(57)【要約】本発明は、ＩＲＡＫキナーゼのモジュレータ、かかるモジュレータを含んでなる組成物、並びに、それを用いた、ＩＲＡＫキナーゼによって媒介若しくは関与される症状若しくは疾患を治療するための方法の提供に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性症状、細胞増殖による障害又は免疫不全を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物
【化１】
2010502716.tif 000026
又はその薬理学的に許容できる塩を治療的有効量で投与するステップを有してなる方法。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は各々独立に水素、ハロ、任意に置換されてもよいアミノ、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよい脂環式基、任煮に置換されてもよいヘテロ脂環式基、任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、水素、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよい脂環式基、任煮に置換されてもよいヘテロ脂環式基、任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
ＸはＯ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）又はＳ（Ｏ）ｎであり、
ｎは０、１又は２であり、
Ｒは水素、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよい脂環式基、任煮に置換されてもよいヘテロ脂環式基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、
又は、ＸがＮ（Ｒ）、Ｒ３及びＲであるとき、それらが結合する窒素原子と共に、３から７員の任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基又はヘテロアリール環を形成する。）
【請求項２】
Ｒ３が任意に置換されてもよい脂肪族基である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ３が、任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基で、任意に置換されてもよい脂肪族基である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基が、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、スルフォンアミド、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、任意に置換されてもよい脂環式基、又は任煮に置換されてもよいヘテロ脂環式基で任意に置換されてもよい、請求項３記載の方法。
【請求項５】
ＸがＮ（Ｒ）又はＯである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ３Ｘ−が
【化２】
2010502716.tif 000027
である、請求項４記載の方法。
【請求項７】
Ｒ３が脂肪族基であって、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、スルフォンアミド、又は任煮に置換されてもよいヘテロ脂環式基で任意に置換されてもよい、請求項２記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３Ｘ−が
【化３】
2010502716.tif 000028
である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
Ｒ３が脂肪族基であり、任意に置換されてもよい脂環式基、又は、任煮に置換されてもよいヘテロ脂環式基で置換され、式中、ＸがＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）である、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３上の脂環式若しくはヘテロ脂環式置換基がハロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アルキル、又はスルフォンアミドで任意に置換されてもよい、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ３Ｘ−が
【化４】
2010502716.tif 000029
である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ３が、任意に置換されてもよい脂環式基、又は任煮に置換されてもよいヘテロ脂環式基である、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ３がシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アルキル又はスルフォンアミド基で任意に置換されてもよい、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３Ｘ−が
【化５】
2010502716.tif 000030
である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ｎが０である、請求項２、４、７、９、１０、１２及び１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
ＸがＮ（Ｒ）であり、Ｒ及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基又はヘテロアリール環を形成する、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
ヘテロ脂環式リング又はヘテロアリール環が、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アルキル、又はスルフォンアミドで置換されている、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３Ｘ−が
【化６】
2010502716.tif 000031
である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ３が任意に置換されてもよいアリール基である、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ３がフェニル基であり、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、スルフォンアミド、脂環式基又はヘテロ脂環式基で任意に置換されてもよい、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３Ｘ−が
【化７】
2010502716.tif 000032
である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ３Ｘ−が
【化８】
2010502716.tif 000033
である、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ２が水素、ハロ又はアミノ基である、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ２が任意に置換されてもよいアリール基である、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ２がフェニル又はナフチル基であり、各々独立にハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シリルアルケニル、アルキルカルボニルアルキル又はカルボキシ基からなる群から選択される１から３個の置換基で任意に置換されてもよい、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ２が
【化９】
2010502716.tif 000034
である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ２が
【化１０】
2010502716.tif 000035
である、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ２が
【化１１】
2010502716.tif 000036
である、請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ２が任意に置換されてもよいヘテロアリール基である、請求項１記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ２がピリミジニル、ピリジニル、インドリル、チオフェニル、キノキサリニル、ベンゾオキサジアゾール、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾ−オキサジン、フラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はピラゾリル基であり、ハロ、シアノ、アルキル、アラルキル、アシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はカルボキシ基で任意に置換されてもよい、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ２が
【化１２】
2010502716.tif 000037
である、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ２が任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルケニル又は任意に置換されてもよいシクロアルケニルである、請求項１記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ２が
【化１３】
2010502716.tif 000038
である、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が以下から選択される、請求項１から３３のいずれか１項記載の方法：
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（６−（フラン−２−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸、
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（チオフェン−２−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（３−（６−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）アセトアミド、
３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（６−（フラン−２−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
２−メトキシ−４−（６−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
２−（３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オル、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（ナフタレン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（ベンゾ［ｄ］［１：３］ジオキソル−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（キノリン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（３−（６−（２−メトキシエチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）アセトアミド、
４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）−ベンゼンスルフォンアミド、
４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）ベンゼン−スルフォンアミド、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（Ｅ）−３−（３−（６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）アクリル酸、
３−（３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）プロパン−１−オル、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）ベンゼン−スルフォンアミド、
４−（６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メトキシフェノール、
（Ｅ）−３−（３−（６−（２−メトキシエチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）アクリル酸、
４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）ベンゼン−スルフォンアミド、
３−（６−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
４−（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）ベンゼン−スルフォンアミド、
３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（６−（２−メトキシエチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド、
（Ｅ）−３−（３−（ヘキス−１−エニル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（３−（３−ホルミルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）ベンゼンスルフォンアミド、
３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
１−（３−（６−（２−メトキシエチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）エタノン、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３−（３−アミノフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）プロパン−１−オル、
３−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）プロパン−１−オル、
４−（６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（Ｅ）−３−スチリル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
３−（４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）プロパン酸、
３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（６−（４−メトキシベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
３−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）プロパン−１−オル、
４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）ベンゼンスルフォンアミド、
４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、
４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸、
３−（フラン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）プロパン−１−オル、
（Ｅ）−３−（３−（ヘキス−１−エニル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
２−メトキシ−４−（６−（２−メトキシエチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
２−メトキシ−４−（６−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メトキシフェノール、
（２−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）メタノール、
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（フラン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
２−メトキシ−４−（６−（４−メトキシベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
メチル４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾエート、
３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
１−（３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）エタノン、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）ベンゼン−スルフォンアミド、
４−（３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）ベンゼン−スルフォンアミド、
３−（ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（６−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（４−（６−（フラン−２−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）メタノール、
４−（６−（シクロプロピルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メトキシフェノール、
４−（６−（フラン−２−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メトキシフェノール、
（Ｒ）−４−（６−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メトキシフェノール、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−（４−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（６−（３−クロロベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
４−（６−（４−フルオロベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
４−（６−（３−クロロベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メトキシフェノール、
