(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）2010515733.tif 000075［式中、Ａｒ１はインドール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンからなる群より選択される芳香環から形成される基を意味し；Ｒ１及びＲ２は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基若しくは−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か、置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ６アルケニル基を意味し；Ｒ３及びＲ４は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か、置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルスルホニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基か、又は置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；Ｔ及びＵは、窒素原子又はメチン基を意味し；Ｖは酸素原子又は硫黄原子を意味する］で表される化合物等に関する。  本発明の化合物は、ＡＣＣが関与する各種の疾患の処置剤として有用である。
2010515733.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2010515733.tif 000072
［式中、
Ａｒ１はインドール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンからなる群より選択される芳香環から形成される基であって、Ｒ３及びＲ４を有し、更にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシル基、及びカルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基若しくは−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ６アルケニル基を意味し；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か、
ハロゲン原子若しくは水酸基によって置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルスルホニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基（ここにおいて、該シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルスルホニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基又はシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基中のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、酸素原子、硫黄原子又はイミノ基で中断されていてもよい）か、又は
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合又は−ＣＯ−、−ＳＯ２−若しくは−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基を意味し；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基か、
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か、又は
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基で中断されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン基を意味し；
Ｔ及びＵは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味し；
Ｖは酸素原子又は硫黄原子を意味する］で表される化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項２】
一般式（Ｉ−１）
2010515733.tif 000073
［式中、
Ａｒ１はインドール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンからなる群より選択される芳香環から形成される基であって、Ｒ３０及びＲ４０を有し、更にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシル基及び、カルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基若しくは−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ６アルケニル基を意味し；
Ｒ３0及びＲ４0は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か、
ハロゲン原子若しくは水酸基によって置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルスルホニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基（ここにおいて、該シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルスルホニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基又はシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基中のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、酸素原子、硫黄原子又はイミノ基で中断されていてもよい）か、又は
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合又は−ＣＯ−、−ＳＯ２−若しくは−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基を意味し；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基か、
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か、又は
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基で中断されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン基を意味し；
Ｔ及びＵは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味し；
Ｖは酸素原子又は硫黄原子を意味する］で表される請求項１記載の化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項３】
一般式（Ｉ−２）
2010515733.tif 000074
［式中、
Ａｒ１はインドール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンからなる群より選択される芳香環から形成される基であって、Ｒ３０及びＲ４０を有し、更にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシル基及びカルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し；
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基若しくは−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か、ハロゲン原子、水酸基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ６アルケニル基を意味し；
Ｒ２０は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を意味し；
Ｒ３０及びＲ４０は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か、
ハロゲン原子若しくは水酸基によって置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルスルホニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基（ここにおいて、該シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルスルホニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基又はシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基中のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、酸素原子、硫黄原子又はイミノ基で中断されていてもよい）か、又は
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合又は−ＣＯ−、−ＳＯ２−若しくは−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基を意味し；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基か、
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か、又は
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基で中断されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン基を意味する］で表される請求項２記載の化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項４】
Ｒ３０及びＲ４０が、それぞれ独立して、ニトロ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基又は水酸基に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である請求項２記載の化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項５】
Ｒ３０が水酸基に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、かつＲ４０がシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はＣ１−Ｃ６アルキル基である請求項２記載の化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項６】
Ｒ１が−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か、ハロゲン原子、水酸基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か、又は
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基である請求項３記載の化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項７】
Ｒ１の−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基において、Ｑ１及びＱ２が単結合であり、Ｒａが水素原子であり、かつＲｂがハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、又はＱ１が−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２が−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基であり、Ｒａが水素原子であり、かつＲｂがカルバモイル基である請求項６記載の化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項８】
Ｒ１のハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基が、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよいフェニル基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基；１，２，４−トリアゾリル基；Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよいピリジル基；ピリミジニル基；オキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基；オキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基；又はオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基である請求項６記載の化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項９】
Ｒ１のハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基が、カルボキシル基若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよいフェニル基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基；１，２，４−トリアゾリル基；Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよいピリジル基；オキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基；又はオキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基である請求項６記載の化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項１０】
Ｒ１のハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基が、カルボキシル基若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよいフェニル基；Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよいピリジル基；又はオキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基である請求項６記載の化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項１１】
Ｒ１がカルボキシル基で置換されたピリジル基である請求項２記載の化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項１２】
以下から選択される請求項１記載の化合物、又はその塩若しくはエステル：
（１）  １−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（２）  １’−［（３−シクロプロピル−８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３）  １’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（４）  １’−｛［１−エチル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５）  ナトリウム＝３−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ベンゾエート、
（６）  ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸、
（７）  ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−3，４−ジヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム塩、
（８）  １’−｛［１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（９）  １’−｛［１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩、
（１０）  １’−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１１）  １’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１２）  １’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩、
（１３）  １’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１４）  １’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩、
（１５）  １’−［（１，４−ジエトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１６）  １’−［（３−クロロ−１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１７）  １’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１８）  ３−（１’−｛［１−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）安息香酸、
（１９）  ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム塩、
（２０）  ２−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝イソニコチン酸ナトリウム塩、
（２１）  ４−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム塩、
（２２）  ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム塩、
（２３）  ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム塩、
（２４）  ５−｛１’−［（３−クロロ−１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム塩、
（２５）  １’−［（４−アセチル−７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（２６）  １’−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（２７）  ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸、
（２８）  １’−［（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（２９）  Ｎ−カルバモイルメチル−１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、
（３０）  １’−［（３−クロロ−１−シクロプロピル−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３１）  １’−［（３−シクロプロピル−７−エトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３２）  １’−［（２−シクロプロピル−７−エトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３３）  １−シクロプロピル−４−エトキシ−６−｛［４−オキソ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
（３４）  Ｎ−カルバモイルメチル−１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、
（３５）  Ｎ−カルバモイルメチル−１’−［（１，４−ジエトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、
（３６）  １’−｛［１−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３７）  １−シクロプロピル−４−エトキシ−Ｎ−メチル−６−｛［４−オキソ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
（３８）  メチル＝３−（１’−｛［３−カルバモイル−１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンゾエート、
（３９）  ３−（１’−｛［３−カルバモイル−１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）安息香酸、
（４０）  １−シクロプロピル−４−エトキシ−６−｛［４−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
（４１）  １−シクロプロピル−４−エトキシ−６−（｛６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
（４２）  ４−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−２−カルボン酸、
（４３）  ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−メチルニコチン酸、
（４４）  ６−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸、
（４５）  ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸、
（４６）  ４−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−２−カルボン酸、
（４７）  ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム塩、
（４８）  ５−｛１’−［（１，４−ジメトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸、
（４９）  ６−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５０）  メチル＝５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチネート、
（５１）  １’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５２）  Ｎ−カルバモイルメチル−１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、
（５３）  ナトリウム＝５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−メチルニコチネート、
（５４）  １’−［（１−エチル−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５５）  １’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５６）  １’−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５７）  ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、
（５８）  １’−［（１，３−ジエチル−７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５９）  ５−｛１’−［（６−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸、又は
（６０）  １’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン。
【請求項１３】
３−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸である化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項１４】
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸である化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項１５】
１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンである化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項１６】
１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンである化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項１７】
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸である化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項１８】
治療的に有効量の請求項１記載の化合物、又はその塩若しくはエステル及び薬学的に許容されうる添加剤からなる医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１８記載の医薬組成物からなるメタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の処置剤。
【請求項２０】
メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の処置剤を製造するための請求項１記載の化合物、又はその塩若しくはエステルの使用。
【請求項２１】
メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療方法であって、治療的に有効量の請求項１記載の化合物、又はその塩若しくはエステルを、当該治療が必要な患者に投与することからなる方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（以下、ＡＣＣと表記する場合がある）はアセチルＣｏＡをカルボキシル化してマロニルＣｏＡを産生する酵素であり、哺乳動物ではＡＣＣ１とＡＣＣ２の二つのアイソザイムが生体内に存在する。ＡＣＣによって作られたマロニルＣｏＡは長鎖脂肪酸又は中性脂肪の原料となる他に、脂肪酸酸化分解に関わるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼー１（ＣＰＴ−１）を負に制御している。上記アイソザイムのうち、ＡＣＣ１は細胞質に存在し長鎖脂肪酸の生合成における律速酵素と見なされており、一方、ＡＣＣ２はミトコンドリアに多く存在し主に脂肪酸の酸化に関わるといわれている。したがって、ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２を阻害する化合物は、脂肪酸の合成を抑制するばかりでなく、蓄積された脂肪を減少させることが期待される。実際、ＡＣＣ２ノックアウトマウスが通常のマウスと比較して肥満になりにくいことが示されている［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、１００（１８）、１０２０７−１２頁（２００３年）参照］。
【０００２】
ところで、過剰に蓄積された脂肪は、例えばインスリン抵抗性、糖尿病、高血圧、高脂血症、肥満等を引き起こし、これらの因子が複数組み合わさることで、動脈硬化症発症の危険性が非常に高まることが知られており、このような症状はメタボリックシンドロームと称されている。更には高中性脂肪又は肥満は、例えば膵炎、肝機能障害、乳癌・子宮癌・卵巣癌・大腸癌・前立腺癌などの癌、月経異常、関節炎、痛風、胆のう炎、胃食道逆流、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等のリスクを高めることが知られている。また、糖尿病により、例えば狭心症、心不全、脳卒中、跛行、網膜症、視力低下、腎不全、神経障害、皮膚潰瘍、感染症等が起きやすくなることは広く知られている［ザ・メルク・マニュアル・オブ・メディカル・インフォメーション（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、ｓｅｃｏｎｄ  ｈｏｍｅ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ、２００３年参照］。したがって、ＡＣＣ阻害剤はこれらの疾病の予防及び／又は治療薬としても有用である。
【０００３】
ＡＣＣは植物、寄生虫、細菌、真菌にも存在し、細胞の増殖に関与することが知られている。例えば、ジクロフォプに代表されるアリルオキシフェノキシプロピオン酸系除草剤、セトキシジムに代表されるシクロヘキサンジオン系除草剤は植物のＡＣＣを阻害することでその活性を発揮しており［バイオケミカル・ソサイエティ・トランザクション（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ）、２２（３）、６１６頁（１９９４年）参照］、アリルオキシフェノキシプロピオン酸は寄生虫に対しても増殖阻害作用を示す［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７７（２６）、２３２０８−２３２１５頁（２００２年）参照］。また、ＡＣＣ阻害剤として知られるソラフェンやモイラミドＢ（ｍｏｉｒａｍｉｄｅ  Ｂ）は抗菌作用・抗真菌作用を示す［カレント・ジェネティクス（Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、２５（２）、９５−１００頁（１９９４年）；ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７９（２５）、２６０６６−２６０７３頁（２００４年）参照］。
【０００４】
また、腫瘍細胞は一般に脂肪酸合成が盛んで、いくつかの脂肪酸合成阻害剤が細胞増殖阻害作用を示すことが報告されている。
【０００５】
以上の知見から、ＡＣＣ阻害剤は、高脂血症、脂肪肝、脂質代謝異常、肝機能障害、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、動脈硬化、高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、網膜症、視力低下、腎不全、電解質異常、神経障害、皮膚潰瘍、過食症、膵炎、月経異常、関節炎、痛風、胆のう炎、胃食道逆流症、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群、新生物、例えば寄生虫感染、細菌感染、ウィルス感染及び真菌感染等の感染症等の疾病の予防薬及び／又は治療薬、また除草剤として期待される。
【０００６】
現在までに、ＡＣＣを阻害する化合物として、例えば、国際公開第２００３／０９４９１２号パンフレット、国際公開第２００３／０７２１９７号パンフレット、国際公開第２００３／０５９８８６号パンフレット、国際公開第２００３／０５９８７１号パンフレット等に記載の化合物が知られるが、これら文献に記載の化合物は本発明の化合物とは構造が全く異なる。
【０００７】
一方、国際公開第９５／３０６４２号パンフレット、欧州特許公開４３１９７３号公報又は国際公開第２００４／０９２１７９号パンフレットには、本発明の化合物と骨格が同じスピロクロマノンを有する種々の化合物が開示されている。しかしながら、それらの文献には当該化合物のＡＣＣ阻害作用及び本発明化合物について何ら開示も示唆もされていない。
【発明の概要】
【０００８】
発明の要旨
本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明の置換スピロクロマノン誘導体は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤として、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患、呼吸器系疾患、新生物又は感染症等の処置剤として有用である。また、除草剤としても有用である。
【０００９】
発明の詳細な記載
本発明は、強力なＡＣＣ阻害作用を有する、以下の一般式（Ｉ）で表される化合物、並びにその塩及びエステルを提供する：
【００１０】
【化１】
2010515733.tif 000003
【００１１】
［式中、Ａｒ１はインドール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンからなる群より選択される芳香環から形成される基であって、Ｒ３及びＲ４を有し、更にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシル基及びカルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基若しくは−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ６アルケニル基を意味し；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か、
ハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルスルホニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基（ここにおいて、該シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルスルホニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基又はシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基中のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、酸素原子、硫黄原子又はイミノ基で中断されていてもよい）か、又は
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合又は−ＣＯ−、−ＳＯ２−若しくは−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基を意味し；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基か、
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か、又は
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基で中断されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン基を意味し；
Ｔ及びＵは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味し；
Ｖは酸素原子又は硫黄原子を意味する］。
【００１２】
本発明化合物（Ｉ）は、ＡＣＣ阻害作用を有し、ＡＣＣが関与する各種の疾患、例えば高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の処置剤、又は除草剤として有用である。
【００１３】
特に、本発明化合物（Ｉ）は、例えばメタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物、感染性疾患等の処置剤として有用である。
【００１４】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩若しくはエステル並びにそれらの製造法及び用途に関する。
【００１５】
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
【００１６】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００１７】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
【００１８】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基等が挙げられる。
【００１９】
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の水酸基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
【００２０】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
【００２１】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、炭素数２ないし６の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニル基等が挙げられる。
【００２２】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２３】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を意味し、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、１，２−ジクロロエトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基等が挙げられる。
【００２４】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基等が挙げられる。
【００２５】
「Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基」とは、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を有するアルカノイル基、すなわち、炭素数２ないし７のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
【００２６】
「ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基を意味し、例えばクロロアセチル基、ジクロロアセチル基、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、３−クロロプロピオニル基、３−フルオロプロピオニル基等が挙げられる。
【００２７】
「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」とは、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、すなわち、炭素数２ないし７のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２８】
「ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」とは、前記ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を有するハロアルコキシカルボニル基を意味し、例えば２，２−ジフルオロエトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２９】
「カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１のカルバモイル基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を意味し、例えばカルバモイルメトキシ基、１−カルバモイルエトキシ基、２−カルバモイルエトキシ基、２−カルバモイルプロポキシ基、３−カルバモイルプロポキシ基等が挙げられる。
【００３０】
「カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１のカルボキシル基で置換された前記Ｃ２−Ｃ６アルケニル基を意味し、例えば１−カルボキシビニル基、２−カルボキシビニル基、２−カルボキシ−１−プロペニル基、３−カルボキシ−１−プロペニル基、３−カルボキシ−２−プロペニル基、４−カルボキシ−３−ブテニル基、４−カルボキシ−２−ブテニル基等が挙げられる。
【００３１】
「Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基」とは、前記Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基を有するアルカノイルオキシ基を意味し、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。
【００３２】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
【００３３】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基を有するシクロアルキルスルホニル基、すなわち、炭素数３ないし６のシクロアルキルスルホニル基を意味し、例えばシクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基等が挙げられる。
【００３４】
「Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えばアセチルオキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基、バレリルオキシメチル基、イソバレリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等が挙げられる。
【００３５】
「アリール基」としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
【００３６】
「アラルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記アリール基で置換された前記アルキル基を意味し、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００３７】
「アラルキルオキシ基」とは、前記アラルキル基を有するアラルキルオキシ基を意味し、例えばベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基等が挙げられる。
【００３８】
「アラルキルオキシカルボニル基」とは、前記アラルキルオキシ基を有するアラルキルオキシカルボニル基を意味し、例えばベンジルオキシカルボニル基、１−フェニルエチルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、１−ナフチルメチルオキシカルボニル基、２−ナフチルメチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３９】
「複素芳香環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する５員若しくは６員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複素環基と前記アリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基等が挙げられる。
【００４０】
「複素環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する３員ないし７員の単環式複素環基又は該単環式複素環基と３員ないし７員の炭素環基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式複素環基が互いに縮合した縮合環式複素環基を意味し、前記複素芳香環基を含む。具体例としては、前記複素芳香環基として例示した基に加え、例えばピロリジニル基、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基等が挙げられる。
【００４１】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基」とは、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び／又は前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基を意味し、例えばカルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、シクロプロピル（メチル）カルバモイル基等が挙げられる。
