(57)【要約】 ロイコトリエンC4シンターゼの阻害が望まれるおよび／または必要とされる疾患の治療に、特に、呼吸性疾患および／または炎症の治療に、有用である、式Iの化合物群：2010538052.tif 000094[式中、Y, 環A, D1, D2, D3, L1, Y1, L2, Y2, L3およびY3 は明細書中において示した意味を有している。]、およびおよびその薬学的に許容される塩が提供される。
2010538052.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
2010538052.tif 000064
[上式中、
Yは、-C(O)-、または-C(=N-OR28)-を表し；
R28は、水素、または、必要に応じて１ないしそれ以上のハロゲン原子によって任意に置換された、C1-6 アルキルを表し；
それぞれのD1、D2、およびD3は、それぞれ-C(R1a)=、-C(R1b)=および-C(R1c)=を表す、または、それぞれD1、D2、およびD3は、これに代えて独立的に、-N=を表し得；
環Aは、
環I)
2010538052.tif 000065
（それぞれのEa1、Ea2、Ea3、Ea4、およびEa5は、それぞれ-C(H)=、-C(R2b)=、-C(R2c)=、-C(R2d)=、および-C(H)=を表すか、またはそれぞれのEa1、Ea2、Ea3、Ea4、およびEa5これに代えて独立的に、-N=を表し得；
R2b、R2c、およびR2dの1つは、必須の-L3-Y3基を表し、そして、他のものは独立的に、水素、-L1a-Y1a、またはX1から選択された置換基を表す；）、
環II)
2010538052.tif 000066
（Eb1およびEb2はそれぞれ-C(R3a)=および-C(R3b) =を表し；
Ybは-C(R3c)=または-N=を表し；
Wbは-H(R3d)-、-Ｏ-、または-Ｓ-を表し；
R3a、R3b、そして存在する場合には、R3cおよびR3d、のうちの１つが、必須の-L3-Y3基を表し、そして、残るR3a、R3b、および（存在する場合には）R3c置換基が、水素、-L1a-Y1a、またはX２から選択された置換基を表し、そして残るR3d置換基（存在する場合には）が、水素、またはRz1から選択された置換基を表す；)、または、
環III)
2010538052.tif 000067
（Ec1およびEc2はそれぞれ-C(R4a)=および-C(R4b)=を表し； 
Ycは-C(R4c)=または-N=を表し；
Wcは-Ｎ(R4d)-、-Ｏ-、または-S-を表し；
R4a、R4b、そして存在する場合には、R4cおよびR4d、のうちの１つが、必須の-L3-Y3基を表し、そして、残るR4a、R4b、および（存在する場合には）R4c置換基が、水素、-L1a-Y1a、またはX3から選択された置換基を表し、そして残るR4d置換基（存在する場合には）が、水素、またはRz2から選択された置換基を表す；）を表し；
Rz1とRz2は、独立してZ1aから選択された基を表し；
R1a、R1b、R1cは、独立して、水素、Z2aから選択された基、ハロゲン、-CN、-Ｎ(R6b)R7b、-Ｎ(R5d)C(O)R6c、-Ｎ(R5e)C(O)N(R6d)R7d、-N(R5f)C(O)OR6e、-N3、-NO2、-N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f、-OR5h、-OC(O)N(R6g)R7g、-OS(O)2R5i、-N(R5k)S(O)2R5m、-OC(O)R5n、-OC(O)OR5pまたは-OS(O)2N(R6i)R7iを表し；
X1、X2、およびX3は、独立して、Z2aから選択された基、または、ハロゲン、−CN、-N(R6b)R7b、-N(R5d)C(O)R6c、-N(R5e)C(O)N(R6d)R7d、-N(R5f)C(O)OR6e、-N3、-NO2、-N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f、-OR5h、-OC(O)N(R5g)R7g、-OS(O)2R5i、-N(R5k)S(O)2R5m、-OC(O)R5n、-OC(O)OR5p、または-OS(O)2N(R6i)R7iを表し；
Z1aおよびZ2aは独立して、-R5a、-C(O)R5b、-C(O)OR5c、-C(O)N(R6a)R7a、-S(O)mR5jまたは-S(O)2N(R6h)R7hを表し；
R5bからR5h、R5j、R5k、R5n、R6aからR6i、R7a、R7b、R7d、およびR7fからR7iは、独立して、HまたはR5aを表す；あるいは、
R6aとR7a、R6bとR7b、R6dとR7d、R6fとR7f、R6gとR7g、R6hとR7hまたはR6iとR7iの任意の対が、これらが付着する原子（群）と共に、３員から6員の環を形成するように、一緒に結合され、そしてその環は、必要に応じて、これらの置換基が必須で付着されている窒素原子に加えて、更なるヘテロ原子を任意に含み得、そしてまたその環は、必要に応じて、F、Cｌ、=O、-OR5hおよびR5aから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得るものであり；
R5i、R5m、およびR5pは独立してR5aを表し；
R5aは、ここにおいて用いられる各場合において、必要に応じてハロゲン、-CN、-N3、＝O、-OR8a、-N(R8b)R8c、-S(O)nR8d、-S(O)2N(R8e)R8f、および-OS(O)2N(R8g) R8hにより任意に置換され得る、C1-6アルキルを表し；
nは0、1または2を表し；
R8a、R8b、R8d、R8e、およびR8gは、独立して、H、または、必要に応じてハロゲン、=O、-OR11a、-N(R12a)R12bおよび-S(O)2-M1から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る、C1-6アルキルを表し；
R8c、R8f、およびR8hは、独立して、H、-S(O)2CH3、-S(O)2CF3、または、必要に応じてF、Cl、=O、-OR13a、-N(R14a)R14bおよび -S(O)2-M2から選択された、１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る、C1-6アルキルを表し； あるいは、
R8b とR8c、R8eとR8f、またはR8gと R8hは、これらが付着する原子（群）と共に、３員から6員の環を形成するように、一緒に結合され、そしてその環は、必要に応じて、これらの置換基が必須で付着されている窒素原子に加えて、更なるヘテロ原子を任意に含み得、そしてまたその環は、必要に応じて、F、Cｌ、=O、およびC1-3アルキル（必要に応じて=Oおよびフッ素から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る）によって任意に置換され得るものであり；
M1およびM2は、独立して、-N(R15a)R15bまたは、必要に応じて１ないしそれ以上のフッ素原子によって任意に置換され得るC1-3アルキルを表し；
R11aとR13aは、独立して、Hまたは、１ないしそれ以上のフッ素原子によって任意に置換され得るC1-3アルキルを表し；
R12a、R12b、R14a、R14b、R15a、およびR15bは、独立してH、-CH3または-CH2CH3を表し；
Y1およびY1aは、ここにおいて用いられる各場合において、独立して、-N(H)SO2R9a、-C(H)(CF3)OH、-C(O)CF3、-C(OH)2CF3、-C(O)OR9b、-S(O)3R9c、-P(O)(OR9d)2、-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f、-P(O)(N(R10g)R9g)2、-B(OR9h)2、-C(CF3)2OH、-S(O)2N(R10i)R9i、または以下のいずれか１つの基：
を表し；
2010538052.tif 000068
R9aからR9z、R9aa、R9ab、R10f、R10g、R10iおよび R10jは、独立して、C1-8アルキルまたはヘテロシクロアルキル基（これらのいずれも、必要に応じて、G1および／またはZ1から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る。）を表し；または
R9aからR9z、R9aa、R9ab、R10f、R10g、R10iおよびR10jは、独立して、水素を表し；あるいは、
R9aからR9z、R9aa、R10f、R10g、R10iおよび R10jは、独立して、C1-8アルキルまたはヘテロシクロアルキル基（これらのいずれも、必要に応じて、G1および／またはZ1から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る。）を表し；または
R9aからR9z、R9aa、R10f、R10g、R10iおよびR10jは、独立して、水素を表し；あるいは、
R9fとR10f、R9gとR10g、および、R9ｉとR10ｉの任意の対が、これらが付着する原子（群）と共に、３員から６員の環を形成するように、一緒に結合され、そしてその環は、必要に応じて、これらの置換基が必須で付着されている窒素原子に加えて、更なるヘテロ原子を任意に含み得、そしてまたその環は、必要に応じて、F、Cｌ、=O、-OR5hおよびR5aから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得るものであり；
Y2およびY3の一方は、アリール基またはヘテロアリール基（これらのいずれも、必要に応じて、Aから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る。）を表し、他方は：
(a) アリール基またはヘテロアリール基（これらのいずれも、必要に応じて、Aから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る。）または、
(b) 必要に応じて、G1および／またはZ1から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る、C1-12アルキル
を表し；
Aは、
I) アリール基またはヘテロアリール基（これらのいずれも、必要に応じて、Bから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る。）；
II) C1-8アルキルまたはヘテロシクロアルキル基（これらのいずれも、必要に応じて、G1および／またはZ1から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る。）；または
III) G1基；
を表し；
G1は、ハロゲン、シアノ、-N3、-NO2、-ONO2または-A1-R16aを表し；
ここで、A1は単結合、または-C(O)A2-、-S-、-S(O)2A3-、-N(R17a)A4-または、-OA5-から選択されたスペーサー基を表し、ここで：
A2は単結合、-O-、-N(R17b)-、または-C(O)-を表し；
A3は単結合、-O-、または-N(R17c)-を表し；
A4およびA5は、独立して、単結合、 -C(O)-、-C(O)N(R17d)-、-C(O)O-、-S(O)2-、または-S(O)2N(R17e)-を表し；
Z1は、=O、=S、=NOR16b、=NS(O)2N(R17f)R16c、=NCNまたは=C(H)NO2を表し；
Bは、
I) アリール基またはヘテロアリール基（これらのいずれも、必要に応じて、G2から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る。）；
II) C1-8アルキルまたはヘテロシクロアルキル基（これらのいずれも、必要に応じて、G2および／またZ2から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る。）；または
III) G2基；
を表し；
G2は、ハロゲン、シアノ、-N3、-NO2、-ONO2または-A6-R18aを表し；
ここで、A6は単結合、または-C(O)A7-、-S-、-S(O)2A8-、-N(R19a)A9-または、-OA10-から選択されたスペーサー基を表し、ここで：
A7は単結合、-O-、-N(R19b)-、または-C(O)-を表し；
A8は単結合、-O-、または-N(R19c)-を表し；
A9およびA10は、独立して、単結合、-C(O)-、-C(O)N(R19d)-、-C(O)O-、-S(O)2-または-S(O)2N(R19e)-を表し；
Z2は、=O、=S、=NOR18b、=NS(O)2N(R19f)R18c、=NCNまたは=C(H)NO2を表し；
R16a、R16b、R16c、R17a、R17b、R17c、R17d、R17e、R17f、R18a、R18b、R18c、R19a、R19b、R19c、R19d、R19eおよびR19fは、独立して、
i) 水素；
ii) アリール基またはヘテロアリール基（これらのいずれも、必要に応じて、G3から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る。）； 
iii) C1-8アルキルまたはヘテロシクロアルキル基（これらのいずれも、必要に応じて、G3および／またはZ3から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る。）；
から選択されたものであり：、あるいは、
R16aからR16cとR17aからR17f、並びに／または、R18aからR18cとR19aからR19f、の任意の対が、これらと共に、あるいはその他の関連する原子群と共に、３員から８員の環をさらに形成するように、一緒に結合され、そしてその環は、必要に応じて、１〜３個のヘテロ原子および／または１〜３個の二重結合を任意に含み得、またその環は、必要に応じて、G3および／またはZ3から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得るものであり；
G3は、ハロゲン、シアノ、-N3、-NO2、-ONO2または-A11-R20aを表し；
ここで、A11は単結合、または-C(O)A12-、-S-、-S(O)2A13-、-N(R21a)A14-または、-OA15-から選択されたスペーサー基を表し、ここで：
A12は単結合、-O-、-N(R21b)-、または-C(O)-を表し；
A13は単結合、-O-、または-N(R21c)-を表し；
A14およびA15は、独立して、単結合、-C(O)-、-C(O)N(R21d)-、-C(O)O-、-S(O)2-または-S(O)2N(R21e)-を表し；
Z3は、=O、=S、=NOR20b、=NS(O)2N(R21f)R21c、=NCNまたは=C(H)NO2を表し；
R20a、R20b、R20c、R21a、R21b、R21c、R21d、R21eおよびR21fは、独立して、
i) 水素；
ii) C1-8アルキルまたはヘテロアルキル基（これらのいずれも、必要に応じて、ハロゲン、C1-4アルキル、-N(R22a)R23a、-OR22b、および=Oから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る。）；および
iii) アリール基またはヘテロアリール基（これらのいずれも、必要に応じて、ハロゲン、C1-4アルキル（必要に応じて、=O、フッ素および塩素から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る。）、-N(R22c)R23b、および-OR22dから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る。）；
から選択されたものであり；あるいは、
R20aからR20cとR21aからR21fの任意の対が、これらと共に、あるいはその他の関連する原子群と共に、３員から８員の環をさらに形成するように、一緒に結合され、そしてその環は、必要に応じて、１〜３個のヘテロ原子および／または１もしくは２個の二重結合を任意に含み得、またその環は、必要に応じて、ハロゲン、C1-4アルキル、-N(R22e)R23c、-OR22fおよび=Oから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得るものであり；
L1およびL1aは、独立して、単結合、または-(CH2)p-Q-(CH2)q-を表し；
Qは-C(Ry1)(Ry2)-、-C(O)-または-O-を表し；
Ry1およびRy2は、独立してH、FまたはX4を表し、あるいは、
Ry1およびRy2は、３員から６員の環を形成するように、一緒に結合され、そしてその環は、必要に応じて、ヘテロ原子を任意に含み得、そしてまたその環は、必要に応じて、F、Cｌ、=O、およびX5から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得るものであり；
L2およびL3は、独立して、単結合、または-(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-、-C(O)A17-、-S-、-SC(Ry3)(Ry4)-、-S(O)2A18-、-N(RW)A19-または、-OA20-から選択されたスペーサー基を表し、ここで：
A16は単結合、-O-、-N(Rw)-、-C(O)-または-S(O)m-を表し；
A17およびA18は、独立して、単結合、-C(Ry3)(Ry4)-、-O-、または-N(Rw)-を表し；
A19およびA20は、独立して、単結合、-C(Ry3)(Ry4)-、-C(O)-、-C(O)C(Ry3)(Ry4)-、-C(O)N(RW)-、-C(O)O-、-S(O)2-または-S(O)2N(RW)-を表し；
pおよびqは、独立して、0、1または2を表し；
mは0、1または2を表し；
Ry3およびRy4は、独立して、H、FまたはX6を表し；あるいは、
Ry3およびRy4は、３員から６員の環を形成するように、一緒に結合され、そしてその環は、必要に応じて、ヘテロ原子を任意に含み得、そしてまたその環は、必要に応じて、F、Cｌ、=O、およびX7から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得るものであり；
Rwは、HまたはX8を表し；
X4〜X8は、独立して、C1-6アルキル(必要に応じて、ハロゲン、-CN、-N(R24a)R25a、 -OR24b、=O、アリール、およびヘテロアリール(後の２つの基は、必要に応じて、ハロゲン、-CN、C1-４アルキル(必要に応じて、フッ素、塩素および=Oから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る。）、-N(R24c)R25bおよび-OR24dから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る。）、アリール、またはヘテロアリール(後の２つの基は、必要に応じて、ハロゲン、-CN、C1-４アルキル(必要に応じて、フッ素、塩素および=Oから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る。）、-N(R26a)R26bおよび-OR26cから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る。)を表し；
R22a、R22b、R22c、R22d、R22e、R22f、R23a、R23b、R23c、R24a、R24b、R24c、R24d、R25a、R25b、R26a、R26bおよびR26cは、独立して、ハロゲンおよびC1-４アルキル(後者の基は、必要に応じて、フッ素、-OH、-OCH3、-OCH2CH3 および／または=Oから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る。）から選択されてなるものである。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはそれらのプロドラッグであって、
D1、D2、およびD3が全て、-C(H)=を表し；環Aが環(I)を表し；Ea1、Ea2、Ea3、Ea4およびEa5が、それぞれ、-C(H)=、-C(R2b)=、-C(R2c)=、-C(R2d)=および-C(H)=を表し；R2dがHを表し； L1およびL12が共に単結合を表し；Y1およびY1aが共に-C(O)OR9bを表し；R9bがHを表す場合に：
(A) R2cは-L3-Y3を表し；R2b が -L1a-Y1aを表し；L2およびL3が共に-N(RW)A19-を表し；RwがHを表し；A19 が-C(O)-を表すと、Y2およびY3がいずれも1-ナフチルを表すことにはならず；
(B) L2およびL3が共に-C(O)A17-を表し、A17が-N(RW)-を表し；RwがHを表す場合であって：
(i) R2bが-L3-Y3を表し；R2cが-L1a-Y1aを表すと：
(I) Y2およびY3はともに、4-ピリジル、2-ピリジル、4-メチルフェニルまたは4-メトキシフェニルを表すことにはならず；
(II) Y2およびY3はともに、メタ位においてG1置換基（ここでG1は、塩素を表す）によって置換されたフェニル、そしてパラ位においてG1（ここでG1は、-A1-R16aを表し；A1は単結合を表し、そしてR16aは、第３位において＝OであるZ3基で置換され、第４位で２つのG3基（ここでG3基は-A11-R20aを表し、A11は単結合を表し；そしてR20aは-CH3を表す。）で置換されたメチルで置換されたフェニルを表すことにはならず；
(ii) R2cが-L3-Y3を表し；R2bが-L1a-Y1aを表すと：
(I) Y2およびY3はともに、4-ブロモフェニル、フェニル、4-メチルフェニルまたは4-メトキシフェニル、3-ニトロ-4-アミノフェニルまたは3-ニトロ-4-ヒドロキシフェニルを表すことにはならない、あるいは、；Y2およびY3のいずれか一方は、他方が未置換フェニルを表す場合には、4-ブロモフェニルを表すことにならなず；
(II) Y2およびY3がともに、Aによって置換されたフェニルを表す場合、
(1)AはG1を表し；G1は-A1-R16aを表し；R16aはG3によって置換されたフェニルを表し；G3は-A11-R20aを表し；-A11は-N(R21a)A14を表し；A14は-C(O)-を表し；R21aはHを表し；そしてR20aは=Oと-OR22b基との双方で同じ炭素原子において末端置換されたアルキル基を表すものであって、ここにおいて、
(a) AとG3がともにパラ位にあり、そして、R20aが、-CH=C(CH3)2であるC4アルキル基、または-C(H)=C(H)-CH3であるC3アルキル基(これらの双方はCH3基群のいずれか１つにおいて末端置換されている。）であり、更に、A1が-OA5-を表す場合には、A5は単結合を表すものではなく；
(b) AとG3がともにパラ位にあり、そして、R20aが、-CH=C(CH3)2(このCH3基で末端置換されている）を表し、更に、A1が-S(O)2A3を表す場合には、A3は単結合を表すものではなく；
(c) AとG3がともにメタ位にあり、そして、R20aが、-C(H)=C(H)-CH3(このCH3基で末端置換されている）を表し、更に、A1が-S(O)2A3を表す場合には、A3は単結合を表すものではなく；
(2) Aが、G1基によって置換されたメチルを表し；G1が-A1-R16aを表し；A1が単結合を表し；R16aがパラ位においてG3によって置換されたフェニルを表し；G3が-A11-R20aを表し；-A11が-N(R21a)A14を表し；A14が-C(O)-を表し；R21aがHを表し；そしてR20aが、-CH2-C（=CH2)-CH3であるC4アルキル基、または-C(H)=C(H)-CH3であるC3アルキル基である場合、これら最後の２つのアルキル基は、いずれもそれぞれ-CH3部分において、=Oと-OR22b基（ここでR22bは水素である。）との双方で末端置換されたものとはならない；
との条件を満たす、化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
D1、D2、およびD3が、独立して、-C(H)=を表すものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Aが環(I)を表すものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ea1およびEa5が、独立して、-C(H)=を表し、また、Ea2、Ea3およびEa4が、それぞれ、-C(R2b)=、-C(R2c)=および-C(R2d)=を表すものである、上記した請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
R2bが、水素または-L1a-Y1aを表すものである、上記した請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
R2cが、必須の-L3-Y3を表すものである、上記した請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
R2dが、Hを表すものである、上記した請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
L1およびL1aが、独立して、単結合を表すものである、上記した請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Y1およびY1aが、独立して、-C(O)OR9bを表すものである、上記した請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
R9bが、C1-6アルキルまたはHを表すものである、上記した請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
L2およびL3が、独立して、-N(RW)A19-を表すものである、上記した請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
A19が、単結合、-S(O)2-、-C(O)-または- C(O)N(RW)-を表すものである、上記した請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
Rwが、C1-3アルキルまたはHを表すものである、上記した請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
Y2およびY3が、独立して、任意に置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾーリル、オキサゾーリル、イソキサゾーリル、チアゾーリル、ピラゾーリル、ピリジル、インダゾーリル、インドリル、インドニリル、イソインドリニル、キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾキサゾーリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾーリル、ベンゾイミダゾーリル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,3-ベンゾジオキソリル、テトラゾーリル、ベンゾチアゾーリル、および／または、ベンゾジオキサニルを表すものである、上記した請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
Y2およびY3が、独立して、任意に置換された、ナフチル、2-ベンゾキサゾーリル、2-ベンゾイミダゾーリル、2-ベンゾチアゾーリル、チエニル、オキサゾーリル、チアゾーリル、、ピリジル、またはフェニルを表すものである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Y2およびY3が、独立して、必要に応じてAより選択された1ないしそれ以上の任意の置換基によって置換された、フェニルを表すものである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記任意の置換基が、
ハロゲン；シアノ；-NO2；必要に応じて１ないしそれ以上のハロゲン基で任意に置換されたC1-6アルキル；必要に応じてC1-3アルキルおよび=Oから選択された１ないしそれ以上の置換基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル；-OR26；-C(O)R26；-C(O)OR26；および-N(R26)R27
（ここで、R26およびR27は、独立して、H、C1-6アルキル(必要に応じて1ないしそれ以上のハロゲンにより任意に置換され得る。)、または、アリール（必要に応じて1ないしそれ以上のハロゲンまたはC1-3アルキル基（当該アルキル基は、必要に応じて1ないしそれ以上のハロゲン原子により任意に置換され得る。）を表すものである。）
から、選択されたものである、請求項１４〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
Aが、G1、または、必要に応じてG1から選択された1ないしそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1-6アルキルを表すものである、上記した請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１９】
G1が、ハロゲン、NO2または-A1-R16a表すものである、上記した請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
A1が、-O-を表すものである、上記した請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２１】
R16aが、水素または、必要に応じてG3から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1-6アルキルを表すものである、上記した請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２２】
G3がハロゲンを表すものである、上記した請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２３】
前記条件（B）を除いて、請求項１〜２２のいずれか１つにおいて定義されたものである、薬剤としての使用のための、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
前記条件（B）を除いて、請求項１〜２２のいずれか１つにおいて定義されたものである、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物の形態で含んでなる薬剤組成物。
【請求項２５】
ロイコトリエンC4の合成の阻害が望まれるおよび／または必要とされる疾患の治療に使用するための、前記条件群を除いて、請求項１〜２２のいずれか１つにおいて定義されたものである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
前記条件群を除いて、請求項１〜２２のいずれか１つにおいて定義されたものである、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩の、ロイコトリエンC4の合成の阻害が望まれるおよび／または必要とされる疾患の治療のための薬剤の製造のための、使用。
【請求項２７】
疾患が、呼吸性疾患、炎症および／または、炎症性成分を持っているものである、請求項２５に記載の化合物、または請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
