(57)【要約】本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしての新規なスピロピペリジングリシンアミド誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関係している。本発明の活性化合物は、不安症及びうつ病性障害ならびに他の疾患の予防及び／又は治療において有用である。特に、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Ｘ、Ｙ及びＲ１〜Ｒ１０は、本明細書と同義である）に関係している。
2010515700.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１６１】
2010515700.tif 000169
［式中、
Ｘ及びＹは、
ＸがＣＨ２であり、かつＹがＯであるか、又は
ＸがＣ＝Ｏであり、かつＹがＯであるか、又は
ＸがＯであり、かつＹがＣＨ２であるか、又は
ＸがＮＲ７であり、かつＹがＣ＝Ｏであるか、又は
ＸがＮＲ７であり、かつＹがＣＨ２であるか、又は
Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−であるか、又は
Ｘ−Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−であるか、又は
ＸがＯであり、かつＹがＣ＝Ｏである組み合わせから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシであり；
Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６−アルケニルであり；
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０は、それぞれ独立に
水素、
ハロゲン、
場合によりＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−４−アルキル、
Ｃ１−４−ハロアルキル、
Ｃ１−４−アルコキシ、
Ｃ１−４−ハロアルコキシ、
ヒドロキシから選択され；
Ｒ１１は、
水素、
場合によりＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒｉｉｉ
（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立に
Ｈ、
ＯＨ、
場合によりＯＨにより置換されているＣ１−４−アルキルであるか、又は
一つのＲｉと一つのＲｉｉが、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜５員のシクロアルキルを形成し、
ここで、ｍは、０〜４であり、
ここで、Ｒｉｉｉは、
場合により、１個以上のＡで置換されている、フェニル、ナフチル、５〜６員の単環式ヘテロアリールもしくは９〜１０員の二環式ヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル又は３〜７員のシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒｉｖ
（ここで、Ｒｉｖは、
場合によりＯＨ又はＣＮで置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ヒドロキシ、
場合により、１個以上のＡで置換されている、フェニル、ナフチル、ベンジル、−Ｏベンジル、５〜６員の単環式ヘテロアリールもしくは９〜１０員の二環式ヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルである）
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｆＲｇ、又は
−ＮＲｈＲｊ
（ここで、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｊは、それぞれ独立に
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
場合により、１個以上のＡで置換されている、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールから選択される）である）であり；
Ａは、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＲｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｅ、又は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａ（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒｅ
（ここで、
ｘは、０〜４であり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルであり、
Ｒｃは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルであり、
Ｒｄは、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒｅは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、フェニル、もしくは５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルであり、
ここで、Ｒｃ、Ｒｄ又はＲｅのフェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルは、場合により１、２又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルコキシにより置換されている）であり；
あるいはＲ８又はＲ８’の一つは、Ｒ１１、及びそれらが結合している原子と一緒になって、場合によりベンゾ（ここで、ベンゾは、場合により、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノから選択される１、２又は３個の置換基により置換されている）と縮合された５員の炭素環を形成する］
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に水素、ハロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメトキシである、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
Ｒ５及びＲ５’が、それぞれ水素である、請求項１又は２記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０が、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４−シアノアルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−ハロアルコキシ、又はヒドロキシから選択され、Ｒ８及びＲ８’が、水素である、請求項１〜３のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｒ１１が、
場合によりＣＮ、ＯＨもしくはハロゲンにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒｉｉｉ
（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立に
Ｈ、
ＯＨ、
場合によりＯＨにより置換されているＣ１−４−アルキルであり、
ここで、ｍは、０〜４であり、
ここで、Ｒｉｉｉは、
場合により、１個以上のＡで置換されている、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリールもしくは９〜１０員の二環式ヘテロアリール、又は３〜７員のヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒｉｖ
（ここで、Ｒｉｖは、
場合によりＯＨ又はＣＮで置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ヒドロキシ、
場合により、１個以上のＡで置換されている、フェニル、−Ｏベンジル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、又は３〜７員のヘテロシクロアルキルである）
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｆＲｇ、
（ここで、Ｒｆ、及びＲｇは、それぞれ独立に
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
場合により、１個以上のＡで置換されている、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールから選択される）である）であり；
Ａが、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＲｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｅ、又は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａ（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒｅ
（ここで、
ｘは、０〜４であり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルであり、
Ｒｃは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルであり、
Ｒｄは、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒｅは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、フェニル、もしくは５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルであり、
ここで、Ｒｃ、Ｒｄ又はＲｅのフェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルは、場合により１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシにより置換されている）である、請求項１〜５のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
化合物が、
（ＲＳ）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
Ｎ−［（＋）−（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
Ｎ−（ジフェニルメチル）−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−２−オキソ−Ｎ−｛フェニル［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−Ｎ−｛（４−フルオロフェニル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−２−オキソ−Ｎ−｛フェニル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−２−オキソ−Ｎ−［フェニル（２−チエニル）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−２−オキソ−Ｎ−［フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（２−チエニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−Ｎ−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルアセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［（３−メチルフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−４−クロロ−２−［｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’イル）エチル］アミノ｝（フェニル）メチル］フェノール、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝エタノール、
（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（４−クロロフェニル）−１−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−ピリジン−２−イル−プロパン−２−オール、
１−（４−クロロフェニル）−１−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−ピリジン−４−イルプロパン−２−オール、
（ＲＳ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）（１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
１−［（２Ｒ）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルアセチル］アゼチジン−３−オール、
１’−［Ｎ−（ジフェニルメチル）グリシル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、又は
Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
である、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（II）：
【化１６２】
2010515700.tif 000170
で示される化合物を、式（III）：
【化１６３】
2010515700.tif 000171
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Ｒ１〜Ｒ６’、Ｒ８〜Ｒ１１、Ｘ及びＹは、請求項１で定義した通りであり、そしてＲ７は、水素又はＣ１−６−アルキルである）を得る工程を含む方法。
【請求項９】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（Ｖ）：
【化１６４】
2010515700.tif 000172
で示される化合物を、式（VI）：
【化１６５】
2010515700.tif 000173
で示される化合物と、又は式（VIII）：
【化１６６】
2010515700.tif 000174
［式中、ＬＧは、脱離基であり、好ましくはハロゲン、−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３である］で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Ｒ１〜Ｒ６’、Ｒ８〜Ｒ１１、Ｘ及びＹは、上記で式（Ｉ）のために定義した通りであり、そしてＲ７は、水素又はＣ１−６−アルキルである）を得る工程を含む方法。
【請求項１０】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（Ｉ−４）：
【化１６７】
2010515700.tif 000175
で示される化合物を、アミンＨＮＲｆＲｇと反応させ、続いてパラジウムで触媒されたアリルオキシカルボニル基の除去を行い、式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Ｒ１〜Ｒ６’、Ｒ８〜Ｒ１１、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｘ及びＹは、請求項１で定義した通りであり、そしてＲ７は、水素である）を得る工程を含む方法。
【請求項１１】
請求項８〜１０のいずれか一項記載の方法により得ることができる、式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１２】
月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害の予防又は治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物、及び少なくとも１種の１種の薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害に対して有用である、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１６】
月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害に対して有用である、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしての新規なスピロピペリジングリシンアミド誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関係する。本発明の活性化合物は、不安症及びうつ性障害、ならびに他の疾患の予防及び／又は治療において有用である。
【０００２】
具体的には、本発明は一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2010515700.tif 000003
［式中、
Ｘ及びＹは、
ＸがＣＨ２であり、かつＹがＯであるか、
ＸがＣ＝Ｏであり、かつＹがＯであるか、
ＸがＯであり、かつＹがＣＨ２であるか、
ＸがＮＲ７であり、かつＹがＣ＝Ｏであるか、
ＸがＮＲ７であり、かつＹがＣＨ２であるか、又は
Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−であるか、又は
Ｘ−Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−であるか、又は
ＸがＯであり、かつＹがＣ＝Ｏである組み合わせから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又はＣ１−６−ハロアルコキシであり；
Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６−アルケニルであり；
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０は、それぞれ独立に
水素、
ハロゲン、
場合によりＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−４−アルキル、
Ｃ１−４−ハロアルキル、
Ｃ１−４−アルコキシ、
Ｃ１−４−ハロアルコキシ、又は
ヒドロキシから選択され；
Ｒ１１は、
水素、
場合によりＣＮ、ＯＨもしくはハロゲンにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒｉｉｉ
（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立に
Ｈ、
ＯＨ、
場合によりＯＨにより置換されているＣ１−４−アルキルであるか、又は
一つのＲｉと一つのＲｉｉが、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜５員のシクロアルキルを形成し、
ここで、ｍは、０〜４であり、
ここで、Ｒｉｉｉは、
場合により、１個以上のＡで置換されている、フェニル、ナフチル、５〜６員の単環式ヘテロアリールもしくは９〜１０員の二環式ヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル又は３〜７員のシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒｉｖ
（ここで、Ｒｉｖは、
場合によりＯＨ又はＣＮで置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ヒドロキシ、
場合により、１個以上のＡで置換されている、フェニル、ナフチル、ベンジル、−Ｏベンジル、５〜６員の単環式ヘテロアリールもしくは９〜１０員の二環式ヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルである）
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｆＲｇ、又は
−ＮＲｈＲｊ
（ここで、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｊは、それぞれ独立に
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
場合により、１個以上のＡで置換されている、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールから選択される）である）であり；
Ａは、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＲｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｅ、又は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａ（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒｅ
（ここで、
ｘは、０〜４であり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルであり、
Ｒｃは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルであり、
Ｒｄは、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒｅは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、フェニル、もしくは５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルであり、
ここで、Ｒｃ、Ｒｄ又はＲｅのフェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルは、場合により１、２又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルコキシにより置換されている）であり；
あるいはＲ８又はＲ８’の一つは、Ｒ１１、及びそれらが結合している原子と一緒になって、場合によりベンゾ（ここで、ベンゾは、場合により、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノから選択される１、２又は３個の置換基により置換されている）と縮合された５員の炭素環を形成する］
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関係する。
【０００４】
式（Ｉ）で示される化合物は、以下に与えられる方法、実施例に与えられている方法又は類似の方法により製造することができる。個々の反応ステップの適切な反応条件は、当業者に既知である。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に与えられる方法と類似の方法、本文もしくは実施例において挙げられている参考文献に記載されている方法、又は当該技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０００５】
式（Ｉ）で示される化合物は、薬剤学的な活性を有し、具体的にはＶ１ａ受容体活性のモジュレーターである。更に具体的には、これらの化合物はＶ１ａ受容体のアンタゴニストである。
【背景技術】
【０００６】
バソプレシンは、９アミノ酸からなるペプチドであり、主に視床下部の室傍核で産生される。３種のバソプレシン受容体（全てクラスＩＧ−タンパク質共役型受容体である）が既知である。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣において発現しており、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び脳下垂体において発現している。Ｖ２受容体は、腎臓において発現しており、水の排出を制御し、バソプレシンの抗利尿性効果を媒介する。
【０００７】
末梢においてバソプレシンは、神経ホルモンとして作用し、血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿を刺激する。脳内においてバソプレシンは、神経調節物質としての作用を示し、ストレス状態の間、扁桃体中で増加する（Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8）。Ｖ１ａ受容体は、脳内で、特には扁桃体、外側中隔及び海馬のような、不安の制御において重要な役割を果たす辺縁系の領域で広範に発現している。実際に、Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字迷路、オープンフィールド及び明暗箱において不安性動作の減少を示した（Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology）。中隔内へのアンチセンスオリゴヌクレオチドの注入を用いるＶ１ａ受容体のダウンレギュレーションも、不安性動作の減少をもたらす（Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39）。
