(57)【要約】固体３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンの多形及び溶媒和物形、並びにそれらの製造方法を開示する。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンの結晶形Ｂを含む組成物。
【請求項２】
前記組成物が、３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンの実質的に純粋な結晶形Ｂである請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、Ｘ線粉末回折における、７．６４°、１０．７０°、１２．２３°、２１．４６°、２２．２５°、２２．７９°、２４．２５°、及び２８．４３°の２θでのピークにより特徴付けられる請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、Ｘ線粉末回折における、７．６４°、１０．７０°、１２．２３°、１３．１７°、１５．２４°、１６．５０°、１７．８２°、１８．５０°、１９．４９°、２０．５２°、２１．４６°、２２．２５°、２２．７９°、２４．２５°、２６．５０°、２７．３３°、及び２８．４３°の２θでのピークにより特徴付けられる請求項２記載の組成物。
【請求項５】
製薬上許容される担体を更に含む請求項１記載の組成物。
【請求項６】
３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンの溶媒和物を含む組成物。
【請求項７】
前記組成物が、３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンのＴＨＦ溶媒和物、メチルエチルケトン溶媒和物、１，４−ジオキサン溶媒和物、又は１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール溶媒和物を含む請求項６記載の組成物。
【請求項８】
前記溶媒和物が、実質的に純粋である請求項７記載の組成物。
【請求項９】
前記溶媒和物が、３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンの結晶形Ｄである請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
前記溶媒和物が、３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンの結晶形Ｅである請求項８記載の組成物。
【請求項１１】
前記溶媒和物が、３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンの結晶形Ｆである請求項８記載の組成物。
【請求項１２】
前記溶媒和物が、３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンの結晶形Ｇである請求項８記載の組成物。
【請求項１３】
前記溶媒和物が、３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンの結晶形Ｈである請求項８記載の組成物。
【請求項１４】
３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンの結晶形Ｂを調製する方法であって、３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、そのＮ−保護誘導体、又はそれらの組み合わせを、スルホン酸に接触させる工程を含む方法。
【請求項１５】
前記スルホン酸が、メタンスルホン酸である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
スルホン酸への接触が、１Ｍ以上の濃度を有するメタンスルホン酸の水溶液に接触させることを含む請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンのＮ−保護誘導体が、３−（４−トリフルオロアセタミド−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンである請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、そのＮ−保護誘導体、又はそれらの組み合わせを、塩基性組成物に接触させる工程を更に含む請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
前記塩基性組成物が、水酸化カリウム水溶液である請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記水酸化カリウム水溶液中の水酸化カリウムの濃度が、１Ｍを上回る請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンの結晶形Ｂを調製する方法であって、３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンをカルボン酸に接触させる工程を含む方法。
【請求項２２】
前記カルボン酸が、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、又はそれらの組み合わせである請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンを塩基性組成物と接触させる工程を更に含む請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
前記塩基性組成物が、水酸化アンモニウム水溶液である請求項２３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本願は、２００７年１月５日出願の米国仮特許出願第６０／８８３５８８号に対する優先権を主張し、これを参照することによりその全体を援用する。
【０００２】
本発明は、医薬品の多形及び溶媒和物、並びにそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
運動障害は、特に高齢者の間で深刻な健康上の問題となる。これらの運動障害は、脳病変の結果でありうることが多い。運動障害をもたらす基底核に関わる障害として、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びウイルソン病が挙げられる。更に、脳虚血及びその他の神経障害の後遺症として、ジスキネジアが起こることが多い。
【０００４】
パーキンソン病の症状として、振戦、固縮、無動症及び体位変換の４つが従来より知られている。この疾患は、通常、うつ、痴呆及び全般的な認知機能低下も伴う。パーキンソン病の有病率は、総人口１０００名につき１名である。発症率は、６０歳を過ぎた高齢者に関しては１００名中、１名にまで増加している。黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの変性と、それに続く線条体におけるドーパミンの間質内濃度の低減は、パーキンソン病の発症にとって重大なものである。パーキンソン病の臨床症状が明示される前に、黒質由来の細胞の約８０％が破壊されうる。
【０００５】
パーキンソン病の処置のための戦略のあるものは、伝達物質補充療法（Ｌ−ジヒドロキシフェニル酢酸（Ｌ−ＤＯＰＡ））、モノアミンオキシダーゼの阻害（例えば、Ｄｅｐｒｅｎｙｌ（商標））、ドーパミン受容体作動薬（例えば、ブロモクリプチン及びアポモルヒネ）及び抗コリン作動薬（例えば、ベンズトロフィン（ｂｅｎｚｔｒｏｐｈｉｎｅ）、オルフェナドリン）に基づいている。伝達物質補充療法は、特に「オン・オフ」症状が発症した場合の長期治療後には一貫した臨床的利点をもたらしうるわけではない。更にこのような処置は、アテトーシス及び舞踏病の不随意運動、悪心及び嘔吐も伴ってしまう。また、現在の療法は患者に継続的な認知機能低下を惹起する、根底にある神経変性障害を治療するものではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
プリン受容体、特にアデノシン受容体、より具体的にはアデノシンＡ２Ａ受容体のブロッキングは、パーキンソン病などの運動障害や、うつ、認知症、若しくは記憶障害などの障害、急性及び慢性痛、ＡＤＨＤ又は睡眠発作の治療又は予防に、又は被験者での神経保護のために有益でありうる。アデノシンＡ２Ａ阻害薬の１つとして、３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンが挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一実施態様で、組成物は、３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（１）の結晶形Ｂを含む。組成物は、実質的に純粋な（１）の結晶形Ｂであることができる。組成物は、Ｘ線粉末回折における、７．６４°、１０．７０°、１２．２３°、２１．４６°、２２．２５°、２２．７９°、２４．２５°、及び２８．４３°の２θでのピークにより特徴付けることができる。組成物は、Ｘ線粉末回折における、７．６４°、１０．７０°、１２．２３°、１３．１７°、１５．２４°、１６．５０°、１７．８２°、１８．５０°、１９．４９°、２０．５２°、２１．４６°、２２．２５°、２２．７９°、２４．２５°、２６．５０°、２７．３３°、及び２８．４３°の２θでのピークにより特徴付けることができる。組成物は、製薬上許容される担体を更に含むことができる。
【０００８】
