(57)【要約】本発明は、キノキサリン誘導体を用いるＰＩ３キナーゼの活性／機能を阻害する方法である。本発明はまた、キノキサリン誘導体の投与によって自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶反応、移植片拒絶反応または肺損傷から選択される１以上の病態の治療方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010535804.tif 000051
［式中：
Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化２】
2010535804.tif 000052
で示される１〜２個の二重結合を含有する環系であり；
各Ｘは、独立して、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、アシル、スルホニル、アミノ、ホルミル、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリールアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシまたはアリールオキシから選択され；
ｎは０〜２であり；
ｍは０〜３であり；
２つの隣接したＲ５基は、０〜２個のヘテロ原子を含有する付加的な５または６員環を形成してもよく、ここで、該付加的な環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、アミノおよびアルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい；
ただし、Ｒ２はＨではなく、Ｒ１がチオフェンである場合、Ｒ４はピペラジンではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）で示される５員環が、０〜２個の窒素を含有する、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）：
【化３】
2010535804.tif 000053
［式中：
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、アシル、スルホニル、アミノ、ホルミル、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリールアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシまたはアリールオキシから選択され；
ｎは０〜２であり；
ｍは０〜３であり；
２つの隣接したＲ５基は、０〜２個のヘテロ原子を含有する付加的な６員環を形成してもよく、ここで、該付加的な環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、アミノおよびアルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい；
ただし、Ｒ２はＨではなく、Ｒ１がチオフェンである場合、Ｒ４はピペラジンではない］
からなる群より選択される式で示される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）：
【化４】
2010535804.tif 000054
［式中：
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、ホルミル、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリールアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシまたはアリールオキシから選択され；ｎは０〜２であり；ｍは０〜３である；
ただし、Ｒ２はＨではなく、Ｒ１がチオフェンである場合、Ｒ４はピペラジンではない］
からなる群より選択される式で示される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
各Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、独立して、ハロゲン、アシル、アミノ、ホルミル、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリールアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ニトロ、アシルオキシまたはアリールオキシから選択され；
ｎが０であり；
ｍが０〜３であり；
Ｒ４が水素またはアミノである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、ホルミル、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキルからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０であり；ｍが０〜３であり；および、Ｒ４が水素またはアミノである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが０であり；ｍが０〜３であり；ＸがＮまたはＯであり；および、Ｒ４が水素またはアミノである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｘが、ＮまたはＯであり；
Ｒ５が、ホルミル、ハロゲン、アシル、スルホニル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリールアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシおよびアリールオキシからなる群より選択され；
Ｒ１が上記とは別のものであり；
ｎが０であり；
ｍが０〜３であり；および
Ｒ４が水素またはアミノである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１が、ピラゾール、オキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾールおよびイソチアゾールからなる群より選択される環であり、それらは各々、独立して、ホルミル、ハロゲン、アシル、スルホニル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシルおよびアルコキシｋらなる群より選択される、１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
ｎは０であり；
Ｒ４は水素またはアミノである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１がピラゾールであり、独立して、ホルミル、ハロゲン、アシル、スルホニル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群より選択される、１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
ｎが０であり；および
Ｒ４が水素である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ヒトの１種または複数のホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害方法であって、治療上有効な量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩をヒトに投与することを含む、方法。
【請求項１４】
ヒトにおける自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷からなる群より選択される１以上の病態の治療方法であって、治療上有効な量の請求項２記載の化合物を該ヒトに投与することを含む、方法。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグと少なくとも１種の抗腫瘍薬、例えば、微小管阻害薬、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害物質、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害物質、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害物質、非受容体チロシンキナーゼ血管新生抑制剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、ならびに細胞周期シグナル阻害物質からなる群より選択されるものとの共投与を含む、癌の治療方法。
【請求項１６】
疾患が癌である、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
癌が、脳腫瘍（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、バンナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、骨芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫および甲状腺癌からなる群より選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
疾患が、卵巣癌、腎臓癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌および白血病からなる群より選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
該ＰＩ３キナーゼがＰＩ３αである、請求項１３記載の方法。
【請求項２０】
該ＰＩ３キナーゼがＰＩ３γである、請求項１３記載の方法。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩が、医薬組成物中に投与される、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホイノシチド３'ＯＨキナーゼファミリー（以下、ＰＩ３キナーゼという）、適当には、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβまたはＰＩ３Ｋγの調節、特に、活性または機能の阻害のためのキノキサリン誘導体の使用に関する。適当には、本発明は、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶反応、移植片拒絶反応または肺損傷から選択される１以上の病態の治療における、キノキサリン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞膜には、様々なシグナル変換経路に関与しうる大量のセカンドメッセンジャーが存在する。リン脂質シグナル伝達経路におけるエフェクター酵素の機能および調節に関し、これらの酵素は、膜リン脂質プールからセカンドメッセンジャーを生じ（クラスＩ  ＰＩ３キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋα））、二重特異性キナーゼ酵素（それらが脂質キナーゼ活性（ホスホイノシチドのリン酸化）および基質としてのタンパク質のリン酸化（分子内調節機構としての自己リン酸化を包含する）が可能であることが示されるプロテインキナーゼ活性の両方を示すことを意味する。リン脂質シグナル伝達のこれらの酵素は、例えば、下記のスキームＩに示されるように、種々の細胞外シグナル、例えば、成長因子、マイトジェン、インテグリン（細胞間相互作用）ホルモン、サイトカイン、ウイルスおよび神経伝達物質に応答して、そして、他のシグナル伝達分子（クロストーク、ここに、原シグナルが第２段階で細胞内シグナル事象によってシグナルをＰＩ３Ｋに伝達するいくつかの平行した経路を活性化することができる）、例えば、小型ＧＴＰアーゼ、キナーゼまたはホスファターゼによる細胞内調節によっても活性化される。細胞内調節は、また、細胞性オンコジーンまたは腫瘍抑制因子の異常発現または発現欠如の結果として起こることもできる。イノシトールリン脂質（ホスホイノシチド）細胞内シグナル伝達経路は、シグナル伝達分子（細胞外リガンド、刺激、受容体二量体化、異種受容体によるトランス活性化（例えば、受容体型チロシンキナーゼ））および原形質膜中に一体化されたＧ−タンパク質結合膜貫通受容体の関与を包含するＰＩ３Ｋの動員および活性化で開始する。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩ(４,５)Ｐ2をセカンドメッセンジャーとして機能するＰＩ(３,４,５)Ｐ3に変換する。ＰＩおよびＰＩ(４)Ｐは、また、ＰＩ３Ｋの基質でもあり、それぞれリン酸化されてＰＩ３ＰおよびＰＩ(３,４)Ｐ2に変換され得る。さらに、これらのホスホイノシチドは、５'−特異的および３'−特異的ホスファターゼによって他のホスホイノシチドに変換され得、かくして、ＰＩ３Ｋ酵素的活性は、直接または間接的に、細胞内シグナル伝達経路においてセカンドメッセンジャーとして機能する２つの３'−ホスホイノシチドサブタイプの生成をもたらす（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３および非特許文献４）。触媒サブユニット、対応する調節サブユニットによるその調節、発現パターンおよびシグナル伝達特異的機能によって類別された複数のＰＩ３Ｋアイソフォーム（ｐ１１０α、β、δおよびγ）がこの酵素反応を行う（非特許文献５および上記非特許文献３）。
【０００４】
密接に関連のあるアイソフォームｐ１１０αおよびβは遍在的に発現するが、δおよびγは造血細胞系、平滑筋細胞、筋細胞および内皮細胞においてより特異的に発現する（非特許文献１）。それらの発現は、また、細胞型、組織型および刺激ならびに疾患状況に依存して誘導可能な方法で調節されるかもしれない。タンパク質発現の誘導可能性としては、タンパク質の合成、ならびに調節サブユニットとの結合によって一部調節されるタンパク質安定化が挙げられる。
【０００５】
現在までに、８種類の哺乳動物ＰＩ３Ｋが同定されており、配列ホモロジー、構造、結合パートナー、活性化の様式および基質選択性に基づいて３つの主要クラス（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）に分けられている。イン・ビトロで、クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート（ＰＩ４Ｐ）およびホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート（ＰＩ(４,５)Ｐ2）をリン酸化して、それぞれホスファチジルイノシトール−３−ホスフェート（ＰＩ３Ｐ）、ホスファチジルイノシトール−３,４−ビスホスフェート（ＰＩ(３,４)Ｐ2）およびホスファチジルイノシトール−３,４,５−トリスホスフェート（ＰＩ(３,４,５)Ｐ3）を生産することができる。クラスＩＩ  ＰＩ３ＫはＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−ホスフェートをリン酸化する。クラスＩＩＩ  ＰＩ３ＫはＰＩをリン酸化することができるだけである（上記非特許文献１；上記非特許文献５および上記非特許文献２）。
【０００６】
【化１】
2010535804.tif 000002
【０００７】
上記のスキームＩに示されるように、ホスホイノシチジド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３番目の炭素のヒドロキシルをリン酸化する。ＰｔｄＩｎｓを生じるホスホイノシチジドの、３,４,５−トリスホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ(３,４,５)Ｐ3）、ＰｔｄＩｎｓ(３,４)Ｐ2およびＰｔｄＩｎｓ(３)Ｐへのリン酸化は、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞サイズ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞運動性、細胞移動、走化性、浸潤、細胞骨格再構成、細胞形状変化、小胞輸送および代謝経路に必須のものを包含する種々のシグナル変換経路のためのセカンドメッセンジャーを産生する（上記非特許文献３および非特許文献６）。Ｇ−タンパク質結合受容体は、ＧβγおよびＲａｓのような小型ＧＴＰアーゼによるホスホイノシチド３'ＯＨ−キナーゼ活性化を媒介し、結果として、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、細胞極性の確立および調整ならびに細胞骨格の動的組織化（これらは、一緒になって、細胞を動かす駆動力を提供する）において中心的役割を果たす。走化性、すなわち、化学誘引物質（ケモカインともいう）の濃度勾配に対する細胞の定方向移動は、炎症／自己免疫性、神経変性、血管形成、浸潤／転移および創傷治癒のような多くの重要な疾患に関与する（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９および非特許文献１０）。
【０００８】
遺伝子的アプローチおよび薬理学的ツールを用いる進歩は、化学誘引物質によって活性化されたＧ−タンパク質結合受容体に応答して走化性を媒介するシグナル伝達および分子経路についての洞察を提供している。これらのリン酸化したシグナル伝達産物を生じる原因となるＰＩ３−キナーゼは、もともと、ウイルス性癌タンパク質、およびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼおよびそのイノシトール環の３'−ヒドロキシルにおけるリン酸化誘導体と関連した活性として同定された（非特許文献１１）。しかしながら、さらに最近の生化学的研究により、クラスＩ  ＰＩ３  キナーゼ（例えば、クラスＩＢアイソフォームＰＩ３Ｋγ）が二重特異的キナーゼ酵素（それらが脂質キナーゼ活性ならびに基質としての他のタンパク質のリン酸化および分子内調節機構としての自己リン酸化が可能であることが示されるプロテインキナーゼ活性の両方を示すことを意味する）であることが明らかにされた。
【０００９】
したがって、ＰＩ３−キナーゼ活性化は、細胞成長、分化およびアポトーシスを包含する様々な細胞応答に関与すると考えられる（非特許文献１２；非特許文献１３）。ＰＩ３−キナーゼは、白血球活性化のいくつかの態様に関与するようである。ｐ８５結合ＰＩ３−キナーゼ活性は、抗原に応答してＴ細胞が活性化するために重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に結合することが示された（非特許文献１４；非特許文献１５）。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化は抗原による活性化の閾値を下げ、増殖応答の規模および持続期間を増加させる。これらの効果は、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）を包含する多くの遺伝子の転写の増加と関連する（非特許文献１６）。もはやＰＩ３−キナーゼと相互作用できないようなＣＤ２８の変異の結果としてＩＬ２産生が開始できなくなり、そのことはＴ細胞活性化におけるＰＩ３−キナーゼの決定的な役割を示唆する。ＰＩ３Ｋγは、ＪＮＫ活性のＧベータ−ガンマ−依存性調節のメディエーターとして同定されとおり、Ｇベータ−ガンマは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のサブユニットである（非特許文献１７）。ＰＩ３Ｋが必須の役割を果たす細胞プロセスとしては、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再組織化、心筋細胞成長、インスリンによるグリコーゲンシンターゼ刺激、ＴＮＦα媒介性好中球プライミングおよびスーパーオキシド発生、ならびに内皮細胞への白血球移動および接着が挙げられる。
【００１０】
最近では（非特許文献１８）、ＰＩ３Ｋγが種々のＧ(ｉ)結合受容体およびその中心を介して炎症性シグナルをマスト細胞機能（白血球に関しては刺激）へ伝達すること、そして、免疫学が、例えば、サイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルスまたはホルモンを包含することが記載されている（非特許文献１９；上記非特許文献１８、および非特許文献２０）。
【００１１】
酵素ファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、各酵素の機能を解読するための非常に貴重なツールを提供する。２つの化合物、ＬＹ２９４００２およびワートマニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）（下記参照）は、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤として幅広く使用されている。これらの化合物は、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼの４つのメンバーを区別しないので、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、種々のクラスＩ  ＰＩ３−キナーゼの各々に対するワートマニンのＩＣ50値は、１〜１０ｎＭの範囲である。同様に、これらのＰＩ３−キナーゼの各々に対するＬＹ２９４００２のＩＣ50値は約１５〜２０μＭであり（非特許文献２１）、また、ＣＫ２プロテインキナーゼに対しては５〜１０μＭであり、ホスホリパーゼに対してはある程度の阻害活性を有する。ワートマニンは真菌代謝産物であり、ＰＩ３Ｋの触媒ドメインと共有結合することによってＰＩ３Ｋ活性を不可逆的に阻害する。ワートマニンによるＰＩ３Ｋ活性の阻害は細胞外因子に対するその後の細胞応答を排除する。例えば、好中球は、ＰＩ３Ｋを刺激してＰｔｄＩｎｓ(３,４,５)Ｐ3を合成することによってケモカインｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）に応答する。該合成は、侵入微生物の好中球破壊に関与する呼吸バーストの活性化と相関する。ワートマニンでの好中球の処理はｆＭＬＰ誘発性呼吸バースト反応を防止する（非特許文献２２）。実際、ワートマニンを用いたこれらの実験、および他の実験的証拠は、造血系の細胞、特に、好中球、単球、および他の型の白血球におけるＰＩ３Ｋ活性が、急性および慢性炎症に関連する非記憶免疫応答の多くに関与することを示す。
【００１２】
【化２】
2010535804.tif 000003
【００１３】
ワートマニンを用いる研究に基づいて、ＰＩ３−キナーゼ機能がＧ−タンパク質結合受容体を介する白血球シグナル伝達のいくつかの態様にも必要とされるという証拠がある（上記非特許文献２２）。さらに、ワートマニンおよびＬＹ２９４００２は、好中球移動をよびスーパーオキシド放出を遮断することが示された。非特許文献２３にはシクロオキシゲナーゼ阻害性ベンゾフラン誘導体が開示されている。
【００１４】
現在、オンコジーンおよび腫瘍抑制因子の調節解除が、例えば細胞成長および増殖の増加または細胞生存の増加によって、悪性腫瘍の形成に寄与することはよく理解されている。また、現在、ＰＩ３Ｋファミリーによって媒介されるシグナル伝達経路が増殖および生存を包含する多くの細胞プロセスにおいて中心的役割を有し、これらの経路の調節解除が広範囲のヒトの癌および他の疾患の病因因子であることが知られている（非特許文献２４、非特許文献２５）。
【００１５】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋはｐ１１０触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなるヘテロ二量体であり、該ファミリーは、さらに、調節パートナーおよび調節メカニズムに基づいて、クラスＩａ酵素およびクラスＩｂ酵素に分けられる。クラスＩａ酵素は、５つの別個の調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βおよびｐ５５γ）と二量体化する３つの別個の触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ）からなり、全ての触媒サブユニットは、全ての調節サブユニットと相互作用して種々のヘテロ二量体を形成することができる。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、一般に、活性化された受容体またはアダプタータンパク質（例えばＩＲＳ−１）の特異的ホスホチロシン残基と調節サブユニットＳＨ２ドメインとの相互作用を介して、受容体チロシンキナーゼの成長因子による刺激に応答して活性化される。小型ＧＴＰアーゼ（一例として、ｒａｓ）は、また、受容体チロシンキナーゼ活性化と併せてＰＩ３Ｋの活性化に関与する。ｐ１１０αおよびｐ１１０βはどちらも全ての細胞型において構成的に発現されるが、一方、ｐ１１０δ発現はさらに白血球集団およびいくつかの上皮細胞に限定される。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。さらにまた、クラスＩｂ酵素はＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）系に応答して活性化され、その発現は白血球に限定されるようである。
