(57)【要約】  高血圧症の治療に有用な、下記構造（式Ｉ）2010513274.tif 000080式中、Ｒは、アンジオテンシン受容体拮抗薬活性基であり、Ｙは、−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−であり；Ｙ１は、Ｃ（Ｒ１Ｒ２）であり；Ｒ１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｙ２は、ＯまたはＣＨ２であり；Ｙ３は、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；Ｙ４は、ＯまたはＣＨ２であり；Ｙ５は、−（ＣＨ２）１〜２−（Ｘ）０〜１−（ＣＨ２）０〜１−であるかまたは存在せず；Ｘは、−Ｏ−または−ＣＲ３Ｒ４−であり；ならびに、Ｒ３およびＲ４は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される、を有する化合物；もしくはその医薬上許容しうる塩、またはこれらの水和物。
2010513274.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2010513274.tif 000062
式中、Ｒは、
【化２】
2010513274.tif 000063
【化３】
2010513274.tif 000064
からなる群から選択され、
Ｙは、−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−であり、
Ｙ１は、Ｃ（Ｒ１Ｒ２）であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、またはＣＨ２であり、
Ｙ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２であるが、ただし、Ｙ２がＣ（Ｏ）である場合は、Ｙ３はＣ（Ｏ）ではなく、さらに、Ｙ２がＯである場合は、Ｙ３はＯではなく、Ｙ２がＰ（Ｏ）（ＯＨ）である場合は、Ｙ３はＯであり、
Ｙ４は、ＯもしくはＣＨ２であるかまたは存在せず、ただし、Ｙ３がＯである場合は、Ｙ４はＯではなく、
Ｙ５は、−（ＣＨ２）１〜２−（Ｘ）０〜１−（ＣＨ２）０〜１−であるかまたは存在せず、
Ｘは、−Ｏ−または−ＣＲ３Ｒ４−であり、ならびに、
Ｒ３およびＲ４は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される、
を有する化合物、またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】
Ｙ２は、ＯまたはＣ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ３は、Ｃ（Ｏ）であり、かつＹはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙは、−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４−Ｙ５−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は、下記構造
【化４】
2010513274.tif 000065
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、下記構造
【化５】
2010513274.tif 000066
式中、Ｙ１は、Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｙ２は、Ｏであり、Ｙ３は、Ｃ（Ｏ）であり、Ｙ４は、Ｏであり、Ｙ５は、−（ＣＨ２）１〜２−（Ｘ）０〜１−（ＣＨ２）０〜１であり、
式中、Ｘは、−Ｏ−または−ＣＲ３Ｒ４−であり、ならびにＲ３およびＲ４は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される、
を有するか、もしくはその医薬上許容しうる塩、またはこれらの水和物を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
【化６】
2010513274.tif 000067
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項８】
下記構造
【化７】
2010513274.tif 000068
式中、Ｙ１は、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２であり、Ｙ２は、ＯまたはＣＨ２であり、Ｙ３は、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり、Ｙ４は、ＯまたはＣＨ２であり、Ｙ５は、（ＣＨ２）２〜４であるかまたは存在しない、
を有する化合物、もしくはその医薬上許容しうる塩、またはこれらの水和物。
【請求項９】
下記構造
【化８】
2010513274.tif 000069
を有する、請求項８に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項１０】
下記構造
【化９】
2010513274.tif 000070
を有する、請求項８に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項１１】
−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−は、
【化１０】
2010513274.tif 000071
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項１２】
Ｙ５は、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）４であるかまたは存在しない、請求項８に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項１３】
【化１１】
2010513274.tif 000072
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項１４】
【化１２】
2010513274.tif 000073
である、請求項１３に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項１５】
１−［（｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ジアステレオマーＡである。）、および
１−［（｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ジアステレオマーＢである。）からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項１６】
１−［（｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ジアステレオマーＡである。）である、請求項１５に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項１７】
下記式
【化１３】
2010513274.tif 000074
式中、Ｚは、
【化１４】
2010513274.tif 000075
【化１５】
2010513274.tif 000076
からなる群から選択される、
を有する、請求項１に記載の化合物。 
【請求項１８】
下記式
【化１６】
2010513274.tif 000077
式中、Ｚは、
【化１７】
2010513274.tif 000078
からなる群から選択される、
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
下記式
【化１８】
2010513274.tif 000079
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物、利尿薬、および医薬上許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項２０に記載の組成物を患者に治療上有効な量を投与することを含む、前記患者の高血圧症を治療するための方法。
【請求項２３】
請求項１３に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１３に記載の化合物、利尿薬、および医薬上許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
請求項２３に記載の組成物を患者に治療上有効な量を投与することを含む、前記患者の高血圧症を治療するための方法。
【請求項２６】
請求項１６に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１６に記載の化合物、利尿薬、および医薬上許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２６に記載の組成物を患者に治療上有効な量を投与することを含む、前記患者の高血圧症を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
米国特許第５，１３８，０６９号明細書には、２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）−ベンジル］イミダゾール−５−メタノールカリウム塩および２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸に関する一般的および具体的な記載がなされている。米国特許第５，１３８，０６９号明細書の第２６１〜２６３欄には、当該特許に記載されている化合物を、カプセル、錠剤、注射剤、および懸濁剤などの製剤にするための一般的な手順が記載されている。米国特許第５，１５３，１９７号明細書には、高血圧症患者を治療するためにこれらの化合物を単独でまたは利尿薬と組み合わせて使用することが記載されている。
【０００２】
国際公開第２００５０１１６４６号には、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬のニトロ誘導体、それを含む医薬組成物、ならびにその心血管、腎臓および慢性的な肝の疾患、炎症過程、ならびにメタボリック症候群の治療のための使用が記載されている。この公報には様々なアンジオテンシン受容体遮断薬化合物が記載されており、それぞれ様々な形で一酸化窒素基に共有結合している。具体例としては、共有結合した一酸化窒素基を１個有するアンジオテンシン受容体遮断薬、および独立に共有結合した一酸化窒素基を２個有するアンジオテンシン受容体遮断薬が挙げられる。国際公開第２００５０２３１８２号には、ニトロソ化およびニトロシル化された心血管作用化合物（cardiovascular compound）と、少なくとも１種のニトロソ化およびニトロシル化された心血管作用化合物ならびに場合により少なくとも１種の一酸化窒素供与体を含む組成物とが記載されている。このニトロソ化またはニトロシル化された心血管作用化合物は、アルドステロン拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリン拮抗薬、ヒドララジン化合物、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、またはレニン阻害剤となり得る。一酸化窒素供与体は、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸塩、亜硝酸エステル、硝酸塩、硝酸エステル、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、フロキサンおよびシドノンイミンから選択されたものであってもよい。
【０００３】
国際公開第２００５０７０８６８号には、血栓性心血管のリスクがあるシクロオキシゲナーゼ−２が介在する疾患または状態を治療するための併用療法が記載されており、これは、選択されたシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を、５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシルアセテート、６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート、５−ヒドロキシペンタン−１，２−ジイルジナイトレート、（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル４−ニトロベンゾエート、（５Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル４−ニトロベンゾエート、（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート、（２Ｓ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート、（２Ｓ）−プロパン−１，２−ジイルジナイトレート、（２Ｒ）−プロパン−１，２−ジイルジナイトレート等の一酸化窒素供与化合物と併用して投与することを含む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
本発明は、様々な医薬上許容しうる塩およびこれらの形態の水和物を含むアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬である（２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−イミダゾール−５−カルボキシレートビス（ニトロオキシ）誘導体を含むビス（ニトロオキシ）誘導体、ならびにこれらの形態を、患者へ徐放および持続的に運搬（controlled and sustained delivery）するための医薬製剤を包含する。
【０００５】
この塩には、無機酸から誘導されたもの、例えば、無機酸または有機酸または塩基から形成された、例えば、塩酸、臭化水素酸（hydrobromoic）、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等、または第四級アンモニウムの塩などの無毒性塩が含まれる。酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。塩基の塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩等）、有機塩基との塩（ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）、ならびにアミノ酸（アルギニン、リジン等）との塩等が挙げられる。また、塩基性含窒素基が、低級ハロゲン化アルキル（塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル等）、硫酸ジアルキルエステル（硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル等）、長鎖ハロゲン化物（塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル等）、ハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよびフェネチル等）等の試剤で四級化されていてもよい。
【０００６】
本発明はまた、高血圧症、うっ血性心不全、肺高血圧症、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症（cardiac fibrosis）、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病に起因する合併症（腎症、血管症、神経症等）、緑内障、高眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓の手術後合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺繊維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤を用いた治療による合併症、およびレニン−アンジオテンシン系への関与が公知の他の疾患を治療するための、これらの状態の１つ以上を有する患者に、本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を投与することによる方法を包含する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明および好ましい実施形態の詳細な説明
