(57)【要約】  ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、ＣＧＲＰが関与する疾患（例えば、偏頭痛）の治療または予防において有用である式Ｉ（式中、変数Ａ１、Ａ２、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｊ、Ｒ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＹは本明細書中に記載されている通りである。）の化合物。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物のＣＧＲＰが関与する前記疾患の予防または治療における使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2010524931.tif 000059
［式中、
Ｂは
【化２】
2010524931.tif 000060
（Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは各々独立して炭素原子または窒素原子であり、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの２個以下及びＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＺの３個以下が窒素原子である。）
からなる群から選択されるビシクロヘテロ環であり、
Ｂは置換されていないかまたは各々独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂから選択される１から５個の置換基で置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは各々独立して
（１）置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）置換されていないかまたは各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル及びモルホリニルから選択される。）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は水素、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択される。）、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＯＲ９及び−ＳＯ２Ｒ１２から選択される。）、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ１２（Ｒ１２は置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択される。）、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは各々独立して水素、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択され、或いはＲ１０ａ及びＲ１１ａは連結して、置換されていないかまたは各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、フェニル及びベンジルから選択される１から５個の置換基で置換されており、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成する。）、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｏ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１から７個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）置換されていないかまたは各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択される１から５個の置換基で置換されているフェニル
から選択される１から７個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）置換されていないかまたは各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される。）、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−（ＣＯ）Ｒ９、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）オキソ、
（１）−ＳＲ１２、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、及び
（ｎ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼパニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル及びモルホリニルから選択される。）、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）置換されていないかまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１２，
（１２）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１４）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（１５）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１６）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１７）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１８）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ９、及び
（１９）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択され；
或いはＲ３ａとＲ３ｂ及びこれらが結合している炭素原子は連結して、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びピペラジニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）置換されていないかまたは各々独立して
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(iv)−Ｃ３−６シクロアルキル、
(v)置換されていないかまたは各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される。）
(vi)−ＣＯ２Ｒ９、
(vii)−ＮＲ１０Ｒ１１、
(xiii)−ＳＯ２Ｒ１２、
(ix)−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
(x)−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないかまたは各々独立して置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）置換されていないかまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（１）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｏ）オキソ
から選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ａ１及びＡ２は各々独立して結合及び−ＣＲ１３Ｒ１４−（Ｒ１３及びＲ１４は各々独立して水素、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されているＣ１−６アルキル、ヒドロキシ及びハロから選択される。）から選択され、
Ａ１及びＡ２の１個は場合により存在しなくてもよく；
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は各々独立して
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３の２個以下が−Ｃ（Ｒ５）＝であるように選択され；或いは
Ｇ１は
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され、−Ｇ２＝Ｇ３−は一緒になって
（１）−Ｓ−、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｎ（Ｒ１０）−
から選択され；
Ｊは
（１）＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（４）−Ｎ（Ｒ１５）−
から選択され；
Ｙは
（１）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−ＳＯ２−、
（５）＝Ｎ−、及び
（６）−Ｎ（Ｒ６ｂ）−
から選択され；
Ｒ４は水素、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択され；
Ｒ５は独立して
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ハロ、
（７）ヒドロキシ、及び
（８）−ＣＮ
から選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは各々独立して
（１）水素；
（２）置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないかまたは各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３から選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びモルホリニルから選択される。）
から選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル；
（３）置換されていないかまたは各々独立して置換されていないかまたは１から５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、置換されていないかまたは１から５個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルから選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないかまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１０）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択され、
或いはＲ６ａとＲ６ｂ及びこれらが結合している原子は連結して、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル及びジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）置換されていないかまたは各々独立して
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(iv)−Ｃ３−６シクロアルキル、
(v)置換されていないかまたは各々独立してＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される。）、
(vi)−ＣＯ２Ｒ９、
(vii)−ＮＲ１０Ｒ１１、
(xiii)−ＳＯ２Ｒ１２、
(ix)−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
(x)−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないかまたは各々独立して置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、置換されていないかまたは１から６個のハロで置換されてる−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）置換されていないかまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｏ）オキソ
から選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ１５は
（１）水素、
（２）置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）置換されていないかまたは各々独立して
(i)−Ｃ１−６アルキル、
(ii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ及び
(v)トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されているフェニル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、及び
（ｊ）トリフルオロメチル
から選択される１から７個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキル；及び
（３）置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される。）
から選択され；
ｍは１または２であり；
ｎは１または２である。］
及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化３】
2010524931.tif 000061
を有する請求項１の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化４】
2010524931.tif 000062
を有する請求項１の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化５】
2010524931.tif 000063
を有する請求項１の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化６】
2010524931.tif 000064
を有する請求項１の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項６】
式Ｉｅ：
【化７】
2010524931.tif 000065
を有する請求項１の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項７】
式Ｉｆ：
【化８】
2010524931.tif 000066
を有する請求項１の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項８】
Ｂは
【化９】
2010524931.tif 000067
からなる群から選択され、Ｂは置換されていないかまたはＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａから選択される１から５個の置換基で置換されている請求項１の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項９】
Ｂは２−オキソベンゾイミダゾリニル、インドリル、インドリニル、２−オキソインドリニル、２−オキソアザベンゾイミダゾリニル及びアザインドリルからなる群から選択される請求項１の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して
（１）置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）フルオロ、
（ｂ）フェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される。）、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は独立して水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択される。）、
（ｄ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは各々独立して水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、
或いはＲ１０ａ及びＲ１１ａは連結してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成する。）、及び
（ｅ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は水素、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される。）、
（ｄ）−（ＣＯ）Ｒ９、
