(57)【要約】  本発明はヒトならびに動物の糖尿病の治療用医薬、特に進行性インスリン依存性段階の真性糖尿病１型および２型の治療用医薬の製造における、少なくとも１種の上皮成長因子受容体特異抗体またはその誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトならびに動物の糖尿病の治療用医薬、特に進行性インスリン依存性段階の真性糖尿病１型および２型の治療用医薬の製造における、少なくとも１種の上皮成長因子受容体特異抗体またはその誘導体の使用。
【請求項２】
ヒトならびに動物の非インスリン依存性段階の真性糖尿病の治療に対する請求項１記載の使用。
【請求項３】
少なくとも１種の上皮成長因子受容体特異抗体が、ＥＧＦＲＩ型、ＥＧＦＲＩＩ型、ＥＧＦＲＩＩＩ型および／またはＥＧＦＲＩＶ型特異抗体である、請求項１または請求項２記載の使用。
【請求項４】
少なくとも１種の上皮成長因子受容体特異抗体Ｉ型ないしＩＶ型が、セツキシマブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２０００、Ｍａｂ  ＩＣＲ６２、ｈ−Ｒ３、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−２１４、トラスツズマブ、２Ｃ４、Ｙ１０、Ｕａ３０：２、Ｍａｂ８０６，ＭＡｂ５２８＋Ｒｎａｓｅおよびセツキシマブ／リシンＡからなる抗体の群より選択される、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
医薬がさらに、好ましくは、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリシン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、ＮＰＨ−インスリン、ＮＰＬ−インスリンおよびその組み合わせからなる群より選択されるインスリンおよび／またはインスリン誘導体を含む、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
医薬が経口、静脈内、筋肉内、皮下または吸入投与用に処方される、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
医薬がさらに、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体を含む、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
医薬が１ないし２０００ｍｇ、好ましくは１ないし１０００ｍｇ、より好ましくは１０ないし１０００ｍｇ、さらにより好ましくは１００ないし１０００ｍｇのＥＧＦＲ特異抗体またはその誘導体を含む、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
医薬が、１ないし１４日間毎日一日に４回までで、あるいは週に１回までで１ないし６ヶ月の間隔にて投与される、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は糖尿病、特に真性糖尿病を治療するための手段および方法に関する。
真性糖尿病は、臨床症状を基礎とする広範な２つの群、すなわち、非インスリン依存性または成人発症性の形態、あるいは２型糖尿病としても知られている群と、インスリン依存性または若年発症性の形態、あるいは１型糖尿病としても知られている群にて特徴付けられる。臨床的には、２型成人発症性糖尿病患者の大部分は肥満体であり、４０歳前には一般に臨床症状が現れない。反対に、１型の若年発症性患者は、通常、その年齢および身長に対して体重が重すぎるものではなく、若年齢、時に３０歳前に、急に該疾患を発症する。しかし、原理上は、１型糖尿病はどの年齢でも発症しうる。１型糖尿病の現在の治療法として、膵臓ベータ細胞によるインスリンの合成が減少した結果である、天然インスリンの欠如に起因する高血糖症を最小に抑えるために、食生活を変更することが挙げられる。ホルモンの血糖降下作用に対処するのにインスリン投与についての食生活も変更される。治療形態はどのような形態であっても、１型糖尿病（「インスリン依存性糖尿病」）には、インスリンの投与が必要である。
【０００２】
