(57)【要約】  物質の中に挿入するために又は挿入せずに別の物質に接触させるよう構成された参照プローブを任意に具えた、物質の中に挿入するために構成されたテストプローブを用いて物質の特性を明らかにするための方法及び器具。テストプローブは、（１）物質の中への参照プローブの挿入とともに、（２）参照プローブが別の物質に接触した状態で、又は（３）参照プローブ無しに、少なくとも１ミクロンの距離挿入され、その後引き出される。物質の中へのテストプローブの挿入、物質の中でのテストプローブの移動、及び又はテストプローブの物質からの引き出しに関連する、物質とテストプローブとの相互作用を測定することによって、物質特性が判断される。【選択図】図１
2010536472.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質の中に挿入するために構成されたテストプローブを使用して前記物質の特性を明らかにするための方法であって、前記物質の中に挿入するために又は挿入せずに別の物質に接触させるよう構成された参照プローブを任意に具えており、
（１）前記物質の中への前記参照プローブの挿入とともに、（２）前記参照プローブが別の物質に接触した状態で、又は（３）参照プローブ無しに、前記物質の中に少なくとも１ミクロン、前記テストプローブを挿入するステップと；
前記物質の中で前記テストプローブを移動させるステップであって、前記テストプローブの挿入の一部分とすることができるステップと；
前記物質から前記テストプローブを引き出すステップと；
前記テストプローブの、（ａ）前記物質との相互作用、（ｂ）前記物質の中への挿入、（ｃ）前記物質内での移動、又は（ｄ）前記物質からの引き出し、に関する前記物質の特性を測定するステップと；
を具えることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記物質が、人体又は動物の体又は植物の組織を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記物質の特性が：
（ａ）機械的特性；
（ｂ）前記テストプローブによる微視的破壊に対する前記物質の耐性；
（ｃ）前記物質の中への押し込み深さ対必要な力の曲線；
（ｄ）一定力での前記物質の押し込み；
（ｅ）一定の衝撃エネルギでの前記物質の押し込み；
（ｆ）前記テストプローブへの前記物質の接着性；
（ｇ）前記物質の弾性定数；
（ｈ）疲労破壊に対する前記物質の耐性；
（ｉ）前記物質の中へのネジの貫通に対する耐性；
（ｊ）前記物質との回転摩擦；
（ｋ）衝撃後の前記押し込み深さ対時間の曲線；
（ｌ）設定距離への衝撃後の力対時間の曲線；
（ｍ）反復性のサイクル又は衝撃に関する前記押し込み深さ対時間の曲線；
（ｎ）最大押し込み力；
（ｏ）最大押し込み距離；
（ｐ）前記押し込み及び引き込みサイクル又は衝撃の間に消散するエネルギ；
（ｑ）引き込みの際の接着力；
（ｒ）前記テストプローブ及び検体の接触領域；
（ｓ）上記のパラメータの任意の組み合わせ；
（ｔ）多重サイクル試験における、これらのパラメータ、又はこれらのパラメータの組み合わせの変更；あるいは
（ｕ）一連の上記の測定又はその組み合わせに対する前記物質の応答；
のうちの１又はそれ以上であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記テストプローブが、前記物質と相互作用するよう化学的又は生物学的な官能基でコーティングされていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記参照プローブが、前記テストプローブが中に配置されるシース（ｓｈｅａｔｈ）の形態であり、
前記参照プローブの端部が、前記参照プローブとして機能するよう前記テストプローブの先端部の近位にあることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記テストプローブが吊下がっており、前記吊下がりが前記物質の剛性よりも高い剛性であることを特徴とする請求項１に記載の物質の特性を示すための方法。
【請求項７】
物質の特性を明らかにするための器具であって：
ハウジングと；
前記物質の中に少なくとも１ミクロン挿入し、前記物質から引き出すよう構成されたテストプローブと；
任意に、前記物質の中に挿入するように又は挿入せずに別の物質に接触させるよう構成された参照プローブと；
前記テストプローブの、（ａ）前記物質との相互作用、（ｂ）前記物質の中への挿入、（ｃ）前記物質内での移動、又は（ｄ）前記物質からの引き出し、に関する前記物質の特性を測定するための手段と；
を具えることを特徴とする器具。
【請求項８】
前記物質の特性が：
（ａ）機械的特性；
（ｂ）前記テストプローブによる微視的破壊に対する前記物質の耐性；
（ｃ）前記物質の中への押し込み深さ対必要な力の曲線；
（ｄ）一定力での前記物質の押し込み；
（ｅ）一定の衝撃エネルギでの前記物質の押し込み；
（ｆ）前記テストプローブへの前記物質の接着性；
（ｇ）前記物質の弾性定数；
（ｈ）疲労破壊に対する前記物質の耐性；
（ｉ）前記物質の中へのネジの貫通に対する耐性；
（ｊ）前記物質との回転摩擦；
（ｋ）衝撃後の前記押し込み深さ対時間の曲線；
（ｌ）設定距離への衝撃後の力対時間の曲線；
（ｍ）反復性のサイクル又は衝撃に関する前記押し込み深さ対時間の曲線；
（ｎ）最大押し込み力；
（ｏ）最大押し込み距離；
（ｐ）前記押し込み及び引き込みサイクル又は衝撃の間に消散するエネルギ；
（ｑ）引き込みの際の接着力；
（ｒ）前記テストプローブ及び検体の接触領域；
（ｓ）上記のパラメータの任意の組み合わせ；
（ｔ）多重サイクル試験における、これらのパラメータ、又はこれらのパラメータの組み合わせの変更；あるいは
（ｕ）一連の上記の測定又はその組み合わせに対する前記物質の応答；
のうちの１又はそれ以上であることを特徴とする請求項７に記載の器具。
【請求項９】
前記テストプローブが、前記物質と相互作用するよう化学的又は生物学的な官能基でコーティングされていることを特徴とする請求項７に記載の器具。
【請求項１０】
前記参照プローブが、前記テストプローブが中に配置されるシース（ｓｈｅａｔｈ）の形態であり、
前記参照プローブの端部が、前記参照プローブとして機能するよう前記テストプローブの先端部の近位にあることを特徴とする請求項７に記載の器具。
【請求項１１】
前記テストプローブの一端が、デンタルピックとして構成されていることを特徴とする請求項７に記載の器具。
【請求項１２】
前記物質の剛性よりも高い剛性で前記テストプローブを吊下げるための手段を有することを特徴とする請求項７に記載の器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［連邦支援の研究又は開発に関する記載］
本発明は、米国国立衛生研究所による許可番号ＲＯ１  ＧＭ  ０６５３５４−０５の下で政府の支援によりなされた。
【０００２】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２００７年８月２０日に出願された仮特許出願第６０／９６５，６２３号の利益を主張する。
【０００３】
本発明は、組織の機械的特性を測定するための器具及び方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  Ｂｏｎｅ  Ｆｒａｃｔｕｒｅ  Ｒｉｓｋと題される２００６年５月３日に出願された米国特許出願第１１／４１７，４９４号、及びＩｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｔｅｓｔｉｎｇと題される米国仮特許出願第６０／９２１，７８８号が、骨及び歯の組織への特定の適用例で物質の特性を測定するための器具及び方法を記載している。また、米国特許出願第１１／４１７，４９４号に関するＨａｎｓｍａらによる論文［１］が、開示されている。米国特許出願第１１／４１７，４９４号、及び米国仮特許出願第６０／９２１，７８８号及びＨａｎｓｍａらによる論文［１］における開示は、全て参照することにより本書に盛り込まれている。参照される上記の適用及び論文に記載された器具及びＯｔｔｅｎｓｍｅｙｅｒらの本［２］の章に記載された器具は、全て供試物質の表面の参照プローブに依存する。
