(57)【要約】  肺気管支収縮を抑制するために、エアロゾル化によって送達するための製剤のためのＭＲＡおよびβ−アゴニストの共通プロドラッグが記述されている。この共通プロドラッグは、噴霧によってまたは乾燥粉末吸入器によって生成される、主として１から５μの間の質量中央平均径を有するエアロゾルによって気道気管支収縮を治療するために、５．０から７．０の間のｐＨを有する１／４標準生理食塩水中に溶解された小容量の溶液（１０−５００μＬ）中に好ましくは配合される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの化合物
【化１００】
2010513277.tif 000104
および薬剤として許容されるこれらの塩［式中、
Ｘは、四級化可能部分を表し；
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｘは一緒になって、ムスカリン受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）またはＭＲＡ親分子をＸに連結しているそのプロドラッグを表し；
Ｌは、結合またはメチレンオキシ−（ＣＨ２Ｏ）基のいずれかであり；
Ｒは、
【化１０１】
2010513277.tif 000105
（式中、Ｒ４は、１−１２個の炭素原子のアルキル基、アリールアルキルまたは炭素鎖中の１−３つのＣＨ２基が、Ｏ、Ｓから選択される原子およびＮＲ５（ここで、Ｒ５は、水素またはアルキルである。）で置換されていてもよい置換アリールアルキルである。）である。］。
【請求項２】
ＭＲＡがＭ３選択性である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＭＲＡ親分子をＸに連結しているプロドラッグが、アセチルエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）４Ｐｈまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが
【化１０２】
2010513277.tif 000106
（式中、
Ｒ４は、（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）４Ｐｈまたはｔｅｒｔ−ブチルである。）であり、
Ｌは結合であり、
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｘは、
１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド；
３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン（イプラトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；
１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル（ソリフェナシン）；
２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−酪酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル（レバトロペート）；
２−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニル−アセトアミド（ダリフェナシン）；
４−アゼパン−１−イル−２，２−ジフェニル−ブチルアミド（ブゼピド）；
７−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−９−エチル−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（オキシトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；
７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（チオトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；
ジメチルアミノ−酢酸２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェニルエステル（トルテロジン−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート）；
３−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−シクロオクチル−３−（３−メトキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１−フェニル−プロプ−２−イン−１−オール；
３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン（アクリジニウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；および
（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｂ
【化１０３】
2010513277.tif 000107
［式中、Ｌは、結合またはＣＨ２−Ｏであり；
Ｒは、
【化１０４】
2010513277.tif 000108
であり；
Ｘは、結合またはＣＨ２であり；
ＹおよびＺは、独立に、フェニル、２−チエニル、またはＨであり；
Ｒ６は、ＣＨ３であり；
Ｒ７は、エチル、メチルまたはイソプロピルであり；
Ａは、結合またはＯである。］
の請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｃ
【化１０５】
2010513277.tif 000109
［式中、Ｌは、結合またはＣＨ２−Ｏであり；
Ｒは
【化１０６】
2010513277.tif 000110
であり；
Ａは、
【化１０７】
2010513277.tif 000111
であり；
ｎは、２または３である。］
の請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
３−（２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−ブチリルオキシ）−１−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシ−ベンジル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノホスフェート（実施例４１）；
（２−メチレン−４−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンのモノホスフェート（実施例３３）；および
３−（１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニルオキシ）−１−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシ−ベンジル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノホスフェート（実施例３７）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の合成方法。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか一項に記載の少なくとも１種のモノホスフェート共通プロドラッグの約１０μｇから約１０００μｇを含み、エアロゾル化によって投与されて、１から５μの間のエアロゾル粒子を主として生成するように適合された、肺気管支収縮の予防および治療のためのエアロゾル製剤。
【請求項１２】
共通プロドラッグが乾燥粉末として調製され、製剤が乾燥粉末吸入器を用いて投与される、請求項１１に記載の化合物のエアロゾル製剤。
【請求項１３】
請求項１から９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の共通プロドラッグの約１０μｇから約１０００μｇを含み、エアロゾル化によって投与されて、１から５μの間のエアロゾル粒子を主として生成するように適合された、肺気管支収縮の予防および治療のためのエアロゾル製剤。
【請求項１４】
生理学的に適合性であり、許容されるマトリックス中のエアロゾル送達のための乾燥粉末として調製された、請求項１から９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の共通プロドラッグの約１０μｇから約１０００μｇを含み、１から５μの間のエアロゾル粒子を主として生成することが可能な乾燥粉末吸入器を用いて投与されるように適合された、肺気管支収縮の予防および治療のためのエアロゾル製剤。
【請求項１５】
肺気管支収縮の治療を必要とする患者に、請求項１から９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の共通プロドラッグの約１０μｇから約１０００μｇを含むエアロゾル製剤の有効量を投与することを含む、肺気管支収縮の予防および治療のための方法。
【請求項１６】
共通プロドラッグが肺に送達された場合、ホスフェート基が内在性酵素によって（あるいは、続いて内在性エステラーゼの作用によって）切断され、ＭＲＡおよびβ−アゴニストが同時に個別に放出される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
患者における肺気管支収縮を治療する薬物の製造のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年１２月１３日に出願された、米国特許仮出願第６０／８７４，５７７号明細書の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、エアロゾル化によって肺に送達するための、ムスカリン受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）およびβ−アゴニストの新規な共通プロドラッグの調製に関する。特に本発明は、肺に送達された場合、肺組織および気道中に存在する内在性酵素がこのプロドラッグを分解して、投与部位においてＭＲＡおよびβ−アゴニスト（例えば、サルメテロール、アルブテロール）を放出する共通ＭＲＡ−β−アゴニストプロドラッグとしてのＭＲＡのモノホスフェート誘導体の合成、製剤化および送達に関する。この記載されている共通プロドラッグは、液体または乾燥粉末のいずれかとして配合され、この製剤は、主として１から５μの間の質量中央平均径を有するエアロゾルの状態で、気道の肺気管支内腔へのプロドラッグの送達を可能にしおよび送達に適している。モノホスフェートプロドラッグの配合および送達された有効量は、気道疾患、特に、慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する気管支収縮の治療のためのＭＲＡおよびβ−アゴニストの両方の治療量を送達するのに十分である。
【背景技術】
【０００３】
ムスカリン受容体（特に、Ｍ３サブタイプの）のアンタゴニストは、ＣＯＰＤにおけるコリン作動性緊張の制御に対して、ヒトにおいて治療有効性を示している（Ｗｉｔｅｋ、１９９９）。ＣＯＰＤに対する治療の場合は大抵、有効性の改良のために併用薬剤が必要とされる。β２−アドレナリン受容体のアゴニストと併用したムスカリン受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ；特にＭ３アンタゴニスト）は、単独で投与されたこれら薬剤に比較して、ＣＯＰＤの治療において優れた効果を示している（例えば、Ｃｏｍｂｉｖｅｎｔ）。しかし、選択的Ｍ３アンタゴニストによる治療の場合であっても、有意の機序関連の副作用（主に、口渇、ならびに眼球調節障害、ＧＩ運動の低下等）が全身的曝露から生じる。さらに、ある種の臨床的に証明されたＭＲＡ（例えば、チオトロピウム）は、さらにＭ２受容体に強い親和力を有して、望ましくない心臓副作用をもたらす。アルブテロールまたはサルメテロールなどのβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、ＭＲＡと相乗的に気道平滑筋を弛緩させるが、これらも、その全身性の活性（例えば、頻脈症、心室リズム障害、低カリウム血症）に関連する有害事象を引き起こす。
【０００４】
前述の副作用を考慮すると、プロドラッグが肺に到達するまで両薬剤の薬理学的特性をマスクする、水溶性の共通ＭＲＡ−β−アゴニストプロドラッグを提供することが極めて有利であり、このプロドラッグは、気管支内腔に効果的に送達され、肺の酵素の作用によってその場で活性薬物に変換されることにより、収縮組織に両薬物の治療量を直接送達する。
【０００５】
投与部位において両薬物の持続放出をもたらすＭＲＡおよびβ−アゴニストの共通プロドラッグを有することが有利である。さらに、このような共通プロドラッグが、肺から吸収され難く（全身的曝露を最小限に抑え）、十分に水溶性であって、その配合および送達系における融通性を可能にすることが極めて望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明の第１の目的は、ＭＲＡおよびβ−アゴニストの共通プロドラッグとして、新規なモノホスフェートを提供することである。
【０００７】
本発明の他の目的は、噴霧または乾燥粉末送達のための液体または固体剤形として安定な、共通プロドラッグの組成物を提供することである。このような組成物は、定量吸入器、ジェット式噴霧、超音波、加圧、もしくは振動性多孔プレート噴霧器によってまたは乾燥粉末によって、主として１から５μのサイズ範囲のエアロゾル粒子に効果的にエアロゾル化することができる活性物質の十分であるが、過剰でない濃度を含み、ここで、塩分およびｐＨは、患者によって十分に許容される共通プロドラッグエアロゾルの生成を可能にするように調整されており、この組成物は十分な有効期間を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、ＭＲＡおよびβ−アゴニストの共通プロドラッグとしてのモノホスフェートおよびこれらの使用、ならびに肺気管支収縮を治療する方法としての吸入による送達のための製剤を対象とする。このプロドラッグは、極性ホスフェートおよび正に荷電された四級窒素基または荷電された三級スルホニウム基を取り込んでおり、これらは、この分子に高い極性を与え、水溶性にし、肺のＤＮＡおよびタンパク質へのその親和力を付与し、それによって迅速な全身性吸収および嚥下による吸収を最小限に抑える。さらに、この共通プロドラッグは、アルカリホスファターゼの非存在下では活性化され得ないので、肺を含む、他の組織に比較して、唾液中のこの酵素の最小限の活性（この共通プロドラッグが口中で堆積された場合）および血漿中の低いホスファターゼ活性のために全身性副作用は除かれる（ＴｅｓｔａおよびＭａｙｅｒ、２００３）。これらの共通プロドラッグは、高分子量（いくつかのものは１キロダルトンに近い。）であり、いくつかの荷電（または極性）部分を含むので、嚥下された場合でも、これらが吸収される可能性は極めて低い。したがって、ＭＲＡおよびβ−アゴニストの望ましくない経口送達の可能性は除かれる。
【０００９】
より特に、本発明は、式Ａの化合物
【００１０】
【化１】
2010513277.tif 000002
および薬剤として（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）許容されるその塩［式中、
Ｘは、四級化可能部分、即ち、窒素原子、窒素含有複素環または硫黄原子を表し；
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｘは一緒になって、ムスカリン受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）またはＭＲＡ活性を有する親分子を四級化可能部分Ｘに連結しているそのプロドラッグ（例えば、エステル）を表し（ただし、Ｘが硫黄原子である場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つは存在しない。）；
Ｌは、結合またはメチレンオキシ−（ＣＨ２Ｏ）基であり；
Ｒは、
【００１１】
【化２】
2010513277.tif 000003
（式中、Ｒ４は、１−１２個の炭素原子のアルキル基、アリールアルキルまたは炭素鎖中の１−３つのＣＨ２基が、Ｏ、Ｓから選択される原子およびＮＲ５（ここで、Ｒ５は、水素またはアルキルである。）で置換されていてもよい置換アリールアルキルである。）である。］を対象とする。
【００１２】
本発明の現在好ましい実施形態は、式Ａの化合物［ここで、
Ｒは、
【００１３】
【化３】
2010513277.tif 000004
（式中、Ｒ４は（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）４Ｐｈまたはｔｅｒｔ−ブチルである。）であり、
Ｌは結合であり、
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｘは一緒になって、ムスカリン受容体アンタゴニスト：
１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド；
３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン（イプラトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；
１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル（ソリフェナシン）；
２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−酪酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル（レバトロペート）；
２−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニル−アセトアミド（ダリフェナシン）；
４−アゼパン−１−イル−２，２−ジフェニル−ブチルアミド（ブゼピド）；
７−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−９−エチル−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（オキシトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；