【００４２】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基」とは、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基を有するシクロアルキルオキシ基を意味し、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００４３】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基」とは、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基を有するシクロアルキルオキシカルボニル基を意味し、例えばシクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４４】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を意味し、例えばシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルエトキシ基、シクロプロピルプロポキシ基等が挙げられる。
【００４５】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基」とは、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基を有するシクロアルキルチオ基を意味し、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基が挙げられる。
【００４６】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基を意味し、例えばシクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルエチルチオ基、シクロプロピルプロピルチオ基等が挙げられる。
【００４７】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基が酸素原子、硫黄原子又はイミノ基で中断されていてもよい」とは、当該シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基が、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基であるか、又は当該シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基を構成する炭素原子が１又は２以上、好ましくは１の酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基で置き換えられて該シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基が中断されている基であることを意味し、当該基としては、例えば前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基として例示した基に加えて、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、チイラニル基、チエタニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基等が挙げられる。
【００４８】
「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」とは、炭素数１ないし６の直鎖又は分岐状のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
【００４９】
「酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基で中断されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン基」とは、炭素数２ないし５のアルキレン基か、又は当該アルキレン基を構成する中断可能な任意の炭素原子が１若しくは２以上、好ましくは１の酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基で置き換えられて該アルキレン基が中断されている基を意味し、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、２−オキサテトラメチレン基、２−オキサペンタメチレン基、３−オキサペンタメチレン基、２−チアテトラメチレン基、２−チアペンタメチレン基、３−チアペンタメチレン基、２−アザテトラメチレン基、２−アザペンタメチレン基、３−アザペンタメチレン基等が挙げられる。
【００５０】
一般式（Ｉ）で表される化合物の「塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基、水酸基若しくはテトラゾリル基等の酸性の複素環基を有する場合の当該カルボキシル基、水酸基若しくは酸性複素環基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
【００５１】
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
【００５２】
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【００５３】
一般式（Ｉ）で表される化合物の「エステル」としては、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等のＣ１−Ｃ６（シクロ）アルキル基とのエステル、ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基とのエステル、アリル基（２−プロペニル基）、２−ブテニル基等のＣ２−Ｃ６アルケニル基とのエステル、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基とのエステル、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基等のＣ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基とのエステル、メトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基等のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル基とのエステル、カルボキシメチル基等のカルボキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基とのエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基等のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基とのエステル、カルバモイルオキシメチル基等のカルバモイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエステル等が挙げられる。
【００５４】
「処置剤」とは、各種疾患に対して治療及び／又は予防の目的で供せられる薬剤を意味する。
【００５５】
前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
【００５６】
Ａｒ１はインドール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンからなる群より選択される芳香環から形成される基であって、Ｒ３及びＲ４を有し、更にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシル基及びカルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味する。
【００５７】
「インドール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンからなる群より選択される芳香環から形成される基」とは、当該芳香環の環原子から形式的に水素原子を除いて形成される原子団を意味する。また、該基は隣接するカルボニル基と、Ｒ３及びＲ４に必ず結合して少なくとも３置換の基を意味する場合を含み、場合により、更に置換基を有していてもよく、該置換基と結合して４置換又は５置換以上の基である場合を含む。なお、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子であってもよく、したがって該基は１置換又は２置換である場合を含む。
【００５８】
更に有していてもよい当該置換基はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシル基及びカルバモイル基からなる群より、同一又は異なって１又は2以上、好ましくは１選択される。
【００５９】
Ａｒ１としては、例えばインドール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾイミダゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン等、より好ましくはインドール等の芳香環から形成される、３置換又は４置換の基が特に好適である。
【００６０】
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ａｒ１上の結合可能な任意の位置に結合することができる。
【００６１】
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシル基及びカルバモイル基からなる群より選択される置換基は、Ａｒ１上において、前記Ｒ３及びＲ４の結合位置以外の置換可能な任意の位置に必要に応じて置換することができる。
【００６２】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が好適である。
【００６３】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００６４】
該置換基のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
【００６５】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
【００６６】
該置換基のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基としては、例えばシクロプロピル基等が好適である。
【００６７】
該置換基のＣ２−Ｃ６アルケニル基としては、例えば２−プロペニル基、イソプロペニル基等が好適である。
【００６８】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
【００６９】
該置換基のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばジフルオロメトキシ基等が好適である。
【００７０】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基等が好適である。
【００７１】
該置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はカルバモイル基等が好適である。
【００７２】
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か、
ハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルスルホニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基（ここにおいて、該シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルスルホニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基又はシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基中のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、酸素原子、硫黄原子又はイミノ基で中断されていてもよい）か、又は
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【００７３】
Ｒ３又はＲ４のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【００７４】
Ｒ３又はＲ４のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基としては、例えばシクロプロピル基等が好適である。
Ｒ３又はＲ４のＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、としては、例えばカルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基が好適である。
【００７５】
Ｒ３又はＲ４の−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基において、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基で中断されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン基を意味する。
【００７６】
Ｒｅ又はＲｆのＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００７７】
Ｒｅ又はＲｆのハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基等が好適である。
【００７８】
Ｒｅ及びＲｆが一緒になって形成する酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基で中断されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン基としては、例えばテトラメチレン基、ペンタメチレン基、３−オキサペンタメチレン基等が好適であり、これらは隣接する窒素原子とともに１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基等を形成する。
【００７９】
Ｒｅ及びＲｆとしては、例えばＣ１−Ｃ６アルキル基か、一緒になって前記Ｃ２−Ｃ５アルキレン基を形成するとき等が好適である。
【００８０】
したがって、−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基としては、より具体的には、例えばジメチルアミノ基、１−ピロリジニル基、モルホリノ基等が好ましい。
【００８１】
Ｒ３又はＲ４の「ハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルスルホニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基（ここにおいて、該シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルスルホニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基又はシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基中のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、酸素原子、硫黄原子又はイミノ基で中断されていてもよい）」において、該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【００８２】
Ｒ３又はＲ４のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよいＣ２−Ｃ７アルカノイル基としては、例えばアセチル基、プロパノイル基、トリフルオロアセチル基、ヒドロキシアセチル基等、より好ましくはアセチル基、ヒドロキシアセチル基等が好適である。
【００８３】
Ｒ３又はＲ４のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ジフルオロメトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基等、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
【００８４】
Ｒ３又はＲ４のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ジフルオロメトキシカルボニル基、２，２−ジフルオロエトキシカルボニル基、２−ヒドロキシエトキシカルボニル基等、より好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。
【００８５】
Ｒ３又はＲ４のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルコキシカルボニル基としては、シクロプロピルオキシカルボニル基、ジフルオロシクロプロピルオキシカルボニル基、等、より好ましくはシクロプロピルオキシカルボニル基等が好適である。
【００８６】
Ｒ３又はＲ４のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、２−ヒドロキシエチルスルホニル基等が好適である。
【００８７】
Ｒ３又はＲ４のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基、２−ヒドロキシエチルチオ基等が好適である。
【００８８】
Ｒ３又はＲ４のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基としては、例えばシクロプロピルオキシ基、３−テトラヒドロフラニルオキシ基等が好適である。
【００８９】
Ｒ３又はＲ４のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばシクロプロピルメトキシ基、３−テトラヒドロフラニルメトキシ基等が好適である。
【００９０】
Ｒ３又はＲ４のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルスルホニル基としては、例えばシクロプロピルスルホニル基等が好適である。
【００９１】
Ｒ３又はＲ４のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基としては、例えばシクロプロピルチオ基、３−テトラヒドロチエニルチオ基等が好適である。
【００９２】
Ｒ３又はＲ４のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基としては、例えばシクロプロピルメチルチオ基、３−テトラヒドロチエニルメチルチオ基等が好適である。
【００９３】
Ｒ３又はＲ４のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルスルホニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基のうち、例えばハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基等が好適である。
【００９４】
Ｒ３又はＲ４の「ハロゲン原子、水酸基及びシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、無置換の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基及びシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択される。
【００９５】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【００９６】
該置換基のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基としては、例えばシクロプロピル基等が好適である。
【００９７】
Ｒ３又はＲ４の当該置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、シクロプロピルメチル基等が好適である。
【００９８】
Ｒ３又はＲ４としては、例えばニトロ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、カルバモイル基、水酸基に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基又は水酸基に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基等が好適であり、特にＲ３が水酸基に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、かつＲ４がシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるときが好ましい。
【００９９】
したがって、本発明化合物中、次式
【０１００】
【化２】
2010515733.tif 000004
【０１０１】
で表される基としては、上述の好適な各基が適宜組み合わされた基がそれぞれ好ましいが、例えば
１−シクロプロピル−７−メトキシ−５−インドリル基、１−シクロプロピル−７−エトキシ−５−インドリル基、３−クロロ−１−シクロプロピル−７−エトキシ−５−インドリル基、１−エチル−４−ニトロ−６−インドリル基、１−エチル−４−メトキシ−６−インドリル基、１−エチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−６−インドリル基、１−エチル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−インドリル基、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−６−インドリル基、１，４−ジメトキシ−６−インドリル基、１−エトキシ−４−メトキシ−６−インドリル基、４−エトキシ−１−メトキシ−６−インドリル基、１，４−ジエトキシ−６−インドリル基、３−クロロ−１，４−ジメトキシ−６−インドリル基、１，４−ジメトキシ−３−メチル−６−インドリル基、１−シクロプロピル−４−メトキシ−６−インドリル基、１−シクロプロピル−４−エトキシ−６−インドリル基、１−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−インドリル基、３−クロロ−１−シクロプロピル−４−メトキシ−６−インドリル基、３−クロロ−１−シクロプロピル−４−エトキシ−６−インドリル基、３−ブロモ−１−シクロプロピル−４−エトキシ−６−インドリル基、１−シクロプロピル−３−メチル−４−メトキシ−６−インドリル基、１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−６−インドリル基、３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−エトキシ−６−インドリル基、３−カルバモイル−１−シクロプロピル−６−インドリル基、３−カルバモイル−１−シクロプロピル−４−エトキシ−６−インドリル基、１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチルカルバモイル−６−インドリル基、１−エチル−４−モルホリノ−６−インドリル基、１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル基、２−エチル−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−６−イル基、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル基、７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル基、４−アセチル−７−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−２−イル基、１−エチル−７−メトキシベンゾイミダゾール−５−イル基、３−エチル−７−メトキシベンゾイミダゾール−５−イル基、３−シクロプロピル−７−メトキシベンゾイミダゾール−５−イル基、１，３−ジエチル−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾイミダゾール−５−イル基、２−シクロプロピル−７−エトキシベンゾオキサゾール−５−イル基、３−シクロプロピル−７−エトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル基、３−シクロプロピル−８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル基等が好ましく、中でも、例えば１−エチル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−インドリル基、１，４−ジメトキシ−６−インドリル基、１，４−ジエトキシ−６−インドリル基、１−シクロプロピル−４−メトキシ−６−インドリル基、１−シクロプロピル−４−エトキシ−６−インドリル基、１−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−インドリル基、３−クロロ−１−シクロプロピル−４−メトキシ−６−インドリル基、３−クロロ−１−シクロプロピル−４−エトキシ−６−インドリル基、１−シクロプロピル−３−メチル−４−メトキシ−６−インドリル基、１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−６−インドリル基、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル基、４−アセチル−７−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−２−イル基、３−エチル−７−メトキシベンゾイミダゾール−５−イル基、３−シクロプロピル−７−エトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル基、３−シクロプロピル−８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル基等、より好ましくは１−シクロプロピル−４−メトキシ−６−インドリル基又は１−シクロプロピル−３−メチル−４−メトキシ−６−インドリル基等が好適である。
【０１０２】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基若しくは−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ６アルケニル基を意味する。
【０１０３】
Ｒ１又はＲ２のハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子等が好適である。
【０１０４】
Ｒ１又はＲ２のＣ２−Ｃ６アルケニル基としては、例えば２−プロペニル基、イソプロペニル基等が好適である。
【０１０５】
Ｒ１又はＲ２のＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が好適である。
【０１０６】
Ｒ１又はＲ２のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基等が好適である。
【０１０７】
Ｒ１又はＲ２のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基としては、例えばシクロプロピルオキシ基等が好適である。
【０１０８】
Ｒ１又はＲ２のＣ２−Ｃ７アルカノイル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基等が好適である。
【０１０９】
Ｒ１又はＲ２のハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基としては、例えばフルオロアセチル基、３−フルオロプロピオニル基等が好適である。
【０１１０】
Ｒ１又はＲ２のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。
【０１１１】
Ｒ１又はＲ２のハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、例えばフルオロメトキシカルボニル基、ジフルオロメトキシカルボニル基等が好適である。
【０１１２】
Ｒ１又はＲ２のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基としては、例えばシクロプロピルオキシカルボニル基等が好適である。
【０１１３】
Ｒ１又はＲ２のアラルキルオキシカルボニル基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基等が好適である。
【０１１４】
Ｒ１又はＲ２のカルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばカルバモイルメトキシ基、２−カルバモイルエトキシ基等が好適である。
【０１１５】
Ｒ１又はＲ２のカルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基としては、例えば２−カルボキシビニル基、３−カルボキシ−１−プロペニル基、３−カルボキシ−２−プロペニル基等が好適である。
【０１１６】
Ｒ１又はＲ２の−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基において、Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合又は−ＣＯ−、−ＳＯ２−若しくは−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基を意味し；Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基か、
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か、又は
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味する。
【０１１７】
Ｑ１又はＱ２の−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基において、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【０１１８】
Ｒｇ及びＲｈとしては、例えば水素原子、メチル基、エチル基等が好適である。
【０１１９】
Ｑ１としては、例えば単結合、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基等が好適であり、Ｑ２としては、例えば単結合、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基等が好適である。Ｑ１の−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基としては−Ｃ（ＣＨ３）２−がより好ましく、Ｑ２の−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基としては−ＣＨ２−がより好ましい。
【０１２０】
Ｒａ又はＲｂのＣ２−Ｃ６アルケニル基としては、例えばビニル基、２−プロペニル基等が好適である。
【０１２１】
Ｒａ又はＲｂのＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
Ｒａ又はＲｂのシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基としては、例えばシクロプロピルオキシ基等が好適である。
【０１２２】
Ｒａ又はＲｂのハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基等が好適である。
Ｒａ又はＲｂのシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基としては、例えばシクロプロピル基等が好適である。
【０１２３】
Ｒａ又はＲｂのアラルキルオキシ基としては、例えばベンジルオキシ基等が好適である。
【０１２４】
Ｒａ又はＲｂのＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が好適である。
【０１２５】
Ｒａ又はＲｂの−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基において、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【０１２６】
Ｒｉ又はＲｊとしては、例えば水素原子、メチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が好適である。
【０１２７】
Ｒａ又はＲｂの−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基としては、アミノ基、ジメチルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ基等が好適である。
【０１２８】
Ｒａ又はＲｂの「ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、無置換の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１ないし３選択することができる。
【０１２９】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【０１３０】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
【０１３１】
該置換基のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が好適である。
【０１３２】
該置換基としては、例えばハロゲン原子、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等が好適である。
【０１３３】
Ｒａ又はＲｂの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」それ自体としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
【０１３４】
Ｒａ又はＲｂの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、カルバモイルメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
【０１３５】
Ｒａ又はＲｂの「ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基」とは、無置換の前記複素芳香環基、又は置換可能な任意の位置に「ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」を置換基として有する前記複素芳香環基を意味し、当該複素芳香環基上の置換基は、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
【０１３６】
該複素芳香環基上の置換基である「ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」の好適な例としては、上記のＲａ又はＲｂの「置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」として例示した基と同様の基を挙げることができる。
【０１３７】
Ｒａ又はＲｂの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基に置換されていてもよい複素芳香環基の「複素芳香環基」それ自体としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、ピリミジニル基等が好適である。
【０１３８】
Ｒａ又はＲｂの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基に置換されていてもよい複素芳香環基としては、例えば２−ピロリル基、１−メチル−２−ピロリル基、３−ピラゾリル基、１−メチル−３−ピラゾリル基、２−メチル−３−ピラゾリル基、２，５−ジメチル−３−ピラゾリル基、２−エチル−３−ピラゾリル基、２−メトキシメチル−３−ピラゾリル基、５−メチル−３−イソオキサゾリル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、２−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基等が好適である。
【０１３９】
Ｒａ又はＲｂとしては、例えば水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基、前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基等が好適である。
【０１４０】
Ｒ１又はＲ２の−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基としては、例えばＱ１及びＱ２が単結合であり、Ｒａが水素原子であり、かつＲｂがハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるとき、より好ましくは２−メチル−３−ピラゾリルアミノ基であるときか；
Ｑ１が−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２が−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基であり、Ｒａが水素原子であり、かつＲｂがカルバモイル基であるとき、より好ましくは（カルバモイルメチル）カルバモイル基であるときか；又は
Ｑ１が−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２が−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基であり、Ｒａが水素原子であり、かつＲｂがハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるとき等が好適である。
【０１４１】
Ｒ１又はＲ２の−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基の具体例としては、例えばイソプロピルアミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイルアミノ基、２−ピロリルカルボニルアミノ基、１−メチル−２−ピロリルカルボニルアミノ基、３−ピラゾリルアミノ基、１−メチル−３−ピラゾリルアミノ基、２−メチル−３−ピラゾリルアミノ基、２，５−ジメチル−３−ピラゾリルアミノ基、２−エチル−３−ピラゾリルアミノ基、２−メトキシメチル−３−ピラゾリルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−ピラゾリル）アミノ基、５−メチル−３−イソオキサゾリルアミノ基、１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ基、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ基、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ基、２−ピリミジニルアミノ基、５−ピリミジニルアミノ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、２，２−ジフルオロエチルカルバモイル基、２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル基、（カルバモイルメチル）カルバモイル基、（２−カルバモイルエチル）カルバモイル基、（１−カルバモイル−１−メチルエチル）カルバモイル基、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエチル）カルバモイル基、（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル基、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ブチルアミノスルホニル基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル基、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノスルホニル基、Ｎ−アセチル−Ｎ−プロピルアミノスルホニル基、１−アミノ−１−メチルエチル基、１−アセチルアミノ−１−メチルエチル基、１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−メチルエチル基等が挙げられ、中でも例えば１−メチル−３−ピラゾリルアミノ基、２−メチル−３−ピラゾリルアミノ基、２，５−ジメチル−３−ピラゾリルアミノ基、５−メチル−３−イソオキサゾリルアミノ基、カルバモイル基、２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル基、（カルバモイルメチル）カルバモイル基等が、特に２−メチル−３−ピラゾリルアミノ基、（カルバモイルメチル）カルバモイル基等が好ましい。
【０１４２】
Ｒ１又はＲ２の「ハロゲン原子、水酸基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、無置換の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１ないし３選択することができる。
【０１４３】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【０１４４】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
【０１４５】
該置換基のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばジフルオロメトキシ基等が好適である。
【０１４６】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基等が好適である。
【０１４７】
該置換基のＣ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基としては、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等が好適である。
【０１４８】
該置換基のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。
【０１４９】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等が好適である。
【０１５０】
該置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等が好適である。
【０１５１】
Ｒ１又はＲ２の前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」それ自体としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適である。
【０１５２】
Ｒ１又はＲ２の前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、アジドメチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、アセチルオキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、メチルスルホニルメチル基、エチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−カルボキシ−１−メチルエチル基、１−カルバモイル−１−メチルエチル基、１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適である。
【０１５３】
Ｒ１又はＲ２の「ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基」とは、無置換の前記アリール基若しくは複素環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基若しくは複素環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
【０１５４】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【０１５５】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【０１５６】
該置換基のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
【０１５７】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
【０１５８】
