(57)【要約】  本発明は概して、神経変性疾患及び障害、特に眼の疾患及び障害を治療する組成物及び方法に関する。本明細書では、それだけに限定するものではないが、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）及びシュタルガルト病を含む眼の疾患及び障害を治療及び予防するのに有用な、スチルベン誘導体化合物、及びこれらの化合物を含む組成物を含む、スチレニル誘導体化合物を提供する。
2010524975.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、式（Ａ）の構造を有する化合物であって、
【化１】
2010524975.tif 000276
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ７及びＲ８は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１１は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
各Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
Ｚは、結合、Ｙ又はＷ−Ｙであり、ここで、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−又は−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−であり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはＲ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは
場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いは場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、
各Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３から独立に選択され、或いはＲ１８及びＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルである］、
但し、Ｒ１１がフェニルである場合、
２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテニル］フェニル］−ブタンアミド；
Ｌ−グルタミン酸、１−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］エステル；
グリシン、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］フェニルエステル；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］−４−メチル−ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］−３−メチル−ブタンアミド；又は
２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニルブタンアミド
ではない化合物。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ８のそれぞれが水素であり、式（Ｂ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物
【化２】
2010524975.tif 000277
［式中、
Ｒ２はＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、同じか異なり、独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＯＲ１２であり、
Ｒ７はＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎは２〜６である）、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｈ）−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、
各Ｒ１２は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２又は−ＮＨ２から独立に選択され、或いはＲ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＯＲ１２であり、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは
場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いは場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、
Ｒ１１は、
ａ）アルキル、
ｂ）アルキル、−ＯＲ１２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣＨ３（ｍは１〜６である）、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、フルオロアルキル、フェニル、−ＳＣＨ３又はアラルキルで置換されているフェニル、
ｃ）アルキル、ハロゲン又は−ＯＲ１２で場合によって置換されているナフテニル、
ｄ）カルボシクリル、又は
ｅ）アルキルで場合によって置換されているシクロヘキセニル
から選択され、
但し、Ｒ１１は３，４，５−トリ−メトキシフェニルではない］。
【請求項３】
Ｒ２が水素又はｎ−ブチルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ハロゲンがフルオロ又はクロロである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、メチル又はメトキシである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも２つが水素である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がフルオロである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がクロロである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９が−（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ここで、ｎは２である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９及びＲ１０のそれぞれが、同じか異なり、独立に、水素又はメチルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９及びＲ１０のそれぞれが水素である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、Ｒ１４及びＲ１５がそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３又は−ＮＨ２である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれが水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｈ）ＯＨ−、−Ｃ（Ｈ）Ｆ−、−ＣＦ２−又は−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１が、アルキル、−ＯＲ１２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３（ｎは２〜６である）、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、フルオロアルキル、フェニル又は−ＳＣＨ３で置換されているフェニルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
ハロゲンがクロロである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが２である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１１が−ＯＲ１２で置換されているナフテニルであり、ここで、Ｒ１２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１１がＣ１〜Ｃ６アルキルで場合によって置換されているシクロヘキセニルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１１がトリ−メチル−シクロヘキセニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１１が−ＯＲ１２で場合によって置換されているアルキルであり、ここで、Ｒ１２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１がアリール又はカルボシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、Ｒ１１がアリールであり、式（Ｃ）の構造を有する、請求項２３に記載の化合物
【化３】
2010524975.tif 000278
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル又はアリールであり、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、オキソを形成しており、
場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いは
場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、
各Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から独立に選択され、
ｔは、０、１、２、３、４又は５であり、
各Ｒ２０は、同じか異なり、アルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、アリール又はアラルキルから独立に選択され、或いは２つの隣接するＲ２０基は、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、縮合フェニル環を形成している］。
【請求項２５】
Ｒ９及びＲ１０のそれぞれが水素であり、式（Ｄ）の構造を有する、請求項２４に記載の化合物。
【化４】
2010524975.tif 000279
【請求項２６】
単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、Ｗが−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、式（Ｅ）の構造を有する、請求項２５に記載の化合物
【化５】
2010524975.tif 000280
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル又はアリールであり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１４及びＲ１５は、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１６及びＲ１７はオキソを形成しており、
各Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
ｔは、０、１、２、３、４又は５であり、
各Ｒ２０は、同じか異なり、独立に、アルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、アリール又はアラルキルであり、或いは２つの隣接するＲ２０は、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、縮合フェニル環を形成している］。
【請求項２７】
ｔが、０、１、２又は３であり、
各Ｒ２０が、独立に、アルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、アルキニル、フェニル、ハロ又はフルオロアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル、−ＯＲ１２、ハロ又はフルオロアルキルである、
請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１２であり、ここで、各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ｔが２又は３であり、２つの隣接するＲ２０が、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、縮合フェニル環を形成しており、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１２である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｗが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３２】
ｔが、０、１、２又は３であり、
各Ｒ２０が、独立に、アルキル、−ＯＲ１２又はハロであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル又はハロである、
請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｗ及びＹが二重結合で連結されている、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３４】
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成している、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｎ−ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが水素であり、
ｔが、０、１、２又は３であり、
各Ｒ２０が、独立に、アルキル又はハロであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル又はハロである、
請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｗが−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ９がアルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１３がアルキルであり、Ｒ１０が水素又はアルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが水素であり、
ｔが、０、１、２又は３であり、
各Ｒ２０が、独立に、アルキル又はハロであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル又はハロである、
請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｗが−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１１がカルボシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１１が、５員、６員又は７員シクロアルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１１がシクロヘキシルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１１が、５員、６員又は７員シクロアルケニルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、Ｒ１１がシクロヘキセニルであり、式（Ｆ）の構造を有する、請求項４５に記載の化合物
【化６】
2010524975.tif 000281
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
各Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル又はアリールから独立に選択され、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、オキソを形成しており、
場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いはＲ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、
各Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から独立に選択され、
ｐは、０、１、２、３、４、５、７、８又は９であり、
各Ｒ２１は、同じか異なり、アルキル、−ＯＲ１２、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル又はアラルキルから独立に選択される］。
【請求項４７】
単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、Ｗが−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、式（Ｇ）の構造を有する、請求項４６に記載の化合物
【化７】
2010524975.tif 000282
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
各Ｒ１３は、独立に、アルキル、カルボシクリル又はアリールであり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、オキソを形成しており、
場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いはＲ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、
各Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から独立に選択され、
ｐは、０、１、２、３、４、５、７、８又は９であり、
各Ｒ２１は、同じか異なり、独立に、アルキル、−ＯＲ１２、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル又はアラルキルである］。
【請求項４８】
Ｒ９及びＲ１０のそれぞれが水素である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが水素であり、
ｐが、０、１、２又は３であり、
各Ｒ２１が、独立に、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが、独立に、水素、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２である、
請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２又は−ＮＲ１８Ｒ１９であり、ここで、各Ｒ１２は、独立に、水素又はアルキルであり、各Ｒ１８及びＲ１９は、独立に、水素又はアルキルである、
請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ９がアルキルであり、Ｒ１０が水素である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが水素であり、
ｐが、０、１、２又は３であり、
各Ｒ２１が、独立に、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが、独立に、水素、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２である、
請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２であり、ここで、各Ｒ１２は、独立に、水素又はアルキルである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は水素又はアルキルであり、
Ｒ１４及びＲ１５が一緒になって、オキソを形成している、
請求項４７に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｗが−ＮＨ−又は−Ｏ−である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれが水素である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
ｐが、０、１、２又は３であり、
各Ｒ２１が、独立に、アルキル又はハロであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルである、
請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｗ及びＹが二重結合又は三重結合で連結している、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれが水素である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項６０】
ｐが、０、１、２又は３であり、
各Ｒ２１が、独立に、アルキル又はハロであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルであり、
Ｒ１５及びＲ１７が、それぞれ独立に、水素、アルキル又はハロゲンである、
請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１１がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ９及びＲ１０のそれぞれが水素である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｗが−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、Ｚが−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、式（Ｈ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物
【化８】
2010524975.tif 000283
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ７及びＲ８は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１１は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
各Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３から独立に選択され、或いはＲ１８及びＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成している］。
【請求項６６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、全て水素であり、
Ｒ１１がアリール又はカルボシクリルであり、
Ｒ１６及びＲ１７がそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２である、
請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、Ｚが結合であり、式（Ｊ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物
【化９】
2010524975.tif 000284
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ７及びＲ８は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１１は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
各Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択される］。
【請求項６８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素であり、
Ｒ１１がアリール又はカルボシクリルである、
請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、Ｚが−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−であり、式（Ｋ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物
【化１０】
2010524975.tif 000285
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ７及びＲ８は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１１は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
各Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはＲ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、オキソを形成しており、
各Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３から独立に選択され、或いはＲ１８及びＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルである］。
【請求項７０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素であり、
Ｒ１１がアリール又はカルボシクリルであり、
Ｒ１４及びＲ１５がそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２であり、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２１及びＲ２２が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、
請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−メチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２−メチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）−２−メチルフェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）−２−メチルフェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−エチル−６−メチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２，５−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２，４−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，４，６−トリメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−エチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−エチニルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（３，４−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−イソプロピルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−４−（３−（３，５−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−４−（３−（２−メトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２，３−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）スチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）スチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−クロロ−６−メチルスチリル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−２−（３−（３−アミノプロピル）スチリル）フェノール；
（Ｅ）−３−（５−（２，６−ジクロロスチリル）−２−メトキシフェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｒ，Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オール；
（Ｓ，Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オール；
（Ｅ／Ｚ）−（３−（３−（２，６−ジエトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−エトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−イソプロポキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オン；
（Ｒ，Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｓ，Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）−２−フルオロプロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）スチリル）フェニル）−プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（３−メトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（４−クロロスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−（ビフェニル−２−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（３−クロロスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−ブトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（４−メトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２−プロポキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（５−（２−クロロ−６−（メチルチオ）スチリル）−２−メトキシフェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−（１−メトキシナフタレン−２−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２−（ナフタレン−１−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２−（３−メトキシナフタレン−２−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−（２−メトキシナフタレン−１−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）アセトアミド；
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニルチオ）エタンアミン；
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニルスルフィニル）エタンアミン；
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニルスルホニル）エタンアミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−４−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）モルホリン；
（Ｚ）−４−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）モルホリン；
（Ｅ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピロリジン；
（Ｚ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピロリジン；
（Ｅ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピペリジン；
（Ｚ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピペリジン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）アセトアミド；
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）スチリル）シクロヘキサノール；
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）スチリル）シクロペンタノール；
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）スチリル）シクロヘプタノール；
（Ｅ）−３−（３−（２−シクロヘキシルビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−シクロペンチルビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−シクロヘプチルビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｓ，Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ，Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−２−メチル−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（２−メチル−５−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−４−アミノ−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−２−オール；
（Ｅ）−３−フルオロ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−２−オール；
（Ｅ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−３−アミノ−２−メチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１，３−ジアミン；
（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−１−アミン；
（Ｅ）−３−メトキシ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−４−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−２−アミン；
（Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−２−オール；
（Ｅ）−２−（３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロピルアミノ）エタノール；
（Ｅ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｅ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｅ）−３−アミノ−２−メチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｅ）−３−アミノ−２−フルオロ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｅ）−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェノキシ）エタンアミン；
（Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）アセトアミド；
（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミン；
（Ｅ）−２−フルオロ−３−（３−（（Ｅ）−２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミン；
（Ｅ）−２−フルオロ−３−（３−（（Ｅ）−２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（ペント−１−エニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（ヘプト−１−エニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（ノン−４−エン−５−イル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−４−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−２−メチルブト−３−エン−２−オール；
（Ｅ）−４−（３−（３−アミノプロピル）スチリル）ヘプタン−４−オール；
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ヘキス−１−エン−３−オール；
（Ｅ）−４−（３−（２−アミノエトキシ）スチリル）ヘプタン−４−オール；
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−エチルペント−１−エン−３−オール；
（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）プロプ−２−エン−１−オール；
（Ｅ）−３−（３−（３−メトキシプロプ−１−エニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）メタンアミン；
（Ｅ）−１−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
（Ｅ）−４−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）ブタン−１−アミン；
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）エタンアミン；
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）ベンジルアミノ）エタノール；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンイミドアミド；
（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパンイミドアミド；
（Ｚ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−オンオキシム；
（Ｚ）−３−アミノ−１−（３−（（Ｅ）−２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オンオキシム；
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−３−ヒドラゾノプロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−ヒドラゾノ−３−（３−（（Ｅ）−２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）エタンアミン；
（Ｅ）−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）エタンアミン；
（Ｅ）−２−アミノ−１−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）エタノール；
（Ｅ）−２−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）エタノール；
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−メチルヘキス−１−エン−３−オール；及び
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−エチルヘキス−１−エン−３−オール
から選択される化合物。
【請求項７２】
薬学的に許容される担体及び請求項１から７１までのいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項７３】
ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物。
【請求項７４】
１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物。
【請求項７５】
ＥＤ５０値が、単回用量の化合物を前記対象に約２時間以上投与した後に測定される、請求項７４に記載の非レチノイド化合物。
【請求項７６】
スチレニル化合物である、請求項１から７１まで及び７３又は７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
非レチノイド化合物である、請求項１から７１まで及び７３又は７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
薬学的に許容される担体及び請求項７３又は７４に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項７７】
請求項１から７１まで及び７３又は７４のいずれか一項に記載の化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法。
【請求項７８】
請求項７２又は７６に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における眼の疾患又は障害を治療する方法。
【請求項７９】
眼の疾患又は障害が、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症、又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する、請求項７７又は７８に記載の方法。
【請求項８２】
リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
網膜を請求項１から７１までのいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、網膜の桿体視細胞の暗順応を阻害する方法。
【請求項８４】
網膜を請求項１から７１まで及び７３又は７４のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、網膜の桿体視細胞のロドプシンの再生を阻害する方法。
【請求項８５】
請求項７２又は請求項７６に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の虚血を低減する方法。
【請求項８６】
桿体視細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
請求項７２又は請求項７６に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法。
【請求項８８】
桿体視細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
網膜を請求項１、７３及び７４のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法。
【請求項９０】
網膜細胞が網膜神経細胞である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
網膜神経細胞が光受容体細胞である、請求項９０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、それぞれ０６／２２／０７及び４／２０／２００７に出願された米国仮特許出願第６０／９３７，００２号及び同第６０／９１３，２４１号の利益を主張する。これらの出願の全ては、その全体が、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
神経変性疾患、例えば緑内障、黄斑変性及びアルツハイマー病は世界中で何百万人もの患者に影響を及ぼしている。これらの疾患に関連する生活の質の損失は考慮すべきであるため、本分野における薬物の研究開発は非常に重要である。
【０００３】
黄斑変性は米国では１０００万〜１５００万人の患者に影響を及ぼし、世界中で老齢人口の失明の主な原因である。加齢黄斑変性は中心視に影響を及ぼし、黄斑と呼ばれる網膜の中心部の光受容体細胞の消失を引き起こす。黄斑変性は２種類：ドライタイプ及びウエットタイプに分類され得る。ドライタイプはウエットタイプよりも一般的であり、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）患者の約９０％がドライタイプと診断される。疾患のウエットタイプ及びドライタイプＡＭＤの末期表現型である地図状萎縮は、より深刻な失明を引き起こす。ウエットタイプＡＭＤを発症する患者は全て、先に長期間にわたってドライタイプＡＭＤを発症していた。加齢黄斑変性の正確な原因は、なお不明である。ＡＭＤのドライタイプは、黄斑網膜色素上皮への色素沈着を伴う黄斑組織の加齢及び薄層化から生じ得る。ウエットタイプＡＭＤにおいて、新たな血管が網膜の下で成長し、瘢痕組織を形成し、出血し、体液を漏出する。覆っている網膜は激しく損傷することがあり、中心視に「盲」範囲を形成する。
【０００４】
ドライタイプの黄斑変性を有する患者の圧倒的多数にとって、利用可能な治療法がない。ドライタイプは黄斑変性のウエットタイプの発症に先行するので、ドライタイプの疾患進行を予防又は遅延する治療介入はドライタイプＡＭＤを有する患者に恩恵をもたらすことができ、ウエットタイプの発症を低減し得る。
【０００５】
患者によって認められた視覚の衰え、又は日常的な眼科検診中に眼科医によって検出された特性が、加齢黄斑変性の最初の指標であり得る。黄斑の網膜色素上皮下での「ドルーゼン」、即ち膜様残屑の形成は、ＡＭＤが発症する最初の身体的徴候であることが多い。遅発性症状は直線の歪みの認知を含み、進行した症例では、視覚中心に暗くぼやけた範囲又は視覚喪失を有する範囲が現れ、及び／又は色覚が変化することがある。
【０００６】
より若い患者では、異なる形の遺伝的に関係のある黄斑変性も発生し得る。他の黄斑変性では、遺伝、栄養、外傷、感染又は他の生態学的因子がある。
【０００７】
緑内障は、通常、無症候性でゆっくりと進行する視野消失を引き起こす疾患の群を説明するのに使用される幅広い用語である。症状がないことは、疾患末期までの緑内障の診断遅延につながり得る。緑内障の患者数は米国で２２０万人と推定され、失明の約１２０，０００症例が該状態に起因する。緑内障は日本で特に蔓延しており、４００万症例が報告されている。世界の多くの地域では、米国や日本よりも治療が受けにくいため、緑内障は世界中で失明の主な要因として位置づけられている。緑内障に罹患した対象が失明しなくても、その視力は著しく損なわれることが多い。
【０００８】
緑内障における周辺視の進行性消失は、網膜の神経節細胞の死によって引き起こされる。神経節細胞は眼を脳に連結する特定の種類の投射ニューロンである。緑内障は通常、眼圧の上昇を伴う。現在の治療は、眼圧を低下させる薬物の使用を含むが、眼圧を低下させる現代の方法は、疾患進行を完全に停止させるには不十分であることが多い。神経節細胞は、圧力に影響されやすいと考えられており、眼圧を低下させる前に永久変性を被ることがある。眼圧の上昇が認められずに神経節細胞が変性する、正常眼圧緑内障の症例数の増加が見られている。現在の緑内障薬は眼圧のみを治療するので、神経節細胞の変性を予防する、又は逆行させる新しい治療剤を同定することが求められている。
【０００９】
最近の報告は、緑内障が、網膜ニューロンに特異的に影響を及ぼすことを除いて、脳におけるアルツハイマー病及びパーキンソン病に類似した神経変性疾患であることを示唆している。眼の網膜ニューロンは、脳の間脳ニューロンから生じる。網膜ニューロンは脳の一部ではないと誤って考えられることが多いが、網膜細胞は中枢神経系の主要な構成要素であり、光感知細胞からのシグナルを解釈する。
【００１０】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者間で最も一般的な認知症の形である。認知症は、ヒトが日常生活を営む能力に深刻な影響を及ぼす脳障害である。アルツハイマーは、米国だけで４００万人に影響を及ぼす疾患である。それは記憶及び他の精神機能に不可欠である脳の範囲における神経細胞の消失を特徴とする。現在入手可能な薬物はＡＤ症状を有限の期間にわたって予防し得るが、疾患を治療する、又は精神機能の進行性低下を完全に停止させる薬物は存在しない。近年の研究は、ニューロン又は神経細胞を補助するグリア細胞がＡＤ罹患者において欠陥を有し得ることを示唆しているが、ＡＤの原因は不明のままである。ＡＤを有する個体は、緑内障及び加齢黄斑変性の発症率がより高いように思われ、眼及び脳のこれらの神経変性疾患には同様の病原があり得ることを示している。（Ｇｉａｓｓｏｎら、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．３２：１２６４〜７５（２００２）；Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：１１８３０〜３５（２００２）；Ｄｅｎｔｃｈｅｖら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．９：１８４〜９０（２００３）を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
これらの疾患の病状の根底には神経細胞の死がある。残念ながら、網膜神経細胞の生存、特に光受容体細胞の生存を向上させる組成物及び方法はごくわずかしか発見されていない。したがって、それらの病原の主要な、又は関連した要素として神経細胞の死を有する多くの網膜疾患及び障害の治療及び予防に使用され得る組成物を同定及び開発することが求められている。
【００１２】
脊椎動物の光受容体細胞において、光子の発光は１１−シス−レチニリデン発色団のオールトランス−レチニリデンへの異性化及び視覚オプシン受容体からのアンカップリングを引き起こす。この光異性化は、オプシンの配座変化を誘発し、これが次に光伝達と呼ばれる生化学反応の連鎖を開始させる（Ｆｉｌｉｐｅｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６５：８５１〜７９（２００３））。視覚色素の再生は、色素団がレチノイド（視覚）サイクルと集合的に呼ばれるプロセスにおいて１１−シス配置に再度変換されることを必要とする（例えば、ＭｃＢｅｅら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２０：４６９〜５２（２００１）を参照されたい）。まず、色素団がオプシンから放出され、レチノールデヒドロゲナーゼによって光受容体において還元される。生成物のオールトランス−レチノールは、付近の網膜色素上皮（ＲＰＥ）に、レチノソームとして既知の細胞下構造の不溶性脂肪酸エステルの形で捕捉される（Ｉｍａｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６４：３７３〜８７（２００４））。
【００１３】
フリッパーゼとして作用するＡＢＣＲトランスポータの突然変異に関連する疾患であるシュタルガルト病（Ａｌｌｉｋｍｅｔｓら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１５：２３６〜４６（１９９７））において、オールトランス−レチナールの蓄積は、リポフスチン色素Ａ２Ｅの形成を担うことがあり、Ａ２Ｅは網膜色素上皮細胞に対して毒性であり、進行性網膜変性を引き起こし、その結果、視力消失を引き起こす（Ｍａｔａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：７１５４〜５９（２０００）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ  ９８：１３〜２３（１９９９））。患者をレチノールデヒドロゲナーゼの阻害剤、１３−シス−ＲＡ（イソトレチノイン、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）によって治療することは、Ａ２Ｅの形成を予防又は低速化させることがあり、正常な視力を維持するための防御特性を有し得る治療として考えられてきた（Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：４７４２〜４７（２００３））。１３−シス−ＲＡは１１−シス−ＲＤＨの阻害により１１−シス−レチナールの合成を低速化させるのに使用されてきた（Ｌａｗら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６１：８２５〜９（１９８９））が、その使用は重大な夜盲症と関連付けられ得る。一方、１３−シス−ＲＡが眼における異性化プロセスに不可欠なタンパク質であるＲＰＥ６５を結合することによって発色団再生を予防するよう作用することが提唱されている（Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１：１００３０〜３５（２００４））。Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉらは、１３−シス−ＲＡがＡ２Ｅの形成を遮断することを報告し、この治療がリポフスチン蓄積を阻害し、それによって網膜色素関連リポフスチン蓄積に関連するシュタルガルト病における視力喪失の開始又は加齢黄斑変性のどちらかを遅延させ得ることを示唆した。しかし、レチノイドサイクルの遮断及びリガンド非結合オプシンの生成は、より重篤な結果及び患者の予後の悪化を生じ得る（例えば、Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１９１７３〜８２（２００２）；Ｗｏｏｄｒｕｆｆら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３５：１５８〜１６４（２００３）を参照されたい）。発色団の生成の失敗は、進行性網膜変性につながることがあり、レーバー先天黒内障（ＬＣＡ）と同様の表現型を生成することがある。この疾患は、誕生直後に小児に影響を及ぼす非常にまれな遺伝疾患である。
【００１４】
上記のものを含む眼の機能不全につながる眼の疾患又は障害を治療する有効な治療が当技術分野で求められている。特に、進行性網膜変性、ＬＣＡ様状態、夜盲症、又は全身性ビタミンＡ欠乏症などの所望されていないさらなる副作用を引き起こさずにシュタルガルト病及び加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療する組成物及び方法が緊急に求められている。網膜に悪影響を及ぼすその他の眼の疾患及び障害の有効な治療も当技術分野で求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、レチノイドサイクルの異性化ステップの阻害剤であることができ、眼の疾患及び障害を治療するのに有用なスチレニル誘導体化合物に関する。スチレニル誘導体化合物を含む医薬組成物及びこれらの化合物を使用して様々な眼疾患を治療する方法も提供する。
【００１６】
一実施形態では、単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、式（Ａ）の構造を有する化合物であって、
【化１】
2010524975.tif 000003
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ７及びＲ８は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１１は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、各Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
Ｚは、結合、Ｙ又はＷ−Ｙであり、ここで、Ｗは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−又は−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−であり、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはＲ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは
場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いは場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、
各Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３から独立に選択され、或いはＲ１８及びＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルである］、
但し、Ｒ１１がフェニルである場合、
２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテニル］フェニル］−ブタンアミド；
Ｌ−グルタミン酸、１−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］エステル；
グリシン、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］フェニルエステル；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］−４−メチル−ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］−３−メチル−ブタンアミド；又は
２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニルブタンアミド
ではない化合物が提供される。
【００１７】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ８のそれぞれが水素であり、式（Ｂ）の構造を有する化合物
【化２】
2010524975.tif 000004
［式中、
Ｒ２はＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、同じか異なり、独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＯＲ１２であり、
Ｒ７はＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎは２〜６である）、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｈ）−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、各Ｒ１２は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２又は−ＮＨ２から独立に選択され、或いはＲ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＯＲ１２であり、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いは場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、Ｒ１１は、
ａ）アルキル、
ｂ）アルキル、−ＯＲ１２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣＨ３（ｍは１〜６である）、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、フルオロアルキル、フェニル、−ＳＣＨ３又はアラルキルで置換されているフェニル、
ｃ）アルキル、ハロゲン又は−ＯＲ１２で場合によって置換されているナフテニル、
ｄ）カルボシクリル、又は
ｅ）アルキルで場合によって置換されているシクロヘキセニル
から選択され、
但し、Ｒ１１は３，４，５−トリ−メトキシフェニルではない］
化合物が提供される。
さらなる実施形態では、Ｒ２が水素又はｎ−ブチルである、式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が提供される。追加の実施形態では、ハロゲンがフルオロ又はクロロである式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が提供される。
【００１８】
さらに別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、メチル又はメトキシである、式（Ａ）又は（Ｂ）のいずれかの化合物が提供される。
【００１９】
追加の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも２つが水素である、式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が提供される。
【００２０】
さらなる実施形態では、Ｗが−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−である、及びＲ１４及びＲ１５がそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３又は−ＮＨ２である、式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が提供される。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれが水素である、式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が提供される。
【００２２】
追加の実施形態では、Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｈ）ＯＨ−、−Ｃ（Ｈ）Ｆ−、−ＣＦ２−又は−Ｃ（＝Ｏ）−である、式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が提供される。
【００２３】
さらに別の実施形態では、Ｒ１１が、アルキル、−ＯＲ１２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３（ｎは２〜６である）、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、フルオロアルキル、フェニル又は−ＳＣＨ３で置換されているフェニルである、式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が提供される。
【００２４】
一実施形態では、Ｒ１１が−ＯＲ１２で置換されているナフテニルであり、ここで、Ｒ１２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が提供される。
【００２５】
追加の実施形態では、Ｒ１１がＣ１〜Ｃ６アルキルで場合によって置換されているシクロヘキセニルである、式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はトリ−メチル−シクロヘキセニルである。
【００２６】
追加の実施形態では、Ｒ１１が−ＯＲ１２で場合によって置換されているアルキルであり、ここで、Ｒ１２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が提供される。
【００２７】
追加の実施形態では、Ｒ１１がアリール又はカルボシクリルである、式（Ａ）の化合物が提供される。
【００２８】
代替の実施形態では、単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、Ｒ１１がアリールである、式（Ｃ）の化合物
【化３】
2010524975.tif 000005
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル又はアリールであり、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、オキソを形成しており、
場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いは
場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、
各Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から独立に選択され、
ｔは、０、１、２、３、４又は５であり、
各Ｒ２０は、同じか異なり、アルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、アリール又はアラルキルから独立に選択され、或いは２つの隣接するＲ２０基は、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、縮合フェニル環を形成している］
が提供される。
【００２９】
追加の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれが水素であり、式（Ｄ）の構造を有する化合物が提供される。
【化４】
2010524975.tif 000006
【００３０】
さらなる実施形態では、単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、Ｗが−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−である、式（Ｅ）の化合物
【化５】
2010524975.tif 000007
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル又はアリールであり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１４及びＲ１５は、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１６及びＲ１７はオキソを形成しており、
各Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
ｔは、０、１、２、３、４又は５であり、
各Ｒ２０は、同じか異なり、独立に、アルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、アリール又はアラルキルであり、或いは２つの隣接するＲ２０は、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、縮合フェニル環を形成している］
が提供される。
追加の実施形態では、ｔが、０、１、２又は３であり、
各Ｒ２０が、独立に、アルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、アルキニル、フェニル、ハロ又はフルオロアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル、−ＯＲ１２、ハロ又はフルオロアルキルである、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【００３１】
さらなる実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１２であり、ここで、各Ｒ１２は、水素又はアルキルから独立に選択される、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【００３２】
追加の実施形態では、
ｔが２又は３であり、２つの隣接するＲ２０が、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、縮合フェニル環を形成しており、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルである、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【００３３】
別の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１２である、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【００３４】
追加の実施形態では、Ｗが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−である、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【００３５】
さらに別の実施形態では、ｔが、０、１、２又は３であり、各Ｒ２０が、独立に、アルキル、−ＯＲ１２又はハロであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル又はハロである、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【００３６】
特定の実施形態では、Ｗ及びＹが二重結合で連結されている、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【００３７】
追加の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成している、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【００３８】
追加の実施形態では、Ｎ−ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【００３９】
追加の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが水素であり、ｔが、０、１、２又は３であり、各Ｒ２０が、独立に、アルキル又はハロであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル又はハロである、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【００４０】
別の実施形態では、Ｗが−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−である、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【００４１】
追加の実施形態では、Ｒ９がアルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキルであり、Ｒ１０は水素又はアルキルである、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【００４２】
追加の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが水素であり、ｔが、０、１、２又は３であり、各Ｒ２０が、独立に、アルキル又はハロであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル又はハロである、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【００４３】
追加の実施形態では、Ｗが−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−である、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【００４４】
追加の実施形態では、Ｒ１１が、３員、４員、５員、６員、７員又は８員シクロアルキルである、式（Ａ）の化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はシクロヘキシルである。
【００４５】
追加の実施形態では、Ｒ１１が、５員、６員又は７員シクロアルケニルである、式（Ａ）の化合物が提供される。
【００４６】
追加の実施形態では、単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、Ｒ１１がシクロヘキセニルである、式（Ｆ）の化合物
【化６】
2010524975.tif 000008
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
各Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル又はアリールから独立に選択され、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、オキソを形成しており、
場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いはＲ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、
各Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から独立に選択され、
ｐは、０、１、２、３、４、５、７、８又は９であり、
各Ｒ２１は、同じか異なり、アルキル、−ＯＲ１２、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル又はアラルキルから独立に選択される］
が提供される。
【００４７】
追加の実施形態では、単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、Ｗが−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、式（Ｇ）の構造を有する化合物
【化７】
2010524975.tif 000009
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
各Ｒ１３は、独立に、アルキル、カルボシクリル又はアリールであり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、オキソを形成しており、
場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いはＲ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、
各Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から独立に選択され、
ｐは、０、１、２、３、４、５、７、８又は９であり、
各Ｒ２１は、同じか異なり、独立に、アルキル、−ＯＲ１２、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル又はアラルキルである］
が提供される。
【００４８】
追加の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれが水素である、式（Ｇ）の化合物が提供される。
【００４９】
追加の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが水素であり、ｐが、０、１、２又は３であり、各Ｒ２１が、独立に、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが、独立に、水素、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２である、式（Ｇ）の化合物が提供される。
【００５０】
追加の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２又は−ＮＲ１８Ｒ１９であり、ここで、各Ｒ１２は、独立に、水素又はアルキルであり、各Ｒ１８及びＲ１９が、独立に、水素又はアルキルである、式（Ｇ）の化合物が提供される。
【００５１】
追加の実施形態では、Ｒ９がアルキルであり、Ｒ１０が水素である、式（Ｇ）の化合物が提供される。
【００５２】
追加の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが水素であり、ｐが、０、１、２又は３であり、各Ｒ２１が、独立に、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが、独立に、水素、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２である、式（Ｇ）の化合物が提供される。
【００５３】
追加の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２であり、ここで、各Ｒ１２は、独立に、水素又はアルキルである、式（Ｇ）の化合物が提供される。
【００５４】
追加の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は水素又はアルキルであり、Ｒ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソを形成している、式（Ｇ）の化合物が提供される。
【００５５】
追加の実施形態では、Ｗが−ＮＨ−又は−Ｏ−である、式（Ｇ）の化合物が提供される。
【００５６】
追加の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれが水素である、式（Ｇ）の化合物が提供される。
【００５７】
追加の実施形態では、ｐが、０、１、２又は３であり、各Ｒ２１が、独立に、アルキル又はハロであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルである、式（Ｇ）の化合物が提供される。
【００５８】
追加の実施形態では、Ｗ及びＹが二重結合又は三重結合で連結している、式（Ｇ）の化合物が提供される。
【００５９】
追加の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれが水素である、式（Ｇ）の化合物が提供される。
【００６０】
追加の実施形態では、ｐが、０、１、２又は３であり、各Ｒ２１が、独立に、アルキル又はハロであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１７が、それぞれ独立に、水素、アルキル又はハロゲンである、式（Ｇ）の化合物が提供される。
【００６１】
追加の実施形態では、Ｒ１１がアルキルである、式（Ａ）の化合物が提供される。追加の実施形態では、Ｗは−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−である。さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素又はアルキルである。
【００６２】
追加の実施形態では、Ｚは−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、化合物は、単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとして、式（Ｈ）
【化８】
2010524975.tif 000010
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ７及びＲ８は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１１は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
各Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３から独立に選択され、或いはＲ１８及びＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成している］
の構造を有する。
【００６３】
さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が全て水素であり、
Ｒ１１がアリール又はカルボシクリルであり、Ｒ１６及びＲ１７がそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２である、式（Ｈ）の化合物が提供される。
【００６４】
さらなる実施形態では、単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、Ｚが結合であり、式（Ｊ）の構造を有する式（Ａ）の化合物
【化９】
2010524975.tif 000011
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ７及びＲ８は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１１は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
各Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択される］
が提供される。
【００６５】
さらなる実施形態では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素であり、
Ｒ１１がアリール又はカルボシクリルである、
式（Ｊ）の化合物が提供される。
【００６６】
さらなる実施形態では、単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、Ｚが−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−であり、式（Ｋ）の構造を有する、式（Ａ）の化合物
【化１０】
2010524975.tif 000012
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ７及びＲ８は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１１は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
各Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはＲ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、オキソを形成しており、
各Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３から独立に選択され、或いはＲ１８及びＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルである］、
が提供される。
【００６７】
さらなる実施形態では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素であり、
Ｒ１１がアリール又はカルボシクリルであり、
１４及びＲ１５がそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２であり、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２１及びＲ２２が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、
式（Ｋ）の化合物が提供される。
【００６８】
特定の実施形態では、
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−メチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２−メチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）−２−メチルフェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）−２−メチルフェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−エチル−６−メチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２，５−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２，４−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，４，６−トリメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−エチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−エチニルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（３，４−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−イソプロピルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−４−（３−（３，５−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−４−（３−（２−メトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２，３−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）スチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）スチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−クロロ−６−メチルスチリル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−２−（３−（３−アミノプロピル）スチリル）フェノール；
