(57)【要約】  本発明は、グルココルチコイド受容体の調節剤である式Ｉ：（Ｉ）の化合物またはその塩を対象とする。本発明の化合物および塩は、グルココルチコイド受容体活性により媒介される状態の治療に有用である。    【化１】2010517991.tif 000051
2010517991.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2010517991.tif 000047
（式中、Ｒ１は−Ｈである）
またはその塩。
【請求項２】
【化２】
2010517991.tif 000048
またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化３】
2010517991.tif 000049
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物の塩酸塩。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物またはその塩および担体を含む組成物。
【請求項６】
グルココルチコイド受容体を請求項１に記載の化合物またはその塩と接触させることを含む方法。
【請求項７】
対象においてグルココルチコイド受容体活性により媒介される状態を治療する方法であって、対象に式Ｉの化合物
【化４】
2010517991.tif 000050
（式中、Ｒ１は−Ｈである）
またはその塩を投与することを含む方法。
【請求項８】
状態が炎症関連状態である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
状態が、喘息、皮膚炎、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、精神病性大うつ病、神経障害、移植拒絶、多発性硬化症、慢性ブドウ膜炎、または慢性閉塞性肺疾患である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
状態が関節リウマチである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
状態が皮膚炎である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
状態が喘息である、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
状態がアルツハイマー病である、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
状態が炎症性腸疾患である、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
グルココルチコイド受容体調節に伴う副作用を軽減する方法であって、請求項１に記載の化合物を対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコイド受容体調節剤である化合物を包含する。本発明は、組成物ならびに化合物および組成物を使用する方法も包含する。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイド受容体調節剤は、強力な抗炎症性、抗増殖性および免疫調節性活性を有するため、様々な状態を治療するのに使用されるグルココルチコイド受容体リガンドである。Ｊ．Ｍｉｎｅｒ他、Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００５）１４（１２）：１５２７〜１５４５。
【０００３】
グルココルチコイド受容体調節剤の例は、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ＲＵ−４８６、ならびにＷＯ２０００／６６５２２およびＷＯ２００４／００５２２９に記載されているようなものを包含する。
【０００４】
グルココルチコイド受容体調節剤による治療は、骨喪失および骨粗鬆症などの副作用を伴うことが多い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
効果的で強力であり、副作用が軽減されているグルココルチコイド受容体調節剤を識別することは、医療ニーズを満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【０００７】
【化１】
2010517991.tif 000003
（式中、Ｒ１は−Ｈまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である）またはその塩に関する。
【０００８】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および担体を含む組成物に関する。別の実施形態において、本発明は、グルココルチコイド受容体を式Ｉの化合物と接触させる方法に関する。追加実施形態は、対象に式Ｉの化合物を投与することにより、グルココルチコイド受容体活性により媒介される対象における状態を治療する方法を包含する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
実施形態のこの詳細な説明は、当業者が、特定の使用の要件に最も適しているような多くの形態で本発明を適応および応用することができるように、本発明、原理、および実用的応用例を当業者に知らせることだけが意図されている。したがって、これらの発明は、本明細書に記載されている実施形態に限定されるものではなく、改変することができる。
【００１０】
Ａ．定義
以下の定義された用語については、異なる定義が、特許請求の範囲または本明細書の他の場所に与えられていない限り、これらの定義を当てはめるものとする。
【００１１】
「担体」という用語は、化合物以外の成分について記載する。担体は、薬学的に許容できる材料またはビヒクルであってよい。例は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料を包含する。
【００１２】
「グルココルチコイド受容体を接触させること」という語句は、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏの接触をグルココルチコイド受容体と行うことを意味し、グルココルチコイド受容体を有する対象への本発明の化合物または塩の投与、ならびに、例えば、グルココルチコイド受容体を含有する、細胞の、未精製の、または精製された調製物を含有するサンプル中に本発明の化合物または塩を導入することを包含する。例えば、接触させることは、結合などの、化合物と受容体との相互作用を包含する。
【００１３】
「炎症関連状態」という語句は、関節炎、線維筋痛、強直性脊椎炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、痛風、未分化型脊椎関節症、若年発症脊椎関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患および前述の状態に伴う疼痛を包含する。関節炎の具体例は、関節リウマチ、骨関節炎、反応性関節炎、感染性関節炎、乾癬性関節炎、多発性関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、若年性反応性関節炎、および若年性乾癬性関節炎を包含する。
【００１４】
「調節」または「調節剤」という用語は、拮抗薬、作動薬、部分拮抗薬、および部分作動薬を包含する。
【００１５】
「対象」という用語は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、またはヒトなどの哺乳類を包含する任意の動物を指す。
【００１６】
「治療すること」という用語（ならびに、対応する「治療する」および「治療」という用語）は、対象を緩和的に、回復的に、および予防的に（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（「予防的に（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）」）治療することを包含する。「緩和的に治療すること」という用語は、状態を治癒させることなく対象において状態の影響または強度を緩和または軽減する治療を指す。「予防的に（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）治療すること」という用語（および、対応する「予防的に（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）治療すること」という用語）は、対象において状態の発生を予防する治療を指す。「回復的に治療すること」（「治癒的に」）という用語は、対象において状態の進行を食い止め、状態の病的症状を軽減し、または状態を完全に除去する治療を指す。治療することは、研究者、医師、獣医師、または臨床家などの個人により求められている組織、系または対象の生物学的または医学的（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ）応答を誘発する、治療に有効な量の化合物、塩または組成物で行うことができる。
【００１７】
Ｂ．化合物
本発明は、部分的に、式Ｉの三環式化合物を含む。これらの化合物は、グルココルチコイド受容体調節剤として有用である。
【００１８】
本発明は、式Ｉの化合物
【００１９】
【化２】
2010517991.tif 000004
（式中、Ｒ１は−Ｈまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である）またはその塩を包含する。
【００２０】
本発明は、式ＩＩの化合物
【００２１】
【化３】
2010517991.tif 000005
（式中、Ｒ１は−Ｈまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である）またはその塩を包含する。
【００２２】
本発明は、Ｒ１が−Ｈである式ＩもしくはＩＩの化合物、またはそれらの塩を包含する。
【００２３】
本発明は、Ｒ１が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である式ＩもしくはＩＩの化合物、またはそれらの塩を包含する。
【００２４】
本発明は、（４βＳ，７Ｒ，８αＲ）−４β−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４β，５，６，７，８，８α，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミドまたはその塩、および（２Ｒ，４αＳ，１０αＲ）−４α−ベンジル−７−（（２−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α−オクタヒドロフェナントレン−２−イルジハイドロジェンホスフェートまたはその塩を包含する。
【００２５】
本発明の化合物の塩は、それらの酸付加塩および塩基塩（二塩を包含する）を包含する。一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の塩酸塩を包含する。別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のカルシウム塩を包含する。別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のナトリウム塩を包含する。
【００２６】
適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を包含する。
【００２７】
適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩を包含する。
【００２８】
適当な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【００２９】
塩は、本発明の化合物および望ましい酸または塩基のどちらか適切な方の溶液を混ぜ合わせることにより容易に調製することができる。塩は、溶液から析出させて濾過により集めるか、または溶媒の蒸発により回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化までと様々であってよい。
【００３０】
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有していないことがある特定の誘導体は、体内または体表に投与された場合に、例えば加水分解切断により、望ましい活性を有する本発明の化合物に変換されることがある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するそれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見いだすことができる。
【００３１】
プロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることにより製造することができる。
【００３２】
そのようなプロドラッグの一部の例は、
（ｉ）化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合はそのエーテル、例えば、水素の（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる置き換え、および
（ｉｉ）化合物が二級アミノ官能基を含有する場合はそのアミド、例えば、水素の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによる置き換えを包含する。
【００３３】
最後に、本発明の特定の化合物は、それら自体で本発明の他の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすことがある。例えば、式ＩまたはＩＩの特定の化合物は、式ＩまたはＩＩにより包含される他の化合物のプロドラッグとして見なすことができるであろう。
【００３４】
２種以上のタイプの異性を有する化合物または塩、およびそれらの１種または複数の混合物を包含する化合物または塩の立体異性体、幾何（シス／トランスすなわちＺ／Ｅ）異性体および互変異性形態などのすべての異性体は、本発明の範囲に包含される。例えば、以下は、式Ｉの化合物および互変異性体を描いている。
【００３５】
【化４】
2010517991.tif 000006
【００３６】
対イオンが光学活性である、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシンであるか、またはラセミである、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も包含される。
【００３７】
異性体は、当業者によく知られている従来技法により分離することができる。
【００３８】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然に通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている本発明の同位体標識化合物を包含する。
【００３９】
本発明の同位体標識化合物は、一般的に、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用い、当業者に知られている従来技法により、または添付の実施例および調製に記載されているものに類似したプロセスにより調製することができる。
【００４０】
以下で言及される状態を治療するために、本発明の化合物を投与することができる。本発明の化合物の塩も使用することができるであろう。
【００４１】
Ｃ．組成物
本発明の化合物または塩は、組成物の一部になることができるであろう。組成物は、１種または複数の本発明の化合物または塩を包含することもできる。組成物は、エナンチオマー過剰の１種または複数の本発明の化合物を包含することもできる。他の薬学的に活性な物質を組成物中に包含させることができる。
【００４２】
一実施形態は、式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物である。別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその塩および担体を含む組成物である。
【００４３】
例えば、担体は、賦形剤であってよい。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要素により大きく左右されるであろう。
【００４４】
組成物は、固体、液体、または両方であってよく、単位投与量組成物、例えば、活性化合物０．０５重量％〜９５重量％を含有することができる錠剤として、化合物と一緒に製剤化することができる。本発明の化合物または塩は、目標設定可能な薬物担体としての適当なポリマーと結合させることができる。
【００４５】
Ｄ．方法
本発明は、グルココルチコイド受容体を本発明の化合物または塩と接触させる方法を包含する。
【００４６】
本発明は、対象においてグルココルチコイド受容体活性により媒介される状態を治療する方法であって、対象に本発明の化合物または塩を投与することを含む方法も包含する。
【００４７】
グルココルチコイド受容体活性により媒介される状態は、
ａ）原発性または二次性副腎皮質不全、先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、および癌に伴う高カルシウム血症などの内分泌障害、
ｂ）乾癬性関節炎、若年性関節リウマチを包含する関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異的腱滑膜炎、急性痛風性関節炎、外傷後骨関節炎、骨関節炎の腱滑膜炎、および上顆炎などのリウマチ性障害、
ｃ）全身性エリテマトーデスなどのコラーゲン疾患、および急性リウマチ性心臓炎、
ｄ）天疱瘡、疱疹状水疱性皮膚炎、重症多形性紅斑（スティーヴンス−ジョンソン症候群）、剥脱性皮膚炎、菌状息肉症、乾癬、および脂漏性皮膚炎などの皮膚科学的状態、
ｅ）季節性または通年性アレルギー、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、血清病、および薬物過敏性反応などのアレルギー性状態、
ｆ）アレルギー性角膜辺縁性潰瘍、眼部帯状疱疹、前区炎症、びまん性後部ブドウ膜炎および脈絡膜炎、慢性ブドウ膜炎、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、角膜炎、脈絡網膜炎、視神経炎、虹彩炎および虹彩毛様体炎などの眼科の疾患および状態、
ｇ）症候性サルコイドーシス、レフラー症候群、ベリリウム中毒症、劇症または播種性肺結核症、および嚥下性肺炎などの呼吸器疾患、
ｈ）特発性血小板減少性紫斑病、二次性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、赤芽球減少症（ＲＢＣ貧血）、および先天性（赤血球系）再生不良性貧血などの血液学的障害、
