(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物2010513450.tif 000047（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｍ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、本明細書で定義したとおりである。）は、Ｃ型肝炎感染症の予防及び治療に有用である。この化合物、その調製、それを含む薬剤組成物、及び医薬品におけるその使用を開示する。
2010513450.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化３３】
2010513450.tif 000042
（式中、
Ａｒは、少なくとも１個の芳香環を含む部分であり、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含んでもよい５、６、９又は１０環原子を有し、環は基Ｑ１及びＱ２で置換されていてもよく、
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、Ｏ（ＣＲｅＲｆ）アリール、Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ヘテロアリール若しくはＯＣＨＲｃＲｄであり、
Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから各々独立に選択され、
又はＲａ、Ｒｂ及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の脂肪族複素環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒｃ及びＲｄは、水素及びＣ１−４アルコキシから各々独立に選択され、
又はＲｃとＲｄは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されて、４から７個の環原子の脂肪族複素環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
並びに前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、ハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよく、
Ｒｅは水素若しくはＣ１−６アルキルであり、
ＲｆはＣ１−６アルキルであり、
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシであって、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ基はハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよく、
又はＱ１とＱ２は、結合若しくはＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されて、４から７原子の環を形成することができ、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
ＡはＣ３−６アルキル若しくはＣ２−６アルケニルであり、
又はＡは、３から８個の環原子の非芳香環であって、前記環は二重結合を含んでもよく、及び／又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２若しくはＮＨ部分を含んでもよく、
又はＡは、４から８個の環原子の非芳香族二環部分であり、
並びにＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
ＤはＮ又はＣＲｇであり、
Ｒｇは、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ１−４アルコキシであって、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ１−４アルコキシ基はヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、
Ｗは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−であり、
Ｘは−ＣＲ１４ａ−若しくはＮであり、Ｙは結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−若しくはＮＲ１４であり、並びにＺは結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−若しくはＮＲ１０であって、並びにＷ、Ｙ及びＺの０、１若しくは２個は結合であり、
又はＸはＣ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４ｂＲ１５ｂ−若しくはＮＲ１４ｂであり、並びにＹは水素であり、若しくは存在せず、並びにＺは水素又は基Ｑ１若しくはＱ２であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５及びＲ１５ｂは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７及びＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６から各々独立に選択され、
又はＲ１０、Ｒ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂの１個は、Ｒ２２若しくはＲ２３に連結されて、４から１０原子の環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
又はＸが−ＣＲ１４ａ−であり、並びにＺが−ＣＲ１０Ｒ１１−若しくはＮＲ１０であるときには、Ｒ１０はＲ１４ａに連結されて、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）−１−４基を形成し、
Ｈｅｔは、４から７個の環原子の脂肪族複素環であって、該環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子、又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含み得、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル及び（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から独立に選択され、
又はＲ１６、Ｒ１７及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、Ｏ若しくはＳから選択される更なる１若しくは２個のヘテロ原子、又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含んでもよく、並びに該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択され、
又はＲ１８、Ｒ１９及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、Ｏ若しくはＳから選択される更なる１若しくは２個のヘテロ原子、又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含んでもよく、並びに該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｂは−ＣＲ２０Ｒ２１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択され、
又はＲ２０とＲ２１は、これらが連結された炭素原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し、
Ｍは、Ｒ２２で置換されていてもよいＣ４−８アルキレン又はＣ４−８アルケニレンであって、Ｃ４−８アルキレン又はＣ４−８アルケニレン基中の炭素原子の１、２又は３個は、Ｏ、ＮＲ２３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルで置換されていてもよく、
各Ｒ２３は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＯＲ１６、（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−３アリールであり、
又はＲ２３は、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂの１個に連結されて、上記のように４から１０原子の環を形成し、
又はＣ４−８アルキレン若しくはＣ４−８アルケニレン基中の炭素原子の２若しくは３個はＮＲ２３で置換され、次いでＲ２３基は連結されて、Ｃ１−２アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）−１−３基を形成することができ、
Ｒ２２は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、オキソ若しくは（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７であり、
又はＲ２２は、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂの１個に連結されて、上記のように４から１０原子の環を形成する。）
及び薬学的に許容される該化合物の塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物
【化３４】
2010513450.tif 000043
（式中、Ｘは−ＣＲ１４ａ−又はＮであり、Ｙは結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４であり、並びにＺは結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−又はＮＲ１０であり、並びにＷ、Ｙ及びＺの０、１又は２個は結合であり、並びにＡ、Ｂ、Ｄ、Ａｒ、Ｍ、Ｗ及びＲ１は上記のとおりである。）。
【請求項３】
式（Ｉａｏ）の請求項１又は請求項２に記載の化合物
【化３５】
2010513450.tif 000044
（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ａ、Ｄ、Ｗ、Ｙ、Ｒ１及びＢは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、
Ｚは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−又はＮＲ１０であり、
並びにＷ、Ｙ及びＺの０、１又は２個は結合であり、
Ｘは−ＣＲ１４ａ−又はＮであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１５は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３Ｒ１６Ｒ１７及びＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６から各々独立に選択され、
又はＲ１０、Ｒ１４及びＲ１４ａの１個は、Ｒ２２若しくはＲ２３に連結されて、４から１０原子の環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、４から７個の環原子の脂肪族複素環であって、該環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子、又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含み得、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル及び（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から独立に選択され、
又はＲ１６、Ｒ１７及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、Ｏ若しくはＳから選択される更なる１若しくは２個のヘテロ原子、又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含んでもよく、並びに該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択され、
又はＲ１８、Ｒ１９及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、Ｏ若しくはＳから選択される更なる１若しくは２個のヘテロ原子、又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含んでもよく、並びに該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｍは、Ｒ２２で置換されていてもよいＣ４−８アルキレン又はＣ４−８アルケニレンであって、Ｃ４−８アルキレン又はＣ４−８アルケニレン基中の炭素原子の１、２又は３個は、Ｏ、ＮＲ２３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルで置換されていてもよく、
Ｒ２３は水素若しくはＣ１−６アルキルであり、又はＲ２３はＲ１０、Ｒ１４及びＲ１４ａの１個に連結されて、上記のように４から１０原子の環を形成し、
Ｒ２２は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ若しくはオキソであり、
又はＲ２２は、Ｒ１０、Ｒ１４及びＲ１４ａの１個に連結されて、上記のように４から１０原子の環を形成する。）
及び薬学的に許容される該化合物の塩。
【請求項４】
Ｚが結合、Ｏ、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項２又は請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが−ＣＨ２−及び結合から選択される、請求項２から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−ＣＨ−である、請求項２から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉｂ）の請求項１に記載の化合物
【化３６】
2010513450.tif 000045
（式中、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４ｂＲ１５ｂ−又はＮＲ１４ｂであり、並びにＡ、Ｂ、Ｄ、Ａｒ、Ｍ、Ｗ、Ｒ１及びＲ１４ｂＲ１５ｂは上記のとおりである。）。
【請求項８】
式（Ｉｂｏ）の請求項１又は請求項７に記載の化合物
【化３７】
2010513450.tif 000046
（式中、Ａｒは、少なくとも１個の芳香環を含む部分であり、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含んでもよい５、６、９又は１０環原子を有し、環は基Ｑ１及びＱ２で置換されていてもよく、
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、Ｏ（ＣＲｅＲｆ）アリール、Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ヘテロアリール若しくはＯＣＨＲｃＲｄであり、
Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから各々独立に選択され、
又はＲａ、Ｒｂ及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の脂肪族複素環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒｃ及びＲｄは、水素及びＣ１−４アルコキシから各々独立に選択され、
又はＲｃとＲｄは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されて、４から７個の環原子の脂肪族複素環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
並びに前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、ハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよく、
Ｒｅは水素若しくはＣ１−６アルキルであり、
ＲｆはＣ１−６アルキルであり、
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシであって、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ基はハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよく、
又はＱ１とＱ２は、結合若しくはＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されて、４から７原子の環を形成することができ、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
ＡはＣ３−６アルキル若しくはＣ２−６アルケニルであり、
又はＡは、３から８個の環原子の非芳香環であって、前記環は二重結合を含んでもよく、及び／又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２若しくはＮＨ部分を含んでもよく、
又はＡは、４から８個の環原子の非芳香族二環部分であり、
並びにＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
ＤはＮ又はＣＲｇであり、
Ｒｇは、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ１−４アルコキシであって、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ１−４アルコキシ基はヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、
Ｗは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−であり、
ＸはＣ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３Ｒ１６Ｒ１７及びＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６から各々独立に選択され、
又はＲ１４は、Ｒ２２若しくはＲ２３に連結されて、４から１０原子の環を形成し、前記環はハロゲン、水素、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、４から７個の環原子の脂肪族複素環であって、該環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子、又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含み得、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル及び（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から独立に選択され、
又はＲ１６、Ｒ１７及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、Ｏ若しくはＳから選択される更なる１若しくは２個のヘテロ原子、又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含んでもよく、並びに該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択され、
又はＲ１８、Ｒ１９及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、Ｏ若しくはＳから選択される更なる１若しくは２個のヘテロ原子、又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含んでもよく、並びに該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｂは−ＣＲ２０Ｒ２１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択され、
又はＲ２０とＲ２１は、これらが連結された炭素原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し、
Ｍは、Ｒ２２ａで置換されていてもよいＣ４−８アルキレン又はＣ４−８アルケニレンであって、Ｃ４−８アルキレン又はＣ４−８アルケニレン基中の炭素原子の１、２又は３個は、Ｏ、ＮＲ２３ａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、アリール、ヘテロアリール又はＨｅｔで置換されていてもよく、
Ｒ２３ａは水素若しくはＣ１−６アルキルであり、
又はＲ２３ａはＲ１４に連結されて、上記のように４から１０原子の環を形成し、
Ｒ２２ａは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、ヘテロアリール、Ｈｅｔ若しくはオキソであり、
又はＲ２２ａはＲ１４に連結されて、上記のように４から１０原子の環を形成する。）
及び薬学的に許容される該化合物の塩。
【請求項９】
ＸがＣ＝Ｏ又は−ＣＨ２−である、請求項７又は請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、上記のように基Ｑ１及びＱ２で置換されていてもよいフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル又は３−フラニルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいシクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＤがＣＲｇであり、Ｒｇが水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が水素又はメチルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが−ＳＯ２−である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｍが、Ｃ１−４アルキル又はオキソで置換されていてもよいＣ５−８アルキレンであって、Ｃ５−８アルキレン基中の炭素原子の１又は２個がＯ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−４アルキル）で置換されている、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
以下から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される該化合物の塩：
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２５−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノブタノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５，２１−ジオン  １７，１７−ジオキシド、
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド、
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド、
（７Ｒ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）又は（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２１，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド、
７（Ｒ，Ｓ）−１４−シクロヘキシル−２２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノブタノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド、
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２０，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノプロパノイミノエタノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド、
１３−シクロヘキシル−１９，２２−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１０，６−（メタノイミノチオエタノイミノエタノイミノメタノ）インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１４−オン  １６，１６−ジオキシド、
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２２，２５−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノブタノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド、
（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−２１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エポキシエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド、
１３−シクロヘキシル−５，２０，２３−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０，６−（メタノイミノチオプロパノイミノエタノイミノメタノ）インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１４−オン  １６，１６−ジオキシド、
１３−シクロヘキシル−２０，２３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−６，１０−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１４−オン  １６，１６−ジオキシド、
８−シクロヘキシル−１９，２２−ジメチル−１，１２ｂ−ジヒドロ−５，１ａ−（メタノイミノチオプロパノイミノエタノイミノメタノ）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１３−オン  １５，１５−ジオキシド、
１３−シクロヘキシル−２０，２３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０，６−（メタノイミノチオプロパノイミノエタノイミノメタノ）インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１４−オン  １６，１６−ジオキシド、
１６−シクロヘキシル−３，６−ジメチル−１７−フェニル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１３，１５−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘキサデシン−２，１２（３Ｈ）−ジオン  １０，１０−ジオキシド、
１６−シクロヘキシル−１７−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジメチル−２，３，４，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１３，１５−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘキサデシン−１２−オン  １０，１０−ジオキシド、
１６−シクロヘキシル−３，６−ジメチル−１７−（２−チエニル）−２，３，４，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１３，１５−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘキサデシン−１２−オン  １０，１０−ジオキシド、
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−２１，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド、
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２−フルオロ−２１，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド、
１６−シクロヘキシル−３，６−ジメチル−１７−フェニル−２，３，４，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１３，１５−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘキサデシン−１２−オン  １０，１０−ジオキシド、
１７−クロロ−１６−シクロヘキシル−３，６−ジメチル−２，３，４，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１３，１５−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘキサデシン−１２−オン  １０，１０−ジオキシド、
１６−シクロヘキシル−１７−（３−フリル）−３，６−ジメチル−２，３，４，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１３，１５−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘキサデシン−１２−オン  １０，１０−ジオキシド、
１６−シクロヘキシル−１７−（２−メトキシフェニル）−３，６−ジメチル−２，３，４，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１３，１５−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘキサデシン−１２−オン  １０，１０−ジオキシド、
１７−シクロヘキシル−３，６−ジメチル−１８−フェニル−３，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１４，１６−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘプタデシン−２，１３−ジオン  １１，１１−ジオキシド。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、薬剤組成物。
【請求項１９】
医薬品用の請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｃ型肝炎ウイルスによる疾病の治療用医薬品の製造のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大環状インドール化合物、それを含む薬剤組成物、Ｃ型肝炎感染症の予防及び治療におけるその使用、並びにかかる化合物及び組成物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）はウイルス感染症の一原因である。ＨＣＶ感染症の適切な治療は今までのところないが、ほ乳動物、特にヒトにおけるそのＲＮＡポリメラーゼの阻害が有益であると考えられる。
【０００３】
国際公開第９３／００３３４号（Ｆｉｄｉａ−Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）は、精神及び神経疾患を治療するための組成物及び方法に有用である以下のインドール誘導体を開示している。
【０００４】
【化１】
2010513450.tif 000003
式中、Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎはその中で定義されている。しかし、この特許は、ウイルス感染症の治療又は予防における四環インドール誘導体の使用を開示していない。
【０００５】
国際公開第２００５／０８０３９９号（日本たばこ産業株式会社）は、以下の四環縮合複素環化合物、及びＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としてのその使用を開示している。
【０００６】
【化２】
2010513450.tif 000004