【０００８】
Ｖ１ａ受容体は、また、孤束核における血圧及び心拍数を中枢的に制御することにより脳内におけるバソプレシンの心血管系の効果を媒介している（Michelini, L. C. and M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211）。末梢において、それは血管平滑筋の収縮を誘発し、そしてＶ１ａ受容体の慢性的な阻害は、心筋梗塞のラットにおいて血行動態パラメータを向上させる（Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の目的は、Ｖ１ａ受容体モジュレーター、具体的にはＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供することである。そのようなアンタゴニストは、月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害の状態の治療方法として有用である。本発明に関する好ましい適応症は、不安症及びうつ病性障害の処置である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書における用語「アルキル」は、単独で又は他の基との組み合わせで、分岐鎖状又は直鎖状の一価の飽和炭化水素基を指す。用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチルなどである。Ｃ１−６−アルキルの好ましいサブグループは、Ｃ１−４−アルキル、すなわち１〜４個の炭素原子を有するものである。
【００１１】
本発明における用語「アルキレン」は、直鎖状又は分岐状の飽和二価炭化水素基を指す。具体的には、「Ｃ１−６−アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状の飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子を有する分岐状の飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、ｎ−プロピレン、２−メチルプロピレン、１−メチル−エチレン、２−メチル−エチレンなどである。
【００１２】
本明細書における用語「アルコキシ」及び「Ｃ１−６−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を指し、ここでＲ’は、上記と同義のアルキル又はＣ１−６−アルキルである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシなどである。Ｃ１−６−アルコキシの好ましいサブグループ、そしてさらにより好ましいアルコキシ基は、メトキシ及び／又はエトキシである。
【００１３】
本明細書における用語「チオアルキル」及び「Ｃ１−６−チオアルキル」は、基Ｒ’−Ｓ−を指し、ここでＲ’は、上記と同義のアルキル又はＣ１−６−アルキルである。用語「−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル」は、したがって、残基−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキルを指し、ここで、Ｃ１−６−アルキルは、上記と同義である。さらに、用語「−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル」は、残基−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、及び−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキルに関し、ここで、−（ＣＨ２）ｘ−中のｘは、０、１、２、３、又は４である。
【００１４】
用語「ＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル」は、「Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル」と同義語であり、上記と同義のＣ１−６アルキル基であって、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基により置き換えられているものを意味する。
【００１５】
用語「ＣＮにより置換されているＣ１−６−アルキル」は、「Ｃ１−６−シアノアルキル」又は「シアノ−Ｃ１−６−アルキル」と同義語であり、上記と同義のＣ１−６−アルキル基であって、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がＣＮ基により置き換えられているものを意味する。
【００１６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１７】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」は、「Ｃ１−６−ハロアルキル」又は「ハロにより置換されているＣ１−６−アルキル」と同義語であり、上記と同義のＣ１−６−アルキル基であって、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子により置き換えられているものを意味し、該ハロゲン原子は、好ましくはフルオロ又はクロロであり、最も好ましくはフルオロである。ハロ−Ｃ１−６−アルキルの例には、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子により置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、そして同様に以下の実施例において具体的に説明される基が含まれるが、これらに限定されない。好ましいハロ−Ｃ１−６−アルキル基のうちには、ジフルオロ又はトリフルオロ−メチル又はエチルがある。
【００１８】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、「Ｃ１−６−ハロアルコキシ」又は「ハロにより置換されているＣ１−６−アルコキシ」と同義語であり、上記と同義のＣ１−６−アルコキシ基であって、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子により置き換えられているものを意味し、該ハロゲン原子は、好ましくはフルオロ又はクロロであり、最も好ましくはフルオロである。好ましいハロゲン化されたアルコキシ基のうちには、ジフルオロ又はトリフルオロ−メトキシ又はエトキシがある。
【００１９】
用語「Ｃ２−６−アルケニル」は、単独又は組み合わせで、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素残基であって、少なくとも一つの二重結合を含むものを示す。好ましいアルケニル基の例は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル（アリル）、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ペンテン−３−イル、ペンテン−４−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、ヘキセン−４−イル及びヘキセン−５−イル、そして同様に以下の実施例において具体的に説明されているものである。
【００２０】
用語「５又は６員のヘテロアリール」は、５又は６個の環原子を有する一価芳香族環であって、環員としてＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、３又は４個の環へテロ原子を含有し、残りが炭素原子であるものを意味し、ここで、１、２又は３個のヘテロ原子が好ましく、そして１又は２個のヘテロ原子がさらに好ましい。一価ヘテロアリールの結合点は、炭素原子であるものとする。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル（フリルと同義語）、チオフェニル（チエニルと同義語）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが含まれるが、これらに限定されない。５又は６員のヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基により置換されている。これらの任意の置換基には、本明細書に記載されている置換基が含まれ、具体的には本明細書で「Ａ」と定義されている置換基が含まれる。さらに、好ましい置換基は、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６−シアノアルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）である。特に好ましいのは、ハロ、−ＣＨ２ＯＨ及びＣ１−６−アルキルである。
【００２１】
用語「９〜１０員の二環式ヘテロアリール」は、９又は１０個の環原子を有する一価芳香族二環式環であって、環員としてＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、３又は４個の環へテロ原子を含有し、残りが炭素原子であるものを意味し、ここで、１、２又は３個のヘテロ原子が好ましく、そして１又は２個のヘテロ原子がさらに好ましい。一価ヘテロアリールの結合点は、炭素原子であるものとする。９〜１０員の二環式ヘテロアリール部分の例には、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、又はプテリジニルを含むが、これらに限られない。好ましい９〜１０員の二環式ヘテロアリールは、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、又はベンゾオキサゾリルである。さらに好ましくは、ベンゾフラニルである。９〜１０員の二環式ヘテロアリール基は、場合により１個以上の置換基により置換されている。これらの任意の置換基には、本明細書に記載されている置換基が含まれ、具体的には本明細書で「Ａ」と定義されている置換基が含まれる。さらに、好ましい置換基は、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６−シアノアルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）である。特に好ましいのは、ハロ、−ＣＨ２ＯＨ及びＣ１−６−アルキルである。
【００２２】
上記の意味での用語「芳香族」は、環にヒュッケル則に基づく電子セクステットが存在することを意味する。
【００２３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、３〜７個、好ましくは４〜６個の原子を有する１個の環からなる一価の飽和環であって、環員として窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、残りが炭素原子であるものを意味し、ここで、１、２又は３個のヘテロ原子が好ましく、そして１又は２個のヘテロ原子がさらにより好ましい。ヘテロ原子の数は、環の大きさに依存することが理解されており、つまり、３及び４員のヘテロシクロアルキルは、好ましくは１個のヘテロ原子を含有し、５〜７員のヘテロシクロアルキルは、好ましくは１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、そしてさらにより好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含有する。複素環部分の例には、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チオフェニル（テトラヒドロ−チエニルと同義語）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサジジニル、イソオキサジジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルが含まれるが、これらに限定されない（これらは各々場合により本明細書に記載されているように置換されている）。３〜７員のヘテロシクロアルキルは、場合により、本明細書に定義される置換基１個以上により置換されており、具体的には本明細書で「Ａ」と定義されている置換基により置換されている。さらに、好ましい置換基は＝Ｏ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６−シアノアルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）である。特に好ましいものは、＝Ｏ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２である。
【００２４】
用語「１個以上の置換基」は、原則としてアリール（特にフェニル）、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル残基中の全ての位置が、そのような置換基を有してもよいことを示唆する。ペンタフルオロフェニル残基を例として挙げることができる。しかしながら、５〜６員の芳香環においては、１、２、又は３個の置換基が好ましい。９〜１０員の二環式ヘテロアリール環においては、１、２、又は３個の置換基が好ましい。５〜６員の飽和環においては、１、２、３又は４個の置換基が好ましい。３〜４員の環においては、１又は２個の置換基が好ましい。
【００２５】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」又は「薬学的に許容し得る塩」は、無機及び有機酸（例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩を包含する。
【００２６】
本発明はさらに、本明細書の化合物の個々の光学異性体、そして同様にそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む。
【００２７】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００２８】
【化２】
2010515700.tif 000004
［式中、
Ｘ及びＹは、
ＸがＣＨ２であり、かつＹがＯであるか、
ＸがＣ＝Ｏであり、かつＹがＯであるか、
ＸがＯであり、かつＹがＣＨ２であるか、
ＸがＮＲ７であり、かつＹがＣ＝Ｏであるか、
ＸがＮＲ７であり、かつＹがＣＨ２であるか、又は
Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−であるか、又は
Ｘ−Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−であるか、又は
ＸがＯであり、かつＹがＣ＝Ｏである組み合わせから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又はＣ１−６−ハロアルコキシであり；
Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６−アルケニルであり；
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０は、それぞれ独立に
水素、
ハロゲン、
場合によりＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−４−アルキル、
Ｃ１−４−ハロアルキル、
Ｃ１−４−アルコキシ、
Ｃ１−４−ハロアルコキシ、又は
ヒドロキシから選択され；
Ｒ１１は、
水素、
場合によりＣＮ、ＯＨもしくはハロゲンにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒｉｉｉ
（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立に
Ｈ、
ＯＨ、
場合によりＯＨにより置換されているＣ１−４−アルキルであるか、又は
一つのＲｉと一つのＲｉｉが、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜５員のシクロアルキルを形成し、
ここで、ｍは、０〜４であり、
ここで、Ｒｉｉｉは、
場合により、１個以上のＡで置換されている、フェニル、ナフチル、５〜６員の単環式ヘテロアリールもしくは９〜１０員の二環式ヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル又は３〜７員のシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒｉｖ
（ここで、Ｒｉｖは、
場合によりＯＨ又はＣＮで置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ヒドロキシ、
場合により、１個以上のＡで置換されている、フェニル、ナフチル、ベンジル、−Ｏベンジル、５〜６員の単環式ヘテロアリールもしくは９〜１０員の二環式ヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルである）
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｆＲｇ、又は
−ＮＲｈＲｊ
（ここで、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｊは、それぞれ独立に
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
場合により、１個以上のＡで置換されている、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールから選択される）である）であり；
Ａは、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＲｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｅ、又は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａ（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒｅ
（ここで、
ｘは、０〜４であり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルであり、
Ｒｃは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルであり、
Ｒｄは、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒｅは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、フェニル、もしくは５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルであり、
ここで、Ｒｃ、Ｒｄ又はＲｅのフェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルは、場合により１、２又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシにより置換されている）であり；
あるいはＲ８又はＲ８’の一つは、Ｒ１１、及びそれらが結合している原子と一緒になって、場合によりベンゾ（ここで、ベンゾは、場合により、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、又はシアノから選択される１、２又は３個の置換基により置換されている）と縮合された５員の炭素環を形成する］
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関係する。
【００２９】
以下において、本発明の特定の実施態様が開示され、それによって、これらの実施態様の各々と、他の各々の実施態様との組み合わせも、本発明に包含される。
【００３０】
特定の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又はＣ１−６−ハロアルコキシである。
【００３１】
特定の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立に水素、ハロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメトキシである。
【００３２】
特定の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ水素である。
【００３３】
特定の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に水素又はハロである。
【００３４】
特定の実施態様において、Ｒ２は、フルオロであり、そしてＲ１、Ｒ３及びＲ４は、水素である。
【００３５】
特定の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、水素であり、そしてＲ３は、クロロ又はブロモである。
【００３６】
特定の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に水素又はメチルである。
【００３７】
特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；好ましくは、Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ水素である。
【００３８】
特定の実施態様において、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；好ましくは、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ水素である。
【００３９】
特定の実施態様において、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６−アルケニルである。特定の実施態様において、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６−アルケニルである。好ましくは、Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり、さらに好ましくは、Ｒ７は水素である。
【００４０】
特定の実施態様において、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４−シアノアルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−ハロアルコキシ、又はヒドロキシから選択される。
【００４１】
特定の実施態様において、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−ハロアルコキシ、又はヒドロキシから選択される。
【００４２】
特定の実施態様において、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４−シアノアルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−ハロアルコキシ、又はヒドロキシから選択され、そしてＲ８及びＲ８’は、水素である。
【００４３】
特定の実施態様において、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はヒドロキシから選択される。
【００４４】
特定の実施態様において、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、メチル、エチル又はトリフルオロメチルから選択される。
【００４５】
特定の実施態様において、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、メチル、エチル又はトリフルオロメチルから選択され、そしてＲ８及びＲ８’は、水素である。
【００４６】
特定の実施態様において、Ｒ１１は、上記に記載した通りである。
【００４７】
特定の実施態様において、
Ｒ１１は、
場合によりＣＮ、ＯＨもしくはハロゲンにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒｉｉｉ
（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立に
Ｈ、
ＯＨ、
場合によりＯＨにより置換されているＣ１−４−アルキルであり、
ここで、ｍは、０〜４であり、
ここで、Ｒｉｉｉは、
場合により、１個以上のＡで置換されている、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリールもしくは９〜１０員の二環式ヘテロアリール、又は３〜７員のヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒｉｖ
（ここで、Ｒｉｖは、
場合によりＯＨ、又はＣＮで置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ヒドロキシ、
場合により、１個以上のＡで置換されている、フェニル、−Ｏベンジル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、又は３〜７員のヘテロシクロアルキルである）
