(57)【要約】  式Ｉのビピペリジニル化合物は、２型糖尿病及び同様の症状を治療する又は予防するのに有用であることが開示されている。薬学的に許容される塩及び溶媒和物も含まれる。化合物は、Ｇタンパク質共役型レセプターＧＰＲ−１１９のアゴニストとして有用である。
2010513488.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010513488.tif 000178
［式中、
【化２】
2010513488.tif 000179
のうちの一方は、少なくとも１の窒素原子、さらに０〜２の窒素原子及び０〜１の酸素又は硫黄原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリール基を表し、他方は、フェニルか、又は少なくとも１の窒素原子、さらに０〜２の窒素原子及び０〜１の酸素もしくは硫黄原子を含む５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は、それぞれ、Ｈもしくはハロであるか、又は１〜２のＲ１基は、
（１）ＣＮ又はＯＨ；
（２）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキル（該基は、１〜３のハロ基及び、
ｉ）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル（ｘは０、１又は２であり、アルキル部分は１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい）；
ｉｉ）５〜１０員ヘテロアリール部分（１〜３のハロ原子又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）；
ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ；
ｉｖ）ＣＮ；
ｖ）ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル及びＮ（Ｃ１−３アルキル）２（アルキル部分は１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
ｖｉ）ＯＨ；
ｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（アルキル部分は１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい）；
ｖｉｉｉ）１〜２のハロ原子又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、フェニル；
ｉｘ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（ＲｄはＨ及びＣ１−３アルキル基から選択され、ＲｅはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール基及びフェニルから選択される）；
ｘ）Ｃ（Ｏ）２Ｒｅ（Ｒｅは上記で定義されたとおりである）；及び
ｘｉ）１〜２のハロ又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール
からなる群より選択される１〜２の基で置換されていてもよい）；
（３）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル及びＳＯ２ＮＲｄＲｅ（Ｃ１−６アルキル基は１〜３のハロ基で置換されていてもよく、ｘ、Ｒｄ及びＲｅが上記で定義されたとおりである）；
（４）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）又はＮ（Ｃ１−６アルキル）２（アルキル部分は１〜３のハロ基及び上記のｉ）〜ｘｉ）から選択される１の基により置換されていてもよい）；
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅは上記で定義されたとおりである）；
（６）１〜３のハロ原子で置換されていてもよい、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；
（７）ＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは上記で定義されたとおりである）；及び
（８）フェニル、５〜１０員のヘテロアリール又は５〜１０員の複素環部分（それぞれは、１〜３のハロ原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択され；
残りのＲ１基は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ２は、それぞれ、Ｈもしくはハロであるか、又は１〜２つは、Ｈもしくはハロであり、残りは、
１）ＣＮ；
２）ＮＲｆＲｇ（Ｒｆ及びＲｇはそれぞれＨ又はＣ１−３アルキルを表す）；
３）Ｃ１−６アルキル又はＯＣ１−６アルキル（該アルキル及びアルキル部分は、１〜３のハロ基、０〜１のＮＲｆＲｇ、Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル、ＳＯ２ＮＲｆＲｇ及びフェニルにより置換されていてもよい）；
４）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル；及び
５）ＳＯ２ＮＲｆＲｇ
からなる群より選択され；
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１の基は、水素以外の部分を表す］
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
環Ａが、少なくとも１の窒素原子、さらに０〜２の窒素原子及び０〜１の酸素又は硫黄原子を含む、５〜６員の単環式アリール又はヘテロアリール基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、フェニル、チアゾール、チアジアゾール、ピリジル、ピリミジン及びピラジンからなる群より選択される基を表す、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピリミジン及びピラジンからなる群より選択される基を表す、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂが、少なくとも１の窒素原子、さらに０〜２の窒素原子及び０〜１の酸素又は硫黄原子を含む、５〜９員の単環式又は二環式ヘテロアリール基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂが、チアゾール、チアジアゾール、ピリジル、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン及びベンゾオキサゾールからなる群より選択される基を表す、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
環Ｂが、チアジアゾール、ピリジル、ピリミジン及びピラジンからなる群より選択される基を表す、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、それぞれ、Ｈもしくはハロであるか、又は１〜２のＲ１基が、
（１）ＣＮ；
（２）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜３のハロ基、及び
ｉ）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル（ｘは０、１又は２である）；
ｉｉ）ＮＨ２、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２；
ｉｉｉ）ＯＨ；
ｉｖ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；
ｖ）１〜２のハロ原子又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、フェニル；
ｖｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（ＲｄはＨ及びＣＨ３から選択され、ＲｅはＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、５〜６員のヘテロアリール基及びフェニルから選択される）；
ｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）２Ｒｅ（Ｒｅは上記で定義されたとおりである）；及び
ｖｉｉｉ）１〜２のハロ又はＣＨ３基で置換されていてもよい、ヘテロアリール
からなる群より選択される１〜２の基で置換されていてもよい）；
（３）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル基は１〜３のハロ基で置換されていてもよく、ｘ、Ｒｄ及びＲｅは上記で定義されたとおりである）；
（４）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）又はＮ（Ｃ１−３アルキル）２（アルキル部分は１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅが上記で定義されたとおりである）；
（６）１〜３のハロ原子で置換されていてもよい、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；
（７）ＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは上記で定義されたとおりである）；及び
（８）フェニル、５〜６員のヘテロアリール又は５〜６員の複素環部分（それぞれ１〜３のハロ原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択され；
残りのＲ１基が、Ｈ又はハロであり、さらにＲ１及びＲ２の少なくとも１つが、水素以外の部分を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、それぞれ、Ｈ又はＦ及びＣｌから選択されるハロであるか、あるいは１〜２のＲ１基が、
（１）ＣＮ；
（２）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜３のハロ基、及び
ｉ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
ｉｉ）１〜２のハロ原子又はＣＨ３基で置換されていてもよい、フェニル；及び
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（ＲｄはＨ及びＣＨ３から選択され、ＲｅはＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メチルで置換されているシクロプロピル、５〜６員のヘテロアリール基及びフェニルから選択される）
からなる群より選択される１〜２の基で置換されていてもよい）；
（３）ＳＯ２Ｃ１−２アルキル（Ｃ１−２アルキル基は１〜３のハロ基で置換されていてもよく、ｘ、Ｒｄ及びＲｅは上記で定義されたとおりである）；
（４）Ｎ（ＣＨ３）２；
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅは上記で定義されたとおりである）；及び
（６）ＣＯ２ＨもしくはＣＯ２ＣＨ３
からなる群より選択され；
残りのＲ１基が、Ｈ又はＦ及びＣｌから選択されるハロであり、さらにＲ１及びＲ２の少なくとも１の基が、水素以外の部分を表す、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
１のＲ１基が、
（１）ＣＮ；
（２）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、１〜３のフルオロ基、及び
ｉ）ＳＯ２ＣＨ３；
ｉｉ）１〜２のフルオロ、クロロ又はＣＨ３基で置換されていてもよい、フェニル；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（ＲｄはＨであり、ＲｅはＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、メチルで置換されているシクロプロピル、及びシクロプロピルメチルから選択される）
からなる群より選択される１の基で置換されていてもよい）；
（３）ＳＯ２ＣＨ３；
（４）Ｎ（ＣＨ３）２；
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（ＲｄはＨであり、Ｒｅは上記で定義されたとおりである）；及び
（６）ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２ＣＨ３
からなる群より選択され；
残りのＲ１基が、Ｈ又はＦ及びＣｌから選択されるハロであり、さらにＲ１及びＲ２の少なくとも１つの基が、水素以外の部分を表す、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、それぞれ、Ｈ又はハロであるか、或いは１〜２つが、Ｈ又はハロであり、残りが、
１）ＣＮ；
２）ＮＲｆＲｇ（Ｒｆ及びＲｇは、それぞれＨ又はＣＨ３を表す）；
３）１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；及び
４）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル
からなる群より選択され；
かつ、少なくともＲ１及びＲ２の１つの基が、水素以外の部分を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、それぞれ、Ｈ、Ｃｌ又はＦであるか、あるいは１〜２つが、Ｈ、Ｃｌ又はＦであり、残りが、
１）ＣＮ；
２）ＮＨ２又はＮＨＣＨ３；
３）ＣＨ３又はＣＦ３；及び
４）ＳＯ２ＣＨ３
からなる群より選択され；
さらに、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つの基が、水素以外の部分を表す、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａが、少なくとも１の窒素原子、さらに０〜２の窒素原子及び０〜１の酸素又は硫黄原子を含む、５〜６員の単環式アリール又はヘテロアリール基を表し；
環Ｂが、少なくとも１の窒素原子、さらに０〜２の窒素原子及び０〜１の酸素又は硫黄原子を含む、５〜９員の単環式又は二環式ヘテロアリール基を表し；
Ｒ１が、それぞれ、Ｈ又はハロであるか、あるいは１〜２のＲ１基が、
（１）ＣＮ；
（２）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜３のハロ基、及び
ｉ）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル（ｘは０、１又は２である）；
ｉｉ）ＮＨ２、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２；
ｉｉｉ）ＯＨ；
ｉｖ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；
ｖ）１〜２個のハロ原子又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、フェニル；
ｖｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（ＲｄはＨ及びＣＨ３から選択され、ＲｅはＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、５〜６員のヘテロアリール基及びフェニルから選択される）；
ｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）２Ｒｅ（Ｒｅは上記で定義されたとおりである）；及び
ｖｉｉｉ）１〜２のハロ又はＣＨ３基で置換されていてもよい、ヘテロアリール
からなる群より選択される１〜２の基で置換されていてもよい）；
（３）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル基は１〜３のハロ基で置換されていてもよく、ｘ、Ｒｄ及びＲｅは上記で定義されたとおりである）；
（４）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）又はＮ（Ｃ１−３アルキル）２（アルキル部分は１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅは上記で定義されたとおりである）；
（６）１〜３のハロ原子で置換されていてもよい、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；
（７）ＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは上記で定義されたとおりである）；及び
（８）フェニル、５〜６員ヘテロアリール又は５〜６員複素環部分（それぞれは、１〜３のハロ原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択され；
残りのＲ１基が、Ｈ又はハロであり；
Ｒ２が、それぞれ、Ｈ又はハロであるか、あるいは１〜２つが、Ｈ又はハロであり、かつ残りが、
１）ＣＮ；
２）ＮＲｆＲｇ（Ｒｆ及びＲｇがそれぞれＨ又はＣＨ３を表す）；
３）１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；及び
４）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル
からなる群より選択され、さらにＲ１及びＲ２の少なくとも１つの基が、水素以外の部分を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１′−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン；
１−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−１′−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン；
１−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−１′−ピリミジン−２−イル−４，４′−ビピペリジン；
６−［１′−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボニトリル；
６−（１′−ピリミジン−２−イル−４，４′−ビピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル；
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１′−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン；
１−（３−メチルピラジン−２−イル）−１′−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛１′−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン；
４−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝安息香酸メチル；
４−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝安息香酸；
Ｎ−シクロプロピル−４−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１′−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−４，４′−ビピペリジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛１′−［６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン；
５−｛１′−［３−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン；
６−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ニコチンアミド；
４−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミド；
４−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミド；
【表１−１】
2010513488.tif 000180
【表１−２】
2010513488.tif 000181
【表１−３】
2010513488.tif 000182
【表１−４】
2010513488.tif 000183
【表１−５】
2010513488.tif 000184
【表１−６】
2010513488.tif 000185
【表１−７】
2010513488.tif 000186
【表１−８】
2010513488.tif 000187
【表１−９】
2010513488.tif 000188
【表１−１０】
2010513488.tif 000189
【表１−１１】
2010513488.tif 000190
【表１−１２】
2010513488.tif 000191
【表１−１３】
2010513488.tif 000192
【表１−１４】
2010513488.tif 000193
【表１−１５】
2010513488.tif 000194
【表１−１６】
2010513488.tif 000195
【表１−１７】
2010513488.tif 000196
からなる群より選択される請求項１記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩もしくは又は溶媒和物。
【請求項１５】
薬学的に許容される担体と組み合わせた請求項１記載の化合物から構成される医薬組成物。
【請求項１６】
高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１７】
２型糖尿病をその治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、２型糖尿病を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項１８】
インスリン非依存性糖尿病をその治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、インスリン非依存性糖尿病を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項１９】
肥満症をその治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、肥満症を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２０】
シンドロームＸをその治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、シンドロームＸを治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２１】
脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される脂質障害を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、脂質障害を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２２】
アテローム性動脈硬化症をその治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２３】
（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）シンドロームＸ、（２１）高血圧、並びにインスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群より選択される症状を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、前記症状を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項２４】
（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）シンドロームＸ、（２１）高血圧、並びにインスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群より選択される症状の発症の遅延を、その必要性のある哺乳類患者において行う方法であって、前記症状の発症を遅延するのに有効な量の請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法。
【請求項２５】
（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）シンドロームＸ、（２１）高血圧、並びにインスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群より選択される症状が進行する危険性の低減を、その必要性のある哺乳類患者において行う方法であって、前記症状の進行の危険性を低減するのに有効な量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項２６】
（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）シンドロームＸ、（２１）高血圧、並びにインスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群より選択される症状を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、請求項１記載の化合物及び、
（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト及び（ｉｉ）ビグアナイド剤からなる群より選択されるインスリン感受性改善薬；
（ｃ）インスリン及びインスリン模倣剤；
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）グルカゴンレセプターアンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣剤及びＧＬＰ−１レセプターアゴニスト；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣剤及びＧＩＰレセプターアゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣剤及びＰＡＣＡＰレセプター３アゴニスト；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）抑制剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）酸化防止剤
からなる群より選択されるコレステロール低下剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症剤；
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｐ）アンジオテンシン又はレニン系に作用するもの、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト又はレニン阻害剤、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン及びバルサルタンを含む降圧薬
からなる群より選択される化合物を患者に投与することを含み、
前記化合物が、前記症状を治療するのに有効な量で患者に投与される
方法。
【請求項２７】
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、前記症状を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を患者に投与することを含む方法。
【請求項２８】
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、請求項１記載の化合物及びスタチンの形態のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を患者に投与することを含み、前記化合物が、前記症状を治療するのに有効な量で投与される方法。
【請求項２９】
スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群より選択される、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状、並びにそのような症状の後遺症が進行する危険性を低減する方法であって、治療有効量の請求項１記載の化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を、その治療が必要な哺乳類患者に投与することを含む方法。
【請求項３１】
アテローム性動脈硬化症の発症を遅延すること又は進行の危険性を低減することを、その治療の必要なヒト患者において行う方法であって、請求項１記載の化合物及びスタチンの形態のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を患者に投与することを含み、前記化合物が、前記症状を治療するのに有効な量で投与される方法。
【請求項３２】
スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群より選択される、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
アテローム性動脈硬化症の発症を遅延すること又は進行の危険性を低減することを、その治療の必要なヒト患者において行う方法であって、請求項１記載の化合物及びコレステロール吸収阻害剤を患者に投与することを含み、前記化合物が、アテローム性動脈硬化症を治療する、その発症を遅延する又は進行の危険性を低減するのに有効な量で投与される方法。
【請求項３４】
コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
（１）請求項１記載の化合物、
（２）
（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト及び（ｉｉ）ビグアナイド剤からなる群より選択されるインスリン感受性改善薬；
（ｃ）インスリン及びインスリン模倣剤；
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）グルカゴンレセプターアンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣剤及びＧＬＰ−１レセプターアゴニスト；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣剤及びＧＩＰレセプターアゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣剤及びＰＡＣＡＰレセプター３アゴニスト；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）抑制剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤及び（ｖｉｉｉ）酸化防止剤からなる群より選択されるコレステロール低下剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤；
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；及び
（ｐ）アンジオテンシン又はレニン系に作用するもの、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト又はレニン阻害剤、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン及びバルサルタンを含む降圧薬
からなる群より選択される化合物、及び