（Ｅ）−３−（５−（２，６−ジクロロスチリル）−２−メトキシフェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｒ，Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オール；
（Ｓ，Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オール；
（Ｅ／Ｚ）−（３−（３−（２，６−ジエトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−エトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−イソプロポキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オン；
（Ｒ，Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｓ，Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）−２−フルオロプロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）スチリル）フェニル）−プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（３−メトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（４−クロロスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−（ビフェニル−２−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（３−クロロスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−ブトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（４−メトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２−プロポキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（５−（２−クロロ−６−（メチルチオ）スチリル）−２−メトキシフェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−（１−メトキシナフタレン−２−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２−（ナフタレン−１−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２−（３−メトキシナフタレン−２−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−（２−メトキシナフタレン−１−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）アセトアミド；
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニルチオ）エタンアミン；
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニルスルフィニル）エタンアミン；
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニルスルホニル）エタンアミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−４−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）モルホリン；
（Ｚ）−４−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）モルホリン；
（Ｅ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピロリジン；
（Ｚ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピロリジン；
（Ｅ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピペリジン；
（Ｚ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピペリジン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）アセトアミド；
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）スチリル）シクロヘキサノール；
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）スチリル）シクロペンタノール；
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）スチリル）シクロヘプタノール；
（Ｅ）−３−（３−（２−シクロヘキシルビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−シクロペンチルビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−シクロヘプチルビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｓ，Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ，Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−２−メチル−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（２−メチル−５−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−４−アミノ−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−２−オール；
（Ｅ）−３−フルオロ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−２−オール；
（Ｅ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−３−アミノ−２−メチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１，３−ジアミン；
（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−１−アミン；
（Ｅ）−３−メトキシ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−４−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−２−アミン；
（Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−２−オール；
（Ｅ）−２−（３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロピルアミノ）エタノール；
（Ｅ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｅ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｅ）−３−アミノ−２−メチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｅ）−３−アミノ−２−フルオロ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｅ）−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェノキシ）エタンアミン；
（Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）アセトアミド；
（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミン；
（Ｅ）−２−フルオロ−３−（３−（（Ｅ）−２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミン；
（Ｅ）−２−フルオロ−３−（３−（（Ｅ）−２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（ペント−１−エニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（ヘプト−１−エニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（ノン−４−エン−５−イル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−４−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−２−メチルブト−３−エン−２−オール；
（Ｅ）−４−（３−（３−アミノプロピル）スチリル）ヘプタン−４−オール；
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ヘキス−１−エン−３−オール；
（Ｅ）−４−（３−（２−アミノエトキシ）スチリル）ヘプタン−４−オール；
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−エチルペント−１−エン−３−オール；
（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）プロプ−２−エン−１−オール；
（Ｅ）−３−（３−（３−メトキシプロプ−１−エニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）メタンアミン；
（Ｅ）−１−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
（Ｅ）−４−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）ブタン−１−アミン；
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）エタンアミン；
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）ベンジルアミノ）エタノール；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンイミドアミド；
（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパンイミドアミド；
（Ｚ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−オンオキシム；
（Ｚ）−３−アミノ−１−（３−（（Ｅ）−２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オンオキシム；
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−３−ヒドラゾノプロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−ヒドラゾノ−３−（３−（（Ｅ）−２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）エタンアミン；
（Ｅ）−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）エタンアミン；
（Ｅ）−２−アミノ−１−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）エタノール；
（Ｅ）−２−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）エタノール；
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−メチルヘキス−１−エン−３−オール；及び
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−エチルヘキス−１−エン−３−オール
から選択される化合物が提供される。
【００６９】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ａ）〜（Ｋ）の化合物を含む本明細書で開示した化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００７０】
さらに別の実施形態では、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物が提供される。特定の実施形態では、化合物は、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１００ｎＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害し、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である。さらなる実施形態では、化合物は、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１０ｎＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害し、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である。
【００７１】
追加の実施形態では、１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物が提供される。さらなる実施形態では、ＥＤ５０値が、単回用量の化合物を前記対象に約２時間以上投与した後に測定される非レチノイド化合物が提供される。追加の実施形態では、化合物はスチレニル化合物である。さらなる実施形態では、化合物は非レチノイド化合物である。
【００７２】
さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及びＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物が提供される。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する非レチノイド化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は、式（Ａ）〜（Ｋ）のいずれか１つの化合物を含む本明細書で開示した化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法を提供する。さらなる実施形態では、該方法は、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。
【００７４】
さらに別の実施形態では、本明細書で記載した化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害は加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである。さらに別の実施形態では、該方法は、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。
【００７５】
追加の実施形態では、眼の疾患又は障害は、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される。
【００７６】
さらなる実施形態では、網膜を式（Ａ）〜（Ｋ）のいずれか１つの化合物を含む本明細書で開示した化合物と接触させることを含む、網膜の桿体視細胞の暗順応を阻害する方法を提供する。
【００７７】
追加の実施形態では、網膜を式（Ａ）の化合物、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物、又は１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物と接触させることを含む、網膜の桿体視細胞のロドプシンの再生を阻害する方法を提供する。
【００７８】
さらなる実施形態では、式（Ａ）の化合物、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物、又は１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の虚血を低減する方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体視細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で該医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する。
【００７９】
さらなる実施形態では、式（Ａ）の化合物の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法が提供される。特定の実施形態では、桿体視細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する。
【００８０】
さらなる実施形態では、網膜を式（Ａ）の化合物の化合物、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物、又は１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物の化合物と接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体視細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する。特定の実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。ある実施形態では、網膜神経細胞は光受容体細胞である。
【００８１】
したがって、一実施形態では、単離されたＥ又はＺ立体異性体又はＥ及びＺ立体異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
【化１１】
2010524975.tif 000013
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いは
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１１は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ１２は水素又はアルキルであり、
Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル又はアリールであり、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１４及びＲ１５はオキソを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１６及びＲ１７はオキソを形成しており、或いは
Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いは
Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、
Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３である］、
但し、Ｒ１１がフェニルである場合、
２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−  −アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテニル］フェニル］−ブタンアミド；
Ｌ−グルタミン酸、１−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］エステル；
グリシン、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］フェニルエステル；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］−４−メチル−ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］−３−メチル−ブタンアミド；又は
２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニルブタンアミド
ではない化合物が提供される。
【００８２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）の構造を有する化合物
【化１２】
2010524975.tif 000014
［式中、ｔ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｗ及びＹは上記及び本明細書で定義した通りである］
も提供される。
【００８３】
別の実施形態は、薬学的に許容される担体、及び単離されたＥ又はＺ立体異性体又はＥ及びＺ立体異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化１３】
2010524975.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｗ及びＹは本明細書で定義した通りである］
を含む医薬組成物を提供する。
【００８４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）のいずれかの構造を有する化合物
【化１４】
2010524975.tif 000016
［式中、ｔ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｗ及びＹは上記及び本明細書で定義した通りである］
を含む医薬組成物も提供される。
【００８５】
薬学的に許容される担体、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）のいずれかの構造を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む対象における眼の疾患又は障害を治療する方法も提供される。ある実施形態では、眼の疾患又は障害は黄斑変性（即ち、加齢黄斑変性）又はシュタルガルト病である。他のある実施形態では、眼の疾患又は障害は、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害である。
【００８６】
薬学的に許容される担体、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）のいずれかの構造を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シス−イソメラーゼ（トランス−シス−イソメロヒドロラーゼも含む）を阻害する方法も提供される。
【００８７】
上掲方法のある特定の実施形態では、対象はヒトである。他の特定の実施形態では、リポフスチン色素の蓄積が対象の眼において阻害され、ここで、ある実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。別の実施形態では、網膜細胞の変性が阻害される。特定の実施形態では、網膜細胞は網膜神経細胞であり、他の特定の実施形態では、網膜神経細胞は、アマクリン細胞、光受容体細胞、水平細胞、神経節細胞又は双極細胞のいずれか１つである。
【００８８】
細胞を式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）のいずれかの構造を有する化合物と接触させて、少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シス−イソメラーゼを阻害することを含む、細胞において少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シス−イソメラーゼ（トランス−シス−イソメロヒドロラーゼも含む）を阻害する方法も提供される。別の実施形態では、網膜細胞の変性が阻害される。特定の実施形態では、網膜細胞は網膜神経細胞であり、他の特定の実施形態では、網膜神経細胞は、アマクリン細胞、光受容体細胞、水平細胞、神経節細胞又は双極細胞のいずれか１つである。
【００８９】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）のいずれかの構造を有する化合物の少なくとも１つを含む上記及び本明細書で記載された医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における眼の疾患又は障害を治療する方法が提供され、ここで、眼の疾患又は障害は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷から選択される。
【００９０】
参照による援用
本明細書に挙げた刊行物、特許、特許出願は全て、各個々の刊行物、特許、特許出願が参照により援用されていると特に及び個々に示されるのと同程度に、本明細書に参照により援用する。
【００９１】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に特に挙げる。本発明の特徴及び利点は、本発明の原理を利用する例示的な実施形態を挙げる以下の詳細な説明、及び添付の図面を参照することにより、より良く理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】ｉｎ  ｖｉｖｏマウスモデルにおける経時的な化合物Ａ及び化合物１によるイソメラーゼ活性の阻害を表すグラフである。５匹の動物は各処理群に含めた。誤差バーは標準誤差に対応する。
【図２】マウスモデルにおける、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物１及び化合物２５によるイソメラーゼ活性の濃度依存的阻害を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
レチノイドサイクルの異性化ステップを阻害するスチレニル誘導体化合物を本明細書で記載する。これらの化合物及びこれらの化合物を含む組成物は、網膜細胞の変性を阻害する、又は網膜細胞の生存を強化するのに有用であることがある。したがって、本明細書で記載した化合物は、加齢黄斑変性及びシュタルガルト病などの眼の疾患及び障害を治療するのに有用であることがある。
【００９４】
スチレニル誘導体化合物
ある実施形態では、窒素含有部分で終わるメタ置換結合を含むスチレニル（即ち、ビニルベンゼン）誘導体化合物が提供される。窒素含有部分は、例えば、アミン、アミド又はＮ−ヘテロシクリルであることができる。結合原子は、一重、二重又は三重の炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合、炭素−硫黄結合などを含む、鎖状に構築された安定な化学結合の組合せを形成する。
【００９５】
一実施形態では、単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、式（Ａ）の構造を有する化合物であって、
【化１５】
2010524975.tif 000017
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ７及びＲ８は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１１は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、各Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
Ｚは、結合、Ｙ又はＷ−Ｙであり、ここで、Ｗは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−又は−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−であり、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはＲ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは
場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いは場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、
各Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３から独立に選択され、或いはＲ１８及びＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルである］、
但し、Ｒ１１がフェニルである場合、
２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテニル］フェニル］−ブタンアミド；
Ｌ−グルタミン酸、１−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］エステル；
グリシン、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］フェニルエステル；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］−４−メチル−ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］−３−メチル−ブタンアミド；又は
２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニルブタンアミド
ではない化合物が提供される。
【００９６】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ８のそれぞれが水素であり、式（Ｂ）の構造を有する化合物
【化１６】
2010524975.tif 000018
［式中、
Ｒ２はＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、同じか異なり、独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＯＲ１２であり、
Ｒ７はＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎは２〜６である）、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｈ）−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、各Ｒ１２は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２又は−ＮＨ２から独立に選択され、或いはＲ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＯＲ１２であり、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いは場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、Ｒ１１は、
ａ）アルキル、
ｂ）アルキル、−ＯＲ１２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣＨ３（ｍは１〜６である）、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、フルオロアルキル、フェニル、−ＳＣＨ３又はアラルキルで置換されているフェニル、
ｃ）アルキル、ハロゲン又は−ＯＲ１２で場合によって置換されているナフテニル、
ｄ）カルボシクリル、又は
ｅ）アルキルで場合によって置換されているシクロヘキセニル
から選択され、
但し、Ｒ１１は３，４，５−トリ−メトキシフェニルではない］
化合物が提供される。さらなる実施形態では、Ｒ２が水素又はｎ−ブチルである、式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が提供される。追加の実施形態では、ハロゲンがフルオロ又はクロロである式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が提供される。
【００９７】
さらに別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、メチル又はメトキシである、式（Ａ）又は（Ｂ）のいずれかの化合物が提供される。
【００９８】
追加の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも２つが水素である、式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が提供される。
【００９９】
さらなる実施形態では、Ｗが−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−である、及びＲ１４及びＲ１５がそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３又は−ＮＨ２である、式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が提供される。
【０１００】
別の実施形態では、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれが水素である、式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が提供される。
【０１０１】
追加の実施形態では、Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｈ）ＯＨ−、−Ｃ（Ｈ）Ｆ−、−ＣＦ２−又は−Ｃ（＝Ｏ）−である、式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が提供される。
【０１０２】
さらに別の実施形態では、Ｒ１１が、アルキル、−ＯＲ１２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３（ｎは２〜６である）、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、フルオロアルキル、フェニル又は−ＳＣＨ３で置換されているフェニルである、式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が提供される。
【０１０３】
一実施形態では、Ｒ１１が−ＯＲ１２で置換されているナフテニルであり、ここで、Ｒ１２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が提供される。
【０１０４】
追加の実施形態では、Ｒ１１がＣ１〜Ｃ６アルキルで場合によって置換されているシクロヘキセニルである、式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はトリ−メチル−シクロヘキセニルである。
【０１０５】
追加の実施形態では、Ｒ１１が−ＯＲ１２で場合によって置換されているアルキルであり、ここで、Ｒ１２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が提供される。
【０１０６】
追加の実施形態では、Ｒ１１がアリール又はカルボシクリルである、式（Ａ）の化合物が提供される。
【０１０７】
代替の実施形態では、単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、Ｒ１１がアリールである、式（Ｃ）の化合物
【化１７】
2010524975.tif 000019
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル又はアリールであり、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、オキソを形成しており、
場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いは
場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、
各Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から独立に選択され、
ｔは、０、１、２、３、４又は５であり、
各Ｒ２０は、同じか異なり、アルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、アリール又はアラルキルから独立に選択され、或いは２つの隣接するＲ２０基は、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、縮合フェニル環を形成している］
が提供される。
【０１０８】
追加の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれが水素であり、式（Ｄ）の構造を有する化合物が提供される。
【化１８】
2010524975.tif 000020
【０１０９】
さらなる実施形態では、単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、Ｗが−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−である、式（Ｅ）の化合物
【化１９】
2010524975.tif 000021
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル又はアリールであり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１４及びＲ１５は、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１６及びＲ１７はオキソを形成しており、
各Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
ｔは、０、１、２、３、４又は５であり、
各Ｒ２０は、同じか異なり、独立に、アルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、アリール又はアラルキルであり、或いは２つの隣接するＲ２０は、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、縮合フェニル環を形成している］
が提供される。
追加の実施形態では、ｔが、０、１、２又は３であり、
各Ｒ２０が、独立に、アルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、アルキニル、フェニル、ハロ又はフルオロアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル、−ＯＲ１２、ハロ又はフルオロアルキルである、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【０１１０】
さらなる実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１２であり、ここで、各Ｒ１２は、水素又はアルキルから独立に選択される、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【０１１１】
追加の実施形態では、
ｔが２又は３であり、２つの隣接するＲ２０が、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、縮合フェニル環を形成しており、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルである、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【０１１２】
別の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１２である、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【０１１３】
追加の実施形態では、Ｗが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−である、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【０１１４】
さらに別の実施形態では、
ｔが、０、１、２又は３であり、
各Ｒ２０が、独立に、アルキル、−ＯＲ１２又はハロであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル又はハロである、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【０１１５】
特定の実施形態では、Ｗ及びＹが二重結合で連結されている、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【０１１６】
追加の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成している、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【０１１７】
追加の実施形態では、Ｎ−ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【０１１８】
追加の実施形態では、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが水素であり、
ｔが、０、１、２又は３であり、
各Ｒ２０が、独立に、アルキル又はハロであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル又はハロである、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【０１１９】
別の実施形態では、Ｗが−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−である、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【０１２０】
追加の実施形態では、Ｒ９がアルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキルであり、Ｒ１０は水素又はアルキルである、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【０１２１】
追加の実施形態では、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが水素であり、
ｔが、０、１、２又は３であり、
各Ｒ２０が、独立に、アルキル又はハロであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル又はハロである、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【０１２２】
追加の実施形態では、Ｗが−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−である、式（Ｅ）の化合物が提供される。
【０１２３】
追加の実施形態では、Ｒ１１が、３員、４員、５員、６員、７員又は８員シクロアルキルである、式（Ａ）の化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はシクロヘキシルである。
【０１２４】
追加の実施形態では、Ｒ１１が、５員、６員又は７員シクロアルケニルである、式（Ａ）の化合物が提供される。
【０１２５】
追加の実施形態では、単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、Ｒ１１がシクロヘキセニルである、式（Ｆ）の化合物
【化２０】
2010524975.tif 000022
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
各Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル又はアリールから独立に選択され、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、オキソを形成しており、
場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いはＲ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、
各Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から独立に選択され、
ｐは、０、１、２、３、４、５、７、８又は９であり、
各Ｒ２１は、同じか異なり、アルキル、−ＯＲ１２、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル又はアラルキルから独立に選択される］
が提供される。
【０１２６】
追加の実施形態では、単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、Ｗが−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、式（Ｇ）の構造を有する化合物
【化２１】
2010524975.tif 000023
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
各Ｒ１３は、独立に、アルキル、カルボシクリル又はアリールであり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、オキソを形成しており、
場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いはＲ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、
各Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から独立に選択され、
ｐは、０、１、２、３、４、５、７、８又は９であり、
各Ｒ２１は、同じか異なり、独立に、アルキル、−ＯＲ１２、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル又はアラルキルである］
が提供される。
【０１２７】
追加の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれが水素である、式（Ｇ）の化合物が提供される。
【０１２８】
追加の実施形態では、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが水素であり、
ｐが、０、１、２又は３であり、
各Ｒ２１が、独立に、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが、独立に、水素、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２である、
式（Ｇ）の化合物が提供される。
【０１２９】
追加の実施形態では、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２又は−ＮＲ１８Ｒ１９であり、ここで、各Ｒ１２は、独立に、水素又はアルキルであり、各Ｒ１８及びＲ１９が、独立に、水素又はアルキルである、
式（Ｇ）の化合物が提供される。
【０１３０】
追加の実施形態では、Ｒ９がアルキルであり、Ｒ１０が水素である、式（Ｇ）の化合物が提供される。
【０１３１】
追加の実施形態では、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが水素であり、
ｐが、０、１、２又は３であり、
各Ｒ２１が、独立に、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが、独立に、水素、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２である、
式（Ｇ）の化合物が提供される。
【０１３２】
追加の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２であり、ここで、各Ｒ１２は、独立に、水素又はアルキルである、式（Ｇ）の化合物が提供される。
【０１３３】
追加の実施形態では、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は水素又はアルキルであり、
Ｒ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソを形成している、
式（Ｇ）の化合物が提供される。
【０１３４】
追加の実施形態では、Ｗが−ＮＨ−又は−Ｏ−である、式（Ｇ）の化合物が提供される。
【０１３５】
追加の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれが水素である、式（Ｇ）の化合物が提供される。
【０１３６】
追加の実施形態では、
ｐが、０、１、２又は３であり、
各Ｒ２１が、独立に、アルキル又はハロであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルである、
式（Ｇ）の化合物が提供される。
【０１３７】
追加の実施形態では、Ｗ及びＹが二重結合又は三重結合で連結している、式（Ｇ）の化合物が提供される。
【０１３８】
追加の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれが水素である、式（Ｇ）の化合物が提供される。
【０１３９】
追加の実施形態では、
ｐが、０、１、２又は３であり、
各Ｒ２１が、独立に、アルキル又はハロであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルであり、
Ｒ１５及びＲ１７が、それぞれ独立に、水素、アルキル又はハロゲンである、
式（Ｇ）の化合物が提供される。
【０１４０】
追加の実施形態では、Ｒ１１がアルキルである、式（Ａ）の化合物が提供される。追加の実施形態では、Ｗは−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−である。さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素又はアルキルである。
【０１４１】
追加の実施形態では、Ｚは−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、化合物は、単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとして、式（Ｈ）
【化２２】
2010524975.tif 000024
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ７及びＲ８は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１１は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
各Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３から独立に選択され、或いはＲ１８及びＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成している］
の構造を有する。
【０１４２】
さらなる実施形態では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が全て水素であり、
Ｒ１１がアリール又はカルボシクリルであり、
Ｒ１６及びＲ１７がそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２である、
式（Ｈ）の化合物が提供される。
【０１４３】
さらなる実施形態では、単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、Ｚが結合であり、式（Ｊ）の構造を有する式（Ａ）の化合物
【化２３】
2010524975.tif 000025
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ７及びＲ８は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１１は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
各Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択される］
が提供される。
【０１４４】
さらなる実施形態では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素であり、
Ｒ１１がアリール又はカルボシクリルである、
式（Ｊ）の化合物が提供される。
【０１４５】
さらなる実施形態では、単離されたＥ又はＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、Ｚが−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−であり、式（Ｋ）の構造を有する、式（Ａ）の化合物
【化２４】
2010524975.tif 000026
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ７及びＲ８は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１１は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２は水素又はアルキルから独立に選択され、
各Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはＲ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、オキソを形成しており、
各Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３から独立に選択され、或いはＲ１８及びＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルである］、
が提供される。
【０１４６】
さらなる実施形態では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素であり、
Ｒ１１がアリール又はカルボシクリルであり、
１４及びＲ１５がそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２であり、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２１及びＲ２２が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、
式（Ｋ）の化合物が提供される。
【０１４７】
特定の実施形態では、
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−メチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２−メチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）−２−メチルフェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）−２−メチルフェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−エチル−６−メチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２，５−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２，４−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，４，６−トリメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−エチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−エチニルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（３，４−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−イソプロピルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−４−（３−（３，５−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−４−（３−（２−メトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２，３−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）スチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）スチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−クロロ−６−メチルスチリル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−２−（３−（３−アミノプロピル）スチリル）フェノール；
（Ｅ）−３−（５−（２，６−ジクロロスチリル）−２−メトキシフェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｒ，Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オール；
（Ｓ，Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オール；
（Ｅ／Ｚ）−（３−（３−（２，６−ジエトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−エトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−イソプロポキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オン；
（Ｒ，Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｓ，Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）−２−フルオロプロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）スチリル）フェニル）−プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（３−メトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（４−クロロスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−（ビフェニル−２−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（３−クロロスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−ブトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（４−メトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２−プロポキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（５−（２−クロロ−６−（メチルチオ）スチリル）−２−メトキシフェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−（１−メトキシナフタレン−２−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２−（ナフタレン−１−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２−（３−メトキシナフタレン−２−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−（２−メトキシナフタレン−１−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）アセトアミド；
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニルチオ）エタンアミン；
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニルスルフィニル）エタンアミン；
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニルスルホニル）エタンアミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−４−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）モルホリン；
（Ｚ）−４−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）モルホリン；
（Ｅ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピロリジン；
（Ｚ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピロリジン；
（Ｅ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピペリジン；
（Ｚ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピペリジン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）アセトアミド；
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）スチリル）シクロヘキサノール；
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）スチリル）シクロペンタノール；
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）スチリル）シクロヘプタノール；
（Ｅ）−３−（３−（２−シクロヘキシルビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−シクロペンチルビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−シクロヘプチルビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｓ，Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ，Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−２−メチル−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（２−メチル−５−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ／Ｚ）−４−アミノ−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−２−オール；
（Ｅ）−３−フルオロ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−２−オール；
（Ｅ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−３−アミノ−２−メチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１，３−ジアミン；
（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−１−アミン；
（Ｅ）−３−メトキシ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−４−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−２−アミン；
（Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−２−オール；
（Ｅ）−２−（３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロピルアミノ）エタノール；
（Ｅ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｅ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｅ）−３−アミノ−２−メチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｅ）−３−アミノ−２−フルオロ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｅ）−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェノキシ）エタンアミン；
（Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）アセトアミド；
（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミン；
（Ｅ）−２−フルオロ−３−（３−（（Ｅ）−２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミン；
（Ｅ）−２−フルオロ−３−（３−（（Ｅ）−２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（ペント−１−エニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（ヘプト−１−エニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（３−（ノン−４−エン−５−イル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−４−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−２−メチルブト−３−エン−２−オール；
（Ｅ）−４−（３−（３−アミノプロピル）スチリル）ヘプタン−４−オール；
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ヘキス−１−エン−３−オール；
（Ｅ）−４−（３−（２−アミノエトキシ）スチリル）ヘプタン−４−オール；
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−エチルペント−１−エン−３−オール；
（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）プロプ−２−エン−１−オール；
（Ｅ）−３−（３−（３−メトキシプロプ−１−エニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）メタンアミン；
（Ｅ）−１−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
（Ｅ）−４−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）ブタン−１−アミン；
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）エタンアミン；
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）ベンジルアミノ）エタノール；
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンイミドアミド；
（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパンイミドアミド；
（Ｚ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−オンオキシム；
（Ｚ）−３−アミノ−１−（３−（（Ｅ）−２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オンオキシム；
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−３−ヒドラゾノプロパン−１−アミン；
（Ｚ）−３−ヒドラゾノ−３−（３−（（Ｅ）−２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）エタンアミン；
（Ｅ）−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）エタンアミン；
（Ｅ）−２−アミノ−１−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）エタノール；
（Ｅ）−２−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）エタノール；
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−メチルヘキス−１−エン−３−オール；及び
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−エチルヘキス−１−エン−３−オール
から選択される化合物が提供される。
【０１４８】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ａ）〜（Ｋ）のいずれか１つの化合物を含む本明細書で開示した化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１４９】
さらに別の実施形態では、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物が提供される。特定の実施形態では、化合物は、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１００ｎＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害し、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である。さらなる実施形態では、化合物は、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１０ｎＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害し、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である。
【０１５０】
追加の実施形態では、１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物が提供される。さらなる実施形態では、ＥＤ５０値が、単回用量の化合物を前記対象に約２時間以上投与した後に測定される非レチノイド化合物が提供される。追加の実施形態では、化合物はスチレニル化合物である。さらなる実施形態では、化合物は非レチノイド化合物である。
【０１５１】
さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及びＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物が提供される。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する非レチノイド化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１５２】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ａ）〜（Ｋ）のいずれか１つの化合物を含む本明細書で開示した化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法が提供される。さらなる実施形態では、該方法は、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。
【０１５３】
さらに別の実施形態では、本明細書で記載した医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害は加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである。さらに別の実施形態では、該方法は、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。
【０１５４】
追加の実施形態では、眼の疾患又は障害は、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される。
【０１５５】
さらなる実施形態では、網膜を式（Ａ）〜（Ｋ）のいずれか１つの化合物を含む本明細書で開示した化合物と接触させることを含む、網膜の桿体視細胞の暗順応を阻害する方法を提供する。
【０１５６】
追加の実施形態では、網膜を式（Ａ）の化合物、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物、又は１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物と接触させることを含む、網膜の桿体視細胞のロドプシンの再生を阻害する方法を提供する。
【０１５７】
さらなる実施形態では、式（Ａ）の化合物、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物、又は１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の虚血を低減する方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体視細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で該医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する。
【０１５８】
さらなる実施形態では、式（Ａ）の化合物の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法が提供される。特定の実施形態では、桿体視細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する。
【０１５９】
さらなる実施形態では、網膜を式（Ａ）の化合物の化合物、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物、又は１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物の化合物と接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体視細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する。特定の実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。ある実施形態では、網膜神経細胞は光受容体細胞である。
【０１６０】
したがって、化合物は、単離されたＥ又はＺ立体異性体又はＥ及びＺ立体異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、式（Ｉ）
【化２５】
2010524975.tif 000027
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いは
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１１は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ１２は水素又はアルキルであり、
Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル又はアリールであり、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１４及びＲ１５はオキソを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１６及びＲ１７はオキソを形成しており、或いは
Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いは
Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、
Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３である］、
で表すことができ、但し、Ｒ１１がフェニルである場合、式（Ｉ）の化合物は、
２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−  −アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテニル］フェニル］−ブタンアミド；
Ｌ−グルタミン酸、１−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］エステル；
グリシン、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］フェニルエステル；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］−４−メチル−ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］−３−メチル−ブタンアミド；又は
２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニルブタンアミド
ではない。
【０１６１】
一実施形態では、Ｒ１は水素であり、化合物は、単離されたＥ又はＺ立体異性体又はＥ及びＺ立体異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、式（Ｉａ）
【化２６】
2010524975.tif 000028
［式中、
Ｒ２はＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、同じか異なり、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ７はＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎは１〜６である）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｈ）−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、
Ｒ１２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＨ２であり、或いは
Ｒ１４及びＲ１５はオキソを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１２であり、
或いは、Ｒ１６及びＲ１７はオキソを形成しており、
Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いは
Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、
Ｒ１１は、アルキル；アルキル、−ＯＲ１２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３（ｎは１〜６である）、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、フルオロアルキル、フェニル、−ＳＣＨ３又はアラルキルで置換されているフェニル；アルキル、ハロゲン又は−ＯＲ１２で場合によって置換されているナフテニルナフテニル；カルボシクリル；アルキルで場合によって置換されているシクロヘキセニルであり、
但し、Ｒ１１は３，４，５−トリ−メトキシフェニルではない］
の構造を有する。
【０１６２】
特定の実施形態では、Ｒ２は水素又はｎ−ブチルである。
【０１６３】
ある特定の実施形態では、ハロゲンはクロロ又はフルオロである。
【０１６４】
他の特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、同じか異なり、独立に、水素、メチル又はメトキシである。ある特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも２つは水素である。他のある特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つはメチル又はメトキシである。
【０１６５】
特定の実施形態では、Ｒ９は−（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ここで、ｎは２である。他の特定の実施形態では、Ｒ９は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３はメチルである。
【０１６６】
別の特定の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは、同じか異なり、独立に、水素又はメチルである。他の特定の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは水素である。
【０１６７】
他の特定の実施形態では、Ｗが−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−である場合、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−ＯＨ、−ＯＨＣＨ３又は−ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれは水素である。
【０１６８】
さらに他の特定の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）２−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−又は−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１６９】
他の特定の実施形態では、Ｒ１１は、アルキル、−ＯＲ１２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３（ｎは１〜６である）、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、フルオロアルキル、フェニル又は−ＳＣＨ３で置換されているフェニルである。他のある特定の実施形態では、ハロゲンはクロロである。さらに他の特定の実施形態では、ｎは２である。
【０１７０】
他の実施形態では、Ｒ１１は、−ＯＲ１２で置換されているナフテニルであり、ここで、Ｒ１２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６アルキルで場合によって置換されているシクロヘキセニルであり、別の特定の実施形態では、Ｒ１１はトリ−メチル−シクロヘキセニルである。他の特定の実施形態では、Ｒ１１は−ＯＲ１２で場合によって置換されているアルキルであり、Ｒ１２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１７１】
一実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供し、ここで、Ｒ１１は本明細書で定義した通りアリール又はカルボシクリルである。
【０１７２】
さらなる実施形態は、Ｒ１１がアリールであり、単離されたＥ又はＺ立体異性体又はＥ及びＺ立体異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、式（ＩＩ）
【化２７】
2010524975.tif 000029
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いは
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１２は水素又はアルキルであり、
Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル又はアリールであり、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１４及びＲ１５はオキソを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１６及びＲ１７はオキソを形成しており、或いは
Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いは
Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、
Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
ｔは、０、１、２、３、４又は５であり、