該置換基のＣ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばアセチルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等が好適である。
【０１５９】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
【０１６０】
該置換基のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばジフルオロメトキシ基等が好適である。
【０１６１】
該置換基のＣ２−Ｃ７アルカノイル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基等が好適である。
【０１６２】
該置換基のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。
【０１６３】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル基等が好適である。
【０１６４】
該置換基の−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基において、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【０１６５】
Ｒｃ又はＲｄのＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【０１６６】
該置換基の−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基としては、例えばカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基等が好適である。
【０１６７】
該置換基としては、例えばオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基等が好適である。
【０１６８】
Ｒ１又はＲ２の前記置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基の「アリール基」それ自体としては、例えばフェニル基等が好適であり、「複素環基」それ自体としては、例えばピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基等が好適であり、中でもピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基等がより好ましく、更に好ましくはフェニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基等が好適であり、特にテトラゾリル基、ピリジル基等が好ましい。
【０１６９】
Ｒ１又はＲ２の前記置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基としては、例えばカルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよいフェニル基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基；１，２，４−トリアゾリル基；Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよいピリジル基；ピリミジニル基；オキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基；オキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基；又はオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基等が好適であり、中でもカルボキシル基若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよいフェニル基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基；１，２，４−トリアゾリル基；Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよいピリジル基；オキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基；又はオキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基等がより好ましく、更に好ましくはカルボキシル基若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよいフェニル基；Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよいピリジル基；又はオキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基等が好適であり、更にはＣ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよいピリジル基等が好適であり、特にカルボキシル基で置換されたピリジル基が好適である。
【０１７０】
Ｒ１又はＲ２の当該アリール基又は複素環基の具体例としては、例えばフェニル基、３−カルボキシフェニル基、３−カルバモイルフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、１−ピロリル基、１−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、１−メチル−４−ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−４−イル基、５−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１−テトラゾリル基、５−テトラゾリル基、１−メチル−５−テトラゾリル基、２−メチル−５−テトラゾリル基、２−ピバロイルオキシメチル−５−テトラゾリル基、２−ジメチルカルバモイル−５−テトラゾリル基、２−ピリジル基、４−カルボキシ−２−ピリジル基、５−カルボキシ−２−ピリジル基、３−ピリジル基、５−ブロモ−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、５−カルボキシ−３−ピリジル基、５−カルボキシ−６−メチル−３−ピリジル基、６−カルボキシ−３−ピリジル基、５−カルバモイル−２−ピリジル基、５−カルバモイル−３−ピリジル基、５−メトキシカルボニル−３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−カルボキシ−４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、２−オキソ−１−ピロリジニル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−４−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４−イル基、６−オキソー１，６−ジヒドロ−３−ピリジル基、１−ピペリジル基、４−オキソ−１−ピペリジル基、１−ピペラジニル基、３−オキソ−１−ピペラジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−ホルミル−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、４−メトキシカルボニル−１−ピペラジニル基、４−カルバモイル−１−ピペラジニル基、４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル基、４−モルホリニル基、１，１−ジオキソ−４−チオモルホリニル基等が挙げられ、中でも３−カルボキシフェニル基、４−ピラゾリル基、５−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−テトラゾリル基、４−カルボキシ−２−ピリジル基、５−カルボキシ−３−ピリジル基、５−カルボキシ−６−メチル−３−ピリジル基、６−カルボキシ−３−ピリジル基、２−カルボキシ−４−ピリジル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基等が好適であり、更に好ましくは３−カルボキシフェニル基、５−テトラゾリル基、４−カルボキシ−２−ピリジル基、５−カルボキシ−３−ピリジル基、６−カルボキシ−３−ピリジル基、２−カルボキシ−４−ピリジル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基等が好適であり、特に５−テトラゾリル基、５−カルボキシ−３−ピリジル基等が好ましい。
【０１７１】
Ｒ１又はＲ２の「該アリール基若しくは複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ６アルケニル基」とは、前記の「ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基」から同一又は異なって１又は２以上、好ましくは1選択されるアリール基又は複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基を意味し、例えば５−テトラゾリルメチル基、２−（５−テトラゾリル）エチル基、２−（５−テトラゾリル）ビニル基、３−（５−テトラゾリル）−１−プロペニル基等が好適である。
【０１７２】
Ｒ１及びＲ２の好ましい態様としては、例えばＲ１が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基若しくは−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ６アルケニル基であり、かつ、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基であるときが好ましい。
【０１７３】
Ｒ1としては、例えば−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か、ハロゲン原子、水酸基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か、又はハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基等、特にカルボキシル基に置換されたピリジル基等が好適である。
【０１７４】
Ｔ及びＵは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味する。Ｔ又はＵがメチン基である場合には、該メチン基はそれぞれＲ１又はＲ２に置換されていてもよい。
【０１７５】
Ｔ及びＵとしてはメチン基が好適である。
【０１７６】
Ｖは酸素原子又は硫黄原子を意味し、酸素原子が好適である。
【０１７７】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１及びＲ２は次式
【０１７８】
【化３】
2010515733.tif 000005
【０１７９】
で表される骨格の置換可能な任意の位置に置換することができる。
【０１８０】
一般式（Ｉ）の化合物の好ましい態様としては、例えば一般式（Ｉ−１）
【０１８１】
【化４】
2010515733.tif 000006
【０１８２】
［式中、Ｒ３0及びＲ４0は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か、
ハロゲン原子若しくは水酸基によって置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルスルホニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基（ここにおいて、該シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルスルホニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基又はシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基中のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、酸素原子、硫黄原子又はイミノ基で中断されていてもよい）か、又は
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｔ、Ｕ及びＶは前記の意味を有する］で表される化合物、又は一般式（Ｉ−２）
【０１８３】
【化５】
2010515733.tif 000007
【０１８４】
［式中、Ｒ２0は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を意味し；Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ３０及びＲ４０は前記の意味を有する］で表される化合物を挙げることができる。
【０１８５】
一般式（Ｉ−１）において、Ａｒ１及びＲ１の好適な態様としては、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒ１及びＲ１の好適な態様と同様である。Ｒ３０及びＲ４０はそれぞれ前記一般式（Ｉ）におけるＲ３及びＲ４に対応するが、Ｒ３０及びＲ４０はいずれも水素原子を意味しない。Ｒ３０及びＲ４０の好適な態様としては、それぞれＲ３及びＲ４の好適な態様と同様である。
【０１８６】
一般式（Ｉ−２）において、Ａｒ１及びＲ１の好適な態様としては、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒ１及びＲ１の好適な態様と同様である。また、Ｒ２０としては水素原子が好ましい。Ｒ３０及びＲ４０はそれぞれ前記一般式（Ｉ）におけるＲ３及びＲ４に対応するが、Ｒ３０及びＲ４０はいずれも水素原子を意味しない。Ｒ３０及びＲ４０の好適な態様としては、それぞれＲ３及びＲ４の好適な態様と同様である。
【０１８７】
「置換可能な任意の位置」又は「結合可能な任意の位置」とは、炭素原子、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子上の化学的に置換が許容される水素原子を有し、当該置換の結果、化学的に安定な化合物を与える位置を表すか、当該置換によらずともある化学的結合状態が化学的に安定な化合物を与える位置を表す。
【０１８８】
本発明の化合物は、その置換基の態様又は塩型によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
【０１８９】
本発明は、本発明化合物の種々の結晶、アモルファス状態、塩、水和物及び溶媒和物を含む。
【０１９０】
更に本発明化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で必要とされる化合物に容易に変換されうる本発明化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明に係る各種疾患の処置方法においては、「投与」という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｅｄ．  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５、“Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ, Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”  Ｂ．Ｔｅｓｔａ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｍａｙｅｒ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００３等に記載され、ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本発明化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。  一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩若しくはエステルの具体例としては、例えば、
（１）  １−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（２）  １’−［（３−シクロプロピル−８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３）  １’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（４）  １’−｛［１−エチル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５）  ナトリウム＝３−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ベンゾエート、
（６）  ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸、
（７）  ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム塩、
（８）  １’−｛［１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（９）  １’−｛［１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩、
（１０）  １’−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１１）  １’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１２）  １’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩、
（１３）  １’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１４）  １’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩、
（１５）  １’−［（１，４−ジエトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１６）  １’−［（３−クロロ−１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１７）  １’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１８）  ３−（１’−｛［１−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）安息香酸、
（１９）  ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム塩、
（２０）  ２−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝イソニコチン酸ナトリウム塩、
（２１）  ４−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム塩、
（２２）  ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム塩、
（２３）  ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム塩、
（２４）  ５−｛１’−［（３−クロロ−１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム塩、
（２５）  １’−［（４−アセチル−７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（２６）  １’−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（２７）  ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸、
（２８）  １’−［（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（２９）  Ｎ−カルバモイルメチル−１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、
（３０）  １’−［（３−クロロ−１−シクロプロピル−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３１）  １’−［（３−シクロプロピル−７−エトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３２）  １’−［（２−シクロプロピル−７−エトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３３）  １−シクロプロピル−４−エトキシ−６−｛［４−オキソ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
（３４）  Ｎ−カルバモイルメチル−１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、
（３５）  Ｎ−カルバモイルメチル−１’−［（１，４−ジエトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、
（３６）  １’−｛［１−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３７）  １−シクロプロピル−４−エトキシ−Ｎ−メチル−６−｛［４−オキソ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
（３８）  メチル＝３−（１’−｛［３−カルバモイル−１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンゾエート、
（３９）  ３−（１’−｛［３−カルバモイル−１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）安息香酸、
（４０）  １−シクロプロピル−４−エトキシ−６−｛［４−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
（４１）  １−シクロプロピル−４−エトキシ−６−（｛６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
（４２）  ４−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−２−カルボン酸、
（４３）  ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−メチルニコチン酸、
（４４）  ６−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸、
（４５）  ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸、
（４６）  ４−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−２−カルボン酸、
（４７）  ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム塩、
（４８）  ５−｛１’−［（１，４−ジメトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸、
（４９）  ６−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５０）  メチル＝５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチネート、
（５１）  １’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５２）  Ｎ−カルバモイルメチル−１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、
（５３）  ナトリウム＝５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−メチルニコチネート、
（５４）  １’−［（１−エチル−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５５）  １’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５６）  １’−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５７）  ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、
（５８）  １’−［（１，３−ジエチル−７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５９）  ５−｛１’−［（６−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸、又は
（６０）  １’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン等が挙げられる。
【０１９１】
本発明の一実施態様において、化合物は以下の群より選択される：
３−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸、又はその塩若しくはエステル；
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸、又はその塩若しくはエステル；
１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、又はその塩若しくはエステル；
１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、又はその塩若しくはエステル；又は
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸、又はその塩若しくはエステル。
【０１９２】
本発明に係る化合物の製造法について説明する。
【０１９３】
本発明化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造法又は実施例・参考例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
製造法
適当な基で保護された化合物（下図のＩＩ）を脱保護し、次いで、式(III)
【０１９４】
【化６】
2010515733.tif 000008
【０１９５】
（ここにおいて、Ａｒ１、Ｒ３及びＲ４は前記の意味を有する）で表される芳香族カルボン酸又はその反応性誘導体と、それ自体有機化学の分野でよく知られた化学的方法によって縮合させる。
【０１９６】
【化７】
2010515733.tif 000009
【０１９７】
（ここにおいて、式中Ａｒは次式
【０１９８】
【化８】
2010515733.tif 000010
【０１９９】
で表される基を意味し、Ａｒ１、Ｒ３及びＲ４は前記の意味を有する）
保護基（ＰＧ）としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基の他、一般的に知られている保護基を使用することができる。適当な保護基とその脱保護方法を選択するためには、”ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ”（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＪＯＨＮ  ＷＯＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，１９９９年）などを参考にすることができる。
【０２００】
また、上記の一連の反応において、反応に関与しない、水酸基、アミノ基若しくはイミノ基、カルボキシル基等の官能基は必要に応じて適宜保護し、反応後に除去することができる。
【０２０１】
「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のＣ１−Ｃ６アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等のＣ１−Ｃ６アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
【０２０２】
「アミノ基若しくはイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等のＣ２−Ｃ７アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のＣ１−Ｃ６アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられ、特にアセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、メチルスルホニル基等が好ましい。
【０２０３】
「カルボキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基等のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基；例えば２−プロペニル基等のＣ２−Ｃ６アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。
【０２０４】
当該保護基の導入及び除去については上記文献を参考にして行うことができる。
【０２０５】
置換基Ｒ１は適当な段階で他のグループ（Ｒ１’やＲ１’’）に、それ自体有機化学の分野でよく知られた化学的方法によって変換することができる。
【０２０６】
例えば、Ｒ１がブロモ基である場合、それをシアノ基に変換し、さらにテトラゾリル基に変換することができる。これらの変換反応は有機化学の分野でよく知られた化学的方法によって行うことができる。
【０２０７】
上図における式（ＩＩ）の化合物から誘導された各アミノ化合物と芳香族カルボン酸との縮合反応は、いずれも同様に行うことができ、通常、アミノ化合物１モルに対して、芳香族カルボン酸を０．５モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし１．５モル用いて行われる。
【０２０８】
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等又はその混合溶媒等が好適である。
【０２０９】
また、上記反応は縮合剤の存在下に行うことが好ましく、当該縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルりん酸アジド、１，１’−カルボニルジイミダゾール等を使用することができる。
【０２１０】
当該縮合剤は、通常、芳香族カルボン酸１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし１．５モルを用いることができる。
【０２１１】
反応温度は、通常、−５０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
【０２１２】
反応時間は、通常、３０分間ないし７日間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
【０２１３】
上記芳香族カルボン酸に代えて、該カルボン酸の反応性誘導体とアミノ化合物とを反応させることにより、目的化合物を製造することもできる。
【０２１４】
上記芳香族カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。
【０２１５】
当該酸ハロゲン化物は、上記芳香族カルボン酸を常法に従ってハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、三塩化りん、オキサリルクロリド、ホスゲン等が用いられる。
【０２１６】
当該混合酸無水物は、上記芳香族カルボン酸を常法に従って、例えばクロロ炭酸エチル等のクロロ炭酸アルキル；ピバロイルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得ることができる。
【０２１７】
当該活性エステルは、上記芳香族カルボン酸を常法に従って、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤の存在下、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物；４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物等と反応させることにより得ることができる。
【０２１８】
当該活性アミドは、上記芳香族カルボン酸を常法に従って、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）等と反応させることにより得ることができる。
【０２１９】
アミノ化合物と当該カルボン酸の反応性誘導体との反応は、通常、アミノ化合物１モルに対して、当該カルボン酸の反応性誘導体を０．５モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし１．５モル用いて行われる。
【０２２０】
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等又はその混合溶媒等が好適である。
【０２２１】
また、上記反応は塩基の非存在下でも進行するが、より円滑に反応を進行させるため塩基の存在下に行うことが好ましい。
【０２２２】
当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
【０２２３】
当該塩基は、通常、アミノ化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。
【０２２４】
反応温度は、通常、−５０℃ないし１３０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
【０２２５】
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
【０２２６】
反応終了後、通常の処理を行い、目的化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた目的化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、必要に応じて次の反応に付すことができる。
【０２２７】
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、最終的な目的化合物を製造することができる。
【０２２８】
式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、公知の方法若しくはそれに準じる方法、あるいは実施例・参考例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
【０２２９】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、例えば高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の処置剤として供することができる。
【０２３０】
次の「糖尿病関連疾患」は、２型糖尿病に関連する疾患、病気及び状態であり、それゆえ本発明化合物で処置することにより、治療され、管理され、又はいくらかの場合には予防されうる：（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂質血症、（７）高脂血症、（８）高中性脂肪症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）その他の炎症、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性病、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）シンドロームＸ、（２４）卵巣アンドロゲン過剰（多嚢胞性卵巣症候群）、及び他のインスリン抵抗性を要素とする疾患。メタボリックシンドロームとしても知られるシンドロームＸにおいて、肥満はインスリン抵抗性、糖尿病、異常脂質血症、高血圧及び増大した心血管系リスクを促進すると考えられる。それゆえ、ＡＣＣ１／２阻害剤はこの症状に伴う高血圧を治療するために有用でありうる。
【０２３１】
本発明の１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、ＡＣＣ−１又はＡＣＣ−２の変調に起因する疾患、病気又は状態の治療法又は予防法を提供することである。
【０２３２】
本発明の別の側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、ＡＣＣ−１又はＡＣＣ−２の変調に起因する疾患、病気又は状態、例えば、限定はされないが、メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療法又は予防法を提供することである。
【０２３３】
本発明の別の側面としては、治療的に有効量の請求項１の化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療法を提供することである。
【０２３４】
本発明の別の側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、糖尿病の治療法又は予防法を提供することである。
【０２３５】
本発明の別の側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、肥満症の治療法又は予防法を提供することである。
【０２３６】
本発明の別の側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、脂肪肝の治療法又は予防法を提供することである。
【０２３７】
本発明の別の側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、食べ過ぎ、過食症、高血圧、血漿インスリン濃度の上昇、インスリン抵抗性、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、腎癌、変形性関節症、閉塞型睡眠時無呼吸症、心臓病、異常心拍リズム、不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心臓病、突然死、脳卒中、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、性機能及び生殖機能障害、不妊症、性腺機能低下症、多毛症、肥満関連の胃食道逆流、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、炎症、全身性脈管炎、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、便秘、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、心臓肥大及び左心室肥大からなる群より選択される肥満関連疾患の治療法又は予防法を提供することである。
【０２３８】
本発明の別の側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、高脂血症又は異常脂質血症の治療法又は予防法を提供することである。
【０２３９】
本発明の別の側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、カロリー摂取の方法を提供することである。
【０２４０】
本発明の別の側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、摂食量の低減方法を提供することである。
【０２４１】
本発明の別の側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、満腹感の増加方法を提供することである。
【０２４２】
本発明の別の側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、食欲の低減方法を提供することである。
【０２４３】
また本発明は本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる肥満症の治療法又は予防法に関する。
【０２４４】
また本発明は本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる糖尿病の治療法又は予防法に関する。
【０２４５】
また本発明は本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる高脂血症又は異常脂質血症の治療法又は予防法に関する。
【０２４６】
本発明の別の側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルと、薬学的に許容されうる担体からなる医薬組成物を提供することである。
【０２４７】
本発明の更に別の側面としては、医薬として使用するための本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルに関する。
【０２４８】
本発明の更に別の側面としては、それらを必要とする患者のＡＣＣ−１又はＡＣＣ−２に起因する疾患の治療、予防、抑制に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの使用に関する。
【０２４９】
本発明の更に別の側面としては、それらを必要とする患者のメタボリックシンドローム、高脂血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの使用に関する。
【０２５０】
本発明の更に別の側面としては、それらを必要とする患者の肥満症の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの使用に関する。
【０２５１】
本発明の更に別の側面としては、それらを必要とする患者の糖尿病の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの使用に関する。
【０２５２】
本発明の更に別の側面としては、それらを必要とする患者の高脂血症又は異常脂質血症の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの使用に関する。
【０２５３】
本発明の更に別の側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３−アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の使用であって、それらを必要とする患者の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療、管理又は予防に有用な医薬の製造のための上記使用に関する。
【０２５４】
本発明の更に別の側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド１作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３−アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療又は予防に用いる医薬の製造のための使用であって、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの有効量と、上記薬剤の有効量の同時又は別々の使用に関する。
【０２５５】
本発明の更に別の側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３−アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラノコルチン４受容体作動薬、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量からなる、肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の同時、別々若しくは連続的な使用のための合剤としての製品に関する。
【０２５６】
本発明の更に別の側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの治療的に有効量と、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミベ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、Ｑｎｅｘａ、トピラメート、フェンテルミン、ロサルタン、ヒドロクロロチアジドを伴うロサルタン、又はリモナバント、タラナバント、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド，Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド，３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル，１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］−アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール，３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル，３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）−ベンゾニトリル，３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル，３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル，３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル，及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリルから選択されるＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステル若しくはプロドラッグの治療的に有効量の使用であって、それらを必要とする患者の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療、管理又は予防に有用な医薬の製造のための上記使用に関する。