【０００５】
生きている人間の軟組織の特性を測定するための別の器具は、論文[６]に記載されているように、軟骨の表面のナノメートルスケールの測定を行うよう設計された関節鏡視下の走査型力顕微鏡（ＳＦＭ）である。関節鏡視下の走査型力顕微鏡は、ナノメートルスケールのみを探査するが、軟骨組織を貫通する参照プローブを含まない。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、軟組織及び歯を含む組織の物質パラメータを測定するための新たな且つ改善する方法及び器具を提供する。これらの新たな方法及び器具は、全部ではないが、体の中にかかわらず人間又は動物、又は植物の大部分の組織を含むテストし得る物質の範囲を大いに広げるものと確信される。これらの組織は、肝臓、腎臓、膵臓、脾臓、胃、心臓、脳、肺、眼、子宮、膀胱、及び小腸といった臓器を含む組織群とともに、結合組織、筋膜、関節、筋肉、腱、皮膚、椎骨板、軟骨、及び靱帯といった人間及び動物の組織を含めることができるが、必ずしもこれらに限定されない。また、これらの組織は、根、葉、茎、花、種及び果実といった植物の器官を含めることができるがこれらに限定されない。本発明の使用により、組織及び臓器の内部のガン、傷、感染及び壊死といったこれらに限定されない病変を含む、物質特性の変化に関連する組織の病変の発見が可能となる。
【０００７】
特に、本発明は、物質の中に挿入するよう構成されたテストプローブを用いて物質の特徴を明らかにするための方法及び器具であって、物質の中に挿入するために又は挿入せずに別の物質に接触させるよう構成された参照プローブを任意に具えた方法及び器具を提供する。テストプローブは、（１）物質の中への前記参照プローブの挿入とともに、又は（２）参照プローブが別の物質に接触した状態で、又は（３）参照プローブ無しに、物質の中に少なくともミクロン距離（すなわち、少なくとも１ミクロン）挿入され、その後で引き出される。一実施例では、テストプローブの特性が、物質とそれとの相互作用に関連して測定される。別の実施例では、テストプローブの特性が、物質へのその挿入に関連して測定される。さらに別の実施例では、テストプローブの特性が、テストプローブの挿入の一部でもよい、物質の中でのその動きに関連して測定される。さらに別の実施例では、テストプローブの特性が、物質からのその引き出しに関連して測定される。特定の実施例では、テストプローブが、物質と相互作用するよう化学的又は生物学的の官能基でコーティングされる。他の特定の実施例では、参照プローブが、テストプローブが配置されるシースの形態であり、参照プローブの端部が、当該参照として機能するようテストプローブの先端部よりも近位にある。さらに他の特定の実施例では、テストプローブの端部が、テストプローブの活性領域からの参照距離を具えたデンタルピックとして構成されている。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
ここで、本発明のより完全な理解のために、添付図面とともに以下の特定の実施例の説明について述べることとする。
【０００９】
【図１】図１は、図１Ａ及び図１Ｂから成っており、図１Ａは、参照プローブが供試物質の表面に接触する従来技術を表しており、図１Ｂは、従来技術に対する特に顕著な進歩を概略的に示す。
【図２】図２は、図２Ａ乃至図２Ｃから成っており、参照プローブの貫通を規制するための任意の止め具の３つのオプションをそれぞれ示す。
【図３】図３は、測定ヘッドの第１の実施例の断面図である。ピーク及び低下部を形成する前の１つのフィンを示す。
【図４】図４は、図４Ａ乃至図４Ｃから成っており、図４Ａは、測定ヘッドの第２の実施例の断面図で、図４Ｂ及び図４Ｃは、本実施例の典型的な測定システムの平面図を示す。
【図５】図５は、図５Ａ乃至図５Ｄから成っており、図５Ａは、図３及び図４の測定ヘッドといったもので回転の測定に特に適した実施例における、テストプローブ及び参照プローブの断面図で、図５Ｂ乃至図５Ｄは、図５Ａの断面と直交する断面図を示す。
【図６】図６は、測定ヘッドの第３の実施例の断面図である。
【図７】図７は、参照プローブアッセンブリＢを保持する支持固定具Ａに組み込まれた測定ヘッド及びテストプローブアッセンブリＣの第４の実施例の断面図である。
【図８】図８は、図８Ａ乃至図８Ｃから成っており、図８Ａ及び図８Ｂは、歯科的適用を意図する測定ヘッドの２つの実施例の断面図であり、図８Ｃは、直角のテストプローブが歯科的適用に好適であることを示しており、体腔の中の他の適用を図６及び図７に示すような直線状の測定ヘッドで行うことができる。
【図９】図９は、図９Ａ及び図９Ｂから成っており、歯科的適用に適合する測定ヘッドの実施例の断面図である。
【図１０】図１０は、図１０Ａ及び図１０Ｂから成っており、参照プローブに対して直線状にテストプローブを動かすための機構の２つの例を示す。
【図１１】図１１は、画像処理によって特定された特定の組織の特定の領域を調べるようインデックスされた画像とともに使用できる本発明の一般的な実施例である。この図は、内蔵に配置されたテストプローブ及び参照プローブを具えた患者の体の断面図を示す。
【図１２】図１２は、図１２Ａ乃至図１２Ｃから成っており、本発明の現在好適な実施例の測定ヘッドの別のバージョンの詳細な図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
記載した実施例全ての一般的な態様は、供試物質の中に挿入して供試物質の局所的な特性を測るテストプローブである。少なくとも特定の実施例では、調べられる供試物質の領域を、テストプローブが参照プローブを超えて延びる場所を除いて物質からテストプローブを遮る参照プローブの位置によって判断できる。記載した実施例の多くは、植物、動物又は人間の非鉱化組織又は軟組織の研究に特に適している。
【００１１】
記載した様々な実施例を使用して：
（ａ）機械的特性；
（ｂ）テストプローブによる微視的破壊に対する物質の耐性；
（ｃ）物質の中への押し込み深さ対必要な力の曲線；
（ｄ）一定力での物質の押し込み；
（ｅ）一定の衝撃エネルギでの物質の押し込み；
（ｆ）テストプローブへの物質の接着性；
（ｇ）物質の弾性定数；
（ｈ）疲労破壊に対する物質の耐性；
（ｉ）物質の中へのネジの貫通に対する耐性；
（ｊ）物質との回転摩擦；
（ｋ）衝撃後の押し込み深さ対時間の曲線；
（ｌ）衝撃後の力対時間の曲線；
（ｍ）反復性のサイクル又は衝撃に関する押し込み深さ対時間の曲線；
（ｎ）最大押し込み力；
（ｏ）最大押し込み距離；
（ｐ）押し込み及び引き込みサイクル又は衝撃の間に消散するエネルギ；
（ｑ）引き込みの際の接着力；
（ｒ）テストプローブ及び検体の接触領域；
（ｓ）上記のパラメータの任意の組み合わせ；
（ｔ）多重サイクル試験における、これらのパラメータ、又はこれらのパラメータの組み合わせの変更；あるいは
（ｕ）一連の上記の測定又はその組み合わせに対する物質の応答；
の測定をし易くできる。
【００１２】
また、本発明の少なくともいくつかの実施例を、医師又は他の者によって携帯用として使用して、特性の変化を調べるために組織を通してテストプローブ及び参照プローブから成るプローブアッセンブリを移動する際に、連続的に又は断続的に上記のような特性を調べることができる。これは、例えば、臓器の線維症又は他の特異領域を調べてそれらの領域を描写するのに、又は臓器の中の様々なタイプの組織又は多発性組織の他の集合体の領域及び形状を調べるのに有用である。
【００１３】
本発明の多くの実施例が、米国特許出願第１１／４１７，４９４号の図２、３、８、１２、１３、１４及び１７に示す実施例とともに、米国特許出願第１２／０７９，４４４号の、特にその出願に図４、５、１２、１３、１４、１５及び２４として示された実施例に記載されているのと同じハードウェアの大半を使用でき、参照プローブを必ずしも供試物質の表面上に実質的に留まるよう規制する必要がなく、あるケースでは供試物質の中に挿入し得ることが理解できる。例えば、参照プローブを疑わしいガンの中に挿入することができ、参照プローブを超えて突出するテストプローブの動きに対するガンの内部の物質の抵抗を測定し得る。テストプローブを、金の先端のチオールに結合する抗体、又はチオール又はシランカップリングを備えた先端部に結合した、又は真空昇華又は蒸発又は電気メッキによってコーティングとして蒸着された、他の化学的な官能基といった適切なコーティングで覆うことができる。
