(57)【要約】  例えばエファビレンツ等の難溶性薬物の生体利用率を制御するための方法及び組成物が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意成分であるコーティングの重量を除く総組成物量に対して少なくとも３０重量％のエファビレンツを含んでなる医薬組成物を調製する方法であって、エファビレンツを親水性ポリマーと共粉砕することを含んでなる方法。
【請求項２】
前記医薬組成物が約３００ｍｇ以上のエファビレンツを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記医薬組成物が約３００〜約８００ｍｇのエファビレンツを含んでなる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記医薬組成物が約３００〜約６００ｍｇのエファビレンツを含んでなる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記医薬組成物が界面活性剤を含まず、前記共粉砕ステップが湿式共粉砕である、請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
得られた共粉砕組成物を噴霧造粒することを更に含んでなる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記親水性ポリマーが、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドン／酢酸ビニル、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、加水分解コラーゲン、及びその混合物からなる群から選択される、請求項１〜６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
任意成分であるコーティングの重量を除く総組成物量に対して、前記親水性ポリマーが約０．２重量％〜約２０重量％の量で存在する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記親水性ポリマーがヒドロキシプロピルセルロースである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
任意成分であるコーティングの重量を除く総組成物量に対して、前記ヒドロキシプロピルセルロースが約３重量％〜約４重量％の量で存在する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
総組成物量に対して、前記親水性ポリマーが約０．５重量％〜約２０重量％の量で存在する、請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２】
総組成物量に対して、前記親水性ポリマーが約２重量％の量で存在する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記共粉砕組成物を、炭酸塩又は重炭酸塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る酸と共に混合することを更に含んでなる、請求項１〜１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記炭酸塩が炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記重炭酸塩が重炭酸アンモニウム、アルカリ金属重炭酸塩又はアルカリ土類金属重炭酸塩からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記重炭酸塩が、重炭酸ナトリウム、重炭酸マグネシウム又は重炭酸カリウムである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記医薬的に許容され得る酸が、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸及び安息香酸からなる群から選択される、請求項１３〜１６の何れか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬的に許容され得る酸が酒石酸である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物中の総エファビレンツ量の少なくとも５０％が、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプII（パドル）器具において、０．１５％ＳＬＳ含有リン酸緩衝剤ｐＨ６．０を用い、３７℃で、５０ｒｐｍで、エファビレンツ１ｍｇあたり３．１７ｍｌの緩衝剤中で、３０分以内に溶解する、請求項１〜１８の何れか１項に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１〜１９の何れか１項に記載の方法で調製される医薬組成物。
【請求項２１】
エファビレンツと少なくとも１つの親水性ポリマーとの共粉砕組成物を含んでなる医薬組成物であって、任意成分であるコーティングの重量を除く総組成物量に対して、エファビレンツが少なくとも３０重量％の量で存在し、前記組成物が界面活性剤を含有しない、医薬組成物。
【請求項２２】