本発明の化合物は、一般式：
【化１】
2010513274.tif 000003
式中、Ｒは、
【化２】
2010513274.tif 000004
【化３】
2010513274.tif 000005
からなる群から選択され、
Ｙは、−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−であり、
Ｙ１は、Ｃ（Ｒ１Ｒ２）であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、またはＣＨ２であるが、ただし、Ｙ３がＰ（Ｏ）（ＯＨ）である場合は、Ｙ２はＯであり、
Ｙ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、またはＣＨ２であるが、ただし、Ｙ２がＣ（Ｏ）である場合は、Ｙ３はＣ（Ｏ）ではなく、さらに、Ｙ２がＯである場合は、Ｙ３はＯではなく、Ｙ２がＰ（Ｏ）（ＯＨ）である場合は、Ｙ３はＯであり、
Ｙ４は、ＯもしくはＣＨ２であるかまたは存在せず、ただし、Ｙ３がＯである場合は、Ｙ４はＯではなく、
Ｙ５は、−（ＣＨ２）１〜２−（Ｘ）０〜１−（ＣＨ２）０〜１−であるかまたは存在せず、
Ｘは、−Ｏ−または−ＣＲ３Ｒ４−であり、
Ｒ３およびＲ４は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される、
を有するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬のビス（ニトロオキシ）誘導体、またはその医薬上許容しうる塩である。
【０００８】
一実施形態においては、Ｙ２は、ＯまたはＣ（Ｏ）であり、他の変数はすべて上記と同義である。
【０００９】
他の実施形態においては、Ｙ３はＣ（Ｏ）であり、Ｙ２はＯであり、他の変数はすべて上記と同義である。
【００１０】
他の実施形態においては、Ｙは−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４−Ｙ５−であり、他の変数はすべて上記と同義である。
【００１１】
他の実施形態においては、本化合物は、下記構造
【化４】
2010513274.tif 000006
を有し、他の変数はすべて上記と同義である。
【００１２】
他の実施形態においては、本化合物は、下記構造
【化５】
2010513274.tif 000007
式中、Ｙ１は、Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｙ２は、Ｏであり、Ｙ３は、Ｃ（Ｏ）であり、Ｙ４は、Ｏであり、Ｙ５は、−（ＣＨ２）１〜２−（Ｘ）０〜１−（ＣＨ２）０〜１であり、
式中、Ｘは、−Ｏ−または−ＣＲ３Ｒ４−であり、Ｒ３およびＲ４は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される、
を有するか、もしくはその医薬上許容しうる塩、またはこれらの水和物を有する。
【００１３】
他の実施形態においては、本化合物は、
【化６】
2010513274.tif 000008
からなる群から選択されるかまたはその医薬上許容しうる塩である。
【００１４】
他の実施形態においては、本化合物は、
【化７】
2010513274.tif 000009
からなる群から選択される。
【００１５】
他の実施形態においては、本化合物は以下に示す化合物（ｉ）〜（ｘｉｘ）の群から選択される。
【００１６】
【表１】
2010513274.tif 000010
【００１７】
【表２】
2010513274.tif 000011
【００１８】
他の実施形態においては、本発明の化合物は、下記構造
【化８】
2010513274.tif 000012
式中、Ｙ１は、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２であり、Ｙ２は、ＯまたはＣＨ２であり、Ｙ３は、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり、Ｙ４は、ＯまたはＣＨ２であり、Ｙ５は、（ＣＨ２）２〜４であるかまたは存在しない、
を有するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬であるビス（ニトロオキシ）２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボキシレート、またはその医薬上許容しうる塩である。
【００１９】
他の実施形態においては、本化合物は、下記構造
【化９】
2010513274.tif 000013
を有し、他の変数はすべて上記と同義である。
【００２０】
他の実施形態においては、本化合物は、下記構造
【化１０】
2010513274.tif 000014
を有し、他の変数はすべて上記と同義である。
【００２１】
他の実施形態においては、−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−は、
【化１１】
2010513274.tif 000015
からなる群から選択され、他の変数はすべて上記と同義である。
【００２２】
他の実施形態においては、Ｙ５は、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）４であるかまたは存在しない。
【００２３】
他の実施形態においては、本化合物は、
【化１２】
2010513274.tif 000016
からなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容しうる塩である。
【００２４】
他の実施形態においては、本化合物は、１−［（｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ジアステレオマーＡである。）、および
１−［（｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ジアステレオマーＢである。）からなる群から選択される。
【００２５】
他の実施形態においては、本化合物は、１−［（｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ジアステレオマーＡである。）である。
【００２６】
本発明の化合物は、１個または２個のキラル中心を有していてもよく、２個（（Ｒ）および（Ｓ））まで、または４個（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）までの立体異性体を提供する。本発明は、前記立体異性体およびその混合物をすべて含む。特段の指定がない限り、１種の立体異性体が示された場合は、可能なすべての立体異性体が該当する。立体異性体の組成が指定されない場合は常に、可能なすべての立体異性体が包含される。構造中の「＊」という印はキラル中心である炭素原子の位置を示している。
【００２７】
注釈がない限り、本明細書において用いられる「アルキル」は、指定の数の炭素原子を有する分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図している。本明細書全体を通して、アルキル基には慣用されている略記を使用し、例えば、メチルは、「Ｍｅ」やＣＨ３等の従来の略記、または末端基として伸張した結合の記号、例えば、
【化１３】
2010513274.tif 000017
で表してもよく、エチルは、「Ｅｔ」または「ＣＨ２ＣＨ３」で表してもよく、プロピルは、「Ｐｒ」または「ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３」で表してもよく、ブチルは、「Ｂｕ」または「ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３」で表してもよい等々である。例えば、「Ｃ１〜４アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）は、線状または分岐鎖状アルキル基を意味し、指定の数の炭素原子を有するあらゆる異性体を包含する。Ｃ１〜４アルキルには、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチル、ならびにメチルが含まれる。数が指定されていない場合は、線状または分岐状アルキル基は、炭素原子が１〜４個であることを意図している。
【００２８】
本発明の二硝酸エステル化合物は、一硝酸エステル類似体に比べてＮＯ放出性が改善されている。ラットに経口投与された一硝酸エステル化合物は、結果的に、最大濃度０．５〜２．８μＭの範囲で血漿中を循環する反応性硝酸エステル種（reactive nitrite species）となる一方、本発明の化合物を同様に投与すると、予期せぬ事に、循環する硝酸エステル濃度が大幅に上昇する。化学量論を考慮すると、硝酸エステルの量は２倍になると予想される。ところが、本発明の化合物は、硝酸エステルの増加量が２倍を超えている。また、in vitroでの組織ベースの血管弛緩の測定がウサギの大動脈切片で行われ、ＥＣ５０（その化合物による最大反応の５０％をもたらすことが可能な化合物のモル濃度）が、化学量論的関係に基づき予想される増加量よりも大きい一硝酸エステルと比較しても、大幅に改善されたことを示している。
【００２９】
スプラーグドーリー（Sprague-Dawley）（ＳＤ）ラットを用いた研究から、in vivoでの試験化合物の投与に応答してＮＯが生成するという生化学的証拠が得られている。試験化合物を絶食ＳＤラットに投与（４０ｍｐｋ、ＰＯ）すると、結果的に活性窒素種（ＲＮＳ）が発生し、ジアミノナフタレン誘導体化（derivitization）（ＤＡＮ）アッセイを用いて評価された。以下の表１に特定され、１〜３の番号を付した化合物について試験を実施した。化合物２および３は、ＲＮＳ濃度の改善および血管弛緩アッセイにおけるＥＣ５０値の改善を示した。
【００３０】
【表３】
2010513274.tif 000018
【００３１】
化合物２および３は、ジアステレオマーである。試験化合物に関するＲＮＳ濃度を下の表２に示す。試験化合物に関するＣＹＰ阻害データを表３に示す。
【００３２】
ＮＭＲ
化合物２：
１−［（｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ジアステレオマーＡである。）（シリカゲル上のＨＰＬＣクロマトグラフィーで２番目に溶出するジアステレオマー：実施例１参照）。
1H-NMR (500 MHz, CD3CN): δ 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.80 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 27.2, 16.7 Hz, 2H), 5.32 (ddd, J = 13.0, 6.5, 2.5 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.73 (hex, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.44 (hex, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (hex, J = 7.5 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【００３３】
化合物３：
１−［（｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ジアステレオマーＢである。）（シリカゲル上のＨＰＬＣクロマトグラフィーで最初に溶出するジアステレオマー：実施例１参照）。
1H-NMR (500 MHz, CD3CN): δ 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 28.5, 16.5 Hz, 2H), 5.33 (ddd, J = 13.0, 6.5, 2.5 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74 (hex, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.55 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.44 (hex, J = 7.5 Hz, 2H), 1.27 (hex, J = 7.5 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【００３４】
反応性窒素種（ＲＮＳ）アッセイ（ＤＡＮアッセイ）
KostkaおよびParkの方法（Methods Enzymol. 1999, 301, 227-235）に基づくＨＰＬＣ蛍光アッセイを用いて、ＥＤＴＡ処理されたラット血漿中のＳ−ニトロソチオール（ＲＮＳＯ）として、ＲＮＳを検出した。この方法は、ＨｇＣｌ２を介したＳ−ＮＯ結合の開裂により放出されるＲＳＮＯのニトロソニウム部分と、酸性化した２，３−ジアミノナフタレン（ＤＡＮ）との反応で形成される蛍光性の２，３−ナフトトリアゾール（ＮＡＴ）を検出することに基づいている。この反応混合物を、逆相ＨＰＬＣによりクロマトグラフィーにかけ、分離されたＮＡＴピークの蛍光シグナルを定量化した。
【００３５】
最初に、無処理で黒色のポリプロピレンマイクロタイタープレート中で血漿（２０μＬ）をＨ２Ｏ（２０μＬ）で１：１に希釈した。ＤＡＮ試薬（１ウェル当たり１００μＬ、０．１ＮのＨＣｌ中ＤＡＮ１００μＭ、ＨｇＣｌ２４ｍＭ）を添加し、即座にプレートを不透明のプレートマット（plate mat）で密閉し、ボルテックス処理し、暗所で１０分間インキュベートした。プレートを遠心分離にかけ（２０００×ｇ、５分）、ＨＰＬＣ分析を行うまで４℃に冷却した。冷却された（４℃）オートサンプラーを用いてAgilent１２００システムでＨＰＬＣを実施した。６７％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＡｃの移動相および２ｍＬ／分の流速を利用して、均一濃度の溶出を伴うＣ８カラム（Zorbax Eclipse XDB-C8、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）を用い、試料をクロマトグラフィーにかけた。３６０ｎｍの励起波長を用いて４５０ｎｍのＮＡＴ蛍光を観測した。標準血漿中のＮａＮＯ２を用いて検量線を作成した。定量化によるＮＯ２の典型的な範囲は０．１μＭ〜３０μＭであった。
【００３６】
【表４】
2010513274.tif 000019
【００３７】
ＣＹＰ３Ａ４  時間依存的阻害アッセイ
保存されたヒト肝ミクロソーム（１ｍｇ／ｍＬ）を、１０および５０μＭの化合物２または化合物３と共に、１ｍＭのＥＤＴＡ、６ｍＭのＭｇＣｌ２、およびＮＡＤＰＨ生成系を伴った１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中、継続時間を５〜３０分の範囲として、３７℃でプレインキュベートした。インキュベーション混合物を、２５０μＭのテストステロンおよびＮＡＤＰＨ生成系を含む同じ緩衝液で１０倍に希釈した。インキュベーションをさらに１０分間継続し、テストステロンの６β−水酸化の程度を観測した。KaleidaGraph Synergy Software（Reading,PA）を用いて、残存活性の自然対数の線形回帰分析を行うことにより、１０および５０μＭにおける失活の一次速度定数（ｋｏｂｓ）を直線の負の傾きから時間の関数として求めた。
【００３８】
化合物２は、１０および５０μＭで、それぞれ速度定数０．０２６および０．０３７分−１でのＣＹＰ３Ａ４活性を時間依存的に阻害した。これと比較すると、化合物３はより強力なＣＹＰ３Ａ４の時間依存的阻害剤であり、速度定数は１０および５０μＭにおいて約０．０７７分−１であった。
【００３９】
【表５】
2010513274.tif 000020
