(57)【要約】【課題】本発明の目的は、少なくとも１つの有効成分の経粘膜投与のためのガレノス的方式であり、【解決手段】同有効成分が、口腔および／または中咽頭の粘膜を通して、同有効成分が迅速に吸収できるように、質量でアルコールを少なくとも１０％含有しているハイドロアルコール溶液中で完全かつ安定した状態にあるパラセタモールであることを特徴とする。本発明はまた、ガレノス的方式の利用と製造法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１の有効成分の経粘膜投与のためのガレノス的方式であり、
口腔および／または中咽頭の粘膜を通して、同有効成分の急速な吸収が可能になるように、質量でアルコールを少なくとも１０％含有するハイドロアルコール溶液中で、有効成分が、完全かつ安定した溶解状態にあるパラセタモールであることを特徴とするガレノス的方式。
【請求項２】
ハイドロアルコール溶液中のアルコールの度数が１０°ないし７０°であることを特徴とする、請求項１に記載のガレノス的方式。
【請求項３】
ハイドロアルコール溶液が、質量で、アルコールを１０％ないし７０％および水を３０％ないし９０％含有することを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載のガレノス的方式。
【請求項４】
ハイドロアルコール溶液中のアルコールの度数が２５°ないし５５°であることを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載のガレノス的方式。
【請求項５】
ハイドロアルコール溶液が、少なくともエタノールを含有することを特徴とする、前記請求項の内のいずれか１つに記載のガレノス的方式。
【請求項６】
ハイドロアルコール溶液が、１または複数の溶解補助剤を含有していることを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載のガレノス的方式。
【請求項７】
溶解補助剤が、低分子量のポリエチレングリコール、表面活性剤、イソプロピルアルコールおよび／またはアルコールと油の混合物の中から選ばれていることを特徴とする、請求項６に記載のガレノス的方式。
【請求項８】
ハイドロアルコール溶液が、口中の味覚を緩和するために、香料および／または甘味料を含有することを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載のガレノス的方式。
【請求項９】
ハイドロアルコール溶液が、ｐＨ修正材を含有することを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載のガレノス的方式。
【請求項１０】
投与量が５ｍｌ以下であることを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載のガレノス的方式。
【請求項１１】
ハイドロアルコール溶液の用量０．５ｍｌないし２．５ｍｌに対して、パラセタモールを２５ｍｇないし２５０ｍｇ含有していることを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載のガレノス的方式。
【請求項１２】
量が最高３０ｍｌ入りの単一または複数の用量の防水薬包の形が好ましい、溶解状態の有効成分の長期間の安定性を保証する、柔軟または硬質の小型容器に包装されていることを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載のガレノス的方式。
【請求項１３】
パラセタモールが、少なくとも他の１つの治療用有効成分に配設してあることを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載のガレノス的方式。
【請求項１４】
他の１つの治療用有効成分が、プソイドエフェドリン、トリプロリジン、プロメタジン、フェニラミン、メクロジン、ジフェニドラミン、ジメンヒドリナートまたはシプロヘプタジンの中から選ばれていることを特徴とする、請求項１３に記載のよるガレノス的方式。
【請求項１５】
他の１つの治療用有効成分が、デキストラプロポキシフェンまたはコデインの中から選ばれていることを特徴とする、請求項１３に記載のガレノス的方式。
【請求項１６】
下記段階を含む、すなわち
―  パラセタモールの３分の２をよく振りながらアルコールに入れる、
―  調合液をよく振る、
―  よく振りながら清浄な水を加える、
―  よく振る、