【０２５７】
本発明の更に別の側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの治療的又は予防的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３−アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量を、それらを必要とする患者に投与することからなる、ＡＣＣ−１又はＡＣＣ−２の変調に起因する疾患、病気又は状態の治療法又は予防法に関する。
【０２５８】
本発明の更に別の側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの治療的又は予防的に有効量と、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミベ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、Ｑｎｅｘａ、トピラメート、フェンテルミン、ロサルタン、ヒドロクロロチアジドを伴うロサルタン、又はリモナバント、タラナバント、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド，Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド，３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル，１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］−アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール，３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル，３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）−ベンゾニトリル，３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル，３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル，３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル，及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリルから選択されるＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステル若しくはプロドラッグの治療的に有効量を、それらを必要とする患者に投与することからなる、ＡＣＣ−１又はＡＣＣ−２の変調に起因する疾患、病気又は状態の治療法又は予防法に関する。
【０２５９】
本発明に係る化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬学的に許容されうる添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、メチル化セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、パルミトオレイン酸、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
【０２６０】
本発明に係る化合物はこれらの添加剤との混合物として種々の剤形、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等に製剤化される。これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【０２６１】
本発明に係る化合物はヒト又はそれ以外の哺乳動物を含む動植物であって、当該化合物による処置を必要とするものに対して有効である。当該哺乳動物としてはヒトが好ましく、男性であっても女性であってもよい。ヒト以外の哺乳動物としては、例えばイヌ、ネコ等の愛玩動物等が挙げられる。本発明に係る化合物は、これらイヌ、ネコ等の肥満又は肥満に関係する疾患に対しても有効である。当該化合物による処置を必要とするか否かは、通常の内科医、獣医又は臨床医によって、容易に決定することができる。
【０２６２】
本発明に係る化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【０２６３】
経口投与のためには、１．０〜１０００ｍｇの有効成分、特に治療される患者の症状に合わせて薬用量を調整するために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの有効成分を含む錠剤が好ましい。当該化合物は一日当たり、１〜４回、好ましくは一日当たり、１回又は２回の処方により投与することができる。
【０２６４】
本発明に係る化合物が、肥満症及び／又は糖尿病及び／又は高脂血症及び／又は異常脂質血症及び／又は非アルコール性脂肪肝、又は他の疾患の治療又は予防に対して適用される場合、本発明に係る化合物の一日当たりの薬用量が動物の体重１ｋｇに対し約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇであるとき、より好ましくは一日当たり単回若しくは２回〜６回の分割投与、又は徐放性製剤によるとき、一般に十分な結果を得ることができる。多くの大型哺乳動物にとって、一日当たりの全薬用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの大人の場合、一日当たりの全薬用量は、通常、約７ｍｇ〜約３５０ｍｇであろう。この投薬レジメンは最高の治療効果を得るため調整することができる。
【０２６５】
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を治療し、予防し、阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し病気の患者を処置することができる。
【０２６６】
これらの製剤は、本発明に係る化合物を全薬剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
【０２６７】
本発明に係る化合物は高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の疾病の処置に有用な他剤と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明に係る化合物と上記の疾患の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として上記疾患の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。
【０２６８】
上記組み合わせは、本発明の組成物に一つの他の活性物質のみならず、２又はそれ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。本発明の組成物と、上記疾患の治療薬から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせには多くの例が存在する。例えば、メタボリックシンドロームの治療、管理、予防を目的とする場合、本発明の組成物と高脂血症治療剤、脂質低減薬剤及び抗糖尿病薬剤から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせが有益である。特に、抗糖尿病薬剤及び／又は高脂血症治療剤又は脂質低減剤に加えて、抗肥満薬剤、抗高血圧薬剤を包含する組成物はメタボリックシンドロームの治療、管理又は予防に相乗的な効果を発揮する。
【０２６９】
本剤と組み合わせる薬剤としては、例えば、ＡＣＡＴ阻害剤、αプロッカー、アルドースリダクターゼ阻害剤、αアミラーゼ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗剤、陰イオン交換樹脂、食欲抑制剤、抗酸化剤、抗血小板剤、βブロッカー、ビグアニド剤、カルシウム拮抗剤、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト／拮抗剤、ＣＥＴＰ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＤＧＡＴ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤、利尿剤、エイコサペンタエン酸、エンドセリン拮抗剤、ＦＬＡＰ阻害剤、ＦＸＲモジュレーター、グレリン拮抗剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＧＬＰ−１分泌剤、グルカゴン拮抗剤、グルコキナーゼ活性化剤、グルココルチコイド受容体リガンド、αグリコシダーゼ阻害剤、ＧＰＡＴ阻害剤、ヒスタミンＨ３受容体リガンド、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ＨＳＤ阻害剤、１１−ベータＨＳＤ−１阻害剤、インスリンとその類似薬、ＶＥＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤等のキナーゼ阻害剤、レプチン、リパーゼ阻害剤、５−ＬＯ阻害剤、ＬＸＲリガンド、メラノコルチンアゴニスト、ＭＣＨ拮抗剤、ＭＴＴＰ阻害剤、オレキシン拮抗剤、オピオイド拮抗剤、神経ペプチドＹ拮抗剤、ニコチン酸アゴニスト、ＰＰＡＲリガンド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、セロトニン輸送体阻害剤、ＳＧＬＴ阻害剤、ＳＵＲリガンド、甲状腺ホルモンアゴニスト、ＵＣＰ活性化剤、ＶＰＡＣ受容体アゴニスト等を挙げることができる。
【０２７０】
より具体的には、本発明に係る組成物と組み合わせて、及び別々又は同一の薬物組成物として服用される他の活性成分の例として、以下のものが挙げられるが、これらに制約されない。
【０２７１】
（ａ）（１）グリタゾン類（例えばシグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ツラリク、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ等）、及びＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、及びＬＹ−３００５１２等の如きＰＰＡＲγ作動薬、（２）ブフォルミン、メトフォルミン、フェンフォルミン等の如きビグアニド類、（３）タンパク質チロシンリン酸化酵素−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、（４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、及びトルブタミド等の如きスルホニル尿素類、（５）レパグリニド及びナテグリニド等の如きメグリチニド類、（６）アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミギリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５、及びＭＯＲ１４等の如きα−グルコシド加水分解酵素阻害剤、（７）テンダミスタット、トレスタチン及びＡｌ−３６８８等の如きα−アミラーゼ阻害剤、（８）リノグリリド、及びＡ−４１６６等の如きインスリン分泌促進物質、（９）クロモキシル及びエトモキシルの如き脂肪酸酸化阻害剤、（１０）ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン及びフルパロキサン等の如きα２拮抗薬、（１１）バイオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリン  デテミール、インスリン  リスプロ、インスリン  グラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）、及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）等の如きインスリン又はインスリン類似薬、（１２）ＪＴ−５０１、及びファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）、ムラグリタザール等の如き非チアゾリジンジオン類、ムラグリタザール、米国特許Ｎｏ．６，４１４，００２に開示された化合物の如きＰＰＡＲα／δ二重作動薬、（１３）ＭＫ−０７６７／ＫＲＰ−２９７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等の如きＰＰＡＲα／γ二重作動薬、（１４）他のインスリン抵抗性改善薬及び、（１５）ＶＰＡＣ２レセプター作動薬、（１６）グルコキナーゼ活性化剤、（１７）シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商品名））、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）、Ｐ９３／０１、デナグリプチン（ＧＳＫ８２３０９３）、ＳＹＲ３２２、ＲＯ０７３０６９９、ＴＡ−６６６６及びサキサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）等の如きＤＰＰ−４阻害剤、のような抗糖尿病薬
（ｂ）（１）コレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（商品名）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（商品名）、及びＱｕｅｓｔｒａｎ（商品名）等の如き胆汁酸吸収抑制薬、（２）アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及びＺＤ−４５２２等の如きＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、（４）スタノールエステル類、β−シトステロール、チクエシドの如きステロールグリコシド類及びエゼチミベ等の如きアゼチジノン類等の如きコレステロール吸収阻害剤、（５）アバシミベ、エフルシミベ、ＫＹ５０５、ＳＭＰ７９７等の如きアシル補酵素Ａ−コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、（６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５等の如きＣＥＴＰ阻害剤、（７）スクアレン合成酵素阻害剤、（８）プロブコール等の如き抗酸化剤、（９）ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ジェムカベン、及びジェムフィブロジル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４、ＬＹ５１８６７４、及びＡｔｒｏｍｉｄ（商品名）、Ｌｏｐｉｄ（商品名）、及びＴｒｉｃｏｒ（商品名）等の他のフィブル酸誘導体、及び国際特許出願公開ＷＯ９７／３６５７９に開示された化合物の如きＰＰＡＲα作動薬、（１０）ＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２等の如きＦＸＲレセプターモデュレータ、（１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、及びＸＴＣＯ１７９６２８等の如きＬＸＲレセプターリガンド、（１２）ナイアシンの如きリポタンパク質合成阻害剤、（１３）レニン・アンジオテンシン系阻害剤、（１４）ＰＰＡＲδ部分作動薬、（１５）ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６等の如き胆汁酸再吸収阻害剤、（１６）ＧＷ５０１５１６、及びＧＷ５９０７３５等、及び国際特許出願公開ＷＯ９７／２８１４９に開示された化合物の如きＰＰＡＲδ作動薬、（１７）トリグリセリド合成阻害剤、（１８）インプリタピド、ＬＡＢ６８７、及びＣＰ３４６０８６等の如きミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤、（１９）転写モデュレータ、（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、（２１）低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター誘発剤、（２２）血小板凝集阻害剤、（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤、及び
（２４）ナイアシンレセプター作動薬、のような脂質低減薬、及び
（ｃ）（１）クロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ハイドロフルメチアジド、インダパミド、及びハイドロクロロチアジドを含むチアジド類の如き利尿薬、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、及びトルセミドの如きループ利尿薬、アミロリド、及びトリアムテレンの如きカリウム保持性薬、及びスピロノラクトン、エピレノン等の如きアルドステロン拮抗薬、（２）アセブトロール、アテノロール、ベタクソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベディロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール、及びチモロール等の如きβ−アドレナリン遮断薬、（３）アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、及びベラパミル等の如きカルシウムチャネル遮断薬、（４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、クアニプリル、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリル、及びゾフェノプリル等の如きアンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、（５）オマパトリラット、カドクサトリル及びエカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラット、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の如き中性エンドペプチダーゼ阻害剤、（６）ボセンタン、テゾセンタン、Ａ３０８１６５、及びＹＭ６２８９９等の如きエンドセリン拮抗薬、（７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、及びニコチニルアルコール等の如き血管拡張薬（８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、ロサルタン及びヒドロクロロチアジド、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、及びＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、及びＲＮＨ６２７０等の如きアンジオテンシンＩＩレセプター拮抗薬、（９）ニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロール等の如き、α／βアドレナリン遮断薬、（１０）テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドクサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、及びＸＥＮ０１０等の如きα１遮断薬、（１１）ロフェキシジン、チアメニジン、モクソニジン、リルメニジン、及びグアノベンツ等の如きα２作動薬、（１２）アルドステロン阻害剤等、のような抗高血圧薬、及び
（ｄ）（１）パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、及びイミプラミンの如き５ＨＴ（セロトニン）輸送体阻害剤、（２）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム、及びノミフェンシンの如きＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害剤、（３）リモナバント（サノフィシンセラボ社）、ＳＲ−１４７７７８（サノフィシンセラボ社）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル社）、及びＳＬＶ３１９（ソルベー社）、及び米国特許Ｎｏ．５，５３２，２３７、４，９７３，５８７、５，０１３，８３７、５，０８１，１２２、５，１１２，８２０、５，２９２，７３６、５，６２４，９４１及び６，０２８，０８４、及びＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、及びＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０４／０４８３１７、ＷＯ０５／０００８０９、及びＥＰＯ出願Ｎｏ．ＥＰ−６５８５４６、ＥＰ６５６３５４、ＥＰ５７６３５７に開示された化合物の如きＣＢ−１（カンナビノインド−１レセプター）拮抗薬／反作動薬、（４）ＷＯ０１／８７３３５、及びＷＯ０２／０８２５０において開示された薬物の如きグレリン拮抗薬、（５）チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（４−ペンテニル）カルバメート、クローベンプロピット、イオドフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（グリアテック）、及びＡ３３１４４０、及びＷＯ０２／１５９０５において開示された薬物、及びＯ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール〕カルバメート類（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−レセプター拮抗剤（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート類（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：３３３５−４３（２０００））の如きＨ３（ヒスタミンＨ３）拮抗薬／反作動薬、（６）Ｔ−２２６２９６（武田）、ＳＮＰ−７９４１（シナプチック社）、及びＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、及び日本特許出願番号ＪＰ１３２２６２６９、ＪＰ２００４−１３９９０９に開示された薬物の如きメラニン−濃縮ホルモン１レセプター（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬、（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２Ｒ）作動薬／拮抗薬、（８）ＢＩＢＰ３２２６、２−〔１−（５−クロロ−３−イソプロピルオキシカルボニルアミノフェニル）エチルアミノ〕−６−〔２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル〕−４−モルホリノピリジン、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、及びＧＩ−２６４８７９Ａ、及び米国特許Ｎｏ．６，００１，８３６、及びＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、及びＷＯ０１／８９５２８で開示された薬物の如きＮＰＹ１（神経ペプチドＹＹ１）拮抗薬、（９）Ｌ−１５２，８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ−２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、及びＨ４０９／２２、及び米国特許Ｎｏ．６，０５７，３３５、６，０４３，２４６、６，１４０，３５４、６，１６６，０３８、６，１８０，６５３、６，１９１，１６０、６，２５８，８３７、６，３１３，２９８、６，３３７，３３２、６，３２９，３９５、６，３４０，６８３、６，３２６，３７５、６，３２９，３９５、６，３３７，３３２、６，３３５，３４５、６，３８８，０７７、６，４６２，０５３、６，６４９，６２４、６，７２３，８４７、欧州特許Ｎｏ．ＥＰ−０１０１０６９１、及びＥＰ−０１０４４９７０、及びＰＣＴ国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０２／０９４８２５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／１０１９１、ＷＯ０３／０９２８８９、ＷＯ２００４／００２９８６、ＷＯ２００４／０３１１７５及びＮｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に記載された化合物の如きＮＰＹ５（神経ペプチドＹＹ５）拮抗薬、（１０）組み換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組み換えメチオニルヒトレプチン（アムジェン社）の如きレプチン類、（１１）米国特許Ｎｏ．５，５５２，５２４、���，５５２，５２３、５，５５２，５２２、５，５２１，２８３、及びＰＣＴ国際特許Ｎｏ．ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９、及びＷＯ９６／２３５２０の如きレプチン誘導体、（１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（商品名））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、及びナルトレキソン、及びＷＯ００／２１５０９に開示された化合物の如きオピオイド拮抗薬、（１３）ＳＢ−３３４８６７−Ａ、及びＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８、及びＷＯ０３／０２３５６１に開示された化合物の如きオレキシン拮抗薬、（１４）［Ｄ−Ｐｈｅ６，ｂｅｔａ−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、及びＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２，Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５に開示された化合物の如きＢＲＳ３（ボムベシンレセプターサブタイプ３）作動薬、（１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、及びＳＲ１４６１３１、及び米国特許５，７３９，１０６に開示された化合物の如きＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）拮抗薬、（１６）ＧＩ−１８１７７１（グラクソ−スミスクライン社）、ＳＲ１４６１３１（サノフィシンセラボ社）、ブタビンジド、及びＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー社）の如きＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、（１７）アクソカイン（レジェネロン）、及びＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、及びＷＯ９９／４３８１３で開示された化合物の如きＣＮＴＦ誘導体、（１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、及び米国特許Ｎｏ．５，５３６，７１６、６，３５８，９５１、米国特許出願Ｎｏ．２００２／０４９１９６及び２００２／０２２６３７、及びＷＯ０１／５６５９２、及びＷＯ０２／３２８８８に開示されたそれらの化合物の如きＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進レセプター）作動薬、（１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、及びＹＭ３４８、及びで米国特許Ｎｏ．３，９１４，２５０、及びＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６、及びＷＯ０２／４０４５７で開示された化合物の如き５ＨＴ２ｃ（セロトニンレセプター２ｃ）作動薬、（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３レセプター）作動薬、（２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ社）、ＭＥ−１０１４２、及びＭＥ−１０１４５（メラキュア）、ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ社）、米国特許Ｎｏ．６，４１０，５４８、６，２９４，５３４、６，３５０，７６０、６，４５８，７９０、６，４７２，３９８、６，３７６，５０９、及び６，８１８，６５８、米国特許出願Ｎｏ．ＵＳ２００２／０１３７６６４、ＵＳ２００３／���２３６２６２、ＵＳ２００４／００９７５１、ＵＳ２００４／００９２５０１、及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０４／０２４７２０、ＷＯ０４／０７８７１６、ＷＯ０４／０７８７１７、ＷＯ０４／０８７１５９、ＷＯ０４／０８９３０７及びＷＯ０５／００９９５０に開示された化合物の如きＭｃ４ｒ（メラノコルチン４レセプター）作動薬、（２２）シブトラトミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（商品名）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（商品名））及びその塩，及び米国特許Ｎｏ．４，７４６，６８０、４，８０６，５７０、及び５，４３６，２７２、及び米国特許公開Ｎｏ．２００２／０００６９６４、及びＷＯ０１／２７０６８、及びＷＯ０１／６２３４１に開示された化合物の如きモノアミン再摂取阻害剤、（２３）デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン及び米国特許Ｎｏ．６，３６５，６３３、及びＷＯ０１／２７０６０、及びＷＯ０１／１６２３４１に開示された化合物の如きセロトニン再摂取阻害剤、（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）作動薬、（２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（商品名））、（２６）フィトファーム化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）、（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤、（２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ４２７３５３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、及びＳＲ５９１１９Ａ、及び米国特許出願Ｎｏ．５，７０５，５１５、５，４５１，６７７、及びＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７に開示された化合物の如きβ３（βアドレナ
リン受容体３）作動薬、（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、（３１）セルレニン及びＣ７５の如きＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、（３２）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シリデナフィル、アムリノン、ミルリノオン、シロスタミド、ロリプラム、及びシロミラストの如きＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、（３３）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ社）、及びＷＯ０２／１５８４５及び日本特許出願番号ＪＰ２０００２５６１９０に開示された化合物の如き甲状腺ホルモンβ作動薬、（３４）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、及びレチノイン酸、及びＷＯ９９／００１２３に開示された化合物の如きＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２又は３活性物質、（３５）ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されたオレオイル−エストロンの如きアシル−エストロゲン、（３６）グルココルチコイド拮抗薬、（３７）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、及びＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２、米国特許Ｎｏ．６，７３０，６９０及び米国特許出願Ｎｏ．２００４／０１３３０１１に開示された化合物の如き１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）阻害剤、（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素−１）阻害剤、（３９）イソロイシン  チアゾリジド、バリン  ピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、及び米国特許６，６９９，８７１、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０、及びＷＯ０３／０００１８１に開示された化合物の如きジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、（４０）テトラヒドロリプスタチン（Ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ（商品名））、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン、及びジエチルウムベリフェリルリン酸塩、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、及びＲＨＣ８０２６７、及びＷＯ０１／７７０９４、及び米国特許Ｎｏ．４，５９８，０８９、４，４５２，８１３、５，５１２，５６５、５，３９１，５７１、５，６０２，１５１、４，４０５，６４４、４，１８９，４３８、及び４，２４２，４５３に開示された化合物の如きリパーゼ阻害剤、（４１）脂肪酸輸送阻害剤、（４２）ジカルボキシレート輸送阻害剤、（４３）グルコース輸送阻害剤、（４４）リン酸��輸送阻害剤、（４５）メラノタンＩＩ又はＷＯ９９／６４００２及びＷＯ００／７４６７９９に記載されたそれらの化合物の如きメラノコルチン作動薬、（４６）ＷＯ０１／２１５７７及びＷＯ０１／２１１６９に開示された化合物の如きメラニン濃縮ホルモン拮抗薬、（４７）ガラニン拮抗薬、（４８）ＣＣＫ作動薬、（４９）コルチコトロピン−放出ホルモン作動薬、及び（５０）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤、（５１）５ＨＴ−２作動薬、（５２）ヒスタミン受容体３（Ｈ３）調整薬、（５３）β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１（β−ＨＳＤ−１）阻害剤、（５４）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、及びシブトラミンの如き抗肥満セロトニン様物質、（５５）ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ等，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））、及び米国特許Ｎｏ．５，０２６，６８５、５，６０４，２０３、５，５７４，０１０、５，６９６，０９３、５，９３６，０９２、６，０４６，１６２、６，０４６，１６７、６，０９３，６９２、６，２２５，４４５、５，６０４，２０３、４，００２，５３１、４，１７９，３３７、５，１２２，６１４、５，３４９，０５２、５，５５２，５２０、６，１２７，３５５、国際特許出願公開ＷＯ９５／０６０５８、ＷＯ９８／３２４６６、ＷＯ０３／０２６５９１、ＷＯ０３／０５７２３５、ＷＯ０３／０２７６３７及びＷＯ２００４／０６６９６６（これらは参照することにより本明細書の一部となす）に開示された化合物の如きペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体及びフラグメント、（５６）ＮＰＹ３−３６、Ｎ−アセチル−［Ｌｅｕ（２８，３１）］−ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ、及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹの如きＮＰＹ２（神経ペプチドＹ２）作動薬、（５７）Ｂａｔｔｅｒｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９−３９９２（２００３）に開示されたパンクレアティックペプチド（ＰＰ）、及び１２２９Ｕ９１のような他のＹ４作動薬の如きＮＰＹ４（神経ペプチドＹ４）作動薬、（５８）エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、ティラコキシブ、ＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１並びにそれらの薬学的に許容されうる塩の如きシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、（５９）アミノレックス、（６０）アンフェクロラール、（６１）アンフェタミン、（６２）ベンズフェタミン、（６３）クロルフェンテルミン、（６４）クロベンゾレックス、（６５）クロフォレックス、（６６）クロミノレックス、（６７）クロルテルミン、（６８）サイクレキセドリン、（６９）デクストロアンフェタミン、（７０）ジフェメトキシジン、（７１）Ｎ−エチルアンフェンタミン、（７２）フェンブトラザート、（７３）フェニソレックス、（７４）フェンプロポレックス、（７５）フルドレックス、（７６）フルミノレックス、（７７）フルフリルメチルアンフェンタミン、（７８）レバンフェタミン、（７９）レボファセトペラン、（８０）メフェノレックス、（８１）メタンフェプラモン、（８２）メタンフェタミン、（８３）ノルプソイドエフェドリン、（８４）ペントレックス、（８５）フェンジメトラジン、（８６）フェンメトラジン、（８７）ピシロレックス、（８８）ゾニザミド、（８９）米国特許Ｎｏ．５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３及び５，６３７，６９９；国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、９７／２１７０２及び９７／４９７１０に開示された化合物の如きニューロキニン−１受容体拮抗薬（ＮＫ−１拮抗薬）、（９０）Ｑｎｅｘａ及び（９１）ブプロピオン等のような抗肥満薬、及び
（ｅ）（１）グルカゴン受容体作動薬、（２）ＢＧ７００、及びＷＯ０４／０４１２６６、０４／０２２５５１、０３／０９９７９３に開示された化合物の如きＳＮＯＲＦ５５とも称されるＧタンパク受容体作動薬−４０（ＧＰＲ−４０）、（３）ＲＵＰ３、ＨＧＰＲＢＭＹ２６、ＰＦＩ００７、ＳＮＯＲＦ２５の如きＧタンパク受容体作動薬−１１９（ＧＰＲ１１９、ＲＵＰ３、ＳＮＯＲＦ２５とも称される）、（４）Ｇタンパク受容体作動薬１３１、（５）Ｔ１３１（アムジェン）、ＦＫ６１４（藤沢）、ネトグリタゾン及びメタグリダセンの如き選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体調節剤（ＳＰＰＡＲＭＳ、選択的ＰＰＡＲガンマ調節剤としても知られている）、（６）オキシントモジュリン（ｏｘｙｎｔｏｍｏｄｕｌｉｎ）、（７）ＡＶＥ２２６８、ＫＧＴ１２５１、Ｔ１０９５／ＲＷＪ３９４７１８の如きＳＧＬＴ阻害剤（ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害剤）。
【０２７２】
本剤は、また、運動療法、食事療法、放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることができる。
【０２７３】
本発明に係る化合物及び組み合わせ組成物は糖尿病の治療及び予防に有効である。ここで用いられる“糖尿病”の用語はインスリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、１型糖尿病としても知られている）及びインスリン非依存性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病としても知られている）両者を含む。
【０２７４】
糖尿病は空腹時血漿グルコース値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であることを特徴とする。糖尿病患者は１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿グルコース値を有する。前糖尿病は１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ以下の異常空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）値か、耐糖能異常か、又はインスリン抵抗性であることを特徴とする。前糖尿病患者は、異常空腹時血漿グルコース値［空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）値が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ以下］か、耐糖能異常（２時間血漿グルコース値が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ以下）か、又はインスリン抵抗性であり、糖尿病の進行のリスクが増加しつつある。
【０２７５】
本発明に係る化合物又は組成物はタイプ１及びタイプ２の糖尿病の両者の治療にとって有用である。本化合物又は本組成物は特に２型糖尿病の治療に対して有用である。本発明に係る化合物又は組成物は前糖尿病の治療及び／又は予防に特に有用である。本発明に係る化合物又は組成物はまた妊娠糖尿病の治療及び／又は予防に対して特に有用である。
【０２７６】
糖尿病の治療とは本発明に係る化合物又は組成物を糖尿病患者に投与することを示す。治療の一成果は上昇したグルコース濃度を低減させることにある。治療の別の成果は上昇したインスリン濃度を低減させることにある。治療の別の成果は上昇した血中トリグリセリド濃度を低減させることにある。治療の別の成果はインスリン感受性を増加させることにある。治療の別の成果は耐糖能異常にある患者の耐糖能を増加させることにある。治療の別の成果はインスリン抵抗性を低減させうることにある。治療の別の成果は血漿インスリンレベルを低下させることにある。治療の別の成果は特にタイプ２の糖尿病において血糖コントロールを改善することにある。治療の更に別の成果は膵臓のインスリン感受性を増加させることにある。
【０２７７】
糖尿病の予防とは特に肥満症を伴う糖尿病において、本発明に係る化合物又は組み合わせ組成物を糖尿病の発病の予防又は治療のためにそれらが必要な患者に投与することを示す。糖尿病の予防が必要な患者とは前糖尿病患者である
ここで用いられている用語“高血圧”はその原因が知られていないか、又は心臓及び血管の両方に変化を来たすような、その原因が一つ以上から起こる本態性高血圧及びその原因が知られている二次性高血圧を含む。二次性高血圧の原因は肥満症を含むがそれに限られておらず、腎疾患、ホルモン失調及び経口避妊薬、副腎皮質ステロイド、サイクロスポリン等のある種の薬の服用による原因を包含する。用語“高血圧”は収縮期血圧及び拡張期血圧共に上昇した高血圧の場合、及び拡張期血圧は９０ｍｍＨｇ未満であるのに、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上である場合を包含する。治療の一成果は上昇した血圧を低減させることにある。
【０２７８】
