(57)【要約】  本明細書に記載の発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼのアンタゴニストであって、この酵素の阻害による利益を享受する疾患（例えば、貧血）の治療に有用である、式（Ｉ）で示されるある種のピリダジンジオンＮ置換グリシン誘導体に関する。2010515756.tif 000125
2010515756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010515756.tif 000122
［式中、
Ｒ1は、水素、−ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ4は、水素、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ2は、−ＮＲ7Ｒ8または−ＯＲ9であり；
Ｒ3は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ5およびＲ6は、各々、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリール、−ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル)、−ＣＯ(アリール)、−ＣＯ(ヘテロアリール)、および−ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)からなる群から独立して選択されるか；または、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子をもう１個含有していてもよい５員または６員または７員飽和環を形成し；
Ｒ7およびＲ8は、各々、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ9は、Ｈまたは陽イオンであるか、あるいは、非置換であるか、またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているＣ1〜Ｃ10アルキルである；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9の炭素またはヘテロ原子は、非置換であるか、または、可能な場合には、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ10、−ＮＲ5Ｒ6、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)ＳＯ2Ｒ10、Ｃ1〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；ここで、Ｒ5およびＲ6は、上記定義と同じであり、そして、Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、−ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＣＯ(アリール)、−ＣＯ(ヘテロアリール)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ4が、水素、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ2が、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ9であり；
Ｒ3が、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ9が、Ｈまたは陽イオンであるか、あるいは、非置換であるか、またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているＣ1〜Ｃ10アルキルである；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9の炭素またはヘテロ原子は、非置換であるか、または、可能な場合には、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ10、−ＮＲ5Ｒ6、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)ＳＯ2Ｒ10、Ｃ1〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、Ｒ5およびＲ6は、上記定義と同じであり、そして、Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、−ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＣＯ(アリール)、−ＣＯ(ヘテロアリール)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールである、
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ4が、水素、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ2が、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ9であり；
Ｒ3が、Ｈであり；
Ｒ9が、Ｈまたは陽イオンである；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4の炭素またはヘテロ原子は、非置換であるか、または、可能な場合には、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ10、−ＮＲ5Ｒ6、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)ＳＯ2Ｒ10、Ｃ1〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、Ｒ5およびＲ6は、上記定義と同じであり、そして、Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、−ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＣＯ(アリール)、−ＣＯ(ヘテロアリール)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールである、
請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ4が、水素、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ2が、−ＯＲ9であり；
Ｒ3が、Ｈであり；
Ｒ9が、Ｈまたは陽イオンである；
ここで、Ｒ1、Ｒ4の炭素またはヘテロ原子は、非置換であるか、または、可能な場合には、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ10、−ＮＲ5Ｒ6、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)ＳＯ2Ｒ10、Ｃ1〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、Ｒ5およびＲ6は、上記定義と同じであり、そして、Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、−ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＣＯ(アリール)、−ＣＯ(ヘテロアリール)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールである、
請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1が、２−フルオロ−４−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、４−(ハロフェニル)ベンジル、２−フルオロ−４−(ハロフェニル)ベンジル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロベンジル、または２−フルオロ−４−(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシフェニル)ベンジルであり；
Ｒ2が、ＯＨであり；
Ｒ3が、Ｈであり；
Ｒ4が、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはシクロヘキシルである、
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−２−(フェニルメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２−(フェニルメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−(フェニルメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−[(５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン；
Ｎ−[(２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン；
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２−(２−フェニルエチル)−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−(２−シクロプロピルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−(２−クロロベンジル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−(フェニルメチル)−６−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−(フェニルメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−[(６−シクロヘキシル−２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン；
Ｎ−(｛２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン；
Ｎ−[(２,６−ジシクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン；
Ｎ−｛[２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−[(３,５−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−(４−ビフェニリルメチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−(２−シクロヘキシルエチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝；
Ｎ−｛[２−(４−ビフェニリルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−[(６−(４−クロロフェニル)−２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン；
Ｎ−｛[２−(４−ビフェニリルメチル)−６−(４−クロロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−(｛６−(４−クロロフェニル)−２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン；
Ｎ−｛[６−(４−クロロフェニル)−２−(２−シクロヘキシルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−(２−シクロプロピルエチル)−６−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−[(６−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン；
Ｎ−(｛２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン；
Ｎ−(｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−[(２−ニトロフェニル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン；
Ｎ−[(６−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン；
Ｎ−｛[２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−(｛２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−[４−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン；
Ｎ−(｛２−[(３,５−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−[４−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン；
Ｎ−｛[２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−[(３,５−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−[(５−ヒドロキシ−６−[３−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン；
Ｎ−(｛２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−[３−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン；
Ｎ−(｛２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−[２−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン；
Ｎ−｛[２−[(２,６−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−[(５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン；
Ｎ−｛[２−[(３−シアノフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−(｛５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−[(２−ニトロフェニル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン；
Ｎ−｛[２−[(２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−[(２,５−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−[(３,４'−ジフルオロ−４−ビフェニリル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−｛[２−フルオロ−４−(４−ピリジニル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−[(６−(１,１−ジメチルエチル)−２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン；
Ｎ−｛[２−[(３−フルオロ−４−ビフェニリル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−[(３−フルオロ−４'−ニトロ−４−ビフェニリル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−｛[３−フルオロ−４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−(｛６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−２−[(２−メチルフェニル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン；
Ｎ−(｛６−シクロヘキシル−２−[(２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン；
Ｎ−[(６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン；
Ｎ−(｛６−シクロヘキシル−２−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン；
Ｎ−｛[２−｛[３−フルオロ−４'−(メチルチオ)−４−ビフェニリル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−｛[３−フルオロ−２'−(メチルオキシ)−４−ビフェニリル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
４'−｛[５−｛[(カルボキシメチル)アミノ]カルボニル｝−４−ヒドロキシ−３−(１−メチルエチル)−６−オキソ−１(６Ｈ)−ピリダジニル]メチル｝−３'−フルオロ−４−ビフェニルカルボン酸；
Ｎ−｛[２−[(２−ブロモフェニル)メチル]−６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−[(４−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−[(４'−フルオロ−４−ビフェニリル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−(｛５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−[(４'−ニトロ−４−ビフェニリル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン；
Ｎ−[(５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン；
Ｎ−[(５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−｛[４−(４−ピリジニル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン；
Ｎ−[(５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−｛[２'−(メチルオキシ)−４−ビフェニリル]メチル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン；
４'−｛[５−｛[(カルボキシメチル)アミノ]カルボニル｝−４−ヒドロキシ−３−(１−メチルエチル)−６−オキソ−１(６Ｈ)−ピリダジニル]メチル｝−４−ビフェニルカルボン酸；
Ｎ−｛[２−(４−ビフェニリルメチル)−６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−(｛２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−[３−(エチルオキシ)−５−フルオロフェニル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン；
Ｎ−｛[２−(２−ビフェニリルメチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−(３−ビフェニリルメチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−(｛６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−２−[(２−メチルフェニル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン；
Ｎ−[(６−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン；
Ｎ−(｛６−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−[(３,５−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン；
Ｎ−[(６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン；
Ｎ−｛[２−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−[(６−(１,１−ジメチルエチル)−２−｛[４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン；
Ｎ−｛[２−[(２−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−[(３−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−[(６−[３−(エチルオキシ)−５−フルオロフェニル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン；
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−(｛４−[６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−ピリジニル]フェニル｝メチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−(｛２−[(３,５−ジフルオロフェニル)メチル]−６−[３−(エチルオキシ)−５−フルオロフェニル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン；
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−(｛４−[２−(１−ピペラジニル)−４−ピリジニル]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−｛[４−(２,６−ジフルオロ−４−ピリジニル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−(｛４−[２−(メチルオキシ)−４−ピリジニル]フェニル｝メチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−[(４'−フルオロ−２−ビフェニリル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−[(２,４−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−(｛５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−[(４'−ニトロ−２−ビフェニリル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン；
Ｎ−[(５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−｛[４'−(トリフルオロメチル)−２−ビフェニリル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン；
Ｎ−｛[２−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
２'−｛[５−｛[(カルボキシメチル)アミノ]カルボニル｝−４−ヒドロキシ−３−(１−メチルエチル)−６−オキソ−１(６Ｈ)−ピリダジニル]メチル｝−４−ビフェニルカルボン酸；
Ｎ−[(５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−｛[２'−(メチルオキシ)−２−ビフェニリル]メチル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン；
Ｎ−｛[２−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−[(２,５−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−[(４'−アミノ−２−ビフェニリル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[２−シクロヘキシル−６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−(｛３−[６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−ピリジニル]フェニル｝メチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−(｛３−[２−(１−ピペラジニル)−４−ピリジニル]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−(｛２−[２−(１−ピペラジニル)−４−ピリジニル]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
２,２'−｛｛１−[(２−クロロフェニル)メチル]−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３,５−ジイル｝ビス[(オキソメタンジイル)イミノ]｝ジ酢酸；
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−(｛２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−[(エチルオキシ)カルボニル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン；
Ｎ−｛[２−｛[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１Ｈ−インドール−３−イル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−(２−チエニル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
哺乳動物における貧血の治療方法であって、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによって治療することができる貧血に罹患している哺乳動物に請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項８】
ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによって治療することができる貧血に罹患している哺乳動物に請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、哺乳動物における貧血を治療するための請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項９】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化２】
2010515756.tif 000123
［式中、
Ｒ1およびＲ4は、各々、水素、−ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールまたはＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ2は、−ＮＲ7Ｒ8または−ＯＲ9であり；
Ｒ3は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ5およびＲ6は、各々、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリール、−ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル)、−ＣＯ(アリール)、−ＣＯ(ヘテロアリール)、−ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)からなる群から独立して選択されるか；または、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子をもう１個含有していてもよい５員または６員または７員飽和環を形成し；
Ｒ7およびＲ8は、各々、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ9は、Ｈまたは陽イオンであるか、あるいは、非置換であるか、またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているＣ1〜Ｃ10アルキルである；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9の炭素またはヘテロ原子は、非置換であるか、または、可能な場合には、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ10、−ＮＲ5Ｒ6、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)ＳＯ2Ｒ10、Ｃ1〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、Ｒ5およびＲ6は、上記定義と同じであり、そして、Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、−ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＣＯ(アリール)、−ＣＯ(ヘテロアリール)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールである］
で示される化合物の製造方法であって、慣用的な熱的条件下またはマイクロ波照射によって、２−メトキシエタノールのような適当な溶媒中にて、式Ａ：
【化３】
2010515756.tif 000124
［式中、Ｒ1およびＲ4は、式（Ｉ）におけるこれらの基と同じである］
で示される化合物をα−アミノ酸ナトリウムで処理して、Ｒ2が−ＯＨである式（Ｉ）で示される化合物を形成することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤であって、したがって、この酵素の阻害による利益を享受する疾患（例えば、貧血）の治療における用途を有する、ある種のヘテロ芳香族Ｎ置換グリシン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
貧血は、血液中の酸素レベルの低下をもたらす赤血球の減少または異常がある場合に起こる。貧血は、癌患者、特に化学療法を受けている患者においてしばしば起こる。貧血は、高齢者および腎疾患患者において、また、慢性疾患と関連した様々な状態において、しばしば見られる。
【０００３】
高い頻度で、貧血の原因は、赤血球形成（赤血球の成熟）の阻止をもたらす、エリスロポエチン（Ｅｐｏ）産生の減少である。Ｅｐｏ産生は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）を調節するプロリルヒドロキシラーゼの阻害によって増大し得る。
【０００４】
エリスロポエチン（Ｅｐｏ）産生を増大させる一つの戦略は、ＨＩＦの転写活性を安定化させ、その結果として該活性を増強させることである。ＨＩＦ−αサブユニット（ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−２α、およびＨＩＦ−３α）は、プロリルヒドロキシラーゼ（ＥＧＬＮ１、２、３）によりプロリン残基をヒドロキシル化すると、正常酸素圧条件下でプロテオソームによって急速に分解される。プロリンヒドロキシル化によって、Ｅ３ユビキチンリガーゼの成分であるフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）タンパク質との相互作用が可能になる。これは、ＨＩＦ−αのユビキチン化およびそれに続く分解を引き起こす。低酸素条件下では、プロリルヒドロキシラーゼの阻害活性が抑制されるため、ＨＩＦ−αサブユニットは安定し、Ｅｐｏを含むＨＩＦ応答遺伝子が転写される。このように、プロリルヒドロキシラーゼの阻害によってＨＩＦ−αのレベルの増加がもたらされ、かくしてＥｐｏ産生の増大がもたらされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の化合物は、これらのヒドロキシラーゼを阻害し、Ｅｐｏ産生を増大させ、それにより貧血を治療する手段を提供する。虚血、卒中および細胞保護作用もまた、これらの化合物を投与することによって利益を享受することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の概要）
まず第一に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010515756.tif 000003
［式中：
Ｒ1は、水素、−ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ4は、水素、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ2は、−ＮＲ7Ｒ8または−ＯＲ9であり；
Ｒ3は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ5およびＲ6は、各々、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリール、−ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＣＯ(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−ＣＯ(Ｃ3−Ｃ6ヘテロシクロアルキル)、−ＣＯ(アリール)、−ＣＯ(ヘテロアリール)、および−ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)からなる群から独立して選択されるか；または、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子をもう１個含有していてもよい５員または６員または７員飽和環を形成し；
Ｒ7およびＲ8は、各々、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ9は、Ｈまたは陽イオンであるか、あるいは、非置換であるか、またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているＣ1〜Ｃ10アルキルである；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9の炭素またはヘテロ原子は、非置換であるか、または、可能な場合には、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ10、−ＮＲ5Ｒ6、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)ＳＯ2Ｒ10、Ｃ1〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；ここで、Ｒ5およびＲ6は、上記定義と同じであり、そして、Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、−ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＣＯ(アリール)、−ＣＯ(ヘテロアリール)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【０００７】
本発明の第２の態様では、哺乳動物の治療（例えば、貧血の治療）に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。この治療アプローチの例は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害によってエリスロポエチン（Ｅｐｏ）の産生を増大させることによりもたらされる、貧血の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、Ｅｐｏの産生を増大させるのに十分な量の式（Ｉ）で示される化合物を単独でまたは医薬上許容される賦形剤と混合して投与することを含む方法である。
【０００８】
本発明の第３の態様では、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは同類のもの、および１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
第４の態様では、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによって治療することができる障害（例えば、貧血）の、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害を介して行われる治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
誤解を避けるために、特に明記しない限り、「置換されている」なる用語は、１個またはそれ以上の所定の基によって置換されていることを意味する。基が多数の選択肢から選択され得る場合、選択された基は、同一であっても異なっていてもよい。
【００１１】
「独立して」なる用語は、２個以上の置換基が多数の可能な置換基から選択される場合にこれらの置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意味する。
【００１２】
「有効な量」とは、例えば研究者または臨床医によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するであろう薬物または医薬品の量を意味する。さらにまた、「治療上有効量」とは、かかる量を投与されていない対応する対象に比べて改善された、疾患、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防もしくは寛解をもたらす量、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす量を意味する。該用語はまたその範囲内に、正常な生理的機能を増強するのに有効な量を含む。
【００１３】
本明細書に用いられる場合、「アルキル」なる用語は、所定の数の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基をいい、そこで、例えば、本明細書で用いられる場合、「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」および「Ｃ1〜Ｃ10アルキル」なる用語は、それぞれ、少なくとも１個であって４個または１０個までの炭素原子を有するアルキル基をいう。本発明に有用なかかる分枝鎖状または直鎖状アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル、ならびに最後の５つの直鎖状アルカンの分枝鎖状類似体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
「アルケニル」（または「アルケニレン」）なる用語が使用される場合、それは、所定の数の炭素原子、および少なくとも１個であって５個までの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖をいう。例としては、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル（またはプロペニレン）が挙げられる。
【００１５】
「アルキニル」（または「アルキニレン」）なる用語が使用される場合、それは、所定の数の炭素原子、および少なくとも１個であって５個までの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素をいう。例としては、エチニル（またはエチニレン）およびプロピニル（またはプロピニレン）が挙げられる。
【００１６】
「シクロアルキル」が使用される場合、それは、所定の数の炭素原子を含有する非芳香族飽和環状炭化水素環をいう。そこで、例えば、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」なる用語は、３〜８個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環をいう。本発明に有用な「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
「Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル」なる用語は、所定の数の炭素原子、および３個までの炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環式カルボキシ環をいう。「シクロアルケニル」としては、例えば、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００１８】
「Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル」が使用される場合、それは、飽和されているかまたは１つまたはそれ以上の不飽和を有しており、Ｏ、Ｓおよび／またはＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子置換を含有する、所定の数の環原子を含有する非芳香族複素環を意味する。かかる環は、１個またはそれ以上の別の「複素環」またはシクロアルキル環と縮合していてもよい。「複素環」部分の例としては、アジリジン、チイラン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピラン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、２,４−ピペラジンジオン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンおよび同類のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
「アリール」とは、６〜１４個の炭素原子を有し、ヒュッケル則を満たす少なくとも１個の芳香環を有する、置換されていてもよい単環式および多炭素環式の縮合していないかまたは縮合している基をいう。アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルおよび同類のものである。
【００２０】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環がヒュッケル則を満たしており、所定の数の環原子を有しており、この環がＮ、Ｏおよび／またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族単環式環または多炭素環式縮合環系を意味する。「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリルおよびインダゾリルが挙げられる。
【００２１】
「所望により」なる用語は、続いて記載される事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象および起こらない事象の両方を包含する。
【００２２】
「溶媒和物」なる用語は、溶質および溶媒によって形成される可変の化学量の錯体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を干渉しないかもしれない。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。好適な医薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００２３】
本明細書では、「医薬上許容される塩」なる用語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持しており、かつ、最小限の望ましくない毒物学的効果を示す塩をいう。これらの医薬上許容される塩は、該化合物の最終的な単離および精製の間にそのままで、または、別に精製化合物をその遊離酸または遊離塩基の形態でそれぞれ好適な塩基または酸と反応させることによって、調製され得る。
【００２４】
ある実施態様では、式Ｉで示される化合物は、塩を形成するのに十分に酸性の酸性官能基を含有し得る。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の塩のような医薬上許容される金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛のような医薬上許容される金属陽イオンの炭酸塩および重炭酸塩；メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびシクロヘキシルアミンのような脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルアミンを包含する医薬上許容される有機第一、第二および第三アミンが挙げられる。
【００２５】
ある実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、塩基性官能基を含有することができ、したがって、適当な酸による処理によって医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、医薬上許容される無機酸および医薬上許容される有機酸が挙げられる。代表的な医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモン酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩（メシラート）、エタンスルホン酸塩（エシラート）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
【００２６】
特に興味深い化合物群は、
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ4が、水素、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ2が、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ9であり；
Ｒ3が、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ9が、Ｈまたは陽イオンであるか、あるいは、非置換であるか、またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているＣ1〜Ｃ10アルキルである；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9の炭素またはヘテロ原子は、非置換であるか、または、可能な場合には、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ10、−ＮＲ5Ｒ6、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)ＳＯ2Ｒ10、Ｃ1〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、Ｒ5およびＲ6は、上記定義と同じであり、そして、Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、−ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＣＯ(アリール)、−ＣＯ(ヘテロアリール)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールまたはＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールである、
化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２７】
特に興味深い別の化合物群は、
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ4が、水素、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ2が、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ9であり；
Ｒ3が、Ｈであり；
Ｒ9が、Ｈまたは陽イオンである；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4の炭素またはヘテロ原子は、非置換であるか、または、可能な場合には、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ10、−ＮＲ5Ｒ6、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)ＳＯ2Ｒ10、Ｃ1〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、Ｒ5およびＲ6は、上記定義と同じであり、そして、Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、−ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＣＯ(アリール)、−ＣＯ(ヘテロアリール)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールである、
化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２８】
特に興味深い別の化合物群は、
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ4が、水素、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ2が、−ＯＲ9であり；
Ｒ3が、Ｈであり；
Ｒ9が、Ｈまたは陽イオンである；
ここで、Ｒ1、Ｒ4の炭素またはヘテロ原子は、非置換であるか、または、可能な場合には、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ10、−ＮＲ5Ｒ6、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ(Ｒ5)ＳＯ2Ｒ10、Ｃ1〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、Ｒ5およびＲ6は、上記定義と同じであり、そして、Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、−ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＣＯ(アリール)、−ＣＯ(ヘテロアリール)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル)、−ＣＯ(Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ1〜Ｃ10アルキル−ヘテロアリールである、
化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２９】
さらに興味深い化合物は、
Ｒ1が、２−フルオロ−４−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、４−(ハロフェニル)ベンジル、２−フルオロ−４−(ハロフェニル)ベンジル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロベンジル、または２−フルオロ−４−(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシフェニル)ベンジルであり；
Ｒ2が、ＯＨであり；
Ｒ3が、Ｈであり；
Ｒ4が、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはシクロヘキシルである、
化合物または  その医薬上許容される塩である。
【００３０】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法もまた、本発明の範囲内である。式（Ｉ）：
【化２】
2010515756.tif 000004
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）についての上記定義と同じである］
で示される化合物の製造方法を説明するために、該方法は、慣用的な熱的条件下またはマイクロ波照射によって、２−メトキシエタノールのような適当な溶媒中にて、式Ａ：
【化３】
2010515756.tif 000005
［式中、Ｒ1およびＲ4は、式（Ｉ）におけるこれらの基についてと同じである］
で示される化合物をα−アミノ酸ナトリウムで処理して、Ｒ2が−ＯＨである式（Ｉ）で示される化合物を形成することを含む。
【００３１】
当業者にとって当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物は、
【化４】
2010515756.tif 000006
のような１種類またはそれ以上の互変異性体形態で存在し得る。
【００３２】
本明細書に記載の化合物の互変異性体はその混合物を含む全てが本発明の範囲内に包含されるものである。一般的に、本明細書に例示される化合物は、式（ＩＡ）で示される互変異性体の構造に基づいて名称を付与した。明記された本発明の化合物は、この明記された化合物の全ての互変異性体および明記された化合物の互変異性体の混合物を包含するものであると解すべきである。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形または非結晶形で製造され得、結晶形の場合、例えば水和物として、溶媒和化されていてもよい。本発明は、その範囲内に化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）および可変量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物を包含する。
【００３４】
本明細書に記載される化合物には、１個またはそれ以上のキラル原子を含有するものがあってもよいか、または他方では、２種類のエナンチオマーとして存在することができるものがあってもよい。以下で主張される化合物には、エナンチオマーの混合物のほかに精製されたエナンチオマーまたは鏡像異性的に富化された混合物が含まれる。また、式（Ｉ）によって表されるかまたは以下で主張される化合物の個々の異性体、およびその全体的または部分的に平衡化した混合物もまた本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１個またはそれ以上のキラル中心が反転されるその異性体を有する混合物としての主張される化合物の個々の異性体に及ぶ。また、本発明の化合物の互変異性体および五辺員遺体の混合物は、本明細書で上記されたかまたは以下に主張される式（Ｉ）で示される化合物の範囲内に含まれると解される。
【００３５】
