル）ピリジン＊ＨＣｌを、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．；  ＥＮ；  １２；  ３；  ２００２；  ３８３−３８６に記載のとおり調製した。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５２７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．５ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；６．６ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０３０６】
実施例４７：２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３０７】
実施例４７を、２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンの代わりに、４−（５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを使用することによって、実施例３７に従った様式で合成する。前記４−（５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを、ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従って、tert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−４−カルボニトリルから合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５２８
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０３０８】
実施例４８：２−シクロプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３０９】
この化合物を、第１ステップにおいて３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５アミンを使用することによって、実施例４５に従った様式で調製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５５３
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；６．５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；１．１ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；０．９ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）
【０３１０】
実施例４９：２，７−ジメチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
この化合物を、第１ステップにおいて３−アミノ−５−メチル・ピラゾールを使用することによって、実施例４０に従った様式で調製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５４１
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；６．６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０３１１】
実施例５０：５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−（３−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ステップ１：５，７−ジクロロ−６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３１２】
３．８０ｇの３−アミノピラゾール及び８．５０ｇの３−チエニル・マロン酸に、１０６ｍｌ  ＰＯＣｌ３を２分間にわたり滴下して加え、９０℃にて４８時間撹拌する。その混合物を、氷上に注ぎ、１時間撹拌する。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、温エタノール中に溶解する。母液を水酸化ナトリウム及び酢酸エチルと共に加える。有機相を分離し、水相を酢酸エチルによって抽出する。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を留去する。
【０３１３】
ステップ２：５−クロロ−６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２．４５０ｇの５，７−ジクロロ−２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを、７９ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。７９ｍｌの塩水、４０ｍｌの２５％  ｗ／ｗアンモニア溶液、及び２．５４ｇの亜鉛粉末を加え、その混合物を６０℃にて１．５ｈ撹拌する。反応混合物を、砂により濾過し、ジクロロメタンと水で洗浄する。有機相を分離し、水相をジクロロメタンによって抽出する。合わせたジクロロメタン相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得る。
【０３１４】
ステップ３：４−［６−（３−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ベンズアルデヒド
【０３１５】
１３ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中、２７６ｍｇの５−クロロ−６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと２２８ｍｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、１．８ｍｌの１０％  ｗ／ｗの炭酸ナトリウム溶液及び４８ｍｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）を加える。得られた混合物を、不活性ガス雰囲気下、８０℃にて７ｈ加熱する。２２８ｍｇの４−ホルミルフェニルボロン酸と４８ｍｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）から成る追加部分を加え、その混合物を８０℃にて２ｈ加熱する。水とジクロロメタンで反応混合物を希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出することによって、ワークアップを実施する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を留去する。固形残渣を、ジエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、乾燥させて、所望の生成物を得る。
【０３１６】
ステップ４：２，７−ジメチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３１７】
１７５ｍｇの２−（５−ピペリジン−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）、０．１９ｍｌのトリエチルアミン、１４８ｍｇの４−［６−（３−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ベンズアルデヒド、及び０．０３８ｍｌのチタニウム（ＩＶ）イソプロピラートを、１２ｍｌの無水ＴＨＦ中で一晩撹拌する。６２ｍｇのシアノ水素化ホウ酸ナトリウムを、この溶液に加え、その混合物を室温にて１ｈ撹拌する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル（クロロホルム／メタノール）により精製して、所望の生成物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５１９
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．６ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；６．８ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０３１８】
ステップ５：（Ｅ）−ブテン二酸を有する２，７−ジメチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
生成物を、アセトン中、２，７−ジメチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの溶液に、適当量の（Ｅ）−ブテン二酸を加えることによって得られる。５〜２４ｈ撹拌した後に、生成物を単離できる。
【０３１９】
実施例５１：７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
この化合物を、第１ステップにおいて２−アミノイミダゾールを使用することによって、実施例５０に従った様式で調製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５１９
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．６ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；６．８ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０３２０】
実施例５２：２−ブロモ−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ステップ１：２−アミノ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
【０３２１】
Ｎ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミン中、９．０ｇの３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと２２．４ｍｌのジエチル・フェニルマロナートの溶液を、マイクロ波照射下、１８０℃にて８ｈ加熱する。室温に冷ました後に、反応混合物は、２つの層を形成する。上層を除去し、下層の溶媒を留去する。残渣を、水で処理し、５Ｎ  ＨＣｌで酸性化する。沈殿した生成物を、濾過によって回収し、乾燥させる。未精製の生成物を更なる精製なしで使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２４４
【０３２２】
ステップ２：５，７−ジクロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
２９ｇの２−アミノ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを、１５０ｍｌのＰＯＣｌ３中に懸濁する。１７．１４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを加え、その混合物を１００℃にて２ｈ撹拌する。過剰なＰＯＣｌ３を留去によって除去し、生成物の沈殿まで、残渣を氷と、水／エタノール（９：１）の混合物で処理する。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、所望の生成物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２８０
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：７．６ｐｐｍ（ｍ，  ３Ｈ）；７．４ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）
【０３２３】
ステップ３：２，７−ジブロモ−５−クロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３２４】
２５．０ｇの５，７−ジクロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミンを、２５０ｍｌの臭化水素酸（４８％  ｗ／ｗ）中に懸濁する。６０ｍｌの水中、１８．４ｇの亜硝酸ナトリウムの溶液を、２０分間にわたり滴下して加える。得られた混合物を６５℃にて加熱する。１及び２．５ｈ後に、１０ｍｌの水中に溶解した３．１ｇの亜硝酸ナトリウムから成る追加部分を加える。３ｈ後に、反応混合物を、５００ｍｌの水と１ｌの酢酸エチルで希釈する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルによって抽出する。合わせた有機層を、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、及び塩水で洗浄する。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を留去する。固形残渣を、エタノールの中で２ｈ撹拌する。未精製の生成物を、濾過し、乾燥させ、更なる精製なしで使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３８９
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：７．６ｐｐｍ（ｍ，  ３Ｈ）；７．４ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）
【０３２５】
ステップ４：２−ブロモ−５−クロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２９．４ｇの２，７−ジブロモ−５−クロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、１２５ｍｌのメタノール、５００ｍｌのＴＨＦ、１２．９ｍｌの氷酢酸、及び１４．７ｇのＺｎ／Ｃｕ対の混合物を、４５℃にて撹拌する。３及び５時間後に、７．３ｇのＺｎ／Ｃｕ対から成る追加部分を加える。その混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を水と酢酸エチルで希釈する。相を分離し、水層を酢酸エチルによって抽出する。合わせた有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を留去する。固形残渣を、２−プロパノール／エタノール（３：１）の混合物中で２ｈ撹拌する。未精製の生成物を、濾過し、乾燥させ、更なる精製なしで使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３５５
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．６ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）
【０３２６】
ステップ５：４−（２−ブロモ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
【０３２７】
１０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中、１．０ｇの２−ブロモ−５−クロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと０．４８ｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、６．２ｍｌの１０％  ｗ／ｗの炭酸ナトリウム溶液及び１１８ｍｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）を加え、得られた混合物を、不活性ガス雰囲気下、マイクロ波照射によって１００℃にて５０分間加熱する。水とジクロロメタンで反応混合物を希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出することによって、ワークアップを実施する。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を留去する。未精製の生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３７９／３８０