異常脂質血症又は脂質代謝疾患は一つあるいはそれ以上の脂質（例えばコレステロール及びトリグリセリド）及び／又はアポリポタンパク質（例えばアポリポタンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥ）及び／又はリポタンパク質（例えば脂質を血中に循環させる脂質及びアポリポタンパク質から形成される、例えばＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＩＤＬの如き高分子複合体）の異常濃度で特徴付けられる種々の状態を包含する。異常脂質血症はアテローム性異常脂質血症を含む。高脂血症は脂質、ＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロール及び／又はトリグリセライド異常な上昇を伴う。高脂血症を含む異常脂質血症の治療の一成果は増加したＬＤＬコレステロール濃度を低減させることにある。治療の別の成果は低下したＨＤＬコレステロール濃度を増加させることにある。治療の別の成果は超低密度リポタンパク質及び／又は低密度ＬＤＬを減少させることにある。
【０２７９】
症候群Ｘとしても知られている用語“メタボリックシンドローム”はＴｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓの中で定義されている（ＡＴＰ−ＩＩＩ）（Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ３５６−３５９）。例えば、内蔵型肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び空腹時高血糖のうち、三つ又はそれ以上の症状を有する場合に、その人はメタボリックシンドロームを有すると定義されている。これらの基準はＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。
【０２８０】
ここで用いられる用語“肥満”は体脂肪が過剰にある状態を言い、内蔵型肥満を含む。肥満の定義は体重を身長の二乗で除して計算される身体質量指数（ＢＭＩ）（ｋｇ／ｍ２）に基づいている。肥満症とはＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上の健常者又はＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上の少なくとも一つの合併症を有する者の健康状態のことを言う。肥満症になる危険性のある者とはＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２未満の健常者、又はＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上２７ｋｇ／ｍ２未満の少なくとも一つの合併症を有する者のことを言う。
【０２８１】
アジア人においては、肥満に関連するリスクは、欧米人に比してより低いＢＭＩから発生する。日本を含むアジア諸国においては、肥満症とは、減量を必要とする又は減量によって改善するであろう少なくとも一つの肥満に誘発されたか又は肥満に関連した合併疾患に罹患し、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する者の健康状態のことを言う。アジア諸国において、肥満症になる危険性のある者とは２３ｋｇ／ｍ２以上、２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する者のことを言う。
【０２８２】
ここで用いられているように、用語“肥満”は上記に定義したすべての肥満を包含する。
【０２８３】
肥満によって誘発するか又は肥満に関連した合併疾患は、これらに制限されることはないが、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、脂質異常、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形外科疾患、変形性関節症、腰痛症、月経異常及び不妊症を包含する。特に合併疾患として、高血圧、高脂血症、脂質異常、耐糖能異常、循環器系疾患、睡眠時無呼吸症候群、糖尿病及び他の肥満関連病状を包含する。
【０２８４】
肥満及び肥満関連疾患の治療は肥満患者の体重を低減又は維持するために本発明に係る化合物又は混合組成物を投与することを意味する。治療の一成果は肥満患者の体重が、本発明に係る化合物又は混合組成物の投与前の患者の体重に比較して減少し始めうることにある。他の治療の成果は内臓脂肪を含む体脂肪が減少し始めうることにある。他の治療の成果は体重の増加を防止することにある。他の治療の成果は食餌療法、運動又は薬物療法の結果減量した体重を維持しうることにある。他の治療の成果は肥満関連疾患の発症及び／又は重症度を低減させうることにある。治療の成果は食物摂取量及び／又はカロリー摂取量の低減にある。すなわち、食物摂取の総量の減少又は炭水化物若しくは脂肪の如き特定の食物成分の摂取量の減少及び／又は栄養素の吸収阻害及び／又は代謝率の低下阻害にある。また治療の成果は代謝率の変化にある。当該治療は、代謝率減少の阻止よりもむしろ、又はそれに加えて代謝率の増大の如き代謝率の変化、及び／又は通常、減量から来る代謝抵抗の最小化をもたらしうる。
【０２８５】
肥満及び肥満関連疾患の予防は肥満に進行する危険性のある者の体重を低減又は維持するために本発明に係る化合物又は混合組成物を投与することを意味する。予防の一成果は肥満に進行する危険性のある者の体重が、本発明に係る化合物又は混合組成物の投与前の患者の体重に比較して減少し始めうることにある。他の予防の成果は食餌療法、運動又は薬物療法の結果減量した体重を維持しうることにある。他の予防の成果は、肥満になる危険性のある者が肥満を呈する前に治療が開始されれば肥満の発症が予防されうることにある。他の予防の成果は、肥満になる危険性のある者が肥満を呈する前に治療が開始されれば肥満症関連疾患の発症及び／又は重症度を低減させうることにある。更に、肥満者に治療が行われれば、それによって肥満関連疾患の発症、進行が予防され又は重症度が低減さることにある。そのような肥満関連疾患として、動脈硬化症、２型糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、循環器系疾患、変形性関節症、皮膚疾患、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症が挙げられるが、これらに制限されない。
【発明を実施するための形態】
【０２８６】
実施例・参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【０２８７】
実施例の薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ―３００又はＣ―２００（和光純薬）、ＦＬＡＳＨ＋カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）又はＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（ＦＵＪＩ  ＳＩＬＹＳＩＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ）を用いた。高速分取液体クロマトグラフィーにはＯＤＳ（Ｃ１８）充填剤を用いた。ＭＳスペクトルは、エレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）で、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部基準としてジメチルスルホキシドを用い、重クロロホルム溶液で測定する場合には内部標準としてテトラメチルシランを用いた。ＪＮＭ―ＡＬ４００（日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、又はＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
【０２８８】
ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブル  ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブル  トリプレット
ｑ：クァルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒ  ｍ：ブロードマルチプレット
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
なお、実施例中の各略号は以下の意味を有する。
ａｑ：水性
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＷＳＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
Ｅｔ：エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ｇ：グラム
ＨＣｌ：塩酸
Ｈｅｘ：ヘキサン
ｋｇ：キログラム
ｌ又はＬ：リットル
ｍｌ又はｍＬ：ミリリットル
ｍｇ：ミリグラム
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｎ：規定
ＮＭＯ：Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド
ＴＰＡＰ：過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ：無水トリフルオロ酢酸
ＣＨＣｌ３：クロロホルム
μＬ：マイクロリットル
ｒ．ｔ．：室温
ｓａｔ：飽和
Ｍｅ：メチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＢｕＯＨ：ブタノール
ＥｔＩ：ヨウ化エチル
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
Ｔｓ：トシラート
ＡｃＯＫ：酢酸カリウム
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
ｄｉｌ：希釈
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシ
ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＯＤＳ：オクタデシルシリカ
ｍｏｌ：モル
ＤＰＰＦ又はｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
【実施例】
【０２８９】
実施例１
１−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０２９０】
【化９】
2010515733.tif 000011
【０２９１】
３−エチル−７−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１８２ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩を、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、そこに５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．５２ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間、及び６０℃で１時間攪拌した。これを室温まで冷却し、次いでそこに５Ｎの塩酸（０．５５ｍＬ、２．７５ｍＬ）を添加し、その溶媒を減圧下でエバポレートし、これをメタノールを用いて２回、及びトルエンを用いて１回、共沸させて、白色の固体を得た。この物質をＤＭＦ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ−［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（２０２ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０６ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ  ＨＣｌ（１５１ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）をそこに添加した。その反応混合物を９０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、そこに水を添加した。沈殿した固体を濾過によって収集して、減圧下で乾燥して目的化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｓ）、６．７３（１Ｈ，ｓ）、４．５０−３．２５（４Ｈ，ｍ）、４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、２．１５−１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８。
実施例２
１’−［（３−シクロプロピル−８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０２９２】
【化１０】
2010515733.tif 000012
【０２９３】
メチル＝３−シクロプロピル−８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解して、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．１２ｍＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで６０℃で２時間攪拌した。これを室温まで冷却し、５Ｎの塩酸（０．１２ｍＬ、０．６０９ｍＬ）を添加し、減圧下で濃縮し、次いでトルエンとともに共沸させた。その残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解して、そこに６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（４７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ  ＨＣｌ（３５ｍｇ、０．１８３  ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を９０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、そこに水を添加した。沈殿した固体を濾過によって収集し、減圧下で乾燥して目的化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｓ）、６．６８（１Ｈ，ｓ）、４．５０−３．２０（５Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．８０（４Ｈ，ｍ）、１．０３−０．９６（２Ｈ，ｍ）、０．６９−０．６４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００。
実施例３
１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０２９４】
【化１１】
2010515733.tif 000013
【０２９５】
Ｅｔ３Ｎ（５８μＬ）、ＨＯＢＴ（３２ｍｇ）及びＷＳＣ（４０ｍｇ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４０ｍｇ）及び６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（７０ｍｇ）の溶液に添加して、室温で一晩攪拌した。この反応混合物に水を添加して、形成された固体を濾過によって収集した。この固体を水及びエーテルを用いて徹底的に洗浄した。これを減圧下で乾燥して表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、７．３６−７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｓ）、６．５７（１Ｈ，ｓ）、６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．２０−４．００（１Ｈ，ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．４６−３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．４０−３．２０（３Ｈ，ｍ）、２．８９（２Ｈ，ｓ）、２．０６−１．７７（４Ｈ，ｍ）、１．０７−１．０３（２Ｈ，ｍ）、０．９４−０．９０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５。
実施例４
１’−｛［１−エチル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０２９６】
【化１２】
2010515733.tif 000014
【０２９７】
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２１２ｍｇ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１６９ｍｇ）及び６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（１７０ｍｇ／０．５３ｍｍｏｌ）をこの順序で、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）、ピリジン（１．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の１−エチル−４−（２−ヒドロキシエチル）インドール−６−カルボン酸（１１０ｍｇ／０．４４２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）をこの残渣に添加し、１０分間攪拌して、その不溶性物質を濾過によって除去した。その濾液を濃縮し、次いでＤＭＳＯに溶解して、逆相ＨＰＬＣによって精製して目的化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ）、７．３５−７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）、６．５２（１Ｈ，ｓ）、６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．２０−４．１２（４Ｈ，ｍ）、３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．４４−３．２７（３Ｈ，ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｓ）、１．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．８５−１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０８（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７。
実施例５
ナトリウム＝３−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ベンゾエート
【０２９８】
【化１３】
2010515733.tif 000015
【０２９９】
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１３０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．４４６ｍＬ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１８５ｍｇ）の溶液に添加して、７０℃で７時間攪拌した。その反応混合物に３−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）安息香酸塩酸塩（３７４ｍｇ）を添加し、これをさらにその温度で１６時間攪拌した。１Ｎの塩酸及び水をこの反応混合物に添加し、形成された固体を濾過によって収集した。得られた固体をメタノールから再結晶して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製して、３−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸を得た。これを水（５ｍＬ）に懸濁し、そこに１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．７６２ｍＬ）を添加して、室温で３０分間攪拌した。その溶液をＯＤＳ逆相カラムクロマトグラフィー（水／メタノール）によって精製して目的化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１１−８．０９（１Ｈ，ｍ）、７．９６−７．９３（１Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ）、７．８３−７．７９（１Ｈ，ｍ）、７．５６−７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｓ）、６．４１−６．３９（１Ｈ，ｍ）、４．４５−４．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．８６−３．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．５２−３．２２（３Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｓ）、２．１７−１．６４（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．１１−１．００（２Ｈ，ｍ）、０．９６−０．８８（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５７３。
実施例６
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸
【０３００】
【化１４】
2010515733.tif 000016
【０３０１】
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１３０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．４４６ｍＬ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１８５ｍｇ）の溶液に添加し、７０℃で２０時間攪拌した。その反応混合物に５−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチン酸塩酸塩（３７０ｍｇ）を添加し、これをその温度でさらに６時間攪拌した。この反応混合物に１Ｎの塩酸及び水を添加して、形成された固体を濾過によって収集した。その固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製して、目的化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０４−９．００（２Ｈ，ｍ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）、８．０６−８．００（２Ｈ，ｍ）、７．３０−７．２２（３Ｈ，ｍ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．４７−４．０１（１Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．７９−３．０９（４Ｈ，ｍ）、２．９６（２Ｈ，ｓ）、２．１５−１．７１（４Ｈ，ｍ）、１．０９−１．０１（２Ｈ，ｍ）、０．９６−０．８９（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２。
実施例７
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム塩
【０３０２】
【化１５】
2010515733.tif 000017
【０３０３】
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸（４３４ｍｇ）を水（５ｍＬ）の中に懸濁し、そこに１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．８６５ｍＬ）を添加して、室温で１時間攪拌した。その溶液をＯＤＳ逆相カラムクロマトグラフィー（水／メタノール、勾配）によって精製して目的化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２９−８．２７（１Ｈ，ｍ）、７．９９−７．９４（２Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２５−７．２２（２Ｈ，ｍ）、６．５９（１Ｈ，ｓ）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．４９−４．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．８２−３．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．５１−３．２８（３Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｓ）、２．１３−１．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．８８−１．７５（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．０９−１．０２（２Ｈ，ｍ）、０．９５−０．９０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５７４。
実施例８
１’−｛［１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０３０４】
【化１６】
2010515733.tif 000018
【０３０５】
トリエチルアミン（３１０μｌ）及び水（１．５ｍＬ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３００ｍｇ）、６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（４７８ｍｇ）、ＷＳＣ（３１１ｍｇ）及びＨＯＢＴ（２４９ｍｇ）の溶液に添加して、９０℃で３０分間攪拌した。そこに室温で水を添加して、白色沈殿物を得た。これを減圧下で乾燥して、メタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄して、再度減圧下で乾燥させて、上記化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、４．３４−４．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０５（３Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．７３−３．１４（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、２．１５−１．７６（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９。
実施例９
１’−｛［１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩
【０３０６】
【化１７】
2010515733.tif 000019
【０３０７】
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４９５μｌ）を、実施例８で得た遊離の化合物（２２０ｍｇ）の水溶液（８ｍＬ）に添加して、室温で３０分間攪拌した。次に、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）を用い、これを精製して、表題化合物のナトリウム塩を無色の非結晶物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．１２−７．０８（２Ｈ，ｍ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．７Ｈｚ）、４．３０−４．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０５（３Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．６９−３．２５（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７１（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９。
実施例１０
１’−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０３０８】
【化１８】
2010515733.tif 000020
【０３０９】
表題化合物は、無色の固体として、実施例２と同じ方法で、ただし１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を、１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｓ）、６．５５（１Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．３６−４．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、３．５９−３．１９（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｓ）、２．１３−１．７８（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８。
実施例１１
１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０３１０】
【化１９】
2010515733.tif 000021
【０３１１】
表題化合物は、無色の固体として実施例８と同じ方法で、ただし１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．４７−４．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．７９−３．２１（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｓ）、２．１４−１．７３（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．０８−０．９０（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９。
実施例１２
１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩
【０３１２】
【化２０】
2010515733.tif 000022
【０３１３】
実施例９と同じ方法で、目的化合物は、実施例１１の化合物（３３０ｍｇ）から無色の非結晶性物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２４−７．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｓ）、６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．３７−４．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．７５−３．２５（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７４（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．０８−０．９０（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９。
実施例１３
１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０３１４】
【化２１】
2010515733.tif 000023
【０３１５】
表題化合物は、無色の固体として、実施例８と同じ方法で、ただし１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２９−７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、６．５６（１Ｈ，ｓ）、６．３８（１Ｈ，ｓ）、４．３３−４．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８９−３．１７（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｓ）、２．１２−１．７８（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０９−０．８８（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３。
実施例１４
１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩
【０３１６】
【化２２】
2010515733.tif 000024
【０３１７】
実施例９と同じ方法で、目的化合物は、実施例１３の化合物（３１６ｍｇ）から無色の非結晶物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，０．７Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．７Ｈｚ）、４．３６−４．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７９−３．２７（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｓ）、２．１３−１．７１（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１０−０．９０（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３。
実施例１５
１’−［（１，４−ジエトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０３１８】
【化２３】
2010515733.tif 000025
【０３１９】
目的化合物は、無色の固体として実施例８と同じ方法で、ただし１，４−ジエトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，０．８Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．８Ｈｚ）、４．３７−４．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７５−３．２１（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、２．１２−１．７５（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７。
実施例１６
１’−［（３−クロロ−１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０３２０】
【化２４】
2010515733.tif 000026
【０３２１】
目的化合物は、無色の固体として実施例８と同じ方法で、ただし３−クロロ−１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｓ）、４．３５−４．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７４−３．１９（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｓ）、２．１６−１．７２（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０８−０．９１（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７。
実施例１７
１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０３２２】
【化２５】
2010515733.tif 000027
【０３２３】
目的化合物は、無色の固体として実施例８と同じ方法で、ただし１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｓ）、４．３０−４．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．７９−３．１３（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、２．０８−１．７４（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０３−０．９８（２Ｈ，ｍ）、０．８９−０．８４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７。
実施例１８
３−（１’−｛［１−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）安息香酸
【０３２４】
【化２６】
2010515733.tif 000028
【０３２５】
トリエチルアミン（１６４μｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１６６ｍｇ）、３−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）安息香酸メチルエステル塩酸塩（１２４ｍｇ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１２４ｍｇ）及びＨＯＢＴ（９９ｍｇ）の溶液に添加して、６０℃で１時間攪拌した。次に、この混合物を酢酸エチルを用いて室温で希釈し、１Ｎの塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水、水及び飽和食塩水をその順序で用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して濃縮した後、その混合物をシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）を通じて精製して、目的化合物のエステルを得た。５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２４０μｌ）をエステル誘導体（３８０ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に添加して、６０℃で４時間攪拌した。次に、そこに５Ｎ塩酸水溶液（２５０μｌ）を室温で添加して、クロロホルム及びメタノールの混合溶媒で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して濃縮した後、その残渣を、酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて結晶化し、上記化合物を無色の結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１３（１Ｈ，ｓ）、７．９８−７．９５（２Ｈ，ｍ）、７．９３−７．８７（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２５−７．２１（２Ｈ，ｍ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．９０−４．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．３３−４．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．７９−３．７４（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．５１−３．２４（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７４（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．０８−１．０２（２Ｈ，ｍ）、０．９５−０．９０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１。
実施例１９
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム塩
【０３２６】
【化２７】
2010515733.tif 000029
【０３２７】
目的化合物は、実施例１８及び実施例９の方法に従い無色の非結晶性物質として、ただし１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、１−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて、５−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチン酸メチルエステル塩酸塩を、３−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）安息香酸メチルエステル塩酸塩の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ）、７．９９−７．９５（２Ｈ，ｍ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２５−７．２０（２Ｈ，ｍ）、６．５７（１Ｈ，ｓ）、６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．３５−４．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７５−３．２６（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｓ）、２．１１−１．７４（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０８−１．０２（２Ｈ，ｍ）、０．９５−０．８９（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６。
実施例２０
２−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝イソニコチン酸ナトリウム塩
【０３２８】
【化２８】
2010515733.tif 000030
【０３２９】
目的化合物は無色の非結晶性物質として実施例１８及び実施例９の方法に従って、ただし１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、１−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて、２−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）イソニコチン酸メチルエステル塩酸塩を、３−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）安息香酸メチルエステル塩酸塩の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．０Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｓ）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、４．３４−４．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．７４−３．２７（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．５１−３．４１（１Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｓ）、２．１４−１．７５（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．０８−１．０３（２Ｈ，ｍ）、０．９５−０．９０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２。
実施例２１
４−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム塩
【０３３０】
【化２９】
2010515733.tif 000031
【０３３１】
