(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）2010524999.tif 000075のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの新規の阻害剤、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
2010524999.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたは動物体の処置における使用のための、式（Ｉ）
【化１】
2010524999.tif 000074
［式中、
Ｇは、窒素原子または−ＣＨ−基を示し、
Ｒ１は、ハロゲン原子、所望により１個、２個もしくは３個のハロゲン原子により置換されていてよいＣ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を示し、
Ｒ２は、ハロゲン原子、またはヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ、モルホリン−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカンスルホンアミドおよび（Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル）カルバモイルから選択される基を示し、
Ｒ３は、水素原子、ヒドロキシ基、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＯＯＲ４およびＣＯＮＨＲ４基からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
ｎは、０ないし４の整数であり、
ｍは、０ないし４の整数であり、
ｐは、０または１の値を有し；
ｑは、１ないし４の整数である。
ただし、Ｇが＝ＣＨ−基のとき、Ｒ３は、水素原子ではあり得ない。］
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）において、ｐが１の値を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）において、ｎが１または２であり、Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を示す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）において、少なくとも１個の基Ｒ１が、該フェニル基がそれを介してナフチリジンまたはピリド［３，４−ｄ］ピリミジンコアに結合する炭素原子に対してオルト位である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）において、Ｒ１がハロゲン原子である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）において、Ｒ１が、塩素またはフッ素原子から選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）において、ｍが１または２であり、Ｒ２が、それぞれ独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を示す、請求項１ないし６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）において、少なくとも１個の基Ｒ２が、該フェニル基がそれを介してナフチリジンまたはピリド［３，４−ｄ］ピリミジンコアに結合する炭素原子に対してオルト位である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）において、ｍが２であり、２個の基Ｒ２が、該フェニル基がそれを介してナフチリジンまたはピリド［３，４−ｄ］ピリミジンコアに結合する炭素原子に対してオルト位である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）において、両方の基Ｒ２が、ハロゲン原子である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）において、両方の基Ｒ２が同一であり、かつ塩素またはフッ素原子から選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）において、Ｒ３が、水素原子、ヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ４Ｒ５およびＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４基（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子またはメチル基を示す。）からなる群から選択され、ｑが２ないし４の値を有する、請求項１ないし１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）において、Ｒ３が、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子またはメチル基を示す。）からなる群から選択され、ｑが値２を有する、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）において、Ｒ３が−ＮＨ２基を示す、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物が、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸 ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ７−オキシド
Ｎ’−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
Ｎ’−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキシド−１，７−ナフチリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ７−オキシド
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ７−オキシド
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−７−オキシド−１，７−ナフチリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
メチル ４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−カルボキシレート ７−オキシド
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸 ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン ７−オキシド
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置における使用のための、請求項１ないし１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
該病状または疾患が、リウマチ性関節炎、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症または多発性骨髄腫である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１ないし１５のいずれか一項記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１６または１７記載の病状または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１ないし１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
請求項１６または１７記載の病状または疾患を有する対象の処置方法であって、有効量の、請求項１ないし１５のいずれか一項記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項２１】
ヒトまたは動物の処置における同時、個別または連続使用のための、
（ｉ）請求項１ないし１５のいずれか一項記載の化合物；ならびに
（ｉｉ）（１）Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、（２）β２−アゴニスト、（３）ＰＤＥ４阻害剤、（４）コルチコステロイド、（５）ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、（６）ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、（７）Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、（８）ＮＫ１受容体アゴニスト、（９）ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、（１０）ｓｙｋキナーゼ阻害剤、（１１）ＣＣＲ３アンタゴニスト、（１２）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、および（１３）ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）から選択される別の化合物
を含む、組合せ製品。
【請求項２２】
Ｇが−ＣＨ−基であるとき、Ｒ３がヒドロキシ基ではあり得ない、請求項１ないし１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの新規阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、膜シグナルを遺伝子発現応答に翻訳する進化的に保存された酵素である。哺乳動物において、４種のＭＡＰＫファミリー：細胞外シグナル関連キナーゼ（ＥＲＫ１／２）、Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ１／２／３）、ｐ３８タンパク質（アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタ）およびＥＲＫ５が分類され得る。これらのタンパク質の調節は、ＭＡＰＫ、ＭＡＰＫキナーゼおよびＭＡＰＫキナーゼキナーゼからなる３段階カスケードにより行われる。
【０００３】
ｐ３８ＭＡＰＫは、当初、ＴＮＦαおよび他のサイトカインの産生をもたらすシグナル伝達経路において中心的役割を果たすＣＳＡＩＤ（サイトカイン抑制性抗炎症剤）の標的として同定された（Lee et al, 1984）。ｐ３８は、ストレスおよび炎症促進性刺激に応答して、ＭＫＫ３、ＭＫＫ４、またはＭＫＫ６の何れかによるＴｈｒおよびＴｙｒのリン酸化により活性化される（Kyriakis and Avruch, 2001）。言い換えると、ｐ３８は、そのエフェクター、すなわちタンパク質キナーゼホスファターゼおよび転写因子、例えばＡＴＦ−２、ＭＥＦ２、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＳＫ１／２またはＭＮＫ１／２のＳｅｒおよびＴｈｒ残基をリン酸化する。まとめると、この活性化カスケードは、４つの異なる機序：転写因子活性化；ｍＲＮＡ安定化；ｍＲＮＡ翻訳；および、クロマチンのＮＦ−ｋＢ結合部位でのヒストンリン酸化、を介して遺伝子発現の制御をもたらす（Shi and Gaestel, 2002; Sacanni et al, 2001）。
【０００４】
別個の遺伝子によりコード化される４種の異なるｐ３８異性体：ｐ３８アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタが存在し、それぞれが、異なる組織発現パターンを示す。ｍＲＮＡおよびタンパク質レベルによる評価によれば（Beardmore et al, 2005; Wang et al, 1997）、ｐ３８アルファおよびベータは普遍的に発現しており、ｐ３８ベータはＣＮＳ組織（脳、皮質、小脳、海馬など）により多く発現している。ｐ３８ガンマは骨格筋でより優勢に発現しており、ｐ３８デルタは心臓、腎臓、肺および副腎に主に局在する。細胞レベルでは、ｐ３８アルファおよびデルタは、免疫細胞（単球、マクロファージ、好中球およびＴ細胞）に最も多い異性体であることが分かる（Hale et al, 1999）。ｐ３８アルファ／ベータ特異的阻害剤を用いる薬理学的阻害ならびに遺伝子ターゲティング研究は、ｐ３８アルファが、恐らくその下流の基質ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２を介する炎症性応答を制御する異性体であることを示している（Kotlyarov et al, 1999）。同様に、この異性体は、ｐ３８アルファＫＯ（ノックアウト）マウスが胎盤機能不全および血管障害のため１２．５日胚で死亡し（Allen et al, 2000; Tamura et al, 2000; Adams et al, 2000）、ＭＫＫ３／ＭＫＫ６二重ＫＯマウスでもその表現型が再現される（Brancho et al, 2003）ため、初期胚発生に必要である。対照的に、ｐ３８ベータ、ガンマおよびデルタノックアウトマウスは、発達不全を何ら示さない（Beardmore et al 2005; Sabio et al, 2005）。ｐ３８ベータＫＯマウスは、炎症促進性刺激（ＬＰＳ）に対して野生型対照と同様の応答を示し、この異性体が、炎症において役割を有さないことが示される（Beardmore et al 2005）。
【０００５】
ｐ３８ＭＡＰＫ経路の炎症への寄与は、ｐ３８阻害剤の異なる化学種を用いてインビトロおよびインビボの両方で研究されている（Pargellis and Regan, 2003; Kumar et al, 2003）。実際に、最も汎用されている阻害剤分子であるＳＢ２０３５８０は、ｐ３８アルファ／ベータデュアル阻害剤である。ｐ３８の阻害は、ＰＢＭＣ、全血またはヒト単球細胞株ＴＨＰ−１において、ＴＮＦ−アルファならびに他の炎症促進性サイトカインであるＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８などの放出をなくす。
【０００６】
ＴＮＦアルファ産生におけるｐ３８の関与のため、ｐ３８阻害剤は、ＴＮＦアルファが病態生理学的役割を有する疾患の動物モデルにおいて試験されている。ｐ３８阻害は、マウスのコラーゲン誘発性関節炎およびラットのアジュバント誘発性関節炎の重症度を低下させる（Pargellis and Regan, 2003）。さらに、ｐ３８阻害剤はまた、恐らく破骨細胞の分化にｐ３８ＭＡＰＫが関与しているため、関節炎の動物モデルにおいて骨吸収を改善する。ｐ３８阻害は、クローン病のマウスモデルにおいて炎症性応答を低減し、ヒトクローン病患者生検においてＴＮＦアルファ産生を減少する（Hollenbach et al 2005; Waetzig et al, 2002）。好中球によってｐ３８経路が独占的に用いられるため、ｐ３８はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の標的としても見なされている（Nick et al, 2002）。ｐ３８阻害は、好中球増加、炎症性サイトカイン、ＭＭＰ−９および肺線維症を減少する（Underwood et al, 2000）。紫外線照射の皮膚モデルにおいて、ｐ３８の阻害は、アポトーシスおよび炎症性応答を阻止することにより急性紫外線被爆から表皮を保護する（Hildesheim et al, 2004）。ｐ３８阻害はまた、ＴＮＦアルファの過剰産生が病態生理学的役割を有する骨髄異形成症候群の患者由来の骨髄における造血疾患を回復に向かわせる（Katsoulidis et al, 2005）。
【０００７】
造血器悪性腫瘍において、研究により、ｐ３８阻害剤が、骨髄間質細胞におけるＩＬ−６およびＶＥＧＦの産生を阻害することにより多発性骨髄腫細胞の増殖を阻止し得ることが示されている（Hideshima et al, 2002）。
【０００８】
ｐ３８は、アポトーシス、線維症および細胞肥大のような重要な細胞機序に関係しており、それは心臓および血管病理学に共通している。ｐ３８の薬理学的阻害は、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、慢性心不全および心筋梗塞後リモデリングの改善に有用であることが証明されている（See et al, 2004）。
【０００９】
ｐ３８の実験的阻害は、グリア細胞によるＣＯＸ−２発現およびＴＮＦアルファ産生に依存するニューロパシーの動物モデルにおいて疼痛を減少させるのに有効であることが報告されている（Schafers et al, 2003; Jin et al, 2003; Tsuda et al, 2004）。
【００１０】
故に、本発明の化合物は、過剰または無調節の炎症促進性サイトカイン産生により引き起こされる状態、例えば、ヒトまたは他の哺乳動物における過剰または無調節のＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８産生により引き起こされる状態を含む、ｐ３８キナーゼが役割を果たす何らかの疾患または障害の予防または処置において有用であり得る。本発明は、そのような使用、およびかかるサイトカイン仲介疾患または障害を処置するための医薬の製造のための該化合物の使用を意図する。さらに、本発明は、何れかのかかる疾患または障害の処置のためにヒトに対して有効量のｐ３８阻害剤を投与することを意図する。
【００１１】
ｐ３８キナーゼが、直接的に、またはサイトカインであるＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８を含む炎症促進性サイトカインを介して役割を果たす疾患または障害には、自己免疫性疾患、免疫性および炎症性疾患、骨破壊障害、新生物障害、神経変性障害、ウイルス性疾患、感染症、心血管疾患、血管形成関連障害および疼痛関連障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
予防または処置され得る自己免疫性疾患には、乾癬、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、線維筋痛症、潰瘍性大腸炎およびクローン疾患のような炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス疾患、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、自己免疫性慢性活動性肝炎、重症筋無力症、またはアジソン疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
予防または処置され得る免疫性および炎症性疾患には、喘息、ＣＯＰＤ、呼吸窮迫症候群、急性または慢性膵炎、移植片対宿主疾患、ベーチェット症候群、結膜炎およびブドウ膜炎のような炎症性眼疾患、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、サルコイドーシス、痛風、発熱症（pyresis）、移植拒絶、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
予防または処置され得る心血管疾患には、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、鬱血性心不全、心筋症、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、脈管炎および再狭窄が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
予防または処置され得る骨破壊障害には、骨粗鬆症、骨関節症および多発性骨髄腫関連骨障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
予防または処置され得る新生物障害には、カポジ肉腫のような固形腫瘍、転移性黒色腫、ならびに急性または慢性骨髄性白血病および多発性骨髄腫のような造血器悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
予防または処置され得る神経変性疾患には、パーキンソン病、アルツハイマー病、外傷性傷害により引き起こされる神経変性疾患、またはハンチントン病が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
予防または処置され得るウイルス性疾患には、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染、エプスタイン・バー感染、ＣＭＶ網膜炎、ＳＡＲＳ、またはＡ型トリインフルエンザ感染が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
予防または処置され得る感染症には、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候群、細菌性赤痢、または脳性マラリアが含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
予防または処置され得る血管形成関連障害には、血管腫、眼の血管新生、黄斑変性症または糖尿病性網膜症が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
予防または処置され得る疼痛関連障害には、神経障害性疼痛（例えば、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後または三叉神経痛）、癌関連疼痛、慢性疼痛（例えば、腰痛症候群）、および炎症性疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
予防または処置され得る他の混合型疾患または障害には、骨髄異形成症候群、カヘキシー、子宮内膜症、日焼けのような急性皮膚傷害、および創傷治癒が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により仲介される生理的効果に照らして、近年、いくつかの化合物が、リウマチ性関節炎、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病のような神経変性疾患、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、多発性骨髄腫の処置または予防のために開示されている。例えば、ＷＯ９９／０１４４９、ＷＯ００／６３２０４、ＷＯ０１／０１９８６、ＷＯ０１／２９０４２、ＷＯ０２／０４６１８４、ＷＯ０２／０５８６９５、ＷＯ０２／０７２５７６、ＷＯ０２／０７２５７９、ＷＯ０３／００８４１３、ＷＯ０３／０３３５０２、ＷＯ０３／０８７０８７、ＷＯ０３／０９７０６２、ＷＯ０３／１０３５９０、ＷＯ２００４／０１０９９５、ＷＯ２００４／０１４９００、ＷＯ２００４／０２０４３８、ＷＯ２００４／０２０４４０、ＷＯ２００５／０１８６２４、ＷＯ２００５／０３２５５１、ＷＯ２００５／０７３２１９を参照のこと。
【発明の概要】
【００２４】
現在、ある１，７−ナフチリジン誘導体が、ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの新規の強力な阻害剤であり、故に、これらの疾患の処置または予防に用いられ得ることが見出された。
【００２５】
本発明のさらなる目的は、該化合物の製造方法；有効量の該化合物を含む医薬組成物；ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置のための医薬の製造における該化合物の使用；および、ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置法であって、本発明の化合物を、処置を必要とする対象に投与することを含む方法、を提供することである。
【００２６】
故に、本発明は、ヒトまたは動物体の処置に用いるための、式（Ｉ）
【化１】
2010524999.tif 000003
［式中、
Ｇは、窒素原子または＝ＣＨ−基を示し、
Ｒ１は、ハロゲン原子、所望により１個、２個もしくは３個のハロゲン原子により置換されていてよいＣ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を示し、
Ｒ２は、ハロゲン原子、またはヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ、モルホリン−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカンスルホンアミドおよび（Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル）カルバモイルから選択される基を示し、
Ｒ３は、水素原子、ヒドロキシ基、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、またはＣＯＯＲ４基からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
ｎは、０ないし４の整数であり、
ｍは、０ないし４の整数であり、
ｐは、０または１の値を有し、
ｑは、１ないし４の整数である。
ただし、Ｇが＝ＣＨ−基のとき、Ｒ３は水素原子ではあり得ない。］
で示される新規４，８−ジフェニル−ポリアザナフタレン誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩に関する。
【００２７】
誤解を避けるため、上記式中、ｐが０の値を有するとき、式（Ｉ）の化合物は、１，７−ナフチリジンまたはピリド［３，４−ｄ］ピリミジンであり、ｐが１の値を有するとき、該化合物は、１，７−ナフチリジン ７−オキシドまたはピリド［３，４−ｄ］ピリミジン ７−オキシドであることを明確にする。
【００２８】
Ｒ３がヒドロキシ基であるとき、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化２】
2010524999.tif 000004
で示される、その互変異性形態であり得る。
【００２９】
本発明はまた、新規の式（Ｉ）の化合物自体、ならびにその薬学的に許容される塩に関し、ここで、各Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、本明細書に定義の通りである。ただし、Ｇが−ＣＨ−基であるとき、Ｒ３は、ヒドロキシ基ではない。
【００３０】
本明細書で用いる用語「アルキル」は、１個ないし４個、好ましくは１個ないし３個、より好ましくは１個ないし２個の炭素原子を有する、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。該アルキル基における置換基は、ハロゲン原子から選択される。
【００３１】
例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルラジカルが含まれる。
【００３２】