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．６ｐｐｍ（ｓ；  １Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；７．６ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）
【０３２８】
ステップ６：２−ブロモ−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３２９】
０．８４ｍｌのトリエチルアミンを、２０ｍｌのメタノール中、９６０ｍｇの２−（５−ピペリジン−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液を加え、続いて、０．４０ｍｌの氷酢酸及び１．１２ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る２つの追加部分を、１及び２時間後に加える。３ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／［ジクロロメタン＋メタノール中、７ＭのＮＨ３］）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５９２／５９４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０３３０】
実施例５３：２−エチニル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ステップ１：４−｛６−フェニル−２−［（トリメチルシリル）エチニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝ベンズアルデヒド
【０３３１】
３００ｍｇの４−（２−ブロモ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（実施例５３の下で記載したように調製する）、６１３ｍｇのトリメチル［（トリブチルスタンニル）エチニル］シラン、及び４６ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を、窒素雰囲気下、１２ｍｌのトルエン中に懸濁する。その混合物を、１２０℃にて１ｈ加熱する（マイクロ波照射）。この混合物を、水で希釈し、ジクロロメタンによって抽出することによってワークアップする。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、未精製の生成物を得、それを、シリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３９７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；７．６ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；０．３ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）
【０３３２】
ステップ２：２−エチニル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３３３】
０．１２ｍｌのトリエチルアミンを、５ｍｌのメタノール中、１３７ｍｇの２−（５−ピペリジン−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液を加える。この溶液に、５ｍｌのＤＭＦ中、１５０ｍｇの４−｛６−フェニル−２−［（トリメチルシリル）エチニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝ベンズアルデヒドの溶液を加え、続いて、０．０５７ｍｌの氷酢酸及び１６１ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る追加部分を、１、２、４、及び６時間後に加える。２２ｈ後に、溶媒を留去によって除去する。残渣を、メタノール中に溶解し、炭酸カリウムを加える。その混合物を一晩撹拌する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／［ジクロロメタン＋メタノール中、７ＭのＮＨ３］）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５３８
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；４．７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０３３４】
実施例５４：２−メチル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−（３−チエニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
この化合物を、第１ステップにおいて５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを使用することによって、実施例５１に従った様式で調製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５３４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．６ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；６．８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０３３５】
実施例５５：４−メチルベンゼンスルホン酸を有する２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３３６】
４ｍｌのアセトン中、０．２０ｇの２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例３７の下で記載したように調製する）に、０．０７９ｇの４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物を加える。その混合物を、周囲温度にて１８ｈ撹拌する。所望の化合物を、濾過によって回収し、乾燥させる。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５２８
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；２．５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；２．３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
ｍｐ：１７５℃〜１８５℃
【０３３７】
実施例５６：２ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸を有する２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３３８】
方法Ａ：
４ｍｌのアセトン中、０．２０ｇの２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例３７の下で記載したように調製する）に、０．０８０ｇの２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸を加える。その混合物を周囲温度にて１８ｈ撹拌する。所望の化合物を、濾過によって回収し、乾燥させる。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５２８
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
ｍｐ：２４０℃〜２５０℃
【０３３９】
方法Ｂ：
８ｍｌのＴＨＦ中、０．２０ｇの２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例３７の下で記載したように調製する）に、０．０８０ｇの２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸を加える。その混合物を、周囲温度にて１８ｈ撹拌する。所望の化合物を、濾過によって回収し、乾燥させる。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５２８
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
ｍｐ：２３５℃〜２４０℃
【０３４０】
実施例５７：（Ｅ）−ブテン二酸を有する２−シクロプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３４１】
４ｍｌのアセトン中、０．２０ｇの２−シクロプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４の下で記載したように調製する）に、０．０４６ｇの（Ｅ）−ブテン二酸を加える。その混合物を、周囲温度にて１８ｈ撹拌する。所望の化合物を、濾過によって回収し、乾燥させる。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５５４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；６．６ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；３．６ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
ｍｐ：２１５℃〜２２５℃
【０３４２】
実施例５８：メタンスルホン酸を有する２−シクロプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３４３】
４ｍｌのアセトン中、０．２０ｇの２−シクロプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４の下で記載したように調製する）に、０．０３８ｇのメタンスルホン酸を加える。その混合物を、周囲温度にて１８ｈ撹拌する。所望の化合物を、濾過によって回収し、乾燥させる。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５５４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；３．６ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；２．３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
ｍｐ：１８０℃〜１９０℃
【０３４４】
実施例５９：２，３−ジヒドロキシブタン二酸を有する２−シクロプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３４５】
４ｍｌのアセトン中、０．２０ｇの２−シクロプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４の下で記載したように調製する）に、０．０６０ｇの２，３−ジヒドロキシブタン二酸を加える。その混合物を、周囲温度にて１８ｈ撹拌する。所望の化合物を、濾過によって回収し、乾燥させる。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５５４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；４．２ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；３．６ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
ｍｐ：１８０℃〜１９０℃
【０３４６】
実施例６０：４−メチルベンゼンスルホン酸を有する２−シクロプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３４７】
４．１２ｍｌのアセトン中、０．２０６ｇの２−シクロプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４の下で記載したように調製する）に、０．０７８ｇの４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物を加える。その混合物を、周囲温度にて１８ｈ撹拌する。所望の化合物を、濾過によって回収し、乾燥させる。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５５４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；２．３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
ｍｐ：１７０℃〜１８０℃
【０３４８】
実施例６１：２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸を有する２−シクロプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３４９】
４．１２ｍｌのアセトン中、０．２０６ｇの２−シクロプロピル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４の下で記載したように調製する）に、０．０７８ｇのクエン酸を加える。その混合物を、周囲温度にて１８ｈ撹拌する。所望の化合物を、濾過によって回収し、乾燥させる。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５５４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）
ｍｐ：１８０℃〜１９０℃
【０３５０】
実施例６２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
ステップ１：４−［２−（ジメチルアミノ）−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ベンズアルデヒド
【０３５１】
６ｍｌのＤＭＦ中、２００ｍｇの４−（２−ブロモ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（実施例５２の下で記載したように調製する）に、０．２４ｍｌのジメチルアミン溶液（水中、６０％）を加える。その混合物を、マイクロ波照射によって１００℃にて２．５時間加熱する。溶媒を除去し、固形残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で処理し、２時間撹拌する。所望の生成物を、濾過し、乾燥させ、更なる精製なしで使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３４４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．８ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；７．５ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；３．１（ｔ，  ３Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０３５２】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【０３５３】
０．１３８ｍｌのトリエチルアミンを、１０ｍｌのメタノール中、２０７ｍｇの２−（５−ピペリジン−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液に加える。この溶液に、１０ｍｌのＤＭＦ中、１９６ｍｇの４−［２−（ジメチルアミノ）−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ベンズアルデヒドの溶液を加え、続いて、０．０９ｍｌの氷酢酸及び２４２ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る２つ追加部分を、１及び２時間後に加える。３ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をジクロロメタンと水の中に溶解する。相を分離し、水相をジクロロメタンによって抽出する。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を留去する。未精製の生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（水、１０ｍＭのＮＨ４ＣＯＯＨ、ｐＨ３．７／ＡＣＮ）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５５７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；３．１ｐｐｍ（ｔ，  ３Ｈ）