前記医薬組成物が約３００ｍｇ以上のエファビレンツを含んでなる、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬組成物が約３００〜約８００ｍｇのエファビレンツを含んでなる、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記医薬組成物が約３００〜約６００ｍｇのエファビレンツを含んでなる、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記組成物における総エファビレンツ量の約４０％〜約５０％が、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプII（パドル）器具において、０．１５％ＳＬＳ含有リン酸緩衝剤ｐＨ６．０を用い、３７℃で、５０ｒｐｍで、エファビレンツ１ｍｇあたり３．１７ｍｌの緩衝剤中で、約３０分以内で溶解する、請求項２１〜２４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記組成物における総エファビレンツ量の約５０％〜約７０％が、約３０分以内で溶解する、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記組成物における総エファビレンツ量の約５５％〜約６５％が、約３０分以内で溶解する、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
少なくとも１つの炭酸塩又は重炭酸塩、及び、少なくとも１つの医薬的に許容され得る酸を更に含んでなる、請求項２１〜２７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
アルカリ金属炭酸塩、及び、少なくとも１つの医薬的に許容され得る酸を更に含んでなる、請求項２１〜２７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記アルカリ金属炭酸塩が炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記重炭酸塩が、重炭酸アンモニウム、アルカリ金属重炭酸塩及びアルカリ土類金属重炭酸塩からなる群から選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記重炭酸塩が重炭酸ナトリウム、重炭酸マグネシウム、又は重炭酸カリウムである、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記医薬的に許容され得る酸が、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、及び安息香酸からなる群から選択される、請求項２８〜３２の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記医薬的に許容され得る酸が酒石酸である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記親水性ポリマーがメタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドン／酢酸ビニル、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、加水分解コラーゲン、及びその混合物からなる群から選択される、請求項２１〜３４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記親水性ポリマーが、総組成物量の約０．２重量％〜約２０重量％の量で存在する、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記親水性ポリマーがヒドロキシプロピルセルロースである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記ヒドロキシプロピルセルロースが、総組成物量の約３重量％〜約４重量％の量で存在する、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
患者の病状を治療又は予防する方法であって、請求項２１〜３９の何れか１項に記載の医薬組成物を患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項４０】
前記病状がＨＩＶ−１感染である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
請求項２１〜３８の何れか１項に記載の医薬組成物の使用であって、ＨＩＶ−１感染を治療するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年８月１７日付米国特許仮出願第６０／９５６，５７６号に基づき、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）による利益を請求する。本仮出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、エファビレンツ等の難溶性薬物の生体利用率を制御するための方法及び組成物を包含する。
【背景技術】
【０００３】
個々の活性医薬成分（「ＡＰＩ」）の吸収及び生体利用率は、経口投与の場合は多数の因子に影響され得る。具体例の一つは、活性薬物の水溶性が低い場合における経口投与形態である。かかる場合において、粒子径、（ＡＰＩの）溶解性、及び使用される剤形は、ＡＰＩの溶解性及びその結果の生体利用率に重要な役割を果たす。通常、斯かる薬物の生体利用率を改善するには、胃腸液中でＡＰＩの良好な分散を可能にする剤形が必要となる。高用量のＡＰＩ（例えば少なくとも３００ｍｇ）を含んでなる投与形態の場合、生体利用率が剤形に依存する度合いは高まる。この主な原因は、非活性成分の量が（経口投与形態のサイズ限界ゆえに）制限されるため、投与形態の製造工程の間にＡＰＩが凝集する傾向がより強くなるためである。