【００１４】
他のケースでは、参照プローブが第１の物質の表面上にある状態で、テストプローブが第２の物質を測定できる。例えば、参照プローブが患者の皮膚の上にある状態で、テストプローブが皮膚の下の筋肉を測定できる。実際には、以下に詳細に説明するように、参照プローブを任意に何らかのケースに入れることができる。例えば、歯科医はテストプローブを患者の歯の疑わしい部分に挿入して、歯科医がモニタした状態で引き出し、虫歯と割れ目とを区別できる。しかしながら、このようなケースでさえ、割れ目及び虫歯を調べるために使用される現状の歯科用器具とデザインが同じである角度の付いた先端部を具えたテストプローブの曲げを測るためのスケールとして、参照プローブを有することは有用である。このようなスケールは、例えば、テストプローブのワイヤに対して直角であり、力を測るためにテストプローブの曲げを測り、これにより、テストプローブを歯から引き出し載に歯科医が加えたテスト力及び接着力の定量的な測定を得ることが可能となる。
【００１５】
さらに他のケースでは、２つの別々の機構を与えて２つの別々の且つ明確な機能、すなわち：（１）テストプローブの角度又は直線変位を測定するための参照位置を提供すること及び（２）テストプローブを、調査しない組織との接触から保護するが調査される組織に達するよう移動させること、を有する参照プローブを実施するのが適切である。例えば、調査する深さを設定するために、皮膚の表面上に三脚セットを有する一方、テストプローブの上方のチューブが、皮膚の表面と調査する組織との間を延びる組織からテストプローブを離すよう作用するのが適切である。このケースでは、三脚が摺動するよう調整可能なクランプでチューブを留めて深さを調整することができる。
【００１６】
これらの新たな方法及び器具は、一般により長い参照プローブ及びテストプローブを必要とする。例えば、患者の皮膚の表面から筋肉の内部の全ての部分に達するために、参照プローブが筋肉及びその大きさに応じて１乃至４インチ（２．５乃至１９ｃｍ）の長さを必要とする。テストプローブは、参照プローブの端部を超えて０．１乃至１インチ（２．５乃至２５ｍｍ）延びている。代償は、参照プローブの端部を超えてテストプローブが伸びるため、供試体の筋肉の部分とテストプローブの露出部分との粘弾性相互作用からの信号がより大きくなることである。参照プローブの端部を超えるテストプローブがより短くなると、供試体の筋肉の部分とテストプローブの露出部分との粘弾性相互作用からの信号がより小さくなるが、筋肉の中の壊死又は他の状態により、様々な機械的特性を有する組織の位置及び境界の正確な判定のための空間分解能が高い情報を与える。信号の強度及び空間分解能との間の同様な代償が、他の組織を調べるためのプローブの形状を決定するであろう。
【００１７】
プローブの形状及びコーティングに加えて、物質の特性を測定する際の特異性を高めるための他の方法が、参照プローブ及び調べる組織に対してテストプローブを移動させる方法を有している。特定の適用の特定の要請にしたがって、動きは直線状、線形振動、回転運動、及び／又は回転振動とすることができる。米国特許出願第１１／４１７，４９４号及び米国仮特許出願第６０／９２１，７８８号に記載されているように、物質の中への押し込みのケースでは弾性定数、クリープ及び硬さといった重要な物質特性を得るための理論的基礎及び粘弾性物質の粘弾性特性を判定するための他の方法を有するためにいくつかのケースでは線形振動が有用である。回転器具は、直径が０．７乃至１．５ｃｍの携帯するのに便利な大きさに容易に製造できる。振動駆動信号で回転振動を駆動することができ、振動位相及び振幅を検出し得る。位相は、テストプローブと組織との間の相互作用のエネルギ散逸に関心がある場合に、抗体でコーティングされたテストプローブのケース又は他のケースでは、特に関心がある。特定の実施例では、コーティングのマイクロパターンによって信号を増大させる。例えば、３０度の角度幅でテストプローブの軸に平行に加えられる（テストプローブのシリンダの周りの６の抗体及び６の他の交互に並ぶストライプ）、別のコーティングのストライプ又は裸のストライプと交互に並ぶ抗体のコーティングのストライプを提供することができ、１乃至３０度のオーダーの回転振動に特に有用である。
【００１８】
抗体又は他のコーティングしたテストプローブの組織との相互作用力は、十分に大きいため容易に測定できる。例えば、Ａｔｏｍｉｃ  Ｆｏｒｃｅ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅによる１０乃至３００ｐＮの範囲の単分子の相互作用力の測定が、「Ｓａｃｒｉｆｉｃｉａｌ  ｂｏｎｄｓ  ａｎｄ  ｈｉｄｄｅｎ  ｌｅｎｇｔｈ  ｄｉｓｓｉｐａｔｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ａｓ  ｍｉｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｆｉｂｒｉｌｓ  ｓｅｐａｒａｔｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｂｏｎｅ  ｆｒａｃｔｕｒｅ」［３］と題されるＦａｎｔｎｅｒらの論文に記載されている。
【００１９】
このような相互作用力によって、多くの分子結合で並列に組織に結合するテストプローブを回転又は往復運動させようとする場合に見い出す力の１桁分の推定が可能となる。（１０ｎｍ）２当たり１分子の分子密度、５０ｐＮの分子当たりの相互作用力、テストプローブ上の４０ミクロン幅及び５ｍｍの長さのコーティング領域４０及び１％の摩擦結合を仮定すると、５０ｐＮ／分子×４０ミクロン×５ｍｍ×１分子／（１０ｎｍ）２×０．０１＝１ｍＮの力を得る。０．１８ｍｍの直径のテストプローブの周りに２０のこのような細片がある場合、トータルの相互作用力は２０ｍＮとなり、測定範囲である。先端部の完全なコーティングは２８ｍＮをもたらす。
【００２０】
プロトタイプの器具での実験では、発明者は、直径０．３７５ｍｍのテストプローブで、１乃至１０ヘルツの周波数でテストプローブと平行な振幅運動で作動する０．１ｍｍ乃至１ｍｍの参照プローブに対する露出長さが１０ｍｍのテストプローブにおいて、非鉱化組織で０．２乃至１０ニュートンの範囲の力を経験している。これらの力は、Ｆｕｔｅｋ，Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ及び他の企業によって市販されているロードセルによって容易に測定できる力である。これらの力は、（０．２乃至１０ニュートン）×０．１８７ｍｍ＝０．０３７乃至１．８７×１０−３ニュートンメートルの範囲のトルクを発生させる。これは、様々な企業によって市販されているトルクセンサで利用可能な範囲において低価格で測定可能である。Ｏｍｅｇａが０乃至０．１７５Ｎｍの範囲のモデルＴＱ２０２−２５Ｚを提案している。Ｆｕｔｅｋが０乃至０．５Ｎｍの範囲のＦｕｔｅｋモデルＦＳＨ０２００２トルクセンサを提案している。実際の機器は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ及びＯｍｅｇａといった企業によってひずみゲージを具えて作製された特注のトルクセンサの利益を享有する。トルク又は力用の特注のセンサを作製する１つの利点は、小型化及びワイヤレス機器の作製のし易さである。例えば、ＭｉｃｒｏＳｔｒａｉｎが複数のひずみゲージの結果をモニタして送信し得るＡｇｉｌｅ−Ｌｉｎｋワイヤレスデータ取得システムを提案しており、同時にこれにより、ひずみゲージからの読み出しシステム及びワイヤレス送信システムを提供している。また、必要な範囲におけるトルクを測定するための簡単な機械的システムを以下に示す。