７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（チオトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；
ジメチルアミノ−酢酸２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェニルエステル（トルテロジン−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート）；
３−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−シクロオクチル−３−（３−メトキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１−フェニル−プロプ−２−イン−１−オール；
３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン（アクリジニウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；または
（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステル
を表す。］
を含む。
【００１４】
本発明の現在好ましい実施形態は、式Ｂの化合物
【００１５】
【化４】
2010513277.tif 000005
［式中、Ｌは、結合またはＣＨ２−Ｏであり；
Ｒは、
【００１６】
【化５】
2010513277.tif 000006
であり；
Ｘは、結合またはＣＨ２であり；
ＹおよびＺは、フェニル、２−チエニル、またはＨであり；
Ｒ６は、ＣＨ３であり；
Ｒ７は、エチル、メチルまたはイソプロピルであり；
Ａは、結合またはＯである。］
である。
【００１７】
本発明の別の現在好ましい実施形態は、式Ｃの化合物
【００１８】
【化６】
2010513277.tif 000007
［式中、Ｌは、結合またはＣＨ２−Ｏであり；
Ｒは
【００１９】
【化７】
2010513277.tif 000008
であり；
Ａは、
【００２０】
【化８】
2010513277.tif 000009
であり
ｎは、２または３である。］
である。
【００２１】
本発明の現在好ましい化合物の例には、
３−（２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−ブチリルオキシ）−１−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシ−ベンジル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノホスフェート（実施例４１）；
（２−メチレン−４−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンのモノホスフェート（実施例３３）；および
３−（１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニルオキシ）−１−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシ−ベンジル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノホスフェート（実施例３７）
が含まれる。
【００２２】
本発明はさらに、式Ａの共通プロドラッグの合成方法に関する。本発明はまた、重度から軽度の慢性気管支炎およびＣＯＰＤまたは肺気管支収縮に関連するその他の疾患から選択される障害の治療のための薬剤として許容される組成物に関し、この組成物は、式Ａの少なくとも１種の化合物、薬剤として許容されるその塩の治療有効量（好ましくは約１０μｇから約１０００μｇ）および薬剤として許容される担体を含む。この組成物は、好ましくはエアロゾルとして、最も好ましくは乾燥粉末吸入器によって投与される。本発明はまた、式Ａの少なくとも１種の化合物または薬剤として許容されるその塩の治療有効量で、このような疾患を治療する方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、重度から軽度の慢性気管支炎およびＣＯＰＤまたは肺気管支収縮に関連するその他の疾患から選択される障害の治療のための、ＭＲＡ−β−アゴニスト共通プロドラッグの液体または乾燥粉末製剤に関し、この製剤は、式Ａの少なくとも１種の化合物または薬剤として許容されるその塩の治療有効量、好ましくは約１０μｇから約１０００μｇを含む。この組成物は、好ましくはエアロゾルとして、最も好ましくは乾燥粉末吸入器によって投与される。
【００２４】
本発明は、重度から軽度の慢性気管支炎およびＣＯＰＤの予防および治療のための方法にさらに関し、このような治療を必要とする患者に、本発明の共通プロドラッグの約１０μｇから約１０００μｇを含むエアロゾル製剤の有効量を投与することを含む。好ましくは、プロドラッグが肺に送達された場合、このホスフェート基は、内在性酵素アルカリホスファターゼによって切断され、ＭＲＡおよびβ−アゴニストが同時に個別に放出される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
（発明の詳細な説明）
本明細書では、「アリール」という用語は、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｏ−アルキルおよびＮＨ−アルキルから選択される１−３つの基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１８炭素環として定義される。アリールは、１つの環、または縮合されて二環式芳香環系を形成するもしくはビフェニルのような直鎖状の２つ環であり得る。アリール基の１個または複数の炭素原子は、環中においてＮ、Ｓ、またはＯで場合により置換されて、複素環系を生じることができる。
【００２６】
本明細書では、「アルキル」という用語は、１個から２０個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖を指し、炭素原子の少なくとも１個は、Ｏ、Ｓ、またはＮ（ここで、Ｎは、水素原子または１種または複数のアルキル基を有する。）から選択される原子で場合により置換されていることができる。代表的なアルキル基には、メチル、ブチル、ヘキシル等が含まれる。
【００２７】
本明細書では、「低級アルキル」という用語には、１−１０個の炭素原子を有する置換または非置換両方の直鎖または分枝鎖アルキル基が含まれる。代表的な低級アルキル基には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が含まれる。代表的な、ハロ置換、アミノ置換およびヒドロキシ置換低級アルキルには、クロロメチル、クロロエチル、ヒドロキシエチル、アミノエチル等が含まれる。
【００２８】
本明細書では、「シクロアルキル」という用語には、３−１０個の炭素原子からなる非芳香環が含まれる。
【００２９】
本明細書では、「ハロゲン」という用語は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード基を指す。
【００３０】
本明細書では、「置換された複素環」または「複素環基」または「複素環」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む任意の３員もしくは４員環、または窒素、酸素、もしくは硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員環を指し；ここで、５員環は０−２個の二重結合（ｂｏｕｎｄｓ）を有し、６員環は０−３個の二重結合（ｂｏｕｎｄｓ）を有し；この窒素および硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく；この窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により四級化されていて（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚｅｄ）もよく；任意の上記複素環は、ベンゼン環または上で定義された５員または６員の別の複素環に独立に縮合されたいずれの二環式基も含む。窒素がヘテロ原子である複素環が好ましい。完全に飽和した複素環も好ましい。好ましい複素環には、ジアザピニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾイル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソアゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、トリアゾリルおよびベンゾチエニル基が含まれる。
【００３１】
複素環は、非置換である、またはヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、アルキルイミノ（ＲＮ＝、ここで、Ｒは、低級アルキルもしくはアルコキシ基である。）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、低級アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルから独立に選択される置換基で一置換または二置換されていることができる。最も好ましい複素環には、イミダゾリル、ピリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾオキサゾリルが含まれる。
【００３２】
本明細書では、「薬剤として許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物の酸またはアルカリ土類金属塩との非毒性の塩を指す。これらの塩は、塩基または酸官能基を、適した有機または無機の酸または塩基とそれぞれ反応させることによって、式Ｉの化合物の最終の単離および精製中にインサイチュで、または別個に調製することができる。代表的な酸塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩等が含まれる。代表的なアルカリ金属または（ｏｆ）アルカリ土類金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムが含まれる。
【００３３】
本明細書では、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒは、上記で定義された通りの低級アルキルである。）を指す。低級アルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。
【００３４】
本明細書では、「治療する」という用語は、別段の指示がなければ、このような用語が適用される障害または状態、またはこのような障害または状態の１つまたは複数の症状を回復させ、緩和し、進行を抑制し、または予防することを意味する。本明細書では、「治療」という用語は、治療する行為を指し、「治療する」は直前に定義された通りである。
【００３５】
「標準生理食塩水」という用語は、０．９％（重量／体積）ＮａＣｌを含む水溶液を意味する。
【００３６】
「希釈生理食塩水」という用語は、より低い濃度に希釈された、０．９％（重量／体積）ＮａＣｌを含む標準生理食塩水を意味する。
【００３７】
「１／４標準生理食塩水」または「１／４ＮＳ」という用語は、０．２２５％（重量／体積）ＮａＣｌを含む、その１／４の濃度に希釈された標準生理食塩水を意味する。
【００３８】
本明細書では、「プロドラッグ」という用語は、化合物の特定の結合が、酵素の作用によってまたは生物学的プロセスによって分解または切断されて、薬物および実質上生物学的に不活性な化合物の断片を生成または放出する化合物を指す。
【００３９】
本明細書では、「共通（ｍｕｔｕａｌ）プロドラッグ」という用語は、その化合物の特定の結合が、酵素の作用によってまたは生物学的プロセスによって分解または切断されることにより、２つ以上の薬物またはプロドラッグを生成または放出する２部分または３部分プロドラッグを指す。
【００４０】
別段の指示がなければ、「約」という用語が明確に使用されるか否かにかかわらず、本明細書に示されたすべての量は、実際の示された値を指すことを意味し、およびこのような示された値に関する実験的および／または測定条件による近似値を含む、当技術分野における通常の技術に基づき合理的に推論される、このような示された値に対する近似値を指すことも意味するものと理解される。
【００４１】
本発明の化合物は、非対称的に置換された炭素原子を含んでもよい。このような非対称的に置換された炭素原子は、特定の非対称的に置換された炭素原子における立体異性体の混合物または単一の立体異性体を含む本発明の化合物をもたらし得る。結果として、本発明の化合物のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および単一ジアステレオマーは、本発明に含まれる。本明細書では、「Ｓ」および「Ｒ」配置という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  ＲＥＣＯＭＭＥＮＤＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＳＥＣＴＩＯＮ  Ｅ、ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ  ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ、４５：１３−３０（１９７６）で定義された通りである。αおよびβという用語は、環式化合物の環の位置について使用される。基準面のα側とは、好ましい置換基がより低い番号の位置に存在する側である。基準面の反対側に位置するこれらの置換基は、βの記述が割り当てられる。この用法は、「α」が「その面の下」を意味し、絶対配置を表す環状の立体母核に関するものとは異なることに留意するべきである。本明細書では、αおよびβ配置という用語は、ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＡＢＳＴＲＡＣＴＳ  ＩＮＤＥＸ  ＧＵＩＤＥ−ＡＰＰＥＮＤＩＸ  ＩＶ（１９８７）パラグラフ２０３によって定義された通りである。
【００４２】
本発明はまた、以下に詳細に記載されているように、本発明の化合物を調製する方法およびこのような方法において有用な合成の中間体に関する。
【００４３】
Ｉ．本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、スキームＩ−ＶＩに例示されている方法によって調製することができる。
【００４４】
ＭＲＡおよびβ−アゴニストの共通プロドラッグへの収束的経路は、
ａ）アルキル化に対して活性化された、リン酸化β−アゴニスト誘導体の合成（スキームＩ−Ｖ）；および
ｂ）この活性化β−アゴニスト誘導体による、「四級化可能部分」を有する、ＭＲＡ分子またはその生理学的に切断可能なエステルの四級化（アルキル化）に続く、最終脱保護（スキームＶＩ）を含む。
【００４５】
【化９】
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【００４６】
【化１０】
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【００４７】
【化１１】
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【００４８】
【化１２】
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【００４９】
【化１３】
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【００５０】
【化１４】
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【００５１】
ホスフェートで官能化され、保護されたβ−アゴニスト誘導体の合成が、スキームＩ−Ｖに示されている。
【００５２】
市販されている（または、ＲｏｎｇおよびＲｕｏｈｏ、１９９９に従って調製された）ラセミのキシナホ酸サルメテロールをｔ−ブトキシキシカルボニル基（Ｂｏｃ）で保護した後、活性化されたＭｎＯ２で、一級ベンジル性アルコールのアルデヒドへの選択的酸化によって、化合物１（実施例３）を得る。このようにしてこの一級アルコールをアルデヒドとして遮蔽し、したがってフェノール部分の酸性度が増加して、その後のリン酸化の選択性を促進する。その結果、ホスホブロミデート（実施例１に記載されたように調製された）のわずかに過剰量との反応が楽に進行し、ホスフェート２を良好な収率および純度（実施例４）で得る。低温（−７８℃から０℃）で水素化ホウ素ナトリウムによるアルデヒド部分の還元が実施されてジオールが生成され、これを１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（ＰＭＰ）の存在下、メタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ）を用いて約０℃で選択的にスルホニル化して、一級メシレート３（実施例６）を得る。このようにして、活性化された中間体（スキームＩ）は、スキームＶＩに示されているように、ＭＲＡ分子とβ−アゴニストを共通プロドラッグに結合するアルキル化に使用される。
【００５３】
あるいは、サルメテロールのホスホノ−オキシメチル誘導体は、スキームＩＩに記載された通りに調製することができる。塩基として水素化ナトリウムおよび助剤としてテトラブチルアンモニウムヨージドを用いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート（Ｋｒｉｓｅら、１９９９）で化合物１のフェノール性部分を約５０℃でアルキル化して、誘導体４を得る。アルデヒドのボロハイドライドによる還元の後、一級ヒドロキシル基の選択的メシル化によって（前のパラグラフに記載されたのと同様に）、活性化メシレート５を得る。
【００５４】
アルブテロール誘導体の調製において、アミノアルコール部分の周辺の立体容積（Ｒ４＝ｔ−ブチル）には、スキームＩＩＩに例示された間接的合成アプローチが必要である。
【００５５】