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｆＲｇ、
（ここで、Ｒｆ、及びＲｇは、それぞれ独立に
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
場合により、１個以上のＡで置換されている、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールから選択される）である）；
Ａは、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＲｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｅ、又は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａ（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒｅ
（ここで、
ｘは、０〜４であり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルであり、
Ｒｃは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルであり、
Ｒｄは、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒｅは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、フェニル、もしくは５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルであり、
ここで、Ｒｃ、Ｒｄ又はＲｅのフェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルは、場合により１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシにより置換されている）である。
【００４８】
「Ａ」は、以下に示されるようにさらに定義されうる。
【００４９】
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒｉｉｉにおいて、Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立にＨ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、又はＣ１−４−ヒドロキシアルキルであるか；あるいは一つのＲｉと一つのＲｉｉは、それらが結合している炭素原子と一緒に３〜５員のシクロアルキルを形成する。
【００５０】
リンカー−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−の例は：−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−である。好ましいリンカーは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【００５１】
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒｉｉｉ中の変数ｍは、０、１、２、３又は４である。好ましくは、ｍは０、１又は２である。より好ましくは、ｍは０又は１である。
【００５２】
Ｒｉｉｉが、フェニル、ナフチル、５〜６員の単環式ヘテロアリールもしくは９〜１０員の二環式ヘテロアリール、又は３〜７員のシクロアルキルである場合には、ｍは、０、１、２、３又は４から選択される。好ましくは、ｍは、０、１、又は２であり；さらに好ましくは、０又は１である。
【００５３】
Ｒｉｉｉが３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、かつｍが０である場合、３〜７員のヘテロシクロアルキルの結合点は、好ましくは炭素原子である。好ましくは、ｍの性質によらず、３〜７員のヘテロシクロアルキルであるＲｉｉｉは、炭素原子を介して結合している。好ましくは、ｍは１である。
【００５４】
Ｒｉｉｉがフェニルである場合、フェニルは、場合により本明細書に記載した置換基の１個以上、好ましくは１又は２個によって置換されている。これらの任意の置換基は、「Ａ」として定義した置換基を含む。さらに、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６−シアノアルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ｐ−トルイル）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、４−メチルピペラジニル−１−メチレニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）が好ましい。特に好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ｐ−トルイル）、２−イミダゾリル、４−メチルピペラジニル−１−メチレニル又はモルホリン−４−イルである。
【００５５】
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒｉｉｉ中のＲｉｉｉが５〜６員のヘテロアリールである場合、５〜６員のヘテロアリールは上記と同義であり、つまり、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、（フリルと同義語）、チオフェニル（チエニルと同義語）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。好ましい５〜６員のヘテロアリール基は、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル（チエニルと同義語）、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、又はピリミジニルであり、特には１，３−オキサゾール−２−イル、２−チエニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル又はイミダゾール−２−イルである。これらの残基の全ては、場合により本明細書に記載されているように置換されている。これらの任意の置換基は、本明細書において「Ａ」と定義されている置換基を含む。さらに、置換基はハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６−シアノアルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）が好ましい。特に好ましくは、ハロ、−ＣＨ２ＯＨ及びＣ１−６−アルキルである。
【００５６】
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒｉｉｉ中のＲｉｉｉが９〜１０員の二環式ヘテロアリールである場合、９〜１０員の二環式ヘテロアリールは上記と同義であり、つまり、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、又はプテリジニルである。好ましい９〜１０員の二環式ヘテロアリール基は、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、又はベンゾオキサゾリルである。より好ましくは、ベンゾフラニルであり、特には１−ベンゾフラン−２−イルである。これらの残基の全ては、場合により本明細書において記載されているように置換されている。これらの任意の置換基は、本明細書において「Ａ」として定義される置換基を含む。さらに、置換基は、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６−シアノアルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）が好ましい。
【００５７】
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒｉｉｉ中のＲｉｉｉが３〜７員のヘテロシクロアルキルである場合、３〜７員のヘテロシクロアルキルは上記と同義であり、つまり、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チオフェニル（テトラヒドロ−チエニルと同義語）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサジジニル、イソオキサジジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである。Ｒｉｉｉが３〜７員のヘテロシクロアルキルである場合、オキシラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルが好ましい。より好ましくは、ピロリジン−２−イルである。これらの残基の全ては、場合により本明細書において記載されているように置換されている。これらの任意の置換基は、本明細書において「Ａ」として定義される置換基を含む。さらに、置換基＝Ｏ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６−シアノアルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）が好ましい。
【００５８】
特定の実施態様において、Ｒｉｖは上記に記載した通りである。
【００５９】
特定の実施態様において、
Ｒｉｖは、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ヒドロキシ、
場合により、本明細書に記載したＡ１個以上により置換されている、フェニル、−Ｏベンジル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、又は３〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【００６０】
特定の実施態様において、
Ｒｉｖは、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ヒドロキシ、
場合により、本明細書に記載したＡ１個以上により置換されている、−Ｏベンジル、又は３〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【００６１】
好ましくは、Ｒｉｖは、場合により本明細書に記載した通りに置換されている３〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【００６２】
Ｒｉｖが、Ｃ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、−Ｏベンジル、５〜６員の単環式ヘテロアリール又は９〜１０員の二環式ヘテロアリールである場合、ｍは、好ましくは０、１又は２である。
【００６３】
Ｒｉｖが、３〜７員のヘテロシクロアルキルである場合、ｍは、好ましくは０、１又は２であり、より好ましくは０である。
【００６４】
Ｒｉｖが、５〜６員のヘテロアリールである場合、５〜６員のヘテロアリールは上記と同義であり、つまり、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル（フリルと同義語）、チオフェニル（チエニルと同義語）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。フェニル及び５〜６員のヘテロアリールは、場合により本明細書に記載したように置換されている。
【００６５】
Ｒｉｖが、フェニル、ナフチル、ベンジル、−Ｏベンジル、５〜６員の単環式又は９〜１０員の二環式ヘテロアリールである場合、好ましい任意の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６−シアノアルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ｐ−トルイル）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、４−メチルピペラジニル−１−メチレニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、あるいは本明細書において具体的に示された置換基である。
【００６６】
Ｒｉｖが、３〜７員のヘテロシクロアルキルである場合、３〜７員のヘテロシクロアルキルは上記に定義した通りであり、つまり、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チオフェニル（テトラヒドロ−チエニルと同義語）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサジジニル、イソオキサジジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである。好ましい３〜７員のヘテロシクロアルキル基は、Ｒｉｉｉのカルボニル基に結合している窒素原子を少なくとも１個含むものである。好ましい例は、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルである。これらの残基の全ては、場合により本明細書に記載したように置換されている。これらの任意の置換基は、本明細書において「Ａ」として定義される置換基を含む。さらに、置換基＝Ｏ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６−シアノアルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）が好ましい。特に好ましくは、＝Ｏ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、あるいは実施例において具体的に示されている置換基である。
【００６７】
Ｒｉｉｉが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｆＲｇである場合、ｍは、好ましくは０、１又は２であり、より好ましくは０又は１である。
【００６８】
Ｒｉｉｉが、−ＮＲｆＲｇである場合、ｍは、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１又は２である。
【００６９】
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ及び／又はＲｊが５〜６員のヘテロアリールである場合、５〜６員のヘテロアリールは、上記と同義であり、つまり、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル（フリルと同義語）、チオフェニル（チエニルと同義語）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。好ましい５〜６員のヘテロアリール基は、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり；特にはピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、イソオキサゾール−３−イル又はピリミジン−２−イルである。これらの残基の全ては、場合により本明細書に記載したように置換されている。特に、これらの任意の置換基は、本明細書において「Ａ」として定義される置換基を含む。
【００７０】
「Ａ」は、Ｒｉｉｉで示される環状の基、つまり、フェニル、ナフチル、５〜６員の単環式もしくは９〜１０員の二環式ヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルの任意の置換基を定義し；Ｒｉｖで示される環状の基、つまり、フェニル、ナフチル、ベンジル、−Ｏベンジル、５〜６員の単環式もしくは９〜１０員の二環式へテロアリール、又は３〜７員のシクロアルキルの任意の置換基を定義し；そしてＲｆ、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｊ、つまり、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールの任意の置換基を定義する。
【００７１】
「Ａ」は、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＲｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｅ、又は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａ（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒｅ
（ここで、
ｘは、０、１、２、３又は４であり；好ましくは０、１、又は２であり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルであり、
Ｒｃは、場合により１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシにより置換されている、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルであり、
Ｒｄは、場合により１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシにより置換されている、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒｅは、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
場合により１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシにより置換されている、フェニル、もしくは５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルである）として定義される。
【００７２】
「Ａ」は、好ましくはハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａ（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒｅ
（ここで、
ｘは、０、１、２、３又は４であり；好ましくは、ｘは０又は１であり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルであり、
Ｒｃは、場合により１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシにより置換されている、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルであり、
Ｒｄは、場合により１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシにより置換されている、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒｅは、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
場合により１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシにより置換されている、フェニル、もしくは５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルである）である。
【００７３】
芳香族環に好ましいＡは、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａ（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒｅ
（ここで、
ｘは、０、１、２、３又は４であり；好ましくは、ｘは０又は１であり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルであり、
Ｒｃは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルであり、
Ｒｄは、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒｅは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、フェニル、もしくは５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルであり、
ここで、Ｒｃ、Ｒｄ又はＲｅのフェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルは、場合により１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシにより置換されている）である。
【００７４】
飽和環に好ましいＡは、芳香族環について記載したものであり、そしてこれに追加して＝Ｏである。
【００７５】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ８又はＲ８’の一つは、Ｒ１１、及びそれらが結合している原子と一緒になって、場合によりベンゾ（ここで、ベンゾは、場合により、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノから選択される１、２又は３個の置換基により置換されている）と縮合された５員の炭素環を形成する。好ましくは、Ｒ８又はＲ８’の一つは、Ｒ１１と一緒になって、場合によりハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノから選択される１、２又は３個の置換基により置換されているフルオレンを形成する。
【００７６】
好ましくは、Ｒ１１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、又は−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒｉｉｉであり、ここで、Ｒｉ、Ｒｉｉ及びＲｉｉｉは、上記と同義である。
【００７７】
特定の実施態様において本発明の化合物は、式（Ｉ−ａ）で示される化合物であって、ＸがＣＨ２であり、かつＹがＯであり、そしてＲ１〜Ｒ１１が上記と同義であるものである。
【００７８】
特定の実施態様において本発明の化合物は、式（Ｉ−ｂ）で示される化合物であって、ＸがＣ＝Ｏであり、かつＹがＯであり、そしてＲ１〜Ｒ１１が上記と同義であるものである。
【００７９】
特定の実施態様において本発明の化合物は、式（Ｉ−ｃ）で示される化合物であって、ＸがＯであり、かつＹがＣＨ２であり、そしてＲ１〜Ｒ１１が上記と同義であるものである。
【００８０】
特定の実施態様において本発明の化合物は、式（Ｉ−ｄ）で示される化合物であって、ＸがＮＲ７であり、かつＹがＣ＝Ｏであり、そしてＲ１〜Ｒ１１が上記と同義であるものである。
【００８１】
特定の実施態様において本発明の化合物は、式（Ｉ−ｅ）で示される化合物であって、ＸがＮＲ７であり、かつＹがＣＨ２であり、そしてＲ１〜Ｒ１１が上記と同義であるものである。
【００８２】
特定の実施態様において本発明の化合物は、式（Ｉ−ｆ）で示される化合物であって、Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−であり、そしてＲ１〜Ｒ１１が上記と同義であるものである。
【００８３】
特定の実施態様において本発明の化合物は、式（Ｉ−ｇ）で示される化合物であって、Ｘ−Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＲ１〜Ｒ１１が上記と同義であるものである。
【００８４】
特定の実施態様において本発明の化合物は、式（Ｉ−ｈ）で示される化合物であって、ＸがＯであり、かつＹがＣ＝Ｏであり、そしてＲ１〜Ｒ１１が上記と同義であるものである。
【００８５】
本発明の好ましい実施態様は、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ又はＩ−ｇで示される化合物であり、特に好ましくはＩ−ａ又はＩ−ｂで示されるものである。
【００８６】
本発明は更に、式（Ｉ）：
【００８７】
【化３】
2010515700.tif 000005
［式中、
Ｘ及びＹは、
ＸがＣＨ２であり、かつＹがＯであるか、
ＸがＣ＝Ｏであり、かつＹがＯであるか、
ＸがＯであり、かつＹがＣＨ２であるか、
ＸがＮＲ７であり、かつＹがＣ＝Ｏであるか、
ＸがＮＲ７であり、かつＹがＣＨ２であるか、又は
Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−であるか、又は
Ｘ−Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−であるか、又は
ＸがＯであり、かつＹがＣ＝Ｏである組み合わせから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立に水素、ハロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメトキシであり；
Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ水素であり；
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６−アルケニルであり；