【０００４】
前記の因子によって、「難溶性高用量」の投与形態の製造及び工業的生産には、以下のように幾つかの困難性が生じる。斯かる薬物の凝集傾向は、活性薬物の化学的及び物理的性質、例えば多形、形状、粒子径、ＯＶＩ（有機揮発性不純物）含有量等に強く依存する。更に、斯かる薬物の（前述したような）凝集傾向により、投与形態の溶解プロファイルは大きく変動し得る。
【０００５】
従って、高用量の難溶性薬剤を含有する製剤の開発における主な課題の一つは、ＡＰＩの凝集傾向を低減することにより、薬物の生体利用率が向上した製剤を開発することである。よって、斯かる薬物の投与後の生体利用率を効果的に増大させる製剤及びその調製方法が求められている。
【０００６】
エファビレンツ［（Ｓ）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−ｌ，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，ｌ−ベンゾオキサジン−２−オン］は非ヌクレオシドＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）であり、単独及び他のＨＩＶ−１感染治療用抗レトロウィルスとの組合せで認可されている。ＨＩＶ−１逆転写酵素はウィルスＲＮＡの複製を触媒して二本鎖ＤＮＡにするものであり、それゆえにウィルス複製過程の決定的要素である。
【０００７】
エファビレンツは、２５℃の水溶解度が９．２μｇ／ｍｌ（ｐＨ８．７）の結晶性・非吸湿性・脂溶性（対数オクタノール水分配係数５．４）物質である。Ｘ線回折による同定により、幾つかの物理的形態（Ｉ、II、III、IV、Ｎ、Ｏ、Ｐ、α、β、γ、γｌ、γ２、ψ、δ）が報告されている。形態Ｉ、II及びIIIは多形体であり、形態IVはヘプタン溶媒和物である。種々の形態がＵＳ６，９３９，９６４Ｂ２、ＷＯ２００６／０４０６４３Ａ２及びＵＳ６，６７３，３７２Ｂｌに記載されている。
【０００８】
エファビレンツは米国特許第５，５１９，０２１号、第５，６６３，１６９号及び第５，８１１，４２３号に開示されている。エファビレンツは、非ヌクレオシドＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、商品名SUSTIVA（登録商標）として、また、エファビレンツ、エムトリシタビン及びテノホビルを含んでなる組合せ製品、商品名ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）として、ブリストル・マイヤーズ・スクイブにより販売されている。エファビレンツの血漿濃度は薬物投与後３〜５時間でピークに達することが報告されている。エファビレンツの生体利用率は４０％〜４５％とされており、食事に関係なく投与可能である。但し、高脂肪食と共に摂取するのは、脂肪吸収が増加するので避けるべきである。エファビレンツの排出半減期は反復投与後４０〜５５時間とされており、これが１日１回投与の根拠となっている。
【０００９】
ＷＯ９９／６１０２６は、超崩壊剤及び粒子内崩壊剤を用いた、カプセルに匹敵する生体利用率を有する圧縮錠の調製を開示する。
【００１０】
Makooi-Morehead等（米国特許第６，５５５，１３３号及び第６，２３８，６９５号）は、製剤に１以上の超崩壊剤を加えることにより、錠剤又はカプセルからのエファビレンツの溶解率を高める方法を開示する。斯かる超崩壊剤をエファビレンツ製剤にくわえることで、消化管内でのエファビレンツの溶解率が向上し、結果として体内でのエファビレンツ吸収率及び吸収範囲が改善される。
【００１１】
ＷＯ２００６／１３４６１０Ａ１は、エファビレンツ、デンプングリコール酸ナトリウム、ＰＶＰ Ｋ−９０、及びラクトースを含んでなる組成物の調製を開示する。
【００１２】
ＷＯ２００６／１３５９３３は、エファビレンツ、エムトリシタビン、テノホビルＤＦ及び界面活性剤を含んでなる「三重」（triple）安定組成物を発表する。界面活性剤がエファビレンツの生体利用率の制御に重要な役割を有するとしている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一態様によれば、本発明は、難溶性活性医薬成分であるエファビレンツの医薬組成物を製造する方法であって、エファビレンツを親水性ポリマーと共に共粉砕することを含んでなる方法を包含する。好適にはその後、前記組成物は噴霧造粒される。一態様によれば、得られた組成物は界面活性剤を含まない。
【００１４】
一態様によれば、本発明は、少なくとも１つの親水性ポリマーと共に共粉砕されたエファビレンツの組成物を含んでなる医薬組成物であって、エファビレンツが、任意成分であるコーティングを除く医薬組成物の量に対して、少なくとも３０重量％の量で存在し、界面活性剤を含まない医薬組成物を包含する。
【００１５】
好適には、前記組成物中の総エファビレンツ量の少なくとも約１５％が、約１５分以内に親水性媒体に溶解する。より好適には、組成物中の総エファビレンツ量の少なくとも約４０％〜約５０％が、約３０分以内に親水性媒体に溶解する。更に好適には、組成物中の総エファビレンツ量の約１５％〜約４０％が、約１５分以内に親水性媒体に溶解する。より一層好適には、組成物中の総エファビレンツ量の約５０％〜約７０％又は５５％〜約６５％が、約３０分以内に親水性媒体中に溶解する。前記の溶解率は、エファビレンツの親水性媒体中溶液を用いて決定され、その溶液の濃度は、３７℃で、１ｍｇのエファビレンツあたり媒体が約３．１７ｍｌである。
【００１６】
