(57)【要約】本発明は、肺のアームの機能が不十分であるが、続発症する心臓のアームの機能不全ではない患者に、医療用補助薬または栄養補助薬を投与することで、心臓‐肺間の幹線の肺のアームの機能を改善する方法である。例示的な人は、慢性閉塞性肺疾患を患う人である。慢性的に投与するための好ましいペントースはＤリボースである。
2010513279.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
不十分な肺機能を有するが、心合併症を患っていない被験体に、１日に１回から４回、２から１０グラムのＤリボースを慢性投与することを含む、不十分な肺機能を治療するための方法。
【請求項２】
３から５グラムのＤリボースを、１日に３回もしくは４回、前記被験体に投与する、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｄリボースが、１日に１回から４回、少なくとも１か月の間、前記被験体に投与される、請求項２の方法。
【請求項４】
不十分な肺機能を有する前記被験体が、慢性閉塞性肺疾患を患う、請求項１の方法。
【請求項５】
不十分な肺機能を有する前記被験体が、気管支炎、喫煙、喘息、アルファ‐１抗トリプシノゲンの遺伝子欠損、有機溶媒もしくは毒素に工業暴露または環境暴露されること、あるいは嚢胞性線維症、に起因する慢性閉塞性肺疾患の危険性がある、請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願の相互参照＞
本願は、２００６年１２月１５日出願の米国特許出願第１１／６３９，４７６と関係し、その優先権を得るものである。この米国特許出願第１１／６３９，４７６は、２００５年４月２９日出願の米国特許出願第１１／１１８，６１３の一部継続出願である。この米国特許出願第１１／１１８，６１３は、２００４年４月２９日出願の米国仮特許出願第６０／５６６，５８４、および、２００４年９月９日出願の米国仮特許出願第６０／６０８，３２０の優先権を主張するものである。
【０００２】
＜技術分野＞
本発明は、心臓‐肺間の幹線（ａｘｉｓ）の機能が不十分な患者の心臓‐肺間の幹線の機能を改善するための医療用補助薬または栄養補助薬の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
心臓と肺の臓器系は、物理的にも生理的にもいやおうなく密接につながっている。心臓と肺のいずれかのアーム（ａｒｍ）の何らかの異常な生理学的変化あるいは医学的障害は、これらの臓器系に複合的かつ個別の影響を及ぼす。この結びつきは心臓‐肺間の幹線を説明する。この幹線はポンプを含んでいる。右心室および左心室は閉鎖循環系内にある。ポンプは受動的に充満する。心室を空にする圧力ストロークは心収縮期と名付けられており、一方、受動的充満期は心拡張期と名付けられている。心臓の右心室は血管通路に接続される。すなわち、右心室からの血液は、肺動脈を通って肺の中へと流れ、その後、左心房へと戻され、そこから左心室へと流れる。左心室からの血液は、全身の毛細血管床を流れ通り、その後、心臓‐血管循環系の右側へと戻される。心室活動の効率は、心室自体の状態だけでなく、拍出の際に避けられない抵抗にも依存する。この抵抗は、血液が流れ通る血管の弾力性、受動的充満のための心室コンプライアンス、循環血液量、心拍数および血液粘性を含むいくつかの要因に依存する。
【０００４】
