(57)【要約】  一般式(Ia)【化１】2010513353.tif 000150の新規化合物、及びこれらの医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマー又は鏡像体並びに、例えば、ドーパミン関連運動障害の治療における、薬物としてのそれらの使用が開示される。
2010513353.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ia)
【化１】
2010513353.tif 000147
により表される化合物、及びその医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマー又は鏡像体。
式中、
R2は水素、メチル、NR6R7であり、もしくは
R2は(C2-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、又は(C2-C4)-アルキニルであり、又は
R2はシアノ、カルボキシ、(C3-C5)-シクロアルキル、(C1-C2)アルコキシカルボニル、(C1-C2)アルキルカルボニル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ、ジ(C1-C2)アルキルアミノ、３〜５個の環原子を有する複素環及び５〜６個の環原子を有するヘテロアリールから選ばれた残基で置換されているメチルであり、或いは
R2は一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ、ジ(C1-C2)アルキルアミノ、-OR8、３〜５個の環原子を有する酸素含有複素環、ヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルもしくはアミノ酸エステルで置換されている、エチルであり、又は
R2は一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、カルボキシ、-OR8、ヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルもしくはアミノ酸エステルで置換されている、プロピル又はブチルであり、
R3はメチル、プロパルギル、ブチニル、又はシアノメチルであり、
R4はチエン-3-イル、フラン-3-イル、又はイミダゾリルであり、これらの夫々が必要によりハロゲン、メチル及びメトキシから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、もしくは
R4はその三重結合への結合位置に対しメタ位及び／又はパラ位でハロゲン、アミノ、-OR5、及びメチルから選ばれた１個又は２個の基で置換されているフェニルであり、又は
R4はメタ位及びパラ位で第二の５員又は６員複素環（これは１個以上の酸素原子を含む）が環形成され、こうして二環式環系を形成するフェニルであり、これはメトキシ、メチル又はヒドロキシルから選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R5は水素、(C1-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニルであり、又は
R5は一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、ハロゲン、フラン-3-イル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル又はそのリン酸エステルもしくはアミノ酸エステル、又は-NR6R7で置換された(C1-C5)-アルキルであり、
R6及びR7は独立に水素もしくは(C1-C3)-アルキルであり、又はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって５員又は６員環（これはＮ及びＯから選ばれた１個又は２個の付加的な環形成ヘテロ原子を含んでもよく、またその５員又は６員環は置換されていなくてもよく、又はC1-C3アルキル、ヒドロキシル（C1-C3）アルキル、アミノ(C1-C3)アルキル、C1-C3アルコキシル(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C3)アルキル、及びジ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C3)アルキルから選ばれた１個以上の残基で置換されていてもよい）を形成し、
R8は(C1-C3)-アルキル又は(C1-C3)-アルコキシ-(C1-C3)-アルキルである。]
【請求項２】
R2が(C2-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニルであり、もしくは
R2がシアノ、カルボキシ、メチルカルボニル、(C3-C5)-シクロアルキル、メトキシカルボニル、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、又は３〜５個の環原子を有する複素環から選ばれた残基で置換されているメチルであり、又は
R2が一つ以上の位置でフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルカルボニル、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、３個の環原子を有する酸素含有複素環、-OR8、ヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルで置換されている、エチルであり、
R2が一つ以上の位置でフルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはシアノ、メトキシ、ヒドロキシルもしくは前記ヒドロキシル基のリン酸エステルで置換されている、プロピルであり、
R2が一つ以上の位置でフルオロ、クロロ、ヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルで置換されている、ブチルであり、
R4が必要によりハロゲン、メチル、又はメトキシから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよいイミダゾール-2-イル、フラン-3-イル、又はチエン-3-イルであり、もしくは
R4が三重結合への結合位置に対してメタ位で少なくとも置換されており、必要によりそのパラ位でハロゲン、アミノ、-OR5、及びメチルからなる群から選ばれた残基で置換されていてもよいフェニルであり、又は
R4がメタ位及びパラ位で第二の５員又は６員複素環（これは１個以上の酸素原子を含む）を環形成されているフェニルであり、これはメチル基、メトキシ基又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、
R5が水素、(C1-C3)-アルキル、もしくは(C2-C3)-アルケニルであり、又は
R5が一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、メトキシ、カルボキシ、フラン-3-イル、OH、そのリン酸エステル、又は-NR6R7で置換された(C1-C4)-アルキルであり、
R6及びR7が独立に水素もしくは(C1-C3)-アルキルであり、又はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって５員又は６員環（これは１個の付加的な窒素原子を含んでもよく、またその５員又は６員環は置換されていなくてもよく、又は前記付加的な窒素原子の位置でC1-C2アルキル、ヒドロキシル（C1-C3）アルキル、アミノ(C1-C3)アルキル、C1-C2アルコキシル(C1-C2)アルキル、ハロ(C1-C2)アルキル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C2)アルキル、及びジ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C2アルキル)から選ばれた残基で置換されていてもよい）を形成し、
R8が(C1-C3)-アルキル又はメトキシ(C1-C2)-アルキルである、
請求項１記載の化合物及びその医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマー又は鏡像体。
【請求項３】
R2がエチル、n-プロピル、アリル、2-フルオロエチル、チエン-2-イルメチル、シクロプロピルメチル、メチルカルボニルエチル、メトキシカルボニルメチル、シアノメチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、ジメチルアミノエチル、(OH)2OP(O)-プロピル、ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、フラン-2-イルメチル、フラン-3-イルメチル、イミダゾール-4-イルメチル、イソオキサゾール-5-イルメチル、メトキシエチル、オキシラン-2-イルメチル、オキシラン-2-イルエチル、又は2,3-ジヒドロキシプロピル基であり、かつ
R4がその三重結合への結合位置に対しメタ位でメトキシ、ジメチルアミノプロピルオキシ、ジメチルアミノエチルオキシ、フラン-3-イル-メチルオキシ、メチル、メトキシエチルオキシ、又はエトキシから選ばれた基で置換されており、必要によりパラ位でメトキシで置換されていてもよいフェニルであり、又は
R4がその結合位置に対しメタ位及びパラ位で環形成されてメチレンジオキシフェニルを形成するフェニルである、
請求項１記載の化合物、及びその医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマー又は鏡像体。
【請求項４】
R2が水素又はメチルであり、
R4が必要によりハロゲン、メチル、又はメトキシから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよいイミダゾール-2-イル又はチエン-3-イルであり、もしくは
R4がその三重結合への結合位置に対しメタ位でアミノ、-OR5及びメチルからなる群から選ばれた残基で置換されており、かつパラ位で置換されておらず、又はメトキシ、メチル、もしくはフルオロで置換されているフェニルであり、又は
R4が３位及び４位で第二の５員又は６員複素環（これは１個以上の酸素原子を含む）を環形成され、こうして二環式環系を形成するフェニルであり、これはメチル基、メトキシ基又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、
R5が水素もしくはメチルであり、又は
R5が一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、メトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル又はそのリン酸エステル、又は-NR6R7で置換された(C1-C4)-アルキルであり、
R6及びR7が独立に水素、もしくは(C1-C3)-アルキルであり、又は
R6及びR7はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって５員又は６員環（これはＮ及びＯから選ばれた１個又は２個の付加的な環形成ヘテロ原子を含んでもよく、またその５員又は６員環は置換されていなくてもよく、又はC1-C3アルキル、ヒドロキシル（C1-C3）アルキル、アミノ(C1-C3)アルキル、C1-C3アルコキシル(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C3)アルキル、及びジ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C3アルキル)から選ばれた１個以上の残基で置換されていてもよい）を形成する、
請求項１記載の化合物、及びその医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマー又は鏡像体。
【請求項５】
R4がその三重結合へのその結合位置に対しメタ位及び／又はパラ位でクロロ、メチル、又は基-OR5で置換されているフェニルであり、
R5がメチル、エチル、又は(C1-C4)-アルキル（これはOH、そのリン酸エステル又は-NR6R7で置換されている）であり、かつ
R6及びR7が独立に水素、メチル又はエチルである、
請求項１から４のいずれか１項記載の化合物、及びその医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマー又は鏡像体。
【請求項６】
R4がチエン-3-イル、フラン-3-イル又はイミダゾール-2-イルであり、これらの夫々が必要によりその環形成Ｃ原子の一つの位置でハロゲン、メチル、メトキシ及びメチルチオから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、またそのイミダゾリル残基が必要によりそのN1位でメチル基もしくはエチル基で置換されていてもよい、
請求項１又は２のいずれか１項記載の式Iaにより表される化合物及びその医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマー又は鏡像体。
【請求項７】
一般式(IIIa)
【化２】
2010513353.tif 000148
を有する、請求項１記載の化合物、及びその医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマー又は鏡像体。
[式中、
R2は水素、メチル、NR6R7であり、もしくは
R2は(C2-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、もしくは(C2-C4)-アルキニルであり、又は
R2はシアノ、カルボキシ、(C3-C5)-シクロアルキル、(C1-C2)アルコキシカルボニル、(C1-C2)アルキルカルボニル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ、ジ(C1-C2)アルキルアミノ、３〜５個の環原子を有する複素環及び５〜６個の環原子を有するヘテロアリールから選ばれた残基で置換されているメチルであり、或いは
R2は一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ、ジ(C1-C2)アルキルアミノ、オキシラニル、シクロプロピル、ジオキソラニル、-OR8、ヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルもしくはアミノ酸エステルで置換されている、エチルであり、又は
R2は一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、カルボキシ、-OCH3、ヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルもしくはアミノ酸エステルで置換されている、プロピル又はブチルであり、
R3はメチル、プロパルギル、ブチニル、又はシアノメチルであり、
Rx及びRyは独立にハロゲン、アミノ、-OR5、及びメチルから選ばれ、またRyは水素であってもよく、又は
Rx及びRyはそれらが結合されているＣ原子と一緒になって第二の５員もしくは６員複素環（これは１個以上の酸素原子を含む）を形成して、こうして二環式環系（これはメトキシ、メチル又はヒドロキシルから選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）を形成し、
R5は水素、(C1-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニルであり、又は
R5は一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、ハロゲン、フラン-3-イル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、ヒドロキシルもしくはそのリン酸エステルもしくはアミノ酸エステル、又は-NR6R7で置換された(C1-C5)-アルキルであり、
R6及びR7は独立に水素もしくは(C1-C3)-アルキルであり、又はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって５員又は６員環（これはＮ及びＯから選ばれた１個又は２個の付加的な環形成ヘテロ原子を含んでもよく、またその５員又は６員環は置換されていなくてもよく、又はC1-C3アルキル、ヒドロキシル（C1-C3）アルキル、アミノ(C1-C3)アルキル、C1-C3アルコキシル(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C3)アルキル、及びジ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C3アルキル)から選ばれた１個以上の残基で置換されていてもよい）を形成し、
R8は(C1-C3)-アルキル又は(C1-C3)-アルコキシ-(C1-C3)-アルキルである。]
【請求項８】
R2が(C2-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニルであり、又は
R2がシアノ、カルボキシ、メチルカルボニル、(C3-C5)-シクロアルキル、メトキシカルボニル、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、又は３〜５個の環原子を有する複素環から選ばれた残基で置換されているメチルであり、或いは
R2が一つ以上の位置でフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルカルボニル、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、-OR8、オキシラン-2-イル、ヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルもしくはアミノ酸のエステルで置換されている、エチルであり、
R2が一つ以上の位置でフルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはシアノ、メトキシ、ヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルもしくはアミノ酸のエステルで置換されている、プロピル又はブチルであり、
Rxがハロゲン、アミノ、メチル、又は-OR5からなる群から選ばれ、
Ryが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、又はメトキシからなる群から選ばれ、又は
Rx及びRyはそれらが結合されているＣ原子と一緒になって第二の５員もしくは６員複素環（これは１個以上の酸素原子を含む）を形成して、こうして二環式環系（これはメトキシ、メチル又はヒドロキシルから選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）を形成し、
R5がメチルもしくはフラニルメチルであり、又は
R5が一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、カルボキシ、ヒドロキシルもしくはそのリン酸エステル、又は-NR6R7で置換された(C1-C4)-アルキルであり、
R6及びR7が独立に水素、 (C1-C3)-アルキルであり、又はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって５員又は６員環（これはＮ及びＯから選ばれた１個又は２個の付加的な環形成ヘテロ原子を含んでもよく、またその５員又は６員環は置換されていなくてもよく、又はその第二の環形成窒素（存在する場合）の位置でC1-C3アルキル、ヒドロキシル（C1-C3）アルキル、アミノ(C1-C3)アルキル、C1-C3アルコキシル(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C3)アルキル、及びジ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C3)アルキルから選ばれた１個以上の残基で置換されていてもよい）を形成し、かつ
R8がメチルである、
請求項７記載の化合物及びその医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマー又は鏡像体。
【請求項９】
R2が(C2-C5)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニルであり、もしくは
R2がシアノ、カルボキシ、オキシラン-2-イル、フラン-2-イル、フラン-3-イル、チエン-2-イル、チエン-3-イル、イソオキサゾール-5-イル、イミダゾール-4-イル、シクロプロピルもしくはメトキシカルボニルで置換されているメチルであり、又は
R2が一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、オキシラン-2-イル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ、ジ(C1-C2)アルキルアミノ、ヒドロキシル又はそのリン酸エステルで置換されている、エチルであり、或いは
R2が一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル又はそのリン酸エステルで置換されている、プロピルであり、又は
R2が一つ以上の位置でヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルで置換されているブチルであり、
Rxがフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、メトキシエトキシ、ヒドロキシエトキシ、モノ(C1-C2)アルキルアミノプロポキシ、モノ(C1-C2)アルキルアミノエチルオキシ、ジ(C1-C2)アルキルアミノプロポキシ、ジ(C1-C2)アルキルアミノエチルオキシ、フラニルメチルオキシ、又はカルボキシメチルオキシからなる群から選ばれ、
Ryが水素、メトキシ、エトキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選ばれ、又は
Rx及びRyはそれらが結合されているＣ原子と一緒になって第二の５員複素環（これはＯ及びＮの中から選ばれた１個又は２個の環形成ヘテロ原子を含む）を形成して、こうしてフェニル環と一緒になって二環式環系を形成する、
請求項７記載の化合物及びその医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマー又は鏡像体。
【請求項１０】
R2がエチル、プロピル、ブチル、アリル、ブテニル、プロパルギル又はブチニルであり、もしくは
R2がシアノ、カルボキシ、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、シクロプロピル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、又はオキシラニルから選ばれた残基で置換されているメチルであり、又は
R2が一つ又は二つの位置でフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルカルボニル、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルで置換されているエチルであり、
R2が一つ又は二つの位置でフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、ヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルで置換されているプロピルであり、或いは
R2が一つ以上の位置でヒドロキシルで置換されており、又はヒドロキシル基のリン酸エステルで置換されているブチルである、
請求項１から２及び６から８のいずれか１項記載の化合物及びその医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマー又は鏡像体。
【請求項１１】
(a)
R2がC2-C4アルキル、C3-C4アルケニル、C3-C4アルキニルであり、もしくは
R2がシアノ、オキシラン-2-イル、フラン-2-イル、フラン-3-イル、チエン-2-イル、チエン-3-イル、イソオキサゾール-5-イル、イミダゾール-4-イル、シクロプロピル、メチルカルボニル、メトキシカルボニルで置換されているメチルであり、又は
R2がハロゲン、シアノ、メチルカルボニル、又はオキシラン-2-イルで置換されているエチルであり、或いは
R2がハロゲン又はシアノで置換されている、プロピル又はブチルであり、かつ
(b)
Rxがアミノ又はOR5であり、かつ
Ryが水素、メトキシ、及びフルオロからなる群から選ばれ、
R5がヒドロキシル基、ヒドロキシル基のリン酸エステル、又はNR6R7で置換されているC1-C5アルキルであり、
R6及びR7が独立に水素、(C1-C2)-アルキルであり、又はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって５員環（これは１個の付加的な環形成窒素原子を含んでもよく、その窒素原子はC1-C2アルキル、ヒドロキシル(C1-C3)アルキル、アミノ(C1-C3)アルキル、C1-C2アルコキシル(C1-C2)アルキル、ハロ(C1-C2)アルキル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C2)アルキル、及びジ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C2アルキル)から選ばれた残基で更に置換されていてもよい）を形成する、
請求項８記載の化合物及びその医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマー又は鏡像体。
【請求項１２】
R2が
(i)メチルアミノ、又は
(ii)ジ(C1-C2)アルキルアミノ
で置換されているメチルであり、もしくは
R2が
(iii)１個以上の-OH基、
(iv)OH基のリン酸エステル、
(v)メチルアミノ、又は
(vi)ジ(C1-C2)アルキルアミノ
で置換されているエチルであり、又は
R2が夫々
(i)１個以上の-OH基又は
(ii)OH基のリン酸エステル
で置換されている、プロピル又はブチルである、
請求項８から１１のいずれか１項記載の化合物及びその医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマー又は鏡像体。
【請求項１３】
R2がエチル、プロピル、ブチル、アリル、ブテニル、プロパルギル、メチルカルボニルメチル、メチルカルボニルエチル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシ、シアノメチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピル及びそのリン酸エステル、フラン-2-イルメチル、フラン-3-イルメチル、チエン-2-イルメチル、チエン-3-イルメチル、イソオキサゾール-5-イルメチル、イミダゾール-4-イルメチル、オキシラン-2-イル-メチル、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル及びそのリン酸エステル、オキシラン-2-イル-エチル、3-ヒドロキシプロピル及びそのリン酸エステル、2-ヒドロキシプロピル及びそのリン酸エステル、3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル及びそのリン酸エステル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、2-エトキシエチル、2-メトキシエチル、2-フルオロエチル、2-ブロモエチル、3-フルオロプロピル、4-フルオロブチル、3-メトキシプロピル、メチルアミノエチル、又はN,N-ジメチルアミノエチルである、
請求項８から１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
R3がメチルである、請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
R2がエチル、n-プロピル又はフルオロ(C2-C4)アルキルである、請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
R2がジメチルアミノエチル、カルボキシ(C1-C3)アルキル、又はヒドロキシ(C2-C4)アルキルもしくはそのリン酸エステルであり、かつ／又はRxがメトキシ又は基N,N-ジ(C1-C2)アルキルアミノ(C2-C4)アルコキシである、請求項１０から１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Rx及びRyが共にメトキシである、請求項８から１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
式IVa
【化３】
2010513353.tif 000149
の化合物。
[式中、Halはクロロ又はブロモであり、かつR1、R2、R3、及びRyは請求項７から１６のいずれか１項に定義されたとおりである。]
【請求項１９】
