(57)【要約】  μ、κ、および／またはδオピオイド受容体で拮抗薬として働き、したがって動物におけるそのような拮抗作用が有効である疾患、状態、および／または障害の治療に有用な式（Ｉ）の化合物［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は本明細書に記載している］を本明細書に記載する。    【化１】2010502688.tif 000028
2010502688.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2010502688.tif 000026
［式中、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル、ベンゼン環に縮合していてもよい５〜６員シクロアルキル、または−（ＣＨ（Ｒ））ｍ（ＣＨ２）ｎ−Ａ［ここで、ｍは１であり、ｎは０、１、または２であり、Ｒは水素、メチル、またはエチルであり、Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル、３〜８員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、もしくはＳからそれぞれ独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいる５〜６員複素環、またはＯ、Ｓ、もしくはＮからそれぞれ独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる５〜６員ヘテロアリールであり、前記フェニル、前記シクロアルキル、前記複素環、および前記ヘテロアリールは、ベンゼン環に縮合していてもよく、または−ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＣＮ、アセチルアミノ、またはフェノキシからそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり、
Ｒ４は、水素またはハロであり、
Ｒ５は、水素またはハロである］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が（Ｃ４〜Ｃ１０）アルキルであり、
Ｒ４が水素またはフルオロであり、
Ｒ５が水素またはフルオロである、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
４−｛２−フルオロ−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、および
４−｛２，６−ジフルオロ−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、ベンゼン環に縮合していてもよい５〜６員シクロアルキルであり、
Ｒ４が水素またはフルオロであり、
Ｒ５が水素またはフルオロである、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
４−［２−フルオロ−４−（インダン−２−イルアミノメチル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−（４−シクロヘキシルアミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、および
４−［２，６−ジフルオロ−４−（インダン−２−イルアミノメチル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が−（ＣＨ（Ｒ））ｍ（ＣＨ２）ｎ−Ａ［ｍは１であり、ｎは０であり、Ａは、３〜６員シクロアルキル、ピリジニル、またはＯ、Ｓ、もしくはＮからそれぞれ独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいる５〜６員複素環であり、前記シクロアルキルおよび前記複素環は、ヒドロキシで置換されていてもよい］であり、
Ｒ４が水素またはフルオロであり、
Ｒ５が水素またはフルオロである、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
４−（２−フルオロ−４−｛［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−（２−フルオロ−４−｛［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−（２−フルオロ−４−｛［（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−（２，６−ジフルオロ−４−｛［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−（２，６−ジフルオロ−４−｛［（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、および
４−｛２−フルオロ−４−［（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−プロピルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が−（ＣＨ（Ｒ））ｍ（ＣＨ２）ｎ−Ａ［ｍは１であり、ｎは１であり、Ａは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、３〜６員シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、もしくはＮからそれぞれ独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいる５〜６員複素環である］であり、
Ｒ４が水素またはフルオロであり、
Ｒ５が水素またはフルオロである、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
４−｛４−［（２−シクロプロピル−エチルアミノ）−メチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−｛２−フルオロ−４−［（２−フェノキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−｛２−フルオロ−４−［（２−イソプロポキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−｛４−［（２−シクロプロピル−エチルアミノ）−メチル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、および
４−（２，６−ジフルオロ−４−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
４−｛４−［（２−シクロプロピル−エチルアミノ）−メチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミドの塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
次式を有する化合物。
【化２】
2010502688.tif 000027
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
（ｉ）治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、（ｉｉ）少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも１種の追加の医薬をさらに含む請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記の少なくとも１種の追加の医薬が抗肥満薬である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記抗肥満薬が、
ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、カンナビノイド１（ＣＢ−１）受容体拮抗薬または逆作動薬、１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６、ＭＣＲ−４作動薬、ＣＣＫ−Ａ作動薬、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経刺激薬、β３アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、５−ＨＴ２ｃ作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤、ボンベシン作動薬、ニューロペプチドＹ拮抗薬、甲状腺模倣物薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド１作動薬、繊毛様神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質拮抗薬、グレリン拮抗薬または逆作動薬、ヒスタミン３拮抗薬または逆作動薬、ならびにニューロメディンＵ作動薬からなる群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記抗肥満薬がカンナビノイド１受容体拮抗薬である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記抗肥満薬が、
リモナバント、
Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド］、
Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−４，５−ジフェニル−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−４，５−ジ−（４−メチルフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−４，５−ジ−（４−メチルフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（シクロヘキシル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（フェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、
１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、またはその塩酸塩、メシル酸塩、もしくはベシル酸塩、
１−［７−（２−クロロ−フェニル）−８−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミド、
１−［７−（２−クロロ−フェニル）−８−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−メチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミド、
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−７−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−４−オキサ−１，２，７−トリアザ−アズレン−８−オン、
２−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミド、
１−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホニル−メチレン］−アゼチジン、
Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−（４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパンアミド、
４−｛［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−３−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル、
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル］−ピペリジン、または
［３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−フルオロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニル−メタノンから選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記抗肥満薬が、
リモナバント、
１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド塩酸塩、または
Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−（４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパンアミドから選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
動物において、μ、κ、またはδオピオイド受容体に対する拮抗作用が介在する疾患、状態、または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に、治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項２１】
前記疾患、状態、および／または障害が肥満である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
動物において、μ、κ、またはδオピオイド受容体に対する拮抗作用が介在する疾患、状態、または障害を治療する医薬の製造における請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
前記疾患、状態、または障害が肥満である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
動物において、μ、κ、またはδオピオイド受容体に対する拮抗作用が介在する疾患、状態、または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に、請求項１３から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２５】
動物において、μ、κ、またはδオピオイド受容体に対する拮抗作用が介在する疾患、状態、または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に、
（ｉ）請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含む第１の組成物と、
（ｉｉ）少なくとも１種の追加の医薬と、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含む第２の組成物と
を含む２種の別個の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２６】