（ｅ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは独立して水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、或いはＲ１０ａ及びＲ１１ａは連結してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成する。）、
（ｆ）置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）ヒドロキシ、
（ｈ）オキソ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、及び
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、２−オキソピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択される。）、
（３）ハロ、
（４）ヒドロキシ、
（５）置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素、置換されていないかまたは１から５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ５−６シクロアルキル及び−ＣＯＲ９から選択される。）、
（７）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ（Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは独立して水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択される。）、及び
（９）−ＣＮ
から選択される請求項１の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２は独立して
（１）置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）フルオロ、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は独立して水素及び−Ｃ１−４アルキルから選択される。）、
（ｄ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは各々独立して水素及び−Ｃ１−４アルキルから選択され、
或いはＲ１０ａ及びＲ１１ａは連結してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成する。）、及び
（ｅ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（２）置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は水素、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される。）、
（ｄ）−（ＣＯ）Ｒ９、
（ｅ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは独立して水素及び−Ｃ１−４アルキルから選択される。）、
（ｆ）置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）ヒドロキシ、
（ｈ）オキソ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、及び
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、チアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択される。）、
（３）ハロ、
（４）ヒドロキシ、
（５）置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ（Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは独立して水素及び−Ｃ１−４アルキルから選択される。）、及び
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素、−Ｃ１−４アルキル及び−ＣＯＲ９から選択される。）
から選択される請求項１の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１２】
Ｒ３ａとＲ３ｂ及びこれらが結合している炭素原子は連結して、ピペリジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）置換されていないかまたは各々独立して
(i)ハロ及び
(ii)フェニル
から選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル及びピラジニルから選択される。）、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は
(i)水素及び
(ii)−Ｃ１−４アルキル
から選択される。）、
（ｆ）ヒドロキシ、及び
（ｇ）オキソ
から選択される１から３個の置換基で置換されている請求項１の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１３】
Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、−ＣＨ２−及び−Ｎ（Ｒ１５）−から選択される請求項１の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１４】
Ｙは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、−ＣＨ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される請求項１の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１５】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないかまたは各々独立してハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルから選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（３）置換されていないかまたは各々独立して置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ及びヒドロキシルから選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）、
（４）ハロ、
（５）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（６）ヒドロキシ、及び
（７）置換されていないかまたは１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
から選択される請求項１の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１６】
Ｒ６ａとＲ６ｂ及びこれらが結合している原子は連結して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル及びチエニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）置換されていないかまたは各々独立してハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａから選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）置換されていないかまたは各々独立して置換されていないかまたは１から５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ及びヒドロキシルから選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）置換されていないかまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｉ）オキソ
から選択される１から３個の置換基で置換されている請求項１の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１７】
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は各々独立して−Ｃ（Ｒ５）＝及び−Ｎ＝から選択され、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３の２個以下が−Ｃ（Ｒ５）＝であるように選択される請求項１の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１８】
Ｇ１は−Ｃ（Ｒ６）＝及び−Ｎ＝から選択され、並びに−Ｇ２＝Ｇ３−は一緒になって−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ１０）−から選択される請求項１の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１９】
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３の１つは−Ｎ＝であり、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３の残り２つは−Ｃ（Ｈ）＝である請求項１の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２０】
【表１】
2010524931.tif 000068
から選択される化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２１】
不活性担体及び請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
有効量の請求項１の化合物を投与することを含む哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗方法。
【請求項２３】
偏頭痛または群発頭痛の治療、コントロール、回復またはそのリスクの低減を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む前記患者における頭痛、偏頭痛または群発頭痛の治療、コントロール、回復またはそのリスクの低減方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシングにより生じる天然に存在する３７アミノ酸ペプチドであり、中枢及び末梢神経系中に広く分布している。ＣＧＲＰは主に感覚性求心性中枢ニューロンに局在しており、血管拡張を含めた幾つかの生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラット及びヒトにおいてそれぞれ１個及び３個のアミノ酸だけ異なるα−及びβ−形態で発現する。ＣＧＲＰ−α及びＣＧＲＰ−βは類似の生物学的特性を示す。細胞から遊離すると、ＣＧＲＰは主にアデニリルシクラーゼの活性化にカップリングされる特定の細胞表面受容体に結合することによりその生物学的応答を開始する。ＣＧＲＰ受容体は同定されており、脳、心血管、内皮及び平滑筋起源のものを含めた幾つかの組織及び細胞において薬理学的に評価されている。
【０００２】
薬理学的特性に基づいて、上記受容体はＣＧＲＰ１及びＣＧＲＰ２と称される少なくとも２つのサブタイプに分けられている。７個のＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰの断片であるヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）はＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）であるＣＧＲＰの線状アナログはＣＧＲＰ２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは、偏頭痛や群発頭痛のような脳血管障害の病理に関与する強力な神経調節物質である。臨床研究で、偏頭痛の発作中は頸静脈中のＣＧＲＰレベルが高いことが判明しており（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）、ＣＧＲＰの唾液レベルは偏頭痛被験者において発作の間上昇しており（Ｂｅｌｌａｍｙら，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３）、ＣＧＲＰそれ自体は偏頭痛様頭痛をトリガーすることが判明している（Ｌａｓｓｅｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１）。臨床トライアルで、ＣＧＲＰアンタゴニストのＢＩＢＮ４０９６ＢＳは偏頭痛の急性発作を治療するのに有効であることが判明しており（Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０）、対照群においてＣＧＲＰ注入により誘導される頭痛を予防することができた（Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３）。
【０００３】
三叉神経血管系におけるＣＧＲＰ媒介活性化は偏頭痛病因において重要な役割を果たし得る。加えて、ＣＧＲＰは頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化して、血管拡張を高める。これが偏頭痛発作中の頭痛の痛みに関与していると考えられる（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜の主要動脈である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含めた幾つかの神経ペプチドを含む三叉神経節由来の感覚線維により神経支配されている。ネコにおいて三叉神経節を刺激するとＣＧＲＰレベルが上昇し、ヒトにおいて三叉神経系を活性化すると顔面が紅潮し、外頸静脈中のＣＧＲＰレベルが上昇した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおいて硬膜を電気刺激すると中硬膜動脈の直径が大きくなる。この作用はペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）を前投与するとブロックされた（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。ラットにおいて三叉神経節を刺激すると顔面血流が増加し、これはＣＧＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおいて三叉神経節を電気刺激すると顔面血流が増加するが、これは非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳによりブロックされ得た（Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。よって、ＣＧＲＰの血管作用はＣＧＲＰアンタゴニストにより減弱、防止または後退され得る。
【０００４】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰ媒介血管拡張が尾部の三叉神経核のニューロンを感作することが判明した（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ、Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。また、偏頭痛中の硬膜血管の拡張は三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛及び顔面異疼痛を含めた偏頭痛の関連症状の幾つかは感作された三叉神経ニューロンの結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストはニューロン感作の作用を減弱、防止または後退させるのに有効であり得る。
【０００５】