異なる異性体が存在する場合、それらは、慣用的な方法によって１つのものをその他のものから分離または分割してもよいし、または、所定の異性体が、慣用的な合成法または立体特異的合成もしくは不斉合成によって得られてもよい。
【００３６】
治療において用いるために、式（Ｉ）で示される化合物ならびに塩、溶媒和物および同類のものは、そのままの調製物として、すなわち、担体を全く添加せずに投与されてもよいが、より一般的な手法は、有効成分を担体または希釈剤と調合して提供することである。したがって、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および塩、溶媒和物および同類のもの、ならびに１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。式（Ｉ）で示される化合物および塩、溶媒和物などは、上記のとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、処方の他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味で許容されるものでなければならない。本発明のもう一つの態様によれば、式（Ｉ）で示される化合物または塩、溶媒和物などを１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の調製方法もまた提供される。
【００３７】
当業者にとって当然のことながら、最終的な脱保護段階の前に調製され得る式（Ｉ）で示される化合物のある特定の保護誘導体は、それ自体は薬理学的活性を有していなくてもよいが、ある特定の場合において、経口的にまたは非経口的に投与された後に体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物となるものであってもよい。よって、かかる誘導体は「プロドラッグ」と記載することができる。さらに、本発明の化合物には、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用することができるものがある。本発明の化合物の全ての保護誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物について好適なプロドラッグの例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316および“Design of Prodrugs” by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1（開示内容は出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されている。さらに当業者にとって当然のことながら、本発明の化合物内に適当な官能基が存在する場合には、例えばH. Bundgaardにより“Design of Prodrugs”（開示内容は出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されているような「プロ部分（pro-moieties）」として当業者に知られているある特定の部分を、かかる官能基上に配置してもよい。本発明の化合物に好ましいプロドラッグとしては、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが挙げられる。
【００３８】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与剤形で提供され得る。かかる単位は、治療する症状、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、式（Ｉ）で示される化合物を、例えば０.５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇ含有してもよいか、または医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与剤形で提供され得る。好ましい単位用量組成物は、有効成分の、本明細書において上記に列挙される１日用量もしくは部分用量（sub-dose）、またはその適当な画分を含有するものである。さらに、かかる医薬組成物は、薬学分野で周知の方法のいずれかにより調製されてもよい。
【００３９】
医薬組成物は、いずれの適切な経路、例えば、経口（口腔または舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路による投与に適合したものであってもよい。かかる組成物は、薬学分野において既知のいずれの方法、例えば、式（Ｉ）で示される化合物を担体または賦形剤と配合することによって調製されてもよい。
【００４０】
経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤のような個別単位；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；可食性フォーム剤もしくはホイップ剤；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。
【００４１】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシース（formed gelatin sheaths）に充填することより製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールのような流動促進剤および滑沢剤を、充填操作前に粉末混合物に添加することができる。カプセルが摂取された場合の薬剤の利用能を改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤を添加することもできる。
【００４２】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に配合することもできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、コーンシロップ、天然および合成ガム（例えば、アカシア、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスおよび同類のものが挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび同類のものが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムおよび同類のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を加え、錠剤に打錠することによって製剤化される。粉末混合物は、適当に粉砕された化合物を上記の希釈剤または基剤と、さらに所望によりカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンのような結合剤、パラフィンのような溶解遅延剤、第四級塩のような吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムのような吸収剤と混合することにより調製される。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって錠剤成形型により造粒することができる。次いで、滑沢剤処理した混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を自由流動性不活性担体と組み合わせ、造粒工程またはスラッギング工程を介することなく直接錠剤に圧縮することもできる。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティングおよびワックスの光沢コーティングからなる透明なまたは不透明な保護コーティングを提供することができる。異なる単位剤形を区別するために、これらのコーティングに色素を加えることができる。
【００４３】
液剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口流体は、一定量が所定量の式（Ｉ）で示される化合物を含有するように単位用量剤形で調製することができる。シロップ剤は、適当に風味付けした水性溶液に化合物を溶解させることにより製造することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコール系ビヒクルを使用することにより製造される。懸濁剤は、非毒性ビヒクル中に化合物を分散させることにより製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳化剤、保存料、ペパーミント油のような風味添加剤、または天然甘味剤またはサッカリンまたは他の人工甘味剤などを添加することもできる。
【００４４】
適当な場合には、経口投与用の単位用量医薬組成物をマイクロカプセル化することができる。例えば微粒子状物質をポリマー、ワックスなどでコーティングするかまたはそれらの中に内包することにより、放出を延長または持続する製剤を製造することもできる。
【００４５】
直腸投与に適した医薬組成物は、坐剤または浣腸剤として提供されてもよい。
【００４６】
膣投与に適した医薬組成物は、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提供されてもよい。
【００４７】
非経口投与に適した医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および組成物を対象受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。医薬組成物は、単位投与または複数回投与用容器、例えば密閉アンプルおよびバイアルに入れて提供されてもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用蒸留水の添加だけを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即席注射液剤および懸濁剤は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製されていてもよい。
【００４８】
当然のことながら、医薬組成物は、上記で特記した成分の他に、問題となっている製剤のタイプを考慮して当該技術分野で慣用の他の薬剤を含んでよく、例えば経口投与に好適な製剤は香味剤を含んでよい。
【００４９】
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、対象受容者の年齢および体重、治療を必要とする正確な症状およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む多数の因子に依存し、最終的には、医薬を処方する担当医の判断により行われるであろう。しかしながら、貧血の治療のための式（Ｉ）で示される化合物の有効量は、一般的には、１日当たり受容者の体重１ｋｇ当たり０.１〜１００ｍｇの範囲内、より通常では１日当たり体重１ｋｇ当たり１〜１０ｍｇの範囲内であろう。かくして、７０ｋｇの成体哺乳類では、１日当たりの実際量は、通常、７０〜７００ｍｇとなるであろうし、この量は、１日当たり一回量で、または総１日用量がそのようになるように１日当たり複数（例えば、２、３、４、５または６回）の分割量で与えられてもよい。塩または溶媒和物などの有効量は、式（Ｉ）で示される化合物自体の有効量の割合として決定され得る。上記に言及した他の症状の治療についても同様の量が適当であろうと予想される。
【００５０】
定義
ｒｔ  −  室温
ＤＢＵ  −  １,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＤＭＦ  −  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＫＨＭＤＳ  −  カリウムヘキサメチルジシラジド
ＬＣＭＳ  −  液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＴＢＥ  −  メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＭＲ  −  核磁気共鳴
ＯＤＳ  −  オクタデシルシリル
ＰＴＦＥ  −  ポリテトラフルオロエチレン
ＲＰ−ＨＰＬＣ  −  逆相高速液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
【００５１】
化学的背景：
本発明の化合物は、標準的な化学反応を含む種々の方法によって製造され得る。先に定義した変数はいずれも、特に指摘がない限り、引き続き先に定義した意味を有する。例示的な一般的合成方法は以下のとおりであり、製造される本発明の特定の化合物を実施例に示す。
【００５２】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下の合成スキームにより部分的に記載されるように有機合成の分野で既知の方法により製造され得る。以下に記載のスキームの全てにおいて、必要に応じて化学の一般原理に従って、感受性基または反応性基に対する保護基が使用されることは十分に理解される。保護基は、標準的な有機合成方法に従って操作される（T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）。これらの基は、当業者にとって容易に明らかな方法を用いて化合物合成の好都合な段階で除去される。方法の選択、ならびに反応条件およびその実施順序は、式（Ｉ）で示される化合物の製造と一致するものである。当業者であれば、式（Ｉ）で示される化合物に立体中心が存在するどうかを認識するであろう。したがって、本発明には、両方の可能な立体異性体が含まれ、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーも同様に含まれる。化合物が単一のエナンチオマーであることが望まれる場合、立体特異的合成によりまたは最終生成物もしくは任意の好都合な中間体を分割することによって得てもよい。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当技術分野で既知のいずれの適切な方法によって達成されてもよい。例えば、E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. ManderによるStereochemistry of Organic Compounds (Wiley-Interscience, 1994)を参照。
【００５３】
製造法の例示
【化５】
2010515756.tif 000007
【００５４】
【化６】
2010515756.tif 000008
【００５５】
【化７】
2010515756.tif 000009
【００５６】
【化８】
2010515756.tif 000010
【００５７】
【化９】
2010515756.tif 000011
【００５８】
【化１０】
2010515756.tif 000012
【実施例】
【００５９】
実施例１
【化１１】
2010515756.tif 000013
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−２−(フェニルメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【００６０】
１ａ）  ３−[２−[２−(エチルオキシ)−１−メチル−２−オキソエチリデン]−１−(フェニルメチル)ヒドラジノ]−３−オキソプロパン酸エチル
ピルビン酸エチル（０.３２４ｇ、２.７９ｍｍｏｌ）をベンジルヒドラジン・二塩酸塩（０.５５１ｇ、２.８２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１.００ｍＬ、５.７４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。硫酸マグネシウム（過剰量）を添加し、該混合物を０.５時間撹拌し、次いで、シリカゲルのショートカラムに負荷し、生成物を溶出させた（５０％酢酸エチル／ヘキサン）。溶媒を蒸発させた後、粗ヒドラゾン（０.３３９ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら水素化ナトリウム（６０％油性懸濁液０.０７５ｇ、１.８８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を２０分間撹拌し、次いで、３−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチル（０.２３５ｍＬ、１.８４ｍｍｏｌ）を滴下注入し、撹拌を室温で１０分間、次いで、６０℃で０.５時間続けた。さらなる水素化ナトリウム（６０％油性懸濁液０.０７５ｇ、１.８８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を６５℃で０.５時間続けた。該混合物を冷却し、０.１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させた。残留物のジクロロメタン（１０ｍＬ）および硫酸マグネシウム中撹拌混合物にピルビン酸エチル（０.３２４ｇ、２.７９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、該混合物をクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）、標記化合物をガム状物として得た（０.２０５ｇ、２２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ  ３３５（ＭＨ+）。
【００６１】
１ｂ）  ５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−２−(フェニルメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
窒素下にて２時間にわたって加熱還流させながら、実施例１（ａ）により得た化合物（０.２０３ｇ、０.６０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌溶液に１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（０.１８０ｍＬ、１.２０ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。該混合物を冷却し、０.１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、１〜５％メタノール／ジクロロメタン）、標記化合物を固体として得た（０.１２８ｇ、７３％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  1.26(t, J=7.20 Hz, 3H) 2.21(s, 3H) 4.26(q, J=7.16Hz, 2H) 5.14(s, 2H) 7.24-7.36(m, 5H) 12.13(s, 1H)。
【００６２】
１ｃ）  Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−２−(フェニルメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
実施例１（ｂ）により得た化合物（０.１２６ｇ、０.４３７ｍｍｏｌ）、無水グリシンナトリウム塩（０.０９０ｇ、０.９２７ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（４ｍＬ）の撹拌混合物を窒素下にて２時間加熱還流し、冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。１Ｍ塩酸水溶液（１ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を２時間撹拌し、次いで、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を黄褐色の粉末として得た（０.１０４ｇ、７５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  2.25(s, 3H) 4.10(d, J=5.56Hz, 2H) 5.25(s, 2H) 7.27-7.37(m, 5H) 10.17(t, J=5.05Hz, 1H) 12.97(s, 1H) 15.65(s, 1H)。
【００６３】
実施例２
【化１２】
2010515756.tif 000014
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２−(フェニルメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【００６４】
２ａ）  ３−[２−[２−(エチルオキシ)−２−オキソ−１−フェニルエチリデン]−１−(フェニルメチル)ヒドラジノ]−３−オキソプロパン酸エチル
オキソ(フェニル)酢酸エチル（０.３１５ｇ、１.７７ｍｍｏｌ）、ベンジルヒドラジン・二塩酸塩（０.３３４ｇ、１.７１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.５９６ｍＬ、３.４２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および過剰量の硫酸マグネシウムの混合物を１８時間撹拌し、次いで、シリカゲルのプラグで濾過し、ケーキを５０％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、粗ヒドラゾンをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（０.２１２ｍＬ、１.４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、３−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチル（０.１８２ｍＬ、１.４２ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）、次反応で使用するのに十分に純粋な標記化合物をガム状物として得た（０.１１７ｇ）。LCMS(ES+)m/z 397(MH+)。
【００６５】
２ｂ）  ５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２−(フェニルメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
窒素下にて実施例２（ａ）により得た化合物（０.１１５ｇ、０.２９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌溶液に１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（０.１００ｍＬ、０.６７０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を還流下にて２時間撹拌し、次いで、冷却し、０.１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理した（シリカゲル、１〜５％メタノール／ジクロロメタン）。得られた物質を再度クロマトグラフィー処理して（シリカゲル、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで、１〜４％メタノール／ジクロロメタン）、標記化合物を固体として得た（０.０３７ｇ、三工程で６％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  1.28(t, J=7.08Hz, 3H) 4.29(q, J=7.16Hz, 2H ) 5.25(s, 2H) 7.27-7.38(m, 5H) 7.44-7.49(m, 3H), 7.66-7.71(m, 2H)。
【００６６】
２ｃ）  Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２−(フェニルメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
実施例２（ｂ）により得た化合物（０.０３６ｇ、０.１０３ｍｍｏｌ）、無水グリシンナトリウム塩（０.０５０ｇ、０.５１５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（２ｍＬ）の撹拌混合物を窒素下にて２時間加熱還流し、冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。１Ｍ塩酸水溶液（０.５ｍＬ）をゆっくりと添加し、該混合物を１８時間放置し、次いで、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を薄いピンク色の固体として得た（０.０３０ｇ、７７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  4.13(d, J=5.56Hz, 2H) 5.37(s, 2H) 7.29-7.39(m, 5H) 7.46-7.54(m, 3H) 7.75-7.82(m, 2H) 10.26(t, J=4.93Hz, 1H) 13.00(br s, 1H)。
【００６７】
実施例３
【化１３】
2010515756.tif 000015
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−(フェニルメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【００６８】
３ａ）  ３−オキソ−３−[１−(フェニルメチル)ヒドラジノ]プロパン酸エチル
ベンジルヒドラジン・二塩酸塩（２.５０ｇ、１２.８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１.７７ｇ、１２.８ｍｍｏｌ）、アセトン（６.０ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）の混合物を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６.０ｍＬ、６.０ｍｍｏｌ）を滴下しながら室温で撹拌した。添加後、該混合物を０.５時間撹拌し、次いで、過剰の硫酸マグネシウムを添加し、該混合物を濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、残留物をトルエンと一緒に３回共沸し、次いで、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。窒素下にて０℃で、該撹拌溶液に１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（１.８４ｍＬ、１２.３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、３−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチル（１.５７ｍＬ、１２.３ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温で３時間撹拌し、次いで、１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）を添加した。さらに０.５時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、１〜５％メタノール／ジクロロメタン）、標記化合物を油状物として得た（１.６０ｇ）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  1.18(t, J=7.08Hz, 3H) 3.56(s, 2H) 4.08(q, J=7.16Hz, 2H) 4.58(s, 2H) 4.65(s, 2H) 7.25-7.36(m, 5H)。
【００６９】
３ｂ）  ５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−(フェニルメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
実施例３（ａ）により得た化合物（０.１２０ｇ、０.５０８ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−オキソブタン酸エチル（０.０６６ｇ、０.４５８ｍｍｏｌ）および酢酸（０.０３０ｇ、０.５００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を５０℃で１８時間撹拌し、次いで、冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、濾過した。減圧下にて濾液から溶媒を除去し、残留物をトルエンと一緒に３回共沸し、次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（０.２００ｍＬ、１.３４ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を窒素下にて１.５時間還流させ、次いで、冷却し、１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）中に注いだ。該混合物をエーテルで抽出し、有機抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性抽出物をエーテルで洗浄し、次いで、１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、１〜５％メタノール／ジクロロメタン）、標記化合物を固体として得た（０.０２９ｇ、２０％）。LCMS(ES+)m/z 317(MH+)。
【００７０】
３ｃ）  Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−(フェニルメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
実施例３（ｂ）により得た化合物（０.０２９ｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）、無水グリシンナトリウム塩（０.０５０ｇ、０.５１５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（２ｍＬ）の撹拌混合物を窒素下にて２時間加熱還流し、冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。１Ｍ塩酸水溶液（０.５ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を０.５時間撹拌し、次いで、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を固体として得た（０.０２５ｇ、７８％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  1.20(d, J=7.07Hz, 6H) 3.19(sept, J=6.82Hz, 1H) 4.09(d, J=5.56Hz, 2H) 5.25(s, 2H) 7.27-7.37(m, 5H) 10.19(t, J=5.05Hz, 1H) 12.95(br s, 1H), 15.87(br s, 1H)。
【００７１】
実施例４
【化１４】
2010515756.tif 000016
Ｎ−[(５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
【００７２】
４ａ）  ３−｛２−[２−(エチルオキシ)−２−オキソ−１−フェニルエチリデン]ヒドラジノ｝−３−オキソプロパン酸エチル
３−ヒドラジノ−３−オキソプロピオン酸エチル（１.４６ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）、ベンゾイルギ酸エチル（２.１４ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）、酢酸（０.５ｍＬ、８.３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物を過剰の無水硫酸マグネシウムと一緒に室温で２０時間撹拌し、次いで、濾過し、該ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下にて蒸発させ、トルエンと一緒に３回共沸し、クロマトグラフィー処理して（シリカゲル、１０−３−％酢酸エチル／ヘキサン）、標記化合物を得た（０.７７３ｇ、２５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  1.15(t, J=7.07Hz, 3H) 1.30(t, J=7.07Hz, 3H) 3.74(s, 2H) 4.08(q, J=7.07Hz, 2H) 4.40(q, J=7.18Hz, 2H) 7.42-7.49(m, 3H) 7.55-7.59(m, 2H) 11.57(s, 1H)。
【００７３】
４ｂ）  ５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
実施例４（ａ）により得た化合物（０.３５０ｇ、１.１４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に酢酸ピペリジニウムの５％エタノール／トルエン中１Ｍ溶液（１.１０ｍＬ、１.１０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を還流下にて１時間撹拌した。ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（０.３０ｍＬ、２.００ｍｍｏｌ）を添加し、還流を２時間続けた。冷却後、該混合物を１Ｍ塩酸水溶液と酢酸エチルとの間で分配させた。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理した（シリカゲル、２〜８％メタノール／ジクロロメタン）。部分精製生成物をエーテルと一緒にトリチュレートして、標記化合物を固体として得た（０.１１５ｇ、３９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  1.30(t, J=7.20 Hz, 3H) 4.32(q, J=7.16Hz, 2H) 7.43-7.49(m, 3H) 7.64-7.67(m, 2H) 13.05(s, 1H)。
【００７４】
４ｃ）  Ｎ−[(５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
実施例４（ｂ）により得た化合物（０.０６０ｇ、０.２５１ｍｍｏｌ）、無水グリシンナトリウム塩（０.０４５ｇ、０.４６２ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（３ｍＬ）の撹拌混合物を窒素下にて２時間加熱還流し、冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。濾過後、該濾液に１Ｍ塩酸水溶液（０.５ｍＬ）をゆっくりと添加し、次いで、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を白色の粉末として得た（０.０２５ｇ、７８％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  4.02(d, J=5.56Hz, 2H) 7.40-7.47(m, 3H) 7.74-7.80(m, 2H) 10.45(s, 1H) 12.94(s, 1H)。
【００７５】
実施例５
【化１５】
2010515756.tif 000017
Ｎ−[(２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
【００７６】
５ａ）  ２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
窒素下にて実施例４（ｂ）により得た化合物（０.０５２ｇ、０.２００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（６０％油性懸濁液０.０２０ｇ、０.５００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、臭化４−ｔ−ブチルベンジル（０.０３７ｍＬ、０.２００ｍｍｏｌ）を注入し、該混合物を２時間撹拌し、次いで、１Ｍ塩酸水溶液と酢酸エチルとの間で分配させた。抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、０〜５％メタノール／ジクロロメタン）、標記化合物をガム状物として得た（０.０５３ｇ、６５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  1.25(s, 9H) 1.28(t, J=7.20 Hz, 3H) 4.29(q, J=7.07Hz, 2H) 5.20(s, 2H) 7.25-7.29(m, 2H) 7.34-7.41(m, 2H) 7.44-7.50(m, 3H) 7.67-7.72(m, 2H)。
【００７７】
５ｂ）  Ｎ−[(２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
実施例５（ａ）により得た化合物（０.０５２ｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）、無水グリシンナトリウム塩（０.０５０ｇ、０.５１５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（３ｍＬ）の撹拌混合物を窒素下にて２時間加熱還流し、冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。濾過後、該濾液に１Ｍ塩酸水溶液を、ｐＨが２に下がるまでゆっくりと添加し、次いで、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を薄いピンク色の粉末として得た（０.０４７ｇ、８４％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  1.25(s, 9H) 4.13(d, J=5.56Hz, 2H) 5.32(s, 2H) 7.28-7.34(m, 2H) 7.34-7.40(m, 2H) 7.48-7.51(m, 3H) 7.76-7.82(m, 2H) 10.27(t, J=5.18Hz, 1H) 12.99(s, 1H) 16.32(s, 1H)。
【００７８】
実施例６
【化１６】
2010515756.tif 000018
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２−(２−フェニルエチル)−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル｝グリシン
【００７９】
６ａ）  ５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２−(２−フェニルエチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
窒素下にて５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（実施例４（ｂ）、０.１００ｇ、０.３８４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（６０％油性懸濁液０.０４０ｇ、１.００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、該混合物を氷浴中にて冷却し、(２−ヨードエチル)ベンゼン（０.０５６ｍＬ、０.３８４ｍｍｏｌ）を注入した。該混合物を室温に加温しながら１８時間撹拌し、次いで、０.１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、１〜５％メタノール／ジクロロメタン）、標記化合物を無色のガム状物として得た（０.０７７ｇ、５５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  1.30(t, J=7.07Hz, 3H) 3.04(t, J=7.33Hz, 2H) 4.30(t, J=7.32Hz, 2H) 4.32(q, J=7.07Hz, 2H) 7.20-7.26(m, 3H) 7.28-7.35(m, 2H) 7.40-7.47(m, 3H) 7.50-7.56(m, 2H) 12.45(br.s., 1H)。
【００８０】
６ｂ）  Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２−(２−フェニルエチル)−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル｝グリシン
５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２−(２−フェニルエチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（０.０７５ｇ、０.２０６ｍｍｏｌ）、無水グリシンナトリウム塩（０.０５０ｇ、０.５１５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（３ｍＬ）の撹拌混合物を窒素下にて２時間加熱還流し、次いで、冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。濾過後、該濾液に１Ｍ塩酸水溶液を、ｐＨが２に下がるまでゆっくりと添加し、次いで、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイト色の粉末として得た（０.０７３ｇ、９０％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  3.09(t, J=7.33Hz, 2H) 4.12(d, J=5.31Hz, 2H) 4.40(t, J=7.33Hz, 2H) 7.20-7.27(m, 3H) 7.28-7.35(m, 2H) 7.41-7.50(m, 3H) 7.59-7.66(m, 2H) 10.35(t, J=5.31Hz, 1H)。
【００８１】
実施例７
【化１７】
2010515756.tif 000019
Ｎ−｛[２−(２−シクロプロピルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【００８２】
７ａ）  (２−ブロモエチル)シクロプロパン
窒素下にて２−シクロプロピルエタノール（０.７６０ｇ、８.８２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２.３６ｇ、９.００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中氷冷撹拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１.６０ｇ、８.９９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。該混合物を室温に加温しながら２時間撹拌し、次いで、ヘキサン（９０ｍＬ）で希釈し、ショートシリカゲルカラムで濾過した。該カラムを１０％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、合わせた濾液を室温で減圧下にて蒸発させて、標記化合物を無色の液体として得た（０.１７９ｇ、１４％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δppm  0.10-0.17(m, 2H) 0.47-0.56(m, 2H) 0.79-0.90(m, 1H) 1.79(q, J=6.91Hz, 2H) 3.47(t, J=7.07Hz, 2H)。
【００８３】
７ｂ）  ２−(２−シクロプロピルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
窒素下にて５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（実施例４（ｂ）、０.１００ｇ、０.３８４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（６０％油性懸濁液０.０４０ｇ、１.００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、該混合物を氷浴中にて冷却し、(２−ブロモエチル)シクロプロパン（０.０５７ｇ、０.３８４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温に加温しながら１８時間撹拌し、次いで、０.１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、１〜５％メタノール／ジクロロメタン）、標記化合物を無色のガム状物として得た（０.０６７ｇ、５３％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  -0.05-0.06(m, 2H) 0.34-0.45(m, 2H) 0.64-0.78(m, 1H) 1.29(t, J=7.07Hz, 3H) 1.62(q, J=7.07Hz, 2H) 4.14(t, J=7.20 Hz, 2H) 4.31(q, J=7.07Hz, 2H) 7.41-7.52(m, 3H) 7.63-7.71(m, 2H) 12.42(br.s., 1H)。
【００８４】
７ｃ）  Ｎ−｛[２−(２−シクロプロピルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
２−(２−シクロプロピルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（０.０６５ｇ、０.１９８ｍｍｏｌ）、無水グリシンナトリウム塩（０.０５０ｇ、０.５１５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（３ｍＬ）の撹拌混合物を窒素下にて２時間加熱還流し、次いで、冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。濾過後、該濾液に１Ｍ塩酸水溶液を、ｐＨが２に下がるまでゆっくりと添加し、次いで、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイト色の粉末として得た（０.０６２ｇ、８７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  -0.05-0.09(m, 2H) 0.35-0.47(m, 2H) 0.66-0.79(m, 1H) 1.68(q, J=7.07Hz, 2H) 4.15(d, J=5.56Hz, 2H) 4.26(t, J=7.07Hz, 2H) 7.41-7.56(m, 3H) 7.69-7.84(m, 2H) 10.35(br t, J=5.05Hz, 1H) 13.00(br.s., 1H) 16.25(s, 1H)。
【００８５】
実施例８
【化１８】
2010515756.tif 000020
Ｎ−｛[２−(２−クロロベンジル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル｝グリシン
【００８６】
８ａ）  ２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
窒素下にて５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（実施例４（ｂ）、０.１００ｇ、０.３８４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（６０％油性懸濁液０.０４０ｇ、１.００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、該混合物を氷浴中にて冷却し、臭化２−クロロベンジル（０.０５１ｍＬ、０.３８４ｍｍｏｌ）を注入した。該混合物を室温に加温しながら１８時間撹拌し、次いで、０.１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、１〜５％メタノール／ジクロロメタン）、標記化合物を無色のガム状物として得た（０.０９８ｇ、６６％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δppm  1.50(t, J=7.20 Hz, 3H) 4.55(q, J=7.07Hz, 2H) 5.54(s, 2H) 7.20-7.28(m, 3H) 7.35-7.52(m, 4H) 7.75-7.84(m, 2H) 13.83(s, 1H)。
【００８７】
８ｂ）  Ｎ−｛[２−(２−クロロベンジル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル｝グリシン
２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（０.０９８ｇ、０.２５５ｍｍｏｌ）、無水グリシンナトリウム塩（０.０５０ｇ、０.５１５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（３ｍＬ）の撹拌混合物を窒素下にて２時間加熱還流し、次いで、冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。濾過後、該濾液に１Ｍ塩酸水溶液を、ｐＨが２に下がるまでゆっくりと添加し、次いで、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイト色の粉末として得た（０.０９９ｇ、９３％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  4.14(d, J=5.81Hz, 2H) 5.46(s, 2H) 7.23-7.26(m, 1H) 7.29-7.40(m, 2H) 7.44-7.49(m, 3H) 7.52(dd, J=7.45, 1.64Hz, 1H) 7.71-7.79(m, 2H) 10.21(br t, J=4.80 Hz, 1H) 12.98(br.s., 1H) 16.41(br.s., 1H)。
【００８８】
実施例９
【化１９】
2010515756.tif 000021
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−(フェニルメチル)−６−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【００８９】
９ａ）  ５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
３−ヒドラジノ−３−オキソプロピオン酸エチル（０.４３８ｇ、３.００ｍｍｏｌ）、３,３,３−トリフルオロ−２−オキソプロピオン酸エチル（０.５１０ｇ、３.００ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（０.０５７ｇ、０.３００ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物を、ディーン・スターク・トラップを使用して３時間還流させて水を除去し、次いで、冷却した。硫酸マグネシウムを添加し、該混合物をショートシリカゲルカラムで濾過した。該カラムを５０％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、合わせた濾液を減圧下にて蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）、中間体ヒドラゾンを得た。該ヒドラゾンのジオキサン（５ｍＬ）中溶液にジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（０.０８３ｍＬ、０.５５８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を窒素下にて１時間還流させた。冷却後、０.１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させて、標記化合物を淡黄褐色の粉末として得た（０.０８５ｇ、１２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  1.26(t, J=7.07Hz, 3H) 4.25(q, J=7.07Hz, 2H) 13.30(s, 1H)。
【００９０】
９ｂ）  ５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−(フェニルメチル)−６−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
窒素下にて５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（０.０８３ｇ、０.３２９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（６０％油性懸濁液０.０４０ｇ、１.００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、該混合物を氷浴中にて冷却し、臭化ベンジル（０.０４３ｍＬ、０.３６２ｍｍｏｌ）を注入した。該混合物を０℃で３時間撹拌した。０.１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）、標記化合物を得た（０.０５０ｇ、４４％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  1.23(t, J=6.95Hz, 3H) 4.17(q, J=7.07Hz, 2H) 5.14(s, 2H) 7.12-7.44(m, 5H)。
【００９１】
９ｃ）  Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−(フェニルメチル)−６−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−(フェニルメチル)−６−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（０.０４８ｇ、０.１４０ｍｍｏｌ）、無水グリシンナトリウム塩（０.０５０ｇ、０.５１５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（３ｍＬ）の撹拌混合物を窒素下にて２時間加熱還流し、次いで、冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。濾過後、該濾液に１Ｍ塩酸水溶液を、ｐＨが２に下がるまでゆっくりと添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、該抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで、減圧下にて蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ（ＯＤＳ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０.１％トリフルオロ酢酸）によって精製した。該生成物を、１Ｍ塩酸水溶液を含む１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液から再沈殿させ、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（０.０１４ｇ、２７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  4.12(d, J=5.81Hz, 2H) 5.34(s, 2H) 7.27-7.41(m, 5H) 9.96(t, J=5.43Hz, 1H) 13.02(br.s., 1H)。
【００９２】
実施例１０
【化２０】
2010515756.tif 000022