本明細書で用いる用語「アルコキシ」は、１個ないし４個、好ましくは１個ないし３個、より好ましくは１個ないし２個の炭素原子のアルキル部分を有する、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖オキシ含有ラジカルを包含する。該アルコキシ基における置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される。
【００３３】
好ましいアルコキシラジカルには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ヒドロキシプロポキシが含まれる。
【００３４】
本明細書で用いる用語「アルキルチオ」は、１個ないし４個、好ましくは１個ないし３個、より好ましくは１個ないし２個の炭素原子の、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。該アルキルチオ基における置換基は、ハロゲン原子から選択される。
【００３５】
好ましい所望により置換されていてよいアルキルチオラジカルには、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオまたは２−ヒドロキシプロピルチオが含まれる。
【００３６】
本明細書で用いる用語「ヘテロアリールラジカル」（芳香族ヘテロ環とも称される）は、典型的に、少なくとも１個のヘテロ芳香環を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５員ないし１４員の環系を包含する。ヘテロアリールラジカルは、単環であるか、または２個以上の縮合環（少なくとも１個の環は、ヘテロ原子を含む。）であり得る。
【００３７】
例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニルおよびピラゾリルラジカルが含まれる。ピリジル、チエニル、フラニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびキノリルラジカルが好ましい。
【００３８】
ヘテロアリールラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。
【００３９】
本明細書で用いる、本発明の一般構造式に存在する原子、ラジカル、部分、鎖または環のいくつかは、“所望により置換されていてよい”。このことは、これらの原子、ラジカル、部分、鎖または環が、非置換か、または１個以上、例えば１個、２個、３個または４個の置換基により何れかの位置で置換されていてよい（非置換の原子、ラジカル、部分、鎖または環に結合する水素原子を、化学的に許容される原子、ラジカル、部分、鎖または環により置換する。）ことを意味する。２個以上の置換基が存在するとき、各置換基は、同一または異なっていてよい。
【００４０】
本明細書で用いる用語「ハロゲン原子」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、典型的にフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素を包含する。用語「ハロ」を接頭語として用いるとき、それは同様の意味を有する。
【００４１】
本明細書で用いる用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の両方を包含する。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、ならびに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロ環式アミンを含む。
【００４２】
本発明の他の好ましい塩は、等価のアニオン（Ｘ−）が、Ｎ原子の正電荷と結合する、四級アンモニウム化合物である。Ｘ−は、種々の無機酸のアニオン、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、または有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシナート、タートレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルホナートおよびｐ−トルエンスルホナートであり得る。Ｘ−は、好ましくは、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、アセテート、マレート、オキサレート、スクシナートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は、クロライド、ブロマイド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルフォネートである。
【００４３】
本明細書で用いる、Ｎ−オキシドは、分子内に存在する三級塩基性アミンまたはイミンから、常用の酸化剤を用いて形成される。
【００４４】
Ｒ３が−ＮＨＣＯＲ４基であるとき、Ｒ４は、典型的にＣ１−４アルキル基である。
【００４５】
本発明の一態様において、化合物は、４，８−ジフェニル−ポリアザナフタレン ７−Ｎ−オキシド、すなわち式（Ｉ）の化合物（式中、ｐは１の値を有する。）である。
【００４６】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）中、ｎは１または２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキルを示す。より具体的な態様において、式（Ｉ）中、少なくとも１個のＲ１は、該フェニル基がそれを介してナフチリジンまたはピリド［３，４−ｄ］ピリミジンコアに結合する炭素原子に対してオルト位である。さらにより具体的な態様において、式（Ｉ）中、Ｒ１は、ハロゲン原子を示し、好ましくは塩素またはフッ素原子から選択される。さらにより具体的な態様において、式（Ｉ）中、ｎは２であり、Ｒ１基は両方とも同一である。
【００４７】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）中、ｍは１または２であり、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を示す。より具体的な態様において、式（Ｉ）中、少なくとも１個の基Ｒ２は、該フェニル基がそれを介してナフチリジンまたはピリド［３，４−ｄ］ピリミジンコアに結合する炭素原子に対してオルト位である。さらにより具体的な態様において、式（Ｉ）中、ｍは２であり、２個の基Ｒ２は、該フェニル基がそれを介してナフチリジンまたはピリド［３，４−ｄ］ピリミジンコアに結合する炭素原子に対してオルト位である。さらにより具体的な態様において、式（Ｉ）中、両方のＲ２基は、ハロゲン原子であり、好ましくはそれらは同一であり、そして塩素またはフッ素原子から選択される。
【００４８】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）中、Ｒ３は、水素原子を示すか、またはヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ４Ｒ５および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４基（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子またはメチル基を示し、ｑは、２ないし４の値を有する。）からなる群から選択される。
【００４９】
本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）中、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子またはメチル基を示し、ｑは２の値を有する。）からなる群から選択される。
【００５０】
本発明のより具体的な態様において、式（Ｉ）中、Ｒ３は、−ＮＨ２基を示す。
【００５１】
本発明の特定の個々の化合物は、以下：
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸 ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ７−オキシド
Ｎ’−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
Ｎ’−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキシド−１，７−ナフチリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ７−オキシド
【００５２】
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ７−オキシド
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−７−オキシド−１，７−ナフチリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
メチル ４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−カルボキシレート ７−オキシド
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸 ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン ７−オキシド
を含む。
【００５３】
中でも興味のある化合物は、以下：
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
Ｎ'−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキシド−１，７−ナフチリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン ７−オキシド
である。
【００５４】
本発明のさらなる特徴により、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇは、＝ＣＨ−であり、Ｒ３は、ＯＨ基である。）を、反応式１に示される合成スキームにより製造する。
【化３】
2010524999.tif 000005
【００５５】
３−アミノピリジン（ＩＩ）と塩化ピバロイルのような塩化アシル（ＸＩ）を、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒またはジオキサンのようなエーテル溶媒を用いて、０℃ないし１１０℃の温度にて反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る。
【００５６】
式（ＶＩ）の化合物を、可能ならば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミンのような共溶媒の存在下、−７８℃ないし室温の温度にて、式（ＩＶ）の化合物をヘキサン中ＢｕＬｉの溶液を用いてリチオ化し、その後、式（Ｖ）の対応するアルデヒドを添加することにより得ることができる。
【００５７】
アルコール化合物（ＶＩ）を、クロロホルムのようなハロゲン化溶媒中、室温ないし該溶媒の沸点までの温度で、二酸化マンガン、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、テトラプロピル−アンモニウムペルルテナートまたはクロロクロム酸ピリジニウムのような酸化剤、好ましくは二酸化マンガンを用いて酸化させて、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
【００５８】
その後、式（ＶＩＩ）の化合物のピバロイルアミド基を、５Ｎ ＨＣｌでの処理のような酸性条件下で、水−エタノール混合溶媒を用いて、１００℃ないし１５０℃の温度で、加水分解して、式（ＶＩＩＩ）のアミノピリジンを得る。
【００５９】
その後、式（ＶＩＩＩ）のアミノピリジンを、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中、０℃ないし該溶媒の沸点までの温度で、オキソン（登録商標）、モノペルオキシフタル酸マグネシウム・６水和物、過酸化水素またはメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤を用いて、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸を用いて酸化させて、式（ＩＸ）のピリジン Ｎ−オキシドを得る。
【００６０】
式（Ｘ）の中間体を、そのままで、またはジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中、６０℃ないし１４０℃の温度にて、式（ＩＸ）のピリジン Ｎ−オキシドをオキシ臭化リンと反応させることにより得ることができる。
【００６１】
式（ＸＩＩ）の化合物を、式（Ｘ）のブロモ誘導体を鈴木反応を用いて対応するボロン酸（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）のボロン酸エステルとカップリングすることにより得ることができる（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457）。これらの反応を、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下、８０℃ないし１４０℃の温度にて、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦまたは１，２−ジメトキシエタンのような非プロトン性有機溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体とジクロロメタン（１：１）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒により触媒することができる。
【００６２】
ｍが２であり、基Ｒ２が両方ともオルト位であって、アルキル基、アルコキシ基またはハロゲンから選択される特定の場合において、式（Ｘ）のブロモ誘導体を、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１−１’−ビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）のようなリガンドおよびリン酸カリウムのような塩基の存在下、８０℃ないし１４０℃の温度にて、トルエンのような溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒を用いて、鈴木反応（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457）により対応するボロン酸またはボロン酸エステルとカップリングすることにより、式（ＸＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００６３】
ｍが２であり、２個のＲ２基がフッ素原子である特定の場合において、式（Ｘ）のブロモ誘導体を、根岸反応（Negishi, E.−I.; Baba, S. J. Chem. Soc., Chem Commun. 1976, 596）により対応する１，３−ジフルオロベンゼンとカップリングして化合物（ＸＩＩ）を得ることができる。この反応において、最初の工程で、−７８℃にて、溶媒としてＴＨＦを用いて、ＢｕＬｉのような塩基で処理して１，３−ジフルオロベンゼンをリチオ化し、その後、−５０℃にて、対応する有機リチウム誘導体を二塩化亜鉛で処理する金属交換反応工程を行い、最後に、得られた有機亜鉛を、室温ないし溶媒の沸点の間の温度で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライドまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒を用いて、式（ＩＩＩ）のブロモ誘導体とカップリングする。
【００６４】
式（ＸＩＩ）の３−アミノピリジンを、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、０℃ないし１１０℃の温度で、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒またはジオキサンのようなエーテル溶媒を用いて、塩化ピバロイルのような塩化アシル（ＩＩＩ）と反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を得る。
【００６５】
式（ＸＶ）の化合物を、−７８℃ないし室温の温度で、ＴＨＦのような溶媒中、中間体化合物（ＸＩＶ）への酢酸ｔｅｒｔ−ブチルのような酢酸アルキルのリチウムエノラートの添加により得ることができる。かかるリチウムエノラートを、ＬＤＡのような塩基を用いて当分野でよく知られている方法により得ることができる。
【００６６】
室温ないし１１０℃の範囲の温度にて、式（ＸＶ）の化合物と有機または３Ｍ ＨＣｌ水溶液のような無機酸を反応させて、式（Ｉｂ）のナフチリジノン誘導体を得る。
【００６７】
式（Ｉｂ）のナフチリジノン誘導体を、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中、０℃ないし該溶媒の沸点までの温度で、オキソン（登録商標）、モノペルオキシフタル酸マグネシウム・６水和物、過酸化水素またはメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤と反応させて、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸と反応させて、式（Ｉｃ）の化合物を得ることができる。
【００６８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇは、＝ＣＨ−であり、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される。）の製造のための、反応式２に示される合成スキームの方法を提供する。
【化４】
2010524999.tif 000006
【００６９】
故に、ナフチリジノン（Ｉｂ）またはナフチリジノンＮ−オキシド（Ｉｃ）を、室温ないし１５０℃の範囲の温度で、そのままの、またはハロゲン化溶媒中のオキシ臭化リンのようなハロゲン化試薬で処理して、クロロナフチリジン（ＸＶＩ）またはクロロナフチリジン Ｎ−オキシド（ＸＶＩＩＩ）を得る。
【００７０】
化合物（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩＩ）を、２−エトキシエタノールのようなプロトン性溶媒中、またはトルエンのような非プロトン性溶媒中、室温ないし１６０℃の温度で、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下もしくは不存在下、式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させて、ナフチリジン（Ｉｄ）またはナフチリジン Ｎ−オキシド（Ｉｅ）を得る。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇが、＝ＣＨ−であり、Ｒ３が、非置換アミノ基である）である特定の場合において、以下の反応式３に示す合成スキームを用い得る。
【化５】
2010524999.tif 000007
【００７２】
クロロナフチリジン（ＸＶＩ）またはそれらのＮ−オキシド（ＸＶＩＩＩ）を、ブッフバルト・ハートウィッグタイプのカップリング反応［a) Muci, A.R.; Buchwald, S.L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131; b) Hartwig, J.F. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046］により１，１−ジフェニルメタンイミンとカップリングさせ、得られたイミンを加水分解して、式（Ｉｆ）および（Ｉｇ）の化合物をそれぞれ得ることができる。第一工程において、かかる反応を、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ラセミＢＩＮＡＰ）のようなリガンドおよび炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下、８０℃ないし１４０℃の範囲の温度にて、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦまたは１，２−ジメトキシエタンのような非プロトン性有機溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体とジクロロメタン（１：１）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）または酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒により触媒することができる。第二工程において、該イミニウム中間体を、室温ないし１００℃の範囲の温度で、塩酸またはトリフルオロ酢酸のような水性酸性媒体で処理して加水分解し得る。
【００７３】
あるいは、式（Ｉｆ）および（Ｉｇ）の化合物を、反応式４に記載の合成スキームに従い製造することができる。この経路はまた、Ｇが＝ＣＨ−であり、Ｒ３が−ＣＯＯＨ基である化合物を得るのにも用いられ得る。
【化６】
2010524999.tif 000008
【００７４】
カルボキシナフチリジン（Ｉｈ）およびそれらのＮ−オキシド（Ｉｉ）を、８０℃ないし１４０℃の範囲の温度で、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムのような乾燥剤の存在下、トルエンまたはキシレンのような非プロトン性有機溶媒中、塩酸、硫酸または過塩素酸のような強酸の存在下、対応する３−アミノ−４−オキソ−ピリジン（ＸＩＩ）またはそのＮ−オキシド（ＸＩＸ）およびピルビン酸の改良された酸触媒によるフリートレンダータイプ環化（Cheng, C.C.; Yan, S.J. Org. Recat. 1982, 28, 37）により製造できる。
【００７５】
２５℃ないし溶媒の沸点の範囲の温度で、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなプロトン性溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）のようなアジド源を用いて式（Ｉｈ）および（Ｉｉ）の化合物のクルシウスタイプの転位（Mamouni, R.; Aadil, M.; Akssira, M.; Lasri, J; Sepulveda−Arques, J Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2745）を行い、対応するＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミノナフチリジンを得る（記載せず）。
【００７６】
その後、０℃ないし１１０℃の範囲の温度で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌでの処理のような酸性条件下でのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の加水分解により、式（Ｉｆ）および（Ｉｇ）の化合物をそれぞれ得る。
【００７７】
式（Ｉｊ）および（Ｉｋ）の化合物（式中、Ｇは、＝ＣＨ−であり、Ｒ３は、基ＣＯＯＲ４であり、そしてｐは１である。）を、反応式５に記載の合成スキームに従い製造できる。
【化７】
2010524999.tif 000009
【００７８】
式（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の化合物を、８０℃ないし１４０℃の範囲の温度で、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムのような乾燥剤の存在下、トルエンまたはキシレンのような非プロトン性有機溶媒中、塩酸、硫酸または過塩素酸のような強酸の存在下、対応する３−アミノ−４−オキソ−ピリジン（ＸＩＩ）またはそのＮ−オキシド（ＸＩＸ）およびピルビン酸メチルエステルの改良された酸触媒によるフリートレンダータイプ環化（Cheng, C.C.; Yan, S.J. Org. Recat. 1982, 28, 37）により製造できる。
【００７９】
Ｇが＝ＣＨ−であり、Ｒ３が基−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４である式（Ｉ）の化合物である特定の場合において、以下の反応式６に示す合成スキームを用い得る。
【化８】
2010524999.tif 000010
【００８０】
アミノナフチリジン（Ｉｆ）またはそれらのＮ−オキシド（Ｉｇ）を、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒またはジオキサンのようなエーテル溶媒を用いて、０℃ないし１１０℃の温度にて反応させて、式（Ｉｌ）および（Ｉｍ）の化合物を得る。
【００８１】
あるいは、式（Ｉｌ）および（Ｉｍ）の化合物を、２−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のようなアミド化試薬およびジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下、ＤＭＦまたはアセトニトリルのような非プロトン性有機溶媒中、室温にて、対応するアミノナフチリジン（Ｉｆ）および（Ｉｇ）をカルボン酸（ＸＸＩ）とアミド化反応させて、製造し得る。
【００８２】
Ｇが＝ＣＨ−であり、Ｒ３が基−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ４である式（Ｉ）の化合物である特定の場合において、以下の反応式７に示す合成スキームを用い得る。
【化９】
2010524999.tif 000011
【００８３】
故に、式（Ｉｎ）および（Ｉｏ）の化合物を、室温ないし溶媒の沸点までの範囲の温度で、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ、ＴＨＦまたは１，２−ジメトキシエタンのような非プロトン性有機溶媒を用いて、水素化ナトリウムまたはハロゲン化カリウムのような塩基の存在下、クロロナフチリジン（ＸＶＩ）またはそれらのＮ−オキシド（ＸＶＩＩＩ）をそれぞれ、式（ＸＸＩＩ）のスルホンアミドで処理して得ることができる。
【００８４】
本発明はまた、Ｇが＝ＣＨ−であり、Ｒ３が基−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ４である式（Ｉ）の化合物の製造のための、反応式８に記載の合成スキームによる方法を提供する。
【化１０】
2010524999.tif 000012
【００８５】
