(57)【要約】  本発明は、肥満及び肥満関連障害の治療及び／又は予防を意図した医薬の製造のための、ＣＢ２受容体発現の選択的阻害剤の使用に関する。
2010524857.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2010524857.tif 000121
｛式中、
Ａ1及びＡ2は、独立してＣ又はＮであり；
Ａ3及びＡ4は、独立してＣ又はＮであり；
Ｒ1及びＲ4は、各々独立して：
ＮＲ'Ｒ''(ここでＲ'及びＲ''は独立して水素、(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル又はハロ(Ｃ1-4)アルキルである)；ヒドロキシ；Ｃ1-4アルコキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロゲン；シアノ；水素；ニトロ；(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；ハロ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；ホルミル；-Ｏ-ＣＯ(Ｃ1-4アルキル)；-ＣＯＯ(Ｃ1-4アルキル)；-ＮＨＣＯ(Ｃ1-4アルキル)；又は放射性ハロゲンであり；
Ｒ2及びＲ3は、各々独立して水素又はフラグメントｉ、ｉｉ又はｉｉｉであり、ここでフラグメントｉは、以下の：
【化２】
2010524857.tif 000122
[式中、
ｎは、１〜１０の整数であり；ｍは０〜５の整数であり、ｙは、０〜５の整数であり；Ｒ5は、水素、(Ｃ1-4)アルキル、又はヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルであり；Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、又はヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルであり；そして
Ｚは、以下の：
ａ)Ｘ、ここでＸは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、放射性ハロゲン、(Ｃ1-4)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、放射性ハロ(Ｃ1-4)アルキル又はＮＲxＲyであり、ここでＲx及びＲyは、各々独立に水素、(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル又は放射性ハロ(Ｃ1-4)アルキルであり；
ｂ)ベンゾイルオキシ、フェニル(Ｃ1-4)アルキル、アリールオキシ又は(Ｃ6-10)アリール、これらの各々は、Ｘにより置換され；又は
ｃ)Ｚｃ：
【化３】
2010524857.tif 000123
(式中、ｐは、１〜４の整数、Ｑは、Ｏ又はＮＲ5；Ｇは、-Ｃ＝Ｃ-(ＲG)Ｘ又は-Ｃ≡Ｃ-Ｘであり、ここでＲGは、水素又は(Ｃ1-4)アルキル、Ｒn及びＲOは独立に水素、ヒドロキシル又は(Ｃ1-4)アルキルである)である]であり；
フラグメントｉｉは：
【化４】
2010524857.tif 000124
[式中、ｙ'が０〜５の整数である]
であり；そして
フラグメントｉｉｉは：
【化５】
2010524857.tif 000125
[式中、eは０又は１である]
であり、ただし、
ａ)ＸがＦ又は18Ｆであるか、或いはＦ又は18Ｆを含み；
ｂ)Ｒ1及びＲ4のうちの１つが、Ｆ、18Ｆ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76Ｂｒ、77Ｂｒ又はＢｒであり：或いは
ｃ)Ｒ2及びＲ3のうちの１つが水素以外である｝
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩又はプロドラッグ。
【請求項２】
少なくとも１の放射性ハロゲンを含み、当該放射性ハロゲンが、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、19Ｆ、76Ｂｒ又は77Ｂｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
少なくとも１の放射性ハロゲンを含み、当該放射性ハロゲンが、18Ｆ又は123Ｉである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ1及びＡ2のうちの少なくとも１がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ1がＣであり、かつＡ2がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ1及びＡ2が、各々Ｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ3及びＡ4のうちの少なくとも１がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ3がＣであり、かつＡ4がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ3及びＡ4が、各々Ｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3が、以下の：
【化６】
2010524857.tif 000126
｛式中、
ｎは１〜１０の整数であり；
ｍは０〜５の整数であり；
ｙが１〜５の整数であり；そして
Ｒ5が水素、(Ｃ1-4)アルキル、又はヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルである｝
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが、１〜６の整数であり；
ｍが０〜３の整数であり；そして
ｙが１〜３の整数である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが、２〜６の整数であり；
ｍが、０であり；そして
ｙが２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhが、各々水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造：
【化７】
2010524857.tif 000127
｛式中、
Ａ1が、Ｃ又はＮであり；
ｎが、１〜６の整数であり；
Ｒ1が、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ、-ＮＨＣＯ(Ｃ1-4アルキル)又はＮＲ'Ｒ''であり、ここでＲ'及びＲ''が、独立して、水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり；
Ｒ4が、水素、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン又は放射性ハロゲンであり；そして
Ｘが、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、(Ｃ1-4)アルコキシ、ヒドロキシ又はＮＲaＲbであり；ただし
Ｘが18Ｆであるか、又はＲ4が123Ｉ、125Ｉ又は131Ｉである｝
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが３であり；
Ｒ1がヒドロキシ又は-ＮＲ'Ｒ''であり、ここでＲ'及びＲ''が独立して水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ4が、水素、ハロゲン又は放射性ハロゲンであり；そして
Ｘが、ヒドロキシ、ハロゲン又は放射性ハロゲンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ3が、以下の：
【化８】
2010524857.tif 000128
｛式中、
ｎが１〜１０の整数であり；
ｙ'が０〜５の整数である｝であり；ただし、
Ｘが、18Ｆであるか、又はＲ4が、123Ｉ、125Ｉ又は131Ｉである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の構造：
【化９】
2010524857.tif 000129
｛式中、
Ａ1が、Ｃ又はＮであり；
ｎが、２〜６の整数であり；
Ｒ1が、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ、-ＮＨＣＯ(Ｃ1-4アルキル)又はＮＲ'Ｒ''であり、ここでＲ'及びＲ''は、独立に水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり；
Ｒ4が、水素、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン又は放射性ハロゲンでり；そして
Ｘが、水素、ハロゲン又は放射性ハロゲンであり、ただしＸが18Ｆであり、又はＲ4が、123Ｉ、125Ｉ又は131Ｉである｝
で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ1がＮである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdが、各場合ににおいて水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが３である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ3が、以下の：
【化１０】
2010524857.tif 000130
｛式中、
ｅが、０又は１であり；ただし、
Ｘが、18Ｆを含むか、又はＲ4が123Ｉ、125Ｉ又は131Ｉを含む｝
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｅが１である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚが、Ｘであり、ここでＸは水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、(Ｃ1-4)アルコキシ、ヒドロキシ又はＮＲ'Ｒ''であるか；或いはＺｃ：
【化１１】
2010524857.tif 000131
｛式中、ｐは１〜４の整数であり、ＱがＯ又はＮＲ5であり；Ｇが、-Ｃ＝Ｃ-(ＲG)Ｘ又は-Ｃ≡Ｃ-Ｘであり、ここでＲGが、水素又は(Ｃ1-4)アルキル、並びにＲn及びＲOが、独立に水素、ヒドロキシ又は(Ｃ1-4)アルキルである｝である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
以下の：
【化１２】
2010524857.tif 000132
｛式中、Ａ1がＣ又はＮである｝；
【化１３】
2010524857.tif 000133
｛式中、Ｒ1がヒドロキシ又はＮＲ'Ｒ''であり；
Ａ1が、Ｃ又はＮであり、そしてＡ4がＮである｝
【化１４】
2010524857.tif 000134
｛式中、ｎは１〜１０の整数である｝
【化１５】
2010524857.tif 000135
【化１６】
2010524857.tif 000136
【化１７】
2010524857.tif 000137
｛式中、Ｒ1が、ヒドロキシ又はＮＲ'Ｒ''であり、ここでＲ'及びＲ''が、独立して水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり、Ａ1が、Ｃ又はＮであり、ＺがＸであり、ここでＸが水素、ヒドロキシ又は(Ｃ1-4)アルコキシであり、そしてＲ4が、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒである｝；
【化１８】
2010524857.tif 000138
｛式中、Ａ1が、Ｃ又はＮであり、そしてＲ4がＩ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒである｝；
【化１９】
2010524857.tif 000139
｛式中、Ａ1が、Ｃ又はＮであり、そしてＲ4が、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒであり；そしてＲ1が、(Ｃ1-4)アルキルである｝；
【化２０】
2010524857.tif 000140
｛式中、Ｒx及びＲyが、各々独立に水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり、Ａ1が、Ｃ又はＮであり、そしてＲ4がＦ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒである｝；
【化２１】
2010524857.tif 000141
｛式中、Ａ1がＣ又はＮであり、Ｒ4がＦ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒであり、そしてＸが、ヒドロキシ、Ｆ又は18Ｆである｝；
【化２２】
2010524857.tif 000142
｛式中、Ｒ'及びＲ''が、各々独立に水素又はＣ1-4(Ｃ1-4)アルキルであり、Ａ1がＣ又はＮであり、Ｒ4がＦ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒであり、そしてＸが、ヒドロキシ、Ｆ又は18Ｆである｝；
【化２３】
2010524857.tif 000143
｛式中、Ｒ'及びＲ''は、独立して水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり、Ａ1が、Ｃ又はＮであり、Ｒ4が、Ｆ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒであり、そしてＺが、Ｘであり、ここでＸがヒドロキシ、Ｆ又は18Ｆである｝；
【化２４】
2010524857.tif 000144
｛式中、Ｒ'及びＲ''は、各々独立に、水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり、Ａ1がＣ又はＮであり、Ｒ4が、Ｆ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒであり、そしてＺがＸであり、ここでＸがヒドロキシル、Ｆ、18Ｆ又はＺｃであり、ここでＺｃが以下の：
【化２５】
2010524857.tif 000145
であり；又は、
【化２６】
2010524857.tif 000146
｛式中、化合物３２及び３３において、存在する場合、Ｒ4が放射性ハロゲンであり、Ｒ'及びＲ''のうちの１が、(Ｃ1-4)アルキルであり、もう一方が水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり、Ａ1がＣ又はＮであり、そしてＸがＦ又は18Ｆである｝；
【化２７】
2010524857.tif 000147
｛式中、Ａ1が、Ｃ又はＮであり、そしてＸは、Ｆ又は18Ｆである｝；
【化２８】
2010524857.tif 000148
｛式中、Ｒ1が、ヒドロキシ又はＮＲ'Ｒ''であり、ここでＲ'及びＲ''が、独立に水素又はＣ1-4アルキルであり、Ａ1がＣ又はＮであり、ｎが、２、３、又は４であり；そしてＩ及び*Ｆが放射性標識されていないか又は放射性標識されている｝
【化２９】
2010524857.tif 000149
｛式中、*Ｉ及び*Ｆが、放射性標識されていないか又は放射性標識されている｝；又は
【化３０】
2010524857.tif 000150
｛式中、Ａ1がＣ又はＮであり、そして*Ｉが放射性標識されているか又は放射性標識されていない｝
【化３１】
2010524857.tif 000151
｛式中、*Ｆが放射性標識されているか又は放射性標識されていないフッ素である｝；
【化３２】
2010524857.tif 000152
｛式中、Ａ1がＣ又はＮであり、Ｒ1が、-Ｎ(Ｍｅ)2、-ＮＨＭｅ又はヒドロキシであり、そしてｎが１、２、又は３である｝；
【化３３】
2010524857.tif 000153
【化３４】
2010524857.tif 000154
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の式ＩＩ：
【化３５】
2010524857.tif 000155
｛式中、
Ａ1及びＡ2が、独立にＣ又はＮであり；
Ａ3及びＡ4が、独立にＣ又はＮであり；
Ｒ21及びＲ24が、各々独立に：
Ｎ'ＲＲ''であり、ここでＲ'及びＲ''は独立に水素、(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル又はハロ(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；Ｃ1-4アルコキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロゲン；シアノ；水素；ニトロ；(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；ハロ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；ホルミル；-ＮＨＣＯ(Ｃ1-4)アルキル；又は放射性ハロゲンであり；
Ｒ22及びＲ23は、各々独立に、水素又はフラグメントｉ、ｉｉ、ｉｉｉ又はｉｖであり、ここで、フラグメントｉは、以下の：
【化３６】
2010524857.tif 000156
[式中、
ｎが１〜１０の整数であり；ｍが０〜５の整数であり；ｙが１〜５の整数であり；Ｒ5が、水素、(Ｃ1-4)アルキル、又はヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルであり；Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、各々独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキル又はヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルであり；そして
Ｚ'が、以下の：
ａ)-Ｃｈ、ここで-Ｃｈは、以下に十分に記載される；
ｂ)以下の基：ベンゾイルオキシ、フェニル(Ｃ1-4)アルキル、アリールオキシ及びＣ6-10アリールのうちの１つ、その各々は、芳香環に直接結合された-Ｃｈを含むか；又は
ｃ)Ｚ'ｃ：
【化３７】
2010524857.tif 000157
(式中、ｐは１〜４の整数であり、ＱがＯ又はＮＲ5であり；Ｇが-Ｃ＝Ｃ-(ＲG)Ｃｈ又は-Ｃ≡Ｃ-Ｃｈであり、ここでＲGが水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり；Ｒn及びＲoが、独立に水素、ヒドロキシ又は(Ｃ1-4)アルキルであり、そしてＲ5及び-Ｃｈが以下に記載されるとおりである)である]であり；
フラグメントｉｉは、以下の：
【化３８】
2010524857.tif 000158
[式中、ｙ'が０〜５の整数であり、そしてｎ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、及びＺ'は上に記載されるとおりである]であり；
フラグメントｉｉｉは、以下の：
【化３９】
2010524857.tif 000159
[式中、ｅが０又は１であり、そしてＺ'、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、及びＲ5が、上に記載されるとおりである]であり；
フラグメントｉｖは、以下の：
【化４０】
2010524857.tif 000160
[式中、Ｚ'、Ｒa及びＲbが上に記載されるとおりであり、そしてｑが１〜１０の整数である]であるか；或いは
Ｒ23及びＲ24は一緒になって-Ｃｈを形成し、ここで各場合において、「-Ｃｈ」は、金属と複合体を形成して、金属キレートを形成することができる四座配位キレートリガンドであり；
ただし、Ｒ22とＲ23のうちの１が、水素以外である｝で表される、化合物、又は医薬として許容されるその塩又はプロドラッグ。
【請求項２７】
前記-ＣｈがＮ2Ｓ2型リガンドである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項２６に記載の化合物の放射性金属複合体。
【請求項２９】
請求項１又は２６の化合物、並びに医薬として許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１又は２６に記載の放射性標識された化合物を含む、アミロイド沈着の造影用の診断組成物。
【請求項３１】
アミロイド沈着を造影する方法であって、以下の：
ａ.  請求項３０に記載の診断組成物の診断可能な量を哺乳動物に導入し；
ｂ.  標識された化合物がアミロイド沈着に会合するために十分な時間を経過させ；
ｃ.  １又は複数のアミロイド沈着と会合した標識化合物を検出する
を含む、前記方法。
【請求項３２】
哺乳動物におけるアミロイドプラーク凝集を阻害する方法であって、請求項２９に記載の組成物を、アミロイドプラーク凝集を阻害するために効果的な量で投与することを含む、前記方法。
【請求項３３】
以下の式：
【化４１】
2010524857.tif 000161
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
以下の式：
【化４２】
2010524857.tif 000162
を有する、請求項２６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規の生物活性化合物、放射性標識された当該化合物を用いた診断的造影法、及び放射性標識された化合物の製造方法に関する。
関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、２００７年４月１０日に出願された米国仮特許出願第60/907,598号の利益を主張する。当該出願の全てを本明細書に援用する。
【０００２】
連邦支援を受けた研究についての陳述
本発明の開発にあたり行われた研究の一部は、合衆国政府の基金を利用した。合衆国政府は、国立衛生研究所によるＡＧ-０２２５５９号助成金の下、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病(ＡＤ)は、認知機能低下、不可逆的記憶喪失、失見当識、及び言語機能障害により特徴付けられる進行性の神経変性疾患である。アルツハイマー病(ＡＤ)は、脳における一般的な神経変性疾患である。数百万の年配者において高い有病率のため重大な医療問題である。死後のＡＤ脳の主要な神経病理学的観察は、老人斑(アミロイドＡβ)凝集体)の存在を示し、そして神経原線維のタングル(tangle)(高度リン酸化されたtauプロテイン)を示す。現在、死後の組織検定、そして多数のＡβ凝集体を含む老人班を示す脳組織を染色することを除いて、ＡＤを診断する決定的な造影法は存在しない。
【０００４】
幾つものゲノム因子は、ＡＤに関連してきた。家族性ＡＤ(又は早期発症ＡＤ)は、β-アミロイド前駆体タンパク質(ＡＰＰ)、プレセニリン１(ＰＳ１)及びプレセニリン(ＰＳ２)をコードする遺伝子における変異を有することが報告されている(Berezovska, O, A Lleo, LD Herl, et al. 「Familial Alzheimer's disease presenilin 1 mutations cause alterations in the conformation of presenilin and interactions with amyloid precursor protein.」 J Neurosci 25:3009 (2005); Deng, Y, L Tarassishin, V Kallhoff, et al. 「Deletion of presenilin 1 hydrophilic loop sequence leads to impaired gamma- secretase activity and exacerbated Amyloid pathology.」 J Neurosci 26:3845 (2006); Hardy, J, DJ Selkoe 「The Amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics.」 Science 297:353 (2002); Selkoe, DJ 「Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy.」 Physiol Rev 81 :741 (2001))。ＡＤの発達を導くこれらの突然変異の正確なメカニズムは、十分には理解されていない。しかしながら、脳におけるＡβの形成は、アルツハイマー疾患の病変における極めて重要な事象である。
【０００５】
アミロイドーシスは、患者の組織における様々な不溶性線維性タンパク質の蓄積により特徴付けられる病気である。アミロイド沈着は、アミロイドタンパク質の蓄積、それに続く凝集体及び／又はアミロイドタンパク質のさらなる組み合わせにより形成される。脳における可溶性及び拡散性のＡβ及びＡβ凝集体の形成は、決定的な事象であると考えられており、老人班の形成を導く神経細胞における様々な毒性効果をもたらす(Catalano, SM, EC Dodson, DA Henze, et al. 「The Role of Amyloid-Beta Derived Diffusible Ligands (ADDLs) in Alzheimer's Disease.」 Curr Top Med Chem 6:597 (2006); Hardy, (2002); Jicha, GA, JE Parisi, DW Dickson, et al. 「Neuropathologic outcome of mild cognitive impairment following progression to clinical dementia.」 Arch Neurol 63: 674 (2006); Rosenberg, RN "Explaining the cause of the Amyloid burden in Alzheimer disease." Arch Neurol 59:1367 (2002); Thai, DR, E Capetillo-Zarate, K Del Tredici, et al. "The development of Amyloid beta protein deposits in the aged brain." Sci Aging Knowledge Environ 2006 :rel, (2006))。脳におけるβ-アミロイド凝集体、つまりＡβプラークは、ＡＤをもたらす事象のカスケードにおいて主要な役割を果たす。ＡＤ脳切片の脂肪解剖試験により、アミロイド-β(Ａβ)ペプチドと、高度にリン酸化されたtauタンパク質の線維により形成された多くの神経原線維変化(ＮＦＴ)から構成される多くの老人班(ＳＰ)が明らかにされた(最近の総説及び追加引例については、Ginsberg, S. D., et al, "Molecular Pathology of Alzheimer's Disease and Related Disorders," in Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999), pp. 603-654; Vogelsberg-Ragaglia, V., et al, "Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer's Disease," Alzheimer's Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (1999), pp. 359-372)を参照のこと)。
【０００６】
ＡＤの根底をなす正確なメカニズムは完全に理解されていない一方で、研究された病原性家族性ＡＤ(ＦＡＤ)変異の全ては、アミロイド生成性の４２〜４３アミノ酸長の形態のＡβペプチドの産生をさらに増加させる。こうして、少なくともＦＡＤにおいて、Ａβの異常調節は、神経変性を導く事象のカスケードを誘導するのに十分であるようである。実際、アミロイドカスケード仮説は、細胞外線維性Ａβの形成が、ＡＤの発症機所において中心的な事象であるということを示唆した(Selkoe, D. J., "Biology of β- Amyloid Precursor Protein and the Mechanism of Alzheimer's Disease," Alzheimer's Disease, Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (1999), pp. 293-310; Selkoe, D. J., J. Am. Med. Assoc. 255:1615-1617 (2000); Naslund, J., et al., J. Am. Med. Assoc. 255:1571-1577, (2000); Golde, T. E., et al, Biochimica et Biophysica Acta 1502:172-187 (2000))。