式中、Ａ、Ｘ、Ｃｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びａはその中で定義されている。
【０００７】
国際公開第２００６／０２００８２号（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）は、以下の縮合四環化合物、及びＣ型肝炎治療におけるその使用を開示している。
【０００８】
【化３】
2010513450.tif 000005
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎはその中で定義されている。
【０００９】
国際公開第２００６／０４６０３０号及び同２００６／０４６０３９号（どちらもＩｓｔｉｔｕｔｏ  Ｄｉ  Ｒｉｃｅｒｃｈｅ  Ｄｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉａ  Ｍｏｌｅｃｏｌａｒｅ  Ｐ．  Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ  ＳｐＡ）は、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染症の治療又は予防に有用なある種の四環インドール誘導体を開示している。
【００１０】
【化４】
2010513450.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはその中で定義されている。国際公開第２００７／０２９０２９号及び同２００７／０５４７４１号（どちらもＩｓｔｉｔｕｔｏ  Ｄｉ  Ｒｉｃｅｒｃｈｅ  Ｄｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉａ  Ｍｏｌｅｃｏｌａｒｅ  Ｐ．  Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ  ＳｐＡ）は、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染症の治療又は予防に有用である、構造的に関連した四環インドール誘導体を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第９３／００３３４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０８０３９９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０２００８２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０４６０３０号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００６／０４６０３９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００７／０２９０２９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００７／０５４７４１号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１３】
【化５】
2010513450.tif 000007
式中、
Ａｒは、少なくとも１個の芳香環を含む部分であり、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含んでもよい５、６、９又は１０環原子を有し、環は基Ｑ１及びＱ２で置換されていてもよく、
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、Ｏ（ＣＲｅＲｆ）アリール、Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ヘテロアリール若しくはＯＣＨＲｃＲｄであり、
Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから各々独立に選択され、
又はＲａ、Ｒｂ及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の脂肪族複素環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒｃ及びＲｄは、水素及びＣ１−４アルコキシから各々独立に選択され、
又はＲｃとＲｄは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されて、４から７個の環原子の脂肪族複素環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、ハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよく、
Ｒｅは水素若しくはＣ１−６アルキルであり、
ＲｆはＣ１−６アルキルであり、
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシであって、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ基はハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよく、
又はＱ１とＱ２は、結合若しくはＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されて、４から７原子の環を形成することができ、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
ＡはＣ３−６アルキル若しくはＣ２−６アルケニルであり、
又はＡは、３から８個の環原子の非芳香環であって、前記環は二重結合を含んでもよく、及び／又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２若しくはＮＨ部分を含んでもよく、
又はＡは、４から８個の環原子の非芳香族二環部分であり、
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
ＤはＮ又はＣＲｇであり、
Ｒｇは、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ１−４アルコキシであって、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ１−４アルコキシ基はヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、
Ｗは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−であり、
Ｘは−ＣＲ１４ａ−若しくはＮであり、Ｙは結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−若しくはＮＲ１４であり、Ｚは結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−若しくはＮＲ１０であって、Ｗ、Ｙ及びＺの０、１若しくは２個は結合であり、
又はＸはＣ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４ｂＲ１５ｂ−若しくはＮＲ１４ｂであり、Ｙは水素であり、若しくは存在せず、Ｚは水素又は基Ｑ１若しくはＱ２であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５及びＲ１５ｂは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７及びＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６から各々独立に選択され、
又はＲ１０、Ｒ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂの１個は、Ｒ２２若しくはＲ２３に連結されて、４から１０原子の環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
又はＸが−ＣＲ１４ａ−であり、Ｚが−ＣＲ１０Ｒ１１−若しくはＮＲ１０であるときには、Ｒ１０はＲ１４ａに連結されて、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）−１−４基を形成し、
Ｈｅｔは、４から７個の環原子の脂肪族複素環であって、該環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子、又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含み得、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル及び（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から独立に選択され、
又はＲ１６、Ｒ１７及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、Ｏ若しくはＳから選択される更に１若しくは２個のヘテロ原子、又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含んでもよく、該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択され、
又はＲ１８、Ｒ１９及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、Ｏ若しくはＳから選択される更に１若しくは２個のヘテロ原子、又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含んでもよく、該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｂは−ＣＲ２０Ｒ２１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択され、
又はＲ２０とＲ２１は、これらが連結された炭素原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し、
Ｍは、Ｒ２２で置換されていてもよいＣ４−８アルキレン又はＣ４−８アルケニレンであって、Ｃ４−８アルキレン又はＣ４−８アルケニレン基中の炭素原子の１、２又は３個は、Ｏ、ＮＲ２３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルで置換されていてもよく、
各Ｒ２３は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＯＲ１６、（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−３アリールであり、
又はＲ２３は、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂの１個に連結されて、上記のように４から１０原子の環を形成し、
又はＣ４−８アルキレン若しくはＣ４−８アルケニレン基中の炭素原子の２若しくは３個はＮＲ２３で置換され、次いでＲ２３基は連結されて、Ｃ１−２アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）−１−３基を形成することができ、
Ｒ２２は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、オキソ若しくは（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７であり、
又はＲ２２は、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂの１個に連結されて、上記のように４から１０原子の環を形成する。
【００１４】
本発明の一実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００１５】
【化６】
2010513450.tif 000008
式中、Ｘは−ＣＲ１４ａ−又はＮであり、Ｙは結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４であり、Ｚは結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−又はＮＲ１０であって、Ｗ、Ｙ及びＺの０、１又は２個は結合であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ａｒ、Ｍ、Ｗ及びＲ１は上記のとおりである。
【００１６】
本発明の一実施形態においては、式（Ｉａｏ）の化合物、及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１７】
【化７】
2010513450.tif 000009
式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ａ、Ｄ、Ｗ、Ｙ、Ｒ１及びＢは、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、
Ｚは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−又はＮＲ１０であり、
Ｗ、Ｙ及びＺの０、１又は２個は結合であり、
Ｘは−ＣＲ１４ａ−又はＮであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１５は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３Ｒ１６Ｒ１７及びＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６から各々独立に選択され、
又はＲ１０、Ｒ１４及びＲ１４ａの１個は、Ｒ２２若しくはＲ２３に連結されて、４から１０原子の環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、４から７個の環原子の脂肪族複素環であって、該環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子、又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含み得、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル及び（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から独立に選択され、
又はＲ１６、Ｒ１７及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、Ｏ若しくはＳから選択される更に１若しくは２個のヘテロ原子、又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含んでもよく、該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択され、
又はＲ１８、Ｒ１９及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、Ｏ若しくはＳから選択される更に１若しくは２個のヘテロ原子、又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含んでもよく、該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｍは、Ｒ２２で置換されていてもよいＣ４−８アルキレン又はＣ４−８アルケニレンであって、Ｃ４−８アルキレン又はＣ４−８アルケニレン基中の炭素原子の１、２又は３個は、Ｏ、ＮＲ２３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルで置換されていてもよく、
Ｒ２３は水素若しくはＣ１−６アルキルであり、又はＲ２３はＲ１０、Ｒ１４及びＲ１４ａの１個に連結されて、上記のように４から１０原子の環を形成し、
Ｒ２２は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ若しくはオキソであり、
又はＲ２２は、Ｒ１０、Ｒ１４及びＲ１４ａの１個に連結されて、上記のように４から１０原子の環を形成する。
【００１８】
更なる一実施形態においては、Ｚは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−又はＮＲ１０であって、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は上記のとおりである。好ましくは、Ｚは、結合、Ｏ又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１である。より好ましくは、Ｚは、結合、Ｏ、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である。最も好ましくは、ＺはＯである。Ｚ基の適切な例はＯ、ＮＣＨ３及びＣＨ２である。
【００１９】
更なる一実施形態においては、Ｙは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４であって、Ｒ１４及びＲ１５は上記のとおりである。好ましくは、ＹはＣ＝Ｏ、Ｏ、ＣＲ１４Ｒ１５又は−ＮＲ１４である。より好ましくは、ＹはＯ、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４である。最も好ましくは、Ｙは、−ＣＨ２−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２又はＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２である。特に、Ｙは、−ＣＨ２−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２又はＮＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２である。特に、Ｙは、−ＣＨ２−、ＮＣＨ３又はＮ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である。とりわけ、Ｙは−ＣＨ２−である。Ｙ基の適切な例はＣＨ２及び結合である。
【００２０】
更なる一実施形態においては、Ｘは−ＣＲ１４−であって、Ｒ１４は上記のとおりである。好ましくは、Ｘは−ＣＨ−又は−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）−である。より好ましくは、Ｘは−ＣＨ−である。
【００２１】
更なる一実施形態においては、Ｘが−ＣＲ１４ａ−であり、Ｚが−ＣＲ１０Ｒ１１−又はＮＲ１０であるときには、Ｒ１０はＲ１４ａに連結されて、Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）−１−３基を形成する。好ましくは、Ｒ１０はＲ１４ａに連結されて、Ｃ１−２アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）−１−２基を形成する。より好ましくは、Ｒ１０はＲ１４ａに連結されて、メチルで置換されていてもよい−ＣＨ２−基を形成する。特に、Ｒ１０はＲ１４ａに連結されて、−ＣＨ２−基を形成する。
【００２２】
別の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【００２３】
【化８】
2010513450.tif 000010
式中、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４ｂＲ１５ｂ−又はＮＲ１４ｂであり、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ａｒ、Ｍ、Ｗ、Ｒ１及びＲ１４ｂＲ１５ｂは上記のとおりである。
【００２４】
一実施形態においては、本発明は、式（Ｉｂｏ）の化合物、及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２５】
【化９】
2010513450.tif 000011
式中、Ａｒは、少なくとも１個の芳香環を含む部分であり、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含んでもよい５、６、９又は１０環原子を有し、環は基Ｑ１及びＱ２で置換されていてもよく、
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、Ｏ（ＣＲｅＲｆ）アリール、Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ヘテロアリール若しくはＯＣＨＲｃＲｄであり、
Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから各々独立に選択され、
又はＲａ、Ｒｂ及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の脂肪族複素環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒｃ及びＲｄは、水素及びＣ１−４アルコキシから各々独立に選択され、
又はＲｃとＲｄは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されて、４から７個の環原子の脂肪族複素環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、ハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよく、
Ｒｅは水素若しくはＣ１−６アルキルであり、
ＲｆはＣ１−６アルキルであり、
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシであって、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ基はハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよく、
又はＱ１とＱ２は、結合若しくはＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されて、４から７原子の環を形成することができ、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
ＡはＣ３−６アルキル若しくはＣ２−６アルケニルであり、
又はＡは、３から８個の環原子の非芳香環であって、前記環は二重結合を含んでもよく、及び／又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２若しくはＮＨ部分を含んでもよく、
又はＡは、４から８個の環原子の非芳香族二環部分であり、
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
ＤはＮ又はＣＲｇであり、
Ｒｇは、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ１−４アルコキシであって、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ１−４アルコキシ基はヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、
Ｗは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−であり、
ＸはＣ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３Ｒ１６Ｒ１７及びＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６から各々独立に選択され、
又はＲ１４は、Ｒ２２若しくはＲ２３に連結されて、４から１０原子の環を形成し、前記環はハロゲン、水素、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、４から７個の環原子の脂肪族複素環であって、該環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子、又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含み得、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル及び（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から独立に選択され、
又はＲ１６、Ｒ１７及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、Ｏ若しくはＳから選択される更に１若しくは２個のヘテロ原子、又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含んでもよく、該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択され、
又はＲ１８、Ｒ１９及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の脂肪族複素環を形成し、該環は、Ｏ若しくはＳから選択される更に１若しくは２個のヘテロ原子、又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含んでもよく、該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｂは−ＣＲ２０Ｒ２１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択され、
又はＲ２０とＲ２１は、これらが連結された炭素原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し、
Ｍは、Ｒ２２ａで置換されていてもよいＣ４−８アルキレン又はＣ４−８アルケニレンであって、Ｃ４−８アルキレン又はＣ４−８アルケニレン基中の炭素原子の１、２又は３個は、Ｏ、ＮＲ２３ａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、アリール、ヘテロアリール又はＨｅｔで置換されていてもよく、
Ｒ２３ａは水素若しくはＣ１−６アルキルであり、
又はＲ２３ａはＲ１４に連結されて、上記のように４から１０原子の環を形成し、
Ｒ２２ａは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、ヘテロアリール、Ｈｅｔ若しくはオキソであり、
又はＲ２２ａはＲ１４に連結されて、上記のように４から１０原子の環を形成する。
【００２６】
式（Ｉｂｏ）の化合物の更なる一実施形態においては、ＸはＣ＝Ｏ又は−ＣＲ１４Ｒ１５であって、Ｒ１４及びＲ１５は上記のとおりである。好ましくは、Ｘは、Ｃ＝Ｏ又は−ＣＨ２−である。
【００２７】
本発明の一実施形態においては、Ａｒは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含んでもよい５又は６員の芳香環であって、該環は、上記のように基Ｑ１及びＱ２で置換されていてもよい。
【００２８】
好ましくは、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルなどのＮ、Ｏ又はＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよい５又は６員の芳香環であって、該環は、上記のように基Ｑ１及びＱ２で置換されていてもよい。より好ましくは、Ａｒは、上記のように基Ｑ１及びＱ２で置換されていてもよい、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル又は３−フラニル、特にフェニルである。
【００２９】
好ましくは、Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＯ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリールである。より好ましくは、Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシである。最も好ましくは、Ｑ１はフッ素、塩素、メチル又はメトキシである。特に、Ｑ１はメトキシである。Ｑ１基の適切な例は、Ｏ−ＣＨ２−（２−ピリジル）、メトキシ及びフッ素である。
【００３０】
Ｑ１が存在し、Ａｒがフェニルであるときには、好ましくは、Ｑ１はインドリル基に対してパラ位である。
【００３１】
好ましくは、Ｑ２は存在しない。
【００３２】
更なる一実施形態においては、Ａは、Ｃ３−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ３−８シクロアルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。好ましくは、ＡはＣ３−８シクロアルキルであり、より好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシルであり、最も好ましくはシクロヘキシルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。
【００３３】
好ましくは、Ａは、非置換であり、又はフッ素、塩素、メチル若しくはメトキシ、特にフッ素で置換されている。より好ましくは、Ａは非置換であり、又はフッ素で置換されている。適切なＡ基の例としては、シクロヘキシル及びフルオロシクロヘキシル、特に２−フルオロシクロヘキシルが挙げられる。
【００３４】
更なる一実施形態においては、ＤはＣＲｇであって、Ｒｇは上記のとおりである。好ましくは、Ｒｇは、水素又はＣ１−４アルキルである。より好ましくは、Ｒｇは水素である。
【００３５】
更なる一実施形態においては、Ｗは、結合、Ｃ＝Ｏ又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−であって、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は上記のとおりである。好ましくは、Ｗは−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−である。より好ましくは、Ｗは−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である。最も好ましくは、Ｗは−ＣＨ２−である。
【００３６】
更なる一実施形態においては、Ｒ１は、水素又はメチルである。好ましくは、Ｒ１は水素である。
【００３７】
更なる一実施形態においては、Ｂは−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−である。好ましくは、Ｂは−ＳＯ２−である。
【００３８】
更なる一実施形態においては、ＭはＣ４−８アルキレンであって、ハロ、Ｃ１−４アルキル又はオキソで置換されていてもよく、Ｃ４−８アルキレン基中の炭素原子の１又は２個は、Ｏ、ＮＲ２３、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく、Ｒ２３は上記のとおりである。好ましくは、Ｍは、Ｃ５−８アルキレンであって、Ｃ１−４アルキル又はオキソで置換されていてもよく、Ｃ５−８アルキレン基中の炭素原子の１又は２個は、Ｏ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−４アルキル）で置換されている。適切なＭ基の例としては、
【００３９】
【化１０】
2010513450.tif 000012
が挙げられる。
【００４０】
適切なＭ基の更なる例としては、
【００４１】
【化１１】
2010513450.tif 000013
が挙げられる。
【００４２】
本発明の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４３】
【化１２】
2010513450.tif 000014
式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＭは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである。
【００４４】
本発明の別の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４５】
【化１３】
2010513450.tif 000015
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｍ及びＱ１は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである。
【００４６】
本発明の別の一実施形態においては、式（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４７】
【化１４】
2010513450.tif 000016
式中、Ｍは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである。
【００４８】
本発明の別の一実施形態においては、式（Ｉｆ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４９】
