(57)【要約】本発明は、糖尿病を有する患者において血糖値をコントロールするための薬草製剤および糖尿病を治療するためのその使用に関する。本発明の製剤は、２型糖尿病を有する患者の治療に特に有用である。このために本発明はシナモンおよびギムネマシルベスタ抽出物を含有する薬草製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シナモンとギムネマシルベスタ抽出物を含有する薬草製剤。
【請求項２】
日用量として、１００〜１０００ｍｇ相当のシナモンと１００〜８００ｍｇ相当の２５％ギムネマシルベスタ抽出物を含有する、請求項１記載の薬草製剤。
【請求項３】
さらに、微量栄養素および／または微量元素を含んでなる、請求項１または２記載の薬草製剤。
【請求項４】
さらに、製薬的に許容し得る担体および添加剤を含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の薬草製剤。
【請求項５】
経口投与用に製剤化された、請求項１〜４のいずれかに記載の薬草製剤。
【請求項６】
以下を含んでなる請求項５に記載の薬草製剤：
ギムネマシルベスタ抽出物；
シナモン(ZN112)；
ヒドロキシプロピルセルロース；
ステアリン酸マグネシウム；および
リン酸カルシウム。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の薬草製剤。
【請求項８】
糖尿病の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれかに記載の薬草製剤の使用。
【請求項９】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項７または８に記載の使用。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれかに記載の薬草製剤を投与することを含んでなる。糖尿病の治療方法。
【請求項１１】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は糖尿病患者において血糖値をコントロールするための薬草（ハーブ）製剤および糖尿病の治療のためのその使用に関する。本発明の製剤は、特に２型糖尿病患者の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、全世界、特に欧州および米国において増大している健康問題である。この疾患は、罹患率、死亡率、長期的合併症に実質的な影響を及ぼしており、心疾患の発症の主な危険因子となっている。
【０００３】
糖尿病は、一般に、インスリンの分泌、作用またはその両者の障害から生じる高血糖によって特徴付けられるメタボリックシンドロームの群を表すのに用いられる共通の特徴である。
【０００４】
糖尿病では、血糖の上昇したレベル（高血糖とも称する）が、腎臓による尿へのグルコースの分泌につながる。
【０００５】
普通、血糖値は、膵臓で産生されるホルモンであるインスリンにより厳密にコントロールされている。インスリンは血糖値を低下させる。血糖値が上昇したとき（例えば、食後）、膵臓からインスリンが放出され血糖値を正常にする。糖尿病の患者では、インスリンの不在または不十分な産生が高血糖を引き起こす。糖尿病は、慢性的な医学状態であり、それはコントロールすることは可能だが生涯続くことを意味する。
【０００６】
糖尿病には、１型と２型と称する２つのタイプがある。１型糖尿病は、インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）または若年型糖尿病とも称される。１型糖尿病では、膵臓はその身体自身による自己免疫の攻撃を受け、結果としてその身体はインスリンを産生することができなくなる。
【０００７】
２型糖尿病は、非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、あるいは成人発症型糖尿病とも称される。２型糖尿病では、患者はインスリンを産生することはできるが、身体の要求に対して非常に不十分なものである。
【０００８】
糖尿病の治療の主要な目的は、異常に低い血糖レベルを引き起こすことなく、上昇した血糖をコントロールすることである。１型糖尿病は、インスリン、運動、および糖尿病食によって治療される。２型糖尿病は、第１に減量、糖尿病食、および運動によって治療される。これらの手段が、上昇した血糖のコントロールに失敗した場合、経口投薬が用いられる。経口投薬が不十分ならインスリン投与が検討される。
【０００９】