別の態様で、組成物は、３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンの溶媒和物を含む。組成物は、（１）のＴＨＦ溶媒和物、メチルエチルケトン溶媒和物、１，４−ジオキサン溶媒和物、又は１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール溶媒和物を含むことができる。溶媒和物は、実質的に純粋であることができる。溶媒和物は、（１）の結晶形Ｄであることができる。溶媒和物は、（１）の結晶形Ｅであることができる。溶媒和物は、（１）の結晶形Ｆであることができる。溶媒和物は、（１）の結晶形Ｇであることができる。溶媒和物は、（１）の結晶形Ｈであることができる。
【０００９】
別の態様で、（１）の結晶形Ｂを調製する方法は、（１）、そのＮ−保護誘導体、又はそれらの組み合わせを、スルホン酸に接触させることを含む。スルホン酸は、メタンスルホン酸であることができる。スルホン酸への接触は、１Ｍ以上の濃度を有するメタンスルホン酸の水溶液への接触を含むことができる。（１）のＮ−保護誘導体は、３−（４−トリフルオロアセタミド−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンであることができる。その方法は、（１）、そのＮ−保護誘導体、又はそれらの組み合わせを、塩基性組成物に接触させることを更に含むことができる。塩基性組成物は、水酸化カリウム水溶液であることができる。水酸化カリウム水溶液中の水酸化カリウムは、１Ｍを超える濃度でありうる。
【００１０】
別の態様で、３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンの結晶形Ｂを調製する方法は、３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンを、カルボン酸に接触させることを含む。カルボン酸は、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、又はこれらの組み合わせであることができる。方法は、３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンを塩基性組成物に接触させることを更に含むことができる。塩基性組成物は、水酸化アンモニウム水溶液であることができる。
【００１１】
別の態様で、化合物の製造方法は、一定量のＤＡＤＣＰ、一定量の（３−メチル−４−ニトロフェニル）メタンアミン塩酸塩を、一定量の立体障害アミン及び一定量の高沸点アルコールと容器内で配合することにより反応混合物を形成し、その反応混合物を１００℃より高い温度に所定の反応時間加熱することを含む。
【００１２】
反応混合物の加熱として、１２０℃以上の温度への加熱を挙げることができる。立体障害アミンは、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリイソプロピルアミン、トリイソブチルアミン、２，４，６−コリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ｏｃａｔａｎｅ）であることができる。高沸点アルコールは、ｎ−ブタノール、エチレングリコール、１，４−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、ベンジルアルコール、ｔ−アミルアルコール、ｎ−ペンタノール、又は２−ブトキシエタノールであることができる。前記方法は、所定の反応時間後に、反応混合物へジアゾ化試薬を添加することを含むことができる。ジアゾ化試薬は、亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸塩であることができる。
【００１３】
他の実施態様、特徴、及び目的は、発明の説明及び図面から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】図１Ａは、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図１Ｃ】図１Ｃは、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図２Ａ】図２Ａは、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図２Ｂ】図２Ｂは、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図２Ｃ】図２Ｃは、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図３Ａ】図３Ａは、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図３Ｂ】図３Ｂは、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図３Ｃ】図３Ｃは、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図４Ａ】図４Ａは、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図４Ｂ】図４Ｂは、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図４Ｃ】図４Ｃは、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図５Ａ】図５Ａは、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図５Ｂ】図５Ｂは、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図６Ａ】図６Ａは、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図６Ｂ】図６Ｂは、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図６Ｃ】図６Ｃは、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図６Ｄ】図６Ｄは、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図７Ａ】図７Ａは、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図７Ｂ】図７Ｂは、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図８】図８は、医薬品の結晶形態の特質を示すグラフである。
【図９】図９は、医薬品の結晶構造の模式図である。
【図１０】図１０は、医薬品の結晶構造の模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
Ａ２アデノシン受容体の遮断は、パーキンソン病などの運動障害の治療、及び脳虚血の治療に結びつけられている。例えば、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９７，１８，３３８−３４４、並びにＧａｏ，Ｙ．及びＰｈｉｌｌｉｓ，Ｊ．Ｗ．、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９４，５５，６１−６５（各々を参照することによりその全体を援用する）を参照されたい。アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬には、パーキンソン病などの運動障害の治療での潜在的用途がある（Ｍａｌｌｙ，Ｊ．及びＳｔｏｎｅ，Ｔ．Ｗ．、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，１９９８，１０，３１１−３２０（参照することによりその全体を援用する））。
【００１６】
アデノシンは、十分に実証されている多種多様な調節機能及び生理的効果を有する、天然由来のプリンヌクレオシドである。この内在性ヌクレオシドの中枢神経系（ＣＮＳ）効果は、ＣＮＳ障害におけるプリン作動薬の治療的潜在性のために、薬物の発見で特に注目されている（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  １９９２，３５，４０７−４２２、及びＢｈａｇｗｈａｔ，Ｓ．Ｓ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｅ．、Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １９９５，５，５４７−５５８（各々を参照することによりその全体を援用する））。
【００１７】
アデノシン受容体とは、プリン受容体として知られるプリンヌクレオチド及びヌクレオシド受容体の群のサブクラス（Ｐ１）を表す。生理学的に異なる主なアデノシン受容体サブタイプは、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ（高親和性及び低親和性のもの）及びＡ３（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９４，４６，１４３−１５６（参照することによりその全体を援用する））として知られている。アデノシン受容体は、ＣＮＳ内に存在する（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．、Ｎｅｗｓ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９５，１０，１２２−１２８（参照することによりその全体を援用する））。
【００１８】
