(57)【要約】  化合物、ポリマー、架橋ポリマーおよびそれらを含む医薬組成物は、多アミンモノマーおよび２つ以上のアミン反応基を有する多官能モノマーから派生され得る。このような化合物、ポリマー、架橋ポリマーおよび組成物は、高リン血症を治療するため、またはヒトを含む動物の胃腸管からイオンを除去するために使用され得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、
ａ）以下の式ＩおよびＩＩ
【化１】
2010513271.tif 000035
に従う化合物から派生するコポリマーであって、
式中、Ｒ１は、独立して、水素ラジカル、−ＲＮＨ２、−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２または−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２）２を表し、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表すが、少なくとも１つのＲ１が水素ラジカルではないことを条件とし、
Ｒ２は、独立して、水素ラジカルまたは分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表す、コポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項２】
医薬組成物であって、
ａ）（ｉ）１つ以上の多アミン化合物の残基と、
（ｉｉ）１つ以上のα、β−不飽和カルボン酸またはエステルの残基と、を含むコポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項３】
医薬組成物であって、
ａ）（ｉ）多アミンモノマー、および
（ｉｉ）２つ以上のアミン反応基を含む多官能モノマー
から派生する高分枝コポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項４】
前記アミン反応基は、独立して、ビニル基、カルボン酸基、エステル基および／またはこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記多官能モノマーは、
【化２】
2010513271.tif 000036
から成る群から選択される、請求項３〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
医薬組成物であって、
ａ）アミンエステルモノマーから派生する高分枝ポリマーであって、前記モノマーは、１つ以上のアミン反応基と、１つ以上のアミン基と、を含む高分枝ポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項７】
医薬組成物であって、
ａ）以下の式ＩおよびＩＩ
【化３】
2010513271.tif 000037
に従う、化合物から派生する高分枝コポリマーであって、
式中、Ｒ１は、独立して、水素ラジカル、−ＲＮＨ２、−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２または−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２）２を表し、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表すが、少なくとも１つのＲ１が水素ラジカルではないことを条件とし、
Ｒ２は、独立して、水素ラジカルまたは分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表す、高分枝コポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項８】
医薬組成物であって、
ａ）以下の式ＩおよびＩＩに従う、化合物から派生するコポリマーであって、
【化４】
2010513271.tif 000038
式中、Ｒ１は、独立して、水素ラジカル、−ＲＮＨ２、−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２または−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２）２を表し、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表すが、少なくとも１つのＲ１が水素ラジカルではないことを条件とし、
Ｒ２は、独立して、水素ラジカルまたは分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表し、
前記コポリマーは、０．１０から０．９５の分枝度を有するコポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項９】
医薬組成物であって、
ａ）（ｉ）以下の式Ｉに従う化合物またはその残基と、
（ｉｉ）以下の式ＩＩに従う化合物またはその残基と、を含むコポリマーであって、
【化５】
2010513271.tif 000039
式中、Ｒ１は、独立して、水素ラジカル、−ＲＮＨ２、−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２または−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２）２を表し、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表すが、少なくとも１つのＲ１が水素ラジカルではないことを条件とし、
Ｒ２は、独立して、水素ラジカルまたは分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表し、
前記コポリマーは、０．１０から０．９５の分枝度を有する、コポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項１０】
前記コポリマーは、０．２５から０．７５の分枝度を有する、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
医薬組成物であって、
ａ）以下の式ＩおよびＩＩ
【化６】
2010513271.tif 000040
に従う化合物から派生するコポリマーであって、
式中、Ｒ１は、独立して、水素ラジカル、−ＲＮＨ２、−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２または−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２）２を表し、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表すが、少なくとも１つのＲ１が水素ラジカルではないことを条件とし、
Ｒ２は、独立して、水素ラジカルまたは分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表し、
コポリマー中の１０〜９５％の窒素原子は、第２級アミン部分である、コポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項１２】
ポリマー中の２５〜７５％の窒素原子は、第２級アミン部分である、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
医薬組成物であって、
ａ）以下の式ＩおよびＩＩ
【化７】
2010513271.tif 000041
に従う化合物から派生するコポリマーであって、
式中、Ｒ１は、独立して、水素ラジカル、−ＲＮＨ２、−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２または−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２）２を表し、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表すが、少なくとも１つのＲ１が水素ラジカルではないことを条件とし、
Ｒ２は、独立して、水素ラジカルまたは分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表し、
前記コポリマーは、約１．２を上回る多分散性を有する、コポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項１４】
前記コポリマーは、約１．５を上回るの多分散性を有する、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
医薬組成物であって、
ａ）以下の式ＩおよびＩＩ
【化８】
2010513271.tif 000042
に従う化合物から派生する分枝コポリマーであって、
式中、Ｒ１は、独立して、水素ラジカル、−ＲＮＨ２、−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２または−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２）２を表し、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表すが、少なくとも１つのＲ１が水素ラジカルではないことを条件とし、
Ｒ２は、独立して、水素ラジカルまたは分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表し、
前記分枝コポリマーの固有粘度は、最大値（粘度平均分子量に対して）がないコポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項１６】
医薬組成物であって、
ａ）以下の式ＩおよびＩＩ
【化９】
2010513271.tif 000043
に従う化合物から派生するコポリマーであって、
式中、Ｒ１は、独立して、水素ラジカル、−ＲＮＨ２、−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２または−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２）２を表し、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表すが、少なくとも１つのＲ１が水素ラジカルではないことを条件とし、
Ｒ２は、独立して、水素ラジカルまたは分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表し、
前記コポリマーは、ランダムな可変長分枝を有する、コポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項１７】
医薬組成物であって、
ａ）以下の式ＩおよびＩＩ
【化１０】
2010513271.tif 000044
に従う化合物から派生するコポリマーであって、
式中、Ｒ１は、独立して、水素ラジカル、−ＲＮＨ２、−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２または−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２）２を表し、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表すが、少なくとも１つのＲ１が水素ラジカルではないことを条件とし、
Ｒ２は、独立して、水素ラジカルまたは分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表し、
前記コポリマー中の１０％を上回り９０％未満の非末端の非アミドアミン基は、第３級アミンから成る、コポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項１８】
前記コポリマー中の２５％を上回り７５％未満の非末端の非アミドアミン基は、第３級アミンから成る、請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
式Ｉに従う化合物は、
【化１１】
2010513271.tif 000045
およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、式中、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表す、請求項１および７〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
式Ｉに従う化合物は、
【化１２】
2010513271.tif 000046
およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１および７〜１９のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
式ＩＩに従う化合物は、
【化１３】
2010513271.tif 000047
から成る群から選択される、請求項１および７〜２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
医薬組成物であって、
ａ）ｉ）少なくとも１つの多アミンまたはその残基と、
ｉｉ）少なくとも１つのエステルまたは多エステルまたはその残基と、を含むコポリマーであって、
前記コポリマーは、０．１０から０．９５の分枝度を有する、コポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項２３】
医薬組成物であって、
ａ）２つ以上のコモノマーから派生するコポリマーであって、前記コモノマーは、
ｉ）少なくとも１つの多アミンと、
ｉｉ）少なくとも１つのエステルまたは多エステルと、を含み、
前記コポリマーは、０．１０から０．９５の分枝度を有する、コポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項２４】
前記多アミンは、２から２０の末端アミン基を含み、前記多エステルは、２から２０個の末端エステル基を含む、請求項２２〜２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
前記多アミンは、
【化１４】
2010513271.tif 000048
およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、式中、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表す、請求項２２〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
前記多エステルは、
【化１５】
2010513271.tif 000049
およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、式中、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表す、請求項２２〜２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
医薬組成物であって、
ａ）（ｉ）少なくとも１つの多アミンエステルを形成するために、置換または非置換α、β−不飽和カルボン酸またはエステルを用いて多アミン化合物をアルキル化した後、
（ｉｉ）多アミンエステルの重縮合により形成される、ポリマーまたはコポリマーであって、
前記ポリマーまたはコポリマーは、０．１０から０．９５の分枝度を有するポリマーまたはコポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項２８】
前記重縮合は、少なくとも１つの多アミンエステルの重合を含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記重縮合は、多アミン化合物と少なくとも１つの多アミンエステルの共重合を含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
医薬組成物であって、
ａ）多アミンエステルモノマーから派生する重縮合ポリマーであって、前記ポリマーは、０．１０から０．９５の分枝度を有するポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項３１】
前記多アミンエステルは、
【化１６】
2010513271.tif 000050
およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
医薬組成物であって、
ａ）コポリマーであって、
少なくとも１つの化合物またはその残基を含むコポリマーを含み、前記化合物は、以下の式ＩＩＩ
【化１７】
2010513271.tif 000051
により表され、
式中、
Ｒは、独立して、置換または非置換、分枝または非分枝アルキルを表し、
Ｒ３は、独立して、水素ラジカルまたは以下の式ＩＶ
【化１８】
2010513271.tif 000052
により独立して表される単位を表すが、少なくとも１つのＲ３が式ＩＶにより表される基を含むことを条件とし、
式中、
Ｒ４は、独立して、
【化１９】
2010513271.tif 000053
を表し、
式中、
ｍは、独立して、１〜２０の整数を表し、
Ｒ５は、独立して、水素ラジカル、置換または非置換アルキルラジカル、置換または非置換アリールラジカルを表す、またはＲ５および隣接するＲ５は、一緒に、架橋剤の残基、置換または非置換脂環ラジカル、置換または非置換芳香族ラジカルまたは置換または非置換複素環ラジカルを含む、連結を表すか、またはＲ５は、別の化合物との連結を表し、
Ｒ６は、水素ラジカルまたは式ＩＶに従う単位を表し、
前記コポリマーは、０．１０から０．９５の分枝度を有する、コポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項３３】
前記コポリマーは、少なくとも１つの化合物の残基を含み、前記化合物は、
【化２０】
2010513271.tif 000054
から成る、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
医薬組成物であって、
ａ）コポリマーであって、
ｉ）１つ以上のトリス（アミノアルカン）アミンの少なくとも１つの残基と、
ｉｉ）置換または非置換α、β−不飽和カルボン酸またはエステルの少なくとも１つの残基と、を含み、
前記コポリマーは、０．１０から０．９５の分枝度を有する、コポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項３５】
前記コポリマーは、以下の式Ｖ
【化２１】
2010513271.tif 000055
により表される１つ以上の基を含み、
式中、Ｒ７は、化合物の残基の一部分への連結を含み、前記化合物は、独立して、式ＩＩＩにより表される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
医薬組成物であって、
ａ）ビニルアミドモノマーから派生するポリマーであって、前記モノマーは、１つ以上のビニル基および１つ以上の非アミドアミン基を含み、前記ポリマーは、０．１０から０．９５の分枝度を有するポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項３７】
医薬組成物であって、
ａ）以下の式ＶＩＩ
【化２２】
2010513271.tif 000056
により表されるモノマーから派生するポリマーであって、
式中、Ｒ６は、−Ｒ−Ｒ７、−Ｒ−ＮＨ−Ｒ−Ｒ７、−Ｒ８、−Ｒ−Ｎ−（Ｒ８）２、−Ｒ−Ｎ（Ｒ−Ｒ７）−Ｒ８または−Ｒ−Ｎ（Ｒ−Ｒ７）−Ｒ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ−Ｎ−（Ｒ８）２を表し、
Ｒは、独立して、置換または非置換、分枝または非分枝アルキルを表し、
Ｒ７は、独立して、−ＮＨ２またはＮＨ３＋Ｃｌ−を表し、
Ｒ８は、独立して、−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−Ｒ７）２を表し、
前記ポリマーは、０．１０から０．９５の分枝度を有するポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項３８】
医薬組成物であって、
ａ）コポリマーであって、
少なくとも１つの化合物またはその残基を含み、前記化合物は、以下の式Ｘ
【化２３】
2010513271.tif 000057
により表され、
式中、
Ｒ１１は、独立して、水素ラジカル、または以下の式ＸＩにより独立して表される単位を表すが、少なくとも１つのＲ１１が式ＸＩにより表される基を含むことを条件とし、
【化２４】
2010513271.tif 000058
式中、
Ｒ４は、独立して、
【化２５】
2010513271.tif 000059
を表し、
式中、
ｍは、独立して、１〜２０の整数を表し、
Ｒ５は、独立して、水素ラジカル、置換または非置換アルキルラジカル、置換または非置換アリールラジカルを表す、またはＲ５および隣接するＲ５は、一緒に、架橋剤の残基、置換または非置換脂環ラジカル、置換または非置換芳香族ラジカルまたは置換または非置換複素環ラジカルを含む連結を表すか、またはＲ５は、別の化合物との連結を表し、