【００４０】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、高血圧症、うっ血性心不全、肺高血圧症、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病に起因する合併症（腎症、血管症、神経症等）、緑内障、高眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓の手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺繊維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤を用いた治療による合併症に関与する疾患、およびレニン−アンジオテンシン系に関与すると知られている他の疾患の、治療および／または予防に有用である。
【００４１】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、高血圧症、うっ血性心不全、肺高血圧症、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糖尿病に起因する合併症（腎症、血管症、神経症等）に関与する疾患の治療および／または予防に特に有用である。
【００４２】
一実施形態においては、本発明は、レニン−アンジオテンシン系の調節不全に関連する疾患を治療および／または予防する方法、特に、上述の疾患を治療または予防する方法に関し、当該方法は、医薬上活性のある量の本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を患者に投与することを含む。
【００４３】
本発明はまた、本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬についての、上述の疾患を治療および／または予防するための医薬品を調製するための使用にも関する。
【００４４】
上述の本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬はまた、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、またはトランドラプリル）、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファンおよびホスホラミドン）、アルドステロン拮抗薬、レニン阻害剤（例えば、ジ−およびトリ−ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号明細書参照）、アミノ酸および誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号明細書および米国特許第５，１０４，８６９号明細書）、非ペプチド性結合で結合しているアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号明細書）、ジ−およびトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号明細書）、ペプチジルアミノジオール（米国特許第５，０６３，２０８号明細書および米国特許第４，８４５，０７９号明細書）、ならびにペプチジルベータ−アミノアシルアミノジオールカルバメート（米国特許第５，０８９，４７１号明細書）；さらに、以下の米国特許第５，０７１，８３７号明細書、米国特許第５，０６４，９６５号明細書、米国特許第５，０６３，２０７号明細書、米国特許第５，０３６，０５４号明細書、米国特許第５，０３６，０５３号明細書、米国特許第５，０３４，５１２号明細書、および米国特許第４，８９４，４３７号明細書に開示されているような他の様々なペプチド類似体、ならびに低分子レニン阻害剤（ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許第５，０９８，９２４号明細書）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号明細書）、Ｎ−複素環式アルコール（米国特許第４，８８５，２９２号明細書）、およびピロールイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号明細書）；さらに、ペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号明細書）、ならびにスタトン（statone）含有ペプチドのフルオロ−およびクロロ−誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号明細書）、エナルキレン（enalkrein）、ＲＯ  ４２−５８９２、Ａ  ６５３１７、ＣＰ  ８０７９４、ＥＳ  １００５、ＥＳ  ８８９１、ＳＱ  ３４０１７、アリスキレン（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−オクタンアミド（octanamid）ヘミフマレート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０、ならびにＳＰＰ６３５等）、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン（nimodipins）、ニカルジピン）、カリウムチャネル活性剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリカリム（aprilkalim）、ロプラゾラム）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断薬（sympatholitics）、ベータ−アドレナリン遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロ���ール、カルベジロール、メトプロロール、またはメトプロロール酒石酸塩）、アルファ−アドレナリン遮断薬（例えば、ドキサゾシン（doxazocin）、プラゾシン（prazocin）、またはアルファメチルドーパ）中枢性アルファアドレナリン作動薬、末梢血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）、脂質低下薬（例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、エゼチミブ（ezetamibe）、アトルバスタチン、プラバスタチン）、インスリン抵抗性感作薬および関連化合物等の代謝改善薬（metabolic altering agent）（例えば、マルグリタザー、グリピザイド、メトホルミン、ロシグリタゾン））、または上述の疾患の予防もしくは治療に有益な他の薬剤（ニトロプルシド、ジアゾキシド等）を含む医薬上活性のある他の化合物との併用にも有用である。
【００４５】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を用いる投薬計画は、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別、および病状；治療すべき状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用される具体的な化合物またはその塩を含む様々な因子に応じて選択される。通常の技量を有する医師または獣医師であれば、その状態の進行の予防、対抗、または抑止に必要な薬剤の有効量を容易に決定および処方することができる。
【００４６】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の経口投与は、ここで示された効果を得るために用いられる場合には、１日当たりの体重１ｋｇ当たり約０．０１２５ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）〜約７．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、好ましくは０．０１２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜３．７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、より好ましくは０．３１２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜１．８７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲内で使用されるであろう。例えば、８０ｋｇの患者であれば、約１ｍｇ／ｄａｙ〜６００ｍｇ／ｄａｙ、好ましくは１ｍｇ／ｄａｙ〜３００ｍｇ／ｄａｙ、より好ましくは２５ｍｇ／ｄａｙ〜１５０ｍｇ／ｄａｙが投薬されるであろう。したがって、１日１回投与するために適切に調製された医薬品は、１ｍｇ〜６００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは２５ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０、２００、２５０、および３００ｍｇを含有するであろう。好適には、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、１日に２、３、または４回に分割して投与してもよい。１日に２回投与する場合、適切に調製された医薬品は、０．５ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、より好ましくは１２．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、例えば、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、および１５０ｍｇを含有するであろう。
【００４７】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、錠剤、カプセル、顆粒等の経口形態で投与してもよい。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、典型的には、有効成分として、以下に説明する好適な製薬用結合剤（pharmaceutical binder）と混合して投与してもよい。％ｗ／ｗは、指定した組成物の構成成分の、組成物全体に対する重量百分率を表す。これらの投与形態に使用するのに好適な賦形剤としては、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース、マンニトール、およびスターチ、好ましくは微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース、またはこれらの混合物が挙げられる。好適な結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スターチ、ゼラチン、天然糖（グルコース、ベータ−ラクトース等）、コーン甘味料、天然および合成ゴム（アラビアゴム、トラガカント、アルギン酸ナトリウム等）、カルボキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンが挙げられる。これらの投与形態に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸等が挙げられ、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。好適なコーティング組成物としては、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびEudragit（登録商標）として商業上公知のアクリレートコポリマー等の不溶性ポリマーの水性分散液または有機溶液が挙げられる。可塑剤としては、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、およびヒマシ油が挙げられる。付着防止剤（antitacking agent）としては、タルク、カオリン、コロイダルシリカ、またはこれらの混合物が挙げられる。
【００４８】
２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸は、２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）−ベンジル］イミダゾール−５−メタノールの活性代謝物であり、モノカリウム塩（ロサルタンカリウム塩としても公知）として入手可能である。ロサルタンカリウム塩は、COZAAR（登録商標）（Merck & Co., Inc.（Whitehouse Station,NJ））から有効成分として市販されている。ロサルタンカリウム塩の調製については、米国特許第５，１３８，０６９号明細書、米国特許第５，１３０，４３９号明細書、および米国特許第５，３１０，９２８号明細書に記載されている。ロサルタンカリウム塩の合成に有用なテトラゾリルフェニルボロン酸中間体は、米国特許第５，２０６，３７４号明細書に記載されている。ロサルタンの製造に有用な手順を記載したさらなる特許としては、米国特許第４，８２０，８４３号明細書、米国特許第４，８７０，１８６号明細書、米国特許第４，８７４，８６７号明細書、米国特許第５，０３９，８１４号明細書、および米国特許第５，８５９，２５８号明細書が挙げられる。
【００４９】
本発明の化合物は、ロサルタンカリウム塩を出発物質として用いて、ステップＡのように対応するカルボン酸を合成し、ステップＢのようにテトラゾール環を保護し、ステップＢで合成した化合物と結合するのに好適なビス−ニトロオキシ化合物を調製し、このビス−ニトロオキシ化合物を用いてエステルを形成し、ステップＣのように脱保護を行い、所望の塩（例えば、ステップＤのようなカリウム塩）を形成することにより、調製することができる。別法として、ステップＡのようにロサルタンカリウムを出発物質として用いて、対応するカルボン酸を合成し、ステップＡで合成した化合物と結合するのに好適なビス−ニトロキシ化合物を調製し、このビス−ニトロキシ化合物を用いてエステルを形成し、所望の塩（例えば、ステップＤのようなカリウム塩）を形成することにより、化合物を調製することができる。
【００５０】
別法として、２−エトキシ−１−［［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸を出発物質として用い、この出発化合物と結合するのに好適なビス−ニトロオキシ化合物を調製し、このビス−ニトロオキシ化合物を用いてエステルを形成し、所望の塩（例えば、ステップＤのようなカリウム塩）を形成することにより、化合物を調製することができる。
【実施例】
【００５１】
実施例１
【化１４】
2010513274.tif 000021
ステップＡ：（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（Ｅ３１７４）
【化１５】
2010513274.tif 000022
【００５２】
２２Ｌの四ツ口丸底フラスコに水（１０Ｌ）を加えた。水を０℃に冷却した。０℃で水酸化カリウム（８５５ｇ、１５．２４ｍｏｌ）を加えた後、ロサルタンカリウム（５００ｇ、１．０９ｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（５５４ｇ、２．５９ｍｏｌ）、および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（１２ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過した。濾液にＩＰＡ（９０ｍＬ）を撹拌しながら加えた。溶液を２５℃に加温し、２．５時間撹拌した。２．５時間後、温度を＋３０℃未満に維持しながらリン酸（１２００ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、生成物を濾過して水洗した。残渣を５５℃の真空オーブンで一晩乾燥した。この固体をメタノール（４Ｌ）および酢酸イソプロピル（１２Ｌ）に溶解し、炭（活性炭）（１００ｇ）を加えた。この混合物を室温で３．５時間撹拌し、濾過して濃縮した。生成物を再びＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、ヘプタンで析出させることにより、標記の化合物を緑褐色の泡沫体として得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。