５−ブロモサリチルアルデヒドはリン酸化され、以前のパラグラフに記載されたように、このアルデヒド部分は還元され、このようにして形成されたアルコール部分は、イミダゾールの存在下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドによる処理によって保護されて、化合物６（実施例１０−１１）を得る。臭素原子の存在は、以下のステップでＣ−Ｃ結合の形成を可能にする。Ｓｕｚｋｉ法を用いてビニル置換基を導入するために、トリシクロヘキシルホスフィンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）の触媒量の存在下でトリビニルボロキシン−ピリジン錯体を使用した（実施例１２）。このようにして形成された化合物７は、オキソンとアセトンの混合物中でインサイチュで生成された２，２−ジメチルジオキシラン（ＤＭＤＯ）によってエポキシ化を受ける。エポキシドの開環は、位置選択性を確実にするルイス酸として過塩素酸リチウムの存在下、ｔｅｒｔ−ブチルアミンによる求核攻撃によって達成されて、β−アミノアルコール８が得られる。ｔ−ブチル部分によって加えられた立体容積は、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートによるその後のアシル化に影響を持ち、アシル化は、二級アミン上ではなく二級ヒドロキシル上で選択的に進行して、化合物９を得る。続いて、シリルＴＢＳ保護の除去が低温メシル化によって行われ、メシル化は再び、一級ベンジル性ヒドロキシル上で選択的に進行して、メシレート１０を生成する（ヒンダード、二級ｔ−ブチルアミン部分は影響を受けずに）。
【００５６】
あるいは、アルブテロールのホスホノ−オキシメチル誘導体は、スキームＩＶに記載され通りに調製することができる。塩基として水素化ナトリウムおよび助剤としてテトラブチルアンモニウムヨージドを用いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート（Ｋｒｉｓｅら、１９９９）により、５−ブロモサリチルアルデヒド（５−Ｂｒｏｍｏｓａｌｉｃａｌｄｅｈｙｄｅ）のフェノール性部分を約５０℃でアルキル化して、リン酸化されたアルデヒド１１を得る。その後の還元および形成されたアルコールのシリル化は、１２をもたらすことができ、次いで、スキームＩＩＩに記載されたのと同様に、メシレート１３に変換することができる。
【００５７】
必要に応じて、文献（例えば、Ｈｅｔｔら、１９９４）に記載されているように調製された単一の所望のエナンチオマーを用いて、スキームＩおよびＩＩに従ってサルメテロール誘導体の光学的に純粋なバージョンを得ることができる。
【００５８】
代替の側鎖を有する光学的に純粋な、リン酸化β−アゴニストに向けた代替の方法の一例が、スキームＶに例示されている。ビニル化合物７をＡＤ−ｍｉｘ−βを用いて非対称的にジヒドロキシ化して、ジオール１４を生成した。選択的トシル化は一級ヒドロキシル上で行われ、トシル化は、ジブチルスズオキサイドの触媒量の存在によって確実になり、このようにして中間体１５を形成する。塩基としてナトリウムヘキサメチルジシラジドによる短時間の低温処理によって、このキラルエポキシド１６が得られる。最適なアミン（Ｒ４部分を有する。）によるエポキシドの開環は、アミノアルコール１７をもたらすことができ、これはその後、保護基操作および最終メシル化を介して活性化キラル中間体１８に変換される。上記の全体の合成順序が、基質としてブロモ化合物１２に適用された場合、この最終結果は、メシレート類似体１９であることができる。
【００５９】
スキームＶＩは、ＭＲＡとβ−アゴニストの共通プロドラッグの収束的組立てを例示している。選択されたＭＲＡ（文献の手順により調製された。）は、アセトニトリルのような極性の非プロトン性溶媒中で、化学量論量のヨウ化ナトリウムの存在下、保護された、リン酸化β−アゴニスト誘導体（３、５、１０、１３、１８または１９）のベンジル性メシレートでアルキル化される。最終ステップにおいて、この中間体四級アンモニウム塩は、ジオキサン中で、弱い酸分解によって、もしくは４Ｎ  ＨＣｌによる短時間（最大１時間まで）処理によって脱保護され、または約０℃のジクロロメタン中、ＴＦＡによる低温処理で脱保護されて、本発明の対象の共通プロドラッグを得る。
【００６０】
ＩＩ．共通ＭＲＡ−β−アゴニストプロドラッグとしてのモノホスフェートの酵素的活性化
本発明に記載されたモノホスフェート（ＭＲＡおよびβ−アゴニストの共通プロドラッグ）は、多段の生体活性化プロセスにおいて、両薬物を放出するように設計される。まず、肺中に存在するアルカリホスファターゼ（局所的送達の場合）は、共通プロドラッグを効率的に脱リン酸化して、２つの共通プロドラッグの場合（ＭＲＡがエステルプロドラッグとしてさらにマスクされた場合）、その後の酵素的加水分解と組み合わせることができる、化学的分解／加水分解のカスケードを引き起こす。ホスフェートの切断は律速段階ではなく、次のプロセスに対して比較的速く起こることが想定できる。必要なステップ数およびこれらのそれぞれの反応速度は、生体活性化を受ける共通プロドラッグの構造により決まる。例えば、モノホスフェート部分にメチレンオキシ−リンカーが存在する場合、この結果、次のホルムアルデヒドの除去は生理的なｐＨで起こる。このようにして、生じたフェノレート中間体はベンジル性の部位で起こる自発的加水分解を極めてしやすくし、β−アゴニストのサリゲニン部分を「復活させる」。このステップは、おそらく律速的であり、「脱離基」Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｘの立体的および電子的性質によって影響を受ける可能性がある。この脱離部分Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｘは、ＭＲＡそれ自体である、またはそのエステル前駆体であり、非特異的な肺エステラーゼによる酵素的切断の最終ステップにおいて、その作用の所望の部位にＭＲＡを送達する。
【００６１】
上記の生体活性化がスキームＶＩＩに示され、このような変換の例が、実施例８５および８６（それぞれ、インビトロおよびインビボ）に記載されている。
【００６２】
【化１５】
2010513277.tif 000016
【００６３】
ＩＩＩ．エアロゾル送達装置
液体噴霧用または代替として乾燥粉末として適切に配合された、共通ＭＲＡ−β−アゴニストプロドラッグとしてのモノホスフェートの使用は、肺に共通プロドラッグの十分量を提供して、両生物活性成分の局所的放出を介して局所的治療効果を達成する。本発明のモノホスフェート共通プロドラッグは、ジェット式、電子的または超音波噴霧器を用いたエアロゾル化に適している。これらはまた、乾燥粉末吸入器または定量吸入器によって送達するのに適している。これらの固体形態は長期安定性を有し、薬物を室温で貯蔵することを可能にする。
【００６４】
このエアロゾル製剤は、約４．０から約７．５の間のｐＨを有する、水溶液または水性−エタノール溶液中に溶解した、共通ＭＲＡ−β−アゴニストプロドラッグとして、純粋なモノホスフェートまたはその薬剤として許容される塩の約１−１０ｍｇ／ｍＬの濃厚な溶液を含む。好ましい薬剤として許容される塩は、より低い肺刺激をもたらし得るので、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩を含む無機酸塩である。共通プロドラッグの治療量は、約１から約５μの間の平均質量中央径を有する液体エアロゾルまたは乾燥粉末の噴霧によって、肺気管支内腔に送達される。液体製剤は、適当な希釈剤から共通プロドラッグ塩を分離することが必要であり得て、投与の前に再構成を必要とする。なぜなら、モノホスフェート共通プロドラッグの水溶液の長期安定性は、商業的に許容される有効期間を提供しないことがあり得るからである。
【００６５】
本発明の不可分の部分は、本発明の製剤から、主に１−５μのサイズ範囲のエアロゾル粒子にエアロゾルを生成することが可能な装置である。本出願において主にとは、生成されたすべてのエアロゾル粒子の、少なくとも約７０％、しかし好ましくは約９０％超が１−５μのサイズ範囲内であることを意味する。典型的な装置には、ジェット式噴霧器、超音波噴霧器、振動性多孔プレート噴霧器および電動乾燥粉末吸入器が含まれる。
【００６６】
ジェット式噴霧器は空気圧力を利用して、液体溶液をエアロゾル液滴に分割する。超音波噴霧器は、液体を小さなエアロゾル液滴にせん断する圧電性結晶によって作動する。加圧噴霧システムは、加圧下で溶液を細孔を通して押し進めて、エアロゾル液滴を生成する。振動性多孔プレート装置は、急速な振動を利用して、液体のストリームを適当な液滴サイズにせん断する。しかし、この装置は、製剤の物理的および化学的性質に影響を受けるので、モノホスフェート共通プロドラッグのいくつかの製剤のみが有効に噴霧化される。典型的には、噴霧化することができるこの製剤は、モノホスフェート共通プロドラッグの少量を含有しなければならず、これはエアロゾルの小容量（５０−２５０μＬ）で送達される。
【００６７】
ＩＶ．効用
本発明の化合物は、肺気管支収縮を治療するのに（ヒトにおいて）有用である。
【００６８】
単回投与形態を作製するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、治療される宿主および個々の投与様式に応じて変動する。
【００６９】
モノホスフェートＭＲＡ−β−アゴニストプロドラッグのこの小容量で高濃度の製剤は、軽度から重度の喘息、慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に罹患した患者の気道中に、エアロゾルとして有効濃度で送達することができる。固体投与製剤は、安定で、容易に製造され、極めて費用効果が高い。さらに、この製剤は、商業的流通のために十分な有効期間を提供する。この共通プロドラッグは、口渇、ならびに瞳孔散大、ＧＩ障害のようなＭＲＡの全身性副作用をマスクする。この共通プロドラッグは、β−アゴニスト活性もマスクして、心血管の副作用の可能性を最小限に抑える。両薬物は、肺中に存在する酵素、特にアルカリホスファターゼによって放出され、または二重の共通プロドラッグの場合は、エステラーゼも関与する。これにより、気管支収縮の部位においてβ−アゴニストおよびＭＲＡの治療量が同時に放出される。
【００７０】
前述のことは、以下の実施例からより良く理解することができ、以下の実施例は、例示の目的で示されており、本発明の概念の範囲を限定することを意図するものではない。本明細書に引用されたすべての参考文献の内容は、参照により組み込まれる。
【実施例１】
【００７１】
ホスホブロミド酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００７２】
【化１６】
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【００７３】
表題のリン酸化剤は、ＧａｊｄａおよびＺｗｉｅｒｚａｋ（１９７６）によって記述されたものに比較して、改変された条件により調製された。反応温度を１５℃に低下し、反応時間を２．５時間に短縮することによって、本発明者らが入手した表題の化合物は、文献の条件（２５℃４時間）を適用した場合より（ｔｈｅｎ）良好な純度を有していた。表題のホスホブロミデートは、不安定であり、リン酸化反応のために直ちに使用した（実施例４および１０参照）。
【００７４】
実施例２−６は、サルメテロールのラセミのリン酸化された誘導体の合成を例示する（スキームＩ参照）。
【実施例２】
【００７５】
［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００７６】
【化１７】
2010513277.tif 000018
【００７７】
市販されているキシナホ酸サルメテロール（６．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３９ｇ、ｌ０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン／水混合物（１：１、８０ｍＬ）中に攪拌しながら懸濁した。次いで、室温で攪拌を継続しながら、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解したジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（２．４０ｇ、ｌｌｍｍｏｌ）を滴下で添加した。３０分後のＴＬＣ分析は、出発材料の痕跡量のみを示した。２時間後、１，４−ジオキサンを蒸発させ、形成された懸濁液を水で希釈し、クロロホルム（計１２５ｍＬ）で２回抽出した。次いで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。デカンテーションおよび蒸発後に得られた粗製物質を、酢酸エチル／ヘキサン混合物（１：１）で溶離してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。冷却すると凝固するガラス状残留物として表題化合物（４．６１ｇ、８９％）が得られた。
ＬＣＭＳ：１００％、ＭＮａ＋  ５３８．３（Ｃ３０Ｈ４５ＮＯ６の厳密な質量計算値５１５．３）。元素分析；計算値：Ｃ，６９．８７；Ｈ，８．８０；Ｎ，２．７２。実測値：Ｃ，６９．６９；Ｈ，８．６４；Ｎ，２．６８。
【実施例３】
【００７８】
［２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００７９】
【化１８】
2010513277.tif 000019
【００８０】
実施例２に記載されたＮ−Ｂｏｃ−サルメテロール（３．２４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）中に溶解し、激しく攪拌しながら、活性酸化マンガン（１Ｖ）（６．４４ｇ、８５重量／重量％、６３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。室温で２４時間後、このスラリーをＣｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、続いてクロロホルム洗浄液と合わせたろ液を濃縮した。このようにして得られた粗製残渣を、酢酸エチル／ヘキサン混合物（１：５）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題のアルデヒド１（２．４５ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ：９６％、ＭＮａ＋  ５３６．３（Ｃ３０Ｈ４３ＮＯ６の厳密な質量計算値５１３．３）。
【実施例４】
【００８１】
｛２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−３−ホルミル−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００８２】
【化１９】
2010513277.tif 000020
【００８３】
アルデヒド１（３．４４ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、続いて、窒素下で激しく攪拌しながら、ＤＭＡＰ（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．１１ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈した実施例１に記載されたホスホブロミデート（２．１９ｇ、８ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴下で添加した（．）。０℃における窒素下の攪拌をさらに３０分間継続した後、ＴＬＣ分析は、リン酸化がほとんど完了したことを示した。さらに６０分後、反応混合物を濃縮し、この残渣を酢酸エチル中に再溶解し、１０％クエン酸で３回、０．５Ｎ  ＮａＯＨで２回、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、有機相を塩基性アルミナのパッドを通してろ過し、酢酸エチル洗浄液と合わせたろ液を真空中で濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中の３０％酢酸エチル／１％トリエチルアミンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ガラス状残留物として表題化合物２（３．４２ｇ、７２％）を得た。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１５．１０７ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：１００％、ＭＮａ＋  ７２８．０（Ｃ３８Ｈ６０ＮＯ９Ｐの厳密な質量計算値７０５．４）。元素分析；計算値：Ｃ，６４．６６；Ｈ，８．５７；Ｎ，１．９８。実測値：Ｃ，６４．０９；Ｈ，８．５４；Ｎ，２．０２。
【実施例５】
【００８４】
｛２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００８５】
【化２０】
2010513277.tif 000021
【００８６】
リン酸化アルデヒド２（２．６８、３．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、この混合物を−７８℃に冷却した。次いで、窒素下で激しく攪拌しながら、固体水素化ホウ素ナトリウム（０．４３２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を５分間にわたり少しずつ添加し、続いてメタノール（ｌｍＬ）を添加した。反応混合物を４時間にわたり攪拌し、浴の温度を０℃に上昇させた（この間、ＴＬＣ分析は、出発材料の消費を示した。）。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、続いて、激しく攪拌しながら１０％クエン酸（２０ｍＬ）を添加することによって慎重にクエンチした。有機相を分離し、水層をＤＣＭのさらなる量で抽出し、合わせた抽出物を飽和ビカーボネート、ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカンテーションし、蒸発させた。この粗生成物をヘキサン中の４０％酢酸エチル／１％トリエチルアミンを用いてクロマトグラフィーによって精製して、無色のガラス状残留物として表題のジオール（２．０１ｇ、７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）選択シグナル：７．１７−７．４１（ｍ，８Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｂｓ，２Ｈ）、３．３９（ｑ，２Ｈ）、２．６４（ｔ  ２Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．１１５−１．４９（ｍ，８Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１３．０６０ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：９９％、ＭＮａ＋  ７３０．０（Ｃ３８Ｈ６２ＮＯ９Ｐの厳密な質量計算値７０７．４）。元素分析；計算値：Ｃ，６４．４８；Ｈ，８．８３；Ｎ，１．９８。実測値：Ｃ，６４．７０；Ｈ，８．８４；Ｎ，１．９０。