前記の少なくとも１種の追加の医薬が抗肥満薬である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記の抗肥満薬が、
ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、カンナビノイド１（ＣＢ−１）受容体拮抗薬または逆作動薬、１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６、ＭＣＲ−４作動薬、ＣＣＫ−Ａ作動薬、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経刺激薬、β３アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、５−ＨＴ２ｃ作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤、ボンベシン作動薬、ニューロペプチドＹ拮抗薬、甲状腺模倣物薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド１作動薬、繊毛様神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質拮抗薬、グレリン拮抗薬、ヒスタミン３拮抗薬または逆作動薬、ならびにニューロメディンＵ作動薬からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記第１の組成物と前記第２の組成物を同時に投与する、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記第１の組成物と前記第２の組成物を任意の順序で順次投与する、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイド受容体が介在する疾患、状態、および／または障害を治療するジアリールエーテル誘導体およびその使用に関する。本化合物は、ミュー、カッパー、およびデルタ（μ、κ、およびδ）オピオイド受容体拮抗薬として特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病、冠動脈疾患、心不全（まとめてメタボリックシンドロームと呼ばれる）などの二次的病的状態を含めて、その医学的合併症が深刻であるために重大な健康問題となっている。肥満およびその関連した二次的病的状態は、先進世界で健康論争を引き起こし続けており、開発途上世界にも影響を及ぼし始めている。肥満は、健康上のマイナスの結果をもたらすため、米国では２番目の主な予防可能死亡原因とされており、社会に重大な経済的、心理社会的影響を与えている。ＭｃＧｉｎｎｉｓ  Ｍ、Ｆｏｅｇｅ  ＷＨ．、「Ａｃｔｕａｌ  Ｃａｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ」、ＪＡＭＡ、第２７０巻、２２０７〜１２ページ（１９９３年）を参照されたい。肥満およびそれに伴う二次的病的状態を治療および／または予防する新しい薬物療法を特定し、開発することが求められていることは明らかである。
【０００３】
ナルトレキソンを使用した臨床データは一貫していなかったが、オピオイド受容体をエネルギーホメオスターシスの調節に関係付けている文献には考慮すべき証拠があり、オピエート受容体サブタイプの１つまたは複数への拮抗作用が肥満治療に適するターゲットとなり得ることが示唆される。たとえば、Ｈａｄｃｏｃｋ，Ｊ．Ｒ．ら．、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｏｐｉａｔｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ａｎｄ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、第２巻（２）、１７１〜１７５ページ（２００５年）を参照されたい。
【０００４】
ｐａｎ選択的オピオイド受容体拮抗薬（たとえばＬＹ２５５５８２）は、食欲を減退させる強い効果をもたらすことがわかっている。たとえば、Ｇａｃｋｅｎｈｅｉｍｅｒ，Ｓ．Ｌ．ら、「Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ［３Ｈ］−ＬＹ２５５５８２  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｂｒａｉｎ：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕ，ｄｅｌｔａ  ａｎｄ  ｋａｐｐａ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅｓ」、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ、第３９巻、５５９〜５６７ページ（２００５年）；Ｓｈａｗ，Ｗ．Ｎら、「Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｐｉｏｉｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＬＹ２５５５８２  ｏｎ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｂｅｓｅ  Ｚｕｃｋｅｒ  ｒａｔ」、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ、第１５巻（６）、３８７〜９５ページ（１９９１年）；Ｓｈａｗ，Ｗ．Ｎ．、「Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｅ  Ｚｕｃｋｅｒ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈ  ＬＹ２５５５８２  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ａｐｐｅｔｉｔｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｓ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ、第４６巻（３）、６５３〜９ページ（１９９３年）；およびＬｅｖｉｎｅ，Ａ．Ｓ．ら、「Ｃｅｎｔｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｐｉｏｉｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＬＹ２５５５８２，ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｓｈｏｒｔ−  ａｎｄ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ、第５６６巻（１〜２）、１９３〜７ページ（１９９１年）を参照されたい。μ、κ、およびδオピオイド受容体で逆作動薬または拮抗薬として作用する化合物も報告されている。特に、ＬＹ５１５３００（３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン）は、μおよびκオピオイド受容体サブタイプに対する結合親和性はナノモル下であるが、δオピオイド受容体に対する親和性はより弱いことがわかっている。たとえば、Ｓｔａｔｎｉｃｋ，Ｍ．Ａ．ら、「Ｎａ＋−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ［３Ｈ］ＬＹ５１５３００，ａ  ３，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｔ」、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ、第４８２巻、１３９〜１５０ページ（２００３年）、およびＺｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｄ．Ｍ．ら、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｒａｎｓ−３，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｍｕ−  ａｎｄ  ｋａｐｐａ−ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ第３６巻（２０）、２８３３〜２８４１ページ（１９９３年）を参照されたい。
【０００５】
オピオイド受容体拮抗薬として作用するジアリールエーテルは、Ｓｈｕｋｅｒ，Ａ．Ｊ．ら、「Ｔｈｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅｓ」、Ｔｅｔｒａ  Ｌｅｔｔ、第３８巻（３５）、６１４９〜６１５２ページ（１９９７年）；ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ０４／０２６３０５号、第ＷＯ０４／０８０９６８号、第ＷＯ０４／０８０９９６号、第ＷＯ０５／０６１４４２号、第ＷＯ０５／０６６１６４号、第ＷＯ０５／０９０２８６号、第ＷＯ０５／０９０３３７号、および第ＷＯ０５／０９２８３６号に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
多くのオピオイド受容体拮抗薬が知られているものの、特に肥満および肥満に関連した二次的病的状態の治療について、有効性および治療指標が改善されている化合物を同定することが依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、μ、κ、および／またはδオピオイド受容体で拮抗薬として作用することがわかっており、したがってその拮抗作用が有効である疾患、状態、および／または障害（たとえば、肥満および肥満に関連した二次的病的状態に関連する疾患）の治療において使用することができる。特に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩は、μおよびκ受容体への組合せ型の拮抗作用をもたらし、食物摂取効率および効力を向上させる。
【０００８】
【化１】
2010502688.tif 000003
［式中、Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２は、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル、ベンゼン環に縮合していてもよい５〜６員シクロアルキル、または基−（ＣＨ（Ｒ））ｍ（ＣＨ２）ｎ−Ａ［ここで、ｍは１であり、ｎは０、１、または２であり、Ｒは水素、メチル、またはエチルであり、Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル、３〜８員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、もしくはＳからそれぞれ独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいる５〜６員複素環、またはＯ、Ｓ、もしくはＮからそれぞれ独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる５〜６員ヘテロアリールであり、前記フェニル、前記シクロアルキル、前記複素環、および前記ヘテロアリールは、ベンゼン環に縮合していてもよく、または−ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＣＮ、アセチルアミノ、またはフェノキシからそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素またはハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）であり、Ｒ５は水素またはハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）であり、Ｒ６は水素である］。
【０００９】
定義
本明細書では、用語「アルキル」とは、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を指す。アルカン基は、直鎖状でも分枝状でもよい。たとえば、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含んでいる一価の直鎖状または分枝状の脂肪族基（たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を指す。同様に、アルコキシ、アシル（たとえばアルカノイル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオ基のアルキル部分（すなわちアルキル成分）も、上記と同じ定義を有する。「置換されていてもよい」と示されるとき、アルカン基またはアルキル部分は、無置換でもよいし、または以下に「置換された」についての定義の中で挙げる置換基の群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基（ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除き、一般に１個〜３個の置換基）で置換されていてもよい。「ハロ置換アルキル」とは、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基（たとえば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチルなど）を指す。
【００１０】
用語「シクロアルキル」は、完全に水素化した非芳香族の環を指し、単環、二環式の環、またはらせん状の環として存在してよい。別段の指定がない限り、この炭素環は一般に、３〜８員の環である。たとえば、シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどの基が含まれる。「置換されていてもよい」と示されるとき、シクロアルキル基は、無置換でもよいし、または以下に「置換された」についての定義の中で挙げる置換基の群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基（通常は１個〜３個の置換基）で置換されていてもよい。置換された炭素環には、その炭素環がフェニル環に縮合している基（たとえばインダニル）も含まれる。炭素環基は、化学的存在または部分に、その炭素環系内の炭素原子のいずれか１つによって結合していてよい。
【００１１】