目的化合物は、無色の非結晶性物質として実施例１８及び実施例９の方法に従って、ただし１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、１−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて、４−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を、３−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）安息香酸メチルエステル塩酸塩の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．２Ｈｚ）、７．２９−７．２３（３Ｈ，ｍ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．２Ｈｚ）、４．４１−４．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．７７−３．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．４９−３．２８（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９６（２Ｈ，ｓ）、２．１３−１．７４（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．０８−１．０２（２Ｈ，ｍ）、０．９５−０．９０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２。
実施例２２
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム塩
【０３３２】
【化３０】
2010515733.tif 000032
【０３３３】
目的化合物は、無色の非結晶性物質として、実施例１８及び実施例９の方法に従って、ただし１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、１−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて、５−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を、３−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）安息香酸メチルエステル塩酸塩の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．０２−７．９４（４Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２６−７．２２（２Ｈ，ｍ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．３８−４．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．７９−３．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．５０−３．３１（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｓ）、２．１３−１．７５（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．０９−１．０２（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、０．９５−０．８９（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２。
実施例２３
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム塩
【０３３４】
【化３１】
2010515733.tif 000033
【０３３５】
５−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチン酸メチルエステル二塩酸塩（２．９８ｇ）、１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１．７１７ｇ）、ＥＤＣＩ（１．６１ｇ）、ＨＯＢＴ（１．２８６ｇ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）の混合物に、ＴＥＡ（２．８３ｇ）を添加し、その混合物を一晩攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈して、分配させた。その有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。その残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから結晶化して、真空中で乾燥して表題化合物のメチルエステルを無色の固体として得た。エステルの３．０ｇを３０ｍＬのＴＨＦ及び３０ｍＬのＭｅＯＨに懸濁し、次いでそこに、１．５ｍＬの５ＮのＮａＯＨ水溶液を添加した。その混合物を一晩攪拌し、次いで濃縮した。その残渣を３０ｍＬのＭｅＯＨ及び２２ｍＬのＨ２Ｏで希釈して、そこに７．７６ｍＬの１ＮのＨＣｌ水溶液を添加した。その沈殿物を濾過によって収集して、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥した。その固体をＥｔＯＡｃ−ｎヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥した。その物質を水に懸濁し、次いでそこに７．７６ｍＬの１ＮのＮａＯＨ水溶液を添加した。その混合物をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して表題化合物を無色の非結晶性物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．０Ｈｚ）、７．９９−７．９６（２Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．５１（１Ｈ，ｓ）、４．３８−４．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．７７−３．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．４５−３．２９（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．１１−１．７２（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．０３−０．９８（２Ｈ，ｍ）、０．８９−０．８５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５８８。
実施例２４
５−｛１’−［（３−クロロ−１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム塩
【０３３６】
【化３２】
2010515733.tif 000034
【０３３７】
実施例１８及び実施例９の方法に従って、目的化合物は、無色の非結晶性物質として、ただし３−クロロ−１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、１−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて、５−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチン酸メチルエステル塩酸塩を、３−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）安息香酸メチルエステル塩酸塩の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．０Ｈｚ）、７．９９−７．９６（２Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．２５−７．２２（２Ｈ，ｍ）、６．６２（１Ｈ，ｓ）、４．３６−４．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．７１−３．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．５２−３．２９（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、２．９５（２Ｈ，ｓ）、２．１５−１．７４（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．０７−０．９２（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６０８。
実施例２５
１’−［（４−アセチル−７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０３３８】
【化３３】
2010515733.tif 000035
【０３３９】
表題化合物は、無色の非結晶性物質として、実施例８の方法に従って、ただし４−アセチル−７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸を、１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．３０−４．００（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０２（３Ｈ，ｓ）、４．００−３．７０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、２．１０−１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．９１−１．７５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２。
実施例２６
１’−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０３４０】
【化３４】
2010515733.tif 000036
【０３４１】
表題化合物は、淡黄色の非結晶性物質として実施例８の方法に従って、ただし１−エチル−３−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸を、１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．２９−４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．５３−３．３８（２Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．０９−１．９９（２Ｈ，ｍ）、１．９１−１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８。
実施例２７
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸
【０３４２】
【化３５】
2010515733.tif 000037
【０３４３】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中の実施例２３の化合物の攪拌溶液に、４ｍＬの１ＮのＨＣｌ水溶液を０℃で添加した。６０ｍＬのＭｅＯＨをそこに添加して、その混合物を室温で３時間攪拌した。その沈殿物を濾過して６０℃で真空中で乾燥して、表題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．５６（１Ｈ，ｓ）、９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ）、８．０７−８．０３（２Ｈ，ｍ）、７．２９−７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、４．４１−４．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．５１−３．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．５１−３．２６（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９６（２Ｈ，ｓ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、２．１３−１．７４（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．０６−０．８５（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６。
実施例２８
１’−［（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０３４４】
【化３６】
2010515733.tif 000038
【０３４５】
エチル＝４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート（１４０ｍｇ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中に溶解し、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．０．２ｍＬ）をこの溶液に添加して、これを室温で一晩攪拌した。その反応混合物に５Ｎの塩酸（０．２ｍＬ）を添加して、減圧下で濃縮した。その残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に溶解して、そこに６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（２１２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３３４ｍＬ）、ＨＯＢＴ（１１０ｍｇ）及びＥＤＣＩ  ＨＣｌ（１３８ｍｇ）添加した。その反応混合物を９０℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、そこに水を添加して、次いで無色の沈殿物を形成した。その物質を収集し、減圧下で乾燥して、メタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄して、減圧下で乾燥し、上記化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ，ｓ）、４．３６−４．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、３．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２８．５Ｈｚ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、２．１２−２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．９４−１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．７９−１．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５。
実施例２９
Ｎ−カルバモイルメチル−１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド
【０３４６】
【化３７】
2010515733.tif 000039
【０３４７】
Ｎ−カルバモイルメチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド塩酸塩（３８９ｍｇ）、１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２４５ｍｇ）、ＷＳＣ塩酸塩（２３０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１８３ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２０９ｍＬ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に懸濁し、その混合物を８０℃で１．５時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却させて、酢酸エチルで希釈し、連続して水、１Ｎの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製して、表題化合物を無色の非結晶性物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７８−８．７１（１Ｈ，ｍ）、８．３２−８．３０（１Ｈ，ｍ）、８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．２２−７．１６（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｓ）、６．５６（１Ｈ，ｓ）、６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、４．２７−４．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．４６−３．２５（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．４５−３．３９（１Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｓ）、２．０９−１．７５（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０８−１．０１（２Ｈ，ｍ）、０．９５−０．９０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５。
実施例３０
１’−［（３−クロロ−１−シクロプロピル−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０３４８】
【化３８】
2010515733.tif 000040
【０３４９】
目的化合物は、無色の固体として実施例２８に記載の方法に従って、ただしエチル＝３−クロロ−１−シクロプロピル−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラートを、エチル＝４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラートの代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｓ）、４．２１−４．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７９−３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．４８−３．２６（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、２．０７−１．７６（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０９−０．９４（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７，５４９。
実施例３１
１’−［（３−シクロプロピル−７−エトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０３５０】
【化３９】
2010515733.tif 000041
【０３５１】
目的化合物は、無色の固体として実施例２８に記載の方法に従って、ただしメチル＝３−シクロプロピル−７−エトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−カルボキシラートを、エチル＝４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラートの代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、４．２８−４．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６２−３．１７（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、２．４１−２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．１５−１．７４（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１８−１．０６（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５。
実施例３２
１’−［（２−シクロプロピル−７−エトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０３５２】
【化４０】
2010515733.tif 000042
【０３５３】
目的化合物は無色の固体として実施例８に記載の方法に従って、ただし２−シクロプロピル−７−エトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸を、１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、４．３７−４．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６１−３．２０（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｓ）、２．３２−２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．１４−１．７５（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２０−１．０８（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５。
実施例３３
１−シクロプロピル−４−エトキシ−６−｛［４−オキソ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【０３５４】
【化４１】
2010515733.tif 000043
【０３５５】
目的化合物は無色の固体として実施例８に記載の方法に従って、ただし３−（カルバモイル）−１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．３４−７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｓ）、６．７８（１Ｈ，ｓ）、４．３１−４．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８０−３．１４（４Ｈ，ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、２．１８−１．７４（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０９−０．９８（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６。
実施例３４
Ｎ−カルバモイルメチル−１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド
【０３５６】
【化４２】
2010515733.tif 000044
【０３５７】
表題化合物は、無色の非結晶性物質として実施例２９の方法に従って、ただし１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７６−８．７２（１Ｈ，ｍ）、８．３２−８．３０（１Ｈ，ｍ）、８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．００−６．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、６．４７（１Ｈ，ｓ）、４．２８−４．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．７２−３．２４（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｓ）、２．０５−１．７３（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．０１−０．８７（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９。
実施例３５
Ｎ−カルバモイルメチル−１’−［（１，４−ジエトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド
【０３５８】
【化４３】
2010515733.tif 000045
【０３５９】
表題化合物は、無色の非結晶性物質として実施例２９に記載の方法に従って、ただし１，４−ジエトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｓ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、６．５４（１Ｈ，ｓ）、６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、４．３３−４．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３７−３．２９（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｓ）、２．０４−１．７６（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９。
実施例３６
１’−｛［１−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０３６０】
【化４４】
2010515733.tif 000046
【０３６１】
実施例８の方法に従って、目的化合物は、無色の固体として、ただし１−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．９０−４．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．３０−４．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．７９−３．７４（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．４８−３．２６（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｓ）、２．０７−１．７６（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．０７−０．８８（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９。
実施例３７
１−シクロプロピル−４−エトキシ−Ｎ−メチル−６−｛［４−オキソ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【０３６２】
【化４５】
2010515733.tif 000047
【０３６３】
表題化合物は、無色の固体として実施例２８に示される方法に従って、ただしエチル＝１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートをエチル＝４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラートの代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６３−８．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、８．４２（１Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、７．３６−７．３１（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｓ）、４．５５−４．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．５６−３．２９（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｓ）、２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、２．１２−１．７７（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１６−０．９６（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０。
実施例３８
メチル＝３−（１’−｛［３−カルバモイル−１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンゾエート
【０３６４】
【化４６】
2010515733.tif 000048
【０３６５】
トリエチルアミン（０．２２ｍＬ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−カルバモイル−１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２２９ｍｇ）、３−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）安息香酸メチルエステル塩酸塩（３０６ｍｇ）、ＷＳＣ塩酸塩（１６６ｍｇ）及びＨＯＢＴ（１３３ｍｇ）の溶液に添加して、その混合物を６０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで連続して水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水を用いて洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製して目的のエステル誘導体を無色の非結晶性物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１．５Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．０４−８．００（２Ｈ，ｍ）、７．８３−７．７４（２Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、５．５４（１Ｈ，ｓ）、４．６２−４．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、２．２８−１．７１（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８８−３．３２（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｓ）、１．５５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１６−１．００（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２。
実施例３９
３−（１’−｛［３−カルバモイル−１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）安息香酸
【０３６６】
【化４７】
2010515733.tif 000049
【０３６７】
５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．３２ｍＬ）を、エステル化合物（５２３ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に添加し、その混合物を６０℃で４時間攪拌した。その有機層をエバポレートし、その残渣を水で希釈した。そこに５Ｎの塩酸水溶液（３３０μｌ）を室温で添加して、その混合物をクロロホルム及びメタノールの混合溶媒で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その有機層を濾過して濃縮し表題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ）、８．１５−８．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、７．９９−７．８５（５Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）、７．２４−７．１６（２Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｓ）、４．３２−４．２４（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．７２−３．１９（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｓ）、２．０１−１．７７（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１１−０．９４（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８。
実施例４０
１−シクロプロピル−４−エトキシ−６−｛［４−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【０３６８】
【化４８】
2010515733.tif 000050
【０３６９】
トリエチルアミン（０．２１ｍＬ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１７７ｍｇ）、６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（１５６ｍｇ）、ＷＳＣ塩酸塩（１０６ｍｇ）及びＨＯＢＴ（８５ｍｇ）の溶液に添加して、その混合物を９０℃１時間攪拌した。室温まで冷却した後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水、１Ｎ塩酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水を用いてこの順序で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を濾過して、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製して、表題化合物のメチルエステルを無色の非結晶性物質として得た。ＴＦＡ（３ｍｌ）を室温でクロロホルム（１０ｍｌ）中のこのエステルの溶液に添加し、３時間攪拌した。その溶媒をエバポレートして、その残渣をメタノール及びエーテルの混合溶媒から結晶化して、表題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０３（２Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、４．３１−４．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８５−３．２１（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．８９（２Ｈ，ｓ）、２．１１−１．７０（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１０−１．００（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５。
実施例４１
１−シクロプロピル−４−エトキシ−６−（｛６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【０３７０】
【化４９】
2010515733.tif 000051
【０３７１】
実施例４０に記載の方法に従って、ただし６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩を、６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩の代わりに用いて、目的化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．１８−７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．０１−６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．３５−４．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、３．６２−３．１９（４Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．６９（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１１−０．９８（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４。
実施例４２
４−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
【０３７２】
【化５０】
2010515733.tif 000052
【０３７３】
トリエチルアミン（０．２２ｍＬ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９８ｍｇ）、メチル＝４−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−２−カルボキシラート二塩酸塩（１７０ｍｇ）、ＷＳＣ塩酸塩（１０９ｍｇ）及びＨＯＢＴ（７４ｍｇ）の溶液に添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。その有機層をエバポレートして、その残渣をシリカゲルカラムによって精製して目的化合物のメチルエステルを無色の非結晶性物質として得た。１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を、メタノール（３ｍｌ）及びＴＨＦ（３ｍｌ）中のエステルの溶液に添加し、その混合物を室温で４時間攪拌した。その混合物を濃縮し、水で希釈し、１Ｎの塩酸水溶液（１ｍｌ）を室温で添加して、クロロホルム及びメタノールの混合溶媒で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。その残渣をヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒から結晶化して、目的化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、８．１５−８．１１（２Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．９Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、４．４２−４．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８４−３．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．５６−３．１５（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｓ）、２．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、２．０８−１．７６（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．０３−０．９８（２Ｈ，ｍ）、０．９０−０．８４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６。
実施例４３
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−メチルニコチン酸
【０３７４】
【化５１】
2010515733.tif 000053
【０３７５】
表題化合物は、無色の非結晶性物質として実施例４２に記載の同じ方法で、ただしメチル＝２−メチル−５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチネート二塩酸塩を、メチル＝４−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−２−カルボキシラート二塩酸塩の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．３８（０．８Ｈ，ｓ）、８．８９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．３３（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．０２−７．９９（１．９Ｈ，ｍ）、７．２５（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ）、７．１４（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．００（０．９Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．５０（０．９Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、４．３７−４．０６（１．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８３（２．８Ｈ，ｓ）、３．８３−３．５９（１．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．３６−３．２６（３．０Ｈ，ｍ）、２．９５（１．８Ｈ，ｓ）、２．７３（２．９Ｈ，ｓ）、２．３１（３．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、２．１２−１．７６（３．６Ｈ，ｍ）、１．０３−０．９８（１．８Ｈ，ｍ）、０．８９−０．８３（２．０Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０。
実施例４４
６−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸
【０３７６】
【化５２】
2010515733.tif 000054
【０３７７】
表題化合物は、無色の非結晶性物質として実施例４２に記載の同じ方法で、メチル＝６−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチネート二塩酸塩を、メチル＝４−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−２−カルボキシラート二塩酸塩の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．３７（１Ｈ，ｓ）、９．１２−９．１０（１Ｈ，ｍ）、８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、４．４４−４．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．７７−３．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．３９−３．３２（３Ｈ，ｍ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、２．９７（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７７（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．０３−０．９８（２Ｈ，ｍ）、０．８９−０．８５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６。
実施例４５
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸
【０３７８】
【化５３】
2010515733.tif 000055
【０３７９】
ＴＥＡ（１６２ｍｇ）を、ＥＤＣＩ（９２ｍｇ）、ＨＯＢＴ（７３．５ｍｇ）、１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１０４ｍｇ）、及びメチル＝５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチネート二塩酸塩（１７０ｍｇ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物に添加して、その混合物を室温で５時間攪拌した。その混合物をエバポレートしてＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃで、次いでＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３で溶出）によって精製して表題化合物のメチルエステルを淡黄色の固体として得た。１ｍｌの１ＮのＮａＯＨ水溶液を３ｍｌのＭｅＯＨ及び３ｍｌのＴＨＦ中のその溶液に添加し、その混合物を室温で４時間攪拌した。次いでその混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で中和し、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨで希釈した。その混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物をわずかに黄色っぽい粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．５７（１Ｈ，ｓ）、９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ）、８．０８−８．０２（２Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｓ）、４．３６−４．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７８−３．２０（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９６（２Ｈ，ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、２．０９−１．７３（４Ｈ，ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０３−０．９８（２Ｈ，ｍ）、０．８９−０．８５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０。