（３）薬学的に許容される担体
とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
本発明は、Ｇタンパク質共役型レセプターアゴニストに関する。とくに、本発明は、糖尿病、特に２型糖尿病、肥満症、メタボリック症候群、並びに関連する疾患及び症状の治療に有用であるＧＲ１１９のアゴニストを対象とする。
【０００３】
糖尿病は、多数の原因因子に由来する疾患である。空腹状態又は経口糖負荷試験の際のグルコースの投与後での血漿グルコース濃度の上昇（高血糖）により特徴づけられる。一般的に認識されている２つの糖尿病の形態がある。１型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんど又は全く産生しない。２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）では、インスリンは依然として体内で産生され、患者は、主なインスリン感受性組織、すなわち筋肉、肝臓及び脂肪組織においてグルコース及び脂質代謝を刺激するインスリンの効果に対して抵抗性を示す。これらの患者は、多くの場合に正常なインスリン値を有し、インスリンの分泌量を増加することによってインスリンの効果の低下を補おうとするため、高インスリン血症（高い血漿中インスリン濃度）を有する場合がある。
【０００４】
インスリン抵抗性は、主に、インスリンレセプターの数が減少することによって引き起こされるのではなく、むしろ、未だに完全に理解されていない、インスリンレセプター結合後の欠陥により引き起こされる。インスリンの反応性の欠損は、筋肉内へのグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵における不十分なインスリン仲介活性化、並びに脂肪組織における脂肪分解の及び肝臓におけるグルコース産生及び分泌の不十分なインスリン仲介抑制をもたらす。
【０００５】
糖尿病により生じる持続的又は制御不能な高血糖は、増加した早期の罹患及び死亡に関連する。多く場合に異常なグルコースホメオスタシスが、肥満症、高血圧症、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化、さらに、他の代謝及び血行動態疾患に、直接的にも間接的にも関連している。２型糖尿病の患者では、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧症、腎症、神経障害及び網膜症を含む、大血管性及び微小血管性合併症の危険性が有意に増加する。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満症及び高血圧の治療による制御は、糖尿病の臨床管理及び治療において極めて重要である。
【０００６】
インスリン抵抗性を有する患者は、多くの場合、シンドロームＸ又はメタボリック症候群と呼ばれるいくつかの症状をあわせ持つ。一つの広く使用されている定義によると、メタボリック症候群を有する患者は、以下の５つの群の症状：（１）腹部肥満；（２）高トリグリセリド血症；（３）低い高密度リポタンパクコレステロール（ＨＤＬ）；（４）高血圧；及び（５）空腹時グルコースの上昇から選択される３つ以上の症状を有すると特徴づけられ、これらは、患者が糖尿病でもある場合は、２型糖尿病の特徴でありうる。これらの症状は、それぞれ、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ  ｏｒ  ＡＴＰ  ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０において臨床的に定義されている。メタボリック症候群の患者は、明白な糖尿病を有するか又は発症するかに関わらず、アテローム性動脈硬化症及び冠動脈性心疾患のような、２型糖尿病で生じる大血管性及び微小血管性合併症を発症する危険性が増加する。
【０００７】
多因子性の病態生理学的状態である肥満症は、体重に対する過剰な脂肪により特徴づけられる。臨床的には、肥満症は、体重指数［ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／身長（ｍ）２］により定義され、対応するＢＭＩは≧３０の値である。肥満症及び過体重は、高血圧、２型糖尿病、心臓疾患、脳卒中、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢疾患、並びに乳癌、前立腺癌及び結腸癌のような状態を発症する危険性を増加する。体重が多いと、総死亡率の増加にもつながる。
【０００８】
肥満症の主な治療は、食事のエネルギーを制限すること及び運動を増やすことである。そのような管理様式による肥満症の管理指針が発表されている（例えば、Ｓｎｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１４２：５２５［２００５］）。高いコンプライアンスを達成することは困難であるが、そのようなプログラムによって、約８％の平均体重減が可能になる。より対処困難な治療上の問題は、体重減の維持であると思われる。研究において１０％以上の体重を減少することができた食事療法者のうち、８０〜９５％が２〜５年以内に体重が戻る。体重を調節する恒常的機構は、非常に強固であり、体重減に対して激しく抵抗すると思われる。
【０００９】
肥満症の治療においては限定された薬理学的治療しか存在しない。膵臓リパーゼを阻害することにより腸の脂肪吸収を低減させるオーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））及び中枢モノアミン再取込み阻害剤である食欲抑制剤シブトラミン（Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標）、Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標））は、肥満症を治療する主な作用物質であるが、それぞれ胃腸及び心臓血管の副作用に関連し、体重の低減に対して限定的な効能及び持続性しか持たない。フェンテルミン、ブプロピオン及びジエチルプロピオンのような他の食欲抑制剤は、副作用のために使用が制限されており、これらの薬剤の多くは、シブトラミンのように、依存の危険性のためにスケジュールＩＶ規制物質である。近年、ＣＢ−１アンタゴニストであるリモナバン（Ａｃｃｏｍｐｌｉａ）が発売されたが、長時間の持続性及び効能は、依然として確定されておらず、この薬剤は神経不安を含むＣＮＳ副作用を有する。
【００１０】
体重減の目標を（投薬を伴うか又は伴わないで）達成することに失敗し、かつ肥満関連合併症を発症したＢＭＩ＞４０の患者では、肥満学的外科手術が紹介されるが、他の外科的処置と同様に、合併症の危険性を伴う。
【００１１】
２型糖尿病のためにいくつかの利用可能な治療があり、それぞれ独自の限界及び潜在的な危険性を有する。運動及び食事カロリー摂取量の低減は、多くの場合、糖尿病の症状を劇的に改善し、２型糖尿病及びインスリン抵抗性に関連する前糖尿病症状に通常推奨される第一線となる治療法である。この治療コンプライアンスは、十分に定着した座りがちな生活習慣及び過剰食物消費、特に多量の脂肪及び炭水化物を含有する食物の摂取のため、極めて不十分である。薬理学的治療は、３つの領域の病体生理学：（１）肝グルコース産生（ビグアナイド剤）、（２）インスリン抵抗性（ＰＰＡＲアゴニスト）及び（３）インスリン分泌に焦点を当ててきた。
【００１２】
ビグアナイド剤は、２型糖尿病を治療するために広く使用されている種類の薬剤である。２つの最も知られているビグアナイド剤は、フェンホルミンとメトホルミンであり、高血糖をいくらか改善する。ビグアナイド剤は、主に肝グルコース産生を阻害することにより作用し、また、インスリン感受性を若干改善すると考えられている。ビグアナイド剤を、低血糖の危険性を増加することなく、単剤療法として又はインスリンもしくはインスリン分泌促進薬のような他の抗糖尿病薬と組み合わせて使用することができる。しかし、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び嘔気／下痢を誘発する可能性がある。メトホルミンは、フェンホルミンよりも副作用の危険性が低く、２型糖尿病の治療において広く処方されている。
【００１３】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の高血糖症及び他の症状を改善できる新しい種類の化合物である。現在市販されているグリタゾン（ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）γサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲγアゴニストは、いくつかの２型糖尿病の動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織でインスリン感受性を有意に増加し、低血糖症を生じることなく、上昇した血漿グルコース濃度に部分的又は完全な改善をもたらす。ＰＰＡＲγアゴニズムは、グリタゾンで治療されるヒトの患者において観察される改善されたインスリン感作の原因であると考えられる。新たなＰＰＡＲアゴニストが現在開発されている。多くのより新しいＰＰＡＲ化合物は、ＰＰＡＲα、γ及びδサブタイプのうちの１つ以上のアゴニストである。ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγサブタイプの両方のアゴニストである化合物（ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト）は、高血糖を低減し、また脂質代謝を改善するので、有望である。現在市販されているＰＰＡＲγアゴニストは、血漿グルコース及びヘモグロビンＡ１Ｃの低減に若干有効である。現在市販されている化合物は、脂質代謝を著しく改善することはなく、実際には脂質プロフィールに悪影響を与える場合がある。したがって、ＰＰＡＲ化合物は、糖尿病療法における重要な進歩を示しているが、更なる改善が依然として求められている。
【００１４】
広く使用されている別の薬剤治療には、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド及びグリピジド）のようなインスリン分泌促進薬の投与がある。これらの薬剤は、膵臓β細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させることによって、インスリンの血漿中濃度を高める。膵臓β細胞におけるインスリン分泌は、グルコース、並びに一連の代謝、神経及びホルモンの信号により厳密に調節されている。グルコースは、ＡＴＰ及び他の信号伝達分子を生成するその代謝によってインスリン産生及び分泌を刺激し、一方、他の細胞外信号は、原形質膜におけるＧＰＣＲの存在によってインスリン分泌のポテンシエーター又は阻害剤として作用する。スルホニル尿素及び関連するインスリン分泌促進薬は、β細胞においてＡＴＰ依存性Ｋ＋チャンネルを遮断するように作用し、それは、細胞の脱分極を引き起こし、電圧依存性Ｃａ２＋チャンネルの開放を引き起してインスリン放出を刺激する。この機構は非グルコース依存性であり、したがって、インスリン分泌は、周囲のグルコース濃度に関係なく生じえる。これは、グルコースレベルが低くてもインスリン分泌を引き起こす可能性があり、低血糖症をもたらし、重篤な場合では致命的になる可能性がある。したがって、インスリン分泌促進薬の投与は注意深く行わなければならない。インスリン分泌促進薬は、多くの場合、２型糖尿病の第一選択の薬剤治療として使用されている。
【００１５】
グルコース依存性である膵島インスリン分泌が再び注目されている。この手法は、β細胞機能の安定化及び回復にとって潜在的な可能性を有する。このことに関して、いくつかのオーファンＧタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）は、β細胞に優先的に発現すること及びグルコース依存性インスリン分泌（ＧＤＩＳ）に関与していることが最近確認されている。ＧＰＲ１１９は、ヒト（及び齧歯類）膵島並びにインスリン分泌細胞株に高度に発現している細部表面Ｇs共役型ＧＰＣＲである。天然に存在する長鎖脂肪酸アミド、オレオイルエタノールアミド（ＯＥＤ）、１−パルミトイル−リゾホスファチジルコリン及び２−オレオイル−リゾホスファチジルコリンのようないくつかの長鎖飽和及び不飽和リゾリン脂質、並びに合成化合物が、ＧＰＲ１１９のリガンドとして最近確認されている（Ｏｖｅｒｔｏｎ，Ｈ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．３：１６７［２００６］；Ｓｏｇａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３２６：７４４［２００５］）。合成小型分子ＧＰＲ１１９アゴニストのラットへの急性投与は、運動活性を有意に変えることなく２４時間の累積食餌摂取量を低減し、慢性試験では、累積食餌摂取量及び体重を低減しており（Ｏｖｅｒｔｏｎ，Ｈ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．３：１６７［２００６］）、ＧＰＲ１１９アゴニストが、有効な抗肥満剤でありうることを示している。合成ＧＰＲ１１９アゴニストは、また、高グルコースの条件下でのみ、単離した静置したマウス膵島からインスリンの放出を増加させ、糖尿病マウス及び食餌誘発肥満（ＯＩＤ）Ｃ５７／Ｂ６マウスにおいて、低血糖症を引き起こすことなく耐糖性を改善する。したがって、ＧＰＲ１１９アゴニストは、体重減を生じる抗高血糖症剤としての潜在能力を有する。２型糖尿病及び肥満症の治療における潜在的な標的としてのＧＰＲ１１９にはいくつかの潜在的な利点がある。第１には、ＧＰＲ１１９仲介インスリン分泌がグルコース依存性であるので、低血糖症の危険性はほとんど又は全くない。第２には、ＧＰＲ１１９アゴニストの体重減の効能は、糖尿病、前糖尿病症肥満の被験者において抗高血糖の効能に寄与するはずであり、ＧＰＲ１１９の活性化は、肥満症の一般的な共存症及び耐糖能障害／糖尿病の同時治療を可能にしうる。第３には、ヒトにおけるＧＰＲ１１９の限定された組織分布（主に膵島及びＧＩ管）は、他の組織におけるＧＰＲ１１９活性に関連する副作用の可能性が少ないことを示唆している。第４には、ＧＰＲ１１９アゴニストが齧歯類においてＧＬＰ−１濃度を増加すると報告されているので（Ｃｈｕ，Ｚ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｐｌ−１９，ＥＮＤＯ  ２００５  ８７ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＧＰＲ１１９アゴニストは、膵島機能を回復又は保持する潜在的な可能性がありうる。ＧＬＰ−１は、ＧＤＩＳを生じ、かつ膵島に対して抗アポトーシス及び増殖効果を及ぼすインクレチンホルモンである。ＧＰＲ１１９アゴニズムによる膵島に対する保護効果は極めて有益であり、それは、長期間の糖尿病治療は多くの場合に膵島活性が次第に低下し、それにより、複数の経口抗高血��剤による長期間の治療の後では、多くの場合、２型糖尿病の患者を毎日のインスリン注射により治療する必要があるからである。膵島機能を回復又は保持することによって、ＧＰＲ１１９アゴニストは、２型糖尿病の患者において膵島機能の減少及び損失を遅延又は防止することができる。
【発明の概要】
【００１６】
式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2010513488.tif 000003
【００１８】
［式中、
【００１９】
【化２】
2010513488.tif 000004
【００２０】
のうちの一方は、少なくとも１の窒素原子、さらに０〜２の窒素原子及び０〜１の酸素又は硫黄原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリール基を表し、他方は、フェニルか、又は少なくとも１の窒素原子、さらに０〜２の窒素原子及び０〜１の酸素もしくは硫黄原子を含む５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は、それぞれ、Ｈもしくはハロであるか、又は１〜２のＲ１基は、
（１）ＣＮ又はＯＨ；
（２）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキル（該基は、１〜３のハロ基及び、
ｉ）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル（ｘは０、１又は２であり、アルキル部分は１〜３のハロ原子で置換されていてもよい）；
ｉｉ）５〜１０員ヘテロアリール部分（１〜３のハロ原子又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）；
ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ；
ｉｖ）ＣＮ；
ｖ）ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル及びＮ（Ｃ１−３アルキル）２（アルキル部分は１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
ｖｉ）ＯＨ；
ｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（アルキル部分は１〜３のハロ原子で置換されていてもよい）；
ｖｉｉｉ）１〜２のハロ原子又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、フェニル；
ｉｘ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（ＲｄはＨ及びＣ１−３アルキル基から選択され、ＲｅはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール基及びフェニルから選択される）；
ｘ）Ｃ（Ｏ）２Ｒｅ（Ｒｅは上記で定義されたとおりである）；及び
ｘｉ）１〜２のハロ又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール
からなる群より選択される１〜２の基で置換されていてもよい）；
（３）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル及びＳＯ２ＮＲｄＲｅ（Ｃ１−６アルキル基は１〜３のハロ基で置換されていてもよく、ｘ、Ｒｄ及びＲｅが上記で定義されたとおりである）；
（４）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）又はＮ（Ｃ１−６アルキル）２（アルキル部分は１〜３のハロ基及び上記のｉ）〜ｘｉ）から選択される１の基により置換されていてもよい）；
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅは上記で定義されたとおりである）；
（６）１〜３のハロ原子で置換されていてもよい、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；
（７）ＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは上記で定義されたとおりである）；及び
（８）フェニル、５〜１０員のヘテロアリール又は５〜１０員の複素環部分（それぞれは、１〜３のハロ原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択され；
残りのＲ１基は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ２は、それぞれ、Ｈもしくはハロであるか、又は１〜２つは、Ｈもしくはハロであり、残りは、
１）ＣＮ；
２）ＮＲｆＲｇ（Ｒｆ及びＲｇはそれぞれＨ又はＣ１−３アルキルを表す）；
３）Ｃ１−６アルキル又はＯＣ１−６アルキル（該アルキル及びアルキル部分は、１〜３のハロ基、０〜１のＮＲｆＲｇ、Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル、ＳＯ２ＮＲｆＲｇ及びフェニルにより置換されていてもよい）；
４）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル；及び
５）ＳＯ２ＮＲｆＲｇ
からなる群より選択され；
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つの基は、水素以外の部分を表す］
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、特に指定のない限り、下記に定義されている用語を使用して本明細書において詳細に記載される。
【００２２】
「アルキル」並びにアルコキシなどのような接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、示されている数の炭素原子を含む、直鎖、分岐鎖もしくは環状、又はその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。数が指定されていない場合、直鎖のアルキル基では１〜６個の炭素原子が意図され、分岐鎖のアルキル基では３〜７個の炭素原子が意図される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、原子の数が指定されていない場合、３〜７個の炭素原子が意図され、縮合している１〜３の炭素環式の環を形成する。「シクロアルキル」には、アリール基に縮合している単環式の環も含まれ、結合点は非芳香族部分にある。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどが挙げられる。ハロアルコキシ及びハロＯアルキルは、置き換えて使用することができ、酸素原子を介して結合しているハロ置換アルキル基を意味する。ハロアルキル及びハロアルコキシには、ペルハロ置換のアルキル及びアルコキシまでの、単置換と多置換のアルキル及びアルコキシ基が含まれる。例えば、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシが含まれる。
【００２３】
「アリール」（Ａｒ）は、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを意味する。
【００２４】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、特に指定のない限り、少なくとも１個がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２及びＮから選択されるヘテロ原子である５〜６の原子を含む、単環式の芳香族環系を意味する。例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールには、そのような基の荷電形態も含まれ、例えばピリジニウムである。
【００２５】
「ヘテロシクリル」（Ｈｅｔｃｙ）及び「複素環部分」は、特に指定のない限り、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む単環式及び二環式の飽和及び部分的に飽和された環系を意味し、前記環はそれぞれ３〜６の原子を有し、その結合点は、炭素又は窒素であることができる。「ヘテロシクリル」の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。複素環は互変異性形態で存在することもできる。複素環には、更に、そのような基の荷電形態も含まれ、例えばピペリジニウムである。
【００２６】
「ハロゲン」（Ｈａｌｏ）には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００２７】
興味深い本発明の一つの態様は、式Ｉ：
【００２８】
【化３】
2010513488.tif 000005
【００２９】
［式中、
【００３０】
【化４】
2010513488.tif 000006
【００３１】
のうちの一方は、少なくとも１の窒素原子、さらに０〜２の窒素原子及び０〜１の酸素又は硫黄原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリール基を表し、他方は、フェニルか、又は少なくとも１の窒素原子、さらに０〜２の窒素原子及び０〜１の酸素もしくは硫黄原子を含む５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は、それぞれ、Ｈもしくはハロであるか、又は１〜２のＲ１基は、
（１）ＣＮ又はＯＨ；
（２）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキル（該基は、１〜３のハロ基及び、
ｉ）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル（ｘは０、１又は２であり、アルキル部分は１〜３のハロ原子で置換されていてもよい）；
ｉｉ）５〜１０員ヘテロアリール部分（１〜３のハロ原子又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）；
ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ；
ｉｖ）ＣＮ；
ｖ）ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル及びＮ（Ｃ１−３アルキル）２（アルキル部分は１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
ｖｉ）ＯＨ；
ｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（アルキル部分は１〜３のハロ原子で置換されていてもよい）；
ｖｉｉｉ）１〜２のハロ原子又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、フェニル；
ｉｘ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（ＲｄはＨ及びＣ１−３アルキル基から選択され、ＲｅはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール基及びフェニルから選択される）；
ｘ）Ｃ（Ｏ）２Ｒｅ（Ｒｅは上記で定義されたとおりである）；及び
ｘｉ）１〜２のハロ又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール
からなる群より選択される１〜２の基で置換されていてもよい）；
（３）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル及びＳＯ２ＮＲｄＲｅ（Ｃ１−６アルキル基は１〜３のハロ基で置換されていてもよく、ｘ、Ｒｄ及びＲｅが上記で定義されたとおりである）；
（４）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）又はＮ（Ｃ１−６アルキル）２（アルキル部分は１〜３のハロ基及び上記のｉ）〜ｘｉ）から選択される１の基により置換されていてもよい）；
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅは上記で定義されたとおりである）；
（６）１〜３のハロ原子で置換されていてもよい、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；
（７）ＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは上記で定義されたとおりである）；及び
（８）フェニル、５〜１０員のヘテロアリール又は５〜１０員の複素環部分（それぞれは、１〜３のハロ原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択され；
残りのＲ１基は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ２は、それぞれ、Ｈもしくはハロであるか、又は１〜２つは、Ｈもしくはハロであり、残りは、
１）ＣＮ；
２）ＮＲｆＲｇ（Ｒｆ及びＲｇはそれぞれＨ又はＣ１−３アルキルを表す）；
３）Ｃ１−６アルキル又はＯＣ１−６アルキル（該アルキル及びアルキル部分は、１〜３のハロ基、０〜１のＮＲｆＲｇ、Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル、ＳＯ２ＮＲｆＲｇ及びフェニルにより置換されていてもよい）；
４）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル；及び
５）ＳＯ２ＮＲｆＲｇ
からなる群より選択され；
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つの基は、水素以外の部分を表す］
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００３２】
興味深い本発明の一つの態様は、環Ａが、少なくとも１の窒素原子、さらに０〜２の窒素原子及び、さらに０〜１の酸素又は硫黄原子を含む５〜６員の単環式アリール又はヘテロアリール基を表す、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内において、その他の全ての変数は、最初に定義されたとおりである。
【００３３】
より詳細には、興味深い本発明の態様は、環Ａが、フェニル、チアゾール、チアジアゾール、ピリジル、ピリミジン及びピラジンからなる群より選択される基を表す、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内において、その他の全ての変数は、最初に定義されたとおりである。
【００３４】
さらにより詳細には、興味深い本発明の態様は、環Ａが、フェニル、ピリジル、ピリミジン及びピラジンからなる群より選択される基を表す、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内において、その他の全ての変数は、最初に定義されたとおりである。
【００３５】
興味深い本発明の別の態様は、環Ｂが、少なくとも１個の窒素原子、さらに０〜２の窒素原子及び、さらに０〜１の酸素又は硫黄原子を含む５〜９員の単環式又は二環式ヘテロアリール基を表す、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内において、その他の全ての変数は、最初に定義されたとおりである。
【００３６】
より詳細には、興味深い本発明の態様は、環Ｂが、チアゾール、チアジアゾール、ピリジル、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン及びベンゾオキサゾールからなる群より選択される基を表す、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内において、その他の全ての変数は、最初に定義されたとおりである。
【００３７】
さらにより詳細には、興味深い本発明の態様は、環Ｂが、チアジアゾール、ピリジル、ピリミジン及びピラジンからなる群より選択される基を表す、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内において、その他の全ての変数は、最初に定義されたとおりである。
【００３８】
興味深い本発明の別の態様は、
Ｒ１が、それぞれ、Ｈもしくはハロであるか、又は１〜２のＲ１基が、
（１）ＣＮ；
（２）１〜３のハロ基及び、
ｉ）ｘが０、１もしくは２である、Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル；
ｉｉ）ＮＨ２、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２；
ｉｉｉ）ＯＨ；
ｉｖ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；
ｖ）１〜２のハロ原子もしくはＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、フェニル；
ｖｉ）ＲｄがＨ及びＣＨ３から選択され、ＲｅがＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、５〜６員ヘテロアリール基及びフェニルから選択される、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ；
ｖｉｉ）Ｒｅが上記で定義されたとおりである、Ｃ（Ｏ）２Ｒｅ；
ｖｉｉｉ）１〜２のハロもしくはＣＨ３基で置換されていてもよい、ヘテロアリール