用語「複素環」とは、完全に水素化した非芳香族の環を指し、単環、二環式の環、またはらせん状の環として存在してよい。別段の指定がない限り、この複素環は一般に、硫黄、酸素、および／または窒素からそれぞれ独立に選択される１〜３個のヘテロ原子（好ましくは１または２個のヘテロ原子）を含んでいる３〜６員の環である。複素環には、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−ピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシドなどの基が含まれる。「置換されていてもよい」と示されるとき、複素環基は、無置換でもよいし、または以下に「置換された」についての定義の中で挙げる置換基の群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基（通常は１個〜３個の置換基）で置換されていてもよい。置換された複素環には、その複素環がアリールまたはヘテロアリール環に縮合している基（たとえば、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリルなど）が含まれる。置換されているとき、複素環基は、１または２個の置換基で置換されていることが好ましい。複素環基は、化学的存在または部分に、複素環系内の環原子のいずれか１つによって結合していてよい。
【００１２】
用語「アリール」または「芳香族炭素環」とは、単環系（たとえばフェニル）または縮合環系（たとえばナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど）を有する芳香族部分を指す。典型的なアリール基は、６〜１０員の芳香族炭素環である。「置換されていてもよい」と示されるとき、アリール基は、無置換でもよいし、または１個または複数の置換基（好ましくは３個以下の置換基）で置換されていてもよい。置換されたアリール基には、芳香族部分の鎖（たとえば、ビフェニル、テルフェニル、フェニルナフタリルなど）が含まれる。置換されているとき、芳香族部分は、１または２個の置換基で置換されていることが好ましい。アリール基は、化学的存在または部分に、芳香環系内の炭素原子のいずれか１つによって結合していてよい。同様に、アリールオキシのアリール部分（すなわち芳香族部分）も、上記と同じ定義を有する。
【００１３】
用語「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」とは、５〜１０員芳香環系内に少なくとも１個のヘテロ原子（たとえば、酸素、硫黄、窒素、またはこれらの組合せ）を含んでいる芳香族部分（たとえば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリルなど）を指す。ヘテロ芳香族部分は、単環系または縮合環系からなるものでよい。典型的なヘテロアリール単環は、酸素、硫黄、および窒素からそれぞれ独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる５〜６員環であり、典型的な縮合ヘテロアリール環系は、酸素、硫黄、および窒素からそれぞれ独立に選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる９〜１０員の環系である。「置換されていてもよい」と示されるとき、ヘテロアリール基は、無置換でもよいし、または１個または複数の置換基（好ましくは３個以下の置換基）で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、化学的存在または部分に、芳香環系内の原子のいずれか１つによって結合していてよい（たとえば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリド−５−イル、またはピリド−６−イル）。
【００１４】
用語「置換」とは、詳細には、当業界で一般的である１つまたは複数の置換を考え、見込むものである。しかし、置換基は、化合物の薬理学的な特性に有害な影響を及ぼさず、医薬の使用を有害に妨げないように選択すべきであることは、当業者に一般に理解されている。「置換アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」などの置換されている組合せの場合では、１個または複数の置換基（ペルハロ置換の場合を除き、通常は１個〜３個の置換基）で、アリール基またはアルキル基のどちらかが置換されていてもよく、またはアリール基とアルキル基の両方が置換されていてもよい。アリールまたはヘテロアリールで置換されている炭素環または複素環基は、縮合環（たとえば、インダニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリルなど）であるともいえる。
【００１５】
「治療有効量」という表現は、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害を治療または予防し、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を軽減し、寛解させ、または解消し、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防しまたは遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。
【００１６】
「動物」という用語は、ヒト（男性または女性）、伴侶動物（たとえば、イヌ、ネコ、およびウマ）、食料供給源の動物、動物園の動物、海洋動物、鳥類、および他の同様の動物種を指す。「食用動物」とは、乳牛、ブタ、ヒツジ、家禽などの食料供給源の動物を指す。
【００１７】
「薬学的に許容できる」という表現は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれによって治療される哺乳動物と、化学的かつ／または毒物学的に適合性がなければならないことを表す。
【００１８】
「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、予防的、すなわち予防処置と姑息的治療の両方を包含する。
【００１９】
「オピオイド受容体活性をモジュレートする」または「オピオイドの介在による」という用語は、μ、κ、および／またはδオピオイド受容体の活性化または非活性化を指す。
【００２０】
「本発明の化合物」という用語は（別段具体的に特定しない限り）、式（Ｉ）の化合物およびその化合物の薬学的に許容できる塩、ならびに（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含めた）すべての立体異性体、互変異性体、および同位体標識された化合物を指す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
式Ｉの化合物において、Ｒ１は水素であることが好ましく、Ｒ４およびＲ５は水素またはフルオロであることが好ましい。
【００２２】
Ｒ２は、（ｉ）（Ｃ４〜Ｃ１０）アルキル、（ｉｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい５〜６員シクロアルキル、（ｉｉｉ）−（ＣＨ（Ｒ））ｍ（ＣＨ２）ｎ−Ａ（ｍは１であり、ｎは０であり、Ａは、３〜６員シクロアルキル、ピリジニル、またはＯ、Ｓ、もしくはＮからそれぞれ独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいる５〜６員複素環であり、シクロアルキルおよび複素環は、ヒドロキシで置換されていてもよい）、または（ｉｖ）−（ＣＨ（Ｒ））ｍ（ＣＨ２）ｎ−Ａ（ｍは１であり、ｎは１であり、Ａは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、３〜６員シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、もしくはＮからそれぞれ独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいる５〜６員複素環である）であることが好ましい。
【００２３】
好ましい化合物は、４−｛４−［（２−シクロプロピル−エチルアミノ）−メチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミドの遊離塩基または塩酸塩である。
【００２４】
本明細書に記載の化合物の一部は、少なくとも１個のキラル中心を含んでいる場合があり、したがって当業者ならば、本明細書で例示し論述する化合物のすべての立体異性体（たとえば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）が本発明の範囲内であることを理解されよう。さらに、化合物の互変異性体形態も、本発明の範囲内である。
【００２５】
本発明の別の態様は、（１）本発明の化合物と、（２）薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物である。組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含むことが好ましい。組成物は、少なくとも１種の（本明細書に記載の）追加の医薬も含有してよい。好ましい薬剤には、（本明細書に以下で記載する）抗肥満薬が含まれる。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態では、動物において、μ、κ、および／またはδオピオイド受容体に対する拮抗作用が介在する疾患、状態、および／または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物（好ましくはヒト）に、治療有効量の本発明の化合物（またはその医薬組成物）を投与して、たとえば、体重を減少させ、血圧を低下させ、インスリン抵抗性を低減するステップを含む方法である。
【００２７】
μ、κ、および／またはδオピオイド受容体に対する拮抗作用が介在する疾患、状態、および／または障害には、肥満（体重コントロールまたは体重維持を含める）ならびに肥満に関連した二次的病的状態（たとえば、異脂肪血症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病、冠動脈疾患、および心不全）が含まれる。
【００２８】
本発明の化合物は、他の医薬と組み合わせて投与することができる。好ましい医薬には、抗肥満薬、たとえば、ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、カンナビノイド１（ＣＢ−１）拮抗薬（または逆作動薬）、１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６（その類似体を含める）、ＭＣＲ−４作動薬、ＣＣＫ−Ａ作動薬、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経刺激薬、β３アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、５−ＨＴ２ｃ作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤、ボンベシン作動薬、ニューロペプチド−Ｙ拮抗薬（たとえば、本明細書に以下で記載するものなどのＮＰＹＹ５拮抗薬）、甲状腺模倣物薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド１作動薬、繊毛様神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質拮抗薬、グレリン拮抗薬、ヒスタミン３拮抗薬または逆作動薬、ニューロメディンＵ作動薬などが含まれる。
【００２９】
併用療法では、（ａ）本発明の化合物と、本明細書に記載の少なくとも１種の追加の医薬と、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含む単一の医薬組成物、または（ｂ）（ｉ）本発明の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含む第１の組成物、および（ｉｉ）本明細書に記載の少なくとも１種の追加の医薬と、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含む第２の組成物からなる２種の別個の医薬組成物として投与することができる。医薬組成物は、同時に、または順次いずれかの順序で投与することができる。
【００３０】
本発明の化合物は、化学分野でよく知られているものと類似の方法を含む合成経路によって、特に本明細書に含まれる記述に照らして合成することができる。出発材料は、一般にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの市販の供給元から入手可能であり、または当業者によく知られている方法を使用して容易に調製される（たとえば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第１巻〜第１９巻、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク（１９６７〜１９９９年版）、または増刊を含めた「Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」、第４版、編集：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）に一般に記載されている方法によって調製される）。
【００３１】
例示の目的では、以下で示す反応スキームが、本発明の化合物ならびに重要な中間体を合成するための有望な経路となる。個々の反応ステップのより詳細な記述については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者ならば、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成してもよいことがわかるであろう。特定の出発材料および試薬がスキーム中に示され、以下で論述されるとしても、他の出発材料および試薬を容易に代用して、様々な誘導体および／または反応条件を得ることができる。さらに、以下で述べる方法によって調製される化合物の多くは、当業者によく知られている従来の化学を使用して、この開示の観点から改変することができる。
【００３２】
本発明の化合物の調製では、中間体の遠隔位にある官能基（たとえば、第一級または第二級アミン）の保護が必要となる場合もある。その保護の必要は、遠隔位にある官能基の性質および調製方法の条件に応じて変わってくる。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。その保護が必要かどうかは、当業者によって容易に決定される。保護基およびその使用についての一般の記述に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１年を参照されたい。
【００３３】
スキームＩは、本発明の化合物を得るのに使用することのできる一般手順の概略を述べるものである。
【００３４】
【化２】
2010502688.tif 000004
【００３５】