ステップＢ：２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
【化１６】
2010513274.tif 000023
【００５３】
Ｅ３１７４（２３４．５８ｇ、０．５４ｍｏｌ）のＤＣＭ（４５００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（８５ｍＬ、０．５９ｍｏｌ）を加えた後、塩化トリチル（１５９ｇ、０．５６ｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、および減圧濃縮した。２０〜８０％アセトン／ヘプタンで溶出させつつシリカ上でクロマトグラフィーを行い、標記の化合物を橙色固体として得た。
【００５４】
（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレートの調製
【化１７】
2010513274.tif 000024
【００５５】
国際公開第２００５０７０８６８（Ａ１）号に記載されているように標記の化合物を調製した。
【００５６】
（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル１−クロロエチルカーボネートの調製
【化１８】
2010513274.tif 000025
【００５７】
（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート（１２ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．９５ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６８ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、１−クロロエチルクロロホルメート（６．４２ｍＬ、５８．９ｍｍｏｌ）を滴下しつつ添加した。２時間後、溶液を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、および減圧濃縮した。残渣を、５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させつつ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 6.40 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 5.28 (ddd, J = 13.0, 6.2, 3.0 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 1.82 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.82-1.71 (m, 4H), 1.63-1.46 (m, 2H)。
ステップＣ：１−［（｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
【化１９】
2010513274.tif 000026
【００５８】
２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（６．３０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．０２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８６ｍＬ）溶液を撹拌しながら、（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル１−クロロエチルカルボキシレート（７．６７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を７０℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して減圧濃縮した。残渣を再びＭｅＯＨ（１８６ｍＬ）に溶解した。この溶液を７０℃で２時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を、４０〜１００％ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出しつつ、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（５０×１００ｍｍ、Ｃ−１８）により精製した。次いで、ジアステレオマーを、超臨界ＣＯ２中２０％ＭｅＯＨで溶出しつつ、シリカゲル上のＨＰＬＣクロマトグラフィー（ChiralPak AD-H）により分離して、標記の化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 6.5, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.24 (ddd, J = 13.0, 6.2, 3.0 Hz, 1H), 4.73 (dq, J = 12.5, 1.5 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.7 Hz,2H), 1.76-1.59 (m, 6H), 1.61 (d, J = 5.5 Hz, 3H) 1.55-1.40 (m, 2H), 1.38 (hex, J = 7.5 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (M+H) 実測値 731.1。
【００５９】
２種類のジアステレオマーを分離し、ジアステレオマーＡおよびＢとして評価した。
ステップＤ：５−（４’−｛［５−（｛１−［（｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝−カルボニル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝ビフェニル−２−イル）テトラゾール−１−イド・カリウム
【化２０】
2010513274.tif 000027
【００６０】
１−［（｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（６．８ｍＬ）溶液を撹拌しながら、炭酸カリウム（９４５ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を再びＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した。化合物が析出し始めるまでヘプタンを加えた。この溶液を減圧濃縮して、標記の化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.72-7.68 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88-6.82 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.32 (ddd, J = 13.0, 6.5, 2.5 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 4.08 (td, J = 6.5, 3.0 Hz, 2H), 1.71 (q, J = 13.0, 7.7 Hz, 2H), 1.61 (hex, J =22.0, 14.5, 7.0 Hz, 4H), 1.50 (d, J = 5.5 Hz, 3H) 1.49-1.37 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (M+H) 実測値 731.1。
【００６１】
ステップＣで合成した１−［（｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートもまた、超臨界ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨ（４．６×２５０ｍｍ、２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２、２．１ｎｍｌ／分、１００ｂａｒ、４０℃）を用いたシリカゲル（ChiralPak AD-H）カラム上のＨＰＬＣクロマトグラフィーを利用して、２種類のジアステレオマーに分離したところ、ジアステレオマーＡが時間的に２番目に溶出し、ジアステレオマー（disatereomer）Ｂが時間的に最初に溶出した。
【００６２】
【表６】
2010513274.tif 000028
【００６３】
中間体１
【化２１】
2010513274.tif 000029
６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート
ステップＡ：５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル４−ニトロベンゾエート
ヘキサ−５−エン−１−イル４−ニトロベンゾエート（国際公開第２００５０７０８６８（Ａ１）号に記載されているように調製）（５．００ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、硝酸銀（４．０９ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（６．１１ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。この混合物を−２０℃で１０分間撹拌した。硝酸銀（８．５２ｇ、５０．１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波装置で加熱した（４０分間、１２０℃）。銀塩を濾去し、溶液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SP1、６５ｉカラム、ＴＬＣ法、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７／３）、Ｒｆ：０．３０）で精製し、標記の化合物を得た。
【００６４】
ステップＢ：６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート
５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル４−ニトロベンゾエート（２．５ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／エタノールの１：１（１２ｍＬ）溶液に、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（６．５ｍＬ）を０℃で滴下しつつ添加した。この溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標記の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.45-5.38 (m, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.43 (t, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.43-1.36 (m, 4H)。
【００６５】
中間体２
【化２２】
2010513274.tif 000030
（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート
国際公開第２００５０７０８６８（Ａ１）号に記載されているように標記の化合物を調製した。
【００６６】
中間体３
【化２３】
2010513274.tif 000031
（２Ｓ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート
国際公開第２００５０７０８６８（Ａ１）号に記載されているように標記の化合物を調製した。
【００６７】
中間体４
【化２４】
2010513274.tif 000032
３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−１，２−ジイルジナイトレート
試薬であるヘキサ−５−エン−１−イル４−ニトロベンゾエートに替えて２−アリルオキシエチル４−ニトロベンゾエートを用いた点を除き、中間体１に関する手順に従い標記の化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.50-5.38 (m, 1H), 4.85 (dd, 1H), 4.68 (dd, 1H), 3.85-3.72 (m, 4H), 3.70-3.58 (m, 2H)。
【００６８】
中間体５
【化２５】
2010513274.tif 000033
（２Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−１，２−ジイルジナイトレート
試薬であるヘキサ−５−エン−１−オールに替えて２−（アリルオキシ）エタノールを用いた点を除き、国際公開第２００５０７０８６８（Ａ１）号の実施例４および６の手順に従い、標記の化合物を調製した。
【００６９】
中間体６
【化２６】
2010513274.tif 000034
６−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート
ステップＡ：２，２−ジメチルペンタ−４−エナール
２Ｌの丸底フラスコにｐ−シメン（８００ｍＬ）、アリルアルコール（２９０ｍＬ、４．２７ｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド（５８８ｍＬ、６．４０ｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（２ｇ）を投入した。このフラスコにディーン・スターク装置を取り付け、混合物を３６時間環流させて、共沸により水を除去した。ディーン・スターク装置を取り外し、ラシヒリング充填カラムと交換した。この混合物を蒸留して９３〜１３５℃の留分を回収した。蒸留された留分を水洗してアリルアルコールを除去し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して再蒸留した。１８０℃未満で蒸留された留分を廃棄し、１８０〜２０５℃の留分を回収して、標記の化合物を黄色油状物として得た。
【００７０】
ステップＢ：１−メトキシ−３，３−ジメチルヘキサ−１，５−ジエン
新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（０．１９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、ジフェニル（メトキシメチル）ホスフィンオキシド（４９．５ｇ、０．２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を、窒素中、０℃で３０分かけて滴下しつつ添加した。０℃で１５分間撹拌した後、鮮紅色（cherry-colored）の混合物に、２，２−ジメチルペンタ−４−エナール（２４．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を、２０分かけて滴下しつつ添加した。１５分後、混合物を室温に加温し、その後５時間環流させた。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、激しく撹拌しながら０℃に冷却した。結果として得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して廃棄した。濾液を回収し、１０１〜１０２℃（１５５ｍｍＨｇ）で蒸留して、標記の化合物を無色油状物として得た。
【００７１】
ステップＣ：３，３−ジメチルヘキサ−５−エナール
５００ｍＬの丸底フラスコ内で、１−メトキシ−３，３−ジメチルヘキサ−１，５−ジエン（１５．８９ｇ、０．１１３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、硫酸（４８ｍＬ、３０％）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム（約５００ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ、次いで、ジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合一して食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、標記の化合物を淡黄色液体として得た。
