(57)【要約】  本発明は、合成ヌクレオシドを調製するための高度に位置選択的かつ立体選択的な方法を提供する。ａ）二環式アミド誘導体を調製するステップと、ｂ）二環式アミド誘導体を、遷移金属触媒の存在下で、核酸塩基、複素環塩基、またはこれらの塩と反応させ、シクロペンテンカルボキサミドを形成するステップと、ｃ）シクロペンテンカルボキサミドからカルボキサミド基を開裂させ、合成ヌクレオシドを形成するステップと、を含む、合成ヌクレオシドの調製のための方法を提供する。本発明による方法は、アバカビル（Ａｂａｃａｖｉｒ）、カルボビル（Ｃａｒｂｏｖｉｒ）、およびエンテカビル（Ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）、ならびにその誘導体を含む、様々な抗ウイルス剤の合成のために使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
合成ヌクレオシドの調製のための方法であって、
ａ）式ＩＩａまたはＩＩｂ
【化１】
2010535808.tif 000060
（式中、各Ｒ１は独立して、電子求引基である。）
の二環式アミド誘導体を調製するステップ、
ｂ）前記式ＩＩａまたはＩＩｂの二環式アミド誘導体を、遷移金属触媒の存在下で、核酸塩基、複素環塩基、またはこれらの塩と反応させ、式ＩＶａまたはＩＶｂ
【化２】
2010535808.tif 000061
のシクロペンテンカルボキサミドを形成するステップ、
および
ｃ）シクロペンテンカルボキサミドからカルボキサミド基を開裂させ、合成ヌクレオシドを形成するステップ、
を含む、方法。
【請求項２】
合成ヌクレオシドが、アバカビル（Ａｂａｃａｖｉｒ）、カルボビル（Ｃａｒｂｏｖｉｒ）、またはエンテカビル（Ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）である、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−クロロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、２，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、メチルスルホニルクロリド、カンファースルホニルクロリド、クロロエタンスルホニルクロリド、トリフルオロメチルスルホニルクロリド、およびシクロヘキサンスルホニルクロリドからなる群から選択される、請求項１の方法。
【請求項４】
前記核酸塩基が、アデニン、Ｎ６６−アルキルプリン類、Ｎ６−アシルプリン類（アシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキル）である。）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレン系プリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン類、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン類、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザシトシンを含む６−アザピリミジン、２−および／または４−メルカプトピリジミン、ウラシル、５−ハロウラシル、５−フルオロウラシル、Ｃ５−アルキルピリミジン類、Ｃ５−ベンジルピリミジン類、Ｃ５−ハロピリミジン類、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレン系ピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン類、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン類、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロ−ピリミジニル、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、および６−クロロプリンからなる群から選択される、請求項１の方法。
【請求項５】
前記遷移金属触媒が、任意に担持されており、ならびにＮｉ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｗ、およびＩｒからなる群から選択される遷移金属を含む、請求項１の方法。
【請求項６】
前記遷移金属触媒が、Ｐｄを含む、請求項５の方法。
【請求項７】
前記遷移金属触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリエチルホスフィン）パラジウム、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム、ジ−μ−クロロビス（η−アリル）ジパラジウム、酢酸パラジウム、および塩化パラジウムからなる群から選択される、請求項６の方法。
【請求項８】
合成ヌクレオシドが、式Ｉ
【化３】
2010535808.tif 000062
（式中、Ｙが、ＣＨ２またはＣ＝ＣＨ２であり、
Ｂが、プリンまたはピリミジン塩基であり、
Ｘは独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アシル、リン酸塩、脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、またはコレステロールであり、ならびに
ＲａおよびＲｂが、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アシル）２から独立して選択される、またはＲａおよびＲｂが、一緒になって結合を形成する。）
の化合物である、請求項１の方法。
【請求項９】
Ｙが、ＣＨ２である、請求項８の方法。
【請求項１０】
ＲａおよびＲｂが、一緒になって結合を形成する、請求項９の方法。
【請求項１１】
Ｙが、Ｃ＝ＣＨ２である、請求項８の方法。
【請求項１２】
式ＩＶａまたはＩＶｂのシクロペンテンカルボキサミドの調製のための方法であって、
【化４】
2010535808.tif 000063
ａ）式ＩＩａまたはＩＩｂ
【化５】
2010535808.tif 000064
（式中、各Ｒ１が独立して、電子求引基である。）
の二環式アミド誘導体を調製するステップ、
および
ｂ）前記式ＩＩａまたはＩＩｂの二環式アミド誘導体を、遷移金属触媒の存在下で、核酸塩基、複素環塩基、またはこれらの塩と反応させ、シクロペンテンカルボキサミドを形成するステップ、
を含む、方法。
【請求項１３】
式ＩＶａの化合物が、
【化６】
2010535808.tif 000065
からなる群から選択され、
ならびに式ＩＩａの化合物が、
【化７】
2010535808.tif 000066
からなる群から選択される、請求項１２の方法。
【請求項１４】
式ＩＶｂの化合物が、
【化８】
2010535808.tif 000067
からなる群から選択され、
ならびに式ＩＩｂの化合物が、
【化９】
2010535808.tif 000068
からなる群から選択される、請求項１２の方法。
【請求項１５】
遷移金属触媒が、パラジウムを含む、請求項１２の方法。
【請求項１６】
遷移金属触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびテトラキス（トリエチルホスフィン）パラジウムからなる群から選択される、請求項１５の方法。
【請求項１７】
遷移金属触媒が、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム、ジ−μ−クロロビス（η−アリル）ジパラジウム、酢酸パラジウム、または塩化パラジウムからなる群から選択される、請求項１５の方法。
【請求項１８】
有機リン系化合物を加える、請求項１７の方法。
【請求項１９】
有機リン系化合物が、ホスフィン、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリフリルホスフィン、二座ホスフィン、Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）ｎＰＰｈ２（ｎ＝２、３、４、または５である。）、亜リン酸塩、トリ（アルキル）亜リン酸塩、トリ（アリール）亜リン酸塩、トリ（エチル）亜リン酸塩、アルシン、およびトリフェニルアルシンからなる群から選択される、請求項１８の方法。
【請求項２０】
有機リン系化合物が、亜リン酸塩、トリ（アルキル）亜リン酸塩、トリ（アリール）亜リン酸塩、およびトリ（エチル）亜リン酸塩からなる群から選択される、請求項１９の方法。
【請求項２１】
式ＩＩａまたはＩＩｂの二環式アミド誘導体の調製のための方法であって、
【化１０】
2010535808.tif 000069
（式中、各Ｒ１は独立して、電子求引基である。）
【化１１】
2010535808.tif 000070
からなる群から選択される化合物を、
式ＩＩＩの化合物と反応させるステップ
【化１２】
2010535808.tif 000071
（式中、Ｘが、ハロゲンである。）
を含む、方法。
【請求項２２】
方法が、有機リチウム化合物の存在下で行われる、請求項２１の方法。
【請求項２３】
有機リチウム化合物が、アルキルリチウム化合物、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、アリールリチウム化合物、フェニルリチウム、リチウムアミド塩基、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、およびリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イドからなる群から選択される、請求項２２の方法。
【請求項２４】
反応が、約−７８℃から約０℃の温度で実行される、請求項２１の方法。
【請求項２５】
Ｒ１が、式ＩＩａの化合物のアミド基の窒素原子に結合される少なくとも１つの硫黄、リン、または炭素原子を有する、電子求引基である、請求項２１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
米国政府は、本発明につながる研究に一部資金提供を行った国立衛生研究所からの研究助成金に基づいて本発明の権利を有する。
【０００２】
関連出願への相互参照
本出願は、２００７年８月７日に出願された米国暫定特許出願第６０／９５４，４４９号への優先権を主張する。
【０００３】
本発明は、炭素環ヌクレオシドを含む、合成ヌクレオシドの有機合成の分野に関する。本発明は、π−アリル遷移金属錯体形成によって、アバカビル（Ａｂａｃａｖｉｒ）、カルボビル（Ｃａｒｂｏｖｉｒ）、またはエンテカビル（Ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）等の合成ヌクレオシドを合成するための有効な非対称的アプローチにも関する。
【背景技術】
【０００４】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、急激に、世界中で主要な死因の１つになっている。４，０００万人を超える人々が、ＡＩＤＳの原因となる因子である、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染していると推測される。１９８５年には、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）が、ＨＩＶの複製を阻害する初の合成ヌクレオシドとして認可された。それ以来、いくつかの他の合成ヌクレオシド類似体が、ＨＩＶに対して有効であることが立証されている。細胞キナーゼによる三リン酸型への細胞リン酸化後、ヌクレオチドは、ウイルスＤＮＡの成長するストランドに組み込まれ、３’−ヒドロキシル基がないため、連鎖停止を生じる。
【０００５】
炭素環ヌクレオシドは、フラノース酸素がメチレン基により置換されるヌクレオシドの構造的類似体である。天然ヌクレオシドと同様に、炭素環ヌクレオシドは、酵素の阻害剤として作用し得る。しかしながら、炭素環ヌクレオシドは、複素環と天然ヌクレオシドの糖との間の不安定なグリコシド結合を欠くため、それらは、ホスホリラーゼまたはホスホトランスフェラーゼにより加水分解されない。
【０００６】
炭素環ヌクレオシドは、これらの化合物により示される様々な生物学的特性のため、広範囲に及ぶ調査の対象である。特に着目すべきは、抗ウイルス、抗腫瘍、および抗癌化学療法の用途で用いる炭素環ヌクレオシドの可能性である。恐らく、このような炭素環ヌクレオシドの最もよく知られる例としては、カルボビルおよびアバカビル（双方は、抗ＨＩＶ剤として非常に有望である）、ならびにＢ型肝炎感染の治療に使用されている、エンテカビルが挙げられる。
【０００７】
【化１】
2010535808.tif 000002
【０００８】
アバカビル（ザイアジェン（Ｚｉａｇｅｎ）；［４−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−シクロペンタ−２−エニル］メタノール）は、ＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）に対して活性を持つことが示されているヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である。アバカビルは、１９９８年、ＨＩＶ−１型感染を治療するためのヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤として食品医薬品局（ＦＤＡ）により認可された。アバカビルは、生体内でその活性代謝物にリン酸化され、その後、ウイルスＤＮＡへの組み込みのために天然ヌクレオシドと競合し、それによりＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ＤＮＡ合成の連鎖停止剤としての役割を果たす。アバカビルでの治療は、単独で、または他の抗ＨＩＶ剤と併用して、ウイルス量を９９％以上減少させ、ＨＩＶ感染した患者において、ＣＤ４細胞数を大幅に改善させ、有効性を少なくとも４８週間維持した。したがって、アバカビルヌクレオシドのエナンチオ選択的合成における継続的な改善が、その治療の重要性により必要とされる。
【０００９】
カルボビル（炭素環２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシグアノシン；ＮＳＣ６１４８４６）は、ｄｄＡ、ｄｄＣ、またはＡＺＴ等の他のジデオキシヌクレオシドと同一の機構、ＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）のレベルで、その効果を発揮することが推測されるＨＩＶ複製の強力な阻害剤である。
【００１０】
エンテカビル（バラクルード（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ）；２−アミノ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチリデン−シクロペンチル］−３Ｈ−プリン−６−オン）は、ウイルス複製工程において、逆転写、ＤＮＡの複製および転写を阻害する。
【００１１】
炭素環ヌクレオシドに対する現在の合成経路は、概して、複雑であり、一般に全収率が低い。アバカビルの調製への一経路は、出発原料として、γ−ラクタム２−アザシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（ビンスラクタム）を含む（スキームＡ）。
【００１２】
【化２】
2010535808.tif 000003
【００１３】
Ｃｒｉｍｍｉｎｓらは、不斉アルドール／閉環メタセシスを含む炭素環ヌクレオシドの合成（Ｃｒｉｍｍｉｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（２０００），６５，８４９９−８５０９）およびポリマー樹脂への結合による固体相合成（Ｃｒｉｍｍｉｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，（２０００），２（８），１０６５−６７）のための様々な方法を示している。
【００１４】
この種の炭素環ヌクレオシドを調製するための様々な方法が開示されており、以下が含まれる。
【００１５】
（１）出発原料としてアミノ基で置換したシクロアルケンを用いて、所望のヌクレオシド塩基を、アミノ基の窒素原子に構成する方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，１７（１９９０）参照）。しかしながら、Ｎ原子におけるヌクレオシド塩基の構成は、多くのステップを必要とし、それは次に製造コストを増大させる。
【００１６】
（２）１−アルコキシ−２−シクロペンテン誘導体に、パラジウム触媒の存在下で、直接プリン構造を導入する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，４１９２（１９９６）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１０，６２１（１９８８）参照）。この合成反応は、より少ないステップを必要とするが、エナンチオマ純粋なシクロペンテン誘導体を必要とし、それは、製造するのが困難である。