【００１６】
現在、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が様々なヒトの癌における腫瘍形成に直接的または間接的に寄与することを示す相当な証拠がある（非特許文献２６）。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、卵巣の腫瘍（非特許文献２７）および子宮頚部の腫瘍（非特許文献２８）のようないくつかの腫瘍において増幅する。さらに最近では、ｐ１１０α（ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子）内の活性化変異は、結腸の腫瘍ならびに乳房および肺の腫瘍のような種々の他の腫瘍に関連していた（非特許文献２９）。ｐ８５αにおける腫瘍関連変異は、また、卵巣および結腸の癌のような癌において同定された（非特許文献３０）。直接的な影響に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋの活性化は、例えば、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系またはインテグリンのリガンド依存性またはリガンド非依存性活性化によって、シグナル伝達経路の上流で起こる腫瘍形成事象に寄与すると考えられる（非特許文献３１）。かかる上流シグナル伝達経路の例としては、ＰＩ３Ｋ媒介経路の活性化を導く種々の腫瘍における受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現（非特許文献３２）およびオンコジーンＲａｓの過剰発現（非特許文献３３）が挙げられる。さらに、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、種々の下流シグナル伝達事象によって引き起こされる腫瘍形成に間接的に寄与しうる。例えば、ＰＩ(３,４,５)Ｐ３のＰＩ(４,５)Ｐ２への逆変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制因子ホスファターゼの機能の喪失は、ＰＩ(３,４,５)Ｐ３のＰＩ３Ｋ媒介産生の調節解除を介して、非常に幅広い腫瘍に関連する（非特許文献３４）。さらにまた、他のＰＩ３Ｋ媒介シグナル伝達事象の効果の増大は、例えばＡＫＴの活性化によって、種々の癌に寄与すると考えられる（非特許文献３５）。
【００１７】
腫瘍細胞における増殖および生存シグナル伝達の媒介における役割に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が腫瘍関連間質細胞におけるその機能を介して腫瘍形成にも寄与するという十分な証拠もある。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ＶＥＧＦのような血管新生促進因子に応答した内皮細胞における血管新生事象の媒介において重要な役割を果たすことが知られている（非特許文献３６）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、また、運動性および移動に関与するので（非特許文献３７）、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、腫瘍細胞浸潤および転移の阻害を介して治療効果があると予想される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Trends Biochem. Sci. 22(7) p.267-72 (1997) by Vanhaesebroeck et al.
【非特許文献２】Chem. Rev. 101(8)  p.2365-80 (2001) by Leslie et al (2001)
【非特許文献３】Annu. Rev. Cell.Dev. Biol. 17p, 615-75 (2001) by Katso et al.
【非特許文献４】Cell. Mol. Life Sci. 59(5) p.761-79 (2002) by Toker et al.
【非特許文献５】Exp. Cell. Res. 25 (1) p. 239-54 (1999) by Vanhaesebroeck
【非特許文献６】Mol. Med. Today 6(9) p. 347-57 (2000) by Stein
【非特許文献７】Immunol. Today 21(6) p. 260-4 (2000) by Wyman et al.
【非特許文献８】Science 287(5455) p. 1049-53 (2000) by Hirsch et al.
【非特許文献９】FASEB J. 15(11) p. 2019-21 (2001) by Hirsch et al.
【非特許文献１０】Nat. Immunol. 2(2) p. 108-15 (2001) by Gerard et al.
【非特許文献１１】Panayotou et al., Trends Cell Biol. 2 p. 358-60 (1992)
【非特許文献１２】Parker et al., Current Biology, 5 p. 577-99 (1995)
【非特許文献１３】Yao et al., Science, 267 p. 2003-05 (1995)
【非特許文献１４】Pages et al., Nature, 369 p. 327-29 (1994)
【非特許文献１５】Rudd, Immunity 4 p. 527-34 (1996)
【非特許文献１６】Fraser et al., Science 251 p. 313-16 (1991)
【非特許文献１７】Lopez-Ilasaca et al., J. Biol. Chem. 273(5) p. 2505-8 (1998)
【非特許文献１８】Laffargue et al., Immunity 16(3) p. 441-51 (2002)
【非特許文献１９】J. Cell. Sci. 114(Pt 16) p. 2903-10 (2001) by Lawlor et al.
【非特許文献２０】Curr. Opinion Cell Biol. 14(2) p. 203-13 (2002) by Stephens et al.
【非特許文献２１】Fruman et al., Ann. Rev. Biochem., 67, p. 481-507 (1998)
【非特許文献２２】Thelen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, p. 4960-64 (1994)
【非特許文献２３】John M. Janusz et al., in J. Med. Chem. 1998; Vol. 41, No. 18
【非特許文献２４】Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol., 2001, 17: 615-617
【非特許文献２５】Foster et al., J. Cell Science, 2003, 116: 3037-3040
【非特許文献２６】Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501
【非特許文献２７】Shayesteh, et al., Nature Genetics, 1999, 21: 99-102
【非特許文献２８】Ma et al., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744
【非特許文献２９】Samuels, et al., Science, 2004, 304, 554
【非特許文献３０】Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429
【非特許文献３１】Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204
【非特許文献３２】Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114
【非特許文献３３】Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548
【非特許文献３４】Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41
【非特許文献３５】Nicholson and Andeson, Cellular Signaling, 2002, 14, 381-395
【非特許文献３６】abid et al., Arterioscler, Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300
【非特許文献３７】Sawyer, Expert Opinion investing. Drugs, 2004, 13, 1-19
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2010535804.tif 000004
［式中：
Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化４】
2010535804.tif 000005
で示される１〜２個の二重結合を含有する環系であり；
各Ｘは、独立して、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アシル、スルホニル、アミノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリールアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシまたはアリールオキシから選択され；
ｎは０〜２であり；
ｍは０〜３であり；
２つの隣接したＲ５基は、０〜２個のヘテロ原子を含有する付加的な５または６員環を形成してもよく、ここで、該付加的な環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、アミノおよびアルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で所望により置換されていてもよい；
ただし、Ｒ１がチオフェンである場合には、Ｒ４はピペラジンではない］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００２０】
本発明はまた、癌の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応または肺損傷から選択される１以上の病態の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
【００２２】
本発明には、本発明のＰＩ３キナーゼ阻害化合物をさらなる活性成分と共投与する方法が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）で示される新規化合物に関する。
【００２４】
本発明はまた、式（Ｉ）（Ａ）：
【化５】
2010535804.tif 000006
［式中：
Ｒ１は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）：
【化６】
2010535804.tif 000007
からなる群より選択される式で表され；
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、アシル、スルホニル、アミノ、ホルミル、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリールアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシまたはアリールオキシから選択され；
ｎは０〜２であり；
ｍは０〜２であり；
２つの隣接したＲ５基は、０〜２個のヘテロ原子を含有する付加的な５または６員環を形成してもよく、ここで、該付加的な環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、アミノおよびアルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で所望により置換されていてもよい；
ただし、Ｒ１がチオフェンである場合には、Ｒ４はピペラジンではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００２５】
本発明はまた、式（Ｉ）（Ｂ）：
【化７】
2010535804.tif 000008
［式中：
Ｒ１は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）：
【化８】
2010535804.tif 000009
からなる群より選択される式で表され；
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、アシル、スルホニル、アミノ、ホルミル、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリールアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシまたはアリールオキシから選択され；
ｎは０〜２であり；
ｍは０〜３である；
ただし、Ｒ１がチオフェンである場合には、Ｒ４はピペラジンではない］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００２６】
本発明はまた、式（Ｉ）（Ａ）または（Ｉ）（Ｂ）（式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上記と同義であり；ｎは０であり；Ｒ４は水素またはアミノである）で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００２７】
本発明はまた、式（Ｉ）（Ａ）または（Ｉ）（Ｂ）（式中：ＸはＮまたはＯであり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上記とは別のものであり；ｎは０であり；Ｒ４は水素またはアミノである）で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００２８】
本発明はまた、式（Ｉ）（Ａ）または（Ｉ）（Ｂ）（式中：Ｒ２は、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され；Ｘは、ＮまたはＯであり；Ｒ５は、ホルミル、ハロゲン、アシル、スルホニル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリールアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシおよびアリールオキシからなる群より選択され；ｍは０〜３であり；Ｒ１は上記とは別のものであり；ｎは０であり；Ｒ４は水素またはアミノである）で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００２９】
本発明はまた、式（Ｉ）（Ａ）または（Ｉ）（Ｂ）（式中：Ｒ２は、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され；Ｒ１は、ピラゾール、オキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾールおよびイソチアゾールからなる群より選択される環であり、各々独立して、ホルミル、ハロゲン、アシル、スルホニル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群より選択される、１〜２個の置換基で所望により置換されていてもよく；ｎは０であり；Ｒ４は水素またはアミノである）で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３０】
本発明はまた、式（Ｉ）（Ａ）または（Ｉ）（Ｂ）（式中：Ｒ２は、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され；Ｒ１は、ホルミル、ハロゲン、アシル、スルホニル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群より選択される、１〜２個の基で所望により置換されていてもよいピラゾールであり；ｎは０であり；Ｒ４は水素またはアミノである）で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３１】
本発明はまた、式（Ｉ）（Ａ）または（Ｉ）（Ｂ）（式中：Ｒ２は、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され；Ｒ１は、ホルミル、ハロゲン、スルホニル、アミノ置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群より選択される、１〜２個の基で所望により置換されていてもよいピラゾールであり；ｎは０であり；Ｒ４は水素である）で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３２】
本発明はまた、式（Ｉ）（Ｃ）：
【化９】
2010535804.tif 000010
［式中：
Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化１０】
2010535804.tif 000011
で示される芳香族環系であり；
Ｘは、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、アシル、スルホニル、アミノ、ホルミル、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリールアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシまたはアリールオキシから選択され；
ｎは０〜２であり；
ｍは０〜３であり；
２つの隣接したＲ５基は、０〜２個のヘテロ原子を含有する５または６員環を形成してもよく、ここで、該付加的な環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、アミノおよびアルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で所望により置換されていてもよい；
ただし、式（ＩＩ）に示される５員環は０〜２個の窒素を含有し；
Ｒ１がチオフェンである場合には、Ｒ４はピペラジンではない］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３３】
本発明はまた、式（Ｉ）（Ｄ）：
【化１１】
2010535804.tif 000012
［式中：
Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化１２】
2010535804.tif 000013
で示される芳香族環系であり；
Ｘは、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳであり；
各Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、アシル、スルホニル、アミノ、ホルミル、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリールアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシまたはアリールオキシから選択され；
Ｒ４は水素またはアミノであり；
ｎは０〜２であり；
ｍは０〜３であり；
２つの隣接したＲ５基は、０〜２個のヘテロ原子を含有する付加的な５または６員環を形成してもよく、ここで、該付加的な環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、アミノおよびアルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で所望により置換されていてもよい；
ただし、Ｒ１がチオフェンである場合には、Ｒ４はピペラジンではない］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３４】
本発明はまた、式（Ｉ）（Ｅ）：
【化１３】
2010535804.tif 000014
［式中：
Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化１４】
2010535804.tif 000015
で示される芳香族環系であり；
Ｘは、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳであり；
各Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、アシル、スルホニル、アミノ、ホルミル、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリールアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシまたはアリールオキシから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、ホルミル、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキルからなる群より選択され；
ｎは０〜２であり；
ｍは０〜３であり；
２つの隣接したＲ５基は、０〜２個のヘテロ原子を含有する付加的な５または６員環を形成してもよく、ここで、該付加的な環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、アミノおよびアルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で所望により置換されていてもよい；
ただし、Ｒ１がチオフェンである場合には、Ｒ４はピペラジンではない］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３５】
本発明はまた、以下の化合物：
５−［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］−２−フランカルバルデヒド；
｛５−［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］−２−フラニル｝メタノール；
｛５−［３−（４−ピリジニル）−６−キノキサリニル］−２−フラニル｝メタノール；
７−（２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
２−（４−モルホリニル）−７−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン；
７−｛３−シクロヘキシル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
７−（３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
１−［７−（３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−キノキサリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン；
７−（３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）キノキサリン；
１−［７−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−キノキサリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン；