疾患が、アレルギー性疾患、喘息、小児喘嗚、慢性閉塞性肺疾患、気管支肺異形成症、嚢胞性繊維症、間質性肺疾患、耳鼻咽喉の疾患、目の疾患、皮膚疾患、リウマチ性疾患、脈管炎、心血管疾患、胃腸疾患、泌尿器疾患、中枢神経系の疾患、内分泌疾患、蕁麻疹、過敏性、血管性浮腫、クワシオルコルにおける浮腫、月経困難症、熱傷誘発性の酸化損傷、多発性外傷、疼痛、毒性油症候群、内毒素ショック、敗血症、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、鎌状赤血球貧血症、過好酸球性症候群、または悪性腫瘍である、請求項２７に記載の化合物または使用。
【請求項２９】
疾患が、アレルギー性疾患、喘息、鼻炎、結膜炎、COPD、嚢胞性繊維症、皮膚疾患、蕁麻疹、好酸球性胃腸疾患、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、骨関節炎または疼痛である請求項２８に記載の化合物または使用。
【請求項３０】
ロイコトリエンC4の合成の阻害が望まれるおよび／または必要とされる疾患の治療方法であって、前記条件群を除いて、請求項１〜２２のいずれか１つにおいて定義されたものである、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、このような症状を病む、あるいはこのような症状に感受性の患者に対し、治療学的に有効な量で投与することでなる、疾患の治療方法。
【請求項３１】
(A) 前記条件群を除いて、請求項１〜２２のいずれか１つにおいて定義されたものである、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩；および
(B) 呼吸性疾患および／または炎症の治療に有用な他の治療薬
を含んでなり、成分(A)と(B)のそれぞれが、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物の形態で組成物とされていることを特徴とする、組合せ製品。
【請求項３２】
前記条件群を除いて、請求項１〜２２のいずれか１つにおいて定義されたものである、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩；呼吸性疾患および／または炎症の治療に有用な他の治療薬；ならびに、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む１つの薬学的組成物からなることを特徴とする請求項３１に記載の組合せ製品。
【請求項３３】
(a) 前記条件群を除いて、請求項１〜２２のいずれか１つにおいて定義されたものである、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩；および、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む１つの薬学的組成物からなる部分；ならびに、
(b) 呼吸器疾患および／または炎症の治療に有用な他の治療薬；および、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む１つの薬学的組成物からなる部分
を含み、部分(a)と部分(b)が、それぞれ、他方と併用して投与するために適した形態において与えられているものである、当該部分のキットからなることを特徴とする請求項３１に記載の組合せ製品。
【請求項３４】
以下の方法を含んでなることを特徴とする、請求項１に定義された式Iの化合物の調製方法：
(i) Yが-C(O)-を表す式Iの化合物群に関して、
式II
2010538052.tif 000069
（上式中、環A、D1、D2、D3、L1、Y1、L2、Y2、L3およびY3は、請求項１において先に定義したとおりのものである。）の化合物の酸化；
(ii) L2、および／または、L3が-N(RW)A19-を表し、ここでRwがHを表す式Iの化合物群に関して、
式III
2010538052.tif 000070
（上式中、L2aは-NH2または-N(RW)A19-Y2を表し、L3aは-NH2または-N(RW)A19-Y3を表す。ただし、少なくともL2aとL3aの一方が、-NH2を表すものである。Y、環A、D1、D2、D3、L1、およびY1は、請求項１において先に定義したとおりのものである。）の化合物またはその保護された誘導体と、以下の化合物との反応：
(A) A19が-C(O)N(RW)-を表し、ここで、RwがHを表す場合：
(a) 式IVの化合物：
2010538052.tif 000071
または
(b) CO(または、COの適当な源である試薬)、もしくは、式Vの化合物：
2010538052.tif 000072
の存在下におけるホスゲンまたはトリホスゲンなどの試薬
（ここで、どちらの場合も、Yaは、請求項１において先に定義したとおりのY2またはY3(適切であるか／必要であるかによる)を表すものである。）
(B) A19が-S(O)2N(Rw)-を表す場合：
(a) ClSO3H、PCl5、そして、その後、上記において定義されるような式Vの化合物；
(b) SO2Cl2、次いで、上記において定義されるような式Vの化合物；
(c) 式VAの化合物
2010538052.tif 000073
（上式中、Yaは、上記においてに定義したとおりのものである。）；
(d) ClSO2N=C=O、次いで、上記において定義されるような式Vの化合物；
(C) A19が単結合を表す場合：
式VIの化合物
2010538052.tif 000074
（上式中、Laは、適当な脱離基を表し、Yaは、先に定義したとおりのものである。）；
(D) A19が、-S(O)2-、-C(O)-、-C(Ry3)(Ry4)-、-C(O)-C(Ry3)(Ry4)-、または-C(O)O-を表す場合：
式VIIの化合物：
2010538052.tif 000075
（上式中、A19aは、-S(O)2-、-C(O)-、-C(Ry3)(Ry4)-、-C(O)-C(Ry3)(Ry4)-または-C(O)O-を表し、YaおよびLaは、先に定義したとおりのものである。）；
(iii) L2およびL3の一方が-N(RW)C(O)N(RW)- を表し、他方が-NH2 (またはその保護された誘導体)または-N(RW)C(O)N(RW)-を表し、RWはHを表す（すべての場合）、化学式Iの化合物群に関して、
式VIII
2010538052.tif 000076
（上式中、J1またはJ2の一方は、-N=C=Oを表し、他方が-NH2(または、その保護された誘導体)または-N=C=Oを表し(適宜なもの)、そして、Y、環A、D1、D2、D3、L1およびY1は、請求項１において先に定義したとおりのものである。）の化合物の、
上記において定義したような式Vの化合物との、反応；
(iv) L2およびL3が独立して、単結合、-S-、-SC(Ry3)(Ry4)-、-N(RW)A19-または-OA20-を表すものである、式Iの化合物群に関して、
式IX
2010538052.tif 000077
（上式中、Zx およびZyの少なくとも１つが、適当な脱離基を表し、他方はまた、独立して、適当な脱離基を表す、または、Zyは、-L2-Y2を表し得、そしてZxは、-L3-Y3を表し得るものであり、そして、Y、環A、D1、D2、D3、L1、Y1、L2、Y2、L3およびY3は、請求項１において先に定義したとおりのものである。）の化合物の、
式X
2010538052.tif 000078
（上式中、Lxは単結合、-S-、-SC(Ry3)(Ry4)-、-N(RW)A19-または-OA20-を表し、Yaは、先に定義したとおりのものである。）の１つの（または２つの異なる）化合物（群）(適切であるか／必要であるかによる)との、反応；
(v) 水素を表すものではないRw基が存在する場合(あるいは、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25またはR26基が存在する場合に、これが窒素または酸素のようなヘテロ原子に結合し、そしてこれが水素を表すものではない場合)の式Iの化合物群は、水素を表すものであるこのような基が存在する式Iの相応する化合物を、
式XIの化合物：
2010538052.tif 000079
（上式中、Rwyは、請求項１において定義したような、但し、これが水素を表すものではないRw（適宜のもの）を表し（あるいはRwはR5〜R19基の１つを表し、ここにおいてこれらの基は水素を表すものではない。）、そしてLbは、適当な脱離基を表す。）と、反応させることによって調製可能；
(vi) 飽和アルキル基群のみを含む式Ｉの化合物群に関して、
不飽和結合を含む、式Ｉの相応する化合物の、還元；
(vii) Y1および／または、存在している場合に、Y1aが、-C(O)OR9b、-S(O)3R9c、-P(O)(OR9d)2、または-B(OR9h)2を表し、ここにおいて、R9b、R9c、R9dおよびR9hが水素を表すものである、式Iの化合物群に関して、
R9b、R9c、R9dまたはR9h（適宜のもの）がHを表すものではない、式Iの相応する化合物の加水分解；または、
Yが-P(O)(OR9d)2またはS(O)3R9cを表し、ここにおいてR9cおよびR9dがHを表すものである、式Iの化合物群に関して、
Yが、-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f、-P(O)(N(R10g)R9g)2または-S(O)2N(R10i)R9i（適宜のもの）を表す、式Iの相応する化合物の加水分解；
(viii) Y1および／または、存在している場合に、Y1aが、-C(O)OR9b、-S(O)3R9c、-P(O)(OR9d)2、-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f、または-B(OR9h)2を表し、ここにおいてR9b〜R9eおよびR9hがHを表さない、式Ｉの化合物群に関して：
式XIIの適当なアルコール
2010538052.tif 000080
（上式中、R9zaは、R9b〜R9eまたはR9h（適宜のもの）を表すが、但し、Hではない。）
の存在下における、
(A) R9b〜R9eおよびR9hがHを表す、式Iの相応する化合物のエステル化(または、同様のもの)；または
(B) R9b〜R9eおよびR9hがHを表さない（そして、調製されるべき式Iの化合物における相応するR9b〜R9eおよびR9hの等価を表すものではない）、式Iの相応する化合物のエステル交換；
(ix) Y1および／または、存在している場合に、Y1aが、-C(O)OR9b、-S(O)3R9c、-P(O)(OR9d)2、-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f、-P(O)(N(R10g)R9g)2、-B(OR9h)2または、-S(O)2N(R10i)R9iを表し、ここにおいてR9b〜R9i、R1Of、R1OgおよびR1OiがH以外であり、そして、L1および／または、存在している場合に、L1aが、請求項１において定義されたとおりのもの（ただし、-(CH2)p-Q-(CH2)q-（式中、pは0を表し、Qは-O-を表す。）を表すものではない。）を表すものである、式Iの化合物群に関して、
式XIIIの化合物
2010538052.tif 000081
（上式中、L5およびL5aの少なくとも１つが、適当なアルカリ金属基、-Mg-ハロゲン化物、亜鉛系基、または適当な脱離基、またはこれらの保護された誘導体を表し、他方が、-L1-Y1または-L1a-Y1a(適宜のもの)を表し、また、Y、環A、D1、D2、D3、L2、Y2、L3およびY3は、請求項１において先に定義したとおりのものである。）の、
式XIVの化合物
2010538052.tif 000082
（上式中、Lxyは、L1またはL1a(適宜のもの)を表し、Ybは、-C(O)OR9b、-S(O)3R9c、-P(O)(OR9d)2、-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f、-P(O)(N(R10g)R9g)2、-B(OR9h)2または-S(O)2N(R10i)R9iを表し、ここにおいて、R9b〜R9i、R10f、R10gおよびR10iはH以外のものであり、そして、L6は、適当な脱離基を表すものである。）
との反応；
(x) L1および／または、存在している場合、L1aが、単結合を表し、Y1および／または、存在している場合、Y1aが、-B(OR9h)2（ここにおいて、R9hはHを表す。）；-S(O)3R9c；または以下の基のいずれか：
2010538052.tif 000083
（上式中、R9j、R9k、R9m、R9n、R9p、R9r、R9s、R9t、R9u、R9v、R10jおよびR9xは水素を表し、R9wは請求項１において定義したとおりのものである。）
のいずれかを表すものである、式Iの化合物群は、国際特許出願WO2006/077366に記載されている手順に従って、調製可能であり；
(xi) L1および／または、存在している場合、L1aが、単結合を表し、Y1および／または、存在している場合、Y1aが、以下の基のいずれか：
2010538052.tif 000084
（上式中、R9y、R9zおよびR9aaはHを表す。）を表すものである、式Iの化合物群は、
式Iの化合物に相応するが、Y1および／または、存在している場合、Y1aが、-CNである化合物の、
ヒドロキシルアミンとの反応（したがって、相応するヒドロキシアミジノ化合物を形成する）、およびその後の、それぞれ、SOCl2、Rj-OC(O)Cl（式中、RjはC1-6アルキル基を表す。）または、チオカルボニル  ジイミダゾールとの反応；
(xii) L1および／または、存在している場合、L1aが、単結合を表し、Y1および／または、存在している場合、Y1aが、以下の基のいずれか：
2010538052.tif 000085
（上式中、R9abは、請求項１において定義したとおりのものである。）を表すものである、式Iの化合物群は、
式XIIIの化合物
（式中、L5およびL5aの少なくとも１つが、適当なアルカリ金属基、-Mg-ハロゲン化物、亜鉛系基、または適当な脱離基を表し、他方が、-L1-Y1または-L1a-Y1a(適宜のもの)を表し、また、環A、D1、D2a、D2b、D3、L3およびY3は、請求項１において先に定義したとおりのものである。）の、
式XIVaまたは式XIVbの化合物
2010538052.tif 000086
（上式中、R9abは、請求項１において定義したとおりのものであり、Ldは（適宜に）適当なアルカリ金属基、-Mg-ハロゲン化物、亜鉛系基、または適当な脱離基を表す。）
との反応；
(xiii) L1および／または、存在している場合、L1aが、単結合を表し、Y1および／または、存在している場合、Y1aが、-C(O)OR9bを表し、ここにおいてR9bがHである、式Iの化合物群に関して、
上記に定義したとおりであるが、L5および／またはL5a（適宜のもの）が、
（I） アルカリ金属；または
(II) -Mg-ハロゲン化物
のいずれかである、式XIIIの化合物の
二酸化炭素との反応、およびその後の、酸性化；
(xiv) L1および／または、存在している場合、L1aが、単結合を表し、Y1および／または、存在している場合、Y1aが、-C(O)OR9bを表すものである、式Iの化合物群に関して、
上記に定義したとおりであるが、L5および／またはL5a（適宜のもの）が、適当な脱離基である、式XIIIの化合物の、
CO(または、COの適当な源である試薬)との、
式XVの化合物
2010538052.tif 000087
（上式中、R9bは、請求項１において定義したとおりのものである。）、および適当な触媒系の存在下における、反応；
(xv) Yが-C(O)-を表すものである式Iの化合物群に関して、
式XVIまたはXVIIの化合物のどちらか
2010538052.tif 000088
の、それぞれ式XVIIIまたはXIXの化合物
2010538052.tif 000089
（上式中（全ての場合において）、環A、D1、D2、D3、L1、Y1、L2、Y2、L3およびY3は、請求項１において定義したとおりのものである。）との、反応；
(xvi) Yが-C(O)-を表す式Iの化合物群に関して、
式XXまたはXXIの化合物どちらか
2010538052.tif 000090
の、それぞれ式XXIIまたはXXIIIの化合物
2010538052.tif 000091
（上式中、L5bは、上記で定義されたとおりであるが、-L1-Y1を表すものではない、L5を表すものであり、そして（全ての場合において）環A、D1、D2、D3、L1、Y1、L2、Y2、L3およびY3は、請求項１において定義したとおりのものである。）との、反応；
(xvii) Yが-C(O)-を表す式Iの化合物群に関して、
上記に定義されたとおりの、式XVIまたはXVIIの化合物の活性化された誘導体の、
それぞれ式XXIIまたはXXIIIの化合物（上記に定義したとおりのものである。）との、反応；
(xviii) Yが-C(=N-OR28)-を表すものである式Iの化合物群に関して、
相応する式Iの化合物の、
式XXIIIAの化合物
2010538052.tif 000092
（上式中、R28は、請求項１において定義したとおりのものである）との、反応；
(xix) Yが-C(=N-OR28)-を表し、そしてR28が、必要に応じて１ないしそれ以上のハロゲン原子によって任意に置換されたC1-6アルキルを表すものである、式Iの化合物群に関して、
R28が水素を表すものである、相応する式Iの化合物の、
式XXIIIBの化合物
2010538052.tif 000093
（上式中、R28aはR28を表すものであるが、これは水素を表すものではなく、また、L7は、適当な脱離基を表すものである。）との、反応；
(xx) -L1-Y1および／または、存在している場合、-L1a-Y1aが-S(O)3Hを表すものである、式Iの化合物群、
式Iに相応するが、-L1-Y1および／または-L1a-Y1a（適宜なもの）が水素を表すものである化合物の、スルホニル化；
(xxi) -L1-Y1および／または、存在している場合、-L1a-Y1aが-S(O)3Hを表すものである、式Iの化合物群、
式Iに相応するが、-L1-Y1および／または-L1a-Y1a（適宜なもの）が-SHを表すものである化合物の、酸化。
【請求項３５】
請求項２４において定義される薬剤組成物の調製方法であって、当該方法が、前記条件（B）を除いて、請求項１〜２２のいずれか１つにおいて定義されたものである、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と、組み合わせることを特徴とする調製方法。
【請求項３６】
請求項３１〜３３のいずれか１つにおいて定義される組合せ製品の調製方法であって、当該方法が、前記条件群を除いて、請求項１〜２２のいずれか１つにおいて定義されたものである、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、呼吸性疾患および／または炎症の治療に有用な他の治療薬と、少なくとも１つの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と、組み合わせることを特徴とする調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロイコトリエンC4のようなロイコトリエン群の産生の阻害因子として有用な、新規な薬学的に有用な化合物群に関する。この化合物群は呼吸性の、および／または炎症性の、疾患の治療において、潜在的に有用である。本発明はまた、このような化合物群の医薬品としての使用、それらを含む製薬組成物、およびそれらの製品の合成経路に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アラキドン酸は、体内において必須の脂肪酸であり、細胞膜中に貯蔵される。それらは、例えば、炎症の場合において、そのいくつかのものは有益な特性を有するものとして、また他のものは有害なものとして知られる、伝達物質群へと転換される。そのような伝達物質群は、ロイコトリエン群(第５位の炭素への酸素分子の挿入を触媒することによって作用する、5−リポキシゲナーゼ(5-ＬＯ)の作用で形成される)と、プロスタグランジン群(シクロオキシゲナーゼ群(COXs)の作用で形成される)を含む。膨大な努力が、これらの代謝物質群の作用を抑制する薬剤の開発、ならびにそれらを形成する生物学的プロセスに注がれてきた。
【０００３】
ロイコトリエン群では、ロイコトリエン(LT)B4が、強力な炎症誘発性伝達物質であることが知られている一方、システニル含有ロイコトリエン群C4、D4、およびE4(CysLTs)が、主に非常に効力のある気管支収縮剤であり、その結果、喘息の病理学と関係してきた。 また、CysLTsが炎症性機序における役割を果たすことが提案されている。CysLTsの生物学的活性は、CysLT1とCysLT2と称呼される2つの受容体を介して仲介されるが、また、更に別のCysLT受容体群の存在もまた提案されている。ロイコトリエン受容体拮抗薬群(LTRas)は、喘息の治療のために開発されたが、これらはCySLT1に関して、しばしば非常に選択的である。喘息の、より良いコントロール、およびさらにCOPDのコントロールもまた、両方のCysLT受容体の活性が低減されることができれば、達成できるであろうことを仮定できる。このことは、非選択的LTRasを開発することのみならず、タンパク群、例えば、CysLTsの合成に関与する酵素群；5-LO, 5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク(FLAP)、およびロイコトリエンC4シンターゼの活性を阻害することによって達成できる。しかしながら、5-LOまたはFLAP阻害剤がLTB4の形成を減少させるだろう。喘息におけるロイコトリエン群に関する論評に関しては、エイチ．イー  クラエッソン(H.-E  Claesson)およびエス．イーダーレン（S.-E Dahlen）の J.Internal Med 245, 205 (1999)を参照されたい。
【０００４】
それらの性質において炎症性であるか、または炎症性の成分を有する多くの疾患／不全がある。炎症状態の既存の治療に関連している重大な問題の1つは、効力の不足、および／または、副作用の有病率(真の、または、認知された)である。
【０００５】
喘息は、先進世界の成人人口の6%〜8%発症している慢性の炎症性疾患である。子供においては、ほとんどの国のおよそ10%に近い、より高い発生率である。喘息は、15歳の以下の子供に関して、入院の最も一般的な原因である。
【０００６】
喘息のための治療計画は、症状のひどさに基づいている。軽症は、未処置であるか、または吸入されたβ-アゴニスト群によって治療されるだけである。より激しい喘息を伴う患者は、代表的には、抗炎症性化合物で定期的に治療される。
【０００７】
既存の維持療法(主に吸入されたコルチコステロイド群)での認知された危険性に少なくとも一部が起因する、喘息の治療中に考慮すべきことがある。これらは子供の成長遅延と骨塩量の損失の危険性を含んでおり、不要な罹患率と死亡率をもたらす。ステロイド群に代わる手段として、LTRasは開発された。これらの薬剤は、経口で与えることができるが、吸入されたステロイド群よりもかなり効果が生じないものであり、かつ、通常、満足に気道炎症を制御し得ないものである。
【０００８】
これらの要素のこの組み合わせは、すべての喘息患者の少なくとも50%が不十分に治療されることにつながっている。
【０００９】
治療中の類似パターンは、アレルギー性疾患と関連して存在しており、そこでは、薬剤は、多くの一般的な状態を扱うために利用可能であるが、明白な副作用を考慮すると十分に利用されない。鼻炎、結膜炎、および皮膚炎は、アレルギー性成分を有するであろうが、潜在的なアレルギーの不在のときにも生じる。実際に、このクラスの非アレルギー状態は、多くの場合において治療がより難しい。
【００１０】
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、世界人口の6%から8%に影響を及ぼしているありふれた疾患である。この疾患は、潜在的に致命的であり、そして、罹患率およびこの状態からの死亡率は考慮すべきものである。現在のところ、COPDの過程を変えることができる薬理学的治療が知られていない。
【００１１】
言及できる他の炎症性疾患は：
(a) 肺線維症（これは、COPDと比べてそれほど一般的でないが、非常に悪い予後を有する重篤な疾患である。治効ある治療法は全く存在していない。)；
(b) 炎症性腸疾患(高い罹患率を有する疾患群。今日、そのような疾患の対症療法のみが利用可能である)；および
(c) リウマチ様関節炎と骨関節炎、(関節の一般的障害の炎症性疾患。現在、そのような状態の管理に利用可能な、治効のない単に適度に有効な対症療法がある。)
【００１２】
また、炎症は一般的な痛みの原因である。炎症性の痛みは、感染、外科または他の外傷などのような、数多くの理由から生じ得る。そのうえ、いくつかの悪性疾患は、患者の総体的症状に加えられる炎症性成分を有することが知られている。
【００１３】
したがって、呼吸性のおよび／または炎症性の疾患のための新しいおよび／または代替的な治療は、上記の患者群のすべてに有益であるだろう。特に、炎症性疾患、特に、喘息とCOPDを治療することができ、かつ真のまたは認知された副作用のない有効な消炎性薬剤に関して、現実的な、そして、実質的にまだ対処されていない臨床的必要性が存在する。
【００１４】
この明細書における、先に刊行された書類の列挙または議論は、必ずしも、この文献が技術水準の一部である、あるいは、共通する一般的知識であるとの承認として解釈されるべきではない。
【００１５】
カルボニル基と共に結合された、様々なビアリール化合物群は、アントノフら(Antonov et al)、Vysokomolekulyamye Soedineniya(ロシアの定期刊行物)、Seriya A(1990)、32(2)、310-315；ガチェブら（Bogachev et al）、ibid(1987)、29(11)、2333-9；ヴァルマら（Varma et al）、Angewandte Makromolekulare Chemie(1988)、157、59-78；イノウ  ヒロシら（Inou Hiroshi et al）、化学と工業、(2002)、76(3)、135-140；センら（Sen et al）、Journal of Chemistry、 Vol. 34、25-31、(1996)  25；およびドゥグラス  イー．  フジャレ(Douglas E. Fjare)、Macromolecules (1993)、26、5143-5148、によって定期刊行物において開示されている。このような化合物群はまた、米国特許第4,892,578号およびロシア特許SU749859およびSU78-2620201においても開示されている。しかしながら、これらの文献のいずれも、これらの化合物群がこれらに帰因する医学的用途を有することを開示するものではない。
【００１６】
米国特許出願US2005/0014169および国際特許出願WO2004/076640は共に、ヌクレアーゼ阻害剤として作用するかもしれない様々なビアリール化合物群を開示し、さらに、後者の文献は、そこに開示されたこれら化合物群が癌の治療において有用であるかもしれないことを述べている。しかしながら、そのどちらの文献においても、これらに開示された化合物群が炎症の治療において有用であるかもしれないことを言及してはいない。
【００１７】
国際特許出願WO2006/125593および欧州特許出願EP1 113 000は共に、炎症の治療における利用の可能性を有するであろう化合物群を開示している。しかしながら、前者の文献は、芳香族基群でさらに置換されたものではないビアリール環系に主として関連するものであり、一方、後者の文献は、カルボン酸基を含まないビアリール化合物群、またはその同配体に主として関連するものである。
【００１８】
国際特許出願WO2006/104957、WO2006/055625、WO2005/042520、およびWO01/023347、並びに米国特許出願US2005/0277640、US2007/0066660はいずれも、ビアリール基がカルボニル基と結合された(したがって、例えば、ベンゾフェノン構造を形成する)、様々なビアリール化合物群を開示している。しかしながら、これらの文献のいずれも、これらに開示された化合物群が、LTC4シンターゼの阻害剤として有用であるかもしれない、そしてそれゆえ炎症の治療に使用されるかもしれないことを、言及するものではない。
【００１９】
未公開のPCT出願PCT/GB2008/00072は、炎症の治療で役に立つかもしれない様々なビフェニル化合物群を開示する。しかしながら、2個のフェニル環がメチレン基を介して結合されている。
【００２０】
カルボニル基と共に結合されたビアリール化合物群であって、ビアリール系の芳香環群の一つのにおいて、カルボン酸(または、その同配体)およびアリール置換基（結合基を介してあるいは直接的に結合されたもの）が存在し、かつ、他方の芳香環において、アリール置換基（結合基を介してあるいは直接的に結合されたもの）が存在するものについての、LTC4シンターゼの阻害剤としての使用、そしてそれゆえ、炎症のまたは呼吸性疾患の治療における使用に関して、これらの先行文献には何ら開示がない。
【発明の概要】
【００２１】
本発明によれば、式Iの化合物：
2010538052.tif 000003
ここで、式Ｉ中、
Yは、-C(O)-、または-C(=N-OR28)-を表し；
R28は、水素、または、必要に応じて１ないしそれ以上のハロゲン原子によって任意に置換された、C1-6 アルキルを表し；
それぞれのD1、D2、およびD3は、それぞれ-C(R1a)=、-C(R1b)=および-C(R1c)=を表す、または、それぞれD1、D2、およびD3は、これに代えて独立的に、-N=を表し得；
環Aは、
環I)
2010538052.tif 000004
を表し；
それぞれのEa1、Ea2、Ea3、Ea4、およびEa5は、それぞれ-C(H)=、-C(R2b)=、-C(R2c)=、-C(R2d)=、および-C(H)=を表すか、またはそれぞれのEa1、Ea2、Ea3、Ea4、およびEa5これに代えて独立的に、-N=を表し得；
R2b、R2c、およびR2dの1つは、必須の-L3-Y3基を表し、そして、他のものは独立的に、水素、-L1a-Y1aまたはX1から選択された置換基を表し；
環II)
2010538052.tif 000005
を表し；
Eb1およびEb2はそれぞれ-C(R3a)=および-C(R3b)=を表し；
Ybは-C(R3c)=または-N=を表し；
Wbは-N(R3d)-、-Ｏ-または-Ｓ-を表し；
R3a、R3b、そして存在する場合には、R3cおよびR3d、のうちの１つが、必須の-L3-Y3基を表し、そして、残るR3a、R3b、および（存在する場合には）R3c置換基が、水素、-L1a-Y1a、またはX２から選択された置換基を表し、そして残るR3d置換基（存在する場合には）が、水素、またはRz1から選択された置換基を表し；
または、環III)
2010538052.tif 000006
を表し；
Ec1およびEc2はそれぞれ-C(R4a)=および-C(R4b)=を表し； 
Ycは-C(R4c)=または-N=を表し；
Wcは-Ｎ(R4d)-、-Ｏ-、または-S-を表し；