【００１７】
（３）２−シクロペンテン−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジトシルイミド誘導体に、パラジウム触媒の存在下で、直接プリン構造を導入する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９，４７１９（１９９４）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，１５８０（１９９７）参照）。上記に報告された方法のように、この合成反応は、エナンチオマ純粋なシクロペンテン誘導体を必要とする。
【００１８】
様々な置換炭素環ヌクレオシド、特に、アバカビルの合成のための多くの方法が報告されているが、報告された合成経路の全収率は、概して低く、合成スキームは、多くのステップを必要とする。したがって、より少ないステップで、より高い全収率を得るアバカビルを製造するための改善された方法が必要とされる。
【００１９】
したがって、本発明の目的は、安価な、すぐに入手できる出発原料から、アバカビル、カルボビル、およびエンテカビルを含む、炭素環ヌクレオシドの合成を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、有効であり、望ましくない異性体の有効量の生成を生じない、炭素環ヌクレオシド、特に、アバカビル、カルボビル、およびエンテカビルの合成を提供することである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｃｒｉｍｍｉｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（２０００），６５，８４９９−８５０９
【非特許文献２】Ｃｒｉｍｍｉｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，（２０００），２（８），１０６５−６７
【非特許文献３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，１７（１９９０）
【非特許文献４】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，４１９２（１９９６）
【非特許文献５】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１０，６２１（１９８８）
【非特許文献６】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９，４７１９（１９９４）
【非特許文献７】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，１５８０（１９９７）
【発明の概要】
【００２２】
概して、本発明は、合成ヌクレオシドの位置選択的かつ立体選択的な合成のための方法を提供する。本明細書に使用される「合成ヌクレオシド」とは、フラノース酸素がＣＨ２またはＣ＝ＣＨ２基により置換されるヌクレオシドの構造的類似体を指す。
【００２３】
合成ヌクレオチドの調製のための方法を提供し、それは、ａ）式ＩＩａまたはＩＩｂの二環式アミド誘導体を調製するステップと、ｂ）式ＩＩａまたはＩＩｂの二環式アミド誘導体を、遷移金属触媒の存在下で、核酸塩基、複素環塩基、またはこれらの塩と反応させ、式ＩＶａまたはＩＶｂのシクロペンテンカルボキサミドを形成するステップと、ｃ）シクロペンテンカルボキサミドからカルボキサミド基を開裂させ、合成ヌクレオチドを形成するステップと、を含む。
【００２４】
【化３】
2010535808.tif 000004
【００２５】
特定の実施形態において、合成ヌクレオシドは、アバカビル、カルボビル、およびエンテカビルからなる群から選択される。特定の副次的な実施形態において、合成ヌクレオシドは、アバカビルである。
【００２６】
ある実施形態において、核酸または複素環塩基は、プリンまたはピリミジン塩基である。一実施形態において、核酸塩基は、ピリミジンである。別の実施形態において、核酸塩基は、プリンである。特定の実施形態において、核酸または複素環塩基は、２，６−二置換プリンである。
【００２７】
一実施形態において、遷移金属触媒が、任意に担持され、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｗ、およびＩｒからなる群から選択される遷移金属を含む。特定の副次的な実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄを含む。一実施形態において、遷移金属触媒は、リガンドにより担持される。一実施形態において、リガンドのうちの少なくとも１つは、ホスフィンである。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリエチルホスフィン）パラジウム、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム、ジ−μ−クロロビス（η−アリル）ジパラジウム、酢酸パラジウム、または塩化パラジウムからなる群から選択される。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）錯体である。
【００２８】
ある実施形態において、上記の方法は、式Ｉの合成ヌクレオシドの調製を提供し、
【００２９】
【化４】
2010535808.tif 000005
式中、Ｙは、ＣＨ２またはＣ＝ＣＨ２であり、
Ｂは、プリンまたはピリミジン塩基であり、
Ｘは独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アシル、リン酸塩（一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、または安定化リン酸塩プロドラッグを含む）、脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、またはコレステロールであり、
ＲａおよびＲｂは、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アシル）２から独立して選択される、またはＲａおよびＲｂは、一緒になって結合を形成する。
【００３０】
一実施形態において、Ｙは、ＣＨ２である。別の実施形態において、Ｙは、Ｃ＝ＣＨ２である。
【００３１】
一実施形態において、ＲａおよびＲｂは、共にＨである。別の実施形態において、ＲａおよびＲｂは、共にＨではない。
【００３２】
一実施形態において、ＲａおよびＲｂは、一緒になって結合を形成する。例えば、ＲａおよびＲｂは、一緒になって結合を形成し、該化合物は、式ＶＩの化合物であり、
【００３３】
【化５】
2010535808.tif 000006
式中、Ｙは、ＣＨ２またはＣ＝ＣＨ２であり、
Ｂは、プリンまたはピリミジン塩基であり、
Ｘは独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アシル、リン酸塩（一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、または安定化リン酸塩プロドラッグを含む）、脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、またはコレステロールである。
【００３４】
特定の実施形態において、合成ヌクレオシドは、式ＶＩの化合物であり、Ｙは、ＣＨ２である。
【００３５】
一実施形態において、合成ヌクレオシドは、式Ｉの化合物であり、Ｙは、Ｃ＝ＣＨ２である。
【００３６】
ある実施形態において、ＲａおよびＲｂのうちの１つは、ＯＨであり、他方は、Ｈである。ある他の実施形態において、ＲａおよびＲｂのうちの１つは、ハロゲンである。
【００３７】
ある副次的な実施形態において、ＲａおよびＲｂのうちの１つは、フルオロであり、他方は、ＨおよびＯＨから選択される。
【００３８】
合成ヌクレオシドのラセミ体、光学活性体、または立体異性体、あるいはそれらの混合物、および／またはその変異体もまた、本発明により企図されることに留意されたい。
【００３９】
本発明の一態様は、アバカビル［（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エニル）メタノール］、カルボビル（２−アミノ−９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エニル）−９Ｈ−プリン−６−オール）、またはエンテカビル［２−アミノ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチリデン−シクロペンチル］−３Ｈ−プリン−６−オン］の調製のための方法を提供することである。該方法は、商業的に入手可能な、安価な出発原料を利用し、高度な位置選択性制御および立体化学制御を続行する。該方法は、新規π−アリル遷移金属錯体の形成後、二環前駆体が、所望の生物活性β−アノマーヌクレオシドに対する完全な位置特異性および立体特異性により開環し得るという点において、生物活性のあるヌクレオシドの調製の先行技術に重大な進歩を示す。本発明により企図される触媒の非限定の例としては、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｗ、およびＩｒを含むものが挙げられる（例えば、Ｌｌｏｙｄ−Ｊｏｎｅｓ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，７０２−７０３参照）。遷移金属触媒は、任意に担持され得る。ある特定の好ましい実施形態において、触媒は、パラジウムを含み、該パラジウムを使用し、合成中、π−アリルパラジウム錯体を形成する。
【００４０】
これは、グリコシド結合の位置化学および立体化学が、この種のビシクロアミド開環中、制御される、ヌクレオシドの合成の初の報告であると考えられる。該合成全体にわたる高度の位置制御および立体制御は、高度に有利であり、例えば、他の公知の製造方法と比較して、アバカビル、カルボビル、およびエンテカビルを含む、炭素環ヌクレオシドの製造コストを削減し得る。さらに、該方法に使用される試薬は、安価な原料から大規模に容易に調製されるべきである。
【００４１】
したがって、本発明の目的は、アバカビル、カルボビル、またはその誘導体を合成するための方法を提供することである。該方法は、式ＩＩａの二環式アミド誘導体を調製するステップであって、
【００４２】
【化６】
2010535808.tif 000007
式中、Ｒ１は、電子求引基であり、二環式アミド誘導体を、遷移金属触媒の存在下で、核酸塩基と反応させ、シクロペンテンカルボキサミドを形成する、ステップを含む。その後、シクロペンテンカルボキサミドのカルボキサミド基を開裂させ、アバカビル、カルボビル、またはその誘導体等の合成ヌクレオシドを形成する。
【００４３】
本発明の別の目的は、エンテカビルまたはその誘導体等の合成ヌクレオシドを合成することである。該方法は、式ＩＩｂの二環式アミド誘導体を調製するステップであって、
【００４４】
【化７】
2010535808.tif 000008
式中、Ｒは、電子求引基である、ステップを含む。その後、二環式アミド誘導体を、遷移金属触媒の存在下で、核酸塩基と反応させ、シクロペンテンカルボキサミドを形成し、シクロペンテンカルボキサミドからカルボキサミド基を開裂させ、例えば、エンテカビルまたはその誘導体等の合成ヌクレオシドを形成する。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
合成ヌクレオチドの調製のための方法を提供し、それには、ａ）式ＩＩａまたはＩＩｂの二環式アミド誘導体を調製するステップと、ｂ）式ＩＩａまたはＩＩｂの二環式アミド誘導体を、遷移金属触媒の存在下で、核酸塩基、複素環塩基、またはこれらの塩と反応させ、シクロペンテンカルボキサミドを形成するステップと、ｃ）シクロペンテンカルボキサミドからカルボキサミド基を開裂させ、合成ヌクレオチドを形成するステップと、を含む。
【００４６】
合成ヌクレオシドは、π−アリルパラジウム錯体形成によりシクロペンテンカルボキサミドを調製することにより、位置選択的および立体選択的に調製され得ることを見いだしている。シクロペンテンカルボキサミド化合物は、例えば、アバカビル、カルボビル、およびエンテカビル等の合成ヌクレオシドの合成において、中間体として有用である。他の遷移金属触媒を使用して、π−アリルパラジウム錯体形成によりシクロペンテンカルボキサミドを調製し得る。
【００４７】
一実施形態において、合成ヌクレオシドの調製のための方法を提供し、それには、ａ）式ＩＩａまたはＩＩｂの二環式アミド誘導体を調製するステップと、ｂ）式ＩＩａまたはＩＩｂの二環式アミド誘導体を、遷移金属触媒の存在下で、核酸塩基、複素環塩基、またはこれらの塩と反応させ、シクロペンテンカルボキサミドを形成するステップと、を含む。
【００４８】
別の実施形態において、式ＩＩａまたはＩＩｂの二環式アミド誘導体の調製のための方法を提供する。副次的な一実施形態において、二環式アミド誘導体を調製する方法は、有機リチウム化合物の添加をさらに含む。
【００４９】
別の実施形態において、シクロペンテンカルボキサミドの調製のための方法を提供し、それには、式ＩＩａまたはＩＩｂの二環式アミド誘導体を、遷移金属触媒の存在下で、核酸塩基、または複素環塩基、またはこれらの塩と反応させ、シクロペンテンカルボキサミドを形成するステップを含む。副次的な一実施形態において、該方法は、シクロペンテンカルボキサミドからカルボキサミド基を開裂させ、合成ヌクレオチドを形成するステップをさらに含む。
【００５０】
合成ヌクレオシド
様々な合成ヌクレオシドを、本明細書に記載される方法により調製し得る。概して、本発明は、合成ヌクレオシドの位置選択的かつ立体選択的な合成のための方法を提供する。本明細書に使用される「合成ヌクレオシド」とは、フラノース酸素がＣＨ２またはＣ＝ＣＨ２基により置換されるヌクレオシドの構造的類似体を指す。
【００５１】
ある実施形態において、本明細書に記載される方法は、式Ｉの合成ヌクレオシドの調製を提供し、
【００５２】
【化８】
2010535808.tif 000009
式中、Ｙは、ＣＨ２またはＣ＝ＣＨ２であり、
Ｂは、プリンまたはピリミジン塩基であり、
Ｘは独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アシル、リン酸塩（一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、あまたは安定化リン酸塩プロドラッグを含む）、脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、またはコレステロールであり、
ＲａおよびＲｂは、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アシル）２から独立して選択される、またはＲａおよびＲｂは、一緒になって結合を形成する。
【００５３】
一実施形態において、Ｙは、ＣＨ２である。別の実施形態において、Ｙは、Ｃ＝ＣＨ２である。
【００５４】
一実施形態において、ＲａおよびＲｂは、一緒になって結合を形成する。例えば、ＲａおよびＲｂが、一緒になって結合を形成する場合、該化合物は、式ＶＩの化合物であり、
【００５５】
【化９】
2010535808.tif 000010
式中、Ｙは、ＣＨ２またはＣ＝ＣＨ２であり、
Ｂは、プリンまたはピリミジン塩基であり、
Ｘは独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アシル、リン酸塩（一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、または安定化リン酸塩プロドラッグを含む）、脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、またはコレステロールである。
【００５６】
特定の実施形態において、合成ヌクレオシドは、式ＶＩの化合物であり、Ｙは、ＣＨ２である。
【００５７】
一実施形態において、合成ヌクレオシドは、式Ｉの化合物であり、Ｙは、Ｃ＝ＣＨ２である。
【００５８】
ある実施形態において、ＲａおよびＲｂのうちの１つは、ＯＨであり、他方は、Ｈである。ある他の実施形態において、ＲａおよびＲｂのうちの１つは、ハロゲンである。
【００５９】
ある副次的な実施形態において、ＲａおよびＲｂのうちの１つは、フルオロであり、他方は、ＨおよびＯＨから選択される。
【００６０】
合成ヌクレオシドのラセミ体、光学活性体、または立体異性体、またはそれらの混合物、および／またはその変異体もまた、本発明により企図されることに留意すべきである。
【００６１】
遷移金属触媒
好適な触媒は、反応混合物に加える場合、π−アリル遷移金属錯体の形成を促進し得る、任意の化合物または化合物の混合物である。一実施形態において、遷移金属触媒は、任意に担持され、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｗ、およびＩｒからなる群から選択される遷移金属を含む。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、またはＣｕを含む。特定の副次的な実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄを含む。別の実施形態において、該触媒は、Ｃｕを含む。別の実施形態において、該触媒は、Ｒｈを含む。別の実施形態において、該触媒は、Ｐｔを含む。