【００２１】
本発明の実施例の１つの種類が、プローブアッセンブリを加えることによって、市販の粘度計、血流計又は微小血流計を含んでいる。一般に、組織への適用として回転するテストプローブは、典型的な市販の粘度計の標準的なプローブよりも直径が小さい。しかしながら、テストプローブ、特に適切にコーティングしたテストプローブの組織とのより強い相互作用が、一般にテストされる標準的なプローブの液体との弱い相互作用と比較して、より小さい直径に対する補償を補助する。
【００２２】
プローブアッセンブリは、参照プローブ及びテストプローブから成り、鍼療法の針と同じくらい小さくすることができ、市販のトルク及びひずみゲージも具えている。特に、３３口径の注射針が、鍼療法の針の直径である０．１８ｍｍ乃至０．３ｍｍの範囲内のほんの０．２１ｍｍの外径を有している。このようなケースでは、テストプローブが、３３口径の注射器の内径である０．１１ｍｍよりも直径が小さくなければならない。このような小さなワイヤは、テストプローブの製造で使用するために容易に入手でき：チタン又は医学的に承認されたステンレス鋼が組織での使用に適している。代替的に、内径がそれぞれ０．２１及び０．１８ｍｍの２７又は２８口径の注射器が、直径が０．１８ｍｍの市販の小径の鍼療法の針を使用できる。鍼療法の針と同じくらい小さなプローブアッセンブリの使用により、鍼療法が麻酔なしになされるように、麻酔なしに組織の試験が可能となる。代償は、力又はトルクの信号がテストプローブがより小さくなることでより小さくなることである。さらに、小径の複雑な形状のテストプローブを製造することが多少さらに難しくなることである。針生検の先例に基づいて直径が数ｍｍまでのテストプローブをある組織に使用できる。より大きなプローブのケースでは、局部麻酔を使用できる。
【００２３】
また、本発明を鍼療法に使用できる。本発明によって可能となる、参照プローブによって規定される緻密な領域におけるテストプローブの正確な移動を、鍼療法の治療上の利点を最適化できる。参照プローブが無い場合でも、本発明によって可能となる正確な移動は、あるケースでは、手動よりも治療上好ましい。
【００２４】
０．１ｍｍの直径の微小針は現在チタンで製造されている[４]。微小針技術は、精密な形状の小径のテストプローブ又は参照プローブを提供できる点で有用である。
【００２５】
本器具のプローブアッセンブリの挿入及び配置を画像処理によって案内し得る。例えば、プローブアッセンブリが挿入される際にリアルタイムで超音波画像処理を行うことができる。ＭＲＩ又はＣＡＴスキャンが検査が必要な部位をマッピングすることができる。他のケースでは、手触診が、乳癌の診断といった検査のための部位を見つける。医療用ロボットがプローブアッセンブリを挿入して、テストプローブの露出した感度の高い部分を画像処理技術によってマッピングされた部位に置くことができる。
【００２６】
任意に、石英又はグラスファイバといった透明のテストプローブを使用して、検査部分から分光学的情報といった物質の他の特性を得ることができる。例えば、Ｅｄｍｕｎｄ  Ｏｐｔｉｃｓによって、鍼療法の針の範囲の０．１８ｍｍ乃至０．３０ｍｍである０．２１ｍｍの外径を有する３３口径の注射器に収まる０．１４ｍｍの外径の光ファイバが市販されている。これらのファイバは溶融シリカコアを有しており、可視及びＵＶ分光法の双方で使用できる。特に、ラマン分光法が組織についての情報を提供するのに有望である[５]。この情報を、本発明のように、組織の中に光学的に透明なテストプローブを配置することによって強化する。また、例えばテストプローブを回転又は往復移動させることによって、分光学的情報を局所的な物質の特性の機械的な測定に関連付けるのが有用である。さらに、テストプローブを参照プローブに対して出し入れすることで、チョッパと同様な機能を有することができ、組織からの信号をバックグラウンド信号と交番する。そして、例えば蛍光からのバックグラウンド信号を組織からの信号から除去して、感度及び線形性を最適化し得る。
【００２７】
本器具の特定の実施例を内視鏡と組み合わせることができるため、内視鏡によって視ることができる組織の物質特性についての情報を与える。それらを内視鏡に取り付けることができ、内視鏡と一体化し又は内視鏡から独立して作動する。
【００２８】
ある適用例では、参照プローブをカバーするシース又は複数のシースを有するのが望ましい。これらの複数のシースは、管状の参照プローブに嵌る複数のチューブから成る。このようなシステムの使用の一例として、皮下注射器の針のように鋭いシースが、組織への貫通を補助でき、組織に貫通する際にシースの中に保持され得る参照プローブは先の丸い端部を有してテストの際に参照プローブを超えて露出するテストプローブの領域をさらに良く規定できる。本発明の本実施例の実施を示す図面は、米国特許出願第１１／４１７，４９４号にある。また、本明細書の方法を用いて他の組織にこのタイプのプローブを使用できる。また同様に、米国特許出願第１１／４１７，４９４号及び米国特許出願第６０／９２１，７８８号に示す様々な形状のテストプローブを、特に本発明の方法を用いて他の組織に使用できる。
【００２９】
他の出願について、端部が閉じた参照プローブを有し、参照プローブの側の開口する切り口のみを通って組織にさらされたテストプローブを有するのが望ましい。この開口は、例えば、参照プローブの軸と揃った長さが０．１乃至１０ｍｍの長軸を有し、参照プローブの軸と直交する長さが参照プローブの直径の０．０５乃至１．０倍の短軸を有する楕円形とすることができる。また、開口は矩形状又は他の形状とすることができる。このようなタイプのプローブアッセンブリは、閉じた参照プローブが組織に貫通する際に、損傷又は汚染から脆いテストプローブを保護し得る。開口がテストすべき組織の領域に位置するように、所望の深さに組織に貫通した後に、テストプローブが参照プローブの中で回転又は往復移動でき、開口を通って露出するテストプローブの部分と開口に近接する組織との相互作用がテストされる。任意に、ここで記載するプローブアッセンブリとともに図７に示すようなシステムを使用することで、参照プローブの開口がテストされる組織に配置された状態で参照プローブが所望の位置に来るまで、テストプローブを参照プローブの外に保持できる。その際にテストプローブを参照プローブの中に挿入できる。これにより、参照プローブが挿入される際のテストプローブの汚染の可能性をさらに最小限にする。また、側部に開口を具えて端部が開口した参照プローブを使用できる。テストプローブが参照プローブの端部の開口を超えて突出しない場合、組織とテストプローブとの主要な相互作用は、依然として参照プローブの開口の近くの組織にある。
【００３０】
上記のように、力及び動き及び／又は参照プローブに対するテストプローブのトルク及び回転を測定するための測定ヘッドを、上記の米国特許出願第１１／４１７，４９４号、米国仮特許出願第６０／９２１，７８８号、及びＨａｎｓｍａらの論文[１]（以下、「従来技術」）のように説明し得る。しかしながら、本発明者は、よりコンパクトに且つ非鉱化又は軟組織の適用に最適化されるよう設計された新たな測定ヘッドを示すこととする。
【００３１】
図１Ａは、本発明者の従来技術において、テストプローブ１０２が、供試物質１０８の表面を、実質的に供試物質１０８の面上に載置される参照プローブ１０４に対して測られる距離だけ凹ませることを示す。供試物質１０８を参照プローブ１０４が貫通する別の層１０６で覆うことができ、又は供試物質１０８を露出させることができる。
【００３２】
図１Ｂは、本発明の特定の実施例において、テストプローブ１１２が、供試物質１０８の表面だけではなく内部も調べることができることを示す。テストプローブ１１２は、供試物質１０８を貫通できる参照プローブ１１４を超えて突出する部分１２２において、供試物質１０８の物質特性に対して感度が高い。参照プローブ１１４に対するテストプローブ１１２の往復移動又は回転を測定する。テストプローブ１１２及び参照プローブ１１４から成るプローブアッセンブリの位置決めを、別の物質１２０の表面上の任意の止め具１１８によって決定し得る。この別の物質１０６は、皮膚及び供試物質１０８といった筋肉を覆う下にある軟組織から成る。露出するテストプローブ１２２の領域を、参照プローブ１１４を移動させることによって変えることができる。あるケースでは、参照プローブでカバーすることによって、プローブアッセンブリの挿入の際に組織との接触からテストプローブ１１２を保護するのが望ましい。調べるべき所望の領域に達した後に、参照プローブ１１４を部分的に引き出して、テストプローブ１２２の端部を露出させることができる。これは、テストプローブが光ファイバのため脆い場合又は使用するまで保護すべきコーティングを有する場合に望ましい。