２型糖尿病の発病には、代償性高インスリン血症に付随するインスリン耐性の発症、つづいてインスリン分泌の減少および続発性高血糖症をもたらす進行性ベータ細胞障害が関与する。現在の療法では最終的には３−５年後に血糖濃度を制御できない。２型糖尿病の患者は、最初、治療による利益を享受し、体重の減少、食事の変化、および運動などのインスリン感受性が改善されることが多い。後の、経口インスリン分泌促進剤およびインスリン感作剤の単剤療法および併用療法での使用は、血糖症を様々な期間維持する助けとなる。最終的に、該疾患の進行的特性および膵臓ベータ細胞機能の進行的衰退が原因で、インスリン療法は、ほとんどの場合、強制的に、最適血糖値を達成することとなる。これは該疾患の治療の間のベータ細胞に対する進行的損傷によるもので、インスリンは最終的に該疾患がかなり進行した段階の大部分の２型糖尿病患者に不可欠となり、インスリン治療に対する依存度がふくらむことで特徴付けられる。
【０００３】
食習慣の改善があらゆる形態の真性糖尿病を長期にわたって治療する基本である。１型真性糖尿病の場合には、どの食事でも炭水化物の量とインスリン用量との平衡を保つ必要があり、行う運動の量にも影響を及ぼす。
【０００４】
最近では、２型真性糖尿病の治療に数種の薬物療法が用いられている。アカルボースなどのグルコシダーゼ阻害剤は、食後の血清中グルコース濃度を減少させることを助成するが、胃腸管に対して重大な副作用がある。１型真性糖尿病における胃が空の場合の（すなわち、グルコース吸収が遅い場合の）可溶形態のプラムリンタイド（pramlintide）の効果が研究されている。膵リパーゼ阻害剤であるオルリスタット（orlistat）などの薬剤は肥満減少の一助となるかもしれない。肥満の場合、メトフォルミン（metformin）または最近導入されたＰＰＡＲｇアゴニストであるチアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾン（rosiglitazone）がインスリン耐性を改善するのに役立つ可能性がある。メトフォルミンは、禁忌の可能性が除かれれば、２型真性糖尿病を経口治療するための第一選択の薬物である。脂質異常症などの付加的な代謝の問題には、あるいは２型真性糖尿病に付随することが多い、全身性高血圧の治療には、補助療法が必要であるかもしれない。したがって、補助療法をＥＧＦＲ阻害と組み合わせてもよい。
【０００５】
真性糖尿病の合併症を防止するのに特定の療法が開発されている。これらの療法として、経口活性なアルドースレダクターゼの阻害剤、アミノグアニジンなどの非酵素的糖化の阻害剤、あるいは蛋白キナーゼＣ阻害剤ＬＹ３３３５３１が挙げられる。ラニレスタット（ranirestat）は経口投与可能な開発中のアルドースレダクターゼ阻害剤である。
【０００６】
しかしながら、インスリン療法はまだ、従来の経口薬が効果的でない場合の、かなり進行した段階の２型真性糖尿病を治療するのに選択される方法でもある。インスリン補充は、一般に、皮下注射でなされる。皮下注射したインスリンの吸収は遅く、極めて可変的であり、そして注射部位、毛細血管密度、温度、血流およびその吸収速度を減少させるのに用いられる方法に依存する。今まで、インスリンを修飾する大部分は、亜鉛などの物質あるいはプロタミンなどの蛋白を使用し、その吸収を遅くさせるものである。
【０００７】
最近、部位特異的変異を用いてインスリン配列を分子修飾し、オリゴマーを形成する傾向の減少した構造を有する、ヒトインスリン（例えば、ヒトインスリンリスプロ）を創薬するのに利用された。これらの新規なインスリンの吸収はかなり迅速であり、それほど可変的ではなく、その結果として食後のグルコースの制御が改善される。
【０００８】
真性糖尿病の治療にて、インスリン産生および分泌に影響を及ぼす薬物が通常使用される。例えば、Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅチャネルのスルホニル尿素受容体に作用する多種のスルホニル尿素を用い、インスリンの分泌を増加させる。該物質はすべてアルブミンと強く結合し、作用コストおよび期間を変化させ、肥満のせいでインスリン耐性を処理しなければならない患者に用いるのに最も適している。該物質は体重増および血糖降下作用などの重度の副作用がある。新規なスルホニル尿素はより大きな可能性があるが、インスリンの分泌により大きな最大作用があり、臨床上の利益が改善されるとの証拠もほとんどない。
【０００９】
Costa DBら（Diabetes Care 29 (7) (2006)：1711）にて、エルロチニブ（erlotinib）をＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性の阻害剤として使用し、２型非インスリン依存性真性糖尿病に罹患している個体の状態を部分的に改善することが記載されている。それによれば、臨床上の利益を得るには、２週間にわたってエルロチニブを毎日投与しなければならない。しかしながら、この利益は、記載されている患者の疾患を治療するのに使用される２種の医薬の一つに対する依存性を喪失させるだけであった。とりわけ、患者はなお、３０ｍｇの用量のピオグリタゾンを毎日服用し、自身の糖尿病を制御下に維持し続けなければならない。