７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ダイオキシン−４−オン（１ｂ）は、Ｊｏｎａｔｈａｎ  Ｈ．Ｍａｒｒｉｏｔｔら、Ｊ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １、第２４巻、４２６５〜５２７８ページ（２０００年）に記載の手順を使用して生成することができる。たとえば、２，４−ジヒドロキシ−安息香酸（１ａ）を、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下、約０℃から室温付近でアセトン処理した。次いで、結合位置に適切な脱離基（Ｌ）を有する所望のベンズアルデヒド（１ｃ）を、７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ダイオキシン−４−オン（１ｂ）と縮合させて、中間体（１ｄ）を生成した。適切な脱離基には、ハロ（たとえば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）およびスルホン酸エステルが含まれる。一般に、２つの構成要素を、塩基（たとえば炭酸カリウム）の存在下、高沸点極性溶媒（たとえばＤＭＦ）中で一緒に加熱する。次いで、アルデヒド基を還元的アミノ化によってベンジルアミンに変換して、アミノ化合物（１ｅ）を生成する。たとえば、アルデヒド中間体（１ｄ）を、プロトン性溶媒（たとえばエタノール）中にて所望の第一級または第二級アミン（Ｒ１（Ｒ２）ＮＨ）で処理する。次いで、反応液を適切な水素化物還元剤（たとえば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）で処理して、アミノ化合物（１ｅ）を生成する。次いで、［１，３］ジオキシン−４−オン官能基を水酸化アンモニウムでの処理によってα−ヒドロキシアミドに変換して、最終化合物（Ｉ）を生成する。
【００３６】
別法として、ベンズアルデヒド（１ｃ）に相当するシアノを使用することもできるはずである。この手順では、ニトリルを適切な還元剤（たとえば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、または水素化ホウ素ナトリウムプラス遷移金属塩（たとえば塩化ニッケルまたは塩化コバルト））で還元して、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であるベンジルアミノ中間体（１ｅ）を生成する。次いで、所望のアルデヒド（Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｈ）を用いる還元アミノ化によって所望のＲ２基を導入して、Ｒ１が水素である化合物（Ｉ）を生成することができる。
【００３７】
当業者ならば、ジアリールエーテル生成の数多くの代替法も考えられることがわかるであろう。たとえば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第５６巻（２９）、５０４５〜５０６５ページ（２０００年）；Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、第４２巻（４４）、５４００〜５４４９ページ（２００３年）；およびＰＣＴ公開第ＷＯ０１／０７２６８７号に記載の手順。
【００３８】
以下のスキームＩＩは、Ｒ１が水素であるときの本発明の化合物の別の合成を例示するものである。
【００３９】
【化３】
2010502688.tif 000005
【００４０】
Ｒ１が水素であるとき、α−ヒドロキシアミド官能基を生成する前に第二級アミノ基を保護基（Ｐｇ）で保護することが必要な場合もある。アミドを生成したならば（中間体（２ｂ））、保護基は、用いた特定の保護基に相応しい条件を使用して除去することができる。たとえば、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を保護基に使用したとき、この保護基は、強酸（たとえばＨＣｌ）で処理して除去することができる。式（Ｉ）の化合物の酸の塩を生成し、これを塩として使用してもよいし、または適切な塩基で処理して遊離塩基に変換してもよい。
【００４１】
本発明の化合物は、単離し、それ自体を使用しても、またはその薬学的に許容できる塩の形で使用してもよい。用語「塩」とは、本発明の化合物の無機および有機の塩を指す。これらの塩は、化合物を最終的に単離および精製する際にｉｎ  ｓｉｔｕで、または化合物を別々に、適切な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と反応させ、そうして生成した塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる。代表的な塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびに、その限りでないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含めて、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含み得る。たとえば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６６巻、１〜１９ページ（１９７７年）を参照されたい。
【００４２】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいる場合もあり、したがって異なる立体異性体の形で存在し得る。本発明の化合物のすべての立体異性体形態、ならびにラセミ混合物を含めたその混合物も、本発明の一部をなすものとする。さらに、本発明は、すべての幾何的異性体および位置的異性体を包含する。たとえば、本発明の化合物が、二重結合または縮合環を含んでいるなら、シスおよびトランスの両方の形態ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００４３】
ジアステレオ異性体混合物は、その物理化学的な差異に基づき、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶などの当業者によく知られている方法によって、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性のある化合物（たとえば、キラルなアルコールやモッシャー酸塩化物などのキラル助剤）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（たとえば加水分解する）ことによって分離することができる。また、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体（たとえば、置換ビアリール）である場合もあるが、本発明の一部であるとみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【００４４】
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性体形態で存在し得る可能性もあり、そのような形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低いエネルギー障壁で相互変換可能な、エネルギーの異なる構造異性体を指す。たとえば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２個の環窒素間を転位し得るイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、結合電子の一部が再編成されることによる相互変換を含む。
【００４５】
本発明は、同位体標識された本発明の化合物も包含するが、こうした化合物は、１個または複数の原子が、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換されていること以外は本明細書で列挙するともの同一である。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が含まれる。
【００４６】
特定の同位体標識された本発明の化合物（たとえば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）およびカーボン１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製しやすく検出性が良好であることから特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために得られる特定の治療上の利点（たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少）がもたらされる場合もあり、したがってある状況において好ましいこともある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、１８Ｆなどの陽電子放射同位体は、基質占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）調査に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、スキームおよび／または本明細書の以下の実施例で開示するものと類似の手順に従い、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることによって調製できる。
【００４７】
本発明の化合物は、μ、κ、および／またはδオピオイド受容体によってモジュレートされる疾患、条件、および／または障害の治療に有用であり、したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物である。本発明の化合物は、（そこに使用する組成物および方法を含めて、）本明細書に記載の治療に適用する医薬の製造においても使用することができる。
【００４８】
典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤、または賦形剤とを混合して調製する。適切な担体、希釈剤、および賦形剤は、当業者によく知られており、これらには、炭水化物、ろう、水溶性および／または膨張性のポリマー、親水性または疎水性の材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が含まれる。使用する特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物を適用する手段および目的に応じて決まる。溶媒は一般に、当業者によって哺乳動物に投与するのに安全であると認められた（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水や、水に可溶性または混和性の他の非毒性溶媒などの、非毒性の水性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびこれらの混合物が含まれる。製剤は、１種または複数の緩衝液、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、着香剤、矯味剤、ならびに洗練された体裁の薬物（すなわち本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供し、または薬剤製品（すなわち医薬品）の製造を助けるための他の既知の添加剤も含有してよい。
【００４９】
製剤は、従来の溶解手順および混合手順を使用して調製することができる。たとえば、原薬（すなわち、本発明の化合物または安定化させた形の化合物（たとえば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の錯形成剤との錯体））を、上述の賦形剤の１つまたは複数の存在下、適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は通常、医薬剤形に製剤して、薬物の投与量を容易に制御可能にし、患者に洗練された取り扱いやすい製品を供給する。
【００５０】
適用される医薬組成物（または製剤）は、薬物の投与に使用する方法に応じて、様々に包装することができる。一般に、流通される物品は、医薬製剤がその中に適切な形で入っている容器を含む。適切な容器は、当業者によく知られており、それには、（プラスチック製およびガラス製の）ボトル、小袋、アンプル、プラスチック製袋、金属製シリンダーなどの材料が含まれる。容器は、パッケージの内容物への不当な接触を防ぐために、いたずら防止結合部を含んでもよい。さらに、容器には、容器の内容物について記載するラベルが貼られている。ラベルは、適正な警告文を含んでもよい。
【００５１】
本発明はさらに、動物において、オピオイド受容体によってモジュレートされる疾患、状態、および／または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に、治療有効量の本発明の化合物、または有効量の本発明の化合物と薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、もしくは担体とを含む医薬組成物を投与することを包含する方法を提供する。この方法は、μ、κ、および／またはδオピオイド受容体に対する拮抗作用が有効である疾患、状態、および／または障害の治療に特に有用である。
【００５２】
本発明の一態様は、肥満および肥満に関連した障害（たとえば、過体重、体重増加、または体重維持）の治療である。
【００５３】
肥満および過体重は一般に、総体脂肪と相関関係にあり、疾患の相対危険度を推定する体型指数（ＢＭＩ）によって定義される。ＢＭＩは、キログラム単位の体重をメートル単位の身長の二乗で割ったもの（ｋｇ／ｍ２）から算出する。過体重は通常、ＢＭＩが２５〜２９．９ｋｇ／ｍ２であるものと定義され、肥満は通常、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２であるものと定義される。たとえば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ，Ｔｈｅ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ」、ワシントンＤＣ：米国保健福祉省、ＮＩＨ刊行物第９８−４０８３号（１９９８年）を参照されたい。
【００５４】
本発明の別の態様は、メタボリックシンドロームなどの肥満の二次的病的状態の治療である。メタボリックシンドロームには、異脂肪血症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病（たとえば２型糖尿病）、冠動脈疾患、心不全などの疾患、状態、または障害が含まれる。メタボリックシンドロームに関するより詳細な情報については、たとえば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｐｅｒｈａｐｓ  ａｎ  Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ  Ｍｙｓｔｅｒｙ  ｂｕｔ  Ｆａｒ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｙｔｈ−Ｗｈｅｒｅ  Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｎｄ？」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ＆Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、第７巻（２）（２００５年）；およびＡｌｂｅｒｔｉ，Ｋ．Ｇ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ−Ａ  Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、第３６６巻、１０５９〜６２ページ（２００５年）を参照されたい。本発明の化合物の投与によって、少なくとも１つの心血管疾患リスクファクターが統計学的に有意に（ｐ＜０．０５）低減される、たとえば、血漿レプチン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、および／またはコレステロールが、薬物を含有しない媒体対照と比べて低下することが好ましい。本発明の化合物の投与によって、血清グルコースレベルも、統計学的に有意に（ｐ＜０．０５）低下させることができる。