Ｎ−｛[６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−(フェニルメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【００９３】
１０ａ）  ６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
３−ヒドラジノ−３−オキソプロピオン酸エチル（０.４５０ｇ、３.０８ｍｍｏｌ）、シクロヘキシル(オキソ)酢酸エチル（０.６００ｇ、３.２６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（０.０６０ｇ、０.３１５ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）の混合物を、ディーン・スターク・トラップを使用して１時間還流させて水を除去し、次いで、冷却し、クロマトグラフィー処理して（シリカゲル、１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）、中間体ヒドラゾンを得た。該ヒドラゾンの溶液にジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（０.５４０ｍＬ、３.６１ｍｍｏｌ）を添加し、ジオキサン中トルエン（１０ｍＬ）と一緒に共沸させることにより予備乾燥させ、該混合物を窒素下にて１９時間還流させた。冷却後、０.１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、１〜５％メタノール／ジクロロメタン）、標記化合物をクリーム色の固体として得た（０.４０４ｇ、５２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  1.12-1.23(m, 1H) 1.27(t, J=7.07Hz, 3H) 1.29-1.38(m, 4H) 1.64-1.71(m, 1H) 1.72-1.90(m, 4H) 2.74-2.86(m, 1H) 4.28(q, J=7.16Hz, 2H) 12.30(br.s., 1H) 12.62(s, 1H)。
【００９４】
１０ｂ）  ６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−(フェニルメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
窒素下にて６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（０.１００ｇ、０.３７６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）中撹拌懸濁液に水素化ナトリウム（６０％油性懸濁液０.０４０ｇ、１.００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、該混合物を氷浴中にて冷却し、臭化ベンジル（０.０４５ｍＬ、０.３７８ｍｍｏｌ）を注入した。該混合物を０℃で０.５時間撹拌し、次いで、室温で０.５時間撹拌した。０.１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、０〜４％メタノール／ジクロロメタン）、標記化合物を無色の油状物として得た（０.０９５ｇ、７１％）。LCMS(ES+)m/z 357(MH+)。
【００９５】
１０ｃ）  Ｎ−｛[６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−(フェニルメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−(フェニルメチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（０.０９５ｇ、０.２６７ｍｍｏｌ）、無水グリシンナトリウム塩（０.０５３ｇ、０.５４４ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（３ｍＬ）の撹拌混合物を窒素下にて２時間加熱還流し、次いで、冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。１Ｍ塩酸水溶液を、ｐＨが２に下がるまでゆっくりと添加した。６０時間後、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（０.０９５ｇ、９２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  1.12-1.28(m, 1H) 1.28-1.49(m, 4H) 1.63-1.72(m, 1H) 1.74-1.81(m, 2H) 1.83-1.91(m, 2H) 2.82-2.94(m, 1H) 4.09(d, J=5.56Hz, 2H) 5.25(s, 2H) 7.25-7.31(m, 3H) 7.31-7.38(m, 2H) 10.19(t, J=5.18Hz, 1H) 12.97(br.s., 1H) 15.86(br.s., 1H)。
【００９６】
実施例１１
【化２１】
2010515756.tif 000023
Ｎ−[(６−シクロヘキシル−２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
【００９７】
１１ａ）  ６−シクロヘキシル−２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
窒素下にて６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（実施例１０（ａ）、０.１００ｇ、０.３７６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２.０ｍＬ）中撹拌懸濁液に水素化ナトリウム（６０％油性懸濁液０.０４０ｇ、１.００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、該混合物を氷浴中にて冷却し、臭化４−tert−ブチルベンジル（０.０７１ｍＬ、０.３８４ｍｍｏｌ）を注入した。該混合物を０℃で０.５時間撹拌し、次いで、室温で３時間撹拌した。０.１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を希塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、０〜６％メタノール／ジクロロメタン）、標記化合物をガム状物として得た（０.０８７ｇ、５６％）。LCMS(ES+)m/z 413(MH+)。
【００９８】
１１ｂ）  Ｎ−[(６−シクロヘキシル−２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
６−シクロヘキシル−２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（０.０８７ｇ、０.２１１ｍｍｏｌ）、無水グリシンナトリウム塩（０.０５０ｇ、０.５１５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（３ｍＬ）の撹拌混合物を窒素下にて２時間加熱還流し、次いで、冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。該混合物を濾過し、１Ｍ塩酸水溶液を、ｐＨが２に下がるまでゆっくりと添加した。１８時間後、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、クロマトグラフィー処理した（シリカゲル、１０％メタノール／ジクロロメタン）。該生成物を、水を含むメタノールから沈殿させ、固体を回収し、水で洗浄し、次いで、乾燥させて、標記化合物を固体として得た（０.０５７ｇ、６１％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  1.18-1.24(m, 1H) 1.25(s, 9H) 1.29-1.50(m, 4H) 1.64-1.73(m, 1H) 1.76-1.81(m, 2H) 1.83-1.92(m, 2H) 2.79-2.97(m, 1H) 4.09(d, J=5.81Hz, 2H) 5.20(s, 2H) 7.23(d, J=8.34Hz, 2H) 7.36(d, J=8.34Hz, 2H) 10.19(t, J=5.56Hz, 1H) 12.94(br.s., 1H) 15.83(s, 1H)。
【００９９】
実施例１２
【化２２】
2010515756.tif 000024
Ｎ−(｛２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
【０１００】
１２ａ）  ２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
窒素下にて６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（実施例１０（ａ）、０.１００ｇ、０.３７６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２.０ｍＬ）中撹拌懸濁液に水素化ナトリウム（６０％油性懸濁液０.０４０ｇ、１.００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、該混合物を氷浴中にて冷却し、臭化２−クロロベンジル（０.０５１ｍＬ、０.３８４ｍｍｏｌ）を注入した。該混合物を０℃で０.５時間撹拌し、次いで、室温で３時間撹拌した。０.１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を希塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、０〜６％メタノール／ジクロロメタン）、標記化合物をガム状物として得た（０.０９３ｇ、６３％）。LCMS(ES+)m/z 391(MH+)。
【０１０１】
１２ｂ）  Ｎ−(｛２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（０.０９３ｇ、０.２３８ｍｍｏｌ）、無水グリシンナトリウム塩（０.０５０ｇ、０.５１５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（３ｍＬ）の撹拌混合物を窒素下にて２時間加熱還流し、次いで、冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。該混合物を濾過し、１Ｍ塩酸水溶液を、ｐＨが２に下がるまでゆっくりと添加した。１８時間後、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、クロマトグラフィー処理した（シリカゲル、１０％メタノール／ジクロロメタン）。該生成物を、水を含むメタノールから沈殿させ、固体を回収し、水で洗浄し、次いで、乾燥させて、標記化合物を固体として得た（０.０４１ｇ、４１％）。LCMS(ES+)m/z 420(MH+)。
【０１０２】
実施例１３
【化２３】
2010515756.tif 000025
Ｎ−[(２,６−ジシクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
【０１０３】
１３ａ）  ２,６−ジシクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
シクロヘキシルヒドラジン・塩酸塩（０.４５１ｇ、３.００ｍｍｏｌ）、シクロヘキシル(オキソ)酢酸エチル（０.５００ｇ、２.７１ｍｍｏｌ）、無水酢酸ナトリウム（０.２４６ｇ、０.３００ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）、中間体ヒドラゾンを得た。該ヒドラゾンのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液にジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（０.２６０ｍＬ、１.７４ｍｍｏｌ）を窒素下にて添加した。該混合物を氷冷し、３−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチル（０.２２３ｍＬ、１.７４ｍｍｏｌ）を滴下注入した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、さらなるジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（０.５２０ｍＬ、３.４８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を窒素下にて２時間還流させた。冷却後、０.１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、２〜５％、次いで、５０％酢酸エチル／ヘキサン）、標記化合物を白色固体として得た（０.１８４ｇ、１９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  1.13-1.21(m, 2H) 1.26(t, J=7.07Hz, 3H) 1.31-1.45(m, 6H) 1.53-1.91(m, 12H) 2.74-2.90(m, 1H) 4.26(q, J=7.07Hz, 2H) 4.58-4.72(m, 1H) 12.02(br.s., 1H)。
【０１０４】
１３ｂ）  Ｎ−[(２,６−ジシクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
２,６−ジシクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（０.１８２ｇ、０.５２２ｍｍｏｌ）、無水グリシンナトリウム塩（０.１０２ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（５ｍＬ）の撹拌混合物を窒素下にて２時間加熱還流し、次いで、冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｍ塩酸水溶液を、ｐＨが２に下がるまでゆっくりと添加した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物をクリーム色の粉末として得た（０.１５６ｇ、７９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  1.12-1.28(m, 2H) 1.29-1.49(m, 6H) 1.55-1.97(m, 12H) 2.80-2.91(m, 1H) 4.09(d, J=5.56Hz, 2H) 4.64-4.85(m, 1H) 10.35(t, J=5.31Hz, 1H) 15.76(br.s., 1H)。
【０１０５】
実施例１４
【化２４】
2010515756.tif 000026
Ｎ−｛[２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０１０６】
１４ａ）  ５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
３つの別々のマイクロ波管中にエタノール（１０ｍｌ）および酢酸（０.５ｍｌ）中の３−メチル−２−オキソ酪酸エチル（５ｇ、３４.７ｍｍｏｌ）およびエチル−マロニルヒドラジド（６.０８ｇ、４１.６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物に１５０℃で２０分間照射した。粗反応混合物を蒸発させて、黄色油状物を得た。３つの粗油状物を別々に１,４−ジオキサン（１２ｍｌ）に再懸濁し、ＤＢＵ（７.８４ｍｌ、５２.０ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を２つのマイクロ波管に分け、該反応物に１５０℃で２０分間照射した。該フラクションを合わせ、水（８０ｍｌ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌでゆっくりと（１５分間にわたって）酸性化して、沈殿物を生じさせた。該沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて、生成物をオフホワイト色の固体として得た（１１.１２ｇ、４６.７ｍｍｏｌ、収率４４.９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)d ｐｐｍ  12.64(s, 1H), 12.31(s, 1H), 4.28(q, J=7.16Hz, 2H), 3.13(sept, J=6.82Hz, 1H), 1.27(t, J=7.07Hz, 3H), 1.14(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 227 [M+H]+。
【０１０７】
１４ｂ）  ２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
実施例１４ａ）により得た化合物（１１０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中溶液に水素化ナトリウム（４９ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温にし、４０分間撹拌した。次いで、該温度を０℃に下げ、臭化４−tert−ブチルベンジル（０.０９ｍＬ、０.４９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を室温にし、３時間撹拌した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層に１Ｎ ＨＣｌを添加し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。該生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（１１１ｍｇ、６１％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δppm  13.29(s, 1H) 7.31-7.43(m, 4H) 5.24(s, 2H) 4.49(q, J=7.07Hz, 2H) 3.25(sept, J=6.82Hz, 1H) 1.46(t, J=7.20 Hz, 3H) 1.31(s, 9H) 1.27(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０１０８】
１４ｃ）  Ｎ−｛[２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温で実施例１４ｂ）により得た化合物（７３ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール中溶液にグリシンナトリウム塩（３８ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（８０ｍｇ、２９％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δppm  15.08(s, 1H) 10.50(t, J=6.06Hz, 1H) 7.36(d, J=1.52Hz, 4H) 5.27(s, 2H) 4.24(d, J=5.81Hz, 2H) 3.27(sept, J=6.86Hz, 1H) 1.31(s, 9H) 1.28(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０１０９】
実施例１５
【化２５】
2010515756.tif 000027
Ｎ−｛[２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０１１０】
１５ａ）  ２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１４ａ）により得た化合物（８４ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（３７ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−クロロベンジル（４８μＬ、０.３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（７１ｍｇ、５５％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δppm  13.38(s, 1H) 7.35-7.42(m, 1H) 7.13-7.26(m, 3H) 5.42(s, 2H) 4.50(q, J=7.07Hz, 2H) 3.24(sept, J=6.82Hz, 1H) 1.47(t, J=7.07Hz, 3H) 1.21(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０１１１】
１５ｂ）  Ｎ−｛[２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝
室温にて実施例１５ａ）により得た化合物（６４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール中溶液にグリシンナトリウム塩（３５ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。該生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンからの沈殿により精製して、標記化合物を得た（３９ｍｇ、５７％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δppm  15.22(s, 1H) 10.42(t, J=5.43Hz, 1H) 7.38-7.45(m, 1H) 7.19-7.27(m, 2H) 7.08-7.13(m, 1H) 5.45(s, 2H) 4.25(d, J=5.81Hz, 2H) 3.27(sept, J=6.82Hz, 1H) 1.22(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０１１２】
実施例１６
【化２６】
2010515756.tif 000028
Ｎ−｛[２−[(３,５−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０１１３】
１６ａ）  ２−[(３,５−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１４ａ）により得た化合物（７２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（３２ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化３,５−ジフルオロベンジル（０.０４ｍＬ、０.３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、一夜撹拌した。生成物の転換がほとんど見られなかったので、反応物を０℃に冷却し、さらなるＮａＨ（１０ｍｇ、０.２５）および臭化３,５−ジフルオロベンジル（０.０１ｍＬ、０.０８ｍｍｏｌ）を添加した。数時間後、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（３４ｍｇ、３０％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δppm  13.40(s, 1H)6.94(ddd, J=14.46, 6.63, 2.15Hz, 2H)6.73(tt, J=8.97, 2.27Hz, 1H)5.22(s, 2H)4.51(q, J=7.16Hz, 2H)3.27(sept, J=6.86Hz, 1H)1.47(t, J=7.20 Hz, 3H)1.27(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０１１４】
１６ｂ）  Ｎ−｛[２−[(３,５−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例１６ａ）により得た化合物（３２ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（０.９ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（１８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。固体を熱ＭｅＯＨに再溶解し、濾過した。減圧下にて溶媒を除去して、標記化合物を白色固体として得た（２６ｍｇ、７５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.92(s, 1H) 12.96(s, 1H) 10.13(t, J=5.31Hz, 1H) 7.17(m, 1H) 6.95-7.05(m, 2H) 5.27(s, 2H) 4.09(d, J=5.56Hz, 2H) 3.19(sept, J=6.78Hz, 1H) 1.19(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０１１５】
実施例１７
【化２７】
2010515756.tif 000029
Ｎ−｛[２−(４−ビフェニリルメチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０１１６】
１７ａ）  (４−ビフェニリルメチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１４ａ）により得た化合物（９０ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２.２ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（４０ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４５分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、４−(ブロモメチル)−ビフェニル（９８ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（１３０ｍｇ、８３％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δppm  13.33(s, 1H) 7.50-7.61(m, 6H) 7.41-7.48(m, 2H) 7.35(tt, J=7.33, 1.26Hz, 1H) 5.31(s, 2H) 4.50(q, J=7.07Hz, 2H) 3.27(sept, J=6.82Hz, 1H) 1.46(t, J=7.07Hz, 3H) 1.28(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０１１７】
１７ｂ）  Ｎ−｛[２−(４−ビフェニリルメチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例１７ａ）により得た化合物（３２ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（０.９ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（１８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。固体を熱ＭｅＯＨに再溶解し、濾過した。減圧下にて溶媒を除去して、標記化合物を白色固体として得た（２６ｍｇ、７５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.89(s, 1H) 12.98(s, 1H) 10.20(t, J=4.93Hz, 1H) 7.64(d, J=7.83Hz, 4H) 7.30-7.51(m, 5H) 5.30(s, 2H) 4.10(d, J=5.56Hz, 2H) 3.13-3.27(m, 1H) 1.22(d, J=7.07Hz, 6H)。
【０１１８】
実施例１８
【化２８】
2010515756.tif 000030
Ｎ−｛[２−(２−シクロヘキシルエチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝
【０１１９】
１８ａ）  ２−(２−シクロヘキシルエチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１４ａ）により得た化合物（９０ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２.２ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（４０ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４５分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−シクロヘキシルエチル（０.０９ｍＬ、０.４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（８２ｍｇ、６１％）。LCMS(ES+)m/z 337.0(MH+)。
【０１２０】
１８ｂ）  Ｎ−｛[２−(２−シクロヘキシルエチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝
室温にて実施例１８ａ）により得た化合物（８２ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.２ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（４７ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンからの沈殿によって該生成物を精製して、標記化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、４５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.77(s, 1H) 12.98(s, 1H) 10.28(t, J=5.31Hz, 1H) 4.04-4.16(m, 4H) 3.18(sept, J=6.78Hz, 1H) 1.47-1.82(m, 7H) 1.20-1.29(m, 1H) 1.19(d, J=6.82Hz, 6H) 1.06-1.17(m, 3H) 0.82-0.99(m, 2H)。
【０１２１】
実施例１９
【化２９】
2010515756.tif 000031
Ｎ−｛[２−(４−ビフェニリルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０１２２】
１９ａ）  (４−フルオロフェニル)(オキソ)酢酸エチル
オキシル酸ジエチル（１.４ｍＬ、１０.３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（４０ｍｍｏｌ）中溶液を−７８℃に冷却した。臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中２.０Ｍ溶液、６.２ｍＬ、１２.４.０ｍｍｏｌ）を滴下し、該溶液を窒素雰囲気下にて−７８℃で１.５時間撹拌した。反応物を０℃にし、６Ｎ ＨＣｌでクエンチした。さらなるＥｔ2ＯおよびＨ2Ｏを添加し、層を分取した。水性相をＥｔ2Ｏで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を薄黄色の油状物として得た（１.７４ｇ、８６％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δppm  8.05-8.15(m, 2H) 7.16-7.25(m, 2H) 4.47(q, J=7.16Hz, 2H) 1.45(t, J=7.07Hz, 3H)。
【０１２３】
１９ｂ）  ３−｛(２Ｚ)−２−[２−(エチルオキシ)−１−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチリデン]ヒドラジノ｝−３−オキソプロパン酸エチル
実施例１９ａ）により得た化合物のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に３−ヒドラジノ−３−オキソプロピオン酸エチル（１.３１ｇ、８.９９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ触媒（０.０９ｍＬ、１.５０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、一夜撹拌した。スパチュラ数杯のＭｇＳＯ4を添加し、反応物を３時間撹拌し続けた。次いで、該反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、トルエンと一緒に数回共沸した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（１.７７ｇ、７３％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  10.63-11.68(m, 1H) 7.22-7.74(m, 4H) 4.00-4.49(m, 4H) 3.40-3.80(m, 2H) 1.04-1.38(m, 6H)。
【０１２４】
１９ｃ）  ６−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
室温にて実施例１９ｂ）により得た化合物（１.７５ｇ、５.３５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１３ｍＬ）中溶液にＫＨＭＤＳ（１.６０ｇ、８.０２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。該反応物を加熱還流し、２.５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（７８７ｍｇ、５３％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.03(s, 1H) 7.72(dd, J=8.59, 5.81Hz, 2H) 7.29(t, J=8.84Hz, 2H) 4.31(q, J=7.07Hz, 2H) 1.29(t, J=7.07Hz, 3H)。
【０１２５】
１９ｄ）  ２−(４−ビフェニリルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１９ｃ）により得た化合物（１３９ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４５分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、４−(ブロモメチル)−ビフェニル（１２４ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（６９ｍｇ、３１％）。LCMS(ES+)m/z 445.2(MH+)。
【０１２６】
１９ｅ）  Ｎ−｛[２−(４−ビフェニリルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例１９ｄ）により得た化合物（６５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（２８ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（１９ｍｇ、２８％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.02(s, 1H) 10.26(t, J=4.93Hz, 1H) 7.87(dd, J=8.72, 5.68Hz, 2H) 7.60-7.69(m, 4H) 7.42-7.51(m, 4H) 7.29-7.40(m, 3H) 5.41(s, 2H) 4.14(d, J=5.81Hz, 2H)。
【０１２７】
実施例２０
【化３０】
2010515756.tif 000032
Ｎ−[(６−(４−クロロフェニル)−２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
【０１２８】
２０ａ）  ３−｛２−[１−(４−クロロフェニル)−２−(エチルオキシ)−２−オキソエチリデン]ヒドラジノ｝−３−オキソプロパン酸エチル
オキシル酸ジエチル（３.４ｍＬ、２５.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（５０ｍｍｏｌ）中溶液を−７８℃に冷却した。臭化４−クロロフェニルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中１.０Ｍ溶液、３０ｍＬ、３０.０ｍｍｏｌ）を滴下し、該溶液を窒素雰囲気下にて−７８℃で２時間撹拌した。反応物を０℃にし、６Ｎ ＨＣｌでクエンチした。さらなるＥｔ2ＯおよびＨ2Ｏを添加し、層を分取した。水性相をＥｔ2Ｏで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＨに溶解した。３−ヒドラジノ−３−オキソプロピオン酸エチル（４.２７ｇ、２９.２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ触媒（０.３ｍＬ、４.８７ｍｍｏｌ）をスパチュラ数杯のＭｇＳＯ4と一緒に添加した。該反応物を加熱還流し、一夜撹拌した。該反応物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残留物をトルエンと一緒に数回共沸した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（６.２９ｇ、二工程で７６％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  10.60-11.75(m, 1H) 7.21-7.72(m, 4H) 3.96-4.50(m, 4H) 3.40-3.82(m, 2H) 1.02-1.38(m, 6H)。
【０１２９】
２０ｂ）  ６−(４−クロロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
室温にて実施例２０ａ）により得た化合物（２.０４ｇ、６.０ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン中溶液にＫＨＭＤＳ（１.８０ｇ、９.０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。該反応物を加熱還流し、５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。ＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏを添加し、層を分取した。水性相をＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、薄黄色の固体を得た。フラスコを冷却し、Ｅｔ2Ｏを添加した。該生成物を濾過して、標記化合物を白色固体として得た（１.０７ｇ、６０％）。LCMS(ES+)m/z 294.8(MH+)。
【０１３０】
２０ｃ）  ６−(４−クロロフェニル)−２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例２０ｂ）により得た化合物（１４７ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中溶液に水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４５分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化４−tert−ブチルベンジル（０.０９ｍＬ、０.５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、次いで、冷Ｅｔ2Ｏと一緒にトリチュレートして、標記化合物を白色泡沫体として得た（１３２ｍｇ、６０％）。LCMS(ES+)m/z 441.1(MH+)。
【０１３１】
２０ｄ）  Ｎ−[(６−(４−クロロフェニル)−２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
室温にて実施例２０ｃ）により得た化合物（１２５ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール中溶液にグリシンナトリウム塩（５５ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。該生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンからの沈殿により精製して、標記化合物を白色固体として得た（６９ｍｇ、５２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  10.24(t, J=6.06Hz, 1H) 7.84(d, J=8.59Hz, 2H) 7.57(d, J=8.59Hz, 2H) 7.33-7.41(m, 2H) 7.26-7.33(m, 2H) 5.32(s, 2H) 4.12(d, J=5.81Hz, 2H) 1.25(s, 9H)。
【０１３２】
実施例２１
【化３１】
2010515756.tif 000033
Ｎ−｛[２−(４−ビフェニリルメチル)−６−(４−クロロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０１３３】
２１ａ）  ２−(４−ビフェニリルメチル)−６−(４−クロロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例２０ｂ）により得た化合物（１４７ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４５分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、４−(ブロモメチル)−ビフェニル（１２４ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、標記化合物を得た（１３５ｍｇ、５９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  7.74(ddd, J=8.91, 2.53, 2.21Hz, 2H) 7.60-7.67(m, 4H) 7.55(ddd, J=9.09, 2.53, 2.27Hz, 2H) 7.40-7.50(m, 4H) 7.36(tt, J=7.33, 1.26Hz, 1H) 5.30(s, 2H) 4.30(q, J=7.07Hz, 2H) 1.28(t, J=7.20 Hz, 3H)。
【０１３４】
２１ｂ）  Ｎ−｛[２−(４−ビフェニリルメチル)−６−(４−クロロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例２１ａ）により得た化合物（１２６ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（５３ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。該生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンからの沈殿により精製して、標記化合物を得た（９０ｍｇ、６７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.03(s, 1H) 10.25(t, J=5.43Hz, 1H) 7.80-7.89(m, 2H) 7.65(ddd, J=6.88, 3.09, 1.64Hz, 4H) 7.58(ddd, J=9.09, 2.53, 2.27Hz, 2H) 7.42-7.50(m, 4H) 7.32-7.40(m, 1H) 5.41(s, 2H) 4.14(d, J=5.56Hz, 2H)。
【０１３５】
実施例２２
【化３２】
2010515756.tif 000034
Ｎ−｛[２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０１３６】
２２ａ）  ２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１９ｃ）により得た化合物（２３２ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（８３ｍｇ、２.０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４５分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−クロロベンジル（０.１１ｍＬ、０.８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、標記化合物を得た（１６５ｍｇ、４９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.72(br.s., 1H) 7.66-7.76(m, 2H) 7.44-7.54(m, 1H) 7.22-7.39(m, 4H) 7.18(dd, J=6.82, 2.27Hz, 1H) 5.34(s, 2H) 4.31(q, J=7.07Hz, 2H) 1.28(t, J=7.07Hz, 3H)。
【０１３７】
２２ｂ）  Ｎ−｛[２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例２２ａ）により得た化合物（１４７ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（７１ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。該生成物を熱ＣＨ2Ｃｌ2に再溶解し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。該溶液を０℃に冷却し、ヘキサンを添加して、生成物を沈殿させた。該生成物を濾過して、標記化合物を薄いピンク色の固体として得た（１０７ｍｇ、６８％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.03(s, 1H) 10.20(t, J=4.29Hz, 1H) 7.76-7.86(m, 2H) 7.52(dd, J=7.58, 1.52Hz, 1H) 7.27-7.41(m, 4H) 7.20-7.27(m, 1H) 5.45(s, 2H) 4.14(d, J=5.56Hz, 2H)。
【０１３８】
実施例２３
【化３３】
2010515756.tif 000035
Ｎ−(｛６−(４−クロロフェニル)−２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
【０１３９】
２３ａ）  ６−(４−クロロフェニル)−２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例２０ｂ）により得た化合物（２５０ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（８５ｍｇ、２.１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４５分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−クロロベンジル（０.１１ｍＬ、０.８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し 次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、次いで、冷Ｅｔ2Ｏと一緒にトリチュレートして、標記化合物を白色固体として得た（１８７ｍｇ、５３％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  7.70(ddd, J=9.09, 2.53, 2.27Hz, 2H) 7.47-7.55(m, 3H) 7.28-7.38(m, 2H) 7.14-7.20(m, 1H) 5.34(s, 2H) 4.30(q, J=7.16Hz, 2H) 1.28(t, J=7.07Hz, 3H)。
【０１４０】
２３ｂ）  Ｎ−(｛６−(４−クロロフェニル)−２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
室温にて実施例２３ａ）により得た化合物（１７９ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール中溶液にグリシンナトリウム塩（８３ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（１５３ｍｇ、８０％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.03(s, 1H) 10.19(t, J=4.80 Hz, 1H) 7.74-7.83(m, 2H) 7.55(ddd, J=8.91, 2.53, 2.21Hz, 2H) 7.52(dd, J=7.71, 1.39Hz, 1H) 7.28-7.39(m, 2H) 7.21-7.26(m, 1H) 5.45(s, 2H) 4.13(d, J=5.81Hz, 2H)。
【０１４１】
実施例２４
【化３４】
2010515756.tif 000036
Ｎ−｛[６−(４−クロロフェニル)−２−(２−シクロヘキシルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０１４２】
２４ａ）  ６−(４−クロロフェニル)−２−(２−シクロヘキシルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例２０ｂ）により得た化合物（２５０ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（８５ｍｇ、２.１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４５分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−シクロヘキシルエチル（０.１３ｍＬ、０.８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、次いで、高真空下にて乾燥させて、標記化合物を薄黄色の固体として得た（１８７ｍｇ、５４％）。LCMS(ES+)m/z 405.0(MH+)。
【０１４３】
２４ｂ）  Ｎ−｛[６−(４−クロロフェニル)−２−(２−シクロヘキシルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例２４ａ）により得た化合物（１７７ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（８５ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（１１７ｍｇ、６２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.02(s, 1H) 10.32(t, J=4.93Hz, 1H) 7.82(d, J=8.59Hz, 2H) 7.57(ddd, J=8.84, 2.53, 2.27Hz, 2H) 4.16-4.23(m, 2H) 4.15(d, J=5.81Hz, 2H) 1.55-1.81(m, 7H) 1.10-1.41(m, 4H) 0.84-1.02(m, 2H)。
【０１４４】
実施例２５
【化３５】
2010515756.tif 000037
Ｎ−｛[２−(２−シクロプロピルエチル)−６−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０１４５】
２５ａ）  ２−(２−シクロプロピルエチル)−６−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１９ｃ）により得た化合物（１３９ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４５分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、ヨウ化シクロプロピルエチル（１１９ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、標記化合物を得た（４７ｍｇ、２７％）。LCMS(ES+)m/z 346.8(MH+)。
【０１４６】
２５ｂ）  Ｎ−｛[２−(２−シクロプロピルエチル)−６−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例２５ａ）により得た化合物（４７ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（０.８ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（２６ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、ヘキサンおよびＥｔ2Ｏで洗浄して、標記化合物を薄いピンク色の固体として得た（２１ｍｇ、４０％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.02(s, 1H) 10.28-10.39(m, 1H) 7.79-7.88(m, 2H) 7.29-7.38(m, 2H) 4.25(t, J=7.07Hz, 2H) 4.15(d, J=5.56Hz, 2H) 1.68(q, J=7.07Hz, 2H) 0.65-0.79(m, 1H) 0.40(ddd, J=7.89, 5.75, 4.04Hz, 2H) 0.02(td, J=5.24, 4.17Hz, 2H)。
【０１４７】
実施例２６
【化３６】
2010515756.tif 000038
Ｎ−[(６−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
【０１４８】
２６ａ）  [４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル](オキソ)酢酸エチル
窒素雰囲気下にて−７８℃で４−ブロモ−tert−ブチルベンゼン（０.７０ｍＬ、５.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.８７Ｍ溶液、１.７４ｍＬ、５.０ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、オキシル酸ジエチル（０.６８ｍＬ、５.０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分取した。水性相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（３３４ｍｇ、２９％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δppm  7.97(dt, J=8.65, 2.12Hz, 2H) 7.55(dt, J=8.84, 2.02Hz, 2H) 4.47(q, J=7.07Hz, 2H) 1.45(t, J=7.20 Hz, 3H) 1.37(s, 9H)。
【０１４９】
２６ｂ）  ３−｛２−[１−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−２−(エチルオキシ)−２−オキソエチリデン]ヒドラジノ｝−３−オキソプロパン酸エチル