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０は、それぞれ独立に
水素、
ハロゲン、
場合によりＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−４−アルキル、
Ｃ１−４−ハロアルキル、
Ｃ１−４−アルコキシ、
Ｃ１−４−ハロアルコキシ、
ヒドロキシから選択され；
Ｒ１１は、
場合によりＣＮ、ＯＨもしくはハロゲンにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒｉｉｉ
（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立に
Ｈ、
ＯＨ、
場合によりＯＨにより置換されているＣ１−４−アルキルであり、
ここで、ｍは、０〜４であり、
ここで、Ｒｉｉｉは、
場合により、１個以上のＡで置換されている、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリールもしくは９〜１０員の二環式ヘテロアリール、又は３〜７員のヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒｉｖ
（ここで、Ｒｉｖは、
場合によりＯＨ、又はＣＮで置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ヒドロキシ、
場合により、１個以上のＡで置換されている、フェニル、−Ｏベンジル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、又は３〜７員のヘテロシクロアルキルである）
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｆＲｇ
（ここで、Ｒｆ、及びＲｇは、それぞれ独立に
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
場合により、１個以上のＡで置換されている、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールから選択される）である）であり；
Ａは、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＲｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｄ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｅ、又は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲａ（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒｅ
（ここで、
ｘは、０〜４であり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルであり、
Ｒｃは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルであり、
Ｒｄは、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒｅは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、フェニル、もしくは５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルであり、
ここで、Ｒｃ、Ｒｄ又はＲｅのフェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、又は３〜７員のシクロアルキルは、場合により１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシにより置換されている）であり；
あるいはＲ８又はＲ８’の一つは、Ｒ１１、及びそれらが結合している原子と一緒になって、場合によりベンゾ（ここで、ベンゾは、場合により、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノから選択される１、２、又は３個の置換基により置換されている）と縮合された５員の炭素環を形成する］
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である、実施態様を包含する。
【００８８】
本発明の好ましい化合物は、実施例において明確に示されたものである。
【００８９】
本発明のより好ましい化合物は、
（ＲＳ）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
Ｎ−［（＋）−（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
Ｎ−（ジフェニルメチル）−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−２−オキソ−Ｎ−｛フェニル［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−Ｎ−｛（４−フルオロフェニル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−２−オキソ−Ｎ−［フェニル（ピリミジン−２−イル）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−２−オキソ−Ｎ−｛フェニル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−２−オキソ−Ｎ−［フェニル（２−チエニル）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−２−オキソ−Ｎ−［フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、（ＲＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（２−チエニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−Ｎ−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルアセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［（３−メチルフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−４−クロロ−２−［｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’イル）エチル］アミノ｝（フェニル）メチル］フェノール、
（ＲＳ）−４−メチル−Ｎ−｛２−［｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝（フェニル）メチル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝エタノール、
（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（４−クロロフェニル）−１−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−ピリジン−２−イル−プロパン−２−オール、
１−（４−クロロフェニル）−１−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−ピリジン−３−イル−プロパン−２−オール、
１−（４−クロロフェニル）−１−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−ピリジン−４−イルプロパン−２−オール、
（ＲＳ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
（ＲＳ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）（１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン、
１−［（２Ｒ）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルアセチル］アゼチジン−３−オール、
（２Ｒ）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルアセトアミド、
（２Ｒ）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニル−Ｎ−ピラジン−２−イルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（２Ｒ）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルアセチル］ピペラジン−１−スルホンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルアセトアミド、
１’−［Ｎ−（ジフェニルメチル）グリシル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、又は
Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
である。
【００９０】
本発明は、また、月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害の予防又は治療において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）で示される化合物を包含する。
【００９１】
本発明は、また、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）で示される化合物を含む医薬組成物を包含し、該医薬組成物は、月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害に対して有用である。医薬組成物は、さらに少なくとも１種の薬学的に許容しうる賦形剤を含んでもよい。
【００９２】
本発明は、また、月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害に対して有用な医薬を製造するための、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）で示される化合物の使用を包含する。
【００９３】
特定の実施態様において、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、式（II）：
【００９４】
【化４】
2010515700.tif 000006
で示される化合物を、式（III）：
【００９５】
【化５】
2010515700.tif 000007
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Ｒ１〜Ｒ６’、Ｒ８〜Ｒ１１、Ｘ及びＹは、上記で式（Ｉ）のために定義した通りであり、そしてＲ７は、水素又はＣ１−６−アルキルである）を得る工程を含む方法にしたがって製造することができる。
【００９６】
別の実施態様においては、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｖ）：
【００９７】
【化６】
2010515700.tif 000008
で示される化合物を、式（VI）：
【００９８】
【化７】
2010515700.tif 000009
で示される化合物と、又は式（VIII）：
【００９９】
【化８】
2010515700.tif 000010
［式中、ＬＧは、脱離基であり、好ましくはハロゲン、−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３である］で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Ｒ１〜Ｒ６’、Ｒ８〜Ｒ１１、Ｘ及びＹは、上記で式（Ｉ）のために定義した通りであり、そしてＲ７は、水素又はＣ１−６−アルキルである）を得る工程を含む方法にしたがって製造することができる。
【０１００】
別の実施態様においては、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ−４）：
【０１０１】
【化９】
2010515700.tif 000011
で示される化合物を、アミンＨＮＲｆＲｇと反応させ、続いてパラジウムで触媒されたアリルオキシカルボニル基の除去を行い、式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Ｒ１〜Ｒ６’、Ｒ８〜Ｒ１１、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｘ及びＹは、上記で式（Ｉ）のために定義した通りであり、そしてＲ７は、水素である）を得る工程を含む方法にしたがって製造することができる。
【０１０２】
これらの方法は、以下の一般スキーム及び手順と共に、より詳細に記載される：
本明細書に記載される式（Ｉ）で示される化合物は、上記に記載した手順の変形及び以下のスキーム１〜８にしたがって製造することができる。実施例の項において記載された出発物質及び中間体は、市販されているか、あるいは既知であるか、又は化学文献から導き出せる。以下の略語が使用される：
ＨＢＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＢＯＣ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
ＬＧ：脱離基、例えば、ハロゲン、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３
ＭＷ：マイクロ波
【０１０３】
【化１０】
2010515700.tif 000012
【０１０４】
合成方法（スキーム１）
（ａ）Maryanoff１にしたがった還元的アミノ化：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３当量）、ＡｃＯＨ（０．１当量）、ＤＣＭ、１６ｈ、２０℃
（ｂ）標準的なアルコキシ化又はアリルオキシカルボル化：例えば、ＣｌＣＯ２アリル（１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（１．１当量）、ＤＣＭ、２０℃、８ｈ
（ｃ）標準的な穏やかなエステルの加水分解：ＬｉＯＨ（５当量）、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、２０℃、２ｈ
（ｄ）標準的なペプチドカップリング：ＨＢＴＵ又はＨＡＴＵ（１．３当量）、ＴＥＡ（３．３当量）、ＤＣＭ、３ｈ、２０℃
（ｅ）パラジウムにより触媒された転移により、アリル基を過剰のピロリジンへ転移させ、アリルオキシカルボニル基を除去する。次に、Ｎ−アリルピロリジンとピロリジンは、その揮発性により生成物から容易に分離される：Ｐｄ（ＴＰＰ）４、ピロリジン（５当量）、ＤＣＭ、２０℃、３ｈ
【０１０５】
【化１１】
2010515700.tif 000013
【０１０６】
合成方法（スキーム２）
（ｆ）過剰の水素化ナトリウム及びヨウ化メチルによる標準的なメチル化：ＮａＨ（３当量）、Ｒ７−ＬＧ（３当量）、ＤＭＦ、２０℃、２４ｈ
【０１０７】
【化１２】
2010515700.tif 000014
【０１０８】
合成方法（スキーム３）
（ｇ）ヒューニッヒ塩基の存在下でのクロロアセチルクロリドとのクロロアセチル化２：ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、０〜２０℃、０．５ｈ
（ｈ）無機又は有機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジンなどの存在下、例えばＴＨＦ、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、２０〜８０℃の温度における、α−クロロアミドによる１級及び２級アミンのアルキル化：例えば、ＴＥＡ（３当量）、ＤＭＦ、２０℃、４８ｈ
【０１０９】
【化１３】
2010515700.tif 000015
【０１１０】
合成方法（スキーム４）
（ｉ）標準的なＢＯＣ除去。１０％Ｎａ２ＣＯ３又は１N ＮａＯＨによる中和、そしてＤＣＭによる抽出の後に、遊離アミンを得た：１．ＴＦＡ（５当量）、ＤＣＭ、２０℃、１ｈ；２．Ｎａ２ＣＯ３抽出
（ｊ）Mattson３による還元的アミノ化を小スケールパラレルケミストリーに適合させ、マイクロ波を用いてトルエン中で１４０℃まで加熱し、低反応性のジアリールケトンと１級アミンとの間のイミン形成を生じさせた：１．Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（２当量）、トルエン、ＭＷ １４０℃、１０分；２．ＮａＢＨ３ＣＮ（１．２当量）、ＥｔＯＨ、１ｈ；３．Ｈ２Ｏ、２０℃、１５分
（ｋ）ケトンの、周囲温度におけるＤＣＭ又はＭｅＣＮ中での１級アミンとの反応４、あるいは２０〜８０℃における１級アミンの遊離塩基との反応、そしてこれに続く中間体イミンのインサイチューでの還元：１．ＭｅＣＮ、８０°、１ｈ；２．ＮａＢＨ３ＣＮ、２０℃、２４ｈ、ＭｅＣＮ
（ｌ）２つの置換基Ｒ６とＲ６’の少なくとも１つが水素では無い場合の、式（Ｖ）で示される中間体と、式（Ｉ）で示される化合物とのカップリングに好ましい方法：ＤＩＰＥＡ、ＮＭＰ、ＭＷ ２００℃、１５分又はＣｓ２ＣＯ３、ＭｅＣＮ、８０℃、１６ｈ
【０１１１】
【化１４】
2010515700.tif 000016
【０１１２】
合成方法（スキーム５）
（ｍ）より高い反応温度における、方法（ｈ）の変形：ＴＥＡ（４当量）、ＤＭＦ、８０℃、１６ｈ
【０１１３】
【化１５】
2010515700.tif 000017
【０１１４】
合成方法（スキーム６）
（ｎ）Sansano５にしたがった、ニートのアルデヒド中での触媒量のＴＥＡを用いるＴＭＳ−シアノヒドリン形成：ＴＭＳＣＮ、触媒量のＴＥＡ、ニート、０〜２０℃、１５分
（ｏ）−７０℃におけるＬＤＡによるＴＭＳシアノヒドリンの脱プロトン化（Huenig Umpolung）６、そしてアルキル化剤、例えば１級ヨウ化物によるアルキル化７：１．ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７０°、３０分；２．アルキル化剤、ＴＨＦ、−７０℃、５ｈ、一晩かけて２０℃にした
（ｐ）Mattson３にしたがった還元的アミノ化。ニートのＴｉ（ＯｉＰｒ）４中でのイミン形成：１．Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４ニート；２．ＮａＢＨ３ＣＮ、ＥｔＯＨ
【０１１５】
【化１６】
2010515700.tif 000018
【０１１６】
合成方法（スキーム７）
（ｑ）SommerとNielsen８にしたがったGrignard反応であるが、Ｎ−エトキシカルボニル−ピペリドンの代わりにＮ−ベンジルピペリドン誘導体（ＸＶ）を使用した：１． ２．８M ＥｔＭｇＣｌ（１当量）、ＴＨＦ；２．Ｍｇ削りくず（１当量）、ＴＨＦ、６６℃、２．５ｈ；３．Ｎ−ベンジルピペリドン誘導体（１当量）、ＴＨＦ、６６℃、２．５ｈ
（ｒ）SommerとNielsen８にしたがった、メシルクロリドとＴＥＡを用いる閉環反応：１．ＴＥＡ（２．１当量）；２．ＭｓＣｌ（０．８５当量）、ＴＨＦ、６６℃、４ｈ
（ｓ）水素化条件下におけるＮ−脱ベンジル化反応。出発物質をRaneyニッケルで事前に処理し、パラジウム−炭素触媒の触媒毒となり得る不純物を除く。完全な転換を達成するためには、濾過及び新鮮な触媒の添加が必要となり得る。：１．Raneyニッケル（０．１当量）、２０°、１ｈ；２．１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）、Ｈ２（５bar）；ＥｔＯＨ、４０℃、４３ｈ
【０１１７】
【化１７】
2010515700.tif 000019
【０１１８】
合成方法（スキーム８）
（ｔ）上述した方法９，１０に類似した、ジエチルエーテル又はＴＨＦ中でのニトリルに対するGrignard又はオルガノリチウムの付加、そしてそれに続くＭｅＯＨ又は飽和ＮＨ４Ｃｌ用液による反応停止：Ｅｔ２Ｏ又はＴＨＦ、還流、２ｈ
（ｕ）上述した方法９に類似した、ＭｅＯＨ中でのＮａＢＨ４を用いるイミンの還元、あるいは上述された方法１０に類似した、ＴＨＦ中でのＬｉＡｌＨ４を用いるイミンの還元、あるいはトルエン／ＴＨＦ中でのRedal（ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２）を用いるイミンの還元
（ｖ）上述した方法１１に類似した、化学両論量のＴｉＣｌ４の存在下でのケトンと気体状無水アンモニアからのイミン形成：過剰量のＮＨ３（気体）、トルエン中の１M ＴｉＣｌ４（２当量）、０〜４０℃、３ｈ
（ｗ）オキシム形成：ＮＨ２ＯＨ ＨＣｌ、ＮａＯＡｃ又はＫ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＤＭＦ、２０〜１００℃
（ｘ）加圧下での接触水素化によるオキシムの還元（１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、ＨＣｌ、Ｈ２、４bar）、又はＤＭＥ中、０〜２０℃におけるＴｉＣｌ４−ＮａＢＨ４（２〜４当量）を用いるオキシムの還元、又は上述した方法１２，１３に類似した、酢酸中、室温における亜鉛を用いるオキシムの還元。
（ｙ）ギ酸中、高温における過剰のホルムアミドを用いるLeuckart反応：ＨＣＯＮＨ２（４当量）、ＨＣＯＯＨ、１８０℃
（ｚ）高温の濃塩酸を用いるホルミル基の除去、１００℃、１ｈ
【０１１９】
【表１】
2010515700.tif 000020
2010515700.tif 000021
【０１２０】
本発明の化合物は、Ｖ１ａ活性を示し、これは以下に記載されるようにして検出できる：
【０１２１】
Ｖ１ａ活性
材料及び方法：
ヒトＶ１ａ受容体を、ヒト肝トータルＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりクローニングした。増幅したシークエンスの同一性を確認するために配列決定した後に、コード配列を発現ベクター中にサブクローニングした。本発明の化合物の、ヒトＶ１ａ受容体への親和性を実証するために、結合に関する研究を行った。細胞膜を、発現ベクターにより一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞から調製し、２０Ｌ発酵槽中で、以降のプロトコルにより育成した。
【０１２２】
細胞５０ｇを、調製したばかりの氷冷Ｌｙｓｉｓ緩衝液（ｐＨ＝７．４に調整した５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２＋コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル（Roche Diagnostics））３０mlに再懸濁させた。Ｐｏｌｙｔｒｏｎにより１分間ホモジナイズし、氷上で２×２分間８０％の強度で超音波処理した（Vibracell sonicator）。調製物を、２０分間５００ｇで４℃において遠心分離し、ペレットを廃棄して上澄みを１時間４３０００ｇで４℃において遠心分離した（１９０００rpm）。ペレットをＬｙｓｉｓ緩衝液１２．５ml＋２０％スクロース１２．５ml中に再懸濁させ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎを用いて１〜２分間ホモジナイズした。タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄ法により決定し、使用するまで画分を−８０℃で保存した。結合に関する研究においては、イットリウムシリケートＳＰＡビーズ（Amersham）６０mgを、結合緩衝液（５０mM Ｔｒｉｓ、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ２、１０mM ＭｇＣｌ２）中の膜の画分と、１５分間混合することにより混合した。次に、ビーズ／膜混合物５０ulを９６ウェルプレートの各ウェルに加え、続けて４nM ３Ｈ−バソプレシン（American Radiolabeled Chemicals）５０ulを加えた。全結合測定については結合緩衝液１００ulを対応するウェルに加え、非特異的結合については８．４mM冷バソプレシン１００ulを、そして試験化合物については２％ＤＭＳＯ中で各化合物を段階希釈したもの１００ulを加えた。プレートを１時間室温でインキュベートし、１分間１０００ｇで遠心分離し、そしてＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ上でカウントした。非特異的結合カウントを、各ウェルから差し引き、データを１００％に設定した最大特異的結合に基準化した。ＩＣ５０を算出するために、曲線を非線形回帰モデル（XLfit）を用いて近似し、ＫｉをＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式を用いて算出した。
【表２】
2010515700.tif 000022
【０１２３】
式（Ｉ）及び（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｈ）の化合物及び薬学的に使用しうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０１２４】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｈ）の化合物及び薬学的に使用しうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。