【０３５４】
実施例６３：６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３５５】
この化合物を、第１ステップに５−トリフルオロメチル−４Ｈ−２−アミノトリアゾールを使用することによって、実施例２に従った様式で調製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５８２
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０３５６】
実施例６４：Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【０３５７】
ステップ１：５−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【０３５８】
２５ｍｌのＤＭＦ中、５００ｍｇの５，７−ジクロロ−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例３７の下で記載したように調製する）に、０．８ｍｌのジメチルアミン溶液（水中、６０％）を加える。その混合物を、室温にて４５分間撹拌する。反応混合物を、水とジクロロメタンで希釈する。相を分離し、水層をジクロロメタンによって抽出する。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を留去によって除去する。残渣を、ジエチルエーテル中に懸濁し、５時間撹拌する。所望の生成物を、濾過し、乾燥させ、更なる精製なしで次のステップに使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２８８
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：２．８ｐｐｍ（ｔ，  ３Ｈ）；２．４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０３５９】
ステップ２：４−［７−（ジメチルアミノ）−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ベンズアルデヒド
【０３６０】
７ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中、３７０ｍｇの５−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンと２３１ｍｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、２．５ｍｌの１０％  ｗ／ｗの炭酸ナトリウム溶液及び４７ｍｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）を加える。得られた混合物を、不活性ガス雰囲気下、マイクロ波照射によって１３０℃にて１時間加熱する。水とジクロロメタンで反応混合物を希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出することによって、ワークアップを実施する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を留去する。未精製の生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、所望の生成物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３５８
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．７ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；７．４ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；２．８ｐｐｍ（ｔ，  ３Ｈ）
【０３６１】
ステップ３：Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【０３６２】
０．２８ｍｌのトリエチルアミンを、５ｍｌのメタノール中、３１７ｍｇの２−（５−ピペリジン−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液に加える。この溶液に、５ｍｌのＤＭＦ中、３９０ｍｇの４−［７−（ジメチルアミノ）−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ベンズアルデヒドの溶液を加え、続いて、０．１３ｍｌの氷酢酸及び４４５ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る追加部分を、１及び２時間後に加える。３ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／［ジクロロメタン＋メタノール中、７ＭのＮＨ３］）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５７１
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；２．８ｐｐｍ（ｔ，  ３Ｈ）
【０３６３】
実施例６５：Ｎ−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【０３６４】
１５０ｍｇの２−ブロモ−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例５２の下で記載したように調製する）を、８ｍｌのメチルアミン溶液（ＴＨＦ中、２Ｍ）中に溶解する。反応混合物を、マイクロ波照射によって１１０℃にて８時間加熱する。溶媒を留去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（水、１０ｍＭのＮＨ４ＣＯＯＨ、ｐＨ３．７／ＡＣＮ）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５４３
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；６．９ｐｐｍ（ｑ，  １Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；２．９ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）
【０３６５】
実施例６６：２−メトキシ−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３６６】
５ｍｌのメタノール中、１１０ｍｇの２−ブロモ−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例５３の下で記載したように調製する）に、１．１１ｍｌのナトリウム・メトキシド溶液（メタノール中、２５％）を加える。反応混合物を、５５℃にて３．５時間加熱し、水とジクロロメタンで希釈する。相を分離し、水層をジクロロメタンによって抽出する。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を留去によって除去する。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（水、１０ｍＭのＮＨ４ＣＯＯＨ、ｐＨ３．７／ＡＣＮ）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５４４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；４．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０３６７】
実施例６７：６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【０３６８】
３ｍｌのＴＨＦ中、５００ｍｇの２−ブロモ−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例５３の下で記載したように調製する）と５ｍｌのエタノールに、８ｍｌのアンモニア溶液（水中、２５％）を加える。反応混合物を、１４０℃にて２２時間加熱する。溶媒を留去し、固形残渣を、ジエチルエーテル／エタノール（９：１）中で撹拌する。生成物を、濾過し、乾燥させ、ＲＰ  ＨＰＬＣ（水、１０ｍＭのＮＨ４ＣＯＯＨ、ｐＨ３．７／ＡＣＮ）によって更に精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５２９
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｍ，  １Ｈ）
【０３６９】
実施例６８：６−フェニル−７−［４−（｛４−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
ステップ１：１Ｈ−ピロール−２−カルボヒドラゾンアミド
２０ｍｌのエタノール中、１０ｇの１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルと１ｅｑのナトリウム・メトキシドの溶液を、１０分間撹拌する。次に、ヒドラジン水和物（３ｅｑ）を加え、得られた反応混合物を、室温にて１８ｈ撹拌する。次に、反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得る。
【０３７０】
ステップ３〜５：４−［５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン
更なる合成は、チアゾール−２−イル−イミノカルボニルヒドラジンの代わりに、１Ｈ−ピロール−２−カルボヒドラゾンアミドを使用することによって、実施例４３のステップ３〜ステップ５と同様である。
ステップ６：６−フェニル−７−［４−（｛４−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【０３７１】
実施例６８を、２−（３−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、の代わりに、４−［５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジンを使用することによって、実施例２に従った様式で合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５０１
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７．８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；６．１ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０３７２】
実施例６９：６−フェニル−５−（４−｛［４−（３−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３７３】
実施例６９を、２−（５−ピペリジン［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンの代わりに、２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリミジンを使用することによって、実施例１９に従った様式で合成する。前記ピリミジンを、ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従って、tert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリミジン−２−カルボニトリルから合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５１４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．９（ｍ，  ２Ｈ）；８．３ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；６．８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０３７４】
実施例７０：６−フェニル−５−［４−（｛４−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３７５】
実施例７０を、２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジンの代わりに、４−（５−チアゾール−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリジン・ハイドロクロライドを使用することによって、実施例１９に従った様式で合成する。前記４−（５−チアゾール−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリジン・ハイドロクロライドの合成は、実施例４４に記載されている。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５１９
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．３ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；８．０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７．８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；６．８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０３７６】
実施例７１：６−フェニル−５−（４−｛［４−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３７７】
実施例７１を、２−（５−ピペリジン［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジンの代わりに、４−（５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを使用することによって、実施例１９に従った様式で合成する。前記４−（５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを、ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従って、tert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−４−カルボニトリルから合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５１３
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；８．３ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；６．８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）
【０３７８】
実施例７２：６−フェニル−５−［４−（｛４−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３７９】
実施例７２を、２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンの代わりに、４−［５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン（実施例６９の下で記載したように調製する）を使用することによって、実施例１９に従った様式で合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５０１
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．３ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７．８ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；６．１（ｍ，  １Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０３８０】
実施例７３：２−メチル−６−フェニル−５−［４−（｛４−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３８１】