―  パラセタモールの残り３分の１を加え、そして
―  パラセタモールの全量が完全に溶解するまでよく振る
ことによる、請求項１ないし１２のいずれか１つに記載のガレノス的方式製造法。
【請求項１７】
下記段階を含む、すなわち
―  パラセタモールの３分の２をよく振りながらアルコールに入れる、
―  調合液を１０分間ないし６０分間よく振る、
―  よく振りながら清浄な水を加える、  
―  １０分間ないし６０分間よく振る、
―  パラセタモールの残り３分の１を加える、
―  パラセタモールの全量が完全に溶解するまでよく振る、
そして
―  濾過する
ことによる、請求項１ないし１２のいずれか１つに記載のガレノス的方式製造法。
【請求項１８】
苦痛、発熱状態または偏頭痛の治療用医薬品の製造のための請求項１ないし１２のいずれか１つに記載のガレノス的方式の利用。
【請求項１９】
鼻咽頭の閉塞を伴うインフルエンザ型疾患の治療用医薬品の製造のための請求項１ないし１５のいずれか１つに記載のガレノス的方式の利用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主としてパラセタモールをべースにした鎮痛解熱剤の径粘膜投与による瞬時体系的投与のためのガレノス的方式に関する。
【０００２】
本発明はまた、ガレノス的方式による製法と利用に関する。
【背景技術】
【０００３】
パラセタモールは、苦痛と熱を調整する脳の血管と受容体のレベルで、主として中枢に作用する、もっぱら鎮痛と解熱の薬理学的作用を有する、親脂性のごく小さい分子である。発熱状態および頭痛、月経困難などの」中程度の苦痛を緩和するために、通常、単独または他の治療用有効成分と組み合わせて、経口による、５００ｍｇか１ｇの単位用量で、非常に広く使用されている。
【０００４】
ところが、このような投与は、満足すべきものではない。
【０００５】
事実、パラセタモールの分子が食道と胃の中に入ると、胃の環境または腸の生理学の変化に関わる変質や消失のいわゆる第一次消化器通過作用を受ける。その次に、同分子は、その代謝および／または多かれ少なかれ強い劣化を蒙ると共に、４ｇを超えた量のパラセタモールを投与すると、それは肝臓に有毒であることを除いたとしても、その多くが薬効が無いか有毒である多数の代謝物質が形成される、いわゆる「第一次肝臓通過」作用を受ける。
【０００６】
したがって、個人間または個人自体にいろいろな相違があると推定しても、生理学的に実際に有効な用量は少なく、有効な用量は、投与量の６０％ないし７５％と見積もられている。    
【０００７】
そのうえ更に、パラセタモールの半減期は、比較的短く、１時間ないし３時間である。親脂性の故に、パラセタモールの分子は、血漿のタンパク質と殆ど結合しないで、人体の大抵の組織に広く配分される。したがって、投与された用量の大きな部分は、人体の血管網内に薄まって存在すると共に、有機的および特に組織的血管外スペースに分散して、薬理学的作用が短いために、脳の中枢受容体に届くパラセタモールの実際に有効な割合が減少する。
【０００８】
そのうえ更に、患者にとって、治療の効果の開始は、消化吸収、代謝および血管内への伝播、それから組織への伝播時間に相当する、摂取後の３０分ないし６０分後である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
その結果、２の主要問題が表れる。
【００１０】
第１の問題点は、中枢奏効体に届く、実際に有効な部分が効果を発揮するには、人体内での希釈と分散を考慮に入れて、患者に充分な用量を投与しなければならないことである。
【００１１】
第２の問題点は、パラセタモールの分子が作用して、患者がその恩恵を感じる前に、人体内での代謝および配分による潜伏時間の長さである。
【００１２】
したがって、とりわけ鎮痛かつ解熱的治療作用がきわめて迅速で効果的であるように、単独または他の治療用有効成分と組み合わせた、パラセタモールの即座に生理学的に有効な用量を投与できる、ガレノス的方式にとっての必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明で、少なくとも１の有効成分を経粘膜投与のためのガレノス的方式を提案することによってこの問題に答えるのであり、それは、口腔および／または中咽頭の粘膜を通して、活性成分が急速に吸収されるように、アルコールを質量で少なくとも１０％含有するハイドロアルコール溶液内に完全かつ安定的状態にあるパラセタモールであることを特徴とする。
【００１４】
これから本発明を詳述する。
【００１５】