【０１２５】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
【０１２６】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１２７】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。
【０１２８】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである
【０１２９】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【０１３０】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【０１３１】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【実施例】
【０１３２】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した：
【表３】
2010515700.tif 000023
【０１３３】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した：
【表４】
2010515700.tif 000024
【０１３４】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合した。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０１３５】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した：
【表５】
2010515700.tif 000025
【０１３６】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包んだ。
【０１３７】
実施例：
中間体の調製：
中間体１：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
工程１：１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペリジン−４−オール
【０１３８】
【化１８】
2010515700.tif 000026
【０１３９】
２−ブロモベンジルアルコール（１００ｇ、０．５３５mol）を、ＴＨＦ（６００mL）に溶解し、エチルマグネシウムクロリドの２．８M 溶液（１９１mL、０．５３５mol）をゆっくりと加えた。添加の間に温度が上昇し、添加速度を調整し、穏やかな還流を確保した。ＥｔＭｇＣｌの添加が完了したとき、マグネシウムの削りくず（１３ｇ、０．５３５mol）を少量ずつ加えた。十分な熱を適用し、還流反応を保った。添加が完了したとき、反応混合物を、少なくとも２時間穏やかに還流した。ＴＨＦ（１００mL）中の１−ベンジル−４−ピペリドンの溶液（１０１．２mL、０．５３５mol）を、グリニャール試薬に約６５℃で加えた。溶液の添加を終えたとき、反応物を少なくとも２時間還流した。反応混合物を室温に冷ました。溶媒の主な部分を蒸留により除去した。水（５００mL）及びＡｃＯＥｔ（５００mL）を加えた。３７％発煙ＨＣｌをゆっくりと加えることにより、反応混合物をpH３に酸性化した。層を分離し、多くの不純物を含む有機層を廃棄し、水層をＫＯＨでpH１０に調整し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を蒸発させて、明黄色の粗固体（９０ｇ、５６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
工程２：１’−ベンジル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０１４１】
【化１９】
2010515700.tif 000027
【０１４２】
粗１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペリジン−４−オール（１８０ｇ、０．６０５mol）を、ＴＨＦ（１０００mL）に溶解した。トリエチルアミン（１７６．１８mL、１．２７mol）を加えた。ＴＨＦ（１００mL）中のメタンスルホニルクロリドの溶液（３３．０３mL、０．４２４mol）をゆっくりと加えると、それにより温度が周囲温度から５３℃に上昇した。次に反応物を４時間還流した。水（５００mL）及びＡｃＯＥｔ（５００mL）を、反応混合物に加えた。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させて、褐色の油状物（１６０ｇ）を得た。粗生成物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  １００：０〜６０：４０のシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の固体（１２０ｇ、７１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
工程３：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０１４４】
【化２０】
2010515700.tif 000028
【０１４５】
１’−ベンジル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（１１９ｇ、４２５．９mmol）を、アルゴン下、ＥｔＯＨ（１Ｌ）に溶解し、ラネーニッケル（１２ｇ）で周囲温度にて１時間処理し、触媒を毒する傾向がある不純物を吸収した。ラネーニッケルを濾別し、鋼製のオートクレーブ中、１０％ Ｐｄ／Ｃ（Degussa Nr.1835）（１２ｇ）、水素圧５bar、４０℃で１９時間、濾液を水素化した。ＨＰＬＣによると、まだ出発物質２．７％が存在していた。したがって触媒を濾別し、新たな１０％ Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を濾液に加え、同様の状況下で水素化を２４時間続けた。触媒を濾過し、ＥｔＯＨを蒸発させて明黄色の油状物を得て、それをヘプタン（１Ｌ）で撹拌すると自然に結晶化して、白色の固体（６５ｇ、８０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
中間体２：１’−（クロロアセチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
【０１４７】
【化２１】
2010515700.tif 000029
【０１４８】
３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（５ｇ、２６mmol）をＴＨＦ（１００mL）に溶解し、氷中で冷却した。次にＮ−エチルジイソプロピルアミン（４．９４mL、２９mmol）及びクロロアセチルクロリド（２．３１mL、２９mmol）を加えた。混合物を２０℃で１５分間撹拌した。固体を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残留物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ７０：３０を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の結晶（６．５ｇ、９２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
中間体３：１’−（クロロアセチル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０１５０】
【化２２】
2010515700.tif 000030
【０１５１】
標記化合物を、中間体２と同様にして、３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを使用して調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
中間体４：（ＲＳ）−｛アリルオキシカルボニル−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−酢酸
工程１：（ＲＳ）−｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル
【０１５３】
【化２３】
2010515700.tif 000031
【０１５４】
ＤＣＭ（１００mL）中の４−クロロベンズヒドリルアミン（６．６ｇ、３０．３mmol）（ＡｃＯｉＰｒ及び１０％ ＮａＨＣＯ３での抽出により、対応する塩酸塩から得た）、グリオキシル酸エチルエステル（６６mL、３３．３mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．１ｇ、６６．７mmol）（発熱性３８℃）及び酢酸（０．１７３mL、３mmol）を、窒素下、２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を１０％ Ｎａ２ＣＯ３（２×）で抽出した。粗生成物を、ヘプタン／酢酸イソプロピル  １０：１中のシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物８．４ｇ（９１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
工程２：（ＲＳ）−｛アリルオキシカルボニル−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル
【０１５６】
【化２４】
2010515700.tif 000032
【０１５７】
（ＲＳ）−｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル（１８ｇ、５９mmol）を、窒素下、ＤＣＭ（１５００mL）に溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１２．２mL、７１mmol）を加え、氷中で冷却し、ＤＣＭ（５０mL）中のクロロギ酸アリルの溶液（６．４mL、７１mmol）で処理した。撹拌を２０℃で１６時間続けた。溶液を１M クエン酸（２００mL）及び５０％ ＮａＣｌ溶液で抽出した。粗生成物を、０〜５０％酢酸エチルの勾配を有するヘプタン中のシリカゲルのクロマトグラフィーにより６０分間で精製した。無色の油状物１８．１ｇ（７８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
工程３：（ＲＳ）−｛アリルオキシカルボニル−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−酢酸
【０１５９】
【化２５】
2010515700.tif 000033
【０１６０】
（ＲＳ）−｛アリルオキシカルボニル−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル（１８ｇ、４６．４mmol）を、ＴＨＦ（６０mL）、水（６０mL）及びＭｅＯＨ（６０mL）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３．９ｇ、９２mmol）で２０℃にて２時間処理した。混合物を蒸発させ、ＡｃＯＥｔ、１N ＨＣｌ及び５０％ ＮａＣｌで抽出した。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル  １０：１（１００mL）から結晶化した。白色の結晶１１．０８ｇ（６６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
中間体５：Ｃ−（３−クロロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン
工程１：Ｃ−（３−クロロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチレンアミン
【０１６２】
【化２６】
2010515700.tif 000034
【０１６３】
３−クロロベンゾフェノン（５ｇ、２３mmol）を、アルゴン下、トルエン（１００mL）に溶解し、氷中で冷却した。ガス状のアンモニアを、溶液を通して３０分間泡立たせた。これにより黄色の沈殿物が生じた。反応を完了させるために、得られたスラリーを４０℃で３時間加熱した。黄色の懸濁液を氷冷１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（４００mL）中に注ぎ、トルエン（２×４００mL）で抽出し、５０％ ＮａＣｌ溶液で中性になるまで洗浄した。褐色の油状物４．８ｇ（９６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ］＋。
【０１６４】
工程２：Ｃ−（３−クロロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン
【０１６５】
【化２７】
2010515700.tif 000035
【０１６６】
Ｃ−（３−クロロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチレンアミン（４．５８ｇ、２１．２mmol）を、メタノール（４０mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（８０３mg、２１．２mmol）を用いて二つの部分で処理した。発熱を伴って水素が発生した（４０℃）。１時間後、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル、１０％ Ｎａ２ＣＯ３及び５０％ ＮａＣｌで残留物を抽出した。薄黄色の油状物（４．２ｇ、９０％）を得た。ヘプタン中のＡｃＯＥｔの勾配０〜５０％を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより無色の油状物（３．８ｇ、８１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ］＋。
【０１６７】
中間体６：（ＲＳ）−Ｃ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン
【０１６８】
【化２８】
2010515700.tif 000036
【０１６９】
標記化合物ＣＡＳ［７４２１０７−５５−７］は文献１３から公知である。
【０１７０】
中間体７：（ＲＳ）−Ｃ−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン
【０１７１】
【化２９】
2010515700.tif 000037
【０１７２】
２，４−ジクロロベンゾニトリル及びａ）フェニルマグネシウムブロミド、ｂ）ＮａＢＨ４（ＭｅＯＨ中）から、公知の方法９と同様にして、標記化合物を調製した。
【０１７３】
中間体８：（ＲＳ）−Ｃ−フェニル−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン
【０１７４】
【化３０】
2010515700.tif 000038
【０１７５】
標記化合物ＣＡＳ［７０４２８−９２−１］は文献１０から公知である。
【０１７６】
中間体９：（ＲＳ）−Ｃ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン
【０１７７】
【化３１】
2010515700.tif 000039
【０１７８】
標記化合物を、中間体８１０と同様にして調製しうる。
【０１７９】
中間体１０：（ＲＳ）−Ｃ−ｐ−トリル−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン
【０１８０】
【化３２】
2010515700.tif 000040
【０１８１】
標記化合物を、中間体８１０と同様にして調製しうる。
【０１８２】
中間体１１：（ＲＳ）−Ｃ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン
【０１８３】
【化３３】
2010515700.tif 000041
【０１８４】
標記化合物を、中間体８１０と同様にして調製しうる。
【０１８５】
中間体１２：（ＲＳ）−［２−（アミノ−フェニル−メチル）−４−クロロ−フェニル］−エチル−メチル−アミン
【０１８６】
【化３４】
2010515700.tif 000042
【０１８７】
先に報告された方法１２により、ＤＭＦ中のＮａＨ及びヨウ化エチルで処理し、続いてオキシムを形成し、オキシムを還元して、標記化合物を、（５−クロロ−２−メチルアミノ−フェニル）−フェニル−メタノンから調製した。
【０１８８】
中間体１３：（ＲＳ）−Ｃ−フェニル−Ｃ−ピリミジン−２−イル−メチルアミン
【０１８９】
【化３５】
2010515700.tif 000043
【０１９０】
標記化合物ＣＡＳ［９０７５９４−９８−３］は文献１４から公知である。
【０１９１】
中間体１４：（ＲＳ）−Ｃ−フェニル−Ｃ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン
【０１９２】
【化３６】
2010515700.tif 000044
【０１９３】
標記化合物ＣＡＳ［１５４２３３−３８−２］は文献１０から公知である。
【０１９４】
中間体１５：（ＲＳ）−［２−（１−アミノ−２−プロペニル−ペンタ−２，４−ジエニル）−４−クロロ−フェニル］−メチル−アミン
【０１９５】
【化３７】
2010515700.tif 000045
【０１９６】
先に報告された方法１２により、オキシムを形成し、続いてオキシムを還元して、文献から公知の標記化合物ＣＡＳ［２２１４１−６８−０］を、（５−クロロ−２−メチルアミノ−フェニル）−フェニル−メタノンから調製した。
【０１９７】
中間体１６：（ＲＳ）−［Ｃ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン
【０１９８】
【化３８】
2010515700.tif 000046
【０１９９】
標記化合物ＣＡＳ［８０２８４５−８２−５］は文献１５から公知である。
【０２００】
中間体１７：（ＲＳ）−［２−（アミノ−フェニル−メチル）−フェニル］−ジメチル−アミン
【０２０１】
【化３９】
2010515700.tif 000047
【０２０２】
先に報告された方法１２により、オキシムを形成し、続いてオキシムを還元して、標記化合物を、（２−ジメチルアミノ−フェニル）−フェニル−メタノンから調製した。
【０２０３】
中間体１８：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−フェニル−アセトアミド
【０２０４】
【化４０】
2010515700.tif 000048
【０２０５】
標記化合物ＣＡＳ［６７２９６２−５６−０］は文献１６から公知である。
【０２０６】
中間体１９：（ＲＳ）−３−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル
【０２０７】
【化４１】
2010515700.tif 000049
【０２０８】
標記化合物ＣＡＳ［１１６７９４−７８−６］は文献１７において公知である。
【０２０９】
中間体２０：（ＲＳ）−Ｃ−フェニル−Ｃ−ｍ−トリル−メチルアミン
【０２１０】
【化４２】
2010515700.tif 000050
【０２１１】
標記化合物ＣＡＳ［５５０９５−２０−０］は文献１２から公知である。
【０２１２】
中間体２１：（ＲＳ）−２−（アミノ−フェニル−メチル）−４−クロロ−フェノール
【０２１３】
【化４３】
2010515700.tif 000051
【０２１４】
標記化合物ＣＡＳ［２６９６５−５８−２］は文献１８から公知である。
【０２１５】
中間体２２：（ＲＳ）−［２−（アミノ−フェニル−メチル）−４−クロロ−フェニルアミノ］−酢酸エチルエステル
【０２１６】
【化４４】
2010515700.tif 000052
【０２１７】
標記化合物ＣＡＳ［１０４５６−６２−９］は文献１９から公知である。
【０２１８】
中間体２３：（ＲＳ）−２−（アミノ−フェニル−メチル）−４−クロロ−フェニルアミン
【０２１９】
【化４５】
2010515700.tif 000053
【０２２０】
標記化合物ＣＡＳ［１８２４−７０−０］は文献２０から公知である。
【０２２１】
中間体２４：（ＲＳ）−ヘプタ−２，４−ジエン−３−スルホン酸［２−（アミノ−フェニル−メチル）−フェニル］−アミド
【０２２２】
【化４６】
2010515700.tif 000054
【０２２３】
先に報告された方法１２により、オキシムを形成し、続いてオキシムを還元して、標記化合物を、Ｎ−（２−ベンゾイル−フェニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドから調製した。
【０２２４】
中間体２５：（ＲＳ）−２−［アミノ−（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−メチル］−フェノール
【０２２５】
【化４７】
2010515700.tif 000055
【０２２６】
標記化合物ＣＡＳ［５５０７６−０２−３］は文献２１において公知である。
【０２２７】
中間体２６：（ＲＳ）−Ｃ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−Ｃ−フェニル−メチルアミン
【０２２８】
【化４８】
2010515700.tif 000056
【０２２９】
標記化合物ＣＡＳ［６６０７９−７２−９］は文献２２において公知である。
【０２３０】
中間体２７：（ＲＳ）−２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−フェニル−アセトアミド
【０２３１】
【化４９】
2010515700.tif 000057
【０２３２】
ペプチドカップリングし、続いてエステルを還元し、ＢＯＣを開裂して、標記化合物を、ＢＯＣ−フェニルグリシン及び２−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステルから調製した。
【０２３３】
中間体２８：（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エタノール
【０２３４】
【化５０】
2010515700.tif 000058
【０２３５】
中間体２９：（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノール
【０２３６】
【化５１】
2010515700.tif 000059
【０２３７】
中間体３０：（ＲＳ）−４−アミノ−４−（４−クロロ−フェニル）−酪酸
【０２３８】
【化５２】
2010515700.tif 000060
【０２３９】
標記化合物を、エステル基の加水分解により、中間体１９から調製した。
【０２４０】
中間体３１：（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−２−イル−プロパン−２−オール
【０２４１】
【化５３】
2010515700.tif 000061
【０２４２】
標記化合物を、先に報告した方法２３−２５に従って調製することができる。
【０２４３】
中間体３２：（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２−ピリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０２４４】
【化５４】
2010515700.tif 000062
【０２４５】
中間体３３：（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−フェニル−プロパン−２−オール
【０２４６】
【化５５】
2010515700.tif 000063
【０２４７】
標記化合物を、先に報告した方法２３−２５に従って調製することができる。
【０２４８】
中間体３４：（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−プロパン−２−オール
【０２４９】
【化５６】
2010515700.tif 000064
【０２５０】
標記化合物を、先に報告した方法２３−２５に従って調製することができる。
【０２５１】
中間体３５：（２Ｒ）−１−オキソ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
工程１：tert−ブチル［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］カルバマート
【０２５２】
【化５７】
2010515700.tif 000065
【０２５３】
ＴＨＦ（２０mL）中のＢＯＣ−Ｄ−アラニン（１．２ｇ、６mmol）、３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（１．２７ｇ、７mmol）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）の撹拌した懸濁液に、トリエチルアミン（２．９２mL、２１mmol）を、２７℃を超えることなく、ゆっくりと加えた。白色の懸濁液を、２０℃で１２時間撹拌し、濾過し、蒸発させた。粗油状物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  １：２を用いるクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（２．１ｇ、９１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