他の態様によれば、前記医薬組成物は、少なくとも１つの炭酸塩又は重炭酸塩、及び、少なくとも１つの医薬的に許容され得る酸を更に含んでなる。炭酸塩としては、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが挙げられる。重炭酸塩は、例えば、重炭酸アンモニウム、アルカリ金属重炭酸塩及びアルカリ土類金属重炭酸塩（重炭酸ナトリウム、重炭酸マグネシウム、又は重炭酸カリウム等）からなる群から選択することができる。医薬的に許容され得る酸は、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、及び安息香酸からなる群から選択することができる。好適な態様によれば、医薬的に許容され得る酸は酒石酸である。
【００１７】
更に、本発明は、患者の病状を治療又は予防する方法であって、前記の医薬組成物を前記患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、異なる２つのエファビレンツ多形体を用い、従来の湿式造粒法によって調製されたエファビレンツ組成物のインビトロ（in vitro）での溶解率を、SUSTIVA（登録商標）と比較して示す図である。
【図２】図２は、異なる２つのエファビレンツ多形体を用い、従来の乾式造粒法によって調製されたエファビレンツ組成物のインビトロでの溶解率を、SUSTIVA（登録商標）と比較して示す図である。
【図３】図３は、種々の量のポリマーを用い、湿式粉砕及び噴霧造粒法によって調製された種々のエファビレンツ組成物のインビトロでの溶解率を、SUSTIVA（登録商標）と比較して示す図である。
【図４】図４は、従来の湿式造粒法によって調製されたエファビレンツ組成物のインビトロでの溶解率を、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）と比較して示す図である。
【図５】図５は、本発明に係る湿式粉砕／噴霧造粒法によって調製された種々の組成物中のエファビレンツのインビトロでの溶解率を、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）と比較して示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の好適な態様は、医薬組成物に対して少なくとも３０重量％の難溶性薬物（エファビレンツ）を含有する経口投与形態用の方法及び組成物を提供する。本発明によれば、好適にはエファビレンツの凝集傾向が減少するため、好適には界面活性剤を必要とすることなく、薬物の生体利用率を向上させることができる。
【００２０】
本発明の他の好適な態様は、例えば経口医薬組成物を高用量で投与する場合に、難溶性薬物の生体利用率を効果的に制御する方法及び組成物を提供する。
【００２１】
他の好適な態様は、製品の製造一貫性に優れた、斯かる組成物の製造方法を提供する。
【００２２】
好適な態様によれば、エファビレンツは、（存在する場合には）コーティングを除く総医薬組成物量に対して、少なくとも約３０重量％、より好適には少なくとも約４０重量％の量で医薬組成物中に存在する。例えばエファビレンツは、約３０〜８０％、約３０〜７０％、約３０〜６０％、約３０〜５０％、約３０〜４０％、約４０〜８０％、約４０〜７０％、約４０〜６０％、又は約４０〜５０％である。他の態様によれば、本医薬組成物は、少なくとも３００ｍｇ、例えば約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３００〜約８００ｍｇ又は約３００〜約６００ｍｇのエファビレンツを含んでなる。例えばエファビレンツの量は、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ又はｌ０００ｍｇである。
【００２３】
本明細書では、別途記載しない限り、「難溶性」という語は、ＡＰＩに関して使用する場合、ＡＰＩが約１．０ｍｇ／ｍｌ未満の溶解性を有することを意味する。
【００２４】
本明細書では、別途記載しない限り、「粉砕」（milling）という語は、本技術分野で公知の技術によるサイズの縮減及び／又は脱凝集（de-agglomeration）を包含する。例えば、粉砕には、ローター−ステーター及び／又はMICROFLUIDIZER（登録商標）等の高圧ホモジナイザー等のホモジナイザーを用いる湿式粉砕／均質化が含まれる。
【００２５】
本明細書では、別途記載しない限り、「共粉砕」（co-milling）という語は、２つ以上の化合物の湿式又は乾式粉砕を意味する。本発明の好適な態様によれば、本方法は、エファビレンツ及び少なくとも１つの親水性ポリマー、並びに任意により１つの界面活性剤を共粉砕することを含んでなる。例えば、１つの化合物は固体であり、第２の化合物は水等の液体中に溶解又は分散されていてもよい。界面活性剤の不在下での共粉砕は、好適には湿式共粉砕によって行われる。湿式共粉砕は、液体の存在下での共粉砕である。液体としては水又はエタノール、或いは当業者に周知の他の適切な液体等が挙げられる。
【００２６】
好適な態様によれば、共粉砕及びそれにより得られた組成物の使用は、ＡＰＩを単独で粉砕した場合や、単独で微粉化したＡＰＩを賦形剤とよく粉砕した場合と比較して、ＡＰＩの生体利用率を有意に改善し得る。医薬的に許容され得る好適な賦形剤を以下に説明する。
【００２７】