各Ｒ２０は、同じか異なり、独立に、アルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、アリール又はアラルキルであり、或いは
２つの隣接するＲ２０は、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、縮合フェニル環を形成している］
の構造を有する式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【０１７３】
一実施形態では、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは水素であり、化合物は式（ＩＩａ）の構造を有する。
【化２８】
2010524975.tif 000030
【０１７４】
一実施形態では、Ｗは−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、連結−Ｗ−Ｙ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−はアルキレン鎖である。よって、該化合物は、単離されたＥ又はＺ立体異性体又はＥ及びＺ立体異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、式（ＩＩｂ）
【化２９】
2010524975.tif 000031
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
表１
【表１−１】
2010524975.tif 000032
【表１−２】
2010524975.tif 000033
【表１−３】
2010524975.tif 000034
【表１−４】
2010524975.tif 000035
【表１−５】
2010524975.tif 000036
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１２は水素又はアルキルであり、
Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル又はアリールであり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１４及びＲ１５はオキソを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１６及びＲ１７オキソを形成しており、或いは
Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
ｔは、０、１、２、３、４又は５であり、
各Ｒ２０は、同じか異なり、独立に、アルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、アリール又はアラルキルであり、或いは
２つの隣接するＲ２０は、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、縮合フェニル環を形成している］
の構造を有する。
【０１７５】
ある実施形態では、ｔは、０、１、２又は３であり、各Ｒ２０は、独立に、アルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、アルキニル、フェニル、ハロ又はフルオロアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、アルキル、−ＯＲ１２、ハロ又はフルオロアルキルである。
【０１７６】
ある実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は水素又はアルキルである。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物は表１に示した構造を有する。化合物番号として以下の式１及び以下の表２〜１１に提供した化合物のそれぞれは、本明細書で実施例番号として言及してもよい。化合物番号は、化合物の合成を説明する本明細書の実施例番号に対応する。
表１
【０１７８】
ある実施形態では、ｔが２又は３であり、２つの隣接するＲ２０が、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、縮合フェニル環を形成しており、場合により、第３のＲ２０がアルキル又は−ＯＲ１２であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルである、式（ＩＩｂ）の化合物が提供される。
【０１７９】
他のある実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１２である。
【０１８０】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物は表２に示した構造を有する。
表２
【表２】
2010524975.tif 000037
【０１８１】
別の実施形態は、Ｗが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−である、式（ＩＩａ）の構造を有する化合物を提供する。
【０１８２】
ある実施形態では、ｔは、０、１、２又は３であり、各Ｒ２０は、独立に、アルキル、−ＯＲ１２又はハロであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、アルキル又はハロである。ある特定の実施形態では、これらの化合物は表３に示した構造を有する。
表３
【表３】
2010524975.tif 000038
【０１８３】
別の実施形態は、Ｗ及びＹが二重結合で連結されている式（ＩＩａ）の構造を有する化合物を提供する。この実施形態の１つの例示的な化合物を表３Ａに示す。
表３Ａ
【表４】
2010524975.tif 000039
【０１８４】
別の実施形態は、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成している、式（ＩＩ）の構造を有する化合物を提供する。ある実施形態では、Ｎ−ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである。
【０１８５】
他のある実施形態では、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは水素であり、ｔは、０、１、２又は３であり、各Ｒ２０は、独立に、アルキル又はハロであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、アルキル又はハロである。
【０１８６】
ある実施形態では、Ｗは−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、連結−Ｗ−Ｙ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−はアルキレン鎖である。ある特定の実施形態では、例示的な化合物は表４に示した構造を有する。
表４
【表５】
2010524975.tif 000040
【０１８７】
別の実施形態は、Ｒ９がアルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキルであり、Ｒ１０は水素又はアルキルである、式（ＩＩ）の構造を有する化合物を提供する。
【０１８８】
ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは水素であり、ｔは、０、１、２又は３であり、各Ｒ２０は、独立に、アルキル又はハロであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、アルキル又はハロである。
【０１８９】
さらに他のある実施形態では、Ｗは−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、連結−Ｗ−Ｙ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−はアルキレン鎖である。特定の実施形態では、化合物は表５に示した構造を有する。
表５
【表６】
2010524975.tif 000041
【０１９０】
さらなる実施形態は、Ｒ１１が本明細書で定義した通りカルボシクリルである式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【０１９１】
ある実施形態では、Ｒ１１は、５員、６員又は７員シクロアルキル環である。
【０１９２】
ある特定の実施形態では、Ｒ１１はシクロヘキシルである。この実施形態の１つの例示的な化合物を表５Ａに示す。
表５Ａ
【表７】
2010524975.tif 000042
【０１９３】
別の実施形態では、Ｒ１１は、５員、６員又は７員シクロアルケニルである。
【０１９４】
さらに他の実施形態では、Ｒ１１はシクロヘキセニルであり、化合物は、単離されたＥ又はＺ立体異性体又はＥ及びＺ立体異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、式（ＩＩＩ）
【化３０】
2010524975.tif 000043
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いは
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１２は水素又はアルキルであり、
Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル又はアリールであり、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１４及びＲ１５はオキソを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１６及びＲ１７はオキソを形成しており、或いは
Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いは
Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、
Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
ｐは、０、１、２、３、４、５、７、８又は９であり、
各Ｒ２１は、同じか異なり、独立に、アルキル、−ＯＲ１２、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル又はアラルキルである］
の構造を有する。
【０１９５】
ある実施形態では、Ｗは−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、連結−Ｗ−Ｙ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−はアルキレン鎖である。よって、該化合物は、単離されたＥ又はＺ立体異性体又はＥ及びＺ立体異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、式（ＩＩＩａ）
【化３１】
2010524975.tif 000044
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いは
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１２は水素又はアルキルであり、
Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル又はアリールであり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１４及びＲ１５はオキソを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１６及びＲ１７はオキソを形成しており、或いは
Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いは
Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、
Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
ｐは、０、１、２、３、４、５、７、８又は９であり、
各Ｒ２１は、同じか異なり、独立に、アルキル、−ＯＲ１２、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル又はアラルキルである］
の構造を有する。
【０１９６】
一実施形態は、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれが水素である式（ＩＩＩａ）の構造を有する化合物を提供する。
【０１９７】
ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは水素であり、ｐは、０、１、２又は３であり、各Ｒ２１は、独立に、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２である。
【０１９８】
他のある実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２又は−ＮＲ１８Ｒ１９であり、ここで、Ｒ１２は水素又はアルキルであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立に、水素又はアルキルである。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）の化合物は、表６に示した構造を有する。
表６
【表８−１】
2010524975.tif 000045
【表８−２】
2010524975.tif 000046
【表８−３】
2010524975.tif 000047
【表８−４】
2010524975.tif 000048
【０１９９】
別の実施形態は、Ｒ９がアルキルであり、Ｒ１０が水素である、式（ＩＩＩａ）の構造を有する化合物を提供する。
【０２００】
ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは水素であり、ｐは、０、１、２又は３であり、各Ｒ２１は、独立に、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２である。
【０２０１】
ある実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は水素又はアルキルである。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）の化合物は表７に示した構造を有する。
表７
【表９】
2010524975.tif 000049
【０２０２】
別の実施形態は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は水素又はアルキルであり、Ｒ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソを形成している、式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）の化合物は表８に示した構造を有する。
表８
【表１０】
2010524975.tif 000050
【０２０３】
さらなる実施形態は、Ｗが−ＮＨ−又は−Ｏ−である式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物を提供する。
【０２０４】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは水素である。
【０２０５】
ある実施形態では、ｐは、０、１、２又は３であり、各Ｒ２１は、独立に、アルキル又はハロであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルである。ある実施形態では、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は表９に示したものである。
表９
【表１１】
2010524975.tif 000051
【０２０６】
さらなる実施形態は、Ｗ及びＹが二重結合又は三重結合で連結している式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物を提供する。
【０２０７】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは水素である。
【０２０８】
ある実施形態では、ｐは、０、１、２又は３であり、各Ｒ２１は、独立に、アルキル又はハロであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１７は、それぞれ独立に、水素、アルキル又はハロゲンである。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は表１０に示した構造を有する。
表１０
【表１２】
2010524975.tif 000052
【０２０９】
さらなる実施形態は、Ｒ１１がアルキルである、式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【０２１０】
一実施形態では、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは水素である。
【０２１１】
ある実施形態では、Ｗは−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、連結−Ｗ−Ｙ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−はアルキレン鎖である。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素又はアルキルである。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、Ｒ１１がアルキルである式（Ｉ）の化合物は表１１に示した構造を有する。
表１１
【表１３】
2010524975.tif 000053
【０２１３】
ある特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物は表１２に示した構造を有する。
表１２
【表１４】
2010524975.tif 000054
【０２１４】
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されている通り、別段の記載がない限り、以下の用語は示した意味を有する。
【０２１５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」及び「ｔｈｅ」は、文脈から明らかに違わない限り複数への言及を含む。よって、例えば「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は複数のそのような化合物を含み、「細胞（ｃｅｌｌ）」への言及は１つ又は複数の細胞への（又は複数の細胞への）、及び当業者に知られたその同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、又は化学式などの化学的特性について本明細書で範囲が使用される場合、本明細書の範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び下位組合せが含まれることを意図する。用語「約」は、数又は数的範囲に言及する場合、言及した数又は数的範囲が実験的変動性内（又は統計的実験的誤差内）の近似値であることを意味し、したがってその数又は数的範囲は、述べられた数又は数的範囲の１％から１５％の間で変化し得る。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、他のある実施形態において、例えば、本明細書で記載した、物質の任意の組成物、組成物、方法又はプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる」又は「から本質的になる」ことがあるのを排除する意図はない。
【０２１６】
「アミノ」は−ＮＨ２基を指す。
【０２１７】
「シアノ」は−ＣＮ基を指す。
【０２１８】
「ニトロ」は−ＮＯ２基を指す。
【０２１９】
「オキサ」は−Ｏ−基を指す。
【０２２０】
「オキソ」は＝Ｏ基を指す。
【０２２１】
「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨ基を指す。
【０２２２】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈ基を指す。
【０２２３】
「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ２基を指す。
【０２２４】
「チオキソ」は＝Ｓ基を指す。
【０２２５】
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１から１５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖基を指す。ある実施形態では、アルキルは１から８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキルは１から６個の炭素原子を含む。アルキルは、単結合、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書で特段の記載がない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル  カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０２２６】
「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態では、アルケニルは２から８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２から４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合、例えば、エテニル（即ち、ビニル）、プロプ−１−エニル（即ち、アリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書で特段の記載がない限り、アルケニル基は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル  カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０２２７】
「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態では、アルキニルは２から８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２から４個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書で特段の記載がない限り、アルキニル基は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル  カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０２２８】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、炭素及び水素のみからなり、不飽和を含有せず、１から１２個の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖状又は分枝状の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、分子の残りに単結合を介して、ラジカル基に単結合を介して結合されている。アルキレン鎖の分子の残りへの及びラジカル基への結合点は、アルキレン鎖の１個の炭素を介して又はその鎖の任意の２個の炭素を介してのものであることができる。本明細書で特段の記載がない限り、アルキレン鎖は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル  カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０２２９】
「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」は、炭素及び水素のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖状又は分枝状の二価の炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどを指す。アルケニレン鎖は、分子の残りに二重結合又は単結合を介して、ラジカル基に二重結合又は単結合を介して結合されている。アルケニレン鎖の分子の残りへの及びラジカル基への結合点は、鎖中の１個の炭素又は任意の２個の炭素を介してであることができる。本明細書で特段の記載がない限り、アルケニレン鎖は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１個又は複数のハロ基で場合によって置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０２３０】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族単環式又は多環式炭化水素環系から誘導した基を指す。芳香族単環式又は多環式炭化水素環系は、水素と６から１８個の炭素原子の炭素のみを含有し、ここで、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、それはＨｕｃｋｅｌ理論に従って、環状、非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。アリール基としては、これらだけに限定するものではないが、フェニル、フルオレニル及びナフチルなどの基がある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「アリール」又は接頭辞「アル−」（例えば「アラルキル」における）には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されているアリール基が含まれ、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１個又は複数のハロ基で場合によって置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０２３１】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｃは、上記定義の通りのアルキレン鎖、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上記した通り、場合によって置換されている。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上記した通り、場合によって置換されている。
【０２３２】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｄは、上記定義の通りのアルケニレン鎖である。アラルケニル基のアリール部分は、アリール基について上記した通り、場合によって置換されている。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０２３３】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｅは、上記定義の通りのアルキニレン鎖である。アラルキニル基のアリール部分は、アリール基について上記した通り、場合によって置換されている。アラルキニル基のアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０２３４】
「カルボシクリル」は、炭素及び水素原子のみからなり、縮合又は架橋環系を含み、３から１５個の炭素原子を有する安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を指す。ある実施形態では、カルボシクリルは３から１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは５から７個の炭素原子を含む。カルボシクリルは単結合により分子の残りに結合されている。カルボシクリル飽和であり（即ち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含有する）、又は不飽和である（即ち、１つ又は複数の二重結合又は三重結合を含有する）。完全飽和カルボシクリル基は「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルがある。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルがある。多環式カルボシクリル基としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどがある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「カルボシクリル」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されているカルボシクリル基が含まれ、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０２３５】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルの基を指し、ここで、Ｒｃは上記定義の通りのアルキレン鎖である。アルキレン鎖及びカルボシクリル基は、上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０２３６】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを指す。
【０２３７】
「フルオロアルキル」は、上記定義の通りの１個又は複数のフルオロ基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどで置換されている上記定義の通りのアルキル基を指す。フルオロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０２３８】
「ヘテロシクリル」は、２から１２個の炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄から選択される１から６個のヘテロ原子を含有する安定な３員から１８員非芳香環基を指す。本明細書で特段の記載がない限り、ヘテロシクリル基は、縮合環系又は架橋環系を含む、単環系、二環系、三環系又は四環系である。ヘテロシクリル基のヘテロ原子は場合によって酸化されている。存在する場合、１個又は複数の窒素原子は場合によって四級化している。ヘテロシクリル基は部分的又は完全に飽和している。ヘテロシクリルは環の任意の原子を介して分子の残りに結合されている。そのようなヘテロシクリル基の例としては、これらだけに限定するものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルがある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「ヘテロシクリル」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されている上記定義の通りのヘテロシクリル基があり、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０２３９】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有する上記定義の通りのヘテロシクリル基を指し、ここで、ヘテロシクリル基の分子の残りへの結合点はヘテロシクリル基の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基について上記した通り、場合によって置換されている。そのようなＮ−ヘテロシクリル基の例としては、これらだけに限定するものではないが、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル及びイミダゾリジニルがある。
【０２４０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルの基を指し、ここで、Ｒｃは上記定義の通りのアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは窒素原子においてアルキル基に結合している。ヘテロシクリルアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記定義の通り、場合によって置換されている。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０２４１】
「ヘテロアリール」は、２から１７個の炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１から６個のヘテロ原子を含む３員から１８員芳香環基から誘導した基を指す。本明細書で使用する場合、ヘテロアリール基は、単環系、二環系、三環系又は四環系であり、ここで、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、それはＨｕｃｋｅｌ理論に従って、環状、非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。ヘテロアリール基には縮合環系又は架橋環系がある。ヘテロアリール基のヘテロ原子は場合によって酸化されている。存在する場合、１個又は複数の窒素原子は場合によって四級化している。ヘテロアリールは環の任意の原子を介して分子の残りに結合されている。ヘテロアリールの例としては、これらだけに限定するものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル  （ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル，イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ��ンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、及びチオフェニル（即ちチエニル）がある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「ヘテロアリール」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されている上記定義の通りのヘテロアリール基があり、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０２４２】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有する上記定義の通りのヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリール基の分子の残りへの結合点はヘテロアリール基の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上記した通り、場合によって置換されている。
【０２４３】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールの基を指し、ここで、Ｒｃは上記定義の通りのアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは窒素原子においてアルキル基に結合している。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記定義の通り、場合によって置換されている。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分はヘテロアリール基について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０２４４】
化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、１つ又は複数の不斉中心を有してもよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び絶対立体化学に関して、アミノ酸の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として、又は（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として定義し得る他の立体異性体を生じてもよい。本明細書で記載した化合物がオレフィン二重結合又は幾何学的不斉の他の中心を有し、別段の記載がない場合、化合物はＥ及びＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）の両方を含むことを意図する。同様に、全ての可能な異性体、並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態、及び全ての互変異性体も含まれることを意図する。
【０２４５】
「立体異性体」は、同じ結合により結合された同じ原子からなるが、交換不可能な異なる三次元構造を有する化合物を指す。したがって、種々の立体異性体及びその混合物が考えられ、分子が互いに重ね合わせられない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。
【０２４６】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書で表した化合物は互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、単結合と隣接する二重結合の切替えを伴う、水素原子の移動によって互換的な化合物である。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の厳密な比は、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性体の対の例としては、
【化３２】
2010524975.tif 000055
がある。
【０２４７】
「任意選択の」又は「場合によって」は、後に記載する事象又は状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、その記載はその事象又は状況が起こった場合、又は起こらなかった場合を含むことを意味する。例えば、「場合によって置換されているアリール」は、アリール基が置換されていてもいなくてもよいことを意味し、その記載が置換されているアリール基及び置換を有さないアリール基の両方を含むことを意味する。
【０２４８】
「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書で記載したスチレニル誘導体化合物の任意の１つの薬学的に許容される塩は、任意の及び全ての薬学的に適切な塩形態を含むことを意図する。本明細書で記載した化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩である。
【０２４９】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的又は他に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸と形成した塩を指す。脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸と形成した塩もあり、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。アルギン酸塩、グルコン酸塩及びガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も考えられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、「薬学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６：１〜１９（１９９７）（その全体をこの参照により援用する）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者によく知られている方法及び技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と反応させて塩を生成させることによって調製してもよい。
【０２５０】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的又は他に望ましくないものではない遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより調製する。薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ若しくはアルカリ土類金属又は有機アミンなど、金属又はアミンと形成してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、これらだけに限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などがある。有機塩基から誘導される塩としては、これらだけに限定するものではないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩がある。Ｂｅｒｇｅら、上掲を参照されたい。
【０２５１】
「非レチノイド化合物」は、レチノイドではない任意の化合物を指す。レチノイドは、トリメチルシクロヘキセニル環及び極性末端基で終端するポリエン鎖を有するジテルペン骨格を有する化合物である。レチノイドの例としては、レチンアルデヒド及び誘導されたイミン／ヒドラジド／オキシム、レチノール及び任意の誘導されたエステル、レチニルアミン及び任意の誘導されたアミド、レチノイン酸及び任意の誘導されたエステル又はアミドがある。非レチノイド化合物は、必要はないが、内部環状基（例えば、芳香族基）を含むことができる。非レチノイド化合物は、必要はないが、スチレニル基を含むことができる。
【０２５２】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で又は加溶媒分解により本明細書で記載した生物学的に活性な化合物に変換し得る化合物を示すことを意味する。よって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは対象に投与した場合に不活性であることがあるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば加水分解によって活性化合物に変換される。プロドラッグの化合物は、哺乳動物において、溶解性、組織適合性又は遅延放出の利点を与えることが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）、ｐｐ．７〜９、２１〜２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい。
【０２５３】
プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｔ．ら、「新規な送達系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１４、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に提供されており、その両方の全体を参照により本明細書に援用する。
【０２５４】
本明細書で使用する場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療する（治療）」又は「緩和する（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」又は「改善する（改善）」は本明細書において交換可能に使用する。これらの用語は、それだけに限定するものではないが、治療的有用性及び／又は予防的有用性を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療的有用性は、治療される基礎障害の根絶又は改善を意味する。また、治療的有用性は、患者が依然として基礎障害に罹患しているにも拘らず患者において改善が見られるように、基礎障害に伴う生理学的症状の１つ又は複数の根絶又は改善によって達成される。予防的有用性のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクをもって患者に、又は疾患の診断はなされていなくても疾患の生理学的症状の１つ又は複数を訴える患者に投与してよい。
【０２５５】
用語「プロドラッグ」はまた、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合にｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物を放出する任意の共有結合した担体を含むことを意味する。本明細書で記載した活性化合物のプロドラッグは、日常的な操作又はｉｎ  ｖｉｖｏで修飾が切断されて親活性化合物になるように、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製してもよい。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が、活性化合物のそのプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に切断されて、それぞれ遊離のヒドロキシ、遊離のアミノ又は遊離のメルカプト基を生成する任意の基に結合している化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらだけに限定するものではないが、活性化合物のアルコール又はアミン官能基のアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体がある。
【０２５６】
スチレニル誘導体化合物の調製
一般に、本明細書で記載した反応で使用した化合物は、当業者に知られた有機合成技術に従い、市販の化学物質から及び／又は化学文献に記載された化合物から出発して作製する。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ  ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ  Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．），Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ  ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ  ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ  ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｈｉｒｅ  ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ  ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ  ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ  ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ  ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ、Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ  ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ  ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ  ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ、Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ  ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ）及びＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ、Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  ＶＡ）を含む標準的な商業的供給源から得る。
【０２５７】
当業者に知られた方法は、種々の参考書及びデータベースで特定する。本明細書で記載した化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、又は調製を記載する論文の照会を提供する適切な参考書及び論文としては、例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、４ｔｈ  Ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２がある。本明細書で記載した化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、又は調製を記載する論文の照会を提供する追加の適切な参考書及び論文としては、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．及びＰｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｓｅｃｏｎｄ、Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．「有機化学、中級用テキスト（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ）」（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）「現代カルボニル化学（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（２０００）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．「官能基の化学へのパタイの１９９２ガイド（Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ）」（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｑｕｉｎ，Ｌ．Ｄ．ら「有機リン化学へのガイド（Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（２０００）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−３１８２４−８；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．、「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；「工業有機化学：出発材料及び中間体（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ）：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ、８巻；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２−２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、５５巻超；及び「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、７３巻がある。
【０２５８】
特定の及び類似の反応物質はまた、殆どの公立図書館及び大学の図書館、並びにオンラインデータベースで入手可能な、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙのＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって作製された既知の化学物質の索引によって特定してもよい（詳細については、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．に連絡することができる）。既知であるがカタログで市販されていない化学物質は、注文化学物質合成組織により調製してもよく、標準的な化学物質供給組織（例えば上掲のもの）の多くは注文合成サービスを提供している。本明細書で記載したスチレニル誘導体化合物の薬学的な塩の調製及び選択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」、Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２である。
【０２５９】
一般的に言えば、本明細書で開示した化合物は、オレフィン形成及び側鎖形成を含む段階的な方法で調製することができる。
【０２６０】
ある実施形態では、オレフィン中間体は構築されることができ、これはスチレニルコア構造の前駆体を形成する。次に、本明細書で開示した化合物の連結部及び窒素含有部分の側鎖部分の前駆体である側鎖部分はオレフィン中間体に結合することができる。
【０２６１】
他の実施形態では、本明細書で開示した化合物は、適切な側鎖を有するフェニル中間体を最初に調製し、次にオレフィン形成してスチレニルコア構造を提供することにより調製することができる。
【０２６２】
以下の方法は、オレフィン中間体及び側鎖部分を調製する種々の合成経路を説明する。当業者は、オレフィン形成の方法を側鎖形成の方法と合わせて本明細書で開示した化合物を提供できることを認めるであろう。例えば、方法Ａは、方法Ｋ、方法ＫとＵ、方法ＫとＬ、方法ＫとＡＢ、方法ＴとＬ、方法Ｒ、方法Ｓ、方法Ｊ、方法Ｅ、方法ＲとＵなどのいずれかと合わせることができる。同様に、方法Ｃは方法Ｊと合わせることができる。
【０２６３】
オレフィン形成
以下の方法Ａ−Ｉは、オレフィン形成の種々のアプローチを記載する。
【０２６４】
より具体的には、方法ＡはＷｉｔｔｉｇ反応におけるオレフィン中間体（Ａ−３）の構築を説明する。反応の順序に応じて、Ａｒは側鎖部分に既に結合しているフェニル誘導体化合物であることができ、又はＡｒは、オレフィン形成ステップの後に側鎖部分に結合する反応性基（適切に保護されている）を含んでもよい。
【０２６５】
方法Ａによれば、ホスホニウムイリド試薬（又は「Ｗｉｔｔｉｇ試薬」）（Ａ−１）はベンズアルデヒド又はケトン誘導体（Ａ−２）と結合して、オレフィン中間体（Ａ−３）を塩基の存在下で提供することができる。得られるＡ−３の配置はイリド試薬の反応性に依存する。トリフェニルホスホニウム系イリド試薬（Ｒはフェニルである）は典型的には主に（Ｅ）又はトランス−スチレンを生成し、一方、トリアルキルホスホニウム系イリド試薬（Ｒはアルキルである）は主に（Ｚ）又はシス−スチレンを生成する。Ｅ又はＺ立体異性体は、例えば、クロマトグラフィー又は当技術分野の他の既知の方法で分離することができる。
【０２６６】
イリド試薬（Ａ−１）は、当技術分野で既知の方法に従って調製することができる。例えば、Ｒ１１−ＣＨ２ＯＨは、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩の存在下で対応するイリド試薬（Ａ−１）に変換することができる。ベンズアルデヒド又はケトン誘導体（Ａ−２）は市販されているか、当技術分野で既知の方法によって調製することができる。
【０２６７】
オレフィン中間体（Ａ−３）も、Ａｒ基から誘導したホスホニウムイリド試薬（Ａ−４）と、Ｒ１１のアルデヒド又はケテン誘導体（Ａ−５）とをカップリングさせることによって調製してもよい。イリド試薬（Ａ−４）は、例えば、ベンジルアルコールから調製することができ、一方、（Ａ−５）は、当技術分野で既知の方法によって調製することができるか、商業的供給元から得ることができる。
【化３３】
2010524975.tif 000056
【０２６８】
方法ＡＥは、ホスホニウムイリドの代わりにリンイリドを使用することを除き、方法ＡのＷｉｔｔｉｇ反応と類似のカップリング反応を示す。リンイリドは塩基の存在下でアルデヒド又はケトンとカップリングすることができる（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応）。
【化３４】
2010524975.tif 000057
【０２６９】
さらに、脱離反応を使用してオレフィン結合を形成することができる。方法Ｂ〜Ｄは、酸性条件下でアルコール脱水を受けることができるアルコール前駆体を形成して、オレフィン結合を生成する種々のアプローチを説明する。Ａｒ基は、金属（例えば、Ｌｉ）で典型的に活性化されて、アルコール形成を促進する。金属の代わりにグリニャール試薬を使用することもできる。
【０２７０】
方法Ａに関連して上記で考察した通り、方法Ｂ〜Ｄのそれぞれのアルコール前駆体はまた、金属活性化Ｒ１１基、及びカルボニル基又はシクロプロピル基で誘導されたＡｒ基を使用して調製できる。
【化３５】
2010524975.tif 000058
【０２７１】
方法Ｅ〜Ｇは、パラジウム（０）触媒の存在下においてオレフィン又は活性化オレフィンとハロゲン化アリールとの直接カップリングを説明する。ある実施形態では、オレフィンは、当技術分野で知られている通り、遷移金属（例えば、Ｚｎ又はＳｎ）、又はボロン酸（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応）によって活性化することができる。アリール基のハロ置換基は、例えば、ブロモ又はヨードであることができる。
【０２７２】
カップリング反応に適切なパラジウム触媒は当業者に知られている。例示的なパラジウム（０）触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］及びテトラキス（トリ（ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（ジメチルフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリス−ｐ−メトキシフェニルホスフィン）パラジウム（０）などがある。パラジウム（ＩＩ）塩を使用することもでき、これはパラジウム（０）触媒をｉｎ  ｓｉｔｕで生成することが理解される。適切なパラジウム（ＩＩ）塩としては、例えば、パラジウム二酢酸塩［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム二酢酸塩などがある。
【化３６】
2010524975.tif 000059
【０２７３】
オレフィン中間体は、アルキン付加／水素化反応から構築することもできる。反応条件（シン又はアンチ付加）に応じて、シス又はトランス配置を形成することができる。
【０２７４】
方法Ｈはシン付加を説明し、即ち、両方の水素をアルキン分子の片側から付加し、それは結果としてシスオレフィン配置になる。典型的には、水素ガスは触媒（例えば、炭素又は白金上Ｐｄ）の存在下で使用してシン付加をもたらすことができる。
【化３７】
2010524975.tif 000060
【０２７５】
方法Ｉはアンチ付加を説明し、即ち、付加剤をアルキン分子の反対側から付加し、それは結果としてトランスオレフィン配置になる。付加剤は、例えば、水素化アルミニウム試薬、リチウム／ＮＨ３試薬などである。
【化３８】
2010524975.tif 000061
【０２７６】
側鎖の形成及び修飾
以下の方法Ｊ〜Ｔ及びＡＡ〜ＡＤは、側鎖の形成及び修飾の種々のアプローチを記載する。
【０２７７】
一般的に言えば、適切に置換されているフェニル誘導体は、さらに修飾されて本明細書で開示した化合物の最終連結部及び窒素含有部分を提供することができる様々な側鎖とカップリングすることができる。
【０２７８】
方法Ｊは、パラジウム（０）触媒の存在下でアリルアルコールとカップリングしたハロゲン化アリールを説明する。アリルアルコールの末端アルコール基を同時に酸化してアルデヒド基にし、これはさらに還元してアミン（−ＮＲ９Ｒ１０）にできる。
【化３９】
2010524975.tif 000062
【０２７９】
方法Ｋはアリールアルデヒド又はアリールケトンと、少なくとも１つのα−水素を含むニトリル試薬とのアルドール縮合を説明する。得られる縮合中間体はさらに還元してアミン（−ＮＲ９Ｒ１０）にできる。
【化４０】
2010524975.tif 000063
【０２８０】
方法ＡＡは、ケトン系連結部を形成するアシル化反応を示す。当業者は、Ｒ’基がさらに修飾されることができる官能基を含んでもよいことを理解するであろう。
【化４１】
2010524975.tif 000064
【０２８１】
方法Ｒは、３−炭素側鎖連結部を形成するエポキシド試薬の開環反応を示す。
【化４２】
2010524975.tif 000065
【０２８２】
方法Ｓは、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応に基づく三重結合連結部の形成を示す。典型的には、パラジウム（０）触媒を塩基と組み合わせて使用してハロゲン化アリールをアセチレン誘導体とカップリングさせる。Ｒ’は、本明細書で記載した通りにさらに修飾することができる。
【化４３】
2010524975.tif 000066
【０２８３】
方法Ｔは、Ｈｅｃｋ反応に基づく二重結合連結部の形成を示す。典型的には、パラジウム（０）触媒を塩基と組み合わせて使用してハロゲン化アリールをビニル誘導体とカップリングさせる。Ｒ’は、本明細書で記載した通りにさらに修飾することができる。
【化４４】
2010524975.tif 000067
【０２８４】
方法Ｍ〜Ｐは、ヘテロ原子による側鎖部分の結合を説明する。方法Ｍは、Ｈ２Ｏの分子が脱離する縮合反応における酸素原子を介してアリール誘導体に結合した側鎖前駆体（Ｒ’ＯＨ）を示す。Ｒ’は、さらに修飾されて本明細書で開示した化合物の連結部及び窒素含有部分を作製することができる官能基を含んでもよい。
【化４５】
2010524975.tif 000068
【０２８５】
方法Ｎは、硫黄連結原子を提供する同様のカップリング反応を示す。方法Ｏは、酸化の程度に依存して−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を提供する硫黄連結原子の酸化ステップを説明する。
【化４６】
2010524975.tif 000069
【０２８６】
方法Ｐは、アニリン誘導体がカルボン酸誘導体とカップリングするアミド含有連結部の形成を示す。カルボン酸誘導体を活性化してアミド形成を促進することができる。適切な活性化試薬としては、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＬ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）及び１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣＤ）がある。
【化４７】
2010524975.tif 000070
【０２８７】
結合後、側鎖部分をさらに修飾して本明細書で開示した化合物のための最終連結部及び末端窒素含有部分を提供することができる。以下の方法は、還元、酸化、求核又は求電子置換、フッ素化、アシル化反応などにより側鎖部分を操作又は修飾する種々の合成経路を説明する。結果として、様々な連結部を合成することができる。
【０２８８】
方法Ｌは、カルボン酸をアミンに変換するアミノ化プロセスを説明する。典型的には、カルボン酸（又はエステル）は最初に還元して第一級アルコールにし、次にメシレート、ハライド、アジド、フタルイミド、又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応などを介してこれをアミンに変換することができる。適切な還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＣＯＣＨ３）３）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）などがある。示した通り、得られるアミンは当技術分野で既知の方法によりさらに官能化することができる。
【化４８】
2010524975.tif 000071
【０２８９】
以下に説明した方法に従って追加又は代替の修飾を実施することができる。
【化４９】
2010524975.tif 000072
【０２９０】
スキームＩは、本明細書で開示した化合物の一例を調製する完全な合成シーケンスを説明する。
スキームＩ
【化５０】
2010524975.tif 000073
【０２９１】
スキームＩでは、オレフィン中間体を最初に構築し、次に側鎖部分にカップリングさせる。還元により側鎖部分をさらに修飾して、プロピレン連結部及び末端アミンを有する本明細書で開示した化合物を得る。当技術分野で既知の方法に従って、末端アミンから他の窒素含有部分をさらに誘導することができる。
【０２９２】
しかし、当業者は、反応の順序は変化し得ることを理解すべきである。よって、他の実施形態では、スキームＩＩで示した通り、側鎖結合を最初に実施し、次にオレフィン形成することができる。
スキームＩＩ
【化５１】
2010524975.tif 000074
【０２９３】
上記で考察した一般的な反応スキーム及び方法に加えて、本明細書で開示した化合物のいずれかを調製する方法を説明する他の例示的な反応スキームも提供する。
【０２９４】
眼疾患及び他の障害の治療
本明細書で記載した特定の化合物の構造を有するスチレニル誘導体化合物は、眼疾患又は他の障害の治療に有用であり得る。本化合物の１つ又は複数は、例えば、視覚サイクルトランス−シス−イソメラーゼ（視覚サイクルトランス−シス−イソメロヒドロラーゼも含む）の機能活性を阻害又は阻止することにより、視覚サイクルの１つ又は複数のステップを阻害し得る。本明細書で記載した化合物は、視覚サイクルの異性化ステップを、阻害し、阻止し、又はある程度妨げ得る。特定の実施形態では、化合物はオールトランス−レチニルエステルの異性化を阻害し、ある実施形態では、オールトランス−レチニルエステルはオールトランス−レチノールの脂肪酸エステルであり、化合物はオールトランス−レチノールの１１−シス−レチノールへの異性化を阻害する。化合物は結合し、又はある程度相互作用して、少なくとも１つの視覚サイクルイソメラーゼ（本明細書において及び当技術分野でレチナールイソメラーゼ又はイソメロヒドロラーゼとも呼ばれることがある）のイソメラーゼ活性を阻害することがある。化合物はオールトランス−レチニルエステル基質のイソメラーゼへの結合を阻止又は阻害し得る。別法として、又はさらに、化合物はイソメラーゼの触媒部位又は領域に結合して、オールトランス−レチニルエステル基質の異性化を触媒する酵素の能力を阻害する。一般に、オールトランス−レチニルエステルの異性化を触媒する少なくとも１つのイソメラーゼは、ＲＰＥ細胞の細胞質にあると考えられる。
【０２９５】
異性化プロセスに対する化合物の作用を決定する方法は、本明細書及び当技術分野で記載した通りｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施してもよい（Ｓｔｅｃｈｅｒら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４：８５７７〜８５（１９９９）；Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：８１６２〜６７（２００５）も参照されたい）。動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒトなど）から単離された網膜色素上皮（ＲＰＥ）ミクロソーム膜はイソメラーゼの供給源として役立ち得る。スチレニル誘導体化合物がイソメラーゼを阻害する能力はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏネズミイソメラーゼアッセイで決定してもよい。眼を強い光に短時間曝露すること（視覚色素の「光退色」又は単純に「退色」）は網膜の殆ど全ての１１−シス−レチナールを光異性化することが知られている。退色後の１１−シス−レチナールの回復を使用してイソメラーゼのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を評価することができる（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ８５：９４４〜９５６（２００３）；Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７：１９１７３〜８２、２００２を参照されたい）。網膜電図（ＥＲＧ）の記録は上述の通り実施してもよい（Ｈａｅｓｅｌｅｅｒら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：１０７９〜８７（２００４）；Ｓｕｇｉｔｏｍｏら、Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．２２  Ｓｕｐｐｌ  ２：３１５〜２５（１９９７）；Ｋｅａｔｉｎｇら、Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ  １００：７７〜９２（２０００））。Ｄｅｉｇｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４４：９６８〜９７１（１９８９）；Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．１６５１：９３〜１０１（２００３）；Ｐａｒｉｓｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１４６０９〜１３（１９９８）；Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１：５９２８〜３３（２００４））も参照されたい。ある実施形態では、本明細書で記載した眼及び網膜疾患又は障害のいずれか１つを有する又は発症するリスクのある対象を治療するのに有用な化合物は、本明細書で記載したイソメラーゼアッセイで測定して又は当技術分野で知られた通り約１μＭのＩＣ５０レベル（イソメラーゼ活性の５０％が阻害される化合物濃度）を有し、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１０ｎｍ未満であり、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約５０ｎｍ未満であり、ある他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１００ｎｍ未満であり、他のある実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１０μＭ未満であり、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約５０μＭ未満であり、他のある実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１００μＭ又は約５００μＭ未満であり、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１μＭから１０μＭの間であり、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１ｎＭから１０ｎＭの間である。対象に投与した場合、本発明の１つ又は複数の化合物は、１１−シス−レチノールの生成につながるイソメラーゼ反応の阻害によって確かめて約５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を示す。いくつかの実施形���では、本発明の化合物は対象に投与した場合約１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を有する。他の実施形態では、本発明の化合物は対象に投与した場合約０．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を有する。ＥＤ５０値は、対象に化合物又はその医薬組成物を投与後、約２時間、４時間、６時間、８時間以上で測定することができる。本明細書で記載した化合物は、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーなどの眼の疾患又は障害を有する対象を治療するのに有用であり得る。一実施形態では、本明細書で記載した化合物は、リポフスチン色素並びにリポフスチン関連及び／又は結合分子の眼における蓄積を阻害（即ち、予防、低減、低速化、排除又は最小化）し得る。別の実施形態では、化合物は、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）の眼における蓄積を阻害（即ち、予防、低減、低速化、排除又は最小化）し得る。眼疾患は、少なくとも部分的に、眼におけるリポフスチン色素蓄積及び／又はＡ２Ｅの蓄積によるものであり得る。したがって、ある実施形態では、方法は、対象の眼におけるリポフスチン色素蓄積及び／又はＡ２Ｅの蓄積の阻害又は予防を提供する。これらの方法は、薬学的に許容される又は適切な賦形剤（即ち、薬学的に許容される又は適切な担体）及び本明細書で詳細に記載したスチレニル誘導体化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。
【０２９６】
リポフスチン色素の網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞における蓄積は、加齢黄斑変性を含む失明につながる網膜疾患の進行につながっている（Ｄｅ  Ｌａｅｙら、Ｒｅｔｉｎａ  １５：３９９〜４０６（１９９５））。リポフスチン顆粒は自動蛍光リソソーム残余小体（加齢色素とも呼ばれる）である。リポフスチンの主要な蛍光種はＡ２Ｅ（オレンジ色発光性蛍光体）であり、これはホスファチジルエタノールアミンを有するオールトランスレチンアルデヒド（２：１の比）によって形成された正荷電シッフ塩基縮合生成物である（例えば、Ｅｌｄｒｅｄら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６１：７２４〜６（１９９３）を参照されたい；Ｓｐａｒｒｏｗ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：４３５３〜５４（２００３）も参照されたい）。不消化リポフスチン色素の多くは光受容体細胞で生じると考えられ、ＲＰＥにおける沈着が生じるのは、ＲＰＥが光受容体細胞によって毎日廃棄される膜様破片を内在化するからである。この化合物の形成は任意の酵素の触媒作用によって生じるとは考えられず、Ａ２Ｅは自発的環化反応によって形成する。さらに、Ａ２Ｅは、一度形成したら酵素的には分解しないピリジニウムビスレチノイドを有する。リポフスチン、よってＡ２Ｅは、ヒトの眼の加齢に伴って蓄積し、シュタルガルト病と呼ばれる黄斑変性の若年形態及びいくつかのその他の先天性網膜ジストロフィーにおいても蓄積する。
【０２９７】
Ａ２Ｅはいくつかの異なる機序を介して網膜に損傷を誘発することがある。低濃度では、Ａ２Ｅはリソソームにおける通常のタンパク質分解を阻害する（Ｈｏｌｚら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４０：７３７〜４３（１９９９））。より高い十分な濃度では、Ａ２Ｅは正荷電リソソーム指向性界面活性剤として作用して細胞膜を溶解することがあり、リソソーム機能を変えることがあり、ミトコンドリアからアポトーシス促進性タンパク質を放出させ、最終的にＲＰＥ細胞を死滅させることがある（例えば、Ｅｌｄｒｅｄら、上掲；Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４０：２９８８〜９５（１９９９）；Ｈｏｌｚら、上掲；Ｆｉｎｎｅｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：３８４２〜３４７（２００２）；Ｓｕｔｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３９６２５〜３０（２０００）を参照されたい）。Ａ２Ｅは光毒性であり、ＲＰＥ細胞で青色光誘発性アポトーシスを開始させる（例えば、Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４３：１２２２〜２７（２００２）を参照されたい）。青色光に曝露すると、ＤＮＡを含む細胞高分子に損傷を与えるＡ２Ｅの光酸化生成物が形成する（例えば、エポキシド）（Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（２０）：１８２０７〜１３（２００３））。Ａ２Ｅは、Ａ２Ｅと反応して炭素−炭素二重結合でエポキシドを生成する一重項酸素を自己生成する（Ｓｐａｒｒｏｗら、上掲）。Ａ２Ｅの光励起により酸素反応性種が生成すると、細胞に酸化性損傷を生じ、それは結果として細胞死につながることが多い。Ａ２Ｅの直接的前駆体、オールトランス−レチナールの生合成を阻害することによってＡ２Ｅの形成を阻止する間接的な方法が記載されている（米国特許出願公開第２００３／００３２０７８号を参照されたい）。しかし、本明細書で記載されている方法の有用性は制限されており、それは、オールトランスレチナールの生成は視覚サイクルの重要な構成要素だからである。記載されているその他の療法としては、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を使用して酸化性ラジカル種によって引き起こされた傷害を中和すること（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１１６４０３号を参照されたい）、及び負荷電リン脂質によって網膜細胞中のＡ２Ｅ誘導性チトクロームＣオキシダーゼを阻害すること（を参照されたい例えば、米国特許出願公開第２００３／００５０２８３）がある。
【０２９８】
本明細書で記載したスチレニル誘導体化合物は、ＲＰＥにおけるＡ２Ｅ並びにＡ２Ｅ関連及び／又は誘導された分子の蓄積（即ち、沈着）を予防、低減、阻害又は減少させるのに有用であり得る。理論に縛られることを望むものではないが、ＲＰＥは光受容体細胞の完全性の維持に重大なので、ＲＰＥの傷害を予防、低減又は阻害することは、網膜神経細胞、特に、光受容体細胞の変性を阻害（生存を強化又は細胞生存能を増大）し得る。Ａ２Ｅ並びにＡ２Ｅ関連及び／又は誘導された分子に特に結合する又は相互作用する、或いはＡ２Ｅ形成又は蓄積に影響を与える化合物はまた、網膜神経細胞（光受容体細胞を含む）の傷害、損失若しくは神経変性、又はある程度の網膜神経細胞生存能の減少につながるＡ２Ｅ又はＡ２Ｅ関連及び／若しくは誘導された分子の１つ又は複数の毒性作用を低減、阻害、予防又は減少し得る。そのような毒性作用としては、アポトーシスの誘導、一重項酸素の自己生成及び酸素反応性種の生成；ＤＮＡ損傷を引き起こし、それにより細胞ＤＮＡを損傷し、細胞傷害を引き起こすＡ２Ｅ−エポキシドを形成する一重項酸素の自己生成；細胞膜の溶解；リソソーム機能の変更；及びミトコンドリアからのアポトーシス促進性タンパク質の放出がある。
【０２９９】
他の実施形態では、本明細書で記載した化合物は、その他の眼の疾患又は障害、例えば、緑内障、網膜剥離、錐体桿体ジストロフィー、出血性又は高血圧性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、遺伝性網膜ジストロフィー、視神経への外傷（例えば、物理的傷害、過度の光曝露、又はレーザー光による）、遺伝性視神経症、毒性物質による又は有害薬物反応若しくはビタミン欠乏によって引き起こされた神経障害、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害；ウイルス（サイトメガロウイルス又は単純ヘルペスウイルス）感染に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ＡＩＤＳに伴う網膜障害、或いは進行性網膜萎縮症又は変性のその他の形態の治療に使用してもよい。別の特定の実施形態では、疾患又は障害は、機械的損傷、化学的又は薬物誘導性傷害、熱傷、放射線傷害、光傷害、レーザー傷害による。本化合物は、遺伝性及び非遺伝性網膜ジストロフィーの両方の治療に有用である。これらの方法はまた、光誘導性酸化性網膜障害、レーザー誘導性網膜障害、「フラッシュボム傷害」又は「光眩惑」などの環境要因からの眼の傷害、それだけに限定するものではないが、近視を含む屈折異常の予防に有用である（例えば、Ｑｕｉｎｎ  ＧＥら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９９；３９９：１１３〜１１４；Ｚａｄｎｉｋ  Ｋら、Ｎａｔｕｒｅ  ２０００；４０４：１４３〜１４４；Ｇｗｉａｚｄａ  Ｊら、Ｎａｔｕｒｅ  ２０００；４０４：１４４を参照されたい）。
【０３００】
他の実施形態では、方法は、本明細書で記載したスチレニル誘導体化合物、その下部構造及び本明細書で挙げた特定のスチレニル化合物の任意の１つ又は複数を使用して網膜における血管新生（それだけに限定するものではないが、血管新生性緑内障を含む）を阻害するために提供する。ある他の実施形態では、方法は、本明細書で記載した化合物を使用して網膜における低酸素症を低減するために提供する。これらの方法は、薬学的に許容される又は適切な賦形剤（即ち、薬学的に許容される又は適切な担体）、並びに本明細書で挙げた構造、その下部構造を有する化合物及び本明細書で挙げた特定のスチレニル化合物を含む本明細書で詳細に記載したスチレニル誘導体化合物を含む組成物をその必要のある対象に投与することを含む。
【０３０１】
単に説明のため、及び任意の理論に縛られることなく、及び本明細書でさらに詳細に論じられた通り、暗順応桿体光受容体は非常に高い代謝要求（即ち、エネルギーの消費（ＡＴＰ消耗）及び酸素の消耗）を生じる。結果として生ずる低酸素症は網膜変性を引き起こす及び／又は悪化させることがあり、これは、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞（網膜静脈閉塞及び網膜動脈閉塞を含む）、未熟児網膜症、虚血再潅流関連網膜損傷、並びに加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の湿潤形態などの状態を含む、網膜血管系が既に損傷している条件下で悪化しやすい。さらに、網膜変性及び低酸素症は血管新生につながることがあり、これはさらには、網膜変性の程度を悪化させ得る。視覚サイクルを調節する本明細書で記載したスチレニル誘導体化合物は、桿体視細胞の暗順応を予防、阻害及び／又は遅延するために投与することができ、したがって代謝要求を低減することができ、それにより低酸素症を低減し、血管新生を阻害する。
【０３０２】
背景として、酸素は哺乳動物の網膜機能の保護のための重大な代謝産物であり、網膜低酸素症は、構成要素として虚血を有する多くの網膜疾患及び障害における要因であり得る。網膜への二重血管供給を有する殆どの哺乳動物（ヒトを含む）では、内網膜の酸素化は、ＲＰＥ及び光受容体に酸素を供給する脈絡毛細管板と比較して乏しい網膜内微小血管系で達成される。この異なる血管供給網は網膜の厚さにわたって不均等な酸素分圧を生じる（Ｃｒｉｎｇｌｅら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４３：１９２２〜２７（２００２））。網膜層にわたる酸素変動は、種々の網膜ニューロン及びグリアによって異なる毛細血管密度及び酸素消耗の不均衡の両方に関係する。
【０３０３】
局所的酸素分圧は、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む多くの血管作用薬の調節によって網膜及びその微小血管系にかなりの影響を及ぼし得る。（例えば、Ｗｅｒｄｉｃｈら、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．７９：６２３（２００４）；Ａｒｄｅｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．８９：７６４（２００５）を参照されたい）。桿体光受容体は、体内において任意の細胞の最も高い代謝率を有すると考えられる（例えば、Ａｒｄｅｎら、上掲を参照されたい）。暗順応中、桿体光受容体は、ナトリウムイオン及び水の同時排出を伴ってｃＧＭＰ依存性カルシウムチャネルによりそれらの高い細胞質カルシウムレベルを回復する。細胞からのナトリウムの流出はＡＴＰ依存性プロセスであり、網膜ニューロンは、明順応（ｐｈｏｔｏｐｉｃ）（即ち、明順応した（ｌｉｇｈｔ  ａｄａｐｔｅｄ））条件と比較して、暗順応（ｓｃｏｔｏｐｉｃ）（即ち、暗順応した（ｄａｒｋ  ａｄａｐｔｅｄ））下で最大推定５倍の酸素を消費する。よって、光受容体の特徴的な暗順応の間、高い代謝要求は、暗順応網膜における酸素レベルのかなりの局所的低下につながる（Ａｈｍｅｄら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３４：５１６（１９９３））。
【０３０４】
任意の１つの理論に縛られるものではないが、網膜低酸素症は、例えば、網膜血管系が既に損傷している網膜中心静脈閉塞などの疾患又は状態を有する対象の網膜においてさらに増大し得る。低酸素症の増大は、失明の危険のある網膜血管新生への感受性を増大させ得る。血管新生は、赤血球潅流伴った新たな機能的微小血管網の形成であり、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、湿潤ＡＭＤ及び網膜中心静脈閉塞を含む網膜変性障害の特徴である。桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害して、それによりエネルギーの消費及び酸素の消耗減少すること（即ち、代謝要求を低減すること）は、網膜変性を阻害又は低速化し、及び／又は桿体視細胞及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞を含む網膜細胞の再生を促進し、低酸素症を低減し、血管新生を阻害し得る。
【０３０５】
方法は、網膜細胞（本明細書で記載した網膜神経細胞及びＲＰＥ細胞を含む）の変性を阻害（即ち、生物学的又は統計的に有意に低減、予防、低速化又は遅延）するため、及び／又は網膜虚血を低減（即ち、生物学的又は統計的に有意に予防又は低速化、阻害、排除）するために本明細書で記載されている。方法はまた、眼における、特に網膜における血管新生を阻害（即ち、生物学的又は統計的に有意に低減、予防、低速化又は遅延）するために提供される。そのような方法は、網膜における桿体視細胞の暗順応を予防、阻害又は遅延し得る条件下及び時間で少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シス−イソメラーゼを阻害する（オールトランス−レチニルエステルの異性化の阻害を含み得る）本明細書で記載したスチレニル誘導体化合物の少なくとも１つに網膜を接触させること、よって、網膜細胞（桿体視細胞及びＲＰＥ細胞などの網膜神経細胞を含む）を接触させることを含む。本明細書でさらに詳細に記載した通り、特定の実施形態では、網膜と接触する化合物は網膜におけるＲＰＥ細胞のイソメラーゼ酵素又は酵素複合体と相互作用し、イソメラーゼの触媒活性を阻害、阻止、又はある程度妨げる。よって、オールトランス−レチニルエステルの異性化は阻害又は低減される。少なくとも１つのスチレニル誘導体化合物（又は少なくとも１つの化合物を含む組成物）は、眼の疾患若しくは障害を発症及び現した、又は眼の疾患若しくは障害を発症するリスクのある対象、或いは網膜血管新生又は網膜虚血などの状態を示す又は示すリスクのある対象に投与してもよい。