【化１５】
2010513450.tif 000017
式中、Ａｒ、Ｗ、Ｘ及びＭは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである。
【００５０】
任意の変数が、式（Ｉ）又は任意の置換基において１回を超えて存在するときには、各存在に対するその定義は、他の存在ごとのその定義に無関係である。
【００５１】
本明細書では、基又は基の一部としての「アルキル」又は「アルコキシ」という用語は、基が直鎖又は分枝状であることを意味する。適切なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが挙げられる。
【００５２】
本明細書で言及するシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロへキシルであり得る。
【００５３】
本明細書では、基又は基の一部としての「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、その基が直鎖又は分枝状であることを意味する。適切なアルケニル基の例としてはビニル及びアリルが挙げられる。適切なアルキニル基はプロパルギルである。
【００５４】
本明細書では「アルキレン」という用語は、アルキル基が２個の分離した基を連結し、直鎖又は分枝状であり得ることを意味する。適切なアルキレン基の例としては、エチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−］及びプロピレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−］が挙げられる。「アルケニレン」及び「アルキニレン」という用語も同様に解釈すべきである。
【００５５】
本明細書では「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００５６】
本明細書では、基又は基の一部としての「アリール」という用語は、炭素環式芳香環を意味する。適切なアリール基の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００５７】
本明細書では、基又は基の一部としての「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員の芳香族複素環系を意味する。かかる基の特定の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、キノリニル及びイソキノリニルが挙げられる。
【００５８】
化合物又は基が「置換されていてもよい」と記述される場合、１個以上の置換基が存在し得る。また、任意選択の置換基は、置換する化合物又は基に種々の方法で、直接結合し得、又は連結基、例えば、アミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、尿素、チオ尿素及びウレタンを介して結合し得る。任意選択の置換基は、適宜、別の置換基でそれ自体が置換され得る。別の置換基は、該任意選択の置換基に直接結合し、又は上記例などの連結基を介して結合する。
【００５９】
本発明の範囲内の具体的化合物としては、以下及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる：
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２５−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノブタノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５，２１−ジオン  １７，１７−ジオキシド、
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド、
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド、
（７Ｒ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）又は（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２１，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド、
７（Ｒ，Ｓ）−１４−シクロヘキシル−２２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノブタノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド、
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２０，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノプロパノイミノエタノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド、
１３−シクロヘキシル−１９，２２−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１０，６−（メタノイミノチオエタノイミノエタノイミノメタノ）インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１４−オン  １６，１６−ジオキシド、
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２２，２５−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノブタノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド、
（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−２１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エポキシエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド、
１３−シクロヘキシル−５，２０，２３−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０，６−（メタノイミノチオプロパノイミノエタノイミノメタノ）インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１４−オン  １６，１６−ジオキシド、
１３−シクロヘキシル−２０，２３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−６，１０−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１４−オン  １６，１６−ジオキシド、
８−シクロヘキシル−１９，２２−ジメチル−１，１２ｂ−ジヒドロ−５，１ａ−（メタノイミノチオプロパノイミノエタノイミノメタノ）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１３−オン  １５，１５−ジオキシド、
１３−シクロヘキシル−２０，２３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０，６−（メタノイミノチオプロパノイミノエタノイミノメタノ）インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１４−オン  １６，１６−ジオキシド、
１６−シクロヘキシル−３，６−ジメチル−１７−フェニル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１３，１５−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘキサデシン−２，１２（３Ｈ）−ジオン  １０，１０−ジオキシド、
１６−シクロヘキシル−１７−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジメチル−２，３，４，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１３，１５−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘキサデシン−１２−オン  １０，１０−ジオキシド、
１６−シクロヘキシル−３，６−ジメチル−１７−（２−チエニル）−２，３，４，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１３，１５−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘキサデシン−１２−オン  １０，１０−ジオキシド、
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−２１，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド、
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２−フルオロ−２１，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド、
１６−シクロヘキシル−３，６−ジメチル−１７−フェニル−２，３，４，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１３，１５−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘキサデシン−１２−オン  １０，１０−ジオキシド、
１７−クロロ−１６−シクロヘキシル−３，６−ジメチル−２，３，４，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１３，１５−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘキサデシン−１２−オン  １０，１０−ジオキシド、
１６−シクロヘキシル−１７−（３−フリル）−３，６−ジメチル−２，３，４，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１３，１５−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘキサデシン−１２−オン  １０，１０−ジオキシド、
１６−シクロヘキシル−１７−（２−メトキシフェニル）−３，６−ジメチル−２，３，４，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１３，１５−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘキサデシン−１２−オン  １０，１０−ジオキシド、
１７−シクロヘキシル−３，６−ジメチル−１８−フェニル−３，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１４，１６−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘプタデシン−２，１３−ジオン  １１，１１−ジオキシド。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬品に使用される場合には、薬学的に許容される無毒の塩である。しかし、他の塩も、本発明による化合物又はその薬学的に許容される無毒の塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物の薬学的に許容される適切な塩としては、例えば、本発明の化合物の溶液を塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、硫酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成することができる、酸付加塩などが挙げられる。アミン基の塩は、アミノ態窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル部分などの適切な有機基を有する、第４級アンモニウム塩も含み得る。また、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、その薬学的に許容される適切な塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩などの金属塩などが挙げられる。
【００６１】
塩は従来手段によって形成することができ、例えば、塩が不溶である溶媒若しくは媒体中で、又は減圧下若しくは凍結乾燥によって除去される水などの溶媒中で、生成物の遊離塩基体を適切な酸の１当量以上と反応させることによって形成することができ、又は既存の塩の陰イオンを適切なイオン交換樹脂上の別の陰イオンと交換することによって形成することができる。
【００６２】
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、かかるプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体であり、必要とされる式（Ｉ）の化合物に生体内で容易に転化することができる。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の従来手順は、例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，  ｅｄ．  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５に記載されている。
【００６３】
プロドラッグは、生物活性物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であり得、活性薬物を放出するために体内で変換される必要があり、親薬物分子よりも送達特性が改善されている。生体内での変換は、例えば、カルボン酸、リン酸又は硫酸エステルの化学的加水分解又は酵素加水分解、感受性が高い官能基の還元又は酸化など、ある代謝過程の結果であり得る。
【００６４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和化合物及びその塩、例えば水和物をその範囲に含む。
【００６５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のあらゆる鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体及び互変異性体もその範囲に含む。かかる異性体及びその混合物はすべて本発明の範囲に包含されることを理解されたい。
【００６６】
本発明は、さらに、療法用の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６７】
本発明は、ヒト又は動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染症の治療又は予防用の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩も提供する。
【００６８】
別の一態様においては、本発明は、ヒト又は動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染症の治療又は予防用の医薬品を製造するための、上記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００６９】
本発明の別の一態様は、薬学的に許容される担体と一緒に、上記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、薬剤組成物を提供する。組成物は、意図する投与方法に応じて、任意の適切な形態とすることができる。例えば、経口投与用の錠剤、カプセル剤若しくは液剤、又は非経口投与用の溶液剤若しくは懸濁液剤とすることができる。
【００７０】
薬剤組成物は、α、β、γインターフェロンなどの抗ウイルス剤、免疫調節剤などのウイルス感染症の治療のための１種類以上の別の薬剤を含んでもよい。
【００７１】
更に別の一態様においては、本発明は、上記薬剤組成物、上記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療又は予防有効量を、症状を有するヒト又は動物（好ましくはほ乳動物）対象に投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する方法、及び／又はＣ型肝炎ウイルスによる疾病を治療若しくは予防する方法を提供する。「有効量」とは、対象に利点をもたらすのに、又は少なくとも対象の症状に変化を生じるのに十分な量を意味する。
【００７２】
化合物を投与する投与速度は、使用する具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の症状の重症度、並びに治療を受ける患者を含めて多様な要因に応じて決まる。適切な投与量レベルは、０．０２から５又は１０ｇ／日のオーダーであり得、経口投与量は２から５倍である。例えば、化合物１から５０ｍｇ／ｋｇ体重で１から３回／日の投与が一般的（ｉｎ  ｏｒｄｅｒ）であり得る。適切な値は、通常の試験によって選択することができる。化合物は、単独で、又は別の治療と組み合わせて同時に若しくは逐次的に、投与することができる。例えば、化合物は、当業者に公知である抗ウイルス剤、免疫調節物質、抗感染薬又はワクチンの有効量と組み合わせて投与することができる。化合物は、経口、静脈内、皮膚及び皮下を含めて、任意の適切な経路によって投与することができる。化合物は、適切な部位に直接投与することができ、又はあるタイプの細胞などの特定部位を標的にするように投与することができる。適切なターゲティング方法は既に知られている。
【００７３】
本発明の追加の一態様は、少なくとも１種類の上記式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、１種類以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤若しくは担体と混合すること、及び／又は１種類以上の治療上若しくは予防的に活性な別の薬剤と混合することを含む、薬剤組成物の調製方法を提供する。
【００７４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法も提供する。
【００７５】
一般的方法（ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の内部閉環によって調製することができる。
【００７６】
【化１６】
2010513450.tif 000018
式中、Ａ、Ａｒ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｍ’及びＭ”は、式（Ｉ）に関して定義した基Ｍを形成するのに適切な前駆体官能基を有する。例えば、Ｍが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−であるときには、Ｍ’は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌとすることができ、Ｍ”は−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２とすることができ、反応は、ジイソプロピルエチルアミンなどの弱塩基の存在下で、アセトニトリル、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、マイクロ波照射又はマイクロ波照射下で実施される。或いは、Ｍが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−であるときには、Ｍ’は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈとすることができ、Ｍ”は−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２とすることができ、反応は、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬、及びジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、アミド結合形成によって実施される。或いは、ＭがＣ−Ｎ結合を含むときには、Ｍ’の末端官能基は−ＣＨＯとすることができ、Ｍ”の末端官能基は−ＮＨＲ２３とすることができる。還元的アミノ化は、好都合には、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの軽い還元剤の存在下で、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で実施される。酢酸などの添加剤を使用してもよい。
【００７７】
一般的方法（ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物の内部閉環によって調製することができる。
【００７８】
【化１７】
2010513450.tif 000019
式中、Ａ、Ａｒ、Ｂ、Ｍ、Ｄ、Ｒ１、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである。反応は、好都合には、ＥＤＣなどのカップリング試薬、及びＤＭＡＰなどの添加剤の存在下で、溶媒中で実施される。適切な溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＣＭ、その混合物などが挙げられる。
【００７９】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、当分野で公知であり、又は例えば添付の明細書及び実施例に記載の手順を用いて当業者に周知の従来法によって、若しくは容易に明らかな代替手順によって、調製することができる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、当分野で周知の合成法を用いて、式（Ｉ）の別の化合物に転化することができる。例えば、ＭがＮ−Ｈ基を含む式（Ｉ）の化合物は、ホルムアルデヒドとそれに続く水素化ホウ素ナトリウムなどの軽い還元剤を用いたメチル化によって、ＭがＮ−ＣＨ３基を含む式（Ｉ）の化合物に転化することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物のアリール化によって調製することができる。
【００８１】
【化１８】
2010513450.tif 000020
式中、ｈａｌは臭素、塩素などのハロゲンであり、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｗ及びＲ１は上記のとおりである。アリール化は、遷移金属触媒を用いた反応である。ハロゲン前駆体のかかる反応物及び調製物は、国際公開第２００６／０４６０３０号及び同２００６／０４６０３９号に概説されたように調製することができる。
【００８２】
一般合成スキーム
４つの一般的戦略を大環状クラスからの化合物の構築に使用した（方法Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ）。方法Ｂは、方法Ａの延長とみなすことができる。
【００８３】
方法Ａ
【００８４】
【化１９】
2010513450.tif 000021
式中、Ｂ’はＢの前駆体であり、Ｕ’Ｖ’Ｃ’はＭの前駆体である。
【００８５】
（国際公開第２００６／０４６０３０号、同２００６／０４６０３９号及び同２００７／０５４７４１号に記載のように）適切に官能性を持たせたつなぎ鎖（ｔｅｔｈｅｒ）をまず組み立てた。大環状分子の一部分の前駆体断片をつなぎ鎖に取り付け、続いてＣ６位の酸を露出させ、官能基化して、大環状分子の残りのセグメントに前駆体断片を導入した。官能基操作及び大環状化によって（例えば、アミド結合形成、アルキル化、還元的アミノ化、メタセシスなどによって）、大環状分子を組み立てた。潜在的に、閉環で形成される結合は、大環状リンカー周囲のほぼあらゆるポイントとし得る（例えば、アシルスルホンアミド結合の形成は、閉環段階とすることもできる。）。
【００８６】
方法Ｂ
【００８７】
【化２０】
2010513450.tif 000022
式中、Ｂ’はＢの前駆体であり、Ｕ’Ｖ’Ｃ’はＭの前駆体である。
【００８８】
大環状分子上の官能基を、例えば、還元的アミノ化、アルキル化、アミド還元、アミド形成などによって、閉環後に操作した。潜在的に、側鎖は、大環状のリンカー周囲の任意のポイントから枝分かれし得る。
【００８９】
方法Ｃ
【００９０】
【化２１】
2010513450.tif 000023
式中、Ｂ’はＢの前駆体であり、Ｕ’Ｖ’Ｃ’はＭの前駆体である。
【００９１】
（国際公開第２００６／０４６０３０号、同２００６／０４６０３９号及び同２００７／０５４７４１号に記載のように）適切に官能性を持たせたつなぎ鎖（ｔｅｔｈｅｒ）をまず組み立てた。大環状分子に対する前駆体断片をつなぎ鎖上に（段階的に、又は単一変換として）取り付けた。場合によっては、インドールのＣ６位の酸を露出させ、（例えば、アミド結合形成によって）大環状化して、大環状分子を組み立てる前に、大環状分子に対するこの前駆体の官能基を改変してもよい。
【００９２】
方法Ｄ
【００９３】
【化２２】
2010513450.tif 000024
【００９４】
一連の上記合成のいずれかの間に、当該分子のいずれかの上の感応性又は反応性基を保護することが必要な場合があり、及び／又は望ましい場合がある。保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｅｄ．  Ｊ．Ｆ．Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  １９７３及びＴ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９９に記載の保護基などの従来の保護基を用いて実施することができる。保護基は、好都合な後続段階において、当分野で公知の方法によって除去することができる。
【００９５】
式（Ｖ）の化合物は、重要な中間体であり、本発明の別の一態様を形成する。
【００９６】
【化２３】
2010513450.tif 000025
式中、ｈａｌはクロロ又はブロモである。
【００９７】
本発明を以下の非限定的な実施例によって更に説明する。
【００９８】
本発明の化合物を、酵素阻害アッセイ（例ｉ））、及び細胞を用いたサブゲノム複製アッセイ（例ｉｉ））において、ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）に対する阻害活性について試験した。本発明の化合物は、一般に、酵素アッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０を有し、幾つかの例は、細胞を用いたアッセイにおいて２μＭ未満のＥＣ５０を示す。
【００９９】
実施例における化合物名は、ＡＣＤＬａｂｓのソフトウェア（バージョン８．０）を用いて作成された。
【０１００】
ｉ）インビトロＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ酵素阻害アッセイ
国際公開第９６／３７６１９号は、酵素をコードする組換えバキュロウイルスに感染した昆虫細胞由来の組換えＨＣＶ  ＲｄＲｐの産生を記載している。精製された酵素は、ＲＮＡをテンプレートとして用いたインビトロでのＲＮＡポリメラーゼ活性を有することが判明した。国際公開第９６／３７６１９号は、ポリ（Ａ）及びオリゴ（Ｕ）をプライマー又はヘテロポリマーテンプレートとして用いた重合アッセイを記載している。トリチウム化ＵＴＰ又はＮＴＰの取り込みは、酸不溶性放射能を測定することによって定量される。本発明者らは、このアッセイを使用して、種々の上記化合物をＨＣＶ  ＲｄＲｐ阻害剤としてスクリーニングした。
【０１０１】
放射性ＵＭＰの取り込みを以下のように測定した。２０ｍＭ  ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３％Ｎ−オクチルグルコシド、１μＣｉ［３Ｈ］−ＵＴＰ（４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ）、１０μＭ  ＵＴＰ及び１０μｇ／ｍｌポリ（Ａ）又は５μＭ  ＮＴＰ及び５μｇ／ｍｌヘテロポリマーテンプレートを含有する緩衝剤中で標準反応（５０μｌ）を実施した。アッセイにおいてポリ（Ａ）テンプレートに作用するプライマーとしてオリゴ（Ｕ）１２（１μｇ／ｍｌ、Ｇｅｎｓｅｔ）を添加した。最終ＮＳ５Ｂ酵素濃度は５ｎＭであった。構築順序は、１）化合物、２）酵素、３）テンプレート／プライマー、４）ＮＴＰであった。２２℃で１時間温置後、２０％ＴＣＡ  ５０μＬを添加し、試料をＤＥ８１フィルターにかけて、反応を停止させた。フィルターを１Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．０を含有する５％ＴＣＡで十分洗浄し、水、次いでエタノールでリンスし、風乾し、フィルターに付着した放射能をシンチレーションカウンターで測定した。種々の濃度の上記各化合物の存在下でこの反応を実施し、次式を利用してＩＣ５０値を決定した。
【０１０２】
残留活性％＝１００／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）Ｓ
式中、［Ｉ］は阻害剤濃度であり、「ｓ」は阻害曲線の傾きである。
【０１０３】
ｉｉ）細胞を用いたＨＣＶ複製アッセイ
Ｌｏｈｍａｎｎ等（１９９９）によって記述されたＩ３７７ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ｗｔ（ＥＭＢＬ−ｇｅｎｂａｎｋ  Ｎｏ．  ＡＪ２４２６５２）と同一のＲＮＡレプリコンをＨｕｈ−７細胞に移入し、続いてネオマイシン硫酸塩（Ｇ４１８）で選択することによって、サブゲノムＨＣＶレプリコンを安定に維持する細胞クローンを得た。（国際公開第０２／５９３２１号に記載のように）抗ＮＳ３モノクローナル抗体１０Ｅ５／２４を用いて、９６ウェルマイクロタイタープレート中で増殖された細胞に対して直接実施されるＥＬＩＳＡアッセイ（Ｃｅｌｌ−ＥＬＩＳＡ）によってＮＳ３タンパク質の発現を測定することによって、ウイルス複製をモニターした。細胞を９６ウェルプレートの最終体積０．１ｍｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中に密度１０４細胞／ウェルで蒔いた。プレーティングから２時間後、３×濃度の阻害剤を含有するＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ  ５０μｌを添加し、細胞を９６時間温置し、次いで氷冷イソプロパノールで１０分間固定した。各条件を２回試験し、平均吸光度を計算に使用した。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、５％脱脂粉乳ＰＢＳ溶液＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００＋０．０２％ＳＤＳ（ＰＢＳＴＳ）でブロックし、次いで乳／ＰＢＳＴＳで希釈した１０Ｅ５／２４  ｍａｂと一緒に４℃で終夜温置した。細胞をＰＢＳＴＳで５回洗浄後、乳／ＰＢＳＴＳで希釈されたアルカリホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ）に複合化されたＦｃ特異的抗マウスＩｇＧと一緒に室温で３時間温置した。反応物を上記のように再度洗浄後、ｐ−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム基質（Ｓｉｇｍａ）で展開し、４０５／６２０ｎｍの吸光度を時折読み取った。本発明者らは、阻害剤なしで温置した試料が１から１．５の吸光度を有するデータセットを計算に使用した。データをヒルの式に当てはめて、ＮＳ３の発現を５０％減少させる阻害剤濃度（ＩＣ５０）を計算した。
【０１０４】
阻害割合＝１−（Ａｉ−ｂ）／（Ａ０−ｂ）＝［Ｉ］ｎ／（［Ｉ］ｎ＋ＩＣ５０）
式中、
−  Ａｉ＝示した阻害剤濃度を補充したＨＢＩ１０細胞の吸光度。
−  Ａ０＝阻害剤なしで温置したＨＢＩ１０細胞の吸光度。
−  ｂ＝同じマイクロタイタープレートに同じ密度で蒔き、阻害剤なしで温置したＨｕｈ−７細胞の吸光度。
−  ｎ＝ヒル係数。
【０１０５】
ｉｉｉ）一般的手順
すべての溶媒を商業供給源（Ｆｌｕｋａ、ｐｕｒｉｓｓ．）から入手し、更に精製せずに使用した。定常的な脱保護及びカップリング段階を除いて、オーブン乾燥（１１０℃）したガラス製品中で窒素雰囲気下で反応を実施した。有機抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、（乾燥剤のろ過後）減圧運転したロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを、公表手順（Ｗ．Ｃ．  Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７８，  ４３，  ２９２３）に従ってシリカゲル上で実施し、又は市販フラッシュクロマトグラフィーシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＪｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ）を用いて充填済みカラムを利用して実施した。