R4a、R4b、そして存在する場合には、R4cおよびR4d、のうちの１つが、必須の-L3-Y3基を表し、そして、残るR4a、R4b、および（存在する場合には）R4c置換基が、水素、-L1a-Y1a、またはX3から選択された置換基を表し、そして残るR4d置換基（存在する場合には）が、水素、またはRz2から選択された置換基を表し；
Rz1とRz2は、独立してZ1aから選択された基を表し；
R1a、R1b、R1cは、独立して、水素、Z2aから選択された基、ハロゲン、-CN、-Ｎ(R6b)R7b、-Ｎ(R5d)C(O)R6c、-Ｎ(R5e)C(O)N(R6d)R7d、-N(R5f)C(O)OR6e、-N3、-NO2、-N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f、-OR5h、-OC(O)N(R6g)R7g、-OS(O)2R5i、-N(R5k)S(O)2R5m、-OC(O)R5n、-OC(O)OR5pまたは-OS(O)2N(R6i)R7iを表し；
X1、X2、およびX3は、独立して、Z2aから選択された基、または、ハロゲン、-CN、-N(R6b)R7b、-N(R5d)C(O)R6c、-N(R5e)C(O)N(R6d)R7d、-N(R5f)C(O)OR6e、-N3、-NO2、-N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f、-OR5h、-OC(O)N(R6g)R7g、-OS(O)2R5i、-N(R5k)S(O)2R5m、-OC(O)R5n、-OC(O)OR5p、または-OS(O)2N(R6i)R7iを表し；
Z1aおよびZ2aは独立して、-R5a、-C(O)R5b、-C(O)OR5c、-C(O)N(R6a)R7a、-S(O)mR5jまたは-S(O)2N(R6h)R7hを表し；
R5bからR5h、R5j、R5k、R5n、R6aからR6i、R7a、R7b、R7d、およびR7fからR7iは、独立して、ここにおいて用いられた各場合において、HまたはR5aを表す；
あるいはR6aとR7a、R6bとR7b、R6dとR7d、R6fとR7f、R6gとR7g、R6hとR7hまたはR6iとR7iの任意の対が、これらが付着する原子（群）と共に、３員から6員の環を形成するように、一緒に結合され、そしてその環は、必要に応じて、これらの置換基が必須で付着されている窒素原子に加えて、更なるヘテロ原子(窒素または酸素などの)を任意に含み得、そしてまたその環は、必要に応じて、F、Cｌ、=O、-OR5hおよび／またはR5aから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得るものであり；
R5i、R5m、およびR5pは独立してR5aを表し；
R5aは、ここにおいて用いられる各場合において、必要に応じてハロゲン、-CN、-N3、＝O、-OR8a、-N(R8b)R8c、-S(O)nR8d、-S(O)2N(R8e)R8f、および／または、OS(O)2N(R8g)R8hから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る、C1-6アルキルを表し；
nは0、1または2を表し；
R8a、R8b、R8d、R8e、およびR8gは、独立して、H、または、必要に応じてハロゲン、=O、-OR11a、-N(R12a)R12bおよび/または-S(O)2-M1から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る、C1-6アルキルを表し；
R8c、R8f、およびR8hは、独立して、H、-S(O)2CH3、-S(O)2CF3、または、必要に応じてF、Cl、=O、-OR13a、-N(R14a)R14bおよび/または -S(O)2-M2から選択された、１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る、C1-6アルキルを表し； 
あるいはR8b とR8c、R8eとR8f、またはR8gと R8hは、これらが付着する原子（群）と共に、３員から6員の環を形成するように、一緒に結合され、そしてその環は、必要に応じて、これらの置換基が必須で付着されている窒素原子に加えて、更なるヘテロ原子(窒素または酸素などの)を任意に含み得、そしてまたその環は、必要に応じて、F、Cｌ、=O、および／または、=Oおよびフッ素から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得るC1-3アルキルから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得るものであり；
M1およびM2は、独立して、-N(R15a)R15bまたは、必要に応じて１ないしそれ以上のフッ素原子によって任意に置換され得るC1-3アルキルを表し；
R11aとR13aは、独立して、Hまたは、１ないしそれ以上のフッ素原子によって任意に置換され得るC1-3アルキルを表し；
R12a、R12b、R14a、R14b、R15a、およびR15bは、独立してH、-CH3または-CH2CH3を表し；
Y1およびY1aは、ここにおいて用いられる各場合において、独立して、-N(H)SO2R9a、-C(H)(CF3)OH、-C(O)CF3、-C(OH)2CF3、-C(O)OR9b、-S(O)3R9c、-P(O)(OR9d)2、-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f、-P(O)(N(R10g)R9g)2、-B(OR9h)2、-C(CF3)2OH、-S(O)2N(R10i)R9i、または以下のいずれか１つの基：
を表し；
2010538052.tif 000007
R9aからR9z、R9aa、R9ab、R10f、R10g、R10iおよび R10jは、ここにおいて用いられる各場合において、独立して、C1-8アルキルまたはヘテロシクロアルキル基を表し、これらのいずれも、必要に応じて、G1および／またZ1から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得；または
R9aからR9z、R9aa、R9ab、R10f、R10g、R10iおよびR10jは、ここにおいて用いられる各場合において、独立して、水素を表し；あるいは、
R9fとR10f、R9gとR10g、および、R9ｉとR10ｉの任意の対が、これらが付着する原子（群）と共に、３員から６員の環を形成するように、一緒に結合され、そしてその環は、必要に応じて、これらの置換基が必須で付着されている窒素原子に加えて、更なるヘテロ原子(窒素または酸素などの)を任意に含み得、そしてまたその環は、必要に応じて、F、Cｌ、=O、-OR5hおよび／またはR5aから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得るものであり；
Y2およびY3の一方は、アリール基またはヘテロアリール基（これらのいずれも、必要に応じて、Aから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る）を表し、他方は；
(a) アリール基またはヘテロアリール基（これらのいずれも、必要に応じて、Aから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る）；または、
(b) 必要に応じて、G1および／またはZ1から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る、C1-12アルキル
を表し；
Aは、ここにおいて用いられる各場合において、独立して、
I) アリール基またはヘテロアリール基（これらのいずれも、必要に応じて、Bから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る）、
II) C1-8アルキルまたはヘテロシクロアルキル基（これらのいずれも、必要に応じて、G1および／またはZ1から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る）、または
III) G1基
を表し；
G1は、ここにおいて用いられる各場合において、独立して、ハロゲン、シアノ、-N3、-NO2、-ONO2または-A1-R16aを表し；
（ここで、A1は単結合、または-C(O)A2-、-S-、-S(O)2A3-、-N(R17a)A4-または、-OA5-から選択されたスペーサー基を表し、ここで；
A2は単結合、-O-、-N(R17b)-、または-C(O)-を表し；
A3は単結合、-O-、または-N(R17c)-を表し；
A4およびA5は、独立して、単結合、 -C(O)-、-C(Ｏ)N(R17d)-、-C(O)O-、-S(O)2-、または-S(O)2N(R17e)-を表す）を表し；
Z1は、ここにおいて用いられる各場合において、独立して、=O、=S、=NOR16b、=NS(O)2N(R17f)R16c、=NCNまたは=C(H)NO2を表し；
Bは、ここにおいて用いられる各場合において、
I) アリール基またはヘテロアリール基（これらのいずれも、必要に応じて、G2から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る）、
II) C1-8アルキルまたはヘテロシクロアルキル基（これらのいずれも、必要に応じて、G2および／またはZ2から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る）、または
III) G2基を表し；
G2は、ここにおいて用いられる各場合において、ハロゲン、シアノ、-N3、-NO2、-ONO2または-A6-R18aを表し；
ここで、A6は単結合、または-C(O)A7-、-S-、-S(O)2A8-、-N(R19a)A9-または、-OA10-から選択されたスペーサー基を表し、ここで；
A7は単結合、-O-、-N(R19b)-、または-C(O)-を表し；
A8は単結合、-O-、または-N(R19c)-を表し；
A9およびA10は、独立して、単結合、-C(O)-、-C(Ｏ)N(R19d)-、-C(O)O-、-S(O)2-または-S(O)2N(R19e)-を表す）を表し；
Z2は、ここにおいて用いられる各場合において、独立して、=O、=S、=NOR18b、=NS(O)2N(R19f)R18c、=NCNまたは=C(H)NO2を表し；
R16a、R16b、R16c、R17a、R17b、R17c、R17d、R17e、R17f、R18a、R18b、R18c、R19a、R19b、R19c、R19d、R19eおよびR19fは、独立して、
i) 水素；
ii) アリール基またはヘテロアリール基（これらのいずれも、必要に応じて、G3から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る）、
iii) C1-8アルキルまたはヘテロシクロアルキル基（これらのいずれも、必要に応じて、G3および／またはZ3から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る）を表し、あるいは、
R16aからR16cとR17aからR17f、並びに／または、R18aからR18cとR19aからR19f、の任意の対が、例えば、同一の原子上または隣接する原子群上に存在する場合、これらと共に、あるいはその他の関連する原子群と共に、３員から８員の環をさらに形成するように、一緒に結合され、そしてその環は、必要に応じて、１〜３個のヘテロ原子および／または１〜３個の二重結合を任意に含み得、またその環は、必要に応じて、G3および／またはZ3から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得るものであり；
G3は、ここにおいて用いられる各場合において、ハロゲン、シアノ、-N3、-NO2、-ONO2または-A11-R20aを表し；
ここで、A11は単結合、または-C(O)A12-、-S-、-S(O)2A13-、-N(R21a)A14-または、-OA15-から選択されたスペーサー基を表す、ここで；
A12は単結合、-O-、-N(R21b)-、または-C(O)-を表し；
A13は単結合、-O-、または-N(R21c)-を表し；
A14およびA15は、独立して、単結合、-C(O)-、-C(Ｏ)N(R21d)-、-C(O)O-、-S(O)2-または-S(O)2N(R21e)-を表し；
Z3は、ここにおいて用いられる各場合において、独立して、=O、=S、=NOR20b、=NS(O)2N(R21f)R20c、=NCNまたは=C(H)NO2を表し；
R20a、R20b、R20c、R21a、R21b、R21c、R21d、R21eおよびR21fは、独立して、
i) 水素；
ii) C1-6アルキルまたはヘテロシクロアルキル基（これらのいずれも、必要に応じて、ハロゲン、C1-4アルキル、-N(R22a)R23a、-OR22b、および=Oから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る）；および、
iii) アリール基またはヘテロアリール基（これらのいずれも、必要に応じて、ハロゲン、C1-4アルキル（必要に応じて、=O、フッ素および塩素から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る）、-N(R22c)R23b、および-OR22dから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る）；
から選択され、
あるいは、
R20aからR20cとR21aからR21fの任意の対が、例えば、同一の原子上または隣接する原子群上に存在する場合、これらと共に、あるいはその他の関連する原子群と共に、３員から８員の環をさらに形成するように、一緒に結合され、そしてその環は、必要に応じて、１〜３個のヘテロ原子および／または１もしくは２個の二重結合を任意に含み得、またその環は、必要に応じて、ハロゲン、C1-4アルキル、-N(R22e)R23c、-OR22fおよび=Oから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得るものであり；
L1およびL1aは、独立して単結合、または-(CH2)p-Q-(CH2)q-を表し；
Qは-C(Ry1)(Ry2)-、-C(O)-または-O-を表し；
Ry1およびRy2は、独立してH、FまたはX4を表す；あるいは、
Ry1およびRy2は、３員から６員の環を形成するように、一緒に結合され、そしてその環は、必要に応じて、ヘテロ原子を任意に含み得、そしてまたその環は、必要に応じて、F、Cｌ、=O、およびX5から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得るものであり；
L2およびL3は、独立して、単結合、または-(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-、-C(O)A17-、-S-、-SC(Ry3)(Ry4)-、-S(O)2A18-、-N(RW)A19-または、-OA20-から選択されたスペーサー基を表し、ここで；
A16は単結合、-O-、-N(Rw)-、-C(O)-または-S(O)m-を表し；
A17およびA18は、独立して、単結合、-C(Ry3)(Ry4)-、-O-、-N(Rw)を表し；
A19およびA20は、独立して、単結合、-C(Ry3)(Ry4)-、-C(O)-、-C(O)C(Ry3)(Ry4)-、-C(O)N(RW)-、-C(O)O-、-S(O)2-または-S(O)2N(RW)-を表し；
pおよびqは、ここにおいて用いられる各場合において、独立して、０、1または2を表し；
mはO、1または2を表し；
Ry3およびRy4は、ここにおいて用いられる各場合において、独立して、H、FまたはX6を表し；あるいは、
Ry3およびRy4は、３員から６員の環を形成するように、一緒に結合され、そしてその環は、必要に応じて、ヘテロ原子を任意に含み得、そしてまたその環は、必要に応じて、F、Cｌ、=O、およびX7から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得るものであり；
Rwは、ここにおいて用いられる各場合において、HまたはX8を表し；
X4〜X8は、独立して、C1-6アルキル(必要に応じて、ハロゲン、-CN、-N(R24a)R25a、 -OR24b、=O、アリール、およびヘテロアリール(後の２つの基は、必要に応じて、ハロゲン、-CN、C1-４アルキル(必要に応じて、フッ素、塩素および=Oから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る）、-N(R24c)R25bおよび-OR24dから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る）、アリール、またはヘテロアリール(後の２つの基は、必要に応じて、ハロゲン、-CN、C1-４アルキル(必要に応じて、フッ素、塩素および=Oから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る）、-N(R26a)R26bおよび-OR26cから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る)を表し；
R22a、R22b、R22c、R22d、R22e、R22f、R23a、R23b、R23c、R24a、R24b、R24c、R24d、R25a、R25b、R26a、R26bおよびR26cは、独立して、水素およびC1-４アルキル(後者の基は、必要に応じて、フッ素、-OH、-OCH3、-OCH2CH3 および／または=Oから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る）から選択されてなるものであり、
、またはその薬学的に許容される塩が提供され、
ここで、
D1、D2、およびD3が全て、-C(H)=を表し；環Aが環(I)を表し；Ea1、Ea2、Ea3、Ea4およびEa5が、それぞれ、-C(H)=、-C(R2b)=、-C(R2c)=、-C(R2d)=および-C(H)=を表し；R2dがHを表し； L1およびL1aが共に単結合を表し；Y1およびY1aが共に-C(O)OR9bを表し；R9bがHを表す場合に：
(A) R2cは-L3-Y3を表し、R2b が -L1a-Y1aを表し、L2およびL3が共に-N(RW)A19-を表し、RwがHを表し、A19 が-C(O)-を表すと、Y2およびY3がいずれも1-ナフチルを表すことにはならず；
(B) L2およびL3が共に-C(O)A17-を表し、A17が-N(RW)-を表し、RwがHを表す場合であって：
(i) R2bが-L3-Y3を表し、R2cが-L1a-Y1aを表すと：
(I) Y2およびY3はともに、4-ピリジル、2-ピリジル、4-メチルフェニルまたは4-メトキシフェニルを表すことにはならず；
(II) Y2およびY3はともに、メタ位においてG1置換基（ここでG1置換基は、塩素を表す）よって置換され、パラ位においてG1置換基（ここでG1置換基は、-A1-R16aを表し；A1置換基は単結合を表し、そしてR16aは、第３位において＝OであるZ3基で置換され、第４位で２つのG3基（ここでG3基は-A11-R20aを表し、A11は単結合を表し、そしてR20aは-CH3を表す。））で置換されたメチルで置換されたフェニルを表すことにはならず；
(ii) R2cが-L3-Y3を表し、R2bが-L1a-Y1aを表すと：
(I) Y2およびY3はともに、4-ブロモフェニル、フェニル、4-メチルフェニルまたは4-メトキシフェニル、3-ニトロ-4-アミノフェニルまたは3-ニトロ-4-ヒドロキシフェニルを表すことにはならない、あるいは、Y2およびY3のいずれか一方は、他方が未置換フェニルを表す場合には、4-ブロモフェニルを表すことにならず；
(II) Y2およびY3がともに、Aによって置換されたフェニルを表す場合、
(1)AはG1を表し；G1は-A1-R16aを表し；R16aはG3によって置換されたフェニルを表し；G3は-A11-R20aを表し；-A11は-N(R21a)A14を表し；A14は-C(O)-を表し；R21aはHを表し；そしてR20aは=Oと-OR22b基との双方で同じ炭素原子において末端置換されたアルキル基を表すものであって、ここにおいて、R22bが水素であるとき、
(a) AとG3がともにパラ位にあり、そして、R20aが、-CH=C(CH3)2であるC4アルキル基、または-C(H)=C(H)-CH3であるC3アルキル基(これらの双方はCH3基群のいずれか１つにおいて末端置換されている）であり、更に、A1が-OA5-を表す場合には、A5は単結合を表すものではなく;
(b) AとG3がともにパラ位にあり、そして、R20aが、-CH=C(CH3)2(CH3基群で末端置換されている）を表し、更に、A1が-S(O)2A3を表す場合には、A3は単結合を表すものではなく；
(c) AとG3がともにメタ位にあり、そして、R20aが、-C(H)=C(H)-CH3(CH3基群で末端置換されている）を表し、更に、A1が-S(O)2A3を表す場合には、A3は単結合を表すものではなく；
(2) Aが、G1基によって置換されたメチルを表し；G1が-A1-R16aを表し；A1が単結合を表し；R16aがパラ位においてG3によって置換されたフェニルを表し；G3が-A11-R20aを表し；-A11が-N(R21a)A14を表し；A14が-C(O)-を表し；R21aがHを表し；そしてR20aが、-CH2-C（=CH2)-CH3であるC4アルキル基、または-C(H)=C(H)-CH3であるC3アルキル基である場合、これら最後の２つのアルキル基は、いずれもそれぞれ-CH3部分において、=Oと-OR22b基（ここでR22bは水素である）との双方で末端置換されたものとはならない；
との条件を満たす、化合物群およびその薬学的に許容される塩群が提供され、これらの化合物群および塩群は、以下において「本発明の化合物群」と称呼される。
【００２２】
薬学的に許容できる塩群は、酸添加塩群と塩基添加塩群を含んでいる。これらの塩群は、周知の方法、例えば、式Iの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を、１ないしそれ以上の等価の適切な酸または塩基と、必要に応じて、溶媒中、あるいは、当該塩が不溶である媒体中において、反応させ、その後、当該溶剤あるいは媒体を標準的な技術（例えば、真空内、凍結乾燥、または濾過による)を使用して除去すること、により調製することができる。塩群はまた、塩の形態にある本発明の化合物の対イオンを、他の対イオンと交換する、例えば、適当なイオン交換樹脂を使用して交換することによっても調製することができる。
【００２３】
本発明の化合物群は、二重結合を含むことができ、そしてそれゆえ、それぞれの個々の二重結合について、E(entgegen)とZ(zusammen)の幾何異性体として存在し得る。そのようなすべての異性体と、その混合物は、本発明の範囲の中に含まれるものである。
【００２４】
また、本発明の化合物群は、互変異性を示すこともできる。すべての互変異性型とその混合物は、本発明の範囲の中に含まれるものである。
【００２５】
本発明の化合物群は、また、１ないしそれ以上の不斉炭素原子を含むことができて、したがって、光学異性および／またはジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、例えばクロマトグラフィーや分別結晶化のような、周知の技術を用いて分離することが可能である。種々のジアステレオ異性体は、化合物群のラセミ、あるいはその他の混合物から、周知の技術、例えば、分別結晶化やHPLCを用いた分離によって単離可能である。あるいはまた、所望される光学異性体は、適当な光学的に活性な出発物質を、ラセミ化またはエピマー化を引起さない条件下（すなわち、「キラルプール」法）で反応させることにより調製可能であり、適当な光学的に活性な出発物質を、「キラル補助剤」（これはその後適当な段階において除去することができる。）と反応させることにより調製可能であり、誘導体化(すなわち、動力学的分割を含む、分割)によって、例えば、ホモキラル酸を用い、その後クロマトグラフィーのような周知の方法によってジアステレオ誘導体を分離することによって、調製可能であり、あるいは、適当なキラル試薬またはキラル触媒と当業者に全て公知の条件下において反応させることによって調製可能である。全ての立体異性体およびその混合物は、本発明の範囲に含まれるものである。
【００２６】
特に言及していない限り、本明細書に定義されたC1-qアルキル基群(qが範囲の上限である。)は、直鎖であリ得る、または、炭素原子の十分な数（すなわち、最低2または3である、適宜な数)が存在する場合には、分岐鎖、および／または、環状(C3-q-シクロアルキル基群を形成するように)であり得る。そのようなシクロアルキル基群は、単環式または二環式であり得、さらに橋架されたものであり得る。さらに、十分な数(すなわち、最低4)の炭素原子が存在する場合には、そのような基群はまた部分的に環状なものであり得る。このようなアルキル基群は、飽和であり得る、あるいは、十分な数(すなわち、最低2)の炭素原子が存在する場合には、そのようなアルキル基群は、不飽和（例えば、C2-qアルケニルまたはC2-qアルキニル基を形成する)であり得る。
【００２７】
本明細書において使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものである。
【００２８】
記載できるヘテロシクロアルキル基群は、環系における少なくとも１つ(例えば、1〜4)の原子が炭素原子以外の原子（すなわち、ヘテロ原子）であって、環系における原子の総数が３〜１２の間（例えば、５〜１０の間）にある、非芳香族単環および二環のへテロシクロアルキル基群（これらの基群はさらに架橋可能である）を含むものである。さらに、このようなヘテロシクロアルキル基群は、飽和、あるいは１ないしそれ以上の二重結合および／または三重結合を含んで不飽和、例えば、C2-qヘテロシクロアルケニル(qが範囲の上限である)またはC7-q ヘテロシクロアルキニル基を形成して、不飽和とすることができる。記載できるC2-qヘテロシクロアルキル基群は、7-アザビシクロ-[2.2.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ [3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ [3.2.1」-オクタニル、8-アザビシクロ [3.2.1」オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル(2,5-ジヒドロピロリルを含む)、ジオキソラニル(1,3-ジオキソラニルを含む)、ジオキサニル(1,3-ジオキサニルと1,4-ジオキサニルを含む)、ジチアニル(1,4-ジチアニルを含む)、ジチオールアニル(1,3-ジチオールアニルを含む)、イミダゾーリジニル、イミダゾーリニル、モルフォリニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、6-オキサビシクロ[3.2.1]-オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、3-スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロピリジル、および1,2,3,6-テトラヒドロピリジル)、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルフォリニル、トリチアニル（1,3,5-トリチアニルを含む。）、トロパニルなどを含む。ヘテロシクロアルキル基群上の置換基は、適当な場合、へテロ原子を含む該環系において、任意の原子上に位置し得る。さらに、この置換基が別の環状化合物である場合、当該環状化合物は、ヘテロシクロアルキル基群上に単一原子を介し結合され、いわゆる「スピロ」化合物を形成することができる。ヘテロアルキル基の結合点は、ヘテロ原子(窒素原子など)を含む(適切であるところの)該環系における任意の原子を介してのものであることができ、または該環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介してのものであることができる。ヘテロシクロアルキル基群はまた、N-またはS-酸化した形態中にあってもよい。
【００２９】
疑いを避けるために、「二環式」（例えば、ヘテロシクロアルキル基群の文脈で使われる場合)の用語は、２つの環系の第２の環が、第１の環の２つの隣接する原子の間に形成された基群を意味する。「架橋された」（例えば、ヘテロシクロアルキル基群の文脈で使われる場合)なる用語は、２つの隣接していない原子が、アルケニレンまたはヘテロアルケニレン鎖のどちらか(適宜)によって結合された、単環または二環基群を意味する。
【００３０】
記載できるアリール基群は、C6-14(例えば、C6-13(例えば、C6-10))アリール基群を含むものである。そのような基群は、単環式であるか、または二環式であり、そして、6〜14の間の環状炭素原子を有することができ、そのうちの少なくとも１つの環は芳香環である。C6-14アリール基群は、フェニル、ナフチルなどを含み、例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、およびフルオレニルなどである。アリール基群の結合点は、該環系の任意の原子を介するものとすることができる。しかしながら、アリール基群が二環式または三環式である場合には、これらは芳香環を介して分子の残部に結合される。
【００３１】
記載できるヘテロアリール基群は、5〜14員（例えば、１０員）のものを含むものである。このようなヘテロアリール基群は、環の少なくとも１つが芳香環であり、かつ当該環系における原子の少なくとも１つ（例えば、１〜４）が炭素以外（すなわち、ヘテロ原子）であるとの条件において、単環式、二環式または三環式であり得る。記載できる複素環状基群は、オキサゾロピリジル(オキサゾロ[4,5-b]ピリジル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジルを含み、特に、オキサゾロ[4,5-c]ピリジル、オキサゾロ[5,4-c]ピリジルを含む）、チアゾロピリジル（チアゾロ[4,5-b]ピリジル、チアゾロ[5,4-b]ピリジルを含み、特に、チアゾロ[4,5-c]ピリジル、チアゾロ[5,4-c]ピリジルを含む）を含み、そしてより好ましくは、ベンゾチアジアゾリル（2,1,3-ベンゾチアジアゾリルを含む。)、イソチオクロマニルを含み、また好ましくはアクリジニル、ベンジミダゾーリルを含んでいる、ベンゾイミダゾーリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル(1,3-ベンゾジオキソリルを含む)、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾーリル、ベンゾキサジアゾーリル（2,1,3-ベンゾキサジアゾーリルを含む。)、ベンゾキサジニル(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジニルを含む)、ベンゾキサゾーリル、ベンゾモルフォリニル、ベンゾセレナジアゾーリル（2,1,3-ベンゾセレナジアゾーリルを含む)、ベンゾチエニル、カルバゾーリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾーリル、イミダゾピリジル(例えば、イミダゾ[4,5-b]ピリジル、イミダゾ[5,4-b]ピリジル、および、好ましくは、イミダゾ[1,2-a]ピリジル）、イミダゾーリル、インドーリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドーリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾーリル、イソキサゾーリル、ナフチリジニル(1,6-ナフチリジニルを含み、また好ましくは、1,5-ナフチリジニルおよび1,8-ナフチリジニルである。)、オキサジアゾーリル(1,2,3-オキサジアゾーリル、1,2,4-オキサジアゾーリル、1,3,4-オキサジアゾーリルを含む)、オキサゾーリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾーリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルおよび5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニルを含む)、テトラヒドロキノリニル(1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルと5,6,7,8-テトラヒドロキノリニルを含んでいる)、テトラゾーリル、チアジアゾーリル(1,2,3-チアジアゾーリル、1,2,4-チアジアゾーリルおよび1、3、4-チアジアゾーリルを含む)、チアゾーリル、チオクロマニル、チエニル、トリアゾーリル(1,2,3-トリアゾーリル、1,2,4-トリアゾーリルおよび1,3,4-トリアゾーリルを含む)などを含む。ヘテロアリール基群上の置換基は、適当な場合、へテロ原子を含む該環系において、任意の原子上に位置し得る。ヘテロアリール基群の結合点は、ヘテロ原子(窒素原子など)を含む(適切であるところの)該環系における任意の原子を介してのものであることができ、または該環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介してのものであることができる。ヘテロシクロアリー��基群はまた、N-またはS-酸化した形態中にあってもよい。