本発明の化合物がＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、該化合物はヒト及び動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害のための有用な薬物となる。前記障害には偏頭痛及び群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症及び炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．，１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）、関節炎、気管支過敏症、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血性（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９９）；アヘン剤禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）、モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性及び女性の顔面潮紅（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾せん；脳炎、脳外傷、虚血、卒中、てんかん及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，６，１５−３４）；皮膚疾患（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ編，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，フロリダ州ボカ・ラトンに所在のＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ）、神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑；耳鳴（Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）及び膀胱炎が含まれる。偏頭痛や群発頭痛を含めた頭痛の急性的または予防的治療が特に重要である。
【０００６】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体に対するリガンド、特にＣＧＲＰ受容体に対するアンタゴニストとして有用である化合物、前記化合物の製造方法、前記化合物の治療における使用、前記化合物を含む医薬組成物及びこれらを用いる治療方法に関する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌａｍｙら，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３
【非特許文献３】Ｌａｓｓｅｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１
【非特許文献４】Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０
【非特許文献５】Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３
【非特許文献６】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９
【非特許文献７】Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６
【非特許文献８】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１
【非特許文献９】Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９５，６６９，９３−９９
【非特許文献１０】Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３
【非特許文献１１】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ、Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献１２】Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００，４７，６１４−６２４
【非特許文献１３】Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８
【非特許文献１４】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７
【非特許文献１５】Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０
【非特許文献１６】Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２
【非特許文献１７】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５
【非特許文献１８】Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８
【非特許文献１９】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．，１９９２，１４６，５３７−５３８
【非特許文献２０】Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献２１】Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６
【非特許文献２２】Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６
【非特許文献２３】Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５
【非特許文献２４】Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５
【非特許文献２５】Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４
【非特許文献２６】Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２７】Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２８】Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９９
【非特許文献２９】Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献３０】Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１
【非特許文献３１】Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；
【非特許文献３２】Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３
【非特許文献３３】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３
【非特許文献３４】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，６，１５−３４
【非特許文献３５】Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ編，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，フロリダ州ボカ・ラトンに所在のＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献３６】Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５
【非特許文献３７】Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、ＣＧＲＰが関与する疾患（例えば、偏頭痛）の治療または予防において有用である式Ｉ
【０００９】
【化１】
2010524931.tif 000002
（式中、変数Ａ１、Ａ２、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｊ、Ｒ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＹは本明細書中に記載されている通りである。）
を有する化合物に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物のＣＧＲＰが関与する前記疾患の予防または治療における使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物、
【００１１】
【化２】
2010524931.tif 000003
［式中、
Ｂは
【００１２】
【化３】
2010524931.tif 000004
（Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは各々独立して炭素原子または窒素原子であり、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの２個以下及びＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＺの３個以下が窒素原子である。）
からなる群から選択されるビシクロヘテロ環であり、
Ｂは置換されていないかまたは各々独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂから選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して
（１）置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）置換されていないかまたは各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル及びモルホリニルから選択される。）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は独立して水素、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択される。）、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＯＲ９及び−ＳＯ２Ｒ１２から選択される。）、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ１２（Ｒ１２は独立して置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択される。）、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは各々独立して水素、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択され、或いはＲ１０ａ及びＲ１１ａは連結して、置換されていないかまたは各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、フェニル及びベンジルから選択される１から５個の置換基で置換されており、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成する。）、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｏ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１から７個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）置換されていないかまたは各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択される１から５個の置換基で置換されているフェニル
から選択される１から７個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）置換されていないかまたは各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される。）、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−（ＣＯ）Ｒ９、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）オキソ、
（１）−ＳＲ１２、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、及び
（ｎ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼパニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル及びモルホリニルから選択される。）、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）置換されていないかまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１２，
（１２）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１４）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（１５）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１６）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１７）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１８）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ９、及び
（１９）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択され；或いは、
Ｒ３ａとＲ３ｂ及びこれらが結合している炭素原子と連結して、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びピペラジニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）置換されていないかまたは各々独立して
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(iv)−Ｃ３−６シクロアルキル、
(v)置換されていないかまたは各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される。）
(vi)−ＣＯ２Ｒ９、
(vii)−ＮＲ１０Ｒ１１、
(xiii)−ＳＯ２Ｒ１２、
(ix)−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
(x)−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないかまたは各々独立して置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）置換されていないかまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（１）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｏ）オキソ
から選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ａ１及びＡ２は各々独立して結合及び−ＣＲ１３Ｒ１４−（Ｒ１３及びＲ１４は各々独立して水素、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されているＣ１−６アルキル、ヒドロキシ及びハロから選択される。）から選択され、Ａ１及びＡ２の１個は存在しなくてもよく；
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は各々独立して
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３の２個以下は−Ｃ（Ｒ５）＝であるように選択され；或いは
Ｇ１は
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され、−Ｇ２＝Ｇ３−は一緒になって
（１）−Ｓ−、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｎ（Ｒ１０）−
から選択され；
Ｊは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（４）−Ｎ（Ｒ１５）−
から選択され；
Ｙは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−ＳＯ２−、
（５）＝Ｎ−、及び
（６）−Ｎ（Ｒ６ｂ）−
から選択され；
Ｒ４は独立して水素、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択され；
Ｒ５は独立して
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ハロ、
（７）ヒドロキシ、及び
（８）−ＣＮ
から選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは各々独立して
（１）水素；
（２）置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないかまたは各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３から選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びモルホリニルから選択される。）
