(57)【要約】  整形外科または歯科領域で使う骨充填材及びその製造方法を提供する。骨充填材は、少なくとも一つの中空を備える柱状のボディーを含む。また、骨充填材の製造方法は、生体活性物質を含むスラリーを製造する段階と、スラリーを少なくとも一つの中空を含む柱状を有するボディーで加圧成形する段階と、ボディーを焼結する段階と、を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの中空を備える柱状のボディーを含むことを特徴とする骨充填材。
【請求項２】
前記中空は、
円柱または多面体柱状であることを特徴とする請求項１に記載の骨充填材。
【請求項３】
前記ボディーは、
円柱または多面体柱状であることを特徴とする請求項１に記載の骨充填材。
【請求項４】
前記ボディーは、
微細多孔型であることを特徴とする請求項１に記載の骨充填材。
【請求項５】
前記ボディーは、
その表面が研削処理されたことを特徴とする請求項１に記載の骨充填材。
【請求項６】
前記ボディーは、
ハイドロキシアパタイト、燐酸三カルシウム、燐酸一カルシウム、六燐酸四カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、生体活性ガラス及び結晶化ガラスからなる群から選択された少なくとも一つの生体活性物質を含むことを特徴とする請求項１に記載の骨充填材。
【請求項７】
前記ボディーは、
１００ないし１０００μｍの直径を有することを特徴とする請求項１に記載の骨充填材。
【請求項８】
前記中空は、
前記ボディーの直径の６０％以下に該当する直径を有することを特徴とする請求項７に記載の骨充填材。
【請求項９】
前記骨充填材は、
５０ないし９０％の気孔率を有することを特徴とする請求項１に記載の骨充填材。
【請求項１０】
生体活性物質を含むスラリーを製造する段階と、
前記スラリーを少なくとも一つの中空を含む柱状を有するボディーで加圧成形する段階と、
前記ボディーを焼結する段階と、を含むことを特徴とする骨充填材の製造方法。
【請求項１１】
前記生体活性物質は、
ハイドロキシアパタイト、燐酸三カルシウム、燐酸一カルシウム、六燐酸四カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、生体活性ガラス及び結晶化ガラスからなる群から選択された少なくとも一つであることを特徴とする請求項１０に記載の骨充填材の製造方法。
【請求項１２】
前記スラリーは、
気孔形成剤をさらに含むことを特徴とする請求項１０に記載の骨充填材の製造方法。
【請求項１３】
前記気孔形成剤は、
ポリメチルメタアクリレート、スターチ及びナフタレンのうちの少なくとも一つ選択されることを特徴とする請求項１２に記載の骨充填材の製造方法。
【請求項１４】
前記成形段階は、
柱状のボディーを乾燥する段階をさらに含むことを特徴とする請求項１０に記載の骨充填材の製造方法。
【請求項１５】
前記乾燥段階で前記ボディーは、
１００ないし２００℃で乾燥されることを特徴とする請求項１４に記載の骨充填材の製造方法。
【請求項１６】
前記成形段階または前記焼結段階は、
前記柱状のボディーを所望の長さで切断する段階をさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載の骨充填材の製造方法。
【請求項１７】
前記中空は、
円柱または多面体柱状であることを特徴とする請求項１０に記載の骨充填材の製造方法。
【請求項１８】
前記ボディーは、
円柱または多面体柱状であることを特徴とする請求項１０に記載の骨充填材の製造方法。
【請求項１９】
前記ボディーは、
１００ないし１０００μｍの直径を有することを特徴とする請求項１０に記載の骨充填材の製造方法。
【請求項２０】
前記中空は、
前記ボディーの直径の６０％以下に該当する直径を有することを特徴とする請求項１９に記載の骨充填材の製造方法。
【請求項２１】
前記骨充填材は、
５０ないし９０％の気孔率を有することを特徴とする請求項１０に記載の骨充填材の製造方法。
【請求項２２】
前記焼結段階で前記ボディーは、
１０００ないし１３００℃で焼結されることを特徴とする請求項１０に記載の骨充填材の製造方法。
【請求項２３】
前記焼結段階後、前記ボディーを研削する段階をさらに含むことを特徴とする請求項１０に記載の骨充填材の製造方法。
【請求項２４】
前記研削は、
水、または前記水の比重と実質的に同じ比重を有するか、それより小さな比重を有する有機溶媒のうちから行われることを特徴とする請求項２３に記載の骨充填材の製造方法。
【請求項２５】
前記有機溶媒は、
エタノール、メタノール及びアセトンからなる群から選択された少なくとも一つであることを特徴とする請求項２４に記載の骨充填材の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨充填材及びその製造方法に係り、より詳細には、整形外科または歯科領域で使う骨充填材及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
整形外科や歯科領域で使う骨充填材としては、多孔性生体活性セラミックが選好される。緻密な生体活性セラミックは、界面で骨と結合するが、骨が成長して行く空間がなくて骨の成長を制限し、体内に最後まで残っているために骨との完全な置換が不可能である。しかし、生体活性セラミックを多孔化する場合、骨の気孔内への成長が可能なので、完全な骨癒合を期待することができる。
【０００３】