Ｐ１受容体で仲介される薬剤は、脳虚血、又はパーキンソン病などの神経変性障害の治療に有用である可能性がある（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｆ．、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，１９９７，３９，２８９−３００；Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２，７０７−７２２；並びにＷｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．及びＢｕｍｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．Ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９７），３−２６．編集者．Ｊａｃｏｂｓｏｎ，ＫｅｎｎｅｔｈＡ．；Ｊａｒｖｉｓ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｆ．出版社：Ｗｉｌｅｙ−ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（参照することによりその全体を援用する））。
【００１９】
カフェインなどのキサンチン誘導体で、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置の一形態が提供されうると考えられている。数多くの研究で、ＡＤＨＤの症状の制御に対する、カフェインの有益な効果が立証されている（Ｇａｒｆｉｎｋｅｌ，Ｂ．Ｄ．ら、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９８１，２６，３９５−４０１（参照することによりその全体を援用する））。アデノシン受容体の拮抗作用は、ヒトにおけるカフェインの主要な挙動効果の原因となると考えられ、このためアデノシンＡ２Ａ受容体の遮断が、ＡＤＨＤ患者で観察されるカフェインの効果の原因になっているかもしれない。従って、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬は、ＡＤＨＤの効果的な治療をもたらしながらも、副作用は少ないかもしれない。
【００２０】
アデノシン受容体は、睡眠パターンの調節に重要な役割を果たす可能性があり、そして実際に、カフェインなどのアデノシン拮抗薬は強力な覚醒効果を呈し、覚醒を長引かせるのに使用できる（Ｐｏｒｋｋａ−Ｈｅｉｓｋａｎｅｎ，Ｔ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７６，１２６５−１２６８（参照することによりその全体を援用する））。アデノシンの睡眠調節は、かかるアデノシンＡ２Ａ受容体によって仲介される可能性がある（Ｓａｔｏｈ，Ｓ．，ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，１９９６，９３：５９８０−５９８４（参照することによりその全体を援用する））。よって、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬は、過眠症又は睡眠発作などの睡眠障害における過剰な眠気を相殺するのに利するかもしれない。
【００２１】
大うつ病の患者は、血小板でのアデノシン作動薬で誘発される刺激に対する応答鈍麻を示し、アデノシンＡ２Ａ受容体機能の調節不全が、うつの際に起こるのかもしれないことを示唆している（Ｂｅｒｋ，Ｍ．ら、２００１，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１，１８３−１８６（参照することによりその全体を援用する））。動物モデルでの実験による証拠から、アデノシンＡ２Ａ受容体機能の遮断が抗うつ活性をもたらすことが示されている（Ｅｌ  Ｙａｃｏｕｂｉ，Ｍら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３４，６８−７７（参照することによりその全体を援用する））。従って、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬は、大うつ病、及び患者の他の情動障害の治療に有用でありうる。
【００２２】
アデノシンＡ２Ａ受容体の薬理が総説されている（Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．；Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９６，１７（１０），３６４−３７２（参照することによりその全体を援用する））。アデノシンＡ２Ａ拮抗薬による運動障害の治療での推定機序の１つは、Ａ２Ａ受容体が、ＣＮＳにおけるドーパミンＤ２受容体に機能的に結合できることである。例えば、Ｆｅｒｒｅ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９１，８８，７２３８−７２４１；Ｐｕｘｅ，Ｋ．ら、Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａｄｅｎｉｎｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，（Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．），第５版（１９９５），４９９−５０７．編集者：Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｒ，Ｌｕｉｚ；Ｐｅｌｌｅｇ，Ａｍｉｒ．出版社：ＫＩｕｗｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．；及びＦｅｒｒｅ，Ｓ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９７，２０，４８２−４８７（各々を参照することによりその全体を援用する）を参照されたい。
【００２３】
ＣＮＳでのアデノシンＡ２Ａ受容体の役割への関心は、Ａ２Ａ受容体を強直症に関連付けるインビボの研究（Ｆｅｒｒｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９９１、１３０、１６２４；及びＭａｎｄｈａｎｅ、Ｓ．Ｎ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７、３２８、１３５−１４１（各々を参照することによりその全体を援用する））にある程度起因して、アデノシンＡ２Ａ受容体に選択的に結合する薬剤の検討を促すことになっている。
【００２４】
アデノシンＡ２Ａ拮抗薬療法の利点の１つは、根底にある神経変性障害も治療しうることである。例えば、Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．；Ａｄａｍｉ，Ｍ．；Ｆｅｒｒｉ，Ｃ．；Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ｒ．、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９７，８２５（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ），３０４８（参照することによりその全体を援用する）を参照されたい。とりわけ、アデノシンＡ２Ａ受容体機能の遮断は、マウスにてＭＰＴＰで誘発される神経毒性に対する神経保護をもたらす（Ｃｈｅｎ，Ｊ−Ｆ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１，２１，ＲＣ１４３（参照することによりその全体を援用する））。更には、飲食によるカフェイン（既知のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬）の摂取は、パーキンソン病のリスク低減に関連している（Ａｓｃｈｅｒｉｏ，Ａ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００１，５０，５６−６３；及びＲｏｓｓ  Ｇ．Ｗ．，ら、ＪＡＭＡ，２０００，２８３，２６７４−９（各々を参照することによりその全体を援用する））。従って、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬は、パーキンソン病などの神経変性疾患における神経保護をもたらすかもしれない。
【００２５】
キサンチン誘導体が、パーキンソン病など、アデノシンＡ２受容体の機能亢進によって引き起こされる様々な疾患を処置するためのアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬として開示されている（例えば、欧州特許出願公開第５６５３７７号（参照することによりその全体を援用する）を参照されたい）。著名なキサンチン由来のアデノシンＡ２Ａ選択的拮抗薬の１つは、ＣＳＣ［８−（３−クロロスチリル）カフェイン］である（Ｊａｃｏｂｓｏｎら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、１９９３、３２３、１４１−１４４（参照することによりその全体を援用する））。
【００２６】
アデノシンＡ１及びＡ２Ａ受容体での混合拮抗薬である気管支拡張薬のテオフィリン（１，３−ジメチルキサンチン）の臨床試験が行われている。このアデノシン受容体拮抗薬の処方剤がパーキンソン病で価値あるものかどうかを判定するために、１５名のパーキンソン患者についてオープン試験を行い、徐放性経口テオフィリン製剤（１５０ｍｇ／日）で１２週まで処置し、１週間後に４．４４ｍｇ／Ｌの血清テオフィリンレベルが認められた。それらの患者は、平均客観的障害スコアの有意な改善を示し、１１名は中等度又は顕著な主観的改善を報告した（Ｍａｌｌｙ，Ｊ．、Ｓｔｏｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４６，５１５−５１７（参照することによりその全体を援用する））。