から選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル；
（３）置換されていないかまたは各々独立して置換されていないかまたは１から５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、置換されていないかまたは１から５個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルから選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないかまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１０）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択され、或いは
Ｒ６ａとＲ６ｂ及びこれらが結合している原子は連結して、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル及びジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）置換されていないかまたは各々独立して
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(iv)−Ｃ３−６シクロアルキル、
(v)置換されていないかまたは各々独立してＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される。）、
(vi)−ＣＯ２Ｒ９、
(vii)−ＮＲ１０Ｒ１１、
(xiii)−ＳＯ２Ｒ１２、
(ix)−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
(x)−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないかまたは各々独立して置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されてる−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）置換されていないかまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｏ）オキソ
から選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ１５は
（１）水素、
（２）置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）置換されていないかまたは各々独立して(i)−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(iii)ハロ、(iv)ヒドロキシ及び(v)トリフルオロメチルから選択される１から５個の置換基で置換されているフェニル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、及び
（ｊ）トリフルオロメチル
から選択される１から７個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキル；及び
（３）置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される。）
から選択され；
ｍは１または２であり；
ｎは１または２である。］
及びその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００１３】
本発明の実施形態は、式Ｉａ：
【００１４】
【化４】
2010524931.tif 000005
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｂ、Ｊ、Ｙ及びｎは本明細書中に定義されている。）
を有する化合物、その医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｂ：
【００１６】
【化５】
2010524931.tif 000006
（式中、Ａ２、Ｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｊ、Ｙ及びｎは本明細書中に定義されている。）
を有する化合物、その医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｃ：
【００１８】
【化６】
2010524931.tif 000007
（式中、Ｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｊ及びＹは本明細書中に定義されている。）
を有する化合物、その医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｄ：
【００２０】
【化７】
2010524931.tif 000008
（式中、Ｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＲ１５は本明細書中に定義されている。）
を有する化合物、その医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｅ：
【００２２】
【化８】
2010524931.tif 000009
（式中、Ｂ、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は本明細書中に定義されている。）
を有する化合物、その医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｆ：
【００２４】
【化９】
2010524931.tif 000010
（式中、Ｂ、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は本明細書中に定義されている。）
を有する化合物、その医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００２５】
本発明の実施形態において、Ｂは、
【００２６】
【化１０】
2010524931.tif 000011
からなる群から選択され、Ｂは置換されていないかまたはＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは本明細書中に定義されている。）から選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００２７】
本発明の実施形態において、Ｂは２−オキソベンゾイミダゾリニルである。
【００２８】
本発明の実施形態において、Ｂはインドリルである。
【００２９】
本発明の実施形態において、Ｂはインドリニルである。
【００３０】
本発明の実施形態において、Ｂは２−オキソインドリニルである。
【００３１】
本発明の実施形態において、Ｂは２−オキソアザベンゾイミダゾリニルである。
【００３２】
本発明の実施形態において、Ｂはアザインドリルである。
【００３３】
本発明の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して
（１）置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）フルオロ、
（ｂ）フェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される。）、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は独立して水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択される。）、
（ｄ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは各々独立して水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、或いはＲ１０ａ及びＲ１１ａは連結してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成する。）、及び
（ｅ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は水素、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される。）、
（ｄ）−（ＣＯ）Ｒ９、
（ｅ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは独立して水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、或いはＲ１０ａ及びＲ１１ａは連結してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成する。）、
（ｆ）置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）ヒドロキシ、
（ｈ）オキソ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、及び
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、２−オキソピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択される。）、
（３）ハロ、
（４）ヒドロキシ、
（５）置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１｛ここで、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素、置換されていないかまたは１から５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ５−６シクロアルキル、及び−ＣＯＲ９（Ｒ９は本明細書中に定義されている。）から選択される｝、
（７）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ（Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは独立して水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択される。）、及び
（９）−ＣＮ
から選択される。
【００３４】
本発明の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は独立して
（１）置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）フルオロ、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は独立して水素及び−Ｃ１−４アルキルから選択される。）、
（ｄ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは各々独立して水素及び−Ｃ１−４アルキルから選択され、或いはＲ１０ａ及びＲ１１ａは連結してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成する。）、及び
（ｅ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（２）置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は水素、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される。）、
（ｄ）−（ＣＯ）Ｒ９、
（ｅ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは独立して水素及び−Ｃ１−４アルキルから選択される。）、
（ｆ）置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）ヒドロキシ、
（ｈ）オキソ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、及び
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、チアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択される。）、
（３）ハロ、
（４）ヒドロキシ、
（５）置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ（Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは独立して水素及び−Ｃ１−４アルキルから選択される。）、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１｛ここで、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＣＯＲ９（Ｒ９は本明細書中に定義されている。）から選択される｝
から選択される。
【００３５】
本発明の実施形態において、Ｒ３ａとＲ３ｂ及びこれらが結合している炭素原子は連結して、ピペリジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）置換されていないかまたは各々独立して(i)ハロ及び(ii)フェニルから選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル及びピラジニルから選択される。）、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は(i)水素及び(ii)−Ｃ１−４アルキルから選択される。）、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）オキソ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００３６】
本発明の実施形態において、Ｒ３ａとＲ３ｂ及びこれらが結合している炭素原子は連結して、ピペリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）置換されていないかまたは各々独立してフルオロ及びフェニルから選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）オキソ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００３７】
本発明の実施形態において、Ａ１は結合である。
【００３８】
本発明の実施形態において、Ａ２は−ＣＨ２−である。
【００３９】
本発明の実施形態において、Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、−ＣＨ２−及び−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｒ６ａ及びＲ１５は本明細書中に定義されている。）から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｊは−ＣＨ２−である。本発明の別の実施形態において、Ｊは−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｒ１５は本明細書中に定義されている。）である。本発明の更に別の実施形態において、Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−（Ｒ６ａは本明細書中に定義されている。）である。
【００４０】
本発明の実施形態において、Ｙは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−（Ｒ６ｂは本明細書中に定義されている。）、−ＣＨ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−である。本発明の別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。本発明の更に別の実施形態において、Ｙは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−（Ｒ６ｂは本明細書中に定義されている。）である。
【００４１】
本発明の実施形態において、Ｒ４は水素、及び置換されていないかまたはフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００４２】
本発明の実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００４３】
本発明の実施形態において、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル及びハロから選択される。
【００４４】
本発明の実施形態において、Ｒ５は水素及びハロから選択される。
【００４５】
本発明の実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００４６】