経粘膜路とは、舌、舌下、歯肉、口蓋、頬、または口腔と中咽頭を構成しているその他の粘膜を指す。
【００１６】
完全かつ安定的状態とは、分子状態の活性成分を、思いがけない偶然の再結晶を防止する状態であり、溶解環境中で弱イオン化した分子状態に還元した溶解状態を指す。
【００１７】
好ましい方法では、本発明によるガレノス的方式は、質量でアルコールを１０％ないし７０％および水を３０％ないし９０％含有するハイドロアルコール溶液の形を呈する。したがって、本発明により処方されたパラセタモールの分子の中枢体系的流通内の通行は、アルコールのいろいろな濃度では、１０°ないし７０°が好ましく、更に２５°ないし５５°がもっと好ましいハイドロアルコール溶液で行われる。
【００１８】
本発明の主要特徴によれば、質量で少なくとも１０％存在するアルコールは、溶劑としてだけでなく、使用されているアルコールの度数に應じて吸収速度が早くなる、経粘膜吸収の促進剤の役目も果たす。
【００１９】
本発明の好ましい実施態様によれば、ハイドロアルコール溶液は、水とエタノールをベースに作成される。
【００２０】
エタノール内のパラセタモールの溶解率は、有効成分の完全な溶解を４５％のエタノール２ｍｌに対するパラセタモール２５０ｍｇの程度で得ることが可能になる。この比率は、アルコールの度数および使用する水対エタノールの比率に應じて加減できる。一例として、水対４５％のエタノールの量で５０対５０の混合溶液は、純粋なエタノールでできる溶解と比較して、パラセタモールの溶解がより良いことが明らかになっている。
【００２１】
別の１の実施態様では、ハイドロアルコール溶液は、水とイソプロピルアルコールをベースに作成できる。
【００２２】
本発明によるハイドロアルコール溶液は、有効成分の１または複数の補助溶解剤、例えば低分子量のポリエチレングリコール型のポリマー、イソプロピルアルコール、クレモフォールまたはポリソルベートのような表面活性剤および／またはアルコールと油の混合物を含有することができる。ハイドロアルコール溶液はまた、香料または味覚を和らげるための甘味料を含有することができる。
【００２３】
特別な１の実施態様では、本発明によるガレノス的方式は、ｐＨ修正剤を含有することもできる。
【００２４】
ｐＨ修正剤は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、燐酸一ナトリウム、燐酸二ナトリウム、トリエタノールアミン、苛性ソーダ（NaＯＨ）および苛性カリ（ＫＯＨ）の中から選ぶのが好ましい。
【００２５】
本発明によるガレノス的方式は、パラセタモールの分子および場合によって含有されている他の有効成分が、投与後、１０秒以内に中咽頭の粘膜を受動的に通過することを可能にする。
【００２６】
このきわめて迅速な吸収時間は、有効成分の溶解の一貫性と安定性を損ない得る、口腔環境内での溶液とパラセタモールの滞留およびパラセタモールを変質させる可能性のある唾液とのあいにくの混合を予防することを可能にする。この短い時間はまた、当溶液とそれに含まれているパラセタモールの反射的嚥下を予防することも、予防することを可能にしている。
【００２７】
選択的親和性によって、親脂質性分子を受動的に吸収する、燐脂質性構造からなる外上皮膜側への本発明による、溶解状態を呈するパラセタモールの経粘膜通過は、同膜の反対側への浸透性の活性化によるものであり、溶解している有効成分の濃縮と対象アルコール溶液の濃縮が共にそれに加わる。浸透性の活性化は、吸収の促進剤になるアルコールの度数が高ければ高いほど活発で強力である。パラセタモールの特別な場合では、本発明によれば、アルコールの適切な度数は１０°ないし７０°で、２５°ないし５５°が好ましい。それによって、パラセタモールの溶解性と安定性の最良の比率の取得と調節、ならびに約１０秒間の時間での経粘膜通過の推進を即座に確立できる。特に適切な実施態様は、パラセタモール１２５ｍｇに対して、４５°のアルコールでのハイドロアルコール溶液１ｍｌがそれに当たる。
【００２８】
口と中咽頭の粘膜は、まるでスポンジのようであり、非常に密度の高い微細血管網があるので、上皮膜を通過する、溶劑としてのアルコールと、それに溶け込んでいるパラセタモールは、微小血液循環に捕捉されて、舌下静脈に運ばれてしまう。この現象は、血管拡張を引き起し、粘膜の毛細血管内の流量を増加させるアルコールの存在で促進される。
【００２９】
したがって、粘膜の前後には均衡状態は絶対に無い。吸収すべき分子が無くなることでこのメカニズムが終了するまで、口の中では、薬物の濃縮状態が残存する。