工程２：（２Ｒ）−１−オキソ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【０２５５】
【化５８】
2010515700.tif 000066
【０２５６】
tert−ブチル［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］カルバマート（２．１ｇ、６mmol）を、ＤＣＭ（５０mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．２３mL、２９mmol）を加え、３０℃で１時間撹拌した。蒸発させて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、白色の泡状物（２．１ｇ、９６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
中間体３６：２−メチル−１−オキソ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−２−アミン
工程１：tert−ブチル［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］カルバマート
【０２５８】
【化５９】
2010515700.tif 000067
【０２５９】
氷中で冷却したＴＨＦ（７０mL）中のＢＯＣ−２−アミノイソ酪酸（４ｇ、１９．７mmol）、３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（３．７ｇ、１９．７mmol）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（１１．２ｇ、２９．５mmol）の撹拌した懸濁液に、トリエチルアミン（８．２mL、５９mmol）をゆっくりと加え、冷却することなく２４時間撹拌を続けた。混合物を濾過し、蒸発乾固し、ＡｃＯＥｔ、１M クエン酸、５０％ ＮａＣｌ、１０％ Ｎａ２ＣＯ３、５０％ ＮａＣｌで抽出した。得られた泡状物をヘプタン／ＡｃＯＥｔ  １：２（８０mL）に溶解すると、それにより自然に結晶化した。白色の結晶５．５４ｇ（７５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
工程２：２−メチル−１−オキソ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−２−アミン
【０２６１】
【化６０】
2010515700.tif 000068
【０２６２】
tert−ブチル［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］カルバマート（５．５ｇ、１４．７mmol）を、窒素下、ＤＣＭ（５０mL）に溶解し、ＴＦＡ（７１１mL、１４７mmol）で２０℃にて２時間処理した。抽出：ＤＣＭ、１０％ Ｎａ２ＣＯ３。蒸発乾固し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１中のシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶３．４８ｇ（８６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
中間体３７：２Ｒ）−｛［（アリルオキシ）カルボニル］［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝（フェニル）酢酸
工程１：メチル（２Ｒ）−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝（フェニル）酢酸
【０２６４】
【化６１】
2010515700.tif 000069
【０２６５】
（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシンメチルエステル（１．５ｇ、７．５mmol）及び１’−（クロロアセチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］（１．９８ｇ、７．５mmol）を、ＤＭＦ（８mL）に溶解した。次にトリエチルアミン（４．１２mL、３０mmol）を加え、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。蒸発させ、ＡｃＯＥｔ及び水で抽出することにより、黄色の粗油状物２．１５ｇ（７３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
工程２：メチル（２Ｒ）−｛［（アリルオキシ）カルボニル］［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝（フェニル）アセタート
【０２６７】
【化６２】
2010515700.tif 000070
【０２６８】
メチル（２Ｒ）−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝（フェニル）アセタート（１ｇ、２．５３mmol）を、ＤＣＭ（２０mL）に溶解し、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（０．４７mL、０．２８mmol）を加え、氷中で冷却し、クロロギ酸アリル（０．２５mL、０．２８mmol）で処理した。撹拌を２時間続けた。反応混合物を、ＤＣＭ、１N ＨＣｌ及び５０％ ＮａＣｌで抽出した。粗生成物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ２：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物（１ｇ、８２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
工程３：（２Ｒ）−｛［（アリルオキシ）カルボニル］［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝（フェニル）酢酸
【０２７０】
【化６３】
2010515700.tif 000071
【０２７１】
メチル（２Ｒ）−｛［（アリルオキシ）カルボニル］［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝（フェニル）アセタート（１．１ｇ、２．３mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）、水（１０mL）及びＭｅＯＨ（１０mL）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．３８６ｇ、９．２mmol）で２０℃にて２時間処理した。混合物を蒸発させ、１N ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃで抽出した。白色の泡状物（８２５mg、７７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
中間体３８：（２Ｒ）−｛［（アリルオキシ）カルボニル］［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝（４−クロロフェニル）酢酸
工程１：メチル（２Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝アセタート
【０２７３】
【化６４】
2010515700.tif 000072
【０２７４】
（Ｒ）−アミノ−（４−クロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．８ｇ、７．６mmol）及び１’−（クロロアセチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］（２．０２ｇ、７．６mmol）を、ＤＭＦ（２０mL）に溶解した。次にトリエチルアミン（４．２３mL、３０mmol）を加え、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。蒸発させて、ＡｃＯＥｔ及び水で抽出することにより黄色の粗油状物を得て、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  １：２中のシリカゲルのクロマトグラフィーによりそれを精製して、明褐色の油状物（２ｇ、６１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
工程２：メチル（２Ｒ）−｛［（アリルオキシ）カルボニル］［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝（４−クロロフェニル）アセタート
【０２７６】
【化６５】
2010515700.tif 000073
【０２７７】
メチル（２Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝アセタート（１．８ｇ、４．２mmol）を、ＤＣＭ（２０mL）に溶解し、トリエチルアミン（０．６４mL、４．６mmol）を加え、氷中で冷却し、クロロギ酸アリル（０．４２mL、４．６mmol）で処理した。撹拌を２時間続けた。反応溶液を、ＤＣＭ、１N ＨＣｌ及び５０％ ＮａＣｌで抽出した。粗生成物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  １：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、白色の泡状物（１．２ｇ、４６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
工程３：（２Ｒ）−｛［（アリルオキシ）カルボニル］［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝（４−クロロフェニル）酢酸
【０２７９】
【化６６】
2010515700.tif 000074
【０２８０】
メチル（２Ｒ）−｛［（アリルオキシ）カルボニル］［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝（４−クロロフェニル）アセタート（０．８ｇ、１．５５mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）、水（１０mL）、及びＭｅＯＨ（１０mL）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．２６２ｇ、６．２mmol）で２０℃にて２時間処理した。混合物を蒸発させ、１N ＨＣｌ及びＡｃＯＥｔで抽出した。白色の泡状物（８２５mg、７７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
中間体３９：（Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程１：（３−クロロ−フェニル）−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリル
【０２８２】
【化６７】
2010515700.tif 000075
【０２８３】
３−クロロベンズアルデヒド（２０ｇ、１４２mmol）及びトリエチルアミン（１mL、７mmol）を、窒素下、撹拌し、氷中で冷却した。次にシアン化トリメチルシリル（１７．８mL、１４２mmol）をゆっくりと加えた（発熱性）。混合物を２０℃で１５分間撹拌し、次にクーゲルロール（Kugelrohr）にて１００℃／０．２mbarで直接蒸留させた。無色の油状物３１．３ｇ（９１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋］。
【０２８４】
工程２：（Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２８５】
【化６８】
2010515700.tif 000076
【０２８６】
ジイソプロピルアミン（７６４μL、５．４mmol）を、窒素下、ＴＨＦ（１５mL）に溶解し、−７０℃に冷却した。次にヘキサン中のブチルリチウムの１．６M 溶液（３．４mL、５．４mmol）を加え、撹拌を−７０℃で１５分間続けた。次にＴＨＦ（５mL）中の（３−クロロ−フェニル）−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリル（１．１８ｇ、４．９mmol）の溶液を加え、撹拌を−７０℃で３０分間続け、黄色を生成した。次にＴＨＦ（５mL）中の（Ｓ）−２−ヨードメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５３ｇ、４．９mmol）の溶液を加え、撹拌を−７０℃で５時間続け、次に２０℃に温まるにまかせ、一晩撹拌した。混合物を、ＡｃＯＥｔ、１M クエン酸及び５０％ ＮａＣｌで抽出した。粗生成物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔの勾配０〜１５％を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油状物５００mg（３１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋］。
【０２８７】
実施例：
実施例１：（ＲＳ）−アリル［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］カルバマート
【０２８８】
【化６９】
2010515700.tif 000077
【０２８９】
（ＲＳ）−｛アリルオキシカルボニル−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−酢酸（５００mg、１．３９mmol）、３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（２６３mg、１．３９mmol）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（６８５mg、１．８mmol）を、ＴＨＦ（５mL）中で懸濁し、トリエチルアミン（６３９μL、４．５９mmol）で２０℃にて１６時間処理した。混合物をＡｃＯＥｔ、１M ＨＣｌ及び５０％ ＮａＣｌで抽出した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ５：１中のシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。白色の泡状物６５０mg（８８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例２：（ＲＳ）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０２９１】
【化７０】
2010515700.tif 000078
【０２９２】
（ＲＳ）−アリル［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］カルバマート（５５０mg、１．０４mmol）及びピロリジン（０．８５６mL、１０．４mmol）を、窒素下、ＤＣＭ（５mL）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８mg、０．０４mmol）で２０℃にて５時間処理した。混合物を蒸発乾固（高真空下）し、残留物を、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ８５：１５中のシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。白色の泡状物３９０mg（８４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例３及び４：Ｎ−［（−）−（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン及びＮ−［（＋）−（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０２９４】
【化７１】
2010515700.tif 000079
【０２９５】
（ＲＳ）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン（２００mg）を、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ９５：５を用いるChiracel ODのクロマトグラフィーにより、鏡像異性体に分離した。最初に（−）−鏡像異性体（５７mg）、次に（＋）−鏡像異性体（６３mg）を、溶離の順に得た。
【０２９６】
実施例５：（ＲＳ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０２９７】
【化７２】
2010515700.tif 000080
【０２９８】
１’−（クロロアセチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］（５０mg、０．１８８mmol））及び（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン（２９．３mg、０．１８８mmol）を、乾燥ＤＭＦ（０．８mL）に溶解した。次にトリエチルアミン（０．０７９mL、０．５６４mmol）を加え、反応混合物を２５℃で２．５日間振とうした。水（０．１mL）を加え、混合物全体を、水中のＭｅＣＮの勾配０〜９０％を用いるYMC-AQカラムの分取ＨＰＬＣにより、１５分間で直接精製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例６：Ｎ−（ジフェニルメチル）−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３００】
【化７３】
2010515700.tif 000081
【０３０１】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、ジフェニルメチルアミンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例７：Ｎ−［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］−９Ｈ−フルオレン−９−アミン
【０３０３】
【化７４】
2010515700.tif 000082
【０３０４】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、９Ｈ−フルオレン−９−アミンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
実施例８：（ＲＳ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３０６】
【化７５】
2010515700.tif 000083
【０３０７】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−（３−クロロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン（中間体５）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
実施例９：（ＲＳ）−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３０９】
【化７６】
2010515700.tif 000084
【０３１０】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン（中間体６）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例１０：（ＲＳ）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３１２】
【化７７】
2010515700.tif 000085
【０３１３】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン（中間体７）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例１１：Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３１５】
【化７８】
2010515700.tif 000086
【０３１６】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、Ｃ，Ｃ−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチルアミンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例１２：（ＲＳ）−２−オキソ−Ｎ−｛フェニル［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３１８】
【化７９】
2010515700.tif 000087
【０３１９】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−フェニル−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（中間体８）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
実施例１３：（ＲＳ）−Ｎ−｛（４−フルオロフェニル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３２１】
【化８０】
2010515700.tif 000088
【０３２２】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（中間体９）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例１４：（ＲＳ）−Ｎ−｛（４−メチルフェニル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３２４】
【化８１】
2010515700.tif 000089
【０３２５】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−ｐ−トリル−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（中間体１０）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例１５：（ＲＳ）−Ｎ−｛（４−メトキシフェニル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３２７】
【化８２】
2010515700.tif 000090
【０３２８】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（中間体１１）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例１６：４−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−［｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝（フェニル）メチル］アニリン
【０３３０】
【化８３】
2010515700.tif 000091
【０３３１】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−［２−（アミノ−フェニル−メチル）−４−クロロ−フェニル］−エチル−メチル−アミン（中間体１２）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例１７：（ＲＳ）−２−オキソ−Ｎ−［フェニル（ピリミジン−２−イル）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３３３】
【化８４】
2010515700.tif 000092
【０３３４】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−フェニル−Ｃ−ピリミジン−２−イル−メチルアミン（中間体１３）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例１８：（ＲＳ）−２−オキソ−Ｎ−｛フェニル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３３６】
【化８５】
2010515700.tif 000093
【０３３７】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−フェニル−Ｃ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（中間体１４）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例１９：（ＲＳ）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３３９】
【化８６】
2010515700.tif 000094