【００７２】
ステップＤ：３，３−ジメチルヘキサ−５−エン−１−オール
１Ｌの四ツ口丸底フラスコ内で、３，３−ジメチルヘキサ−５−エナール（１４．２０ｇ、０．１１３ｍｏｌ）を無水エタノール（４２０ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物を氷浴で５℃に冷却し、窒素雰囲気中、水素化ホウ素ナトリウム（３．３ｇ、０．０８７ｍｏｌ）を１０分かけて慎重に加えた。混合物を１時間撹拌した後、５％塩化アンモニウム中に注ぎ、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、次いで、白色固体を濾去する一方で、淡黄色の油状物を５５〜５６℃（４ｍｍＨｇ）で蒸留して、標記の化合物を悪臭のある無色液体として得た。
【００７３】
ステップＥ：３，３−ジメチルヘキサ−５−エニル４−ニトロベンゾエート
５００ｍＬの二口丸底フラスコ内で、３，３−ジメチルヘキサ−５−エン−１−オール（５．３０ｇ、０．０４１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６ｍＬ、０．０５７ｍｏｌ）をジクロロメタン（１１０ｍＬ）に溶解し、次いで、窒素雰囲気中、この混合物を氷浴で５℃に冷却した。塩化４−ニトロベンゾイル（９．１ｇ、０．０４９ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、２０分かけて滴下しつつ添加した。この混合物を５〜１０℃で１時間撹拌した後、水を加えた。有機層を酸、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１／９））で精製し、標記の化合物を黄色液体として得た。
【００７４】
ステップＦ：６−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート
試薬であるヘキサ−５−エン−１−イル４−ニトロベンゾエートに替えて３，３−ジメチルヘキサ−５−エニル４−ニトロベンゾエートを用いた点を除き、中間体１に関する手順に従い、標記の化合物を調製した。
【００７５】
中間体７
【化２７】
2010513274.tif 000035
（２Ｒ）−５−ヒドロキシペンタン−１，２−ジイルジナイトレート
ステップＡ：エチル３−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］プロパノエート
エチル（２Ｅ）−３−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］アクリレート（１５．３ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に１０％のパラジウム炭素（１．５ｇ）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気中で一晩撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除去した。シリカ上のクロマトグラフィーを行うことによって標記の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.05-4.15 (m, 2H), 4.02-4.04 (m, 2H), 3.52-3.55 (m, 1H), 2.30- 2.47 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
【００７６】
ステップＢ：３−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］プロパン−１−オール
水素化リチウムアルミニウム（１．４０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に、窒素中、エチル３−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］プロパノエート（６．００ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を、０℃で滴下しつつ添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水（１．４ｍＬ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ）を加えて反応を停止させた。白色固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配した。有機相を、食塩水で洗浄、乾燥（硫酸ナトリウム）、および減圧濃縮して、標記の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.03-4.13 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 1H), 1.61-1.69 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
【００７７】
ステップＣ：３−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］プロピル４−ニトロベンゾエート
試薬である３，３−ジメチルヘキサ−５−エン−１−オールに替えて３−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］プロパン−１−オールを用いた点を除き、中間体６の合成についてのステップＥに従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.40-4.43 (m, 2H), 4.05-4.17 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 1H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.62-1.82 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。
【００７８】
ステップＤ：（４Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ペンチル４−ニトロベンゾエート
硝酸（３．３０ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２５ｍＬ）に、０℃で３−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］プロピル４−ニトロベンゾエート（１．６０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、炭酸水素ナトリウムを伴う氷の混合物をゆっくりと加えることによって、反応を停止させた。酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を合一して食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップを実施した。1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 8.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.48-5.56 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 3.2, 13.0 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 6.8, 13.0 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.80-3.92 (m, 4H)。
【００７９】
ステップＥ：（２Ｒ）−５−ヒドロキシペンタン−１，２−ジイルジナイトレート
試薬である（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル４−ニトロベンゾエートに替えて（４Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ペンチル４−ニトロベンゾエートを用いた点を除き、国際公開第２００５０７０８６８（Ａ１）号の実施例６の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 5.42 (dq, J = 2.6, 6.6 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 2.6, 12.9 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 6.2, 13.0 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.82 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.54-1.68 (m, 2H)。
【００８０】
中間体８
【化２８】
2010513274.tif 000036
（２Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−１，２−ジイルジナイトレート
ステップＡ：［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−エチル］−４−ニトロベンゾエート
試薬である３，３−ジメチルヘキサ−５−エン−１−オールに替えて（４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを用いた点を除き、中間体６の合成についてのステップＥに従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.29 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 7.0, 8.0 Hz, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。
【００８１】
ステップＢ：（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタニル４−ニトロベンゾエート
［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−エチル］４−ニトロベンゾエート（４．４０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を含む酢酸水溶液（７０ｍＬ、７０％ｖ／ｖ）を、６０℃で３時間加熱した。次いで、この反応物を室温に冷却した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、その後炭酸水素ナトリウムを用いて、この溶液を慎重に塩基性化した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合一して水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。未精製のアルコールをジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶させて白色固体を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.65 (ddd, J = 5.7, 8.4, 11.2 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 5.7, 11.2 Hz, 1H), 3.92 (tt, J = 3.5, 7.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 3.5, 11.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 7.4, 11.1 Hz, 1H), 2.36 (bs, 2H), 1.94 (m, 2H)。
【００８２】
ステップＣ：（３Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）ブタニル４−ニトロベンゾエート
発煙硝酸（６．４ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これに濃硫酸（１．６ｍＬ）を−７８℃で加えた。５分後、（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタニル４−ニトロベンゾエート（１．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／酢酸エチル（４／６、２０ｍＬ）溶液を滴下しながら添加した。この反応物を０℃で２時間放置した後、氷（３００ｇ）に注いだ。次いで、水を加え、有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２０％〜４０％の酢酸エチル）で精製して、標記の化合物を油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.53 (qd, J = 3.3, 6.5 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 3.3, 12.9 Hz, 1H), 4.57 (m, 3H), 2.29 (dd, J = 6.2, 12.3 Hz, 2H)。
【００８３】
ステップＤ：（２Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−１，２−ジイルジナイトレート
試薬である５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル４−ニトロベンゾエートに替えて（３Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）ブタニル４−ニトロベンゾエートを用いた点を除き、中間体１の合成についてのステップＢに従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.56 (ddd, J = 2.8, 6.4, 13.0 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 2.8, 13.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 6.4, 13.0 Hz, 1H), 3.84 (td, J = 2.7, 5.7 Hz, 2H), 2.02 (dd, J = 5.7, 6.4 Hz, 2H), 1.73 (bs, 1H)。
【００８４】
中間体９
【化２９】
2010513274.tif 000037
１−メチル−１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
酸化水銀（ＩＩ）（１．１７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）および２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（７．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（９５ｍＬ）中に懸濁させた橙色の懸濁液を、室温で２４時間撹拌した。次いで、２−クロロイソプロピルｐ−ニトロフェニルカーボネート（米国特許第５，６８４，０１８号明細書に記載されたように調製）（１．４０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で約７日間撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル（６／４））で観測した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水洗し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SP1；カラム６５ｉ；ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７／３）；Ｒｆ＝０．２０）で精製することによって、標記の生成物を得た。