Ｒ１２は、水素ラジカルまたは式ＸＩに従う単位を表し、前記コポリマーは、０．１０から０．９５の分枝度を有する、コポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項３９】
医薬組成物であって、
ａ）以下の式ＩおよびＸＩＩ
【化２６】
2010513271.tif 000060
により表される、コモノマーから派生するコポリマーであって、
式中、Ｒ１は、独立して、水素ラジカル、−ＲＮＨ２、−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２または−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２）２を表し、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表すが、少なくとも１つのＲ１が水素ラジカルではないことを条件とし、
前記コポリマーは、０．１０から０．９５の分枝度を有する、コポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項４０】
前記コポリマーは、以下の式ＸＩＩＩ
【化２７】
2010513271.tif 000061
により表される１つ以上の基を含み、
式中、Ｒ１３は、独立して、化合物の残基の一部分への連結を表し、前記化合物は、独立して、式Ｉにより表される、請求項３８〜３９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記ポリマーまたはコポリマーは、３０００を上回る重量平均分子量を有する、請求項１〜４０のいずれかに記載の組成物。
【請求項４２】
医薬組成物であって、
ａ）請求項１〜４１のいずれかに記載のポリマーまたはコポリマーの残基と、
ｂ）架橋剤またはその残基と、
ｃ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、ポリマーネットワークまたはコポリマーネットワークを含む、前記組成物。
【請求項４３】
前記架橋剤は、エピクロルヒドリンを含む、請求項４２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、標的イオンを結合するためのポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークに関連し、より具体的には、標的イオンを結合するための医薬的に許容される組成物、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークに関連する。
【背景技術】
【０００２】
高リン血症は、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、副甲状腺機能亢進症、およびある他の病状等の不十分な腎機能に付随する疾患をしばしば併発する。この状態は、特に長期間存在すると、カルシウムおよびリン代謝障害における重度の異常性を導き、関節、肺、および眼における異常なカルシウム沈着により顕在化する可能性がある。
【０００３】
血清リン酸塩を低減するための治療的試みは、透析、食事によるリン酸塩の削減、および胃腸管の吸収を低減するための難溶性リン酸塩結合剤の経口投与を含む。多くのこのような治療は、様々な望まない副作用がある、ならびに／または効力および有効性等に関して最適なリン酸塩結合剤特性を有するに至らない。したがって、優れたリン酸塩結合特性および優れた副作用プロファイルを有する組成物および治療が必要である。
【発明の概要】
【０００４】
（本発明の簡単な説明）
本発明は、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワーク、コポリマーネットワークおよび／またはこれらを含む医薬組成物に関連する。ポリマーおよびコポリマーは、架橋され、それぞれ、ポリマーネットワークおよびコポリマーネットワークを形成することができる。組成物は、ポリマーまたはその残基、コポリマーまたはその残基、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークを含むことができる。本発明のいくつかの実施形態は、以下の通り、さらに詳しく説明される。一般的に、これらの実施形態のそれぞれは、本明細書に別途記述されない限り、様々かつ特定の組み合わせ、および他の様態および実施形態で使用することができる。
【０００５】
本明細書に記載される、本発明のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよびコポリマーネットワークに加えて、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよびコポリマーネットワークの他の形態も、本発明の範囲内であり、それには、本明細書に記述されるポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークの医薬的に許容される塩、溶媒和、水和物、プロドラッグ、多形、クラスレート、および同位体亜型、およびこれらの混合物含が含まれる。
【０００６】
加えて、本発明のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワーク、およびコポリマーネットワークは、光学中心、キラル中心または二重結合を有し得、本発明のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよびコポリマーネットワークは、光学的に純粋な形態、ラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、および／またはその混合物を含む、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよびコポリマーネットワークの全ての異性体形態を含み得る。
【０００７】
本発明は、ヒトを含む動物の治療方法を提供する。本方法は、一般的に、本明細書に記述されるポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワーク、またはこれらを含む組成物（例えば、医薬組成物）の有効量の投与が関与する。
【０００８】
一部の実施形態において、本発明は、コポリマーまたはその残基および／またはコポリマーネットワーク、またはこれらを含む医薬組成物から本質的に成る、またはそれらを含み、該コポリマーは、２つ以上のモノマーから派生する、または２つ以上のモノマーの残基を含み、該モノマーは、２つ以上のアミン反応基を含む多アミンモノマーおよび多官能モノマーを含む。
【０００９】
一実施形態において、本発明は、コポリマーまたはその残基および／または式Ｉにより表される少なくとも１つのモノマー、および以下の式ＩＩにより表される少なくとも１つのモノマーから派生するコポリマーネットワークから本質的に成る、またはそれらを含み、
【化１】
2010513271.tif 000002
式中、Ｒ１は、独立して、水素ラジカル、−ＲＮＨ２、−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２または−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２）２を表し、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６ラジカル等のＣ１からＣ２０ラジカルを表すが、１つ、２つ、または３つのＲ１等、少なくとも１つのＲ１が水素ラジカルではないことを条件とし、Ｒ２は、独立して、水素ラジカルまたは分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６ラジカル等のＣ１からＣ２０ラジカルを表す。
【００１０】
本発明の別の態様は、本発明の１つ以上のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワーク、および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。本明細書に記述されるポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークには、いくつかの治療用途がある。例えば、これらは、化合物、または例えば、胃、小腸および／または大腸から等の胃腸管からの有機リン酸および／またはリン酸等のリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン等の陰イオン等のイオンの除去に有用である。一部の実施形態においては、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、リン酸不均衡疾患および腎疾患の治療に使用される。
【００１１】
一部の実施形態においては、本発明は、１ポットまたは単一ステップ合成を使用して形成されるポリマーおよび／またはコポリマー、およびポリマーネットワーク、コポリマーネットワークおよび／またはそれらから形成される医薬組成物を含む。
【００１２】
また別の態様において、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、塩化物、炭酸水素および／またはシュウ酸含有化合物またはイオン等の他の溶質の除去に有用である。シュウ酸化合物またはイオンを除去するポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、シュウ酸不均衡疾患の治療に使用されている。塩化化合物またはイオンを除去するポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、例えば、酸血症の治療に使用されている。一部の実施形態においては、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、胆汁酸および関連化合物の除去に有用である。
【００１３】
本発明はポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークが、粒子の形態であり、該粒子は、１つ以上の殻に包み込まれる、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークのいずれかを含む組成物をさらに提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、医薬組成物を提供する。一実施形態においては、医薬組成物は、本発明の１つ以上のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークおよび医薬的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態においては、組成物は、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークが、水等の液体ビヒクルおよび適切な賦形剤に分散される液体製剤である。一部の実施形態においては、本発明は、標的化合物またはイオンを結合するためのポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワーク、および１つ以上の適切な医薬賦形剤を含む、医薬組成物を提供し、該組成物は、錠剤、サシェ、スラリー、食品製剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハ、チューイングガム、またはロゼンジ剤の形態である。一部の実施形態においては、組成物は、スクロース、マンニトール、キシリトール、マルトデキストリン、果糖、ソルビトール、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される医薬賦形剤を含む。一部の実施形態においては、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークの標的陰イオンは、有機リン酸および／またはリン酸である。一部の実施形態においては、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、錠剤の重量の約５０％を上回る。一部の実施形態においては、錠剤は、直径が約１２ｍｍから約２８ｍｍで、高さが約１ｍｍから８ｍｍの円柱形状の錠剤であり、アミンポリマーは、錠剤の総量のうち０．６から約２．０ｇｍを上回る量を構成する。
【００１５】
本発明の組成物のいくつかにおいて、賦形剤は、甘味剤、結合剤、潤滑剤、および分解剤から成る群から選択される。任意に、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、約８０μｍの平均直径未満の粒子として存在する。これらの実施形態のいくつかにおいて、甘味剤は、スクロース、マンニトール、キシリトール、マルトデキストリン、果糖、およびソルビトール、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００１６】
一部の実施形態においては、本発明は、コポリマー、コポリマーネットワーク、もしくはコポリマーまたはその残基を含む組成物を提供し、該コポリマーは、少なくとも１つ多アミンまたはその残基、および少なくとも１つの多エステルまたはその残基を含む２つ以上のコモノマーから派生する。
【００１７】
一部の実施形態においては、本発明は、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークまたはコポリマーネットワークを含み、該ポリマーまたはコポリマーは、少なくとも１つの多アミンエステルを形成するように、１つ以上の置換または非置換α、β−不飽和カルボン酸を用いて１つ以上の多アミン化合物のアルキル化、次に、多アミンエステルの反応（例えば、重縮合）により形成される。
【００１８】
一部の実施形態においては、本発明のポリマーおよび／またはコポリマーは、高分枝ポリマーを含み得る。一部の実施形態においては、本発明のポリマーおよび／またはコポリマーは、ポリマーおよび／またはコポリマー中の１０から９５％のアミン基が、第２級アミン基を含む、ポリマーおよび／またはコポリマーを含む。他の実施形態においては、本発明のポリマーおよび／またはコポリマーは、０．１０から０．９５の分枝度を有し得る。他の実施形態においては、本発明のポリマーおよび／またはコポリマーは、１．２を上回る多分散性を有する。一部の実施形態においては、本発明のポリマーおよび／またはコポリマーは、分枝であり、最大値のないログプロット（Ｍｖ）対ログ（η）により特徴付けられ得、ここで、Ｍｖはポリマーの粘度平均分子量を表し、ηはポリマーの固有粘度を表す。他の実施形態においては、本発明のポリマーおよび／またはコポリマーは、ポリマーまたはコポリマーの１０％を上回り９０％未満の非末端、非アミドアミン基が第３級アミンである、ポリマーおよび／またはコポリマーを含む。一部の実施形態においては、本発明は、これらの特性のうちのいずれか１つ以上を有するポリマーまたはコポリマーから形成される、ポリマーまたはコポリマーネットワークと、治療、例えば、ポリマーまたはコポリマーがこれらの特性のうちのいずれか１つ以上を有する、有効量の１つ以上のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワーク、コポリマーネットワークまたはこれらを含む組成物（例えば、医薬組成物）を、それを必要とする動物へ投与するステップを含む、高リン血症の治療の方法とを含む。
【００１９】
また他の実施形態において、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、２つ以上のポリマーまたはコポリマーを含み得、該ポリマーまたはコポリマーの少なくとも１つは、式ＩおよびＩＩに従うモノマーから派生し、該モノマーは連結または架橋されて、ポリマーネットワークまたはコポリマーネットワークを形成し得る。例えば、一部の実施形態においては、ポリマーネットワークまたはコポリマーネットワークは、本発明による２つ以上のポリマーまたはコポリマーの残基、および１つ以上の架橋剤の残基を含み得る。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
一態様において、本発明は、本質的には、高分枝ポリマーまたはその残基、高分枝コポリマーまたはその残基、高分枝ポリマーネットワークおよび／または高分枝コポリマーネットワーク、またはこれらを含む医薬組成物から成る、またはそれらを含む。
【００２１】
別の態様において、本発明は、コポリマーと、該コポリマーまたはその残基を含むコポリマーネットワークと、コポリマーおよび／またはコポリマーネットワークを含む組成物（例えば、医薬組成物）と、有効量のコポリマーまたはコポリマーネットワークを投与することにより、動物の胃腸管からリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン（例えばリン酸塩）等の化合物またはイオンを除去するための方法と、を提供し、該コポリマーは、例えば、ビニル基、カルボン酸基、エステル基および／またはこれらの組み合わせ等の２つ以上のアミン反応基を含む、多アミンモノマーの残基および多官能モノマーの残基から派生する、またはこれらを含む。アミン反応基は、適切な反応、例えば、縮合または重縮合反応を介して、またはアルキル化反応を介して、多アミンと反応し得る。一部の実施形態においては、反応は、アルキル化の連結および縮合反応等の、異なる反応の連結を含み得る。一部の実施形態においては、反応は、例えば、溶媒、温度、反応物の濃度、保護基を使用した保護、ｐＨおよび／または他のあらゆる適切な方法の選択を含む、あらゆる適切な手段により制御され得る。
【００２２】
一部の実施形態においては、本発明は、ポリマー、および／もしくはポリマーまたはその残基を含むポリマーネットワークと、ポリマーおよび／またはポリマーネットワークを含む組成物（例えば、医薬組成物）と、有効量のポリマーまたはポリマーネットワークを投与することにより、動物の胃腸管からリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン（例えばリン酸塩）等の化合物またはイオンを除去するための方法と、を提供し、該ポリマーは、モノマーから派生するか、またはモノマーの残基を含み、該モノマーは、１つ以上のアミン反応基および１つ以上のアミン基を有するアミンエステルモノマーを含む。
【００２３】
一態様において、本発明は、コポリマーと、該コポリマーまたはその残基を含むコポリマーネットワークと、コポリマーおよび／またはコポリマーネットワークを含む組成物（例えば、医薬組成物）と、有効量のコポリマーまたはコポリマーネットワークを投与することにより、動物の胃腸管からリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン（例えば、リン酸塩）等の化合物またはイオンを除去するための方法と、を提供し、該コポリマーは、以下の式ＩおよびＩＩにより表されるコモノマーから派生し、
【化２】
2010513271.tif 000003
式中、Ｒ１は、独立して、水素ラジカル、−ＲＮＨ２、−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２または−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２）２を表し、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６ラジカル等のＣ１からＣ２０アルキルラジカルを表すが、少なくとも１つのＲ１が水素ラジカルではないことを条件とし、Ｒ２は、独立して、水素ラジカルまたは分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６ラジカル等のＣ１からＣ２０アルキルラジカルを表す。
【００２４】
一部の実施形態においては、本発明は、コポリマーと、該コポリマーまたはその残基を含むコポリマーネットワークと、コポリマーおよび／またはコポリマーネットワークを含む組成物（例えば、医薬組成物）と、有効量のコポリマーまたはコポリマーネットワークを投与することにより、動物の胃腸管からリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン（例えば、リン酸塩）等の化合物またはイオンを除去するための方法と、を提供し、該コポリマーは、少なくとも１つの多アミンまたはその残基、および少なくとも１つのエステルまたは多エステルまたはその残基を含む。
【００２５】
一部の実施形態においては、本発明は、ポリマーと、コポリマーと、ポリマーまたはその残基を含むポリマーネットワークと、コポリマーまたはその残基を含むコポリマーネットワークと、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークを含む組成物（例えば、医薬組成物）と、有効量のコポリマーまたはコポリマーネットワークを投与することにより、動物の胃腸管からリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン（例えば、リン酸塩）等の化合物またはイオンを除去するための方法と、を提供し、該ポリマーまたはコポリマーは、少なくとも１つの多アミンエステルを形成するための、多アミン化合物と、置換または非置換α、β−不飽和カルボン酸またはエステルによるアルキル化、次に、多アミンエステルの重縮合により、形成される。