からなる群より選択される１〜２の基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
（３）Ｃ１−６アルキルが１〜３のハロ基で置換されていてもよく、ｘ、Ｒｄ及びＲｅが上記で定義されたとおりである、Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル；
（４）ＮＨ２、アルキル部分が１〜３のハロ基で置換されていてもよい、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）もしくはＮ（Ｃ１−３アルキル）２；
（５）Ｒｄ及びＲｅが上記で定義されたとおりである、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ；
（６）１〜３のハロ原子で置換されていてもよい、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；
（７）Ｒｅが上記で定義されたとおりである、ＣＯ２Ｒｅ；
（８）それぞれ１〜３のハロ原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、フェニル、５〜６員ヘテロアリールもしくは５〜６員複素環部分
からなる群より選択され、
残りのＲ１基が、Ｈもしくはハロであり、そして少なくとも１つのＲ１及びＲ２基が、水素以外の部分を表す、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内において、その他の全ての変数は、最初に定義されたとおりである。
【００３９】
より詳細には、興味深い本発明の態様は、
Ｒ１が、それぞれ、ＨかもしくはＦ及びＣｌから選択されるハロであるか、又は１〜２のＲ１基が、
（１）ＣＮ；
（２）１〜３のハロ基及び、
ｉ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
ｉｉ）１〜２のハロ原子もしくはＣＨ３基で置換されていてもよい、フェニル；
ｉｉｉ）ＲｄがＨ及びＣＨ３から選択され、ＲｅがＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メチルで置換されているシクロプロピル、５〜６員ヘテロアリール基及びフェニルから選択される、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ
からなる群より選択される１〜２の基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
（３）Ｃ１−２アルキル基が１〜３のハロ基で置換されていてもよく、ｘ、Ｒｄ及びＲｅが上記で定義されたとおりである、ＳＯ２Ｃ１−２アルキル；
（４）Ｎ（ＣＨ３）２；
（５）Ｒｄ及びＲｅが上記で定義されたとおりである、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ；
（６）ＣＯ２ＨもしくはＣＯ２ＣＨ３
からなる群より選択され、
残りのＲ１基が、ＨかもしくはＦ及びＣｌから選択されるハロであり、そして少なくとも１つのＲ１及びＲ２基が、水素以外の部分を表す、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内において、その他の全ての変数は、最初に定義されたとおりである。
【００４０】
さらにより詳細には、興味深い本発明の態様は、
１のＲ１基が、
（１）ＣＮ；
（２）１〜３のフルオロ基及び、
ｉ）ＳＯ２ＣＨ３；
ｉｉ）１〜２のフルオロ、クロロもしくはＣＨ３基で置換されていてもよい、フェニル；
ｉｉｉ）ＲｄがＨであり、ＲｅがＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、メチルで置換されているシクロプロピル及びシクロプロピルメチルから選択される、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ
からなる群より選択される１の基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル；
（３）ＳＯ２ＣＨ３；
（４）Ｎ（ＣＨ３）２；
（５）ＲｄがＨであり、Ｒｅが上記で定義されたとおりである、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ；
（６）ＣＯ２ＨもしくはＣＯ２ＣＨ３
からなる群より選択され、
残りのＲ１基が、ＨかもしくはＦ及びＣｌから選択されるハロであり、そして少なくとも１つのＲ１及びＲ２基が、水素以外の部分を表す、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内において、その他の全ての変数は、最初に定義されたとおりである。
【００４１】
興味深い本発明の別の態様は、
Ｒ２が、それぞれ、Ｈもしくはハロであるか、又は１〜２つが、Ｈもしくはハロであり、残りが、
１）ＣＮ；
２）Ｒｆ及びＲｇがそれぞれＨもしくはＣＨ３を表す、ＮＲｆＲｇ；
３）１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
４）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル
からなる群より選択され、そして
少なくとも１つのＲ１及びＲ２基が、水素以外の部分を表す、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内において、その他の全ての変数は、最初に定義されたとおりである。
【００４２】
より詳細には、興味深い本発明の別の態様は、
Ｒ２が、それぞれ、Ｈ、ＣｌもしくはＦであるか、又は１〜２つが、Ｈ、ＣｌもしくはＦであり、残りが、
１）ＣＮ；
２）ＮＨ２もしくはＮＨＣＨ３；
３）ＣＨ３もしくはＣＦ３；
４）ＳＯ２ＣＨ３
からなる群より選択され、そして
少なくとも１つのＲ１及びＲ２基が、水素以外の部分を表す、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内において、その他の全ての変数は、最初に定義されたとおりである。
【００４３】
興味深い本発明の一つの態様は、式Ｉ：
【００４４】
【化５】
2010513488.tif 000007
【００４５】
［式中、
環Ａは、少なくとも１の窒素原子、さらに０〜２の窒素原子及びさらに０〜１の酸素又は硫黄原子を含む、５〜６員の単環式アリール又はヘテロアリール基を表し；
環Ｂは、少なくとも１個の窒素原子、さらに０〜２の窒素原子及びさらに０〜１の酸素又は硫黄原子を含む、５〜９員の単環式又は二環式ヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は、それぞれ、Ｈもしくはハロであるか、又は１〜２のＲ１基は、
（１）ＣＮ；
（２）１〜３のハロ基及び、
ｉ）ｘが０、１もしくは２である、Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル；
ｉｉ）ＮＨ２、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２；
ｉｉｉ）ＯＨ；
ｉｖ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；
ｖ）１〜２のハロ原子もしくはＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、フェニル；
ｖｉ）ＲｄがＨ及びＣＨ３から選択され、ＲｅがＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、５〜６員ヘテロアリール基及びフェニルから選択される、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ；
ｖｉｉ）Ｒｅが上記で定義されたとおりである、Ｃ（Ｏ）２Ｒｅ；
ｖｉｉｉ）１〜２のハロもしくはＣＨ３基で置換されていてもよい、ヘテロアリール
からなる群より選択される１〜２の基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
（３）Ｃ１−６アルキル基が１〜３のハロ基で置換されていてもよく、ｘ、Ｒｄ及びＲｅが上記で定義されたとおりである、Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル；
（４）ＮＨ２、アルキル部分が１〜３のハロ基で置換されていてもよい、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）もしくはＮ（Ｃ１−３アルキル）２；
（５）Ｒｄ及びＲｅが上記で定義されたとおりである、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ；
（６）１〜３のハロ原子で置換されていてもよい、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；
（７）Ｒｅが上記で定義されたとおりである、ＣＯ２Ｒｅ；
（８）それぞれ１〜３のハロ原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、フェニル、５〜６員ヘテロアリールもしくは５〜６員複素環部分
からなる群より選択され、
残りのＲ１基は、Ｈもしくはハロであり；
Ｒ２は、それぞれ、Ｈもしくはハロであるか、又は１〜２つは、Ｈもしくはハロであり、残りは、
１）ＣＮ；
２）Ｒｆ及びＲｇがそれぞれＨもしくはＣＨ３を表す、ＮＲｆＲｇ；
３）１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
４）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル
からなる群より選択され、そして
少なくとも１つのＲ１及びＲ２基は、水素以外の部分を表す］により表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内において、その他の全ての変数は、最初に定義されたとおりである。
【００４６】
本発明の範囲内にある種の例は、本明細書に含まれる実施例において見出される。
【００４７】
有用性
本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９レセプターの潜在的アゴニストである。本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９として知られているレセプターの調節剤であり、したがって、ＧＰＲ１１９リガンド及びアゴニストにより調節される疾患の治療に有用である。これらの疾患の多くを下記にまとめる。
【００４８】
以下の疾患及び症状の治療及び予防は本発明に含まれる。また、本発明の化合物は、これらの疾患又は症状の１つ以上を治療する薬剤の製造のために使用することができる：
（１）インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）；
（２）高血糖症；
（３）メタボリック症候群；
（４）肥満症；
（５）虚血及び心筋梗塞；
（６）アルツハイマー病、統合失調症及び認知障害のような神経障害；
（５）高コレステロール血症；
（６）高トリグリセリド血症（トリグリセリドに富んだリポタンパク質の高値）；
（７）混合性又は糖尿病性脂質異常症；
（８）低ＨＤＬコレステロール；
（９）高ＬＤＬコレステロール；
（１０）高アポリポタンパク質Ｂ血症；及び
（１１）アテローム性動脈硬化症。
【００４９】
より詳細には、以下の疾患及び症状を、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を使用して治療することができる。化合物は、これらの疾患又は症状の１つ以上を治療又は予防する薬剤の製造のために使用することができる：
（１）２型糖尿病、特に高血糖症；
（２）メタボリック症候群；
（３）肥満症；及び
（４）高コレステロール血症又は脂質異常症。
【００５０】
化合物はＣＧＰ１１９レセプターのアゴニストであるので、化合物は、糖尿病患者において、並びに耐糖能障害を有する及び／又は前糖尿病症状にある非糖尿病患者において、グルコース、脂質及びインスリン抵抗性を低下させるために有用である。化合物はしばしば糖尿病又は前糖尿病患者において生じる高インスリン血症を、これらの患者において生じる血漿グルコース濃度の変動を調節することによって改善するのに有用である。化合物は、インスリン抵抗性を治療又は低減するのに有用である。化合物は、妊娠糖尿病を治療又は低減するのに有用である。
【００５１】
本明細書に記載されている化合物、組成物及び薬剤は、メタボリック症候群に関連する有害な後遺症の危険性を低減すること、並びにアテローム性動脈硬化症の進行の危険性を低減すること、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延すること、及び／又はアテローム性動脈硬化症の後遺症の危険性を低減するのに有用である。アテローム性動脈硬化症の後遺症には、アンギナ、跛行、心臓発作、脳卒中などが含まれる。
【００５２】
高血糖症を制御することによって、化合物は、血管再狭窄及び糖尿病性網膜症を遅延又は予防するのに有効である。
【００５３】
本発明の化合物は、β細胞機能を改善又は回復するのにも有用であり、これにより１型糖尿病を治療すること又は２型糖尿病患者においてインスリン療法の必要性を遅らせるかもしくは防ぐのに有用でありうる。
【００５４】
化合物は、肥満患者の食欲及び体重を低減させるのに有用であり、したがって、高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病及び脂質異常症のような肥満症に関連する併存疾患の危険性を低減するのに有用でありうる。
【００５５】
活性ＧＬＰ−１の濃度をｉｎ  ｖｉｖｏで上昇させることによって、化合物は、アルツハイマー病、多発性硬化症及び統合失調症のような神経障害を治療するのに有用である。
【００５６】
化合物は、一般に、次の疾患及び症状：（１）２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病又はＴ２ＤＭとしても知られている）、（２）高血糖症、（３）低耐糖能、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満症、（６）脂質障害、（７）脂質異常症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬ濃度、（１２）高ＬＤＬ濃度、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）腹部肥満、（１６）網膜症、（１７）メタボリック症候群、（１８）高血圧、（１９）アルツハイマー病、（２０）統合失調症、（２１）多発性硬化症及び（２２）インスリン抵抗性の治療に有用である。
【００５７】
本発明の一つの態様は、混合性又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、及び／又は高トリグリセリド血症の治療及び制御の方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、その治療の必要な患者に投与することを含む方法を提供する。化合物は、単独で使用することができるか、又は有利にはコレステロール生合成阻害剤と共に、特にロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン又はＺＤ−４５２２のようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と共に投与することができる。化合物は、有利には、コレステロール吸収阻害剤（例えば、スタノールエステル、チクェシドのようなステロールグリコシド、エゼチミブのようなアゼチジノン）、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミベ）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブ）、ナイアシン、胆汁酸抑制剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤及び胆汁酸再取込み阻害剤のような他の脂質低下剤と組み合わせて使用することもできる。これらの併用治療は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬ及び低ＨＤＬからなる群より選択される症状の治療又は制御に有用である。
【００５８】
本発明の別の態様は、肥満症又はメタボリック症候群の治療及び制御の方法であって、式Ｉの化合物の治療有効量又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、その治療の必要な患者に投与することを含む方法を提供する。化合物は、単独で使用ことができるか、又は有利には、抗肥満剤と共に、特に、オーリスタットのようなリパーゼ阻害剤又はシブトラミン、フェンテルミンなどのようなモノアミン神経伝達物質取込み阻害剤と共に投与することができる。化合物は、有利には、リモナバンのようなＣＢ−１インバースアゴニスト又はアンタゴニストと組み合わせて使用することもできる。
【００５９】
投与及び用量範囲
あらゆる適切な投与経路を用いて、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効用量を提供することができる。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼、肺、経鼻などを用いることができる。投与剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。好ましくは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、経口投与される。
【００６０】
用いられる活性成分の有効用量は、用いられる特定の化合物、投与様式、治療される症状及び治療される症状の重篤度に応じて変えることができる。そのような用量は、当業者にとって容易に確認することができる。
【００６１】
糖尿病及び／又は、高血糖症もしくは高トリグリセリド血症、又は式Ｉの化合物が適応となる他の疾患を治療又は制御する場合、本発明の化合物が、好ましくは、単回１日用量で、又は１日に２〜６回に分けた用量で、又は持続放出の形態で、動物の体重１キログラムあたり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの１日用量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、総１日用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約１ミリグラムから約３５０ミリグラムである。特定の強力な化合物では、成人への用量は０．１ｍｇの低量であることができる。用量は、最適な治療反応を得るために、この範囲内で又はこの範囲を越えて調整することができる。
【００６２】
経口投与は、通常、錠剤又はカプセル剤を使用して実施される。錠剤及びカプセル剤の用量の例は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ及び１０００ｍｇである。他の経口形態も同じ又は同様の用量であることができる。
【００６３】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物又は薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、並びに薬学的に許容される担体及び場合により他の治療成分を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。医薬組成物は、プロドラッグ、又はプロドラッグが投与される場合はその薬学的に許容される塩を含むこともできる。
【００６４】
組成物は、典型的には、経口、直腸内、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼球（眼内）、肺（経鼻又は口腔吸入）、又は経鼻投与に適しているが、ある特定の場合において最も適切な経路は、治療される症状の性質及び重篤度、並びに選択される特定の活性成分によって決まる。これらは、単位投与形態で都合よく存在することができ、薬剤学の技術で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【００６５】
実際の使用では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、活性成分として、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と密接に混合して組み合わせることができる。担体は、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）の投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。経口投与形態の組成物を調製するために、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような経口液体調合剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などのような、又は、例えば、粉末剤、硬質及び軟質カプセル剤及び錠剤のような経口固体調合剤の場合には、担体、例えば、デンプン、糖、微晶質セルロース、稀釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような通常の医薬媒質のいずれかを用いることができ、固体経口調合剤が液体調合剤よりも好ましい。
【００６６】
投与のし易さのために、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な経口投与形態を表す。したがって固体医薬担体が典型的に用いられる。望ましい場合には、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によって被覆することができる。そのような組成物及び調合剤は、典型的には少なくとも約０．１パーセントの活性化合物を含み、組成物の残りの部分は担体である。これらの組成物中の活性化合物の率は、当然のことながら変わることができ、都合よくは、投与形態の重量の約２パーセントから約６０パーセントである。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が送達されるようなものである。
【００６７】
あるいは、活性化合物は、例えば液滴又は噴霧の形態で、鼻腔内に投与することができる。
【００６８】
錠剤、カプセル剤などは典型的には結合剤も含有する。適切な結合剤の例には、トラガカントガム、アカシア、ゼラチン及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような合成又は半合成デンプン誘導体；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；並びにいくつかの場合ではスクロース、ラクトース又はサッカリンのような甘味剤が挙げられる。用いられる投与形態がカプセル剤である場合、上記の成分に加えて、脂肪油のような液体担体を含有することができる。
【００６９】
被覆として、又は投与単位の物理的形態を変えるために、多様な他の材料が考えられる。例えば、錠剤を、セラック、糖又はその両方で被覆することができる。シロップ剤及びエリキシル剤は、典型的には、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル又はプロピルパラベン、色素、及びチェリー又はオレンジ風味のような風味剤を含有する。
【００７０】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を非経口的に投与することもできる。これらの活性化合物の液剤又は懸濁剤は、界面活性剤、緩衝剤などと適切に混合した水、食塩水又は他の生体適合性ビヒクルによって調製することができる。分散剤を、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びこれらの油中混合物によって調製することもできる。通常の保存及び使用条件下では、これらの調合剤は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含有することもできる。
【００７１】
注入用途に適切な医薬形態には、滅菌水性液剤及び分散剤、並びに滅菌注入用液剤及び分散剤の即時調合用の滅菌粉末剤が含まれる。調合剤は、滅菌条件下で調製されるべきであり、容易な注入可能性が存在する程度に流体であるべきである。製造及び保存の条件下で十分に安定しているべきであり、細菌又は真菌のような微生物の増殖から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、及び適切な油を含有する溶媒又は分散体媒質であることができる。
【００７２】
併用療法
式Ｉの化合物は、本明細書に記載されている疾患又は症状の治療又は改善に有用でもありうる他の薬剤と組み合わせて、使用することができる。そのような他の薬剤は、それに慣用的に使用される経路及び量によって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と同時に又は連続して投与することができる。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満症、メタボリック症候群、神経障害及びこれらの疾患を伴う共存症を有する患者を治療するには、慣用的に２つ以上の薬剤が投与される。本発明の化合物は、一般に、これらの症状のために既に１つ以上の他の薬剤を摂取している患者に投与することができる。
【００７３】
式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法には、式Ｉの化合物及び１つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法も含まれる。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で使用されるときよりも低い用量で使用することができることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。
【００７４】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、別々に投与する又は同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
（ａ）グリタゾンと非グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２及びＬＹ−８１８）の両方を含むＰＰＡＲγアゴニスト及び部分アゴニスト；
（ｂ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチン、ＳＹＲ−３２２及びビルダグリプチンのようなジベプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−４）阻害剤；
（ｅ）インスリン又はインスリン模倣薬；
（ｆ）トルブタミド、グリメピリド、グリピシド及び関連する物質のようなスルホニル尿素；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）；
（ｈ）患者の脂質プロフィールを改善する薬剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸抑制剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）例えばエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉ）アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉｉ）トルセトラピブのようなＣＥＴＰ阻害剤、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのようなフェノール系酸化防止剤；
（ｉ）ムラグリタザール、テサグリタザール、ファルグリタザール及びＪＴ−５０１のようなＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト；
（ｊ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＷＯ９７／２８１４９で開示されているもの；
（ｋ）フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンチラミン、サビトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害剤、Ｍｃ４ｒアゴニスト、カンナビノイドレセプター１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト及びβ３アドレナリン作動性レセプターアゴニストのような抗肥満化合物；
（ｌ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｍ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤のような、炎症性条件で使用されることが意図される作用物質；
（ｎ）グルカゴンレセプターアンタゴニスト；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−１；
（ｑ）エキセンジン、例えばエクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）、エクセナチド−ＬＡＲ及びリラグルチドのようなＧＬＰ−１類似体；
（ｒ）ヒドロキシステレロールデヒドロゲナーゼ１（ＨＳＤ−１）阻害剤。
【００７５】
上記の組み合わせには、本発明の化合物と、１つの他の活性化合物ばかりでなく、２つ以上の他の活性化合物との組み合わせも含まれる。非限定例には、式Ｉ又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する化合物と、ビグアナイド剤、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、他のＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−４阻害剤及び抗肥満化合物から選択される２つ以上の活性化合物との組み合わせが挙げられる。
【００７６】
興味深い本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から構成される医薬組成物である。
【００７７】
興味深い本発明の別の態様は、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を、その治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００７８】
より詳細には、興味深い本発明の別の態様は、２型糖尿病をその治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、２型糖尿病を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００７９】
興味深い本発明のさらに別の態様は、インスリン非依存性糖尿病をその治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、インスリン非依存性糖尿病を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００８０】
興味深い本発明のさらに別の態様は、肥満症をその治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、肥満症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００８１】
興味深い本発明のさらに別の態様は、シンドロームＸをその治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、シンドロームＸを治療するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００８２】
