(57)【要約】  本発明は、透過性膜（１５２）を含む流体システム（１００）であって、透過性膜の片側が流体と接触しており、これが、透過性膜を通じた流体システムからの拡散によって流体からの蒸気の圧力を引き上げることにより、膜の他方の側の気体の分圧を低下させる、流体システムを提供する。これは、流体アセンブリから気体を追い出すのに役立ち、またさらに気体が流体アセンブリに進入する可能性を低減するのに役立つ。
2010535603.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体システムであって、
ａ）（ｉ）入口（１９５）および出口（１９６）を有する流体誘導構造（１１２）と、
（ｉｉ）水蒸気透過性である第１の手段と、
（ｉｉｉ）空気透過性である第２の手段
を含む流体アセンブリ（１００）であって、前記第１および第２の透過性手段が内側および外側表面を有しており、前記内側表面が、前記流体誘導構造と連通しており、したがって前記流体誘導構造内の流体と接触するように適合されている、流体アセンブリ（１００）と、
ｂ）前記透過性手段の前記外側表面がその中に配置された通気孔付きエンクロージャ（１９４）であって、前記エンクロージャ内の２０〜４０％の範囲の初期ＲＨを、十分な量の水が前記第１の透過性手段の前記内側表面と接触するときには前記第１の透過性手段を通じた水蒸気の輸送によって少なくとも２０％ポイント引き上げることができ、これが前記エンクロージャ内の空気の分圧を低減し、したがって前記第２の透過性手段をまたぐ空気の圧力差を低減する、通気孔付きエンクロージャ（１９４）
を含む流体システム。
【請求項２】
２０〜５０％の範囲のＲＨを有する外部雰囲気中で動作するように適合されており、ＲＨの少なくとも２０％ポイントの上昇が前記エンクロージャ内で４時間足らずで達成される、請求項１に記載の流体システム。
【請求項３】
前記エンクロージャが、前記外部雰囲気に向かう通気孔（１１９）を含んでいて、前記第１の透過性手段と前記通気孔との間に水蒸気の流れを確立できるようにする、請求項１または２に記載の流体システム。
【請求項４】
前記第１および第２の透過性手段が、共通の内側および外側表面を有する共通の部材（１５２）の形態である、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の流体システム。
【請求項５】
前記流体アセンブリが、前記流体誘導構造を通じた前記入口から前記出口への流体の流れ、またそれによって前記第１の透過性手段の前記内側表面を通り過ぎる流体の流れをもたらすように適合されたポンプ配置を含む、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の流体システム。
【請求項６】
前記ポンプ配置を作動させる作動装置と、処置対象の皮膚に挿通されるように適合された経皮的デバイスとをさらに含んでおり、前記経皮的デバイスが、前記出口と流体連通して配置され、または前記出口と流体連通して配置されるように適合される、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の流体システム。
【請求項７】
流体システムを動作させる方法であって、
ａ）（ｉ）入口および出口を有する流体誘導構造と、
（ｉｉ）水蒸気透過性である第１の手段と、
（ｉｉｉ）空気透過性である第２の手段
を含む流体アセンブリを提供するステップであって、前記第１および第２の透過性手段が内側および外側表面を有しており、前記内側表面が、前記流体誘導構造と連通しており、したがって前記流体誘導構造内の流体と接触するように適合されているステップと、
ｂ）前記透過性手段の前記外側表面がその中に配置された通気孔付きエンクロージャを提供するステップであって、前記エンクロージャが２０〜４０％の範囲の初期ＲＨを有するステップと、
ｃ）前記第１の透過性手段を通じた水蒸気の輸送によって前記エンクロージャ内の初期ＲＨを少なくとも２０％ポイント引き上げるステップであって、これが前記エンクロージャ内の空気の分圧を低減し、したがって前記第２の透過性手段をまたぐ空気の圧力差を低減するステップ
を含む方法。
【請求項８】
前記流体システムが、前記第１の透過性手段の前記内側表面が水と接触していない初期状態と、前記第１の透過性手段の前記内側表面が水と接触する動作状態との間で動作する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記流体誘導構造を通る水を含んだ流体の流れを確立するさらなるステップを含んでおり、前記水を含んだ流体が、前記第１の透過性手段の前記内側表面と流体連通する、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記初期状態では、前記流体誘導構造に水が本質的に存在しない、請求項７乃至９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記流体システムが２０〜５０％の範囲のＲＨを有する外部雰囲気中で動作し、ＲＨの少なくとも２０％ポイントの上昇が前記エンクロージャ内で４時間足らずで達成される、請求項７乃至１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記エンクロージャが、前記外部雰囲気に向かう通気孔を含んでいて、前記第１の透過性手段と前記通気孔との間に水蒸気の流れを確立できるようにする、請求項７乃至１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記流体アセンブリが、前記流体誘導構造を通じた前記入口から前記出口への流体の流れをもたらすように適合されたポンプアセンブリである、請求項７乃至１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第１および第２の透過性手段が、共通の内側および外側表面を有する共通の部材の形態である、請求項７乃至１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
所与の気体を含む雰囲気中で流体システムを動作させる方法であって、
ａ）（ｉ）入口および出口を有する流体誘導構造と、
（ｉｉ）所与の流体に対して透過性のある第１の手段と、