実施例２６ａ）により得た化合物（５６０ｍｇ、２.３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に３−ヒドラジノ−３−オキソプロピオン酸エチル（４１９ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ触媒（０.０３ｍＬ、０.４８ｍｍｏｌ）を添加した。スパチュラ数杯のＭｇＳＯ4を添加し、反応物を還流下にて一夜撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、トルエンと一緒に数回共沸した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（５８１ｍｇ、６７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  10.39-11.61(m, 1H) 7.17-7.59(m, 4H) 3.97-4.48(m, 4H) 3.45-3.76(m, 2H) 1.11-1.36(m, 15H)。
【０１５０】
２６ｃ）  ６−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
室温にて実施例２６ｂ）により得た化合物（５６４ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中溶液にＫＨＭＤＳ（４６６ｍｇ、２.３３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。該反応物を加熱還流し、３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏ、ヘキサンおよびＥｔ2Ｏで洗浄して、標記化合物を得た（２２０ｍｇ、４５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.03(s, 1H)12.59(br.s., 1H)7.57-7.62(m, 2H)7.47(dt, J=8.59, 2.02Hz, 2H)4.32(q, J=7.07Hz, 2H)1.31(s, 9H)1.26-1.34(m, 3H)。
【０１５１】
２６ｄ）  ６−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例２６ｃ）により得た化合物（１００ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中溶液に水素化ナトリウム（３２ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４５分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化４−tert−ブチルベンジル（０.０６ｍＬ、０.３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色泡沫体として得た（１１０ｍｇ、７５％）。LCMS(ES+)m/z 463.2(MH+)。
【０１５２】
２６ｅ）  Ｎ−[(６−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
室温にて実施例２６ｄ）により得た化合物（１０２ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.４ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（４３ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄し、生成物を部分的に溶解した。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標記化合物を黄褐色の固体として得た（５７ｍｇ、５３％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  16.29(s, 1H) 13.00(s, 1H) 10.27(t, J=5.56Hz, 1H) 7.72(d, J=8.59Hz, 2H) 7.51(d, J=8.59Hz, 2H) 7.34-7.41(m, 2H) 7.27-7.33(m, 2H) 5.31(s, 2H) 4.13(d, J=5.81Hz, 2H) 1.32(s, 9H) 1.25(s, 9H)。
【０１５３】
実施例２７
【化３７】
2010515756.tif 000039
Ｎ−(｛２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
【０１５４】
２７ａ）  ２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例２６ｃ）により得た化合物（１１７ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（３７ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４５分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−クロロベンジル（０.０５ｍＬ、０.３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、次いで、高真空下にて乾燥させて、標記化合物を白色泡沫体として得た（１２５ｍｇ、７７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.64(br.s., 1H) 7.59(ddd, J=8.72, 2.15, 2.02Hz, 2H) 7.43-7.52(m, 3H) 7.28-7.38(m, 2H) 7.13-7.21(m, 1H) 5.34(s, 2H) 4.31(q, J=7.07Hz, 2H) 1.30(s, 9H) 1.24-1.32(m, 3H)。
【０１５５】
２７ｂ）  Ｎ−(｛２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
室温にて実施例２７ａ）により得た化合物（１１８ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール中溶液にグリシンナトリウム塩（５２ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。該生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンからの沈殿により精製して、標記化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ、７９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.01(s, 1H) 10.22(t, J=5.18Hz, 1H) 7.64-7.71(m, 2H) 7.46-7.54(m, 3H) 7.28-7.40(m, 2H) 7.20-7.26(m, 1H) 5.45(s, 2H) 4.14(d, J=5.56Hz, 2H) 1.30(s, 9H)。
【０１５６】
実施例２８
【化３８】
2010515756.tif 000040
Ｎ−(｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−[(２−ニトロフェニル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
【０１５７】
２８ａ）  ３−｛(２Ｚ)−２−[２−(エチルオキシ)−１−メチル−２−オキソエチリデン]ヒドラジノ｝−３−オキソプロパン酸エチル
ピルビン酸エチル（０.５５ｍＬ、５.００ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中溶液に３−ヒドラジノ−３−オキソプロピオン酸エチル（０.７３ｇ、５.００ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ触媒（０.０６ｍＬ、１.０５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、得られた固体をトルエンと一緒に数回共沸した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、標記化合物を白色固体として得た（１.２９ｇ、６３％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  10.64-11.20(m, 1H) 4.03-4.28(m, 4H) 3.47-3.68(m, 2H) 1.96-2.11(m, 3H) 1.12-1.32(m, 6H)。
【０１５８】
２８ｂ）  ５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
室温にて実施例２８ａ）により得た化合物（１.３１ｇ、５.３６ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１２ｍＬ）中溶液にＤＢＵ（１.６ｍＬ、１０.７３ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応物を加熱還流し、一夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。ＭｅＯＨを用いて該生成物をシリカプラグ内に強引に通すことによって精製して、標記化合物を得た（３４８ｍｇ、３３％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  1.27(t, J=7.20 Hz, 3H) 2.17(s, 3H) 4.27(q, J=7.24Hz, 2H) 12.13(br.s., 1H) 12.59(s, 1H)。
【０１５９】
２８ｃ）  ５−ヒドロキシ−６−メチル−２−[(２−ニトロフェニル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例２８ｂ）により得た化合物（１００ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４５分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−ニトロベンジル（１０９ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、標記化合物を橙色の油状物として得た（８３ｍｇ、５０％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.28(s, 1H) 8.08(dd, J=8.08, 1.26Hz, 1H) 7.70(td, J=7.64, 1.39Hz, 1H) 7.53-7.61(m, 1H) 7.18(dd, J=7.71, 0.88Hz, 1H) 5.45(s, 2H) 4.26(q, J=7.24Hz, 2H) 2.20(s, 3H) 1.25(t, J=7.07Hz, 3H)。
【０１６０】
２８ｄ）  Ｎ−(｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−[(２−ニトロフェニル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
室温にて実施例２８ｃ）により得た化合物（７５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール中溶液にグリシンナトリウム塩（４３ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。該生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンからの沈殿により精製して、標記化合物を茶色の固体として得た（２０ｍｇ、２４％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.75(s, 1H) 12.99(s, 1H) 10.03(t, J=5.18Hz, 1H) 8.11(dd, J=8.08, 1.26Hz, 1H) 7.69(td, J=7.64, 1.39Hz, 1H) 7.59(td, J=7.71, 1.26Hz, 1H) 7.23(dd, J=7.83, 1.01Hz, 1H) 5.56(s, 2H) 4.09(d, J=5.81Hz, 2H) 2.24(s, 3H)。
【０１６１】
実施例２９
【化３９】
2010515756.tif 000041
Ｎ−[(６−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
【０１６２】
２９ａ）  ６−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１９ｃ）により得た化合物（１１２ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中溶液に水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４５分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−(トリフルオロメチル)ベンジル（９６ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、標記化合物を得た（１７０ｍｇ、９７％）。LCMS(ES+)m/z 437.0(MH+)。
【０１６３】
２９ｂ）  Ｎ−[(６−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
室温にて実施例２９ａ）により得た化合物（１５３ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（６８ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏ、ヘキサンおよびＥｔ2Ｏで洗浄して、標記化合物を薄いピンク色の固体として得た（７１ｍｇ、４４％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.75(s, 1H) 12.99(s, 1H) 10.03(t, J=5.18Hz, 1H) 8.11(dd, J=8.08, 1.26Hz, 1H) 7.69(td, J=7.64, 1.39Hz, 1H) 7.59(td, J=7.71, 1.26Hz, 1H) 7.23(dd, J=7.83, 1.01Hz, 1H) 5.56(s, 2H) 4.09(d, J=5.81Hz, 2H) 2.24(s, 3H)。
【０１６４】
実施例３０
【化４０】
2010515756.tif 000042
Ｎ−｛[２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０１６５】
３０ａ）  ３−｛２−[１−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−(エチルオキシ)−２−オキソエチリデン]ヒドラジノ｝−３−オキソプロパン酸エチル
オキシル酸ジエチル（２.０ｍＬ、１５.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（３０ｍｍｏｌ）中溶液を−７８℃に冷却した。臭化３,５−ジフルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０.５Ｍ溶液、３６ｍＬ、１８.０ｍｍｏｌ）を滴下し、該溶液を窒素雰囲気下にて−７８℃で１.５時間撹拌した。反応物を０℃にし、６Ｎ ＨＣｌでクエンチした。さらなるＥｔ2ＯおよびＨ2Ｏを添加し、層を分取した。水性相をＥｔ2Ｏで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。粗油状物をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に再溶解した。３−ヒドラジノ−３−オキソプロピオン酸エチル（２.６３ｇ、１８.０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ触媒（０.２ｍＬ、３.００ｍｍｏｌ）をスパチュラ数杯のＭｇＳＯ4と一緒に添加した。該反応物を加熱還流し、一夜撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、トルエンと一緒に数回共沸した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（１.０１ｇ、二工程で２０％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  10.62-11.95(m, 1H) 6.85-7.50(m, 3H) 3.99-4.51(m, 4H) 3.42-3.86(m, 2H) 0.95-1.41(m, 6H)。
【０１６６】
３０ｂ）  ６−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
室温にて実施例３０ａ）により得た化合物（０.９１５ｇ、２.６７ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液にＫＨＭＤＳ（０.８０ｇ、４.０１ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。該反応物を加熱還流し、１.５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈した。１Ｎ ＨＣｌを添加して、溶液を中和した。層を分取し、水性相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、薄黄色の残留物を得た。フラスコを冷却し、Ｅｔ2Ｏを添加した。該生成物を濾過して、標記化合物を白色固体として得た（３３２ｍｇ、４２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.19(s, 1H) 7.31-7.45(m, 3H) 4.31(q, J=7.07Hz, 2H) 1.29(t, J=7.07Hz, 3H)。
【０１６７】
３０ｃ）  ２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
実施例３０ｂ）により得た化合物（１１３ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１.８ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（３８ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４５分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−クロロベンジル（０.０５ｍＬ、０.３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４０〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（１２４ｍｇ、７８％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  7.47-7.55(m, 1H) 7.28-7.45(m, 5H) 7.16-7.24(m, 1H) 5.36(s, 2H) 4.30(q, J=7.24Hz, 2H) 1.28(t, J=7.07Hz, 3H)。
【０１６８】
３０ｄ）  Ｎ−｛[２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例３０ｃ）により得た化合物（１０５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（４８ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（８１ｍｇ、７２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.03(s, 1H) 10.13-10.21(m, 1H) 7.47-7.55(m, 3H) 7.37-7.44(m, 1H) 7.34(ddd, J=14.78, 7.45, 1.77Hz, 2H) 7.23-7.29(m, 1H) 5.47(s, 2H) 4.13(d, J=5.56Hz, 2H)。
【０１６９】
実施例３１
【化４１】
2010515756.tif 000043
Ｎ−(｛２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−[４−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
【０１７０】
３１ａ）  [４−(メチルオキシ)フェニル](オキソ)酢酸エチル
オキシル酸ジエチル（２.０ｍＬ、１５.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（４０ｍｍｏｌ）中溶液を−７８℃に冷却した。臭化４−メトキシフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０.５Ｍ溶液、３６ｍＬ、１８.０ｍｍｏｌ）を滴下し、該溶液を窒素雰囲気下にて−７８℃で１.５時間撹拌した。反応物を０℃にし、６Ｎ ＨＣｌでクエンチした。さらなるＥｔ2ＯおよびＨ2Ｏを添加し、層を分取した。水性相をＥｔ2Ｏで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を薄黄色の油状物として得た（２.６８ｇ、８４％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δppm  8.02(ddd, J=9.47, 2.78, 2.40 Hz, 2H) 7.00(ddd, J=9.47, 2.78, 2.40 Hz, 2H) 4.46(q, J=7.24Hz, 2H) 3.92(s, 3H) 1.44(t, J=7.07Hz, 3H)。
【０１７１】
３１ｂ）  ３−(２−｛２−(エチルオキシ)−１−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソエチリデン｝ヒドラジノ)−３−オキソプロパン酸エチル
実施例３１ａ）により得た化合物（２.３８ g. １１.４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に３−ヒドラジノ−３−オキソプロピオン酸エチル（１.２４ｇ、８.４９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ触媒（０.１ｍＬ、１.７０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、一夜撹拌した。スパチュラ数杯のＭｇＳＯ4を添加し、反応物を３時間撹拌し続けた。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、トルエンと一緒に数回共沸した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（２.２４ｇ、７８％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  10.48-11.47(m, 1H) 7.19-7.61(m, 2H) 6.94-7.12(m, 2H) 4.02-4.48(m, 4H) 3.42-3.86(m, 5H) 1.09-1.36(m, 6H)。
【０１７２】
３１ｃ）  ５−ヒドロキシ−６−[４−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
室温にて実施例３１ｂ）により得た化合物（２.０５ｇ、６.１０ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液にＫＨＭＤＳ（１.８２ｇ、９.１４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。該反応物を加熱還流し、３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。ＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏを添加し、層を分取した。水性相をＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。Ｅｔ2Ｏを添加し、生成物を濾過して、標記化合物を薄黄色の固体として得た（１.１４ｇ、６４％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.99(s, 1H) 12.62(br.s., 1H) 7.55-7.65(m, 2H) 6.93-7.06(m, 2H) 4.32(q, J=7.07Hz, 2H) 3.80(s, 3H) 1.29(t, J=7.20 Hz, 3H)。
【０１７３】
３１ｄ）  ２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−[４−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例３１ｃ）により得た化合物（１４５ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４５分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−クロロベンジル（０.０６ｍＬ、０.５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、２.５時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、次いで、４０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（１０６ｍｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ MＨz、ＭｅＯD）δppm  7.69-7.77(m, 2H) 7.42-7.47(m, 1H) 7.25-7.34(m, 2H) 7.18-7.24(m, 1H) 6.92-7.00(m, 2H) 5.49(s, 2H) 4.49(q, J=7.07Hz, 2H) 3.84(s, 3H) 1.43(t, J=7.07Hz, 3H)。
【０１７４】
３１ｅ）  Ｎ−(｛２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−[４−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
室温にて実施例３１ｄ）により得た化合物（８５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（４０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。該生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンからの沈殿により精製して、標記化合物を得た（５９ｍｇ、６５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.03(s, 1H) 10.24(t, J=4.93Hz, 1H) 7.67-7.77(m, 2H) 7.51(dd, J=7.71, 1.64Hz, 1H) 7.28-7.39(m, 2H) 7.23(dd, J=7.45, 1.89Hz, 1H) 7.03(ddd, J=9.41, 2.78, 2.46Hz, 2H) 5.44(s, 2H) 4.13(d, J=5.56Hz, 2H) 3.80(s, 3H)。
【０１７５】
実施例３２
【化４２】
2010515756.tif 000044
Ｎ−(｛２−[(３,５−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−[４−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
【０１７６】
３２ａ）  ２−[(３,５−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−[４−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例３１ｃ）により得た化合物（２６５ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（９１ｍｇ、２.２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４５分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化３,５−ジフルオロベンジル（０.１３ｍＬ、１.００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３.５時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４０〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（２４７ｍｇ、６５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.65(br.s., 1H) 7.64(ddd, J=9.35, 2.78, 2.53Hz, 2H) 7.18(tt, J=9.44, 2.31Hz, 1H) 6.98-7.08(m, 4H) 5.26(s, 2H) 4.31(q, J=7.24Hz, 2H) 3.80(s, 3H) 1.29(t, J=7.07Hz, 3H)。
【０１７７】
３２ｂ）  Ｎ−(｛２−[(３,５−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−[４−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
室温にて実施例３２ａ）により得た化合物（２４１ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（１１２ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（２２０ｍｇ、８５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.08(br.s., 1H) 10.23(t, J=5.43Hz, 1H) 7.72-7.78(m, 2H) 7.18(tt, J=9.38, 2.37Hz, 1H) 7.01-7.12(m, 4H) 5.37(s, 2H) 4.13(d, J=5.56Hz, 2H) 3.81(s, 3H)。
【０１７８】
実施例３３
【化４３】
2010515756.tif 000045
Ｎ−｛[２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０１７９】
実施例３１ｅ）により得た化合物の氷酢酸（１.６ｍＬ）中溶液を加熱還流し、次いで、４８％ＨＢｒ水溶液（０.４ｍＬ）を添加した。還流下にて６.５時間撹拌した後、該反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。沈殿物を濾過して、標記化合物を黄褐色の固体として得た（３５ｍｇ、５４％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  16.41(s, 1H) 13.00(s, 1H) 10.24(t, J=5.56Hz, 1H) 9.85(s, 1H) 7.62(d, J=8.59Hz, 2H) 7.51(dd, J=7.71, 1.64Hz, 1H) 7.26-7.39(m, 2H) 7.20(dd, J=7.45, 1.89Hz, 1H) 6.80-6.87(m, 2H) 5.43(s, 2H) 4.13(d, J=5.56Hz, 2H)。
【０１８０】
実施例３４
【化４４】
2010515756.tif 000046
Ｎ−｛[２−[(３,５−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０１８１】
実施例３２ｂ）により得た化合物の氷酢酸（２.６ｍＬ）中溶液を加熱還流し、次いで、４８％ＨＢｒ水溶液（０.６ｍＬ）を添加した。還流下にて一夜撹拌した後、該反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（７０ｍｇ、７８％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  16.37(s, 1H) 13.00(s, 1H) 10.23(t, J=5.56Hz, 1H) 9.86(s, 1H) 7.65(d, J=8.59Hz, 2H) 7.18(tt, J=9.44, 2.31Hz, 1H) 7.07(ddd, J=14.84, 6.63, 2.27Hz, 2H) 6.85(ddd, J=9.22, 2.78, 2.40 Hz, 2H) 5.36(s, 2H) 4.13(d, J=5.81Hz, 2H)。
【０１８２】
実施例３５
【化４５】
2010515756.tif 000047
Ｎ−[(５−ヒドロキシ−６−[３−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
【０１８３】
３５ａ）  ３−(２−｛２−(エチルオキシ)−１−[３−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソエチリデン｝ヒドラジノ)−３−オキソプロパン酸エチル
オキシル酸ジエチル（２.０ｍＬ、１５.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（３０ｍｍｏｌ）中溶液を−７８℃に冷却した。臭化３−メトキシフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、１８ｍＬ、１８.０ｍｍｏｌ）を滴下し、該溶液を窒素雰囲気下にて−７８℃で２時間撹拌した。反応物を０℃にし、６Ｎ ＨＣｌでクエンチした。さらなるＥｔ2ＯおよびＨ2Ｏを添加し、層を分取した。水性相をＥｔ2Ｏで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した。３−ヒドラジノ−３−オキソプロピオン酸エチル（２.６３ｇ、１８.０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ触媒（０.２ｍＬ、３.４９ｍｍｏｌ）をスパチュラ数杯のＭｇＳＯ4と一緒に添加した。該反応物を加熱還流し、一夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、トルエンと一緒に数回共沸した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（３.５６ｇ、二工程で７０％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  10.53-11.65(m, 1H) 7.27-7.49(m, 1H) 6.67-7.21(m, 3H) 4.00-4.50(m, 4H) 3.45-3.85(m, 5H) 1.08-1.38(m, 6H)。
【０１８４】
３５ｂ）  ５−ヒドロキシ−６−[３−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
室温にて実施例３５ａ）により得た化合物（３.００ｇ、８.９２ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液にＫＨＭＤＳ（２.６７ｇ、１３.３８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。該反応物を加熱還流し、３.５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（１.２８ｇ、４９％）。LCMS(ES+)m/z 290.9(MH+)。
【０１８５】
３５ｃ）  ５−ヒドロキシ−６−[３−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例３５ｂ）により得た化合物（３００ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（１０３ｍｇ、２.５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４５分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−(トリフルオロメチル)ベンジル（２４７ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、２.５時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色固体として得た（３２９ｍｇ、７１％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.71(br.s., 1H) 7.79(d, J=7.83Hz, 1H) 7.65(t, J=7.45Hz, 1H) 7.52(t, J=7.58Hz, 1H) 7.36(t, J=7.96Hz, 1H) 7.15-7.27(m, 3H) 7.02(ddd, J=8.27, 2.59, 1.01Hz, 1H) 5.45(s, 2H) 4.32(q, J=7.07Hz, 2H) 3.76(s, 3H) 1.29(t, J=7.20 Hz, 3H)。
【０１８６】
３５ｄ）  Ｎ−[(５−ヒドロキシ−６−[３−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
室温にて実施例３５ｃ）により得た化合物（３１６ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（１３７ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（２６６ｍｇ、７９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.00(s, 1H) 10.18(t, J=5.31Hz, 1H) 7.80(d, J=7.83Hz, 1H) 7.64(t, J=7.45Hz, 1H) 7.53(t, J=7.71Hz, 1H) 7.23-7.45(m, 4H) 6.99-7.11(m, 1H) 5.55(s, 2H) 4.13(d, J=5.81Hz, 2H) 3.77(s, 3H)。
【０１８７】
実施例３６
【化４６】
2010515756.tif 000048
Ｎ−(｛２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−[３−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
【０１８８】
３６ａ）  ２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−[３−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例３５ｂ）により得た化合物（３００ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（１０３ｍｇ、２.５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４５分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−クロロベンジル（０.１３ｍＬ、１.０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、２.５時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４０〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色固体として得た（２９４ｍｇ、６９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.67(s, 1H) 7.50(td, J=3.60, 2.15Hz, 1H) 7.29-7.40(m, 3H) 7.15-7.27(m, 3H) 7.02(ddd, J=8.27, 2.59, 1.01Hz, 1H) 5.35(s, 2H) 4.31(q, J=7.07Hz, 2H) 3.76(s, 3H) 1.29(t, J=7.07Hz, 3H)。
【０１８９】
３６ｂ）  Ｎ−(｛２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−[３−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
室温にて実施例３６ａ）により得た化合物（２７５ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（１２９ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（２３２ｍｇ、７９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.02(s, 1H) 10.21(t, J=4.29Hz, 1H) 7.48-7.57(m, 1H) 7.24-7.42(m, 6H) 7.02-7.08(m, 1H) 5.46(s, 2H) 4.14(d, J=5.56Hz, 2H) 3.77(s, 3H)。
【０１９０】
実施例３７
【化４７】
2010515756.tif 000049
Ｎ−(｛２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−[２−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
【０１９１】
３７ａ）  ３−(２−｛２−(エチルオキシ)−１−[２−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソエチリデン｝ヒドラジノ)−３−オキソプロパン酸エチル
オキシル酸ジエチル（２.７ｍＬ、２０.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（４０ｍｍｏｌ）中溶液を−７８℃に冷却した。臭化２−メトキシフェニルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中１.０Ｍ溶液、２４ｍＬ、２４.０ｍｍｏｌ）を滴下し、該溶液を窒素雰囲気下にて−７８℃で２時間撹拌した。反応物を０℃にし、６Ｎ ＨＣｌでクエンチした。さらなるＥｔ2ＯおよびＨ2Ｏを添加し、層を分取した。水性相をＥｔ2Ｏで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した。３−ヒドラジノ−３−オキソプロピオン酸エチル（３.２２ｇ、２２.０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ触媒（０.２ｍＬ、３.４９ｍｍｏｌ）をスパチュラ数杯のＭｇＳＯ4と一緒に添加した。該反応物を加熱還流し、一夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、トルエンと一緒に数回共沸した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（３.９８ｇ、二工程で５９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  10.41-11.75(m, 1H) 7.31-7.56(m, 2H) 6.88-7.26(m, 2H) 3.98-4.37(m, 4H) 3.23-3.82(m, 5H) 0.95-1.30(m, 6H)。
【０１９２】
３７ｂ）  ５−ヒドロキシ−６−[２−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
室温にて実施例３７ａ）により得た化合物（２.００ｇ、５.９５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１３ｍＬ）中溶液にＫＨＭＤＳ（１.７８ｇ、８.９２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。該反応物を加熱還流し、１時間撹拌した。さらなるＫＨＭＤＳ（５９５ｍｇ、２.９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから沈殿させて、標記化合物を得た（３８４ｍｇ、２２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.94(s, 1H) 11.96(s, 1H) 7.40-7.49(m, 1H) 7.24(dd, J=7.33, 1.77Hz, 1H) 7.10(d, J=7.83Hz, 1H) 7.02(td, J=7.39, 0.88Hz, 1H) 4.29(q, J=7.07Hz, 2H) 3.75(s, 3H) 1.28(t, J=7.07Hz, 3H)。
【０１９３】
３７ｃ）  ２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−[２−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例３７ｂ）により得た化合物（２０３ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（７０ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４５分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−クロロベンジル（０.１３ｍＬ、１.０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３０〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（７９ｍｇ、２７％）。LCMS(ES+)m/z 415.1(MH+)。
【０１９４】
３７ｄ）  Ｎ−(｛２−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−[２−(メチルオキシ)フェニル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
室温にて実施例３７ｃ）により得た化合物（７５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（３５ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、１.５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、次いで、ＭｅＯＨに再溶解した。該溶液を濃縮し、Ｅｔ2Ｏを添加した。該生成物を濾過して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（３８ｍｇ、４８％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.76(s, 1H) 12.98(s, 1H) 10.12(t, J=5.68Hz, 1H) 7.41-7.56(m, 2H) 7.30-7.40(m, 2H) 7.29(dd, J=7.33, 1.77Hz, 1H) 7.09-7.22(m, 2H) 7.04(td, J=7.45, 0.76Hz, 1H) 5.42(s, 2H) 4.11(d, J=5.81Hz, 2H) 3.76(s, 3H)。
【０１９５】
実施例３８
【化４８】
2010515756.tif 000050
Ｎ−｛[２−[(２,６−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０１９６】
３８ａ）  ２−[(２,６−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１４ａ）により得た化合物（１５０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（６６ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２,６−ジクロロベンジル（１５９ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（１５７ｍｇ、６２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  7.47-7.55(m, 2H) 7.36-7.44(m, 1H) 5.35(s, 2H) 4.29(q, J=7.16Hz, 2H) 3.02(sept, J=6.74Hz, 1H) 1.28(t, J=7.07Hz, 3H) 0.89(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０１９７】
３８ｂ）  Ｎ−｛[２−[(２,６−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例３８ａ）により得た化合物（１４６ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（７４ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（１２４ｍｇ、７９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.83(s, 1H) 13.09(s, 1H) 10.21(t, J=5.56Hz, 1H) 7.49-7.57(m, 2H) 7.36-7.47(m, 1H) 5.47(s, 2H) 4.11(d, J=5.56Hz, 2H) 3.04(sept, J=6.78Hz, 1H) 0.93(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０１９８】
実施例３９
【化４９】
2010515756.tif 000051
Ｎ−｛[２−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０１９９】
３９ａ）  ２−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１４ａ）により得た化合物（１５０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（６６ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化４−フルオロベンジル（０.０８ｍＬ、０.６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（１０６ｍｇ、４８％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.26(s, 1H) 7.33(ddd, J=12.00, 5.43, 3.03Hz, 2H) 7.11-7.22(m, 2H) 5.12(s, 2H) 4.26(q, J=7.24Hz, 2H) 3.15(sept, J=6.82Hz, 1H) 1.25(t, J=7.07Hz, 3H) 1.16(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０２００】
３９ｂ）  Ｎ−｛[２−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例３９ａ）により得た化合物（９８ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（５７ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（８６ｍｇ、８２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.87(s, 1H) 12.98(s, 1H) 10.18(t, J=5.18Hz, 1H) 7.36(ddd, J=11.87, 5.31, 2.78Hz, 2H) 7.10-7.24(m, 2H) 5.23(s, 2H) 4.10(d, J=5.81Hz, 2H) 3.18(sept, J=6.82Hz, 1H) 1.20(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０２０１】
実施例４０
【化５０】
2010515756.tif 000052
Ｎ−[(５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
【０２０２】
４０ａ）  ５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１４ａ）により得た化合物（１２０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（５３ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−(トリフルオロメチル)ベンジル（１２７ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（１４４ｍｇ、７１％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.40(s, 1H) 7.77(d, J=7.58Hz, 1H) 7.64(t, J=7.58Hz, 1H) 7.51(t, J=7.71Hz, 1H) 7.10(d, J=7.58Hz, 1H) 5.34(s, 2H) 4.28(q, J=7.07Hz, 2H) 3.16(sept, J=6.78Hz, 1H) 1.26(t, J=7.07Hz, 3H) 1.10(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０２０３】
４０ｂ）  Ｎ−[(５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
室温にて実施例４０ａ）により得た化合物（１３７ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（６９ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（１３６ｍｇ、９１％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  10.19(t, J=3.92Hz, 1H) 7.78(d, J=7.83Hz, 1H) 7.62(t, J=7.33Hz, 1H) 7.51(t, J=7.58Hz, 1H) 7.13(d, J=7.83Hz, 1H) 5.42(s, 2H) 4.04(d, J=5.56Hz, 2H) 3.19(sept, J=7.07Hz, 1H) 1.13(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０２０４】
実施例４１
【化５１】
2010515756.tif 000053
Ｎ−｛[２−[(３−シアノフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０２０５】
４１ａ）  ２−[(３−シアノフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１４ａ）により得た化合物（１２０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（５３ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、α−ブロモ−ｍ−トルニトリル（１０４ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（９５ｍｇ、５２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.35(s, 1H) 7.78(dt, J=6.88, 1.74Hz, 1H) 7.72(s, 1H) 7.52-7.63(m, 2H) 5.20(s, 2H) 4.27(q, J=7.16Hz, 2H) 3.16(sept, J=6.82Hz, 1H) 1.26(t, J=7.07Hz, 3H) 1.16(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０２０６】