【００３２】
記載できるヘテロ原子群は、リン、珪素、ホウ素、テルル、セレンを含み、そして好ましくは、酸素、窒素、および硫黄である。
【００３３】
疑いを避けるために、本発明の化合物中の２つ以上の置換基の正体が同じであるような場合において、それぞれの置換基の実際の正体は、いかなる場合でも互いに依存していない。例えば、X1とX2とが、ともにR5a、すなわち、上記において定義されるように、任意に置換されたC1-6アルキル基、を表すものである状況において、問題となるアルキル基群は、同じであっても、または異なっていてもよい。同様に、複数の基が本明細書に定義されるように、１ないしそれ以上の置換基によって置換されている場合、それらの個々の置換基の正体は、互いに依存しているものとはみなされるべきではない。例えば、2つのX1置換基が存在し、これが、-R3aおよび-C(O)R3b（ここでR3bはR3aで表される。）で表される場合において、2つのR3a基の正体は、互いに依存しているものとはみなされるべきではない。同様に、例えば、Y2またはY3が、例えば、C1-8アルキルに加えてG1で置換されたアリール基で表される場合であって、当該C1-8アルキル基がG1で置換されたものである場合には、これら２つのG1基の正体は、互いに依存しているものとはみなされるべきではない。
【００３４】
疑いを避けるために、「R5a〜R5h」などの用語が本明細書において使われた場合、これが包括的にR4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g、およびR4hを意味することは、当業者にとって理解されるであろう。
【００３５】
疑いを避けるために、「R5基」という用語が本明細書において言及された場合、我々は、R5a〜R5k、R5m、R5nまたはR5pのいずれをも意味している。
【００３６】
疑いを避けるために、本明細書において、「R16aからR16cとR17aからR17f、…の任意の対が、一緒に結合され」と記載した場合、我々は、R16a、R16bまたはR16cのいずれかが、R17a、R17b、R17c、R17d、R17eまたはR17fのいずれかと、上記において定義されたような環を形成するために、結合し得る、ことを意味している。例えば、R16aとR17b（すなわち、G1基が存在する場合において、そのG1が-A1-R16aを表し、A1が-C(O)A2を表し、A2が-N(R17b)-を表す場合）、またはR16cとR17fは、上記において定義したような環を形成するために、これらが必須で付着されている窒素原子と共に、一緒になって結合し得る。
【００３７】
当業者は、式Iの化合物において存在する不可欠な「-L3-Y3」基がある場合に、さらに例えば、環Aが環I)を表すものである場合には、-C(R2b)=、-C(R2c)=および-C(R2d)=の少なくとも1つが存在しなければならず、そして関連するR2b、R2cおよびR2d基のいずれかが、必須の-L3-Y3基を表すものとなることを、理解し得るであろう。
【００３８】
記載できる本発明の化合物群は、：
Y1およびY1aが、ここにおいて用いられる各場合において、独立して、-N(H)SO2R9a、-C(H)(CF3)OH、-C(O)CF3、-C(OH)2CF3、-C(O)OR9b、-S(O)3R9c、-P(O)(OR9d)2、-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f、-P(O)(N(R10g)R9g)2、-B(OR9h)2、-C(CF3)2OH、-S(O)2N(R10i)R9i、または以下のいずれか１つの基：
を表し；
2010538052.tif 000008
M1およびM2が、独立して、-CH2CH3を表す、または好ましくは、-CH3、-CF3または
-N(R15a)R15bを表し；
R11aおよびR13aが、独立して、-CHF2を表す、または好ましくは、H、-CH3、-CH2CH3または-CF3を表し；
X4〜X8が、独立して、C1-6アルキル(必要に応じて、ハロゲン、-CN、-N(R24a)R25a、 -OR24b、=O、アリール、およびヘテロアリール(後の２つの基は、必要に応じて、ハロゲン、C1-4アルキル(必要に応じて、フッ素、塩素および=Oから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る)、-N(R24c)R25bおよび-OR24dから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る)、アリール、またはヘテロアリール(後の２つの基は、必要に応じて、ハロゲン、C1-4アルキル(必要に応じて、フッ素、塩素および=Oから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る)、-N(R26a)R26bおよび-OR26cから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る)を表し；
R22a、R22b、R22c、R22d、R22e、R22f、R23a、R23b、R23c、R24a、R24b、R24c、R24d、R25a、R25b、R26a、R26bおよびR26cが、独立して、水素およびC1-4アルキル(後者の基は、必要に応じて、塩素、または好ましくは、フッ素、および／または=Oから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る)から選択されてなるものである；
当該化合物群を含むものである。
【００３９】
記載できる本発明のさらなる化合物群は、
Y2およびY3が、独立して、アリール基またはヘテロアリール基（これらのいずれも、必要に応じて、Aから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る）を表し；
Yが-C(O)-を表す；
当該化合物群を含むものである。
【００４０】
記載できる本発明のさらなる化合物群は、
Y2およびY3の一方は、アリール基またはヘテロアリール基（これらのいずれも、必要に応じて、Aから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る）を表し、他方は、C1-12アルキル（必要に応じて、G1および／またはZ1から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換され得る）を表し；および／または
Yが-C(=N-OR28)を表す；
当該化合物群を含むものである。
【００４１】
記載できる本発明の化合物群は、例えば、D1、D2、およびD3がそれぞれ、-C(R1a)=、-C(R1b)=および-C(R1c)=を表し；環Aが環(I)を表し、そしてEa1、Ea2、Ea3、Ea4およびEa5が、それぞれ、-C(H)=、-C(R2b)=、-C(R2c)=、-C(R2d)=および-C(H)=を表す場合であって；Y2およびY3がいずれも、ヘテロアリール（例えば、4員〜10員のヘテロアリール）基を表し、さらにL1および、もし存在するなら L1aが、単結合、-(CH2)p-Q-(CH2)q-（ここでQは-C(O)-を表す）、または-(CH2)p-Q-(CH2)q-（ここでpは１または２を表し、Qが-O-を表す。）を表し；R5aが、２つの置換基で置換されたC1-6を表す場合、これらの置換基は当該アルキル基の末端炭素原子において置換される=Oおよび-OR8a（-C(=O)OR8aを形成するように）ではなく；Y2およびY3が、共にヘテロアルキル基を表す場合、L2およびL3はいずれも単結合を表すものではない；
当該化合物群を含むものである。
【００４２】
記載できる本発明のさらなる化合物群は、例えば、D1、D2、およびD3がそれぞれ、-C(R1a)=、-C(R1b)=および-C(R1c)=を表し；環Aが環(I)を表し；そしてEa1、Ea2、Ea3、Ea4およびEa5が、それぞれ、-C(H)=、-C(R2b)=、-C(R2c)=、-C(R2d)=および-C(H)=を表す場合であって；L1が、単結合、-(CH2)p-Q-(CH2)q-（ここでQは-C(O)-を表す）、または-(CH2)p-Q-(CH2)q-（ここでpは１または２を表し、Qが-O-を表す。）を表し；
Qが-C(O)-を表し；
R5aが、ここにおいて用いられる各場合において、必要に応じてハロゲン、-CN、-N3、-OR8a、-N(R8b)R8c、-S(O)nR8d、-S(O)2N(R8e)R8fまたは-OS(O)2N(R8g)R8hから選択された１ないしそれ以上の置換基で任意に置換されたC1-6アルキルを表し、
R5aが、ここにおいて用いられる各場合において、必要に応じてハロゲン、-CN、-N3、＝O、-N(R8b)R8c、-S(O)nR8d、-S(O)2N(R8e)R8fまたは-OS(O)2N(R8g)R8hから選択された１ないしそれ以上の置換基で任意に置換されたC1-6アルキルを表し、
（例えば１つの）L2およびL3が、独立して、-(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-、-C(O)A17-、-S-、-SC(Ry3)(Ry4)-、 -S(O)2A18-、-N(RW)A19- または-OA20-から選択されたスペーサー基を表し；
（例えば１つの）Y2およびY3が、必要に応じて、ここにおいて定義されたように任意に置換されたアリール基を表すものである；
当該化合物群を含むものである。
【００４３】
記載できる本発明のさらなる化合物群は、例えば、D1、D2、およびD3がそれぞれ、-C(H)=、-C(R1b)=および-C(H)=を表し；環Aが環(I)を表し；そしてEa1、Ea2、Ea3、Ea4およびEa5が、それぞれ、-C(H)=、-C(R2b)=、-C(R2c)=、-C(R2d)=および-C(H)=を表し、 R1bが、そしてもし存在するならX1が -N(R5d)C(O)R6cを表し、R6cがR5aを表す場合であって；R5aが、必要に応じてハロゲン、-CN、-N3、=O、-OR8a、-N(R8b)R8c、-S(O)nR8d、-S(O)2N(R8e)R8fまたは-OS(O)2N(R8g)R8hから選択された１ないしそれ以上の置換基で任意に置換された、直鎖または分枝のC1-6アルキル基を表すものである；
当該化合物群を含むものである。
【００４４】
さらにまた、記載できる本発明の化合物群は、
例えば、環Aが環(I)を表し、L2またはL3が-N(RW)A19-を表し、ここでA19が単結合を表し、RWがHを表す場合であって、Y2またはY3（適宜に）がベンゾイミダゾーリル（例えば、ベンゾイミダゾール-2-イル）基を表すものとはならない；
当該化合物群を含むものである。
【００４５】
本発明の好ましい化合物群は、
D1、D2、およびD3の一つ（例えば、D1またはD2）が-N=を表す、またはこれらのいずれも-N=を表すものではなく、
D1、D2、およびD3がそれぞれ-C(R1a)=、-C(R1b)=および-C(R1c)=を表し；
R1aおよびR1cが独立して水素を表し；
環Aが環(I)を表す場合に、Ea1、 Ea2、Ea3、Ea4およびEa5のうちの２つ、好ましくは１つが-N=を表す、より好ましくはいずれもが-N=を表さず；
Ea1、 Ea2、Ea3、Ea4およびEa5がそれぞれ、-C(H)=, -C(R2b)=, -C(R2c)=,-C(R2d)=および-C(H)=を表し；
R2cが必須の-L3-Y3を表し；
R2b、R2cおよびR2dの１つのみ(例えば、R2b)が、-L1a-Y1aを表し；
そして、R2bおよびR2dの１つ（例えば、R2b）が、水素または-L1a-Y1aを表し、残りは水素、またはX1から選択された置換基を表し；
R2b、R2cおよびR2dの１つが-L1a-Y1aを表す場合、それは、望ましくはテトラゾーリルまたは、より望ましくは、-COOR9b(ここでR9bは、望ましくはHである。)であり；
R3cおよびR3dが独立して、未置換のC1-6（例えば、C1-3）アルキル、または好ましくは水素を表し；
例えば、環Aが環(II)を表す場合、R3aおよびR3bの一方は置換基X2を表し、または、より望ましくは、Hまたは-L1a-Y1aを表し、そして、他方が必須の-L3-Y3基を表し；
R4bおよびR4cは、独立して、未置換のC1-6（例えば、C1-3）アルキル、または好ましくは水素を表し；
例えば、環Aが環(III)を表す場合、R4a、および、もし存在している場合にはR4d、のうちのひとつは、置換基X3を表し、または、より望ましくは、Hまたは-L1a-Y1aを表し、そして、他方が必須の-L3-Y3基を表し；
R3a、R3b、R3c、R3d、R4a、R4b、R4cまたはR4d(例えば、R3a、 R3b、R4aまたはR4d)のいずれかが、-L1a-Y1aを表す場合、それは、望ましくは5-テトラゾーリル基または-COOR9b(ここでR9bは、望ましくはHである。)であり；
X1、X2、およびX3は、独立して、ハロゲン(例えば、塩素またはフッ素)、-R5a、-CN、-NO2および-OR5hを表し、
Z1aおよびZ2aは、独立して-R5aを表し；
R6aとR7a、R6bとR7b、R6dとR7d、R6fとR7f、R6gとR7g、R6hとR7hまたはR6iとR7iの任意の対が、一緒に結合する場合、これらは、５員ないし６員の環（必要に応じてF、-OCH3によって、または、好ましくは、=OまたはR5aによって任意に置換され得る）を形成し、そして当該環は、必要に応じて、酸素または窒素へテロ原子を任意に含み得（当該窒素へテロ原子は、必要に応じて、例えばメチル基で任意に置換され得、例えば、-N(H)-または-N(CH3)-を形成し得る）；
R5c、R5j、およびR6eは独立してR5aを表し；
R5a、R8a、R8b、R8d、R8e、およびR8gが、１ないしそれ以上のハロゲン置換基によって任意に置換されたC1-6アルキルを表す場合、それらのハロゲン置換基は、望ましくはCl、または、より望ましくは、Fであり；
R5aは、必要に応じてCl、-N3、＝O、-N(R8b)R8c、並びに、好ましくは、Fおよび-OR8aから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1-6（例えば、C1-4）アルキルを表し；
Mおよびnは、独立して2を表し；
R8a、R8b、R8d、R8e、およびR8gのいずれかが、ハロゲンによって置換されたC1-6アルキルを表す場合、好ましいハロゲン基群は、塩素基であり、より好ましくはフッ素基であり；
R8a、R8b、R8d、R8e、およびR8gは、独立してHまたは、１ないしそれ以上のフッ素原子で任意に置換されたC1-3アルキルを表し；
R8c、R8f、およびR8hは、独立して、H、-S(O)2CH3、-S(O)2CF3、または、必要に応じて１ないしそれ以上のフッ素原子によって任意に置換されたC1-3アルキルを表す、あるい関連する対（すなわち、R8b とR8c、R8eとR8f、またはR8gと R8h）は、本明細書において定義されたように一緒に結合されるものであり；
R8b とR8c、R8eとR8f、またはR8gと R8hが一緒に結合された場合、これらは必要に応じてF、=Oまたは-CH3によって任意に置換された、５員または６員の環を形成し；
M1およびM2は、独立して、-CH3または-CF3を表し；
R11a、R12a、R12b、R13a、R14a、R14b、R15a、およびR15bは、独立してHまたは-CH3を表し；
Y1およびY1aは、独立して、-C(O)OR9b、-S(O)2N(R10i)R9i、または5-テトラゾーリルを表し；
Y1および／またはY1aが、-P(O)(OR9d)2を表す場合、好ましくは、1つのR9d基が、水素を表し、そして、他方が本明細書に定義されたようなアルキル基を表し（-P(O)(O-アルキル)(OH)基を形成するように）；
R9fとR10f、R9gとR10g、および、R9ｉとR10ｉの任意の対が、本明細書において定義されたように、３員ないし６員の環を形成するように、一緒に結合される場合、当該環は、必要に応じてCl、またはより好ましくは、F、=Oおよび／またはR5aから選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換されるものであり；
R9aは、必要に応じて１ないしそれ以上のハロゲン（例えば、フッ素）原子によって任意に置換されたC1-4（例えば、C1-3）アルキルを表し；
R9bからR9z、R9aa、R9ab、R10f、R10g、R10iおよびR10jは、独立して、水素、または必要に応じて１ないしそれ以上のハロゲン（例えば、フッ素）原子によって任意に置換されたC1-4（例えば、C1-3）アルキルを表し；
R9bは、Hを表し；
R10iは、Hを表し；
R9iは、水素、またはC1-3アルキル（例えば、メチル、エチルおよびイソプロピル）を表し；
Aは、必要に応じてBによって任意に置換されたアリール(例えば、フェニル基)； 必要に応じてG1および／またはZ1によって任意に置換されたC1-6アルキル；またはG1を表し；
G1は、ハロゲン、シアノ、N3、-NO2または-A1-R16aを表し；
A1は、-C(O)A2、-N(R17a)A4-または-OA5-を表し；
A2は、単結合または-O-を表し；
A4は、-C(O)N(R17d)-、 -C(O)O-、より望ましくは、単結合または-C(O)-を表し；
A5は、-C(O)-、または、望ましくは、単結合を表し；
Z1は、=NCN、望ましくは、=NOR16b または、より望ましくは=Oを表し；
Bは、ヘテロアリール(例えば、オキサゾーリル、チアゾーリル、チエニル、または望ましくはピリジル)を表すか、または、より望ましくは、必要に応じてG2によって任意に置換されたアリール(例えば、フェニル)； 必要に応じてG2および／またはZ2によって任意に置換されたC1-6アルキル；または、望ましくはG2を表し；
G2は、シアノ、または、より好ましくは、ハロゲン、-NO2、または-A6-R18aを表し；
A6は単結合、-N(R19a)A9-または-OA10-を表し；
A9は、-C(Ｏ)N(R19d)-、-C(O)O-、または、より好ましくは、単結合または-C(O)-を表し；
A10は単結合を表し；
Z2は、=NCN、好ましくは、=NOR18b、より好ましくは、=Oを表し；
R16a、R16b、R16c、R17a、R17b、R17c、R17d、R17e、R17f、R18a、R18b、R18c、R19a、R19b、R19c、R19d、R19eおよびR19fは、独立して、水素、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（後者の２つの基は、必要に応じて、G3によって任意に置換され得る）、または、C1-6（例えば、C1-4）アルキル（必要に応じて、G3および／またはZ3によって任意に置換され得る）、あるいは、関連する対が上記において定義したように一緒になって結合するもの、を表し；
R16aからR16cとR17aからR17f、並びに／または、R18aからR18cとR19aからR19f、の任意の対が、一緒になって結合する場合、これらは、必要に応じて、１ないしそれ以上（例えば、１または２）のG3および／またはZ3から選択された置換基によって任意に置換された５員または６員の環を形成するものであり；
G3は、ハロゲンまたは-A11-R20aを表し；
A11は、単結合または-O-を表し；
Z3は、=Oを表し；
R20a、R20b、R20c、R21a、R21b、R21c、R21d、R21eおよびR21fは、独立して、H、必要に応じて１ないしそれ以上のハロゲン（例えば、フッ素）元素によって任意に置換された、C1-3（例えば、C1-2）アルキル（例えば、メチル）、または、必要に応じて任意に置換された、アリール（例えば、フェニル）を表す、あるいは、本明細書において定義されたように関連ある対が一緒になって結合したものから選択され；
R20aからR20c、および、R21aからR21fの任意の対が、一緒になって結合する場合、これらは、必要に応じて、ハロゲン（例えば、フッ素）およびC1-2アルキル（例えば、メチル）から選択された１ないしそれ以上（例えば、１または２）の置換基によって任意に置換された、５員または６員の環を形成するものであり；
Ry1およびRy2は、独立して、水素またはメチルを表す、あるいは、３員のシクロプロピル基を形成するためにRy1とRy2が一緒になって結合するものであり；
pおよびqのいずれか一方が、１を表し、他方が０を表す、またはより好ましくは、pおよびqの双方が０を表し；
Qは、-C(Ry1)(Ry2)-、または-C(O)-を表し；
L2およびL3は、独立して、-OA20-、特に、-S-、-SC(Ry3)(Ry4)-、または、好ましくは、-(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-、-S(O)2A18-、または、-N(RW)A19-を表し；
A16は単結合、または、好ましくは、-C(O)-を表し；
A18は、-N(Rw)-、または、好ましくは、単結合を表し；
A19は、-C(Ry3)(Ry4)-、-C(O)O-、-C(O)C(Ry3)(Ry4)-、または、好ましくは、単結合、-C(O)-、-C(O)N(RW)-、または-S(O)2-を表し；
A20は、単結合または-C(Ry3)(Ry4)-を表し；
Ry3およびRy4は、独立して、HまたはX6を表す、あるいは、一緒に結合されて３員のシクロプロピル基を形成するものであり；
X4〜X8は、独立して、C1-3アルキル(必要に応じて、フッ素によって任意に置換される)、または、必要に応じてフッ素によって任意に置換されたアリール（例えば、フェニル）を表し；
R22a、R22b、R22c、R22d、R22e、R22f、R23a、R23b、R23c、R24a、R24b、R24c、R24d、R25aおよびR25bは、独立して、ハロゲン；または、必要に応じて=Oによって、または、より好ましくは、１ないしそれ以上のフッ素原子によって任意に置換されたC1-2アルキルを表す；
当該化合物群を含むものである。
【００４６】
本発明の、より好ましい化合物群は、
環Aが、１つの-N=が存在する環(I)を表す場合には、Ea1、Ea3またはEa5がそのような置換基を表し；
環Aが環(II)を表す場合には、Wbが-N(R3d)-を表し(ピロリルまたはイミダゾーリル環を形成するように)、または、より望ましくは、Ybが-C(R3c)=を表す場合に、Wbが望ましくは-O-、または特に、-S-を表し(フラニル、または、特にチエニル環を形成するように)、または、Ybが-N=を表す場合に、Wbが望ましくは、-O-または-S-を表し(例えば、オキサゾーリルまたはチアゾーリル環を形成するように)ものであり；
R3cおよびR3dは、独立して、Hを表し；
環Aが環(III)を表す場合には、Wｃは、望ましくは、-N(R4d)-を表し；
R4dはHを表し；
R8c、R8f、およびR8hは、独立して、H、または、必要に応じて１ないしそれ以上のフッ素原子によって任意に置換されたC1-3アルキルを表し；
X1、X2、およびX3は、独立して、フッ素、塩素、-CN、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-NO2、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、および／またはトリフルオロメトキシを表し；
Ry1およびRy2は、独立して、水素を表し；
Aは、G1、または、必要に応じてG1および／またはZ1によって任意に置換されたC1-6アルキル(例えば、C1-4アルキル)を表し；
A1が、-N(R17a)A4-または-OA5-を表し；
G2が、ハロゲンまたは-A6-R18aを表す；
当該化合物群を含むものである。
【００４７】
環Aが表され得る好ましい環は、フラニル(例えば、2-フラニル)、チエニル(例えば、2-チエニル)、オキサゾーリル(例えば、2-オキサゾーリル)、チアゾーリル(例えば、2-チアゾーリル)、ピリジル(例えば、2-または4-ピリジル)、ピロリル(例えば、3-ピロリル)、イミダゾーリル(例えば、4-イミダゾーリル)、または、望ましくはフェニルを含むものである。
【００４８】
D1〜D3を含む環が表され得る好ましい環は、2-または4-ピリジル（-C(O)-部分へと結合する点に関連する）、または、望ましくはフェニルを含むものである。
【００４９】
Y2およびY3が独立して表され得る、好ましいアリールとヘテロアリール基は、任意に置換された(すなわち、Aによって)フェニル、ナフチル(例えば、5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)、ピロリル、フラニル、チエニル(例えば、2-チエニルまたは3-チエニル)、イミダゾーリル(例えば、2-イミダゾーリルまたは4-イミダゾーリル)、オキサゾーリル、イソキサゾーリル、チアゾーリル、ピラゾーリル、ピリジル(例えば、2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジル)、インダゾーリル、インドリル、インドニリル、イソインドリニル、キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾキサゾーリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾーリル、ベンジミダゾーリル、キナゾリニル、キノキサリニル、1、3-ベンゾジオキソリル、テトラゾーリル、ベンゾチアゾーリル、および／または、ベンゾジオキサニル基を含むものである。好ましい値は、ベンゾチエニル(例えば、7-ベンゾチエニル)、1,3-ベンゾジオキソリル、特に、ナフチル(例えば、5,6,7,8-テトラヒドロナフチル、または、好ましくは、1-ナフチルまたは2-ナフチル)、さらに特に、2-ベンゾキサゾーリル、2-ベンゾイミダゾーリル、2-ベンゾチアゾーリル、チエニル、オキサゾーリル、チアゾーリル、ピリジル(例えば、2または3-ピリジル)、および、最も望ましくは、フェニル基を含んでいる。
【００５０】
Y2およびY3基上の好ましい置換基は：
ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、または臭素)；
シアノ；
-NO2；
C1-6アルキル（このアルキル基は、環状、部分環状、不飽和、好ましくは、直鎖状または分枝状（例えば、C1-4アルキル(例えば、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ｔ-ブチル、または好ましくは、n-ブチルまたはメチル)）であり得、これらのいずれもが、必要に応じて１ないしそれ以上のハロゲン（例えば、フッ素）基で任意に置換され得る（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、または、好ましくはトリフルオロメチルを形成するように）ものである）；
ヘテロシクロアルキル（例えば、5員または６員のヘテロシクロアルキル基、好ましくは、窒素原子を含み、および、必要に応じて、更なる窒素または酸素原子を任意に含み、これによって、例えば、モルフォリニル(例えば、4-モルフォリニル)、ピペラジニル(例えば、4-ピペラジニル)、ピペリジニル(例えば、1-ピペリジニルおよび4-ピペリジニル)、またはピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル）を形成し、また当該へテロシクロアルキル基は、必要に応じてC1-3アルキル(例えば、メチル)および=Oから選択された１ないしそれ以上(例えば、1または2)の置換基で任意に置換され得るものである）；
-OR26；
-C(O)R26；
-C(O)OR26；および
-N(R26)R27
ここで、R26およびR27は、ここにおいて用いられる各場合において、独立して、H；必要に応じて１ないしそれ以上のハロゲン(例えば、フッ素)基によって任意に置換された(例えば、パーフルオロエチル、または好ましくは、トリフルオロメチル基を形成するように)、C1-4アルキルなどのC1-6アルキル(例えば、エチル、n-プロピル、ｔ-ブチル、または、好ましくは、n-ブチル、メチルまたはイソプロピル)；または、必要に応じて1ないしそれ以上のハロゲンまたはC1-3(例えば、C1-2)アルキル基（当該アルキル基は、必要に応じて1ないしそれ以上のハロゲン（例えば、フッ素）原子により任意に置換される）によって任意に置換された、アリールを表す；
を含むものである。
【００５１】
本発明の好ましい化合物群は：
D1およびD3が独立して-C(H)=を表し；
D2が-C(R1b)=を表し；
R1bがHを表し；
環Aが環(I)を表し；
Ea1およびEa5が独立して-C(H)=を表し；
Ea2、Ea3、およびEa4は、それぞれ-C(R2b)=、-C(R2c)=、および-(R2d)C=を表し；
R2bが、Hまたは-L1a-Y1aを表し；
R2cが、必須の-L3-Y3基を表し；
R2dがHを表し；
L1およびL1aは、独立して単結合を表し；
L1とL1aは同一であり；
Y1とY1aは、独立して、5-テトラゾーリル(望ましくは、未置換のものである)、または望ましくは-C(O)OR9bを表し；
Y1とY1aは同一であり；
Y1が5-テトラゾーリルを表す場合には、R2b〜R2d(例えば、R2b)は、-L1a-Y1aを表わさず(しかしながら、望ましくは、水素を表す)；
R9bは、C1-6アルキル(例えば、エチルまたはメチル)またはHを表し；
例えば、Y1とY1aが同じである場合、R9bはC1-6アルキル(例えば、エチル、または、望ましくはメチル)、または、より望ましくはHを表し；
L2とL3は、独立して、-OA20、または望ましくは、-N(RW)A19-を表し；
少なくともL2とL3の一方は、-N(RW)A19-を表し；