一般的に使われる骨充填材は、３次元的な気孔が連結されている網状骨形が主に使われる。しかし、このような３次元的に連結された気孔を有する骨充填材の場合、気孔サイズの正確な定義が容易ではなく、気孔率が低い場合、気孔が詰まることがあり、気孔率を高めるのに限界があるために、強度が低くなる問題がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明が果たそうとする技術的課題は、生体適合性に優れ、安定的な機械的強度を有し、優れた骨生成効率を有する骨充填材を提供する。
【０００５】
また、本発明が果たそうとする他の技術的課題は、生体適合性に優れ、安定的な機械的強度を有し、優れた骨生成効率を有する骨充填材の製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記技術的課題を果たすための本発明の一実施形態による骨充填材は、少なくとも一つの中空を備える柱状のボディーを含む。
【０００７】
この際、前記中空は、円柱または多面体柱状であり得る。
【０００８】
また、前記ボディーは、円柱または多面体柱状を有し、微細多孔を含みうる。
【０００９】
また前記ボディーは、その表面が研削処理されうる。
【００１０】
このような前記ボディーは、ハイドロキシアパタイト、燐酸三カルシウム、燐酸一カルシウム、六燐酸四カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、生体活性ガラス及び結晶化ガラスからなる群から選択された少なくとも一つの生体活性物質を含みうる。
【００１１】
また、前記ボディーは、約１００ないし１０００μｍの直径を有し、前記中空は、前記ボディー直径の約６０％以下に該当する直径を有しうる。
【００１２】
このような前記骨充填材は、約５０ないし９０％の気孔率を有しうる。
【００１３】
前記他の技術的課題を果たすための本発明の一実施形態による骨充填材は、生体活性物質を含むスラリーを製造する段階と、前記スラリーを少なくとも一つの中空を含む柱状のボディーで加圧成形する段階と、前記ボディーを焼結する段階と、を含む。
【００１４】
前記スラリー中の前記生体活性物質は、ハイドロキシアパタイト、燐酸三カルシウム、燐酸一カルシウム、六燐酸四カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、生体活性ガラス及び結晶化ガラスからなる群から選択された少なくとも一つであることができる。
【００１５】
また、前記スラリーは、気孔形成剤をさらに含むことができ、前記気孔形成剤は、例えば、ポリメチルメタアクリレート、スターチ及びナフタレンのうちの少なくとも一つ選択されうる。
【００１６】
また、前記成形段階は、柱状のボディーを乾燥する段階をさらに含みうる。前記乾燥段階で前記ボディーは、約１００ないし２００℃で乾燥されうる。
【００１７】
また、前記成形段階または前記焼結段階は、前記柱状のボディーを所望の長さで切断する段階をさらに含みうる。
【００１８】
また、前記中空は、円柱または多面体柱状であり得る。
【００１９】
また、前記ボディーの形状は、円柱または多面体柱状であり得る。
【００２０】
また、前記ボディーは、約１００ないし１０００μｍの直径を有し、前記中空は、前記ボディー直径の約６０％以下に該当する直径を有しうる。
【００２１】
このような前記骨充填材は、約５０ないし９０％の気孔率を有しうる。
【００２２】
また、前記焼結段階で前記ボディーは、約１０００ないし１３００℃で焼結されうる。
【００２３】
また、前記焼結段階後、前記ボディーを研削する段階をさらに含むことができ、前記研削は、水、または前記水の比重と実質的に同じ比重を有するか、それより小さな比重を有する有機溶媒のうちから行われうる。この際、前記有機溶媒は、エタノール、メタノール及びアセトンからなる群から選択された少なくとも一つであることができ、望ましくは、前記有機溶媒はメタノールであり得る。
【００２４】
その他の実施形態の具体的な事項は、詳細な説明及び図面に含まれている。
【発明の効果】
【００２５】
本発明による骨充填材は、多孔性構造のボディーとその内部に中空とを含むことによって、生体適合性に優れ、安定した機械的強度を有し、優れた骨生成効率を有する。
【００２６】
また、研削処理された骨充填材の表面によって骨欠損部の損傷を抑制し、屑の発生による副作用を減らしうる。
【００２７】
また、本発明による骨充填材の製造方法は、生体活性物質を含むスラリーを加圧成形して一定の形状で骨充填材を成形することによって、従来より低温でも骨充填材を焼結させ、これにより、焼結過程での骨充填材を構成する物質の変性可能性を減少させ、骨充填材の不要な材料損失を減らし、生産コストを節減することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明の一実施形態とその変形例とによる骨充填材の透過斜視図である。
【図２】本発明の一実施形態とその変形例とによる骨充填材の透過斜視図である。
【図３】本発明の一実施形態とその変形例とによる骨充填材の透過斜視図である。
【図４】本発明の他の実施形態による骨充填材の透過斜視図である。
【図５】本発明の一実施形態による骨充填材の製造方法に対する工程フローチャートである。
【図６】本発明の一実施形態による骨充填材の製造方法に使われる骨充填材の成形装置の断面図である。
【図７】図６の骨充填材の成形装置のピストンが最大に上昇した状態で図示した断面図である。
【図８】図６の骨充填材の成形装置にスラリーを注入する時の形状を図示した断面図である。
【図９】図８の側面図である。
【図１０】図６の骨充填材の成形装置による骨充填材の成形過程を図示した部分断面図である。