【００３３】
図２Ａは、テストプローブ２０８の外側の参照プローブ１１４との摩擦が及んでいる軟らかい弾性層２０４を覆う固い物質２０２から成る特定の実施例１１８ａを示す。図２Ｂは、任意の止め具１１８ｂが、テストプローブ２０８の外側の参照プローブ２０６を留めることができる位置決めネジ２１２を有する固い物質２１０から成ることを示す。図２Ｃは、任意の止め具１１８ｃが、テストプローブ１１２の外側の参照プローブ１１４にネジ２１６によって締結されるクランプ２１４から成ることを示す。図２Ｃは、参照プローブ１１４を凹ませ又は壊す危険性無しに所定の位置に便利且つ安全に留めることができるため、好適な実施例である。
【００３４】
図３は、他の組織３０８によって覆われた組織３０６の内部の参照プローブ３０４に対するテストプローブ３０２の回転によって発生するトルクを測定するためのコンパクトな測定ヘッドを示す。参照プローブ３０４は、Ｌｅｕｒフィッティング３１０によって測定ヘッドのケース３１２に固定されている。代替的に、ねじ込み継ぎ手、摩擦嵌合、クランプ又は他の手段によって、参照プローブ３０４を測定ヘッド３１２に固定し得る。テストプローブ３０２の上端は、指標環３１６の中でシャフト３２０に結合される磁石３１８に押し付けられる強磁性プラグ３１４を終端とする。シャフト３２０は、ボールベアリングといった低摩擦ベアリング３２２を貫通しており、ステッピングモータ又はシンプルなモータであるモータ３２４のシャフト３２６の一端に他端が結合されている。モータ３２４のシャフトの他端は、別の低摩擦ベアリング３３０を貫通してトルクセンサ３３２を終端とするシャフトに結合されている。モータ３２４及びトルクセンサ３３２の導線が、マルチピン電気コネクタ３３４に向けてケース３１２を通り抜けている。作動時に、テストプローブがモータ３２４によって連続的運動、断続的運動又は振動性運動で回転する際に、テストプローブ３０２と組織３０６との相互作用によって発生するトルクを測定する。
【００３５】
図４Ａは、他の組織４０８によって覆われた組織４０６の内部の参照プローブ４０４に対するテストプローブ４０２の回転によって発生するトルクを測定するための別のコンパクトな測定ヘッドを示す。参照プローブ４０４は、Ｌｅｕｒフィッティング４１０によって測定ヘッド４１２のケースに固定されている。他の実施例にも当てはまるように、代替的に、参照プローブ４０４をネジ嵌合、摩擦嵌合、クランプ又は他の手段によって測定ヘッド４１２に固定し得る。テストプローブ４０２は、指標環４１６の中でシャフト４２０に結合される磁石４１８に押し付けられる強磁性プラグ４１４を終端とする。シャフト４２０は、低摩擦ベアリング４２２さらには別の低摩擦ベアリング４２４を貫通しており、他端が、位置決めネジで環４２８によってシャフト４２０に保持された角度スケール４２６に結合されている。またそれは、ボール４３２を終端とする細いワイヤ４３０に結合されている。図４Ｂは、スケール４２６及び細いワイヤ４３０の平面図を示す。動作時に、図４Ｃに示すように、ボール４３２が指４３４で押されシャフト４２０にトルクを与える。トルク量を角度の目盛り付きのスケール４２６から読み取ることができる。シャフトを目盛り付きのトルクセンサに結合することによって、これらの角度をトルクに変換し得る。この目盛りはワイヤ４３０の直径に依存している。実際には、０．００３乃至０．０１０インチ（０．０８乃至０．２５ｍｍ）の範囲の直径のステンレス鋼又はバネ鋼のワイヤを用いて、軟組織の測定のために適切なトルクを与えた。
【００３６】
図５Ａは、往復移動ではなく回転を有する他の測定ヘッドとともに図３及び図４に示す測定ヘッドに適したテストプローブ５０２の端部の様々な形状を示す。このようなケースでは、テストプローブの端部５０４を、物質５０６を加えることによって参照プローブ５０８の外径まで大きくすることができる。このような余分な物質は、図５Ｂに示すような円筒形５０６ｂ、図５Ｃに示すような丸いコーナー５０６ｃを有する正方形とすることができ、又は図５Ｄに示すような細長形状５０６ｄを有する。他の可能性のある形状は、楕円形又はカムのような偏心形である。一般に、円筒形からの逸脱が大きくなるほど、所定の回転に対するトルク信号が大きくなるが、組織の損傷に対する可能性が高くなる。また、これと同じ一般的原理が、直線運動を用いるテストプローブに適用される。
【００３７】
図６は、参照プローブ６０４に対するテストプローブ６０２の往復移動によって発生する力を測定するよう設計されたコンパクトな測定ヘッドを示す。このケースでは、参照プローブ６０４がネジ６０８によってケース６０６に保持されている。テストプローブ６０２の上端は、シャフト６１４に保持された磁石６１２に取り外し可能に取り付けられた強磁性のシリンダ６１０を終端とする。このシャフト６１４は、力を測定するためのロードセル６１６に結合されている。ロードセル６１６は、絶縁体６１８、電気遮蔽６２０、別の絶縁体６２２及び圧電積層体６２４に結合されている。この圧電積層体６２４は、例えば、４０ミクロンの変位を発生させるＴｏｋｉｎ  ｍｏｄｅｌ  ＡＥ０２０３Ｄ４４Ｈ４０といった多層の圧電アクチュエータとすることができる。圧電積層体６２４の他端は、ケース６０６にねじ込むエンドキャップ６２６に結合されており、ネジ付きの固定リング６２８によって所定の位置に保持される。参照プローブ６０４を超えてテストプローブ６０２が突出する量を、ネジ６０８を緩めてケース６０６に対して参照プローブ６０４を滑らせ、その後でネジ６０８を再び締めることによって、又は固定リング６２８を緩めてケース６０６に対してネジ付きのエンドキャップ６２６を回転させ、その後で固定リング６２８を再び締めることによって、調整できる。本実施例は、圧電積層体６２４が、部品６０２、６１０、６１２、６１４、６１６、６１８、６２０及び６２２の余分な重量により荷重がかかった場合でも、１０ｋＨＺを超える共振周波数を有するため、広範囲の周波数を測定するのに特によく適している。
【００３８】
図７は、対象とする組織７０６の中でテストプローブ７０２及び参照プローブ７０４の位置を調整するための新たな固定具を具えた別の測定ヘッドを示す。まず（ステップＡ）、固定具７０８が患者の皮膚の上又は植物の表面に配置される。任意に、それをＭＲＩ又は他の画像装置からの情報に基づいて位置決めし得る。それを、固定具の外に突出するタブ７１０及び７１２の上方のテープ（図示せず）で所定の位置に保持し得る。次に（ステップＢ）、参照プローブ７０４及び参照プローブホルダ７１４から成り、任意に画像装置又は他の方法によって判定される参照プローブアッセンブリを固定具７０８の中に挿入する。固定ネジ７１６が参照プローブホルダを所望の場所に保持し得る。次に（ステップＣ）、テストプローブ７０２を、画像装置又は他の技術によって判定された深さに、組織の中に挿入できる。固定ネジ７１８が、所望の場所にテストプローブホルダ７２４を保持できる。ある位置での測定の後に、固定ネジ７１８を固定しながら固定ネジ７１６を緩めることによって、テストプローブ−参照プローブアッセンブリ全体を、新たな位置に移動できる。代替的に、固定ネジ７１６を固定しながら固定ネジ７１８を緩めることによって、所定の位置の参照プローブ７０４に対するテストプローブ７０２の突出量を変えることができる。上述の図面に示すような及び従来技術のような多くの様々な測定ヘッドに対して、このようなシステムを使用できる。
【００３９】