【００６２】
特定の実施形態において、遷移金属触媒または遷移金属化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリエチルホスフィン）パラジウム、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム、ジ−μ−クロロビス（η−アリル）ジパラジウム、酢酸パラジウム、または塩化パラジウムからなる群から選択される。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄ（０）錯体である。一実施形態において、遷移金属化合物は、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム、ジ−μ−クロロビス（η−アリル）ジパラジウム、酢酸パラジウム、または塩化パラジウムである。別の実施形態において、該化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびテトラキス（トリエチルホスフィン）パラジウムからなる群から選択される。
【００６３】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム高分子結合触媒等の樹脂または固体担持触媒も使用され得る。反応に使用される触媒の量は、式ＩＩａまたはＩＩｂにより表される二環式アミド誘導体の０．００１から０．１モル倍量である。方法に使用される、遷移金属触媒と式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物のモル比は、約０．００１から約１、約０．００５から約０．５、約０．００８から約０．３、または約０．０１から約０．１であり得る。
【００６４】
リン含有リガンドがない遷移金属触媒または遷移金属化合物に対して、該方法は、有機リン系化合物と共に同時に使用される遷移金属触媒または遷移金属化合物の使用を含み得る。有機リン系化合物の例としては、トリエチル亜リン酸塩、トリブチル亜リン酸塩、またはトリイソプロピル亜リン酸塩等のアリールまたはアルキル亜リン酸塩が挙げられ、遷移金属触媒の１から１０モル倍量において使用される。
【００６５】
一実施形態において、遷移金属触媒または遷移金属化合物は、ホスフィン、亜リン酸塩、または他の有機リン系化合物を加えることなく使用される。別の実施形態において、遷移金属触媒または遷移金属化合物は、ホスフィン、または亜リン酸塩等の追加のリガンド化合物の存在下で使用され得る。例えば、遷移金属化合物および１つもしくは複数のリガンド化合物の双方を、反応混合物に加えて、π−アリル遷移金属錯体の形成を促進または触媒し得る。代替的に、遷移金属化合物は、これらの化合物を反応混合物に加える前に、１つもしくは複数のリガンド化合物と混合することができる。
【００６６】
一実施形態において、遷移金属触媒または遷移金属化合物は、リガンドにより担持される。好適なリガンドは、金属が、π−アリル遷移金属錯体の形成を促進するのに役立ち得る任意のリガンドである。好適なリガンドは、例えば、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリフリルホスフィン等のホスフィン；例えば、Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）ｎＰＰｈ２（式中、ｎ＝２、３、４、または５である）等の二座ホスフィン；例えば、トリ（アルキル）亜リン酸塩、トリ（アリール）亜リン酸塩、またはトリ（エチル）亜リン酸塩等の亜リン酸塩；および例えば、トリフェニルアルシン等のアルシンからなる群から選択されるが、これらに限定されない。一般に、リガンドを方法に使用する場合、使用されるリガンドの量は、遷移金属化合物のモルに基づいて約１モルパーセントから約２０モルパーセントである。
【００６７】
一実施形態において、１つの遷移金属化合物および１つもしくは複数のリガンド化合物が、本明細書に記載される方法に使用される。
【００６８】
副次的な一実施形態において、リガンドのうちの少なくとも１つは、例えば、トリエトキシ亜リン酸塩またはトリフェニルホスフィン等のホスフィンである。
【００６９】
一実施形態において、遷移金属化合物は、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム、ジ−μ−クロロビス（η−アリル）ジパラジウム、酢酸パラジウム、および塩化パラジウムからなる群から選択され、有機リン系化合物、ホスフィン、または亜リン酸塩と共に使用される。特定の実施形態において、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、または酢酸パラジウムは、例えば、トリエチル亜リン酸塩、トリブチル亜リン酸塩、またはトリイソプロピル亜リン酸塩等のアリールもしくはアルキル亜リン酸塩と共に使用される。該方法に使用される、有機リン系化合物、ホスフィン、または亜リン酸塩化合物と、遷移金属化合物またはＰｄ化合物のモル比は、約１から約２０、約１から約１０、約１から約５、または約２から約５である。
【００７０】
方法ステップ
以下の実施例は、本明細書に開示および特許請求される、諸方法を実施する方法、および組成物と化合物を使用する方法の完全な開示および説明を当業者に提供するために提示される。別途示されない限り、部は、重量部であり、温度は、℃であり、圧力は、大気圧で、またはほぼ大気圧である。標準温度および気圧は、２０℃および１気圧として定義される。
【００７１】
本開示の実施形態が詳細に記載される前に、別途示されない限り、本開示は、特定の原料、試薬、反応原料、製造方法等に限定されず、可変であることを理解されたい。また、本明細書に使用される術語は、特定の実施形態のみを記載するためのものであり、限定することを意図しないことを理解されたい。また、あるステップは、結果が化学的に同等であるという条件で、異なる手順で達成され得ることが、本開示においても可能である。
【００７２】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別途文脈が明白に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「担持」の言及には、複数の担持を含む。以下に続く本明細書および請求項において、反対の意図が明白でない限り、以下の意味を有することが定義されるものとするいくつかの用語を指す。
【００７３】
本明細書に使用される「アルキル」という用語は、別途指定されない限り、一般に、Ｃ１からＣ１０の飽和直鎖、分岐、または環状、第一、第二、あるいは第三炭化水素を指し、特に、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルを含む。当該用語は、置換および非置換アルキル基の双方を含む。該アルキル基が置換され得る部分は、当業者に知られているように、例えば、参照することにより本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９に教示されるような、必要に応じて非保護、あるいは保護されている、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硝酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、またはホスホン酸塩からなる群から選択される。
【００７４】
「アシル」という用語は、エステル基の非カルボニル部分が、直鎖、分岐、または環状アルキルもしくは低級アルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアラルキル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキル、ハロゲンで任意に置換されるフェニルを含むアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルあるいはＣ１−Ｃ４アルコキシ、メタンスルホニルを含むアルキルもしくはアラルキルスルホニル等のスルホン酸エステル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸エステル、トリチルもしくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例えば、ジメチル−ｔ−ブチルシリル）またはジフェニルメチルシリルから選択される、カルボン酸エステルを指す。エステル類におけるアリール基は、好ましくはフェニル基を含む。
【００７５】
本明細書に使用される「アリール」という用語は、別途指定されない限り、フェニル、ビフェニル、またはナフチル、および好ましくはフェニルを指す。当該用語は、置換および非置換部分の双方を含む。該アリール基は、当業者に知られているように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９に教示されるような、必要に応じて非保護、あるいは保護されている、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硝酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、またはホスホン酸塩からなる群から選択される、１つもしくは複数の部分で置換され得る。
【００７６】
「プリンまたはピリミジン塩基」という用語には、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン類、Ｎ６６−アシルプリン類（式中、アシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキル）である）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレン系プリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン類、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン類、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザシトシンを含む６−アザピリミジン、２−および／または４−メルカプトピリジミン、ウラシル、５−ハロウラシル、５−フルオロウラシル、Ｃ５−アルキルピリミジン類、Ｃ５−ベンジルピリミジン類、Ｃ５−ハロピリミジン類、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレン系ピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン類、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン類、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロ−ピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。プリン塩基としては、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、および６−クロロプリンが挙げられるが、これらに限定されない。ピリミジン塩基としては、ウラシル、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザシトシン、５−ハロウラシル、５−フルオロウラシル、５−アザシトシン、および５−アザウラシルが挙げられるが、これらに限定されない。塩基上の官能性酸素および窒素基は、必要または所望に応じて、保護することができる。好適な保護基は、当業者には公知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基およびアセチルおよびプロピオニル等のアシル基、メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルが挙げられる。代替的に、プリンまたはピリミジン塩基は、それが生体内で開裂可能な存在し得るプロドラッグを形成するように任意に置換することができる。適切な置換基の例としては、アシル部分、アミンまたはシクロプロピル（例えば、２−アミノ、２，６−ジアミノ、またはシクロプロピルグアノシン）が挙げられる。
【００７７】
「ヌクレオシド塩基」または「核酸塩基」とは、核酸化学分野において定義されるように、ヌクレオシドの構成塩基を意味し、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、およびシトシンが挙げられる。さらに、「ヌクレオシド塩基」または「核酸塩基」という用語は、本明細書に定義されるように、プリンまたはピリミジン塩基を包含する。天然および非天然ヌクレオシド塩基が、本発明で用いるために企図される。本明細書に使用される「ヌクレオシド塩基または複素環塩基の残基」という用語は、ヌクレオシド塩基からヌクレオシド塩基のＮ−含有複素環の窒素原子に結合する水素原子を除去することにより形成される残基を指す。ヌクレオシド塩基の構造の例としては、以下のプリンおよびピリミジン塩基を含み、
【００７８】
【化１０】
2010535808.tif 000011
式中、Ａ、Ｂ、およびＣは独立して、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、ＣＦ３、２−ブロモエチル、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、ブルモビニル、アルキニル、ハロゲン化アルキニル、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、シアノ、アジド、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アシル）２、ヒドロキシル、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）等である。
【００７９】
本明細書に使用される「複素環塩基」という用語は、ピロール、ピラゾール等の環の一部として、炭素に加えて硫黄、酸素または窒素等の分子を含む環構造を含む、一連の化合物を指す。
【００８０】
本合成方法の好ましい実施形態において、該方法は、２つの安価な商業的に入手可能な化合物、クロロスルホニルイソシアナートおよびシクロペンタジエンあるいはフルベンのいずれかを用いて開始する。該方法は、［２＋２］付加環化、速度論的分割、トシル化、およびπ−アリル金属形成が挙げられるが、これらに限定されない。この方法を使用して、複素環塩基の選択によって、広範囲の不飽和炭素環ヌクレオシドを調製することができる。
【００８１】
本発明はまた、シクロペンテンカルボキサミド誘導体およびその中間体を提供し、それは、アバカビル、カルボビル、およびエンテカビルヌクレオシド合成の中間体として有用である。別の実施形態において、本発明は、π−アリル遷移金属錯体の形成によって、シクロペンテンカルボキサミドを調製するための高度に位置選択的かつ立体選択的な方法に関する。特定の実施形態において、本発明は、π−アリルパラジウム錯体の形成によって、シクロペンテンカルボキサミドを調製するための高度に位置選択的かつ立体選択的な方法に関する。
【００８２】
一実施形態において、合成ヌクレオチドの調製のための方法は、
ａ）式ＩＩａまたはＩＩｂの二環式アミド誘導体を調製するステップであって、
【００８３】
【化１１】
2010535808.tif 000012
式中、各Ｒ１は独立して、電子求引基である、ステップと、
ｂ）式ＩＩａまたはＩＩｂの二環式アミド誘導体を、遷移金属触媒の存在下で、核酸塩基、または複素環塩基、またはこれらの塩と反応させ、式ＩＶａまたはＩＶｂのシクロペンテンカルボキサミドを形成するステップと、
【００８４】
【化１２】
2010535808.tif 000013
ｃ）該シクロペンテンカルボキサミドからカルボキサミド基を開裂させ、合成ヌクレオチドを形成するステップと、を含む。
【００８５】
副次的な一実施形態において、合成ヌクレオシドは、アバカビル、カルボビル、またはエンテカビルである。
【００８６】
別の副次的な実施形態において、Ｒ１は、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−クロロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、２，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、メチルスルホニルクロリド、カンファースルホニルクロリド、クロロエタンスルホニルクロリド、トリフルオロメチルスルホニルクロリド、およびシクロヘキサンスルホニルクロリドからなる群から選択される。
【００８７】