適切な親水性ポリマーとしては、これらに限定されるものではないが、メタクリル酸コポリマー（例えばEUDRAGIT（登録商標）L、EUDRAGIT（登録商標）E、EUDRAGIT（登録商標）RS100又はEUDRAGIT（登録商標）RL100）、ポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ポリビニルアルコール（「ＰＶＡ」）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル（「ＰＶＰ−ＰＶＡ」）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は「ＨＰＭＣ」）（例えばPHARMACOAT（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）（例えばKLUCEL（登録商標））、カルボキシメチルエチルセルロース（「ＣＭＥＣ」）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣＰ」）、加水分解コラーゲン（例えばGELITA-COLLAGEL（登録商標））が挙げられる。好適には、親水性ポリマーはKlucel（登録商標）である。好適には、親水性ポリマーは、総組成物量の約０．２重量％〜約２０重量％、約０．５重量％〜約１５重量％、約０．５重量％〜約８重量％、約０．５重量％〜約５重量％、約０．５重量％〜約２重量％の量で存在する。親水性ポリマーがＫｌｕｃｅｌ（登録商標）等のＨＰＣである場合には、好適には約０．５％〜約８％の量、より好適には約３％〜約４％の量で存在する。本発明では任意の種類のKlucel（登録商標）（例えばＨＦ、ＭＦ、ＧＦ、ＪＦ、ＬＦ、ＥＦ）を使用することができる。但し、組成物の加工に不利な影響を及ぼすほど高い粘性を有さない等級及び量のKlucel（登録商標）を使用するのが好適である。
【００２８】
本方法は、任意に湿式粉砕されたＡＰＩを噴霧造粒することを更に含んでいてもよい。噴霧造粒は、例えば、担体と共に湿式粉砕された組成物の分散液を、流動層中で噴霧することにより行う。担体としては、医薬組成物における適性が当業者に認められている任意の担体が挙げられる。流動層噴霧造粒処理では、流動化粒子に液体を噴霧することによって、流動層中で粒子及び顆粒が形成される。従って、斯かる処理では、材料を流動層乾燥機中で流動化した後、ノズルを通して溶液を噴霧する。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、例えば錠剤形態の圧縮顆粒等、任意の投与形態として調製することができる。また、本発明の方法により圧縮前工程において得られる非圧縮顆粒及び粉末混合物を、カプセル又は小袋の投与形態で簡易に提供してもよい。すなわち、本発明の医薬組成物の投与形態は、錠剤、粉末、カプセル、小袋及びロゼンジ等の固体の投与形態を含んでなる。更に、本発明の投与形態は、本発明の組成物、好適には粉末化又は粒状化された固体組成物を、ハード又はソフトシェル中に含んでなるカプセルであってもよい。シェルは例えばゼラチン製であり、任意によりグリセリン及びソルビトール等の可塑剤、並びに乳白剤又は着色剤を含んでいてもよい。医薬的に許容され得る賦形剤の例としては、前記のものが挙げられる。
【００３０】
医薬組成物は、更に少なくとも１つの炭酸塩又は重炭酸塩、及び／又は、少なくとも１つの医薬的に許容され得る酸を含んでいてもよい。適切な炭酸塩としては、限定されるものではないが、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。適切な重炭酸塩としては、これらに限定されるものではないが、重炭酸アンモニウム、並びにアルカリ金属重炭酸塩及びアルカリ土類金属重炭酸塩（重炭酸ナトリウム、重炭酸マグネシウム、又は重炭酸カリウム等）が挙げられる。適切な医薬的に許容され得る酸としては、これらに限定されるものではないが、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、及び安息香酸が挙げられる。医薬的に許容され得る酸は、好適には酒石酸である。
【００３１】
任意により、医薬組成物は、少なくとも１つの増粘剤を更に含んでいてもよい。適切な増粘剤としては、これらに限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素及びα−ラクトース一水和物（例えばPHARMATOSE（登録商標）及びSTARLAC（登録商標））が挙げられる。
【００３２】
任意により、医薬組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容され得る追加の賦形剤を更に含んでいてもよい。当業者であれば認識するように、医薬業界で一般に使用される任意の医薬的に許容され得る賦形剤を、追加で使用することができる。医薬的に許容され得る追加の賦形剤としては、例えば追加の粒子外結合剤（extragranular binder）、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、界面活性剤、防腐剤、抗酸化剤が挙げられる。ある態様によれば、界面活性剤は除外される。
【００３３】
追加の粒子外結合剤は、通常は圧縮後に顆粒及び他の賦形剤に結合する。適切な追加の粒子外結合剤としては、これらに限定されるものではないが、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えばCARBOPOL（登録商標））、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばKLUCEL（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばMETHOCEL（登録商標））、液体グルコース、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリル酸、ポビドン（例えばポビドンPVP K-30（登録商標）、KOLLIDON（登録商標）、PLASDONE（登録商標））、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンが挙げられる。