実施例７３を、２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンの代わりに、４−［５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン（実施例６８の下で記載したように調製する）を使用することによって、実施例３７に従った様式で合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５１６
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；６．８ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；６．１ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）
【０３８２】
実施例７４：２−メチル−５−［４−（｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３８３】
実施例７４を、２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンの代わりに、２−メチル−６−（５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを使用することによって、実施例３７に従った様式で合成する。前記２−メチル−６−（５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを、ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従って、tert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートと６−メチルピリジン−２−カルボニトリルから合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５４２
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．８ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；（３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｍ，  ６Ｈ）
【０３８４】
実施例７５：５−［４−（｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３８５】
実施例７５を、２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンの代わりに、２−メチル−６−（５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを使用することによって、実施例１９に従った様式で合成する。前記２−メチル−６−（５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを、ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従って、tert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートと６−メチルピリジン−２−カルボニトリルから合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５２７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）シグナル：９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．３ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；６．８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）
【０３８６】
実施例７６：６−フェニル−５−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例７６を、最終ステップにおける２−（３−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジンの代わりに、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．；  ２００２，  １２，  ３８３−３８６に記載のとおり調製した２−（３−ピペリジン−４−イルピラゾール−３−イル）ピリジン＊ＨＣｌを使用することによって、実施例１９に従った様式で合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５１２
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．６ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；８．３ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；６．８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；６．６ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０３８７】
実施例７７：メチル６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート
ステップ１：メチル３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
【０３８８】
９．０ｇの５−ニトロ−３−ピラゾロ・カルボン酸を、無水メタノール中に溶解し、１０℃にて７．６ｍｌの塩化チオニルを滴下して加える。反応混合物を、室温にて撹拌し、４ｈ還流する。溶媒を留去し、未精製の生成物を更なる精製なしで次のステップに使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：１７１
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：７．５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０３８９】
ステップ２：メチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
２００ｍｌのメタノール中、１４．０ｇのメチル３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートに、１．２ｇのＰｄ／Ｃ（１０％  ｗ／ｗ）を加える。その混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温にて１８ｈ撹拌する。その混合物を、珪藻土により濾過する。濾液を濃縮し、未精製の生成物を更なる精製なしで使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：１４１
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：５．７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０３９０】
ステップ３：メチル５，７−ジヒドロキシ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート
５０ｍｌのＤＭＦ中、５．０ｇのメチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート、８．３ｍｌのジエチル・フェニルマロナート、及び５０ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの溶液を、１５０℃にて４０ｈ加熱する。溶媒を除去し、固形残渣を２−プロパノール中に溶解し、その混合物を３時間撹拌する。所望の生成物を、濾過し、乾燥させ、更なる精製なしで使用する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２８６
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：６．０（ｓ，１Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）
【０３９１】
ステップ４：メチル５，７−ジクロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート
【０３９２】
６．４ｇのメチル５，７−ジヒドロキシ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラートを、６０ｍｌのＰＯＣｌ３中に懸濁する。その混合物を、１００℃にて３０分間加熱する。溶媒を除去し、生成物の沈殿まで、残渣を氷と水で処理する。沈殿物を、濾過によって回収し、それを、再結晶化によってエタノールから精製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３２２
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ  シグナル（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）：７．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０３９３】
ステップ５：メチル５−クロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート
【０３９４】
４０ｍｌのジクロロメタン中、２．００ｇのメチル５，７−ジクロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート中に溶解する。４０ｍｌの塩水、２０ｍｌの２５％  ｗ／ｗアンモニア溶液、及び１．２２ｇの亜鉛粉末を加え、混合物を６０℃にて３ｈ撹拌する。反応混合物を、珪藻土により濾過し、ジクロロメタンと水で洗浄する。有機相を分離し、水相をジクロロメタンによって抽出する。合わせたジクロロメタン相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、留去する。未精製の生成物は、メチル５，７−ジクロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラートを含んでいる。その未精製の生成物を、２０ｍｌのジクロロメタン中に再び溶解する。２０ｍｌの塩水、１０ｍｌの２５％  ｗ／ｗアンモニア溶液、及び０．６０ｇの亜鉛粉末を加え、その混合物を６０℃にて４５分間撹拌する。反応混合物を、珪藻土により濾過し、ジクロロメタンと水で洗浄する。有機相を分離し、水相をジクロロメタンによって抽出する。合わせたジクロロメタン相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２８７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０３９５】
ステップ６：メチル５−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート及び５−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸
【０３９６】
１４ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中、１．０ｇのメチル５−クロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラートと６７０ｍｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、６．７ｍｌの１０％  ｗ／ｗの炭酸ナトリウム溶液及び１３０ｍｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）を加える。得られた混合物を、不活性ガス雰囲気下、マイクロ波照射によって１１０℃にて１時間加熱する。水とジクロロメタンで反応混合物を希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出することによって、ワークアップを実施する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を留去する。未精製の生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物（メチル５−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート）を得る。水相には、所望の生成物（５−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸）の遊離酸が含まれていた。所望の生成物を、水層の酸性化、ジクロロメタンでの抽出によって単離する。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を留去する。残渣を、酢酸エチルと石油エーテル（１：１）中で２時間懸濁する。生成物を、濾過によって回収し、更なる精製なしで使用する。
【０３９７】
メチル５−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート：
ＭＳ（Ｍ＋１）：３５８
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；７．６ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；３．９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０３９８】
５−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸：
ＭＳ（Ｍ＋１）：３４４
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：１０．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）；７．６ｐｐｍ（ｍ，  ２Ｈ）
【０３９９】
ステップ７：メチル６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート
【０４００】
０．３６ｍｌのトリエチルアミンを、１５ｍｌのメタノール中、４０６ｍｇの２−（５−ピペリジン−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液に加える。この溶液に、１５ｍｌのＤＭＦ中、４００ｍｇのメチル５−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラートの溶液を加え、続いて、０．１７ｍｌの氷酢酸及び４７３ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る追加部分を、１及び２時間後に加える。３ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／［ジクロロメタン＋メタノール中、７ＭのＮＨ３］）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５７１
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；３．９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０４０１】
実施例７８：６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４０２】
１００ｍｇのメチル６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート（実施例７８の下で記載したように調製する）を、メタノール中、７Ｎアンモニア溶液５ｍｌ中に溶解し、マイクロ波照射によって１２０℃にて５０分間加熱する。溶媒を留去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（水、１０ｍＭのＮＨ４ＣＯＯＨ、ｐＨ３．７／ＡＣＮ）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５５６
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；７．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０４０３】