（ｉｉｉ）所与の気体に対して透過性のある第２の手段
を含む流体アセンブリを提供するステップであって、前記第１および第２の透過性手段が内側および外側表面を有しており、前記内側表面が前記流体誘導構造と連通するステップと、
ｂ）前記透過性手段の前記外側表面がその中に配置された通気孔付きエンクロージャを提供するステップと、
ｃ）前記第１の透過性手段の前記内側表面と流体連通する流体を提供するステップと、
ｄ）前記第１の透過性手段を通じた前記所与の流体の輸送によって前記エンクロージャ内で前記所与の流体の分圧を引き上げるステップであって、これが前記エンクロージャ内の前記所与の気体の分圧を低減し、したがって前記第２の透過性手段をまたぐ前記所与の気体の圧力差を低減し、それによって前記第２の透過性手段を通じた前記所与の気体の輸送に影響を与えるステップ
を含む方法。
【請求項１６】
前記第１の透過性手段が、前記所与の流体の蒸気に対して透過性である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１および第２の透過性手段が、共通の内側および外側表面を有する共通の透過性部材の形態である、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記流体アセンブリの前記流体誘導構造を通る流体の流れが確立され、前記流体が前記第１の透過性手段の前記内側表面と流体連通する、請求項１５乃至１７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、流体システムと、したがってそのようなシステムにおける気泡に関係した問題を軽減するように適合された方法とに関する。特定の一態様では、本発明は、流路内の気泡のサイズおよび／または数を最小限に抑えるように適合された流体デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
気泡は、流体システムで、特に流体システムがチャンネルによって相互連結されたチャンバを含むときに、しばしば問題となる。初めてシステムを液体で満たすときには、例えば、流路に寸法変化がある場合、システム内の空気閉込めを回避するのが困難となる可能性がある。さらに、流体システムが、流体を周囲雰囲気から隔てる透過性の高い要素、例えば、シリコーンゴムを含む場合、やはり気泡が拡散によってシステムに進入する可能性がある。この拡散は、流体システムの内側および外側で利用可能な気体の分圧の差によって促進される。
【０００３】
泡がポンプなどの流体ポンプシステムに導入されたときには、泡の充満した液体が流路内を輸送される場合、特に、流路に寸法変化がある場合、それらの泡は、圧力損失を引き起こすおそれがある。ピストンポンプの場合、これは、入口側および出口側の両方でポンプの不具合をまねくおそれがある。他の問題は、気泡の圧縮に起因したストローク体積の変動となることがある。
【０００４】
流体システムにおける泡の問題は、例えば、疎水性の通気孔、例えば、流路内に置かれたゴアテックス（Ｇｏｒｅ−Ｔｅｘ）（登録商標）膜によって解決されることがあるが、これは、流路の内側の圧力が周囲の空気圧よりも高い場合にしか機能しない。あるいは、泡が流路の特定の部分に進入するのを阻止する泡トラップを設けてもよい。この泡トラップは、泡を排除するのではなく、泡を液体から分離するにすぎないので、泡を集めるための体積を占める。時には、この体積をシステム内に有するのは不可能である。
【発明の概要】
【０００５】
以上の問題を考慮して、本発明の目的は、呼び水（ｐｒｉｍｉｎｇ）の間にシステム内に捕らえられた気泡に関係した問題を軽減するように適合された流体システムを提供することである。他の問題は、流体を周囲雰囲気から隔てる透過性要素を通って気泡がシステムに進入することに関係した問題を軽減することである。当該システムは、使用に際して信頼性があり、設計が単純で、費用効果の高い製造を可能にするものであるべきである。
【０００６】
特定の一実装形態では、ポンプを通じてその入口からその出口へと液体をそこから吸い込むことのできる可撓性リザーバと併せて、膜ポンプを使用することができる。ポンプとリザーバとのそのような組合せに基づく皮膚に据付け可能な薬物送達デバイスの一例が、ＷＯ２００６／０７７２６３に示されている。そのような配置では、リザーバを圧迫し、それによって液体薬物をポンプ内に通し、ポンプを携持する患者へと押し込む可能性があり、例えば、患者は、つまづいてもしくは歩いて硬質の物体にぶつかるおそれがあり、または注入デバイスに物体が衝突するおそれがある。そのような可撓性リザーバは、通常、比較的剛性のあるハウジングによって保護されるが、ハウジングは、過度の力にさらされたときには壊れることがあり、これによって、可撓性リザーバが圧迫され、それによって薬物が非意図的に患者に注入されるおそれがある。この状況から保護するために、ＷＯ２００６／０８９９５８に示されるポンプは、効果的であるが比較的複雑な安全弁を備える。
【０００７】
以上で特定した問題を考慮して、本発明の他の目的は、ポンプアセンブリ内を通る流体の非意図的な流れを阻止するように適合された安全弁を含む、ポンプアセンブリを提供することである。ポンプは、使用上の高度な安全を提供し、なおかつ構造が単純であるべきである。
【０００８】
本発明の開示では、前述の目的のうちの１つもしくは複数に取り組む、または、以下の開示ならびに例示的な諸実施形態の説明から明らかな目的に取り組む、諸実施形態および諸態様について説明する。本発明の状況では、相対湿度（ＲＨ）という用語が使用され、これは、空気と水との気体混合物中の水蒸気の分圧と、所与の温度における水の飽和蒸気圧との比として定義され、パーセンテージで表される。
【０００９】