２−メトキシ−４−（６−（プロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
４−（６−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メトキシフェノール、
４−（６−（２，４−ジメチルベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メトキシフェノール、
４−（６−（３−クロロベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−３−（ナフタレン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−（３−（ナフタレン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン、又は、
Ｎ−（３−（６−（フラン−２−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）メタン−スルフォンアミド。
【請求項３５】
以下から選択される化合物：
６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
６−（フラン−２−イルメトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
Ｎ−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）プロパン−１−オル、
３−ブロモ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−ブロモ−６−（フラン−２−イルメトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノール、
１−（３−（６−（シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエタノン、
（３−（６−（シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）メタノール、
３−（６−（シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸、
４−（６−（フラン−２−イルメトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
２−ヒドロキシ−１−（３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）エタノン、
Ｎ−（３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）アセトアミド、
３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（Ｅ）−３−（ヘキス−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メトキシフェノール、
４−（６−（フラン−２−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
２−ヒドロキシ−１−（３−（６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）エタノン、
４−（６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
４−（６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
４−（３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノール、
３−（６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸、
４−（６−（イソプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
３−（６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸、
３−（６−（シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
３−（３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）プロパン−１−オル、
４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−（６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−シクロヘキシル−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（６−（シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−シクロヘキシル−３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
１−（３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）エタノン、
３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（６−（シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
（Ｓ）−４−（６−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メトキシフェノール、
３−（４−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、
３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−ビニルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−エチニルフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
２−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
２−メトキシ−４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
（Ｓ）−２−（３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オル、
（Ｓ）−４−（６−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ビニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（Ｓ）−４−（６−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メトキシフェノール、
（Ｓ）−４−（６−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド、
（Ｓ）−４−（６−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
２−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−オキソ−４−（４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−フェニルアミノ）ブタン酸、
Ｎ−（４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
２−（４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）アセトニトリル、
３−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎメチル−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
３−（キノキサリン−６−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
１−（５−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チオフェン−２−イル）エタノン、
２−フルオロ−５−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、
２−フルオロ−５−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド、
３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（５−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チオフェン−２−イル）メタノール、
２−（４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンジル）イソインドリン−１、３−ジオン、
ピペリジン−１−イル、（４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）メタノン、
３−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド、
３−（ベンゾ［ｃ］［１，２、５］オキサジアゾル−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）モルホリン、
Ｎ−シクロヘキシル−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）プロパン−１−オル、
２−（３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）エタノール、
（Ｓ）−１−（５−（６−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チオフェン−２−イル）エタノン、
Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（６−（シクロヘキシルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、
６−（シクロヘキシルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
４−（６−（シクロヘキシルオキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、
４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−（４−フルオロフェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
Ｎ−（３−ブロモ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、
３−（４−フルオロフェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン、
４−（２−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
４−（２−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、
（Ｅ）−メチル３−（３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）アクリレート、
（Ｅ）−３−（３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）アクリル酸、
６−（シクロヘキシルチオ）−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］１０−７−エヌ−８−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン−６−アミン、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート、
３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン−６−アミン、
３−（４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（Ｅ）−３−（３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）アクリルアミド、
３−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズイミドアミド、
５−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド、
３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−（ペント−１−イニル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（１Ｈ−インダゾル−６−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−メチルピペラジン−１−イル）（４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）メタノン、
（Ｅ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（２−（トリメチルシリル）ビニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）メタノール、
３−（３−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（Ｅ）−３−（オクロ−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
２−フルオロ−４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾヒドラジド、
２−（４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）アセトニトリル、
Ｎ−（４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）プロパン酸、
（Ｅ）−３−（ペント−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１：４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−エチルフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
５−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸、
（Ｅ）−３−スチリル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゼンスルフォンアミド、
４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンズアミド、
又は４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゼンスルフォンアミド。
【請求項３６】
患者のＩＲＡＫ応答性の症状若しくは障害を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に請求項１から３５のいずれか１項記載の化合物を治療的有効量で投与するステップを有してなる方法。
【請求項３７】
前記症状若しくは障害が、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、敗血症、骨関節炎、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、重症筋無力症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、乾癬、心臓収縮機能不全、１型糖尿病、２型糖尿病、家族性寒冷自己免疫症症候群又は重度の細菌感染症である、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
患者のＩＲＡＫによって媒介される症状若しくは障害を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に請求項１から３５のいずれか１項記載の化合物を治療的有効量で投与するステップを有してなる方法。
【請求項３９】
患者のＮＦ−κＢによって媒介される症状若しくは障害を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に請求項１から３５のいずれか１項記載の化合物を治療的有効量で投与するステップを有してなる方法。
【請求項４０】
前記化合物が経口的若しくは非経口的、好ましくは経口的に投与される、請求項３６から３９のいずれかい１項記載の方法。
【請求項４１】
細胞のＩＲＡＫキナーゼを調整する方法であって、請求項１から３５のいずれか１項記載の化合物と細胞とを接触させるステップを有してなる方法。
【請求項４２】
細胞のＮＦ−κＢ活性化を減少させる方法であって、請求項１から３５のいずれか１項記載の化合物と細胞とを接触させるステップを有してなる方法。
【請求項４３】
ＩＲＡＫキナーゼを調整する方法であって、請求項１から３５のいずれか１項記載の化合物とＩＲＡＫキナーゼとを接触させるステップを有してなる方法。
【請求項４４】
前記化合物がＩＲＡＫキナーゼを阻害する、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物がＩＲＡＫキナーゼを活性化する、請求項４３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本特許出願は、２００６年９月７日に出願の米国特許出願第６０／８４２８００号の優先権を主張する。
（技術分野）
本発明は、インターロイキン１（ＩＬ−１）受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）を調整する（例えば活性化又は阻害する）ことができ、それにより、例えばＩＲＡＫによって関与されるか又は媒介される症状若しくは疾患（幾つかの炎症性の、細胞増殖的な及び免疫関連の症状若しくは疾患）防止若しくは治療に有用な化合物の提供に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びに、ＩＲＡＫによって関連されるか又は媒介される症状若しくは疾患の予防又は治療への、これらの化合物及び医薬組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
損傷部位に対する免疫細胞の補充においては、多くの可溶性の調節物質の協奏的な相互作用が行われる。幾つかのサイトカイン（特にＩＬ−１及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））は、これらのプロセスにおいて鍵となる役割を果たすと考えられる。両方のサイトカインは、単核細胞及びマクロファージ、並びに他のタイプの細胞に由来する。それらは生理的には、発熱、睡眠及び食欲不振、多形核白血球の動員及び活性化、シクロオキシゲナーゼ及びリポキシゲナーゼ酵素の誘導、接着分子の発現の増加、Ｂ細胞、Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞の活性化、及び他のサイトカイン産生の刺激など、同様の炎症誘発性反応を多く生じさせる。他の活性としては、慢性的な炎症性症状において観察される組織退化（例えば線維芽細胞増殖の刺激、コラゲナーゼの誘導など）への関与が挙げられる。それらはまた、骨吸収及び脂肪組織の調節プロセスにも関与することが報告されている。すなわち、これらのサイトカインは、多くの病的症状（例えば慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、肥満、癌、敗血症、骨関節炎、骨粗鬆症、重症筋無力症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、乾癬、心臓の収縮機能不全、１型糖尿病、２型糖尿病、家族性寒冷自己免疫症症候群、重度の細菌感染症）において鍵となる役割を果たす（それらは例えばマクロファージのアポトーシス（例えば炭疽菌、腺ペスト及び腸チフス）を生じさせうる）。