【００３０】
したがって、アルコールとパラセタモール、ならびに本発明によって、場合によって、その中に溶解しているその他の分子の全量は、粘膜を通過する。
【００３１】
本発明によるガレノス的方式の利用によって、投与されたパラセタモールの用量は、粘膜と接触するように置かれると受動的に瞬時に吸収されて、消化器と肝臓通過による事前の大きな作用を受けることなく、その薬理学的作用が即座に生ずるように、血管路で、人体全体に、瞬時に分配されることができる。したがって、本発明によるガレノス的方式により、組織によるパラセタモールの瞬間的吸収を可能にし、人体中枢内の循環に配給できるが、それは、例え静脈内経路によっても、既存のいかなる医学的方式がなし得ないことである。
【００３２】
例えば、４５％Ｍ／Ｖのエチールアルコール２ｍｌに溶解したパラセタモール２５０ｍｇによって、本発明によるガレノス的方式で、パラセタモールの充分な用量である２５０ｍｇを殆ど瞬間的に受動的に投与できるが、この用量は、それでも経口投与量の通常受け入れられている用量の半分に相当する。
【００３３】
本発明による重量でアルコールを少なくとも１０％含有するハイドロアルコール溶液は、抗菌用保存剤を添加する必用がなく、細菌の汚染に対してこの医薬的処方を保護する利点も有している。
【００３４】
有利なことに、本発明は、きわめて簡単な実施法と非常に良好なガレノス的安定性を提供する。すなわち、水とアルコールの溶液は、通常、利用されている医薬方式に使用されている大抵の賦形剤を使用することなく、パラセタモールの溶解を保証する。したがって、製造費を低下させると共に、不寛容性の危険および起り得る有効成分と賦形剤間の相互作用の危険を低下させることができる。
【００３５】
独特なことであるが、本発明によるガレノス的方式による作用時間は、消化器経由によるパラセタモールをベースにした医薬品の吸収の遅さと比較して、非常に短い。殆ど瞬間的な薬理学的解放は、患者自身が自ら、循環組織内への静脈注射の即効性と殆ど等しい効果を自分で生ずることができる。
【００３６】
そのうえ更に、パラセタモールが人体内でのその瞬時の分配と同化によって明らかな障害に遭遇しないので、投与量は減少でき、求められている薬理学的作用をするのに必用な用量に近づけられる。この用量は、もちろん、求められている作用に左右される。０．５ｍｌないし２．５ｍｌの相違があり得るハイドロアルコール溶液の用量に対して、パラセタモール２５ｍｇないし２５０ｍｇであることが好ましい。
【００３７】
他方では、吸収用面積がきわめて広い中咽頭の粘膜は、しわの多い繊毛組織的性格でゆとりがあるので、本発明によるガレノス的方式での投与は、予期しない嚥下や方向違いなどのような、なんらかの危険性が存在しない。事実、この方法では、投与された有効成分の唾液による溶解または嚥下を防止するきわめて迅速な経粘膜通過を可能にしており、そして、既存の処方の場合のような表面活性剤の誘導体で粘膜を不安定にすることがない利点がある。
【００３８】
同様に、アルコールの作用は取るに足らない。一例として、４０℃のエタノール２ないし４ｍｌは、血液１リットル当り０．２ｍｇないし０．４ｍｇ以下の循環血中含有量、すなわちフランスにおける法律上の許容である１リットル当り０．５ｇの１２．５ないし２５分の１以下である。
【００３９】
本発明によるガレノス的方式による特に好適な製法は、下記段階を含む。
―  パラセタモールの３分の２をよく振りながらアルコールに入れる、
―  パラセタモールの最初の部分を確実に溶解させるために、１０分間
ないし６０分間よく振ることが好ましい。
―  よく振りながら清浄な水を加える。
―  この調合液を１０分間ないし６０分間よく振ることが好ましい。
―  パラセタモールの残り３分の１を加え、そして
―  パラセタモールの全量が完全に溶解するまでよく振る。
【００４０】
アルコールは、最初に、爆然防止攪拌装置付きステンレススチール製槽内に入れることが好ましい。
【００４１】
１の実施態様によれば、本方式は、調合液の濾過段階も含む。
【００４２】
出来上がったガレノス的方式調合液は、次に、適切な包装に分包する。
【発明の効果】
【００４３】
本発明は、パラセタモール単独の少なめで有効な用量の即座の体系的投与に利用できる。このような処方は、従来の用量に比べてきわめて短時間に、非常に控えめな用量で、とりわけ苦痛、発熱状態または偏頭痛の治療を特に可能にする鎮痛および解熱的治療作用の医薬品の製造に利用できる。
【００４４】