【図１１】本発明の他の実施形態による骨充填材の製造方法に対する工程フローチャートである。
【図１２】本発明の他の実施形態による骨充填材の製造方法に使われる研削装置の断面図である。
【図１３】図１２の研削装置によって研削された骨充填材の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図１４】骨充填材の毒性実験結果を図示したグラフである。
【図１５】骨充填材の細胞増殖実験結果を図示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の利点及び特徴、そしてそれらの達成方法は、添付図面と共に詳細に後述されている実施形態を参照すれば、明確になる。しかし、本発明は、以下で開示される実施形態に限定されず、相異なる多様な形態で具現でき、単に本実施形態は本発明の開示を完全にし、当業者に発明の範ちゅうを完全に知らせるために提供され、本発明は請求項の範ちゅうによって定義されるだけである。明細書全体に亘って同一参照符号は、同一構成要素を指称する。
【００３０】
以下、本発明の一実施形態による骨充填材について図１ないし図３を参照して説明する。図１ないし図３は、本発明の一実施形態及びその変形例による骨充填材の透過斜視図である。
【００３１】
図１ないし図３に図示したように、本発明の一実施形態及び変形例による骨充填材１００、１１０、１２０は、少なくとも一つの中空１０２、１１２、１２２を備える柱状のボディー（ｂｏｄｙ）１０１、１１１、１２１を含む。
【００３２】
骨充填材１００、１１０、１２０のボディー１０１、１１１、１２１は、生体内に移植時に骨欠損部の細胞と直接的に接触する部分であって、ボディー１０１、１１１、１２１と細胞との接触を通じて骨欠損部での新たな骨の生成を誘導することができる。このような骨充填材１００、１１０、１２０のボディー１０１、１１１、１２１は、経時的に部分的にまたは全体的に徐々に分解されて、ボディー１０１、１１１、１２１が位置した部分が新たに誘導された骨によって満たされる。
【００３３】
このような骨充填材１００、１１０、１２０のボディー１０１、１１１、１２１は、円柱または多面体柱状を有しうる。すなわち、骨充填材１００、１１０、１２０のボディー１０１、１１１、１２１は、図１及び図３に図示したような実質的に完全な円柱状を有し、楕円柱状（図示せず）を有し、かつその断面が三角状、四角状、五角状、星状（図２の１１１）などの多角状を有する多面体柱状を有することもある。
【００３４】
また、骨充填材１００、１１０、１２０のボディー１０１、１１１、１２１には、微細な気孔（ｍｉｃｒｏｐｏｒｅ、以下‘微細気孔’と称する）が形成されており、骨充填材１００、１１０、１２０のボディー１０１、１１１、１２１は、多孔構造を有する。骨充填材１００、１１０、１２０が骨欠損部に移植される場合、骨充填材１００、１１０、１２０のボディー１０１、１１１、１２１に形成されている微細気孔１０３を通じて血液が浸透されて骨生成を効果的に助ける。
【００３５】
骨充填材１００、１１０、１２０は、またボディー１０１、１１１、１２１内に少なくとも一つの中空１０２、１１２、１２２を含む。中空１０２、１１２、１２２は、ボディー１０１、１１１、１２１に形成された微細気孔１０３対比相対的に大きい気孔（ｍａｃｒｏ  ｐｏｒｅ）に該当するものであって、骨充填材１００、１１０、１２０が骨欠損部に移植される場合、骨充填材１００、１１０、１２０のボディー１０１、１１１、１２１に形成されている微細気孔１０３と同様に中空１０２、１１２、１２２に血液を含んだ体液が浸透されて骨を効果的に生成させ、該生成された骨細胞が吸着される席を提供して、新たに生成された骨細胞の離脱を防止する。
【００３６】
このような中空１０２、１１２、１２２は、骨充填材１００、１１０、１２０の一端から多端まで貫通する柱状を有する。柱状は円柱状であり、多面体柱状であり得る。すなわち、骨充填材１００、１１０、１２０の中空１０２、１１２、１２２の形状は、実質的に図１に図示したように、完全な円柱状であり、楕円柱状（図示せず）であり得る。また、骨充填材１００、１１０、１２０の中空の形状１０２、１１２、１２２は、多面体柱、例えば、その断面が三角状、四角状、五角状、星状（図３の１２２）などの多角状を有する多面体柱状であり得る。この際、骨充填材１００、１１０、１２０のボディー１０１、１１１、１２１の外周縁の形状とその内部の中空１０２、１１２、１２２の断面の形状とは互いに同一であり、異なることもある。
【００３７】
また、骨充填材１００、１１０、１２０の中空１０２、１１２、１２２の個数と関連して、その個数は特別に限定されるものではないが、中空１０２、１１２、１２２の個数があまりにも多い場合、強度が弱くなるので、中空１０２、１１２、１２２の個数は、所望の骨充填材１００、１１０、１２０の気孔率、強度、サイズに合わせて適切に調節されることがある。
【００３８】
骨充填材１００、１１０、１２０のボディー１０１、１１１、１２１は、生体活性に優れた水質からなり、例えば、ハイドロキシアパタイト、燐酸三カルシウム、燐酸一カルシウム、六燐酸四カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、生体活性ガラス及び結晶化ガラスからなる群から選択された少なくとも一つの生体活性物質を含みうる。
【００３９】