【０００７】
重大な状況証拠により、Ａβ４０及びＡβ４２ペプチドの凝集体から主になる線維性Ａβプラークは、ＡＤ発症機所における主要な役割を果たすと言うことが示唆される「アミロイドカスケード仮説」(Armstrong, RA "Plaques and tangles and the pathogenesis of Alzheimer's disease." Folia Neuropathol 44:1 (2006); Golde, TE "The Abeta hypothesis: leading us to rationally-designed therapeutic strategies for the treatment or prevention of Alzheimer disease." Brain Pathol 15:84 (2005); Hardy, J "Has the Amyloid cascade hypothesis for Alzheimer's disease been proved?" Curr Alzheimer Res 3:71 (2006); Hardy (2002); Marchesi, VT "An alternative interpretation of the Amyloid Abeta hypothesis with regaＲd to the pathogenesis of Alzheimer's disease." Proc Natl Acad Sd USA 102:9093 (2005))。ＡｐｏＥ４発現は、ＡＤのリスクを増大させる(Fryer, JD, JW Taylor, RB DeMattos, et al. "Apolipoprotein E markedly facilitates age-dependent cerebral Amyloid angiopathy and spontaneous hemorrhage in Amyloid precursor protein transgenic mice." JNeurosci 23:7889 (2003))。アミロイド前駆体タンパク質(ＡＰＰ)が、幾つものプロテアーゼにより分解されるという可能性が高い。その中で、ＡＰＰに対するβ及びγセクレターゼの異化反応は、過剰Ａβの産生をもたらす。様々な通常又は異常メカニズムにより産生されるＡβの過剰の負荷は、神経変性事象の開始点を表しうる。アミロイドペプチドＡβ４０とＡβ４２の線維性凝集体は、ＡＤ患者における老人班及び脳血管アミロイド沈着において見られるアミロイド前駆体タンパク質に由来する主要な代謝性ペプチドである(Xia, W., et al., J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97:9299-9304, (2000))。Ａβプラーク形成の予防及び回復が、この疾患の治療として標的化される(Selkoe, D., J. JAMA 283:1615-1617 (2000); Wolfe, M.S., et al, J. Med. Chem. 41 :6-9, 1998; Skovronsky, D.M., and Lee, V.M., Trends Pharmacol. Sci. 27:161-163 (2000))。
【０００８】
ＡＤの診断のための臨床症状の初期評価は、難しいことが多く、そして信頼性が低い。(Boss, MA "Diagnostic approaches to Alzheimer's disease." Biochim Biophys Acta 1502:188 (2000))。ＡＤを患う患者の診断及びモニタリングのための局所脳血流(ｒＣＢＦ)を造影するポジトロン放出型断層撮影法(ＰＥＴ)及び、単光子放出コンピュータ断層撮影(ＳＰＥＣＴ)が報告された(Ishii, K, S Minoshima "PET is better than perfusion SPECT for early diagnosis of Alzheimer's disease - for." Eur J Nucl Med MoI Imaging 32:1463 (2005); Mega, MS, ID Dinov, L Lee, et al. "Orbital and dorsolateral frontal perfusion defect associated with behavioral response to colinesterase inhibitor therapy in Alzheimer's disease." J Neuropsychiatry Clin Neurosci 12:209 (2000a); Mega, MS, L Lee, ID Dinov, et al. "Cerebral correlates of psychotic symptoms in Alzheimer's disease." J Neurol Neurosurg Psychiatry 69:167 (2000b); Tang, BN, S Minoshima, J George, et al. "Diagnosis of suspected Alzheimer's disease is improved by automated analysis of regional cerebral blood flow." Eur J Nucl Med MoI Imaging 31 : 1487 (2004))。脳における局所的グルコース代謝に基づくＡＤの診断は、[18Ｆ]2-フルオロ-2-デオキシグルコース (FDG)で造影するＰＥＴを用いて評価した。ＦＤＧ／ＰＥＴの全体パフォーマンスは、ＡＤと疑わしい人に通常行われる臨床評価として期待できる(Frey, KA, S Minoshima, DE Kuhl "Neurochemical imaging of Alzheimer's disease and other degenerative Dementias." Q J Nucl Med 42:166 (1998); Hoffman, JM, KA Welsh-Bohmer, M Hanson, et al. "FDG PET imaging in patients with pathologically verified d41ementiaj." J Nucl Med 41 :1920 (2000); Minoshima, S "Imaging Alzheimer's disease: clinical applications." Neuroimaging Clin N Am 13:769 (2003); Minoshima, S, B Giordani, S Berent, et al. "Metabolic reduction in the posterior cingulate cortex in very early Alzheimer's disease." Ann Neurol 42:85 (1997); Phelps, ME "PET: the merging of biology and imaging into molecular imaging." J Nucl Med 41 :661 (2000); Silverman, DHS, ME Phelps "Invited Commentary: Evaluating Dementia Using PET: How Do We Put into Clinical Perspective What We Know to Date?" J Nucl Med 41 : 1929 (2000))。ｒＣＢＦ及びグルコース代謝の造影は、ＡＤ患者においていくらかの用途を有することもある一方で、これらのモダリティのいずれも、脳におけるＡβ凝集の存在又は量について情報を全く提供しない。
【０００９】
脳における線維性Ａβの産生を阻害し、そして蓄積を低下させることを試みる様々なアプローチは、ＡＤに対する潜在的治療として現在評価されている(Skovronsky, D. M. and Lee, V. M., Trends Pharmacol. ScL 27:161-163 (2000); Vassar, R., et al, Science 286:735-741, 1999; Wolfe, M. S., et al., J. Med. Chem. 41:6-9, 1998; Moore, C. L., et al., J. Med. Chem. 45:3434-3442 (2000); Findeis, M. A., Biochimica et Biophysica Acta 7502:76-84, 2000; Kuner, P., Bohrmann, et al., J. Biol. Chem. 275:1673-1678 (2000))。その結果、線維性Ａβ凝集体に特異的に結合するリガンドを開発することに関心ある。細胞外ＳＰはアクセス可能な標的であるので、これらの新規のリガンドは、in vivo診断ツールとして使用することができ、そしてプローブとして、生きている患者においてＡＤアミロイド新生の研究においてＡβの新構成の沈着を可視化するために使用できる。ＡＢプラーク特異的造影剤の開発は、以前に報告されてきた(総説として、Blennow, K, H Zetterberg "Pinpointing plaques with PIB." Nat Med 12:753 (2006b); Huddleston, DE, SA Small "Technology Insight: imaging Amyloid plaques in the living brain with positron emission tomography and MRI." Nat Clin Pract Neurol 1 :96 (2005); Mathis, CA, Y Wang,WE Klunk "Imaging β-Amyloid plaques and neurofibrillary tangles in the aging human brain." Curr Pharm Des 10:1469 (2004); Nichols, L, VW Pike, L Cai, et al. "Imaging and in vivo quantitation of beta-Amyloid: an exemplary biomarker for Alzheimer's disease?" Biol Psychiatry 59:940 (2006); Schmidt, B, HA Braun, R Narlawar "Drug development and PET-diagnostics for Alzheimer's disease." Curr Med Chem 12:1677 (2005)を参照のこと)。
【００１０】
生きている脳においてＡβ凝集体を検出する潜在的なリガンドは、無傷の血液脳関門を通過しなければならない。こうして、比較的小さい分子サイズ及び高い親油性を有するリガンドを用いることにより、脳への取り込みを改善することができる。高度にコンジュゲートされたチオフラビン類(Ｓ及びＴ)は、ＡＤ脳においてＡβ凝集体を染色するための色素として一般的に使用される(Elhaddaoui, A., et al, Biospectroscopy 7:351-356 (1995))。この目的を達成するために、線維性Ａβ凝集体特異的リガンドを開発するための幾つかの関心が高いアプローチが報告されてきている(Ashburn, T. T., et al, Chem. Biol. 5:351-358 (1996); Han, G., et al., J. Am. Chem. Soc. 118:4506-4507 (1996); Klunk, W. E., et al, Biol. Psychiatry 55:627 (1994); Klunk, W. E., et al, Neurobiol Aging 76:541-548 (1995); Klunk, W. E., et al, Society for Neuroscience Abstract 25:1638 (1997); Mathis, C. A., et al, Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Sweden:94-95 (1997); Lorenzo, A. and Yankner, B. A., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97:12243-12247 (1994); Zhen, W., et al, J. Med. Chem. 42:2805-2815 (1999); Klunk, W. E., et al, J. Histochem. Cytochem. 57:1273-1281 (1989)).
【００１１】
当該アプローチは、高度にコンジュゲートされた色素、例えばコンゴレッド、及びクリサミンＧ(ＣＧ)などに基づいている(Dezutter, NA, RJ Dom, TJ de Groot, et al. "99mTc-MAMA-chrysamine G, a probe for beta-Amyloid protein of Alzheimer's disease." Eur J Nucl Med 26:1392 (1999); Klunk, WE, ML Debnath, AM Koros, et al. "Chrysamine-G, a lipophilic analogue of Congo red, inhibits A D -induced toxicity in PC 12 cells." Life Sci 63:1807 (1998); Klunk, WE, ML Debnath, JW Pettegrew "Small-molecule beta-Amyloid probes which distinguish homogenates of Alzheimer's and control brains." Biol Psychiatry 35:627 (1994))。チオフラビンＳ及びＴは、死後解剖ＡＤ脳切片においてプラーク及びタングルの蛍光染色において使用されていた(Elhaddaoui, A, E Pigorsch, A Delacourte, et al. "Competition of congo red and thiolavin S binding to Amyloid sites in Alzheimer's diseased tissue." Biospectroscopy 1 :351 (1995))。クリザミン(chrysamine)Ｇ(ＣＧ)の短縮形態、例えばスチリルベンゼン類などは、アミロイド凝集体を染色する蛍光色素として報告されてきた(Link, CD, CJ Johnson, V Fonte, et al. "Visualization of fibrillar Amyloid deposits in living, transgenic Caenorhabditis elegans animals using the sensitive Amyloid dye, X- 34." Neurobiol Aging 22:217 (2001); Styren, SD, RL Hamilton, GC Styren, et al. "X-34, a fluorescent derivative of Congo Red: a novel histochemical stain for Alzheimer's disease pathology." J Histochem Cytochem 48: 1223 (2000))。これらは有用なリサーチツールであるが、荷電され、かさ高い薬剤は無傷の血液脳関門を通過できない。
【００１２】
(主に高度にリン酸化されたtauタンパク質から構成される)タングル及び(Ａβタンパク質凝集体を含む)プラークの両方を結合する高度に親油性のトレーサーである[18Ｆ]ＦＤＤＮＰが報告された(Shoghi-Jadid K, et al., Am J Geriatr Psychiatry. 10:24-35 (2002); Barrio, JR, S-C Huang, G Cole, et al. "PET imaging of tangles and plaques in Alzheimer's disease with a highly hydrophobic probe." J Lab Compds Radiopharm 42 Suppl. 1 :S194, (1999a); Barrio, JR, SC Huang, GM Cole, et al. "PET imaging of tangles and plaques in Alzheimer's disease." JNucl Med 40:70P, (1999b))。人体における以前の研究により、[18Ｆ]ＦＤＤＮＰがタングル及びプラークを有すると疑われる脳の領域において高度に保持されるということが示された(Kepe, V, JR Barrio, SC Huang, et al. "Serotonin IA receptors in the living brain of Alzheimer's disease patients." Proc Natl Acad Sci USA 103:702 (2006); Shoghi-Jadid, K, JR Barrio, V Kepe, et al. "Exploring a mathematical model for the kinetics of beta-Amyloid molecular imaging probes through a critical analysis of plaque pathology." Mol Imaging Biol 8:151 (2006); Shoghi-Jadid, K, JR Barrio, V Kepe, et al. "Imaging beta-Amyloid fibrils in Alzheimer's disease: a critical analysis through simulation of Amyloid fibril Polymerization." Nucl Med Biol 32:337 (2005); Shoghi- Jadid, K, GW Small, ED Agdeppa, et al. "Localization of neurofibrillary tangles and beta- Amyloid plaques in the brains of living patients with Alzheimer disease: Binding characteristics of radio fluorinated 6-dialkylamino-2-naphthylethylidene derivatives as positron emission tomography imaging probes for beta-Amyloid plaques in Alzheimer disease." Am J Geriatr Psychiatry 10:24, (2002))。ポジトロン放出型断層撮影法(ＰＥＴ)を用いた場合に、９人のＡＤ患者及び７人の比較対象において、このトレーサーがプラーク及びタングルの沈着を特異的に標識したと言うことが報告された(Nordberg A. Lancet Neurol. 3:519-27 (2004)。ポンに対する目的の脳領域における相対滞留時間(the relative residence time of the brain region of interest versus the pons)を用いて、ＡＤ患者と比較対象との間の差異が示された。相対滞留時間は、ＡＤ患者において有意に高かった。これはＦＤＤＮＰが、in vitroでＡβ原線維に、そしてex vivoでＡβプラークに結合する点について、幾つかのＮＳＡＩＤｓと競合すると言う興味深い発見によりさらに複雑にされた(Agdeppa ED, et al. 2001; Agdeppa ED, et al., Neuroscience. 2003;l 17:723-30).
【００１３】
親油性チオフラビン誘導体[11Ｃ]６-ＯＨ-ＢＴＡ-１(ＰＩＢ)は、優れた脳への浸透及び初期脳取り込みを示し、そしてＡβプラークに対する高い結合親和性を示した(Ki=2.8nM)(Klunk, WE, Y Wang, G-f Huang, et al. "Uncharged thioflavin-T derivatives bind to Amyloid-beta protein with high affinity and readily enter the brain." Life Sci 69:1471 (2001); Mathis, CA, BJ Bacskai, STBMC Kajdasz, et al. "A lipophilic thioflavin-T derivative for positron emission tomography (PET) imaging of Amyloid in brain." Bioorg Med Chem Lett 12:295 (2002a); Mathis, CA, Y Wang,WE Klunk "Imaging b-Amyloid plaques and neurofibrillary tangles in the aging human brain." Curr Pharm Des 10: 1469 (2004); (Mathis CA, et al, Curr Pharm Des. 10:1469-92 (2004); Mathis CA, et al., Arch. Neurol. 62:196-200 (2005)). [18Ｆ]ＦＤＤＮＰについて観察されたものとは逆に、[11Ｃ６-ＯＨ-ＢＴＡ-１は、in vivoで線維性Ａβに特異的に結合する。軽度のＡＤと診断された患者は、ＡＤにおいて多量のアミロイド沈着を含むことが知られている皮質において[11Ｃ]６-ＯＨ-ＢＴＡ-１の顕著な保持を示した。ＡＤ患者群において、[11Ｃ]６-ＯＨ-ＢＴＡ-１の保持は、前頭皮質において最も顕著に増加した。頭頂、側頭部、及び後頭部、及び線条体において大きく増加した。アミロイド沈着により比較的影響を受けないと知られていた領域(例えば、皮質下白質、橋、及び小脳)において、ＡＤ患者と比較対象において、［11Ｃ］６-ＯＨ-ＢＴＡ-１の保持は同等であった。フッ化ＰＩＢ及び関連する中性チオフラビン誘導体、例えばＢＴＡ-１が報告された(Mathis, CA, DP Holt, Y Wang, et al. "18Ｆ-labeled tyhioflavin-T analogs for Amyloid assessment." J Nucl Med 43: 166P, (2002b))。
【００１４】
過去数年間において、[11Ｃ]ＰＩＢを用いてＡＤ患者においてうまくＰＥＴ造影した研究が報告された(Klunk, WE, BJ Lopresti, MD Ikonomovic, et al. "Binding of the positron emission tomography tracer Pittsburgh compound-B reflects the amount of Amyloid-beta in Alzheimer's disease brain but not in transgenic mouse brain." J Neurosci 25:10598, (2005); Lopresti, BJ, WE Klunk, CA Mathis, et al. "Simplified Quantification of Pittsburgh Compound B Amyloid Imaging PET Studies: A Comparative Analysis." JNucl Med 46:1959 (2005); Mathis, CA, WE Klunk, JC Price, et al. "Imaging technology for neurodegenerative diseases: progress toward detection of specific pathologies." Arch Neurol 62:196 (2005); Price, JC, WE Klunk, BJ Lopresti, et al. "Kinetic modeling of Amyloid binding in humans using PET imaging and Pittsburgh Compound-B." J Cereb Blood Flow Metab 25:1528 (2005))。近年、[11Ｃ]PIBは、軽度認識障害(ＭＣＩ)を患う限られた数の患者を試験する際に用いられてきた(Buckner, RL, AZ Snyder, BJ Shannon, et al. "Molecular, structural, and functional characterization of Alzheimer's disease: evidence for a relationship between default activity, Amyloid, and memory." J Neurosci 25:7709 (2005); Nordberg, A "PET imaging of Amyloid in Alzheimer's disease." Lancet Neurol 3:519 (2004); Price, JC, WE Klunk, BJ Lopresti, et al. Kinetic modeling of Amyloid binding in humans using PET imaging and Pittsburgh Compound- B." J Cereb Blood Flow Metab 25:1528, (2005))。ＡＢプラーク沈着量と、ＡＤ神経学的計測との間の関係を研究するためにＰＩＢ／ＰＥＴを使用した場合、この結果により、ＡＤへと進行する幾つかのＭＣＩ症例が存在する一方で、皮質へのＰＩＢの取り込みが低い患者は、ＡＤへと進行する傾向が低くなることが示唆された(Engler, H, A Forsberg, O Almkvist, et al. "Two-year follow-up of Amyloid deposition in patients with Alzheimer's disease." Brain (2006); Mintun, MA, GN Larossa, YI Sheline, et al. "[11C]PIB in a nondemented population: potential antecedent marker of Alzheimer disease." Neurology 61ΑA6 (2006); Price, JC, SK Ziolko, LA Weissfeld, et al. "[0-15] Water and PIB PET imaging in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment." JNucl Med:75p (abstract) (2006); Rentz, DM, JA Becker, E Moran, et al. "Amyloid imaging in AD, MCI, and highly intelligent older adults with Pittsburgh Compound-B (PIB)." J Nucl Med:289p (abstract) (2006); Villemagne, VL, S Ng, SJ Gong, et al. "11Ｃ-PIB PET imaging in the differential diagnosis of dementia." JNucl Med:74τp (abstract), (2006)).