【実施例６】
【００８７】
メタンスルホン酸５−（２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシル］−アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−ベンジルエステル
【００８８】
【化２１】
2010513277.tif 000022
【００８９】
０℃の無水ジクロロメタン中に溶解した実施例５に記載されたジオールを、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン（ＰＭＰ）２当量の存在下、メタンスルホニルクロライド１．１当量で処理することによって、化合物３を合成した。ＴＬＣの監視は、１５−３０分後、出発材料の消失を示した。１時間後、反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチル中に再溶解し、１０％クエン酸溶液、飽和ビカーボネート溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、デカンテーションし、蒸発させた。このようにして得られたメシレート３は、ＭＲＡ分子の四級化（アルキル化）のために直接使用された（スキームＶＩ参照）。
【００９０】
実施例７−９は、サルメテロールのホスホノオキシ−メチレン誘導体の合成を例示する。
【実施例７】
【００９１】
｛２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシメトキシ）−３−ホルミル−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００９２】
【化２２】
2010513277.tif 000023
【００９３】
サルメテロール誘導体１を（ｔ−ＢｕＯ）２Ｐ＝Ｏ（ＯＣＨ２Ｃｌ）（１．２当量、少しずつ添加、Ｋｒｉｓｅら（１９９９）による発表と類似の手順によりＴＬＣで判断する。）でアルキル化した。塩基として水素化ナトリウム（１当量）および触媒としてＴＢＡＩ（０．２当量）を使用し、この反応を、無水ＴＨＦ中で緩やかに加熱して（５０℃）実施した。出発材料が消費されるための全体の反応時間は１８時間であり、その後、この混合物を室温まで冷却し、１０％（重量／体積）クエン酸水溶液でクエンチし、続いて回転蒸発（ｅｖａｐｏｒａｔｏｒｔｉｏｎ）を介してＴＨＦを除去した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し（２回）、有機抽出物を合わせ、０．５Ｍ  ＮａＯＨ（３回）、１０％（重量／体積）クエン酸水溶液、脱イオン水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、９８％の粗製の茶色の油状残渣を得た。この物質を勾配（ヘキサン／酢酸エチル−両溶媒を１％トリエチルアミンで緩衝した。）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、７０％の透明な粘性油を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ＭＮａ＋＝７５８実測値；ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣ、２７２ｎｍにおいて：９５面積％；ＤＭＳＯ−ｄ６中の３１Ｐ  ＮＭＲは、２つのピークを示し、ピーク面積比＝９６％をもって、生成物（−１０．８９２ｐｐｍ）およびモノデス−ｔ−ブチル生成物（−１１．５２９ｐｐｍ）と一致した。
【実施例８】
【００９４】
｛２−（４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシメトキシ）−３−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００９５】
【化２３】
2010513277.tif 000024
【００９６】
実施例５に記載されたのと同様に、アルデヒド４を還元して、わずかに黄色がかった粘性の油の表題化合物を収率９２％で得た。ＬＣ−ＭＳ：ＭＮａ＋＝７６０（実測値）；２７２ｎｍのＨＰＬＣ：９６％。３１Ｐ  ＮＭＲ、ＤＭＳＯ−ｄ６：−１１．１０４ｐｐｍ。
【実施例９】
【００９７】
メタンスルホン酸５−（２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシル］−アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシメトキシ）−ベンジルエステル
【００９８】
【化２４】
2010513277.tif 000025
【００９９】
実施例８に記載されたジオールを実施例６に記載された手順により、選択的にメシル化して、メシレート５を高収率で得て、四級化反応のために直接使用した。
【０１００】
実施例１０−１７は、アルブテロールのラセミのリン酸化誘導体の合成を例示する（スキームＩＩＩ参照）。
【実施例１０】
【０１０１】
リン酸４−ブロモ−２−ホルミル−フェニルエステルジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０２】
【化２５】
2010513277.tif 000026
【０１０３】
５−ブロモサリチルアルデヒド（８．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したＤＢＵ（６．５８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４８９ｇ、４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載されたのと同様にリン酸化し、０℃まで冷却した。このリン酸化剤を実施例１に記載された通りに調製し（２３．２ｇ、８５ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈した。この粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中の９％酢酸エチル＋１％トリエチルアミン）によって精製して、黄色がかった固体として分析的に純粋な表題のアルデヒド６を得た（１１．５１ｇ、７３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１．５１（ｓ，１８Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１５．２３９ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：９９％、ＭＮａ＋  ４１５（Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＯ５Ｐの厳密な質量計算値３９２．０４）。
【実施例１１】
【０１０４】
リン酸４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニルエステルジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０５】
【化２６】
2010513277.tif 000027
【０１０６】
実施例５に記載されたのと同様に、実施例１０に記載されたアルデヒドをアルコールに還元した。ヘキサンで反復して蒸発した後固化した粗製物質は、この合成を継続するのに十分に純粋であった。この中間体アルコールは、イミダゾールの過剰分（５当量）の存在下、ＤＭＦ中でのわずかに過剰なｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドで処理することによって化合物６に変換された。室温において一晩反応後、この混合物をジエチルエーテルで希釈し、１０％クエン酸、ブラインで十分に洗浄し、次いで、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、デカンテーションし、蒸発させた。この粗製物質をヘキサン中の１０％酢酸エチル＋１％トリエチルアミンを用いてクロマトグラフィーによって精製した。
【実施例１２】
【０１０７】
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−ビニル−フェニルエステル
【０１０８】
【化２７】
2010513277.tif 000028
【０１０９】
還流凝縮器を備えた二口丸底フラスコに、化合物６のトルエン（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）とエタノール（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）混合物中溶液を充填し、続いて炭酸カリウム（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）の脱気された２０％溶液を添加した。この二相混合物を、アルゴンのストリームをフラスコに通しながら、１時間激しく攪拌した。この混合物に、トリビニルボロキシン−ピリジン錯体（１．５当量）、続いてトリシクロヘキシルホスフィン（０．１当量）を添加した。反応混合物を再び３０分間アルゴンでパージし、次いで、酢酸パラジウム（０．１当量）を添加し、続いて、激しく攪拌し、アルゴンの正圧下、還流下で４時間加熱した。この時間後、ＴＬＣ分析（クロロホルム／メタノール８：１）は、出発材料の完全な消費を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し（元の容量の３倍）、有機相を水（３回）、１０％クエン酸溶液（２回）およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ろ過および溶媒の蒸発後、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トリエチルアミン５％を有する酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）１：２０）によって精製して、粘性の油として８０％の所望のオレフィン７を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，１８Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）；０．１０（ｓ，６Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１４．１８ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：９５％、ＭＮａ＋  ４７９（Ｃ２３Ｈ４１Ｏ５ＰＳｉの厳密な質量計算値４５６．３）。
【実施例１３】
【０１１０】
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−オキシラニル−フェニルエステル
【０１１１】
【化２８】
2010513277.tif 000029
【０１１２】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３混合物（２０ｍＬ、３：５）およびアセトン（１０ｍＬ）中の化合物７（１．２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。この混合物のｐＨを必要に応じて、飽和ＮａＨＣＯ３で＞７．５に調整した。０℃で３０分間、次いで室温で９０分間攪拌した後、得られた懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、明るい黄色の油として粗製エポキシド（１．３ｇ）を得た。クロマトグラフィー（３：１ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチル、０．５％Ｅｔ３Ｎ）は、透明な油として表題のエポキシド（０．８０４ｇ、６５％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，４．１）、３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，５．３）、２．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，５．３）、１．４３（ｓ，１８Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，６Ｈ）。
【実施例１４】
【０１１３】
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニルエステル
【０１１４】
【化２９】
2010513277.tif 000030
【０１１５】
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（９ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）中の実施例１３に記載されたエポキシド（４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、固体ＬｉＣｌＯ４（１８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を室温で攪拌しながら添加した。得られた混合物を４８時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の油として粗製アミノアルコール（５．３ｇ）を得た。クロマトグラフィー（９：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０．５％Ｅｔ３Ｎ）は、明るい黄色の油として表題化合物８（４．２ｇ、９１％）をもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．４）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、２．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３）、１．４２（ｍ，１８Ｈ）、１．０１（ｄ，９Ｈ，Ｊ＝１４．４）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、０．０６（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ／ＭＳ、Ｃ２７Ｈ５３ＮＯ６ＰＳｉの計算値：５４６．３４、実測値  ｍ／ｚ＝５４６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１５】
【０１１６】
炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−フェニル］−エチルエステル
【０１１７】
【化３０】
2010513277.tif 000031
【０１１８】
０℃の無水ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の８（１．７４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ＰＭＰ（１．７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３９ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、固体（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０４ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体として粗製カーボネート（２．９３ｇ）を得た。クロマトグラフィー（１：３、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチル、０．５％Ｅｔ３Ｎ）は、透明な油として表題化合物９（０．９４６ｇ、４６％）をもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、５．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，７．７）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，１８Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、０．０７（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ／ＭＳ、Ｃ３２Ｈ６１ＮＯ８ＰＳｉの計算値：６４６．３９、実測値  ｍ／ｚ＝６４６．５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１６】
【０１１９】
炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−フェニル］−エチルエステル
【０１２０】
【化３１】
2010513277.tif 000032
【０１２１】
室温の無水ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の化合物９（０．９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ溶液を添加した。得られた懸濁液を１時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、明るい黄色の油として粗製アルコール（１．０１ｇ）を得た。クロマトグラフィー（１：３、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチル、０．５％Ｅｔ３Ｎ）は、透明な油として純粋な表題化合物（０．６１ｇ、８２％）をもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、５．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，８．０）、５．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６）、４．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５）、２．７９（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５，１２．３，１７．１）、１．４３（ｍ，１８Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ／ＭＳ、Ｃ２６Ｈ４７ＮＯ８Ｐの計算値：５３２．３０、実測値  ｍ／ｚ＝５３２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１７】