興味深い本発明のさらに別の態様は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される脂質障害を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、前記脂質障害の治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００８３】
興味深い本発明のさらに別の態様は、アテローム性動脈硬化症をその治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００８４】
興味深い本発明のさらに別の態様は、（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）シンドロームＸ、（２１）高血圧、並びにインスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群より選択される症状を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、前記症状を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００８５】
興味深い本発明のさらに別の態様は、（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）シンドロームＸ、（２１）高血圧、並びにインスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群より選択される症状の発症の遅延を、その必要性のある哺乳類患者において行う方法であって、前記症状の発症を遅延するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００８６】
興味深い本発明のさらに別の態様は、（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）シンドロームＸ、（２１）高血圧、並びにインスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群より選択される症状が進行する危険性の低減を、その必要性のある哺乳類患者において行う方法であって、前記症状の進行の危険性を低減するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００８７】
興味深い本発明のさらに別の態様は、（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）シンドロームＸ、（２１）高血圧、並びにインスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群より選択される症状を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、前記症状を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物及び、
（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト及び（ｉｉ）ビグアナイド剤からなる群より選択されるインスリン感受性改善薬；
（ｃ）インスリン及びインスリン模倣剤；
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）グルカゴンレセプターアンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣剤及びＧＬＰ−１レセプターアゴニスト；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣剤及びＧＩＰレセプターアゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣剤及びＰＡＣＡＰレセプター３アゴニスト；
（ｊ）
（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）抑制剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤及び（ｖｉｉｉ）酸化防止剤
からなる群より選択されるコレステロール低下剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症剤；
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｐ）アンジオテンシン又はレニン系に作用するもの、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト又はレニン阻害剤、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン及びバルサルタンを含む降圧薬
からなる群より選択される化合物を患者に投与することを含む方法に関し、
前記化合物は、前記症状を治療するのに有効な量で患者に投与される。
【００８８】
興味深い本発明のさらに別の態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、前記症状を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を患者に投与することを含む方法に関する。
【００８９】
より詳細には、興味深い本発明の別の態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物及びスタチンの形態のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を患者に投与することを含む方法に関し、前記化合物は、前記症状を治療するのに有効な量で投与される。この点において有用なスタチンには、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群が含まれる。
【００９０】
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状、並びにそのような症状の後遺症の進行の危険性を低減する方法であって、治療有効量の請求項１記載の化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を、その治療が必要な哺乳類患者に投与することが含まれる。
【００９１】
より詳細には、興味深い本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症の発生を遅延すること又は進行の危険性を低減することを、その治療の必要なヒト患者において行う方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物及びスタチンの形態のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を患者に投与することを含む方法に関し、前記化合物は、前記症状を治療するのに有効な量で投与される。この点において有用なスタチンには、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群が含まれる。
【００９２】
より詳細には、興味深い本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症を治療する、その発生を遅延する又は進行の危険性を低減することを、その治療の必要なヒト患者において行う方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物及びコレステロール吸収阻害剤を患者に投与することを含む方法に関し、前記化合物は、アテローム性動脈硬化症を治療する、その発生を遅延する又は進行の危険性を低減する量で投与される。
【００９３】
さらにより詳細には、興味深い本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症を治療する、その発生を遅延する又は進行の危険性を低減することを、その治療の必要なヒト患者において行う方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物及びコレステロール吸収阻害剤を患者に投与することを含む方法に関し、ここでコレステロール吸収阻害剤は、エゼチミブであり、前記化合物は、アテローム性動脈硬化症を治療する、その発生を遅延する又は進行の危険性を低減する量で投与される。
【００９４】
興味深い本発明のさらに別の態様は、
（１）式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
（２）
（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト及び（ｉｉ）ビグアナイド剤からなる群より選択されるインスリン感受性改善薬；
（ｃ）インスリン及びインスリン模倣剤；
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）グルカゴンレセプターアンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣剤及びＧＬＰ−１レセプターアゴニスト；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣剤及びＧＩＰレセプターアゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣剤及びＰＡＣＡＰレセプター３アゴニスト；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）抑制剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤及び（ｖｉｉｉ）酸化防止剤からなる群より選択されるコレステロール低下剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤；
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｐ）アンジオテンシン又はレニン系に作用するもの、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト又はレニン阻害剤、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン及びバルサルタンを含む降圧薬
からなる群より選択される化合物、並びに
（３）薬学的に許容される担体
から構成される医薬組成物に関する。
【００９５】
興味深い本発明の別の態様は、本明細書に記載されている疾患又は症状の治療に使用される薬剤の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【００９６】
本発明の化合物は、本明細書に記載される合成スキームを使用して調製することができる。以下の略語が合成スキームにおいて使用される：
Ａｃは、アセチル［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−］であり；Ａｃ２Ｏは、無水酢酸であり；ＡｃＡｃは、アセチルアセトネートであり；Ａｒは、アリールであり；ＡｒＸは、ハロゲン化アリールであり；９−ＢＢＮは、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンであり；Ｂｎは、ベンジルであり；ＢＯＣは、ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルであり；ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり；ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり；ＤＩＢＡＬは、水素化ジイソブチルアルミニウムであり；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ＥＤＡＣ（又はＥＤＣ）は、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミドＨＣｌであり；Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンであり；Ｅｔは、エチルであり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ＥｔＯＨは、エタノールであり；ＨＣｌは、塩酸であり；Ｈｅｔ−Ｘは、複素環式ハロゲン化物であり；ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーであり；ＬＧは、脱離基であり；Ｍは、モルであり；ｍｍｏｌは、ミリモルであり；Ｍｅは、メチルであり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＭｓＣｌは、塩化メタンスルホニルであり；Ｎは、規定であり；ＮａＨＭＤＳは、ナトリウムヘキサメチルジシラジドであり；ＮａＯＡｃは、酢酸ナトリウムであり；ＮａＯｔＢｕは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり；ＮＭＯは、Ｎ−メチルモルホリンＮオキシドであり；ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジノンであり；ＰＧは、保護基であり；Ｐｄ（ｄｂａ）２は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムであり；ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２は、ジクロロビス−（トリフェニルホスフェン）パラジウムであり；Ｐｈは、フェニルであり；ＰｈＭｅは、トルエンであり；ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィンであり；ＰＭＢは、パラ−メトキシベンジルであり；ＲＴ及びｒ．ｔ．は、室温を示し；ＴＢＡＦは、テトラブチルアンモニウムフルオリドであり；ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり；ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｔｆは、トリフレートであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；ＴＭＥＤＡは、テトラメチルエチレンジアミンであり；ＴＭＳは、トリメチルシリルであり；ＴＰＡＰは、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムである。一般スキームにおいて、名称Ｒ１〜Ｒ５は、プレースホルダーの役割をする。下記に示されているＨを含む環は、複素環を表す。スキーム４において、Ｅは、エステル形成基、例えばプロピル、ブチルなどである。
【００９７】
一般スキーム
本発明の置換ビピペリジンは、いくつかの方法のいずれかによって調製することができる。下記に詳述されている特定の例は、以下の一般手順のうちのいくつかを用いることができる。
【００９８】
スキームに示されている置換アリール及びヘテロアリールカップリング中間体は、市販されているか、又は多くのルートを介して容易に入手可能なアリール、複素環もしくは他の同族体から容易に調製することができる。中間体は、予め作ったヘテロアリール骨格の修飾により又はデノボ環合成により入手可能である。
【００９９】
本発明の調製のために必要なピペリジン中間体の多くは、市販されているか又は公表されている手順によって入手可能である。最も有用な合成方法の一つは、適切なピリジンの還元を利用する。酢酸中、水素及び５〜１０％のＰｄ木炭又は同様の水素化触媒による低圧還元によって、適切なピペリジンがもたらされる（スキーム１）。
【０１００】
【化６】
2010513488.tif 000008
【０１０１】
種々のアリール（ヘテロアリール）／アミンカップリング方法がこれらの中間体の生成に十分に適している。一般的方法であるＳｎＡｒ置換がスキーム２に示されている。
【０１０２】
【化７】
2010513488.tif 000009
【０１０３】
一つの有用な合成方法は、スキーム３に概説され、いくつかの文献において記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリングである。スキーム３は、必要なパートナーのカップリングのために都合の良い方法を示している。
【０１０４】
【化８】
2010513488.tif 000010
【０１０５】
Ａｒ１又はＨｅｔフラグメントの複素環残基は、デノボ環合成により得ることができる。チアゾール及びピリミジンの場合におけるデノボ環合成の例が、スキーム４に示されている。数多くの方法を使用することができる。
【０１０６】
【化９】
2010513488.tif 000011
【０１０７】
Ｎ−アリール又はＮ−ヘテロアリール残基が、Ｘ基（ここで、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＴｆである）により置換されている場合、パラジウム有機金属媒介カップリング反応を利用して残基を更に官能化することが可能である。極めて広範囲に適用可能な方法は、スキーム５に概説されているパラジウム媒介カップリングである。
【０１０８】
【化１０】
2010513488.tif 000012
【０１０９】
上記に記載されているＮ官能化誘導体から保護基を除去することによって、更に官能化することができる化合物を生成する。スキーム６に調製方法を記載する。
【０１１０】
【化１１】
2010513488.tif 000013
【０１１１】
上記のスキーム２〜５に記載されている方法を使用して、第２のアリール又はヘテロアリール基を付けることができる（スキーム７）。
【０１１２】
【化１２】
2010513488.tif 000014
【０１１３】
一般手順１．１（芳香族求核置換）
調製例１．１：１′−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１１４】
【化１３】
2010513488.tif 000015
【０１１５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、市販の供給元（Ａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ又はＡＢＣｈｅｍ  Ｉｎｃ．）から入手した４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ；０．３７３ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（６５ｍｇ；０．３７３）の溶液を、炭酸セシウム（１８２ｍｇ；０．５５９ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１８時間攪拌した。反応を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。次に有機層を水（２×１５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣とした。粗生成物を、酢酸エチルで溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を単離した。
５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１３（ｂｓ，２Ｈ），３．９１
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ）．。ＬＣＭＳ計算値：４２２．５９  実測値：４２３．１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
一般手順１．２（Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング）
調製例１．２：１′−｛４−［（トルフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０１１７】
【化１４】
2010513488.tif 000016
【０１１８】
臭化アリール（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（ＨＣｌ塩、４４．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．３６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、２−（ジフェニルホスフィノ）−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（４．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、真空にすること及びアルゴンの再充填を交互に３回行った。ＤＭＦ（０．２４ｍＬ）をシリンジで加え、混合物を更に３回脱気した。反応混合物をアルゴン下、９０℃で一晩撹拌し、冷ました後、酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、混合物を水（０．５ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。分取ＴＬＣ（３０／７０の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：４７６．２  実測値：３７７．１（Ｍ−９９），３２１．１（Ｍ−５５），４９９．１（Ｍ＋２３）。
【０１１９】
一般手順１．３
調製例１．２３（表１）：１′−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０１２０】
【化１５】
2010513488.tif 000017
【０１２１】
工程１：４−ブロモベンジルメチルスルホン
【０１２２】
【化１６】
2010513488.tif 000018
【０１２３】
ｐ−ブロモベンジルブロミド（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をエタノール中でＭｅＳＯ２Ｎａ（３０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と共に１時間還流した。反応を冷却し、濃縮し、フラッシュカラム（５０％のアセトン／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。
【０１２４】
工程２：１′−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１２５】
【化１７】
2010513488.tif 000019
【０１２６】
臭化アリール（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（ＨＣｌ塩、７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．２４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホラニル）パラジウム（３．４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、真空にすること及びアルゴンの再充填を交互に３回行った。ジオキサン（０．５ｍＬ）をシリンジで加え、混合物を更に３回脱気した。反応混合物をアルゴン下、８０℃で３時間撹拌し、冷ました後、酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、混合物を水（０．５ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。分取ＴＬＣ（３０％のアセトン／ヘキサン）による精製により、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：４３６．２  実測値：４３７．２（Ｍ＋１）。
【０１２７】
一般手順１．４
調製例１．２４（表１）：１′−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０１２８】
【化１８】
2010513488.tif 000020
【０１２９】
工程１：１′−（４−ヨードフェニル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１３０】
【化１９】
2010513488.tif 000021
【０１３１】
塩化メチレン（４０ｍＬ）中の、実施例３０１と同様に合成した１′−フェニル−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６８８ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（コリジン）ヨウ素（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（２．０５ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル（ヘキサン／エーテル）のクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３２】
工程２：１′−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１３３】
【化２０】
2010513488.tif 000022
【０１３４】
工程１の１′−（４−ヨードフェニル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．７ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ′−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１ｍｇ、０．００７２ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（１６ｍｇ、０．０７５６ｍｍｏｌ）を１ドラムのバイアルの中で混合し、続いてＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。反応容器を脱気し、Ａｒを３回充填し戻してから、１００℃で２０時間加熱した。反応を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、ＰＴＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．１７（ｂｓ，２Ｈ），３．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．７５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ），２．６９（ｂｓ，２Ｈ），１．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０１３５】
【表１−１】
2010513488.tif 000023
【０１３６】
【表１−２】
2010513488.tif 000024
【０１３７】
【表１−３】
2010513488.tif 000025
【０１３８】
一般手順２．１：（芳香族求核置換）
調製例２．１：１′−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１３９】
【化２１】
2010513488.tif 000026
【０１４０】
４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（８０ｍｌ）中でスラリーにして、２，６−ジクロロピラジン（１．２５ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷まし、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水８０ｍＬ（×１）及びブライン８０ｍＬ（×１）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。粗物質を、２５％アセトン：ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。表２に報告されている例は、容易に入手可能な出発原料及び４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、上記に記載された手順２．１により調製することができる。
【０１４１】
【表２−１】
2010513488.tif 000027
【０１４２】
【表２−２】
2010513488.tif 000028
【０１４３】
【表２−３】
2010513488.tif 000029
【０１４４】
【表２−４】
2010513488.tif 000030
【０１４５】
一般手順３．１：
１′−［２−（トルフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
工程１：４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０１４６】
【化２２】
2010513488.tif 000031
【０１４７】
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（３２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＰＢｒ３（０．１８８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を混合し、１５０℃で３時間加熱した。反応を冷まし、氷水で停止させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出して、標記化合物を得た。有機層を濃縮し、粗物質を、２０％アセトン：ヘキサンを用いる分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
【０１４８】
工程２：１′−［２−（トルフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１４９】
【化２３】
2010513488.tif 000032
【０１５０】
４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．５ｍｌ）中で混合し、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間加熱した。反応をｒ．ｔ．に冷まし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水２ｍＬ（×１）及びブライン２ｍＬ（×１）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。粗物質を、３０％アセトン：ヘキサンを用いる分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４１５．６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
表３に報告されている調製例は、上記に記載された手順３．１により調製することができる。
【０１５２】
【表３−１】
2010513488.tif 000033
【０１５３】
【表３−２】
2010513488.tif 000034
【０１５４】
一般手順４．１：
１′−（６−メチルピラジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
工程１：１′−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：手順２．１と同様にした。
【０１５５】
【化２４】
2010513488.tif 000035
【０１５６】
工程２：１′−（６−メチルピラジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１５７】
【化２５】
2010513488.tif 000036
【０１５８】