【００１５】
近年、他の11Ｃ標識されたＡβプラーク標的プローブ、スチルベン誘導体[11Ｃ]ＳＢ-１３が、研究された。[3Ｈ]ＳＢ-１３を用いたin vitro結合により、当該化合物は、優れた結合親和性を示し、そして結合は、皮質灰白質において明らかに計測できたが、ＡＤ症例における白質においては計測されなかった(Kung M-Pら、Brain Res. 1025：98-105(2004)。対照脳の皮質組織ホモジェネートにおけるかなり低い結合特異性が存在する。ＡＤ皮質ホモジェネートにおける[3Ｈ]ＳＢ-１３のＫd値は、２.４±０.２ｎＭであった。高い結合能力及び同程度の値が観察された(１４〜４５ｐmol/mgタンパク質)(Ｉｄ)。期待されるように、ＡＤ患者において、[11Ｃ]ＳＢ-１３は、軽度〜中程度のＡＤ患者において前頭皮質に高い蓄積が見られたが、年齢を合わせた対照対象においては見られなかった(Verhoeff NP, et al., Am J Geriatr Psychiatry. 12:584-95, (2004))。
【００１６】
近年、トランスジェニックマウスにおいて、老人班を侵襲的に(開頭)造影するためのin vivoマルチフォトン光学造影技術を用いることが報告された(Bacskai, BJ, ST Kajdasz, RH Christie, et al. "Imaging of Amyloid-beta deposits in brains of living mice permits direct observation of clearance of plaques with immunotherapy." Nat Med 7:369, (2001))。近赤外光造影剤の開発におけるさらなる改良が報告されてきた(Bacskai, BJ, GA Hickey, J Skoch, et al. "Four-dimensional multiphoton imaging of brain entry, Amyloid binding, and clearance of an Amyloid-beta ligand in transgenic mice." Proc Natl Acad Sd USA 100:12462 (2003); Hintersteiner, M, A Enz, P Frey, et al."In vivo detection of Amyloid-beta deposits by near-infrared imaging using an oxadine-derivative probe." Nat Biotechnol 23:577 (2005); Nesterov, EE, J Skoch, BT Hyman, et al. "In vivo optical imaging of Amyloid aggregates in brain: design of fluorescent markers." Angew Chem Int Ed Engl 44:5452 (2005)).
【００１７】
脳におけるＡβ凝集体を造影する幾つかの潜在的な利点が存在する。造影技術は、脳において過剰量のＡβプラークを伴い、その結果アルツハイマー疾患を発達させる可能性がある潜在的な患者を同定することにより、診断を改善するであろう。また、疾患の進行をモニタリングすることが有用であろう。抗プラーク薬剤処理が利用できる場合、脳におけるＡβプラークの造影は、治療をモニタリングするための必須ツールを提供するであろう。こうして、患者におけるアミロイド沈着を検出及び定量するための単純かつ非侵襲的方法が強く探求された。現在、アミロイド沈着の検出は、生検又は倍検の組織学的分析に関する。その両方が欠点を有する。例えば倍検は、死後診断にしか用いることができない。
【００１８】
アルツハイマー疾患におけるアミロイド沈着の役割に加えて、アミロイド沈着の存在は、例えば地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、特発性骨髄腫、アミロイドポリニューロパチー、アミロイド心筋症、全身性老年性アミロイド症、アミロイドポリニューロパチー、アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、ダウン症候群、スクレイピー、クロイツフェルト-ヤコブ病、クールー病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、甲状腺の髄様癌、単離心房性アミロイド、透析患者におけるβ２-ミクログロブリンアミロイド、封入体筋炎、筋消耗性疾患におけるβ２-アミロイド沈着物、及び二型糖尿病におけるランゲルハンス島インスリノーマなどの疾患において示された。
【００１９】
沈着が通常組織と同じ物理的性質(例えば、密度及び含水量)の多くを有するので、In vivoにおけるアミロイド沈着の直接的な造影は難しい。磁気共鳴造影法(ＭＲＩ)及びコンピューター断層撮影(ＣＡＴ)を用いたアミロイド沈着を造影する試みは、期待を裏切るものであり、そして特定の好ましい条件でのみアミロイド沈着を検出した。さらに、アミロイド沈着を抗体、血清アミロイドＰタンパク質、又は他のプローブ分子で標識する試みは、組織の周囲においていくらかの選択性を提供したが、組織内部をうまく造影することはなかった。
【００２０】
患者においてアミロイド沈着を造影及び定量するための非侵襲的技術を有することは有用であろう。さらに、アミロイド沈着を形成するアミロイドタンパク質の凝集を阻害する化合物を提供することは有用であり、そしてアミロイドタンパク質凝集を阻害する化合物の能力を測定する方法は有用であろう。
【発明の概要】
【００２１】
本発明は、式Ｉ及びＩＩの新規の化合物を提供する。本発明は、式Ｉ及びＩＩの放射性標識された化合物、並びに医薬として許容される担体及び／又は希釈剤を含む診断組成物を提供する。
【００２２】
本発明は、アミロイド沈着を造影する方法であって、当該方法が、式Ｉ又はＩＩの標識化合物、又はその医薬として許容される塩、エステル、アミド、又はプロドラッグの検出可能な量を哺乳動物に導入することを含む方法を提供する。
【００２３】
本発明は、アミロイドタンパク質の凝集を阻害する方法であって、哺乳動物に、アミロイドを阻害する量の式Ｉ又はＩＩの化合物、又はその医薬として許容される塩、エステル、アミド、又はプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明の更なる態様は、アミロイド阻害性及び造影性の式Ｉ及びＩＩの化合物を合成するのに有用な方法及び中間体に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、本発明の好ましい実施態様のＫi結合データーを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
第一の態様では、本発明は、以下の式Ｉ：
【化１】
2010524857.tif 000003
｛式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4が、独立してＣ、ＣＨ、又はＮであり；
Ｒ1及びＲ4は、各々独立して、
ＮＲ'Ｒ''、ここでＲ'及びＲ''は独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル又はハロ(Ｃ1-4)アルキルであり；
ヒドロキシ；
Ｃ1-4アルコキシ；
ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；
ハロゲン；
シアノ；
水素；
ニトロ；
(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；
ハロ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；
ホルミル；
-Ｏ-ＣＯ(Ｃ1-4アルキル)；
-ＣＯＯ(Ｃ1-4アルキル)；
-ＮＨＣＯ(Ｃ1-4アルキル)、又は
放射性ハロゲンであり；
Ｒ2及びＲ3は、水素又はフラグメントｉ、ｉｉ又はｉｉｉであり、ここで
フラグメントｉが、以下の：
【化２】
2010524857.tif 000004
[式中、
ｎは、１〜１０の整数であり；ｍが０〜５の整数であり；ｙが１〜５の整数であり；Ｒ5が、水素、Ｃ1-4アルキル、又はヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルであり；Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル又はヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルであり；そしてＺは：
ａ)Ｘ、ここでＸは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、放射性ハロ(Ｃ1-4)アルキル又はＮＲxＲyであり、ここでＲx及びＲyは独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、放射性ハロ(Ｃ1-4)アルキル又はハロ(Ｃ1-4)アルキルであり；
ｂ)その各々がＸにより置換されるベンゾイルオキシ、フェニル(Ｃ1-4)アルキル、アリールオキシ又はＣ6-10アリールであり；
ｃ)Ｚｃ、ここでＺｃは以下の：
【化３】
2010524857.tif 000005
(式中、ｐは１〜４の整数であり、ＱはＯ又はＮＲ5であり；Ｇは-Ｃ＝Ｃ-(ＲG)Ｘ又は-Ｃ≡Ｃ-Ｘであり、ここでＲGが、水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり；Ｒn及びＲ0は、独立して水素、ヒドロキシ又は(Ｃ1-4)アルキル、及びＸであり、そしてＲ5が上に記載されるとおりである)
である]
であり；
フラグメントｉｉが、以下の：
【化４】
2010524857.tif 000006
[式中、ｙ'が、０〜５の整数、好ましくは０〜３、最も好ましくは０又は１であり；そしてｎ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒg、Ｒh及びＺが、上に記載されるとおりである]
であり；そして
フラグメントｉｉｉが、以下の：
【化５】
2010524857.tif 000007
[式中、ｅが０又は１であり、そしてＺ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲ5が、上に記載されるとおりである]
であり；
Ｒ4が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、放射性ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル又はＮＲ'Ｒ''であり、ここでＲ'及びＲ''は、独立して水素、(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル又はハロ(Ｃ1-4)アルキルであり；ただし、ＸがＦ若しくは18Ｆであるか、又はＦ若しくは18Ｆ、好ましくは18Ｆを含み、又はＲ1及びＲ4のうちの１が、Ｆ、18Ｆ、Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ及び131Ｉであり；又はＲ2及びＲ3のうちの１が水素以外である｝
で表される化合物に関する。
【００２７】
Ｒ1のうち好ましい態様は、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ、-ＮＨＣＯ(Ｃ1-4アルキル)、-Ｏ-ＣＯ(Ｃ1-4アルキル)、-ＣＯＯ(Ｃ1-4アルキル)及びＮＲ'Ｒ''を含み、ここでＲ'及びＲ''は、上に記載されるとおりである。より好ましくは、Ｒ1はヒドロキシ又はＮＲ'Ｒ''であり、ここでＲ'及びＲ''は、独立して水素又はＣ1-4アルキルである。これらの実施態様においてより好ましいＣ1-4アルキルの態様は、メチルである。好ましくは、Ｒ1は、ナフタレン環のフェニルのパラ位に存在する。
【００２８】
好ましくは、Ｒ4は、水素、ハロゲン又は放射性ハロゲンである。Ｘが、ハロゲン又は放射性ハロゲンを含まない場合、Ｒ4は、ハロゲン又は放射性ハロゲンである。これらの実施態様において、ＸがＦ又は18Ｆを含まない場合、Ｒ4は、Ｆ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、又は77Ｂｒを含まない。
【００２９】
本発明では、Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4は、独立してＣ、ＣＨ、又はＮである。好ましくは、Ａ1及びＡ2のうちの１はＣであり、そしてもう一方はＣ又はＮである。Ａ1及びＡ2のうちの１つがＮである場合、Ａ2がアルケンブリッジのメタ位に存在する場合にＡ2がＮであることがより好ましい。好ましくは、Ａ3及びＡ4の両方がＣである。別の好ましい実施態様では、Ａ3及びＡ4のうちの１がＮである。Ａ3及びＡ4のうちの１がＮである場合、アルケンブリッジのメタ位に存在するＡ4がＮであることがより好ましい。特に好ましい実施態様では、Ａ1はＣ、Ａ2がＣ又はＮであり、Ａ3がＣであり、そしてＡ4がＣ又はＮである。
【００３０】
これらのフラグメントｉ、ｉｉ、及びｉｉｉの各々は、Ｚ基を含む。各Ｚ基は、上に示されるようにＸ部分を含む。Ｘ部分は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、放射性ハロ(Ｃ1-4)アルキル又はＮＲxＲyであり、ここでＲx及びＲyは独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、放射性ハロ(Ｃ1-4)アルキル又はハロ(Ｃ1-4)アルキルである。フラグメントｉ、ｉｉ及びｉｉｉは、以下により詳しく論じられている。
【００３１】
上に記載されるように、フラグメントｉは、以下の：
【化６】
2010524857.tif 000008
である。
【００３２】
全ての実施態様において、ｎは１〜１０の整数である。好ましくは、ｎは、１〜６の整数である。より好ましくは、ｎは、２〜６の整数であり、そして最も好ましくはｎは３である。全ての実施態様では、ｍは０〜５の整数である。好ましくは、ｍは０〜３の整数である。より好ましくは、ｍは０又は１であり、そして最も好ましくはｍは０である。全ての実施態様において、ｙは１〜２の整数であり、そして最も好ましくは、ｙは２である。全ての実施態様において、Ｒ5が水素、(Ｃ1-4)アルキル又はヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルである。より好ましくはＲ5は、水素又はＣ1-4アルキルである。最も好ましくは、Ｒ5が水素である。全ての実施態様において、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、互いに独立しており、そして水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキル又はヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルである。好ましくは、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル又は(Ｃ1-4)アルキルである。より好ましくは、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、独立して、水素、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル又は(Ｃ1-4)アルキルであり、そして最も好ましくはヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル又は水素である。ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルが存在する場合、Ｒc又はＲdの位置に存在することが特に好ましい。全ての実施態様において、Ｚは：ａ)Ｘであり、ここでＸが、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、(Ｃ1-4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、放射性ハロ(Ｃ1-4)アルキル又はＮＲxＲyであり、ここでＲx及びＲyが、上に記載されるとおりである；ｂ)以下のグループのうちの１であり、これらの各々は、Ｘを置換基：ベンゾイルオキシ、フェニル(Ｃ1-4)アルキル、アリールオキシ、例えばフェノキシ及び(Ｃ6-10)アリールとして含み；又はｃ)以下のＺｃ：
【化７】
2010524857.tif 000009
[式中、ｐは１〜４の整数、好ましくは２であり、ＱはＯ又はＮＲであり、Ｇは-Ｃ＝Ｃ-(ＲG)Ｘ又は-Ｃ≡Ｃ-Ｘであり、ここでＲGは水素ｏｒ(Ｃ1-4)アルキルであり、Ｘ及びＲ5が上に記載される通りであり、そしてＲn及びＲOが、各々独立して水素、ヒドロキシｏｒ(Ｃ1-4)アルキルである]である。
【００３３】
式Ｉ｛式中、Ａ3及びＡ4がともにＣであり、そしてフラグメントｉを含む｝の構造は、以下の：
【化８】
2010524857.tif 000010
｛式中、Ｒ1、Ｒ4、Ａ1、ｎ及びＸは、上に記載されるとおりである｝、並びにＺが以Ｚｃである場合：
【化９】
2010524857.tif 000011
｛式中、Ｒ1、Ｒ4、Ａ1及びｎは上に記載されるとおりである｝
を含む。より好ましくは、構造１の化合物は、ｎが１〜６の整数であり；Ｒ1がヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ、-ＮＨＣＯ(Ｃ1-4アルキル)又はＮＲ'Ｒ''であり、ここでＲ'及びＲ''が独立して水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり；Ｒ4が水素、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン又は放射性ハロゲンであり；そしてＸが、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、(Ｃ1-4)アルコキシ、ヒドロキシ又はＮＲxＲyであり、ここでＲx及びＲyは上に記載されるとおりであり；ただしＸは、Ｆ又は18Ｆ、好ましくは18Ｆを含むか、又はＲ4が、Ｆ、18Ｆ、Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ又は131Ｉである化合物である。最も好ましい構造式１の化合物は、上の但し書きを含み、かつｎが３であり；Ｒ1がヒドロキシ、又は-ＮＲ'Ｒ''であり、ここでＲ'及びＲ''が、独立して水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり；Ｒ4が、水素、ハロゲン又は放射性ハロゲンであり；そしてＸがヒドロキシ、ハロゲン又は放射性ハロゲンである化合物を含む。
【００３４】
上に示されるように、フラグメントｉｉは、以下の通りである：
【化１０】
2010524857.tif 000012
｛式中、ｎの全ての好ましい値、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒg、Ｒh、及びＺは上に記載されるとおりである｝。フラグメントｉｉにおけるｙ'の有用な値は、０〜５、好ましくは０〜３の整数、そして最も好ましくは０又は１である。具体的に、好ましい実施態様では、式Ｉは、フラグメントｉｉを含み、ｎが１〜１０の整数であり；ｙ'が０〜３の整数であり；Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒg及びＲhが、各々独立して上に記載されるとおりであり；そしてＺがうえに記載される通りであり；ただし、ＸがＦ又は18Ｆ、好ましくは18Ｆを含むか、又はＲ4が、Ｆ、18Ｆ、Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ又は131Ｉを含む。
【００３５】
Ａ3及びＡ4が、ともにＣであり、かつフラグメントｉｉを含む式Ｉの構造は、以下の：
【化１１】
2010524857.tif 000013
を含み、そしてｙ'が０である場合、代表的な化合物は以下の：
【化１２】
2010524857.tif 000014
を含む。ここでフラグメントｉｉを含む全ての構造、例えば構造３、４、及び５において、存在する場合Ｒ1、Ｒ4、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ａ1、Ａ2、ｎ、Ｚ、ｙ'及びＸは、上に記載されるとおりである。フラグメントｉｉを含む好ましい構造では、ｙ'の値は１又は０である。構造３、４、及び５を含むがそれには限定されない好ましい構造は、Ａ1及びＡ2が各々独立してＣ又はＮであり；ｎが２〜６の整数であり；Ｒ1が、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、-ＮＨＣＯ(Ｃ1-4アルキル)又はＮＲ'Ｒ''であり、ここでＲ'及びＲ''は独立して水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり；Ｒ4が、水素、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン又は放射性ハロゲンであり；そしてＸが、ヒドロキシ、ハロゲン、放射性ハロゲン、ハロ(Ｃ1-4)アルキル又は放射性ハロ(Ｃ1-4)アルキルであり；ただしＸは、Ｆ又は18Ｆ、好ましくは18Ｆを含み、又はＲ4がＦ、18Ｆ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76Ｂｒ、77Ｂｒ又はＢｒを含む化合物である。これらの実施態様において、構造３、４、及び５を含むがこれに限定されることがない好ましい化合物は、Ａ2がＣであり、ｎが３であり及び／又はＲa、Ｒb、Ｒc及びＲdは各々水素であり；或いは好ましい化合物は、Ａ2がＣ、ｎが１、そしてＲa、Ｒb、及びＲcが、各々水素であり、そしてＲdが、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルであり、そしてＺが、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、又はより好ましくは放射性ハロ(Ｃ1-4)アルキルであるＸである化合物である。
【００３６】
上に示されるようにフラグメントｉｉｉは以下の通りである：
【化１３】
2010524857.tif 000015
｛式中ｅが０又は１であり、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲ5の好ましい基は、上に記載されるとおりである｝
具体的に、フラグメントｉｉｉを含む式Ｉの好ましい実施態様において、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、各々独立して上に記載されるとおりであり；そしてＺは上に記載されるとおりであり；ただし、ＸがＦ又は18Ｆ、好ましくは18Ｆを含み、Ｒ4がＦ、18Ｆ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76Ｂｒ、77Ｂｒ又はＢｒである。
【００３７】
Ａ3及びＡ4が、ともにＣであり、そしてフラグメントｉｉｉを含む式Ｉの構造は、ｅが１である場合、以下の：
【化１４】
2010524857.tif 000016
｛式中、Ｒ1、Ｒ4、Ａ1、Ａ2、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＺは上に記載されるとおりであり；そしてｅが０である｝
【化１５】
2010524857.tif 000017
｛式中、Ｒ1、Ｒ4、Ａ1、Ａ2及びＺは、上に記載されるとおりである｝
を含む。構造６の好ましい実施態様では、ＺはＸ[ここで、Ｘは、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、(Ｃ1-4)アルコキシ、ヒドロキシ又はＮＲxＲyであり、ここでＲx及びＲyは上に記載されるとおりである]であるか；又は以下のＺｃ：
【化１６】
2010524857.tif 000018
｛式中、
ｐは、１〜４の整数であり、Ｑは、Ｏ又はＮＲ5であり；Ｇは、-Ｃ＝Ｃ-(ＲG)Ｘ又は-Ｃ≡Ｃ-Ｘであり、ここでＲGは、水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり；Ｒn及びＲOは、独立して水素、ヒドロキシル又は(Ｃ1-4)アルキルであり；そしてＸ及びＲ5は、上に記載されるとおりである]である。
【００３８】
Ａ3及びＡ4が共にＣである式Ｉの好ましい化合物は、以下の：
【化１７】
2010524857.tif 000019
｛式中、Ｒ1は、ヒドロキシ又はＮＲ'Ｒ''であり、ここでＲ'及びＲ''は、上に記載されるとおりであり；Ｒ3は上に記載されるとおりであり；そしてＡ1が、Ｃ又はＮである｝；
【化１８】
2010524857.tif 000020
｛式中、Ｒ1は、ヒドロキシ又はＮＲ'Ｒ''であり、ここでＲ'及びＲ''は、上に記載されるとおりであり、Ｒ3が上に記載されるとおりであり、Ａ1がＣ又はＮであり、そしてＡ4がＮである｝；
【化１９】
2010524857.tif 000021
【化２０】
2010524857.tif 000022
｛式中、化合物９、１０、１１、１２、１３、１４及び１５において、ｎが、１〜１０である。好ましくは、ｎは、１〜６である。より好ましくは、ｎは、２〜６である。最も好ましくはｎは３である｝