別の副次的な実施形態において、核酸塩基は、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン類、Ｎ６６−アシルプリン類（式中、アシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキルアリール、アルキルアリール、またはアリールアルキル）である）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレン系プリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン類、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン類、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザシトシンを含む６−アザピリミジン、２−および／または４−メルカプトピリジミン、ウラシル、５−ハロウラシル、５−フルオロウラシル、Ｃ５−アルキルピリミジン類、Ｃ５−ベンジルピリミジン類、Ｃ５−ハロピリミジン類、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレン系ピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン類、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン類、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロ−ピリミジニル、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、および６−クロロプリンからなる群から選択される。
【００８８】
別の副次的な実施形態において、遷移金属触媒は、任意に担持され、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｗ、およびＩｒ（例えば、Ｐｄ等）からなる群から選択される、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリエチルホスフィン）パラジウム、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム、ジ−μ−クロロビス（η−アリル）ジパラジウム、酢酸パラジウム、および塩化パラジウムからなる群から選択される、遷移金属を含む。
【００８９】
該方法の副次的な一実施形態において、合成ヌクレオシドは、式Ｉの化合物であり、
【００９０】
【化１３】
2010535808.tif 000014
式中、Ｙは、ＣＨ２またはＣ＝ＣＨ２であり、
Ｂは、プリンまたはピリミジン塩基であり、
Ｘは独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アシル、リン酸塩、脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、またはコレステロールであり、
ＲａおよびＲｂは、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アシル）２から独立して選択される、またはＲａおよびＲｂは、一緒になって結合を形成する。
【００９１】
一実施形態において、式ＩＶａまたはＩＶｂのシクロペンテンカルボキサミドの調製のための方法を提供し、
【００９２】
【化１４】
2010535808.tif 000015
それは、
ａ）式ＩＩａまたはＩＩｂの二環式アミド誘導体を調製するステップであって、
【００９３】
【化１５】
2010535808.tif 000016
式中、各Ｒ１は独立して、電子求引基である、ステップと、
ｂ）式ＩＩａまたはＩＩｂの二環式アミド誘導体を、遷移金属触媒の存在下で、核酸塩基もしくは複素環塩基、またはこれらの塩と反応させ、シクロペンテンカルボキサミドを形成するステップと、を含む。
【００９４】
副次的な一実施形態において、式ＩＶａの化合物は、
【００９５】
【化１６】
2010535808.tif 000017
からなる群から選択され、
式ＩＩａの化合物は、
【００９６】
【化１７】
2010535808.tif 000018
からなる群から選択される。
【００９７】
別の副次的な実施形態において、式ＩＶｂの化合物は、
【００９８】
【化１８】
2010535808.tif 000019
からなる群から選択され、
式ＩＩｂの化合物は、
【００９９】
【化１９】
2010535808.tif 000020
からなる群から選択される。
【０１００】
特定の副次的な実施形態において、遷移金属触媒は、パラジウムを含む、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、およびテトラキス（トリエチルホスフィン）パラジウムからなる群から選択される、またはトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム、ジ−μ−クロロビス（η−アリル）ジパラジウム、酢酸パラジウム、または塩化パラジウムからなる群から選択される。
【０１０１】
該方法のさらなる実施形態において、有機リン系化合物を加える。副次的な一実施形態において、有機リン系化合物は、ホスフィン、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリフリルホスフィン、二座ホスフィン、Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）ｎＰＰｈ２（式中、ｎ＝２、３、４、または５である）、亜リン酸塩、トリ（アルキル）亜リン酸塩、トリ（アリール）亜リン酸塩、トリ（エチル）亜リン酸塩、アルシン、およびトリフェニルアルシンからなる群から選択される。有機リン系化合物は、亜リン酸塩、トリ（アルキル）亜リン酸塩、トリ（アリール）亜リン酸塩、およびトリ（エチル）亜リン酸塩からなる群から選択されるのが特に好ましい。
【０１０２】
別の実施形態において、式ＩＩａまたはＩＩｂの二環式アミド誘導体の調製のための方法を提供し、
【０１０３】
【化２０】
2010535808.tif 000021
式中、各Ｒ１は独立して、電子求引基であり、
それは、
【０１０４】
【化２１】
2010535808.tif 000022
からなる群から選択される化合物を、
式ＩＩＩの化合物と反応させるステップであって、
【０１０５】
【化２２】
2010535808.tif 000023
式中、Ｘは、ハロゲンである、ステップを含む。
【０１０６】
副次的な一実施形態において、該方法は、例えば、アルキルリチウム化合物、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、アリールリチウム化合物、フェニルリチウム、リチウムアミド塩基、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イド等の有機リチウム化合物の存在下で行われる。
【０１０７】
合成ヌクレオシドを調製するための方法を含むステップを、以下に詳細に概説する。以下の合成ステップは、合成ヌクレオシドを調製するための方法の例示的なステップである。
【０１０８】
ステップ１．（１Ｓ，５Ｒ）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−７−オン（スキームＩにおける化合物４）の調製
【０１０９】
【化２３】
2010535808.tif 000024
６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−７−オンの調製のための方法の出発原料は、スキームＩに示されるように、シクロペンタジエンおよびクロロスルホニルイソシアナートである。β−ラクタムは、［２＋２］付加環化により収率４９％で得る（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８５，２６，１９０７参照）。さらに、任意に、活性（１Ｓ，５Ｒ）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−７−オン（式Ｉ）は、収率４７％および９９％ｅｅで、ラセミβ−ラクタムの容易かつ有効なリパーゼ触媒エナンチオ選択的開環により調製される（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００４，１５，２８７５参照）。
【０１１０】
【化２４】
2010535808.tif 000025
【０１１１】
ステップ２．相当する二環式アミド誘導体（式ＩＩａ）の調製
【０１１２】
【化２５】
2010535808.tif 000026
二環式アミド誘導体（式ＩＩａ）は、有機リチウム化合物の存在下で、−７８℃から０℃の温度で、（１Ｓ，５Ｒ）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−７−オン（化合物３）を、式ＩＩＩの化合物と反応させることにより得ることができ、
【０１１３】
【化２６】
2010535808.tif 000027
式中、Ｒ１は、電子求引基であり、Ｘは、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ等のハロゲン原子である。反応の温度は、約−１００℃から約２０℃、約−１００℃から約１０℃、約−１００℃から約５℃、約−１００℃から約０℃、約−１００℃から約−２０℃、約−１００℃から約−４０℃、または約−８０℃から約−５０℃であり得る。一実施形態において、Ｒ１は、式ＩＩａの化合物において、アミド基の窒素原子に結合される少なくとも１つの硫黄、リン、または炭素原子を有する、電子求引基である。ある実施形態において、Ｒ１は、式ＩＩａの化合物のＮ原子に結合されるスルホニル基を含む。一実施形態において、Ｒ１は、例えば、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４（ｐ−ＣＨ３）、カンファースルホニル、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４（ｏ−ＮＯ２）等の置換もしくは非置換−ＳＯ２−アルキル基または−ＳＯ２−アリール基である。一実施形態において、Ｒ１は、例えば、−ＣＯ２Ｃ６Ｈ５等の置換もしくは非置換−ＣＯ２−アルキル基または−ＣＯ２−アリール基である。上記の反応をスキームＩＩに示す（下記）。
【０１１４】
【化２７】
2010535808.tif 000028
【０１１５】
二環式アミド誘導体（式ＩＩａ）および（１Ｓ，５Ｒ）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−７−オン（４）の双方は、いくらか不安定な化合物である。したがって、出発原料として、（１Ｓ，５Ｒ）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−７−オンを用いて、二環式アミド誘導体を製造する反応を、水素化ナトリウムの存在下で、周囲温度で、従来の方法等で実行する場合、十分な収率において、目的の二環式アミド誘導体を得ることは困難である。
【０１１６】
しかしながら、式ＩＩａの化合物を、低温（約−７８℃から約０℃）で、有機リチウム塩基の存在下で、スキームＩＩの反応を行うことにより良好な収率において調製することができる。低温は、液体窒素またはドライアイスおよびアセトン等の従来の冷却手段を用いることにより得ることができる。
【０１１７】
本発明の一実施形態において、合成の方法は、有機リチウム塩基を使用して、低温でさえ、要求反応を効果的に実行するステップを含む。一実施形態において、式ＩＩａの化合物を調製する方法は、（１Ｓ，５Ｒ）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−７−オン化合物に、有機リチウム塩基または有機リチウム塩基の溶液を加えるステップを含む。有機リチウム塩基を加えて、Ｒ１−Ｘ化合物、または式ＩＩＩの化合物との（１Ｓ，５Ｒ）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−７−オン化合物の反応を促進することができる。有機リチウム塩基としては、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、およびｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム化合物、、フェニルリチウム等のアリールリチウム化合物、ならびにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、およびリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イド等のリチウムアミド塩基が挙げられる。有機リチウムの量は、通常、（１Ｓ，５Ｒ）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−７−オンの０．９から２モル倍量である。加えた有機リチウム塩基の量は、（１Ｓ，５Ｒ）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−７−オンの約０．１から約１０モル倍量、約０．５から約１０モル倍量、約０．８から約１０モル倍量、約０．８から約５モル倍量、約０．９から約２モル倍量であり得る。この有機リチウム反応を、概して、例えば、約１分から１時間、約５分から４５分間、または約１０分から４０分間にわたり、ゆっくりと加える。有機リチウム試薬を移す時間を含めて、本反応を、概して、５分から２４時間、または約１５分から４時間、または約３０分から３時間にわたり、継続する。
【０１１８】
一実施形態において、有機リチウム塩基は、アルキルリチウムである。特定の副次的な実施形態において、有機リチウム塩基は、ｎ−ブチルリチウムである。
【０１１９】
上記の反応は、通常、溶媒または溶媒の混合物の存在下で実行される。溶媒、または溶媒の混合物としては、ヘキサン、トルエン、シクロヘキサン、およびキシレン等の炭化水素類、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、およびテトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる。これらの溶媒は、単独で、またはこれらを混ぜ合わせて使用することができる。使用される溶媒の量は、溶媒の種類により異なり、出発原料の約０．５から約１０００重量倍、約１から約１００重量倍、または約１０から約１００の重量倍であり得る。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、該反応は、窒素またはアルゴンガス等の不活性ガスの雰囲気下で行われる。
【０１２１】
一実施形態において、該反応は、（１Ｓ，５Ｒ）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−７−オンおよび有機リチウム化合物であらかじめ充填された撹拌器を備えた反応槽に、式ＩＩＩの化合物を供給することにより実行され得る。この反応の持続時間は、使用される反応条件により異なる。好適な反応時間は、約５分から約１週間、約１０分から約７２時間、約３０分から約４８時間、または約１時間から約２４時間である。
【０１２２】
式ＩＩａにより表される化合物の例は、以下の通りである。電子求引基を有する様々なＲ１基は、本明細書に記載される方法に使用され得る。Ｒ１が、Ｒ−ＳＯ２−基またはＲ−ＣＯ２−基である場合、Ｒは、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−クロロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、２，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド等の置換または非置換芳香族炭化水素であり得る。Ｒはまた、置換または非置換脂肪族炭化水素であり得、Ｒ１基（式中、Ｒが脂肪族炭化水素である）の非限定の例としては、メチルスルホニルクロリド、カンファースルホニルクロリド、クロロエタンスルホニルクロリド、トリフルオロメチルスルホニルクロリド、シクロヘキサンスルホニルクロリド等が挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒはまた、キラル芳香族または脂肪族炭化水素基であり得、これらの例としては、（Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホニルクロリド、（Ｒ）−１−フェニルプロパン−１−スルホニルクロリド、（Ｓ）−１−フェニルプロパン−１−スルホニルクロリド等が挙げられる。
【０１２３】
式ＩＩＩの化合物は、通常、（１Ｓ，５Ｒ）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−７−オンの約０．７から約１０モル倍量、約０．７から約５モル倍量、約０．８から約３モル倍量、または約１から約２モル倍量において使用される。
【０１２４】