【０００３】
炎症のＩＬ−１の重要性は、炎症性症状を緩和する高度に特異的なＩＬ−１受容体アンタゴニストタンパク質（ＩＬ−１Ｒａ又はＩＲＡＰ）の能力により、示されている。Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．，１９９７，８：２５３−２６５（非特許文献１）参照。
【０００４】
細胞のＩＬ−１処理により、２つのＩＬ−１受容体鎖（ＩＬ−１Ｒ１及びＩＬ−１ＲＡｃＰ）の複合体形成を誘導し、その結果、ヘテロ二量体がＭｙＤ８８と称されるアダプタ分子を補充する。Ｗｅｓｃｈｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２７４：１９４０３−１９４１０（非特許文献２）参照。ＭｙＤ８８は、ＩＲＡＫと称されるタンパク質（ＩＬ−１受容体関連キナーゼ）と結合する。Ｏ’Ｎｅｉｌｌら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，１９９８，６３（６）：６５０−６５７、Ａｕｒｏｎ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．，１９９８，９（３−４）：２２１−２３７、及びＯ’Ｎｅｉｌｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２０００，２８（５）：５５７−５６３（非特許文献３及び４）参照。ＩＲＡＫはその後リン酸化され、受容体複合体から遊離し、腫瘍壊死因子受容体関連因子（ＴＲＡＦ６）と相互作用し、それは更に下流のエフェクター分子にシグナルを伝達する。Ｃａｏら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９６，３８３：４４３−４４６（非特許文献５）参照。ＴＲＡＦ６は、ＮＩＫ／ＩＫＫキナーゼカスケードを活性化し、転写制御因子ＮＦ−κＢを活性化することができる。ＮＦ−κＢは次に、免疫性及び炎症性反応を調節する多くの遺伝子を調節する。
【０００５】
４つのＩＲＡＫｓが同定されている：ＩＲＡＫ−１（Ｃａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６，２７１：１１２８−１１３１（非特許文献６）参照）；ＩＲＡＫ−２（Ｍｕｚｉｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７８：１６１２−１６１５（非特許文献７）参照）、骨髄性細胞特異的なＩＲＡＫ−Ｍ；ＩＲＡＫ−３（Ｗｅｓｃｈｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２７４：１９４０３−１０（非特許文献８）参照）；及びＩＲＡＫ−４（国際公開第０１／０５１６４１号（特許文献１）参照）として公知。ＩＲＡＫタンパク質は、ＩＬ−１受容体以外から生じたシグナル（ＩＬ−１８受容体（Ｋａｎａｋａｒａｊら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９９，１８９（７）：１１２９−１１３８（非特許文献９）参照）、及びＬＰＳ受容体（Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９９，１６３：６３９−６４３、及びＷｅｓｃｈｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２７４：１９４０３−１９４１０（非特許文献１０及び１１）参照）の活性化により生じるシグナルを含む）を伝達する役割を果たすことが示されている。ＩＲＡＫ−２及びＩＲＡＫ−Ｍの過剰発現により、ＩＲＡＫ欠損細胞系においてＩＬ−１及びＬＰＳに対する応答が再構成されうることが示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＩＲＡＫタンパク質の機能を調整する化合物の同定は、炎症性、細胞増殖性及び免疫関連の症状、並びに、ＩＲＡＫにより媒介されるシグナル形質導入（例えば慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、肥満、アレルギー疾患、乾癬、喘息、移植拒否、癌及び敗血症）と関連する疾患の治療用薬剤の開発への魅力的なアプローチとなる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一態様は、炎症性症状、細胞増殖による障害又は免疫不全を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2010502716.tif 000002
又はその薬理学的に許容できる塩を、治療的有効量で投与するステップを有してなる方法の提供に関する。
【０００８】
式（Ｉ）においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の各々は、独立に水素、ハロ、アミノ、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよい脂環式基、任煮に置換されてもよいヘテロ脂環式基、任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ３は水素、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよい脂環式基、任煮に置換されてもよいヘテロ脂環式基、任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
ＸはＯ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）又はＳ（Ｏ）ｎであり、
ｎは０、１又は２であり、
Ｒは、水素、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよい脂環式基、任煮に置換されてもよいヘテロ脂環式基、任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、
又は、ＸがＮ（Ｒ）、Ｒ３及びＲであるとき、それらが結合する窒素原子と共に、３〜７員環の、任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ３及びＲが結合する窒素原子に加えて、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される更なるヘテロ環原子を含んでもよい。
【０００９】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は任意に置換されてもよい脂肪族基である。
【００１０】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基によって、任意に置換されてもよい脂肪族基である。
【００１１】
更なる実施形態では、Ｒ３はハロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシル（例えば１〜４又は１〜６の炭素原子数）、スルフォンアミド、シアノ、ニトロ、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよい脂環式基、又は任煮に置換されてもよいヘテロ脂環式基である。
【００１２】
他の実施形態では、Ｒ３は任意に置換されてもよいアリール脂肪族基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール（脂肪族）基であり、当該アリール又はヘテロアリール置換基が更に、例えば１〜６の置換基で任意に置換されてもよく、当該置換基が各々独立に、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、スルフォンアミド、ハロアルキル、ニトロ、任意に置換されてもよい脂環式基、又は任煮に置換されてもよいヘテロ脂環式基である。
【００１３】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は脂環式基又はヘテロ脂環式基であり、各々はハロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アルキル、スルフォンアミド基で任意に置換されてもよい。アルキル置換基又はアルコキシ置換基のアルキル部分は、１〜１２の炭素原子数（例えば１〜４又は１〜６）であってもよい。
【００１４】
幾つかの実施形態では、ｎは０である。
【００１５】
幾つかの実施形態では、ＸはＳ、Ｏ又はＮ（Ｒ）である。更に幾つかの実施形態では、ＸはＯ又はＮ（Ｒ）である。
【００１６】
幾つかの実施形態では、Ｒ３Ｘ−は
【化２】
2010502716.tif 000003
である。
【００１７】
他の実施形態では、Ｒ３Ｘは
【化３】
2010502716.tif 000004
である。
【００１８】
幾つかの実施形態では、Ｒ３Ｘ−は
【化４】
2010502716.tif 000005
である。
【００１９】
幾つかの更なる実施形態では、Ｒ３Ｘ−は
【化５】
2010502716.tif 000006
である。
【００２０】
幾つかの実施形態では、ＸはＮ（Ｒ）であり、Ｒ及びＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基又はヘテロアリール環を形成する。
【００２１】
幾つかの更なる実施形態では、Ｒ３Ｘ−は
【化６】
2010502716.tif 000007
である。
【００２２】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は任意に置換されてもよいアリール基である。
【００２３】
幾つかの更なる実施形態では、Ｒ２はフェニル基又はナフチル基であり、いずれも独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シリルアルケニル、アルキルカルボニルアルキル及びカルボキシ基からなる群から選択される１〜３の置換基で置換されてもよい。アルキル置換基又はこれらの任意の置換基のアルキル部分は、１〜１２の炭素原子数（例えば１〜６又は１〜４）であってもよい。
【００２４】
幾つかの更なる実施形態では、Ｒ３はフェニル基であり、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ（例えばアルコキシカルボニル）、アミド、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、スルフォンアミド、脂環式基又はヘテロ脂環式基で任意に置換されてもよい。これらの任意の置換基の数は１、２、３、又は４であってもよい。
【００２５】
幾つかの更なる実施形態では、Ｒ３Ｘ−は
【化７】
2010502716.tif 000008
である。
【００２６】
更に幾つかの実施形態では、Ｒ３Ｘ−は
【化８】
2010502716.tif 000009
である。
【００２７】
幾つかの実施形態では、Ｒ２は水素、ハロ又はアミノ（例えばアルキルアミノ若しくはアリールアミノ基）基である。
【００２８】
幾つかの他の実施形態では、Ｒ２は
【化９】
2010502716.tif 000010
である。
【００２９】
幾つかの他の実施形態では、Ｒ２は
【化１０】
2010502716.tif 000011
である。
【００３０】
幾つかの他の実施形態では、Ｒ２は
【化１１】
2010502716.tif 000012
である。
【００３１】
幾つかの実施形態では、Ｒ２は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である。
【００３２】
幾つかの更なる実施形態では、Ｒ２がピリミジニル、ピリジニル、インドリル、チオフェニル、キノキサリニル、ベンゾオキサジアゾール、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾ−オキサジン、フラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はピラゾリル基であり、各々任意にハロ、シアノ、アルキル、アラルキル、アルコキシル、カルボキシ（例えばアルコキシカルボニル又はヒドロキシカルボニル）、アシル（例えばアルキルカルボニル又はヒドロカルボニル）、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキル基で置換されてもよい。
【００３３】
更に幾つかの実施形態では、Ｒ２は
【化１２】
2010502716.tif 000013
である。
【００３４】
幾つかの実施形態では、Ｒ２は任意に置換されてもよいアルキル（例えば（アリールカルボニル）アルキル）、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル（例えばアリールプロピニル（例えばフェニルプロピニル））、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルケニル又は任意に置換されてもよいシクロアルケニル基である。
【００３５】
幾つかの更なる実施形態では、Ｒ２は、
【化１３】
2010502716.tif 000014
【００３６】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のとおりである：
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（６−（フラン−２−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸、
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（チオフェン−２−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（３−（６−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）アセトアミド、
３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（６−（フラン−２−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
２−メトキシ−４−（６−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
２−（３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オル、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（ナフタレン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（ベンゾ［ｄ］［１：３］ジオキソル−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（キノリン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（３−（６−（２−メトキシエチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）アセトアミド、
４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）−ベンゼンスルフォンアミド、
４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）ベンゼン−スルフォンアミド、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（Ｅ）−３−（３−（６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）アクリル酸、
３−（３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）プロパン−１−オル、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）ベンゼン−スルフォンアミド、
４−（６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メトキシフェノール、
（Ｅ）−３−（３−（６−（２−メトキシエチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）アクリル酸、
４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）ベンゼン−スルフォンアミド、
３−（６−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
４−（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）ベンゼン−スルフォンアミド、
３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（６−（２−メトキシエチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド、
（Ｅ）−３−（３−（ヘキス−１−エニル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（３−（３−ホルミルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）ベンゼンスルフォンアミド、
３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
１−（３−（６−（２−メトキシエチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）エタノン、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３−（３−アミノフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）プロパン−１−オル、
３−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）プロパン−１−オル、
４−（６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（Ｅ）−３−スチリル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
３−（４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）プロパン酸、
３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（６−（４−メトキシベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
３−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）プロパン−１−オル、
４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）ベンゼンスルフォンアミド、
４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、
４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸、
３−（フラン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）プロパン−１−オル、
（Ｅ）−３−（３−（ヘキス−１−エニル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