１′−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ及びＮＭＰ（５ｍＬ、１：１）にｒ．ｔ．で溶解した。触媒のアセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（１８．４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、０．１９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を１５分以上撹拌し、氷冷塩化アンモニア溶液（１０ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ、×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。粗物質を、３０％アセトン：ヘキサンを用いる分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３６１．６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
表４に報告されている調製例は、上記に記載された手順４．１により調製することができる。
【０１６０】
【表４−１】
2010513488.tif 000037
【０１６１】
【表４−２】
2010513488.tif 000038
【０１６２】
一般手順５．１：
１′−（６−シアノピラジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
工程１：１′−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：手順２．１と同様にした。
工程２：１′−（６−シアノピラジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６３】
【化２６】
2010513488.tif 000039
【０１６４】
１′−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（０．１５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、シアン化カリウム（９３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、１３ｍＬの無水トルエンを有する密閉ボトルの中に入れた。混合物をＮ２により脱気し、密閉し、１６０℃で一晩（１６時間）加熱した。反応をｒ．ｔ．に冷まし、酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、セライトで濾過し、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。粗物質を、３０％アセトン：ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３９４．１１（Ｍ＋２３）。
【０１６５】
表５に報告されている調製例は、手順５．１により調製することができる。
【０１６６】
【表５−１】
2010513488.tif 000040
【０１６７】
【表５−２】
2010513488.tif 000041
【０１６８】
一般手順６．１：
１′−［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
工程１：１′−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：２，６−ジクロロピラジンを４，６−ジクロロピリミジンに代えて、手順２．１と同様にした。
【０１６９】
【化２７】
2010513488.tif 000042
【０１７０】
工程２：１′−［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７１】
【化２８】
2010513488.tif 000043
【０１７２】
１′−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に加え、１４０℃で１．５時間加熱した。反応粗物質をｒ．ｔ．に冷まし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ、×１）及びブライン（５ｍＬ、×１）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。粗混合物を、５０％酢酸エチル：ヘキサンを用いる分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４１４．１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
表６に報告されている調製例は、上記に記載された手順６．１により調製することができる。
【０１７４】
【表６】
2010513488.tif 000044
【０１７５】
一般手順７．１：
１′−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
工程１：１′−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：手順６．１と同様にした。
工程２：１′−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７６】
【化２９】
2010513488.tif 000045
【０１７７】
１′−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、密閉ボトルの中のＭｅＯＨ中のメチルアミン（１Ｎ、２ｍＬ）に加え５０℃で２日間加熱した。反応粗物質をｒ．ｔ．に冷まし、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。粗混合物を、１０％メタノール：ジクロロメタンを用いる分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３７６．１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
表７に報告されている調製例は、上記に記載された手順７．１により調製することができる。
【０１７９】
【表７】
2010513488.tif 000046
【０１８０】
一般手順８．１：
１′−［６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
工程１：１′−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：手順６．１と同様にした。
工程２：１′−［６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０１８１】
【化３０】
2010513488.tif 000047
【０１８２】
１′−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、フェニルメタノール（０．０３１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．６ｍＬ）に加え、次に水素化ナトリウム（７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応を３０℃で３０分間加熱した。反応粗物質をｒ．ｔ．に冷まし、氷塩化アンモニア溶液（１０ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ、×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。粗混合物を、３０％酢酸エチル：ヘキサンを用いる分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４５３．６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
表８に報告されている調製例は、上記に記載された手順８．１により調製することができる。
【０１８４】
【表８】
2010513488.tif 000048
【０１８５】
一般手順９．１：
１′−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
工程１：１′−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：２，６−ジクロロピラジンを２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンに代えて、手順２．１と同様にした。
【０１８６】
工程２：１′−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８７】
【化３１】
2010513488.tif 000049
【０１８８】
１′−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に加え、次にカリウムメトキシド（８．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応をｒ．ｔ．で３０分間撹拌し、塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ、×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。粗混合物を、３０％酢酸アセトン：ヘキサンを用いる分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３９５．１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
一般手順１０．１：
１′−［６−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
工程１：１′−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：手順６．１と同様にした。
工程２：１′−［６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９０】
【化３２】
2010513488.tif 000050
【０１９１】
１′−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．６ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメタンチオレート（１８．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応をｒ．ｔ．で３０分間撹拌した。反応粗物質を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ、×１）及びブライン（１０ｍＬ、×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。粗混合物を、３０％酢酸エチル：ヘキサンを用いる分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３９３．６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
工程３：１′−［６−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９３】
【化３３】
2010513488.tif 000051
【０１９４】
１′−［６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、ｍＣＰＢＡ（１２６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、最大７７％）を加えた。反応をｒ．ｔ．で１時間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ、１Ｎ、×１）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ、×１）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。粗混合物を、３０％アセトン：ヘキサンを用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：４４７．５８（Ｍ＋２３）。
【０１９５】
表１０に報告されている調製例は、上記に記載された手順１０．１により調製することができる。
【０１９６】
【表１０】
2010513488.tif 000052
【０１９７】
一般手順１１．１（芳香族求核置換）
工程１：５−クロロピラジン−２−アミンの調製
【０１９８】
【化３４】
2010513488.tif 000053
【０１９９】
ピラジン−２−アミン（１５．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解し、容器をＲＴの水浴で冷却した。Ｎ−クロロスクシンイミド（２１．１ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を３つに分けて（０．３３当量）、３０分毎に加え、暗色の溶液を一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０００ｍｌ）及びアセトン（１００ｍｌ）で希釈し、混合物をＲＴで５分間撹拌した。溶液を１インチのシリカプラグ（１５０ｍｌのシリカ）で濾過し、フィルターケーキを１５％アセトン：ＤＣＭ（４００ｍｌ×５）により、所望の物質が洗浄画分に存在しなくなるまで洗浄した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、未希釈のＤＣＭから始め、５％アセトン：ＤＣＭまで段階的に上げる段階勾配を使用する、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０２００】
工程２：２，５−ジクロロピラジンの調製
【０２０１】
【化３５】
2010513488.tif 000054
【０２０２】
５−クロロピラジン−２−アミン（５．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７７ｍｌ）にＮ２のバルーン下で溶解した。塩化銅（Ｉ）（５．７ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（７．８ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを氷：アセトン浴で−１０℃に冷却した。亜硝酸ｔ−ブチル（９．１５ｇ、８９ｍｍｏｌ、９０％）を滴下し、溶液をＲＴに温めた。溶液を、ガスの急速な発生が止まるまで３０分間撹拌した。混合物を６５℃で２．５時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、４６５ｍｌのフリットを充填した１．５インチのセライトパッドで濾過した。パッドをＤＣＭ（２００ｍｌ×４）で洗浄し、所望の物質を含有する洗浄画分を合わせ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、２％エーテル：ペンタンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０２０３】
工程３：１′−（５−クロロピラジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２０４】
【化３６】
2010513488.tif 000055
【０２０５】
４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及び２，５−ジクロロピラジン（６７０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍｌ）に室温で溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．９］−ウンデカ−７−エン（１ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１１０℃で１時間加熱し、ｒ．ｔ．に冷まし、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。溶液を、水（１０ｍＬ×１）、ブライン（１０ｍＬ、×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、１０％アセトン：ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３８１．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
工程４：１′−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２０７】
【化３７】
2010513488.tif 000056
【０２０８】
１′−（５−クロロピラジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を１：１のＴＨＦとＮＭＰ（３０ｍＬ）にｒ．ｔ．で溶解した。アセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（５１２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、３．９ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ、水溶液）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）の氷冷溶液を加えた後、混合物を振とうし、層を分離した。有機層をブライン（１０ｍＬ、×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、１２．５％アセトン：ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３６１．３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
一般手順１１．２（塩素化）
調製例１１．２：１′−（５−クロロピラジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１０】
【化３８】
2010513488.tif 000057
【０２１１】
１′−ピラジン−２−イル−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例８に記載されたように調製）及びＮ−クロロスクシンイミド（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．９ｍｌ）に溶解し、溶液を５０℃で一晩撹拌した。スラリーを、１５％ブライン：水（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発物を真空下で除去した。粗物質を、１０％アセトン：ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：３８０．２  実測値：４０３．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２１２】
一般手順１１．３（臭素化）
調製例１１．１５：１′−（５−ブロモピラジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１３】
【化３９】
2010513488.tif 000058
【０２１４】
１′−ピラジン−２−イル−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、実施例８に記載されたように調製）及びＮ−ブロモスクシンイミド（８．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍｌ）に溶解し、溶液を５０℃で一晩撹拌した。スラリーを、１５％ブライン：水（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発物を真空下で除去した。粗物質を、２０％アセトン：ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：４２４．１  実測値：４４７．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２１５】
表１１に報告されている調製例は、容易に入手可能な出発原料及び４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、一般手順１１．１を使用して調製することができる。
【０２１６】
【表１１−１】
2010513488.tif 000059
【０２１７】
【表１１−２】
2010513488.tif 000060
【０２１８】
【表１１−３】
2010513488.tif 000061
【０２１９】
【表１１−４】
2010513488.tif 000062
【０２２０】
一般手順１１．６（脱塩素化）
調製例１１．１６：１′−ピリミジン−４−イル−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２２１】
【化４０】
2010513488.tif 000063
【０２２２】
１′−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例１３に記載されたように調製）及び炭酸ナトリウム（１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．３ｍｌ）に溶解し、パラジウム炭素（１４ｍｇ）を加え、溶液を水素雰囲気下で一晩撹拌した。溶液を４：１の水：飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発物を真空下で除去した。粗物質を、３５％アセトン：ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：３４６．２  実測値：３４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
一般手順１２．１（芳香族求核置換）
調製例１２．１：１′−［４−（シアノ）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２２４】
【化４１】
2010513488.tif 000064
【０２２５】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８１ｍｇ；０．６７４ｍｍｏｌ）の溶液を、４−フルオロベンゾニトリル（９８ｍｇ；０．８０９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２６４ｍｇ；０．８０９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）とｐＨ７のリン酸緩衝液（１０ｍＬ）に分配した。有機物をｐＨ７のリン酸緩衝液（２×１０ｍＬ）で更に２回洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、固体にした。粗物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＴＬＣ；２：１のヘキサン／ＭＴＢＥ）に付した。主バンドを回収し、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ計算値：３６９．２  実測値：３７０．１（Ｍ＋Ｈ），２７０．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０２２６】
一般手順１２．２（銅媒介Ｎアリール化）
調製例１２．２：１′−［４−（メチルチオ）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２２７】
【化４２】
2010513488.tif 000065
【０２２８】
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の４−メチルチオフェニルボロン酸（２４０ｍｇ；１．４３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、活性粉末４Åモレキュラーシーブ（１．５ｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８７ｍｇ；０．４７７ｍｍｏｌ）、４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２８ｍｇ；０．４７７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３４μＬ；０．９５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を酸素でパージし、混合物を酸素雰囲気下、周囲温度で１８時間撹拌した。褐色になった混合物をセライトで濾過した。溶出液をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルを分画することなく十分に溶出した（１：１のヘキサン／ＭＴＢＥ）。溶出液を蒸発させて黄色の油状物にし、クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ；２：１のヘキサン／ＭＴＢＥ）に付した。主バンドを集め、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ計算値：３９０．２  実測値：３９１．１（Ｍ＋Ｈ），２９１．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０２２９】
一般手順１２．３（パラジウム媒介Ｎアリール化）
調製例１２．３：１′−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２３０】
【化４３】
2010513488.tif 000066
【０２３１】
１００ｍＬの反応フラスコに、４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ；４．２５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ安息香酸メチル（９１３ｍｇ；４．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．１５ｇ；１２．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４８ｍｇ；０．２１２ｍｍｏｌ）及び２−（ジフェニルホスフィノ）−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１６２ｍｇ；０．４２５ｍｍｏｌ）を投入した。ＮＭＰ（窒素を１０分間泡立ててガス抜きした；１０ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を水（４×２５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、固体にした。固体を還流（ＭＴＢＥ）により温浸した。冷却した後、白色の固体を濾過により回収した。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー（範囲；０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン；直線勾配）に付した。所望の化合物を含有する画分を回収し、固体と合わせて、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：４０２．３  実測値：４０３．２（Ｍ＋Ｈ），３０３．２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０２３２】
一般手順１２．４（エステル加水分解）
調製例１２．４：４−［１′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４′−ビピペリジン−１−イル］安息香酸の調製
【０２３３】
【化４４】
2010513488.tif 000067
【０２３４】
化合物１２．３（３０５ｍｇ；０．７５８ｍｍｏｌ）を、密閉可能な管の中のエタノール（５ｍｌ）に懸濁した。水酸化カリウム（２２５ｍｇ；３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、１０５℃の浴で１時間加熱した。固体塊を水で洗浄し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで４．０に調整した。標記化合物を濾過により回収した。ＬＲＭＳ計算値：３８８．２  実測値：３８９．２（Ｍ＋Ｈ），２８９．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０２３５】
一般手順１２．５（アミド形成）
調製例１２．５：１′−｛４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２３６】
【化４５】
2010513488.tif 000068
【０２３７】
化合物１２．４（５６ｍｇ；０．１４４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁した。２−アミノ−１，２，４−チアジアゾール（２９ｍｇ；０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＡＰ（３５ｍｇ；０．２８８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（５５ｍｇ；０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応をｉＰｒＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、水（２×１０ｍＬ）で更に２回洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色の固体にした。固体を還流ＭＴＢＥで温浸した。混合物を冷却し、上澄みを取り除いた。残ったオフホワイトの固体を冷ＭＴＢＥですすいで、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：４７１．２  実測値：４７２．１（Ｍ＋Ｈ）、３７２．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０２３８】
表１２に報告されている調製例は、容易に入手可能な出発物質及び４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、当業者によって、上記に記載された手順（１２．１〜５）の１つ以上により調製することができる（＊＝追加的な合成情報については、表１２の下記を参照すること）。全てのＢＯＣ含有化合物のＬＲＭＳは、Ｍ＋１及びＭ−１００＋１（Ｍ−ＢＯＣ−１）イオンにより得た。
【０２３９】
【表１２−１】
2010513488.tif 000069
【０２４０】
【表１２−２】
2010513488.tif 000070
【０２４１】
【表１２−３】
2010513488.tif 000071
【０２４２】
【表１２−４】
2010513488.tif 000072
【０２４３】
【表１２−５】
2010513488.tif 000073
【０２４４】
【表１２−６】
2010513488.tif 000074
【０２４５】
【表１２−７】
2010513488.tif 000075
【０２４６】
【表１２−８】
2010513488.tif 000076
【０２４７】
＊追加情報
調製例１２．２：１′−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２４８】
【化４６】
2010513488.tif 000077
【０２４９】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１２．１（２６ｍｇ；０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＯ２Ｈ水溶液（２８０μＬ；２Ｍ；０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１８時間還流した。反応をジクロロメタンと水に分配した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を白色の固体として得た。
ＬＲＭＳ計算値：３８７．３  実測値：３８８．２（Ｍ＋Ｈ），２８８．３（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０２５０】