該反応が完了した後、反応混合物は、任意に、酢酸等の酸により中和させる。次いで、該反応物を、ＮａＣｌの飽和水溶液に加えてよい。結果として生じた溶液を、例えば、酢酸エチルまたは酢酸エチル／ヘキサンの混合物等の有機溶媒で抽出し、溶媒は、得られた抽出物から蒸留する。混合物は、その後の精製を行うことなく用いることができるか、またはカラムクロマトグラフィー、および／もしくは例えば、トルエン溶液から結晶化等の再結晶等の１つもしくは複数の精製方法によりさらに精製してもよい。
【０１２５】
本発明の方法によれば、式ＩＩにより表される二環式アミド誘導体は、例えば、収率５０％、６０％、７０％、８０％、９０％を超える、または収率約５０％から約９０％、収率約５５％から約９０％、もしくは収率約６０％から８５％までの良好な収率において得られる。
【０１２６】
様々な式ＩＩａの二環式化合物は、本明細書に記載される方法に使用され得る。上記の二環式アミド誘導体の一般的な例としては、以下のものが挙げられる。
【０１２７】
（１）式ＩＩａ−１により表されるＮ−スルホニル二環式アミド誘導体：
【０１２８】
【化２８】
2010535808.tif 000029
式中、Ｒ２は、任意に、置換芳香族炭化水素基である。例えば、Ｒ２は、フェニル、ナフチル、アントリル、およびフェナントリル等のアリール基、ベンジルまたはフェネチル等のアラルキル基であり得る。さらに、Ｒ２は、ハロゲン、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素；ニトロ基；メトキシおよびエトキシ等のアルコキシ基；ベンジルオキシ等のアラルキルオキシ基；メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基；シアノ基；アセチルまたはプロピオニル基；トリメチルシリルオキシまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ等のシリルオキシ基；メトキシカルボニルオキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ基等のアルコキシカルボニルオキシ基で置換され得る。ある実施形態において、Ｒ２は、多重置換を有することに留意されたい。特定の副次的な実施形態において、Ｒ２は、パラ位で置換されるフェニル基である。ある副次的な実施形態において、Ｒ２は、例えば、メチル等のアルキル基を用いてパラ位で置換されるフェニル基である。他の副次的な実施形態において、Ｒ２は、ニトロ基を用いてパラ位で置換されるフェニル基である。
【０１２９】
（２）式ＩＩａ−２により表されるＮ−スルホニル二環式アミド誘導体：
【０１３０】
【化２９】
2010535808.tif 000030
式中、Ｒ３は、置換または非置換脂肪族飽和炭化水素基であり、これらの非限定の例としては、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはヘキシル等のアルキル基；シクロプロピルおよびシクロヘキシル等のシクロアルキル基が挙げられる。Ｒ３が、置換される場合、置換基は、ハロゲン、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素；ニトロ基；メトキシおよびエトキシ等のアルコキシ基；ベンジルオキシ等のアラルキルオキシ基；メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基；シアノ、アセチル、またはプロピオニル基；トリメチルシリルオキシまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ等のシリルオキシ基；メトキシカルボニルオキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ基等のアルコキシカルボニルオキシ基であり得る。ある実施形態において、Ｒ３は、多重置換を有することに留意されたい。ある実施形態において、Ｒ３は、例えば、トリフルオロメチル等のハロゲン化アルキル基である。
【０１３１】
（３）式ＩＩａ−３により表されるＮ−スルホニル二環式アミド誘導体：
【０１３２】
【化３０】
2010535808.tif 000031
式中、Ｒ４は、置換または非置換キラル炭化水素基である。非限定の例としては、（Ｒ）−カンファー、（Ｓ）−カンファー、キラルメンチル、（Ｓ）−２−フェニルブチル等が挙げられる。これらの基は、任意に、ハロゲン、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素；ニトロ基；メトキシおよびエトキシ等のアルコキシ基；ベンジルオキシ等のアラルキルオキシ基；メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基；シアノ、アセチル、またはプロピオニル基；トリメチルシリルオキシまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ等のシリルオキシ基；メトキシカルボニルオキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ基等のアルコキシカルボニルオキシ基で置換され得る。
【０１３３】
ステップ３．相当するシクロペンテンカルボキサミド誘導体（式ＩＶａ）の調製
【０１３４】
【化３１】
2010535808.tif 000032
式中、Ｒ１は、アミド基の窒素原子に直接結合される硫黄、リン、または炭素原子を有する、電子求引基であり、Ｙは、例えば、プリンもしくはピリミジン塩基、複素環塩基、またはアミノ、アミド、アジド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ニトロ、シアノ、イミン等の置換または非置換核酸塩基の残基である。
【０１３５】
式ＩＶにより表されるシクロペンテンカルボキサミド誘導体を調製するための方法を下記に説明する。スキームＩＩＩに示される、この反応において、シクロペンテンカルボキサミド誘導体（式ＩＶａ）は、周囲温度で、ＴＨＦ等の溶媒中、例えば、パラジウム触媒等の遷移金属触媒の存在下で、ヌクレオシド塩基または他の塩基との二環式アミド誘導体（式ＩＩａ）の反応により得ることができる。
【０１３６】
【化３２】
2010535808.tif 000033
【０１３７】
この反応に使用される核酸を形成する塩基または他の塩基塩は、特に限定されず、アルカリ金属類の水酸化物、アルキルリチウム、または水酸化テトラブチルアンモニウム等の第４級水酸化アンモニウム類が挙げられる。反応に使用される塩基の量は、式ＩＩにより表される化合物の１から１．２モル倍量である。
【０１３８】
本方法に適している、遷移金属触媒、特にパラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリエチルホスフィン）パラジウム、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム、ジ−μ−クロロビス（η−アリル）ジパラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等が挙げられるが、これらに限定されない。本反応の収率を増加するために、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム高分子結合触媒等の樹脂または固体担持パラジウム触媒も使用され得る。反応に使用されるパラジウム触媒の量は、式ＩＩにより表される二環式アミド誘導体の０．００１から０．１モル倍量である。リン含有リガンドのないこれらのパラジウム触媒には、リン含有リガンドのないパラジウム触媒を、有機リン系化合物と共に同時に使用することが望ましい。有機リン系化合物の例としては、トリエチル亜リン酸塩、トリブチル亜リン酸塩、またはトリイソプロピル亜リン酸塩等のアリールまたはアルキル亜リン酸塩が挙げられ、これらは、パラジウム触媒の１から１０モル倍量において使用される。
【０１３９】
当該触媒は、溶媒中の固体または溶液として加えられ得る。有機リン系化合物は、溶媒中の固体、液体、または溶液として加えられ得る。遷移金属化合物を、有機リン系化合物を使用する場合、有機リン系化合物を用いる前、その後、または同時に、溶液に加えてよい。代替的に、遷移金属化合物または触媒を、任意に、溶媒中で、有機リン系化合物と混合し、次いで、反応混合物に加え得る。
【０１４０】
該方法に使用される溶媒、または溶媒の混合物としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、もしくはヘキサン等の炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、もしくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル；またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミドが挙げられる。これらの溶媒は、単独で、または混ぜ合わせて使用することができる。溶媒の量は、式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物の約１から約１０００重量倍、または約１から約１００重量倍、または約１０から約１００重量倍である。
【０１４１】
ある好ましい実施形態において、該反応は、窒素またはアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で実行される。
【０１４２】
該反応は、ヌクレオシド塩基または複素環塩基および遷移金属触媒またはパラジウム触媒であらかじめ充填された撹拌器を備えた反応槽に、式ＩＩａにより表される化合物を供給することにより実行され得る。本反応の持続時間は、通常、１０分間から２４時間であり、反応温度は、通常、０℃から１００℃、または約０℃から６０℃、約１０℃から４０℃、または約１５℃から３０℃である。
【０１４３】
該反応が完了した後、反応混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィーおよび／または再結晶等の１つもしくは複数の精製方法によりさらに精製することができる。
【０１４４】
本発明の方法によれば、式ＩＶａにより表されるシクロペンテンカルボキサミド誘導体は、例えば、収率４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％を超える、または収率約４５％から約９０％、収率約４５％から約６５％、または収率約５５％から約８０％、または収率約６０％から８５％までの良好な収率において得られる。
【０１４５】
プリンおよびピリミジン塩基を含む様々な塩基を、該反応に使用し、シクロペンテンカルボキサミド誘導体を形成することができる。シクロペンテンカルボキサミド誘導体を形成するための上記の反応の一般的な例としては、以下のものが挙げられる。
【０１４６】
【化３３】
2010535808.tif 000034
【０１４７】
スキームＩＩＩ−１の反応において、例えば、本発明により得られる生成物は、化合物Ａであり、式中、式ＩＶａにおいて、Ｙは、チミン塩基である。
【０１４８】
【化３４】
2010535808.tif 000035
【０１４９】
スキームＩＩＩ−２の反応において、例えば、本発明により得られる生成物は、化合物Ｂであり、式中、式ＩＶａにおけるＹは、２−ホルミル−アミノ−６−クロロプリン−４−イル基である。
【０１５０】
上記のシクロペンテンカルボキサミド誘導体の一般的な例としては、以下のものが挙げられる。
【０１５１】
（１）式ＩＶａ−１により表されるシクロペンテンカルボキサミド誘導体：
【０１５２】
【化３５】
2010535808.tif 000036
式中、Ｒ２は、任意に、置換され得る芳香族炭化水素基である。非限定の例としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、およびフェナントリル等のアリール基、ベンジルまたはフェネチル基等のアラルキル基が挙げられる。さらに、Ｒ２が置換される場合、ハロゲン、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素；ニトロ基；メトキシまたはエトキシ等のアルコキシ基；ベンジルオキシ等のアラルキルオキシ基；メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；シアノ基、アセチルまたはプロピオニル基；トリメチルシリルオキシまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ等のシリルオキシ基；メトキシカルボニルオキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ等のアルコキシカルボニルオキシ基で置換され得る。Ｒ２の多重置換もまた、本発明により企図される。
【０１５３】
（２）式ＩＶａ−２により表されるシクロペンテンカルボキサミド誘導体：
【０１５４】
【化３６】
2010535808.tif 000037
式中、Ｒ３は、置換または非置換脂肪族飽和炭化水素基である。非限定の例としては、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはヘキシル等のアルキル基；シクロプロピルおよびシクロヘキシル基等のシクロアルキル基が挙げられる。これらの基は、任意に、ハロゲン、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素；ニトロ基；メトキシまたはエトキシ等のアルコキシ基；ベンジルオキシ等のアラルキルオキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；シアノ基、アセチルまたはプロピオニル基；トリメチルシリルオキシまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ等のシリルオキシ基；メトキシカルボニルオキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ等のアルコキシカルボニルオキシ基等の置換基を有し得る。
【０１５５】
（３）式ＩＶａ−３により表されるシクロペンテンカルボキサミド誘導体：
【０１５６】
【化３７】
2010535808.tif 000038
式中、Ｒ４は、置換または非置換キラル炭化水素基であり、非限定の例としては、（Ｒ）−カンファー、（Ｓ）−カンファー、キラルメンチル、（Ｓ）−２−フェニルブチル等が挙げられる。これらの基は、任意に、ハロゲン、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素；ニトロ基；メトキシおよびエトキシ基等のアルコキシ基；ベンジルオキシ基等のアラルキルオキシ基；メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基；シアノ基、アセチルまたはプロピオニル基；トリメチルシリルオキシまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ等のシリルオキシ基；メトキシカルボニルオキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ等のアルコキシカルボニルオキシ基で置換され得る。
【０１５７】
シクロペンテンカルボキサミド誘導体を、様々な抗ウイルスヌクレオシドを合成するための有用な中間体として得る。シクロペンテンカルボキサミドからカルボキサミド基のその後の開裂およびヌクレオシド塩基の任意の誘導体化は、合成ヌクレオシドまたは式Ｉの化合物を生成する。このような修正は、当業者の能力内である。例えば、式Ｉ（式中、Ｘは、ＯＨである）の化合物を得るために、式ＩＶａの化合物は、還元剤およびアルコールで処理する。代替的に、式Ｉ（式中、Ｘは、ＯＨである）の化合物は、まず、式ＩＶａの化合物のＮをメチル化し、その後、還元剤およびアルコールで該化合物を処理することにより得られる。特定の実施形態において、式ＩＶａ−Ｉ、式ＩＶａ−２、または式ＩＶａ−３の化合物は、ヨウ化メチルまたはメタノール等のメチル化剤、次いで、ＮａＢＨ４等の還元剤、およびメタノールまたはエタノール等のアルコールで処理する。
【０１５８】
エンテカビルおよびエンテカビル誘導体の合成
本発明はまた、エンテカビルの形成のための新規合成経路を提供し、この構造を、以下の通りに提供する。
【０１５９】
【化３８】
2010535808.tif 000039
概して、エンテカビルの合成は、出発原料として、シクロペンタジエンよりもフルベンを使用することを除いて、アバカビルを含む、合成ヌクレオシドのために上記に概説された反応ステップに従うことにより達成することができる。本発明によるエンテカビルの合成のための例示的な反応スキームをスキームＩＶに示す。
【０１６０】
【化３９】
2010535808.tif 000040
【０１６１】
エンテカビルの誘導体もまた、本発明により企図されることに留意されたい。一実施形態において、本明細書に記載される方法は、式Ｉの合成ヌクレオシドの合成を提供し、
【０１６２】
【化４０】
2010535808.tif 000041
式中、Ｙは、Ｃ＝ＣＨ２であり、
Ｂは、本明細書に定められるように、プリンまたはピリミジン塩基であり、