【０１０６】
試薬は、通常、供給業者から直接得た（そして、そのまま使用した。）が、限定数の化合物を社内貯蔵品から利用した。後者の場合、試薬は、科学文献に報告された定常的合成段階、又は当業者に公知である定常的合成段階を用いて、容易に入手可能である。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭシリーズ分光計を（公表）周波数３００から６００ＭＨｚで操作して記録された。非交換プロトン（可視の場合は交換プロトン）に対応するシグナルの化学シフト（δ）を、テトラメチルシランに対する百万分率（ｐｐｍ）で記録し、残留溶媒のピークを基準として用いて測定する。シグナルを重複度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、ブロード、及びこれらの組合せ）、ヘルツ（Ｈｚ）単位の結合定数（ｓ）、プロトン数の順で表にする。質量スペクトル（ＭＳ）データを、陰（ＥＳ−）又は陽（ＥＳ＋）イオン化モードで操作したＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＰＩ  １００又はＷａｔｅｒｓ  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱを用いて得た。結果を親イオンのみに対する質量／電荷（ｍ／ｚ）比として報告する。調製規模のＨＰＬＣ分離を、Ｗａｔｅｒｓ  ４８６吸収検出器を装備したＷａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｅｐ  ４０００分離モジュール、又は自動Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ若しくはＧｉｌｓｏｎ調製システムを用いて実施した。すべての場合において、共に０．１％ＴＦＡを含有する水とＭｅＣＮの線状勾配で流量１５から４０ｍＬ／ｍｉｎで化合物を溶出させた。
【０１０８】
以下の略語を実施例、スキーム及び表に使用する：Ａｃ：アセチル、ａｑ．：水溶液、Ａｒ：アリール、ａｔｍ：雰囲気、９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ｃａｔ．：触媒作用の、ジオキサン：１，４−ジオキサン、ｄｐｐｆ：（１，１’−ビスジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＤＡＳＴ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄、１，２−ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＩＣ：１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン、ＤＭＥ：ジメトキシエタン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＭＳ：ジメチルスルフィド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＭＰ：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド、ＥＤＣ：１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ塩、ｅｑ．：当量、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、ＥｔＯＨ：エタノール、Ｅｔ３ＳｉＨ：トリエチルシラン、ＦＣ：フラッシュクロマトグラフィー、ｈ：時間、ＨＯＡｃ：酢酸、ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｍｅ：メチル、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＭｅＯＨ：メタノール、ｍｉｎ：分、ＭＳ：質量スペクトル、ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＰＥ：石油エーテル、Ｐｈ：フェニル、ｑｕａｎｔ．：定量、ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー、ＲＴ：室温、ｓａｔ．：飽和、ｓｅｃ：秒、ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー、ｓａｔ．  ａｑ．：飽和溶液、ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム、ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル、ＴＭＳ：トリメチルシリル、Ｔｓ：パラトルエンスルホニル。
【実施例１】
【０１０９】
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２５−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノブタノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５，２１−ジオン  １７，１７−ジオキシド
段階１：  ベンジル４−（アミノスルホニル）ブタノアート
Ｃｓ２ＣＯ３（０．５１当量）をＤＭＦ中の４−（アミノスルホニル）ブタン酸（１Ｍ）の溶液に添加した。１時間後、臭化ベンジル（１当量）を導入し、反応物を終夜撹拌放置した後、ＤＣＭで希釈し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をＤＣＭにとり、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏを用いてすりつぶして、標記化合物を白色固体として得た（２７％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｎａ）＋
段階２：  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）アジリジン−１−カルボキシラート
（文献手順：Ｔｒａｖｉｎｓ，  Ｊ．Ｍ．；  Ｅｔｚｋｏｒｎ，  Ｆ．Ａ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９８，  ３９，  ９３８９−９３９２に従って調製した）ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ（１／１）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）アジリジン−１−カルボキシラートの溶液（０．１７Ｍ）を氷浴中で冷却し、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＴＢＡＦ（１．０５当量）で２０分間滴下処理した。生成した溶液を氷浴中で３０分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加してクエンチし、Ｅｔ２Ｏ／ＰＥ（４／１）で抽出した。有機層を収集し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を無水ＤＣＭにとり（０．１７Ｍ）、ＴＥＡ（１．３当量）を導入し、０℃に冷却した。ＤＭＡＰ（０．１当量）及び４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．１当量）を添加し、生成した混合物を室温で終夜撹拌放置した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）によって精製して、標記化合物をオフホワイト固体として得た（５７％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
段階３：  メチル（７Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
ＤＭＦ中の（国際公開第２００６／０４６０３０号に記載のように調製した）メチル３−シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（０．１５Ｍ）の溶液をＣｓＦ（４当量）で一括処理し、生成した混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで滴下漏斗を介してＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）アジリジン−１−カルボキシラート（１．３当量）の溶液（０．５Ｍ）で３０分間処理した。生成した溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴中に置き、ＫＯｔＢｕ粉末（１．４当量）を反応混合物に徐々に添加した。１．５時間後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を水及び塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）によって精製して、生成物をオフホワイト発泡体として得た（８５％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
段階４：  メチル（７Ｒ）−７−アミノ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
ＤＣＭ中のメチル（７Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．１４Ｍ）をＴＦＡ（１０当量）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で慎重に塩基性化した後、相分離させ、水相をＤＣＭで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、生成物をオフホワイト発泡体として得た（１００％）。生成物を更に精製せずに使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ＋４２．３、ｃ＝１、ＭｅＯＨ
段階５：  メチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−（メチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
ＴＨＦ中のメチル（７Ｒ）−７−アミノ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．３５Ｍ）の溶液を２，２，２−トリフルオロエチルホルマート（１．２当量）で滴下処理し、室温で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残留物をＴＨＦに溶解させ（０．１１Ｍ）、ＢＨ３．ＤＭＳ複合体（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、５当量）で滴下処理した。生成した溶液を室温で２０時間撹拌した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）を慎重に添加して反応をクエンチし、生成した溶液を２時間還流させた。次いで、揮発性物質を減圧除去し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ８０：２０＋１％ＮＥｔ３）によって精製して、生成物を得た（７９％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ＋４７．４、ｃ＝０．４６、ＣＨＣｌ３
段階６：  メチル（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
無水ＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバマート（１当量、０．３８Ｍ）の溶液に、無水ＭｅＯＨ中のメチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−（メチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．１４Ｍ）、酢酸（２当量）及び酢酸ナトリウム（１当量）の混合物を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（０．３重量当量）をＭｅＯＨ中のスラリーとしてＮ２下で添加した。反応器中の雰囲気をＨ２で充填し、反応物をＨ２雰囲気（風船）下で６０℃で終夜激しく撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｎ２を流し、セライトの栓を通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２．５：１から１．５：１勾配）によって精製して、標記化合物を得た（８２％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ＋６７．１、ｃ＝０．６７、ＣＨＣｌ３
段階７：  （７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（４．４当量）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１／１）中のメチル（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．０２Ｍ）の溶液に添加した。反応物を６０℃で４時間加熱後、更に水酸化リチウム一水和物（５当量）を導入し、２時間加熱し続けた。反応物を室温に冷却し、溶媒の体積を減圧下で減少させた。残留物を１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）とＥｔＯＡｃに分配し、水溶液画分をＥｔＯＡｃで更に２回抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、生成物をオフホワイト発泡体として得た（９８％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
段階８：  ベンジル４−｛［（｛（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−イル｝カルボニル）アミノ］スルホニル｝ブタノアート
（段階１に記載のように調製した）ベンジル４−（アミノスルホニル）ブタノアート（１．３当量）、ＤＭＡＰ（２．５当量）及びＥＤＣ（１．５当量）を、ＤＣＭ中の（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸（０．０３Ｍ）の溶液に添加した。反応物をＮ２下で室温で２４時間撹拌した後、揮発性物質を減圧除去すると、粗生成物が黄色のゴムとして残った。このゴムを自動ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ｘｔｅｒｒａカラム、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ勾配）によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た（３７％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７８７（Ｍ＋Ｈ）＋
段階９：  ４−｛［（｛（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−イル｝カルボニル）アミノ］スルホニル｝ブタン酸
ＭｅＯＨ中のベンジル４−｛［（｛（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−イル｝カルボニル）アミノ］スルホニル｝ブタノアート（０．００３Ｍ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％）をＭｅＯＨ中のスラリーとしてＮ２下で添加した。反応器中の雰囲気をＨ２で置換し、反応物を室温で１時間激しく撹拌した。反応器にＮ２を流し、反応混合物をセライトの栓に通してろ過した（ＭｅＯＨで十分洗浄した。）。揮発性物質を減圧除去して、粗生成物を黄色オイルとして得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６９７（Ｍ＋Ｈ）＋
段階１０：  ４−｛［（｛（７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−イル｝カルボニル）アミノ］スルホニル｝ブタン酸
４−｛［（｛（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−イル｝カルボニル）アミノ］スルホニル｝ブタン酸をＤＣＭに溶解させ（０．０１Ｍ）、エーテルＨＣｌを添加した（２Ｍ、＞１００当量）。反応物を加熱しながら４０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残留物をＥｔ２Ｏで希釈し、減圧再濃縮して（２回）、過剰のＨＣｌを除去し、粗生成物を二塩酸塩として得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９７（Ｍ＋Ｈ）＋
段階１１：  （７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２５−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノブタノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５，２１−ジオン  １７，１７−ジオキシド
ＤＩＰＥＡ（６当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＭＦ中の４−｛［（｛（７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−イル｝カルボニル）アミノ］スルホニル｝ブタン酸（０．００５Ｍ）の溶液に導入し、反応物をＮ２下で４５℃で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧蒸発させ、残留物を自動ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ｘｔｅｒｒａカラム、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ勾配）によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た（段階９、１０、１１全体で３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、３３５Ｋ）δ  １．１４−１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．０７（ｍ、５Ｈ）、２．１０−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．５５（ｍ、６Ｈ）、３．８８−３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．８６（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ７．７、１．５、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ８．７、１Ｈ）、７．５４−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ８．７、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｂ  ｓ、１Ｈ）、１１．５７（ｂ  ｓ、１Ｈ）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２】
【０１１０】
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド
段階１：  ３−クロロプロパン−１−スルホンアミド
ジオキサン中のアンモニア（１５当量）の０．５Ｍ溶液をジオキサン中の３−クロロプロパンスルホニルクロリドの溶液（０．５６Ｍ）に室温で窒素下で徐々に添加した。反応物を２時間撹拌放置した後、揮発性物質を減圧除去した。残留物をＣＨＣｌ３にとり、ろ過して塩化アンモニウムを除去し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を無色オイルとして得た。無色オイルは、静置すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ  ２．０９−２．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．７７（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、２Ｈ）。
【０１１１】
段階２：  ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［［（７Ｒ）−１１−（｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル］（メチル）アミノ］エチル｝カルバマート
３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（１．８当量）、ＤＭＡＰ（２．９当量）及びＥＤＣ（１．８当量）を、ＤＣＭ中の（実施例１、段階７に記載のように調製した）（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸（０．０２５Ｍ）の溶液に添加した。反応物をＮ２下で４０℃で２時間撹拌した後、冷却した。揮発性物質を減圧除去すると、粗生成物が黄色のゴムとして残った。このゴムは、更に精製せずに使用することができた。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６８７（Ｍ＋Ｈ）＋、６８９（Ｍ＋Ｈ）＋
段階３：  （７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［［（７Ｒ）−１１−（｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル］（メチル）アミノ］エチル｝カルバマートをＤＣＭに溶解させ（０．０２５Ｍ）、エーテルＨＣｌを添加した（２Ｍ、＞５０当量）。反応物を加熱しながら４０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残留物をＥｔ２Ｏで希釈し、減圧再濃縮して（２回）、過剰のＨＣｌを除去し、粗生成物を二塩酸塩として得た。自動ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ｘｔｅｒｒａカラム、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ勾配）によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た（段階２、３全体で３７％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８７（Ｍ＋Ｈ）＋、５８９（Ｍ＋Ｈ）＋
段階４：  （７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド
ｉＰｒ２ＮＥｔ（２０当量）をＭｅＣＮ中の（７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミドの溶液（０．００３Ｍ）に添加した。反応物を１５０℃で３００秒間マイクロ波加熱した。揮発性物質を減圧除去し、残留物を自動ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ｘｔｅｒｒａカラム、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ勾配）によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た（８．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ  １．１０−１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８１−２．０９（ｍ、５Ｈ）、２．１７−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．６２−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．１８（ｍ、３Ｈ）、３．４４−３．６２（ｍ、５Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ１４．８、９．４、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ１１．４、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ１１．４、５．４、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ１４．８、１Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ８．４、１Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ８．４、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｂ  ｓ、１Ｈ）、１１．８５（ｂ  ｓ、１Ｈ）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３】
【０１１２】
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド
ホルムアルデヒド（３７ｗｔ％水溶液、１５当量）をＭｅＯＨ中の（実施例２、段階４に記載のように調製した）（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシドの溶液（０．００４Ｍ）に添加した。ＨＯＡｃを用いてｐＨをｐＨ５−６に調節し、５分後、ＮａＢＨ４（２０当量）を導入した。反応物を室温で１５分間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）でクエンチし、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を自動ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ｘｔｅｒｒａカラム、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ勾配）によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た（６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ  １．１０−１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９４（ｍ、４Ｈ）、２．１２−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．６３−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．８４−２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．４４−３．６８（ｍ、５Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ１４．９、９．８、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ１１．７、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ１１．７、５．２、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ１４．９、１Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ８．４、１Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ８．４、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、１１．９８（ｓ、１Ｈ）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４】
【０１１３】
（７Ｒ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）又は（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２１，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド
段階１：  メチル３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
無水ＤＭＦ中の（国際公開第２００４／０８７７１４号に記載のように調製した）３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の溶液（０．１Ｍ）を０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（１．０５当量）で処理した。次いで、ＤＭＦ中のＭｅＩ（１．０５当量）の溶液（３Ｍ）を０．５時間添加し、温度を２０℃に上昇させた。１８時間後、反応物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、次いで塩水で数回洗浄した。脱水した有機相を濃縮して標記化合物を固体として得た（９９％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
段階２：（±）−メチル３−［（トランス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
無水ＴＨＦ中の前述の材料の溶液（０．２Ｍ）をＢＨ３ＳＭｅ２（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．１当量）で０℃で１時間処理した。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（３Ｍ、５．７当量）及びＨ２Ｏ２（３０％Ｈ２Ｏ溶液８．４当量）で順次処理した。この混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で中和した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、次いで脱水し、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで数回洗浄して、標記化合物を白色粉末として得た（７３％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
段階３：  （±）−メチル３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
無水ＥｔＯＡｃ中の上記材料の溶液（０．０８Ｍ）をＤＡＳＴ（１．２当量）で−５０℃で１５分間処理した。混合物を１時間撹拌し、次いで２０℃に加温した。３時間後、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、脱水し、減圧濃縮した。残留物を熱ＥｔＯＡｃから結晶化させて、標記化合物を得た（６１％）。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％から３０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、標記化合物の第２の生成物（ｃｒｏｐ）を固体として得た（１７％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）−。
【０１１６】
段階４：  （±）−メチル２−ブロモ−３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２中の上記材料の溶液（０．１６Ｍ）をＮＢＳ（１．１当量）で２時間処理した。生成した混合物を４時間撹拌し、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３（１Ｎ）水溶液で希釈し、１２時間撹拌した。有機相を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１Ｎ）水溶液及び塩水で洗浄した。脱水した有機相を濃縮して、残留物を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：９から２：８  ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、標記化合物を淡色固体として得た（５６％）。（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