【００１０】
米国特許出願第２００６／０５８３４１号はＥＧＦＲチロシンキナーゼを阻害するのに使用されるチアゾロピリジン類に関する。
米国特許第６７０６７２１号はＥＧＦＲチロシンキナーゼを阻害するのに使用されるメシル酸エルロチニブに関する。該米国特許によれば、メシル酸エルロチニブを用いて真性糖尿病に罹患している個体にて生じている血管損傷を治療することができる。
Benter IFら（Brit J Pharm 145 (2005)：829-836）にて、ゲニステイン（genistein）を用いて糖尿病の動物の血管障害を治療することが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許出願第２００６／０５８３４１号
【特許文献２】米国特許第６７０６７２１号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Costa DBら、Diabetes Care 29 (7) (2006)：1711
【非特許文献２】Benter IFら、Brit J Pharm 145 (2005)：829-836
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、糖尿病、特にインスリン依存性真性糖尿病を効率的かつ持続的に治療するのに用いることができる新規な医薬製剤を提供することである。この新規な医薬製剤は単独で、あるいは従来の糖尿病治療に加えて用いることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
従って、本発明は、糖尿病、特にヒトならびに動物における１型および２型真性糖尿病の進行性インスリン依存性段階を治療するための、あるいは当該糖尿病の進行を遅らせるための医薬の製造における、少なくとも１つの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）特異抗体またはその誘導体（例えば、抗体フラグメント）の使用に関する。さらには、本発明は、ヒトならびに動物における真性糖尿病の非インスリン依存性段階を治療するための医薬の製造における、少なくとも１つの上皮成長因子受容体特異抗体またはその誘導体の使用に関する。意外にも、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）特異抗体またはその誘導体の使用が糖尿病に罹患している個体を効果的に治療させることが判明した。最も顕著なことは、以前はインスリン以外の治療選択肢のなかった、進行性インスリン依存性真性糖尿病の患者に、ＥＧＦＲ抗体を１回だけ、好ましくは２回、より好ましくは３回投与して、より好ましくは５回投与してさえ、この予期せぬ治療コンセプトを首尾よく利用できることである。
【００１５】
しかしながら、本発明の医薬を用いて糖尿病の進行を遅らせてもよい。
【００１６】
上皮成長因子受容体（ＥｒｂＢ１、ＨＥＲまたはＥＧＦＲとしても知られている）がＥｒｂＢファミリーの受容体で最初に同定された受容体であった。それから、ＥｒｂＢファミリー蛋白は、ＥＧＦＲ−１それ自体（ＨＥＲ−１、ＥｒｂＢ１）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ−３（ＥｒｂＢ３）およびＨＥＲ−４（ＥｒｂＢ−４）を含む、４種類に増加した。結果的に、本願発明との関連で、「ＥＧＦＲ」および「上皮成長因子受容体」なる語は、常に４種すべてのファミリーメンバー、すなわち、ＥＧＦＲ−１（ＨＥＲ−１、ＥｒｂＢ１）、ＨＥＲ−２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ−３（ＥｒｂＢ３）およびＨＥＲ−４（ＥｒｂＢ−４）に言及するものである。本明細書にて用いる場合、「抗体」なる語は、ポリクローナル、モノクローナル、キメラおよびヘテロイムノグロブリン（モノクローナル抗体が好ましい）の群に属する、一本鎖、二本鎖および多重鎖蛋白および糖蛋白をいい；これらのイムノグロブリンの合成および遺伝子操作された変異体も包含する。また、ＥＧＦＲ特異的抗原ペプチドフラグメントまたは特異的免疫応答の惹起能を有する他の型の分子、例えばＥＧＦＲワクチン（Srikala S Sridharら、The Lancet Oncology (2003)）を用いて、個体の活性な免疫化操作により得られるＥＧＦＲに拮抗する抗体も包含される。「抗体誘導体」として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖフラグメント、ならびに望ましい標的エピトープ（複数でも可）に対して特異性を有する抗体のどのような部分も挙げられる。