２５℃ないし溶媒の沸点の範囲の温度で、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦまたは１，２−ジメトキシエタンのような非プロトン性有機溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）のようなアジド源を用いて式（Ｉｈ）および（Ｉｉ）の化合物のクルシウスタイプの転位（Mamouni, R.; Aadil, M.; Akssira, M.; Lasri, J; Sepulveda−Arques, J Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2745）を行い、次いで、式（ＸＸＩＩＩ）のアルコールを添加して、（Ｉｐ）および（Ｉｑ）のカルバメートをそれぞれ得る。
【００８６】
Ｇが＝ＣＨ−であり、Ｒ３が基−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ４である式（Ｉ）の化合物である特定の場合において、以下の反応式９に示す合成スキームを用い得る。
【化１１】
2010524999.tif 000013
【００８７】
式（Ｉｒ）および（Ｉｓ）の化合物を、２−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のようなアミド化試薬およびジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、ＤＭＦまたはアセトニトリルのような非プロトン性有機溶媒中、室温にて、対応するカルボキシナフチリジン（Ｉｈ）および（Ｉｉ）を式（ＸＸＩＶ）のアミンとアミド化反応させて、製造し得る。
【００８８】
本発明のさらなる特徴により、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇは窒素であり、Ｒ３は水素原子である。）を、反応式１０に記載の合成スキームにより製造できる。
【化１２】
2010524999.tif 000014
【００８９】
アミノピリジン（ＸＩＩ）を、０℃ないし１１０℃の範囲の温度で、アセトニトリル、またはジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、化合物（ＸＸＶ）を得る。
【００９０】
式（Ｉｔ）の化合物を、０℃ないし溶媒の沸点の範囲の温度で、メタノールまたはエタノールのようなプロトン性溶媒中、式（ＸＸＶ）の化合物を酢酸アンモニウムのようなアンモニウム源と反応させて得ることができる。
【００９１】
式（Ｉｔ）の化合物におけるピリジン環の窒素原子を、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中、０℃ないし該溶媒の沸点の範囲の温度で、オキソン（登録商標）、モノペルオキシフタル酸マグネシウム・６水和物、過酸化水素またはメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤を用いて、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸を用いて選択的に酸化させて、式（Ｉｕ）のピリジン Ｎ−オキシドを得ることができる。
【００９２】
Ｇが窒素であり、Ｒ３がアミノ基である式（Ｉ）の化合物である特定の場合において、本発明はまた、式（ＸＸＸＶＩ）および（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の製造のための、反応式１１に記載の合成スキームによる方法を提供する。
【化１３】
2010524999.tif 000015
【００９３】
式（ＸＸＶＩ）および（ＸＸＶＩＩ）の中間体を、式（ＸＩＩ）および（ＸＩＸ）のアミノピリジンをそれぞれ１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュードウレアと反応させて得ることができる。これらの反応を、クロライド０℃ないし溶媒の沸点の範囲の温度で、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中、塩化水銀（ＩＩ）のようなルイス酸により促進し得る。
【００９４】
中間体（ＸＸＶＩ）および（ＸＸＶＩＩ）を、０℃ないし１１０℃の範囲の温度で、ジオキサン中、有機酸または４Ｍ ＨＣｌのような無機酸と反応させて、その後、分子内環化反応を行い、式（Ｉｖ）および（Ｉｗ）の化合物をそれぞれ得る。
【００９５】
本発明はまた、Ｇが窒素であり、Ｒ３が、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を製造するための、反応式１２に記載される合成スキームによる方法を提供する。
【化１４】
2010524999.tif 000016
【００９６】
アミノピリドピリミジン（Ｉｖ）を、室温ないし溶媒の沸点の範囲の温度で、酢酸のようなプロトン性溶媒中、亜硝酸ナトリウムのような亜硝酸エステル源と反応させて、ピリドピリミドン（Ｉｘ）を得る。
【００９７】
その後、式（Ｉｘ）のピリドピリミドンを、０℃ないし該溶媒の沸点の範囲の温度で、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中、オキソン（登録商標）、モノペルオキシフタル酸マグネシウム・６水和物、過酸化水素またはメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤を用いて、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸を用いて酸化させて、式（Ｉｙ）のピリドピリミドン Ｎ−オキシドを得る。
【００９８】
式（ＸＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＩＸ）の中間体を、６０℃ないし１４０℃の温度で、そのままで、またはジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中、式（Ｉｘ）および（Ｉｙ）のピリドピリミドン Ｎ−オキシドをそれぞれオキシ臭化リンと反応させることにより得ることができる。
【００９９】
化合物（ＸＸＶＩＩＩ）または（ＸＸＩＸ）を、２−エトキシエタノールのようなプロトン性溶媒中、またはトルエンのような非プロトン性溶媒中、室温ないし１６０℃の温度で、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下もしくは不存在下、式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させて、ピリドピリミドン（Ｉｚ）またはピリドピリミドン Ｎ−オキシド（ｌａａ）をそれぞれ得る。
【０１００】
あるいは、式（ＸＸＩＸ）の化合物を、０℃ないし溶媒の沸点の範囲の温度で、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中、オキソン（登録商標）、モノペルオキシフタル酸マグネシウム・６水和物、過酸化水素またはメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤を用いて、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸を用いて式（ＸＸＶＩＩＩ）のクロロピリドピリミジンを酸化することにより得ることができる。
【０１０１】
Ｇが窒素であり、Ｒ３が基−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４である式（Ｉ）の化合物である特定の場合において、以下の反応式１３に示す合成スキームを用いることができる。
【化１５】
2010524999.tif 000017
【０１０２】
アミノピリドピリミジン（Ｉｖ）またはそれらのＮ−オキシド（Ｉｗ）を、０℃ないし１１０℃の温度で、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒またはジオキサンのようなエーテル溶媒を用いて、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、塩化アシル（ＸＸ）と反応させて、式（Ｉｂｂ）および（Ｉｃｃ）の化合物をそれぞれ得る。
【０１０３】
あるいは、式（Ｉｂｂ）および（Ｉｃｃ）の化合物を、２−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のようなアミド化試薬およびジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、ＤＭＦまたはアセトニトリルのような非プロトン性有機溶媒中、室温にて、対応するアミノピリドピリミジン（Ｉｖ）および（Ｉｗ）をカルボン酸（ＸＸＩ）とアミド化反応させて、製造し得る。
【０１０４】
Ｇが窒素であり、Ｒ３が基−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ４である式（Ｉ）の化合物である特定の場合において、以下の反応式１４に示す合成スキームを用いることができる。
【化１６】
2010524999.tif 000018
【０１０５】
故に、式（Ｉｄｄ）および（Ｉｅｅ）の化合物を、室温ないし溶媒の沸点の範囲の温度で、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ、ＴＨＦまたは１，２−ジメトキシエタンのような非プロトン性有機溶媒を用いて、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような塩基の存在下、クロロピリドピリミジン（ＸＸＶＩＩＩ）またはそれらのＮ−オキシド（ＸＸＩＸ）それぞれを式（ＸＩＩ）のスルホンアミドと処理して得ることができる。
【０１０６】
本発明はまた、Ｇが窒素であり、Ｒ３が、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＲ４からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物の製造のための、反応式１５に記載の合成スキームによる方法を提供する。
【化１７】
2010524999.tif 000019
【０１０７】
シアノ誘導体（ＸＸＸ）を、８０℃ないし１４０℃の温度にて、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦまたは１，２−ジメトキシエタンのような非プロトン性有機溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体とジクロロメタン（１：１）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下、クロロピリドピリミジン（ＸＸＶＩＩＩ）をシアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムのようなシアニド源と反応させて得ることができる。
【０１０８】
その後、式（ＸＸＸ）の化合物におけるシアノ基を、室温ないし１１０℃の範囲の温度で、水性１Ｍ ＮａＯＨまたは１Ｍ ＫＯＨのような塩基性条件下で加水分解して、式（Ｉｆｆ）のカルボキシピリドピリミジンを得る。
【０１０９】
式（Ｉｆｆ）のカルボキシピリドピリミジンを、０℃ないし溶媒の沸点の範囲の温度で、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中、オキソン（登録商標）、モノペルオキシフタル酸マグネシウム・６水和物、過酸化水素またはメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤を用いて、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸を用いて酸化し、式（Ｉｈｈ）のカルボキシピリドピリミジン Ｎ−オキシドを得る。
【０１１０】
故に、式（Ｉｆｆ）または（Ｉｈｈ）の化合物を、室温で、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルのような非プロトン性有機溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のようなエステル化試薬およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在下、式（ＸＸＸＩ）のアルコールと処理して、化合物（Ｉｇｇ）および（Ｉｉｉ）をそれぞれ得る。
【０１１１】
Ｇが窒素であり、Ｒ３が基−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ４である式（Ｉ）の化合物である特定の場合において、以下の反応式１６に示す合成スキームを用い得る。
【化１８】
2010524999.tif 000020
【０１１２】
２５℃ないし溶媒の沸点の範囲の温度で、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦまたは１，２−ジメトキシエタンのような非プロトン性有機溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）のようなアジド源を用いて式（Ｉｆｆ）および（Ｉｈｈ）の化合物のクルシウスタイプの転位(Mamouni, R.; Aadil, M.; Akssira, M.; Lasri, J; Sepulveda−Arques, J Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2745）を行い、次いで、式（ＸＸＩＩＩ）のアルコールを添加し、カルバメート（Ｉｊｊ）および（Ｉｋｋ）をそれぞれ得る。
【０１１３】
Ｇが窒素であり、Ｒ３が基−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ４である式（Ｉ）の化合物である特定の場合において、以下の反応式１７に示す合成スキームを用い得る。
【化１９】
2010524999.tif 000021
【０１１４】
式（Ｉｌｌ）および（Ｉｍｍ）の化合物を、２−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のようなアミド化試薬およびジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、ＤＭＦまたはアセトニトリルのような非プロトン性有機溶媒中、室温にて、対応するカルボキシピリドピリミジン（Ｉｆｆ）および（Ｉｈｈ）を式（ＸＸＩＶ）のアミンとアミド化反応させて、製造し得る。
【０１１５】
式（Ｉ）の１，７−ナフチリジンまたはピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体を、それ自体公知の方法により薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドに変換することができる。好ましい塩は、フマル酸、酒石酸、コハク酸または塩酸のような有機酸または無機酸で処理して得られる酸付加塩である。
【０１１６】
生物学的試験
阻害アッセイ
酵素活性アッセイを、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．７５ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４を含む、全量５０μｌのアッセイ緩衝液を用いて、９６ウェルマイクロタイタープレート（Corning, カタログ番号3686）で行った。
【０１１７】
様々な濃度の試験化合物またはビークル対照を、０．０５５μｇ／ｍｌのヒトｐ３８アルファ（ＳＡＰＫａ）酵素（University of Dundeeから入手）と共に１時間、予めインキュベートした。Ｋｍ値付近の濃度のビオチニル化ＡＴＦ２基質およびＡＴＰ（それぞれの最終濃度０．６２μＭおよび６０μＭ）の添加により反応を開始し、２５℃にて１時間放置した。検出試薬であるストレプトアビジン−ＸＬ６６５およびユーロピウムクリプテート（Europium cryptate）と結合した抗リン酸化残基抗体の添加により、クリプテートとＸＬ６６５フルオロフォアが並列位（juxtaposition）を取り、結果として蛍光エネルギー移動（ＦＲＥＴ）が起こる。ＦＲＥＴ強度は、結合したクリプテート抗体の量によって変わり、それは基質リン酸化の程度に比例する。ＦＲＥＴ強度をＶｉｃｔｏｒ ２Ｖ蛍光光度計を用いて測定した。
【０１１８】
データを非線形回帰（Ｈｉｌｌ方程式）により分析し、用量反応曲線を作成した。計算したＩＣ５０値は、最大ＦＲＥＴ強度の５０％低下をもたらす試験化合物の濃度である。
【０１１９】
機能的アッセイ
ＴＮＦα産生を阻害する化合物の活性を、ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１を用いる細胞アッセイにて測定した。この目的で、２×１０５細胞／ウェルを、組織培養処理した丸底９６ウェルプレートに、所望の試験濃度の化合物および最終濃度１０μｇ／ｍｌのＬＰＳ（Sigma, L2630）を含むＲＰＭＩ（１０％ＦＣＳ、Ｌ−Ｇｌｎ ２ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ緩衝液１０ｍＭ、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、グルコース４．５ｇｒ／Ｌ、ＨＮａＣＯ３１．５ｇ／Ｌおよびベータ−メルカプトエタノール５０μＭを含む）中に播種した。化合物を、１ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯ中に再懸濁し、それを培地で１０倍希釈し漸増した。対照は、刺激した細胞のみ、および高濃度の化合物ビークル（１％ＤＭＳＯ）で処理した刺激細胞を含む。細胞を、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃にて５時間インキュベートした。細胞上清を遠心により回収し、標準的ヒトＴＮＦαＥＬＩＳＡ（ＲｎＤシステム）で試験する前に５倍に希釈した。
【０１２０】
データを非線形回帰（Ｈｉｌｌ方程式）により分析し、用量反応曲線を作成した。計算したＩＣ５０値は、最大ＴＮＦα産生の５０％減少をもたらす試験化合物の濃度である。
【０１２１】
本発明の化合物は、ＴＮＦα産生の良好な阻害剤である。本発明の好ましい１，７−ナフチリジンまたはピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体は、ＴＮＦα産生の阻害に関して、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０１２２】
表１は、いくつかの本発明の化合物のｐ３８アッセイにおける活性を示す。
【表１】
2010524999.tif 000022
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物が、ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの強力な阻害剤であることが、表１から見出され得る。本発明の好ましい１，７−ナフチリジンまたはピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体は、ｐ３８α阻害について、１μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは８０ｎＭ未満、最も好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０１２４】
本発明の１，７−ナフチリジンまたはピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体は、ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善される可能性のあることが知られている疾患の処置または予防に有用である。かかる疾患は、例えばリウマチ性関節炎、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症または多発性骨髄腫である。
【０１２５】
従って、本発明の１，７−ナフチリジンまたはピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体、ならびにかかる化合物および／またはそれらの塩を含む医薬組成物を、ヒトまたは動物体の障害の処置法に用いることができ、該方法は、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、かかる処置を必要とする対象に投与することを含む。
【０１２６】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも１個の式（Ｉ）の１，７−ナフチリジンまたはピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、担体または希釈剤のような薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。活性成分は、剤形の性質に依存して、組成物の０．００１重量％ないし９９重量％、好ましくは０．０１重量％ないし９０重量％含まれていてよく、さらに希釈するときは、それを用いる前に行う。
【０１２７】
該組成物の製造に使用され得る希釈剤には、要すれば、着色剤または風味剤と共に、当該活性成分と混合可能な液体および固体希釈剤が含まれる。錠剤またはカプセルは、都合よくは、２ないし５００ｍｇの活性成分、または当量のその塩を含んでいてよい。
【０１２８】
活性化合物またはかかる化合物の塩と混合されて本発明の組成物を製造する、薬学的に許容される賦形剤は、それ自体公知であり、実際に用いる賦形剤は、とりわけ該組成物を投与する方法によって変わる。
【０１２９】
本発明の１，７−ナフチリジンまたはピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体はまた、ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤を用いる処置により改善される可能性のあることが知られている疾患の処置において、他の活性化合物と併用され得る。
【０１３０】
本発明の併用剤は、Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、β２−アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイドまたはグルココルチコイド、ＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニスト（ロイコトリエンＤ４アンタゴニストとしても公知）、ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、Ａ２ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、ＮＫ１−受容体アンタゴニスト、ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、ｓｙｋキナーゼ阻害剤、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、ならびにメトトレキサートのような疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）のような、呼吸器疾患または炎症性障害の処置に有用であることが公知の１個以上のさらなる活性物質を含んでいてよい。
【０１３１】
本発明の１，７−ナフチリジンまたはピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体を、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、気腫のような呼吸器疾患の処置に用いるとき、それらを、（１）Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、（２）β２−アゴニスト、（３）ＰＤＥ４阻害剤、（４）コルチコステロイド、（５）ＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニスト、（６）ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、（７）Ａ２ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、（８）ＮＫ１受容体アゴニスト、（９）ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、（１０）ｓｙｋキナーゼ阻害剤、（１１）ＣＣＲ３アンタゴニスト、（１２）ＶＬＡ−４アンタゴニストおよび（１３）メトトレキサートのような疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）のような呼吸器疾患の処置に有用であることが公知の別の活性化合物と組み合わせて有利に用い得る。
【０１３２】
本発明の１，７−ナフチリジンまたはピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体を、乾癬、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、線維筋痛症、潰瘍性大腸炎およびクローン疾患のような炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス疾患、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、自己免疫性慢性活動性肝炎、重症筋無力症、またはアジソン疾患のような自己免疫性疾患の処置に用いるとき、それらを、ＰＤＥ４阻害剤、ＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニスト、ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、Ａ２ｂアンタゴニスト、ＮＫ１受容体アゴニスト、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＶＬＡ−４アンタゴニストおよび疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）のような自己免疫性疾患の処置において有用であることが公知の他の活性化合物と組合せて有利に用い得る。