【００２７】
ＫＦ  １７８３７［Ｅ−８−（３，４ジメトキシスチリル）−１，３−ジイソプロピル−７−メチルキサンチン］は、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬であるＣＧＳ  ２１６８０の側脳室内投与によって誘発される強直性応答を、経口投与で有意に寛解させる選択的アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬である。ＫＦ  １７８３７はまた、ハロペリドール及びレセルピンによって誘発される強直症も低減した。更に、ＫＦ  １７８３７は、Ｌ−ＤＯＰＡとベンセラジドとを合わせた場合の閾値下用量の抗強直症効果を増強し、ＫＦ  １７８３７が中枢作用性のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬であり、また黒質線条体路のドーパミン作動性機能はアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬によって増強されることが示唆された（Ｋａｎｄａ，Ｔ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，２５６，２６３−２６８（参照することによりその全体を援用する））。ＫＦ  １７８３７の構造活性相関（ＳＡＲ）が、公表されている（Ｓｈｉｍａｄａ，Ｊ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７，７，２３４９−２３５２（参照することによりその全体を援用する））。アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬ＫＷ−６００２についての最近のデータも報告されている（Ｋｕｗａｎａ，Ｙら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９７，２３，１１９．１４；及びＫａｎｄａ，Ｔ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９８，４３（４），５０７−５１３（各々を参照することによりその全体を援用する））。
【００２８】
これらの薬理学的特質を共有する非キサンチン構造体は、ＳＣＨ  ５８２６１及びその誘導体を包含する（Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１１６４−７１（参照することによりその全体を援用する））。ＳＣＨ  ５８２６１（７−（２−フェニルエチル）−５−アミノ−２−（２−フリル）−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）は、運動障害の治療に有効であると報告されており（Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９７，４２（２），６３−７０（参照することによりその全体を援用する））、また後発の一連の化合物により検証がなされている（Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１（１２），２１２６−２１３３（参照することによりその全体を援用する））。
【００２９】
アデノシンＡ２Ａ阻害薬の１つとして３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（１）が挙げられる。国際特許出願公開第ＷＯ０２／０５５０８３号（参照することによりその全体を援用する）を参照されたい。
【００３０】
【化１】
2010515690.tif 000003
【００３１】
化合物（１）は、従来の任意の技術を用いて合成でき、それらのうちのいくつかを以下に例証する。（１）の製剤は、国際特許出願公開第ＷＯ０２／０５５０８３号パンフレット（例えば、第２３〜２８頁、４２頁、６６〜６７頁、及び１０６頁参照）に概説されている。
【００３２】
更に詳細には、国際特許出願公開第ＷＯ０２／０５５０８３号パンフレットは、以下の反応シーケンスを記載している。
【００３３】
【化２】
2010515690.tif 000004
【００３４】
上記方法により調製した化合物（１）について報告された融点は、２４５．３℃〜２４６．１℃（第１０６頁参照）であった。更に後述するとおり、この融点は結晶形Ａに特徴的である。
【００３５】
一実施形態で、化合物（１）の合成は、トシル化ピリミジン（２）の、３−メチル−４−トリフルオロアセタミド−ベンジルアミン（３）との反応に依るものである。この経路の最終工程は、塩基性加水分解によるトリフルオロアセチル保護基の除去である。
【００３６】
【化３】
2010515690.tif 000005
【００３７】
上記方法により調製すると、化合物（１）の結晶形Ｂが得られた。場合によっては、４−アミノベンジル基は、トリフルオロアセチル保護基に代わってメチルカルボニルオキシ又はベンジルカルボニルオキシ保護基により保護できる。
【００３８】
他の実施形態で、以下のスキームに例示するように、ピリミジン環を形成する前にトリアゾール環を形成することによって化合物（１）の合成を進行させる。
【００３９】
【化４】
2010515690.tif 000006
【００４０】
ピリミジン環の前にトリアゾール環を構築する別の経路は、以下のとおりである。
【００４１】
【化５】
2010515690.tif 000007
【００４２】
別の実施形態で、化合物（１）の合成にはピリミジン（４）のジアゾニウム種との反応が関わる。
【００４３】
【化６】
2010515690.tif 000008
【００４４】
さらに別の実施形態で、合成方法は、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−ホルムアミドの、３−メチル−４−ニトロベンズアミドとのカップリングを包含しうる。
【００４５】
【化７】
2010515690.tif 000009
【００４６】
カップリング及びジアゾ化工程を、分離せずに１つのポットで行える、前記方法の変法も使用できる。
【００４７】
【化８】
2010515690.tif 000010
【００４８】
この方法で、カップリング反応は、立体障害アミン及び高沸点アルコールを溶媒として使用することにより好ましいものとなりうる。立体障害アミンは、好ましくは実質的に塩基性であり、且つ実質的に非求核性である。好適な立体障害アミンの例のいくつかとして、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリイソプロピルアミン、トリイソブチルアミン、２，４，６−コリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ｏｃａｔａｎｅ）が挙げられる。ある実施形態で、立体障害アミンはトリエチルアミンよりも立体障害性が高いものでありうる。高沸点アルコールは、水よりも高い沸点（すなわち、大気圧で１００℃）を有しうる。好適な高沸点アルコール類の例のいくつかとして、ｎ−ブタノール、エチレングリコール、１，４−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、ベンジルアルコール、ｔ−アミルアルコール、ｎ−ペンタノール、及び２−ブトキシエタノールが挙げられる。カップリング反応の生成物は、そのカップリング反応の生成物を単離する必要なく同じポットでジアゾ化試薬（例えば、ＮａＮＯ２）と配合できる。従って、重要な中間体の直接的なワンポット合成が提供される。
【００４９】
化合物（１）は、例えば、Ｘ線粉末回折パターン、ＤＳＣ測定、及び溶媒含有量によって識別される様々な結晶形にて存在できる。その様々な結晶形は、Ａ形、Ｂ形、Ｄ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形、及びＨ形と称される。
【００５０】
Ａ形は、化合物（１）を溶解させるのに好適な温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、又はそれらの混合物などの好適な溶媒中に化合物（１）を溶解させることにより調製できる。或いは、化合物（１）を溶解させるのに好適な温度で、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、又はＮＭＰ）と、逆溶剤（水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、アセトン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、又はその混合物など）との混合液に化合物（１）を溶解させることができる。次いで、Ａ形の形成に好適な条件下、その混合物に逆溶剤を添加することができる。例えば、化合物（１）をＤＭＳＯに溶解させ、その後、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、又はｔ−ブチルアルコール）、及び任意に第２の逆溶剤（アルコール又は水など）と、配合することができる。
【００５１】
Ａ形は、溶媒及び酸の混合物に化合物（１）を溶解させることによっても調製できる。この方法に好適な溶媒のいくつかとして、ＴＨＦ、エタノール、及びメタノールが挙げられる。好適な酸のいくつかとして、塩酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。溶媒／酸混合物に溶解すれば、化合物（１）は次いでＡ形の生産に好適な条件下に、水酸化物又はアミン（例えば、水性水酸化ナトリウム）などの好適な塩基を添加することにより沈殿される。