本発明の抗体は、親抗体の抗原結合特性を保持または実質的に保持するが、ヒトにてそれほど免疫原性でない、非ヒト抗体、典型的にはネズミ抗体より誘導されるヒト化抗体であってもよい。このことは、（ａ）非ヒトＣＤＲだけを、臨界的フレームワーク残基を保持しながらまたは保持することなく、ヒトフレームワークおよび定常領域にグラフトすること、または（ｂ）非ヒト可変領域全体であるが、表面残基と置き換えることで該領域をヒト様セクションで「クローク」しながら移住すること、を含む種々の方法により得られる。本発明を実施する上で有用なかかる方法は、Jonesら、Morrisonら、Proc. Natl. Acad. Sci USA、81 (1984)：6851-6855；MorrisonおよびOi、Adv. Immunol. 44 (1988)：65-92；Verhoeyenら、Science 239 (1988)：1534-1536；Padlan、Molec. Immun. 28 (1991)：489-498；padlan、Molec. Immun. 31 (3) (1994)：169-217に開示されている方法を包含する。抗原またはその誘導体の特異性は当該分野にて既知の方法（例えば、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学、ウェスタンブロッティング）により測定することができる。
【００１７】
糖尿病を治療またはその進行を遅らせることのできる独特なもしくは唯一の活性成分として、あるいはＥＧＦＲを調節または阻害するか、または他のリガンドとＥＧＦＲとの結合を阻害する、すなわち「ＥＧＦＲ阻害剤」として作用する、独特なもしくは唯一の活性成分として、少なくとも１つの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）特異抗体またはその誘導体を用いることが特に好ましい。
【００１８】
本明細書で用いる場合、「ＥＧＦＲ阻害剤」なる語は、ＥＧＦＲの細胞外ドメインに直接結合する能力を有し、それで該受容体の活性を阻害する物質または分子をいう。該受容体の活性はまた、受容体の数をダウンレギュレートさせることで、あるいはまた、例えば、抗体、セツキシマブ（cetuximab）およびＭＤＸ−２１４について説明されているように、抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）などの他の機構により減少させても（阻害しても）よい。リガンドの型およびＥＧＦＲ決定パートナーに応じて、数種の異なるシグナル変換経路を利用できる。これらの経路は、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよびＰ１３Ｋ／ＰＤＫ１／Ａｋｔ経路を、さらにはＰＬＣ−γおよびＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を包含する。
【００１９】
２種のＥＧＦＲ１型特異抗体、セツキシマブおよびマツズマブ（matuzumab）の抗腫瘍活性は、ＡｋｔおよびＥＲＫのシグナル伝達を阻害することで媒介され、ＥＧＦＲリン酸化それ自体の阻害にそれほど依存していない（Yoshidaら、Int J Cancer. 2000 Nov 21）。抗体を用いてのＥＧＦＲの阻害と、エルロチニブ（erlotinib）またはゲフチニブ（gefitinib）などのチロシンキナーゼ阻害剤を用いてのＥＧＦＲの阻害との間の作用の違いは、ＥＧＦＲがデュアル−エージェント標的化をベースとすることである（Huangら、Cancer Res 64 (2004)：5355-62；Mukohara Tら、Journal of the National Cancer Institute 97 (16) (2005)）。抗体、特にモノクローナル抗体と、チロシンキナーゼ阻害剤は、標的受容体レベルでのその作用機序にて明らかに異なる（Fischel JLら、British Journal of Cancer 92 (2005)：1063-1068）。例えば、Ｃ２２５、キメラモノクローナル抗体の主たる作用機構はＥＧＦＲに対する競合的拮抗作用である。受容体のリン酸化状態とは独立して、その後、ＥＧＦＲ−Ｃ２２５複合体は内在化される。内在化後のＥＧＦＲ−Ｃ２２５複合体の結果は、特に無傷な受容体の分解と細胞膜の再利用の間の段階について、明らかに文書化されていない。チロシンキナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲの自己リン酸化を阻害することで、ＥＧＦＲの細胞内細胞質ＡＴＰ結合ドメインに作用する。チロシンキナーゼ阻害剤の性質に応じて、ＥＧＦＲ阻害は、ＺＤ８３９またはＯＳＩ−７７４のように可逆的とすることも、あるいは例えばＰＤ１８３８０５のように不可逆とすることもできる。