(57)【要約】  シリルピペリジン試薬を介して、シャピロ反応および有機ハライドを用いたパラジウム触媒型交差カップリング反応を経由するピペリドンから不飽和ピペリジンの合成。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010513515.tif 000033
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、およびハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯアルキルの少なくとも１つで置換されたアルキルの群から独立して選択され；
Ｒ３はＨ、Ａｒ、ヘテロアリール、フルオロ、ヒドロキシル、−ＯＲ１および−Ｏ−Ｒ５の群から選択され；
Ｒ５は
【化２】
2010513515.tif 000034
であり；そして
Ｒ４はＡｒ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの群から選択され、ここでＲ３およびＲ４は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯＯＨ
および−ＣＯＯアルキルの少なくとも１つで独立して置換されてもよい］、
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ４がＰｈ−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がアルキルであり、そしてＲ２がアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチルであり、そしてＲ２がメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＡｒである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＰｈ−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ５である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ３がＰｈ−ＣＨ２−であり、そしてＲ４がＰｈ−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
上記塩が塩酸塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
上記塩が塩酸塩である請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
不飽和ピペリジンの調製法であって、ヒドラゾンから式（Ｉ）の化合物を作成することを含んでなり、そして該式（Ｉ）の化合物が
【化３】
2010513515.tif 000035
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、およびハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯアルキルの少なくとも１つで置換されたアルキルの群から独立して選択され；
Ｒ３はＨ、Ａｒ、ヘテロアリール、フルオロ、ヒドロキシル、−ＯＲ１および−Ｏ−Ｒ５の群から選択され；
Ｒ５は
【化４】
2010513515.tif 000036
であり；そして
Ｒ４はＡｒ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの群から選択され、ここでＲ３およびＲ４は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯアルキルの少なくとも１つで独立して置換されてもよい］、
およびその塩である上記調製法。
【請求項１２】
上記式（Ｉ）の化合物が、ヒドラゾンを有機金属試薬と反応させてアルケニル金属種を生成し、そして該アルケニルリチウム種をＲ３ジアルキルシリルハライドと反応させることにより得られる請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
上記有機金属試薬がブチルリチウムである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
上記アルケニル金属種がアルケニルリチウムである請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
上記Ｒ３ジアルキルシリルハライドがＢｎＭｅ２ＳｉＣｌである請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ３がＰｈ−ＣＨ２−であり、そして
Ｒ４がＰｈ−ＣＨ２−である請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ３がＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｒ４がＰｈ−ＣＨ２−であり、そして該Ｒ３ジアルキルシリルハライドがＢｎＭｅ２ＳｉＣｌである請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
上記アルケニルリチウム種をＲ３ジアルキルシリルハライドと反応させることが、約１．５〜約２．０当量のＢｎＭｅ２ＳｉＣｌと反応させることを含んでなる請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
さらに上記式（Ｉ）の化合物を塩に変換させることを含んでなる請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
さらに上記式（Ｉ）の化合物を塩酸塩に変換させることを含んでなる請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
さらに上記式（Ｉ）の化合物を塩に変換させることを含んでなる請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
さらに上記塩と有機ハライドとの交差カップリングを含んでなる請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
上記有機ハライドがアリールヨージドである請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
上記有機ハライドがアリールブロミドである請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
請求項２２に記載の方法により得られる化合物。
【請求項２６】
請求項２３に記載の方法により得られる化合物。
【請求項２７】
請求項２４に記載の方法により得られる化合物。
【請求項２８】
請求項１６に記載の方法により得られる化合物。
【請求項２９】
請求項１８に記載の方法により得られる化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との関係
本出願は引用により本明細書に全部編入する２００６年１２月２０日に出願された特許文献１の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、シリル試薬を介したピペリドンからの不飽和ピペリジンの新規調製法を対象とする。シャピロおよび有機ハライドを用いたパラジウム触媒型交差カップリング反応が使用される。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
本発明は、３，４−不飽和４−アリールピペリジンのような不飽和ピペリジンの、シリル試薬を介したシャピロ反応およびアリールヨージドおよびブロミドのような有機ハライドを用いたパラジウム触媒型交差カップリング反応を経由するピペリドンからの新規調製法を提供する。本発明の態様は、ベンジルジメチルアルケニルシラン部分のようなアリールジアルキルアルケニルシラン部分を含むベンジル保護化３，４−不飽和ピペリジンを、シャピロ反応を経由して１−ベンジル−４−ピペリドンから作成するための合成法を提供する。このシリルピペリジンは、アリールヨージドおよびブロミドのような種々の有機ハライドとのパラジウム触媒型交差カップリング反応を容易に受けて、３，４−不飽和４−アリールピペリジンのような３，４−不飽和ピペリジンを生成する。本発明によるこれらカップリング反応の多くが周囲温度で進行する。これらの反応は３，４−不飽和ピペリジンおよび４−アリールピペリジン合成に有用な方法を与える。
【０００４】
４−アリールピペリジン部分は膨大な薬剤探索プログラムで構造単位として一般に使用されており、そのようなプログラムには喘息（非特許文献１）、高血圧（非特許文献２）、鬱（非特許文献３）、片頭痛（非特許文献４）、細菌感染（非特許文献５）、前立腺肥大（非特許文献６）、エストロゲン関連障害（非特許文献７）、神経変性障害（例えばアルツハイマー病）（非特許文献８）、神経興奮毒性（例えば癲癇、パーキンソン病）（非特許文献９）、コカイン乱用（非特許文献１０）、およびアレルギー性鼻炎（非特許文献１１）の処置への潜在的応用を含む。４−アリール基およびＮ−置換基の両方がそのようなプログラムを用いた構造的多様化の点として頻繁に使用されている（非特許文献１、３ｃ、４ａ、５、９、１１）。
【０００５】
市販されている４−アリールピペリジンは数少ないので、そのような化合物を得るための新規合成経路が望まれている。現在応用されている最も多い方法には、４−ピペリドン誘導体とアニオン性アリール種との縮合（スキーム１、Ｅｑ．（１））（非特許文献３〜４、８〜１２）、完全に飽和のピペリジン試薬の交差カップリング（Ｅｑ．（２））（非特許文献１３）、および３，４−不飽和ピペリジン試薬の交差カップリング（Ｅｑ．（３））（非特許文献１〜２、５〜７、１４）がある。これら３つのうち最初の方法はその苛酷な反応条件（すなわち強い求核剤および酸）からしばしば望ましくない。したがって後者の２つの方法が、それらは一般により緩和な反応条件が関与するので有利である。
【０００６】
【化１】
2010513515.tif 000002
【０００７】
しかし式（２）および（３）に表される交差カップリング法に存在する１つの欠点は、一般に必要なピペリジン試薬が合成の多段階を通して持ちこたえられない点にある。代わりにそれらは合成の直後に交差カップリング反応を受ける。このように４−アリールピペリジン単位が薬剤探索プログラムで多様化され得る様式には限界がある。錫試薬が毒性および副産物除去の難しさという問題を持ち込むと同時に、トリフラート、亜鉛およびホウ素試薬は試薬の不安定さおよび不適合性といった問題を持ち込むので、この状況は最初に生ずる。
【０００８】
有機シランは低い毒性および高い安定性といった利点を有する代替的な交差カップリング試薬として最近出現した（非特許文献１５）。特にベンジルジメチルシリル試薬は酸および塩基に対して顕著な安定性を現し（非特許文献１６）、そしてそれらは合成の多段階を通じて持ちこたえ得る（非特許文献１７）。本発明の内容においてはベンジルジメチルシリル部分を含む３，４−不飽和ピペリジン試薬が容易に合成でき、そして式（３）で表される交差カップリング反応で成功裏に使用されるかどうかが確認された。本発明の幾つかの態様は、シャピロ反応を１−ベンジル−４−ピペリドンのベンジルジメチルシリル試薬への効率的変換へ応用することを提供する。本発明の他の態様は、引き続きこの試薬を種々の３，４−不飽和４−アリールピペリジンへ変換するためにパラジウム触媒型交差カップリング化学の使用を提供する。さらに本発明の別の態様は、１−ベンジル−４−ピペリドンのベンジルジメチルシリル試薬への効率的転換へのシャピロ反応の応用、および引き続きこの試薬を種々の３，４−不飽和４−アリールピペリジンへ変換するためにパラジウム触媒型交差カップリング化学の使用を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許仮出願第６０／８７５，９２６号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｌｅｖｅｌｌ，Ｊ．；Ａｓｔｌｅｓ，Ｐ．；Ｅａｓｔｗｏｏｄ，Ｐ．；Ｃａｉｒｎｓ，Ｊ．；Ｈｏｕｉｌｌｅ，Ｏ．；Ａｌｄｏｕｓ，Ｓ．；Ｍｅｒｒｉｍａｎ，Ｇ．；Ｗｈｉｔｅｌｅｙ，Ｂ．；Ｐｒｉｂｉｓｈ，Ｊ．；Ｃｚｅｋａｊ，Ｍ．；Ｌｉａｎｇ，Ｇ．；Ｍａｉｇｎａｎ，Ｓ．；Ｇｕｉｌｌｏｔｅａｕ，Ｊ−．Ｐ．；Ｄｕｐｕｙ，Ａ．；Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｊ．；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｔ．；Ｍｏｒｌｅｙ，Ａ．；Ｗａｔｓｏｎ，Ｓ．；Ｆｅｎｔｏｎ，Ｇ．；ＭｃＣａｒｔｈｙ，Ｃ．；Ｒｏｍａｎｏ，Ｊ．；Ｍａｔｈｅｗ，Ｒ．；Ｅｎｇｅｒｓ，Ｄ．；Ｇａｒｄｙａｎ，Ｍ．；Ｓｉｄｅｓ，Ｋ．；Ｋｗｏｎｇ，Ｊ．；Ｔｓａｙ，Ｊ．；Ｒｅｂｅｌｌｏ，Ｓ．；Ｓｈｅｎ，Ｌ．；Ｗａｎｇ，Ｊ．；Ｌｕｏ，Ｙ．；Ｇｉａｒｄｉｎｏ，Ｏ．；Ｌｉｍ，Ｈ−．Ｋ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｋ．；Ｐａｕｌｓ，Ｈ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３，２８５９−２８７２．
【非特許文献２】Ｃｏｄｙ，Ｗ．Ｌ．；Ｈｏｌｓｗｏｒｔｈ，Ｄ．Ｄ．；Ｐｏｗｅｌｌ，Ｎ．Ａ．；Ｊａｌａｉｅ，Ｍ．；Ｚｈａｎｇ，Ｅ．；Ｗａｎｇ，Ｗ．；  Ｓａｍａｓ，Ｂ．；Ｂｒｙａｎｔ，Ｊ．；Ｏｓｔｒｏｓｋｉ，Ｒ．；Ｒｙａｎ，Ｍ．Ｊ．；Ｅｄｍｕｎｄｓ，Ｊ．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３，５９−６８．
【非特許文献３】（ａ）Ｍｅｗｓｈａｗ，Ｒ．Ｅ．；Ｍｅａｇｈｅｒ，Ｋ．Ｌ．；Ｚｈｏｕ，Ｐ．；Ｚｈｏｕ，Ｄ．；Ｓｈｉ，Ｘ．；Ｓｃｅｒｎｉ，Ｒ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．；Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ，Ｌ．Ｅ．；Ａｎｄｒｅｅ，Ｔ．Ｈ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３０７−３１０．  （ｂ）Ｓａａｒｉ，Ｗ．Ｓ．；Ｈａｌｃｚｅｎｋｏ，Ｗ．；Ｈｕｆｆ，Ｊ．Ｒ．；Ｇｕａｒｅ，Ｊｒ．，Ｊ．Ｐ．；Ｈｕｎｔ，Ｃ．Ａ．；Ｒａｎｄａｌｌ，Ｗ．Ｃ．；Ｌｏｔｔｉ，Ｖ．Ｊ．；Ｙａｒｂｒｏｕｇｈ，Ｇ．Ｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，１１８２−１１８５．  （ｃ）Ｍａｒｔｉｎ，Ｌ．Ｌ．；Ｋｌｉｏｚｅ，Ｓ．Ｓ．；Ｗｏｒｍ，Ｍ．；Ｃｒｉｃｈｌｏｗ，Ｃ．Ａ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７９，２２，１３４７−１３５４．