２−メトキシ−４−（６−（２−メトキシエチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
２−メトキシ−４−（６−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メトキシフェノール、
（２−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）メタノール、
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（フラン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
２−メトキシ−４−（６−（４−メトキシベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
メチル４−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾエート、
３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
１−（３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）エタノン、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）ベンゼン−スルフォンアミド、
４−（３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）ベンゼン−スルフォンアミド、
３−（ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（６−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（４−（６−（フラン−２−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）メタノール、
４−（６−（シクロプロピルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メトキシフェノール、
４−（６−（フラン−２−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メトキシフェノール、
（Ｒ）−４−（６−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メトキシフェノール、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−（４−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
４−（６−（３−クロロベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
４−（６−（４−フルオロベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
４−（６−（３−クロロベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メトキシフェノール、
２−メトキシ−４−（６−（プロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
４−（６−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メトキシフェノール、
４−（６−（２，４−ジメチルベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メトキシフェノール、
４−（６−（３−クロロベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−３−（ナフタレン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−（３−（ナフタレン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１、３−ジアミン、又は、
Ｎ−（３−（６−（フラン−２−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）メタン−スルフォンアミド。
【００３７】
上記の一般式（Ｉ）の化合物、又は上記した特定の化合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００３８】
別の態様では、本発明はまた、患者のＩＲＡＫ応答性の症状若しくは障害を治療する方法に関する。この方法は、かかる治療を必要とする患者に上記の化合物のうちの１つを、治療的有効量で投与するステップを有してなる。
【００３９】
幾つかの実施形態では、上記の症状若しくは障害としては、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、敗血症、骨関節炎、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、重症筋無力症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、乾癬、心臓収縮機能不全、１型糖尿病、２型糖尿病、家族性寒冷自己免疫症症候群、重度の細菌感染症、アレルギー疾患、癌、乾癬、喘息又は移植拒否などが挙げられる。
【００４０】
幾つかの実施形態では、上記化合物は非経口的若しくは経口的に投与され、好ましくは経口投与される。
【００４１】
本発明は更に、患者における、ＩＲＡＫ又はＮＦ−κＢにより媒介される症状若しくは障害を治療する方法に関する。当該方法は、かかる治療を必要とする患者に、上記の化合物のいずれかの治療的有効量を投与することを含んでなる。同様に、上記化合物は非経口的若しくは経口的に投与され、好ましくは経口投与される。
【００４２】
本発明はまた、ＩＲＡＫキナーゼを調整する方法に関する。当該方法は、ＩＲＡＫキナーゼ又は上記の化合物のうちの１つと、細胞とを接触させるステップを有してなる。
【００４３】
幾つかの実施形態では、上記化合物はＩＲＡＫキナーゼを阻害する。幾つかの他の実施形態では、上記化合物はＩＲＡＫキナーゼを活性化する。
【００４４】
本発明は更に、ＮＦ−κＢ活性化を減少させる方法の提供に関する。当該方法は、上記の化合物のうちの１つと細胞とを接触させるステップを有してなる。
【００４５】
幾つかの他の実施形態では、上記化合物は、第２の治療薬との組合せで投与される。かかる第２の治療薬の例としては、メトトレキサート、スルファサラジン、ＣＯＸ−２阻害剤、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、インフリキシマブ、エタナーセプト、オーラノフィン、アウロチオグルコース、スルファサラジン、スルファサラジンアナログ、メサラミン、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイドのアナログ、６−メルカプトプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキシテート及びインフリキシマブ、インターフェロンβ−１β、インターフェロンβ−１α、アザチオプリン、グラチラマーアセテート、グルココルチコイド又はシクロホスファミドが挙げられる。
【００４６】
本発明は更に、上記の一般式（Ｉ）の化合物、上記で特定した化合物を含有する医薬組成物、並びに、ＩＲＡＫにより媒介されるシグナル伝達と関連する、炎症性、細胞増殖性及び免疫関連の症状若しくは疾患（例えば慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、肥満、アレルギー疾患、乾癬、喘息、移植拒否、癌及び敗血症）の治療を目的として、ＩＲＡＫキナーゼの機能を調整するための、式（Ｉ）の化合物の使用方法の提供に関する。
【００４７】
本発明において記す元素は、元素周期律表（ＣＡＳ版、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ及びＰｈｙｓｉｃｓのＨａｎｄｂｏｏｋ、７５ｔｈＥｄに従うものである。更に有機化学の一般原則は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ  （１９９９）、及びＭ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ及びＪ．Ｍａｒｃｈ  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （２００１）により記載されている（本願明細書に全開示内容を援用する）。
【００４８】
本明細書中で使用される用語「調整する」とは、（例えば活性を）顕著な量において増減させることを意味する。活性を増加させることによってＩＲＡＫタンパク質の機能を調整する化合物は、アゴニストと称される。活性を減少させることによってＩＲＡＫタンパク質の機能を調整する化合物は、アンタゴニストと称される。
【００４９】
「ＩＲＡＫにより媒介される疾患の治療又はその症状の軽減」という用語は、ＩＲＡＫ活性によって直接生じる疾患の治療、及び、ＩＲＡＫ活性によって直接生じる及び疾患の症状の緩和のことを指す。
【００５０】
本願明細書に記載のように、本発明の化合物は１つ以上の置換基（例えば上記で例示した基、又は本発明の特定のクラス、サブクラス及び種によって特定された基）で任意に置換されてもよい。
【００５１】
本発明では、用語「脂肪族」とは、アルキル、アルケニル及びアルキニルなどが挙げられ、後述の様に各々任意に置換されてもよい。特に明記しない限り、分岐状基（例えばｔｅｒｔ−アルキル基、例えばｔｅｒｔ−ブチル基）及び直鎖状の脂肪族基（例えばｎ−アルキル、アルケニルグループ又はアルキニル基）が挙げられる。直鎖状の脂肪族鎖は、−（ＣＨ２）ｖ−の構造を有し、式中、ｖはいかなる整数であってもよく、例えば１〜１２（例えば１〜４又は１〜６）である。分岐状の脂肪族鎖は、１つ以上の脂肪族基で置換された直鎖状の脂肪族鎖である。分岐状の脂肪族鎖は−［ＣＱＱ’］ｖ−の構造を有し、式中、Ｑ及びＱ’のうちの少なくとも１つが脂肪族基であり、ｖは例えば１〜１２（例えば１〜４又は１〜６）のいかなる整数であってもよい。
【００５２】
本発明の「アルキル」基とは、１〜８の炭素原子数（例えば１〜４又は１〜６）の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖状であってもよく、又は分岐状であってもよい。アルキル基の例としては、限定されないがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル及び２−エチルヘキシルなどが挙げられる。アルキル基は、例えばハロ、脂環式基（例えばシクロアルキル又はシクロアルケニル）、ヘテロ脂環式基（例えばヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル（例えば（脂肪族基）カルボニル、（脂環式）カルボニル又は（ヘテロ脂環式）カルボニル）、ニトロ、シアノ、アミド（例えば（シクロアルキルアルキル）アミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（ヘテロシクロアルキル）アミド、（ヘテロシクロアルキルアルキル）アミド、ヘテロアリールアミド、ヘテロアラルキルアミド、アルキルアミド、シクロアルキルアミド、ヘテロシクロアルキルアミド、アリールアミド又はヘテロアリールアミド）、アミノ（例えば脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ又はヘテロシクロ脂肪族アミノ）、オキシム、スルホニル（例えば脂肪族基−Ｓ（Ｏ）２−）、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルフォンアミド、スルファミド、オキソ（すなわちカルボニル基−ＣＯ−を形成）、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ又はヒドロキシなどの、１つ以上の置換基で置換されてもよい（任意に置換されてもよい）。限定されないが、置換アルキル基の例としては、カルボキシアルキル（例えばＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル及びアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えばアルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノアルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（脂環式）アルキル、シリル（例えばトリアルキルシリル）、ハロアルキルが挙げられる。
【００５３】
本発明の「アルケニル」基とは、２〜８の炭素原子数（例えば２〜４又は２〜６）で、少なくとも１つの二重結合を有する脂肪族の炭素含有基のことを指す。アルキル基と同様、アルケニル基は直鎖状であってもよく、分岐状であってもよい。アルケニル基の例としては、限定されないがアリル、イソプレニル、２−ブテニル及び２−ヘキセニル基が挙げられる。アルケニル基は、例えばハロ、脂環式基（例えばシクロアルキル又はシクロアルケニル）、ヘテロ脂環式基（例えばヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル（例えば（脂肪族基）カルボニル、（脂環式）カルボニル又は（ヘテロ脂環式）カルボニル）、ニトロ、シアノ、アミド（例えば（シクロアルキルアルキル）アミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（ヘテロシクロアルキル）アミド、（ヘテロシクロアルキルアルキル）アミド、ヘテロアリールアミド、ヘテロアラルキルアミド、アルキルアミド、シクロアルキルアミド、ヘテロシクロアルキルアミド、アリールアミド又はヘテロアリールアミド）、アミノ（例えば脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ又はヘテロシクロ脂肪族アミノ）、オキシム、スルホニル（例えば脂肪族基−Ｓ（Ｏ）２−）、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルフォンアミド、スルファミド、オキソ（すなわちカルボニル基−ＣＯ−を形成）、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ又はヒドロキシなどの、１つ以上の置換基で置換されてもよい（任意に置換されてもよい）。限定されないが、置換アルケニル基の若干の例としては、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えばアルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノアルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（脂環式）アルケニル及びハロアルケニルが挙げられる。
【００５４】
本発明の「アルキニル」基とは、２〜８の炭素原子数（例えば２〜６又は２〜４）で、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族の炭素含有基を指す。アルキニル基は直鎖状であってもよく、分岐状であってもよい。アルキニル基の例としては、限定されないがプロパルギル及びブチニル基が挙げられる。アルキニル基は、例えばアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル（例えば脂肪族Ｓ−又は脂環式Ｓ−）、スルフィニル（例えば脂肪族基−Ｓ（Ｏ）−又は脂環式−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル（例えば脂肪族基−Ｓ（Ｏ）２−、脂肪族アミノ−Ｓ（Ｏ）２−又は脂環式−Ｓ（Ｏ）２−）、アミド（例えばアルキルアミド、アルキルアミド、シクロアルキルアミド、ヘテロシクロアルキルアミド、シクロアルキルアミド、アリールアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（ヘテロシクロアルキル）アミド、（シクロアルキルアルキル）アミド、ヘテロアラルキルアミド、ヘテロアリールアミド又はヘテロアリールアミド）、尿素、チオ尿素、スルフォンアミド、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール、ヘテロアリール、アシル（例えば（脂環式）カルボニル又は（ヘテロ脂環式）カルボニル）、アミノ（例えば脂肪族アミノ）、スルホキシ、オキソ、カルバモイル、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ又は（ヘテロアリール）アルコキシル基などの、１つ以上の置換基により任意に置換されてもよい。
【００５５】
本発明では、「アミド」の用語には、「アミノカルボニル」及び「カルボニルアミノ」が包含される。これらの用語は、単独で、又は他の基との関連で用いるとき、末端基である場合には、アミド基（例えば−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２）のことを指し、内部の基である場合には、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−又は−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−を指し、ＲＸ及びＲＹは以下で定義するとおりである。アミド基の例としては、アルキルアミド（例えばアルキルカルボニルアミノ又はアルキルアミノカルボニル）、（ヘテロ脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド及びシクロアルキルアミドが挙げられる。
【００５６】
本発明では、「アミノ」基は−Ｎ（ＲＸ）（ＲＹ）のことを指し、ＲＸ及びＲＹは各々独立に、水素（又は以下「Ｈ」と記すこともある）、アルキル、脂環式基、（脂環式）脂肪族基、アリール、アラリファチック基、ヘテロ脂環式基、（ヘテロ脂環式）脂肪族基、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（脂環式）脂肪族基、カルボニル、アリールカルボニル、（アラリファチック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル又は（ヘテロアラリファチック）カルボニル）であってもよく、各々本願明細書において定義され、任意に置換されてもよい。アミノ基の例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ及びジアリールアミノが挙げられる。用語「アミノ」が末端基でない（例えばアルキルカルボニルアミノ）とき、−Ｎ（ＲＸ）−で表す。ＲＸは上記と同様の意味を有する。
【００５７】
本発明の「アリール」基とは、単独であってもよく、又は例えば「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」の大きい部分の一部として用いられてもよいが、それらは単環（例えばフェニル）、二環（例えばインデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル又はテトラヒドロインデニル）、三環（例えばフルオレニルテトラヒドロフルオレニル、テトラヒドロアントラセニル又はアントラセニル）などの環状基を指し、単環の場合はそれが芳香族化合物であり、二環若しくは三環の場合は環のうちの少なくとも１つが芳香族である。二環式及び三環基には、ベンゾ融合した２又は３員の炭素含有環状基が包含される。例えば、ベンゾ融合基としては、２つ以上のＣ４−８炭素環式基と融合したフェニル基が挙げられる。アリール基は、脂肪族基（例えばアルキル、アルケニル又はアルキニル）、脂環式基、（脂環式）脂肪族基、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキソ、（ヘテロ脂環式）オキソ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アラリファチック）オキソ、（ヘテロアラリファチック）オキソ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、オキソ（ベンゾ融合二環式若しくは三環アリール基の非芳香族の炭素環）、ニトロ、カルボキシ、アミド、アシル（例えば脂肪族カルボニル、（脂環式）カルボニル、（脂環式）脂肪族基）カルボニル、（アラリファチック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（ヘテロ脂環式）脂肪族基）カルボニル又は（ヘテロアラリファチック）カルボニル）、スルホニル（例えば脂肪族基−Ｓ（Ｏ）２−又はアミノ−Ｓ（Ｏ）２−）、スルフィニル（例えば脂肪族基−Ｓ（Ｏ）−又は脂環式−Ｓ（Ｏ）−、スルファニル（例えば脂肪族−Ｓ−）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルフォンアミド、スルファミド又はカルバモイル基などの１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。あるいは、アリール基は非置換であってもよい。