４１ｂ）  Ｎ−｛[２−[(３−シアノフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例４１ａ）により得た化合物（９５ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（５４ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（４９ｍｇ、４７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.92(s, 1H) 12.97(s, 1H) 10.13(t, J=5.31Hz, 1H) 7.73-7.82(m, 2H) 7.52-7.66(m, 2H) 5.31(s, 2H) 4.09(d, J=5.56Hz, 2H) 3.18(sept, J=6.95Hz, 1H) 1.19(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０２０７】
実施例４２
【化５２】
2010515756.tif 000054
Ｎ−(｛５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−[(２−ニトロフェニル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
【０２０８】
４２ａ）  ５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−[(２−ニトロフェニル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１４ａ）により得た化合物（２００ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（８８ｍｇ、２.２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−ニトロベンジル（１９１ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（２０６ｍｇ、６５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.37(s, 1H) 8.07(dd, J=8.21, 1.14Hz, 1H) 7.72(td, J=7.58, 1.26Hz, 1H) 7.54-7.62(m, 1H) 7.29(dd, J=7.71, 1.14Hz, 1H) 5.46(s, 2H) 4.27(q, J=7.07Hz, 2H) 3.13(sept, J=6.78Hz, 1H) 1.25(t, J=7.20 Hz, 3H) 1.09(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０２０９】
４２ｂ）  Ｎ−(｛５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−[(２−ニトロフェニル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
室温にて実施例４２ａ）により得た化合物（２００ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（１０７ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（１５７ｍｇ、７３％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.94(s, 1H) 12.98(s, 1H) 10.08(t, J=5.43Hz, 1H) 8.10(dd, J=8.08, 1.26Hz, 1H) 7.72(td, J=7.58, 1.26Hz, 1H) 7.55-7.64(m, 1H) 7.31(dd, J=7.58, 1.01Hz, 1H) 5.57(s, 2H) 4.10(d, J=5.56Hz, 2H) 3.16(sept, J=6.78Hz, 1H) 1.13(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０２１０】
実施例４３
【化５３】
2010515756.tif 000055
Ｎ−｛[２−[(２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０２１１】
４３ａ）  ２−[(２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１４ａ）により得た化合物（１２０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（５３ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−フルオロベンジル（０.０６ｍＬ、０.５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（１１０ｍｇ、６２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.30(s, 1H) 7.30-7.39(m, 1H) 7.10-7.26(m, 3H) 5.20(s, 2H) 4.27(q, J=7.07Hz, 2H) 3.15(sept, J=6.82Hz, 1H) 1.26(t, J=7.07Hz, 3H) 1.13(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０２１２】
４３ｂ）  Ｎ−｛[２−[(２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例４３ａ）により得た化合物（１１０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（６４ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（１０８ｍｇ、９０％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.90(s, 1H) 12.96(s, 1H) 10.15(t, J=5.56Hz, 1H) 7.32-7.41(m, 1H) 7.13-7.30(m, 3H) 5.31(s, 2H) 4.10(d, J=5.56Hz, 2H) 3.17(sept, J=6.86Hz, 1H) 1.17(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０２１３】
実施例４４
【化５４】
2010515756.tif 000056
Ｎ−｛[２−[(２,５−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０２１４】
４４ａ）  ２−[(２,５−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１４ａ）により得た化合物（１２０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（５３ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２,５−ジフルオロベンジル（０.０７ｍＬ、０.５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（１３３ｍｇ、７１％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.35(s, 1H) 7.28(td, J=9.22, 4.55Hz, 1H) 7.15-7.25(m, 1H) 7.05(ddd, J=8.84, 5.68, 3.16Hz, 1H) 5.18(s, 2H) 4.27(q, J=7.07Hz, 2H) 3.15(sept, J=6.82Hz, 1H) 1.26(t, J=7.07Hz, 3H) 1.13(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０２１５】
４４ｂ）  Ｎ−｛[２−[(２,５−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例４４ａ）により得た化合物（１２５ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（６９ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（１１２ｍｇ、８４％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.92(s, 1H) 12.97(s, 1H) 10.12(t, J=5.56Hz, 1H) 7.29(td, J=9.22, 4.55Hz, 1H) 7.17-7.25(m, 1H) 7.12(ddd, J=8.91, 5.62, 3.16Hz, 1H) 5.29(s, 2H) 4.10(d, J=5.81Hz, 2H) 3.17(sept, J=6.86Hz, 1H) 1.16(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０２１６】
実施例４５
【化５５】
2010515756.tif 000057
Ｎ−｛[２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０２１７】
４５ａ）  ３,３−ジメチル−２−オキソブタン酸エチル
トリメチルピルビン酸（６０％水溶液、２.１７ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１５ｍＬ）中懸濁液にＤＢＵ（２.１ｍＬ、１４.０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、ブロモエタン（１.８ｍＬ、２４.０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。反応物を冷却し、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液を添加した。層を分取し、有機層を再度１０％ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。水性相をＥｔ2Ｏで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標記化合物を薄黄色の油状物として得た（１.４４ｇ、９１％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δppm  4.34(q, J=7.07Hz, 4H) 1.38(t, J=7.20 Hz, 3H) 1.28(s, 9H)。
【０２１８】
４５ｂ）  ２−｛[３−(エチルオキシ)−３−オキソプロパノイル]ヒドラゾノ｝−３,３−ジメチルブタン酸エチル
実施例４５ａ）により得た化合物（２.１５ｇ、１３.５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に３−ヒドラジノ−３−オキソプロピオン酸エチル（２.３８ｇ、１６.３１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ触媒（０.１５ｍＬ、２.６２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をマイクロ波にて１５０℃で３０分間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（１.６６ｇ、４３％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  10.76-11.13(m, 1H) 4.01-4.38(m, 4H) 3.39-3.61(m, 2H) 1.07-1.33(m, 15H)。
【０２１９】
４５ｃ）  ６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
実施例４５ｂ）により得た化合物（１.７９ｇ、６.２５ｍｍｏｌ）にＫＯｔＢｕ（ｔ−ＢｕＯＨ中１Ｍ溶液、９.４ｍＬ、９.３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波にて１５０℃で２０分間加熱した。反応物を冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過して、標記化合物を得た（１.０４ｇ、６９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.73(s, 1H) 12.64(s, 1H) 4.30(q, J=7.07Hz, 2H) 1.30(s, 9H) 1.28(t, J=7.20 Hz, 3H)。
【０２２０】
４５ｄ）  ２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例４５ｃ）により得た化合物（１０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（４２ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−クロロベンジル（０.０５ｍＬ、０.４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（１０６ｍｇ、６９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.67(s, 1H) 7.48(ddd, J=7.14, 5.75, 3.54Hz, 1H) 7.28-7.37(m, 2H) 7.11-7.19(m, 1H) 5.23(s, 2H) 4.29(q, J=7.24Hz, 2H) 1.23-1.30(m, 12H)。
【０２２１】
４５ｅ）  Ｎ−｛[２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例４５ｄ）により得た化合物（９３ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（４９ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（７９ｍｇ、８１％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  16.43(s, 1H) 12.99(s, 1H) 10.26(t, J=5.56Hz, 1H) 7.44-7.53(m, 1H) 7.28-7.39(m, 2H) 7.18-7.24(m, 1H) 5.34(s, 2H) 4.11(d, J=5.56Hz, 2H) 1.28(s, 9H)。
【０２２２】
実施例４６
【化５６】
2010515756.tif 000058
Ｎ−｛[２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０２２３】
４６ａ）  ２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（９.５ｇ、４２.０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（油中６０％、２.５２ｇ、６３.０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、臭化４−ブロモ−２−フルオロベンジル（１２.３８ｇ、４６.２ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を周囲温度で２.５時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）でクエンチし、水（３０ｍｌ）で希釈した。水性溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって溶媒を除去した。粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製して、粗生成物を薄黄色の固体として得た（８ｇ、純度約７５％、収率３５％）。該物質をｒｐＨＰＬＣ（Ｃ１８、７５〜９０％アセトニトリル／０.３Ｍギ酸アンモニウム水溶液）により精製して、標記化合物を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  1.13(d, J=6.82Hz, 6H) 1.26(t, J=7.20 Hz, 3H) 3.09-3.17(m, 1H) 4.26(q, J=7.07Hz, 2H) 5.16(s, 2H) 7.21(t, J=8.08Hz, 1H) 7.40(dd, J=8.34, 1.77Hz, 1H) 7.57(dd, J=9.73, 1.89Hz, 1H) 12.31(s, 1H)。MS(ES+)m/e 413 [M+H]+。
【０２２４】
４６ｂ）  Ｎ−｛[２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
５００ｍＬの丸底フラスコに２−メトキシエタノール（１５０ｍｌ）中の２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（９ｇ、２１.７８ｍｍｏｌ）およびグリシンナトリウム塩（５.２８ｇ、５４.４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１３５℃で２時間還流させた。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、オフホワイト色の沈殿物を得、これを濾過により回収し、水、ヘキサンおよびエーテルで洗浄して、Ｎ−｛[２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシンを得た（７.２０ｇ、１６.２０ｍｍｏｌ、収率７４.４％）。純度９８％の物質をエタノール中にて再結晶させて、白色結晶性粉末７.０ｇを得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)d ｐｐｍ  15.91(s, 1H), 12.97(s, 1H), 10.11(t, J=5.56Hz, 1H), 7.58(dd, J=9.60, 2.02Hz, 1H), 7.40(dd, J=8.21, 1.64Hz, 1H), 7.25(t, J=8.21Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.10(d, J=5.56Hz, 2H), 3.16(sept, J=6.85, 6.69Hz, 1H), 1.16(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 444 [M+H]+。
【０２２５】
実施例４７
【化５７】
2010515756.tif 000059
Ｎ−｛[２−[(３,４'−ジフルオロ−４−ビフェニリル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０２２６】
５ｍｌのマイクロ波管にＮ−｛[２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例４６（ｂ）、４０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンボロン酸（１５.２ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０.２７２ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（３ｍｇ、２.７μｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、２５〜９５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物を白色粉末として得た（２３.５ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ、収率５７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)d ｐｐｍ  15.91(s, 1H), 12.96(s, 1H), 10.15(t, J=5.31Hz, 1H), 7.69-7.80(m, 2H), 7.55(dd, J=11.62, 1.77Hz, 1H), 7.48(dd, J=8.08, 1.77Hz, 1H), 7.23-7.38(m, 3H), 5.34(s, 2H), 4.10(d, J=5.56Hz, 2H), 3.19(m, 1H), 1.19(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 458 [M+H]+。
【０２２７】
実施例４８
【化５８】
2010515756.tif 000060
Ｎ−｛[２−｛[２−フルオロ−４−(４−ピリジニル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０２２８】
５ｍｌのマイクロ波管にＮ−｛[２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例４６（ｂ）、４０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、(４−ニトロフェニル)ボロン酸（１８.１ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０.２７２ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（３ｍｇ、２.７μｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１５〜９５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物を白色粉末として得た（１０ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ、収率２５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)d ｐｐｍ  15.93(s, 1H), 12.99(s, 1H), 10.13(t, J=5.43Hz, 1H), 8.73(d, J=5.81Hz, 2H), 7.91(d, J=5.56Hz, 2H), 7.81(dd, J=11.37, 1.52Hz, 1H), 7.70(dd, J=8.08, 1.52Hz, 1H), 7.43(t, J=8.08Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 4.10(d, J=5.56Hz, 2H), 3.19(m, 1H), 1.19(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 441 [M+H]+。
【０２２９】
実施例４９
【化５９】
2010515756.tif 000061
Ｎ−[(６−(１,１−ジメチルエチル)−２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
【０２３０】
４９ａ）  ６−(１,１−ジメチルエチル)−２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例４５ｃ）により得た化合物（１００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（４２ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化４−tert−ブチルベンジル（０.０８ｍＬ、０.４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（１１６ｍｇ、７２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.56(s, 1H) 7.36(ddd, J=8.46, 2.15, 2.02Hz, 2H) 7.23(d, J=8.59Hz, 2H) 5.08(s, 2H) 4.27(q, J=7.16Hz, 2H) 1.33(s, 9H) 1.22-1.29(m, 12H)。
【０２３１】
４９ｂ）  Ｎ−[(６−(１,１−ジメチルエチル)−２−｛[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
室温にて実施例４９ａ）により得た化合物（１０７ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（５４ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（６８ｍｇ、５９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  16.36(s, 1H) 12.98(s, 1H) 10.30(t, J=5.43Hz, 1H) 7.37(ddd, J=8.46, 2.15, 2.02Hz, 2H) 7.25(d, J=8.34Hz, 2H) 5.19(s, 2H) 4.09(d, J=5.56Hz, 2H) 1.35(s, 9H) 1.25(s, 9H)。
【０２３２】
実施例５０
【化６０】
2010515756.tif 000062
Ｎ−｛[２−[(３−フルオロ−４−ビフェニリル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０２３３】
５ｍｌのマイクロ波管にＮ−｛[２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例４６（ｂ）、４０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１３.２ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０.２７２ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（３ｍｇ、２.７μｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１５〜９５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物を白色粉末として得た（１０ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ、収率２５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.91(s, 1H), 12.97(br.s., 1H), 10.16(t, J=5.56Hz, 1H), 7.69(d, J=7.33Hz, 2H), 7.55(dd, J=11.62, 1.52Hz, 1H), 7.51-7.43(m, 3H), 7.38-7.42(m, 1H), 7.35(t, J=7.96Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 4.10(d, J=5.81Hz, 2H), 3.18(sept, J=6.82Hz, 1H), 1.19(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 440 [M+H]+。
【０２３４】
実施例５１
【化６１】
2010515756.tif 000063
Ｎ−｛[２−[(３−フルオロ−４'−ニトロ−４−ビフェニリル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０２３５】
５ｍＬのマイクロ波管にＮ−｛[２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例４６（ｂ）、１ｇ、２.２６１ｍｍｏｌ）、４−ニトロベンゼンボロン酸（０.３７７ｇ、２.２６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０.９３８ｇ、６.７８ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.０７８ｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（５ｍｌ）および水（１.６６７ｍｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、オフホワイト色の沈殿物を得、これを濾過により回収した。生成物の混合物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１０〜１００％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物を得た（４５０ｍｇ、０.９２０ｍｍｏｌ、収率４０.７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.93(s, 1H), 12.97(br.s., 1H), 10.14(t, J=5.68Hz, 1H), 8.30(td, J=9.16, 2.65, 2.34Hz, 2H), 8.01(td, J=9.16, 2.65, 2.34Hz, 2H), 7.73(dd, J=11.37, 1.77Hz, 1H), 7.63(dd, J=7.96, 1.89Hz, 1H), 7.41(t, J=7.96Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 4.10(d, J=5.56Hz, 2H), 3.19(sept, J=6.86Hz, 1H), 1.19(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 485 [M+H]+。
【０２３６】
実施例５２
【化６２】
2010515756.tif 000064
Ｎ−｛[２−｛[３−フルオロ−４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０２３７】
５ｍｌのマイクロ波管にＮ−｛[２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例４６（ｂ）、４０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、(４−トリフルオロメチル−フェニル)ボロン酸（１８.１ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０.２７２ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（３ｍｇ、２.７μｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１５〜９５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物を白色粉末として得た（２５ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ、収率５５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.88(s, 1H), 12.95(s, 1H), 10.15(t, J=6.06Hz, 1H), 7.93(d, J=8.08Hz, 2H), 7.83(d, J=8.59Hz, 2H), 7.67(dd, J=11.37, 1.77Hz, 1H), 7.58(dd, J=7.96, 1.89Hz, 1H), 7.39(t, J=7.96Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 4.09(d, J=5.56Hz, 2H), 3.19(m, 1H), 1.19(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 508 [M+H]+。
【０２３８】
実施例５３
【化６３】
2010515756.tif 000065
Ｎ−(｛６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−２−[(２−メチルフェニル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
【０２３９】
５３ａ）  ３−｛２−[１−シクロヘキシル−２−(エチルオキシ)−２−オキソエチリデン]ヒドラジノ｝−３−オキソプロパン酸エチル
オキシル酸ジエチル（４.１ｍＬ、３０.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却した。臭化シクロヘキシルマグネシウム（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、３６ｍＬ、３６.０ｍｍｏｌ）を滴下し、該溶液を窒素雰囲気下にて−７８℃で１.５時間撹拌した。反応物を０℃にし、６Ｎ ＨＣｌでクエンチした。Ｅｔ2ＯおよびＨ2Ｏを添加し、層を分取した。水性相をＥｔ2Ｏで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、２つのマイクロ波バイアルに分配した。各バイアルに３−ヒドラジノ−３−オキソプロピオン酸エチル（２.４１ｇ、１８.０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ触媒（０.２ｍＬ、３.５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波にて１５０℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、丸底フラスコ中にて合わせた。減圧下にて溶媒を除去し、得られた残留物をトルエンと一緒に数回共沸した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（１.９３ｇ、二工程で２１％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  11.44-11.78(m, 1H) 3.99-4.34(m, 4H) 3.44-3.67(m, 2H) 2.52-2.63(m, 1H) 1.52-1.84(m, 5H) 1.04-1.37(m, 11H)。
【０２４０】
５３ｂ）  ６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
室温にて実施例５３ａ）により得た化合物（１.２９ｇ、４.１３ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン中溶液にＫＨＭＤＳ（１.２４ｇ、６.１９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。該反応物を加熱還流し、３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、６Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで数回洗浄して、標記化合物を得た（７９５ｍｇ、７２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.64(s, 1H) 12.29(s, 1H) 4.28(q, J=7.07Hz, 2H) 2.69-2.88(m, 1H) 1.60-1.88(m, 5H) 1.29-1.41(m, 4H) 1.27(t, J=7.07Hz, 3H) 0.97-1.24(m, 1H)。
【０２４１】
５３ｃ）  ６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−２−[(２−メチルフェニル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例５３ｂ）により得た化合物（１００ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（３８ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−メチルベンジル（０.０５ｍＬ、０.３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（８８ｍｇ、６２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.22(s, 1H) 7.06-7.22(m, 3H) 7.01(d, J=7.07Hz, 1H) 5.14(s, 2H) 4.26(q, J=7.07Hz, 2H) 2.77-2.91(m, 1H) 2.37(s, 3H) 1.55-1.89(m, 5H) 1.28-1.42(m, 4H) 1.25(t, J=7.20 Hz, 3H) 1.05-1.23(m, 1H)。
【０２４２】
５３ｄ）  Ｎ−(｛６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−２−[(２−メチルフェニル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
室温にて実施例５３ｃ）により得た化合物（８６ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（４５ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（４３ｍｇ、４７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.87(s, 1H) 12.97(s, 1H) 10.19(t, J=5.56Hz, 1H) 7.08-7.25(m, 3H) 7.02(d, J=7.07Hz, 1H) 5.25(s, 2H) 4.10(d, J=5.81Hz, 2H) 2.80-2.94(m, 1H) 2.38(s, 3H) 1.63-1.91(m, 5H) 1.12-1.45(m, 5H)。
【０２４３】
実施例５４
【化６４】
2010515756.tif 000066
Ｎ−(｛６−シクロヘキシル−２−[(２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
【０２４４】
５４ａ）  ６−シクロヘキシル−２−[(２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例５３ｂ）により得た化合物（１００ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（３８ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−フルオロベンジル（０.０５ｍＬ、０.３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（６４ｍｇ、４５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.27(s, 1H) 7.31-7.39(m, 1H) 7.11-7.24(m, 3H) 5.20(s, 2H) 4.26(q, J=7.07Hz, 2H) 2.78-2.89(m, 1H) 1.61-1.87(m, 5H) 1.28-1.40(m, 4H) 1.25(t, J=7.20 Hz, 3H) 1.08-1.22(m, 1H)。
【０２４５】
５４ｂ）  Ｎ−(｛６−シクロヘキシル−２−[(２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
室温にて実施例５４ａ）により得た化合物（６１ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（３２ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（３０ｍｇ、４６％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.90(s, 1H) 12.96(s, 1H) 10.14(t, J=5.68Hz, 1H) 7.31-7.41(m, 1H) 7.11-7.29(m, 3H) 5.30(s, 2H) 4.09(d, J=5.56Hz, 2H) 2.78-2.93(m, 1H) 1.61-1.91(m, 5H) 1.08-1.44(m, 5H)。
【０２４６】
実施例５５
【化６５】
2010515756.tif 000067
Ｎ−[(６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
【０２４７】
５５ａ）  ６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例５３ｂ）により得た化合物（１００ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（３８ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、４−(トリフルオロメチル)−臭化ベンジル（９０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（１０３ｍｇ、６４％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.30(s, 1H) 7.72(d, J=8.08Hz, 2H) 7.46(d, J=8.08Hz, 2H) 5.23(s, 2H) 4.26(q, J=7.07Hz, 2H) 2.79-2.89(m, 1H) 1.61-1.90(m, 5H) 1.29-1.44(m, 4H) 1.25(t, J=7.07Hz, 3H) 1.12-1.22(m, 1H)。
【０２４８】
５５ｂ）  Ｎ−[(６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
室温にて実施例５５ａ）により得た化合物（９９ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（４５ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（４９ｍｇ、４７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  10.40(br.s., 1H) 7.70(d, J=8.08Hz, 2H) 7.46(d, J=8.08Hz, 2H) 5.27(s, 2H) 3.93(d, J=5.31Hz, 2H) 2.81-2.97(m, 1H) 1.61-1.90(m, 5H) 1.12-1.45(m, 5H)。
【０２４９】
実施例５６
【化６６】
2010515756.tif 000068
Ｎ−(｛６−シクロヘキシル−２−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
【０２５０】
５６ａ）  ６−シクロヘキシル−２−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例５３ｂ）により得た化合物（１００ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（３８ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化３,４−ジクロロベンジル（０.０７ｍＬ、０.４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（１１３ｍｇ、７０％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.32(s, 1H) 7.62(d, J=8.34Hz, 1H) 7.54(d, J=2.02Hz, 1H) 7.23(dd, J=8.34, 2.02Hz, 1H) 5.14(s, 2H) 4.26(q, J=7.07Hz, 2H) 2.78-2.91(m, 1H) 1.62-1.87(m, 5H) 1.29-1.44(m, 4H) 1.25(t, J=7.07Hz, 3H) 1.13-1.22(m, 1H)。
【０２５１】
５６ｂ）  Ｎ−(｛６−シクロヘキシル−２−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
室温にて実施例５６ａ）により得た化合物（９６ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（４４ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（７７ｍｇ、７４％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.91(s, 1H) 12.98(s, 1H) 10.12(t, J=5.56Hz, 1H) 7.62(d, J=8.08Hz, 1H) 7.58(d, J=2.02Hz, 1H) 7.26(dd, J=8.34, 2.02Hz, 1H) 5.25(s, 2H) 4.09(d, J=5.81Hz, 2H) 2.76-2.93(m, 1H) 1.62-1.93(m, 5H) 1.10-1.50(m, 5H)。
【０２５２】
実施例５７
【化６７】
2010515756.tif 000069
Ｎ−｛[２−｛[３−フルオロ−４'−(メチルチオ)−４−ビフェニリル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０２５３】
５ｍｌのマイクロ波管にＮ−｛[２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例４６（ｂ）、７５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、[４−(メチルチオ)フェニル]ボロン酸（３４ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（６ｍｇ、５μｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗残留物を低圧逆相ｃ１８（ＯＤＳシリカ、１５〜９５％アセトニトリル／水の勾配液）により精製して、標記化合物をオフホワイト色の粉末として得た（５ｍｇ、０.０１０ｍｍｏｌ、収率６％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.92(s, 1H), 12.95(s, 1H), 10.16(t, J=5.43Hz, 1H), 7.65(d, J=8.34Hz, 2H), 7.54(dd, J=11.62, 1.52Hz, 1H), 7.48(dd, J=7.96, 1.64Hz, 1H), 7.30-7.38(m, 3H), 5.33(s, 2H), 4.10(d, J=5.81Hz, 2H), 3.31-3.34(m, 3H), 3.18(m, 1H), 1.19(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 486 [M+H]+。
【０２５４】
実施例５８
【化６８】
2010515756.tif 000070
Ｎ−｛[２−｛[３−フルオロ−２'−(メチルオキシ)−４−ビフェニリル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０２５５】
５ｍｌのマイクロ波管にＮ−｛[２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例４６（ｂ）、７５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（３１ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（６ｍｇ、５μｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１５〜９５％アセトニトリル／水の勾配液）により精製して、標記化合物を白色粉末として得た（２５ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ、収率３１％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.91(s, 1H), 12.93(br.s., 1H), 10.16(t, J=5.56Hz, 1H), 7.23-7.41(m, 5H), 7.12(d, J=7.83Hz, 1H), 7.03(dt, J=7.39, 0.88Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.10(d, J=5.81Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.19(sept, J=6.86Hz, 1H), 1.20(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 470 [M+H]+。
【０２５６】
実施例５９
【化６９】
2010515756.tif 000071
４'−｛[５−｛[(カルボキシメチル)アミノ]カルボニル｝−４−ヒドロキシ−３−(１−メチルエチル)−６−オキソ−１(６Ｈ)−ピリダジニル]メチル｝−３'−フルオロ−４−ビフェニルカルボン酸
【０２５７】
５ｍｌのマイクロ波管にＮ−｛[２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例４６（ｂ）、７５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、４−カルボキシベンゼンボロン酸（３４ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（６ｍｇ、５μｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１５〜９５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物を白色粉末として得た（２０ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ、収率２４％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.93(s, 1H), 13.03(br.s., 2H), 10.15(t, J=5.43Hz, 1H), 8.01(d, J=8.34Hz, 2H), 7.83(d, J=8.59Hz, 2H), 7.64(dd, J=11.37, 1.77Hz, 1H), 7.57(dd, J=7.96, 1.64Hz, 1H), 7.38(t, J=7.96Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.10(d, J=5.81Hz, 2H), 3.19(sept, J=6.86Hz, 1H), 1.19(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 484 [M+H]+。
【０２５８】
実施例６０
【化７０】
2010515756.tif 000072
Ｎ−｛[２−[(２−ブロモフェニル)メチル]−６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０２５９】
６０ａ）  ２−[(２−ブロモフェニル)メチル]−６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例４５ｃ）により得た化合物（１００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（３７ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−ブロモベンジル（１０４ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（９６ｍｇ、５６％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.68(s, 1H) 7.65(dd, J=8.08, 1.26Hz, 1H) 7.36(td, J=7.52, 1.14Hz, 1H) 7.25(td, J=7.64, 1.64Hz, 1H) 7.11(dd, J=7.71, 1.64Hz, 1H) 5.20(s, 2H) 4.29(q, J=7.16Hz, 2H) 1.25(s, 9H) 1.23-1.30(m, 3H)。
【０２６０】
６０ｂ）  Ｎ−｛[２−[(２−ブロモフェニル)メチル]−６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例６０ａ）により得た化合物（９３ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（４４ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（２９ｍｇ、２９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  16.43(s, 1H) 12.99(s, 1H) 10.26(t, J=5.18Hz, 1H) 7.67(dd, J=7.96, 1.14Hz, 1H) 7.37(td, J=7.58, 1.26Hz, 1H) 7.27(td, J=7.71, 1.77Hz, 1H) 7.16(dd, J=7.71, 1.64Hz, 1H) 5.31(s, 2H) 4.11(d, J=5.81Hz, 2H) 1.27(s, 9H)。
実施例６１
【化７１】
2010515756.tif 000073
Ｎ−｛[２−[(４−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０２６１】
０℃にて５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（実施例４６ａ、１.３２ｇ、５.８３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（０.５ｇ、１４.５８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、臭化４−ブロモベンジル（１.４６ｇ、５.８３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）でクエンチした。水性溶液を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって溶媒を除去した。粗残留物を２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、２０ｍｌのマイクロ波管中に入れ、グリシンナトリウム塩（０.７５ｇ、７.７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物に１５０℃で２０分間照射し、水（１５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、沈殿物を生じさせた。該沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて、生成物をオフホワイト色の固体として得た（０.７５０ｇ、１.７７ｍｍｏｌ、３０.３％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.89(s, 1H), 12.97(s, 1H), 10.16(t, J=5.31Hz, 1H), 7.55(d, J=8.34Hz, 2H), 7.26(d, J=8.34Hz, 2H), 5.22(s, 2H), 4.10(d, J=5.81Hz, 2H), 3.18(m, 1H), 1.19(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 425 [M+H]+。