【非特許文献４】（ａ）Ｆｉｌｌａ，Ｓ．Ａ．；Ｍａｔｈｅｓ，Ｂ．Ｍ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｗ．；Ｐｈｅｂｕｓ，Ｌ．Ａ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｍ．Ｌ．；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ．Ｌ．；Ｚｇｏｍｂｉｃｋ，Ｊ．Ｍ．；Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ａ．；Ｓｃｈｅｎｃｋ，Ｋ．Ｗ．；Ｗａｉｎｓｃｏｔｔ，Ｄ．Ｂ．；Ｂｒａｎｃｈｅｃｋ，Ｔ．Ａ．；Ｓｃｈａｕｓ，Ｊ．Ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，３０６０−３０７１．  （ｂ）Ｉｓａａｃ，Ｍ．；Ｓｌａｓｓｉ，Ｍ．；Ｘｉｎ，Ｔ．；Ａｒｏｒａ，Ｊ．；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ａ．；Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｌ．；ＭａｃＬｅａｎ，Ｎ．；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．；Ｄｅｍｓｃｈｙｓｈｙｎ，Ｌ．；Ｌａｂｒｉｅ，Ｐ．；Ｎａｉｓｍｉｔｈ，Ａ．；Ｍａｄｄａｆｏｒｄ，Ｓ．；Ｐａｐａｃ，Ｄ．；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．；Ｗａｎｇ，Ｈ．；Ｄｒａｐｅｒ，Ｓ．；Ｔｅｈｉｍ，Ａ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，４４０９−４４１３．
【非特許文献５】（ａ）Ｑｕｅｓｎｅｌｌｅ，Ｃ．Ａ．；Ｇｉｌｌ，Ｐ．；Ｒｏｙ，Ｓ．；Ｄｏｄｉｅｒ，Ｍ．；Ｍａｒｉｎｉｅｒ，Ａ．；Ｍａｒｔｅｌ，Ａ．；Ｓｎｙｄｅｒ，Ｌ．Ｂ．；Ｄ’Ａｎｄｒｅａ，Ｓ．Ｖ．；Ｂｒｏｎｓｏｎ，Ｊ．Ｊ．；Ｆｒｏｓｃｏ，Ｍ．；Ｂｅａｕｌｉｅｕ，Ｄ．；Ｗａｒｒ，Ｇ．Ａ．；ＤｅｎＢｌｅｙｋｅｒ，Ｋ．Ｌ．；Ｓｔｉｃｋｌｅ，Ｔ．Ｍ．；Ｙａｎｇ，Ｈ．；Ｃｈａｎｉｅｗｓｋｉ，Ｓ．Ｅ．；Ｆｅｒｒａｒｏ，Ｃ．Ａ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｄ．；Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｊ．Ｗ．；Ｓａｎｔｏｎｅ，Ｋ．Ｓ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ｊ．；Ｄｒａｉｎ，Ｒ．Ｌ．；Ｋｎｉｐｅ，Ｊ．Ｏ．；Ｍｏｓｕｒｅ，Ｋ．；Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｊ．Ｆ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，２７２８−２７３３．  （ｂ）Ｂａｒｂａｃｈｙｎ，Ｍ．Ｒ．；Ｃｌｅｅｋ，Ｇ．Ｊ．；Ｄｏｌａｋ，Ｌ．Ａ．；Ｇａｒｍｏｎ，Ｓ．Ａ．；Ｍｏｒｒｉｓ，Ｊ．；Ｓｅｅｓｔ，Ｅ．Ｐ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ｒ．Ｃ．；Ｔｏｏｐｓ，Ｄ．Ｓ．；Ｗａｔｔ，Ｗ．；Ｗｉｓｈｋａ，Ｄ．Ｇ．；Ｆｏｒｄ，Ｃ．Ｗ．；Ｚｕｒｅｎｋｏ，Ｇ．Ｅ．；Ｈａｍｅｌ，Ｊ．Ｃ．；Ｓｃｈａａｄｔ，Ｒ．Ｄ．；Ｓｔａｐｅｒｔ，Ｄ．；Ｙａｇｉ，Ｂ．Ｈ．；Ａｄａｍｓ，Ｗ．Ｊ．；Ｆｒｉｉｓ，Ｊ．Ｍ．；Ｓｌａｔｔｅｒ，Ｊ．Ｇ．；Ｓａｍｓ，Ｊ．Ｐ．；Ｏｉｅｎ，Ｎ．Ｌ．；Ｚａｙａ，Ｍ．Ｊ．；Ｗｉｅｎｋｅｒｓ，Ｌ．Ｃ．；Ｗｙｎａｌｄａ，Ｍ．Ａ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，２８４−３０２．
【非特許文献６】Ｂａｒｒｏｗ，Ｊ．Ｃ．；Ｎａｎｔｅｒｍｅｔ，Ｐ．Ｇ．；Ｓｅｌｎｉｃｋ，Ｈ．Ｇ．；Ｇｌａｓｓ，Ｋ．Ｌ．；Ｒｉｔｔｌｅ，Ｋ．Ｅ．；Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｋ．Ｆ．；Ｓｔｅｅｌｅ，Ｔ．Ｇ．；Ｈｏｍｎｉｃｋ，Ｃ．Ｆ．；Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｍ．；Ｒａｎｓｏｍ，Ｒ．Ｗ．；Ｋｌｉｎｇ，Ｐ．；Ｒｅｉｓｓ，Ｄ．；Ｂｒｏｔｅｎ，Ｔ．Ｐ．；Ｓｃｈｏｒｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｃｈａｎｇ，Ｒ．Ｓ．Ｌ．；Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ，Ｓ．Ｓ．；Ｏｌａｈ，Ｔ．Ｖ．；Ｅｌｌｉｓ，Ｊ．Ｄ．；Ｂａｒｒｉｓｈ，Ａ．；Ｋａｓｓａｈｕｎ，Ｋ．；Ｌｅｐｐｅｒｔ，Ｐ．；Ｎａｇａｒａｔｈｎａｍ，Ｄ．；Ｆｏｒｒａｙ，Ｃ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，２７０３−２７１８．
【非特許文献７】Ｔａｎ，Ｑ．；Ｂｉｒｚｉｎ，Ｅ．Ｔ．；Ｃｈａｎ，Ｗ．；Ｙａｎｇ，Ｙ．Ｔ．；Ｐａｉ，Ｌ−．Ｙ．；Ｈａｙｅｓ，Ｅ．Ｃ．；ＤａＳｉｌｖａ，Ｃ．Ａ．；ＤｉＮｉｎｎｏ，Ｆ．；Ｒｏｈｒｅｒ，Ｓ．Ｐ．；Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，Ｊ．Ｍ．；Ｈａｍｍｏｎｄ，Ｍ．Ｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，３７４７−３７５１．
【非特許文献８】Ｗｅｎｚｅｌ，Ｂ．；Ｓｏｒｇｅｒ，Ｄ．；Ｈｅｉｎｉｔｚ，Ｋ．；Ｓｃｈｅｕｎｅｍａｎｎ，Ｍ．；Ｓｃｈｌｉｅｂｓ，Ｒ．；Ｓｔｅｉｎｂａｃｈ，Ｊ．；Ｓａｂｒｉ，Ｏ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４０，１１９７−１２０５．
【非特許文献９】Ｇｕｚｉｋｏｗｓｋｉ，Ａ．Ｐ．；Ｔａｍｉｚ，Ａ．Ｐ．；Ａｃｏｓｔａ−Ｂｕｒｒｕｅｌ，Ｍ．；Ｈｏｎｇ−Ｂａｅ，Ｓ．；Ｃａｉ，Ｓ．Ｘ．；Ｈａｗｋｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｅ．；Ｋｅａｎａ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．；Ｋｅｓｔｅｎ，Ｓ．Ｒ．；Ｓｈｉｐｐ，Ｃ．Ｔ．；Ｔｒａｎ，Ｍ．；Ｗｈｉｔｔｅｍｏｒｅ，Ｅ．Ｒ．；Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｒ．Ｍ．；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｌ．；Ｚｈｏｕ，Ｚ−．Ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，９８４−９９４．
【非特許文献１０】Ｓａｋａｍｕｒｉ，Ｓ．；Ｅｎｙｅｄｙ，Ｉ．Ｊ．；Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ，Ａ．Ｐ．；Ｚａｍａｎ，Ｗ．Ａ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｍ．；Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，４９５−５００．
【非特許文献１１】Ｆｏｎｑｕｅｒｎａ，Ｓ．；Ｍｉｒａｌｐｅｉｘ，Ｍ．；Ｐａｇｅｓ，Ｌ．；Ｐｕｉｇ，Ｃ．；Ｃａｒｄｕｓ，Ａ．；Ａｎｔｏｎ，Ｆ．；Ｖｉｌｅｌｌａ，Ｄ．；Ａｐａｒｉｃｉ，Ｍ．；Ｐｒｉｅｔｏ，Ｊ．；Ｗａｒｒｅｌｌｏｗ，Ｇ．；Ｂｅｌｅｔａ，Ｊ．；Ｒｙｄｅｒ，Ｈ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，１１６５−１１６７．
【非特許文献１２】Ｓｈｋａｖｒｏｖ，Ｓ；Ｐｏｐｏｖ，Ｓ．；Ｋｒａｖｃｈｅｎｋｏ，Ｄ．；Ｋｒａｓａｖｉｎ，Ｍ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５，３５，７２５−７３０．  （ｂ）Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｒ．；Ｗａｌｌｉｍａｎｎ，Ｐ．；Ｃａｒｃａｎａｇｕｅ，Ｄ．Ｒ．；Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９５，５１，４０１−４２１．  （ｃ）Ｂａｒｎｅｔｔ，Ｃ．Ｊ．；Ｃｏｐｌｅｙ−Ｍｅｒｒｉｍａｎ，Ｃ．Ｒ．；Ｍａｋｉ，Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，４７９５−４８００．（ｄ）Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｄ．Ｍ．；Ｃａｎｔｒｅｌｌ，Ｂ．Ｅ．；Ｒｅｅｌ，Ｊ．Ｋ．；Ｈｅｍｒｉｃｋ−Ｌｕｅｃｋｅ，Ｓ．Ｋ．；Ｆｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｗ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，１５１７−１５２０．
【非特許文献１３】（ａ）Ｂｉｃａ，Ｋ．；Ｇａｅｒｔｎｅｒ，Ｐ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，７３３−７３５．（ｂ）Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｍ．；Ｉｔｏ，Ｓ．；Ｍａｔｓｕｏ，Ｋ．；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｅ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００５，１１，１７９４−１７９８．  （ｃ）Ｃｏｒｌｅｙ，Ｅ．Ｇ．；Ｃｏｎｒａｄ，Ｋ．；Ｍｕｒｒｙ，Ｊ．Ａ．；Ｓａｖａｒｉｎ，Ｃ．；Ｈｏｌｋｏ，Ｊ．；Ｂｏｉｃｅ，Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，５１２０−５１２３．  （ｄ）Ｐｏｗｅｌｌ，Ｄ．Ａ．；Ｆｕ，Ｇ．Ｃ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，７７８８−７７８９．（ｅ）Ｂｉｌｌｏｔｔｅ，Ｓ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９８，４，３７９−３８０．
【非特許文献１４】（ａ）Ｌａｒｓｅｎ，Ｕ．Ｓ．；Ｍａｒｔｉｎｙ，Ｌ．；Ｂｅｇｔｒｕｐ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５，４６，４２６１−４２６３．  （ｂ）Ｓｃｈｅｉｐｅｒ，Ｂ．；Ｂｏｎｎｅｋｅｓｓｅｌ，Ｍ．；Ｋｒａｕｓｅ，Ｈ．；Ｆｕｒｓｔｎｅｒ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，３９４３−３９４９．  （ｃ）Ｂｏｉｃｅ，Ｇ．Ｎ．；Ｓａｖａｒｉｎ，Ｃ．Ｇ．；Ｍｕｒｒｙ，Ｊ．Ａ．；Ｃｏｎｒａｄ，Ｋ．；Ｍａｔｔｙ，Ｌ．；Ｃｏｒｌｅｙ，Ｅ．Ｇ．；Ｓｍｉｔｒｏｖｉｃｈ，Ｊ．Ｈ．；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４，６０，１１３６７−１１３７４．  （ｄ）Ｄａｎｔａｌｅ，Ｓ．Ｗ．；Ｓｏｄｅｒｂｅｒｇ，Ｂ．Ｃ．Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００３，５９，５５０７−５５１４．  （ｅ）Ｂｕｒｓａｖｉｃｈ，Ｍ．Ｇ．；Ｗｅｓｔ，Ｃ．Ｗ．；Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｈ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１，３，２３１７−２３２０．  （ｆ）Ｅａｓｔｗｏｏｄ，Ｐ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，３７０５−３７０８．  （ｇ）Ｋｉｅｌｙ，Ｊ．Ｓ．；Ｌａｂｏｒｄｅ，Ｅ．；Ｌｅｓｈｅｓｋｉ，Ｌ．Ｅ．；Ｂｕｃｓｈ，Ｒ．Ａ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１，２８，１５８１−１５８５．（ｈ）Ｗｕｓｔｒｏｗ，Ｄ．Ｊ．；Ｗｉｓｅ，Ｌ．Ｄ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９１，１１，９９３−９９５．
【非特許文献１５】（ａ）Ｄｅｎｍａｒｋ，Ｓ．Ｅ．；Ｓｗｅｉｓ，Ｒ．Ｆ．Ｏｒｇａｎｏｓｉｌｉｃｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ｉｎ  Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ａ．；Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００４；ｐｐ  １６３−２１６．  （ｂ）Ｄｅｎｍａｒｋ，Ｓ．Ｅ．；Ｓｗｅｉｓ，Ｒ．Ｆ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００２，３５，８３５−８４６．  （ｃ）Ｄｅｎｍａｒｋ，Ｓ．Ｅ．；Ｓｗｅｉｓ，Ｒ．Ｆ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００２，５０，１５３１−１５４１．
【非特許文献１６】Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．；Ｍａｃｈａｃｅｋ，Ｍ．Ｒ．；Ｂａｌｌ，Ｚ．Ｔ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，１８９５−１８９８．
【非特許文献１７】（ａ）Ｄｅｎｍａｒｋ，Ｓ．Ｅ．；Ｆｕｊｉｍｏｒｉ，Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，８９７１−８９７３．（ｂ）Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．；Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎ，Ｍ．Ｕ．；Ｐａｐｉｌｌｏｎ，Ｊ．Ｐ．Ｎ．；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｅ．；Ｓｈｉｎ，Ｓ．；Ｓｈｉｒｅｍａｎ，Ｂ．Ｔ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，３６６６−３６６７．
【発明の概要】
【００１１】
発明の要約
本発明は式（Ｉ）
【００１２】
【化２】
2010513515.tif 000003
【００１３】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、およびハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯアルキルの少なくとも１つで置換されたアルキルの群から独立して選択され；