実施例７９：６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸
【０４０４】
０．１４ｍｌのトリエチルアミンを、５ｍｌのメタノール中、１０１ｍｇの２−（５−ピペリジン−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン＊２ＨＣｌ（ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートとピリジン−２−カルボニトリルから調製する）の溶液に加える。この溶液に、１５ｍｌのＤＭＦ中、１５０ｍｇの５−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（実施例７８の下で記載したように調製する）の溶液を加え、続いて、０．０７ｍｌの氷酢酸及び１８６ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。得られた混合物を、室温にて撹拌する。２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から成る追加部分を、１、２、及び３時間後に加える。２０ｈ後に、溶媒を留去によって除去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（水、１０ｍＭのＮＨ４ＣＯＯＨ、ｐＨ３．７／ＡＣＮ）によって精製して、所望の化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５５７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．７ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；７．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０４０５】
実施例８０：５−［４−（｛４−［３−（２−フリル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０４０６】
実施例８０を、２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンの代わりに、４−［５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジンを使用することによって、実施例３７に従った様式で合成する。前記ピペリジンを、ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従って、tert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートと２−フロニトリルから合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５１７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．８ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；６．９ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；６．６ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０４０７】
実施例８１：５−［４−（｛４−［３−（２−フリル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０４０８】
実施例８１を、２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンの代わりに、４−［５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジンを使用することによって、実施例１９に従った様式で合成する。前記ピペリジンを、ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従って、tert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートと２−フロニトリルから合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５０２
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．３ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７．８ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；６．９ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；６．７ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；６．６ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０４０９】
実施例８２：７−［４−（｛４−［３−（２−フリル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【０４１０】
実施例８２を、２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンの代わりに、４−［５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジンを使用することによって、実施例１に従った様式で合成する。前記ピペリジンを、ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従って、tert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートと２−フロニトリルから合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５０２
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；６．９ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；６．６ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）
【０４１１】
実施例８３：２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０４１２】
実施例７５を、２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンの代わりに、４−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジンを使用することによって、実施例３７に従った様式で合成する。前記ピペリジンを、１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの代わりに、ベンゾニトリルを使用することによって、実施例６９のステップ１〜ステップ５と同じように調製する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５２７
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０４１３】
実施例８４：７−［４−（｛４−［５−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【０４１４】
実施例８４を、２−（５−ピペリジン−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンの代わりに、４−メトキシ−２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジンを使用することによって、実施例１に従った様式で合成する。前記４−メトキシ−２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジンを、ＵＳ  ４０１１２１８又はＷＯ２００５１００３４４に記載の手順に従って、tert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートと４−メトキシピリジン−２−カルボニトリルから合成する。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５４３
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（ｄＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）シグナル：９．０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．５ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７．８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；３．９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０４１５】
実施例８５：６−フェニル−７−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【０４１６】
実施例８５を、類似した方法によって調製した。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５１３．１
特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄＤＭＳＯ）シグナル：９．０（ｓ，１Ｈ）、８．６５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）
【０４１７】
商業有用性
本発明に係る式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の立体異性体を、以降、本発明の化合物と表示する場合がある。特に、本発明の化合物は、医薬的に許容し得るものである。本発明に係る化合物は貴重な医薬特性を有するため、商業的に有用である。特に、本発明に係る化合物はＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路を抑制し、細胞活性を発現する。本発明に係る化合物は、疾患（例えば、過剰活性化Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ依存性疾患）の治療において、商業利用可能であると期待される。
【０４１８】
本発明において、細胞活性及び類似の語は、当業者に公知のとおり、例えばアポトーシスの誘導又は化学増感の意味で用いられる。
【０４１９】
本発明において、化学増感及び類似の語は、当業者に公知のとおりに使用される。これらの刺激には、例えば、細胞死受容体と生存経路のエフェクター、並びに細胞傷害性薬／化学療法薬、及び標的薬、そして最後に、放射線療法が含まれる。本発明によるアポトーシスの誘発及び類似の語は、その化合物と接触した細胞における、又は、治療法に日常的に使用される他の化合物と組み合わされて、プログラム細胞死を遂行する化合物を特定するのに使用される。
【０４２０】
本発明において、アポトーシスは、当業者に公知のとおりに使用される。本願発明の化合物と接触した細胞におけるアポトーシスの誘発は、常に細胞増殖の阻害に連結されるとは限らない。増殖抑制及び／又はアポトーシスの誘発は、異常な細胞増殖状態にある細胞に特異的であることが好ましい。
【０４２１】
更に、本発明に係る化合物は、細胞及び組織におけるプロテインキナーゼ活性を抑制して、脱リン酸化基質タンパク質への転換を引き起こし、化学療法剤及び標的特異的な制癌剤に対する機能的結果として、例えばアポトーシス誘発、細胞周期停止及び／又は増感を引き起こす。好ましい態様によれば、本明細書に述べたとおり、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、単独において、或いは標準的な細胞傷害性薬又は標的制癌剤との組み合わせで、細胞効果を引き起こす。
【０４２２】
本発明に係る化合物は、抗増殖特性及び／又はアポトーシス促進特性及び／又は化学的増感特性を示す。従って、本発明の化合物は過剰増殖性疾患、特に癌の治療に有用である。そのため本発明の化合物は、癌等の過剰増殖性疾患に罹患するヒト等の哺乳動物の抗増殖効果及び／又はアポトーシス促進効果及び／又は化学的増感効果の発生に使用される。
【０４２３】
本発明に係る化合物は、グルコース欠乏、低酸素又は他の化学的ストレス等の、好適でない生育条件下でも生存し得る癌細胞の代謝活性を阻害し、ヒト等の哺乳動物において抗増殖特性及び／又はアポトーシス促進特性を示す。
【０４２４】
すなわち、本発明に係る化合物は、例えば細胞新生物形成の阻害等、本明細書に記載の良性又は悪性挙動の疾患の治療、改善又は予防に用いられる。
【０４２５】
本発明における新生物形成は、当業者に公知のとおりに使用される。良性新生物形成は、生体内で攻撃的で転移性の腫瘍を形成する能力がない細胞の過剰増殖を意味する。対照的に、悪性新生物形成は、複数の細胞的及び生化学的異常を有する細胞であって、全身性疾患を形成する能力、例えば遠隔臓器に腫瘍転移を形成する能力を有すると細胞を意味する。
【０４２６】
本発明に係る化合物は、好ましくは、悪性新生物形成の治療に使用できる。本発明に係る化合物を用いて治療可能な悪性新生物形成の例には、固形腫瘍及び血液学的腫瘍が含まれる。固形腫瘍は、乳房、膀胱、骨、脳、中枢及び末梢神経系、結腸、内分泌腺（例えば、甲状腺及び副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟組織、睾丸、胃、皮膚、輸尿管、膣、及び外陰部の腫瘍によって例示され得る。悪性新生物形成には、網膜芽細胞腫やウィルムス腫瘍によって例示される遺伝性の癌が含まれる。加えて、悪性新生物形成には、前記の臓器における原発性腫瘍と遠隔臓器における対応する二次性腫瘍（「腫瘍転移」）が含まれる。血液学的腫瘍は、攻撃的、且つ、緩慢性の形態の白血病及びリンパ腫、すなわち、非ホジキン病、慢性及び急性骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫、及びＴ細胞性リンパ腫によって例示され得る。同様に、骨髄異形成症候群、形質細胞新生物形成、傍腫瘍性症候群、及び原発部位不明癌、並びに悪性腫瘍に関連したＡＩＤＳも含まれる。
【０４２７】
留意すべきは、悪性新生物形成が常に遠隔臓器での転移形成を要する訳ではないことである。ある種の腫瘍は、攻撃的な増殖特性を通して、原発臓器自体に破壊的な効果を発揮する。これによって組織及び臓器構造が破壊され、結果として当該器官の有する機能の不全、更には死に繋がる可能性がある。
【０４２８】
薬剤抵抗性は、標準的な癌治療がしばしば失敗に終わる原因として、特に重要である。薬剤抵抗性は様々な細胞及び分子の機構によって生じる。薬剤抵抗性の一側面は、ＰＫＢ／Ａｋｔを主なシグナル伝達キナーゼとする抗アポトーシス生存シグナルの構成的活性化によって生じる。Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、標準的な化学療法剤又は標的特異的な癌療法剤に対する再増感につながる。従って、本発明に係る化合物の商業的適用性は、癌患者の一次選択治療に限定されない。好ましい態様によれば、本発明に係る化合物を用いた治療は、癌化学療法剤又は標的特異的抗癌剤に抵抗性を示す癌患者における、例えば二次又は三次選択治療周期にも適している。特に、本発明に係る化合物は、標準的な化学療法剤、又はこれらの作用物質に対して腫瘍を再増感する標的薬物との組み合わせで使用してもよい。
【０４２９】
本明細書で言及したそれらの特性、機能、及び有用性との関連において、本発明に係る化合物は、例えば、優れた治療濃度域、（例えば、良好な経口吸収等の）優れた生物学的利用能、低毒性、及び／又はそれらの治療薬及び製剤の品質に関連する更なる有益な効果等の、それと関連する予期しなかった貴重、且つ、望ましい効果によって区別される。
【０４３０】
本発明に係る化合物は、前述の良性及び悪性挙動の疾患、例えば良性又は悪性の新生物形成、特に癌、とりわけＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害に感受性がある癌等の、治療、予防又は改善に用いられる。
【０４３１】