本発明の実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないかまたは各々独立してハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルから選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（３）置換されていないかまたは各々独立して置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ及びヒドロキシルから選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）、
（４）ハロ、
（５）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（６）ヒドロキシ、及び
（７）置換されていないかまたは１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
から選択される。
【００４７】
本発明の実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、及び
（３）フェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）
から選択される。
【００４８】
本発明の実施形態において、Ｒ６ａとＲ６ｂ及びこれらが結合している原子は連結して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル及びチエニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないかまたは各々独立して
（ａ）置換されていないかまたは各々独立してハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａから選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）置換されていないかまたは各々独立して置換されていないかまたは１から５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ及びヒドロキシルから選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）置換されていないかまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｉ）オキソ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００４９】
本発明の実施形態において、Ｒ６ａとＲ６ｂ及びこれらが結合している原子は連結して、フェニル、ピリジル及びピリミジニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないかまたは各々独立して置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００５０】
本発明の実施形態において、Ｒ６ａとＲ６ｂ及びこれらが結合している原子は連結して、ピリジル及びピリミジニルから選択される環を形成する。
【００５１】
本発明の実施形態において、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は各々独立して−Ｃ（Ｒ５）＝及び−Ｎ＝から選択され、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３の２個以下が−Ｃ（Ｒ５）＝（Ｒ５は本明細書中に定義されている。）であるように選択される。
【００５２】
本発明の別の実施形態において、Ｇ１は−Ｃ（Ｒ５）＝及び−Ｎ＝から選択され、−Ｇ２＝Ｇ３−は一緒になって−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ１０）−から選択され、Ｒ５及びＲ１０は本明細書中に定義されている。
【００５３】
本発明の更に別の実施形態において、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３の１つは−Ｎ＝であり、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３の残り２つは−Ｃ（Ｈ）＝である。
【００５４】
本発明の実施形態において、Ｒ１５は
（１）水素、
（２）置換されていないかまたは各々独立してハロ及びフェニルから選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル
から選択される。
【００５５】
本発明の実施形態において、Ｒ１５は水素またはメチルである。
【００５６】
本発明の実施形態において、Ｒ１５はメチルである。
【００５７】
本発明の実施形態において、ｍは１である。
【００５８】
本発明の実施形態において、ｎは１である。
【００５９】
本発明の実施形態において、ｎは２である。
【００６０】
１つ以上の上記構造またはサブ構造に同一の名称の置換基が複数挙げられている場合、前記変数のそれぞれは各々同様に呼称されている変数と同じでも異なっていてもよいと理解されるべきである。例えば、Ｒ９が式Ｉ中のある立体配置に複数回挙げられており、式Ｉ中の各Ｒ９は独立してＲ９で定義されているサブ構造のいずれかであり得る。本発明は、所与の構造配置に関して各Ｒ９が同一でなければならない構造及びサブ構造に限定されない。構造またはサブ構造中に変数が複数回現れている場合にも当てはまる。
【００６１】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含み得、よってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。分子上の各種置換基の種類に応じて追加の不斉中心が存在することがある。各不斉中心により独立して２つの光学異性体が生じ、混合物の形態及び純粋もしくは部分的に精製された化合物としての考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれると意図される。本発明はこれらの化合物の異性体すべてを包含すると考えられる。
【００６２】
本明細書中に記載されている化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、別段の記載がない限りＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００６３】
本発明は、１つ以上の水素原子が重水素で置換されている式Ｉを有する化合物を包含する。
【００６４】
式Ｉで定義される化合物の互変異性体も本発明の範囲に含まれる。例えは、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト体）を含む化合物はヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール体）を形成すべく互変異性を受け得る。ケト及びエノール形態のいずれもが本発明の範囲に含まれる。
【００６５】
ジアステレオマーの独立合成またはそのクロマトグラフ分離は当業界で公知のように本明細書中に開示されている方法を適当に修飾することにより達成され得る。絶対立体化学は所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学により調べられ得る。
【００６６】
所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当業界で公知の方法により実施され得、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後、標準的方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーに分離し得る。カップリング反応は多くの場合エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。その後、ジアステレオマー誘導体は付加されたキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、化合物のラセミ混合物はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法によっても直接分離され得、この方法は当業界で公知である。
【００６７】
或いは、化合物のエナンチオマーは、当業界で公知の方法により公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いる立体選択的合成により得られ得る。
【００６８】
当業者には自明のように、Ｒ１０及びＲ１１置換基のすべてが環構造を形成できるのではない。更に、環を形成し得るこれらの置換基は環構造を形成することもしないこともある。
【００６９】
当業者には自明のように、本明細書中で使用されているハロまたはハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むと意図される。
【００７０】
本明細書中で使用されている「アルキル」は、炭素−炭素二重結合も三重結合も持たない線状、分岐状及び環状構造を意味すると意図される。よって、Ｃ１−６アルキルは、該基が線状または分岐状配置で１、２、３、４、５または６個の炭素を有するとして同定するように定義されており、Ｃ１−６アルキルの具体例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。「シクロアルキル」は、その一部及び全部が３個以上の原子を有する環を形成しているアルキルである。Ｃ０またはＣ０アルキルは直接共有結合の存在を同定するように定義される。
【００７１】
用語「アルケニル」は、指定数の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する線状または分岐状構造、及びその組合せを意味し、水素が追加の炭素−炭素二重結合で置換されていてもよい。Ｃ２−６アルケニルの例にはエテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニル等が含まれる。
【００７２】
用語「アルキニル」は、指定数の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する線状または分岐状構造、及びその組合せを意味する。よって、Ｃ２−６アルキニルは線状または分岐状配置で２、３、４、５または６個の炭素原子を有する基を同定するように定義され、よってＣ２−６アルキニルの具体例には２−ヘキシニル及び２−ペンチニルが含まれる。
【００７３】
本明細書中で使用されている「アリール」は、各環が最高７個の員を有し、少なくとも１つの環が芳香族である安定な単環式または二環式炭素環を意味すると意図される。アリール基の例にはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが含まれる。
【００７４】
記載されている場合を除いて、本明細書中で使用されている用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、飽和または不飽和であり、炭素原子及び１から６個のＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＳｉからなる群から選択されるヘテロ原子から構成されている安定な５から７員単環式または安定な８から１１員二環式ヘテロ環式環系を表し、前記した窒素、硫黄及びリンヘテロ原子は酸化されていてもよく、前記窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよい。この用語には上記したヘテロ環式環がベンゼン環に縮合している二環式基も含まれる。ヘテロ環式環がヘテロ原子または炭素原子で結合して安定な構造を生じさせてもよい。ヘテロ環式基の例にはアゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン及びそのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
記載されている場合を除いて、本明細書中で使用されている用語「ヘテロアリール」は、ピペリジニルのように飽和であっても、部分飽和であっても、ピリジニルのように不飽和であってもよく、炭素原子及び１から６個のＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＳｉからなる群から選択されるヘテロ原子から構成されている芳香環を含む安定な５から７員単環式または安定な９から１０員縮合二環式ヘテロ環式環系を表し、前記した窒素、硫黄及びリンヘテロ原子は酸化されていてもよく、前記窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよい。この用語には上記したヘテロ環式環がベンゼン環に縮合している二環式基も含まれる。ヘテロ環式環がヘテロ原子または炭素原子で結合して安定な構造を生じさせてもよい。ヘテロアリール基の例には、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びそのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシのような用語「アルコキシ」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖、分岐状及び環状配置のアルコキシ基を含むように指すと意図される。その例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
【００７７】
フレーズ「医薬的に許容され得る」は、しっかりした医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題または合併症を呈することなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比で釣り合う化合物、物質、組成物及び／または剤形を指すために本明細書中で使用されている。
【００７８】
本明細書中で使用されている「医薬的に許容され得る塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作成することにより修飾されている誘導体を指す。医薬的に許容され得る塩の例には塩基性残基（例えば、アミン）の無機または有機酸塩；酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリまたは有機塩；等が含まれるが、これらに限定されない。医薬的に許容され得る塩には、例えば非毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の慣用の非毒性の塩または第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、前記した慣用の非毒性塩には無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）から誘導される塩；及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等）から製造される塩が含まれる。
【００７９】
場合により存在する特定の変数の数は存在する炭素の数の点で定義される。例えば、変数“ｐ”は場合により「ｑ個の炭素を有する置換基に対してｐは０から２ｑ＋１である」のように定義される。置換基が「（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル」である場合、これは１個の炭素が存在するときには最高２（１）＋１＝３個のフッ素が存在することを意味する。２個の炭素が存在するときには最高２（２）＋１＝５個のフッ素が存在すること、３個の炭素が存在するときには最高２（３）＋１＝７個のフッ素が存在することを意味する。
【００８０】
本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。本発明の１つの態様では、塩はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸の塩である。本明細書中で使用されている場合、式Ｉを有する化合物の言及は医薬的に許容され得る塩をも含むことを意味すると理解される。
【００８１】
本発明の具体化は実施例及び本明細書中に開示されている化合物の使用である。本発明内の具体的化合物には下記実施例に開示されている化合物からなる群から選択される化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のジアステレオマーが含まれる。
【００８２】
本発明の化合物は、有効量の当該化合物を投与することを含むＣＧＲＰ受容体の拮抗を要する患者（例えば、哺乳動物）におけるＣＧＲＰ受容体の拮抗方法において有用である。本発明は、本明細書中に開示されている化合物のＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、各種の他の哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。
【００８３】
本発明の別の実施態様は、患者に対して治療有効量のＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストである化合物を投与することを含む前記患者におけるＣＧＲＰ受容体が関与する疾患または障害の治療、コントロール、回復またはリスクの軽減方法に関する。