Ｒ３はＨ、Ａｒ、ヘテロアリール、フルオロ、ヒドロキシル、−ＯＲ１および−Ｏ−Ｒ５の群から選択され；
Ｒ５は
【００１４】
【化３】
2010513515.tif 000004
【００１５】
であり；そして
Ｒ４はＡｒ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの群から選択され、ここでＲ３およびＲ４は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯアルキルの少なくとも１つで独立して置換されてもよい］、
のシリル化合物およびその塩を対象とする。
【００１６】
さらに本発明は式（Ｉ）の化合物の調製法を対象とする。
【００１７】
さらに本発明は式（Ｉ）のシリル試薬を用いた３，４−不飽和ピペリジンの調製法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
用語「アルキル（ａｌｋｙｌ）」または「アルキル（Ａｌｋｙｌ）」は、鎖中に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を指す。アルキル基の例にはメチル（Ｍｅ、これはまた／により構造的に表すこともできる）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、および当該技術分野での通常の知識および本明細書に提供される教示に照らして、前記の例の任意の１つと等価と考えられる基を含む。
【００１９】
「アリール（Ａｒｙｌ）」また「Ａｒ」または「アリール（ａｒｙｌ）」には、フェニル、また「Ｐｈ」、ナフチル、ビフェニリルおよびテトラヒドロナフチルを含み、そのいずれも場合により置換されることができる。またアリールは、ベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルのようなアリールアルキルも含む。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、炭素環あたり３〜１２個の環原子を有する飽和もしくは部分的に飽和の単環式、縮合多環式、またはスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体的例には、正しく結合した部分の状態の以下の物質（ｅｎｔｉｔｉｅｓ）を含む：
【００２１】
【化４】
2010513515.tif 000005
【００２２】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和もしくは部分的に飽和であり、そして炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選択される最高３個のヘテロ原子から選択される環構造あたり３〜１２個の環原子を有する単環式または縮合、架橋もしくはスピロ多環式環構造を指す。環構造は場合により最高２個のオキソ基を炭素もしくは硫黄の環メンバー上に含むことができる。正しく結合した部分の状態の具体的な物質の例には：
【００２３】
【化５】
2010513515.tif 000006
【００２４】
含む。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」は、複素環あたり３〜１２個の環原子を有する単環式、縮合二環式もしくは縮合多環式芳香族複素環（炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選択される最高４個のヘテロ原子から選択される環原子を有する環構造）を指す。正しく結合した部分の状態のヘテロアリール基の具体的例には以下の物質を含む：
【００２６】
【化６】
2010513515.tif 000007
【００２７】
当業者は上に列挙または具体的に説明したヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル基の種類が網羅的でないこと、そしてこれら定義した用語の範囲内にあるさらなる種も選択できることも認識している。
【００２８】
用語「置換された」とは、特定の基もしくは部分が１もしくは複数の置換基を持つことを意味する。用語「非置換」とは、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語「場合により置換されてもよい」とは、特定の基が非置換であるか、または１もしくは複数の置換基で置換されていることを意味する。用語「置換された」が構造系を説明するために使用される場合、置換が系上の原子価が許容する位置に生じることを意味する。
【００２９】
本明細書で与える式は、構造式ならびに特定の変形（ｖａｒｉａｔｉｏｎ）もしくは形態により表される構造を有する化合物を表すことを意図している。特に本明細書で与える式の化合物は不斉中心を有することができ、したがって種々のエナンチオマー形で存在することができる。一般式の化合物のすべての光学的異性体および立体異性体、およびそれらの混合物はこの式の範囲内にあると考えられる。すなわち本明細書で与える任意の式は、ラセミ体、１もしくは複数のエナンチオマー形、１もしくは複数のジアステレオマー形、１もしくは複数のアトロプ異性体およびそれらの混合物を表すことを意図している。さらに特定の構造が幾何異性体（すなわちシスおよびトランス異性体）として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在できる。さらに本明細書で与える任意の式は、そのような化合物の水和物、溶媒和物および多形、およびそれらの混合物を表すことを意図している。
【００３０】
さらに簡略な記載を提供するために、本明細書で与える定量的表現の幾つかは、用語「約」または略号「ｃａ」で限定されない。用語「約」または略号「ｃａ」が明確に使用されていてもいなくても、本明細書で与える各々の量は実際に与える値を指すことを意味し、そしてそのような所定の値についての実験的および／または測定条件による均等値または近似値を含め、当該技術分野での通常の知識に基づき合理的に推定されるそのような所定の値の近似を指すことも意味すると理解される。収量がパーセントとして与えられる場合はいつも、そのような収量は収量が特定の化学量論的条件の下で得られる同物質の最大量に関して与えられる物質の質量を指す。パーセントで表される濃度は、別に示さない限り質量比を指す。
【００３１】
より簡略な記載を提供するために、溶媒、反応媒質および結晶化媒質のような媒質の例は、そのような媒質の態様のリストにより提供され、さらなる態様が明示される態様の化
学的に適合性がある混合物により例示されることを明示することはない。用語「および化学的適合性があるその混合物」または「およびその混合物」が明示されていてもいなくても、そのような例もリスト中の具体的例と考えられると理解される。
【００３２】
本明細書の化学物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｉｅｓ）の１つの形態を指名することにより指すことは：（ａ）実際に引用するそのような化学物質の形、および（ｂ）指名された時に化合物が存在すると考えられる媒質中のそのような化学物質の任意の形の任意の１つを指すことを表す。例えば本明細書でＲ−ＣＯＯＨのような化合物を指すことは、例えばＲ−ＣＯＯＨ（Ｓ）、Ｒ−ＣＯＯＨ（Ｓｏｌ）およびＲ−ＣＯＯ−（Ｓｏｌ）の任意の１つを指すことを包含する。この例では、例えばＲ−ＣＯＯＨ（Ｓ）は錠剤または幾つかの他の固体の製薬学的組成物もしくは調製物になり得るので、固体化合物を指し；Ｒ−ＣＯＯＨ（Ｓｏｌ）は溶媒中で化合物の非解離状態を指し；そしてＲ−ＣＯＯ−（Ｓｏｌ）は、そのような解離形がＲ−ＣＯＯＨから、その塩から、または考えている媒質中で解離してＲ−ＣＯＯ−を生じる任意の他の物質のいずれから派生するにしても、水性環境中での化合物の解離状態のような溶媒中での化合物の解離形を指す。別の例では、「物質を式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物に暴露する」というような表現は、そのような物質をそのような暴露が生じる媒質中に存在する式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物の形（１もしくは複数）に暴露することを指す。これに関して、そのような物質が例えば水性環境中にある場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨはそのような同じ媒質中に存在し、したがって物質はＲ−ＣＯＯＨ（ａｑ）および／またはＲ−ＣＯＯ−（ａｑ）のような種に暴露されており、ここで下付文字「ａｑ」は、化学および生化学におけるその通常の意味に従い「水性」を表す。カルボン酸官能基をこれらの命名例で選択してきたが、この選択は限定を意図せず、単に具体的説明である。類似の例は、限定するわけではないがヒドロキシル、アミン中におけるような塩基性窒素メンバー、および化合物を含有する媒質中で既知の様式に従い相互作用または変換する任意の他の基を含む他の官能基という意味で提供することができると理解される。そのような相互作用および変換には限定するわけではないが、解離、会合、互変異性化、加水分解を含むソルボリシス、水和を含む溶媒和化、プロトン化および脱プロトン化を含む。別の例では本明細書でたとえ明確に両性イオン形であると名指しされなくても、両性イオンを形成することが知られている化合物を指すことにより両性イオン化合物が包含される。両性イオン（１もしくは複数）およびそれらの同義語である両性イオン性化合物（１もしくは複数）のような用語は、周知かつ明確な科学名の標準的な組の一部である標準ＩＵＰＡＣで確認される名前である。これに関して、両性イオンという名前は、分子物質のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）辞典によりＣＨＥＢＩ：２７３６９の名称分類に割り当てられている。（例えばｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｃｈｅｂｉ／ｉｎｉｔ．ｄｏ）でそのオンラインバーションを参照されたい）。一般的に周知であるように、両性イオンまたは両性イオン性化合物は、反対の記号の形式的な単位電荷を有する中性化合物である。時折、これら化合物は用語「内部塩」により示される。他の情報源はこれら化合物を「双極性イオン」と��するが、後者の用語は誤った名称として今でも他の情報源により参照されている。具体的例として、アミノエタン酸（アミノ酸グリシン）は式Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨを有し、そして数種の媒質中で（この場合、中性媒質中）、両性イオン「＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ−」の状態で存在する。当業者により認識されている任意の場合のように、既知のおよび十分に確立された用語の意味の両性イオン、両性イオン性化合物、内部塩および双極性イオンは本発明の範囲内にある。当業者により認識されているありとあらゆる態様を挙げる必要はないので、本発明の化合物と会合する両性イオン性化合物の構造を本明細書では明示しない。しかしそれらは本発明の態様の一部である。所定の種々の化合物の形態を導く所定の媒質中での相互作用および変換は当業者には知られているので、これに関するさらなる例を本明細書では提供しない。
【００３３】
本明細書に与える任意の式は、標識していない状態の化合物ならびに同位体で標識した
状態の化合物を表すことも意図している。同位体で標識した化合物は、１もしくは複数の原子が選択した原子の質量または質量数を有する原子に置き換えられることを除いて、本明細書で与える式により表される構造を有する。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ，３Ｈ，１１Ｃ，１３Ｃ，１４Ｃ，１５Ｎ，１８Ｏ，１７Ｏ，３１Ｐ，３２Ｐ，３５Ｓ，１８Ｆ，３６Ｃｌ，１２５Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素がある。そのような同位体で標識された化合物は代謝実験（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応速度論の実験（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬剤もしくは基質の組織分布アッセイを含む検出または撮影技法（陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）またはシングルフォトンエミッションコンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ））、または患者の放射線処置に有用である。特に１８Ｆまたは１１Ｃ標識化合物はＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ実験に好適となり得る。さらに重水素（ｉ．ｅ．，２Ｈ）のような重い同位体との置換により、より大きい代謝安定性から生じる特定の治療的利益、例えば生体内半減期の上昇もしくは投薬必要量の減少を提供することが可能となる。本発明の同位体で標識した化合物およびそのプロドラッグは、一般に以下のスキームまたは実施例に開示する手順、および以下に記載する調製を、容易に入手できる同位体標識試薬に非同位体標識試薬を変えて行うことにより調製することができる。
【００３４】
本明細書で与える任意の式を指す場合、特定の変数に関して可能な種のリストからの特定部分の選択は、至るところに現れる変数に関して同じ種を選択することを規定するものではない。換言すると、変数が１回以上現れる場合、特定のリストからの種の選択は、特に言及しない限り式の至るところにある同じ変数に関する種の選択から独立している。
【００３５】
例えば置換基の用語に関する第１の例として、置換基Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅはＳ１およびＳ２の１つであり、そして置換基Ｓ２ｅｘａｍｐｌｅはＳ３およびＳ４の１つであるならば、これらの割り当てはＳ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、そしてＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である態様；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、そしてＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である態様；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、そしてＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である態様；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、そしてＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である態様；およびそのような選択のそれぞれ１つの等価態様の選択に従い与えられる本発明の態様を指す。したがってより短い用語「Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅはＳ１およびＳ２の１つであり、そしてＳ２ｅｘａｍｐｌｅはＳ３およびＳ４の１つである」は簡潔にするために本明細書で使用されるが、限定するものではない。置換基の用語に関する前記第１例は、一般的用語で述べたが、本明細書に記載するさまざまな置換基の割り当てを具体的に説明することを意味する。本明細書に与える置換基に関する前記慣例は、適用する場合、Ｒ１−５のようなメンバーおよび本明細書で使用する任意の他の包括的置換基記号にも拡大する。