したがって、第１の態様では、流体システムであって、（ａ）入口および出口を有する流体誘導構造と、水蒸気透過性である第１の手段と、空気透過性である第２の手段を含む流体アセンブリであって、第１および第２の透過性手段が内側および外側表面を有しており、内側表面が、流体誘導構造と連通しており、したがって流体誘導構造内の流体と接触するように適合されている流体アセンブリと、（ｂ）透過性手段の外側表面がその中に配置された通気孔付きエンクロージャであって、エンクロージャ内の２０〜４０％の範囲の初期ＲＨを、十分な量の水が第１の透過性手段の内側表面と接触するときには第１の透過性手段を通じた水蒸気の輸送によって少なくとも２０％ポイント引き上げることができ、これがエンクロージャ内の空気の分圧を低減し、したがって第２の透過性手段をまたぐ空気の圧力差を低減する、通気孔付きエンクロージャを含む流体システムが提供される。厳密に言えば、本発明の第１の手段は、水分子透過性であり、それらの両側の条件に応じて第２の表面から水蒸気を発生させることが可能な場合があるが、本発明の状況では、そのような膜は、その第２の表面が雰囲気へと通気され、したがって水蒸気が「発生」可能であるので、水蒸気透過性膜として特徴付けられる。
【００１０】
前述のように流体システムのためのエンクロージャ内のＲＨを引き上げることによって、流体アセンブリに泡が存在する状態からそれらの泡を流体アセンブリから追い出すのに役立ち、またさらに空気が流体アセンブリに進入する可能性を低減するのに役立つシステムが提供される。さらに、水蒸気透過性手段は、周囲雰囲気がまだ高湿でない場合にこの膜の他方の側の雰囲気を加湿する単純な手段を提供する。本発明の流体システム（またはデバイス）は、例えば、流体輸送デバイス、センサ、もしくはフィルタと組み合わせて使用されるべき独立型ユニットとして提供することもでき、またはそのようなデバイスもしくはシステムの一体部分として提供することもできる。
【００１１】
エンクロージャ内の初期ＲＨが２０〜４０％の範囲にあるときにＲＨを少なくとも２０％ポイント引き上げる能力についての以上の規定は、システムの最低限の要件と見なすことができる。ただし、この要件を満たす所与のシステムは、実際には、エンクロージャ内の初期ＲＨが４０〜６０％の範囲にあるときにもＲＨを少なくとも２０％ポイント引き上げることが可能なことがある。初期ＲＨが例えば７０である場合、システムは、なお、ＲＨを有用な１５％ポイント以上引き上げることが可能なことがある。有利には、システムは、１５〜４０℃の範囲の一定または変動する温度だけ、例えば、２０または３７℃の一定温度において、指定された温度上昇を達成するように設計される。規定された上昇に達する時間は、いくつかの特性ならびに使用目的によって異なり、例えば、一部の用途では、急速な上昇が望ましい（例えば１時間未満）ことがあるが、他の用途では、所望の上昇が４、８、または１２時間以内に達成されれば許容可能なことがある。システムの性能に影響を与える特性は、例えば、エンクロージャの容積、通気孔のサイズ、第１の透過性手段の面積および特性、流体誘導構造の容積、ならびにその中を通る液体の流量（ゼロを含める）である。ただし、システムの所望の性能を達成するためのこれらの特性およびパラメータの選択は、通常の設計手順の目的と考えることができる。例えば、所与の流体システムを、２０〜５０％の範囲のＲＨを有する外部雰囲気中で所与の流量で動作するように適合させることができ、その際、ＲＨの少なくとも２０％ポイントの上昇は、エンクロージャ内で４時間足らずで達成される。そのようなシステムおよびその構成要素の構造、特性、ならびに寸法は、かなり多様なものとすることができる。
【００１２】
エンクロージャは、第１の透過性手段と通気孔との間に水蒸気の流れを確立できるようにする、外部雰囲気に向かう通気孔を含むことができる。このように、比較的一定した雰囲気を単純な手段によってエンクロージャ内に作り出すことができる。
【００１３】
第１および第２の透過性手段は、共通の内側および外側表面を有する共通の部材の形態、例えば、成型シリコーンゴム膜とすることができる。
【００１４】
例示的な一実施形態では、流体システムは、流体誘導構造を通じた入口から出口への流体の流れ、またそれによって第１の透過性手段の内側表面を通り過ぎる流体の流れをもたらすように適合されたポンプ配置を含む。システムは、ポンプ配置を作動させる作動装置に加えて、処置対象の皮膚に挿通されるように適合された経皮的デバイスを備えることができ、経皮的デバイスは、出口と流体連通して配置され、または出口と流体連通して配置されるように適合される。
【００１５】
第２の態様では、流体システムを動作させる方法であって、（ａ）（ｉ）入口および出口を有する流体誘導構造と、（ｉｉ）水蒸気透過性である第１の手段と、（ｉｉｉ）空気透過性である第２の手段を含む流体アセンブリを提供するステップであって、第１および第２の透過性手段が内側および外側表面を有しており、内側表面が、流体誘導構造と連通しており、したがって流体誘導構造内の流体と接触するように適合されているステップと、（ｂ）透過性手段の外側表面がその中に配置された通気孔付きエンクロージャを提供するステップであって、エンクロージャが２０〜４０％の範囲の初期ＲＨを有するステップと、（ｃ）第１の透過性手段を通じた水蒸気の輸送によってエンクロージャ内の初期ＲＨを少なくとも２０％ポイント引き上げるステップであって、これがエンクロージャ内の空気の分圧を低減し、したがって第２の透過性手段をまたぐ空気の圧力差を低減するステップを含む方法が提供される。
【００１６】
前述の方法に関して、対応する流体システムに関して前述したのと同じ一般的考察が当てはまる。したがって、流体システムは、第１の透過性手段の内側表面が水と接触していない初期状態と、第１の透過性手段の内側表面が水と接触する動作状態との間で動作することができる。当該方法は、流体誘導構造を通る水を含んだ流体の流れを確立するさらなるステップを含むことができ、水を含んだ流体は、第１の透過性手段の内側表面と流体連通する。初期状態では、流体誘導構造に水が本質的に存在しなくてもよい。エンクロージャは、第１の透過性手段と通気孔との間に水蒸気の流れを確立できるようにする、外部雰囲気に向かう通気孔を含むことができる。流体アセンブリは、流体誘導構造を通じた入口から出口への流体の流れをもたらすように適合されたポンプアセンブリとすることができ、第１および第２の透過性手段は、共通の内側および外側表面を有する共通の部材の形態とすることができる。
【００１７】