【０３０６】
背景として、視覚サイクル（レチノイドサイクルとも呼ばれる）は、眼の光受容体及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞で生じるレチノール／レチナールの１１−シス形態とオールトランス形態との間の一連の酵素及び光媒介変換を指す。脊椎動物の光受容体細胞では、光子は、視覚型オプシン受容体とカップリングしたオールトランス−レチニリデンへの１１−シス−レチニリデン発色団の異性化を引き起こす。この光異性化はオプシンの構造変化の引き金になり、さらには、光情報伝達と呼ばれる反応の生化学的連鎖を開始する（Ｆｉｌｉｐｅｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６５  ８５１〜７９（２００３））。光の吸収及び１１−シス−レチナールからオールトランスレチナールへの光異性化後、視覚発色団の再生は光受容体をそれらの暗順応状態に復帰させるのに重大なステップである。視覚色素の再生には、発色団が１１−シス配置に戻ることが必要である（ＭｃＢｅｅら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２０：４６９〜５２（２００１）で概説されている）。発色団はオプシンから放出され、レチノールデヒドロゲナーゼにより光受容体では低減される。生成物、オールトランス−レチノールは、隣接する網膜色素上皮（ＲＰＥ）に不溶性の脂肪酸エステルの形態でレチノゾームとして知られる細胞レベル下構造で捉えられる（Ｉｍａｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６４：３７３〜７８（２００４））。
【０３０７】
桿体受容体細胞の視覚サイクルの間、ロドプシンと呼ばれる視覚色素分子中の１１−シス−レチナール発色団は、光の光子を吸収し、オールトランス配置に異性化し、それにより光情報伝達カスケードを活性化する。ロドプシンは、細胞外及び細胞質ループによって相互に連結する７本の膜貫通ヘリックスからなるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。レチノイドのオールトランス形態がなお色素分子に共有結合している場合、色素は、異なる形態（例えば、メタロドプシンＩ及びメタロドプシンＩＩ）で存在するメタロドプシンと呼ばれる。次にオールトランスレチノイドは加水分解され、視覚色素は当技術分野及び本明細書でアポ−ロドプシンとも呼ばれるアポタンパク質、オプシンの形態である。このオールトランスレチノイドは、光受容体細胞を出て細胞外のスペースを通ってＲＰＥ細胞に輸送又はシャペロンされ、ここでレチノイドは１１−シス−異性体に変換される。ＲＰＥと光受容体細胞との間のレチノイドの動きは、細胞型のそれぞれにおける異なるシャペロンポリペプチドによって達成されると考えられる。Ｌａｍｂら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２３：３０７〜８０（２００４）を参照されたい。
【０３０８】
明状態下では、ロドプシンは、３つの形態、ロドプシン、メタロドプシン及びアポ−ロドプシンの間で絶えず変化する。視覚色素の殆どがロドプシン形態（即ち、１１−シス−レチナールに結合している）である場合、桿体視細胞は「暗順応」状態である。視覚色素が主にメタロドプシン形態（即ち、オールトランス−レチナールに結合している）である場合、光受容体細胞の状態は「明順応」と呼ばれ、視覚色素はアポ−ロドプシン（又はオプシン）であり、結合した発色団を有さない場合、光受容体細胞の状態は「ロドプシン枯渇」と呼ばれる。光受容体細胞の３つの状態のそれぞれは、エネルギー必要量が異なり、ＡＴＰ及び酸素の消費レベルが異なる。暗順応状態では、ロドプシンは開いているカチオンチャネルに調節作用を有さず、その結果、カチオン（Ｎａ＋／Ｋ＋及びＣａ２＋）が流入する。暗状態の間の細胞のこれらのカチオンの適当なレベルを維持するために、光受容体細胞はＡＴＰ依存性ポンプを介して細胞からカチオンを積極的に輸送する。よって、この「暗電流（ｄａｒｋ  ｃｕｒｒｅｎｔ）」を維持するには、大量のエネルギーが必要であり、それは結果として高い代謝要求につながる。明順応状態では、メタロドプシンは酵素カスケードプロセスの引き金になり、これは結果としてＧＭＰの加水分解につながり、さらには、光受容体細胞膜のカチオン特異的チャネルを閉じる。ロドプシン枯渇状態では、発色団はメタロドプシンから加水分解されてアポタンパク質、オプシン（アポ−ロドプシン）を形成し、これは、桿体視細胞が暗順応状態の光受容体と比較して減衰した電流を示し、結果として適度な代謝要求につながるようにカチオンチャネルを部分的に調節する。
【０３０９】
通常の明状態下では、暗順応状態の桿体受容体の発現率は低く、一般に２％以下であり、細胞は主として明順応又はロドプシン枯渇状態であり、この全般的な結果として、暗順応状態の細胞と比較して相対的に低い代謝要求につながる。しかし、夜間、暗順応の光受容体状態の相対的発現率は、明順応の不存在のため及びＲＰＥ細胞における「暗」視覚サイクルが連続しているために大いに増大し、これは桿体視細胞に１１−シス−レチナールを補充する。桿体光受容体の暗順応へのこのシフトは代謝要求の増大を引き起こし（即ち、ＡＴＰ及び酸素消耗の増大）、最後に網膜低酸素症、次に血管形成の開始につながる。したがって、網膜の殆どの虚血発作は、暗所、例えば、睡眠中の夜間に起こる。
【０３１０】
任意の理論に縛られることなく、「暗」視覚サイクル中の治療的介入は暗順応桿体視細胞の高い代謝活性によって引き起こされる網膜低酸素症及び血管新生を予防し得る。単に一例として、イソメラーゼ阻害剤である本明細書で記載した化合物の任意の１つを投与することによって「暗」視覚サイクルを変更することにより、ロドプシン（即ち、１１−シス−レチナールに結合している）を低減又は枯渇させることができ、桿体光受容体の暗順応を予防又は阻害する。これはさらには、レチナール代謝要求を低減することができ、網膜虚血及び血管新生の夜間のリスクを下げ、それにより網膜変性が阻害又は低速化される。
【０３１１】
一実施形態では、例えば、視覚サイクルイソメラーゼの触媒活性を統計的又は生物学的に有意に阻止、低減、阻害又はある程度減ずる本明細書で記載した化合物、その下部構造及び本明細書で挙げた特定のスチレニル化合物の少なくとも１つは、桿体視細胞の暗順応を予防、阻害又は遅延することができ、それにより眼の網膜の網膜細胞の変性を阻害する（即ち、統計的又は生物学的に有意に低減、排除、予防、進行を低速化又は減少する）（又は網膜細胞の生存を強化する）。別の実施形態では、スチレニル誘導体化合物は、桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害することができ、それにより虚血を低減する（即ち、虚血を統計的又は生物学的に有意に減少、予防、阻害、進行を低速化する）。さらに別の実施形態では、本明細書で記載したスチレニル化合物の任意の１つは桿体視細胞の暗順応を予防することができ、それにより眼の網膜における血管新生を阻害する。したがって、方法は、網膜細胞の変性を阻害するため、対象の眼の網膜における血管新生を阻害するため、及び対象の眼における虚血を低減するために本明細書で提供され、ここで、方法は、本明細書で記載した少なくとも１つのスチレニル化合物を桿体視細胞の暗順応を予防、阻害又は遅延するのに十分な条件下及び時間で投与することを含む。したがって、これらの方法及び組成物は、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷を含む眼の疾患又は障害を治療するのに有用である。
【０３１２】
本明細書で記載したスチレニル化合物、その下部構造及び本明細書で挙げた特定のスチレニル化合物は、視覚色素発色団の回復を予防（即ち、遅延、低速化、阻害又は減少）することができ、レチナールの形成を予防又は阻害又は遅延することができ、レチニルエステルのレベルを増大させることができ、視覚サイクルを乱して、ロドプシンの再生を阻害することができ、桿体視細胞の暗順応を予防、低速化、遅延又は阻害する。ある実施形態では、桿体視細胞の暗順応が化合物の存在下で妨げられる場合、暗順応は実質的に妨げられ、ロドプシン枯渇した又は明順応した桿体視細胞の数又は割合は、薬剤の不存在下のロドプシン枯渇した又は明順応した桿体視細胞の数又は割合と比較して増大する。よって、ある実施形態では、桿体視細胞の暗順応が妨げられる（即ち、実質的に妨げられる）場合、通常の明状態の間に暗順応状態にある細胞の割合又は数と同様に、桿体視細胞のわずか少なくとも２％が暗順応している。他のある実施形態では、桿体視細胞の少なくとも５〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、又は６０〜７０％が、薬剤の投与後暗順応している。他の実施形態では、化合物は暗順応を遅延させるように作用し、化合物の存在下で桿体視細胞の暗順応は、化合物の不存在下における桿体光受容体の暗順応と比較して、３０分、１時間、２時間、３時間又は４時間遅延させることができる。一方、スチレニル化合物が明順応条件の間に基質の異性化を有効に阻害するように化合物を投与する場合、化合物は、暗順応した桿体視細胞の割合を最小化するように投与され、例えば、わずか２％、５％、１０％、２０％又は２５％の桿体が暗順応する（例えば、米国特許出願公開第２００６／００６９０７８号；特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００２３３０号を参照されたい）。
【０３１３】
少なくとも１つのスチレニル化合物の存在下における網膜では、少なくとも部分的に、レチナールの形成を妨げ、レチナールのレベルを低減し、及び／又はレチニルエステルのレベルを増大させることにより、桿体視細胞中のロドプシンの再生は阻害され、又は再生の速度は低減（即ち、統計的又は生物学的に有意に阻害、低減又は減少）される。桿体視細胞中のロドプシンの再生のレベルを決定するために、ロドプシンの再生のレベル（第１のレベルと呼ぶことができる）は、化合物と網膜とを接触させる前（即ち、薬剤の投与前）に決定することができる。化合物と網膜及び網膜の細胞とが相互作用するのに十分な時間後（即ち、化合物の投与後）、ロドプシンの再生のレベル（第２のレベルと呼ぶことができる）を決定することができる。第１のレベルと比較して第２のレベルが減少していることは、化合物がロドプシンの再生を阻害していることを示す。各投与後、又は任意の数の投与後、及び治療レジメンにわたってロドプシン生成のレベルを決定して、ロドプシンの再生に対する薬剤の作用を特徴付けてもよい。
【０３１４】
ある実施形態では、本明細書で記載した治療を必要とする対象は、網膜においてロドプシンを再生する桿体光受容体の能力の障害につながる又はそれを引き起こす疾患又は障害を有していてもよい。例として、ロドプシン再生の阻害（又はロドプシン再生の速度の低減）は糖尿病患者の症状であり得る。糖尿病を有する患者のロドプシンの再生のレベルを本明細書で記載したスチレニル化合物の投与の前後で決定することに加えて、化合物の作用は、化合物を投与する第１の対象（又は対象の第１の群又は複数の対象）のロドプシン再生の阻害を、糖尿病を有するが薬剤を受けていない第２の対象（又は対象の第２の群又は複数の対象）と比較することによっても特徴付けてよい。
【０３１５】
別の実施形態では、方法は、網膜中の桿体視細胞（又は複数の桿体視細胞）の暗順応を予防又は阻害するために提供され、網膜と、本明細書で記載したスチレニル化合物、その下部構造及び本明細書で挙げた特定のスチレニル化合物）の少なくとも１つとを、薬剤と網膜細胞（例えばＲＰＥ細胞）に存在するイソメラーゼとを相互作用させるのに十分な条件下及び時間で接触させることを含む。化合物の存在下における桿体視細胞の１１−シス−レチナールの第１のレベルを決定し、化合物の不存在下における桿体視細胞の１１−シス−レチナールの第２のレベルと比較することができる。桿体視細胞の暗順応の予防又は阻害は、１１−シス−レチナールの第１のレベルが１１−シス−レチナールの第２のレベル未満の場合に示される。
【０３１６】
ロドプシンの再生を阻害することは、化合物の存在下でＲＰＥ細胞に存在する１１−シス−レチニルエステルのレベルが、化合物の不存在下において（即ち、薬剤の投与前に）ＲＰＥ細胞に存在する１１−シス−レチニルエステルのレベルと比較して増大することも含み得る。２光子イメージング技術を使用して、レチニルエステルを貯蔵すると考えられるＲＰＥ中のレチノゾーム構造を考察及び分析することができる（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６４：３７３〜８３（２００４）、Ｅｐｕｂ  ２００４  Ｊａｎｕａｒｙ  ２６を参照されたい）。レチニルエステルの第１のレベルは化合物の投与前に決定することができ、レチニルエステルの第２のレベルは第１の用量又は任意のその後の用量の投与後に決定することができ、ここで、第１のレベルと比較した第２のレベルの増大は化合物がロドプシンの再生を阻害していることを示す。
【０３１７】
レチニルエステルは勾配ＨＰＬＣにより当技術分野で実施されている方法に従って分析してもよい（例えば、Ｍａｔａら、Ｎｅｕｒｏｎ  ３６：６９〜８０（２００２）；Ｔｒｅｖｉｎｏら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．２０８：４１５１〜５７（２００５）を参照されたい）。１１−シス−及びオールトランスレチナールを測定するために、レチノイドをホルムアルデヒド法により（例えば、Ｓｕｚｕｋｉら、Ｖｉｓ．Ｒｅｓ．２８：１０６１〜７０（１９８８）；Ｏｋａｊｉｍａ及びＰｅｐｐｅｒｂｅｒｇ、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．６５：３３１〜４０（１９９７）を参照されたい）、又はヒドロキシルアミン法により（例えば、Ｇｒｏｅｎｅｎｄｉｊｋら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．６１７：４３０〜３８（１９８０）を参照されたい）、定組成ＨＰＬＣ（例えば、Ｔｒｅｖｉｎｏら、上掲を参照されたい）で分析する前に抽出してもよい。レチノイドは分光光度法で監視してよい（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８５：９４４〜９５６（２００３）；Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１９１７３〜８２（２００２）を参照されたい）。
【０３１８】
眼の疾患又は障害を治療するため、網膜細胞の変性を阻害する（又は網膜細胞の生存を強化する）ため、血管新生を阻害するため、及び網膜における虚血を低減する、網膜における桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害するための、本明細書で記載した方法の別の実施形態は、光受容体細胞におけるアポ−ロドプシン（オプシンとも呼ばれる）のレベルを増大させることを含む。視覚色素の総レベルはロドプシン及びアポ−ロドプシンの合計に近く、総レベルは一定のままである。したがって、桿体視細胞の暗順応を予防、遅延又は阻害することは、ロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比を変化させ得る。特定の実施形態では、本明細書で記載したスチレニル化合物を投与することにより暗順応を予防、遅延又は阻害することは、ロドプシンのレベルに対するアポ−ロドプシンのレベルの比を薬剤の不存在下（例えば、薬剤の投与前）の比と比較して増大させ得る。ロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比の増大（即ち、統計的又は生物学的に有意な増大）は、ロドプシン枯渇した桿体視細胞の割合又は数が増大していること、及び暗順応した桿体視細胞の割合又は数が減少していることを示す。ロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比は、薬剤の作用を監視するために治療の間にわたって決定してもよい。
【０３１９】
桿体視細胞の暗順応を予防、遅延又は阻害する化合物の能力を決定又は特徴付けることは、動物モデル研究で決定してもよい。ロドプシンのレベル及びロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比は、薬剤の投与前（それぞれ第１のレベル又は第１の比と呼ぶことができる）、次に薬剤の第１の又は任意のその後の投与後（それぞれ第２のレベル又は第２の比と呼ぶことができる）を決定して、アポ−ロドプシンのレベルが薬剤を受けていない動物の網膜におけるアポ−ロドプシンのレベルより高いことを決定及び示すことができる。桿体視細胞におけるロドプシンのレベルは、当技術分野で実施されている及び本明細書で提供されている方法に従って決定してもよい（例えば、実施例１１４を参照されたい）。
【０３２０】
薬学的に許容される担体、並びに本明細書で挙げた構造、その下部構造の任意の１つを有する化合物及び本明細書で挙げた特定のスチレニル化合物を含む本明細書で詳細に記載したスチレニル誘導体化合物を含む組成物を対象に投与することを含む、変性を阻害（低減、低速化、予防）する及び網膜神経細胞の生存を強化（又は細胞生存能を延長）する方法も本明細書で提供される。網膜神経細胞としては、光受容体細胞、双極細胞、水平細胞、神経節細胞及びアマクリン細胞がある。別の実施形態では、ＲＰＥ細胞又はミュラーグリア細胞などの成熟網膜細胞の生存を強化する又は変性を阻害する方法を提供する。別の実施形態では、対象の眼における光受容体の変性を予防又は阻害する方法、或いは対象の眼において光受容体の機能を復帰させる方法が提供され、これは本明細書で記載したスチレニル誘導体化合物及び薬学的に許容される担体（即ち、賦形剤又はビヒクル）を含む組成物を対象に投与することを含む。そのような方法は、薬学的に許容される賦形剤、並びに本明細書で挙げた構造又は本明細書で記載したその下部構造の任意の１つを有する化合物を含む本明細書で記載したスチレニル誘導体化合物を対象に投与することを含む。理論に縛られることを望むものではないが、本明細書で記載した化合物は、レチノイドサイクルの異性化ステップを阻害することができ、及び／又は眼におけるレチノイドサイクルにおいて発色団フラックスを低速化することができる。
【０３２１】
眼疾患は、少なくとも部分的に、眼におけるリポフスチン色素（複数可）の蓄積及び／又はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）の蓄積の結果であり得る。したがって、ある実施形態では、対象の眼におけるリポフスチン色素（複数可）及び／又はＡ２Ｅの蓄積を阻害又は予防する方法が提供される。これらの方法は、薬学的に許容される担体、並びに本明細書で挙げた構造又はその下部構造を有する化合物を含む本明細書で詳細に記載したスチレニル化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。
【０３２２】
スチレニル化合物は、眼に過剰なレチノイド（例えば、過剰な１１−シス−レチノール又は１１−シス−レチナール）、過剰なレチノイド老廃物又はオールトランス−レチナールの再循環の中間体などを有する対象に投与することができる。本明細書で記載した及び当技術分野で実施する方法を使用して、本明細書で記載した化合物の任意の１つの投与中又は投与後に対象における１種又は複数の内因性レチノイドのレベルが変化（統計的に有意に又は生物学的に有意に増大又は減少）するかを決定することができる。本明細書でより詳細に記載した通り、タンパク質オプシン及びレチナール（ビタミンＡの形態）を含むロドプシンは、眼の網膜における光受容体細胞の膜に位置しており、視覚の光感受性ステップのみを触媒する。１１−シス−レチナール発色団はタンパク質のポケットに位置し、光が吸収された場合に異性化されてオールトランスレチナールになる。レチナールの異性化はロドプシンの形状の変化につながり、それは、視神経によって脳に送られる神経インパルスにつながる反応のカスケードの引き金になる。
【０３２３】
脊椎動物の眼における内因性レチノイドレベル、及びそのようなレチノイドの過剰又は欠乏を決定する方法は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０１５９６６２号（その開示はその全体を参照により本明細書に援用する）に開示されている。そのようなレチノイドのレベルが通常の範囲を超えるかを決定するのに有用な、対象における内因性レチノイドレベルを決定するその他の方法としては、例えば、対象からの生物学的試料のレチノイドの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析がある。例えば、レチノイドレベルは、対象からの生物学的試料、即ち血液試料（血清又は血漿を含む）で決定することができる。生物学的試料としては、硝子体液、房水、眼内液、網膜下液又は涙液もある。
【０３２４】
例えば、血液試料は対象から得ることができ、試料の異なるレチノイド化合物及びレチノイド化合物の１つ又は複数のレベルは順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（例えば、ＨＰ１１００ＨＰＬＣ及びＢｅｃｋｍａｎ、Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ−Ｓｉ、１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを１．４ｍｌ／分の流速で使用する４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラム）で分離及び分析できる。レチノイドは、例えば、３２５ｎｍにおいてダイオードアレイ検出器及びＨＰ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ａ．０３．０３ソフトウェアを使用する検出によって検出することができる。レチノイドの過剰は、例えば、通常の対象からの試料を有する試料中のレチノイドのプロファイル（即ち、定性的な、例えば、特定の化合物のアイデンティティー、及び定量的、例えば、各特定の化合物のレベル）の比較によって決定することができる。このようなアッセイ及び技術に精通している当業者は、適切な対照が含まれることを容易に理解するであろう。
【０３２５】
本明細書で使用する場合、１１−シス−レチノール又は１１−シス−レチナールなどの内因性レチノイドの増大した又は過剰なレベルは、同種の若い脊椎動物の健康な眼で見出されるものよりも高い内因性レチノイドのレベルを指す。スチレニル誘導体化合物の投与は内因性レチノイドの必要量を低減又は除去する。ある実施形態では、内因性レチノイドのレベルを、薬剤の任意の１つ又は複数を対象に投与する前後で比較することにより、対象の内因性レチノイドのレベルに対する薬剤の作用を決定することができる。
【０３２６】
別の実施形態では、眼の疾患又は障害を治療するため、血管新生を阻害するため、及び網膜における虚血を低減するための本明細書で記載した方法は、本明細書で記載した化合物の少なくとも１つを投与して、それにより代謝要求を減少させることを含み、これは桿体視細胞におけるＡＴＰ消耗及び酸素消耗を低減することを含む。本明細書で記載した通り、桿体視細胞の暗順応におけるＡＴＰ及び酸素の消耗は、明順応した又はロドプシン枯渇した桿体視細胞よりも大きく、よって、明細書で記載した方法における薬剤の使用は、暗順応を予防、阻害、又は遅延した桿体視細胞におけるＡＴＰの消耗を、暗順応させた桿体視細胞（例えば、薬剤を投与する又は薬剤と接触させる前の細胞又は薬剤に曝露されていない細胞）と比較して低減することができる。
【０３２７】
したがって、桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害し得る明細書で記載した方法は網膜における低酸素症を低減（即ち、統計的又は生物学的に有意に低減）し得る。例えば、低酸素症のレベル（第１のレベル）は、治療レジメンの開始前、即ち、化合物（又は化合物を含む本明細書で記載した組成物）の第１の投与前に決定してもよい。低酸素症のレベル（例えば、第２のレベル）は、治療レジメンを通じての低酸素症を監視する及び特徴付けるための第１の投与後、及び／又は任意の第２の又はそれに続く投与後に決定してもよい。最初の投与前の低酸素症のレベルと比較して低酸素症の第２の（又は任意のそれに続く）レベルの減少（低減）は、化合物及び治療レジメンが桿体視細胞の暗順応を予防すること、及び眼の疾患及び障害の治療に使用し得ることを示す。酸素の消耗、網膜の酸素化、及び／又は網膜における低酸素症は、当技術分野で実施される方法を使用して決定してもよい。例えば、網膜の酸素化は、網膜におけるフラビンタンパク質の蛍光を測定することによって決定してもよい（例えば、米国特許第４，５６９，３５４号を参照されたい）。別の例示的な方法は、視神経円板の近くの網膜の大血管における血液酸素飽和度を測定する網膜酸素測定である。そのような方法を使用して、網膜血管系における変化が検出できる前に網膜低酸素症の程度を同定及び決定することができる。
【０３２８】
本明細書で記載した治療の方法の任意の１つ又は複数を必要とする対象は、眼の疾患又は障害の症状を発症している、又は眼の疾患又は障害を発症するリスクのあるヒトであってよく、又は非ヒト霊長類若しくはその他の動物（即ち、獣医使用）であってもよい。非ヒト霊長類及びその他の動物の例としては、これらだけに限定するものではないが、農場動物、愛玩動物及び動物園の動物（例えば、ウマ、ウシ、スイギュウ、ラマ、ヤギ、ウサギ、ネコ、イヌ、チンパンジー、オランウータン、ゴリラ、サル、ゾウ、クマ、大型ネコなど）がある。
【０３２９】
網膜細胞
眼の網膜は、神経組織の薄く繊細な層である。網膜の主要な目印は、眼の後部の中心野及び眼の前部の周辺部網膜である。網膜は後部付近で最も厚く、周辺部付近でより薄くなる。中心野は後部網膜に位置し、窩及び小窩を含有しており、霊長類では黄斑を含有する。小窩は最大網膜錐体密度の区域を含有し、よって網膜において最高の視力を与える。小窩は、黄斑内に含有される窩内に含有される。
【０３３０】
網膜の周辺又は前部は、視野を拡大させる。周辺部網膜は、眼の前部から赤道まで延伸して、４つの領域：近周辺（最も後）、中周辺、遠周辺、及び鋸状縁（最も前）に分けられる。鋸状縁は網膜の終端を示す。
【０３３１】
ニューロン（又は神経細胞）という用語は、当技術分野で理解され、本明細書で使用するように、神経上皮細胞前駆体から生じる細胞を示す。成熟ニューロン（即ち、完全に分化した細胞）は、いくつかの特異的抗原マーカーを提示する。ニューロンは、機能的に３つの群：（１）意識的知覚及び運動協調性について脳内へ情報を伝達する求心性ニューロン（又は感覚ニューロン）；（２）筋肉及び腺に命令を伝達する運動ニューロン；及び（３）局所回路網を担う介在ニューロン；（４）脳の１つの領域から別の領域に情報を中継して、したがって長い軸索を有する投射介在ニューロンに分類される。介在ニューロンは脳の特定の下部領域内で情報を処理して、比較的短い軸索を有する。ニューロンは典型的に、４つの定義された領域：細胞体（ｃｅｌｌ  ｂｏｄｙ）（又は細胞体（ｓｏｍａ））；軸索；樹状突起；及びシナプス前終末を有する。樹状突起は他の神経細胞からの情報の一次入力として作用する。軸索は、細胞体で開始される電気信号を他のニューロン又は効果器に運搬する。シナプス前終末において、ニューロンは情報を、別のニューロン、筋肉細胞、又は分泌細胞であり得る別の細胞（シナプス後細胞）まで伝達する。
【０３３２】
網膜は、複数の種類の神経細胞より構成される。本明細書で記載する通り、この方法によってｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養され得る網膜神経細胞の種類としては、光受容体細胞、神経節細胞、及び介在ニューロン、例えば双極細胞、水平細胞及びアマクリン細胞がある。光受容体細胞は、特殊化された光反応性神経細胞であり、２つの主要なクラス、桿体及び錐体を含む。桿体は暗所視又は低度照明視に関与しているのに対して、明所視又は高度照明視は３色色素の存在により錐体で発生する。失明を引き起こす多くの神経変性疾患、例えば加齢黄斑変性、遺伝性黄斑ジストロフィー、網膜色素変性などは光受容体に影響を及ぼす。
【０３３３】
光受容体は細胞体から延伸して、２つの形態的に別個の領域、内節及び外節を有する。外節は光受容体細胞体から最も遠くに位置して、入射光エネルギーを電気インパルスに変換する（光伝達）円板を含有する。外節は非常に細く壊れやすい繊毛によって内節に付着している。外節のサイズ及び形状は桿体と錐体との間で異なり、網膜内の位置に依存する。Ｈｏｇａｎ、「Ｒｅｔｉｎａ」、Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｅｙｅ：ａｎ  Ａｔｌａｓ  ａｎｄ  Ｔｅｘｔ  Ｂｏｏｋ（Ｈｏｇａｎら（編）。ＷＢ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ；Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ（１９７１））；Ｅｙｅ  ａｎｄ  Ｏｒｂｉｔ、８ｔｈ  Ｅｄ．、Ｂｒｏｎら、（Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、１９９７）を参照されたい。
【０３３４】
神経節細胞は、網膜介在ニューロン（水平細胞、双極細胞、アマクリン細胞を含む）から脳へ情報を伝える出力ニューロンである。双極細胞はその形態に従って名付けられ、光受容体からの入力を受信し、アマクリン細胞を結合して、神経節細胞に出力を放射状に送出する。アマクリン細胞は、網膜面に平行な突起を有し、典型的には、神経節に対して抑制出力を有する。アマクリン細胞は、神経伝達物質又は神経調節物質又はペプチド（例えばカルレチニン又はカルビンジン）によって下位分類されることが多く、互いに、双極細胞と、及び光受容体と相互作用する。双極細胞は、その形態に従って名付けられた網膜介在ニューロンである。双極細胞は光受容体から入力を受けて、入力を神経節細胞に送出する。水平細胞は多数の光受容体からの視覚情報を調節及び変換し、水平統合を有する（これに対して双極細胞は、網膜を通じて情報を放射状に中継する）。
【０３３５】
本明細書で記載した網膜細胞培養物中に存在し得る他の網膜細胞としては、ミュラーグリア細胞などのグリア細胞と、網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ）がある。グリア細胞は、神経細胞体及び軸索を包囲する。グリア細胞は電気インパルスを運搬しないが、正常脳機能の維持に寄与する。ミュラーグリアは、網膜内のグリア細胞の主要な種類であり、網膜の構造支持体を与え、網膜の代謝に関与する（例えば、イオン濃度の制御、神経伝達物質の分解に寄与し、ある特定の代謝産物を除去する（例えば、Ｋｌｊａｖｉｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１：２９８５（１９９１）を参照されたい）。ミュラー線維（網膜の支持線維としても知られている）は、網膜の厚さにわたって内境界膜から桿体及び錐体の基底まで及び、そこで接合部複合体の列を形成する、網膜の支持神経膠細胞である。
【０３３６】
網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞は、血管の多い脈絡膜からブルッフ膜で隔てられた、網膜の最外層を形成する。ＲＰＥ細胞は、網膜の光受容体の直下に存在して、マクロファージのようないくつかの機能を有する、食作用上皮細胞の一種である。ＲＰＥ細胞の背面は桿体の端部に近接して並べられ、桿体外節から円板が放出されると、それらは内部移行して、ＲＰＥ細胞によって消化される。ＲＰＥ細胞は、光受容体の正常機能及び生存に寄与する各種の因子も産生、貯蔵、及び運搬する。ＲＰＥ細胞の別の機能は、視覚サイクルとして知られたプロセスの明及び暗順応の間にビタミンＡが光受容体とＲＰＥとの間を移動するときにそれを再利用することである。
【０３３７】
網膜ニューロンを含む成熟網膜細胞の少なくとも２〜４週間、２カ月超、又は６カ月もの長期にわたる培養で生存を許容及び促進する、例示的な長期ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養系を本明細書で記載する。細胞培養系は、眼疾患又は障害を治療及び／又は予防するため、或いはリポフスチン（複数可）及び／又はＡ２Ｅの眼への蓄積を予防又は阻害するための本明細書で記載した方法で有用であるスチレニル誘導体化合物を、同定及び特徴付けるのに使用し得る。網膜細胞は、非胚性、非腫瘍原性組織から単離され、例えば形質転換又は発癌性ウイルスの感染などのいずれの方法によっても不死化されていない。細胞培養系は、全ての主要な網膜神経細胞種（光受容体、双極細胞、水平細胞、アマクリン細胞及び神経節細胞）を含むことができ、網膜色素上皮細胞及びミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞も含み得る。
【０３３８】
例えば、血液試料は対象から得ることができ、試料の異なるレチノイド化合物及びレチノイド化合物の１つ又は複数のレベルは順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（例えば、ＨＰ１１００ＨＰＬＣ及びＢｅｃｋｍａｎ、Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ−Ｓｉ、１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを１．４ｍｌ／分の流速で使用する４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラム）で分離及び分析できる。レチノイドは、例えば、３２５ｎｍにおいてダイオードアレイ検出器及びＨＰ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ａ．０３．０３ソフトウェアを使用する検出によって検出することができる。レチノイドの過剰は、例えば、通常の対象からの試料を有する試料中のレチノイドのプロファイル（即ち、定性的な、例えば、特定の化合物のアイデンティティー、及び定量的、例えば、各特定の化合物のレベル）の比較によって決定することができる。このようなアッセイ及び技術に精通している当業者は、適切な対照が含まれることを容易に理解するであろう。
【０３３９】
本明細書で使用する場合、１１−シス−レチノール又は１１−シス−レチナールなどの内因性レチノイドの増大した又は過剰なレベルは、同種の若い脊椎動物の健康な眼で見出されるものよりも高い内因性レチノイドのレベルを指す。スチレニル誘導体化合物の投与は内因性レチノイドの必要量を低減又は除去する。
【０３４０】
化合物の治療効果を決定するためのｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法
一実施形態において、網膜神経細胞生存及びＲＰＥ細胞生存を含む、神経細胞生存を強化又は延長するために本明細書で記載した化合物を使用する方法を提供する。本明細書では、網膜神経細胞（例えば、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、双極細胞及び神経節細胞）及び網膜色素上皮細胞又はミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞を含む、網膜細胞の変性を本明細書で記載した化合物を使用して阻害又は予防する方法も提供する。このような方法は、ある実施形態では、本明細書で記載したようなスチレニルアミン誘導体化合物の投与を含む。このような化合物は、本明細書で記載した、眼疾患又は障害或いは網膜損傷の進行の低速化又は停止を引き起こすことができる、光受容体細胞生存及び網膜色素上皮生存を含む網膜細胞生存を強化して、網膜細胞の変性を阻害又は低速化し、よって網膜細胞生存を増大するのに有用である。
【０３４１】
スチレニル誘導体化合物の網膜細胞生存（及び／又は網膜細胞変性）に対する作用は、細胞培養モデル、動物モデル、及び本明細書で記載され、当業者によって実施される他の方法を使用することによって決定され得る。一例として、制限なく、このような方法及びアッセイとしては、Ｏｇｌｉｖｉｅら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１６１：６７５〜８５６（２０００）；米国特許第６，４０６，８４０号；ＷＯ０１／８１５５１；ＷＯ９８／１２３０３；米国特許出願第２００２／０００９７１３；ＷＯ００／４０６９９；米国特許第６，１１７，６７５号；米国特許第５，７３６，５１６号；ＷＯ９９／２９２７９；ＷＯ０１／８３７１４；ＷＯ０１／４２７８４；米国特許第６，１８３，７３５号；米国特許第６，０９０，６２４号；ＷＯ０１／０９３２７；米国特許第５，６４１，７５０号；米国特許出願公開第２００４／０１４７０１９号；及び米国特許出願公開第２００５／００５９１４８号で記載されたものがある。
【０３４２】
本明細書で記載した化合物の任意の１つの存在下で視覚サイクルイソメラーゼの触媒活性のレベルを決定する例示的な方法は、本明細書で記載され、当業者によって実施されている。イソメラーゼ活性を減少させる化合物は眼の疾患又は障害を治療するのに有用であり得る。よって、イソメラーゼ及び本明細書で記載したスチレニル誘導体化合物を含む生物学的試料を接触させる（即ち、混合する、合わせる、又はある程度化合物とイソメラーゼとを相互作用させる）こと、及び次にイソメラーゼの触媒活性のレベルを決定することを含むイソメラーゼ活性の阻害を検出する方法が本明細書で提供されている。当業者は、対照として、化合物の不存在下における又はイソメラーゼの触媒活性を変化させないことが知られている化合物の存在下でイソメラーゼの活性のレベルを決定することができ、化合物の存在下での活性のレベルと比較できることを認識するであろう。化合物の存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルが、化合物の不存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルと比較して減少していることは、化合物が加齢黄斑変性又はシュタルガルト病などの眼の疾患又は障害を治療するのに有用であり得ることを示す。化合物の存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルが、化合物の不存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルと比較して減少していることは、化合物が、暗順応を阻害又は予防する、血管新生を阻害する、及び低酸素症を低減する明細書で記載した方法においても有用であり得る、よって、眼の疾患又は障害、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷を治療するのに有用であり得ることを示す。
【０３４３】
ロドプシンの再生を阻害することにより桿体視細胞の暗順応を阻害又は予防する本明細書で記載したスチレニル化合物の能力は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルで決定してもよい。例として、再生の阻害は、糖尿病様の状態が化学的に誘発されたマウスモデル又は糖尿病マウスモデルで決定してもよい（例えば、Ｐｈｉｐｐｓら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：３１８７〜９４（２００６）；Ｒａｍｓｅｙら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：５１１６〜２４（２００６）を参照されたい）。ロドプシンのレベル（第１のレベル）は、動物の網膜において薬剤の投与前に、薬剤の投与後の動物の網膜で測定したロドプシンのレベル（第２のレベル）と比較して（例えば、分光光度法で）決定してもよい。ロドプシンの第２のレベルが、ロドプシンの第１のレベルと比較して減少していることは、薬剤がロドプシンの再生を阻害することを示す。ロドプシンの再生が統計的に有意に又は生物学的に有意に阻害されているか否かを決定する適切な対象及び研究設計は、当業者によって容易に決定され実行されることができる。
【０３４４】
ヒトを含む哺乳動物の桿体視細胞における暗順応及びロドプシン再生に対する本明細書で記載した化合物の任意の１つの作用を決定又は特徴付ける方法及び技術は、本明細書で記載した及び当技術分野で実施される手順に従って実施してもよい。例えば、光への曝露後（即ち、光退色）対暗所での時間の視覚刺激の検出は、化合物の第１の用量の投与前、並びに第１の用量及び／又は任意のそれに続く用量の投与後に決定してもよい。桿体視細胞による暗順応の予防又は阻害を決定する第２の方法には、例えば、ａ波及びｂ波を含む少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、又はそれ以上の網膜電位図構成成分の振幅の測定が含まれる。例えば、Ｌａｍｂら、上掲；Ａｓｉら、Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ  ７９：１２５〜３９（１９９２）を参照されたい。
【０３４５】
本明細書で記載したスチレニル化合物でロドプシンの再生を阻害することは、ＲＰＥ細胞で生成し、ＲＰＥ細胞に存在する発色団、１１−シス−レチナールのレベルを低減すること、及びその結果、光受容体細胞に存在する１１−シス−レチナールのレベルを低減することを含んでもよい。よって、化合物は、桿体視細胞の暗順応を予防し、桿体視細胞におけるロドプシンの再生を阻害するのに十分に適切な条件下及び時間で網膜に接触させた場合、桿体視細胞における１１−シス−レチナールのレベルを低減させる（即ち、統計的に有意又は生物学的に有意な低減）。即ち、化合物の投与前の桿体視細胞における１１−シス−レチナールのレベルは、第１の及び／又は任意のそれに続く化合物の投与後の光受容体細胞における１１−シス−レチナールのレベルと比較して大きい。１１−シス−レチナールの第１のレベルは化合物の投与前に決定することができ、１１−シス−レチナールの第２のレベルは第１の用量又は任意のその後の用量の投与後に決定して、化合物の作用を監視することができる。第２のレベルが第１のレベルと比較して減少していることは、化合物がロドプシンの再生を阻害し、よって桿体視細胞の暗順応を阻害又は予防していることを示す。
【０３４６】
スチレニル化合物が網膜低酸素症を低減する能力を決定又は特徴付ける例示的な方法は、例えば磁気共鳴画像診断法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ：ＭＲＩ）によって網膜酸素化のレベルを測定して、酸素分圧の変化を測定することを含む（例えば、Ｌｕａｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：３２０〜２８（２００６）を参照されたい）。
【０３４７】
動物モデルを使用して、網膜疾患及び障害を治療するのに使用し得る化合物の特徴付け及び同定をしてもよい。黄斑変性の治療を評価するのに有用であり得る最近開発された動物モデルは、Ａｍｂａｔｉら（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１３９０〜９７（２００３）；Ｅｐｕｂ  ２００３  Ｏｃｔ  １９）に記載されている。この動物モデルは、網膜疾患又は障害の進行又は発症の治療（予防を含む）で使用する化合物又は任意の分子を評価するための現在入手可能な非常に少ない例示的な動物モデルの１つである。ＡＴＰ結合カセットトランスポータをコードするＡＢＣＲ遺伝子が光受容体外節円板の縁に位置する動物モデルを使用して、化合物の作用を評価してもよい。ＡＢＣＲ遺伝子の突然変異はシュタルガルト病と関連し、ＡＢＣＲのヘテロ接合突然変異はＡＭＤと関連している。したがって、動物はＡＢＣＲ機能を部分的又は完全に喪失して作製され、本明細書で記載したスチレニル化合物を特徴付けるのに使用することができる。（例えば、Ｍａｔａら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｓｃｉ．４２：１６８５〜９０（２００１）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ  ９８：１３〜２３（１９９９）；Ｍａｔａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：７１５４〜４９（２０００）；ＵＳ２００３／００３２０７８；米国特許第６，７１３，３００号を参照されたい）。
【０３４８】
本明細書で記載した化合物の任意の１つの作用は、Ｌｕａｎらで記載されたような糖尿病性網膜症動物モデルにおいて決定してもよく、又は本明細書で記載した化合物の任意の１つの存在下若しくは不存在下で明順応若しくは暗順応した通常の動物モデルで決定してもよい。薬剤が網膜低酸素症を低減する能力を決定する別の例示的な方法は、網膜低酸素症をヒドロキシプローブの沈着で測定する（例えば、ｄｅ  Ｇｏｏｙｅｒ  ら（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：５５５３〜６０（２００６）を参照されたい）。そのような技術は、動物モデルで、本明細書で記載した少なくとも１つの化合物が少なくとも１つの化合物の存在下及び不存在下で動物の群（複数可）に投与されるＲｈｏ−／Ｒｈｏ−ノックアウトマウス（ｄｅ  Ｇｏｏｙｅｒら、上掲を参照されたい）を使用して実施してもよく、又は本明細書で記載した少なくとも１つの化合物が少なくとも１つの化合物の存在下及び不存在下で動物の群（複数可）に投与される通常の野生型動物を使用して実施してもよい。その他の動物モデルとしては、光受容体の機能を決定するモデル、網膜電図（ＥＲＧ）律動様小波を測定するラットモデルがある（例えば、Ｌｉｕら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：５４４７〜５２（２００６）；Ａｋｕｌａら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４８：４３５１〜５９（２００７）；Ｌｉｕら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：２６３９〜４７（２００６）；Ｄｅｍｂｉｎｓｋａら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４３：２４８１〜９０（２００２）；Ｐｅｎｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３５：３４２９〜３５（１９９４）；Ｈａｎｃｏｃｋら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４５：１００２〜１００８（２００４）を参照されたい）。
【０３４９】
したがって、明細書で記載した方法のような細胞培養法は、本明細書で記載した化合物の網膜神経細胞の生存に対する作用を決定するのに特に有用である。例示的な細胞培養モデルは、本明細書で記載しており、米国特許出願公開第ＵＳ２００５−００５９１４８号及び米国特許出願公開第ＵＳ２００４−０１４７０１９号（参照によりそれらの全体を援用する）に詳細に記載されており、該モデルは、本明細書で記載したスチレニル誘導体化合物が、神経細胞、特に網膜神経細胞、及び網膜色素上皮細胞の生存を強化又は延長する、及び眼、又は網膜若しくはその網膜細胞、又はＲＰＥの変性を阻害、予防、低速化又は遅延させる能力を決定するのに有用であり、該化合物は眼の疾患及び障害を治療するのに有用である。
【０３５０】
細胞培養モデルは、網膜神経細胞（例えば、光受容体細胞、アマクリン細胞、神経節細胞、水平細胞及び双極細胞）を含む成熟網膜細胞の長期又は延長培養を含む。細胞培養系及び細胞培養系を生成する方法は、光受容体細胞の延長培養を提供する。細胞培養系は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞及びミュラーグリア細胞も含み得る。
【０３５１】
網膜細胞培養系は、細胞ストレッサも含み得る。ストレッサの利用又は存在は、網膜神経細胞を含む成熟網膜細胞にｉｎ  ｖｉｔｒｏで、網膜疾患又は障害で観察される疾患病態を研究するのに有用な方法で影響を及ぼす。細胞培養モデルは、一般に神経疾患又は障害の治療に、そして特に眼及び脳の変性疾患の治療に適切である、スチレニル誘導体化合物の同定及び生物学的試験に有用であろうｉｎ  ｖｉｔｒｏ神経細胞培養系を提供する。ストレッサの存在下で延長された期間にわたるｉｎ  ｖｉｔｒｏの培養で網膜ニューロンを含む成熟網膜組織から一次細胞を得る能力は、細胞間相互作用の検査、神経刺激性化合物及び物質の選択及び分析、ｉｎ  ｖｉｔｒｏＣＮＳ及び眼科試験のための管理された細胞培養系の使用、並びに一貫した網膜細胞集合からの単一の細胞に対する効果の分析を可能にする。
【０３５２】
細胞培養系及び網膜細胞ストレスモデルは、疾患により損傷されたＣＮＳ組織の再生を誘発又は刺激することができるスチレニル誘導体化合物をスクリーニング及び特徴付けるのに特に有用であり得る、培養された成熟網膜細胞、網膜ニューロン、及び網膜細胞ストレッサを含む。細胞培養系は、成熟網膜ニューロン細胞及び非ニューロン網膜細胞の混合物である成熟網膜細胞培養物である。細胞培養系は、全ての主要な網膜神経細胞種（光受容体、双極細胞、水平細胞、アマクリン細胞及び神経節細胞）を含むことができ、ＲＰＥ及びミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞も含み得る。これらの異なる種類の細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養系に包含させることによって、系は網膜の自然なｉｎ  ｖｉｖｏ状態により似ている「人工器官」に本質的に類似している。
【０３５３】
網膜組織から単離（収集）し、細胞培養のためにプレーティングした１つ又は複数の成熟網膜細胞型の生存能は、延長された期間、例えば２週間から６カ月にわたって維持し得る。網膜細胞の生存能は、本明細書で記載され、当技術分野で知られている方法に従って決定され得る。網膜神経細胞は、一般に神経細胞に似ており、ｉｎ  ｖｉｖｏで能動的に分割する細胞ではなく、それゆえ網膜神経細胞の細胞分割は必ずしも生存能を示すものではない。細胞培養系の利点は、アマクリン細胞、光受容体、並びに関連する神経節投射ニューロン及び他の成熟網膜細胞を延長された期間にわたって培養し、それにより網膜疾患の治療に関する本明細書で記載したスチレニル誘導体化合物の有効性を決定する機会を提供する能力である。
【０３５４】
網膜細胞又は網膜組織の生物源は、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト霊長類、有蹄類、げっ歯類、イヌ、ブタ、ウシ、又は他の哺乳動物源）、鳥類、又は他の属からであり得る。出生後非ヒト霊長類、出生後ブタ、又は出生後ニワトリからの網膜ニューロンを含む網膜細胞が使用され得るが、いずれの成体又は出生後網膜組織も本網膜細胞培養系での使用に適し得る。
【０３５５】
ある場合、細胞培養系は、非網膜組織に由来する、或いは非網膜組織から単離又は精製した細胞を包含せずに、網膜細胞の強い長期生存を与え得る。そのような細胞培養系は、眼の網膜のみから単離した細胞を含み、それゆえ網膜から離れた眼の他の部分又は領域、例えば毛様体、紅彩、脈絡膜及び硝子体からの細胞型を実質的に含まない。他の細胞培養法は、毛様体細胞及び／又は幹細胞（網膜幹細胞であってもなくてもよい）及び／又は追加の精製されたグリア細胞などの非網膜細胞の添加を含む。
【０３５６】
本明細書で記載したｉｎ  ｖｉｔｒｏ網膜細胞培養系は、網膜の生理学を特徴付けるのに使用され得る生理学的網膜モデルとして作用し得る。この生理学的網膜モデルは、より幅広い一般的な神経生物学モデルとしても使用され得る。細胞ストレッサはモデル細胞培養系に含まれ得る。本明細書で記載したように網膜細胞ストレッサである細胞ストレッサは、細胞培養系における網膜神経細胞型を含む、１つ又は複数の各種の網膜細胞型の生存能に悪影響を及ぼすか、その生存能を低下させる。当業者は、本明細書で記載したように、減少した生存能を示す網膜細胞が、網膜細胞が細胞培養系で生存する期間が減少又は低下されること（寿命の低下）を意味すること、及び／又は適切な対照細胞系（例えば細胞ストレッサの不存在下の本明細書で記載した細胞培養系）で培養された網膜細胞と比較して、網膜細胞が生物又は生化学機能の減弱、阻害又は悪影響（例えば代謝低下又は異常；アポトーシスの開始など）を示すこととを容易に認識及び理解するであろう。網膜細胞の低下した生存能は、細胞死；細胞構造又は形態の改変又は変化；アポトーシスの誘発及び／又は進行；網膜神経細胞神経変性（又は神経細胞損傷）の開始、強化及び／又は加速によって示され得る。
【０３５７】
細胞生存能を決定する方法及び技法は、本明細書に詳細に記載され、当業者はそれらに精通している。細胞生存能を決定するこれらの方法及び技法は、細胞培養系における網膜細胞の健康及び状態を監視するために、及び本明細書で記載したスチレニル誘導体化合物が網膜細胞又は網膜色素上皮細胞生存能又は網膜細胞生存を変化（好ましくは増大、延長、強化、改善）する能力を決定するために使用され得る。
【０３５８】
細胞ストレッサの細胞培養系への添加は、スチレニル誘導体化合物がストレッサの効果を抑止、阻害、消滅、又は減弱する能力を決定するのに有用である。網膜培養系としては、化学的（例えばＡ２Ｅ、タバコ煙濃縮物）；生物学的（例えば毒素曝露；ベータアミロイド；リポ多糖類）；又は非化学的、例えば物理的ストレッサ、環境的ストレッサ又は機械的力（例えば圧力又は露光の増加）である細胞ストレッサを含み得る（例えば、ＵＳ２００５−００５９１４８を参照されたい）。
【０３５９】
網膜細胞ストレッサモデル系は、細胞ストレッサ、例えばこれに限定されないが、様々な波長及び強度の光；Ａ２Ｅ；タバコ煙濃縮物曝露；酸化的ストレス（例えば過酸化水素、ニトロプルシド、Ｚｎ＋＋、又はＦｅ＋＋の存在又はそれへの曝露に関連するストレス）；圧力上昇（例えば大気圧又は静水圧）；グルタメート又はグルタメートアゴニスト（例えばＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）；アルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオネート（ＡＭＰＡ）；カイニン酸；キスカル酸；イボテン酸；キノリン酸；アスパルテート；トランス−１−アミノシクロペンチル−１，３−ジカルボキシレート（ＡＣＰＤ））；アミノ酸（例えばアスパルテート；Ｌ−システイン；ベータ−Ｎ−メチルアミン−Ｌ−アラニン）；重金属（例えば鉛）；各種の毒素（例えばミトコンドリア毒素（例えばマロネート、３−ニトロプロピオン酸；ロテノン、シアン化物）；その活性毒性代謝産物ＭＰＰ＋（１−メチル−４−フェニルピリジン）へと代謝するＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６，−テトラヒドロピリジン））；６−ヒドロキシドーパミン；アルファ−シヌクレイン；タンパク質キナーゼＣ活性化物質（例えばホルボールミリステートアセテート）；生体アミノ刺激薬（例えばメタンフェタミン、ＭＤＭＡ（３−４メチレンジオキシメタンフェタミン））；又は１つ又は複数のストレッサの組合せを含む、例えばこれに限定されないが、疾患又は障害におけるリスク因子であり得る、或いは疾患又は障害の発症又は進行に寄与し得る細胞ストレッサも含み得る。有用な網膜細胞ストレッサとしては、本明細書で記載した成熟網膜細胞の１つ又は複数に影響を及ぼす神経変性疾患を模倣する細胞ストレッサがある。慢性疾患モデルは、大半の神経変性疾患が慢性であるために特に重要である。このｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養系の使用により、細胞分析に延長された期間が利用できるので、長期疾患発症プロセスにおける最も早期の事象が同定され得る。
【０３６０】
網膜細胞ストレッサは、例えば網膜神経細胞及びＲＰＥ細胞を含む網膜細胞の生存を変化させることによって、又は網膜神経細胞及び／又はＲＰＥ細胞の神経変性を変化させることによって、網膜細胞の生存能を変化（即ち統計的に有意に上昇又は低下）させ得る。好ましくは、網膜細胞ストレッサは、網膜神経細胞又はＲＰＥ細胞の生存が低下又は悪影響を受けるように（即ち細胞が生存可能である期間の長さがストレッサの存在下で減少される）又は細胞の神経変性（又はニューロン細胞損傷）が増大又は強化されるように、網膜神経細胞又はＲＰＥ細胞に悪影響を及ぼす。ストレッサは網膜細胞培養物中の単一の網膜細胞型にのみ影響を及ぼし得るか、又はストレッサは異なる細胞型の２つ、３つ、４つ又はそれ以上に影響を及ぼし得る。例えば、ストレッサは、光受容体細胞の生存能及び生存を変化し得るが、他の主要な細胞型全て（例えば神経節細胞、アマクリン細胞、水平細胞、双極細胞、ＲＰＥ、及びミュラーグリア）には影響を及ぼさない。ストレッサは網膜細胞の生存時間（ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ）を短縮し、網膜細胞の神経変性の迅速性又は程度を上昇させる、又はある他の方法では網膜細胞の生存能、形態、成熟度又は寿命に悪影響を及ぼし得る。
【０３６１】
細胞培養系における網膜細胞の生存能に対する細胞ストレッサの効果（スチレニル誘導体化合物の存在下及び不存在下における）は、各種の網膜細胞型の１つ又は複数について決定され得る。細胞生存能の決定は、一定期間にわたって間隔を置いて、又は網膜細胞培養物を調製した後に特定の時点で、網膜細胞の構造及び／又は機能を連続して評価することを含み得る。１つ又は複数の異なる網膜細胞型又は１つ又は複数の異なる網膜神経細胞型の生存能又は長期生存は、形態又は構造変化の観察前に、アポトーシスなどの生存能の低下又は代謝機能の低下を示す１つ又は複数の生化学又は生物学的パラメータに従って決定され得る。
【０３６２】
化学的、生物学的、又は物理的細胞ストレッサは、長期細胞培養物を維持するために本明細書で記載した条件下で細胞培養物にストレッサを添加したときに、細胞培養系に存在する１つ又は複数の網膜細胞型の生存能を低下させ得る。或いは１つ又は複数の培養条件は、網膜細胞に対するストレッサの効果がより容易に観察され得るように調整され得る。例えば、ウシ胎仔血清の濃度又は割合は、細胞を特定の細胞ストレッサに曝露させたときに細胞培養物から低下又は排除され得る（例えば、ＵＳ２００５−００５９１４８を参照されたい）。或いは細胞の維持のために血清を特定の濃度で含有する培地で培養した網膜細胞を、いずれのレベルの血清も含有しない培地に突然曝露することができる。
【０３６３】
網膜細胞培養物は細胞ストレッサに、網膜細胞培養系において１つ又は複数の網膜細胞型の生存能を低下させると決定された期間にわたって曝露され得る。細胞は細胞ストレッサに、網膜組織から単離後の網膜細胞のプレーティング時にすぐに曝露され得る。或いは網膜細胞培養物は、培養物が確立された後、又はその後いつでもストレッサに曝露され得る。２つ以上の細胞ストレッサが網膜培養系に含まれるとき、各ストレッサは網膜細胞系の培養中に、細胞培養系に同時に、そして同じ長さの時間にわたって添加され得るか、又は別個に別の時点に、同じ長さの時間にわたって、又は異なる長さの時間にわたって添加され得る。スチレニル化合物は、網膜細胞培養物を細胞ストレッサに曝露する前に添加してもよく、細胞ストレッサと同時に添加してもよく、又は網膜細胞培養物をストレッサに曝露した後に添加してもよい。
【０３６４】
光受容体は、オプシン、ペリフェリンなどの光受容体特異性タンパク質に特異的に結合する抗体を使用して同定され得る。細胞培養物中の光受容体は、パンニューロナルマーカーを使用することによって免疫細胞化学的に標識した細胞の形態サブセットとしても同定され得るか、又は生培養物のコントラストの向上した画像で形態学的に同定され得る。外節は光受容体への付着物として形態学的に検出され得る。
【０３６５】
光受容体を含む網膜細胞は、機能分析によっても検出され得る。例えば電気生理学方法及び技法が光受容体の光に対する応答を測定するために使用され得る。光受容体は、光に対する段階的応答では特異的な動態を示す。活性光受容体を含有する培養物内で光に対する段階的応答を検出するために、カルシウム感受性染料も使用され得る。ストレス誘発化合物又は潜在的な神経治療を分析するために、網膜細胞培養物を免疫組織化学のために処理することができ、光受容体及び／又は他の網膜細胞は手作業で、又はコンピュータソフトウェアによって顕微鏡撮影及び撮像技法を使用してカウントされ得る。当技術分野で知られている他のイムノアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ、免疫ブロッティング、フローサイトメトリー）も、本明細書で記載した細胞培養モデル系の網膜細胞及び網膜神経細胞を同定及び特徴付けるのに有用であり得る。
【０３６６】
網膜細胞培養ストレスモデルは、興味のある生物活性物質、例えば本明細書で記載したスチレニル誘導体化合物による直接及び間接薬理作用物質作用の両方の同定にも有用であり得る。例えば１つ又は複数の網膜細胞ストレッサの存在下で細胞培養系に添加された生物活性物質は、他の細胞型の生存を強化又は減少する方法で１つの細胞型を刺激し得る。細胞／細胞相互作用及び細胞／細胞外成分相互作用は、疾患及び薬物機能の機構を理解するのに重要であり得る。例えば１つの神経細胞型は、別の神経細胞型の成長又は生存に影響を及ぼす栄養素を分泌し得る（例えばＷＯ９９／２９２７９を参照されたい）。
【０３６７】
別の実施形態において、スチレニル誘導体化合物は、化合物が複数の網膜細胞の生存能を上昇させる（即ち、統計的に有意又は生物学的に有意に上昇させる）かどうか、及び／或いは上昇させるレベル又は程度を決定するために、本明細書で記載した網膜細胞培養ストレスモデル系を含むスクリーニングアッセイに包含される。当業者は、本明細書で記載したように、上昇した生存能を示す網膜細胞が細胞培養系で生存する期間が増加されること（寿命の増加）を意味すること、及び／又は適切な対照細胞系（例えば化合物の不存在下の本明細書で記載した細胞培養系）で培養された網膜細胞と比較して、網膜細胞が生物学的又は生化学的機能（正常な代謝及び小器官機能；アポトーシスの消失など）を維持することとを容易に認識及び理解するであろう。網膜細胞の生存能上昇は、遅延された細胞死又は死滅した、又は死滅しつつある細胞数の減少；構造及び／又は形態の維持；アポトーシスの消失又はアポトーシスの開始遅延；網膜神経細胞神経変性の遅延、阻害、低速化された進行及び／又は抑止或いは神経細胞損傷の作用の遅延又は抑止又は予防によって示され得る。網膜細胞の生存能、それゆえ網膜細胞が生存能上昇を示すかどうかを決定する方法及び技法は、本明細書でより詳細に記載され、当業者に知られている。
【０３６８】
ある実施形態において、スチレニル誘導体化合物が光受容体細胞の生存を強化するかどうかを決定する方法を提供する。１つの方法は、網膜神経細胞と化合物との相互作用を可能にするのに十分な条件下及び時間で、本明細書で記載した網膜細胞培養系にスチレニル化合物を接触させるステップを含む。強化された生存（延長された生存）は、ロドプシンの発現を検出するステップを含む、本明細書で記載され、当技術分野で知られている方法に従って測定され得る。
【０３６９】
本明細書で記載した直接又は間接結果として、スチレニル誘導体化合物が網膜細胞生存能を増大させる、及び／又は細胞生存を強化、促進、又は延長する（即ち網膜神経細胞を含む網膜細胞が生存する期間を長期化する）、及び／又は変性を障害、阻害、又は妨害する能力は、当業者に知られている複数の方法のいずれか１つによって決定され得る。例えば化合物の不存在又は存在下での細胞形態の変化は、目視検査によって、例えば光学顕微鏡法、共焦点顕微鏡法、又は当技術分野で知られている他の顕微鏡法によって決定され得る。細胞の生存も例えば、生細胞及び／又は非生細胞をカウントすることによっても決定され得る。免疫化学又は免疫組織学技法（例えば固定細胞染色又はフローサイトメトリー）を使用して、細胞骨格構造を同定及び評価する（例えば細胞骨格タンパク質、例えばグリア線維性酸性タンパク質、フィブロネクチン、アクチン、ビメンチン、チューブリンなどに特異性の抗体を使用することによって）或いは本明細書で記載した細胞マーカーの発現を評価することができる。細胞の完全性、形態及び／又は生存に対するスチレニル誘導体化合物の作用も、神経細胞ポリペプチド、例えば細胞骨格ポリペプチドのホスホリル化状態を測定することによって決定され得る（例えば、Ｓｈａｒｍａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：９６００〜０６（１９９９）；Ｌｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：６０５５〜６２（２０００）を参照されたい）。細胞生存又は、或いは細胞死も、アポトーシスを測定するための本明細書で記載され、当技術分野で知られている方法（例えば、アネキシンＶ結合、ＤＮＡ断片化アッセイ、カスパーゼ活性化、マーカー分析、例えばポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）など）に従って決定され得る。
【０３７０】
脊椎動物の眼、例えば哺乳動物の眼では、Ａ２Ｅの生成は光依存プロセスであり、その蓄積は眼に多数の負の作用を引き起こす。これらは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）膜の脱安定化、青色光損傷に対する細胞の感作、及びリン脂質の分解障害を含む。分子酸素（オキシラン）によるＡ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の酸化の生成物は、培養されたＲＰＥ細胞におけるＤＮＡ損傷を誘発することが示された。これら全ての因子は、視力の段階的な低下、そして最終的には失明を引き起こす。視覚プロセスの間のレチナール生成を減少させることが可能ならば、眼におけるＡ２Ｅの量の減少につながる。理論に縛られることを望むものではないが、Ａ２Ｅの蓄積の減少は、ＲＰＥ及び網膜の変性プロセスを低減又は遅延させ、よって乾燥ＡＭＤ及びシュタルガルト病における失明を低速化又は予防し得る。
【０３７１】
別の実施形態において、本明細書で記載した通りの神経変性網膜疾患及び眼疾患を含む神経変性疾患及び障害を治療及び／又は予防する方法を提供する。このような治療が必要な対象は、変性網膜疾患の症状を発症した、又は変性網膜疾患を発症するリスクを有するヒト又は非ヒト霊長類或いは他の動物であり得る。本明細書で記載した通り、薬学的に許容される担体及びスチレニル誘導体化合物を含む組成物を対象に投与することによって、眼疾患又は障害を治療する（予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）又は予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を含む）方法が提供される。本明細書で記載した通り、スチレニル誘導体化合物を含む本明細書で記載した医薬組成物を投与することによって、神経細胞、例えば光受容体細胞を含む網膜神経細胞の生存を強化する、及び／又は網膜神経細胞の変性を阻害する方法を提供する。
【０３７２】
スチレニル誘導体化合物の存在下での１つ又は複数の網膜細胞型の強化された生存（或いは延長又は長期生存）は、化合物が変性疾患、特に神経変性網膜疾患又は障害を含む網膜疾患又は障害の治療に有効な薬剤であり得ることを示す。細胞生存及び強化された細胞生存は、生存能アッセイ及び網膜細胞マーカータンパク質の発現を検出するアッセイを含む本明細書で記載され、当業者に既知の方法に従って決定され得る。光受容体細胞の強化された生存を決定するために、例えば桿体によって発現されるタンパク質ロドプシンを含むオプシンが検出され得る。
【０３７３】
別の実施形態において、対象はシュタルガルト病又はシュタルガルト黄斑変性を治療され得る。ＡＢＣＡ４（ＡＢＣＲとも呼ばれる）トランスポータの突然変異に関連するシュタルガルト病では、オールトランス−レチナールの蓄積が、網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性、結果として失明を引き起こすリポフスチン色素Ａ２Ｅの生成を担うことが提唱されてきた。
【０３７４】
さらに別の実施形態では、対象は加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療されている。各種の実施形態において、ＡＭＤはウエットタイプ又はドライタイプであり得る。ＡＭＤにおいて、失明は疾患後期の合併症が黄斑下に新たな血管の増殖、又は黄斑萎縮を引き起こすときに主として起こる。任意の特定の理論に縛られることを意図するものではないが、オールトランス−レチナールの蓄積が、ＲＰＥ及び網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性、結果として失明を引き起こすリポフスチン色素、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）及びＡ２Ｅ関連分子の生成を担うことが提唱されてきた。
【０３７５】
本明細書で記載した化合物及び方法がその症状を治療、治癒、予防、改善、或いはその進行を低速化、阻害、又は停止する神経変性網膜疾患又は障害は、視力障害の原因である網膜神経細胞消失を引き起こす、又は網膜神経細胞消失を特徴とする疾患又は障害である。このような疾患又は障害は、これに限定されないが、加齢黄斑変性（黄斑変性のドライタイプ及びウエットタイプを含む）及びシュタルガルト黄斑ジストロフィーがある。
【０３７６】
本明細書で記載したような加齢黄斑変性は、黄斑（網膜の中心領域）に影響を及ぼし、中心視の衰え及び消失を生じる障害である。加齢黄斑変性は典型的には、５５歳を超えた個体で発生する。加齢黄斑変性の病因は、環境的な影響及び遺伝的構成要素を含み得る（例えば、Ｌｙｅｎｇａｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．７４：２０〜３９（２００４）（Ｅｐｕｂ、２００３年１２月１９日）；Ｋｅｎｅａｌｙら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．１０：５７〜６１（２００４）；Ｇｏｒｉｎら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．５：２９（１９９９）を参照されたい）。さらにまれなことに、黄斑変性は小児及び幼児を含むより若い個体においても発生し、一般にこれらの障害は遺伝子突然変異から生じる。若年性黄斑変性の型としては、シュタルガルト病（例えば、Ｇｌａｚｅｒら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．１５：９３〜１００、ｖｉｉｉ（２００２）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ  ９８：１３〜２３（１９９９）を参照されたい）；ドイン蜂巣状網膜ジストロフィー（例えば、Ｋｅｒｍａｎｉら、Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１０４：７７〜８２（１９９９）を参照されたい）；ソーズビー眼底ジストロフィー、ハニカム網膜ジストロフィー（Ｍａｌａｔｔｉａ  Ｌｅｖｉｎｔｉｎｅｓｅ）、黄色斑眼底、及び常染色体優性出血性様黄斑ジストロフィー（Ｓｅｄｄｏｎら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １０８：２０６０〜６７（２００１）；Ｙａｔｅｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．３７：８３〜７（２０００）；Ｊａａｋｓｏｎら、Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．２２：３９５〜４０３（２００３）も参照されたい）がある。
【０３７７】
ＲＰＥの地図状萎縮は、非血管新生性ドライタイプ加齢黄斑変性の進行形態であり、脈絡毛細管板、ＲＰＥ及び網膜の萎縮を伴う。
【０３７８】
シュタルガルト黄斑変性は、劣性遺伝性疾患であり、小児の遺伝性失明病である。シュタルガルト病の主要な病理的欠陥は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の細胞へのＡ２Ｅなどの毒性リポフスチン色素の蓄積でもある。この蓄積は、シュタルガルト患者に見出される光受容体の死及び重篤な視力喪失を担うように思われる。本明細書で記載した化合物は、視覚サイクルにおいてイソメラーゼを阻害することによって、１１−シス−レチナールアルデヒド（１１ｃＲＡＬ又はレチナール）の合成及びロドプシンの再生を低速化させ得る。ロドプシンの光活性化は、Ａ２Ｅ生合成における第１の反応物質を構成するオールトランス−レチナールのその放出を引き起こす。スチレニル誘導体化合物による治療は、リポフスチン蓄積を阻害し、それゆえスチレニル誘導体化合物による治療を妨げる毒性作用なしに、シュタルガルト及びＡＭＤ患者における視力喪失の開始を遅延させ得る。本明細書で記載した化合物は、リポフスチン蓄積に関連する網膜又は黄斑変性の他の形態の有効な治療に使用され得る。
【０３７９】
スチレニル誘導体化合物の対象への投与は、網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性を引き起こすリポフスチン色素Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を予防し得る。ある実施形態において、スチレニル誘導体化合物の投与は老廃物、例えばリポフスチン色素Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を減少させ、ＡＭＤ（例えばドライタイプ）及びシュタルガルト病の発症を改善し、又は失明（例えば脈絡膜血管新生及び／又は網脈絡膜萎縮）を低速化し得る。先の研究では、ＲＰＥへのＡ２Ｅ蓄積を予防するために、一般に座瘡の治療に使用される薬物及び１１−シス−レチノールデヒドロゲナーゼの阻害剤である、１３−シス−レチノイン酸（Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）又はイソトレチオニン）が患者に投与されている。しかし、この提案された治療の主な欠点は、１３−シス−レチノイン酸がオールトランス−レチノイン酸に容易に異性化し得ることである。オールトランス−レチノイン酸は、細胞増殖及び発生に悪影響を生じる非常に強力な催奇性化合物である。レチノイン酸は肝臓にも蓄積し、肝臓病の寄与因子でもあり得る。
【０３８０】
さらに他の実施形態において、スチレニル誘導体化合物は眼のＡＢＣＡ４トランスポータに突然変異を持つヒトなどの対象に投与される。スチレニル誘導体化合物は、高齢対象にも投与され得る。本明細書で使用するように、高齢ヒト対象は典型的には、少なくとも４５歳、又は少なくとも５０歳、又は少なくとも６０歳、又は少なくとも６５歳である。ＡＢＣＡ４トランスポータの突然変異に関連するシュタルガルト病では、オールトランス−レチナールの蓄積が、網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性、結果として失明を引き起こすリポフスチン色素Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を担うことが提唱されてきた。理論に縛られることを望むものではないが、本明細書で記載したスチレニル誘導体化合物は、視覚サイクルに関与するイソメラーゼタンパク質の強力な阻害剤であり得る。患者を本明細書で記載したスチレニル誘導体化合物で治療することは、Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を予防又は低速化することができ、正常視力に対する保護特性を有し得る。
【０３８１】
他のある実施形態では、本明細書で記載した化合物の１つ又は複数は、その他の眼の疾患又は障害、例えば、緑内障、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、視神経症、及びアルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病又は脳細胞に影響を与えるその他の神経変性疾患などのその他の神経変性疾患に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、或いはＡＩＤＳなどのその他の状態の治療に使用し得る。網膜障害にはまた、増大した光曝露（即ち、光への過剰曝露）に関連する網膜への光損傷、例えば、手術中の偶発的な強い又は激しい光曝露；強い、激しい、又は長期の太陽光曝露、例えば砂漠又は雪に覆われた地域における；格闘中、例えば、炎若しくは爆発を注視した場合又はレーザー機器による場合などがある。網膜疾患は変性性又は非変性性であり得る。変性性網膜疾患の非限定的な例には、加齢黄斑変性及びシュタルガルト黄斑ジストロフィーがある。非変性性網膜疾患の例としては、限定するものではないが、出血性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害がある。
【０３８２】
他のある実施形態では、本明細書で記載した化合物の１つ又は複数は、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜虚血、虚血−再潅流関連網膜損傷及び網膜血管閉塞（静脈閉塞及び動脈閉塞を含む）を含む一定の眼の疾患及び障害の症状を治療、治癒、予防、改善する、又はその進行を低速化、阻害又は停止するのに使用してもよい。
【０３８３】
糖尿病性網膜症は、ヒトの失明の主因であり、糖尿病の合併症である。非増殖性網膜症は、軽度、適度、又は重症であり得、治療しないでいると非増殖性網膜症は、増殖性網膜症、糖尿病性網膜症のより深刻な形態に進行し得る。増殖性網膜症は、新しい血管が網膜の中又は回りで増殖するときに生じる。その結果、硝子体への出血、網膜腫張及び／又は網膜剥離が生じることがあり、失明につながる。
【０３８４】
明細書で記載した化合物、組成物及び方法を使用して治療し得るその他の眼の疾患及び障害としては、網膜における虚血に伴う、それによって悪化する、又は引き起こされる疾患、障害及び状態がある。網膜虚血には、内網膜及び外網膜の虚血が含まれる。網膜虚血は、網膜中心又は分枝視野閉塞、鎌状赤血球網膜症、膠原病性脈管疾患及び血小板減少性紫斑病、イールズ病及び全身性紅斑性狼瘡などの脈絡膜又は網膜血管疾患のいずれかから生じ得る。
【０３８５】
網膜虚血は網膜血管閉塞に伴うことがある。米国では、網膜分枝静脈閉塞及び網膜中心静脈閉塞の両方は糖尿病性網膜症後の２番目に一般的な網膜血管疾患である。片目に網膜静脈閉塞疾患を有する患者の約７％から１０％は結局、両眼の疾患を有する。視野欠損は通常、血管内皮増殖因子の放出によって誘発される円板又は網膜血管新生に続発する黄斑浮腫、虚血、硝子体出血から生じる。
【０３８６】
網膜動静脈交叉（動脈と静脈が共通の外膜鞘を共有している領域）の部位の動脈硬化は、交叉する動脈によって網膜静脈壁の収縮を引き起こす。収縮は結果として、血栓形成、続いて静脈の閉塞につながる。遮断された静脈は結果として、静脈によって排液された領域における血液網膜関門の破綻、静脈流の乱れによる血行の混乱、内皮傷害、及び虚血に続発する黄斑浮腫及び出血につながり得る。臨床的には、虚血網膜の領域は綿花状白斑と呼ばれる羽毛状の白色の斑点として現れる。
【０３８７】
多発性虚血の網膜分枝静脈閉塞は、病変網膜象限の位置に対応する急性中心及び傍中心視野欠損を引き起こす。虚血による網膜血管新生は、硝子体出血及び亜急性又は急性視覚損失につながり得る。
【０３８８】
２タイプの網膜中心静脈閉塞、虚血性及び非虚血性は、広まった網膜虚血が存在するか否かに応じて生じ得る。非虚血性タイプであっても、黄斑は依然として虚血性であり得る。およそ２５％の網膜中心静脈閉塞は虚血性である。網膜中心静脈閉塞の診断は通常、全ての象限における網膜出血、拡張及び蛇行静脈、並びに綿花状白斑を含む特徴的な検眼鏡所見に基づいてなされ得る。黄斑浮腫及び中心窩虚血は視覚損失につながり得る。細胞外液は間質圧を上昇させ、これは結果として、網膜毛細血管閉鎖（即ち、斑状虚血性網膜白濁）の領域又は毛様網膜動脈の閉塞につながり得る。
【０３８９】
虚血網膜中心静脈閉塞を有する患者は、視覚損失を突然発症する傾向が強く、２０／２００未満の視力、相対性求心路瞳孔異常、多発性の網膜内出血、及び蛍光眼底観察法で広範囲無潅流を有する。虚血網膜中心静脈閉塞の自然歴は転帰不良となり、結局、虚血網膜中心静脈閉塞を有する患者のおよそ３分の２は眼血管新生を有し、３分の１は血管新生緑内障を有する。後者の状態は、後者の状態は、急速な視野及び視覚損失、続発性上皮びらん及び細菌性角膜炎の素因を有する角膜の上皮性浮腫、激痛、悪心及び嘔吐、最終的に、眼球萎縮（光覚を有さない眼球の萎縮）につながり得る緑内障の重症型である。
【０３９０】
本明細書で使用する場合、患者（又は対象）は、眼の疾患又は障害を含む神経変性疾患又は状態を有するか、それに苦しんでいてもよい、或いは検出し得る疾患を有していなくてもよい、ヒトを含む任意の哺乳動物であり得る。したがって、治療は既存の疾患を有する対象に投与してもよく、或いは治療は疾患又は状態を発症するリスクのある対象に投与する、予防であってもよい。治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）又は治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、寛解；緩解；症状の減少、又は傷害、病状若しくは状態を患者にとってより許容できるものにすること；変性又は減退速度の低速化；最終の変性状態をより衰弱の少ないものにすること；或いは対象の肉体的又は精神的体調を向上させることなどの任意の客観的又は主観的パラメータを含む、傷害、病状又は状態の治療又は改善における成功の任意の徴候を指す。
【０３９１】
症状の治療又は改善は、検診の結果を含む客観的又は主観的パラメータに基づくことができる。用語「治療効果」は、対象における疾患、疾患の症状、又は疾患の後遺症の低減、消滅又は予防を指す。治療には、脊椎動物視覚システムにおいて網膜神経細胞機能（光受容体の機能を含む）を復帰させること又は改善すること、例えば、経時的に測定した（例えば、数週間又は数カ月で測定した）視力及び視野検査などが含まれる。治療にはまた、疾患進行を安定させること（即ち、眼疾患及び随伴症状の進行を低速化、最小化又は停止すること）、及び脊椎動物視覚システムの追加の変性を最小化することが含まれる。治療は予防も含み、スチレニル誘導体化合物を対象に投与して対象の脊椎動物視覚システムの変性又はさらなる変性若しくは劣化又はさらなる劣化を予防すること、並びに疾患及び／又は関連症状及び後遺症の発症を予防若しくは阻害することを指す。治療という用語はまた、本明細書で記載した化合物又は薬剤を投与して、疼痛、痛覚過敏、異痛、又は侵害受容事象を治療すること、及び疼痛、痛覚過敏、異痛、侵害受容事象、又はその他の障害に伴う症状又は状態の発症を予防又は遅延、緩和又は阻止若しくは阻害することを含む。
【０３９２】
医学及び眼科学の当業者が疾患状態を決定及び評価し、並びに／或いは治療レジメンを監視及び評価するのに実施する種々の方法及び技術としては、例えば、蛍光眼底観察法、眼底撮影法、脈絡膜循環系インドシアニングリーン色素トラッキング、眼底検査、光学的干渉断層法（ＯＣＴ）、網膜電図検査及び視力検査がある。
【０３９３】
蛍光眼底観察法は、蛍光色素を静脈内注射すること、次に色素が眼の中を循環する間の色素の任意の漏出を観察することを含む。インドシアニングリーン色素の静脈内注射を使用して、眼の血管が、特に脈絡膜循環系、即ち網膜の直後において障害が生じているかどうかを決定してもよい。眼底撮影法は、視神経、黄斑、血管、網膜及び硝子体を検査するために使用してもよい。微細動脈瘤は、疾患の初期にデジタル眼底画像で検出され得る糖尿病性網膜症の可視病巣である（例えば、米国特許出願公開第２００７／０００２２７５号を参照されたい）。検眼鏡を使用して、網膜及び硝子体を検査することができる。眼底検査は通常、瞳孔散大で実施して眼の内部が最もよく見えるようにする。検眼鏡は直接及び間接の２つのタイプを使用することができる。一般に直接検眼鏡を使用して視神経及び網膜中心を見る。網膜周辺部又は網膜全体は間接検眼鏡を使用して見てもよい。光学的干渉断層法（ＯＣＴ）は、体組織の高解像度、高速、非観血的な断面画像を生成する。ＯＣＴは、非観血的であり、組織の破壊の顕微鏡的な初期の徴候の検出を提供する。
【０３９４】
対象又は患者は、本明細書で記載した組成物を投与できる任意の脊椎動物又は哺乳動物患者又は対象を指す。用語「脊椎動物」又は「哺乳動物」には、ヒト及び非ヒト霊長類、並びにウサギ、ラット及びマウスなどの実験動物、及び家庭向き愛玩動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ）、農場動物及び動物園の動物などのその他の動物が含まれる。本明細書で記載した方法を使用する治療を必要とする対象は、本明細書で記載した眼の疾患若しくは状態に伴うリスク要因若しくは症状を決定する、又は対象の既存の眼の疾患若しくは状態の状況を決定するのに用いる医学で許容されているスクリーニング法に従って同定してもよい。これらの及びその他のルーチン方法により、臨床医は本明細書で記載した方法及び製剤を使用する療法の必要な患者を選択することができる。
【０３９５】
医薬組成物
ある実施形態では、本明細書で記載したスチレニル誘導体化合物は純粋な化学物質として投与してもよい。他の実施形態では、スチレニル誘導体化合物は、例えば、その開示全体をこの参照により本明細書に援用する、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５））で記載されている選択された投与経路及び標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切な又は許容される担体（薬学的に適切な（又は許容される）賦形剤、生理学的に適切な（又は許容される）賦形剤、又は生理学的に適切な（又は許容される）担体とも本明細書で呼ばれる）と合わせることができる。
【０３９６】
したがって、本明細書で記載した化合物の１つ又は複数のスチレニル誘導体化合物、又はその立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩、水和物、Ｎ−オキシド若しくは同形結晶形態を、そのための１つ又は複数の薬学的に許容される担体、及び場合により、その他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物が本明細書では提供される。担体（複数可）は、組成物のその他の成分と相容性であり、組成物の受容者に有害でない場合、許容され又は適切である。薬学的に許容される又は適切な組成物には、眼科学的に適切な又は許容される組成物が含まれる。
【０３９７】
よって、別の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤、並びに単離されたＥ又はＺ立体異性体又はＥ及びＺ立体異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化５２】
2010524975.tif 000075
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いは