【００３６】
さらに１より多くの割り当てが任意のメンバーまたは置換基に与えられる場合、本発明の態様は独立して取られる列挙された割り当て、およびその等価物から作ることができる様々な群を含んでなる。置換基の用語に関する第２の例として、置換基ＳｅｘａｍｐｌｅはＳ１、Ｓ２およびＳ３の１つであると本明細書に記載されている場合、このリストはＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１である態様：ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２である態様；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ３である態様；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の１つである態様；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ３の１つである態様；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２およびＳ３の１つである態様；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１，Ｓ２およびＳ３の１つである態様；およびＳｅｘａｍｐｌｅがそのような選択のそれぞれ１つの等価態様である本発明の態様を指す。したがってより短い用語「ＳｅｘａｍｐｌｅはＳ１、Ｓ２およびＳ３の１つである」とは簡潔にするために本明細書で使用されるが、限定するものではない。置換基の用語に関する前記第２例は、一般的用語で述べたが、本明細書に記載するさまざまな置換基の割り当てを具体的に説明することを意味する。本明細書に与える置換基に関する前記慣例は、適用する場合、Ｒ１−５のようなメンバーおよび本明細書で使用する任意の他の包括的置換基記号
にも拡大する。
【００３７】
ｊ＞ｉである「Ｃｉ−ｊ」という命名法は、本明細書で置換基のクラスに対して適用する場合、ｉおよびｊを含むｉからｊのありとあらゆる炭素メンバーの数の１つが独立して具現化される本発明の態様を指すことを意味する。例として、用語Ｃ１−３とは、１個の炭素メンバー（Ｃ１）を有する態様、２個の炭素メンバー（Ｃ２）を有する態様、および３個の炭素メンバー（Ｃ３）を有する態様を独立して称する。
【００３８】
Ｃｎ−ｍアルキルという用語は、直鎖もしくは分枝鎖の、鎖中にｎ＜Ｎ＜ｍ、ｍ＞ｎを満たす総数Ｎの炭素メンバーを持つ脂肪族鎖、およびその等価物を指す。
【００３９】
本明細書で言う任意の二置換基は、１より多くの可能性がある場合に、そのような様々な結合の可能性を包含することを意味する。例えばＡ≠Ｂである二置換基−Ａ−Ｂ−について、本明細書では第１の置換されるメンバーに結合するＡ，および第２の置換するメンバーに結合するＢを持つそのような二置換基を指し、そしてまた第２の置換されるメンバーに結合するＡ、および第１の置換するメンバーに結合するＢを持つそのような二置換基も指す。
【００４０】
割り当ておよび命名法に関する前記の解釈的考察に従い、本明細書である組の明確な引用は、化学的に意味があり、そして他に示さない限り、そのような組の態様に関する独立した引用、および明示したその組のサブセットのありとあらゆる可能な態様の引用を意味すると理解される。
【００４１】
「製薬学的に許容され得る塩」とは、非毒性の、生物学的に耐容され得る、またはそうではなく個体への投与に生物学的に適切な本明細書で引用する化合物の遊離酸もしくは塩基の塩を意味することを意図している。一般にＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“製薬学用の塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９、および「製薬学用の塩、性質、選択および用途のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）」、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨおよびＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。好適な製薬学的に許容され得る塩は、薬理学的に有効であり、そして過度な毒性、炎症もしくはアレルギー反応なしで患者の組織との接触に適するものである。この文脈で本明細書で引用する化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、または両型の官能基を保有し、したがって多くの無機もしくは有機塩基および無機および有機酸と反応して製薬学的に許容され得る塩を形成する。製薬学的に許容され得る塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロライド、ブロミドおよびヨージドのようなハライド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１．４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩を含む。用語ヒドロハライドはハライドの代わりに使用されることがある。
【００４２】
本明細書で言及する化合物が塩基性窒素を含む場合、望ましい製薬学的に許容され得る
塩は当該技術分野で利用できる任意の適切な方法、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、硼酸、リン酸等のような無機酸、あるいは酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、マンデル酸、クエン酸もしくは酒石酸のようなアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸もしくは桂皮酸のような芳香族酸、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸のようなスルホン酸のような有機酸、本明細書で例として与えるような酸の適合性のある混合物、およびこの技法における通常レベルの技術を考慮して等価もしくは許容できる代替物と見なされる他の酸およびその混合物を用いた遊離塩基の処理により調製することができる。
【００４３】
本明細書で引用する化合物がカルボン酸またはスルホン酸のような酸である場合、望ましい製薬学的に許容され得る塩は任意の適切な方法、例えばアミン（１級、２級もしくは３級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物のような無機もしくは有機塩基、本明細書で例として与えるような塩基の適合性のある混合物、およびこの技法における通常レベルの技術を考慮して等価もしくは許容できる代替物と見なされる他の塩基およびその混合物を用いた遊離酸の処理により調製することができる。適切な塩の具体例には、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、１級、２級および３級アミンおよびベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンのような環式アミンから誘導される有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩がある。
【００４４】
本発明の態様は以下の少なくとも１つが満たされる式（Ｉ）の化合物により提供される：
Ｒ４はＰｈ−ＣＨ２−である；
Ｒ１はアルキルであり、そしてＲ２はアルキルである；
Ｒ１はメチルであり、そしてＲ２はメチルである；
Ｒ３はＡｒである；
Ｒ３はＰｈ−ＣＨ２−である；
Ｒ３は−Ｏ−Ｒ５である；
Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ３はＰｈ−ＣＨ２−であり、そしてＲ４はＰｈ−ＣＨ２−である；
この塩は塩酸塩である；および
この塩は塩酸塩である。
【００４５】
本発明のさらなる態様は、３，４−不飽和ピペリジンの調製法により提供され、この方法は式（Ｉ）の化合物およびその塩を作成することを含んでなる。
【００４６】
さらに本発明の態様は以下の少なくとも１つが満たされるそのような方法により提供される：
式（Ｉ）の化合物はヒドラゾンを有機金属試薬と反応させてアルケニル金属種を生成し、そして該アルケニルリチウム種をＲ３ジアルキルシリルハライドと反応させることにより得られる；
有機金属試薬がブチルリチウムである；
アルケニル金属種がアルケニルリチウムである；
Ｒ３ジアルキルシリルハライドがＢｎＭｅ２ＳｉＣｌである；
式（Ｉ）において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ３はＰｈ−ＣＨ
２−であり、そしてＲ４はＰｈ−ＣＨ２−である；
式（Ｉ）において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ３はＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｒ４はＰｈ−ＣＨ２−であり、そして該Ｒ３ジアルキルシリルハライドはＢｎＭｅ２ＳｉＣｌであり；および
該アルケニルリチウム種をＲ３ジアルキルシリルハライドと反応させることは、約１．５〜約２．０当量のＢｎＭｅ２ＳｉＣｌと反応させることを含んでなる。
【００４７】
本発明のさらなる態様は、以下の少なくとも１つをさらに含んでなる方法により提供される：
該式（Ｉ）の化合物を塩に変換し；そして
該式（Ｉ）の化合物を塩酸塩に変換する。
【００４８】
本発明のさらなる態様は、以下の少なくとも１つをさらに含んでなる方法により提供される：
塩と有機ハライドとを交差カップリングする；
塩とアリールヨージドである有機ハライドとを交差カップリングする；および
塩とアリールブロミドである有機ハライドとを交差カップリングする。
【００４９】
本発明のさらなる態様は本明細書に記載する方法およびその等価物の任意の１態様により作成される化合物により提供される。
【００５０】
アルケニルシラン合成
アルケニルシラン試薬はシャピロ反応を使用することにより合成した１８。この方法の具体的態様では、Ｎ−保護４−ピペリドンの対応するトシルヒドラゾンへの転換、アルケニル金属種を生成するための転位が関与し（ここで金属は例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ，またはＭｇであり、そして最終的にこのアニオン性中間体を、アリールジアルキルシリルハライド、例えばベンジルジメチルシリルクロライド（ＢｎＭｅ２ＳｉＣｌ）のようなＲ３ジアルキルシリルハライドでトラッピングする。アルケニル金属種中の金属がＭｇである態様は、アルケニルマグネシウムハライドにより具体的に説明される。本発明の幾つかの態様では、アルケニル金属種はアルケニルリチウム種である。Ｒ３ジアルキルシリルハライドの別の例はハライドがブロモもしくはヨードであるＲ３ジアルキルシリルハライドにより提供される。本発明の態様は、最も直接的であると思われるのでこの合成経路を含んだ。他の態様は、アルキンまたはアルケニルハライドのような三置換アルケンに共通する前駆体の使用が考えられる。しかしこれらの代替的となる前駆体の使用は、さらなる合成段階ならびに潜在的な位置選択性（ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）の可能性の問題が含まれると考える。
【００５１】
本発明の幾つかの態様では、１−ベンジル−４−ピペリドン（１）をトシルヒドラゾン（２）へ転換するための第１の転換工程を含んでなる。さらに本発明の態様は、ｎ−ブチルリチウムのような有機金属試薬に対しての比較的高い安定性から、ベンジル保護基を使用した１９。アルキルリチウムおよびアルキルマグネシウムハライドは、有機金属試薬の別の例である。幾つかの態様では、トシルヒドラゾン形成が（１）をエタノール中のｐ−トルエンスルホンヒドラジドに周囲温度で加えることにより成され、これが（２）の沈殿を導いた（スキーム２）。トシルヒドラゾン（２）は濾過により結晶の白色固体として単離され、これは少なくとも６カ月間、作業台上で安定であった。この物質をさらに精製せずに使用した。
【００５２】
【化７】
2010513515.tif 000008
【００５３】
本発明の態様は、（２）のシャピロ反応が関与する第２工程を含んでなった。以前の報告で、炭素環式トシルヒドラゾンがシャピロ反応を受け、続いてトリメチルシリルクロライド（ＴＭＳＣｌ）をトラッピングして、環式アルケニルトリメチルランを生じることが示された２０。これらの参照反応にはＴＭＥＤＡ／ヘキサン溶媒系を採用し、そして大過剰のｎ−ブチルリチウム（４．０−４．３当量）およびＴＭＳＣｌ（３．４−４．０当量）の両方を使用した。トシルヒドラゾンの脱プロトン化は、−４０℃で行なわれ、引き続いてアルケニルリチウム中間体への転位が周囲温度で１〜３時間にわたり起こった。本発明の幾つかの態様では、複素環式トシルヒドラゾン（２）およびＢｎＭｅ２ＳｉＣｌのシャピロ反応が関与する実験の開始点として、これらの確立された反応条件を使用した。
【００５４】
本発明の文脈で行った実験では、文献の条件の使用により所望するアルケニルシラン（４）の６０％の単離収率が得られるだけであることが分かった（スキーム３）。
【００５５】
【化８】
2010513515.tif 000009
【００５６】
原理的に、この低い収率を生じる態様はトシルヒドラゾン（２）の不完全な消費またはアルケニルリチウム中間体（３）の未熟なプロトン化のいずれかが影響していると仮定することができた。これに関して、以前の実験は望ましくないプロトン化が溶媒、別のヒドラゾン分子、またはトシル基からのプロトン抽出を介して起こり得る恐れがあることを示唆した１８。形成された（２）の転換および（５）および（６）の量の比率（簡潔に“５：６”）は、重水素化したメタノールを用いた反応アリコートをクエンチし、そしてそれらをそれぞれＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲにより分析することにより監視された（表１）。
【００５７】
【表１】
2010513515.tif 000010
【００５８】