【０１２２】
メタンスルホン酸５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−ベンジルエステル
【０１２３】
【化３２】
2010513277.tif 000033
【０１２４】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の実施例１６に記載された化合物（０．６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＰＭＰ（８１７μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロライド（１０５μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中溶液を滴下で添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、明るい黄色の油として粗製メシレート（０．９８ｇ）を得た。クロマトグラフィー（１：３、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチル、０．５％Ｅｔ３Ｎ）は、透明な油として表題のメシレート１０（０．５６ｇ、７６％）をもたらした。ＥＳ／ＭＳ、Ｃ２７Ｈ４９ＮＯ１０ＰＳの計算値：６１０．２８、実測値  ｍ／ｚ＝６１０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
実施例１８−２５は、ラセミのアルブテロール（サルブタモール）のホスホノオキシ−メチレン誘導体の合成を例示する。
【実施例１８】
【０１２６】
リン酸４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシメチルエステルジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２７】
【化３３】
2010513277.tif 000034
【０１２８】
表題化合物１１は、出発材料として５−ブロモサリチルアルデヒド（５−Ｂｒｏｍｏｓａｌｉｃａｌｄｅｈｙｄｅ）を用いて、実施例７に記載されたのと同様に合成することができる。
【実施例１９】
【０１２９】
リン酸４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェノキシメチルエステルジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１３０】
【化３４】
2010513277.tif 000035
【０１３１】
表題化合物１２は、出発材料としてアルデヒド１１を用いて、実施例１１に記載されたのと同様に合成することができる。
【実施例２０】
【０１３２】
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−ビニル−フェノキシメチルエステル
【０１３３】
【化３５】
2010513277.tif 000036
【０１３４】
表題化合物は、出発材料としてブロモ化合物１２を用いて、実施例１２に記載されたＳｕｚｕｋｉビニル化によって合成することができる。
【実施例２１】
【０１３５】
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−オキシラニル−フェノキシメチルエステル
【０１３６】
【化３６】
2010513277.tif 000037
【０１３７】
表題化合物は、出発材料として実施例２０に記載された化合物を用いて、実施例１３に記載されたエポキシ化を介して合成することができる。
【実施例２２】
【０１３８】
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェノキシメチルエステル
【０１３９】
【化３７】
2010513277.tif 000038
【０１４０】
基質として実施例２１からの化合物を用いて上記に示した化合物を合成するために、ｔ−ブチルアミン（実施例１４に記載された通りの）によるアミノリシスを使用することができる。
【実施例２３】
【０１４１】
炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシメトキシ）−フェニル］−エチルエステル
【０１４２】
【化３８】
2010513277.tif 000039
【０１４３】
実施例２２に記載されたアミノアルコールのＯ−アシル化（保護）は、実施例１５に記載された手順により実施することができる。
【実施例２４】
【０１４４】
炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシメトキシ）−３−ヒドロキシメチル−フェニル］−エチルエステル
【０１４５】
【化３９】
2010513277.tif 000040
【０１４６】
先の実施例に記載された化合物からのＴＢＳの除去は、実施例１６に記載されたのと同様に達成することができる。
【実施例２５】
【０１４７】
メタンスルホン酸５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシメトキシ）−ベンジルエステル
【０１４８】
【化４０】
2010513277.tif 000041
【０１４９】
表題化合物１３は、基質として実施例２４からのアミノアルコールを用いて、実施例１７に記載された手順により合成することができる。
【０１５０】
実施例２６−２８は、光学的に純粋なβ−アゴニスト誘導体を調製するために使用することができる不斉中間体の合成を例示する（スキームＶ参照）。
【実施例２６】
【０１５１】
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−（１，２Ｒ−ジヒドロキシ−エチル）−フェニルエステル
【０１５２】
【化４１】
2010513277.tif 000042
【０１５３】
０℃のｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の７（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、固体ＡＤ−ｍｉｘβ試薬（３００ｍｇ）を添加した。１９時間攪拌後、固体Ｎａ２ＳＯ３（３００ｍｇ）を添加してクエンチし、得られた反応混合物を室温まで加温させておき、さらに１時間攪拌した。水で希釈後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色の油として粗製ジオール（１２３ｍｇ）を得た。クロマトグラフィー（１：３、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチル、０．５％Ｅｔ３Ｎ）は、透明な油として表題化合物１４（９３ｍｇ、８７％）をもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ）、４．５３（ｍ，３Ｈ）、３．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．４３（ｓ，１８Ｈ）、０．８３（ｓ，６Ｈ）、−０．０６（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２３Ｈ４３ＮａＯ７ＰＳｉの計算値：５１３．２４、実測値  ｍ／ｚ＝５１３．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【実施例２７】
【０１５４】
トルエン−４−スルホン酸２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−フェニル］−２Ｒ−ヒドロキシ−エチルエステル
【０１５５】
【化４２】
2010513277.tif 000043
【０１５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中の化合物１４（６６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジブチルスズオキサイド（０．７ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１８８μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、およびＴｓＣｌ（２５７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を前述の順序で室温で添加した。反応混合物を９０分間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、不透明な半固体として粗製モノトシレート（１．１９ｇ）を得た。クロマトグラフィー（１：１、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチル、０．５％Ｅｔ３Ｎ）は、透明な油として純粋な１５（７００ｍｇ、８１％）をもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，１０．３Ｈｚ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，１８Ｈ）、０．８９（ｍ，９Ｈ）、０．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）；ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３０Ｈ４９ＮａＯ９ＰＳＳｉの計算値：６６７．２５、実測値  ｍ／ｚ＝６６７．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【実施例２８】
【０１５７】
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−（Ｓ）−４−オキシラニル−フェニルエステル
【０１５８】
【化４３】
2010513277.tif 000044
【０１５９】
０℃のＴＨＦ（７ｍＬ）中の１５（４２０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ（１．３ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ溶液を滴下で添加した。得られた混合物をさらに１０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色の半固体として粗製エポキシド（２９３ｍｇ）を得た。クロマトグラフィー（３：１、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチル、０．５％Ｅｔ３Ｎ）は、透明な油として表題化合物１６（２５０ｍｇ、８１％）をもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，４．１Ｈｚ）、３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，５．３Ｈｚ）、２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，５．３Ｈｚ）、１．４１（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、０．９０（ｍ，９Ｈ）、０．０６（ｍ，６Ｈ）。
【０１６０】
実施例２９−８４は、スキームＶＩにより調製されたＭＲＡおよびβ−アゴニストの共通プロドラッグを例示する。
【実施例２９】
【０１６１】
１−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシ−ベンジル）−４−｛［（１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピロリジン−（Ｓ）−２−カルボニル｝−ピロリジン−（Ｒ）−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−メチル−ピペリジニウム（ＧＳ３４３０７１）
【０１６２】
【化４４】
2010513277.tif 000045
【０１６３】
四級化ステップ。Ｓａｇａｒａらによって（２００６）記載された通りに調製した、１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピロリジン−（Ｓ）−２−カルボニル｝−ピロリジン−（Ｒ）−２−カルボン酸−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド（１００ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、およびメシレート３（１９６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に、ヨウ化ナトリウム（２２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を投入し、室温における攪拌を２４時間継続した。反応混合物を濃縮し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に再溶解し、攪拌した。５分後、層を分離し、ジクロロメタン層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色の油として粗製の保護されたピペリジニウム塩（２７１ｍｇ）を得た。クロマトグラフィー（１：０から１：１の勾配のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  １４グラム  −ＮＨ２カラム）は、黄色がかった油としてモノ−ｔ−ブチルで保護されたホスフェート生成物９１ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）をもたらした。
ＥＳ／ＭＳ、Ｃ７６Ｈ１０４Ｆ３Ｎ５Ｏ１２Ｐに対する計算値  １３６７．７４ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋；実測値、１３６７．９ｍ／ｚ。
【０１６４】
脱保護および最終精製。四級化ステップから得られた生成物（９１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、これにＨＣｌの溶液（２ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）を滴下で添加し、室温で攪拌した。１時間後、反応を濃縮し、次いでジエチルエーテルと共にすりつぶした。得られた懸濁液をろ過して、白色固体として、粗製ピペリジニウム塩（１０１ｍｇ）を得た。逆相クロマトグラフィー（１％ＡｃＯＨを有する、１：０から０：１の勾配のＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ｌｓｃｏ  ４．３グラムＣ１８カラム）は、白色固体として表題共通プロドラッグ（６０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，９Ｈ）、７．００（ｍ，５Ｈ）、４．５１（ｍ，５Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，５Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，１０．３３Ｈｚ，５Ｈ）、２．６２（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｓ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，５Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０４，１．３７，０．６７Ｈｚ，４Ｈ）、１．３０（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  −１１８．４２（ｓ，１Ｆ）、−１１９．１３（ｍ，１Ｆ）、−１１８．７４（ｍ，１Ｆ）、−１１８．９７（ｍ，１Ｆ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７５．００（ｓ，１Ｐ）；ＥＳ／ＭＳ、Ｃ６３Ｈ８０Ｆ３Ｎ５Ｏ１０Ｐに対する計算値  １１５４．５６ｍ／ｚ（Ｍ）＋；実測値、１１５４．６ｍ／ｚ。分析値  計算値：Ｃ、６３．１４；Ｈ、６．８８；Ｎ、５．５０。実測値：Ｃ、５８．６４、Ｈ、６．９０、Ｎ、５．３９。
【実施例３０】
【０１６５】
１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ホスホノオキシ−ベンジル］−４−｛［（１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−メチル−ピペリジニウム
【０１６６】
【化４５】
2010513277.tif 000046
【０１６７】
表題化合物は、出発材料として１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピロリジン−（Ｓ）−２−カルボニル｝−ピロリジン−（Ｒ）−２−カルボン酸−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミドおよびメシレート１０に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例３１】
【０１６８】
１−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシメトキシ−ベンジル）−４−｛［（１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−メチル−ピペリジニウム
【０１６９】
【化４６】
2010513277.tif 000047
【０１７０】
表題化合物は、出発材料として１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピロリジン−（Ｓ）−２−カルボニル｝−ピロリジン−（Ｒ）−２−カルボン酸−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミドおよびメシレート５に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例３２】
【０１７１】
１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ホスホノオキシメトキシ−ベンジル］−４−｛［（１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−メチル−ピペリジニウム