【００８４】
本発明は更に、本発明の化合物を医薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含むヒト及び動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗用薬剤の製造方法に関する。
【００８５】
本発明の方法で治療される被験者は通常、ＣＧＲＰ受容体活性を拮抗させたい哺乳動物、例えば男性または女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す本発明の化合物の量を意味する。本明細書中で使用されている用語「治療」は、挙げられている状態の特に前記疾患または障害の素因を有する患者における治療及び予防または予防的治療の両方を指す。
【００８６】
本明細書中で使用されている用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより作成される組成物を包含する。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００８７】
本発明は、その範囲に本発明の化合物のプロドラッグを含む。通常、プロドラッグは、インビボで所要の化合物に容易に変換され得る本発明の化合物の官能誘導体である。よって、本発明の治療方法において、用語「化合物の投与」または「化合物を投与する」は、具体的に開示されている化合物、または具体的に開示されていないが患者に投与した後インビボで具体的化合物に変換し得る化合物を用いた本明細書中に挙げられている各種状態の治療を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造についての一般的方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝物は、本発明の化合物を生体環境に導入すると生ずる活性部分を含む。
【００８８】
本発明の化合物のＣＧＲＰ受容体活性のアンタゴニストとしての有用性は当業界で公知の方法により立証され得る。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の抑制及びＣＧＲＰ受容体の機能性拮抗を以下のように調べた。
【００８９】
未変性受容体結合アッセイ
１２５Ｉ−ＣＧＲＰのＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜中の受容体に対する結合は本質的にＥｄｖｉｎｓｓｏｎら（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１５，３９−４４に記載されているように実施した。簡単に説明すると、膜（２５μ）を、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ＣＧＲＰ及びアンタゴニストを含有する結合緩衝液［１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］（１ｍｌ）中で温置した。室温で３時間温置した後、予め０．５％  ポリエチレンイミンで３時間ブロックしたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を介して濾過することによりアッセイを停止した。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４及び５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄した後、プレートを風乾した。シンチレーション流体（５０μｌ）を添加し、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を用いてカウントした。データ分析はＰｒｉｓｍを用いて実施し、Ｋｉはチェン−プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２，３０９９−３１０８）を用いて測定した。
【００９０】
組換え受容体
ヒトＣＬ受容体（ジェンバンク寄託番号Ｌ７６３８０）を５’ＮｈｅＩ及び３’ＰｍｅＩ断片として発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローン化した。ヒトＲＡＭＰ１（ジェンバンク寄託番号ＡＪ００１０１４）を５’ＮｈｅＩ及び３’ＮｏｔＩ断片として発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローン化した。ＨＥＫ２９３細胞（ヒト胚腎臓細胞；ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％  ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬのペニシリン及び１００ｕｇ／ｍｌのストレプマイシンを補充した４．５ｇ／Ｌ  グルコース、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム及び２ｍＭ  グルタミンを含むＤＭＥＭにおいて培養し、３７℃及び湿度９５％で維持した。ＨＢＳＳ中で０．１％  ＥＤＴＡを含む０．２５％  トリプシンで処理することにより細胞を継代培養した。７５ｃｍ２  フラスコにおいて１０ｕｇのＤＮＡに３０ｕｇのリポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をコトランスフェクトすることにより安定な細胞株を作成した。ＣＬ受容体及びＲＡＭＰ１発現構築物を等量ずつコトランスフェクトした。トランスフェクションから２４時間後、細胞を希釈し、翌日選択培地（増殖培地＋３００ｕｇ／ｍｌ  ハイグロマイシン及び１ｕｇ／ｍｌ  プロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いる１回細胞沈着によりクローン細胞株を作成した。細胞増殖のために増殖培地を１５０ｕｇ／ｍｌ  ハイグロマイシン及び０．５ｕｇ／ｍｌ  プロマイシンに調節した。
【００９１】
組換え受容体結合アッセイ
組換えヒトＣＬ受容体／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する収集緩衝液中で収集した。細胞懸濁液を実験室ホモジナイザーを用いて破壊し、４８，０００×ｇで遠心して、膜を単離した。ペレットを収集緩衝液＋２５０ｍＭ  スクロース中に再懸濁させ、−７０℃で保存した。結合アッセイのために、２０μｇの膜を１０ｐＭ  １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（ＣＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）及びアンタゴニストを含有する結合緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％  ＢＳＡ）（１ｍｌ）中、室温で３時間温置した。予め０．０５％  ポリエチレンイミンでブロックした９６ウェルのＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を介して濾過することによりアッセイを停止した。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４及び５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄した。シンチレーション流体を添加し、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてカウントした。非特異的結合を測定し、データ分析は以下の式に対して結合ＣＰＭデータをフィッティングさせる非線形最小二乗法を用いることにより求めた見かけ解離定数（Ｋｉ）を用いて実施した。
【００９２】
【数１】
2010524931.tif 000012
上記式中、Ｙは観察された結合ＣＰＭであり、Ｙｍａｘは総結合カウントであり、Ｙｍｉｎは非特異的結合カウントであり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合カウントであり、％Ｉｍａｘは最大抑制％であり、％Ｉｍｉｎは最小抑制％であり、放射標識はプローブであり、ＫｄはＨｏｔ飽和実験により求めた受容体に対する放射リガンドについての見かけ解離定数である。
【００９３】
組換え受容体機能アッセイ
細胞を９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆したプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において完全増殖培地中で８５，０００細胞／ウェルで平板培養し、アッセイ前から１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄した後、Ｌ−グルタミン及び１ｇ／Ｌ  ＢＳＡを含むＣｅｌｌｇｒｏ完全無血清／低タンパク質培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）において３７℃及び湿度９５％で阻害剤と一緒に３０分間温置した。細胞にイソブチル−メチルキサンチンを３００μＭの濃度で添加し、３７℃で３０分間温置した。細胞にヒトα−ＣＧＲＰを０．３ｎＭの濃度で添加し、３７℃で５分間温置した。α−ＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコル（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；ＣＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に従って２段階アッセイ手順を用いるｃＡＭＰ測定のためにプロセシングした。用量応答曲線をプロットし、ＩＣ５０値を式
ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ
（ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点、ｂ＝勾配）
により規定される４パラメーターロジスティックフィットから求めた。
【００９４】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイにおいてＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての活性を有しており、通常ＫｉまたはＩＣ５０値は約５０μＭ未満であった。この結果は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用における化合物の固有活性を示している。
【００９５】
本発明の化合物のＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、本発明の化合物はヒト及び動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害のための有用な薬物となる。
【００９６】
本発明の化合物は、１つ以上の以下の状態または疾患、すなわち頭痛；偏頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症及び炎症性疼痛；神経障害性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気道過敏症、喘息；ショック；敗血症；アヘン剤禁断症候群；モルヒネ耐性；男性及び女性の顔面潮紅；アレルギー性皮膚炎；乾せん；脳炎；脳外傷；てんかん；神経変性疾患；皮膚疾患；神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；及びＣＧＲＰ受容体の拮抗により治療または予防され得る他の状態；の治療、予防、回復、コントロールまたはリスクの軽減において使用される。偏頭痛や群発頭痛を含めた頭痛の急性的または予防的治療が特に重要である。
【００９７】
更に、本発明の化合物は本明細書中に挙げられている疾患、障害及び状態の予防、治療、コントロール、回復またはリスクの軽減方法において有用である。
【００９８】
更に、本発明の化合物は他の薬物との併用で上記した疾患、障害及び状態の予防、治療、コントロール、回復またはリスクの軽減方法において有用である。
【００９９】
本発明の化合物は、式Ｉを有する化合物または他の薬物が使用され得る疾患または状態の治療、予防、コントロール、回復またはリスクの軽減において１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、薬物の組合せはいずれかの薬物単独の場合に比してより安全であるかまたはより有効である。前記した他の薬物は通常使用されているルート及び量で式Ｉを有する化合物と同時または順次投与され得る。式Ｉを有する化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、他の薬物及び式Ｉを有する化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用治療には式Ｉを有する化合物及び１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する治療も含まれ得る。また、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用するとき、本発明の化合物及び他の活性成分は各成分を単独で使用する場合よりも低い用量で使用され得ると考えられる。従って、本発明の医薬組成物には式Ｉを有する化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含むものが含まれる。
【０１００】
例えば、本発明の化合物は抗偏頭痛剤、例えばエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン、または他のセロトニンアゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例：スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン）、５−ＨＴ１Ｄアゴニスト（例：ＰＮＵ−１４２６３３）及び５−ＨＴ１Ｆアゴニスト（例：ＬＹ３３４３７０）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例：ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ）；非ステロイド系抗炎症剤またはサイトカイン抑制性抗炎症剤（例：イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナック、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダプ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジンまたはスルファサラジン等のような化合物）；またはグルココルチコイドと一緒に使用され得る。また、本発明の化合物は鎮痛剤、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルヒネと一緒に投与され得る。
【０１０１】
更に、本発明の化合物はインターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、例えばアプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネルブロッカー、例えばラモトリジン；アヘン剤アゴニスト、例えば酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤；アルファ受容体アンタゴニスト、例えばインドラミン；アルファ受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；抗不安剤、例えばジアゼパム、アルプラゾラム、クロロジアゼポキシド及びクロロアゼペート；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオイドアゴニスト、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン及びフェブタニル；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニストまたは増強剤；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレーター、例えばアカムプロセートカルシウム；ニコチンを含めたニコチンアンタゴニストまたはアゴニスト；ムスカリン様アゴニストまたはアンタゴニスト；選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカストまたはザフィルルカスト；一酸化窒素抑制剤または一酸化窒素合成抑制剤と一緒に使用され得る。
【０１０２】
また、本発明の化合物はギャップ結合阻害剤；ニューロンカルシウムチャネルブロッカー、例えばシバミド；ＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト、例えばＬＹ２９３５５；シグマ受容体アゴニスト；及びビタミンＢ２と一緒に使用され得る。
【０１０３】