本発明の文脈で、この方法により上記の収量損失の原因となる両方の可能性について試験した。本発明の文脈で得られた結果は、反応が約１．５時間以内に（２）のほぼ定量的な転換が成され、（６）の形成は無視できることを示した（番号１）。時間中、（３）によるプロトン抽出は重要にならないようであった。このように参考の教示を考慮して仮定されるいずれの説明の可能性も、スキーム３で示された低い収率の原因であるとは思われなかった。
【００５９】
この反応で、エーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエンおよびＴＨＦを含む代替となる溶媒の使用も、本発明の文脈で調査した。これら各溶媒の使用を含んでなる態様は、（２）の完全な消費の前に（６）の有意な形成を導いた（番号２〜６）。ＴＨＦでは、（３）の望ましくないプロトン化は周囲温度よりも０℃で遅かったが（番号６および７を比較）、それでも（２）の高い転換が達成できる前に０℃で有意なプロトン化が起こった。本発明の幾つかの態様では、たとえ強塩基によっても脱プロトン化にかけられないように、非プロトン性溶媒を使用する。
【００６０】
さらに他の態様は、各試薬の当量を変動させることによる反応の至適化を含んでなった（表２）。最初の反応条件は、５当量のｎ−ブチルリチウム、３３当量のＴＭＥＤＡおよび４当量のＢｎＭｅ２ＳｉＣｌを含んでなった（番号１）。
【００６１】
【表２】
2010513515.tif 000011
【００６２】
化合物（４）は、Ｒ３がベンジル（Ｂｎ）である式（Ｉ）の化合物の態様の具体的説明である。当業者に認識されているように、本発明の態様には他のＲ３の割り当てを含む。そのような態様は既知の化学的反応を使用することにより化合物（４）から、あるいはベンジルの代わりに別のＳｉ置換基を有し、そして本明細書に記載するシャピロ反応の具体的説明態様で使用されるＢｎＲ１Ｒ２ＳｉＣｌと同様に使用することができるアリールジアルキルシリルハライドを使用することのいずれかにより得ることができる。そのようなＲ３置換基の例には、式（Ｉ）の化合物の定義で提供されるものを含む。
【００６３】
試薬ＢｎＲ１Ｒ２ＳｉＣｌの態様には、Ｒ１およびＲ２が独立して選択されてＣ１−４アルキルになる試薬を含む。表２でのＺ当量は、各Ｒ１およびＲ２がＣＨ３である時のこの試薬の具体的説明態様の参考に与える。文献１８，２０−２１に示唆されるように、本発明の態様は（３）のプロトン化を防ぐために少なくとも５当量のｎ−ブチルリチウムを使用した（番号１〜３を比較）。本発明の文脈において、ＴＭＥＤＡが共溶媒として使用される必要はないことが見いだされた。また本発明の文脈で、代わりに反応はわずか５当量のＴＭＥＤＡを含むヘキサン中で行うことができ、（４）の同様な単離収率を生じることが分かった（番号１および４を比較）。また本発明の文脈で、４当量に代えてわずか１．５〜２当量のＢｎＲ１Ｒ２ＳｉＣｌ（例えばＢｎＭｅ２ＳｉＣｌ）が（４）の単離収率を有意に増加させることも分かった（番号４〜７を比較）。この知見は、大ざっぱに等量の求電子剤およびｎ−ブチルリチウムを使用を必要とすることを示唆した参照文献の教示とは明らかに対照的であった１８，２０−２１。本発明の態様は、この本発明の内容で見いだされたこれらの至適化条件を使用することにより、５２ミリモルの規模まで上げて成功裏に行われるこの反応を含んでなった。本発明の態様にトシルヒドラゾン（２）を使用することは、約０℃以上の温度でｎ−ブチルリチウムに対するＢｏｃ−基の既知の不安定性を考慮すると、トシルヒドラゾン（２）のＢｏｃ−保護類似体の使用よりも好適である１９。
【００６４】
より少ない当量のＢｎＭｅ２ＳｉＣｌの使用を含んでなる本発明の態様は、本発明が（４）の収率を上昇させることを示す。加えてＢｎＭｅ２ＳｉＣｌのような、より少ない当量のアリールジメチルシリルハライドの使用を含んでなる本発明の態様は、本発明の文脈
で開発された方法が（４）の単離を大いに容易とすることを示す。表２の番号１〜４で示される反応の水性処理は、直ちに形成されるエマルジョンおよび精製を妨害する大量の副産物を含んでなった。対照的に、本発明に従い番号５〜７で示す反応の処理は、エマルジョンを生成せず、そして有意に少ない量の副産物を形成し、本発明による態様の有利な特徴であった。本発明の文脈で開発された方法は特定の理論または仮定により限定されないが、番号１〜４で採用された過剰のＢｎＭｅ２ＳｉＣｌが扱いにくいエマルジョンおよび副産物の源であると考えられる。
【００６５】
当業者は本明細書に提供する開示を基に、本発明の態様がアルケニルシラン（４）の合成を提供すると考えるだろう。この合成の特徴により、本発明の文脈で開発された最適な特性が提供される。さらに本発明の態様はアルケニルシラン（４）の精製法を提供する。シリカゲルクロマトグラフィーを使用して大部分の不純物を除去したが、幾らかわずかなシリル副産物が残った。（４）は油で存在するので、精製にシリカゲルのみの使用を含んでなる態様でさらに直接的精製を達成することは困難であった。他の態様では、アルケニルシラン（４）は塩に変換された。幾つかの態様ではこの塩は製薬学的に許容され得る塩である。さらに他の態様では、この塩はヒドロハライド塩であった。さらなる態様では、この塩がＨＣｌ塩（７）であった（スキーム４）。塩は適当な酸での適切な反応により得られた。幾つかの態様では、これは５Ｎ  ＨＣｌを用いた反応を介して達成された。別の態様では、これはＨＣｌ／エーテル溶液、ＨＣｌ／ジオキサン溶液、および化学的に適合性があるそれらの混合物のような非水性環境で達成される。塩（７）は濾過により８５％の収率で不定形のオレンジ色の固体として単離された。分析的に純粋な（７）が、アセトニトリルからの再結晶を介して得られ、これは結晶の白色固体を生じた。他の態様では、イソプロパノール、ヘキサン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ジエチルエーテルおよびそれらの化学的に適合性がある混合物のような他の媒質から再結晶を行う。化合物（７）は実験台上で少なくとも６カ月間、安定であった。
【００６６】
【化９】
2010513515.tif 000012
【００６７】
パラジウム−触媒型交差カップリング反応
アルケニルシラン試薬（７）のパラジウム−触媒型交差カップリング化学への応用性も本発明の文脈で調査した。ベンジルジメチルシラン１６の交差カップリングに関してこれまでに報告された幾つかの反応条件を使用した。表３に示すように、化合物（７）はアリールヨージドのような種々の有機ハライドと効率的にカップリングした。そのような有機ハライドの他の例は、ハライドがＣｌ、ＢｒおよびＩの１つである有機ハライドにより提供される。そのような有機ハライドの他の例は、有機部分がヘテロアリールのような不飽和部分である、アルキノおよびアルキルの有機ハライドにより提供される。本発明の態様は参考文献の手順で提供される条件とは異なる条件を含んでなった。これに関して、本発明の態様は４当量のＴＢＡＦを２当量の代わりに使用することを含んでなった。この量のＴＢＡＦを用いた態様は、（７）の中和するための条件に提供されると想定される。さらに本発明の態様は１２時間より長い反応時間の使用を含んでなった。本発明の態様で約１２時間の反応時間は、（７）に塩基性アミンが存在し（中和後）、そしてそれがパラジウムに配位する可能性があったことによると考えられる。
【００６８】
アリールヨージドのような有機ハライドを用いた本発明の他の態様では、遊離塩基（４）も類似条件下（わずか２当量のＴＢＡＦを除いて）で効率的に交差カップリング反応を受けた。例えば（４）とヨードベンゼンとの反応は、８９％の単離収率で交差カップリングした生成物を生じた。しかし化合物（７）はより容易に純粋な状態で得られたので、本発明の完全な基質範囲を評価するために使用した。
【００６９】
【表３】
2010513515.tif 000013
【００７０】
反応収率については、我々が観察した傾向はアルケニルシラン交差カップリング反応で以前に観察された傾向に合っていた１５−１６。すなわち電子が豊富な基質（表３、番号５−１０）は一般に電子に欠損している基質（番号１１−１５）より低い収率を表し、そしてオルト−置換基質（番号３および６）はパラ置換されたもの（番号２および５）よりも低い収率を現した。幾つかの態様では、８０％未満の単離収率を与える反応を約５０℃のさらに高い温度で行った。上げた温度では幾つかの態様で有意に高い収率が導かれたが（番号４および７）、他では顕著な効果がなかった（番号９および１７）。また本発明の
内容のこれらの条件下で、ヨード置換基を用いた反応がブロモ置換基を用いた反応よりも完全に選択的であったことが見いだされた（番号１６−１７）。
【００７１】
【表４】
2010513515.tif 000014
【００７２】
化合物（７）とアリールブロミドのような有機ハライドとの交差カップリングも調査した（表４）。アリールヨージドカップリングに適用した反応条件を含んでなるアリールブロミド反応の態様は、低い単離収率を導いた（番号１および５）。幾つかの態様では、温度を上げることが幾らかの収率改善を導き（番号２−３）、そしてパラトリフルオロメチル基をもつ高い電子欠損基質のような他の態様では（番号６−７）、温度を上げることにより収率が有意に増加した。ＰｄＢｒ２／２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル触媒／リガンド系（以前にビニルポリシロキサン試薬とアリールブロミドとの交差カップリング反応を促進することが報告された２２）の適用を含む態様は、一般にこれら交差カップリングについて改善された収率をもたらした（番号４および８）。これらの反応条件は、種々のアリールブロミドと化合物（７）との効率的な交差カップリングを促進した（番号９−１５）。電子が豊富な基質（番号９−１１）および電子が欠損した基質（番号８および１２−１５）の両方が、チオフェン基質（番号１１）を除き、対応するアリールヨージドで観察される収率に匹敵した。本発明の他の態様は、ケトン、エステルおよびニトリルのような他の官能基をもつハライドを含んでなった。
【００７３】
本発明の文脈で、アリールジアルキルアルケニルシラン部分を含むピペリジン化合物（７）が、１−アリール−４−ピペリドンからシャピロ反応を介して容易に合成されることが示された。この合成法の具体的説明態様を本明細書に提供した。アリールジアルキルシランは多段階合成で容易に持ちこたえることができるので、化合物（７）のようなピペリジニルシランは交差カップリングを受ける反応前にさらに操作されることができる。例えば当業者は、いったんシャピロ反応が本発明に従い行われれば、Ｎ−ベンジル部分は標準的な化学反応法に従い修飾もしくは置き換えられることができ、そしてベンジル部分を修飾もしくは置き換えるためのそのような既知の方法を含んでなる変法が本発明の範囲内で構想される。これに関して、例えば化合物（７）のＮ−ベンジル基は（（４）からの遊離塩基の状態で）、アルケニルシラン部分に影響を及ぼさずに１−クロロエチルクロロホルメートを用いた反応を介して選択的に除去され２３、そして生じた２級アミンは引き続き、新規Ｃ−Ｎ結合の形成を介して交差カップリング反応前に別の分子に連結される。この変換を具体的に説明するために、本発明の態様は（４）から出発するＢｏｃ保護アルケニルシラン（８）の形成および交差カップリング反応を含んでなった（スキーム５）。
【００７４】
【化１０】
2010513515.tif 000015
【００７５】
対照的に、そのような変換は参照方法に従いホウ酸またはピナコールホウ酸エステル試薬を用いると困難になるだろう。このように本明細書に示す化学は、ピペリジン部分の特異的なＮ−置換基の性質に限定されない３，４−不飽和ピペリジン合成に有用な方法を示す。３，４−不飽和ピペリジンは薬剤候補のための基本的な複素環式構造ブロックの１つであるので、本発明の合成化学法は薬剤探索プログラムに新たな好機を提供する。
【００７６】
さらに本発明の文脈では、ピペリジン化合物（７）がヨージドおよびブロミドのような種々のアリールハライドを用いたパラジウム触媒型交差カップリング反応を容易に受けて３，４−不飽和−４−アリールピペリジンを生成することが示された。当業者は、本明細書に与えるハライドの特異的な具体例が、本発明の方法に限定されず、それらの実施の例であること、そして他の化学的に適合性のある部分を提供する他のハライドでの交差カップリング反応が本発明の範囲内で構想されると考えるだろう。
【００７７】
また本発明の態様は、化合物（７）のような塩基性の３級アミンが効率的な交差カップリングを受けることを具体的に説明する。対照的に参照する方法は、ピペリジン誘導化カップリング試薬が通常は非塩基性のカルバメート−またはアミド−保護アミンを有すると教示する１−２，５−７，１３ｂ−ｅ，１４。さらに本発明の幾つかの態様の有利な特徴には、周囲反応温度の条件を含む。
【００７８】
本発明の幾つかの態様の他の有利な特徴には、シリル化合物（７）の低毒性および高い安定性がある。これは錫および／またはホウ素試薬に基づく方法を教示する参照方法とは対照的である。
【００７９】
当業者は、本発明の方法に従い合成された３，４−不飽和ピペリジンがさらに既知の化学法に従い変換され得ると考えるだろう。これらのさらなる変換には、ピペリジン環中で化学的に適合性がある置換基の置換、および３，４−不飽和ピペリジン環の飽和を含む。本明細書に提供する合成法につながるこれらのさらなる変換は、本発明の範囲内であると考えられる。
【実施例】
【００８０】
化合物（２）：Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン）−Ｎ’−トシル−ヒドラジン
【００８１】
【化１１】
2010513515.tif 000016
【００８２】
この化合物は市販されていても、本発明の態様で合成した。２リットルの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、８６ｇ（４６２ミリモル）のｐ−トルエンスルホンヒドラジド（１）および１リットルのエタノールを加えた。機械的に撹拌しながら、７５ｍＬ（４２０ミリモル）の１−ベンジル−４−ピペリドンを加えた。室温で全３．５時間撹拌させ、次いで濾過により沈殿を集め、フィルターケーキを冷エタノールですすいだ。フィルターケーキを数時間、真空下で乾燥させ（室温、約０．２トル）、次いで固体を細かい粉末に挽き、そして真空下に一晩置いた（室温、約２００ミリバール）。１１１ｇの２を結晶の白色固体（１Ｈ  ＮＭＲによる＞９５％純度）として得た。この物質を続く反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（５Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．３４（４Ｈ，ｍ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５９．６１，１４３．９３，１３８．０４，１３５．３７，１２９．５０，１２８．８９，１２８．２８，１２８．０６，１２７．１９，６２．２６，５３．２５，５１．８４，３４．４７，２６．８３，２１．５８．ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ  理論値＝３５８．１５８４；測定値  ｍ／ｚ＝３５８．１５９５（−３．１ｐｐｍ）．
【００８３】