本発明は、前記の病態、疾病、疾患、又は疾患のうちの１つに罹患している、ヒトを含めた哺乳動物を治療、予防又は改善するための方法を更に含む。前記方法は、薬理学的に活性な量、且つ、治療的に有効な量、且つ、許容できる量の１以上の本発明に係る化合物を、こうした治療を必要としている対象に投与することを特徴とする。
【０４３２】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に対して反応性が高い疾患の治療、予防又は改善方法であって、薬理学的に活性な量、且つ、治療的に有効な量、且つ、許容できる量の１以上の本発明に係る化合物を、上述の哺乳動物に投与するステップを含んでなる前記方法を更に含む。
【０４３３】
本発明は、哺乳動物における、良性又は悪性挙動の過剰増殖性疾患、及び／又はアポトーシス誘発に対して反応性が高い疾患、例えば、癌、特に、先に記載したそれらの癌の疾患の何れかなど、の治療方法であって、薬理学的に活性な量、且つ、治療的に有効な量、且つ、許容できる量の１以上の本発明に係る化合物を上述の哺乳動物に投与するステップを含んでなる前記方法を更に含む。
【０４３４】
本発明は、哺乳動物における、細胞の過剰増殖、又は際立った異常な細胞増殖の阻害方法であって、薬理学的に活性な量、且つ、治療的に有効な量、且つ、許容できる量の１以上の本発明に係る化合物を、上述の哺乳動物に投与するステップを含んでなる前記方法を更に含む。
【０４３５】
本発明は、良性又は悪性の新生物形成、特に、癌の治療法におけるアポトーシスの誘導方法であって、薬理学的に活性な量、且つ、治療的に有効な量、且つ、許容できる量の１以上の本発明に係る化合物を、こうした治療法を必要としている対象に投与するステップを含んでなる前記方法を更に含む。
【０４３６】
本発明は、細胞におけるプロテインキナーゼ活性の阻害方法であって、薬理学的に活性な量、且つ、治療的に有効な量、且つ、許容できる量の１以上の本発明に係る化合物を、こうした治療法を必要としている患者に投与するステップを含んでなる前記方法を更に含む。
【０４３７】
本発明は、哺乳動物における、化学療法剤又は標的特異的抗癌剤に対する増感方法であって、薬理学的に活性な量、且つ、治療的に有効な量、且つ、許容できる量の１以上の本発明に係る化合物を上述の哺乳動物に投与するステップを含んでなる前記方法を更に含む。
【０４３８】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における、良性、及び／又は悪性の新生物形成、特に、癌の治療方法であって、薬理学的に活性な量、且つ、治療的に有効な量、且つ、許容できる量の１以上の本発明に係る化合物を上述の哺乳動物に投与するステップを含んでなる前記方法を更に含む。
【０４３９】
本発明は、言及した疾病のうちの１以上の治療、予防、及び／又は改善のために利用される医薬組成物の製造のための化合物の使用に更に関する。
【０４４０】
本発明は、過剰増殖性疾患、及び／又はアポトーシス誘発に対して反応性が高い疾患、例えば、良性又は悪性の新生物形成、特に、癌など、を治療、予防又は改善するための医薬組成物の製造のための化合物の使用に更に関する。
【０４４１】
本発明は、良性又は悪性の新生物、特に、癌、例えば、先に記載したそれらの癌疾患の何れかなど、を治療、予防又は改善するための医薬組成物の製造のための本願発明に係る化合物の使用に更に関する。
【０４４２】
本発明は、（超）増殖性疾患、及び／又はアポトーシス誘発に対して反応性が高い疾患の治療、及び／又は予防のための、本発明に係る化合物又は医薬的に許容し得るその塩に更に関し、前記疾患、及び／又は疾患には、癌を含めた良性の新生物形成及び悪性の新生物形成が含まれる。
【０４４３】
本発明は（超）増殖性疾患、及び／又はアポトーシス誘発に対して反応性が高い疾患の治療、及び／又は予防のための本発明に係る化合物又は医薬的に許容し得るその塩を含んでなる医薬組成物に更に関し、前記疾患、及び／又は疾患には、癌を含めた良性の新生物形成及び悪性の新生物形成が含まれる。
【０４４４】
本発明は、医薬組成物の製造のための本発明に係る化合物及び医薬的に許容し得るその塩の使用に更に関し、前記医薬組成物は、化学療法剤、及び／又は標的特異的抗癌剤に対する増感に使用できる。
【０４４５】
本発明は、医薬組成物の製造のための本発明に係る化合物の使用に更に関し、前記医薬組成物は、本明細書中で言及したそれらの疾患、特に、癌の放射線療法に対する増感に使用できる。
【０４４６】
本発明は、医薬組成物の製造のための本発明に係る化合物の使用に更に関し、前記医薬組成物は、プロテインキナーゼ阻害剤療法に対する反応性が高く、且つ、細胞新生物形成とは異なる疾患の治療に使用できる。これらの非悪性疾患には、限定されるものではないが、良性の前立腺肥大、神経線維腫症、皮膚疾患、及び骨髄形成異常症候群が含まれる。
【０４４７】
本発明は、１以上の本願発明に係る化合物、及び医薬的に許容し得る担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物に更に関する。
【０４４８】
本発明は、１以上の本願発明に係る化合物、及び医薬的に許容し得る補助剤、及び／又は賦形剤を含んでなる医薬組成物に更に関する。
【０４４９】
本願発明に係る医薬組成物は、自体公知であり、且つ、当業者によく知られている工程によって調製される。医薬組成物として、本発明の化合物（＝活性化合物）は、（例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠剤、丸薬、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤、カプレット、坐剤、（例えば、ＴＴＳとして）パッチ剤、乳濁液剤（例えば、マイクロエマルジョン又は脂質エマルジョンなど）、懸濁液剤（例えば、ナノ懸濁液など）、ゲル剤、可溶化製剤（solubilisates）又は溶液剤（例えば、無菌溶液）、又はリポソーム内にカプセル化された形態で、或いは、β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体の包接複合体として、或いは、同様のもので）それ自体で利用されるか、又は好ましくは、好適な医薬的な補助剤、及び／又は賦形剤と組み合わせて利用されるかの何れかである。前記活性化合物の含有量は、有利なことには、０．１〜９５％であり、ここで、補助剤、及び／又は賦形剤の適当な選択によって、活性化合物、及び／又は所望の作用の発現にちょうど適した医薬形態（例えば、遅延放出形態又は腸容性形態）が達成され得る。
【０４５０】
当業者は、その人の専門家知識によって、所望の医薬製剤、調製物、又は組成物に好適である補助剤、ビヒクル、賦形剤、希釈剤、担体、又はアジュバントに詳しい。溶媒に加えて、ゲル形成剤、軟膏基剤、及び他の活性化合物の賦形剤、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存料、可溶化剤（例えばポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５（polyoxyethylenglyceroltriricinoleat 35）、ＰＥＧ４００、Tween 80、Captisol、Solutol HS15又は類似物等）、着色料、錯化剤、浸透促進剤、安定化剤、充填剤、結合剤、増粘剤、崩壊剤、緩衝剤、（例えば中性、アルカリ性、又は酸性の製剤を得るための）ｐＨ調節物質、重合体、滑沢剤、被覆剤、噴射剤、等張化剤、界面活性剤、着香料、甘味料、或いは色素が使用できる。
【０４５１】
特に、所望の製剤、及び所望の投与モードに適正なタイプの補助剤、及び／又は賦形剤が使用される。
【０４５２】
本発明に係る化合物、医薬組成物、又は組み合わせ剤の投与は、当該技術分野で利用可能なの一般的に許容し得る投与様式の何れで実施されてもよい。説明に役立つ、好適な投与様式の例には、静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮、及び直腸デリバリーが含まれる。経口及び静脈内デリバリーが好まれる。
【０４５３】
全体として、本発明による医薬組成物は、活性化合物の用量がＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路インヒビターに関して習慣的な範囲内にあるように投与され得る。具体的には、体重７０ｋｇの平均的な成人患者に関して、１日あたり０．０１〜４０００ｍｇの活性化合物の範囲内の用量が好まれる。この点で、用量は、例えば、使用される特定の化合物、治療される種、治療される対象の年齢、体重、健康全般、性別、及び食物、投与様式及び時間、排出速度、治療すべき疾患の重症度、薬物の組み合わせ、に依存することに注意されるべきである。
【０４５４】
前記医薬組成物は、１日あたり単回投与、又は複数の部分投与（subdose）、例えば、１日あたり２〜４回投与、により投与され得る。医薬組成物の単回投与単位には、例えば、０．０１ｍｇ〜４０００ｍｇ、好ましくは、０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは、０．５〜１０００ｍｇ、最も好ましくは、１〜５００ｍｇの活性化合物が含まれる。更に、医薬組成物は、例えば、インプラント、例えば、皮下又は筋肉内インプラントを使用することによって、溶けにくい塩の形態で活性化合物を使用することによって、又は重合体と結合した活性化合物を使用することによって、週毎又は月毎、又はよりいっそう頻度の低い投与に適合させることができる。
【０４５５】
最適な投薬計画及び薬物療法の継続期間、特に、それぞれの症例で必要とされる活性化合物の最適な用量及び投与様式の選択は、当業者によって判断され得る。
【０４５６】
本発明は、本発明の化合物から選択される１つ以上の第１の有効成分、並びに、例えば、良性又は悪性の挙動の過剰増殖性疾患、及び／又はアポトーシス誘発に対して反応性が高い疾患など、特に、癌、例えば、先に記載したそれらの癌疾患の何れかなど、のＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に対して反応性が高い又は感受性の疾患を治療、予防又は改善するための化学療法抗癌剤及び標的特異的抗癌剤から選択される１つ以上の第２の有効成分を含んでなる組み合わせ剤に更に関する。
【０４５７】
本発明は、前記の疾病の治療、及び／又は予防のための医薬製品の製造における、（１又は２以上の）単独の有効成分としての１つ以上の本願発明に係る化合物、及び医薬的に許容し得る担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物の使用に更に関する。
【０４５８】
治療又は予防されるべき特定疾患に依存して、（通常、その疾患を治療又は予防するために投与される）追加の治療的活性物質が、任意に、本願発明に係る化合物と共に同時投与されてもよい。本明細書中に使用される場合、特定の疾患を治療又は予防するために通常投与される追加の治療薬は、治療される疾患とって適切であると知られている。
（化学療法抗癌剤である）前記の第２の有効成分には、限定されるものではないが、（ｉ）シクロホスファミド（Endoxan（登録商標））、イフォスファミド（Holoxan（登録商標））、チオテパ（Thiotepa Lederle（登録商標））、メルファラン（Alkeran（登録商標））、又はクロロエチルニトロソウレア（ＢＣＮＵ）等のアルキル化剤又はカルバミル化剤；（ii）シスプラチン（Platinex（登録商標）ＢＭＳ）、オキサリプラチン（Eloxatin（登録商標））、サトラプラチン又はカルボプラチン（Cabroplat（登録商標）ＢＭＳ）のようなプラチナ誘導体；（iii）ビンカ・アルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）等の抗分裂剤／チューブリン阻害剤、パクリタキセル（Taxol（登録商標））、ドセタキセル（Taxotere（登録商標））、及び類似体等のタキサン、並びに（アルブミンに結合させたパクリタキセルを含むナノ粒子製剤Abraxane（登録商標）等の）それらの新規製剤及び複合体、エポチロンＢ（Patupilone（登録商標））、アザエポチロン（Ixabepilone（登録商標））、又はＺＫ−ＥＰＯ、すなわち完全合成エポチロンＢ類似体等のエポチロン；（iv）（Doxorubicin／Adriblastin（登録商標）によって例示される）アントラサイクリン、（Etoposide／Etopophos（登録商標）によって例示される）エピポドフィロトキシン、及び（Irinotecan／Camptosar（登録商標）又はTopotecan／Hycamtin（登録商標）によって例示される）カンプトテシンやカンプトテシン類似体等のトポイソメラーゼ阻害剤；（ｖ）５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、アラビノシルシトシン／シタラビン（Ａｌｅｘａｎ（登録商標））、又はゲムシタビン（Gemzar（登録商標））等のピリミジン拮抗薬；（vi）６−メルカプトプリン（Puri-Nethol（登録商標））、６−チオグアニン、又はフルダラビン（Fludara（登録商標））等のプリン拮抗薬、（vii）メトトレキサート（Farmitrexat（登録商標））又はプレメトレクステッド（Alimta（登録商標））等の葉酸拮抗剤が含まれる。
【０４５９】
（標的特異的抗癌剤である）前記の第２の有効成分には、限定されるものではないが、（ｉ）例えば、イマチニブ（Glivec（登録商標））、ＺＤ−１８３９／ゲフィチニブ（Iressa（登録商標））、Ｂａｙ４３−９００６（Sorafenib、Nexavar（登録商標））、ＳＵ１１２４８／スニチニブ（Sutent（登録商標））、ＯＳＩ−７７４／エルロチニブ（Tarceva（登録商標））、ダサチニブ（Sprycel（登録商標））、ラパチニブ（Tykerb（登録商標））、以下の関連項目であるバタラニブ、バンデタニブ（Zactima（登録商標））、又はパゾパニブ等のキナーゼ阻害剤；（ii）ＰＳ−３４１／ボルテゾミブ（Velcade（登録商標））等のプロテアソーム阻害剤；（iii）ＳＡＨＡ（Zolinza（登録商標））、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、バルプロ酸（ＶＰＡ）、ＣＲＡ／ＰＣＩ２４７８１、ＩＴＦ２３５７、ＳＢ９３９、及び酪酸のようなヒストン・デアセチラーゼ阻害剤；（iv）１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）又は１７−ジメチルアミノゲルダナマイシン（１７−ＤＭＡＧ）のような熱ショック・タンパク質９０阻害剤；（ｖ）コンブレタスタチンＡ４ホスファート又はＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７００のような血管標的薬剤（ＶＴＡｓ）、及びベバシズマブ（Avastin（登録商標））等のＶＥＧＦ抗体、又はＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Vatalanib（登録商標））又はバンデタニブ（Zactima（登録商標））等のＫＤＲチロシンキナーゼ阻害剤、又はパゾパニブのような抗血管形成薬；（vi）トラスツズマブ（Herceptin（登録商標））、リツキシマブ（MabThera／Rituxan（登録商標））、アレムツズマブ（Campath（登録商標））、トシツモマブ（Bexxar（登録商標））、Ｃ２２５／セツキシマブ（Erbitux（登録商標））、アバスチン（前記を参照のこと）、パニツムマブ（Vectibix（登録商標））等のモノクローナル抗体、並びにモノクローナル抗体の突然変異体及び複合体、例えば、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（Mylotarg（登録商標））又はイブリツモマブ・チウキセタン（Zevalin（登録商標））、又は抗体フラグメント；（vii）Ｇ−３１３９／オブリメルセン（Genasense（登録商標））又はＤＮＭＴ１阻害剤ＭＧ９８のようなオリゴヌクレオチド・ベースの治療薬；（viii）Promune（登録商標）のようなToll様受容体／ＴＬＲ９作動薬、イミキモド（Aldara（登録商標））又はイサトリビンのようなＴＬＲ７作動薬及びその類似体、又はレシキモドのようなＴＬＲ７／８作動薬、並びにＴＬＲ７／８作動薬としての免疫刺激ＲＮＡ；（ix）プロテアーゼ阻害剤；（ｘ）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン又はラロキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド又はカソデックス）、ＬＨＲＨ類似体（例えば、ロイプロリド、ゴセレリン、又はトリプトレリン）、及びアロマターゼ阻害剤（例えば、フェマーラ、アリミデックス、又はアロマシン）等のホルモン性治療薬が含まれる。
【０４６０】