より一般的な他の態様では、所与の気体を含む雰囲気中で流体システムを動作させる方法であって、（ａ）（ｉ）入口および出口を有する流体誘導構造と、（ｉｉ）所与の流体に対して透過性のある第１の手段と、（ｉｉｉ）所与の気体に対して透過性のある第２の手段を含む流体アセンブリを提供するステップであって、第１および第２の透過性手段が内側および外側表面を有しており、内側表面が流体誘導構造と連通するステップと、（ｂ）透過性手段の外側表面がその中に配置された通気孔付きエンクロージャを提供するステップと、（ｃ）例えば流体の流れを用いて、第１の透過性手段の内側表面と流体連通する、流体を提供するステップと、（ｄ）第１の透過性手段を通じた所与の流体の輸送によってエンクロージャ内で所与の流体の分圧を引き上げるステップであって、これがエンクロージャ内の所与の気体の分圧を低減し、したがって第２の透過性手段をまたぐ所与の気体の圧力差を低減し、それによって第２の透過性手段を通じた所与の気体の輸送に影響を与えるステップを含む方法が提供される。
【００１８】
前述のように流体アセンブリのためのエンクロージャ内の所与の流体の分圧を引き上げることによって、流体アセンブリから所与の気体を追い出すのに役立ち、またさらに気体が流体アセンブリに進入する可能性を低減するのに役立つ方法が提供される。さらに、流体透過性手段は、周囲雰囲気がまだ高湿でない場合にこの膜の他方の側の雰囲気を加湿する単純な手段を提供し、これは、透過性膜の外側を横切る気体の流れを例えば誘導することによって膜を横切る拡散勾配が能動的に確立される既知の概念とは対照的であり、例えば、ＵＳ第５１４９３４０号明細書、ＵＳ第７０９７６９０号明細書、ＵＳ第４７８８５５６号明細書、およびＵＳ第６０６０３１９号明細書を参照のこと。
【００１９】
第１の透過性手段は、所与の流体の蒸気に対して透過性のあるものとすることができる。第１および第２の透過性手段は、共通の内側および外側表面を有する共通の透過性部材（例えば、膜）の形態である。
【００２０】
本発明のさらに他の態様では、流体入口および流体出口と、流体入口と流体連通するポンプ入口および流体出口と流体連通するポンプ出口を有する吸引ポンプと、流体入口と流体出口との間に配置された安全弁とを含む、ポンプアセンブリが提供される。安全弁は、吸引ポンプの動作時の初期状態と流体入口に正圧が加えられるときの作動状態とを有する、流体入口と流れ連通する第１の可動部分（例えば、可撓性膜）と、流体出口への流体の流れが許可される初期状態と流体出口への流体の流れが阻止される作動状態とを有する、流体出口と流れ連通する第２の可動部分（例えば、可撓性膜）と、第１の可動部分と第２の可動部分との間に配置された、それらの可動部材の間で運動を伝達するように適合された可動トランスミッション部材を含む。この配置では、初期状態から作動状態への第１の可動部分の運動が、可動トランスミッション部材を通じて第２の可動部分を初期状態から作動状態へと動かすことになり、それによって、流体入口に加わる正圧が流体出口への流体の流れを阻止する。２つの可動部分は、それらの圧力特性に関して同一であってもよいが、吸引ポンプを横切る圧力降下が存在するので、この降下が、入口における圧力上昇が安全弁の閉止をもたらすことを保証することになる。
【００２１】
安全弁に「スレーブ（ｓｌａｖｅ）」２次膜を設けることによって、１層ではなく２層を有する弁がもたらされ、これが、単純な方法で（例えば、積層された膜を使用することなく）、１つの膜が破裂した場合（または可動部分に漏れが生じた場合）に高い安全度を提供する。
【００２２】
あるいは、流体入口および流体出口と、流体入口と流体連通するポンプ入口および流体出口と流体連通するポンプ出口を有する吸引ポンプと、流体入口と流体出口との間に配置された安全弁とを含む、ポンプアセンブリが提供される。安全弁は、流体入口に正圧が加えられたときに作動位置へと動かされる１次膜と、１次膜が作動位置へと動かされたときに作動位置へと動かされるトランスミッション部材と、トランスミッション部材がその作動位置へと動かされたときに作動状態へと動かされる２次膜とを含む。
【００２３】
本明細書で使用するとき、用語「薬物（ｄｒｕｇ）」は、液体、溶液、ゲル、微細な懸濁液など、制御された方式で中空針などの送達手段内に通すことが可能な、薬物を含有するいずれの流動性医薬品も含むことが意図されている。代表的な薬物としては、ペプチド、タンパク質、ホルモンなどの製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、生物学的に誘導された剤または生物学的に活性な剤、ホルモンおよび遺伝子ベースの剤、栄養処方、ならびに固体（分与された）または液体形態両方の他の物質が挙げられる。例示的な諸実施形態についての説明では、インスリンの使用に言及する。それに対応して、用語「皮下」注入は、処置対象へのいずれの経皮的送達方法も含むことが意図されている。
【００２４】
以下で、本発明について、諸図面に即してさらに説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１Ａ】気泡を除去するための従来技術の配置を示す略図である。
【図１Ｂ】気泡を除去するための本発明による配置を示す略図である。
【図２】リザーバに連結されたポンプアセンブリの概観を示す略図である。
【図３Ａ】ポンプアセンブリの分解組立図である。
【図３Ｂ】ポンプアセンブリの分解組立図である。
【図４】図３Ａのポンプアセンブリを組み立てられた状態で示す断面図である。
【図５】流路が示されている、図３Ａおよび図３Ｂの分解組立図である。
【図６】流路が示されている、図３Ａおよび図３Ｂの分解組立図である。
【図７】本発明の一実施形態の略図である。
【図８】本発明の一実施形態についてのパラメータ例を示す図である。
【図９】本発明の一実施形態についてのパラメータ例を示す図である。
【図１０】泡の半径に対する泡内の圧力を示すグラフである。
【図１１】本発明の一実施形態についてのパラメータ例を示す図である。
【図１２】本発明の一実施形態についてのパラメータ例を示す図である。
【図１３】本発明を含む流体システムについて時間に応じたＲＨ増大の一例を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
諸図では、類似の構造は、主として類似の参照番号によって識別される。
【００２７】
以下で、「上方」および「下方」、「右」および「左」、「水平」および「垂直」などの用語、または類似の相対的表現が使用されるときには、これらは、単に添付図に言及するにすぎず、実際の使用状況に言及するものではない。ここに示される諸図は、略図であり、この理由から、様々な構造の構成ならびにそれらの相対的寸法は、説明の目的を果たすことを意図したものにすぎない。