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１１は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ１２は水素又はアルキルであり、
Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル又はアリールであり、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１４及びＲ１５はオキソを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１６及びＲ１７はオキソを形成しており、或いは
Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する二重結合を提供し、或いは
Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹを連結する三重結合を提供し、
Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３である］
を含む医薬組成物を提供する。
【０３９８】
ある実施形態では、医薬組成物は、本明細書で定義した通りの式（Ｉ）の化合物であって、但し、Ｒ１１がフェニルである場合、
２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテニル］フェニル］−ブタンアミド；
Ｌ−グルタミン酸、１−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］エステル；
グリシン、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］フェニルエステル；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］−４−メチル−ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］−３−メチル−ブタンアミド；又は
２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニルブタンアミド
ではない化合物を含む。
【０３９９】
種々の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）のいずれか１つの化合物
【化５３】
2010524975.tif 000076
［式中、ｔ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｗ及びＹは上記及び本明細書で定義した通りである］を含む医薬組成物をさらに提供する。本発明で提供した特定の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤、及び本明細書で提供された表１〜１１の任意の１つで記載した化合物を含む医薬組成物を含む。
【０４００】
（例えば経口投与又は注射による送達のための、或いは点眼薬としての利用のための）製薬組成物は、液体、半固体又は固体の形態であり得る。液体医薬組成物としては例えば、次の１つ又は複数：滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、溶媒又は懸濁媒として作用し得る固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒；抗菌剤；抗酸化剤；キレート剤；緩衝剤及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロースを含み得る。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は複数回用量バイアルに封入され得る。生理食塩水の使用が好ましく、注射用医薬組成物又は眼に送達される組成物は好ましくは滅菌である。
【０４０１】
スチレニル誘導体化合物は、ヒト又は他の非ヒト脊椎動物に投与され得る。ある実施形態において、化合物は、約５％未満又は約１％未満の、又は約０．１％未満の他の有機小分子、例えば合成方法のステップの１つ又は複数において生成した夾雑中間体又は副生成物を含有する、という点で、実質的に純粋である。他の実施形態において、１つ又は複数のスチレニル誘導体化合物の組合せが投与され得る。
【０４０２】
スチレニル誘導体化合物は、例えば経口、非経口、眼内、静脈内、腹腔内、鼻腔内（又は例えば、鼻、咽喉、及び気管支の粘膜へのその他の送達方法）、或いは眼への局所投与、又は眼内若しくは眼周囲デバイス、又は局所投与を含むいずれかの適切な手段によって対象に送達され得る。局所投与の様式としては例えば、点眼薬、眼内注射又は眼周囲注射が挙げられる。眼周囲注射は典型的には、合成異性化阻害剤、即ちスチレニル誘導体化合物の結膜内への、又はテノン腔（眼を被覆する線維状組織の下）への注射を含む。眼内注射は典型的には、スチレニル誘導体化合物の硝子体内への注射を含む（硝子体内注射とも呼ばれる）。ある実施形態において、投与は点眼薬又は経口剤形などの非侵襲性、或いは合わせたデバイスである。
【０４０３】
スチレニル誘導体化合物は、薬学的に許容される（適切な）担体又はビヒクルはもちろんのこと、当技術分野で日常的に使用される技術も使用して投与のために製剤され得る。薬学的に許容される又は適切な担体は、眼科的に適切な、又は許容される担体を含む。担体はスチレニル誘導体化合物の溶解度に従って選択される。適切な眼科用組成物としては、点眼薬、注射などによって眼に局所的に投与可能な組成物がある。点眼薬の場合、製剤は場合により、例えば眼科的に適合性の薬剤、例えば塩化ナトリウムなどの等張剤、濃グリセリンなど；緩衝剤、例えばリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど；界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンオレエート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０とも呼ばれる）、ポリオキシルステアレート４０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油など；安定化剤、例えばクエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなど；保存料、例えば塩化ベンズアルコニウム、パラベンなど；及び他の成分も含み得る。保存料は例えば、約０．００１〜約１．０重量／体積のレベルで用いられ得る。製剤のｐＨは通常、約４から８の範囲内などの眼科用製剤に許容される範囲内である。
【０４０４】
注射では、スチレニル誘導体化合物は、注射用リポソーム溶液、徐放ポリマー系などの形態の注射等級の食塩溶液中で提供され得る。眼内及び眼周囲注射は当業者に知られており、例えばＳｐａｅｔｈ，Ｅｄ．、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｗ．Ｂ．Ｓａｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．、８５〜８７、１９９０を含む多数の刊行物に記載されている。
【０４０５】
本明細書で記載した化合物の少なくとも１つを含む組成物を鼻腔、咽喉及び気道への送達を含む粘膜経路で送達するためには、組成物はエアロゾルの形態で送達してもよい。化合物は粘膜内送達用の液体又は粉末形態であってもよい。例えば、組成物は、炭化水素噴射剤（例えば、プロパン、ブタン、イソブテン）などの適切な噴射剤を有する加圧エアロゾル容器で送達してもよい。組成物はネブライザー又はアトマイザーなどの非加圧送達系で送達してもよい。
【０４０６】
適切な経口剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、サシェ剤、又は硬若しくは軟ゼラチン、メチルセルロースの、或いは消化管で容易に溶解する他の適切な材料のカプセルがある。例えば製薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む、適切な非毒性固体担体が使用され得る。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５）を参照されたい）。
【０４０７】
本明細書で記載したスチレニル誘導体化合物は、持続又は低速放出用に製剤され得る。このような組成物は一般に、周知の技術を使用して調製され、例えば経口、眼周囲、眼内、経直腸又は皮下インプラントによって、或いは所望の標的部位でのインプラントによって投与され得る。持続放出製剤は、担体マトリックスに分散された及び／又は律速膜に包囲されたリザーバ内に含有された薬剤を含有し得る。このような製剤内での使用のための賦形剤は生体適合性であり、生分解性でもあり得る。好ましくは製剤は、比較的一定の活性成分放出レベルを提供する。持続放出製剤中に含有された活性化合物の量は、インプラントの部位、放出の速度及び予想期間、並びに治療又は予防される状態の性質によって変わる。
【０４０８】
眼経路で投与された薬物又は組成物の全身薬物吸収は、当業者に知られている（例えば、Ｌｅｅら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２３３：１〜１８（２００２）を参照されたい）。一実施形態において、スチレニル誘導体化合物は、局所眼送達法によって送達される（例えば、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．４：２１３〜２２（２００３）を参照されたい）。組成物は、点眼薬、膏薬又は軟膏など、例えば水性点眼剤、水性眼科用懸濁剤、非水性点眼薬、及び非水性眼科用懸濁剤、ゲル、眼科用軟膏などの形態であり得る。ゲルを調製するには、例えば、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレンマレイン酸無水物ポリマーなどが使用され得る。
【０４０９】
本明細書で記載した少なくとも１つのスチレニル誘導体化合物を含む組成物の用量は、患者（例えばヒト）の状態、即ち疾患の段階、一般健康状況、年齢、及び医学の当業者が用量を決定するために使用する他の要因に応じて異なり得る。組成物が例えば点眼薬として使用されるとき、単位用量当たり１〜数滴、好ましくは１又は２滴（１滴当たり約５０μｌ）が１日約１〜約６回適用され得る。
【０４１０】
医薬組成物は、医学の当業者によって決定されるような、治療（又は予防）される疾患に適切な方法で投与され得る。適切な用量及び投与の適切な期間及び頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類及び重症度、活性成分の詳細な形態、及び投与方法などの要因によって決定されるであろう。一般に、適切な用量及び治療レジメンは、治療及び／又は予防上の利益（例えば改善された臨床転帰、例えばより頻繁な完全寛解又は部分寛解、或いはより長い無疾患及び／又は全生存、或いは症状の重症度の低下）を提供するのに十分な量で組成物（複数可）を提供する。予防使用では、用量は、網膜神経細胞の神経変性、虚血及び／又は網膜の血管新生を含む網膜細胞の変性に関連する疾患の開始を予防、遅延するのに、又はその重症度を低下させるのに十分であるべきである。最適用量は一般に、実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定され得る。最適用量は、患者のボディマス、体重、又は血液量に依存し得る。
【０４１１】
スチレニル誘導体化合物の用量は、対象の臨床状況、状態及び年齢、剤形などに応じて適切に選択され得る。点眼薬の場合、スチレニル誘導体化合物は例えば、１回用量当たり約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、又は約１ｍｇから約２５ｍｇまで、約５０ｍｇまで、約９０ｍｇまで投与され得る。点眼薬は必要に応じて、１日１回以上投与され得る。注射の場合、適切な用量は例えば、週に１〜７回、スチレニル誘導体化合物約０．０００１ｍｇ、約０．００１ｍｇ、約０．０１ｍｇ、又は約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約９０ｍｇまでであり得る。他の実施形態において、スチレニル誘導体化合物約１．０から約３０ｍｇが週に１から７回投与され得る。
【０４１２】
経口用量は典型的には、１日当たり１から４回、又はそれ以上で、１．０から１０００ｍｇの範囲であり得る。経口投与のための例示的投薬範囲は、１日当たり１から３回、１０から２５０ｍｇの範囲である。組成物が液体製剤である場合、組成物は、担体の単位体積当たり特定の質量又は重量（例えば、１．０から１０００ｍｇ）で少なくとも０．１％の活性化合物、例えば、約２％から約６０％までを含むことができる。
【０４１３】
ある実施形態では、本明細書で記載した少なくとも１つのスチレニル化合物は、桿体視細胞の暗順応を阻害又は予防する条件下及び時間で投与することができる。ある実施形態では、化合物は、睡眠の少なくとも３０分（半時間）、６０分（１時間）、９０分（１．５時間）、又は１２０分（２時間）前に投与する。ある実施形態では、化合物は、対象が眠る前の夜間に投与してもよい。他の実施形態では、光刺激は、光を除去した環境に対象を置くこと、例えば、対象を暗室に置くことによって、又は対象の眼にアイマスクを適用することによって、日中又は通常の明状態下で阻止又は除去してもよい。光刺激が、そのように又は当技術分野で企図されるその他の手段によって除去される場合、薬剤は睡眠前に投与し得る。
【０４１４】
桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害するために投与し得る化合物の用量は、対象の臨床状況、状態及び年齢、剤形などによって適切に選択することができる。点眼薬の場合、化合物（又は化合物を含む組成物）は、単回用量当たり、例えば、約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、又は約１ｍｇから、約２５ｍｇまで、約５０ｍｇまで、約９０ｍｇまで投与することができる。注射の場合、１週間当たり１から７日のいずれか、睡眠前又は対象から全ての光源を除く前に投与して、適切な用量は、例えば、約０．０００１ｍｇ、約０．００１ｍｇ、約０．０１ｍｇ、又は約０．１ｍｇから、約１０ｍｇ、約２５ｍｇまで、約５０ｍｇまで、又は約９０ｍｇまでの化合物であることができる。ある他の実施形態では、点眼薬又は注射による化合物の投与では、用量は、１〜１０ｍｇ（化合物）／ｋｇ（対象の体重）（即ち、例えば、体重８０ｋｇの対象の用量当たり全体で８０〜８００ｍｇ）である。他の実施形態では、約１．０から約３０ｍｇの化合物を１週間当たり１から７回投与することができる。経口用量は典型的には、１週間当たり１から７日のいずれか投与して、約１．０から約１０００ｍｇの範囲であることができる。経口投与のための例示的な用量範囲は、睡眠前１日１回で約１０から約８００ｍｇである。他の実施形態では、組成物は硝子体内投与で送達し得る。
【０４１５】
本明細書で記載した化合物及び医薬組成物を製造する方法も提供する。薬学的に許容される賦形剤又は担体及び本明細書で記載したスチレニル誘導体化合物の少なくとも１つを含む組成物は、本明細書で記載した又は当技術分野で実施する方法の任意の１つに従って化合物を合成し、次に化合物を薬学的に許容される担体と製剤することによって調製し得る。組成物の製剤は、それだけに限定するものではないが、送達経路、用量、及び化合物の安定性を含むいくつかの要因に適切であり、それらに応じて決まる。
【０４１６】
他の実施形態及び使用は、本開示に照らして当業者に明らかとなるであろう。次の実施例は単に各種の実施形態の例示として提供され、本発明を決して制限すると解釈されないものとする。
【実施例】
【０４１７】
特に記載のない限り、試薬及び溶媒は商業供給元から入手した状態で使用した。無水溶媒及びオーブン乾燥ガラス製品は、湿分及び／又は酸素に感受性と一般に考えられる合成的変換に使用した。これらの変換は窒素又はアルゴン雰囲気下で行った。クロマトグラフィーは、特に記載のない限りシリカゲル上で実施した。勾配により行うフラッシュクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーシステム上で実施した。プロトン及び炭素核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ５００分光計上で、プロトンについて５００又は３００ＭＨｚにおいて、炭素について１２５又は７５ＭＨｚにおいて記載の通り得た。スペクトルをｐｐｍ（δ）として挙げ、カップリング定数ＪをＨｅｒｔｚとして報告する。テトラメチルシランをプロトンスペクトルについての内部標準として使用し、溶媒ピークを炭素スペクトルについての基準ピークとして使用した。質量スペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｕｏ  ＬＣＭＳイオントラップエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析計又はＰＥＳＣｉｅｘ  ＡＰＩ１５０ＥＸ質量分析計上で、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用して得た。ＨＰＬＣ分析は、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（２５０×４．６ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）（２５４ｎｍにおけるＵＶ検出、標準の溶媒勾配プログラムを使用）（方法１、２及び４）、Ｐｕｒｓｕｉｔ  Ｃ１８カラム（１００×４．０ｍｍ、Ｖａｒｉａｎ）（２５４ｎｍにおけるＵＶ検出、標準の溶媒勾配プログラムを使用）（方法３）、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８カラム（２５０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）（２５４ｎｍにおける検出、標準の溶媒勾配プログラムを使用）（方法５及び６）、Ｌｕｎａ５μ  Ｃ１８（２）カラム（２５０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）（２５４ｎｍにおける検出、標準の溶媒勾配プログラムを使用）（方法７）又はＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ、５μ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）（２２０ｎｍにおける検出、標準の溶媒勾配プログラムを使用）（方法８）を使用して得た。
方法１：
【表１５】
2010524975.tif 000077
Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有する水
Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル
方法２：
【表１６】
2010524975.tif 000078
Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有する水
Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル
方法３：
【表１７】
2010524975.tif 000079
Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有する水
Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル
方法４：
【表１８】
2010524975.tif 000080
Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有する水
Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル
方法５：
【表１９】
2010524975.tif 000081
Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有する水
Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル
方法６：
【表２０】
2010524975.tif 000082
Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有する水
Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル
方法７：
【表２１】
2010524975.tif 000083
Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有する水
Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル
方法８：
【表２２】
2010524975.tif 000084
Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有する水
Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル
方法９：
【表２３】
2010524975.tif 000085
Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有する水
Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル
方法１０：
【表２４】
2010524975.tif 000086
Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有する水
Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル
カラム＝Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μ
【０４１８】
一般的な分取ＨＰＬＣ条件：
【０４１９】
分取ＨＰＬＣ（方法１）は、Ｌｕｎａ５μ  Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用し、２５４ｎｍにおけるＵＶ検出及び溶媒勾配プログラムにより実施した：
分取ＨＰＬＣ（方法１）：
【表２５】
2010524975.tif 000087
Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有する水
Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル
【０４２０】
分取ＨＰＬＣ（方法２）は、ＹＭＣ  ＯＤＡ−Ａカラム（５００ｍｍ×３０ｍｍ×１０μ）を周囲温度において使用し、２２０ｎｍにおける検出により、５ｍＬのインジェクション容量及び標準の溶媒勾配プログラムを使用して実施した。
分取ＨＰＬＣ（方法２）：
【表２６】
2010524975.tif 000088
Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有する水
Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル
【０４２１】
キラルＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μ）を使用し、ダイオードアレイ検出により得た。溶出剤は、０．１％のエタンスルホン酸を含有する９５％のヘプタン−ＥｔＯＨであった。流速は１ｍＬ／分であり、カラム温度は４０℃であった。
【０４２２】
（実施例１）
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化５４】
2010524975.tif 000089
スキーム１
【化５５】
2010524975.tif 000090
【０４２３】
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、スキーム１に記載の方法に従って調製した（方法Ａ及びＪをも参照のこと。）。
【０４２４】
段階１：０℃の２，６−ジメチル安息香酸（１）（１０．０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（８０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、８０．０ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり滴加し、次いで、反応混合物を室温に加温した。６４時間後、反応混合物を、メタノール（７０ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチし、得られた溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中で懸濁させ、水（４×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を真空中で乾燥させて２（９．１０ｇ、＞９９％）を白色固体として生じさせた：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.13-7.03 (m, 3H), 4.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 6H), 1.28 (t, J = 5.2 Hz, 1H); ESI MS m/z 119 [M + H - H2O]+.
【０４２５】
段階２：トリフェニルホスフィン臭化水素塩（２２．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、２（８．７２ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をアセトン（２０ｍＬ）及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）の混合物により粉砕した。沈殿物を真空濾過により回収し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）及びヘキサン（３０ｍＬ）により洗浄し、真空中で乾燥させて３（２３．０ｇ、７８％）を白色固体として提供した：融点２４０〜２４６℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ7.95-7.51 (m, 15H), 7.15 (dt, J = 7.7, 2.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H); ESI MS m/z 381 [M - Br]+; HPLC (方法5) 97.0% (AUC), tR = 13.78分.
【０４２６】
段階３：−７８℃の３（８．７６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム（７．８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１９．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温した。３０分後、反応混合物を−７８℃に再度冷却し、３−ヨードベンズアルデヒド（４．４１ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を添加し、次いで反応混合物を室温に加温した。１時間後、反応物を飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を濃縮し、得られた残留物をメタノール（７０ｍＬ）中で溶解させた。次いで、これにヘキサン（４００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を添加し、相を混合した。ヘキサン層を分離し、７０％のメタノール／水（１００ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン）により精製して４（２．１２ｇ、３３％）を白色固体として、及び５（１．１５ｇ、１８％）を無色油状物として生じさせた。
【０４２７】
４：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.84 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 5H), 6.49 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 6H).
【０４２８】
５：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 6H).
【０４２９】
段階４  ４（１．８６ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（１．４９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（１．５８ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）及びアリルアルコール（０．６８３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、窒素により１０分間パージし、次いで酢酸パラジウム（０．０２９ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液の色は、黄色から橙色に変化した。窒素によりさらに１０分間パージした後、溶液を窒素下で室温で撹拌した。１８時間後、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、得られた混合物を水（２５ｍＬ）、５％の塩化リチウム水溶液（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）により洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して暗色油状物をもたらした。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製することにより、１．０５ｇ（７１％）の６を無色油状物として提供した：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.85 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 5H), 6.57 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84-2.38 (m, 2H), 2.37 (s, 6H).
【０４３０】
段階５：６（０．８４８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、メタノール中７Ｎのアンモニア（９．０ｍＬ）及び小量すくい取った粉末化シーブを添加した。フラスコに栓をし、１．５時間撹拌し、このとき、水素化ホウ素ナトリウム（０．１８４ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をさらに３時間撹拌し、珪藻土上で濾過し、フィルターケークをメタノール（２５ｍＬ）によりリンスし、濾液を濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中で溶解させ、この溶液を水（２５ｍＬ）により洗浄した。水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機物をブライン（２５ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、９９：１〜９５：５の塩化メチレン／メタノール中７Ｎのアンモニア）により精製することにより、０．３６８ｇ（４３％）の（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンをもたらした。
【０４３１】
塩を、以下の通り形成させた：
【０４３２】
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン（０．２９６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌ（１．２ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、白色固体が直ぐ沈殿した。懸濁液を１．５時間撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させて０．３１４ｇ（９５％）の（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩を淡黄色固体としてもたらした：融点１３５〜１３６℃；1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ7.40 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.04 (s, 3H), 6.58 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H ), 2.34 (s, 6H), 2.00 (五重線, J = 7.7 Hz, 2H), 1.90 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD)δ142.2, 139.4, 138.2, 137.1, 135.2, 130.0, 128.9, 128.7, 128.3, 127.9, 127.4, 125.4, 40.4, 33.5, 30.4, 21.2; ESI MS m/z 266 [M + H]+; HPLC (方法2) >99% (AUC), tR = 16.4分.  C19H23N・HClの計算値: C 75.60; H 8.01; N 4.64; 実測値: C 75.25; H 7.99; N 4.66.
【０４３３】
（実施例２）
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化５６】
2010524975.tif 000091
【０４３４】
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例１において使用した方法に従って調製した。
【０４３５】
段階１：（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパナールを、実施例１に記載の方法に従って調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製することにより、（０．０５４ｇ、２６％）の黄色油状物を生じさせた：Ｒｆ０．５６（シリカゲル、９０：１０の塩化メチレン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.67 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.10 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.14 (s, 6H); ESI MS m/z 247 [M + H - H2O]+.
【０４３６】
段階２：（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパナールを実施例１に記載の方法に従ってアンモニアにより還元的アミノ化し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ、９９：１〜９５：５の塩化メチレン／メタノール中７Ｎのアンモニア）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法１）によりさらに精製することにより、実施例２を黄色油状物としてもたらした。収量（０．０５４ｇ、２６％）：Ｒｆ０．５６（シリカゲル、９０：１０の塩化メチレン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ7.10-7.07 (m, 1H), 7.04-7.0 (m, 3H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.66 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.48-2.40 (m, 4H), 2.12 (s, 6H); 1.55 (五重線, J = 7.3 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD)δ143.0, 138.9, 138.5, 136.6, 132.3, 129.7, 129.2, 129.0, 128.5, 128.4, 128.0, 126.9, 41.8, 35.2, 33.9, 20.4; ESI MS m/z 266 [M + H]+; HPLC (方法2) >99% (AUC), tR = 8.19分.  HRMS C19H23N [M + H]の計算値: 266.1908, 実測値: 266.1909.
【０４３７】
（実施例３）
（Ｅ）−４−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）モルホリンの調製
【化５７】
2010524975.tif 000092
スキーム２
【化５８】
2010524975.tif 000093
【０４３８】
（Ｅ）−４−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）モルホリンを、スキーム２に記載の方法に従って調製した。
【０４３９】
段階１：３−ブロモベンズアルデヒド（７）（３．７０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、アクロレインジエチルアセタール（７．８１ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）及びトリブチルアミン（７．４１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化テトラブチルアンモニウム（５．５６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１３５ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で加熱した。２７時間後、反応混合物を室温に冷却し、２Ｎの塩酸（２０ｍＬ）により希釈し、ジエチルエーテル及びヘキサンの１：１の混合物（３×１５０ｍＬ）により抽出し、合わせた抽出物を水（３×１００ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０のヘキサン／酢酸エチル）により精製して８（２．９７ｇ、７２％）を淡黄色油状物として生じさせた：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ10.00 (s, 1H), 7.74-7.45 (m, 4H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０４４０】
段階２：化合物９を、化合物４の合成に記載の手順に従って、無色油状物として、シス及びトランス異性体の混合物として調製した。異性体は、このとき分離しなかった。収量（４．１０ｇ、９２％）、トランス異性体／シス異性体比２：１．
【０４４１】
トランス異性体：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.36-6.80 (m, 8H), 6.59 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.23 (m, 3H);
【０４４２】
シス異性体：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.36-6.80 (m, 7H), 6.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.23 (m, 3H); ESI MS m/z 263 [M + H - EtOH]+.
【０４４３】
段階３：９（４．１０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．９５６ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３時間後、反応混合物を濃縮し、残留物をブライン（２０ｍＬ）により希釈し、得られた混合物を２Ｎの塩酸によりｐＨ２に酸性化した。水性混合物を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）により抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物を真空下で乾燥させて１０を無色油状物として生じさせた。収量（３．７３ｇ、定量的）、トランス異性体／シス異性体比２：１。
【０４４４】
トランス異性体：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.39-6.80 (m, 8H), 6.58 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H);
【０４４５】
シス異性体：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.39-6.80 (m, 7H), 6.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H); ESI MS m/z 263 [M + H - H2O]+.
【０４４６】
段階４：１０（０．３００ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２８９ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４１０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．１８９ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１８時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、１０％の水性炭酸カリウム（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０：４０のヘキサン／酢酸エチル）により精製して１１を無色油状物として生じさせた。収量（０．３３５ｇ、９０％）、トランス異性体／シス異性体比２：１のトランス：シス。
【０４４７】
トランス異性体：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.38-6.79 (m, 8H), 6.58 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.63-3.28 (m, 8H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H);シス異性体：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.38-6.79 (m, 7H), 6.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.63-3.28 (m, 8H), 2.77 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H); ESI MS m/z 350 [M + H]+.
【０４４８】
段階５：１１（０．３３２ｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．１０８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１８時間後、反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎの水性水酸化ナトリウム（０．２３ｍＬ）によりクエンチし、得られた懸濁液をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）により希釈し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製して（Ｅ）−４−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）モルホリンを無色油状物として生じさせた。収量（０．１１４ｇ、３６％）：Ｒｆ０．８１（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.34 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 3H), 6.56 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (br s, 4H), 2.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.86 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 143.8, 139.2, 138.4, 137.2, 135.5, 129.9, 129.0, 128.9, 128.0, 127.9, 127.6, 125.0, 67.8, 59.6, 54.9, 34.7, 29.2, 21.3; ESI MS m/z 336 [M + H]+; HPLC (方法5) >99% (AUC), tR = 13.86分.  HRMS C23H29NO [M + H]の計算値: 336.2327, 実測値: 336.2312.
【０４４９】
（実施例４）
（Ｚ）−４−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）モルホリンの調製
【化５９】
2010524975.tif 000094
【０４５０】
（Ｚ）−４−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）モルホリンを、実施例３の合成の間に無色油状物として単離した。収量（０．０３９ｇ、１２％）：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.05 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.38 (m, 6H), 2.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.58 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ143.1, 139.1, 138.7, 136.7, 132.5, 129.8, 129.4, 129.0, 128.7, 128.6, 128.2, 127.3, 67.8, 59.5, 54.9, 34.5, 28.8, 20.6; ESI MS m/z 336 [M + H]+; HPLC (方法5) >99% (AUC), tR = 14.40分.  HRMS C23H29NO [M + H]の計算値: 336.2327, 実測値: 336.2311.
【０４５１】
（実施例５）
（Ｅ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピロリジンの調製
【化６０】
2010524975.tif 000095
【０４５２】
（Ｅ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピロリジンを、実施例３において使用した方法に従って調製した。
【０４５３】
段階１：酸１０をピロリジンとカップリングさせることにより、３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンを無色油状物として生じさせた。収量（０．２６ｇ、９０％）、異性体比２：１のトランス：シス。
【０４５４】
トランス異性体：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-6.82 (m, 8H), 6.58 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.92-1.79 (m, 4H);
【０４５５】
シス異性体：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-6.82 (m, 7H), 6.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.92-1.79 (m, 4H); ESI MS m/z 334 [M + H]+.
【０４５６】
段階２：３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンを還元し、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製することにより、実施例５（０．０９５ｇ、３９％）を無色油状物として生じさせた：Ｒｆ０．７５（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.34 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 3H), 6.57 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (m, 6H), 2.34 (s, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.80 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 143.8, 139.2, 138.4, 137.3, 135.5, 129.9, 129.0, 128.9, 128.0, 127.8, 127.6, 125.0, 57.2, 55.2, 34.9, 31.6, 24.3, 21.3; ESI MS m/z 320 [M + H]+; HPLC (方法5) >99% (AUC), tR = 15.21分.  HRMS C23H29N [M + H]の計算値: 320.2378, 実測値: 320.2376.
【０４５７】
（実施例６）
（Ｚ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピロリジンの調製
【化６１】
2010524975.tif 000096
【０４５８】
（Ｚ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピロリジンを、実施例５の合成の間に無色油状物として単離した。収量（０．０３５ｇ、１４％）；Ｒｆ０．７５（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.05 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.48 (m, 4H), 2.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.79 (m, 4H), 1.61 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 143.1, 139.1, 138.7, 136.7, 132.5, 129.8, 129.4, 129.0, 128.7, 128.6, 128.2, 127.3, 57.1, 55.2, 34.8, 31.3, 24.3, 20.6; ESI MS m/z 320 [M + H]+; HPLC (方法5) >99% (AUC), tR = 15.56分.  HRMS C23H29N [M + H]の計算値: 320.2378, 実測値: 320.2365.
【０４５９】
（実施例７）
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンの調製
【化６２】
2010524975.tif 000097
【０４６０】
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンを、実施例３を調製するために使用した方法に従って調製した。
【０４６１】
段階１：酸１０をメチルアミンとカップリングさせることにより、３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミドを無色油状物として生じさせた。収量（０．２７７ｇ、８８％）、異性体比２：１のトランス：シス。
【０４６２】
トランス異性体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-6.78 (m, 8H), 6.57 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.47 (br s, 1H), 3.00 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.49 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H);
【０４６３】
シス異性体：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37-6.78 (m, 7H), 6.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.18 (br s, 1H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H).
【０４６４】
段階２：３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミドを還元し、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製することにより、実施例７（０．０８０ｇ、３０％）を無色油状物として生じさせた：Ｒｆ０．６５（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.35 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 3H), 6.57 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 1.85 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ143.8, 139.2, 138.4, 137.3, 135.5, 129.9, 129.0, 128.9, 128.0, 127.9, 127.5, 125.0, 52.3, 36.2, 34.6, 32.2, 21.3; ESI MS m/z 280 [M + H]+; HPLC (方法5) 90.4% (AUC), tR = 14.39分.  HRMS C20H25N [M + H]の計算値: 280.2065, 実測値: 280.2062.
【０４６５】
（実施例８）
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンの調製
【化６３】
2010524975.tif 000098
【０４６６】
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンを、実施例７の合成の間に無色油状物として単離した。収量（０．０２５ｇ、１０％）：Ｒｆ０．６５（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.05 (m, 4H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.65 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.40 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.60 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 143.0, 139.1, 138.7, 136.7, 132.5, 129.9, 129.4, 129.1, 128.7, 128.6, 128.2, 127.1, 60.0, 36.0, 34.4, 31.6, 20.5; ESI MS m/z 280 [M + H]+; HPLC (方法5) 97.3% (AUC), tR= 14.64分.  HRMS C20H25N [M + H]の計算値: 280.2065, 実測値: 280.2063.
【０４６７】
（実施例９）
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンの調製
【化６４】
2010524975.tif 000099
【０４６８】
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンを、実施例３を調製するために使用した方法に従って調製した。
【０４６９】
段階１：酸１０をジメチルアミンとカップリングさせることにより、（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを無色油状物として生じさせた。収量（０．２７３ｇ、８３％）、異性体比２：１のトランス：シス。
【０４７０】
トランス異性体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-6.81 (m, 8H), 6.58 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.03-2.87 (m, 8H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H);
【０４７１】
シス異性体：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-6.81 (m, 7H), 6.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.03-2.87 (m, 6H), 2.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H).
【０４７２】
段階２：３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを還元し、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製することにより、実施例９（０．１０１ｇ、３９％）を無色油状物として生じさせた：Ｒｆ０．８１（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.35 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 3H), 6.57 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.24 (s, 6H), 1.84 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 143.7, 139.2, 138.4, 137.3, 135.5, 129.9, 129.0, 128.9, 128.0, 127.8, 127.6, 125.0, 60.3, 45.6, 34.7, 30.3, 21.3; ESI MS m/z 294 [M + H]+; HPLC (方法5) >99% (AUC), tR = 15.33分.  HRMS C21H27N [M + H]の計算値: 294.2222, 実測値: 294.2219.
【０４７３】
（実施例１０）
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンの調製
【化６５】
2010524975.tif 000100
【０４７４】
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンを、実施例９の合成の間に無色油状物として単離した。収量（０．０３８ｇ、１５％）：Ｒｆ０．８１（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.05 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18 (m, 8H), 2.12 (s, 6H), 1.55 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 143.0, 139.1, 138.7, 136.7, 132.4, 129.8, 129.4, 129.0, 128.7, 128.6, 128.2, 127.3, 60.2, 45.5, 34.6, 29.9, 20.6; ESI MS m/z 294 [M + H]+; HPLC (方法5) >99% (AUC), tR = 15.49分.  HRMS C21H27N [M + H]の計算値: 294.2222, 実測値: 294.2224.
【０４７５】
（実施例１１）
（Ｅ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピペリジンの調製
【化６６】
2010524975.tif 000101
【０４７６】
（Ｅ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピペリジンを、実施例３を調製するために使用した方法に従って調製した。
【０４７７】
段階１：酸１０をピペリジンとカップリングさせることにより、３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンを無色油状物として生じさせた。収量（０．３３０ｇ、８９％）、異性体比２：１のトランス：シス。
【０４７８】
トランス異性体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-6.80 (m, 8H), 6.58 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.64-1.47 (m, 6H);
【０４７９】
シス異性体：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37-6.80 (m, 7H), 6.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.64-1.47 (m, 6H); ESI MS m/z 348 [M + H]+.
【０４８０】
段階２：３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンを還元し、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製することにより、実施例１１（０．１０６ｇ、３４％）を無色油状物として生じさせた：Ｒｆ０．７３（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.34 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 3H), 6.56 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (m, 6H), 2.34 (s, 6H), 1.87 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.46 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ143.8, 139.2, 138.4, 137.3, 135.5, 129.9, 129.0, 128.9, 128.0, 127.9, 127.6, 125.0, 60.1, 55.7, 34.9, 29.4, 26.6, 25.4, 21.3; ESI MS m/z 334 [M + H]+; HPLC (方法5) >99% (AUC), tR = 13.14分.  HRMS C24H31N [M + H]の計算値: 334.2535, 実測値: 334.2520.
【０４８１】
（実施例１２）
（Ｚ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピペリジンの調製
【化６７】
2010524975.tif 000102
【０４８２】
（Ｚ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピペリジンを、実施例１１の合成の間に無色油状物として単離した。収量（０．０２７ｇ、９％）：Ｒｆ０．７３（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.05 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.36 (m, 6H), 2.19 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.58 (m, 6H), 1.46 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 143.1, 139.0, 138.7, 136.7, 132.5, 129.8, 129.4, 128.9, 128.7, 128.6, 128.1, 127.3, 59.9, 55.6, 34.8, 28.9, 26.6, 25.3, 20.6; ESI MS m/z 334 [M + H]+; HPLC (方法5) 98.7% (AUC), tR = 13.72分.  HRMS C24H31N [M + H]の計算値: 334.2535, 実測値: 334.2527.
【０４８３】
（実施例１３）
（Ｅ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピペラジンの調製
【化６８】
2010524975.tif 000103
スキーム３
【化６９】
2010524975.tif 000104
【０４８４】
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンを、スキーム３に示した方法に従って調製した。
【０４８５】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２）を、実施例３を調製するために使用した方法に従って、化合物１０及びＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンから調製した。トランス異性体／シス異性体の混合物としての収量（０．４４５ｇ、９５％）の無色油状物。異性体比２：１のトランス：シス。
【０４８６】
トランス異性体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-6.79 (m, 8H), 6.57 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.62-3.26 (m, 8H), 3.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.46 (s, 9H);
【０４８７】
シス異性体：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-6.79 (m, 7H), 6.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.62-3.26 (m, 8H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.48 (s, 9H); ESI MS m/z 449 [M + H]+.
【０４８８】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２）（０．４５０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を室温で添加した。１時間後、反応混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）をゆっくりと添加し、次いで、１０％の水性炭酸カリウムをゆっくりと添加することによりｐＨ１０に塩基性化した。得られた混合物をヘキサン（３×５０ｍＬ）により抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製して（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（１３）（０．１４７ｇ、４２％）を無色油状物として生じさせた。Ｒｆ０．５８（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 3H), 6.57 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (m, 4H), 2.59 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 173.5, 142.8, 139.3, 138.3, 137.3, 135.4, 130.1, 129.1, 129.0, 128.3, 127.9, 127.7, 125.5, 47.9, 46.7, 46.4, 43.6, 35.5, 32.9, 21.3; ESI MS m/z 349 [M + H]+; HPLC (方法5) >99% (AUC), tR = 10.63分.  HRMS C23H28N2O [M + H]の計算値: 349.2280, 実測値: 349.2275.
【０４８９】
段階３：（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（１３）（０．１３８ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（０．７９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．７９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱還流した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、別のボラン−ＴＨＦ錯体分（０．４０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．４００ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、反応物を、メタノール（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチし、濃縮し、得られた残留物を６Ｎの塩酸（５ｍＬ）中で懸濁させ、９０℃で加熱した。０．５時間後、混合物を室温に冷却し、２Ｎの水性水酸化ナトリウムによりｐＨ１２に塩基性化した。得られた懸濁液を、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）により抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０：４６：４の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）により精製して実施例１３を無色油状物として生じさせた。収量（０．０６２ｇ、４７％）：Ｒｆ０．６０（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.35 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 3H), 6.57 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (m, 6H), 2.34 (s, 6H), 1.86 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ143.8, 139.2, 138.4, 137.2, 135.5, 129.9, 129.0, 128.9, 128.0, 127.9, 127.6, 125.0, 59.8, 54.9, 46.2, 34.7, 29.2, 21.3; ESI MS m/z 335 [M + H]+; HPLC (方法5) >99% (AUC), tR = 10.11分.  HRMS C23H30N2[M + H]の計算値: 335.2487, 実測値: 335.2491.
【０４９０】
（実施例１４）
（Ｚ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピペラジンの調製
【化７０】
2010524975.tif 000105
【０４９１】
（Ｚ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピペラジンを、実施例３を調製するために使用した方法に従って調製した。
【０４９２】
段階１：（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンを、実施例１３の合成の間に無色油状物として単離した。収量（０．０７３ｇ、２１％）：Ｒｆ０．５８（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.05 (m, 4H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.66 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.68 (m, 6H), 2.40 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ173.2, 142.1, 139.2, 138.7, 136.8, 132.3, 130.0, 129.6, 129.1, 128.7, 128.2, 127.4, 44.8, 46.8, 46.4, 43.6, 35.4, 32.6, 20.6; ESI MS m/z 349 [M + H]+; HPLC (方法5) >99% (AUC), tR = 11.12分.  HRMS C23H28N2O [M + H]の計算値: 349.2280, 実測値: 349.2271.
【０４９３】
段階２：（Ｚ）−１−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ピペラジンを、実施例１３において使用した方法に従って調製した。収量（０．０４６ｇ、７５％）の無色油状物：Ｒｆ０．６０（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.05 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.38 (m, 6H), 2.20 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.58 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 143.1, 139.1, 138.7, 136.7, 132.5, 129.8, 129.4, 129.0, 128.7, 128.6, 128.1, 127.3, 59.7, 54.9, 46.2, 34.6, 28.9, 20.6; ESI MS m/z 335 [M + H]+; HPLC (方法5) 97.0% (AUC), tR = 9.92分.  HRMS C23H30N2[M + H]の計算値: 335.2487, 実測値: 335.2491.
【０４９４】
（実施例１５）
（Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）アセトアミドの調製
【化７１】
2010524975.tif 000106
スキーム４
【化７２】
2010524975.tif 000107
【０４９５】
（Ｅ）−３−アミノ−Ｎ−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）アセトアミドを、スキーム４に記載の方法に従って調製した。
【０４９６】
段階１：ウィッティヒ試薬３を、実施例４を調製するために使用した方法に従って、３−ニトロベンズアルデヒドとカップリングさせることにより、オレフィン１４を黄色固体として生じさせた。収量（０．４８６ｇ、８７％）、異性体比３：１のトランス：シス。
【０４９７】
シス異性体：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 4H), 6.74 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 6H);
【０４９８】
トランス異性体：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.65 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 6H).
【０４９９】
段階２：１４（０．４８６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、鉄（１．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び１ＮのＨＣｌ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を６０℃で加熱した。１．５時間後、混合物を室温に冷却し、珪藻土上で濾過した。フィルターケークをエタノール（５０ｍＬ）により洗浄し、濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中で溶解させ、得られた溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）により洗浄した。合わせた水相を、酢酸エチル（７５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１５％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製することにより、（０．０７１ｇ、１７％）の１５を黄色固体として、及び（０．３４８ｇ、８２％）の１６を黄色固体として得た。
【０５００】
１５：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.10 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.47-6.45 (m, 1H), 6.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.31-6.30 (m, 1H), 3.43 (br s, 2H), 2.16 (s, 6H).
【０５０１】
１６：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 4H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84-6.83 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.69 (br s, 2H), 2.36 (s, 6H).
【０５０２】
段階３：１６（０．１３２ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）及びＦｍｏｃ−β−アラニン（０．３０６ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＢＴＵ（０．４９０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、次いで、塩化メチレンにより粉砕して１７を白色固体として得た。収量（０．１６３ｇ、５３％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.74 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.45-7.27 (m, 8H), 7.12 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 3H), 6.60 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.47 (br s, 1H), 4.39 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.65 (br s, 2H), 2.36 (s, 6H)); ESI MS m/z 517 [M + H]+.
【０５０３】
段階４：１６（０．１３５ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）及びＦｍｏｃ−グリシン（０．２９４ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＢＴＵ（０．４９４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して１７を白色固体として得た。収量（０．３１１ｇ、定量的）：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.10 (br s, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 4H), 7.12-7.05 (m, 4H), 6.54 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.03 (br s, 2H), 2.35 (s, 6H); ESI MS m/z 503 [M + H]+.
【０５０４】
段階５：１７（０．３１１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のジエチルアミン（５ｍＬ）中溶液を、室温で撹拌した。４時間後、反応混合物を油状残留物に濃縮し、油状残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜１０％のメタノール中７Ｎのアンモニア／塩化メチレン）により精製して実施例１５を黄色ガム状物として得た。収量（０．１１９ｇ、７１％）：Ｒｆ０．５９（シリカゲル、９５：５の塩化メチレン／メタノール中７Ｎのアンモニア；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 3H), 6.57 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.35 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 173.6, 140.0, 139.7, 138.0, 137.1, 134.9, 130.2, 128.9, 128.6, 127.8, 123.3, 120.2, 118.6, 45.7, 21.2; ESI MS m/z 281 [M + H]+; HPLC (方法5) >99% (AUC), tR = 10.88分.  HRMS C18H20N2O [M + H]の計算値: 281.1654, 実測値: 281.1664.
【０５０５】
（実施例１６）
（Ｅ）−３−（３−（２−メチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化７３】
2010524975.tif 000108
【０５０６】
（Ｅ）−３−（３−（２−メチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例１において使用した方法に従って調製した。
【０５０７】
段階１：３−ヨードベンズアルデヒドを（２−メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングさせ、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：ヘキサン）により（Ｅ）−１−（３−ヨードスチリル）−２−メチルベンゼンを無色油状物として生じさせた。収量（０．４９８ｇ、３６％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.87-7.86 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)及び（Ｚ）−１−（３−ヨードスチリル）−２−メチルベンゼンを無色油状物として生じさせた。収量（０．０．５４０ｇ、３９％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.47-7.45 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 3H), 6.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
【０５０８】
段階２：（Ｅ）−１−（３−ヨードスチリル）−２−メチルベンゼンをアリルアルコールとカップリングさせることにより、（Ｅ）−３−（３−（２−メチルスチリル）フェニル）プロパナールを黄色油状物として生じさせた。収量（０．１０３ｇ、５２％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.85 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84-2.31 (m, 2H), 2.44 (s, 3H); ESI MS m/z 233 [M + H - H2O] ]+.
【０５０９】
段階３：（Ｅ）−３−（３−（２−メチルスチリル）フェニル）プロパナールをアンモニアにより還元的アミノ化することにより、実施例１６を黄色油状物として生じさせた。収量（０．０１７ｇ、１６％）：Ｒｆ０．３５（シリカゲル、９５：５の塩化メチレン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 4H), 7.00 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.86 (五重線, J = 7.5 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 143.8, 139.2, 137.7, 136.9, 131.4, 131.2, 129.8, 128.8, 128.5, 127.7, 127.3, 126.3, 125.1, 42.1, 35.6, 34.2, 20.0; ESI MS m/z 252 [M + H]+; HPLC (方法2) 98.6% (AUC), tR = 8.86分.  HRMS C18H21N [M + H]の計算値: 252.1752, 実測値: 252.1748.