【０１３３】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＭ３アンタゴニスト（抗コリン薬）の例は、チオトロピウム塩類、オキシトロピウム塩類、フルトロピウム塩類、イプラトロピウム塩類、グリコピロニウム塩類、トロスピウム塩類、レバトロパート、エスパトロパート、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩類、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩類、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル塩類（ＤＡＵ−５８８４）、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−オン（ＮＰＣ−１４６９５）、Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロ−１（Ｒ）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１３５）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［４（Ｓ）−メチルヘキシル］ピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０６３６６）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−メチル−３−ペンテニル）−４−ピペリジニル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１２９）、１−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロシクロペント−１（Ｒ）−イル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン（万有−２８０６３４）、Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３（Ｒ）−イルメチル］カルバモイル］エチル］カルバモイルメチル］−３，３，３−トリフェニルプロピオンアミド（万有ＣＰＴＰ）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−２−ブチニルエステル（Ranbaxy 364057）、ＵＣＢ−１０１３３３、MerckのＯｒＭ３、７−エンド−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０（２，４）］ノナン塩類、７−（２，２−ジフェニルプロピオニルオキシ）−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２，４＊］ノナン塩類、７−ヒドロキシ−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２，４＊］ノナン９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エステル塩類であり、それらは全て、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の形態であってよく、所望により薬理学的に適合性の酸付加塩の形態であってよい。該塩類のうち、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩およびメタンスルホン酸塩が好ましい。
【０１３４】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なβ２−アゴニストの例は、：アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール（broxaterol）、カルブテロール（carbuterol）、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール（ibuterol）、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール（metaprotenerol）、ノロミロール（nolomirole）、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール（rimoterol）、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、シベナデット（sibenadet）、ソテネロット（sotenerot）、スルフォンテロール（sulfonterol）、テルブタリン、チアラミド、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、ＨＯＫＵ−８１、（−）−２−［７（Ｓ）−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドヒドロクロライド一水和物、カルモテロール、ＱＡＢ−１４９および５−［２−（５，６−ジエチルインダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール、ならびに１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールであり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の形態、所望に���りそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩の形態であってよく、ならびにスペイン特許出願番号Ｐ２００５０１２２９およびＰ２００６０１０８２に特許請求される化合物である。該β２−アゴニストが塩または誘導体の形態であるとき、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、リン酸二水素塩、パルミテート、ピバレート、フマレート、フロエート、キシナホアートまたはそれらの混合物から選択される形態であることが、特に好ましい。
【０１３５】
以下のβ２−アゴニストが、式（Ｉ）の化合物との組合せに特に関心がある：アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール（broxaterol）、カルブテロール（carbuterol）、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール（ibuterol）、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、ノロミロール（nolomirole）、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール（rimoterol）、サルブタモール、サルメテロール、シベナデット（sibenadet）、スルフォンテロール（sulfonterol）、テルブタリン、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、ＫＵＬ−１２４８、ＴＡ−２００５およびＱＡＢ−１４９、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物であってよく、所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩類である。
【０１３６】
さらに最も好ましいのは、以下のβ２−アゴニスト：フォルモテロール、サルメテロールおよびＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、ＱＡＢ−１４９であり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物であってよく、所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩類であってよい。さらにより好ましいのは、サルメテロールおよびフォルモテロールである。
【０１３７】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＰＤＥ４阻害剤の例は、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン（cipamfylline）、アロフィリン、フィラミナスト（filaminast）、ピクラミラスト、メソプラム（mesopram）、塩酸ドロタベリン、リリミラスト（Lirimilast）、シロミラスト、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸、（Ｒ）−（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）アデニン、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン、４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール、ＯＮＯ−６１２６（Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557）ならびにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９Ａ１およびＷＯ２００５／０４９５８１Ａ１にて特許請求される化合物である。
【０１３８】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ナフロコート（naflocort）、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン・アセトニド、フルオシノロン・アセトニド、フルオシノニド、ピルビン酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメサゾン、チプレダン（tipredane）、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート（prednicarbate）、二プロピオン酸アルクロメタゾン（alclometasone）、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、および酪酸プロピオン酸（probutate）ヒドロコルチゾンである。
【０１３９】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニストの例は、トメルカスト（tomelukast）、イブジラスト、ポビルカスト、プランルカスト水和物、ザフィルカスト、リトルカスト（ritolukast）、ベルルカスト（verlukast）、スルカスト（sulukast）、チペルカスト（tipelukast）、シナルカスト、イラルカストナトリウム、マシルカスト、モンテルカストナトリウム、５−［３−［３−（２−キノリニルメトキシ）フェノキシ］プロピル］−１Ｈ−テトラゾール、（Ｅ）−８−［２−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］フェニル］ビニル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンナトリウム塩、２−［Ｎ−［４−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ブチル］−Ｎ−［３−（４−イソプロピルチアゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］スルファモイル］安息香酸、（３Ｒ，４Ｒ）−３−［６−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル］安息香酸、塩酸２−［２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イルオキシメチル］フェニル］酢酸、５−［２−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］ベンジル］−１Ｈ−テトラゾール、（Ｅ）−２，２−ジエチル−３’−［２−［２−（４−イソプロピル）チアゾリル］エテニル］スクシンアニリド酸；４−［４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル］フェニル］−４−オキソ酪酸、［［５−［［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル］チオ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］チオ］酢酸、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、５−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４，６−ジチアオクタン酸ナトリウム塩；３−［１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−１−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピルスルファニル］メチルスルファニル］プロピオン酸ナトリウム塩、６−（２−シクロヘキシルエチル）−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−９（１Ｈ）−オン、（Ｒ）−３−［２−メトキシ−４−［Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）カルバモイル］ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）インドール−５−カルボキサミド、ＭＣＣ−８４７（AstraZenecaから）、（＋）−４（Ｓ）−（４−カルボキシフェニルチオ）−７−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−５（Ｚ）−ヘプテン酸、ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ２００４／０４３９６６Ａ１にて特許請求される化合物である。
【０１４０】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤の例は、パリフェルミン、セツキシマブ、ゲフィチニブ、レピフェルミン、塩酸エルロチニブ、二塩酸カネルチニブ（canertinib）、ラパチニブ、およびＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２（Ｅ）−ブテンアミドである。
【０１４１】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得るＡ２ｂアデノシン受容体の適当なアンタゴニストの例は、CV TherapeuticsのＣＶＴ−６８８３、４−（１−ブチルキサンチン−８−イル）安息香酸、８−［１−［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピルキサンチン、Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［５−（１，３−ジプロピルキサンチン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］アセトアミド、８−［４−［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル］−１，３−ジプロピルキサンチン、３−［５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（ピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、４−（２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ベンゼンスルホン酸、塩酸１−［２−［８−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−９Ｈ−アデニン−２−イル］エチニル］シクロペンタノール、Ｎ−（２−アセチルフェニル）−２−［４−（１，３−ジプロピルキサンチン−８−イル）フェノキシ］アセトアミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−２−［４−（１，３−ジプロピルキサンチン−８−イル）フェノキシ］アセトアミド、Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−［４−（１，３−ジプロピルキサンチン−８−イル）フェノキシ］アセトアミド、４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ピリジニル）チアゾール−２−アミン、または国際特許出願ＷＯ２００５／０４０１５５Ａ１、ＷＯ２００５／１００３５３Ａ１ならびにスペイン特許出願番号第Ｐ２００５０２４３３号および同第Ｐ２００５０１８７６号の化合物である。
【０１４２】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＮＫ１−受容体アンタゴニストの例は、ベシル酸ノルピタンチウム、ダピタント、ラネピタント、塩酸ボフォピタント（vofopitant）、アプレピタント、エズロピタント、Ｎ−［３−（２−ペンチルフェニル）プロピオニル］−スレオニル−Ｎ−メチル−２，３−デヒドロチロシル−ロイシル−Ｄ−フェニルアラニル−アロ−スレオニル−アスパラジニル−セリン Ｃ−１．７−Ｏ−３．１ラクトン、１−メチルインドール−３−イルカルボニル−［４（Ｒ）−ヒドロキシ］−Ｌ−プロリル−［３−（２−ナフチル）］−Ｌ−アラニン Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］キノリン−４−カルボキサミド、３−［２（Ｒ）−［１（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イルメチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−ホスフィン酸ビス（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）塩；［３−［２（Ｒ）−［１（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニルメチル］−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ホスホン酸１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）塩、塩酸１’−［２−［２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル］スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ）−４’−ピペリジン］２（Ｓ）−オキシド、ならびにEur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664に記載の化合物ＣＳ−００３である。
【０１４３】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＣＲＴｈ２アンタゴニストの例は、２−［５−フルオロ−２−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）フェニルスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸、ラマトロバン、［（３Ｒ）−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−１，２，３，４テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−７−［２−（５−ヒドロキシベンゾチオフェン−３−イルカルボキサミド）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−５（Ｚ）−ヘプテン酸である。
【０１４４】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＳｙｋキナーゼ阻害剤の例は、ピシアタンノール、２−（２−アミノエチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、Ｒ−０９１（Rigelから）、Ｒ−１１２（Rigelから）、Ｒ−３４３（Rigelから）、Ｒ−７８８（Rigelから）、６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン ベンゼンスルホネート、１−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オン、Ｎ−［４−［６−（シクロブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド、二塩酸２−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］ピリジン−３−カルボキサミド、ならびにＡＶＥ−０９５０（Sanofi−Aventisから）である。
【０１４５】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得るＣＣＲ３アンタゴニストの例は、４−［３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２（Ｓ）−イルメチル］ウレイドメチル］ベンズアミド、Ｎ−［１（Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルプロピル］−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア、Ｎ−［１（Ｓ）−［４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア、３−［３−（３−アセチルフェニル）ウレイド］−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−１−［３−メチル−２（Ｒ）−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド］ブチル］ピペリジニウムクロライド、Ｎ−［２−［４（Ｒ）−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−２（Ｓ）−イル］エチル］−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル］ピリミジン−２−イルスルファニル］アセトアミド、ＣＲＩＣ−３（IPF Pharmaceuticalsから）、２（Ｒ）−［１−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−４（Ｓ）−（３−チエニル）ピロリジン−３（Ｓ）−イルメチル］ピペリジン−４−イルメチル］ペンタン酸、８−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−４（Ｓ）−（３−チエニル）ピロリジン−３（Ｓ）−イルメチル］−３，３−ジプロピル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２（Ｓ）−カルボン酸、１１−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−４（Ｓ）−（３−チエニル）ピロリジン−３（Ｓ）−イルメチル］−３，１４−ジオキサ−１１−アザジスピロ［５．１．５．２］ペンタデカン−１５（Ｓ）−カルボン酸、Ｗ−５６７５０（Mitsubishi Pharmaから）、Ｎ−［１（Ｓ）−［３エンド−（４−クロロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルメチル］−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア、ベンゼンスルホン酸Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［３（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］シクロヘキシル］ウレア、トランス−１−（シクロヘプチルメチル）−４−（２，７−ジクロロ−９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボキサミド）−１−メチルピペリジニウムアイオダイド、ＧＷ−７８２４１５（GlaxoSmithKlineから）、ＧＷ−８２４５７５（GlaxoSmithKlineから）、Ｎ−［１’−（３，４−ジクロロベンジル）−１，４’−ビピペリジン−３−イルメチル］キノリン−６−カルボキサミド、フマル酸Ｎ−［１−（６−フルオロナフタレン−２−イルメチル）ピロリジン−３（Ｒ）−イル］−２−［１−（３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イリデン］アセトアミド、ならびにＤＩＮ−１０６９３５（Bristol−Myers Squibbから）である。
【０１４６】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得るＶＬＡ−４アンタゴニストの例は、Ｎ−［４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン、３（Ｓ）−［２（Ｓ）−［４，４−ジメチル−３−［４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］ベンジル］−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−４−メチルペンタノイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸、２（Ｓ）−（２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−イル）プロピオン酸、ＲＢｘ−４６３８（Ranbaxyから）、Ｒ−４１１（Rocheから）、ＲＢｘ−７７９６（Ranbaxyから）、ＳＢ−６８３６９９（GlaxoSmithKlineから）、ＤＷ−９０８ｅ（第一製薬から）、ＲＯ−０２７０６０８（Rocheから）、ＡＪＭ−３００（味の素から）、ＰＳ−４６０６４４（Pharmacopeiaから）、ならびにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０２／０５７２４２Ａ２およびＷＯ２００４／０９９１２６Ａ１にて特許請求される化合物である。
【０１４７】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得る疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲ）の例は、オーラノフィン、アザチオプリン、ブシラミン、シクロスポリン、イグラチモド、レフルノミド、メトトレキサート、ペントスタチン、塩酸リマカリブ、ロマザリット、サラゾジン、スルファサラジン、テリフルノミド、（Ｅ）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−エチルイソチアゾリジン １，１−ジオキシド、塩酸シス−２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、２−［８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジル−２−イルエトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−（Ｓ）−イル］酢酸、４−アセトキシ−２−（４−メチルフェニル）ベンゾチアゾール、３−［４−メチル−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピオニトリル（ＣＰ−６９０５５０）、３−デアザアデノシン、６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン ベンゼンスルホネート（Ｒ−４０６）、ＳｏｓｅｉのＡＤ−４５２、ＡｒａｋｉｓのＡＤ−８２７、British BiotechのＢＢ−２９８３、４ＳＣのＳＣ−１２２６７、ConpharmのＣＰＨ−８２、RocheのＲ−１２９５、RocheのＲ−１５０３、ならびに塩酸Ｎ２−［３−［１（Ｓ）−（２−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］イソキサゾール−５−イル］モルホリン−４−カルボキサミジン（ＳＭＰ−１１４）である。