【００２８】
図１Ａは、気泡の除去に適合された従来技術の流体システムの略図を示しており、当該システムは、ポンプ８０と、疎水性の通気孔、例えば、流路内に置かれたゴアテックス（登録商標）膜を備えた、下流の泡除去ユニット８１とを含む。ここに見られるように、この配置は、流路の内側の圧力が周囲の空気圧よりも高い場合にしか機能しない。
【００２９】
ただし、泡はまた、流路の内側の圧力が周囲の空気圧よりも高くない、すなわち、同じまたはさらに低い流体システムの一部では、問題となることがある。したがって、それに対応して、気泡が所与の構成要素の機能に有害となるシステムには、図１Ｂに概略的に示される気泡の除去のための単純かつ信頼性の高い配置９１が望ましい。図１Ｂでは、構成要素は、ポンプ９０として示されているが、その構成要素は、また、フィルタまたはセンサユニットの形態とすることもできる。実際には、配置は、また、空気がシステムに進入するのを阻止するべきである。本発明の一般原理に進む前に、ポンプシステムの形態をした本発明の一実装形態について説明する。
【００３０】
図２を参照すると、リザーバ２０に連結されたポンプシステム１の図式的な概観が示されており、当該ポンプシステムは、以下の一般的な機構：リザーバ２０と流体連通する流体入口１０、それ自体が入口および出口弁３１、３２と、関連ピストン３４が作動装置３５によって駆動されるポンプチャンバ３３とを有する吸引ポンプ３０、例えば注入パッチ１２に連結された出口１１、ならびに複合安全弁４０を含む。複合安全弁は、入口１０内の圧力がピストン４１に作用し、ピストン４１がさらに抗吸引（ａｎｔｉ−ｓｕｃｔｉｏｎ）膜弁４２に作用する、１次側を有しており、この弁は、弁を横切る流体の正圧流れを可能にするが、例えば出口１１に加わることのあるような、吸引による流体の流れは可能にしない。矢印は、個々の構成要素間の流れの方向を示す。ポンプシステムは、さらに、通気孔３を備えたハウジング２を含んでおり、これが、前述の諸構成要素（リザーバは別とする）がその中に配置された通気孔付きエンクロージャ４を構築する。ここに示される実施形態では、第２の通気孔５３（例えば、ゴアテックス（登録商標）膜の形態）を含む外側ハウジング５０が提供され、これが、ポンプアセンブリのための通気孔付きエンクロージャ５４を構築する。
【００３１】
ピストンが下方に（図面内で）動かされるときには、ポンプチャンバの内側で相対的負圧が高まり、それが入口弁を開放させ、その後、流体が吸引作用によってリザーバから安全弁の開放１次側を通って引き出されることになる。ピストンが上方に（図面内で）動かされるときには、相対的過剰圧力がポンプチャンバ内で高まり、それが入口弁を閉止させ、出口弁および安全弁を開放させ、それによって、流体がポンプチャンバから出口弁および安全弁の２次側を通って出口へと流れることになる。ここに見られるように、通常動作に際しては、複合安全弁は、流体の取込み時にも流体の排出時にも流体の通過を可能にしており、したがって、通常動作の間は「受動的（ｐａｓｓｉｖｅ）」である。しかし、リザーバが加圧された場合（可撓性リザーバの場合に起こりうる）、リザーバ内の圧力上昇は、安全弁の１次側にも、また、ポンプチャンバを通じて安全弁の２次側にも伝達されることになり、その場合、安全弁の１次側に加わる圧力は、例えば、入口および出口弁をまたぐ圧力降下によって、２次側が開くのを阻止することになる。
【００３２】
図３Ａおよび３Ｂでは、図２に描かれたポンプ原理を利用するポンプシステム１００の分解組立図（それぞれ上方および下方から見ている）が示されており、ポンプシステムは、例えば可撓性リザーバとともに使用するのに適している。当該システムは、一体化されたハウジングを備えるポンプアセンブリ（すなわち、ポンプ自体）を含む。ポンプは、流れ制御型の入口弁および出口弁を備えたピストン作動型のポンプ膜を含む膜ポンプである。ポンプは、ボトムプレート１１０、中間プレート１２０、トッププレートＢ１３０、およびトッププレートＡ１４０の形態をした複数の剛性プレートを含み、それらのプレート間に、（下方から）第２の膜１５０、第１の膜１６０、および第３の膜１７０の形態をした可撓性膜部材が挟入される、一般的な層状構造を有する。ポンプは、さらに、ボトムプレートと第２の膜との間に挟入されたピストン１８０と、ピストンステムとボトムプレートとの間に配置されたピストンガスケット１８１と、中間プレート内に配置され、第１の膜と第２の膜との間に挟入された安全弁ピストン１９０と、トッププレートＡのスカート１４２とボトムプレートとの間に挟入されたメインガスケット１９１と、ここでは先の尖った中空針の形態の、入口および出口導管１９５、１９６とを含む。それらの層は、外側クリップ１９８、１９９によって、積み重ねられた配置で保持される。ポンプは、針で貫通可能な管状エラストマーシーリング部材１９７が入口針１９５を覆い、貫通可能な紙シール１９３（図４参照）が出口導管を覆う、無菌状態でユーザに供給される。この設計によって、針１９７が押されて流体供給源、例えば、薬物リザーバに係合するときに、管状シーリング部材を貫通し、管状シーリング部材を圧潰させることができるようになる。
【００３３】
次に、個々の部材の様々な機能的構成要素について、図３Ａおよび図３Ｂに即して説明するが、それらの部材は、出口の方向を向く「上方」表面と、入口の方向を向く「下方」表面とを有する。一般に、異なる弁は、それぞれ、可撓性弁膜の第１の表面がそれを横切って配置された弁座を含んでおり、弁膜の第２の表面と、対向する弁壁または弁「天面（ｒｏｏｆ）」との間に、弁キャビティが形成される。弁の機能に応じて、弁座および弁膜内に開口部を形成することができる。１次側安全弁膜は別として、すべての弁膜は、対応する弁座に当てられて張力がかけられており、したがって、開放するには弁をまたぐ所与の圧力差を必要とする。トッププレートは、それらの長さに沿った外側チャンネルを備えるいくつかの円筒状コア部材を含むが、これらのコア部材は、コア部材に配置される微細なボアの、費用効果の高い製造のために設けられるにすぎない。
【００３４】