【００５８】
置換アリール基の非限定的な例としては、ハロアリール（例えばモノ−、ジ−（例えばｐ，ｍ−ジハロアリール）、及び（トリハロ）アリール）、（カルボキシ）アリール（例えば（アルコキシカルボニル）アリール、（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール及び（アルコキシカルボニル）アリール）、（アミド）アリール（例えば（アミノカルボニル）アリール、アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール及び（、アミノ、ヘテロアリールカルボニル）アリール）、アミノアリール（例えば（（アルキルスルホニル）アミノ）アリール又は（（ジアルキル）アミノ）アリール）、（シアノアルキル）アリール、（アルコキシル）アリール、（スルフォンアミド）アリール（例えば（アミノスルホニル）アリール）、（アルキルスルホニル）アリール、（シアノ）アリール、（ヒドロキシアルキル）アリール、（アルコキシル）アルキル）アリール、（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール、（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール、（ニトロアルキル）アリール、（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール、（（ヘテロ脂環式）カルボニル）アリール、（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール、（シアノアルキル）アリール、（ヒドロキシアルキル）アリール、（アルキルカルボニル）アリール、アルキルアリール、（トリハロアルキル）アリール、ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール、ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール、ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール及び（ｍ−（ヘテロ脂環式）−ｏ−（アルキル））アリール基が挙げられる。
【００５９】
本発明の「アラルキル」基などの「アラリファチック」基とは、アリール基により置換された脂肪族基（例えばＣ１−４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」及び「アリール」の用語は、本願明細書で既に定義したとおりである。アラルキル基などのアラリファチック基の一例はベンジル基である。
【００６０】
本発明の「アラルキル」基とは、アリール基により置換されたアルキル基（例えばＣ１−４アルキル基）を指す。「アルキル」及び「アリール」は上記で定義したとおりである。アラルキル基の一例はベンジル基である。アラルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。１つ以上の置換基は各々独立に、例えば脂肪族基（例えばアルキル、アルケニル又はアルキニル基、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル又はトリフルオロメチル基などのハロアルキル基を含む）、脂環式基（例えばシクロアルキル又はシクロアルケニル基）、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド（例えばアルキルアミド、シクロアルキルアミド、（シクロアルキルアルキル）アミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（ヘテロシクロアルキル）アミド、（ヘテロシクロアルキルアルキル）アミド、ヘテロアリールアミド又はヘテロアラルキルアミド基）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルフォンアミド、スルファミド、オキソ又はカルバモイル基であってもよい。
【００６１】
本発明では、「二環系」には、８〜１２員（例えば９、１０又は１１員）の、二つの環状構造を有する構造が包含され、当該二つの環状構造が少なくとも１つの原子（例えば２つの原子）を共有する。二環系としては、二環式脂肪族基（例えば二環式アルキル又は二環式アルケニル）、二環式ヘテロ脂肪族基、二環式アリール基及び二環式ヘテロアリール基が挙げられる。
【００６２】
本発明では、「シクロ脂肪族」基には、「シクロアルキル」基及び「シクロアルケニル」基が包含され、各々以下のように任意に置換されてもよい。
【００６３】
本発明の「シクロアルキル」基とは、３〜１０の炭素原子数（例えば５〜１０）の飽和炭素環式の単環又は二環（融合又は架橋）を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキル又は（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキル基が挙げられる。本発明の「シクロアルケニル」基とは、１つ以上の二重結合を有する３−１０の炭素原子数（例えば４−８）の非芳香族炭素環を意味する。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル又はビシクロ［３．３．１］ノネニル基が挙げられる。シクロアルキル又はシクロアルケニル基は、例えば脂肪族基（例えばアルキル、アルケニル又はアルキニル基）、脂環式基、（脂環式）脂肪族基、ヘテロ脂環式基、（ヘテロ脂環式）脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキソ、（ヘテロ脂環式）オキソ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アラリファチック）オキソ、（ヘテロアラリファチック）オキソ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド（例えば（脂肪族基）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（脂環式）脂肪族基）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（アラリファチック）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）脂肪族基）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ又は（ヘテロアラリファチック）カルボニルアミノ）、ニトロ、カルボキシ（例えばＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル又はアルキルカルボニルオキシ）、アシル（例えば（脂環式）カルボニル、（脂環式）脂肪族基）カルボニル、（アラリファチック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族基）カルボニル又は（ヘテロアラリファチック）カルボニル基）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル（例えばアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−）、スルフィニル（例えばアルキル−Ｓ（Ｏ）−）、スルファニル（例えばアルキル−Ｓ−）、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルフォンアミド、スルファミド、オキソ又はカルバモイル基などの１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００６４】
本発明では、「環状」の用語には脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール基又はヘテロアリール基が包含され、各々上記で定義したとおりである。
【００６５】
本発明では、用語「ヘテロシクロ脂肪族」基にはヘテロシクロアルキル基及びヘテロシクロアルケニル基が包含され、各々以下のように任意に置換されてもよい。
【００６６】
本発明では、「ヘテロシクロアルキル」基とは、３から１０員の単環式若しくは二環式（融合若しくは架橋による）（例えば、５から１０員を単環式又は二環式）の飽和環状構造体であって、環原子の１つ以上がヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓ又はそれらの組み合わせ）であるものを指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロ・ピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェネニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル及び２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル基が挙げられる。単環ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分（例えばテトラヒドロイソキノリン）と融合することができる。
【００６７】
本明細書で用いられる「ヘテロシクロアルケニル」基とは、単環式若しくは二環式（例えば５から１０員の単環式若しくは二環式）の、１つ以上の二重結合を有する非芳香族環状構造であって、環原子の１つ以上がヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）であるものを指す。単環及び二環式ヘテロ脂肪族基は、標準的な化学命名法に従って付番される。
【００６８】
ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル基は、例えば脂肪族基（例えばアルキル、アルケニル又はアルキニル基）、脂環式基、（脂環式）脂肪族基、ヘテロ脂環式基、（ヘテロ脂環式）脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキソ、（ヘテロ脂環式）オキソ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アラリファチック）オキソ、（ヘテロアラリファチック）オキソ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド（例えば（脂肪族基）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（脂環式）脂肪族基）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（アラリファチック）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）脂肪族基）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ又は（ヘテロアラリファチック）カルボニルアミノ基）、ニトロ、カルボキシ（例えばＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル又はアルキルカルボニルオキシ基）、アシル（例えば（脂環式）カルボニル、（脂環式）脂肪族基）カルボニル、（アラリファチック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族基）カルボニル又は（ヘテロアラリファチック）カルボニル基）、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル（例えばアルキルスルホニル又はアリールスルホニル基）、スルフィニル（例えばアルキルスルフィニル基）、スルファニル（例えばアルキルスルファニル基）、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルフォンアミド、スルファミド、オキソ又はカルバモイル基などの１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００６９】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」基とは、４〜１５の環原子を有する単環、二環若しくは三環系の基であって、環原子のうちの少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓ又はそれらの組み合わせ）であり、単環系のときはそれが芳香族基であり、又は二環系若しくは三環系のときはその環の少なくとも１つが芳香族であるものを指す。ヘテロアリール基には、２〜３個の環を有するベンゾ融合環系が包含される。例えば、ベンゾ融合基としては、１又は２個の４〜８員のヘテロ脂環式部分（例えばインドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基）と融合したベンゾ融合基が挙げられる。ヘテロアリール基の若干の例としては、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シノリル、キノリル、キナゾリル、シノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル及び１，８−ナフタリジル基が挙げられる。
【００７０】
限定されないが、単環式ヘテロアリール基の例としては、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル及び１，３，５−トリアジル基などが挙げられる。単環式ヘテロアリール基は、標準的な化学命名法に従って付番される。
【００７１】
限定されないが、二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジル及びプテリジル基が挙げられる。二環式ヘテロアリール基は、標準的な化学命名法に従って付番される。
【００７２】
ヘテロアリール基は、例えば脂肪族基（例えばアルキル、アルケニル又はアルキニル基）、脂環式基、（脂環式）脂肪族基、ヘテロ脂環式基、（ヘテロ脂環式）脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキソ、（ヘテロ脂環式）オキソ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アラリファチック）オキソ、（ヘテロアラリファチック）オキソ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、オキソ（二環若しくは三環ヘテロアリールの非芳香族炭素環若しくは複素環）、カルボキシ、アミド、アシル（例えば脂肪族カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族基）カルボニル、（アラリファチック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族基）カルボニル又は（ヘテロアラリファチック）カルボニル基）、スルホニル（例えば脂肪族基−Ｓ（Ｏ）２−又はアミノ−Ｓ（Ｏ）２−）、スルフィニル（例えば脂肪族基−Ｓ（Ｏ）−）、スルファニル（例えば脂肪族−Ｓ−）、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルフォンアミド、スルファミド又はカルバモイル基などの１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。あるいは、ヘテロアリール基は非置換であってもよい。
【００７３】
置換ヘテロアリール基の非限定的な例としては、（ハロ）ヘテロアリール（例えばモノ及びジ（ハロ）ヘテロアリール基）、（カルボキシ）ヘテロアリール（例えば（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール基）、シアノヘテロアリール、アミノヘテロアリール（例えば（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリール及び（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール基）、（アミド）ヘテロアリール（例えばアミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（ヘテロ脂環式）カルボニル）ヘテロアリール及び（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール基）、（シアノアルキル）ヘテロアリール、（アルコキシ）ヘテロアリール、（スルフォンアミド）ヘテロアリール（例えば（アミノスルホニル）ヘテロアリール基）、（スルホニル）ヘテロアリール（例えば（アルキルスルホニル）ヘテロアリール、（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール、（アルコキシアルキル）ヘテロアリール、（ヒドロキシ）ヘテロアリール、（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール、（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロ脂環式）ヘテロアリール、（脂環式）ヘテロアリール、（ニトロアルキル）ヘテロアリール、（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール、（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール、（シアノアルキル）ヘテロアリール、（アシル）ヘテロアリール（例えば（アルキルカルボニル）ヘテロアリール基）、（アルキル）ヘテロアリール及び（ハロアルキル）ヘテロアリール（例えばトリハロアルキルヘテロアリール基）などが挙げられる。
【００７４】
本明細書で用いられる「ヘテロアラリファチック」基、（例えばヘテロアラルキル基）とは、ヘテロアリール基で置換された脂肪族基（例えばＣ１−４アルキル又はＣ２−６アルケニル基）のことを指す。「脂肪族」、「アルキル」及び「ヘテロアリール」は上記で定義したとおりである。
【００７５】
本発明の「ヘテロアラルキル」基とは、ヘテロアリール基により置換されたアルキル基（例えばＣ１−４アルキル又はＣ２−６アルケニル基）を意味する。「アルキル」及び「ヘテロアリール」は上記で定義したとおりである。ヘテロアラルキル基は、例えばアルキル（例えばカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びハロアルキル基（例えばトリフルオロメチル基））、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルフォンアミド、スルファミド、オキソ又はカルバモイル基などの１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００７６】
本発明では、「アシル」基とは、ホルミル基又はＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（例えば−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、あるいは「アルキルカルボニル」基）のことを指し、ＲＸ及び「アルキル」は上記で定義したとおりである。アセチル及びピバロイル基がアシル基の例である。