また、図７のステップ図８Ｃの部分は、手動のワイヤレス操作に関する新たな測定ヘッドを示す。テストプローブ７０２が、ロードセル７２２（これは、回転運動に対しては代替的にトルクセンサである）に結合されたシャフト７２０に保持される。ロードセル７２２は、ケース７２４に結合されたプラグ７２８を通るネジ７２６によってケース７２４に結合される。ロードセル又はトルクセンサ７２２のひずみゲージからの荷重が、プラグ７２８を通過し、ひずみゲージ出力回路及び例えば、上述のようなＭｉｃｒｏＳｔｒａｉｎ  Ａｇｉｌｅ−Ｌｉｎｋのワイヤデータ取得システムを用いることによって、ワイヤレストランスミッタ７３０に送られる。ネジ付きのキャップ７３４を通してアクセスできるバッテリ７３２によってユニットに電源が供給される。使用中に、固定ネジ７１６又は固定ネジ７１８を緩め、手でケース７２４を往復移動又は回転させ、得られる力又はトルクをそれぞれモニタする。
【００４０】
図８Ａ乃至図８Ｃは、標準的な力で歯に押し付けられるテストプローブを引き出す際の付着力の違いによって虫歯と割れ目を区別するよう設計された歯科に関する３つの実施例を示す。図８Ａでは、テストプローブ８０２が、それが曲がってポイント８０６で参照プローブ８０４に接触するまで、歯に押し付けられる。確認は、接触に対する可聴式のクリック又は歯科医の手への接触感である。そして、テストプローブ８０２を引き出し、接触ポイント８０８で参照プローブ８０４に接触させるのに力が十分であるかどうかを判断する。力が十分である場合、虫歯と診断され、そうでない場合は、割れ目と診断される。テストプローブ８０２及び参照プローブ８０４はハンドル８０９に取り付けられる。
【００４１】
図８Ｂは、電気的読み出し部の実施例を示す。１片の参照プローブ８１２とテストプローブ８１０との接触が、適正なテスト力に達していることを示す。このような接触によりバッテリ８１６によって電源が供給される電気ランプ８１４が点灯する。引き出す際に、虫歯を示す他の参照プローブ８１８片とテストプローブ８１０との接触が、好適には異なるカラーの別のランプ８２０の点灯によって明らかになる。ランプ及びバッテリをハンドル８２１の中に組み込むことができる。接触に関する可聴式の音は、ある歯科医にとって好ましく、点灯するランプとともに音を出すようにしたり又はランプ無しにすることができる。
【００４２】
図８Ｃは、歯科での適用及び体腔内部の他の適用に好適な直角のテストプローブ８２２を、発明者の従来技術の適用例とともに図６及び図７に示すような本願の直線状な測定ヘッドによって動かし得ることを示す。測定ヘッドの前の図面ではテストプローブに直線的に結合されていたシャフト８２４は、その代わりにテストプローブ８２２に結合されたレバー８２６を押すことができる。このような方式の利点はシャフト８２４の動きを拡大することであるが、これは、シャフトが図６に示すような圧電素子によって動かされる場合にはこれらの圧電素子が範囲を制限するために好ましい。このような方式の欠点は、湾曲部８２８を曲げるための力がテストプローブと供試物質との間の力に加わり、湾曲部を曲げるための力を差し引くことによって補正する必要があることである。
【００４３】
図９Ａ及び図９Ｂは、連続的な読み出しに関する実施例の２つの断面図を示す。テストプローブ９０２は、平らな領域に取り付けられた２つのひずみゲージ９０４及び９０６を有している。ひずみゲージを具えた領域は、軟らかいゴム又はプラスチックのシース９０８で覆われており、例えば、唾液及び歯科治療の際に洗浄するための水といった流体からひずみゲージを保護する。ひずみゲージ９０４及び９０６からのワイヤが、ハンドル９１０を通って電気コネクタ９１２に延びている。ひずみゲージ９０４及び９０６は、任意に、Ａ−Ｂモードで動作して信号を増加させて温度変化を部分的に補償することができる。このコネクタ９１２を、遠隔の電子機器又はワイヤレス送信器及びバッテリに延びるケーブルとともに使用して、ひずみゲージ９０４及び９０６からの結果をモニタし、例えば、上述のＭｉｃｒｏＳｔｒａｉｎ  Ａｇｉｌｅ−  Ｌｉｎｋ  ワイヤレスデータ取得システムといった離れた電子機器に送信できる。軟らかいゴム又はプラスチックのシースは、測定された力にある成分を加えるため、電子機器により差し引くことによって補正する必要がある。また、コネクタ９１２に直接取り付けられるコンパクトな電子機器パッケージを構築することができる。このような電子機器パッケージ又は遠隔電子機器は、可聴音又は光信号、又は適切な適用力に達し、引き出し力が歯科の適用で虫歯を治療するのに十分大きいか否かという他の表示部を駆動する、適用力及び引き出し力のための閾値検出器を含めることができる。
【００４４】
本発明の実施例の他の歯科的適用が、Ｘ線によって明らかになる虫歯とともに、歯肉及び例えば、歯根管である歯根の下部とその下の骨との間の他の口の組織の状態の評価を含んでいる。
【００４５】
図１０Ａ及び図１０Ｂは、参照プローブに対して直線状のテストプローブを移動させるための機構の２つの例を示す。図１０Ａは、（通常はロードセルを介して）テストプローブに結合される内部ワイヤ１００２及び参照プローブに結合される外部のシース１００４から成るＢｏｗｄｅｎケーブルである。内部ワイヤ１００２は、モータ１０１８によって回転するディスク１０１６にピン１０１４を介して結合されるシャフト１０１２にピン１０１０を介して結合される、ベアリング１００８を通って延びるシャフト１００６に結合されている。このモータ１０１８はギヤボックスを含めることができ、一定のスピードで作動し又はスピードを調節し得る。また、このモータ１０１８は、調節可能な振幅を有する振動運動を通して内部ワイヤ１００２を駆動させる振動といった、より複雑な動きのためのステッピングモータとすることができる。モータ１０１８はベース１０２０に取り付けられている。ベアリング１００８及び外部のシース１００４のホルダ１０２４のための支持部１０２２がベース１０２０に取り付けられている。ホルダ１０２４は固定ネジ調整部（図示せず）を有しており、外部のシース１００４及び内部ワイヤ１００２の相対位置を調整することができる。
【００４６】
図１０Ｂは、参照プローブに対して真っ直ぐな方法でテストプローブを動かすための油圧機構を示す。テストプローブに結合されたシャフト１０２６の他端が、リニアベアリング１０３２によって支持されベローズ１０３４に結合されたシャフト１０３０に結合されたロードセル１０２８に結合されている。このベローズ１０３４は、アクシアル（ａｘｉａｌ）のピストンポンプ又はシンプルなピストンポンプ又は複雑な動きのためにステッピングモータによって動作するポンプといった、離れた油圧ポンプ（図示せず）に結合された油圧ライン１０３６に結合されている。油圧ライン１０３６、ベローズ１０３４、及びベアリング１０３２が、図３、４、６及び７に示すような方法で又は参考文献６及び７のような方法で、参照プローブ（図示せず）に結合されたケース１０３８に取り付けられている。同様に、図３、４、６及び７に示す方法で又は従来技術の方法で、シャフト１０２６をテストプローブ（図示せず）に結合し得る。
【００４７】
本発明の上述の実施例は、大部分が比較的コンパクトで容易に携帯でき、手で患者、動物又は植物の中に挿入し得ることに留意されたい。本発明者の上記の技術とある程度同じようなより大きな且つより多用途の実施例を、図１１に示す。
【００４８】
テストプローブ１１０２が、任意のトルクセンサ及び角度センサ１１０６に結合されたシャフト１１０４に結合され、さらに任意のトルク発生器１１０８に、さらに任意の直線変位センサ１１１０に、さらに任意の力センサ１１１２に、最後に任意の力発生器１１１４に結合されている。参照プローブ１１２０が、参照プローブホルダ１１２２を介してトランスデューサ及び発生器を保持するハウジング１１２４に結合されている。ハウジング１１２４を、任意のｘ、ｙ、ｚ力センサ１１２６及び任意のｘ、ｙ、ｚ変換装置１１２８を含む支持部によって、供試試料に支持及び配置し得る。ｘ、ｙ、ｚ変換装置１１２８によるハウジングの位置決めを、測定及び制御電子機器１１３２を介して、ｘ、ｙ、ｚ力センサ１１２６及び任意の直線変位センサ１１１０及び任意のトルクセンサ及び角度センサ１１０６用の信号を記録するコンピュータ１１３０によって制御できる。また、コンピュータ１１３０は、測定及び制御電子機器１１３２を通して任意のトルク発生器１１０８及び任意の力発生器１１１４を制御する。コンピュータは、Ｌａｂｖｉｅｗ又は同じようなプログラムを動作させて、患者の名前及び組織型といったテストされる組織に関連するデータを記録するとともに、プログラム制御、データ取得及びデータ解析を行う。