【０１４８】
本発明の組合せ剤は、ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善される可能性のある障害の処置に用いられ得る。故に、本発明は、これらの障害の処置方法、ならびにこれらの障害の処置のための医薬の製造における本発明の組合せ剤の使用を包含する。
【０１４９】
かかる障害の好ましい例は、例えば喘息、急性もしくは慢性気管支炎、気腫、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である呼吸器疾患であり、そこで、気管支拡張剤の使用が、有益な効果を有すると予期される。
【０１５０】
本発明の組合せ剤中の活性化合物は、処置すべき障害の性質によっていずれかの適当な経路により投与されてよく、例えば経口的（シロップ、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、制御放出製剤、速溶性製剤などとして）；局所的（クリーム、軟膏、ローション、鼻スプレーまたはエアロゾルなどとして）；注射により（皮下、皮内、筋肉内、静脈内など）、または吸入により（乾燥粉末、溶液、分散液などとして）投与され得る。
【０１５１】
該組合せ剤中の活性化合物、すなわち本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤および他の任意の活性化合物は、同じか、または異なる経路により、同一の医薬組成物で、または個別、同時、併用または逐次投与を意図した異なる組成物で、共に投与され得る。
【０１５２】
本発明の一実施態様は、本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤を、ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害に応答する呼吸器疾患の処置において有用な別の活性化合物と組み合わせて、同時、併用、個別または逐次使用するための指示書と共に含む、複数部分のキットからなる。
【０１５３】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤、ならびにｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害に応答する呼吸器疾患の処置において同時、併用、個別または逐次使用するための、呼吸器疾患の処置において有用な別の活性化合物を含むパッケージからなる。
【０１５４】
本発明の好ましい態様において、該組合せ剤中の活性化合物は、常用の送達デバイスを介して吸入により投与され、それらは、同じか、または異なる医薬組成物に製剤され得る。
【０１５５】
最も好ましい態様において、本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤および上記の別の活性化合物は、両方とも同一の医薬組成物中に存在し、常用の送達デバイスを介して吸入により投与される。
【０１５６】
該医薬製剤は、単位投与形態で提供されるのが好都合であり、そして、医薬分野で周知の何れかの方法によって製造できる。全ての方法は、活性成分(複数可)を担体と関連づける工程を含む。一般に、該製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉化固体担体または両者と均一かつ均質に混合すること、次いで、必要ならば、製品を望ましい製剤に形成することにより製造される。
【０１５７】
経口投与に適する本発明の製剤は、一定量の活性成分をそれぞれ含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液；または、油中水液体エマルジョンまたは水中油液体エマルジョンのような不連続単位で提供され得る。該活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供され得る。
【０１５８】
シロップ製剤は、一般的に、風味剤もしくは着色剤と共に、例えばエタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水のような液体担体中、化合物または塩の懸濁液または溶液からなり得る。
【０１５９】
組成物が錠剤形態であるとき、固体製剤を製造するために常用される何らかの薬学的担体を用いることができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースである。
【０１６０】
錠剤は、圧縮または成形により、所望により１個以上の副成分と共に製造され得る。圧縮錠剤は、所望により、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合して、散剤または顆粒剤のような易流動性の活性成分を適当な機械で圧縮することにより製造され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することにより製造され得る。所望により、錠剤は、コーティングされるか、または割線を入れられてよく、その中の活性成分の徐放もしくは制御放出を供するように製剤化され得る。
【０１６１】
組成物がカプセル形態であるとき、例えば、上記の硬ゼラチンカプセルにおいて記載の担体を用いるような、なんらかの常套的な封入法が適当である。組成物が軟ゼラチンカプセル形態であるとき、分散剤もしくは懸濁剤を製造するために常用される何らかの薬学的担体が考慮されてよく、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩もしくは油であり、そして軟ゼラチンカプセル中に組み込まれる。
【０１６２】
吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器もしくは注入器での使用のために、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジまたは例えばラミネート加工したアルミ箔のブリスター中に存在していてよい。一般的に、製剤は、本発明の化合物の吸入のための粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンのような適する粉末ベース(担体物質)を含む。ラクトースの使用が好ましい。それぞれのカプセルもしくはカートリッジは、一般的に、２μｇ〜１５０μｇの治療的活性成分をそれぞれ含み得る。あるいは、活性成分を、賦形剤を使用せずに提供することができる。
【０１６３】
製剤の包装は、単位用量または複数回用量の送達のために適当であり得る。複数回用量の送達の場合、製剤を予め計量するか、または使用時に計量することができる。故に、乾燥粉末吸入器は、３つの群：(a)単回用量デバイス、(b)複数の単位用量デバイス、および(c)複数回用量デバイスに分類される。
【０１６４】
第一のタイプの単回用量吸入器については、単回用量は、大抵は硬ゼラチンカプセルである小さい容器中に製造業者により量り入れられる。カプセルは、分離している箱もしくは容器から取り出され、吸入器の受容部位（receptacle area）に挿入されなければならない。次に、カプセルを開封するか、ピンまたは切刃で孔を開けて、吸入の間に、粉剤を飛散させるために吸気流の一部がカプセルを通ることを可能にするか、または遠心力によってこれらの孔を通してカプセルから粉剤を排出させるようにしなければならない。吸入後に、空のカプセルは吸入器から再び除去されなければならない。大抵は、カプセルを挿入しかつ除去するために吸入器の分解が必要であり、このことは、患者にとって困難であり、かつ負担となり得る操作である。吸入粉末用の硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、(a)周囲空気からの湿気の取り込みに対する予防が不十分であること、(b)カプセルが以前に極度の相対湿度に暴露されていた後での開封もしくは穿孔に関する問題（破裂もしくは切込み(indenture)を引き起こす）、および(c)カプセル破片の吸入の可能性、である。さらに、多くのカプセル吸入器について、不十分な放出が報告されている（例えば、Nielsen et al, 1997）。
【０１６５】
カプセル吸入器の中には、ＷＯ９２／０３１７５に記載の通り、それから個々のカプセルを受入チャンバー(receiving chamber)（その中で穿孔および排出が起こる）へ移動することができる貯蔵庫を有しているものもある。他のカプセル吸入器は、用量放出のための空気路と直線上に並び得るカプセルチャンバーを有する回転式貯蔵庫を有する（例えば、ＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４）。それらには、ディスクまたはストリップ上に供される限定された数の単位用量を有するブリスター吸入器と共に複数回単位用量型の吸入器が含まれる。
【０１６６】
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器と比較して、薬剤の優れた湿気防止を提供する。粉剤の利用は、カバーならびにブリスター箔を穿孔すること、またはカバー箔を剥離することにより可能である。ブリスター細片（blister strip）をディスクの代わりに用いるとき、用量の数を増すことができるが、空の細片を除去することは患者にとって不便である。故に、そのような装置はしばしば、細片の輸送およびブリスターポケットの開口に用いる技術を含む組み込み用量システムと共に、廃棄可能である。
【０１６７】
複数回用量吸入器は、予め測定された量の粉末製剤を含有していない。それらは、比較的大きい容器および患者によって操作されるべき用量測定方式（principle）で構成される。該容器は、容量置換（volumetric displacement）により大量の粉末から個別に単離される複数回用量を含有する。回転膜(例えば、ＥＰ００６９７１５）もしくはディスク（例えば、ＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３）、回転可能シリンダー（例えば、ＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２）および回転可能錐台（例えば、ＷＯ９２／００７７１）を含む様々な用量測定方式が存在し、それらは全て、容器からの粉末で充填されるべき空洞を有している。他の複数回用量デバイスは、一定量の粉末を容器から送達チャンバーもしくは空気路(air conduit)に移動させるための局所または周辺のくぼみを持つ、測定用スライド（例えば、ＵＳ５２０１３０８およびＷＯ９７／００７０３）または測定用プランジャー（例えば、ＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８）を有している。
【０１６８】
再現性のある用量測定は、複数回用量吸入デバイスにとって主要な関心の一つである。
【０１６９】
粉末製剤は、投与量を測定するカップもしくは空洞の充填が大抵は重力の影響下にあるので、良好でかつ安定な流動特性を示さなければならない。
【０１７０】
再充填された単回用量および複数の単位用量吸入器については、用量測定精度および再現性は、製造業者により保証され得る。他方、複数回用量吸入器は、遥かに多数の用量を含有することができ、投与量を充填するための操作数は一般的により減少する。
【０１７１】
複数回用量デバイス中の吸気性気流は、用量を測定する空洞をしばしば真っすぐに横切り、そして複数回用量吸入器の大量かつ厳格な用量測定システムは、この吸気性気流によりかき混ぜられないため、粉末塊は空洞から単に飛沫同伴されて、放出中に解凝集がほとんど得られない。
【０１７２】
その結果として、個別の崩壊手段が必要である。しかしながら、実際には、それらは必ずしも吸入器のデザインの一部でなくてよい。複数回用量デバイス中の多数の用量のために、空気路の内壁上の粉剤付着および解凝集手段は最小でなければならず、そして／またはこれらの部分の定期的な洗浄が、デバイス内の残存用量に影響することなく、可能でなければならない。ある複数回用量吸入器は、規定数の用量が取られた後、取り替えられ得る使い捨ての薬物容器を有する(例えば、ＷＯ９７／０００７０３)。使い捨ての薬物容器を有するそのような半永久的な複数回用量吸入器のために、薬物の蓄積を防止する要求がなお更に厳格である。
【０１７３】
乾燥粉剤吸入器による利用とは別に、本発明の組成物を、噴射ガスを介して、もしくはいわゆる噴霧器により操作するエアロゾルで投与することもでき、それを介して薬理学的に活性な物質の溶液を、吸入可能な粒子の霧が生じるように、高圧下で噴霧することができる。これらの噴霧器の利点は、噴射ガスの使用を完全になくし得ることである。
【０１７４】
かかる噴霧器は、例えば、参照によりその内容を本明細書中に包含されるＷ０９１／１４４６８およびＷＯ９７／１２６８７に記載されている。
【０１７５】
吸入による肺への局所送達用のスプレー組成物は、例えば、水性の液剤もしくは懸濁剤としてまたは適当な液化噴射剤を使用して、定量用量吸入器のような、加圧パックから送達されるエアロゾルとして製剤され得る。吸入に適するエアロゾル組成物は、懸濁剤もしくは液剤のいずれかであり、一般に、活性成分およびフルオロカーボンもしくは水素含有のクロロフルオロカーボンまたはそれらの混合液、特にヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、とりわけ１,１,１,２−テトラフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合液のような、適当な噴射剤を含有する。二酸化炭素または他の適当なガスもまた、噴射剤として使用することができる。
【０１７６】
エアロゾル組成物は、賦形剤不含有か、または所望により界面活性剤、例えばオレイン酸もしくはレシチンおよび共溶媒、例えばエタノールのような当分野で公知の更なる製剤賦形剤を含有していてよい。加圧式製剤は、一般的に、バルブ(例えば、定量バルブ)で閉じられて、マウスピースを備えたアクチュエーター中に取り付けたキャニスター(例えば、アルミニウムキャニスター)の中に保持され得る。
【０１７７】
吸入による投与用医薬品は、制御された粒子サイズを有することが望ましい。気管支系内に吸入するための最適な粒子サイズは、通常１〜１０μ、好ましくは２〜５μである。２０μ以上のサイズを有する粒子は、吸入されるとき、末梢気道に到達するには一般的には大き過ぎる。これらの粒子サイズを達成するために、製造される活性成分の粒子を、通常の手段により、例えば微粉化法により、サイズを縮小することができる。望ましい画分を、空気分類（air classification）もしくは篩過により分離し得る。好ましくは、粒子は結晶であり得る。
【０１７８】
微分化粉剤で高用量の再現性を達成することは、それらの貧弱な流動性および極度に高い凝集化傾向のために困難である。乾燥粉剤組成物の効率を改善するために、粒子は、吸入器中では大きいが、気道中に排出されるときには小さくなければならない。故に、ラクトースもしくはグルコースのような賦形剤が一般的に使用される。賦形剤の粒子サイズは、本発明内では吸入される薬剤より通常は遥かに大きいであろう。賦形剤がラクトースであるとき、それは、典型的に、粉末ラクトース、好ましくは、結晶性アルファラクトース一水和物として存在し得る。
【０１７９】
加圧エアロゾル組成物は、バルブ、特に定量バルブを備えたキャニスター中に一般的に充填され得る。キャニスターは、Ｗ０９６／３２１５０に記載の通り、所望により、例えばフルオロカーボン高分子であるプラスチック材料でコーティングされ得る。キャニスターは、口腔送達用に適した作動装置中に組み込まれ得る。
【０１８０】
経鼻送達用の典型的な組成物には、吸入用に上記のものが含まれ、そして更に、経鼻ポンプにより投与され得る緩衝剤、抗菌剤、等張性修飾剤および粘膜修飾剤のような常用の賦形剤を所望により併用する、水のような不活性ビークル中の溶液もしくは懸濁剤の形態での非加圧性組成物を含む。
【０１８１】
典型的な皮膚および経皮製剤は、従来の水性または非水性のビークル、例えばクリーム、軟膏、ローションもしくはペーストを含むか、または薬剤添加絆創膏、パッチもしくは膜の形態である。
【０１８２】
好ましくは、組成物は、単位投与量形態、例えば錠剤、カプセル剤もしくは一定量のエアロゾル用量であって、それにより患者は単一用量を投与し得る。
【０１８３】
治療効果を達成するために必要であるそれぞれの活性剤の量は、もちろん、特定の活性剤、投与経路、処置される対象、および処置されている特定の障害もしくは疾患によって変わり得る。
【０１８４】
有効用量は、通常、１日あたり、２−２０００ｍgの範囲の活性成分である。１日投与量は、１日あたり１回以上の処置、好ましくは１ないし４回の処置で投与され得る。好ましくは、活性成分は、１日１回または２回投与される。
【０１８５】
各投与量単位は、例えば０．１ｍｇないし１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇないし１００ｍｇの、本発明の１，７−ナフチリジンもしくはピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体またはそれらの薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１８６】
活性物質の組合せを用いるとき、全ての活性物質は同時にもしくは非常に近い時間に投与されることが意図される。あるいは、１個もしくは２個の活性物質を朝に、そして他のもの(複数を含む)を同日のその後に投与することができる。または、別の計画では、１個もしくは２個の活性物質を１日２回、そして他のもの(複数を含む)を１日２回行われる投与のうちの投与の１回と同時に、または別個に、１日１回投与することができる。好ましくは、少なくとも２個の、より好ましくは全ての活性物質が、同時に共に投与され得る。好ましくは、少なくとも２個の、より好ましくは全ての活性物質を、混合剤として投与し得る。
【０１８７】
本発明の活性物質組成物は、好ましくは、吸入器、とりわけ乾燥粉剤吸入器を用いて送達される吸入用組成物の形態で投与されるが、しかしながら、非経腸または経口適用の何れか他の形態が可能である。ここで、吸入組成物の適用は、とりわけ閉塞性肺疾患の治療もしくは喘息の処置のために、好ましい適用形態を具体化している。
【０１８８】
本発明での使用のための本発明の化合物および中間体の合成を、以下の製造例（製造法１−１５）を含む実施例（１−３４）に記載し、それはいかなる場合にも本発明の範囲を制限しない。
【０１８９】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを、Varian Gemini ３００分光計で記録した。融点は、Buechi Ｂ−５４０装置を用いて記録した。クロマトグラフ分離を、Symmetry Ｃ１８（２．１×１００ｍｍ、３．５ｍｍ）カラムを備えるWaters ２７９５システムを用いて行った。検出器として、ＥＳイオン化を利用するMicromass ZMD質量分光計およびWaters ９９６ダイオードアレイ検出器を用いた。移動相は、ギ酸（０．４６ｍｌ）、アンモニア（０．１１５ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）（Ａ）、ならびにギ酸（０．４ｍｌ）、アンモニア（０．１ｍｌ）、メタノール（５００ｍｌ）およびアセトニトリル（５００ｍｌ）（Ｂ）：初めＢの０％ないし９５％で２０分、その後、Ｂの９５％で４分であった。２回の注入間の再平衡化時間は、５分であった。流速は０．４ｍｌ／分であった。注入量は５μｌであった。ダイオードアレイクロマトグラムは、２１０ｎｍで行った。
【実施例】
【０１９０】
製造例
製造法１
【化２０】
2010524999.tif 000023
３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
【０１９１】
ａ）２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−３−イルプロパンアミド
ジクロロメタン１２４ｍＬ中、３−アミノピリジン（６ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．７２ｍＬ、７０．２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、アルゴン下、ジクロロメタン１６ｍＬ中の塩化ピバロイル（７．９２ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。添加の完了後、反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、室温で１８時間撹拌した。混合物を水、４％重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）を用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（８．５ｇ、７５％）。
【０１９２】
ｂ）Ｎ−｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５６ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中、製造法１ａの表題化合物（１０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、得られた混合物をその温度で１５分間撹拌し、その後、０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン１４ｍＬ中、２，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１１．９ｇ、８４ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。１５分後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：４ないし１００％酢酸エチル）を用いて精製して、表題化合物を白色固体として得た（９．５ｇ、５３％）。
【０１９３】
ｃ）Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
製造法１ｂの表題化合物（２０．１ｇ、６２．８１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５５０ｍＬ）中に溶解し、活性化酸化マンガン（ＩＶ）（５４．８ｇ、６２８．１ｍｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ添加した。次いで、該懸濁液を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをさらなるクロロホルムで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を蒸発させて、表題化合物を固体として得た（１９．９ｇ、９９％）。
【０１９４】
ｄ）（３−アミノピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
製造法１ｃの表題化合物（１９．９ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液１９０ｍＬを、５Ｎ ＨＣｌ水溶液（５５０ｍＬ）で処理し、９８℃で７時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水中に注ぎ、濃アンモニア水溶液でｐＨを９−１０に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出し（４×２００ｍＬ）、次いで、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を黄色がかった固体として得た（１２．２ｇ、８３％）。
【０１９５】
ｅ）（３−アミノ−１−オキシドピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
メタ−クロロ過安息香酸（７７％）（１７．９ｇ、７９．８２ｍｍｏｌ）を、製造法１ｄの表題化合物（１２．２ｇ、５２．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２９０ｍＬ）に０℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、さらなるジクロロメタンを添加し（２Ｌ）、溶液を４％重炭酸ナトリウム水溶液（４×２００ｍｌ）および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、ヘキサンおよび酢酸エチル（９：１）混合物中で粉末化し、濾過して、表題化合物を淡黄色固体として得た（９．４ｇ、７２％）。
【０１９６】
ｆ）（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
製造法１ｅの表題化合物（９．４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を、３５０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解し、オキシ臭化リン（３１．３ｇ、１０９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、氷水中に注ぎ、濃アンモニア水でｐＨを１０−１１に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出し（２×５００ｍＬ）、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いて精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（６．８５ｇ、５８％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.75 (bs, 2H), 6.88−7.09 (m, 2H), 7.12 (dd, J＝2 および 4 Hz, 1H), 7.45−7.56 (m, 1H), 7.70 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０１９７】