【０５１０】
（実施例１７）
（Ｚ）−３−（３−（２−メチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化７４】
2010524975.tif 000109
【０５１１】
（Ｚ）−３−（３−（２−メチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例１において使用した方法に従って調製した。
【０５１２】
段階１：（Ｚ）−１−（３−ヨードスチリル）−２−メチルベンゼンをアリルアルコールとカップリングさせることにより、（Ｚ）−３−（３−（２−メチルスチリル）フェニル）プロパナールを黄色油状物として生じさせた。収量（０．０７５ｇ、３７％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.70 (s, 1H), 7.21-7.03 (m, 5H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.26 (s, 3H); ESI MS m/z 233 [M + H - H2O]+.
【０５１３】
段階２：（Ｚ）−３−（３−（２−メチルスチリル）フェニル）プロパナールをアンモニアにより還元的アミノ化することにより、実施例２２を黄色油状物として生じさせた。収量（０．０１６ｇ、２１％）：Ｒｆ０．５７（シリカゲル、９５：５の塩化メチレン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 3H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.59 (五重線, J = 7.4 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ142.9, 138.7, 138.5, 137.1, 131.9, 131.1, 130.5, 130.0, 129.9, 129.2, 128.3, 127.6, 126.8, 41.9, 35.3, 34.0, 20.0; ESI MS m/z 252 [M + H]+; HPLC (方法2) 92.9% (AUC), tR = 11.53分.  HRMS C18H21N [M + H]の計算値: 252.1752, 実測値: 252.1761.
【０５１４】
（実施例１８）
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニルチオ）エタンアミンの調製
【化７５】
2010524975.tif 000110
スキーム５
【化７６】
2010524975.tif 000111
【０５１５】
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニルチオ）エタンアミンを、スキーム５に示した方法に従って調製した。
【０５１６】
段階１：（Ｅ）−２−（３−ヨードスチリル）−１，３−ジメチルベンゼン（４）（０．５５１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５０１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を窒素により２分間パージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７６ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１８３ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、チオグリコール酸メチル（０．５３１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で加熱した。２６時間後、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）により希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０のヘキサン／酢酸エチル）により精製して（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニルチオ）エチルアミン（１８）（０．４７３ｇ、９２％）を無色油状物として提供した：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.12 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.55 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.36 (s, 6H).
【０５１７】
段階２：０℃の１８（０．２５９ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．７０ｍＬ、ジエチルエーテル中１Ｍ溶液、１．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分後、反応物を飽和水性塩化アンモニウム（０．２５ｍＬ）によりクエンチし、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）により希釈し、得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）により精製して１９を無色油状物として生じさせた。収量（０．２１３ｇ、９０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.50 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.11 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.54 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
【０５１８】
段階３：０℃の１９（０．２０８ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（０．２１５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３６５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリフェニルホスフィン（０．４７９ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を添加した。３０分後、反応混合物をブライン（２０ｍＬ）により希釈し、ヘキサン（３×５０ｍＬ）により抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０のヘキサン／酢酸エチル）により精製して２０を無色蜜状物として生じさせた。収量（０．２６５ｇ、８８％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.78 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.32-7.19 (m, 3H), 7.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.52 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 6H).
【０５１９】
段階４：２０（０．２６５ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（０．０９６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液を、２時間還流加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）により粉砕し、得られた懸濁液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル／メタノール中７Ｍアンモニア（５０：４６：４）により精製して（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニルチオ）エタンアミンを無色油状物として得た。収量（０．１６３ｇ、９０％）：Ｒｆ０．５８（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.19 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 3H), 6.56 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 140.0, 138.1, 137.7, 137.3, 134.7, 130.5, 129.9, 129.1, 129.0, 128.8, 128.0, 125.3, 41.7, 37.6, 21.3; ESI MS m/z 284 [M + H]+; HPLC (方法2) 98.5% (AUC), tR = 7.91分.  HRMS C18H21NS [M + H - NH3]の計算値: 267.1207, 実測値: 267.1195.
【０５２０】
（実施例１９）
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニルスルフィニル）エタンアミンの調製
【化７７】
2010524975.tif 000112
スキーム６
【化７８】
2010524975.tif 000113
【０５２１】
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニルスルフィニル）エタンアミンを、スキーム６に示した方法に従って調製した。
【０５２２】
段階１：２０（０．２５２ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）中懸濁液に、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．００３ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、過ヨウ素酸（０．１６８ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を１回で添加した。次いで、溶液を１０分間撹拌し、１０％の水性チオ硫酸ナトリウム（７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を塩化メチレン（３×２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して２１を黄色油状物として得た。収量（０．３８２ｇ、＞９９％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.80 (m, 3H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.22 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 3H), 6.59 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.38 (s, 6H); ESI MS m/z 430 [M + H]+.
【０５２３】
段階２：化合物２１を実施例１８に記載の方法に従って脱保護することにより、実施例１９を黄色油状物として生じさせた。収量（０．１１５ｇ、６３％）：Ｒｆ０．５６（シリカゲル、９０：１０の塩化メチレン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.87 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.34 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 3H), 6.69 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.35 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 143.2, 139.2, 136.1, 135.7, 132.3, 129.5, 129.0, 128.8, 127.5, 126.6, 122.5, 121.0, 58.7, 35.1, 19.7; ESI MS m/z 300 [M + H]+; HPLC (方法2) 97.4% (AUC), tR = 5.73分.  HRMS C18H21NOS [M + H]の計算値: 300.1422, 実測値: 300.1409.
【０５２４】
（実施例２０）
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニルスルホニル）エタンアミンの調製
【化７９】
2010524975.tif 000114
スキーム７
【化８０】
2010524975.tif 000115
【０５２５】
（Ｅ）−２−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニルスルホニル）エタンアミンを、スキーム７に示した方法に従って調製した。
【０５２６】
段階１：０℃の２０（０．２５０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（０．２２６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（０．５０ｍＬ、３５％溶液、５．７０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、溶液を室温に加温し、さらに１６時間撹拌した。この後、溶液を０℃に冷却し、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製することにより、０．１９８ｇ（７４％）の２２を白色固体として提供した：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 3H), 6.60 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 6H); ESI MS m/z 446 [M + H]+.
【０５２７】
段階２：化合物２２を実施例１８に記載の方法に従って脱保護することにより、実施例２０を黄色半固体として生じさせた。収量（０．１１３ｇ、８１％）：Ｒｆ０．７０（シリカゲル、９０：１０の塩化メチレン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 3H), 6.72 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 141.2, 140.7, 137.5, 137.2, 133.3, 132.4, 131.2, 131.0, 129.0, 128.2, 127.7, 126.5, 58.9, 36.8, 21.1; ESI MS m/z 316 [M + H]+; HPLC (方法2) 98.4% (AUC), tR = 6.76分.  HRMS C18H21NO2S [M + H]の計算値: 316.1371, 実測値: 316.1372.
【０５２８】
（実施例２１）
（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化８１】
2010524975.tif 000116
スキーム８
【化８２】
2010524975.tif 000117
スキーム９
【化８３】
2010524975.tif 000118
スキーム１０
【化８４】
2010524975.tif 000119
【０５２９】
（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンを、トリフェニル（（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）メチル）ホスホニウムブロミド（２４）（スキーム８）を３−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）ベンズアルデヒド（２９）（スキーム９）とカップリングさせることにより調製した。
【０５３０】
段階１：０℃に冷却した２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エンカルバルデヒド（１０．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２６．３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２６．３ｍｍｏｌ）を窒素下で１０分間にわたり滴加し、溶液を０℃で１０分間撹拌し、２Ｎの水性水酸化ナトリウム（２ｍＬ）によりクエンチした。得られた懸濁液をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）により希釈し、濾過した。フィルターケークをＭＴＢＥ（５０ｍＬ）により洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を真空中で乾燥させて２３を白色固体として得た。収量（９．２８ｇ、９２％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.14 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.04 (s, 6H), 0.97 (t, J = 3.4 Hz, 1H); ESI MS m/z 137 [M + H - H2O]+.
【０５３１】
段階２：トリフェニルホスフィン臭化水素塩（２０．０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、２３（８．９９ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物をアセトン（１５ｍＬ）及びジエチルエーテル（２００ｍＬ）の混合物により粉砕し、溶媒をデカントした。次いで、得られた残留物をアセトン（１０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（３００ｍＬ）の混合物により粉砕し、溶媒を再度デカントした。残留物を真空中で乾燥させてカップリングしているトリフェニル（（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）メチル）ホスホニウムブロミド（２６）を白色泡状物として得た。収量（２１．９ｇ、７８％：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90-7.70 (m, 15H), 4.30 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.61 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.72 (s, 6H); ESI MS m/z 399 [M - Br]+.
【０５３２】
段階３：エチル３−（３−ホルミルフェニル）プロパノエート（２５）６．７８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（９．８０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、スルファミン酸（０．３１９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。６７時間後、反応混合物をＭＴＢＥ及びヘキサン（１：１、１００ｍＬ）の混合物により希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８５：１５のヘキサン／酢酸エチル）により精製して２６を無色油状物として生じさせた。収量（７．３１ｇ、７９％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63-3.50 (m, 4H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (m, 9H)
【０５３３】
段階４：化合物２６を、実施例１８において使用した手順に従って還元して２７を無色油状物として生じさせた。収量（６．０４ｇ、定量的；）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.13 (m, 4H), 5.47 (s, 1H), 3.65-3.52 (m, 6H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.88 (m, 3H), 1.23 (m, 6H); ESI MS m/z 221 [M + H - H2O]+.
【０５３４】
段階５：化合物２７を、実施例１８において使用した手順に従ってフタルイミドに変換して２８を無色油状物として生じさせた。収量（８．５５ｇ、９２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.29-7.14 (m, 4H), 5.45 (s, 1H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63-3.49 (m, 4H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.23 (m, 6H).
【０５３５】
段階６：２８（８．５５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の５：１のアセトン／水（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４４３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中で溶解させ、得られた溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して２９をオフホワイト色固体（６．７７ｇ、９９％）として提供した：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.71 (m, 3H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H); ESI MS m/z 294 [M + H]+.
【０５３６】
段階７：トリフェニル（（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）メチル）ホスホニウムブロミド（２４）を、実施例１に記載の方法に従って３−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）ベンズアルデヒド（２９）とカップリングさせて化合物３０を黄色油状物として生じさせた（スキーム１１）。収量（０．２８３ｇ、６８％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 7.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08-2.02 (m, 4H), 1.75 (s, 3H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.50-1.48 (m, 2H), 1.06 (s, 6H); ESI MS m/z 414 [M + H]+.
【０５３７】
段階８：実施例１８において使用した方法に従って脱保護することにより、実施例２２を黄色油状物として生じさせた。収量（０．８８８ｇ、８７％）：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.23-7.19 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.67 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.67-2.62 (m, 4H), 2.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.52-1.50 (m, 2H), 1.06 (s, 6H); ESI MS m/z 284 [M + H]+.
【０５３８】
実施例２２を、以下の手順を使用してシュウ酸塩に変換することによりさらに精製した：（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン（０．４２６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中撹拌溶液に、シュウ酸（２．０ｍＬ、エタノール中２０％溶液）を室温で添加した。３０分後、懸濁液を濾過し、得られた固体を乾燥させて（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンシュウ酸塩を白色固体（０．４３３ｇ、７１％）として提供した：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H ), 6.72 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.86 (五重線, J = 7.7 Hz, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 2H), 1.05 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 164.2, 141.2, 137.6, 137.1, 132.4, 129.0, 128.7, 127.1, 126.9, 125.9, 123.7, 33.9, 32.4, 31.8, 28.8, 21.4, 18.7; ESI MS m/z 284 [M + H]+; HPLC (方法2) 98.3% (AUC), tR = 9.99分.  HRMS C20H29N [M + H]の計算値: 284.2378, 実測値: 284.2364;元素分析C20H29N・1.35 C2H4O4の計算値: C, 67.32; H, 7.89; N, 3.46; 実測値: C, 67.31; H, 8.12; N, 3.47.
【０５３９】
（実施例２２）
（Ｅ）−３−（３−（２−シクロヘキシルビニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化８５】
2010524975.tif 000120
【０５４０】
段階１：アルデヒド２９を、実施例１において使用した方法に従って（シクロヘキシルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングさせることにより、２−（３−（３−（２−シクロヘキシルビニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．１１８ｇ、５６％）。異性体比トランス：シス＞９：１：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.81 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H ), 7.16-7.00 (m, 3H), 6.25 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.65-2.51 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 4H), 1.40-1.11 (m, 6H); ESI MS m/z 374 [M + H]+.
【０５４１】
段階２：実施例１８において使用した方法に従って脱保護することにより、（Ｅ）−３−（３−（２−シクロヘキシルビニル）フェニル）プロパン−１−アミン（０．０６６ｇ、８５％）を生じさせた。分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製することにより、実施例２２を黄色油状物（０．０３７ｇ、４８％）として提供した：Ｒｆ０．３９（シリカゲル、９５：５の塩化メチレン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.29 (d, J = 11.7 Hz, 1H ), 5.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.68-2.62 (m, 4H), 2.58-2.52 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 6H), 1.33-1.14 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 143.1, 139.6, 136.3, 129.7, 129.2, 128.3, 127.7, 127.1, 42.0, 38.4, 35.4, 34.4, 34.2, 27.1, 26.9; ESI MS m/z 244 [M + H]+; HPLC (方法2) 98.2% (AUC), tR = 9.78分.  HRMS C17H25N [M + H]の計算値: 244.2065, 実測値: 244.2056.
【０５４２】
（実施例２３）
（Ｅ）−３−（３−（ペント−１−エニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化８６】
2010524975.tif 000121
【０５４３】
段階１：アルデヒド２９を、実施例１において使用した方法に従ってブチルトリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングさせることにより、２−（３−（３−（ペント−１−エニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．１９８ｇ、４６％）、異性体比５：１：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.81 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.22-7.01 (m, 4H ), 6.37-6.16 (m, 1H), 5.66-5.61 (m, 1H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.04 (五重線, J = 7.5 Hz, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 3H).
【０５４４】
段階２：実施例１８において使用した方法に従って脱保護することにより、３−（３−（ペント−１−エニル）フェニル）プロパン−１−アミン（０．１０６ｇ、８８％）をトランス異性体及びシス異性体の３：１の混合物として生じさせた。試料の一部を、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製して実施例２３を黄色油状物として提供した：Ｒｆ０．７５（シリカゲル、９０：１０の塩化メチレン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 3H), 6.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H ), 5.64 (dt, J = 11.7, 7.3 Hz, 1H), 2.67-2.62 (m, 4H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.78 (五重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.47, (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 143.1, 139.2, 133.5, 130.3, 130.0, 129.2, 127.7, 127.3, 42.1, 35.7, 34.3, 21.8, 24.2, 14.2; ESI MS m/z 204 [M + H]+; HPLC (方法2) >99% (AUC), tR= 6.41分.  HRMS C14H21N [M + H]の計算値: 204.1752, 実測値: 204.1751.
【０５４５】
（実施例２４）
（Ｅ）−３−（３−（ヘプト−１−エニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化８７】
2010524975.tif 000122
【０５４６】
段階１：アルデヒド２９を、実施例１において使用した方法に従ってヘキシルトリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングさせることにより、２−（３−（３−（ヘプト−１−エニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．２９７ｇ、６８％）、異性体比５：１：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.80 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 2H ), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.35-6.18 (m, 1H), 5.67-5.61 (m, 1H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32-2.16 (m, 2H), 2.04 (五重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 4H), 0.92-0.86 (m, 3H).
【０５４７】
段階２：実施例１８において使用した方法に従って脱保護することにより、３−（３−（ヘント−１−エニル）フェニル）プロパン−１−アミン（０．１４１ｇ、７４％）をトランス異性体及びシス異性体の混合物として生じさせた。試料の一部を、分取ＨＰＬＣ（方法１）を使用して精製して実施例２４を黄色油状物として提供した：Ｒｆ０．７１（シリカゲル、９０：１０の塩化メチレン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 3H), 6.38 (d, J =11.7 Hz, 1H ), 5.66-5.61 (m, 1H), 2.64 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.78 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45, (五重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.34-1.30 (m, 4H), 0.90-0.87 (m, 3H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ143.1, 139.2, 133.7, 130.2, 129.9, 129.1, 127.6, 127.3, 42.1, 35.6, 34.2, 32.7, 30.7, 29.6, 23.6, 14.4; ESI MS m/z 232 [M + H]+; HPLC (方法2) >99% (AUC), tR = 8.79分.  HRMS C16H25N [M + H]の計算値: 232.2065, 実測値: 232.2060.
【０５４８】
（実施例２５）
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化８８】
2010524975.tif 000123
スキーム１１
【化８９】
2010524975.tif 000124
【０５４９】
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オールを、スキーム１１に示した方法に従って調製した。
【０５５０】
段階１：３−ヨードベンズアルデヒドを、実施例１において使用した方法に従って２４とカップリングさせることにより、１−ヨード−３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）ベンゼン（３１）を無色油状物として生じさせた。収量（１．２９ｇ、８５％）：異性体比９：１のトランス異性体／シス異性体。
【０５５１】
トランス異性体：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.05 (s, 6H);
【０５５２】
シス異性体：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.96 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.05 (s, 6H).
【０５５３】
段階２：３１（０．３００ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（０．４６ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．９２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、反応混合物を−２０℃に冷却し、３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパナール（３２）（０．１４４ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を添加した。得られた溶液を室温に加温し、ブライン（２０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して３３を生じさせ、３３を精製することなく次の段階において使用した。
【０５５４】
段階３：化合物３３をメタノール（１５ｍＬ）中で溶解させ、ヒドラジン一水和物（０．０８６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流加熱した。５時間後、反応混合物を室温に冷却し、油状物に濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）により精製して実施例２５を無色油状物として得た。収量（０．０６０ｇ、２４％）：Ｒｆ０．１７（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.42 (s, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 16.2, 0.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.07 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 146.9, 139.5, 139.1, 134.6, 130.5, 129.7, 128.8, 126.1, 125.9, 124.5, 73.7, 42.8, 40.9, 39.8, 35.4, 34.0, 29.5, 22.0, 20.5; ESI MS m/z 300 [M + H]+; HPLC (方法2) 93.5% (AUC), tR= 9.72分.  HRMS C20H29NO [M + H]の計算値: 300.2327, 実測値: 300.2328.
【０５５５】
（実施例２６）
（Ｅ）−２−メチル−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化９０】
2010524975.tif 000125
スキーム１２
【化９１】
2010524975.tif 000126
【０５５６】
（Ｅ）−２−メチル−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンを、スキーム１２に示した方法に従って調製した。
【０５５７】
段階１：３−ブロモベンズアルデヒド（２．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、メタクリル酸メチル（１．３５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．５６７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸パラジウム（０．１２１ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で加熱した。１７時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）により希釈し、得られた懸濁液を水（４×５０ｍＬ）により洗浄し、分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０のヘキサン／酢酸エチル）により精製して３４を淡黄色油状物として得た。収量（０．７９０ｇ、３６％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 7.89-7.47 (m, 4H), 5.54 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
【０５５８】
段階２：エステル３４（０．４２０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．４８９ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２３４ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を室温で５分間にわたり分けて添加した。添加を完了させた後、反応混合物を５分間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）によりクエンチした。得られた懸濁液を、珪藻土の短パッドに通して濾過し、メタノール（５０ｍＬ）により洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、真空中で乾燥させて３５（０．４１７ｇ、９７％）を無色油状物として提供した：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.08 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.81-2.63 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０５５９】
段階３：−７８℃に冷却した塩化オキサリル（０．３８１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（８ｍＬ）中撹拌溶液に、無水ＤＭＳＯ（０．７０３ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、３５（０．４１７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中溶液を添加し、溶液をさらに３０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温に加温し、飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）によりクエンチし、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０のヘキサン／酢酸エチル）により精製して３６を無色油状物として得た。収量（０．２８８ｇ、７０％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０５６０】
段階４：アルデヒド３６を、実施例１において使用した方法に従ってウィッティヒ試薬２４とカップリングさせることにより、（Ｅ）−エチル２−メチル−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパノエート（３７）を無色油状物として生じさせた。収量（０．３６８ｇ、８１％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.16 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 16.3, 0.85 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.06 (s, 6H).
【０５６１】
段階５：エステル３７を、実施例１８において使用した方法に従って還元することにより、アルコール３８を無色油状物として生じさせた。収量（０．３２７ｇ、９７％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 13.5, 6.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 13.5, 8.0 Hz, 1H), 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.28 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.06 (s, 6H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０５６２】
段階６：アルコール３８を、実施例１８において使用した方法に従ってフタルイミド３９に変換させて３９を無色油状物として生じさせた。収量（０．４１９ｇ、８９％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.07 (s, 6H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０５６３】
段階７：フタルイミド３９を、実施例１８において使用した方法に従って脱保護することにより、（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−１−アミンを無色油状物として生じさせた。収量（０．１０５ｇ、３６％）：Ｒｆ０．５８（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.21 (m, 3H), 7.03 (dt, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 16.4, 0.83 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 12.7, 5.7 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 12.7, 7.1 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 13.4, 8.2 Hz, 1H), 2.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.06 (s, 6H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 142.6, 139.4, 139.1, 134.7, 130.4, 129.6, 129.1, 128.5, 128.0, 124.7, 48.6, 42.1, 40.9, 39.2, 35.4, 34.0, 29.5, 22.0, 20.5, 17.9; ESI MS m/z 298 [M + H]+; HPLC (方法2) 98.4% (AUC), tR = 11.5分.  HRMS C21H31N [M + H]の計算値: 298.2535, 実測値: 298.2542.
【０５６４】
（実施例２７）
（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−１−アミンの調製
【化９２】
2010524975.tif 000127
【０５６５】
（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−１−アミンを、実施例２６において使用した方法に従って調製した。
【０５６６】
段階１：３ブロモベンズアルデヒドを、実施例２６において使用した方法に従ってクロトン酸エチルとカップリングさせることにより、エチル３−（３−ホルミルフェニル）ブト−２−エノエートを淡黄色油状物として生じさせた。収量（０．５４７、２３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 7.99 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.19 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０５６７】
段階２：エチル３−（３−ホルミルフェニル）ブト−２−エノエートを、実施例２６において使用した方法に従って還元することにより、エチル３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ブタノエートを無色油状物として生じさせた。収量（０．４２７ｇ、９５％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.15 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０５６８】
段階３：エチル３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ブタノエートを、実施例２６において使用した方法に従って酸化することにより、エチル３−（３−ホルミルフェニル）ブタノエートを無色油状物として生じさせた。収量（０．３０７ｇ、６８％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.01 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０５６９】
段階４：エチル３−（３−ホルミルフェニル）ブタノエートを、実施例１において使用した方法に従ってウィッティヒ試薬２４とカップリングさせることにより、（Ｅ）−エチル３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタノエートを無色油状物として生じさせた。収量（０．３８３ｇ、８１％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 16.3, 0.68 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06 (s, 6H).
【０５７０】
段階５：（Ｅ）−エチル３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタノエートを、実施例１８において使用した方法に従って還元することにより、（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−１−オールを無色油状物として生じさせた。収量（０．３１２ｇ、９３％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.67 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.88 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.07 (s, 6H).
【０５７１】
段階６：（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−１−オールを、実施例１８において使用した方法に従ってフタルイミドにより変換することにより、（Ｅ）−２−（３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオンを無色油状物として生じさせた。収量（０．４１６ｇ、９３％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (s, 6H).
【０５７２】
段階７：（Ｅ）−２−（３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１８において使用した方法に従って脱保護することにより、（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−１−アミンを無色油状物として生じさせた。収量（０．１９６ｇ、６８％）、Ｒｆ０．３８（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.23 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 16.4, 0.83 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 148.8, 139.6, 139.1, 134.8, 130.4, 129.9, 128.5, 126.8, 126.0, 124.8, 42.3, 41.1, 40.9, 39.2, 35.5, 34.0, 29.5, 23.1, 22.0, 20.5; ESI MS m/z 298 [M + H]+; HPLC (方法2) 97.5% (AUC), tR= 11.5分.  HRMS C21H31N [M + H]の計算値: 298.2535, 実測値: 298.2527.
【０５７３】
（実施例２８）
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）−２−メチルフェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化９３】
2010524975.tif 000128
スキーム１３
【化９４】
2010524975.tif 000129
【０５７４】
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）−２−メチルフェニル）プロパン−１−アミンを、スキーム１３に示した方法に従って調製した。
【０５７５】
段階１：３−ヨード−２−メチル安息香酸（４０）（５．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）及びホウ酸トリメチル（７ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ボラン−硫化ジメチル錯体（１１．５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液、２３．０ｍｍｏｌ）を、ガス発生が停止した後にゆるやかな還流を維持するような速度で滴加し、添加を完了させた後、反応混合物を室温に冷却した。１．５時間後、反応混合物を、メタノール（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチし、得られた混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン（１００ｍＬ）中で溶解させた。得られた溶液を２Ｍの水性水酸化ナトリウム（８０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）により洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０：３６：４の塩化メチレン／ヘキサン／ＭＴＢＥ）により精製して４１を白色固体として生じさせた。収量（４．３６ｇ、９２％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
【０５７６】
段階２：アルコール４１を、実施例２６において使用した方法に従って酸化してアルデヒド４２を淡黄色固体として生じさせた。収量（１．３９ｇ、９３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H).
【０５７７】
段階３：アルデヒド４２を、実施例１において使用した方法に従ってウィッティヒ試薬３とカップリングさせてオレフィン４３を白色半固体として生じさせた。収量（０．６４１ｇ、６５％）、異性体比４：１のトランス：シス：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80-6.45 (m, 8H), 2.51-2.07 (m, 9H).
【０５７８】
段階４：オレフィン４３を、実施例１において使用した方法に従ってアリルアルコールとカップリングさせることにより、アルデヒド４４を淡黄色油状物として生じさせた。収量（０．３９８ｇ、８６％）、異性体比４：１のトランス：シス：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.83 (m, 1H), 7.49-6.58 (m, 8H), 2.98 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.45-2.07 (m, 9H); ESI MS m/z 261 [M + H - H2O]+.
【０５７９】
段階５：アルデヒド４４を、実施例１において使用した方法に従ってアンモニアにより還元的アミノ化し、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製することにより、（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）−２−メチルフェニル）プロパン−１−アミンを淡黄色油状物として生じさせた。収量（０．０３８ｇ、１０％）：Ｒｆ０．５５（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.43 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.03 (s, 3H), 6.91 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.37 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.74 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 141.9, 139.3, 138.7, 137.1, 134.7, 134.6, 130.0, 129.9, 129.0, 127.8, 127.0, 125.3, 42.5, 34.8, 32.5, 21.4, 15.5; ESI MS m/z 280 [M + H]+; HPLC (方法5) >99% (AUC), tR= 12.11分.  HRMS C20H25N [M + H]の計算値: 280.2065, 実測値: 280.2052.
【０５８０】
（実施例２９）
（Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）−２−メチルフェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化９５】
2010524975.tif 000130
【０５８１】
（Ｖ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）−２−メチルフェニル）プロパン−１−アミンを、実施例２８の合成の間に淡黄色油状物として単離した。収量（０．０３６ｇ、９％）：Ｒｆ０．５５（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.70 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 141.6, 138.7, 137.9, 136.9, 134.6, 132.2, 129.9, 129.4, 128.5, 127.8, 127.5, 126.1, 42.5, 34.7, 32.4, 20.6, 15.6; ESI MS m/z 280 [M + H]+; HPLC (方法5) >99% (AUC), tR = 12.43分.  HRMS C20H25N [M + H]の計算値: 280.2065, 実測値: 280.2053.
【０５８２】
（実施例３０）
（Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）アセトアミドの調製
【化９６】
2010524975.tif 000131
【０５８３】
（Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）アセトアミドを、実施例１５において使用した方法に従って調製した。
【０５８４】
段階１：ウィッティヒ試薬２４を３−ニトロベンズアルデヒドとカップリングさせることにより、１−ニトロ−３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）ベンゼンを淡黄色油状物として生じさせた。収量（０．６３９ｇ、９５％）、異性体比４：１の比のトランス：シス。
【０５８５】
トランス異性体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 16.3, 0.85 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.08 (s, 6H);
【０５８６】
シス異性体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.08 (s, 6H).
【０５８７】
段階２：１−ニトロ−３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）ベンゼンを実施例１５に記載の方法に従って還元することにより、３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）アニリンを淡黄色油状物として生じさせた。収量（０．６３９ｇ、９５％）、異性体比４：１のトランス：シス。トランス異性体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 16.3, 0.85 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 7.9, 2.3, 0.80 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.65 (br s, 2H), 2.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.05 (s, 6H);
【０５８８】
シス異性体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.30 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.54 (br s, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.07 (s, 6H).
【０５８９】
段階３：３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）アニリンを実施例１５に記載の方法に従ってアミド化することにより、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−オキソ−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニルアミノ）エチルカルバメートを白色泡状物として生じさせた。収量（０．１７５ｇ、７４％）、異性体比１０：１のトランス：シス；
【０５９０】
トランス異性体：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 6.69 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.00 (br s, 2H), 2.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.06 (s, 6H);
【０５９１】
シス異性体：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 6.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.00 (br s, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.06 (s, 6H).
【０５９２】
段階４：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−オキソ−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニルアミノ）エチルカルバメートを実施例１５において使用した方法に従って脱保護し、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製することにより、（Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）アセトアミドを無色半固体として生じさせた。収量（０．０３９ｇ、３９％）：Ｒｆ０．５３（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.07 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.9, 140.3, 140.0, 139.0, 134.2, 130.7, 130.2, 129.3, 123.2, 119.9, 118.4, 45.8, 40.9, 35.4, 34.0, 29.5, 22.0, 20.5; ESI MS m/z 299 [M + H]+; HPLC (方法2) 97.5% (AUC), tR = 9.99分.  HRMS C19H26N2O [M + H]の計算値: 299.2123, 実測値: 299.2125.
【０５９３】
（実施例３１）
（Ｅ）−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化９７】
2010524975.tif 000132
スキーム１４
【化９８】
2010524975.tif 000133
【０５９４】
（Ｅ）−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェノキシ）エタンアミンを、スキーム１４に示した方法に従って調製した。
【０５９５】
段階１：３−ヒドロキシベンズアルデヒドを、実施例１において使用した方法に従ってウィッティヒ試薬２４とカップリングさせることにより、オレフィン４５を淡黄色油状物として生じさせた。収量（０．５４３ｇ、６８％）、異性体比８：１の比のトランス：シス：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 16.3, 0.87 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.05 (s, 6H);シス異性体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.34 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.07 (s, 6H).
【０５９６】
段階２：オレフィン４５（０．５０７ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシエチルカルバメート（１．３５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２．１９ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．６９ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で１０分間にわたり滴加した。７０時間後、反応混合物を５０Ｃでさらに１８時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、ブライン（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）に配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０：２０のヘキサン／酢酸エチル）により精製して４６を無色蜜状物（０．７３１ｇ、９１％）として生じさせた：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３３０［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８］＋。
【０５９７】
段階３：４６を実施例１３において使用した方法に従って脱保護することにより、（Ｅ）−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェノキシ）エタンアミンを無色油状物として生じさせた。収量（０．０６０ｇ、１１％）：Ｒｆ０．３７（シリカゲル、５０：４０：１０の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール中７Ｎのアンモニア）；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 16.3, 0.79 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.06 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.8, 141.0, 139.0, 134.5, 130.7, 130.6, 129.0, 120.0, 114.5, 113.2, 70.4, 42.1, 40.9, 35.4, 34.0, 29.5, 22.0, 20.5; ESI MS m/z 286 [M + H]+; HPLC (方法2) 94.8% (AUC), tR= 10.2分.  HRMS C19H27NO [M + H]の計算値: 286.2171, 実測値: 286.2162.
【０５９８】
（実施例３２）
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−エチル−６−メチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化９９】
2010524975.tif 000134
【０５９９】
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−エチル−６−メチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを実施例２１に記載の方法に従って調製したが、但し、フタルイミド２９をスキーム１５により合成した。
スキーム１５
【化１００】
2010524975.tif 000135
【０６００】
段階１：３−ヨードベンズアルデヒド（８．９２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、オルトギ酸トリメチル（７ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び飽和水性ＮａＨＣＯ３に配した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してヨウ化物４７を白色固体として生じさせた。収量（１０．７ｇ、１００％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71-7.73 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.24 (s, 6H).
【０６０１】
段階２：ガス抜きしたＤＭＦ（約９５ｍＬ、アルゴンにより２０分間バブリングすることによりガス抜きした。）中のＮａＨＣＯ３（１１．６３ｇ、１３８．４ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１３．１ｇ、４０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンにより５分間さらにガス抜きした。アリルアルコール（４．７１ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化物４７（１０．２９ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２回パージした（代替的に、真空及びアルゴン下に置いた）。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５１１６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度パージした。反応混合物を、６０℃でアルゴン下で５．５時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中で懸濁させ、超音波処理した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で部分的に濃縮した。残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインにより洗浄し、活性炭及びＭｇＳＯ４により処理し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、アルデヒド４８を油状物として生じさせた。収量（６．２０ｇ、８０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 3.23 (s, 6H), 2.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.75-2.79 (m, 2H).
【０６０２】
段階３：アルデヒド４８（６．２０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（絶対、５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（０．６９９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、減圧下で部分的に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及び飽和水性ＮａＨＣＯ３に配し、合わせた有機物を水及びブラインにより洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルコール４９を無色液体として生じさせた。収量（６．１１ｇ、９８％）。
【０６０３】
段階４：アルコール４９（６．１１ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中氷冷溶液に、フタルイミド（４．５３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９．６０６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を添加した。ジエチルアゾジカルボキシレート（６．７０２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。室温に加温した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを添加し、混合物を超音波処理した。固体を濾過により除去し、２０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタンにより洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製することにより、フタルイミド５０を白色蝋状固体として生じさせた。収量（９．７７ｇ、９９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.89 (m, 4H), 7.15-7.28 (m, 4H), 5.32 (s, 1H), 3.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 6H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.87-1.99 (m, 2H).
【０６０４】
段階５：フタルイミド５０（５．６６ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）のアセトン−水（５：１、５０ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．２１１６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及び水に配し、合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してフタルイミド２９を白色固体として生じさせた。収量（４．４８ｇ、９２％）。ＮＭＲデータは、上述のデータと一致していた。
【０６０５】
段階６：２−エチル−６−メチルベンジルホスホニウムブロミドの調製：２−エチル−６−メチルベンジルブロミド（０．４３２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０．６０１８ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過により回収し、トルエンにより洗浄して２−エチル−６−メチルベンジルホスホニウムブロミドを固体として生じさせた。収量（０．９５８ｇ、９９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90-7.92 (m, 3H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 8.4, 3.6 Hz, 6H), 7.49-7.55 (m, 6H), 7.20 (ddd, J = 7.6, 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.05 (q, J = 6.7 Hz, 2H),  1.75 (s, 3H), 0.78 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
【０６０６】
アルゴン下の２−エチル−６−メチルベンジルホスホニウムブロミド（０．９４７３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（０．０７６９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２４２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌した。フタルイミド２９（０．３９４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中氷冷溶液を添加し、混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いで、室温に加温しておき、１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、約１０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタンにより粉砕した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、フタルイミド５１を油状物として生じさせた。収量（０．５０５ｇ、９２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78-7.86 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.04-7.13 (m, 4H), 6.54 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.11 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０６０７】
段階７：フタルイミド５１（０．５０４９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（絶対、１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、２時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン中で懸濁させ、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して実施例３２を無色油状物として生じさせた。収量（０．２３０ｇ、６６％）、トランス異性体／シス異性体比５：１。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38-7.39 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.03-7.12 (m, 4H), 6.56 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.60-2.68 (m, 4H), 2.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.60-1.68 (m, 2H), 1.11 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０６０８】
（実施例３３）
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２，５−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１０１】
2010524975.tif 000136
【０６０９】
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２，５−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例３２に記載の方法に従って調製した。
【０６１０】
段階１：粗製２，５−ジメチルメチルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドのＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１６３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（０．１６３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でアルゴン下で３０分間撹拌し、次いで、１分間超音波処理した。フタルイミド２９（０．１９３ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌに配した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、（Ｅ）−２−（３−（３−（２，５−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを油状物として生じさせた。収量（０．２２５ｇ、８６％）、トランス異性体／シス異性体１：１．５。シス異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.76 (m, 4H), 6.91-7.44 (m, 7H) 6.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, 2H).
【０６１１】
段階２：（Ｅ）−２−（３−（３−（２，５−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例３２において使用した方法に従って脱保護して実施例３３を油状物としてもたらした。トランス異性体／シス異性体２：１。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.43 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-7.19 (m, 5H), 2.70 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.80-1.87 (m, 2H).
【０６１２】
（実施例３４）
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２，４−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１０２】
2010524975.tif 000137
【０６１３】
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２，４−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例３２に記載の方法に従って調製した。
【０６１４】
段階１：フタルイミド２９を２，４−ジメチルメチルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して（Ｅ）−２−（３−（３−（２，４−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを油状物として生じさせた。収量（０．３９７４ｇ、９２％）、トランス異性体／シス異性体比１．２：１。シス異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.88 (m, 4H), 6.80-7.55 (m, 7H), 6.62 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.95 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H).
【０６１５】
段階２：（Ｅ）−２−（３−（３−（２，４−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例３２において使用した方法に従って脱保護して実施例３４を油状物としてもたらした。収量（０．０４２２ｇ、１６％）、トランス異性体／シス異性体比１：２。シス異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.93-7.11 (m, 5H), 6.88 (t, J = 6.4, 2H), 6.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.47 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31 (br s, 2H).
【０６１６】
（実施例３５）
（Ｅ）−３−（３−（２，４，６−トリメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１０３】
2010524975.tif 000138
【０６１７】
（Ｅ）−３−（３−（２，４，６−トリメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例３２において使用した方法に従って調製した。
【０６１８】
段階１：フタルイミド２９を、２，４，６−トリメチルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングさせて（Ｅ）−２−（３−（３−（２，４，６−トリメチルスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを生じさせた。収量（０．２４８５ｇ、４６％）、トランス異性体／シス異性体比４：１。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.87 (m, 2H), 7.72-7.74 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.57 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.10-2.17 (m, 2H).
【０６１９】
段階２：（Ｅ）−２−（３−（３−（２，４，６−トリメチルスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、脱保護して実施例３５を油状物としてもたらした。収率（６０％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33-7.35 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.55 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.66-2.70 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.82 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H).
【０６２０】
（実施例３６）
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−エチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１０４】
2010524975.tif 000139
（Ｅ）−３−（３−（２−エチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例３２において使用した方法に従って調製した。
【０６２１】
段階１：フタルイミド２９を、実施例３２において使用した方法により２−エチルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングさせたが、但し、反応物を室温で３．５時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（２−エチルスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを油状物として生じさせた。収量（０．４１５８ｇ、８３％）、トランス異性体／シス異性体比１：１。シス異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.91 (m, 4H), 6.83-7.47 (m, 8H), 6.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (q, J = 7.6 Hz, 2H),  2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０６２２】
段階２：（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（２−エチルスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、脱保護して実施例３６を油状物としてもたらした。収量（０．１２６３ｇ、４５％）、トランス異性体／シス異性体比１：３。シス異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.86-7.31 (m, 8H), 6.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6,.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57-2.59 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０６２３】
（実施例３７）
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−エチニルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１０５】
2010524975.tif 000140
【０６２４】
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−エチニルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例３２において使用した方法により調製した。
【０６２５】
段階１：２−エチニルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを、２−エチニルベンジルブロミドから調製して白色固体を生じさせた。収量（０．５９９ｇ、６０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71-7.98 (m, 19H), 5.18 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.20 (s, 1H).
【０６２６】
段階２：フタルイミド２９を２−エチニルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して（Ｅ）−２−（３−（３−（２−エチニルスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを生じさせた。収量（０．３０５５ｇ、７８％）、トランス異性体／シス異性体比１．３：１。シス異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.87 (m, 4H), 7.40-7.54 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 7.6, 2.4 Hz, 2H), 6.99-7.21 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47-2.51 (m, 2H), 1.76 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H).
【０６２７】
段階３：（Ｅ）−２−（３−（３−（２−エチニルスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、脱保護して実施例３７を油状物としてもたらした。収量（０．０４１７ｇ、２０％）、トランス異性体／シス異性体比１：２。シス異性体：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.02-7.53 (m, 8H), 6.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.87 (五重線, J = 8.0, 2H).
【０６２８】
（実施例３８）
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（３，４−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１０６】
2010524975.tif 000141
【０６２９】
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（３，４−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例３２において使用した方法により調製した。
【０６３０】
段階１：３，４−ジメチルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを、フタルイミド２９とカップリングさせて（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（３，４−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを油状物として生じさせた。収量（０．２３１１ｇ、４２％）、トランス異性体／シス異性体比約１：１。シス異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.76 (m, 4H), 6.96-7.35 (m, 7H),  6.54 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H).
【０６３１】
段落２：（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（３，４−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、脱保護して実施例３８を油状物として生じさせた。トランス異性体／シス異性体比１：１．７。シス異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32-7.39 (m, 3H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85-7.22 (m, 5H), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.85 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H).
【０６３２】
（実施例３９）
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−イソプロピルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１０７】
2010524975.tif 000142
【０６３３】
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−イソプロピルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例３２において使用した方法により調製した。
【０６３４】
段階１：２−イソプロピルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを、実施例３２において使用した方法により２−イソプロピルベンジルブロミドから調製したが、但し、反応物を２時間加熱した。生成物を白色固体として単離した。収量（１．０５ｇ、８２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71-7.72 (m, 3H), 7.60-7.62 (m, 6H), 7.57-7.60 (m, 6H), 7.24-7.29 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.87 (dq, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０６３５】
段階２：フタルイミド２９を、実施例３２において使用した方法により２−イソプロピルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングさせたが、但し、反応物を室温に加温しなかった。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、（Ｅ）−２−（３−（３−（２−イソプロピルスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを油状物として生じさせた。収量（０．４２８３ｇ、７３％）、トランス異性体／シス異性体比約１：１。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78-7.84 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.80-7.30 (m, 7H), 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08-3.14 (m, 1H), 2.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０６３６】
段階３：（Ｅ）−２−（３−（３−（２−イソプロピルスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例３２において使用した方法により脱保護したが、但し、反応物を１．３時間加熱還流した。実施例３９を油状物として単離した。収量（０．１８３８ｇ、６３％）、トランス異性体／シス異性体比１：３。シス異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.34 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 2H), 6.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 2.32-2.48 (m, 4H), 1.36-1.42 (m, 2H), 1.24 (br s, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０６３７】
（実施例４０）
（Ｅ／Ｚ）−４−（３−（３，５−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１０８】
2010524975.tif 000143
【０６３８】
（Ｅ／Ｚ）−４−（３−（３，５−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例３２において使用した方法により調製した。
【０６３９】
段階１：３，５−ジメチルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドをフタルイミド２９とカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、（Ｅ）−２−（３−（３−（３，５−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを白色固体として生じさせた。収量（０．３２６３ｇ、５５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.88 (m, 4H), 7.00-7.44 (m, 6H), 6.71-6.90 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70-1.77 (m, 2H), 2.29 (s, 6H).
【０６４０】
段階２：（Ｅ）−２−（３−（３−（３，５−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、脱保護して実施例４０を油状物として生じさせた。収量（０．１６３２ｇ、８２％）、トランス異性体／シス異性体比１：１．３。シス異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.02-7.40 (m, 5H), 6.82-6.89 (m, 2H), 6.54 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43-2.46 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.30 (br s, 2H).
【０６４１】
（実施例４１）
（Ｅ／Ｚ）−４−（３−（２−メトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１０９】
2010524975.tif 000144
【０６４２】
（Ｅ／Ｚ）−４−（３−（２−メトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例３２において使用した方法により調製した。
【０６４３】
段階１：２−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを、フタルイミド２９とカップリングさせて（Ｅ）−２−（３−（３−（２−メトキシスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを白色固体として生じさせた。収量（０．５５９０ｇ、定量的）、トランス異性体／シス異性体比１：１。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.88 (m, 4H), 7.52-7.65 (m, 5H),  6.69-7.41 (m, 4H), 6.57 (d, J = 16.8 Hz, 1H),  3.76 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H).
段階２：（Ｅ）−２−（３−（３−（２−メトキシスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、脱保護して実施例４１を油状物として生じさせた。収量（０．２６０ｇ、７３％）、トランス異性体／シス異性体比１：１。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90-7.65 (m, 9H), 6.57 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.41-2.46 (m, 2H), 1.22-1.26 (m, 2H), 1.14 (br s, 2H).
【０６４４】
（実施例４２）
（Ｅ）−２−（３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロピルアミノ）エタノールの調製
【化１１０】
2010524975.tif 000145
【０６４５】
（Ｅ）−２−（３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロピルアミノ）エタノールを、スキーム１６により調製した。
スキーム１６
【化１１１】
2010524975.tif 000146
【０６４６】
段階１：ヨウ化物３１を、実施例３２において使用した方法に従ってアリルアルコールと反応させた。反応後、混合物をＥｔＯＡｃ及び水に配した。合わせた有機物を水及びブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アルデヒド５２を黄色油状物として生じさせた。収量（０．３７５ｇ、６３％）。
【０６４７】
段階２：アルデヒド５２（０．３２５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、エタノールアミン（０．０８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブを添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ４（０．０６８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及び水に配し、次いで、合わせた有機物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。精製をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜１０％の７ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ）により３回行った。ＨＰＬＣ精製（３０〜９０％のＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）により、実施例４２を油状物として生じさせた。収量（０．０３３ｇ、９％）、トランス異性体／シス異性体比９：１。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.21-7.26 (m, 3H), 7.03-7.05 (m, 1H), 6.66 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.4 Hz, 1H),  3.56 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H),  2.57-2.62 (m, 4H), 2.55 (br s, 2H),  1.96 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.76 (s, 3H),  1.54-1.60 (m, 2H), 1.40-1.47 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).
【０６４８】
（実施例４３）
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１１２】
2010524975.tif 000147
【０６４９】
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例３２において使用した方法により調製した。
【０６５０】
段階１：２，６−ジクロロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを、フタルイミド２９とカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、（Ｅ）−２−（３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを白色固体として生じさせた。収量（０．７０４１ｇ、９６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78-7.86 (m, 4H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H).
【０６５１】
段階２：（Ｅ）−２−（３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（１：５：５の７ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して実施例４３を油状物として生じさせた。収量（０．１１２３ｇ、２３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.61-1.72 (m, 2H), 1.40 (br s, 2H).
【０６５２】
（実施例４４）
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２，３−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１１３】
2010524975.tif 000148
【０６５３】
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２，３−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例３２において使用した方法により調製した。
【０６５４】
段階１：２，３−ジメチルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．１１９７ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、フタルイミド２９（０．３３８０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を室温に加温し、２０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。１０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタンを添加し、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。繰り返しフラッシュクロマトグラフィー（６〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配、次いで、１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、（Ｚ）−２−（３−（３−（２，３−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを油状物として生じさせた。収量（０．１８７１ｇ、４１％）、トランス異性体／シス異性体比１：１１．７。シス異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.98 (m, 6H), 6.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.80-1.88 (m, 2H).
【０６５５】
段階２：（Ｚ）−２−（３−（３−（２，３−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護し、実施例３２において使用した方法により精製して実施例４３を油状物として生じさせた。収量（０．０６６２ｇ、５４％）、トランス異性体／シス異性体比１：４。シス異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.82-7.07 (m, 7H), 6.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.32 (br s, 2H).
【０６５６】
（実施例４５）
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンの調製
【化１１４】
2010524975.tif 000149
【０６５７】
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン（異性体比８０：２０のトランス：シス）を、スキーム１７により調製した。
スキーム１７
【化１１５】
2010524975.tif 000150
【０６５８】
段階１：２，６−ジメチルベンジルホスホニウムブロミド（３．４６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．５ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、３−ブロモベンズアルデヒド（０．９２５ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水に配し、次いで、固体を濾過により除去した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７〜６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、臭化アリール５３を無色油状物として生じさせた。収量（０．９３０ｇ、６５％）、トランス異性体／シス異性体比１０：１。
【０６５９】
トランス異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.04-7.14 (m, 3H), 6.64 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 6H).
【０６６０】
段階２：臭化アリール５３（０．３４３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアリルカルバメート（０．１８９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０１８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンによりバブリングし、次いで、７０℃に６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水に配した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、活性炭により処理し、ＭｇＳＯ４及びＮａ２ＳＯ４の混合物上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（２〜２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、不純なアリルアミン５４を油状物として生じさせた。収量（０．０５９ｇ、約５０％のｔｅｒｔ−ブチルアリルカルバメートにより汚染；１０％の収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.03-7.10 (m, 5H), 6.64 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.27 (dt, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.36 (s, 9H).
【０６６１】
段階３：アリルアミン５４（０．０５９ｇ、不純；０．１１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ−ジエチルエーテル（３ｍＬの約１０Ｍ溶液、３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物に、７ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％のＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３−ＥｔＯＡｃ）により精製することにより、実施例４５（８０％、全てトランス）を無色油状物として生じさせた。収量（０．０２０２ｇ、７０％）。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (br s, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.01-7.15 (m, 3H),  6.64 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.49-6.53 (m, 1H), 6.43 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H).