【００４９】
また、図１１は、ＭＲＩ又はＣＡＴといった画像装置によって特定された場所からデータを取得するのに必要な機器を示す。患者１１３４が、符号１１３８及び１１４０といったインデックスサポートによってテーブル１１３６の上に配置され、その後で撮像される。テーブル自体が撮像するのに適さない場合、台上の患者をテーブル１１３６の所定の位置にインデックスする必要がある。撮像の後に、テーブル１１３６が、テーブル１１３６にネジ１１４４及び任意のインデックスピン（図示せず）で取り付けられたブラケット１１４２及び任意のインデックスピン１１４８及びネジ１１５０でｘ、ｙ、ｚ変換装置１１２８に取り付けられた別のブラケット１１４６から成るインデックスシステムを介して取り付けられる。全てのインデックスの目的は、コンピュータ１１３０の制御の下で、診断時に関心のある場所の画像の分析によって特定された位置にテストプローブ１１０２及び参照プローブ１１２０を位置決めし得るようにすることである。動作の際に画像処理がまず行われる。そして、画像を分析して関心のある場所を特定する。関心のあるこれらの領域のｘ、ｙ、ｚ座標をコンピュータ１１３０に送る。そして、ｘ、ｙ、ｚ変換器１１２８を場所の中に移動させ、コンピュータ１１３０がテストプローブ１１０２及び参照プローブ１１２０を物質の特性を評価するために関心のある特定の場所に位置決めする。代替的に、コンピュータ１１３０に、テストプローブ１１０２を挿入部位の上方の適切な横方向のｘ、ｙ位置に位置決めさせることができ、その後で医師が手で器具を下げ、これにより、医師が挿入の間に視ることができるディスプレーによって又は可聴式信号によって示される時に、組織を感知し、所望のｚ点に達するまで適正な挿入スピード及び適切な力のために医師の判断及び技能を使う。このようなケースでは、挿入の間、ｚ方向への真っ直ぐなスライド移動を行って適正なｘ、ｙ位置を維持するのが有益である。
【００５０】
また、本システムを使用して、組織への貫通の前後にテストプローブ１１０２及び参照プローブ１１２０を引き出すことによって、生検試料を得ることができる。また、本システムを使用して、テストプローブ１１０２が光ファイバであり、この光ファイバの端部が光ファイバの光学分光計（図示せず）に結合されている場合、空間的に局在した分光イメージングを得ることができる。ＨＬ２０００光源及び特注の被覆を具えた分岐ファイバとともに最適に集光するよう構成されたＵＳＢ４０００分光計といった、このような目的に適した多くの光ファイバの光学分光計が市販されており、ＨＬ２０００光源からの入射光を関心のある場所に伝え、ＵＳＢ４０００分光計による分析のために入射光に起因する反射光又は蛍光を集光する。このようなケースでは、光ファイバのテストプローブ１１０２を、シャフト１１０４の内側の別の光ファイバに光学的に結合させ、シャフト１１０４及びケース１１２４の外の都合の良い場所に送り、分光計及び光源（図示せず）に結合することができる。
【００５１】
また、図１１に示すのと同じシステムを使用して、リアルタイムの超音波画像を物質特性の測定と組み合わせることができる。このようなケースでは、画像処理を物質特性の測定と同時に行い、インデックスを必要としない。テストプローブ１１０２及び参照プローブ１１２０を、超音波画像でそれを観察することによって関心のある場所に案内し得る。
【００５２】
図１２は、本発明の現在において好適な実施例の測定ヘッドの別のバージョンの詳細図である。このバージョンは、（軟骨、皮膚又は他の組織の表面を探査するための米国特許出願１２／０７９，４４４に記載された器具によるこのような使用のために構成された）Ｔｉｓｓｕｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔとして使用するよう設計されている。このようなバージョンでは、テストプローブ１２０２が、特に鋭い２５口径の皮下注射針である参照プローブ１２０４の針を貫通する場合、０．００９″の直径の尖った磁性ステンレス鋼のロッドである。他端において、ＬＶＤＴ１２１２（例えばＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ  ＭＨＲ０２５）のコア１２１０に結合されたシャフト１２０８に取り付けられた永久磁石１２０６に取り付けられている場合、テストプローブの直径は０．０６２″である。これはさらに、ロードセル１２１４（例えば、Ｆｕｔｅｋ  ＬＳＢ２００又はＳｅｎｓｏｔｅｃ  Ｍｏｄｅｌ３４精密小型ロードセル）、さらには、磁場アッセンブリ１２２２の可動コイル１２２０から成るボイスコイルアクチュエータ（ＢＥＩ  Ｋｉｍｃｏ  Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ  ＬＡ１６−２７−０００Ａの改良バージョン）とともに２つの曲がり部から成る力発生器１２１６に結合する。
【００５３】
曲がり部は、米国特許出願第１２／０７９，４４４号でより詳細に記載されており、力発生器の動きを案内して確実に軸外の動きをほぼ無くするよう含まれている。曲がり部の構成は、垂直リングを介して外側の薄くて水平の膜に結合された大きくて水平の薄い内部の膜から成る。力発生器１２１６は、固定具１２１８によってキャップされた内殻１２２４に固定されている。力発生器１２１６が外殻１２２６の中に保持される。外殻は、ＬＶＤＴ本体１２１２を支持するノーズ片１２２８に結合される。ＬＶＤＴ本体１２１２の位置をゼロに調整することができ、そうでなければ、細かいネジ１２３０でＬＶＤＴ１２１０、１２１２からの信号を調整して位置決めネジ１２３２で所定の位置に固定し得る。また、ノーズ片１２２８が参照プローブ１２０４をきつく支持する。参照プローブ１２０４は、ノーズ片１２２８の中にネジ込まれ、刻み付き固定ナット１２４０で所定の位置にきつく保持される雄のＬｅｕｒフィッティング１２３８に整合する。
【００５４】
ロードセル１２１４からの力信号及びＬＶＤＴ１２１０、１２１２からの距離信号とともに、力発生器１２１６を作動させるための電気信号が、電気コネクタ１２４２（ＡＭＰ  ２８ピンコネクタ）を通過する。明りょうのため結合ワイヤを図示していない。
【００５５】
動作時に、参照プローブ１２０４を供試物質の組織１２５０の中に挿入する。任意に、組織１２５０を、皮膚を含む他の組織１２５２の層でカバーすることができる。
【００５６】
ここで示すＴＤＩプロトタイプが、任意に調整可能なコンプライアンスを有する。ネジ１２５４を、力発生器のコンプライアンスを調整するために使用する。このネジは、力発生器１２１８の緩衝装置に載置されたゴム片１２５６、Ｓｏｒｂｏｔｈａｎｅ、歯茎ラバー又は他のエラストマーを押し付け、緩衝装置の有効バネ定数を高めることができる。Ｓｏｒｂｏｔｈａｎｅといった粘弾性物質が、より非線形ではあるがより良好な振動の減衰を与える。ネジが引っ込む限界では、緩衝装置の有効バネ定数（コンプライアンス）は、約０．００５Ｎ／ミクロンである。それは、硬い組織に使用される。このようなケースでは、緩衝装置のコンプライアンスは、硬い組織の有効バネ定数よりも非常に小さく、力発生器によって発生する力は、硬い組織に加わる力とほぼ同じである（ＴＤＩが大体力制御される）。
【００５７】
おそらく皮肉なことに、軟組織のために緩衝装置を固くするのが望ましい。ポイントは、軟組織のために緩衝装置のコンプライアンスが、軟組織の有効バネ定数よりもあまり大きくないことである。より軟らかい緩衝装置を製造することが困難であるため、反対のアプローチを取り、（ブロック又はゴム又は他のエラストマー材料１２５６を緩衝装置１２１８の上部に押し付けることによって）緩衝装置の固さが組織の固さよりも大きくなるまで緩衝装置を固くする。
【００５８】