循環経路の範囲内において、これらの要因のうちのいずれか１つでも変化すると、心臓‐肺間の幹線に影響を及ぼす。血管の弾力性の低下（例えば、加齢による血管疾患に起因する）は、心室拍出に対する抵抗の増加を導く。心室コンプライアンスの低下は、より低いレベルの受動的充満を導き、それに伴い出力が低下する。慢性的に右心室にかかる仕事負荷が増加すると、それに伴う需要量の増加を補うために心筋のサイズの肥大を引き起こす。低下したコンプライアンスと相まって、肺かん流における右心室の機能に障害が起きる。さらに、心筋細胞組織の機能障害を伴い、拍出効率が低下する。また、真性赤血球増加症などにおける血液粘性の増加は、血管通路における抵抗を上昇させる。原因が何であれ、幹線のこのフィード・バック・ループは、最終的に、死の可能性を伴う、換気効率の低下、心室コンプライアンスの低下、右心室肥大、右側心不全を示す。神経成分およびホルモン成分はまた、この仕組みにおいて幹線のホメオスタシスの維持を助けるために、あるいは任意の在る状態の調節において相互作用する。
【０００５】
過去には心臓‐肺間の幹線の心臓のアームを改善するための治療に多くの注目がなされ、肺のアームの機能の改善はあまり注目されなかった。肺機能の低下の主な原因は喫煙である。喫煙歴のある人はしばしば息切れを発症し、肺胞が破壊され（恐らくタバコ煙に含まれる毒素による）肺気腫を導く。特に、喫煙者は、瘢痕化の可能性のある気管支炎および空気感染をより高頻度で患い、これらは全て、運動中および休息時に「息切れ」の症状を伴う慢性閉塞性肺疾患を導く。
【０００６】
多くの被験体が換気効率に関して測定された肺機能の不足を示し、この様な不足は疲労とＱＯＬ（クオリティー・オブ・ライフ）の低下を導く。換気効率は、ＣＯ２生産の単位当たりの換気量として定義され、これは、呼吸と、実際のＯ２のかん流、および呼気を介したＣＯ２の排出との間の比率を反映するものである。換気効率低下群には、肺気腫、嚢胞性線維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息および気管支炎などの肺の症状を患う人が含まれる。「正常な」肺を持った被験体でさえ、様々な理由で肺機能の低下を示し得る。貧血の人またはＯ２／ＣＯ２運搬能力の低い人は、呼吸が速く非効率である。腎臓病や、高気圧もしくは低気圧にさらされることでも、肺機能は妨げられ得る。脊柱側弯症、脊椎炎、外科手術、あるいは外傷から肺容量が縮小した人はまた、最適な換気‐かん流比率を維持しない。肺癌に苦しむ人は、気管支樹の一部を遮断する腫瘍に起因して、しばしば貧血および縮小した肺容量の双方を有する。低下した肺機能を有する非常に大きな被験体の集団は、安定型冠動脈疾患、心筋肥大、肺低形成、心肥大、ＣＨＦあるいは先天性心奇形を持った患者を含む、心疾患の患者である。
【０００７】
以前は、肺機能は、血液の酸素飽和百分率を測定するか、あるいは瞬間的な酸素摂取量（ＶＯ２）を測定することにより見積もられていた。これらの測定は有用ではあるが、ある時点での単独の状態を捉えたものであり、試験した条件下での患者の肺機能の状態を示すのには役立つが、別な条件下での肺機能を予測することはできない。休息時においては正常な酸素飽和度もしくは酸素摂取量を持つ人でも、例えば、運動状態などの酸素消費量の多い時、あるいは、低酸素圧条件などの酸素利用率が低下している時には、呼吸困難に陥る可能性がある。一方、換気効率（ＶＥ）は、運動時に測定された時、肺の実際の状態を反映する。（「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｅｘｅｒｃｉｓｅ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ」第４版の９２−９６ページ、Ｗａｓｓｅｒｍａｎ，Ｋ，、Ｈａｎｓｅｎ，Ｊ．Ｅ，、Ｓｕｅ，Ｄ．Ｙ、Ｓｔｒｉｎｇｅｒ，Ｗ．Ｗ．、Ｗｈｉｐｐ，Ｂ．Ｊ．著（フィラデルフィアのＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）。これらの教示は参照によって組込まれる。）
【０００８】