【００２６】
別の態様において、本発明は、コポリマーと、該コポリマーまたはその残基を含むコポリマーネットワークと、コポリマーおよび／またはコポリマーネットワークを含む組成物（例えば、医薬組成物）と、有効量のコポリマーまたはコポリマーネットワークを投与することにより、動物の胃腸管からリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン（例えば、リン酸塩）等の化合物またはイオンを除去するための方法と、を提供し、該コポリマーは、１つ以上の多アミン化合物の残基、および１つ以上のα、β−不飽和カルボン酸またはエステルの残基を含む。
【００２７】
一部の実施形態においては、本発明は、ポリマー、および／もしくはポリマーまたはその残基を含むポリマーネットワークと、ポリマーおよび／またはポリマーネットワークを含む組成物（例えば、医薬組成物）と、有効量のポリマーまたはポリマーネットワークを投与することにより、動物の胃腸管からリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン（例えばリン酸塩）等の化合物またはイオンを除去するための方法と、を提供し、該ポリマーは、１つ以上の多アミンエステルモノマーから派生する重縮合ポリマーを含む。
【００２８】
一部の実施形態において、本発明は、ポリマーと、該ポリマーまたはその残基を含むポリマーネットワークと、ポリマーおよび／またはポリマーネットワークを含む組成物（例えば、医薬組成物）と、有効量のポリマーまたはポリマーネットワークを投与することにより、動物の胃腸管からリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン（例えば、リン酸塩）等の化合物またはイオンを除去するための方法と、を提供し、該ポリマーは、ビニルアミドモノマーから派生し、該モノマーは、１つ以上のビニル基および１つ以上の非アミドアミン基を含む。
【００２９】
一部の実施形態において、本発明のポリマーおよび／またはコポリマーは、ポリマーまたはコポリマー中の１０〜９５％、例えば、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％または５５％等、１０〜７５％、２５％〜７５％、３０％〜６０％のアミン基が第２級アミン基を含む、ポリマーおよび／またはコポリマーを含む。他の実施形態において、本発明のポリマーおよび／またはコポリマーは、ポリマーまたはコポリマー中の１０％を上回り９０％未満、例えば、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％または６５％等、１５％〜８５％、２０％〜８０％、３０％〜７０％の非末端、非アミドアミン基が第３級アミンである、ポリマーおよび／またはコポリマーを含む。他の実施形態において、本発明のポリマーおよび／またはコポリマーは、０．２５〜０．７５、０．３０〜０．６０または０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５の分枝度等、０．１０から０．９５の分枝度を有し得、分枝度は、一部の実施形態において、以下の式に従い計算され得る。
【数１】
2010513271.tif 000004
式中、
Ｎｐ＝ポリマー（例えば、−NH2単位）中の第１級アミン単位の数、
Ｎｌ＝ポリマー（例えば、
【化３】
2010513271.tif 000005
単位）中の第３級アミン単位の数、および
Ｎｓ＝ポリマー（例えば、
【化４】
2010513271.tif 000006
および
【化５】
2010513271.tif 000007
単位）中の第２級アミン単位の数である。
【００３０】
他の実施形態において、本発明のポリマーおよび／またはコポリマーは、１．２を上回る、例えば、１．５〜５または２〜４等の１．２〜６等、１．３、１．４、１．５、１．７５、２．０、２．５を上回る、またはさらに３．０を上回る多分散性を有する。一部の実施形態において、本発明のポリマーおよび／またはコポリマーは、分枝であり得、ログプロット（Ｍｖ）対ログ（η）により特徴付けされ得、ここでは、Ｍｖが、ポリマーまたはコポリマーの粘度平均分子量を表し、ηが、ポリマーまたはコポリマーの固有粘度を表す。例えば、一部の実施形態において、本発明のポリマーおよびコポリマーは、以下の方程式
ｄ（ｌｏｇ（η））／ｄ（ｌｏｇ（Ｍｖ））≠０
が真である。
【００３１】
一部の実施形態において、本発明のポリマーおよび／またはコポリマーは、ランダムな可変長分枝を有する。例えば、本発明のポリマーまたはコポリマーは、発生あるいは長さの規則的な、または容易に予測可能な、または数量化可能なパターンに従わず、むしろ、例えば、モノマー濃度、反応性、ｐＨ、溶媒、温度、荷電−荷電相互作用、触媒作用、添加順序、およびあらゆる他の反応パラメータ等、広範な様々の異なる可変性によりもたらされ得るランダムな分子相互作用から生じる、分枝を呈し得る。
【００３２】
特に記載がない限り、本明細書に使用される、「〜から派生する」という用語は、化学反応により別の物質から生成された、または得られた、特に、反応物から直接派生されるということを意味すると理解され、例えば、ポリマーまたはコポリマーは、多アミン化合物および置換または非置換α、β−不飽和カルボン酸またはエステルの反応から派生され得る。さらに架橋剤等の連結剤と反応するポリマーまたはコポリマーは、ポリマーまたはコポリマーおよび架橋剤から派生する、ポリマーネットワークまたはコポリマーネットワークをもたらす。
【００３３】
一部の実施形態において、本発明は、コポリマーと、該コポリマーまたはその残基を含むコポリマーネットワークと、コポリマーおよび／またはコポリマーネットワークを含む組成物（例えば、医薬組成物）と、有効量のコポリマーまたはコポリマーネットワークを投与することにより、化合物または動物の胃腸管からリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン（例えば、リン酸塩）等のイオンを除去するための方法と、を提供し、該コポリマーは、以下の式ＩおよびＩＩにより表されるコモノマーから派生され、
【化６】
2010513271.tif 000008
式中、Ｒ１は、独立して、水素ラジカル、−ＲＮＨ２、−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２または−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２）２を表し、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６ラジカル等のＣ１からＣ２０アルキルラジカルを表すが、少なくとも１つのＲ１が水素ラジカルではないことを条件とし、Ｒ２は、独立して、水素ラジカルまたは分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６ラジカル等のＣ１からＣ２０アルキルラジカルを表し、該コポリマーは、高分枝である。
【００３４】
一部の実施形態において、本発明は、コポリマーと、該コポリマーまたはその残基を含むコポリマーネットワークと、コポリマーおよび／またはコポリマーネットワークを含む組成物（例えば、医薬組成物）と、有効量のコポリマーまたはコポリマーネットワークを投与することにより、動物の胃腸管からリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン（例えば、リン酸塩）等の化合物またはイオンを除去するための方法と、を提供し、該コポリマーは、以下の式Ｉに従う化合物またはその残基および式ＩＩに従う化合物またはその残基を含み、
【化７】
2010513271.tif 000009
式中、Ｒ１は、独立して、水素ラジカル、−ＲＮＨ２、−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２または−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２）２を表し、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６ラジカル等のＣ１からＣ２０アルキルラジカルを表すが、少なくとも１つのＲ１が水素ラジカルではないことを条件とし、Ｒ２は、独立して、水素ラジカルもしくは分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５または、Ｃ６等のＣ１からＣ２０アルキルラジカルを表し、該ポリマーは、以下の特徴のうちの１つ以上を有する。
０．１０から０．９５の分枝度、
コポリマー中の１０〜９５％の窒素原子が第２級アミン部分中の窒素である、
約１．２を上回る多分散性、
ランダムな可変長分枝、
該コポリマー中の１０％を上回り９０％未満の非末端、非アミドアミン基が第３級アミンを含む、
分枝する場合、最大値（粘度平均分子量に対し）がない固有粘度。
【００３５】
一部の実施形態において、式Ｉに従う化合物またはコモノマーは、
【化８】
2010513271.tif 000010
およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、式中、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６ラジカル等のＣ１からＣ２０アルキルラジカルを表す。式Ｉに従う化合物またはコモノマーの例には、
【化９】
2010513271.tif 000011
が含まれる。
【００３６】
一部の実施形態において、式ＩＩに従う化合物またはコモノマーは、
【化１０】
2010513271.tif 000012
およびこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００３７】
一部の実施形態において、本発明は、コポリマーと、該コポリマーまたはその残基を含むコポリマーネットワークと、コポリマーおよび／またはコポリマーネットワークを含む組成物（例えば、医薬組成物）と、有効量のコポリマーまたはコポリマーネットワークを投与することにより、動物の胃腸管からリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン（例えば、リン酸塩）等の化合物またはイオンを除去するための方法と、を提供し、該コポリマーは、少なくとも１つの多アミンまたはその残基および少なくとも１つのエステルまたは多エステルまたはその残基を含み、該コポリマーは、以下の特徴のうちの１つ以上を有する。
０．１０から０．９５の分枝度、
コポリマー中の１０〜９５％の窒素原子が第２級アミン部分中の窒素である、
約１．２を上回る多分散性、
ランダム可変長分枝、
該コポリマー中の１０％を上回り９０％未満の非末端、非アミドアミン基が第３級アミンを含む、
分枝する場合、最大値（粘度平均分子量に対し）がない固有粘度。
【００３８】
一部の実施形態において、多アミンは、式Ｉに従う化合物を含む。一部の実施形態において、多アミンは、２〜２０個、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９個の末端アミン基等を有し得、多エステルは、２〜２０個、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９個の末端エステル基等を有し得る。一部の実施形態において、多エステルは、
【化１１】
2010513271.tif 000013
およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、式中、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６ラジカル等のＣ１からＣ２０アルキルラジカルを表す。
【００３９】
いくつかの多エステルの例には、
【化１２】
2010513271.tif 000014
2010513271.tif 000015
が含まれる。
【００４０】
一部の実施形態において、本発明は、ポリマーと、コポリマーと、ポリマーまたはその残基を含むポリマーネットワークと、コポリマーまたはその残基を含むコポリマーネットワークと、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークを含む組成物（例えば、医薬組成物）と、有効量のコポリマーまたはコポリマーネットワークを投与することにより、動物の胃腸管からリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン（例えば、リン酸塩）等の化合物またはイオンを除去するための方法と、を提供し、該ポリマーまたはコポリマーは、少なくとも１つの多アミンエステルを形成するために、例えば式Ｉに従う多アミン化合物等の多アミン化合物の、置換または非置換α、β−不飽和カルボン酸またはエステルによるアルキル化、次に、多アミンエステルの重縮合により形成され、該ポリマーまたはコポリマーは、以下の特徴のうちの１つ以上を有する。
０．１０から０．９５の分枝度、
コポリマー中の１０から９５％の窒素原子が第２級アミン部分中の窒素である、
約１．２を上回る多分散性、
ランダムな可変長分枝、
該コポリマー中の１０％を上回り９０％未満の非末端、非アミドアミン基が第３級アミンを含む、
分枝する場合、最大値（粘度平均分子量に対し）がない固有粘度。
【００４１】
一部の実施形態において、重縮合は、少なくとも１つの多アミンエステルの重合を含む。他の実施形態において、重縮合は、多アミンエステルを形成する多アミン化合物と同一または異なり得る、少なくとも１つの多アミンエステルと１つ以上の多アミン化合物との共重合を含む。
【００４２】
一部の実施形態において、本発明は、ポリマーおよび／もしくは、ポリマーまたはその残基を含むポリマーネットワークと、ポリマーおよび／またはポリマーネットワークを含む組成物（例えば、医薬組成物）と、有効量のポリマーまたはポリマーネットワークを投与することにより、動物の胃腸管からリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン（例えば、リン酸塩）等の化合物またはイオンを除去するための方法と、を提供し、該ポリマーは、１つ以上の多アミンエステルモノマーから派生する重縮合ポリマーを含み、該重縮合ポリマーは、以下の特徴のうちの１つ以上を有する。
０．１０から０．９５の分枝度、
ポリマー中の１０から９５％の窒素原子が第２級アミン部分中の窒素である、
約１．２を上回る多分散性、
ランダムな可変長分枝、
該ポリマー中の１０％を上回り９０％未満の非末端、非アミドアミン基が第３級アミンを含む、
分枝する場合、最大値（粘度平均分子量に対して）がない固有粘度。
【００４３】
一部の実施形態において、多アミンエステルモノマーは、
【化１３】
2010513271.tif 000016
およびこれらの組み合わせから成る群から選択され得る。
【００４４】
一部の実施形態において、本発明は、コポリマーと、該コポリマーまたはその残基を含むコポリマーネットワークと、コポリマーおよび／またはコポリマーネットワークを含む組成物と、有効量のコポリマーまたはコポリマーネットワークを投与することにより、動物の胃腸管からリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン（例えば、リン酸塩）等の化合物またはイオンを除去するための方法と、を提供し、該コポリマーは、少なくとも１つの化合物またはその残基を含み、該化合物は、以下の式ＩＩＩにより表され、
【化１４】
2010513271.tif 000017
式中、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６ラジカル等のＣ１からＣ２０アルキルラジカルを表し、Ｒ３は、独立して、水素ラジカルまたは以下の式ＩＶにより独立して表される単位を表すが、少なくとも１つのＲ３が式ＩＶにより表される基を含むことを条件とし、
【化１５】
2010513271.tif 000018
式中、Ｒ４は、独立して、
【化１６】
2010513271.tif 000019
を表し、
式中、ｍは、独立して、１〜２０の整数を表し、Ｒ５は、独立して、水素ラジカル、置換または非置換アルキルラジカル、置換または非置換アリールラジカルを表すか、またはＲ５および隣接するＲ５は、一緒に、架橋剤の残基を含む連結、置換または非置換脂環ラジカル、置換または非置換芳香族ラジカル、または置換または非置換複素環ラジカルを表すか、あるいはＲ５は、別の化合物との連結を表し、Ｒ６は、水素ラジカルまたは式ＩＶに従う単位を表し、該コポリマーは、以下の特徴のうちの１つ以上を有する。
０．１０から０．９５の分枝度、
コポリマー中の１０〜９５％の窒素原子が第２級アミン部分中の窒素である、
約１．２を上回る多分散性、
ランダム可変長分枝、
該コポリマー中の１０％を上回り９０％未満の非末端、非アミドアミン基が第３級アミンを含む、
分枝する場合、最大値（粘度平均分子量に対して）がない固有粘度。
【００４５】
一部の実施形態において、コポリマーは、少なくとも１つの化合物の残基を含み、該化合物は、
【化１７】
2010513271.tif 000020
により表される。
【００４６】
一部の実施形態において、本発明は、コポリマーと、該コポリマーまたはその残基を含むコポリマーネットワークと、コポリマーおよび／またはコポリマーネットワークを含む組成物と、有効量のコポリマーまたはコポリマーネットワークを投与することにより、動物の胃腸管からリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン（例えば、リン酸塩）等の化合物またはイオンを除去するための方法と、を提供し、該コポリマーが、１つ以上のトリス（アミノアルカン）アミンの少なくとも１つの残基と、置換または非置換α、β−不飽和カルボン酸またはエステルの少なくとも１つの残基を含み、該コポリマーは、以下の特徴のうちの１つ以上を有する。
０．１０から０．９５の分枝度、
コポリマー中の１０〜９５％の窒素原子が第２級アミン部分中の窒素である、
約１．２を上回る多分散性、
ランダムな可変長分枝、
該コポリマー中の１０％を上回り９０％未満の非末端、非アミドアミン基が第３級アミンを含む、
分枝する場合、最大値（粘度平均分子量に対し）がない固有粘度。
【００４７】
一部の実施形態において、コポリマーは、以下の式Ｖ
【化１８】
2010513271.tif 000021
により表される１つ以上の基を含み、
式中、Ｒ７は、化合物の残基を含むコポリマーまたはコポリマーネットワークの一部分への連結を含み、該化合物は、独立して、式ＩＩＩにより表される。
【００４８】
一部の実施形態において、本発明は、ポリマーと、該ポリマーまたはその残基を含むポリマーネットワークと、ポリマーおよび／またはポリマーネットワークを含む組成物と、有効量のポリマーまたはポリマーネットワークを投与することにより、動物の胃腸管からリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン（例えば、リン酸塩）等の化合物またはイオンを除去するための方法と、を提供し、該ポリマーは、ビニルアミドモノマーから派生し、該モノマーは、１つ以上のビニル基および１つ以上の非アミドアミン基を含み、該ポリマーは、以下の特徴のうちの１つ以上を有する。
０．１０から０．９５の分枝度、
ポリマー中の１０〜９５％の窒素原子が第２級アミン部分中の窒素である、
約１．２を上回る多分散性、
ランダム可変長分枝、
該ポリマー中の１０％を上回り９０％未満の非末端、非アミドアミン基が第３級アミンを含む、
分枝する場合、最大値（粘度平均分子量に対し）がない固有粘度。
【００４９】
一部の実施形態において、本発明は、ポリマーおよび／もしくはポリマーまたはその残基を含むポリマーネットワークと、ポリマーおよび／またはポリマーネットワークを含む組成物と、有効量のポリマーまたはポリマーネットワークを投与することにより、動物の胃腸管からリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン（例えば、リン酸塩）等の化合物またはイオンを除去するための方法と、を提供し、該ポリマーは、以下の式ＶＩにより表されるモノマーから派生するポリマーを含み、
【化１９】
2010513271.tif 000022
式中、Ｒ６は、−Ｒ−Ｒ７、−Ｒ−ＮＨ−Ｒ−Ｒ７、−Ｒ８、−Ｒ−Ｎ−（Ｒ８）２、−Ｒ−Ｎ（Ｒ−Ｒ７）−Ｒ８または−Ｒ−Ｎ（Ｒ−Ｒ７）−Ｒ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ−Ｎ−（Ｒ８）２を表し、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６ラジカル等のＣ１からＣ２０アルキルラジカルを表し、Ｒ７は、独立して、−ＮＨ２またはＮＨ３＋Ｃｌ−を表し、Ｒ８は、独立して、−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−Ｒ７）２を表し、該ポリマーは、以下の特徴のうちの１つ以上を有する。
０．１０から０．９５の分枝度、