この阻害の不可逆性は薬物のＡＴＰ結合部位での共有結合固定による。抗体を用いる方法とは反対に、チロシンキナーゼ阻害剤はＥＧＦＲのＡＴＰポケットに対して完全に特異的ではない；このことはチロシンキナーゼ阻害剤がチロシンキナーゼのＡＴＰ結合部位での全体のＡＴＰ競合剤であるとの事実により説明することができる。かくして、チロシンキナーゼ阻害剤の場合、ＥＧＦＲとＨＥＲ−２などの他のＨＥＲ−Ｂファミリーメンバーとの間にいくつかの可変交差反応が存在しうる（Fischer JLら、British Journal of Cancer 92 (2005)：1063-1068）。セツキシマブでうまくいかなかった後の、チロシンキナーゼ阻害剤に対する臨床応答が報告されている（Raez LE、Lopes G、Lilenbaum R、「Clinical responses to gefinitib after failure of treatment with cetuximab in advanced non-small-cell lung cancer」、J clin Oncol 23 (2005)：4244-5）。したがって、一緒に考えれば、ＥＧＦＲ阻害に至る２通りの方法の間に機構的差異があるのは明らかであり（上記した文献、およびRosell Rら、Clin Cancer Res (2006)：7222-31を参照のこと）、Hui K. Ganらにより示されるように（J Biol Chem 282 (5) (2007)：2840-50）、チロシンキナーゼ阻害剤と抗体の間の治療的相乗作用を最適化することを根拠としている。
【００２０】
阻害剤は、ＥＧＦＲ活性を少なくとも１０％、好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、とりわけ少なくとも９０％阻害しうることが好ましい。
【００２１】
ＥＧＦＲの活性ならびにその発現レベルは様々な方法、例えば免疫組織化学、ウェスタンブロッティングにより、あるいはＥＧＦＲのリン酸化の状況、ならびにＥＧＦＲにカップリングしている種々の蛋白キナーゼ、例えばＭａｐキナーゼ、ＳＴＡＴまたはＰＩ−３キナーゼのリン酸化の状況を評価することで決定することができる（Sordella Rら、Science 305 (2004)：1163-7；Sebastian Sら、Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 1766 (2006)：120-139；Yoshidaら、Int J Cancer. 2007 Nov 21）。
【００２２】
本発明に用いるＥＧＦＲ特異抗体の適合性は、例えば、適当な糖尿病実験を用いることで試験することができる。これらの実験として、食事誘発性肥満（ＤＩＯ）マウス実験、ズッカー糖尿病性脂肪ラット（ＺＤＦ）、ゴトカカザキ（gotokakazaki）ラット（ＧＫ）および糖尿病（ｄｂ／ｄｂ）マウス（例えば、Zhang Bら、Science 284 (1999)：974-7；Unger RHら、FASEB J. 15 (2001)：312-21；Thupari JNら、Am J Physiol Endocrinol Metab. 287 (2004)：E97-E104）ならびに糖尿病サル実験（Srinivasan K.ら、Indian J Med Res 125、March 2007、pp451-472）が挙げられる。
【００２３】
ＥＧＦＲ特異抗体は、糖尿病、特に真性糖尿病を患っている個体、あるいは患っている危険のある個体に、一日に１ないし１０００ｍｇ、好ましくは３０００ｍｇまたは５０００ｍｇまでの量にて投与されうる。本発明の医薬は、一日に３または４回まで、あるいは一週間に１回まで投与されうる。投与期間は糖尿病の進行に応じて１日から１ヶ月まで、および何年続いてもよい。本発明の医薬（好ましくはＥＧＦＲ特異抗体またはその誘導体および／またはＥＧＦＲ阻害剤を含む医薬）は、１ないし１４日間毎日、一日に４回までで１ないし６ヶ月の間隔にて投与されることが特に好ましい。このことは、薬物治療を中断した後に、必要に応じて、または所定の期間後に、続けて特定用量を特定の期間投与しうることを意味する。
【００２４】