8-(3-メトキシフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3,7-ジメチル-8-(3-メチルフェニルエチニル)-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3-クロロフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3,7-ジメチル-8-(4-メチルフェニルエチニル)-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3-ブロモフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3-ヒドロキシフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3-エトキシフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3-アセトキシフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3-アリルオキシフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-(3-ヒドロキシプロピル)-8-[3-メトキシフェニルエチニル]-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-エチル-8-(3-メトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-エチル-7-メチル-8-(3-メチルフェニルエチニル)-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3-クロロフェニルエチニル)-3-エチル-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-エチル-8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3-メトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1,3-ジプロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3-メトキシフェニルエチニル)-3-メチル-1,7-ジプロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-(3-ヒドロキシプロピル)-7-メチル-8-(3-メチルフェニルエチニル)-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(4-メトキシフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-アリル-8-(3-メトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3-メトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3,4-メチレンジオキシフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-(2-ヒドロキシエチル)-8-(3-メトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-3-(2-ジメチルアミノエチル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-[3-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニルエチニル]-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-[3-(3-ジメチルアミノプロポキシ)フェニルエチニル]-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニルエチニル]-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-[3-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニルエチニル]-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニルエチニル]-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
(E)-リン酸モノ{3-[8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-2,6-ジオキソ-1-プロプ-2-インイル-1,2,6,7-テトラヒドロプリン-3-イル]プロピル}エステル
3-(2-ブロモエチル)-8-(3-メトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
(R/S)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-8-(3-メトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3-メトキシフェニルエチニル)-3-(2-ジメチルアミノエチル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-8-[(3-メトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3-メトキシフェニルエチニル)-7-メチル-3-(2-オキシラン-2-イルメチル)-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
{8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-2,6-ジオキソ-1-プロプ-2-インイル-1,2,6,7-テトラヒドロプリン-3-イル}アセトニトリル
8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-3-(2-オキシラン-2-イルエチル)-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-3-エチル-1,7-ジ-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
(R/S)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)- 8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-{8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-2,6-ジオキソ-1-プロプ-2-インイル-1,2,6,7-テトラヒドロプリン-3-イル}エチルアセテート
8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-3-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-{8-(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル}-7-メチル-2,6-ジオキソ-1-プロプ-2-インイル-1,2,6,7-テトラヒドロプリン-3-イル}プロパンニトリル
8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-3-(2-ヒドロキシプロピル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-3-(3-メトキシプロピル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
{8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-1,2,6,7-テトラヒドロプリン-3-イル}酢酸エチルエステル
{8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-1,2,6,7-テトラヒドロプリン-3-イル}酢酸メチルエステル
4-{8-(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル}-7-メチル-2,6-ジオキソ-1-プロプ-2-インイル-1,2,6,7-テトラヒドロプリン-3-イル}ブチロニトリル
8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-3-イソプロピル-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-3-イソブチル-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-3-(2-フルオロエチル)-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-アリル-8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
(R)-8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-3-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-3-(1-メチル-2-オキソプロピル)-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-3-(3-オキソペンチル)-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-3-(2-オキソプロピル)-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-3-(4-フルオロブチル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-ブト-3-エンイル-8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-3-(2-メチルアリル)-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-3-(2-エトキシエチル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-3-(3-フルオロプロピル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
(S)-8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-3-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-3-(2-メトキシエチル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
7-ブト-2-インイル-8-(3-メトキシフェニルエチニル)-3-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3,4-ジエトキシフェニルエチニル)-3-エチル-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
7-シアノメチル-8-(3-メトキシフェニルエチニル)-3-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-フラン-2-イルメチル-8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-フラン-3-イルメチル-8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-[3-(フラン-3-イルメトキシ)フェニルエチニル]-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(4-フルオロ-3-メトキシフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-エチル-8-(4-フルオロ-3-メトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-3-プロピル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3-チオフェン-3-イルメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-3-イソオキサゾール-5-イルメチル-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-3-(3H-イミダゾール-4-イルメチル-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-シクロプロピルメチル-8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-エチル-7-メチル-8-(3,4-メチレンジオキシフェニルエチニル)-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-エチル-8-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-エチル-8-(4-メトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-3-[2-(メチルアミノ)エチル]-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
4-[8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-2,6-ジオキソ-1-プロプ-2-インイル-1,2,6,7-テトラヒドロプリン-3-イル]酢酸
3-エチル-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-8-チオフェン-3-イルエチニル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-エチル-7-メチル-8-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルエチニル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-3-(2-オキソブチル)-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
1-フラン-2-イルメチル-8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-3-エチル-7-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
3-エチル-8-フラン-3-イルエチニル-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
から選ばれた化合物。
【請求項２０】
薬物としての使用のための請求項１から１９の１項記載の化合物。
【請求項２１】
パーキンソン病、カタレプシー、失調症、運動障害症候群、不穏下肢症候群、片頭痛、痛み、痴呆、神経変性疾患、アルコール禁断症状及び／又は虚血症状、例えば、卒中又は心臓虚血から選ばれた疾患の治療のための薬物としての使用のための請求項１から１９の１項記載の化合物。
【請求項２２】
パーキンソン病、カタレプシー、失調症、運動障害症候群、不穏下肢症候群、片頭痛、痛み、痴呆、神経変性疾患、アルコール禁断症状及び／又は虚血症状、例えば、卒中又は心臓虚血から選ばれた疾患を予防及び／又は治療するための薬剤の製造のための請求項１から１９の１項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
請求項１から２０の１項記載の化合物を含み、必要により一種以上の医薬上許される担体を含んでもよい医薬組成物。
【請求項２４】
パーキンソン病、カタレプシー、失調症、運動障害症候群、不穏下肢症候群、片頭痛、痛み、痴呆、神経変性疾患、アルコール禁断症状及び／又は虚血症状、例えば、卒中又は心臓虚血の如き疾患の予防及び／又は治療するための請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
腸投与、非経口投与又は経口投与に適している請求項２３又は請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
A2Aアデノシン受容体のアンタゴニストとしての請求項１から１９の１項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
請求項１から２０のいずれか１項記載の化合物をそれを要する患者に投与することによるパーキンソン病、カタレプシー、失調症、運動障害症候群、不穏下肢症候群、片頭痛、痛み、痴呆、神経変性疾患、アルコール禁断症状及び／又は虚血症状、例えば、卒中又は心臓虚血から選ばれた疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アデノシン受容体はプリノセプターとして知られているプリンヌクレオチド及びヌクレオシドＧタンパク質結合受容体のグループのサブクラスを代表する。その主たる薬理学上特有のアデノシン受容体サブタイプがA1、A2A、A2B、及びA3として知られている。脳中の優性アデノシン受容体サブタイプはA1及びA2Aである。A1アデノシン受容体サブタイプは脳中に高密度で見られ、一方、A2A受容体の分布は一層制限される。それは線条（尾状被核、側座核、嗅結節）中に高密度で見られ、そこでそれは線条体淡蒼球出力ニューロンにドーパミンD2受容体とともに局在化される。線条内のA2A受容体の不連続の局在化及びD2受容体の作用と機能的に拮抗するその能力が、パーキンソン病(PD)の症候治療のためのA2A受容体アンタゴニストの潜在的実用性の示唆をもたらした。
【背景技術】
【０００２】
アデノシン受容体アンタゴニストとして同定された最初の化合物は天然産キサンチンである、カフェイン（1,3,7-トリメチルキサンチン）及びテオフィリン（1,3-ジメチルキサンチン、Dalyら, Cell. Mol. Neurobiol., 1983, 3, 67）であった。これらのキサンチンは種々のPDモデルで運動不足を反転することが長きにわたって知られていた。しかしながら、それらは非選択的であり、しかも並みの効力である。
キサンチン部分についての種々の合成置換は、キサンチンの８位におけるスチリル基の導入が選択的A2A受容体拮抗特性を賦与された化合物を得るのに重要であるという発見をもたらした（Onginiら, Trends Pharmacol. Sci., 1996, 17, 364; Shimadaら, J. Med. Chem., 1992, 36, 2343; Mullerら, Curr. Pharm. Des., 1996, 2, 501; Baraldiら, Curr. Med. Chem., 1995, 2, 707）。この努力の結果が、構造上関連する化合物KF17837、即ち(E)1,3-ジプロピル-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-7-メチルキサンチン、及びその類似体KW6002（イストラデフィリン）、即ち(E)1,3-ジエチル-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-7-メチルキサンチン（これらの薬理学的特性が徹底的に研究されていた）の発見であった。同様のin vitroプロフィールを有するにもかかわらず、これらの２種の構造の似ているキサンチンはマウスにおけるハロペリドール誘発カタレプシーの減衰により測定して、著しく異なるin vivo効力を有することが明らかであり、KW6002が明らかに一層強力であった。in vivo活性のこの相違は薬物動態学、薬力学、代謝、及び／又は生物利用能の差のためであるかもしれない（Kiec-Kononowiczら, Pure and Appl. Chem., 2001, 73, 1411）。KW6002は協和発酵により薬物開発候補として選ばれ、PDの新規治療として最近完結されたフェーズII臨床試験（現在、フェーズIII試験中）で効力を示した（Hauserら, Neurology, 2003, 61, 297; Weissら, Neurology, 2003, 61, 101）。
８位置換キサンチンに関する更なる研究は複素環によるスチリルフェニル基の置換又はそのアザ類似体によるスチリル二重結合の置換を伴なった（Del Giudiceら, Eur. J. Med. Chem., 1996, 31, 59）。これらの化合物がまた選択的A2A受容体ブロッカーである。
別のアプローチはA2A選択的キサンチンの開発のための出発点として3,7-ジメチル-1-プロパルギルキサンチン(DMPX)を使用した。特に、8-(m-ブロモスチリル)-DPMXが非常に強力であり、A2Aアデノシン受容体について高度に選択的であることがわかった（Mullerら, J. Med. Chem., 1997, 40, 4396）。
しかしながら、記載されたA2A選択的キサンチン誘導体の欠点はそれらの高い親油性及び低い水溶性であり、これがin vivo研究におけるそれらの使用を制限する。水溶性を増大するために、極性基がp-スルホスチリル-DPMXのようにフェニル環に導入された（Mullerら, Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 707）。これらの変更は一般に化合物のA2A受容体アフィニティーの低下をもたらした。別のアプローチは水溶性プロドラッグを調製することであり、これらはin vivo適用後に開裂される極性基を含んでいた（Mullerら, Drug Dev. Res., 1998, 45, 190; Sauerら, J. Med. Chem., 2000, 43, 440）。MSX-3がMSX-2（3-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(m-メトキシスチリル)-1-プロパルギルキサンチン）のリン酸エステルプロドラッグとして開発され、これは水に可溶性の強力かつ選択的A2A受容体アンタゴニストである（Sauerら, J. Med. Chem., 2000, 43, 440）。
【０００３】
しかしながら、８位の二重結合の存在が全てのこれらの化合物を光感受性にする（Mullerら, Curr. Pharm. Des., 1996, 2, 501; Onginiら, Trends Pharmacol. Sci., 1996, 17, 364）。例えば、日光への希釈液の短い暴露がE/Z異性体の平衡混合物を生じ、この場合、Ｅ形態（おそらくその安定な混合物中の少量成分として存在する）のみが高いA2A受容体アフィニティーを有する。
加えて、これらの化合物は溶液中で不安定であるだけでなく、固体状態でも不安定であり、この場合、それらは大きく低下された受容体アフィニティー及び選択性を示すシクロブタン誘導体を生成する光誘発二量体化を受ける（Hockemeyerら, 2004, 69, 3308）。
異性化（これは通常の研究室条件下で防止し難い）のやっかいな因子を回避するために、8-スチリルキサンチンの形態上安定な類似体が合成された。
それにより、8-(フェニルエチニル)-1,3-ジメチルプロパルギルキサンチン(DPMX)がA2Aアデノシン受容体で300nMのKi値及びA1アデノシン受容体に対し10倍より大きい選択性を示す形態上安定なA2A選択的アンタゴニストとわかった（Mullerら, Eur. J. Med. Chem., 1997, 32, 709）。
【０００４】
【化１】
2010513353.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、ラットA2A受容体での並みのアフィニティーに加えて、8-(フェニルエチニル)-1,3-ジメチルプロパルギルキサンチン（8-フェニルエチニル-DMPX）はまた>300nMのIC50値及びわずかに約37％のImaxを有して、ヒト受容体に対してほんの並みの親和性であることが判明した（未公表の結果）。更に、8-(フェニルエチニル)-DPMXはIrwin試験及びin vivoモデル（例えば、レセルピン、CGS-21680）におけるカタレプシーで活性ではないと考えられる。それ故、ラットA2A受容体に対し、かつ／又はヒトA2A受容体で8-(フェニルエチニル)-DPMXよりも高いアフィニティーを有する形態上安定な化合物が高度に望ましいであろう。これらの化合物はパーキンソン病のin vivoモデル、例えば、レセルピン誘発カタレプシーモデルで活性であり得ることが特に好ましい。フェニル環中の置換基の導入が“おそらく一層強力かつ選択的A2A-ARアンタゴニストを生じることができたのであろう”というかなり曖昧な指示が上記Mullerらの1997年の文献にある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
驚くことに、三重結合への結合位置に対してフェニル環のオルト位に置換基を有する8-(フェニルエチニル)-DPMXの誘導体は多少不活性である（表2aを参照のこと）。また、二つのメタ置換基を有する誘導体は改良を示さなかった。しかしながら、むしろ予想されないように、フェニルがメタ位で或る種の残基で置換されている場合、ラット(r)A2A受容体及び／又はヒト(h)A2A受容体で一層強力な結合を有する誘導体が得られる。更に、パラ位（三重結合に対して）の或る置換基はまたA2Aアクセプターにより寛容される（表2a及び2bを参照のこと）。
驚くことに、8-(フェニルエチニル)-DPMXは急なin vivoレセルピン誘発カタレプシーモデルだけでなく、適用条件下のCGSモデルで不活性であったが（生物学的部分を参照のこと）、フェニルのオルト位及びパラ位の二つのメトキシ基、並びにN3位にエチル置換基又はヒドロキシプロピル置換基を有する２種の誘導体は、夫々、急なレセルピンモデルだけでなく、CGS誘発カタレプシーモデルの両方で有意な効果を示すことがまたわかった（“試験化合物１”=(3-エチル-8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン)；“試験化合物２”=(3-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン)。更に、試験化合物１はまたパーキンソン病のハロペリドール誘発モデルで有意な効果を示した。
こうして、本発明によれば、A2A受容体アンタゴニストは8-アルキニルキサンチン及びこれらの誘導体（これらは一般式(Ia)により表される）、並びにこれらの医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマー又は鏡像体である。
【０００７】
【化２】
2010513353.tif 000004
【０００８】
式中、
R2は水素、メチル、NR6R7であり、もしくは
R2は(C2-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、又は(C2-C4)-アルキニルであり、又は
R2はシアノ、カルボキシ、(C3-C5)-シクロアルキル、(C1-C2)アルコキシカルボニル、(C1-C2)アルキルカルボニル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ、ジ(C1-C2)アルキルアミノ、３〜５個の環原子を有する複素環（好ましくは酸素含有複素環）及び５〜６個の環原子を有するヘテロアリールから選ばれた残基で置換されているメチルであり、或いは
R2は一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、カルボキシ、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ、ジ(C1-C2)アルキルアミノ、-OR8、３〜５個の環原子を有する酸素含有複素環、ヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルもしくはアミノ酸エステルで置換されている、エチルであり、又は
R2は一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、カルボキシ、-OR8、ヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルもしくはアミノ酸エステルで置換されている、プロピル又はブチルであり、
R3はメチル、プロパルギル、ブチニル、又はシアノメチルであり、
R4は５個の環原子を有するヘテロアリール（好ましくはイミダゾリル、フラン-3-イル、又はチエン-3-イルから選ばれる）であり、必要によりハロゲン、メチル及びメトキシから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、もしくは
R4はその三重結合への結合位置に対しメタ位及び／又はパラ位でハロゲン、アミノ、-OR5、及びメチルから選ばれた１個又は２個の基で置換されているフェニルであり、又は
R4はメタ位及びパラ位で第二の５員又は６員複素環（これは１個以上の酸素原子を含む）が環形成され、こうして二環式環系を形成するフェニルであり、これはメトキシ、メチル又はヒドロキシルから選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
【０００９】
R5は水素、(C1-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニルであり、又は
R5は一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、ハロゲン、フラン-3-イル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル又はそのリン酸エステルもしくはアミノ酸エステル、又は-NR6R7で置換された(C1-C5)-アルキルであり、
R6及びR7は独立に水素もしくは(C1-C3)-アルキルであり、又はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって５員又は６員環（これはＮ及びＯから選ばれた１個又は２個の付加的な環形成ヘテロ原子を含んでもよく、またその５員又は６員環は置換されていなくてもよく、又はC1-C3アルキル、ヒドロキシル（C1-C3）アルキル、アミノ(C1-C3)アルキル、C1-C3アルコキシル(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C3)アルキル、及びジ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C3)アルキルから選ばれた１個以上の残基で置換されていてもよい）を形成し、
R8は(C1-C3)-アルキル又は(C1-C3)-アルコキシ-(C1-C3)-アルキルである。
本発明の別の局面はN3位に少なくとも２個の炭素原子を含む基R2を有する新規8-エチニルキサンチンである。8-(フェニルエチニル)-DPMX及びN3位にメチル基を有する誘導体と較べて、適度に延長された鎖長を有するこれらの化合物は改良されたヒトA2A結合をしばしば示す（表2b及び３を参照のこと）。更に、パーキンソン病のin vivoモデルで試験された化合物のこのグループからの二つの代表例（試験化合物１及び２、上記及び図4-7を更に参照のこと）は有意な活性を示し、一方、8-(フェニルエチニル)-DPMXは示さなかった。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】急なCGS-21680誘発カタレプシー試験及び急なレセルピン誘発カタレプシー試験の大要（タイムスケジュール／化合物の適用）を示す。
【図２】対照（ビヒクル／ビヒクル）及び基準化合物カフェインによるCGS-21680誘発カタレプシー時間を示す。
【図３】対照（ビヒクル／ビヒクル）及び基準化合物アポモルヒネによるレセルピン誘発カタレプシー時間を示す。
【図４ａ】試験化合物１（=3-エチル-8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン）による急なCGS-21680誘発カタレプシーモデルにおけるカタレプシー時間の有意な減少を示す。