換気効率には不足の範囲（deficiency spectrum）が在る。患者は疾患を診断される前でさえ低下したＶＥを示すことがある。これらの患者には、喫煙もしくは遺伝的要因によるかを問わず、肺気腫、肺高血圧症、喘息、慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患に起因する、原発生肺機能不全を有するものが含まれ得る。関節リウマチのような自己免疫疾患を持った患者はしばしば、「リウマチ肺」を発症する。早産、脊柱側弯症、脊椎炎、あるいは、生後の不活動による発達不良に起因して、小さな肺容量を持つ患者はまた、早期に肺合併症にかかる危険性がある。よい栄養状態にあり自身が健康であると自認する人はしばしば、疾患が発症する危険性のある状態にする、あるいは、疲労させる素因となる、双方の要因において実際にはいくぶん不十分である。運動から恩恵を受ける人々は、運動に対して不熱心である。
【０００９】
肺機能不全を治療および防止するための先進的手法は、重要な栄養素の補給を推奨するものであり、これらの補給により、治癒が促進され、生理学的状態が高められる。そのような栄養素の処方は、「栄養補助食品」、「機能性食品」あるいは「医療用食品」と名付けられ得る。効果のある栄養補助食品もしくは機能性食品もしくは医療用食品を処方するためには、重要な成分の裏にある科学的根拠についての理解は不可欠である。食習慣の改善に関して十分に根拠付けがなされた提案がいったん成されると、それらは病的状態が発病するのを遅らせる強い作用を有し得、病気の進行を遅らせ、治癒を促進し、および病気に苦しむ個人の改善された健康状態を維持し続ける。患者が自身の肺機能不全に気づく前でさえも、病気の経過中に機能的な見地から肺機能不全を識別する方法を開発することは特に有用であろう。
【００１０】
２００５年４月２９日に出願された同時係属中の特許出願である番号１１／１１８，６１３は、換気効率によって判断される肺のアームの障害にまで進行した心臓のアームの機能障害を持つ患者を治療するための方法を開示している。この方法は、医療用食品のＤリボースを用いる治療を含んでいる。幹線の双方のアームに障害が起きるので、どちらの、もしくは双方のアームが恩恵を受けるかは明確ではない。
【００１１】
心臓‐肺間の幹線の肺のアームを改善するためのそういった補助薬は同定されていない。肺機能の低下に苦しむ人々の肺の症状を改善するような補助薬を提供する必要性が未だ残っている。先天性、原発性もしくは後天性であるかに関わらず、心臓‐肺の幹線のホメオスタシスを改善し、肺機能不全の進行を抑える治療法の必要性もまた未だ残っている。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、心臓障害にはまだ進行していない、肺機能が低下した被験体もしくは肺機能不全の危険性がある被験体の食事を補う方法に関する。
【００１３】
本発明の方法によれば、有効量のペントースが肺機能の低下した患者に投与される。ペントースは、Ｄリボース、リブロース、キシルロースあるいはペントースに関連するアルコール・キシリトール（これらのすべては用語「リボース」に含まれることを意図する）でありえる。ペントースの有効量は、１日当たり０．５〜４０グラムのリボースであり、また、好ましい有効量は１日当たり２〜１５グラムである。最も有効な投与法では、１日の用量を少なくとも２〜４回に分けて投与する。Ｄリボースはいかなる用量でも有益な効果を示すが、最大限の効能を得るためには、１日当たりに、より少ない用量をより多くの回数で投与しなければならない。１日当たりにより多くの用量を用いる場合は、胃腸への副作用を避けるために、１日の服用量を数回の服用（各々が８グラムを超えないように）に分ける必要がある。１回に３〜８グラムの服用量（好ましくは、５グラム）のＤリボースを１日に３回与えると、患者コンプライアンスが最良であることが分かっている。例えば、シリアルまたはサラダにリボースを振りかけて、あるいは、何らかの冷たい液体にリボースを添加するなどして、食事でリボースを投与することはとても使い勝手が良い。１回の用量は適切な量の液体に溶かされても良いし、あるいはパウダーとして摂取されてもよい。