上皮成長因子受容体特異抗体は、好ましくは、ＥＧＦＲＩ型、ＥＧＦＲＩＩ型、ＥＧＦＲＩＩＩ型および／またはＥＧＦＲＩＶ型特異抗体であり、より好ましくは、セツキシマブ（Merck）、マツズマブ（Merck）、パニツムマブ（Abgenix/Amgen）、ペルツズマブ（2C4）（Genentech/Roche）、トラスツズマブ（Genentech）、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ２１４（Medarex）、TheraCIM hR-3（YM BioSciences/CIMTM Inc.）、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２０００、Ｙ１０、ＭＡｂ５２８＋Ｒｎａｓｅおよびセツキシマブ／リシンＡおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される。変異したＥＧＦＲｖＩＩＩに拮抗する抗体、例えばＭａｂ８０６（Life Science Pharmaceuticals）、ＩＣＲ６２、Ｙ１０およびＵａ３０：２も使用できる。本発明のＥｒｂＢ受容体阻害剤として、ＡＲ−２０９（米国、ウッドランドのAronex Pharmaceuticals Inc.）および“Ｂ−１（Chiron）などのモノクローナル抗体、ならびに米国特許第７１４１５７６号；米国特許第５５８７４５８号；米国特許第５８７７３０５号および米国特許第６４６５４４９号に記載される阻害剤などのＥｒｂＢ阻害剤も挙げられる。
【００２５】
表Ａ：臨床前または臨床使用における主要な抗−ＥＧＦＲＩ型およびＩＩ型抗体の例（この表中、ＥＧＦＲはＥＧＦＲＩ型を意味し、ＥＧＦＲＩＩ型はＨＥＲ−２に相当する）を、Sebastian Sら、Biochimica et Biophysica Acta Reviews on Cancer 1766 (2006)：120-139より、およびSrikala S Sridharら、The Lancet Oncology (2003)より採用する。
【表１】
2010513321.tif 000002
【００２６】
ＥＧＦＲ抗体は、米国特許第４９４３５３３号に記載のネズミ抗体２２５より由来のキメラ、ヒト化、完全なヒトおよび一本鎖抗体より選択することができる。最も好ましく使用されるＥＧＦＲ抗体は、Erbituxとして市販されている、セツキシマブである。ＥＧＦＲ抗体はまた、米国特許第６２３５８８３号、米国特許第５５５８８６４号、米国特許第５８９１９９６号、米国特許第７１３２５１１号、米国特許第５８４４０９３号および米国特許第５９６９１０７号に記載の抗体より選択することもできる。
【００２７】
ＥＧＦＲ受容体の細胞外ドメインに結合しうるＥＧＦＲ特異抗体はいずれの型であってもよい；ただし、該抗体は、該受容体を刺激する天然リガンド（例えば、上皮成長因子、形質転換成長因子α（ＴＧＦα）、ノイレグリン（neu）等）と競合しうるものである。したがって、該ＥＧＦＲ抗体は、該受容体を刺激する他の受容体リガンド（例えば、特に天然に存在し、ＥＧＦＲと結合するリガンド）よりも該受容体に対して高い親和性を有することが好ましい。抗体をリガンドと競合させ、そうして受容体の活性化を阻害することは、リガンドが受容体と結合する前に、リガンドを同種受容体と直接結合させ、該同種受容体を活性化させることで生じてもよい。抗体がＥＧＦＲに結合し、受容体を遮断するのに用いるのに特に適していることが判明した。本発明の特に好ましい実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤はセツキシマブである。
【００２８】
ＥＧＦＲは不活性なモノマーとして細胞表面に存在し、その特異的リガンドと結合することで活性化される。活性化すると、該ＥＧＦＲは他のＥＧＦＲと組になり、活性なホモ二量体を形成することができ、あるいはＥＧＦ−受容体はＥｒｂＢ受容体ファミリー、例えばＨＥＲ−２／ｎｅｕの他のメンバーと組となり、ヘテロ二量体を形成してもよい。このＥＧＦ−受容体の異なる型の間の相互作用が、リガンドの一の型の受容体への結合が他の型の受容体を活性化するような方法で受容体活性の交差調整を可能とする。リガンド、例えばＥＧＦが結合することで、シグナル変換カスケードを開始する、ＥＧＦＲの固有の蛋白チロシンキナーゼ活性を刺激する。
【００２９】
受動抗体治療手段を適用する代わりに、ＥＧＦＲ特異的な活性免疫化手段を糖尿病患者に用いてもよい。ＥＧＦＲを標的とする活性な免疫療法の考えはHu Bら（J Immunother (1997) 2005 May-Jun；28 (3)：236-44）に記載されている。投与すべきＥＧＦＲ特異抗原またはその誘導体の量は、投与経路に応じて変化し、当業者に周知である。最近になって、セツキシマブのミモトープ誘発性抗ＥＧＦＲ抗体を産生する一例が、文献中、Riemer ABらによって提供されている（J Natl Cancer Inst. 2005 Nov. 16；97 (22)：1663-70）。ＥＧＦＲｖＩＩＩ−特異ペプチド免疫化方法を用いて、ＥＧＦＲの変異形態（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）に拮抗してワクチン接種することがHeinergerら（Clin cancer Res. 2003 Sep 15；9 (11)：4247-54）により明らかにされている。