【００７７】
本発明では、「アロイル」又は「ヘテロアロイル」基とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−又はヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基のことを指す。上記で述べたように、アロイル又はヘテロアロイル基のアリール及びヘテロアリール部分は任意に置換されてもよい。
【００７８】
本発明の「アルコキシ」基とはアルキル−Ｏ−基を指し、「アルキル」は上記で定義したとおりである。
【００７９】
本発明の「カルバモイル」基とは、以下の構造を有する基を指す。−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）（ＲＹ）又は−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＲＺ（式中、ＲＸ及びＲＹは上記の通りであり、ＲＺは脂肪族、アリール、アラリファチック、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール又はヘテロアラリファチック基である）。
【００８０】
本発明では、「カルボキシ」基とは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈのことを指し、末端基のときは−ＯＣ（Ｏ）ＲＸ又は−ＯＣ（Ｏ）−であり、基内基のときは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。
【００８１】
本発明の「ハロ脂肪族」基とは、１〜３個のハロゲン原子で置換された脂肪族基を指す。例えば、ハロアルキルの用語には、−ＣＦ３基が包含される。
【００８２】
本発明では、「メルカプト」基とは−ＳＨのことを指す。
【００８３】
本発明では、「スルホン」基とは、末端基のときは−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）２−ＯＲＸのことを指す。
【００８４】
本発明では、「スルファミド」基とは、末端基のときは−Ｎ（ＲＸ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＲＹ）（ＲＺ）を指し、基内基のときは−Ｎ（ＲＸ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＲＹ）−を指し、式中、ＲＸ、ＲＹ及びＲＺは上記で定義したとおりである。
【００８５】
本発明では、「スルホンアミド」基は、末端基のときは−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＲＸ）（ＲＹ）又は−Ｎ（ＲＸ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺの構造を指し、基内基のときは−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＲＸ）−又は−Ｎ（ＲＸ）−Ｓ（Ｏ）２−の構造を指し、式中、ＲＸ、ＲＹ及びＲＺは上記で定義したとおりである。
【００８６】
本発明では、「スルファニル」基とは、末端基のときは−Ｓ−ＲＸの構造を指し、基内基のときは−Ｓ−の構造を指し、式中、ＲＸは上記で定義したとおりである。スルファニル基の例としては、脂肪族−Ｓ−、脂環式−Ｓ−、アリール−Ｓ−等が挙げられる。
【００８７】
本発明では、「スルフィニル」基とは、末端基のときは−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを指し、基内基のときは−Ｓ（Ｏ）−を指し、式中、ＲＸは上記で定義したとおりである。典型的なスルフィニル基としては、脂肪族基−Ｓ（Ｏ）−、−アリール−Ｓ（Ｏ）−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−等が挙げられる。
【００８８】
本発明では、「スルホニル」基とは、末端基のときは−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを指し、基内基のときは−Ｓ（Ｏ）２−を指し、式中、ＲＸは上記で定義したとおりである。典型的なスルホニル基としては、脂肪族基−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（アミド（脂肪族基）））−Ｓ（Ｏ）２−等が挙げられる。
【００８９】
本発明では、「スルホキシ」基とは、末端基のときは−Ｏ−ＳＯ−ＲＸ又は−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを指し、基内基であるときは−ＯＳ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−のことを指し、式中、ＲＸは上記で定義したとおりである。
【００９０】
本発明の「ハロゲン」又は「ハロ」基とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００９１】
本発明では、「アルコキシカルボニル」（用語「カルボキシ」に含まれる）は、単独の場合若しくは他の基と関連する場合も、例えばアルキル−ＯＣ（Ｏ）−のことを指す。
【００９２】
本発明では、「アルコキシアルキル」基とは、アルキル−Ｏ−アルキル−基などのアルキル基のことを指し、アルキルは上記で定義したとおりである。
【００９３】
本発明の「カルボニル」基とは−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００９４】
本発明の「オキソ」基とは＝Ｏを指す。
【００９５】
本発明の「アミノアルキル」基とは（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−の構造を指す。
【００９６】
本発明の「シアノアルキル」基とは、（ＮＣ）−アルキル−の構造を指す。
【００９７】
本発明では、「尿素」基とは、−Ｎ（ＲＸ）−ＣＯＮ（ＲＹ）（ＲＺ）の構造を指し、「チオ尿素」基とは、末端基のときは−Ｎ（ＲＸ）−ＣＳ−Ｎ（ＲＹ）（ＲＺ）の構造を指し、基内基のときは−Ｎ（ＲＸ）−ＣＯＮ（ＲＹ）−又は−Ｎ（ＲＸ）−ＣＳ−Ｎ（ＲＹ）−の構造を指し、式中、ＲＸ、ＲＹ及びＲＺは上記で定義したとおりである。
【００９８】
本発明では、「グアニジン」基とは、−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＹ））（Ｎ（ＲＸ）（ＲＹ））又は−Ｎ（ＲＸ）＝Ｃ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＹ）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＹ））を指し、式中、ＲＸ及びＲＹは上記で定義したとおりである。
【００９９】
本発明では、用語「アミド」基とは、−Ｃ（＝ＮＲＸ）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＹ））のことを指し、式中、ＲＸ及びＲＹは上記で定義したとおりである。
【０１００】
一般に、用語「ビシナル」とは、２つ以上の炭素原子を有する基上へ置換基が配置されていることを指し、当該置換基は隣接する炭素原子に結合している。
【０１０１】
一般に、用語「ジェミナル」とは、２つ以上の炭素原子を有する基上へ置換基が配置されていることを指し、当該置換基は同じ炭素原子に結合している。
【０１０２】
「末端」及び「基内」とは、置換基中における基の位置のことを指す。基が置換基の末端部に存在し、残りの化学構造と更に結合していない場合、当該基のことを末端基と称する。カルボキシアルキル（すなわちＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキル−）基は、末端カルボキシ基の一例である。基が置換基の中央部に存在し、その基の末端が残りの化学構造と結合している場合、当該基のことを基内基と称する。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又はアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）及びアルキルカルボキシアリール（例えばアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−又はアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）基は、基内カルボキシ基の一例である。
【０１０３】
本発明では、用語「環状基」に、単環系、二環系及び三環系が包含され、例えば、上記で定義した脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール基又はヘテロアリール基が挙げられる。
【０１０４】
本発明の「架橋二環系」という用語は、環が少なくとも２つの共通原子を有する、二環式ヘテロシクロ脂肪族環系又は二環式脂環系のことを指す。架橋二環系の例としては、限定されないがアダマンチル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル及び２，６−ジオキサトリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。架橋二環系は、例えばアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）基など）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノで、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルフォンアミド、スルファミド、オキソ又はカルバモイル基などの１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【０１０５】
「任意に置換されてもよい」という句は、「置換された又は非置換の」という句と同義的に用いられる。本願明細書に記載の通り、本発明の化合物は１つ以上の置換基（例えば本発明で上記で示したもの、又は特定のクラス、サブクラス及び分子種として例示したもの）によって、任意に置換されてもよい。。本願明細書に記載のように、式（Ｉ）に含まれる一般表記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４、並びに他の表記には、特定の基（例えばアルキル及びアリール基）が包含される。特に明記しない限り、各々の一般表記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４を表す特定の基、並びにそこに含まれる他の基は、本願明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。特定の基の各置換基は、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル及びアルキル基のうちの１〜３個で更に任意に置換されてもよい。例えば、アルキル基はアルキルスルファニル基で置換されてもよく、当該アルキルスルファニル基は、ハロ、シアノで、オキソアルコキシル基である、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル及びアルキル基のうちの１〜３個で任意に置換されてもよい。更なる実施形態では、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル及びアルキル基のうちの１〜３個で任意に置換されてもよい。２つのアルコキシル基が同じ原子又は隣接する原子に結合することにより、当該２つのアルコキシル基は、それらが結合する１つ以上の原子とともに環構造を形成することもできる。
【０１０６】
一般に、用語「置換された」（用語「任意に」を有するか否かを問わない）とは、特定の置換基ラジカルで、特定の構造中の水素基が置換されていることを指す。特定の置換基は、上記の定義、並びに以下の化合物及びその実施例の説明中に記載されている。特に明記しない限り、任意に置換されてもよい基は、基内の各置換可能な位置で置換基を有することができ、所定の構造中の複数の位置が特定の基から選択される複数の置換基で置換されてもよい場合に、当該置換基は、あらゆる位置で同じであってもよく、異なってもよい。環状置換基（例えばヘテロシクロアルキル）は、他の環（例えばシクロアルキル）に結合して、スピロ二環系（例えば両方のリングが１つの共有原子を有する）を形成することもできる。当業者に自明のように、本発明に包含されうる置換基の組合せは、安定な若しくは化学的に好適な化合物の形成を生じさせる組合せである。
【０１０７】
本明細書で用いられる「安定な」又は「化学的に好適な」という用語は、それらの製造及び検出、好ましくはそれらの回収及び精製を行う際の条件、並びに本願明細書に開示される１つ以上の使用条件に供したとき、実質的に変化しない化合物のことを指す。幾つかの実施形態では、上記の安定な化合物又は化学的に好適な化合物は、４０℃の温度及び乾燥状態で、又は他の化学反応条件において、少なくとも１週間実質的に変化しない。
【０１０８】
本発明では、治療される「患者」の用語は通常、「被験者」と同義的に用いられ、例えば動物、例えば哺乳類、例えばヒトのことを指す。
【０１０９】
本発明では、「有効量」とは、治療しようとする患者に治療効果を生じさせるのに必要とする量として定義され、典型的には患者の年齢、体表面積、体重及び症状に基づいて決定される。動物及びヒトにおける投与量の相互関係（ｍｇ／体表のｍ２）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈその他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０：２１９（１９６６）に記載されている。体表面積は、患者の身長及び重量からほぼ決定できる。Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，５３７（１９７０）を参照。
【０１１０】
特に明記しない限り、本願明細書で表される構造は、全ての構造異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体（又は高次構造的な異性体）の形態を包含するものである。例えば、非対称中心におけるＲ及びＳ配座、二重結合における（Ｚ）及び（Ｅ）異性体、高次構造的な異性体における（Ｚ）及び（Ｅ）異性体が挙げられる。従って、本発明の化合物の１つの立体化学的異性体、並びに鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体（又は高次構造的な異性体）の混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形は本発明の範囲内である。更に特に明記しない限り、本願明細書において表される構造には、１つ以上の同位元素をリッチにした原子が存在する以外は同じ構造を有する化合物も包含される。例えば、ジュウテリウム又はトリチウムによる水素の置換、又は１３Ｃ又は１４Ｃリッチな炭素による炭素置換を有する以外は、本発明と同様の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。かかる化合物は例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール又はプローブとして有用である。
【発明を実施するための形態】
【０１１１】
本発明は広義には、ＩＲＡＫタンパク質の機能を調整する式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの化合物を、例えばＩＲＡＫにより媒介される症状又は疾患を治療するために使用する方法の提供に関する。
【化１４】
2010502716.tif 000015
式（Ｉ）の化合物の合成：
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は、市販品であってもよく、周知の開始材料から周知の方法によって合成してもよい。式（Ｉ）の化合物を調製する典型的な合成ルートを、下記の反応式１及び２に示す。一般的調製法は限定されず、異なる可変要素を有する他の化合物の調製に適宜適用することができる。
【０１１３】
一実施形態（Ｒ１がイミダゾピリダジン環に結合する窒素原子を含まない）では、化合物は以下の反応式Ｉで示すように調製できる。
【化１５】
2010502716.tif 000016
【０１１４】
反応式１では、式１のアミノクロロピリダジンを適切な溶媒（ｎブタノール）中で、式２のα−クロロアルデヒドと反応させ、式３のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを調製する。Ｎ−ブロモスクシニミドによる化合物３の臭素化により、例えばブロモ化合物４が得られる。Ｒ３Ｘ−Ｈと化合物４との反応により、式５のイミダゾピリダジンが得られる。ＸがＮ（Ｒ）であるとき、反応は、無水条件で行ってもよく、又は適切な溶媒中（例えばｔ−ブタノール）の存在下で行ってもよい。ＸがＯ又はＳであるとき、アニオンＲ３Ｘ−は水素化ナトリウムなどの適切な塩基の使用により形成され、更に前記アニオンを化合物４と、適切な溶媒中（例えばジメチルホルムアミド中）で反応させる。パラジウム触媒、及び炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩の存在下で、ブロモ化合物５をホウ酸のＲ２Ｂ（ＯＨ）２と反応させ、上式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１１５】
式（Ｉ）（Ｒ１がイミダゾピリダジン環に結合される窒素原子を含む）の化合物を調製するための代替的反応式を、反応式２として以下に示す。
【化１６】
2010502716.tif 000017
【０１１６】
反応式２では、式１のアミノクロロピリダジンとｐ−トルエンスルホニル塩化物を、例えばピリジンなどの第三級の有機塩基の存在下で反応させ、式６のスルフォンアミドを得る。ジイソプロピルエチルアミノなどの第三級の有機塩基の存在下で、ヨードアセトアミドと化合物６を反応させ、例えば式７のアルキル化ピリダジンを得る。化合物７をトリフルオロ酢酸と反応させて環化させ、式８のトリフルオロアセタミド−イミダゾピリダジンを得る。Ｎ−ブロモスクシニミドによる化合物８の臭素化により、ブロモ化合物９を得る。Ｒ３Ｘ−Ｈと化合物９の反応により、式１０のイミダゾピリダジンを得る。ＸがＮ（Ｒ）であるとき、反応は、無水条件で行ってもよく、又は適切な溶媒中（例えばｔ−ブタノール）の存在下で行ってもよい。ＸがＯ又はＳであるとき、アニオンＲ３Ｘ−は水素化ナトリウムなどの適切な塩基の使用により形成され、更に前記アニオンを化合物４と、適切な溶媒中（例えばジメチルホルムアミド中）で反応させる。ブロモ化合物９を、パラジウム触媒及びアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム）の存在下で、ホウ酸のＲ２Ｂ（ＯＨ）２と反応させ、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１が−ＮＨ２である）を得る。例えば周知の方法を使用して、化合物Ｉａのアミノ基を更に修飾（アルキル化、還元的アミノ化、アシル化又はスルホン化）することにより、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１が−Ｎ（ＲＸ）（ＲＹ）である）を得ることもできる。同様の手順に関しては、Ｃ．Ｈａｍｄｏｕｃｈｉ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，４３３３を参照。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物を含有する組成物の投与：
上記の通り、有効量とは、治療しようとする患者に治療効果を生じさせるのに必要となる量のことである。式（Ｉ）の化合物の場合、その有効量は、例えば約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（例えば約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ）の範囲であってもよい。当業者に自明のように、有効量は、投与経路、賦形剤の使用、及び他の治療薬及び／又は放射線療法の使用などの、他の治療手段との共同使用の可能性などに従い、適宜変化しうる。