【００５２】
Ｂ形は、Ｂ形の生産に好適な条件下に溶媒及び酸（特に、水及びメタンスルホン酸）の混合物に化合物（１）を溶解させ、水酸化物又はアミン（例えば、水性水酸化カリウム）などの好適な塩基を添加することにより化合物（１）を沈殿させることによって調製できる。例えば、結晶形Ｂは、水及びアルキルスルホン酸（メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸など）の溶液に化合物（１）（又は保護形、例えば、フェニルアミノ基がアセチル又はトリフルオロアセチル基などでアシル化された形）を溶解させ、（例えば、残留している保護された（１）を全て抽出すべく）酢酸エチルなどの有機溶媒と、水酸化物塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化アンモニウム等）などの塩基とを添加することによって調製できる。塩基を添加すると、結果的に（１）の沈殿を引き起こすことができる。沈殿物は、（例えば、水又は水性溶媒系中で）再度スラリー化して残存アルキルスルホン酸を全て除去できる。
【００５３】
或いは、結晶形Ｂは、水とアルキル酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ブタン酸等）との混合物中で化合物（１）のスラリーを形成し、水酸化物塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化アンモニウム等）などの塩基で混合物を中和することにより調製できる。
【００５４】
化合物は、無機又は有機の酸及び塩基に由来する、製薬上許容される塩の形態で使用できる。かかる酸塩に含まれるものとして、以下の塩、すなわち、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。塩基塩として、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基との塩、並びにアルギニン及びリジンなどのアミノ酸との塩等が挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩などのジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、ベンジル及びフェネチル臭化物などのアラルキルハロゲン化物等といった薬剤で四級化することができる。水又は油に可溶性又は分散性の生成物が、これによって得られる。
【００５５】
化合物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸内に、経鼻的に、頬側的に、経膣的に又は移植したリザーバを介して投与してもよい医薬組成物に製剤化してもよい。本願明細書の「非経口的」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術が含まれる。
【００５６】
医薬組成物は、化合物（１）、又は製薬上許容されるその誘導体を、任意の製薬上許容される担体と共に含むことができる。本願明細書の「担体」という用語は、許容されるアジュバント及び賦形剤を含む。本発明の医薬組成物で使用してもよい製薬上許容される担体として、限定しないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、緩衝剤物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸類の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート類、ワックス類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。
【００５７】
医薬組成物は、無菌の注射用製剤、例えば無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形態としてもよい。この懸濁液は、好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用い、当該技術分野で公知の技術により製剤化してもよい。無菌の注射用製剤は、無毒の非経口で許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてもよい。用いてもよい許容される賦形剤及び溶媒として挙げられるのは、水、リンゲル溶液及び等張性の塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的で、合成モノ−又はジグリセリドを含め、任意の無刺激性不揮発性油を用いてもよい。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用であり、また、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の製薬上許容される油も同様であって、特にそれらのポリオキシエチル化体にて有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤も含有してもよい。
【００５８】
医薬組成物は、経口で許容される任意の剤形で投与でき、この剤形として、限定しないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤又は液剤が挙げられる。
【００５９】
経口で使用する錠剤の場合、一般的に使用される担体として乳糖及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢化剤も通常添加される。カプセル形態での経口投与用に有用な希釈剤として、乳糖及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口用途に必要とされる場合、有効成分を乳化剤及び懸濁化剤と配合する。必要に応じ、特定の甘味剤、着香剤又は着色剤を添加してもよい。
【００６０】
或いは、医薬組成物は、直腸内投与用の坐剤の形態として投与してもよい。これらは、当該薬剤を室温では固体であるが直腸の温度では液体である好適な無刺激性の賦形剤と混合することによって調製でき、従って、直腸で溶けて薬物を放出することになる。このような材料として、カカオ脂、ミツロウ及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００６１】
医薬組成物は、特に処置の標的が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾患を含め、局所投与により容易に到達可能な領域又は器官を含む場合に局所投与してもよい。好適な局所処方剤は、これらの領域又は器官の各々に対し、容易に調製される。
【００６２】
下部腸管に対する局所投与は、直腸坐剤（前記を参照）にて、又は好適な浣腸処方剤にて達成できる。局所的経皮貼付剤（パッチ）を使用してもよい。
【００６３】
局所投与のために、医薬組成物は、１種以上の担体に懸濁又は溶解した有効成分を含有する好適な軟膏に製剤化してもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体として、限定しないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が挙げられる。或いは、医薬組成物は、１種以上の製薬上許容される担体に懸濁又は溶解した有効成分を含有する好適なローション剤又はクリーム剤に製剤化することができる。好適な担体として、限定しないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。
【００６４】
眼用には、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤添加、又は無添加の、ｐＨを調整した無菌の等張性生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、又は好ましくは、ｐＨを調整した無菌の等張性生理食塩水中の液剤として医薬組成物を製剤化してもよい。或いは、眼用に、医薬組成物をワセリンなどの軟膏に製剤化してもよい。
【００６５】
医薬組成物は、噴霧器、乾燥粉末吸入器又は計量式吸入器を使用して、吸入又は経鼻エアロゾルにより投与してもよい。このような組成物は、医薬品処方剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、また、ベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、生体利用率を増強する吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は他の慣用の可溶化剤若しくは懸濁化剤を用い、生理食塩水中の液剤として調製してもよい。
【００６６】
単一剤形を作製すべく担体材料と配合してしてもよい有効成分の量は、処置すべきホスト、及び特定の投与形態によって変動するであろう。しかしながら、何れの特定の患者に対する特別な投与量及び処置投与計画も、用いる特定化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性、食事、投与時期、排泄率、薬物の組み合わせ、並びに治療担当医の判断及び処置される特定の疾患の重症度を含む様々な要因によるものとされることは理解すべきである。有効成分の量はまた、治療剤か予防剤か、またあれば、配合成分が何と共投与されるかによることもある。
【００６７】