調製例１２．４：１′−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２５１】
【化４７】
2010513488.tif 000078
【０２５２】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物１２．３（７６ｍｇ；０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（４５ｍｇ；７５重量％；０．１９５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲室温で３０分間撹拌した。反応をｉＰｒＯＡｃ（５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に分配した。有機物を重炭酸ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）で更に３回洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、固体にした。固体を還流ヘキサンで温浸した。混合物を冷却し、濾過して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＬＲＭＳ計算値：４０６．２  実測値：４０７．１（Ｍ＋Ｈ），３０７．２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０２５３】
調製例１２．２０：１′−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２５４】
【化４８】
2010513488.tif 000079
【０２５５】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５３ｍｇ；０．３８８ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（５ｍＬ；７Ｍ）の溶液に溶解した。溶液を蒸発させて、白色の固体にした。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の｛４−［１′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４′−ビピペリジン−１−イル］フェニル｝酢酸（５２ｍｇ；０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣ（７５ｍｇ；０．３８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲室温で１時間撹拌した。反応をｉＰｒＯＡｃ（５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に分配した。有機物を水（２×１０ｍＬ）で更に２回洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、固体にした。固体をクロマトグラフィー（ＰＴＬＣ；４０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に付して、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：４０１．３  実測値：４０２．３（Ｍ＋Ｈ），３０２．２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０２５６】
調製例１２．２２：１′−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２５７】
【化４９】
2010513488.tif 000080
【０２５８】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の１′−（４−ホルミルフェニル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２ｍｇ；０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ４（８ｍｇ；０．２３１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を周囲室温で１時間撹拌した。反応をｉＰｒＯＡｃと水に分配した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：３７４．３  実測値：３７５．３（Ｍ＋Ｈ），２７５．２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０２５９】
調製例１２．２４：１′−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
工程１：１′−［４−（アミノカルボノチオイル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６０】
【化５０】
2010513488.tif 000081
【０２６１】
ジオキサン（８ｍｌ）中の化合物１２．２（２２７ｍｇ；０．５８６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（３５５ｍｇ；０．８７９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲室温で５６時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させて、黄色の固体にした。固体をシリカゲルに吸着させ、分画することなく溶出した（４０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。溶出液を蒸発させて、黄色の固体にした。固体をクロマトグラフィー（範囲；０％〜７％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；直線勾配）に付した。黄色の画分を集め、蒸発させて、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：４０３．２  実測値：４０４．２（Ｍ＋Ｈ），３０４．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０２６２】
工程２：１′−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６３】
【化５１】
2010513488.tif 000082
【０２６４】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の上記の例１２．２４、工程１の生成物（１５１ｍｇ；０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｃ２Ｏ（１ｍｌ）及びクロロアセトアルデヒド（５８７ｍｇ；５０％水溶液；３．７４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応をｉＰｒＯＡｃ（５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に分配した。有機物を重炭酸ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）で更に３回洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色の半固体にした。固体を温浸した（還流ＭＴＢＥ）。ほぼ均質の溶液を−１０℃で１時間放置して、黄褐色の固体を沈殿させた。上澄みを取り除き、固体をＭＴＢＥですすいだ。揮発物を全て除去し、明黄褐色の固体をクロマトグラフィー（ＰＴＬＣ；４０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に付して、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：４２７．２  実測値：  ４２８．１（Ｍ＋Ｈ），３２８．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０２６５】
調製例１２．２５：１′−｛４−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］フェニル｝−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程１：１′−［４−（３−アミノ−３−オキソプロピル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６６】
【化５２】
2010513488.tif 000083
【０２６７】
この化合物は、上記の例１２．２０の方法を使用して調製した。
ＬＲＭＳ計算値：４１５．３  実測値：４１６．２（Ｍ＋Ｈ），３１６．３（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０２６８】
工程２：１′−［４−（３−アミノ−３−チオオキソプロピル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６９】
【化５３】
2010513488.tif 000084
【０２７０】
この化合物は、例１２．２４、工程１の方法を使用して調製した。
ＬＲＭＳ計算値：４３１．３  実測値：４３２．３（Ｍ＋Ｈ），３３２．３（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０２７１】
工程３：１′−｛４−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］フェニル｝−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７２】
【化５４】
2010513488.tif 000085
【０２７３】
この化合物は、例１２．２４、工程２の方法を使用して調製した。ＬＲＭＳ計算値：４５５．３  実測値：４５６．２（Ｍ＋Ｈ），３５６．２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０２７４】
調製例１２．２６：１′−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
工程１：１′−（４−ヨードフェニル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７５】
【化５５】
2010513488.tif 000086
【０２７６】
この化合物は、一般手順１２．２の方法を使用して調製した。ＬＲＭＳ計算値：４７０．１  実測値：４７１．２（Ｍ＋Ｈ），３７１．３（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０２７７】
工程２：１′−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７８】
【化５６】
2010513488.tif 000087
【０２７９】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＭｇＢｒ２（３７ｍｇ；０．２０２ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液を、ｎＢｕＬｉ（０．３３３ｍＬ；１．８２Ｍ；０．６０６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を−１０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のオキサゾール（４２ｍｇ；０．６０６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、溶液を２５℃で２時間撹拌した。この溶液を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１′−（４−ヨードフェニル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８５ｍｇ；０．６０６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４９５ｍｇ；０．６０６ｍｍｏｌ）の還流溶液に加えた。混合物を１時間還流した。反応をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、固体にした。固体をクロマトグラフィー（ＰＴＬＣ；４０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に付して、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：４１１．３  実測値：４１２．２（Ｍ＋Ｈ），３１２．３（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）。
【０２８０】
調製例１２．２７：１′−［４−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
工程１：１′−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８１】
【化５７】
2010513488.tif 000088
【０２８２】
この化合物は、一般手順１２．５の方法及び出発物質としてエタノールアミンを使用して調製した。
ＬＲＭＳ計算値：４３１．３  実測値：４３２．２（Ｍ＋Ｈ），３３２．２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０２８３】
工程２：１′−［４−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８４】
【化５８】
2010513488.tif 000089
【０２８５】
ジオキサン（５ｍＬ）中の１′−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３４ｍｇ；０．５４２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド（６８ｍｇ；０．０８４ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＴｆ）２（１０ｍｇ；０．０２７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５時間還流した。反応を蒸発させ、クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ；４０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に付して、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：４１３．３  実測値：４１４．３（Ｍ＋Ｈ），３１４．２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０２８６】
調製例１２．２９：１′−｛４−［（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
工程１：１′−（４−ニトロフェニル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８７】
【化５９】
2010513488.tif 000090
【０２８８】
一般手順１２．１を使用し、出発物質として４−フルオロ−ニトロベンゼンを用いて、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：３８９．２  実測値：３９０．２（Ｍ＋Ｈ），２９０．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０２８９】
工程２：１′−（４−アミノフェニル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２９０】
【化６０】
2010513488.tif 000091
【０２９１】
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ混合物（１５ｍＬ；１：２容量比）中の上記の例１２．２９、工程１の生成物（６４０ｍｇ；１．６４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１０％ＰｄＣ触媒（１５０ｍｇ）の存在下で１時間水素化（３５ｐｓｉ）した。混合物をセライトで濾過し、蒸発させて、標記化合物を灰色の固体として得た。
ＬＲＭＳ計算値：３５９．３  実測値：３６０．２（Ｍ＋Ｈ），２６０．３（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０２９２】
工程３：チアゾール−２−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の、文献の方法（ＨｅＩｖ．Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ  １９４５，２８，ｐ．９２４）によって得られたチアゾール−２−カルボン酸エチル（１．４６ｇ；９．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉式容器の中に入れ、ＫＯＨ（３．０７ｇ；４６．４ｍｍｏｌ）で処理した。容器を密閉し、１２０℃で３０分間加熱した。冷却した後、溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを濃ＨＣｌで４．０に調整した。濁った混合物をｉＰｒＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物にした。油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濾過し、次に蒸発させて、標記化合物を褐色でペースト状の固体として得た。
【０２９３】
工程４：１′−｛４−［（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２９４】
【化６１】
2010513488.tif 000092
【０２９５】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の上記の例１２．２９、工程２（５０ｍｇ；０．１３９ｍｍｏｌ）及び例１２．２９、工程３（３６ｍｇ；０．２７８ｍｍｏｌ）の生成物の溶液を、ＰｙＢＯＰ（１４５ｍｇ；０．２７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応を周囲温度で４時間撹拌した。反応をｉＰｒＯＡｃ（５０ｍＬ）とｐＨ７のリン酸緩衝液（１０ｍＬ）に分配した。有機物をｐＨ７の緩衝液（２×１０ｍＬ）で更に２回洗浄した。湿った有機物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２と水に再分配した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。生じた残渣を還流ＭＴＢＥで温浸した。赤褐色の上澄みには標記化合物が濃縮されていることが分かった。溶液を蒸発させて油状物にし、クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ；２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に付した。標記化合物はさび色の固体であった。この物質を再びクロマトグラフィー（ＰＴＬＣ；ＭＴＢＥ）に付した。ベースラインのバンドを回収し、標記化合物を明いさび色で粉末状の固体として得た。
ＬＲＭＳ計算値：４７０．２  実測値：４７１．２（Ｍ＋Ｈ），３７１．３（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０２９６】
調製例１２．３０：１′−｛４−［（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２９７】
【化６２】
2010513488.tif 000093
【０２９８】
この化合物は、例１２．２９、工程４の方法に従って調製した。
【０２９９】
調製例１２．３１：１′−｛３−クロロ−４−［（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
工程１：１′−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３００】
【化６３】
2010513488.tif 000094
【０３０１】
例１２．２９、工程１の方法を使用し、出発物質として２−クロロ−４−フルオロ−ニトロベンゼンを用いて、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：４２３．２  実測値：４２４．１（Ｍ＋Ｈ），３２４．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０３０２】
工程２：１′−（３−クロロ−４−アミノフェニル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０３】
【化６４】
2010513488.tif 000095
【０３０４】
例１２．２９、工程２の方法を使用して、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：３９３．２  実測値：３９４．１（Ｍ＋Ｈ），２９４．２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０３０５】
工程３：１′−｛３−クロロ−４−［（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０６】
【化６５】
2010513488.tif 000096
【０３０７】
例１２．２９、工程４の方法及びチアゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：５０４．２  実測値：５０５．１（Ｍ＋Ｈ），４０５．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０３０８】
一般手順１３．１（ＢＯＣ基の除去）
【０３０９】
【化６６】
2010513488.tif 000097
【０３１０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１′−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．９５ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、５Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄した。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を得た。
５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．０２（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１．２４（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ計算値：３２２．４７  実測値：３２３．１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
一般手順１３（芳香族求核置換）
実施例１３：１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１′−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン
【０３１２】
【化６７】
2010513488.tif 000098
【０３１３】
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．４３ｍｌ）でスラリーにし、クロロベンゾオキサゾール（２０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。スラリーを、１５％飽和重炭酸ナトリウム：水（４０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発物を真空下で除去した。粗物質を、５％アセトン：ＤＣＭを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ計算値：４７８．１  実測値：４７８．８，４８０．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
以下の表の化合物は、本発明に含まれ、上記の実施例１３に記載された手順に従って作製される。
【０３１５】
【表１３−１】
2010513488.tif 000099
【０３１６】
【表１３−２】
2010513488.tif 000100
【０３１７】
一般手順１４．１：
１−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−１′−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジンの調製
工程１：１′−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：手順９．１と同様にした。
工程２：１′−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：手順４．１、工程２と同様にした。
【０３１８】
【化６８】
2010513488.tif 000101
【０３１９】
工程３：１−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン
【０３２０】
【化６９】
2010513488.tif 000102
【０３２１】
１′−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＴＦＡと混合し、ｒ．ｔ．で５分間撹拌し、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮して、標記化合物を得て、それを次の工程に直接使用した。
【０３２２】
工程４：１−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−１′−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン
【０３２３】
【化７０】
2010513488.tif 000103
【０３２４】
１−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン（１６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．６ｍｌ）の中で撹拌し、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（０．０１４ｍＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１時間加熱した。反応混をｒ．ｔ．に冷まし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水２ｍＬ（×１）及びブライン２ｍＬ（×１）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。粗物質を、３０％アセトン：ヘキサンを用いる分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３７５．０６（Ｍ＋Ｈ）。表１４に報告されている実施例は、手順１４．１に従って調製する。
【０３２５】
【表１４−１】
2010513488.tif 000104
【０３２６】
【表１４−２】
2010513488.tif 000105
【０３２７】
【表１４−３】
2010513488.tif 000106
【０３２８】
【表１４−４】
2010513488.tif 000107
【０３２９】
【表１４−５】
2010513488.tif 000108
【０３３０】
【表１４−６】
2010513488.tif 000109
【０３３１】
【表１４−７】
2010513488.tif 000110
【０３３２】
一般手順１５．１：
１−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−１′−ピリミジン−２−イル−４，４′−ビピペリジンの調製
工程１：１′−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：手順６．１と同様にした。
【０３３３】
【化７１】
2010513488.tif 000111
【０３３４】
工程２：１′−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：手順４．１、工程２と同様にした。
【０３３５】
【化７２】
2010513488.tif 000112
【０３３６】
工程３：１−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン、一般手順１２と同様にした。
【０３３７】
【化７３】
2010513488.tif 000113
【０３３８】
工程４：１−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−１′−ピリミジン−２−イル−４，４′−ビピペリジン
【０３３９】
【化７４】
2010513488.tif 000114
【０３４０】
１−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍｌ）の中で撹拌し、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（８．２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応をｒ．ｔ．に冷まし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水２ｍＬ（×１）及びブライン２ｍＬ（×１）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。粗物質を、３０％アセトン：ヘキサンを用いる分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３５７．６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
表１５に報告されている実施例は、上記に記載された手順１５．１により調製することができる。
【０３４２】
【表１５−１】
2010513488.tif 000115
【０３４３】
【表１５−２】
2010513488.tif 000116
【０３４４】
一般手順１６．１：
６−［１′−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボニトリルの調製
工程１：１′−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：手順２．１と同様にした。
【０３４５】
【化７５】
2010513488.tif 000117
【０３４６】
工程２：１′−（６−シアノピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：手順５．１、工程２と同様にした。
【０３４７】
【化７６】
2010513488.tif 000118
【０３４８】
工程３：６−（４，４′−ビピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル：手順１１．１、工程３と同様にした。
【０３４９】
【化７７】
2010513488.tif 000119
【０３５０】
工程４：６−［１′−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボニトリル：手順１１．１、工程４と同様にした。
【０３５１】
【化７８】
2010513488.tif 000120
【０３５２】