【図４ｂ】試験化合物１（=3-エチル-8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン）による急なCGS-21680誘発カタレプシーモデルにおけるカタレプシー時間の有意な減少を示す。
【図５ａ】試験化合物１による急なレセルピン誘発カタレプシーモデルにおけるカタレプシー時間の有意な減少を示す。
【図５ｂ】試験化合物１による急なレセルピン誘発カタレプシーモデルにおけるカタレプシー時間の有意な減少を示す。
【図６ａ】試験化合物２（=3-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン）による急なCGS-21680誘発カタレプシーモデルにおけるカタレプシー時間の有意な減少を示す。
【図６ｂ】試験化合物２（=3-(3-ヒドロキシプロピル)- 8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン）による急なCGS-21680誘発カタレプシーモデルにおけるカタレプシー時間の有意な減少を示す。
【図７ａ】試験化合物２による急なレセルピン誘発カタレプシーモデルにおけるカタレプシー時間の有意な減少を示す。
【図７ｂ】試験化合物２による急なレセルピン誘発カタレプシーモデルにおけるカタレプシー時間の有意な減少を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
それ故、本発明の一実施態様は、
R2が(C2-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニルであり、もしくは
R2がシアノ、カルボキシ、メチルカルボニル、(C3-C5)-シクロアルキル、メトキシカルボニル、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、又は３〜５個の環原子を有する複素環から選ばれた残基で置換されているメチルであり、又は
R2が一つ以上の位置でフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルカルボニル、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、３〜５個、好ましくは３個の環原子を有する酸素含有複素環、-OR8、ヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルで置換されている、エチルであり、
R2が一つ以上の位置でフルオロ、クロロ、ブロモもしくはシアノ、メトキシ、又はヒドロキシルもしくは前記ヒドロキシル基のリン酸エステルで置換されている、プロピルであり、
R2が一つ以上の位置でフルオロ、クロロ、ヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルで置換されている、ブチルであり、
R4が必要によりハロゲン、メチル、又はメトキシから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよいイミダゾール-2-イル、フラン-3-イル、又はチエン-3-イルであり、もしくは
R4が三重結合への結合位置に対してメタ位で少なくとも置換されており、必要によりそのパラ位でハロゲン、アミノ、-OR5、及びメチルからなる群から選ばれた残基で置換されていてもよいフェニルであり、又は
R4がメタ位及びパラ位で第二の５員又は６員複素環（これは１個以上の酸素原子を含む）と環形成されているフェニルであり、これはメチル基、メトキシ基又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、
R5が水素、(C1-C3)-アルキル、もしくは(C2-C3)-アルケニルであり、又は
R5が一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、メトキシ、カルボキシ、フラン-3-イル、OH、そのリン酸エステル、又は-NR6R7で置換された(C1-C4)-アルキルであり、
R6及びR7が独立に水素もしくは(C1-C3)-アルキルであり、又はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって５員又は６員環（これは１個の付加的な窒素原子を含んでもよく、またその５員又は６員環は置換されていなくてもよく、又は前記付加的な窒素原子の位置でC1-C2アルキル、ヒドロキシル（C1-C3）アルキル、アミノ(C1-C3)アルキル、C1-C2アルコキシル(C1-C2)アルキル、ハロ(C1-C2)アルキル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C2)アルキル、及びジ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C2アルキル)から選ばれた残基で置換されていてもよい）を形成し、
R8が(C1-C3)-アルキル又はメトキシ(C1-C2)-アルキルである、
式Iaの化合物及びその医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマー又は鏡像体に関する。
【００１２】
別の局面は、
R2がエチル、n-プロピル、アリル、2-フルオロエチル、チエン-2-イルメチル、シクロプロピルメチル、メチルカルボニルエチル、メトキシカルボニルメチル、シアノメチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、ジメチルアミノエチル、(OH)2OP(O)-プロピル、ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、フラン-2-イルメチル、フラン-3-イルメチル、イミダゾール-4-イルメチル、イソオキサゾール-5-イルメチル、メトキシエチル、オキシラン-2-イルメチル、オキシラン-2-イルエチル、又は2,3-ジヒドロキシプロピル基であり、かつ
R4がその三重結合への結合位置に対しメタ位でメトキシ、ジメチルアミノプロピルオキシ、ジメチルアミノエチルオキシ、フラン-3-イル-メチルオキシ、メチル、メトキシエチルオキシ、又はエトキシから選ばれた基で置換されており、必要によりパラ位でメトキシで置換されていてもよいフェニルであり、又は
R4がその結合位置に対しメタ位及びパラ位で環形成されてメチレンジオキシフェニルを形成するフェニルである、
式Iaの化合物及びその医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマー又は鏡像体である。
【００１３】
別の局面は、
R2が水素又はメチルであり、
R4が必要によりハロゲン、メチル、又はメトキシから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよいイミダゾール-2-イル又はチエン-3-イルであり、もしくは
R4がその三重結合への結合位置に対しメタ位でアミノ、-OR5及びメチルからなる群から選ばれた残基で置換されており、かつパラ位で置換されておらず、又はハロゲン、アミノ、-OR5、又はメチル、好ましくはメトキシメチル、フルオロ、クロロ又はブロモで置換されているフェニルであり、又は
R4が３位及び４位で第二の５員又は６員複素環（これは１個以上の酸素原子を含む）を環形成され、こうして二環式環系を形成するフェニルであり、これはメチル基、メトキシ基又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、
R5が水素もしくはメチルであり、又は
R5が一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、メトキシ、カルボキシ、ヒドロキシルもしくはそのリン酸エステル、又は-NR6R7で置換された(C1-C4)-アルキルであり、
R6及びR7が独立に水素、もしくは(C1-C3)-アルキルであり、又は
R6及びR7はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって５員又は６員環（これはＮ及びＯから選ばれた１個又は２個の付加的な環形成ヘテロ原子を含んでもよく、またその５員又は６員環は置換されていなくてもよく、又はC1-C3アルキル、ヒドロキシル（C1-C3）アルキル、アミノ(C1-C3)アルキル、C1-C3アルコキシル(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C3)アルキル、及びジ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C3アルキル)から選ばれた１個以上の残基で置換されていてもよい）を形成する、
式Iaの化合物及びその医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマー又は鏡像体である。
【００１４】
本発明の一実施態様によれば、R4がその三重結合へのその結合位置に対しメタ位でクロロで置換されているフェニルである場合には、パラ位の置換基はクロロではなく、また一実施態様においてハロゲンではない。
別の局面は、
R4がその三重結合へのその結合位置に対しメタ位及び／又はパラ位でクロロ、メチル、又は基-OR5で置換されているフェニルであり、
R5がメチル、エチル、又は(C1-C4)-アルキル（これはOH、そのリン酸エステル又は-NR6R7で置換されている）であり、かつ
R6及びR7が独立に水素、メチル又はエチルである、
式Iaの化合物及びその医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマー又は鏡像体である。
A2A受容体の高アフィニティーリガンド、特にプリン及びキサンチンをベースとするA2Aリガンド、例えば、8-(フェニルエチニル)-DMPXとしばしば関連する一つの欠点はこれらの化合物の低溶解性である。増大された極性及び溶解性がA2A受容体でアフィニティーの低下をしばしばもたらす。こうして、本発明の一つの特別な局面は、改良された、又は少なくとも匹敵するA2Aアフィニティーを維持しつつ8-(フェニルエチニル)-DPMXと較べて改良された溶解性を有する化合物に関する。
こうして、一局面は、基R2又はフェニル環(R4)のメタ置換基の少なくとも一つが
−  一級、二級又は三級アミン、例えば、メチルアミノエチル、又はNR6R7（本明細書に更に定義される）、或いは
−  OHだけでなく、ヒドロキシル基のリン酸エステル又はアミノ酸エステル
を含む、本明細書に開示され、かつ規定された式Iaの化合物である。
一局面によれば、式Iaの化合物中で、R4がその三重結合へのその結合位置に対しメタ位で基ジ(C1-C2)アルキルアミノ(C2-C4)アルコキシで置換されているフェニルである。
本開示の別の局面は、R4がチエン-3-イル、フラン-3-イル又はイミダゾール-2-イルであり、これらの夫々が必要によりその環形成Ｃ原子の一つの位置でハロゲン、メチル、メトキシ及びメチルチオから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、又はそのイミダゾリル残基がそのN1位でメチル基もしくはエチル基で置換されている、式Iaにより表される化合物である。
本発明の別の実施態様は一般式(IIIa)を有する化合物及びこれらの塩である。
【００１５】
【化３】
2010513353.tif 000005
【００１６】
式中、
R2は水素、メチル、NR6R7であり、もしくは
R2は(C2-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、又は(C2-C4)-アルキニルであり、又は
R2はシアノ、カルボキシ、(C3-C5)-シクロアルキル、(C1-C2)アルコキシカルボニル、(C1-C2)アルキルカルボニル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ、ジ(C1-C2)アルキルアミノ、３〜５個の環原子を有する複素環及び５〜６個の環原子を有するヘテロアリールから選ばれた残基で置換されているメチルであり、或いは
R2は一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ、ジ(C1-C2)アルキルアミノ、オキシラニル、シクロプロピル、ジオキソラニル、-OR8、ヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルもしくはアミノ酸エステルで置換されている、エチルであり、又は
R2は一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、カルボキシ、-OCH3、ヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルもしくはアミノ酸エステルで置換されている、プロピル又はブチルであり、
R3はメチル、プロパルギル、ブチニル、又はシアノメチルであり、
Rx及びRyは独立にハロゲン、アミノ、-OR5、及びメチルから選ばれ、またRyは水素であってもよく、又は
Rx及びRyはそれらが結合されているＣ原子と一緒になって第二の５員もしくは６員複素環（これは１個以上の酸素原子を含む）を形成して、こうして二環式環系（これはメトキシ、メチル又はヒドロキシルから選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）を形成し、
R5は水素、(C1-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニルであり、又は
R5は一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、ハロゲン、フラン-3-イル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、ヒドロキシルもしくはそのリン酸エステルもしくはアミノ酸エステル、又は-NR6R7で置換された(C1-C5)-アルキルであり、
R6及びR7は独立に水素もしくは(C1-C3)-アルキルであり、又はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって５員又は６員環（これはＮ及びＯから選ばれた１個又は２個の付加的な環形成ヘテロ原子を含んでもよく、またその５員又は６員環は置換されていなくてもよく、又はC1-C3アルキル、ヒドロキシル（C1-C3）アルキル、アミノ(C1-C3)アルキル、C1-C3アルコキシル(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C3)アルキル、及びジ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C3アルキル)から選ばれた１個以上の残基で置換されていてもよい）を形成し、
R8は(C1-C3)-アルキル又は(C1-C3)-アルコキシ-(C1-C3)-アルキルである。
【００１７】
本開示の別の実施態様は、
R2が(C2-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニルであり、又は
R2がシアノ、カルボキシ、メチルカルボニル、(C3-C5)-シクロアルキル、メトキシカルボニル、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、又は３〜５個の環原子を有する複素環から選ばれた残基で置換されているメチルであり、或いは
R2が一つ以上の位置でフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルカルボニル、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、-OR8、オキシラン-2-イル、ヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルもしくはアミノ酸のエステルで置換されている、エチルであり、
R2が一つ以上の位置でフルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはシアノ、メトキシ、ヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルもしくはアミノ酸のエステルで置換されている、プロピル又はブチルであり、
Rxがハロゲン、アミノ、メチル、又は-OR5からなる群から選ばれ、
Ryが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、又はメトキシからなる群から選ばれ、又は
Rx及びRyはそれらが結合されているＣ原子と一緒になって第二の５員もしくは６員複素環（これは１個以上の酸素原子を含む）を形成して、こうして二環式環系（これはメトキシ、メチル又はヒドロキシルから選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）を形成し、
R5がメチルもしくはフラニルメチルであり、又は
R5が一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、カルボキシ、ヒドロキシルもしくはそのリン酸エステル、又は-NR6R7で置換された(C1-C4)-アルキルであり、
R6及びR7が独立に水素、 (C1-C3)-アルキルであり、又はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって５員又は６員環（これはＮ及びＯから選ばれた１個又は２個の付加的な環形成ヘテロ原子を含んでもよく、またその５員又は６員環は置換されていなくてもよく、又はその第二の環形成窒素（存在する場合）の位置でC1-C3アルキル、ヒドロキシル（C1-C3）アルキル、アミノ(C1-C3)アルキル、C1-C3アルコキシル(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C3)アルキル、及びジ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C3アルキル)から選ばれた１個以上の残基で置換されていてもよい）を形成し、かつ
R8がメチルである、
式IIIaの化合物である。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、
R2が(C2-C5)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニルであり、もしくは
R2がシアノ、カルボキシ、オキシラン-2-イル、フラン-2-イル、フラン-3-イル、チエン-2-イル、チエン-3-イル、イソオキサゾール-5-イル、イミダゾール-4-イル、シクロプロピルもしくはメトキシカルボニルで置換されているメチルであり、又は
R2が一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、オキシラン-2-イル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ、ジ(C1-C2)アルキルアミノ、ヒドロキシル又はそのリン酸エステルで置換されている、エチルであり、或いは
R2が一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル又はそのリン酸エステルで置換されている、プロピルであり、
R2が一つ以上の位置でヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルで置換されているブチルであり、かつ
Rxがフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、メトキシエトキシ、ヒドロキシエトキシ、モノ(C1-C2)アルキルアミノプロポキシ、モノ(C1-C2)アルキルアミノエチルオキシ、ジ(C1-C2)アルキルアミノプロポキシ、ジ(C1-C2)アルキルアミノエチルオキシ、フラニルメチルオキシ、又はカルボキシメチルオキシからなる群から選ばれ、
Ryが水素、メトキシ、エトキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選ばれ、又は
Rx及びRyはそれらが結合されているＣ原子と一緒になって第二の５員複素環（これはＯ及びＮの中から選ばれた１個又は２個の環形成ヘテロ原子を含む）を形成して、こうしてフェニル環と一緒になって二環式環系を形成する、
式IIIaの化合物及びその医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマー又は鏡像体である。
【００１９】
別の実施態様は、
R2がエチル、プロピル、ブチル、アリル、ブテニル、プロパルギル又はブチニルであり、もしくは
R2がシアノ、カルボキシ、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、シクロプロピル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、又はオキシラニルから選ばれた残基で置換されているメチルであり、又は
R2が一つ又は二つの位置でフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルカルボニル、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルで置換されているエチルであり、
R2が一つ又は二つの位置でフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、ヒドロキシル又は前記ヒドロキシル基のリン酸エステルで置換されているプロピルであり、或いは
R2が一つ以上の位置でヒドロキシルで置換されており、又はヒドロキシル基のリン酸エステルで置換されているブチルである、
上記式Ia又はIIIaの化合物である。
別の実施態様はR2が疎水性であり、かつRxが極性基を含む、式IIIaの化合物に関する。一例は、
(a)
R2がC2-C4アルキル、C3-C4アルケニル、C3-C4アルキニルであり、もしくは
R2がシアノ、オキシラン-2-イル、フラン-2-イル、フラン-3-イル、チエン-2-イル、チエン-3-イル、イソオキサゾール-5-イル、イミダゾール-4-イル、シクロプロピル、メチルカルボニル、メトキシカルボニルで置換されているメチルであり、又は
R2がハロゲン、シアノ、メチルカルボニル、又はオキシラン-2-イルで置換されているエチルであり、或いは
R2がハロゲン又はシアノで置換されている、プロピル又はブチルであり、かつ
(b)
Rxがアミノ又はOR5であり、かつ
Ryが水素、メトキシ、及びフルオロからなる群から選ばれ、
R5がヒドロキシル基、ヒドロキシル基のリン酸エステル、又はNR6R7で置換されているC1-C5アルキルであり、
R6及びR7が独立に水素、(C1-C2)-アルキルであり、又はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって５員環（これは１個の付加的な環形成窒素原子を含んでもよく、その窒素原子はC1-C2アルキル、ヒドロキシル(C1-C3)アルキル、アミノ(C1-C3)アルキル、C1-C2アルコキシル(C1-C2)アルキル、ハロ(C1-C2)アルキル、モノ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C2)アルキル、及びジ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C2アルキル)から選ばれた残基で更に置換されていてもよい）を形成する、
化合物である。
【００２０】
別の局面はR2が極性基である、式IIIaの化合物である。例えば、
R2が
(i)メチルアミノ、又は
(ii)ジ(C1-C2)アルキルアミノ
で置換されているメチルであり、もしくは
R2が
(iii)１個以上の-OH基、
(iv)OH基のリン酸エステル、
(v)メチルアミノ、又は
(vi)ジ(C1-C2)アルキルアミノ
で置換されているエチルであり、又は
R2が夫々
(i)１個以上の-OH基又は
(ii)OH基のリン酸エステル
で置換されているプロピル又はブチルである、
化合物が挙げられる。
【００２１】
本開示の別の局面は、
R2がエチル、プロピル、ブチル、アリル、ブテニル、プロパルギル、メチルカルボニルメチル、メチルカルボニルエチル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシ、シアノメチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピル及びそのリン酸エステル、フラン-2-イルメチル、フラン-3-イルメチル、チエン-2-イルメチル、チエン-3-イルメチル、イソオキサゾール-5-イルメチル、イミダゾール-4-イルメチル、オキシラン-2-イル-メチル、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル及びそのリン酸エステル、オキシラン-2-イル-エチル、3-ヒドロキシプロピル及びそのリン酸エステル、2-ヒドロキシプロピル及びそのリン酸エステル、3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル及びそのリン酸エステル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、2-エトキシエチル、2-メトキシエチル、2-フルオロエチル、2-ブロモエチル、3-フルオロプロピル、4-フルオロブチル、3-メトキシプロピル、メチルアミノエチル、又はN,N-ジメチルアミノエチルである、
式IIIaの化合物である。
本発明の好ましい実施態様はR2がメチルである、本明細書に記載された、式IIIaの化合物である。
別の局面はR2がエチル、n-プロピル又はフルオロ(C2-C4)アルキルである化合物である。
一実施態様において、Rxがクロロである場合には、Ryはハロゲンではない。
【００２２】
一局面は、基R2及びRxの少なくとも一つが本明細書に更に特定された型NR6R7の三級アミン、もしくは基OMe、又はOHだけでなく、ヒドロキシル基のリン酸エステル又はアミノ酸エステルを含む、本明細書に開示され、特定された式IIIaの化合物である。
本開示の別の好ましい実施態様において、式IIIaの化合物中、R2がジメチルアミノエチル、カルボキシ(C1-C3)アルキル、又はヒドロキシ(C2-C4)アルキルもしくはそのリン酸エステルであり、かつ／又はRxがメトキシ又は基N,N-ジ(C1-C2)アルキルアミノ(C2-C4)アルコキシである。
本開示の別の好ましい実施態様において、式IIIaの化合物中、Rx及びRyが共にメトキシである。
別の特定の実施態様において、式Ia又はIIIaの化合物中、R2がNR6R7であり、R6及びR7が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、好ましくは水素、メチル、エチル及びプロピルから選ばれる。特別な例はR2がアミノ又はN,N-ジメチルアミノである化合物である。アミノを含むR2基は一般に有利な溶解性特性を化合物に与える傾向がある。
本発明の別の局面はA2A結合特性に加えて、またMAO-Bインヒビターである化合物に関する。それ故、このような化合物は抗パーキンソン薬の２種の既知の標的に対し効果を示し、特に重要な候補である。一実施態様において、これらの化合物は一般式IVaを有する。
【００２３】
【化４】
2010513353.tif 000006
【００２４】
式中、Halはクロロ又はブロモであり、かつR1、R2、R3、及びRyは上記式IIIaの化合物で定義されたとおりである。２種の特定の例は8-(3-クロロフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン及び8-(3-ブロモフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンであり、これらの両方がマイクロモル以下の範囲のMao-B-抑制値を示した。
式(IVa)の一実施態様において、Ryはハロゲンではない。式(IVa)の更に特定された実施態様において、Ryが水素である。
別の実施態様は式(Va)の化合物である。
【００２５】
【化５】
2010513353.tif 000007
【００２６】
式中、R2、R3及びR4は上記式(Ia)に記載されたとおりであり、かつｚは水素、ハロゲン、メチル、又はメトキシから選ばれる。
本発明の特定の化合物は、例えば、表１にリストされた化合物であるが、これらだけではない。好ましい化合物は本明細書の表2a及び2bに示されるようなrA2A受容体及び／又はhA2A受容体に対して150nM未満、100nM未満、50nM未満、又は20nM未満のKiを示す化合物である。夫々のA1受容体に対し少なくとも10倍、更に好ましくは30倍、特に好ましくは少なくとも100倍の選択性を有するこれらの化合物が特に好ましい。
本発明の化合物、例えば、式(Ia)、(IIIa)及び(IVa)の化合物の好適な塩は通常医薬上許される陰イオン又は陽イオンを有する。本発明の化合物、例えば、式(Ia)、(IIIa)及び(IVa)の化合物の好適な医薬上許される酸付加塩は無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸、並びに有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸及び酒石酸の塩である。好適な医薬上許される塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩及びカルシウム塩）及びトロメタモール（2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン又はエチレンジアミンの塩である。
医薬上許されない陰イオン、例えば、トリフルオロ酢酸イオンを含む塩が医薬上許される塩の調製もしくは精製及び／又は非治療の、例えば、in vitroの、適用における使用のための有益な中間体として本発明の枠内に同様に属する。
【００２７】
本発明の化合物、例えば、式(Ia)、(IIIa)及び(IVa)の化合物がアルケニル基で置換されている場合、それらは種々の実施態様においてそれらのE-異性体、それらのZ-異性体の形態で、又は等しい量の、もしくは異性体の一種が多い、E-異性体及びZ-異性体の混合物中に存在する。
更に、本発明の化合物、例えば、式(Ia)、(IIIa)及び(IVa)の化合物は本発明の化合物、例えば、式(Ia)、(IIIa)及び(IVa)の化合物が一つ以上の非対称の中心を含む場合にはそれらのラセミ体、鏡像体が多い混合物、純粋な鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態であってもよい。
“アルキル”という用語（単独又は別の一つ以上の用語と組み合わせての）は好ましくは１個から約10個までの炭素原子（C1-C10アルキル）、更に好ましくは１個から８個までの炭素原子（C1-C8-アルキル）、更に好ましくは１個から６個までの炭素原子（C1-C6-アルキル）、更に好ましくは１個から５個までの炭素原子（C1-C5-アルキル）、更に好ましくは１個から４個までの炭素原子（C1-C4-アルキル）、又は２個から５個までの炭素原子（C2-C5-アルキル）、更に好ましくは２個から４個までの炭素原子（C2-C4-アルキル）、２個から３個までの炭素原子（C2-C3-アルキル）、又は１個から３個までの炭素原子（C1-C3-アルキル）を含む直鎖又は分岐鎖飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリィブチル、アミル、ヘキシル等が挙げられる。更に、アルキル基は特に示されない場合（例えば、ハロアルキル又はヒドロキシアルキル）には置換されていない。