ｉ）白血病およびリンパ腫などの新生物疾患、
ｊ）特発性タイプの尿毒症を伴わないネフローゼ症候群またはエリテマトーデスに起因するネフローゼ症候群において利尿またはタンパク尿症の放出を誘発することなどの浮腫性状態、
ｋ）潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群などの胃腸疾患、
ｌ）結核性髄膜炎および施毛虫症などの諸状態、ならびに
ｍ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、精神病性大うつ病、および末梢神経障害などの神経学的状態を包含する。
【００４８】
グルココルチコイド受容体活性により媒介される状態は、移植拒絶（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば、島細胞）、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種異系移植片、皮膚同種移植片（熱傷治療で用いられるような）、心臓弁異種移植片、血清病、および移植片対宿主疾患）、関節リウマチなどの自己免疫性疾患、乾癬性関節炎、多発性硬化症、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、若年性糖尿病、肥満症、喘息、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）、壊疽性膿皮症、ループス（全身性エリテマトーデス）、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎；湿疹、脂漏症、肺炎症、眼ブドウ膜炎、肝炎、グレイヴス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェットまたはシェールゲン（Ｓｊｏｒｇｅｎ’ｓ）症候群（ドライアイ／マウス）、悪性または免疫性溶血性貧血、アテローム性動脈硬化症、アジソン病（副腎腺の自己免疫性疾患）、特発性副腎不全、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られている）、糸球体腎炎、強皮症、モルフェア、扁平苔癬、白斑症（皮膚の脱色素）、円形脱毛症、自己免疫性脱毛症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン−バレー症候群、および肺胞炎；接触過敏症、遅延型過敏症、接触性皮膚炎（ツタウルシに起因するものを包含する）、蕁麻疹、皮膚アレルギー、呼吸器アレルギー（花粉症、アレルギー性鼻炎）およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）を包含するＴ細胞媒介性過敏性疾患；骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群などの炎症性疾患ならびに再狭窄、狭窄および関節硬化症などの炎症性および／または増殖性成分を有する血管疾患も包含する。
【００４９】
グルココルチコイド受容体活性により媒介される状態は、
ａ）あらゆるタイプ、病因、または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ−媒介性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真正喘息、病態生理学的かく乱により引き起こされる内因性喘息、環境要因により引き起こされる外因性喘息、知られていないかまたは明らかでない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染症により引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発性喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
ｂ）慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞、および気腫、
ｃ）あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を包含するＣＯＰＤ、ＣＯＰＤを伴うかまたは伴わない肺気腫または呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法の結果として生じる気道過敏性の悪化および肺高血圧症を伴う気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性の気道疾患、
ｄ）あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性の気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
急性肺傷害、ならびに
ｅ）あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症も包含する。
【００５０】
別の実施形態は、あらゆるタイプ、病因もしくは病原の閉塞性もしくは炎症性の気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を包含するＣＯＰＤ、ＣＯＰＤを伴うかもしくは伴わない肺気腫もしくは呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法の結果として生じる気道過敏性の悪化および肺高血圧症を伴う気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性もしくは炎症性の気道疾患、またはあらゆるタイプ、病因、もしくは病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ−媒介性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真正喘息、病態生理学的かく乱により引き起こされる内因性喘息、環境要因により引き起こされる外因性喘息、知られていないかもしくは明らかでない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫、もしくはウイルス感染症により引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発性喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息を治療するのに使用するための本発明の化合物もしくは塩の使用を包含する。
【００５１】
本発明は、対象において炎症関連状態を治療する方法であって、対象に本発明の化合物または塩を投与することを含む方法を包含する。
【００５２】
本発明は、対象において喘息、皮膚炎、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、精神病性大うつ病、神経障害、移植拒絶、多発性硬化症、慢性ブドウ膜炎、または慢性閉塞性肺疾患などの状態を治療する方法であって、対象に本発明の化合物または塩を投与することを含む方法を包含する。
【００５３】
本発明は、対象において関節リウマチを治療する方法であって、対象に本発明の化合物または塩を投与することを含む方法を包含する。
【００５４】
関節リウマチは、最終的に腫脹し、痛むようになり、軟骨、骨、および関節靱帯の分解を受ける炎症関節を生じる慢性の自己免疫性および炎症性の疾患と考えられている。関節リウマチの結果は、関節の変形、不安定性、および硬直ならびに関節内の瘢痕化である。関節は、極めて変わりやすい速度で悪化する。遺伝性素因を包含する多くの要素が、疾患のパターンに影響を及ぼすことがある。関節リウマチの人々は、穏やかな経過、疾患を伴わずに長い寛解期間を伴う時々のフレアアップ、または遅いもしくは速いことがある着実に進行する疾患を有することがある。関節リウマチは、突然に始まり、多くの関節が同時に炎症を起こすことがある。関節リウマチは、微妙に始まり、異なる関節に徐々に影響を及ぼすことがより多い。通常、炎症は、対称的であり、身体の両側の関節に影響を及ぼす。典型的には、手指、つま先、手、足、手首、肘、および足首の小関節が先ず炎症を起こし、膝および股関節（ｈｉｐｓ）と続く。
【００５５】
関節リウマチに伴う疼痛は、典型的には、体性侵害受容性関節痛である。腫脹した手首は、神経を圧迫し、手根管症候群に起因するしびれまたは刺痛をもたらすことがある。嚢胞は、罹患した膝の後ろに広がることがあり、破裂して下肢において疼痛および腫脹を引き起こすことがある。
【００５６】
本発明は、対象において皮膚炎を治療する方法であって、対象に本発明の化合物または塩を投与することを含む方法を包含する。
【００５７】
本発明は、対象において慢性閉塞性肺疾患を治療する方法であって、対象に本発明の化合物または塩を投与することを含む方法を包含する。
【００５８】
本発明は、対象において喘息を治療する方法であって、対象に本発明の化合物または塩を投与することを含む方法を包含する。
【００５９】
本発明は、対象においてアルツハイマー病を治療する方法であって、対象に本発明の化合物または塩を投与することを含む方法を包含する。
【００６０】
本発明は、グルココルチコイド受容体調節に伴う副作用を軽減する方法であって、対象に式Ｉの化合物を投与することを含む方法を包含する。
【００６１】
本発明は、プレドニゾロン治療に伴う副作用を軽減する方法であって、対象に式Ｉの化合物を投与することを含む方法を包含する。
【００６２】
本発明は、対象に本発明の１種または複数の化合物または塩を投与することにより、対象またはそのような状態を有することに影響を受けやすい対象において前述の状態、疾患、および障害を治療する方法をさらに含む。
【００６３】
一実施形態において、前述の治療は、予防的治療である。
【００６４】
別の実施形態において、前述の治療は、緩和的治療である。
【００６５】
別の実施形態において、前述の治療は、回復的治療である。
【００６６】
Ｅ．用量および投与
提案されている適応症の治療にとって最も適切な剤形および投与経路を選択するために、本発明の化合物または塩を、溶解性および溶液安定性（ｐＨ全域で）、ならびに透過性などのそれらの生物薬剤学的特性について評価することができる。
【００６７】
本発明の化合物または塩についての投与量は、経口投与については０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であり、投与量は、吸入投与については２ｍｇ以下である。投与量は、１回量または分割量で投与され、本明細書に示される典型的範囲から外れることがある。
【００６８】
用量は、約６０〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。投与および投与レジメンは、対象および投与に影響を及ぼすことがある様々な条件（年齢、性別、体重など）に左右される。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象についての投与量を容易に決定することができるはずである。
【００６９】
経口投与
本発明の化合物およびそれらの塩は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物または塩が胃腸管に入るように嚥下すること、および／または、化合物または塩が口から直接血流に入る口腔投与、舌投与もしくは舌下投与を含むことがある。
【００７０】
経口投与に適している製剤は、錠剤；多粒子剤およびナノ粒子剤、液剤、または散剤を含有する硬カプセル剤または軟カプセル剤；ロゼンジ剤（液体入りを包含する）；咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）；ゲル剤；速分散性剤形；フィルム剤：膣坐剤；噴霧剤；および口腔／粘膜付着性パッチなどの固体、半固体および液体システムを包含する。さらに、本発明の化合物または塩は、噴霧乾燥分散液として投与することができる。
【００７１】
液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）における充填剤として用いることができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えばサシェから、固体の再構成により調製することもできる。
【００７２】
本発明の化合物およびそれらの塩は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの速溶解性、速崩壊性剤形においても使用することができる。
【００７３】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には、剤形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。薬物の他に、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは、５重量％〜２０重量％を占めるものとする。
【００７４】
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することもある。
【００７５】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることがある。
【００７６】
また、錠剤は、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは、０．５重量％〜３重量％を占める。
【００７７】
他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤を包含する。
【００７８】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【００７９】
経口投与のための固体製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【００８０】
本発明の目的に適している放出調節製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散剤ならびに浸透および被覆粒子剤などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ他によるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）中に見いだすことができる。
【００８１】
経口投与のために投与量範囲は、０．１ｍｇ〜８０ｍｇ、１５ｍｇ〜８０ｍｇ、０．１ｍｇ〜２５ｍｇも包含する。
【００８２】
非経口投与
本発明の化合物または塩は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。実施例２は、血流中に投与することができるであろう。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内および皮下を包含する。非経口投与に適している装置は、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技法を包含する。
【００８３】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（３〜９のｐＨが好ましい）などの賦形剤を含有することがある水溶液であるが、一部の応用例については、非経口製剤を、滅菌非水溶液として、または滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用される乾燥形態として製剤化することがより適当である。
【００８４】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
【００８５】
非経口液剤の調製において使用される本発明の化合物およびそれらの塩の溶解性は、溶解性促進剤の組み入れなどの適切な製剤技法の使用により高めることができる。
【００８６】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。すなわち、本発明の化合物は、懸濁液または活性化合物の放出調節を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、もしくはチキソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物をコーティングしたステントならびに薬物をローディングしたｄｌ−乳酸／グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ｄｌ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ）ａｃｉｄ）（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを含む半固体剤および懸濁剤を包含する。
【００８７】
局所投与
本発明の化合物または塩は、皮膚または粘膜へ局所的に、皮膚に（皮内に）、または経皮的に投与することもできる。実施例１は、皮膚に投与することができるであろう。この目的にとって典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソーム剤も使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【００８８】
局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達を包含する。
【００８９】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【００９０】
吸入／鼻腔内投与
また、本発明の化合物または塩は、鼻腔内に、または吸入により、典型的には、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤を使用するかもしくは使用しないで加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、または点鼻薬として投与することもできる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことがある。
【００９１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、または延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の１種または複数の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【００９２】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用より前に、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（典型的には、５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により行うことができる。