ｇ）［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．５６ｍＬ）を、−７８℃でアルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、１，３−ジフルオロ−ベンゼン（１４６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、得られた混合物をその温度で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を−５０℃まで温め、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．８ｍＬ）を注意深く添加した。２０分後、製造法１ｆの表題化合物（１．５ｍＬのＴＨＦ中、２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を連続して添加した。その後、混合物を３回の真空−アルゴンサイクルに付し、最初室温に１５分間温め、その後４０℃に４８時間温めた。この時間後、反応物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（８：２ないし７：３）を用いて精製し、表題化合物を黄色固体として得た（１５０ｍｇ、６８％）。
LRMS (m／z): 347 (M＋1)＋．
保持時間：１５分。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.20 (brs, 2H), 6.93−7.14 (m, 4H), 7.22 (dd, J＝5.4 および 3.1 Hz, 1H), 7.39−7.59 (m, 2H), 8.08 (d, J＝5.5 Hz, 1H).
【０１９８】
製造法２
【化２１】
2010524999.tif 000024
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
【０１９９】
メタ−クロロ過安息香酸（７７％）（４８２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、０℃で、製造法１ｇの表題化合物（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５．３ｍＬ）に滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、さらにジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、溶液を４％重炭酸ナトリウム水溶液（３×３０ｍｌ）および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：４）を用いて精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３８０ｍｇ、７３％）。
LRMS (m／z): 363 (M＋1)＋.
保持時間:１３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.49 (brs, 2H), 6.92−7.17 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.46−7.60 (m, 2H), 7.67 (d, J＝7.1 Hz, 1H).
【０２００】
製造法３
【化２２】
2010524999.tif 000025
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［２−メチルフェニル］−４−イル｝プロパノエート
【０２０１】
ａ）［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
シュレンク管中、製造法１ｆの化合物（７００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（４５６ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２Ｍ水溶液、３．３５ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１８ｍＬ）を充填した。混合物を３回の真空−アルゴンサイクルに付し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体とジクロロメタン（１：１）（１２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同様の方法でパージした。反応物を、アルゴン下、８０℃で１７時間撹拌した。その後、冷却した反応混合物に水を添加し、それを酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍｌ）、そして有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（５：１）を用いて精製して、表題化合物を黄色固体として得た（６５６ｍｇ、９０％）。
LRMS (m／z): 325 (M＋1)＋.
保持時間: １６分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.21 (s, 3H), 6.17 (brs, 2H), 6.91−7.09 (m, 2H), 7.13 (dd, J＝5.1 および 2.7 Hz, 1H), 7.31−7.37 (m, 4H), 7.48−7.59 (m, 1H), 8.00 (d, J＝5.1 Hz, 1H).
【０２０２】
ｂ）２，２−ジメチル−Ｎ−［２−（２−メチルフェニル）−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−３−イル］−プロパンアミド
ジオキサン（２６ｍＬ）中、製造法３ａの表題化合物（２．３ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１４．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、塩化ピバロイル（１．７５ｍＬ、１４．１８ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。添加の完了後、反応混合物を、密封管中１１０℃で６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、４％重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いて精製し、表題化合物を黄色固体として得た（２．６２ｇ、８９％）。
LRMS (m／z): 409 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 0.79 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 6.80−6.87 (m, 1H), 6.97−7.03(m, 1H), 7.15 (brs, 1H), 7.26−7.28 (m, 1H), 7.32−7.42 (m, 4H), 7.90−7.98 (m, 1H), 8.65 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２０３】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［２−メチルフェニル］−４−イル｝プロパノエート
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１５．９ｍＬ）を、−７８℃にてアルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（３．６２ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、得られた混合物をその温度で１０分間撹拌した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、再び−７８℃まで冷却した。その後、１０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中、ｔｅｒｔ−ブチルアセテート（３．４２ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。製造法３ｂからの表題化合物（２．６２ｇ、２０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中６．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を一晩撹拌して、ゆっくり室温に到達させる。この時間後、溶媒を蒸発させ、水を反応混合物に添加し、それを酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出して、合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を褐色がかった油状物として得た（３．７７ｇ、９８％）。
LRMS (m／z): 525 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 0.72 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 3.29−3.36 (m, 2H), 6.31 (brs, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.10−7.23 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 8.08 (brs, 1H), 8.55 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２０４】
製造法４
【化２３】
2010524999.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）−アミノ］−２−［２，６−ジフルオロフェニル］−４−イル｝プロパノエート
【０２０５】
ａ）Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝−２，２−ジメチル−プロパンアミド
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５６．２ｍＬ、１４０．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃でアルゴン下にて、製造法１ａの表題化合物（１０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレン−ジアミン（ＴＭＥＤＡ）（２０．９ｍＬ、１４０．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３３８ｍＬ）溶液に滴下し、得られた混合物をその温度で１５分間撹拌し、次いで、−１０℃にて２時間撹拌した。その後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、３４ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（２０ｇ、１４０．５ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。１５分後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水（１００ｍＬ）をフラスコに添加し、それを酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍＬ）、有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル（７：３）を用いて精製して、表題化合物を固体として得た（６．１５ｇ、３３％）。
【０２０６】
ｂ）Ｎ−［４−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
製造法１ｃに記載の実験方法に従い、製造法４ａの表題化合物から黄色固体として得た（９９％）。
【０２０７】
ｃ）（３−アミノピリジン−４−イル）（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
製造法１ｄに記載の実験方法に従い、製造法４ｂの表題化合物から淡黄色固体として得た（９２％）。
【０２０８】
ｄ）（３−アミノ−１−オキシドピリジン−４−イル）（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
製造法１ｅに記載の実験方法に従い、製造法４ｃの表題化合物から淡黄色固体として得た（８３％）。
【０２０９】
ｅ）（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
製造法１ｆに記載の実験方法に従い、製造法４ｄの表題化合物から淡黄色固体として得た（４６％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.88 (brs, 2H), 6.96  (d, J＝6 Hz, 1H), 7.08−7.17 (m, 1H), 7.23 (dd, J＝2 および 8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J＝6 および 10 Hz, 1H), 7.65 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２１０】
ｆ）［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
製造法１ｇに記載の実験方法に従い、製造法４ｅの表題化合物および１，３−ジフルオロベンゼンから黄色固体として得た（９３％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.32 (brs, 2H), 7.03−7.18 (m, 4H), 7.27 (dd, J＝2 および 8 Hz, 1H), 7.36−7.55 (m, 2H), 8.03 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２１１】
ｇ）２，２−ジメチル−Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）ピリジン−３−イル］−プロパンアミド
製造法３ｂに記載の実験方法に従い、製造法４ｆの表題化合物から淡黄色固体として得た（８７％）。
LRMS (m／z): 447, 449 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 0.97 (s, 9H), 7.01−7.13 (m, 3H), 7.23 (dd, J＝3 および 9 Hz, 1H), 7.34 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.38−7.44 (m, 1H), 7.67 (dd, J＝6 および 9 Hz, 1H), 8.16 (brs, 1H), 8.72 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２１２】
ｈ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）−アミノ］−２−［２，６−ジフルオロフェニル］−４−イル｝プロパノエート
製造法３ｃに記載の実験方法に従い、製造法４ｇの表題化合物から白色固体として得た（９３％）。
LRMS (m／z): 563, 565 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 0.71 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 3.21−3.37 (m, 2H), 6.30 (brs, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.92−6.98 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.25 (brs, 1H), 8.58 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２１３】
製造法５
【化２４】
2010524999.tif 000027
【０２１４】
２−クロロ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン
実施例７からの表題化合物（１５２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１．６０ｍＬ）中に懸濁し、混合物を１１０℃にて１９時間撹拌した。その後、冷却した反応混合物を酢酸エチル−氷の混合物中に注ぎ、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ７−８まで塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をベージュ色固体として得た（１４０ｍｇ、９１％）。
LRMS (m／z): 405, 407, 409 (M＋1)＋.
1H−NMR δ CDCl3): 7.05−7.12 (m, 2H), 7.18−7.24 (m, 1H), 7.34−7.40 (m, 3H), 7.42−7.50 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.72 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２１５】
製造法６
【化２５】
2010524999.tif 000028
【０２１６】
２−クロロ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
製造法５に記載の実験方法に従い、実施例８の表題化合物から淡褐色固体として得た（２６％）。
LRMS (m／z): 421, 423, 425 (M＋1)＋.
【０２１７】
製造法７
【化２６】
2010524999.tif 000029
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）−アミノ］−２−［２，６−ジクロロフェニル］−４−イル｝プロパノエート
【０２１８】
ａ）［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
シュレンク管中、製造法４ｅの化合物（７．３３ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロフェニルボロン酸（８．６ｇ、４５．０７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４．２ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）およびトルエン（１４０ｍＬ）を充填した。混合物を、３回の真空−アルゴンサイクルに付し、次いで２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）２’，６’−ジメトキシ−１−１’ビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）（０．９２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．２４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同様にパージした。反応物を、１１０℃にてアルゴン下で、３日間撹拌した。その後、冷却した反応混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、さらなるトルエン（６０ｍＬ）で洗浄した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／ジエチルエーテル（９：１ないし２：８）を用いて直接精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３．０１ｇ、３４％）。
LRMS (m／z): 395, 397, 399, 401 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 6.16 (brs, 2H), 7.07 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.11−7.18 (m, 1H), 7.25−7.29 (m, 1H), 7.35−7.45 (m, 2H), 7.48−7.52 (m, 2H), 8.04 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２１９】
ｂ）２，２−ジメチル−Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）ピリジン−３−イル］−プロパンアミド
製造法３ｂに記載の実験方法に従い、製造法７ａの表題化合物から淡褐色固体として得た（７３％）。
LRMS (m／z): 479, 481, 483, 485 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 0.85 (s, 9H), 7.04−7.10 (m, 1H), 7.17 (d, J＝9 Hz, 1H), 7.33−7.39 (m, 2H), 7.46−7.50 (m, 3H), 7.71−7.76 (m, 1H), 8.74 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２２０】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）−アミノ］−２−［２，６−ジクロロフェニル］−４−イル｝プロパノエート
製造法３ｃに記載の実験方法に従い、製造法７ｂの表題化合物から褐色がかった固体として得た（９９％）。
LRMS (m／z): 595. 597, 599, 601 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 0.70 (s, 9 H), 1.43 (s, 9H), 3.20 (d, J＝15 Hz, 1H), 3.39 (d, J＝15 Hz, 1H), 6.29 (brs, 1H), 6.97−7.08 (m, 2H), 7.16−7.21 (m, 1H), 7.30 (d, J＝9 Hz, 1H), 7.35−7.38 (m, 2H), 7.70−7.75 ( m, 2H), 8.63 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２２１】
製造法８
【化２７】
2010524999.tif 000030
【０２２２】
２−クロロ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン
製造法５に記載の実験方法に従い、実施例１１の表題化合物から白色固体として得た（８０％）。
LRMS (m／z): 437, 439, 441, 443 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 7.20−7.25 (m, 1H), 7.37−7.44 (m, 4H), 7.47−7.52 (m, 3H), 8.73 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２２３】
製造法９
【化２８】
2010524999.tif 000031
【０２２４】
２−クロロ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
製造法５に記載の実験方法に従い、実施例１２の表題化合物から淡褐色固体として得た（６７％）。
LRMS (m／z): 453, 455, 457, 459 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 7.20−7.24 (m, 1H), 7.35−7.48 (m, 5H), 7.50−7.55 (m 2H), 8.30 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２２５】
製造法１０
【化２９】
2010524999.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［２，６−ジフルオロフェニル］−４−イル｝プロパノエート
【０２２６】
ａ）Ｎ−｛４−［（２−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を、−７８℃にてアルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中、製造法１ａの表題化合物（５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、得られた混合物をその温度で１５分間撹拌し、次いで、０℃にて３時間撹拌した。次いで、反応混合物を−７８℃まで冷却し、７ｍＬのテトラヒドロフラン中、２−クロロ−ベンズアルデヒド（４．９３ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。１５分後、冷却浴を取り除き、混合物を室温にて一晩撹拌した。その後、混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×３００ｍＬ）。有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：４）を用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（２．９８ｇ、３３％）。
【０２２７】
ｂ）Ｎ−［４−（２−クロロベンゾイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド）
製造法１ｃに記載の実験方法に従い、製造法１０ａの表題化合物から黄色固体として得た（９７％）。
【０２２８】
ｃ）（３−アミノピリジン−４−イル）（２−クロロフェニル）メタノン
製造法１ｄに記載の実験方法に従い、製造法１０ｂの表題化合物から淡黄色固体として得た（９５％）。
【０２２９】
ｄ）（３−アミノ−１−オキシドピリジン−４−イル）（２−クロロフェニル）メタノン
製造法１ｅに記載の実験方法に従い、製造法１０ｃの表題化合物から淡黄色固体として得た（８８％）。
【０２３０】
ｅ）（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（２−クロロフェニル）メタノン
製造法１ｆに記載の実験方法に従い、製造法１０ｄの表題化合物から淡黄色固体として得た（５７％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.90 (bs, 2H), 6.98 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.29−7.49 (m, 4H), 7.64 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２３１】
ｆ）［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
製造法１ｇに記載の実験方法に従い、製造法１０ｅの表題化合物および１，３−ジフルオロベンゼンから黄色固体として得た（４６％）。
LRMS (m／z): 345−347 (M＋1)＋.