“アルケニル”及び“アルキニル”という用語は10個までの炭素原子、好ましくは２個から８個までの炭素原子、更に好ましくは２個から６個までの炭素原子、最も好ましくは２個から５個までの炭素原子、更に好ましくは２個から４個まで、又は更には２から３個までの炭素原子の直鎖の基及び分岐鎖の基を含み、その炭化水素鎖は少なくとも１個の炭素-炭素二重結合（“アルケニル”の場合）又は少なくとも１個の炭素-炭素三重結合（“アルキニル”の場合）を含む。“アルケニル”置換基の例として、エテニル（“ビニル”）、2-プロペニル、3-プロペニル（“アリル”）、1,4-ペンタジエニル、1,4-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、及びオクテニルが挙げられる。“アルキニル”置換基の例として、エチニル、2-プロピニル、3-プロピニル（“プロパルギル”）、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、及びオクチニルが挙げられる。
【００２８】
“アルコキシ”という用語（単独又は別の一つ以上の用語と組み合わせての）は-O-アルキルを表し、好ましくは１個から10個までの炭素原子（C1-C10アルコキシ）、更に好ましくは１個から６個までの炭素原子（C1-C6-アルコキシ）、更に好ましくは１個から５個までの炭素原子（C1-C5-アルコキシ）、１個から４個までの炭素原子（C1-C4-アルコキシ）、１個から約３個までの炭素原子（C1-C3-アルコキシ）を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシ置換基を意味し、アルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。
“アルコキシアルコキシ”という用語は少なくとも１個の別の“アルコキシ”基で置換されている、先に定義された“アルコキシ”基を表す。好ましい実施態様において、“アルコキシアルコキシ”は１個の別の“アルコキシ”基により置換されている“アルコキシ”基である。
“アルコキシアルキル”という用語は更に先に定義された少なくとも１個のアルコキシ基で置換されている、先に定義されたアルキル基を表す。好ましい実施態様において、“アルコキシアルキル”は１個の別の“アルコキシ”基により置換されている“アルキル”基である。
【００２９】
“モノアルキルアミノ”という用語は基-NHR（式中、Ｒは更に先に定義された“アルキル”である）を表す。
“ジアルキルアミノ”という用語は基-N-RR'（式中、Ｒ及びR'は更に先に定義されたアルキル（又はアルキレン）基であり、これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表す。例えば、ジ(C1-C2)アルキルアミノという用語は基-N-RR'（式中、Ｒ及びR'は独立にメチル及びエチルから選ばれる）を表す。
“モノアルキルアミノアルキル”という用語は基-R-NHR'（式中、Ｒ及びR'は更に先に定義された“アルキル”基であり、これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表す。
“ジアルキルアミノアルキル”という用語は基-R”-NRR'（式中、Ｒ、R'及びR”は更に先に定義された“アルキル”基であり、これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表す。例えば、ジ(C1-C2)アルキルアミノ(C1-C3)アルキルという用語は基R”に結合されている基NRR'（式中、Ｒ及びR'は独立にメチル及びエチルから選ばれ、またR”はメチル（メチレン）、エチル（エチレン）又はプロピル（プロピレン）である）を表す。このような基の非限定例はN,N-ジメチルアミノプロピル、N,N-ジメチルアミノエチル又はN,N-メチルエチルアミノプロピルである。
“アルキルカルボニル”という用語は基-C(=O)-アルキル（“アルキル”は更に先に定義されたとおりである）を表す。
“アルコキシカルボニル”という用語は基-C(=O)-O-アルキル（“アルキル”は更に先に定義されたとおりである）を表す。
“アミノ”という用語は窒素原子に結合された２個の水素置換基を有する窒素部分を表す。
“アミノアルキル”という用語はアミノ基で１回以上置換されている更に先に定義された“アルキル”残基を含む。例として、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、又は3-アミノ-2-メチル-プロピルが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ(C1-C3)アルキルという用語は１〜３個の炭素原子（その少なくとも１個がアミノ基で置換されている）を有するアルキルを表す。“アミノアルキル”はモノ-アミノアルキルであることが好ましく、即ち、そのアルキルが唯一のアミノ基で置換されている。
【００３０】
“シクロアルキル”という用語は、単独又は別の一つ以上の用語と組み合わせて使用される場合に、全ての環原子が飽和炭素である環式基を意味する。種々の実施態様において、シクロアルキル基は３個から18個までの環炭素原子（C3-C18-シクロアルキル）、３個から10個までの環炭素原子（C3-C10-シクロアルキル）、更に好ましくは３個から６個までの環原子（C3-C6-シクロアルキル）、更に好ましくは３個から５個までの環原子（C3-C5-シクロアルキル）を含む。シクロアルキル基は単環式、二環式、三環式、又は多環式であってもよく、単環式であることが好ましい。単環シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。また、シクロアルキルは２環又は３環の縮合された環系、ブリッジされた環系又はスピロ環式環系、例えば、ノルボルニル、デカリニル、ビシクロヘプタニル、アダマンチル、及びノルピナニルであってもよく、これらの環は縮合されてもよい。
“ハロゲン”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
“ハロアルキル”という用語は同じ又は異なるハロゲン原子で１回以上置換されている更に先に定義された“アルキル”残基を含む。例として、-CF3、-CF2Cl、-CH2CH2F等が挙げられるが、これらに限定されない。ハロ（C1-C3）アルキルという用語は１〜３個の炭素原子（その少なくとも１個がハロゲンで置換されている）を有するアルキルを表す。
“ヒドロキシアルキル”という用語はヒドロキシル基で１回以上置換されている更に先に定義された“アルキル”残基を含む。例として、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピル、又は3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシル（C1-C3）アルキルという用語は１〜３個の炭素原子（その少なくとも１個がヒドロキシ基で置換されている）を有するアルキルを表す。
【００３１】
“複素環”は環原子の少なくとも一つがヘテロ原子（即ち、炭素以外）である環構造を特徴とする複素環基である。代表的な複素環は１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有する。少なくとも１個のヘテロ原子が独立に硫黄、窒素及び酸素から選ばれることが最も普通であり、また好ましい。それ程普通ではないヘテロ原子として、Ｐ、As、Sb、Sn、Ge、及びSiが挙げられる。複素環基は飽和複素環基及び部分飽和複素環基を含み、それらは単環式、二環式、三環式又は多環式であってもよく、また縮合環であってもよく、単環式であることが好ましい。複素環はまた所謂ベンゾ複素環を含む。これらは複素環に縮合されたベンゼン環を有する。
複素環の結合原子価は炭素原子又は窒素原子、好ましくは炭素原子にある。種々の実施態様において、複素環基は３個から18個までの環原子、好ましくは３個から10個までの環原子、更に好ましくは３個から７個までの環原子を含む。３個の環原子を有する複素環は、例えば、オキシラニル又はアジリジニルである。４個の環原子を有する複素環は、例えば、アゼチジニルである。５個の環原子を有する複素環は、例えば、環：ピロリジニル、イミダゾリジニル及びピラゾリジニルを含む。６個の環原子を有する複素環は、例えば、環：ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルを含む。７個の環原子を有する複素環は、例えば、環：アゼパニル、[1,3]-ジアゼパニル及び[1,4]-ジアゼパニルを含む。３個から６個までの環原子、又は３個から５個までの環原子を有する複素環が好ましい。
“アリール”という用語は、単独又はその他の一つ以上の用語と組み合わせて使用される場合に、芳香族基を表す。種々の実施態様において、アリールは６個から18個までの環炭素原子（C6-C18-アリール）、又は６個から10個までの環炭素原子（C6-C10-アリール）を含み、多核芳香族化合物を含む。アリール基は単環式、二環式、三環式又は多環式であってもよく、また縮合環であってもよい。本明細書に使用される多核芳香族化合物は、10個から18個までの環炭素原子を含む二環式及び三環式の縮合芳香族環系を含むことを意味する。アリール基はフェニル及び多核芳香族基、例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニル等を含む。アリール基はまたフェロセニルの如き基を含む。好ましいアリール基はフェニルである。
“ベンゾイル”という用語はフェニル環を含む式-CO-C6H5のアシル基を表す。
【００３２】
“ヘテロアリール”という用語は芳香族である複素環である。種々の実施態様において、ヘテロアリールは１〜３個、好ましくは１個もしくは２個、又は１個のヘテロ原子、特にＮ及び／又はＯ及び／又はＳを含む単環式又は二環式である。ヘテロアリール基は５〜18個の環原子、好ましくは５個から14個までの環原子、更に好ましくは５個から６個までの環原子を含む。“ヘテロアリール”基は炭素環原子を介して結合されることが好ましいが、また窒素原子を介して結合されてもよい。ヘテロアリール置換基の特別な例として、６員環置換基、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、並びに1,3,5-、1,2,4-、及び1,2,3-トリアジニル；５員環置換基、例えば、チエニル、イミダゾリル、フラニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、又は1,3,4-オキサジアゾリル、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル及びイソチアゾリル；6/5-員縮合環置換基、例えば、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、及びアントラニリル；並びに6/6-員縮合環、例えば、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、及びキナゾリニルが挙げられる。
本発明の化合物において、“(C3-C18)-シクロアルキルカルボニル”という用語は基R-C(=O)-（式中、Ｒは先に定義されたC3-C18シクロアルキル基である）を表す。“アリールカルボニル”という用語は基R-C(=O)-（式中、Ｒは先に定義されたアリール基である）を表す。その他のカルボニル含有基が同様に定義される。
“炭水化物”という用語は式CnH2nOn又はCn(H2O)n（式中、ｎは３以上、好ましくは5-6である）のポリヒドロキシアルデヒド又はポリヒドロキシケトンの残基を表し、相当する炭水化物基が、例えば、Aspinal, The Polysaccharides, New York: Academic Press 1982, 1983に記載されている。本発明の化合物中の好ましい炭水化物基はグルコシル、特に1-β-D-グルコピラノシル基である。
【００３３】
“アミノ酸残基”という用語は天然産又は合成アミノ酸の残基を表す。特に好ましい天然産アミノ酸残基はグリシル、バリル、アラニル、イソロイシル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、スレオニル、メチオニル、ヒドロキシプロリルからなる群から選ばれる。アミノ酸残基は好適な基により置換されていてもよい。例はベンジルグリシル及びN-アセチルグリシルである。
無機酸の好適なエステル部分は無機酸、例えば、硫酸及びリン酸から誘導されてもよい。
本発明の更に一般的な局面において、A2A受容体アンタゴニストは8-アルキニルキサンチン及び誘導体から選ばれ、これらは一般式(I)により表される。
【００３４】
【化６】
2010513353.tif 000008
【００３５】
式中、
X1、X2は独立にＳ、Ｏ、CH2、又はＺであり、Ｚは(Ak1)C(Ak2)（式中、Ak1及びAk2は独立にＨ又はアルキル基であり、Ｚ中の炭素原子の合計数は1-6、好ましくは1-3、好ましくは１である）であり、
Y1、Y2は独立に直接結合又は(C1-C3)-アルキレンであり、
R1及びR3は独立に水素、必要により置換されていてもよい複素環（３〜18個の環原子を有する）、必要により置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいヘテロアリール（５〜18個の環原子を有する）、-C(O)R5、-C(O)OR5-OR5、又は-OC(O)R5であり、又は
R1及びR3は(C1-C10)-アルキル、(C2-C10)-アルケニル、(C2-C10)-アルキニル、又は(C3-C18)-シクロアルキルであり、これらの夫々が必要により一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、必要により置換されていてもよい(C3-C18)-シクロアルキル、必要により置換されていてもよい複素環（３〜18個の環原子を有する）、必要により置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいヘテロアリール（５〜18個の環原子を有する）、-OC(O)R5もしくは-C(O)R5、又は-OR5で置換されていてもよく、
R2は水素、必要により置換されていてもよい複素環（３〜18個の環原子を有する）、必要により置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいヘテロアリール（５〜18個の環原子を有する）、-NR6R7、-OR8、-C(O)R5、又は-C(O)OR8であり、又は
R2は(C1-C10)-アルキル、(C2-C10)-アルケニル、(C2-C10)-アルキニル、又は(C3-C18)-シクロアルキルであり、これらの夫々が必要により一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、必要により置換されていてもよい(C3-C18)-シクロアルキル、必要により置換されていてもよい複素環（３〜18個の環原子を有する）、必要により置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいヘテロアリール（５〜18個の環原子を有する）、-NR6R7、-OR8、-C(O)R5又は-C(O)OR8で置換されていてもよく、
【００３６】
R4は必要により置換されていてもよい複素環（３〜18個の環原子を有する）、必要により置換されていてもよい(C3-C18)-シクロアルキル、もしくは必要により置換されていてもよいヘテロアリール（５〜18個の環原子を有する）、又はアリール（必要によりハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、-OR9、C(O)R9、-OC(O)R8、必要により置換されていてもよい複素環（３〜18個の環原子を有する）、必要により置換されていてもよい(C3-C18)-シクロアルキル、必要により置換されていてもよいアリール及び必要により置換されていてもよいヘテロアリール（５〜18個の環原子を有する）からなる群から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、又は
R4は必要により(C1-C10)-アルキル、(C2-C10)-アルケニル、(C2-C10)-アルキニル、又は(C3-C18)-シクロアルキル［これらの夫々が必要により更に一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルコキシ、複素環（３〜18個の環原子を有する）、(C3-C18)-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（５〜18個の環原子を有する）、-C(O)R5、又は-OC(O)R5で置換されていてもよい］で置換されていてもよいアリールであり、但し、アリールがフェニルである場合には、フェニルが水素以外の基で少なくとも１回置換されていることを条件とし、
R5は水素、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、もしくは(C2-C6)-アルキニルであり、又は
R5は一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、ヒドロキシル、(C1-C6)-アルコキシ、アリール又は-NR6R7で置換された(C1-C6)-アルキルであり、
R6及びR7は独立に水素、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル又は(C2-C6)-アルキニルであり、
R8は水素、(C1-C10)-アルキル、(C2-C10)-アルケニル、もしくは(C2-C10)-アルキニルであり、又は
R8は一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、ヒドロキシル、(C1-C6)-アルコキシ、アリール又は-NR6R7で置換された(C1-C6)-アルキルであり、或いは
R8は必要により置換されていてもよい(C3-C18)-シクロアルキル、必要により置換されていてもよい複素環（３〜18個の環原子を有する）、必要により置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいヘテロアリール（５〜18個の環原子を有する）もしくは炭水化物であり、又は
R8はホルミル、必要により置換されていてもよい(C1-C10)-アルキルカルボニル、必要により置換されていてもよい(C3-C18)-シクロアルキルカルボニル、必要により置換されていてもよいアリールカルボニル、必要により置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル（そのヘテロアリール部分は５〜18個の環原子を有する）、必要により置換されていてもよい複素環カルボニル（その複素環部分は３〜18個の環原子を有する）、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシル-(C1-C6)-アルキルカルボニル、(C1-C10)-アルコキシカルボニル、必要により置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、ベンゾイルアシル、ベンゾイルグリシル、必要により置換されていてもよいアミノ酸残基であり、又は
R8は下記の基から選ばれ、
【００３７】
【化７】
2010513353.tif 000009
【００３８】
式中、Ｍ及びＱは独立に水素、(C1-C10)-アルキル、必要により置換されていてもよいアリール、又はフェノキシ(C1-C6)-アルキルであり、またＭ及びＱはアミン窒素と一緒になって環を形成してもよい、又は
R8は無機酸のエステル部分であり、又は
R8はアスコルビン酸のエステル部分であり、又は
R8は-SiRkRjRu（式中、Rk、Rj、Ruは独立に(C1-C6)-アルキル又はアリールから選ばれる）であり、
R9は水素、(C1-C10)-アルキル、(C2-C10)-アルケニル、もしくは(C2-C10)-アルキニルであり、又は
R9は一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、ヒドロキシル、(C1-C6)-アルコキシ又は-NR6R7で置換された(C1-C6)-アルキルであり、或いは
R9は必要により置換されていてもよい(C3-C18)-シクロアルキル、必要により置換されていてもよい複素環（３〜18個の環原子を有する）もしくは炭水化物であり、又は
R9はホルミル、必要により置換されていてもよい(C1-C10)-アルキルカルボニル、必要により置換されていてもよい(C3-C18)-シクロアルキルカルボニル、必要により置換されていてもよい複素環カルボニル（その複素環部分は３〜18個の環原子を有する）、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシル-(C1-C6)-アルキルカルボニル、(C1-C10)-アルコキシカルボニルもしくは必要により置換されていてもよいアミノ酸残基であり、又は
R9は下記の基から選ばれ、
【００３９】
【化８】
2010513353.tif 000010
【００４０】
R9は無機酸のエステル部分であり、又は
R9はアスコルビン酸のエステル部分であり、又は
R9は-SiRkRjRu（式中、Rk、Rj、Ruは独立に(C1-C6)-アルキル又はアリールから選ばれる）である。
アンタゴニストは上記式の化合物の好適な塩だけでなく、E-異性体及びZ-異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物等を含む（適用可能な場合）。
種々の実施態様において、一般式(I)のX1及びX2は同じ基である。X1及びX2がＯである場合、化合物は置換キサンチンと理解される。X1及びX2がＺである場合、化合物はプリン誘導体又は置換プリンと理解し得る。X1及びX2がＳである場合、化合物はキサンチンのチオ誘導体と理解される。X1及びX2が両方ともＯであることが好ましい。
一般式(I)のY1が直接結合である場合、式(I)の化合物、塩等は8-エチニル誘導体であり、これが好ましい実施態様である。種々の実施態様において、Y1及びY2の両方が直接結合であり、その結果、基R4が三重結合炭素に直接結合される。種々の実施態様において、R1が水素であり、又は(C1-C8)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、又は(C3-C6)-シクロアルキルであり、これらの夫々が必要により一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、(C3-C6)-シクロアルキル、複素環（３〜７個の環原子を有する）、アリール、ヘテロアリール（５〜10個の環原子を有する）、-OC(O)R6又は-C(O)R6で置換されていてもよい。
種々の実施態様において、一般式(I)のR1が水素、(C1-C6)-アルキル、アリル、プロパルギル、１個以上のシアノ基もしくは(C3-C6)-シクロアルキル基で置換された(C1-C6)-アルキル、又は３〜７員複素環で置換されたメチル基を表す。後者の例として、フラニルメチルが挙げられる。
【００４１】
例示として、一般式(I)のR1が(C1-C4)-アルキル、シアノメチル、アリル、又はプロパルギル基である。例えば、R1がエチル、アリルもしくはプロパルギル基、又はプロパルギルもしくはメチル基である。種々の好ましい実施態様において、R1がプロパルギルである。
別の実施態様において、一般式(I)のR2がＨであり、又はアリル、プロパルギル、アミノ、(C1-C4)-アルキル-C(O)O-、もしくは(C1-C6)-アルキルから選ばれ、後者が必要によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-NR6R7、-C(O)OH、-C(O)H、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルコキシ-(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル-C(O)O-、複素環（３〜６個の環原子を有する）、リン酸エステル、又は炭水化物エステルから選ばれた１個以上の基で置換されていてもよい。
別の実施態様において、一般式(I)のR2が水素又はメチル、エチル、アリル、2-ブロモエチル、アミノ、シアノ-(C1-C3)-アルキル、プロパルギル、ブチル-C(O)O-、ブチル-C(O)O-メチル-、メチル-C(O)O-プロピル-、R6R7N-(C2-C3)-アルキル-、エポキシド-エチル、ジオキソラン-エチル、(OH)2OP(O)-プロピル、H-C(O)-エチル、HO-C(O)-エチル、ヒドロキシ-(C2-C3)-アルキル、ジヒドロキシプロピル、グルコシル-O-プロピル、メトキシエトキシ-エチル-、又はトリヒドロキシペンチル-基である。
特別な実施態様において、一般式(I)のR2が水素、メチル、エチル、アリル、2-ブロモエチル、プロパルギル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピル、(CH3)2-N-エチル、(OH)2OP(O)-プロピル、又はジオキソラン-エチル基もしくはメトキシエチル、オキシラニルメチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピルを表し、又は水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、ヒドロキシエチル、及びヒドロキシプロピルからなる群から選ばれ、又はR2が水素、メチル、エチル、もしくはアリルである。
一般式(I)のR3が上記R1と同じ基から選ばれる。種々の実施態様において、R3がメチル、エチルもしくはプロパルギル基であり、又はフラン-2-イルメチルである。
一般式(I)のR4がフェニルである場合、そのフェニルは水素以外の基で少なくとも１回置換されている。
種々の実施態様において、一般式(I)のR4が複素環（３〜７個の環原子を有する）、ヘテロアリール（５〜10個の環原子を有する）、又は必要によりハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、-OR5、-C(O)R6、-OC(O)R6、(C3-C6)-シクロアルキル、アリール、複素環（３〜７個の環原子を有する）又はヘテロアリール（５〜10個の環原子を有する）からなる群から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよいアリールである。加えて、R4が必要により(C1-C8)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル［これらの夫々が必要により一つ以上の位置で、同様に、又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルコキシ、(C3-C6)-シクロアルキル、複素環（３〜７個の環原子を有する）、アリール、-C(O)R6、又は-C(O)OR6で更に置換されていてもよい］で置換されていてもよいアリールであってもよい。
【００４２】
種々の実施態様において、一般式(I)のR4がフリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリルからなる群から選ばれた複素環（５個の環原子を有する）、又はRa及びRbで置換されたフェニル（Ra及びRbはそのフェニル環の隣接炭素原子に連結され、一緒になって炭素環式環又は複素環（３〜６個の原子を有する）を形成する）、又は必要により(C1-C4)-アルキル-、ハロゲニル、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル-、-OR5及び-OC(O)R6からなる群から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよいアリールを表す。R4が５員複素環である場合、Y1及びY2が直接結合であることが好ましく、その環の３位（三重結合炭素への結合の位置から測定された）にある環原子がヘテロ原子である。一般式(I)のR4の複素環が必要により低級アルキル、例えば、メチルで置換されていてもよい。
種々の実施態様において、一般式(I)のR4がチオフェン、フラン、もしくはベンゾジオキソール、又はメチル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、-OC(O)CH3、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシエチル、アリル、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、並びに先に説明されたRa及びRbからなる群から選ばれた１個以上の基で置換されたフェニルである。
特別な実施態様において、一般式(I)のR4がメタ位及び／又はパラ位で本明細書に説明された１個以上の基で置換されたフェニル、例えば、メタ-メトキシフェニル、又は3,4-ジメトキシフェニルを表す。
一般式(I)のR5が水素、(C1-C4)-アルキル、フェニル-(C1-C3)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、R6R7-N-(C1-C4)-アルキル、又はアリルを表すことが好ましい。
【００４３】
一般式(I)のR5が水素、メチル、エチル、ヒドロキシ-(C2-C3)-アルキル、(CH3)2-N-(C2-C3)-アルキル、フェニルメチル又はアリルを表すことが更に好ましい。
例示の実施態様において、一般式(I)のR5が水素、メチル、エチル、アリル、ヒドロキシ-(C2-C3)-アルキル、又は(CH3)2-N-(C2-C3)-アルキルである。
例えば、一般式(I)のR5がメチル、エチル、アリル、又はヒドロキシエチルである。
一般式(I)のR6及びR7が互いに独立に水素又は(C1-C6)-アルキル基又はＨもしくは(C1-C3)-アルキル基を表すことが好ましい。
一般式(I)のR6及びR7が互いに独立に水素又はメチル基を表すことが最も好ましい。
種々の実施態様において、一般式(I)のR8が水素、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、ベンジル、アリル、炭水化物もしくはホルミル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、(C3-C6)-シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ベンゾイルアシル、ベンゾイルグリシル、アミノ酸残基を表し、又は下記の基
【００４４】
【化９】
2010513353.tif 000011
【００４５】