【化２１】
2010524857.tif 000023
【化２２】
2010524857.tif 000024
｛式中、化合物１５、１６、１７、１８、１９、２０及び２１のいずれかにおいて、存在する場合、ｍ、ｙ、ｎ、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdＲe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、上に記載されたとおりである｝；
【化２３】
2010524857.tif 000025
｛式中、Ｒ1はヒドロキシ又はＮＲ'Ｒ''[式中、Ｒ'及びＲ''は、独立して、水素又は(Ｃ1-4)アルキルである]、Ａ1はＣ又はＮであり、ＺはＸであり、ここでＸは、水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシであり、そしてＲ4が、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒである｝；
【化２４】
2010524857.tif 000026
｛式中、Ａ1が、Ｃ又はＮであり、そしてＲ4が、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒ、より好ましくは123Ｉ、76Ｂｒ又は77Ｂｒである｝；
【化２５】
2010524857.tif 000027
｛式中、化合物２４及び２５において、Ａ1が、Ｃ又はＮであり、そしてＲ4が、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒ、より好ましくは123Ｉ、76Ｂｒ又は77Ｂｒである。化合物２５について、Ｒtが、(Ｃ1-4)アルキル、好ましくはメチルである｝、例えば化合物２６：
【化２６】
2010524857.tif 000028
｛式中、Ｒx及びＲyは、各々独立して水素又はＣ1-4アルキルであり、Ａ1はＣ又はＮであり、そしてＲ4は、Ｆ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒであり、より好ましくは123Ｉ、76Ｂｒ又は77Ｂｒである｝；
【化２７】
2010524857.tif 000029
｛式中、Ａ1が、Ｃ又はＮであり、Ｒ4が、Ｆ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒであり、より好ましくは123Ｉ、76Ｂｒ又は77Ｂｒであり、そしてＸが、ヒドロキシ、Ｆ又は18Ｆである｝；
【化２８】
2010524857.tif 000030
｛式中、Ｒ'及びＲ''は、各々独立して水素又は(Ｃ1-4)アルキル、Ａ1が、Ｃ又はＮであり、Ｒ4が、Ｆ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒであり、より好ましくは123Ｉ、76Ｂｒ又は77Ｂｒであり、そしてＸが、ヒドロキシ、Ｆ又は18Ｆである｝；
【化２９】
2010524857.tif 000031
｛式中、Ｒ'及びＲ''は、各々独立して、水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり、Ａ1が、Ｃ又はＮであり、Ｒ4が、Ｆ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒであり、より好ましくは123Ｉ、76Ｂｒ又は77Ｂｒであり、そしてＺはＸであり、ここでＸは、ヒドロキシ、Ｆ又は18Ｆである｝；
【化３０】
2010524857.tif 000032
｛式中、Ｒ'及びＲ''は、各々独立して水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり、Ａ1が、Ｃ又はＮであり、Ｒ4が、Ｆ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒであり、より好ましくは123Ｉ、76Ｂｒ又は77Ｂｒであり、そしてＺが、上に記載されるとおりである。より好ましくはＺは、Ｘであり、ここでＸはヒドロキシ、Ｆ、18Ｆ又はＺｃであり、ここでＺｃは以下の：
【化３１】
2010524857.tif 000033
【化３２】
2010524857.tif 000034
[式中、Ｒ'及びＲ''のうちの１は、(Ｃ1-4)アルキル、好ましくはメチルであり、もう一方は、水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり、Ａ1が、Ｃ又はＮ、より好ましくはＣであり、そしてＸは、Ｆ又は18Ｆ、好ましくは18Ｆである]
である｝；
【化３３】
2010524857.tif 000035
｛式中、Ａ1が、Ｃ又はＮであり、より好ましくはＣであり、そしてＸが、Ｆ又は18Ｆ、好ましくは18Ｆである｝；
【化３４】
2010524857.tif 000036
【化３５】
2010524857.tif 000037
｛式中、*Ｉ及び*Ｆは、放射性標識されていないか、又は放射性標識されている。好ましくは*Ｉ及び*Ｆのうちの１つが放射性標識されており、例えば123Ｉ又は18Ｆである。最も好ましくは、*Ｉは、123Ｉであり、そして*Ｆは放射性標識されていないＦである｝；
【化３６】
2010524857.tif 000038
｛式中、Ａ1は、Ｃ又はＮであり、そして*Ｉは、放射性標識されていないか、又は放射性表式されている。好ましくは、*Ｉは放射性標識されている。最も好ましくは、*Ｉは、123Ｉである｝；
【化３７】
2010524857.tif 000039
【化３８】
2010524857.tif 000040
｛式中、Ａ1が、Ｃ又はＮであり、そして*Ｆが、放射性標識された又はされていないフッ素である。好ましくは*Ｆは18Ｆである)；そして
【化３９】
2010524857.tif 000041
｛式中、Ｒ1が、-Ｎ(Ｍｅ)2、-ＮＨＭｅ又はヒドロキシであり、Ａ1が、Ｃ又はＮであり、そしてｎが１、２又は３である｝
を含む。
【００３９】
本発明の他の化合物は、ヒドロキシ分岐状誘導体、例えば以下の：
【化４０】
2010524857.tif 000042
｛式中、Ｒ1は、本明細書に記載されたＲ1のうちの全ての有用な基を含み、Ａ1は、Ｃ又はＮであり、ｙ'は、０〜５の整数であり、Ｒ4、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒg及びＲhは、本明細書に記載されるＲ基についての全ての有用な基を含み、そしてＺ*は、Ｚ又はＺ'であり、これは式ＩＩの化合物において以下に十分に記載されている。特に好ましい化合物は、Ｚ*が、放射性ハロ(Ｃ1-4)アルキル、例えば非限定的に、18フルオロメチル、であり、以下に例示される：
【化４１】
2010524857.tif 000043
【化４２】
2010524857.tif 000044
【化４３】
2010524857.tif 000045
【００４０】
式Ｉの全ての実施態様において、フェニル及びナフタレン環系が、互いに対して以下の配置：
【化４４】
2010524857.tif 000046
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ1及びＡ2が上記実施態様の全てにおいて記載されるとおりである｝
で存在することがより好ましい。
【００４１】
式Ｉ及びＩ'の上記実施態様及び構造の全てにおいて、好ましいものは、Ａ4がＮである化合物である。
【００４２】
本発明は、以下の式ＩＩ：
【化４５】
2010524857.tif 000047
｛式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4は、独立して、Ｃ又はＮであり；
Ｒ21及びＲ24は、各々独立して：
ＮＲ'Ｒ''、ここでＲ'及びＲ''は独立して水素、(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル又はハロ(Ｃ1-4)アルキルであり；
ヒドロキシ；
Ｃ1-4アルコキシ；
ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；
ハロゲン；
シアノ；
水素；
ニトロ；
(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；
ハロ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；
ホルミル；
-Ｏ-ＣＯ(Ｃ1-4アルキル)；
-ＣＯＯ(Ｃ1-4アルキル)；
-ＮＨＣＯ(Ｃ1-4アルキル)；又は
放射性ハロゲンであり；
Ｒ22及びＲ23は、水素又はフラグメントｉ、ｉｉ、ｉｉｉ若しくはｉｖであり、ここでフラグメントｉは、以下の：
【化４６】
2010524857.tif 000048
[式中、
ｎは、１〜１０の整数であり；ｍは０〜５の整数であり；ｙは１〜５の整数であり；Ｒ5が水素、(Ｃ1-4)アルキル、又はヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルであり；Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキル又はヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルであり；そしてＺ'は、以下の：
ａ)-Ｃｈ、ここで-Ｃｈは以下に十分に記載されており；
ｂ)以下の基：ベンゾイルオキシ、フェニル(Ｃ1-4)アルキル、アリールオキシ及びＣ6-10アリールであって、その各々が芳香環に直接結合された-Ｃｈを含む基のうちの１；又は
ｃ)以下の構造：
【化４７】
2010524857.tif 000049
(式中、ｐが、１〜４の整数であり、ＱがＯ又はＮＲ5であり；Ｇが-Ｃ＝Ｃ-(ＲG)Ｃｈ又は-Ｃ≡Ｃ-Ｃｈであり、ここでＲGが、水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり；Ｒn及びＲOが、独立して水素、ヒドロキシ又は(Ｃ1-4)アルキル、Ｒ5が、本明細書に記載されるとおりであり、そしてＣｈが以下に記載されるとおりである)
を有するＺ'ｃである]であり；
フラグメントｉｉは、以下の：
【化４８】
2010524857.tif 000050
[式中、ｎ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒg及びＲh、並びにＺ'は上に記載されるとおりである。ｙ'の基は、式Ｉの下でフラグメントｉｉについて示された基である]であり；
フラグメントｉｉｉは、以下の：
【化４９】
2010524857.tif 000051
[式中、ｅが０又は１であり、そしてＺ'、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲ5は、上に記載されるとおりである]であり；そして
フラグメントｉｖは、以下の：
【化５０】
2010524857.tif 000052
[式中、Ｚ'、Ｒa及びＲbは、上に記載されるとおりであり、そしてｑは、１〜１０の整数である]であるか、或いは
Ｒ23及びＲ24は、一緒になって-Ｃｈを形成する。ただし、Ｒ22及びＲ23のうち一方は水素以外である｝
で表される構造を有する化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくはプロドラッグにも関する。
【００４３】
「Ｃｈ」部位は、金属と複合体を形成して、金属キレートを形成することができるキレートリガンドである。多くのリガンドが当該技術分野に知られており、そして式ＩＩの化合物の標識部分として使用するのに適している。かかるリガンドが、化合物を標識するための都合よい方法を提供し、そして本発明が、特定のリガンドに限定されず、その多くが互換可能であるということを当業者において理解されたい。好ましくは、このリガンドは、三座又は四座配位リガンド、例えばＮ3、Ｎ2Ｓ、ＮＳ2、Ｎ4であり、そしてＮ2Ｓ2型のリガンド、例えば、以下の：
【化５１】
2010524857.tif 000053
｛式中、
【化５２】
2010524857.tif 000054
は、アミロイド結合構造の骨格にリガンドを結合させる潜在的位置を指し、ｊは、０、１又は２であり；そしてＵが、骨格又は-Ｃ(Ｒ35Ｒ36)Ｃ(Ｒ37Ｒ38)-の芳香環状の２の隣接する炭素であり；ここでＲhは、各場合において、及びＲ35、Ｒ36、Ｒ37及びＲ38は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルである。これらの特定のＲ基について好ましい基は、水素及びＣ1-4アルキルである。
【００４４】
上記リガンドは、利用可能な場合、他の位置で置換することができる：
【化５３】
2010524857.tif 000055
【００４５】
他の潜在的な利用可能な位置は、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33及びＲ34により表される。１又は２のＲ基は、当該リガンドが、特定の位置において骨格に結合されている場合、利用することができないであろう。利用可能な場合、これらのＲ基は、独立して、以下の：水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から独立して選ばれる。好ましくは、Ｒ基は、水素又は(Ｃ1-4)アルキルである。
【００４６】
ＲP基の両者は、水素であってもよく、又は硫黄について利用可能な様々な保護基のうちの任意の基であってもよく、例えばメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ｐ-メトキシベンジル又はベンジルを含む。硫黄保護基は、例えばGreene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups inorganic Synthesis, 第2版, John Wiley and Sons, Inc., NewYork (1991)に詳細に記載されている。保護基Ｒpは、有機合成の分野において周知の適切な方法により、例えばトリフルオロ酢酸、塩化第二水銀又は液体アンモニア中のナトリウムにより取り除くことができる。ルイス酸不安定化基、例えばアセトアミドメチル及びベンズアミドメチルの場合、ＲPは、無傷のままであってもよい。この場合、リガンドをテクネチウムで標識することは、保護基を切断し、保護されたジアミンジチオールを、未保護形態に等しくする。
【００４７】
金属リガンド部分は、99mＴｃなどの放射性金属と複合体形成することができて、以下の：
【化５４】
2010524857.tif 000056
で表される構造により例示される金属キレートを形成する。
【００４８】
さらに、他の放射性金属、例えばレニウムは、当該リガンドと複合体を形成することができる。
【００４９】
Ｒ21の好ましい基は、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、-ＮＨＣＯ(Ｃ1-4アルキル)及びＮＲ'Ｒ''を含み、ここでＲ'及びＲ''は上に記載されるとおりである。より好ましくは、Ｒ21は、ヒドロキシ又はＮＲ'Ｒ''であり、ここでＲ'及びＲ''は、独立して水素又はＣ1-4アルキルである。これらの実施態様において(Ｃ1-4)アルキルのうちより好ましいものは、メチルである。
【００５０】
好ましくは、Ｒ24は、水素、ハロゲン又は(Ｃ1-4)アルキルである。
【００５１】
Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4のうちで有用な基は、独立して、Ｃ、ＣＨ、及びＮである。好ましくは、Ａ1及びＡ2のうちの１はＣであり、その他のものはＣ又はＮである。Ａ1及びＡ2がＮである場合、アルケンブリッジに対してメタ位にあるＡ2はＮである。好ましくは、Ａ3及びＡ4の両方がＣである。Ａ3及びＡ4のうちの1がＮである場合、アルケン架橋に対してメタ位にあるＡ3がＮであることが好ましい。特に好ましい実施態様では、Ａ1はＣであり、Ａ2がＣ又はＮであり、Ａ3がＣであり、そしてＡ4がＣ又はＮである。
【００５２】
Ｒ22及びＲ23のうちの有用な基は、フラグメントｉ、ｉｉ、ｉｉｉ及びｉｖを含む。これらのフラグメントの各々は、Ｚ'基を含む。上に示されるように各Ｚ'基は、-Ｃｈ部分を含む。本明細書に十分に記載されている-Ｃｈ部分は、金属と複合体を形成できて、キレートを形成するキレート部分である。フラグメントｉ、ｉｉ、ｉｉｉ及びｉｖは、以下により詳細に説明される。
【００５３】
上に示されるように、フラグメントｉは以下のとおりである：
【化５５】
2010524857.tif 000057
【００５４】
全ての実施態様において、ｎの有用な値は、１〜１０である。好ましくは、ｎは、１〜６の整数である。より好ましくは、ｎは、２〜６の整数であり、そして最も好ましくはｎは３である。全ての実施態様において、ｍの有用な値は、０〜５の整数である。好ましくは、ｍは０〜３の整数である。より好ましくはｍは０又は１であり、そして最も好ましくはｍは０である。全ての実施態様において、ｙの有用な値は、０〜５の整数である。好ましくは、ｙは０〜３の整数である。より好ましくはｙは０〜２の整数であり、そして最も好ましくはｙは２である。全ての実施態様において、Ｒ5は、水素、(Ｃ1-4)アルキル又はヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルである。より好ましくは、Ｒ5は、水素又はＣ1-4アルキルである。最も好ましくは、Ｒ5は水素である。全ての実施態様において、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、互いに独立しており、そして水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキル又はヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルであり、好ましくは水素、ヒドロキシ又は(Ｃ1-4)アルキルである。より好ましくはＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、互いに独立しており、そして水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり、最も好ましくは水素である。全ての実施態様では、Ｚ'は、以下の：
ａ)-Ｃｈ、ここで-Ｃｈは本明細書に記載されるとおりである；
ｂ)以下の：ベンゾイルオキシ、フェニル(Ｃ1-4)アルキル、アリールオキシ及びＣ6-10アリールであって、その各々が芳香環に直接結合された-Ｃｈを含む基のうちの１つ；
ｃ)以下の：
【化５６】
2010524857.tif 000058
｛式中、ｐは、１〜４の整数、好ましくは２であり、Ｑは、Ｏ又はＮＲ5であり、そしてＧは、-Ｃ＝Ｃ-(ＲG)Ｃｈ又は-Ｃ≡Ｃ-Ｃｈであり、ここでＲGは、水素又はＣ1-4アルキルであり；Ｒn及びＲOは、独立して水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり、そしてＣｈは本明細書に記載されるとおりである｝
で表される構造を有するＺ'ｃ
である。
【００５５】
上に示されるように、フラグメントｉｉは、以下の：
【化５７】
2010524857.tif 000059
｛式中、ｎ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒg、Ｒh、ｙ'及びＺ'は、上に記載されるとおりである。式ＩＩの化合物において、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、好ましくは(Ｃ1-4)アルキル又は水素であり、より好ましくは水素である。ｙ'は、好ましくは０〜３の整数である。最も好ましくは、ｙ'は０又は１である。ｎは、１〜１０の整数である。好ましくは、ｎは、２〜６である。最も好ましくは、ｎは３である。好ましくは、Ｚ'は-Ｃｈである。これらの実施態様では、-Ｃｈはより好ましくは、Ｎ2Ｓ2型のリガンドである｝である。
【００５６】
上に示されるように、フラグメントｉｉｉは、以下の：
【化５８】
2010524857.tif 000060
｛式中、ｅは０又は１であり、そしてＺ'、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、及びＲ5は上に記載されるとおりである。式ＩＩの化合物では、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、好ましくは(Ｃ1-4)アルキル又は水素であり、より好ましくは水素である。好ましくは、Ｚ'は-Ｃｈである。これらの実施態様において、-Ｃｈは、より好ましくはＮ2Ｓ2型のリガンドである｝
である。
【００５７】
上に示されるように、フラグメントｉｖは、以下の：
【化５９】
2010524857.tif 000061
｛式中、Ｚ'、Ｒa及びＲbは、上に記載されるとおりであり、そしてｑは１〜１０の整数であるか；又はＲ23及びＲ24は一緒になって-Ｃｈを形成する。式ＩＩの化合物において、Ｒa及びＲbは、好ましくはＣ1-4アルキル又は水素である。より好ましい基は水素である。ｑの好ましい値は、１〜６の整数である。好ましくは、ｑは、１〜４の整数である。好ましくは、Ｚ'は-Ｃｈである。この実施態様では、-Ｃｈは、より好ましくはＮ2Ｓ2型のリガンドである｝で表される。
【００５８】
Ａ3及びＡ4の両方がＣである式ＩＩの化合物の例として、以下の：
【化６０】
2010524857.tif 000062
｛式中、Ｒ21が、ヒドロキシル、モノ-又はジ(Ｃ1-4)アミノであり；Ａ1及びＡ2は、Ｃ又はＮであり；Ｒa及びＲbは、各場合において、独立して水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり；-Ｃｈは、本明細書に記載され；そしてｑは、１〜６の整数である｝；
【化６１】
2010524857.tif 000063
｛式中、Ｒ21が、ヒドロキシル、モノ-又はジ(Ｃ1-4)アミノであり；Ａ1及びＡ2がＣ又はＮであり；Ｒa及びＲbが、各場合において独立に、水素又はＣ1-4アルキルであり；Ｒ25〜Ｒ34が、各場合において独立に、水素又はＣ1-4アルキルであり；そしてｑが、１〜６の整数である｝；
【化６２】
2010524857.tif 000064
｛式中、Ｒ21が、ヒドロキシル、モノ-及びジ(Ｃ1-4)アミノであり；Ａ1及びＡ2がＣ又はＮであり；Ｒhが、各場合において独立に水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり；ｊが１又は２であり；そしてＲ25〜Ｒ34が、各々独立に水素又は(Ｃ1-4)アルキルである｝
が挙げられる。本発明は、５９及び６０などの化合物が、99mＴｃなどの放射性金属と複合体形成する場合の複合体を含む。非限定的な例は、以下の放射性複合体を有する：
【化６３】
2010524857.tif 000065
【００５９】
式ＩＩの全ての実施態様において、フェニルとナフタレン環系が、互いに対して以下の：
【化６４】
2010524857.tif 000066
｛式中、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ａ1及びＡ2は、上の実施態様の全てにおいて記載されるとおりである｝
で表される配置であることがより好ましい。
【００６０】
上の実施態様の全て及び式ＩＩ及びＩＩ'の構造の全てにおいて好ましいものは、Ａ4がＮである化合物である。
【００６１】
本発明は、立体異性体を含むことを意図するということが理解されたい。さらに、式Ｉ、Ｉ'、ＩＩ又はＩＩ'の選択された化合物において構造非対称性の結果として生じうる光学異性体、例えば、エナンチオマーの混合物、並びに個々のエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物が含まれる。
【００６２】
任意の変更が、任意の構成において、又は式Ｉ、Ｉ'、ＩＩ又はＩＩ'において１回以上生じる場合、各場合におけるその定義は、他の全ての場合の定義から独立している。置換基及び／又は変更の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００６３】
式Ｉ、Ｉ'、ＩＩ又はＩＩ'の化合物は、溶媒和、特に水和されていてもよい。水和は、化合物、或いは化合物を含む組成物の製造の間に生じることもあるし、又は水和は化合物の吸湿性のため時間経過とともに生じることもある。さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態で存在してもよいし、並びに水、エタノールなどの医薬として許容される溶媒と溶媒和形態で存在してもよい。一般的に、溶媒和形態は、本発明の目的にとって非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【００６４】
本発明は、さらに、上記式Ｉ、Ｉ'、ＩＩ又はＩＩ'の化合物を製造する方法に関する。本発明の化合物を製造する合成経路は、以下のスキームにおいて記載されている。以下の参考文献を合成経路について参考にする：Leigh C. Anderson and Donald G. Thomas: Quinoidation of Triaryl Compounds-HydroxyNaphthyldiphenylcarbinols J. Am. Chem. Soc.; 65; 1943; 239, 241; Cox, D.P.;etc. J. Org. Chem. 49; 1984; 3216-3219.