【００９３】
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスター剤およびカートリッジ剤は、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびＬ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であるかまたは一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。
【００９４】
他の適当な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを包含する。
【００９５】
電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを包含する。
【００９６】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＰＧＬＡを用いる放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【００９７】
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾール剤の場合、用量単位は、一定量を送達するバルブにより決定される。本発明による単位は、典型的には、１回量で、またはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる一定量すなわち「パフ」を投与するように配置される。
【００９８】
吸入投与のための投与量範囲は、２ｍｇ以下または１ｍｇ以下である。
【００９９】
組合せ
本発明の化合物または塩は、薬物などの１種または複数の他の治療薬と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物またはその塩は、１種または複数の他の治療薬と同じまたは異なる時間に投与することができる。
【０１００】
例えば、「組み合わせて」は、対象への本発明の化合物または塩と治療薬の組合せの同時投与であって、そのような構成成分が、前記対象に対して実質的に同じ時間に前記構成成分を放出する単一の剤形に一緒に製剤化されている場合の同時投与；治療を必要としている対象への本発明の化合物または塩と治療薬の組合せの実質的に同時の投与であって、そのような構成成分が、前記対象により実質的に同じ時間に摂取される別々の剤形に互いに別々に製剤化されており、前記構成成分が、前記対象に対して実質的に同じ時間に放出される場合の実質的に同時の投与；対象への本発明の化合物または塩と治療薬の組合せの順次投与であって、そのような構成成分が、各投与間の有意な時間間隔で前記対象により連続した時間に摂取される別々の剤形に互いに別々に製剤化されており、前記構成成分が、前記対象に対して実質的に異なる時間に放出される場合の順次投与；および対象への本発明の化合物または塩と治療薬のそのような組合せの順次投与であって、そのような構成成分が、制御された方法で前記構成成分を放出する単一の剤形に一緒に製剤化されており、前記構成成分が、前記対象により同じかつ／または異なる時間に同時に、連続して、かつ／または重ねて投与され、各部分が、同じ経路か異なる経路のどちらかにより投与されることがある順次投与を包含する。
【０１０１】
例えば、本発明の化合物または塩は、他の抗炎症薬に加えて、部分的にまたは完全に、組み合わせて使用することができる。適当な抗炎症薬は、シクロスポリン、ゾレドロン酸、エファリズマブ、アレファセプト、エトドラク、ロルノキシカム、ＯＭ−８９、バルデコキシブ、トシリズマブ、アバタセプト、メロキシカム、エタネルセプト、ナムブメトン（ｎａｍｂｕｍｅｔｏｎｅ）、リメキソロン、１５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ、プロソルバ（ｐｒｏｓｏｒｂａ）、サリチル酸イミダゾール、オプレルベキン、ヒアルロン酸、ナプロキセン、ピロキシカム、ジアセレイン、ルメリコキシブ（ｌｕｍｅｒｉｃｏｘｉｂ）、タクロリムス、アセクロフェナク、アクタリット、テノキシカム、ロシグリタゾン、デフラザコート、アダリムマブ、レフルノミド、リセドロネートナトリウム、ミソプロストールおよびジクロフェナク、ＳＫ−１３０６Ｘ、インフリキシマブ、アナキンラ、セレコキシブ、ジクロフェナク、エトリコキシブおよびフェルビナク、リューマコン（ｒｅｕｍａｃｏｎ）、ゴリムマブ、デノスマブ、オファツムマブ、１０ｒＴ１抗体、ペルビプロフェン、リコフェロン、テムシロリムス、エクリズマブ、イグラチモド、およびプレドニゾンを包含する。他の適当な抗炎症薬は、ＣＰ−４８１７１５、ＡＢＮ−９１２、ＭＬＮ−３８９７、ＨｕＭａｘ−ＩＬ−１５、ＲＡ−１、パクリタキセル、Ｏｒｇ−３７６６３、Ｏｒｇ３９１４１、ＡＥＤ−９０５６、ＡＭＧ−１０８、フォントリズマブ（ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペグスネルセプト、プラルナカサン、アピリモド（ａｐｉｌｉｍｏｄ）、ＧＷ−２７４１５０、ＡＴ−００１、６８１３２３（ＧＳＫ）Ｋ−８３２、Ｒ−１５０３、オクレリズマブ、ＤＥ−０９６、Ｃｐｎ１０、ＴＨＣ＋ＣＢＤ（ＧＷ  Ｐｈａｒｍａ）、８５６５５３（ＧＳＫ）、ＲｅＮ−１８６９、免疫グロブリン、ｍｍ−０９３、アメルバント、ＳＣＩＯ−４６９、ＡＢＴ−８７４、ＬｅｎｋｏＶＡＸ、ＬＹ−２１２７３９９、ＴＲＵ−０１５、ＫＣ−７０６、ジピリダモール、アモキサピネット（ａｍｏｘａｐｉｎｅｔ）およびジピリダモール、ＴＡＫ−７１５、ＰＧ７６０５６４、ＶＸ−７０２、プレドニゾロンおよびジピリダモール、ＰＭＸ−５３、ベリムマブ、プリナベレル（ｐｒｉｎａｂｅｒｅｌ）、ＣＦ−１０１、ｔｇＡＡＶ−ＴＮＦＲ：Ｆｃ、Ｒ−７８８、プレドニゾロンおよびＳＳＲＩ、デキサメタゾン、ＣＰ−６９０５５０ならびにＰＭＩ−００１を包含する。
【０１０２】
当業者は、ある特異疾患の治療に本発明の化合物またはそれらの塩を使用する場合、本発明の化合物を、その疾患のために使用される様々な既存の治療薬と組み合わせることができることも理解しているであろう。
【０１０３】
例えば、本発明の化合物または塩は、以下の標的：シクロオキシゲナーゼ２（プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ２）；ＴＮＦ−Ｒ（腫瘍壊死因子受容体１型）；シクロオキシゲナーゼ（Ｃｏｘ１および２；非特異的）；Ｍａｐキナーゼｐ３８（非特異的）；ＩＬ１受容体（ＩおよびＩＩ型、非特異的）；アラキドン酸５−リポキシゲナーゼ；グルココルチコイド受容体（ＧＲ）；ＮＦ−ｋＢ；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）；ＣＣＲ１ケモカイン受容体；ロイコトリエンＢ４受容体（非特異的）；ＰＤＥ４（ホスホジエステラーゼ４；非特異的）；ＩＬ６受容体；インテグリン（非特異的）；ＡＤＡＭ−１７（ＴＮＦ−α変換酵素）；ＩＣＥ（カスパーゼ１／インターロイキン−１βコンバターゼ）；プロスタグランジン合成酵素（非特異的）；サブスタンスＰ受容体（ＳＰＲ／ＮＫ−１受容体）；プロスタノイド受容体（非特異的）；血管細胞接着タンパク質１（ＶＣＡＭ１）；ＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ３）；ＶＥＧＦ受容体（非特異的）；Ｃ５Ａアナフィラトキシン走化性受容体（Ｃ５ＡＲ）；マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）；β１インターフェロン；ＭＭＰ−３（ストロメライシン１）；ＣＣＲ２ケモカイン受容体；ＭＭＰ−２（ゼラチナーゼＡ）；腫瘍壊死因子受容体５（ＣＤ４０）；ＣＤ４４抗原（帰還機能およびインドの血液型システム）；ＣＣＲ５ケモカイン受容体；プロスタグランジンＥシンターゼ；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲ−γ）；ＣＸＣＲ４ケモカイン受容体；カテプシンＳ；癌原遺伝子ＬＣＫチロシンキナーゼ；ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体；ＰＤＧＦ受容体；ＦＫＢＰ（１２ＦＫ−５０６）；ＩｇスーパーファミリーＣＴＬＡ−４；タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ、非特異的）；インテグリンα−Ｖ／β−５；カテプシンＫ；２６Ｓプロテアソーム；鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）；ＩｋＢキナーゼβサブユニット（ＩＫＫ  ＢＥＴＡ）；血小板活性化因子受容体（ＰＡＦ−Ｒ）；ファルネシルピロリン酸ＦＰＰシンテターゼ；ＣＸＣＲ１ケモカイン受容体；マクロファージコロニー刺激因子Ｉ受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）；ＩＬ１８受容体１；アデノシンＡ３受容体；顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）；ＳＹＫチロシンキナーゼ；ＣＲＦ受容体（非特異的）；α／βチューブリンヘテロ二量体；チロシンキナーゼ（非特異的）；アミロイドβ；マクロファージコロニー刺激因子（ＭＣＳＦ）；腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１１（核因子κｂリガンドの受容体活性化因子）；ホスホリパーゼ（非特異的）；エストロゲン受容体（α／β；非特異的）；ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ）；一酸化窒素シンターゼ（非特異的）；誘導型一酸化窒素シンターゼ（非特異的）；ｐ５３細胞性腫瘍抗原；インスリン様成長因子１（ソマトメジンＣ）；ニコチン性アセチルコリン受容体複合体；μ型オピオイド受容体（ＭＯＲ−１）；ＩＬ１１；ＥＲＢＢ／ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（非特異的）；ヒスタミンＨ２受容体；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ  ＩＶ、ＣＤ２６）；トポイソメラーゼＩＩ；ＣＣＲ７ケモカイン受容体；細菌性ジヒドロ葉酸レダクターゼ（非特異的）；β−チューブリン；ＤＮＡポリメラーゼ（ヒト、任意のサブユニット組成）；ＣＣＲ４ケモカイン受容体；ＣＣＲ３ケモカイン受容体；Ｋ＋（カリウム）チャンネル（非特異的）；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ１４（ＭＡＰＫ１４／Ｐ３８−α）；Ｌ型カルシウムチャンネル（非特異的）；ＣＣＲ６ケモカイン受容体；ＰＤＥ３（（ホスホジエステラーゼ３；非特異的）；システインプロテアーゼ（非特異的）；ナトリウム依存性ノルアドレナリン輸送体（ＮＡＴ）；ＭＡＰ２キナーゼ（ＭＥＫｓ；非特異的）；ＲＡＦキナーゼ（非特異的）；低酸素誘導因子１α；ＮＭＤＡ受容体；エストロゲン受容体β（ＥＲ−β）；ヒトＤＮＡ；コレシストキニンＢ型受容体（ＣＣＫＢ）；Ｂ１ブラジキニン受容体（ＢＫ１）；Ｐ２Ｘプリン受容体７（Ｐ２Ｘ７）；アデノシンＡ２Ａ受容体；カンナビノイド受容体２（ＣＢ２）；σオピオイド受容体；カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）；ＣＸＣＲ２ケモカイン受容体；補体因子Ｉ（Ｃ３Ｂ／Ｃ４Ｂ不活性化因子）；タンパク質キナーゼＢ（ＲＡＣ−キナーゼ）（非特異的）；γセクレターゼ複合体；ＣＲＴＨ２（ＧＰＲ４４）；ｐ５３関連遺伝子（ＭＤＭ２ユビキチン−タンパク質リガーゼＥ３）；ＶＩＰ受容体（非特異的）；ＩＬ１受容体、Ｉ型；ＩＬ６（インターフェロン、β２）；ＭＭＰ（非特異的）；インスリン；ＭＭＰ−２／３／９；カルシトニン／カルシトニン関連ポリペプチド、α；リポキシゲナーゼ（非特異的）；血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）；トロンビン；アンドロゲン受容体；Ｍａｐキナーゼ（非特異的）；性ホルモン結合グロブリン；ケモカインＣＣＬ２（ＭＣＰ１／ＭＣＡＦ）；ホスホリパーゼＡ２；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；プラスミノーゲン；胃プロトンポンプ（Ｈ＋Ｋ＋ＡＴＰアーゼ）；カスパーゼ（非特異的）；ＦＧＦ受容体（非特異的）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）；ＭＩＰ１ａ受容体（非特異的）；Ｓ１００カルシウム結合タンパク質（非特異的）；ＰＧＥ受容体（非特異的）；ペプチジルアルギニンデイミナーゼ、ＩＶ型；ＰＤＧＦ（ａ／ｂ）複合体；β−ラクタマーゼおよびＰＢＰｓ（細胞壁生合成）；オピオイド受容体（非特異的）；アンジオテンシン変換酵素１（ＡＣＥ１）；ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ＵＰＡ）；ホスホジエステラーゼ（非特異的ＰＤＥ）；プロゲステロン受容体（ＰＲ）；５ＨＴ（セロトニン）受容体（非特異的）；腫瘍壊死因子（リガンド）スーパーファミリー、メンバー５（ＣＤ４０リガンド）；チミジル酸シンターゼ；インテグリンα４−パキシリン相互作用；インテグリンα−４（ＶＬＡ−４／ＣＤ４９Ｄ）；ＥＲＫ１；グルコースリン酸イソメラーゼ（自己分泌型運動因子）；ドーパミン受容体（非特異的）；ケモカインＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ−１）；ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質；インテグリンα−５／β−１；シグナル伝達性転写因子３（急性期反応因子）；プラスミノーゲン活性化因子阻害薬−１（ＰＡＩ−１）；ビタミンＤ３受容体（ＶＤＲ／１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３受容体）；アロマターゼ複合体（Ｐ４５０ａｒｏｍおよびＮＡＤＰＨ−チトクロームＰ４５０レダクターゼ）；タンパク質チロシンホスファ���ーゼ（非特異的）；３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ；インテグリンβ−１（フィブロネクチン受容体βサブユニット）；インテグリンβ−１／α−１１；Ｐセレクチン（ＧＭＰ１４０／顆粒膜タンパク質−１４０）；５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）；Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ（非特異的）；Ｎａ＋（ナトリウム）チャンネル（非特異的）；甲状腺ペルオキシダーゼ；脳電位開口型ナトリウムチャンネルα−１；β−２アドレナリン作動性受容体；ＢＣＬ１（サイクリンＤ１）；甲状腺ホルモン受容体（非特異的）；血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ−２／ＦＬＫ１）；α−Ｖ／β−６インテグリン；インテグリンα−Ｖ（ビトロネクチン受容体αサブユニット／ＣＤ５１）；ＳＲＣキナーゼ；プレイオトロフィン（ヘパリン結合性成長因子８、神経突起成長促進因子１）；オステオポンチン（分泌型リンタンパク質１）；トール様受容体４（ＴＬＲ４）；バニロイド受容体（非特異的）；Ｐｉ３キナーゼ（非特異的）；ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）；ＰＰＡＲ受容体（非特異的）；βアドレナリン作動性受容体（非特異的）；一過性受容体電位カチオンチャンネル、サブファミリーＶ、メンバー１（ＴＲＰＶ１）；トポイソメラーゼＩ；ヒスタミンＨ１受容体；キニノーゲン；ＩＫＫキナーゼ（非特異的）；ＨＩＶ  ＴＡＴタンパク質；トール様受容体２；溶質キャリアファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー４（ＳＬＣ２２Ａ４）；ＲＸＲ受容体（非特異的）；レニン（アンジオテンシノゲナーゼ（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｏｇｅｎａｓｅ））；ゴナドトロピン放出ホルモン受容体（ＧＮＲＨ−Ｒ）；ペニシリン結合タンパク質（細胞壁ペプチダーゼ）；カルモジュリン；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ１（ＭＡＰＫ１／ＥＲＫ２）；カルシウムチャンネル（非特異的）；アグリカナーゼ（非特異的）；ＪＮＫキナーゼ（非特異的）；トランスサイレチン（ＴＴＲ）；ＣＸ３ＣＲ１受容体；凝固第ＩＩＩ因子（トロンボプラスチン、組織因子）；ナトリウム依存性セロトニン輸送体（５ＨＴＴ）；コロニー刺激因子１（マクロファージ）；組織トランスグルタミナーゼ（トランスグルタミナーゼ２／ＴＧＭ２）；高度グリコシル化最終産物（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）特異的受容体；モノアミンオキシダーゼ（ＡおよびＢ；非特異的）；ヒスタミン受容体（非特異的）；ナトリウム依存性ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）；トロンボポエチン（骨髄増殖性白血病ウイルス癌遺伝子リガンド、巨核球成長発達（ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）因子）；シグナル伝達リンパ球活性化分子；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ／ネプリライシン）；エンドセリン−１受容体（ＥＴＡ）；チロシナーゼ；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ８（ＭＡＰＫ８／ＪＮＫ１）；ＩＡＰ（アポトーシスの阻害薬）非特異的；ホスホイノシチド３−キナーゼ；プロスタグランジンＦ２−α受容体（プロスタノイドＦＰ受容体）；ヒト成長ホルモン；バソプレッシン受容体（非特異的）；肥満／幹細胞成長因子受容体（Ｃ−ＫＩＴ）；ＣＤＫ（非特異的）；Ｄ４／５ＨＴ１���（ドーパミンＤ４受容体、セロトニン受容体１ａ）；アンジオポエチン１受容体（ＴＩＥ−２）（ＴＥＫ）；エストロゲン受容体α（ＥＲ−α）；上皮成長因子受容体；局所接着キナーゼ（非特異的）；末梢ベンゾジアゼピン受容体（ＨＰＢＳ）；オキシトシナーゼ；細胞質型ホスホリパーゼＡ２；エンドペプチダーゼ（非特異的）；ＦＧＦＲ１  ＦＧＦ受容体１；ニューロキニンＮＫ１／ＮＫ２受容体；プロリル４−ヒドロキシラーゼ複合体；インテグリンα−５（フィブロネクチン受容体αサブユニット／ＶＬＡ−５／ＣＤ４９Ｅ）；ムスカリン性アセチルコリン受容体（非特異的）；チロシン−タンパク質キナーゼＪＡＫ３（ＪＡＮＵＳ  ＫＩＮＡＳＥ３）；ｏｄｃ１−オルニチンデカルボキシラーゼ；５ＨＴ３受容体；アドレノメデュリン；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ相同体（血管拡張性失調症突然変異遺伝子／ＡＴＭ）；エリスロポエチン受容体；結合組織成長因子；ＲＡＣ−αセリン／スレオニンキナーゼ（タンパク質キナーゼＢ）；トール様受容体９；神経一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ１）；κ型オピオイド受容体（ＫＯＲ−１）；心臓Ｎａ＋チャンネル複合体；ＥＲＢＢ−２受容体タンパク質チロシンキナーゼ（チロシンキナーゼ型細胞表面受容体ＨＥＲ２）；トロンビン受容体（ＰＡＲ−１）；ＰＤＥ４Ｂ（ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ４Ｂ／ＨＳＰＤＥ４Ｂ）；血小板由来成長因子βポリペプチド；ＦＫＢＰ−ラパマイシン関連タンパク質（ＦＲＡＰ、ｍＴＯＲ）；トロンボモジュリン；ＨＩＶプロテアーゼ（レトロペプシン（ｒｅｔｒｏｐｅｐｓｉｎ））；ＰＤＥ４Ｄ（ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ４Ｄ／ＨＳＰＤＥ４Ｄ）；アデノシンキナーゼ；ヒストンデアセチラーゼ（非特異的）；プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ４サブタイプ（プロスタノイドＥＰ４受容体）；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ３（ＭＡＰ２Ｋ３）；ＭＭＰ−１２（メタロエラスターゼ）；ＯＸ４０受容体；非特異的ヒトユビキチンリガーゼ；スルホニル尿素受容体（ＳＵＲ１（膵臓）およびＳＵＲ２（心臓／平滑筋））；凝固第Ｘ因子（スチュアート因子）；ＭＡＰキナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰＫ−２）；ＩｇＥ重鎖定常領域；ドーパミンＤ２＋５ＨＴ２Ａ受容体；５−ヒドロキシトリプタミン４受容体（５ＨＴ４）；１型アンジオテンシンＩＩ受容体（ＡＴ