ポリマー中の１０〜９５％の窒素原子が第２級アミン部分中の窒素である、
約１．２を上回る多分散性、
ランダム可変長分枝、
該ポリマー中の１０％を上回り９０％未満の非末端、非アミドアミン基が第３級アミンを含む、
分枝する場合、最大値（粘度平均分子量に対し）がない固有粘度。
【００５０】
一部の実施形態において、ポリマーは、以下の式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩのうちの１つ以上により表される１つ以上の基を含み、
【化２０】
2010513271.tif 000023
式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、モノマーの残基を含むコポリマーまたはコポリマーネットワークの一部分への連結を表し、該モノマーは、独立して、式ＶＩにより表される。
【００５１】
一部の実施形態において、本発明は、コポリマーと、該コポリマーまたはその残基を含むコポリマーネットワークと、コポリマーおよび／またはコポリマーネットワークを含む組成物と、有効量のコポリマーまたはコポリマーネットワークを投与することにより、動物の胃腸管からリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン（例えば、リン酸塩）等の化合物またはイオンを除去するための方法と、を提供し、該コポリマーは、少なくとも１つのアミン化合物またはその残基を含み、該アミン化合物は、以下の式ＩＸにより表され、
【化２１】
2010513271.tif 000024
式中、Ｒ１１は、独立して、水素ラジカルまたは以下の式Ｘにより独立して表される単位を表すが、少なくとも１つのＲ１１が、式Ｘに表される基を含み、
【化２２】
2010513271.tif 000025
式中、Ｒ４は、独立して、
【化２３】
2010513271.tif 000026
を表し、
式中、ｍは、独立して、１〜２０の整数を表し、Ｒ５は、独立して、水素ラジカル、置換または非置換アルキルラジカル、置換または非置換アリールラジカルを表すか、またはＲ５および隣接するＲ５は、一緒に、架橋剤の残基を含む連結、置換または非置換脂環ラジカル、置換または非置換芳香族ラジカル、または置換または非置換複素環ラジカルを表すか、またはＲ５は、別の化合物との連結を表し、Ｒ１２は、水素ラジカルまたは式Ｘに従う単位を表し、該コポリマーは、以下の特徴のうちの１つ以上を有する。
０．１０から０．９５の分枝度、
コポリマー中の１０〜９５％の窒素原子が第２級アミン部分中の窒素である、
約１．２を上回る多分散性、
ランダム可変長分枝、
該コポリマー中の１０％を上回り９０％未満の非末端、非アミドアミン基が第３級アミンを含む、
分枝する場合、最大値（粘度平均分子量に対し）がない固有粘度。
【００５２】
一部の実施形態において、本発明は、コポリマーと、該コポリマーまたはその残基を含むコポリマーネットワークと、コポリマーおよび／またはコポリマーネットワークを含む組成物と、有効量のコポリマーまたはコポリマーネットワークを投与することにより、動物の胃腸管からリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン（例えば、リン酸塩）等の化合物またはイオンを除去するための方法と、を提供し、該コポリマーは、以下の式ＩおよびＸＩにより表されるコモノマーから派生され、
【化２４】
2010513271.tif 000027
式中、Ｒ１は、独立して、水素ラジカル、−ＲＮＨ２、−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２または−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２）２を表し、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６ラジカル等のＣ１からＣ２０アルキルラジカルを表すが、少なくとも１つのＲ１が水素ラジカルではないことを条件とし、該コポリマーは、以下の特徴のうちの１つ以上を有する。
０．１０から０．９５の分枝度、
コポリマー中の１０〜９５％の窒素原子が第２級アミン部分中の窒素である、
約１．２を上回る多分散性、
ランダム可変長分枝、
該コポリマー中の１０％を上回り９０％未満の非末端、非アミドアミン基が第分枝した際、最大値（粘度平均分子量に対し）がない固有粘度。
【００５３】
一部の実施形態において、コポリマーは、以下の式ＸＩＩ〜ＸＩＩＩのうちの１つ以上により表される１つ以上の基を含み、
【化２５】
2010513271.tif 000028
式中、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、化合物の残基を含むコポリマーまたはコポリマーネットワークの一部分への連結を表し、該化合物は、独立して、式Ｉにより表される。
【００５４】
一部の実施形態において、本発明のポリマーおよび／またはコポリマーは、さらなる多アミン後重合、例えば、あらゆる残留アミン反応基の同一または異なる多アミンとの反応により、改質され得る。
【００５５】
一部の実施形態において、本発明のコポリマーの作製方法は、α、β−不飽和カルボン酸またはエステル等の２つ以上のアミン反応基を含む化合物、または反応器中の多エステルに多アミンを添加し、不活性雰囲気下で混合物を加熱する等、あらゆる適切な方法を含むことができる。一部の実施形態において、α、β−不飽和カルボン酸またはエステルは、メタクリル酸メチル等のアクリル酸アルキルであり得る。一部の実施形態において、混合物は、５０℃を上回る、例えば、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃またはそれ以上に加熱され得、窒素雰囲気下で加熱され得る。一部の実施形態において、混合物は、２４〜７２時間等の１〜７日等、１時間から数日、加熱され得る。得られたコポリマーは、沈殿および洗浄、または透析等、あらゆる適切な方法を使用して精製され得る。次いで、コポリマーは、真空下で乾燥または凍結乾燥され得、所望のコポリマーを得る。
【００５６】
一部の実施形態において、本発明のコポリマーを作製するために使用され得る多エステルは、あらゆる適切な技術を使用して、α、β−不飽和カルボン酸またはエステル、例えば、アクリル酸メチル等のアクリル酸等の２つ以上のアミン反応基を含む化合物との、多アミンの反応により形成され得る。一部の実施形態において、多アミンは、４℃以下、例えば、４℃〜１０℃に冷却された適切な溶媒中に配置され、２つ以上のアミン反応基を含む化合物の冷却された溶液に添加され得る。得られた溶液は、ゆっくり室温に温められ、室温で１時間から数日間、または一週間以上、攪拌され得る。次いで、溶液を、洗浄、濃縮、乾燥して、コモノマーとして使用するための多エステルを得ることができる。
【００５７】
次いで、コポリマーは、あらゆる適切な方法を使用して、引き続き架橋され得る。例えば、コポリマーは、例えば、水等の適切な溶媒中で架橋剤と混合され、攪拌され得る。ゲルを形成し得、このゲルを、硬化、破壊、再懸濁、および１回以上洗浄、次いで、乾燥することができる。ゲルは、１時間〜１２日、例えば、１〜７日、２〜６日、例えば、２〜４日間硬化され得る。
【００５８】
一部の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者の血液リン酸レベルを５〜１００％低減するための方法であり、該方法は、本発明の治療有効量の１つ以上のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワーク、または本発明の１つ以上のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークを含む組成物を患者へ投与するステップを含む。一部の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者の尿リン酸を５〜１００％低減するための方法であり、該方法は、本発明の治療有効量の１つ以上のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワーク、または本発明の１つ以上のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークを含む組成物を患者へ投与するステップを含む。
【００５９】
一部の実施形態において、本発明は、本発明の治療有効量の１つ以上のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワーク、または本発明の１つ以上のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークを含む組成物を、それを必要とする患者へ投与するステップを含む、高リン血症等のリン酸不均衡疾患の治療方法である。
【００６０】
一部の実施形態において、組成物は、本発明の１つを上回るポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークの混合物を含み、例えば、一部の実施形態において、組成物は、本発明の２〜２０個、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーのネットワークを含む。
【００６１】
一部の実施形態において、本発明は、多アミン化合物の混合物である、多アミン化合物から派生する本発明のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワーク、および／またはコポリマーネットワーク、このようなポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークを含む医薬組成物、または動物の胃腸管からリン酸含有化合物またはリン酸含有イオン（例えば、リン酸）等の化合物またはイオンを除去するために、治療有効量でこれらを使用する方法を含む。
【００６２】
本発明の他の実施形態は、ポリマーまたはポリマーのポリマーバックボーン上のペンダント基として、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークで形成されるペンダントポリマーを含む。このようなペンダントポリマーは、ペンダントモノマーを形成するように、１つ以上の重合可能な基をポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワーク上の１つ以上のアミン基に添加し、次に、引き続き、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークを含むペンダントポリマーを形成するために、重合可能な基を重合することにより形成され得る。このような添加の模式的な実施例を以下に記載する（以下では、「ＡＣ」と称されるポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、そのアミン基の１つが、重合可能な基が、どのようにポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークに添加され得るかを図示する目的で示された状態で、本発明のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークまたはその残基を表すことを意図することに留意するべきである。）。
【化２６】
2010513271.tif 000029
【００６３】
本発明の実施形態に従うポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークと共に使用され得る他の重合可能な基の非限定的な例は、
【化２７】
2010513271.tif 000030
を含む。
【００６４】
１つ以上の重合可能な基は、各ＡＣに添加され得、したがって、異なる数の重合可能な基を有する様々なペンダントＡＣを有するペンダントモノマーの混合物を有することが可能である。加えて、このように作製されたペンダントポリマーは、改質、架橋、ネットワークに形成、または重合後に置換され得る。このような変更は、効率、許容性を向上するため、または副作用を低減するため等のあらゆる数の事由により実施され得る。
【００６５】
ペンダントモノマーは、ＡＣの１つ以上のアミン基をアミン反応ポリマー上の１つまたは複数のアミン反応基と反応させて、ＡＣをアミン反応ポリマーに添加することにより形成され得る。いくつかのアミン反応ポリマーの例は、
【化２８】
2010513271.tif 000031
を含む。
【００６６】
ＡＣまたはペンダントモノマーは、ポリマーを形成するために、多官能モノマーとしての役割も果たし得る。例えば、ＡＣまたはペンダントモノマーから形成されたポリマーが、架橋される時、架橋反応は、バルク溶液（すなわち、純粋なアミンおよび純粋な架橋剤を使用）中、または分散媒中のいずれかで実施され得る。バルク工程が使用される時、溶媒は、反応物を共溶解し、架橋反応を干渉しないように選択される。適切な溶媒は、水、低沸点アルコール（メタノール、エタノール、ブタノール）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン等を含む。
【００６７】
他の重合方法は、単一重合反応、一連の反応を介した個々のモノマーの段階的添加、モノマーブロックの段階的添加、前述のものの組み合わせ、またはあらゆる他の重合方法、例えば、直接または逆懸濁、凝結、エマルジョン、沈殿技術、エアゾールの重合またはバルク重合／架橋方法の使用、ならびに突出および粉砕等のサイズの低減工程を含み得る。工程は、バッチ、半継続および継続工程として実施することができる。分酸媒の工程において、継続相は、トルエン、ベンゼン、炭化水素、ハロゲン化溶媒、超臨界二酸化炭素等の無極溶媒から選択することができる。直接懸濁工程において、水を使用することができるが、塩水も滴下分離相中のアミンおよび架橋剤を「脱塩」するために有用である。
【００６８】
本発明のポリマーおよびコポリマー、ペンダントモノマーおよびペンダントポリマーは、１つ以上の他のモノマーまたはオリゴマーまたは他の重合可能な基と重合され得るか、架橋され得るか、ポリマーバックボーン内またはペンダント基として架橋または他の連結剤またはモノマーを有し得るか、形成または重合されて、ポリマーネットワークをまたは混合あるいはコポリマーネットワーク形成し得、それは、ポリマーまたはコポリマーまたはその残基、ペンダントモノマーまたはその残基、架橋剤またはその残基、または他の連結剤またはその残基を含む。ネットワークは、直接であり得る、同一または異なる分子間で多重結合を含み得るか、または架橋剤またはモノマーまたはオリゴマーまたはその残基等の他の連結剤等の１つ以上の連結基を含み得る。
【００６９】
単一または連結して使用され得るコモノマーの非限定的な例は、スチレン、置換されたスチレン、アクリル酸アルキル、置換されたアクリル酸アルキル、メタクリル酸アルキル、置換されたメタクリル酸アルキル、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−アルキルアクリルアミド、Ｎ−アルキルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルメタクリルアミド、イソプレン、ブタジエン、エチレン、酢酸ビニル、Ｎ−ビニルアミド、マレイン酸誘導体、ビニルエーテル、アリル、メタリルモノマーおよびこれらの組み合わせを含む。これらのモノマーの官能型も使用され得る。本発明で使用され得るさらなる特定のモノマーまたはコモノマーは、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル（全異性体）、メタクリル酸ブチル（全異性体）、２−メタクリル酸エチルヘキシル、メタクリル酸イソボルニル、メタクリル酸、メタクリル酸ベンジル、メタクリル酸フェニル、メタクリロニトリル、α−メチルスチレン、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル（全異性体）、アクリル酸ブチル（全異性体）、２−アクリル酸エチルヘキシル、アクリル酸イソボルニル、アクリル酸、アクリル酸ベンジル、アクリル酸フェニル、アクリロニトリル、スチレン、メタクリル酸グリシジル、２−メタクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸ヒドロキシプロピル（全異性体）、メタクリル酸ヒドロキシブチル（全異性体）、Ｎ，Ｎ−メタクリル酸ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−メタクリル酸ジエチルアミノエチル、メタクリル酸トリエチレングリコール、イタコン酸無水物、イタコン酸、アクリル酸グリシジル、２−アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル（全異性体）、アクリル酸ヒドロキシブチル（全異性体）、Ｎ，Ｎ−アクリル酸ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−アクリル酸ジエチルアミノエチル、アクリル酸トリエチレングリコール、メタクリル酸アミド、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメタクリル酸アミド、Ｎ−Ｎ−ブチルメタクリル酸アミド、Ｎ−メチルオールメタクリル酸アミド、Ｎ−エチルオールメタクリル酸アミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−Ｎ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−メチルオールアクリルアミド、Ｎ−エチルオールアクリルアミド、４−アクリルオイルモルホリン、安息香酸ビニル（全異性体）、ジエチルアミノスチレン（全異性体）、α−安息香酸メチルビニル（全異性体）、ジエチルアミノα−メチルスチレン（全異性体）、ｐ−ビニルベンゼンスルホン酸、ｐ−ビニルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩、メタクリル酸トリメトキシシリルプロピル、メタクリル酸トリエトキシシリルプロピル、メタクリル酸トリブトキシシリルプロピル、メタクリル酸ジメトキシメチルシリルプロピル、メタクリル酸ジエトキシメチルシリルプロピル、メタクリル酸ジブトキシメチルシリルプロピル、メタクリル酸ジイソプロポキシメチルシリルプロピル、メタクリル酸ジメトキシシリルプロピル、メタクリル酸ジエトキシシリルプロピル、メタクリル酸ジブトキシシリルプロピル、メタクリル酸ジイソプロポキシシリルプロピル、アクリル酸トリメトキシシリルプロピル、アクリル酸トリエトキシシリルプロピル、アクリル酸トリブトキシシリルプロピル、アクリル酸ジメトキシメチルシリルプロピル、アクリル酸ジエトキシメチルシリルプロピル、アクリル酸ジブトキシメチルシリルプロピル、アクリル酸ジイソプロポキシメチルシリルプロピル、アクリル酸ジメトキシシリルプロピル、アクリル酸ジエトキシシリルプロピル、アクリル酸ジブトキシシリルプロピル、アクリル酸ジイソプロポキシシリルプロピル、マレイン酸無水物、Ｎ−フェニルマレイミド、Ｎ−ブチルマレイミド、Ｎ−ビニルギ酸アミド、Ｎ−ビニルアセトアミド、アリルアミン、メタリルアミン、アリルアルコール、メチル−ビニルエーテル、エチルビニルエーテル、ブチルビニルテザー、ブタジエン、イソプレン、クロロプレン、エチレン、酢酸ビニルおよびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００７０】
一部の実施形態において、本発明のポリマーおよびコポリマーは、架橋剤を使用して架橋され、溶媒に溶解することができず、せいぜい溶媒に膨潤するのみである。膨潤比率は、以下の試験方法の段落の手順に従い測定され得、典型的には、約１〜約２０、例えば、５未満、６未満、または７未満等、２〜１０、２．５〜８、３〜６の範囲である。一部の実施形態において、ポリマーおよびコポリマーは、溶媒中でゲルを形成しないポリマーまたはコポリマーネットワークを生じ得る架橋剤または他の連結剤を含み得、いくつかの溶媒に可溶性または部分的に可溶性であり得る。
【００７１】
架橋剤は、典型的には、ハロゲン基、カルボニル基、エポキシ基、エステル基、酸無水物基、酸ハライド化物基、イソシアナート基、ビニル基、およびクロロギザン基から選択される、少なくとも２つの官能基を有する化合物である。架橋剤は、炭素バックボーン、またはアミン化合物の窒素、アミンモノマーまたはその残基に結合され得る。
【００７２】