【化６５】
2010524857.tif 000067
【化６６】
2010524857.tif 000068
【００６５】
スキーム３、４、６、７及び８は、化合物１５〜２１及び４５により示される化合物についての合成経路を示す。
【化６７】
2010524857.tif 000069
【化６８】
2010524857.tif 000070
【化６９】
2010524857.tif 000071
【化７０】
2010524857.tif 000072
６-ブロモナフタレン-２-オールの水酸基は、フェノール基をＴＢＳで保護し、そして次に-７８℃においてｎ-ブチルリチウム及びトリイソプロピルボレートと反応させることにより、ホウ酸８に変換された(収率５３％)。トルエン中で化合物８をパラ-ヨードニトロベンゼンと鈴木カップリングし、続いてＴＢＳ基をＴＢＡＦ(ＴＨＦ中に１Ｍ)で脱保護することにより、化合物９を与えた(収率:８１.８％)。化合物９の水酸基を、１-クロロ-２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エタン(３０)a又は２-(２-(２-クロロエトキシ)エトキシ)エタノールでアルキル化することは、Biotage Initｉａｔｅｄ電磁波システム(１８０℃、１０分、高吸収レベル)を用いて行って、化合物１０ａ(収率：８９  ％)又は１０ｂ(収率：８１％)をそれぞれ得た。１０ａ、ｂのニトロ基を、エタノール中の塩化スズで還元して、１１ａ,ｂを与えた(収率：７６％、８１％)。化合物１１ａを酢酸中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、パラホルムアルデヒドと反応させることにより、ジメチル化誘導体１２ａを得た(９６％収率)。、パラホルムアルデヒド、ナトリウムメトキシド、及び水素化ホウ素ナトリウムを用いて１１ａ,ｂのモノメチル化を達成して、１３ａ,ｂを与えた(収率：７２％,８８％)。モノメチルアミノ基をＢｏｃで保護する前に、１３ｂの水酸基をＴＢＳで保護した。ＴＢＳは次に、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中に１Ｍ)により取り除いて、化合物１４ｂを与えた(１３ｂに基づき３のステップで、収率：５７％)。ジクロロメタン中でメタンスルホニルクロリド及びトリエチルアミンを用いて、化合物１４ｂをメシレートへと変換させて、化合物１４ｃを得た(収率９０％)。当該化合物を[18Ｆ］１２ａを製造するための標識前駆体として用いた。
【００６６】
６-ブロモナフタレン-２-オールの水酸基をアミンへと変換することにより、ブロモナフタレン-２-アミン(１５)を得た(収率：９４％)。化合物１５を４-ヒドロキシフェニルボロン酸と鈴木カップリングをして、化合物１６を与えた(収率：７１％)。当該化合物は、メタノール中にほとんど溶解せず、そして有機不純物をメタノールで洗浄して取り除くことにより精製した。１０ａ,ｂを製造したのと同じ電磁波条件下で、化合物１６の水酸基を、１-クロロ-２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エタン(３０)a又は２-(２-(２-クロロエトキシ)エトキシ)エタノールでアルキル化して、１７ａ,ｂを与えた(それぞれ収率：７２％,７３％)。ジメチルアミノ及びモノメチルアミノフェニルナフタレン誘導体を製造するための同じジメチル化及びモノメチル化アプローチを１７ａ,ｂに適用して、対応するジメチルアミノ-ナフタレン-フェン誘導体１８ａ,ｂ(収率：４８％,５０％)及びモノメチル-ナフタレン-フェン誘導体１９ａ,ｂ(収率：８４％,９４％)を与えた。メシレート２０ｃを製造するために、１４ｃを製造するために用いられる同様の方法(水酸基のＴＢＳ保護、メチルアミノ基のＢｏｃ保護、そして次にＴＢＡＦ(１Ｍ)／ＴＨＦ溶液でＴＢＳ保護基の除去)を通して、化合物１９ｂを先ず２０ｂに変換した(収率６６.４％)。２０ｂの遊離のＯＨ基を、次にメタンスルホニル・クロリドと反応させて、２０ｃを与えた(収率９５％)。
【００６７】
他のフェン-ナフタレン又はナフタレン-フェン誘導体(２３、２４、２５、２６、２８)を、ＤＭＥ中、又はトルエン及びエタノールの混合溶媒中で対応する開始物質を鈴木カップリングすることを用いて合成した。対応する開始物質は、市販されているか又はスキーム３に示されるように製造される(収率：３４％〜７１％)。
【００６８】
アセトニトリル中で８０℃にて、カリウムtert-ブトキシドを伴う２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エタノール又はトリエチレングリコールにより、６-ブロモ-２-ヒドロキシ-キノリンの水酸基をアルキル化して、３１ａ(７４％)又は３１ｂ(９１％)をそれぞれ与えた。４-ジメチルアミノホウ酸、パラジウム・テトラキストリフェニルホスフィン及び炭酸ナトリウムを用いて３１ａ又は３１ｂの鈴木カップリングを行って、化合物３２ａ(３０％)又は３２ｂ(９４％)をそれぞれ与えた。ピリジンに入れた塩化トシルで３２ｂをトシル化することは、上手くいかなかったが、トリエチルアミンと触媒量のＤＭＡＰの存在下で、ジクロロエタンに溶解した無水トシルを用いて、３２ｂをかなり良い収率(８３.４％)で３２ｃへと成功裏に変換した。３１ａ又は３１ｂを４-アミノフェニルボロン酸ピナコレートと鈴木カップリングは、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、テトラブチル臭化アンモニウム、及び炭酸ナトリウムの存在下でトルエン中で行って、３３ａ(７５％)又は３３ｂ(８９％)をそれぞれ生成した。パラホルムアルデヒド、ナトリウムメトキシド、及び水素化ホウ素ナトリウムを用いた３３ａ、ｂのモノメチル化により３４ａ、ｂを得た(収率：７２％、９１.５％)。以下のステップ：水酸基のＴＢＳ保護、メチルアミノ基のＢｏｃ保護、そして次にＴＢＳ保護基の除去、を経由して３４ｂを３５ｂに変換した。室温にてピリジンに溶かした塩化トシルと反応させることにより３５ｂの遊離水酸基をトシレートへと変換させて、３５ｃを生成した(４３％)。
【００６９】
Ｆ１８標識されたＰｈｅｎ-Ｎａｐ、Ｎａｐ-Ｐｈｅｎ及びＰｈｅｎ-キノリン誘導体を製造するために、化合物１４ｃ、２０ｃ、３２ａ及び３５ｃを対応する前駆体として用いた(スキーム６)。メシレート又はトシレート１４ｃ、２０ｃ、３２ｃ及び３５ｃの各々を、［18Ｆ］／Ｆ-、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ[２.２.２]、炭酸カリウムを入れたＤＭＳＯと混合し、そして５０ワット、最大１００℃で６０秒間電磁波を照射した。[１８Ｆ］３２ａを製造するために、粗製生成物を、標識反応の直後に半調製的ＨＰＬＣにより精製した。 [18Ｆ]１３ａ、［18Ｆ］１９ａ、［18Ｆ］３４ａを製造するために、粗製生成物に１０％ＨＣｌを加え、そして５０ワットで最大１００℃、６０秒間電磁波を照射して、Ｂｏｃ保護基を除き、そして次に水酸化ナトリウムで中和し、続いて半調製的ＨＰＬＣ生成を行った。［18Ｆ］１３ａ、［18Ｆ］１９ａ、［18Ｆ］３２ａ及び［18Ｆ］３４ａの調製物を約５０〜７０分で採り、放射性化学収率は約３０％(減衰を訂正済み)、放射性化学純度は＞９９％であり、そして比活性(ＳＡ)は、合成の終わりにおいて５００〜２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌと見積もられた。
【００７０】
本発明は、アミロイド沈着を造影する方法にも関する。本発明の化合物は、造影剤として使用され、それらは適切な放射性アイソトープ、例えば放射性ハロゲン、放射性金属、及び他の検出可能な放射性原子、例えば11Ｃで標識されなければならない。
【００７１】
放射性ハロゲンについて、125Ｉ-アイソトープは、研究室での試験においては有用であるが、実際の診断目的では、125Ｉの比較的な外半減期(６０日)そして低いガンマ放射(３０〜６５Ｋｅｖ)のため一般的に有用ではない。アイソトープ123Ｉは、１３時間の半減期を有し、そして１５９ＫｅＶのγエネルギーを有することから、果診断目的に用いられるリガンドの標識は、このアイソトープ又は18Ｆ(２時間の半減期)で行われることが予期される。使用されうるほかのアイソトープとして、131Ｉが挙げられる。適切な臭素アイソトープとして77Ｂｒ及び76Ｂｒが挙げられる。
【００７２】
本発明の化合物は、放射性標識として炭素の放射性アイソトープを含むことができる。これは、当該原子のバックグランドレベルの活性を超える比活性を有する炭素の放射性アイソトープ、好ましくは11Ｃを含む化合物を指す。この点で、天然元素は、様々なアイソトープの形態で存在しており、このうちの幾つかは放射性アイソトープである。天然元素の放射性は、これらのアイソトープの天然分布、又は多量に存在することの結果であり、そして一般的にバックグランドレベルと呼ばれている。本発明の炭素標識された化合物は、天然存在度を超え、その結果バックグランドレベルを超えている比活性を有する。本発明の炭素標識された化合物を含む本出願に言及される組成物は、当該組成物が検知、造影、放射性治療に使用できるような量の化合物を有する。
【００７３】
適切な放射性金属の例が本明細書に開示されている。特に有用な放射性金属はＴｃ-９９ｍである。Ｔｃ-９９ｍ複合体は、以下の通りに調製できる。少量の非放射性化合物(１〜２ｍｇ)を、１００μｌのＥｔＯＨに溶解し、そして２００μｌのＨＣｌ(１Ｎ)と１ｍｌのＳｎ-グルコヘプトネート溶液(８〜３２μｇのＳｎＣｌ2、及び８０〜３２０μｇのＮａ-グルコヘプトネートを含む、ｐＨ６.６７)及び５０μｌのＥＤＴＡ溶液(０.１Ｎ)と混合する。[99mＴｃ]過テクネチウム酸塩(１００〜２００μｌ；２〜２０ｍＣｉ)生理食塩水を加えた。１００℃で３０分間反応液を加熱し、次に室温に冷却した。生成物の形成及び純度のチェックのため、ＴＬＣ(ＥｔＯＨ：濃ＮＨ3、９：１)で反応混合液を分析した。混合物をリン酸緩衝液でｐＨ５.０に中和することができる。
【００７４】
本発明は、還元剤及び場合により適切なキレーターの存在下で、過テクネチウム酸塩形態のテクネチウム-９９ｍを、適切なＣｈ-含有化合物と反応させることにより、本発明に記載のテクネチウム-９９ｍ複合体を製造する方法にさらに関する。
【００７５】
還元剤は、Ｔｃ-９９ｍテクネチウム酸塩を還元するのに役立ち、これはモリブデン-テクネチウム・ジェネレーターから生理食塩水中に溶出される。適切な還元剤は、例えば、ジチオナイト、二酸化チオ尿素(formamidine sulphinic acid)、ジアミノエタンジスルフィナート(diaminoethane disulphinate)または適切な金属還元剤、例えばＳｎ(ＩＩ)、Ｆｅ(ＩＩ)、Ｃｕ(Ｉ)、Ｔｉ(ＩＩＩ)又はＳｂ(ＩＩＩ)である。Ｓｎ(ＩＩ)が特に適していると証明された。
【００７６】
上記複合体形成反応において、テクネチウム-９９ｍは、塩として又は比較的弱いキレーターに結合されたテクネチウムの形態として、本発明の適切な化合物と反応した。後者の場合、所望されるテクネチウム-９９ｍ複合体は、リガンド交換により形成される。放射性核種についての適切なキレーターの例は、ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、オルトフタル酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル酸又はこれらの酸の誘導体；リン化合物、例えばピロリン酸；又はエノラートである。クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸、又はそれらの誘導体は、本目的に特に適したキレーターである。なぜなら、これらのキレーターのうちの１つとテクネチウム９９ｍとのキレートは、容易に所望のリガンド交換を引き起こすからである。
【００７７】
[ＴｃvＯ]+3Ｎ2Ｓ2複合体を製造するために最も一般的に用いられている製法は、塩化スズ(ＩＩ)による[99ｍＴｃ］過テクネチウム酸塩の還元に基づいている。標識方法は、通常、Ｔｃ-９９ｍ(Ｓｎ)-グルコヘプトネートとＮ2Ｓ2リガンドとの間におけるＴｃ-９９ｍリガンド交換反応による。塩化スズ(ＩＩ)の製造、そして塩化スズを一貫してスズ(ＩＩ)の形態に保持することは、標識反応を成功させるために特に重要である。空気感受性のスズイオンを安定化させるために、凍結乾燥キットを用いることは、核医薬において一般的な慣行であり、ここでスズイオンは、窒素又はアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で、過剰量のグルコヘプトナートと混合された凍結乾燥粉末形態である。凍結乾燥された塩化スズ／ナトリウムグルコヘプトナートキットの製造により、標識反応が再現性を有し、かつ予測できるということが保障される。Ｎ2Ｓ2リガンドは、通常空気感受性であり(チオールは、空気により容易に酸化される)、そして当該リガンドの分解を導く後続反応が存在する。リガンドを保存するための最も便利かつ予測できる方法は、アルゴン又は窒素雰囲気下で、１００〜５００μｇのリガンドを含む凍結乾燥されたキットを産生することである。
【００７８】
本発明の放射性ハロゲン化化合物は、キットで使用者に提供される物質から容易に形成される。造影剤を形成するためのキットは、例えば、最適複合体条件に適した濃度及びｐＨで、式Ｉ又はＩＩの中間体を入れた生理的に適切な溶液を含むバイアルを含むことができる。使用者は、適切な量の放射性アイソトープ、例えばＮａ123Ｉ、及び過酸化水素などの酸化剤を当該バイアルに加える。得られた標識リガンドは、患者に対して静脈内投与することができ、そして脳における受容体が、ガンマ線又は発光を計測することにより造影される。
【００７９】
本発明に記載される放射性医薬組成物が、容易にかつ簡単に調製できるので、使用者により容易に製造が行われうる。その結果、本発明は、以下のキット：
(１)  本発明の放射性標識されていない化合物、当該化合物は場合により乾燥状態であり、そして場合により、それらに加えられる不活性で医薬として許容される担体及び／又は補助物質を有する；そして
(２)還元剤及び場合によりキレーター
を含み、ここで、成分(１)及び(２)は、場合により組み合わされても良く；そしてさらに、成分(１)及び(２)を過テクネチウム酸溶液の形態のテクネチウム-９９ｍ
と反応させることにより、上記方法を実施するための処方で使用するための説明書が場合により含まれてもよい。
【００８０】
上記キットについての適切な還元剤及びキレーターの例が上に記載されている。過テクネチウム酸塩溶液は、モリブデン-テクネチウムジェネレーターから、使用者が得ることができる。このようなジェネレーターは、放射性診断法を行う多くの装置において利用できる。上に記載されるように、適合性があれば成分(１)及び(２)が組み合わされてもよい。組み合わされた成分が好ましくは凍結乾燥されたこのような１成分キットは、簡単な様式で、使用者が、過テクネチウム溶液と反応させるのにかなり適している。
【００８１】
所望される場合、放射性診断剤は、ｐＨ調節剤(例えば、酸、塩基、緩衝液)、安定剤(例えば、アスコルビン酸)又は等張剤(例えば、塩化ナトリウム)などの任意の添加物を含んでもよい。
【００８２】
当業者は、造影目的で、標識された化合物を検出するための様々な方法に精通している。例えばポジトロン放出型断層撮影法(ＰＥＴ)又は単光子放出コンピュータ断層撮影(ＳＰＥＣＴ)は、放射性化合物を検出するために使用することができる。化合物に導入される標識は、所望される検出方法による。当業者は、18Ｆなどのポジトロン放出型断層撮影法をＰＥＴ検出することに精通している。しかしながら、本発明は、本明細書に記載される特定の化合物に関し、ここで当該18Ｆ原子は、非放射性標識フッ素原子で置換される。当業者は、フォトン放出原子、例えば123Ｉ又は99mＴｃのＳＰＥＣＴ検出に精通している。しかしながら、本発明は、本明細書に記載される特定の化合物であって、123Ｉ原子が、非放射性標識要素原子で置換された化合物に関する。
【００８３】
放射性診断剤は、信頼性の高い診断を保証することができる十分な放射活性及び放射能濃度を有する。放射性の所望のレベルは、本明細書に提供される式Ｉ、Ｉ'、ＩＩ又はＩＩ'の化合物を製造する方法により達成することができる。アミロイド沈着の造影は、定量的に行うことができ、その結果アミロイド沈着の量を測定することができる。
【００８４】
脳のin vivo造影剤についての１の重要な要件は、大量iv注射後に、無傷の血液-脳関門を通過する能力である。本造影方法の第一ステップでは、式Ｉ、Ｉ'、ＩＩ又はＩＩ'の標識化合物は、検出可能な量で組織又は患者に導入される。化合物は、一般的に、医薬組成物の一部であり、そして組織又は患者に対して、当業者に周知の方法により投与される。
【００８５】
例えば、化合物は、経口、経直腸、非経口(静脈内、筋肉内又は皮下)、嚢内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所(粉末、軟膏又は液滴)、又は頬側又は鼻腔スプレーにより投与することができる。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、標識された化合物は、検出可能な量で患者に導入され、そして化合物がアミロイド沈着に会合するために十分な時間が経過した後に、標識された化合物は、患者の体内で非侵襲的に検出される。本発明の別の実施態様では、式Ｉ、Ｉ'、ＩＩ又はＩＩ'の標識化合物が患者に導入され、当該化合物がアミロイド沈着に会合するようにするため十分な時間をかけ、そうして患者から組織サンプルを採取し、そして組織中における標識化合物を患者から離して検出する。本発明の第三の実施態様では、組織サンプルを患者から採取し、そして式Ｉの標識化合物を組織サンプルに導入する。化合物がアミロイド沈着に結合させるのに十分な時間の経過後に、化合物を検出する。
【００８７】
患者に対して標識化合物を投与することは、全身又は局所投与経路により行うことができる。例えば、標識された化合物は、患者に投与され、体を通してデリバリーされる。或いは、標識された化合物は、目的の特定臓器又は組織に投与することができる。例えば、患者においてアルツハイマーの進行を診断又は追跡するために、脳内においてアミロイド沈着の位置決定をし、そして定量することが望ましい。
【００８８】
本発明の別の態様は、アミロイドプラーク凝集を阻害する方法である。例えば、本発明の化合物は、ＡＢオリゴマー及びフィブリルの形成を阻害する能力について、確立されたin vitroイムノブロットアッセイにおいて試験される(Yang F, Liim GP, Begum AN et al. Curcumin inhibits formation of Amyloid β oligomers and fibrils, binds plaques, and reduces Amyloid in-vivo. J. Biol. Chem. 280:5892-5901, 2005)。天然分子であるクルクミンは、ポジティブコントロールとして機能する。本発明のＰｈｅｎ-ナフタレン及びＰｈｅｎ-キノリン化合物は、１〜１００μＭの濃度で、クルクミンに似た様式で、Ａβの凝集を抑制することができる。
【００８９】
本発明は、式Ｉ、Ｉ'、ＩＩ又はＩＩ'の化合物のアミロイド阻害量を患者に投与することにより、アミロイド沈着を形成するアミロイドタンパク質の凝集を阻害する方法を提供する。
【００９０】
本発明の化合物は、１日あたり約０.１〜約１０００ｍｇの範囲の用量レベルで投与することができる。約７０ｋｇの体重を有する通常の成人に対して、１日あたり体重１ｋｇあたり約０.０１〜約１００ｍｇの範囲の用量で十分である。しかしながら使用される特定の用量は変化しうる。例えば、用量は、患者の要求、治療される状態の重篤度、そして使用される化合物の薬理活性を含む多数の因子に依存しうる。特定の患者についての最適用量の決定は、当業者に周知である。
【００９１】
当業者は、アミロイド沈着の増加が低減又は停止するまで、漸増量で式Ｉ又はＩＩの化合物を単に投与することにより、アミロイド阻害量を容易に決定することができる。増大速度は、上に記載されるように造影を用いるか、又は患者から組織サンプルを取得し、そしてその中のアミロイド沈着を観察することによりアッセイすることができる。
【００９２】
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用性を有するところの疾患又は状態を治療、予防、制御、回復又はリスクの低下の点で１又は複数の他の薬剤と組み合わせて使用されてもよい。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用又は毒性のリスクを治療、予防、制御、回復又は低減する１又は複数の他の薬剤と組み合わせて使用されてもよい。このような他の薬剤は、本発明の化合物と同時に又は連続して、本目的に一般的に使用される量及び投与経路により投与されてもよい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１又は複数の活性成分を含む医薬組成物を含む。この組み合わせは単位投与形態組成物製品の一部として、又は１又は複数の追加薬剤が治療レジメンの一部として別々の投与形態で投与されるキット又は治療プロトコルとして投与されてもよい。
【００９３】
単位投与形態又はキット形態のいずれかで他の薬剤と本発明の化合物を組み合わせる例は、抗アルツハイマーや 、例えばβ-分泌阻害剤又はγ分泌阻害剤；ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンなどのＮＳＡＩＤｓ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体、例えばヒト化モノクローナル抗体；ＣＢ-１受容体アンタゴニスト又はＣＢ-１受容体逆アゴニスト；ドキシサイクリン及びリファムピン；Ｎ-メチル-Ｄ-アスパルタート(ＮＭＤＡ)受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン；増殖ホルモン分泌促進剤、例えばイブタモレン、イブタモレンメシレート、及びカルポモレリン；ヒスタミンＨ3アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡa逆アゴニスト；神経性ニコチンアゴニスト；又は効力、安全性、利便性を増加させるか、又は本発明の化合物の不所望な効果又は毒性を低下させる受容体又は酵素に影響するほかの薬剤が挙げられる。組み合わせについての前述のリストは、例示のみであり、そして如何様にも制限されるべきではない。
【００９４】
本明細書において使用される「医薬として許容される塩」という語句は、音医療判断(sound medical judgement)の範囲であり、過度の毒性、炎症、アレルギー応答を伴わずに患者の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利得／リスク比であり、そしてその意図した用途に効果的であり、並びに可能である場合本発明の化合物の両性イオン形態である本発明の化合物のカルボキシレート塩又は酸添加塩を指す。塩と言う語句は、本発明の化合物の比較的毒性のない、無機酸及び有機酸の酸添加塩を指す。非毒性有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、芳香族酸、及び脂肪族及び芳香族スルホン酸などから生じる塩が含まれる。これらの塩は、当該化合物の最終単離及び精製のあいだに、又は遊離塩基形態の生成された化合物を適切な有機又は無機酸と個別に反応させ、そしてこうして形成された塩を単離することにより調製することができる。さらに代表的な塩として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩  メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩が、プロピオン酸塩、ピバル酸塩、サイクラミン酸塩、イセチオン酸塩などが挙げられる。これらの塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ度類金属に基づくカチオン、並びに無毒性アンモニウム、四級アンモニウム及びアミンカチオン、例えば非限定的にアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含んでもよい(例えば、Berge S. M., et al, Pharnmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66: 1-19(1977) 当該文献は本明細書に援用される)。