段階５：  メチル２−ブロモ−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート及びメチル２−ブロモ−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
前述の材料をＭｅＯＨに溶解させ、鏡像異性体をＳＦＣクロマトグラフィー（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０×１０ｍｍ、移動相：０．２％ジエチルアミンを含む２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、流量１０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム圧力：１００ｂａｒ、カラム温度：３５℃、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ）によって分離した。こうして得られた２つの画分（化合物回収率９５％）の鏡像体過剰率をキラル相分析ＨＰＬＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０×４．６ｍｍ、移動相  ０．２％ＴＦＡを含む９５：５  ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール、流量１ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ  ３００ｎＭ、試料濃度：１ｍｇ／ｍＬ、注入体積１０ｕＬ）によって求めた。異性体Ａ（保持時間３７．８２分、ｅ．ｅ．９９．８％、［α］Ｄ２０＝−８．０（ｃ＝０．７７、ＣＨＣｌ３））、異性体Ｂ（保持時間４３．８９分、９９％、［α］Ｄ２０＝＋８．０（ｃ＝０．７７、ＣＨＣｌ３））。
【０１１８】
段階６：  メチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）又は（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
ジオキサン中の（−）−メチル２−ブロモ−３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（上記段階５の異性体Ａ）の溶液（０．１６Ｍ）を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｎ、４．６当量）、２−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．８当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）で処理した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）及び塩水で洗浄した。脱水した有機層を減圧濃縮して、残留物を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８：２  ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を固体として得た（９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ  １．２１−１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、４Ｈ）、２．０５−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、５．００（ｄｍ、ＪＨＦ  ４９．０、１Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ７．５、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ７．５、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ７．５、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ７．５、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ８．４、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ８．４、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、１１．３４（ｓ、１Ｈ）。
【０１１９】
段階７：  メチル（７Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）又は（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
前述の材料を実施例１、段階３に記載のように処理して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た（９６％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋
段階８：  メチル（７Ｒ）−７−アミノ−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）又は（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
前述の材料を実施例１、段階４に記載のように処理して、標記化合物を黄色発泡体として得た（１００％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
段階９：  メチル（７Ｒ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）又は（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−（メチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
前述の材料を実施例１、段階５に記載のように処理して、標記化合物を黄色発泡体として得た（７３％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
段階１０：  メチル（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）又は（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
前述の材料を実施例１、段階６に記載のように処理して、標記化合物を得た（８０％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８０（Ｍ＋Ｈ）＋
段階１１：  （７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）又は（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
前述の材料を実施例１、段階７に記載のように処理して、標記化合物を得た（８０％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋
段階１２：  ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［｛（７Ｒ）−１１−（｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）又は（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル｝（メチル）アミノ］エチル｝カルバマート
前述の材料を実施例２、段階２に記載のように処理して、粗製物として次の段階に使用した標記化合物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７０５（Ｍ＋Ｈ）＋、７０７（Ｍ＋Ｈ）−
段階１３：  （７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）又は（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド
前述の材料を実施例２、段階３に記載のように処理して、標記化合物を得た（２段階３９％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６０５（Ｍ＋Ｈ）＋、６０７（Ｍ＋Ｈ）＋
段階１４：  （７Ｒ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）又は（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド
前述の材料を実施例２、段階４に記載のように処理して、標記化合物を得た（４％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
段階１５：  （７Ｒ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ））又は（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２１，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド
前述の材料を実施例３、段階１に記載のように処理して、標記化合物を得た（１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、３３０Ｋ）δ  １．００−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９０−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．８０（ｍ、６Ｈ）、３．９０−４．００（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．９５−５．１０（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ８．５、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）。（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５】
【０１２１】
７（Ｒ，Ｓ）−１４−シクロヘキシル−２２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノブタノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド
【０１２２】
【化２４】
2010513450.tif 000026
【０１２３】
段階１：  メチル１４−シクロヘキシル−７−メチレン−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
ＤＭＦ中の（国際公開第２００６／０４６０３０号、実施例９に記載のように調製した）メチル３−シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（０．１２Ｍ）の溶液を、ＫＯｔＢｕ（２．１当量）で一括処理し、生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン（１．１当量）で滴下処理した。生成した溶液を室温で終夜撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｎ）を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した後、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ８５：１５）によって精製して、生成物を黄色オイルとして得た（９７％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
段階２：  メチル（７Ｒ，Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
ＴＨＦ中のメチル１４−シクロヘキシル−７−メチレン−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．１４Ｍ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の０．５Ｍ  ９−ＢＢＮ（５当量）で処理した。生成した溶液を室温に加温し、３時間撹拌後、０℃に再冷却した。１Ｎ  ＮａＯＨ（３当量）及びＨ２Ｏ２（２当量）を添加し、溶液を室温に２時間加温した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、次いで塩水で洗浄した後、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。材料を更に精製せずに使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
段階３：  メチル（７Ｒ，Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
ＤＣＭ中のメチル１４−シクロヘキシル−７（Ｒ，Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．１４Ｍ）の溶液をＴｓＣｌ（３．５当量）及びピリジン（３５当量）で処理し、生成した混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＨＣｌ（１Ｎ）を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）によって精製して、生成物を黄色オイルとして得た（段階２、３全体で９５％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
段階４：  メチル７（Ｒ，Ｓ）−（シアノメチル）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
ＤＭＦ中のメチル１４−シクロヘキシル−７（Ｒ，Ｓ）−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．３５Ｍ）の溶液をＮａＣＮ（１．２当量）で処理し、生成した混合物を室温で終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加して反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄した後、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）によって精製して、生成物を黄色発泡体として得た（９０％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
段階５：  メチル７（Ｒ，Ｓ）−（２−アミノエチル）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
酸化白金（ＩＶ）（０．５当量）をＭｅＯＨ中のメチル７（Ｒ，Ｓ）−（シアノメチル）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．２０Ｍ）の溶液に添加した。反応器中の雰囲気をＨ２で置換し、反応物を室温で４時間激しく撹拌した。反応器にＮ２を流し、反応混合物をセライトの栓に通してろ過した（ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃで十分洗浄した。）。揮発性物質を減圧除去して、粗生成物を得た。この粗生成物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  ９３：５：２）によって精製して、生成物を黄色オイルとして得た（１２％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
段階６：  メチル（７Ｒ，Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−［２−（メチルアミノ）エチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
ＴＨＦ中のメチル７（Ｒ，Ｓ）−（２−アミノエチル）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．０８Ｍ）の溶液を２，２，２−トリフルオロエチルホルマート（２当量）で滴下処理し、室温で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残留物をＴＨＦに溶解させ（０．０２Ｍ）、ＢＨ３−ＤＭＳ複合体（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、１０当量）で滴下処理した。生成した溶液を室温で３時間撹拌した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）を慎重に添加して反応をクエンチし、生成した溶液を２時間還流させた。次いで、揮発性物質を減圧除去し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。混合有機相を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た。この生成物を次の段階に直接使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
段階７：  メチル７（Ｒ，Ｓ）−｛２−［［４−（アミノスルホニル）ブタノイル］（メチル）アミノ］エチル｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
ＤＣＭ中のメチル（７Ｒ，Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−［２−（メチルアミノ）エチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラートメチル（０．０８Ｍ）の溶液を、４−（アミノスルホニル）ブタン酸（１．２当量）、続いてＤＩＣ（１．１当量）及びＨＯＢｔ（１．１当量）で処理し、生成した混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、混合有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及び塩水で洗浄した後、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。生成物を更に精製せずに次の段階に直接使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
段階８：  ７（Ｒ，Ｓ）−｛２−［［４−（アミノスルホニル）ブチル］（メチル）アミノ］エチル｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
ＴＨＦ中のメチル７（Ｒ，Ｓ）−｛２−［［４−（アミノスルホニル）ブタノイル］（メチル）アミノ］エチル｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．０８Ｍ）の溶液をＢＨ３−ＤＭＳ複合体（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、１０当量）で処理し、生成した混合物を室温で３時間撹拌した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）を慎重に添加して反応をクエンチし、生成した溶液を２時間還流させた。次いで、揮発性物質を減圧除去し、残留物をＭｅＯＨに再溶解させた。２Ｎ  ＮａＯＨ（１０当量）を添加し、生成した混合物を７０℃で３時間加熱した。揮発性物質を減圧蒸発させ、残留物を自動ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａカラム、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ勾配）によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、過剰のＨＣｌの存在下で凍結乾燥させて、生成物の塩酸塩を白色粉末として得た（段階６、７、８全体で８％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
段階９：  ７（Ｒ，Ｓ）−１４−シクロヘキシル−２２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノブタノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド
ＤＣＭ中の７（Ｒ，Ｓ）−｛２−［［４−（アミノスルホニル）ブチル］（メチル）アミノ］エチル｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸（０．００２Ｍ）の溶液を、ＥＤＣ（２当量）、ＤＭＡＰ（２当量）及びＤＩＰＥＡ（４当量）で処理し、生成した混合物を室温で７２時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌを添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄した後、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａカラム、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ勾配）によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た（１６％）。この材料は、１Ｈ  ＮＭＲによってジアステレオマーの４：１＊混合物と同定された。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、３２０Ｋ）δ  １．１４−１．３９（ｍ、３Ｈ）、１．４６−１．９５（ｍ、１１Ｈ）、２．２０−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．７６＊及び２．８０（ｓ、３Ｈ）、３．００−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．７３及び４．３３−４．３９＊及び４．４８−４．５５＊（ｍ、４Ｈ）、３．７７−３．８１及び４．０２−４．０４＊（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．９８及び４．６８−４．７１＊（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．０８及び４．１８−４．２１＊（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．４９＊及び７．５５−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５２及び７．６０−７．６２＊（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．０９及び８．５３＊（ｓ、１Ｈ）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【０１３２】
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２０，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノプロパノイミノエタノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド
【０１３３】
【化２５】
2010513450.tif 000027
【０１３４】
段階１：  Ｎ−ベンジルエチレンスルホンアミド
クロロエタンスルホニルクロリドをＤＣＭ中のベンジルアミン（１．０当量）とＥｔ３Ｎ（１．１当量）の撹拌溶液（０．３Ｍ）に０℃で滴下した。溶液を室温で終夜撹拌した。反応物を１０％クエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た（５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ  ４．０４（ｄ、Ｊ６．１、２Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ１０．１、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ１６．５、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ１６．５３、１０．１、１Ｈ）、７．３０−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．７７−７．８１（ｍ、１Ｈ）。
【０１３５】
段階２：  メチル（７Ｒ）−７−［［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニル］（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
ＤＣＭ中の（実施例１、段階５に記載のように調製した）メチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−（メチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラートとＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン（１．２当量）の溶液（０．１５Ｍ）をＨＡＴＵ（１．３当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）で処理し、生成した混合物を室温で９０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、混合有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、次いで塩水で洗浄した後、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。生成物を更に精製せずに次の段階に直接使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
段階３：  メチル（７Ｒ）−７−［β−アラニル（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
ＤＣＭ中のメチル（７Ｒ）−７−［［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニル］（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．１５Ｍ）の溶液をＴＦＡ（１０当量）で処理し、生成した混合物を室温で４時間撹拌した後、全揮発性物質を減圧除去した。残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配し、層を分離させた。混合有機相を塩水で洗浄した後、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。生成物を更に精製せずに次の段階に直接使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
段階４：  メチル（７Ｒ）−７−［（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
ＴＨＦ中のメチル（７Ｒ）−７−［β−アラニル（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．２Ｍ）の溶液をＢＨ３−ＤＭＳ複合体（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、１０当量）で処理し、生成した混合物を室温で３時間撹拌した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）を慎重に添加して反応をクエンチし、生成した溶液を２時間還流させた。次いで、揮発性物質を減圧除去し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。混合有機相を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。生成物を更に精製せずに次の段階に直接使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
段階５：  メチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
ＴＨＦ中のメチル（７Ｒ）−７−［（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．１６Ｍ）の溶液を２，２，２−トリフルオロエチルホルマート（１．３当量）で滴下処理し、室温で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残留物をＴＨＦに溶解させ（０．０８Ｍ）、ＢＨ３−ＤＭＳ複合体（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、１０当量）で滴下処理した。生成した溶液を室温で３時間撹拌した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）を慎重に添加して反応をクエンチし、生成した溶液を２時間還流させた。次いで、揮発性物質を減圧除去し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。混合有機相を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  ９０：８：２）によって精製して、生成物を淡橙色固体として得た（段階２、３、４、５全体で８０％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
段階６：  メチル（７Ｒ）−７−［｛３−［｛２−［（ベンジルアミノ）スルホニル］エチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
ＭｅＣＮ中のメチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．１０Ｍ）の溶液を、（段階１に記載のように調製した）Ｎ−ベンジルエチレンスルホンアミド（１．３当量）、Ｋ２ＣＯ３（６当量）及びＢｎＮＥｔ３Ｃｌ（０．２当量）で処理し、生成した混合物を５０℃で終夜撹拌した。Ｎ−ベンジルエチレンスルホンアミド（１．３当量）を追加し、８時間加熱し続けた。反応物を冷却した後、全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留物を自動ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａカラム、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ勾配）によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た（１７％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
段階７：  （７Ｒ）−７−［｛３−［｛２−［（ベンジルアミノ）スルホニル］エチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
ジオキサン中のメチル（７Ｒ）−７−［｛３−［｛２−［（ベンジルアミノ）スルホニル］エチル｝（メチル）アミノ］−プロピル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．１５Ｍ）の溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（４０当量）で処理し、生成した混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却した後、６Ｎ  ＨＣｌ（４５当量）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。混合有機相を塩水で洗浄した後、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。生成物を更に精製せずに次の段階に直接使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