【０１１８】
本発明の化合物は、単回投与用組成物を調製するために担体と混合することができるが、当該化合物の量は、治療しようとする被験者、あるいは具体的な投与経路などにより変化しうる。例えば、これらの組成物を受容する患者に、モジュレータが、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日で投与されるように、組成物を調製するのが好ましい。
【０１１９】
個々の患者においては、具体的な投与量及び投与計画は、以下のような様々な要因により規定されることを理解すべきである：使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬剤の組合せ、及び治担当医の判断、及び治療対照の疾患の重症度など。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存する。
【０１２０】
治療若しくは予防しようとする特定の症状又は疾患に依存して、追加的な治療薬（その症状を治療若しくは予防するために通常投与される）を本発明の組成物中に存在させてもよい。本発明では、特定の疾患又は症状を治療するか又は予防するために通常投与される追加的な治療薬は、疾患又は症状の治療にとり適切であることが公知である治療薬である。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物は、医薬化合物の投与に適するいかなる方法で投与してもよく、例えばピル、錠剤、カプセル、エアゾール、坐薬、摂取又は注入のための液体製剤、又は目又は耳への点滴用の液体製剤、栄養補助食品及び局所用調製物などが挙げられるが、これらに限定されない。薬理学的に許容できる組成物は、等張食塩水、５％グルコース溶液又は他の周知の薬理学的に許容できる賦形剤中に、有効成分入りの水溶液を含有させて調製する。シクロデキストリンなどの可溶化剤、又は当業者に公知の他の可溶化剤を、治療用化合物の体内輸送の際に、医薬用賦形剤として利用してもよい。投与経路に関して言及すると、上記組成物は、経口、鼻腔内、経真皮、皮内、経膣、耳内、眼内、頬内、直腸内、経粘膜又は吸入、インプラント（例えば外科的）又は静脈内などの経路で投与することができる。上記組成物は、動物（例えばヒト、ヒト以外の霊長類、ウマ、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ネズミ、モルモット、ウサギ、ハムスター、スナネズミ又はフェレット）などの哺乳動物、又は鳥類、又はトカゲなどの爬虫類に投与できる。
【０１２２】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、脈管損傷を生じさせずに化合物を輸送できる、あらゆる方法によって投与できる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、上記のいかなる方法によっても輸送できる。更に式（Ｉ）の化合物は、インプラント可能なデバイスを介して（例えば外科的に）インプラントで投与することができる。インプラント可能デバイスの例としては、限定されないが、ステント、輸送ポンプ、脈管フィルタ及びインプラント可能な制御放出用組成物などが挙げられる。化合物の輸送にはいかなるインプラント可能デバイスも使用できるが、但し、（ｉ）装置、化合物及び化合物を含有するいかなる医薬組成物も、生物学的適合性を有すること、及び（ｉｉ）当該装置が、化合物の有効な量を輸送又は放出し、それにより、治療しようとする患者に治療効果を発揮させることが条件である。
【０１２３】
ステント、輸送ポンプ（例えばミニ浸透圧ポンプ）及び他のインプラント可能デバイスを経た治療薬の輸送は、従来技術において周知である。例えばＨｏｆｍａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，３：２８−３６（２００１）を参照（その全開示内容を本願明細書に援用する）。インプラント可能デバイス（例えばステント）の他の説明は、米国特許第６５６９１９５号及び第６３２２８４７号、国際公開第０４／００４４４０５号、国際公開第０４／００１８２２８号、国際公開第０３／０２２９３９０号、国際公開第０３／０２２８３４６号、国際公開第０３／０２２５４５０号、国際公開第０３／０２１６６９９号及び国際公開第０３／０２０４１６８号の公報・パンフレットに記載されている。上記文献に開示された内容を、本願明細書に援用する。
【０１２４】
輸送デバイス（例えばステント）中に、式（Ｉ）の化合物を含ませて用いる。上記化合物は、公知の方法を使用して、ステントの上若しくは内部に含ませることができる。幾つかの実施形態では、ステントはメッシュ状に組み合わされたケーブルを有してもよい。各ケーブルは、構造的支持用の金属ワイヤ、及び治療薬を輸送するためのポリマー製のワイヤを有してもよい。ポリマー製のワイヤは、ポリマーを治療薬を含有する溶液に浸漬することによって当該治療薬を浸透させることができる。あるいは、上記治療薬を、重合前駆体溶液からワイヤを形成する間、ポリマー製ワイヤ中に埋め込んでもよい。他の実施形態では、ステント又はインプラント可能デバイスは、治療薬を含有するポリマーコーティングでコーティングしてもよい。上記ポリマーコーティングは、治療薬の放出速度が制御できるように設計されるのが好ましい。
【０１２５】
治療薬を制御放出するため、様々な技術を利用することができる。かかるデバイスは、ポリマー物質中に異質な有効成分の溶液及び／又は分散物を取り込ませたモノリス層又はコーティングを有するものとして公知であり、その場合、当該薬品はポリマー−流体のインタフェースを通って拡散し、周囲の流体中に放出されるため、当該薬品の拡散が律速となる。若干のデバイスでは、可溶性物質をポリマー材料中に溶解若しくは分散させ、それにより、当該材料を分解させた後に、更なる孔又はチャネルが形成される。マトリックスデバイスは通常、同様に拡散が律速であるが、デバイス内の他のチャネル又はジオメトリもまた、流体中に薬剤を放出する役割を果たす。上記チャネルは、既存のチャネルであってもよく、又は薬剤若しくは他の可溶性物質の分解によって形成されるチャネルであってもよい。
【０１２６】
浸食可能若しくは分解可能な装置は典型的には、有効成分を、ポリマー中に物理的に固定させた形で有する。有効成分は、ポリマー材料の全体にわたって分解及び／又は分散されていてもよい。ポリマー材料は、切断されやすい結合の加水分解により、時間経過と共に加水分解し、それによりポリマー中に流体が浸入し、当該流体中への有効成分を放出させる。親水性ポリマーは一般に、疎水性ポリマーよりも浸入が速い。疎水性ポリマーは、表層から内部への浸入を生じさせながら、有効成分がほぼ純粋に表層拡散すると考えられる。親水性ポリマーは、水がポリマーの表面に浸入できると考えられ、表面下で切断されやすい結合が加水分解され、それによりポリマーの均一又は顕著は浸食が生じる。
【０１２７】
インプラント可能デバイスへのコーティングには、治療薬を異なる速度で放出させるポリマーのブレンドを含有させてもよい。例えば、上記コーティングとしては、ポリ乳酸／ポリエチレンオキシド（ＰＬＡ−ＰＥＯ）共重合体、及びポリ乳酸／ポリカプロラクトン（ＰＬＡ−ＰＣＬ）共重合体などが挙げられる。ポリ乳酸／ポリエチレンオキシド（ＰＬＡ−ＰＥＯ）共重合体は、ポリ乳酸／ポリカプロラクトン（ＰＬＡ−ＰＣＬ）共重合体と比較し、治療薬の放出速度が高い。時間経過と共に輸送される治療薬の相対的な量及び投与速度は、放出速度の遅いポリマーと、放出速度の速いポリマーの相対的な量を調節することにより制御できる。初期放出速度を高くする場合、放出速度の速いポリマーの比率を、放出速度の遅いポリマーよりも増量すればよい。大部分の投与量を、長期間にわたり放出させたい場合、大部分のポリマーを放出速度の遅いポリマーとすればよい。上記ステントは、ポリマー、有効成分及び溶媒を含有する溶液又は分散液をスプレーすることによりコーティングできる。溶媒を蒸発させることにより、ポリマー及び有効成分のコーティングを残留させることができる。有効成分を、ポリマー中に溶解及び／又は分散させることができる。幾つかの実施形態では、コポリマーを、ステント本体に押出して加工してもよい。
【０１２８】
任意に、式（Ｉ）の化合物を、ＴＧＦβシグナリング経路を阻害するか、又は異なる作用機構によりそれに対応する病理学的障害（例えば線維症又は進行性の癌）を治療するための、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与してもよい。これらの薬剤の例としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、非ステロイド系及びステロイド系抗炎症剤、並びに、ＴＧＦβ受容体のリガンド結合又は活性化をアンタゴナイズする薬剤（例えば抗ＴＧＦβ抗体、抗ＴＧＦβ受容体抗体）、又は２型ＴＧＦβ受容体アンタゴニストが挙げられる。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物の使用：
本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を用いて、患者の疾患を治療するか又はその症状度を低下させる方法の提供に関する。前記疾患は、ＩＲＡＫにより媒介される各種病態から選択され、例えば慢性関節リウマチ、多発性硬化症、敗血症、骨関節炎、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、重症筋無力症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、心臓収縮機能不全、１型糖尿病、２型糖尿病又は家族性寒冷自己免疫症症候群、アレルギー疾患、癌、乾癬、喘息又はインプラント拒否などから選択される。
【０１３０】
この治療方法の有効性は、式（Ｉ）の化合物による、ＩＲＡＫ１ペプチドをリン酸化してＩＲＡＫ４にするキナーゼ活性を調整する活性と相関しており、それは公知技術の方法で測定できる。例えば、ビオチンラベルされたＩＲＡＫ１（ＡＡ３５８−３８９）をＩＲＡＫ４によってリン酸化（Ｓｅｒ及びＴｈｒの部位）し、更にＴＲ−ＦＲＥＴを使用してリン酸化を検出することにより実施できる。ＦＲＥＴシグナルは２つの抗体の混合物によって生じ、当該抗体は、ＩＲＡＫ１のリン酸化スレオニンと結合する抗体（例えばウサギ由来のポリクローナル抗−ｐ−ｔｈｒ及びＥｕ−抗ウサギＩｇＧ）と、ビオチンペプチドと結合するＳＡ−ＡＰＣからなる。Ｅｕ（ドナー）を例えば３４０ηｍで励起し、それにより蛍光エネルギーが例えば６１５ηｍでＡＰＣ（アクセプタ）へ伝達され、更に例えば６６５ηｍで励起され、放出される。
【０１３１】
本明細書に記載される全ての引例を参照することによって、それらの全開示内容を本願明細書に援用する。
【実施例】
【０１３２】
以下の実施例は、本願明細書に記載されている本発明をより容易に理解し、実施可能とするために記載するものである。これらの実施例は例示のみを目的とし、いささかも本発明を限定するものとして解釈すべきでない。
【０１３３】
実施例１：
３−（４−フルオロフェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン：
ステップ１：
６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン：
１−ブタノール（１５０ｍＬ）中の６−クロロピリダジン−３−アミン（１９．３ｇ、０．１４９モル）に、２６．０ｍＬのクロロアセトアルデヒド（７．０Ｍ水溶液、１．２当量）を添加した。反応液を一晩還流し、更にアイスバスで冷却し、固体を濾過した。固体を、冷却した１−ブタノール更に少量のＥｔ２Ｏで洗浄した。２３．６ｇの黄褐色の固体を回収し、水（１３５ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ溶液（１．０Ｎ、１５０ｍＬ）を徐々に添加し、固体が多く生成した。ＡｃＯＥｔ（１５０ｍＬ）を添加し、水性相をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４を通じて乾燥させた。蒸発させた後、ピンクの固体（１８．１ｇ、７９％）として６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：１５３．３８（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３４】
ステップ２：
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８．５ｇ、０．０５５モル）及びＮ−ブロモスクシニミド（１０．０ｇ、０．０５６モル）をクロロホルム（２５０ｍＬ）中で混合し、４時間還流した。反応液をアイスバスで冷却し、固体を濾過した。濾過液をクロロホルム（１５０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で希釈し、更に１時間激しく撹拌した。有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させた。蒸発させた後、黄褐色の固体（１２．６４ｇ、９８％）として３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２３３．８７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ１、３００ＭＨｚ）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３５】
ステップ３：
３−ブロモ−６−（テトラヒドロ・ピラン−４−イルオキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オル（４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び酢酸エチルで水性相を洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で有機層を乾燥させた。蒸発させた後、オフホワイトの固体（１２０ｍｇ、８９％）として、３−ブロモ−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２９７．５９（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ１、３００ＭＨｚ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）５．２４（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｍ，２Ｈ）２．１３（ｍ，２Ｈ）１．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０１３６】
ステップ４：
３−（４−フルオロフェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
ジオキサン（２．０ｍｌ）中の３−ブロモ−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３６．８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルホウ酸（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタン（２４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）と混合（１：１））及び２．０のＭ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３ｍＬ）を添加した。反応液を１２０℃で２分間、電子レンジで調理した。反応混合物を次に、５０％のＨＣｌで中和し、濾過し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製し、白色固体（３６ｍｇ、９３％）として３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：３１３．８２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ１、３００ＭＨｚ）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．１５（ｍ，３Ｈ）５．１３（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｍ，２Ｈ）３．５５（ｍ，２Ｈ）２．０８（ｍ，２Ｈ）１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０１３７】
実施例２：
４−（３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）モルホリン：
ステップ１：
３−ブロモ−６−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン：
３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０．０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、モルホリン（７０．０ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルアルコール（０．５ｍＬ）を、１５５℃で３時間加熱した。次に水（２．０ｍＬ）を反応混合液に添加した。更に１５分間撹拌した後、黄褐色の固体をフィルターで濾過し、水で洗浄した。高真空下で蒸発させ、黄褐色の固体（４７ｍｇ、７５％）として３−ブロモ−６−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２８２．５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
ステップ２：
４−（３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）モルホリン：
実施例１（ステップ４）に記載されている方法に従い、３−ブロモ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、３−ブロモ−６−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンに置き換え、白色固体（２９ｍｇ、５６％）として３−（４−フルオロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２９８．８４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ）８．１４−８．０７、ｍ、３Ｈ７．７１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｍ，４Ｈ）３．６６（ｍ，４Ｈ）。
【０１３９】
実施例３：
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
ステップ１：
（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．５ｇ、０．００２モル）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２．０ｇ、０．０２モル）を、圧力容器中で１６０℃で８時間加熱し、撹拌した。次に反応混合液を、メタノールを使用して１１ｇのシリカに吸収させ、メチレンクロライド／メタノール／水酸化アンモニウム＝９３／６／１溶液４００ｍＬを使用してクロマト精製し、黄褐色の固体（４８０ｍｇ、８０％）として（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２９６．９９（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）３．９９−３．９３（ｍ，３Ｈ）３．５５（ｍ，２Ｈ）２．０９（ｍ，２Ｈ）１．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０１４０】