【００３０】
インスリンおよびインスリン誘導体ならびにそのアナログが真性糖尿病の治療にて通常使用されている。インスリンの投与は無秩序なホルモン産生またはホルモンの欠失の代替として患者の体内に付されるのであるから、この処置の効能は疑問である。しかし、本発明のＥＧＦＲ特異抗体またはその誘導体と組み合わせて使用されるインスリンはいくつかの利点がある。例えば、糖尿病の治療を開始する際には、外因性インスリンを添加することで炭水化物の代謝作用を制御することが好ましい。治療経過において、医薬に配合するインスリンの量を減少させてもよい。毎日のインスリンの服用とは逆に、例えば、３週間にわたってセツキシマブを週に一度投与することでインスリンの使用を排除し、少なくとも２０週間患者の糖尿病を制御するのに十分であった。本発明の医薬に含まれるインスリンおよび好ましくはインスリン誘導体は、インスリン（組換え産生のヒトインスリン；例えばヒューマリン）、インスリンリスプロ（ヒューマログ；速効型）、インスリンアスパルト（ノボログ；速効型）、インスリングルリシン（アピドラ；速効型）、インスリングラルギン（ランタス；長時間作用型）、インスリンデテミル（レベミル；中時間作用型）、ＮＰＨ−インスリン（ヒューマリンＮ；中時間作用型）、ＮＰＬ−インスリンおよびその組み合わせからなる群より選択されるのが好ましい。好ましい組み合わせは、とりわけ（例えば、Mooradian AS Ann Intern Med 145 (2006)：125-134を参照のこと）：
【表２】
2010513321.tif 000003
【００３１】
本発明のもう一つ別の実施形態によれば、医薬は経口、静脈内、筋肉内、皮下または吸入投与用に処方される。
【００３２】
本発明の医薬を処方する場合に使用される方法および添加物は当業者に既知である（例えば、「Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations」Niazi SK, CRC Press (2004), ISBN：0849317525）。したがって、医薬は、好ましくは、さらに少なくとも一の医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体を含む。
【００３３】
インスリンが医薬に配合される場合、該医薬処方は、好ましくは静脈内、筋肉内、皮下または吸入投与されるように適合される。多くの医薬とは異なり、インスリンは経口投与できない。というのも、他の蛋白と同様に、胃腸管でそのアミノ酸成分に分解されるからである。
【００３４】
本発明の好ましい実施態様によれば、該医薬は１ないし２０００ｍｇ、好ましくは１ないし１０００ｍｇ、より好ましくは１０ないし１０００ｍｇ、さらにより好ましくは１００ないし１０００ｍｇのＥＧＦＲ特異抗体またはその誘導体を含む。
【００３５】
本発明の医薬製剤を上記した剤形に適応させるために、該製剤は好ましくはさらには少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体を含んでいてもよい。
【００３６】
本発明をさらに以下の実施例を用いて説明するが、これに限定されるものではない。
【００３７】
実施例：セツキシマブの投与
２１年のインスリン依存性２型真性糖尿病の病歴を有する６５歳の男性は、局所進行性の口腔咽頭癌に対して、セツキシマブ（エルビタックス）と放射線治療で併用療法すると、インスリン依存性がなくなった。該患者は、末梢神経障害および末梢血管疾患を含め、糖尿病関連の長期合併症を患った。癌と診断された時点で、患者の体重は６４ｋｇ（身長１７６ｃｍ）であり、空腹時の血中糖濃度は２２４ｍｇ／ｄｌで、ＨｂＡｌｃは７．４％であった。セツキシマブを放射線治療（毎週、４００ｍｇ／ｍ２、つづいて２５０ｍｇ／ｍ２の負荷用量）の間に週１回投与した。セツキシマブの各投与の前に、１００ｍｇのプレドニゾンおよび抗ヒスタミン剤を患者に投与した。患者は、セツキシマブの典型的な副作用である、グレード３のアクネ様皮膚発疹を経験し；放射線治療は１０ｋｇの体重減と関連付けられた。高カロリーの経腸栄養支持にも拘わらず、患者の血中糖濃度は連続して減少し、インスリンの投与は中断された。インスリン治療を中止した７週間後に行った経口糖負荷試験は以下の血漿中糖濃度：１３９ｍｇ（空腹時）、１９２ｍｇ（１時間）および２３５ｍｇ（２時間）を示し、ＨｂＡｌｃ値は６．１％に低下した。セツキシマブ治療の２０週間後に、空腹時血中糖濃度は１２０ｍｇであり、ＨｂＡｌｃは６．１％であった。患者は糖尿病の治療または食事療法を受けておらず、体重は５７ｋｇで安定していた。
【国際調査報告】
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