ＬＣ−ＭＳ：３８４．０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
表１６に報告されている実施例は、手順１６．１に従って調製することができる。
【０３５４】
【表１６−１】
2010513488.tif 000121
【０３５５】
【表１６−２】
2010513488.tif 000122
【０３５６】
一般手順１７．１：
６−（１′−ピリミジン−２−イル−４，４′−ビピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリルの調製
工程１：１′−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：手順２．１と同様にした。
【０３５７】
【化７９】
2010513488.tif 000123
【０３５８】
工程２：１′−（６−シアノピリミジン−４−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：手順５．１、工程２と同様にした。
【０３５９】
【化８０】
2010513488.tif 000124
【０３６０】
工程３：６−（４，４′−ビピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル：手順１１．１、工程３と同様にした。
【０３６１】
【化８１】
2010513488.tif 000125
【０３６２】
工程４：６−（１′−ピリミジン−２−イル−４，４′−ビピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル：手順１２．１、工程４と同様にした。
【０３６３】
【化８２】
2010513488.tif 000126
【０３６４】
ＬＣ−ＭＳ：３５０．１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
表１７に報告されている実施例は、手順１７．１に従って調製することができる。
【０３６６】
【表１７−１】
2010513488.tif 000127
【０３６７】
【表１７−２】
2010513488.tif 000128
【０３６８】
一般手順１８．１
工程１：１−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン
【０３６９】
【化８３】
2010513488.tif 000129
【０３７０】
１′−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸に溶解し、ｒ．ｔ．で５分間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、真空下で濃縮して（×２）、標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２６１．３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
工程２：１−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１′−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン
【０３７２】
【化８４】
2010513488.tif 000130
【０３７３】
１−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン（７２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジン（５０２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を−２０℃に冷却した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（４．２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、３０％アセトン：ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３８７．３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
工程３：４−メチル−６−［１′−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル
【０３７５】
【化８５】
2010513488.tif 000131
【０３７６】
１−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１′−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン（７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を圧力管の中に入れ、無水トルエン（４ｍＬ）を加えた。撹拌した溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（１５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（０．１１ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）及びシアン化カリウム（２３５ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。容器をＮ２で脱気し、密閉し、１４０℃で１６時間加熱した。混合物をｒ．ｔ．に冷まし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、２０％アセトン：ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３７８．２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
一般手順１８．２（芳香族求核置換、１５０℃）
１−（３−メチルピラジン−２−イル）−１′−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン
【０３７８】
【化８６】
2010513488.tif 000132
【０３７９】
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、実施例１、工程２と同様に調製）及び炭酸セシウム（２４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．５ｍｌ）でスラリーにし、２−クロロ−３−メチルピラジン（３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で一晩撹拌した。スラリーを、１５％飽和重炭酸ナトリウム：水（４０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分を４：１の水：飽和重炭酸ナトリウム（２×）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発物を真空下で除去した。粗物質を、５％アセトン：ＤＣＭを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：４１４．２  実測値：４１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
一般手順１８．３（２，５−ジクロロピリミジンの調製）
【０３８１】
【化８７】
2010513488.tif 000133
【０３８２】
塩化物（６００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６．５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、溶液を水素雰囲気下、５０℃で撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、濾過し、４：１の水：飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発物を真空下で除去した。粗物質を、エーテル：ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０３８３】
一般手順１８．４（チアゾールの調製）
工程１：１′−（アミノカルボノチオイル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３８４】
【化８８】
2010513488.tif 000134
【０３８５】
４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルイソチオシアナチドカルボネート（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４ｍｌ）に溶解し、ＲＴで１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（８ｍｌ）を加え、溶液をＲＴで１時間撹拌した。溶液を４：１の水：飽和重炭酸ナトリウム（９００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分を水（５００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発物を真空下で除去した。粗物質を、１０％アセトン：ヘキサンから始まり、次に１０％アセトン：ＤＣＭに変えるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０３８６】
工程２：１′−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３８７】
【化８９】
2010513488.tif 000135
【０３８８】
１−クロロアセトン（５７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び１′−（アミノカルボノチオイル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１７５、工程１と同様に調製）（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．２ｍｌ）に溶解し、７５℃で一晩加熱した。溶液をＲＴに冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を更に精製することなく後の手順に使用した。
【０３８９】
一般手順１８．５（２−クロロ−５−メチルピリミジン）
【０３９０】
【化９０】
2010513488.tif 000136
【０３９１】
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、２８％アンモニア（６．６ｍＬ）、ベンゼン（１２ｍＬ）及び水（３０ｍｌ）の混合物中でＺｎ粉末（３．６１ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）と共に一晩還流した。反応を冷却し、濾過した。濾液をエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗２−クロロ−５−メチルピリミジンを得た。
【０３９２】
表１８に示されている化合物は、一般手順１８の一般的手順を使用して調製することができる。
【０３９３】
【表１８−１】
2010513488.tif 000137
【０３９４】
【表１８−２】
2010513488.tif 000138
【０３９５】
【表１８−３】
2010513488.tif 000139
【０３９６】
【表１８−４】
2010513488.tif 000140
【０３９７】
【表１８−５】
2010513488.tif 000141
【０３９８】
【表１８−６】
2010513488.tif 000142
【０３９９】
【表１８−７】
2010513488.tif 000143
【０４００】
【表１８−８】
2010513488.tif 000144
【０４０１】
【表１８−９】
2010513488.tif 000145
【０４０２】
一般手順１９．１（芳香族求核置換）
実施例１９．１：１′−（３−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０４０３】
【化９１】
2010513488.tif 000146
【０４０４】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３７ｍｇ；２．００ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（３０７μＬ；２．２０ｍｍｏｌ）で処理した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−１，２，４−チアジアゾール（３４１ｍｇ；２．２０ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で滴下した。直後に穏やかな発熱を伴って沈殿が生じた。混合物を、周囲温度に戻るまで撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ計算値：３８６．２  実測値：３８７．２（Ｍ＋Ｈ），２８７．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０４０５】
一般手順１９．２（ジメチルアミノ化）
実施例１９．２：１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０４０６】
【化９２】
2010513488.tif 000147
【０４０７】
密閉可能な管中で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１９．１（７５５ｍｇ；１．９５ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に、無水ジメチルアミンを、初期容量がおよそ１５ｍＬに増加するまで浸透させた。容器を密閉し、溶液を１００℃の浴で４時間加熱した。冷却した後、溶液を窒素により周囲温度で３０分間ガス抜きした。反応をｉＰｒＯＡｃ（７５ｍＬ）と水に（２０ｍＬ）分配した。有機物を水（３×２０ｍＬ）で更に３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、固体にした。固体を還流ＭＴＢＥで温浸し、冷却し、周囲温度で７２時間放置した。上澄みを取り除き、固体をＭＴＢＥですすいで、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ計算値：３９５．２  実測値：３９６．２（Ｍ＋Ｈ），２９６．２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０４０８】
一般手順１９．３（ＢＯＣ保護基の除去）
実施例１９．３：５−（４，４′−ビピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，４−チアジアゾール−３−アミンの調製
【０４０９】
【化９３】
2010513488.tif 000148
【０４１０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物１９．２（４１０ｍｇ；１．０３６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（５ｍＬ）で処理した。ピンク色の溶液を周囲室温で１時間撹拌した。反応を蒸発させて粘性の油状物にした。油状物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。固体の重炭酸ナトリウムを、ｐＨが＞７．５になるまで加えた。有機物を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を得た。
【０４１１】
一般手順１９．４（芳香族求核置換）
実施例１９．４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛１′−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−アミンの調製
【０４１２】
【化９４】
2010513488.tif 000149
【０４１３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１９．３（９８ｍｇ；０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液を、メチル４−フルオロフェニルスルホン（１１５ｍｇ；０．６６４ｍｍｏｌ）により、続いて炭酸セシウム（２１６ｍｇ；０．６６４ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、固体にした。固体を温浸し（還流ＭＴＢＥ）、冷却した。上澄みを取り除き、白色となった固体を１回すすいで（ＭＴＢＥ）、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ計算値：４４９．２  実測値：４５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
一般手順１９．５（パラジウム媒介Ｎアリール化）
実施例１９．５：４−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝安息香酸メチルの調製
【０４１５】
【化９５】
2010513488.tif 000150
【０４１６】
１００ｍＬの反応フラスコに、化合物１９．３（１．１４ｇ；３．８６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ安息香酸メチル（８２９ｍｇ；３．８６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．７７ｇ；１１．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４４ｍｇ；０．１９２ｍｍｏｌ）及び２−（ジフェニルホスフィノ）−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１４７ｍｇ；０．３８６ｍｍｏｌ）を投入した。ＮＭＰ（窒素を１０分間泡立ててガス抜きした；８ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を水（４×２５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、固体にした。固体を還流（ＭＴＢＥ）により温浸した。冷却した後、白色の固体を濾過により回収した。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー（範囲；０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン；直線勾配）に付した。所望の化合物を含有する画分を回収し、固体と合わせて、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ計算値：４２９．２  実測値：４３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１７】
一般手順１９．６（エステル加水分解）
実施例１９．６：４−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝安息香酸の調製
【０４１８】
【化９６】
2010513488.tif 000151
【０４１９】
化合物１９．５（３０５ｍｇ；０．７１０ｍｍｏｌ）を、密閉可能な管の中のエタノール（５ｍｌ）に懸濁した。水酸化カリウム（２２５ｍｇ；３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、１０５℃の浴で１時間加熱した。固体塊を水で洗浄し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで４．０に調整した。標記化合物を濾過により回収した。ＬＲＭＳ計算値：４１５．２  実測値：４１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
一般手順１９．７（アミド形成）
実施例１９．７：Ｎ−シクロプロピル−４−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝ベンズアミドの調製
【０４２１】
【化９７】
2010513488.tif 000152
【０４２２】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の化合物１９．６（５０ｍｇ；０．１２０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（２１ｍｇ；０．３６０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰｙＢＯＰ（１８７ｍｇ；０．３６０ｍｍｏｌ）で処理した。反応を周囲室温で１時間撹拌した。反応をｉＰｒＯＡｃ（３０ｍＬ）と水に（１０ｍＬ）分配した。有機物を水（２×１０ｍＬ）で更に２回洗浄した。湿った有機物（エマルションを有する）を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２と水に再分配した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶液を蒸発させて油状物にし、クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ；４０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に付して、標記化合物を白色の固体として得た。ＬＲＭＳ計算値：４５４．３  実測値：４５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
一般手順１９．８（銅媒介Ｎアリール化）
実施例１９．８：４−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
【０４２４】
【化９８】
2010513488.tif 000153
【０４２５】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（２７６ｍｇ；１．４３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、活性粉末４Åモレキュラーシーブ（１．５ｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８７ｍｇ；０．４７７ｍｍｏｌ）、化合物１９．３（１４１ｍｇ；０．４７７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３４μＬ；０．９５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を酸素でパージし、混合物を酸素雰囲気下、周囲温度で１８時間撹拌した。褐色になった混合物をセライトで濾過した。溶出液をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルを分画することなく十分に溶出した（４０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。溶出液を蒸発させて黄色の油状物にし、クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ；４０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に付した。主バンドを集め、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ計算値：４４２．３  実測値：４４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
表１９の化合物は、容易に入手可能な出発物質及び４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、一般手順１９に従って調製する。これらの化合物の合成に有用な追加情報が、下記に示されている（＊＝追加の合成情報については、表１９の下記を参照すること）。
【０４２７】
【表１９−１】
2010513488.tif 000154
【０４２８】
【表１９−２】
2010513488.tif 000155
【０４２９】
【表１９−３】
2010513488.tif 000156
【０４３０】
【表１９−４】
2010513488.tif 000157
【０４３１】
【表１９−５】
2010513488.tif 000158
【０４３２】
【表１９−６】
2010513488.tif 000159
【０４３３】
【表１９−７】
2010513488.tif 000160
【０４３４】
【表１９−８】
2010513488.tif 000161
【０４３５】
【表１９−９】
2010513488.tif 000162
【０４３６】
＊追加情報
実施例１９．１３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１′−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−４，４′−ビピペリジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−アミンの調製
工程１：４−ブロモベンジルメチルスルホン
【０４３７】
【化９９】
2010513488.tif 000163
【０４３８】
ｐ−ブロモベンジルブロミド（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をエタノール中のＭｅＳＯ２Ｎａ（３０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と１時間還流した。反応を冷却し、濃縮し、フラッシュカラム（５０％のアセトン／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。
【０４３９】
工程２：１′−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４４０】
【化１００】
2010513488.tif 000164
【０４４１】
一般手順１９．５の方法及び出発物質として１−ブロモ−４−［（メチルスルホニル）メチル］ベンゼンを使用して、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ計算値：４６３．２  実測値：４６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
実施例１９．１６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛１′−［６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−アミンの調製
工程１：１′−［６−（メチルチオ）−３−ピリジニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４４３】
【化１０１】
2010513488.tif 000165
【０４４４】
一般手順１９．５を使用し、２−メチルチオ−５−ブロモピリジンを用いて、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ計算値：３９１．２  実測値：３９２．１（Ｍ＋Ｈ）、２９２．２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０４４５】
工程２：１−［６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル］−４，４′−ビピペリジン
【０４４６】
【化１０２】
2010513488.tif 000166
【０４４７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の１′−［６−（メチルチオ）−３−ピリジニル］−４，４′−ビピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６５ｍｇ；０．４２１ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。溶液を２５℃で１時間撹拌した。ｍＣＰＢＡ（１９３ｍｇ；７５重量％；０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。層を分離し、回収した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び蒸発によって、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ計算値：３２３．２  実測値：３２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４８】
工程３：１−（３−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１′−［６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル］−４，４′−ビピペリジン
【０４４９】
【化１０３】
2010513488.tif 000167
【０４５０】
この化合物は、一般手順１９．１の方法及び実施例１９．１６、工程２の生成物を使用して調製した。ＬＲＭＳ計算値：４４１．１  実測値：４４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
工程４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛１′−［６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン
【０４５２】
【化１０４】
2010513488.tif 000168
【０４５３】
この化合物は、一般手順１９．２の方法及び実施例１９．１６、工程３の生成物を使用して調製した。ＬＲＭＳ計算値：４５０．２  実測値：４５１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５４】
実施例１９．１９：５−｛１′−［３−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，４−チアジアゾール−３−アミンの調製
工程１：２−ブロモ−４−フルオロフェニルメチルスルフィド
【０４５５】
【化１０５】
2010513488.tif 000169
【０４５６】
２５％Ｈ２ＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロアニリン（１．５０ｇ；７．８９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、亜硝酸ナトリウム（５８３ｍｇ；８．４５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２５℃に温め、水（５０ｍＬ）中のＣｕＳＣＨ３（６．１１ｇ；５５．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次にｉＰｒＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、赤色の油状物にした。クロマトグラフィー（範囲；０％〜２０％のＭＴＢＥ／ヘキサン；直線勾配）によって、標記化合物を得た。
【０４５７】
工程２：２−ブロモ−４−フルオロフェニルメチルスルホン
【０４５８】
【化１０６】
2010513488.tif 000170
【０４５９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロフェニルメチルスルフィド（６１４ｍｇ；２．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（１．２７８ｇ；７５重量％；５．５５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、固体にした。固体をクロマトグラフィー（ＰＴＬＣ；２：１のヘキサン／ＭＴＢＥ）に付して、標記化合物を得た。