本発明のポリマーまたはコポリマーの合成に適している架橋剤の例は、これらに限定されないが、ジハロアルカン、ハロアルキルオキシラン、アルキルオキシランスルホン酸、ジ（ハロアルキル）アミン、トリ（ハロアルキル）アミン、ジエポキシド、トリエポキシド、テトラエポキシド、ビス（ハロメチル）ベンゼン、トリ（ハロメチル）ベンゼン、テトラ（ハロメチル）ベンゼン、エピクロルヒドリンおよびエピブロモヒドリンポリ（エピクロルヒドリン）等のエピハロヒドリン、（ヨードメチル）オキシラン、グリシジルトシレート、グリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸、４−トシルオキシ−１，２−エポキシブタン、ブロモ−１，２−エポキシブタン、１，２−ジブロモエタン、１，３−ジクロロプロパン、１，２−ジクロロエタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１，３−ジブロモプロパン、ビス（２−クロロエチル）アミン、トリス（２−クロロエチル）アミン、およびビス（２−クロロエチル）メチルアミン、１，３−ブタジエンジエポキシド、１，５−ヘキサジエンジエポキシド、ジグリシジルエーテル、１，２，７，８−ジエポキシオクタン、１，２，９，１０−ジエポキシデカン、エチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、１，２−エタンジオールジグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、１，３−ジグリシジルグリセリルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアニリン、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル１，４−ビス（グリシジルオキシ）ベンゼン、レゾルシノールジグリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、トリメチルオールプロパンジグリシジルエーテル、１，４−シクロヘキサンジメタノールジグリシジルエーテル、１，３−ビス−（２，３−エポキシプロピルオキシ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）プロパン、１，２−シクロヘキサンジカルボン酸ジグリシジルエステル、２，２’−ビス（グリシジルオキシ）ジフェニルメタン、ビスフェノールＦジグリシジルエーテル、１，４−ビス（２’，３’−エポキシプロピルパーフルオロ−ｎ−ブタン、２，６−ジ（オキシラン−２−イルメチル）−１、２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｆ］イソインドール−ｌ，３，５，７−テトラオン、ビスフェノールＡジグリシジルエーテル、エチル５−ヒドロキシ−６，８−ジ（オキシラン−２−イルメチル）−４−オキソ−４ｈ−クロメン−２−カルボン酸、ビス［４−（２，３−エポキシ−プロピルチオ）フェニル］−硫化物、１，３−ビス（３−グリシドオキシプロピル）テトラメチルジシロキサン、９，９−ビス［４−（グリシジルオキシ）フェニル］フッ素、トリエポキシイソシアヌル酸、グリセロールトリグリシジルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジグリシジル−４−グリシジルオキシアニリン、イソシアヌル酸（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−トリグリシジルエステル、イソシアヌル酸（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−トリグリシジルエステル、イソシアヌル酸トリグリシジル、トリメチルオールプロパントリグリシジルエーテル、グリセロールプロポキシレートトリグリシジルエーテル、トリフェニルオールメタントリグリシジルエーテル、３，７，１４−トリス［［３−（エポキシプロポキシ）プロピル］ジメチルシリルオキシ］−１，３，５，７，９，１１，１４−ヘプタシクロペンチルトリシクロ［７．３．３．１５，１１］ヘプタシロキサン、４，４’−メチレンビス（Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアニリン）、ビス（ハロメチル）ベンゼン、ビス（ハロメチル）ビフェニルおよびビス（ハロメチル）ナフタレン、トルエンジイソシアネート、塩化アクリルオール、アクリル酸メチル、エチレンビスアクリルアミド、ピロ金属二無水物、二塩化サクシニル、ジメチルコハク酸．等の１つ以上の官能架橋剤を含む。架橋剤がアルキルハライド化合物のとき、塩基を、反応中に形成された酸を捕捉するために使用することができる。無機または有機塩基が適している。ＮａＯＨが好ましい。塩基対架橋剤比率は、好ましくは、約０．５〜約２の間である。
【００７３】
一部の実施形態において、架橋剤は、２、３、４、５、６重量％等、約２〜約１５重量％、約２〜約１２重量％、約３〜約１０重量％、約３〜約６重量％等のアミンポリマーまたはポリマーの総重量に基づき、０．５〜２５重量％の量で重合反応に導入され得る。必要な架橋剤の量は、アミン化合物内の分枝度に依存し得る。
【００７４】
一部の実施形態において、ポリマーおよびコポリマーの重量平均分子量は、典型的には、少なくとも約１０００であり得る。例えば、分子量は、１５，０００〜８０，０００、２０，０００〜７５，０００、２５，０００〜６０，０００、３０，０００〜５０，０００、または４０，０００〜４５，０００等の約２０００〜約７５０，０００、約３０００〜約５００，０００、約５０００〜約２５０，０００、約１００００〜約１００，０００等、約１０００〜約１，０００，０００であり得る。
【００７５】
一部の実施形態のポリマーは、重合開始剤を使用して形成され得る。一般的に、使用され得る開始剤は、陽イオンおよびラジカル開始剤を含む。使用され得る適切な開始剤のいくつかの例は、アゾジイソブチロニトリル、アゾジイソバレロニトリル、ジメチルアゾジイソブチレート、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチレンイソブチルアミジン）ジヒドロクロライド、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）ジヒドロクロライド、２，２’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチレンイソブチルアミジン）、１，１’−アゾビス（１−シクロヘキアンカルボ−ニトリル）、４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）、２，２’−アゾビス（イソブチルアミド）二水和物、２，２’−アゾビス（２−メチルプロパン）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、ＶＡＺＯ６７、シアノペンタン酸、ペルオキシピバレート、ドデシルベンゼンペルオキシド、ベンゾイイルペルオキシド、ジ−ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｔ−ブチルペルアセテート、アセチルペルオキシド、ジクミルペルオキシド、クミルヒドロペルオキシド、ジメチルビス（ブチルペルオキシ）ヘキサン等、遊離ラジカルペルオキシおよびアゾタイプの化合物を含む。
【００７６】
一部の実施形態において、本発明の実施形態に従うポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、任意に、対応する正荷電第３級窒素基、例えば、アンモニウムまたは置換されたアンモニウム基等を得るために、四級化され得る。ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワーク中のいずれの１つ以上の窒素原子も、四級化され得、このような四級化は、存在するとき、末端アミン窒素原子に限定されない、または含む必要がない。一部の実施形態において、この四級化は、さらなるネットワーク形成を生じ得、窒素への架橋、連結またはアミン反応基の追加の結果であり得る。アンモニウム基は、医薬的に許容される反対イオンと結合され得る。
【００７７】
一部の実施形態において、本発明のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークまたはその残基は、有機イオン、無機イオンまたはこれらの連結であり得る、医薬的に許容される反対イオンと部分的にまたは完全に、プロトン化等、四級化され得る。いくつかの適切な無機イオンの例は、ハライド（例えば、クロライド、ブロミド、またはヨウ素）炭酸、炭酸水素、硫酸、重硫酸、水酸化物、硝酸、過硫酸、および亜硫酸を含む。有機イオンのいくつかの適切な実施例は、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、二水素性クエン酸、クエン酸水素、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、タウロコール酸、グリココール酸、およびコール酸を含む。好ましいイオンは、クロライドおよび炭酸を含む。
【００７８】
一部の実施形態において、本発明のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークまたはその残基は、プロトン化された窒素原子の留分が、１〜２５％、好ましくは、３〜２５％、より好ましくは、５〜１５％であるように、プロトン化され得る。
【００７９】
一実施形態において、医薬的に許容されるポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークまたはコポリマーネットワークまたはその残基は、プロトン化された形態のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークまたはその残基であり、炭酸陰イオンを含む。一実施形態において、医薬的に許容されるポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、プロトン化された形態であり、炭酸および炭酸水素陰イオンの混合物を含む。
【００８０】
一部の実施形態において、本発明のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、化合物またはイオンに結合するその能力により特徴付けられる。好ましくは、本発明のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、陰イオンに結合し、より好ましくは、これらは、有機リン酸エステル、リン酸、および／またはシュウ酸に結合し、最も好ましくは、これらは、有機リン酸エステルまたはリン酸に結合する。例示のため、陰イオン結合ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークおよび特に、有機リン酸エステルまたはリン酸結合ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークを説明する。しかしながら、本説明は、当該分野に精通した者には明白であろう適切な変形を用いて、他のイオン、化合物および溶質に同様に適用されることを理解されたい。ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、一般的に、非共有様態である必要はないが、少なくとも一部のイオンが、ポリマーが、溶液から、または体からのイオンの除去をもたらすのに十分な時間使用される、生体外または生体内状態下で結合を維持する、十分な結合力で、イオン、例えば、これらがイオンと結合するときは陰イオンと結合し得る。標的イオンは、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークが結合するイオンであり得、通常、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークへの結合が、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークの治療作用を生成すると考えられるイオンを指し、陰イオンまたは陽イオンであり得る。本発明のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、１つを上回る標的イオンを有し得る。
【００８１】
例えば、本明細書に記述するポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークのいくつかは、有機リン酸エステルまたはリン酸結合特性を呈する。リン酸結合能力は、リン酸結合剤が所与の溶液中で結合することができるリン酸イオンの量の尺度である。例えば、リン酸結合剤の結合能力は、例えば、水または塩水溶液中等、生体外で、または例えば、リン酸尿排せつから等、生体内で、または例えば、実験動物、患者またはボランティアから得た粥状液等の吸引液を使用して生体外で測定することができる。測定は、リン酸イオンのみ、または少なくともポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークに結合するリン酸イオンと競合する他の競合溶質を含まない溶液中で実行することができる。これらの場合において、非干渉緩衝液が使用され得る。代替として、測定は、例えば、他のイオンまたは代謝物等、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークとの結合において、リン酸イオン（標的溶質）と競合する、他の競合溶質の存在下で実行することができる。
【００８２】
ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークのイオン結合能力は、試験方法に示される通りに測定され得る。一部の実施形態は、約０．２、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、５．０、６．０、８．０、１０．０、１２、１４、１６、１８、または約２０ｍｍｏｌ／ｇを上回り得るリン酸結合能力を有する。一部の実施形態において、標的イオンにおける本発明のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーまたはその残基の生体外リン酸結合能力は、約０．５ｍｍｏｌ／ｇを上回る、好ましくは、約２．５ｍｍｏｌ／ｇを上回る、さらにより好ましくは、約３ｍｍｏｌ／ｇを上回る、さらにより好ましくは、約４ｍｍｏｌ／ｇを上回る、およびまたはさらにより好ましくは、約６ｍｍｏｌ／ｇを上回る。一部の実施形態において、リン酸結合能力は、約０．５ｍｍｏｌ／ｇ〜約１０ｍｍｏｌ／ｇ、好ましくは、約２．５ｍｍｏｌ／ｇ〜約８ｍｍｏｌ／ｇ、およびさらにより好ましくは、約３ｍｍｏｌ／ｇ〜約６ｍｍｏｌ／ｇ等、約０．２ｍｍｏｌ／ｇ〜２０ｍｍｏｌ／ｇの範囲であり得る。リン酸結合は、以下の試験方法段落で説明される技術に従い測定され得る。
【００８３】
一部の実施形態において、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークおよび本発明の組成物は、それを必要とする患者の尿亜リン酸を５〜１００％、例えば、１０〜７５％、２５〜６５％または４５〜６０％低減し得る。一部の実施形態は、尿亜リン酸を１０％上回る、２０％上回る、３０％上回る、４０％上回る、４５％上回る、５０％上回る、または６０％を上回って低減し得る。尿亜リン酸の低減は、以下の段落の試験方法に説明される方法に従い測定され得る。
【００８４】
一部の実施形態において、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークおよび本発明の組成物は、それを必要とする患者の血液リン酸を５〜１００％、例えば、１０〜７５％、２５〜６５％または４５〜６０％低減し得る。一部の実施形態は、血液リン酸レベルを１０％上回る、２０％上回る、３０％上回る、４０％上回る、４５％上回る、５０％上回る、または６０％上回って低減し得る。
【００８５】
架橋される際、本発明の一部の実施形態のアミン化合物は、シミュレーションされた胃腸管媒体または生理的に許容される媒体中等の溶媒中でゲルを形成する。
【００８６】
本発明の一様態は、ポリマーコアおよび殻を含むコア−殻組成物である。一部の実施形態において、ポリマーコアは、本明細書に記述するポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークを含む。殻物質は、化学的にコア物質に固定され得るか、または物理的に被覆することができる。前者の場合、殻は、化学手段、例えば、コアポリマー上に固定された活性部位から活重合を使用した殻ポリマーのコアへの化学移植により、界面反応、すなわち、界面重縮合等のコア粒子表面に位置する化学反応、およびコア粒子合成中に、懸濁剤としてブロックコポリマーを使用することにより、コア成分上に成長させることができる。
【００８７】
一部の実施形態において、界面反応およびブロックポリマーの使用は、化学方法が使用される時に使用される技術である。界面反応経路において、典型的には、コア粒子の周辺は、コア界面上の小分子または高分子を反応させることにより化学的に改質される。例えば、アミン含有イオン結合コア粒子は、コアの周囲に架橋殻を形成するために、エポキシ、イソシアナート、活性エステル、ハライド基等のポリマー含有アミン反応基と反応される。
【００８８】
別の実施形態において、殻は、最初、カプセルを生成するために、界面重縮合または溶媒液滴形成を使用して作成される。カプセルの内部は、次に、殻カプセル内にコアを構築するために、コア形成前駆体で充填される。
【００８９】
一部の実施形態において、ブロックコポリマー手法を使用して、両親媒性ブロックコポリマーを、逆性または直接懸濁粒子形成プロセスでコア粒子を形成するために、懸濁剤として使用することができる。逆性油中水型懸濁プロセスが使用される時、ブロックコポリマーは、連続油相で第１のブロック溶質を含み、別の親水性ブロックはコアポリマーと反応し得る官能基を含む。コア形成前駆体と共に、水相および油相に添加されるとき、ブロックコポリマーは、油中水型界面に位置し、懸濁剤として作用する。親水性ブロックは、コア物質と反応するか、またはコア形成前駆体と共反応する。粒子が油相から分離された後、ブロックコポリマーは、共有結合でコア表面に固定される薄い殻を形成する。化学的性質およびブロックの長さは、関心対象となる溶質の方向に殻の透過特徴を変更するために変動することが可能である。
【００９０】
殻物質が、物理的にコア物質に吸収されるとき、溶媒液滴形成、流動層スプレー塗布装置、または多層乳化剤等のマイクロカプセル封入の既知の技術を使用することができる。マイクロカプセル封入の一方法は、ビュルスター構成において、流動層スプレー塗布装置である。また別の実施形態において、殻物質は、口および食道中にあるとき、コア粒子の膨潤を遅延することにより、一時的に作用し、任意に、胃または十二指腸で分解する。殻は、次に、高疎水性および非常に低透水性の層を生成することにより、コア粒子に水の輸送を妨げるために選択される。
【００９１】
一実施形態において、殻物質は、使用環境にあるとき、負電荷を有する。１つの機構の作用に限定されないが、陰イオン結合ビーズ上に被覆された負電荷された殻物質は、大きな価数およびサイズを伴う競合イオンに比して、低荷電密度（リン酸等）を伴う小無機イオンの結合を強化する。したがって、とりわけ、クエン酸、胆汁酸、および脂肪酸等の競合陰イオンは、可能性として、殻全体へのこれらの限定された透過性の結果として、陰イオン結合コアに対して低い相対親和性を有すことができる。
【００９２】
一部の実施形態において、殻物質は、典型的には、腸で見られるｐＨ範囲において、負電荷をもつポリマーである。例としては、これらに限定されないが、カルボン酸、スルホン酸、ヒドロスルホン酸（ｈｙｄｒｏｓｕｌｆｏｎｉｃ）、スルファミン酸、リン酸、ヒドロリン酸（ｈｙｄｒｏｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、ホスホン酸、ヒドロホスホン酸（ｈｙｄｒｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ）、ホスホロアミド酸、フェノール、ボロン酸、等のペンダント酸基およびこれらの組み合わせを有するポリマーが挙げられる。ポリマーは、プロトン化または非プロトン化され得、後者の場合、酸性陰イオンは、ＮＡ、Ｋ、ＬＩ、ＣＡ、ＭＧ、およびＮＨ４等、医薬的に許容される陰イオンと中和することができる。
【００９３】
別の実施形態において、多価陰イオンは、最終的に、多価陰イオンとして活性化する前駆体として投与することができ、例えば、ポリスルホン酸またはポリカルボン酸のいずれかの特定の不安定なエステルまたは無水物形態は、胃の酸環境で加水分解しやすく、活性陰イオンに変換することができる。
【００９４】
殻ポリマーは、ネットワーク、完全および半浸透性ネットワーク（ＩＰＮ）において、直線、分枝、高分枝、分割（すなわち、少なくとも１つペンダント酸基を含む隣接ブロックの配列で配置されるバックボーンポリマー）、櫛形、星形、または架橋のいずれかであり得る。殻ポリマーは、組成物においてランダムまたはブロックのいずれかであり、コア物質に共有結合的または物理的のいずれかで結合される。このような殻ポリマーの実施例は、これに限定されないが、アクリル酸ホモポリマーまたはコポリマー、メタクリル酸ホモポリマーまたはコポリマー、およびメタクリル酸およびメタアクリル酸のコポリマーを含む。このようなポリマーの例は、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ）で販売されるメチルメタクリル酸およびメタアクリル酸のコポリマー、およびエチルアクリル酸のコポリマー、およびメタアクリル酸であり、これらの例は、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳで販売されるＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（メチルメタクリル酸−メタアクリル酸（１：１）コポリマー、Ｄｅｇｕｓｓａ／Ｒｏｈｍ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０−Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００−５５およびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００（メチルメタクリル酸−メタアクリル酸（２：１）コポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＬＤ−５５（エチルアクリル酸−メタアクリル酸（１：１）コポリマー）、第４級アンモニウム基を伴うアクリル酸およびメタアクリル酸のコポリマー、および商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０−Ｄで販売されるいかなる官能基も伴わない中性エステル分酸剤を含む。