【００９５】
本明細書に使用される「アルキル」という語句は、それ自体、又は別の基の一部として、最大４の炭素、好ましくは１又は２の炭素、より好ましくは１の炭素(メチル)の直鎖及び分岐鎖ラジカルの両者を指す。
【００９６】
本明細書に使用される「アルコキシ」という語句は、鎖の長さは上の記載に限定されない場合に、酸素原子に結合されない上に定義される直鎖及び分岐鎖アルキルラジカルを意味するように使用され、例えば非限定的に、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなどを含む。好ましくは、アルコキシ鎖は、１〜４炭素原子長であり、より好ましくは１又は２の炭素原子長である。
【００９７】
本明細書に使用される「モノアルキルアミン」は、それ自体、又は他の一部として、上に記載される１のアルキル基で置換されるアミノ基を指す。「ジアルキルアミン」という語句は、上に記載される２つのアルキル基で置換されるアミノ基を指す。
【００９８】
本明細書に使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という語句は、それ自体又は他の基の一部として、本明細書及び／又は特許請求の範囲において特定の用途において他に定義されていない限り、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を指す。
【００９９】
本明細書において使用される「放射性ハロゲン」という語句は、それ自体、又は他の基の一部として、18Ｆ、19Ｆ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76Ｂｒ及び77Ｂｒを指す。
【０１００】
本明細書において使用される「ハロ(Ｃ1-4)アルキル」は、１又は複数の塩素、臭素、フッ素又はヨウ素により置換される上記アルキル基のいずれかを指し、フッ素が好ましい。有用な基は、クロロメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、２,２,２-トリフルオロエチル、及び２-クロロエチルである。最も好ましくは、アルキルは、アルキルの遠位末端において単一のハロ、例えばフッ素で置換される。「放射性ハロ(Ｃ1-4)アルキル」は、上に記載されるハロ(Ｃ1-4)アルキル基であって、ハロゲン放射性同位体を含む基を指す。このタイプの基の一例は、18Ｆ-(C1-4)アルキル-である。
【０１０１】
本明細書に使用される「ヒドロキシアルキル」という語句は、それ自体又は別の基の一部として、-ＯＨ置換基を含む直鎖又は分岐状アルキル基を指す。
【０１０２】
本明細書において使用される「アリール」という語句は、それ自体又は別の基の一部として、環の位置において５〜１４個の原子、好ましくは環の位置において６〜１０個の炭素原子を含み、例えばフェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルである。本明細書に使用される場合、各アリールは、Ｘ又は-Ｃｈを置換基として含む。Ｃ6-10アリールの好ましい基は、以下の部分：フェニル、ナフチル及びテトラヒドロナフチルであって、Ｓ又は-Ｃｈを置換基として含む基を含む。アリール基は、Ｎ、Ｓ、又はＯなどのヘテロ原子を含み、「ヘテロアリール」を形成することができる。ヘテロアリールの範囲の好ましい値はとしては、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２,３-ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニル基が挙げられる。
【０１０３】
本明細書に使用される「アリールオキシ」という語句は、酸素原子に結合される「アリール基」を指し、そしてベンジルオキシ及びフェノキシなどを含む。ベンジルオキシは、エステルを指す。
【０１０４】
「組織」という語句は、患者の体の一部を意味する。組織の例として、脳、心臓、肝臓、血管、及び動脈を含む。検出可能な量は、選択された検出方法により検出されることが必須であるある量の標識化合物である。検出を提供するために患者に導入される標識化合物の量は、当業者により容易に決定することができる。例えば、標識化合物の漸増量が、当該化合物が選択された検出方法により検出されるまで患者に与えることができる。標識は、化合物の検出を提供する化合物に導入される。
【０１０５】
「患者」という語句は、ヒト及び他の動物を意味する。当業者は、化合物がアミロイド沈着に会合するために十分な時間を測定することに精通している。必要な時間は、式Ｉ、Ｉ'、ＩＩ又はＩＩ'の標識化合物の検出可能な量を、患者に導入し、そして投与後に様々な時間で標識化合物を検出することにより容易に決定できる。
【０１０６】
「会合」という語句は、標識化合物とアミロイド沈着との間の化学的相互作用を意味する。会合の例として、共有結合、イオン結合、親水性品水性相互作用、疎水性-疎水性相互作用、及びそれらの複合作用が挙げられる。
【実施例】
【０１０７】
実験：
合成に用いた全ての試薬が市販されており、そして他に記載がない限りさらに精製することなく用いられる。電磁波反応を、Biotage Initiatedシステムを用いて行った。調製的薄層クロマトグラフィー(ＰＴＬＣ)を、Analtech Uniplate(２０ｃｍ×２０ｃｍ、２０００μｍ)で行う。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、２３０〜４００メッシュのシリカゲル(Biotage Flash 40M)で行った。他に特記ない限り、化学シフトは、ＣＤＣｌ3中に残存するプロトンに対して、δ値として報告する。カップリング定数をＨｚで報告する。多重度を、ｓ(単線)、ｄ(二重線)、ｔ(三重線)、ｂｒ(ブロード)、ｍ(多重線)により規定する。質量分析を、質量分析についてのＭｃＭＡｓｔｅｒ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｒｅ(McMaster University)により行った。
【０１０８】
(６-ブロモナフタレン-２-イルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (７)
ＴＢＳＣｌ(３４７ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ)を、６-ブロモナフタレン(４４６ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ)を入れたジクロロメタン(２０ｍｌ)の溶液に加え、続いてイミダゾール(２７２ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌し、そして水を加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて、粗製生成物７(６８０ｍｇ、１００％)を与え、当該化合物は十分に純度が高く、そして直接次のステップに用いた：
【化７１】
2010524857.tif 000073
【０１０９】
６-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)ナフタレン-２-イルボロン酸(８)
化合物７(６７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ)をいれた無水ＴＨＦ(１５ｍｌ)の溶液を-７８℃に冷却した。ｎ-ブチルリチウム(１.６Ｍ,１.８８ｍｌ)を３０分で滴下して加え、そして反応混合液を２０分間-７８℃で撹拌した。トリイソプロピルボレート(１.１３ｇ、６ｍｍｏｌ)を次に加え、そして反応混合液を-７８℃でさらに２０分、そして次に室温に暖めた。１Ｎ ＨＣｌを、水層が酸性になるまで加えた。酢酸エチルを加え、そして有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー(１％メタノールを入れたジクロロメタンを溶出液として用いる)に適用して、生成物８を与える。
【化７２】
2010524857.tif 000074
【０１１０】
６-(４-ニトロフェニル)ナフタレン-２-オール(９)
炭酸ナトリウム(１１２ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ)を入れた水(５ｍｌ)を、化合物８(３２０ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ)、パラ-ヨードニトロベンゼン(２６４ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ)及びＰｄ(ＰＰｈ3)4(６６ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ)を入れたトルエン(１０ｍｌ)に加えた。窒素を１０分間バブリングすることにより脱気して、１００℃で２時間加熱した。室温に冷却した後に、酢酸エチル及び水を加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣(４７０ｍｇ)をＴＨＦ(２０ｍｌ)に溶解し、そしてＴＢＡＦ(ＴＨＦ中に１Ｍ、６ｍｌ)を加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合液を水に加え、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー(１０％ヘキサンを入れたジクロロメタンを溶出液として用いる)により精製して、生成物９(２３０ｍｇ、Ｙ：８１.８％)を橙色固体として得た。
【化７３】
2010524857.tif 000075
【０１１１】
２-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)-６-(４-ニトロフェニル)ナフタレン(１０ａ)
化合物(９０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ),１-クロロ-２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エタン(７０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ),炭酸カリウム(１４０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)及び無水ＤＭＦ(５ｍｌ)の混合物を密閉電磁波容器(Biotage)に入れ、そして以下の条件：１８０℃、１０分、高吸収レベルで電磁波照射にかけた(Biotage Initiated System)。反応後、水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣を、ＰＴＬＣ(展開溶媒として１００％ジクロロメタンを用いる)により精製して生成物１０ａ(１２０ｍｇ、Ｙ：８９％)を与えた。
【化７４】
2010524857.tif 000076
【０１１２】
２-(２-(２-(６-(４-ニトロフェニル)ナフタレン-２-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(１０ｂ)
化合物９(１４０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ)、２-(２-(２-クロロエトキシ)エトキシ)エタノール(９８.３ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(２１９ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ)及び無水ＤＭＦ(５ｍｌ)の混合物を、密閉電磁波バイアル(biotage)にいれ、そして以下の条件：１６０℃、１０分、高吸収レベルで電磁波照射(biotage Initiated system)にかけた。反応後、水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ(３％メタノールをいれたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物１０ｂ(１７０ｍｇ、Ｙ：８１％)を与える。
【化７５】
2010524857.tif 000077
【０１１３】
４-(６-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)ナフタレン-２-イル)ベンズンアミン(１１ａ)
濃ＨＣｌ(０.５ｍｌ)を化合物１０ａ(１１５ｍｇ、０.２８８mmol)及び塩化スズ(２１９ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ)をいれたエタノール(１０ｍｌ)の懸濁液に加えた。反応混合物を熱して２時間還流した。室温に冷却した後に、反応混合物を、２Ｎ ＮａＯＨにより塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、ＰＴＬＣ(２％メタノールをいれたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物１１ａ(８０ｍｇ、Ｙ：７６％)を得た。
【化７６】
2010524857.tif 000078
【０１１４】
２-(２-(２-(６-(４-アミノフェニル)ナフタレン-２-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(１１ｂ)
濃ＨＣｌ(０.５ｍｌ)を、化合物１０ｂ(１６０ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ)及び塩化リン(３０３ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ)を入れたエタノール(１０ｍｌ)の懸濁液に加えた。反応混合液を加熱して、２時間還流した。室温に冷却した後に、反応混合液を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。残渣を、ＰＴＬＣ(展開溶媒として、３％メタノールをいれたジクロロメタン)により精製して、生成物１１ｂ(１２０ｍｇ、Ｙ：８１％)を得た。
【化７７】
2010524857.tif 000079
【０１１５】
４-(６-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)ナフタレン-２-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンゼンアミン(１２ａ)
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(１５.３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)を化合物１１ａ(３０ｍｇ、０.０８１ｍｍｏｌ)、パラ-ホルムアルデヒド(２４.４ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ)を入れた酢酸(５ｍｌ)の溶液に加えた。反応混合液を、室温で一晩撹拌し、そして氷上に注いだ。２Ｎ ＮａＯＨを用いて、ｐＨを１０に調節し、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、ＰＴＬＣ(１.５％メタノールを含むジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物１２ａ(３１ｍｇ、Ｙ：９６％)を得た。
【化７８】
2010524857.tif 000080
【０１１６】
４-(６-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)ナフタレン-２-イル)-Ｎ-メチルベンゼンアミン(１３ａ)
ナトリウムメトキシド(０.５Ｍ、メタノール１.２ｍｌ、０.６ｍｍｏｌ)を化合物１１ａ(４４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)をいれたメタノール(８ｍｌ)に加え、続いてパラホルムアルデヒド(１８ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を１.５時間で環流し、そして０℃に冷却した。水素化臭素ナトリウム(２７ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ)を気をつけて加え、そして反応混合液を１.５時間還流した。０℃に冷却した後に、反応混合液をろ過して、粗製固体を得、これを次にＰＴＬＣ(２％メタノールをいれたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、１３ａ(３３ｍｇ、Ｙ：７２％)を得た。
【化７９】
2010524857.tif 000081
【０１１７】
２-(２-(２-(６-(４-(メチルアミノ)フェニル)ナフタレン-２-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(１３ｂ)
ナトリウムメトキシド(メタノール(３.０ｍｌ)中に０.５Ｍ、１.５ｍｍｏｌ)を、化合物１１ｂ(１１０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ)を入れたメタノール(８ｍｌ)に加え、続いてパラホルムアルデヒド(４５ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を１.５時間環流し、そして０℃に冷却した。水素化臭素ナトリウム(６８ｍｇ、１.８mmol)を注意して加え、そして反応混合液を再び１.５時間還流した。０℃に冷却した後に、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分画した。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、ＰＴＬＣ(４％メタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒とする)により精製して、生成物１３ｂを得た(１００ｍｇ、Ｙ：８８％)。
【化８０】
2010524857.tif 000082
【０１１８】
tｅｒｔ-ブチル４-(６-(２-(２-(２-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)ナフタレン-２-イル)フェニル(メチル)カーバメト(１４ｂ)
ＴＢＳＣｌ(３６.２ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)を、１３ｂ(７６ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)を入れたジクロロメタン(１０ｍｌ)の溶液に加え、続いてイミダゾール(２７.２ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)に加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌した。水を加え、そして有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ(２％メタノールを含むジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、固体７４ｍｇ(Ｙ：７５％)を得た。当該物質の一部(６８ｍｇ、０.１３７ｍｍｏｌ)を無水ＴＨＦ(５ｍｌ)に溶解した。ジ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボン酸(５８.８Ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合液を一晩還流した。溶媒を吸引により取り除き、そして残渣をＰＴＬＣ(２％メタノールをいれたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、固体６５ｍｇ(Ｙ：７９％)を得た。この固体の全て(６５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(３ｍｌ)に溶解した。テトラブチルアンモニウムフロリド(１Ｍを入れたＴＨＦ、０.５５ｍｌ)を加え、そして反応混合液を室温で３時間撹拌させた。溶媒を取り除き、そして残渣を、ＰＴＬＣ(３％メタノールをいれたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して生成物１４ｂ(５１ｍｇ、化合物１３ｂに基づき３つのステップについてＹ：５７％、)を得た。
【化８１】
2010524857.tif 000083
【０１１９】
２-(２-(２-(６-(４-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)フェニル)ナフタレン-２-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチルメタンスルホナート(１４ｃ)
メタンスルホニルクロリド(６３ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ)を化合物１４ｂ(４４ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ)を入れたジクロロメタン(５ｍｌ)の溶液に加え、トリエチルアミン(９０ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を吸引により取り除き、そして残渣をＰＴＬＣ(２％メタノールをいれたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して生成物８ｃを得た(４６ｍｇ、Ｙ：９０％)。
【化８２】
2010524857.tif 000084
【０１２０】
６-ブロモナフタレン-２-アミン(１５)
６-ブロモナフタレン-２-オール(１.５ｇ,６.７ｍｍｏｌ)を水酸化アンモニウム(１０ｍｌ)及び亜硫酸アンモニウム(３.５ｇ,２６ｍｍｏｌ)を入れた密封チューブとともに１５０℃で４８時間加熱した。室温に冷却した後に、酢酸エチルを加え、そして有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて粗製生成物１５(１.４ｇＹ：９４％)を得た。当該化合物は十分に純度が高く、そして次のステップにさらに精製することなく直接用いることができる。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ７.８４(１Ｈ,ｂｒ),７.５６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.６Ｈｚ),７.４３(２Ｈ,ｍ),６.９５(２Ｈ,ｍ),３.８７(２Ｈ,ｂ).