実施例４６
４−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
【０３８０】
【化５４】
2010515733.tif 000056
【０３８１】
１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸及びメチル＝４−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−２−カルボキシラート二塩酸塩を用いる以外は実施例４２に記載と同じ方法で、表題化合物を無色の非結晶性物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１５−８．１１（２Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．０Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．９Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｓ）、４．４５−４．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．６７−３．１９（４Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．１２−１．７４（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０３−０．９８（２Ｈ，ｍ）、０．８８−０．８５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０。
実施例４７
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム塩
【０３８２】
【化５５】
2010515733.tif 000057
【０３８３】
ＭｅＯＨ及び水（１：９）の混合溶媒中の実施例４５の１３８ｍｇの化合物の懸濁液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１．５当量）を添加し、その混合物をＯＤＳカラム（溶出剤：：Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ勾配系）で精製して表題化合物を、わずかに黄色がかった非結晶物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．１Ｈｚ）、７．９７−７．９２（２Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ，ｓ）、４．２９−４．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７７−３．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、２．９２（２Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、２．０７−１．７１（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．０１−０．９５（２Ｈ，ｍ）、０．８７−０．８２（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０。
実施例４８
５−｛１’−［（１，４−ジメトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸
【０３８４】
【化５６】
2010515733.tif 000058
【０３８５】
表題化合物は、無色の非結晶性物質として、実施例４２に記載の同じ方法でただし１，４−ジメトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸及びメチル＝５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボキシラート二塩酸塩を用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ）、８．０４−８．００（２Ｈ，ｍ）、７．３２−７．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、７．２５−７．２２（１Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、４．３７−４．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．７３−３．０９（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、２．１０−１．７２（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６。
実施例４９
６−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０３８６】
【化５７】
2010515733.tif 000059
【０３８７】
トリエチルアミン（０．３３ｍＬ）を、１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４７ｍｇ）、６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）スピロ−［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン二塩酸塩（２６８ｍｇ）、ＷＳＣ塩酸塩（１６４ｍｇ）及びＨＯＢＴ（１１０ｍｇ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）溶液に添加して、室温で５時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水をこの順序で用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過して、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色の非結晶性物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．０５−７．９９（２Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｓ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、６．５０（１Ｈ，ｓ）、４．４０−４．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．７８−３．２２（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｓ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、２．０４−１．７５（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．０３−０．９７（２Ｈ，ｍ）、０．８９−０．８４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００，６０２。
実施例５０
メチル＝５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチネート
【０３８８】
【化５８】
2010515733.tif 000060
【０３８９】
表題化合物は、無色の非結晶性物質として、実施例４９に記載と同じ方法でメチル＝５−［４−オキソスピロ（クロマン−２，４’−ピペリジン）−６−イル］ピリジン−３−カルボキシラート二塩酸塩を、６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン二塩酸塩の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ）、８．０８−８．０５（２Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、４．３４−４．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．８１−３．２１（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９６（２Ｈ，ｓ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、２．０８−１．７６（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．０３−０．９８（２Ｈ，ｍ）、０．８９−０．８４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０。
実施例５１
１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０３９０】
【化５９】
2010515733.tif 000061
【０３９１】
Ｅｔ３Ｎ（２０９ｕＬ）、ＨＯＢＴ（９１．２ｍｇ）及びＷＳＣ（１１５ｍｇ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−シクロプロピル−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１１６ｍｇ）及び６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（２０２ｍｇ）の懸濁液に添加し、その混合物を５０℃で一晩攪拌した。水をこの反応混合物に添加し、形成された固体を濾過によって収集した。その固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製して、目的化合物を無色の泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２４−７．２１（３Ｈ，ｍ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．０Ｈｚ）、４．４４−４．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．８０−３．２５（４Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．０９−１．０１（２Ｈ，ｍ）、０．９６−０．８９（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４。
実施例５２
Ｎ−カルバモイルメチル−１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド
【０３９２】
【化６０】
2010515733.tif 000062
【０３９３】
Ｅｔ３Ｎ（２０９ｕＬ）、ＨＯＢＴ（９１．２ｍｇ）及びＷＳＣ（１１５ｍｇ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−シクロプロピル−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４５ｍｇ）及びＮ−カルバモイルメチル−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド塩酸塩（３５４ｍｇ）の懸濁物に添加し、その混合物を５０℃で一晩攪拌した。室温への冷却後、その混合物を水で希釈し、形成された固体を濾過によって収集した。その固体を乾燥して、シリカゲル分取ＴＬＣ（展開：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）で精製して、目的化合物を  無色の泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８４−８．７２（１Ｈ，ｍ）、８．８０−８．６２（１Ｈ，ｍ）、８．３３−８．２９（１Ｈ，ｍ）、８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２３−７．１６（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．７Ｈｚ）、４．４０−４．０２（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．８０−３．７６（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．４８−３．２５（４Ｈ，ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、２．０６−１．５６（２Ｈ，ｍ）、１．０９−１．０１（２Ｈ，ｍ）、０．９５−０．８９（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１。
実施例５３
ナトリウム＝５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−メチルニコチネート
【０３９４】
【化６１】
2010515733.tif 000063
【０３９５】
目的化合物は、淡黄色の泡状物として、実施例１８及び実施例９の方法に従って、ただし１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、１−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を用いて、及びメチル＝２−メチル−５−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−３−ピリジンカルボキシラート塩酸塩を、３−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）安息香酸メチルエステル塩酸塩の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．９３−７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．２３−７．１９（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、４．３８−４．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７７−３．１８（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｓ）、２．６３（３Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、２．１０−１．８８（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．８５−１．７３（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０３−０．９７（２Ｈ，ｍ）、０．８９−０．８４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４。
実施例５４
１’−［（１−エチル−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０３９６】
【化６２】
2010515733.tif 000064
【０３９７】
実施例８の方法に従って、ただし１−エチル−４−モルホリノ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて、目的化合物をわずかに黄色がかった物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｓ）、６．４９（１Ｈ，ｓ）、６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．３５−４．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８３−３．７６（４Ｈ，ｍ）、３．６−３．２（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．１４−３．０９（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７４（４Ｈ，ｍ）、１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２。
実施例５５
１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０３９８】
【化６３】
2010515733.tif 000065
【０３９９】
目的化合物は、わずかに黄色がかった物質として、実施例８の方法に従って、ただし１−シクロプロピル−３−メチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．０１−７．００（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、４．５８−３．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．７４−３．２９（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｓ）、２．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、２．０８−１．７７（４Ｈ，ｍ）、１．０３−０．９８（２Ｈ，ｍ）、０．８９−０．８５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３。
実施例５６
１’−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０４００】
【化６４】
2010515733.tif 000066
【０４０１】
目的化合物は、わずかに黄色がかった物質として実施例８の方法に従って、ただし１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２−８．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ）、７．３３−７．２７（２Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｓ）、６．５３（１Ｈ，ｓ）、６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．４１−４．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．１５（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．７５−３．２０（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、１．９７−１．７８（４Ｈ，ｍ）、１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７。
実施例５７
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０４０２】
【化６５】
2010515733.tif 000067
【０４０３】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５４ｍｇ）及び５−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−ピペリジン）−６−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１０２ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（７７ｕＬ）、ＨＯＢＴ（４２ｍｇ）、及びＷＳＣ（５３ｍｇ）を室温で添加し、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。その残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１：０〜１０：１）の混合物を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７８−８．６０（１Ｈ，ｍ）、８．４０−８．２５（１Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｓ）、６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．３０−４．１７（１Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．６２−３．３８（３Ｈ，ｍ）、３．３８−３．３２（１Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｓ）、２．２８−１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．０６−１．０４（２Ｈ，ｍ）、１．００−０．９７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１。
実施例５８
１’−［（１，３−ジエチル−７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０４０４】
【化６６】
2010515733.tif 000068
【０４０５】
目的化合物は実施例２８の方法に従って白っぽい色の固体として、ただしメチル＝１，３−ジエチル−７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシラートを、エチル＝４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラートの代わりに用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２４（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ）、７．３３（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９３（１．０Ｈ，ｓ）、６．８０（１．０Ｈ，ｓ）、４．３０−４．１０（１．０Ｈ，ｍ）、３．９８（２．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８９（３．０Ｈ，ｓ）、３．８５（２．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．４０−３．２０（３．０Ｈ，ｍ）、２．９８（２．０Ｈ，ｓ）、２．１０−１．８８（２．０Ｈ，ｍ）、１．８６−１．７３（２．０Ｈ，ｍ）、１．１８（６．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２。
実施例５９
５−｛１’−［（６−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸
【０４０６】
【化６７】
2010515733.tif 000069
【０４０７】
表題化合物は、無色の非結晶性物質として、実施例４５に記載の方法に従って、ただし６−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸を、シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０３−８．９８（２Ｈ，ｍ）、８．４１（１Ｈ，ｓ）、８．０７−８．０１（３Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｓ）、５．１０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３９−４．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．７３−３．２８（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｓ）、２．３２−２．２４（１Ｈ，ｍ）、２．１２−１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．４６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０８−１．０４（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６。
実施例６０
１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０４０８】
【化６８】
2010515733.tif 000070
【０４０９】
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のメチル＝１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシラート（９４ｍｇ）の溶液に、５ＮのＮａＯＨ（０．３８ｍＬ）を室温で添加し、その反応混合物を６０℃で２時間攪拌し、続いて５ＮのＨＣｌ（０．３８ｍＬ）を添加した。その混合物を真空中で濃縮して、トルエン（×２）とともに同時エバポレート（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｅ）した。その残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、続いてアミン（１４７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８０ｍＬ）、ＥＤＣＩ×ＨＣｌ（１１０ｍｇ）及びＨＯＢＴ（７７ｍｇ）を室温で添加した。その反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。水をこの溶液に室温で添加し、沈殿した固体を濃縮し、水で洗浄して、真空中で乾燥し、表題化合物をベージュ色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｓ）、６．７６（１Ｈ，ｓ）、４．４１−４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、３．６６−３．６４（３Ｈ，ｍ）、３．５５−３．４５（１Ｈ，ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．１１−０．９８（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００。
【０４１０】
参考例１
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸
３．０５ｇのエチルヒドラジン及び６．５４ｇのアセト酢酸エチルを、１０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、その混合物を８０℃で一晩加熱した。その混合物を冷却して、ＣＨＣｌ３と水との間で分配させた。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して２．４３ｇの粗２−エチル−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得た。２．３５ｇのこの物質を４ｍＬのＤＭＦで希釈して、そこに６．２ｍＬのＰＯＣｌ３を滴下して加えた。その混合物を８０℃で一晩加熱し、次いで室温まで冷却した。氷の添加後、その混合物をＣＨＣｌ３と水との間で分配させた。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して１．４６ｇの粗５−クロロ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを得た。５１６ｍｇのこの物質を１０ｍＬのＥｔＯＨで希釈して、そこに４４０ｍｇのＨＳＣＨ２ＣＯＯＥｔ及び９３０ｍｇのＫ２ＣＯ３を添加した。その混合物を８０℃で一晩攪拌した。その反応混合物を冷却して、そこに連続して５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液及び５ｍＬのＭｅＯＨを添加した。次いで、その混合物を８５℃で３時間加熱した。冷却後、その混合物を１ＮのＨＣｌで酸性にし（ｐＨ１．５に）、次いで水で希釈した。その沈殿物を濾過して、水及びｎ−ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して２１４ｍｇの標的の化合物を得た。
【０４１１】
参考例２
１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
４４．４６ｍｌのＰＯＣｌ３を、氷で冷やしている３７ｍｌのＤＭＦ中の１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール（４６．４６ｇ）の攪拌溶液に添加し、次いでこの混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を氷で冷却している３３６ｍｌの５ＮのＮａＯＨ水溶液中に注ぎ、その混合物を、追加の５ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性にした。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、その残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ系）で精製して、３８．９１ｇの１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドを無色の油状物として得た。
【０４１２】
参考例３
エチル＝４−アセトキシ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
１４．５７ｇのＮａを、４００ｍｌのＥｔＯＨに少しずつ添加した。その混合物に１００ｍｌのＥｔＯＨ中の３８．９１ｇの１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド及び４８．２３ｍｌのコハク酸ジエチルの溶液を５０℃で添加し、次いでその混合物を一晩還流した。１４０ｍｌの５ＮのＨＣｌをこの溶液に０℃で添加し、ＥｔＯＨをエバポレートした。その濃縮物をＣＨＣｌ３で抽出し、その抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮して赤色の油状物を得た。その物質を４００ｍｌの無水酢酸に溶解し、そこに４７．４０ｇのＡｃＯＫを添加した。その混合物を３０分間還流させて、室温まで冷却させた。その混合物を濾過して、その濾液を濃縮した。その残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ系）で精製して、７２．３ｇのエチル＝４−アセトキシ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートを赤色の油状物として得た。
【０４１３】
参考例４
エチル＝１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
２Ｌのフラスコ中に入れられた３６０ｍｌのＥｔＯＨ中の７２．３３ｇのエチル＝４−アセトキシ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの溶液に、６９．５８ｇのＫ２ＣＯ３を添加し、その混合物を室温で４時間攪拌した。ＥｔＯＨをエバポレートしてその濃縮物をＥｔＯＡｃで希釈した。その混合物を水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。その残渣をトルエン及びｎ−ヘキサンで粉砕して、４９．７８ｇのエチル＝１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートを淡い黄褐色の固体として得た。
【０４１４】
参考例５
エチル＝１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
１４．５６ｇのエチル＝１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート及び１６．２ｇのＫ２ＣＯ３及び２２０ｍｌのＤＭＦの攪拌した懸濁液に、７．４８ｍｌのＭｅＩを添加し、その混合物を６０℃で３時間攪拌した。その混合物を冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和食塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。その残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して１５．１５ｇのエチル＝１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートを、淡い黄色の油状物として得た。
【０４１５】
参考例６
エチル＝１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
この化合物はエチル＝１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートのための手順に従って、ただしＥｔＩをＭｅＩの代わりに用いて調製した。
【０４１６】
参考例７
１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
この化合物は１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸のための手順に従って、ただしエチル＝１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートを、エチル＝１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの代わりに用いて調製した。
【０４１７】
参考例８
１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
３５ｍｌの５ＮのＮａＯＨ水溶液を、ＭｅＯＨ中の１５．１５ｇのエチル＝１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの溶液に添加し、その混合物を６０℃で８時間攪拌した。その混合物を０℃に冷却し、そこに３５ｍｌの５ＮのＨＣｌを添加した。その沈殿物を濾過して、真空中で乾燥して１３．８ｇの１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を無色の固体として得た。
【０４１８】
参考例９
エチル＝１−シクロプロピル−３−ホルミル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
１．２８ｍｌのＰＯＣｌ３を、３０ｍｌのＤＭＦ中の３．２４ｇのエチル＝１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの溶液に滴下して加え、その混合物を０℃で２時間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し２５ｍｌの１ＮのＮａＯＨを添加した。次いでその混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性にさせた。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、その抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。その残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン系）で精製して２．４ｇのエチル＝１−シクロプロピル−３−ホルミル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートを得た。
【０４１９】
参考例１０
エチル＝１−シクロプロピル−３−メチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
３３ｍｌのＥｔＯＨ中の３．３０ｇのエチル＝１−シクロプロピル−３−ホルミル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの攪拌溶液に、２．５７ｇのＴｓＮＨＮＨ２を添加し、その混合物を３０分間還流させた。ＥｔＯＨのエバポレーション後、その混合物を２８ｍｌのＤＭＦ及び２８ｍｌのスルホランで希釈し、次いで２．８９ｇのＮａＢＨ３ＣＮ及び０．５７ｇのＴｓＯＨ  Ｈ２Ｏをそこに連続して添加した。その混合物を３０分間還流させ室温まで冷却した。Ｅｔ２Ｏでの希釈後、その混合物を連続して水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。その残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン系）で精製して、２．７８ｇのエチル＝１−シクロプロピル−３−メチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートを無色の粉末として得た。
【０４２０】
参考例１１
エチル＝３−クロロ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
１３ｍｌのＴＨＦ中の１．２９ｇのエチル＝１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの攪拌溶液に、８０１ｍｇのＮ−クロロスクシンイミドを添加し、その混合物を６０℃で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、その混合物を水及び飽和食塩水を用いて連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。その残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製して、１．０３ｇのエチル＝３−クロロ−１−シクロプロピル−４−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートを無色の固体として得た。
【０４２１】
参考例１２
３−クロロ−１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
１５ｍｌのＭｅＯＨ及び１０ｍｌのＴＨＦ中の１．０３ｇのエチル＝３−クロロ−１−シクロプロピル−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの攪拌溶液に、２ｍｌの５ＮのＮａＯＨ水溶液を添加し、その混合物を６０℃で９時間攪拌した。ＭｅＯＨ及びＴＨＦのエバポレーション後、その混合物を水で希釈し、２ｍｌの５ＮのＨＣｌ水溶液をそこに添加した。沈殿物を濾過によって収集して、真空中で乾燥し、７９８ｍｇの３−クロロ−１−シクロプロピル−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を無色の固体として得た。
【０４２２】
参考例１３
１−シクロプロピル−３−メチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
４．６６ｍＬの５ＮのＮａＯＨ水溶液を、３２ｍＬのＭｅＯＨ中の３．１９ｇのエチル＝１−シクロプロピル−３−メチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの溶液に添加し、混合物を６０℃で一晩攪拌した。その混合物を冷却して、４６．６ｍＬの１ＮのＨＣｌをそこに添加した。沈殿物を濾過して、収集し、真空中で乾燥して、２．７０ｇの１−シクロプロピル−３−メチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を無色の固体として得た。
【０４２３】
参考例１４
６−ブロモ−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
６０ｍＬのＭｅＯＨ、７．９７ｇのＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン、及び３．３４ｍＬのピロリジンを、冷却器を装備した２００ｍＬのフラスコに入れた８．６０ｇの５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノンに添加し、その混合物を一晩加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却して濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６／１で溶出）で精製して、目的化合物を淡黄色の固体として得た。
【０４２４】
参考例１５
６−ブロモスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩
２５．０ｇの５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン、２５．０ｇのＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン、９．６８ｍＬのピロリジン及び２５０ｍＬのＭｅＯＨの混合物を、一晩加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却して、濃縮した。その残渣を３００ｍＬの１，４−ジオキサン中に入れて、そこに１００ｍＬの濃塩酸を添加し、室温で４時間攪拌した。その反応溶液を水に注ぎ、一晩攪拌した。得られた沈殿物を濾過によって取り出し、水及びｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、目的化合物を黄色の固体として得た。
【０４２５】
参考例１６
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−シアノ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１４３ｇ、０．３６ｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（８４．７ｇ、０．７２ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１リットル）の混合物をアルゴン雰囲気下で、９０℃で６時間攪拌した。得られた混合物を、冷却後、酢酸エチル（１リットル）で希釈して、１２％アンモニア水溶液、水、及び飽和食塩水をこの順序で用いて洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をメタノールで処理して、得られた不溶性の固体を、濾過を通じて取って、減圧下で乾燥させてｔｅｒｔ−ブチル＝６−シアノ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを無色の固体として得た。
【０４２６】
参考例１７
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−オキソ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
６７．５ｇのアジ化ナトリウム、１４３ｇのトリエチルアミン塩酸塩、及び１．２リットルの無水ＤＭＦを、参考例１６で得たシアノ化合物（１１９ｇ）に添加し、その混合物を窒素雰囲気下で１００℃で１２時間攪拌した。冷却後、その反応混合物を１Ｎの塩酸（２００ｍＬ）と水と酢酸エチルとの間で分配させた。その水層を酢酸エチルを用いてさらに３回抽出し、その合わせた有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、その不溶性の固体を濾過によって収集し、減圧下で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−オキソ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを無色の固体として得た。
【０４２７】
参考例１８
６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
４ＮのＨＣｌ−１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）を参考例１７で得た４０．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル＝４−オキソ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートに添加し、室温で５時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、残渣をメタノールで粉砕した。その不溶性の固体を濾過を通じて収集し、減圧下で乾燥して６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンを無色の固体として得た。
【０４２８】
参考例１９