本発明によるガレノス的方式はまた、他の有効成分、例えば鼻咽頭の閉塞を伴うインフルエンザ型の疾患の手当てのための他の有効成分を配合したパラセタモールの少なめで有効な用量の即座の体系的投与に利用できる。このような処方は、インフルエンザや風邪の疾患を和らげ、静める瞬間的効果を有する医薬品の製造に利用できる。
【００４５】
本発明の１の様相では、ガレノス的方式は、有効成分が空気との接触による劣化を防止するために、特別な工業的包装法を必用とする。
【００４６】
１の特別な実施法は、成分の安定性の保護および酸素と光線の遮断のために、窒素環境下で充填する、不透明なプラスチックまたは柔軟な金属メッキプラスチックまたはガラス製で、小型が好ましい包装を利用することが好ましい。この包装は、パラセタモールおよび場合によっては本発明によるハイドロアルコール溶液中に溶解している他の有効成分の長期間の安定性と溶解性を保証する。
【００４７】
患者が使いやすく、容易に持ち運べるように、特別な防水薬包の形の
包装に頼ることが好ましい。更に好ましいのは、本発明によるガレノス的方式で、有効成分の最適な用量を供給し得る、０．５ｍｌないし３０ｍｌの単一用量の包装にすることである。
【００４８】
有利なことに、この包装にすれば、運搬が容易であり、一日のいつでも、ガレノス的方式医薬品を容易に使用できる。
【００４９】
その他の特徴と利点は、本発明のこれから述べる、限定的でない実例で明らかになるだろう。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００５０】
Ｉ．本発明によるパラセタモールの単独処方例
偏頭痛または発熱状態に特に適している、本発明によるパラセタモールの単独処方例を幾つも引用できる。
１−  パラセタモール２５ｍｇのための０．５ｍｌの処方例
―  パラセタモール                    ２５．０ｍｇ
―  蒸留水                            ０．３０ｍｌ
―  エタノール、無水アルコール        ０．２０ｍｌ
―  甘味料                            適量
―  香料                              適量
２−  パラセタモール５０ｍｇのための０．５ｍｌの処方例
―  パラセタモール                    ５０．０ｍｇ
―  蒸留水                            ０．３０ｍｌ
―  エタノール、無水アルコール        ０．２０ｍｌ
―  甘味料                            適量
―  香料                              適量
３−  パラセタモール１００ｍｇのための１ｍｌの処方例
―  パラセタモール                    １００．０ｍｇ
―  蒸留水                            ０．６０ｍｌ
―  エタノール、無水アルコール        ０．４０ｍｌ
―  甘味料                            適量
―  香料                              適量
４−  パラセタモール１５０ｍｇのための１ｍｌの処方例
―  パラセタモール                    １５０．０ｍｇ
―  蒸留水                            ０．４５ｍｌ
―  エタノール、無水アルコール        ０．５５ｍｌ
―  甘味料                            適量
―  香料                              適量
５−  パラセタモール２００ｍｇのための２ｍｌの処方例
―  パラセタモール                    ２００．０ｍｇ
―  蒸留水                            １．２０ｍｌ
―  エタノール、無水アルコール        ０．８０ｍｌ
―  甘味料                            適量
―  香料                              適量
６−  パラセタモール２５０ｍｇのための２ｍｌの処方例
―  パラセタモール                    ２５０．０ｍｇ
―  蒸留水                            １．１ｍｌ
―  エタノール、無水アルコール        ０．９０ｍｌ
―  甘味料                            適量