ボトムプレート１１０は、第１の安全弁座１１３を横切って配置された蛇行チャンネル１１２と流れ連通する入口ボア１１１と、移送チャンネル１１５を備えた入口弁壁１１４と、ピストンステムのためのピストンボア１１６と、入口チャンネル１１８および反対側の出口１１９を有する開口した周囲チャンネル１１７とを備えた上方表面、ならびに、下方表面上の、作動装置のための据付手段を含む。
【００３５】
第２の膜１５０は、ボア１５１と、１次側安全弁膜１５２と、開口部１５４を備えた入口弁膜１５３と、ボア１５６と連通するポンプ膜１５５とを含む。
【００３６】
中間プレート１２０は、安全弁ピストン１９０のためのピストンボア１２１と、第１および第２のボア１２２、１２２Ａと、移送チャンネル１２４が第１および第２のボアを相互連結する上方表面と、出口弁座１２５と、入口弁座１２６、ポンプキャビティ１２７、ならびにピストンボアと外部との間の１対の通気チャンネル１２３を備えた下方表面とを含む。入口弁座は、ボア１２９がポンプキャビティおよび出口弁座１２５を連結するのとちょうど同じように、第２のボア１２２Ａと連通する開口部１２８を含む。
【００３７】
第１の膜１６０は、２次側安全弁膜１６１と、開口部１６３を備えた出口弁膜１６２と、コア部材１３９のための開口部と、チャンネル１６４が移送チャンネル１２４に係合するように適合された下方表面とを含む。
【００３８】
トッププレートＢ１３０は、第１、第２、および第３のボア１３１、１３２、１３３ならびに部分ボア１３４と、第１および第２のボアを相互連結する湾曲した第１の移送チャンネル１３５、ならびに第３のボアおよび部分ボアを相互連結する真直な第２の移送チャンネル１３６を備えた上方表面と、第１のボア１３１と流れ連通する開口部を有する出口弁壁１３７、それぞれ第２および第３のボア１３２、１３３と流れ連通する第１および第２の開口部を有する第２の安全弁座１３８、ならびに中間プレート１２０に係合するように適合されたコア部材１３９を備えた下方表面とを含む。
【００３９】
第３の膜１７０は、コア部材１４３を受けるように適合された出口ボア１７１と、コア部材１４４、１４５、１４６のための３つの開口部１７２、１７３、１７４と、トッププレートＢ内の第１および第２のチャンネルに係合するように適合されたほぼ平面状の下方表面とを含む。
【００４０】
トッププレートＡ１４０は、出口チューブ１９６を受けるように適合された出口ボアと、円筒状部材１４１が出口チューブを取り囲む上方表面と、周囲スカート１４２が周囲下縁部１４７を有する下方表面と、出口ボアを含む、トッププレートＡの部分ボア１３４内で受けられるように適合された第１のコア部材１４３と、トッププレートＢのボア１３１、１３２、１３３内で受けられるように適合されたさらなる３つのコア部材１４４、１４５、１４６とを含む。
【００４１】
図４は、図３Ａのポンプシステム１００の組み立てられた積重ね状態の断面図を示しており、図では、４つのプレート１１０、１２０、１３０、１４０、３つの膜１５０、１６０、１７０、ピストン１８０、安全弁ピストン１９０、およびメインガスケット１９１を、前述した構造の多くのものとともに見ることができる。スカート１４２の周囲下縁部１４７は、メインガスケット１９１をそれらの間に挟入して、ボトムプレートの上方表面に係合しており、これが、ボトムプレートとトッププレートＡとの間に積み重ねられた残りの要素のためのエンクロージャ１９４を構築する。ここに見られるように、周囲の狭い隙間は別として、閉囲された積み重ねられた要素は、エンクロージャのほとんどを占める。やはりここに見られるように、メインガスケットは、ボトムプレート内の周囲チャンネル１１７に係合し、したがって、入口チャンネル１１８と反対側の出口１１９とを備える閉じた周囲チャンネルを構築しており、これによってチャンネルが通気孔の働きをすることができるようになる。ここに示される実施形態では、ハウジングは、ボトムプレートおよびトッププレートＡと一体的に形成されるが、ハウジングは、また、別個の構造として提供されてもよい。
【００４２】
図５および図６を参照して、ポンプアセンブリ内の流路について説明する。図５および図６は、本質的に図３Ａおよび図３Ｂに対応しており、ただし、流路が概略的に示されている。ここに示される流路が、実際に示された表面を横切る流れを図示するために描かれているので、２つの図で流路が異なることに留意すべきであり、すなわち、図５では、上方表面に対応する流路が示されており、図６では、下方表面に対応する流路が示されている。
【００４３】
したがって、流体は、入口チューブ１９５および入口ボア１１１を通ってポンプアセンブリ１００に進入し（すなわち、吸引され）、蛇行チャンネル１１２に沿って第１の安全弁座１１３を横切り、それぞれ第２の膜および中間プレート内のボア１５１、１２２に進入し、移送チャンネル１２４を通って開口部１２８を経て入口弁座１２６へと流れ、弁座を横切り、入口弁膜１５３内の開口部１５４内を流れる。入口弁から、流体は、移送チャンネル１１５に沿って弁壁１１４を横切り、ポンプ膜１５５のボア１５６を通って、ポンプチャンバ１２７へと流れ、そこから、ボア１２９を通って出口弁座１２５へとポンプ作用で汲み出される。流体は、次いで、出口弁座を横切り、出口弁膜内の開口部１６３を通ってボア１３１を経て湾曲した第１の移送チャンネル１３５へと押し進められる。流体は、次いで、ボア１３２、１３３を経て第２の安全弁座１３８を横切り、真直な第２の移送チャンネル１３６に進入し、そこから、コア部材１４３の出口ボアおよび出口チューブ１９６を通ってポンプアセンブリを離れることになる。
【００４４】
通常動作に際しては、１次側安全弁膜１５２は、第１の安全弁座１１３に接して置かれており、流体は、弁膜を持ち上げることなく蛇行チャンネル１１２に沿って流れることになる。２次側では、２次側安全弁膜１６１は、流体がトッププレートＢ内で第１の移送チャンネル１３５から第２の移送チャンネル１３６へと横切るときに、弁座１３８から持ち上げられることになる。入口内の流体が加圧された場合、１次側安全弁膜は、その弁座から持ち上げられ、安全ピストン１９０を上方に動かして２次側安全弁膜に当て、したがって２次側安全弁を閉じる。原理上、圧力は、２つの安全弁膜上で同一のはずであるが、入口および出口弁をまたぐ圧力降下、ならびに予め張力が加えられた２次側弁膜の流れ抵抗に打ち勝つために必要な開放圧力により、安全ピストンの１次側に作用する圧力は、その２次側に作用する圧力よりも高くなり、これが、閉止された安全弁をもたらす。やはりここに見られるように、出口側に吸引が適用される場合、これは、安全弁の２次側を横切る流れを止めることになる。