【０１７２】
【化４７】
2010513277.tif 000048
【０１７３】
表題化合物は、出発材料として１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピロリジン−（Ｓ）−２−カルボニル｝−ピロリジン−（Ｒ）−２−カルボン酸−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミドおよびメシレート１３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例３３】
【０１７４】
（２−メチレン−４−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンのモノホスフェート
【０１７５】
【化４８】
2010513277.tif 000049
【０１７６】
臭化イプラトロピウムのエステル化。Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシンナトリウム塩（４５９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および臭化イプラトロピウム（８６１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中懸濁液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；１１４１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、激しく攪拌した。１５時間後、この反応をろ過し、固体をジクロロメタンで洗い流した。このろ液および洗浄液を合わせ、炭酸水素ナトリウム溶液（２回）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、白色半固体として粗製エステル（３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１．２５７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５０−７．２８（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９１，７．９４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９３，６．６６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，１Ｈ）、２．５８−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１３−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝１７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，１Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ／ＭＳ、Ｃ２６Ｈ４１Ｎ２Ｏ４に対する計算値  ４４５．３１ｍ／ｚ（Ｍ）＋；実測値、４４５．４ｍ／ｚ。
【０１７７】
表題化合物は、出発材料として３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ）−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびメシレート３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例３４】
【０１７８】
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−メチレン−フェニル］−３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンのモノホスフェート
【０１７９】
【化４９】
2010513277.tif 000050
【０１８０】
表題化合物は、出発材料として３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびメシレート１０に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例３５】
【０１８１】
（２−メチレン−４−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−フェノキシメチル）−３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンのモノホスフェート
【０１８２】
【化５０】
2010513277.tif 000051
【０１８３】
表題化合物は、出発材料として３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．ｌ］オクタンおよびメシレート５に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例３６】
【０１８４】
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−メチレン−フェノキシメチル］−３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンのモノホスフェート
【０１８５】
【化５１】
2010513277.tif 000052
【０１８６】
表題化合物は、出発材料として３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびメシレート１３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例３７】
【０１８７】
３−（１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニルオキシ）−１−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシ−ベンジル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン
【０１８８】
【化５２】
2010513277.tif 000053
【０１８９】
表題化合物は、出発材料としてソリフェナシン（１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル）およびメシレート３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例３８】
【０１９０】
１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ホスホノオキシ−ベンジル］−３−（１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン
【０１９１】
【化５３】
2010513277.tif 000054
【０１９２】
表題化合物は、出発材料としてソリフェナシン（１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル）およびメシレート１０に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例３９】
【０１９３】
３−（１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニルオキシ）−１−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシメトキシ−ベンジル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン
【０１９４】
【化５４】
2010513277.tif 000055
【０１９５】
表題化合物は、出発材料としてソリフェナシン（１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−ｌＨ−イソキノリン−２−カルボン酸−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル）およびメシレート５に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例４０】
【０１９６】
１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ホスホノオキシメトキシ−ベンジル］−３−（１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン
【０１９７】
【化５５】
2010513277.tif 000056
【０１９８】
表題化合物は、出発材料としてソリフェナシン（１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル）およびメシレート１３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例４１】
【０１９９】
３−（２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−ブチリルオキシ）−１−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシ−ベンジル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン
【０２００】
【化５６】
2010513277.tif 000057
【０２０１】
表題化合物は、出発材料としてレバトロペート（２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−酪酸ｌ−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル）およびメシレート３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例４２】
【０２０２】
１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ホスホノオキシ−ベンジル］−３−（２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−ブチリルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン
【０２０３】
【化５７】
2010513277.tif 000058
【０２０４】
表題化合物は、出発材料としてレバトロペート（２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−酪酸ｌ−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル）およびメシレート１０に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例４３】
【０２０５】
３−（２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−ブチリルオキシ）−１−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシメトキシ−ベンジル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン
【０２０６】
【化５８】
2010513277.tif 000059
【０２０７】
表題化合物は、出発材料としてレバトロペート（２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−酪酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル）およびメシレート５に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例４４】
【０２０８】
１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ホスホノオキシメトキシ−ベンジル］−３−（２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−ブチリルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン
【０２０９】
【化５９】
2010513277.tif 000060
【０２１０】
表題化合物は、出発材料としてレバトロペート（２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−酪酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル）およびメシレート１３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例４５】
【０２１１】
３−（カルバモイル−ジフェニル−メチル）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−１−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシ−ベンジル）−ピロリジニウム
【０２１２】
【化６０】
2010513277.tif 000061
【０２１３】
表題化合物は、出発材料としてダリフェナシン（２−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニル−アセトアミド）およびメシレート３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例４６】
【０２１４】
１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ホスホノオキシ−ベンジル］−３−（カルバモイル−ジフェニル−メチル）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ピロリジニウム
【０２１５】
【化６１】
2010513277.tif 000062
【０２１６】
表題化合物は、出発材料としてダリフェナシン（２−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニル−アセトアミド）およびメシレート１０に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例４７】
【０２１７】
３−（カルバモイル−ジフェニル−メチル）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−１−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシメトキシ−ベンジル）−ピロリジニウム
【０２１８】
【化６２】
2010513277.tif 000063
【０２１９】
表題化合物は、出発材料としてダリフェナシン（２−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニル−アセトアミド）およびメシレート５に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例４８】
【０２２０】
１−｛５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ホスホノオキシメトキシ−ベンジル］−３−（カルバモイル−ジフェニル−メチル）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ピロリジニウム
【０２２１】
【化６３】
2010513277.tif 000064
【０２２２】
表題化合物は、出発材料としてダリフェナシン（２−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニル−アセトアミド）およびメシレート１３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例４９】
【０２２３】
１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニル−プロピル）−１−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシ−ベンジル）−アゼパニウム
【０２２４】
【化６４】
2010513277.tif 000065
【０２２５】
表題化合物は、出発材料としてブゼピド（４−アゼパン−１−イル−２，２−ジフェニル−ブチルアミド）およびメシレート３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例５０】
【０２２６】
１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ホスホノオキシ−ベンジル］−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニル−プロピル）−アゼパニウム
【０２２７】
【化６５】
2010513277.tif 000066
【０２２８】
表題化合物は、出発材料としてブゼピド（４−アゼパン−１−イル−２，２−ジフェニル−ブチルアミド）およびメシレート１０に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例５１】
【０２２９】
１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニル−プロピル）−１−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシメトキシ−ベンジル）−アゼパニウム
【０２３０】
【化６６】
2010513277.tif 000067
【０２３１】
表題化合物は、出発材料としてブゼピド（４−アゼパン−１−イル−２，２−ジフェニル−ブチルアミド）およびメシレート５に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例５２】
【０２３２】
１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ホスホノオキシメトキシ−ベンジル］−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニル−プロピル］−アゼパニウム
【０２３３】
【化６７】
2010513277.tif 000068
【０２３４】