他の標的特異的抗癌剤には、ブレオマイシン、全transレチノイン酸（ＡＴＲＡ）等のレチノイド、５−アザ−２’−デオキシシチジン（Decitabine、Dacogen（登録商標））及び５−アザシチジン（Vidaza（登録商標））等のＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、アラノシン、インターロイキン−２等のサイトカイン、インターフェロンα２又はインターフェロンγ等のインターフェロン、ｂｃｌ２拮抗薬（例えば、ＡＢＴ−７３７又は類似体）、ＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５作動性抗体、ＦａｓＬ、及びＴＮＦ−Ｒ作動薬（例えば、マパツムマブ又はレクサツムマブのようなＴＲＡＩＬ受容体作動薬）等の細胞死受容体作動薬が含まれる。
【０４６１】
第２の有効成分の例には、限定されるものではないが、５ＦＵ、アクチノマイシンＤ、アバレリックス、アブシキシマブ、アクラルビシン、アダパレン、アレンツズマブ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミプリロース、アムルビシン、アナストロゾール、アンシタビン、アーテミシニン、アザチオプリン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサール、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブロクスウリジン、ブスルファン、カンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、セトロレリクス、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロミフェン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デスロレリン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロスタノロン、エデルホシン、エフロールニチン、エミテフル、エピルビシン、エピチオスタノール、エプタプラチン、エルビタックス、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、フロクスウリジン、フルシトシン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、ホスカルネット、ホスフェストロール、ホテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ジェナセンス、ゲムシタビン、グリベック、ゴセレリン、グスペリムス、ハーセプチン、イダルビシン、イドクスウリジン、イホスファミド、イマチニブ、インプロスルファン、インフリキシマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レトロゾール、リュープロレリン、ロバプラチン、ロムスチン、リュープロリド、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メツレデパ、ミボプラチン、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトキサントロン、ミゾリビン、モテクサフィン、マイロターグ、ナルトグラスチム、ネバツマブ、ネダプラチン、ニルタミド、ニムスチン、オクトレオチド、オルメロキシフェン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリビズマブ、パニツヌマブ、パツピロン、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド、ペンテトレオチド、ペントスタチン、ペルホスファミド、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロパゲルマニウム、塩化プロスピジウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ランピルナーゼ、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、リツキシマブ、リファンピシン、リトロスルファン、ロムルチド、ルボキシストーリン、サルグラモスチム、サトラプラチン、シロリムス、ソブゾキサン、ソラフェニブ、スピロムスチン、ストレプトゾシン、スニチニブ、タモキシフェン、タソネルミン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、サイマルファシン、チアミプリン、トポテカン、トレミフェン、トレイル、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリアジコン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロホスファミド、ウレデパ、バルルビシン、バタラニブ、バンデタニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボロゾール、ビンデシン、及びゾリンザが含まれる。
【０４６２】
本願発明に係る化合物の組み合わせパートナーとして本明細書で前記の抗癌剤は、例えば、医薬的に許容し得る塩等の医薬的に許容し得る誘導体を含むものとする。
【０４６３】
当業者には、同時投与される（１又は２以上の）追加の治療薬の（１又は２以上の）総１日投与量及び（１又は２以上の）投与形態を認識している。前記の（１又は２以上の）総１日投与量は、広い範囲の中で変えることができる。
【０４６４】
本発明を実施する際に、本願発明に係る化合物は、併用療法において、１つ以上の標準的な治療薬（化学療法剤、及び／又は標的特異的抗癌剤）、例えば、前記のものの何れ等の当該技術分野で公知の抗癌剤と、（例えば、複合単位剤形として、別々の単位剤形として、隣接的な不連続単位剤形として、配合剤又は非配合剤として、キット一式として、又は混合物としてなど）別々に、連続して、同時に、並行して、又は時間的にずらして投与されてもよい。
【０４６５】
これに関連して、本発明は、（少なくとも１つの本願発明に係る化合物である）第１の有効成分、及び（少なくとも１つの当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば、治療法、例えば、本明細書中に言及したそれらの疾患の何れかの治療法など、において別々に、連続して、同時に、並行して、又は時間的にずらして使用するための、本明細書中で前記の抗癌剤の１つ以上など、である）第２の有効成分を含んでなる組み合わせ剤に更に関する。
【０４６６】
本発明における「組み合わせ剤」という用語は、当業者に公知のとおり使用され、配合剤、非配合剤、又はキット一式として存在するかもしれない。
【０４６７】
本発明における「配合剤」は、当業者に公知のとおりに使用され、前記の第１の有効成分と、前記の第２の有効成分が、１つの単位投薬量又は一体で一緒に存在している組み合わせ剤と規定される。「配合剤」の一例は、前記の第１の有効成分と、前記の第２の有効成分が、同時投与のために混合物の状態、例えば、製剤の状態などで存在している医薬組成物である。別の「配合剤」の例は、前記の第１の有効成分と、前記の第２の有効成分が、混合物の状態ではなく、一単位の状態で存在している医薬組み合わせ剤である。
【０４６８】
本発明における非配合剤又は「キット一式」は、当業者に公知のとおりに使用され、前記の第１の有効成分と、前記の第２の有効成分が、２つ以上の単位で存在している組み合わせ剤と規定される。非配合剤又はキット一式の一例は、前記の第１の有効成分と、前記の第２の有効成分が、別々に存在している組み合わせ剤である。非配合剤又はキット一式の成分は、別々に、連続して、同時に、並行して、又は時間的にずらして投与されてもよい。
【０４６９】
更に、本発明は、治療法において別々に、連続して、同時に、並行して、又は時間的にずらして使用するための、（少なくとも１つの本願発明に係る化合物である）第１の有効成分と、（少なくとも１つの当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば、１つ以上の本明細書中で先に言及された抗癌剤など、である）第２の有効成分、任意に、医薬的に許容し得る担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【０４７０】
更に、本発明は：
ａ）医薬的に許容し得る担体又は希釈剤と共に処方される、少なくとも１つの本願発明に係る化合物、及び
ｂ）医薬的に許容し得る担体又は希釈剤と共に処方される、例えば、１つ以上の本明細書中で前記の抗癌剤等の、少なくとも１つの当該技術分野で公知の抗癌剤、
を含んでなる組み合わせ製品にも関する。
【０４７１】
本発明は、治療法において同時に、並行して、連続して、別々に、又は時間的にずらして使用するための、（本願発明に係る化合物である）第１の有効成分と、医薬的に許容し得る担体又は希釈剤の調製物；（当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば、前記の抗癌剤の１つなどである）第２の有効成分と、医薬的に許容し得る担体又は希釈剤の調製物；を含んでなるキット一式に更に関する。任意に、前記のキット一式は、例えば、過剰増殖性疾患、及びＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に対して反応性がある又は感受性の疾患、例えば、良性又は悪性の新生物、特に、より正確には、先に記載したそれらの癌疾患の何れかなど、の治療のための、治療法におけるその使用に関する取扱説明書を含んでなる。
【０４７２】
本発明は、同時に、並行して、連続して、別々に投与するのための、少なくとも１つの本願発明に係る化合物と、少なくとも１つの当該技術分野で公知の抗癌剤を含んでなる組み合わせ調製物（a combined preparation）に更に関する。
【０４７３】
本発明は、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害活性がある本発明による組み合わせ剤、組成物、製剤、調製物、又はキットに更に関する。
【０４７４】
加えて、本発明は、患者の過剰増殖性疾患、及び／又はアポトーシス誘発応答性疾患、例えば、癌など、の併用療法による治療方法であって、それを必要としている上述の患者に、本明細書中に記載した組み合わせ剤、組成物、製剤、調製物、又はキットを投与するステップを含んでなる前記方法に更に関連する。
【０４７５】
加えて、本発明は、患者の、良性又は悪性の挙動の過剰増殖性疾患、及び／又はアポトーシス誘発応答性疾患、例えば、癌など、の治療方法であって、それを必要としている上述の患者に、医薬的に活性な量、且つ、治療的に有効な量、且つ、許容できる量で（本願発明に係る化合物と医薬的に許容し得る担体又は希釈剤、及び医薬的に活性な量、且つ、治療的に有効な量、且つ、許容できる量の１つ以上の当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば、１つ以上の本明細書中に記載の抗癌剤など、を含んでなる）医薬組成物を、別々に、同時に、並行して、連続して、又は時間的にずらして併用療法により投与するステップを含んでなる前記方法に更に関する。
【０４７６】
更に加えて、本発明は、患者の、過剰増殖性疾患、及び／又はアポトーシス誘発応答性疾患、例えば、良性又は悪性の新生物、例えば、癌、特に、本明細書中に言及したそれらの癌疾患の何れか等の治療、予防又は改善方法であって、それを必要としている患者に、一定量の（本発明に係る化合物である）第１の活性化合物と、一定量の少なくとも１つの第２の活性化合物を、別々に、同時に、並行して、連続して、又は時間的にずらして投与するステップを含んでなる前記方法に関する。前記の少なくとも１つの活性化合物が、標準的な治療薬、特に、少なくとも１つの当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば、本明細書中に言及したそれらの化学療法剤及び標的特異的抗癌剤の１つ以上などであり、ここで、第１の活性化合物と第２の前記の活性化合物の量が治療効果をもたらす。
【０４７７】
また更に加えて、本発明は、患者における、過剰増殖性疾患、及び／又はアポトーシス誘発応答性疾患、例えば、良性又は悪性の新生物、例えば、癌、特に、本明細書中に言及したそれらの癌疾患の何れかなど、の治療、予防又は改善方法であって、本発明による組み合わせ剤を投与するステップを含んでなる前記方法に関する。
【０４７８】
加えて、本発明は、過剰増殖性疾患、例えば、癌など、及び／又はアポトーシス誘発応答性疾患、特に、本明細書中に言及したそれらの疾患、例えば、悪性又は良性の新生物などを治療、予防又は改善するための医薬製品、例えば、商業用パッケージ又は医薬品など、の製造における本願発明に係る組成物、組み合わせ剤、製剤、調製物、又はキットの使用に更に関する。
【０４７９】
本発明は、１つ以上の化学療法剤、及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば、本明細書中に言及したものの何れかなど、と同時に、並行して、連続して、又は別々に使用するための取扱説明書と一緒に、１つ以上の本発明の化合物を含んでなる商業用パッケージに更に関する。
【０４８０】
本発明は、１つ以上の化学療法剤、及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば、本明細書中に言及したものの何れかなど、と同時に、並行して、連続して、又は別々に使用するのための取扱説明書と一緒に、基本的に、唯一の有効成分としての１つ以上の本発明の化合物から成る商業用パッケージに更に関する。
【０４８１】
本発明は、１つ以上の本発明に係る化合物と同時に、並行して、連続して、又は別々に使用するための取扱説明書と一緒に、１つ以上の化学療法剤、及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば、本明細書中に言及したものの何れかなど、を含んでなる商業用パッケージに更に関する。
【０４８２】
本願発明に係る併用療法との関連において言及した組成物、組み合わせ剤、調製物、製剤、キット、又はパッケージはまた、２つ以上の本願発明に係る化合物、及び／又は２つ以上の言及した当該技術分野で公知の抗癌剤を含むこともできる。
【０４８３】
本願発明に係る組み合わせ剤又はキットの第１及び第２の有効成分は、別々の製剤として（すなわち、互いに独立に）提供されてもよく、それらは、併用療法において同時に、並行して、連続して、別々に、又は時間的にずらして使用するためにその後に集められるか；或いは、併用療法において同時に、並行して、連続して、別々に、又は時間的にずらして使用するための複合パックの別々の成分として一緒に包装される。
【０４８４】
本願発明に係る組み合わせ剤又はキットの第１及び第２の有効成分の医薬製剤のタイプは、一致したものであり得る、すなわち、両成分は、別々の錠剤又はカプセル剤に処方されるか、或いは、異なったものであり得る、すなわち、例えば、一方の有効成分が錠剤又はカプセル剤に処方され、他方が、例えば、静脈内投与用に処方されるなど、異なった投与形態に合わせる。
【０４８５】
本願発明の組み合わせ剤、組成物、又はキットの第１及び第２の有効成分の量は、過剰増殖性疾患、及び／又はアポトーシス誘発応答性疾患、特に、本明細書中に言及したそれらの疾患のうちの１つ、例えば、悪性又は良性の新生物、とりわけ、本明細書中に言及したそれらの癌疾患の何れかのような癌、の治療、予防又は改善のための治療的に有効な量を一緒に含んでなる。
【０４８６】
加えて、本発明に係る化合物は、癌の術前又は術後治療に使用できる。
【０４８７】
更に加えて、本発明の化合物は、放射線療法と組み合わせて使用できる。
【０４８８】
本願発明に係る組み合わせ剤は、配合剤（配合単位剤形）の状態で（１又は２以上の）本願発明に係る化合物及び（１又は２以上の）その他の活性な抗癌剤の両方を含んでなる組成物、又は個別の独立した剤形（非配合剤）として２個以上の有効成分を含んでなる医薬品パックを指すことができる。２つ以上の有効成分を含んでなる医薬品パックの場合には、有効成分は、好ましくは、ブリスター・カード内に詰め込まれる。前記ブリスター・カードは、服薬遵守を改善するのに適している。
【０４８９】
それぞれのブリスター・カードは、好ましくは、治療の１日に服用されるべき医薬品を含む。医薬品が１日のうちの異なる時間に服用されるべきである場合、その医薬品は、その医薬品が服用されるべき１日のうちの異なる時間範囲（例えば、朝と晩、又は晩、朝、及び晩）に従ってブリスター・カードの異なる区域に配置され得る。１日のうちの特定の時刻に一緒に服用されるべき医薬品のためのブリスターのくぼみを、１日のうちのそれぞれの時間範囲に対応させる。例えば、１日のうちの様々な時間もまた、はっきりと目に見える方法によりブリスター上にもちろん記入される。例えば、時間を記載して、例えば、医薬品を服用すべき期間を示すことももちろん可能である。