１）；チトクロームＰ４５０  ３Ａ４；Ｔ細胞サイクロフィリン（サイクロフィリンＡ）；ニューロメディンＫ受容体（ＮＫＲ／ＮＫ−３受容体）；ロイコトリエンＢ４受容体；ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）；エンドグリン；Ｍ１／Ｄ２／５ＨＴ２；ナトリウム依存性ノルアドレナリン輸送体＋ドーパミンＤ４受容体；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ４（ＭＡＰ２Ｋ４）；熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０Ａ／Ｂ；ヒスチジンデカルボキシラーゼ；溶質キャリアファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５（ＳＬＣ２２Ａ５）；ＣＳＫチロシンキナーゼ；プロリルエンドペプチダーゼ；システイニルロイコトリエン受容体（ＣＹＳＬＴ１）；核内受容体ＮＵＲＲ１（前初期応答タンパク質ＮＯＴ）；トール様受容体３；プロテイナーゼ活性化受容体２（ＰＡＲ−２）；プロスタサイクリン受容体（プロスタノイドＩＰ受容体）；セリン（またはシステイン）プロテイナーゼ阻害薬、クレードＦ（α−２抗プラスミン、色素上皮由来因子）、メンバー１；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチドｉ型受容体（ＰＡＣＡＰ−Ｒ−１）；腫瘍壊死因子（リガンド）スーパーファミリー、メンバー１０；Ｃ−ＭＡＦ（ショートフォーム）；アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣＨＥ）；α１アドレナリン作動性受容体（非特異的）；ＧＡＢＡ  Ａ受容体Ｂｚ結合；リゾスフィンゴ脂質受容体ＥＤＧ−１；粘膜アドレシン細胞接着分子−１（ＭＡｄＣａｍ）；α−１Ｌアドレナリン作動性受容体；肝細胞成長因子受容体（ＭＥＴ癌原遺伝子チロシンキナーゼ）；ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ３；ＭＥＫ１；インスリン受容体；ＧＡＢＡ受容体（Ａ＋Ｂ；非特異的）；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ触媒サブユニットγ（ＰＩ３キナーゼγ）；骨形態形成タンパク質２（ＢＭＰ２）；ＳＫＹチロシンタンパク質キナーゼ受容体（ＴＹＲＯ３）（ＲＳＥ）；ジスコイジンドメイン受容体ファミリー、メンバー２（ＤＤＲ２）；ＫＶ電位開口型カリウムチャンネル（非特異的）；スフィンゴシンキナーゼ（非特異的）；高親和性神経成長因子受容体（ＴＲＫ−Ａ）；カルボニックアンヒドラーゼ（すべて）；トロンボポエチン受容体；血管内皮成長因子Ｃ；アンジオテンシノーゲン；ＡＴＰ−結合カセット、サブファミリーＢ（ＭＤＲ／ＴＡＰ）、メンバー１（ＡＢＣＢ１）（多剤耐性Ｐ−糖タンパク質（ＭＤＲ１）；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ７（ＭＡＰ２Ｋ７）；ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１；ＨＩＶ逆転写酵素；ＰＤＥ５Ａ（ｃＧＭＰ−結合性、ｃＧＭＰ−特異的ホスホジエステラーゼ５Ａ／ＨＳＰＤＥ５Ａ）；αアドレナリン作動性受容体（非特異的）；リポタンパク質関連凝固阻害薬；カルボキシペプチダーゼＢ２（ＴＡＦＩ）；コリンエステラーゼ（非特異的）；Ｂ２ブラジキニン受容体（ＢＫ２）；アルドースレダクターゼ；凝固第ＸＩ因子（血漿トロンボプラスチン前駆物質）；セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＰ７８；メチオニンアミノペプチダーゼ２；可溶性グアニル酸シクラーゼ（非特異的）；リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ；代謝型グルタミン酸受容体��；非受容体型チロシン−タンパク質キナーゼＴＹＫ２；代謝型グルタミン酸受容体（非特異的）；血管内皮成長因子受容体３（ＶＥＧＦＲ−３／ＦＬＴ４）；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ１３（ＭＡＰＫ１３／Ｐ３８δ）；線維芽細胞活性化タンパク質（セプラーゼ）；コルチコトロピン放出因子受容体１（ＣＲＦ−１）；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ１１（ＭＡＰＫ１１／Ｐ３８β）；補体成分５；ＦＬサイトカイン受容体（ＦＬＴ３）；ＡＭＰＡ受容体（グルタミン酸受容体１〜４）；神経成長因子受容体；アシル−ＣｏＡ  Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ１（ＡＣＡＴ１）；縮小様（Ｆｒｉｚｚｌｅｄ−ｌｉｋｅ）受容体平滑化（ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ）相同体（ＳＭＯ）；Ｇタンパク質共役受容体ＢＯＮＺＯ（ＳＴＲＬ３３、ＣＸＣＲ６）；ＩＫＣａタンパク質；ＴＧＦ−β受容体ＩＩ型（ＴＧＦＲ−２）；ＨＩＶ−ｖｉｆタンパク質；５−ヒドロキシトリプタミン２Ｂ受容体（５ＨＴ２Ｂ）；脂肪酸結合タンパク質（非特異的）；トール様受容体７（ＴＬＲ７）；グレリン；ＣＤ３６抗原（Ｉ型コラーゲン受容体、トロンボスポンジン受容体）；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ３（ＭＡＰ３Ｋ３／ＭＥＫＫ３）；ＦＭＬＰ関連受容体Ｉ（ＦＭＬＰ−ＲＩ）；スフィンゴシンキナーゼＳＰＨＫ１；ヒスチジル−ｔＲＮＡシンテターゼ；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ９（ＭＡＰＫ９／ＪＮＫ２）；Ｐ２Ｘ受容体（非特異的）；カゼインキナーゼＩ（非特異的）；スルホトランスフェラーゼ（非特異的）；核内受容体ＲＯＲ−α−１；カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）；モノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯＡ）；γ−グルタミルヒドロラーゼ；タンパク質キナーゼＣα型（ＰＫＣ−α）；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ１２（ＭＡＰＫ１２／ＥＲＫ６／Ｐ３８γ）；α２δカルシウムチャンネル；組織因子／第ＶＩＩａ因子複合体；鉤虫好中球阻害因子；ＩＫｒカリウムチャンネル；ヒスタミンＨ４受容体（ＪＡＲ３）（ＰＦＩ−１３）；５−ヒドロキシトリプタミン２Ａ受容体（５ＨＴ２Ａ）；コレシストキニンＡ型受容体（ＣＣＫＡ）；１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１；成長ホルモン放出ホルモン；ニコチン性アセチルコリン受容体タンパク質α−７；５ＨＴ２受容体（非特異的）；ナトリウム／水素交換体アイソフォーム１（ＮＨＥ１）；サブスタンスＫ受容体（ＳＫＲ／ＮＫ−２受容体）；５−ヒドロキシトリプタミン１Ｄ受容体（５ＨＴ１Ｄ）；５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体；スクラーゼ−イソマルターゼ；β−３アドレナリン作動性受容体；カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＧＧＲＰ）１型受容体；サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）；α−１Ａアドレナリン作動性受容体；Ｐ２Ｙ１２血小板ＡＤＰ受容体；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ５（ＭＡＰ３Ｋ５）（ＭＥＫＫ５）；Ｇタンパク質シグナル伝達の調節因子２；インターロイキン−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）；無機ピロホスファターゼ（ｐｐアーゼ）；ＩＴＫ／ＴＳＫチロシンキナーゼ；ＲＡＲγ；ＡＸＬチロシンタンパク質キナーゼ（ＵＦＯ、ＧＡＳ６受容体）；アクチビン受容体様キナーゼ１（ＡＬＫ−１）；Ｒｕｎｔ関連転写因子２；ＡＭＰデアミナーゼ（非特異的）；ＣＣＲ８ケモカイン受容体；ＣＣＲ１１ケモカイン受容体；ノシセプチン受容体；インスリン様成長因子Ｉ受容体；Ｐ２Ｙ受容体（非特異的）；タンパク質キナーゼＣθ型（ＮＰＫＣ−θ）；ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ非特異的；ホスホリラーゼキナーゼ（非特異的）；Ｃ３Ａアナフィラトキシン走化性受容体（Ｃ３ＡＲ）；スフィンゴシンキナーゼ２（ＳＰＨＫ２）；カゼインキナーゼＩＩ非特異的；ホスホグリセリン酸キナーゼ１；ＵＤＰ−Ｇａｌ：βＧｌｃＮＡｃβ１，４−ガラクトシルトランスフェラーゼ２（Ｂ４ＧＡＬＴ２）；サピエンス溶質キャリアファミリー７（陽イオン性アミノ酸輸送体、ｙ＋システム）、メンバー５（ＳＬＣ７Ａ５）；ＭＭＰ−１７（ＭＴ−ＭＭＰ４）；カゼインキナーゼＩＩα鎖（ＣＫＩＩ）；成長停止特異的６（ＧＡＳ６）；ＭＡＰキナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＡＰＫＡＰＫ−３）；マイトジェンおよびストレス活性化タンパク質キナーゼ−１（ＭＳＫ１）；プロスタグランジンＤ２シンターゼ（２１ｋＤ、脳）；膵臓Ｋ＋チャンネル（非特異的）；ＴＧＦ−β受容体Ｉ型（ＴＧＦＲ−１／アクチビン受容体様キナーゼ５／ＡＬＫ−５）；サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）；ＡＣＡＴ（ＡＣＡＴ酵素１および２；非特異的）；δ型オピオイド受容体（ＤＯＲ−１）；５−ヒドロキシトリプタミン６受容体（５ＨＴ６）；５−ヒドロキシトリプタミン１Ａ受容体（５ＨＴ１Ａ）；５ＨＴ１受容体（非特異的）；成長ホルモン受容体；ＰＤＥ７（ホスホジエステラーゼ７；非特異的）；ＩｇＥ受容体（Ｒ１およびＲ２；非特異的）；サイクリン依存性キナーゼ１（ＣＤＫ１）；ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ複合体；プロスタグランジンＤ２受容体（プロスタノイドＤＰ受容体）；補体Ｃ１Ｓ成分；ヒストンデアセチラーゼ５；ディッコフ（ｄｉｃｋｋｏｐｆ）相同体１前駆体；Ｐ２Ｘプリン受容体４（Ｐ２Ｘ４）；レクチン様酸化ＬＤＬ受容体（ＬＯＸ−１）；エポキシドヒドロラーゼ２（トランス−スチレンオキシドヒドロラーゼ）（可溶性エポキシドヒドロラーゼ）（ｓＥＨ）；ジヒドロジピコリン酸シンターゼ（ｄｈｄｐｓ）（ＤａｐＡ）；ＣａＭキナーゼＩＩ複合体；ＬＸＲα／β（非特異的ＬＸＲ）；カスパーゼの第二ミトコンドリア由来活性化因子；インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）；局所接着キナーゼ２（ＦＡＤＫ２）；アデノシンＡ２Ｂ受容体；ＷＥＥ１様タンパク質キナーゼ；チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ２）；細菌ＳｅｃＡタンパク質；ニコチン性アセチルコリン受容体タンパク質β−２；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ３Ｋ１／ＭＥＫＫ１）；タンパク質キナーゼＣζ型（ＮＰＫＣ−ζ）；ＰＤＫ１（３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ−１）；５−ヒドロキシトリプタミン５Ａ受容体（５ＨＴ５Ａ）；ステロイド５−α−レダクターゼ；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ８（ＭＡＰ３Ｋ８／ＣＯＴ）；タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ；Ｐ２Ｙプリン受容体１（Ｐ２Ｙ１）；α−１Ｄアドレナリン作動性受容体；カゼインキナーゼＩε（ＣＫＩ−ε）；５−ヒドロキ���トリプタミン７受容体（５ＨＴ７）；凝固第ＶＩＩ因子（エプタコグアルファ）；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ；非特異的）；ＰＤＥ７Ａ（ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ７Ａ／ＨＳＰＤＥ７Ａ）；グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）；インフルエンザｒｎａポリメラーゼサブユニットｐ３（ｐｂ２エンドヌクレアーゼ）；ウイルスプロテアーゼ（非特異的）；トポイソメラーゼＩＶ；副甲状腺ホルモン受容体（ＰＴＨ２受容体）；タンパク質キナーゼＣβ−Ｉ型（ＰＫＣ−β−１）；ドーパミンβヒドロキシラーゼ；ガラクトシルトランスフェラーゼ関連タンパク質キナーゼＰ５８／ＧＴＡ；シナプス前タンパク質ＳＡＰ９７；滑膜アポトーシス阻害薬１、シノビオリン（ＳＹＶＮ１）（ＨＲＤ１）（ＨＲＤ−１）；スクアレンエポキシダーゼ（ＥＲＧ１）；タンパク質キナーゼＣε型（ＮＰＫＣ−ε）；コルチコトロピン放出因子受容体２（ＣＲＦ２）；中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャンネル（ＩＫ１）；ヌクレオシド二リン酸キナーゼＡ（ＮＤＫＡ）（ＮＭ２３−Ｈ１）；インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ−４）；グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３α（ＧＳＫ−３α）；溶質キャリアファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー２（ＳＬＣ２２Ａ２）；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ１（ＰＤＫ１）；ＰＡＫ−αキナーゼ（ＰＡＫ−１）；ヒト１４−３−３タンパク質；イソロイシル−ｔＲＮＡシンテターゼ；プレニルシステインカルボキシルメチルトランスフェラーゼ（ＰＣＣＭＴ）；ＣＫＬＦ１；ならびにＮＡＡＬＡＤアーゼＩＩのうちの１種または複数を調節する薬剤と組み合わせることができる。
【０１０４】
さらに、本発明の化合物または塩は、ＳＳＲＩ、マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害薬、アグリカナーゼ阻害薬、誘導型一酸化窒素（ｉＮＯＳ）阻害薬、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）発現または活性の阻害薬、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）発現または活性の阻害薬、ＣＤ４４発現または活性の阻害薬、インターロイキン（ＩＬ）発現または活性の阻害薬、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）発現または活性の阻害薬、腫瘍壊死因子−誘導型タンパク質６（ＴＳＧ−６）発現または活性の阻害薬、ビクニン発現または活性の阻害薬、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害薬、ＰＡＣＥ−４の阻害薬、核内受容体ｒｅｖ−ＥｒｂＡα（ＮＲ１Ｄ１）発現または活性の阻害、内皮分化スフィンゴ脂質Ｇ−タンパク質共役受容体１（ＥＤＧ−１）発現または活性の阻害、プロテイナーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）発現または活性の阻害、軟骨由来レチノイン酸感受性タンパク質（ＣＤ−ＲＡＰ）発現または活性の阻害、タンパク質キナーゼＣζ（ＰＫＣｚ）の阻害薬、レジスチン発現または活性の阻害、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ８（ＡＤＡＭ８）の阻害、補体成分１ｓサブコンポーネント（Ｃ１ｓ）発現または活性の阻害、ホルミルペプチド受容体様１（ＦＰＲＬ１）発現または活性の阻害などの１種または複数の薬剤と組み合わせて投与することができる。
【０１０５】
本発明の化合物または塩と組み合わせるのに有用な薬剤の追加例は、ＭＭＰ−２、−３、−９、または１３の阻害薬；アグリカナーゼ−１または−２の阻害薬；ＩＧＦ−１または−２発現または活性の阻害薬；ＦＧＦ−２、−１８、または−９発現または活性の阻害薬；およびＩＬ−１、−４または−６発現または活性の阻害薬を包含する。
【０１０６】
本発明の化合物または塩と組み合わせるのに有用な薬剤の他の例は、ＩＧＦ−１または−２抗体；ＦＧＦ受容体−２または−３拮抗薬、ＣＤ４４抗体、ＩＬ−１、−４または−６抗体、ＴＮＦ−α抗体；ＴＳＧ−６抗体；ビクニン抗体；ＮＲ１Ｄ１拮抗薬；ＥＤＧ−１拮抗薬；ＰＡＲ拮抗薬、ＣＤ−ＲＡＰ抗体、レジスチン抗体、Ｃ１ｓ抗体、およびＦＰＲＬ１抗体を包含する。