式中、Ｍ及びＱは独立に水素、(C1-C6)-アルキル、アリール、ベンジル、又はフェノキシ(C1-C6)-アルキルを表し、またＭ及びＱはアミン窒素と一緒になって３個から６個までの原子の環を形成してもよい、から選ばれ、又は無機酸のエステル部分（例えば、硫酸エステル基又はリン酸エステル基）、アスコルビン酸のエステル部分、若しくは-SiRkRjRu（式中、Rk、Rj、Ruは独立に(C1-C4)-アルキル及びアリールから選ばれる）から選ばれる。
一般式(I)のR1、R2、R3、R4、R5等についての種々の可能性が組み合わされて化合物の更なる実施態様を得ることができる。実施態様の夫々において、X1及びX2がＯ、Ｓ、又は先に説明されたＺであり、また好ましい実施態様において、X1及びX2が両方ともＯであり、かつY1及びY2が両方とも直接結合である。
一例は、
R1が水素、(C1-C6)-アルキル、アリル、プロパルギルであり、又は１個以上のシクロアルキルで置換された(C1-C6)-アルキルであり、
R2が水素又はアリル、プロパルギル、アミノ、(C1-C4)-アルキル-C(O)O-であり、又は必要によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-NR6R7、-C(O)OH、-C(O)H、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルコキシ-(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル-C(O)O-、複素環（３〜６個の環原子を有する）、リン酸エステル、又は炭水化物エステルからなる群から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよい(C1-C6)-アルキル基であり、
R3が水素、(C1-C8)-アルキル、プロパルギルであり、又はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、フェニル、(C3-C6)-シクロアルキル、-OC(O)R6及び-C(O)R6からなる群から選ばれた１個以上の基で置換された(C1-C3)-アルキル基であり、
R4がフリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリルからなる群から選ばれた複素環（５個の環原子を有する）であり、又はRa及びRbで置換されたフェニル（Ra及びRbはそのフェニル環の隣接炭素原子に連結され、一緒になって炭素環式環又は複素環（３〜６個の原子を有する）を形成する）、或いは必要により(C1-C4)-アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、-OR5及び-OC(O)R6からなる群から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよいアリールであり、
R5が水素、(C1-C4)-アルキル、フェニル-(C1-C3)-アルキル、ヒドロキシル-(C1-C4)-アルキル、R6R7-N-(C1-C4)-アルキル、又はアリルであり、かつ
R6及びR7が独立に水素又は(C1-C3)-アルキル基である、
式(I)の化合物、又はこれらの医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマーもしくは鏡像体である。
【００４６】
別の例は、
R1が(C1-C4)-アルキル、アリル、又はプロパルギルであり、
R2が水素又はメチル、アミノ、エチル、アリル、ブロモエチル、シアノ-(C2-C3)-アルキル、プロパルギル、ブチル-C(O)O-、ブチル-C(O)O-メチル-、メチル-C(O)O-プロピル-、R6R7N-(C2-C3)-アルキル-、エポキシド-エチル、1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-エチル、ジオキソラン-プロピル、モルホリン-エチル、(OH)2OP(O)-プロピル、H-C(O)-エチル、HO-C(O)-エチル、ヒドロキシル-(C2-C3)-アルキル、ジヒドロキシプロピル、グルコシル-O-プロピル、メトキシエトキシ-エチル-、又はトリヒドロキシペンチル-基であり、
R3が水素又は(C1-C5)-アルキル、ヒドロキシエチル、プロパルギル、メチル-C(O)-メチル、フェニル-メチル、シクロブチルメチル、又はブチル-C(O)O-メチル-基であり、
R4がチオフェン、フラン、ベンゾジオキソールであり、又はメチル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、-OC(O)CH3及び-OR5からなる群から選ばれた１個以上の基で置換されたフェニルであり、
R5が水素、メチル、エチル、ヒドロキシル-(C2-C3)-アルキル、(CH3)2-N-(C2-C3)-アルキル、フェニルメチル又はアリルであり、
R6及びR7が独立に水素又はメチル基である、
式(I)の化合物、又はこれらの医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマーもしくは鏡像体である。
【００４７】
更に別の例が以下に並べられる。
R2が水素又はアミノ、メチル、エチル、アリル、ブロモエチル、シアノメチル、プロパルギル、ブチル-C(O)O-、ブチル-C(O)O-メチル、メチル-C(O)O-プロピル-、(CH3)2-N-(C2-C3)-アルキル、エポキシド-エチル、3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-エチル、ジオキソラン-プロピル、モルホリン-エチル、(OH)2OP(O)-プロピル、H-C(O)-エチル、HO-C(O)-エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、又はジヒドロキシプロピル基であり、かつ
R4がベンゾジオキソールであり、又はメチル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、-OC(O)CH3及び-OR5からなる群から選ばれた１個以上の基で置換されたフェニルである、
式(I)の化合物、又はこれらの医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマーもしくは鏡像体。
R1がエチル基、アリル基又はプロパルギル基であり、
R3がメチル基、エチル基又はプロパルギル基であり、
R4がメチル、ハロゲン、-OC(O)CH3及び-OR5からなる群から選ばれた１個以上の基で置換されたフェニルであり、かつ
R5が水素、メチル、エチル、アリル、ヒドロキシル-(C2-C3)-アルキル、又は(CH3)2-N-(C2-C3)-アルキルである、
式(I)の化合物、又はこれらの医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマーもしくは鏡像体。
R1がプロパルギル基であり、
R2が水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピル基であり、
R3がメチル基又はプロパルギル基であり、かつ
R5がメチル、エチル、アリル、又はヒドロキシエチルである、
式(I)の化合物、又はこれらの医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマーもしくは鏡像体。
R1がプロパルギル基であり、
R2がメチル基、エチル基、フラン-2-イルメチル基、フラン-3-イルメチル基、又はヒドロキシプロピル基であり、かつ
R4が１個以上のメトキシ基で置換されたフェニル又はメタ-メチルフェニル基である、
一般式(I)の化合物、又はこれらの医薬上許される塩、異性体、ジアステレオマーもしくは鏡像体。
R1がプロパルギル基であり、
R3がメチル基であり、かつ
R4が１個以上のメトキシ基で置換されたフェニルである、
一般式(I)の化合物、又はこれらの医薬上許される塩。
R1がプロパルギル基であり、
R2がエチル基又はヒドロキシプロピル基であり、かつ
R4が２個のメトキシ基で置換されたフェニルである、
一般式(I)の化合物（これらの塩を含む）。
【００４８】
一実施態様において、本発明は式(I)（式中、R1、R2、R3及びR4は表１に示された意味を有する）の化合物を含む医薬組成物に関する。
別の実施態様において、式(II)の化合物だけでなく、これらの塩並びに可能な光学異性体、ジアステレオマー、及び配置異性体（例えば、二重結合のまわりのE-配置及びZ-配置）が提供される。一局面において、これらは式Ｉ（式中、Y1及びY2が直接結合であり、かつR4が置換フェニル基又は複素環である）の化合物のような化合物である。フェニル基の置換はアルキニル基への結合の位置に対しメタ位及びパラ位にあることが好ましい。好適な塩として、式Iaについて上記された塩が挙げられる。
【００４９】
【化１０】
2010513353.tif 000012
【００５０】
式(II)中、基は下記の意味を有する：
X1及びX2は独立にCH2、Ｏ、又はＳであり、
R1はC1-5アルキル、C2-4アルケニル、ヘテロアリールメチル、又はC3-4アルキニルであり、
R2は-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CN、-CH2CH2CN、又は-CH2CH2CH2CNであり、加えて極性置換基、例えば、水素結合アクセプターを含むものがR2で許容される。
非限定実施態様において、
R2が２〜５個の合計炭素原子の脂肪族基Ａ（その最初の２個の炭素が環に順次結合され、環からの第二の炭素が単結合Ｏ、OH、OCH3、単結合Ｎ、三重結合Ｎ、≡CH、=CH2、-CH=O及びそのアセタール、並びにハロゲンの少なくとも一つに結合される）であり、又は
R2が３〜５個の合計炭素の脂肪族基Ｂ（その最初の３個の炭素が鎖中で環に結合され、かつ環からの第三の炭素が単結合Ｏ又はOHに結合される）であり、或いは
R2が５員複素環、好ましくはヘテロ芳香環、例えばチオフェン及びフランで置換されたメチルであり、
R3は-H、メチル、エチル、フラン-2-イルメチル、又はプロパルギルであり、
R4は５〜７個の環原子の必要により置換されていてもよい複素環であり、種々の実施態様において、R4が５員又は６員複素環、好ましくは芳香族複素環である。環は置換されておらず、又は好ましくは低級アルキル基、例えば、(C1-C4)アルキル、特にメチルで置換されている。例示の複素環として、Ｏ、Ｓ、又はＮをヘテロ原子として有する５員芳香族複素環が挙げられる。
非限定例として、フラン、チオフェン、ピロール、及びイミダゾールが挙げられる。種々の実施態様において、R4はヘテロ原子が３位（その場合、三重結合への結合の位置が１位である）を占めるように式(I)、(II)、又は(III)の三重結合に結合され、又は
R4は式(IIa)の基であり、
【００５１】
【化１１】
2010513353.tif 000013
【００５２】
式中、
必要により、いずれか二つの隣接するRx、Ry、及びRzはそれらが結合されているフェニル環と一緒になって０個、１個、又は２個の環酸素原子を含む５〜７員環を形成してもよく、
環を形成しないRx、Ry、及びRzのいずれかは独立にＨ、CH3、ハロゲン、及びOR17（R17は(C1-C4アルキル)カルボニル、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、複素環(C1-C4)アルキル、又は(C1-C3)ジアルキルアミノ(C1-C4)アルキルである）から選ばれ、かつ
Rx、Ry、及びRzの少なくとも一つは-Hではない。
式IIの種々の実施態様において、R1がプロパルギルであり、R4が式IIaであり、かつRx、Ry、及びRzの少なくとも一つがメトキシである。或る実施態様において、Rx、Ry、及びRzの二つがメトキシである。種々の実施態様において、Rx、Ry、及びRzの少なくとも一つが水素である。種々の実施態様において、R3がメチルである。R4の追加の好適な成分が以下に、また実施例に示される。
R1がプロパルギルであり、かつX1及びX2が両方ともＯである場合、式IIIの化合物が得られる。
【００５３】
【化１２】
2010513353.tif 000014
【００５４】
式III化合物の塩として、式Ｉ及びIIについて上記された塩が挙げられる。代表的な実施態様において、Rx、Ry、及びRzが独立に水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、エトキシ、及び(C1-C3)-ジアルキルアミノ-(C1-C4)アルキルから選ばれる。式II及び式Ｉの例示の実施態様について、Rx、Ry、及びRzの少なくとも一つが水素以外であることが好ましい。特別な実施態様において、Rx、Ry、及びRzの一つがメトキシであり、その他が水素であり、又はそれらの二つがメトキシであり、第三のものが水素である。必要により、メトキシ基のいずれかが必要により置換されていてもよい複素環で更に置換されていてもよい。後者の例はフラン-2-イルメトキシ又はフラン-3-イルメトキシである。
式II及びIIIで例示として、基R2が2,3-ジヒドロキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、フラン-2-イルメチル、フラン-3-イルメチル、アリル、グリシジル、2-メトキシエチル、プロパルギル、2-ブロモエチル、2-ヒドロキシエチル、グリシジルメチル、3-ヒドロキシプロピル及びそのリン酸エステル、2-ヒドロキシプロピル、3-メトキシプロピル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、水素、メチル、及びエチルから選ばれる。これらの基がまた以下に表1-6に示される化合物において示される。
種々の実施態様において、本発明の化合物、例えば、式Ia、IIIa、II及びIIIの化合物はラット又はヒトで測定された場合にA2A受容体についての高いアフィニティーを示し、一般にA2A受容体及びそのアンタゴニストにより媒介される症状のための治療薬として有益である。加えて、これらの化合物はA1受容体に対するよりもA2Aについての著しい選択性をしばしば示し（測定されたKi値により示されるように）、殆どがAiについてのKiよりも少なくとも10倍低いA2AについてのKiにより示されるように、前者についての10倍よりも大きい高い選択性を示す。これらの化合物の代表的なグループについてのインヒビターデータが表に示される。
【００５５】
種々の実施態様において、本開示の化合物はヒト受容体又はマウスモデルで測定して、A2A受容体に関する180nM以下の結合平衡定数即ちKiを示す。先に示された式中の置換基の慎重な選択により、一層高いアフィニティーを有するインヒビターを提供することが可能である。こうして、種々の実施態様において、化合物はA2Aインヒビターに関して150nM未満、100nM未満、50nM未満、又は20nM未満のKiを示す。A2A受容体に関して5nM程度に低いKiを有する化合物が提供される。
現在の開示に基づく高アフィニティーのA2Aアンタゴニストの提供はキサンチン環の置換基の或るサイズ及び式IIaのフェニル環についての置換の或るパターンが高アフィニティーのインヒビターをもたらすという発見に一部基づいている。例えば、R2が水素、メチル、シアノメチル、シアノエチル、又はシアノプロピル以外である場合、受容体についての高アフィニティーを有するために、環窒素からの２番目又は３番目の炭素原子が或る官能基又は原子に結合されることが記載される。これらの基の存在が受容体それら自体についての相当する構造を示す。一局面において、本発明者らは受容体結合部位としっかりと結合するインヒビター分子を同定することによりその構造を探査した。詳しくは、双極子の或る種類及び位置が上記され、実施例及び表に例示された脂肪族基Ａ及びＢにより与えられる。特に、種々の実施態様において、このような双極子が脂肪族基Ａ及びＢの２位及び３位に与えられる。
種々の局面における好ましい化合物として、3-エチル-8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンが挙げられ、これが表中に試験化合物１として示される。この化合物はIrwin試験で強力な自発運動の亢進を誘発する。この化合物はまた急のCGS-21680モデル及びレセルピン誘発カタレプシーモデルでカタレプシー時間を有意に減少した。これらのモデルは、例えば、Ferre S.ら, Neurosci. Let., 1991, 130, 162; Ferre S.ら, Neuroscience, 1992, 51, 501; Kafka S.H.ら, Eur. J. Pharmacol., 1996, 295, 147; Rimondini R.ら, Neuropsychopharmacology, 1997, 17, 82により記載されており、参考として本明細書に含まれる。その化合物はまたハロペリドールモデルで有効であった。
【００５６】
別の有益な化合物は試験化合物２として示される、3-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンである。この化合物はIrwin試験で強力な自発運動の亢進を誘発する。この化合物はまた急のCGS-21680モデル及びレセルピン誘発カタレプシーモデルでカタレプシー時間を減少した。別の好ましい化合物は8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンである。
本発明の一般式(I)、(II)、及び(III)の化合物の製造に使用される中間体生成物は一般式(IV)の化合物である。
【００５７】
【化１３】
2010513353.tif 000015
【００５８】
式中、X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、R3及びR4は式(Ia)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(I)、(II)、及び(III)の一つに示された意味を有する。中間体として、式(IV)化合物の塩、光学異性体、及びジアステレオマーが挙げられる。種々の実施態様において、R1、R2、及びR3の一つ以上が水素であり、続いて以下に更に記載されるように、合成戦略に従ってアルキル化される。こうして、一実施態様において、一般式(IV)のR2又はR3が水素を表す。本発明の別の実施態様において、一般式(IV)のR2及びR3の両方が水素を表す。以下に更に説明されるように、最終生成物中のR1がプロパルギルである場合、R1が水素である式(IV)の化合物で開始し、その後に閉環後にその位置をプロパルギルブロミドでアルキル化することが有利である。R1又はR2が水素であり、かつX1及びX2がＯ又はＳである場合、化合物が固体又は溶液中で互変異性体形態で存在し得る。異なる互変異性体形態が式Ｖ又はVIにより示される。
【００５９】
【化１４】
2010513353.tif 000016
【００６０】
（Y1及びY2が直接結合である場合について示される）式中、X1及びX2がＯ又はＳであり、X3及びX4が-OH又は-SHであり、かつR1、R2、R3、及びR4が先に定義されたとおりである。
式(V)又は(VI)の互変異性体形態は当業者に知られている方法に従って、例えば、Mullerら, Synthesis, 1998, 1428により製造し得る。この書類が参考として本明細書に含まれる。
種々の実施態様において、式(Ia)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(I)、(II)、及び(III)の化合物（以下、“化合物”）がA2Aアデノシン受容体に対するそれらの選択的拮抗活性に基づいて医薬化合物として使用し得る。化合物がイオン化可能な基（アミノ基、カルボキシル基等）を有する場合、好適なA2Aアンタゴニストはまた化合物の塩だけでなく、互変異性体形態から選ばれる。
【００６１】
種々の実施態様において、化合物がA1に対するよりもA2Aに対して３倍より大きく、好ましくは５倍よりも大きく、更に好ましくは10倍よりも大きく、更に好ましくは50倍よりも大きく、最も好ましくは100倍よりも大きい選択的アフィニティーを示す。選択的アフィニティーは対の受容体について測定されたインヒビター又はアンタゴニストのKiを比較することにより通常の方法で測定される。第一の受容体についての化合物のKiが第二の受容体についてのKiよりも小さい場合、化合物が第一の受容体について高いアフィニティーを有し、即ち、それが第一の受容体について選択的であると言われる。選択性の程度は夫々のKiの数の比により示される。例えば、第一の受容体についてのKiが第二の受容体についてのKiよりも10倍低い場合、第一の受容体についてのアフィニティーが第二の受容体についてのそれの10倍であると言われる。或る状況で、A1アデノシン受容体に対する選択性が、例えば、A1アデノシン受容体に作用する化合物による心臓及び腎臓の機能並びに中枢神経系における潜在的な負の効果のために望ましい。
本発明の化合物は、それらの作用のプロフィールに基づいて、パーキンソン病(PD)、カタレプシー、失調症、運動障害症候群、不穏下肢症候群、片頭痛、痛み、痴呆、神経変性疾患、アルコール禁断症状及び／又は虚血症状、例えば、卒中又は心臓虚血の如き疾患の予防又は治療に適している。化合物がPD及び／又は運動障害を治療するのに使用されることが好ましい。本明細書に使用される所定の疾患の“治療”という用語は夫々の疾患の一つ以上の症候の排除又は軽減を含む。
本発明の主題はまた一般式(Ia)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(I)、(II)、及び(III)の化合物を含む医薬組成物である。その医薬組成物は上記疾患の予防又は治療に有益である。本発明の好ましい実施態様において、その医薬組成物は付加的な好適な医薬上許される担体を含む。好適な医薬上許される担体は医薬形態に依存し、当業者により知られている。本明細書に使用される“医薬上許される担体”として、当業界で公知であるような、ありとあらゆる溶媒及び溶媒混合物、分散媒体、錯生成剤、表面活性賦形剤、固体担体、被覆物、抗菌薬及び抗真菌薬、医薬活性物質のための等張剤及び吸収遅延剤並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００６２】
医薬上許される担体の非限定例として、ゼラチン、ラクトース、糖アルコール（例えば、マンニトール、澱粉、トウモロコシ澱粉等）、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、微結晶性セルロース、カルボキシメチル-セルロース、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド酸化ケイ素、コポリビドン、緩衝水溶液、エタノール、ポリアルキレングリコール（好ましくはポリエチレングリコール、例えば、PEG400）、プロピレングリコール、トゥイーン（登録商標）80（即ち、PEG(20)ソルビトールモノオレエート）、DMSO、水と補助溶媒の混合物、例えば、エタノールのようなアルコール及び／又はポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコールを含む水溶液、シクロデキストリン、例えば、α-シクロデキストリン（α-CD）又はヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HP-β-CD）のような錯生成剤、陰イオン、陽イオン、ノニオン及び両性の表面活性剤のような表面活性剤、胆汁酸の塩又は脂質、例えば、動物又は植物のリン脂質、脂肪酸とのグリセロール及び／又はポリエチレングリコールのようなポリオールのエステル、ミセル形成剤、並びにコーンオイルのような油から選ばれた成分、又は上記成分の２種以上の混合物を含むものが挙げられる。
本発明の組成物に有益な好適な医薬上許される担体だけでなく、好適な添加剤の更なる非限定例が以下に記載される。
一実施態様において、本発明は水性媒体脂質系薬物送達系(DDS)中で生成する本発明の医薬組成物に関する。前記医薬組成物は式(Ia)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(I)、(II)、及び(III)の少なくとも一種の化合物又はその塩の他に少なくとも一種の表面活性剤を含む。好適な表面活性剤の非限定例は先に記載されている。種々の実施態様において、脂質系薬物送達系は下記の構造を形成する。
−  ミセル、マイクロエマルション、エマルション（即ち、脂質及び表面活性剤の単純な自己集合構造）
−  リポソーム（即ち、水中のラメラ相の分散された密閉２層集合体）、又は
−  非ラメラ相のナノ粒子（例えば、立方体、六角形、スポンジ）。
【００６３】
或る実施態様において、ミセル、マイクロエマルション又はエマルションを形成する脂質系薬物送達系が好ましい。ミセル、マイクロエマルション又はエマルションの形成に適した表面活性剤又は表面活性剤混合物のHLB値（親水性-親油性バランス）は一般に約８〜18、約10〜18、又は約12〜約16である。脂質系薬物送達系はSEDDS（自己乳化薬物送達系）又はSMEDDS（自己微細乳化薬物送達系）を形成する。SEDDS及びSMEDDSは一種以上の油（即ち、一種以上の脂質、例えば、式(I)の化合物又はその塩）、少なくとも一種の表面活性剤、必要により少なくとも一種の補助表面活性剤そして必要により少なくとも一種の補助溶媒の、理想的には等方性の、混合物であり、これらは穏やかな撹拌下で水相に導入された時に自然に乳化して微細な水中油エマルションを生成する。穏やかな撹拌は、例えば、胃の運動により与えられてもよい。
医薬組成物は賦形剤及び／又は添加剤を更に含んでもよい。好適な更なる賦形剤及び／又は添加剤が先に、また以下に記載される。
化合物又は医薬組成物は便利な様式で、例えば、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、鞘内経路又は皮下経路により投与されてもよい。腸内投与、非経口投与又は経口投与が好ましい。経口投与が最も好ましい。
化合物は、例えば、カプセルに封入され、錠剤に圧縮されて、不活性希釈剤又は同化性食用担体とともに経口投与でき、又は食事の食物に直接混入し得る。経口治療投与のために、例示の実施態様における活性化合物が賦形剤と混入され、消化性錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハ、ピル、軟質ゲルキャップ、粉末、溶液、分散液、液体等の形態で使用される。このような組成物及び製剤は治療有効量の活性成分を含み、これは通常投与される組成物の少なくとも１重量％のレベルで存在する。種々の実施態様において、組成物は約５重量％から約80重量％までの活性化合物を含む。
【００６４】
種々の実施態様において、錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は下記の一種以上を含む：バインダー、例えば、トラガカントゴム、アカシアゴム、トウモロコシ澱粉又はゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸等；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；及び甘味料、例えば、蔗糖、ラクトース又はサッカリン、或いは風味料、例えば、ペパーミント、冬緑油、又はチェリー風味料が添加されてもよい。投薬単位形態がカプセルである場合、それは、上の型の物質に加えて、液体担体を含んでもよい。
種々のその他の物質が被覆剤として存在してもよく、又はそれ以外に投薬単位の物理的形態を改質してもよい。例えば、錠剤、ピル、又はカプセルがセラック、糖又はその両方で被覆されてもよい。シロップ又はエリキシル剤は式(Ia)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(I)、(II)、及び(III)の化合物、甘味料としての蔗糖、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料及び風味料、例えば、チェリー又はオレンジ風味料を含んでもよい。
勿論、ヒト消費のためのあらゆる投薬単位形態を調製するのに使用されるあらゆる物質が医薬上純粋かつ使用される量で実質的に無毒性であるべきである。
【００６５】
本発明の一実施態様において、式(Ia)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(I)、(II)、及び(III)の化合物がカプセル中に含まれる。カプセルは硬質又は軟質のシェルカプセルであってもよい。カプセルは、例えば、ゼラチン、セルロース誘導体、プルラン又はその他のグルカン、ポリビニルアルコール、ペクチン、変性澱粉、例えば、澱粉エーテル及び酸化澱粉、更に特別にはヒドロキシエチル化澱粉(HES)又はヒドロキシプロピル化澱粉(HPS)単独又はこれらの混合物を含むあらゆる好適なフィルム形成材料（そして適当な場合には硬化系又は更なる成分との混合物中の）からつくられる。カプセルの製造に使用されるセルロース誘導体として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいセルロース誘導体はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、及びエチルセルロースである。
加えて、化合物は持続放出性製剤（遅延組成物）に混入されてもよい。例えば、持続放出性投薬形態が意図されており、この場合、化合物がイオン交換樹脂（これは、必要により、樹脂の放出特性を改良するために拡散バリヤー被覆物で被覆し得る）に結合される。
また、化合物は非経口投与又は腹腔内投与されてもよい。分散液はまたグリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中で、また油中で調製し得る。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。
注射用に適した医薬形態として、無菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液及び無菌注射溶液又は分散液の即時調製のための無菌粉末が挙げられる。全ての場合、その形態は容易な注射可能性が存在し、製造及び貯蔵の条件下で安定である必要があり、かつ細菌及び真菌の如き微生物の汚染作用に対し保存される必要がある程度に無菌かつ流動性であることが好ましい。担体は溶媒又は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、これらの好適な混合物、及び植物油を含む分散媒体であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンの如き被覆物の使用、分散液の場合の必要とされる粒子サイズの維持、及び表面活性剤の使用により維持し得る。微生物の作用の阻止は種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によりもたらされる。多くの場合、等張剤、例えば、糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射組成物の延長された吸収は吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物中の使用によりもたらされる。