化合物（４）：１−ベンジル−４−（ベンジルジメチルシラニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【００８４】
【化１２】
2010513515.tif 000017
【００８５】
１リットルの丸底フラスコに、１８．６ｇ（５２ミリモル）の２および２６０ｍＬのヘキサンを加えた。窒素雰囲気下に置き、４０ｍＬ（２６７ミリモル）のＴＭＥＤＡを加え、ドライアイス／アセトン浴に置き、そして約２５分間撹拌しておいた。添加漏斗を介して１６０ｍＬ（２５６ミリモル）のｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中の１．６Ｍ）を約２０分間にわたり滴下した。−７８℃で１５分間撹拌させ、すべてのｎ−ブチルリチウム溶液を加えた後、ドライアイス浴からフラスコを取り外し、そしてさらに１．５時間撹拌させた。次いで反応物を氷浴に置き、約１０分間撹拌させ、次いで１４ｍＬ（７７ミリ
モル）のベンジルジメチルシリルクロライド（そのまま）をシリンジを介して約１分間にわたり加えた。反応物は氷浴で維持せずに一晩撹拌させた（約１６時間）。翌日、反応物を氷浴に置き、約１５分間撹拌させ、次いでゆっくりと４００ｍＬの水を最初に数部に分けて加えた。分離漏斗に移し、水性および有機層が分離し、そして水性層を３００ｍＬのヘキサンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、そして粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（自動化カラム、３３０ｇ
ＳｉＯ２，ヘキサン中０％から２０％  ＥｔＯＡｃ勾配）。１２．１９ｇの（４）をオレンジ色の油として得た（７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝７．３２（５Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．１５（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｓ），０．０３６（６Ｈ，ｓ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝１４０．０９，１３８．２４，１３５．１６，１３４．８３，１２９．１６，１２８．１８，１２８．１７，１２８．０４，１２６．９７，１２３．９０，６２．９８，５４．２６，４９．７２，２８．０１，２５．０５，−４．４７．ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２７ＮＳｉについてのＭ＋Ｈ  理論値＝３２２．１９８６；測定値  ｍ／ｚ＝３２２．２０００（−４．５ｐｐｍ）．
【００８６】
Ｒ１およびＲ２がＭｅである化合物（７）：１−ベンジル−４−（ベンジルジメチルシラニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩
【００８７】
【化１３】
2010513515.tif 000018
【００８８】
２５０−ｍＬの丸底フラスコに、１２．１９ｇ（３７．９ミリモル）の４および７６ｍＬのヘキサンを加えた。室温で約５分間撹拌させ、次いで１１ｍＬ（５５ミリモル）の５Ｎ  ＨＣｌを加えた。室温で約１５分間撹拌させ、次いで濾過により沈殿を集め、フィルターケーキを約５０ｍＬの冷ヘキサンですすいだ。フィルターケーキを一晩、真空下で乾燥させて（５０℃、約７６トル）、４．２５ｇの７をオレンジ色の固体として得た。さらに３．２９ｇの７が室温で一晩、静置した母液から沈殿した。この物質を集め、そして類似様式で乾燥させた。残る母液にさらに１１ｍＬ（５５ミリモル）の５Ｎ  ＨＣｌを加えた。室温で１５分間撹拌した後、沈殿を集め、そして前のように乾燥させてさらに４．０５ｇの７を得た。７のすべてのバッチを合わせて全部で１１．５９ｇの７をオレンジ色の不定形固体として得た。７の全単離収率は８５％であった。分析的に純粋な７は、５ｇ（１４ミリモル）の粗７を３０ｍＬのアセトニトリルに加え、すべての７が溶解するまで９０℃の油浴中で加熱し（撹拌しながら）、そして最後に溶液をゆっくりと冷却＜３０℃（撹拌しながら）することによる再結晶から得た。冷却期間中に沈殿が生じ、これを濾過により集め、フィルターケーキを約４０ｍＬの冷アセトニトリルですすいだ。フィルターケーキを真空オーブン中で一晩乾燥させて（５０℃、約１２７トル）、２．６３ｇの７を結晶の白色固体として得た（５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１２．６１（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．４０（３Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．４Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．８Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．３２（
２Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｓ），２．１２（１Ｈ，ｍ），０．０８５（３Ｈ，ｓ），０．０８０（３Ｈ，ｓ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝１３８．９８，１３７．３８，１３１．１６，１２９．９６，１２９．２１，１２８．３７，１２８．２９，１２８．００，１２６．８３，１２４．３６，５８．２４，４９．２３，４７．２５，２４．７７，２３．１９，−４．５０，−４．５４．  ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２８ＮＳｉの理論値Ｍ＋Ｈ＝３２３．２０６４；測定値  ｍ／ｚ＝３２３．２０７９（−４．７ｐｐｍ）．元素分析：理論値：Ｃ：７０．４６％，Ｈ：７．８８％，Ｎ：３．９１％；測定値：Ｃ：７０．７１％（−０．２５％），Ｈ：８．１７％（−０．２９％），Ｎ：４．０１％（−０．１０％）．融点＝１７３−１７５℃．
【００８９】
Ｒ１およびＲ２がＭｅである化合物（８）：４−（ベンジルジメチルシラニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−ｔ−ブトキシカルボニル
【００９０】
【化１４】
2010513515.tif 000019
【００９１】
２５０−ｍＬの丸底フラスコに、７．２ｇ（１６．８ミリモル）の（４）および１７０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。氷浴中で窒素雰囲気下に置いた。内部温度が４℃未満に落ちた時、２．８ｍＬ（２５．７ミリモル）の１−クロロエチルクロロホルメートを加えた。温度を約２時間にわたり徐々に１８℃に上げ、次いで加熱マントルを介して加熱還流した。還流で２時間撹拌させた。次いで室温に冷却し、真空下で溶媒を除去し、１７０ｍＬのＭｅＯＨを加え、そして１時間、還流で撹拌させた。室温に冷却した後、８５ｍＬの１，４−ジオキサン、８５ｍＬの１Ｎ水性ＫＯＨ溶液、および５．５ｇ（２５．２ミリモル）のジ−ｔ−ブチルジカルボネートを加えた。室温で一晩、撹拌させた。２５０ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（自動化カラム、１２０ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン中０％から１０％のＥｔＯＡ勾配）。カラム画分を２部に分配した：第１部は３．０ｇの黄色い油を含み、これは（８）となることが示され（１Ｈ  ＮＭＲにより約９０％純度）；第２部は冷蔵で固体になる１．８ｇの黄色い油を含み、これは８となることが示された（１Ｈ  ＮＭＲにより＞９５％純度）。全収率は約８０％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）：  δ＝７．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．１５（２Ｈ，ｓ），２．０５（２Ｈ，ｂｒ），１．４３（９Ｈ，ｓ），０．０３０（６Ｈ，ｓ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）：  δ＝１５３．４８，１３９．０８，１３４．９４，１３３．２１，１２７．４３，１２７．３５，１２３．３３，７８．０７，４３．８６，３９．５３，２７．６３，２６．０５，２３．７９，−４．９６．  ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ２ＳｉのＭ＋Ｈ理論値＝３３２．２０４０；測定値  ｍ／ｚ＝３３２．２０３６（−１．３ｐｐｍ）。より多くの純粋な（８）部分を交差カップリング反応にかけて、化合物（９）を生じた。１４ｂ
【００９２】
交差カップリング手順の具体的説明
４−ｍＬのバイアルに、１００ｍｇ（０．２８ミリモル）の（７）および６ｍｇ（０．００５８ミリモル）のＰｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３を加えた。次いで０．３ｍＬのＴＨＦ
、４８μＬ（０．４３ミリモル）のヨードベンゼン、そして最後に１．１ｍＬ（１．１ミリモル）のＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ）を加えた。室温で１８時間撹拌させた。反応の終わりに、２００μＬのトリエチルアミンを加え、簡単に撹拌させ、真空下で濃縮し、そして粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製した（自動化カラム、１２ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン中０％から２０％のＥｔＯＡｃ勾配）。６３ｍｇ（９０％）の１−ベンジル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンを黄色い油として得た。
【００９３】
１−ベンジル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【００９４】
【化１５】
2010513515.tif 000020
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝７．３０（１０Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｍ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝１４０．８７，１３８．２０，１３４．９３，１２９．２０，１２８．２３，１２８．２１，１２７．０７，１２６．８９，１２４．８６，１２１．８７，６２．７０，５３．２８，４９．９３，２７．９９．ＨＲＭＳ：  Ｃ１８Ｈ１９ＮついてのＭ＋Ｈ理論値＝２５０．１５９０；測定値  ｍ／ｚ＝２５０．１６０２（−４．７ｐｐｍ）．
【００９６】
１−ベンジル−４−ｐ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【００９７】
【化１６】
2010513515.tif 000021
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝７．３３（７Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝１３８．２６，１３８．０４，１３６．５２，１３４．７３，１２９．１９，１２８．９０，１２８．２１，１２７．０４，１２４．７３，１２１．０１，６２．７３，５３．３１，４９．９６，２８．０２，２１．０１．  ＨＲＭＳ  ：Ｃ１９Ｈ２１ＮについてのＭ＋Ｈ理論値＝２６４．１７４７；測定値  ｍ／ｚ＝２６４．１７４１（２．２ｐｐｍ）．
【００９９】
１−ベンジル−４−ｏ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【０１００】
【化１７】
2010513515.tif 000022
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１１（４Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝１４２．９０，１３８．１８，１３７．０３，１３４．９５，１３０．０３，１２９．１８，１２８．１９，１２７．０２，１２６．６７，１２５．５１，１２３．６３，６２．６９，５２．８６，４９．８３，３０．７４，１９．８８．  ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２１ＮについてのＭ＋Ｈ理論値＝２６４．１７４７；測定値  ｍ／ｚ＝２６４．１７４６（０．３ｐｐｍ）．
【０１０２】
１−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【０１０３】
【化１８】
2010513515.tif 000023
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝７．３０（７Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，ｍ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝１５８．６５，１３８．２７，１３４．２４，１３３．４９，１２９．１７，１２８．２０，１２７．０２，１２５．８８，１２０．１８，１１３．５６，６２．７２，５５．１８，５３．３０，４９．９７，２８．０６．  ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２１ＮＯについてのＭ＋Ｈ理論値＝２８０．１６９６；測定値  ｍ／ｚ＝２８０．１７０２（−２．２ｐｐｍ）．
【０１０５】
１−ベンジル−４−（２−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【０１０６】
【化１９】
2010513515.tif 000024
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２２（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，０．７７Ｈｚ），  ６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，
ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｍ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝１５６．７８，１３８．２５，１３５．５０，１３１．８５，１２９．３５，１２９．２５，１２８．１６，１２８．０１，１２６．９８，１２３．９２，１２０．５０，１１０．７２，６２．７８，５５．２９，５３．２１，４９．８７，２９．４５．  ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２１ＮＯについてのＭ＋Ｈ理論値＝２８０．１６９６；測定値  ｍ／ｚ＝２８０．１６９７（−０．４ｐｐｍ）．