【００３４】
適切な崩壊剤としては、これらに限定されるものではないが、クロスカルメロースナトリウム（例えばAC-DI-SOL（登録商標）及びPRMELLOSE（登録商標））、クロスポビドン（例えばKOLLIDON（商用）及びPOLYPLASDONE（登録商標））、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末状セルロース、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム（例えばEXPOLTAB（登録商標）、PRIMOJEL（登録商標））及びデンプンが挙げられる。
【００３５】
流動促進剤は通常、圧縮前又は非圧縮固体組成物の流動性を改善し、及び／又は、圧縮及びカプセル充填時の用量精度を改善する。適切な流動促進剤としては、これらに限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、及びタルクが挙げられる。
【００３６】
潤滑剤は通常、製造時における投与形態の接着性を低減し、及び／又は、金型や打抜型等からの剥離性を改善する。適切な潤滑剤としては、これらに限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、水素化ヒマシ油、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【００３７】
一般的な界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ポリソルベート、ＰＥＧ、及びレシチンが挙げられる。本発明のある好適な態様によれば、組成物中には界面活性剤が存在しない。
【００３８】
一つの好適な態様によれば、本発明は、エファビレンツの粒子を含んでなる高用量の医薬組成物であって、当該粒子表面が少なくとも１つの分散剤と接触している医薬組成物を包含する。好適には、エファビレンツ粒子は、結合剤及びポリマーの少なくとも一方と接触している。
【００３９】
前記医薬組成物は、任意により、少なくとも１つの追加のＡＰＩを含んでいてもよい。
【００４０】
前記医薬組成物は、更に固体投与形態に製剤化してもよい。適切な固体投与形態としては、これに限定されるものではないが、錠剤及びカプセルが挙げられる。好適には、固体投与形態は錠剤である。
【００４１】
好適には、投与形態は親水性媒体中で急速溶解を示す。これは本技術分野では周知の語である。通常、親水性媒体としては、水及び他の水性溶媒、例えば後述の緩衝剤等が挙げられる。より好適には、投与形態は、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプII（パドル）器具において、３００ｍｇのＡＰＩ用量に対して、０．１５％のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を有する９３５ｍｌのリン酸緩衝剤、ｐＨ６．０を用い、３７℃、５０ｒｐｍの条件下で、或いは、６００ｍｇのＡＰＩ用量に対して、０．１５％のＳＬＳを有する１８７０ｍｌのリン酸緩衝剤、ｐＨ６．０を用い、３７℃、５０ｒｐｍの条件下で、投与形態中のＡＰＩの総量の少なくとも約１５％が約１５分以内に溶解し、且つ、投与形態中のＡＰＩの総量の少なくとも約５０％が約３０分以内に溶解するような溶解プロファイルを有する。
【００４２】
固体投与形態が錠剤の場合、錠剤の硬度は、溶解率及び生体利用率に影響を与え得る。所望の溶解率及び生体利用率を達成する上で好適な錠剤の硬度は、好適には約１０ストロングコブ単位（Strong Cobb Unit）（「ＳＣＵ」）超である。より好適には、錠剤の硬度は、１０００〜１９００ｍｇの錠剤の場合、約１５ストロングコブ単位（「ＳＣＵ」）〜約３０ＳＣＵ、より好適には約２０ＳＣＵ〜約２８ＳＣＵである。硬度は通常、側部破壊強度（キロポンド（「ｋｐ」）又はＳＣＵにおいて示され、１ｋｐ＝１．４ＳＣＵである）を決定することによって測定される。
【００４３】
錠剤化時に印加される圧縮力も、溶解率及び生体利用率に影響を及ぼし得る。最終錠剤投与形態中のＡＰＩの物理的及び化学的性質を維持するために、顆粒に印加する圧縮力は、好適には、錠剤の良好な物理的特質（例えば脆度、硬度）が維持されるとともに、錠剤が親水性媒体と接触すると急速溶解するように選択される。
【００４４】
従来の錠剤の脆度（friability）は、典型的な脆度試験によるパーセント重量損失によって測定される。脆度は当業者には公知の標準試験である。脆度の測定は、標準化された条件下で所定数の錠剤（通常２０個以上）を検量し、それらを回転式プレキシグラスドラム内に設置し、回転式プレキシグラスドラム内でラジアルレバーの反復回転により錠剤を上昇させた後、ドラムの直径を通じて落下させることにより行う。回転後、錠剤を再度計量し、「剥落した」粉末又は崩壊粉末のパーセンテージを計算する。大部分の薬物及び食品錠剤は、脆度が約０％〜３％の範囲であれば許容可能であると見なされる。好適には、錠剤の脆度は約０％〜約１％、より好適には約０％〜約０．６％、最適には約０．３％未満である。
【００４５】