このような骨充填材１００、１１０、１２０は、その長さが約０．５ないし２ｍｍであり、直径が約１００ないし１０００μｍであり得るが、これに限定されるものではなく、多様な長さと直径とに変更されうるということは勿論である。このように、骨充填材１００、１１０、１２０を比較的小さなサイズにすることは、骨充填材１００、１１０、１２０が適用される骨欠損部のサイズに関係なく、すなわち、骨欠損部のサイズが小さくても、骨充填材の移植を容易にするためである。この際、骨充填材１００、１１０、１２０の中空１０２、１１２、１２２は、骨充填材１００、１１０、１２０のボディー直径の約６０％以下に該当する直径を有し、望ましくは、約５０％以下に該当する直径を有しうる。
【００４０】
前述したような微細気孔１０３と中空１０２、１１２、１２２とを有する骨充填材１００、１１０、１２０は、例えば、約５０ないし９０％の気孔率を有しうる。
【００４１】
引き続き、本発明の他の実施形態による骨充填材を図４を参照して説明する。図４は、本発明の他の実施形態による骨充填材の透過斜視図である。
【００４２】
本発明の他の実施形態による骨充填材は、その表面が研削処理されているものを除いては、本発明の一実施形態による骨充填材と実質的に同一であるので、本発明の一実施形態による骨充填材との差点を中心に本発明の他の実施形態による骨充填材を説明する。
【００４３】
本発明の他の実施形態による骨充填材は、図４に図示したように、少なくとも一つの中空１３２を含む柱状のボディー１３１を含む。このような骨充填材１３０の表面は、研削処理されて相対的に柔らかい表面を有し、骨充填材１３０のエッジも柔らかい曲面にした。
【００４４】
このような研削処理された表面を有する骨充填材１３０は、生体内の骨欠損部に移植される場合、骨欠損部位の細胞の損傷なしに骨を生成させ、エッジの弱い部分が研削処理によって除去された状態であるので、骨充填材１３０が容易に砕けられない。
【００４５】
図４では、それぞれ円柱状の中空１３２とボディー１３１とを有する骨充填材１３０を例示して説明しており、その他に図示はしていないが、多面体柱状の中空と円柱状のボディーとを有する骨充填材、円柱状の中空と多面体柱状のボディーとを有する骨充填材、それぞれ多面体柱状の中空とボディーとを有する骨充填材も、研削処理されて相対的に柔らかい表面と、柔らかい曲面を有するエッジを有しうるということは勿論である。
【００４６】
引き続き、本発明の一実施形態による骨充填材の製造方法を説明する。図５は、本発明の一実施形態による骨充填材の製造方法を工程の順に図示した工程フローチャートである。
【００４７】
図５に図示したように、まず生体活性物質を含むスラリーを製造した（Ｓ１１）。
【００４８】
生体活性物質は生体内で活性を有し、骨生成を誘導する物質であって、例えば、ハイドロキシアパタイト、燐酸三カルシウム、燐酸一カルシウム、六燐酸四カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、生体活性ガラス及び結晶化ガラスからなる群から選択された少なくとも一つであることができる。
【００４９】
このような生体活性物質に後述する焼結によって除去されて微細気孔を形成する気孔形成剤がともに混合されうる。微細気孔形成によって骨充填材は、多孔性構造を有し、多孔性構造を有する骨充填材が骨欠損部に移植される場合、微細気孔を通じて血液の浸透が容易になって効果的に骨生成が誘導されうる。
【００５０】
このような微細気孔形成のための気孔形成剤としては、例えば、ポリメチルメタアクリレート（ＰＭＭＡ）、スターチ（ｓｔａｒｃｈ）、ナフタレンなどを使われる。
【００５１】
生体活性物質に添加されるその他の添加物として、スラリー化溶媒、骨充填材の焼結力を向上させる焼結添加剤及び気孔形成を助ける発泡剤などがさらに添加されうる。スラリー化溶媒としては、例えば、キャストオイル（ｃａｓｔ−ｏｉｌ）が使われ、焼結添加剤としては、例えば、ポリメチルメタアクリレート（Ｐｏｌｙ  Ｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ；ＰＥＧ）が使われ、発泡剤としては、例えば、ポリメチルメタアクリレート（ＰＭＭＡ）が使われる。
【００５２】
生体活性物質などのスラリー化のために混合装置、例えば、モータから回転力を伝達されてインペラ（ｉｍｐｅｌｌｅｒ）を通じて混合物を撹拌して、均一な組成の混合物にするタンク式混合装置を利用することができる。本発明の一実施形態による骨充填材の製造方法で使われる混合装置は、前述したような混合装置に限定されず、本発明の主な目的を果たすことができる限り、他の公知の混合装置にいくらでも代替しうるということは、当業者に自明である。
【００５３】
引き続き、スラリーを中空を含む柱状のボディーで加圧成形する（図５のＳ１２）。
【００５４】
スラリーを中空を含む柱状のボディーで成形するために、例えば、後述する骨充填材の成形装置を利用することができる。図６は、本発明の一実施形態による骨充填材の製造方法に使われる骨充填材の成形装置の断面図である。
【００５５】
図６に図示したように、骨充填材の成形装置２００は、スラリーを所定形状で加圧成形する装置であって、スラリーが収容されるシリンダー２１０、スラリーを加圧して排出するピストン２２０、排出されるスラリーに中空を形成させる中空形成体２３０、シリンダー２１０の上端に結合されてピストン２２０を支持する貫通管２４０、貫通管２４０に弾性力を提供する弾性体２５０、及び貫通管２４０と弾性体２５０とを収容する貫通管収容体２６０を含む。
【００５６】
このような骨充填材の成形装置２００を用いてスラリーを成形する方法について図７ないし図１０を参照して説明する。図７は、骨充填材の成形装置のピストンが最大に上昇した状態で図示した断面図であり、図８は、骨充填材の成形装置にスラリーを注入する時の形成を図示した断面図であり、図９は、図８の側面図であり、図１０は、骨充填材の成形装置による骨充填材の成形過程を図示した部分断面図である。