【００１４】
上記の投与法はヒトの被験体のために設定されている。他の哺乳動物に対する有効量は動物のサイズに依存する。ウマについては、１回に５０〜３００ｇのリボースの用量が効果的である。イヌについては、有効量は５００ｍｇから３ｇのリボースである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１Ａ】８週間のリボース補給の前の１回換気量（ＶＴ）に対する呼吸数（ＲＲ）を示す。
【図１Ｂ】８週間のリボース補給の後の１回換気量（ＶＴ）に対する呼吸数（ＲＲ）を示す。
【図２Ａ】８週間のリボース補給の前、および後のＶＴ対ＶＥを示す。
【図２Ｂ】８週間のリボース補給の前、および後のＶＴ対ＶＥを示す。
【図３Ａ】８週間のリボース補給の前、および後のエネルギー消費を示す。
【図３Ｂ】８週間のリボース補給の前、および後のエネルギー消費を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、機能不全の病巣が肺循環系もしくは肺のアームに存在し、心臓‐肺間の幹線の不十分な機能に苦しむ哺乳動物にペントースを投与する方法を含む。好ましい哺乳動物は、先天的か後天的かにかかわらず肺機能不全を患う哺乳動物である。肺機能不全は、軽度のものであっても、生死に関わるような重症であってもよく、散発性のものでも慢性のものでもよい。好ましい事例は、まだ心臓のアームに障害が起きていない慢性閉塞性肺疾患を患う哺乳動物である。ヒト、ウマおよびレース用のイヌは、心臓‐肺間の幹線の不十分な機能を示す哺乳動物の例である。ヒトは一般に慢性の機能不全を示し、一方、ウマとイヌは、激しいレース、もしくはトレーニングに付随する散発的な機能不全を経験する。競走馬は、しばしば極度の運動に起因する「肺出血」を経験し、これは肺機能不全を導き、また、しばしば右室肥大を導く。肺機能不全を経験する哺乳動物がウマである場合、有効量における適切な調節を行わなければならない。ウマに対するリボースの好ましい有効量は、１日当たりに３０〜２５０グラムのリボースである。ウマが許容できる１回の投与量は３０〜８０グラムのリボースである。レース用のイヌは、３５ポンドのホイペット犬から６５ポンドのグレーハウンドまでサイズがさまざまである。イヌに対する好ましい有効量は、１日当たり０．５〜２０グラムのリボースである。イヌが許容できる１回の投与量は０．５〜４グラムのリボースである。
【００１７】
Ｄリボースは、身体のすべての細胞に見られる天然の五炭糖である。他の研究により、ペントース・リブロース、キシルロースおよびペントースに関連するアルコール・キシリトールに、Ｄリボースと同様の効果が有ることが分かっている。したがって、本願において用語「リボース」の以下の使用は、Ｄリボースとこれら他のペントースを含むことが意図されている。リボースは本発明に記述された構成中の重要な成分である。リボースの効果を増大し得る他のエネルギー・エンハンサーが含まれていても良い。他のメカニズムで作用する補助薬が、栄養組成を最適化するエネルギー・エンハンサーでありってもよい。例えば、アデノシンまたは硝酸塩のような血管拡張剤によって血管の直径を増加させることは、冬眠筋組織層への血流を増大させ、従って、組織へのリボースおよび栄養素の輸送が改善され、その結果その組織の生理作用の好ましい増強を示す。
【００１８】
リボースの有効量は、１日あたりに０．５〜４０グラムのＤリボースであり、また、好ましい有効量は、１日あたりに２〜１５グラムである。最も有効な投与法では、１日の用量を少なくとも２〜４回に分けて投与する。Ｄリボースはいかなる用量でも有益な効果を示すが、最大限の効能を得るためには、１日当たりに、より少ない用量をより多くの回数で投与しなければならない。１日当たりにより多くの用量を用いる場合は、胃腸への副作用を避けるために、１日の服用量を数回の服用（各々が８グラムを超えないように）に分ける必要がある。１回に３〜８グラム（好ましくは、５グラム）の服用量のＤリボースを１日に３回与えると、患者コンプライアンスが最良であることが分かっている。例えば、シリアルまたはサラダにリボースを振りかけて、あるいは、何らかの冷たい液体にリボースを添加するなどして、食事でリボースを投与することはとても使い勝手が良い。