表題化合物は、出発材料としてブゼピド（４−アゼパン−１−イル−２，２−ジフェニル−ブチルアミド）およびメシレート１３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例５３】
【０２３５】
ホスホノ−サルメテロール−オキシトロピウム−Ｎ．Ｎ−ジエチルグリシネート
【０２３６】
【化６８】
2010513277.tif 000069
【０２３７】
オキシトロピウム（９−エチル−７−（３−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオニルオキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）を実施例３３に記載された手順により、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシンでエステル化して、７−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−９−エチル−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンを得ることができる。
【０２３８】
表題化合物は、出発材料として７−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−９−エチル−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンおよびメシレート３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例５４】
【０２３９】
ホスホノ−アルブテロール−オキシトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート
【０２４０】
【化６９】
2010513277.tif 000070
【０２４１】
表題化合物は、出発材料として７−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−９−エチル−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンおよびメシレート１０に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例５５】
【０２４２】
ホスホノオキシメチレン−サルメテロール−オキシトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート
【０２４３】
【化７０】
2010513277.tif 000071
【０２４４】
表題化合物は、出発材料として７−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−９−エチル−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンおよびメシレート５に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例５６】
【０２４５】
ホスホノオキシメチレン−アルブテロール−オキシトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート
【０２４６】
【化７１】
2010513277.tif 000072
【０２４７】
表題化合物は、出発材料として７−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−９−エチル−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンおよびメシレート１３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例５７】
【０２４８】
ホスホノ−サルメテロール−チオトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート
【０２４９】
【化７２】
2010513277.tif 000073
【０２５０】
チオトロピウム［７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン］を実施例３３に記載された手順により、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシンでエステル化して、７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンを得ることができる。
【０２５１】
表題化合物は、出発材料として７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンおよびメシレート３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例５８】
【０２５２】
ホスホノ−アルブテロール−チオトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート
【０２５３】
【化７３】
2010513277.tif 000074
【０２５４】
表題化合物は、出発材料として７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンおよびメシレート１０に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例５９】
【０２５５】
ホスホノオキシメチレン−サルメテロール−チオトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート
【０２５６】
【化７４】
2010513277.tif 000075
【０２５７】
表題化合物は、出発材料として７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンおよびメシレート５に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例６０】
【０２５８】
ホスホノオキシメチレン−アルブテロール−チオトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート
【０２５９】
【化７５】
2010513277.tif 000076
【０２６０】
表題化合物は、出発材料として７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンおよびメシレート１３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例６１】
【０２６１】
［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェノキシカルボニルメチル］−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシ−ベンジル）−ジメチル−アンモニウム
【０２６２】
【化７６】
2010513277.tif 000077
【０２６３】
トルテロジン［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェノール］を実施例３３に記載された手順により、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンでエステル化して、ジメチルアミノ−酢酸２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェニルエステルを得ることができる。
【０２６４】
表題化合物は、出発材料としてジメチルアミノ−酢酸２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェニルエステルおよびメシレート３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例６２】
【０２６５】
［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ホスホノオキシ−ベンジル］−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェノキシカルボニルメチル］−ジメチル−アンモニウム
【０２６６】
【化７７】
2010513277.tif 000078
【０２６７】
表題化合物は、出発材料としてジメチルアミノ−酢酸２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェニルエステルおよびメシレート１０に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例６３】
【０２６８】
［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェノキシカルボニルメチル］−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシメトキシ−ベンジル）−ジメチル−アンモニウム
【０２６９】
【化７８】
2010513277.tif 000079
【０２７０】
表題化合物は、出発材料としてジメチルアミノ−酢酸２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェニルエステルおよびメシレート５に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例６４】
【０２７１】
［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ホスホノオキシメトキシ−ベンジル］−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェノキシカルボニルメチル］−ジメチル−アンモニウム
【０２７２】
【化７９】
2010513277.tif 000080
【０２７３】
表題化合物は、出発材料としてジメチルアミノ−酢酸２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェニルエステルおよびメシレート１３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例６５】
【０２７４】
ホスホノ−サルメテロール−３−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム
【０２７５】
【化８０】
2010513277.tif 000081
【０２７６】
表題化合物は、出発材料として３−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム（Ｐｅｒｅｔｔｏら、２００７、パート２に従って調製した。）およびメシレート３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例６６】
【０２７７】
ホスホノ−アルブテロール−３−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム
【０２７８】
【化８１】
2010513277.tif 000082
【０２７９】
表題化合物は、出発材料として３−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウムおよびメシレート１０に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例６７】
【０２８０】
ホスホノオキシメチレン−サルメテロール−３−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム
【０２８１】
【化８２】
2010513277.tif 000083
【０２８２】
表題化合物は、出発材料として３−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−ｌ−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウムおよびメシレート５に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例６８】
【０２８３】
ホスホノオキシメチレン−アルブテロール−３−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム
【０２８４】
【化８３】
2010513277.tif 000084
【０２８５】
表題化合物は、出発材料として３−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−ｌ−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウムおよびメシレート１３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例６９】
【０２８６】
４−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシ−ベンジル）−ピペリジニウム
【０２８７】
【化８４】
2010513277.tif 000085
【０２８８】
表題化合物は、出発材料として１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（Ｐｅｒｅｔｔｏら、２００７、パート１に従って調製した。）およびメシレート３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例７０】
【０２８９】
４−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ホスホノオキシ−ベンジル］−１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジニウム
【０２９０】
【化８５】
2010513277.tif 000086
【０２９１】
表題化合物は、出発材料として１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オンおよびメシレート１０に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例７１】
【０２９２】
４−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシメチルオキシ−ベンジル）−ピペリジニウム
【０２９３】
【化８６】
2010513277.tif 000087
【０２９４】
表題化合物は、出発材料として１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オンおよびメシレート１０に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例７２】
【０２９５】
４−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−２−ホスホノオキシメトキシ−ベンジル］−１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジニウム
【０２９６】
【化８７】
2010513277.tif 000088
【０２９７】
表題化合物は、出発材料として１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オンおよびメシレート１３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例７３】
【０２９８】
３−（３−シクロオクチル−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１−（５−｛１−ヒドロキシ−２［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシ−ベンジル）−３−メトキシ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン
【０２９９】
【化８８】
2010513277.tif 000089
【０３００】
表題化合物は、出発材料として１−シクロオクチル−３−（３−メトキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニル−プロパ−２−イン−１−オール（Ｐｒｏｖｉｎｓら、２００６によって記載された通りに調製した。）およびメシレート３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例７４】
【０３０１】
１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ホスホノオキシ−ベンジル］−３−（３−シクロオクチル−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３−メトキシ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン
【０３０２】
【化８９】
2010513277.tif 000090
【０３０３】
表題化合物は、出発材料として１−シクロオクチル−３−（３−メトキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニル−プロパ−２−イン−１−オールおよびメシレート１０に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例７５】
【０３０４】
３−（３−シクロオクチル−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシメトキシ−ベンジル）−３−メトキシ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン
【０３０５】
【化９０】
2010513277.tif 000091
【０３０６】
表題化合物は、出発材料として１−シクロオクチル−３−（３−メトキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニル−プロパ−２−イン−１−オールおよびメシレート５に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例７６】
【０３０７】
１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ホスホノオキシメトキシ−ベンジル］−３−（３−シクロオクチル−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３−メトキシ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン
【０３０８】
【化９１】
2010513277.tif 000092
【０３０９】
表題化合物は、出発材料として１−シクロオクチル−３−（３−メトキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニル−プロパ−２−イン−１−オールおよびメシレート１３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例７７】
【０３１０】
ホスホノ−サルメテロール−３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２．２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン
【０３１１】
【化９２】
2010513277.tif 000093
【０３１２】
３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン（アクリジニウム、Ｍｅａｄｅら、によって米国特許、２００５に記載されている。）を実施例３３に記載された手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシンでエステル化して、３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンを得た。
【０３１３】
表題化合物は、出発材料として３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびメシレート３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例７８】
【０３１４】
ホスホノ−アルブテロール−３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン
【０３１５】
【化９３】
2010513277.tif 000094
【０３１６】
表題化合物は、出発材料として３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびメシレート１０に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例７９】
【０３１７】
ホスホノオキシメチレン−サルメテロール−３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン
【０３１８】
【化９４】
2010513277.tif 000095
【０３１９】
表題化合物は、出発材料として３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびメシレート５に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例８０】
【０３２０】
ホスホノオキシメチレン−アルブテロール−３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン
【０３２１】
【化９５】
2010513277.tif 000096
【０３２２】
表題化合物は、出発材料として３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびメシレート１３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例８１】
【０３２３】
ジエチル−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシベンジル）−｛［１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシカルボニル］−ジ−チオフェン−２−イル−メトキシカルボニルメチル｝−アンモニウム
【０３２４】
【化９６】
2010513277.tif 000097
【０３２５】
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジニウム（Ｂａｅｔｔｉｇら、２００７によって記載された通りに調製した）を実施例３３に記載された手順に従ってＮ，Ｎ−ジエチルグリシンでエステル化して、（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルを得た。
【０３２６】
表題化合物は、出発材料として（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルおよびメシレート３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例８２】
【０３２７】
［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ホスホノオキシ−ベンジル］−ジエチル−｛［１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシカルボニル］−ジ−チオフェン−２−イル−メトキシカルボニルメチル｝−アンモニウム
【０３２８】
【化９７】
2010513277.tif 000098
【０３２９】
表題化合物は、出発材料として（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルおよびメシレート１０に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例８３】
【０３３０】
ジエチル−（５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−２−ホスホノオキシメチレンオキシ−ベンジル）−｛［１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシカルボニル］−ジ−チオフェン−２−イル−メトキシカルボニルメチル｝−アンモニウム
【０３３１】
【化９８】
2010513277.tif 000099
【０３３２】
表題化合物は、出発材料として（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルおよびメシレート５に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例８４】
【０３３３】
［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ホスホノオキシメトキシ−ベンジル］−ジエチル−｛［１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシカルボニル］−ジ−チオフェン−２−イル−メトキシカルボニルメチル｝−アンモニウム
【０３３４】
【化９９】
2010513277.tif 000100
【０３３５】
表題化合物は、出発材料として（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルおよびメシレート１３に適用した、実施例２９に記載された２ステップの手順を介して調製することができる。
【実施例８５】
【０３３６】
インビトロでアルカリホスファターゼに曝露後における、共通ＭＲＡ−β−アゴニストプロドラッグ（実施例２９に記載された）のサルメテロールおよびＭＲＡへの変換
原液の調製：
５０ｍＭｐＨ７．４トリス緩衝剤原液
約２００ｍ１水中にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン１．５００ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を溶解し、６Ｍ  ＨＣｌ約１６００μｌを添加し、水で２５０ｍｌまで希釈した。最終ｐＨ＝７．４５（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｏｒｉｏｎ  ＲＯＳＳ  ｐＨ電極を用いて測定した。）。２°−８℃で貯蔵した。
【０３３７】
５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２原液
水２００ｍｌ中にＭｇＣｌ２６Ｈ２Ｏ  ２．０３３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を溶解して、５０ｍＭのＭｇＣｌ２溶液を形成した。２°−８℃で貯蔵した。
【０３３８】
５０ｍＭ  ＺｎＣｌ２原液
水２００ｍｌ中にＺｎＣｌ２  １．３６４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を溶解した。６Ｍ  ＨＣｌ約０．１ｍＬを溶液に添加して、不溶性Ｚｎ炭酸塩または水酸化物を溶解した。２°−８℃で貯蔵した。
【０３３９】
反応緩衝剤（ｐＨ７．４、５ｍＭトリス／１ｍＭ  Ｍｇ２＋／１ｍＭ  Ｚｎ２＋）
５０ｍＭトリス原液５ｍｌ、５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２原液１ｍｌ、およびＺｎＣｌ２  １ｍｌを水で１０ｍｌまで希釈し、次いで貯蔵した。
【０３４０】
アルカリホスファターゼ原液
Ｓｉｇｍａ  Ｐ−３８９５アルカリホスファターゼ（ロット番号０２３Ｋ３７９０２）約１ｍｇ（予備重量）を反応緩衝剤中分散にさせて、最終濃度０．２２４ｍｇ／ｍＬにした。
【０３４１】
プロドラッグ原液
本発明の共通プロドラッグ約２ｍｇを１：１アセトニトリル／水  １０ｍｌ中に溶解した。
【０３４２】
反応生成物原液
各ＭＲＡおよびβ−アゴニストの約２ｍｇを２０ｍｌの１：１アセトニトリル／水中に溶解した。
【０３４３】
反応手順
原液をミクロ遠心チューブ中で、以下の表に示したように混合した。
【０３４４】
【表１】
2010513277.tif 000101
【０３４５】
加熱区画を３７℃に設定した。次いで、アルカリホスファターゼ溶液０．５ｍＬを４個の予備加熱したＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブ中に添加した。プロドラッグおよび薬物標準の０．５アリコートを予備加熱したＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブ中に添加した。ボルテックスした後直ちに、すべての反応溶液の２５μＬのアリコートをそれぞれの９６穴プレートに配置した。それぞれを等分した後、すべての試料に、内部標準（５００ｎｇ／ｍＬグリブリド７５μｌ）を添加した。この手順を１５分間隔で約４−５時間反復した。
【０３４６】
次いで、ＬＣＭＳ技術を用いて、９６穴プレートを分析した。
【０３４７】
ＨＰＬＣ−ＭＳパラメータ（典型的な）
ＬＣ勾配
作動時間：              ３．０分
カラム流量：            ０．５００ｍｌ／分
勾配
時間（分）              ％Ｂ
０−０．３０            １５
１．５０                ９５
２．３０                ９５
２．４０                １５
３．００                １５
移動相Ａ：              水中の１％ギ酸
移動相Ｂ：              アセトニトリル中の１％ギ酸
自動試料採取器
注入容量：              ５．０μｌ
自動試料採取トレイ温度：５±３℃
【０３４８】
カラム
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ  ＲＰ  Ｃ１８、４μｍ  ２．０×５０ｍｍ
温度：                  周囲の
【０３４９】
ＭＳ検出器収集方式
ＥＳＩ正イオンモード下、Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ  ＡＰＩ４０００を適用した。
【０３５０】
半減期計算法（ｔ１／２）
半減期の計算において、本発明者らは、本発明の共通プロドラッグの消失は、一次反応速度式に従うものと想定した。したがって、
Ｃ＝Ｃ０ｅ−ｋｔ
ｌｎＣ＝ｌｎＣ０−ｋｔ
【０３５１】
まず、ＩＳ対プロドラッグのピーク面積比を時間に対してプロットした。後の時点のピーク面積比を最初の時点のピーク面積比で正規化した（できるだけ速やかに）。次いで、正規化された比の自然対数を時間に対してプロットして、直線カーブを作成した。この直線カーブの勾配ｋを以下の計算に使用した。
グラフでプロットされた減少の速度定数Ｋ
ｔ１／２において、Ｃ０＝２Ｃ
ｔ１／２＝ｌｎ２／ｋ
【０３５２】
薬物濃度の測定
薬物濃度は、ピーク面積比（ｒａｔｉｏｎ）を（ｔ０）に対して正規化することによって計算する。したがって、任意の時点における計算した薬物濃度＝最初の薬物濃度を乗じた、正規化されたピーク面積比［ｔ（０）の平均／ｔの平均］である。薬物濃度の計算のためのデータ（正規化されたピーク面積比）を、実施例２９（ＧＳ３４３０７１）の化合物、サルメテロール、およびジペプチド（Ｓａｇａｒａ  ２００６によって調製されたＭ３アンタゴニスト）に対して表１および２に列挙する。
【０３５３】
【表２】
2010513277.tif 000102
【０３５４】
【表３】
2010513277.tif 000103
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月14日(2009.8.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの化合物
【化１００】
2010513277.tif 000112
および薬剤として許容されるこれらの塩［式中、
Ｘは、四級化可能部分を表し；
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｘは一緒になって、ムスカリン受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）またはＭＲＡ親分子をＸに連結しているそのプロドラッグを表し；
Ｌは、結合またはメチレンオキシ−（ＣＨ２Ｏ）基のいずれかであり；
Ｒは、
【化１０１】
2010513277.tif 000113
（式中、Ｒ４は、１−１２個の炭素原子のアルキル基、アリールアルキルまたは炭素鎖中の１−３つのＣＨ２基が、Ｏ、Ｓから選択される原子およびＮＲ５（ここで、Ｒ５は、水素またはアルキルである。）で置換されていてもよい置換アリールアルキルである。）である。］。
【請求項２】
式Ｂ
【化１０２】
2010513277.tif 000114
［式中、Ｌは、結合またはＣＨ２−Ｏであり；
Ｒは、
【化１０３】
2010513277.tif 000115
であり；
Ｘは、結合またはＣＨ２であり；
ＹおよびＺは、独立に、フェニル、２−チエニル、またはＨであり；
Ｒ６は、ＣＨ３であり；
Ｒ７は、エチル、メチルまたはイソプロピルであり；
Ａは、結合またはＯである。］
の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｃ
【化１０４】
2010513277.tif 000116
［式中、Ｌは、結合またはＣＨ２−Ｏであり；
Ｒは
【化１０５】
2010513277.tif 000117
であり；
Ａは、
【化１０６】
2010513277.tif 000118
であり；
ｎは、２または３である。］
の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１から９のいずれか一項に記載の少なくとも１種のモノホスフェート共通プロドラッグの約１０μｇから約１０００μｇを含み、エアロゾル化によって投与されて、１から５μの間のエアロゾル粒子を主として生成するように適合された、肺気管支収縮の予防および治療のためのエアロゾル製剤。
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月20日(2009.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの化合物
【化１００】
2010513277.tif 000119
および薬剤として許容されるこれらの塩［式中、
Ｘは、四級化可能部分を表し；
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｘは一緒になって、ムスカリン受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）またはＭＲＡ親分子をＸに連結しているそのプロドラッグを表し；
Ｌは、結合またはメチレンオキシ−（ＣＨ２Ｏ）基のいずれかであり；
Ｒは、
【化１０１】
2010513277.tif 000120
（式中、Ｒ４は、１−１２個の炭素原子のアルキル基、アリールアルキルまたは炭素鎖中の１−３つのＣＨ２基が、Ｏ、Ｓから選択される原子およびＮＲ５（ここで、Ｒ５は、水素またはアルキルである。）で置換されていてもよい置換アリールアルキルである。）である。］。
【請求項２】
式Ｂ
【化１０２】
2010513277.tif 000121
［式中、Ｌは、結合またはＣＨ２−Ｏであり；
Ｒは、
【化１０３】
2010513277.tif 000122
であり；
Ｘは、結合またはＣＨ２であり；
ＹおよびＺは、独立に、フェニル、２−チエニル、またはＨであり；
Ｒ６は、ＣＨ３であり；
Ｒ７は、エチル、メチルまたはイソプロピルであり；
Ａは、結合またはＯである。］
の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｃ
【化１０４】
2010513277.tif 000123
［式中、Ｌは、結合またはＣＨ２−Ｏであり；
Ｒは
【化１０５】
2010513277.tif 000124
であり；
Ａは、
【化１０６】
2010513277.tif 000125
であり；
ｎは、２または３である。］
の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の少なくとも１種のモノホスフェート共通プロドラッグの約１０μｇから約１０００μｇを含み、エアロゾル化によって投与されて、１から５μの間のエアロゾル粒子を主として生成するように適合された、肺気管支収縮の予防および治療のためのエアロゾル製剤。
【国際調査報告】
2010513277.tif 000126
2010513277.tif 000127
2010513277.tif 000128
2010513277.tif 000129
2010513277.tif 000130
2010513277.tif 000131
2010513277.tif 000132
2010513277.tif 000133
2010513277.tif 000134
2010513277.tif 000135
2010513277.tif 000136
2010513277.tif 000137