【００６６】
無菌注射溶液は必要とされる量の式(Ia)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(I)、(II)、及び(III)の化合物を先に挙げられた種々のその他の成分（必要とされるような）とともに適当な溶媒に混入し、続いて無菌濾過することにより調製される。一般に、分散液は種々の滅菌された活性成分を無菌ビヒクル（これは基本分散媒体及び先に挙げられたものからの必要とされるその他の成分を含む）に混入することにより調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合、調製の好ましい方法は真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
本発明の医薬組成物を投与の容易さ及び用量の一様性のために単位投薬形態で製剤化することが特に有利である。本明細書に使用される単位投薬形態は治療される哺乳類対象のための単一の投薬として適している物理的に不連続の単位を表す。夫々の単位が必要とされる医薬担体と関連して所望の治療効果を生じるように計算された前もって決められた量の式(Ia)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(I)、(II)、及び(III)の化合物を含む。本発明の新規投薬単位形態の詳細は(a) 式(Ia)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(I)、(II)、及び(III)の化合物の特有の特性及び得られる特別な治療効果、及び(b)体の健康が損なわれる症状を有する患者の疾患の治療のための式(Ia)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(I)、(II)、及び(III)の化合物を配合する分野に固有の制限により指示され、これらに直接依存する。
化合物は前記単位投薬形態で好適な医薬上許される担体そして必要により更なる好適な添加剤及び賦形剤とともに有効量で便利かつ有効な投与のために配合される。式(Ia)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(I)、(II)、及び(III)の化合物の用量は投与の経路、患者の年齢及び体重、治療される疾患の性質及び重度、並びにその他の因子に応じて変化する。種々の実施態様において、毎日の用量は一般に２〜2000mg/日、例えば、50〜500mg/日である。これらの範囲内で、種々の実施態様において、サブレンジが２、５、10、20、25、50、100、200、250、又は400mg/日の低い値及び50、100、200、250、500、600、750、1000、1500、及び2000mg/日の上の範囲で選ばれる。低い値及び上の値は好適な用量範囲を与えるように組み合わされ、これは上記された因子の如き種々の因子に依存するであろう。毎日の用量は１日当り１回の単一投薬単位で、又は１日当り２回以上の投薬単位で投与されてもよい。
【００６７】
種々の実施態様において、本明細書に記載された化合物がその他の薬物と合わされてパーキンソン病又はその他の症状のための組み合わせ治療を与え得る。組成物は本明細書に記載された少なくとも一種のA2Aインヒビター及びL-ドーパ（必要によりカルボキシラーゼインヒビター、例えば、カルビドーパ及びベンセラジド、COMTインヒビター、例えば、トルカポン及びエンタカポン、又はカルボキシラーゼとCOMTインヒビターの両方と組み合わせて）；モノアミンオキシダーゼ型Ｂインヒビター、例えば、セレギリン及びラサギリン；グルタメートアンタゴニスト、例えば、アマンタジン；抗コリン作用薬、例えば、トリヘクスフェニジル、ベンズトロピン、オルフェナドリン、及びプロシクリジン；並びにドーパミンアゴニスト、例えば、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、及びロチゴチンから選ばれた別の治療薬を含む。全ての場合、その他の治療薬は遊離塩基もしくは中性化合物、又は医薬上許される塩から選択し得る。種々の実施態様において、本明細書に記載されたA2Aインヒビターがその他の一種以上の治療薬とともに単一投薬形態に合わされる。その他の実施態様において、A2Aインヒビター及びその他の薬剤がキット形態で合わされ、又はそれ以外に一緒の投与のために提供される。
パーキンソン病又は上記されたその他の適用を処置するための方法は本明細書に記載されたA2Aインヒビターを一種以上のL-ドーパ、ドーパミンアゴニスト、MAO-Bインヒビター、グルタメートアンタゴニスト、及び抗コリン作用薬との組み合わせ治療で投与することを含み、この場合、補助治療薬の非限定例が先にリストされている。A2Aインヒビター及びその他の治療薬は２種の活性成分を含む単一投薬として一緒に、又は別々の投薬形態（適当な場合）で別々に投与される。非限定例では、薬剤の一種がピルもしくは錠剤又はその他の固体投薬形態中で投与され、一方、その他の薬剤がピルもしくは錠剤又はその他の固体投薬形態中で、経皮パッチ中で、又は注射形態として投与される。
【００６８】
表及び図面
表１：  本発明の化合物の大要
表2a：  放射性リガンドアッセイ１のデータ；ラット受容体のデータ
表2b：  放射性リガンドアッセイ１のデータ；ヒト受容体のデータ
表３：  異なるN3-置換についてのヒトA2Aリガンドデータの比較
表４：  A2Bアデノシン受容体（そして一部その他のリガンドとともに）を含む放射性リガンドアッセイ２のデータ
表５：  塩化ナトリウム-シフト-実験のデータ
表６：  A1アデノシン受容体及びA2Aアデノシン受容体の抑制に関する機能性アッセイのデータ
表７：  機能性観察バッテリー(FOB)の方法及び挙動パラメーター／改良Irwin試験
表８：  短期動物チェック(SAC)の方法及び挙動パラメーター／改良Irwin試験
表９：  フォローアップ観察(FU)の方法及び挙動パラメーター／改良Irwin試験
表10：  化合物データ／改良Irwin試験
図１：  急なCGS-21680誘発カタレプシー試験及び急なレセルピン誘発カタレプシー試験の大要（タイムスケジュール／化合物の適用）
図２：  対照（ビヒクル／ビヒクル）及び基準化合物カフェインによるCGS-21680誘発カタレプシー時間
図３：  対照（ビヒクル／ビヒクル）及び基準化合物アポモルヒネによるレセルピン誘発カタレプシー時間
図4a及び4b：  試験化合物１（=3-エチル-8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン）による急なCGS-21680誘発カタレプシーモデルにおけるカタレプシー時間の有意な減少
図5a及び5b：  試験化合物１による急なレセルピン誘発カタレプシーモデルにおけるカタレプシー時間の有意な減少
図6a及び6b：  試験化合物２（=3-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン）による急なCGS-21680誘発カタレプシーモデルにおけるカタレプシー時間の減少
図7a及び7b：  試験化合物２による急なレセルピン誘発カタレプシーモデルにおけるカタレプシー時間の有意な減少
【００６９】
合成スキーム
本発明の式(Ia)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(I)、(II)、及び(III)の化合物は当業者により知られているいずれかの方法により調製し得る。本発明の好ましい実施態様において、式(Ia)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(I)、(II)、及び(III)の化合物は６つの異なる一般的方法（Ａ〜Ｆ）に従って調製される。
方法Ａ
この方法によれば、アミド結合が工程(a)の反応、続いてN1-原子における選択的置換（工程(b)）により形成される。続いて、環が脱水試薬（工程(c)）、続いてN7-原子における置換（工程(e)）で閉じられる。この方法（工程(c)を除く）がMuller C.E.ら, Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 709-719により記載されており、参考として本明細書に含まれる。
その反応が以下のスキームに記載される。
【００７０】
【化１５】
2010513353.tif 000017
【００７１】
式中、X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、R3及びR4は上記のように定義される。
工程(a)：5,6-ジアミノジヒドロピリミジン誘導体の5-アミノ基と異なって置換されたカルボン酸との反応はMuller C.E.ら, Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 709-719により記載された方法と同様に行ない得る。このアミド結合形成工程について、縮合剤、例えば、（ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミドxHCl（EDC）、その他のカルボジイミド、又はその他の好適なアミドカップリング試薬の存在下のメタノール又はその他の好適な溶媒及び方法が使用し得る。その工程は室温で行なうことができ、めったに３時間より長くかからない。
工程(b)：付加的な置換基（例えば、アルキル基）が工程(a)により得られた中間体のN1位に付加される。中間体はDMF又は別の好ましくは極性の溶媒中で懸濁し得る。その反応は、例えば、炭酸カリウム又はその他の好適な塩基の存在下でR2置換ハロゲニド（例えば、ヨージド又はブロミド）を用いて室温（60℃まで）で行ない得る。例えば、その他のそれ程反応性ではないアルキル化剤を使用する場合、高温が必要とされるかもしれない。この工程により得られた中間体は、例えば、必要により塩化ナトリウム及びジクロロメタンの存在下で水で沈殿し得る。
工程(c)：工程(b)により得られた中間体が溶解される（例えば、DMFに）。環形成工程は数分以内に過剰の五酸化リン（P4O10）を用いて70℃-130℃の温度、好ましくは100℃で起こる。また、その他の好適な条件及び／又は脱水試薬がその閉環反応に使用し得る。
工程(e)：工程(c)により得られた中間体の７位の置換基の付加は工程(b)に記載された反応と同様に行なわれる。生成物の更なる精製はカラムクロマトグラフィー及び／又は結晶変換（例えば、ジクロロメタン／石油エーテルによる）により行なわれてもよい。
方法Ｂ
この方法によれば、閉環工程（a(1)）又は（a(2)）が上記アミド結合形成工程（方法Ａにおけるa(2)）に直接続く。N3位及びN7位における置換が一工程（工程(b)）で行ない得る。
その反応が以下のスキームに示される。
【００７２】
【化１６】
2010513353.tif 000018
【００７３】
式中、X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、R3及びR4は上記のように定義される。
工程（a(1)）環形成工程は記載された操作（Burbielら, 2006, Beilstein J. Org. Chem. 6, 1375）と同様にヘキサメチルジシラザン(HMDS)を縮合剤として使用して行ない得る。それ故、工程(b)により得られた中間体がHMDS又はその他のシリル化剤中で触媒、例えば、トリメチルクロロシラン、p-トルエンスルホン酸、硫酸アンモニウムの存在下又は不在下で懸濁される。その反応は種々の温度、好ましくは120℃-160℃、更に好ましくは140℃で好ましくは24-50時間以内に起こる。その反応はマイクロウェーブ加熱により加速し得る。その他の水減少(detracting)剤、例えば、ポリリン酸トリメチルシリルエステル(PPSE)又はNaOH、ジオキサン／水が使用し得る。しかしながら、反応体の分解が起こるかもしれない。また工程(a(2))この工程は方法Ａの工程(c)と同様である。工程(b)この工程は方法Ａの工程(b)及び(e)と同様に行なわれる。
方法Ｃ
方法Ｂからの工程(a(1))又は工程(a(2))が環を閉じるのに使用される。その後にN7位が選択的に置換される（方法Ｃの工程a））。必要により、工程a)により得られたN7置換中間体がカラムクロマトグラフィーにより更に精製されてもよい。工程b)はN3における置換を記載する。
【００７４】
【化１７】
2010513353.tif 000019
【００７５】
式中、X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、R3及びR4は上記のように定義される。
工程(a) 方法Ｂ（工程(a(1))又は工程(a(2))に記載された閉環工程後の置換基のN7選択的付加は1.6当量の置換スルホン酸メチルエステル（例えば、メチルメシレート）、溶媒、例えば、DMF及び塩基、好ましくはEt3Nの存在下で、好ましくは室温で１時間以内に起こる。この工程により得られた一種以上の中間体が必要によりカラムクロマトグラフィーにより精製されてもよい。それ故、中間体が室温で1.5時間にわたって過剰のピバロイルオキシメチルクロリド、DMF、K2CO3と反応して異なるPOM置換中間体を生成し、これらがカラムクロマトグラフィー（例えば、石油エーテル／酢酸7/3を用いる）により容易に分離し得る。また、その他の保護基が当業者に知られている好適な方法により導入し得る。次いでN3-POM基が塩基性条件下で、例えば、MeOH、THF、LiOHを用いて室温で3-4時間以内に開裂し得る。工程(b)置換基がその後に置換ハロゲニド（又は別の好適な脱離基を有する化合物）を用いて塩基及びDMF又はその他の好適な、好ましくは極性の溶媒の存在下で室温又は高温で工程(a)で得られた中間体のN3に導入される。
8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンの調製
【００７６】
【化１８】
2010513353.tif 000020
【００７７】
DMF（10mL）及びトリエチルアミン（0.4mL、３ミリモル）中の8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン（650mg、1.86ミリモル）の溶液に、メチルメタンスルホネート（286mg、2.60ミリモル）を添加した。その溶液を室温で３時間撹拌し（TLC-コントロール：ジクロロメタン／メタノール、9.5:0.5）、水（30mL）で加水分解し、希釈された塩酸で酸性にした。沈殿を減圧で濾過し、水で洗浄し、70℃で乾燥させた。
出発物質及びジメチル化誘導体（8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン）で汚染された、粗8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン（約452mg、1.24ミリモル）を乾燥DMF（7mL）中で懸濁させた。続いて乾燥炭酸カリウム（514mg、3.72ミリモル）及びクロロメチルピバレート（6.54mg、4.34ミリモル）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌し（TLC-コントロール：ジクロロメタン／メタノール、9.5:0.5、主生成物についてRf=0.60）、水（30mL）を添加することにより生成物を沈殿させ、減圧で濾過し、70℃で乾燥させた。粗生成物を最小量の酢酸エチルに溶解し（わずかに加熱することにより）、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、1:1）により精製して{8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-2,6-ジオキソ-1-プロプ-2-インイル-1,2,6,7-テトラヒドロ-3H-プリン-3-イル}メチルピバレート471mg（２工程にわたって79％の収率）を無色の固体として得た。
乾燥テトラヒドロフラン及びメタノールの4:1混合物（20mL）中の{8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-2,6-ジオキソ-1-プロプ-2-インイル-1,2,6,7-テトラヒドロ-3H-プリン-3-イル}メチルピバレート（471mg、0.98ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（127mg、1.63ミリモル）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した（TLC-コントロール：ジクロロメタン／メタノール、9.5:0.5、主生成物についてRf=0.40）。続いて溶媒を減圧で除去し、残っている残渣を水（30mL）に溶解し、希釈された塩酸で酸性にした。沈殿を減圧で濾過し、水で洗浄し、70℃で乾燥させて、標題化合物334mg（脱保護反応について93％の収率）を得た。
【００７８】
方法Ｄ
この方法は３位（これは合成される最終のエチニルキサンチンのプリン環の１位になるであろう）に水素を有する出発物質5,6-ジアミノジヒドロピリミジン誘導体で始まる。出発物質はまたピリミジン環の１位（これは最終生成物のプリン環の３位であろう）に非水素を有する。この方法では、最終キサンチン化合物の位置が最初に３位、次いで７位、次いで１位の順にアルキル化される。こうして、種々の実施態様において、その方法は最後の工程としてN-1プロパルギル基の導入を意図している。中間工程はN-1に対してのN-7の優先的アルキル化であり、これはN-7の極めて高い求核性のために少ない副生物で進行する。これが以下のスキーム中でジメチル硫酸アルキル化工程に示される。
【００７９】
【化１９】
2010513353.tif 000021
【００８０】
そのスキームは最初にキサンチン環のN-3における基R2（図中エチル）の導入（出発物質へのとり込みによる）、次いで１位に対し７位の選択的アルキル化によるN-7位におけるR3（図中メチル）の導入、最後に図中プロパルギルブロミドをアルキル化剤として使用する、N-1位のアルキル化によるR1基の導入を示す。
3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピン酸(6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)アミドの調製
【００８１】
【化２０】
2010513353.tif 000022
【００８２】
5,6-ジアミノ-1-エチルウラシル（2.47g、14ミリモル）、3,4-ジメトキシフェニルアセチレン酸（3g、14ミリモル）及びEDC（(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩；2.5g、13ミリモル)の混合物をメタノール150ml中で調製し、室温で１時間撹拌した。沈殿を減圧で濾過し、少しのメタノールで洗浄し、60℃で乾燥させて黄色の固体2.3g（45％）を得た。
8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-3-エチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンの生成
【００８３】
【化２１】
2010513353.tif 000023
【００８４】
乾燥ジメチルホルムアミド12ml中の3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピン酸(6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)アミド（2.27g、6.3ミリモル）の撹拌溶液に、五酸化リン（5g、17ミリモル）を添加した。その混合物を100℃で10分間撹拌し、室温に冷却した。水（100ml）を添加することにより生成物を沈殿させ、減圧で濾過し、水で充分に洗浄し、70℃で乾燥させて、明黄色の8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-3-エチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン（1.6g、74％）を得た。
8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-3-エチル-7-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンの調製
【００８５】
【化２２】
2010513353.tif 000024
【００８６】
ジメチルホルムアミド（DMF）10ml中の8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-3-エチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン（1.52g、4.4ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（3ml、20ミリモル）及びジメチル硫酸（0.65ml、７ミリモル）を添加した。その混合物を室温で0.5時間撹拌した。水（40ml）を添加することにより生成物を沈殿させ、減圧で濾過し、水で洗浄し、70℃で乾燥させた（310mg、20％）。
8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-3-エチル-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンの合成
【００８７】
【化２３】
2010513353.tif 000025
【００８８】
ジメチルホルムアミド（3ml）中の8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-3-エチル-7-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン40mg（0.11ミリモル）及び炭酸カリウム（75mg、0.5ミリモル）の混合物に、プロパルギルブロミド（0.4ミリモル、トルエン中80％）を添加した。その溶液を室温で１時間撹拌した（TLC-コントロール：ジクロロメタン／メタノール、9.5:0.5）。生成物を水（30ml）の添加により沈殿させ、減圧で濾過し、水で洗浄し、70℃で乾燥させた。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：CH2Cl2／メタノール、9.5:0.5）及びその後のジクロロメタン／石油エーテルからの結晶化により行なった。
方法Ｅ
8-エチニルキサンチンはまたFirthら, Tetrahedron Lett. 47, 2006, 3529-3533に記載されたように、一級アルキン及びハロゲン化アリール基のソノガシラカップリングを使用してつくることができる。このスキームによれば、置換基がその位置の相対的求核性を戦略的に利用するためにキサンチン骨格に１位、３位、７位、及び８位に付加される。好ましい実施態様において、3-置換キサンチンが最初に８位で臭素化され、続いて７位でアルキル化されて3,7-二置換-8-ブロモキサンチン中間体を得る。その中間体が別のアセチレン水素の位置で１個の活性水素及び保護基PGを含むアセチレンと反応させられる。保護基の除去後に、これが8-エチニル中間体を与える。8-エチニル中間体がソノガシラカップリングを受けて8-アリールエチニル中間体を与え、これが続いてキサンチン環の１位でアルキル化されて（例えば、プロパルギルブロミドでアルキル化されて1-(2-プロピニル)基を導入して）本明細書に記載されたエチニルキサンチンを得ることができる。方法Ｅが以下のスキームに示され、式中、Ｘは好適な脱離基、例えば、Br及びOTf、及び好ましくはＩである）である。
【００８９】
【化２４】
2010513353.tif 000026
【００９０】
好適な保護基は以下のスキームに示されるように、“アセトン”基である。
【００９１】
【化２５】
2010513353.tif 000027
【００９２】
方法Ｆ
方法Ｆでは、合成が1-置換-6-アミノウラシル（これは公知の操作に従ってN-置換尿素とシアノ酢酸の反応により調製される）で開始する。ウラシルの１位の置換基がその合成の最後にキサンチン環の３位になるであろう。方法Ｆ合成の一例が図８に示され、図中、置換基が説明のためにエチルである。実際に、置換基は本明細書に記載された保護反応及び合成反応を妨げない先に定義された基R2のいずれかであってもよい。
1-置換-6-アミノウラシルの6-アミノ基がその後に、例えば、図８に示されるようにジメチルホルムアミドジメチルアセタール（DMF DMA）を使用して保護される。次いで保護されたウラシルが３位でアルキル化される。ウラシルの３位はキサンチンの１位になるであろう。好適なアルキル化基として、上記基R1のとり込みをもたらす基が挙げられる。図８中、例示様式で、プロパルギルブロミドがアミノ保護ウラシルをアルキル化するのに使用されて2-プロピニル基をウラシルの３位にとり込む。
次いで6-アミノ基が脱保護され、アミノ基がウラシルの５位に導入される。図８に示された実施態様において、6-アミノが脱保護され、その後に例示としてニトロソ化、続いてアミノ基へのニトロソ基の還元により、アミノ基を５位に付加する。
その合成のこの段階で、5,6-ジアミノ-1,3-二置換ウラシルが生成され、次いでこれが更なる合成工程にかけられて8-エチニルキサンチンを生成する。例えば、5,6-ジアミノ-1,3-二置換ウラシルが下記の反応式に従って3-置換プロピン酸と反応させられて開鎖化合物をつくり、次いでこれが閉環されて8-エチルキサンチンを生成する。
【００９３】
【化２６】
2010513353.tif 000028
【００９４】
上記スキーム中、R4は先に示された意味を有する。図８中、R4が3,4-ジメトキシフェニルとして示され、その結果、閉環の生成物は表の化合物11である。図８中の反応の更なる詳細が今示される。
N'-(3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロプ-2-インイル-1,2,3,6-テトラヒドロピリミニン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムアミジンの調製
【００９５】
【化２７】
2010513353.tif 000029
【００９６】
ジメチルホルムアミド（DMF、20ml）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（DMF DMA、8.5ml、63ミリモル）中の6-アミノ-1-エチルウラシル（6.6g、43ミリモル）の混合物を40℃で２時間加熱した。完全転化がTLC-コントロール（ジクロロメタン／メタノール9:1）により示された後、過剰のDMF DMA（沸点：104℃）を減圧で蒸発させた（70℃／150ミリバール）。続いて残渣をアセトニトリル（50ml）で希釈し、K2CO3（6.5g、47ミリモル）、プロパルギルブロミド（トルエン中80％、54ミリモル）だけでなく、触媒量のヨウ素（200mg）を添加した。完全転化をTLC（ジクロロメタン／メタノール=9:1）により観察することができるまで、その混合物を80℃で４時間加熱した。続いて揮発性成分を減圧で除去した（70℃、25ミリバール）。水を添加することにより生成物を沈殿させ、減圧で濾過し、水で洗浄し、次の工程に直接使用した。
6-アミノ-1-エチル-3-プロプ-2-インイル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(6-アミノ-1-エチル-3-プロパルギルウラシル)の調製
【００９７】
【化２８】
2010513353.tif 000030
【００９８】
粗N'-(3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロプ-2-インイル-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムアミジンをエタノール中のメチルアミンの33％の溶液60ml中で懸濁させ、保護基の完全な開裂がTLC-コントロール（ジクロロメタン／メタノール=9:1）により観察し得るまで室温で約12時間撹拌した。続いてメチルアミン及び溶媒を減圧で蒸発させた。残渣を水で処理し、生成物を減圧で濾過し、70℃で乾燥させた（収量：5g、３工程にわたって61％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.10 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3), 2.96 (t, J = 2.5 Hz, 1H, ≡CH), 3.83 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2CH3), 4.43 (d, J = 2.5 Hz, 2H, ≡CCH2), 4.68 (s, 1H, C5H), 6.91 (s, 2H, NH2) ppm; 
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 13.2 (CH3), 29.3 (≡ CCH2), 37.3 (CH2CH3), 72.3 (≡CH), 74.8 (≡CCH2), 80.3 (C5), 150.7 (C6), 154.6 (C2), 160.2 (C4) ppm.
6-アミノ-1-エチル-5-ニトロソ-3-プロプ-2-インイル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(6-アミノ-1-エチル-5-ニトロソ-3-プロパルギルウラシル)の調製
【００９９】
【化２９】
2010513353.tif 000031
【０１００】
50％の酢酸75ml中の6-アミノ-1-エチル-3-プロパルギルウラシル（5g、26ミリモル）の溶液を50-60℃で加熱した。続いて亜硝酸ナトリウム（2.5g、36ミリモル）を５分間の期間にわたって少しづつ添加した。反応の終了が褐色の含窒素ガスの生成により示された。深い紫色の溶液を減圧で高度に濃縮した。残っている紫色の結晶を最小量の水中で懸濁させ、４℃に冷却し、減圧で濾過し、メタノールで洗浄し、70℃で乾燥させた。収量：5g（87％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3), 3.15 (t, J = 2.5 Hz, 1H, ≡CH), 3.89 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2CH3), 4.63 (d, J = 2.5 Hz, 2H, ≡CCH2), 9.21 (br s, 1H), 13.04 (s, 1H) ppm; 
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 12.1 (CH3), 30.4 (≡CCH2), 37.0 (CH2CH3), 73.5 (≡CH), 79.2 (≡CCH2), 139.1 (C5), 145.4 (C6), 148.5 (C2), 159.4 (C4) ppm.