【００１９】
以下の例は、例示的な目的でのみ提供され、付随の請求項の範囲を限定しない。
【００２０】
例１）ＣＨＦにおける換気効率
換気効率は、ＣＨＦ患者の生存のもっとも有効な独立予測因子であるとして批判的に示されてきた。換気効率（ＶＥ）は分換気量（Ｖ）と二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）との間の線形の最大下の関係によって決定される。ｙ軸上のＶと、直線の傾きとは線形回帰モデルｙ＝ａ＋ｂｘを用いて決定され、「ｂ」は傾きを表す。この傾きが急であればあるほど、患者の換気効率は悪い。
【００２１】
換気効率は、心臓病患者における交感神経興奮の程度を表し、肺における死腔の増加と、骨格筋によって「駆動」される機械的受容器の増大とを反映する。カプラン・マイアー・グラフによって決定されるように、ＶＥの傾きが３６．９よりも大きいＣＨＦ患者は、３６．９よりも小さなＶＥの傾きを有するＣＨＦ患者よりも、生存に対し著しい予後不良を示す。
【００２２】
換気効率は、心臓の前負荷のレベルまたは心臓への充満圧のレベルと相関がある。より高い充満圧は肺静脈の流れに悪影響を及ぼし、肺の換気とかん流の不釣り合いを引き起こし、それゆえ、換気効率の傾きが増加する。換気効率の傾きはまた、心拍変動（ＨＲＶ：ＣＨＦ患者の心臓突然死の有名な予測因子）と逆相関することが示されている。
【００２３】
Ａ．運動試験中の換気効率
換気効率が低下した患者の例示的な集団として、ＣＨＦを患う患者が募集された。ＣＨＦを患う患者は、以下の基準に従って選ばれた。
・４８〜８４歳の男性と女性
・駆出率３０〜７２％
・ＮＹ分類のＩＩＩ−ＩＶ（重症）
・試験グループと対照グループの試験前の容量状態と、心臓薬物治療とが合わせられ、危険性評価が測定された。
【００２４】
試験グループは、１日に３回１５グラムのＤリボースを８週間投与された。対照グループは１５グラムのブドウ糖を１日に３回摂取した。このグループの患者は皆、４分の最大下ステップ・プロトコルを用いて心肺運動負荷を繰り返した。患者はステップ装置で試験された。この実験において、他の人は、様々な勾配でトレッドミルを用いて試験されるか、もしくは、これら他の２つの装置を使用することが出来ない患者に対しては薬によって駆動される運動シミュレーションで試験された。年齢に関係した最大心拍数の少なくとも８０〜８５％の症候限界性最大運動パフォーマンスが、各患者に試みられた。上肢血圧が、２分毎と、最大運動時に取得された。
【００２５】
患者は、様々な勾配のトレッドミル、ステップ装置、あるいは、肉体的な運動が出来ない患者に対しては薬によって駆動される擬似的な運動シミュレーションを用いて試験された。運動の前と後で、ＶＣＯ２およびＶＯ２ｍａｘが測定され、ＶＥが計算された。方法論はＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（ｗｗｗ．ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎａｈａ．ｏｒｇ）の「Ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ」（２００１年２月２０日、Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ他著）に記述され、その教示は参照によって組込まれる。換気効率、ＶＯ２およびＯ２脈は、治療開始前に無酸素性作業閾値まで評価され、その後８週で再び評価された。Weber機能分類も無酸素性作業閾値（ＡＴ）でのＶＯ２に基づいて決定された。試験患者の第１のグループ（２人の女性および１３人の男性）の結果を、表１にまとめる。「Ｒ」はＤリボースのことを指す。患者はそれぞれ、自身の対照としての役割を果たした。即ち、リボース投与の後の結果は治療開始前の結果と比較された。ＶＯ２効率は、単位時間あたりのＯ２摂取量である。Ｏ２脈は心拍出量の大きさである。