【０６６２】
（実施例４６）
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１１６】
2010524975.tif 000151
【０６６３】
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−アミンを、実施例１において使用した方法により、段階３において３−ヨードベンズアルデヒドを６−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒドに置き換えることにより改変して調製した。
【０６６４】
段階１：２，６−ジメチルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．２１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、６−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温しておき、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水に配し、合わせた有機物を１ＭのＨＣｌ及びブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％のヘキサン）により精製することにより、（Ｅ）−２−（２−フルオロ−５−ヨードスチリル）−１，３−ジメチルベンゼン（０．２８０ｇ）及び（Ｚ）−２−（２−フルオロ−５−ヨードスチリル）−１，３−ジメチルベンゼン（０．４７２ｇ）を、Ｅ／Ｚ混合物として回収された追加の生成物（０．４５０ｇ）と生じさせた。総収量（１．２０ｇ、８５％）。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dq, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 4H), 6.61 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 6H).
【０６６５】
段階２：（Ｅ）−２−（２−フルオロ−５−ヨードスチリル）−１，３−ジメチルベンゼンを、実施例４２の方法によりアリルアルコールとカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（４０％のＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン）により精製することにより、（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）−４−フルオロフェニル）プロパナールを油状物として生じさせた。収量（０．１１５ｇ、５２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.09-7.19 (m, 2H), 7.06 (s, 3H), 6.67 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.78-2.89 (m, 4H), 2.31 (s, 6H).
【０６６６】
段階３：（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）−４−フルオロフェニル）プロパナール（０．１１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮＨ３−ＭｅＯＨ（１０ｍＬの７Ｍ溶液）の溶液を添加した。反応混合物を−５℃で一晩貯蔵し、次いで、室温に加温した。ＮａＢＨ４（０．１４８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃに配した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５〜１０％の７ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ）により精製することにより、実施例４６を油状物として生じさせた。（収量０．０２２ｇ、２０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 4H), 6.99 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 6H), 1.77-1.85 (m, 2H).
【０６６７】
（実施例４７）
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−トリフルオロメチル）スチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１１７】
2010524975.tif 000152
【０６６８】
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−トリフルオロメチル）スチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例３２において使用した方法により調製した。
【０６６９】
段階１：２−トリフルオロメチルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを、実施例４４において使用した方法に従ってフタルイミド２９とカップリングさせたが、但し、反応を０℃ではなく−７８℃で行ってから室温に加温した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、（Ｅ）−２−（３−（３−（２−トリフルオロメチルスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０７９７ｇ、トランス異性体／シス異性体比１５．６：１）を油状物として、及び（Ｚ）−２−（３−（３−（２−トリフルオロメチルスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１１３９ｇ、トランス異性体／シス異性体比８．１：１）を油状物として生じさせた。収量（合計０．１９３６ｇ、８３％）：トランス異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.73 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dq, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H).
【０６７０】
段階２：（Ｅ）−２−（３−（３−（２−トリフルオロスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例３２において使用した方法により脱保護したが、但し、反応物を６０℃で一晩加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３−ＥｔＯＡｃ）により精製することにより、実施例４７を油状物として生じさせた。収量（０．０１８０ｇ、３２％）、トランス異性体／シス異性体比５．２：１。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (dq, J = 16.4, 1.2 Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.68-2.78 (m, 4H), 1.72-1.84 (m, 2H), 1.20 (br s, 2H).
【０６７１】
（実施例４８）
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１１８】
2010524975.tif 000153
【０６７２】
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジメトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例３２において使用した方法により調製した。
【０６７３】
段階１：２，６−ジメトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを、実施例４４において使用した方法に従ってフタルイミド２９とカップリングさせたが、但し、反応物を、室温まで加温した後に一晩撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃ及び水に配した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７〜６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、（Ｅ）−２−（３−（３−（２，６−ジメトキシスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを淡黄色油状物として生じさせた。収量（０．３１７ｇ、８２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79-7.84 (m, 4H), 7.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.17-7.32 (m, 5H), 7.06-7.09 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H).
【０６７４】
段階２：（Ｅ）−２−（３−（３−（２，６−ジメトキシスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例３２において使用した方法により脱保護したが、但し、反応を室温でＭｅＯＨ中で一晩行った。減圧下で濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃ中で懸濁させ、超音波処理し、次いで、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．３％の濃縮水性ＮＨ４ＯＨ／１０％の７ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ／９０％のＥｔＯＡｃ）により精製することにより、実施例４８を無色油状物として生じさせた。収量（０．１７９ｇ、８３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.35 (br s, 2H).
【０６７５】
（実施例４９）
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）スチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１１９】
2010524975.tif 000154
【０６７６】
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）スチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例３２において使用した方法により調製した。
【０６７７】
段階１：２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．４００ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０．３７５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間加熱還流した。室温に冷却した後、ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。固体を濾過により回収し、ヘキサンによりリンスして２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを白色固体として生じさせた。収量（０．４４６ｇ、６０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.87 (m, 16H), 5.17 (d, J = 15.2 Hz, 2H).
【０６７８】
段階２：２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを、実施例４６において使用した方法に従ってフタルイミド２９とカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（３０％のジエチルエーテル−ヘキサン）により精製することにより、（Ｅ）−２−（３−（３−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）スチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを油状物として生じさせた。収量（０．２２７ｇ、６２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H),  7.78-7.84 (m, 4H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 16.8 Hz, 1H),  3.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H).
【０６７９】
段階３：（Ｅ）−２−（３−（３−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）スチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例４８において使用した方法により脱保護した。減圧下で濃縮した後、残留物をジエチルエーテル中で懸濁させ、超音波処理した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中１０％の７ＭのＮＨ３）により精製することにより、実施例４９を油状物として生じさせた。収量（０．１０２ｇ、６３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H),  7.75 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 16.8 Hz, 1H),  2.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.88 (br s, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H).
【０６８０】
（実施例５０）
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１２０】
2010524975.tif 000155
【０６８１】
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オールを、スキーム１８により調製した。
スキーム１８
【化１２１】
2010524975.tif 000156
【０６８２】
段階１：２，６−ジクロロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（５５）を、実施例４６の方法により３−ブロモベンズアルデヒド（７）とカップリングさせたが、但し、反応物を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した直後に室温に加温した。これを−７８℃に再度冷却してから、３−ブロモベンズアルデヒドを添加した。室温に加温し、一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を約５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンにより粉砕し、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を約２〜５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶させて臭化物５６を白色結晶性固体として生じさせた。収量（１．６６６ｇ、７８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.84 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.21 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 16.8 Hz, 1H).
【０６８３】
段階２：臭化物５６（０．７００８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．１ｍＬのＴＨＦ中２．５Ｍ溶液、２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９分間撹拌した。ＤＭＦ（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を１０分間撹拌した。室温に加温しておいた後、追加のＤＭＦ（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２２分間撹拌した。混合物をブライン及びＥｔＯＡｃに配した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アルデヒド５７を白色固体として生じさせた。収量（０．３５９ｇ、６１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.07 (s, 1H), 8.04 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H).
【０６８４】
段階３：この合成的変換において使用したガラス製品を、真空下でヒートガンにより乾燥させた。リチウムジイソプロピルアミド（１．０ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ溶液、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中−７８℃溶液に、アセトニトリル（０．１ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を添加漏斗を介してゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で１２分間撹拌し、次いで、アルデヒド５７（０．３５３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を１２分間にわたり滴加した。追加のＴＨＦ（３ｍＬ）を添加し、混合物を２５分間撹拌した。室温に加温した後、反応物をブラインによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、ニトリル５８を白色固体として生じさせた。収量（０．３５７ｇ、８８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 3H), 7.10-7.15 (m, 3H), 5.07-5.12 (m, 1H),  2.81 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H).
【０６８５】
段階４：ニトリル５８（０．３５７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中氷冷溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ溶液、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４によりクエンチした。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９：９：２のＥｔＯＡｃ：ヘプタン：７ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ）により精製することにより、実施例５０を油状物として生じさせた。収量（０．０７８５ｇ、２２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.51-7.54 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.12 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 2H).
【０６８６】
（実施例５１）
（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）アセトアミドの調製
【化１２２】
2010524975.tif 000157
【０６８７】
（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）アセトアミド（異性体比８０：２０のトランス：シス）を、スキーム１９により調製した。
スキーム１９
【化１２３】
2010524975.tif 000158
【０６８８】
段階１：（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン（異性体比８０：２０トランス：シス、実施例１）（０．０４９ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０２０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（約５ｍｇ）を添加した。反応混合物を、室温で１．２５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及び水に配した。合わせた有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、実施例５１を無色油状物として生じさせた。収量（０．０３７ｇ、６５％）、トランス異性体／シス異性体５：１。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.29-7.35 (m, 3H), 7.08-7.11 (m, 5H),  6.57 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.43 (br s, 1H), 3.32 (dt, J = 7.0, 6.1 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.86-1.96 (m, 2H).
【０６８９】
（実施例５２）
（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ペンタデカンアミドの調製
【化１２４】
2010524975.tif 000159
【０６９０】
（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロピル）ペンタデカンアミドを、実施例５１において使用した方法により調製した。
【０６９１】
段階１：（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン（異性体比８０：２０のトランス：シス、実施例１）（０．０３５ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、塩化パルミトイル（０．０４５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（約２ｍｇ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。追加のトリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）及び塩化パルミトイル（０．０４５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及び水に配した。合わせた有機物を５％の水性ＮａＨＣＯ３及びブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜７５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、実施例５２を白色半固体として生じさせた。収量（０．０６０ｇ、９１％）、トランス異性体／シス異性体比５：１。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.03-7.13 (m, 3H),  6.58 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.33 (dt, J = 7.0, 6.1 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.12-2.16 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.26 (m, 27H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０６９２】
（実施例５３）
（Ｅ）−３−（２−メチル−５−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１２５】
2010524975.tif 000160
【０６９３】
（Ｅ）−３−（２−メチル−５−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミン（８０：２０のトランス：シス）を、実施例１において使用した方法により調製した。
【０６９４】
段階１：トリフェニル（（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）メチル）ホスホニウムブロミド（２４）（０．３７８７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（０．０２４６ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中−７８℃溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９９１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でアルゴン下で２分間超音波処理し、深赤色溶液を得た。混合物を−７８℃に冷却し、次いで、３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒド（０．１７４２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ＋２ｍＬ）中溶液を添加し、５分間撹拌した。反応混合物を室温に加温しておいた。次いで、追加のホスホニウム塩２４（０．３７２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒド（０．２５３８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５４８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４．３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水に配し、次いで、合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、（Ｅ）−２−ヨード−１−メチル−４−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）ベンゼンを白色固体として生じさせた。収量（０．２６ｇ、４５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.28 (6, J = 16.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).
【０６９５】
段階２：（Ｅ）−２−ヨード−１−メチル−４−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）ベンゼンを、実施例３２において使用した方法に従ってアリルアルコールとカップリングさせたが、但し、反応物を、６０℃で３時間加熱した後に室温で一晩撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（６〜２５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により２回精製することにより、（Ｅ／Ｚ）−３−（２−メチル−５−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパナールを油状物として生じさせた。収量（０．１５ｇ、７１％）；トランス異性体／シス異性体比３：１。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (6, J = 16.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.01 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.58-1.63 (m, 2H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).
【０６９６】
段階３：（Ｅ／Ｚ）−３−（２−メチル−５−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパナールの還元的アミノ化を、実施例４６において使用した方法により行ったが、但し、イソプロパノール−ＭｅＯＨ（１：２）を溶媒として使用し、反応物を、ＮａＢＨ４を添加した後に０℃で短時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、１：５：５のＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することにより、実施例５３を油状物として生じさせた。収量（０．１４５０ｇ、９６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (br s, 3H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (6, J = 16.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.83-2.88 (m, 2H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99-2.09 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.57-1.61 (m, 2H), 1.45-1.47 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).
【０６９７】
（実施例５４）
（Ｅ／Ｚ）−４−アミノ−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−２−オールの調製
【化１２６】
2010524975.tif 000161
【０６９８】
（Ｅ／Ｚ）−４−アミノ−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−２−オールを、スキーム２０により調製した。
スキーム２０
【化１２７】
2010524975.tif 000162
【０６９９】
段階１：ｎ−ブチルリチウム（２ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ溶液、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中−７８℃溶液に、ヨウ化物３１（０．４３９４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ＋１ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を４０分間撹拌した。４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オン（０．５０４０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加し、混合物を３５分間撹拌した。追加のＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オン（０．１４５８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で２５分間撹拌し、次いで、室温に加温した。反応物をブラインの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アルコール５９を油状物として得た。収量（０．１８７０ｇ、３２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 3H),  6.76 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.44-3.50 (m, 1H), 2.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.65-1.67 (m, 2H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.50 (s, 3H),  1.19 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０７００】
段階２：アルコール５９（０．１８７０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及び水に配し、合わせた有機物を水及びブラインにより洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してジオール６０を油状物として生じさせた。この物質をさらに精製することなく次の段階に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H), 7.26-7.37 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.37 (t, J = 5.0 Hz, 1H),  3.42-3.51 (m, 1H),  3.26-3.37 (m, 1H), 2.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87-1.97 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.20 (s, 6H).
【０７０１】
段階３：ジオール６０（約０．４３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１３６２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．０８６３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で２５分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の追加の塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．０２８８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間４５分間撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和水性ＮａＨＣＯ３に配した。合わせた有機物をさらなる飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してトシレート６１を油状物として生じさせた。この物質を、さらに精製することなく次の合成段階に用いた。収量（２段階につき０．２１４１ｇ、粗製、定量的）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70-7.73 (m, 2H),  7.46-7.48 (m, 3H),  7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H),  6.74 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H),  2.45 (s, 3H), 2.11-2.32 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.43 (s, 3H),  1.09 (s, 6H).
【０７０２】
段階４：トシレート６１（約０．４３６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、カリウムフタルイミド（０．１５７０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで、６０℃で１時間加熱した。ＮａＩ（０．０８３１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を一晩継続した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水に配した。合わせた有機物を水及びブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、フタルイミド６２を油状物として生じさせた。収量（アルコール５９から０．１１７９ｇ、６１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73-7.77 (m, 4H),  7.48 (s, 1H),  7.14-7.25 (m, 3H),  6.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.39-3.47 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.42-1.56 (m, 5H), 1.05 (s, 6H).
【０７０３】
段階５：フタルイミド６２を、実施例３２において使用した方法により脱保護して実施例５４を油状物として生じさせた。収量（０．０６２８ｇ、８１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (s, 1H),  7.21-7.31 (m, 3H),  6.68 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.40-2.60 (m, 4H), 2.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H),  1.75-1.82 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.55-1.62 (m, 2H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.03 (s, 6H).
【０７０４】
（実施例５５）
（Ｅ）−３−フルオロ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１２８】
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【０７０５】
（Ｅ）−３−フルオロ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンを、スキーム２１により調製した。
スキーム２１
【化１２９】
2010524975.tif 000164
【０７０６】
段階１：（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジメチルスチリル）フェニル）プロパン−１−オール（約０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．１９８２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、混合物を減圧下で濃縮して粗製アルコール６３を生じさせた。この物質を、さらに精製することなく次の合成段階において使用した。収量（０．３１３７ｇ、定量的）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (s, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.20 (dt, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.72-4.78 (m, 1H), 3.43-3.58 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 2H), 2.02-2.05 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 11H),  1.06 (s, 6H).
【０７０７】
段階２：粗製アルコール６３（約０．６８４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中−７８℃溶液に、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．１５ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ及び飽和水性ＮａＨＣＯ３の混合物中に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、フッ化物６４を油状物として生じさせた。収量（０．０９４６ｇ、３４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.38 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.53 (ddd, J = 48.4, 8.8, 4.0 Hz, 1H), 4.73 (br s, 1H), 3.24-3.40 (m, 2H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.60-1.68 (m, 2H), 1.42-1.54 (m, 11H),  1.06 (s, 6H).
【０７０８】
段階５：フッ化物６４を、実施例４５において使用した方法により脱保護したが、但し、反応物を室温で一晩撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（５：５：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）により精製することにより、実施例５５を油状物として生じさせた。収量（０．０３６０ｇ、５１％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20-7.37 (m, 4H), 6.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.56 (ddd, J = 48.4, 8.8, 4.0 Hz, 1H), 2.76-2.82 (m, 2H), 1.91-2.20 (m, 4H), 1.75 (s, 3H), 1.63-1.69 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H),  1.06 (s, 6H).
【０７０９】
（実施例５６）
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化１３０】
2010524975.tif 000165
【０７１０】
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オンを、スキーム２２により調製した。
スキーム２２
【化１３１】
2010524975.tif 000166
【０７１１】
段階１：アルコール６３（０．３７５３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（０．２６６２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びセライト（０．４５ｇ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、固体をセライトに通して濾過することにより除去した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、ケトン６５を油状物として得た。収量（０．１０３８ｇ、２８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 5.16 (br s, 1H), 3.55 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 0.4 Hz, 3H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (s, 6H).
【０７１２】
段階２：ケトン６５（０．１０３８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（５ｍＬのジエチルエーテル中約１０Ｍ溶液、５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を５分間撹拌した。追加のＨＣｌ（１０ｍＬのジエチルエーテル中約１０Ｍ溶液、１００ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を５分間継続した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、減圧下でＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、トルエン、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン及びＥｔＯＡｃにより連続的に共蒸発させた。実施例５６の塩酸塩を油状物として単離した。収量（０．０９７４ｇ、定量的）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (br s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.52-1.58 (m, 2H), 1.39-1.41 (m, 2H), 0.96 (s, 6H).
【０７１３】
（実施例５７）
（Ｅ）−４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−２−オールの調製
【化１３２】
2010524975.tif 000167
【０７１４】
（Ｅ）−４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−２−オールを、スキーム２３により調製した。
スキーム２３
【化１３３】
2010524975.tif 000168
【０７１５】
段階１：臭化ホスホニウム２４を、実施例４６において使用した方法に従って３−ブロモベンズアルデヒドとカップリングさせた。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を約５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンにより粉砕し、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製することにより、臭化アリール６６を油状物として生じさせた。収量（３．５２ｇ、８７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.41-1.44 (m, 2H),  0.99 (s, 6H).
【０７１６】
段階２：アルゴン下の臭化アリール６６のＴＨＦ（７ｍＬ）中−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．７５ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ溶液、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を２０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸エチル（０．２１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温しておいた。反応物を水によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ及び水に配し、合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６〜７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、ケトン６７を淡黄色油状物として生じさせた。収量（０．２００ｇ、６６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01-8.03 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.02 (t, J = 6.0, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).
【０７１７】
段階３：ケトン６７のアセトニトリルによる還元を、実施例５０において使用した方法に従って行ったが、但し、リチウムジイソプロピルアミドをアセトニトリルに添加した。フラッシュクロマトグラフィー（７〜６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、ニトリル６８を無色油状物として生じさせ、無色油状物は自然に固化した。収量（０．１９２ｇ、８０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).
【０７１８】
段階４：ニトリル６８を、実施例５０において使用した方法に従ってＬｉＡｌＨ４により還元したが、但し、反応物を０℃で５０分間撹拌した。反応物をクエンチした後、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をヘキサン中で懸濁させ、超音波処理した。得られた溶液を−２０℃で約３時間貯蔵し、この間に１回超音波処理した。白色結晶を濾過により回収し、ヘキサンにより洗浄して実施例５７を白色固体（０．０４９５ｇ、３１％の収量）として生じさせた。追加の生成物を、母液を減圧下で濃縮することにより得て黄色油状物（０．０６０４ｇ、３８％の収量）を生じさせた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 2H), 1.07 (s, 6H).１種の脂肪族プロトンが、残留プロトン化ＤＭＳＯについてのピークにより不明瞭になっている。
【０７１９】
（実施例５８）
（Ｅ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１３４】
2010524975.tif 000169
【０７２０】
（Ｅ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オールを、スキーム２４により調製した。
スキーム２４
【化１３５】
2010524975.tif 000170
【０７２１】
段階１：ｎ−ブチルリチウム（２．５ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ溶液、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中−７８℃溶液に、臭化アリール６６（０．９１５２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（０．６ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間撹拌し、次いで、約−６０℃に加温しておいた。反応物を５分間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。室温に加温した後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アルデヒド６９を油状物として生じさせた。収量（０．６４６７ｇ、８５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.0 (s, 1H),7.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 16.2, 1.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.04-2.07 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.07 (s, 6H).
【０７２２】
段階２：アルデヒド６９を、実施例５０において使用した方法によりイソブチロニトリルと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、ニトリル７０を油状物として生じさせた。（収量（０．２２３５ｇ、６９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.43 (m, 4H), 6.72 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.05-2.08 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (s, 6H).
【０７２３】
段階３：ニトリル７０を、実施例５０において使用した方法によりＬｉＡｌＨ４により還元したが、但し、反応物を０℃で１．２５時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（２：９：９の（ＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３）／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することにより、実施例５８を油状物として生じさせた。収量（０．１７５０ｇ、７７％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23-7.36 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 2.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H),  2.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.50-1.53 (m, 2H), 1.06 (s, 6H), 0.84 (s, 6H).
【０７２４】
（実施例５９）
（Ｅ）−（ｓｙｎ／ａｎｔｉ）−３−アミノ−２−メチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１３６】
2010524975.tif 000171
【０７２５】
（Ｅ）−３−アミノ−２−メチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オールを、実施例５８において使用した方法により調製した。
【０７２６】
段階１：アルデヒド６９を、実施例５８において使用した方法によりプロピオニトリルと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配；次いで、１０〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により２回精製することにより、（Ｅ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパンニトリルの両方のジアステレオマーを生じさせた。第１の溶出ジアステレオマーを、油状物（０．０２３３ｇ）として単離した。第２の溶出ジアステレオマーを、油状物（０．１２１４ｇ）として単離した。総収量（０．１４４７ｇ、４７％）：
【０７２７】
ジアステレオマー２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.41 (m, 3H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.72 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 16.4, 1.2 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.01 (五重線, J = 7.2 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.65 (五重線, J = 6.4 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (s, 6H).
【０７２８】
段階２：（Ｅ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパンニトリルのジアステレオマー２を、実施例５８において使用した方法によりＬｉＡｌＨ４により還元した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２：９：９）により精製することにより、実施例５９の両方のジアステレオマーを油状物（２．８：１のジアステレオマー混合物）として生じさせた。収量（０．０８９３ｇ、７３％）。主ジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.38 (m, 3H), 7.18 (dt, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.94-2.96 (m, 2H), 2.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.98-2.01 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.64 (五重線, J = 6.4 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.06 (s, 6H), 0.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
【０７２９】
（実施例６０）
（Ｅ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化１３７】
2010524975.tif 000172
【０７３０】
（Ｅ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オンを、実施例５５及び５６において使用した方法により調製した。
【０７３１】
段階１：（Ｅ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール（実施例５８）を、実施例５５において使用した方法によりジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートにより保護して（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロピルカルバメートを油状物として生じさせた。この化合物を、精製することなく次の合成段階において使用した。収量（０．１４９５ｇ、定量的）。
【０７３２】
段階２：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロピルカルバメート（０．０８０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、実施例５６において使用方法によりクロロクロム酸ピリジニウムと反応させたが、但し、反応時間は２時間１５分間であった。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロピルカルバメートを油状物として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H),  2.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.48-1.50 (m, 2H), 1.36-1.42 (m, 15H), 1.06 (s, 6H).
【０７３３】
段階３：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロピルカルバメート（約０．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１０ｍＬのジエチルエーテル中約１０Ｍ溶液、１００ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を１０分間撹拌した。追加のＨＣｌ（５ｍＬのジエチルエーテル中約１０Ｍ溶液、５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して実施例６０の塩酸塩を油状物として生じさせた。収量（２段階につき０．０５００ｇ、７３％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.52 (br s, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.28 (br s, 2H), 2.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.73 (s, 3H), 146-1.66 (m, 10H), 1.04 (s, 6H).
【０７３４】
（実施例６１）
（Ｅ）−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１，３−ジアミンの調製
【化１３８】
2010524975.tif 000173
【０７３５】
（Ｅ）−１−（３−（２−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１，３−ジアミンを、スキーム２５により調製した。
スキーム２５
【化１３９】
2010524975.tif 000174
【０７３６】
段階１：アルコール６３（０．２４７３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０．３５４０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．２０８０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（０．２９０５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を室温で５分間撹拌し、次いで、６０℃で１時間撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン（０．１３６９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．０９７４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（１００μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、フタルイミド７１を油状物として得た。収量０．１６５９ｇ、５０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.84 (m, 4H), 7.48 (s, 1H),  7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.72 (br s, 1H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.46-1.48 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.03 (s, 6H).
【０７３７】
段階２：フタルイミド７１を、実施例３２において使用した方法によりヒドラジンにより脱保護したが、但し、反応物を２．５時間加熱還流した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２：９：９）により精製することにより、アミン７２を油状物として得た。収量０．１７１９ｇ、６８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.31 (m, 3H), 7.13-7.17 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.96 (dt J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 3.15-3.27 (m, 2H), 2.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.55 (br s, 2H), 1.41-1.51 (m, 11H), 1.06 (s, 6H).
【０７３８】
段階３：アミン７２のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（２０ｍＬのジエチルエーテル中約１０Ｍ溶液、２００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルにより洗浄した。生成物を真空下で乾燥させて実施例６１の二塩酸塩を白色結晶性固体として生じさせた。収量（０．０５７４ｇ、６２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (br s, 3H), 8.03 (br s, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.37-7.47 (m, 3H), 6.83 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.39 (br s, 1H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.26-2.37 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.57-1.61 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).
【０７３９】
（実施例６２）
（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−１−アミンの調製
【化１４０】
2010524975.tif 000175
【０７４０】
（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−１−アミンを、スキーム２６により調製した。
スキーム２６
【化１４１】
2010524975.tif 000176
【０７４１】
段階１：アルゴン下の２−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン（７３）（２．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（７．５ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ溶液、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、トリフルオロ酢酸エチル（２．２ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。反応物を室温に４５分間にわたり加温しておき、次いで、水によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ及び水に配し、合わせた有機物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、ケトン７４（約１０％の７３により汚染）を油状物として生じさせた。（１．８３ｇ、８０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04-8.06 (m, 2H), 7.89 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.04-4.08 (m, 2H), 3.96-4.02 (m, 2H).
【０７４２】
段階２：アルゴン下のホスホノ酢酸トリエチル（１．７４ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中氷冷溶液に、ｎ−ブチルリチウム（６ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ溶液、９．６ｍｍｏｌ）を約５分の時間にわたり添加した。反応物を室温に加温しておき、３０分間撹拌した。ケトン７４（１．８０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を滴加し、反応混合物を５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水に配し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７〜６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アルケン７５（約９：１の異性体比）を無色油状物として生じさせた。（収量１．６２ｇ、６５％）；トランス異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (dt, J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０７４３】
段階３：アルゴン下のアルケン７５のＥｔＯＨ（絶対、２０ｍＬ）中ガス抜き溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（約２０ｍｇ）を添加した。反応物をＨ２雰囲気下に配置し、５時間撹拌した。混合物をガス抜きし、セライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。エチル３−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタノエートを無色油状物として単離し、精製することなく次の合成段階において使用した。収量（０．９２ｇ、９７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39-7.46 (m, 4H), 5.71 (s, 1H), 3.94-4.04 (m, 7H), 2.95-3.09 (m, 2H), 1.03 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０７４４】
段階４：エチル３−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタノエート（０．９２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のアセトン（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０５０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで、揮発物を減圧下で濃縮することにより除去した。残留物をＥｔＯＡｃ及び水に配し、合わせた有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３、水及びブラインにより洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４及びＮａ２ＳＯ４の混合物上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７〜６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アルデヒド７６を無色油状物として生じさせた。収量（０．５８９ｇ、７４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (dt, J = 7.6, 1.2  Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 3.90-4.02 (m, 2H), 3.09-3.11 (m, 2H), 1.03 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０７４５】
段階５：アルデヒド７６を、実施例４６において使用した方法によりホスホニウム塩２４とカップリングさせたが、但し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの最初の添加を０℃ではなく−７８℃で行った。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及び水に配した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７〜６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アルケン７７を無色油状物として生じさせた。収量（０．８３３ｇ、９８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.4 Hz, 1H),  3.93-4.09 (m, 3H), 2.98-3.10 (m, 2H), 2.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.43-1.46 (m, 2H),  1.03-1.07 (m, 9H).
【０７４６】
段階６：アルゴン下のアルケン７７（０．５２２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．７５ｍＬのＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルにより希釈し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４によりクエンチした。溶液をＮａ２ＳＯ４及びＭｇＳＯ４上で乾燥させ、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−１−オールを無色油状物として生じさせた。この化合物を、精製することなく次の合成段階において使用した。収量（０．４７０ｇ、定量的）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.61 (dt, J = 5.2, 0.4 Hz, 1H),  3.71 (ddd, J = 9.6, 9.6, 4.4 Hz, 1H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 4H), 1.73 (s, 3H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).
【０７４７】
段階７：（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−１−オール（０．４７０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、フタルイミド（０．２００ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３５４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（０．２１３ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温しておき、４８時間撹拌した、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（７〜６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製してフタルイミド７８を無色油状物として生じさせた。収量（０．４７９ｇ、７５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72-7.78 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.72-3.81 (m, 1H), 3.46-3.59 (m, 2H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).
【０７４８】
段階８：フタルイミド７８（０．４７５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（絶対、１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．１４５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン下で７０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中で懸濁させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、超音波処理し、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの混合物（５０％）を残留物に添加し、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して実施例６２を無色油状物として生じさせた。（収量０．３２２ｇ、９２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.71-3.77 (m, 1H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 2.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.55-1.61 (m, 4H), 1.43-1.46 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).
【０７４９】
（実施例６３）
（Ｅ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１４２】
2010524975.tif 000177
【０７５０】
（Ｅ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンを、スキーム２７により調製した。
スキーム２７
【化１４３】
2010524975.tif 000178
【０７５１】
段階１：アルコール６３（０．２５８６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（０．０７ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）及び粉末化ＫＯＨ（０．０９８９ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３５分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び水に配した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、メチルアミン７９（０．０５１１ｇ、１８％の収量）及びエーテル８０（０．１０７４ｇ、４０％の収量）を油状物としてもたらした。
【０７５２】
化合物７９：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.34 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.35 (br s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.85 (br s, 3H), 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.85-1.98 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.07 (s, 6H).
【０７５３】
化合物８０：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.34 (m, 3H), 7.13 (dt, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H),  6.69 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.18-3.22 (m, 5H), 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.83-1.96 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.07 (s, 6H).
【０７５４】
段階２：メチルアミン７９を、実施例４５において使用した方法により脱保護した。フラッシュクロマトグラフィー（２：９：９の（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することにより、実施例６３を油状物として約８０％の純度でもたらした。収量（０．０３４９ｇ、８３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.34 (m, 3H), 7.14 (dt, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.96-2.05 (m, 4H), 1.79-1.89 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).
【０７５５】
（実施例６４）
（Ｅ）−３−メトキシ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１４４】
2010524975.tif 000179
【０７５６】
（Ｅ）−３−メトキシ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンを、スキーム２７により調製した。段階１：メチルアミン８０を、実施例４５において使用した方法により脱保護した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２：９：９）により精製することにより、実施例６４を油状物として約８０％の純度でもたらした。収量（０．０７０８ｇ、定量的）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.34 (3H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.94-2.00 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.77-1.83 (m, 1H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.47-1.50 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).
【０７５７】
（実施例６５）
（Ｅ）−４−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−２−アミンの調製
【化１４５】
2010524975.tif 000180
【０７５８】
（Ｅ）−４−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）ブタン−２−アミンを、スキーム２８により調製した。
スキーム２８
【化１４６】
2010524975.tif 000181
【０７５９】
段階１：臭化アリール７３（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、３−ブテン−２−オン（０．９２６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３０９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（０．１３４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、アルゴン下で２時間加熱還流した。室温に冷却した後、固体を濾過により除去した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２及び水により希釈した。合わせた有機物を水及びブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アルケン８１を黄色油状物としてもたらした。収量（１．５ｇ、７９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.67-7.69 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.01-4.16 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
【０７６０】
段階２：アルケン８１（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中溶液に、ＮｉＣｌ２・Ｈ２Ｏ（０．８９４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮａＢＨ４（０．７７８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌに配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アルコール８２を無色油状物として得た。収量（０．９１１ｇ、６０％）。
【０７６１】
段階３：アルコール８２を、実施例３２において使用した一般的方法によりフタルイミドとカップリングさせて２−（４−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）ブタン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを、約１０％のフタルイミドを含有する白色油状固体として生じさせた。収量（０．６８６ｇ、６７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.79 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.16-7.30 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 4H), 2.43-2.68 (m, 3H), 2.00-2.06 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０７６２】
段階４：２−（４−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）ブタン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例６２において使用した方法により脱保護してアルデヒド８３を無色油状物として生じさせた。この化合物を、精製することなく次の合成段階において使用した。収量（０．５４４ｇ、定量的）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.88 (s, 1H), 7.76-7.81 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H). 4.22-4.27 (m, 1H), 2.57-2.70 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
【０７６３】
段階５：アルデヒド８３を、実施例４４の手順に従ってホスホニウム塩２４とカップリングさせたが、但し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。固体を、シリカゲルのパッドに通して濾過することにより除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することによりアルケン８４を油状物として生じさせた。収量（０．５６８ｇ、７５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74-7.81 (m, 4H), 7.18 (br s, 1H), 7.10-7.11 (m, 2H), 6.95-6.97 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.21-4.27 (m, 1H), 2.49-2.59 (m, 1H), 2.33-2.48 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.42-1.45 (m, 2H), 1.40 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.00 (s, 6H).
【０７６４】
段階６：アルケン８４（０．５００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．３０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０〜６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２及び水に配し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を、シリカゲル（０〜５％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２中５％の７ＭのＮＨ３）のパッドに通して濾過することにより精製して実施例６５を黄色油状物として生じさせた。収量（０．１９７０ｇ、５６％）、トランス異性体／シス異性体比１５．６：１。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.24-7.27 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.76-2.77 (m, 1H), 2.56-2.59 (m, 2H), 2.0 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.40-1.64 (m, 6H), 0.99-1.02 (m, 9H).
【０７６５】
（実施例６６）
（Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−２−オールの調製
【化１４７】
2010524975.tif 000182
【０７６６】
（Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−２−オールを、スキーム２９により調製した。
スキーム２９
【化１４８】
2010524975.tif 000183
【０７６７】
段階１：臭化アリール６６（０．５０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．１ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ溶液、１．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＢＦ３−ジエチルエーテル錯塩（０．２３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴加した。３分間撹拌した後、エピクロロヒドリン（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を３分間にわたり滴加した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで、水を滴加することによりクエンチした。室温に加温した後、混合物をＭＴＢＥ及び水に配した。合わせた有機物を水及びブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１：８のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製することにより、クロロヒドリン８５を生じさせた。収量（０．２４ｇ、５７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.28-7.31 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H),  7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H),  2.79 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.55-1.62 (m, 2H), 1.43-1.46 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).
【０７６８】
段階２：クロロヒドリン８５（０．２２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、カリウムフタルイミド（０．１２８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＭＴＢＥ及び水に配した。合わせた有機物を水、５％の水性ＬｉＣｌ及びブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％、次いで３０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製することにより、エポキシド８６を無色油状物として得た。収量（０．０７ｇ、３６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26-7.33 (m, 3H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 16.2, 0.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 2.80-2.84 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 2.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.62-1.70 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.08 (s, 6H).
【０７６９】
段階３：エポキシド８６（０．０７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（０．０３２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で１５時間加熱した。追加のＮａＮ３（０．０３２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び水に配した。合わせた有機物を水、５％の水性ＬｉＣｌ及びブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してアジド８７を生じさせた。この物質を、さらに精製することなく次の合成段階に用いた。収量（０．０７ｇ、８７％）。
【０７７０】
段階４：アジド８７のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０５９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、２時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び水に配した。合わせた有機物を水及びブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン、次いで、２：２８：７０の濃縮水性ＮＨ４ＯＨ：ＥｔＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製することにより、実施例６６を無色油状物として生じさせた。収量（２段階につき０．０２３５ｇ、３１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.19-7.28 (m, 3H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.48 (br s, 2H), 3.62-3.70 (m, 1H), 2.58-2.71 (m, 4H), 2.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.57-1.60 (m, 2H), 1.43-1.46 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).
【０７７１】
（実施例６７）
（Ｅ）−２−フルオロ−３−（３−（（Ｅ／Ｚ）−２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンの調製
【化１４９】
2010524975.tif 000184
【０７７２】
（Ｅ）−２−フルオロ−３−（３−（（Ｅ／Ｚ）−２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンを、スキーム３０により調製した。
スキーム３０
【化１５０】
2010524975.tif 000185
【０７７３】
段階１：エチル２−（ジエトキシホスホリル）−２−フルオロアセテート（０．５６７５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（０．０６５２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。アルデヒド６９（０．３３７３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を１時間４５分間撹拌した。混合物を室温に加温しておき、次いで、６０℃で一晩加熱した。エチル２−（ジエトキシホスホリル）−２−フルオロアセテート（０．５ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（０．０４２５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を反応混合物に添加し；次いで、温度を７０℃に増大させ、一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン及び水に配した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してエステル８８を油状物として生じさせた。この物質を、精製することなく次の合成段階において使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 6.92 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76-1.77 (m, 3H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (s, 6H).
【０７７４】
段階２：エステル８８（約１．３３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）中氷冷溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ、４ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を０℃で一晩撹拌した。室温に加温した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び水に配した。合わせた有機物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ及びブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アルコール８９を油状物として生じさせた。収量（０．１０６９ｇ、２７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.35 (m, 3H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 16.4, 1.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 21.6, 6.0 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.89 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.07 (s, 6H).
【０７７５】
段階３：アルコール８９（０．０９６９ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１２６６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（０．０５８０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０８８０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を室温で２５分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、フタルイミド９０を油状物として生じさせた。収量（０．０８４７ｇ、６１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.85 (m, 2H), 7.70-7.73 (m, 2H),  7.51 (s, 1H),  7.26-7.31 (m, 3H), 6.77 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.09 (s, 6H).
【０７７６】
段階４：フタルイミド９０を、実施例３２において使用した方法により脱保護したが、但し、反応を室温で一晩行った。実施例６７を油状物として単離した。収量（０．０５４４ｇ、９３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.33 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (dt, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H),  6.68 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.35 (br s, 2H), 1.09 (s, 6H).
【０７７７】
（実施例６８）
（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンの調製
【化１５１】
2010524975.tif 000186
【０７７８】
（Ｅ）−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンを、スキーム３１により調製した。
スキーム３１
【化１５２】
2010524975.tif 000187
【０７７９】
段階１：２−（プロプ−２−イニル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び３−ブロモベンズアルデヒド（１．１６ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を、アルゴンによりバブリングすることによりガス抜きした。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３５０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．０９５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度ガス抜きし、次いで、７０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（７〜６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して淡橙色固体を生じさせた。この物質をヘキサンにより粉砕し、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮してアルキン９１を淡黄色固体としてもたらした。（収量０．５３３ｇ、１８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 7.88-7.96 (m, 6H), 7.76 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H).
【０７８０】
段階２：アルキン９１を、実施例４４において使用した方法によりホスホニウム塩２４とカップリングさせたが、但し、アルデヒドを無希釈で添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に配し、合わせた有機物を水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７〜６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アルケン９２を淡黄色泡状物として生じさせた。収量（０．３４２ｇ、８３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84-7.92 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 6.77 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 1.99 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.41-1.44 (m, 2H), 1.00 (s, 6H).
【０７８１】
段階３：アルケン９２を、実施例３２において使用した方法により脱保護したが、但し、反応物を３．５時間還流加熱した。室温に冷却した後、固体を濾過により混合物から除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中で懸濁させ、超音波処理し、次いで、固体をセライトに通して濾過することにより除去した。濾液を減圧下で濃縮し、超音波／濾過の手順を繰り返した。実施例６８を油状物として単離した。収量（０．１９６ｇ、８３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43-7.47 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.00 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.79 (br s, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.43-1.46 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).
【０７８２】
（実施例６９）
（Ｅ）−３−（３−（ノン−４−エン−５−イル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１５３】
2010524975.tif 000188
【０７８３】
（Ｅ）−３−（３−（ノン−４−エン−５−イル）フェニル）プロパン−１−アミンを、スキーム３２により調製した。
スキーム３２
【化１５４】
2010524975.tif 000189
【０７８４】
段階１：３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸（９３）（５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２．５１グラム、２１．８ｍモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．５０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を氷浴中で冷却した。アンモニアガスを溶液中に２分間バブリングし、次いで、室温に一晩加温しておいた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解させた。この溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で油状物に濃縮し、油状物をヘキサンにより粉砕した。生成物を濾過により回収して３−（３−ブロモフェニル）プロピオンアミド（９４）を白色固体として生じさせた。この物質を、さらに精製することなく次の合成段階に用いた。収量（４．６２ｇ、９３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 7.35 (dt, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
【０７８５】
段階２：アルゴン下の３−（３−ブロモフェニル）プロピオンアミド（９４）（４．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ錯体（３９．４ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、３９．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を、６ＭのＨＣｌを慎重に添加することによりｐＨ１にクエンチした。４時間撹拌した後、溶液を、５０％の水性ＮａＯＨを添加することによりｐＨ＞１０に調整した。この水溶液をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−アミン（９５）を油状物として生じさせた。この物質を、精製することなく次の合成段階において使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 7.35 (dt, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
【０７８６】
段階３：アミン９５（約１９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．７４ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％のジエチルエーテル−ヘキサン）により精製して臭化アリール９６を油状物として生じさせた。（収量、２段階につき３．６２ｇ、５８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.33 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.08-7.20 (m, 2H), 4.55 (br s, 1H), 3.15 (q, J = 6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.79 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
【０７８７】
段階４：臭化アリール９６（０．６５０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、粗製）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中−７８℃溶液に、ＭｅＬｉ（１．３６ｍＬのジエチルエーテル中１．６Ｍ溶液、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２．５ｍＬのペンタン中１．７Ｍ溶液、４．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで、５−ノナノン（０．３２４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温しておいた後、反応物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ｐＨを１ＭのＨＣｌにより５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルコール９７を油状物として生じさせた。収量（０．０９０ｇ、１２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.14-7.19 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 2.92 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.59-1.74 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.15-1.23 (m, 6H), 0.84-0.91 (m, 2H), 0.77 (t, J = 8.0 Hz. 6H).
【０７８８】
段階５：アルコール９７（０．０８１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（２ｍＬのＥｔＯＡｃ中４．２Ｍ溶液、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。実施例６９の塩酸塩を油状物として得た。（収量０．０６６ｇ、定量的）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.94 (br s, 3H), 7.11-7.37 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.77-2.80 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.15 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.44 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.17-1.27 (m, 4H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
【０７８９】
（実施例７０）
（Ｅ）−２−（３−（３−アミノプロピル）スチリル）フェノールの調製
【化１５５】
2010524975.tif 000190
【０７９０】
（Ｅ）−２−（３−（３−アミノプロピル）スチリル）フェノールを、改変したスキーム１５により調製した。
【０７９１】
段階１：２−ヒドロキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを、実施例４５において使用した方法によりフタルイミド２９とカップリングさせたが、但し、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水に配した。合わせた有機物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ及び水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、（Ｅ）−２−（３−（３−（２−ヒドロキシスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを淡黄色泡状物として生じさせた。収量（０．１６５ｇ、４３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 7.78-7.84 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05-7.14 (m, 3H), 6.76-6.86 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H).
【０７９２】
段階２：（Ｅ）−２−（３−（３−（２−ヒドロキシスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例６８において使用した方法によりヒドラジンにより脱保護した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン中で懸濁させ、超音波処理した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％のＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３−ＥｔＯＡｃ）により精製することにより、実施例７０を黄色泡状物として生じさせた。収量（０．７３６ｇ、６９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H).
【０７９３】
（実施例７１）
（Ｅ）−３−（５−（２，６−ジクロロスチリル）−２−メトキシフェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１５６】
2010524975.tif 000191
【０７９４】
（Ｅ）−３−（５−（２，６−ジクロロスチリル）−２−メトキシフェニル）プロパン−１−アミンを、スキーム３３により調製した。
スキーム３３
【化１５７】
2010524975.tif 000192
【０７９５】
段階１：アリールアルデヒド９８を、実施例３２において使用した方法により保護したが、但し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ジメチルアセタール９９を油状物として単離した。収量（６．８９ｇ、定量的）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.30 (s, 6H).
【０７９６】
段階２：ジメチルアセタール９９を、実施例４５において使用した方法によりＮ−アリル−２，２，２−トリフルオロアセトアミドとカップリングさせたが、但し、反応物を７０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中で懸濁させ、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製してアルケン１００を黄色油状物として生じさせ、黄色油状物は真空化で自然に固化した。（収量（１．８２ｇ、５６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (br s, 1H), 6.25 (dt, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.31 (s, 6H).
【０７９７】
段階３：アルケン１００（０．８４６９ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（絶対、１５ｍＬ）中ガス抜き溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０４１９ｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下に配置し、室温で３．５時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗製Ｎ−（３−（５−（ジメトキシメチル）−２−メトキシフェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを生じさせた。この物質を、精製することなく次の合成段階において使用した。
【０７９８】
段階４：Ｎ−（３−（５−（ジメトキシメチル）−２−メトキシフェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを、実施例３２において使用した方法により脱保護したが、但し、反応物を１．５時間撹拌した。トリフルオロアセトアミド１０１を白色結晶として単離した。この物質を、精製することなく次の合成段階において使用した。収量（２段階につき０．７１１８ｇ、９７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.42 (br s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71-1.79 (m, 2H).
【０７９９】
段階５：トリフルオロアセトアミド１０１を、実施例４６において使用した方法によりホスホニウム塩５５とカップリングさせたが、但し、これを−７８℃で一晩撹拌した。室温に加温した後、反応物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を５％のＥｔＯＡｃ−ヘプタン中で懸濁させ、超音波処理した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アルケン１０２を油状物としてもたらした。収量（０．４７６５ｇ、７５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.33-7.35 (m, 3H), 7.07-7.11 (m, 2H), 6.98 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.33 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H).
【０８００】
段階６：アルケン１０２（０．０４８８ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（５：１、２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０３５２、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１：５：５のＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して実施例７１を油状物として生じさせた。収量（０．０２９１ｇ、７７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.37 (m, 4H), 7.05-7.12 (m, 2H), 6.98 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.27 (br s, 2H).
【０８０１】
（実施例７２）
（Ｅ）−３−アミノ−２−メチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化１５８】
2010524975.tif 000193
【０８０２】
（Ｅ）−３−アミノ−２−メチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オンを、改変したスキーム２２により調製した。
【０８０３】
段階１：（Ｅ）−３−アミノ−２−メチル−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール（実施例５９）を、実施例５５において使用した方法によりジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと反応させて（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロピルカルバメートを油状物として生じさせた。収量（０．２７２８ｇ、３９％）。
【０８０４】
段階２：アルゴン下の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロピルカルバメート（０．２７２８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ２（２．４７５１ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−オキソ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロピルカルバメートを油状物として生じさせた。（収量０．１３３３ｇ、４９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.61-1.72 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (s, 6H).
【０８０５】
段階３：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−オキソ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロピルカルバメートを、実施例６１において使用した方法により脱保護したが、但し、反応物を１時間撹拌した。濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、減圧下で濃縮した。この手順をＭｅＯＨにより繰り返して実施例７２の塩酸塩を油状物として生じさせた。収量（０．０５３３ｇ、定量的）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.95 (br s, 3H),  7.82 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 16.4, 1H), 6.46 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H),  2.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 2H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (s, 6H).
【０８０６】
（実施例７３）
（Ｅ）−３−アミノ−２−フルオロ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化１５９】
2010524975.tif 000194
【０８０７】
（Ｅ）−３−アミノ−２−フルオロ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オンを、スキーム３４により調製した。
スキーム３４
【化１６０】
2010524975.tif 000195
【０８０８】
段階１：リチウムジイソプロピルアミド（１ｍＬのＴＨＦ：ヘプタン：エチルベンゼン中２Ｍ溶液、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中−７８℃溶液に、ケトン６５（０．２８５５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で７分間撹拌し、冷却浴から６分間取り出し、次いで、再度−７８℃に冷却した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．２７５０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液をゆっくりと滴加し、混合物を−７８℃で２５分間撹拌した。冷却浴を除去し、反応物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加することによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、フッ化物１０３をガム状黄色固体として生じさせた。収量（０．１６３４ｇ、５５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 16.4, 1H), 6.38 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.73-5.86 (m, 1H), 5.04 (br s, 1H), 3.80-3.95 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 1H), 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.06 (s, 6H).