７−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペラジニル｝キノキサリン；
７−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛４−［２−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペラジニル｝キノキサリン；
２−（４−モルホリニル）−７−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルキノキサリン；
７−｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
７−｛３−シクロヘキシル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
７−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
７−［３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
７−（５−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
７−（３−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
７−（３−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
２−（４−モルホリニル）−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン；
３−｛１−メチル−４−［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アニリン；
４−［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン；
７−｛３−（４−クロロフェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
７−［３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
７−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
７−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
２−（４−モルホリニル）−７−［３−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］キノキサリン；
７−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
７−［３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
７−（３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
７−［１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
７−（５−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
３−｛４−［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝安息香酸；
１−メチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−キノキサリニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン；
Ｎ−｛１−メチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−キノキサリニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−メチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−キノキサリニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンズアミド；
７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン；
４−｛１−メチル−４−［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アニリン；
７−［１−メチル−５−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）キノキサリン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）キノキサリン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）キノキサリン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）キノキサリン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］キノキサリン；および
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリンに関する。
【００３６】
本発明はまた、癌の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩；ならびに、少なくとも１種の抗腫瘍薬、例えば、微小管阻害薬、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害薬、非受容体チロシンキナーゼ血管新生抑制剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、ならびに細胞周期シグナル阻害薬からなる群より選択されるものをそれを必要とする対象に共投与することを含む、方法に関する。
【００３７】
本明細書に用いられる、「有効量」なる用語は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。さらにまた、「治療上有効量」なる用語は、このような量を投与されなかった対応する対象体と比べて、疾患、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防または寛解の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす量を意味する。該用語はまた、その範囲内に正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。
【００３８】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれる。
【００３９】
定義
本明細書に用いられる、「置換アミノ」なる語は、−ＮＲ３０Ｒ４０（式中：各Ｒ３０およびＲ４０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アシル、スルホニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを含む基から選択され、少なくとも１つのＲ３０およびＲ４０は水素ではない）を意味する。
【００４０】
本明細書に用いられる、「アシル」なる語は、特に明記しない限り、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）を意味する。
【００４１】
本明細書に用いられる、「スルホニル」なる語は、−ＳＯ２Ｒ３５（式中：Ｒ３５は、Ｃ１−６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールである）を意味する。
【００４２】
本明細書に用いられる、「アリール」なる語は、特に明記しない限り、芳香族炭化水素環系を意味する。該環系は、単環式または縮合多環式（例えば、二環式、三環式など）であってもよい。種々の実施態様において、単環式アリール環は、Ｃ５−Ｃ１０、またはＣ５−Ｃ７、またはＣ５−Ｃ６であり、ここで、これらの炭素数は、環系を形成する炭素原子の数を意味する。Ｃ６環系、すなわち、フェニル環は、適当なアリール基である。種々の実施態様において、多環式環は、二環式アリール基であり、ここで、適当な二環式アリール基はＣ８−Ｃ１２またはＣ９−Ｃ１０である。１０個の炭素原子を有するナフチル環は、適当な多環式アリール基である。
【００４３】
本明細書に用いられる、「ヘテロアリール」なる語は、特に明記しない限り、炭素（複数）および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式または多環式であってもよい。単環式ヘテロアリール基は、環中に１〜４個のヘテロ原子を有しうるが、多環式ヘテロアリールは、１〜１０個のヘテロ原子を含有していてもよい。多環式ヘテロアリール環は、縮合、スピロまたは架橋環結合を含有していてもよく、例えば、二環式ヘテロアリールは、多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、８〜１２個のメンバー原子を含有しうる。単環式ヘテロアリール環は、５〜８個のメンバー原子（炭素およびヘテロ原子）を含有しうる。ヘテロアリール基の例として、限定されるものではないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾール、およびチオフェンが挙げられる。
【００４４】
本明細書に用いられる、「単環式ヘテロアリール」なる語は、特に明記しない限り、１〜５個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリール環を意味する。
【００４５】
本明細書に用いられる、「アルキルカルボキシ」なる語は、特に明記しない限り、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８０（式中：Ｒ８０は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎは０〜６である）を意味する。
【００４６】
本明細書に用いられる、「アルコキシ」なる語は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣ（ＣＨ３）３を含む−Ｏ（アルキル）（式中：アルキルは本明細書に記載のとおりである）を意味する。
【００４７】
本明細書に用いられる、「アルキルチオ」なる語は、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３を含む−Ｓ（アルキル）（式中：アルキルは本明細書に記載のとおりである）を意味する。
【００４８】
本明細書に用いられる、「シクロアルキル」なる語は、特に明記しない限り、非芳香族、不飽和または飽和の、環式または多環式Ｃ３−Ｃ１２を意味する。
【００４９】
本明細書に用いられる、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル置換基の例として、シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、シクロブチル、アミノシクロブチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル−４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピル、アミノシクロペンチル、およびシクロペンチルが挙げられる。
【００５０】
本明細書に用いられる、「ヘテロシクロアルキル」なる語は、少なくとも１個の炭素および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、非芳香族、不飽和または飽和の、単環式または多環式、複素環を意味する。単環式複素環の例として、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、およびモルホリンが挙げられる。多環式複素環の例として、キヌクリジンが挙げられる。
【００５１】
本明細書に用いられる、「置換された」なる語は、特に明記しない限り、対象化学部分が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、トリフルオロメチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アシル、アシルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ５０、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＮＲ５０ＳＯ２Ｒ７０、ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ７５およびＣＯＮＲ５５Ｒ６０（式中：Ｒ５０およびＲ５５は、各々独立して、水素、アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；Ｒ５５およびＲ６０は、ヘテロシクロアルキル環を所望により形成してもよく；ｎは０〜６であり；Ｒ７５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；各Ｒ６０およびＲ７０は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、所望により５員環と縮合していてもよいまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソおよび−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨからなる群より選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリールならびに所望により５員環と縮合していてもよいまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨからなる群より選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される）からなる群より選択される、１〜５個、好適には、１〜３個の置換基を有することを意味する。
【００５２】
Ｒ３５、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ７５、「アリールアミノ」、および「アリールオキシ」の定義中に言及される場合、「置換された」なる語は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシル、アリールアミノ、およびニトロ（ｎは０〜６である）からなる群より選択される１〜５個、好適には、１〜３個の置換基を有することを意味する。
【００５３】
本明細書に用いられる、「アシルオキシ」なる語は、−ＯＣ（Ｏ）アルキル（式中：アルキルは本明細書に記載のとおりである）を意味する。本明細書に用いられるアシルオキシ置換基の例として、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が挙げられる。
【００５４】
本明細書に用いられる、「アシルアミノ」なる語は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（アリール）（式中：アルキルは本明細書に記載のとおりであり、アリールはハロゲン、Ｃ１−３アルキル、アルコキシ、アミノおよびアシルからなる群より選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい）を意味する。本明細書に用いられるＮ−アシルアミノ置換基の例として、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が挙げられる。
【００５５】
本明細書に用いられる、「アリールオキシ」なる語は、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（置換アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）または−Ｏ（置換ヘテロアリール）を意味する。
【００５６】
本明細書に用いられる、「アリールアミノ」なる語は、−ＮＲ８０（アリール）、−ＮＲ８０（置換アリール）、−ＮＲ８０（ヘテロアリール）または−ＮＲ８０（置換ヘテロアリール）（式中：Ｒ８０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである）を意味する。
【００５７】
本明細書に用いられる、「ヘテロ原子」なる語は、酸素、窒素または硫黄を意味する。
【００５８】
本明細書に用いられる、「ハロゲン」なる語は、臭素、ヨウ素、塩素またはフッ素から選択される置換基を意味する。
【００５９】
本明細書に用いられる、「−(ＣＨ2)n」、「−(ＣＨ2)m」なる用語および同類の用語によって定義されるアルキル鎖を含む「アルキル」なる用語およびその派生語ならびに全ての炭素鎖は、直鎖または分枝鎖状の飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、特に明記しない限り、該炭素鎖は、炭素原子１〜１２個を含有する。
【００６０】
本明細書に用いられる、「置換アルキル」なる語は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルカルボキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシル、アシルアミノ、カルバメート、尿素、スルホニル、Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびニトロからなる群より選択される１〜６個の置換基で置換されたアルキル基を意味する。
【００６１】
本明細書に用いられる、アルキルおよび置換アルキル基の例として、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ，、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ、ピペリジニルメチル、メトキシフェニルエチル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３が挙げられる。
【００６２】
本明細書に用いられる、「治療」なる用語およびその派生語は、予防的治療および治療的治療を意味する。予防的治療とは、ヒトを暴露されているかまたは暴露されうる疾患から保護するための対策の導入を意味する。
【００６３】
本明細書に用いられる、「共投与」なる用語およびその派生語は、本明細書に記載のＰＩ３キナーゼ阻害化合物、およびさらなる活性成分の同時投与または別々の連続投与を意味する。本明細書に用いられる、さらなる活性成分なる用語は、治療を必要とする患者に投与した場合に有利な特性を示すことが知られているかまたは該特性を示す化合物または治療剤を含む。好適には、投与が同時どはない場合には、該化合物は、お互いに近接した時間で投与される。さらにまた、化合物が同一剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１つの化合物が局所投与され、別の化合物が経口投与されてもよい。
【００６４】
本明細書に用いられる、「化合物」なる用語は、該化合物の全ての異性体を包含する。かかる異性体の例としては、エナンチオマー、互変異性体、回転異性体が挙げられる。
【００６５】
「点線」の結合が２つの原子間に引かれている式では、かかる結合は、単結合である場合も二重結合である場合もあり得ることを意味する。かかる結合を含有する環系は芳香族である場合も非芳香族である場合もあり得る。
【００６６】
本明細書中に記載のある種の化合物は、１以上のキラル原子を含有していてもよく、あるいは、２個のエナンチオマーとして存在することができ、または２以上のジアステレオ異性体として存在することができる。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー／ジアステレオ異性体の混合物、および精製したエナンチオマー／ジアステレオ異性体、またはエナンチオマー的／ジアステレオ異性体的に豊富な混合物を包含する。また、本発明の範囲内には、上記の式ＩまたはＩＩによって示される化合物の個々の異性体、およびそのいずれかの全体的または部分的に平衡化した混合物が包含される。本発明はまた、上記の式で示される化合物の個々の異性体を、１以上のキラル中心が反転するその異性体との混合物として包含する。さらに、可能な互変異性体の例は、ヒドロキシ置換基の代わりにオキソ置換基である。また、上記のように、全ての互変異性体および互変異性体混合物は、式ＩまたはＩＩで示される化合物の範囲内に包含されると理解される。
【００６７】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の医薬組成物中に含まれる。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステルを用いることができ、例えば、−ＣＯＯＨの場合にはメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルおよび同類のもの、−ＯＨの場合にはアセテートマレエートおよび同類のもの、そして、徐放性製剤またはプロドラッグ製剤として用いる場合には溶解特性および加水分解特性を変更するための当該技術分野で知られているこれらのエステルを用いることができる。
【００６８】
このたび、本発明の化合物がホスファトイノシチド（phosphatoinositides）３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害薬であることが見出された。ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素が本発明の化合物によって阻害される場合、ＰＩ３Ｋは、その酵素的、生物学的または薬理学的効果を発揮することができない。したがって、本発明の化合物は、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷の治療に有用である。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は、特に自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷の治療のための医薬として有用である。本発明の１の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、１種または複数のホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、好適には、ホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋγ）、ホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋα）、ホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋβ）、またはホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋδ）の阻害薬である。
【００７０】
式（Ｉ）に記載の化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、好適には、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋα）の活性の調節、特に阻害に適している。そのため、本発明の化合物はまた、ＰＩ３Ｋによって媒介される障害の治療に有用である。該治療は、ホスファトイノシチド３−キナーゼの調節−特に、阻害またはダウンレギュレーション−に関与する。
【００７１】
好適には、本発明の化合物は、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、または髄膜炎もしくは脳炎のような脳感染／炎症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、脳卒中または虚血性疾患、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇もしくは血管収縮のような心血管疾患から選択される障害の治療のための薬剤の製造のために使用される。
【００７２】