【００５７】
図７に図示したように、指をピストン取っ手２２４にかけてピストンロッド２２２を（＋Ｘ）方向に十分に上昇させるようになれば、ピストンロッド２２２の下端に結合されたパッキング２２６が下部貫通管２４４に接し、ここで、ピストンロッド２２２を（＋Ｘ）方向にさらに上昇させれば、シリンダー２１０と結合されていた下部貫通管２４４がシリンダー２１０と分離される。この際、弾性体２５０は、圧縮状態になって上部貫通管２４２に（−Ｘ）方向に弾性力を提供する。
【００５８】
この状態で、シリンダー２１０をＹ軸を中心に９０°回転させれば、図８及び図９に図示したように、ピストンロッド２２２の長手方向とシリンダー２１０の長手方向とが相互直角を成すようになる。したがって、ピストンロッド２２２を（＋Ｘ）方向に上昇させる外力を除去しても、貫通管２４０は圧縮状態にある弾性体２５０によって（−Ｘ）方向の力を受けるために、ピストン２２０とシリンダー２１０は、直角を成して接した状態を保持することができる。
【００５９】
このように、ピストン２２０とシリンダー２１０とが弾性体２５０の弾性力によって直角である状態で保持されれば、ユーザは、シリンダー２１０のみを把持した状態でシリンダー２１０の内部のスラリー収容空間２１５にスラリーを注入することができる。
【００６０】
スラリーの注入が完了すれば、ピストンロッド２２２を再び（＋Ｘ）方向に上昇させた後、シリンダー２１０をＹ軸を中心に９０°回転してピストンロード２２２とシリンダー２１０とを平行に位置させ、ピストンロッド２２２を（−Ｘ）方向に下降させることによって、下部貫通管２４４がシリンダー２１０に結合されてピストンロード２２２の下部がシリンダー２１０の内部に位置して、骨充填材の成形装置２００は、図７に図示されたような状態に復帰される。
【００６１】
次いで、図１０に図示されたように、ピストンロッド２２２を通じてシリンダー２１０の内部に収容されたスラリーＢ１を下方に加圧すれば、シリンダー２１０の内部に収容されたスラリーＢ１は、シリンダー２１０の加圧力によって下方に進行し、排出口２１３ａを通じてスラリーＢ２が排出されて中央に中空を含む柱状のボディーで成形される。成形されたボディーの外径は排出ノズル２１３の直径と、中空の直径は中空コア２３２の直径と同じになる。中空の形状とサイズは、中空コア２３２の形状とサイズとを調節することでユーザの意図によって正確に調節されることがある。
【００６２】
引き続き、中空を含む柱形状に成形されたボディーを所望のサイズで切断するのに適した強度を有するように乾燥を行う。
【００６３】
乾燥は、例えば、熱風乾燥器または真空乾燥器のような加熱手段を用いて、成形されたボディーを加熱手段内に位置させ、約１００ないし２００℃の温度範囲で約０．５時間ないし１時間加熱して行うことができる。
【００６４】
次いで、乾燥されたボディーを使用目的に適したサイズを有するように切断する、例えば、乾燥されたスラリーは、約０．５ないし２ｍｍのサイズで切断することができる。このように乾燥されたボディーを比較的短く切断することは、骨充填材が骨欠損部のサイズに関係なく、すなわち、骨欠損部のサイズが小さくても、骨充填材の移植を容易にするためである。所望のサイズへの切断は乾燥後に行われ、後述する焼結段階で焼結後に行われても良い。
【００６５】
乾燥されたスラリーを切断する装置としては、例えば、レーザ切断機、ウォータージェット切断機のような精緻な切断機が使われ、本発明の主な目的を果たすことができる限り、他の公知の切断装置にいくらでも代替しうるということは、当業者に自明である。
【００６６】
引き続き、中空を含む柱状のボディーを焼結する（図５のＳ１３）。
【００６７】
中空を含む柱状のボディーを高温で焼結させて骨充填材が一定の硬度を有するようにする一方、ボディー内に含まれている気孔形成剤は高温で燃やし無くしてボディー内に微細気孔を３次元的に形成させる。この際、焼結は、約１０００ないし１３００℃の温度範囲で約１ないし２時間行われうる。
【００６８】
ボディーは、骨充填材の成形機によって加圧成形されたものであって、加圧成形されていないものと比べて相対的に約１００ないし２００℃程度低温で焼結されうる。焼結過程は、ボディーを構成する粒子間に結合エネルギーを供給する過程であって、焼結前に既に加圧成形されたボディーの場合、ボディーを成す構成粒子の間隔が細かくて相対的に低いエネルギーを加えても所望の硬度が得られうる。
【００６９】
このように、相対的に低温でボディーを焼結すれば、ボディーを構成する生体活性物質の変性可能性が著しく減少される。ボディーを構成する生体活性物質の一部が変性される場合、変性されていないものと変性されたものとの間に分解速度が相異なるようになって、これを含む骨充填材を骨欠損部に移植すれば、骨充填材によって骨が生成される間に骨充填材が適切な速度で分解されず、骨生成効率を落としうる。したがって、焼結温度を低めて生体活性物質の変性を最小化することで、骨生成効率を高めうる。
【００７０】
前述したように、本発明の一実施形態による骨充填材は、ボディーに多孔性構造を有し、その内部に少なくとも一つの中空を含むことによって、微細気孔と中空とを含む骨充填材が骨欠損部に移植された場合、血液の供給及び骨伝道経路として作用して新たな骨の生成を促進させ、生成された骨の吸着位置を提供して新規の骨の離脱を防止する。
【００７１】
それだけではなく、加圧成形されて相対的に低温で焼結されて変性確率が少なくて生体内で一定の分解速度を有しうる。