【０４６０】
工程３：５−｛１′−［３−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン
【０４６１】
【化１０７】
2010513488.tif 000171
【０４６２】
この化合物は、一般手順１９．４の方法を使用し、出発物質として２−ブロモ−４−フルオロフェニルメチルスルホンを用いて調製した。ＬＲＭＳ計算値：５２７．１  実測値：５２８．２（Ｍ＋！）。
【０４６３】
実施例１９．３４：６−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ニコチンアミドの調製
工程１：１−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０４６４】
【化１０８】
2010513488.tif 000172
【０４６５】
ＣＤＣｌ３（４０ｍＬ）中の１−メチルシクロプロパンカルボン酸（２．０１ｇ；２０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化オキサリル（２．２９ｍＬ；２６．１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２５℃で４８時間撹拌した（経過はＮＭＲで追跡した）。反応を過剰量の気体アンモニアで浸透した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、標記化合物を白色の固体として得た。
【０４６６】
工程２：Ｎ−ブロモ−１−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０４６７】
【化１０９】
2010513488.tif 000173
【０４６８】
水中の１−メチルシクロプロパンカルボキサミド（１．０８２ｇ；１０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、臭素（０．５７ｍＬ；１１．０６ｍｍｏｌ）で処理した。固体のＫＯＨ（８５０ｍｇ；１５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１時間撹拌した後、不均質となった混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を橙黄色の固体として得た。
【０４６９】
工程３：１−メチルシクロプロピル−１−アミン塩酸塩
【０４７０】
【化１１０】
2010513488.tif 000174
【０４７１】
水（７ｍＬ）中の上記のＮ−ブロモ−１−メチルシクロプロパンカルボキサミドの懸濁液を、ＮａＯＨ（９００ｍｇ；２２．５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。不均質になった溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、凍結乾燥した。固体残渣をエタノールで温浸し、冷却し、濾過した。蒸発によって、標記化合物を得た。
【０４７２】
工程４：６−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ニコチンアミド
【０４７３】
【化１１１】
2010513488.tif 000175
【０４７４】
この化合物は、一般手順１９．７の方法及び１−メチルシクロプロピル−１−アミンＨＣｌを使用して調製した。ＬＲＭＳ計算値：４６９．３  実測値：４７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７５】
実施例１９．３５：４−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミドの調製
【０４７６】
【化１１２】
2010513488.tif 000176
【０４７７】
この化合物は、一般手順１９．７の方法及び１−メチルシクロプロピル−１−アミンＨＣｌを使用して調製した。ＬＲＭＳ計算値：４６８．３  実測値：４６９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７８】
実施例１９．３６：４−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミド
【０４７９】
【化１１３】
2010513488.tif 000177
【０４８０】
この化合物は、一般手順１９．７の方法及び出発物質として１−メチルシクロプロピル−１−アミンＨＣｌを使用して調製した。ＬＲＭＳ計算値：４８６．３  実測値：４８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８１】
環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを使用するＧＰＲ１１９信号伝達の測定
許容グアニンヌクレオチド結合タンパク質α１５（Ｇα１５）及びＧＰＲ１１９のヒトＳＮＲ変種又はネズミＧＰＲ１１９で安定して形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を、ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシン、ピューロマイシン及びＧ４１８を含有するＤＭＥＭ培地において維持した。ＧＰＲ１１９レセプター活性化のための均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを、製造者（ＣｉｓＢｉｏ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）の説明書に従って使用して、本発明の化合物とインキュベートしたときの形質移入細胞におけるｃＡＭＰの蓄積を測定した。細胞は、化合物と室温で６０分間、続いてＸＬ−６６５及び抗ｃＡＭＰクリプテートと更に６０分間インキュベートした。このアッセイは、９６ハーフウエルプレートフォーマットにより実施し、プレートは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレート読み取り機を使用して読み取った。本発明の化合物では、ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦアッセイにおけるＧＰＲ１１９レセプターの「活性化」は、細胞内ｃＡＭＰ濃度の約５倍の増加を誘導することを意味する。
【０４８２】
単離した静置マウス膵島におけるグルコース依存性インスリン分泌（ＧＤＩＳ）の評価
膵臓のランゲルハンス島は、Ｌａｃｙ及びＫｏｓｔｉａｎｏｖｓｋｙの原法（Ｌａｃｙ＆Ｋｏｓｔｉａｎｏｖｓｋｙ，１９６７  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １６−３５−３９）の変更である、コラゲナーゼ消化及び不連続フィコール勾配分離によって、１０〜１２週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの膵臓から単離した。膵島を、実験処理する前に、ＲＰＭＩ１６４０培地（１１ｍＭのグルコース、１０％ＦＣＳ）で一晩培養した。ＧＤＩＳに対する本発明の化合物の急性効果は、クレブス−リンガー重炭酸（ＫＲＢ）培地において膵島と共に６０分間静置インキュベーションすることによって決定した。ＫＲＢ培地は、２ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン及び２（Ｇ２）又は１６（Ｇ１６）ｍＭのグルコース（ｐＨ７．４）に加えて、（単位はｍＭ）１４３．５のＮａ＋、５．８のＫ＋、２．５のＣａ２＋、１．２のＭｇ２＋、１２４．１のＣ−、１．２のＰＯ４３−、１．２のＳＯ４２＋、２５のＣＯ３２−及び１０のＨＥＰＥＳをｐＨ７．４で含有した。静置インキュベーションは、丸底９６ウエルプレート（２００μｌのＫＲＢ培地を有するウエル１つあたり１つ膵島）により実施した。化合物を、６０分のインキュベーションを始める直前に、ＫＲＢ培地に加えた。インキュベーション緩衝液のアリコート中のインスリン濃度は、ＡＬＰＣＯ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）からの超高感度ラットインスリンＥＩＡキットにより測定した。
【０４８３】
医薬製剤の例
本発明の化合物の経口組成物のための特定の実施態様として、いずれかの例からの５０ｍｇを、十分に微粉化した乳糖と配合して、総量を５８０〜５９０ｍｇとし、Ｏサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０４８４】
本発明を特定の実施態様を参照して記載及び説明してきたが、本発明の範囲を逸脱することなく多様な変更、修正及び置換を行うことができる。例えば、治療を受ける患者の反応に基づいて、代替的な有効用量を適用することができる。同様に、薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、製剤及び投与様式に応じて変わりうる。そのような変更は全て本発明の範囲内に含まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月4日(2009.8.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010513488.tif 000197
［式中、
環
【化１】
2010513488.tif 000198
は、フェニル、或いは、少なくとも１の窒素原子、さらに０〜２の窒素原子及び０〜１の酸素若しくは硫黄原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリール基を表し；
環
【化１】
2010513488.tif 000199
は、チアジアゾール、ピリジル、ピリミジン及びピラジンからなる群より選択される基であり；
Ｒ１は、それぞれ、Ｈもしくはハロであるか、又は１〜２のＲ１基は、
（１）ＣＮ又はＯＨ；
（２）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキル（該基は、１〜３のハロ基及び、
ｉ）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル（ｘは０、１又は２であり、アルキル部分は１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい）；
ｉｉ）５〜１０員ヘテロアリール部分（１〜３のハロ原子又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）；
ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ；
ｉｖ）ＣＮ；
ｖ）ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル及びＮ（Ｃ１−３アルキル）２（アルキル部分は１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
ｖｉ）ＯＨ；
ｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（アルキル部分は１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい）；
ｖｉｉｉ）１〜２のハロ原子又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、フェニル；
ｉｘ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（ＲｄはＨ及びＣ１−３アルキル基から選択され、ＲｅはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール基及びフェニルから選択される）；
ｘ）Ｃ（Ｏ）２Ｒｅ（Ｒｅは上記で定義されたとおりである）；及び
ｘｉ）１〜２のハロ又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール
からなる群より選択される１〜２の基で置換されていてもよい）；
（３）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル及びＳＯ２ＮＲｄＲｅ（Ｃ１−６アルキル基は１〜３のハロ基で置換されていてもよく、ｘ、Ｒｄ及びＲｅが上記で定義されたとおりである）；
（４）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）又はＮ（Ｃ１−６アルキル）２（アルキル部分は１〜３のハロ基及び上記のｉ）〜ｘｉ）から選択される１の基により置換されていてもよい）；
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅは上記で定義されたとおりである）；
（６）１〜３のハロ原子で置換されていてもよい、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；
（７）ＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは上記で定義されたとおりである）；及び
（８）フェニル、５〜１０員のヘテロアリール又は５〜１０員の複素環部分（それぞれは、１〜３のハロ原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択され；
残りのＲ１基は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ２は、それぞれ、Ｈもしくはハロであるか、又は１〜２つは、Ｈもしくはハロであり、残りは、
１）ＣＮ；
２）ＮＲｆＲｇ（Ｒｆ及びＲｇはそれぞれＨ又はＣ１−３アルキルを表す）；
３）Ｃ１−６アルキル又はＯＣ１−６アルキル（該アルキル及びアルキル部分は、１〜３のハロ基、０〜１のＮＲｆＲｇ、Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル、ＳＯ２ＮＲｆＲｇ及びフェニルにより置換されていてもよい）；
４）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル；及び
５）ＳＯ２ＮＲｆＲｇ
からなる群より選択され；
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１の基は、水素以外の部分を表す］
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
環Ａが、少なくとも１の窒素原子、さらに０〜２の窒素原子及び０〜１の酸素又は硫黄原子を含む、５〜６員の単環式アリール又はヘテロアリール基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、フェニル、チアゾール、チアジアゾール、ピリジル、ピリミジン及びピラジンからなる群より選択される基を表す、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピリミジン及びピラジンからなる群より選択される基を表す、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、それぞれ、Ｈもしくはハロであるか、又は１〜２のＲ１基が、
（１）ＣＮ；
（２）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜３のハロ基、及び
ｉ）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル（ｘは０、１又は２である）；
ｉｉ）ＮＨ２、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２；
ｉｉｉ）ＯＨ；
ｉｖ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；
ｖ）１〜２のハロ原子又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、フェニル；
ｖｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（ＲｄはＨ及びＣＨ３から選択され、ＲｅはＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、５〜６員のヘテロアリール基及びフェニルから選択される）；
ｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）２Ｒｅ（Ｒｅは上記で定義されたとおりである）；及び
ｖｉｉｉ）１〜２のハロ又はＣＨ３基で置換されていてもよい、ヘテロアリール
からなる群より選択される１〜２の基で置換されていてもよい）；
（３）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル基は１〜３のハロ基で置換されていてもよく、ｘ、Ｒｄ及びＲｅは上記で定義されたとおりである）；
（４）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）又はＮ（Ｃ１−３アルキル）２（アルキル部分は１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅが上記で定義されたとおりである）；
（６）１〜３のハロ原子で置換されていてもよい、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；
（７）ＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは上記で定義されたとおりである）；及び
（８）フェニル、５〜６員のヘテロアリール又は５〜６員の複素環部分（それぞれ１〜３のハロ原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択され；
残りのＲ１基が、Ｈ又はハロであり、さらにＲ１及びＲ２の少なくとも１つが、水素以外の部分を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、それぞれ、Ｈ又はＦ及びＣｌから選択されるハロであるか、あるいは１〜２のＲ１基が、
（１）ＣＮ；
（２）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜３のハロ基、及び
ｉ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
ｉｉ）１〜２のハロ原子又はＣＨ３基で置換されていてもよい、フェニル；及び
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（ＲｄはＨ及びＣＨ３から選択され、ＲｅはＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メチルで置換されているシクロプロピル、５〜６員のヘテロアリール基及びフェニルから選択される）
からなる群より選択される１〜２の基で置換されていてもよい）；
（３）ＳＯ２Ｃ１−２アルキル（Ｃ１−２アルキル基は１〜３のハロ基で置換されていてもよく、ｘ、Ｒｄ及びＲｅは上記で定義されたとおりである）；
（４）Ｎ（ＣＨ３）２；
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅは上記で定義されたとおりである）；及び
（６）ＣＯ２ＨもしくはＣＯ２ＣＨ３
からなる群より選択され；
残りのＲ１基が、Ｈ又はＦ及びＣｌから選択されるハロであり、さらにＲ１及びＲ２の少なくとも１の基が、水素以外の部分を表す、請求項８記載の化合物。
【請求項７】
１のＲ１基が、
（１）ＣＮ；
（２）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、１〜３のフルオロ基、及び
ｉ）ＳＯ２ＣＨ３；
ｉｉ）１〜２のフルオロ、クロロ又はＣＨ３基で置換されていてもよい、フェニル；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（ＲｄはＨであり、ＲｅはＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、メチルで置換されているシクロプロピル、及びシクロプロピルメチルから選択される）
からなる群より選択される１の基で置換されていてもよい）；
（３）ＳＯ２ＣＨ３；
（４）Ｎ（ＣＨ３）２；
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（ＲｄはＨであり、Ｒｅは上記で定義されたとおりである）；及び
（６）ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２ＣＨ３
からなる群より選択され；
残りのＲ１基が、Ｈ又はＦ及びＣｌから選択されるハロであり、さらにＲ１及びＲ２の少なくとも１つの基が、水素以外の部分を表す、請求項９記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、それぞれ、Ｈ又はハロであるか、或いは１〜２つが、Ｈ又はハロであり、残りが、
１）ＣＮ；
２）ＮＲｆＲｇ（Ｒｆ及びＲｇは、それぞれＨ又はＣＨ３を表す）；
３）１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；及び
４）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル
からなる群より選択され；
かつ、少なくともＲ１及びＲ２の１つの基が、水素以外の部分を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、それぞれ、Ｈ、Ｃｌ又はＦであるか、あるいは１〜２つが、Ｈ、Ｃｌ又はＦであり、残りが、
１）ＣＮ；
２）ＮＨ２又はＮＨＣＨ３；
３）ＣＨ３又はＣＦ３；及び
４）ＳＯ２ＣＨ３
からなる群より選択され；
さらに、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つの基が、水素以外の部分を表す、請求項１１記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａが、少なくとも１の窒素原子、さらに０〜２の窒素原子及び０〜１の酸素又は硫黄原子を含む、５〜６員の単環式アリール又はヘテロアリール基を表し；
環Ｂが、チアジアゾール、ピリジル、ピリミジン及びピラジンから選択され；
Ｒ１が、それぞれ、Ｈ又はハロであるか、あるいは１〜２のＲ１基が、
（１）ＣＮ；
（２）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜３のハロ基、及び
ｉ）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル（ｘは０、１又は２である）；
ｉｉ）ＮＨ２、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２；
ｉｉｉ）ＯＨ；
ｉｖ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；
ｖ）１〜２個のハロ原子又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、フェニル；
ｖｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（ＲｄはＨ及びＣＨ３から選択され、ＲｅはＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、５〜６員のヘテロアリール基及びフェニルから選択される）；
ｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）２Ｒｅ（Ｒｅは上記で定義されたとおりである）；及び
ｖｉｉｉ）１〜２のハロ又はＣＨ３基で置換されていてもよい、ヘテロアリール
からなる群より選択される１〜２の基で置換されていてもよい）；
（３）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル基は１〜３のハロ基で置換されていてもよく、ｘ、Ｒｄ及びＲｅは上記で定義されたとおりである）；
（４）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）又はＮ（Ｃ１−３アルキル）２（アルキル部分は１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅは上記で定義されたとおりである）；
（６）１〜３のハロ原子で置換されていてもよい、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；
（７）ＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは上記で定義されたとおりである）；及び
（８）フェニル、５〜６員ヘテロアリール又は５〜６員複素環部分（それぞれは、１〜３のハロ原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択され；
残りのＲ１基が、Ｈ又はハロであり；
Ｒ２が、それぞれ、Ｈ又はハロであるか、あるいは１〜２つが、Ｈ又はハロであり、かつ残りが、
１）ＣＮ；
２）ＮＲｆＲｇ（Ｒｆ及びＲｇがそれぞれＨ又はＣＨ３を表す）；
３）１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；及び
４）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル
からなる群より選択され、さらにＲ１及びＲ２の少なくとも１つの基が、水素以外の部分を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１′−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン；
１−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−１′−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン；
１−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−１′−ピリミジン−２−イル−４，４′−ビピペリジン；
６−［１′−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４，４′−ビピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボニトリル；
６−（１′−ピリミジン−２−イル−４，４′−ビピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル；
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１′−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン；
１−（３−メチルピラジン−２−イル）−１′−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛１′−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン；
４−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝安息香酸メチル；
４−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝安息香酸；
Ｎ−シクロプロピル−４−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１′−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−４，４′−ビピペリジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛１′−［６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン；
５−｛１′−［３−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン；
６−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ニコチンアミド；
４−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミド；
４−｛１′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４′−ビピペリジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミド；
【表２０−１】
2010513488.tif 000200
【表２０−２】
2010513488.tif 000201
【表２０−３】
2010513488.tif 000202
【表２０−４】
2010513488.tif 000203
【表２０−５】
2010513488.tif 000204
【表２０−６】
2010513488.tif 000205
【表２０−７】
2010513488.tif 000206
【表２０−８】
2010513488.tif 000207
【表２０−９】
2010513488.tif 000208
【表２０−１０】
2010513488.tif 000209
【表２０−１１】
2010513488.tif 000210
【表２０−１２】
2010513488.tif 000211
【表２０−１３】
2010513488.tif 000212
【表２０−１４】
2010513488.tif 000213
【表２０−１５】
2010513488.tif 000214
【表２０−１６】
2010513488.tif 000215
【表２０−１７】
2010513488.tif 000216
からなる群より選択される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩もしくは又は溶媒和物。
【請求項１２】
薬学的に許容される担体と組み合わせた請求項１記載の化合物から構成される医薬組成物。
【請求項１３】
高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１４】
２型糖尿病をその治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、２型糖尿病を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項１５】
インスリン非依存性糖尿病をその治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、インスリン非依存性糖尿病を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項１６】
肥満症をその治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、肥満症を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１７】
シンドロームＸをその治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、シンドロームＸを治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を前記患者に投与することを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、合衆国法典３５巻３７１条の下、２００７年１２月１４日に出願されたＰＣＴ出願番号  ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２５６８７（２００８年７月１７日にＷＯ２００８／０８５３１６として公開）の米国出願であり、合衆国法典３５巻１１９条の下、２００６年１２月２０日に出願された米国仮出願番号６０／８７５，９８０の優先権を主張する。
本発明は、Ｇタンパク質共役型レセプターアゴニストに関する。とくに、本発明は、糖尿病、特に２型糖尿病、肥満症、メタボリック症候群、並びに関連する疾患及び症状の治療に有用であるＧＲ１１９のアゴニストを対象とする。
【国際調査報告】
2010513488.tif 000217
2010513488.tif 000218
2010513488.tif 000219