図１２Ｂは、テストプローブ１２０２及び参照プローブ１２０４の拡大図である。ここに記載された参照プローブ１２０４は、２５口径の皮下注射針で作製される。他の参照プローブが、３０口径乃至１４口径の範囲のサイズを有する。小径の利点は、組織の損傷がより小さくなり、鍼療法において見られるように麻酔なしに患者に使用する可能性を有することである。大径の利点は、より固くなって、コーティングされたテストプローブといった複雑なテストプローブにより適合することである。
【００５９】
ＴＤＩは、抗体をコーティングしたテストプローブと組織との間の相互作用力を測定できる。これにより、原子間力顕微鏡[７]で現在可能となっている単分子の相互作用の測定が可能となる。２０乃至１４０ｐＮの範囲の破断力が、Ｓｉｎｇｌｅ−ｃｅｌｌ力分光法[８]で受容体−リガンド相互作用のために測定される。このような相互作用力によって、多くの分子結合で並列に組織に結合するテストプローブを回転又は往復運動させようとする場合に見い出す力の１桁分の推定が可能となる。１０ｎｍ２当たり１分子の分子密度、５０ｐＮの分子当たりの相互作用力、４×１０−６ｍ２の面積のコーティング領域（テストされるプローブの露出面積）及び１％の摩擦結合を仮定すると、５０ｐＮ／分子×４×１０−６ｍ２×１分子／１０ｎｍ２×０．０１＝２００ｍＮの力を得る。力に対するＴＤＩの現在の感度の下限は、１０ｍＮのオーダーのテストプローブと参照プローブとの間の摩擦、及び１ｋＨｚの帯域幅における５ｍＮのオーダーの本発明者の力トランスデューサの力のノイズに由来する。このため、コーティングした先端部を具えた分子の相互作用から予想される大きさの力を測定し得る。大きな問題は、特定の相互作用を隠す不特定の相互作用である。このようなマスキング効果を克服するための１つの方法は、供試組織に露出した側をコーティングしたテストプローブを、端部が閉じた参照プローブの壁の窓を通して使用することである。コーティングした側とコーティングしていない側とについて、テストプローブと供試組織との間の力の差を測定した。これは、それぞれが閉口の参照プローブの壁のスリットを通して露出したテストプローブの複数片の多層コーティングに自然に拡張できる。
【００６０】
本器具は様々な種類の組織（非常に軟らかい乳房組織から固い石化組織にわたる人体のほとんど全ての組織）で基本的な測定を行い得るが、ワイヤレス動作といった、より使用者に便利な態様が可能であることに留意されたい。特定の組織の特定の測定のための特別な器具を、多用途の器具全体のわずかな費用で開発し得る。例えば、軟組織用に、力発生器及び距離トランスデューサを、組織がモータ駆動システムの固さと比較して軟らかい限り、組織の特性とは無関係な一定量テストプローブを上下に移動させるシンプルモータに代えることができる。変位が既知であるため、測定するのに力のみを必要とする。周期的に振動する力の拡大を、組織の固さの測定のように、シンプルなメータ又は表示ライトで読むことができる。
【００６１】
図１２Ｃは、テストプローブ１２０２及び参照プローブ１２０４の端部の拡大である。両端が斜めになった参照プローブ１２０４の端部は、テストプローブ１２０２と参照プローブ１２０４との間の空間に入る軟組織を最小限にするよう設計されている。また、このような空間に入る軟組織を、図示するようにテストプローブ１２０２に向けて参照プローブ１２０４の端部をわずかに曲げることによって抑えることができる。テストプローブ１２０２と参照プローブ１２０４との間には一般に１０００分の数インチの空間があり、摩擦を最小限にする。このような空間が軟組織で満たされる場合、摩擦が上昇する。参照プローブ１２０４を手から離して、それを水又は溶媒で洗浄し及び／又は内径を通して内径の近くのワイヤ片を延ばし組織を押し付けることによって、軟組織を取り除くことができる。代替的に、参照プローブ又はテストプローブ／参照プローブ１２０４アッセンブリを交換し得る。
【００６２】
参考文献
以下の参照文献は、それぞれ参照することにより本書に盛り込まれている。
【非特許文献１】1. Hansma, Paul K., Turner, Patricia J., and Fantner, Georg E.: Bone Diagnostic Instrument. Rev. Sci. Instr. 77, 075105 (2006).
【非特許文献２】2. Ottensmeyer, Mark P., Salisbury, J. Kenneth: In Vivo Data Acquisition Instrument for Solid Organ Mechanical Property Measurement, In a book titled Medical Image Computing and Computer-Assisted Intervention - MICCAI 2001: 4th International Conference Utrecht, The Netherlands, October 14-17, 2001, Proceedings edited by Niessen, W., and Viergever, p. 975- 982, M. Springer Berlin / Heidelberg
【非特許文献３】3. Fantner, Georg E., Hassenkam, Tue, Kindt, Johannes H., Weaver, James C, Birkedal, Henrik, Pechenik, Leonid, Cutroni, Jacqueline A., Cidade, Geraldo, A. G., Stucky, Galen D., Morse, Daniel E. and Hansma. Paul K.: Sacrificial bonds and hidden length dissipate energy as mineralized fibrils separate during bone fracture. Nature Materials 4, 612 (2005).
【非特許文献４】4. Parker, E. R., Rao, M. P., Turner K. L., Meinhart, C. D., and MacDonald, N. C: Bulk Micromachined Titanium Microneedle. Journal of Microelectromechanical Systems 16, 289 (2007).
【非特許文献５】5. Timlin, Jerilyn A., Carden, Angela, Morris, Michael D., Rajachar, Rupak M. and Kohn, David H.: Raman Spectroscopic Imaging Markers for Fatigue-Related Microdamage in Bovine Bone. Anal. Chem. 72, 2229, (2000).
【非特許文献６】6. Staufer, U., Akiyama, T., Gullo, M.R., Han, A., Imer, R., de Rooij, N.F., Aebi, A.Engel, A., Frederix, P.L.T.M., Stolz, M., Friederich, N. Wirz, D.: Micro- and nanosystems for biology and medicine. Microelectronic Engineering 84, 1681, (2007).
【非特許文献７】7. M. Rief, F. Oesterhelt, B. Heymann, H. E. Gaub, Science 275, 1295 (February, 1997).
【非特許文献８】8. J. Helenius, C. P. Heisenberg, H. E. Gaub, D. J. Muller, Journal of Cell Science 121, 1785 (June 1, 2008).
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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