５−ブロモ−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−ニコチン酸（２０．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し；そこにＷＳＣ（２１．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２１．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）をこの順序で加え、室温で一晩攪拌した。その反応混合物をクロロホルムで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液（２２０ｍＬ）、０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４及びシリカゲルで乾燥した。濾過後、この溶媒を真空中で除去して、５−ブロモ−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の固体として得た。この固体をさらなる精製なしに次の工程に用いた。
【０４２９】
参考例２０
５−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチル−６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１９．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボラン（１４．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（２．７７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＫ（５．８２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５０ｍＬ）に懸濁して、１００℃で１０時間加熱した。室温への冷却後、５−ブロモ−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．２ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．７８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１２５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し；次いで１００℃で１５時間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、この溶媒を真空中で除去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／０〜６／４）によって精製して、得られた褐色の固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）から結晶化して５−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色の固体として得た。
【０４３０】
参考例２１
５−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸二塩酸塩
５−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）に溶解し、そこにジオキサン（２１０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを添加し、室温で２０時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過して、ＣＨＣｌ３及びＥｔ２Ｏで洗浄して５−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸二塩酸塩を無色の固体として得た。
【０４３１】
参考例２２
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−シアノ−４−ヒドロキシ−１’Ｈ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
２５０ｍＬのＥｔＯＨ−ＴＨＦ（１：４）中の１５ｇのｔｅｒｔ−ブチル＝６−シアノ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの溶液に０℃でＮａＢＨ４を少しずつ加え、その反応混合物を室温まで温めた。１時間の攪拌後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液をこの反応混合物に添加し、この水性の混合物をＡｃＯＥｔを用いて２回抽出した。その合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して目的化合物を淡黄色の固体として得た。
【０４３２】
参考例２３
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−シアノ−１’Ｈ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
ＤＭＦ中の１５．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル＝６−シアノ−４−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの溶液に、３．６ｇのイミダゾール及び７．９５ｇのＴＢＳＣｌを室温で添加し、その反応混合物を室温で１日攪拌した。この反応混合物に５９８ｍｇのイミダゾール及び１．３ｇのＴＢＳＣｌを室温で添加した。その反応混合物を室温で１日攪拌した。その反応混合物を氷冷の飽和食塩水に注いだ。この水性の混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出した。その合わせた有機層をＨ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン及びＡｃＯＥｔ（１００／０〜８０／２０）の混合物を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して目的化合物を得た。
【０４３３】
参考例２４
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１’Ｈ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
ＥｔＯＨ中の１８．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−シアノスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの懸濁物に、１６．３ｍＬのＥｔ３Ｎ及び８．１２ｇのヒドロキシアミン塩酸塩を室温で添加し、その反応混合物を８５℃で１日間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣にＨ２Ｏを添加し、得られた白色の固体を濾過して、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥して粗生成物を得てこれをさらなる精製なしに次の工程に用いた。
【０４３４】
参考例２５
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−｛アミノ［（｛［（２−エチルヘキシル）オキシ］カルボニル｝オキシ）−イミノ］メチル｝−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
８０ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル＝６−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの溶液に、３．７８ｍＬのピリジン及び８．４ｍＬのクロロギ酸２−エチルヘキシルエステルを０℃で添加し、その反応混合物を０℃で１．５時間攪拌した。その反応混合物を氷冷の飽和食塩水中に注ぎ、ＡｃＯＥｔを用いて２回抽出した。その合わせた有機層をＨ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをさらなる精製なしに次の工程に用いた。
【０４３５】
参考例２６
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
１００ｍＬのキシレン中のｔｅｒｔ−ブチル＝６−｛アミノ［（｛［（２−エチルヘキシル）オキシ］カルボニル｝オキシ）イミノ］メチル｝−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの溶液を、１４５℃で１４時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１００／１〜３５／６５）の混合物を用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して白っぽい色の固体として生成物を得た。
【０４３６】
参考例２７
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ヒドロキシ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
２００ｍＬのＥｔＯＨ−ＴＨＦ（５．５：１）中の１３．４ｇのｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの溶液に０℃で６７ｍｌの１ＭのＨＣｌ水溶液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で１８時間攪拌した。その反応混合物を０℃に冷却し、その混合物をＮａＨＣＯ３を用いて塩基性にした。その混合物を減圧下で濃縮して、残渣を１ＭのＨＣｌ水溶液を用いて酸性にした。その水性混合物をＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９：１）の混合物を用いて３回抽出し、その合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、淡い褐色の固体として生成物を得た。
【０４３７】
参考例２８
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−オキソ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
４０ｍｌのＴＨＦ−ＣＨ３ＣＮ（１：１）中の１．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル＝４−ヒドロキシ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの溶液に室温で、２．０ｇのＭＳ  ４Ａ、４３５ｍｇのＮＭＯ、及び８８ｍｇのＴＰＡＰを添加し、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物をセライトパッドを通じて濾過し、ＣＨＣｌ３及びＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９：１）を用いて洗浄し、その濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１００／０〜０／１００）の混合物を用いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して目的化合物を無色の固体として得た。
【０４３８】
参考例２９
６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩
ジオキサン中４ＮのＨＣｌの１０ｍＬ中の４３７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル＝４−オキソ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの懸濁液を、室温で１日間攪拌した。得られた白色の固体を濾過して、エーテルで洗浄した。この収集された白色の固体を真空中で５０℃で乾燥して目的化合物を無色の固体として得た。
【０４３９】
参考例３０
１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４’’，４’’，５’’，５’’−テトラメチル−１’’，３’’，２’’−ジオキサボロラン−２’’−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（９９．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボラン（７０．２ｇ、２７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．８０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１３．９ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＫ（２９．１ｇ、３００ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５００ｍｌ）に懸濁し、１００℃で２０時間加熱した。室温への冷却後、ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）を添加して、さらに１時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過して、そのケーキをＭｅＯＨで洗浄して目的化合物を淡い褐色の固体として得た。
【０４４０】
参考例３１
５−（１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチン酸メチルエステル
１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４’’，４’’，５’’，５’’−テトラメチル−１’’，３’’，２’’−ジオキサボロラン−２’’−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（２．００ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、５−ブロモニコチン酸メチルエステル（１．１７ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０．６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（２５０ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．９１ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５００ｍＬ）に懸濁して、１００℃で１８時間加熱した。その反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通じて濾過して、そのセライト上の残渣をクロロホルムで洗浄し、その濾液及び洗浄物を合わせて、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／０〜２／８）を通じて精製して、目的化合物を淡黄色の泡状物として得た。
【０４４１】
参考例３２
５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチン酸メチルエステル二塩酸塩
５−（１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチン酸メチルエステル（２２．０ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中に懸濁し、そこにジオキサン（２２０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを添加し、室温で１４時間攪拌した。その溶媒を真空中で除去して、その得られた固体をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ／２００ｍＬ）で洗浄し、目的化合物を無色の固体として得た。
【０４４２】
参考例３３
３’’−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（３９．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、３−カルボキシ−フェニルボロン酸（１６．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．７８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２５０ｍｌ、５００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４００ｍｌ）に懸濁し、１００℃で１８時間加熱した。その反応混合物をＣＨＣｌ３及び希ＨＣｌ水溶液（１．１ｍｏｌ）で希釈して、その水層をＣＨＣｌ３で抽出した。その合わせた有機層をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過によって除き、その濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで粉砕して、その不溶性の固体を濾過によって収集して目的化合物を無色の固体として得た。
【０４４３】
参考例３４
メチル＝３’’−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ベンゾエート
３’’−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸（２４．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１２０ｍｌ）に溶解し、ＭｅＯＨ（２４ｍｌ）、ＷＳＣ（１５．８ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０．０ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）をこの順序でそこに添加して、その混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２２０ｍｍｏｌ）で希釈した。その有機層を０．５ＮのＮａＯＨ水溶液、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４及びシリカゲルで乾燥した。その乾燥剤を濾過によって除去し、その濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで粉砕し、その不溶性の固体を濾過によって収集して、目的化合物を淡黄色の固体として得た。
【０４４４】
参考例３５
メチル＝５−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸塩
目的化合物は、５’’−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチルエステル二塩酸塩についての合成の手順に従って、ただしメチル＝３’’−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ベンゾエートを、５’’−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチルエステルの代わりに用いて製造した。
【０４４５】
参考例３６
６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩
５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（１０４．３５ｇ、４８５．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン（９８．６２ｇ、４９４．９６ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのピロリジン（１７．２６ｇ、２４２．６３ｍｍｏｌ）及び２６１ｍＬのＭｅＯＨの混合物を、反応が終了するまで加熱還流した。その混合物を冷却し、次いで８７ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物を濾過して乾燥しｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを得た。あるいは、１０ｍＬのピロリジン（１２１．３１ｍｍｏｌ）を、この手順において用いてもよい。ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（６５９３ｇ、１６．６ｍｏｌ）及びＤＭＦ（３３Ｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１９４７ｇ、１６．６ｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９２ｇ、０．１７ｍｏｌ）を添加した。このスラリーを９０℃まで３時間加熱し、次いで室温まで冷却して濾過した。水（１６Ｌ）をこの濾液に添加した。得られたスラリーを５℃に冷却し、１時間攪拌して濾過した。その固体をＤＭＦ／水（２：１）で洗浄し、減圧下で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−シアノ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを得た。２３ｇのｔｅｒｔ−ブチル＝６−シアノ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（６７．１７ｍｍｏｌ）、１３．１０ｇのアジ化ナトリウム（２０１．５２ｍｍｏｌ）、２７．７４ｇのトリエチルアミン塩酸塩（２０１．５２ｍｍｏｌ）、及び４６０ｍＬの無水ＤＭＦを窒素雰囲気下で１００℃で１２時間攪拌した。室温まで冷却した後、５０６ｍＬのＥｔＯＡｃを、続いて３２２ｍＬの１ＭのＨＣｌ（３２２ｍｍｏｌ）を添加した。あるいは、０．５ＭのＨＣｌをｐＨ＝３になるまで添加してもよい。その得られた層を分離して、有機層を水／メタノール（１１５ｍＬ／４６ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮してｔｅｒｔ−ブチル＝４−オキソ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを得た。５．０８ｇのｔｅｒｔ−ブチル＝４−オキソ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１３．１８ｍｍｏｌ）、８．８ｍＬの１２ＭのＨＣｌ（１０５．４４ｍｍｏｌ）及び８ｍＬのメタノールの溶液を、反応が終了するまで５０℃で加熱した。得られたスラリーを濾過して、２５ｍＬのメタノールで室温で洗浄し、乾燥して６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩を得た。
【０４４６】
参考例３７
エチル＝３−メトキシ−５−ニトロ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾエート
１７．７ｍｌのＴｆ２Ｏを、５００ｍｌのＣＨＣｌ３中の１６．８ｇのエチル＝４−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）−５−ニトロベンゾエート及び１１．３ｍｌのピリジンの溶液に０℃で添加した。その混合物を３０分間攪拌し、次いで連続して水、ＨＣｌ水溶液、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。得られた固体をＣＨＣｌ３及びｎ−ヘキサンの混合溶媒で洗浄して、２２．０ｇの目的化合物を淡オレンジ色の固体として得た。
【０４４７】
参考例３８
エチル＝４−メチル−３−（メトキシ）−５−ニトロベンゾエート
５００ｍｌのＴＨＦ及び５０ｍｌの水の中の４．９２ｇのＭｅＢ（ＯＨ）２、３３．９ｇのＫ２ＣＯ３、２５．６ｇのエチル＝３−メトキシ−５−ニトロ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾエートの攪拌溶液に、５．０３ｇのＰｄＣｌ２  ｄｐｐｆを添加し、その混合物をアルゴン雰囲気下で８０℃で一晩攪拌した。その混合物をＡｃＯＥｔ及び水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、その濾液をＡｃＯＥｔで抽出した。その抽出物を連続して飽和ＮａＣＯ３水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物を含む画分を濃縮した。得られた固体をｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥して１２．９ｇの目的化合物を黄色の固体として得た。
【０４４８】
参考例３９
エチル＝３−（メトキシ）−５−ニトロ−４−（２−オキソエチル）ベンゾエート
１３．３ｍｌのＭｅ２ＮＣＨ（ＯＭｅ）２を、１０ｍｌのジメチルアセトアミド中の４．７８ｇのエチル＝４−メチル−３−（メトキシ）−５−ニトロベンゾエートの溶液に添加し、その混合物を８０℃で封管中で４０分間加熱した。その混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製して４．０２ｇの目的化合物を淡い黄褐色の固体として得た。
【０４４９】
参考例４０
エチル＝１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
２５０ｍｇのエチル＝３−（メトキシ）−５−ニトロ−４−（２−オキソエチル）ベンゾエートを５ｍｌのＤＭＦに溶解し、この溶液を５０ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃ（５０重量％）を水素雰囲気下で６時間攪拌した。次いで、その混合物をＮ２でパージして、１２６μＬのＭｅＩ及び２７６ｍｇのＫ２ＣＯ３をそこに添加した。２時間の攪拌後、その混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通じて濾過した。その濾液を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製して、１８４ｍｇの目的化合物を無色の油状物として得た。
【０４５０】
参考例４１
エチル＝１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
５１３ｍｇのエチル＝１，４−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートを１０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、そこに１ｍｌの５ＮのＮａＯＨ水溶液を添加した。その混合物を一晩攪拌しながら８０℃で加熱した。０℃に冷却した後、その混合物を１ｍｌの５ＮのＨＣｌ水溶液によって中和して、ＣＨＣｌ３及びＭｅＯＨで抽出した。その抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。得られた固体をｎ−ヘキサン、ジエチルエーテル及びＭｅＯＨの混合溶媒で洗浄して、３５２ｍｇの目的化合物を淡紫色の固体として得た。
【０４５１】
参考例４２
エチル＝３−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル＝６−Ｏ−エチル＝１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−３，６−ジカルボキシラート
（ＣＯＣｌ）２（７１３μｌ）を、Ｅｔ２Ｏ  ２０ｍｌ中のエチル＝１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（１．３６ｇ）の溶液に室温で添加して、一晩攪拌した。その溶媒をエバポレートして除き、残渣をトルエン２０ｍｌに溶解した。その反応混合物を還流しながら１時間攪拌し、室温まで冷却した。ピリジン（８１０μｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍｌ）をこの混合物に添加して、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチし、次いで水、及び飽和食塩水をこの順序で用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過して、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を通して精製して、表題化合物を（１．７１ｇ）無色の固体として得た。
【０４５２】
参考例４３
エチル＝３−カルバモイル−１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
（ＣＯＣｌ）２（７１３μｌ）を、Ｅｔ２Ｏ  ７０ｍｌ中のエチル＝１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（５．４６ｇ）の溶液に室温で添加し、一晩攪拌した。その溶媒をエバポレートして除き、残渣をトルエン７０ｍｌ中に溶解した。その反応混合物を１時間還流して攪拌し、室温まで冷却して、ジオキサン（１００ｍｌ）中の０．５ＮのＮＨ３の溶液を滴下して加えて、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで及び水で希釈して、水及び飽和食塩水をその順序で用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過して、濃縮し、ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒から結晶化して表題化合物（５．０６ｇ）を無色の固体として得た。
【０４５３】
参考例４４
エチル＝１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
３−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル＝６−Ｏ−エチル＝１−シクロプロピル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−３，６−ジカルボキシラート（１．２３ｇ）を、ジオキサン（５ｍｌ）中の塩酸の４Ｎ溶液に室温で添加して、その混合物を１時間攪拌し、エバポレートしてヘキサンから結晶化して、目的化合物のカルボン酸（９９６ｍｇ）を無色の固体として得た。（ＣＯＣｌ）２（１１７μｌ）をクロロホルム（５ｍｌ）中のこのカルボン酸（２１７ｍｇ）の溶液に加え、次いで一部のＤＭＦを０℃で添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、エバポレートして、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＴＨＦ（３ｍｌ）中のメチルアミンの２Ｍ溶液を、この反応混合物に添加し、室温で３０分間攪拌し、酢酸エチル及び水で希釈し、水及び飽和食塩水をこの順序で用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過して、濃縮し表題化合物（２１６ｍｇ）を得た。
【０４５４】
参考例４５
エチル＝１−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
この化合物はエチル＝１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートのための手順に従って、ただし酢酸ブロモエチルをＭｅＩの代わりに用いて調製した。
【０４５５】
参考例４６
エチル＝４−（１−メチル−２−オキソエチル）−３−ニトロベンゾエート
炭酸水素ナトリウム（３１８ｍｇ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のエチル＝３−ニトロ−４−（２−オキソエチル）ベンゾエート（４０１ｍｇ）及びＭｅＩ（４２６ｍｇ）の混合物に添加して、室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈して、水及び飽和食塩水をその順序で用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過して、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）を通して精製して、表題化合物（２２７ｍｇ）を無色の油状物として得た。
【０４５６】
参考例４７
エチル＝１，４−ジメトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
参考例４０の方法に従って、目的化合物は、無色の油状物として、ただしエチル＝５−メトキシ−４−（１−メチル−２−オキソエチル）−３−ニトロベンゾエートを、エチル＝３−メトキシ−５−ニトロ−４−（２−オキソエチル）ベンゾエートの代わりに用いて得た。
【０４５７】
参考例４８
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１６．３ｇ）、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４．００ｇ）、酢酸パラジウム（９２２ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１．２３ｇ）及び炭酸セシウム（１６．１ｇ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に懸濁して、１１０℃で５時間加熱還流した。その反応液をセライトを通じて濾過して、セライト上の残渣をクロロホルムで洗浄し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を通して精製して、目的化合物を黄色の非結晶物質として得た。
【０４５８】
参考例４９
６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩
目的化合物は、参考例１８に記載の手順に従って、ただしｔｅｒｔ−ブチル＝６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−オキソ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの代わりに用いて製造した。
【０４５９】
参考例５０
１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］−カルボン酸カルバモイルメチルアミド
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−カルボキシ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（７．５０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、グリシンアミド塩酸塩（２．７６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．７８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．７８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５．８０ｍｌ、４１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７５ｍｌ）に懸濁して、室温で２３時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、その合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その乾燥剤を濾過によって除去し、その濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏで粉砕して、その不溶性の固体を濾過によって収集して、目的化合物を無色の固体として得た。
【０４６０】
参考例５１
４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸カルバモイルメチルアミド塩酸塩
目的化合物は参考例１８に従って、ただし１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］−カルボン酸Ｎ−カルバモイルメチルアミドを、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−オキソ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの代わりに用いて生成した。
【０４６１】
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば、以下の薬理学的試験例によって証明される。
【０４６２】
生物学的アッセイ
Ａ．薬理学的試験例（アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）活性阻害試験）
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に、１０ｍＭ濃度に溶解し、ＤＭＳＯで希釈し、目的のアッセイ濃度に比べ１００倍濃度の化合物の溶液を得る。ＡＣＣ酵素活性阻害試験は、Ｔｈａｍｐｙ及びＷａｋｉｌ‘ｓ法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２６０，ｐｐ．６３１８−６３２３（１９８５））の変法に従って実施する。具体的には、０．８μＬの希釈した試験化合物を、アッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｔｉ  Ｐｌａｔｅ）の各９６ウェルにそれぞれ加え、次いで、４０μＬの基質溶液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓナトリウム（ｐＨ７．５）、２ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＡＴＰ、５００μＭアセチルＣｏＡ、０．１７ｍＭ  ＮａＨ［１４Ｃ］Ｏ３（５８ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ製）、８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３）を各ウェルに加え、４０μＬの酵素溶液（１〜２ｎＭヒトＡＣＣ１又はヒトＡＣＣ２、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓナトリウム（ｐＨ７．５）、２ｍＭ  ＤＴＴ、４０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４０ｍＭ  クエン酸三カリウム、１ｍｇ／ｍＬの牛胎児血清）を加える。次いで、プレートの上部を密閉し、プレートを静かに撹拌しながら３７℃に４０分間インキュベートする。次いで、２０μＬの１Ｎ  ＨＣｌを各ウェルに加え、酵素反応を停止させ、アッセイプレートを一晩撹拌し、未反応のＮａＨ［１４Ｃ］Ｏ３を除去する。次いで、１００μＬのシンチレータ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ’ｓ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉ  ４０）を各ウェルに加え、プレートを撹拌し、固定された［１４Ｃ］の放射能を、マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ‘ｓ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）を用いてカウントし、その放射能は各ウェルにおける酵素活性を表わす。コントロールとして試験化合物なしのＤＭＳＯを加えたウェルの放射能をベースとし、試験化合物の、ヒトＡＣＣ１及びヒトＡＣＣ２酵素阻害活性を計算する。
【０４６３】
本発明の化合物を、この方法に従って試験し、試験した全ての化合物が、ＡＣＣ１及びＡＣＣ２の両方を阻害した。結果は、以下の表に示される。
【０４６４】
【表１】
2010515733.tif 000071
【０４６５】
実施例１〜６０の化合物を含む、本発明の代表的な化合物は、前記アッセイで試験され、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）活性阻害試験において、ＡＣＣ−１について、５０％以上の阻害割合を有し、ＡＣＣ−２について、５０％以上の阻害割合を有することがわかった。
【０４６６】
Ｂ．生体内の体重、体脂肪量、脂肪肝及び血漿グルコース濃度におけるＡＣＣ１／２阻害効果
体重、体脂肪量、脂肪肝及び血漿グルコース濃度におけるＡＣＣ１／２の阻害効果は、肥満を起こす高脂肪食又はＫＫＡｙ糖尿病マウス中で測定することができる。
【０４６７】
約６週齢のオスのＣ５７ｂｌａｃｋ／６Ｊマウスを個々に飼育し、研究前に２週間、固形飼料を与える。次いで、投与前５週間、６０％脂肪食をマウスに与える。高脂肪食のマウス（ｎ＝８）に、賦形剤コントロール（０．５％メチルセルロース溶液）又はＡＣＣ１／２阻害剤（種々の濃度）のいずれかを経口的に６週間投与する。体重を毎日測定し、脂肪量を１週おきにＮＭＲにより測定する。肝臓のトリグリセリド含量を６週目に測定する。効果的なＡＣＣ１／２阻害剤は、ＡＣＣ１／２阻害剤で処理されたオスのＣ５７ｂｌａｃｋ／６Ｊマウスにおいて、賦形剤のコントロール群に比べ、体重の増加を減少し、脂肪量の増加を減少し、肝臓のトリグリセリド含量を減少させる。
【０４６８】
約８週齢のオスのＫＫＡｙマウスを個々に飼育し、研究前にこの状態を２週間維持する。マウス（ｎ＝１０）に、賦形剤コントロール（０．５％メチルセルロース溶液）又はＡＣＣ１／２阻害剤（種々の濃度）のいずれかを経口的に２週間投与する。２週目に、最後の投与の２３時間目に血液を採取し、血漿グルコース濃度を測定する。有効なＡＣＣ１／２阻害剤は、ＡＣＣ１／２阻害剤で処理されたＫＫＡｙマウスにおいて、賦形剤のコントロール群に比べ、血漿グルコース濃度を減少させる。
【０４６９】
Ｃ．ヒトにおける食事摂取及びグルコース／インスリン濃度における影響についての研究
インスリン抵抗性状態の前糖尿病状態を示す、空腹時のプラズマグルコースレベルが低下し、耐糖能が低下し、又は血清インスリンが上昇した、ＢＭＩが３０以上の８００人のヒト、及びＩＩ型糖尿病を示す、血清グルコース濃度が上昇したヒトは、食事療法及び身体活動の上昇を助言される。食事量の標準化プログラム、身体活動、及び生活様式の変更を含む、２週間のプラセボが実施される期間の後、患者は、プラセボ、及び式（Ｉ）の化合物の効果的投与の２つの処置群に無作為に選ばれる。既に効果を測定したように、式（Ｉ）の化合物を１日あたり１回又はそれ以上与えられる。患者は６ヶ月間処置され、体重を隔週で測定され、食欲、空腹感、満腹度が標準的な質問者を用いて毎週測定される。血清グルコース、インスリン濃度及び体重は、０日、毎月、及び最終投与後に測定される。
【０４７０】
有効な化合物は、体重の減少、血清インスリン濃度の改善をもたらし、インスリン感受性の改善、又はより低い空腹時血糖濃度を示す。
製剤例１
実施例１の化合物２０．０ｇ、乳糖４１７ｇ、結晶セルロース８０ｇ及び部分アルファー化デンプン８０ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、ステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加え混合する。混合末を常法に従い打錠し直径７．０ｍｍ、１錠の重量１５０ｍｇの錠剤３０００錠を得る。
【０４７１】
一錠（１５０ｍｇ）あたりの含有量
実施例１の化合物５．０ｍｇ
乳糖１０４．２５ｍｇ
結晶セルロース２０．０ｍｇ
部分アルファー化デンプン２０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．７５ｍｇ
製剤例２
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０  １０．８ｇ及びポリエチレングリコール６０００  ２．１ｇを精製水１７２．５ｇに溶解した後、二酸化チタン２．１ｇを分散し、コーティング液を調製する。別に調製した製剤例１の錠剤２５００錠にハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレーコーティングし、重量１５５ｍｇのフィルムコート錠を得る。
【０４７２】
一錠（１５５ｍｇ）あたりの含有量
製剤例１の錠剤１５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０  ３．６ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００  ０．７ｍｇ
二酸化チタン０．７ｍｇ
【０４７３】
本発明を、特定の実施態様を参考にして記載又は説明したが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、種々の変更、修飾及び置換をすることができることが認められる。例えば、肥満、糖尿病、肥満関連疾患、又は、本明細書に開示された本発明の化合物についての他の適応症を治療する患者又は哺乳動物の反応における種々の結果により、本明細書に示されたような好ましい投与量以外の有効な投与量が適用できる。同様に、観察される特定の薬理学反応は、選択された特定の活性化合物、又は現薬学的担体の有無、製剤のタイプ、用いられる投与方法に従い、及び依存して変化し得、結果における、そのような予想される変形又は相違は、本発明の目的及び実施態様に従い、予測される。したがって、本発明は、以下の請求の範囲の範囲によってのみ定められ、このような請求の範囲は、合理的に広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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