【００５５】
体重が約１００ｋｇである正常な成人では、体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で通常は十分である。しかし、治療を受ける対象の年齢および体重、目的の投与経路、投与する特定の化合物などに応じて、一般の投与量範囲に変動性をもたせることが必要となる場合もある。特定の患者のための投与量範囲および最適な投与量の決定は、多分に、この開示の利益を受ける当業者の力量の範囲内である。本発明の化合物は、持続放出、制御放出、および遅延放出製剤にして使用することができ、これらの形態も当業者によく知られていることも留意されたい。
【００５６】
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害の治療に他の医薬と共に使用してもよい。したがって、本発明の化合物を他の医薬と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な医薬としては、抗肥満薬が挙げられる。
【００５７】
適切な抗肥満薬には、カンナビノイド１（ＣＢ−１）拮抗薬（リモナバントなど）、１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取込み阻害剤（シブトラミンなど）、交感神経刺激薬、β３アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬（ブロモクリプチンなど）、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃ作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタットなど）、食欲低下薬（ボンベシン作動薬など）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（たとえばＮＰＹＹ５拮抗薬）、ＰＹＹ３−３６（その類似体を含める）、甲状腺模倣物薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド作動薬または拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド１作動薬、繊毛様神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州タリータウンおよびＰｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、オハイオ州シンシナティから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、グレリン拮抗薬、ヒスタミン３拮抗薬または逆作動薬、ニューロメディンＵ作動薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害剤（たとえば、ジルロタピドなどの消化管選択的ＭＴＰ阻害剤）などが含まれる。
【００５８】
本発明の組合せ態様で使用する好ましい抗肥満薬には、ＣＢ−１拮抗薬、消化管選択的ＭＴＰ阻害剤、ＣＣＫａ作動薬、５ＨＴ２ｃ作動薬、ＰＹＹ１−３６（ペグ化されたＰＹＹ３−３６などの類似体を含める）、ＮＰＹＹ５拮抗薬、ブロモクリプチン、オーリスタット、およびシブトラミンが含まれる。本発明の化合物および併用治療薬は、運動および賢明な食事と合わせて投与することが好ましい。
【００５９】
シブトラミンは、米国特許第４，９２９，６２９号に記載のとおりに調製することができ、ブロモクリプチンは、米国特許第３，７５２，８１４号および第３，７５２，８８８号に記載のとおりに調製することができ、オーリスタットは、米国特許第５，２７４，１４３号、第５，４２０，３０５号、第５，５４０，９１７号、および第５，６４３，８７４号に記載のとおりに調製することができ、ＰＹＹ３−３６（その類似体を含める）は、米国特許公開第２００２／０１４１９８５号およびＷＯ０３／０２７６３７に記載のとおりに調製することができ、５ＨＴ２ｃ作動薬は、米国特許第６，８２５，１９８号に記載のとおりに調製することができる。
【００６０】
好ましいＣＢ−１拮抗薬には、以下のものが含まれる。リモナバント（Ａｃｏｍｐｌｉａ（商標）という商品名でも知られているＳＲ１４１７１６Ａ）は、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏから入手可能であり、または米国特許第５，６２４，９４１号に記載のとおりに調製することができる。Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＡＭ２５１）は、Ｔｏｃｒｉｓ（商標）、ミズーリ州Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅから入手可能である。米国特許第６，６４５，９８５号に記載のとおりに調製することができる［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド］（ＳＲ１４７７７８）；ＰＣＴ公開第ＷＯ０３／０７５６６０号に記載のとおりに調製することができるＮ−（ピペリジン−１−イル）−４，５−ジフェニル−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−４，５−ジ−（４−メチルフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、Ｎ−シクロヘキシル−４，５−ジ−（４−メチルフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、Ｎ−（シクロヘキシル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、およびＮ−（フェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド；米国特許出願公開第２００４／００９２５２０号に記載のとおりに調製することができる１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドの塩酸塩、メシル酸塩、およびベシル酸塩；米国特許出願公開第２００４／０１５７８３９号に記載のとおりに調製することができる１−［７−（２−クロロ−フェニル）−８−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミドおよび１−［７−（２−クロロ−フェニル）−８−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−メチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；米国特許出願公開第２００４／０２１４８５５号に記載のとおりに調製することができる３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；米国特許出願公開第２００５／０１０１５９２号に記載のとおりに調製することができる３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−７−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−４−オキサ−１，２，７−トリアザ−アズレン−８−オン；米国特許出願公開第２００４／０２１４８３８号に記載のとおりに調製することができる２−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ０２／０７６９４９号に記載のとおりに調製することができる（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド（ＳＬＶ−３１９）および（Ｓ）−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（ＳＬＶ−３２６）；米国特許第６，４３２，９８４号に記載のとおりに調製することができるＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミド；米国特許第６，５１８，２６４号に記載のとおりに調製することができる１−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホニル−メチレン］−アゼチジン；ＰＣＴ公開第ＷＯ０４／０４８３１７に記載のとおりに調製することができる２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；米国特許第５，７４７，５２４号に記載のとおりに調製することができる４−｛［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−３−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル（ＬＹ−３２０１３５）；ＷＯ０４／０１３１２０に記載のとおりに調製することができる１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル］−ピペリジン；ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ０４／０１２６７１号に記載のとおりに調製することができる［３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−フルオロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニル−メタノン。
【００６１】
好ましい腸管作用性ＭＴＰ阻害剤には、両方とも米国特許第６，７２０，３５１号に記載の方法を使用して調製することのできるジルロタピド（（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）および１−メチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（カルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；すべて米国特許出願公開第２００５／０２３４０９９号に記載のとおりに調製することのできる（Ｓ）−２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド、（Ｓ）−２−［（４’−ｔ−ブチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸｛［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−フェニル−メチル｝−アミド、および（Ｓ）−２−［（４’−ｔ−ブチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸［（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェニル−メチル］−アミド；米国特許第５，５２１，１８６号および第５，９２９，０７５号に記載のとおりに調製することができる（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］フェニル］−２−（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ミトラタピドまたはＲ１０３７５７としても知られる、Ｙａｒｖｉｔａｎ（商標）という商品名でも知られる）；ならびに米国特許第６，２６５，４３１号に記載のとおりに調製することができるインプリタピド（ＢＡＹ１３−９９５２）が含まれる。
【００６２】
最も好ましいのは、ジルロタピド、ミトラタピド、（Ｓ）−２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド、（Ｓ）−２−［（４’−ｔ−ブチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸｛［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−フェニル−メチル｝−アミド、または（Ｓ）−２−［（４’−ｔ−ブチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸［（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェニル−メチル］−アミドである。
【００６３】
好ましいＣＣＫａ作動薬には、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国特許公開第２００５−０２６７１００Ａ１号に記載のとおりに調製することができるＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドが含まれる。
【００６４】
好ましいＮＰＹＹ５拮抗薬には、以下のものが含まれる。米国特許出願公開第２００２／０１５１４５６号に記載のとおりに調製することができる２−オキソ−Ｎ−（５−フェニルピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；ならびにすべてＰＣＴ公開第ＷＯ０３／０８２１９０号に記載のとおりに調製することができる、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），［４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、およびトランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；ならびにこれらの薬学的に許容できる塩およびエステル。
【００６５】
上で挙げた米国特許および公開はすべて、参照により本明細書に援用される。
【００６６】
本発明の実施形態を以下の実施例によって例示する。しかし、本発明の実施形態は、当業者にはその別の変形形態も知られるところとなり、またはこの開示に照らして明らかとなるので、このような実施例の特定の細目に限定されないことを理解されたい。
【実施例】
【００６７】
別段の指定がない限り、出発材料は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（ニューハンプシャー州Ｗｉｎｄｈａｍ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ニュージャージー州フェアローン）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（英国コーンウォール）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ニュージャージー州プリンストン）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（英国ロンドン）などの民間の供給元から入手可能である。