【００９５】
さらなる殻ポリマーは、ポリ（スチレンスルホン酸）、ポリカルボフィル（登録商標）、ポリアクリル酸、商品名ＨＰ−５０およびＨＰ−５５（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）で販売されるカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸、酢酸トリメット酸セルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロースおよびヒドロキプロピルエチルセルロース等のセルロース誘導体、およびフィルム被覆配合物に有用なセルロースエーテル等のセルロース誘導体、酢酸フタル酸ポリビニル、カラギナン、アルギン酸、またはポリ（メタアクリル酸）エステル、アクリル／マレイン酸コポリマー、スチレン／マレイン酸ポリマー、イタコン酸／アクリル酸コポリマー、およびフマル酸／アクリル酸コポリマー、商品名ＡＥＡ（Ｓａｎｋｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）で販売されるポリビニルアセタールジエチルアミノ酢酸、メチルビニルエーテル／マレイン酸コポリマーおよびシェラックを含む。
【００９６】
一部の実施形態において、殻ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（メチルメタクリル酸−メタアクリル酸（１：１）コポリマー、Ｄｅｇｕｓｓａ／Ｒｏｈｍ）等の医薬的に許容されるポリマー、カルボポール９３４（ポリアクリル酸）、Ｃ−Ａ−Ｐ  ＮＦ（酢酸フタル酸セルロースＥａｓｔｍａｎ）、Ｅａｓｔａｃｒｙｌ（メタアクリル酸エステルＥａｓｔｍａｎ）、カラギナンおよびアルギン酸（ＦＭＣ  Ｂｉｏポリマー）、ＡｎｙｃｏａｔＰ（Ｓａｍｓｕｎｇ  Ｆｉｎｅ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓＨＰＭＣフタル酸）、またはＡｑｕａｌｏｎ（カルボキシメチルセルロースＨｅｒｃｕｌｅｓ）、メチルビニルエーテル／マレイン酸コポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ）、およびスチレン／マレイン酸（ＳＭＡ）の中から選択される。
【００９７】
殻は、様々な方法で被覆することができる。一実施形態において、殻物質は、活性賦形剤として薬物製剤ステップで添加される。例えば、殻物質は、粉末として、固体製剤に含めることができ、有機リン酸エステルまたはリン酸結合ポリマーおよび他の賦形剤と物理的に混合され、任意で、顆粒とし、圧縮して、錠剤を形成することができる。したがって、一部の実施形態において、殻物質は、薬物生産においてコア物質を被覆する必要がない。例えば、酸性殻ポリマーは、錠剤、カプセル、ゲル、液体等、ウエハ、押出物の形状に製剤化される、陰イオン結合コアポリマーと一緒に添加され得、殻ポリマーは、次に、薬物製品が口、食道、または最終的には、作用部位、すなわち、胃腸管で平衡化される間、溶解され、殻としてコア周囲に均一に分散することができる。
【００９８】
一部の実施形態において、殻は、殻ポリマーの薄い層である。層は、コア粒子表面上の多価陰イオンの分子層であってもよい。コアに対する重量比は、約０．０００１％〜約３０％の間であることが可能であり、好ましくは、約０．１％〜約５％等、約０．０１％〜約５％の間を含む。
【００９９】
殻ポリマーは、コア気孔容量内で自由に透過しない、またはコア表面から溶出しないように、最低限の分子量を有する。一部の実施形態において、殻酸性ポリマーの分子量（Ｍｗ）は、約５，０００ｇ／モル以上等、約１，０００ｇ／モル以上、および／またはさらには２０，０００ｇ／モル以上である。
【０１００】
殻物質の陰イオン荷電密度（使用環境で使用される）は、２ｍＥｑ／ｇｒ〜１５ｍＥｑ／ｇｒ等の０．５ｍＥｑ／ｇｒ〜２２ｍＥｑ／ｇｒの間であり得る。被覆工程が、用量形態の製造の一部としてポリマー粒子上に殻を形成するために使用される場合、医薬産業の当該分野からの者に既知の手順が適用できる。一実施形態において、殻は、流動層塗布装置（ビュルスター塗布装置）で形成される。代替実施形態において、殻は、制御された沈殿または液滴形成を通して形成され、そこでは、ポリマー粒子がポリマー溶液中で懸濁され、溶媒性質がポリマー粒子上に沈殿またはそれを被覆するようにポリマーを誘導するように変えられる。
【０１０１】
適切な被服工程は、典型的には、医薬産業で使用される工程を含む。典型的には、被覆方法の選択は、これに限定されないが、殻物質（バルク、溶液、乳化剤、懸濁液、融成物）の形状、ならびにコア物質の形および性質（球状ビーズ、不規則な形状等）および沈殿した殻の量を含む多くのにより決定される。加えて、コアは、１つ以上の殻で被覆され得、複数の殻層または交互の殻層を含み得る。
【０１０２】
本明細書で使用される「リン酸不均衡疾患」という用語は、体に存在するリン酸のレベルが異常である状態を指す。リン酸不均衡疾患の一例は、高リン血症を含む。本明細書で使用される「高リン血症」という用語は、成分リン酸が上昇したレベルで体に存在する状態を指す。典型的には、患者は、しばしば、血液リン酸レベルが、例えば、１デシリットルの血液につき約４．０または４．５ミリグラム以上、例えば、約５．５ｍｇ／ｄｌ以上等の約５．０ｍｇ／ｄｌ以上、例えば、６．０ｍｇ／ｄｌ以上、および／または例えば、正常の約２０％未満等の、低下した糸球体濾過率である場合、高リン血症と診断される。本発明は、末期の腎疾患の高リン血症を罹患する、および透析治療（例えば、血液透析または腹膜透析）を受ける患者を治療するためにも使用され得る。
【０１０３】
本方法、化合物、組成物および本発明のキットで治療することができる他の疾患は、低カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、機能の低下した腎臓のカリシトリオールの合成、低カルシウム血症によるテタニー、腎不全、および関節、肺、腎臓、結膜および心筋組織のカルシウム沈着を含む軟組織の異所性石灰化を含む。また、本発明は、慢性の腎臓疾患（ＣＫＤ）、末期の腎疾患（ＥＳＲＤ）および透析患者を治療するために使用することができ、上のいずれの予防治療をも含む。
【０１０４】
本明細書で記載されるポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークおよび組成物は、例えば、食事によるリン酸摂取の制限、透析、無機金属塩および／または他のポリマー樹脂を使用する、他の治療への補助として使用することができる。
【０１０５】
本発明の組成物も、胃腸管から塩化物、重炭酸、シュウ酸、および胆汁酸を除去するのに有用である。シュウ酸化合物またはイオンを除去するポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、腎結石形成のリスクを増大するシュウ酸症または低シュウ酸尿症等のシュウ酸不均衡疾患の治療に使用を見出す。塩化化合物またはイオンを除去するポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、例えば、アシドーシス、胸やけ、酸逆流、胃酸過多、または胃炎の治療に使用を見出す。一部の実施形態において、本発明の組成物は、脂肪酸、ビリルビン、および関連化合物を除去するために有用である。一部の実施形態は、タンパク質、核酸、ビタミンまたは細胞屑のような高分子量分子を結合および除去し得る。
【０１０６】
本発明は、動物の治療のための方法、医薬組成物、およびキットを提供する。本明細書で使用される「動物」または「動物対象」とは、ヒト、ならびに他の哺乳類（例えば、イヌまたはネコの治療等の獣医学における治療、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、ニワトリ等の家畜）を含む。本発明の一実施形態は、有効量の、本明細書で記述されるポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークの少なくとも１つを投与することにより、動物の胃、小腸または大腸等の胃腸管からリン有機リン酸エステルまたはリン酸等のリン酸含有化合物を除去する方法である。
【０１０７】
本明細書で使用される「治療」という用語およびその文法上の相当語は、治療効果および／または予防的効果を達成することを含む。治療効果とは、治療される根低にある疾患の根絶、改善または予防を意味する。例えば、高リン血症患者において、治療効果は、根底にある高リン血症の根絶または改善を含む。また、治療効果は、患者がまだ根低にある疾患に罹患する可能性があるにもかかわらず、回複が患者に見られるように、根底にある疾患に伴う生理的症状の１つ以上の根絶、改善または予防により達成される。例えば、本明細書に記述されるポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークを、腎不全および／または高リン血症に罹患する患者へ投与することによって、患者の血清リン酸レベルが減少するだけでなく、異所性石灰化および腎骨形成異常のような腎不全および／または高リン血症を伴う他の疾患に対して、回複が患者に見られる治療効果を提供する。予防効果については、例えば、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、高リン血症を発症するリスクのある患者、または高リン血症の診断はされていないが、高リン血症の１つ以上の生理的症状が報告される患者に投与され得る。
【０１０８】
組成物は、例えば、正常値または正常値に近いリン酸血清レベルに、例えば、健康な患者の正常値の１０％内のレベルに変更することにより、上昇したリン酸レベルを伴う対象の血清リン酸を制御するために使用され得る。
【０１０９】
本発明の他の実施形態は、少なくとも１つ以上のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークまたはその医薬的に許容される塩、および１つ以上の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体、および任意に、さらなる治療剤を含む医薬組成物に関する。化合物は、製剤前に凍結乾燥または真空下または乾燥器で乾燥され得る。
【０１１０】
賦形剤または担体は、他の製剤の材料に適合性があり、その受給者に有害ではないという意味で「許容される」。製剤は、便宜的に単位投与形態をとることができ、あらゆる適切な方法により調製することができる。該方法は、典型的には、均一かつ均質にアミンポリマーを賦形剤または担体と混合することにより、薬剤を賦形剤または担体と混合し、次いで、必要があれば、製品をその単位投与形態に分割するステップを含む。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークが有効量、すなわち、治療および／または予防利点を達成するための有効量で存在する組成物を含む。特定の用途の実際の有効量は、患者（例えば、年齢、体重）、治療される疾患、および投与経路による。
【０１１２】
動物におけるポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークの用量は、治療される疾患、投与経路、および治療される動物の物理的特性による。一部の実施形態において、治療および／または予防使用のいずれかにおけるこのような用量レベルは、約１ｇｍ／日〜約３０ｇｍ／日、例えば、約２ｇｍ／日〜約２０ｇｍ／日、または約３ｇｍ／日〜約７ｇｍ／日であり得る。本明細書に記述されるポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークの用量は、約５０ｇｍ／日未満、約４０ｇｍ／日未満、約３０ｇｍ／日未満、約２０ｇｍ／日未満、および約１０ｇｍ／日未満であり得る。
【０１１３】
典型的には、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、食事の前後、または食事と一緒に投与することができる。本明細書で使用される通り、食事「前」または「後」は、典型的には、それぞれ、食事の始めまたは終わりの２時間以内、好ましくは、１時間以内、より好ましくは、３０分以内、最も好ましくは、１０分以内である。
【０１１４】
一般的に、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、食事と共に投与されることが好ましい。ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、１日１回、１日２回、または１日３回、投与され得る。好ましくは、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、最も大きな食事と共に１日１回、投与される。
【０１１５】
好ましくは、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、治療および／または予防効果のために使用され得、単一または医薬組成物の形態で投与することができる。医薬組成物は、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワーク、１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および任意に、さらなる治療剤を含む。例えば、本発明のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、治療される疾患に応じて、他の活性薬剤と共に投与され得る。共に投与され得る薬剤の実施例は、これに限定されないが、
【０１１６】
他のリン酸封鎖剤は、医薬的に許容されるランタン、カルシウム、アルミニウム、マグネシウムおよび酢酸、炭酸、酸化物、水酸化物、クエン酸、アルギン酸、およびそのケト酸等の亜鉛化合物を含む。
【０１１７】
炭酸カルシウム、酢酸（ＰｈｏｓＬｏ（登録商標）酢酸カルシウム錠剤等）、クエン酸、アルギン酸、およびケト酸を含むカルシウム化合物は、リン酸結合に使用されている。
【０１１８】
Ａｍｐｈｏｊｅｌ（登録商標）アルミニウム水酸化ゲル等のアルミニウムベースのリン酸封鎖剤も、高リン血症を治療するために使用されている。これらの化合物は、腸リン酸と複合体を形成し、高難溶性リン酸アルミニウムを形成する。結合リン酸は、患者によって吸収されない。
【０１１９】
最も一般的に使用されるランタン化合物である炭酸ランタン（Ｆｏｓｒｅｎｏｌ（登録商標））は、炭酸カルシウムと同様に作用する。
【０１２０】
本発明の使用に適した他のリン酸封鎖剤は、医薬的に許容されるマグネシウム化合物を含む。医薬的に許容されるマグネシウム化合物の様々な実施例は、２００５年１１月８日に出願された米国仮出願第ＵＳ６０／７３４，５９３号に記載されており、参照によりその全体の教示が本明細書に組み入れられる。特定の適切な実施例は、マグネシウムオキシド酸化物、マグネシウム水酸化物、マグネシウムハライド（例えば、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムおよびヨウ化マグネシウム）、マグネシウムアルコキシド（例えば、マグネシウムエトキシドおよびマグネシウムイソプロポキシド）、炭酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、ギ酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、マグネシウムトリシリケート、有機酸（例えばフマル酸、マレイン酸、アクリル酸、メタアクリル酸、イタコン酸、およびスチレンスルホン酸等）のマグネシウム塩、およびその組み合わせ等、を含む。
【０１２１】
医薬的に許容される亜鉛化合物の様々な実施例は、２００５年１２月２９日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４７５８２号に記載されており、参照により、その全体の教示が本明細書に組み込まれる。医薬的に許容される亜鉛化合物の特定の適切な例は、酢酸亜鉛、臭化亜鉛、カプリル酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩化亜鉛、クエン酸亜鉛、ギ酸亜鉛、亜鉛ヘキサフルオロシリケート、ヨウ素亜鉛、ヨウ化亜鉛、亜鉛ヨウ化澱粉、乳酸亜鉛、硝酸亜鉛、オレイン酸亜鉛、シュウ酸亜鉛、酸化亜鉛、カラミン（小量の酸化第二鉄を伴う酸化亜鉛）、亜鉛ｐ−フェノールスルホン酸、プロピオン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、亜鉛シリケート、ステアリン酸亜鉛、硫酸亜鉛、亜鉛硫化物、タンニン酸亜鉛、酒石酸亜鉛、吉草酸亜鉛および亜鉛エチレンビス（ジチオカルバミド酸）を含む。別の実施例は、ポリ（アクリル酸亜鉛）を含む。
【０１２２】
上述のリン酸封鎖剤のいずれかを参照する際、混合物、多形およびその溶媒和物が包含されることを理解する。
【０１２３】
一部の実施形態において、上述のリン酸封鎖剤の混合物は、医薬的に許容される第一鉄塩との組み合わせで本発明で使用され得る。
【０１２４】
他の実施形態において、本発明のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークとの組み合わせで使用されるリン酸封鎖剤は、医薬的に許容されるマグネシウム化合物ではない。また他の実施形態において、医薬的に許容されるポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークとの組み合わせで使用されるリン酸封鎖剤は、医薬的に許容される亜鉛化合物ではない。
【０１２５】
本発明は、リン酸輸送阻害剤またはアルカリフォスファターゼ阻害剤と組み合わせる、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークの併用治療に関する方法および医薬組成物も含む。代替として、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークの混合物は、リン酸輸送阻害剤またはあるかりフォスファターゼ阻害剤と共に使用される。
【０１２６】
リン酸輸送阻害剤の適切な実施例は、係属中米国特許出願第ＵＳ２００４／００１９１１３号および第ＵＳ２００４／００１９０２０号および国際公開第ＷＯ２００４／０８５４４８号に見出すことができ、参照によりその全体の教示が記載本明細書に組み込まれる。
【０１２７】
多種多様な有機および無機分子が、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）への阻害剤である（例えば、米国特許第ＵＳ５，９４８，６３０号を参照。参照によりその全体の教示が本明細書に組み込まれる）。アルカリフォスファターゼ阻害剤の例は、オルトリン酸、ヒ酸、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ホモアルギニン、テトラミソール、レバミソール、Ｌ−ｐ−ブロモテトラミゾール、５，６−ジヒドロ−６−（２−ナフチル）イミダゾ−［２，１−ｂ］チアゾール（ナフチル）およびその誘導体を含む。好適な阻害剤は、これに限定されないが、レバミソール、ブロモテトラミゾール、および５，６−ジヒドロ−６−（２−ナフチル）イミダゾ−［２，ｌ−ｂ］チアゾールおよびその誘導体を含む。
【０１２８】
同時投与は、同一の用量形態で２つの薬剤の同時投与、個別の用量形態の同時投与、および個別の投与を含み得る。例えば、高リン血症の治療において、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、高リン血症から生じる低カルシウム血症を治療するために使用されるカルシウム塩と、同時投与され得る。
【０１２９】
本発明の医薬組成物は、錠剤、サッシェ、スラリー、食品製剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、ウエハ、チューイングガムまたはロゼンジ剤として製剤され得る。
【０１３０】
好ましくは、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワーク、またはポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークを含む医薬組成物は、経口的に投与される。適切な方法、ビヒクル、賦形剤および担体の実例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ  ｅｄ．，に記載されており、参照によりその内容が本明細書に組み込まれる。