【００４５】
図２および図４に即して前述したように、ポンプシステムは、通気孔を備えたハウジングを含んでおり、これが、ポンプ自体の通気孔付きエンクロージャを構築する。通気孔付きハウジングの主目的は、ポンプの１つまたは複数の透過性膜部分と協働して、ポンプの周りに高ＲＨの微気候を生み出すことである。ここに示される実施形態では、３つの膜すべてが水蒸気および空気の両方に対して透過性のある同一のエラストマー材料（例えば、シリコーンゴム）から作製されており、これは、流れチャンネル内の水を含有する流体からエンクロージャ内の雰囲気にさらされた膜のすべての部分を通じたエンクロージャへの水蒸気の輸送が存在することを意味するが、実際には、大きくかつ薄い膜の部分、これは、ここに示される実施形態では１次および２次安全弁膜、特に、蛇行チャンネル１１２と接触するので１次安全弁膜を意味することになるが、その部分を最大量の水が通り抜けることになる。ピストンガスケット１８１がエンクロージャの外側に配置されることに気付くべきである。それに対応して、このガスケットは、蒸気および気体を通さない材料から作製されるべきであり、または、それを通じた水の少量の損失が許容可能であるべきである。本発明は、また、他の液体および気体にも使用できるので、水蒸気および空気は、一例として使用されるにすぎない。
【００４６】
以下で、１次安全弁膜から始まる水蒸気の「主要」経路について説明する。前述のように、ポンプ内の流路は、１次安全弁膜１５２の下方表面と接触する蛇行チャンネル１１２を含む。この膜は、比較的薄く、ある量の水蒸気が、膜を通り抜け、安全弁ピストン１９０の下方表面と１次安全弁膜の上方表面との間のスペースに進入することになり、このスペースは、ピストンの下方表面上のいくつかの突起１９２によって開けておかれる。図３を参照のこと。ここから、通気チャンネルの対１２３を経て、その水蒸気は、周囲スカート１４２と、ボトムプレートとトッププレートＡとの間に積み重ねられた要素との間に構築された、狭い周囲スペース１９４に進入することになる。出口チャンネル１１８を経て、水蒸気は、周囲通気チャンネル１１７に進入し、そこから出口１１９を通ってポンプシステムを離れることになる。それに対応して、ある量の水蒸気が膜の外周部分を通り抜けるのとちょうど同じように、水蒸気は、また、２次安全弁膜を経てエンクロージャに進入することになる。エンクロージャの内側の容積が比較的小さく、１次安全弁膜の透過性が比較的高く、またさらに通気チャンネルが長いので、エンクロージャの内部と外部との間に比較的短時間で大きなＲＨ差を生み出すことが可能である。以下でさらに詳細に説明するように、エンクロージャの内側に生み出される高いＲＨは、流路からの水の損失ならびに流路内の空気の量が低減されることを保証する。実際、いずれかの所与のポンプまたは他の液体システムについての実際の寸法および他のパラメータは、そのようなＲＨ差が確立され維持される効率を決定することになる。
【００４７】
ここに示される実施形態では、要素の積重ね体全体のためのエンクロージャが構築され、これは、露出したすべての膜表面を閉囲するためのものであるが、代替的な実施形態では、エンクロージャが、より小さく、ポンプのより小さな部分を閉囲する働きだけをしてもよい。例えば、ポンプを、例えばコーティングまたは他の構成手段によって、膜の外側表面を通じた蒸気の輸送が本質的に存在しないような形で設計することができる。ただし、そのような実施形態では、安全弁膜は、依然として外部へと通気される必要があり、したがって水および空気通過源を提供する。そのような実施形態では、安全弁ピストン１９０の周りに生み出されるスペース（図４参照）は、第２の膜１５０と中間プレート１２０との間に構築される狭いチャンネルによって通気孔を作り出すことができるのとちょうど同じように、２つの安全膜のためのエンクロージャを構築する。
【００４８】
以上で、本発明を実装するポンプシステムの一例について記載した。そのようなポンプシステムに即して、本発明の原理についてさらに詳細に例示し、説明する。
【００４９】
気泡は、ポンプなどの流体システムでは、特に、それらの流体システムがチャンネルによって相互連結されたチャンバを含むときには、しばしば問題となる。したがって、初めてシステムを液体で満たすときには、例えば、流路に寸法変化がある場合、システム内の空気閉込めを回避するのが困難となる可能性がある。その場合、閉じ込められた気泡は、泡で満たされた液体が流路内を輸送されるときに圧力損失を引き起こすことがある。
【００５０】
さらに、流体システムが、流体を周囲雰囲気から隔てる、例えばシリコーンゴム製の、透過性の高い要素を含む場合、やはり気泡が拡散によってシステムに進入する可能性がある。この拡散は、流体システムの内側および外側に広がる気体の分圧の差によって促進される。
【００５１】
泡の問題は、従来、以下によって解決されてきた：（ｉ）疎水性の通気孔、例えば、流路内に置かれたゴアテックス（登録商標）膜、ただし、これは、流路の内側の圧力が周囲の空気圧よりも高い場合にしか機能しない、または（ｉｉ）泡を集め、したがってそれらの泡が流路の特定の部分に進入するのを阻止する泡トラップ、ただし、この泡トラップは、泡を排除するのではなく、泡を液体から分離するにすぎないので、この解決策は、特に、動作時に新しい空気がシステムに進入する場合、所与のシステム内に有するのが不可能なことのある体積を占める。泡を排除するこれらの従来の方法両方の欠点が、本発明によって解決される。
【００５２】
ポンプシステムに関して前述したように、本発明は、（ｉ）透過性の膜、例えば、シリコーンゴム膜を、流体が膜の片側と接触するような形で流体システムに組み入れ、（ｉｉ）周囲雰囲気がまだ湿っていない場合、例えば、システムを箱の中に置くことによって、この膜の他方の側の雰囲気を加湿する手段を提供し、その箱が、その後、膜を用いて内側に高湿の雰囲気を作り出す働きをすることになり、図２にも示される気泡除去ユニットの形態をした流体システムの一実施形態を概略的に示す、図７を参照のこと。
【００５３】