保持時間:１５分。
1H−NMR δ(CDCl3): 6.34 (brs, 2H), 7.05−7.13 (m, 3H), 7.38−7.51 (m, 5H), 8.03 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２３２】
ｇ）２，２−ジメチル−Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−クロロベンゾイル）ピリジン−３−イル］−プロパンアミド
製造法３ｂに記載の実験方法に従い、製造法１０ｆの表題化合物から橙色固体として得た（９９％）。
LRMS (m／z): 429, 431 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 0.97 (s, 9H), 6.99−7.05 (m, 2H), 7.35−7.41 (m, 3H), 7.47−7.49 (m, 2H), 7.59 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.45 (brs, 1H), 8.71 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２３３】
ｈ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［２，６−ジフルオロフェニル］−４−イル｝プロパノエート
製造法３ｃに記載の実験方法に従い、製造法１０ｇの表題化合物からベージュ色固体として得た（９３％）。
LRMS (m／z): 545, 547 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 0.68 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 3.26−3.39 (m, 2H), 6.27 (brs, 1H), 6.86 (t, J＝9 Hz, 1H), 6.95 (t. J＝9 Hz, 1H), 7.20−7.33 (m, 4H), 7.52−7.55 (m, 1H), 8.28 (brs, 1H), 8.57 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２３４】
製造法１１
【化３０】
2010524999.tif 000033
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［２，６−ジクロロフェニル］−４−イル｝プロパノエート
【０２３５】
ａ）［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
製造法７ａに記載の実験方法に従い、製造法１０ｅの表題化合物および２，６−ジクロロフェニルボロン酸から黄色固体として得た（４６％）。
LRMS (m／z): 377, 379, 381, 383 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 6.18 (brs, 2H), 7.09 (d, J＝4 Hz, 1H), 7.34−7.43 (m, 3H), 7.47−7.53 (m, 4H), 8.03 (d, J＝4 Hz, 1H).
【０２３６】
ｂ）２，２−ジメチル−Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２−クロロベンゾイル）ピリジン−３−イル］−プロパンアミド
製造法３ｂに記載の実験方法に従い、製造法１１ａの表題化合物から淡黄色固体として得た（９７％）。
LRMS (m／z): 461, 463, 465, 467 (M+1)+.
【０２３７】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［２，６−ジクロロフェニル］−４−イル｝プロパノエート
製造法３ｃに記載の実験方法に従い、製造法１１ｂの表題化合物から白色固体として得た（９９％）。
LRMS (m／z): 577, 579, 581, 583 (M＋1)＋.
【０２３８】
製造法１２
【化３１】
2010524999.tif 000034
２−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン７−オキシド
製造法５に記載の実験方法に従い、実施例１８の表題化合物から黄色固体として得た（６７％）。
LRMS (m／z): 435, 437, 439, 441 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 7.36−7.41 (m, 3H), 7.44−7.57 (m, 5H), 7.58−7.64 (m, 1H), 8.28 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２３９】
製造法１３
【化３２】
2010524999.tif 000035
［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
製造法２ａに記載の実験方法に従い、製造法１１ａの表題化合物から黄色固体として得た（６１％）。
LRMS (m／z): 393, 395, 397, 399 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 6.42 (brs, 2H), 7.13 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.40−7.57 (m, 7H), 7.61 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２４０】
製造法１４
【化３３】
2010524999.tif 000036
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−メタノン
製造法２ａに記載の実験方法に従い、製造法４ｆの表題化合物から黄色固体として得た（９８％）。
LRMS (m／z): 379 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 6.56 (brs, 2H), 7.10−7.20 (m, 4H), 7.27 (dd, J＝2 および 8 Hz, 1H), 7.36−7.44 (m, 1H), 7.49−7.61 (m, 1H), 7.65 (d, J＝8 Hz, 1H).
【０２４１】
製造法１５
【化３４】
2010524999.tif 000037
［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−メタノン
製造法２ａに記載の実験方法に従い、製造法７ａの表題化合物から黄色固体として得た（７６％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.40 (brs, 2H), 7.12 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.11−7.20 (m, 1H), 7.26 (dd, J＝2 および 8 Hz, 1H), 7.39−7.57 (m, 4H), 7.63 (d, J＝8 Hz, 1H).
【０２４２】
実施例
実施例１
【化３５】
2010524999.tif 000038
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸
【０２４３】
９８％硫酸（０．０５３ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、２．５ｍＬのトルエン中、製造法１ｇに記載の表題化合物（８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、無水硫酸マグネシウム（１８０ｍｇ）およびピルビン酸（６６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を、予め加熱した油浴中、１１５℃にて、激しく撹拌した。６０分後、反応物を冷却し、溶媒をデカントした。残渣をアセトニトリル中に溶解し、焼結ガラスを通して濾過し、無機塩類をほとんど除去した。溶媒を減圧下で除去し、油状物質をカラムクロマトグラフィー（Waters（商標）からのＣ−１８シリカ、溶離剤として逆相水／アセトニトリル［０．１％ｖ／ｖギ酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝３］０％ないし７０％）により精製した。適当な画分からのアセトニトリルを蒸発させ、固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（６０ｍｇ、６０％収率）。
LRMS (m／z): 399 (M＋1)＋.
【０２４４】
実施例２
【化３６】
2010524999.tif 000039
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸７−オキシド
実施例１に記載の実験方法に従い、製造法２の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（５５％）。
LRMS (m／z): 415 (M＋1)＋.
【０２４５】
実施例３
【化３７】
2010524999.tif 000040
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブタノール（２．４ｍＬ）中、実施例１からの表題化合物（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）（０．０７ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で７５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、混合物をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）中に再溶解し、室温で２．５時間撹拌した。その後、４％重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を混合物に添加し、反応物を酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、１０６ｍｇの黄色がかった油状物を得た。混合物をカラムクロマトグラフィー（Waters（商標）からのＣ−１８シリカ、溶離剤として逆相水／（アセトニトリル／メタノール５０：５０）［０．１％ｖ／ｖギ酸アンモニウム緩衝液］０％ないし１００％）により精製した。適当な画分からの有機溶媒を蒸発させ、水層を水酸化アンモニウムでｐＨ１０まで塩基性化した。これを酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ、６０％）。
LRMS (m／z): 370 (M＋1)＋.
保持時間: １４分。
1H−NMR δ (DMSO−d6): 6.97 (brs, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.22−7.31 (m, 3H), 7.35−7.41 (m, 1H), 7.53−7.64 (m, 2H), 7.67−7.74 (m, 1H), 8.34 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２４６】
実施例４
【化３８】
2010524999.tif 000041
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン７−オキシド
実施例３に記載の実験方法に従い、実施例２の表題化合物から淡褐色固体として得た（４４％）。
LRMS (m／z): 386 (M＋1)＋.
保持時間: １２分。
1H−NMR δ (DMSO−d6): 6.80 (s, 1H), 7.11 (brs, 2H), 7.27−7.41 (m, 4H), 7.56−7.74 (m, 3H), 8.10 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２４７】
実施例５
【化３９】
2010524999.tif 000042
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２４８】
６Ｎ塩酸水溶液（５５ｍＬ）中、製造法３の表題化合物（３．７１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１０℃にて１６時間、激しく撹拌した。この時間後、混合物を室温まで冷却し、氷冷した１０％炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中に注意深く添加した。固体沈殿を濾取し、冷水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１．９４ｇ、８８％）。
LRMS (m／z): 349 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 2.17 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.03−7.18 (m, 3H), 7.29−7.46 (m, 5H), 8.47 (brs, 1H), 8.48 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２４９】
実施例６
【化４０】
2010524999.tif 000043
【０２５０】
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ７−オキシド
メタ−クロロ過安息香酸（７７％）（１．３７ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を、０℃にて、実施例５の表題化合物（１．４０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２２ｍＬ）に滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、さらにジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、溶液を４％重炭酸ナトリウム水溶液（４×３０ｍｌ）および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（１．４０ｇ、９６％）。
LRMS (m／z): 365 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 2.20 (s, 3H), 6.61 (s, 1H), 7.03−7.18 (m, 3H), 7.36−7.56 (m, 5H), 8.11 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.19 (brs, 1H).
【０２５１】
実施例７
【化４１】
2010524999.tif 000044
【０２５２】
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５に記載の実験方法に従い、製造法４に記載の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（３８％）。
LRMS (m／z): 387, 389 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 6.76 (s, 1H), 7.07−7.27 (m, 4H), 7.33−7.38 (m, 2H), 7.51−7.61 (m, 1H), 8.49 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.69 (brs, 1H).
【０２５３】
実施例８
【化４２】
2010524999.tif 000045
【０２５４】
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ７−オキシド
実施例６に記載の実験方法に従い、実施例７の表題化合物から淡黄色固体として得た（８８％）。
LRMS (m／z): 403, 405 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 6.56 (s, 1H), 7.04 (d, J＝6Hz, 1H), 7.15−7.23 (m, 3H), 7.34−7.39 (m, 2H), 7.59−7.70 (m, 1H), 8.08 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.38 (brs, 1H).
【０２５５】
実施例９
【化４３】
2010524999.tif 000046
【０２５６】
Ｎ’−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
シュレンク管中、製造法５からの表題化合物（１４０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、エトキシエタノール（３ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．１９ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を、３回の真空−アルゴンサイクルに付し、反応物を８０℃でアルゴン下にて１０時間撹拌した。その後、水を冷却した反応混合物に添加し、それを酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Waters（商標）からのＣ−１８シリカ、溶離剤として逆相水／（アセトニトリル／メタノール５０：５０）［０．１％ｖ／ｖギ酸アンモニウム緩衝液］０％ないし１００％）により精製した。適当な画分からの有機溶媒を蒸発させて、水層を水酸化アンモニウムでｐＨ１０まで塩基性化した。これを酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１０５ｍｇ、６６％）。
LRMS (m／z): 457, 459 (M＋1)＋.
保持時間:１１分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.20 (s, 6H), 2.46 (t, J＝6 Hz, 2H), 3.37 (t, J＝6 Hz, 2H), 5.52 (brs, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.98−7.05 (m, 2H), 7.10−7.16 (m, 2H), 7.28−7.40 (m, 3H), 8.37 (d, J＝6Hz, 1H).
【０２５７】
実施例１０
【化４４】
2010524999.tif 000047
【０２５８】
Ｎ’−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキシド−１，７−ナフチリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
実施例９に記載の実験方法に従い、製造法６の表題化合物から淡褐色固体として得た（１２％）。
LRMS (m／z): 473, 475 (M＋1)＋.
保持時間: ９分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.20 (s, 6H), 2.44 (t, J＝6 Hz, 2H), 3.31 (t, J＝6 Hz, 2H), 5.69 (brs, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.01−7.17 (m, 4H), 7.26−7.33 (m, 2H), 7.42−7.47 (m, 1H), 8.03 (d, J＝6Hz, 1H).
【０２５９】
実施例１１
【化４５】
2010524999.tif 000048
【０２６０】
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５に記載の実験方法に従い、製造法７の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（５５％）。
LRMS (m／z): 419, 421, 423, 425 (M＋1)＋.
保持時間: １６分。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.78 (s, 1H), 7.10 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.18−7.24 (m, 1H), 7.35−7.40 (m, 2H), 7.45−7.57 (m, 3H), 8.34 (brs, 1H), 8.50 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２６１】
実施例１２
【化４６】
2010524999.tif 000049
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ７−オキシド
実施例６に記載の実験方法に従い、実施例１１の表題化合物から淡黄色固体として得た（４９％）。
LRMS (m／z): 435, 437, 439, 441 (M＋1)＋.
保持時間: １３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.55 (s, 1H), 7.06 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.18−7.24 (m, 1H), 7.35−7.44 (m, 2H), 7.51−7.60 (m, 3H), 8.09 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.29 (brs, 1H).
【０２６２】
実施例１３
【化４７】
2010524999.tif 000050
【０２６３】
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン
シュレンク管中、製造法８に記載の化合物（１６８ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、１，１−ジフェニルメタンイミン（０．０９ｍＬ、０．５３７ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ラセミＢＩＮＡＰ）（２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびトルエン（２．５ｍＬ）を充填した。混合物を、３回の真空−アルゴンサイクルに付し、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同様にパージした。反応物を１００℃でアルゴン下にて１６時間撹拌した。その後、冷却した反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中に再溶解した。次いで、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４時間激しく撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨを１０に調整し、水層をジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。溶媒を蒸発させ、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール／水酸化アンモニウム ２００：８：１）により直接精製した。適当な画分を減圧下で蒸発させて、表題化合物を淡褐色固体として得た（７１ｍｇ、４４％）。
LRMS (m／z): 418, 420, 422, 424 (M＋1)＋.
保持時間: １６分。
1H−NMR δ (CDCl3): 4.89 (brs, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.14−7.20 (m, 2H), 7.31−7.40 (m, 3H), 7.44−7.47 (m, 2H), 8.43 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２６４】
実施例１４
【化４８】
2010524999.tif 000051
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
実施例１３に記載の実験方法に従い、製造法９の表題化合物から黄色がかった固体として得た（４５％）。
LRMS (m／z): 434, 436, 438, 440 (M＋1)＋.
保持時間: １３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 5.01 (brs, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.13−7.20 (m, 2H), 7.32−7.41 (m, 3H), 7.46−7.49 (m, 2H), 8.06 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２６５】
実施例１５
【化４９】
2010524999.tif 000052
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５に記載の実験方法に従い、製造法１０の表題化合物からベージュ色固体として得た（６９％）。
LRMS (m／z): 369, 371 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 6.78 (s, 1H), 7.10−7.18 (m, 3H), 7.36 (dd, J＝6 および 3 Hz, 1H), 7.43−7.62 (m, 4H), 8.48 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.61 (brs, 1H).
【０２６６】
実施例１６
【化５０】
2010524999.tif 000053
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ７−オキシド
実施例６に記載の実験方法に従い、実施例１５の表題化合物から淡黄色固体として得た（８９％）。
LRMS (m／z): 385, 387 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 6.57 (s, 1H), 7.06 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.15−7.24 (m, 2H), 7.36−7.67 (m, 5H), 8.09 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.41 (brs, 1H).