インスリン投与による治療以外に、特に２型糖尿病患者においては、植物由来産物が、血糖低下作用だけでなく脂質代謝、抗酸化状態および毛細血管機能を改善することによって、グルコース代謝やその人全体の状態を改善し得ることが見出されている。
【００１０】
例えば、シナモンは、特に２型糖尿病の患者において、血清グルコース、トリグリセリド、総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールレベルを低下させることが示されている。なにより、シナモンの有益な効果は、インスリン耐性を低下させる反面、体細胞において改善されたグルコース取込をもたらすインスリン選択性の増大によって得られると考えられている。
【００１１】
糖尿病に効く薬草の別の例は、ギムネマシルベスタである。この植物は、インドの中部および南部の熱帯林に育つ蔓性植物である。糖尿病ラットおよびウサギモデルにおけるアルコール葉抽出物、ＧＳ４、の研究は、ランゲルハンス島の再生、血糖の低下および血清インスリンの増加を報告している。
【００１２】
この薬草の作用機序は分かっていないが、仮説として、細胞透過性によるインスリン放出の増大、ベータ細胞数の増加、およびベータ細胞機能の刺激が挙げられる。
【００１３】
特に２型糖尿病に対する有益な効果が、Coccinia indica、Ginseng species、Allium species、Ocimum sanctum、Trigonella foenum graecum、Bauhinia forficataおよびMycria uniflora、Ficus carica、Opuntia streptacantha、Silibum marianum、Momordica charantiaおよびAloe veraについて報告されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
上記薬草の製剤のうち少なくともいくつかが、糖尿病患者、特に２型糖尿病患者、における血糖コントロールに関して臨床的に有効であると示されているものの、糖尿病、特に２型糖尿病、の治療のための他の薬草をベースとする製剤が必要とされている。
【００１５】
従って、本発明の目的は、糖尿病および特に２型糖尿病の治療ための新規の薬草製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明によれば、この目的はシナモンとギムネマシルベスタの抽出物を含有する薬草製剤を提供することによって満たされる。
【発明の効果】
【００１７】
意外にも、発明者は、シナモンとギムネマシルベスタの抽出物を含有する薬草製剤が、糖尿病患者、特に２型糖尿病患者、において、とりわけ血糖コントロールに関して相乗効果をもたらすことを見出した。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の好ましい態様では、本製剤はシナモン内皮乾燥抽出物を含んでなる。
【００１９】
好ましくは、シナモン内皮乾燥抽出物は、１００〜１０００mg、例えば、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００mgの日用量に相当するものであるが、１ｇより高いシナモン日用量（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｇ）も本発明の範囲内であると解される。
【００２０】
より好ましくは、シナモン内皮乾燥抽出物は、１００〜６００、例えば、１００、２００、３００、４００、５００、６００mgの日用量に相当するものである。最も好ましくは、シナモン内皮乾燥抽出物は、少なくとも２００mg、例えば、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００mgの日用量に相当するものである。
【００２１】
好ましい形態では、シナモンはnebulisate 10-12:1（例えばDiebacinn（Cinnamomum Zeylanicum Ness, 水溶性抽出物)等の商品名で販売されている）として提供される。
【００２２】
本発明の製剤における上記のシナモンの日用量は、例えば、１回でも複数回での日用量（例えば３回）でもあってよい。
【００２３】
シナモンの治療的有効量は、年齢、性別、体重、一般的な健康状態、糖尿病の重篤度、および心疾患、代謝、血圧等の他の条件に依存する。上記の情報から、当業者は、過度の実験を強いられることなく、シナモンの治療的に有効な日用量と投与レジメを決定することができる。