【０１０７】
本発明の化合物または塩と一緒に投与することができる化合物の追加例は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、およびルミラコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害薬；モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシモルホン、フェンタニル、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、トラマドール、およびナルブフィンなどのオピオイド鎮痛薬；アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、イブプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、ネパフェナク、およびアセトアミノフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；シルデナフィルなどのホスホジエステラーゼＶ阻害薬（ＰＤＥＶ）；ガバペンチンおよびプレガバリンなどのα−２−δリガンド；ならびにベンゾカイン、リドカイン、ロピバカイン、メントール、カンファーおよびサリチル酸メチルなどの局所麻酔薬を包含する。
【０１０８】
本発明の化合物または塩と組み合わせて使用することができる他の化合物のタイプおよび化合物のクラスの例は、鎮痛薬、バルビツール系鎮静薬；ベンゾジアゼピン；鎮静作用を有するヒスタミンＨ１拮抗薬；鎮静薬；骨格筋弛緩薬；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬；α−アドレナリン作動薬；三環系抗うつ薬；カルバマゼピンなどの抗痙攣薬；タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１拮抗薬；ムスカリン性拮抗薬；神経遮断薬；バニロイド受容体作動薬または拮抗薬；β−アドレナリン作動薬；コルチコステロイド；５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ、５−ＨＴ２Ａ、および５−ＨＴ３受容体拮抗薬などのセロトニン（５−ＨＴ）受容体作動薬または拮抗薬；コリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬；カンナビノイド；代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬；セルトラリンなどのセロトニン再取り込み阻害薬；レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬；デュロキセチンなどのデュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、およびグアニジノエチルジスルフィドなどの誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害薬；アセチルコリンエステラーゼ阻害薬；Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬；１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸などのロイコトリエンＢ４拮抗薬；５−リポキシゲナーゼ阻害薬；ならびにナトリウムチャンネル遮断薬を包含する。
【０１０９】
本発明の化合物または塩との組合せは、アセトミノフェン、ナプロキセンナトリウム、イブプロフェン、トラマドール、トラゾドンなどの鎮痛薬；シクロベンザプリン；アスピリン、セレコキシブ、バルデコキシブ、インドメタシン、および他のＮＳＡＩＤ；三環系抗うつ薬および選択的セロトニン再取り込み阻害薬などの抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、フルオキセチン、セルトラリン、およびパロキセチンなどの抗うつ薬；シクロベンザプリンなどの筋弛緩薬；ゾルピデムなどの睡眠補助薬も包含する。
【０１１０】
本発明の化合物または塩との組合せは、アセトミノフェン、ナプロキセンナトリウム、イブプロフェン、トラマドール、アスピリン、セレコキシブ、バルデコキシブ、インドメタシン、および他のＮＳＡＩＤなどの鎮痛薬；スルファサラジンまたはメトトレキセートなどの疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）；コルチコステロイド；ならびにエタネルセプトおよびインフリキシマブなどの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）遮断薬も包含する。
【０１１１】
本発明の化合物または塩との組合せは、局所コルチコステロイド；カルシポトリエンなどのビタミンＤ類似体；アントラリン；アシトレチンおよびタザロテンなどの局所レチノイド（すなわち、ビタミンＡ誘導体）；プロピオン酸クロベタゾール；メトトレキセート；アザチオプリン；シクロスポリン；ヒドロキシ尿素；ならびにアレファセプト、エファリズマブ、およびエタネルセプトなどの免疫調節薬を包含する。ソラレン紫外線Ａ（ソラレンＵＶＡまたはＰＵＶＡ）療法、狭帯域紫外線Ｂ（ＵＶＢ）療法、および組合せ光線療法を包含する光線療法による治療は、本発明の化合物または塩および前述の組合せと一緒に使用することができるであろう。
【０１１２】
本発明の化合物または塩との組合せは、アセトミノフェン、ナプロキセンナトリウム、イブプロフェン、トラマドール、アスピリン、セレコキシブ、バルデコキシブ、およびインドメタシンなどのＮＳＡＩＤ；ならびにプレドニゾンなどのコルチコステロイドを包含する。
【０１１３】
本発明の化合物または塩との組合せは、アセトミノフェン、ナプロキセンナトリウム、イブプロフェン、トラマドール、アスピリン、セレコキシブ、バルデコキシブ、インドメタシン、および他のＮＳＡＩＤなどの鎮痛薬；抗炎症薬；スルファサラジン、メサラミン、バルサラジド、およびオルサラジン；コルチコステロイド；プレドニゾン；ブデソニド；アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブおよびアダリムマブなどのＴＮＦ遮断薬、メトトレキセート、ならびにシクロスポリンなどの免疫抑制薬；メトロニダゾールおよびシプロフロキサシンなどの抗生物質；ロペラミドなどの止瀉薬；緩下薬；抗コリン作動性薬；三環系抗うつ薬および選択的セロトニン再取り込み阻害薬などの抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、フルオキセチン、セルトラリン、およびパロキセチンなどの抗うつ薬；アロセトロン；ならびにテガセロドを包含する。
【０１１４】
本発明の化合物または塩は、長時間作用性β作動薬と一緒に投与することもできるであろう。
【０１１５】
本発明の化合物または塩と組み合わせて使用することができる他の治療薬の適当な例は、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を包含するロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、Ｈ１およびＨ３拮抗薬を包含するヒスタミン受容体拮抗薬、充血除去薬使用のためのα１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬血管収縮交感神経様作用薬、ムスカリンＭ３受容体拮抗薬または抗コリン作動性薬、ＰＤＥ阻害薬、例えば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害薬、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、非選択的と選択的なＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害薬両方のＣＯＸ阻害薬（ＮＳＡＩＤ）、経口および吸入グルココルチコステロイド、内因性炎症性物質に対して活性なモノクローナル抗体、長時間作用性β２作動薬を包含するβ２作動薬、ＶＬＡ−４拮抗薬を包含する接着分子阻害薬、キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体拮抗薬、免疫抑制薬、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害薬、タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体拮抗薬、エラスターゼ阻害薬、アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、ウロキナーゼの阻害薬、ドーパミン受容体に作用する化合物、例えば、Ｄ２作動薬、ＮＦκＢ経路の調節薬、例えば、ＩＫＫ阻害薬、ｓｙｋキナーゼ、またはＪＡＫキナーゼ阻害薬などのサイトカインシグナル伝達経路の調節薬、粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、抗生物質を包含する。
【０１１６】
本発明によれば、本発明の化合物または塩は、
Ｈ３拮抗薬、ムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬、ＰＤＥ４阻害薬、グルココルチコステロイド、アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、β２作動薬、ｓｙｋキナーゼなどのサイトカインシグナル伝達経路の調節薬、または、ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を包含するロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）と組み合わせることができる。
【０１１７】
本発明によれば、本発明の化合物または塩は、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニド、ならびにモメタゾンフロエートおよびモメタゾンフロエート一水和物を包含する全身性副作用が軽減された吸入グルココルチコステロイドなどのグルココルチコステロイド；特に、臭化イプラトロピウムなどのイプラトロピウム塩、臭化チオトロピウムなどのチオトロピウム塩、臭化オキシトロピウムなどのオキシトロピウム塩、ペレンゼピン（ｐｅｒｅｎｚｅｐｉｎｅ）、およびテレンゼピンを包含するムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬または抗コリン作動性薬、またはサルメテロール、フォルモテロール、ＱＡＢ−１４９およびＣＨＦ−４２２６を包含する長時間作用性β２作動薬などのβ２作動薬と組み合わせることもできる。
【０１１８】
Ｆ．組成物または医薬品の調製における使用
一実施形態において、本発明は、グルココルチコイド受容体活性により媒介される状態を治療するのに使用するための本発明の化合物または塩を含む組成物または医薬品を調製するための方法を含む。
【０１１９】
別の実施形態において、本発明は、炎症、炎症関連状態、関節リウマチ、皮膚炎、アルツハイマー病のための組成物または医薬品の調製における本発明の１種または複数の化合物または塩の使用を含む。
【０１２０】
本発明は、方法の項に詳述されている１種または複数の状態を治療するための組成物または医薬品を調製するための本発明の１種または複数の化合物または塩の使用も包含する。
【０１２１】
Ｇ．スキーム
本発明の化合物は、以下に詳述される一般合成スキームおよび実験手順に例示されている方法を用いて調製することができる。本明細書における合成方法の反応は、有機合成の当業者が容易に選択することができる適当な溶媒中で行われ、前記適当な溶媒は、一般的に、反応が行われる温度において出発材料（反応剤）、中間体、または生成物と実質的に反応しない任意の溶媒である。所与の反応は、１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適している溶媒を選択することができる。
【０１２２】
本発明の化合物の調製には、様々な化学基の保護および脱保護が関わることがある。保護および脱保護の必要性、および適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、全体として参照により本明細書に組み込まれているＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）中に見いだすことができる。
【０１２３】
反応は、当技術分野において知られている任意の適当な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ〜可視）、もしくは質量分析法などの分光学的手段、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによりモニターすることができる。
【０１２４】
本明細書で使用される出発材料は、市販されているか、または通常の合成法により調製することができる。
【０１２５】
一般合成スキームは、例示の目的で提示されているものであり、限定することは意図されていない。
【０１２６】
【化５】
2010517991.tif 000007
式Ａ−８の１（Ｒ）−ベンジル−５−ブロモ−９（Ｓ）−ヒドロ−１０（Ｒ）−ヒドロキシ−１０（Ｒ）−メチル−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１３−オンは、ＷＯ００／６６５２２に一般的に開示されているスキームＡに記載されているプロトコルを用いて調製した。Ｐｈは、フェニルを示す。Ｂｎは、ベンジルを示す。化合物Ａ−１は、購入することができる（例えば、ＶＯＵＳ  ａｎｄ  Ｒｉｖｅｒｓｉｄｅ；ＣＡＳ  Ｎｏ．４１３３−３５−１）。化合物Ａ−２は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．１９７１、５１、１０９〜１１２に記載されているように調製することができる。
【０１２７】
【化６】
2010517991.tif 000008
（４βＳ，７Ｒ，８αＲ）−４β−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８α，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミドは、スキームＢに記載されているように調製した。
【０１２８】
【化７】
2010517991.tif 000009
Ｃ−３の（２Ｒ，４αＳ，１０αＲ）−４α−ベンジル−７−（（２−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α−オクタヒドロフェナントレン−２−イルジハイドロジェンホスフェートは、スキームＣに記載されているように調製した。Ｂｎは、ベンジルを示す。
【０１２９】
【化８】
2010517991.tif 000010
Ｃ−３の（２Ｒ，４αＳ，１０αＲ）−４α−ベンジル−７−（（２−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α−オクタヒドロフェナントレン−２−イルジハイドロジェンホスフェートは、スキームＤに記載されているように調製した。Ｂｎは、ベンジルを示す。Ｐｈは、フェニルを示す。
【０１３０】
【化９】
2010517991.tif 000011
Ｃ−３の（２Ｒ，４αＳ，１０αＲ）−４α−ベンジル−７−（（２−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α−オクタヒドロフェナントレン−２−イルジハイドロジェンホスフェートは、スキームＥに記載されているように調製した。Ｂｎは、ベンジルを示す。Ｐｈは、フェニルを示す。
【０１３１】
Ｈ．調製および実施例
出発材料Ａ−８は、下式
【０１３２】
【化１０】
2010517991.tif 000012
により示されるような１（Ｒ）−ベンジル−５−ブロモ−９（Ｓ）−ヒドロ−１０（Ｒ）−ヒドロキシ−１０（Ｒ）−メチル−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１３−オンである。
【０１３３】
調製１：（Ｓ）−４α−ベンジル−７−ブロモ−２−エトキシ−３，４，４α，９−テトラヒドロフェナントレン
【０１３４】
【化１１】
2010517991.tif 000013
出発材料Ａ−８（４５０ｇ；１．１７モル）を、周囲温度にてエタノール（４．５Ｌ）に溶かした。エタノール中２１％ナトリウムエトキシド（４４ｍＬ；０．１２モル）を加え、混合物を３時間にわたって加熱して還流した。出発材料Ａ−８が消費されたらすぐに、反応混合物を−２５℃まで冷却した。塩化アセチル（２５０ｍＬ；３．５１モル）を、温度を−２５℃近くに維持しながら混合物にゆっくりと加えた。添加が完了した後に、混合物を０℃まで温め、中間体エノンが消費されるまでそのまま放置した。混合物は、この時点でスラリーであった。エタノール中２１％ナトリウムエトキシド（１．３１Ｌ；３．５１モル）を、温度を−５℃〜５℃に維持しながら混合物に加えた。混合物が塩基性でない場合には、より多くのナトリウムエトキシドを加えた。混合物の温度を２５℃まで上げ、次いで、水（５．９Ｌ）で希釈した。混合物を濾過し、固体を水で洗浄した（３×）。表題化合物（４４０ｇ；８５面積％）は、ベージュ色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ：１．２７（ｔ，３Ｈ）、１．６５（ｄｔ，１Ｈ）、２．０６（ｄ，１Ｈ）、２．２１（ｄｄ，１Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｑ，２Ｈ）、５．４５（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１３５】
調製２：（Ｓ）−４α−ベンジル−７−ブロモ−２，２−（１，２−エチレンジオキシ）−１，２，３，４，４α，９−ヘキサヒドロフェナントレン
【０１３６】
【化１２】
2010517991.tif 000014