【００６８】
一般の実験手順
ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ（商標）４００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．、カリフォルニア州パロアルトから入手可能）を使用してプロトンを室温にて４００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、内部基準としての残りの溶媒に対する百万分率（δ）で示す。ピーク形状は、以下のとおり表示する。ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｓ：広い一重線、２ｓ：２本の一重線。大気圧化学イオン化質量スペクトル（ＡＰＣＩ）は、Ｆｉｓｏｎｓ（商標）ＰｌａｔｆｏｒｍＩＩ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（キャリアガス：アセトニトリル、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｌｔｄ、英国マンチェスターから入手可能）を使用して得た。化学イオン化質量スペクトル（ＣＩ）は、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（商標）５９８９機器（アンモニアイオン化、ＰＢＭＳ、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、カリフォルニア州パロアルトから入手可能）を使用して得た。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ（商標）ＺＭＤ機器（キャリアガス：アセトニトリル、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、マサチューセッツ州ミルフォードから入手可能）を使用して得た。塩素または臭素含有イオンの強度を記載する場合、想定された強度比が認められた（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ含有イオンでは約３：１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ含有イオンでは１：１）とし、質量の小さい方のイオンの強度のみを示す。場合によっては、代表的な１Ｈ  ＮＭＲピークのみを示す。ＭＳピークは、すべての実施例について報告する。旋光度は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）２４１旋光計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州ウェルズリーから入手可能）において、示した温度でナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）を使用して決定したものであり、［α］Ｄ温度、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍｌ）、および溶媒のとおり報告する。
【００６９】
カラムクロマトグラフィーは、ガラスカラムまたはＦｌａｓｈ４０  Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ，Ｉｎｃ．、コネティカット州シェルトン）においてＢａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０μｍ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、ニュージャージー州フィリップスバーグ）またはシリカゲル５０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）、ニュージャージー州Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ）において低窒素圧下で実施した。
【００７０】
重要な中間体の調製
中間体７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（Ｉ−１ａ）の調製：
【００７１】
【化４】
2010502688.tif 000006
２，４−ジヒドロキシ安息香酸（８５．０ｇ）のトリフルオロ酢酸（８００ｍＬ）懸濁液を、トリフルオロ酢酸無水物（５００ｍＬ）として氷／水浴中で冷却した後、アセトン（１００ｍＬ）を加えた。加え終えた後、氷／水浴を取り外し、反応混合物を２４時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターを使用して揮発性物質を真空中で除去した。残渣を水／炭酸水素ナトリウム懸濁液に慎重に加えて、中和された混合物を得た。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせたてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンで摩砕して、生成物（Ｉ−１ａ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７１（ｓ，６Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【００７２】
中間体４−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−７−イルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（Ｉ−１ｂ−１）の調製：
【００７３】
【化５】
2010502688.tif 000007
７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（Ｉ−１ａ：１２．９ｇ）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（９．４５ｇ）、および炭酸カリウム（２７．６ｇ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中で合わせ、反応混合物を８０℃に加熱しながら撹拌した。２４時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水と合わせ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、１０〜１５％のヘプタン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（Ｉ−１ｂ−１）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７１（ｓ，６Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ）、７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７０〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、９．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【００７４】
中間体４−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−７−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（Ｉ−１ｂ−２）の調製：
【００７５】
【化６】
2010502688.tif 000008
７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（Ｉ−１ａ：１２．９ｇ）、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ）、および炭酸カリウム（２７．６ｇ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中で合わせ、反応混合物を８０℃に加熱しながら撹拌した。２４時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水と合わせ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、５〜１０％のヘプタン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（Ｉ−１ｂ−２）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７１（ｓ，６Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ）、７．５６〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、９．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【００７６】
中間体７−｛２−フルオロ−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（Ｉ−１ｃ−１）の調製：
【００７７】
【化７】
2010502688.tif 000009
４−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−７−イルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（Ｉ−１ｂ−１：３０．０ｇ）および３−メチル−ブチルアミン（９．１５ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１．０Ｌ）中で合わせた。周囲温度で１時間撹拌した後、溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｇ）を加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を２Ｎ水酸化カリウム水溶液で処理し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（Ｉ−１ｃ−１）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．４０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，６Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ）、７．１０〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【００７８】
中間体７−｛４−［（２−シクロプロピル−エチルアミノ）−メチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（Ｉ−１ｃ−２）の調製：
【００７９】
【化８】
2010502688.tif 000010
４−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−７−イルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（Ｉ−１ｂ−１：２４．８ｇ）および２−シクロプロピル−エチルアミン（６．２ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１．０Ｌ）中で合わせた。周囲温度で１時間撹拌した後、溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８３ｇ）を加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を２Ｎ水酸化カリウム水溶液で処理し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（Ｉ−１ｃ−２）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．０〜０．１（ｍ，２Ｈ）、０．４〜０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．６〜０．７（ｍ，１Ｈ）、１．４〜１．５（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，６Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ）、７．１〜７．３（ｍ，３Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【００８０】
中間体７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（Ｉ−１ｃ−３）の調製：
【００８１】
【化９】
2010502688.tif 000011
４−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−７−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（Ｉ−１ｂ−２：１．０ｇ）および３−メチル−ブチルアミン（０．３１ｇ）を１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中で合わせた。周囲温度で１時間撹拌した後、溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．３ｇ）を加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を２Ｎ水酸化カリウム水溶液で処理し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（Ｉ−１ｃ−３）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３５〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，６Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ）、７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【００８２】
中間体［４−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−７−イルオキシ）−３−フルオロ−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｄ−１）の調製：
【００８３】
【化１０】
2010502688.tif 000012