段階８：  （７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２０，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノプロパノイミノエタノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１：１）中の（７Ｒ）−７−［｛３−［｛２−［（ベンジルアミノ）スルホニル］エチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸（０．０１Ｍ）の溶液をＥＤＣ（１．５当量）及びＤＭＡＰ（５当量）で処理し、生成した混合物を５０℃で５時間撹拌した。ＤＣＭを減圧除去し、残りの溶液を等体積のＭｅＯＨで希釈した。Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％）をＮ２下で導入し、反応器中の雰囲気をＨ２で置換し、反応物を終夜室温で激しく撹拌した。反応器にＮ２を流し、反応混合物をセライトの栓に通してろ過した（ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃで十分洗浄した。）。揮発性物質を減圧除去して、粗生成物を得た。この粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａカラム、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ勾配）によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た（段階７、８全体で２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、３００Ｋ）δ  １．１１−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８９−２．００（ｍ、３Ｈ）、２．０４−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．８７−３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．９１−４．９４（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ６．６、１Ｈ）、７．５２−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ８．３、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７】
【０１４２】
１３−シクロヘキシル−１９，２２−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１０，６−（メタノイミノチオエタノイミノエタノイミノメタノ）インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１４−オン  １６，１６−ジオキシド
【０１４３】
【化２６】
2010513450.tif 000028
【０１４４】
段階１：  ジメチル１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロインドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−６，１０−ジカルボキシラート
メチルクロロアクリラート（１．７当量）、塩化トリエチルブチルアンモニウム（０．２当量）及びＫ２ＣＯ３（６当量）を、無水ＭｅＣＮ中の（国際公開第２００６／０４６０３０号、実施例９に記載のように調製した）メチル３−シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの溶液（０．０２Ｍ）に添加した。混合物を６０℃で終夜加熱し、室温に冷却した。揮発性物質を減圧除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  １０：９０）によって精製して、生成物を固体として得た（８１％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
段階２：  １３−シクロヘキシル−１０−（メトキシカルボニル）−６，７−ジヒドロインドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−６−カルボン酸
ジメチル１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロインドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−６，１０−ジカルボキシラートをＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ（０．０２Ｍ）、その溶液に水酸化リチウム一水和物（０．１Ｎ）水溶液１．４当量を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で減量し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、得られた沈殿をろ過し、減圧乾燥させて、標記化合物を得た（９９％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
段階３：  メチル１３−シクロヘキシル−６−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロインドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１０−カルボキシラート
ＴＨＦ中の１３−シクロヘキシル−１０−（メトキシカルボニル）−６，７−ジヒドロインドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−６−カルボン酸の溶液（０．０３Ｍ）にＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）１．６当量を添加し、反応物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）１１．６当量を添加し、反応物を６０℃で更に１時間撹拌した後、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）を慎重に添加してクエンチした。生成した溶液を２時間還流させた。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧除去し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。混合有機相を塩水で洗浄した後、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た（９７％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
段階４：  メチル１３−シクロヘキシル−６−ホルミル−６，７−ジヒドロインドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１０−カルボキシラート
ＤＣＭ中のメチル１３−シクロヘキシル−６−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロインドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１０−カルボキシラートの溶液（０．０３Ｍ）を、ＤＣＭ中のＤＭＰ（１．２当量）の溶液（０．０６Ｍ）に０℃で添加し、次いで室温で２時間放置した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄した後、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た（９７％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
段階５：  メチル６−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）−アミノ］メチル｝−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロインドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１０−カルボキシラート
ＭｅＯＨ中のメチル１３−シクロヘキシル−６−ホルミル−６，７−ジヒドロインドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１０−カルボキシラートの溶液（０．０３Ｍ）及び（市販Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから、欧州特許出願公開第０２９６８１１号Ａ２に記載のように調製した）ｔｅｒｔ−ブチルメチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバマート（３当量）に、ＡｃＯＨを添加してｐＨを６に調節した。反応物を１５分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ中のＮａＣＮＢＨ３（１当量）とＺｎＣｌ２（０．３Ｍ、０．５５当量）の溶液を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ／Ｅｔ３Ｎ  １９：８０：１）によって精製して、生成物を得た（６１％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
段階６：  メチル１３−シクロヘキシル−６−（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル−６，７−ジヒドロインドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１０−カルボキシラート
ＤＣＭ中のメチル６−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）−アミノ］メチル｝−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロインドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１０−カルボキシラートの溶液（０．０９Ｍ）をＴＦＡ（１４２当量）で０℃で処理した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た（１００％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
段階７：  メチル１３−シクロヘキシル−６−（２，５−ジメチル−８，８−ジオキシド−１０−フェニル−８−チア−２，５，９−トリアザデカ−１−イル）−６，７−ジヒドロインドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１０−カルボキシラート
ＭｅＣＮ中のメチル１３−シクロヘキシル−６−（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル−６，７−ジヒドロインドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１０−カルボキシラートの溶液（０．０４Ｍ）を、（実施例６、段階１に記載のように調製した）Ｎ−ベンジルエチレンスルホンアミド（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（６．０当量）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．２当量）で処理した。反応物を６０℃で２時間加熱した。反応物を６０℃で更に２４時間加熱し、その間、追加のＮ−ベンジルエチレンスルホンアミド５当量を時折添加した。反応物を濃縮し、残留物を自動ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ  １８カラム、７μＭ、１９×３００ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ勾配）によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た（２１％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
段階８：  １３−シクロヘキシル−６−（２，５−ジメチル−８，８−ジオキシド−１０−フェニル−８−チア−２，５，９−トリアザデカ−１−イル）−６，７−ジヒドロインドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１０−カルボン酸
ＫＯＨ（５．０当量）をジオキサン／Ｈ２Ｏ（１／１）中のメチル１３−シクロヘキシル−６−（２，５−ジメチル−８，８−ジオキシド−１０−フェニル−８−チア−２，５，９−トリアザデカ−１−イル）−６，７−ジヒドロインドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１０−カルボキシラート（０．０２Ｍ）の溶液に添加した。反応物を６０℃で４．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た（定量）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
段階９：  １５−ベンジル−１３−シクロヘキシル−１９，２２−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１０，６−（メタノイミノチオエタノイミノエタノイミノメタノ）インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１４−オン  １６，１６−ジオキシド
ＥＤＣ（１．５当量）及びＤＭＡＰ（２．５当量）をＤＣＭ中の１３−シクロヘキシル−６−（２，５−ジメチル−８，８−ジオキシド−１０−フェニル−８−チア−２，５，９−トリアザデカ−１−イル）−６，７−ジヒドロインドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１０−カルボン酸（３ｍＭ）の溶液に添加した。反応物をＮ２下で４０℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た（定量）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
段階１０：  １３−シクロヘキシル−１９，２２−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１０，６−（メタノイミノチオエタノイミノエタノイミノメタノ）インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１４−オン  １６，１６−ジオキシド
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％）をＤＭＦ中の１５−ベンジル−１３−シクロヘキシル−１９，２２−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１０，６−（メタノイミノチオエタノイミノエタノイミノメタノ）インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１４−オン  １６，１６−ジオキシド（７．１ｍＭ）の溶液としてＮ２下で添加した。反応器中の雰囲気をＨ２で置換し、反応物を室温で４８時間激しく撹拌した。反応器にＮ２を流し、反応混合物をろ過した。揮発性物質を減圧除去し、残留物を自動ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ  １８カラム、７μＭ、１９×３００ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ勾配）によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た（３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、３００Ｋ）δ  １．１７−１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．６７−２．１８（ｍ、６Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．８５−２．９８（ｍ、４Ｈ）、３．０２−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．６９−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９９−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９６−５．０８（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ７．８、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ７．８、１Ｈ）、７．５１−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ８．４、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８】
【０１５４】
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２２，２５−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノブタノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド
【０１５５】
【化２７】
2010513450.tif 000029
【０１５６】
段階１：  メチル（７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
ＤＣＭ中の（実施例１、段階６に記載のように調製した）メチル（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．１Ｍ）の溶液を過剰のＴＦＡ（＞５０当量）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、全揮発性物質を減圧除去し、残留物をＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏの溶液（２Ｍ）で処理し、生成した混合物を減圧濃縮した。生成物を更に精製せずに次の段階に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
段階２：  メチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
ＴＨＦ中のメチル（７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラートの溶液（０．１Ｍ）を２，２，２−トリフルオロエチルホルマート（１．５当量）で滴下処理し、室温で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残留物をＴＨＦに溶解させ（０．１Ｍ）、ＢＨ３−ＤＭＳ複合体（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、５当量）で滴下処理した。生成した溶液を室温で３時間撹拌した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）を慎重に添加して反応をクエンチし、生成した溶液を加熱乾固させた。次いで、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。混合有機相を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９９．５：０．５＋１％ＮＥｔ３）によって精製して、生成物を得た（４０％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
段階３：  メチル（７Ｒ）−７−［｛２−［［４−（アミノスルホニル）ブタノイル］（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）−アミノ）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
４−（アミノスルホニル）ブタン酸（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（２当量）、ＤＩＣ（１．１当量）及びＨＯＢＴ（１．１当量）を、ＤＭＦ中のメチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．０７Ｍ）の溶液に添加した。反応物をＮ２下で室温で終夜撹拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。混合有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、続いて塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。生成物を更に精製せずに次の段階に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
段階４：  メチル（７Ｒ）−７−［｛２−［［４−（アミノスルホニル）ブチル］（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
ＴＨＦ中のメチル（７Ｒ）−７−［｛２−［［４−（アミノスルホニル）ブタノイル］（メチル）アミノ］エチル｝−（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．０３Ｍ）の溶液をＢＨ３．ＤＭＳ複合体（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、１５当量）で処理した。生成した溶液を室温で１時間撹拌した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）を慎重に添加して反応をクエンチし、生成した溶液を全揮発性物質が蒸発するまで８０℃で加熱して、標記化合物を得た。生成物を更に精製せずに次の段階に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
段階５：  （７Ｒ）−７−［｛２−［［４−（アミノスルホニル）ブチル］（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
水酸化ナトリウム（１Ｎ、５当量）をＭｅＯＨ中のメチル（７Ｒ）−７−［｛２−［［４−（アミノスルホニル）ブチル］（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．０３Ｍ）の溶液に添加した。反応物を６０℃で１時間加熱後、更に水酸化ナトリウム（２Ｎ、５当量）を導入し、３０分間加熱し続けた。反応混合物を減圧濃縮し、ＤＭＳＯに再溶解させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａカラム、Ｃ１８、５ｕｍ、１９×１００ｍｍ．  移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝されたＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、標記化合物を白色粉末として得た（３７％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
段階６：  （７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２２，２５−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノブタノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド
ＤＭＡＰ（４当量）及びＥＤＣ（２当量）をＤＣＭ中の（７Ｒ）−７−［｛２−［［４−（アミノスルホニル）ブチル］（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸（２ｍＭ）の溶液に添加した。反応物をＮ２下で室温で終夜撹拌した。全揮発性物質を減圧除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａカラム、Ｃ１８、５ｕｍ、１９×１００ｍｍ．  移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝されたＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た（３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、３３５Ｋ）δ  １．１０−１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．００（ｍ、８Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．７０（ｍ、６Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．５０（ｍ、３Ｈ）、４．８５−４．９５（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ８．４、１Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９】
【０１６２】
（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−２１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エポキシエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド
【０１６３】
【化２８】
2010513450.tif 000030
【０１６４】
段階１：  Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチルエタンアミニウムクロリド
２−［ベンジル（メチル）アミノ］エタノールを過剰のＳＯＣｌ２（５０当量）に滴下し、混合物を３５℃で１６時間加熱した。揮発性物質を減圧除去し、残留オイルをＥｔ２Ｏを用いてすりつぶして、標記化合物を白色固体として定量収率で得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １８４（Ｍ＋Ｈ）＋、１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
段階２：  Ｎ−ベンジル−２−｛［（７Ｓ）−１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルエタンアミニウムクロリド
トルエン中の（国際公開第２００６／０４６０３０号に記載のように調製した）メチル（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラートの懸濁液（０．０５Ｍ）に３０％ｗ／ｗ  ＮａＯＨ水溶液１０当量、続いて臭化テトラブチルアンモニウム０．２５当量を添加した。３０分間撹拌後、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチルエタンアミニウムクロリド２．５当量を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５ｕｍ、１９×１００ｍｍ．  移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝されたＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、ＨＣｌの存在下で凍結乾燥させて、標記化合物を白色粉末として得た（２５％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
段階３：  メチル（７Ｓ）−７−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
無水ＭｅＯＨ中のＮ−ベンジル−２−｛［（７Ｓ）−１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルエタンアミニウムクロリドの溶液（０．０１４Ｍ）を塩化アセチル（１．１当量）で処理した。混合物を終夜加熱還流させた。全揮発性物質を減圧除去して、標記化合物を得た。生成物を更に精製せずに次の段階に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
段階４：  メチル（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
無水ＭｅＯＨ中のメチル（７Ｓ）−７−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラートの溶液（０．０１４Ｍ）にＰｄ／Ｃ（１当量）を添加し、生成した混合物をＨ２雰囲気下で１２時間撹拌した。混合物をろ過し、次いで減圧濃縮して、標記化合物を得た。生成物を更に精製せずに次の段階に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
段階５：  ｔｅｒｔ−ブチルベンジル［（３−クロロプロピル）スルホニル］カルバマート
ベンジルアミン（１当量）を無水ＤＣＭに溶解させ（０．５Ｍ）、Ｅｔ３Ｎ（１．１当量）を添加し、０℃で冷却後、１−クロロ−３−プロパンスルホニルクロリドを徐々に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏにとり、沈殿をろ過除去し、ろ液を濃縮し、ＰＥを添加して、Ｎ−ベンジル−３−クロロプロパン−１−スルホンアミドを白色固体として得た（８７％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋Ｈ＋）。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．５当量）をＮ−ベンジル−３−クロロプロパン−１−スルホンアミドの氷冷０．４５Ｍ  ＴＨＦ溶液に徐々に添加した。次いで、ＤＭＡＰ（０．１当量）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。全揮発性物質を減圧除去し、粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留材料を精製せずに次の段階に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４８、３５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６９】
段階６：  メチル（７Ｓ）−７−｛２−［｛３−［（ベンジルアミノ）スルホニル］プロピル｝（メチル）アミノ］エトキシ｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
ＤＩＰＥＡ（２当量）、Ｋ２ＣＯ３（４当量）及びｔｅｒｔ−ブチルベンジル［（３−クロロプロピル）スルホニル］カルバマート（をＭｅＣＮ中のメチル（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．０８Ｍ）の溶液に添加した。混合物を２００℃で３０分間マイクロ波加熱した。生成した混合物をろ過し、減圧濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａカラム、Ｃ１８、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ．  移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝されたＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、標記化合物を白色粉末として得た（２３％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
段階７：  （７Ｓ）−７−｛２−［｛３−［（ベンジルアミノ）スルホニル］プロピル｝（メチル）アミノ］エトキシ｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