医薬組成物は、有効量の化合物（１）を含むことができる。有効量は、処置される患者に対して治療効果をもたらすのに必要な量として定義され、阻害剤の性質、患者の大きさ、処置の目標、処置すべき病状の性質、使用される特異的医薬組成物、及び治療担当医の判断などの様々な要因によるものとされる。参考に、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．１９６６，５０，２１９及びＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７０，５３７を参照されたい。１日あたり約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の間、好ましくは１日あたり約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ体重の間の有効成分化合物という投与量レベルが有用である。
【００６８】
以下の実施例は、例示のみを目的とし、限定は意図しない。
【実施例】
【００６９】
実施例１：Ｎ−［２−アミノ−４−クロロ−６−（３−メチル−４−ニトロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ホルムアミドの調製
イソプロパノール（１５００ｍＬ）、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−ホルムアミド（１００．０ｇ）、及び（３−メチル−４−ニトロフェニル）メタンアミン塩酸塩（２６３．４７ｇ）を、５Ｌの反応器に入れた。温度を５８〜６５℃に上げ、激しく撹拌しながら３０〜４０分かけてトリエチルアミン（３４１．８５ｍＬ）を添加した。反応混合物は加熱して３〜４時間還流した。反応マス温度を１５〜２０℃に下げ、３０分間かけて水（２０００ｍＬ）を添加した。更に１〜２時間、１５〜２０℃で撹拌を続けた。反応マスを濾過して、イソプロピルアルコール／水混合液（１４０ｍＬ／１８０ｍＬ）、次いで水（２１５．０ｍＬ）、そして冷イソプロピルアルコール（９５．０ｍＬ）で洗浄した。生成物を４０〜４５℃で１０〜１５時間、真空下に乾燥させてＮ−［２−アミノ−４−クロロ−６−（３−メチル−４−ニトロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ホルムアミドを１５０〜１５５ｇ（９２〜９５％）得た。
【００７０】
実施例２：７−クロロ−３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンの調製
還流冷却器、温度計、機械式攪拌機、及び窒素導入口を備えた３つ口丸底フラスコに、室温でメタノール（７０．０ｍＬ）、硫酸（４．５１ｍＬ、８４．６ｍｍｏｌ）、及びＮ−［２−アミノ−４−クロロ−６−（３−メチル−４−ニトロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ホルムアミド（１０．２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明溶液を、１０分にわたり６０℃に加熱し、５０〜６０℃で２０分、減圧蒸留下に２０ｍＬの溶媒を集めた。反応物を室温に冷却して水（１５０ｍＬ）を添加し、明黄色スラリーを得た。このスラリーに室温で４時間かけて亜硝酸ナトリウム（４０重量％水溶液、４．８０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた濃厚スラリーを、濾過に先駆けた更なる時間熟成させた。水（５０ｍＬ）、水酸化アンモニウム（０．５Ｎ、５０ｍＬ）、次いで水（５０ｍＬ）で、湿潤ケーキを洗浄した。粗生成物を一定重量まで真空下に乾燥して、７−クロロ−３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンを９．２５ｇ（９９．６％）得た。
【００７１】
実施例２Ａ：７−クロロ−３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンの代替的調製
【００７２】
２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（ＤＡＤＣＰ）（１９．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３−メチル−４−ニトロフェニル）メタンアミン塩酸塩（１９．９ｇ、９８．２ｍｍｏｌ、０．９０当量）、１−ブタノール（３００ｍＬ）、及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、４３．０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ、２．４当量）を７５０ｍＬ反応容器で混合し、１２０℃に加熱した。この温度で３〜３．５時間経過後、反応混合物を室温に冷却した。追加の（３−メチル−４−ニトロフェニル）メタンアミン塩酸塩（５．５０ｇ、０．２５当量）を添加した。反応混合物を再度、１２０℃に更に３〜４時間加熱して、その後再び室温に冷却した。
【００７３】
メタノール（１００ｍＬ）を１８℃で添加し、その後飲用水（３０ｍＬ）を添加した。濃硫酸（１３．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を５〜１０分で添加して、その溶液を２０℃に冷却した。３０ｍＬの飲用水中のＮａＮＯ２（８．３０ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液を、温度を２０から２５℃の間に維持して２０〜３０分で添加した。添加後、１７〜１９℃で反応懸濁液を１〜２時間撹拌した。混合物を濾過して、７５ｍＬのメタノール、７５ｍＬの０．１Ｎアンモニア溶液、及び７５ｍＬの水で洗浄した。８０℃で真空乾燥した後、２５．７ｇの７−クロロ−３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（収率７３．４％）を得た。
【００７４】
実施例３：７−（フラン−２−イル）−３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンの調製
１Ｌの反応容器に、７−クロロ−３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（５０．０ｇ、１５６．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を入れた。その後、容器を排気して窒素を４回流し、酸素を除去した。次に、カニューレを介してトリエチルアミン（６５．４ｍＬ、４６９ｍｍｏｌ）、脱気水（３００ｍＬ）、及び脱気ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加した。スラリー状の物質を、次いで６８℃に加熱し、この温度に１５分間保った。上記のように装備した５００ｍＬのショット瓶に、２−フリルボロン酸（２１．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を入れた。瓶に窒素を流し、脱気ＴＨＦ（２００ｍＬ）を投入した。ボロン酸が全て溶解した後、ポンプを用いてその溶液を１Ｌ反応容器に１時間かけて加えた。添加の間、反応温度は６８℃に維持した。反応混合物を６８℃にて更に３時間（総反応時間は４時間）撹拌させ、次いで反応混合物を２５℃に冷却した。最終生成物の、灰白色結晶を濾過により集めた。濾過ケーキはメタノール（４００ｍＬ、２分割）で洗浄し、着色した不純物を全て除去した。生成物を真空下に乾燥させて、７−（フラン−２−イル）−３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンを４５．３ｇ（８２％）得た。
【００７５】
実施例４：３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（１）の調製
２５０ｍＬの２つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、７−（フラン−２−イル）−３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（３．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、及び５％のＰｄ／Ｃ触媒（０．４６ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を入れた。次に、シリンジを介してＴＨＦ（７２ｍＬ）、及びトリエチルアミン（９．０ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を撹拌してスラリーを得た。次いでギ酸（２．３ｍＬ、４６．０３ｍｍｏｌ）を一挙に加えて、その混合物を７０℃の温度に設定した浴で加熱した。５時間に、反応混合物を２５℃に冷却した。水（６０ｍＬ）を添加し、濃塩酸を滴状添加して生成物を溶解させた。溶液をＣｅｌｉｔｅ５４５を通して濾過して触媒を除去し、その濾過ケーキを更なる水（２×５ｍＬ）で洗浄した。黄色がかった濾液に、５０％の水酸化ナトリウム水溶液を添加して生成物を沈殿させた。濾過による単離に先駆けた更なる時間、混合液を撹拌した。濾過ケーキは、水（１０ｍＬ）、次いでメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。生成物を一定重量まで真空下に乾燥して、３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンを２．７９ｇ（９２％）得た。
【００７６】
実施例５：（１）の結晶形Ａの特徴付け