L2とL3は、異なるもの(例えば、R2bがHを表す場合)であっても、またはL2とL3は、は同一のもの(例えば、R2bが-L1a-Y1aを表す場合)であっても良く；
A19が、単結合、-S(O)2-、-C(O)-、または-C(O)N(RW)-を表し；
A20が、単結合を表し；
Rwが、C1-3アルキル(例えば、メチル)またはHを表し；
Y2およびY3が、独立して、ヘテロアリール(例えば、６員単環式ヘテロアリール基（ここで、望ましくは、ヘテロ原子が窒素である。）、または９員二環式ヘテロアリール基（ここで、１ないし２つのヘテロ原子、好ましくは、硫黄および酸素から選択されたヘテロ原子が存在し；これにより、ピリジル基、例えば2-ピリジルまたは3-ピリジル、ベンゾチエニル、例えば、7-ベンゾチエニル、またはベンゾジオキソイル、例えば、4-ベンゾ[1,3]ジオキソイル、を形成する。）)を表す、または、望ましくは、アリール(例えば、ナフチル、例えば、5,6,7,8-テトラヒドロナフチル、または、望ましくはフェニル)を表し（なお、これらのいずれの基も、必要に応じて、Aより選択された1ないしそれ以上（例えば、１または２つ）の置換基によって任意に置換され得る）；
Y2およびY3の少なくとも一方が、ここに定義されたように、必要に応じて任意に置換されたアリール（例えば、フェニル）を表し；
Y2とY3は、異なるもの(例えば、R2bがHを表す場合)であっても、またはY2とY3は、は同一のもの(例えば、R2bが-L1a-Y1aを表す場合)であっても良く；
Y2またはY3がC1-12アルキルを表す場合、望ましくは、それは、C1-6アルキル基（例えば、未置換の非環式C1-6アルキル基；例えば、シクロペンチルメチルのような、部分環状C1-6アルキル基；または、例えば、シクロヘキシルのような、環状C3-6アルキル基）であり、必要に応じて、１ないしそれ以上のG1置換基によって任意に置換されるものであり、当該G1は、好ましくは、-A1-R16aであり、そして、A1は単結合であり、R16aは(望ましくは、未置換の)C1-6(例えば、C1-4)アルキル基(例えば、tert-ブチル基)であり；
Aは、G1または、必要に応じてG1から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1-6(例えば、C1-4)アルキル(例えば、ブチル(例えば、n-ブチル)またはメチル)を表し；
G1は、ハロゲン(例えば、塩素またはフッ素)、NO2または-A1-R16aを表し；
A1は、単結合、または望ましくは-OA5-を表し； 
A5は、単結合を表し；
R16aは、水素または、必要に応じてG3から選択された１ないしそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1-6(例えば、C1-4)アルキル(例えば、R16aがエチル、または望ましくはブチル(例えば、tert-ブチル、望ましくはn-ブチル)、プロピル(例えば、イソプロピル)またはメチルを表し得る)を表し；
G3は、ハロゲン(例えば、フッ素；、これゆえ、例えば、R16aはトリフルオロメチルまたはパーフルオロメチルを表し得る)を表し；
Y2および／またはY3が、必要に応じて任意に置換されたフェニル基を表す場合、当該フェニル基は、単一の置換基(例えば、パラ(または、4-)位で)で置換され得る、または2つの置換基(例えば、１つがパラ位で、他方が、メタ位、またはオルト（3-または2-）位、これゆえ、例えば、3,4-置換、2,4-置換、または2,5-置換フェニル基を形成する)で置換され得るものであり；
R28が、ハロゲンまたは、未置換C1-3(例えば、C1-2)アルキル(例えば、メチル)を表す；
当該化合物群を含むものである。
【００５２】
Y2またはY3基（例えば、これらがヘテロアリール基群、または、望ましくは、フェニル基などのアリール基を表す場合）上の好ましい置換基は、1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、好ましくは、エトキシ、メトキシ、およびより好ましくは、ハロゲン（例えば、塩素およびフッ素）、-NO2、トリフルオロメチル、ブチル（例えば、n-ブチル）、トリフルオロメトキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシおよびヒドロキシを含むものである。
【００５３】
Y2またはY3が、必要に応じて任意に置換されたC1-12アルキルを表す場合、この基は、望ましくはシクロヘキシル(例えば(4-tert-ブチル)シクロヘキシル)、ヘキシル(例えば、n-ヘキシル)、またはシクロペンチルメチルである。
【００５４】
本発明の特に好ましい化合物群は、本明細書の以下に記載する実施例のものを含むものである。
【００５５】
本発明の化合物群は、例えば、本明細書に以下において記載するように、当業者にとって、周知の技術に従って調製することができる。
【００５６】
本発明のさらなる観点によれば、式Iの化合物の調製方法が提供され、当該方法は、以下のものを含むものである：
(i) Yが-C(O)-を表す式Iの化合物群に関して、式II
2010538052.tif 000009
（上式中、環A、D1、D2、D3、L1、Y1、L2、Y2、L3およびY3は、本明細書において先に定義したとおりのものである。）の化合物の、適当な酸化剤、例えば、KMnO4の存在下、必要に応じて任意に適当な溶剤、例えば、アセトンなど、および適当な添加剤、例えば、硫酸マグネシウムなどの存在下での酸化；
【００５７】
(ii) L2および／または、L3が-N(RW)A19-を表し、ここでRwがH(および、望ましくは、Yが-C(O)-および／またはR28が必要に応じて1ないしそれ以上のハロゲン原子により任意に置換されたC1-6アルキルである。)を表す式Iの化合物群に関して、
式III
2010538052.tif 000010
（上式中、L2aは-NH2または-N(RW)A19-Y2を表しL3aは-NH2または-N(RW)A19-Y3を表す。ただし、少なくともL2aとL3aの一方が、-NH2を表すものである。Y、環A、D1、D2、D3、L1、およびY1は、本明細書において先に定義したとおりのものである）の化合物、または、その保護された誘導体（例えば、アミノ保護化誘導体あるいは、ケタールまたはチオケタールのようなケト保護基）の、以下の化合物との反応：
【００５８】
(A) A19が-C(O)N(RW)-を表し、ここで、RwがHを表す場合：
(a) 式IV
2010538052.tif 000011
の化合物；または、
(b) CO(または、COの適当な源である試薬(例えば、Mo(CO)6またはCo2(CO)8))、もしくは、式Vの化合物：
2010538052.tif 000012
の存在下におけるホスゲンまたはトリホスゲンなどの試薬ここで、どちらの場合も、Yaは、本明細書において先に定義したとおりのY2またはY3(適切であるか／必要であるかによる)を表すものである。
例えば、上記の(a)の場合では、当業者に公知の反応条件下(例えば、室温下)に適当な溶剤(例えば、THF、ジオキサンまたはジエチルエーテル)の存在下で行われる。(b)の場合では、適当な条件は当業者に公知であろう。例えば、適当な触媒系(例えば、パラジウム触媒)の存在下に、望ましくは、加圧下および／またはマイクロ波照射条件下で、反応を行うことができる。 当業者は、そのように形成された化合物群を、沈殿または結晶化(例えば、n-ヘキサンから)により単離し、そして再結晶化の技術（例えば、THF、ヘキサン(例えば、n-ヘキサン)、メタノール、ジオキサン、水、またはそれの混合物などの適当な溶剤から）により、精製できることを理解できるであろう。当業者は、-L2-Y2が-C(O)N(H)-Y2を表し、-L3-Y3が-C(O)N(H)-Y3を表し、そしてY2およびY3が異なるものである式Iの化合物群の調製に関して、式IVまたはVの2つの異なった化合物(適宜)が、連続した反応工程で使われる必要があることを理解できるであろう。L2aとL3aの双方が-NH2を表すものである式IIIの化合物群から始める、そのような化合物群の調製に関しては、モノ保護（単一のアミノ基での）およびその後の脱保護が必要とされる、あるいは、反応が式IVまたはV(適宜)の化合物の2当量未満で実施されるであろう；
【００５９】
(B) A19が-S(O)2N(Rw)-を表す場合：
(a) ClSO3H、次いで、PCl5、そして、その後、上記において定義されるような式Vの化合物との反応；
(b) SO2Cl2、次いで、上記において定義されるような式Vの化合物との反応；
(c) 式VA
2010538052.tif 000013
（上式中、Yaは、本明細書において先に定義したとおりのものである。）の化合物；
(d) 必要に応じて任意にBrCH2CH2OHの存在下にて、次いで、上記において定義されるような式Vの化合物の存在下にて、ClSO2N=C=Oとの反応(この反応は2-オキサゾリジノン中間体を介して進めることができる。)；
例えば、標準的反応条件下、例えば、上記した反応工程(ii)(A)に関して述べたような条件下（例えば、ゴールドバーグ（Goldberg）カップリングまたはバックウォルド-ハートウィグ（Buchwald-Hartwig）反応条件下でCuまたはPd触媒を用いる。）に行い、次いで、標準的酸化反応条件下（例えば、Journal of Organic Chemistry, (1988) 53(13), 3012-16において述べられるような、ジクロロメタン、または、Journal of Organic Chemistry, (1979), 44(13), 2055-61において述べられるような、KMnO4などの適当な溶剤の存在下に、メタ-クロロ過安息香酸などの酸化試薬の存在下での反応）に行う；当業者であれば、式VAの化合物が、例えば、上記に定義したような式Vの相応する化合物、およびSO2（またはその適当な源）またはSOCl2;から調製される必要があることを理解できるであろう；
【００６０】
(C) A19が単結合を表す場合：
式VI
2010538052.tif 000014
（上式中、Laは、塩素、臭素、ヨウ素、スルホネート基(例えば、-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3、-OS(O)2PhMeまたはノナフレート)もしくは-B(OH)2(または、これらの保護された誘導体、例えば、アルキル保護化誘導体(これによって、例えば、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル基を形成する。))のような適当な脱離基を表し、Yaは、本明細書において先に定義したとおりのものである。）の化合物、例えば、必要に応じて任意に、Cu、Cu(OAc)2, CuI (または、CuI/ジアミン錯体)、銅-トリス（トリフェニル-ホスフィン）臭化物、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、またはNiCl2などのような適当な金属触媒（またはその塩あるいは複合体）の存在下、Ph3P、2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1 ,1'-ビナフチル、キサンフォス、NaI、または、適当なクラウンエーテル（例えば、18-クラウン-6-ベンゼン）のような適当な添加剤の存在下、NaH、Et3N、ピリジン、N,N’-ジメチルエチレンジアミン、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、Cs2CO3、t-BuONaまたはt-BuOK（あるいはこれらの混合物、必要に応じて任意に４Å分子篩の存在下）などのような適当な塩基の存在下、適当な溶剤（例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物）中にて、あるいは試薬それ自体が溶剤として作用する場合（例えば、Y8がフェニル基を表し、Laが臭素を表す場合、すなわち、ブロモベンゼン）には添加溶媒の不在下に、行う。この反応は、室温またはそれ以上の温度(例えば、採用される溶媒系の還流温度などのような高温で)、またはマイクロ波照射を用いて、実施できる；
【００６１】
(D) A19が、-S(O)2-、-C(O) -、-C(Ry3)(Ry4) -、-C(O)-C(Ry3)(Ry4)-、または-C(O)O-を表す場合、
式VII
2010538052.tif 000015
（上式中、A19aは、-S(O)2-、-C(O)-、-C(Ry3)(Ry4)-、-C(O)-C(Ry3)(Ry4)-または-C(O)O-を表し、YaおよびLaは本明細書において先に定義したとおりのものであり、そしてLaは好ましくは、臭素または塩素である。）の化合物、
当業者に公知の反応条件下において、反応は、室温程度またはそれ以上の温度（例えば、４０-１８０℃まで）において、必要に応じて任意に、適当な塩基 (例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、水酸化ナトリウム、N-エチルジイソプロピルアミン、N-(メチルポリスチレン)-4-(メチルアミノ)ピリジン、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  tert-ブトキシド、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  2,2,6,6-テトラメチルピペリジン、またはこれらの混合物)、および適当な溶剤（例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサンまたはトリエチルアミン）の存在下に行うことができる；
【００６２】
(iii) L2およびL3の一方が-N(RW)C(O)N(RW)- を表し、他方が-NH2 (またはその保護された誘導体)または-N(RW)C(O)N(RW)-を表し、式中、RWはHを表し（すべての場合）、そして、好ましくはYが-C(O)-である、および／またはR28が、１ないしそれ以上のハロゲン原子によって任意に置換された、C1-6アルキルである、式Iの化合物群に関して、
式VIII
2010538052.tif 000016
（上式中、J1またはJ2の一方は、-N=C=Oを表し、他方が-NH2(または、その保護された誘導体)または-N=C=Oを表し(適宜)、そして、Y、環A、D1、D2、D3、L1およびY1は、本明細書において先に定義したとおりのものである。）の化合物の、上記において定義したような式Vの化合物との、当業者に公知の反応条件、例えば、上記した製造工程(ii)(A)(b)に関して先に記載したものと同様の条件下における反応；
【００６３】
(iv) 好ましくは、Yが-C(O)-であり、および／または、R28が、必要に応じて１ないしそれ以上のハロゲン原子によって任意に置換されたC1-6アルキルである、式Iの化合物群に関して、
式IX
2010538052.tif 000017
（上式中、Zx およびZyの少なくとも１つが、適当な脱離基を表し、他方はまた、独立して、適当な脱離基を表す、または、Zyは、-L2-Y2を表し得、そしてZxは、-L3-Y3を表し得る。ここにおいて適当な脱離基は、独立して、フッ素、または、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素、スルホネート基(例えば、-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3、-OS(O)2PhMeまたはノナフレート)、-B(OH)2、-B(ORwx)2、-Sn(Rwx)3またはジアゾニウム塩であり得る。ここで、それぞれのRwxは、独立して、C1-6アルキル基を表す、または、-B(ORwx)2の場合には、それぞれのRwx基が一緒になって結合され得、これによって４員〜６員の環状基（例えば、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル基）を形成し得る。そして、Y、環A、D1、D2、D3、L1、Y1、L2、Y2、L3およびY3は、本明細書において先に定義したとおりのものである。）の化合物の、
式X
2010538052.tif 000018
（上式中、LxはL2またはL3(適切であるか／必要であるかによる)を表し、Yaは、本明細書において先に定義したとおりのものである。）の１つの（または異なる）化合物（群）（適切であるか／必要であるかによる)との、
当業者に公知の適当な反応条件、例えば、上記した製造工程(ii)(B)に関して先に記載したものと同様の条件下における、または（例えば、Lxが、-S(O)2A18-を表し、ここで、A18が、-N(RW)-を表す場合）、Tetrahedron Letters, (2006), 47(28), 4973-4978. に述べられるようなウルマン(Ullman)反応条件下においての反応、
当業者であれば、L2とL3が異なるものである式Iの化合物群が必要とされる場合、式Xの異なる化合物群との反応（例えば、Lxが-N(RW)A19-を表す式Xの化合物との第１の反応と、その後の、Lxが-OA20-を表す式Xの別の異なる化合物との反応）が必要とされることを、理解できるであろう；
【００６４】
(v) 水素を表すものではないRw基が存在する場合(あるいは、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25またはR26基が存在する場合に、これが窒素または酸素のようなヘテロ原子に結合し、そしてこれが水素を表すものではない場合)の式Iの化合物群は、水素を表すものであるこのような基が存在する式Iの相応する化合物に関して、
式XI
2010538052.tif 000019
（上式中、Rwyは、上記に定義したような、但し、これが水素を表すものではないRw（適宜のもの）を表し（あるいはRwはR5〜R19基の１つを表し、ここにおいてこれらの基は水素を表すものではない。）、そしてLbは、Laに関して上記において定義したようなもの、または-Sn(アルキル)3(例えば、-SnMe3または-SnBu3)、あるいは当業者に公知の同様の基のような、適当な脱離基を表す。）の化合物と、
当業者に公知の反応条件下、例えば、上記工程(ii)(C)に関して先に記載したものと同様の反応条件下に反応させることによって調製可能、
当業者であれば、種々の基（例えば、第1級アミノ基群）がモノ保護され、そして式XIの化合物との反応の後に脱保護化される必要があることを理解できるであろう；
【００６５】
(vi) 飽和アルキル基群のみを含む式Ｉの化合物群に関して、
二重または三重結合のような不飽和結合を含む、式Ｉの相応する化合物の、適当な還元条件の存在下、例えば、触媒的(例えば、Pdを用いた)水素化による、還元；
【００６６】
(vii) Y1および／または、存在している場合に、Y1aが、-C(O)OR9b、-S(O)3R9c、-P(O)(OR9d)2、または-B(OR9h)2を表し、ここにおいて、R9b、R9c、R9dおよびR9hが水素を表すものである、式Iの化合物群（あるいは、例えば、Y1および／またはY1aが、-C(O)OR9b、その他のカルボン酸またはエステル保護化誘導体（例えば、アミド誘導体）を表す化合物群の場合）に関して、
R9b、R9c、R9dまたはR9h（適宜のもの）がHを表すものではない、式Iの相応する化合物の加水分解、または、
Yが-P(O)(OR9d)2またはS(O)3R9cを表し、ここにおいてR9cおよびR9dがHを表すものである、式Iの化合物群に関して、
Yが、-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f、-P(O)(N(R10g)R9g)2または-S(O)2N(R10i)R9i（適宜のもの）を表す、式Iの相応する化合物の加水分解、
いずれも標準的条件下、例えば、塩基の水溶液（例えば、2M  NaOH水溶液）の存在下、必要に応じて（付加的な）有機溶媒（例えば、ジオキサンまたはジエチルエーテルなど）の任意の存在下にて、反応混合物は、室温、好ましくは、加熱した温度(例えば、約12O℃)にて加水分解が完了するまでの時間の間(例えば、5時間)攪拌されることができる；
(viii) Y1および／または、存在している場合に、Y1aが、-C(O)OR9b、-S(O)3R9c、-P(O)(OR9d)2、-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f、または-B(OR9h)2を表し、ここにおいてR9b〜R9eおよびR9h（すなわち、酸素原子に結合したこれらのR9基）がHを表さない、式Ｉの化合物群に関して：
(A) R9b〜R9eおよびR9hがHを表す、式Iの相応する化合物のエステル化(または、同様のもの)；または
(B) R9b〜R9eおよびR9hがHを表さない（そして、調製されるべき式Iの化合物における相応するR9b〜R9eおよびR9h基の等価を表すものではない）、式Iの相応する化合物のエステル交換(または、同様のもの)；
式XII
2010538052.tif 000020
（上式中、R9zaは、R9b〜R9eまたはR9h（適宜のもの）を表すが、但し、Hではない。）の適当なアルコールの存在下における標準的条件下、、例えば、さらに、酸（例えば、濃硫酸）の存在下、加熱された温度、例えば、式XIIのアルコールの還流温度にて行う；
【００６７】
(ix) Y1および／または、存在している場合に、Y1aが、-C(O)OR9b、-S(O)3R9c、-P(O)(OR9d)2、-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f、-P(O)(N(R10g)R9g)2、-B(OR9h)2または、-S(O)2N(R10i)R9iを表し、ここにおいてR9b〜R9i、R1Of、R1OgおよびR1OiがH以外であり、また、L1および／または、存在している場合に、L1aが、上記において定義されたとおりのもの（ただし、-(CH2)p-Q-(CH2)q-（式中、pは０を表し、Qは-O-を表す。）を表すものではない。）であり、そして、好ましくは、Yが-C(O)-であり、および／または、R28が、必要に応じて1ないしそれ以上のハロゲン原子により任意に置換されたC1-6アルキルである、式Iの化合物群に関して、
式XIII
2010538052.tif 000021
（上式中、L5およびL5aの少なくとも１つが、適当なアルカリ金属基（例えば、ナトリウム、カリウム、または特にリチウム）、-Mg-ハロゲン化物、亜鉛系基、または適当な脱離基（例えば、ハロゲン、-B(OH)2など）、またはこれらの保護された誘導体(例えば、アルキル保護化誘導体、したがって、例えば、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル基を形成する)を表し、他方が、-L1-Y1または-L1a-Y1a(適宜のもの)を表し、また、Y、環A、D1、D2、D3、L2、Y2、L3およびY3は、本明細書において先に定義したとおりのものである。（当業者であれば、L5および／またはL5aがアルカリ金属（例えば、リチウム）、Mg-ハロゲン化物、または亜鉛系基を表すものである式XIIIの化合物が、L5および／またはL5aがハロゲンを表す相応する式XIIIの化合物から、例えば、グリニャール反応条件、ハロゲン-リチウム交換反応条件（後者の２つの反応条件は、その後、金属交換反応を伴い得る。）のような条件下で、調製可能であることは理解できるであろう。これらの反応条件の全ては、当業者に公知のものである。）の化合物の、
式XIV
2010538052.tif 000022
（上式中、Lxyは、L1またはL1a(適宜のもの)を表し、Ybは、-C(O)OR9b、-S(O)3R9c、-P(O)(OR9d)2、-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f、-P(O)(N(R10g)R9g)2、-B(OR9h)2または-S(O)2N(R10i)R9iを表し、ここにおいて、R9b〜R9i、R10f、R10gおよびR10iはH以外のものであり、そして、L6は、当業者に公知の適当な脱離基、例えば、ハロゲン(特に塩素または臭素)（例えば、Ybが-C(O)OR9bまたは-S(O)3R9cを表すものである場合）、または、C1-3アルコキシ（例えば、Ybが-B(OR9h)2を表すものである場合）など、を表すものである）の化合物との反応、
例えば、L1が単結合を表し、そしてY1が-C(O)OR9bを表すものである式Iの化合物群に関して、この式XIVの化合物はCl-C(O)OR9bであり得る。
反応は、標準的反応条件、例えば、極性非プロトン性溶剤(例えば、THFまたはジエチルエーテル)の存在下に行うことができる。当業者であれば、L5が-B(OH)2を表す式XIIIの化合物群が式Iの化合物群であることを理解できるであろう。
【００６８】
(x) L1および／または、存在している場合、L1aが、単結合を表し、Y1および／または、存在している場合、Y1aが、-B(OR9h)2（ここにおいて、R9hはHを表す。）；-S(O)3R9c；または以下の基
2010538052.tif 000023
（上式中、R9j、R9k、R9m、R9n、R9p、R9r、R9s、R9t、R9u、R9v、R10jおよびR9xは水素を表し、R9wは上記に定義したとおりのものである（そして、望ましくは、Yが-C(O)-である、および／または、R28が、必要に応じて１ないしそれ以上のハロゲン原子によって任意に置換されたC1-6アルキルである。）。）のいずれかを表すものである、式Iの化合物群は：
国際特許出願WO2006/077366に記載されている手順に従って、調製可能である；
【００６９】
(xi) L1および／または、存在している場合、L1aが、単結合を表し、Y1および／または、存在している場合、Y1aが、以下の基
2010538052.tif 000024
（上式中、R9y、R9zおよびR9asはHを表す。）のいずれかを表すものである、式Iの化合物群は：式Iの化合物に相応するが、Y1および／または、存在している場合、Y1aが、-CNである化合物の、ヒドロキシルアミンとの反応（したがって、相応するヒドロキシアミジノ化合物を形成する）、およびその後の、例えば、Naganawa et al, Bioorg. Med. Chem., (2006), 14, 7121に記載されるような反応条件下での、それぞれ、SOCl2、Rj-OC(O)Cl（例えば、熱の存在下、式中、RjはC1-6アルキル基を表す。）または、チオカルボニル  ジイミダゾール（例えば、BF3*OEt2などのようなルイス酸の存在下）との反応、により調整可能である；
【００７０】
(xii) L1および／または、存在している場合、L1aが、単結合を表し、Y1および／または、存在している場合、Y1aが、以下の基
2010538052.tif 000025
（上式中、R9abは、上記に定義したとおりのものである（そして、望ましくは、Yが-C(O)-である、および／または、R28が、必要に応じて１ないしそれ以上のハロゲン原子によって任意に置換されたC1-6アルキルである。）。）のいずれかを表すものである、式Iの化合物群は：
式XIII（式中、L5およびL5aの少なくとも１つが、適当なアルカリ金属基（例えば、ナトリウム、カリウム、または特にリチウム）、-Mg-ハロゲン化物、亜鉛系基、または適当な脱離基（例えば、ハロゲン、-B(OH)2など）、またはこれらの保護された誘導体(例えば、アルキル保護化誘導体、したがって、例えば、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル基を形成する。)を表し、他方が、-L1-Y1または-L1a-Y1a(適宜のもの)を表し、また、環A、D1、D2、D3、L2、Y2、L3およびY3は、本明細書において先に定義したとおりのものである。（当業者であれば、L5および／またはL5aがアルカリ金属（例えば、リチウム）、Mg-ハロゲン化物、または亜鉛系基を表すものである式XIIIの化合物が、L5および／またはL5aがハロゲンを表す相応する式XIIIの化合物から、例えば、グリニャール反応条件、ハロゲン-リチウム交換反応条件（後者の２つの反応条件は、その後、金属交換反応を伴い得る。）のような条件下で、調製可能であることは理解できるであろう。これらの反応条件の全ては、当業者に公知のものである。）の化合物と、
式XIVaまたは式XIVb
2010538052.tif 000026
（上式中、R9abは、上記に定義したとおりのものであり、Ldは（適宜に）適当なアルカリ金属基（例えば、ナトリウム、カリウム、または特にリチウム）、-Mg-ハロゲン化物、亜鉛系基、または適当な脱離基（例えば、ハロゲン、-B(OH)2など）、またはこれらの保護された誘導体(例えば、アルキル保護化誘導体、したがって、例えば、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル基を形成する。)を表し、当業者であれば、Ldがアルカリ金属（例えば、リチウム）、Mg-ハロゲン化物、または亜鉛系基を表すものである式ＸＩＶａまたは式ＸＩＶｂの化合物が、Ldがハロゲンを表す相応する式ＸＩＶａまたは式ＸＩＶｂの化合物から、例えば、グリニャール反応条件、ハロゲン-リチウム交換反応条件（後者の２つの反応条件は、その後、金属交換反応を伴い得る。）のような条件下で、調製可能であることは理解できるであろう。これらの反応条件の全ては、当業者に公知のものである。）の化合物との反応により調整され、反応は、標準的反応条件、例えば、適当な溶剤(例えば、THFまたはジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド)の存在下、および、もし適当であるならば、適当な触媒（例えば、Pd(OAc)2）および塩基(例えば、K2CO3)の存在下、に行うことができる。当業者であれば、L5が-B(OH)2を表す式XIIIの化合物群が式Iの化合物群であることを理解できるであろう。；
【００７１】
(xiii) L1および／または、存在している場合、L1aが、単結合を表し、Y1および／または、存在している場合、Y1aが、-C(O)OR9bを表し、ここにおいてR9bがHである（そして、望ましくは、Yが-C(O)-である、および／または、R28が、必要に応じて１ないしそれ以上のハロゲン原子によって任意に置換されたC1-6アルキルである。）を表すものである、式Iの化合物群に関して、
上記に定義したとおりであるが、L5および／またはL5a（適宜に）が、
（I） アルカリ金属(例えば、上記の製造工程（ｉx）に関して定義したもののようなもの)、または
(II) -Mg-ハロゲン化物
のいずれかである、式XIIIの化合物の
二酸化炭素との反応、およびその後の、当業者に公知の標準的条件下、例えば、塩酸水溶液の存在下における、酸性化；
【００７２】
(xiv) L1および／または、存在している場合、L1aが、単結合を表し、Y1および／または、存在している場合、Y1aが、-C(O)OR9bを表す（そして、望ましくは、Yが-C(O)-である、および／または、R28が、必要に応じて１ないしそれ以上のハロゲン原子によって任意に置換されたC1-6アルキルである。）を表すものである、式Iの化合物群に関して、
上記に定義したとおりであるが、L5および／またはL5a（適宜に）が、当業者に公知の適当な脱離基（例えば、スルホネート基(例えば、トリフレート)、または望ましくはハロゲン(例えば、塩素またはヨウ素)基など）である、式XIIIの化合物の、CO(または、COの適当な源である試薬(例えば、Mo(CO)6またはCo2(CO)8))との、