ステップ２：
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
実施例１（ステップ４）に記載の手順に従い、３−ブロモ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミンに置き換え、白色固体（３０ｍｇ、７５％）として［３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：３１２．８４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ１、３００ＭＨｚ）δ８．２５（ｍ，１Ｈ）７．８６（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．２１−７．０２（ｍ，３Ｈ）５．７１（ｍ，１Ｈ）４．０２−３．９０（ｍ，３Ｈ）３．４８（ｍ，２Ｈ）２．０５（ｍ，２Ｈ）１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４１】
実施例４：
４−（２−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル：
ステップ１：
Ｎ−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−４−メチル−ベンゼンスルフォンアミド：
５００ｍＬの丸底フラスコに、無水ピリジン（１２８ｍＬ、１．５８モル）を６−クロロピリダジン−３−アミン（１０．１ｇ、０．０７８モル）に添加し、オレンジ色の懸濁液を得、窒素下で５分間撹拌した。次にｐ−トルエンスルホニル塩化物（１６．２ｇ、０．０８５モル）を徐々に添加した。反応混合物を窒素下で８５℃で１５時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、冷水（１５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加した。ジクロロメタンを蒸発させ、沈殿物が観察された。固体を濾過し、冷水で洗浄し、酢酸エチルを用いて再結晶させた（黄色の固体、２３．２ｇ）。Ｎ−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−４−メチル−ベンゼンスルフォンアミドを、更に精製せずに次のステップで用いた（ＬＣＭＳ：純度＝８０％、２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２８３．５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４２】
ステップ２：
２−（３−クロロ−６−（トシルイミノ）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセトアミド：
実施例４（ステップ１）からの粗製固体（０．５ｇ、ＬＣＭＳ：純度＝８０％、２５４ｎｍを、窒素雰囲気下でＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．０モル）を添加し、反応混合液を５分間撹拌した。次にヨードアセトアミド（３５８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液をオレンジ色から赤色に変化させた。室温で３時間撹拌した後、反応混合液を５０ｍＬの水に注入し、１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、最小限の水で洗浄し、真空下で空気乾燥させ、褐色の固体（６００ｍｇ、ＬＣＭＳ：純度＝７２％、２５４ｎｍ）として２−［３−クロロ−６−（トルエン−４−スルホニルメチレン）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−アセトアミド得た。更なる精製を行わずに次のステップで用いた。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：３４０．９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４３】
ステップ３：
Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド：
実施例４（ステップ２）からの粗製固体（０．６ｇ、ＬＣＭＳ：純度＝７２％、２５４ｎｍ）を、窒素下で無水メチレンクロライド（６．０ｍＬ）中に懸濁した。次にトリフルオロ酢酸無水物（４．０ｍＬ、０．０２８モル）を添加し、反応混合液を窒素雰囲気下で３時間還流加熱した。揮発性物質を蒸発させ、粗製物をアイスバス中で冷却した。次に、氷及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を徐々に添加して反応をクエンチし、更に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）を添加した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び塩水で洗浄し、更にＭｇＳＯ４を通じて乾燥させた。粗製物を調製用ＨＰＬＣで精製し、紫色の固体（１９５ｍｇ、ステップ１、２及び３において４４％）としてＮ−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２６４．５６（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ１，３００ＭＨｚ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０１４４】
ステップ４：
Ｎ−（３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
マイクロ波バイアル中で、クロロホルム（１２．０ｍｌ）を、Ｎ−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシニミド（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の混合液に添加した。反応混合液を１００℃で２分間、２回にわたり、電子レンジで加熱した。実施例１（ステップ２）で説明したように生成物を単離し、黄褐色の固体（２．２ｇ、９４％）としてＮ−（３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：３４４．４４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，３００ＭＨｚ）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４５】
ステップ５：
Ｎ−（３−ブロモ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例１（ステップ３）に記載の手順に従い、３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、Ｎ−（３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドで置き換え、白色固体（５９１ｍｇ、定量的収率）としてＮ−［３−ブロモ−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：４０８．６１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，３００ＭＨｚ）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１８（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｍ，２Ｈ）３．５４（ｍ，２Ｈ）２．０８（ｍ，２Ｈ）１．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
ステップ６：
４−（２−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル
ジオキサン（１．０ｍＬ）中のＮ−［３−ブロモ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び４−シアノベンゼンホウ酸（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタン（８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３／水（０．１５ｍＬ）と混合（１：１））を添加した。反応液を１５０℃で２分間、電子レンジで加熱した。反応混合液を、５０％のＨＣｌで中和し、濾過し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣで精製し、（４−［２−アミノ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゾニトリル（白色固体、１５ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：３３５．８７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，３００ＭＨｚ）δ７．９６−７．９１（ｍ，３Ｈ）７．８３（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｍ，２Ｈ）３．５２（ｍ，２Ｈ）２．０３（ｍ，２Ｈ）１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４７】
実施例１から４に記載の方法に従い調製した、更なる実施例を表１に列挙する。
【表１】
2010502716.tif 000018
2010502716.tif 000019
2010502716.tif 000020
2010502716.tif 000021
2010502716.tif 000022
2010502716.tif 000023
2010502716.tif 000024
2010502716.tif 000025
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物の、ＩＲＡＫタンパク質の活性を調整する能力を、以下の実施例に記載されている方法に従いアッセイできる。
【０１４９】
実施例５：
ＩＲＡＫ４  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ：
材料：
ビオチン化ＩＲＡＫ１ペプチド（ＩＲＡＫ１  ＡＡ３５８−３８９、ＧＬＡＲＦＳＲＦＡＧＳＳＰＳＱＳＳＭＶＡＲＴＱＴＶＲＧＴＬＡ［配列番号１］、Ｎ末端：ビオチン、Ｃ末端：アミド）は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ社（ルイビル、ＫＹ）の合成品を使用した。ストレプトアビジンアロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）は、ＰｒｏＺｙｍｅ（サンリアンドロ、ＣＡ）から購入した。ポリクローナル抗ホスホスレオニン抗体は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（ダンヴァーズ、ＭＡ）から購入した。ＬＡＮＣＥ  Ｅｕ−Ｗ１０２４抗ウサギＩｇＧ及びＬＡＮＣＥ  １０×検出バッファは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社（ウェルズリー、ＭＡ）から購入した。ＴＢＳ中のＳｕｐｅｒＢｌｏｋはＰｉｅｒｃｅ社（ロックフォード、ＩＬ）から購入した。ＡＴＰはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社（カールズバッド、ＣＡ）から購入した。ＤＭＳＯはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（Ｆａｉｒｌａｗｎ  ＮＪ）から購入した。
【０１５０】
ＩＲＡＫ  ４  Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ  ＣＨ３７３は、バイオジェン社の合成品を用いた。そのアミノ酸配列は、ＭＳＹＹＨＨＨＨＨＨＤＹＤＩＰＴＴＥＮＬＹＦＱＧＡＭＧＤＲＴＬＭＴＰＶＱＮＬＥＱＳＹＭＰＰＤＳＳＳＰＥＮＫＳＬＥＶＳＤＴＲＦＨＳＦＳＦＹＥＬＫＮＶＴＮＮＦＤＥＲＰＩＳＶＧＧＮＫＭＧＥＧＧＦＧＶＶＹＫＧＹＶＮＮＴＴＶＡＶＫＫＬＡＡＭＶＤＩＴＴＥＥＬＫＱＱＦＤＱＥＩＫＶＭＡＫＣＱＨＥＮＬＶＥＬＬＧＦＳＳＤＧＤＤＬＣＬＶＹＶＹＭＰＮＧＳＬＬＤＲＬＳＣＬＤＧＴＰＰＬＳＷＨＭＲＣＫＩＡＱＧＡＡＮＧＩＮＦＬＨＥＮＨＨＩＨＲＤＩＫＳＡＮＩＬＬＤＥＡＦＴＡＫＩＳＤＦＧＬＡＲＡＳＥＫＦＡＱＴＶＭＴＳＲＩＶＧＴＴＡＹＭＡＰＥＡＬＲＧＥＩＴＰＫＳＤＩＹＳＦＧＶＶＬＬＥＩＩＴＧＬＰＡＶＤＥＨＲＥＰＱＬＬＬＤＩＫＥＥＩＥＤＥＥＫＴＩＥＤＹＩＤＫＫＭＮＤＡＤＳＴＳＶＥＡＭＹＳＶＡＳＱＣＬＨＥＫＫＮＫＲＰＤＩＫＫＶＱＱＬＬＱＥＭＴＡＳ［配列番号２］である。
【０１５１】
アッセイ：
５０μＭ以下の濃度の試験化合物溶液を５μＬ（ＤＭＳＯ１％（ｖ／ｖ）液中）、９６穴の１／２領域ブラックポリスチレン製プレート（Ｃｏａｓｔａｒ  ３６９４）のウェルに添加した。反応ウェル中の最終濃度は、１０μＭ  ＡＴＰ、０．５ｎＭ  ＩＲＡＫ４  ＣＨ３７３、１．６μＭ  ＩＲＡＫ１ペプチド、１％  ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、６０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．０１％  ＢＳＡ及び０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０であった。反応液量を４５μＬとした。反応混合液を室温で３０分間インキュベートし、１００ｍＭのＥＤＴＡを５μＬ添加して反応を停止させた。
【０１５２】
１６０ｎＭ  ＳＡ−ＡＰＣ、１×ＬＡＮＣＥ検出バッファ及びＴＢＳ中の１％のＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋを含有する溶液２５μＬ、及び１００ｎＭ  ポリクローナル抗ｐ−Ｔｈｒ、２０ｎＭ  Ｅｕ−抗ウサギＩｇＧ、１×ＬＡＮＣＥ検出バッファ及びＴＢＳの１％のＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋを含有する溶液２５μＬを各ウェルに添加した。プレートをホイルで覆い、室温で少なくとも３０分間インキュベートした。プレートを、Ａｎａｌｙｓｔ  ＡＤ、ＬＪＬ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ、ＩＤ１６１５で測定した。推奨される設定は、以下のとおりである：
Ｔｙｐｅ：ＭｕｌｔｉＭｅｔｈｏｄ、
Ｎａｍｅ：ＨＴＲＦ−ＥｕＫ、
Ｐｌａｔｅ  ｆｏｒｍａｔ：ＬＪＬ  ＨＥ  ９６  Ａ  Ｂｌａｃｋ  ＰＳ、
Ｚ  ｈｅｉｇｈｔ：２ｍｍ、
Ｒａｗ  ｕｎｉｔｓ：ｃｏｕｎｔｓ、
Ｒａｔｉｏ：ａｃｃｅｐｔｏｒ／ｄｏｎｏｒ、
Ａｃｃｅｐｔｏｒ：ＨＲＴＦ（Ｐａｃｋａｒｄ）  ａｃｃｅｐｔｏｒ、
Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ：Ｅｕｒｏｐｉｕｍ  ＦＲＥＴ  ３３０ｎｍ、
Ｅｍｉｓｓｉｏｎ：ＦＲＥＴ  ａｃｃｅｐｔｏｒ  ６６５ｎｍ、
Ｄｏｎｏｒ：ＨＲＴＦ（Ｐａｃｋａｒｄ）  ｄｏｎｏｒ、
Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ：Ｅｕｒｏｐｉｕｍ  ＦＲＥＴ  ３３０ｎｍ、
Ｅｍｉｓｓｉｏｎ：ＦＲＥＴ  ｃｈｅｌａｔｅ  ｄｏｎｏｒ、
Ｆｌａｓｈｅｓ／ｗｅｌｌ：１００、
Ｉｎｔｅｒｇｒａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ：４００μｓ、
Ｉｎｔｅｒｖａｌ  ｂｅｔｗｅｅｎ：１×１０ｍｓ  ｆｌａｓｈｅｓ、
Ｄｅｌａｙ  ａｆｔｅｒ  ｆｌａｓｈ：５０μｓ。
１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯのみ（試験化合物でない）を含有させたウェルを、全シグナル対照ウエルとして測定した。１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ／５０ｍＭのＥＤＴＡを含有させたウエルを、バックグラウンドシグナル対照ウェルとして測定した。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物は典型的には２０μＭ未満のＩＣ５０値を示し、化合物の幾つかは１μＭ未満のＩＣ５０値を示し、幾つかは１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０１５４】
他の実施形態：
本発明の詳細な説明を記載したが、上記の説明は飽くまで例示を目的とするものであり、本発明の範囲を限定することを目的とするものではないことを理解すべきである。本発明は添付の特許請求の範囲により定義される。他の態様、効果及び修飾もまた本発明の範囲内である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０１５５】
【特許文献１】国際公開第０１／０５１６４１号パンフレット
【非特許文献】
【０１５６】
【非特許文献１】Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．，１９９７，８：２５３−２６５
【非特許文献２】Ｗｅｓｃｈｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２７４：１９４０３−１９４１０
【非特許文献３】Ｏ’Ｎｅｉｌｌら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，１９９８，６３（６）：６５０−６５７、Ａｕｒｏｎ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．，１９９８，９（３−４）：２２１−２３７
【非特許文献４】Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２０００，２８（５）：５５７−５６３
【非特許文献５】Ｃａｏら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９６，３８３：４４３−４４６
【非特許文献６】Ｃａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６，２７１：１１２８−１１３１
【非特許文献７】Ｍｕｚｉｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７８：１６１２−１６１５
【非特許文献８】Ｗｅｓｃｈｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２７４：１９４０３−１０
【非特許文献９】Ｋａｎａｋａｒａｊら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９９，１８９（７）：１１２９−１１３８
【非特許文献１０】Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９９，１６３：６３９−６４３
【非特許文献１１】Ｗｅｓｃｈｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２７４：１９４０３−１９４１０
【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年5月22日(2009.5.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2010502716000001.app
【国際調査報告】
2010502716.tif 000042
2010502716.tif 000043
2010502716.tif 000044
2010502716.tif 000045
2010502716.tif 000046
2010502716.tif 000047
2010502716.tif 000048