また、本発明の化合物はエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン以外のエルゴットアルカロイド、例えばエルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチルセルギドと一緒に使用され得る。
【０１０４】
更に、本発明の化合物はβ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えばチモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロール等；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばフルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロロペラジン；神経遮断剤、例えばオランザピン、ドロペリドール、プロクロロペラジン、クロロプロマジン及びクエチアピン；抗けいれん剤、例えばトピラメート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバルプロエクスナトリウム；降圧剤、例えばアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例：ロサルタン、イルベサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル）、アンギオテンシンＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例：リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル及びトランドラプリル）；或いはＡ型またはＢ型ボツリヌス毒素と一緒に使用され得る。
【０１０５】
本発明の化合物は増強剤、例えばカフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；うっ血除去剤、例えばオキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロフィルヘキセドリンまたはレボデスオキシエフェドリン；抗組織剤、例えばカラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿剤；プロカイネティック剤、例えばメトクロプラミドまたはドムペリドン；鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤、例えばアクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロロフェニラミン、クレマスチン、デキスブロモフェニラミン、デキスクロロフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメサジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはシュウドエフェドリンと一緒に使用され得る。本発明の化合物を制吐剤と一緒に使用してもよい。
【０１０６】
特に好ましい実施態様では、本発明の化合物は抗偏頭痛剤、例えばエルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（具体的には、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン及びリザトリプタン）及び他のセロトニンアゴニスト；及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（具体的には、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ）と一緒に使用される。
【０１０７】
上記した組合せは、本発明の化合物と１つの他の活性化合物の組合せのみならず、本発明の化合物と２つ以上の他の活性化合物の組合せを含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、コントロール、回復またはリスクの軽減に使用される他の薬物と一緒に使用され得る。これらの他の薬物は通常使用されているルート及び量で、本発明の化合物と同時または順次投与され得る。本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えて前記した他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分をも含有するものが含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物：他の活性成分の重量比は変更可能であり、各成分の有効量に依存する。通常、各成分の有効量が使用される。よって、例えば本発明の化合物を別の物質と組み合わせるとき、本発明の化合物：他の物質の重量比は通常約１０００：１から約１：１０００または約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せも通常上記範囲内であるが、いずれの場合も各活性成分の有効量を使用すべきである。
【０１０９】
上記組合せにおいて、本発明の化合物と他の活性物質を別々に投与しても、一緒に投与してもよい。また、１つの成分を他の物質の投与前、投与と同時または投与後に同一または異なる投与ルートを介して投与してもよい。
【０１１０】
本発明の化合物は経口により、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射またはインプラント）により、吸入スプレー、経鼻、経膣、直腸内、舌下または局所投与ルートにより投与され得、単独でまたは一緒に各投与ルートに適した慣用の非毒性で医薬的に許容され得る担体、佐剤及びビヒクルを含む適当な投与単位製剤に製剤化され得る。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトに使用するために効果的である。
【０１１１】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は有利には投与単位形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。いずれの方法も活性成分を１つ以上の補助成分からなる担体と混合するステップを含む。通常、医薬組成物は活性成分を液体担体及び／または微細な固体担体と均一及び均密に混合した後、所要により生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には病気の経過または状態に対して所望の効果を与えるのに十分な量の活性化合物が含まれている。本明細書中で使用されている用語「組成物」は特定量の特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品が含まれると意図される。
【０１１２】
活性成分を含有する医薬組成物は錠剤、トローチ剤、口内錠、水性または油性懸濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、エマルション剤、溶液剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤のような経口用に適した形態をとり得る。経口用に意図されている組成物は医薬組成物を製造するために当業界で公知の方法に従って製造され得、医薬的に上品で口に合う製剤を提供するために前記組成物に甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の物質を配合してもよい。錠剤は活性成分を錠剤の製造に適している非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含有している。前記賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤にコーティングが被せられていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長時間にわたり持続作用を与えるために公知の技術によりコーティングを被せてもよい。例えば、徐放性材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）が使用され得る。米国特許第４，２５６，１０５号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載されている技術によりコーティングして、制御放出用浸透圧性治療錠剤を形成してもよい。即時放出用に経口錠剤、例えば即溶融性タブレットまたはウェファー、即効性タブレットまたは即溶解性フィルムも製剤化され得る。
【０１１３】
経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤；または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【０１１４】
水性懸濁液剤は、活性物質を水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤と混合して含有している。前記賦形剤は、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム）である。分散または湿潤剤は天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁液剤は１つ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤及び１つ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）をも含有し得る。
【０１１５】
油性懸濁液剤は、活性成分を植物油（例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油または落花生油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。この油性懸濁液剤は増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）も含有し得る。上品な経口製剤を提供するために上記したような甘味剤及び着香剤を配合してもよい。抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）を添加することにより上記組成物を保存することができる。
【０１１６】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散または湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存剤と混合して活性成分を含む。適当な分散または湿潤剤及び懸濁剤の例は既に上記されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤及び着色剤を存在させてもよい。
【０１１７】
本発明の医薬組成物は水中油型エマルション剤の形態もとり得る。油相は植物油（例えば、オリーブ油またはアラキス油）及び／または鉱油（例えば、流動パラフィン）であり得る。適当な乳化剤は天然に存在するガム（例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム）、天然に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。エマルション剤は甘味剤及び着香剤をも含有し得る。
【０１１８】
シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて製剤化され得る。前記製剤は粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤をも含有し得る。
【０１１９】
医薬組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態をとり得る。この懸濁液は、上に挙げた適当な分散または湿潤剤及び懸濁剤を用いて当業界で公知の方法に従って製剤化され得る。滅菌注射剤は非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）でもあり得る。使用可能な許容され得るビヒクル及び溶媒には水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の固定油が通常溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的で、合成モノ−またはジグリセリドを含めた無刺激性固定油が使用され得る。加えて、注射剤の製造には脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【０１２０】
本発明の化合物は薬物を直腸内投与するための座剤の形態でも投与され得る。前記組成物は、常温では固体であるが直腸温で液体であり、よって直腸中で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより製造され得る。前記材料はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１２１】
局所用に、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁液剤等が使用される。局所適用のために、経皮パッチも使用され得る。
【０１２２】
本発明の医薬組成物及び方法は更に、上記した病的状態の治療に通常使用されている本明細書中に記載されている他の治療活性化合物を含み得る。
【０１２３】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を要する状態の治療、予防、コントロール、回復またはリスクの軽減において、適切な用量レベルは通常約０．０１から５００ｍｇ／患者の体重ｋｇ／日であり、これを１回でまたは複数回で投与し得る。適当な用量レベルは約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内での用量は０．０５から０．５、０．５から５、または５から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与のためには、治療対象の患者に対する用量を症状に合わせて調節するために組成物は１．０から１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。化合物は１日１から４回のレジメンで投与され得、または１日１から２回投与され得る。
【０１２４】
頭痛、偏頭痛、群発頭痛、或いは本発明の化合物が適応される他の疾患を治療する、予防する、コントロールする、回復させるまたはリスクを軽減させる際、本発明の化合物を約０．１ｍｇから約１００ｍｇ／動物の体重ｋｇの１日用量で投与したときに通常満足な結果が得られ、この用量を１日１回用量として、１日２から６回の分割用量で、または持続放出形態で投与する。多くの大型の哺乳動物に対する１日総用量は約１．０ｍｇから約１０００ｍｇまたは約１ｍｇから約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合の１日総用量は通常約７から約３５０ｍｇである。この投与レジメンは最適の治療応答が得られるように調節され得る。
【０１２５】
しかしながら、特定患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変更可能であり、使用する具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、具体的状態の重症度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存する。
【０１２６】
本発明の化合物を製造するための幾つかの方法を以下のスキーム及び実施例において説明する。出発物質は当業界で公知であるかまたは本明細書中に説明されている手順に従って製造される。
【０１２７】
本発明の化合物は、容易に入手し得る出発物質、試薬及び一般的な合成手順を用いて以下のスキーム及び具体的実施例またはその改変に従って容易に製造され得る。これらの反応において、当業者に公知であるが詳細に記述されていない別のものを用いることもできる。本発明において特許請求されている化合物の一般的製造方法は以下のスキームにてらして当業者には容易に理解され、認識され得る。
【０１２８】
幾つかのヘテロ環式アミン中間体の合成はスキーム１から４に記載されているように実施され得る。これらのスキームに示されている方法は示されているアザオキシインドールに限定されず、対応のスピロ化合物を得るために各種のヘテロ環式系に適用され得る。各種置換基を有する関連中間体は、適切に置換されている出発物質を用いることにより、または公知の方法を用いて中間体及び／または最終生成物を所望通りに誘導体化することにより製造され得る。
【０１２９】
スキーム１は、主要なアザオキシインドール中間体４を合成するための方法を示している。７−アザインドール（１）は各種保護基、例えばスキーム１に示す２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基を用いて保護され得る。Ｍａｒｆａｔ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｅｒ［（１９８７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２８，４０２７］の方法に従って、２を臭化水素酸ピリジンペルブロミドで処理すると、ジブロモアザオキシインドール３が生じ、これを亜鉛と反応させることにより対応のアザオキシインドール４に還元し得る。