【０２６２】
実施例６２
【化７２】
2010515756.tif 000074
Ｎ−｛[２−[(４'−フルオロ−４−ビフェニリル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０２６３】
５ｍｌのマイクロ波管に１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）中のＮ−｛[２−[(４−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例６１、４０ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンボロン酸（１４ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０.２９０ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（６ｍｇ、５μｍｏｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射し、水（５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１５〜９５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物を白色粉末として得た（１６.６ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ、収率４０％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.88(s, 1H), 12.99(br.s., 1H), 10.20(t, J=5.56Hz, 1H), 7.65-7.74(m, 2H), 7.62(d, J=8.08Hz, 2H), 7.39(d, J=8.34Hz, 2H), 7.23-7.33(m, 2H), 5.29(s, 2H), 4.10(d, J=5.81Hz, 2H), 3.20(sept, J=6.78Hz, 1H), 1.22(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 440 [M+H]+。
【０２６４】
実施例６３
【化７３】
2010515756.tif 000075
Ｎ−(｛５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−[(４'−ニトロ−４−ビフェニリル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
【０２６５】
５ｍｌのマイクロ波管に１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）中のＮ−｛[２−[(４−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例６１、４０ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）、４−ニトロベンゼンボロン酸（１９ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０.２９０ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（６ｍｇ、５μｍｏｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射し、水（５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１５〜９５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物を白色粉末として得た（１６.８ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ、収率３８％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.90(s, 1H), 12.96(br.s., 1H), 10.19(t, J=5.05Hz, 1H), 8.30(ddd, J=9.09, 2.53, 2.27Hz, 2H), 7.95(ddd, J=9.35, 2.53, 2.27Hz, 2H), 7.78(d, J=8.34Hz, 2H), 7.45(d, J=8.34Hz, 2H), 5.33(s, 2H), 4.10(d, J=5.56Hz, 2H), 3.20(qq, J=7.07, 6.87Hz, 1H), 1.22(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 467 [M+H]+。
【０２６６】
実施例６４
【化７４】
2010515756.tif 000076
Ｎ−[(５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
【０２６７】
５ｍｌのマイクロ波管に１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）中のＮ−｛[２−[(４−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例６１、４０ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２２ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０.２９０ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（６ｍｇ、５μｍｏｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射し、水（５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１５〜９５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物を白色粉末として得た（１７.１ｍｇ、０.０３５ｍｍｏｌ、収率３７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.89(s, 1H), 12.98(br.s., 1H), 10.19(t, J=5.68Hz, 1H), 7.88(d, 2H), 7.81(d, 2H), 7.72(d, J=8.34Hz, 2H), 7.43(d, J=8.34Hz, 2H), 5.32(s, 2H), 4.10(d, J=5.56Hz, 2H), 3.20(sept, J=6.78Hz, 1H), 1.22(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 490 [M+H]+。
【０２６８】
実施例６５
【化７５】
2010515756.tif 000077
Ｎ−[(５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−｛[４−(４−ピリジニル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
【０２６９】
５ｍｌのマイクロ波管に１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）中のＮ−｛[２−[(４−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例６１、４０ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）、４−ピリジニルボロン酸（１４ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０.２９０ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（６ｍｇ、５μｍｏｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射し、水（５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１５〜９５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物を白色粉末として得た（１１.０ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ、収率２８％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.91(s, 1H), 13.01(s, 1H), 10.17(t, J=5.56Hz, 1H), 8.80(d, J=6.32Hz, 2H), 8.04(d, J=6.32Hz, 2H), 7.91(d, J=8.34Hz, 2H), 7.49(d, J=8.34Hz, 2H), 5.35(s, 2H), 4.10(d, J=5.56Hz, 2H), 3.20(m, 1H), 1.22(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 423 [M+H]+。
【０２７０】
実施例６６
【化７６】
2010515756.tif 000078
Ｎ−[(５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−｛[２'−(メチルオキシ)−４−ビフェニリル]メチル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
【０２７１】
５ｍｌのマイクロ波管に１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）中のＮ−｛[２−[(４−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例６１、４０ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（１７.２ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０.２９０ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（６ｍｇ、５μｍｏｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射し、水（５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１５〜９５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物を白色粉末として得た（１５.０ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ、収率３５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.88(s, 1H), 12.97(s, 1H), 10.21(t, J=5.94Hz, 1H), 7.41-7.47(m, 2H), 7.31-7.37(m, 3H), 7.26(dd, J=7.58, 1.77Hz, 1H), 7.10(d, J=7.58Hz, 1H), 7.01(dt, J=7.45, 1.01Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.10(d, J=5.81Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.20(m, 1H), 1.23(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 452 [M+H]+。
【０２７２】
実施例６７
【化７７】
2010515756.tif 000079
４'−｛[５−｛[(カルボキシメチル)アミノ]カルボニル｝−４−ヒドロキシ−３−(１−メチルエチル)−６−オキソ−１(６Ｈ)−ピリダジニル]メチル｝−４−ビフェニルカルボン酸
【０２７３】
５ｍｌのマイクロ波管に１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）中のＮ−｛[２−[(４−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例６１、４０ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）、４−カルボキシベンゼンボロン酸（１９ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０.２９０ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（６ｍｇ、５μｍｏｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射し、水（５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１５〜９５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物を白色粉末として得た（１６.０ｍｇ、０.０３４ｍｍｏｌ、収率３６％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.89(s, 1H), 12.99(br.s., 1H), 10.19(t, J=5.68Hz, 1H), 8.01(m, 2H), 7.78(m, 2H), 7.72(d, J=8.34Hz, 2H), 7.42(d, J=8.59Hz, 2H), 5.31(s, 2H), 4.10(d, J=5.56Hz, 2H), 3.20(qq, J=6.85, 6.69Hz, 1H), 1.22(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 466 [M+H]+。
【０２７４】
実施例６８
【化７８】
2010515756.tif 000080
Ｎ−｛[２−(４−ビフェニリルメチル)−６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０２７５】
６８ａ）  ２−(４−ビフェニリルメチル)−６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例４５ｃ）により得た化合物（９４ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（３４ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、４−(ブロモメチル)−ビフェニル（９７ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（１０８ｍｇ、６８％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.60(s, 1H) 7.60-7.68(m, 4H) 7.31-7.51(m, 5H) 5.17(s, 2H) 4.28(q, J=7.07Hz, 2H) 1.33(s, 9H) 1.27(t, J=7.20 Hz, 3H)。
【０２７６】
６８ｂ）  Ｎ−｛[２−(４−ビフェニリルメチル)−６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例６８ａ）により得た化合物（１０８ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（５２ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。該生成物を熱ＡｃＯＨからの再結晶により精製して、標記化合物を得た（４４ｍｇ、３７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  16.40(s, 1H) 12.97(s, 1H) 10.31(t, J=5.43Hz, 1H) 7.59-7.70(m, 4H) 7.39-7.50(m, 4H) 7.31-7.39(m, 1H) 5.28(s, 2H) 4.11(d, J=5.56Hz, 2H) 1.36(s, 9H)。
【０２７７】
実施例６９
【化７９】
2010515756.tif 000081
Ｎ−(｛２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−[３−(エチルオキシ)−５−フルオロフェニル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
【０２７８】
６９ａ）  ６−[３−(エチルオキシ)−５−フルオロフェニル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
室温にて実施例３０ａ）により得た化合物（５.００ｇ、１４.６０ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（５５ｍＬ）中溶液にＫＨＭＤＳ（７.２８ｇ、３６.５０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。該反応物を加熱還流し、３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、実施例３０ｂ）により得た化合物および標記化合物の混合物を得た。該生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（８０％ＮＨ4ＯＡｃ水溶液、ｐＨ６.８）により精製して、標記化合物を得た（２６３ｍｇ、６％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.11(s, 1H) 7.01-7.13(m, 2H) 6.91(dt, J=10.93, 2.37Hz, 1H) 4.31(q, J=7.07Hz, 2H) 4.07(q, J=7.07Hz, 2H) 1.34(t, J=6.95Hz, 3H) 1.29(t, J=7.07Hz, 3H)。
【０２７９】
６９ｂ）  ２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−[３−(エチルオキシ)−５−フルオロフェニル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例６９ａ）により得た化合物（１００ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１.５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（３１ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−クロロベンジル（０.０４ｍＬ、０.３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（６９ｍｇ、５０％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  7.47-7.54(m, 1H) 7.28-7.39(m, 2H) 7.17-7.24(m, 1H) 7.03-7.10(m, 2H) 6.91(dt, J=11.05, 2.31Hz, 1H) 5.34(s, 2H) 4.30(q, J=7.07Hz, 2H) 4.04(q, J=6.82Hz, 2H) 1.33(t, J=6.95Hz, 3H) 1.28(t, J=7.20 Hz, 3H)。
【０２８０】
６９ｃ）  Ｎ−(｛２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−[３−(エチルオキシ)−５−フルオロフェニル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
室温にて実施例６９ｂ）により得た化合物（６６ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（２９ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、１.５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（６１ｍｇ、８６％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.02(s, 1H) 10.19(t, J=5.18Hz, 1H) 7.52(dd, J=7.71, 1.64Hz, 1H) 7.30-7.40(m, 2H) 7.24-7.30(m, 1H) 7.10-7.20(m, 2H) 6.95(dt, J=11.05, 2.31Hz, 1H) 5.46(s, 2H) 4.14(d, J=5.56Hz, 2H) 4.04(q, J=6.99Hz, 2H) 1.33(t, J=6.95Hz, 3H)。
【０２８１】
実施例７０
【化８０】
2010515756.tif 000082
Ｎ−｛[２−(２−ビフェニリルメチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０２８２】
７０ａ）  ２−(２−ビフェニリルメチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（実施例４６（ａ）、１２５ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（５５ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、臭化２−フェニルベンジル（１０１μｌ、０.５５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって溶媒を除去した。粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物２−(２−ビフェニリルメチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチルを薄黄色の油状物として得（１２６ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ、収率５８％）、これをそのまま次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２８３】
７０ｂ）  Ｎ−｛[２−(２−ビフェニリルメチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
２０ｍＬのマイクロ波管に２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中の実施例７０ａ）の生成物（０.１２５ｇ、０.３１８ｍｍｏｌ）およびグリシンナトリウム塩（０.０４６ｇ、０.４７７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物に１５０℃で２０分間照射した。反応混合物を水（４ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。ゼラチン状の水性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、２５〜９５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物をオフホワイト色の粉末として得た（８４.０ｍｇ、０.１９９ｍｍｏｌ、収率６２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.83(s, 1H), 12.94(s, 1H), 10.09(t, J=5.68Hz, 1H), 7.29-7.50(m, 7H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.10-7.16(m, 1H), 5.25(s, 2H), 4.07(d, J=5.56Hz, 2H), 3.13(sept, J=6.78Hz, 1H), 1.13(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 422 [M+H]+。
【０２８４】
実施例７１
【化８１】
2010515756.tif 000083
Ｎ−｛[２−(３−ビフェニリルメチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０２８５】
７１ａ）  ２−(３−ビフェニリルメチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（実施例４６（ａ）、０.１２５ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（０.０５５ｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、臭化３−フェニルベンジル（０.１３７ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって溶媒を除去した。粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物２−(２−ビフェニリルメチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチルを薄黄色の固体として得（１２５ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ、収率５８％）、これをそのまま次工程で使用した。MS(ES+)m/e 393 [M+H]+。
【０２８６】
７１ｂ）  Ｎ−｛[２−(３−ビフェニリルメチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
２０ｍＬのマイクロ波管にメトキシエタノール（２ｍｌ）中の実施例１８ａの生成物（０.１２５ｇ、０.３１８ｍｍｏｌ）およびグリシンナトリウム塩（０.０４６ｇ、０.４７７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物に１５０℃で２０分間照射した。反応混合物を水（４ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、２５〜９５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物をオフホワイト色の粉末として得た（９４.０ｍｇ、０.２２３ｍｍｏｌ、収率７０％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.88(s, 1H), 12.97(br.s., 1H), 10.19(t, J=5.56Hz, 1H), 7.54-7.70(m, 4H), 7.40-7.51(m, 3H), 7.37(tt, J=7.33, 1.26Hz, 1H), 7.28(d, J=7.83Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.09(d, J=5.81Hz, 2H), 3.19(sept, J=6.82Hz, 1H), 1.21(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 422 [M+H]+。
【０２８７】
実施例７２
【化８２】
2010515756.tif 000084
Ｎ−(｛６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−２−[(２−メチルフェニル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
【０２８８】
７２ａ）  ６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−２−[(２−メチルフェニル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例４５ｃ）により得た化合物（１００ｍｇ、０.４１６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１.５ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（４２ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、１−(ブロモメチル)−２−メチルベンゼン（０.０６ｍｌ、０.４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（７４ｍｇ、５２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.57(s, 1H) 7.05-7.23(m, 4H) 5.14(s, 2H) 4.28(q, J=7.16Hz, 2H) 2.36(s, 3H) 1.23-1.31(m, 12H)。
【０２８９】
７２ｂ）  Ｎ−(｛６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−２−[(２−メチルフェニル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
室温にて実施例７２ａ）により得た化合物（６６ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（３７ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンからの沈殿により精製して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（５４ｍｇ、７５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.99(s, 1H) 10.31(t, J=5.43Hz, 1H) 7.07-7.23(m, 4H) 5.25(s, 2H) 4.10(d, J=5.56Hz, 2H) 2.37(s, 3H) 1.31(s, 9H)。
【０２９０】
実施例７３
【化８３】
2010515756.tif 000085
Ｎ−[(６−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
【０２９１】
７３ａ）  ６−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例３０ｂ）により得た化合物（１００ｍｇ、０.３３８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（３３.８ｍｇ、０.８４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−(トリフルオロメチル)ベンジル（０.０５ｍｌ、０.３２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。反応物をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（９９ｍｇ、６５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  7.79(d, J=7.58Hz, 1H) 7.65(t, J=7.58Hz, 1H) 7.53(t, J=7.58Hz, 1H) 7.39-7.46(m, 2H) 7.36(tt, J=9.25, 2.37Hz, 1H) 7.23(d, J=7.83Hz, 1H) 5.45(s, 2H) 4.30(q, J=7.07Hz, 2H) 1.28(t, J=7.07Hz, 3H)。
【０２９２】
７３ｂ）  Ｎ−[(６−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
室温にて実施例７３ａ）により得た化合物（９４ｍｇ、０.２０７ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍｌ）中溶液にグリシンナトリウム塩（４０ｍｇ、０.４１２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。該生成物を熱ＣＨ2Ｃｌ2からの再結晶により精製して、標記化合物を白色固体として得た（３９ｍｇ、３９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.03(s, 1H) 10.07-10.18(m, 1H) 7.81(d, J=7.58Hz, 1H) 7.64(t, J=7.45Hz, 1H) 7.47-7.59(m, 3H) 7.41(tt, J=9.32, 2.31Hz, 1H) 7.29(d, J=7.83Hz, 1H) 5.57(s, 2H) 4.12(d, J=5.81Hz, 2H)。
【０２９３】
実施例７４
【化８４】
2010515756.tif 000086
Ｎ−(｛６−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−[(３,５−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
【０２９４】
７４ａ）  ６−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−[(３,５−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例３０ｂ）により得た化合物（１００ｍｇ、０.３３８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（３４ｍｇ、０.８５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化３,５−ジフルオロベンジル（０.０４４ｍｌ、０.３３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（９８ｍｇ、６９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  7.42-7.51(m, 2H) 7.37(tt, J=9.32, 2.31Hz, 1H) 7.19(tt, J=9.47, 2.40 Hz, 1H) 7.01-7.11(m, J=14.91, 6.57, 2.27Hz, 2H) 5.28(s, 2H) 4.29(q, J=7.07Hz, 2H) 1.28(t, J=7.07Hz, 3H)。
【０２９５】
７４ｂ）  Ｎ−(｛６−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−[(３,５−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
室温にて実施例７４ａ）により得た化合物（９８ｍｇ、０.２３２ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍｌ）中溶液にグリシンナトリウム塩（４５ｍｇ、０.４６４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。該生成物を熱ＣＨ2Ｃｌ2からの再結晶により精製して、標記化合物を白色固体として得た（５３ｍｇ、５１％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.01(s, 1H) 10.15(t, J=5.18Hz, 1H) 7.50-7.62(m, 2H) 7.41(tt, J=9.25, 2.37Hz, 1H) 7.19(tt, J=9.47, 2.27Hz, 1H) 7.05-7.15(m, 2H) 5.39(s, 2H) 4.13(d, J=5.56Hz, 2H)。
【０２９６】
実施例７５
【化８５】
2010515756.tif 000087
Ｎ−[(６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
【０２９７】
７５ａ）  ６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例４５ｃ）により得た化合物（１００ｍｇ、０.４１６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（４１.６ｍｇ、１.０４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、１時間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−(トリフルオロメチル)ベンジル（９９ｍｇ、０.４１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（１２９ｍｇ、７８％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.72(s, 1H) 7.77(d, J=7.83Hz, 1H) 7.65(t, J=7.45Hz, 1H) 7.52(t, J=7.58Hz, 1H) 7.17(d, J=7.58Hz, 1H) 5.33(s, 2H) 4.29(q, J=7.16Hz, 2H) 1.20-1.32(m, 12H)。
【０２９８】
７５ｂ）  Ｎ−[(６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
室温にて実施例７５ａ）により得た化合物（１２５ｍｇ、０.３１４ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中溶液にグリシンナトリウム塩（６１ｍｇ、０.６２９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を黄褐色のガム状物として沈殿させた。該ガム状物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。該生成物を熱ＣＨ2Ｃｌ2からの再結晶により精製して、標記化合物を白色固体として得た（１０３ｍｇ、７７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.98(s, 1H) 10.23(t, J=5.31Hz, 1H) 7.79(d, J=7.83Hz, 1H) 7.64(t, J=7.33Hz, 1H) 7.53(t, J=7.58Hz, 1H) 7.21(d, J=7.83Hz, 1H) 5.43(s, 2H) 4.10(d, J=5.81Hz, 2H) 1.28(s, 9H)。
【０２９９】
実施例７６
【化８６】
2010515756.tif 000088
Ｎ−｛[２−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３００】
７６ａ）  ２−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１４ａ）により得た化合物（１２０ｍｇ、０.５３０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（５３ｍｇ、１.３２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、２−(ブロモメチル)−１,３−ベンゾチアゾール（１１２ｍｇ、０.４９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を橙色の油状物として得た（６１ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ、３１％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.48(s, 1H) 8.05-8.11(m, 1H) 7.97-8.02(m, 1H) 7.52(ddd, J=8.21, 7.20, 1.26Hz, 1H) 7.44(td, J=7.58, 1.26Hz, 1H) 5.59(s, 2H) 4.27(q, J=7.07Hz, 2H) 3.20(sept, J=6.82Hz, 1H) 1.26(t, J=7.20 Hz, 3H) 1.19(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０３０１】
７６ｂ）  Ｎ−｛[２−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル)−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例７６ａ）により得た化合物（５６ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２.５ｍｌ）中溶液にグリシンナトリウム塩（２９ｍｇ、０.２９９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。該生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンからの沈殿により精製して、標記化合物を薄黄色の固体として得た（４１ｍｇ、６８％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  1.22(d, J=6.82Hz, 6H) 3.14-3.29(m, 1H) 4.10(d, J=5.56Hz, 2H) 5.70(s, 2H) 7.41-7.48(m, 1H) 7.48-7.56(m, 1H) 7.96-8.04(m, 1H) 8.06-8.12(m, 1H) 10.07(t, J=5.43Hz, 1H) 12.99(s, 1H) 16.06(s, 1H)。
【０３０２】
実施例７７
【化８７】
2010515756.tif 000089
Ｎ−[(６−(１,１−ジメチルエチル)−２−｛[４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
【０３０３】
７７ａ）  ６−(１,１−ジメチルエチル)−２−｛[４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例４５ｃ）により得た化合物（１１０ｍｇ、０.４５８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２.５ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（４６ｍｇ、１.１５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル（１１８ｍｇ、０.４５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（１３６ｍｇ、７１％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.71(s, 1H) 7.68(dd, J=9.35, 2.78Hz, 1H) 7.54(td, J=8.53, 2.65Hz, 1H) 7.30(dd, J=8.72, 5.43Hz, 1H) 5.29(s, 2H) 4.29(q, J=7.07Hz, 2H) 1.27(t, J=7.07Hz, 3H) 1.24(s, 9H)。
【０３０４】
７７ｂ）  Ｎ−[(６−(１,１−ジメチルエチル)−２−｛[４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
室温にて実施例７７ａ）により得た化合物（７５ｍｇ、０.１８０ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中溶液にグリシンナトリウム塩（２７ｍｇ、０.３６５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、次いで、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中１Ｎ ＮａＯＨ溶液に再溶解した。室温で１時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を除去し、Ｈ2Ｏを添加した。１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させ、これを黄褐色のガム状物として濾過した。該ガム状物を熱ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、該溶液を濃縮して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（６０ｍｇ、７５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  10.23(t, J=5.31Hz, 1H) 7.69(dd, J=9.09, 2.78Hz, 1H) 7.53(td, J=8.46, 2.78Hz, 1H) 7.34(dd, J=8.59, 5.31Hz, 1H) 5.39(s, 2H) 4.09(d, J=5.81Hz, 2H) 1.26(s, 9H)。
【０３０５】
実施例７８
【化８８】
2010515756.tif 000090
Ｎ−｛[２−[(２−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３０６】
７８ａ）  ２−[(２−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（実施例４６（ａ）、３ｇ、１３.２６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（０.７９６ｇ、１９.８９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、臭化２−ブロモベンジル（３.３１ｇ、１３.２６）を滴下した。該混合物を周囲温度で２.５時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）でクエンチし、水（３０ｍｌ）で希釈した。水性溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって溶媒を除去した。粗固体をエーテルと一緒にトリチュレートし、濾過した。固体物質は１００％出発物質（１ｇ）であった。濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２−[(２−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル）を薄黄色固体として得た（１.３ｇ、２.９６ｍｍｏｌ、収率２２.３２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  12.33(br.s., 1H), 7.66(dd, J=8.08, 1.26Hz, 1H), 7.35(td, J=7.52, 1.14Hz, 1H), 7.25(td, J=7.58, 1.77Hz, 1H), 7.03(dd, J=7.83, 1.52Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.28(q, J=7.07Hz, 2H), 3.15(sept, J= 6.82Hz, 1H), 1.26(t, J=7.07Hz, 3H), 1.11(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 396 [M+H]+。
【０３０７】
７８ｂ）  Ｎ−｛[２−[(２−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
２０ｍＬのマイクロ波管に２−メトキシエタノール（８ｍｌ）中の２−[(２−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（１.２ｇ、３.０４ｍｍｏｌ）およびグリシンナトリウム塩（０.５８９ｇ、６.０７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物に１５０℃で２０分間照射した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、オフホワイト色の沈殿物を得、これを濾過により回収し、水、ヘキサンおよびエーテルで洗浄して、Ｎ−｛[２−[(２−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシンを得た（１.０６ｇ、２.４９９ｍｍｏｌ、収率８２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.94(s, 1H), 12.99(s, 1H), 10.15(t, J=5.43Hz, 1H), 7.67(dd, J=7.83, 1.26Hz, 1H), 7.35(td, J=7.52, 1.14Hz, 1H), 7.26(td, J=7.58, 1.77Hz, 1H), 7.08(dd, J=7.71, 1.64Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.10(d, J=5.81Hz, 2H), 3.17(sept, J=6.82Hz, 1H), 1.14(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 425 [M+H]+。
【０３０８】
実施例７９
【化８９】
2010515756.tif 000091
Ｎ−｛[２−[(３−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３０９】
７９ａ）  ２−[(３−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（実施例４６（ａ）、３ｇ、１３.２６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（０.７９６ｇ、１９.８９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、臭化３−ブロモベンジル（３.３１ｇ、１３.２６ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を周囲温度で２.５時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）でクエンチし、水（３０ｍｌ）で希釈した。水性溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって溶媒を除去した。粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２−[(３−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル）を薄黄色固体として得た（８９０ｍｇ、１.８０１ｍｍｏｌ、収率１３.５８％）。該単離生成物は、所望のモノアルキル化(４−Ｏ−ベンジル)とビスアルキル化(４−Ｏ−ベンジル)との５：１混合物であった（ＬＣＭＳ＝５６４）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  12.33(s, 1H), 7.46-7.53(m, 2H), 7.24-7.35(m, 2H), 5.14(s, 2H), 4.26(q, J=7.07Hz, 2H), 3.17(sept, J=6.78Hz, 1H), 1.26(t, J=7.20 Hz, 3H), 1.16(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 396 [M+H]+。
【０３１０】
７９ｂ）  Ｎ−｛[２−[(３−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
２０ｍＬのマイクロ波管にメトキシエタノール（８ｍｌ）中の２−[(３−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（７００ｍｇ、１.７７１ｍｍｏｌ）およびグリシンナトリウム塩（１７２ｍｇ、１.７７１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物に１５０℃で２０分間照射した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、オフホワイト色の沈殿物を得、これを濾過により回収し、水、ヘキサンおよびエーテルで洗浄して、Ｎ−｛[２−[(３−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシンを得た（２７０ｍｇ、０.６３６ｍｍｏｌ、収率３５.９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.91(s, 1H), 12.98(s, 1H), 10.15(t, J=5.43Hz, 1H), 7.53(t, J=1.52Hz, 1H), 7.50(dt, J=7.58, 1.77Hz, 1H), 7.32(t, J=7.71Hz, 1H), 7.28(ddd, J=7.71, 1.39, 1.26Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 4.10(d, J=5.56Hz, 2H), 3.19(sept, J=6.78Hz, 1H), 1.20(d, J=7.07Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 425 [M+H]+。
【０３１１】
実施例８０
【化９０】
2010515756.tif 000092
Ｎ−[(６−[３−(エチルオキシ)−５−フルオロフェニル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
【０３１２】
８０ａ）  ６−[３−(エチルオキシ)−５−フルオロフェニル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例６９ａ）により得た化合物（７８ｍｇ、０.２４２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（２４ｍｇ、０.６００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−(トリフルオロメチル)ベンジル（５８ｍｇ、０.２４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。反応物をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分取した。水性相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（１０４ｍｇ、８９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  7.79(d, J=7.58Hz, 1H) 7.65(t, J=7.45Hz, 1H) 7.53(t, J=7.71Hz, 1H) 7.22(d, J=7.83Hz, 1H) 7.03-7.10(m, 2H) 6.91(dt, J=10.86, 2.27Hz, 1H) 5.44(s, 2H) 4.30(q, J=7.16Hz, 2H) 4.04(q, J=6.99Hz, 2H) 1.32(t, J=6.95Hz, 3H) 1.28(t, J=7.07Hz, 3H)。
【０３１３】
８０ｂ）  Ｎ−[(６−[３−(エチルオキシ)−５−フルオロフェニル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