【０１０８】
１−ベンジル−４−チオフェン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【０１０９】
【化２０】
2010513515.tif 000025
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝７．３２（５Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｍ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝１４５．４２，１３８．２０，１２９．６５，１２９．１０，１２８．２４，１２７．１２，１２７．０８，１２３．１３，１２１．６７，１２０．９９，６２．５３，５２．８７，４９．５９，２８．３０．  ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７ＮＳについてのＭ＋Ｈ理論値＝２５６．１１５４；測定値  ｍ／ｚ＝２５６．１１６０（−２．２ｐｐｍ）．
【０１１１】
１−ベンジル−４−チオフェン−３−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【０１１２】
【化２１】
2010513515.tif 000026
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝７．２８（７Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，ｍ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝１４２．６，１３８．２９，１３０．４４，１２９．１３，１２８．２２，１２７．０５，１２５．３３，１２４．６２，１２１．０１，１１８．５６，６２．６５，５２．９６，４９．７５，２８．０５．  ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７ＮＳについてのＭ＋Ｈ理論値＝２５６．１１５４；測定値  ｍ／ｚ＝２５６．１１６３（−３．３ｐｐｍ）．
【０１１４】
１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【０１１５】
【化２２】
2010513515.tif 000027
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝７．３２（７Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，ｍ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝１６１．９６（ｄ，Ｊ＝２４６Ｈｚ），１３８．１５，１３６．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１３４．０１，１２９．１８，１２８．２５，１２７．１１，１２６．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１２１．７７，１１４．９９（Ｊ＝２１Ｈｚ）．  ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１８ＮＦについてのＭ＋Ｈ理論値＝２６８．１４９６；測定値  ｍ／ｚ＝２６８．１５０６（−３．７ｐｐｍ）．
【０１１７】
１−ベンジル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【０１１８】
【化２３】
2010513515.tif 000028
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（５Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．４９（２Ｈ，ｍ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
δ＝１４４．１７，１３８．０２，１３３．８３，１２９．０７，１２８．７１（ｑ，Ｊ＝３２Ｈｚ），１２８．２１，１２７．０８，１２５．１０（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１２４．９５，１２４．２５（ｑ，Ｊ＝２７２Ｈｚ），１２４．１４，６２．５６，５３．１３，４９．６３，２７．８３．  ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８ＮＦ３についてのＭ＋Ｈ理論値＝３１８．１４６４；測定値  ｍ／ｚ＝３１８．１４６８（−１．２ｐｐｍ）．
【０１２０】
１−［４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エタノン
【０１２１】
【化２４】
2010513515.tif 000029
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０（５Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５
．７Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ．ｓ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝１９７．５０，１４５．２８，１３８．０３，１３５．５０，１３４．１０，１２９．０８，１２８．４１，１２８．２２，１２７．０８，１２４．７６，１２４．４６，６２．５８，５３．２５，４９．７０，２７．７８，２６．４４．  ＨＲＭＳ：  Ｃ２０Ｈ２１ＮＯのＭ＋Ｈ理論値＝２９２．１６９６；測定値  ｍ／ｚ＝２９２．１７０７（−３．８ｐｐｍ）．
【０１２３】
４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ヒケリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル
【０１２４】
【化２５】
2010513515.tif 000030
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（５Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｍ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝１６６．８９，１４５．１４，１３８．０８，１３４．１７，１２９．５８，１２９．０９，１２８．４１，１２８．２３，１２７．０９，１２４．６１，１２４．２４，６２．６０，５３．２５，５１．９１，４９．７４，２７．８１．  ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ２についてのＭ＋Ｈ理論値＝３０８．１６４５；測定値
ｍ／ｚ＝３０８．１６４７（−０．６ｐｐｍ）．
【０１２６】
４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
【０１２７】
【化２６】
2010513515.tif 000031
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（５Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５３（２Ｈ，ｍ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
δ＝１４５．０８，１３７．９２，１３３．６２，１３２．０６，１２９．０７，１２８．２５，１２７．１３，１２５．４０，１２５．２８，１１８．９５，１１０．２１，６２．５３，５３．１７，４９．５８，２７．６６．  ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２についてのＭ＋Ｈ理論値＝２７５．１５４３；測定値  ｍ／ｚ＝２７５．１５５４（−４．１ｐｐｍ）．
【０１２９】
１−ベンジル−４−（４−ブロモ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【０１３０】
【化２７】
2010513515.tif 000032
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝７．３２（９Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｍ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ＝１３９．７３，１３８．１４，１３３．９６，１３１．２９，１２９．１６，１２８．２６，１２７．１１，１２６．４８，１２２．５９，１２０．７２，６２．６７，５３．２４，４９．８０，２７．９１．  ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１８ＮＢｒについてのＭ＋Ｈ理論値＝３２８．０６９５；測定値  ｍ／ｚ＝３２８．０７０２（−２．０ｐｐｍ）．
【０１３２】
参考文献
１．Ｌｅｖｅｌｌ，Ｊ．；Ａｓｔｌｅｓ，Ｐ．；Ｅａｓｔｗｏｏｄ，Ｐ．；Ｃａｉｒｎｓ，Ｊ．；Ｈｏｕｉｌｌｅ，Ｏ．；Ａｌｄｏｕｓ，Ｓ．；Ｍｅｒｒｉｍａｎ，Ｇ．；Ｗｈｉｔｅｌｅｙ，Ｂ．；Ｐｒｉｂｉｓｈ，Ｊ．；Ｃｚｅｋａｊ，Ｍ．；Ｌｉａｎｇ，Ｇ．；Ｍａｉｇｎａｎ，Ｓ．；Ｇｕｉｌｌｏｔｅａｕ，Ｊ−．Ｐ．；Ｄｕｐｕｙ，Ａ．；Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｊ．；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｔ．；Ｍｏｒｌｅｙ，Ａ．；Ｗａｔｓｏｎ，Ｓ．；Ｆｅｎｔｏｎ，Ｇ．；ＭｃＣａｒｔｈｙ，Ｃ．；Ｒｏｍａｎｏ，Ｊ．；Ｍａｔｈｅｗ，Ｒ．；Ｅｎｇｅｒｓ，Ｄ．；Ｇａｒｄｙａｎ，Ｍ．；Ｓｉｄｅｓ，Ｋ．；Ｋｗｏｎｇ，Ｊ．；Ｔｓａｙ，Ｊ．；Ｒｅｂｅｌｌｏ，Ｓ．；Ｓｈｅｎ，Ｌ．；Ｗａｎｇ，Ｊ．；Ｌｕｏ，Ｙ．；Ｇｉａｒｄｉｎｏ，Ｏ．；Ｌｉｍ，Ｈ−．Ｋ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｋ．；Ｐａｕｌｓ，Ｈ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３，２８５９−２８７２．
２．Ｃｏｄｙ，Ｗ．Ｌ．；Ｈｏｌｓｗｏｒｔｈ，Ｄ．Ｄ．；Ｐｏｗｅｌｌ，Ｎ．Ａ．；Ｊａｌａｉｅ，Ｍ．；Ｚｈａｎｇ，Ｅ．；Ｗａｎｇ，Ｗ．；Ｓａｍａｓ，Ｂ．；Ｂｒｙａｎｔ，Ｊ．；Ｏｓｔｒｏｓｋｉ，Ｒ．；Ｒｙａｎ，Ｍ．Ｊ．；Ｅｄｍｕｎｄｓ，Ｊ．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３，５９−６８．
３．（ａ）Ｍｅｗｓｈａｗ，Ｒ．Ｅ．；Ｍｅａｇｈｅｒ，Ｋ．Ｌ．；Ｚｈｏｕ，Ｐ．；Ｚｈｏｕ，Ｄ．；Ｓｈｉ，Ｘ．；Ｓｃｅｒｎｉ，Ｒ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．；Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ，Ｌ．Ｅ．；Ａｎｄｒｅｅ，Ｔ．Ｈ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３０７−３１０．（ｂ）Ｓａａｒｉ，Ｗ．Ｓ．；Ｈａｌｃｚｅｎｋｏ，Ｗ．；Ｈｕｆｆ，Ｊ．Ｒ．；Ｇｕａｒｅ，Ｊｒ．，Ｊ．Ｐ．；Ｈｕｎｔ，Ｃ．Ａ．；Ｒａｎｄａｌｌ，Ｗ．Ｃ．；Ｌｏｔｔｉ，Ｖ．Ｊ．；Ｙａｒｂｒｏｕｇｈ，Ｇ．Ｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，１１８２−１１８５．（ｃ）Ｍａｒｔｉｎ，Ｌ．Ｌ．；Ｋｌｉｏｚｅ，Ｓ．Ｓ．；Ｗｏｒｍ，Ｍ．；Ｃｒｉｃｈｌｏｗ，Ｃ．Ａ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７９，２２，１３４７−１３５４．
４．（ａ）Ｆｉｌｌａ，Ｓ．Ａ．；Ｍａｔｈｅｓ，Ｂ．Ｍ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｗ．；Ｐｈｅｂｕｓ，Ｌ．Ａ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｍ．Ｌ．；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ．Ｌ．；Ｚｇｏｍｂｉｃｋ，Ｊ．Ｍ．；Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ａ．；Ｓｃｈｅｎｃｋ，Ｋ．Ｗ．；Ｗａｉｎｓｃｏｔｔ，Ｄ．Ｂ．；Ｂｒａｎｃｈｅｃｋ，Ｔ．Ａ．；Ｓｃｈａｕｓ，Ｊ．Ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，３０６０−３０７１．（ｂ）Ｉｓａａｃ，Ｍ．；Ｓｌａｓｓｉ，Ｍ．；Ｘｉｎ，Ｔ．；Ａｒｏｒａ，Ｊ．；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ａ．；Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｌ．；ＭａｃＬｅａｎ，Ｎ．；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．；Ｄｅｍｓｃｈｙｓｈｙｎ，Ｌ．；Ｌａｂｒｉｅ，Ｐ．；Ｎａｉｓｍｉｔｈ，Ａ．；Ｍａｄｄａｆｏｒｄ，Ｓ．；Ｐａｐａｃ，Ｄ．；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．；Ｗａｎｇ，Ｈ．；Ｄｒａｐｅｒ，Ｓ．；Ｔｅｈ
ｉｍ，Ａ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，４４０９−４４１３．
５．（ａ）Ｑｕｅｓｎｅｌｌｅ，Ｃ．Ａ．；Ｇｉｌｌ，Ｐ．；Ｒｏｙ，Ｓ．；Ｄｏｄｉｅｒ，Ｍ．；Ｍａｒｉｎｉｅｒ，Ａ．；Ｍａｒｔｅｌ，Ａ．；Ｓｎｙｄｅｒ，Ｌ．Ｂ．；Ｄ’Ａｎｄｒｅａ，Ｓ．Ｖ．；Ｂｒｏｎｓｏｎ，Ｊ．Ｊ．；Ｆｒｏｓｃｏ，Ｍ．；Ｂｅａｕｌｉｅｕ，Ｄ．；Ｗａｒｒ，Ｇ．Ａ．；ＤｅｎＢｌｅｙｋｅｒ，Ｋ．Ｌ．；Ｓｔｉｃｋｌｅ，Ｔ．Ｍ．；Ｙａｎｇ，Ｈ．；Ｃｈａｎｉｅｗｓｋｉ，Ｓ．Ｅ．；Ｆｅｒｒａｒｏ，Ｃ．Ａ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｄ．；Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｊ．Ｗ．；Ｓａｎｔｏｎｅ，Ｋ．Ｓ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ｊ．；Ｄｒａｉｎ，Ｒ．Ｌ．；Ｋｎｉｐｅ，Ｊ．Ｏ．；Ｍｏｓｕｒｅ，Ｋ．；Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｊ．Ｆ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，２７２８−２７３３．（ｂ）Ｂａｒｂａｃｈｙｎ，Ｍ．Ｒ．；Ｃｌｅｅｋ，Ｇ．Ｊ．；Ｄｏｌａｋ，Ｌ．Ａ．；Ｇａｒｍｏｎ，Ｓ．Ａ．；Ｍｏｒｒｉｓ，Ｊ．；Ｓｅｅｓｔ，Ｅ．Ｐ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ｒ．Ｃ．；Ｔｏｏｐｓ，Ｄ．Ｓ．；Ｗａｔｔ，Ｗ．；Ｗｉｓｈｋａ，Ｄ．Ｇ．；Ｆｏｒｄ，Ｃ．Ｗ．；Ｚｕｒｅｎｋｏ，Ｇ．Ｅ．；Ｈａｍｅｌ，Ｊ．Ｃ．；Ｓｃｈａａｄｔ，Ｒ．Ｄ．；Ｓｔａｐｅｒｔ，Ｄ．；Ｙａｇｉ，Ｂ．Ｈ．；Ａｄａｍｓ，Ｗ．Ｊ．；Ｆｒｉｉｓ，Ｊ．Ｍ．；Ｓｌａｔｔｅｒ，Ｊ．Ｇ．；Ｓａｍｓ，Ｊ．Ｐ．；Ｏｉｅｎ，Ｎ．Ｌ．；Ｚａｙａ，Ｍ．Ｊ．；Ｗｉｅｎｋｅｒｓ，Ｌ．Ｃ．；Ｗｙｎａｌｄａ，Ｍ．Ａ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，２８４−３０２．