水酸化ナトリウム（２Ｎ、６当量）をＭｅＯＨ中のメチル（７Ｓ）−７−｛２−［｛３−［（ベンジルアミノ）スルホニル］プロピル｝（メチル）アミノ］エトキシ｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（０．０２５Ｍ）の溶液に添加した。反応物を６０℃で１時間加熱後、更に水酸化ナトリウム（２Ｎ、１０当量）を導入し、２時間加熱し続けた。次いで、混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。混合有機相を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。生成物を更に精製せずに次の段階に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
段階８：  （７Ｓ）−１６−ベンジル−１４−シクロヘキシル−２１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エポキシエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド
ＤＭＡＰ（５当量）及びＥＤＣ（１．５当量）を１：１混合物ＤＣＭ／ＤＭＦ中の（７Ｓ）−７−｛２−［｛３−［（ベンジルアミノ）スルホニル］プロピル｝（メチル）アミノ］エトキシ｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸（６ｍＭ）の溶液に添加した。反応物を４０℃で５時間撹拌した。ＤＣＭを減圧除去し、残留ＤＭＦ溶液を次の段階に使用した（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
段階９：  （７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−２１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エポキシエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシド
前段階から得られた（７Ｓ）−１６−ベンジル−１４−シクロヘキシル−２１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エポキシエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン  １７，１７−ジオキシドのＤＭＦ溶液を無水ＭｅＯＨで希釈し（０．０１５Ｍ）、次いでＰｄ／Ｃ（１当量）を添加し、生成した混合物をＨ２雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ｓＷａｔｅｒｓ  ＳＵＮＦＩＲＥカラム、Ｃ１８、５ｕｍ、１９×１００ｍｍ．  移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝されたＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、標記化合物を白色粉末として得た（１９％）。材料を、１Ｈ  ＮＭＲによって異性体＊の４：１＊混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、３００Ｋ）δ  １．１２−１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８３−２．０１（ｍ、４Ｈ）、２．１２−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．８５（ｍ、６Ｈ）、３．１５−３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．７６−４．０４（ｍ、３Ｈ）、４．０６−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．４８−４．５６＊及び４．８５−４．８９（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．８６及び７．９５＊（ｄ、Ｊ８．４、１Ｈ）、８．３２及び８．４３＊（ｂｓ、１Ｈ）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０】
【０１７３】
１３−シクロヘキシル−５，２０，２３−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０，６−（メタノイミノチオプロパノイミノエタノイミノメタノ）インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１４−オン  １６，１６−ジオキシド
【０１７４】
【化２９】
2010513450.tif 000031
【０１７５】
段階１：  ｔｅｒｔ−ブチルベンジル［（３−クロロプロピル）スルホニル］カルバマート
ベンジルアミン（１当量）を無水ＤＣＭに溶解させ（０．５Ｍ）、Ｅｔ３Ｎ（１．１当量）を添加し、０℃で冷却後、１−クロロ−３−プロパンスルホニルクロリドを徐々に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏにとり、沈殿をろ過除去し、ろ液を濃縮し、ＰＥを添加して、Ｎ−ベンジル−３−クロロプロパン−１−スルホンアミドを白色固体として得た（８７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：  ２４８（Ｍ＋Ｈ＋）。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．５当量）をＮ−ベンジル−３−クロロプロパン−１−スルホンアミドの氷冷０．４５Ｍ  ＴＨＦ溶液に徐々に添加した。次いで、ＤＭＡＰ（０．１当量）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。全揮発性物質を減圧除去し、粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留材料を精製せずに次の段階に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４８、３５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
段階２：  ｔｅｒｔ−ブチルベンジル［（３−｛メチル［２（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）スルホニル］カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチルベンジル［（３−クロロプロピル）スルホニル］カルバマートをＭｅＣＮに溶解させ（０．２Ｍ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５当量）、続いてＫ２ＣＯ３（５当量）を添加した。混合物を６５℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留材料をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留材料を精製せずに次の段階に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
段階３：  ｔｅｒｔ−ブチル［（３−｛メチル［２（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）スルホニル］カルバマート
パールマン触媒（０．１０当量）をｔｅｒｔ−ブチルベンジル［（３−｛メチル［２（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）スルホニル］カルバマートの０．３５Ｍ  ＥｔＯＨ溶液に懸濁させ、混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。粗製物をセライトパッドによってろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、溶媒蒸発後、生成物を白色固体として得た。この生成物を更なる特性分析なしに使用した（収率９８％、２段階）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
段階４：  ジメチル１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６，１０−ジカルボキシラート
（国際公開第２００６／０４６０３０号に記載のように調製した）メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−インドール−６−カルボキシラート、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．４当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１当量）をジオキサンに溶解させ（０．０８Ｍ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（１当量）を添加した。混合物を脱気し、Ａｒを流した。混合物をＡｒ雰囲気下で１００℃に加熱した。６時間後、混合物を室温に冷却し、全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留材料をＤＣＭに溶解させ、ＰＥを添加した。混合物を３日間撹拌放置した。生成した沈殿をろ過除去し、ＤＣＭに再溶解させた。生成物メチル−２−（２−アミノフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートをＰＥによってこの溶液から沈殿させ、ろ過し、減圧乾燥させて、ベージュ粉末として得た（６８％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
上記化合物をＭｅＣＮに溶解させ（０．０７Ｍ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（０．３当量）、続いてＫ２ＣＯ３（６当量）を添加した。エチルα−クロロアクリラート（１．７当量）を混合物に添加し、次いで終夜６０℃に加熱した。全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留材料をＥｔＯＡｃと混合した。懸濁液を１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ、次いでＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９：１、次いでＰＥ：ＥｔＯＡｃ、８：２）によって精製した。溶媒蒸発後、生成物を黄色がかった固体として得た（８４％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
段階５：  ジメチル１３−シクロヘキシル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６，１０−ジカルボキシラート
ジメチル１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６，１０−ジカルボキシラートを無水ＭｅＯＨに溶解させ（０．０５Ｍ）、ＨＯＡｃを添加し、混合物を３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．２当量）で処理し、次いでＮａＣＮＢＨ３（１．２当量）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９：１、０．５％ＮＥｔ３）によって単離した。溶媒蒸発後、無色の固体を得た（定量）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
段階６：  メチル１３−シクロヘキシル−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラート
ジメチル１３−シクロヘキシル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６，１０−ジカルボキシラートを無水ＴＨＦに溶解させ（０．０５Ｍ）、ＬｉＢＨ４（１当量）を添加した。混合物を室温で撹拌した。１時間後、生成物への最低限の転化しか認められなかった。ＢＨ３  ＴＨ複合体（１当量）を添加し、混合物を室温で撹拌した。２時間後、ＢＨ３  ＴＨＦ複合体１当量を更に添加し、混合物を２時間撹拌した。シリカゲルを添加して混合物をクエンチし、全揮発性物質を減圧蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、８：２）によって単離した。溶媒蒸発後、生成物を無色の固体として得た（８０％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
段階７：  メチル１３−シクロヘキシル−６−ホルミル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラート
ＤＭＳＯ（５当量）をＤＣＭに溶解させ、溶液を−７８℃に冷却した。この温度において、ＤＣＭ中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液（２．５当量）を徐々に添加し、混合物を−７８℃で２５分間撹拌した。ＤＣＭ中のジメチル１３−シクロヘキシル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６，１０−ジカルボキシラート（１当量）の溶液（０．０９Ｍ）を−７８℃で徐々に添加し、この温度で２５分間撹拌し続けた。次いで、ＮＥｔ３（８当量）を添加し、生成したスラリーを０℃の氷浴に入れた。混合物を９０分間撹拌放置し、次いでＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。生成物を濃黄色固体として得た。この生成物をＤＣＭを用いてシリカパッドによってろ過した。溶媒蒸発後、生成物を黄色がかった固体として得た（定量）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
段階８：  メチル１３−シクロヘキシル−５−メチル−６−（２，５，１３，１３−テトラメチル−９，９−ジオキシド−１１−オキソ−１２−オキサ−９−チア−２，５，１０−トリアザテトラデカ−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラート
メチル１３−シクロヘキシル−６−ホルミル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラートをＭｅＯＨに溶解させ（０．０８Ｍ）、ＨＯＡｃを添加した。（実施例１５、段階１−３に記載のように調製した）ｔｅｒｔ−ブチル［（３−｛メチル［２（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）スルホニル］カルバマート（１．５当量）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１．５当量）を添加し、混合物を６時間撹拌した。全揮発性物質を蒸発させ、残留材料をＥｔＯＡｃに溶解させた。溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。黄色アモルファス固体を得、更に精製せずに次の反応に使用した（６０％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
段階９：  ６−｛［｛２−［［３−（アミノスルホニル）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１３−シクロヘキシル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
メチル１３−シクロヘキシル−５−メチル−６−（２，５，１３，１３−テトラメチル−９，９−ジオキシド−１１−オキソ−１２−オキサ−９−チア−２，５，１０−トリアザテトラデカ−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラートをＤＣＭに溶解させ（０．０５Ｍ）、ＴＦＡを添加した。混合物を室温で放置した。１時間後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留材料をトルエンと同時蒸発させた。メチル６−｛［｛２−［［３−（アミノスルホニル）プロピル］−（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１３−シクロヘキシル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラートを赤味を帯びた粘着性固体として得た。材料をＭｅＯＨ／ＴＨＦに溶解させ（０．０５Ｍ）、１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（４当量）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで７０℃に５時間加温した。室温に冷却後、溶液を水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に調節した。生成した懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留材料を更に精製せずに次の反応に使用した（９５％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
段階１０：  １３−シクロヘキシル−５，２０，２３−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０，６−（メタノイミノチオプロパノイミノエタノイミノメタノ）インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１４−オン  １６，１６−ジオキシド
６−｛［｛２−［［３−（アミノスルホニル）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１３−シクロヘキシル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸をＤＣＭに溶解させた（２．５ｍＭ）。ＤＭＡＰ（３当量）及びＥＤＣ（２当量）を添加し、溶液を終夜撹拌した。溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。黄色残留物を質量誘導（ｍａｓｓ−ｇｕｉｄｅｄ）ｐｒｅｐ．  ＲＰ−ＨＰＬＣに供した。生成物画分を凍結乾燥後、生成物を黄色がかったアモルファス固体として得た（１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ、ＴＦＡ塩）δ  ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．３６）、７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．３６）、７．４５−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．１６（ｍ、３Ｈ）、４．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ１４．５２）、３．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ１４．５２）、３．７５−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．２１（ｍ、５Ｈ）、２．８１−２．６５（ｍ、８Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．１９−１．７０（ｍ、１１Ｈ）、１．５４−１．１８（ｍ、６Ｈ）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１】
【０１８６】
１３−シクロヘキシル−２０，２３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−６，１０−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１４−オン  １６，１６−ジオキシド
【０１８７】
【化３０】
2010513450.tif 000032
【０１８８】
段階１：  メチル１３−シクロヘキシル−６−［メチル（３，１１，１１−トリメチル−７，７−ジオキシド−９−オキソ−１０−オキサ−７−チア−３，８−ジアザドデカ−１−イル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシラート
塩化亜鉛（２当量）を、無水ＭｅＯＨ中のメチル１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシラート（１当量、国際公開第２００６／０４６０３９号、実施例５、段階４）とｔｅｒｔ−ブチル［（３−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）−スルホニル］カルバマート（２．５当量、実施例１５、段階１−３）の撹拌混合物に添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（２．３当量）を添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。全揮発性物質を蒸発させ、残留材料をＥｔＯＡｃに溶解させ、塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＋１０％ＭｅＯＨと０．５％ＮＥｔ３  １：１からＥｔＯＡｃ＋２０％ＭｅＯＨ＋１％ＮＥｔ３）によって、標記化合物４３％及び対応するカルバミン酸メチル（メチル１３−シクロヘキシル−６−［メチル（３−メチル−７，７−ジオキシド−９−オキソ−１０−オキサ−７−チア−３，８−ジアザウンデカ−１−イル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシラート）２７％を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
段階２：  ６−［｛２−［［３−（アミノスルホニル）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
メチル１３−シクロヘキシル−６−［メチル（３，１１，１１−トリメチル−７，７−ジオキシド−９−オキソ−１０−オキサ−７−チア−３，８−ジアザドデカ−１−イル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシラートをＤＣＭ／ＴＦＡ  ３：１に溶解させ（０．０３Ｍ）、混合物を室温で放置した。４５分後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解させ（０．０７Ｍ）、１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（９当量）を添加した。混合物を６５℃で４時間撹拌した。０℃に冷却後、溶液のｐＨを１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に調節した。生成した懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留材料を更に精製せずに次の反応に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
段階３：  １３−シクロヘキシル−２０，２３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−６，１０−（エピミノエタノイミノプロパノチオイミノメタノ）インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１４−オン  １６，１６−ジオキシド
６−［｛２−［［３−（アミノスルホニル）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸をＤＣＭに溶解させた（２．５ｍＭ）。ＤＭＡＰ（３当量）及びＥＤＣ（１．５当量）を添加し、溶液を４０℃で４５分間撹拌した。揮発性物質の蒸発後に得られた残留物を質量誘導ｐｒｅｐ．  ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。画分の凍結乾燥後、標記化合物を白色固体として得た（１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ、ビスＴＦＡ塩）δ  ８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．４）、７．４６−７．６０（ｍ、５Ｈ）、４．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ１７．２）、４．１９（ｂ．ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４．８、１７．２）、３．７９（ｂｓ．、２Ｈ）、３．６４−３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．４８−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．８７（ｂ．ｓ、１Ｈ）、１．７６−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ１０．８）、１．４１（ｂｓ、２Ｈ）、１．２３−１．１８（ｍ、１Ｈ）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２】
【０１９１】
８−シクロヘキシル−１９，２２−ジメチル−１，１２ｂ−ジヒドロ−５，１ａ−（メタノイミノチオプロパノイミノエタノイミノメタノ）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１３−オン  １５，１５−ジオキシド
【０１９２】
【化３１】
2010513450.tif 000033
【０１９３】
段階１：  ジメチル８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシラート
５０℃で終夜加熱する代わりに、混合物を室温で２時間撹拌したこと以外は、米国特許出願公開第２００７／００６０５６５号Ａ１に従って化合物を調製した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、粗製物をＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残留材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、３：１）に供した。溶媒蒸発後、生成物を黄色固体として得た（４６％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
段階２：  メチル８−シクロヘキシル−１ａ−（ヒドロキシメチル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−５−カルボキシラート
ジメチル８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシラートを無水ＴＨＦに溶解させ（０．０２Ｍ）、０℃で冷却後、ＢＨ３  ＴＨＦ複合体（１．５当量）、続いてＬｉＢＨ４（１．５当量）及び水（４当量）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水を徐々に添加した。粗製物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、全揮発性物質を減圧除去した。残留材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、２：１）に供した。溶媒蒸発後、生成物を白色固体として得た（７５％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
段階３：  メチル８−シクロヘキシル−１ａ−ホルミル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−５−カルボキシラート
ＤＭＳＯ（５当量）をＤＣＭに溶解させ、溶液を−７８℃に冷却した。この温度において、ＤＣＭ中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液（２．５当量）を徐々に添加し、混合物を−７８℃で２５分間撹拌放置した。ＤＣＭ中のメチル８−シクロヘキシル−１ａ−（ヒドロキシメチル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−５−カルボキシラート（１当量）の溶液（０．０９Ｍ）を−７８℃で徐々に添加し、この温度で２５分間撹拌し続けた。次いで、ＮＥｔ３（８当量）を添加し、生成したスラリーを０℃の氷浴に入れた。混合物を９０分間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。溶媒蒸発後、生成物を黄色がかった固体として得た（定量）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
段階４：  メチル８−シクロヘキシル−１ａ−（２，５，１３，１３−テトラメチル−９，９−ジオキシド−１１−オキソ−１２−オキサ−９−チア−２，５，１０−トリアザテトラデカ−１−イル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−５−カルボキシラート
メチル８−シクロヘキシル−１ａ−ホルミル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−５−カルボキシラートをＤＣＥに溶解させ（０．０８Ｍ）、ＨＯＡｃ（３．５当量）を添加した。ｔｅｒｔ−ブチル［（３−｛メチル［２（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）スルホニル］カルバマート（３当量、実施例１８、段階１−３）を添加し、混合物を５分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３当量）を添加した後、１８時間撹拌し続けた。全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留材料をＥｔＯＡｃに溶解させた。溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水及び塩水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ４：１、１％Ｅｔ３Ｎ）に供した。溶媒蒸発後、生成物を白色固体として得た（３０％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
段階５：  １ａ−｛［｛２−［［３−（アミノスルホニル）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−５−カルボン酸
メチル８−シクロヘキシル−１ａ−（２，５，１３，１３−テトラメチル−９，９−ジオキシド−１１−オキソ−１２−オキサ−９−チア−２，５，１０−トリアザテトラデカ−１−イル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−５−カルボキシラートをＤＣＭに溶解させ（０．０５Ｍ）、ＴＦＡ（５０当量）を添加した。室温で２時間撹拌後、全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留材料をトルエンと３回同時蒸発させた。（ＭＳ（ＥＳ＋）：６０７．６）。材料をＭｅＯＨに溶解させ（０．０５Ｍ）、１Ｍ  ＫＯＨ溶液（１０当量）を添加し、混合物を７０℃で３時間撹拌した。冷却後、１Ｎ塩酸を中性ｐＨまで徐々に添加した。粗製物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、水及び塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留材料を更に精製せずに次の反応に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
段階６：  ８−シクロヘキシル−１９，２２−ジメチル−１，１２ｂ−ジヒドロ−５，１ａ−（メタノイミノチオプロパノイミノエタノイミノメタノ）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１３−オン  １５，１５−ジオキシド
１ａ−｛［｛２−［［３−（アミノスルホニル）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−５−カルボン酸をＤＣＭに溶解させた（０．０４Ｍ）。ＤＭＡＰ（３当量）及びＥＤＣ（２当量）を添加し、溶液を４０℃で３時間、次いで室温で終夜撹拌した。全揮発性物質を減圧蒸発させ、黄色残留物を質量誘導ｐｒｅｐ．ＲＰ−ＨＰＬＣに供した。凍結乾燥後、生成物を白色アモルファス固体として得た（１８％、ジアステレオ異性体の２．５：１混合物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ、ＴＦＡ塩）δ  ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、２Ｈ、Ｊ８．３６）、７．４８−７．３３（ｍ、３Ｈ）、５．０７−４．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．５３−３．０７（ｍ、９Ｈ）、２．９７−２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．６７（ｍ、６Ｈ）、２．２１−１．７０（ｍ、７Ｈ）、１．５６−１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．２４−１．２３（ｍ、１Ｈ）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１３】