室温にて実施例８０ａ）により得た化合物（１０１ｍｇ、０.２１０ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中溶液にグリシンナトリウム塩（４１ｍｇ、０.４２２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。該生成物を熱ＥｔＯＨからの再結晶により精製して、標記化合物を白色固体として得た（７７ｍｇ、７２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.01(s, 1H) 10.15(t, J=5.18Hz, 1H) 7.81(d, J=7.58Hz, 1H) 7.64(t, J=7.45Hz, 1H) 7.54(t, J=7.58Hz, 1H) 7.29(d, J=7.83Hz, 1H) 7.12-7.19(m, 2H) 6.95(dt, J=10.93, 2.37Hz, 1H) 5.56(s, 2H) 4.13(d, J=5.81Hz, 2H) 4.05(q, J=6.91Hz, 2H) 1.33(t, J=6.95Hz, 3H)。
【０３１４】
実施例８１
【化９１】
2010515756.tif 000093
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−(｛４−[６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−ピリジニル]フェニル｝メチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３１５】
５ｍＬのマイクロ波管に１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）中のＮ−｛[２−[(４−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例６１、３１ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−２−ピリジニル]ピペラジン（２２.１６ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０.３ｍｇ、０.２１９ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２.５３ｍｇ、２.１９２μｍｏｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射した。反応混合物を水（４ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）で酸性化し、次いで、濾過して、いかなる残留物も除去し、次いで、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１０〜７５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−(｛４−[６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−ピリジニル]フェニル｝メチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシンを白色粉末ｔｆａ塩として得た（２３ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ、収率４９.７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.87(s, 1H), 10.19(t, J=5.68Hz, 1H), 9.94(s, 1H), 8.48(d, J=2.53Hz, 1H), 7.94(dd, J=9.09, 2.53Hz, 1H), 7.62(d, J=8.34Hz, 2H), 7.38(d, J=8.34Hz, 2H), 7.06(d, J=9.09Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.47(d, J=13.39Hz, 2H), 4.10(d, J=5.56Hz, 2H), 3.53(dd, J=10.23, 6.44Hz, 2H), 2.99-3.26(m, 5H), 2.85(s, 3H), 1.22(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 521 [M+H]+。
【０３１６】
実施例８２
【化９２】
2010515756.tif 000094
Ｎ−(｛２−[(３,５−ジフルオロフェニル)メチル]−６−[３−(エチルオキシ)−５−フルオロフェニル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
【０３１７】
８２ａ）  ２−[(３,５−ジフルオロフェニル)メチル]−６−[３−(エチルオキシ)−５−フルオロフェニル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例６９ａ）により得た化合物（７５ｍｇ、０.２３３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（２３ｍｇ、０.５７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化３,５−ジフルオロベンジル（０.０３０ｍｌ、０.２３２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、Ｈ2Ｏを添加し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色固体として得た（６６ｍｇ、６３％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  7.19(tt, J=9.44, 2.31Hz, 1H) 7.00-7.13(m, 4H) 6.93(dt, J=11.12, 2.27Hz, 1H) 5.27(s, 2H) 4.30(q, J=7.07Hz, 2H) 4.07(q, J=6.99Hz, 2H) 1.34(t, J=7.07Hz, 3H) 1.28(t, J=7.20 Hz, 3H)。
【０３１８】
８２ｂ）  Ｎ−(｛２−[(３,５−ジフルオロフェニル)メチル]−６−[３−(エチルオキシ)−５−フルオロフェニル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
室温にて実施例８２ａ）により得た化合物（６３ｍｇ、０.１４１ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍｌ）中溶液にグリシンナトリウム塩（２７ｍｇ、０.２７８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。該生成物を熱ＥｔＯＨからの再結晶により精製して、標記化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、２２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.01(s, 1H) 10.16(t, J=5.31Hz, 1H) 7.15-7.24(m, 3H) 7.05-7.14(m, 2H) 6.97(dt, J=11.05, 2.31Hz, 1H) 5.39(s, 2H) 4.13(d, J=5.81Hz, 2H) 4.08(q, J=7.07Hz, 2H) 1.34(t, J=6.95Hz, 3H)。
【０３１９】
実施例８３
【化９３】
2010515756.tif 000095
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−(｛４−[２−(１−ピペラジニル)−４−ピリジニル]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３２０】
５ｍＬのマイクロ波管に１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）中のＮ−｛[２−[(４−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例６１、３１ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）、１−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−２−ピリジニル]ピペラジン（２１.１３ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０.３ｍｇ、０.２１９ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２.５３ｍｇ、２.１９２μｍｏｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。次いで、該混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発により溶媒を除去した。ｔｌｃによる生成物の混合物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１０〜１００％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製した。しかしながら、該生成物はそこには存在しておらず、１００％クリーンな水性抽出物中に存在しており、これを蒸発させて、標記化合物Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−(｛４−[２−(１−ピペラジニル)−４−ピリジニル]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシンをｔｆａ塩として得た（２６ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ、収率６６.７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.89(s, 1H), 10.18(t, J=5.81Hz, 1H), 8.80(br.s., 2H), 8.21(d, J=5.56Hz, 1H), 7.78(d, J=8.34Hz, 2H), 7.43(d, J=8.34Hz, 2H), 7.23(s, 1H), 7.09(dd, J=5.31, 1.01Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 4.11(d, J=5.81Hz, 2H), 3.76-3.87(m, 4H), 3.13-3.29(m, 5H), 1.22(d, J=7.07Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 507 [M+H]+。
【０３２１】
実施例８４
【化９４】
2010515756.tif 000096
Ｎ−｛[２−｛[４−(２,６−ジフルオロ−４−ピリジニル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３２２】
５ｍＬのマイクロ波管に１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）中のＮ−｛[２−[(４−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例６１、３１ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）、２,６−ジフルオロピリジン−４−ボロン酸（１１.６１ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０.３ｍｇ、０.２１９ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２.５３ｍｇ、２.１９２μｍｏｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射した。反応混合物を水（４ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）で酸性化し、メタノール（２ｍｌ）で希釈し、次いで、濾過して、いかなる残留物も除去し、次いで、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１０〜７５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物Ｎ−｛[２−｛[４−(２,６−ジフルオロ−４−ピリジニル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシンを白色粉末として得た（１５ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ、収率４４.８％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.91(s, 1H), 12.98(s, 1H), 10.17(t, J=5.56Hz, 1H), 7.89(d, J=8.34Hz, 2H), 7.57(s, 2H), 7.45(d, J=8.34Hz, 2H), 5.33(s, 2H), 4.10(d, J=5.56Hz, 2H), 3.20(sept, J=6.82Hz, 1H), 1.21(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 459 [M+H]+。
【０３２３】
実施例８５
【化９５】
2010515756.tif 000097
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−(｛４−[２−(メチルオキシ)−４−ピリジニル]フェニル｝メチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３２４】
２０ｍＬのマイクロ波管に１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）中のＮ−｛[２−[(４−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例６１、３１ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）、[２−(メチルオキシ)−４−ピリジニル]ボロン酸（１１.１８ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０.３ｍｇ、０.２１９ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２.５３ｍｇ、２.１９２μｍｏｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射した。反応混合物を水（４ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）で酸性化し、次いで、濾過して、いかなる残留物も除去し、次いで、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１０〜７５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−(｛４−[２−(メチルオキシ)−４−ピリジニル]フェニル｝メチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシンを得た（１５ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ、収率４３.１％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.89(s, 1H), 12.96(br.s., 1H), 10.18(t, J=5.56Hz, 1H), 8.22(d, J=5.31Hz, 1H), 7.76(d, J=8.34Hz, 2H), 7.42(d, J=8.34Hz, 2H), 7.30(dd, J=5.43, 1.39Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 5.31(s, 2H), 4.10(d, J=5.81Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.19(sept, J=6.78Hz, 1H), 1.21(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 453 [M+H]+。
【０３２５】
実施例８６
【化９６】
2010515756.tif 000098
Ｎ−｛[２−[(４'−フルオロ−２−ビフェニリル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３２６】
５ｍｌのマイクロ波管に１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）中のＮ−｛[２−[(２−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例７８（ｂ）、７５ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンボロン酸（２４.７４ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３.３ｍｇ、０.５３０ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（６.１３ｍｇ、５.３０μｍｏｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１０〜７５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物Ｎ−｛[２−[(４'−フルオロ−２−ビフェニリル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシンを白色粉末として得た（４２ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ、収率５３.５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.83(s, 1H), 12.95(s, 1H), 10.08(t, J=5.68Hz, 1H), 7.44(ddd, J=11.94, 5.37, 2.91Hz, 2H), 7.31-7.38(m, 2H), 7.22-7.30(m, 3H), 7.11-7.19(m, 1H), 5.24(s, 2H), 4.07(d, J=5.81Hz, 2H), 3.13(sept, J=6.82Hz, 1H), 1.12(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 440 [M+H]+。
【０３２７】
実施例８７
【化９７】
2010515756.tif 000099
Ｎ−｛[２−[(２,４−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３２８】
８７ａ）  ２−[(２,４−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１４ａ）により得た化合物（１０５ｍｇ、０.４６４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（４６ｍｇ、１.１５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２,４−ジフルオロベンジル（０.０６ｍｌ、０.４６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色固体として得た（１３２ｍｇ、８１％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.30(s, 1H) 7.33(td, J=8.59, 6.82Hz, 1H) 7.26(ddd, J=10.29, 9.54, 2.65Hz, 1H) 7.03-7.11(m, J=8.56, 8.56, 2.59, 1.01Hz, 1H) 5.16(s, 2H) 4.26(q, J=7.16Hz, 2H) 3.14(qq, J=6.95, 6.80 Hz, 1H) 1.26(t, J=7.20 Hz, 3H) 1.12(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０３２９】
８７ｂ）  Ｎ−｛[２−[(２,４−ジフルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例８７ａ）により得た化合物（１２８ｍｇ、０.３６３ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中溶液にグリシンナトリウム塩（７１ｍｇ、０.７３２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。該生成物を熱ＥｔＯＨからの再結晶により精製して、標記化合物を白色固体として得た（６１ｍｇ、４４％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.90(s, 1H) 12.97(s, 1H) 10.14(t, J=5.56Hz, 1H) 7.37(td, J=8.53, 6.69Hz, 1H) 7.27(ddd, J=10.42, 9.41, 2.65Hz, 1H) 7.02-7.12(m, J=8.53, 8.53, 2.53, 0.88Hz, 1H) 5.27(s, 2H) 4.09(d, J=5.81Hz, 2H) 3.17(m, 1H) 1.16(d, J=7.07Hz, 6H)。
【０３３０】
実施例８８
【化９８】
2010515756.tif 000100
Ｎ−｛[２−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３３１】
８８ａ）  ２−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１４ａ）により得た化合物（１０５ｍｇ、０.４６４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（４６ｍｇ、１.１５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化３,４−ジクロロベンジル（０.０７ｍｌ、０.４８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。反応物をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分取した。水性相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色固体として得た（１３６ｍｇ、７６％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.35(s, 1H) 7.62(d, J=8.34Hz, 1H) 7.54(d, J=2.02Hz, 1H) 7.24(dd, J=8.34, 2.02Hz, 1H) 5.14(s, 2H) 4.26(q, J=7.07Hz, 2H) 3.16(sept, J=6.82Hz, 1H) 1.26(t, J=7.07Hz, 3H) 1.16(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０３３２】
８８ｂ）  Ｎ−｛[２−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例８８ａ）により得た化合物（１３５ｍｇ、０.３５０ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２.５ｍｌ）中溶液にグリシンナトリウム塩（６８.０ｍｇ、０.７０１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、次いで、熱ＥｔＯＨからの再結晶により精製して、標記化合物を薄いピンク色の固体として得た（８１ｍｇ、５６％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.92(s, 1H) 12.98(s, 1H) 10.13(t, J=5.31Hz, 1H) 7.62(d, J=8.08Hz, 1H) 7.59(d, J=1.77Hz, 1H) 7.27(dd, J=8.34, 2.02Hz, 1H) 5.25(s, 2H) 4.09(d, J=5.56Hz, 2H) 3.18(sept, J=6.82Hz, 1H) 1.19(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０３３３】
実施例８９
【化９９】
2010515756.tif 000101
Ｎ−(｛５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−[(４'−ニトロ−２−ビフェニリル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
【０３３４】
５ｍｌのマイクロ波管に１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）中のＮ−｛[２−[(２−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例７８（ｂ）、７５ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）、(４−ニトロフェニル)ボロン酸（２９.５ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３.３ｍｇ、０.５３０ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（６.１３ｍｇ、５.３０μｍｏｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射した。反応混合物を水（４ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）で酸性化し、メタノール（２ｍｌ）で希釈し、次いで、濾過して、いかなる残留物も除去し、次いで、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１０〜７５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物Ｎ−(｛５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−[(４'−ニトロ−２−ビフェニリル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシンを白色粉末として得た（４１ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ、収率４９.２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  10.04(t, J=5.43Hz, 1H), 8.27(ddd, J=9.03, 2.40, 2.21Hz, 2H), 7.69(ddd, J=9.03, 2.40, 2.21Hz, 2H), 7.37-7.48(m, 2H), 7.20-7.34(m, 2H), 5.27(s, 2H), 4.03(d, J=5.81Hz, 2H), 3.10(sept, J=6.86Hz, 1H), 1.09(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 467 [M+H]+。
【０３３５】
実施例９０
【化１００】
2010515756.tif 000102
Ｎ−[(５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−｛[４'−(トリフルオロメチル)−２−ビフェニリル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
【０３３６】
５ｍｌのマイクロ波管に１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）中のＮ−｛[２−[(２−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例７８（ｂ）、７５ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３３.６ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３.３ｍｇ、０.５３０ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（６.１３ｍｇ、５.３０μｍｏｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１０〜７５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物Ｎ−[(５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−｛[４'−(トリフルオロメチル)−２−ビフェニリル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシンを白色粉末として得た（４４ｍｇ、０.０８１ｍｍｏｌ、収率４５.８％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.81(s, 1H), 12.99(s, 1H), 10.05(t, J=5.56Hz, 1H), 7.77(d, J=8.08Hz, 2H), 7.61(d, J=8.08Hz, 2H), 7.35-7.49(m, 2H), 7.21-7.35(m, 2H), 5.27(s, 2H), 4.06(d, J=5.56Hz, 2H), 3.09(sept, J=6.82Hz, 1H), 1.09(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 490 [M+H]+。
【０３３７】
実施例９１
【化１０１】
2010515756.tif 000103
Ｎ−｛[２−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３３８】
９１ａ）  ２−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１４ａ）により得た化合物（１００ｍｇ、０.４４２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（４４ｍｇ、１.１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２,３−ジクロロベンジル（１０６ｍｇ、０.４４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色固体として得た（１３０ｍｇ、７６％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.38(s, 1H) 7.60(dd, J=8.08, 1.52Hz, 1H) 7.35(t, J=7.83Hz, 1H) 7.06(dd, J=7.71, 1.39Hz, 1H) 5.27(s, 2H) 4.27(q, J=7.24Hz, 2H) 3.15(sept, J=6.82Hz, 1H) 1.26(t, J=7.20 Hz, 3H) 1.11(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０３３９】
９１ｂ）  Ｎ−｛[２−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例９１ａ）により得た化合物（９０ｍｇ、０.２３４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）中溶液にグリシンナトリウム塩（３５ｍｇ、０.３６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波にて１５０℃で２０分間加熱した。反応物を冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで数回洗浄して、標記化合物を白色固体として得た（７２ｍｇ、７４％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.96(s, 1H) 12.98(s, 1H) 10.11(t, J=5.43Hz, 1H) 7.61(dd, J=8.08, 1.52Hz, 1H) 7.34(t, J=7.83Hz, 1H) 7.12(dd, J=7.83, 1.26Hz, 1H) 5.37(s, 2H) 4.10(d, J=5.81Hz, 2H) 3.17(m, 1H) 1.14(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０３４０】
実施例９２
【化１０２】
2010515756.tif 000104
２'−｛[５−｛[(カルボキシメチル)アミノ]カルボニル｝−４−ヒドロキシ−３−(１−メチルエチル)−６−オキソ−１(６Ｈ)−ピリダジニル]メチル｝−４−ビフェニルカルボン酸
【０３４１】
５ｍｌのマイクロ波管に１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）中のＮ−｛[２−[(２−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例７８（ｂ）、７５ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）、４−カルボキシベンゼンボロン酸（２９.３ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３.３ｍｇ、０.５３０ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（６.１３ｍｇ、５.３０μｍｏｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１０〜７５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物２'−｛[５−｛[(カルボキシメチル)アミノ]カルボニル｝−４−ヒドロキシ−３−(１−メチルエチル)−６−オキソ−１(６Ｈ)−ピリダジニル]メチル｝−４−ビフェニルカルボン酸（好ましい名称ではない）を白色粉末として得た（３０ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ、収率３６.１％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.82(s, 1H), 12.99(br.s., 2H), 10.06(t, J=5.68Hz, 1H), 7.99(d, J=8.34Hz, 2H), 7.52(d, J=8.34Hz, 2H), 7.38(dt, J=4.36, 2.24Hz, 2H), 7.25-7.32(m, 1H), 7.17-7.24(m, 1H), 5.26(s, 2H), 4.06(d, J=5.56Hz, 2H), 3.11(sept, J=6.82Hz, 1H), 1.10(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 466 [M+H]+。
【０３４２】
実施例９３
【化１０３】
2010515756.tif 000105
Ｎ−[(５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−｛[２'−(メチルオキシ)−２−ビフェニリル]メチル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシン
【０３４３】
５ｍｌのマイクロ波管に１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）中のＮ−｛[２−[(２−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例７８（ｂ）、７５ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（２６.９ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３.３ｍｇ、０.５３０ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（６.１３ｍｇ、５.３０μｍｏｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１０〜７５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物Ｎ−[(５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−｛[２'−(メチルオキシ)−２−ビフェニリル]メチル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル)カルボニル]グリシンを白色粉末として得た（４０ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ、収率４９.６％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.80(s, 1H), 12.99(br.s., 1H), 10.09(t, J=4.93Hz, 1H), 7.26-7.39(m, 3H), 7.04-7.19(m, 4H), 6.98(td, J=7.45, 0.76Hz, 1H), 5.00-5.16(m, rotomers, 2H), 4.06(d, J=5.81Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.08(m, 1H), 1.03-1.13(m, rotomers, 6H)。MS(ES+)m/e 452 [M+H]+。
【０３４４】
実施例９４
【化１０４】
2010515756.tif 000106
Ｎ−｛[２−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３４５】
９４ａ）  ２−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１４ａ）により得た化合物（１００ｍｇ、０.４４２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（４４ｍｇ、１.１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化４−クロロ−２−フルオロベンジル（９９ｍｇ、０.４４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。Ｈ2ＯおよびＥｔＯＡｃを添加し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色固体として得た（１２４ｍｇ、７６％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.32(s, 1H) 7.45(dd, J=9.73, 1.14Hz, 1H) 7.24-7.31(m, 2H) 5.17(s, 2H) 4.26(q, J=7.24Hz, 2H) 3.14(sept, J=6.82Hz, 1H) 1.26(t, J=7.07Hz, 3H) 1.12(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０３４６】
９４ｂ）  Ｎ−｛[２−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例９４ａ）により得た化合物（９４ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）中溶液にグリシンナトリウム塩（４９ｍｇ、０.５０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波にて１５０℃で２０分間加熱した。反応物を冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、熱ＥｔＯＨからの再結晶により精製して、標記化合物を白色固体として得た（４８ｍｇ、４７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.92(s, 1H) 12.97(s, 1H) 10.12(t, J=5.56Hz, 1H) 7.47(dd, J=9.98, 1.89Hz, 1H) 7.22-7.36(m, 2H) 5.28(s, 2H) 4.10(d, J=5.56Hz, 2H) 3.16(qq, J=6.85, 6.69Hz, 1H) 1.16(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０３４７】
実施例９５
【化１０５】
2010515756.tif 000107
Ｎ−｛[２−[(２,５−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３４８】
９５ａ）  ２−[(２,５−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１４ａ）により得た化合物（１００ｍｇ、０.４４２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（４４ｍｇ、１.１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２,５−ジクロロベンジル（１０６ｍｇ、０.４４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。反応物をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分取した。水性相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色固体として得た（１２２ｍｇ、０.３１７ｍｍｏｌ、７２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.40(s, 1H) 7.51-7.55(m, 1H) 7.43(dd, J=8.59, 2.53Hz, 1H) 7.22(d, J=2.53Hz, 1H) 5.22(s, 2H) 4.28(q, J=7.07Hz, 2H) 3.15(qq, J=7.07, 6.82Hz, 1H) 1.27(t, J=7.07Hz, 3H) 1.11(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０３４９】
９５ｂ）  Ｎ−｛[２−[(２,５−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例９５ａ）により得た化合物（８２ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）中溶液にグリシンナトリウム塩（４１ｍｇ、０.４２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波にて１５０℃で１５分間加熱した。反応物を冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、熱ＥｔＯＨからの再結晶により精製して、標記化合物を白色固体として得た（１７ｍｇ、１９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.95(s, 1H) 12.97(s, 1H) 10.11(t, J=5.56Hz, 1H) 7.54(d, J=8.59Hz, 1H) 7.44(dd, J=8.59, 2.53Hz, 1H) 7.32(d, J=2.53Hz, 1H) 5.32(s, 2H) 4.10(d, J=5.56Hz, 2H) 3.17(sept, J=6.82Hz, 1H) 1.14(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０３５０】
実施例９６
【化１０６】
2010515756.tif 000108
Ｎ−｛[２−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３５１】
９６ａ）  ２−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて実施例１４ａ）により得た化合物（１１３ｍｇ、０.４９９ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１.２５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、４０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、塩化２,４−ジクロロベンジル（０.０７ｍｌ、０.５０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。反応物をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分取した。水性相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ、４７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  12.36(s, 1H) 7.66(d, J=2.02Hz, 1H) 7.42(dd, J=8.34, 2.27Hz, 1H) 7.16(d, J=8.34Hz, 1H) 5.21(s, 2H) 4.27(q, J=7.24Hz, 2H) 3.14(sept, J=6.78Hz, 1H) 1.26(t, J=7.07Hz, 3H) 1.11(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０３５２】
９６ｂ）  Ｎ−｛[２−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例９６ａ）により得た化合物（８８ｍｇ、０.２２８ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中溶液にグリシンナトリウム塩（４４ｍｇ、０.４５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間加熱還流した。次いで、反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで数回洗浄して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（４３ｍｇ、４５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.94(s, 1H) 12.98(s, 1H) 10.12(t, J=5.56Hz, 1H) 7.68(d, J=2.02Hz, 1H) 7.41(dd, J=8.34, 2.27Hz, 1H) 7.21(d, J=8.34Hz, 1H) 5.32(s, 2H) 4.10(d, J=5.81Hz, 2H) 3.16(sept, J=6.78Hz, 1H) 1.14(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０３５３】
実施例９７
【化１０７】
2010515756.tif 000109
Ｎ−｛[２−[(４'−アミノ−２−ビフェニリル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３５４】
Ｐａｒｒシェーカーフラスコにメタノール（１０ｍｌ）および酢酸エチル（２.５００ｍｌ）中のＮ−(｛５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−[(４'−ニトロ−２−ビフェニリル)メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン（実施例８９、６５ｍｇ、０.１３９ｍｍｏｌ）およびパラジウム−炭（７.４１ｍｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて添加した。該混合物を５０ｐｓｉの水素下にて１時間Ｐａｒｒシェーカーに入れておいた。反応混合物を濾過して、パラジウム−炭を除去し、次いで、回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１０〜８５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物Ｎ−｛[２−[(４'−アミノ−２−ビフェニリル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシンを白色粉末として得た（２９ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ、収率４５.３％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.86(s, 1H), 10.11(t, J=5.56Hz, 1H), 7.19-7.36(m, 5H), 7.05(d, J=7.07Hz, 1H), 6.93(d, J=7.33Hz, 2H), 5.25(s, 2H), 4.08(d, J=5.56Hz, 2H), 3.16(sept, J=6.82Hz, 1H), 1.15(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 437 [M+H]+。
【０３５５】
実施例９８
【化１０８】
2010515756.tif 000110
Ｎ−｛[２−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３５６】
９８ａ）  ２−(シクロヘキシルヒドラゾノ)−３−メチルブタン酸エチル
室温にてシクロヘキシルヒドラジン・塩酸塩（１.２３ｇ、８.１６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液に３−メチル−２−オキソブタン酸エチル（１ｍｌ、６.７８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１.２３ｍｌ、８.１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波にて１５０℃で４５分間加熱した。反応物を冷却し、Ｈ2ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分取し、水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×）およびブラインで洗浄した。該溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。該生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（１.２１ｇ、７４％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  9.94(d, J=5.05Hz, 1H) 4.15(q, J=7.24Hz, 2H) 3.16-3.31(m, J=13.89, 9.35, 4.80 Hz, 1H) 2.82(sept, J=6.78Hz, 1H) 1.78-1.92(m, 2H) 1.46-1.73(m, 3H) 1.26-1.38(m, 4H) 1.24(t, J=7.07Hz, 3H) 1.08-1.21(m, 1H) 1.02(d, J=6.82Hz, 6H)。
【０３５７】
９８ｂ）  ２−｛シクロヘキシル[３−(エチルオキシ)−３−オキソプロパノイル]ヒドラゾノ｝−３−メチルブタン酸エチル
０℃にて実施例９８ａ）により得た化合物（０.５１ｇ、２.１２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍｌ）中溶液にＤＢＵ（０.３５ｍｌ、２.３２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、１０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、塩化エチルマロニル（０.３２ｍｌ、２.３７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、２.５時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを添加し、該溶液をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分取し、水性相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物および環化生成物５５ｃ）の混合物を得た（１２６ｍｇ、１３％）。LCMS(ES+)m/z 355.2、309.2(MH+)。
【０３５８】
９８ｃ）  ２−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
室温にて実施例９８ｂ）により得た化合物（９２ｍｇ、０.２６０ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）中溶液にＤＢＵ（.０６ｍＬ、０.３９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波にて１３０℃で２０分間加熱した。反応物を冷却し、Ｈ2ＯおよびＥｔＯＡｃを添加した。層を分取し、水性相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（３６ｍｇ、４５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  12.06(s, 1H) 4.66(tt, J=11.37, 4.04Hz, 1H) 4.26(q, J=7.07Hz, 2H) 3.15(sept, J=6.78Hz, 1H) 1.51-1.89(m, 7H) 1.29-1.44(m, 2H) 1.26(t, J=7.07Hz, 3H) 1.16(d, J=6.82Hz, 6H) 1.08-1.22(m, 1H)。
【０３５９】
９８ｄ）  Ｎ−｛[２−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例９８ｃ）により得た化合物（３０ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１ｍｌ）中溶液にグリシンナトリウム塩（１９ｍｇ、０.１９６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を冷却し、Ｈ2Ｏで希釈した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ、７３％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  15.77(s, 1H) 13.01(s, 1H) 10.35(t, J=4.80 Hz, 1H) 4.67-4.83(m, 1H) 4.11(d, J=5.56Hz, 2H) 3.18(sept, J=6.86Hz, 1H) 1.55-1.91(m, 7H) 1.31-1.48(m, 2H) 1.20(d, J=6.82Hz, 6H) 1.14-1.25(m, 1H)。
【０３６０】
実施例９９
【化１０９】
2010515756.tif 000111
Ｎ−｛[２−シクロヘキシル−６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３６１】
９９ａ）  ２−(シクロヘキシルヒドラゾノ)−３,３−ジメチルブタン酸エチル