【００７２】
また、骨充填材のサイズ、骨充填材内の中空のサイズと個数などを所望のとおりに精緻に調節し、かつ骨充填材が一定のサイズを有するように成形されるので、従来の骨充填材を粉砕した後、篩分離によって骨欠損部への移植に適したサイズの骨充填材を選別する過程が不要となる。したがって、粉砕及び篩分離過程が必須であった従来の骨充填材の製造方法で、骨充填材の一部が、適当サイズに粉砕されずに、廃棄されることで発生した不要な材料損失を減らしうる。
【００７３】
引き続き、本発明の他の実施形態による骨充填材の製造方法を図１１ないし図１３を参照して説明する。図１１は、本発明の他の実施形態による骨充填材の製造方法を工程順序によって順に図示した工程フローチャートであり、図１２は、本発明の他の実施形態による骨充填材の製造方法に使われる研削装置の断面図であり、図１３は、研削装置によって研削された骨充填材の走査電子顕微鏡写真である。
【００７４】
本発明の他の実施形態による骨充填材の製造方法は、研削段階をさらに含むということを除いては、本発明の一実施形態による骨充填材の製造方法と実質的に同一であるので、その差点を中心に本発明の他の実施形態による骨充填材の製造方法を説明する。
【００７５】
まず、図１１に図示したように、生体活性物質を含むスラリーを製造し（Ｓ２１）、スラリーを少なくとも一つの中空を含む柱状を有するボディーで加圧成形し（Ｓ２２）、ボディーを焼結する（Ｓ２３）。
【００７６】
次いで、焼結されたボディーを研削する（Ｓ２４）。
【００７７】
研削は、ボディーの表面とエッチ部とを摩耗させ、ボディーの表面をより柔らかくすると同時にエッチ部を曲面にすることであって、研削処理をした骨充填材が骨欠損部に移植される場合、骨充填材に鋭い部分が除去されて、骨充填材が新たな骨を生成させ、定着させる過程で骨充填材の鋭い部分によって骨欠損部の細胞が損傷される場合を防止する。それだけではなく、壊れやすいエッチ部が除去された状態であるので、骨充填材の屑による副作用は発生しなくなる。
【００７８】
このような研削は、図１２に図示したように、研削対象の骨充填材が収容される容器胴体６１０と、容器胴体６１０を密封させるカバー６２０と、骨充填材のエッチ部分を摩擦によって研削する研削板６３０と、を含む研削装置６００で行われうる。
【００７９】
骨充填材を研削するために、研削装置６００の容器胴体６１０内に骨充填材を入れて、容器胴体６１０を回転させ、容器胴体６１０内のステンレススチールのような金属板の表面にダイヤモンドが均等に分布されている研削板６３０と骨充填材とを接触させて骨充填材の表面と角とを研削する。
【００８０】
この際、研削は、水、または有機溶媒６４０中で行われうる。すなわち、容器胴体６１０内に水または有機溶媒６４０を満たして骨充填材が水または有機溶媒６４０に浮遊された状態で研削が行われうる。水または有機溶媒６４０は、骨充填材が相互間の打撃によって衝撃を受けないようにクッション役割をするだけではなく、骨充填材の表面に随時に接触されて骨充填材の表面をより柔らかくする。
【００８１】
有機溶媒は、骨充填材が有機溶媒に３次元的に分布された状態で研削が進行するように比重が水と実質的に同一であるか、それより小さな溶液を選択することが良い。有機溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール及びアセトンなどが使われ、望ましくは、メタノールが使われる。
【００８２】
図１３に表わしたように、このような研削段階まで経た本発明の他の実施形態による製造方法によって製造された骨充填材は、本発明の一実施形態による骨充填材と同様の特性を有する以外に表面がより柔らかく、エッチ部分が除去されて骨欠損部に移植時に細胞損傷の危険がより少なく、骨充填材の屑が発生する確率が減って、骨充填材へのより優れた特性を有するようになる。
【００８３】
以下、実験例を通じて本発明をさらに詳細に説明する。但し、下記実験例は、本発明を例示するためのものであって、本発明が、下記実験例によって限定されるものではないことが理解されなければならない。
【００８４】
［実験例１］骨充填材の製造
０．２Ｍの硝酸カルシウム３水和物［Ｃａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ］及び亜燐酸トリエチル［Ｐ（ＯＣ２Ｈ５）３］の水溶液をそれぞれ製造し、Ｃａ／Ｐ  ｍｍｏｌ比１．０ないし２．０になるように硝酸カルシウム水溶液と燐酸アンモニウム水溶液とを製造した後、メチルアルコール（１Ｌ、９８％、Ｄｕｋｓａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．）と塩酸（１Ｌ、３５％、Ｄｕｋｓａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．）とを用いてそれぞれの水溶液を反応が容易な状態で作って、硝酸カルシウム水溶液に燐酸アンモニウム水溶液を混合した。
【００８５】
常温で１時間撹拌し、ゆっくり乾燥させて得た粉末を乳鉢を用いて粉砕した後、１５０℃の乾燥器（ＷＯＦ−１５５、大韓科学商社）で約１２時間乾燥し、８００℃で１時間か焼（ｃａｌｃｉｎａｔｉｏｎ）して燐酸カルシウム化合物を得た。
【００８６】
このように得られた粉末にヒマシオイル（５００ＭＬ、Ｄｕｋｓａｎ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓＣｏ．）、ポリエチレングリコール４００（１ｋｇ、Ｄｕｋｓａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．）、ポリビニルアルコール（５００ｇ、Ｄｕｋｓａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．）を添加して混合した後、スラリー状態で作った。