好適な一態様によれば、本発明は、エファビレンツを含んでなる医薬組成物であって、（前記のＵＳＰ条件下で）組成物中の総エファビレンツ量の少なくとも１５％、例えば約１５％〜約４０％が、親水性媒体に１５分以内で溶解する医薬組成物を包含する。好適には、組成物中の総エファビレンツ量の少なくとも約４０％、例えば約４０％〜約５０％、より好適には約５０％以上、例えば約５０％〜約７０％又は約５５％〜約６５％が３０分以内で溶解する。好適には、医薬組成物は錠剤の形態である。前記の溶解率は、エファビレンツ組成物の親水性媒体中の溶液を用いて決定される。斯かる溶液の濃度は、前記のＵＳＰ条件下で、エファビレンツ１ｍｇあたり媒体約３．１７ｍｌである。
【００４６】
他の態様によれば、本発明は、患者の病状を治療又は予防するための方法であって、前記の任意の医薬組成物を必要とする患者に、当該医薬組成物を投与することを含んでなる方法を包含する。
【００４７】
特定の好適な態様に関連して本発明を説明したが、本明細書に接した当業者であれば、他の態様はおのずと明らかであろう。以下、実施例を参照しながら本発明を更に定義する。下記の実施例は、本発明の結晶の分析及び結晶の製造方法を詳細に説明する。当業者には明らかなように、本発明の範囲から逸脱することなく、材料及び方法の両面に対して多数の改変を加えることができる。
【実施例】
【００４８】
絶食条件を刺激する溶媒を用いて、本組成物をインビトロで試験した。溶解試験は、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプII（パドル）器具において、３００ｍｇ用量については、０．１５％のＳＬＳを有する９３５ｍｌのリン酸緩衝剤、ｐＨ６．０を用い、３７℃、５０ｒｐｍで行った。用量６００ｍｇについては、１８７０ｍｌの緩衝剤を用いた。試料の分析は、SUSTIVAについては２５０ｎｍのＵＶを用いて、ＡＴＲＩＰＬＡ組成物についてはＨＰＬＣ法を用いて行った。
【００４９】
本発明に伴い調製された組成物は、絶食条件を刺激する条件下において、従来の湿式造粒技術により調製された組成物よりも有意に高い溶解率を示すことが見出された。インビトロで観察される溶解傾向は、インビボ（in vivo）で試験した場合の傾向にも反映されるであろうと予測される。
【００５０】
以下の実施例において、「ＥＦ Ａ」とは、７．８４、１３．１２、１５．０４、１８．４０、１９．５４、２０．８２、２５．３０及び２５．９６に特徴的な２θ値を有する典型的なＸ線粉末回折を示し、参照により本明細書に組み入れられるＷＯ２００６／０４０６４３に記載のエファビレンツ多形体Ｎを意味し、「ＥＦ Ｂ」とは、６．０±０．２、６．３±０．２、１０．３±０．２、１０．８±０．２、１４．１±０．２、１６．８±０．２、２０．０±０．２、２０．５±０．２、２１．１±０．２及び２４．８±０．２からなる群から選択された４つ以上の２θ値を含んでなるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、参照により本明細書に組み入れられるＵＳ６，６７３，３７２に記載のエファビレンツの結晶性フォーム１を意味する。
【００５１】
実施例１及び２（エファビレンツ錠）：従来の湿式造粒
【表１】
2010536798.tif 000002
【００５２】
パートＩの成分を高剪断ミキサーで混合した後、造粒溶液Ｉ（ポロキサマー水溶液）と共に湿式造粒し、続いて高せん断ミキサーを用いて造粒溶液IIと共に湿式造粒した。その後、得られた顆粒を流動層乾燥機中で乾燥させた。顆粒をFrewitt 0.6で粉砕した。その後、粉砕した顆粒にパートIIの成分を加え、Y-cone中で１０分間混合して乾燥混合を形成した。パートIIIのステアリン酸マグネシウムを５０メッシュで粉砕した後、乾燥混合物に加え、Y-cone中で５分間混合し、最終組成物を形成した。続いてこれを２８ＳＣＵで錠剤に圧縮した。
【００５３】
絶食状態のＧＩ条件を刺激する溶解媒体中で、実施例１及び２の両バッチの溶解プロファイルを試験し、SUSTIVA（登録商標）６００ｍｇエファビレンツ錠（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ）の溶解プロファイルと比較した。結果を前記表Ｉに示す。
【００５４】
実施例３及び４：従来の乾式造粒及び直接圧縮
【表２】
2010536798.tif 000003
【００５５】
パートＩの成分の混合物を３０メッシュの篩にかけ、続いてパートIIの成分を加えた。混合物をＹ−ｃｏｎｅ中で１０分間混合した。その後、パートIIIのステアリン酸マグネシウムを５０メッシュの篩にかけ、次いで混合物に加え、Y-cone中で更に５分間混合した。混合物を、２０ｍｍのスタンプを有するＲＴＳ内、重量１０５０〜１０７０ｍｇのスラグ中で圧縮し、１６〜１８ＳＣＵの強度を加えた。スラグをFrewitt ０．６ｍｍを用いて篩にかけた。顆粒をY-cone中で１０分間、パートIVの成分と共に混合し、続いて５０メッシュの篩にかけたパートＶのステアリン酸マグネシウムを加え、５分間混合した。最終混合物から２５ＳＣＵで錠剤を作製した。絶食状態のＧＩ条件を刺激する溶解媒体中で、実施例３及び４の両バッチの溶解プロファイルを試験し、SUSTIVA（登録商標）６００ｍｇエファビレンツ錠（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ）の溶解プロファイルと比較した。結果を前記表IIに示す。
【００５６】
実施例５〜９：湿式粉砕／噴霧造粒
【表３】
2010536798.tif 000004
【００５７】
（パートＩの）KLUCEL（登録商標）を（パートＩの）精製水に溶解し、Klucel（登録商標）溶液を形成させた。ミキサーを用いて（パートＩの）ＥＦをKlucel（登録商標）溶液中に分散させ、引き続き約１５分間ホモジナイザーにかけて、エファビレンツ分散Ｉを形成させた。その後、分散液Ｉを、高圧均質化方法（MFIC microfluidizer M-110F）を用いて均質化し、エファビレンツ分散液IIを形成した。