【００８５】
実施例２
【化３０】
2010513274.tif 000038
１−［（｛［（５Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ）カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
試薬である（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレートに替えて（２Ｓ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート（中間体３）を用いた点を除き、実施例１の手順に従い、標記の化合物を調製した。
【００８６】
実施例３
【化３１】
2010513274.tif 000039
１−［（｛２−［２，３−ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］エトキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
試薬である（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレートに替えて３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−１，２−ジイルジナイトレート（中間体４）を用いた点を除き、実施例１の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.35 (m, 1H), 4.80 (dd, 1H), 4.61 (dd, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.77-3.65 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H) 1.63 (d, 3H), 1.47-1.32 (m, 2H), 0.92 (t, 3H)。
【００８７】
実施例４
【化３２】
2010513274.tif 000040
１−［（｛［３，３−ジメチル−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
試薬である（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレートに替えて６−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート（中間体６）を用いた点を除き、実施例１の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.87 (q, 1H), 6.87 (q, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.47-5.37 (m, 1H), 4.73 (dq, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.73-1.27 (m, 11H), 1.05-0.76 (m, 9H)。
【００８８】
実施例５
【化３３】
2010513274.tif 000041
［（｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］メチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
試薬である１−クロロエチルクロロホルメートに替えてクロロメチルクロロホルメートを用いた点を除き、実施例１の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 1.1, 7.7 Hz), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.85 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.25 (dq, J = 2.9, 6.6 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 3.0, 12.8 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 6.5, 12.9 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.40-1.80 (m, 6H), 1.61 (quintet, J = 7.7 Hz, 2H), 1.36 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS: m/z 717 (M + H)。
【００８９】
実施例６
【化３４】
2010513274.tif 000042
１−［（｛［（５Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−２−メチルプロピル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
試薬である１−クロロエチルクロロホルメートに替えて１−クロロ−２−メチルプロピルクロロホルメートを用いた点を除き、実施例２の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.91 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 5.54-5.46 (m, 2H), 5.28-5.21 (m, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.58-1.39 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 2H), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 759 (M + H)。
【００９０】
実施例７
【化３５】
2010513274.tif 000043
１−［（｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
試薬である２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸に替えて２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸を用いた点を除いて、実施例１の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 2.8, 13.1 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 7.1 Hz, 2H, D1), 4.64 (q, J = 7.0 Hz, 2H, D2), 4.53 (dd, J = 6.1, 12.9 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H, D1), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H, D2), 1.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.63 (quintet, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38-1.50 (m, 8H); LC-MS: m/z 735 (M + H)。
【００９１】
実施例８
【化３６】
2010513274.tif 000044
１−［（｛［５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−１−メチルエチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
ステップＡ：１−［（｛［５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−１−メチルエチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
１−メチル−１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（中間体９、０．２２０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これに、６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート（中間体１、０．０８２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０２９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１８時間撹拌した。次いでこれを、リン酸二水素ナトリウムの５％溶液（２×１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage SP1、２５＋Ｍカラム、ＴＬＣ法、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６／４）、Ｒｆ０．４）で精製することによって、標記の化合物を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.01 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.46-7.18 (m, 12H), 6.98-6.90 (m, 8H), 6.91 (t, 1H), 6.81 (d, 3H), 6.68 (d, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.28-4.26 (m, 2H), 4.05 (t, 2H), 1.78-1.52 (m, 10H), 1.49-1.42 (m, 6H)。
【００９２】
ステップＢ：１−［（｛［５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−１−メチルエチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
１−［（｛［５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−１−メチルエチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（０．１９０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／メタノール（３．５ｍＬ、１：７）溶液を、マイクロ波装置で加熱（９０℃、２０分間）した。次いで、溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SP1、２５＋Ｍカラム、ジクロロメタン／メタノール（９８／２））で精製することによって、標記の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.01 (m, 1H), 7.63- 7.61 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.81 (d, 3H), 6.68 (d, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.28-4.26 (m, 2H), 4.05 (t, 2H), 1.78-1.52 (m, 10H), 1.49-1.42 (m, 6H)。
【００９３】
実施例９
【化３７】
2010513274.tif 000045
１−［（｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−１−メチルエチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
試薬である６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレートに替えて（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート（中間体２）を用いた点を除き、実施例８の手順に従い、標記の化合物を調製した。
【００９４】
実施例１０
【化３８】
2010513274.tif 000046
１−［（｛２−［２，３−ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］エトキシ｝カルボニル）オキシ］−１−メチルエチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
試薬である６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレートに替えて３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−１，２−ジイルジナイトレート（中間体４）を用いた点を除き、実施例８の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.02 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.61 (d, 2H), 5.33 (m, 1H), 4.76(dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.40-4.13 (m, 4H), 3.76-3.61 (m, 4H), 1.50 (s, 6H), 1.28 (t, 3H)。
【００９５】
実施例１１
【化３９】
2010513274.tif 000047
１−｛［（２−｛［（２Ｒ）−２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル］オキシ｝エトキシ）カルボニル］オキシ｝−１−メチルエチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
試薬である６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレートに替えて（２Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−１，２−ジイルジナイトレート（中間体５）を用いた点を除き、実施例８の手順に従い、標記の化合物を調製した。
【００９６】
実施例１２
【化４０】
2010513274.tif 000048
１−［（｛［（３Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）ブチル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−１−メチルエチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
試薬である６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレートに替えて（２Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−１，２−ジイルジナイトレート（中間体８）を用いた点を除き、実施例８の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.37 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.0, 5.9 Hz, 1H), 4.23 (m, 4H), 2.08 (dd, J = 12.5, 5.9 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【００９７】
実施例１３
【化４１】
2010513274.tif 000049