７−｛２−フルオロ−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（Ｉ−１ｃ−１：４０ｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３４ｇ）、および炭酸カリウム（２０ｇ）を酢酸エチル（４００ｍＬ）中で合わせ、混合物を５０℃に加熱した。６時間後、反応混合物に水を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（Ｉ−１ｄ−１）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８０〜０．９０（ｍ，６Ｈ）、１．６９（ｓ，６Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ）、７．００〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【００８４】
中間体（２−シクロプロピル−エチル）−［４−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−７−イルオキシ）−３−フルオロ−ベンジル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｄ−２）の調製：
【００８５】
【化１１】
2010502688.tif 000013
７−｛４−［（２−シクロプロピル−エチルアミノ）−メチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（Ｉ−１ｃ−２：３０ｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２５ｇ）、および炭酸カリウム（２０ｇ）を酢酸エチル（３００ｍＬ）中で合わせ、混合物を５０℃に加熱した。６時間後、反応混合物に水を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（Ｉ−１ｄ−２）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．０〜０．１（ｍ，２Ｈ）、０．４〜０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．５〜０．７（ｍ，１Ｈ）、１．４〜１．５（ｍ，２Ｈ）、１．６９（９ｓ，９Ｈ）、１．７１（ｓ，６Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ，２Ｈ）、４．３〜４．５（ｍ，２Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ）、７．００〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【００８６】
中間体［４−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−７−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｄ−３）の調製：
【００８７】
【化１２】
2010502688.tif 000014
７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（Ｉ−１ｃ−３：１．２ｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５ｇ）、および炭酸カリウム（１．２ｇ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）中で合わせ、混合物を５０℃に加熱した。６時間後、反応混合物に水を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、および濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（Ｉ−１ｄ−３）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３５〜１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，６Ｈ）、３．１５〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ）、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【００８８】
中間体［４−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｅ−１）の調製：
【００８９】
【化１３】
2010502688.tif 000015
［４−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−７−イルオキシ）−３−フルオロ−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｄ−１：２０ｇ）をアンモニアの２Ｍイソプロパノール溶液３５ｍＬに溶解させた。次いで、得られる溶液を５０ｍＬの飽和アンモニア水溶液で処理し、得られる混合物を８０℃で加熱した。８時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機溶液を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５０％のヘプタン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（Ｉ−１ｅ−１）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．３５〜１．６０（ｍ，１２Ｈ）、３．１０〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９５〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、１２．４５（ｓ，１Ｈ）。
【００９０】
中間体［４−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−ベンジル］−（２−シクロプロピル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｅ−２）の調製：
【００９１】
【化１４】
2010502688.tif 000016
（２−シクロプロピル−エチル）−［４−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−７−イルオキシ）−３−フルオロ−ベンジル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｄ−２：１５．８ｇ）を、アンモニアの２Ｍイソプロパノール溶液３５ｍＬに溶解させた。次いで、得られる溶液を５０ｍＬの飽和アンモニア水溶液で処理し、得られる混合物を８０℃で加熱した。８時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機溶液を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５０％のヘプタン中酢酸エチルを溶離液として、表題化合物（Ｉ−１ｅ−２）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．０〜０．１（ｍ，２Ｈ）、０．４０〜０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．５０〜０．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４〜１．５（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【００９２】
中間体［４−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジフルオロ−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｅ−３）の調製：
【００９３】
【化１５】
2010502688.tif 000017
［４−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−７−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｄ−３：１．０ｇ）を、アンモニアの２Ｍイソプロパノール溶液２．０ｍＬに溶解させた。次いで、得られる溶液を１．５ｍＬの飽和アンモニア水溶液で処理し、得られる混合物を８０℃で加熱した。８時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機溶液を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５０％のヘプタン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（Ｉ−１ｅ−３）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３５〜１．５９（ｍ，３Ｈ）、３．１５〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、１２．４５（ｓ，１Ｈ）。
【００９４】
（実施例１）
４−（２−フルオロ−４−｛［（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩（１Ａ）の調製：
【００９５】
【化１６】
2010502688.tif 000018
［４−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｅ−１：１５ｇ）を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、塩化水素の４．０Ｍジオキサン溶液５０ｍＬで処理した。室温で２４時間撹拌した後、減圧下で揮発性物質を除去し、得られる粗製材料をメタノールに懸濁させ、２０分間加熱還流し、室温で終夜撹拌した。得られるスラリーを濾過によって収集し、冷メタノールですすぎ、真空中で乾燥させて表題化合物（１Ａ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．５５〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、３．０５〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ）、７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，２．１Ｈｚ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）。ＭＳ：３４７（Ｍ＋１）
【００９６】
（実施例２）（比較基準）
比較基準化合物３−（２−フルオロ−４−｛［（３−メチルブチル）アミノ］−メチル｝フェノキシ）フェノール塩酸塩（２Ａ）の調製：
【００９７】
【化１７】
2010502688.tif 000019
３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１．０ｇ、７．０３７ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェノール（８７５ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、炭酸セシウム（２．７５７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２４時間かけて１２０℃に加熱した。次いで、反応混合物を３００ｍＬの水中に注ぎ、６０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルを使用し、１０％の酢酸エチルおよびヘプタンを溶離液として、３−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（１．０ｇ）を単離した。
【００９８】
（３−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド、０．５０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、これにイソアミルアミン（０．２６７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．２３５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃（３７％）塩酸で処理し、揮発性物質を減圧下で除去し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、得られる混合物を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して［３−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−アミンとした。
【００９９】
［３−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−アミン（４６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍを７．２５ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。−７８℃で１時間経過後、反応液を室温に温めた。室温で４時間経過後、反応混合物を冷水で慎重に失活させた後、濃水酸化アンモニウムを使用してｐＨを１０．０に調整した。反応混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５％の酢酸エチル中メタノールを溶離液とするシリカでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。遊離塩基を酢酸エチルに溶解させ、ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ  １ｍｌを加え、蒸発にかけることにより、そうして単離した生成物のＨＣｌ塩を生成して、生成物（２Ａ）固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５５〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、３．０４〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、６．３６〜６．４１（ｍ，２Ｈ）、６．５４〜６．５７（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ，１１．２，２．０Ｈｚ）。ＭＳ：３０４（Ｍ＋１）
【０１００】
（実施例３）
４−（４−｛［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩（３Ａ）の調製：
【０１０１】
【化１８】
2010502688.tif 000020