【００２６】
【表１】
2010513279.tif 000003
【００２７】
Ｄリボースの投与により約２０％の差でＶＥが改善したことをこの実験の結果は示した。ＶＯ２の改善はそれよりも高かったことに注目されたい。これは、ある「時点」での測定だけでは、肺機能を完全に描写しきれていない可能性があるという前述の見解を裏付ける可能性がある。幾人かの患者がWeber機能分類のより高く（即ち、重症度の低い方）に分類しなおされたことも分かった。
【００２８】
Ｂ．代表的な患者の詳細な結果
５９歳男性（標準体重）は、安定狭心症を伴う冠状動脈閉塞（鬱血性心不全にはまだ進行していない）を診断された。ＣＡＴスキャンでは心筋梗塞は見られなかった。トレッドミルを用いて、勾配を徐々に増加させ、彼のＶＯ２最大値とＶＣＯ２とが決定された。１日に４回５グラムのリボース投与を８週間行った後で、彼は同じ条件で再度試験された。ＶＯ２対ｌｏｇＶを回帰分析プロットしたところ、ＶＥの傾きが６０．２から４５．５まで減少した。傾きが３６．９以下になると換気効率の機能不全を示唆することが考えられる。従って、この患者の換気効率は正常範囲内に無かったが、著しく改善された。
【００２９】
第２の患者（標準体重の７７歳男性）は、１日に４回５グラムのリボースの自己投与を８週間行った。実験の開始時では、彼のＶＥの傾きは９分間のトレッドミル・シミュレーション運動後、５５．７であった。実験の終了時では、彼のＶＥの傾きは４５．２にまで減少した。この患者はまたステップ装置試験でも評価された。最初の試験では“ｇｏｏｄ”と評価され、２回目の試験では“ｇｒｅａｔ”と主観的評価された。
【００３０】
３番目の患者（７２歳の肥満女性）は、鼻に酸素をつけ、薬で駆動される擬似的な運動を用いて試験された。１日に４回５グラムのリボースの投与を８週間行なった後、彼女のＶＥの傾きは６３．０から３５．２まで減少した。また、擬似的な運動の時間は７．４３分から１１．４４分にまで増加した。彼女は酸素の使用をやめることができた。彼女のＶＥは今や正常範囲に入ったが、検査の結果が改善されたとは言え主観的評価は“ｇｏｏｄ”ではなかった。
【００３１】
これらの結果は効果を裏付けるものではあるが、試験対象がＣＨＦ患者だったので、肺への有益な効果は幹線の心臓のアームへの効果（この効果は、２００５年４月２９日に出願された同時係属の米国特許出願番号１１／１１８，６１３により詳細に記述され、この教示は参照によって組込まれる。）に起因したものである可能性がある。心臓の合併症を患っていない患者の肺のアームに対するリボースの効果についてはてほとんど知られていない。
【００３２】
例２）リウマチ肺における換気効率
関節リウマチおよびサルコイドーシスのような自己免疫疾患は、最終的に低下した肺機能をもたらす。毒素への暴露は、呼吸能力におけるよく似た障害を引き起こす可能性がある。これらの症状は慢性的であり、患者はできるだけ多く運動するように勧められる。しかしながら、疲労、息切れ、および喘鳴のために、多くの人はそのように運動することを望まない。
【００３３】
５３歳の高齢女性は、１９７０年代に関節リウマチを発症した。１９８８年までには、彼女はリウマチ肺の徴候を示し始め、ＡｌｂｕｔｅｒｏｌＲの吸入器のような救助吸入器の使用を始めた。次の５年の間に彼女は呼吸困難のために３回入院した。その時点で、彼女にはＡｄｖａｉｒＲのステロイド吸入器が処方され、これにより彼女の症状はかなり軽減されたが、彼女はまだ１週間に数回は救助吸入器を必要とした。２００２年に、彼女は１日に２〜３回約５グラムのリボース投与を始めた。一ヶ月以内に、彼女は救助吸入器の使用を止めることができ、息切れの症状無しにもっと運動ができるようになった。