5,6-ジアミノ-1-エチル-3-プロプ-2-インイル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(5,6-ジアミノ-1-エチル-3-プロパルギルウラシル)の生成
【０１０１】
【化３０】
2010513353.tif 000032
【０１０２】
25％のNH3溶液25ml及び水25mlの混合物中の6-アミノ-1-エチル-5-ニトロソ-3-プロパルギルウラシル（5g、23ミリモル）の溶液を60℃に加熱した。この温度で、その溶液の初期の紫色が消失するまで、亜ジチオン酸ナトリウム（約7g、40ミリモル）を添加した。得られる黄色の溶液を減圧で濃縮し、塩化ナトリウムで飽和し、ジクロロメタンで抽出した（夫々75mlで３回）。合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させて無色の固体4.2g（収率：90％）を得た。得られる酸化感受性の5,6-ジアミノ-1-エチル-3-プロパルギルウラシルを直ちに次の工程に使用した。
3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピン酸(6-アミノ-1-エチル-3-プロプ-2-インイル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)アミドの調製
【０１０３】
【化３１】
2010513353.tif 000033
【０１０４】
メタノール（100ml）中の5,6-ジアミノ-1-エチル-3-プロパルギルウラシル（4.2g、20ミリモル）、3,4-ジメトキシフェニルアセチレンカルボン酸（4.2g、20ミリモル）及びEDC（(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩；4.2g、22ミリモル)の混合物を室温で２時間撹拌した。水（約150ml）を添加することにより無色の生成物を沈殿させ、減圧で濾過し、エーテルで充分に洗浄し（TLC-コントロールは生成物の純度を示した；溶離剤：ジクロロメタン／メタノール9:1）、60℃で乾燥させた。収量：6g（76％）。
8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-3-エチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンの生成
【０１０５】
【化３２】
2010513353.tif 000034
【０１０６】
乾燥ジメチルホルムアミド15ml中の3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピン酸(6-アミノ-1-エチル-3-プロプ-2-インイル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)アミド（3.2g、8.0ミリモル）の溶液に、五酸化リン(6g)を添加した。その混合物を100℃で10分間撹拌し、続いて室温に冷却した。水（約100ml）を添加することにより生成物を沈殿させ、減圧で濾過し、水で充分に洗浄し、70℃で乾燥させて、明黄色の8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-3-エチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン（2.5g、82％）を得た。
8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-3-エチル-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンの合成
【０１０７】
【化３３】
2010513353.tif 000035
【０１０８】
ジメチルホルムアミド（20ml）中の8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-3-エチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン2.0g（5.3ミリモル）、炭酸カリウム（0.83g、６ミリモル）及びヨウ化メチル（0.6ml、10ミリモル）の混合物を室温で0.5時間撹拌した（TLC-コントロール：ジクロロメタン／メタノール、9.5:0.5）。水（100ml）を添加することにより生成物を沈殿させ、減圧で濾過し、水で洗浄し、70℃で乾燥させた。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、9.5:0.5）及びその後のジクロロメタン／石油エーテルからの結晶化により行なった。収量：1.76g、80％（粗生成物）；融点：221.5℃。
8-(アリールエチニル)-3-エチル-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンの一般生成
更なる8-(アリールエチニル)-3-エチル-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンが上記方法と同様にして5,6-ジアミノ-1-エチル-3-プロパルギルウラシル及び相当するアリールアセチレン酸を出発物質として使用して合成される。以下のスキームを参照のこと。
【０１０９】
【化３４】
2010513353.tif 000036
【０１１０】
出発物質
出発化合物の生成が記載されない場合、後者は知られており、又は既知の化合物もしくはここに記載される方法と同様である方法で生成し得る。
5,6-ジアミノジヒドロピリミジン誘導体：
【０１１１】
【化３５】
2010513353.tif 000037
【０１１２】
式中、X1、X2及びR1は先に記載されたように定義される。例えば、5,6-ジアミノ-3-プロパルギルウラシルは文献（Muller, Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6539; Mullerら, J. Med. Chem., 1997, 40, 4396（参考として本明細書に含まれる））に記載されたように合成し得る。1,3-二置換5,6-ジアミノウラシルは既に記載されたように合成される（例えば、Mullerら, J. Med. Chem. 1993, 36, 3341（参考として本明細書に含まれる））。
別の5,6-ジアミノウラシルは次式により示される。
【０１１３】
【化３６】
2010513353.tif 000038
【０１１４】
式中、X1、X2、及びR2は本明細書に定義される。この出発物質は上記合成方法Ｄに好ましい。
別の出発物質は次式の置換カルボン酸である。
【０１１５】
【化３７】
2010513353.tif 000039
【０１１６】
式中、Y1、Y2及びR4は上記のように定義される。
置換カルボン酸は、例えば、以下に記載されるように合成し得る（方法１、２及び３）。方法１では、アルキンが低温でブチルリチウムで処理され、続いてCO2で反応停止される。方法２では、α位に二重結合を含むカルボン酸が臭素化され、続いて脱ハロゲン化水素されて三重結合の形成をもたらす。方法３はアルデヒドから出発してウィティッヒ反応を使用して目標のアセチレンカルボン酸を得る。
フェニルアセチレンカルボン酸は市販されている。その他のアリールアセチレンカルボン酸は、例えば、以下のように合成し得る。
【０１１７】
【化３８】
2010513353.tif 000040
【０１１８】
式中、R4は上記された必要により置換されていてもよいアリールである（可能な置換基の更なる説明についてR4の定義を参照のこと）。
方法1)：出発物質：アリールアセチレン。低温におけるアリールアセチレンのリチウム化及び中間体と固体二酸化炭素の反応。
方法2)：出発物質：ケイ皮酸。ケイ皮酸の臭素化及び強塩基（例えば、水酸化カリウム）による脱ハロゲン化水素化。
方法3)：出発物質：アルデヒド。特別なウィティッヒのような試薬との反応及びその後の塩基による接触脱離反応。
全ての三つの方法が当業者に知られている。本明細書に記載された化合物について、方法１及び２が使用された。
3,4-ジメトキシフェニルアセチレンカルボン酸の合成１
【０１１９】
【化３９】
2010513353.tif 000041
【０１２０】
3,4-ジメトキシフェニルアセチレンカルボン酸の合成２
【０１２１】
【化４０】
2010513353.tif 000042
【０１２２】
本発明が下記の非限定実施例により説明される。
例
【０１２３】
5,6-ジアミノ-3-プロプ-2-インイル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを文献（Muller, Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6539; Mullerら, J. Med. Chem., 1997, 40, 4396; Hockemeyerら, 2004, J. Org. Chem. 69, 3308）に記載されたように調製した。これらの書類が参考として本明細書に含まれる。
3-アリールプロピン酸を文献に記載されたように調製した。下記の合成スキーム中、Arは置換フェニル基の如きアリール基を表す。
3-アリールプロピン酸6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロプ-2-インイル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イルアミドの調製（方法Ａによる）
【０１２４】
【化４１】
2010513353.tif 000043
【０１２５】
メタノール40mL中の相当する3-アリールプロピン酸３ミリモル、新たに調製された5,6-ジアミノ-3-プロプ-2-インイル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン３ミリモル及び(3-ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)3.2ミリモルの混合物を室温で５時間撹拌した。沈殿を減圧で濾過し、メタノール40mLで洗浄し、70℃で乾燥させた。生成物のTLC分析（溶離剤：CH2Cl2：メタノール=5:1又は7:1）は２種の安定な互変異性体（これらはまたNMRスペクトルで観察し得る）を示す二つのスポットを示した。
3-アリールプロピン酸6-アミノ-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロプ-2-インイル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イルアミドの調製（方法Ａによる）
【０１２６】
【化４２】
2010513353.tif 000044
【０１２７】
更なる出発物質がTLC（溶離剤：CH2Cl2/メタノール、7:1）により検出し得なくなるまで、乾燥DMF5mL中のN1未置換3-アリールプロピン酸6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロプ-2-インイル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イルアミド1.5ミリモル、乾燥炭酸カリウム２ミリモル及びヨウ化メチル５ミリモルの溶液を室温で撹拌した。TLC分析が生成物互変異性体について二つのスポットを示した。水40mLを添加することにより生成物を沈殿させ、減圧で濾過し、水50mLで洗浄し、70℃で乾燥させた。
8-アリールエチニル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン及び8-アリールエチニル-3-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンの生成（方法Ａによる）
【０１２８】
【化４３】
2010513353.tif 000045
【０１２９】
DMF5mL中の相当する3-アリールプロピン酸6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロプ-2-インイル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イルアミド又はN1メチル化誘導体１ミリモルの溶液に、五酸化リン（約1.2g、８ミリモル）を撹拌下で添加した。その撹拌混合物を100℃で５分間加熱し、室温に冷却した。水（30mL）を添加することにより生成物を沈殿させ、減圧で濾過し、水で充分に洗浄し、70℃で乾燥させた。
8-アリールエチニル-3-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンから8-アリールエチニル-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンへのメチル化（方法Ａによる）
【０１３０】
【化４４】
2010513353.tif 000046
【０１３１】
DMF（20mL）中の相当する8-アリールエチニル-3-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン１ミリモル、K2CO3（４ミリモル）及びヨウ化メチル３ミリモルの懸濁液を室温で0.5時間撹拌した（TLCコントロール：溶離剤CH2Cl2/メタノール、9.5:0.5）。続いて水（50mL）を添加することにより生成物を沈殿させ、減圧で濾過し、水（150mL）で洗浄し、70℃で乾燥させた。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：CH2Cl2/メタノール、9.5:0.5）及び／又はジクロロメタン／石油エーテルからの再結晶により行なった。
3,7-ジメチル-8-(3-ニトロフェニルエチニル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
精製（方法Ａ）のために、粗生成物をクロロホルムに完全に溶解し、エーテルを添加することにより結晶化し、減圧で濾過し、エーテルで洗浄した。明黄色の結晶（収率85％）、融点286-289℃（分解）。
8-(3-メトキシフェニルエチニル)-3-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンから7-アルキル-8-(3-メトキシフェニルエチニル)-3-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンへのアルキル化（方法Ａによる）
【０１３２】
【化４５】
2010513353.tif 000047
【０１３３】
一般操作：DMF3mL中の相当する8-(3-メトキシフェニルエチニル)-3-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン及びK2CO3（0.5ミリモル）の懸濁液に、相当するアルキルハロゲニド0.3ミリモルを添加した。更なる出発物質がTLC分析（溶離剤：ジクロロエタン／メタノール、9.5:0.5）により検出し得なくなるまで、その混合物を室温で撹拌した。続いて水（25mL）を添加することにより生成物を沈殿させ、減圧で濾過し、70℃で乾燥させた。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：CH2Cl2/メタノール、9.5:0.5）及び／又はジクロロメタン／石油エーテルからの再結晶により行なった。実施例：下記の表を参照のこと。
【０１３４】
【表１】
2010513353.tif 000048
【０１３５】
8-アリールエチニル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンから8-アリールエチニル-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンへのメチル化（方法Ｂによる）
【０１３６】
【化４６】
2010513353.tif 000049
【０１３７】
DMF（15mL）中の相当する8-アリールエチニル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン0.5ミリモル、K2CO3（４ミリモル）及びヨウ化メチル３ミリモルの懸濁液を室温で0.5時間撹拌した（TLCコントロール：溶離剤CH2Cl2/メタノール、9.5:0.5）。続いて水（50mL）を添加することにより生成物を沈殿させ、減圧で濾過し、水（150mL）で洗浄し、70℃で乾燥させた。更なる精製を上記したようにシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤CH2Cl2/メタノール、9.5:0.5）及びその後のジクロロメタン／石油エーテルからの再結晶により行なった。
その他の1-アルキル-8-アリールエチニル-3,7-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン（上記方法による）
キサンチン環系のN1位にメチル、アリル、エチル、プロピル、ブチル又はシクロブチルメチル置換基を有するその他の1-アルキル-8-アリールエチニル-3,7-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンを上記操作と同様にして調製した。
【０１３８】
【化４７】
2010513353.tif 000050
【０１３９】
8-(3-ヒドロキシフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンの調製
ジクロロメタン（25mL）中の8-(3-メトキシフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン100mg（0.28ミリモル）の溶液に、三臭化ホウ素（0.5mL、5.3ミリモル）を室温で添加した。数分後に、黄色の固体の沈殿を観察することができた。出発物質がTLC分析（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、9.5:0.5）により検出し得なくなるまで、その懸濁液を室温で0.5-1時間撹拌した。濃NaHCO3溶液（50mL）による加水分解後に、ジクロロメタンを減圧で除去した。沈殿を減圧で濾過し、水で洗浄し、70℃で乾燥させ、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、9.5:0.5又は9:1）により精製した。無色の結晶（収率：76％）、融点271℃。
8-(3-ヒドロキシフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンのアルキル化
【０１４０】
【化４８】
2010513353.tif 000051
【０１４１】
一般操作：DMF3mL中の8-(3-ヒドロキシフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン（0.1ミリモル）及びK2CO3（0.5ミリモル）の懸濁液に、相当するアルキルハロゲニド0.12-0.4ミリモルを添加した。更なる出発物質がTLC分析（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、9.5:0.5）により検出し得なくなるまで、その混合物を室温で撹拌した。続いて水を添加することにより生成物を沈殿させ、減圧で濾過し、70℃で乾燥させた（特にことわらない限り、下記の表を参照のこと）。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー及びその後のジクロロメタン／石油エーテルからの再結晶により精製した。実施例：下記の表を参照のこと。
R5=上記のとおり。
【０１４２】
【表２】
2010513353.tif 000052
【０１４３】
8-(3-ヒドロキシフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンのアシル化
【０１４４】
【化４９】
2010513353.tif 000053
【０１４５】
8-(3-ヒドロキシフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン0.1ミリモル及び無水酢酸0.5mLの混合物を15分間にわたって還流下で加熱した。続いてその混合物を濃NaHCO3溶液（50mL）で加水分解し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。結晶性残渣をエーテルで処理し、減圧で濾過して8-(3-アセトキシフェニルエチニル)-3,7-ジメチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンを得た。無色の結晶（収率>95％）、融点238℃。
8-アリールエチニル-3-(3-ヒドロキシプロピル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【０１４６】
【化５０】
2010513353.tif 000054
【０１４７】
出発物質がTLC分析（CH2Cl2：MeOH=7:1）により検出し得なくなるまで、相当する3-アリールプロピン酸6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロプ-2-インイル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イルアミド（１ミリモル）、K2CO3 250mg（1.8ミリモル）、乾燥DMF4mL及び酢酸-3-ヨードプロピルエステル（0.8g、3.5ミリモル）の混合物を室温で撹拌した。
約16-20時間の反応時間後に、食塩水30mLを添加し、その混合物をCH2Cl2夫々50mLで５回抽出した。合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した（痕跡量の水を除去するために少なくとも20ミリバール以下で60-70℃で残渣を濃縮した）。油状残渣を含むDMFを追加のDMF5mLに溶解し、過剰の五酸化リン（約1g）で処理した。その混合物を５分間にわたって撹拌下で100℃で加熱し、室温に冷却し、水（約30ml）で希釈した。或る場合には、未反応のアルキルヨージドを溶解するためにジエチルエーテル（5-10ml）の添加が有利であった。沈殿を真空で濾過し、水（約150ml）で洗浄し、70℃で乾燥させ、又はDMF8mL中で直接懸濁させ、K2CO3（100mg）の存在下でヨウ化メチル（0.5ml）でメチル化した。0.5時間未満の反応時間（TLC-コントロール、CH2Cl2：MeOH=9:1）後に、水（約30ml）を添加することにより生成物を沈殿させ、減圧で濾過し、水で洗浄した。沈殿をメタノール（10ml）及びKOH（0.5g）の混合物に直接溶解し、0.5時間還流した。室温に冷却した後、水（約30ml）を添加することにより生成物を沈殿させ、減圧で濾過し、水（約100ml）で洗浄し、70℃で乾燥させた。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2：MeOH=9:1）及びその後のCH2Cl2／石油エーテルからの再結晶により行なった。
8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-及び8-[(3-メトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン誘導体のアルキル化
【０１４８】
【化５１】
2010513353.tif 000055
【０１４９】
一般操作：
DMF(3.5mL)中の相当する8-(フェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイルキサンチン誘導体（0.1ミリモル）及びK2CO3（0.5ミリモル）の混合物に、アルキル化試薬0.3ミリモルを添加した。完全な転化がTLC（TLC-コントロール：ジクロロメタン／メタノール、9.5:0.5）により検出し得なくなるまで、その混合物を室温で撹拌し、又は加熱した。続いて水（30ml）を添加することにより生成物を沈殿させ、減圧で濾過し、水で洗浄し、70℃で乾燥させた。最後に生成物をジクロロメタン／石油エーテルから結晶化し、減圧で濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、9.5:0.5）により行なった。実施例：下記の表を参照のこと。
【０１５０】
【化５２】
2010513353.tif 000056
【０１５１】
【表３】
2010513353.tif 000057
【０１５２】
【化５３】
2010513353.tif 000058
【０１５３】
【表４】
2010513353.tif 000059
【０１５４】
【表５】
2010513353.tif 000060
【０１５５】
【表６】
2010513353.tif 000061
【０１５６】
【表７】
2010513353.tif 000062
【０１５７】
3-(アミノアルキル)-8-[(3,4-ジメトキシフェニル)エチニル]-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン誘導体への開裂
【０１５８】
【化５４】
2010513353.tif 000063
【０１５９】
一般操作：
粗アミノ保護誘導体（0.1ミリモル）をクロロホルム（7mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（TFA；0.7mL）で処理した。完全な転化がTLC（TLC-コントロール：ジクロロメタン／メタノール、9.5:0.5）により検出し得るまで、その反応混合物を撹拌した。続いて溶媒を減圧で除去し、メタノール／トリエチルアミンの混合物（8:2、10mL）を添加した。水（30ml）を添加することにより生成物を沈殿させ、減圧で濾過し、水で洗浄し、70℃で乾燥させた。最後に生成物をジクロロメタン／石油エーテルから結晶化し、減圧で濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して所望の一級アミノ誘導体を白色の固体として得た。
表１中の化合物を上記方法と同様にして合成する。
8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-3-ジメチルアミノ-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンの合成
この化合物を下記のスキーム(a)又は(b)に従って生成し得る。
(a)
【０１６０】
【化５５】
2010513353.tif 000064
(b)
【０１６１】
【化５６】
2010513353.tif 000065
【０１６２】
3-アミノ-8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンの合成
この化合物を下記のスキームに従って生成し得る。
【０１６３】
【化５７】
2010513353.tif 000066
【０１６４】
生物学的実験
放射性リガンド結合アッセイ１：
ラット脳製剤をA1-及びA2Aアデノシン受容体(AR)放射性リガンド結合研究に使用し、またヒト組換え細胞サンプルをA1-、A2A-及びA3アデノシン受容体放射性リガンド結合研究に使用した。アフィニティー及び選択性を下記の放射性リガンドによる置換実験で試験した：A1-アデノシン受容体について[3H]CCPA、A2A-受容体について[3H]MSX-2そしてA3-受容体について[3H]PSB-11。これらの実験の結果を表2b（ヒトデータ）及び表2a（ラットデータ）に示す。放射性リガンド結合試験系は、例えば、Mullerら, Curr. Pharm. Des., 1996, 2, 501及びWeylerら, Chem. Med. Chem. 2006, 1, 891並びにこれらに引用された文献に一般に記載されている。これらの書類が参考として本明細書に含まれる。
放射性リガンド結合アッセイ２：A2Bアデノシン受容体を含むA2A受容体アンタゴニストの受容体結合プロフィール
アッセイを下記条件下で行なった。参考文献がまた夫々のアッセイについて示される。
アデノシンA1：
起源：                          ヒト組換えCHO細胞
リガンド：                      1nM[3H]CCPA
インキュベーション時間／温度：  60分／22℃
非特異性リガンド：              CPA（10μM）
検出の方法：                    シンチレーションカウンティング
使用したアデノシンA1放射性リガンド結合アッセイは更にRivkees S.A.ら, J. Biol. Chem., 1995, 270, 20485に記載されており、参考として本明細書に含まれる。
アデノシンA2A：
起源：                          ヒト組換えHEK-293細胞
リガンド：                      6nM[3H]CGS21680
インキュベーション時間／温度：  120分／22℃
非特異性リガンド：              NECA（10μM）
検出の方法：                    シンチレーションカウンティング
使用したアデノシンA2A放射性リガンド結合アッセイは更にLuthin D.R.ら, Mol. Pharmacol., 1995, 47に記載されており、参考として本明細書に含まれる。
【０１６５】
アデノシンA2B：
起源：                          ヒト組換えHEK-293細胞
リガンド：                      0.5nM[3H]MRS 1754
インキュベーション時間／温度：  120分／22℃
非特異性リガンド：              NECA
検出の方法：                    シンチレーションカウンティング