【０１９９】
１３−シクロヘキシル−２０，２３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０，６−（メタノイミノチオプロパノイミノエタノイミノメタノ）インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１４−オン  １６，１６−ジオキシド
【０２００】
【化３２】
2010513450.tif 000034
【０２０１】
段階１：  メチル１３−シクロヘキシル−６−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシラート
（国際公開第２００６／０２００８２号に従って調製した）ジメチル１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−ジカルボキシラートを無水ＴＨＦに溶解させ（０．０２Ｍ）、０℃で冷却後、ＢＨ３  ＴＨＦ複合体（１．５当量）、続いてＬｉＢＨ４（１当量）及び水（４当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌放置し、次いで１Ｎ塩酸を徐々に添加した。粗製物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、全揮発性物質を減圧除去して、所望の化合物を黄色固体として得た（８５％）。この化合物を精製せずに次の段階に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
段階２：  メチル１３−シクロヘキシル−６−ホルミル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシラート
ＤＭＳＯ（５当量）をＤＣＭに溶解させ、溶液を−７８℃に冷却した。この温度において、ＤＣＭ中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液（２．５当量）を徐々に添加し、混合物を−７８℃で２５分間撹拌放置した。ＤＣＭ中のメチル１３−シクロヘキシル−６−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシラート（１当量）の溶液（０．０９Ｍ）を−７８℃で徐々に添加し、この温度で２５分間撹拌し続けた。次いで、ＮＥｔ３（８当量）を添加し、生成したスラリーを０℃の氷浴に入れた。混合物を９０分間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。溶媒蒸発後、生成物を黄色がかった固体として得た（定量）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
段階３：  メチル１３−シクロヘキシル−６−（２，５，１３，１３−テトラメチル−９，９−ジオキシド−１１−オキソ−１２−オキサ−９−チア−２，５，１０−トリアザテトラデカ−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシラート
メチル１３−シクロヘキシル−６−ホルミル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシラートをＭｅＯＨに溶解させ（０．０４Ｍ）、ＨＯＡｃ（５当量）及びｔｅｒｔ−ブチル［（３−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）スルホニル］カルバマート（２当量、実施例１５、段階１−３）、続いてＥｔ３Ｎ（３当量）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（２当量）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。全揮発性物質を蒸発させ、残留材料をＥｔＯＡｃに溶解させた。溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水及び塩水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させ、化合物を精製せずに次の反応に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
段階４：  ６−｛［｛２−［［３−（アミノスルホニル）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
メチル１３−シクロヘキシル−６−（２，５，１３，１３−テトラメチル−９，９−ジオキシド−１１−オキソ−１２−オキサ−９−チア−２，５，１０−トリアザテトラデカ−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシラートをＤＣＭに溶解させ（０．１Ｍ）、ＴＦＡ（４４当量）を添加した。室温で１時間撹拌後、全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留材料をトルエンと３回同時蒸発させた。（ＭＳ（ＥＳ＋）：５９５．６）。材料をＭｅＯＨに溶解させ（０．０５Ｍ）、１Ｍ  ＫＯＨ溶液（１０当量）を添加し、混合物を７０℃で３時間撹拌した。冷却後、１Ｎ塩酸を中性ｐＨまで徐々に添加した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、水及び塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留材料を更に精製せずに次の反応に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
段階５：  １３−シクロヘキシル−２０，２３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０，６−（メタノイミノチオプロパノイミノエタノイミノメタノ）インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１４−オン  １６，１６−ジオキシド
６−｛［｛２−［［３−（アミノスルホニル）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸をＤＣＭに溶解させた（０．０４Ｍ）。ＤＭＡＰ（３当量）及びＥＤＣ（２当量）を添加し、溶液を４０℃で１時間撹拌した。全揮発性物質を減圧蒸発させ、黄色残留物を質量誘導ｐｒｅｐ．ＲＰ−ＨＰＬＣに供した。凍結乾燥後、生成物を白色アモルファス固体として得た（１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ、ＴＦＡ塩）δ  ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．３３）、７．５４−７．４７（ｍ、５Ｈ、Ｊ８．３６）、４．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ１５．６６）、３．７３−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．４７−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８２（ｍ、１０Ｈ）、２．２１−１．８７（ｍ、８Ｈ）、１．７７−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ、１Ｈ）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
以下の表は、これらの実施例及び同様に調製された化合物の４つを示す。
【０２０７】
【表１】
2010513450.tif 000035
【０２０８】
【表２】
2010513450.tif 000036
【０２０９】
【表３】
2010513450.tif 000037
【０２１０】
【表４】
2010513450.tif 000038
【実施例１４】
【０２１１】
１６−シクロヘキシル−３，６−ジメチル−１７−フェニル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１３，１５−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘキサデシン−２，１２（３Ｈ）−ジオン  １０，１０−ジオキシド
段階１：  メチル２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
ＤＭＦ中の（市販メチルインドール−６−カルボキシラートから国際公開第２００６／０４６０３０号に記載のように調製した）メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの溶液（０．１Ｍ）をＮａＨ（鉱油中の６０％分散液）（２当量）で０℃で処理した。反応物を窒素雰囲気下で室温にした。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル−ブロモアセタート（３当量）を添加し、反応物を６０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した後、ろ過し、溶媒体積を減圧下で減少させた。生成物が残留溶媒から沈殿した。固体を収集し、減圧乾燥させて、標記化合物を得た（９５％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋、４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
段階２：  メチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
ジオキサン中のメチル２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの溶液（０．０６Ｍ）に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２当量）を窒素雰囲気下で室温で添加した。次いで、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、４当量）、続いてフェニルボロン酸（２．５当量）を添加し、反応物を８０℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。ＤＣＭを添加し、有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した後、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料を自動ＦＣ（ＳｉＯ２、９５：５  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、標記化合物を得た（８８％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
段階３：  ［３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドル−１−イル］酢酸
ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（２：１）中のメチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（０．１５Ｍ）にＴＦＡ（＞３００当量）を室温で添加し、反応物を１時間撹拌放置した。揮発性物質を減圧除去し、残留物をＤＣＭで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物を得た（９８％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
段階４：  メチル１−｛２−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
ＤＣＭ中の［３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドル−１−イル］酢酸の溶液（０．０４Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ（３当量）、（市販Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから欧州特許出願公開第０２９６８１１号に記載のように調製した）ｔｅｒｔ−ブチルメチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバマート（２当量）及びＨＡＴＵ（２当量）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。次いで、粗製物を更に精製せずに次の段階に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
段階５：  １−｛２−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
粗製メチル１−｛２−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートのジオキサン／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ溶液（１：１：１、０．０６Ｍ）をＫＯＨ水溶液（５Ｎ）（３当量）で処理した。溶液を６０℃で４時間撹拌した。溶液の体積を減圧下で減少させ、混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。混合有機画分を塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。次いで、粗製物を更に精製せずに次の段階に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
段階６：  Ｎ−ベンジル−３−クロロプロパン−１−スルホンアミド
３−クロロ−プロピルスルホニルクロリドをＤＣＭ中のベンジルアミン（１当量）とトリエチルアミン（１．１当量）の撹拌溶液（０．６Ｍ）に０℃で滴下した。溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去し、Ｅｔ２Ｏを添加して、沈殿を得た。沈殿をろ過除去し、ろ液を減圧濃縮した。続いてＰＥを添加すると、白色沈殿が形成された。この沈殿をろ過によって収集して、標記化合物を得た（８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ  ２．０２−２．０９（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ６．６、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ６．１、２Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ６．１、１Ｈ）。
【０２１２】
段階７：  ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［｛［６−（｛ベンジル［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドル−１−イル］アセチル｝（メチル）アミノ］エチル｝メチルカルバマート
ＤＣＭ中の粗製１−｛２−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の溶液（０．０４Ｍ）を、ＤＭＡＰ（２．５当量）、Ｎ−ベンジル−３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（１．５当量）及びＥＤＣ（１．５当量）で処理した。反応物を４０℃で終夜撹拌放置した。さらに、ＤＭＡＰ（２．５当量）、Ｎ−ベンジル−３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（１．５当量）及びＥＤＣ（１．５当量）を添加し、反応物を４０℃で更に１晩撹拌放置した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。次いで、粗製物を更に精製せずに次の段階に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７７７（Ｍ＋Ｈ）＋
段階８：  Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−３−シクロヘキシル−１−（２−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド塩酸塩
ＤＣＭ中の粗製ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［｛［６−（｛ベンジル［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドル−１−イル］アセチル｝（メチル）アミノ］エチル｝メチルカルバマートの溶液）（０．０９Ｍ）をＴＦＡ（１４０当量）で０℃で処理した。反応物を約１時間で室温にした。次いで、溶媒を減圧除去し、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加し、揮発性物質を減圧除去した。ＭｅＣＮを添加し、沈殿をろ過によって収集して、純粋な（ｃｌｅａｎ）化合物を得た（３０％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６１１（Ｍ＋Ｈ）＋
段階９：  １６−シクロヘキシル−３，６−ジメチル−１７−フェニル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１３，１５−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘキサデシン−２，１２（３Ｈ）−ジオン  １０，１０−ジオキシド
ＤＩＰＥＡ（４０当量）をＤＭＦ中のＮ−ベンジル−Ｎ−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−３−シクロヘキシル−１−（２−｛メチル−［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド塩酸塩（０．００７Ｍ）に添加した。反応混合物をマイクロ波システム中で１８０℃で２８００秒間加熱した。次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（基体に対して１：１重量：重量）を添加し、反応物を水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応物にＮ２を流し、ろ過し、減圧濃縮した。次いで、粗製物を自動ＲＰ−ＨＰＬＣ（固定相：カラムＳｙｍｍｅｔｒｙ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８、７μｍ、１９×３００ｍｍ．  移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝されたＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、標記化合物を白色粉末として得た（２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、２９２Ｋ）δ  １．１６−１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．６４−２．１１（ｍ、９Ｈ）、２．５７−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．７３−３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．９２（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．８６−７．９１（ｍ、２Ｈ）、８．９０−９．１１（ｂ  ｓ、１Ｈ）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１５】
【０２１３】
１６−シクロヘキシル−１７−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジメチル−２，３，４，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１３，１５−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘキサデシン−１２−オン  １０，１０−ジオキシド
段階１：  ｔｅｒｔ−ブチルベンジル［（３−クロロプロピル）スルホニル］カルバマート
ベンジルアミン（１当量）を無水ＤＣＭに溶解させ（０．５Ｍ）、Ｅｔ３Ｎ（１．１当量）を添加し、０℃で冷却後、１−クロロ−３−プロパンスルホニルクロリドを徐々に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏにとり、沈殿をろ過除去し、ろ液を濃縮し、ＰＥを添加して、Ｎ−ベンジル−３−クロロプロパン−１−スルホンアミドを白色固体として得た（８７％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋Ｈ＋）。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．５当量）を、Ｎ−ベンジル−３−クロロプロパン−１−スルホンアミドの氷冷０．４５Ｍ  ＴＨＦ溶液に徐々に添加した。次いで、ＤＭＡＰ（０．１当量）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。全揮発性物質を減圧除去し、粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留材料を精製せずに次の段階に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４８、３５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
段階２：  ｔｅｒｔ−ブチルベンジル［（３−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）スルホニル］カルバマート
Ｔｅｒｔ−ブチルベンジル［（３−クロロプロピル）スルホニル］カルバマートをＭｅＣＮに溶解させ（０．２Ｍ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５当量）、続いてＫ２ＣＯ３（５当量）を添加した。混合物を６５℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留材料をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した後、全揮発性物質を減圧蒸発させ、残留材料を精製せずに次の段階に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
段階３：  ｔｅｒｔ−ブチル［（３−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）スルホニル］カルバマート
パールマン触媒（０．１０当量）をｔｅｒｔ−ブチルベンジル［（３−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）スルホニル］カルバマートの０．３５Ｍ  ＥｔＯＨ溶液に懸濁させ、混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。粗製物をセライトパッドによってろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、溶媒蒸発後、生成物を白色固体として得た。この生成物を更なる特性分析なしに使用した（収率９８％、２段階）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
段階４：  メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（３，６，１４，１４−テトラメチル−１０，１０−ジオキシド−１２−オキソ−１３−オキサ−１０−チア−３，６，１１−トリアザペンタデカ−１−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
（国際公開第２００６／０４６０３０号に記載のように調製した）メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートをＴＨＦに溶解させ（０．２Ｍ）、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０当量）を添加し、混合物を６５℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧除去した後、粗製アルデヒドをＭｅＯＨに溶解させた（０．１Ｍ）。ｔｅｒｔ−ブチル［（３−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）スルホニル］カルバマート（２当量）、ＮＥｔ３（３当量）、ＡｃＯＨ（５当量）及びＮａＣＮＢＨ３（２当量）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌放置した。溶媒蒸発後に得られた残留物に水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留材料をＦＣ（２％ＮＥｔ３を含む、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ５：１）によって精製して、標記化合物を得た（６３％）。（ＥＳ＋）：６７１．６、６７３．６。
【０２１７】
段階５：  １７−ブロモ−１６−シクロヘキシル−３，６−ジメチル−２，３，４，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１３，１５−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘキサデシン−１２−オン  １０，１０−ジオキシド
上記化合物をＤＣＭ／ＴＦＡ  ３：１に溶解させ（０．０５Ｍ）、混合物を室温で放置した。１時間後、全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解させ（０．０５Ｍ）、１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（１０当量）を添加した。混合物を６５℃で４時間撹拌放置した。０℃に冷却後、溶液のｐＨを１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に調節した。生成した懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。全揮発性物質を減圧蒸発させた。残留材料（１−｛２−［｛２−［［３−（アミノスルホニル）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸）をＤＣＭに溶解させた（０．０３Ｍ）。ＤＭＡＰ（３当量）及びＥＤＣ（２当量）を添加し、溶液を４０℃で終夜撹拌放置した。全揮発性物質の蒸発後に得られた残留物をＦＣ（２％ＴＥＡを含む、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ５：１）によって精製して、標記化合物を得た（３段階全体で６５％）。（ＥＳ＋）：５３９．２、５４１．２。
【０２１８】
段階６：  １６−シクロヘキシル−１７−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジメチル−２，３，４，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１３，１５−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘキサデシン−１２−オン  １０，１０−ジオキシド
上記化合物及び（４−メトキシフェニル）ボロン酸（１．５当量）をジオキサンに溶解させ（０．１Ｍ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６当量）を添加した。溶液を窒素バブリングによって脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（０．２当量）を添加し、反応混合物を１時間還流させ、冷却後、ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮した。標記化合物をＦＣ（２％ＮＥｔ３を含む、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ４：１）、続いてＲＰ−ＨＰＬＣによって単離して、標記化合物をビスＴＦＡ塩として得た（２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ、ビスＴＦＡ塩）δ  ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．５）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．５）、７．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ８．６）、７．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ８．６）、４．４０（ｂ．ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｂ．ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｂ．ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、ＤＭＳＯ下（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．６３（ｍ、７Ｈ）、１．２９−１．１３（ｍ、３Ｈ）。（ＥＳ＋）：５６７．６。
【実施例１６】
【０２１９】
１６−シクロヘキシル−３，６−ジメチル−１７−（２−チエニル）−２，３，４，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１３，１５−（エタンジイリデン）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，７，１０，１３］チアテトラアザシクロヘキサデシン−１２−オン  １０，１０−ジオキシド
（４−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに２−チエニルボロン酸を用いて、実施例１５、段階６と同様にして、化合物を調製した。標記化合物をＦＣ（２％ＮＥｔ３を含む、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ４：１）、続いてＲＰ−ＨＰＬＣによって単離して、標記化合物をそのビスＴＦＡ塩として得た（１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ、ビスＴＦＡ塩）δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．６）、７．９０（ｂ．ｄ、１Ｈ、Ｊ４．３）、７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．６）、７．３６（ｂ．ｄ、１Ｈ、Ｊ２．５）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３．５、５．０）、４．４９（ｂ．ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｂ．ｓ、２Ｈ）、３．４１−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｂ．ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７３−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、７Ｈ）、１．３３−１．１７（ｍ、３Ｈ）。（ＥＳ＋）：５４３．５。
【０２２０】
以下の表は、同様に調製した更なる実施例を含む。
【０２２１】
【表５】
2010513450.tif 000039
2010513450.tif 000040
【０２２２】
【表６】
2010513450.tif 000041
【国際調査報告】
2010513450.tif 000048
2010513450.tif 000049