Ｘは独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アシル、リン酸塩（一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、または安定化リン酸塩プロドラッグを含む）、脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、またはコレステロールであり、
ＲａおよびＲｂは、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アシル）２から独立して選択される、またはＲａおよびＲｂは、一緒になって結合を形成し得る。
【０１６３】
ある実施形態において、ＲａおよびＲｂのうちの１つは、ＯＨであり、他方は、Ｈである。ある他の実施形態において、ＲａおよびＲｂのうちの１つは、ハロゲンである。
【０１６４】
ある副次的な実施形態において、ＲａおよびＲｂのうちの１つは、フルオロであり、他方は、ＨおよびＯＨから選択される。
【０１６５】
エンテカビルのラセミ体、光学活性体、または立体異性体、あるいはそれらの混合物、および／またはその変異体もまた、本発明により企図されることに留意されたい。
【０１６６】
シクロペンタジエンから開始する合成ヌクレオシドを調製するための方法に含まれるステップに類似し、フルベンから開始する合成ヌクレオシドを調製するためのステップを以下に詳細に概説する。以下の合成ステップは、フルベンから合成ヌクレオシドを調製するための方法の例示的なステップである。
【０１６７】
ステップ１．式ＩＩｂの化合物は、スキームＶに示されるように、クロロスルホニルイソシアナートとフルベンの反応により調製され得る。
【０１６８】
【化４１】
2010535808.tif 000042
【０１６９】
ステップ２．相当する二環式アミド誘導体（式ＩＩｂ）の調製
【０１７０】
【化４２】
2010535808.tif 000043
【０１７１】
二環式アミド誘導体（式ＩＩｂ）は、有機リチウム化合物の存在下で、−７８℃から０℃の温度で、式ＩＩＩの化合物と化合物Ｃを反応させることにより得ることができ、
【０１７２】
【化４３】
2010535808.tif 000044
式中、Ｒ１は、電子求引基であり、Ｘは、ハロゲン原子である。一実施形態において、Ｒ１は、式ＩＩｂの化合物において、アミド基の窒素原子に結合される少なくとも１つの硫黄、リン、または炭素原子を有する、電子求引基である。ある実施形態において、Ｒ１は、式ＩＩｂの化合物のＮ原子に結合されるスルホニル基を含む。一実施形態において、Ｒ１は、例えば、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４（ｐ−ＣＨ３）、カンファースルホニル、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４（ｏ−ＮＯ２）等の置換もしくは非置換−ＳＯ２−アルキル基または−ＳＯ２−アリール基である。一実施形態において、Ｒ１は、例えば、−ＣＯ２Ｃ６Ｈ５等の置換もしくは非置換−ＣＯ２−アルキル基または−ＣＯ２−アリール基である。上記の反応をスキームＶＩに示す（下記）。
【０１７３】
【化４４】
2010535808.tif 000045
【０１７４】
一実施形態において、式ＩＩｂの化合物を、低温（−７８℃から０℃）で、有機リチウム塩基の存在下で、スキームＩＶの反応を行うことにより調製する。低温は、液体窒素またはドライアイスおよびアセトン等の従来の冷却手段を用いることにより得ることができる。
【０１７５】
一実施形態において、式ＩＩａの化合物を調製する方法は、化合物Ｃに、有機リチウム塩基または有機リチウム塩基の溶液を加えるステップを含む。有機リチウム塩基を加え、Ｒ１−Ｘ化合物、または式ＩＩＩの化合物と化合物Ｃとの反応を促進することができる。有機リチウム塩基としては、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、およびｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム化合物、、フェニルリチウム等のアリールリチウム化合物、ならびにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、およびリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イド等のリチウムアミド塩基が挙げられる。有機リチウムの量は、通常、例えば、化合物Ｃの０．９から２モル倍量である。この有機リチウム反応を、概して、約１分から１時間、約５分から４５分間、または約１０分から４０分間にわたり、ゆっくりと加える。有機リチウム試薬を移す時間を含めて、本反応を、概して、５分から２４時間、または約１５分から４時間、または約３０分から３時間にわたり、継続する。
【０１７６】
一実施形態において、有機リチウム塩基は、アルキルリチウムである。一実施形態において、有機リチウム塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。特定の副次的な実施形態において、有機リチウム塩基は、ｎ−ブチルリチウムである。
【０１７７】
上記の反応は、通常、溶媒または溶媒の混合物の存在下で実行される。溶媒、または溶媒の混合物としては、ヘキサン、トルエン、シクロヘキサン、およびキシレン等の炭化水素類、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、およびテトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる。特定の実施形態において、ＴＨＦ中の溶媒。これらの溶媒は、単独で、またはこれらを混ぜ合わせて使用することができる。使用される溶媒の量は、溶媒の種類により異なり、出発原料の約１から約１００重量倍である。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、該反応は、窒素またはアルゴンガス等の不活性ガスの雰囲気下で行われる。
【０１７９】
一実施形態において、該反応は、化合物Ｃおよび有機リチウム化合物であらかじめ充填された撹拌器を備えた反応槽に、式ＩＩＩの化合物を供給することにより実行され得る。本反応の持続時間は、使用される反応条件により異なる。好適な反応時間は、約１時間から約４８時間である。
【０１８０】
式ＩＩｂにより表される化合物の例は、以下の通りである。Ｒ１が、Ｒ−ＳＯ２−基である場合、Ｒは、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−クロロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、２，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド等の置換または非置換芳香族炭化水素であり得る。Ｒはまた、置換または非置換脂肪族炭化水素であり得、Ｒ１基（式中、Ｒが脂肪族炭化水素である）の非限定の例としては、メチルスルホニルクロリド、カンファースルホニルクロリド、クロロエタンスルホニルクロリド、トリフルオロメチルスルホニルクロリド、シクロヘキサンスルホニルクロリド等が挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒはまた、キラル芳香族または脂肪族炭化水素基であり得、これらの例としては、（Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホニルクロリド、（Ｒ）−１−フェニルプロパン−１−スルホニルクロリド、（Ｓ）−１−フェニルプロパン−１−スルホニルクロリド等が挙げられる。
【０１８１】
式ＩＩＩの化合物は、通常、化合物Ｃの１から２モル倍量において使用される。
【０１８２】
該反応が完了した後、反応混合物は、任意に、酢酸等の酸により中和させる。次いで、反応物を、ＮａＣｌの飽和水溶液に加えることができる。結果として生じた溶液を、例えば、酢酸エチルまたは酢酸エチル／ヘキサンの混合物等の有機溶媒で抽出し、溶媒を、得られた抽出物から蒸留する。混合物は、その後の精製を行うことなく用いることができるか、またはカラムクロマトグラフィー、および／もしくは例えば、トルエン溶液から結晶化等の再結晶等の１つもしくは複数の精製方法によりさらに精製され得る。
【０１８３】
本発明の方法によれば、式ＩＩｂにより表される二環式アミド誘導体は、例えば、収率５０％、６０％、７０％、８０％、９０％を超える、または収率約５０％から約９０％、収率約５５％から約９０％、もしくは収率約６０％から８５％までの良好な収率において得られる。
【０１８４】
様々な式ＩＩｂの二環式化合物は、本明細書に記載される方法に使用され得る。上記の二環式アミド誘導体の一般的な例としては、以下のものが挙げられる。
【０１８５】
（１）式ＩＩｂ−１により表されるＮ−スルホニル二環式アミド誘導体：
【０１８６】
【化４５】
2010535808.tif 000046
式中、Ｒ２は、上記に定義されるように、置換または非置換芳香族炭化水素基である。
【０１８７】
（２）式ＩＩｂ−２により表されるＮ−スルホニル二環式アミド誘導体：
【０１８８】
【化４６】
2010535808.tif 000047
式中、Ｒ３は、上記に定義されるように、置換または非置換脂肪族飽和炭化水素基である。
【０１８９】
（３）式ＩＩｂ−３により表されるＮ−スルホニル二環式アミド誘導体：
【０１９０】
【化４７】
2010535808.tif 000048
式中、Ｒ４は、上記に定義されるように、置換または非置換キラル炭化水素基である。
【０１９１】
ステップ３．相当するシクロペンテンカルボキサミド誘導体（式ＩＶｂ）の調製
【０１９２】
【化４８】
2010535808.tif 000049
式中、Ｒ１は、アミド基の窒素原子に直接結合される硫黄、リン、または炭素原子を有する、電子求引基であり、Ｙは、例えば、プリンもしくはピリミジン塩基、複素環塩基、またはアミノ、アミド、アジド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ニトロ、シアノ、イミン等の置換または非置換核酸塩基の残基である。
【０１９３】
式ＩＶｂにより表されるシクロペンテンカルボキサミド誘導体を調製するための方法を下記に説明する。スキームＶＩＩに示される、この反応において、シクロペンテンカルボキサミド誘導体（式ＩＶｂ）は、周囲温度で、ＴＨＦ等の溶媒中、例えば、パラジウム触媒等の遷移金属触媒の存在下で、ヌクレオシド塩基または他の塩基との二環式アミド誘導体（式ＩＩｂ）の反応により得ることができる。
【０１９４】
【化４９】
2010535808.tif 000050
【０１９５】
「ヌクレオシド塩基」、「核酸塩基」、「複素環塩基」という用語およびヌクレオシド塩基は、上記に定義される通りである。この反応に使用される核酸を形成する塩基または他の塩基塩は、特に限定されず、アルカリ金属類の水素化物、アルキルリチウム、または水酸化テトラブチルアンモニウム等の第４級水酸化アンモニウム類が挙げられる。反応に使用される塩基の量は、式ＩＩｂにより表される化合物の１から１．２モル倍量である。
【０１９６】
シクロペンテンカルボキサミド誘導体（式ＩＶｂ）を形成するためのヌクレオシド塩基または他の塩基との式ＩＩｂの化合物の反応で用いる遷移金属触媒は、式ＩＩａの化合物およびヌクレオシド塩基または他の塩基から式ＩＶａの化合物を調製するために使用されるこれらの触媒であり得る。同様に、この反応で用いるのに適している溶媒は、上に記載される通りである。
【０１９７】
該反応は、ヌクレオシド塩基または複素環塩基および遷移金属触媒またはパラジウム触媒であらかじめ充填された撹拌器を備えた反応槽に、式ＩＩｂにより表される化合物を供給することにより実行され得る。この反応の持続時間は、通常、１０分間から２４時間であり、反応温度は、通常、０℃から１００℃、または約０℃から６０℃、約１０℃から４０℃、または約１５℃から３０℃である。
【０１９８】
該反応が完了した後、反応混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィーおよび／または再結晶等の１つもしくは複数の精製方法によりさらに精製する。
【０１９９】
本発明の方法によれば、式ＩＶｂにより表されるシクロペンテンカルボキサミド誘導体は、例えば、収率４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％を超える、または収率約４５％から約９０％、収率約４５％から約６５％、または収率約５５％から約８０％、または収率約６０％から８５％までの良好な収率において得られる。
【０２００】
プリンおよびピリミジン塩基を含む様々な塩基を、該反応に使用し、シクロペンテンカルボキサミド誘導体を形成することができる。シクロペンテンカルボキサミド誘導体を形成するための上記の反応の一般的な例としては、以下のものが挙げられる。
【０２０１】
【化５０】
2010535808.tif 000051
【０２０２】
スキームＶＩＩ−１の反応において、例えば、本発明により得られる生成物は、化合物Ｄであり、式中、式ＩＶｂにおいて、Ｙは、チミン塩基である。
【０２０３】
【化５１】
2010535808.tif 000052
【０２０４】
スキームＶＩＩ−２の反応において、例えば、本発明により得られる生成物は、化合物Ｅであり、式中、式ＩＶｂにおいて、Ｙは、２−ホルミル−アミノ−６−クロロプリン−４−イル基である。
【０２０５】
上記のシクロペンテンカルボキサミド誘導体の一般的な例としては、以下のものが挙げられる。
【０２０６】
（１）式ＩＶｂ−１により表されるシクロペンテンカルボキサミド誘導体：
【０２０７】
【化５２】
2010535808.tif 000053
式中、Ｒ２は、任意に、置換され得る芳香族炭化水素基であり、上記に定義される通りである。
【０２０８】
（２）式ＩＶｂ−２により表されるシクロペンテンカルボキサミド誘導体：
【０２０９】
【化５３】
2010535808.tif 000054
式中、Ｒ３は、置換または非置換脂肪族飽和炭化水素基であり、上記に定義される通りである。
【０２１０】
（３）式ＩＶｂ−３により表されるシクロペンテンカルボキサミド誘導体：
【０２１１】
【化５４】
2010535808.tif 000055
式中、Ｒ４は、置換または非置換キラル炭化水素基であり、上記に定義される通りである。
【０２１２】
シクロペンテンカルボキサミド誘導体を、様々な抗ウイルスヌクレオシドを合成するための有用な中間体として得る。シクロペンテンカルボキサミドからカルボキサミド基のその後の開裂およびヌクレオシド塩基の任意の誘導体化は、合成ヌクレオシドまたは式Ｉの化合物を生成する。このような修正は、当業者の能力内である。例えば、式Ｉ（式中、Ｘは、ＯＨである）の化合物を得るために、式ＩＶｂの化合物は、還元剤およびアルコールで処理する。代替的に、式Ｉ（式中、Ｘは、ＯＨである）の化合物は、まず、式ＩＶｂの化合物のＮをメチル化し、その後、還元剤およびアルコールで該化合物を処理することにより得られる。特定の実施形態において、式ＩＶｂ−１、式ＩＶｂ−２、または式ＩＶｂ−３の化合物は、ヨウ化メチルまたはメタノール等のメチル化剤、次いで、ＮａＢＨ４等の還元剤、およびメタノールまたはエタノール等のアルコールで処理する。
【０２１３】
立体異性
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性体およびラセミ体で存在し、単離され得る。本発明は、本発明の化合物のラセミ体、光学活性体、または立体異性体、あるいはそれらの混合物を包含し、これらは、本明細書に記載される有用な特性を有する。光学活性体は、例えば、再結晶技術によるラセミ体の分解により、光学活性出発原料からの合成により、キラル合成により、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離により、あるいは酵素的分割等の速度論的分割により、調製され得る。
【０２１４】
以下に示されるように、ヌクレオシドは、少なくとも２つの重要なキラル炭素原子（＊）を含む。一般に、ヌクレオシドのキラル炭素（１’−置換基と称される）およびＣＨ２ＯＨ（４’−置換基と称される）上の置換基は、糖環系に関して、シスもしくはβ（同じ側にある）あるいはトランスもしくはα（反対側にある）のいずれかであり得る。本発明において、２つのシス鏡像異性体は共に、β−鏡像異性体のラセミ混合物と称される。
【０２１５】
【化５５】
2010535808.tif 000056
【０２１６】
光学活性物質を得る方法の例は、当技術分野において公知であり、少なくとも以下のものが挙げられる。
ｉ）  結晶の物理的分離−個々の鏡像異性体の肉眼的結晶を手作業で分離する技術。別々の鏡像異性体の結晶が存在する、すなわち、物質が凝集し、その結晶が視覚的に異なる場合、この技術を用いることができる。
ｉｉ）  同時結晶化−個々の鏡像異性体をラセミ化合物の溶液から別々に結晶化する、後者が固体状の集合体である場合に限り可能である、技術。
ｉｉｉ）  酵素的分割−鏡像異性体の反応速度の違いによって、ラセミ化合物を酵素で部分的に、または完全に分離する技術。