好適には、式（Ｉ）で示される化合物は、自己免疫疾患または炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症または髄膜炎もしくは脳炎のような脳感染／炎症の治療に有用である。
【００７３】
好適には、式（Ｉ）で示される化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、脳卒中または虚血性疾患を包含する神経変性疾患の治療に有用である。
【００７４】
好適には、式（Ｉ）で示される化合物は、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇または血管収縮のような心血管疾患の治療に有用である。
【００７５】
好適には、式（Ｉ）で示される化合物は、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、脳卒中、虚血性疾患、虚血再灌流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動員、血管新生、浸潤転移、特に黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染症、敗血症、移植拒絶反応、移植片拒絶反応、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺の内皮および上皮傷害、ならびに肺気道炎症の治療に有用である。
【００７６】
本発明の医薬上活性な化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、特にＰＩ３Ｋαを選択的にまたはＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβまたはＰＩ３Ｋγのうち１つ以上と共に阻害する化合物として活性があるので、それらは、癌の治療において治療的有用性を示す。
【００７７】
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における癌の治療方法であって、癌が、脳腫瘍（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、バンナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、骨芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫および甲状腺癌から選択される、治療方法に関する。
【００７８】
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における癌の治療方法であって、癌が、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、プラズマ細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病および赤白血病から選択される、治療方法に関する。
【００７９】
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における癌の治療方法であって、癌が、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および濾胞性リンパ腫から選択される、治療方法に関する。
【００８０】
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における癌の治療方法であって、癌が、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、ＧＩＳＴ（胃腸間質性腫瘍）および精巣癌から選択される、治療方法に関する。
【００８１】
式（Ｉ）で示される化合物が癌の治療のために投与される場合、本明細書で用いる場合、「共投与」およびその派生語は、本明細書に記載のようなＰＩ３キナーゼ阻害化合物、ならびに化学療法および放射線療法を包含する癌の治療に有用であることが知られているさらなる活性成分の同時投与または別々の連続投与を意味する。本明細書で用いる場合、さらなる活性成分なる用語は、癌の治療を必要とする患者に投与した場合に有利な特性を示すことが知られているかまたは該特性を示す化合物または治療剤を包含する。好ましくは、投与が同時ではない場合、該化合物はお互いに近接した時間で投与される。さらにまた、化合物が同一剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１つの化合物が局所投与され、別の化合物が経口投与されてもよい。
【００８２】
典型的には、本発明の癌の治療において、治療される感受性腫瘍に対する活性を有する抗腫瘍剤を共投与することができる。かかる薬剤の例は、Cancer Principles and Practice f Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見ることができる。当業者は、薬剤および関係する癌の個々の特徴に基づいて薬剤のどの組合せが有用であるか識別することができる。本発明に有用な典型的な抗腫瘍薬としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドのような微小管阻害薬；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼンのようなアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンのような抗生物質；エピポドフィロトキシンのようなトポイソメラーゼＩＩ阻害薬；プリンおよびピリミジンアナログならびに葉酸代謝拮抗化合物のような代謝拮抗薬；カンプトテシンのようなトポイソメラーゼＩ阻害薬；ホルモンおよびホルモンアナログ；シグナル伝達経路阻害薬；非受容体チロシンキナーゼ血管新生抑制剤；免疫療法薬；アポトーシス促進剤；ならびに細胞周期シグナル阻害薬が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
本発明のＰＩ３キナーゼ阻害化合物と組み合わせて使用するためのまたは共投与するためのさらなる活性成分の例は化学療法剤である。
【００８４】
微小管阻害薬または有糸分裂阻害薬は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期の間、腫瘍細胞の微小管に対して活性な期特異的薬剤である。微小管阻害薬の例としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
天然原料由来のジテルペノイドは細胞周期のＧ2／Ｍ期で効果をもたらす期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、このタンパク質と結合することによって微小管のβ−チューブリンサブユニットを安定化させると思われる。タンパク質の分解は、有糸分裂の停止および細胞死の続行を伴って阻害されると考えられる。ジテルペノイドの例としては、パクリタキセルおよびそのアナログ、ドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
パクリタキセル、５β,２０−エポキシ−１,２α,４,７β,１０β,１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４,１０−ジ酢酸エステル２−安息香酸エステルの(２Ｒ,３Ｓ)−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルは、タイヘイヨウイチイTaxus brevifoliaから単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。それは、タキサンファミリーのテルペンの一員である。それは、まず、１９７１年に、化学的およびＸ線結晶学的方法によってその構造を特徴付けたWaniらによって単離された（J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971）。その活性についての一のメカニズムは、パクリタキセルのチューブリン結合能に関連しており、それにより、癌細胞増殖を阻害する。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565(1980)；Schiff et al., Nature, 277:665-667(1979)；Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441(1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の概説については以下の文献を参照：D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235。
【００８７】
パクリタキセルは、米国では難治性卵巣癌の治療（Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991；McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273, 1989）および乳癌の治療（Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.）において臨床用に承認されている。それは、皮膚における新生物（Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46）および頭頚部癌（Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990）の治療のための有望な候補である。該化合物はまた、多発性嚢胞腎疾患（Woo et. al., Nature, 368:750. 1994）、肺癌およびマラリアの治療の可能性を示している。パクリタキセルによる患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）以上を投与する期間と関連して（Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）、骨髄抑制をもたらす（複数の細胞系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）。
【００８８】
ドセタキセル、(２Ｒ,３Ｓ)−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン,Ｎ−tert−ブチルエステルの５β−２０−エポキシ−１,２α,４,７β,１０β,１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−酢酸エステル２−安息香酸エステルとの１３−エステルの三水和物は、注射液としてＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として商業的に入手可能である。ドセタキセルは、乳癌の治療に適応される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質、１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して調製された任意量のパクリタキセルの半合成誘導体である。ドセタキセルの用量規制毒性は好中球減少である。
【００８９】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の期特異的抗腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）にて作用する。その結果、結合したチューブリン分子は、微小管へと重合することはできない。有糸分裂は、細胞死の続行を伴って分裂中期に停止されると考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として入手可能である。それは、様々な固形腫瘍の第二次治療として可能な適応を有するが、主に、精巣癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む様々なリンパ腫の治療に適応とされる。骨髄抑制がビンブラスチンの用量規制副作用である。
【００９１】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、２２−オキソ−、硫酸エステル、は、注射液としてＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応とされ、また、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画における使用を見出した。脱毛症および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それほどではないにせよ骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。
【００９２】
酒石酸ビノレルビンの注射液（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））として商業的に入手可能なビノレルビン、３',４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−Ｃ'−ノルビンカロイコブラスチン[Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)−２,３−ジヒドロキシブタン二酸エステル（１：２）（塩）]は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤としてまたはシスプラチンのような他の化学療法剤と組み合わせて、様々な固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌およびホルモン難治性前立腺癌の治療に適応とされる。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量規制副作用である。
【００９３】
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する期非特異的抗癌剤である。該白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡとストランド内およびストランド間架橋を形成して、腫瘍に対して有害な生物学的影響を及ぼす。白金配位錯体の例としては、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
シスプラチン、シスジアンミンジクロロ白金は、注射液としてＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。シスプラチンは、主に、転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に適応とされる。シスプラチンの主要な用量規制副作用は、水分補給および利尿によって制御することができる腎毒性、ならびに聴器毒性である。
【００９５】
カルボプラチン、白金、ジアンミン[１,１−シクロブタン−ジカルボキシレート(２−)−Ｏ,Ｏ']は、注射液としてＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。カルボプラチンは、主に、進行性卵巣癌の第一次および第二次治療に適応とされる。骨髄抑制がカルボプラチンの用量規制毒性である。
【００９６】
アルキル化剤は、非周期性特異的抗癌剤であり、かつ、強い求電子試薬である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によりホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシルおよびイミダゾール基のようなＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。かかるアルキル化は核酸機能を破壊して細胞死へと導く。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシルのようなナイトロジェンマスタード；ブスルファンのようなアルキルスルフォナート；カルムスチンのようなニトロソ尿素；ならびにダカルバジンのようなトリアゼンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
シクロホスファミド、２−[ビス(２−クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ−２Ｈ−１,３,２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。シクロホスファミドは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の治療に適応とされる。脱毛症、悪心、嘔吐および白血球減少がシクロホスファミドの最も一般的な用量規制副作用である。
【００９８】
メルファラン、４−[ビス(２−クロロエチル)アミノ]−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不可能な上皮癌の対症療法に適応とされる。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量規制副作用である。
【００９９】
クロラムブシル、４−[ビス(２−クロロエチル)アミノ]ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として商業的に入手可能である。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病のような悪性リンパ腫の対症療法に適応とされる。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１００】
ブスルファン、ジメタンスルホン酸１,４−ブタンジオールは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として商業的に入手可能である。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の対症療法に適応とされる。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１０１】
カルムスチン、１,３−[ビス(２−クロロエチル)−１−ニトロソ尿素は、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として凍結乾燥剤の単剤バイアルとして商業的に入手可能である。カルムスチンは、単剤としてまたは脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫のためには他の薬剤と組み合わせて、対症療法に適応とされる。遅発性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１０２】
ダカルバジン、５−(３,３−ジメチル−１−トリアゼノ)−イミダゾール−４−カルボキサミドは、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として単剤バイアルとして商業的に入手可能である。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に適応とされ、ホジキン病の第二次治療のためには他の薬剤と組み合わせて適応とされる。悪心、嘔吐および食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１０３】
抗生物抗腫瘍剤は、ＤＮＡと結合するかまたはインターカレートする期非特異的薬剤である。典型的には、かかる作用により安定なＤＮＡ複合体またはストランド切断が生じ、通常の核酸の機能を破壊して細胞死へと導く。抗生物質抗腫瘍剤の例としては、ダクチノマイシンのようなアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンのようなアントラサイクリン；ならびにブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
アクチノマイシンＤとしても知られているダクチノマイシンは、注射液形のＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応とされる。悪心、嘔吐および食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１０５】
ダウノルビシン、(８Ｓ−シス−)−８−アセチル−１０−[(３−アミノ−２,３,６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−７,８,９,１０−テトラヒドロ−６,８,１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５,１２−ナフタセンジオン・塩酸塩は、リポソーム注射液形としてＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）として、または注射液としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として商業的に入手可能である。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に適応とされる。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１０６】
ドキソルビシン、(８Ｓ,１０Ｓ)−１０−[(３−アミノ−２,３,６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−８−グリコロイル,７,８,９,１０−テトラヒドロ−６,８,１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５,１２−ナフタセンジオン塩酸塩は、注射液形としてＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ ＲＤF（登録商標）として商業的に入手可能である。ドキソルビシンは、主に、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に適応とされるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療において有用な成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１０７】
ブレオマイシン、ストレプトマイセス・ヴェルチシルス（Streptomyces verticillus）の株から単離された細胞障害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として商業的に入手可能である。ブレオマイシンは、単剤としてまたは他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫および精巣癌の対症療法として適応とされる。肺毒性および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１０８】
トポイソメラーゼＩＩ阻害薬としては、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク由来の期特異的抗腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡストランド切断を引き起こすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ2期において細胞に影響を及ぼす。このストランド切断は蓄積し、次いで細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例としては、エトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
エトポシド、４'−デメチル−エピポドフィロトキシン９[４,６−０−(Ｒ)−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド]は、注射液またはカプセル剤としてＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として商業的に入手可能であり、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に適応とされる。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生は、血小板減少症よりも重篤である傾向にある。