式XV
2010538052.tif 000027
（上式中、R9bは、上記において定義したとおりのものである。）の化合物、および適当な触媒系（例えば、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd2(dba)3などのような、パラジウム触媒）の存在下における、当業者に公知の条件下での反応；
【００７３】
(xv) Yが-C(O)-を表すものである式Iの化合物群に関して、
式XVIまたはXVII
2010538052.tif 000028
の化合物のどちらかと、それぞれ式XVIIIまたはXIX
2010538052.tif 000029
（上式中（全ての場合において）、環A、D1、D2、D3、L1、Y1、L2、Y2、L3およびY3は、本明細書において先に定義したとおりのものである。）の化合物との、
式XVIまたはXVIIの化合物のカルボン酸基を、より反応性の高い誘導体(例えば、酸塩化物、酸無水物など)に転換する、POCl3のような適当な試薬の存在下において、例えば、Organic and Biomolecular Chemistry (2007), 5(3), 494-500において記載されているように、ZnCl2の存在下、より好ましくは、PCl3、PCl5、SOCl2または(COCl)2の存在下における、反応
あるいはまた、このような反応は、例えば、Journal of Molecular Catalysis A: Chemical (2006), 256(1-2), 242- 246に記載されているように、適当な触媒（例えば、SnCl4のようなルイス酸触媒）の存在下に実施することができ、または、例えば、Tetrahedron Letters (2006), 47(34), 6063- 6066；Synthesis (2006), (21), 3547-3574；Tetrahedron Letters (2006), 62(50), 11675-11678； Synthesis (2006), (15), 2618-2623； Pharmazie (2006), 61(6), 505- 510；およびSynthetic Communications (2006), 36(10), 1405-1411において記載されるような、代替的なフリーデル-クラフツ  アシル化反応条件（またはこれらにおける変形）下において実施することができる。あるいはまた、当該２つの化合物間のこのような反応は、例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(4), 1023- 1026において記載されているような、カップリング反応条件（例えば、スティルカップリング条件）下において実施することができる；
【００７４】
(xvi) Yが-C(O)-を表す式Iの化合物群に関して、
式XXまたはXXI
2010538052.tif 000030
の化合物のどちらかと、それぞれ式XXIIまたはXXIII 
2010538052.tif 000031
（上式中（全ての場合において）、L5bは上記で定義されたとおりであるが、-L1-Y1を表すものではない、L5を表すものであり、そしてこのL5b基はこれゆえ、-B(OH)2（またはその保護された誘導体）、アルカリ金属（例えば、リチウム）、-Mg-ハロゲン化物（例えば、-MgIまたは、好ましくは-MgBr）を表し、そして（全ての場合において）環A、D1、D2、D3、L1、Y1、L2、Y2、L3およびY3は、本明細書において先に定義したとおりのものである。）の化合物との反応、
そして(式のXXIIとXXIIIの化合物群の場合において)、例えば、Organic Letters (2006), 8(26), 5987-5990において記載されるような、例えば、適当な溶剤の存在下、必要に応じて任意に触媒の存在下において行われる。
式Iの化合物群はまた、このような反応の変形態様を実施する、例えば、Journal of Organic Chemistry (2006), 71(9), 3551-3558または米国特許出願US 2005/256102に記載されるような条件下における、上記に定義されたとおりの式XXまたはXXIの化合物のそれぞれ式XVIIIまたはXIXの化合物との反応を実施することによってもまた得ることが可能である；
【００７５】
(xvii) Yが-C(O)-を表す式Iの化合物群に関して、
上記に定義されたとおりの、式XVIまたはXVIIの化合物の活性化された誘導体（例えば、酸塩化物；  これの調製は、上記した製造工程(xv)において記載されている。）の、
それぞれ式XXIIまたはXXIIIの化合物（上記に定義したとおりのものである。）との、
例えば、上記した製造工程(xvi)に関して記載されたもののような反応条件下における、反応；
【００７６】
(xviii) Yが-C(=N-OR28)-を表すものである式Iの化合物群に関して、
相応する式Iの化合物の、
式XXIIIA 
2010538052.tif 000032
（上式中、R28は、水素、または、必要に応じて１ないしそれ以上のハロゲン原子によって任意に置換されたC1-6アルキルを表す。）の化合物との、
標準的縮合反応条件下、例えば、無水溶剤（例えば、乾燥ピリジン、エタノール、および／または、別の適当な溶媒）の存在下における、反応；
【００７７】
(xix) Yが-C(=N-OR28)-を表し、そしてR28が、必要に応じて１ないしそれ以上のハロゲン原子によって任意に置換されたC1-6アルキルを表すものである式Iの化合物群に関して、
R28が水素を表すものである、相応する式Iの化合物の、
式XXIIIB
2010538052.tif 000033
式中、R28aはR28を表すものであるが、これは水素を表すものではなく、また、L7は、Laに関して上記に定義したもののような、好ましい脱離基(例えば、塩素または臭素)を表すものであるとの、
製造工程(ii)に関して上記に述べたような、標準的アルキル化反応条件下での反応；
【００７８】
(xx) -L1-Y1および／または、存在している場合、-L1a-Y1aが-S(O)3Hを表すものである、式Iの化合物群は、式Iに相応するが、-L1-Y1および／または-L1a-Y1a（適宜なもの）が水素を表すものである化合物の、スルホン酸基を導入するための適当な試薬、例えば、適当な濃度での硫酸（例えば、濃硫酸、発煙硫酸、または、H2SO4*H2O）、SO3(すなわち、発煙硫酸)、および／またはハロゲン化スルホン酸(例えば、加水分解を伴う)などとの、当業者に公知の条件下における反応（スルホニル化）により調製可能である；
【００７９】
(xxi) -L1-Y1および／または、存在している場合、-L1a-Y1aが-S(O)3Hを表すものである、式Iの化合物群は、式Iに相応するが、-L1-Y1および／または-L1a-Y1a（適宜なもの）が-SHを表すものである化合物の、標準的酸化条件、例えば、HNO3(例えば、沸騰硝酸)またはm-クロロ過安息香酸を用いた、また、必要に応じて、適当な溶媒系（例えば、ジクロロメタン）中における、酸化により調製可能である。
式IIの化合物群は、いずれも上記において定義されたような、式XVIIIの化合物と式XIXの化合物との、ホルムアルデヒド(例えば、パラホルムアルデヒドの形または例えば、3%の水溶液などのホルムアルデヒドの水溶液)を用いた、例えば、室温における、または、室温を超える温度(例えば、50℃と70℃の間)での、例えば、酸性条件下(例えば、HCl水溶液の存在下)における、反応により調製可能である。好ましくは、約50℃の式XVIIIの化合物の酸性溶液に対し、ホルムアルデヒドが加えられ(例えば、ゆっくり)、添加が完了した後に約70℃に反応温度が上げられる。酸性条件が用いられた場合、式IIの化合物の沈殿が、中性化(例えば、アンモニアなどの塩基の添加による)によってもたらされ得る。式Iの化合物群はまた、例えば、同様の反応条件下において、同様の試薬群および反応剤群を用いて、調製可能である。
【００８０】
Yが-C(O)-を表す式III、VIII、IX、およびXIIIの化合物群は、それぞれ、式XXIV、XXV、XXVI、およびXXVII
2010538052.tif 000034
2010538052.tif 000035
（式中、環A、D1、D2、D3、L1、Y1、L2a、L3a、Zx、Zy、L2、Y2、L3、Y3、J1、J2、L5、およびL5aは、本明細書において先に定義したとおりのものである。）の化合物：
の、当業者に公知の標準的酸化条件、例えば、式Iの化合物群の調製に関して上記において述べた（上記製造工程(i)）ような条件下における、酸化により調製可能である。当業者であれば、同様に、式XXIV、XXV、XXVI、およびXXVIIの化合物群が、式III、VIII、IX、およびXIIIの相応する化合物群の、例えば、上記において述べたものと同様な、標準的反応条件下における、還元により調製可能であることを、理解できるであろう。
【００８１】
Yが-C(O)-を表す式IIIの化合物群、望ましくは、式XXIVの化合物（またはその保護された形態、例えば、それのモノ保護化誘導体）は、式XXVIII
2010538052.tif 000036
（式中、Tは、-C(O)-(式IIIの化合物群を調製しようとする場合)、望ましくは-CH2(式XXIVの化合物群を調製しようとする場合)を表し、また、Zz1は-N3、-NO2、-N(RW)A19-Y2または保護された-NH2基を表し、Zz2は-N3、-NO2、-N(RW)A19-Y3または保護された-NH2基を表すが、少なくともZz1とZz2の一方は、-N3または-NO2を表すものである。）の化合物
の、当業者に公知の反応条件下における、適当な還元剤の存在下での、還元、例えば、触媒的水素化（例えば、水素の源中のパラジウム触媒の存在下）による還元、または適当な還元剤（例えば、トリエチルシランなどのようなトリアルキルシラン）を用いての還元、により調製可能である。当業者であれば、-C(O)-基（例えば、Tが-C(O)-を表す場合）の存在下において還元が行われた場合、化学選択的還元剤が用いられる必要があるかもしれないということを理解できるであろう。
【００８２】
L2aおよびL3aの双方が-NH2(または、それの保護された誘導体)を表すものである式IIIの化合物群はまた、上記に定義した式IXの化合物を、アンモニアあるいは好ましくは、その保護された誘導体（例えば、ベンジルアミンまたはPh2C=NH）と、式Iの化合物群の調製に関して上記に述べた（上記製造工程(iv)）ような条件下で、反応させることによっても、調製可能である。
【００８３】
L1が単結合を表し、Y1が-C（O）OR9bを表すものである式III、IX、XXIVまたはXXVIの化合物群は、以下によって調製可能である：
(I) 式XXIX 
2010538052.tif 000037
（上式中、Zq1およびZq2は、それぞれZxおよびZy(式IXまたはXXVIの化合物群を調製する場合)、または-NH2(または、-N(RW)A19-Y2、-N(RW)A19-Y3またはそれらの保護化誘導体；式IIIまたはXXIVの化合物群を調製する場合)を表し、そして、環A、D1、D2、D3、Zx、ZyおよびTは、本明細書において先に定義したとおりのものである。）の化合物
の、ホスゲンまたはトリホスゲンのような適当な試薬との、ルイス酸の存在下における反応、およびそれに続く、上記に定義したような式XVの化合物の存在下における反応、これゆえ、加水分解またはアルコール分解反応工程を受ける；
(II) R9bが水素を表すそのような化合物群に関して、
例えば、P(O)Cｌ3やDMFなどのような適当な試薬の存在下における、上記に定義したような式XXIXの化合物のホルミル化、およびそれに続く、標準的条件下での酸化；
(III) 式XXX
2010538052.tif 000038
（上式中、W1は、上記したZxおよびZyによって定義したものなどのような適当な脱離基を表し、環A、D1、D2、D3、Zq1、Zq2およびTは、本明細書において先に定義したとおりのものである。）の化合物の、
CO(または、COの適当な源である試薬(例えば、Mo(CO)6またはCo2(CO)8))との、反応、  およびそれに続く、上記において定義したとおりの式XVの化合物の存在下における、当業者に公知の反応条件、例えば、式Iの化合物群の調製に関して上記に述べた（上記製造工程(ii)(A)(b)）ような条件下、における反応、例えば、適当な貴金属(例えば、パラジウム)触媒の存在下で行われるカルボニル化工程；
(IV) 式XXXI
2010538052.tif 000039
（上式中、W2は、適当なアルカリ金属基（例えば、ナトリウム、カリウム、または特にリチウム）、-Mg-ハロゲン化物または亜鉛系基などのような適当な基を表し、また、環A、D1、D2、D3、Zq1、Zq2およびTは、本明細書において先に定義したとおりのものである。）の化合物の、
例えば、CO2（調製しようとする化合物群におけるR9bが水素を表す場合）との、または、
XIVの化合物であって、式中、Lxyが単結合を表し、Ybが-C(O)OR9bを表し、ここにおいて、R9bがH以外のものであり、そして、L6が、適当な脱離基、例えば、塩素または臭素またはC1-14（例えば、C1-6（例えば、C1-3）アルコキシ基を表すものである、化合物との、
当業者に公知の反応条件下における、反応、
当業者であれば、この反応工程が、式XXXIの化合物群（上記において述べたものである。）の調製の直接後に（すなわち、同一の反応容器内で）実施できることを理解できるであろう。
【００８４】
ZxおよびZyがスルホネート基を表すものである、式IXの化合物群は、Zx およびZyがヒドロキシ基を表すものである相応する化合物群から、ヒドロキシ基のスルホネート基への転換のための適当な試薬（例えば、塩化トシル、塩化メシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物など）を用い、当業者に公知の条件下、例えば、適当な塩基および溶剤(例えば、製造工程(i)に関して上記で述べたようなもの、例えば、トルエン中のK3PO4の水溶液)の存在下、好ましくは室温またはそれ未満の温度（例えば、約１０℃）において、調製可能である。
【００８５】
L5bが-Mg-ハロゲン化物を表すものである、式XXIIおよびXXIIIの化合物群は、式XXIIまたはXXIIIの化合物に相応するが、L5bがハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）を表すものである化合物の、標準的グリニャール形成条件下における、例えば、i-PrMgCl(あるいは同様のもの)の存在下、極性非プロトン性溶媒(THFなどの)の存在下、不活性反応条件下で、そして、好ましくは、低温（例えば、０℃未満、例えば、３０℃）での、反応によって調製可能である。当業者であれば、これらの化合物群が、インサイチュ（in situ）調製可能であることを理解できるであろう(例えば、式Iの化合物群の調製のためのプロセス(製造工程(xvi)と(xvii))を参照のこと。)。
【００８６】
Tが-CH2-を表すものである、式XXIXまたはXXXの化合物群は、例えば、当業者に公知の標準的反応条件下における、Tが-C(O)-を表す、式XXIXまたはXXXの相応する化合物の還元によって（または、式XXIXまたはXXXの化合物群に相応するが、Tが-CH(OH)-を表す化合物群から）、例えば、LiAlH4、NaBH4またはトリアルキルシラン（例えば、トリエチルシラン）などのような適当な還元試薬の存在下での還元によって、または水素化（例えば、Ｐｄ/Cの存在下）による還元によって、調製可能である。
【００８７】
あるいはまた、Tが-CH2-を表すものである、式XXIXまたはXXXの化合物群は、式XXXII
2010538052.tif 000040
（上式中、Yは、-OH、臭素、塩素、またはヨウ素などの適当な基を表し、環A、およびZq2は、本明細書において先に定義したとおりのものである。）の化合物の、
式XXXIII
2010538052.tif 000041
（上式中、Mは水素を表し、Wqが水素(式XXIXの化合物群に関して)またはW1(式XXXの化合物群に関して)を表し、そして、D1、D2、D3およびZq1は、本明細書において先に定義したとおりのものである。）の化合物との、
標準的条件下における、例えば、ルイス酸またはブレンステッド酸の存在下における、反応によって調製可能である。あるいはまた、このような化合物群は、Yが臭素または塩素を表すものである、式XXXIIの化合物の、
式XXXIIIの化合物に相応するが、Mが-BF3K(または、同様のもの)を表す化合物との、
例えば、Molander et al, J. Org. Chem. 71, 9198 (2006)において記載されるような手順に従う、反応から、調製可能である。
【００８８】
Tが-C(O)-を表す、式XXIXまたはXXXの化合物群は、式XXXIV
2010538052.tif 000042
（式中、Txが、-C(O)Clまたは-C=N-NH(t-ブチル)（あるいは同様のもの）を表し、また、環AおよびZq2は、本明細書において先に定義したとおりのものである。）の化合物の、
Mが水素または適当なアルカリ金属基（例えば、ナトリウム、カリウム、または特にリチウム）、-Mg-ハロゲン化物、亜鉛系基、または臭素基を表し、そして、D1、D2、D3、Zq1およびWqは、明細書において先に定義したとおりのものである、式XXXIIIの化合物との、
当業者に公知の反応条件下における、反応によって調製可能である。例えば、Txが、-C(O)Clを表すものである式XXXIVの化合物の、Mが水素を表すものである式XXXIIIの化合物との、反応の場合、適当なルイス塩の存在下に行われる。Mが適当なアルカリ金属基、-Mg-ハロゲン化物または亜鉛系基を表す場合には、式III、IX、XXIVまたはXXVIの化合物群の調製（上記製造工程（IV））および式XXXIの化合物群の調製（以下を参照）に関して本明細書において述べたような反応条件下に行われる。Txが、-C=N-NH(t-ブチル)（あるいは同様のもの）を表すものであるXXXIVの化合物の、Mが臭素を表すものである式XXXIIIの化合物との、反応の場合、Takemiya et al, J. Am. Chem. Soc, 128, 14800 (2006)において記載されるような反応条件下に行われる。
【００８９】
Tが-CH(OH)-を表す式XXIXまたはXXXの化合物群に相応する化合物群に関して、
式XXXIVの化合物に相応するが、Txが-C(O)Hを表すものである化合物の、
上記に定義したとおりの式XXXIIIの化合物との、
Tが-C(O)-を表すものである式XXIXまたはXXXの化合物群の調製に関して上記において述べたもののような反応条件下での、反応。
【００９０】
式XXXIの化合物群は、いくつかの方法で調製可能である。例えば、W2が、リチウムなどのようなアルカリ金属を表すものである式XXXIの化合物群は、
相応する式XXIXの化合物（特に、Zq1および／またはZq2が、塩素またはスルホネート基を表す、または、特に、保護された-NH2基（ここで、保護基は好ましくは、リチオ化配向性基、例えば、ピバロイルアミド基などのようなアミド基、または、スルホンアミド基、例えば、フェニルスルホンアミドなどのようなアリールスルホンアミド基であることが望ましい。）を表すものである。）から、
例えば、n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  2,2,6,6-テトラメチルピペリジンなどのような有機リチウム塩基（このような有機リチウム塩基は、必要に応じて添加剤（例えば、エーテル（例えば、ジメトキシエタン）やアミン(例えば、テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）、(-)スパルテイン、または1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン（DMPU）など)などのようなリチウム配位剤）の任意の存在下とすることができる。）との、
例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル）などのような適当な溶剤の存在下における、雰囲気温度以下の温度（例えば、０℃〜-78℃）で、不活性雰囲気下での、反応によって、調製可能である。
あるいはまた、式XXXIのこのような化合物群は、W1が塩素、臭素またはヨウ素を表す式XXXの化合物の、
上記に述べたような反応条件下における、t-またはn-ブチルリチウムのような有機リチウム塩基の存在下での、ハロゲン-リチウム反応によって、調製可能である。
W2が-Mg-ハロゲン化物を表すものである式XXXIの化合物群は、W1がハロゲン（例えば、臭素）を表すものである式XXXの相応する化合物から、例えば、必要に応じて触媒（例えば、FeCl3）の任意の存在下に、当業者に公知の標準的グリニャール条件下に、調製可能である。当業者であれば、グリニャール試薬のマグネシウムまたはリチオ化種のリチウムが、例えば、W2が亜鉛系基で表されるものである式XXXIの化合物を形成するように、異なる金属へと交換（すなわち、金属交換反応が行われる。）され得る（例えば、ZnCl2を使用する。）ことを理解できるであろう。
【００９１】
式IV、V、VA、VI、VII、X、XI、XII、XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIIIA、XXIIIB、XXV、XXVII、XXVIII、XXXII、XXXIII、およびXXXIVの化合物群は、商業的に入手可能であるか、あるいは文献に公知のものであるか、または本明細書において説明した工程に類似のもの、または周知の合成法のいずれかにより、標準的技術に従い、入手可能な出発物質から、適切な試薬と反応条件を使用して、製造可能である。この点において、当業者は、特に、"Comprehensive Organic Synthesis" by B. M. Trost and I. Fleming, Pergamon Press, 1991を参照し得るものである。さらに、本明細書において述べられた化合物群は、また、国際特許出願WO2006/077366において記載される合成経路と技術に従い、調製可能である。
【００９２】
本発明の最終化合物群または関連する中間体群における置換基D1、D2、D3、L1、Y1、L2、Y2、L3およびY3は、上記において述べた製造方法の後または間に、当業者に周知の方法によって、1回ないしそれ以上の回数、修飾されることができる。このような方法の例は、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化またはニトロ化を含むものである。このような反応は、対称の、または、非対称の本発明の最終的化合物または中間体の形成をもたらし得る。前駆基群は、反応順序の間の任意の時に、異なるこのような基、あるいは式Iで定義された基群へと、変えられることができる。例えば、Y1（あるいは、もし存在するなら、Y1a）が、-C(O)OR9bを表し、ここで、R9bが最初は水素を表すものではなかった場合（したがって、少なくとも1つのエステル官能基を提供する。）において、当業者であれば、合成の間の任意の段階（例えば、最終段階）で、関連するR9b-含有基が加水分解され、カルボン酸官能基（すなわち、この中のR9bが水素を表すものである基）が形成され得ることを理解できるであろう。この点において、当業者はまた、"Comprehensive Organic Functional Group Transformations" by A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn and C. W. Rees, Pergamon Press, 1995を参照し得る。その他の特定の変換工程は、ニトロ基のアミノ基への還元、二トリル基のカルボン酸基への加水分解、および標準的な求核芳香族置換反応を含むものであり、例えば、ヨウ化-、好ましくは、フッ化-または臭化-フェニル基が、試薬としてシアン化物イオンの源を用いることにより（例えば、シアノ陰イオンの源である化合物、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化銅（Ｉ）、シアン化亜鉛、または、好ましくはシアン化カリウム、との反応により）シアノフェニル基へと転換され得る（あるいはまた、この場合、パラジウムに触媒されたシアノ化反応条件がまた用いられ得る。）。
【００９３】
記載できる他の変換は、
ハロゲン基（好ましくは、ヨウ素または臭素）の１-アルキニル基への転換（例えば、1-アルキンとの反応による）、この後者の反応は、適当なカップリング触媒(例えば、パラジウム、および／または、銅系触媒)および適当な塩基(例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンなどのようなトリ(C1-6アルキル)アミン)の存在下に行い得る；
当業者に公知の試薬を用いての標準的条件に従ったアミノ基群およびヒドロキシ基群の導入；
アミノ基のハロゲン、アジド、またはシアノ基への転換、例えば、ジアゾ化（例えば、NaNO2と、HClまたはH2SO4などのような強酸を用いての、低温、例えば０℃またはそれ未満の温度、例えば、-5℃での反応によって、インサイチュ（in situ）生成される。）を介しての、その後における、適当な求核物質、例えば、関連する陰イオンの源との反応、例えば、ハロゲンガス（例えば、臭素、ヨウ素または塩素）の存在下における反応による、またはNaN3またはNaCNなどのようなアジドまたはシアン化陰イオンの源である試薬の存在下における反応による；
シュミット反応条件、またはその変形態様下における、-C(O)OHの-NH2基へ転換、例えば、HN3(これは、H2SO4などの強酸にNaN3を接触させることによって形成できる。)の存在下による、または、変形態様に関しては、tert-ブタノールなどのようなアルコールの存在下におけるジフェニルホスホリルアジド((PhO)2P(O)N3)との反応による（これは、カルバメート中間体の形成という結果となる。）；
-C(O)NH2の-NH2への転換、例えば、ホフマン転位反応条件下、例えば、NaOBr(これは、NaOHとBr2を接触させることによって、形成できる。)の存在下（これは、カルバメート中間体の形成という結果となる。）；
-C(O)N3(この化合物それ自体は、例えば、標準的ジアゾ化反応条件下、例えば、NaNO2と、HClまたはH2SO4などのような強酸の存在下において、相応するアシルヒドラジドから調製可能である。)の-NH2への転換、例えば、クルチウス転位反応条件下（これは、中間体イソシアネート（またはアルコールで処理した場合、カルバメート）の形成という結果となる。）；
アルキルカルバメートの-NH2へ加水分解によるの転換、例えば、水および塩基の存在下、または酸性化条件下、あるいは、ベンジルカルバメート中間体が形成された場合は、水素化反応条件下(例えば、Pdのような貴金属触媒の存在下における触媒的水素化反応条件)；
芳香環のハロゲン化、例えば、ハロゲン原子(例えば、塩素、臭素など、あるいはそれらの等価な源)、および、必要に応じて適当な触媒／ルイス酸(例えば、AlCl3またはFeCl3)、の存在下における求電子芳香族置換反応による；
を含むものである。
【００９４】
さらに、当業者であれば、D1〜D3-含有環、ならびにA環が、複素環であり得、その部分は、標準的複素環化学の教科書（例えば、"Heterocyclic Chemistry" by J. A. Joule, K. Mills and G. F. Smith, 3rd edition, published by Chapman & Hall、"Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" by A. R. Katritzky, C W. Rees and E. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996 、または "Science of Synthesis", Volumes 9-17 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006）を参照して調製し得ることを理解できるであろう。これゆえ、複素環を含む化合物群に関連する本明細書において開示された反応は、複素環への前駆体である化合物群を用いても実施可能であり、そして前駆体は、合成の後の段階においてこれらの複素環へと転換され得る。
本発明の化合物群は、これらの反応混合物から周知の技術(例えば、再結晶化)を使用することで単離可能である。
【００９５】
当業者であれば、本明細書の上記および以下に記載される製法において、中間体化合物群の官能基群が保護基群によって保護される必要があり得ることが理解できるであろう。
【００９６】
官能基の保護と脱保護は、上記した体系における反応の前または後に行われることができる。
【００９７】
保護基群は、当業者に周知であり、そして以下に述べられるような技術によって、取り除くことができる。例えば、本明細書に記載された保護された化合物群/中間体群は、標準的脱保護の技術を使用することで、保護のない化合物群に化学的に転換され得る。
【００９８】
また、「保護基群」という用語によって、我々は、保護することが望まれている実際の基への前駆体である適当な代替の基群を含めるている。 例えば、「標準の」アミノ保護基の代わりに、ニトロまたはアジド基をアミノ保護基として有効に機能させるために用いることができ、これらの基は、後で、例えば、本明細書に記載された標準的還元条件下において、アミノ基に転換できる。記載できる保護基群は、、ヒドロキシ基とα-カルボキシ基の両方を保護するのに役立つ(すなわち、環状部分が2つの官能基の間に形成されるためである。)、ラクトン保護基(または、その誘導体)を含むものである。
【００９９】
関与している化学作用のタイプが、保護基群の必要性、およびタイプ、ならびに合成を行うための順序を決定する。
【０１００】
保護基群の使用は、"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-lnterscience (1999)に、詳細に記載されている。
【０１０１】
医学的および薬学的用途
本発明の化合物群は薬剤として示される。本発明の他の観点によれば、上記において定義されたとおりであるが、但し、条件(B)は除外したものである本発明の化合物が、薬剤としての使用のために提供される。
【０１０２】
本発明の化合物群は、それ自体薬理学的活性を有することができるが、本発明の化合物群の、ある薬学的に許容できる(例えば、「保護された」)誘導体は、非経口的または経口的に投与され、その後、本発明の化合物群を形成するように体内で代謝され得るが、このような活性を有しないものとして、存在しているか、または調製され得る。このような化合物（これらは何らかの薬理学的活性を有するが、このような活性は、これらが代謝された「活性な」化合物群の活性よりも明らかに低いものである。）は、それゆえ、本発明の化合物群の「プロドラッグ類」として記述できる。
【０１０３】
「本発明の化合物群のプロドラッグ」という用語によって、我々は、経口的または非経口的な投与後の予め決められた時間(例えば、約1時間)以内に、実験的に検出可能な量で、本発明の化合物を形成する化合物を、含める。本発明の化合物群のすべてのプロドラッグは、本発明の範囲内に包含される。
【０１０４】
さらにまた、以下を含むが、以下に限定されない、本発明のある種の化合物群は：