【００８７】
スラリー状態になった材料を骨充填材の成形装置に注入し、ピストンに圧力を加えて中空を備える柱状の長いボディーを作った。
【００８８】
引き続き、１００℃の乾燥器で１時間乾燥してアルミナ坩堝に入れて電気炉（ＵＰ−３５０、（株）ソモニック）に入れた後、１２００℃で２時間保持させて焼結体を得た。この際の昇温及び冷却速度は５℃／ｍｉｎにした。
【００８９】
焼結された長いボディーは、切断機によって１．０ないし２．０ｍｍの適当なサイズで切断した。
【００９０】
切断された骨充填材の６０体積％のメタノール（１Ｌ、Ｄｕｋｓａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．）を研削容器入れて２４時間研削した。研削を経た骨充填材は、メタノールを使って１次洗浄をした後、超音波洗浄機（Ｐｏｗｅｒ  Ｓｏｎｉｃ  ４２０、（株）花信）を使って１時間２次洗浄を行った。洗浄された骨充填材は、３００℃の乾燥器で１時間滅菌した後、密閉容器に入れて保管した。
【００９１】
［実験例２］骨充填材の細胞毒性実験
細胞毒性実験のために、白いモルモットの造骨細胞であるＭＣ３Ｔ３Ｅ１細胞を使い、１０％牛血清（ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ）が添加されたダルベッコが変形したイーグル倍地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｅａｇｌｅｓ  ｍｅｄｉａ、ＤＭＥＭ）で細胞培養を行った。
【００９２】
細胞培養フラスコに単層培養中である細胞をトリプシン−ＥＤＴＡ（ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ）で処理して細胞を収集した後、血球算定器（ｈｅｍｏｃｙｔｏｍｅｔｅｒ）で細胞数を計測して２４ウェル培養フラスコに２×１０４個の細胞を培養した。
【００９３】
骨充填材を含めていないものを対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）にし、ここに実験例１で製造された骨充填材（ＭＥＧＡＢｏｎｅ）と他社の骨充填材３種（Ｂｉｏ−ＯＳＳ（Ｇｅｉｓｔｌｉｃｈ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、Ｓｗｉｓｓ）、ＢＢＰ（（株）オスコテック、韓国）、ＭＢＣＰ（Ｂｉｏｍａｔｌａｎｔ、Ｆｒｅｎｃｈ））を実験群にして細胞が含まれたそれぞれの培養フラスコに２５ｍｇずつ入れて５％炭酸ガス培養装置を使って１、４、７日間培養した。
【００９４】
培養後、培地を除去してｐＨ７．０燐酸緩衝生理食塩水１ＭＬで細胞を二回洗い出した後、牛血清を添加していない培地を１ＭＬずつ添加した後、ＭＴＴ（３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｌｙ  ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）試薬（ｐＨ７．０、５ｍｇ／ＭＬ  ｉｎ  ＰＢＳ）を２００μＬを注入した後、照明を消して３時間３７℃の５％炭酸ガス培養装置で培養した。
【００９５】
次いで、上澄み液を除去して各培養フラスコにＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）７５０μＬを添加してよく混じった後、１５０μＬずつ新たな９６ウェル培養フラスコに移した後、ＥＬＩＳＡリーダー（Ｂｉｏ−ｒａｄ）を用いて５７０ｎｍで吸光度を測定して標準波長（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ）６２０ｎｍ吸光度値を差引いた後、細胞毒性を求めて、その結果を図１４に表わした。
【００９６】
図１４に図示したように、骨充填材を含む対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）と本発明の一実施形態による骨充填材を含む実験群（ＭＥＧＡＢｏｎｅ）との光学密度（Ｏｐｔｉｃａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ）を説明すれば、実験群（ＭＥＧＡＢｏｎｅ）は、４日目、７日目でそれぞれ対照群の光学密度と類似しているか、むしろ高い光学密度を表わすことが分かる。これと比べて実験群（Ｂｉｏ−ＯＳＳ）は、対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）と比べて相対的に非常に低い光学密度を表わし、実験群（ＢＢＰ）と実験群（ＭＢＣＰ）との場合、４日目の場合、光学密度が対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）に比べて低いが、７日目からは光学密度が対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）の光学密度と類似した傾向を表わすということが分かる。
【００９７】
図１４の結果から、本発明の一実施形態による骨充填材を含む実験群（ＭＥＧＡＢｏｎｅ）の細胞毒性実験と関連して、本発明の一実施形態による骨充填材は、細胞増殖を阻害しないだけではなく、むしろ細胞増殖促進効果があると推定される。