ｉｖ）  酵素的不斉合成−合成の少なくとも１つのステップで、酵素反応を行って、所望の鏡像異性体の鏡像異性的に純粋な、または濃縮された合成前駆体を得る合成技術。
ｖ）  化学的不斉合成−キラル触媒またはキラル補助剤を用いて達成し得る、生成物中に非対称（すなわち、キラリティー）を生じる条件下で、所望の鏡像異性体をアキラル前駆体から合成する合成技術。
ｖｉ）  ジアステレオマー分離−個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する、鏡像異性的に純粋な試薬（キラル補助剤）と、ラセミ化合物を反応させる技術。結果として生じたジアステレオマーを、より明確になった構造的相違によってクロマトグラフィーもしくは結晶化により分離し、その後、キラル補助剤を除去して、所望の鏡像異性体を得る。
ｖｉｉ）  １次及び２次不斉変換法−ラセミ化合物からのジアステレオマーを、所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの溶液中で優先されるように平衡化する技術、あるいは、所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの優先的な結晶化は平衡を変動させ、それによって、原理上は全物質を所望の鏡像異性体からの結晶性ジアステレオマーに変換させる技術。その後、所望の鏡像異性体を該ジアステレオマーから遊離させる。
ｖｉｉｉ）  動力学的分割−この技術は、動力学的条件下で、鏡像異性体とキラル、非ラセミ試薬または触媒との相異なる反応速度によって、ラセミ化合物の部分的な、または完全な分割（または、部分的に分割した化合物のさらなる分割）の達成を指す。
ｉｘ）  非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成法−所望の鏡像異性体を非キラル開始原料から得る、および立体化学的保持が、合成過程全体にわたって損なわれないか、またはわずかしか損なわれない、技術。
ｘ）  キラル液体クロマトグラフィー法−ラセミ化合物の鏡像異性体を、固定相との異なる相互作用によって液体移動相中で分離する技術。固定相をキラル物質から作製するか、または、異なる相互作用を引き起こす追加のキラル物質を移動相に含有させることが可能である。
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー法−ラセミ化合物を揮発させ、鏡像異性体を、固定された非ラセミのキラル吸着相を含有するカラムとの異なる相互作用を用いて、気体移動相中で分離する技術。
ｘｉ）  ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出−鏡像異性体を、一方の鏡像異性体を特定のキラル溶媒に優先的に溶解させることによって分離させる技術。
ｘｉｉ）  ｘｉｉｉ）キラル膜横断輸送−ラセミ化合物を薄い膜障壁と接触するように配置する技術。障壁は、概して、一方がラセミ化合物を含有する２種の混和可能な液体を分離するものであり、濃度差、圧力差等の原動力により、膜障壁を横切る選択的輸送を生じる。分離は、ラセミ化合物の一方の鏡像異性体のみを通過させる、膜の非ラセミなキラル性の結果として生じる。
【０２１７】
本明細書に記載される方法は、以下の実施例を参照することによりさらに十分に理解され、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【実施例】
【０２１８】
以下の実施例は、単に例示であり、これらの合成の変形もまた、本発明により企図される。
【０２１９】
実施例１．（１Ｓ，５Ｒ）−６−トシル−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−７−オン（５ａ）およびＰｄ触媒（スキームＶＩＩＩＩ）によるアバカビルまたはカルボビルの合成
【０２２０】
【化５６】
2010535808.tif 000057
【０２２１】
ステップ１．（±）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−７−オン（３）の合成（図示せず）  無水Ｅｔ２Ｏ（７０ｍｌ）中の新たに蒸留したシクロペンタジエン（３３．０ｍｌ、４８９ｍｍｏｌ）の溶液を、無水Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）中のクロロスルホニルイソシアナート（２１．３ｍｌ）の溶液に、−７８℃で、激しく撹拌しながら滴下した。この温度で撹拌した後、混合物を、０℃で、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２５％、３００ｍｌ）、ＫＯＨ（１０％）水溶液の順次で処理し、ｐＨ＝８を得た。３０分間０℃で、混合物を撹拌した後、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を乾燥させ、真空留去し、残留物をＦＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、２：１）により精製し、３（１２．９０ｇ、収率：４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４３−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．５０−４．５５（ｍ，１Ｈ）、５．９１−５．９９（ｍ，１Ｈ）、６．００−６．０４（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２２２】
ステップ２．（１Ｓ，５Ｒ）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−７−オン（４）の合成（図示せず）  結晶ラセミ３（４ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエーテル（８０ｍｌ）中に溶解した。リポラーゼ（４．０ｇ、５０ｍｇ／ｍｌ）および水（０．３２ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、振とう培養機中で７０℃で５時間、振とうした。酵素を濾過して除くことにより反応を停止した。溶媒を留去し、残留物（１Ｓ，５Ｒ）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−７−オンを結晶化した（１．８ｇ、収率：４５％、ジイソプロピルエーテルから再結晶化、［α］２５Ｄ＝−３４．７（Ｃ＝０．４５、ＣＨＣｌ３）、融点７６〜７７℃、９９％ｅｅ）。
【０２２３】
ステップ３．（１Ｓ，５Ｒ）−６−トシル−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−７−オン（５ａ）の合成（図示せず）  無水ＴＨＦ（３３ｍｌ）中の４（２．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、アルゴン下、ヘキサン（１９．５ｍｌ、３１．２ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３３ｍｌ）中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉの撹拌した混合物に滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．６５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を、室温まで漸次的に上昇させた。溶媒を真空留去し、残留物をＦＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製し、白色固体５ａ（２．９ｇ、収率：６０％）を得た。ＩＲ（ｃｍ−１）３０６８、２９２１、１７８１、１３４８、１１１９；融点：９３〜９５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４６−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．８４（ｍ，１Ｈ）、４．９９−５．０１（ｍ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８）、７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１６７．３、１４５．２、１３８．９、１３６．５、１３０．１、１２８．４、１２７．５、６６．２、５２．０、３１．２、２１．９；Ｍ＋ｌ：Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ３Ｓ  ２６４．０６８８。
【０２２４】
ステップ４．（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−トシルシクロペンタ−２−エンカルボキサミド（６ａ）の合成  １０ｍｌ  ＤＭＦに溶解した水酸化テトラブチルアンモニウムおよび２，６−ジクロロプリンから調製された無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２，６−ジクロロプリンのテトラブチルアンモニウム塩（０．６７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、酢酸パラジウム（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびリン酸トリイソプロピル（０．２１ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン下、室温で１時間撹拌した。無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５ａ（０．４０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、得られた混合物に滴下し、その後、２時間撹拌した。溶媒を真空留去し、残留物をＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール、９５：５）により精製し、黄色がかった固体６ａ（０．３３ｇ、収率：４９％）を得た。ＩＲ（ｃｍ−１）３２５６、２９６６、１６８６、１６８３、１６０９、１５０３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３および１滴のＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．０９−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６０（ｍ，１Ｈ）、５．７３−５．７６（ｍ，１Ｈ）、５．８８−５．９１（ｍ，１Ｈ）、６．１１−６．１３（ｍ，１Ｈ）  ７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８）、７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８）、８．２４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２１．９、３３．８、５１．４、５９．５、１２８．４、１２９．８、１３０．８、１３１．４、１３５．７、１３５．７、１４５．４、１４５．５、１５１．８、１５２．８、１７０．９；Ｍ＋ｌ：Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓ  ４５２．０３４２。
【０２２５】
ステップ５．（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−トシルシクロペンタ−２−エンカルボキサミド（７）の合成
ＴＨＦ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中の６ａ（０．６５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しつつ、メタノール（０．２ｍｌ）、ＰＰｈ３（１．３３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９８ｍｌ、５．７４ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した後、溶媒を真空留去し、残留物を得、カラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：２）による溶出により、０．６３ｇの生成物７を得た。ＩＲ（ｃｍ−１）３２５６、２９６６、１６８６、１６８３、１６０９、１５０３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１２−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、４．５４−４．５６（ｍ，１Ｈ）、５．８０−５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．９６−５．９９（ｍ，１Ｈ）、６．１６−６．１８（ｍ，１Ｈ）  ７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８）、７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８）、８．３ｌ（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２１．９、３３．７、３５．８、５１．２、５９．６、１２７．５、１３０．５、１３０．８、１３１．１、１３５．９、１３７．１、１４５．５、１４５．８、１５１．８、１５２．９、１５３．０、１７３．９；Ｍ＋ｌ：Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓ  ４６６．０５０１。
【０２２６】
ステップ６．（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エニル）メタノール（８）の合成  メタノール中の７（０．６３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しつつ、ＮａＢＨ４（５１．３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を−２０℃で少量ずつ加えた。この間、内部温度を０℃以下に維持した。混合物を、その後、室温で５時間撹拌した。反応物をＡｃＯＨにより中和させた後、溶媒を真空留去した。残留物に水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（９５：５）による溶出により、０．２９ｇの生成物８を得た。ＩＲ（ｃｍ−１）３２５６、２９６６、１６８６、１６８３、１６０９、１５０３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．８５−１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，１Ｈ）、２．８４−２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、５．７５−５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．８４−５．８７（ｍ，１Ｈ）、６．２１−６．２４（ｍ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３４．１、４７．７、６０．８、６４．４、１２９．２、１３１．１、１４０．３、１４５．７、１５１．６、１５２．８、１５２．９；Ｍ＋ｌ：Ｃ１１Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ４Ｏ１  ２８５．０３０４。
【０２２７】
ステップ７．（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エニル）メタノール（１０）の合成  エタノール中の８（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルアミン（０．１４ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物を５時間還流加熱した。溶媒を留去した後、粗生成物９を、さらなる精製を行うことなく次の反応に用いた。粗物１１を、ヒドラジン一水和物（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解した。５０℃で一晩加熱した後、溶液を乾燥するまで濃縮し、白色粘性物質を得るまで、２−プロパノ（２×３０ｍｌ）を用いて同時留去した。残留物を、１０％  酢酸水溶液（１０ｍｌ）に溶解し、氷槽中で冷却した。亜硝酸ナトリウム（０．０７５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を留去した後、粗生成物を、エタノールに溶解し、塩化すず（ＩＩ）二水和物（３１５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間還流加熱した後、混合物を冷却し、留去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（９５：５）による溶出より、１３３ｍｇの生成物１０を得た。ＩＲ（ｃｍ−１）３３２１、３２０７、１５８９、１４７４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．５４−０．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｂｒ，１Ｈ）、３．４０−３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｍ，２Ｈ）、６．０７（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１、２２．０、３５．０、４８．４、５８．８、６４．８、１１４．２、１３０．７、１３５．５、１３８．７、１５６．６、１６０．７；Ｍ＋ｌ：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ６Ｏ１  ２８７．１６１１。