２５０ｍＬの丸底フラスコに、室温で化合物（１）（１０．０ｇ）、及びＤＭＳＯ（４５ｍＬ）を入れることにより、結晶形Ａの（１）の試料を調製した。得られたスラリーを７５℃に加熱して透明溶液を得た。その溶液にイソプロパノール（９０ｍＬ）を２時間かけて７５℃で添加し、次いで室温に冷却した。混合物を室温で濾過し、ＤＭＳＯ／イソプロパノール混合液（１３ｍＬ／２６ｍＬ）、次いでイソプロパノール（４０ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空下に乾燥して（１）の結晶形Ａを９．５９ｇ（９５．９％）得た。試料は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴付けした。
【００７７】
或いは、ガラス内張の１０００Ｌ反応器に５８．３ｋｇの粗湿潤化合物（１）を入れた。反応器を窒素でパージした後、この反応器に２８９ｋｇのＤＭＳＯを入れて、混合物を７７〜８３℃に加熱した。溶液が得られ、これに２１０Ｌの９６％エタノールを７７〜８３℃にて７５分で添加することにより、結晶化が始まった。その後、１０５Ｌの精製水を７７〜８３℃にて４５分で添加した。水の添加が完了した後、混合物は２０〜２５℃にて３時間冷却し、この温度で１時間撹拌した。生成物を濾過して、濾過ケーキを各々８４Ｌの９６％エタノールで３回洗浄したが、ここで初めの２回の洗浄は撹拌しながら行った。最終的に、生成物の湿潤した純粋な化合物（１）が放出された。
【００７８】
ＸＲＰＤにつき、ピークの相対強度は、例えば、試料製剤技術、試料取付法、及び用いる特定の機器に応じて変動する可能性がある。機器の格差及び他の要因も、２θの測定値に影響を及ぼす可能性がある。従って、ＸＲＰＤピーク割当は、２θでプラス／マイナス０．２°変動しうる。
【００７９】
ＤＳＣにつき、観察される温度は、温度変化率や、試料製剤技術、及び用いた特定の機器に依存するであろう。よって、ＤＳＣ温度記録についての報告値は、プラス／マイナス約４℃、変動する可能性がある。
【００８０】
図１Ａは、結晶形ＡのＸＲＰＤ痕跡を示す。結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは、７．２０°、８．１４°、１０．２６°、１３．００°、１４．２３°、１５．１０°、１７．７５°、１８．２０°、１９．３１°、２０．４１°、２２．１５°、２３．３６°、２４．１９°、２５．５５°、２６．３９°、２７．２６°、及び２８．６２°の２θでのピークにより特徴付けられる。
【００８１】
図１Ｂは、結晶形Ａに対するＤＳＣ温度記録を示す。結晶形Ａは、１５４．５Ｊ／ｇから１６５．８Ｊ／ｇの間のΔＨｆで、約２４３℃〜２４６℃におけるＤＳＣ温度記録（すなわち、融点）の最小値を示す。微粒子化前後のＤＳＣ分析で、融解熱の有意な差は示されず、微粒子化が結晶の質に悪影響を及ぼさなかったことが確認された。
【００８２】
図１Ｃは、結晶形Ａに対するＴＧＡ痕跡を示す。ＴＧＡにより、Ａ形は実質的に溶媒を含まず、外界温度から２２０℃までの重量減少は０．１％重量／重量未満から１．２％重量／重量の間で変動することが明らかになった。微粒子化の前後のＴＧＡ分析で、微粒子化前の物質よりも微粒子化された物質は、結合せずに捕捉されない溶媒の含有量が少ないことが示された。
【００８３】
実施例６：（１）の結晶形Ｂの特徴付け
ＭｅＳＯ３Ｈ（１４３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）、及び化合物（１）を清浄フラスコに入れ、１５分間撹拌混合することにより結晶形Ｂの（１）の試料を調製した。化合物（１）は、このＭｅＳＯ３Ｈ溶液に溶解していた。混合物が全て溶解しなかった場合は、３０℃に加熱して溶解を完全なものとした。容器にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を入れ、さらに３０分間撹拌混合した。ＥｔＯＡｃ層を除き、酸性反応混合物を２ＭのＫＯＨ水溶液でｐＨ７に中和した。淡褐色の沈殿が形成された。混合物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）で洗浄して５０℃の真空オーブンにて一定重量にまで乾燥し、結晶形Ｂの化合物（１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲでメタンスルホン酸カリウムの存在が示されれば、これはＨ２Ｏ（２０容量）中のスラリーによって除去した。
【００８４】
或いは、１００ｍＬの丸底フラスコに、室温で化合物（１）（５．１７ｇ）、酢酸（２０ｍＬ）、及び水（３０ｍＬ）を入れることにより結晶形Ｂを調製した。得られたスラリーを室温で６時間撹拌した。混合物を濾過し、０．５Ｎ水酸化アンモニウム、次いで水で洗浄した。生成物を真空下で乾燥して（１）の結晶形Ｂを５．００ｇ（９６．７％）得た。
【００８５】
結晶形Ｂは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡにより特徴付けした。図２Ａは、結晶形ＢのＸＲＰＤ痕跡を示す。結晶形ＢのＸＲＰＤパターンは、７．６４°、１０．７０°、１２．２３°、１３．１７°、１５．２４°、１６．５０°、１７．８２°、１８．５０°、１９．４９°、２０．５２°、２１．４６°、２２．２５°、２２．７９°、２４．２５°、２６．５０°、２７．３３°、及び２８．４３°の２θでのピークにより特徴付けられる。図２Ｂは、結晶形Ｂに対するＤＳＣ温度記録を示す。結晶形Ｂは、１４１．１Ｊ／ｇのΔＨｆで、約２２９℃におけるＤＳＣ温度記録（すなわち、融点）の最小値を示す。図２Ｃは、結晶形Ｂに対するＴＧＡ痕跡を示す。ＴＧＡにより、Ｂ形は実質的に溶媒を含まず、外界温度から２２０℃までの重量減少は０．８％重量／重量であることが明らかになった。
【００８６】
実施例７：（１）の結晶形Ｄ（ＴＨＦ溶媒和物）の特徴付け
結晶形Ｄの（１）の試料を、熱ＴＨＦからの再結晶によって調製した。試料をＸＲＰＤ及びＴＧＡにより特徴付けした。図３Ａは、Ｄ形のＸＲＰＤ痕跡を示し、これは８．４９°、９．００°、９．５５°、１１．８５°、１４．０４°、１５．０１°、１５．７８°、１７．１３°、１８．１３°、１９．２１°、１９．５０°、２０．２０°、２３．１４°、２４．２３°、２４．５１°、２６．４６°、及び２６．８１°の２θでのピークにより特徴付けられる。図３Ｂは、結晶形Ｄに対するＴＧＡ痕跡を示す。ＴＧＡにより、Ｄ形は外界温度から６５℃までの加熱でその重量の１２．５％、すなわち（１）の１モルあたり０．７モルの溶媒が減少していることが示され、Ｄ形がＴＨＦ半溶媒和物であることと一致していた。
【００８７】
図３Ｃは、結晶形Ｄの変動温度ＸＲＰＤ痕跡を示す。痕跡（下部から上部へ）は、外界温度、５０℃、６５℃、１１５℃、１４０℃、１７０℃で、１４０℃に冷却後、及び３０℃に冷却後に記録した。最終生成物は、結晶形Ａであった。
【００８８】
実施例８：（１）の結晶形Ｅ（１，４−ジオキサン溶媒和物）の特徴付け
結晶形Ｅの（１）の試料を、１，４−ジオキサンからの再結晶によって調製した。試料をＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡにより特徴付けした。図４Ａは、結晶形ＥのＸＲＰＤ痕跡を示す。結晶形ＥのＸＲＰＤパターンは、８．４９°、８．８４°、９．５０°、１１．６０°、１３．７３°、１４．９９°、１５．５６°、１６．９５°、１７．７７°、１９．０３°、１９．９６°、２２．７０°、２３．８３°、２４．０５°、２５．５１°、及び２６．５７°の２θでのピークにより特徴付けられる。図４Ｂは、結晶形Ｅに対するＤＳＣ温度記録を示す。結晶形ＥのＤＳＣ温度記録は、１２３℃を上回る脱溶媒和吸熱と、約２４４℃での最低吸熱（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｉｎ（すなわち、融点））を示す。脱溶媒和したＥ形の融点は、脱溶媒和でＥ形がＡ形に変換することを示唆している。
【００８９】
図４Ｃは、結晶形Ｅに対するＴＧＡ痕跡を示す。ＴＧＡにより、Ｅ形は外界温度から５０℃までの加熱でその重量の１３％、すなわち（１）の１モルあたり０．６モルの溶媒が減少していることが示され、Ｄ形が１，４−ジオキサン半溶媒和物であることと一致していた。
【００９０】
実施例９：（１）の結晶形Ｆ（メチルエチルケトン溶媒和物）の特徴付け
結晶形Ｆの（１）の試料を、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）からの再結晶によって調製した。試料をＸＲＰＤ及びＤＳＣにより特徴付けした。図５Ａは、結晶形ＦのＸＲＰＤ痕跡を示す。結晶形ＦのＸＲＰＤパターンは、８．４４°、８．７８°、９．４８°、１１．６０°、１３．６６°、１４．９４°、１５．４３°、１７．００°、１７．７０°、１８．９４°、１９．７６°、２０．００°、２２．３５°、２３．８３°、２５．４０°、２５．６２°、２６．２６°、及び２６．６８°の２θでのピークにより特徴付けられる。図５Ｂは、結晶形Ｆに対するＤＳＣ温度記録を示す。結晶形ＥのＤＳＣ温度記録は、１０２℃を上回る脱溶媒和吸熱と、約２４０℃での最低吸熱（すなわち、融点）を示す。脱溶媒和したＦ形の融点は、脱溶媒和でＦ形がＡ形に変換することを示唆している。
【００９１】
実施例１０：（１）の結晶形Ｇ（ヘキサフルオロイソプロパノール溶媒和物）の特徴付け
結晶形Ｇの（１）の試料を、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールからの再結晶によって調製した。試料をＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡにより特徴付けした。図６Ａは、結晶形ＧのＸＲＰＤ痕跡を示す。結晶形ＧのＸＲＰＤパターンは、４．６６°、６．５６°、１０．０６°、１０．８１°、１２．００°、１３．３１°、１４．７４°、１６．００°、１６．５１°、１７．４０°、１８．７９°、１９．５６°、２０．３１°、２１．７１°、及び２２．５９°の２θでのピークにより特徴付けられる。図６Ｂは、結晶形Ｇに対するＤＳＣ温度記録を示す。結晶形ＧのＤＳＣ温度記録は、８４℃を上回る脱溶媒和吸熱と、約２４１℃での最低吸熱（すなわち、融点）を示す。脱溶媒和したＧ形の融点は、脱溶媒和でＧ形がＡ形に変換することを示唆している。