【０１３１】
本発明に従う使用の医薬組成物は、医薬的に使用される調製剤への活性ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークの処理を容易にする賦形剤および補助剤を含む１つ以上の生理的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化され得る。適切な剤形は、選択される投与経路による。アミンの医薬組成物を調製するための適切な技術は、当該分野において周知である。
【０１３２】
本発明の一部の態様において、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、一般的に賦形剤によりなされる機械的および熱的特性を提供し、したがって、製剤に必要なこのような賦形剤の量を減らす。一部の実施形態において、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、約３０重量％を上回る、例えば、約４０重量％を上回る、約５０重量％を上回る、好ましくは、約６０重量％を上回る、約７０重量％を上回る、より好ましくは、約８０重量％を上回る、約８５重量％を上回る、または約９０重量％を上回る組成物を含み、残りは、適切な賦形剤を含む。
【０１３３】
一部の実施形態において、錠剤の圧縮性は、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークの水和（含水量）に非常に依存する。好ましくは、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、重量比約５％以上の含水量を有し、より好ましくは、含水量が、重量比約５％〜約９％である、および最も好ましくは、重量比約７％である。アミンポリマーが水和物である実施形態において、水和の水は、アミンポリマーの成分であると考えられることを理解する。
【０１３４】
錠剤は、硬化材、摺滑剤および潤滑剤等の１つ以上の賦形剤をさらに含むことができ、それらは、当該分野に周知である。適切な賦形剤は、コロイド二酸化ケイ素、ステアリン酸、マグネシウムシリケート、カルシウムシリケート、スクロース、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸亜鉛、およびステアリルフマル酸ナトリウムを含む。
【０１３５】
本発明の実施形態の錠剤コアは、（１）ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークに水分を加え、または乾燥させて所望する含水レベルにする、（２）ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークをいずれかの賦形剤と混合する、および（３）従来の錠剤技術を使用して混合物を圧縮するステップを含む方法により調製され得る。
【０１３６】
一部の実施形態において、本発明は、安定した飲み込み可能な被覆された錠剤、特に、上述の通り、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークを含む錠剤等、親水性コアを含む錠剤に関する。一実施形態において、被覆組成物は、セルロース誘導体および可塑剤を含む。セルロース誘導体は、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。セルロース誘導体は、水溶液として存在し得る。適切なヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液は、ＨＰＭＣ低粘度および／またはＨＰＭＣ高粘度を含むものを含む。さらなる適切なセルロース誘導体は、フィルム被覆製剤に有用なセルロースエーテルを含む。可塑剤は、例えば、ジアセチル化モノグリセリド等のアセチル化モノグリセリドであり得る。被覆組成物は、所望する色の錠剤被覆を提供するために、選択された色素をさらに含むことができる。例えば、白い被覆を生成するために、二酸化チタニウム等の白い色素を選択することができる。
【０１３７】
一実施形態において、本発明の被覆錠剤は、溶媒、溶媒に溶解または懸濁された少なくとも１つの被覆剤、および任意に１つ以上の可塑剤を含む被覆溶液を用いて、上述の通り、本発明の錠剤コアと接触するステップを含む方法により調製することができる。好ましくは、溶媒は、水または水性緩衝液等の水性溶媒、または混合水溶液／有機溶媒である。好適な被覆剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体を含む。典型的には、錠剤コアは、錠剤コアの重量が約４％〜約６％の範囲の量だけ増大し、被覆錠剤を形成するために錠剤コア上に適切な被覆の沈着を示すまで、被覆溶液と接触される。
【０１３８】
本発明の一部の組成物において有用な他の医薬賦形剤は、微結晶セルロース、カルボポール、プロビドンおよびキサンタンゴム等の結合剤、マンニトール、キシリトール、マルトデキストリン、果糖またはソルビトール等の風味料、植物ベースの脂肪酸等の潤滑剤、および任意に、クロスカルメロースナトリウム、ゲランガム、セルロースの低置換ヒドロキシプロピルエーテル、ナトリウム澱粉グリコール酸等の崩壊剤を含む。このような添加剤および他の適切な材料は、当該分野に周知である。Ｇｅｎｎａｒｏ  Ａ  Ｒ  （ｅｄ），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１９版を参照。
【０１３９】
一部の実施形態において、本発明のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、チュアブル錠の形態で医薬組成物として提供される。活性成分に加えて、以下の賦形剤のタイプが一般的に使用される。必要な風味を提供するための甘味剤と前者が十分な錠剤の硬化の提供に不適切のときに結合剤、ダイ壁で摩擦作用を最小限にし、錠剤の排出を容易にするための潤滑剤、および、一部の製剤において、咀嚼を容易にするために、少量の崩壊剤が添加される。一般的に、現在入手可能なチュアブル錠における賦形剤レベルは、活性成分の約３〜５倍であるが、甘味剤は、不活性成分の大半を占める。一部の実施形態において、本発明は、本明細書に記述されるポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワーク、充填剤および潤滑剤を含むチュアブル錠として製剤される医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、本発明は、本明細書に記述されるポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワーク、充填剤および潤滑剤を含むチュアブル錠として製剤される医薬組成物を提供し、該充填剤は、スクロース、マンニトール、キシリトール、マルトデキストリン、果糖およびソルビトールからなる群から選択され、該潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム等のマグネシウム脂肪酸塩である。
【０１４０】
一実施形態において、ポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、ポリマーおよび賦形剤が均質に混合される個体溶液を形成するために、マンニトール、ソルボーズおよびスクロース等の高ガラス転移点（Ｔｇ）／高融点低分子量の賦形剤を用いて、事前に製剤される。押出、スプレー乾燥、冷却乾燥、凍結乾燥または湿潤造粒等の混合方法が有用である。混合レベルの指標は、差動走査熱量測定または動態機械分析等の既知の物理的な方法により得られる。
【０１４１】
一部の実施形態において、本発明のポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークは、液体製剤の形態で、医薬組成物として提供される。一部の実施形態において、医薬組成物は、適切な液体賦形剤に分散されるポリマー、コポリマー、ポリマーネットワークおよび／またはコポリマーネットワークを含む。適切な液体賦形剤は、当該分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照。
【０１４２】
一部の実施形態において、医薬組成物は、水または他の摂取可能な液体と混合され、飲料（溶液または懸濁剤）として経口的に投与される、サッシェとしてパッケージされた粉末製剤の形態をとることができる。このような製剤が、口当たりまたは風味等、許容される特性を患者に提供することを確保するために、医薬的に許容される陰イオン安定化剤を製剤に含めることができる。
【０１４３】
適切な陰イオン安定化剤の例は、陰イオンポリペプチド、陰イオンポリサッカライド等の陰イオンポリマー、またはマンヌロン酸、グルロン酸、アクリル酸、メタアクリル酸、グルクロン酸、グルタミン酸またはその組み合わせのポリマー、およびその医薬的に許容される塩等、１つ以上の陰イオンモノマーのポリマーを含む。陰イオンポリマーの他の例は、カルボキシアルキルセルロースまたはその医薬的に許容される塩等、セルロースを含む。陰イオンポリマーは、上述の２つ以上の陰イオンモノマーのホモポリマーまたはコポリマーであり得る。代替として、陰イオンコポリマーは、１つ以上の陰イオンモノマーおよびビニルアルコール、アクリルアミド、およびビニルフォルムアミド等、オレフィン酸陰イオンモノマー等の１つ以上の中性コモノマーを含み得る。
【０１４４】
陰イオンポリマーの実施例は、アルギン酸（例えば、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸アンモニウム、およびアルギン酸のエステル類）、カルボキシメチルセルロース、ポリラクチック酸、ポリグルタミン酸、ペクチン、キサンタン、カラギナン、フルセララン、アラビアゴム、カラヤゴブ、ガッチガム、ケラブゴム、およびトラガカントガムを含む。好ましい陰イオンポリマーはアルギン酸であり、好ましくは、アルギン酸のＣ２−Ｃ５−ジオールエステルまたはアルギン酸のＣ３−Ｃ５トリオールエステル等のエステル化アルギン酸である。本明細書に記述される「エステル化アルギン酸」とは、アルギン酸の１つ以上のカルボキシル基がエステル化されるアルギン酸を意味する。アルギン酸の残りのカルボキシル基は、任意に、医薬的に許容される塩として（部分的または完全に）中和される。例えば、アルギン酸プロピレングリコールは、カルボキシル基の一部がプロピレングリコールを用いてエステル化され、残りのカルボン酸基は、任意に、医薬的に許容される塩と中和される、アルギン酸のエステルである。より好ましくは、陰イオンポリマーは、アルギン酸エチレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、またはアルギン酸グリセロールであるが、アルギン酸プロピレングリコールがより好ましい。
【０１４５】
本仕様に記述される全出版物および特許出願は、個々の出版物または特許出願のそれぞれが、参照により、具体的に、そして個々に組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４６】
多くの変更および修正が、本付属の請求項の精神または範囲から逸脱することなく、本明細書に提示される開示に成され得ることは、当業者には明らかであろう。
【実施例】
【０１４７】
本明細書で使用される以下の用語は、特に記載がない限り、それらに基づく意味を有する。ＤＡＢ−４−１，４−ビス［ビス（３−アミノプロピル）アミノ］ブタンは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる。
【０１４８】
（使用される材料）
ジクロロメタン、ジエチルエーテル、エピクロルヒドリン、メタノール、塩化メチレン、アクリル酸メチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トリス（３−アミノプロピル）アミンおよびトリス（２−アミノエチル）アミンはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏから入手できる。
【０１４９】
（実施例１）
化合物Ｉの合成
２．５ｍｌの無水メタノール中の２．５ｇのトリス（３−アミノプロピル）アミンの冷却溶液（２℃）を１０ｍｌの無水メタノール中の８．７ｍｌのアクリル酸メチルの氷水槽冷却溶液（２℃）に添加した。溶液は、ゆっくり室温に温められ、室温で６日間攪拌された。溶液を回転蒸発器（４０℃の水槽温度）で濃縮し、淡い黄色の粘性油状物を得た。５０ｍｌの無水メタノールを、その生成物に添加し、溶液を回転蒸発器（４０℃の水槽温度）で濃縮した。無水メタノール（４０ｍｌ）の追加および回転蒸発器での濃縮を、さらに２回、繰り返した。得られた材料を真空中で乾燥し、９．１５ｇの粘性油状物を得た。
【０１５０】
（実施例２）
化合物ＩＩの合成
１０ｍｌの無水メタノール中の１０ｇのトリス（２−アミノエチル）アミンの冷却溶液（２℃）を４０ｍｌの無水メタノール中の４５ｍｌのアクリル酸メチルの氷水槽冷却溶液（０℃）にゆっくり添加した。溶液は、ゆっくり室温に温められ、室温で６日間攪拌された。溶液を回転蒸発器（４０℃の水槽温度）で濃縮し、淡い黄色の粘性油状物を得た。５０ｍｌの無水メタノールを本材料に添加し、溶液を回転蒸発器（４０℃の水槽温度）で濃縮した。無水メタノール（４０ｍｌ）の追加および回転蒸発器での濃縮を、さらに２回、繰り返した。得られた材料を真空中で乾燥した。
【０１５１】
（実施例３）
化合物ＩＩＩの合成
１０ｍｌの無水メタノール中の１０ｇのＤＡＢ−４の冷却溶液（２℃）を２８ｍｌの無水メタノール中の２８ｍｌのアクリル酸メチルの氷水槽冷却溶液（０℃）にゆっくり添加した。溶液は、ゆっくり室温に温められ、室温で５日間、攪拌された。溶液を回転蒸発器（４０℃の水槽温度）で濃縮し、淡い黄色の粘性油状物を得た。５０ｍｌの無水メタノールを本材料に添加し、溶液を回転蒸発器（４０℃の水槽温度）で濃縮した。無水メタノール（４０ｍｌ）の追加および回転蒸発器での濃縮を、さらに２回、繰り返した。得られた材料を真空中で乾燥し、３０．１１ｇの所望する生成物を得た。
【０１５２】
（実施例４）
化合物ＩＶの合成
１０ｇの化合物Ｉと２８．９２ｇのトリス（３−アミノプロピル）アミンとの混合物を窒素雰囲気下で４日間、７５℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、５０ｍｌのメタノールを反応混合物に添加し、得られた溶液を攪拌しながら２Ｌのジエチルエーテルに添加した。溶液を放置し、溶媒（大半はジエチルエーテル）を沈殿物からデカントし、沈殿物を３０℃の真空オーブンで乾燥させた。乾燥させた生成物を塩化メチレンに再溶解し、真空中で回転蒸発器（４５℃の水槽温度）にて濃縮した。窒素流を、一晩、残渣に吹きつけ、所望する２２．７２ｇの生成物を得た。
【０１５３】
（実施例５）
化合物ＩＶのエピクロルヒドリンとの反応
１９．４０ｇの化合物ＩＶと１９．０４ｇの脱イオン水との混合物を、溶液が形成されるまで、６０℃で加熱した。９０５ｕｌのエピクロルヒドリンを本溶液の１９．０４ｇのアリコートに添加した。室温で攪拌して１０分以内で、ゲルが形成され、室温で一晩、硬化した。硬化後、ゲルを小片に砕き、１Ｌの脱イオン水に懸濁し、懸濁液のｐＨを濃縮ＨＣｌを使用して７．６に調節した。懸濁液を濾過し、収集した物質を１Ｌの脱イオン水に再懸濁し、攪拌および濾過した。湿量１４２ｇの得られた物質を、６０℃の強制空気オーブンで乾燥させ、１６ｍｌ／ｇの処理中膨張比を有する８．１ｇの所望する生成物を得た。
【０１５４】
（実施例６）
化合物ＩＶのエピクロルヒドリンとの反応
１．０７ｍｌのエピクロルヒドリンを、７．５ｇの水中の７．５ｇの化合物ＩＶの溶液に添加した。室温で攪拌して１０分以内で、ゲルが形成され、室温で一晩、硬化した。硬化後、ゲルを小片に砕き、１Ｌの脱イオン水に懸濁し、懸濁液のｐＨを濃縮ＨＣｌを使用して８に調節した。懸濁液を濾過し、収集した物質を１Ｌの脱イオン水に再懸濁し、攪拌し、濾過した。湿量４８ｇの得られた物質を、６０℃の強制空気オーブンで乾燥させ、７．１ｍｌ／ｇの処理中膨張比を有する５．９ｇの所望する生成物を得た。
【０１５５】
（実施例７）
化合物ＩＶのエピクロルヒドリンとの反応
エピクロルヒドリンを水中の化合物ＩＶの溶液に添加し、以下の表Ｉの量および時間に従って、異なる期間で硬化した。硬化後、ゲルを小片に砕き、２００ｍｌの脱イオン水に懸濁し、攪拌し、濃縮ＨＣｌを使用してｐＨを７．０に調節し、濾過した。物質を６０℃の強制空気オーブンで乾燥させた。結果を以下の表Ｉに要約する。
【表１】
2010513271.tif 000032
【０１５６】
（実施例８）
化合物ＶＩＩＩの合成
１０ｇの化合物Ｉと２１．３ｍｌのトリス（２−アミノエチル）アミンの混合物を窒素雰囲気下で、４日間、７５℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、３０ｍｌのジクロロメタンを反応混合物に添加し、得られた溶液を攪拌しながら２Ｌのジエチルエーテルにゆっくり添加した。溶液を３０分間放置し、溶媒（大半はジエチルエーテル）を沈殿物からデカントした。沈殿物を小量のメタノールを用いて塩化メチレンに溶解し、回転蒸発器（４５℃の水槽温度）で濃縮した。窒素流を、一晩、残渣に吹きつけ、所望する２３．８９ｇの生成物を得た。
【０１５７】
（実施例９）
化合物ＶＩＩＩのエピクロルヒドリンとの反応
エピクロルヒドリンを水中の化合物ＶＩＩＩの溶液に添加し、以下の表ＩＩの量および時間に従って、異なる期間で硬化した。硬化後、ゲルを小片に砕き、２００ｍｌの脱イオン水に懸濁し、攪拌し、濃縮ＨＣｌを使用してｐＨを７．０に調節し、濾過した。次に、物質を６０℃の強制空気オーブンで乾燥させた。結果を以下の表ＩＩに要約する。
【表２】
2010513271.tif 000033
【０１５８】
（実施例１０）
化合物ＶＩＩＩのエピクロルヒドリンとの反応
１．０７ｍｌのエピクロルヒドリンを、９．５ｇの脱イオン水中の９．５ｇの化合物ＶＩＩＩの攪拌溶液に添加した。室温で攪拌して２０分以内で、ゲルが形成され、室温で３日間、硬化した。硬化後、ゲルを小片に砕き、１Ｌの脱イオン水に懸濁し、濃縮ＨＣｌを使用して懸濁液のｐＨを８．４に調節した。懸濁液を濾過し、収集した物質を１Ｌの水に再懸濁し、攪拌および濾過した。湿量１４９ｇの得られた物質を、６０℃の強制空気オーブンで乾燥させ、１８ｍｌ／ｇの処理中膨張比を有する７．９ｇの所望する生成物を得た。
【０１５９】
（実施例１１）
化合物ＶＩＩＩのエピクロルヒドリンとの反応
１．６０５ｍｌのエピクロルヒドリンを、９．５ｇの脱イオン水中の９．５ｇの化合物ＶＩＩＩの攪拌溶液に添加した。室温で攪拌して２３分以内で、ゲルが形成され、室温で３日間、硬化した。硬化後、ゲルを小片に砕き、１Ｌの脱イオン水に懸濁し、５０％ＮａＯＨを添加してｐＨを１３に調節し、次に、濃縮ＨＣｌを使用して約８〜９のｐＨにさらに調節した。懸濁液を濾過し、収集した物質を１Ｌの水に再懸濁し、攪拌および濾過した。湿量７２．８２ｇの得られた物質を、６０℃の強制空気オーブンで乾燥させ、６．４４ｍｌ／ｇの処理中膨張比を有する９．７８ｇの所望する生成物を得た。
【０１６０】
（実施例１２）
化合物ＸＩＩの合成
９．０６ｇの化合物Ｉと２５．５ｍｌのトリス（３−アミノプロピル）アミンとの混合物を、窒素雰囲気下で４８時間、７５℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、３０ｍｌのジクロロメタンを混合物に添加し、得られた溶液を攪拌しながら１Ｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにゆっくり添加した。溶液を５分間攪拌し、０℃で放置し、溶媒（大半はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）を沈殿物からデカントした。沈殿物を塩化メチレンに混合し、真空下の回転蒸発器（４０℃の水槽温度）で濃縮した。濃縮物質を真空下で一晩、さらに乾燥させ、窒素流を、一晩、残基に吹きつけ、所望する２５．５７ｇの生成物を得た。物質を、引き続き、２５．５７ｇの脱イオン水に溶解し、５０％（ｗ／ｗ）原液を得た。
【０１６１】
（実施例１３）
化合物ＸＩＩのエピクロルヒドリンとの反応
１．８１ｍｌのエピクロルヒドリンを実施例１２からの１９ｇの５０％原液に添加した。室温で攪拌して５分以内で、ゲルが形成され、室温で２日間、硬化した。硬化後、ゲルを小片に砕き、１Ｌの脱イオン水に懸濁し、濃縮ＨＣｌを使用して懸濁液のｐＨを８に調節した。懸濁液を濾過し、収集した物質を１Ｌの脱イオン水に再懸濁し、攪拌および濾過した。湿量３８．８５ｇの得られた物質を、６０℃の強制空気オーブンで乾燥させ、２．８３ｍｌ／ｇの処理中膨張比を有する１０．１４ｇの所望する生成物を得た。
【０１６２】
（実施例１４）
化合物ＸＩＩのエピクロルヒドリンとの反応