１−｛［（２−｛［（２Ｒ）−２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル］オキシ｝エトキシ）カルボニル］オキシ｝エチル４’−［（１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−２，５’−ビベンズイミダゾール−３’−イル）メチル］ビフェニル−２−カルボキシレート
試薬である（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレートに替えて（２Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−１，２−ジイルジナイトレート（中間体５）を用い、２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸に替えて４’−［（１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−２，５’−ビベンズイミダゾール−３’−イル）メチル］ビフェニル−２−カルボン酸を用いた点を除き、実施例１の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (m, 2H), 7.60-7.20 (m, 12H), 6.74 (q, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.35 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 2.96 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.27 (d, 3H) 1.08 (t, 3H)。
【００９８】
実施例１４
【化４２】
2010513274.tif 000050
１−｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
ステップＡ：（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸
（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート（中間体２、１３．５ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（３８．７４ｇ、１８１ｍｍｏｌ）の混合物を、水（２５０ｍＬ）／アセトニトリル（２５０ｍＬ）／クロロホルム（２５０ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、酸化ルテニウム水和物（０．８１３ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を加えたところ、反応物は鮮黄色になった。１６時間後、反応混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去した。これをジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合一して食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。メタノール／ジクロロメタンで溶出する、シリカ上のクロマトグラフィーを行い、（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸を黄色液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.25-5.35 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 3.1, 12.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 6.4, 13.0 Hz, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 4H)。
【００９９】
ステップＢ：１−クロロエチル（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート
（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（２９２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．５４ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを数滴加えた。発泡が停止した後、反応混合物を減圧濃縮して黄色のスラリーを得、これをジクロロメタン（５ｍＬ）に再び溶解させた。この溶液を、塩化亜鉛（１６６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（０．１５ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。この反応混合物は直ちに濁った。これを室温まで加温し、１時間撹拌し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサンで溶出する、シリカ上のクロマトグラフィーを行い、ジアステレオマーである１−クロロエチル（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエートを無色液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.54 (q, J = 5.8 Hz, 1H, D1), 6.54 (q, J = 5.8 Hz, 1H, D2), 5.25-5.35 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 3.1, 13.0 Hz, 1H, D1), 4.76 (dd, J = 3.0, 12.8 Hz, 1H, D2), 4.49 (dd, J = 6.5, 12.9 Hz, 1H, D1), 4.49 (dd, J = 6.4, 13.1 Hz, 1H, D2), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 7H)。
【０１００】
ステップＣ：１−｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（中間体９、８１５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液に、１−クロロエチル（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート（３６１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加えた。次いでこれを、７０℃で２時間加熱した。酢酸エチル／ヘキサンで溶出する、シリカ上のクロマトグラフィーを行い、ジアステレオマーである１−｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートを白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 4H), 7.22-7.30 (m, 6H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 6.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.52 (d, J = 16.3 Hz, 1H, D1), 5.52 (d, J = 16.3 Hz, 1H, D2), 5.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H, D1), 5.36 (d, J = 16.2 Hz, 1H, D2), 5.18-5.25 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 2.3, 12.8 Hz, 1H, D1), 4.66 (dd, J = 2.5, 12.8 Hz, 1H, D2), 4.38 (dd, J = 6.1, 12.5 Hz, 1H, D1), 4.37 (dd, J = 6.3, 12.7 Hz, 1H, D2), 2.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.28-2.32 (m, 2H), 1.58-1.78 (m, 6H), 1.51 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.27 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 943 (M + H)。
【０１０１】
ステップＤ：１−｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
１−｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（７１３ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）／ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、マイクロ波の照射により加熱（１２０℃、１０分間）した。反応混合物を、質量分析に直結させた逆相高速液体クロマトグラフィーで精製することにより、標記の化合物を得た。ジアステレオマー混合物を、メタノール／二酸化炭素で溶出する、Chiralpak AD-Hを用いたクロマトグラフィーにかけて、分離したジアステレオマーを得た。
Ｄ１：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.18-5.24 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 3.0, 13.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.32-2.42 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 6H), 1.56 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.36 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS: m/z 701 (M + H)。
Ｄ２：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.18-5.24 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 2.9, 13.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.32-2.42 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 6H), 1.55 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.35 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS: m/z 701 (M + H)。
【０１０２】
実施例１５
【化４３】
2010513274.tif 000051
１−｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
ステップＡ：１−｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
試薬である２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸に替えて２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸を用いた点を除き、実施例１４のステップＣに従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 10H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.18-5.24 (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 3H), 4.36 (dd, J = 6.5, 13.1 Hz, 1H), 2.26-2.34 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 4H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 5.5 Hz, 3H); LC- MS: m/z 969 (M + Na)。ジアステレオマー混合物を、イソプロパノール／ヘプタンで溶出する、Chiralcel ODを用いたクロマトグラフィーにかけて、分離したジアステレオマーを得た。
【０１０３】
ステップＢ：１−｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
試薬である１−｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートに替えて、それぞれがジアステレオマーとして純粋な１−｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレートを用いた点を除き、実施例１４のステップＤに従い、標記の化合物を調製した。
ジアステレオマー１：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J = 2.0, 6.7 Hz, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.93-7.03 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.75 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.18-5.24 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 3.0, 13.1 Hz, 1H), 4.49 (qd, J = 7.0, 9.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 6.4, 13.0 Hz, 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 1.60-1.74 (m, 4H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 5.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 705 (M + H)。
ジアステレオマー２：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (dd, J = 1.8, 6.9 Hz, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.93-7.03 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.74 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.17-5.21 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 3.0, 13.1 Hz, 1H), 4.48 (qd, J = 7.3, 9.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 1.60-1.74 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 5.0 Hz, 3H); LC-MS: m/z 705 (M + H)。
【０１０４】
実施例１６
【化４４】
2010513274.tif 000052