【００９２】
図６Ｃは、結晶形Ｇに対するＴＧＡ痕跡を示す。ＴＧＡにより、Ｇ形は外界温度から５０℃までの加熱でその重量の４０％、すなわち（１）の１モルあたり１．３モルの溶媒が減少していることが示され、Ｇ形がヘキサフルオロイソプロパノール溶媒和物であることと一致していた。
【００９３】
図６Ｄは、結晶形Ｇの変動温度ＸＲＰＤ痕跡を示す。痕跡（下部から上部へ）は、外界温度、２５℃、７０℃、１００℃、１２０℃、２１０℃、２２０℃、２３０℃、２３５℃、及び２４０℃で記録した。２００℃より上で記録された痕跡は、半透明の保護ドームの存在のために更なるシグナルを示したことに注目されたい。最終生成物は、結晶形Ｂであった。
【００９４】
実施例１１：様々な溶媒からの再結晶
２４種の溶媒の各々５００μＬを５０ｍｇ±５ｍｇのＡ形に添加して、飽和溶液を作製した。完全な溶解が成し遂げられれば、過剰量の固体が存在するようになるまで追加の材料を添加した。
【００９５】
バイアルに蓋をして、１２時間ごとに外界温度と５０℃とに変わるサイクルの振盪培養器に入れた。４日間、振盪を続けた。バイアルの検査で、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの大部分が蒸発していたことが示されたので、更に５００μＬを加えた。更に２日後の検査で、このバイアルにはもはや、溶液のみしか含まれていないことが示されたので、追加の固体（約３０ｍｇ）を添加した。
【００９６】
各スラリーの試料をガラススライドに移し、何らかの過剰な溶媒の蒸発、又はウィカー（ｗｉｃｋｅｒ）濾過のどちらかにより部分的に乾燥し、ＸＲＰＤによって調べた。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オールからの再結晶で結晶形Ｇ（前記参照）を得た。これらの条件下に、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ、シクロヘキサン、ヘプタン、ｎ−ブタノール、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、エタノール、酢酸ブチル、酢酸ｉ−プロピル、ＭＥＫ、メタノール、ＭＩＢＫ、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、ｔ−ＢＭＥ、トルエン、水、又はＮＭＰからの再結晶で結晶形Ａを得た。
【００９７】
実施例１２：（１）の結晶形Ｈ（ＴＨＦ溶媒和物）の特徴付け
結晶形Ｈの（１）の試料を、ＴＨＦからの再結晶によって調製した。試料をＸＲＰＤ及びＴＧＡにより特徴付けした。図７Ａは、Ｈ形のＸＲＰＤ痕跡を示し、これは８．４０°、８．８２°、９．３３°、１３．６７°、１４．２１°、１４．７４°、１５．４３°、１６．８８°、１７．８８°、１９．０６°、１９．７３°、２３．９６°、２５．３６°、２５．９９°、及び２６．４５°の２θでのピークにより特徴付けられる。図７Ｂは、結晶形Ｈに対するＴＧＡ痕跡を示す。ＴＧＡにより、Ｈ形は外界温度から１５０℃までの加熱でその重量の３８％が減少していることが示され、Ｈ形がＴＨＦ半溶媒和物であることと一致していた。
【００９８】
実施例１３：Ａ形及びＢ形の相対的安定性
Ａ形及びＢ形の相対的安定性を、蒸気拡散実験によって判定した。ほぼ等量の前記２種の形を一緒に粉砕して、均質混合物を作製した。混合物をシリコン５１０−カット陥凹ウェハＸＲＰＤホルダ内に充填して、混合物のＸＲＰＤを判定した。その後ホルダを、ＮＭＰ（既知溶媒１）を含む、覆いをしたディッシュに室温で入れた。混合物を、随時再検査してＸＲＰＤパターンの何らかの変化を監視した。
【００９９】
図８は、Ｂ形の特徴的なピークが経時的に減少し、２３日の時点までに完全に消失していることを示す。これは、室温ではＡ形がより安定な多形であることを示していた。図８の下部から上部への痕跡は、先ず２４時間で、そして３日、１週、１０日、及び２３日に記録し、最上部の痕跡は、Ａ形の参考標準とＢ形の参考標準である。
【０１００】
実施例１４：Ｄ形及びＨ形の相対的安定性
Ｄ形及びＨ形は双方ともＴＨＦ溶媒和物であり、類似の化学量を有すると考えられる。これらは非常に類似したＸＲＰＤパターンを有する（図３Ａを図７Ａと比較）が、有意に異なる脱溶媒和温度を有し（図３Ｂを図７Ｂと比較）、ＴＧＡによって容易に識別された。
【０１０１】
Ｄ形及びＨ形の相対的安定性は、蒸気拡散実験により検討した。ほぼ等量の前記２種の形を合わせて、均質混合物を作製した。混合物をシリコンＸＲＰＤホルダ内に充填して、混合物のＸＲＰＤを判定した。その後ホルダを、ＴＨＦ：ＮＭＰ（約９０：１０容量／容量）を含む、覆いをしたディッシュに室温で入れた。混合物を随時再検査して、ＸＲＰＤパターンの何らかの変化を監視した。
【０１０２】
１２日にわたり、ＸＲＰＤ痕跡に有意な変化はなかった。ＸＲＰＤの結果は決定的ではないが、Ｈ形がより高い脱溶媒和温度を有していたため、これがＴＨＦ溶媒和物の安定形である可能性が高かった。
【０１０３】
実施例１５：Ａ形の結晶構造
粉末回折データを用いて、（１）のＡ形の結晶構造を解析した。Ａ形は、非対称性の単位がＣ１６Ｈ１５Ｎ７Ｏ１（Ｚ’＝１）であり、空間群はＰ２１／ａであって、ａ＝２４．７９４８（６）Å、ｂ＝１２．０４６８（２）Å、ｃ＝４．９９２７（１）Å、β＝９０．９５９（１）°、Ｖ＝１４９１．１Å３、Ｔ＝２９３Ｋの単斜晶を生じた。２Å程度の分解能となるように収集した回折データを使用し、プログラムＤＡＳＨにて実行する大域的最適化法を用いて、この構造を解析した。得られた構造は、回折データと一致しており、試料中のわずかな好ましい配向の存在が検出及び考察された。表１に、Ａ形の原子座標を示す。
【０１０４】
【表１】
2010515690.tif 000011
【０１０５】
図９に、結晶構造に基づくＡ形の（１）の、３つの図面を示す。上部：全構造、左下部：Ｎ１及びＮ６に関わる水素結合、右下部：Ｎ７、Ｎ２及びＮ６に関わる水素結合。
【０１０６】
実施例１６：Ｂ形の結晶構造
粉末回折データを用いて、（１）のＢ形の結晶構造を解析した。Ｂ形は、非対称性の単位がＣ１６Ｈ１５Ｎ７Ｏ１（Ｚ’＝１）であり、空間群はＰ２１／ｃであって、格子定数ａ＝１１．６８２４（６）Å、ｂ＝１６．４８１４（２）Å、ｃ＝８．０８２９（１）Å、β＝９６．９９７９（１）°、Ｖ＝１５４４．７Å３、Ｔ＝２９３Ｋの単斜晶を生じた。２Å程度の分解能となるように収集した回折データを使用し、プログラムＤＡＳＨにて実行する大域的最適化法を用いて、この構造を解析した。得られた構造は、回折データと一致していた。好ましい配向は試料中に検出されなかった。表２に、Ｂ形の原子座標を示す。
【０１０７】
【表２】
2010515690.tif 000012
【０１０８】
図１０に、結晶構造に基づくＢ形の（１）の、３つの図面を示す。上部：全構造、左下部：Ｎ２及びＮ６に関わる水素結合、右下部：Ｎ７及びＮ１に関わる水素結合。
【０１０９】
図９と１０との比較で、環の配向（Ｃ６−Ｃ７−Ｃ８−Ｃ９−Ｃ１０−Ｃ１１）に関して２つの形で観察される分子配座の相違が明示される。例えば、図９と１０におけるメチル炭素Ｃ１２の位置を比較する。パッキングの点では、１形および２形は共通して、ダイマーモチーフ（すなわち、ピリミジン窒素及び５−アミノ基（Ｎ６）に関わる水素結合）、及び平面環構造の対面近接（ｆａｃｅ−ｔｏ−ｆａｃｅ  ｃｌｏｓｅ）パッキングへの性向を有する。しかしながら、同じ図の比較で、これら２つの形の間の分子間水素結合（すなわち、Ａ形でＮ６−Ｎ１’、Ｎ７−Ｎ６’、Ｎ７−Ｎ２’；Ｂ形でＮ６−Ｎ２’、Ｎ７−Ｎ１’）の相違も明らかになっている。Ａ形はより高密度であり（Ｖ＝１４９１．１Å３、２形の場合の１５４４．７Å３との比較）、２つの形のうちＡ形がより熱力学的に安定性が高いとの観察と一致していた。
【０１１０】
他の実施形態が、以下の特許請求の範囲に含まれる。
【図１Ａ】
2010515690.tif 000013
【図１Ｂ】
2010515690.tif 000014
【図１Ｃ】
2010515690.tif 000015
【図２Ａ】
2010515690.tif 000016
【図２Ｂ】
2010515690.tif 000017
【図２Ｃ】
2010515690.tif 000018
【図３Ａ】
2010515690.tif 000019
【図３Ｂ】
2010515690.tif 000020
【図３Ｃ】
2010515690.tif 000021
【図４Ａ】
2010515690.tif 000022
【図４Ｂ】
2010515690.tif 000023
【図４Ｃ】
2010515690.tif 000024
【図５Ａ】
2010515690.tif 000025
【図５Ｂ】
2010515690.tif 000026
【図６Ａ】
2010515690.tif 000027
【図６Ｂ】
2010515690.tif 000028
【図６Ｃ】
2010515690.tif 000029
【図６Ｄ】
2010515690.tif 000030
【図７Ａ】
2010515690.tif 000031
【図７Ｂ】
2010515690.tif 000032
【図８】
2010515690.tif 000033
【図９】
2010515690.tif 000034
2010515690.tif 000035
【図１０】
2010515690.tif 000036
2010515690.tif 000037
【国際調査報告】
2010515690.tif 000038