【００９８】
［実験例３］骨充填材の細胞増殖実験
細胞増殖実験のために、白いモルモットの造骨細胞であるＭＣ３Ｔ３Ｅ１細胞を使い、１０％牛血清が添加されたダルベッコが変形したイーグル倍地（ＤＭＥＭ）で細胞培養を行った。
【００９９】
細胞培養フラスコに単層培養中である細胞をトリプシン−ＥＤＴＡで処理して細胞を収集した後、血球算定器で細胞数を計測して２４ウェル培養フラスコに２×１０４個の細胞を培養した。
【０１００】
骨充填材を含めていないものを対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）にし、ここに実験例１で製造された骨充填材（ＭＥＧＡＢｏｎｅ）と他社の骨充填材３種（Ｂｉｏ−ＯＳＳ（Ｇｅｉｓｔｌｉｃｈ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、Ｓｗｉｓｓ）、ＢＢＰ（（株）オスコテック、韓国）、ＭＢＣＰ（Ｂｉｏｍａｔｌａｎｔ、Ｆｒｅｎｃｈ））を実験群にして細胞が含まれたそれぞれの培養フラスコに２５ｍｇずつ入れて３７℃の５％炭酸ガス培養装置を使って３、５、７日間培養した。
【０１０１】
培養後、培地を除去してｐＨ７．０燐酸緩衝生理食塩水１ＭＬで細胞を二回洗い出した後、トリプシン−ＥＤＴＡで処理して細胞を収集して血球算定器で対照群（Ｃｏｎｔｒａｌ）と実験群（ＭＥＧＡＢｏｎｅ、Ｂｉｏ−ＯＳＳ、ＢＢＰ、ＭＢＣＰ）との細胞数を計測し、その結果を図１５に表わした。
【０１０２】
図１５に図示したように、骨充填材を含む対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）と本発明の一実施形態による骨充填材を含む実験群（ＭＥＧＡＢｏｎｅ）との細胞数（Ｃｅｌｌ  ｎｕｍｂｅｒ）を説明すれば、実験群（ＭＥＧＡＢｏｎｅ）は、４日目、７日目でそれぞれ対照群の細胞数増加と類似した増加傾向を表わすことが分かる。これと比べて実験群（Ｂｉｏ−ＯＳＳ）は、対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）と比べて相対的に非常に低い細胞数増加を表わし、実験群（ＢＢＰ）と実験群（ＭＢＣＰ）との場合、４日目の場合、細胞数増加が対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）に比べて低いが、７日目からは細胞数増加程度が対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）の細胞数増加傾向と類似した傾向を表わすということが分かる。
【０１０３】
図１５の結果から、本発明の一実施形態による骨充填材を含む実験群（ＭＥＧＡＢｏｎｅ）は、細胞増殖と関連して相対的に早い時日内に細胞増殖効果が表われるということが分かる。
【０１０４】
以上、添付した図面を参照して、本発明の実施形態を説明したが、当業者ならば本発明がその技術的思想や必須な特徴を変更せず、他の具体的な形態で実施されるということを理解できるであろう。したがって、前記した実施形態は、あらゆる面で例示的なものであり、限定的ではないということを理解せねばならない。
【産業上の利用可能性】
【０１０５】
本発明による骨充填材は、多孔性構造のボディーとその内部に中空とを含むことによって、生体適合性に優れ、安定された機械的強度を有し、優れた骨生成効率を有する。
【０１０６】
また、研削処理された骨充填材の表面によって骨欠損部の損傷を抑制し、屑の発生による副作用を減らしうる。
【０１０７】
また、本発明による骨充填材の製造方法は、生体活性物質を含むスラリーを加圧成形して一定の形状で骨充填材を成形することによって、従来より低温でも骨充填材を焼結させ、これにより、焼結過程での骨充填材を構成する物質の変性可能性を減少させ、骨充填材の不要な材料損失を減らし、生産コストを節減することができる。
【符号の説明】
【０１０８】
１００、１１０、１２０：骨充填材
１０２、１１２、１２２：中空
１０１、１１１、１２１：ボディー
１０３：微細気孔  
１３２：中空
１３１：ボディー
１３０：骨充填材
２００：骨充填材の成形装置
２１０：シリンダー
２２０：ピストン
２３０：中空形成体
２４０：貫通管
２５０：弾性体
２６０：貫通管収容体
２２２：ピストンロッド
２２６：パッキング
２４４：下部貫通管
２４２：上部貫通管
２１５：スラリー収容空間
２１３ａ：排出口
２１３：排出ノズル
２３２：中空コア
６１０：容器胴体
６２０：カバー
６３０：研削板
６００：研削装置
６４０：有機溶媒
【図１】
2010502355.tif 000003
【図２】
2010502355.tif 000004
【図３】
2010502355.tif 000005
【図４】
2010502355.tif 000006
【図５】
2010502355.tif 000007
【図６】
2010502355.tif 000008
【図７】
2010502355.tif 000009
【図８】
2010502355.tif 000010
【図９】
2010502355.tif 000011
【図１０】
2010502355.tif 000012
【図１１】
2010502355.tif 000013
【図１２】
2010502355.tif 000014
【図１３】
2010502355.tif 000015
【図１４】
2010502355.tif 000016
【図１５】
2010502355.tif 000017
【国際調査報告】
2010502355.tif 000018
2010502355.tif 000019