(a) Y1（または、存在している場合には、Y1a）が、-C(O)OR9bを表し、ここにおいて、R9bが水素以外のものである、したがって、エステル基を形成している、式Iの化合物群； および／または
(b) Yが -C(=N-OR28)-を表すものである式Iの化合物群、すなわち、式Iaの以下の化合物
2010538052.tif 000043
（式中、整数群は、上記に定義したとおりのものであり（そして、波形線は、当業者にとっては明らかなものである、オキシムがシスまたはトランス異性体として存在し得ることを示すものである。）
それ自体が、薬理学的活性を有しないか、最小限の薬理学的活性を有するものであるが、非経口的または経口的に投与され得、その後、体内で代謝されて、それ自体が薬理学的活性を有する、以下を含み、以下に限定されない、本発明の化合物群を形成する：
(A) Y1（または、存在している場合には、Y1a）が、-C(O)OR9bを表し、ここにおいて、R9bが水素である、式Iの相応する化合物群（上記(a)を参照のこと。）； および／または
(B) Yが -C(O)-を表す式Iの相応する化合物群、例えば、式Iaの化合物のオキシムまたはオキシムエーテルが相応するカルボニル部分へと加水分解された場合（上記(b)を参照のこと。）
【０１０５】
このような化合物群(何らかの薬理学的活性を有するが、その活性は、これらが代謝されるところの本発明の「活性な」化合物群の活性よりも明らかに低いものである化合物群もまた包含するものである。)は、また、「プロドラッグ類」として記述できる。
【０１０６】
したがって、本発明の化合物群は、それらが薬理学的活性を有するので、および／または、経口または非経口投与後に体内において薬理学的活性を有する化合物群を形成するように代謝されるゆえに、有用である。
【０１０７】
本発明の化合物群は、例えば、以下で説明した試験で示すことができるように、ロイコトリエン(LT)C4シンターゼを阻害でき、それゆえ、例えば、LTC4、LTD4またはLTE4の形成が阻害されるか、または低減されることを必要とする、またはCys-LT受容体(例えば、Cys-LT1またはCyS-LT2)の活性化が阻害されるか、または減衰されることを必要とする、それらの状態の治療に有用であろう。また、本発明の化合物は、ミクロソームのグルタチオンS-トランスフェラーゼ群(MGSTs)、例えば、MGST-I、MGST-II、および／または、MGST-III(望ましくはMGST-II)など、を阻害でき、それゆえ、LTD4、LTE4の形成、または特にLTC4の形成を阻害するか、または減少させ得る。
【０１０８】
また、本発明の化合物群は、例えば、Mol. Pharmacol., 41, 873-879 (1992)に記載されたような試験において示されるように、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク（FLAP）の活性を阻害できる。したがって、本発明の化合物群はまた、LTC4および／またはLTB4の形成を阻害するか、または減少させることにおいても有用であろう。
【０１０９】
本発明の化合物群は、これゆえ、ロイコトリエン群(LTC4などの)の産生（すなわち、合成および／または生合成）の阻害の利益を享受することができる疾患、例えば、呼吸性疾患および／または炎症、の治療において有用であることが期待される。
【０１１０】
「炎症」という用語は、上述したような身体的外傷、感染、慢性疾患によって、および／または、外的刺激に対する化学的なおよび／または生理的な反応（例えば、アレルギー反応の一部のようなもの）によって誘発され得る局所的または全身的防御反応によって特徴付けられたいかなる状態をも包含するものであることが当業者によって理解されるであろう。そのようなどんな応答(有害な物質と傷付けられた組織の両方を破壊するか、薄めるか、または隔離するのに役立つことができる)も、例えば熱、腫れ、痛み、赤み、血管拡張および／または血流量増大、白血球の患部への侵入、機能の損失、および／または炎症性状態に関連するものとして公知のその他の兆候によって、発現される。
【０１１１】
これゆえ、「炎症」という用語は、如何なる炎症性の疾患、不全および状態、それ自体、それと関連する炎症性成分を有する如何なる状態、および／または、とりわけ、急性、慢性、潰瘍性、特異性、アレルギー性、および、壊死性の炎症を含む兆候としての炎症によって特徴付けられた如何なる状態、および当業者に公知の炎症のその他の形態のいずれをも含むものであることが理解されるべきである。この用語はこれゆえ、本発明の目的のために、炎症性の痛み、一般的な痛み、および／または発熱も包含するものである。
【０１１２】
従って、本発明の化合物群は、アレルギー性疾患、喘息、小児喘嗚、慢性閉塞性肺疾患、気管支肺異形成症、嚢胞性繊維症、間質性肺疾患(例えば、サルコイドーシス、肺線維症、硬皮肺疾患、および通常の間質性肺炎)、耳鼻咽喉の疾患(例えば、鼻炎、鼻ポリープ、および中耳炎)、目の疾患(例えば、結膜炎および巨大乳頭結膜炎);、皮膚疾患(例えば、乾癬、皮膚炎、および湿疹)、リウマチ性疾患(例えば、リウマチ様関節炎、関節症、乾癬関節炎、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化)、脈管炎(例えば、ヘーノホシェーンライン紫斑病、レフラー症候群、および川崎病)、心血管疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症)、胃腸疾患(例えば、好酸球性胃腸疾患、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、大腸炎、腹腔および胃出血)、泌尿器疾患(例えば、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、腎炎、腎障害、ネフローゼ症候群、肝腎症候群、および腎毒)、中枢神経系の疾患(例えば、脳虚血、脊髄損傷、偏頭痛、多発性硬化症、および睡眠呼吸障害)、内分泌疾患(例えば、自己免疫性甲状腺炎、糖尿病関連性の炎症)、蕁麻疹、過敏性、血管性浮腫、クワシオルコルにおける浮腫、月経困難症、熱傷誘発性の酸化損傷、多発性外傷、疼痛、毒性油症候群、内毒素ショック、敗血症、細菌感染症(例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aerugiosa）、またはシゲラ・ディゼンテリエ（Shigella dysenteriae）から)、真菌感染症(例えば、陰門腟カンジダ症)、ウイルス感染症(例えば、肝炎、髄膜炎、パラインフルエンザ、および呼吸性合胞体ウイルス)、鎌状赤血球貧血症、過好酸球性症候群、または悪性腫瘍(例えば、ホジキンリンパ腫、、白血病(例えば、好酸球性白血病と慢性骨髄性白血病)、肥胖細胞症、真正赤血球増加症、および卵巣癌)の治療において有用であり得る。特に、本発明の化合物群は、アレルギー性疾患、喘息、鼻炎、結膜炎、COPD、嚢胞性繊維症、皮膚疾患、蕁麻疹、好酸球性胃腸疾患、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、骨関節炎または疼痛の治療に有用であリ得る。
【０１１３】
本発明の化合物群は、上記の症状の治療的および／または予防的処置の双方において示される。
【０１１４】
本発明の更なる観点によれば、LTC4シンターゼに関連する、および／または、LTC4シンターゼの阻害で変調できる疾患の治療方法、および／または、LTC4の合成の阻害が望まれる、および／または、必要とされる疾患(例えば、呼吸性疾患および／または炎症)の治療方法であって、当該方法は、前記条件群を除いて、上記に定義した通りの本発明の化合物の、このような症状を病む、あるいはこのような症状に感受性の患者に対しての、治療学的に有効な量での投与によりなる、治療方法が提供される。
【０１１５】
「患者」は、哺乳類(人間を含む)の患者を含んでいる。
【０１１６】
「有効な量」という用語は、治療される患者において治療学的効果を与える、化合物の量を指すものである。効果は、客観的であるか(すなわち、何らかの試験または指標によって計測可能である。)、または主観的であるか(すなわち、被験者が効果の兆候を示すか、または効果を感じる。)のいずれでもよい。
【０１１７】
本発明の化合物群は、通常、経口的、静脈内的、皮下的、口腔的、直腸的、皮膚的、鼻腔内的、気管内的、気管支内的、舌下的、その他の任意の非経口的経路によって、あるいは吸入を介して、薬事的に許容される投薬形態において、投与され得る。
【０１１８】
本発明の化合物群は、単独で投与されることができるが、好ましくは、公知の医薬組成物によって投与されることが望ましく、例えば、経口投与のための錠剤、カプセルまたはエリキシル、直腸的投与のための座剤、非経口的あるいは筋肉内的投与のための滅菌溶液ないし懸濁液などが含まれる。
【０１１９】
このような組成物は、標準的なおよび／または許容された薬務に従って調製される。
【０１２０】
本発明の他の観点によれば、前記条件（B）を除いて、上記において定義されたとおりのものである、本発明の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物の形態で含んでなる薬剤組成物が提供される。
【０１２１】
本発明はさらに、上記において定義される薬剤組成物の調製方法であって、当該方法が、前記条件（B）を除いて、上記において定義されたとおりのものである、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と、組み合わせる調製方法を提供するものである。
【０１２２】
本発明の化合物群はまた、呼吸性疾患の治療において有用な他の治療薬(例えば、ロイコトリエン受容体拮抗薬(LTRas)、糖コルチコイド、抗ヒスタミン剤、β-アドレナリン作用性薬剤、抗コリン薬およびPDE4阻害剤および／または、呼吸性疾患の治療に有用なその他の治療薬)、および／または、炎症および炎症性成分での疾患の治療で役に立つ他の治療薬(例えば、NSAIDs、coxibs 、コルチコステロイド、鎮痛剤、5-リポキシゲナーゼの阻害剤、FLAP(5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク)の阻害剤、免疫抑制剤、スルファサラジンおよび関連の化合物群および／または、炎症治療で役に立つ他の治療薬)と組み合わせることができる。
【０１２３】
本発明の他の観点によれば、  (A) 前記条件群を除いて、上記において定義されたとおりのものである、本発明の化合物、；および
(B) 呼吸性疾患および／または炎症の治療に有用な他の治療薬
を含んでなり、成分(A)と(B)のそれぞれが、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物の形態で組成物とされている、組合せ製品が、提供される。
【０１２４】
このような組合せ製品は、本発明の化合物の、他の治療薬との併用における投与を提供するものであり、そして、それゆえ、別々の組成物の形態（ここにおいて、これらの組成物の少なくとも１つは本発明の化合物を有し、そして少なくとも１つは他の治療薬を有する。）として存在することも、あるいは組み合わせられた組成物（すなわち、本発明の化合物と他の治療薬とを含む単一の組成物）として存在する（すなわち、調製される）ことも可能である。
【０１２５】
これゆえ、さらに、：
(1 ) 前記条件群を除いて、上記において定義されたとおりのものである、本発明の化合物、呼吸性疾患および／または炎症の治療に有用な他の治療薬、ならびに、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む１つの薬学的組成物；および、
(2) 部分のキット：
(a) 前記条件群を除いて、上記において定義されたとおりのものである、本発明の化合物、および、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む１つの薬学的組成物；ならびに、
(b) 呼吸器疾患および／または炎症の治療に有用な他の治療薬；および、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む１つの薬学的組成物
を含み、部分(a)と部分(b)が、それぞれ、他方と併用して投与するために適した形態において与えられているものである部分のキット
【０１２６】
本発明は、上記において定義される組合せ製品の製造方法であって、当該方法が、前記条件群を除いて、上記において定義されたとおりものである、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、呼吸器疾患および／または炎症の治療に有用な他の治療薬と、少なくとも１つの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と、組み合わせることを特徴とする調製方法を提供するものである。
【０１２７】
「組み合わせる」なる用語によって、我々は、2つの部分が、お互いに併用した投与に適したものとならしめることを意味する。
【０１２８】
これゆえ、先に定義されたような部分のキットの調製方法に関して、２つの部分を互いに「組み合わせる」ことによって、我々は、部分のキットの２つの部分が、
(i) 別々の組成物(すなわち、お互いに独立した)として、提供され、これらはその後併用療法においてお互いに併用して用いるために一緒に導かれ得るか、 または
(ii) 併用療法においてお互いに併用して用いるために「組み合わせパック」の別々の部分として一緒に包装され、そして一緒に存在され得るか、
の双方を含めている。
【０１２９】
本発明の化合物群は、種々の投与量で投与可能である。経口、肺的および局所的投与量は、１日あたり約0.01mg/kg（体重）(mg/kg/日)から約100mg/kg/日の間、望ましくは約0.01〜約10mg/kg/日、より望ましくは約0.1〜約5.0mg/kg/日の範囲とすることができる。例えば、経口投与に関して、組成物は約0.01mg〜約500mg、望ましくは約1mg〜約100mgの間で、有効成分を代表的には含んでいる。 静脈内的には、最も好ましい投与量は、一定の速度の注入の間、約0.001〜約10mg/kg/時間の範囲とされる。有利なことには、毎日1回の投与量で化合物群を投与できるか、または2回3回または4回の分割された投与量で1日当たりの投与総量が投与され得る。
【０１３０】
いずれにしろ、医師、または当業者は、投与の経路、治療すべき症状のタイプおよび重篤度、ならびに治療される特定の患者の種類、年令、体重、性別、腎機能、肝機能、および応答性によって変化しがちな、個々の患者に最も適した実際の投与量を決定することが可能であろう。上記した投与量は、平均的な事例での例であり、もちろん、より高いまたはより低い投与量範囲が好ましい個々の事例があり得、そしてそれらは本発明の範囲内にあるものである。
【０１３１】
本発明の化合物群は、それらがLTC4シンターゼの有効な阻害剤であるという利点を有する。
【０１３２】
本発明の化合物群はまた、上記に示した使用におけるかその他におけるかにかかわらず、先行技術において公知の化合物群に比して、より効果的であり、より低毒性であり、より長期作用性であり、より効力があり、副作用がより少なく、より容易に吸収され、および／または、より良好な薬物速度論的プロファイル（例えば、より高い経口的な生体利用効率および／またはより低いクリアランス）を有し、および／または、その他の有用な薬理学的、生理学的、または化学的特徴を有するという、利点を有する。
【０１３３】
生物学的試験
アッセイにおいて、LTC4シンターゼは、基材LTA4メチルエステルがLTC4メチルエステルに転換される反応を触媒する。組換え型ヒトLTC4シンターゼが、ピッカ・パストーラリス（Piccia pastoralis）において発現され、そして純化酵素が、25ｍM  Tris-バッファ、ｐH７．８中に溶解され、-20℃で貯蔵された。アッセイは、5mM  グルタチオン(GSH)が追補されたリン酸緩衝生理食塩水（PBS）、ｐH７．４において行われる。反応は、アセトニトリル/ MeOH /酢酸(50/50/1)の添加によって終了される。アッセイは、室温にて、９６穴プレートにおいて実施される。形成されたLTC4メチルエステルの分析は、逆相HPLC(Onyx Monolithic C18カラムを利用したWaters 2795)を用いて行われる。移動相は、1%の酢酸を有し、NH3でｐＨ５．６へと調整されたアセトニトリル/ MeOH / H2O(32.5/30/37.5)で構成され、そして吸収は、Waters  2487紫外線検出器を用いて２８０ｎｍで測定される。
【０１３４】
次のものが、各ウェルに時間順に添加される。
1. 50μlのアッセイバッファ、５mM GSHを含有するPBS。
2. DMSO中の0.5μlの阻害剤。
3. PBS中の2μlのLTC4シンターゼ。この溶液中の総タンパク濃度は0.025mg/mLである。室温で10分間のプレートのインキュベーション。
4. 0.5μlのLTA4メチルエステル。室温で1分間のプレートのインキュベーション。
5. 50μlの停止溶液。
80μlのインキュベーション混合物はＨＰＬＣで分析される。
【０１３５】
実施例
本発明が、以下の実施例によって説明される。なお、実施例においては、以下の略語が使いられる。
Aq                   水性の
Atm                  雰囲気
brine                ＮａＣｌの飽和水溶液
DMAP                 N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
DMF                  ジメチルホルムアミド
DPE-phos             2、2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）ジフェニルエーテル
EtOAc                酢酸エチル
MeOH                 メタノール
NMR                  核磁気共鳴
Pd/C                 炭上のパラジウム
ｒｔ                 室温
rx                   還流温度
sat                  飽和
THF                  テトラヒドロフラン
実施例における、化合物群の合成において記載した化学物質は、例えば、Sigma-Aidrich Fine ChemicalsまたはAcros Int.-から、商業的に入手可能であった。
【０１３６】
実施例1〜13
出発物質および活性阻害剤の調製：
【０１３７】
ジメチル3、3'-メチレンビス(6-アミノベンゾエート)  Ｉ
メチル2-アミノベンゾエート (15.1 g, 100 mmol)が、50℃にて水(126mL)に添加された。濃HCl(26mL)とホルムアルデヒド(3%aq、36mL)が30分間かけて徐々に加えられた。反応混合物は70℃で4.5時間攪拌された。rtに冷却した後に、アンモニア(aq、sat、35mL)がｐＨ約〜8となるまで添加された。沈殿物が集められ、水で洗浄され、真空下で乾燥され、そして残渣がクロマトグラフィーで精製されて、中間体Ｉの8.33g(53%)へと仕上げられた。
【０１３８】
ジメチル3,3'-メチレンビス(6-アセトアミドベンゾエート)  II
塩化アセチル(5.2mL、72.8mmol)、I (7.54g、24mmol)、トリエチルアミン(10.08mL、72.8mmol)が、ジオキサン(160mL)中で0℃で混合され、22時間rtで攪拌された。混合物は、わずかな容積へと濃縮されて、水(200mL)に注入された。沈殿物が集められ、水で洗浄された。乾燥して中間体IIを得た。収量：9.09g(95%)。
【０１３９】
ジメチル3,3'-カルボニルビス(6-アセトアミドベンゾエート)  III
KMnO4(12g、76mmol)が、少量づつ化合物II(9.0g、22.5mmol)、MgSO4(15% aq、20mL)およびアセトン(500mL)の攪拌されている混合物に加えられた。rtで8日の後に、混合物は、セライトを通して濾過され、CH2Cl2を用いて洗浄された。濾液を、水、brine、およびMgSO4(aq、sat)を用いて洗浄し、6.3g(68%)の中間体IIIを得た。
【０１４０】
ジメチル3,3'-カルボニルビス(6-アミノベンゾエート)  IV
化合物III(6.0g、14.5mmol)は、MeOH(600mL)およびHCl(aq、5M、540mL)に溶解された。 混合物は、1.5時間rxで攪拌されて、よりわずかな容積に濃縮された。 NaHCO3が、pH 〜7-8となるまで添加され、そして混合物がEtOAcを用いて抽出された。集められた抽出物をbrineで洗浄し、乾燥(MgSO4)して、3.85g(81%)の収量で製品IVを得た。
【０１４１】
ジメチル3,3'-カルボニルビス(6-アロイルアミノベンゾエート)  Vを製造するIVのアロイル化のための手順A
化合物IV(164mg、0.5mmol)、塩化アロイル (1.5mmol)、およびトルエン(10mL)の混合物が、rxで不活性雰囲気下に4時間加熱された。混合物は、冷却され、EtOAcで希釈された。抽出作業(NaHCO3(aq、sat)およびbrine)とその後の乾燥(Na2SO4)および再結晶化は、表１に示した収率でエステルVを与えた。
【０１４２】
ジメチル3,3'-カルボニルビス(6-アリールアミノベンゾエート)  Vを製造するIVのアリール化のための手順B
化合物IV(210mg、0.64mmol)、臭化アリール (1.92mmol)、酢酸パラジウム(5.8mg、0.0128mmol)、DPE-phos(20.6mg、0.0192mmol)および炭酸セシウム(0.875g、2.69mmol)がジオキサン(10mL)中で混合された。反応容器が隔膜で密封され、混合物をrtにおいて5分間攪拌し、さらに、95℃で22時間、DPE-phos(20.6mg)と酢酸パラジウム(5.8mg)の追添加を16時間後に行って、攪拌した。rtに冷却した後に、混合物は濃縮されて、水(60mL)が加えられた。pH 〜2-3へのHCl(1M、aq)を用いての酸性化およびEtOAcを用いた抽出作業は、乾燥(Na2SO4)、濃縮およびクロマトグラフィーによる精製の後に、エステルVを提供した。
【０１４３】
ジメチル3,3'-カルボニルビス(6-アリールアミノベンゾエート)  Vを製造するIVのアリール化のための手順C
化合物IV(204mg、0.62mmol)、アリールボロン酸(1.86mmol)、酢酸銅(338mg、1.86mmol)、ピリジン(147mg、1.86mmol)、トリエチルアミン(0.188g、1.86mmol)、およびモレキュラーシーブ（４Å）が、乾燥条件下にCH2Cl2(10mL)中で混合された。混合物はrtで50時間攪拌され、この間のそれぞれ21時間後と45時間後に、全ての試薬（化合物IVを除く）の2回の追添加(0.93mmol)を行った。rtに冷却した後に、混合物はセライトを通して濾過され、CH2Cl2を用いて洗浄された。溶液は、NH3(aq)、水、brineで洗浄され、乾燥(Na2SO4)された。濃縮とクロマトグラフィーの後に、エステルVが得られた。
【０１４４】
実施例４および５（表1）の調製のための方法D
中間体5,5’-メチレンビス(2-アミノ安息香酸)(A)は、商業的に入手可能(例えば、Maybridge)であるが、文献（Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 2209）記載されているようにして、調製された。
中間体A(250mg、0.873mmol)が、50℃の炭酸ナトリウム(466mg、2.18mmol、水5mL中)の溶液へゆっくりと添加された。アリールスルホニルクロライド(2.18mmol)がゆっくりと加えられ、そして混合物は70℃において30分間、そして85℃においてさらに30分間攪拌された。rtに冷却した後、混合物は、希HCl(aq)を用いて酸性化された。沈殿物が集められ、そして希HCl(aq)、次いで水で洗浄されて、5,5’-メチレンビス(2-アリールスルホンアミド)安息香酸(中間体B)化合物を固体として与えた。
【０１４５】
5,5’-カルボニルビス(2-（アリールスルホンアミド）安息香酸)  VIの調製
アセトン(10mL)中のB(0.304mmol)の溶液へMgSO4(0.334mmol、0.270mL)の15%(aq)溶液が添加された。KMnO4(164mg、1.04mmol)がゆっくりと添加され、得られた混合物はrtで2日間攪拌された。混合物は、濾過および濃縮され、暗褐色の残渣はNaOH(0.2M、aq)で処理された。褐色の固体は濾過され、そして濾液はHCl(2M、aq)を用いて酸性化された。沈殿物は集められ、水で洗浄され、そしてTHF/n-ヘキサンから再結晶させられて、表題の化合物VIを得た。
【０１４６】
IVの単一容器でのジスルホニル化のための方法E
化合物V(0.46g、1.4mmol)およびDMAP(34mg、0.28mmol)がピリジン(28mL)中に溶解され、0℃に冷却された。4-ブトキシベンゼンスルホニルクロライド(1.045g、4.2mmol)が添加され、そして、混合物はrtで38時間攪拌され、その間の１４時間後にさらに別途に4-ブトキシベンゼンスルホニルクロライド(0.35g、1.4mmol)が添加された。混合物が濃縮された。抽出作業(HCl(1M、aq)、EtOAc)とその後の乾燥(Na2SO4)、濃縮化、およびクロマトグラフィーによる精製は、モノスルホニル化(220mg)およびジスルホニル化製品(213mg、19%)を与えた。このジスルホニル化製品(0.16g、0.205mmol)は、一般的手順Hに従って加水分解され、純粋な二酸(109mgと、73%)を与えた。
【０１４７】
阻害剤VIを製造するIVのジカルバモイル化に関する手順F
化合物IV(1.0g、3.05mmol)がNaOHの水溶液(1.22g、30.5mmol)に溶解され、140mLのEtOHが添加された。混合物はrxで1.5時間攪拌され、次いで冷却され、そしてHCl(aq)を用いて酸性化された。沈殿物が集められ、水で洗浄され、乾燥され、そして、EtOH/水から再結晶させられて、遊離酸(0.4g、44%)を与えた。この遊離酸(0.15g、0.5mmol)は、アルゴン下でDMF(2mL)中の4-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(206mg、1.1mmol)と混合されて、一晩攪拌された。イソシアネートの２回目の部分が添加され(60mg)、そして混合物で一晩攪拌された。水(3mL)が添加され、そして沈殿が集められた。再結晶は、純粋な化合物VI(29mg、8.6%)を与えた。
【０１４８】
加水分解後に表２に示す阻害剤IXを製造するIVの連続的ジアロイル化のための手順  G
化合物IV(296mg、0.902mmol)、塩化アロイル(0.902mmol)およびトリエチルアミン(91.2mg、0.902)が、ジオキサン(30mL)中に溶解され、そして不活性雰囲気下で55℃で100分間加熱された。冷却と濃縮化の後に、EtOAcを用いた希釈が、沈殿物を与え、この沈殿物が、集められ、そしてクロマトグラフィーにより精製されて、モノアロイル化された化合物VIIを与えた。化合物VII(0.190mmol)および塩化アロイル (0.209mmol)が、トルエン(30mL)中に溶解され、そして、rxで20時間、不活性雰囲気下に加熱された。反応混合物の冷却およびMeOHを用いての希釈が、沈殿物としてのVIIIを与えた。このVIIIは集められそして、加水分解(例えば、一般的方法Hを参照のこと。)されて、ジアロイル化された阻害剤IXを与えた。
【０１４９】
表１および３に示す阻害剤を製造するVおよびVIIIの加水分解に関する一般的手順H
化合物V(0.15mmol)およびNaOH(60mg、1.5mmol)が、水（2mL)およびEtOH(10mL）に溶解され、そして60℃で0.5時間加熱された。0℃に冷却し、HCl(1M、aq)でpH 〜2へ酸性化した後、沈殿物が集めら、再結晶化させられ、遊離酸として阻害剤を与えた。
【０１５０】
メチル  2-アミノ-5-(4-(4-ブトキシフェニルスルホンアミド)-3-(メトキシカルボニル)ベンゾイル）ベンゾエートのアロイル化およびその後の加水分解のための一般的手順  I
手順Gで調製したメチル  2-アミノ-5-(4-(4-ブトキシフェニルスルホンアミド)-3-(メトキシカルボニル)ベンゾイル）ベンゾエート(0.11g、0.198mmol)が、塩化アロイル(0.218mmol)と混合され、トルエン中に溶解され、そしてrtで20時間攪拌された。濃縮化の後、MeOHが添加され、そして沈殿物が集められ、クロマトグラフィーにより精製された。一般的手順Hに従って加水分解が行われ、表３に示した収率で純粋な二酸を与えた。
【０１５１】
表1 手順A〜Fを用いた実施例1〜7の対称化合物群
2010538052.tif 000044
【０１５２】
表2 一般的な方法Gによるニ工程アロイル化を介して調製された最終化合物群(実施例8〜11)
2010538052.tif 000045
【０１５３】
表3 一般的方法Iにより調製された阻害剤(実施例12および13)
2010538052.tif 000046
【０１５４】
表4 実施例1〜13の化合物群の分光分析データ
2010538052.tif 000047
【０１５５】
実施例14〜19
出発物質と活性阻害剤の調製：
【０１５６】
メチル  2-ヒドロキシ-5-(4-ニトロベンゾイル)ベンゾエート  X
AlCl3(9.06g、68mmol)が、0℃で乾燥下および不活性条件下においてニトロベンゼン(34mL)中で攪拌された。メチル  2-ヒドロキシベンゾエート(5.17g、34mmol)がこの混合物に添加された。4-ニトロベンゾイルクロライド(6.43g、34.66mmol)が、温度を０℃に維持しながら、ゆっくりと添加された。反応混合物は100℃で1.5時間加熱された。冷却およびHCl(2M、aq)を用いた酸性化の後、抽出作業(EtOAc、brine)および集められた抽出物の乾燥（Na2SO4)は、粗生成物を濃縮化の後に、与えた。この粗生成物のEtOAcにおける再結晶化は、X(3.691gと、36%)を与えた。
【０１５７】
メチル  5-(4-ニトロベンゾイル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾエート  XI
X(3.31g、11mmol)が、CH2Cl2(120mL)とピリジン(1.91mL)中に0℃で、溶解された。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.72g、13.2mmol)が20分かけてゆっくりと0℃にて添加された。反応はrtに達するまでゆっくりと行われた。反応混合物は、EtOAc(360mL)で希釈され、そして200mLのHCl(0.1M、aq)が添加された。抽出作業(EtOAc、NaHCO3(aq、sat)、brine)とその後の抽出物の乾燥(Na2SO4)および真空での濃縮は、クロマトグラフィーによる精製の後に、純粋な製品XIを与えた(3.9g、82%)。
【０１５８】
メチル  2-(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)-5-(4-ニトロベンゾイル)ベンゾエート  XII