使用したアデノシンA2B放射性リガンド結合アッセイは更にStehle J.H.ら, Mol. Endocrinol., 1992, 6,384に記載されており、参考として本明細書に含まれる。
アデノシンA3：
起源：                          ヒト組換えHEK-293細胞
リガンド：                      0.15nM[125I]AB-MECA
インキュベーション時間／温度：  120分／22℃
非特異性リガンド：              IB-MECA（１μM）
検出の方法：                    シンチレーションカウンティング
使用したアデノシンA3放射性リガンド結合アッセイは更にSalvatore C.A.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 10365に記載されており、参考として本明細書に含まれる。
受容体への特異的リガンド結合は過剰の未標識リガンドの存在下で測定された全結合と非特異的結合の間の差と定義される。結果は対照特異的結合の％及び試験化合物の存在下で得られた対照特異的結合の抑制％として表される。50％よりも高い抑制を示す結果は試験化合物の有意な効果を表すと考えられる。
結合アッセイの結果は表４に１μモル/lにおけるアゴニスト結合の抑制％として示される（アゴニスト結合の50％以上の抑制が強いシグナルと普通見なされる）。表４から見られるように、全ての化合物がA2A-受容体に特異的に結合する。
【０１６６】
塩化ナトリウムシフト実験：
化合物をそれらがラット線条体からA2Aアデノシン受容体に機能的に結合されるか否かの塩化ナトリウムシフト実験で試験した。この実験では、IC50値を塩化ナトリウムの存在（100mM）及び不在で測定する。比較的高い濃度の塩化ナトリウムの存在はアンタゴニストのアフィニティーに影響すべきではない。しかしながら、A2A ARアゴニストのアフィニティーは減じられるべきであり、それ故、上昇したIC50値をもたらすべきである。表５から見られるように、塩化ナトリウムの不在及び存在は試験された化合物のKi値に影響しない。これは化合物のA2A拮抗機能を確かめる（Gaoら, Biochem. Pharmacol., 2000, 60, 669（本明細書に参考として含まれる））。
A1アデノシン受容体及びA2Aアデノシン受容体の抑制に関する機能的アッセイ：
下記の実験は本発明の化合物をヒト組換えアデノシン受容体A1又はA2Aを発現する２種の細胞系についてのそれらの機能的拮抗活性について評価する。組換えヒトアデノシンA1又はA2Aを発現するCHO-DUKX細胞（夫々、CHO-DUKX-SRE-Luci-A1-44及びCHO-DUKX-CRE-A2A-19と称した）を調製する。これらの細胞系はCHO-DUKW（DSMZ:ACC126）細胞に由来し、安定に組み込まれたリポーター遺伝子プラスミドpSRE-Luci又はpCRE-Luci（バイオフロンテラ・ファーマシューティカルズ・ドイツ）を有する。CHO-DUKX-SRE-Luci-A1-44細胞及びCHO-DUKX-CRE-A2A-19細胞を10％の熱不活化FBS（PAAラボラトリィズ、ドイツ、#A15-649）、0.2mg/mlのヒグロマイシンＢ（インビトロゲン、サンジエゴ、CA、#1113347）及び0.4mg/mlのG418（インビトロゲン、サンジエゴ、CA、#10131-019）を補充されたDMEM/F12-Mix（インビトロゲン、サンジエゴ、CA、#31331-028）中で培養する。細胞を37℃で５％のCO2で保湿チャンバー中で増殖させる。夫々のヒト受容体をコードするcDNAを、高忠実度Taqポリメラーゼ（Pfu、ストラタゲン；Pfx、インビトロゲン）を使用して、開始コドン及び停止コドンを夫々カバーする配列特異性プライマーを用いるRT-PCRによりヒトmRNA製剤からクローニングした。cDNAインサートを発現ベクターpCineo（プロメガ）に方向性サブクローニングし、配列決定した。演繹アミノ酸配列はGenBankに公表されたものと一致した。発現プラスミドを細胞系の名称で示されるようにSREをベースとする（CHO-DUKX-SRE）プロモーター要素又はCREをベースとする（CHO-DUKX-CRE）プロモーター要素により誘導されたルシフェラーゼリポーター遺伝子を宿している真核生物細胞に導入した。
【０１６７】
研究された受容体は選ばれた細胞系中で夫々のリポーター遺伝子を活性化することが示された。リポフェクタミン・プラス試薬（インビトロゲン、サンジエゴ、CA）をその製造業者の指示に従って使用して、トランスフェクションを６ウェル・プレート中で行なった。トランスフェクション２日後に、細胞をG418耐性について選択し（0.4mg/ml）、10日間増殖させた。細胞をウェル当り２細胞の制限希釈で96ウェル・プレートに接種した。２週後に、単一コロニーを三つのウェルに分け、アゴニスト応答性について試験した。この研究に使用されたクローナル細胞系は折り畳み誘導及び相対的光単位（RLU）の絶対シグナル強さに関して最も強いシグナルを示し、薬理学上特性決定された。
次いでルシフェラーゼリポーターアッセイを使用して濃度応答曲線を測定した。細胞を白色の96ウェル・ミクロタイタ・プレート（ベクトン・ディキンソン、ハイデルベルグ、ドイツ、#353296）に、0.2mg/mlのヒグロマイシン（インビトロゲン、サンジエゴ、CA）及び0.4mg/mlのG418（インビトロゲン、サンジエゴ、CA）を補給された、増殖培地中でウェル当り約30,000の細胞の密度で接種した。24時間後、増殖培地を除去し、細胞を洗浄し、補給物及び血清を欠いている培地90μlとともに更にインキュベートした。細胞をアンタゴニストによる刺激の前に15-20時間にわたってこれらの条件下で飢餓させた。試験化合物（試験原液：DMSO中10mＭ、原液を使用までマイナス20℃で冷凍保存した）をDMSO原液からのPBS中の希釈後に細胞に加えた。試験品目を原液（PBS（インビトロゲン、サンジエゴ、CA、#14190-094、ロット#3091940）を含む）から10倍の最終濃度に連続希釈した。原液を100％のDMSO中で調製したので、最終インキュベーション培地は0.3％より低い濃度でDMSOを含んでいた。４％未満のDMSO濃度は実験の結果に影響しなかった。マルチチャンネル・ピペットで、試験品目の希釈液10μlを培地90μlに添加した。試験品目を、ウェル中の最終希釈後に、10-13Mから3X10-5Mまでの濃度範囲をカバーする14の異なる濃度で試験した。５分のインキュベーション後に、細胞を、受容体アッセイの濃度-応答実験（データは示されていない）から得られた、夫々の計算EC80濃度のアゴニスト（A1受容体について3.5μM ADAC、A2A受容体について60nM NECA）で37℃で４時間刺激した。続いて、培地を除去し、細胞を20μlの溶解緩衝液（25mM Tris/HCl pH 7.8、0.4mM DTT、0.4mM CDTA、2.5％のグリセロール、0.25％のトリトンX-100）及び30μlのルシフェラーゼアッセイ試薬（20mMトリシン、1.07mM Mg(CO3)4xMg(OH)2x5H2O、2.67mM MgSO4x7H2O、0.1mM EDTA、33.3mM DTT、0.27mM CoAx2H2O、0.47mM D-ルシフェリン、0.53mM ATP）の添加により溶解した。混合後、溶液のルミネセンスをアセント・フルオロスキャンFL（ラブシステムズ、ヘルシンキ、フィンランド）中で３秒間にわたって積分測定した。IC50値及び最高拮抗効果、Imaxを化合物の濃度応答曲線から計算した。データをCPX（8-シクロペンチル-1,3-ジプロピルキサンチン、シグマ、C-101）、A1受容体アンタゴニスト、及び5-アミノ-7-(β-フェニルエチル)-2-(8-フリル)ピラゾロ(4,3-e)-1,2,4-トリアゾロ(1,5-c)ピリミジン（シグマ、S-4568）、A2A受容体アンタゴニストの濃度応答曲線について比較した。受容体をA1受容体について3.5μM ADAC（アデノシンアミン同族体、シグマ、A-111）またA2A受容体について60nM NECA (5-(N-エチルカルボキサミド)-アデノシン、シグマ、E-2387)で刺激した。
バックグラウンドシグナル（バックグラウンド＝希釈液値の平均；PBSを希釈液として使用した）を夫々のデータポイントから引いた。ORIGIN（ミクロカル・ソフトウェア、ノースハンプトン、MA、U.S.A.）を使用して曲線フィッティングを行なってIC50値、Imax値及びｐ値を測定した。下記のモデルを適用した：
【０１６８】
【数１】
2010513353.tif 000067
【０１６９】
このモデルはアンタゴニスト作用の記載に関する４パラメーター・ロジスティック式を表す。パラメーターは初期値(A1)、最終値（A2）、Y50におけるＸ（X0）及び出力（ｐ）である。試験品目のImax値を相当するアンタゴニストのImaxと比較するために、Imax％値を相当するアンタゴニストの％のImaxとして計算した。式：Ki=IC50/(1+アゴニストの使用濃度/EC50)を使用してKi値を計算した。結果を表６に示す。化合物はA2Aアデノシン受容体で完全アンタゴニストであると証明する。
改良Irwin試験：
この研究では、本発明の化合物をラットで基本の挙動上、自律性、神経学上及び毒物学上の副作用についてスクリーニングした。この目的のために、試験設備により改良され、かつ実証されたIrwin試験（Irwin S., Psychopharmacologia, 1968, 13, 222; 1968; Warburton D.M. Psychopharmacology, 2002, 163, 4; Haggerty G.C.ら, J. Amer. Coll. Toxicol., 1991, 10, 677; Mattsson J.L.ら, J. Amer. Coll. Toxicol., 1996, 15, 239（全ての文献が参考として本明細書に含まれる））の形態の機能性観察バッテリー(FOB)を使用した。夫々の試験化合物を８種の用量（0.01、0.03、0.1、0.3、1.0、3.0、10.0及び30.0mg/kg）で試験した。全ての化合物をDMSOに溶解した（投与容積1ml/kg）。夫々の用量グループは３匹の動物を含んでいた。２種のビヒクルグループ（DMSO及びラブラソール）は陰性対照として利用することができた。
夫々の試験週の最初の日に、試験（1-2週）に必要な全ての試験化合物溶液を最高濃度で始まる一連の希釈により調製した。DMSOに溶解された全ての試験化合物を1ml/kgの容積で投与した。DMSOを含む溶液を-18℃で貯蔵した。全ての溶液を試験の開始前の16-20時間で室温で投与のために溶解した。
【０１７０】
研究設計及び時間スケジュール：
4-7日：動物の順化及び取扱
１日：  (a) ４反復機能性観察バッテリー(FOB)：
化合物投与後の30分、60分、120分、180分
(b) 短い動物チェック(SAC)：
化合物投与後の300分
による試験日
１日：  フォローアップ観察(FU)：
化合物投与後の24時間（1440分）
全ての実験パートで、経験を積んだ動物習性学者は動物の挙動を評価するために前もって特定された方法及び挙動パラメーターのリストを使用した（機能性観察バッテリー(FOB)について表７、短い動物チェック(SAC)について表８及びフォローアップ観察(FU)について表９を参照のこと）。
データの統計的評価を行ない、これが夫々のパラメーターに関する化合物の効果の分析を可能にした。用量-応答関係は必ずしも線形ではない。応答が用量依存性であるか否か又は低い、中間もしくは高い用量効果が生じるか否かというプリオリは明らかではなかった。それ故、データは理論的な用量-応答曲線の異なる数のモデルの組に対して相関関係づけられた。この種の評価について、測定時間は差別されなかった。全ての測定時間にわたる平均値を夫々の動物について計算した。この値を観察ベクター内の一つの測定として採用した。動物について測定されたパラメーターの完全な組（時間にわたって平均された夫々のもの）が観察ベクターを形成した。次いで夫々の用量を三つの観察ベクター（用量当り３匹の動物）により提示した。全ての用量の効果をゼロの用量についての観察ベクターとしてのビヒクル(DMSO)と比較した。ゼロの用量についての24匹の動物の共通のプールを試験すべき全ての化合物について使用した。夫々の試験化合物について、ビヒクル(DMSO)で措置された動物のプールからの値と一緒に夫々のパラメーターについて得られた値をその後に理論的な用量-応答モデルと相関関係づけた（分析プロフィール）。８種の用量を使用したので、８種のモデルがあり、夫々は最大の化合物効果がこれらの用量の一つで生じると仮定した。その他の用量の効果を理論曲線の線形で下がる傾斜で減じると仮定した。次いで相関関係値及び回帰の統計上の有意差を計算した。p<0.05の誤り確率（２テール試験）を有意差レベルとして採用した。有意ではない回帰を無視した。その結果、夫々のパラメーターをタイプ１（低い用量効果）からタイプ８（高い用量効果）までに従って用量-応答関係で化合物により影響されないか又は影響されるかとして評価した。用量応答は最大の絶対相関関係係数で効果について最高である。次いで結果を夫々の試験化合物について纏め、結果マトリックスで視覚化した。この研究の結果を表10に圧縮形態で示す（0.01-30mg/kg）。要するに、本発明の化合物は強力な自発運動の亢進を誘導する。
【０１７１】
急のCGS-21680誘導カタレプシー試験及び急のレセルピン誘導カタレプシー試験：
動物に当業者に知られている方法に従ってレセルピン又はCGS-21680を投与した。これらのモデル及び操作が、例えば、Ferre S.ら, Neurosci. Let., 1991, 130, 162; Ferre S.ら, Neuroscience, 1992, 51, 501; Kafka S.H.ら, Eur. J. Pharmacol., 1996, 295, 147; Rimondiniら, Neuropsychopharmacology, 1997, 17, 82に記載されており、参考として本明細書に含まれる。急のCGS-21680誘導カタレプシーモデル（CGSモデル）では、試験化合物（TC、本発明の化合物）及びCGS-21680（i.p. 2mg/kg）を以下に記載されるカタレプシーバー測定及び挙動試験の開始前60分に投与した（また、図１を参照のこと）。急のレセルピン誘導カタレプシーモデル（RESモデル）では、レスペリン（皮下、3mg/kg）を試験化合物適用の24時間前に注射した。カタレプシーバー測定は試験化合物適用の60分後に行なった（図１を参照のこと）。試験化合物を下記の用量（mg/kg）でDMSO中でi.p.投与した：0.1、0.3、１、３、10。
ジメチルスルホキシド(DMSO)を試験化合物及びレセルピンのためのビヒクルとして使用した。レセルピンを3mg/mlの濃度でDMSOに溶解した。10％(w/v)のシクロデキストリン溶液をCGS-21680のためのビヒクルとして使用した。CGS21680を2mg/mlの濃度で10％(w/v)のシクロデキストリンに溶解した。
カフェインをCGS-21680誘導カタレプシーモデルで基準化合物として使用した。カフェイン溶液を注射目的のための水で30mg/mlの濃度まで調製した。その溶液を試験の開始の30分前及びCGS-21680前処理の30分後（試験の１時間前）に1ml/kg（30mg/kg）の容積で腹腔内投与した。
アポモルヒネをレセルピン誘導カタレプシーモデルで基準化合物として使用した。アポモルヒネ注射溶液を精製水で0.3mg/mlの濃度まで希釈した。その溶液をレセルピン前処理（試験の25時間前）後の試験開始の20分前に1ml/kg（0.3mg/kg）の容積で皮下(s.c.)投与した。
【０１７２】
CGS-21680投与後のカタレプシーバーを以下のように測定した(CAT)。ラットを木材の丸太の上にその前足で置いた。それが30秒以内に降りなかった場合、試験が終了し、30秒をその試験についての時間として採用した。動物が１秒よりも早く降りた場合、その試験を無効と見なした。20よりも多い試験が無効と評価された場合、全ての完結されない試験の値を０として表示した。５つの試験が完結され、夫々の試験についての時間が表示されるまで、動物を試験した。最後の三つの値のみを分析のために使用した。下記のパラメーターを計算した：降りる最大時間（秒）及び降りるメジアン時間（秒）。
レセルピン投与後のカタレプシーバーを以下のように測定した(CAT)。ラットを木材の丸太の上にその前足で置いた。それが30秒以内に降りなかった場合、試験が終了し、30秒をその試験についての時間として採用した。動物を三つの試験について試験し、夫々の試験についての時間を表示した。下記のパラメーターを計算した：降りる最大時間（秒）及び降りるメジアン時間（秒）。
挙動観察(BO)はボディトーン、傾斜面及びグリップ強さの測定を含んでいた。
ボディトーン：
ラットを観察者の手に取り、動物のボディトーンを正常、軟らかい又は硬いとして評価する。カタレプシー試験の行為の前に動物をそのホームケージから取り出した直後に評価を行なった。下記のパラメーターを計算した：硬いボディトーンの平均出現及び軟らかいボディトーンの平均出現。
傾斜面：
ラットを30秒の最大時間にわたって傾斜面に水平に置く。底部又は上部に達する時間を測定する。動物が30秒後にグリッドの底部又は上部に達しない場合、傾斜面試験を停止し、30秒を結果として採用する。その試験をカタレプシー試験後に行なう。傾斜面を去る時間（秒）を測定した。
【０１７３】
グリップ強さ：
ラットをグリップ上に置き、観察者が動物を彼の尾の上で逆に引っ張る。それがグリッド上で保持する強さ（前足及び後足）を把握及び引っ張り、引っ張りのない把握又は把握なしとしてスコアを付ける。試験を傾斜面試験後に行なう。下記のパラメーターを計算した：前足グリップ強さの平均スコア及び後足グリップ強さの平均スコア。
全ての統計試験を行ない、二つが有意と考えられるp<0.05の値でテールした。
ビヒクル措置対照と較べられたCGS-21680及びレセルピン前処理の効果を評価するために、Ｕ試験統計値を使用して試験グループ間の統計上の比較を行なった。
CGS-21680及びレセルピン前処理動物についての試験化合物の効果を評価するために、試験グループ及び夫々の試験化合物治療グループからの動物を含む相関関係分析を行なった。
更に、メジアンカタレプシー測定のためのパラメトリック比較及び非パラメトリック比較を行なってその方法の信頼性を評価した。パラメトリック試験の場合、対照グループ（ビヒクル措置動物のみ）及びカテゴリー因子としての用量による夫々の試験化合物治療グループからの動物を含む、GLM分析を行なった。有意な結果の場合、ダンネットのポストホックテストを係わる試験化合物グループ及び基準グループとしての対照グループの間で行なった。非パラメトリック試験の場合、対照グループ及び夫々の試験化合物グループからの動物を含む、Kruskal-Wallis H-試験を行なった。有意な結果の場合、単一U-試験比較を対照グループ及び異なる用量の試験化合物で治療されたグループの間で行なった。
図２は対照（ビヒクル／ビヒクル）及び基準化合物カフェインによるCGS-21680誘導カタレプシー時間（平均±SEM、N=24）を示す。CGS-21680はビヒクルと較べて軟らかいボディトーンのレーティングを有意に増大し、硬いボディトーンのレーティングを減少した。傾斜面を去る時間及びグリップ強さは影響されなかった。CGS-21680措置動物のみと較べて、カフェインは硬いボディトーンのレーティングを増大し、軟らかいボディトーンのレーティングを殆どビヒクルのみの措置動物のレベルまで減少した。カフェインはCGS-21680前処理動物でメジアンカタレプシー値及び最大カタレプシー値をビヒクルのみで措置した動物のレベルよりも一層低いレベルに有意に減少した。
【０１７４】
図３は対照（ビヒクル／ビヒクル）及び基準化合物アポモルヒネによるレセルピン誘導カタレプシー時間（平均±SEM、N=24）を示す。レセルピンはビヒクルと較べてメジアンカタレプシー値及び最大カタレプシー値を有意に増大した。レセルピンのみで措置した動物と較べて、アポモルヒネはメジアンカタレプシー値及び最大カタレプシー値をビヒクルのみで措置した動物のレベルよりも依然として高いレベルまで減少した。
図4a及び図4bは試験化合物１（=3-エチル-8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン）による急なCGS-21680誘導カタレプシーモデルにおけるカタレプシー時間の有意な減少を示す。
図5a及び図5bは試験化合物１（=3-エチル-8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン）による急なレセルピン誘導カタレプシーモデルにおけるカタレプシー時間の有意な減少を示す。
試験化合物１はCGS-21680措置後に硬いボディトーンを有意に増大し、軟らかいボディトーン、メジアンカタレプシー値及び最大カタレプシー値を減少した。更に、試験化合物１は一層高い量のグリップ強さをもたらした。効果は用量依存性であり、1mg/kg及び10mg/kgの用量が最大の効果を有していた。試験化合物１はレセルピン措置後にメジアンカタレプシー値を有意に減少した。効果は用量依存性であり、1mg/kg及び10mg/kgの用量が最も強い効果を有していた。最大カタレプシー値は1mg/kgの用量によりわずかに弱く減少された。
図6a及び図6bは試験化合物２（=3-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンによる急なCGS-21680誘導カタレプシーモデルにおけるカタレプシー時間の減少を示す。
図7a及び図7bは試験化合物２（=3-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3,4-ジメトキシフェニルエチニル)-7-メチル-1-プロプ-2-インイル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンによる急なレセルピン誘導カタレプシーモデルにおけるカタレプシー時間の有意な減少を示す。
試験化合物２はCGS-21680措置後に硬いボディトーンを有意に増大し（0.1mg/kgで最も強い効果）、軟らかいボディトーンを減少した（10mg/kgで最も強い効果）。CGS-21680措置後に測定されたあらゆるその他のパラメーターに有意な効果がなかった。試験化合物２はレセルピン措置後にメジアムカタレプシー値及び最大カタレプシー値を有意に減少した。効果は用量依存性であり、最高用量が最も強い効果を有していた。平均±平均の標準誤差(SEM)を図２、３、4b、5b、6b及び7bに示す。
【０１７５】
【表８】
2010513353.tif 000068
【０１７６】
【表９】
2010513353.tif 000069
【０１７７】
【表１０】
2010513353.tif 000070
【０１７８】
【表１１】
2010513353.tif 000071
【０１７９】
【表１２】
2010513353.tif 000072
【０１８０】
【表１３】
2010513353.tif 000073
【０１８１】
【表１４】
2010513353.tif 000074
【０１８２】
【表１５】
2010513353.tif 000075
【０１８３】
【表１６】
2010513353.tif 000076
【０１８４】
【表１７】
2010513353.tif 000077
【０１８５】
【表１８】
2010513353.tif 000078
【０１８６】
【表１９】
2010513353.tif 000079
【０１８７】
【表２０】
2010513353.tif 000080
【０１８８】
【表２１】
2010513353.tif 000081
【０１８９】
【表２２】
2010513353.tif 000082
【０１９０】
【表２３】
2010513353.tif 000083
【０１９１】
【表２４】
2010513353.tif 000084
【０１９２】
【表２５】
2010513353.tif 000085
【０１９３】
【表２６】
2010513353.tif 000086
【０１９４】
【表２７】
2010513353.tif 000087
【０１９５】
【表２８】
2010513353.tif 000088
【０１９６】
【表２９】
2010513353.tif 000089
【０１９７】
【表３０】
2010513353.tif 000090
【０１９８】
【表３１】
2010513353.tif 000091
【０１９９】
【表３２】
2010513353.tif 000092
【０２００】
【表３３】
2010513353.tif 000093
【０２０１】
【表３４】
2010513353.tif 000094
【０２０２】
【表３５】
2010513353.tif 000095
【０２０３】
【表３６】
2010513353.tif 000096
【０２０４】
【表３７】
2010513353.tif 000097
【０２０５】
【表３８】
2010513353.tif 000098
【０２０６】
【表３９】
2010513353.tif 000099
【０２０７】
【表４０】
2010513353.tif 000100
【０２０８】
【表４１】
2010513353.tif 000101
【０２０９】
【表４２】
2010513353.tif 000102
【０２１０】
【表４３】
2010513353.tif 000103
【０２１１】
【表４４】
2010513353.tif 000104
【０２１２】
【表４５】
2010513353.tif 000105
【０２１３】
【表４６】
2010513353.tif 000106
【０２１４】
【表４７】
2010513353.tif 000107
【０２１５】
【表４８】
2010513353.tif 000108
【０２１６】
【表４９】
2010513353.tif 000109
【０２１７】
【表５０】
2010513353.tif 000110
【０２１８】
【表５１】
2010513353.tif 000111
【０２１９】
【表５２】
2010513353.tif 000112
【０２２０】
【表５３】
2010513353.tif 000113
【０２２１】
【表５４】
2010513353.tif 000114
【０２２２】
【表５５】
2010513353.tif 000115
【０２２３】
【表５６】
2010513353.tif 000116
【０２２４】
【表５７】
2010513353.tif 000117
【０２２５】
【表５８】
2010513353.tif 000118
【０２２６】
【表５９】
2010513353.tif 000119
【０２２７】
【表６０】
2010513353.tif 000120
【０２２８】
【表６１】
2010513353.tif 000121
【０２２９】
【表６２】
2010513353.tif 000122
【０２３０】
【表６３】
2010513353.tif 000123
【０２３１】
【表６４】
2010513353.tif 000124
【０２３２】
【表６５】
2010513353.tif 000125
【０２３３】
【表６６】
2010513353.tif 000126
【０２３４】
【表６７】
2010513353.tif 000127
【０２３５】
【表６８】
2010513353.tif 000128
【０２３６】
【表６９】
2010513353.tif 000129
【０２３７】
*Muller C.E.ら, Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 709-719
【０２３８】
【表７０】
2010513353.tif 000130
【０２３９】
【表７１】
2010513353.tif 000131
【０２４０】
【表７２】
2010513353.tif 000132
【０２４１】
【表７３】
2010513353.tif 000133
【０２４２】
【表７４】
2010513353.tif 000134
【０２４３】
【表７５】
2010513353.tif 000135
【０２４４】
*外挿により計算した。完全抑制曲線は化合物の制限された水溶性のために可能ではなかった。
【０２４５】
【表７６】
2010513353.tif 000136
【０２４６】
【表７７】
2010513353.tif 000137
【０２４７】
【表７８】
2010513353.tif 000138
【０２４８】
【表７９】
2010513353.tif 000139
【０２４９】
【表８０】
2010513353.tif 000140
【０２５０】
【表８１】
2010513353.tif 000141
【０２５１】
【表８２】
2010513353.tif 000142
【０２５２】
【表８３】
2010513353.tif 000143
【０２５３】
【表８４】
2010513353.tif 000144
【０２５４】
【表８５】
2010513353.tif 000145
【０２５５】
【表８６】
2010513353.tif 000146
【０２５６】
+++=非常に強い効果、++=強い効果、+=平均効果、0=効果なし、-=負の効果
【図１】
2010513353.tif 000151
【図２】
2010513353.tif 000152
【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６ａ】
2010513353.tif 000158
【図６ｂ】
2010513353.tif 000159
【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【国際調査報告】
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