【０１１１】
テニポシド、４'−デメチル−エピポドフィロトキシン９[４,６−０−(Ｒ)−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド]は、注射液としてＶＵＭＯＮ（登録商標）として商業的に入手可能であり、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、小児における急性白血病の治療に適応とされる。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量規制副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発する可能性がある。
【０１１２】
代謝拮抗性抗腫瘍剤は、ＤＮＡ合成を阻害することによってまたはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害してＤＮＡ合成を制限することによって細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用する期特異的抗腫瘍剤である。その結果、Ｓ期は進行せず、次いで細胞死が起こる。代謝拮抗性抗腫瘍剤の例としては、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニンおよびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１３】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして商業的に入手可能である。５−フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害をもたらし、ＲＮＡおよびＤＮＡの両方に取り込まれる。結果は、典型的には、細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌および膵臓癌の治療に適応とされる。骨髄抑制および粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量規制副作用である。他のフルオロピリミジンアナログとしては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
【０１１４】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２(１Ｈ)−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として商業的に入手可能であり、一般的にＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは成長しているＤＮＡ鎖へシタラビンを末端取り込みすることによりＤＮＡ鎖伸長を阻害することによってＳ期で細胞期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療に適応とされる。他のシチジンアナログとしては、５−アザシチジンおよび２',２'−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症および粘膜炎を誘発する。
【０１１５】
メルカプトプリン、１,７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。メルカプトプリンは、現時点で詳細不明のメカニズムによりＤＮＡ合成を阻害することによってＳ期にて細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療に適応とされる。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が高用量のメルカプトプリンの副作用と思われる。有用なメルカプトプリンアナログはアザチオプリンである。
【０１１６】
チオグアニン、２−アミノ−１,７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として商業的に入手可能である。チオグアニンは、現時点で詳細不明のメカニズムによりＤＮＡ合成を阻害することによってＳ期にて細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療に適応とされる。白血球減少症、血小板減少症および貧血症を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量規制副作用である。しかしながら、胃腸管副作用が生じ、用量規制となる可能性がある。他のプリンアナログとしては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビンおよびクラドリビンが挙げられる。
【０１１７】
ゲムシタビン、２'−デオキシ−２',２'−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として商業的に入手可能である。ゲムシタビンは、Ｓ期にて、そしてＧ１／Ｓ境界を介して細胞の進行を遮断することによって、細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の治療に適応とされ、単独で局所進行性膵臓癌の治療に適応とされる。白血球減少症、血小板減少症および貧血症を含む骨髄抑制がゲムシタビン投与の最も一般的な用量規制副作用である。
【０１１８】
メトトレキサート、Ｎ−[４[[(２,４−ジアミノ−６−プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして商業的に入手可能である。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸エステルの合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介してＤＮＡ合成、修復および／または複製を阻害することによってＳ期にて細胞期特異性を示す。メトトレキサートは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫ならびに乳癌、頭頚部癌、卵巣癌および膀胱癌の治療に適応とされる。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症および貧血症）ならびに粘膜炎がメトトレキサート投与の副作用と考えられる。
【０１１９】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害薬として入手可能であるか、または開発中である。カンプトテシン細胞障害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連していると考えられる。カンプトテシンの例としては、イリノテカン、トポテカン、ならびに下記７−(４−メチルピペラジノ−メチレン)−１０,１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの様々な光学形態が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】
イリノテカンＨＣｌ、(４Ｓ)−４,１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−[(４−ピペリジノピペリジノ)カルボニルオキシ]−１Ｈ−ピラノ[３',４',６,７]インドリジノ[１,２−ｂ]キノリン−３,１４(４Ｈ,１２Ｈ)−ジオン塩酸塩は、注射液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として商業的に入手可能である。
【０１２１】
イリノテカンは、その活性代謝産物ＳＮ−３８と一緒に、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合しているカンプトテシンの誘導体である。トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果として細胞障害性が生じると考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に適応とされる。イリノテカンＨＣｌの用量規制副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩ作用である。
【０１２２】
トポテカンＨＣｌ、(Ｓ)−１０−[(ジメチルアミノ)メチル]−４−エチル−４,９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ[３',４',６,７]インドリジノ[１,２−ｂ]キノリン−３,１４−(４Ｈ,１２Ｈ)−ジオン一塩酸塩は、注射液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合しているカンプトテシンの誘導体であり、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を防止する。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第二次治療に適応とされる。トポテカンＨＣｌの用量規制副作用は骨髄抑制、主に好中球減少である。
【０１２３】
現在開発中の、化学名「７−(４−メチルピペラジノ−メチレン)−１０,１１−エチレンジオキシ−２０(Ｒ,Ｓ)−カンプトテシン」（ラセミ混合物）または「７−(４−メチルピペラジノ−メチレン)−１０,１１−エチレンジオキシ−２０(Ｒ)−カンプトテシン」（Ｒエナンチオマー）または「７−(４−メチルピペラジノ−メチレン)−１０,１１−エチレンジオキシ−２０(Ｓ)−カンプトテシン」（Ｓエナンチオマー）によって知られている、下記式Ａで示されるカンプトテシン誘導体（ラセミ混合物（Ｒ,Ｓ）形ならびにＲエナンチオマーおよびＳエナンチオマーを含む）もまた対象である：
【０１２４】
【化１５】
2010535804.tif 000016
かかる化合物および関連化合物（製造方法を含む）は、米国特許第６,０６３,９２３号；第５,３４２,９４７号；第５,５５９,２３５号；第５,４９１,２３７号、および１９９７年１１月２４日に出願された出願係属中の米国特許出願第０８／９７７,２１７号に記載されている。
【０１２５】
ホルモンおよびホルモンアナログは、ホルモンと癌の増殖または増殖欠如との間に関係がある癌の治療に有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモンアナログの例としては、小児における悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用な、プレドニゾンおよびプレドニゾロンのようなアドレノコルチコステロイド；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含有するホルモン依存性乳癌の治療に有用な、アミノグルテチミド、およびアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンのような他のアロマターゼ阻害物質；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用な、酢酸メゲストロールのようなプロゲストリン；前立腺癌および良性前立腺肥大症の治療に有用な、エストロゲン、アンドロゲン、およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンのような抗アンドロゲン、およびフィナステリドおよびデュタステリドのような５α−レダクターゼ；ホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療に有用な、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンのような抗エストロゲン、ならびに米国特許第５,６８１,８３５号、第５,８７７,２１９号および第６,２０７,７１６号に記載されているもののような選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭＳ）；ならびに前立腺癌の治療のための、黄体ホルモン（ＬＨ）または濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびそのアナログ、例えば、酢酸ゴセレリンおよびロイプロリドのようなＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２６】
シグナル伝達経路阻害物質は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害物質である。本明細書で用いられる場合、この変化は、細胞増殖または細胞分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害物質としては、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲａｓオンコジーンの阻害物質が挙げられる。
【０１２７】
いくつかのプロテインチロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与している様々なタンパク質における特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。かかるプロテインチロシンキナーゼは受容体型または非受容体型キナーゼとして大きく分類することができる。
【０１２８】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与しており、一般に、増殖因子受容体と称される。例えば過剰発現または変異による、これらのキナーゼの多くの不適当な活性化または非制御の活性化、すなわち、異常なキナーゼ増殖因子受容体活性が非制御の細胞増殖を引き起こすことが示されている。したがって、かかるキナーゼの異常な活性は悪性の組織増殖と関連している。その結果、かかるキナーゼの阻害物質は癌治療方法をもたらすことができる。増殖因子受容体としては、例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、イムノグロブリン様および上皮増殖因子ホモロジードメイン（ＴＩＥ−２）を有するチロシンキナーゼ、インスリン増殖因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体ならびにＲＥＴプロトオンコジーンが挙げられる。増殖受容体のいくつかの阻害物質は開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗生物質、チロシンキナーゼ阻害物質およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。増殖因子受容体、および増殖因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents(2000) 10(6):803-818；Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997；およびLofts, F. J. et al, “Growth factor receptors as targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１２９】
増殖因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは非受容体型チロシンキナーゼと称される。抗癌剤の標的または標的候補である本発明にて有用な非受容体型チロシンキナーゼとしては、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ＢｒｕｔｏｎｓチロシンキナーゼおよびＢｃｒ−Ａｂｌが挙げられる。かかる非受容体型キナーゼ、および非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5): 465-80；およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
【０１３０】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬は、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを包含する様々な酵素またはアダプタータンパク質におけるＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を破壊する薬剤である。抗癌剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3)125-32に記載されている。
【０１３１】
セリン／トレオニンキナーゼの阻害物質としては、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断薬を含むＭＡＰキナーゼカスケード遮断薬；ならびにＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦβ受容体キナーゼの遮断薬を含むプロテインキナーゼＣファミリーメンバー遮断薬が挙げられる。かかるセリン／トレオニンキナーゼおよびその阻害物質は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126(5) 799-803；Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107；Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64；Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27；Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226；米国特許第６,２６８,３９１号；およびMartinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
【０１３２】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫおよびＫｕの遮断薬を包含するホスファチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害物質もまた本発明において有用である。かかるキナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8(3) 412-8；Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17(25) 3301-3308；Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29(7):935-8；およびZhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545に記載されている。
【０１３３】
ホスホリパーゼＣ遮断薬およびミオイノシトールアナログなどのミオイノシトールシグナル伝達阻害物質もまた本発明に有用である。かかるシグナル阻害物質は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１３４】
別のグループのシグナル伝達経路阻害物質は、Ｒａｓオンコジーンの阻害物質である。かかる阻害物質としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼおよびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害物質、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が挙げられる。かかる阻害物質は、野生型変異体ｒａｓを含有する細胞においてｒａｓ活性化を遮断することにより抗増殖剤として作用することが示された。Ｒａｓオンコジーン阻害は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4)292-8；Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2)99-102；およびBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30に記載されている。
【０１３５】
上記のように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストはまた、シグナル伝達阻害物質としての機能を果たすこともできる。このグループのシグナル伝達経路阻害物質は、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗生物質の使用を含む。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｃ２２５ ＥＧＦＲ特異的抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286を参照）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183を参照）；および２ＣＢ ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124を参照）。
【０１３６】
非受容体型キナーゼ血管新生阻害物質はまた、本発明における用途を見出しうる。血管新生関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害物質はシグナル伝達阻害物質に関して上記にて記載されている（両者の受容体は受容体型チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害物質が血管新生、主に、ＶＥＧＦ発現を阻害することが示されているので、血管新生は一般にｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達に関連している。そのため、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲ阻害薬と血管新生阻害薬との組み合わせは意味がある。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害物質を本発明のｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲ阻害薬と組み合わせて用いてもよい。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないがリガンドと結合する抗ＶＥＧＦ抗生物質；血管新生を阻害するインテグリン（αvβ3）の小分子阻害物質；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）もまた本明細書に記載したｅｒｂファミリー阻害薬と組み合わせて有用である。（Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935；Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R.(1986), Science, 232: 1250-1253；Yen L et al.(2000), Oncogene 19: 3460-3469を参照）。
【０１３７】
免疫療法計画で用いられる薬剤もまた式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせて有用であり得る。ｅｒｂＢ２またはＥＧＦＲに対する免疫応答を生じさせるための多くの免疫学的ストラテジーがある。これらのストラテジーは一般に腫瘍ワクチン投与の分野におけるものである。免疫学的アプローチの効力は、小分子阻害物質を用いてｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達経路の複合阻害により非常に増強することができる。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチの考察は、Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576；およびChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971に見られる。
【０１３８】