室温にてトリメチルピルビン酸（０.６ｇ、２.７７ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（４.０ｍｌ）中溶液にＤＢＵ（０.５８ｍｌ、３.８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ブロモエタン（０.５ｍｌ、６.７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波にて１２０℃で２０分間加熱した。反応物を冷却し、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液を添加した。層を分取し、有機層を再度１０％ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。水性層をＥｔ2Ｏで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた油状物をエタノール（５.０ｍＬ）に再溶解し、シクロヘキシルヒドラジン・塩酸塩（０.５００ｇ、３.３２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.５００ｍｌ、３.３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波にて１５０℃で２５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分取した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（０.４０３ｇ、５７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  9.32(d, J=4.80 Hz, 1H) 4.20(q, J=7.07Hz, 2H) 3.08-3.26(m, 1H) 1.79-1.94(m, 2H) 1.48-1.74(m, 3H) 1.26(t, J=7.07Hz, 3H) 1.22-1.37(m, 5H) 1.15(s, 9H)。
【０３６２】
９９ｂ）  ２−｛シクロヘキシル[３−(エチルオキシ)−３−オキソプロパノイル]ヒドラゾノ｝−３,３−ジメチルブタン酸エチル
０℃にて実施例９９ａ）により得た化合物（０.３２３ｇ、１.２７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍｌ）中溶液にＤＢＵ（０.２１ｍｌ、１.３９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、１０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、塩化エチルマロニル（０.１９ｍｌ、１.４１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２.５時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。該溶液をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分取した。水性相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物および環化生成物５６ｃ）の混合物を得た（１９７ｍｇ、４２％）。LCMS(ES+)m/z 369.0、323.0(MH+)。
【０３６３】
９９ｃ）  ２−シクロヘキシル−６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
室温にて実施例９９ｂ）により得た化合物（１７３ｍｇ、０.４７０ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２.５ｍｌ）中溶液にＤＢＵ（０.１１ｍｌ、０.７３０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を黄褐色のガム状物として沈殿させた。該ガム状物を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。該生成物を熱ＣＨ2Ｃｌ2からの再結晶により精製して、標記化合物を白色固体として得た（１０３ｍｇ、７７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  12.39(s, 1H) 4.65(tt, J=11.49, 3.79Hz, 1H) 4.27(q, J=7.07Hz, 2H) 1.52-1.87(m, 7H) 1.33-1.44(m, 2H) 1.32(s, 9H) 1.26(t, J=7.07Hz, 3H) 1.06-1.21(m, 1H)。
【０３６４】
９９ｄ）  Ｎ−｛[２−シクロヘキシル−６−(１,１−ジメチルエチル)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
室温にて実施例９９ｃ）により得た化合物（９７ｍｇ、０.３０１ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１.５ｍＬ）中溶液にグリシンナトリウム塩（５８ｍｇ、０.５９８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、１.５時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。該溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2に再溶解した。該溶液を減圧下にて濃縮し、ヘキサンを添加した。該生成物を濾過して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（７９ｍｇ、７５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  16.27(s, 1H) 13.01(s, 1H) 10.45(t, J=5.43Hz, 1H) 4.66-4.83(m, 1H) 4.12(d, J=5.56Hz, 2H) 1.57-1.89(m, 7H) 1.36-1.52(m, 2H) 1.34(s, 9H) 1.05-1.30(m, 1H)。
【０３６５】
実施例１００
【化１１０】
2010515756.tif 000112
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−(｛３−[６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−ピリジニル]フェニル｝メチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３６６】
５ｍＬのマイクロ波管に１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）中のＮ−｛[２−[(３−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例７９、３１ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−２−ピリジニル]ピペラジン（２２.１６ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０３ｍｇ、２.１９２ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２.５３ｍｇ、２.１９２μｍｏｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射した。反応混合物を水（４ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）で酸性化し、次いで、濾過して、いかなる残留物も除去し、次いで、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１０〜７５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−２−(｛３−[６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−ピリジニル]フェニル｝メチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシンを白色粉末として得た（３２ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ、収率６５.７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.88(s, 1H), 12.98(br.s., 1H), 10.18(t, J=5.56Hz, 1H), 9.71(br.s., 1H), 8.46(d, J=2.27Hz, 1H), 7.91(dd, J=8.84, 2.53Hz, 1H), 7.52-7.61(m, 2H), 7.42(t, J=8.08Hz, 1H), 7.23(d, J=7.58Hz, 1H), 7.07(d, J=9.09Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 4.48(d, J=12.63Hz, 2H), 4.09(d, J=5.56Hz, 2H), 3.52(d, J=10.36Hz, 2H), 3.00-3.26(m, 5H), 2.86(d, J=4.04Hz, 3H), 1.21(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 521 [M+H]+。
【０３６７】
実施例１０１
【化１１１】
2010515756.tif 000113
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−(｛３−[２−(１−ピペラジニル)−４−ピリジニル]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
５ｍＬのマイクロ波管に１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）中のＮ−｛[２−[(３−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例７９、３１ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）、１−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−２−ピリジニル]ピペラジン（２１.１３ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０.３ｍｇ、０.２１９ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２.５３ｍｇ、２.１９２μｍｏｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射した。反応混合物を水（３ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。次いで、該混合物を濾過して、残留する塩を除去し、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１０〜７５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製した。標記化合物Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−(｛３−[２−(１−ピペラジニル)−４−ピリジニル]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシンを白色固体ｔｆａ塩として得た（２２ｍｇ、０.０３４ｍｍｏｌ、収率４６.２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.88(s, 1H), 12.90(br.s., 1H), 10.17(t, J=5.81Hz, 1H), 8.75(br.s., 2H), 8.22(d, J=5.56Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.70(d, J=8.59Hz, 1H), 7.48(t, J=7.71Hz, 1H), 7.35(d, J=7.58Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.01(dd, J=5.31, 1.01Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 4.09(d, J=5.56Hz, 2H), 3.75-3.84(m, 4H), 3.13-3.27(m, 5H), 1.21(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 507 [M+H]+。
【０３６８】
実施例１０２
【化１１２】
2010515756.tif 000114
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−(｛２−[２−(１−ピペラジニル)−４−ピリジニル]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
５ｍＬのマイクロ波管に１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５００ｍｌ）中のＮ−｛[２−[(２−ブロモフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン（実施例７８（ｂ）、７５ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）、１−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−２−ピリジニル]ピペラジン（５１.１ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３.３ｍｇ、０.５３０ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（６.１３ｍｇ、５.３０μｍｏｌ）を添加した。該混合物に１００℃で２０分間照射した。反応混合物を水（３ｍｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で希釈した。次いで、該混合物を濾過して、残留する塩を除去し、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１０〜７５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製した。エーテルと一緒にトリチュレートした後、標記化合物Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−(｛２−[２−(１−ピペラジニル)−４−ピリジニル]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシンを白色固体（ｔｆａ塩）として得た（５２ｍｇ、０.０８３ｍｍｏｌ、収率４７.０％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.83(s, 1H), 13.02(br.s., 1H), 10.07(t, J=5.43Hz, 1H), 8.79(br.s., 2H), 8.19(d, J=5.05Hz, 1H), 7.39(dd, J=5.68, 3.41Hz, 2H), 7.24-7.31(m, 1H), 7.21(dd, J=5.43, 3.66Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.78(d, J=5.05Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.08(d, J=5.56Hz, 2H), 3.69-3.85(m, 4H), 3.20(br.s., 4H), 3.12(m, 1H), 1.12(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 507 [M+H]+。
【０３６９】
実施例１０３
【化１１３】
2010515756.tif 000115
２,２'−｛｛１−[(２−クロロフェニル)メチル]−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３,５−ジイル｝ビス[(オキソメタンジイル)イミノ]｝ジ酢酸
【０３７０】
１０３ａ）  ４−ヒドロキシ−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−３,５−ピリダジンジカルボン酸ジエチル
室温にて３−ヒドラジノ−３−オキソプロピオン酸エチル（５.７５ｇ、３９.３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）中溶液にケトマロン酸ジエチル（５ｍｌ、３２.８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ触媒（０.４５ｍｌ、７.８６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、３.５時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２×）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。該油状物をエタノール（６０ｍｌ）に溶解し、室温にてＤＢＵ（７.４ｍｌ、４９.１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、次いで、６Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。懸濁液を０℃に冷却し、１５分間固化した。固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで数回洗浄した。該生成物を熱ＥｔＯＨからの再結晶により精製して、標記化合物を茶色の固体として得た（１.７３ｇ、２１％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.53(s, 1H) 4.34(q, J=7.24Hz, 2H) 4.27(q, J=7.07Hz, 2H) 1.31(t, J=7.20 Hz, 3H) 1.26(t, J=7.20 Hz, 3H)。
【０３７１】
１０３ｂ）  １−[(２−クロロフェニル)メチル]−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−３,５−ピリダジンジカルボン酸ジエチル
０℃にて実施例１０３ａ）により得た化合物（７００ｍｇ、２.７３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（２７３ｍｇ、６.８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３０分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、臭化２−クロロベンジル（０.３６ｍｌ、２.７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、３.５時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。Ｈ2ＯおよびＥｔＯＡｃを添加し、層を分取した。水性相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た（６８１ｍｇ、６６％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  7.48-7.53(m, 1H) 7.24-7.42(m, 2H) 7.03-7.15(m, 1H) 5.34(s, 2H) 4.33(q, J=7.07Hz, 2H) 4.27(q, J=7.07Hz, 2H) 1.28(t, J=7.07Hz, 3H) 1.26(t, J=7.07Hz, 3H)。
【０３７２】
１０３ｃ）  ２,２'−｛｛１−[(２−クロロフェニル)メチル]−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３,５−ジイル｝ビス[(オキソメタンジイル)イミノ]｝ジ酢酸
室温にて実施例１０３ｂ）により得た化合物（５７１ｍｇ、１.５００ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液にグリシンナトリウム塩（１７５ｍｇ、１.７９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波にて１２０℃で２５分間加熱した。反応物を冷却し、減圧下にて溶媒を除去した。Ｈ2Ｏを添加し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、次いで、ＤＭＳＯに再溶解した。該生成物をＨＰＬＣ（１０−８５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製して、標記化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  16.26(s, 1H) 12.99(s, 1H) 12.75(s, 1H) 10.00(t, J=5.43Hz, 1H) 8.85(s, 1H) 7.51(dd, J=7.71, 1.39Hz, 1H) 7.27-7.39(m, 2H) 7.10-7.16(m, 1H) 5.40(s, 2H) 4.11(d, J=5.56Hz, 2H) 3.95(d, J=5.81Hz, 2H)。
【０３７３】
実施例１０４
【化１１４】
2010515756.tif 000116
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３７４】
１０４ａ）  ３−メチル−２−[(２,２,２−トリフルオロエチル)ヒドラゾノ]ブタン酸エチル
マイクロ波管にエタノール（１０ｍｌ）および酢酸（０.５ｍｌ）中の３−メチル−２−オキソ酪酸エチル（２.２１２ｇ、１５.３４ｍｍｏｌ）および２,２,２−トリフルオロエチルヒドラジン（２.５ｇ、１５.３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に１５０℃で２０分間照射した。反応混合物を水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）との間で分配させ、有機層を分取した。もう一度抽出した後、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、次いで、蒸発させて、透明な油状物を得た。粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％〜２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、生成物（３−メチル−２−[(２,２,２−トリフルオロエチル)ヒドラゾノ]ブタン酸エチル）を透明な油状物として得た（２.５５ｇ、１０.５１ｍｍｏｌ、収率６８.５％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)ｄppm  10.07(s, 1H), 4.26(q, J=7.07Hz, 2H), 3.92(dq, J=8.88, 5.18Hz, 2H), 2.91(sept, J=6.78Hz, 1H), 1.35(t, J=7.20 Hz, 3H), 1.10(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 241 [M+H]+。
【０３７５】
１０４ｂ）  ５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
マイクロ波管に１,４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の３−メチル−２−[(２,２,２−トリフルオロエチル)ヒドラゾノ]ブタン酸エチル（２.５ｇ、１０.４１ｍｍｏｌ）および塩化エチルマロニル（１.５３９ｍｌ、１１.４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に１５０℃で２０分間照射した。粗反応混合物を蒸発させて、黄色油状物を得た。粗油状物を１,４−ジオキサン（２０ｍｌ）に再懸濁し、ＤＢＵ（１.７２６ｍｌ、１１.４５ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液に１５０℃で２０分間照射し、水（５ｍｌ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％〜２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製した。所望の生成物は、分離できないものであったがＬＣＭＳによると存在しており、該物質を次工程に用いた。５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（５０ｍｇ、０.１６２ｍｍｏｌ、収率１.５５９％）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３０９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３７６】
１０４ｃ）  Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
２０ｍＬのマイクロ波管に２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（３５ｍｇ、０.１１４ｍｍｏｌ）およびグリシンナトリウム塩（２７.５ｍｇ、０.２８４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物に１５０℃で２０分間照射した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、オフホワイト色の沈殿物を得、これを濾過により回収し、水、ヘキサンおよびエーテルで洗浄して、Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシンを得た（２１ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ、収率５４.３％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  16.25(br.s., 1H), 13.01(br.s., 1H), 10.01(t, J=5.68Hz, 1H), 4.95(q, J=9.01Hz, 2H), 4.12(d, J=5.56Hz, 2H), 3.12-3.25(m, 1H), 1.19(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 338 [M+H]+。
【０３７７】
実施例１０５
【化１１５】
2010515756.tif 000117
Ｎ−(｛２−[(２−クロロフェニル)メチル]−６−[(エチルオキシ)カルボニル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル｝カルボニル)グリシン
室温にて実施例１０３ｂ）により得た化合物（５７１ｍｇ、１.５００ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液にグリシンナトリウム塩（１７５ｍｇ、１.７９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波にて１２０℃で２５分間加熱した。反応物を冷却し、減圧下にて溶媒を除去した。Ｈ2Ｏを添加し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、次いで、ＤＭＳＯに再溶解した。該生成物をＨＰＬＣ（１０〜８５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製して、標記化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ、１２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm  13.01(s, 1H) 9.96(t, J=5.05Hz, 1H) 7.51(dd, J=7.71, 1.39Hz, 1H) 7.27-7.40(m, 2H) 7.17(dd, J=7.58, 1.52Hz, 1H) 5.41(s, 2H) 4.32(q, J=7.07Hz, 2H) 4.10(d, J=5.81Hz, 2H) 1.28(t, J=7.20 Hz, 3H)。
【０３７８】
実施例１０６
【化１１６】
2010515756.tif 000118
Ｎ−｛[２−｛[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３７９】
１０６ａ）  ２−｛[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
０℃にて５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（実施例１４（ａ）、０.５ｇ、２.２１０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（０.１３３ｇ、３.３２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、１−(ブロモメチル)−２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゼン（０.５６８ｇ、２.２１０ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を周囲温度で２.５時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）でクエンチし、水（１０ｍｌ）で希釈した。水性溶液を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって溶媒を除去した。粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物２−｛[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチルを透明な油状物として得た（３３５ｍｇ、０.７４９ｍｍｏｌ、収率３３.９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  12.36(s, 1H), 7.67-7.73(m, 1H), 7.58(d, J=8.84Hz, 1H), 7.45(t, J=7.58Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 4.27(q, J=7.07Hz, 2H), 3.15(sept, J=6.78Hz, 1H), 1.26(t, J=7.07Hz, 3H), 1.13(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 403 [M+H]+。
【０３８０】
１０６ｂ）  Ｎ−｛[２−｛[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
５ｍＬのマイクロ波管に２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中の２−｛[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（２７５ｍｇ、０.６８４ｍｍｏｌ）およびグリシンナトリウム塩（１６６ｍｇ、１.７０９ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物に１５０℃で２０分間照射した。粗反応混合物は青紫色に変わった。該混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。次いで、水性溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発により溶媒を除去した。青色の粗油状物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、２５〜９５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物Ｎ−｛[２−｛[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシンを白色固体として得た（４５ｍｇ、０.１０３ｍｍｏｌ、収率１５.１１％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.94(s, 1H), 12.97(br.s., 1H), 10.09(t, J=5.18Hz, 1H), 7.72(d, J=10.11Hz, 1H), 7.54-7.62(m, 1H), 7.49(t, J=7.45Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 4.09(d, J=5.56Hz, 2H), 3.17(sept, J=6.82Hz, 1H), 1.17(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 432 [M+H]+。
【０３８１】
実施例１０７
【化１１７】
2010515756.tif 000119
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
１００ｍＬの丸底フラスコに２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（実施例１４（ａ）、５５ｍｇ、０.２４３ｍｍｏｌ）およびグリシンナトリウム塩（５９.０ｍｇ、０.６０８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１３０℃で２時間還流させた。該混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。次いで、水性溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発により溶媒を除去した。粗油状物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、２５〜９５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１−メチルエチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシンを白色固体として得た（４５ｍｇ、０.１７５ｍｍｏｌ、収率７１.８％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  15.74(br.s., 1H), 13.07(s, 1H), 10.19(t, J=5.68Hz, 1H), 4.11(d, J=5.81Hz, 2H), 3.14(sept, J=6.82Hz, 1H), 1.17(d, J=6.82Hz, 6H)。MS(ES+)m/e 256 [M+H]+。
【０３８２】
実施例１０８
【化１１８】
2010515756.tif 000120
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１Ｈ−インドール−３−イル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
マイクロ波管にエタノール（５ｍｌ）および酢酸（０.５ｍｌ）中の１Ｈ−インドール−３−イル(オキソ)酢酸エチル（１ｇ、４.６０ｍｍｏｌ）およびエチルマロニルヒドラジン（０.８０７ｇ、５.５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に１５０℃で２０分間照射した。粗反応混合物を蒸発させて、黄色油状物を得た。粗油状物を１,４−ジオキサン（２０ｍｌ）に再懸濁し、ＤＢＵ（１.０４１ｍｌ、６.９１ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液に１５０℃で２０分間照射し、水（５ｍｌ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化して、沈殿物を生じさせた。橙色の沈殿物を濾過により回収し、乾燥させた。沈殿物は、ＬＣＭＳによって所望のエステル中間体を含有することが決定され、精製せずに次反応に使用された。５ｍＬのマイクロ波管に、粗中間体エステルの混合物（５０ｍｇ、０.１６７ｍｍｏｌ）、グリシンナトリウム塩（４０.５ｍｇ、０.４１８ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（２ｍｌ）の混合物を１５０℃で２０分間還流させた。該混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。次いで、水性溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発により溶媒を除去した。粗油状物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、１０〜８５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）の勾配液）により精製して、標記化合物Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−６−(１Ｈ−インドール−３−イル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシンを黄色固体として得た（１１ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ、収率１９.０５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  13.23(s, 1H), 12.99(br.s., 1H), 11.47-11.77(m, 1H), 10.22-10.55(m, 1H), 8.02-8.37(m, 2H), 7.48(d, J=8.08Hz, 1H), 7.17-7.24(m, 1H), 7.09-7.17(m, 1H), 4.16(d, J=5.56Hz, 2H)。MS(ES+)m/e 329 [M+H]+。
【０３８３】
実施例１０９
【化１１９】
2010515756.tif 000121
Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−(２−チエニル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
【０３８４】
１０９ａ）  ３−｛(２Ｅ)−２−[２−(エチルオキシ)−２−オキソ−１−(２−チエニル)エチリデン]ヒドラジノ｝−３−オキソプロパン酸エチル
マイクロ波管にエタノール（５ｍｌ）および酢酸（０.５ｍｌ）中のオキソ(２−チエニル)酢酸エチル（２ｇ、１０.８６ｍｍｏｌ）およびエチルマロニルヒドラジン（１.９０４ｇ、１３.０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に１５０℃で２０分間照射した。組反応混合物を蒸発させて、黄色油状物を得た。粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％〜２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、生成物３−｛(２Ｅ)−２−[２−(エチルオキシ)−２−オキソ−１−(２−チエニル)エチリデン]ヒドラジノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを透明な油状物として得た（０.６ｇ、１.９２１ｍｍｏｌ、収率１７.６９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  11.52(s, 1H), 7.67(dd, J=5.05, 1.01Hz, 1H), 7.39(dd, J=3.79, 1.01Hz, 1H), 7.11(dd, 1H), 4.41(q, J=7.24Hz, 2H), 4.11(q, J=7.24Hz, 2H), 3.69(s, 2H), 1.33(t, J=7.07Hz, 3H), 1.19(t, J=7.07Hz, 3H)。MS(ES+)m/e 313 [M+H]+。
【０３８５】
１０９ｂ）  ５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−(２−チエニル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル
マイクロ波管にエタノール（２ｍｌ）中の３−｛(２Ｅ)−２−[２−(エチルオキシ)−２−オキソ−１−(２−チエニル)エチリデン]ヒドラジノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（６００ｍｇ、１.９２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３３ｍｇ、０.９６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に１５０℃で２０分間照射した。粗反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、これにより沈殿物を得た。該沈殿物を濾過し、乾燥させて、生成物５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−(２−チエニル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチルをオフホワイト色の粉末として得た（４５０ｍｇ、１.６９０ｍｍｏｌ、収率８８％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  13.02(s, 1H), 7.83(dd, J=3.66, 1.14Hz, 1H), 7.65(dd, J=5.05, 1.26Hz, 1H), 7.15(dd, J=5.05, 3.79Hz, 1H), 4.31(q, J=7.07Hz, 2H), 1.29(t, J=7.07Hz, 3H)。MS(ES+)m/e 267 [M+H]+。
【０３８６】
１０９ｃ）  Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−(２−チエニル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシン
５ｍＬのマイクロ波管に２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−(２−チエニル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジンカルボン酸エチル（６０ｍｇ、０.２２５ｍｍｏｌ）およびグリシンナトリウム塩（５４.７ｍｇ、０.５６３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物に１５０℃で２０分間照射した。該混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、エタノール中にて再結晶して、標記化合物Ｎ−｛[５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−(２−チエニル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]カルボニル｝グリシンをオフホワイト色の固体として得た（３０ｍｇ、０.１０１ｍｍｏｌ、収率４４.６％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)ｄppm  13.41(s, 1H), 13.00(s, 1H), 10.25(t, J=5.81Hz, 1H), 7.79-7.97(m, 1H), 7.70(d, J=4.55Hz, 1H), 7.18(dd, J=5.05, 3.79Hz, 1H), 4.16(d, J=5.81Hz, 2H)。MS(ES+)m/e 296 [M+H]+。
【０３８７】
生物学的背景：
以下の文献は、標的酵素であるＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼについての情報、ならびに小分子による該酵素の阻害を測定するための方法および物質を記載している。
M. Hirsilae, P. Koivunen, V. Guenzler, K. I. Kivirikko, and J. Myllyharju “Characterization of the Human Prolyl 4-hydroxylases That Modify the Hypoxia-inducible Factor” J. Biol. Chem., 2003, 278, 30772-30780。
C. Willam, L. G. Nicholls, P. J. Ratcliffe, C. W. Pugh, P. H. Maxwell “The prolyl hydroxylase enzymes that act as oxygen sensors regulating destruction of hypoxia-inducible factor α” Advan. Enzyme Regul., 2004, 44, 75-92。
M. S. Wiesener, J. S. Juergensen, C. Rosenberger, C. K. Scholze, J. H. Hoerstrup, C. Warnecke, S. Mandriota, I. Bechmann, U. A. Frei, C. W. Pugh, P. J. Ratcliffe, S. Bachmann, P. H. Maxwell, and K.-U. Eckardt “Widespread hypoxia-inducible expression of HIF-2  in distinct cell populations of different organs” FASEB J., 2003, 17, 271-273。
S. J. Klaus, C. J. Molineaux, T. B. Neff, V. Guenzler-Pukall, I. Lansetmo Parobok, T. W. Seeley, R. C. Stephenson “Use of hypoxia-inducible factor α(HIFα) stabilizers for enhancing erythropoiesis”  PCT国際出願(2004), WO 2004108121 A1。
C. Warnecke, Z. Zaborowska, J. Kurreck, V. A. Erdmann, U. Frei, M. Wiesener, and K.-U. Eckardt “Differentiating the functional role of hypoxia-inducible factor(HIF)-1α and HIF-2α(EPAS-1)by the use of RNA interference: erythropoietin is a HIF-2α target gene in Hep3B and Kelly cells” FASEB J., 2004, 18, 1462-1464。
【０３８８】
ＥＧＬＮ３の発現について参照：
R. K. Bruick and S. L. McKnight “A Conserved Family of Prolyl-4-hydroxylases That Modify HIF” Science, 2001, 294, 1337-1340。
【０３８９】
ＨＩＦ２α−ＣＯＤＤの発現について参照：
ａ）P. Jaakkola, D. R. Mole, Y.-M. Tian, M. I. Wilson, J. Gielbert, S. J. Gaskell, A. von Kriegsheim, H. F. Hebestreit, M. Mukherji, C. J. Schofield, P. H. Maxwell, C. W. Pugh, P, J. Ratcliffe “Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau Ubiquitylation Complex by O2-Regulated Prolyl Hydroxylation” Science, 2001, 292, 468-472。
ｂ）M. Ivan, K. Kondo, H. Yang, W. Kim, J. Valiando, M. Ohh, A. Salic, J. M. Asara, W. S. Lane, W. G. Kaelin Jr. “HIFα Targeted for VHL-Mediated Destruction by Proline hydroxylation:Implications for O2 Sensing” Science, 2001, 292, 464-468。
【０３９０】
ＶＨＬ、エロンギンｂおよびエロンギンｃの発現について参照：
A. Pause, S. Lee, R. A. Worrell, D. Y. T. Chen, W. H. Burgess, W. M. Linehan, R. D. Klausner “The von Hippel-Lindau tumor-suppressor gene product forms a stable complex with human CUL-2, a member of the Cdc53 family of proteins” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 2156-2161。
【０３９１】
生物学的アッセイ
ＥＧＬＮ３アッセイ
材料：
Ｈｉｓ−ＭＢＰ−ＥＧＬＮ３（６ＨｉｓＭＢＰＡｔｔＢ１ＥＧＬＮ３（１−２３９））を大腸菌（E. Coli）内で発現させ、アミラーゼ親和性カラムから精製した。大腸菌からビオチン−ＶＢＣ［６ＨｉｓＳｕｍｏＣｙｓＶＨＬ（２−２１３）、６ＨｉｓＳｕｍｏＥｌｏｎｇｉｎＢ（１−１１８）、および６ＨｉｓＳｕｍｏＥｌｏｎｇｉｎＣ（１−１１２）］ならびにＨｉｓ−ＧＢ１−ＨＩＦ２α−ＣＯＤＤ（６ＨｉｓＧＢ１ｔｅｖＨＩＦ２Ａ（４６７−５７２））を発現させた。
【０３９２】
方法：
ＥＧＬＮ３阻害を決定するために、Ｃｙ５標識ＨＩＦ２α  ＣＯＤＤ、およびビオチン標識ＶＢＣ複合体を用いた。Ｃｙ５ＣＯＤＤ基質のＥＧＬＮ３水酸化は、ビオチン−ＶＢＣによるその認識をもたらす。ユーロピウム／ストレプトアビジン（Ｅｕ／ＳＡ）キレートの添加は、生成物においてＥｕとＣｙ５との接近をもたらし、エネルギー移動による検出が可能になる。Ｃｙ５のＥｕ発光に対する比率（ＬＡＮＣＥ比）が最終的な読み出しであるが、これはこの正規化パラメーターがＣｙ５発光単独よりもかなり変動が小さいためである。
【０３９３】
次に、ＤＭＳＯ中の阻害剤（またはＤＭＳＯ対照）５０ｎＬを３８４ウェル低容量Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳプレートにスタンプし、次いで、酵素［緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５０ｍＭ ＫＣｌ）（５０ｍＬ）＋１０ｍｇ／ｍＬの緩衝液中ＢＳＡ（１ｍＬ）＋１０ｍｇ／ｍＬのＦｅＣｌ2水溶液（６.２５μＬ）＋２００ｍＭのアスコルビン酸水溶液（１００μＬ）＋ＥＧＬＮ３（１５.６３μＬ）］または対照［緩衝液（５０ｍＬ）＋１０ｍｇ／ｍＬの緩衝液中ＢＳＡ（１ｍＬ）＋１０ｍｇ／ｍＬのＦｅＣｌ2水溶液（６.２５μＬ）＋２００ｍＭアスコルビン酸水溶液（１００μＬ）］を２.５μＬ加えた。３分間のインキュベーションの後、基質［緩衝液（５０ｍＬ）＋ビオチン−ＶＢＣ（６８.６μＬ）＋Ｅｕ（７１０μｇ／ｍＬの原液）（７０.４μＬ）＋Ｃｙ５ＣＯＤＤ（９１.６μＬ）＋２０ｍＭの２−オキソグルタル酸水溶液（５０μＬ）＋０.３ｍＭのＣＨＡＰＳ］２.５μＬを加え、３０分間インキュベートした。画像化のためにそのプレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｖｉｅｗｌｕｘに入れた。用量応答試験では、正規化データを式ｙ＝ａ＋(ｂ−ａ)／(１＋(１０＾ｘ／１０＾ｃ)＾ｄ)（式中、ａは最小活性％であり、ｂは最大活性％であり、ｃはｐＩＣ50であり、ｄはヒル勾配（Hill slope）である）を用いてＡＢＡＳＥ／ＸＣ５０に当てはめた。
【０３９４】
ＥＧＬＮ３アッセイにおける例示化合物のＩＣ50は、約１〜３２００ナノモルの範囲であった。この範囲は、本願の出願時において累積されているデータに相当する。後の試験では、本明細書において上記に示したものと比べて試薬および条件の違いならびに用いる方法の違いによりＩＣ50データの変動を示すかもしれない。すなわち、この範囲は例示として示されたものであり、絶対的な数値ではない。
【０３９５】
Ｈｅｐ３Ｂ細胞株によって産生されるＥｐｏタンパク質のＥＬＩＳＡ法を用いた測定
アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から得られたＨｅｐ３Ｂ細胞を、９６ウェルプレートにてダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋１０％ＦＢＳ中２×１０＾４細胞／ウェルで播種する。３７℃／５％ＣＯ2／湿度９０％（標準的細胞培養インキュベーション条件）で細胞をインキュベートする。一夜付着させた後、培地を除去し、試験化合物またはＤＭＳＯ陰性対照を含有する無血清ＤＭＥＭと交換する。４８時間インキュベートした後、細胞培養培地を回収し、ＥＬＩＳＡによりアッセイして、Ｅｐｏタンパク質を定量する。
【０３９６】
Ｈｅｐ３Ｂ細胞株によって産生されるＥｐｏタンパク質のＡｌｐｈａＬＩＳＡ法を用いた測定
アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から得られたＨｅｐ３Ｂ細胞を、９６ウェルプレートにてダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋１０％ＦＢＳ中２×１０＾４細胞／ウェルで播種する。３７℃／５％ＣＯ2／湿度９０％（標準的細胞培養インキュベーション条件）で細胞をインキュベートする。一夜付着させた後、培地を除去し、試験化合物またはＤＭＳＯ陰性対照を含有する２％血清含有ＤＭＥＭと交換する。４８時間インキュベートした後、細胞培養培地を回収し、後にアッセイするために冷凍させるか、または、すぐにＡｌｐｈａＬＩＳＡによりアッセイしてＥｐｏタンパク質を定量する。
【０３９７】
上記に概略記載した条件下にて該試薬を使用したＨｅｐ３Ｂ ＥＬＩＳＡおよびＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイにおける例示化合物のＥＣ50は、実施例２６を除いて、約０.４〜１００マイクロモルの範囲である。実施例２６は、Ｈｅｐ３Ｂ ＥＬＩＳＡアッセイにおいて最大濃度の試験で１００マイクロモルよりも大きいＥＣ50を示した。この範囲は、本願の出願時において累積されているデータに相当する。後の試験では、本明細書において上記に示したものと比べて試薬および条件の違いならびに用いる方法の違いによりＥＣ50データの変動を示すかもしれない。すなわち、この範囲は例示として示されたものであり、絶対的なものではない。
【０３９８】
これらの化合物は、上記で定義される療法に有用であると考えられ、許容される治療計画に従って用いられる場合、許容されない効果または有害効果を有しないと考えられる。
【０３９９】
上記の実施例およびアッセイは、本発明を説明するために示されているが、それに限定されるものではない。本発明者らに留保されているものは、特許請求の範囲を参照して決定されることである。
【国際調査報告】
2010515756.tif 000126