【０８０９】
段階２：フッ化物１０３を、実施例７２において使用した方法により脱保護して実施例７３の塩酸塩を油状物として生じさせた。収量（０．０４８１ｇ、定量的）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (br s, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 16.4, 1H), 6.46 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.32 (ddd, J = 47.6, 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.24-3.50 (m, 2H), 2.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.45-1.47 (m, 2H), 1.05 (s, 6H).
【０８１０】
（実施例７４）
（Ｒ，Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オールの調製
【化１６１】
2010524975.tif 000196
【０８１１】
（Ｒ，Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オールを、改変したスキーム２９により臭化アリール５６から調製した。
【０８１２】
段階１：臭化アリール５６（２．０１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３．８ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ溶液、６．１ｍｍｏｌ）を１１分間にわたり滴加した。混合物を７分間撹拌し、次いで、ＢＦ３−ジエチルエーテル錯塩（０．７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴加した。３分間撹拌した後、（Ｒ）−エピクロロヒドリン（０．３８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を１２分間にわたり滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間１５分間撹拌し、次いで、ＢＦ３−ジエチルエーテル錯塩（０．２３ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−エピクロロヒドリン（０．０９６ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）の第２のアリコートを添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、追加のＢＦ３−ジエチルエーテル錯塩（０．２３ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−エピクロロヒドリン（０．０９６ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、水によりクエンチした。室温に加温した後、混合物をＭＴＢＥ及び水に配した。合わせた有機物を水及びブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１：６のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製することにより、（Ｒ，Ｅ）−１−クロロ−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オールを生じさせた。収量（０．６７ｇ、３２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H).
【０８１３】
段階２：（Ｒ，Ｅ）−１−クロロ−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オール（０．６７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＩ（約２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（０．６４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び水に配した。合わせた有機物を水、５％の水性ＬｉＣｌ及びブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して濾過し、減圧下で濃縮して（Ｒ，Ｅ）−１−アジド−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オールを生じさせた。この物質を、精製することなく次の合成段階において使用した。
【０８１４】
段階３：（Ｒ，Ｅ）−１−アジド−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オールを、実施例６６において使用した方法により還元したが、但し、これを５０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２及び飽和水性ＮａＨＣＯ３に配した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、１：１４：８５の濃縮水性ＮＨ４ＯＨ：ＥｔＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製することにより、実施例７４を無色油状物として生じさせた。収量（２段階につき０．５１ｇ、８１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 3H), 3.80-3.86 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.77-2.79 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 2.28 (br s, 3H).キラルＨＰＬＣ：９９．０％の主エナンチオマー（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１６．３５４分（副エナンチオマー：１．０％、ｔＲ＝１５．０２４分）。
【０８１５】
（実施例７５）
（Ｓ，Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オールの調製
【化１６２】
2010524975.tif 000197
【０８１６】
（Ｓ，Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オールを、実施例７４において使用した方法により調製した。
【０８１７】
段階１：臭化アリール５６を、実施例７４において使用した方法により（Ｓ）−エピクロロヒドリンとカップリングさせたが、但し、（Ｓ）−エピクロロヒドリンの単一のアリコートを添加した後に反応物を０℃に加温し、１２分間撹拌した。クエンチし（−７８℃において）、抽出後処理した後、フラッシュクロマトグラフィー（１：２０のＥｔＯＡｃ：ヘプタンから１：６のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製することにより、（Ｓ，Ｅ）−１−クロロ−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オールを生じさせた。収量（２．０４ｇ、２２％）：１Ｈ  ＮＭＲデータは、上述のデータと一致していた。
【０８１８】
段階２：（Ｓ，Ｅ）−１−クロロ−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オールを、実施例７４において使用した方法に従ってＮａＮ３と反応させて（Ｓ，Ｅ）−１−アジド−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オールを生じさせた。この物質を、精製することなく次の合成段階において使用した。
【０８１９】
段階３：（Ｓ，Ｅ）−１−アジド−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オールを、実施例７４において使用した方法により還元及び精製して実施例７５を無色油状物として生じさせた。収量（２段階につき１．２５ｇ、６７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.54-3.60 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H).キラルＨＰＬＣ：９８．５％の主エナンチオマー（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１５．０２４分（副エナンチオマー：１．５％、ｔＲ＝１６．３５４分）。
【０８２０】
（実施例７６）
（Ｅ／Ｚ）−（３−（３−（２，６−ジエトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１６３】
2010524975.tif 000198
【０８２１】
（Ｅ／Ｚ）−（３−（３−（２，６−ジエトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミン（異性体比６９：３１のトランス：シス）を、実施例３２において使用した方法により調製した。
【０８２２】
段階１：２，６−ジエトキシベンジルアルコール（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、三臭化リン（０．４８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温に加温しておき、１時間撹拌した。反応物を水によりクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して２，６−ジエトキシベンジルブロミドを褐色油状物として生じさせた。収量（１．３ｇ、９８％）。
【０８２３】
段階２：トリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（６．５ｍＬ）中溶液に、２，６−ジエトキシベンジルブロミド（１．３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、固体を濾過により回収して（２，６−ジエトキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミドをオフホワイト色固体として生じさせた。収量（１．５８ｇ、６０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.83-7.87 (m, 3H), 7.68 (ddd, J = 7.6, 7.6, 3.2 Hz, 6H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.18 (ddd, J = 8.4, 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.65 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
【０８２４】
段階２：フタルイミド２９（０．４４０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中氷冷混合物に、（２，６−ジエトキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（０．８６０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３３６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を分けて添加した。反応物を室温に加温しておき、２時間撹拌した。次いで、混合物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、（Ｅ）−２−（３−（３−（２，６−ジエトキシスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを褐色油状物として生じさせた。収量（０．０５５ｇ、８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.80-7.83 (m, 2H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.62 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.11 (dt, J = 7.2, 6.8 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０８２５】
段階３：（Ｅ）−２−（３−（３−（２，６−ジエトキシスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．３７５ｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．１５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却した後、ジエチルエーテルを添加し、白色沈殿物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して実施例７６を黄色油状物として生じさせた。収量（０．２２０ｇ、８２％）：トランス異性体／シス異性体比２．２：１。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.04-7.37 (m, 5H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.65-2.78 (m, 4H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.49 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
【０８２６】
（実施例７７）
（Ｅ）−３−（３−（２−（エトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１６４】
2010524975.tif 000199
【０８２７】
（Ｅ）−３−（３−（２−（エトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例３２において使用した方法により調製した。
【０８２８】
段階１：フタルイミド２９を、実施例７６において使用した方法により２−エトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングさせたが、但し、反応物を室温で１時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（２−エトキシスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色固体として生じさせた。収量（０．２５８ｇ、６１％）。
【０８２９】
段階２：（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（２−エトキシスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例７６において使用した方法に従って脱保護した。分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製することにより、実施例７７のトリフルオロ酢酸塩を生じさせた。収量（０．０．０３５ｇ、２０％）：９３％のトランス異性体。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.91 (br s, 3H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.22 (3H), 7.09 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (dt, J = 7.2, 6.8 Hz, 2H), 2.82-2.87 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93-2.02 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０８３０】
（実施例７８）
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−イソプロポキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１６５】
2010524975.tif 000200
【０８３１】
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−イソプロポキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例７６において使用した方法により調製した。
【０８３２】
段階１：２−イソプロポキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを、実施例７６において使用した方法により２−イソプロポキシベンジルブロミドから調製したが、但し、１．３当量のトリフェニルホスフィンを使用した。２−イソプロポキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを白色固体として単離した。収量（１１．２ｇ、９９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86-7.89 (m, 3H), 7.70 (dt, J = 8.0, 3.2 Hz, 6H), 7.54-7.59 (m, 6H), 7.23-7.28 (m, 1H), 6.91 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.29 (五重線, J = 6.0 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
【０８３３】
段階２：フタルイミド２９を、実施例７６において使用した方法により２−イソプロポキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（７％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（２−イソプロポキシスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．３７５ｇ、５１％）。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ780-7.85 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.03-7.24 (m, 5H), 6.97-6.99 (m, 1H), 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55-4.61 (m, 1H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
【０８３４】
段階３：（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（２−イソプロポキシスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例７６において使用した方法に従って脱保護したが、但し、反応物を２時間還流加熱した。実施例７８を黄色油状物として単離した。収量（０．１５０ｇ、３１％）：シス異性体／トランス異性体比４：１。シス異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.82 (br s, 3H), 6.87-7.14 (m, 8H),  6.70 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.49-4.57 (m, 1H), 2.77-2.84 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72-1.89 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
【０８３５】
（実施例７９）
（Ｅ）−４−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−２−メチルブト−３−エン−２−オールの調製
【化１６６】
2010524975.tif 000201
【０８３６】
（Ｅ）−４−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−２−メチルブト−３−エン−２−オールを、スキーム３５により調製した。
スキーム３５
【化１６７】
2010524975.tif 000202
【０８３７】
段階１：粗製３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−アミン（９５）（約１０４．６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸エチル（３０ｍｌ）と一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、トリフルオロアセトアミド１０４を生じさせた。収量（２１．１ｇ、６２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 3.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H).
【０８３８】
段階２：臭化アリール１０４を、実施例４５において使用した方法により２−メチル−３−ブテン−２−オールとカップリングさせたが、但し、反応物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水性ＮＨ４ＯＡｃに配した。合わせた抽出物を飽和水性ＮＨ４ＯＡｃ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水及びブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０〜９０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アルケン１０５を淡黄色半固体として生じさせた。収量（０．３８８１ｇ、７３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (br s, 1H), 7.18-7.23 (m, 3H), 7.02-7.04 (m, 1H), 6.45 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.17 (dt, J = 7.0, 6.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 (ほぼdt, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H).
【０８３９】
段階３：アルケン１０５（０．３６０８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８：１、２２．５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、約２％のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ中で溶解させ、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配、次いで、１０％のＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３−ＥｔＯＡｃ）により精製して実施例７９を無色油状物として生じさせた。収量（０．１９８ｇ、８０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.19-7.23 (m, 3H), 7.04-7.06 (m, 1H), 6.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 2.61-2.66 (m, 4H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.59 (br s, 1H), 1.37 (s, 6H).
【０８４０】
（実施例８０）
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化１６８】
2010524975.tif 000203
【０８４１】
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オンを、改変したスキーム２２により調製した。
【０８４２】
段階１：（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オール（実施例５０）（０．２４０ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．２５０３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＭｎＯ２（２．１８９７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。固体を、シリカゲルのパッドに通して濾過することにより除去し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを油状物としてもたらした。収量（０．０４７８ｇ、３１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.05 (s, 1H), 7.88 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 br s, 1H), 3.56 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
【０８４３】
段階２：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを、実施例４５において使用した方法により脱保護したが、但し、反応物を１．５時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて実施例８０の塩酸塩を白色固体として生じさせた。収量（０．０２０１ｇ、５０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.15 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (br s, 3H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H).
【０８４４】
（実施例８１）
（Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オンの調製
【化１６９】
2010524975.tif 000204
【０８４５】
（Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オンを、実施例５５及び５６において使用した方法を改変して調製した。
【０８４６】
段階１：（Ｓ，Ｅ）−１−アミノ−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−２−オール（実施例７４）（１．１９ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６７５ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．８５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。追加のＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び５％の水性ＮａＨＳＯ４に配し、合わせた有機物を５％の水性ＮａＨＳＯ４、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水及びブラインにより洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を、減圧下で濃縮して（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを無色油状物として生じさせた。この物質を、精製することなく次の合成段階において使用した。収量（１．５１ｇ、９７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H),  3.66-3.74 (m, 1H), 2.86-3.05 (m, 2H),  2.72 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
【０８４７】
段階２：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（１．０８ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、セライト（０．８ｇ）及びクロロクロム酸ピリジニウム（０．６６１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、追加のセライト（０．７０ｇ）及びクロロクロム酸ピリジニウム（０．５５２ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、固体をセライトに通して濾過することにより除去した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）−２−オキソプロピルカルバメートを生じさせた。収量（０．４９ｇ、４５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.05-7.06 (m, 1H), 3.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.36 (s, 9H).
【０８４８】
段階３：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）−２−オキソプロピルカルバメート０．１３３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（０．７５ｍＬの４．２Ｍ溶液、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。白色沈殿物を濾過により回収し、真空オーブン内で４５℃で乾燥させて実施例８１を白色固体として生じさせた。収量（０．０６９５ｇ、６２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.11 (br s, 3H), 7.51-7.54 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.03 (br s, 2H), 3.92 (s, 2H).
【０８４９】
（実施例８２）
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−クロロ−６−メチルスチリル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１７０】
2010524975.tif 000205
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−クロロ−６−メチルスチリル）フェニル）プロパン−１−オールを、実施例５０において使用した方法により調製した。
【０８５０】
段階１：２−クロロ−６−メチルベンズアルデヒドを、実施例４６において使用した方法により３−ブロモベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングさせたが、但し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの添加を−７８℃で行い、反応混合物を冷却浴から短時間除去した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモスチリル）−１−クロロ−３−メチルベンゼンを油状物として生じさせた。収量（０．４３ｇ、６９％）、トランス異性体／シス異性体比約１：１。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.67 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.07-7.17 (m, 3H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
【０８５１】
段階２：（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモスチリル）−１−クロロ−３−メチルベンゼンを、実施例５０において使用した方法によりカルボニル化したが、但し、追加のＤＭＦを反応終了時に添加しなかった。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）による精製を２回行って幾何異性体を部分的に分離した。（Ｅ）−３−（２−クロロ−６−メチルスチリル）ベンズアルデヒドを油状物として単離した。収量０．０７９２ｇ、２２％）、トランス異性体／シス異性体比１１．５：１。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.07 (s, 1H), 8.02 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
【０８５２】
段階３：（Ｅ）−３−（２−クロロ−６−メチルスチリル）ベンズアルデヒドを、実施例５０において使用した手順によりアセトニトリルと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、（Ｅ）−３−（３−（２−クロロ−６−メチルスチリル）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを油状物として生じさせた。収量０．０７０８ｇ、７７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.51-7.53 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.07-7.20 (m, 3H), 6.80 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 6.4, 0.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
【０８５３】
段階４：（Ｅ）−３−（３−（２−クロロ−６−メチルスチリル）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを、実施例５０において使用した方法により還元したが、但し、３．３当量のＬｉＡｌＨ４を反応において使用した。フラッシュクロマトグラフィー（１：４：５のＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製を２回行って実施例８２を油状物として生じさせた。収量（０．０２３０ｇ、３２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.55 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.07-7.20 (m, 3H), 6.80 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J = 12.4, 5.6, 4.0 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 13.2, 9.6, 4.0 Hz, 1H), 2.89 (br s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.88-1.94 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H).
【０８５４】
（実施例８３）
（Ｅ）−４−（３−（３−アミノプロピル）スチリル）へプタン−４−オールの調製
【化１７１】
2010524975.tif 000206
【０８５５】
（Ｅ）−４−（３−（３−アミノプロピル）スチリル）へプタン−４−オールを、実施例７９において使用した方法により調製した。
【０８５６】
段階１：４−ビニルヘプタン−４−オールを臭化アリール１０４とカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜８０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−エニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを油状物としてもたらした。収量（０．４９６６ｇ、８１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d3) δ9.40 (br s, 1H), 7.19-7.21 (m, 3H), 7.02 (dt, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.18 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 (五重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.41-1.47 (m, 4H), 1.18-1.36 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
【０８５７】
段階２：（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−エニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを、実施例７９において使用した方法により脱保護したが、但し、３当量のＫ２ＣＯ３を使用した。反応後、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中で溶解させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、セライトに通して濾過した。減圧下で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（７：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサンから７：２：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３勾配）により精製することにより、実施例８３を単一のトランス異性体として生じさせた。収量（０．３４８ｇ、定量的）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d3) δ7.18-7.22 (m, 3H), 7.03-7.06 (m, 1H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.30 (br s, 1H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.53-1.59 (m, 4H), 1.33-1.44 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
【０８５８】
（実施例８４）
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ヘキス−１−エン−３−オールの調製
【化１７２】
2010524975.tif 000207
【０８５９】
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ヘキス−１−エン−３−オールを、実施例７９において使用した方法を改変して調製した。
【０８６０】
段階１：ヘキス−１−エン−３−オールを、実施例７９において使用した方法により臭化アリール１０４とカップリングさせたが、但し、０．１当量のトリ（ｏ−トリル）ホスフィンを使用した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシヘキス−１−エニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを黄色油状物としてもたらした。収量（０．２５８ｇ、３９％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21-7.24 (m, 3H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.42-1.66 (m, 6H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０８６１】
段階２：（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシヘキス−１−エニル）フェニル）プロピル）アセトアミド（０．２５８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、濃縮水性ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物をキャップし、室温で一晩撹拌した。混合物をジエチルエーテル及び水に配し、合わせた有機物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％のＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３−ＥｔＯＡｃ勾配）により精製することにより、実施例８４を単一のトランス異性体としてもたらした。収量（０．１１０ｇ、６０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.18-7.21 (m, 3H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.44 (dd, J = 16.0, 1.2 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 2.51-2.57 (m, 4H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.26-1.49 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０８６２】
（実施例８５）
（Ｅ）−４−（３−（２−アミノエトキシ）スチリル）へプタン−４−オールの調製
【化１７３】
2010524975.tif 000208
【０８６３】
（Ｅ）−４−（３−（２−アミノエトキシ）スチリル）へプタン−４−オールを、スキーム３６により調製した。
スキーム３６
【化１７４】
2010524975.tif 000209
【０８６４】
段階１：３−ブロモフェノール（３６．３８ｇ、２１０．３ｍｍｏｌ）のアセトン（１７５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０３３ｇ、２３７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（２０ｍｌ、２８３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴン下で４日間還流加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中で溶解させ、溶液を水、１０％の水性ＮａＯＨ、５％の水性ＮａＯＨ、水及びブラインにより連続的に洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して２−（３−ブロモフェノキシ）エタノール（１０６）を淡褐色油状物として生じさせた。収量（２１．０７ｇ、４６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 6.85 (ddd, J = 7.8, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 4.05-4.07 (m, 2H), 3.93-3.97 (m, 2H), 2.11 (t, J = 12.3 Hz. 1H).
【０８６５】
段階２：アルゴン下の２−（３−ブロモフェノキシ）エタノール（１０６）（１６．０６ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．１２ｇ、９０．１３ｍｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）中氷冷混合物に、塩化メタンスルホニル（６ｍｌ、７７．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及び水に配した。合わせた有機物を水及びブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して２−（３−ブロモフェノキシ）エチルメタンスルホネート（１０７）を淡褐色油状物として生じさせた。この生成物を、さらに精製することなく次の合成段階において使用した。収量（２１．３２ｇ、９８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.06-7.07 (m, 1H), 6.39 (ddd, J = 7.6, 2.5, 1.8 Hz, 1H), 4.54-4.57 (m, 2H), 4.21-4.24 (m, 2H), 3.08 (s, 3H).
【０８６６】
段階３：メシレート１０７（２４．０５ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１６０ｍｌ）中溶液に、カリウムフタルイミド（１５．５３ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７：１）及び水に配した。形成された沈殿物を濾過により回収し、水及びヘキサンにより過剰に洗浄し、次いで、真空下で乾燥させてＮ−（２−（３−ブロモフェノキシ）エチル）フタルイミド（１０８）を白色綿毛状結晶（２２．０５ｇ）として生じさせた。第２のバッチを、濾液の有機層を減圧下で濃縮し、残留物を１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン中で懸濁させることにより回収した。混合物を水により洗浄し、沈殿物を濾過により回収し、水、次いで、ヘキサンにより過剰に洗浄し、真空下で乾燥させてフタルイミド１０８（５．６５ｇ）を生じさせた。合わせた収量（２１．１８ｇ、９８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.03-7.12 (m, 3H), 6.80 (ddd, J = 8.0, 2.5, 1.4 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
【０８６７】
段階４：フタルイミド１０８（２２．８２ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）の絶対ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中懸濁液に、ヒドラジン水和物（６ｍｌ、１２３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下で１．５時間還流加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン（１００ｍｌ）中で再懸濁させ、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、残留物をＥｔＯＨ中に取り、減圧下で濃縮した。この手順をトルエンにより繰り返してアミン１０９を濃黄色油状物として生じさせた。収量（１０．６３ｇ、７５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.15 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 2H), 6.84 (ddd, J = 8.0, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 5.09 Hz, 2H), 1.43 (br s, 2H).
【０８６８】
段階５：アミン１０９（１０．６３ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸エチル（１２ｍｌ、１００．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物を５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン中で溶解させた。シリカゲルの層に通して濾過し、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンにより溶出させることにより精製することにより、臭化物１１０を薄黄色油状物として生じさせ、薄黄色油状物は、そのまま薄黄色固体に結晶化した。収量（１３．６９ｇ、８９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H),  6.83 (ddd, J  = 7.6, 2.5, 1.8 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.09 (t,  J  = 4.9 Hz, 2H), 3.78 (q, J  = 5.5 Hz , 2H).
【０８６９】
段階６：４−ビニルヘプタン−４−オールを実施例８４において使用した方法により臭化アリール１１０とカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、トリフルオロアセトアミド１１１を淡琥珀色油状物として生じさせた。収量（０．４１７ｇ、７７％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 6.78 (ddd, J = 8.4, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.06-4.12 (m, 3H), 3.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.53-1.60 (m, 4H), 1.30-1.47 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
【０８７０】
段階７：トリフルオロアセトアミド１１１を、実施例７９において使用した方法により脱保護したが、但し、５当量のＫ２ＣＯ３を使用した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及び水に配した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して実施例８５を単一のトランス異性体として生じさせた。収量（０．１１３４ｇ、３６％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.17-7.21 (m, 1H), 6.95-6.97 (m, 2H), 6.78-6.81 (m, 1H), 6.50 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.53-1.60 (m, 4H), 1.28-1.48 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０８７１】
（実施例８６）
（Ｒ，Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１７５】
2010524975.tif 000210
【０８７２】
（Ｒ，Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オールを、本明細書に記載の方法Ａ、Ｋ及びＵ並びにキラル還元により調製した。
【０８７３】
（実施例８７）
（Ｓ，Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１７６】
2010524975.tif 000211
【０８７４】
（Ｓ，Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）プロパン−１−オールを、本明細書に記載の方法Ａ、Ｋ及びＵ並びにキラル還元により調製した。
【０８７５】
（実施例８８）
（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）−２−フルオロプロパン−１−アミンの調製
【化１７７】
2010524975.tif 000212
【０８７６】
（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）−２−フルオロプロパン−１−アミンを、本明細書に記載の方法Ａ、Ｒ及びＸにより調製した
【０８７７】
（実施例８９）
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミンの調製
【化１７８】
2010524975.tif 000213
【０８７８】
（Ｅ）−３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミンを、スキーム３７により調製した。
スキーム３７
【化１７９】
2010524975.tif 000214
【０８７９】
段階１：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２，６−ジクロロスチリル）フェニル）−２−オキソプロピルカルバメート（１１２）（０．１６３３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（０．２ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）と室温で１時間２０分間撹拌した。追加の三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（０．２ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して二フッ化物１１３を油状物として生じさせた。収量（０．０６９４ｇ、４１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.347 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 3H), 4.82 (br s, 1H), 3.54 (ddd, J = 14.0, 14.0, 6.4 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 16.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０８８０】
段階２：二フッ化物１１３（０．０６９４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（３ｍＬのＥｔＯＡｃ中４．６Ｍ溶液、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を３時間撹拌した。固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて実施例８９の塩酸塩を白色固体として生じさせた。収量（０．０３７ｇ、６２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.39 (br s, 3H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.54 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.36-3.45 (m, 4H).
【０８８１】
（実施例９０）
（Ｚ）−３−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）スチリル）フェニル）−プロパン−１−アミンの調製
【化１８０】
2010524975.tif 000215
【０８８２】
（Ｚ）−３−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）スチリル）フェニル）−プロパン−１−アミンを、実施例７７において使用した方法により調製した。
【０８８３】
段階１：フタルイミド２９を、実施例７６において使用した方法により２−（２−メトキシエトキシ）ベンジルホスホニウムブロミドとカップリングさせたが、但し、２当量のホスホニウム塩を使用し、反応物を室温で１時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）スチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを褐色油状物として生じさせた。収量（０．７００ｇ、５８％）。
【０８８４】
段階２：（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）スチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例７６において使用した方法に従って脱保護したが、但し、反応を室温で３時間行った。混合物を減圧下で濃縮した。白色固体をジエチルエーテルにより洗浄し、デカントした溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製して実施例９０のトリフルオロ酢酸塩を生じさせた。収量（０．０３０ｇ、９％）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.66 (br s, 3H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.12 (m, 5H), 6.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.17-1.90 (m, 2H).
【０８８５】
（実施例９１）
（Ｅ）−３−（３−（３−メトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１８１】
2010524975.tif 000216
【０８８６】
（Ｅ）−３−（３−（３−メトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例７６において使用した方法により調製した。
【０８８７】
段階１：フタルイミド２９を、実施例７６において使用した方法により（２−メトキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（８％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、（Ｅ）−２−（３−（３−（３−メトキシスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを褐色半固体として生じさせた。収量（０．０９０ｇ、２９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.81-7.83 (m, 2H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.05 (s, 3H), 6.82 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H).
【０８８８】
段階２：（Ｅ）−２−（３−（３−（３−メトキシスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例９０において使用した方法に従って脱保護したが、但し、反応混合物をメタノール中で一晩撹拌した。シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィーにより精製することにより、実施例９７を生じさせた。収量（０．０１０ｇ、１６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.42 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.21 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.15-7.16 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82-6.83 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.53-2.63 (m, 4H), 1.65-1.72 (m, 2H).
【０８８９】
（実施例９２）
（Ｅ）−３−（３−（２−（１−メトキシナフタレン−２−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１８２】
2010524975.tif 000217
【０８９０】
（Ｅ）−３−（３−（２−（１−メトキシナフタレン−２−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例７６において使用した方法により調製した。
【０８９１】
段階１：（１−メトキシナフタレン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミドを、実施例７６において使用した方法により調製したが、但し、１．１当量のトリフェニルホスフィンを反応において使用した。収量（１．２５ｇ、７０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.84-7.88 (m, 5H), 7.67-7.70 (m, 12H), 7.53-7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 15.6, 2.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H).
【０８９２】
段階２：フタルイミド２９を、実施例７６において使用した方法により（１−メトキシナフタレン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングさせたが、但し、２当量のホスホニウム塩を使用した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（２−（１−メトキシナフタレン−２−イル）ビニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。混合物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製してシス異性体（０．０３４ｇ、４％の収量）を無色油状物として、及びトランス異性体（０．０５０ｇ、７％の収量）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.83 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06-2.14 (m, 2H).
【０８９３】
段階３：（Ｅ）−２−（３−（３−（２−（１−メトキシナフタレン−２−イル）ビニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例７６において使用した方法に従って脱保護したが、但し、反応をＭｅＯＨ中で室温で２時間行った。反応物を減圧下で濃縮した。白色固体をジエチルエーテルにより洗浄し、デカントした溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（１：１０：８９のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して実施例９２を生じさせた。収量（０．０２０ｇ、５７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 5H), 7.38 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H).
【０８９４】
（実施例９３）
（Ｚ）−３−（３−（４−クロロスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１８３】
2010524975.tif 000218
【０８９５】
（Ｚ）−３−（３−（４−クロロスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例７６において使用した方法により調製した。
【０８９６】
段階１：フタルイミド２９を、実施例７６において使用した方法により（４−クロロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（７％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、（Ｅ）−２−（３−（３−（４−クロロスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１２０ｇ、１０％）及び（Ｚ）−２−（３−（３−（４−クロロスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１５０ｇ、１３％）を黄色固体として生じさせた。シス異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.79-7.86 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 3H), 7.12-7.17 (m, 5H), 7.00-7.05 (m, 3H), 6.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H).
【０８９７】
段階２：別の調製から、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（４−クロロスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンの混合物を、実施例７６において使用した方法に従って脱保護した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製して実施例９３のトリフルオロ酢酸塩を生じさせた。収量（０．０２０ｇ、１６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.72 (br s, 3H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 3H), 7.09-7.10 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H).
【０８９８】
（実施例９４）
（Ｅ）−３−（３−（２−（ビフェニル−２−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１８４】
2010524975.tif 000219
【０８９９】
（Ｅ）−３−（３−（２−（ビフェニル−２−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例７６において使用した方法により調製した。
段階１：フタルイミド２９を、ビフェニル−２−イルメチルトリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングした。フラッシュクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、（Ｅ）−２−（３−（３−（２−（ビフェニル−２−イル）ビニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１００ｇ、１３％）及び（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（２−（ビフェニル−２−イル）ビニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２３０ｇ、３０％）を無色油状物として生じさせた。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ781-7.83 (m, 2H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 6H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 3H), 3.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H).
【０９００】
段階２：（Ｅ）−２−（３−（３−（２−（ビフェニル−２−イル）ビニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例７６において使用した方法に従って脱保護したが、但し、反応を室温で３６時間行った。シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィーにより精製することにより、実施例９４を生じさせた。収量（０．０５１ｇ、７１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (br s, 3H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33-7.44 (m, 7H),  7.16-7.30 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H),  7.03 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H).
【０９０１】
（実施例９５）
（Ｚ）−３−（３−（２−（ナフタレン−１−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１８５】
2010524975.tif 000220
【０９０２】
（Ｚ）−３−（３−（２−（ナフタレン−１−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例７６において使用した方法により調製した。
【０９０３】
段階１：フタルイミド２９を、実施例７６において使用した方法により（ナフタレン−１−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（２−（ナフタレン−１−イル）ビニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを褐色油状物として生じさせた。収量（０．０９０ｇ、４６％）。
【０９０４】
段階２：（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（２−（ナフタレン−１−イル）ビニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例７６において使用した方法に従って脱保護した。反応物を減圧下で濃縮した。白色固体をジエチルエーテルにより洗浄し、デカントした溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製して実施例９２のトリフルオロ酢酸塩を生じさせた。収量（０．０２０ｇ、１４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.96-8.02 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 5H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94-6.97 (m, 2H), 6.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60-1.68 (m, 2H).
【０９０５】
（実施例９６）
（Ｚ）−３−（３−（２−（３−メトキシナフタレン−２−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１８６】
2010524975.tif 000221
【０９０６】
（Ｚ）−３−（３−（２−（３−メトキシナフタレン−２−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例７７において使用した方法により調製した。
【０９０７】
段階１：フタルイミド２９を、実施例７６において使用した方法により（３−メトキシナフタレン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（１７％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（２−（３−メトキシナフタレン−２−イル）ビニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．５００ｇ、４０％）。
【０９０８】
段階２：（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（２−（３−メトキシナフタレン−２−イル）ビニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例７６において使用した方法に従って脱保護した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製して実施例９６のトリフルオロ酢酸塩を生じさせた。収量（０．０３０ｇ、１０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (br s, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 9.2, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 6.74 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.65-2.73 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H).
【０９０９】
（実施例９７）
（Ｅ）−３−（３−（３−クロロスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１８７】
2010524975.tif 000222
【０９１０】
（Ｅ）−３−（３−（３−クロロスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例７６において使用した方法により調製した。
【０９１１】
段階１：フタルイミド２９を、３−クロロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、（Ｅ）−２−（３−（３−（３−クロロスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１００ｇ、３０％）及び（Ｚ）−２−（３−（３−（３−クロロスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１８０ｇ、３０％）を無色油状物として生じさせた。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.80-7.84 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.12 (dt, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H).
【０９１２】
段階２：別の調製から、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（３−クロロスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンの混合物を脱保護した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製して実施例９７のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として生じさせた。収量（０．０４０ｇ、６７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.73 (br s, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H),  7.32-7.35 (m, 2H), 7.24 (t, J = 16.4 Hz, 1H),  7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.83-1.91 (m, 2H).
【０９１３】
（実施例９８）
（Ｅ）−３−（３−（２−ブトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１８８】
2010524975.tif 000223
【０９１４】
（Ｅ）−３−（３−（２−ブトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例３２において使用した方法により調製した。
【０９１５】
（実施例９９）
（Ｅ）−３−（３−（４−メトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１８９】
2010524975.tif 000224
【０９１６】
（Ｅ）−３−（３−（４−メトキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例３２において使用した方法により調製した。
【０９１７】
（実施例１００）
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−エチルペント−１−エン−３−オールの調製
【化１９０】
2010524975.tif 000225
【０９１８】
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−エチルペント−１−エン−３−オールを、実施例７９において使用した方法により調製した。
【０９１９】
段階１：３−エチルペント−１−エン−３−オールを、臭化アリール１０４とカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜６５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（３−エチル−３−ヒドロキシペント−１−エニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを淡黄色蜜状物として生じさせた。収量（０．４０１ｇ、９０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d3) δ9.41 (br s, 1H), 7.19-7.22 (m, 3H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.46 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.49 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
【０９２０】
段階２：（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（３−エチル−３−ヒドロキシペント−１−エニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（８０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン、次いで、８〜１０％のＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３−ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して実施例１００を無色油状物として生じさせた。収量（０．２３７４ｇ、８５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.17-7.20 (m, 3H), 7.00-7.02 (m, 1H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 2.50-2.57 (m, 4H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.49 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 1.36 (br s, 2H), 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
【０９２１】
（実施例１０１）
（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）プロプ−２−エン−１−オールの調製
【化１９１】
2010524975.tif 000226
【０９２２】
（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）プロプ−２−エン−１−オールを、実施例７９において使用した方法により調製した。
【０９２３】
（実施例１０２）
（Ｅ）−３−（３−（３−メトキシプロプ−１−エニル）フェニル）プロパン−１−アミン−オールの調製
【化１９２】
2010524975.tif 000227
【０９２４】
（Ｅ）−３−（３−（３−メトキシプロプ−１−エニル）フェニル）プロパン−１−アミン−オールを、実施例７９において使用した方法により調製した。
【０９２５】
段階１：アリルメチルエーテルを、実施例８４において使用した方法により臭化アリール１０４とカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により２回精製することにより、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−メトキシプロプ−１−エニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを黄色油状物として生じさせた。収量（０．０６０ｇ、６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.20-7.30 (m, 3H), 7.05-7.12 (m, 1H), 6.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.22-6.32 (m, 2H), 3.36-3.40 (m, 5H), 2.64-2.72 (m, 2H), 1.88-2.0 (m, 4H).
【０９２６】
段階２：（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−メトキシプロプ−１−エニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを、実施例８４において使用した方法により脱保護した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３−ＥｔＯＡｃ）により精製することにより、実施例１０２を無色油状物として生じさせた。収量（０．０２３ｇ、５６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.21-7.22 (m, 3H), 7.05-7.10 (m, 1H), 6.58 (dt, J = 16.0, 1.2 Hz, 1H), 6.26 (dt, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 2H),  3.36 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.18-1.28 (m, 2H).
【０９２７】
（実施例１０３）
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−メチルヘキス−１−エン−３−オールの調製
【化１９３】
2010524975.tif 000228
【０９２８】
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−メチルヘキス−１−エン−３−オールを、実施例７９において使用した方法により調製した。
【０９２９】
（実施例１０４）
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−エチルヘキス−１−エン−３−オールの調製
【化１９４】
2010524975.tif 000229
【０９３０】
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−エチルヘキス−１−エン−３−オールを、実施例７９において使用した方法により調製した。
【０９３１】
（実施例１０５）
（Ｒ，Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１９５】
2010524975.tif 000230
【０９３２】
（Ｒ，Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール（Ｒ／Ｓ立体化学は割り当てられないと仮定する。）を、スキーム３８により調製した。
スキーム３８
【化１９６】
2010524975.tif 000231
【０９３３】
段階１：（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール（実施例２５）（０．５１３７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）及び９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（０．４８７５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を３５分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アルコール１１４を油状物として生じさせた。収量（０．５５６４ｇ、６８％）。
【０９３４】
段階２：アルコール１１４（０．５５６４、１．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ２（３．１０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。固体を、シリカゲルのパッドに通して濾過することにより混合物から除去し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、ケトン１１５を油状物として生じさせた。収量（０．４３９１ｇ、７９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.63-1.69 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.08 (s, 6H).
【０９３５】
段階３：（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン溶液（（−）−ＤＩＰ−Ｃｌ）の調製：アルゴン下の（−）−α−ピネン（１．００４２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のヘキサン（６ｍＬ）中氷冷溶液に、クロロボラン−硫化メチル錯体（０．４ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。追加の（−）−α−ピネン（０．１７ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌し、次いで、室温に３分間にわたり加温しておいた。得られた溶液は、約０．５Ｍであった。
【０９３６】
ケトン１１５（０．２１１７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中−２５℃溶液に、（−）−ＤＩＰ−Ｃｌ（１．６ｍＬの０．５Ｍ溶液、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたり添加した。反応混合物を−７８℃に５分間冷却し、次いで、室温に加温しておいた。３０分間撹拌した後、追加の（−）−ＤＩＰ−Ｃｌ（１．６ｍＬの０．５Ｍ溶液、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。アセトン（５ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及びブラインに配し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、アルコール１１６を油状物として生じさせた。収量（０．１１５５ｇ、５４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.42 (m, 7H), 7.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.40-4.50 (m, 2H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 0.5 H), 3.59 (t, J = 6.8 Hz, 0.5 H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 1H), 2.02-2.05 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 1H), 1.06 (s, 6H).
【０９３７】
段階４：アルコール１１６（０．０．０６０８ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．０３４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及びブラインに配し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５：９：１〜５：５：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３勾配）により精製することにより、実施例１０５を油状物として生じさせた。収量（０．０１１ｇ、３２％）：１Ｈ  ＮＭＲデータは、実施例２５のデータと一致していた。キラルＨＰＬＣ：９２．９％の主エナンチオマー（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１８．０４２分（副エナンチオマー：７．１％、ｔＲ＝２０．４１３分）。
【０９３８】
（実施例１０６）
（Ｓ，Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１９７】
2010524975.tif 000232
【０９３９】
（Ｓ，Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール（Ｒ／Ｓ立体化学を想定しているが、帰属されていない。）を、実施例１０５において使用した方法を改変して調製した。
【０９４０】
段階１：ケトン１１５を、実施例１０５において使用した方法により（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン溶液（（＋）−ＤＩＰ−Ｃｌ）の新たに調製した溶液により還元して（Ｓ，Ｅ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−ヒドロキシ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロピルカルバメートを油状物として生じさせた。収量（０．１０９６ｇ、５１％）。
【０９４１】
段階２：（Ｓ，Ｅ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−ヒドロキシ−３−（３−（２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ビニル）フェニル）プロピルカルバメートを、実施例１０５に記載の通り脱保護及び精製して実施例１０６を油状物として生じさせた。収量（０．０１４０ｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲデータは、実施例２５のデータと一致していた。キラルＨＰＬＣ；９６．０％の主エナンチオマー（ＡＵＣ）、ｔＲ＝２０．２８２分（副エナンチオマー：３．９％、ｔＲ＝２０．２８２分）。
【０９４２】
（実施例１０７）
（Ｅ）−３−（５−（２−クロロ−６−（メチルチオ）スチリル）−２−メトキシフェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１９８】
2010524975.tif 000233
【０９４３】
（Ｅ）−３−（５−（２−クロロ−６−（メチルチオ）スチリル）−２−メトキシフェニル）プロパン−１−アミンを、スキーム３９により調製した。
スキーム３９
【化１９９】
2010524975.tif 000234
【０９４４】
段階１：ジクロロアレン１０２（０．３７７２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）中溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．１１７６、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及び水に配し、合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。反応及び抽出後処理を繰り返し、合わせた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して硫化物１２６を白色固体として生じさせた。収量（０．３００５ｇ、８２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H),  6.77 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.23 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H).
【０９４５】
段階２：硫化物１２６（０．１１２７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３（８ｍＬ）中溶液に、２５％の水性ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５：５：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）により精製することにより、実施例１０７を油状物として生じさせた。収量（０．０６８０ｇ、７７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.36 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.74-1.78 (m, 2H), 1.18 (br s, 2H).
【０９４６】
（実施例１０８）
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−（２−メトキシナフタレン−１−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化２００】
2010524975.tif 000235
【０９４７】
（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（２−（２−メトキシナフタレン−１−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例７６において使用した方法により調製した。
【０９４８】
段階１：フタルイミド２９を、実施例７６において使用した方法により（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングさせたが、但し、２当量のホスホニウムブロミドを使用した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（２−（２−メトキシナフタレン−１−イル）ビニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを油状物として生じさせた。収量（０．１６０ｇ、３５％）：トランス異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 4H), 7.58 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.13 (d, J = 16.8 Hz 1H), 3.97 (s, 3H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.94-2.00 (m, 2H).
【０９４９】
段階２：（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（２−（２−メトキシナフタレン−１−イル）ビニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例９２において使用した方法に従って脱保護した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製して実施例１０８のトリフルオロ酢酸塩を生じさせた。収量（０．０８０ｇ、５１％）：トランス異性体／シス異性体比２：１。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (br s, 3H), 7.59 (d, J = 16.4 Hz, 1H),  7.50-7.52 (m, 4H),  7.33-7.45 (m, 2H), 7.12-7.45 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.75-2.86 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.86-1.94 (m, 2H).
【０９５０】
（実施例１０９）
（Ｚ）−３−（３−（２−プロポキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化２０１】
2010524975.tif 000236
【０９５１】
（Ｚ）−３−（３−（２−プロポキシスチリル）フェニル）プロパン−１−アミンを、実施例７６において使用した方法により調製した。
【０９５２】
段階１：２−プロポキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを、２−プロポキシベンジルブロミドから調製して白色固体を生じさせた。収量（２．４ｇ、３７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87-7.92 (m, 3H), 7.72 (dt, J = 8.0, 3.2 Hz, 6H), 7.57-7.63 (m, 6H), 7.22-7.32 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26-1.35 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０９５３】
段階２：フタルイミド２９を、実施例７６において使用した方法により２−プロポキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドとカップリングさせたが、但し、反応物を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した後に室温で１時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製することにより、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（２−プロポキシスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色油状物として生じさせた。収量（０．０８０ｇ、３１％）；トランス異性体／シス異性体比１．３：１。トランス異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.80-7.85 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.44 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.93-7.24 (m, 6H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93-2.11 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０９５４】
段階３：（Ｅ／Ｚ）−２−（３−（３−（２−プロポキシスチリル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例７６において使用した方法に従って脱保護したが、但し、反応物を７０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。白色固体をジエチルエーテルにより洗浄し、デカントした溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製して実施例１０９のトリフルオロ酢酸塩を生じさせた。収量（０．１２０ｇ、３８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.84 (br s, 3H), 7.09-7.18 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68-6.72 (m, 2H),  6.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H),  2.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.2 hz, 2H), 1.60-1.89 (m, 7H),  1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０９５５】
（実施例１１０）
（Ｅ）−３−（３−（２−フェニルプロプ−１−エニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化２０２】
2010524975.tif 000237
【０９５６】
（Ｅ）−３−（３−（２−フェニルプロプ−１−エニル）フェニル）プロパン−１−アミンを、スキーム４０に示した方法により調製した。
スキーム４０
【化２０３】
2010524975.tif 000238
【０９５７】
段階１：ジエチル１−フェニルエチルホスホネート（１．０１６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中冷却溶液（−７８℃）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物をアルゴン下で−７８℃で１０分間撹拌した。アルデヒド２９（０．４８５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を反応混合物に添加し、混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に１時間にわたり加温しておいた。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを混合物に添加し、次いで、ＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製することにより、１１８を無色油状物として生じさせた。収量（０．０９２ｇ、１５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.78-7.84 (m, 4H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.06-7.16 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.88-1.96 (m, 2H).
【０９５８】
段階２：（Ｅ）−２−（３−（３−（２−フェニルプロプ−１−エニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１１８）を、実施例１８に記載の方法に従ってヒドラジンにより脱保護したが、但し、ＥｔＯＨを溶媒として使用し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中２０％の７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨにより精製することにより、実施例１１０を無色油状物として生じさせた。収量（０．０１８ｇ、３０％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.48-7.52 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.62-2.68 (m, 4H), 2.23 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.74-1.82 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ144.1, 142.1, 138.6, 137.3, 129.1, 128.2, 128.0, 127.6, 127.0, 126.52, 126.49, 125.8, 40.9, 33.1, 16.6. ESI MS m/z 252.3 [M+H]+; HPLC (方法8) >95% (AUC), tR = 6.06分.
【０９５９】
（実施例１１１）
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）スチリル）シクロヘキサノールの調製
【化２０４】
2010524975.tif 000239
【０９６０】
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）スチリル）シクロヘキサノールを、スキーム４１により調製した。
スキーム４１
【化２０５】
2010524975.tif 000240
【０９６１】
段階１：アルゴン下のアセトニトリル（１．０５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中−７８℃溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１１ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ溶液、２２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。３−ブロモベンズアルデヒド（７）（２．７８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を室温に加温しておき、次いで、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）により希釈した。溶液を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（１２０）を淡黄色油状物として生じさせた。収量（２．７５ｇ、８１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.6, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.94-2.80 (m, 2H).
【０９６２】
段階２：１−ビニルシクロヘキサノール（１２０）（０．２５ｇ、２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３０ｍｇ）、３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（１１９）（０．４５ｇ、２ｍｍｏｌ）及び酢酸テトラブチルアンモニウム（１．０ｇ）の混合物を、アルゴン下で９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水及び酢酸エチルに配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製することにより、オレフィン１２１を白色固体として生じさせた。収量（０．５０ｇ、９５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (s, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 6.20 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 2.77-2.91 (m, 2H), 1.54-1.68 (m, 2H), 1.38-1.54 (m, 7H), 1.19-1.28 (m, 1H).
【０９６３】
段階３：オレフィン１２１（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍｌ）中−１０℃溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＸｍＬのＴＨＦ中２Ｍ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をこの温度で１．５時間撹拌し、反応物を、氷を添加し、次いで、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４を添加することによりクエンチした。アンモニア（３ｍｌのＭｅＯＨ中７Ｎ溶液）を添加した。次いで、混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）により希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜１５〜２５％のＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３−ＤＣＭ勾配）により精製することにより、実施例１１１を無色油状物として生じさせた。収量（０．２０ｇ、５６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (s, 1H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 1H), 6.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 2.54-2.64 (m, 2H), 1.56-1.78 (m, 4H), 1.38-1.56 (m, 7H), 1.19-1.28 (m, 1H).
【０９６４】
（実施例１１２）
（（Ｅ）−１−（３−（２−アミノエトキシ）スチリル）シクロヘキサノール
【化２０６】
2010524975.tif 000241
【０９６５】
（Ｅ）−１−（３−（２−アミノエトキシ）スチリル）シクロヘキサノールを、実施例３１、１１及び１８において使用した方法により調製した。
【０９６６】
段階１：３−ヨードフェノールを、実施例３１において使用した方法に従って２−（２−ヒドロキシエチル）イソインドリン−１，３−ジオンジオンによりアルキル化することにより、２−（２−（３−ヨードフェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを生じさせた。収量（２．８ｇ、７１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.85-7.87 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 3H), 6.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 4.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
【０９６７】
段階２：２−（２−（３−ヨードフェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１１１において使用した方法に従ってオレフィン１２０とカップリングさせることにより、（Ｅ）−２−（２−（３−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ビニル）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを生じさせた。収量（０．５０ｇ、９５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.88 (m, 4H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.92 (m, 2H), 6.69-6.71 (m, 1H), 6.64 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.38-1.66 (m, 9H), 1.19-1.26 (m, 1H).
【０９６８】
段階３：（Ｅ）−２−（２−（３−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ビニル）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１８において使用した方法に従って脱保護することにより、実施例１１２を無色油状物として生じさせた。収量（０．２０ｇ、５６％）：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-6.98 (m, 2H), 6.78-6.80 (m, 1H), 6.55 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.20-1.78 (m, 12H).
【０９６９】
（実施例１１３）
（Ｅ）−１−（３−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スチリル）シクロヘキサノール
【化２０７】
2010524975.tif 000242
【０９７０】
（Ｅ）−１−（３−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スチリル）シクロヘキサノールを、スキーム４２により調製した。
スキーム４２
【化２０８】
2010524975.tif 000243
【０９７１】
段階１．３−ブロモベンズアルデヒド（７）（４．１６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（１２２）（５．１１１ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）及び無水ＭｇＣｌ２（０．２１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ３Ｎ（６．３ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（４．３ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を室温で２２時間撹拌し、次いで、シリカゲルの層に通して濾過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製してオキサゾリジノン１２３を無色油状物として生じさせた。収量（９．７９ｇ、９１％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 1.2, 2.0, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.35 (m, 5H), 4.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.67-4.75 (m, 1H), 4.30 (t, J = 8.6 Hz, 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