アポトーシス促進計画で用いられる薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）もまた本発明の組合せにおいて用いることができる。ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質のメンバーはアポトーシスを遮断する。したがって、ｂｃｌ−２のアップレギュレーションは化学療法剤耐性と関連している。上皮増殖因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリー（すなわち、ｍｃｌ−１）の抗アポトーシスメンバーを刺激することを示している研究がある。したがって、腫瘍におけるｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレートするように設計されたストラテジーは、臨床的有用性を立証しており、現在、第ＩＩ／ＩＩＩ相試験中であり、すなわち、Genta社のＧ３１３９ ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ｂｃｌ−２に対してアンチセンスオリゴヌクレオチドストラテジーを使用するかかるアポトーシス促進性ストラテジーは、Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823；およびKitada S et al.(1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79に記載されている。
【０１３９】
細胞周期シグナル伝達阻害物質は細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と称されるプロテインキナーゼのファミリー、およびサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとそれらとの相互作用は真核生物細胞周期の進行を制御する。細胞周期の正常な進行には様々なサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調的な活性化および不活性化が必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害物質は開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を包含するサイクリン依存性キナーゼならびにそれらの阻害物質の例は、例えば、Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。
【０１４０】
一の実施態様では、本発明の癌の治療方法は、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび少なくとも１種の抗腫瘍剤（例えば、微小管阻害薬、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害物質、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害物質、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害物質、非受容体チロシンキナーゼ血管新生抑制剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、ならびに細胞周期シグナル阻害物質からなる群から選択されるもの）の共投与を含む。
【０１４１】
本発明の医薬上活性な化合物は、選択的にあるいは１つまたは複数のＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３ＫβもしくはＰＩ３Ｋδとともに、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、特にＰＩ３Ｋαを調節／阻害する化合物として活性があり、それらは、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、癌、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応または肺損傷から選択される病態の治療において治療的有用性を示す。
【０１４２】
式（Ｉ）で示される化合物が自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、癌、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応または肺損傷から選択される病態の治療のために投与される場合、本明細書に用いられる、「共投与」なる用語またはその派生語は、本明細書に記載のＰＩ３キナーゼ阻害化合物、および自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、癌、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および／または肺損傷の治療に有用であることが知られているさらなる活性成分の同時投与または別々の連続投与を意味する。
【０１４３】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、以下のアッセイにしたがって試験され、ＰＩ３キナーゼ、特にＰＩ３Ｋαの阻害物質として見出された。例示化合物を試験し、ＰＩ３Ｋαに対して活性であることが見出された。ＩＣ５０は、約１ｎＭ〜１０μＭの範囲であった。大部分の化合物は、５００ｎＭ未満であった；より活性な化合物は、１００ｎＭ未満であった、最も活性な化合物は、１０ｎＭ未満であることが見出されうる。
【０１４４】
実施例２の化合物は、一般的には、本明細書に記載のアッセイにしたがって試験され、少なくとも１つの実験において、ＰＩ３Ｋαに対して１００ｎＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【０１４５】
実施例５の化合物は、一般的には、本明細書に記載のアッセイにしたがって試験され、少なくとも１つの実験において、ＰＩ３Ｋαに対して３２ｎＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【０１４６】
実施例９の化合物は、一般的には、本明細書に記載のアッセイにしたがって試験され、少なくとも１つの実験において、ＰＩ３Ｋαに対して２５ｎＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【０１４７】
実施例４２の化合物は、一般的には、本明細書に記載のアッセイにしたがって試験され、少なくとも１つの実験において、ＰＩ３Ｋαに対して１００ｎＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【０１４８】
ＰＩ３Ｋα  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
アッセイの原理
ＰＩ３−キナーゼアッセイは開発され、Ｕｐｓｔａｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によって生産されたキットから最適化されている。簡単に言えば、該キットは、ユーロピウム標識化抗ＧＳＴモノクローナル抗体、ＧＳＴタグ化プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン、およびストレプトアジピン−アロフィコシアニン（ＡＰＣ）と合した場合にＨＴＲＦ（均質時間分解蛍光エネルギー転移）複合体を形成する、ビオチン化ＰＩＰ３を含有する。ＰＩ３−キナーゼ活性によって生成された非標識化ＰＩＰ３は、エネルギー転移の消失をもたらす複合体からビオチン−ＰＩＰ３を転移させるようにして、シグナルが減少する。
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＰＩ３−キナーゼ（ヒト）（商標）ＨＴＲＦアッセイ、カタログ＃  ３３−０１７に関連する技術文書
【０１４９】
アッセイプロトコール
化合物を、ポリプロピレン１２０μＬ母プレートのカラム１からカラム１２までおよびカラム１３からカラム２４まで連続希釈し（１００％ＤＭＳＯ中３倍）、ＤＭＳＯのみを含有するカラム６および１８はそのままにしておき、１１種類の濃度の各試験化合物を得る。トリチュレーションするとすぐに、０．１μＬをアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７５）に移す。該アッセイプレートは、３つの対照：ＤＭＳＯ含有カラム６、ならびに２０μＭワートマニンおよび４０μＭ  ＰＩＰ３を交互に行うカラム１８を含有する。ワートマニン対照を、２０μＬの１ｍＭワートマニンを含有するＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレン１２０μＬ母プレートからウェル１８Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｏ（０．１μＬの１００％ＤＭＳＯ中１ｍＭワートマニン）中ハチドリまたは類似の装置を介してアッセイプレートに分配する。ＰＩＰ３対照を、マトリックスピペットで手作業にてプレートに、すなわち、１μＬの１Ｘ反応バッファー中２００μＭ  ＰＩＰ３をウェル１８Ｂ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｊ、Ｌ、Ｎ、Ｐに分配する。
【０１５０】
ＰＩ３−キナーゼアッセイは開発され、Ｕｐｓｔａｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によって生産されたキットから最適化されている。該アッセイキット（ｃａｔ：３３−０１７）は７種類の試薬を含有する：１）４ｘ反応バッファー、２）ＰＩＰ２（１ｍＭ）、３）ストップＡ、４）ストップＢ、５）検出ミックスＡ、６）検出ミックスＢ、７）検出ミックスＣ。さらに、以下の品目を得たかまたは購入した、ＰＩ３キナーゼ（社内で調製）、４ｘＰＩ３Ｋ検出バッファー（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、ジチオスレイトール（Ｓｉｇｍａ，Ｄ−５５４５）、アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ，Ｓｉｇｍａ，Ａ−６４１９）、ＰＩＰ３（１，２−ジオクタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホイノシトール−３，４，５−三リン酸］テトラアンモニウム塩（Ａｖａｎｔｉ  ｐｏｌａｒ  ｌｉｐｉｄｓ，８５０１８６Ｐ）、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，４７２３０１）、ワートマニン（Ｓｉｇｍａ，Ｗ−１６２８）。
【０１５１】
ストックを脱イオン水で１：４に希釈することによって１ｘＰＩ３キナーゼ反応バッファーを調製し、新しく調製したＤＴＴを使用する日に最終濃度５ｍＭで加える。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを用いて２．５μＬの２ｘ酵素溶液、１ｘ反応バッファー中ＰＩ３Ｋαをすべてのウェルに加えることによって、酵素付加および化合物前培養を開始する。プレートを室温にて１５分間培養する。基質添加および開始反応を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを用いて２．５μＬの２ｘ基質溶液、ＰＩＰ２および１ｘ反応バッファー中ＡＴＰをすべてのウェルに加えるまでに終了する。プレートを室温にて１時間培養する。反応物を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを用いて２．５μＬのストップ溶液（ストップＡおよびストップＢをそれぞれ５：１の割合で混合、すわなち、総量６０００μＬについて、５０００μＬストップＡおよび１０００μＬストップＢを混合）をすべてのウェルに加えてクエンチする。Ｍｕｌｉｔｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを用いて２．５μＬの検出試薬溶液（検出ミックスＣ、検出ミックスＡ、および検出ミックスＢを一緒に１８：１：１割合で混合、すなわち、総量６０００μＬについて、５４００μＬ検出ミックスＣ、３００μＬ検出ミックスＡ、および３００μＬ検出ミックスＢを混合、注釈：該溶液は使用２時間前に調製すべきである）をすべてのウェルに加え、次いで、光照射を避けるためにプレートを遮断する。１時間培養し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー上のＨＴＲＦシグナルを評価する。
【０１５２】
データ解析
ビオチン化ＰＩＰ３置換をもたらす生成物形成によるＰＩ３−キナーゼシグナルの消失は、増加生成物および時間の両方に関して非線形である。該非線形検出は、ＩＣ５０計算の正確さに影響を及ぶであろう；そのため、より正確なＩＣ５０を得るために補正係数または逆算が必要である。該補正は、各アッセイプレート中で形成された生成物のアッセイプレート（カラム６および１８）の標準的ウェルに基づき変化する。すべてのデータを最初にアセプターのドナー蛍光に対する割合を計算することによって正規化し、各化合物濃度に対する阻害％を次のとおりに計算した：阻害％＝１００＊（シグナル−ＣｔｒｌＢ）／（ＣｔｒｌＡ−ＣｔｒｌＢ）（式中：ＣｔｒｌＡ＝ＰＩ３キナーゼα＋１０μＭワートマニンおよびＣｒｔｌＢ＝ＰＩ３キナーゼα＋ＤＭＳＯ）。次いで、ＩＣ５０を、阻害％データを方程式：阻害％＝ｍｉｎ＋（ｍａｘ−ｍｉｎ）／（１＋（［阻害物質］／ＩＣ５０）＾ｎ）（式中：ｍｉｎは阻害物質を伴わない阻害％（典型的には、０％）であり、ｍａｘは飽和阻害物質を伴う阻害％（典型的には１００％）であり、ｎは傾き（典型的には１）である）に当てはめて計算した。最終的には、ＩＣ５０をｐＩＣ５０（ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇ（ＩＣ５０））に変換し、ｐＩＣ５０値をプレート対照および以下の方程式を用いて補正した：
ｐＩＣ５０（補正）＝ｐＩＣ５０（観測）＋ｌｏｇ１０（（ＣｔｒｌＡ−ＣｔｒｌＢ）／（ＣｔｒｌＢ−ＣｔｒｌＣ））、ここで、ＣｔｒｌＡおよびＣｔｒｌＢは上記と同義であり、ＣｒｔｌＣ＝１０μＭ  ＰＩ（３，４，５）Ｐ３、ビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３の１００％置換。
【０１５３】
ＰＩ３Ｋα  Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ  ＳＰＡアッセイ
アッセイの原理
ＳＰＡイメージングビーズは、シンチラント（scintillant）を含有するミクロスフェアであり、可視スペクトルの赤領域において発光する。結果として、これらのビーズは、理論的にはＶｉｅｗｌｕｘのようなＣＣＤ画像装置での使用に適する。この系に用いられるＬｅａｄｓｅｅｋｅｒビーズは、ポリエチレンイミンと結合したポリスチレンビーズである。アッセイ混合物に加えられた場合、該ビーズは基質（ＰＩＰ２）および生産物（ＰＩＰ３）の両方を吸収する。吸着したＰ33−ＰＩＰ３は、シグナル増加を引き起こし、ＡＤＵ（アナログ−デジタル変換単位）として測定される。このプロトコールは、Ｈｉｓ−ｐ１１０／ｐ８５  ＰＩ３Ｋαを用いるアッセイのためのＰＥＩ−ＰＳＬｅａｄｓｅｅｋｅｒビーズの使用を詳述する。
【０１５４】
アッセイプロトコール
固体化合物を典型的には、３８４ウェル平底低容量プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７５）の全てのウェル（カラム６および１８を除く）中に１００％ＤＭＳＯの０.１μｌと共に入れる。該化合物を、プレートのカラム１からカラム１２まで、およびカラム１３からカラム２４まで連続希釈し（１００％ＤＭＳＯ中で３倍）、ＤＭＳＯのみを含有するカラム６および１８はそのままにしておき、１１種類の濃度の各試験化合物を得る。
【０１５５】
アッセイバッファーは、ＭＯＰＳ（ｐＨ６.５）、ＣＨＡＰＳおよびＤＴＴを含有する。ＰＩ３ＫαおよびＰＩＰ２（Ｌ−α−Ｄ−ｍｙｏ−ホスファチジルイノシトール４,５−ビスホスフェート［ＰＩ(４,５)Ｐ２］３−Ｏ−ホスホ結合型Ｄ(＋)−ｓｎ−１,２−ジ−Ｏ−オクタノイルグリセリル，ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｓ＃９０１）を混合し、化合物を含有するプレート中で３０分間インキュベートした後、Ｐ33−ＡＴＰおよびＭｇＣｌ2を添加して（試薬はＺｏｏｍを用いて加える）反応を開始する。酵素不含ウェル（カラム１８）は、典型的には、低対照を決定するために用いる。ＰＢＳ／ＥＤＴＡ／ＣＨＡＰＳ中におけるＰＥＩ−ＰＳ  Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒビーズを加えて（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐによる）、反応をクエンチし、プレートを少なくとも１時間（典型的には一夜）インキュベートした後、遠心分離する。Ｖｉｅｗｌｕｘ検出器を用いてシグナルを決定し、次いで、濃度応答曲線の構築のために、曲線適合ソフトウェア（Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ）中にインポートする。高対照（Ｃ１，カラム６中のＤＭＳＯ  ０.１μｌ、列Ａ−Ｐ）および低対照（Ｃ２，カラム１８中のバッファー中４０ｕＭ  ＰＩＰ２  ５μｌ，列Ａ−Ｐ）に相対的な活性阻害パーセントを、１００＊(１−(Ｕ１−Ｃ２)／(Ｃ１−Ｃ２))を用いて算出した。５０％阻害を生じる試験化合物の濃度を等式：
ｙ＝((Ｖｍａｘ＊ｘ)／(Ｋ＋ｘ))＋Ｙ２
（式中、「Ｋ」はＩＣ５０に等しい）
を用いて決定した。ＩＣ５０値をｐＩＣ５０値、すなわち、モル濃度における−ｌｏｇＩＣ５０に変換した。
【０１５６】
細胞アッセイ
１日目
●昼前に細胞を蒔く。
・透明平底９６ウェルプレート（ｆ.ｖ.１０５μｌ）中、１０Ｋ細胞／ウェル。
・最後のカラムの最後の４つのウェルに培地だけを入れる。
・３７℃インキュベーター中に一夜置く。
●化合物プレート
・ポリプロピレン丸底９６ウェルプレート中、１プレートにつき８化合物、各１１点滴定（３倍段階希釈）、最後のカラムにＤＭＳＯ（細胞上０.１５％ｆ.ｃ.）を調製する。
・最初のウェル中に１５μｌ、残りにＤＭＳＯ  １０μｌ；最初のウェルから５μｌを取り、次のウェルに混合し、プレート全体にわたって続ける（最後のカラムを除く）；ホイル蓋で閉じ、４℃で置く。
【０１５７】
２日目
●溶解バッファー阻害物質（４℃／−２０℃）および化合物プレート（４℃）を取り出し、ベンチ上で解凍し；１ｘＴｒｉｓ洗浄バッファー（ＷＢ）を調製して、プレートウォッシャーのリサーバーを満たし、ベンチサプライを充電し（ＭｉｌｉＱを用いる）、遠心機の電源を入れて冷やす。
●ＭＳＤプレートをブロックする。
・２０ｍＬの３％ブロッキング溶液／プレート（ＷＢ  ２０ｍＬ中におけるブロッカーＡ  ６００ｍｇ）を作成し、１５０μｌ／ウェルを加え、ＲＴで少なくとも１時間インキュベートする。
●化合物を加える（ブロッキングしながら）。
・各化合物プレートに、１ウェルにつき３００μｌの生育培地（ＲＰＭＩ  ｗ／Ｑ，１０％ＦＢＳ）を加える（化合物の６８２倍希釈）。
・化合物希釈液５μｌを二連プレート上の各ウェル（ｆ.ｖ.１１０μｌ）に加える。
・３７℃インキュベーター中、３０分間置く。
●ライゼートを調製する。
・ＭＳＤ溶解バッファーを調製し；１０ｍＬにつき、プロテアーゼ阻害剤溶液２００μｌ、ホスファターゼ阻害物質Ｉ＆ＩＩの各１００μｌを加える（使用するまで氷上で維持する）。
・インキュベーション後、プレートを取り出し、プレートウォッシャーで培地を吸引し、冷ＰＢＳで１回洗浄し、１ウェルにつき８０μｌのＭＳＤ溶解バッファーを加え；振盪機上、４℃で３０分間以上インキュベートする。
・冷却下、２５００ｒｐｍで１０分間スピンし；使用するまで、プレートを４℃の遠心機中に放置する。
●ＡＫＴ二連アッセイ
・プレートを洗浄し（プレートウォッシャー中、２００μｌ／ウェルのＷＢで４回）；ペーパータオル上でプレートを軽くたたいて吸水させる。
・１ウェルにつき６０μｌのライゼートを加え、振盪機上、ＲＴで１時間インキュベートする。
・インキュベーションの間、検出Ａｂ（３ｍＬ／プレート；２ｍＬ  ＷＢおよび１ｍＬブロッキング溶液ｗ／Ａｂ  １０ｎＭにて）を調製し；上記の洗浄工程を繰り返す。
・１ウェルにつき２５μｌのＡｂを加え、振盪機上、ＲＴで１時間インキュベートし；上記の洗浄工程を繰り返す。
・１ウェルにつき１５０μｌの１ｘリードバッファー（貯蔵液をｄｄＨ２Ｏ中で４倍希釈する，２０ｍＬ／プレート）を加え、すぐに読み取る。
●分析
・各化合物濃度にて、データポイントの全てを観察する。
・最も高い阻害剤濃度由来のデータポイントは、ＤＭＳＯ対照の７０％以上でなければならない。
・二連で実施したＩＣ５０は、お互いに２倍以内でなければならない（略式テンプレートにおいて警告が与えられない）。
・Ｙ  ｍｉｎは、ゼロより大きくなければならない。両方のｍｉｎが警告を受けた場合（＞３５）、化合物を不活性と記載する（ＩＣ５０＝＞最大用量）。１つのｍｉｎのみが警告を受けた場合、まだ５０以下であるが、ＩＣ５０と記載する。
・曲線から３０％以上離れたいずれのデータポイントも考慮しない。
【０１５８】
細胞成長／死アッセイ：
ＢＴ４７４、ＨＣＣ１９５４およびＴ−４７Ｄ（ヒト胸部）を５％ＣＯ2インキュベーター中３７℃で、１０％胎仔ウシ血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０中にて培養した。アッセイの２〜３日前に細胞をＴ７５フラスコ（Ｆａｌｃｏｎ＃３５３１３６）に分け、アッセイのために採取する時に約７０〜８０％のコンフルエンスになる密度で設定した。細胞を、０.２５％トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ＃４０４９）を用いて採取した。細胞のカウントは、Ｔｒｙｐａｎ  Ｂｌｕｅ排除染色を用いて細胞懸濁液で行った。次いで、細胞を３８４ウェル黒色平底ポリスチレン（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１０８６）中、１ウェルにつき４８μｌの培養培地中、１,０００細胞／ウェルにて蒔いた。全プレートを５％ＣＯ2にて３７℃で一夜置き、翌日に試験化合物を加えた。０日（ｔ＝０）測定のために、１つのプレートをＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ７５７３）で処理し、下記のように読み取った。試験化合物を透明底ポリプロピレン３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８０）中、連続２倍希釈を用いて調製した。これらの希釈液４μｌを培養培地１０５μｌに加え、溶液を混合した後、これらの希釈液２μｌを細胞プレートの各ウェルに加えた。全ウェル中におけるＤＭＳＯ最終濃度は０.１５％であった。細胞を３７℃、５％ＣＯ2にて７２時間インキュベートした。化合物と共に７２時間インキュベートした後、各プレートを展開し、読み取った。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬をアッセイプレートに、ウェル中の細胞培養容量と等量を用いて加えた。プレートを約２分間振盪し、室温で約３０分間インキュベートし、化学発光シグナルをＡｎａｌｙｓｔ  ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）リーダーで読み取った。結果は、ｔ＝０のパーセントで表し、化合物濃度に対してプロットした。細胞成長阻害は、各化合物について、ＸＬｆｉｔソフトウェアを用いる４または６パラメーター曲線適合で用量応答をフィッティングし、ｔ＝０としてＹｍｉｎおよびＤＭＳＯ対照としてＹｍａｘを用いて、細胞成長の５０％を阻害した濃度（ｇＩＣ５０）を決定することによって決定された。バックグラウンド補正のために、細胞不含ウェル由来の値を全ての試料から差し引いた。
【０１５９】
付加的な参考文献：
本発明の化合物はまた、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγにおけるそれらの阻害活性を決定するために、下記の参考文献に従って試験することができる：
【０１６０】
全ＰＩ３Ｋイソ型について：
１．ヒトクラスＩａホスホイノシチド３−キナーゼイソ型のクローニング、発現、精製および特徴付け：Meier, T.I.; Cook, J.A.; Thomas, J.E.; Radding, J.A.; Horn, C.; Lingaraj, T.; Smith, M.C. Protein Expr. Purif., 2004, 35(2), 218.