（Ｓ）−４α−ベンジル−７−ブロモ−２−エトキシ−３，４，４α，９−テトラヒドロフェナントレン（１２７０ｇ；３．２モル；８５面積％、調製１に記載されているように調製することができる）をトルエン（６．４５Ｌ）に溶かした。エチレングリコール（８９８ｍＬ；１６．１モル）およびｐ−トルエンスルホン酸（６．１ｇ；０．０３モル）を加え、反応物を加熱して還流した。溶媒（１Ｌ）を混合物から蒸留し、新しいトルエン（１Ｌ）で置き換えた。この蒸留プロセスをさらに２回繰り返した。新しいトルエンを加えるたびにより多くのｐ−トルエンスルホン酸（６．１ｇ）を加えた。反応中に、基質が生成物に変換されるにつれて２種の中間体（ＬＣにより検出される）が形成された。反応の終点は、２種の中間体と生成物の間の平衡点であった。終点に達したらすぐに、混合物を周囲温度まで冷却した。混合物を０．５Ｍ  ＮａＯＨ（２Ｌ）で洗浄した。相は速やかに分離し、両相は、少量のラグ層で黒ずんでいた。混合物を水（２Ｌ）で洗浄した。相は極めてゆっくりと分離した。混合物を共沸蒸留により乾燥した。メタノール（４Ｌ）を混合物に加え、溶媒（４Ｌ）を混合物から蒸留した。メタノール添加および溶媒蒸留をさらに２回繰り返した。メタノールを混合物に加えると、沈殿が数分後に起こった。より多くのメタノール（４Ｌ）を混合物に加え、次いで、還流した。３０分後に、混合物を０℃まで冷却した。混合物を濾過し、固体を、冷却したメタノール（２×２Ｌ）で洗浄した。固体を、６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。表題化合物（８８２ｇ；９８面積％）は、ベージュ色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ：１．７１（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｄｄ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，４Ｈ）、５．４５（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，４Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）。
【０１３７】
調製３：（Ｓ）−メチル４β−ベンジル−７，７−（１，２−エチレンジオキシ）−４β，５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート
【０１３８】
【化１３】
2010517991.tif 000015
（Ｓ）−４α−ベンジル−７−ブロモ−２，２−（１，２−エチレンジオキシ）−１，２，３，４，４α，９−ヘキサヒドロフェナントレン（７１９ｇ；１．７５モル、調製２に記載されているように調製することができる）をテトラヒドロフラン（７．１９Ｌ）に溶かし、−７０℃まで冷却した。ヘキサン中１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（２２７０ｍＬ；２．２７モル）を、温度が−６０℃未満に維持されるような速度で加えた。混合物を、添加の後でさらに１５分放置した。二酸化炭素（１０８ｇ；２．４５モル）を、温度を−６０℃未満に維持しながら加えた。混合物を、添加の後でさらに１５分放置した。混合物を周囲温度まで温めた。溶媒（７Ｌ）を、大気圧にて混合物から蒸留した。ＤＭＦ（７Ｌ）を混合物に加えた。混合物を周囲温度まで冷却した。ヨウ化メチル（１５２ｍＬ；２．４５モル）を加え、混合物を、反応が完了するまで（約１時間）放置した。混合物を７０℃まで加熱し、溶媒を、７０ｍｍＨｇまで圧力を徐々に減少させることにより蒸留した。蒸留が停止したらすぐに、混合物を室温まで冷却した。水（６．５Ｌ）を混合物にゆっくりと加え、生成物を沈殿させた。混合物を濾過し、固体を水で洗浄した（３×）。固体をフィルター上で乾燥した。粗生成物（７３６ｇ；７４面積％）は、ベージュ色の固体として得られた。生成物をクロマトグラフィーにより精製した。生成物４６３ｇがクロマトグラフィーから回収された。この材料をｎ−ヘプタン（６１３０ｍＬ）から分離した。表題化合物３９４ｇが回収された。別に表題化合物７０ｇが、クロマトグラフィーにより母液から回収された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ：１．７４（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｄｄ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｄ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，７Ｈ）、５．４９（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１３９】
調製４：（４βＳ，８αＲ）−メチル４β−ベンジル−７，７−（１，２−エチレンジオキシ）−４β，５，６，７，８，８α，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート
【０１４０】
【化１４】
2010517991.tif 000016
（Ｓ）−メチル４β−ベンジル−７，７−（１，２−エチレンジオキシ）−４β，５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（２０１ｇ；０．５１５モル、調製３に記載されているように調製することができる）およびエチレングリコール５０ｍｌを、オートクレーブ中でトルエン（２．０Ｌ）に溶かした。これに、５％Ｐｄ／Ｃ（乾燥触媒）１０グラムを加えた。次いで、オートクレーブを密閉し、窒素（３サイクル）と、続いて、水素（３サイクル）でパージした。反応を、８０ｐｓｉｇの圧力および５０℃の温度で１８時間にわたって実行した。完了および選択性（典型的選択性は、９５対５、トランス対シスである）についてのＨＰＬＣ分析。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、触媒を除去し、トルエン溶液を真空下で約２００ｍｌまで５０℃にて濃縮した。５０℃のままで１−ブタノール１Ｌを加え、溶液を、澄明になるまで６０℃まで加熱した。冷却することにより、得られた固体表題化合物を真空濾過により単離した（１９６グラム；９７％；トランス対シス９５．７５対４．２４）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．７９（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．１３〜７．０５（ｃｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．５６〜６．５３（ｃｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、４．０４〜３．９３（ｃｍ，４Ｈ，２−ＣＨ２）、３．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．０８〜３．０３（ｃｍ，３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ−Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，ＣＨ−Ｈ）、２．２２〜１．７２（ｃｍ，８Ｈ，４−ＣＨ２）、１．５７（ｃｍ，１Ｈ，ＣＨ−Ｈ）。；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１６７．７、１４９．２、１３７．７、１３６．４、１３１．１、１３０．５、１２７．８、１２７．７、１２７．４、１２６．３、１２５．５、１０８．９、６４．６、６４．５、５２．１、４０．５、３９．８、３８．３、３５．８、３１．６、３０．３、２７．９、２４．６。
【０１４１】
調製５：（４βＳ，８αＲ）−メチル４β−ベンジル−７−オキソ−４β，５，６，７，８，８α，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート
【０１４２】
【化１５】
2010517991.tif 000017
（４βＳ，８αＲ）−メチル４β−ベンジル−７，７−（１，２−エチレンジオキシ）−４β，５，６，７，８，８α，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１５０ｇ；３８２ｍｍｏｌ、調製４に記載されているように調製することができる）をジクロロメタン（６３０ｍｌ）に溶かした。水（２７０ｍｌ）と、続いて、トリフルオロ酢酸（７３ｍｌ、１１５０ｍｍｏｌ）を、内温を３０℃未満に維持しながら、３０分かけて滴下ロートを介して攪拌しながら加えた。添加が完了した後に、反応物を２時間にわたって４０℃にて加熱した。インプロセスチェックは、約９％（面積パーセント）の出発材料を伴う不完全な反応を示した。層を分離し、新たな水（２７０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（３１ｍｌ）を加えた。反応混合物を１時間にわたって４０℃にて加熱した。このプロセスを、出発材料が消費されるまで続けた。有機相を５％水性重炭酸ナトリウム（３００ｍｌ）、水（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾固状態まで濃縮すると、表題化合物１２６．４ｇ（収率９５％に相当する）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ：７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．６（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜１．４８（ｍ，１１Ｈ）。
【０１４３】
調製６：（４βＳ，７Ｒ，８αＲ）−メチル４β−ベンジル−７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−４β，５，６，７，８，８α，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート
【０１４４】
【化１６】
2010517991.tif 000018
ジクロロメタンに溶かした（４βＳ，８αＲ）−メチル４β−ベンジル−７−オキソ−４β，５，６，７，８，８α，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１１８ｇ；０．３３９モル、調製５に記載されているように調製することができる）を−５０℃まで冷却した。溶液は混濁した。ＴＨＦ中１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（３．４ｍｌ、０．００３ｍｏｌ）を、感知できるほどの温度変化なしに加えた。トリフルオロトリメチルシラン（７９ｍｌ、０．５１ｍｏｌ）を、２０分かけて加えると、明るいオレンジ色から淡い赤色に色が変化した。反応混合物を約２時間にわたって−５０℃にて放置し、次いで、０℃まで温めた。フッ化テトラブチルアンモニウム（３４０ｍｌ、０．３４モル）を、４５分かけて反応混合物に、０℃にて極めてゆっくりと加えた。発熱が、ガス発生と共に観察された。反応混合物を１０分攪拌すると、ＨＰＬＣ分析は、完全な脱シリル化を示した。水（１Ｌ）を、激しく攪拌しながら反応混合物に加え、室温まで温めた。有機層を水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を濃縮してクロマトグラフにかけ、追加の不純な生成物３２ｇと共に、表題化合物７２ｇ、５１％を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ：７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，３Ｈ）、６．５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．０９〜１．２１（ｍ，１３Ｈ）。
【０１４５】
調製７：（４βＳ，７Ｒ，８αＲ）−メチル４β−ベンジル−７−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ）−７−（トリフルオロメチル）−４β，５，６，７，８，８α，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート
【０１４６】
【化１７】
2010517991.tif 000019
（４βＳ，７Ｒ，８αＲ）−メチル４β−ベンジル−７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−４β，５，６，７，８，８α，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（５．０ｇ；１１．９ｍｍｏｌ、調製６に記載されているように調製することができる）および５−メチルテトラゾール（３．６ｇ；４３．０ｍｍｏｌ）を、周囲温度にてジクロロメタン（５０ｍＬ）中で混ぜ合わせた。ジベンジルホスホルアミダイト（８．３ｍＬ；２５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、反応が完了するまで（１時間）攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、３０％過酸化水素（１０ｍＬ）を加えた。反応物を、酸化が完了するまで（３０分）攪拌した。水相を有機相から分離した。有機相を１０％メタ重亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１５％酢酸エチルでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。精製した表題化合物（８．４１ｇ；収率９４％）は、酢酸エチル６重量％を含有する無色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １．３１（ｔ，１Ｈ）、１．６３〜１．９２（ｍ，３Ｈ）、２．０５〜２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．６３（ｄ，１Ｈ）、２．７５〜３．１６（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、５．１３（ｍ，４Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．３３〜７．４２（ｍ，１２Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）。
【０１４７】
調製８：ジベンジル（２Ｒ，４αＳ，１０αＲ）−４α−ベンジル−７−（（２−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α−オクタヒドロフェナントレン−２−イルホスフェート
【０１４８】
【化１８】
2010517991.tif 000020
（４βＳ，７Ｒ，８αＲ）−メチル４β−ベンジル−７−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ）−７−（トリフルオロメチル）−４β，５，６，７，８，８α，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（７．９ｇ；１１．６ｍｍｏｌ、調製７に記載されているように調製することができる）および３−アミノ−２−ピコリン（１．３ｇ；１２．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中で混ぜ合わせ、０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（２４ｍＬ；２４．４ｍｍｏｌ）を、温度を１０℃未満に維持しながら加えた。混合物を３０分にわたって攪拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中７０％酢酸エチルでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。精製した表題化合物（６．７９ｇ；収率６８％）は、酢酸エチル６重量％を含有する黄色のガムとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １．３３（ｔ，１Ｈ）、１．６６〜１．９３（ｍ，３Ｈ）、２．０８〜２．３４（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｄ，１Ｈ）、２．７６〜３．１９（ｍ，４Ｈ）、５．１４（ｍ，４Ｈ）、６．４７（ｄ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，２Ｈ）、７．０７〜７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．２０〜７．５３（ｍ，１２Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、９．９３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例】
【０１４９】
（実施例１）
（４βＳ，７Ｒ，８αＲ）−４β−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４β，５，６，７，８，８α，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド
【０１５０】
【化１９】
2010517991.tif 000021
（４βＳ，７Ｒ，８αＲ）−メチル４β−ベンジル−７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−４β，５，６，７，８，８α，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１０ｇ；２３．９ｍｍｏｌ、調製６に記載されているように調製することができる）および３−アミノ−２−ピコリン（２．７１ｇ；２５．１ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶かした。テトラヒドロフラン中１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７４．１ｍＬ；７４．１ｍｍｏｌ）を、温度が３５℃未満に維持されるような速度で加えた。穏やかな発熱があり、固体が添加中に沈殿した。混合物を、添加の後でさらに３０分放置した。水（２５０ｍＬ）を混合物に加えた。穏やかな発熱があり、固体が溶けた。酢酸エチル（５０ｍＬ）を混合物に加え、生成物が沈殿しないようにした。攪拌を停止して相を分離させた。水相を除去した。有機相を水（２５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒（２３０ｍＬ）を、有機相から大気圧にて蒸留した。混合物を周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、固体をトルエン（２回）と、続いて、ヘプタン（２回）で洗浄した。固体を７０℃にて真空オーブン中で乾燥した。本実施例の表題化合物（１０ｇ）は、ベージュ色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ：１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｄ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，３Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．５９（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｄｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，１Ｈ）、９．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０１５１】