【００２４】
本発明の製剤は、例えば、ギムネマ酸（ギムネマ酸Ｉ、ギムネマ酸ＩＩ、ギムネマ酸ＩＩＩ等が挙げられるがこれに限定されない）を含んでなる抽出物等のギムネマシルベスタ抽出物を含んでなる。特に好ましいギムネマシルベスタ抽出物は、２５％のギムネマ酸を含有する標準的なギムネマシルベスタ抽出物であるＧＳ４である。
【００２５】
好ましくは、ギムネマシルベスタ抽出物は、２５％ギムネマシルベスタ抽出物で１００〜８００ｍｇ、例えば１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００または８００ｍｇの日用量に相当するものであるが、これよりも低いまたは高い用量も本発明の範囲内であると意図される。
【００２６】
より好ましくは、ギムネマシルベスタ抽出物は、２５％ギムネマシルベスタ抽出物で１００〜６００ｍｇ、例えば１００、２００、３００、４００、５００または６００ｍｇの日用量に相当するものである。
【００２７】
本発明のギムネマシルベスタ抽出物の上記日用量は、１回でも複数回（例えば３回）での日用量でもあってよい。
【００２８】
ギムネマシルベスタ抽出物の治療的に有効な用量は、年齢、性別、体重、一般的な健康状態、糖尿病の重篤度、および心疾患、代謝、血圧等の他の条件に依存する。上記の情報から、当業者は、過度の実験を強いられることなく、ギムネマシルベスタ抽出物の治療的に有効な日用量と投与レジメを決定することができる。
【００２９】
特に好ましい態様では、本発明の製剤はまた、微量栄養素および／または微量元素を含んでなる。このような化合物の適当な例は、クロム種、マグネシウム、ビタミンＥ、Ｌ−カルニチン、バナジウムおよびチオクト酸としても知られるアルファ脂肪酸である。これらの化合物は、糖尿病患者において効果を有することが知られており、本発明の薬草製剤と適当に組み合わせることができる。
【００３０】
本発明の製剤は、例えば、経口、局所、非経口、バッカル、鼻、膣または直腸投与または吸入（inhalation）若しくは送気（insufflation）等による、処置が望まれる病状についての標準的な方法で投与することができる。但し、好ましいのは経口投与である。
【００３１】
これらの目的のため、本発明の化合物は、当分野において知られている手段によって、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ジェル、鼻スプレー、坐薬、微粉末またはエアロゾル、または吸入用の噴霧器、あるいは非経口用（静脈内、筋肉内または輸注を含む）として、滅菌した水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液または滅菌したエマルジョンの形態に製剤化することができる。
【００３２】
但し、軟質または硬質ゼラチンカプセル等のカプセル剤は好ましい。この好ましい態様では、本発明に従い、シナモンおよびギムネマシルベスタ抽出物の粒子または微粒子をカプセル剤に好ましく封入する。
【００３３】
本発明の製剤はまた、製薬分野において一般的に用いられる担体および添加剤を含有することができる。そのような担体および添加剤は、例えば以下のようなものである：
【００３４】
溶媒（精製水、注射用水、生理食塩水、ピーナツ油、エタノールおよびグリセリン等）；
【００３５】
担体（デンプン、ラクトース、グルコース、スクロース、微晶性セルロース、メチルセルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、酸化チタン、トレハロース、およびキシリトール等）；
【００３６】
コーティング剤（スクロース、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロース等）；基材（ワセリン、植物油、マクロゴール；水中油型エマルジョン基材、油中水型エマルジョン基材等）；
【００３７】
結合剤（デンプンおよびその誘導体、セルロースおよびその誘導体、天然の高分子化合物（ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、アカシア等）、合成高分子化合物（ポリビニルピロリドン、デキストリン、およびヒドロキシプロピルデンプン）等）；
【００３８】
潤滑剤（ステアリン酸およびその塩、タルク、ワックス、小麦デンプン、マクロゴール、水素添加植物油、スクロース脂肪酸エステルおよびポリエチレングリコール等）；
【００３９】