２．ホスホイノシチドキナーゼおよびホスファターゼ活性の検出のための競合的蛍光偏光アッセイ：Drees, B.E.; Weipert, A.; Hudson, H.; Ferguson, C.G.; Chakravarty, L.; Prestwich, G.D. Comb. Chem. High Throughput. Screen., 2003, 6(4), 321。
ＰＩ３Ｋγについて：ＷＯ  ２００５／０１１６８６  Ａ１
【０１６１】
本発明の範囲内の医薬上活性な化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害を必要とする哺乳動物（特に、ヒト）においてＰＩ３キナーゼ阻害剤として有用である。
【０１６２】
したがって、本発明は、ＰＩ３キナーゼ阻害に関連する疾患、特に、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷、ならびにＰＩ３キナーゼ調節／阻害を要する他の疾患の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。式（Ｉ）で示される化合物はまた、それらのＰＩ３阻害物質として作用する能力のために上記適応病態の治療方法を提供する。該薬物は、静脈内投与、筋肉内投与、経口投与、皮下投与、皮内投与および非経口投与を包含するがこれらに限定されるものではない慣用的な投与経路で患者に投与することができる。
【０１６３】
本発明の医薬上活性な化合物は、カプセル剤、錠剤または注射製剤のような好都合な投与剤形に取り込まれる。固体または液体の医薬担体が用いられる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水および水が挙げられる。同様に、該担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような持続放出材を単独でまたはワックスと共に含むことができる。固体担体の量は大きく異なるが、好ましくは、一投与単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ、エリキシル、エマルション、軟ゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射液、または水性もしくは非水性液体懸濁液の形態である。
【０１６４】
該医薬製剤は、所望の経口または非経口製剤を得るために、成分の混合、造粒、および錠剤形態について必要な場合には圧縮、または適当な場合には混合、充填および溶解を含む薬剤師の慣用的な技術に従って調製される。
【０１６５】
上記した医薬投与単位での本発明の医薬上活性な化合物の用量は、好ましくは活性化合物０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０.００１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される有効な無毒性量である。ＰＩ３Ｋ阻害物質を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量は、好ましくは１日１〜６回、経口または非経口投与される。非経口投与の好ましい形態としては、局所投与、直腸投与、経皮投与、注射による投与、および輸液による連続投与が挙げられる。ヒト投与のための経口投与単位は、好ましくは、活性化合物０.０５〜３５００ｍｇを含有する。低投与量を使用する経口投与が好ましい。しかしながら、高投与量での非経口投与もまた、患者にとって安全かつ好都合である場合には使用することができる。
【０１６６】
投与されるべき最適な用量は、当業者が容易に決定することができ、使用される個々のＰＩ３キナーゼ阻害物質、製剤の強度、投与方法、および病態の進行によって異なる。患者の年齢、体重、食事および投与の時を含む治療される個々の患者に依存するさらなる因子によって用量を調節する必要が生じる。
【０１６７】
本発明のヒトを含む哺乳動物におけるＰＩ３キナーゼ阻害活性の誘発方法は、かかる活性を必要とする対象体に本発明の医薬上活性な化合物の有効なＰＩ３キナーゼ調節／阻害量を投与することを含む。
【０１６８】
本発明はまた、ＰＩ３キナーゼ阻害物質として用いるための薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【０１６９】
本発明はまた、治療に用いる薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【０１７０】
本発明はまた、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷の治療に用いるための薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【０１７１】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む、ＰＩ３阻害物質として用いるための医薬組成物を提供する。
【０１７２】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷の治療に用いるための医薬組成物を提供する。
【０１７３】
本発明の化合物が本発明にしたがって投与される場合には、許容されない毒性効果は期待されない。
【０１７４】
加えて、本発明の医薬上活性な化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害物質と組み合わせて使用した場合に有用性を有することが知られている化合物を含むさらなる活性成分と共投与することができる。
【０１７５】
当業者は、さらに詳述しなくとも上記説明を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、単なる説明と解釈され、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【０１７６】
実験の詳細
スキーム
以下の実施例の化合物は、以下のスキームにしたがってまたは類似の方法によって容易に調製される。
【０１７７】
例えば、式Ｉの化合物で示されるキノキサリン誘導体は、例えば、文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８１，２４（１），９３−１０１）にて調製されているブロモキノキサリノール（２）から調製されうる。スキーム１に記載されるように、ブロモキノキサリノール誘導体、例えば、化合物２は、例えば、高温（典型的には１２０℃）にてオキシ塩化リンで処理することによってブロモクロロキノキサリン、例えば、化合物３に変換されうる。得られた塩化化合物（３）は、工程Ｃ、ＤまたはＥによって示される種々のカップリング反応が起こりうる。カップリング工程が、例えば、求核置換反応、工程ＣまたはＤである場合、適当な求核試薬、例えば、アミン類またはアルコキシド類は、商業的に入手可能であるかまたは当業者に周知の方法によって容易に調製される。カップリング工程が化合物３中の塩素のアミンまたはアルコキシド置換である例では、かかる置換は、室温にて行われうるかまたはニートな試薬中またはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの適当な極性溶媒中７０〜１００℃などの温度に加熱することによってさらに容易にされうる。
【０１７８】
あるいは、式４の化合物を調製するカップリング工程は、アリールまたはヘテロアリールボロン酸エステルまたはボロン酸と化合物３との遷移金属（例えば、パラジウム）触媒クロスカップリング反応、例えば、工程Ｅでありうる。工程Ｅで示される鈴木クロスカップリングなどの例示的カップリング反応は、無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム）および適当な溶媒（例えば、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド）の存在下において、高温（適当には１００℃）にて化合物３を適当なパラジウム触媒（典型的には、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（１：１））で処理することによって達成されうる。得られた式（４）の化合物は、アリールまたはヘテロアリールボロン酸エステルまたはボロン酸と上記の別のパラジウム触媒カップリング反応を起こし、本発明の化合物、例えば、６が得られうる。同様に、化合物４中のＲ２がＮまたはＯである場合において、塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下において、溶媒（例えば、ジオキサン）中高温（典型的には、１００℃）にてパラジウム触媒（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（１：１））でホウ素化を達成し、ボロン酸エステル、例えば、化合物５を得ることができる。かかるボロン酸エステルは、適当なハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールと（上記の）典型的な鈴木クロスカップリング反応を起こし、本発明の化合物、例えば、化合物６を得ることができる。必要であれば、スキーム２に示されるように、アミンまたはヒドロキシル脱保護工程が含まれうる。これらには、高温（典型的には、５０℃）にてエタノールなどの極性溶媒中水性塩基（例えば、水酸化ナトリウム）でのトシルスルホニル保護基の除去あるいはフッ化物イオンまたは水性酸（例えば、酢酸）でのシリル保護基の除去などの実施例が含まれる。
【化１６】
2010535804.tif 000017
【０１７９】
スキーム２は、カップリング反応（例えば、上記スキーム１中の工程Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＧまたはＨにおける）が行われうる前にアミンを保護することが必要な場合の、アミン保護基の除去を記載している。例えば、Ｂｏｃ保護アミン、例えば、化合物７を、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル）中室温にてトリフルオロ酢酸で処理して、本発明の化合物、例えば、化合物８を得ることができる。同様に、トシルスルホニル保護ピラゾールアミン、例えば、化合物９は、極性溶媒、典型的にはエタノール中高温、例えば、５０℃にて水性塩基（例えば、水性水酸化ナトリウム）で処理することによって遊離ピラゾール化合物１０に変換されうる。同様に、シリルエーテルを、フッ化イオンまたは水性酸、例えば、酢酸が関与する標準的方法を用いて脱保護して、ヒドロキシル化合物、例えば、１２が得られうる。
【化１７】
2010535804.tif 000018
【０１８０】
あるいは、カルボニル含有化合物、例えば、１３（スキーム３）を、極性プロトン性溶媒中で水素化物系還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて対応するアルコールに還元し、ヒドロキシル含有化合物、例えば、１４を得ることができる。
【化１８】
2010535804.tif 000019
【０１８１】
ピラゾール誘導体、例えば、化合物９（スキーム２）は、臭化アリール、例えば、化合物１７（スキーム４）と化合物、例えば、５（スキーム１）との鈴木カップリングから調製されうる。式１７の化合物は、置換ピラゾール誘導体、例えば、１５から調製され得、そのいくつかは商業的に入手可能であり、そして、その調製は文献に記載されている（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，４１（７），１８８９−１８９６）。
【化１９】
2010535804.tif 000020
【０１８２】
実験セクション：
本発明の化合物は、工程Ｃ、ＤおよびＥ（スキーム１）における異なるカップリング基を用いて、スキーム１〜４にしたがって調製されうる。あるいは、工程Ｃ、ＤおよびＥのカップリング基はすべて、商業的に入手可能であるか、文献公知であるかまたは以下の中間体１および２の調製に記載されている。
【０１８３】
例示的な調製は、実施例１〜４４に記載されている。すべての請求化合物は、該セクションに記載の調製によって調製されたかまたは調製されうる。
【０１８４】
実施例１
５−［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］−２−フランカルバルデヒドの調製
【化２０】
2010535804.tif 000021
７−ブロモ−２−（４−モルホリニル）キノキサリン（３８６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２−フランボロン酸（２２０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および２Ｍ水性炭酸ナトリウム（２．６ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を、１００℃にて１８時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、次いで、脱色炭および硫酸ナトリウムで処理した。セライトのパッドで濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた油を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中５０％ヘキサン）に付して精製し、固体として標記化合物を得た（２６８ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３０９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
以下の化合物は、異なる複素環ボロン酸を用いて実施例１を調製するために用いられる製法にしたがって調製されたかまたは調製されうる：
【表１】
2010535804.tif 000022
【０１８６】
実施例３
｛５−［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］−２−フラニル｝メタノールの調製
【化２１】
2010535804.tif 000023
５−［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］−２−フランカルバルデヒド（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２０ｍＬ）中スラリーを、水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。常温にて２０時間攪拌した後、反応物を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を水に加え、次いで、酢酸エチルに抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、残渣に抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％メタノール）に付して精製した。得られた生成物をアセトニトリルから再結晶して、黄色固体として標記化合物を得た（４５ｍｇ、２２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３１１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例４
｛５−［３−（４−ピリジニル）−６−キノキサリニル］−２−フラニル｝メタノールの調製
【化２２】
2010535804.tif 000024
ａ）７−［５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フラニル］−２−（４−ピリジニル）キノキサリン
７−ブロモ−２−（４−ピリジニル）キノキサリン（１７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、［５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フラニル］ボロン酸（１８３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および２Ｍ水性炭酸ナトリウム（１．２ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を、１００℃にて４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をブラインに加え、次いで、酢酸エチルに抽出した。得られた残渣を硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣に蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル中ヘキサン）に付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た（１６２ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
ｂ）｛５−［３−（４−ピリジニル）−６−キノキサリニル］−２−フラニル｝メタノール
７−［５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フラニル］−２−（４−ピリジニル）キノキサリン（１６２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の酢酸、水およびテトラヒドロフランの各３：１：１混合液中溶液を室温にて５日間攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムに加え、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）に付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た（５７ｍｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例５
２−（４−モルホリニル）−７−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリンの調製
【化２３】
2010535804.tif 000025
ａ）４−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
商業的に入手可能なピラゾールまたは文献（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００２，４１（７），１８８９−１８９６）に記載のとおりに調製されたもの、例えば、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（２．９８ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．６８ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。反応物を室温にて１時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。得られた油を熱アセトニトリル（１５ｍＬ）に加え、次いで、生成物が溶液から沈殿するまで水で希釈した。固体を濾過により回収し、水でリンスし、真空乾燥して、白色固体として標記化合物を得た（４．１９ｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２２２．８、２２４．８、臭素パターン［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ｂ）４−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
４−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（４．１５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．５ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）の水性塩化メチレン（４０ｍＬ）中溶液を、塩化ｐ−トルエンスルホニル（４．２６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、次いで、室温にて３日間攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させて、得られた残渣を酢酸エチルに加え、飽和水性重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液の一部で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。該有機溶液を減圧下で残渣に蒸発させて、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）に付して精製した。所望のフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、白色固体として標記化合物を得た（６．９０ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３７６．９、３７９．０、臭素パターン［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ｃ）７−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ｙｌ｝−２−（４−モルホリニル）キノキサリン
７−ブロモ−２−（４−モルホリニル）キノキサリン（１１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）または関連キノキサリン、ビス（ピナコラト）ジブロン（１０６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＣＨ２Ｃｌ２との複合体（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）中スラリーを、１００℃にて２時間加熱した。反応物を短時間で冷却し、次いで、４−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジム（ＩＩ）とＣＨ２Ｃｌ２との複合体（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウムの２Ｍ水性溶液（０．７６ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃にてさらに１８時間加熱した。室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた湿った残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）に加え、次いで、無水硫酸ナトリウム（５ｇ）をかけたシリカゲル（２０ｇ）の短パッドで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をシリカクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル中ヘキサン）に付して精製した。所望の画分を合し、減圧下で蒸発させて、淡黄色固体として標記化合物を得た（１２２ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
ｄ）２−（４−モルホリニル）−７−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン
７−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（４−モルホリニル）キノキサリン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液を、ＮａＯＨの１Ｎ溶液（５ｍＬ）で処理し、次いで、５０℃にて１８時間加熱した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）と反応させ、次いで、減圧下で濃縮した。水性濃縮物を、重炭酸ナトリウムの飽和水性溶液で希釈し、次いで、塩化メチレンに抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた橙色残渣を、シリカクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル中ヘキサン）に付して精製し、所望の画分を合し、蒸発させて、黄色固体として標記化合物を得た（５２ｍｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
以下の化合物は、工程ｂにおける異なる臭化ピラゾールを用いて実施例５を調製するために用いられる製法にしたがって調製されたかまたは調製されうる：
【表２−１】
2010535804.tif 000026
【表２−２】
2010535804.tif 000027
【０１９４】
実施例２３
７−｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（４−モルホリニル）キノキサリンの調製
【化２４】
2010535804.tif 000028
７−｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（４−モルホリニル）キノキサリン
密封管中にて、２−（４−モルホリニル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン（２００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール（１９４ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）中溶液を、１００℃にて１．５時間攪拌した。反応物を室温に冷却した。反応物を１００ｍＬ酢酸エチルおよび５０ｍＬ水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出した。合した有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、褐色残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た（２２３ｍｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
以下の化合物は、異なる臭化ピラゾールを用いて実施例２３を調製するために用いられる製法にしたがって調製されたかまたは調製されうる：
【表３】
2010535804.tif 000029
【０１９６】
実施例３１および３２
７−（３−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）キノキサリンおよび７−（５−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）キノキサリンの調製：
【化２５】
2010535804.tif 000030
ａ）４−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールおよび４−ブロモ−５−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
窒素下０℃にて、オーブン乾燥丸底フラスコ中にて、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール（２．８７６ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（０．５０２ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）で処理した。淡黄色溶液はわずかに発泡し、反応物を室温にて３０分間攪拌した。ヨードメタン（０．９４２ｍＬ、１５．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて１時間攪拌した。反応物を１００ｍＬの氷水混合液に注ぎ、生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。水層を（２ｘ２５ｍＬ）で逆抽出した。合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、無色液体として標記化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２４３．０、２４５．０  臭素パターン［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
ｂ）７−（３−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）キノキサリンおよび７−（５−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）キノキサリン
密封管中にて、２−（４−モルホリニル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン（７０２ｍｇ、２．０５６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールおよび４−ブロモ−５−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．０５６ｍｍｏｌ）の混合物、ならびに二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（８４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．１４ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（５．１４ｍＬ）中溶液を１００℃にて１．５時間攪拌した。反応物を室温に冷却した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をセライトで濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出した。合した有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、褐色残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、淡黄色泡状固体として標記化合物の１：１混合物を得た（３１８ｍｇ）。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、カラムから回収した最初の異性体として黄色固体として７−（３−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）キノキサリン（１１７ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、収率１５．０７％）、次いで、黄色固体として７−（５−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ｙｌ）−２−（４−モルホリニル）キノキサリン（１２３ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、収率１５．８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  各々、３７８．１、３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例３３
７−［１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）キノキサリンの調製
【化２６】
2010535804.tif 000031
密封管中にて、１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５６０ｍｇ、１．７００ｍｍｏｌ、ＷＯ２００７０２４８４３Ａ２）、７−ブロモ−２−（４−モルホリニル）キノキサリン（５００ｍｇ、１．７００ｍｍｏｌ）および二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（６９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．２５ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（４．２５０ｍＬ）中溶液を、１００℃にて１．５時間攪拌した。反応物を室温に冷却した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出した。合した有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、褐色固体を得た。固体をジクロロメタン中にトリチュレートして、真空濾過した後に黄色固体を得た。黄色固体をメタノールで洗浄して、標記化合物を得た（純度９２％）。固体および濾液を合し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、３０分）に付して精製し、未反応７−ブロモ−２−（４−モルホリニル）キノキサリン（２４０ｍｇ）および淡黄色固体として標記化合物（２３１ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例３４
（４−｛１−メチル−４−［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）アミンの調製
【化２７】
2010535804.tif 000032