（実施例２）
（２Ｒ，４αＳ，１０αＲ）−４α−ベンジル−７−（（２−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α−オクタヒドロフェナントレン−２−イルジハイドロジェンホスフェート
【０１５２】
【化２０】
2010517991.tif 000022
ジベンジル（２Ｒ，４αＳ，１０αＲ）−４α−ベンジル−７−（（２−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α−オクタヒドロフェナントレン−２−イルホスフェート（６ｇ；７．９ｍｍｏｌ、調製８に記載されているように調製することができる）をメタノール（１２０ｍＬ）に溶かした。５％炭素上パラジウム（６３％水）（１．３ｇ；０．４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を、室温にて水素（５０ｐｓｉ）で処理した。反応は、モノベンジル中間体１２％を残して失速した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。新たな触媒（１．３ｇ）を溶液に加え、水素化条件を再実行した。反応が完了したらすぐに、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。溶液を、ロータリーエバポレーターを使用しないで蒸留により約６０ｍＬまで濃縮した。蒸留中に、白色の固体が沈殿した。混合物を周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、固体をメタノールで洗浄した。固体を７０℃にて真空オーブン中で乾燥した。本実施例の表題化合物（３．３６ｇ；収率７５％）は、白色の固体として得られ、９８面積％のＬＣ純度を有していた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １．３３（ｔ，１Ｈ）、１．６９〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、２．０７〜２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜３．１９（ｍ，３Ｈ）、３．３０（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｄｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，２Ｈ）、８．３３（ｄｄ，１Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０１５３】
Ｉ．生物学的データ
以下の説明について、比較薬は、三環式化合物である（例えば、ＷＯ２０００／６６５２２を参照）。実施例および比較薬化合物は、Ｐｆｉｚｅｒにて調製した。プレドニゾロンは、臨床的に関連する比較薬として使用した（Ｐ−６００４；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）。
【０１５４】
比較薬Ａは、以下の構造
【０１５５】
【化２１】
2010517991.tif 000023
を有する（４βＳ，７Ｓ，８αＲ）−４β−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４β，５，６，７，８，８α，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミドである。
【０１５６】
比較薬Ｂは、以下の構造
【０１５７】
【化２２】
2010517991.tif 000024
を有する（４βＳ，７Ｒ，８αＲ）−４β−ベンジル−Ｎ−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−４β，５，６，７，８，８α，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミドである。
【０１５８】
比較薬Ｃは、以下の構造
【０１５９】
【化２３】
2010517991.tif 000025
を有する（４βＳ，７Ｓ，８αＲ）−４β−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４β，５，６，７，８，８α，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミドである。
【０１６０】
比較薬Ｄは、以下の構造
【０１６１】
【化２４】
2010517991.tif 000026
を有する（４βＳ，７Ｒ，８αＲ）−４β−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４β，５，６，７，８，８α，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミドである。
【０１６２】
比較薬Ｅは、以下の構造
【０１６３】
【化２５】
2010517991.tif 000027
を有する（４βＳ，７Ｒ，８αＳ）−４β−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−１０−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−４β，５，６，７，８，８α，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミドである。
【０１６４】
比較薬Ｆは、以下の構造
【０１６５】
【化２６】
2010517991.tif 000028
を有する（４βＳ，７Ｒ，８αＲ，１０Ｒ）−４β−ベンジル−７，１０−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４β，５，６，７，８，８α，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミドである。
【０１６６】
比較薬Ｇは、
【０１６７】
【化２７】
2010517991.tif 000029
である。
【０１６８】
比較薬Ｈは、以下の構造
【０１６９】
【化２８】
2010517991.tif 000030
を有する（４βＳ，７Ｒ，８αＲ）−４β−ベンジル−７−（ジフルオロメチル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−４β，５，６，７，８，８α，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミドである。
【０１７０】
比較薬Ｉは、以下の構造
【０１７１】
【化２９】
2010517991.tif 000031
を有する（４βＳ，７Ｒ，８αＳ）−４β−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４β，５，６，７，８，８α−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキサミドである。
【０１７２】
比較薬Ｊは、以下の構造
【０１７３】
【化３０】
2010517991.tif 000032
を有する（４βＳ，７Ｓ，８αＲ）−４β−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）−７−ヒドロキシ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４β，５，６，７，８，８α，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミドである。
【０１７４】
比較薬Ｋは、以下の構造
【０１７５】
【化３１】
2010517991.tif 000033
を有する（２Ｒ，４αＳ，１０αＲ）−４α−ベンジル−７−（（２−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α−オクタヒドロフェナントレン−２−イルイソブチルカーボネートである。
【０１７６】
実施例２の実施例１への変換
Ｃａｃｏ−２細胞単層は、腸上皮のｉｎ  ｖｉｔｒｏ組織培養モデルである。これらの細胞は、ヒト結腸由来であり、２〜３週間のうちに極性化した完全に分化した腸細胞になる。分化するとすぐに、これらの細胞は、密着結合を有し、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）を包含する能動排出輸送体などの様々な生化学的プロセスを発現する。このモデルにより、極性化したＣａｃｏ−２細胞単層を通過する化合物の見掛けの透過性（Ｐａｐｐ）を決定することが可能である。
【０１７７】
Ａ→ＢアッセイをＣａｃｏ−２細胞単層で行い、ＡチャンバーからＢチャンバーまでの化合物Ｐａｐｐを決定する。このＰａｐｐは、腸吸収の間に見ることができる腸上皮を通過する管腔（腸）から漿膜（血液）への化合物輸送を代表するものである。
【０１７８】
実施例２は、Ｃａｃｏ−２細胞単層を有意に通過しなかったが（Ａ→Ｂ、Ｐａｐｐ＝１．１５ｅ−６ｃｍ／ｓｅｃ）、アピカルコンパートメントに実施例２を加えると、アピカルコンパートメントとバソラテラルコンパートメントの両方で実施例１が有意に上昇した。
【０１７９】
データは、腸上皮に位置する膜結合性アルカリホスファターゼを介する実施例２の実施例１への脱リン酸化と、続く、Ｃａｃｏ−２細胞単層を通過する実施例１の吸収が関わる機構を示している（Ａ→Ｂ、Ｐａｐｐ＝３７．５ｅ−６ｃｍ／ｓｅｃ）。
【０１８０】
門脈にカニューレを挿入したラットに実施例２（３０および２００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与すると、４時間にわたって門脈血漿サンプル中に実施例２ではなく実施例１が検出された。これらの結果は、実施例２の実施例１への腸初回通過加水分解および実施例１の選択的腸吸収の存在を示した。
【０１８１】
実施例２は、溶解性および固有溶解の増強を示し、暴露の増加（１．６１μｇ・ｈｒ／ｍＬ［実施例１についての０．４６μｇ・ｈｒ／ｍＬに対して］）およびＣｍａｘの増加（０．５９μｇ／ｍＬ［実施例１についての０．１３μｇ／ｍＬに対して］）を介するラットにおける経口吸収プロファイルの改善、ならびにイヌにおけるＣｍａｘ到達時間の短縮（０．８ｈｒ［実施例１についての１．５ｈｒに対して］）をもたらす。実施例２の生物学的利用能は、ラットにおいて実施例１と比べて改善された（実施例２についてＦ＝５９％；実施例１についてＦ＝１７％）。
【０１８２】
【表１】
2010517991.tif 000034
【０１８３】
ＧＲＦＰ：グルココルチコイド受容体結合
グルココルチコイド受容体蛍光偏光リガンド結合（ＧＲＦＰ）アッセイを用い、試験化合物の完全長グルココルチコイド（ＧＲ）タンパク質との直接結合を評価する。このアッセイのための試薬は、試験キットでＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入する。蛍光標識ＧＲリガンドを蛍光トレーサーとして用い、試験化合物は、ＧＲ結合用の蛍光トレーサーと競合する。試験化合物存在下での偏光値の変化は、試験化合物のＧＲとの結合に起因し、その変化を用いてＧＲに対する試験化合物のＩＣ５０および相対的結合親和性を決定する。
【０１８４】
ＩＬ−６  ＩＣ５０および％阻害
ヒトＡ５４９肺上皮細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を、ペニシリン−ストレプトマイシン（１０Ｕ／ｍＬ）および１０％熱失活ウシ胎児血清を含むＫａｉｇｈｎ’ｓ  Ｆ−１２Ｋ培地（すべて、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹから）中で培養した。Ａ５４９細胞を、９６ウェルプレートに３０，０００細胞／ウェルの密度でプレートし、３７℃にて５％ＣＯ２と共に一夜にわたってインキュベートした。細胞を、ペニシリン−ストレプトマイシン（１０Ｕ／ｍＬ）を含む無血清Ｋａｉｇｈｎ’ｓ  Ｆ−１２Ｋ培地で成長培地を置き換えることにより血清飢餓にし、再び、３７℃にて５％ＣＯ２と共に一夜にわたってインキュベートした。３日目に、培地を、新たな無血清培地で置き換え、細胞を、約１時間にわたって化合物と共に、または化合物なしで（ビヒクルは、０．１％最高濃度のＤＭＳＯとした）インキュベートし、次いで、３７℃にて５％ＣＯ２と共に２０時間にわたって１ｎｇ／ｍＬ組み換えヒトＩＬ−１β（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）で刺激した。細胞上清を、製造者の指示に従ってＭＳＤ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）９６ウェルＳｉｎｇｌｅ  Ｓｐｏｔプレートを使用してＩＬ−６レベルを決定するために集めた。プレートをＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ６０００で読み取った。プレドニゾロン（１μＭ）を最大阻害薬として使用し、１００％阻害対照を規定した。ビヒクルを使用し、０％阻害対照を規定した。これらの対照に対して、各化合物濃度についてのパーセント阻害を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）を用いて計算した。ＩＣ５０値を、ＧｒａＦｉｔ  ５．０データ解析ソフトウェア（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｌｔｄ．、Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ）を用いて求めた。
【０１８５】
ＴＮＦα  ＩＣ５０および％阻害
ヒトＵ９３７前単球細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を、グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン−ストレプトマイシン（１０Ｕ／ｍＬ）および１０％熱失活ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０（すべて、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹから）中で培養した。細胞を、一夜にわたって、ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、２０ｎｇ／ｍＬで単球／マクロファージ表現型に分化させた。次いで、細胞を遠心分離し、培地を吸引し、細胞を、上記に列挙されているグルタミンおよびペニシリン−ストレプトマイシンおよびウシ胎児血清を含む等容量の新たなＲＰＭＩ１６４０培地中に再懸濁し、３７℃にて５％ＣＯ２と共に４８時間にわたってインキュベートした。回収の後に、細胞をこすり取り、カウントし、以下に記載されるように、ＬＰＳで刺激する前に実験設計に従ってプレートした。
【０１８６】
Ｕ９３７細胞を分化させ、９６ウェルプレートに２００，０００細胞／ウェルの密度でプレートした。細胞を、約１時間にわたって化合物と共に、または化合物なしで（ビヒクルは、１％最高濃度のＤＭＳＯとした）インキュベートし、次いで、３７℃にて５％ＣＯ２と共に４時間にわたって１００ｎｇ／ｍＬリポ多糖（ＬＰＳ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）血清型０１１１：Ｂ４（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で刺激した。細胞上清を、社内サンドイッチ型ＥＬＩＳＡを使用してＴＮＦαレベルを決定するために集めた。マウス抗ヒトＴＮＦαモノクローナル抗体（クローン２８４０１．１１１）およびビオチン化ヤギ抗ヒトＴＮＦα（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を、それぞれ捕捉抗体および検出抗体として使用した。ストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）およびＫ−Ｂｌｕｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ／Ｒｅｄ  Ｓｔｏｐ（Ｎｅｏｇｅｎ、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）を、検出系として使用した。吸光度を、６５０ｎｍにて測定した。ＴＮＦα濃度を、Ｍａｇｅｌｌａｎ４．１１データ解析ソフトウェア（Ｔｅｃａｎ、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ）による４パラメーターロジスティックモデルを使用してヒトＴＮＦα組み換えタンパク質（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）標準曲線から内挿した。プレドニゾロン（１μＭ）を最大阻害薬として使用し、１００％阻害対照を規定した。ビヒクルを使用し、０％阻害対照を規定した。これらの対照に対して、化合物の各濃度についてのパーセント阻害を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）を用いて計算した。ＩＣ５０値を、ＬａｂＳｔａｔｓ  Ｆｉｔ  Ｃｕｒｖｅ  Ｖ４．Ｒ７．ＭＯデータ解析ソフトウェア（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｓａｎｄｗｉｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＵＫおよびＴｅｓｓｅｌｌａ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  ｐｌｃ、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）を用いて求めた。
【０１８７】
ｅｘ  ｖｉｖｏヒト全血
この試験は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）リガンドである比較薬Ａ、実施例１、およびプレドニゾロンによる、ｅｘ  ｖｉｖｏでＬＰＳ刺激したヒト全血におけるＩＬ−１β、ＩＦＮγ、ＩＬ−６、およびＴＮＦα産生の阻害を比較する。
【０１８８】