【０４９０】
日毎の区域は、ブリスター・カードの１本の線に相当し、次に、１日のうちの時間が、この列の中の時間的配列により特定される。
【０４９１】
１日のうちの特定の時間に一緒に服用されなければならない医薬品は、ブリスター・カード上の適切な時間に一緒に配置され、好ましくは、容易にそれらがブリスターから押し出されるのを可能にし、且つ、ブリスターからの剤形の取り出しが忘れられないという効果を有する、狭い距離離れている。
【０４９２】
生物学的研究
細胞ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路アッセイ
本発明に係る化合物の細胞活性を研究するために、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）ベースのアッセイを、特異的ホスホ−ＡＫＴに使用した。前記アッセイは、サンドイッチＥＬＩＳＡキット（PathScan（商標）ホスホ−Ａｋｔ１（Ｓｅｒ４７３）；Cell Signaling、ＵＳＡ；＃７１６０）ベースである。
【０４９３】
前記ＥＬＩＳＡキットは、内在性リン酸化Ａｋｔタンパク質レベルを検出する。ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体（Cell Signaling、ＵＳＡ；＃９２７１）を、マイクロウェル上にコートした。細胞溶解物とのインキュベーション後に、コート抗体が、リン酸化Ａｋｔタンパク質を捕獲する。徹底的な洗浄に続いて、Ａｋｔ１モノクローナル抗体（Cell Signaling、ＵＳＡ；＃２９６７）を加えて、捕獲したホスホ−Ａｋｔ１タンパク質を検出する。次に、ＨＲＰ連結抗マウス抗体（ＨＲＰ：西洋ワサビペルオキシダーゼ；Cell Signaling、ＵＳＡ；＃７０７６）を使用して、結合した検出抗体を認識する。ＨＲＰ基質（＝３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）；Cell Signaling、ＵＳＡ；＃７１６０）を加えて、発色を現像する。この現像した八色の光学濃度の高さは、リン酸化Ａｋｔタンパク質の量に比例している。
【０４９４】
ＭＣＦ７細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−２２）を、１００００細胞／ウェルの密度で、９６ウェル平底プレートに播種する。播種した２４時間後に、細胞は、低血清培地（０．１％の木炭処理したＦＣＳ（ＦＣＳ：ウシ胎仔血清）を含むＩＭＥＭ培地）を使用することで血清飢餓状態にする。２４時間後に、１μｌのそれぞれ化合物希釈物（試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭの溶液として溶解し、続いて、希釈した）を、９６ウェル・プレートの各ウェルに加え、５％のＣＯ２を含む加湿雰囲気下、３７℃にて４８時間インキュベートした。Ａｋｔリン酸化を刺激するために、β−ヘレグリン（２０ｎｇ／ｍｌのβ−ＨＲＧ）を、前記化合物と並行して加える。無刺激対照細胞（β−ヘレグリン刺激なし）を含むウェルを、希釈した化合物と一緒に、又はそれなしにインキュベートする。処置対照細胞（化合物がない）を含むウェルを、０．５％ｖ：ｖ  ＤＭＳＯを含む培地で満たし、それを、β−ヘレグリンで刺激するか、又は刺激しない。
【０４９５】
細胞を、回収し、１×細胞溶解バッファー（２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１ｍＭのエチレングリコールビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，’Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｖｏｌ％のTriton X-100、２．５ｍＭのピロリン酸ナトリウム、１ｍＭのβ−グリセロールリン酸、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１μｇ／ｍｌのロイペプチン）中での簡単な超音波処理によって溶解する。前記溶解物を、４℃にて１０分間遠心分離し、上清を新しい試験管に移す。１００μｌのサンプル希釈液（リン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）中、０．１ｖｏｌ％のＴｗｅｅｎ−２０、０．１ｖｏｌ％のアジ化ナトリウム）を、微小遠心管に加え、１００μｌの細胞溶解物を、その遠心管内に移し、ボルテックス処理した。１００μｌのそれぞれの希釈した細胞溶解物を、適切なＥＬＩＳＡウェルに加え、４℃にて一晩インキュベートする。そのプレートを、１×洗浄バッファー（ＰＢＳ中、１ｖｏｌ％のｔｗｅｅｎ−２０、０．３３ｖｏｌ％のチモール）で４回洗浄する。次に、１００μｌの検出抗体（Ａｋｔ１（２Ｈ１０）モノクローナル検出抗体；Cell Signaling、ＵＳＡ；＃２９６７）を各ウェルに加え、３７℃にて１時間インキュベートを続けた。洗浄手順を、それぞれステップの間で繰り返す。１００μｌの二次抗体（抗マウスＩｇＧ  ＨＲＰ連結抗体；Cell Signaling、ＵＳＡ；＃７０７６）を、各ウェルに加え、３７℃にて３０分間インキュベートする。次に、１００μｌのＴＭＢ基質（緩衝液中、０．０５％の３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン、０．１％の過酸化水素、複合ポリペプチド；Cell Signaling、ＵＳＡ；＃７１６０）を各ウェルに加え、２５℃にて３０分間インキュベートする。最後に、１００μｌの停止溶液（０．０５ｖｏｌ％のα及びβ不飽和カルボニル化合物）を、各ウェルに加え、そのプレートを緩やかに振盪する。吸収度を、停止溶液の添加後３０分以内に、λ＝４５０ｎｍにて計測する（Wallac Victor2；Perkin Elmer、ＵＳＡ）。データの解析を、統計プログラム（Excel；Microsoft、ＵＳＡ）を使用して実施する。好ましい化合物は、１０μｍ未満のＡｋｔリン酸化に対する阻害活性を示す。
【０４９６】
細胞ｐＧＳＫ３アッセイ：
本発明に係る化合物の細胞活性を研究するために、ＥＬＩＳＡベースのアッセイを、リン酸化タンパク質グリコーゲン・シンセターゼ・キナーゼ３（ＧＳＫ３）に関して確立した。前記アッセイは、ホスホ−ＧＳＫ３（Ｓｅｒ９）特異的抗体（BioSource International, Inc.；カタログ番号ＫＨＯ０４６１）を使用されることで内在性リン酸化ＧＳＫ３のレベルを検出する固相サンドイッチＥＬＩＳＡ法に基づく。細胞溶解物とのインキュベーション後に、コート抗体が、リン酸化ＧＳＫ３タンパク質を捕獲する。徹底的な洗浄に続いて、ＧＳＫ３ポリクローナル抗体を加えて、捕獲されたホスホ−ＧＳＫ３タンパク質を検出する。次に、二次抗体（抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ）を使用して、結合した検出抗体を認識する。２回目のインキュベーション、全ての余分な抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰを取り除くための洗浄の後に、基質溶液を加える。前記基質溶液は、結合酵素によって作用されて、発色を生じる。この発色生成物の強度は、元の標本中に存在しているＧＳＫ−３β［ｐＳ９］の濃度に正比例している。
【０４９７】
ＭＣＦ７細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−２２）を、１００００細胞／ウェルの密度で、９６ウェル平底プレートに播種した。２４時間後に、１μｌのそれぞれ化合物希釈物（試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭの溶液として溶解し、続いて、希釈した）を、前記９６ウェル・プレートの各ウェルに加え、５％のＣＯ２を含む加湿雰囲気下、３７℃にて４８時間インキュベートした。
【０４９８】
細胞を、回収し、細胞抽出バッファー（１０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＮａＦ、２０ｍＭのＮａ４Ｐ２Ｏ７、２ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１％のTriton X-100、１０ｖｏｌ％のグリセロール、０．１ｖｏｌ％のＳＤＳ、０．５ｖｏｌ％のデオキシコレート、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ））中で溶解した。前記溶解物を、４℃にて１０分間遠心分離し、その上清を新しい試験管に移した。５０μｌのサンプル希釈液（標準的な希釈バッファー、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）を加え、１００μｌの細胞溶解物を、その遠心管内に移し、ボルテックス処理した。１００μｌのそれぞれの希釈した細胞溶解物を、適切なＥＬＩＳＡウェル・プレートに加え、室温にて３時間インキュベートした。そのプレートを、１×洗浄バッファー（Biosource）で４回洗浄した。５０μｌの検出抗体（ＧＳＫ３（Ｓｅｒ９）検出抗体；BioSource）を各ウェルに加え、室温にて３０分間インキュベートした。洗浄手順を、それぞれステップの間で繰り返した。１００μｌのＨＲＰ連結二次抗体（抗マウスＩｇＧ ＨＲＰ連結抗体）を各ウェルに加え、室温にて３０分間インキュベートした。１００μｌのＴＭＢ基質（緩衝液中、０．０５ｖｏｌ％の３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン、０．１ｖｏｌ％の過酸化水素、複合ポリペプチド；BioSource）を各ウェルに加え、室温にて３０分間インキュベートした。最後に、１００μｌの停止溶液（０．０５ｖｏｌ％のα及びβ不飽和カルボニル化合物）を、各ウェルに加え、そのプレートを数秒間、緩やかに振盪する。吸収度を、停止溶液の添加後３０分以内に、λ＝４５０ｎｍにて計測した（Wallac Victor2；Perkin Elmer、ＵＳＡ）。
【０４９９】
データの解析を、統計プログラム（Ｅｘｃｅｌ；Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、ＵＳＡ）を使用して実施し、ｐＧＳＫ３阻害のＩＣ５０を決定した。
【０５００】
表：細胞ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害−細胞ｐＧＳＫ３アッセイ
【表１】
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【０５０１】
細胞増殖／細胞毒性アッセイ：
本明細書中に記載の化合物の抗増殖作用を、ＯｖＣＡＲ３、ＨＣＴ１１６、及びＡ５４９細胞株、Alamar Blue（レサズリン）細胞生存率アッセイ（O'Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000）を使用して評価する。レサズリンは、生存し、増殖している細胞に関連する細胞デヒドロゲナーゼ活性によって蛍光レゾルフィンに還元される。試験化合物を、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの溶液として溶解し、続いて、希釈する。ＨＣＴ１１６又はＡ５４９細胞のような細胞を、２００μｌ／ウェルの体積中に、１００００細胞／ウェル（ＯｖＣＡＲ３細胞）、１０００細胞／ウェル（ＨＣＴ１１６細胞）、又は２０００細胞／ウェル（Ａ５４９細胞）の密度で９６ウェル平底プレート内に播種した。播種した２４時間後に、１μｌのそれぞれ化合物希釈物を、前記９６ウェル・プレートの各ウェル内に加える。それぞれの化合物希釈物を、二重反復試験と同じくらいは少なくとも試験する。未処理対照細胞を含むウェルを、０．５ｖｏｌ％ｖ：ｖのＤＭＳＯを含む２００μｌのＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）で満たした。次に、細胞を、前記物質と一緒に、５ｖｏｌ％のＣＯ２を含む加湿雰囲気下、３７℃にて７２ｈインキュベートする。細胞の生存率を測定するために、２０μｌのレサズリン溶液（９０ｍｇ／ｌ）を加える。３７℃にて４時間のインキュベーション後に、蛍光発光を、λ＝５４４ｎｍの吸光、及びλ＝５９０ｎｍの発光によって計測する（Wallac Victor2；Perkin Elmer、ＵＳＡ）。細胞生存率の計算に関して、未処理細胞からの発光レベルを、１００％の生存率と設定し、処理細胞の蛍光強度を、未処理細胞の値との関連で設定する。生存率を、％値で表現する。細胞毒性活性について化合物の対応するＩＣ５０値を、非線形回帰によって濃度−効果曲線から測定する。データの分析を、生物統計プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、ＵＳＡ）を使用して実施する。
【０５０２】
前記のアッセイで決定された抗増殖性／細胞傷害性効果の代表的なＩＣ５０値は、以下の表から得られる。前記の表において、化合物の番号は、実施例の番号に相当する。
【０５０３】
表：抗増殖性／細胞毒性活性（ＯｖＣＡＲ３細胞及びＡ５４９細胞）
【表２】
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【０５０４】
化学増感アッセイ
本明細書中に開示している化合物を、アポトーシス刺激に対して癌細胞を増感する能力について評価する。Ａｋｔの阻害剤を、単独で、並びに化学療法剤及び標的癌療法剤と組み合わせて試験して、アポトーシス誘導に対する効果を測定する。
【０５０５】
癌細胞を、それらのそれぞれの成長培地中に、１ウェルあたり２×１０３〜１×１０４細胞の範囲におよぶ濃度にて９６ウェル・プレート内に播種する。４８〜７２時間後に、アポトーシス・アッセイを、以下のとおり準備する：
【０５０６】
化学療法薬、特に好ましくは、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン、エトポシド、カンプトテシン、又はミトキサントロンなど）、又は抗分裂剤／チューブリン阻害剤（ビンクリスチンなど）との組み合わせアッセイ（combination assays）のために、化合物を、指示したそれぞれの濃度にて加え、プレートをＣＯ２インキュベーター内、３７℃にて１８時間インキュベートする。標準的な組み合わせアッセイのために、利用している化学療法剤を用いた処置を、指示したそれぞれの濃度にて同時に加える。
【０５０７】
組み合わせアッセイのために、関与している、細胞死受容体リガンド／Ａｐｏ２Ｌ（Research Diagnostics）化合物のような標的アポトーシス促進剤の添加を、ＴＲＡＩＬの添加の１．５時間前に加え、プレートを、ＴＲＡＩＬ添加後、更に３時間〜４時間インキュベートする。タイムコースの場合には、アッセイ終了前に、プレートを、ＴＲＡＩＬリガンドと一緒に２、３、４、及び６時間インキュベートする。
【０５０８】
両手順のために、総終量は２５０μｌを超えていない。インキュベーション時間の終了時に、細胞を、遠心分離（２００×ｇ；ＲＴにて１０分間）によってペレットの形にし、上清を捨てる。その細胞を、再懸濁し、溶解バッファーを使用してＲＴにて３０分間インキュベートする（Cell Death Detection ELISAPLUS、Roche、Cat. No. 11774425001）。遠心分離（２００×ｇ；ＲＴにて１０分間）を繰り返した後に、上清のアリコートを、マイクロプレートのストレプトアビジンでコートしたウェルに移す。続いて、インキュベーション（２時間、ＲＴ）、上清のヌクレオソームの、抗ヒストン抗体（ビオチン標識）及び抗ＤＮＡ抗体（ペルオキシダーゼ結合；Cell Death Detection ELISAPLUS、Roche、Cat. No. 11774425 001）との結合がある。抗体−ヌクレオソーム複合体をマイクロプレートに結合させる。固定した抗体−ヒストン複合体を、ＲＴにて３回洗浄して、免疫反応性でない細胞成分を取り除く。基質溶液（２，２’−アジノ−ビス［３−エチルベンジアゾリン−６−スルホン酸（ＡＢＴＳ）；Cell Death Detection ELISAPLUS、Roche、Cat. No. 11 774 425 001）を加え、そのサンプルを、ＲＴにて１５分間インキューベートする。発色した生成物の量を、分光光度測定により（吸光度λ＝４０５ｎｍ）測定する。データを、正の対照として使用されているシスプラチンを用いた対照に対するパーセント活性として表現する。加える、５０μＭのシスプラチンによるアポトーシス誘導を、任意に、１００シスプラチン単位（１００ＣＰＵ）と規定する。
【国際調査報告】
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