（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）−１−（プロピオニルオキシ）ヘキシル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
ステップＡ：（２Ｒ）−６−オキソヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート
過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート（中間体２、１０５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１３７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌した。水を加えて溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合一して乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶出させつつシリカ上でクロマトグラフィーを行い、標記の化合物を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 5.25-5.32 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 1.83- 1.73 (m, 4H)。
【０１０５】
ステップＢ：（５Ｒ）−１−クロロ−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシルプロピオネート
（２Ｒ）−６−オキソヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート（５３０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（０．２３ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１１．９ｍＬ）溶液に、０℃で塩化亜鉛（１．３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合一して乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶出させつつシリカ上でクロマトグラフィーを行い、標記の化合物を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 2.41 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０１０６】
ステップＣ：（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）−１−（プロピオニルオキシ）ヘキシル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
試薬である１−クロロエチル（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエートに替えて（５Ｒ）−１−クロロ−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシルプロピオネートを用いた点を除き、実施例１４のステップＣおよびＤに従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.03 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 16.5 Hz, 2H), 5.29 (ddd, J = 13.0, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.76 (dt, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.31 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.88- 1.81 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 716 (M + H)。
【０１０７】
実施例１７
【化４５】
2010513274.tif 000053
（５Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（１．７６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート（中間体３、０．８３ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．８５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６８ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．８４ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮した。質量分析に直結させた逆相高速液体クロマトグラフィーで反応混合物を精製することによって標記の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.34-5.41 (m, 1H), 4.83 (dd, J = 2.5, 12.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 6.2, 13.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.71 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 1.48-1.60 (m, 4H), 1.28 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 643 (M + H)。
【０１０８】
実施例１８
【化４６】
2010513274.tif 000054
（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
試薬である（２Ｓ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレートに替えて（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート（中間体２）を用いた点を除き、実施例１７の手順に従い、標記の化合物を調製した。
【０１０９】
実施例１９
【化４７】
2010513274.tif 000055
２−｛［（２Ｒ）−２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル］オキシ｝エチル２−ブチル−４−クロロ−１−（｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
試薬である（２Ｓ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレートに替えて（２Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−１，２−ジイルジナイトレート（中間体５）を用いた点を除き、実施例１７の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.44-5.52 (m, 1H), 4.82 (dd, J = 3.1, 12.9 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 6.8, 13.0 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.66-3.84 (m, 4H), 2.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.58 (quintet, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 645 (M + H)。
【０１１０】
実施例２０
【化４８】
2010513274.tif 000056
（４Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ペンチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
試薬である（２Ｓ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレートに替えて（２Ｒ）−５−ヒドロキシペンタン−１，２−ジイルジナイトレート（中間体７）を用いた点を除き、実施例１７の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.28-5.40 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 2.9, 13.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 6.2, 12.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.74-1.96 (m, 4H), 1.58 (quintet, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 629 (M + H)。
【０１１１】
実施例２１
【化４９】
2010513274.tif 000057
（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
試薬である２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸に替えて２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸を用いた点を除き、実施例１８の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 5.28-5.34 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 1.4, 12.9 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 6.0, 12.8 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.72 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.60 (quintet, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (quintet, J = 7.4 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC-MS: m/z 647 (M + H)。
【０１１２】
実施例２２
【化５０】
2010513274.tif 000058
（１Ｒ）−２−｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝−１−メチル−２−オキソエチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
ステップＡ：（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−メチル−２−オキソエチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
試薬である（２Ｓ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレートに替えてＤ−乳酸ベンジルエステルを用いた点を除き、実施例１７の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 5 H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.47 (dd, J = 26.0, 16.0 Hz, 2H), 5.19 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.72 (quintet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H) 1.39 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (M+H) 実測値 599.2。
【０１１３】
ステップＢ：（２Ｒ）−２−｛［（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］オキシ｝プロパン酸
（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−メチル−２−オキソエチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートのエタノール（５．５ｍＬ）溶液を撹拌しながら１０％のパラジウム炭素（５９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。水素中、この混合物を２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して、標記の化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.62 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.15 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.56 (quintet, J = 7.5 Hz, 6H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (M+H) 実測値 509.2。
【０１１４】
ステップＣ：（１Ｒ）−２−｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝−１−メチル−２−オキソエチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
試薬である２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸に替えて（２Ｒ）−２−｛［（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］オキシ｝プロパン酸を用いた点を除き、実施例１７の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.63 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.34 (ddd, J = 13.5, 6.0, 2.5 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 13.0, 6.5, Hz, 1H), 4.22-4.1O (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.67 (quintet, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (M+H) 実測値 715.2。
【０１１５】
実施例２２の手順に従い、ステップＢにおいて適当なα−ヒドロキシカルボン酸ベンジルエステルを用い、ステップＣにおいて二硝酸エステルアルコールを用いることにより、以下の実施例を調製することができる。
【０１１６】
【表７】
2010513274.tif 000059
【０１１７】
【表８】
2010513274.tif 000060
【０１１８】
【表９】
2010513274.tif 000061
【国際調査報告】
2010513274.tif 000081
2010513274.tif 000082
2010513274.tif 000083
2010513274.tif 000084