ヒトドナーからの静脈血を、ヘパリンナトリウムを含有する管（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＹ製のＢＤ  Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）に１０ｍｌアリコートとして集めた。血液を、外側のウェルを除外して、１００μｌ／ウェルにて滅菌ポリスチレン丸底９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）に加えた。培地（Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ  Ｍｅｄｉｕｍ１６４０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を、１９０μｌの総容量となるように９０μｌアリコートとして血液に加えた。外側のウェルを、培地２００μｌで満たした。血液を、化合物を調製しながら（ほぼ６０分）、５％ＣＯ２の加湿した３７℃インキュベーターに入れた。
【０１８９】
化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中で１０ｍＭストック溶液から調製した。ストック化合物をＤＭＳＯ中で３倍に段階希釈し（すなわち、化合物５μｌ＋ＤＭＳＯ１０μｌ）、続いて、ビヒクル溶液（２％ＤＭＳＯ、３０％エタノール（ＡＡＰＥＲ  Ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、および６８％リン酸緩衝溶液（塩化マグネシウムを含まない塩化カルシウムを含まないＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ  ＣＡ）中に各段階希釈液を１６７倍に希釈した。化合物またはビヒクルを、三つ組みとして１０μアリコートとして血液に加えた。アッセイにおける各プレドニゾロンおよび実施例１の最終濃度は、１０００ｎＭ〜０．４５７ｎＭの範囲であった。比較薬Ａ濃度は、３０００ｎＭ〜１．４ｎＭの範囲であった。アッセイにおける最終のＤＭＳＯおよびエタノール濃度は、０．１％および１．５％であった。サンプルを２回緩やかにトリチュレートして混ぜ、インキュベーターに戻した。−２０℃にてＲＰＭＩ中で１００μｇ／ｍｌのアリコートとして保存されていたＬＰＳストック（大腸菌血清型０１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）をＲＰＭＩ中で５０倍に希釈し、作業用ストック溶液を作成した。６０分のインキュベーションの後に、調製したＬＰＳ作業用ストック１０μｌを、陰性対照として使用されるウェルを除外して、血液に加えて１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度とした。サンプルを再び緩やかにトリチュレートし、プレートを、２２時間にわたり一夜にわたってインキュベートした。インキュベーションの後に、血液を５分にわたって１５００×ｇにて遠心分離し、血漿を取り出して−２０℃にて冷凍するか、またはサイトカイン放出についてアッセイした。
【０１９０】
ＩＬ−１β、ＩＦＮγ、ＩＬ−６、およびＴＮＦαタンパク質レベルを、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅアッセイキット（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を用いて測定した。試薬を室温にした。Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅプレートを、室温にて６０分にわたって緩やかにかき混ぜながらヒト血漿／血清アッセイ希釈液３０μｌでブロックした。プレートを、洗浄用緩衝液（ＰＢＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含む、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で３回洗浄した。標準曲線用のキャリブレーターを、５倍段階希釈としてヒト血漿／血清アッセイ希釈液中で調製し、５００００ｐｇ／ｍｌ〜３．２ｐｇ／ｍｌの範囲の最終濃度とした。サンプルおよびキャリブレーターを２０μｌ／ウェルにて加え、次いで、９０分にわたって緩やかにかき混ぜながら室温にてインキュベートした。プレートを再び、洗浄緩衝液で３回洗浄した。検出抗体を、ヒト血漿／血清抗体希釈液中で１μｇ／ｍｌまで希釈し、２０μｌ／ウェルにてプレートに加えた。プレートを６０分にわたって前のようにインキュベートし、再び洗浄した。Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｔ（４×）をｍｑＨ２Ｏで１：１に希釈して２倍の濃度とし、１５０μｌを各ウェルに加えた。プレートをＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ６０００（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）で分析し、生のシグナル値を求めた。
【０１９１】
ＩＬ−１β、ＩＦＮγ、ＩＬ−６、およびＴＮＦαサンプル値がキャリブレーター標準曲線内にあることを検証した。個々の値を陽性対照および陰性対照（それぞれ、ＬＰＳを含むビヒクル処理血液およびＬＰＳを含まないビヒクル処理血液）と比較し、％阻害を求めた。三つ組み値を各ドナーについて平均した。２人のドナーについての値を平均し（ＩＬ−１βについては１人のドナーのみを使用した）、ＧｒａＦｉｔ５．０．１１アプリケーション中の４−パラメーターフィット曲線を用いてグラフ化した。
【０１９２】
【表２】
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【０１９３】
【表３】
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【０１９４】
【表４】
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【０１９５】
【表５】
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【０１９６】
実施例１は、疾患モデルにおける強力な化合物である。
【０１９７】
マウスコラーゲン誘発性関節炎（ｍＣＩＡ）
マウスコラーゲン誘発性関節炎は、関節腫脹および骨破壊がＩＩ型コラーゲンによる免疫化の後に起きる、一般的に使用される慢性の関節リウマチの前臨床モデルである。疾患発生率および重症度の軽減は、臨床場面において、それぞれ疾患修飾ならびに徴候および症状の軽減を予測することが以前から分かっている。
【０１９８】
伝統的なｍＣＩＡモデルにおいて、雄性ＤＢＡ／Ｊマウスを、完全フロイントアジュバント中のニワトリＩＩ型コラーゲン（ｃＣＩＩ）５０μｇで免疫化し、次いで、不完全フロイントアジュバント中ｃＣＩＩ５０μｇで２１日後に追加免疫した。化合物による処置を、追加免疫の朝に開始し、５６日にわたって続けた。処置の有効性を、そのどちらも週に２回測定する疾患発生率（すなわち、疾患の任意の徴候を示すマウスの数）および疾患重症度により測定した。
【０１９９】
治療的ｍＣＩＡモデルにおいて、疾患の発生率および重症度の誘導を、ＬＰＳ刺激を介して同調させた。雄性ＤＢＡ／Ｊマウスを、０日目にウシＩＩ型コラーゲン（ｂＣＩＩ）１００ｕｇで免疫化した。すべてのマウスは、２８日目にＬＰＳ２０μｇの腹腔内注射を受け、疾患を、３４日目まで進行させた。３４日目に、すべてのマウスは、平均重症度スコアが７の疾患を有していた（発生率＝１００％）。化合物の投与を、３４日目に治療モードで開始し、４９日目まで続けた。異なる処置を、経時的に発生率の減少（すなわち、疾患の解消）および足腫脹の重症度の減少を測定することにより比較した。
【０２００】
【表６】
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【０２０１】
実施例１は、ｍＣＩＡ（ＥＤ８０）については２未満およびｍＣＩＡ（ＥＤ５０）については１未満のスコアを有していた。
【０２０２】
ＴＮＦαおよびオステオカルシン（ＯＳ）抑制
化合物を秤量し、０．５％メチルセルロース／０．０２５％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）のビヒクル中に懸濁した。化合物懸濁液をＰｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ−３１００組織ホモジナイザーを用いて均質化し、極めて細かい懸濁液を作成し、次いで、水浴ソニケーターを用いて１０分にわたって超音波処理した。各懸濁液のアリコートを、０．２ｍｌ／投与にて毎日投与するために作成した。Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ雌性マウス、１０〜１２週齢、２８〜２９グラム（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）を、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅのガイドラインに従って、および実験動物福祉に関するＮＩＨガイドラインに従って使用した。マウスを、試験で利用する前に３〜７日にわたってＰｆｉｚｅｒ動物施設内で馴化させた。プレドニゾロンおよび化合物を、合計２８日にわたって経口胃管により投与した。各処置群は、５〜１０匹のマウスを含有していた。試験のための投与レジメンを確立するため、試験的な薬力学的時間経過実験を行い、単回ＥＤ８０投与の後のＴＮＦα抑制を定量化した。ＴＮＦαを抑制する化合物を１日１回投与し、２４時間までにＴＮＦαを５０％超抑制しない化合物を１日２回投与した。
【０２０３】
体重を、各実験の初日および最終日に測定した。血液サンプルを、定常状態の薬物動態（ＰＫ）解析のために３週間の投与の後に採取した。ＬＰＳ誘導性ＴＮＦαに対する化合物効果を評価するため、すべてのマウスは、２８日目の最終投与から２．５時間後にＬＰＳ（腸チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｏｓａ）、Ｌ−７８９５；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）の腹腔内注射を受けた。マウスを、ＬＰＳ投与から９０分後に屠殺した。血清サンプルを、多重アッセイ（Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ、ＭＯ；Ｌｕｍｉｎｅｘ１００、Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ）を使用してオステオカルシンおよびＴＮＦαについて定量化した。サンプルを２０倍に希釈し、アッセイを、製造者の指示に従って実行した。オステオカルシン標準品は、別に購入した（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ、ＭＡ）。マウスを、ＴＮＦα、およびオステオカルシンレベルのために血清を集める前に４時間にわたって絶食させた。各実験について、外れ値を、群の平均値からの標準偏差数を計算することにより検出した。調べられている値が、平均値から２．５を超える標準偏差である場合、計算の残りから除外した。
【０２０４】
次いで、パーセント阻害値を、ビヒクル群および１０ｍｇ／ｋｇプレドニゾロン対照群の平均値を用いて各マウスについて計算した。個々のマウスのパーセント阻害値を、各群についての投与量平均値を用いて４−パラメーターロジスティックモデルにフィットさせた。４つすべてのパラメーターが推定され、下部プラトーが０％に固定されず、上部プラトーが１００％に固定されないことから、ＥＤ５０およびＥＤ８０値を、５０％または８０％の阻害または活性化に等しい応答について逆較正式を用いることにより計算した。
【０２０５】
ＥＤ５０およびＥＤ８０値は、特定のエンドポイントに対して、それぞれ５０％または８０％の効果をもたらすのに必要とされる投与量（ｍｇ／ｋｇの単位）である。ＥＤ５０およびＥＤ８０値を、４−パラメーターロジスティックフィットを用いて様々なエンドポイントについて求めた。複数回テストした化合物については、ＥＤ５０およびＥＤ８０値を、複数の実験を合わせたデータの４−パラメーターロジスティックフィットを用いて求めた。８０％の効果が得られない化合物については、ＥＤ８０値を、試験した最高投与量に応じて、１０ｍｇ／ｋｇ超または２０ｍｇ／ｋｇ超と表す。
【０２０６】
喘息の室内塵ダニモデル
マウスを、３投与量の実施例１（０．１、１および１０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日２回）またはプレドニゾロン（０．１、１および１０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日２回）で処置した。動物の別の群を、それぞれのビヒクルで処置したところ、室内塵ダニ誘発性ＢＡＬ炎症細胞流入への炎症細胞流入の効果は立証されなかった。
【０２０７】
実施例１は、用量依存的にＢＡＬ液への細胞浸潤を軽減した。フローサイトメトリーを用いるＢＡＬ液細胞タイプの評価は、好酸球、好中球、リンパ球およびＴ細胞の有意な減少を示した。比較して、プレドニゾロンは、類似の投与量にてＢＡＬ液細胞浸潤の同様の減少を与えた（データ省略）。
【０２０８】
【表７】
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【０２０９】
分離指数（ＤＩＳＳＯＣＩＡＴＩＯＮ  ＩＮＤＥＸ）
分離指数（ＤＩ）を測定として選択し、抗炎症効果および副作用のバイオマーカーという点からプレドニゾロンの分離と比較して化合物の分離を定量化した。分離指数を、初期臨床開発で利用することができるであろう臨床的に関連するバイオマーカーを用いて計算した。血清オステオカルシンおよびＬＰＳ誘発性血清ＴＮＦαは、それぞれ骨形成および抗炎症効果を予測するものとして臨床的に受け入れられている。
【０２１０】
分離指数は、以下の見解を基準とした：
１）分離は、炎症と副作用のバイオマーカー間の投与量マージンを必要とし、式：
【０２１１】
【数１】
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例えば、
【０２１２】
【数２】
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により定義した。
２）化合物のＤＩは、その臨床比較薬であるプレドニゾロンで観察されるＤＩと比較して考えられることがある。補正ＤＩすなわち正規化ＤＩは、化合物ＤＩをプレドニゾロンＤＩで除したものと定義した。
【０２１３】
【表８】
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【０２１４】
実施例１、比較薬Ｉ、比較薬Ｊは、ＯＣ／ＴＮＦα（ＥＤ５０）について５を超えるＤＩを有していた。実施例１および比較薬Ｊは、ＯＣ／ＴＮＦα（ＥＤ８０）について４を超えるＤＩを有していた。
【０２１５】
【表９】
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【０２１６】
実施例１、比較薬Ｉ、比較薬Ｊは、ＯＣ／ＴＮＦα（ＥＤ５０）について５を超える補正ＤＩを有していた。実施例１は、ＯＣ／ＴＮＦα（ＥＤ８０）について１．５０を超える補正ＤＩを有していた。
【０２１７】
ＥＡＵＣ５０およびＥＡＵＣ８０
経時的に積分された薬物血漿濃度（ＡＵＣ）として定義される薬物暴露を用い、プレドニゾロンと実施例１の薬力学的比較を行った。マウスにおけるプレドニゾロンおよび実施例１の短い半減期のために、ＡＵＣ（０〜４時間）値は、ＡＵＣ（０〜２４時間）値の９５％超を占めた。マウスにおける血液容量サンプリング限界のために、ＡＵＣ（０〜４時間）値を用いて薬力学的比較を行った。
【０２１８】
【表１０】
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【０２１９】
【表１１】
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【０２２０】
実施例１は、分離した化合物である。実施例１は、ＯＣ／ＴＮＦα、ＢＦＲ／ＴＮＦα、ＢＦＲ／疾患発生率およびＢＦＲ／疾患重症度について７を超えるＥＡＵＣ５０およびＥＡＵＣ８０についてのＤＩおよび補正ＤＩを有していた。
【０２２１】
ＢＦＲを決定するための皮質骨組織形態計測
各試験の生存中部分の間、マウスは、皮質骨組織形態計測のために１日目および２６日目にカルセイン（Ｃ−０８７５；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の２回の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射（２０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｌ／マウス）を受けた。カルセインは、骨塩中に合体し、骨形成速度の測定を可能にする。カルセインは、２％重炭酸ナトリウムに溶かした。組織収集中に、左脛骨を切除し、皮質組織形態計測のために清浄化した。すべての皮膚および筋肉を除去した後に、脛骨を、最低２４時間にわたって暗所で７０％エタノール（４℃）に入れた。
【０２２２】
基底横断面を、皮質骨の組織形態計測的分析のために使用した。骨を、ダイアモンドウエハーブレードを備えた低速のこぎり（Ｉｓｏｍｅｔ、Ｂｕｅｈｌｅｒ、Ｌａｋｅ  Ｂｌｕｆｆ、ＩＬ）を用いて切片化した。各脛骨の末端を、脛骨−腓骨癒合部の近位で除去し、７５ｍｍの横断面を切り取った。粗くしたガラス板およびコルクを用い、切片を、透明になってすべての標識が蛍光顕微鏡下で識別可能になるまで、約２５ｍｍまで研磨した。切片を、以下の溶液、すなわち、各々１）７０％エタノール、２）９５％エタノール、３）１００％エタノール、４）５０／５０エタノール／キシレン、および５）キシレン（２回）（＃５３４０５６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を用いて最低２分にわたって脱水した。切片を、Ｅｕｋｉｔｔ  Ｑｕｉｃｋ  Ｍｏｕｎｔｉｎｇ  Ｍｅｄｉｕｍ（＃０３９８９、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を用いてマウントした後に、カバースリップを載せた。Ｏｓｔｅｏｍｅａｓｕｒｅ  Ｂｏｎｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｏｓｔｅｏｍｅｔｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．、Ｄｅｃａｔｕｒ、Ｇｅｏｒｇｉａ）を用い、骨形成速度を、１番目および３番目の蛍光標識ならびに骨の内周囲長および外周囲長をトレースすることにより計算した。骨形成速度を、以下の式：（標識間幅／標識間隔）＊（標識周囲長／骨周囲長）により計算した。少なくとも５個のサンプルを、各試験における各処置群から測定した。
【国際調査報告】
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