崩壊剤（デンプンおよびその誘導体、ゼラチン、ゼラチンパウダー、炭酸水素ナトリウム、セルロースおよびその誘導体、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースおよびその塩および架橋物質、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）；
【００４０】
懸濁剤（シクロデキストリン、エタノール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール等の溶液アジュバント；アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、クエン酸、および種々の界面活性剤等）；
【００４１】
増粘剤（カルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、トラガカント、アカシアおよびアルギン酸ナトリウム等）；
【００４２】
乳化剤（アカシア、コレステロール、トラガカント、メチルセルロース、種々の界面活性剤、レシチン等）；
【００４３】
安定化剤（硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェノール、キレート化剤、不活性ガスおよび還元物質等）；
【００４４】
緩衝剤（リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびホウ酸等）；
【００４５】
等張化剤（塩化ナトリウムおよびグルコース等）；
【００４６】
鎮静剤（プロカイン塩酸塩、リドカイン、ベンジルアルコール等）；
【００４７】
保存剤（安息香酸およびその塩、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、逆性石けん、ベンジルアルコール、フェノール、およびチメロサール等）；矯味剤（スクロース、サッカリン、甘草抽出物、ソルビトール、キシリトールおよびグリセリン等）；
【００４８】
芳香剤（オレンジピールチンキおよびローズオイル等）；および
【００４９】
着色料（水性食用色素およびレーキ顔料等）。
【００５０】
本発明の特に好ましい態様では、本製剤は、
−  ギムネマシルベスタ抽出物
−  シナモン
−  ヒドロキシプロピルセルロース
−  ステアリン酸マグネシウム；および
−  リン酸二カルシウム
【００５１】
好ましくは、上記製剤は、
−  ギムネマシルベスタ抽出物１３４mg；および
−  シナモン（ＺＮ１１２）１１２ｍｇ
の活性成分１回用量をもたらす経口投与用にゼラチンカプセルに封入される。
【００５２】
本発明は、上にある程度詳しく記載されているが、具体的な好ましい態様を参照することにより、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲がこれら態様に限定されないことは理解される。当業者は、発明の概念から逸脱することなく本発明に対する修飾や適合化を行うことができることを認識する。
【実施例】
【００５３】
２型糖尿病におけるダイアベシン（DIABECINN）（経口シナモン抽出物）およびギムネマシルベスタの組み合わせ調製物の代謝作用、プラセボ対照ランダム化臨床試験（DiabGym試験）
【００５４】
目的
ランダム化プラセボ対照試験の目的を、２型糖尿病患者における、インスリンの産生とそれに続く空腹時血糖のレベルに対する、シナモンとギムネマシルベスタの組み合わせの効果を決定することとした。
【００５５】
試験計画
試験は二重盲検ランダム化パラレル臨床試験とした（試験期間は３週間）。
【００５６】
試験集団
２０人の２型糖尿病患者（年齢３５〜７６歳）が参加した。試験時に妊娠中あるいは授乳期の人および抗凝固剤を服用している人は除外した。
【００５７】
介入
患者を無作為にDiabGymまたは対応するプラセボに割り付けた。試験中、低血糖による減薬調整（down titration）を必要としない限り、経口抗糖尿病薬の服用およびインスリンの使用についての変更はしなかった。抗脂血症薬の投与に対する変更は試験中行わなかった。
【００５８】
終点
主要評価尺度（Primary outcome measure）は、試験期間終了時の、ベースライン校正したインスリンおよびＣ−ペプチドに関するグループ間の差とした。主要副次的評価尺度（Main secondary outcome measure）は、空腹時血糖とした。
【００５９】
参加者の負担
通院は８回、予定された電話での連絡が２回、採血は８回であった。シナモンおよびギムネマシルベスタの分かっている副作用はない。無作為に活性物質に割り付けられた被検者について血糖値異常の改善が観察された。