［４−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−ベンジル］−（２−シクロプロピル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｅ−２：９．９２ｇ）を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、塩化水素の４．０Ｍジオキサン溶液４０ｍＬで処理した。室温で２４時間撹拌した後、減圧下で揮発性物質を除去し、得られる粗製材料をメタノールに懸濁させ、２０分間加熱還流し、室温で終夜撹拌した。得られるスラリーを濾過によって収集し、冷メタノールですすぎ、真空中で乾燥させて表題化合物（３Ａ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．１４〜０．１８（ｍ，２Ｈ）、０．５０〜０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．７０〜０．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ）、７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，８．３Ｈｚ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ，２．１，１０．８Ｈｚ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）。ＭＳ：３４５（Ｍ＋１）
【０１０２】
以下で表１に挙げる化合物は、上記の実施例１Ａおよび３Ａの合成について上で述べた手順と類似の手順を使用し、適切な出発材料を用いて調製したが、出発材料は、市販品として入手でき、当業者によく知られている調製法を使用して調製され、または他の中間体について上で述べた経路と同様にして調製されるものである。別段の指摘がない限り、以下で表に挙げる化合物は、その塩酸塩として単離し、試験した。塩は、塩基での処理によって、その対応する遊離塩基に容易に変換することができる。
【０１０３】
【表１−１】
2010502688.tif 000021
【０１０４】
【表１−２】
2010502688.tif 000022
【０１０５】
（実施例４）
４−（２，６−ジフルオロ−４−｛［（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド（４Ａ）の調製：
【０１０６】
【化１９】
2010502688.tif 000023
［４−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジフルオロ−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｅ−３：０．８ｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、塩化水素の４．０Ｍジオキサン溶液２．５ｍｌで処理した。室温で２４時間撹拌した後、減圧下で揮発性物質を除去し、得られる粗製材料をメタノールに懸濁させ、２０分間加熱還流し、室温で終夜撹拌した。得られるスラリーを、冷メタノールですすぎながら濾過によって収集し、真空中で乾燥させて表題化合物（４Ａ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５５〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、３．０５〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ）、７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。ＭＳ：３６５（Ｍ＋１）
【０１０７】
以下で表２に挙げる化合物は、上記の実施例４Ａの合成について上で述べた手順と類似の手順を使用し、適切な出発材料を用いて調製したが、出発材料は、市販品として入手でき、当業者によく知られている調製法を使用して調製され、または他の中間体について上で述べた経路と同様にして調製されるものである。以下で表に挙げる化合物はすべて、その塩酸塩として単離した。
【０１０８】
【表２】
2010502688.tif 000024
【０１０９】
薬理学的試験
（減量を促進し、または体重増加を低減することを含めて）肥満または関連した摂食障害を治療するための本発明の実施は、本明細書に以下で記載するプロトコルの少なくとも１つにおける活性によって証明することができる。
【０１１０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物学アッセイ
結合アッセイ
試験化合物を１００％のＤＭＳＯに希釈し（１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍ）、次いで２μｌを９６ウェルポリプロピレンプレートに加えた。非特異的活性用のプレートには１０μＭのナルトレキソン２μｌを加えた。［３Ｈ］ジプレノルフィン（ＤＰＮ）を、結合緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣＬ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、さらに以下のプロテアーゼ阻害剤：１００μｇ／ｍｌのバシトラシン、１００μｇ／ｍｌのベンズアミジン、５μｇ／ｍｌのアプロチニン、５μｇ／ｍｌのロイペプチン）に希釈し、２０μｌをプレートに加えた。組換え型δ、κ、およびμオピオイド受容体を発現させる細胞から調製した膜を結合緩衝液で希釈し、１７８μｌをプレートに加えた。プレートを覆い、室温で６０分間オービタルシェーカーに載せた。インキュベート終了時に、氷冷結合緩衝液を使用して、プレートをＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、１％ＰＥＩで予浸したもの）上に収集した。各フィルターを３回洗浄した。フィルターを終夜乾燥させた。朝になって、３０μｌのシンチレーションカクテルをウェルに加え、シールした。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ（商標）計数器でカウントした。Ｋｉは、プリズムソフトウェア内でＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を使用して決定した。Ｋｄ値は、スキャッチャードプロット分析から得た。
【０１１１】
オピオイドリガンドのμ、κ、およびδ結合特性および薬理活性を決定するための以下のバイオアッセイ系は、Ｂａｓｓ，Ｒ．ら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第５０巻、７０９〜７１５ページ（１９９６年）に記載されており、この文献を参照により本明細書に援用する。
【０１１２】
オピオイド受容体でのＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイ
記載されているとおりに（Ｂａｓｓら、１９９６年）膜を細胞から調製した。ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイは、５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ、３０μＭのＧＤＰ、０．１％のウシ血清アルブミン、さらに以下のプロテアーゼ阻害剤：１００μｇ／ｍｌのバシトラシン、１００μｇ／ｍｌのベンズアミジン、５μｇ／ｍｌのアプロチニン、５μｇ／ｍｌのロイペプチンから構成されるアッセイ緩衝液中の１００ｐＭのＧＴＰγ［３５Ｓ］およびウェルあたり５μｇの膜を使用して、９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）フォーマットで２通りに実施した。次いで、アッセイ混合物を、漸増する濃度の拮抗薬（１０−１０Ｍから１０−５Ｍ）と共に３０℃で１０分間インキュベートし、それぞれオピオイド受容体δ、κ、およびμに対する作動薬であるＢＷ−３７３Ｕ８６（１ｎＭ）、ダイノルフィンＡ（１０ｎＭ）、βエンドルフィン（１μＭ）をチャレンジ投与した。アッセイは、３０℃で１時間実施した。次いで、ＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓを２０００×ｇで１０分間遠心分離した。次いで、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａを使用してＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の刺激作用を定量し、ＧｒａｐｈｐａｄのＰｒｉｓｍ（商標）を使用してＫｉ算出を行った。上で実施例の項に挙げた化合物で認められた平均的なＫｉ値を、受容体μ、κ、およびδのそれぞれについて以下の表で述べる。以下に挙げる化合物はそれぞれ、別段の指摘がない限りその塩酸塩として試験した。アステリスク（＊）付きの実施例番号は、その遊離塩基として試験した。
【０１１３】
【表３】
2010502688.tif 000025
【０１１４】
次いで、選択した化合物を、以下の生物学的機能アッセイの項に記載の機能アッセイの１つまたは複数を使用してｉｎ  ｖｉｖｏで試験した。
【０１１５】
ｉｎ  ｖｉｖｏ生物学アッセイ
食物摂取
以下のスクリーンを使用して、一晩絶食させた後のスプラーグドーリーラットにおいて試験化合物の食物摂取抑制効力を評価する。
【０１１６】
オスのスプラーグドーリーラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ）から入手した。ラットを個別に収容し、粉末飼料を与える。１２時間の明／暗サイクルで維持管理し、食物および水は自由に与える。試験を行う前に１週間かけて動物を飼育器に馴化させる。試験は、サイクルの明るい時間の間に終了する。
【０１１７】
食物摂取効力スクリーンを行うために、ラットを個別の試験ケージに移し、試験前の午後は食物を与えず、ラットを一晩絶食させる。一晩絶食させた翌朝、ラットに媒体または試験化合物を投与する。既知の拮抗薬を陽性対照として投与し（３ｍｇ／ｋｇ）、対照群に媒体のみ（化合物なし）を与える。試験化合物を、その化合物に応じて０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲で投与する。標準媒体は０．５％（ｗ／ｖ）のメチルセルロース水溶液とし、標準投与経路は経口とする。しかし、必要なときは異なる媒体および投与経路を使用して様々な化合物に合わせる。投薬してから３０分後、ラットに食物を提供し、Ｏｘｙｍａｘ自動食物摂取システム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、オハイオ州コロンバス）を起動する。個々のラットの食物摂取を２時間にわたり１０分間隔で継続的に記録する。必要なときは、電子秤を使用して食物摂取を手作業で記録し、毎回食物提供後３０分から食物提供後４時間まで食物を秤量する。化合物の有効性を、化合物で処置したラットの食物摂取パターンを媒体および標準の陽性対照と比較して決定する。
【０１１８】
酸素消費
全身酸素消費は、オスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（別のラット系統またはメスのラットを使用する場合はそれを指定する）で間接熱量計（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＯｘｙｍａｘ、オハイオ州コロンバス）を使用して測定する。ラット（３００〜３８０ｇ体重）を熱量計チャンバーに入れ、チャンバーを活動モニターの中に置く。こうした調査を明サイクルの間に行う。酸素消費測定の前には、ラットに標準飼料を自由に与える。酸素消費測定の間、食物は入手不可能である。投与前の基礎酸素消費および移動性活動を２．５〜３時間にわたり１０分毎に測定する。投薬前の基礎期間の終了時に、チャンバーを開け、動物に一用量の化合物（常用量範囲は０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ）を経口強制栄養（または他の指定の投与経路、すなわち皮下、腹腔内、静脈内）によって投与する。薬物は、メチルセルロース、水、または他の指定の媒体（例には、ＰＥＧ４００、３０％βシクロデキストラン、およびプロピレングリコールが含まれる）中に調製する。酸素消費および移動性の活動を、投薬後さらに１〜６時間にわたり１０分毎に測定する。
【０１１９】
Ｏｘｙｍａｘ熱量計ソフトウェアは、チャンバー全体の空気流速、および入口と排出ポートの酸素含有量の差に基づき、酸素消費（ｍｌ／ｋｇ／ｈ）を算出する。活動モニターは、各軸上に１インチ離れて間隙をおいた１５本の赤外光ビームを有し、２本の連続したビームが乱されたとき、移動性活動を記録し、結果はカウントとして記録される。
【０１２０】
投薬前および投薬後の間の安静時酸素消費は、１０分間のＯ２消費量値を、高度な移動性活動の期間（移動性活動カウント＞１００）を除外し、投与前期間の最初の５回の値および投与後期間の最初の値を除外して平均することにより算出する。酸素消費の変化をパーセントとして報告し、投薬後安静時酸素消費を投与前酸素消費で割ったもの×１００によって算出する。実験は通常、ｎ＝４〜６のラットで行い、報告する結果は平均値＋／−ＳＥＭである。１０％を上回る酸素消費の増大をプラスの結果であるとみなす。媒体で処置したラットでは、歴史的に見て、投与前の基礎からの酸素消費量の変化は見られない。
【０１２１】
薬物動態実験
１０％エタノールおよび９０％（３０％β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル）媒体中の本発明の代表的な化合物（実施例１Ａ）および比較基準化合物（実施例２Ａ）を、２匹の別々のオスのＪＶＣ／ＣＡＣラットに個々に１ｍｇ／ｋｇで投与した。その後、ＩＶ投与してから０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、および２０時間後に血液を採取した。血液サンプルを沈降させて血漿を得た後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって血漿濃度を決定した。薬物動態学的（ＰＫ）分析は、得られる時間濃度データをＷａｔｓｏｎ（商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩＭＳ）に入力して決定した。
【０１２２】
比較基準化合物（実施例２Ａ）の平均クリアランスは、肝血流の約５倍である３６１ｍｌ／分／ｋｇで非常に高かった。半減期は０．７時間で非常に短く、分布体積は１０Ｌ／ｋｇで高かった。実施例１Ａの化合物は、比較基準化合物とは異なり、中等度のＰＫプロフィールを有していた。そのクリアランスは１８．６ｍｌ／分／ｋｇ、半減期は２．９時間、分布体積は２Ｌ／ｋｇであった。本発明の化合物（実施例１Ａ）は、比較基準化合物（実施例２Ａ）より良好なＰＫプロフィールを提供することが明らかであり、言い換えれば用量がより少ないということになる。
【国際調査報告】
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