【０３４０】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｃ−（４−フルオロ−フェニル）−メチルアミンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例２０：（ＲＳ）−２−オキソ−Ｎ−［フェニル（２−チエニル）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３４２】
【化８７】
2010515700.tif 000095
【０３４３】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−フェニル−Ｃ−チオフェン−２−イル−メチルアミンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例２１：（ＲＳ）−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）エチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３４５】
【化８８】
2010515700.tif 000096
【０３４６】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−１−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
実施例２２：（ＲＳ）−２−オキソ−Ｎ−［フェニル（ピリジン−４−イル）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３４８】
【化８９】
2010515700.tif 000097
【０３４９】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−フェニル−Ｃ−ピリジン−４−イル−メチルアミンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例２３：（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−メチル−２−［｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝（フェニル）メチル］アニリン
【０３５１】
【化９０】
2010515700.tif 000098
【０３５２】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−［２−（１−アミノ−２−プロペニル−ペンタ−２，４−ジエニル）−４−クロロ−フェニル］−メチル−アミン（中間体１５）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例２４：（ＲＳ）−Ｎ−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３５４】
【化９１】
2010515700.tif 000099
【０３５５】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−［Ｃ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン（中間体１６）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
実施例２５：（ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝（フェニル）メチル］アニリン
【０３５７】
【化９２】
2010515700.tif 000100
【０３５８】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−［２−（アミノ−フェニル−メチル）−フェニル］−ジメチル−アミン（中間体１７）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
実施例２６：（ＲＳ）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３６０】
【化９３】
2010515700.tif 000101
【０３６１】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｃ−ピリジン−３−イル−メチルアミンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例２７：（ＲＳ）−２−オキソ−Ｎ−［フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３６３】
【化９４】
2010515700.tif 000102
【０３６４】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−フェニル−Ｃ−ピリジン−２−イル−メチルアミンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
実施例２８：（ＲＳ）−Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３６６】
【化９５】
2010515700.tif 000103
【０３６７】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例２９：（ＲＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（２−チエニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３６９】
【化９６】
2010515700.tif 000104
【０３７０】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｃ−チオフェン−２−イル−メチルアミンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
実施例３０：（ＲＳ）−Ｎ−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３７２】
【化９７】
2010515700.tif 000105
【０３７３】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｃ−フェニル−メチルアミンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例３１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルアセトアミド
【０３７５】
【化９８】
2010515700.tif 000106
【０３７６】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−フェニル−アセトアミド（中間体１８）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例３２：（ＲＳ）−ベンジル３−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−３−フェニルプロパノアート
【０３７８】
【化９９】
2010515700.tif 000107
【０３７９】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−３−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル（中間体１９）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例３３：（ＲＳ）−エチル３−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−３−フェニルプロパノアート
【０３８１】
【化１００】
2010515700.tif 000108
【０３８２】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−３−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
実施例３４：（ＲＳ）−Ｎ−［（３−メチルフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３８４】
【化１０１】
2010515700.tif 000109
【０３８５】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−フェニル−Ｃ−ｍ−トリル−メチルアミン（中間体２０）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
実施例３５：（ＲＳ）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３８７】
【化１０２】
2010515700.tif 000110
【０３８８】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
実施例３６：（ＲＳ）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）（ピリジン−４−イル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０３９０】
【化１０３】
2010515700.tif 000111
【０３９１】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｃ−ピリジン−４−イル−メチルアミンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
実施例３７：（ＲＳ）−４−クロロ−２−［｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’イル）エチル］アミノ｝（フェニル）メチル］フェノール
【０３９３】
【化１０４】
2010515700.tif 000112
【０３９４】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−２−（アミノ−フェニル−メチル）−４−クロロ−フェノール（中間体２１）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例３８：（ＲＳ）−エチル Ｎ−｛４−クロロ−２−［｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝（フェニル）メチル］フェニル｝グリシナート
【０３９６】
【化１０５】
2010515700.tif 000113
【０３９７】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−［２−（アミノ−フェニル−メチル）−４−クロロ−フェニルアミノ］−酢酸エチルエステル（中間体２２）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
実施例３９：（ＲＳ）−４−クロロ−２−［｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝（フェニル）メチル］アニリン
【０３９９】
【化１０６】
2010515700.tif 000114
【０４００】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−２−（アミノ−フェニル−メチル）−４−クロロ−フェニルアミン（中間体２３）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
実施例４０：（ＲＳ）−４−メチル−Ｎ−｛２−［｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝（フェニル）メチル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
【０４０２】
【化１０７】
2010515700.tif 000115
【０４０３】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−へプタ−２，４−ジエン−３−スルホン酸［２−（アミノ−フェニル−メチル）−フェニル］−アミド（中間体２４）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例４１：（ＲＳ）−２−［（２−アミノ−５−クロロフェニル）｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝メチル］フェノール
【０４０５】
【化１０８】
2010515700.tif 000116
【０４０６】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−２−［アミノ−（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−メチル］−フェノール（中間体２５）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例４２：（ＲＳ）−Ｎ−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０４０８】
【化１０９】
2010515700.tif 000117
【０４０９】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−Ｃ−フェニル−メチルアミン（中間体２６）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
実施例４３：（ＲＳ）−Ｎ−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルアセトアミド
【０４１１】
【化１１０】
2010515700.tif 000118
【０４１２】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−フェニル−アセトアミド（中間体２７）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例４４：（ＲＳ）−Ｎ−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルアセトアミド
【０４１４】
【化１１１】
2010515700.tif 000119
【０４１５】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−２−アミノ−２−フェニル−エタノールを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
実施例４５：（ＲＳ）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０４１７】
【化１１２】
2010515700.tif 000120
【０４１８】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｃ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチルアミンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
実施例４６：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝エタノール
【０４２０】
【化１１３】
2010515700.tif 000121
【０４２１】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エタノール（中間体２８）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
実施例４７：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝エタノール
【０４２３】
【化１１４】
2010515700.tif 000122
【０４２４】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノール（中間体２９）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
実施例４８：（ＲＳ）−４−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝ブタン酸
【０４２６】
【化１１５】
2010515700.tif 000123
【０４２７】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（ＲＳ）−４−アミノ−４−（４−クロロ−フェニル）−酪酸（中間体３０）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
実施例４９：（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（４−クロロフェニル）−１−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−ピリジン−２−イル−プロパン−２−オール
【０４２９】
【化１１６】
2010515700.tif 000124
【０４３０】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−２−イル−プロパン−２−オール（中間体３１）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
実施例５０：（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（４−クロロフェニル）−１−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−ピリジン−３−イル−プロパン−２−オール
【０４３２】
【化１１７】
2010515700.tif 000125
【０４３３】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２−ピリジン−３−イル−プロパン−１−オール（中間体３２）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
実施例５１：１−（４−クロロフェニル）−１−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−ピリジン−３−イル−プロパン−２−オール
【０４３５】
【化１１８】
2010515700.tif 000126
【０４３６】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−フェニル−プロパン−２−オール（中間体３３）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
実施例５２：１−（４−クロロフェニル）−１−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−ピリジン−４−イルプロパン−２−オール
【０４３８】
【化１１９】
2010515700.tif 000127
【０４３９】
実施例５と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−プロパン−２−オール（中間体３４）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
実施例５３：（１ＲＳ，２Ｒ）−Ｎ−｛（４−クロロフェニル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１−オキソ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−２−アミン
【０４４１】
【化１２０】
2010515700.tif 000128
【０４４２】
（２Ｒ）−１−オキソ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−２−アミン（ＤＣＭ及び１N ＮａＯＨで抽出して、対応するトリフルオロアセタートから得た）（０．１ｇ、０．３８mmol）及び４−（トリフルオロメトキシ）−４’−クロロベンゾフェノン（０．１２２ｇ、０．３８mmol）を、トルエン（１０mL）に溶解し、オルトチタン酸テトライソプロピル（０．２４mL、０．７６mmol）を加え、反応混合物を、１８時間還流した。蒸発させた後、残留物をＥｔＯＨ（１０mL）に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３１ｇ、０．４６mmol）で２０℃にて１時間処理した。ＥｔＯＨを蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２０mL）、水（１０mL）及び３N ＮａＯＨ（３mL）で撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、層を分離し、水層をＤＣＭ（２０mL）で抽出し、有機層を３N ＮａＯＨ（１０mL）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、黄色の油状物を得て、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ２：１中のシリカゲルのクロマトグラフィーにより、それを精製して、白色の泡状物（６０mg、２７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
実施例５４：（ＲＳ，２Ｒ）−Ｎ−［１−ベンゾフラン−２−イル（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−２−アミン
【０４４４】
【化１２１】
2010515700.tif 000129
【０４４５】
実施例５３と同様にして、４−（トリフルオロメトキシ）−４’−クロロベンゾフェノンの代わりに、４−（クロロベンゾイル）ベンゾフランを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
実施例５５：（ＲＳ）−Ｎ−［（２−クロロフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０４４７】
【化１２２】
2010515700.tif 000130
【０４４８】
２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン（５０mg、０．２０３mmol）及び（４−クロロ−フェニル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノン（５１mg、０．２０３mmol）を、トルエン（１mL）に溶解した。オルトチタン酸テトライソプロピル（０．１２mL、０．４０６mmol）を加え、混合物を、マイクロ波レンジ中の密閉管中にて１４０℃で１５分間加熱した。冷ました後、エタノール（１mL）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５mg）を加え、２０℃で一晩、還元を進むにまかせた。次の日、水（０．２mL）を加え、振とうを２４時間続けて、酸化チタンを沈殿させた。懸濁液を、デカライト（dicalite）を通して濾過し、固体をＥｔＯＨ（５mL）ですすいだ。濾液を回復し、蒸発乾固した。残留物をＤＭＳＯ（１mL）に溶解し、次に０．０５％ ギ酸水溶液中のアセトニトリル酸（１５分間で３０〜９５％）の勾配を用いるYMC-AQカラムの分取ＨＰＬＣにより直接精製した。補正質量を有する画分を回収し、蒸発乾固して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
実施例５６：（ＲＳ）−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０４５０】
【化１２３】
2010515700.tif 000131
【０４５１】
実施例５５と同様にして、（４−クロロ−フェニル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノンの代わりに、（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メタノンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
実施例５７：（ＲＳ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０４５３】
【化１２４】
2010515700.tif 000132
【０４５４】
実施例５５と同様にして、（４−クロロ−フェニル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノンの代わりに、（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メタノンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
実施例５８：（ＲＳ）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０４５６】
【化１２５】
2010515700.tif 000133
【０４５７】
実施例５５と同様にして、（４−クロロ−フェニル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノンの代わりに、（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル−メタノンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