９０５ｕｌのエピクロルヒドリンを、実施例１２からの１９ｇの５０％原液に添加した。室温で攪拌して１５分以内で、ゲルが形成され、室温で１０日間、硬化した。硬化後、ゲルを小片に砕き、１Ｌの脱イオン水に懸濁し、濃縮ＨＣｌを使用して懸濁液のｐＨを８に調節した。懸濁液を濾過し、収集した物質を１Ｌの脱イオン水に再懸濁し、攪拌および濾過した。湿量５８．５５ｇの得られた物質を、６０℃の強制空気オーブンで乾燥させ、５．７７ｍｌ／ｇの処理中膨張比を有する８．６５ｇの所望する生成物を得た。
【０１６３】
（実施例１５）
化合物ＸＶの合成
９．０３ｇの化合物Ｉと１９．２ｍｌのトリス（２−アミノエチル）アミンとの混合物を、窒素雰囲気下で４８時間、７５℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、３０ｍｌのジクロロメタンを混合物に添加し、得られた溶液を攪拌しながら２Ｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにゆっくり添加した。溶液を５分間攪拌し、０℃で放置し、溶媒（大半はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）を沈殿物からデカントした。沈殿物を塩化メチレンと混合し、真空下の回転蒸発器（４０℃の水槽温度）で濃縮した。濃縮物質を真空中で一晩、さらに乾燥させ、窒素流を、一晩、残基に吹きつけ、所望する２３．１２ｇの生成物を得た。物質を、引き続き、２３．１２ｇの脱イオン水に溶解し、５０％（ｗ／ｗ）原液を得た。
【０１６４】
（実施例１６）
化合物ＸＶのエピクロルヒドリンとの反応
２．１４ｍｌのエピクロルヒドリンを、実施例１５からの１９ｇの５０％原液に添加した。室温で攪拌して１０分以内で、ゲルが形成され、室温で２日間、硬化した。硬化後、ゲルを小片に砕き、１Ｌの脱イオン水に懸濁し、室温で攪拌した。懸濁液を濾過し、収集した物質を１Ｌの脱イオン水に再懸濁し、攪拌および濾過した。湿量５０．２４ｇの得られた物質を、６０℃の強制空気オーブンで乾燥させ、４．１０ｍｌ／ｇの処理中膨張比を有する９．８６ｇの所望する生成物を得た。
【０１６５】
（実施例１７）
化合物ＸＶのエピクロルヒドリンとの反応
１０７０ｕｌのエピクロルヒドリンを、実施例１５からの１９ｇの５０％原液に添加した。室温で攪拌して２７分以内で、ゲルが形成され、室温で２日間、硬化した。硬化後、ゲルを小片に砕き、１Ｌの脱イオン水に懸濁し、懸濁液を濃縮ＨＣｌを使用してｐＨ８に調節した。懸濁液を濾過し、収集した物質を１Ｌの脱イオン水に再懸濁し、攪拌および濾過した。湿量１１１．２２ｇの得られた物質を、６０℃の強制空気オーブンで乾燥させ、１４．１９ｍｌ／ｇの処理中膨張比を有する７．３２ｇの所望する生成物を得た。
【０１６６】
（実施例１８）
化合物ＸＶＩＩＩの合成
９．０４ｇの化合物ＩＩと２０．４ｍｌのトリス（２−アミノエチル）アミンとの混合物を、窒素雰囲気下で４８時間、７５℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、３０ｍｌのジクロロメタンを混合物に添加し、得られた溶液を攪拌しながら２Ｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにゆっくりに添加した。溶液を５分間攪拌し、放置し、溶媒（大半はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）を沈殿物からデカントし、沈殿物を、一晩、真空中で乾燥させた。乾燥物質を塩化メチレンおよびメタノールに再溶解し、真空下の回転蒸発器（４０℃の水槽温度）で濃縮した。濃縮物質を真空中で一晩、さらに乾燥させ、窒素流を、一晩、残基に吹きつけ、所望する２５．６２ｇの生成物を得た。物質を、引き続き、２５．６２ｇの脱イオン水に溶解し、５０％（ｗ／ｗ）原液を得た。
【０１６７】
（実施例１９）
化合物ＸＶＩＩＩのエピクロルヒドリンとの反応
１．５ｍｌのエピクロルヒドリンを、実施例１８からの２６ｇの５０％原液に添加した。室温で攪拌して１時間４０分以内で、ゲルが形成され、室温で４日間、硬化した。硬化後、ゲルを小片に砕き、２Ｌの脱イオン水に懸濁し、室温で攪拌した。懸濁液を濾過し、収集した物質を２Ｌの脱イオン水に再懸濁し、攪拌および濾過した。湿量１３８．３ｇの得られた物質を、６０℃の強制空気オーブンで乾燥させ、１３．５６ｍｌ／ｇの処理中膨張比を有する９．５０ｇの所望する生成物を得た。
【０１６８】
（実施例２０）
化合物ＸＸの合成
９．０３ｇの化合物ＩＩと２７ｍｌのトリス（３−アミノプロピル）アミンとの混合物を、窒素雰囲気下で４８時間、７５℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、３０ｍｌのジクロロメタンを混合物に添加し、得られた溶液を攪拌しながら２Ｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにゆっくり添加した。溶液を５分間攪拌し、放置し、溶媒（大半はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）を沈殿物からデカントし、沈殿物を、一晩、真空オーブンで乾燥させた。乾燥物質を塩化メチレンおよびメタノールに再溶解し、真空中で回転蒸発器（４０℃の水槽温度）にて濃縮した。濃縮物質を真空中で一晩、さらに乾燥させ、窒素流を、一晩、残渣に吹きつけ、所望する２８．３１ｇの生成物を得た。物質を、引き続き、２８．３１ｇの脱イオン水に溶解し、５０％（ｗ／ｗ）原液を得た。
【０１６９】
（実施例２１）
化合物ＸＸのエピクロルヒドリンとの反応
１．２ｍｌのエピクロルヒドリンを、実施例２０からの２２ｇの５０％原液に添加した。室温で攪拌して１２分以内で、ゲルが形成され、室温で４日間、硬化した。硬化後、ゲルを小片に砕き、２Ｌの脱イオン水に懸濁し、室温で攪拌した。懸濁液を濾過し、収集した物質を２Ｌの脱イオン水に再懸濁し、攪拌および濾過した。湿量６３．７１ｇの得られた物質を、６０℃の強制空気オーブンで乾燥させ、６．０８ｍｌ／ｇの処理中膨張比を有する９．０ｇの所望する生成物を得た。
【０１７０】
（実施例２２）
化合物ＸＸＩＩの合成
９．０９ｇの化合物ＩＩと４５ｍｌのＤＡＢ−４との混合物を、窒素雰囲気下で４日間、７５℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、３０ｍｌのジクロロメタンを混合物に添加し、得られた溶液を攪拌しながら２Ｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにゆっくり添加した。溶液を５分間攪拌し、放置し、溶媒（大半はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）を沈殿物からデカントし、沈殿物を、一晩、真空オーブンで乾燥させた。乾燥物質を塩化メチレンおよびメタノールに再溶解し、真空中の回転蒸発器（４０℃の水槽温度）で濃縮した。濃縮物質を真空中で一晩、さらに乾燥させ、窒素流を、一晩、残基に吹きつけ、所望する４９．４０ｇの生成物を得た。物質を、引き続き、４９．４０ｇの脱イオン水に溶解し、５０％（ｗ／ｗ）原液を得た。
【０１７１】
（実施例２３）
化合物ＸＸＩＩのエピクロルヒドリンとの反応
１．５ｍｌのエピクロルヒドリンを、実施例２２からの３６．２ｇの５０％原液に添加した。室温で攪拌して１１分以内で、ゲルが形成され、室温で４日間、硬化した。硬化後、ゲルを小片に砕き、２Ｌの脱イオン水に懸濁し、室温で攪拌した。懸濁液を濾過し、収集した物質を２Ｌの脱イオン水に再懸濁し、攪拌および濾過した。湿量５８．７８ｇの得られた物質を、６０℃の強制空気オーブンで乾燥させ、４．８８ｍｌ／ｇの処理中膨張比を有する１０．０ｇの所望する生成物を得た。
【０１７２】
（実施例２４）
化合物ＸＸＩＶの合成
９．０５ｇの化合物Ｉと４２ｍｌのＤＡＢ−４との混合物を、窒素雰囲気下で４日間、７５℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、３０ｍｌのジクロロメタンを混合物に添加し、得られた溶液を攪拌しながら２Ｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにゆっくり添加した。溶液を５分間攪拌し、放置し、溶媒（大半はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）を沈殿物からデカントし、沈殿物を、一晩、真空オーブンで乾燥させた。乾燥物質を塩化メチレンおよびメタノールに再溶解し、真空中の回転蒸発器（４０℃の水槽温度）で濃縮した。濃縮物質を真空中で一晩、さらに乾燥させ、窒素流を、一晩、残渣に吹きつけ、所望する２９．５８ｇの生成物を得た。物質を、引き続き、２９．５８ｇの脱イオン水に溶解し、５０％（ｗ／ｗ）原液を得た。
【０１７３】
（実施例２５）
化合物ＸＸＩＶのエピクロルヒドリンとの反応
１．３ｍｌのエピクロルヒドリンを、実施例２３からの３９．８２ｇの５０％原液に添加した。室温で攪拌して１９分以内で、ゲルが形成され、室温で４日間、硬化した。硬化後、ゲルを小片に砕き、２Ｌの脱イオン水に懸濁し、室温で攪拌した。懸濁液を濾過し、収集した物質を２Ｌの脱イオン水に再懸濁し、攪拌および濾過した。湿量７１．４ｇの得られた物質を、６０℃の強制空気オーブンで乾燥させ、５．８ｍｌ／ｇの処理中膨張比を有する１０．５ｇの所望する生成物を得た。
【０１７４】
（実施例２６）
化合物ＸＸＶＩの合成
化合物ＩＩＩ（２９．５４ｇ）とトリス（２−アミノエチル）アミン（６０．０ｍＬ）との混合物を、窒素雰囲気下で４日間、７５℃で加熱した。得られた溶液を、脱イオン水で希釈し、脱イオン水（膜ＭＷＣＯ３．５００）に対して透析した。透析溶液を濃縮し、凍結乾燥して３４．１６ｇを得た。
【０１７５】
（実施例２７）
化合物ＸＸＶＩのエピクロルヒドリンとの反応
２．０ｍｌのエピクロルヒドリンを化合物ＸＸＶＩの１７．２５ｇの５０％（ｗ／ｗ）水溶液に添加した。室温で攪拌して１４分以内で、ゲルが形成され、室温で一晩、６０℃で８時間硬化した。硬化および室温に冷却後、ゲルを小片に砕き、２Ｌの脱イオン水に懸濁した。懸濁液を濾過し、収集した物質を２Ｌの脱イオン水に再懸濁、攪拌および濾過し、５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨを１１に調節した。懸濁液を濾過し、さらに２回、それぞれ２Ｌの脱イオン水で洗浄した。湿量７４．５ｇの得られた物質を、６０℃の強制空気オーブンで乾燥させ、３．４２ｍｌ／ｇの処理中膨張比を有する１６．８７ｇの所望する生成物を得た。
【０１７６】
（実施例２８）
化合物ＸＸＶＩＩＩの合成
３０ｇの化合物Ｉと６４ｍｌのトリス（２−アミノエチル）アミンとの混合物を、４８時間、７５℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、脱イオン水で２５％（ｗ／ｗ）に希釈し、透析した（ＭＷＣＯ３５００）。透析生成物を凍結乾燥して３２．４７ｇの所望する生成物を得た。
【０１７７】
（実施例２９）
化合物ＸＸＶＩＩＩのエピクロルヒドリンとの反応
３．１ｍｌのエピクロルヒドリンを、化合物ＸＸＶＩＩＩの５５．１６ｇの５０％（ｗ／ｗ）水溶液に添加した。室温で攪拌して１７分以内で、ゲルが形成され、室温で一晩、硬化した。硬化後、ゲルを小片に砕き、２Ｌの脱イオン水に懸濁した。懸濁液を濾過し、収集した物質を２Ｌの脱イオン水に再懸濁、攪拌および濾過した。湿量１８２．６９ｇの得られた物質を、６０℃の強制空気オーブンで乾燥させ、５．５７ｍｌ／ｇの処理中膨張比を有する２７．７９ｇの所望する生成物を得た。
【０１７８】
（実施例３０）
尿リン酸減少（生体内ラット）
実施例５および実施例１０からの化合物の尿リン酸減少還元を、テスト方法で記述される方法に従い、ラットでのセルロース対照、およびセベラマーと比較した。表ＩＩＩは、研究された用量および得られた結果の詳細を示す。
【表３】
2010513271.tif 000034
【０１７９】
テスト方法
アミンポリマー尿リン酸減少（生体内ラット）
飼育されたオスのスプラーグドーレイ（ＳＤ）ラットを実験に使用した。ラットは、ワイヤ底のケージに１匹ずつ別々に入れ、Ｐｕｒｉｎａ５００２食を与え、実験使用前に少なくとも５日間、飼育された。
【０１８０】
ベースラインのリン酸排せつを確立するために、ラットを４８時間、代謝ケージに入れた。ラットの尿を収集し、そのリン酸含有量を日立分析機で分析して、ｍｇ／日の排せつを決定した。異常値のラットは、いずれも除外され、残りのラットは、グループに分けられた。
【０１８１】
Ｐｕｒｉｎａ５００２を標準食として使用した。食事の０．２５重量％の最終アミンポリマー濃度を生じるように、テストされるアミンポリマーをＰｕｒｉｎａ５００２と混合した。０．５重量％でのセルロースを陰性対照として使用した。０．５重量％でのセベラマーを陽性対照として使用した。各ラットに対して、２００ｇの食事が用意された。
【０１８２】
各ラットの体重を測定し、標準食を与えた。４日後、標準食を治療食と置換した（または対照群に対しては、コントロール食）。５および６日目、２４時（＋／−３０分）でのラットからの尿サンプルを収集し、分析した。テストラットの体重を再び測定し、いかなる体重減または体重増が計算された。あらゆる残りの食事も、１日に摂取された食事量を計算するために測定された。ベースラインおよびセルロース陰性対照に対するリン酸排せつの変化が計算された。尿リン酸の減少パーセントは、以下の方程式により決定された。
尿リン酸の減少％＝［（陰性対照（ｍｇ／日）の尿リン酸−実験（ｍｇ／日）の尿リン酸／陰性対照（ｍｇ／日）の尿リン酸］ｘ１００
【０１８３】
生体外リン酸結合（ｍｍｏｌ／ｇ）
各サンプルの乾燥の減量に対してポリマーの重さを調節した後、ポリマーにつき２つのサンプルが、プラスチックのボトルに測定される。１０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１００ｍＭのＮ，Ｎ−ビス［２−ヒドロキシエチル］−２−アミノエタンスルホン酸、８０ｍＭのＮａＣｌ、１５ｍＭのグルコケノデオキシコール酸（ＧＣＤＣ）、および１５ｍＭのオレイン酸（ｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨで７．０に調節）を含む、１０ｍＭリン酸緩衝溶液を調製し、よく混合する。１０Ｍリン酸緩衝溶液のアリコートを２つのサンプルボトルのそれぞれに移行する。溶液をよく混合し、次に、１時間、３７℃で、旋回振とう機に設置する。各溶液からサンプルアリコートを除去する前に、ポリマーを放置する。サンプルアリコートを使い捨てシリンジ、およびシリンジフィルタを使用して、小さなバイアルに濾過する。濾過したサンプルを脱イオン（ＤＩ）水によって１〜１０に希釈する。振とうをさらに４時間（合計５時間）続け、サンプル工程を繰り返す。リン酸基準は、１０ｍＭリン酸基準原液から調製され、０．３〜１．０ｍＭの範囲に基準を提供するように適切に希釈される。基準およびサンプルの両方をイオンクロマトグラフィで分析する。基準曲線が設定され、各テストの溶液非結合リン酸（ｍＭ）が計算される。結合リン酸は、以下の方程式により決定される。
結合リン酸（ｍｍｏｌ／ｇ）＝［（１０−非結合ＰＯ４）ｘＶｏｌ．ｘ１０００］／ＭａｓｓＰ。式中、Ｖｏｌ．＝テスト溶液（Ｌ）の体積、ＭａｓｓＰ＝ポリマーのＬＯＤ調節した質量（ｍｇ）
【０１８４】
処理中膨張比（ｍＬ／ｇ）
処理中膨張比（ＳＲ）は、以下の方程式により決定される。
ＳＲ＝（湿ったゲルの重量（ｇ）−乾燥ポリマーの重量（ｇ））／乾燥ポリマーの重量（ｇ）
【０１８５】
本発明の好適な実施形態を本明細書に示し、また記述したが、このような実施形態は、一例としてのみ提供されることを当該分野の当事者には明らかであろう。ここで、数多くの変形、変更および置換が、本発明から逸脱することなく、当該分野に精通した者に企図されるだろう。本明細書に記述される本発明の実施形態に対する様々な代替は、本発明を実践することにより使用され得ることを理解するべきである。以下の請求項は、本発明の範囲を定義するものであり、これらの請求項の範囲内の方法および構成、およびそれらの等価物は、これにより網羅されることを意図する。
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月18日(2009.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、
ａ）以下の式ＩおよびＩＩの化合物由来のコポリマー：
【化１】
2010513271.tif 000062
（式中、Ｒ１は、独立して、水素ラジカル、−ＲＮＨ２、−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２または−Ｒ−Ｎ−（Ｒ−Ｎ−（Ｒ−ＮＨ２）２）２を表し、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表すが、少なくとも１つのＲ１が、水素ラジカルではないことを条件とし、
Ｒ２は、独立して、水素ラジカルまたは分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表す。）；と、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項２】
医薬組成物であって、
ａ）  （ｉ）多重アミンモノマー、および
（ｉｉ）２つ以上のアミン反応基を含む多官能モノマー
から派生する高分枝コポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項３】
医薬組成物であって、
ａ）  ｉ）少なくとも１つの多重アミンまたはその残基と、
ｉｉ）少なくとも１つのエステルまたは多エステル、もしくはその残基と、
を含む、コポリマーであって、
前記コポリマーは、０．１０から０．９５の分枝度を有する、コポリマーと、
ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、前記組成物。
【請求項４】
前記アミン反応基は、独立して、ビニル基、カルボン酸基、エステル基および／またはこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記多官能モノマーは、
【化２】
2010513271.tif 000063
から成る群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記コポリマーは、０．１０から０．９５の分枝度を有する、請求項１〜５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記コポリマー中の１０〜９５％の窒素原子は、第２級アミン部分の窒素である、請求項１〜６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記コポリマーは、約１．２を上回る多分散度を有する、請求項１〜７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記分枝コポリマーの固有粘度は、最大値（粘度平均分子量に対して）がない、請求項１〜８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記コポリマーは、ランダムな可変長分枝を有する、請求項１〜９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
式Ｉに従う化合物は、
【化３】
2010513271.tif 000064
およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、式中、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表す、請求項１および６〜１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式Ｉに従う化合物は、
【化４】
2010513271.tif 000065
およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１および６〜１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式ＩＩに従う化合物は、
【化５】
2010513271.tif 000066
から成る群から選択される、請求項１および６〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記多重アミンは、
【化６】
2010513271.tif 000067
およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、式中、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表す、請求項２および３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記多エステルは、
【化７】
2010513271.tif 000068
およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、
式中、Ｒは、独立して、分枝または非分枝、置換または非置換アルキルラジカルを表す、請求項３および６〜１４に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2010513271.tif 000069
2010513271.tif 000070