【０２２８】
代替ステップ７．カルボビルの合成  カルボビルはまた、８から調製され得る。スキームＶＩＩＩＩに示されるように、塩素は、エタノール（７０℃）中のＬｉＮ３による処理、次いで、エタノール（還流）中のＳｎＣｌ２との反応によりアミンで置換することができる。（収率９５％）。この２，６−ジアミノプリン生成物を、カルボビルを生成するために、アデノシンデアミナーゼで処理することができる。
【０２２９】
実施例２．（１Ｓ，５Ｒ）−６−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−７−オン
４およびＰｄ触媒（スキームＸ）によるアバカビルの合成
【０２３０】
【化５７】
2010535808.tif 000058
【０２３１】
ステップ１．シクロペンタジエン二量体１の熱分解  ２００ｍＬのジシクロペンタジエンを、蒸留コンデンサー装置を装備した２５０ｍＬのフラスコに入れた。該コンデンサーの頭部に、温度計を固定した。１６５℃で分留を行い、シクロペンタジエンを、３８〜４６℃で、緩やかに蒸留する。２／３のシクロペンタジエンが、５〜６時間の過程において、熱分解された後、熱分解のためにさらに高温が、迅速蒸留を得るために必要とされる。新鮮な蒸留したシクロペンタジエン１を、ドライアイス槽中に浸漬した２５０ｍＬのフラスコに捕捉した。窒素雰囲気下で、熱分解を実行した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３（ｓ，２Ｈ）、６．５（ｓ，２Ｈ）、６．８（ｓ，２Ｈ）。
【０２３２】
ステップ２．（±）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３エン−７−オン
２  窒素／温度計導入管を備えた５Ｌの３口フラスコを、３Ｌの無水ジエチルエーテルで充填し、−７８℃まで冷却した。シクロペンタジエン（３０ｇ、３７．５ｍＬ、０．４５３モル）を溶液に加えた。反応溶液におけるシクロペンタジエンの濃度は、０．１５Ｍであった。クロロスルホニルイソシアナート（ＣＳＩ）（６１．１７ｇ、３７．６２ｍＬ、０．４３モル）を、反応溶液に滴下した。反応は、反応溶液の一定分量を採取し、ＣＤＣＬ３にそれを溶解し、ＮＭＲ試料を調製することによる、１Ｈ  ＮＭＲで追跡した。５時間後、０．２当量のクロロスルホニルイソシアナートを加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を−２０℃まで温め、６０ｍＬの１．５Ｍ  Ｎａ２ＳＯ３溶液を添加漏斗によりゆっくり加えて処理した。温度を５℃まで上昇させた後、４００ｍＬの５Ｎ  ＫＯＨの冷却溶液で処理し、ｐＨ８を得た。反応混合物を、周囲温度まで温め、本方法中ジシクロペンタジエンが不溶性になった。混合物をセライトを通して濾過し、シクロペンタジエン二量体を除去し、２００ｍＬのエーテルで洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、薄茶色油として、ラクタム２を得た（３３ｇ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４−２．５（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．７（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、４．５（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、６．４ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２３３】
ステップ３．（１Ｓ，５Ｒ）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−７−オン３  ３Ｌの３口フラスコにおいて、ラセミラクタム（６３ｇ、０．５７８モル）を１．６Ｌのジイソプロピルエーテルに溶解し、０．３６Ｍのラクタム濃度を得た。脱イオン水（１０．９ｍＬ、０．６０７モル、１．０５当量）を加えた。溶液は、４０℃まで加熱した場合、ゆっくりと透明になった。リポラーゼ酵素であるＮｏｖｏｚｙｍ４３５（３１．５ｇ）を反応混合物に加え、温度を６５℃まで上げた。反応の進行を１Ｈ  ＮＭＲによりモニタリングした。酵素的分割中、形成されたアミノ酸は、溶けず、その形成が、反応中、観察された。反応時間は、２４時間であった。反応物を周囲温度まで冷却した後、混合物を濾過し、酵素を回収し、１Ｌのジイソプロピルエーテルで洗浄した。層を分離し、エーテル層を濃縮し、淡黄色固体を得た。物質を、１００ｍＬのジイソプロピルエーテル中で熟成させ、濾過し、７０ｍＬの冷却ジイソプロピルエーテル溶液で洗浄し、白色結晶物質３（２２ｇ、収率７０％）を得た。
【０２３４】
ステップ４．（１Ｓ，５Ｒ）６−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−７−オン４  無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｒ）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン７−オン３（１３．８ｇ、０．１２６モル）の溶液に、−７８℃で、１．６Ｍ  ＢｕＬｉ−ｎ−ヘキサン溶液（９４．５ｍＬ、０．１５１モル）を、３５分間にわたり加えた。混合物を１：３０時間、撹拌した後、−７８℃冷却したｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド溶液（２９．４６ｇ、０．１３３モル）に、４５分間にわたり、カニューレで移した。移動が完了した後、反応は終了した。０．２当量の酢酸（１．４４ｍＬ）で反応停止させ、４００ｍＬのＮａＣｌ飽和溶液に注ぎ入れた。混合物を１．５Ｌの酢酸エチルで抽出し、濃縮し、トルエン（２００ｍＬ）を用いて２回、同時留去した。４１ｇの粗物質をメタノール中に結晶化し、淡黄色固体４（３０ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）、８．４（ｄ，２Ｈ）。
【０２３５】
ステップ５．２，６−ジクロロプリンテトラブチルアンモニウム  １：１  塩形成５
１Ｌのフラスコにおいて、２，６−ジクロロプリン（２１．２８ｇ、０．１１２モル）を、５０ｍＬのＴＨＦに部分的に溶解した。３００ｍＬの脱イオン水中の未使用の調製されたテトラブチルアンモニウム水溶液（９０ｇ、０．１１２モル）を、混合物に加えた。混合物は、可溶性になり、２時間後、混合物を濃縮し、トルエン（２００ｍＬ）を用いて２回、同時留去した。ジエチルエーテル（４００ｍＬ）を、粘着性の残留物に注ぎ入れた。塩基塩生成物が白色固体になるまで、混合物を撹拌し、粉砕した。エーテルを、真空下で除去し、生成物を高真空下で乾燥させ、４７ｇの物質５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝ｌ（ｍ，１２Ｈ）、１．３５（ｍ，８Ｈ）、１．５５（ｍ，８Ｈ）、３．１（ｍ，８Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）。
【０２３６】
ステップ６．（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルシクロペンタ−２−エンカルボキサミド６  ５００ｍＬの無水ＴＨＦで充填し、３回脱気した１Ｌのフラスコに、Ｐｄ２ｄＢａ３（３．８６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＰ（ＯＥｔ）３（３．８６ｍＬ、１１．２２ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。３０分間後、２，６−ジクロロプリンテトラブチルアンモニウム塩５（３２．７７ｇ、７８．５６ｍｍｏｌ、１．０５当量）および保護されたラクタム４（２２ｇ、７４．８ｍｍｏｌ、１当量）を、反応槽に加えた。５０分間後、反応は完了した。その後、２／３の溶媒を除去し、５００ｍＬの酢酸エチルを加え、有機層を、２５０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ溶液で３回洗浄し、テトラブチルアンモニウム成分を除去した。有機層を、セライトを通して濾過し、濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）を用いて２回、同時留去した。生成物をメタノール中に結晶化し、淡灰色固体６（２５ｇ、収率６９％）を得た。該化合物は、プリン塩基の塩化物の形態であり、該物質を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、酢酸エチル／ヘキサン中に結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤを有するＣＤＣｌ３）：δ＝２．０（ｄｔ，１Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、５．７（ｍ，１Ｈ）、５．９（ｍ，１Ｈ）、６．１（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，２Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ  プリン塩基）、８．３（ｄ，２Ｈ）塩形態  ８．５（ｓ，１Ｈ）遊離塩基。
【０２３７】
ステップ７．（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニルスルホニル）シクロペンタ−２−エンカルボキサミド７  無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルシクロペンタ−２−エンカルボキサミド６（４．８２ｇ、０．０１モル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．２０ｇ、０．０３モル）およびヨウ化メチル（ＭｅＩ）（６．６ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を、４００ｍＬのＮａＣｌ飽和溶液に注ぎ入れた。混合物を１．０Ｌの酢酸エチルで抽出し、濃縮し、トルエン（２００ｍＬ）を用いて２回、同時留去した。粗物質をメタノール中に結晶化し、淡黄色固体７（３．５ｇ、収率７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１２−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、４．５４−４．５６（ｍ，１Ｈ）、５．８０−５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．９６−５．９９（ｍ，１Ｈ）、６．１６−６．１８（ｍ，１Ｈ）  ７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８）、７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８）、８．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０２３８】
ステップ８．（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エニル）メタノール８  ３０ｍＬのエタノールおよびＴＨＦ（１：１）中の（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニルスルホニル）シクロペンタ−２−エンカルボキサミド７（０．６３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５１．３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、その後、室温で１時間撹拌した。反応溶液を酢酸により中和させた後、溶媒を真空留去した。残留物に水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（９５：５）による溶出により、０．２９ｇの生成物８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．８５−１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，１Ｈ）、２．８４−２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．１Ｏ−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、５．７５−５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．８４−５．８７（ｍ，１Ｈ）、６．２１−６．２４（ｍ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０２３９】
ステップ９．（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エニル）メタノール（アバカビル）  エタノール中の（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エニル）メタノール８（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルアミン（０．１４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、その後、５時間還流加熱した。溶媒を留去した後、粗生成物を、さらなる精製を行うことなく次の反応に用いた。粗生成物を、ヒドラジン一水和物（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解した。５０℃で一晩加熱した後、溶液を乾燥するまで濃縮し、白色粘性物質を得るまで、２−プロパノール（２×３０ｍｌ）を用いて同時留去した。残留物を、１０％  酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、氷槽中で冷却した。亜硝酸ナトリウム（０．０７５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を留去した後、粗生成物を、ジオキサンに溶解し、トリフェニルホスフィン（３６６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２ｍＬの水酸化アンモニアを加えた。５時間還流加熱した後、混合物を冷却し、留去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（９５：５）による溶出より、１３３ｍｇの最終生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．５４−０．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｂｒ，１Ｈ）、３．４０−３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｍ，２Ｈ）、６．０７（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０２４０】
実施例３．（スキームＶＩ）によるエンテカビルの合成
【０２４１】
【化５８】
2010535808.tif 000059
【０２４２】
概して、エンテカビルの合成は、出発原料として、シクロペンタジエンよりもフルベンを使用することを除いて、アバカビルのために上に概説された反応ステップに従うことにより達成することができる。本発明によるエンテカビルの合成のための反応スキームを上記のスキームＶＩに提供する。
【０２４３】
このように記載される本発明のため、多くの変形および修正が、前述の実施形態に成され得る。すべてのこのような修正および変形は、本開示の範囲内で本明細書に含まれ、以下の請求項により保護されることを意図する。
【国際調査報告】
2010535808.tif 000072