【０２６７】
実施例１７
【化５１】
2010524999.tif 000054
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５に記載の実験方法に従い、製造法１１の表題化合物からベージュ色固体として得た（９７％）。
LRMS (m／z): 401, 403, 405, 407 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 6.78 (s, 1H), 7.11 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.38−7.62 (m, 7H), 8.39 (brs, 1H), 8.49 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２６８】
実施例１８
【化５２】
2010524999.tif 000055
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ７−オキシド
実施例６に記載の実験方法に従い、実施例１７の表題化合物から淡黄色固体として得た（９１％）。
LRMS (m／z): 417, 419, 421, 423 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 6.58 (s, 1H), 7.07 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.38−7.61 (m, 7H), 8.08 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.28 (brs, 1H).
【０２６９】
実施例１９
【化５３】
2010524999.tif 000056
【０２７０】
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
密閉管中、製造法１２の表題化合物（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、エトキシエタノール（１ｍＬ）およびＮ−メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．４６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を７５℃でアルゴン下にて５時間撹拌した。溶媒を冷却した反応混合物から除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（７：３ないし酢酸エチル）を用いて直接精製して、表題化合物を黄色がかった固体として得た（５８ｍｇ、７２％）。
LRMS (m／z): 430, 432, 434, 436 (M＋1)＋.
保持時間: １５分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.81 (d, J＝3 Hz, 3H), 5.00 (brs, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.13 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.33−7.49 (m, 6H), 7.56−7.59 (m, 1H), 8.03 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２７１】
実施例２０
【化５４】
2010524999.tif 000057
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
実施例１９に記載の実験方法に従い、製造法１２の表題化合物およびＮ，Ｎ−ジメチルアミンから黄色固体として得た（７４％）。
LRMS (m／z): 444, 446, 448, 450 (M＋1)＋. 
保持時間: １７分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.02 (s, 6H), 6.77 (s, 1H), 7.13 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.33−7.49 (m, 6H), 7.57−7.60 (m, 1H), 8.00 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２７２】
実施例２１
【化５５】
2010524999.tif 000058
【０２７３】
Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−７−オキシド−１，７−ナフチリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
製造法１２の表題化合物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、アルゴン下で、メタンスルホンアミド（８７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃にて４８時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：１ないし２：８）を用いて精製して、表題化合物を褐色固体として得た（２２ｍｇ、１９％）。
LRMS (m／z): 494, 496, 498, 500 (M＋1)＋.
保持時間: １３分。
1H−NMR δ (CD3OD): 2.96 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.50−7.62 (m, 8H), 7.65−7.70 (m, 1H), 8.27 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２７４】
実施例２２
【化５６】
2010524999.tif 000059
【０２７５】
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
シュレンク管中、製造法１２の化合物（３１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１，１−ジフェニルメタンイミン（０．１６７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ラセミＢＩＮＡＰ）（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびトルエン（３．５ｍＬ）を充填した。混合物を３回の真空−アルゴンサイクルに付し、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同様にパージした。反応物を１００℃でアルゴン下にて１６時間撹拌した。その後、冷却した反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した（２０ｍＬ）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中に再溶解した。次いで、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加し（１ｍＬ）、混合物を室温にて４時間激しく撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨを１０に調整し、水層をジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。溶媒を蒸発させ、粗物質をカラムクロマトグラフィー（Waters（商標）からのＣ−１８シリカ、溶離剤として逆相水／（アセトニトリル／メタノール５０：５０）［０．１％ｖ／ｖギ酸アンモニウム緩衝液］０％ないし１００％）により直接精製した。適当な画分からの有機溶媒を蒸発させ、水層を水酸化アンモニウムでｐＨ１０まで塩基性化した。これをジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を淡褐色固体として得た（１２５ｍｇ、４２％）。
LRMS (m／z): 416, 418, 420, 422 (M＋1)＋.
保持時間:１３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 4.96 (brs, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.17 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.36−7.50 (m, 6H), 7.57−7.60 (m, 1H), 8.06 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２７６】
実施例２３
【化５７】
2010524999.tif 000060
メチル４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−カルボキシレート ７−オキシド
実施例１に記載の実験方法に従い、製造法１３の表題化合物およびピルビン酸メチルからオフホワイト色固体として得た（２６％）。
LRMS (m／z): 459, 461, 463, 465 (M＋1)＋.
保持時間: １６分。
1H−NMR δ (DMSO−d6): 3.91 (s, 3H), 7.63−7.85 (m, 8H), 8.09 (s, 1H), 8.56 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２７７】
実施例２４
【化５８】
2010524999.tif 000061
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸 ７−オキシド
実施例１に記載の実験方法に従い、製造法１３の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（７％）。
LRMS (m／z): 445, 447, 449, 451 (M＋1)＋.
保持時間: １４分。
1H−NMR δ (DMSO−d6): 7.56−7.78 (m, 8H), 8.00 (s, 1H), 8.48 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２７８】
実施例２５
【化５９】
2010524999.tif 000062
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２７９】
ａ）Ｎ’−［４−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イミドホルムアミド
シュレンク管中、製造法４ｆからの表題化合物（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＮ−（ジメトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＤＭＦ−ＤＭＡ）（０．１０９ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解した。混合物を８５℃にてアルゴン下で１８時間撹拌した。この時間後、溶媒を冷却した反応混合物から除去し、表題化合物（２１０ｍｇ、８６％）をさらに精製することなく次工程に用いた。
LRMS (m／z): 418, 420 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 2.28 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 6.87−7.01 (m, 4H), 7.13 (dd, J＝3 および 9 Hz, 1H), 7.24−7.34 (m, 1H), 7.41 (dd, J＝6 および 9 Hz, 1H), 7.52 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.50 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２８０】
ｂ）４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
実施例２５ａからの表題化合物（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（４ｍＬ）中に溶解し、酢酸アンモニウム（８３ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を８０℃にて１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を用いて直接精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（８４ｍｇ、４５％）。
LRMS (m／z): 372, 374 (M＋1)＋.
保持時間: １６分。
1H−NMR δ (CDCl3): 7.09−7.15 (m, 2H), 7.22−7.27 (m, 1H), 7.39 (dd, J＝3 および 9 Hz, 1H), 7.47−7.58 (m, 3H), 8.67 (d, J＝6 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H).
【０２８１】
実施例２６
【化６０】
2010524999.tif 000063
【０２８２】
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン ７−オキシド
メタ−クロロ過安息香酸（７７％）（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、実施例２５からの表題化合物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．５ｍＬ）に０℃にて滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、さらにジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（２×３０ｍｌ）および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、油状物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（５：１）を用いて精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（２４ｍｇ、４６％）。
LRMS (m／z): 388, 390 (M＋1)＋.
保持時間:１５分。
1H−NMR δ (CDCl3): 7.11−7.17 (m, 2H), 7.22−7.29 (m, 1H), 7.38 (dd, J＝3 および 9 Hz, 1H), 7.51−7.63 (m, 3H), 8.32 (d, J＝9 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H).
【０２８３】
実施例２７
【化６１】
2010524999.tif 000064
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０２８４】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（４−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イル）アミノ］メチレンカルバメート
製造法４ｆからの表題化合物（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］（メチルチオ）メチレンカルバメート（６３９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、塩化水銀（ＩＩ）（５９７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を連続して添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した（２０ｍＬ）。水を添加し（３０ｍＬ）、水層を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、油状物質を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：１ないし８：１）を用いて精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（２４６ｍｇ、７４％）。
LRMS (m／z): 605, 607 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 1.35 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 6.99−7.08 (m, 3H), 7.18 (dd, J＝3 および 9 Hz, 1H), 7.37−7.45 (m, 2H), 7.83 (dd, J＝6 および 9 Hz, 1H), 8.73 (d, J＝6 Hz, 1H), 10.20 (brs, 1H), 11.19 (brs, 1H).
【０２８５】
ｂ）４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例２７ａからの表題化合物（２４６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、６ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、溶媒を除去し、残渣を水（５０ｍＬ）中に懸濁した。固形の重炭酸ナトリウムを用いてｐＨを８−９に調整し、水性溶液を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（５：１）を用いて精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（１０２ｍｇ、６５％）。
LRMS (m／z): 387, 389 (M＋1)＋.
保持時間: １５分。
1H−NMR δ (CDCl3): 5.35 (brs, 2H), 7.03−7.11 (m, 3H), 7.18−7.25 (m, 1H), 7.36 (dd, J＝3 および 9 Hz, 1H), 7.42−7.49 (m, 2H), 8.49 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２８６】
実施例２８
【化６２】
2010524999.tif 000065
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン ７−オキシド
【０２８７】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（４−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−３−イル）アミノ］メチレンカルバメート
実施例２７ａに記載の実験方法に従い、製造法１４の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（２６％）。
LRMS (m／z): 621, 623 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 1.40 (s, 18H), 7.01−7.09 (m, 3H), 7.16 (dd, J＝3 および 9 Hz, 1H), 7.43−7.52 (m, 2H), 7.71−7.76 (m 1H), 8.28 (d, J＝9 Hz, 1H), 10.16 (brs, 1H), 11.08 (brs, 1H).
【０２８８】
ｂ）４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン ７−オキシド
実施例２７ｂに記載の実験方法に従い、実施例２８ａの表題化合物から淡褐色固体として得た（７１％）。
LRMS (m／z): 403, 405 (M＋1)＋.
保持時間:１３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 7.06−712 (m, 2H), 7.18−7.26 (m, 1H), 7.26 (d, J＝9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J＝3 および 9 Hz, 1H), 7.45-7.57 (m, 2H), 8.01 (d, J＝9 Hz, 1).
【０２８９】
実施例２９
【化６３】
2010524999.tif 000066
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２９０】
ａ）Ｎ’−［４−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イミドホルムアミド
実施例２５ａに記載の実験方法に従い、製造法７ａの表題化合物から油状物として得た（９５％）。
LRMS (m／z): 450, 452, 454, 456 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 2.23 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.95−7.01 (m, 1H), 7.12 (dd, J＝3 および 9 Hz, 1H), 7.18−7.23 (m, 1H), 7.31−7.34 (m, 2H), 7.42 (dd, J＝6 および 9 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.48 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２９１】
ｂ）４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
実施例２５ｂに記載の実験方法に従い、実施例２９ａの表題化合物からオフホワイト色固体として得た（４１％）。
LRMS (m／z): 404, 406, 408, 410 (M＋1)＋.
保持時間: １７分。
1H−NMR δ (CDCl3): 7.23−7.28 (m, 1H), 7.38−7.45 (m, 2H), 7.51−7.59 (m, 4H), 8.87 (d, J＝6 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H).
【０２９２】
実施例３０
【化６４】
2010524999.tif 000067
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン ７−オキシド
実施例２６に記載の実験方法に従い、実施例２９の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（４６％）。
LRMS (m／z): 420, 422, 424, 426 (M＋1)＋.
保持時間:１５分。
1H−NMR δ (CDCl3): 7.24−7.30 (m, 1H), 7.37−7.41 (m, 1H), 7.48−7.62 (m, 5H), 8.32 (d, J＝6 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H).
【０２９３】
実施例３１
【化６５】
2010524999.tif 000068
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０２９４】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（４−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−３−イル）アミノ］メチレンカルバメート
実施例２７ａに記載の実験方法に従い、製造法７ａの表題化合物からオフホワイト色固体として得た（９２％）。
LRMS (m／z): 637, 639, 641, 643 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 1.36 (s, 18H), 7.01−7.06 (m, 1H), 7.14−7.17 (m, 1H), 7.28−7.33 (m, 1H), 7.41−7.46 (m 3H), 7.82−7.87 (m, 1H), 8.72 (d. J＝6 Hz, 1H), 9.97 (brs, 1H), 11.12 (brs, 1H).
【０２９５】
ｂ）４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例２７ｂに記載の実験方法に従い、実施例３１ａの表題化合物から淡褐色固体として得た（８７％）。
LRMS (m／z): 419, 421, 423, 425 (M＋1)＋.
保持時間: １６分。
1H−NMR δ (CDCl3): 5.36 (brs, 2H), 7.19−7.29 (m, 2H), 7.34−7.39 (m, 2H), 7.46−7.53 (m, 3H), 8.48 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２９６】
実施例３２
【化６６】
2010524999.tif 000069
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン ７−オキシド
【０２９７】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（４−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−３−イル）アミノ］メチレンカルバメート
実施例２７ａに記載の実験方法に従い、製造法１５の表題化合物から黄色油状物として得た（７５％）。
LRMS (m／z): 653, 655, 657, 659 (M＋1)＋.
【０２９８】
ｂ）４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン ７−オキシド
実施例２７ｂに記載の実験方法に従い、実施例３２ａの表題化合物から淡褐色固体として得た（８７％）。
LRMS (m／z): 435, 437, 439, 441 (M＋1)＋.
保持時間: １３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 5.39 (brs, 2H), 7.19−7.30 (m, 2H), 7.35 (dd, J＝3 および 6 Hz, 1H), 7.39−7.46 (m, 1H), 7.49−7.54 (m, 3H), 8.00 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０２９９】
実施例３３
【化６７】
2010524999.tif 000070
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０３００】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イル）アミノ］メチレンカルバメート
実施例２７ａに記載の実験方法に従い、製造法１ｇの表題化合物から褐色がかった固体として得た（９９％）。
LRMS (m／z): 589 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 1.29 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 6.96−7.12 (m, 4H), 7.36−7.47 (m, 2H), 7.88−7.96 (m, 1H), 8.70 (d. J＝6 Hz, 1H), 10.27 (brs, 1H), 11.22 (brs, 1H).
【０３０１】
ｂ）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例２７ｂに記載の実験方法に従い、実施例３３ａの表題化合物から淡黄色固体として得た（６７％）。
LRMS (m／z): 371 (M＋1)＋.
保持時間: １５分。
1H−NMR δ (CDCl3): 5.35 (brs, 2H), 7.04−7.16 (m, 4H), 7.40−7.48 (m, 2H), 7.57−7.65 (m, 1H), 8.52 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０３０２】
実施例３４
【化６８】
2010524999.tif 000071
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン ７−オキシド
【０３０３】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−３−イル）アミノ］メチレンカルバメート
実施例２７ａに記載の実験方法に従い、製造法２ａの表題化合物から黄色油状物として得た（２２％）。
LRMS (m／z): 605 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (CDCl3): 1.35 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 6.84−6.91 (m, 1H), 6.97−7.09 (m, 3H), 7.47−7.55 (m, 2H), 7.81−7.89 (m, 1H), 8.30 (d. J＝6 Hz, 1H), 10.24 (brs, 1H), 11.11 (brs, 1H).
【０３０４】
ｂ）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン ７−オキシド
実施例２７ｂに記載の実験方法に従い、実施例３４ａの表題化合物から淡褐色固体として得た（５６％）。
LRMS (m／z): 387 (M＋1)＋.
保持時間:１２分。
1H−NMR δ (CDCl3): 5.36 (brs, 2H), 7.02−7.15 (m, 4H), 7.42 (dd, J＝3 および6 Hz, 1H), 7.47−7.64 (m, 2H), 8.04 (d, J＝6 Hz, 1H).
【０３０５】
組成物実施例１
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド（活性成分）１００ｍｇをそれぞれ含む５０，０００個のカプセルを、以下の製剤法に従い製造した：
【表２】
2010524999.tif 000072
【０３０６】
方法
上記の成分を６０メッシュの篩いを通し、適するミキサーに入れ、５０，０００個のゼラチンカプセルに充填した。
【０３０７】
組成物実施例２
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド（活性成分）５０ｍｇをそれぞれ含む５０，０００個の錠剤を、以下の製造法に従い製造した：
【表３】
2010524999.tif 000073
【０３０８】
方法
全ての粉末を０．６ｍｍ穴のスクリーンを通し、その後、適するミキサーで２０分間混合し、９ｍｍディスクおよび平面の斜端パンチを用いて３００ｍｇの錠剤に圧縮した。錠剤の崩壊時間は約３分であった。
【国際調査報告】
2010524999.tif 000076
2010524999.tif 000077