【００３４】
例３）ＣＯＰＤにおける換気効率の改善
ＣＨＦ患者は、その病気の遅発性続発症として、換気効率に障害を示す患者群の主要な割合を占めるが、正常な心臓機能を持つ多くの患者もまた換気効率の障害を示し得る。ＣＨＦにおけるリボース投与の有用性は例１に開示されており、および、肺機能不全を患うがＣＨＦには進行していない患者へのリボースの投与による換気効率の改善は例２に示されるが、原発性肺機能不全を患うものに、肺機能を改善するためにリボースを推奨できるようにするためには、その前に、原発性肺疾患と診断されたものへのリボースの効果に関するさらなる情報が必要である。心臓‐肺の幹線の心臓のアームの障害の前に、病気の進行を遅らせることができるかどうかを判断することがもっとも望ましい。
【００３５】
肺疾病の主要なカテゴリは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。この症状は、一般には喫煙によって引き起こされるが、細菌により炎症を伴って肺組織が侵される、細菌性気管支炎を繰り返す発作は、感染に対する応答に起因しているように見える。これらの患者は、喫煙者、喘息患者、アルファ‐１抗トリプシノゲンが遺伝子欠損した人、有機溶媒もしくは毒素に工業暴露または環境暴露されたもの、あるいは嚢胞性線維症のものであり得る。
【００３６】
心臓のアームの障害の前に、初期段階で肺機能不全を防ぐためには、肺のアームの状態を予測する測定のパターン（好ましくは、最大下運動期間中の測定パターン）を特定することが重要である（参照：上記の運動試験の原理）。以下の実験は、有用なパターンを特定するために設計された。
【００３７】
慢性閉塞性肺疾患を呈する４人の患者が、例１に記述されるような肺機能の様々なパラメーターに関して試験された。治療開始前の肺機能測定は中強度の最大下ステップ運動の最中に取得された。患者は１日に４回５グラムのリボースを自己投与するように指示された。８週後に、肺機能は中強度運動の最中に再度測定された。その結果を表２に示す。
【００３８】
【表２】
2010513279.tif 000004
【００３９】
表２において、単位は次の通りである：
・ＶＤ＝死腔量；ＶＴ＝１回換気量：ｍｌ／ｍｌ（この比率は最大下運動の最低時に取得され、肺機能の尺度である。）
・ＶＴ＝リットル単位での１回換気量；ＲＲ＝１分あたりの呼吸数
・Ｖｔ＝各吸気におけるリットル単位での体積，Ｔｉ＝吸気の回数
・ＶＴ＝一定の体温圧力状態におけるリットル単位での１回換気量
・ＶＣＯ２＝吐き出されたＣＯ２のリットル／分
【００４０】
表２は、ＣＯＰＤの病態を予期させる測定値または比率が一つもないことを示し、また、リボース投与に対する応答を示している。例えば、患者１（ＣＯＰＤを患う喘息患者）は、ＶＤ／ＶＴが改善されたパターン変化を示す。ＣＯＰＤと診断された患者＃２は、リボース投与の後に、ほとんどのパラメーターにおいて変化を示した（ＲＲ／ＶＴの傾きの減少、増加したＶＴ対ＶＥの傾き、改善されたＶＤ／ＶＴ比率、およびＶＤ／ＶＴの最低時の増加したエネルギー消費）。患者＃３はＶＤ／ＶＴおよびＶＣＯ２パターンが部分的に改善した。患者＃４は、リボース投与後、ＶＤ／ＶＴにおいて劇的な逆転したパターンを示す。患者＃５は、ＣＯＰＤにかかる危険性を早期に判定された患者がリボース投与により利益を受け得ることを示すために含まれた。この研究の一つの目的は、そのような患者の肺機能不全の進行を徐々に遅くすることができたか、あるいは、停止することができたかどうか判定することである。
【００４１】