【００５８】
その後に流動層上方噴霧造粒法を用いて、エファビレンツ分散液IIをパートIIの成分に噴霧造粒した。
【００５９】
アッセイの補正のために最終顆粒を試験した。
【００６０】
最終顆粒をステップ３の成分と混合し、引き続きパートIVの成分と混合した。最終的にパートＶのステアリン酸マグネシウムを顆粒と混合して最終組成物を形成させ、組成物を錠剤に圧縮した。
【００６１】
絶食状態のＧＩ条件を刺激する溶解媒体中で、実施例５及び８の両バッチの溶解プロファイルを試験し、SUSTIVA（登録商標）６００ｍｇエファビレンツ錠（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ）の溶解プロファイルと比較した。結果を前記表IIIに示す。
【００６２】
実施例１０及び１１：ATRIPLAの従来の湿式造粒組成物
【表４】
2010536798.tif 000005
【００６３】
パートＩの成分を３０メッシュの篩にかけ（実施例１１のみ）、続いて高せん断ミキサーで混合した。その後、パートIIの成分を高せん断ミキサーに加え、一緒に混合した。その後、造粒溶液Ｉ（ポロキサマー水溶液）を添加し、引き続きquadro共粉砕篩にかけた（すなわち共粉砕時に篩にかけた）。顆粒を流動層乾燥機で乾燥し、Frewit ０．６３ｍｍの篩にかけた。
【００６４】
パートIIIの成分を高せん断ミキサー中で混合し、引き続き高せん断ミキサーを用いて造粒溶液II（水の中のＰＶＰ）と共に湿式造粒し、引き続き共粉砕篩にかけた。その後に得られた顆粒を流動層乾燥機の中で乾燥させ、Frewitt ０．６中で粉砕した。パートIIIの粉砕顆粒をY-cone中で１５分間混合した。
【００６５】
その後にパートIV成分のステアリン酸マグネシウム（あらかじめ５０メッシュの篩にかけた）を混合した顆粒に添加し、Y-cone中で更に５分間混合し、乾燥混合を形成させた。
【００６６】
パートＶ成分を３０メッシュで粉砕し、その後にY-cone中で２０分間混合した。その後にパートIVを乾燥混合に添加し、Y-cone中で２０分間混合した。その後にパートＶＩ成分のステアリン酸マグネシウム（あらかじめ５０メッシュの篩にかけた）を混合した顆粒に添加し、Y-cone中で更に５分間混合し、乾燥混合を形成させた。
【００６７】
その後に得られた混合をY-cone中で１５分間、パートIIからのエファビレンツ顆粒と共に混合し、その後に実施例１１では３３ＳＣＵで、及び実施例１０では１９ＳＣＵで錠剤に圧縮される最終組成物を形成させた。
【００６８】
絶食状態のＧＩ条件を刺激する溶解媒体中で実施例１０及び１１の両バッチの溶解プロファイルを試験し、ATRIPLA（登録商標）の６００ｍｇのエファビレンツ、２００ｍｇのエムトリシタビン及び３００ｍｇのテノホビル錠（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ）の溶解プロファイルと比較した。結果を前記表IVに示す。
【００６９】
実施例１２：ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）の湿式粉砕／噴霧造粒組成物
【表５】
2010536798.tif 000006
【００７０】
（パートＩの）KLUCEL（登録商標）を（パートＩの）精製水に溶かしてKlucel（登録商標）溶液を形成した。（パートＩの）ＥＦを、ミキサーを用いてKlucel（登録商標）溶液中に分散させ、引き続き約１５分間ホモジナイザーにかけてエファビレンツ分散Ｉを形成させた。その後、分散液Ｉを高圧均質化方法（MFIC microfluidizer M-110F）を用いて均質化し、エファビレンツ分散液IIを形成させた。
【００７１】
その後にエファビレンツ分散液IIを、流動層上方噴霧造粒法を用いてパートII成分上に噴霧造粒した。
【００７２】
最終顆粒をアッセイ補正のために試験した。
【００７３】
パート２の最終顆粒をパート３の成分と共に混合した。最後にパートIVのステアリン酸マグネシウムを顆粒と共に混合して、最終組成物を形成させた。
【００７４】
パートＶ成分を一緒に混合し、その後にステアリン酸マグネシウム（パートＶＩ）と共に混合した。
【００７５】
パートIV及びパートVIの２つの混合物を混合し、組成物を錠剤に圧縮した。
【００７６】
絶食状態のＧＩ条件を刺激する溶解媒体中で、実施例１２の溶解プロファイルを試験し、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）の６００／３００／２００ｍｇのエファビレンツ、エムトリシタビン テノホビル錠（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ）の溶解プロファイルと比較した。結果を前記表Ｖに示す。
【００７７】
実施例の概要−エファビレンツ錠
【表６】
2010536798.tif 000007
【００７８】
実施例の概要−エファビレンツ／エムトリシタビン／テノホビル錠
【表７】
2010536798.tif 000008
【図１】
2010536798.tif 000009
【図２】
2010536798.tif 000010
【図３】
2010536798.tif 000011
【図４】
2010536798.tif 000012
【図５】
2010536798.tif 000013
【国際調査報告】
2010536798.tif 000014
2010536798.tif 000015
2010536798.tif 000016