【００６０】
試験計画
二重盲検ランダム化パラレル臨床試験で試験を行った。実験期間は３週間とした。２０人の２型糖尿病患者（食事療法、経口投薬、インスリンまたはそれらの組合せによる治療中：抗脂血症薬治療は有または無）を選抜し、スクリーニングした。
以後、患者を、現行の治療レジメに加えて、シナモンとギムネマシルベスタの組み合わせ、あるいは対応するプラセボで３週間処置した。低血糖が起きない限り試験期間中の変更は行わない。
２０人のボランティアの群を４つのグループに分けた。
−  グループＡ：ＤｉａｂＧｙｍを１日１回服用。
−  グループＢ：ＤｉａｂＧｙｍを１日３回服用。
−  グループＣ：ＤｉａｂＧｙｍを１日５回服用。
−  グループＤ：プラセボを１日１回服用。
【００６１】
試験集団
試験対象選定基準
何らかの治療を受けている２型糖尿病患者。
年齢３５〜７６歳。
【００６２】
試験除外基準
試験時において妊娠中または授乳期である。
抗凝固剤を使用している。
【００６３】
評価尺度
治療期間の終了時における主要評価尺度（Primary outcome measure）は、投与量に関連した、ベースライン校正したインスリン産生および空腹時血糖における治療グループ間の差異とした。主要副次的評価尺度は、インスリン抗体の発生の可能性の測定値とした。他の副次的評価尺度としては、
体重
ＣＲＰ
が挙げられる。
【００６４】
安全性評価尺度としては、
ＡＳＡＴ、ＡＬＡＴ、ビリルビン
クレアチニンおよび他の安全性評価尺度
が挙げられる。
【００６５】
治療
患者を、ＤｉａｂＧｙｍ（１日１、３または５回服用）または対応するプラセボに無作為に割付けた。抗糖尿病薬の経口服用とインスリンの使用は、低血糖による減薬調整（down titration）を必要としない限り、試験期間中変更することなくそのまま実施した。
【００６６】
有害事象
有害事象をＧＣＰのプラクティスにしたがって記録した。重篤な有害事象の定義は、標準のＧＣＰの定義に従う。有害事象は、
死
生命に関わる状態
患者の入院または入院の長期化
持続性のまたは重大な障害／不能
先天性の異常／出生異常
をもたらすものである。
死、生命に関わる状態、あるいは入院をもたらすことのない重要な医学的事象は、患者を危機にさらし、この定義に挙げられた結果のいずれかを阻止するために医学的または外科的介入を必要とする場合には、適切な医学的判断に基づき、ＳＡＥとみなされる。
【００６７】
製品の情報
シナモン抽出物ＺＮ１１２とギムネマシルベスタの組合せを封入したカプセル剤または対応するプラセボは、OTC Pharma International B.V., Gorinchem, the Netherlandsより提供された。各１回用量の組成物は、
−  シナモン：Cinnamomum Zeylanicum Ness、シナモンの水溶性抽出物、10−12:1 (ZN112)
−  ギムネマシルベスタ：ギムネマシルベスタ抽出物、２５％
【００６８】
その結果、
−  ギムネマシルベスタ抽出物  １３４ｍｇ
−  シナモンの水溶性抽出物  (ZN112)  １１２ｍｇ
−  ヒドロキシプロピルセルロース  ３０．４ｍｇ
−  ステアリン酸マグネシウム  ２ｍｇ
−  リン酸カルシウム  ２５．６ｍｇ
−  ゼラチン  ９０．８ｍｇ
−  酸化鉄および酸化チタン
を含有するものであった。
【００６９】
臨床評価
通院試験として、患者をユトレヒトにあるU-Diagnostics BVで診察した。
通院０：何らかの他に試験に関連することを実施する前にインフォームド・コンセントを得、選定基準と排除基準を確立した。
通院１（通院０から３週間以内）：空腹時の血液を採取し、血圧と体重を測定し、患者を無作為に割付けし投薬を行った。
次の３週間にさらに５回の通院を設定した。その都度、空腹時の血液採取を行い、質問票への記入を行った。
最終回の通院は、通院１から３週間後とした。このときも空腹時の血液を採取した。
【００７０】
結果
シナモン抽出物ＺＮ１１２とギムネマシルベスタの組み合わせを封入したカプセル剤を投与した治療群は、プラセボ群と比較して２型糖尿病の改善されたコントロールを示した。この結果は驚くべきものであり、２つの活性成分の知られている個々の活性を合わせたことに起因し得るものではない。
【国際調査報告】
2010536806.tif 000002
2010536806.tif 000003
2010536806.tif 000004
2010536806.tif 000005
2010536806.tif 000006