Leigh C. Anderson and Donald G.Thomas:Quinoidation of Triaryl Compounds-Hydroxynaphthyldiphenylcarbinols J. Am. Chem. Soc;65;1943;239,241.
【０１２１】
４-(６-アミノナフタレン-２-イル)フェノール(１６)
パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(３４.７ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)を化合物１５(２００ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ)及び４-ヒドロキシフェニルボロン酸(１６５.５ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)を入れたトルエン(１５ｍｌ)及びエタノール(５ｍｌ)の混合溶媒に加え、続いてテトラブチルアンモニウムブロミド(１９ｍｇ、０.０６)及び炭酸ナトリウム(２Ｍａｑ.,４.０ｍｌ)を加えた。１０分間窒素をバブリングすることにより溶液を脱気し、そして一晩１００℃で加熱した。室温に冷却した後に、混合物を酢酸エチルと水で分画した。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして吸引を用いて約５ｍｌに濃縮した。沈殿物をろ過して、そして冷メタノールで洗浄して生成物１６(１５１ｍｇ、Ｙ：７１％)を薄い黄色固体として得た。当該固体は、十分に純粋であり、そしてさらに精製することなく次のステップに直接用いた。
【化８３】
2010524857.tif 000085
【０１２２】
６-(４-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)ナフタレン-２-アミン(１７ａ)
化合物１６(６０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)、１-クロロ-２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エタン(３０)(５２ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(１０６ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ)及び無水ＤＭＦ(５ｍｌ)の混合物を、密閉電磁波バイアル(Biotage)に入れ、そして以下の条件：１８０℃、１０分で、高吸収レベルで電磁波照射(Biotage Initiated system)に掛けた。反応後、水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ(２％メタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して生成物１７ａ(６８ｍｇ、Ｙ：７２％)を得た。
【化８４】
2010524857.tif 000086
【０１２３】
２-(２-(２-(４-(６-アミノナフタレン-２-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール (１７ｂ)
化合物１６(７０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)、２-(２-(２-クロロエトキシ)エトキシ)エタノール(６７ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(１２４ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ)及び無水ＤＭＦ(５ｍｌ)の混合物を、密閉電磁波バイアル(Ｂｉｏｔａｇｅ)に入れ、そして以下の条件：１８０℃、１０分、高吸収レベルで電磁波照射(Biotage Intiated system)に掛けた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ(３.５％メタノールをいれたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物１７ｂ(８０ｍｇ、Ｙ：７３％)を得た。
【化８５】
2010524857.tif 000087
【０１２４】
６-(４-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルナフタレン-２-アミン(１８ａ)
炭酸水素ナトリウム(１５.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)を化合物１７a(２９ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ),パラ-ホルムアルデヒド(２４ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ)を入れた酢酸(５ｍｌ)の溶液に加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌し、そして氷上に注いだ。２ＮのＮａＯＨを用いてｐＨを１０に調節し、そして溶液を酢酸エチルで抽出した有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ(１.５％メタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物１８ａ(１５ｍｇ、Ｙ：４８％)を得た。
【化８６】
2010524857.tif 000088
【０１２５】
２-(２-(２-(４-(６-(ジメチルアミノ)ナフタレン-２-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(１８ｂ)
シアノ化水素化ホウ素ナトリウム(１３ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)を化合物１７ｂ(２６ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ)、パラーホルムアルデヒド(２１ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ)を入れた酢酸(３ｍｌ)に加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌し、そして氷上に注いだ。２ＮのＮａＯＨを用いて、ｐＨを１０に調節し、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ(４％メタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して生成物１８ｂ(１４ｍｇ、Ｙ：５０％)を得た。
【化８７】
2010524857.tif 000089
【０１２６】
６-(４-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-Ｎ-メチルナフタレン-２-アミン(１９ａ)
ナトリウムエトキシド(メタノール,０.９４ｍｌ中に０.５Ｍ、０.４７ｍｍｏｌ)を化合物１７ａ(３４.４ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ)を入れたメタノール(５ｍｌ)の溶液に加え、続いてパラホルムアルデヒド(１４ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)をｋうあえた。反応混合液を１.５時間還流し、そして反応混合液を再び１.５時間還流した。０℃に冷却した後に、反応混合液をろ過して粗製固体を得て、これを次にＰＴＬＣ(２％メタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物１９ａ(３０ｍｇ、Ｙ：８４％)を得た。
【化８８】
2010524857.tif 000090
【０１２７】
２-(２-(２-(４-(６-(メチルアミノ)ナフタレン-２-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(１９ｂ)
ナトリウムメトキシド(０.５Ｍを入れたメタノール、１.０ｍｌ、０.５ｍｍｏｌ)を化合物１７ｂ(３５ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ)を入れたメタノール(５ｍｌ)の溶液に加え、続いてパラホルムアルデヒド１４.４ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を１.５時間還流し、そして０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(２１.６ｍｇ、０.５７mmol)を注意して加えて、そして反応混合液を再び１.５時間還流した。０℃に冷却した後に、反応混合液をろ過して、粗製固体を得た。当該固体を次にＰＴＬＣ(４％メタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物１９ｂ(３４.３ｍｇ、Ｙ：９４％)を得た。
【化８９】
2010524857.tif 000091
【０１２８】
ｔｅｒｔ-ブチル６-(４-(２-(２-(２-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)ナフタレン-２-イル(メチル)カーバメート(２０ｂ)
ＴＢＳＣｌ(４０.８ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)を化合物１９ｂ(８６ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)の溶液に加え、続いてイミダゾール(３０.７ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌した。水を加え、そして有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ(３０％酢酸エチルをいれたヘキサン)により精製して、固体９０ｍｇ(Ｙ：８０.５％)を得た。この物質の一部(８８ｍｇ、０.１７７ＭＭＯＬ)を無水ＴＨＦ(８ｍｌ)に溶解した。ジ-tert-ブトキシジカーボネート(７７.５ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合液を一晩還流させた。溶媒を吸引下で取り除き、そして残渣をＰＴＬＣ(２５％酢酸エチルを入れたヘキサン)により精製して、固体９０ｍｇ(Ｙ：８５％)を得た。固体の全て(９０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(５ｍｌ)に溶解した。テトラブチルアンモニウムフロリド(１Ｍを入れたＴＨＦ、０.７７ｍｌ)を加え、そして反応混合液を室温で３時間撹拌した。溶媒を取り除き、そして残渣をＰＴＬＣ(３％メタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物２０ｂを得た(７０ｍｇ、Ｙ：３つのステップについて６６.４％、１９ｂに基づく)。
【化９０】
2010524857.tif 000092
【０１２９】
２-(２-(２-(４-(６-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)ナフタレン-２-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチルメタンスルホナート(２０ｃ)
メタンスルホニルクロリド(４６.４ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ)を化合物２０ｂ(６５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)を入れたジクロロメタン(５ｍｌ)の溶液に加え、トリエチルアミン(５４ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を吸引により取り除き、そして残渣をＰＴＬＣ(３％のメタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物２０ｃ(７２ｍｇ、Ｙ：９５％)を得た。
【化９１】
2010524857.tif 000093
【０１３０】
６-ブロモ-Ｎ,Ｎ-ジメチルナフタレン-２-アミン(２１)
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(１７０ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ)を化合物１５(２００ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ)、パラ-ホルムアルデヒド(２７０ｍｇ、９.０ｍｍｏｌ)を入れた酢酸(５ｍｌ)に加えた。反応混合液を、室温で一晩撹拌し、そして氷に注いだ。２Ｎ ＮａＯＨを用いて、ｐＨを１０に調節し、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ(１.５％のメタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物２１を得た(１２０ｍｇ、Ｙ：５８％)。
【化９２】
2010524857.tif 000094
【０１３１】
２-ブロモ-６-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)ナフタレン(２２)
化合物２-ヒドロキシ-６-ブロモ-ナフタレン(４５０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ)、１-クロロ-２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エタン(３０)(３７８.３ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(８２８ｍｇ、６.０ｍｍｏｌ)及び無水ＤＭＦ(５ｍｌ)の混合物を、密閉電磁波用バイアル(biotage)にいれ、そして以下の条件：１８０℃、１０分、高吸収レベルで、電磁波照射に掛けた(Biotage Initiated system)。反応後、水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、ＰＴＬＣ(１５％酢酸エチルを入れたヘキサンを展開媒体として用いる)により精製して、生成物２２(４４０ｍｇ、Ｙ：６１％)を得た。
【化９３】
2010524857.tif 000095
【０１３２】
６-(４-メトキシフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルナフタレン-２-アミン(２３)
パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(１２ｍｇ、０.０１１ｍｍｏｌ)を、化合物２１(５３ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)、４-メトキシフェニルボロン酸(３２ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)を入れたＤＭＥ(４ｍｌ)の溶液に加えた。溶液を窒素をバブリングすることにより１０分間脱気した。予め脱気された炭酸ナトリウムの溶液(２Ｍ、２.０ｍｌ)を次に加えた。窒素雰囲気下で、反応混合液を一晩１００℃に加熱した。次に混合液を室温に冷却した酢酸エチル及び水を加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣を、ＰＴＬＣ(３０％ヘキサンを入れたジクロロメタンを展開溶媒として使用する)により精製して、生成物２３を得た(１５１ｍｇ、Ｙ：５１％)
【化９４】
2010524857.tif 000096
【０１３３】
４-(６-(ジメチルアミノ)ナフタレン-２-イル)フェノール(２４)
パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(１１.６ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ)を、化合物２１(５０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ),４-ヒドロキシフェニルボロン酸(３０.３ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)を入れたトルエン(４ｍｌ)及びエタノール(２ｍｌ)の溶液に加えた。窒素を１０分間バブリングすることにより脱気した。予め脱気された炭酸ナトリウムの溶液(２Ｍ、ａｑ、１ｍｌ)を加えた。窒素雰囲気下で、反応混合液を１一晩１００℃に冷却した。室温に冷却した後に、混合液を酢酸エチル及び水に加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ(２０％酢酸エチルを入れたヘキサンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物２４(１８ｍｇ、Ｙ：３４％)を得た。
【化９５】
2010524857.tif 000097
【０１３４】
６-(４-メトキシフェニル)ナフタレン-２-オール(２５)
パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(２３ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)を、６-ブロモナフタレン-２-オール(２２３ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ),４-メトキシフェニルボロン酸(１５２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)を入れたＤＭＥ(１０ｍｌ)の溶液に加えた。溶液を、窒素を１０分間バブリングすることにより脱気した。予め脱気された炭酸ナトリウム溶液(２Ｍ、ａｑ、５ｍｌ)を次に加えた。窒素雰囲気下で反応混合液を１００℃で一晩加熱した。混合液を室温に冷却した。残渣を、ＰＴＬＣ(１５％酢酸エチルをいれたヘキサンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物２５(１７８ｍｇ、Ｙ；７１％)を得た。
【化９６】
2010524857.tif 000098
【０１３５】
４-(６-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)ナフタレン-２-イル)フェノール(２６)
パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(１１.６ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ)を化合物２２(７１ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)、４-ヒドロキシフェニルボロン酸(３０.３ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)を入れたトルエン(５ｍｌ)及びエタノールル(２ｍｌ)の溶液に加えた。窒素を１０分間バブリングすることにより溶液を１０分間脱気した。あらかじめ脱気された炭酸ナトリウムの溶液(２Ｍ、aq,１ｍｌ)を次に加えた。窒素雰囲気下では、反応混合液を１００℃で一晩加熱した。次に混合液を室温に冷却した。酢酸エチル及び水を加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。ＰＴＬＣ(２％メタノールをいれたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物２６を得た(３０ｍｇ、Ｙ：４０.６％)。
【化９７】
2010524857.tif 000099
【０１３６】
１-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)-４-ヨードベンゼン(２７)
パラ-ヨードフェノール(４４０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ)、１-クロロ-２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エタン(３０)(４０９ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(５５２ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ)及び無水ＤＭＦ(５ｍｌ)の混合液を密閉電磁波バイアル(biotage)にいれ、そして以下の条件：１８０℃、１０分、高吸収レベルで電磁波照射にかけた(Biotage Intitiated system)。反応後、水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ(１０％酢酸エチルを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物２７(６００ｍｇ、Ｙ：８４.７％)を得た。
【化９８】
2010524857.tif 000100
【０１３７】
６-(４-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)ナフタレン-２-オール(２８)
パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(１１.６ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ)を、化合物２７(７１ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)、化合物２(６０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(５ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ)を入れたトルエン(５ｍｌ)及びエタノール(２ｍｌ)の溶液に加えた。溶液を、窒素をバブリングすることにより１０分間脱気した。予め脱気した炭酸ナトリウムの溶液(２Ｍ、aq.１ｍｌ)を次に加えた。窒素雰囲気下で、反応混合液を一晩１００℃に加熱した。次に混合液を室温に冷却した。酢酸エチル及び水を加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をＴＨＦ(４ｍｌ)、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中に１Ｍ、１ｍｌ)をゆっくり加えた。反応混合液を、室温で３時間撹拌した。溶媒を吸引により取り除いた。残渣を、ＰＴＬＣ(４５％酢酸エチルを入れたヘキサンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物２８(５０.７ｍｇ、Ｙ：６８.５％)を得た。
【化９９】
2010524857.tif 000101
【０１３８】
メタンスルホン酸２-［２-(２-クロロ-エトキシ)-エトキシ］-エチルエステル(２９)