実施例５９：（ＲＳ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０４５９】
【化１２６】
2010515700.tif 000134
【０４６０】
実施例５５と同様にして、（４−クロロ−フェニル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノンの代わりに、（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル−メタノンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
実施例６０：（ＲＳ）−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０４６２】
【化１２７】
2010515700.tif 000135
【０４６３】
実施例５５と同様にして、（４−クロロ−フェニル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノンの代わりに、（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル−メタノンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
実施例６１：Ｎ−［ビス（３−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０４６５】
【化１２８】
2010515700.tif 000136
【０４６６】
実施例５５と同様にして、（４−クロロ−フェニル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノンの代わりに、ビス−（３−クロロ−フェニル）−メタノンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
実施例６２：（ＲＳ）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０４６８】
【化１２９】
2010515700.tif 000137
【０４６９】
実施例５５と同様にして、（４−クロロ−フェニル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノンの代わりに、（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
実施例６３：（ＲＳ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０４７１】
【化１３０】
2010515700.tif 000138
【０４７２】
実施例５５と同様にして、（４−クロロ−フェニル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノンの代わりに、（３−クロロ−フェニル）−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
実施例６４：（ＲＳ）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０４７４】
【化１３１】
2010515700.tif 000139
【０４７５】
実施例５５と同様にして、（４−クロロ−フェニル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノンの代わりに、（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メタノンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
実施例６５：（ＲＳ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０４７７】
【化１３２】
2010515700.tif 000140
【０４７８】
実施例５５と同様にして、（４−クロロ−フェニル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノンの代わりに、（３−クロロ−フェニル）−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
実施例６６：（ＲＳ）−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０４８０】
【化１３３】
2010515700.tif 000141
【０４８１】
実施例５５と同様にして、（４−クロロ−フェニル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノンの代わりに、（３，４−ジクロロ−フェニル）−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
実施例６７：（ＲＳ）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）（１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０４８３】
【化１３４】
2010515700.tif 000142
【０４８４】
実施例５５と同様にして、（４−クロロ−フェニル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノンの代わりに、（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル−メタノンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
実施例６８：（ＲＳ）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）（１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０４８６】
【化１３５】
2010515700.tif 000143
【０４８７】
実施例５５と同様にして、（４−クロロ−フェニル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノンの代わりに、（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル−メタノンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
実施例６９：（２Ｒ）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−１−オキソ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−２−アミン
【０４８９】
【化１３６】
2010515700.tif 000144
【０４９０】
（２Ｒ）−１−オキソ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−２−アミントリフルオロ酢酸（０．１ｇ、０．２６mmol）を、ＭｅＣＮ（３mL）に溶解し、ブロモジフェニルメタン（０．０６６ｇ、０．２６mmol）及び炭酸セシウム（１６９mg、０．５２mmol）を加え、還流下で一晩撹拌した。濾過し、蒸発させて、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ２：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、白色の泡状物（３０mg、２６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
実施例７０：Ｎ−（ジフェニルメチル）−２−メチル−１−オキソ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−２−アミン
【０４９２】
【化１３７】
2010515700.tif 000145
【０４９３】
ＮＭＰ（１mL）中の２−メチル−１−オキソ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−２−アミン（１００mg、０．３６mmol）、ブロモジフェニルメタン（９９mg、０．４mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０６９mL、０．４mmol）を、マイクロ波レンジにて２００℃で１０分間加熱した。ＮＭＰを、１００℃／０．５mbarで留去した。残留物を、ヘプタン、１N ＮａＯＨで抽出した。クロマトグラフィー：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ４：１。白色の泡状物６８mg（４２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
実施例７１：１−［（２Ｒ）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルアセチル］アゼチジン−３−オール
【０４９５】
【化１３８】
2010515700.tif 000146
【０４９６】
（２Ｒ）−｛［（アリルオキシ）カルボニル］［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝（フェニル）酢酸（４０mg、０．０８６mmol）、アゼチン−３−オール（６mg、０．０８６mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（４９mg、０．１３mmol）を、ＤＣＭ（２mL）にねじ蓋バイアル中で懸濁し、トリエチルアミン（０．０４mL、０．３mmol）で２０℃にて５時間処理した。ピロリジン（０．０７mL、０．８６mmol）及びＤＣＭ（０．２mL）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１mg、０．００１mmol）の溶液を加え、振とうを２０℃で１４時間続けた。ＤＣＭを蒸発させ、残留物をＤＭＦ（０．８mL）に溶解し、水（０．１mL）で希釈し、次にＭｅＣＮ／水  １０〜９０％の勾配を用いるZorbax XDBカラムの分取ＨＰＬＣにより直接精製した。無色の油状物８mg（２１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
実施例７２：（２Ｒ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルアセトアミド
【０４９８】
【化１３９】
2010515700.tif 000147
【０４９９】
実施例７１と同様にして、アゼチン−３−オールの代わりに、２−アミノ−５−クロロピリジンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
実施例７３：（１Ｒ）−２−オキソ−Ｎ−［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］−１−フェニル−２−ピロリジン−１−イルエタンアミン
【０５０１】
【化１４０】
2010515700.tif 000148
【０５０２】
実施例７１と同様にして、アゼチン−３−オールの代わりに、ピロリジンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
実施例７４：｛（２Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルアセチル］ピロリジン−２−イル｝メタノール
【０５０４】
【化１４１】
2010515700.tif 000149
【０５０５】
実施例７１と同様にして、アゼチン−３−オールの代わりに、（Ｓ）−（＋）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
実施例７５：１−［（２Ｒ）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルアセチル］ピロリジン−３−オール
【０５０７】
【化１４２】
2010515700.tif 000150
【０５０８】
実施例７１と同様にして、アゼチン−３−オールの代わりに、３−ピロリジノールを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
実施例７６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（２Ｒ）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルアセチル］ピロリジン−３−アミン
【０５１０】
【化１４３】
2010515700.tif 000151
【０５１１】
実施例７１と同様にして、アゼチン−３−オールの代わりに、３−（ジメチルアミノ）ピロリジンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
実施例７７：（１Ｒ）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−Ｎ−［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］−１−フェニルエタンアミン
【０５１３】
【化１４４】
2010515700.tif 000152
【０５１４】
実施例７１と同様にして、アゼチン−３−オールの代わりに、モルホリンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
実施例７８：１−［（２Ｒ）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルアセチル］ピペリジン−４−オール
【０５１６】
【化１４５】
2010515700.tif 000153
【０５１７】
実施例７１と同様にして、アゼチン−３−オールの代わりに、４−ヒドロキシピペリジンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
実施例７９：（１Ｒ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］−１−フェニルエタンアミン
【０５１９】
【化１４６】
2010515700.tif 000154
【０５２０】
実施例７１と同様にして、アゼチン−３−オールの代わりに、１−メチルピペラジンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
実施例８０：２−｛４−［（２Ｒ）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルアセチル］ピペラジン−１−イル｝エタノール
【０５２２】
【化１４７】
2010515700.tif 000155
【０５２３】
実施例７１と同様にして、アゼチン−３−オールの代わりに、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
実施例８１：（１Ｒ）−２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］−１−フェニルエタンアミン
【０５２５】
【化１４８】
2010515700.tif 000156
【０５２６】
実施例７１と同様にして、アゼチン−３−オールの代わりに、１−メタンスルホニル−ピペラジンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
実施例８２：（２Ｒ）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルアセトアミド
【０５２８】
【化１４９】
2010515700.tif 000157
【０５２９】
実施例７１と同様にして、アゼチン−３−オールの代わりに、２−アミノピリジンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
実施例８３：（２Ｒ）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニル−Ｎ−ピリミジン−２−イルアセトアミド
【０５３１】
【化１５０】
2010515700.tif 000158
【０５３２】
実施例７１と同様にして、アゼチン−３−オールの代わりに、２−アミノピリミジンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
実施例８４：（２Ｒ）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニル−Ｎ−ピラジン−２−イルアセトアミド
【０５３４】
【化１５１】
2010515700.tif 000159
【０５３５】
実施例７１と同様にして、アゼチン−３−オールの代わりに、２−アミノピラジンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
実施例８５：（１Ｒ）−２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］−１−フェニルエタンアミン
【０５３７】
【化１５２】
2010515700.tif 000160
【０５３８】
実施例７１と同様にして、アゼチン−３−オールの代わりに、チオモルホリン１，１−ジオキシドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
実施例８６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（２Ｒ）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルアセチル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【０５４０】
【化１５３】
2010515700.tif 000161
【０５４１】
実施例７１と同様にして、アゼチン−３−オールの代わりに、ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
実施例８７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（２Ｒ）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルアセチル］ピペラジン−１−スルホンアミド
【０５４３】
【化１５４】
2010515700.tif 000162
【０５４４】
実施例７１と同様にして、アゼチン−３−オールの代わりに、ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
実施例８８：（２Ｒ）−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルアセトアミド
【０５４６】
【化１５５】
2010515700.tif 000163
【０５４７】
実施例７１と同様にして、アゼチン−３−オールの代わりに、３−アミノイソオキサゾールを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
実施例８９：｛（２Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝アセチル］ピロリジン−２−イル｝メタノール
【０５４９】
【化１５６】
2010515700.tif 000164
【０５５０】
（２Ｒ）−｛［（アリルオキシ）カルボニル］［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝（４−クロロフェニル）酢酸（５０mg、０．１mmol）、（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシメチル）ピロリジン（１０mg、０．１mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（５７mg、０．１５mmol）をＤＣＭ（３mL）に懸濁し、トリエチルアミン（０．０５mL、０．３５mmol）で２０℃にて５時間処理した。ピロリジン（０．０９mL、１mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１mg、０．０１mmol）を加え、撹拌を２０℃で一晩続けた。水で抽出することにより、黄色の油状物を得て、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  １０：０〜１０：１中のシリカゲルのクロマトグラフィーによりそれを精製して、明黄色の泡状物（２０mg、４０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
実施例９０：tert−ブチル（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝エチル］ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５５２】
【化１５７】
2010515700.tif 000165
【０５５３】
（Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．６７ｇ、５．２mmol）及び２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン（１．２７ｇ、５．１mmol）を、ＤＣＭと共に５０mLフラスコに移し、蒸発乾固した。得られた油状物のニート混合物を、オルトチタン酸テトライソプロピル（２mL、６．５mmol）で２０℃にて３時間処理した。得られた懸濁液をエタノール（５mL）で希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１７mg、３．５mmol）で２０℃にて１４時間処理した。黄色の懸濁液を氷中で冷却し、水（１mL）でクエンチし、１５分間撹拌し、次にセライトを通して濾過し、ＥｔＯＨで十分に洗浄した。粗生成物（２．８ｇ）を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ３３：６７中のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。溶離の順に、二つのエピマー：第一に標記化合物５５０mg（１９％）、第二にそのエピマー１．２ｇ（４１％）を、共に白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
実施例９１：（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エタンアミントリフルオロ酢酸塩
【０５５５】
【化１５８】
2010515700.tif 000166
【０５５６】
tert−ブチル（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−｛［２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ｝エチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（２０mg、０．０３６mmol）を、ＤＣＭとＴＦＡの混合物中で、２０℃にて２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。無色の油状物２２mg（８９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
実施例９２：１’−［Ｎ−（ジフェニルメチル）グリシル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０５５８】
【化１５９】
2010515700.tif 000167
【０５５９】
１’−（クロロアセチル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（５０mg、０．１７９mmol））及びジフェニルメチルアミン（３３mg、０．１７９mmol）を、乾燥ＤＭＦ（０．８mL）に溶解した。次にトリエチルアミン（０．０７４mL、０．５３６mmol）を加え、反応混合物を２５℃で２．５日間振とうした。水（０．１mL）を加え、混合物全体を、水中のＭｅＣＮの勾配０〜９０％を用いるYMC-AQカラムの分取ＨＰＬＣにより、１５分間で直接精製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
実施例９３：Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン
【０５６１】
【化１６０】
2010515700.tif 000168
【０５６２】
Ｎ−（ジフェニルメチル）−２−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタンアミン（実施例６）（９０mg、０．２１８mmol）を、窒素下、ＤＭＦ（１mL）に溶解し、氷中で冷却し、５５％ 水素化ナトリウム（３１mg、０．７２mmol）及びヨードメタン（０．０４５mL、０．７２mmol）で２４時間処理した。抽出：ＤＣＭ、１０％ Ｎａ２ＣＯ３。クロマトグラフィー：シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ勾配０〜３３％。白色の固体（５０mg、５３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【国際調査報告】
2010515700.tif 000176
2010515700.tif 000177