窒素下、オーブン乾燥フラスコ中にて、炭素担体１０％パラジウム（２２ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）および７−［１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）キノキサリン（１１０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中混合物を調製した。フラスコを真空にし（真空ライン）、窒素で充填し（３回）、再度真空にし、最終的に水素で充填した（バルーンを介して、３回）。反応物を水素（バルーンを介して１ａｔｍ）下室温にて４時間攪拌した。反応物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄しながら、セライトのパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、次いで、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た（５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例３５
１−メチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−キノキサリニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製
【化２８】
2010535804.tif 000033
密封管中にて、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサンボロラン−２−イル）キノキサリン（６００ｍｇ、１．７８４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３１４ｍｇ、１．７８４ｍｍｏｌ）、および二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（７２．８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および飽和水性炭酸カリウム溶液（５ｍＬ）中溶液を、１００℃にて１．５時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出した。合した有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、褐色残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで、１００％酢酸エチル、次いで、１０％メタノール／酢酸エチル）に付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た（３７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
以下の化合物は、異なる臭化ヘテロアリールを用いて実施例３５に記載の製法にしたがって調製されたかまたは調製されうる：
【表４】
2010535804.tif 000034
【０２０２】
実施例３７
Ｎ−｛１−メチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−キノキサリニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドの調製
【化２９】
2010535804.tif 000035
ａ）Ｎ−｛１−メチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−キノキサリニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
窒素下室温にて、オーブン乾燥丸底フラスコ中にて、１−メチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−キノキサリニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２９ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．６３８ｍＬ）中溶液をシリンジにより塩化ベンゼンスルホニル（０．０４４ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を３０分間攪拌した。さらに塩化ベンゼンスルホニル（０．０４４ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加え、すべてのビス−スルホニル化生成物を反応させた。一晩攪拌し続けた。反応物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化ナトリウム／塩化アンモニウム（ｓｏｄｉｕｍ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）で中和した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／酢酸エチル）に付して精製し、灰白色固体として標記化合物を得た（２５ｍｇ、１３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
ｂ）Ｎ−｛１−メチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−キノキサリニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛１−メチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−キノキサリニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１ｍＬ）中溶液を、ピロリジン（３．５３μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を７０℃にて１．５時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。黄色残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム溶液を用いて中和した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、黄褐色固体を得た。ジクロロメタン中でトリチュレートして、真空オーブン中で乾燥した後にアイボリー白色固体として標記化合物を得た（６９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例３８
Ｎ−｛１−メチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−キノキサリニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンズアミドの調製
【化３０】
2010535804.tif 000036
窒素下室温にて、オーブン乾燥フラスコ中にて、１−メチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−キノキサリニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９１ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液を塩化ベンゾイル（０．０３６ｍＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２時間攪拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム溶液で中和した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出した。合した有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、褐色残渣を得た。褐色残渣をメタノールで処理し、得られた黄色沈殿を濾去した。濾液を真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣに２回付した後に、わずかに灰白色の固体として標記化合物を得た（２１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例３９
７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリンの調製
【化３１】
2010535804.tif 000037
オーブン乾燥密封管中にて、１−メチル−５−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾール（１５０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン（１１７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を１００℃にて１８時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、ＬＣＭＳは反応が終了へ進まなかったことを示した。さらに１−メチル−５−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾール（１５０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃にてさらに７時間攪拌した。反応物を丸底フラスコに移し、真空中で濃縮して、褐色残渣を得た。酢酸エチル中でトリチュレートして、褐色固体として標記化合物を得た（８１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例４０
７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（４−モルホリニル）キノキサリンの調製
【化３２】
2010535804.tif 000038
７−ブロモ−２−（４−モルホリニル）キノキサリンを用いて実施例３９に記載の製法にしたがって、黄色固体として標記化合物を得た（６９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例４１
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）キノキサリンの調製
【化３３】
2010535804.tif 000039
窒素下、オーブン乾燥マイクロ波容器中にて、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン（１５０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５８ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５３ｍｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）、および二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（１８．９８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を油浴中１００℃にて４５分間攪拌した。反応物を室温に冷却した。４−ブロモ−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１１６ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、ＵＳ２００５０１５３８７７Ａ１）および２Ｍ炭酸カリウム溶液（０．２５９ｍＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、再度容器を密封した。反応物を１００℃にて１５時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。ＬＣＭＳによるモニターは、反応が進行しなかったことを示した−両方の出発物質のみが観察された。さらなる二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（１８．９８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を反応物に加え、１００℃にてさらに２４時間攪拌した。反応物を室温に冷却した。反応物をセライトに通して、パッドを酢酸エチルで洗浄した。二相混合物を分液漏斗中で分離した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、褐色固体を得た。固体をジクロロメタンおよびエーテル中でトリチュレートして、濾過した後に紫色固体を得た。濾液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル中でトリチュレートして、濾過した後、黄褐色固体を得た。紫色固体をジクロロメタン中でトリチュレートし、濾過して、別の紫色固体を得た。上記固体をすべて合し、ジメチルスルホキシドに溶解した。該溶液を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、白色固体を得た。ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）中でトリチュレートし、沈殿を回収して、白色固体として標記化合物を得た（１２．３ｍｇ、７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例４２
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）キノキサリンの調製
【化３４】
2010535804.tif 000040
５−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１２０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、ＵＳ２００７０２４９５７９Ａ１）、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン（１７６ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（３１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム溶液（０．６４３ｍＬ、１．２８５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液を、１００℃にて９０分間攪拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出した。合した有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、褐色残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、３０分）に付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た（純度９２％）。黄色固体をエタノール中で再結晶し、次いで、真空オーブンで乾燥して、黄褐色固体として標記化合物を得た（２５ｍｇ、１６．５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例４３
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］キノキサリンおよび２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリンの調製
【化３５】
2010535804.tif 000041
ａ）１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）のピリジン（５４μＬ、０．６７０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（７３μＬ、０．５６７ｍｍｏｌ）を滴下した。２．５時間後、反応混合物を少量のメタノールでクエンチし、次いで、真空中で乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）。
【０２１０】
ｂ）２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］キノキサリンおよび２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン
７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン（１００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３８ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（８ｍｇ、９．８０μｍｏｌ）の２Ｍ水性炭酸ナトリウム（０．５００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中混合物を、１００℃にて２０．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、２種類の生成物、収率１６％で黄色固体として２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］キノキサリン（ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋）および収率４２％で黄色固体として２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン（ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０２１１】
いくつかの商業的に入手不可能な中間体、例えば、ヘテロアリール誘導体、臭化ヘテロアリール（Ｒ１またはＲ２）、ボロン酸（Ｒ１またはＲ２）およびボロン酸エステル（Ｒ１またはＲ２）は、スキーム３および４ならびに以下の製法にしたがってまたは文献公知の方法によって調製されたかまたは調製されうる。
【０２１２】
中間体１
２−（４−モルホリニル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサンボロラン−２−イル）キノキサリンの調製
【化３６】
2010535804.tif 000042
ａ）７−ブロモ−２（１Ｈ）−キノキサリノン：
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８１，２４（１），９３−１０１に記載の製法にしたがって調製された。
【０２１３】
ｂ）７−ブロモ−２−クロロキノキサリン
７−ブロモ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（２２．２ｍｍｏｌ）のニートなオキシ塩化リン（５０ｍＬ）中スラリーを１２０℃にて２０時間加熱した。反応物を常温に冷却し、次いで、減圧下で紫色残渣に濃縮した。残渣を酢酸エチルに加え、次いで、氷冷した飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（約１００ｍＬ）に徐々に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和水性重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムおよび脱色炭で乾燥した。スラリーをセライトで濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、白色固体として標記化合物を得た（３．０ｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２４２．９；２４４．８［Ｍ＋］＋。
【０２１４】
ｃ）７−ブロモ−２−（４−モルホリニル）キノキサリン
７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（６．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液を、アミン、例えば、ニートなモルホリン（１８．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、８０℃にて１時間加熱した。反応物を常温に冷却し、次いで、減圧下で黄色残渣に濃縮した。残渣を酢酸エチルに加え、一部の飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムおよび脱色炭で乾燥し、次いで、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として得た（１．４３ｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２９３．７；２９５．９［Ｍ＋］＋
【０２１５】
同様のキノキサリン誘導体は、置換工程ｃにおけるアミンの選択を変えることによって中間体１を調製するために用いられる製法にしたがって調製されたかまたは調製されうる。
【０２１６】
中間体２
２−（４−モルホリニル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン
【化３７】
2010535804.tif 000043
２−（４−モルホリニル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン
７−ブロモ−２−（４−モルホリニル）キノキサリン（０．６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（１：１）（０．０３ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中スラリーを、１１０℃にて１８時間加熱した。反応混合物を常温に冷却し、次いで、酢酸エチルでリンスしながら、無水硫酸ナトリウム（約５ｇ）をかけた、シリカ（約１５ｇ）の短パッドで濾過した。濾液を褐色残渣に減圧下で濃縮して、次いで、シリカのカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル中ヘキサン）に付して精製した。所望の画分を合し、濃縮して、黄色固体として標記化合物を得た（１８６ｍｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３４２．０［Ｍ＋］＋。
【０２１７】
他の同様のキノキサリンボロン酸誘導体は、出発臭化キノキサリンの選択を変えることによって中間体２を調製するために用いられる製法にしたがって調製されたかまたは調製されうる。．
【０２１８】
中間体３
４−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化３８】
2010535804.tif 000044
ａ）４−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（２０．６７ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２０．６７ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。反応物を室温にて１時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。得られた油を、熱アセトニトリル（１５ｍＬ）に加え、次いで、生成物が溶液から沈殿するまで水で希釈した。固体を濾過により回収し、水でリンスし、真空乾燥して、白色固体として標記化合物を得た（４．１９ｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２２２．８、２２４．８、臭素パターン［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
ｂ）４−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
４−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１８．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．５ｍＬ）の無水塩化メチレン（４０ｍＬ）中溶液を、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２２．３ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、次いで、室温にて３日間攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルに加え、一部の飽和水性重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。該有機溶液を残渣に減圧下で蒸発させ、次いで、シリカクロマトグラフィー（５％ヘキサン中酢酸エチル）に付して精製した。所望の画分を合し、減圧下で蒸発させて、白色固体として標記化合物を得た（６．９０ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３７６．９、３７９．０、臭素パターン［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
＊他の置換臭化ピラゾールは、商業的に入手可能であるかまたは文献（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，４１（７），１８８９−１８９６）に記載の方法を用いて調製される、出発置換ピラゾールの選択を変えることによって該製法を用いて調製されうる。
【０２２１】
中間体４
４−ブロモ−３−シクロプロピル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化３９】
2010535804.tif 000045
窒素下室温にて、オーブン乾燥フラスコ中にて、３−シクロプロピル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、１．９０６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３３９ｍｇ、１．９０６ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。反応物を室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳは、３０％の出発物質が残っていることを示した。さらなるＮ−ブロモスクシンイミド（６８ｍｇ、０．２当量）を反応混合物に加え、反応物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、白色沈殿を形成した。沈殿を濾過により回収し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、一晩真空中で乾燥して、白色固体として標記化合物を得た（４８７ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３４０．６、３４２．７  臭素パターン［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
中間体５
３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化４０】
2010535804.tif 000046
窒素下、オーブン乾燥丸底フラスコ中にて、ナトリウムメトキシド（０．４８２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を無水トルエン（８．９２ｍＬ）中に懸濁し、次いで、１−シクロペンチルエタノン（１ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（１．０４５ｍＬ、１２．８４ｍｍｏｌ）の混合物で少しずつ処理した。反応物は橙黄色になり、室温にて３時間攪拌された。反応物を冷水（２ｘ５０ｍＬ）に抽出し、水抽出液（２５０ｍＬ三角フラスコ中）を、ヒドラジン一水和物（０．４３０ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）、次いで、氷酢酸（０．５１０ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）で処理して、得られた酸性溶液を得た。混合物を３０分間攪拌し、次いで、氷を加え、それを６Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、塩基性溶液を得た。橙色油を分離し、ジクロロメタン（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、橙色油として標記化合物を得た（２９２ｍｇ、１７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  １３６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
中間体６
７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリンの調製
【化４１】
2010535804.tif 000047
窒素下、密封圧力管中にて、７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（５ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（４．４９ｇ、２１．５６ｍｍｏｌ）および二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．８３８ｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム溶液（３０．８ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（８２ｍＬ）を合し、１００℃にて１時間攪拌した。反応物を室温に冷却した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出した。合した有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、赤褐色残渣を得た。ジクロロメタン中でトリチュレートして、クリーム色固体として標記化合物を得た（４．５２ｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２８８．７、２９０．９  臭素パターン［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２４】
中間体７
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリンの調製
【化４２】
2010535804.tif 000048
７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０５４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０１８ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）、および二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．１４１ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１４．１ｍＬ）中溶液を、１００℃にて９０分間攪拌した。反応物を室温に冷却し、１００ｍＬの酢酸エチルで洗浄しながら、セライトのパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、暗褐色固体を得た。固体を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（６０ｍＬ）を該溶液に加えると、それは濁った。１５分以内に沈殿が形成され、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄しながら、吸引濾過により回収した。暗褐色溶液を廃棄し、淡褐色／黄色濾液を真空中で濃縮して、淡褐色固体を得た。ヘキサン（２０ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）中でトリチュレートして、濾過により回収した後に黄褐色固体として標記化合物を得た（１．２９ｇ、純度９０％、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  エステルに対して３３７．３；酸に対して２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
カプセル組成物の例
本発明を投与するための経口剤形は、標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセルを以下の表ＩＩに示される割合の成分で充填することによって製造される。
【表５】
2010535804.tif 000049
【０２２６】
注射用非経口組成物の例
本発明を投与するための注射形態は、１０容量％水中プロピレングリコール中にて１．５重量％の実施例１の化合物を攪拌することによって製造される。
【０２２７】
錠剤組成物の例
白糖、硫酸カルシウム二水和物および以下の表ＩＩＩに示されるＰＩ３Ｋ阻害薬を合し、１０％ゼラチン溶液と一緒に示される割合で造粒する。湿った顆粒をスクリーンし、乾燥し、スターチ、タルクおよびステアリン酸と合し、スクリーンして、錠剤に圧縮する。
【表６】
2010535804.tif 000050
【０２２８】
本発明の好ましい実施態様は上記に示されているが、本発明は本明細書に記載の的確な指示に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲の範囲内となるすべての修正を受ける権利を留保することが理解されるであろう。
【国際調査報告】
2010535804.tif 000055
2010535804.tif 000056