メタンスルホニルクロリド(４０.８ｇ、０.３５６ｍｏｌ)をゆっくり２-(２-(２-クロロエトキシ)エトキシ)エタノール(３０ｇ,０.１７８ｍｏｌ)及びトリエチルアミン(５４ｇ,０.５３４ｍｏｌ)を入れたジクロロメタン(２５０ｍｌ)に０℃で加えた。次に溶液を室温に上げ、そして４.５時間撹拌させた。反応混合液を分液漏斗に移した。有機相を水(１５０ｍｌ×２)で洗浄し、次に塩類溶液(１５０ｍｌ)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を取り除いた後に、粗製生成物２９を赤みを帯びた油として得た(４４ｇ、１００％)。精製することなく、粗製生成物を直接次のステップに用いることができる。1Ｈ ＮＭＲδ４.３７(ｔ,２Ｈ),３.６７(ｍ,１０Ｈ),３.０７(ｓ,３Ｈ)
【０１３９】
１-クロロ-２-［２-(２-フルオロ-エトキシ)-エトキシ］-エタン(３０)
無水ＴＢＡＦC(８５ｇ、０.３３ｍｏｌ)を入れた無水ＴＨＦ(２５０ｍｌ)の溶液を、化合物２９(３６ｇ,０.１５ｍｏｌ)を入れた無水ＴＨＦ(１５０ｍｌ)の溶液に加えた。混合液を６０℃で２時間撹拌し、そして室温に冷却した。ＴＨＦを室温で除去した。ジクロロメタン(３００ｍｌ)を残渣に入れ、そして有機相を水(３００ｍｌ×２)で洗浄し、そして塩類溶液(１５０ｍｌ)で洗浄し、そして次に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を低い吸引下(〜２０ｍｇ)で取り除き、そして次に高い吸引を適用し、そして生成物３０を５０〜５５℃、０.４ｍｍＨｇを透明な液体として蒸留して得た：(１５.８ｇ、６３％)：1Ｈ ＮＭＲδ４.５５(ｄ,ｔ,２Ｈ,Ｊ1＝４７Ｈｚ,Ｊ2＝４.０Ｈｚ),３.７４(ｍ,１０Ｈ)
【０１４０】
６-ブロモ-２-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)キノリン(３１ａ)
カリウム-ブトキシド(１７７ｍｇ、１.５８ｍｍｏｌ)を、２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エタノールb(１２０ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ)を入れたアセトニトリル(１０ｍｌ)溶液に加えた。溶液を０℃に冷却し、そして６-ブロモ-２-ヒドロキシ-キノリン(１９１.４ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ)を少しづつ加えた。反応混合液を８０℃に１時間加熱し、そして冷却した。ジクロロメタン及び水を加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、Biotage中圧カラムクロマトグラフィー(１５％酢酸エチルを入れたヘキサンを溶出液として用いる)により精製して、生成物３１ａ(２１０ｍｇ、Ｙ：７４％)を得た。
【化１００】
2010524857.tif 000102
【０１４１】
２-(２-(２-(６-ブロモキノリン-２-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(３１ｂ)
カリウムtert-ブトキシド(１３８ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ)をトリエチレングリコール(６１６ｍｇ、４.１ｍｍｏｌ)を入れたアセトニトリル(１０ｍｌ)の溶液に加えた。溶液を０℃に冷却し、そして６-ブロモ-２-ヒドロキシ-キノリン(１００ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ)を少しづつ加えた。反応混合液を８０℃に１時間加熱し、そして冷却した。ジクロロメタン及び水を加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ(３.５％メタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物３１ｂを得た(１３４ｍｇ、Ｙ：９１％)。
【化１０１】
2010524857.tif 000103
【０１４２】
４-(２-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)キノリン-６-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンゼンアミン(３２ａ)
化合物３１ａ(６０ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ)、４-(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸(３３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(９.７ｍｇ、０.００８４ｍｍｏｌ)及び炭酸ナトリウム(２Ｍ,ａｑ.０.４２ｍｌ、０.８４ｍｍｏｌ)をＤＭＥ(５ｍｌ)に加えた。反応混合液を、窒素をバブリングすることにより１０分間脱気し、そして次に一晩９０℃に加熱した。室温に冷却した後に、混合液を酢酸エチルと水との間で分画した。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ(３０％酢酸エチルを入れたヘキサンを展開溶媒として用いる)により２回精製して、生成物３２ａ(２０ｍｇ、Ｙ：３０％)を得た。
【化１０２】
2010524857.tif 000104
【０１４３】
２-(２-(２-(６-(４-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-２-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(３２ｂ)
化合物３１ｂ(１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)、４-(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸(５６ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(１６ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ)及び炭酸ナトリウム(２Ｍ,ａｑ.、０.７ｍｌ、１.４ｍｍｏｌ)、テトラ-ブチルアンモニウムブロミド(１３.５ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ)を、トルエン(８ｍｌ)とエタノール(２ｍｌ)の混合溶媒に加えた。反応混合液を、窒素を１０分間バブリングすることにより脱気し、そして一晩９０℃に加熱した。室温に冷却後、混合液を酢酸エチルと水との間で分画した。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、ＰＴＬＣ(展開溶媒として純度の高い酢酸エチルを用いる)により精製して、生成物３２ｂ(１０５ｍｇ；Ｙ：９４％)を得た。
【化１０３】
2010524857.tif 000105
【０１４４】
２-(２-(２-(６-(４-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-２-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル４-メチルベンゼンスルホナート(３２ｃ)
トリエチルアミン(３６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)を、化合物３２ｂ(３６ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ)を入れたジクロロメタン(５ｍｌ)に加え、続いてＤＭＡＰ(２２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)を加えた。溶液を０℃に冷却し、そして４-メチルベンゼンスルホン酸無水物(５９ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)を一回で加えた。次に反応混合液を、室温に暖め、そして３時間撹拌した。水を加え、有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、水素化ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ(３％のメタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物３２ｃ(４１.７ｍｇ、Ｙ：８３.４％)を得た。
【化１０４】
2010524857.tif 000106
【０１４５】
４-(２-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)キノリン-６-イル)ベンゼンアミン(３３ａ)
化合物３１ａ(５１.７ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)、４-アミノフェニルボロン酸ピナコレート(３８ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(８.３ｍｇ、０.００７２ｍｍｏｌ)、ｔｅｔｒα-ブチルアンモニウムブロミド(７ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ)及び炭酸ナトリウム(２Ｍ ａｑ.０.３６ｍｌ,０.７２ｍｍｏｌ)をトルエン(８ｍｌ)とエタノール(２ｍｌ)の混合溶媒に加えた。１０分間窒素をバブリングすることにより反応混合液を脱気し、そして次に一晩９０℃に加熱した。室温に冷却した後に、混合液を酢酸エチルと水とのあいだで分画した。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ(４０％酢酸エチルを入れたヘキサンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物３３ａ(４０ｍｇ、Ｙ：７５％)を得た。
【化１０５】
2010524857.tif 000107
【０１４６】
２-(２-(２-(６-(４-アミノフェニル)キノリン-２-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(３３ｂ)
化合物３１ｂ(１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)、４-アミノフェニルボロン酸ピナコレート(７４ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(１６ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ)及び炭酸ナトリウム（２Ｍ,ａｑ.０.７ｍｌ、１.４ｍｍｏｌ)、テトラ-ブチルアンモニウムブロミド(１３.５ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ)を、トルエン(８ｍｌ)とエタノール(２ｍｌ)の混合用液に加えた。１０分間窒素をバブリングすることにより反応混合液を脱気し、そして次に９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合液を酢酸エチルと水との間で分画した。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、ＰＴＬＣ(４％メタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)精製して、生成物３３ｂ(９２ｍｇ、Ｙ：８９％)を得た。
【化１０６】
2010524857.tif 000108
【０１４７】
４-(２-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)キノリン-６-イル)-Ｎ-メチルベンゼンアミン(３４ａ)
ナトリウムエトキシド(メタノール中に０.５Ｍ、１.０８ｍｌ、０.５４ｍｍｏｌ)を、化合物３３ａ(４０ｍｇ、０.１０８mmol)を入れたメタノール(５ｍｌ)の溶液に加え、続いてパラホルムアルデヒド(１６.２ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、１.５時間還流し、そして０℃に冷却した。水素化臭素ナトリウム(２４.５ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ)を注意深く加え、そして反応混合液をふたたび１.５時間還流した。反応混合液を室温に冷却し、そしてジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、ＰＴＬＣ(４０％酢酸エチルを入れたヘキサンを溶出液として用いる)により精製して、生成物３４ａ(３０ｍｇ、Ｙ：７２％)を得た。
【化１０７】
2010524857.tif 000109
【０１４８】
２-(２-(２-(６-(４-(メチルアミノ)フェニル)キノリン-２-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(３４ｂ)
ナトリウムメトキシド(メタノール中に０.５Ｍ,２.０２ｍｌ,１.１ｍｍｏｌ)を化合物３３ｂ(８０ｍｇ、０.２１７ｍｍｏｌ)を入れたメタノール(５ｍｌ)の溶液に加え、続いてパラホルムアルデヒド(３２.６ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合液を、１.５時間還流し、そして０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(４９.３ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ)を注意深く加え、そして反応混合液を再び１.５時間還流した。反応混合液を室温に冷却し、そしてジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、ＰＴＬＣ(３０％酢酸エチルを入れたヘキサンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物３４ｂ(７６ｍｇ、Ｙ：９１.５％)を得た。
【化１０８】
2010524857.tif 000110
【０１４９】
ｔｅｒｔ-ブチル４-(２-(２-(２-(２-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)キノリン-６-イル)フェニル(メチル)カーバメート(３５ｂ)
ＴＢＳＣｌ(４５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ)を、化合物３４ｂ(７６ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)を入れたジクロロメタン(８ｍｌ)に加え、イミダゾール(３０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を室温で５時間撹拌した。水を添加し、そして有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、ＰＴＬＣ(２％メタノールを入れたジクロロメタン)により精製して、固体６１ｍｇ(Ｙ：６２％)を得た。当該物質の一部(５６ｍｇ、０.１１３mmol)を無水ＴＨＦ(５ｍｌ)に溶解した。ジ-tert-ブチルジカーボネート(４９ｍｇ、０.２２６ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合液を一晩還流した。溶媒を吸引により取り除き、そして残渣をＰＴＬＣ(３０％酢酸エチルを入れたヘキサンを展開溶媒として使用する)により精製して、固体６０ｍｇ(Ｙ：８９％)を得た。この固体の全て(６０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(５ｍｌ)に溶解した。テトラブチルアンモニウムフロリド(ＴＨＦ中に１Ｍ、０.５ｍｌ)を加え、そして反応混合液を、室温で３時間撹拌した。溶媒を取り除き、そして残渣をＰＴＬＣ(３％メタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物３５ｂ(４３ｍｇ、化合物３４ｂからＹ：５１％)を得た。
【化１０９】
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【０１５０】
２-(２-(２-(６-(４-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)フェニル)キノリン-２-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル４-メチルベンゼンスルホナート(３５ｃ)
トルエンスルホニルクロリド(３３.８ｍｇ、０.１７２ｍｍｏｌ)を、化合物３５ｂ(４０ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ)を入れたピリジン(５ｍｌ)の溶液に０℃で加えた。反応混合液を室温に上げ、そして一晩撹拌した。溶媒を吸引により取り除き、そして残渣をジクロロメタンと水との間に分画した。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣を、ＰＴＬＣ(３０％酢酸エチルを入れたヘキサンを展開溶媒として用いる)により精製した。開始物質３５ｂ(９ｍｇ)を回収し、そして生成物３５ｃ(１８ｍｇ、化合物３５ｂの消費量に基づきＹ：４３％)を得た。
【化１１０】
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【０１５１】
Ｆ-１８標識
Ｓｅｐ-ＰａｋＬｉｇｈｔ ＱＭＡカートリッジ上の[18Ｆ]／Ｆ-が、ペンシルバニア大学のサクロトロンにより提供された。[18Ｆ］／Ｆ-を、ＱＭＡカートリッジから、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ(１１ｍｇ)と炭酸カリウム(２.６ｍｇ)を含むアセトニトリル(１ｍｌ)と水(０.１ｍｌ)の１.１ｍｌ溶液で溶出した。窒素流の下、ヒートブロックにおいて１２０℃でＨＰＬＣグレードのアセトニトリル(２×１.０ｍｌ)を用いて混合液から水を共沸蒸発させた。最終乾燥段階後に、１ｍｇの前駆体１４ｃ、２０ｃ、３１ｃ又は３５ｃを入れたＤＭＳＯ(０.３ｍｌ)を18Ｆ残留物に加えた。１分間、最大１００℃で４０ワットで、混合物に電磁波を照射した(Resonance Instruments Model 521)。１４ｃ、２０ｃ又は３５ｃについて、１０％ＨＣl(０.５ｍｌ)を加え、そして反応混合液を、１００℃で１分間５０Ｗの電磁波を再び照射して、Ｂｏｃ保護基を取り除き、そして２Ｎ ＮａＯＨで中和した。この脱保護ステップは、前駆体３１ｃについて必要とされなかった。固相抽出を、Ｃ４ ３ｃｃカートリッジ(Grace VyDec)を用いることにより行い、エタノール(１０ｍｌ)及び水(１０ｍｌ)で予め洗浄した。反応混合液を水(４ｍｌ)で洗浄し、そして次にＣ４カートリッジに充填した。カートリッジを水(２ｍｌ)で洗浄し、そして標識化合物を、ＣＨ3ＣＮ(０.５ｍｌ)で溶出した。溶出された化合物を、半調製的ＨＰＬＣにより生成し、そしてこれらのＦ１８標識された化合物：［18Ｆ］１３ａ、［18Ｆ］１９ａ、［18Ｆ］３１ａ及び［18Ｆ］３４ａの品質制御を、非放射性標識１３ａ、１９ａ、３１ａ及び３４ａで共溶出する分析的ＨＰＬＣにより行った。生成物に対応するＵＶピークの領域が、標準較正曲線と比較され、そして［18Ｆ］１３ａ、［18Ｆ］１９ａ、［18Ｆ］３１ａ及び［18Ｆ］３４ａのＳＡを決定するために使用された。［18Ｆ］１３ａ、［18Ｆ］１９ａ、［18Ｆ］３１ａ及び［18Ｆ］３４のＳＡを、約５００〜２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌで見積もった。完全な合成には約５０〜７０分が必要とされた；放射化学的純度は＞９９％であり、そして放射化学的収率は、全ての化合物について約３０％(崩壊較正)であった。
【０１５２】
半調製的ＨＰＬＣ条件：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｘ ＧｅｍｉｎｉＣ１８半調製的カラム(１０×２５０ｍｍ、５μｍ)；溶媒システム：アセトニトリル／水  ７／３を４ｍｌ／分の流速、[18Ｆ]１３ａ及び[18Ｆ]１９ａについて３５０ｎｍでのＵＶ、[18Ｆ]３１ａ及び[18Ｆ]３４ａについて３０５ｎｍでのＵＶ。分析的ＨＰＬＣ条件：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズのＨＰＬＣ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＧｅｍｉｎｉＣ１８分析カラム(４.６×２５０ｍｍ、５μｍ)；溶媒系：アセトニトリル／ギ酸アンモニウム緩衝液(１０ｍＭ)、８／２；流速１ｍｌ／分、ＵＶ３５０ｎｍ；［18Ｆ］１３ａ及び［18Ｆ］１９ａの保持時間は、それぞれ５.６及び５.７分であった。［18Ｆ］３１ａ及び［18Ｆ］３４ａを、３０５ｎｍのＵＶで検出した。［18Ｆ］３１ａの保持時間は、溶媒系：アセトニトリル／ギ酸アンモニウム緩衝液(１０ｍＭ)８／２；流速１ｍｌ／分を用いて７.９分であり、［18Ｆ］３４ａの保持時間は、溶媒系：アセトニトリル／ギ酸アンモニウム緩衝液(１０ｍＭ)７／３；流速１ｍｌ／分を用いて７.８分であった。
【０１５３】
【表１】
2010524857.tif 000113
【０１５４】
【表２】
2010524857.tif 000114
【０１５５】
[18Ｆ」１９ａを入れた３％ ＥｔＯＨ／０．１％ＢＳＡ水溶液のｉｖ注射後におけるＩＣＲマウスにおける生物分布（用量％／臓器、３匹のマウスの平均±ＳＤ）
【表３】
2010524857.tif 000115
【０１５６】
（用量％／ｇ、３匹のマウスの平均±ＳＤ）
【表４】
2010524857.tif 000116
[18Ｆ]１９ａのＬｏｇＰ：２．６０（オクタノール／０．０５Ｍ Ｎａ2ＨＰＯ4−緩衝液（ｐＨ７．４））
【０１５７】
[18Ｆ」３４ａを入れた５％ ＥｔＯＨ／０．１％ＢＳＡ水溶液のｉｖ注射後におけるＩＣＲマウスにおける生物分布（用量／臓器（％）、３匹（＊又は２匹）のマウスの平均±ＳＤ）
【表５】
2010524857.tif 000117
【０１５８】
（用量％／ｇ、３匹（＊又は２匹）のマウスの平均±ＳＤ）
【表６】
2010524857.tif 000118
[18Ｆ]３４ａのＬｏｇＰ：３．２３（オクタノール／０．０５Ｍ Ｎａ2ＨＰＯ4−緩衝液（ｐＨ７．４））
【０１５９】
[18Ｆ」３２ａを入れた５％ ＥｔＯＨ／０．１％ＢＳＡ水溶液のｉｖ注射後におけるＩＣＲマウスにおける生物分布（用量／臓器（％）、３匹のマウスの平均±ＳＤ）
【表７】
2010524857.tif 000119
【０１６０】
（用量％／ｇ、３匹のマウスの平均±ＳＤ）
【表８】
2010524857.tif 000120
【０１６１】
[18Ｆ]３２ａのＬｏｇＰ：２.７７(オクタノール／０.１Ｍ Ｎａ2ＨＰＯ4緩衝液(ＰＨ  ７.４)
本発明の範囲又はその任意の実施態様に影響することなく、幅広いかつ同等の範囲の条件、製剤、そしてパラメーター内で同じことを行うことができるということを当業者には理解されたい。本明細書において引用された全ての特許、特許出願、及び公報は、その全てを本明細書に援用する。
【図１】
2010524857.tif 000163
【国際調査報告】
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