―  香料                              適量
【００５１】
ＩＩ．本発明による他の治療用有効成分を配合したパラセタモールの処方例
本発明によるガレノス的方式は、他の治療用有効成分を配合して、即時の体系的投与に利用できる。
【００５２】
本発明によるガレノス的方式は、とりわけ気道、副鼻腔、鼻咽頭および中咽頭の鎮痛、鎮静、うっ血緩和用補助剤を供給し得る、アルコール溶液中に、パラセタモールと親和性のある親脂質性物質をパラセタモールに配合することができる。
【００５３】
その実例として、以下の物質をパラセタモールに配合し得る処方として引用できる。
【００５４】
―  プソイドエフェドリン
プソイドエフェドリンは、日中のうっ血解消作用を有する小さい分子である。
【００５５】
プソイドエフェドリンは、１ｍｇないし３０ｍｇのいろいろな用量で、本発明によるパラセタモールをベースにした処方に添加できる。
【００５６】
限定的でない実例として、下記処方を引用できる。
―  パラセタモール                    １５０．０ｍｇ
―  プソイドエフェドリン              １０．０ｍｇ
―  蒸留水                            ０．５５ｍｌ
―  エタノール、無水アルコール        ０．４５ｍｌ
―  香料                              適量
【００５７】
―  トリプロリジン
トリプロリジンは、いろいろな用量、例えば、トリプロリジン０．１０ｍｇないし２．５ｍｇで、本発明によるパラセタモールをベースにした処方に添加できる。
【００５８】
限定的でない実例として、下記処方を引用できる。
―  パラセタモール                    １００．０ｍｇ
―  トリプロリジン                    ０．２５ｍｇ
―  蒸留水                            ０．６０ｍｌ
―  エタノール、無水アルコール        ０．４０ｍｌ
―  香料                              適量
【００５９】
―  プロメタジン
プロメタジンは、いろいろな用量、例えば、プロメタジン０．１５ｍｇないし２５ｍｇで、本発明によるパラセタモールをベースにした処方に添加できる。
【００６０】
―  フェニラミン
フェニラミンは、いろいろな用量、例えば、フェニラミン０．１０ｍｇないし２５ｍｇで、本発明によるパラセタモールをベースにした処方に添加できる。
【００６１】
―  メクロジン
メクロジンは、いろいろな用量、例えば、メクロジン０．１０ｍｇないし２５ｍｇで、本発明によるパラセタモールをベースにした処方に添加できる。
【００６２】
―  ジフェニドラミン
ジフェニドラミンは、いろいろな用量、例えば、ジフェニドラミン２ｍｇないし２５ｍｇで、本発明によるパラセタモールをベースにした処方に添加できる。
【００６３】
―  ジメンヒドリナート
ジメンヒドリナートは、いろいろな用量、例えば、ジメンヒドリナート２ｍｇないし２５ｍｇで、本発明によるパラセタモールをベースにした処方に添加できる。
【００６４】
―  シプロヘプタジン
シプロヘプタジンは、いろいろな用量、例えば、シプロメタジン０．１０ｍｇないし２．０ｍｇで、本発明によるパラセタモールをベースにした処方に添加できる。
【００６５】
本発明によるガレノス的方式にはまた、通常、パラセタモールに配合して使用されている処方で、ハイドロアルコール溶液の形の処方が適切であるが、他の有効成分をパラセタモールに配合して含有することができる。その実例として、パラセタモールと配合する処方を幾つか引用できる。
【００６６】
―  デキストロプロポキシフェン
デキストロプロポキシフェンは、いろいろな用量、例えば、デキストロプロポキシフェン５．０ｍｇないし１５．０ｍｇで、本発明によるパラセタモールをベースにした処方に添加できる。
【００６７】
―  コデイン
コデインは、いろいろな用量、例えば、コデイン５．０ｍｇないし１５．０ｍｇで、本発明によるパラセタモールをベースにした処方に添加できる。
【００６８】
もちろん、本発明は、当然ではあるが、表現し、記述した諸実例に限定されているのではなく、反対に、すべての変形態様を含むものとする。
【国際調査報告】
2010513423.tif 000002
2010513423.tif 000003
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