XI(0.660g、1.523mmol)、3,4-ジフルオロアニリン(0.236g、1.83mmol)、Cs2CO3(0.695g、2.132mmol)、Pd(OAc)2(17.06mg、0.076mmol)、およびrac-BINAP(71mg、0.114mmol)がトルエン中に溶解され、そして攪拌下および不活性雰囲気中で、１００℃に20時間加熱された。反応混合物の冷却、セライトを通した濾過、沈殿物のEtOAcを用いての洗浄の後、粗生成物が濾液の濃縮後に単離された。再結晶化(CH2Cl2)は、XIIを与えた(399mg、63%)。
【０１５９】
メチル  5-(4-アミノベンゾイル)-2-(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)ベンゾエート  XIII
XII(0.288g、0.7mmol)、鉄(0.585g、10.5mmol)、および塩化アンモニウム(15mL、aq、sat)が、ジオキサン(20mL)とイソプロピルアルコール(30mL)に溶解された。混合物はrxで2.5時間加熱された。冷却後、混合物はセライト（登録商標）を通して濾過され、EtOAcを用いて洗浄された。濾液の抽出作業(EtOAc、水、brine)、集められた抽出物の乾燥(Na2SO4)および濃縮化は、クロマトグラフィーの後にXIII(144mg、53%)を与えた。
【０１６０】
メチル  2-((3,4-ジフルオロフェニル）(メチル）アミノ）-5-(4-ニトロベンゾイル)ベンゾエートXIV
XI(1.04g、2.4mmol)、3,4-ジフルオロ-N-メチルアニリン(0.412g、2.88mmol)、炭酸セシウム(1.1g、3.36mmol)、酢酸パラジウム(27mg、0.12mmol)、およびrac-BINAP(0.112g、0.18mmol)が、トルエン中に溶解され、不活性雰囲気下で100℃にて22時間攪拌および加熱された。反応混合物の冷却、セライト（登録商標）を通した濾過および洗浄(EtOAc)は、濾液の濃縮化の後に粗生成物を与え、この粗生成物は、クロマトグラフィーの後に、純粋な化合物XIV(910mg、88%)を与えた。
【０１６１】
メチル  5-(4-アミノベンゾイル)-2-((3,4-ジフルオロフェニル)(メチル)アミノ)ベンゾエート  XV
XIV(0.90 g、2.11 mmol)、鉄(1.77 g、31.66 mmol)および塩化アンモニウム(80 mL、aq、sat)がイソプロピルアルコール(100 mL)中に溶解された。この混合物は、rtで1.5時間加熱された。冷却の後、この混合物はセライト（登録商標）を通して濾過され、そしてEtOAcを用いて洗浄された。濾液の濃縮化、抽出作業(EtOAc、水、brine)、集められた抽出物の乾燥(Na2SO4)および濃縮化は、クロマトグラフィー後にXV(803mg、95%)を与えた。
【０１６２】
XIIIのアリールスルホニル化のための方法J
アリールスルホニルクロライド(0.221mmol)およびXIII(77mg、0.201mmol)は、0℃でピリジン(8mL)中に溶解された、そして、混合物はrtで7時間攪拌された。抽出作業(EtOAc、水、HCl(0.5M、aq)、brine)、集められた抽出物の乾燥(Na2SO4)および濃縮化は、クロマトグラフィーの後にメチル  5-(4-(4-アリールスルホンアミド)ベンゾイル)-2-((3,4-ジフルオロフェニル)アミノ)ベンゾエートを与えた。一般的な方法H(上記参照)による加水分解が、遊離酸を与えた(表5を参照。)。
【０１６３】
XIIIのアロイル化のための方法  K
XIII(71mg、0.185mmol)と塩化アロイル(0.204mmol)が、不活性雰囲気下でトルエンに溶解され、そしてrxで4時間で加熱された。反応は、メタノール(5mL)の添加で終了され、そして10分間攪拌された。濃縮化および残渣のクロマトグラフィーは、メチル  2-(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)-5-(4(アリールアミド)ベンゾイル)ベンゾエートを与えた。一般的方法Ｈによる加水分解は、遊離酸を与えた(表5を参照)。
【０１６４】
XIIIのアリール化のための方法L
XIII(0.144g、0.376mmol)、臭化アリール (0.452mmol)、炭酸セシウム(172mg、0.527mmol)、酢酸パラジウム(4.2mg、0.018mmol)、およびrac-BINAP(17.2mg、0.0277mmol)が、トルエン(2.8mL)中に溶解され、不活性な雰囲気の下で100℃にて、20時間攪拌および加熱された。反応混合物の冷却、セライト（登録商標）を通した濾過および洗浄(EtOAc)は、濾液の濃縮化の後に粗生成物を与え、この粗生成物は、クロマトグラフィーの後に、純粋な化合物  メチル  5-(4-(アリールアミノ）ベンゾイル-2-(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)ベンゾエートを与えた。一般的な方法Hによる加水分解は遊離酸を与えた(表5を参照のこと。)。
【０１６５】
XVのアリールスルホニル化のための方法  Ｍ：
アリールスルホニルクロライド(0.333mmol)およびXV(120mg、0.303mmol)が、ピリジン(8mL)中に0℃にて溶解され、そして、混合物はrtで6時間攪拌された。反応混合の濃縮化と、その後の抽出作業(EtOAc、水、HCl(0.5M、aq)、brine)、集められた抽出物の乾燥(Na2SO4)および濃縮化が、クロマトグラフィーの後にメチル  5-(4-(4-アリールスルホンアミド)ベンゾイル)-2-((3,4-ジフルオロフェニル)（メチル）アミノ)ベンゾエートを与えた。一般的な方法Hによる加水分解は遊離酸を与えた(表5を参照のこと。)。
【０１６６】
XVのアロイル化のための方法  N：
XV(120mg、0.303mmol)と塩化アロイル (0.333mmol)が、トルエン(12mL)中に溶解され、不活性な雰囲気の下に置かれ、rxで0.5時間加熱された。反応は、メタノール(5mL)の添加で終了され、そして10分間攪拌された。濃縮化と残渣のクロマトグラフィーは、メチル  5-(4-(アリールアミド)ベンゾイル)-2-((3,4-ジフルオロフェニル)（メチル）アミノ)ベンゾエートを与えた。一般的な方法Hによる加水分解は遊離酸を与えた(表5を参照のこと。)。
【０１６７】
XVのアリール化のための方法  O：
XV(0.180g、0.454mmol)、臭化アリール(0.545mmol)、炭酸セシウム(207mg、0.636mmol)、酢酸パラジウム(5.1mg、0.0225mmol)、およびrac-BINAP(21mg、0.0377mmol)がトルエン(3.4mL)中に溶解され、不活性な雰囲気の下で100℃にて、16時間攪拌および加熱された。反応混合物の冷却、セライト（登録商標）を通した濾過および洗浄(EtOAc)は、濾液の濃縮化の後に粗生成物を与え、この粗生成物は、クロマトグラフィーの後に、純粋な化合物  メチル  5-(4-(アリールアミノ)ベンゾイル)-2-((3,4-ジフルオロフェニル)（メチル）アミノ)ベンゾエートを与えた。一般的な方法Hによる加水分解は遊離酸を与えた。
表5 実施例14〜19
2010538052.tif 000048
【０１６８】
表6 実施例14〜19の化合物群の分光分析のデータ
2010538052.tif 000049
【０１６９】
メチル  5-(4-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)ベンゾイル）-2-フルオロベンゾエート  XVIの調製
工程1：  2-フルオロ-5-ヨード安息香酸(25.15g、94.5mmol)、Me2SO4(12.9g、102mmol)およびK2CO3(14.36g、104mmol)が、DMF(25mL）中に溶解され、そして150℃で2時間攪拌された。反応混合物は、rtに冷却され、水で希釈され、そして、抽出(EtOAc)された。集められた抽出物は水で洗浄され、乾燥 (Na2SO4)され、濃縮化された。粗生成物は、クロマトグラフィーによって精製されて、メチル  2-フルオロ-5-ヨードベンゾエート(9.11g、34%)を与えた。
工程2：  メチル  2-フルオロ-5-ヨードベンゾエート(5.231g、18.68mmol)は、乾燥THF中に溶解され、-30℃に冷却された。i-PrMgCl、(THF中の溶液、〜0.8M、33.53mL) が、温度を維持しつつ、滴下的に加えられた。反応混合物は、1時間攪拌され、次に、冷却(-60℃)された4-ブロモベンゾイルクロライドのTHF溶液が添加された。得られた溶液は、-40℃で4時間攪拌された。抽出作業(EtOAc、水、brine、K2CO3(aq、sat))および集められた抽出物の乾燥(Na2SO4)は、濃縮化の後に粗生成物を与え、そしてこの粗生成物は適当な溶剤で再結晶化されて、メチル  5-(4-ブロモベンゾイル)-2-フルオロベンゾエート(3.32g、53%)を与えた。
工程3：  メチル  5-(4-ブロモベンゾイル)-2-フルオロベンゾエートは、方法Lに従って、4-クロロ-N-メチルアニリンと反応させられ、メチル  5-(4-（4-クロロフェニル）（メチル）アミノ）ベンゾイル)-2-フルオロベンゾエート  XVI(2.216g、57%)を与えた。
【０１７０】
XVIのエーテル化のための一般的方法
XVI(0.2g、0.5mmol、1当量)、アリールアルコール(1当量)、酸化アルミニウム上のフッ化カリウム(2当量)、および18−クラウン-6-エーテル(1当量)が、CH3CN(3mL)中に溶解され、rxで20時間加熱された。抽出作業(EtOAc、水、brine、HCl(aq、0.1M))および乾燥(Na2SO4)ならびに集められた抽出物の濃縮は、粗生成物を与え、この粗生成物はクロマトグラフィーによって精製されて、メチル  2-（アリールオキシ）-5-(4-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)ベンゾイル)ベンゾエートを与えた。その後の手順Hによる加水分解は、表８に示される阻害剤を与えた。
【０１７１】
メチル  5-(4-アミノベンゾイル)-2-フルオロベンゾエートの調製
工程1：  メチル  2-フルオロ-5-ヨードベンゾエート(4.3g、15.4mmol)が、乾燥THF中に溶解され、-30℃に冷却された。i-PrMgCl、(THF中の溶液、1M、21.5mL)が、温度を維持しかつ攪拌しながら、1時間かけて滴下的に添加された。この混合物は、-78℃に冷却され、次いで、THF(20mL)中の4-ニトロベンゾイルクロライド(5.72g、31mmol)へと-78℃で添加された。得られた混合物は、NaHCO3(aq、sat)が添加される前に、rtへと戻された。10分の攪拌の後における、抽出作業(EtOAc、NaHCO3(aq、sat))、集められた抽出物の乾燥(Na2SO4)、及び濃縮は、メチル  2-フルオロ-5-(4-ニトロベンゾイル)ベンゾエート(2.10g)を与えた。
工程2：  メチル  2-フルオロ-5-(4-ニトロベンゾイル)ベンゾエート(2.05g、6.76mmol)、鉄(1.89g、33.8mmol)、および三塩化鉄六水和物(9.12g、33.8mmol)が、エタノール/水(80/20v/v)中に溶解され、rxで3時間加熱された。得られた混合物は、セライトを通して濾過され、EtOAcを用いて洗浄され、そして濃縮化された。抽出作業(EtOAc、水、brine)および乾燥(Na2SO4)、ならびに集められた抽出物の濃縮化は、粗生成物を与えた。エタノール中での再結晶化は、純粋なメチル  5-(4-アミノベンゾイル)-2-フルオロベンゾエート(1.9g)を与えた。
【０１７２】
メチル  2-アミノ-5-(4-(3-クロロベンズアミド)ベンゾイル)ベンゾエート  XVIIの調製
工程1：  メチル  5-(4-アミノベンゾイル)-2-フルオロベンゾエートが、一般的方法Kに従って、3-クロロベンゾイルクロライドを用いて、アロイル化され、メチル  5-(4-(3-クロロベンズアミド)ベンゾイル)-2-フルオロベンゾエートを与えた。
工程2：  メチル  5-(4-(3-クロロベンズアミド)ベンゾイル)-2-フルオロベンゾエート(1.49g、3.61mmol)およびNaN3(0.47g、7.24mmol)が、DMSO(50mL)中に溶解され、70℃で48時間攪拌された。反応混合物は、水中へと注がれ、そしてその後の抽出作業(EtOAc、brine)および乾燥(Na2SO4)ならびに集められた抽出物の濃縮化は、粗生成物を与え、そしてこの粗生成物はクロマトグラフィーで精製されて、メチル  2-アジドー5-(4-(3-クロロベンズアミド)ベンゾイル)ベンゾエート(0.78g）を与えた。
工程3：  メチル  2-アジドー5-(4-(3-クロロベンズアミド)ベンゾイル)ベンゾエート(0.78g、1.79mmol)、Zn(0.176g、2.69mmol)、および三塩化鉄六水和物(0.727g、2.69mmol)が、エタノール(50mL)中で混合され、そしてrtで2時間加熱された。rtへの冷却、セライトを通した濾過、および加熱ジオキサンでの洗浄は、濃縮化の後に粗生産物を与えた。抽出作業(EtOAc、水、brine)および乾燥(Na2SO4)ならびに集められた抽出物の濃縮化は、残渣を与え、この残渣は、エタノール中で再結晶化させられて、純粋なメチル  2-アミノ-5-(4-(3-クロロベンズアミド)ベンゾイル)ベンゾエート  XVII(0.508g)を与えた。
【０１７３】
メチル  2-アミノ-5-(4-(4-クロロフェニルスルホンアミド)ベンゾイル）ベンゾエート  XVIIIの調製
工程1：  メチル5-(4-アミノベンゾイル)-2-フルオロベンゾエートが、一般的な方法Jに従い、4-クロロベンゼンスルホニルクロライドでスルホニル化され、メチル  5-(4-(4-クロロフェニルスルホンアミド)ベンゾイル)-2-フルオロベンゾエートを与えた。
工程2：  メチル  5-(4-(4-クロロフェニルスルホンアミド)ベンゾイル)-2-フルオロベンゾエートが、XVIIの調製における工程2および3に従い、反応されて、メチル  2-アミノ-5-(4-(4-クロロフェニルスルホンアミド)ベンゾイル)ベンゾエート  XVIIIを与えた。
【０１７４】
メチル  5-(4-アミノベンゾイル)-2-(アリールオキシ)ベンゾエート  XIXの合成
工程1：  メチル  5-(4-ニトロベンゾイル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾエート  XI(0.1g、0.231mmol、1当量)、アリールアルコール(1.2当量)、K3PO4(0.098g、0.462mmol)、Pd(OAc)2(1.04mg、0.0046mmol)、およびビフェニル-2-イル  ジ-tert-ブチルホスフィン(2mg、0.0069mmol)が、トルエン(2mL)中に溶解され、そして不活性雰囲気下に100℃で19時間加熱された。冷却、およびセライトを通した濾過（EtOAcを用いて洗浄を含む）の後に、得られた溶液は濃縮化された。この残渣はクロマトグラフィーによって精製され、メチル2-(アリールオキシ)-5-(4-ニトロベンゾイル)ベンゾエートを与えた。
工程2：  メチル2-(アリールオキシ)-5-(4-ニトロベンゾイル)ベンゾエートが、XIIIの合成に従って、還元され、メチル  5-(4-アミノベンゾイル)-2-(アリールオキシ)ベンゾエート  XIXを与えた。
【０１７５】
メチル  5-(4-ブロモベンゾイル)-2-(アリールオキシ)ベンゾエート  XXの合成
メチル5-(4-ブロモベンゾイル)-2-フルオロベンゾエート(4.36g、12.93mmol、1当量)、アリールアルコール(1当量)、KF.Al2O3(2当量)、および18-クラウン-6-エーテル(0.1当量)が、乾燥アセトニトリル(30mL)中に溶解され、還流温度で20時間加熱された。抽出作業(EtOAc、HCl(aq、1M)、水、brine)は、乾燥(Na2SO4)および集められた抽出物の濃縮後に、残渣を与え、そしてこの残渣は、クロマトグラフィーによる精製によって、メチル  5-(4-ブロモベンゾイル)-2-(アリールオキシ)ベンゾエート  XXを与えた。
【０１７６】
カルバモイル化のための一般方法  P
アリールアミン(0.444mmol、1当量)およびアリールイソシアナート(1.2当量)が、ジオキサン(10mL)中に溶解され、そして、出発物質の完全な転換が達せられるまで、数日間、rtで攪拌された。混合物が濃縮化されて、粗生成物を与え、そして、この粗生成物がクロマトグラフィーで精製されて、表７に示す阻害剤を、続く手順Hによる加水分解の後に与えた。
【０１７７】
アミド化のための方法  Q
臭化アリール(0.22mmol、1当量)、アリールアミド(1.2当量)、CuI(0.1当量)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.2当量)、およびK3PO4(2.2当量)が、不活性雰囲気下にジオキサン(3mL)中に溶解され、そしてrxで18時間攪拌された。反応混合物はセライトを通して濾過され、そして残渣がクロマトグラフィーによって精製された。続く手順Hによる加水分解は、表１０中に示される実施例を与えた。
【０１７８】
エーテル化のための方法  R
メチル  2-(アリールオキシ)-5-(4-ヨードベンゾイル)ベンゾエート  XXb  (XVI(工程2)の調製に関する記述における4-ヨードベンゾイルクロライドを使用してXXの調製におけると同様に調製された）(0.2g、0.405mmol、1当量)、アリールアルコール(1.5当量)、CuI(0.05当量)、N,N-ジメチルグリシン.HCl(0.2当量)、およびCs2CO3(2当量)が、ジオキサン(2.5mL)中に不活性雰囲気下において溶解され、100℃で40時間攪拌された。rtへの冷却、セライトを通した濾過、洗浄(EtOAc)、および濃縮化が、粗生成物を与え、この粗生成物がクロマトグラフィーによって精製されて、メチル  2-（アリールオキシ）-5-(4-アリールオキシベンゾイル）ベンゾエートを与えた。続く手順Hによる加水分解は、表１０中に示される実施例を与えた。
【０１７９】
5-{(4-[クロロ-フェニル)(メチル)アミノ]-ベンゾイル}-2-(アリールアミノ)-安息香酸  XXIの調製
メチル  5-(4-ブロモベンゾイル)-2-ヒドロキシベンゾエートが、Xの合成のための手順に従い、4-ニトロベンゾイルクロライドに代えて4-ブロモベンゾイルクロライドで用いて、調製された。
工程1：  メチル5-(4-ブロモベンゾイル)-2-ヒドロキシベンゾエート(7.55g、22.5mmol)、Me2SO4(3.13g、24.8mmol)、およびK2CO3(3.42g、24.8mmol)が、乾燥条件下にDMF(56mL)中で混合され、そして完全な転換が得られるまで60℃で加熱された。反応混合物は、冷却され、そして濃縮化された。抽出作業(EtOAc、NaHCO3(5%、aq)、水、brine)および乾燥(Na2SO4)、並びに有機抽出物の濃縮化は、純粋なメチル  5-(4-ブロモベンゾイル)-2-メトキシベンゾエート(7.11g、90%)を、再結晶化後に与えた。
工程2：  方法Lに従う、4-クロロ-N-メチルアニリンとのメチル  5-(4-ブロモベンゾイル)-2-メトキシベンゾエートのカップリングは、メチル  5-(4-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)ベンゾイル)-2-メトキシベンゾエート(71%)を与えた。
工程3：  メチル  5-(4-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ-ベンゾイル)-2-メトキシベンゾエート(1.54g、3.76mmol)が、ジクロロメタン(88mL)中に溶解され、-20℃に冷却されて、BBr3(44mLのCH2Cl2中の3.77g)と混合された。攪拌が、-20℃に維持して0.5時間行われた。乾燥MeOH(120mL)が添加され、そして混合物が0.5時間攪拌された。濃縮化、抽出作業(EtOAc、水、brine)および乾燥(Na2SO4)、並びに有機抽出物の濃縮化は、純粋なメチル  5-(4-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)ベンゾイル)-2-ヒドロキシベンゾエート(0.919gと、61%)を、クロマトグラフィーによる精製の後に、与えた。
工程4：  XIの調製におけると同様なトリフルオロ化は、メチル  5-(4-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)ベンゾイル)-2-（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート(82%)を与えた。
工程5：  メチル  5-(4-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)ベンゾイル)-2-（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエートは、XIIの調製におけると同様にアリールアミン（表11参照）と反応させられ、そして手順Hにより加水分解されて、表11に示される阻害剤を与えた。
【０１８０】
表12における阻害剤の合成
工程1：  2-フルオロ-5-ヨードベンゾニトリル(2.0g、7.3mmol)がTHF(13mL)中に溶解され、-35℃に冷却され、次いで、i-PrMgCl(THF中の溶液、1.5M、7.3mL)が温度を維持しながら、ゆっくりと添加された。混合物は-25℃で1時間攪拌され、次いで、4-ブロモベンゾイルクロライド(3.20g、14.6mmol)の冷却された(-70℃)THF(9mL)溶液へと移された。-70 ℃で1時間攪拌の後、混合物はゆっくりとrtに戻された。濃縮化と加水(100mL)は、中和されたスラリーを与えた。抽出作業(EtOAc、NaHCO3(aq、sat)、brine)、集められた抽出液の乾燥(Na2SO4)および濃縮化は、5-(4-ブロモベンゾイル)-2-フルオロベンゾニトリル(1.53g、69%)を、クロマトグラフィーによる精製の後に与えた。
工程2：  5-(4-ブロモベンゾイル)-2-フルオロベンゾニトリル(1.50g、4.93mmol)、および4-クロロ-N-メチルアニリン(0.98g、6.9mmol)が、方法Oによって、カップリングされ、そして64%の5-(4-((4-クロロフェニル）(メチル）アミノ）ベンゾイル)-2-フルオロベンゾニトリルを与えた。
工程3：  5-(4-((4-クロロフェニル）(メチル）アミノ）ベンゾイル)-2-フルオロベンゾニトリルは、XXの合成(実施例10：1〜3)、および方法K(実施例10:4)に従って、記載のアルコールとカップリングされた。
工程4：  工程3からの生成物(0.36mmol、1当量)が、NaN3(3当量)、トリエチルアンモニウムクロライド(3当量)と混合され、そして、トルエン(4mL)中に溶解された。 混合物は密封された小瓶の中で130℃で18時間加熱された。冷却、抽出作業(EtOAc、NaOH(2M、aq)、HCl(2M、aq))および乾燥(Na2SO4)、並びに集められた抽出物の濃縮化は、表12に示された最終生成物を与えた。
【０１８１】
表13の阻害剤の合成
工程1：  ジメチル  5,5'-メチレンビス(2-アミノベンゾエート)(5.00g、15.9mmol)が、15.4mLのHBr(48%、aq)へと攪拌しながら添加された。NaNO2(5.6mLの水中の2.28g)の溶液が、0℃で滴下的に加えられた。得られた溶液は、HBr(48%、aq)中のCuBr(4.30g、29.97mmol)の加温(90 ℃)溶液に滴下的に添加された。加熱(90℃)は、冷却とジエチルエーテルの添加前の10分間維持された。抽出作業(ジエチルエーテル)、集められた抽出物の洗浄(brine)および乾燥(Na2SO4))は、ジメチル  5,5'-メチレンビス（2-ブロモベンゾエート）(4.37g、60%)を与えた。
工程2：  ジメチル  5,5'-メチレンビス(2-ブロモベンゾエート)は、IIIの合成におけるものと同様な方法を用いて酸化され、ジメチル  5,5'-カルボニルビス-(2-ブロモベンゾエート)(38%)を与えた。
工程3：  ジメチル  5,5'-カルボニルビス(2-ブロモベンゾエート)は、方法L（11:1〜2)におけるものと同様な処方を用いてカップリングされた。実施例11:3は、XIX（工程1)の調製におけるものと同様な方法を用いて調製された。
工程4：手順Hに従い、実施例11:1〜3は加水分解された。
【０１８２】
表7 出発物質XIIIを用いて手順K、L、およびPで調製された阻害剤
2010538052.tif 000050
【０１８３】
表8   XVIのエーテル化のための一般的方法とその後の方法Hによる加水分解により調製された阻害剤
2010538052.tif 000051
【０１８４】
表9 出発物質XVIIまたはXVIIIを用いた手順J〜Mとその後の方法Hの加水分解により調製された阻害剤
2010538052.tif 000052
【０１８５】
表10 出発物質XIXまたはXXを用いた手順J〜Mとその後の方法Hの加水分解により調製された阻害剤
2010538052.tif 000053
【０１８６】
表11 方法HによるXXIの加水分解から調製された阻害剤
2010538052.tif 000054
【０１８７】
表12 カルボン酸同配体阻害剤
2010538052.tif 000055
【０１８８】
表13 二酸阻害剤とその後の方法Hによる加水分解
2010538052.tif 000056
【０１８９】
オキシム誘導体の合成
実施例12:1
2-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-5-{4-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェニル]-メトキシイミノ]-メチル}安息香酸
2-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-5-[4-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ベンゾイル]-安息香酸(実施例7:1)(0.20g、0.4mmol)が乾燥ピリジン(10mL)中に溶解され、そしてO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.07g、0.8mmol)が添加された。更なる転換が全く起こらなくなるまで、混合物はrtで数日間攪拌された。濃縮化と加水は、沈殿物を形成し、これが集められそして水で洗浄された。残渣が再結晶化され、EおよびZ異性体(150mg)の混合物として表題の化合物を得た。
【０１９０】
実施例13:1
2-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-5-{[4-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェニル]-ヒドロキシイミノ]-メチル}-安息香酸
2-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-5-[4-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ベンゾイル]-安息香酸(実施例7:1)(0.20g、0.4mmol)が乾燥ピリジン(8mL)およびエタノール(20mL)中に溶解された。ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.06g、0.8mmol)が添加され、そして更なる転換が全く起こらなくなるまで、混合物はrxで数日間加熱された。濃縮化と加水は、沈殿物を形成し、これが集められそして水で洗浄された。残渣がクロマトグラフィーで精製され、そして再結晶化され、EおよびZ異性体(140mg)の混合物として表題の化合物を得た。
【０１９１】
表14 実施例5:1〜13:1の化合物群の分光分析データ
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【０１９２】
表15における阻害剤の合成
メチル5-(4-アミノベンゾイル)-2-(2,4-ジクロロベンズアミド)ベンゾエート
工程1：  メチル5-(4-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)ベンゾイル)-2-アミノベンゾエートは、XVIIの調製に従って、工程1における、メチル5-(4-アミノベンゾイル)-2-フルオロベンゾエートの標準的Fmoc保護を用いて合成された(0℃のジクロロメタン中のFmoc塩化物とピリジン)。工程1は、工程2の後に再び繰り返された。
工程2：  方法Nによる2,4-ジクロロベンゾイルクロライドを用いた、メチル5-(4-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)ベンゾイル)-2-アミノベンゾエートのアロイル化が、メチル5-(4-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)ベンゾイル)-2-(2,4-ジクロロベンズアミド)ベンゾエート(58%)を与えた。
工程3：メチル5-(4-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)ベンゾイル)-2-(2,4-ジクロロベンズアミド)ベンゾエート(0.9g、1.35mmol)とピペリジン(0.946g、11.11mmol)がrtで1時間、乾燥DMF中で混合された。抽出作業(EtOAc、水、brine)とその後の乾燥(Na2SO4)および有機抽出物の濃縮は、クロマトグラフィーによる精製の後に、純粋なメチル5-(4-アミノベンゾイル)-2-(2,4-ジクロロベンズアミド)ベンゾエート0.36g（60%）を与えた。
【０１９３】
実施例14:1と14:2は、メチル5-(4-アミノベンゾイル)-2-(2,4-ジクロロベンズアミド)ベンゾエートを、相応する酸塩化物(表14を参照)と、方法Nに従って、溶剤としてピリジン(実施例14:1)およびトルエン(実施例14:2)用いて、反応させることにより調製された。手順Hによる最終的な加水分解は、表15に示された阻害剤を与えた。
【０１９４】
実施例14:3は、メチル5-(4-((4-クロロフェニル)-(メチル)アミノ)ベンゾイル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾエート（XXIの調製を参照のこと。）を4-tert-ブチル  シクロヘキサンアミンと、XIIの調製に従って反応させ、次いで、手順Hによる加水分解を行うことによって調製され、表15に示された阻害剤を与えた。
【０１９５】
表15
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【０１９６】
表16：表15の化合物群の分光分析データ:
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【０１９７】
実施例20
実施例の表題化合物群は、上で説明した生物学的試験において試験され、10μMの濃度で以下の割合のLTC4の阻害を示すのがわかった。例えば、実施例の以下の代表的化合物群は阻害率を示した:
【０１９８】
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【国際調査報告】
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