６．Ｂａｒｒｏｗ，Ｊ．Ｃ．；Ｎａｎｔｅｒｍｅｔ，Ｐ．Ｇ．；Ｓｅｌｎｉｃｋ，Ｈ．Ｇ．；Ｇｌａｓｓ，Ｋ．Ｌ．；Ｒｉｔｔｌｅ，Ｋ．Ｅ．；Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｋ．Ｆ．；Ｓｔｅｅｌｅ，Ｔ．Ｇ．；Ｈｏｍｎｉｃｋ，Ｃ．Ｆ．；Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｍ．；Ｒａｎｓｏｍ，Ｒ．Ｗ．；Ｋｌｉｎｇ，Ｐ．；Ｒｅｉｓｓ，Ｄ．；Ｂｒｏｔｅｎ，Ｔ．Ｐ．；Ｓｃｈｏｒｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｃｈａｎｇ，Ｒ．Ｓ．Ｌ．；Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ，Ｓ．Ｓ．；Ｏｌａｈ，Ｔ．Ｖ．；Ｅｌｌｉｓ，Ｊ．Ｄ．；Ｂａｒｒｉｓｈ，Ａ．；Ｋａｓｓａｈｕｎ，Ｋ．；Ｌｅｐｐｅｒｔ，Ｐ．；Ｎａｇａｒａｔｈｎａｍ，Ｄ．；Ｆｏｒｒａｙ，Ｃ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，２７０３−２７１８．
７．Ｔａｎ，Ｑ．；Ｂｉｒｚｉｎ，Ｅ．Ｔ．；Ｃｈａｎ，Ｗ．；Ｙａｎｇ，Ｙ．Ｔ．；Ｐａｉ，Ｌ−．Ｙ．；Ｈａｙｅｓ，Ｅ．Ｃ．；ＤａＳｉｌｖａ，Ｃ．Ａ．；ＤｉＮｉｎｎｏ，Ｆ．；Ｒｏｈｒｅｒ，Ｓ．Ｐ．；Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，Ｊ．Ｍ．；Ｈａｍｍｏｎｄ，Ｍ．Ｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，３７４７−３７５１．
８．Ｗｅｎｚｅｌ，Ｂ．；Ｓｏｒｇｅｒ，Ｄ．；Ｈｅｉｎｉｔｚ，Ｋ．；Ｓｃｈｅｕｎｅｍａｎｎ，Ｍ．；Ｓｃｈｌｉｅｂｓ，Ｒ．；Ｓｔｅｉｎｂａｃｈ，Ｊ．；Ｓａｂｒｉ，Ｏ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４０，１１９７−１２０５．
９．Ｇｕｚｉｋｏｗｓｋｉ，Ａ．Ｐ．；Ｔａｍｉｚ，Ａ．Ｐ．；Ａｃｏｓｔａ−Ｂｕｒｒｕｅｌ，Ｍ．；Ｈｏｎｇ−Ｂａｅ，Ｓ．；Ｃａｉ，Ｓ．Ｘ．；Ｈａｗｋｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｅ．；Ｋｅａｎａ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．；Ｋｅｓｔｅｎ，Ｓ．Ｒ．；Ｓｈｉｐｐ，Ｃ．Ｔ．；Ｔｒａｎ，Ｍ．；Ｗｈｉｔｔｅｍｏｒｅ，Ｅ．Ｒ．；Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｒ．Ｍ．；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｌ．；Ｚｈｏｕ，Ｚ−．Ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，９８４−９９４．
１０．Ｓａｋａｍｕｒｉ，Ｓ．；Ｅｎｙｅｄｙ，Ｉ．Ｊ．；Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ，Ａ．Ｐ．；Ｚａｍａｎ，Ｗ．Ａ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｍ．；Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，４９５−５００．
１１．Ｆｏｎｑｕｅｒｎａ，Ｓ．；Ｍｉｒａｌｐｅｉｘ，Ｍ．；Ｐａｇｅｓ，Ｌ．；Ｐｕｉｇ，Ｃ．；Ｃａｒｄｕｓ，Ａ．；Ａｎｔｏｎ，Ｆ．；Ｖｉｌｅｌｌａ，Ｄ．；Ａｐａｒｉｃｉ，Ｍ．；Ｐｒｉｅｔｏ，Ｊ．；Ｗａｒｒｅｌｌｏｗ，Ｇ．；Ｂｅｌｅｔａ，Ｊ．；Ｒｙｄｅｒ，Ｈ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，１１６５−１１６７．
１２．（ａ）Ｓｈｋａｖｒｏｖ，Ｓ；Ｐｏｐｏｖ，Ｓ．；Ｋｒａｖｃｈｅｎｋｏ，Ｄ．；Ｋｒａｓａｖｉｎ，Ｍ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５，３５，７２５−７３０．
（ｂ）Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｒ．；Ｗａｌｌｉｍａｎｎ，Ｐ．；Ｃａｒｃａｎａｇｕｅ，Ｄ．Ｒ．；Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９５，５１，４０１−４２１．（ｃ）Ｂａｒｎｅｔｔ，Ｃ．Ｊ．；Ｃｏｐｌｅｙ−Ｍｅｒｒｉｍａｎ，Ｃ．Ｒ．；Ｍａｋｉ，Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，４７９５−４８００．（ｄ）Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｄ．Ｍ．；Ｃａｎｔｒｅｌｌ，Ｂ．Ｅ．；Ｒｅｅｌ，Ｊ．Ｋ．；Ｈｅｍｒｉｃｋ−Ｌｕｅｃｋｅ，Ｓ．Ｋ．；Ｆｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｗ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，１５１７−１５２０．
１３．（ａ）Ｂｉｃａ，Ｋ．；Ｇａｅｒｔｎｅｒ，Ｐ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，７３３−７３５．（ｂ）Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｍ．；Ｉｔｏ，Ｓ．；Ｍａｔｓｕｏ，Ｋ．；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｅ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００５，１１，１７９４−１７９８．（ｃ）Ｃｏｒｌｅｙ，Ｅ．Ｇ．；Ｃｏｎｒａｄ，Ｋ．；Ｍｕｒｒｙ，Ｊ．Ａ．；Ｓａｖａｒｉｎ，Ｃ．；Ｈｏｌｋｏ，Ｊ．；Ｂｏｉｃｅ，Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，５１２０−５１２３．（ｄ）Ｐｏｗｅｌｌ，Ｄ．Ａ．；Ｆｕ，Ｇ．Ｃ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，７７８８−７７８９．（ｅ）Ｂｉｌｌｏｔｔｅ，Ｓ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９８，４，３７９−３８０．
１４．（ａ）Ｌａｒｓｅｎ，Ｕ．Ｓ．；Ｍａｒｔｉｎｙ，Ｌ．；Ｂｅｇｔｒｕｐ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５，４６，４２６１−４２６３．（ｂ）Ｓｃｈｅｉｐｅｒ，Ｂ．；Ｂｏｎｎｅｋｅｓｓｅｌ，Ｍ．；Ｋｒａｕｓｅ，Ｈ．；Ｆｕｒｓｔｎｅｒ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，３９４３−３９４９．（ｃ）Ｂｏｉｃｅ，Ｇ．Ｎ．；Ｓａｖａｒｉｎ，Ｃ．Ｇ．；Ｍｕｒｒｙ，Ｊ．Ａ．；Ｃｏｎｒａｄ，Ｋ．；Ｍａｔｔｙ，Ｌ．；Ｃｏｒｌｅｙ，Ｅ．Ｇ．；Ｓｍｉｔｒｏｖｉｃｈ，Ｊ．Ｈ．；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４，６０，１１３６７−１１３７４．（ｄ）Ｄａｎｔａｌｅ，Ｓ．Ｗ．；Ｓｏｄｅｒｂｅｒｇ，Ｂ．Ｃ．Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００３，５９，５５０７−５５１４．（ｅ）Ｂｕｒｓａｖｉｃｈ，Ｍ．Ｇ．；Ｗｅｓｔ，Ｃ．Ｗ．；Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｈ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１，３，２３１７−２３２０．（ｆ）Ｅａｓｔｗｏｏｄ，Ｐ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，３７０５−３７０８．（ｇ）Ｋｉｅｌｙ，Ｊ．Ｓ．；Ｌａｂｏｒｄｅ，Ｅ．；Ｌｅｓｈｅｓｋｉ，Ｌ．Ｅ．；Ｂｕｃｓｈ，Ｒ．Ａ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１，２８，１５８１−１５８５．（ｈ）Ｗｕｓｔｒｏｗ，Ｄ．Ｊ．；Ｗｉｓｅ，Ｌ．Ｄ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９１，１１，９９３−９９５．
１５．（ａ）Ｄｅｎｍａｒｋ，Ｓ．Ｅ．；Ｓｗｅｉｓ，Ｒ．Ｆ．Ｏｒｇａｎｏｓｉｌｉｃｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ｉｎ  Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ａ．；Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００４；ｐｐ  １６３−２１６．（ｂ）Ｄｅｎｍａｒｋ，Ｓ．Ｅ．；Ｓｗｅｉｓ，Ｒ．Ｆ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００２，３５，８３５−８４６．（ｃ）Ｄｅｎｍａｒｋ，Ｓ．Ｅ．；Ｓｗｅｉｓ，Ｒ．Ｆ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００２，５０，１５３１−１５４１．
１６．Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．；Ｍａｃｈａｃｅｋ，Ｍ．Ｒ．；Ｂａｌｌ，Ｚ．Ｔ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，１８９５−１８９８．
１７．（ａ）Ｄｅｎｍａｒｋ，Ｓ．Ｅ．；Ｆｕｊｉｍｏｒｉ，Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，８９７１−８９７３．（ｂ）Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．；Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎ，Ｍ．Ｕ．；Ｐａｐｉｌｌｏｎ，Ｊ．Ｐ．Ｎ．；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｅ．；Ｓｈｉｎ，Ｓ．；Ｓｈｉｒｅｍａｎ，Ｂ．Ｔ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，３６６６−３６６７．
１８．（ａ）Ａｄｌｉｎｇｔｏｎ，Ｒ．Ｍ．；Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｇ．Ｍ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８３，１６，５５−５９．（ｂ）Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎ，Ａ．Ｒ．；Ｂｌｏｏｍ，Ｓ．Ｈ．Ｌｉｔｈｉｏａｌｋｅｎｅｓ  ｆｒｏｍ  Ａｒｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｈｙｄｒａｚｏｎｅｓ．Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．，Ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９０
；Ｖｏｌ．３９，ｐｐ  １−８３．（ｃ）Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｒ．Ｈ．Ａｌｋｅｎｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｔｏｓｙｌｈｙｄｒａｚｏｎｅｓ．Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｄａｕｂｅｎ，Ｗ．Ｇ．，Ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９７６；Ｖｏｌ．２３，ｐｐ  ４０５−５０７．
１９．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１；ｐｐ  ４４１−４５２．
２０．（ａ）Ｂａｒｔｈ，Ｗ．；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，２４３８−２４４３．（ｂ）Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．；Ｆｒｉｓｔａｄ，Ｗ．Ｅ．；Ｄｉｍｅ，Ｄ．Ｓ．；Ｂａｉｌｅｙ，Ｔ．Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４５，３０１７−３０２８．
２１．Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎ，Ａ．Ｒ．；Ｓｔｅｍｋｅ，Ｊ．Ｅ．；Ｂｏｎｄ，Ｆ．Ｔ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１４７−１５４．
２２．Ｄｅｎｍａｒｋ，Ｓ．Ｅ．；Ｂｕｔｌｅｒ，Ｃ．Ｒ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，６３−６６．
２３．Ｈｕｔｔｅｎｌｏｃｈ，Ｏ．；Ｌａｘｍａｎ，Ｅ．；Ｗａｌｄｍａｎｎ，Ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００２，８，４７６７−４７８０．
【０１３３】
前記明細書は具体的説明を目的とする実施例を用いて本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には以下の請求の範囲およびそれらの等価物の範囲に入るようなすべての通常の変更、適合および／または修飾を包含すると理解されるだろう。
【国際調査報告】
2010513515.tif 000037