グラフにプロットすると、これらのパターンはよりよく理解され得る。図はそれぞれ一人の患者に基づいており、様々な比率を表している。図１は、呼吸数を１回換気量に対してプロットした場合のリボース投与の結果の減少した傾き（即ち、より効率的な呼吸）を示す。図２は、リボース投与前の同じ値と比較して、４２リットル／分の上昇したＶＥ値に伴う呼吸数の低下と、増加した０．９リットルの１回換気量とを示し、これは運動時の改善した換気予備力を示唆する。図３は、リボース投与前およびリボース投与後の運動時のエネルギー消費を示す。
【００４２】
心臓‐肺間の幹線の肺のアームの機能が低下した患者において、死腔の減少を促進し、換気‐かん流の釣り合いを改善することによって、運動時の肺のパフォーマンスが著しい改善を示したことを、これらの肺のグラフパターンは全体を通して示している。ＶＤ／ＶＴ比の最低時に得られる増加した１回換気量は、肺胞膜／毛細血管膜の接触面でのガス交換に役立つように思われる。さらに、ＲＲ対ＶＴの傾きに見られる改善は、肺コンプライアンスの改善の間接的な測定結果でありえ、また、ＶＴ対ＶＥの傾きの増加も見られる（図４）。
【００４３】
表中の、および図中のデータは、ＶＴ／ＲＲのより最適な比率を実証し、従って、リボースが投与された場合、運動中の換気の仕事量が低減される。エネルギー消費は、最良の肺パフォーマンスのところ（図３）で実際に増加し得る。さらに、ＣＯＰＤであろうと無かろうと、低下した肺機能を持った患者にリボースを投与すると、ＣＯ２生成および排出が増加することが示される。低下した肺機能を持つ患者において提案されたリボースのメカニズムに関係なく、リボースは肺機能を増強するように見え、機能的能力を改善する重要な成分である。ここで示された患者およびその他の患者は、より深刻な肺機能不全への進行、ならびに心臓‐肺間の幹線の心臓のアームの障害を、遅くすることができるかどうか、または停止することができるかどうかを判断するために、数年にわたる長期間の間、見守られるべきである。
【００４４】
前述の範囲のすべての引用は、参照によって本願に組み込まれる。変形と置換が、付随する請求項において定義される本発明の趣旨および範囲から逸脱すること無く、本発明に成され得ることが当業者には理解されるだろう。
【図１Ａ】
2010513279.tif 000005
【図１Ｂ】
2010513279.tif 000006
【図２Ａ】
2010513279.tif 000007
【図２Ｂ】
2010513279.tif 000008
【図３Ａ】
2010513279.tif 000009
【図３Ｂ】
2010513279.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月12日(2009.8.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
不十分な肺機能を有するが、心合併症を患っていない被験体の不十分な肺機能を治療するためのＤリボースであって、１日に１回から４回、２から１０グラムの前記Ｄリボースが前記被験体に慢性投与されることを特徴とする、Ｄリボース。
【請求項２】
３から５グラムの前記Ｄリボースが、１日に３回もしくは４回、前記被験体に投与されることを特徴とする、請求項１のＤリボース。
【請求項３】
前記Ｄリボースが、１日に１回から４回、少なくとも１か月の間、前記被験体に投与されることを特徴とする、請求項１のＤリボース。
【請求項４】
不十分な肺機能を有する前記被験体が、慢性閉塞性肺疾患を患うことを特徴とする、請求項１のＤリボース。
【請求項５】
不十分な肺機能を有する前記被験体が、気管支炎、喫煙、喘息、アルファ‐１抗トリプシノゲンの遺伝子欠損、有機溶媒もしくは毒素に工業暴露または環境暴露されること、あるいは嚢胞性線維症、に起因する慢性閉塞性肺疾患の危険性があることを特徴とする、請求項１のＤリボース。
【国際調査報告】
2010513279.tif 000011
2010513279.tif 000012
2010513279.tif 000013