これらの２つの特徴によって、流体システム内の泡に関係した問題を軽減し、潜在的に回避することができる。当該方法によって、過剰圧力の領域だけでなく、中立圧力の領域からも、さらにはわずかに過小圧力の領域からも、泡を流体システムから排除できるようになる。
【００５４】
したがって、本発明は、以下の２つの例によって示される２つの主態様、すなわち、（１）拡散によって空気が流体システムに進入するのを回避する方法、および（２）流体システム内に泡が存在する状態からそれらの泡を流体システムから追い出す方法を有する。
【００５５】
実施例１：拡散によって気体がシステムに進入するのを回避する
初めに、流体が水であり、周囲雰囲気が空気である一実施例における、輸送機構について記載する。図８は、３７℃、２５％ＲＨ雰囲気空気（約７９％Ｎ２および２１％Ｏ２）にさらされた、３７℃の温水で満たされた流体システム内の気体輸送機構を示す。ドルトンの法則により、気体混合物における全圧は、個々の気体の分圧の合計に等しい。この結果、全圧が内側と外側とで同一であり、水蒸気圧力がシステムの内側でより高いので、流体システムの内側の空気の圧力ＰＮ２＋Ｏ２が外側よりも低くなる。ＰＮ２＋Ｏ２のこの差は、空気をシステム内に押し進めようとする。
【００５６】
本発明の基本原理は、流体システムに外側シールドを提供することである。驚くべき部分は、このシールドが、流体システムの周りに高湿の雰囲気を維持するために、気体を通さないものである必要がないことである。以下の図９では、流体システムの内側および外側のＰＮ２＋０２を等しくして空気の輸送を停止させる外側シールドを表す箱が、流体システムの周りに描かれており、これが、空気が膜を通ってシステム内へと拡散するのを阻止する。
【００５７】
実施例２：流体システムから泡を追い出す
この態様は、泡が取り込まれた状態からそれらの泡を流体システムから排除する方法を提供する。それは、過剰圧力の領域、中立圧力の領域、およびわずかに過小圧力の領域でさえも機能する。本発明のこの態様は、液体の表面張力が小さな泡を圧力タンクとして作用させることになるという事実に基づく。図１０に示されるグラフには、水中の泡の半径に対する泡内の内部過剰圧力が示されている。グラフによれば、例えば３００μｍの直径をもつ泡は、約３０ｍｂａｒの内部過剰圧力を有することになり、これは、流体システムにおける現実的な泡のサイズである。
【００５８】
この現象が輸送機構に追加されるときには、大いに驚くべき効果が現れることになり、すなわち、前述のシールドが１００％ＲＨを達成しない場合でも、そのシールドは、空気が流体システムに進入するのを阻止し、さらにはシステムから泡を追い出すことができる。これは、以下の２つの例で説明される。
【００５９】
実施例２Ａ：周囲の乾燥雰囲気（３７℃、２５％ＲＨ）
以下の記述は、図１１に示されるシステム内の条件に適用される：（ｉ）水蒸気が全圧の非常に小さな部分しか占めないので、周囲雰囲気中の空気（Ｎ２＋Ｏ２）の圧力が高い、（ｉｉ）泡の内側の雰囲気が湿っているので、例えば３０ｍｂａｒの泡圧力は、やはり、雰囲気中よりも泡内の空気圧力を低いものにする、（ｉｉｉ）その結果、空気は泡内へと拡散する。
【００６０】
実施例２Ｂ：周囲の湿った雰囲気（３７℃、８０％ＲＨ）
以下の記述は、図１２に示されるシステム内の条件に適用される：（ｉ）水蒸気が全圧のより大きな部分を占めるので、周囲雰囲気中の空気（Ｎ２＋Ｏ２）の圧力がより低い、（ｉｉ）泡の表面張力が、泡の内側の空気圧力を周囲雰囲気よりも高いものにする、（ｉｉｉ）その結果、空気は、泡の外へと拡散する。
【００６１】
実施例３：小型ポンプアセンブリを取り囲むエンクロージャ内のＲＨを引き上げる
図３〜６に示されるタイプの、すなわち、通気孔付きエンクロージャと安全弁膜とを含む小型のポンプアセンブリを、小型の湿度センサをエンクロージャ内に配置して、周囲の乾燥雰囲気（３７℃、２５％ＲＨ）内に配置した。シリコーンゴム安全弁膜は、６ｍｍの直径および０．１ｍｍの厚さを有していて、この膜が、ポンプ流路とエンクロージャとの間の拡散領域の大部分を提供した。１８μｌｍｍ３の容積を有する流路に初めに呼び水を入れた後、ポンプを１μｌ／時の流量で動作させた。時間（ｘ軸は１時間単位で分割されている）に応じた、得られるＲＨ上昇（３７℃において）が、図１３に示されている。ここに見られるように、拡散膜の面積と、エンクロージャの容積（７５μｌｍｍ３）と、ポンプを通じた実際の流量との組合せは、ＲＨを増大させ、高いＲＨを維持するのに十分であった。より具体的には、２時間後にはエンクロージャ内で約７３％ＲＨに達し、４時間後にはエンクロージャ内で約８０％ＲＨに達し、８時間後にはエンクロージャ内で約８２％ＲＨに達し、１６時間後にはエンクロージャ内で約８４％ＲＨに達した。さらに、呼び水の間に取り込まれた泡の大部分が消失し、実験中に新しい泡が現れないことが観察された。
【００６２】
前述のポンプアセンブリは、例えば、ＥＰ１５２７７９２またはＷＯ２００６／０７７２６３に示されるタイプの薬物送達デバイスにおいて提供することができ、それらの特許を参照により本願に援用する。リザーバユニットが経皮的デバイスユニットに取り付けられる使用状況では、出口チューブ１９６は、経皮的デバイスユニットの入口に連結され、入口チューブ１９５は、可撓性リザーバに連結されて、流体をポンプの流路内に吸引できるようにする。チューブは、先の尖ったものでも先の丸いものでもよく、また、対応する隔壁に挿通されるように適合することができる。
【００６３】
以上の好ましい諸実施形態の説明では、様々な構成要素に前述の機能を与える様々な構造および手段について、本発明の概念が当業者に明らかとなる程度まで記載した。様々な構成要素についての詳細な構造および仕様は、本明細書に記載された方針に沿って当業者によって実施される通常の設計手順の目的と見なされる。
【図１Ａ】
2010535603.tif 000003
【図１Ｂ】
2010535603.tif 000004
【図２】
2010535603.tif 000005
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
2010535603.tif 000018
2010535603.tif 000019
2010535603.tif 000020
2010535603.tif 000021
2010535603.tif 000022