【０１３０】
【化１１】
2010524931.tif 000013
【０１３１】
スキーム２は、３−アミノピリジン９へのルートを示している。アザオキシインドール４を１，４−ジブロモブタン−２−オン［ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅら（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７８９］を用いてビスアルキル化すると、シクロペンタノン５が生ずる。ケトン５を還流メタノール中でアンモニア及び１−メチル−３，５−ジニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン［Ｔｏｈｄａら（１９９０）Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，６３，２８２０］と縮合すると、３−ニトロピリジン誘導体６が生ずる。接触水素化すると、対応のアミン８が生じ得る。酸及び塩基での順次処理を用いて標準脱保護にかけると、３−アミノピリジン中間体９が生ずる。
【０１３２】
【化１２】
2010524931.tif 000014
【０１３３】
化合物９の異性体の２−アミノピリジン１５の代表的合成をスキーム３に示す。公知のピリジンジエステル１０［Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら（１９９７）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４６，５８１］はホウ水素化リチウムを用いて対応のジオール１１に還元され得る。このジオールをＴＨＦ中で三臭化リンと反応させることによりジブロミド１２に変換し得る。先に記載したアザオキシインドール［Ｍａｒｆａｔ  ＆  Ｃａｒｔｅｒ（１９８７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２８，４０２７］を水性ＴＨＦ中で水酸化リチウムを用いてジブロミド１２と反応させると、スピロアザオキシインドール１３が生じ得る。このアルキル化反応において各種の他の塩基及び溶媒が使用され得、ここに示したジブロミド以外の別のアルキル化剤を使用すると他の生成物が得られ得る。化合物１３を還流下で水性ＮａＯＨで処理すると、ニトリルが加水分解されて、カルボン酸塩１４が生ずる。このカルボン酸塩を公知のクルチウス転位条件にかけると、脱保護後アミノピリジン１５が得られ得る。
【０１３４】
【化１３】
2010524931.tif 000015
【０１３５】
化合物９の別の異性体の２−アミノピリジン２２への合成ルートをスキーム４に示す。公知のピリジンＮ−オキシド１６［Ｎｉｉｙａｍｉら（２００２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２，３０４１］をＤＭＥ中でシアン化トリメチルシリル及びジメチルカルバモイルクロリドと反応させると、ニトリル１７が生ずる。このジエステルはホウ水素化リチウムを用いて対応のジオール１８に還元され得、ジオールはスキーム３に記載されている化学と同様にしてジブロミド１９に変換され得る。保護アザオキシインドール４をＤＭＦ中、塩基として炭酸セシウムを用いてジブロミド１９と反応させると、スピロアザオキシインドール２０が生じ得る。各種の他の塩基及び溶媒がこのアルキル化反応において使用され得、ここに示したジブロミド以外の別のアルキル化剤を使用すると、他の生成物が得られ得る。化合物２０を還流下で水性ＨＣｌで処理すると、ニトリルが加水分解されると同時にアザオキシインドールが脱保護されて、主要な酸中間体２１が生ずる。このカルボン酸をスキーム３に示すのと同様のクルチウス転位及びその後の脱保護にかけると、所望のアミノピリジン２２が得られ得る。
【０１３６】
【化１４】
2010524931.tif 000016
【０１３７】
これらのスキーム（上記参照）に示されているようなスピロアザオキシインドール中間体を当業者に周知の技術を用いて分割すると、純粋なエナンチオマーが生じ得る。例えば、適当な中間体をキラルカラムを用いるクロマトグラフィーにかけると、個々の立体異性体が得られ得る。分割は、ジアステレオマー塩の分別結晶のような他の方法によっても実施され得、他の合成中間体または最終生成物に対して実施され得る。或いは、主要中間体の不斉合成を使用すると、エナンチオマー的に富化された最終生成物が得られ得る。
【０１３８】
スキーム２から４に記載されているようなアミン中間体を各種のカルボン酸またはカルボン酸誘導体とカップリングすると、アミド最終生成物が得られ得る。
【０１３９】
【化１５】
2010524931.tif 000017
【０１４０】
アミンＡをカルボン酸Ｒ５ＣＯ２Ｈとカップリングすると、アミドＢが生じ得る。前記アミドの合成には他の一般的なカップリング条件、例えばＰｙＢＯＰ、ＰｙＣＬＵまたはＨＡＴＵのような別のカップリング剤の使用、またはカルボン酸の酸無水物または酸クロリドとしての活性化が使用され得る。尿素は、アミンＡ及び適当なアミンからホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダール、４−ニトロフェニルクロロホルメートまたは類似の試薬を用いても合成され得る。
【０１４１】
本発明の化合物を製造するために使用される酸（Ｒ５ＣＯ２Ｈ）の多くは容易に入手され得る。これらは市販業者から入手しても、または当業者に公知であり、化学文献に記載されているような方法により合成してもよい。多数の酸をスキーム６から１３に概説されている方法を用いて合成した。
【０１４２】
【化１６】
2010524931.tif 000018
【０１４３】
スキーム６では、２−アミノフェノール（Ｃ）を１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いてカルボニル化すると、ベンゾオキサゾロンＤが生じ、これを水素化ナトリウム、次いでブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルで処理すると、エステルＥが生ずる。トリフルオロ酢酸を用いて標準脱保護にかけると、酸中間体Ｆが生じる。この酸中間体Ｆは本発明の化合物を得るためにＡのようなアミンにカップリングするために使用され得る。
【０１４４】
【化１７】
2010524931.tif 000019
【０１４５】
スキーム７は置換ベンゾイミダゾロン誘導体への一般的ルートを示している。ベンゾイミダゾロンＧを簡単なアルキル化にかけると、酢酸誘導体Ｈが生じ、これはクロマトグラフィーによりビスアルキル化物質から分離され得る。各種アリールまたはヘテロアリールＲ１に対して、対応のブロミド（Ｒ１Ｂｒ）を銅触媒を用いてＨと反応させると、Ｎ，Ｎ−ジ置換中間体Ｉが生ずる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルＩを酸性条件下で脱保護すると、Ｊが生じ得、これは容易に最終生成物に変換される。スキーム７の化学は多数の方法で改変され得る。例えば、ＨからＩへの主要変換のために代替条件を使用すると各種のＲ１置換基が導入され得る。代替条件の例にはパラジウム触媒を用いるＨとのカップリング、または塩基性条件下での（例えば、水素化ナトリウム、次いでＲ１Ｃｌを用いる。）Ｈのアニオンのアルキル化またはアリール化が含まれる。置換基Ｒ１及びＲ２を更に化学的操作することも本発明の範囲内であると理解される。Ｒ１またはＲ２を合成シーケンス中の１つ以上の中間ステップで各種条件下で修飾すると、いろいろな群の最終生成物が得られ得る。この方法の例をスキーム８に示す。
【０１４６】
【化１８】
2010524931.tif 000020
【０１４７】
スキーム８では、ベンゾイミダゾロンＧを２，４−ジブロモチアゾールと反応させると、ブロモチアゾールＫが生ずる。Ｋ中のブロミドをチオメトキシドで置換すると、中間体Ｌが生じ、これを本明細書中に示されている他のスキームと同様にしてアルキル化するとエステルＭが生じ得る。Ｍを例えばオキソン（登録商標）を用いて酸化条件にかけると、対応のスルホキシドが生じ得、これを脱保護すると、酸Ｎが得られ得る。これらの条件を若干改変すると、対応のスルフィドまたはスルホキシドアナログが得られ得る。
【０１４８】
【化１９】
2010524931.tif 000021
【０１４９】
スキーム９には、置換ベンゾイミダゾロンＪへの代替ルートが示されている。このルートでは、アミン（Ｒ１ＮＨ２）を２−クロロニトロアレン誘導体（Ｐ）と縮合させると、アミンＱが生ずる。ニトロ基を例えば接触水素化条件下で還元すると、対応のアニリンが生じ得、これをトリホスゲンで処理すると、ベンゾイミダゾロンＲが生じ得る。先のスキームと同様にしてＲを操作すると、所望の酸中間体Ｊが生ずる。この方法の簡単な変更では、アレンＰをヘテロ環（例えば、２−クロロ−３−ニトロピリジン）で置換すると、Ｊのアザアナログが得られ得る。
【０１５０】
【化２０】
2010524931.tif 000022
【０１５１】
スキーム１０には、対応のアントラニル酸から位置特異的に置換されているベンゾイミダゾロン中間体Ｈへのルートが示されている。アントラニル酸Ｔをホスゲンで処理すると、ベンゾオキサジンジオンＵが生じ得る。Ｕをブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルでアルキル化した後、ベンゾオキサジンジオ環をＮａＯＨで開環すると、アルキル化アントラニル酸Ｖが生ずる。酸Ｖをジフェニルホスホリルアジドで処理すると、クルチウス転位が生じ、中間体イソシアネートがトラップされて、ベンゾイミダゾロンＨが生ずる。このルートにより、アントラニル酸出発物質の置換パターンにより示す位置にＲ２置換基が導入される。
【０１５２】
【化２１】
2010524931.tif 000023
【０１５３】
Ｎ−スピロオキシインドール酢酸の合成をスキーム１１に概説する。米国特許第５，８４９，７８０Ａ（１９９８）号に記載されている化学に従って、例えばオキシインドール（Ｗ）をハライドまたはその均等物、例えば２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン及び塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはブチルリチウム）を用いてアルキル化すると、中間体Ｘが生ずる。臭素で処理するとトリブロミドＹが生じ、これを硫化ナトリウムと反応させるとスピロオキシインドールＺが生じ得る。或いは、Ｗをジハライドまたは他のビスアルキル化剤（例えば、２−ヨードエチルエーテル）を用いてアルキル化すると、直接スピロオキシインドールが生じ得る。オキシインドールＺをブロモ酢酸エチルを用いてアルキル化した後、加水分解すると、所望の酸中間体ＢＢが生ずる。アリール環上の置換基を更に化学操作することは本発明の範囲であると理解される。この方法の例は、カルボン酸ＣＣを得るために臭化エチルマグネシウム及びｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理することにより臭素を除去する最終ステップに示されている。
【０１５４】
【化２２】
2010524931.tif 000024
【０１５５】
スピロオキソインドールを合成するための別の方法がスキーム１２に概説されている。スキーム１２では、Ｗをまず米国特許第６，５７３，３８６Ｂ１（２００１）号に記載されている化学に従ってアクリル酸メチルを用いてトリアルキル化する。同一反応フラスコにおいて、次いで中間体をディークマン縮合、Ｎ−脱アルキル化及び脱カルボキシル化すると、スピロシクロヘキサノンＤＤが生ずる。先のスキームに記載されているように更に操作すると、ＦＦのようなカルボン酸中間体が生成され得る。
【０１５６】
【化２３】
2010524931.tif 000025
【０１５７】
スキーム１３は、置換インドール酢酸への一般的ルートを示している。置換インドール（ＧＧ）はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミンを用いてアルキル化した後、シアン化カリアムで置換するという２ステップシーケンスでインドールアセトニトリル（ＩＩ）に変換され得る。或いは、最初の中間体（ＨＨ）は、インドールＧＧをマイクロ波反応装置においてジメチルアミン及びホルムアルデヒドと反応させることにより形成され得る。メタノール中で塩酸で処理すると、ニトリルはメチルエステルＪＪに変換され得る。先のスキームと同様にして更に操作すると、ＬＬのようなカルボン酸中間体が生じ得る。アザインドール酢酸は、適切に置換されているアザインドールから出発しても同様のスキームにより合成され得る。
【０１５８】
中間体２４から３８（以下参照）に詳記されているような興味深い他の酸を得るために、別の保護基戦略、公知の方法の適用及び上記スキームに記載されている以外のヘテロ環及び試薬の使用を含めたこれらのルートの簡単な改変が使用され得る。
【０１５９】
幾つかの場合には、最終生成物は例えば置換基を操作することにより更に修飾され得る。これらの操作には、いずれにも当業者に通常公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６０】
幾つかの場合には、上記反応スキームを実施する順序は、反応を促進するためまたは望ましくない反応生成物を避けるために変更してもよい。以下の実施例は本発明がより十分に理解されるように提示されている。これらの実施例は例示にすぎず、本発明を限定するものと決して解釈してはならない。
【実施例】
【０１６１】
中間体１
【０１６２】
【化２４】
2010524931.tif 000026
【０１６３】
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ステップＡ．１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
７−アザインドール（３９．８ｇ，０．３３７モル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に含む溶液に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物；１６．２ｇ，０．４０４モル）を２５分間かけて少しずつ添加し、混合物を１時間攪拌した。次いで、反応混合物の温度を１０℃以下に維持しながら、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７１．８ｍＬ，０．４０４モル）を１５分間かけてゆっくり添加した。１時間後、反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０１６４】
ステップＢ．３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
臭化水素酸ピリジンペルブロミド（２７７ｇ，０．８６７７モル）をジオキサン（３００ｍＬ）中に含む懸濁液にステップＡからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ，０．１７３５モル）をジオキサン（３００ｍＬ）中に含む溶液を３０分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を周囲温度で頭上攪拌機を用いて攪拌すると、２層が生じた。６０分後、反応物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。水性層を更にＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（４×３００ｍＬ；最終洗浄液のｐＨは５から６）及びブライン（３００ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物を直ちにＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、溶液をシリカプラグを介して濾過し、暗赤色がプラグから完全に溶出されるまでＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）及びブライン（４００ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０１６５】
ステップＣ．１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ，０．１５４モル）をＴＨＦ（８８０ｍＬ）及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２２０ｍＬ）中に含む溶液に亜鉛（１００ｇ，１．５４モル）を添加した。３時間後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配すると、白色沈殿が形成された。両層をセライトを介して濾過し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−９０：１０で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０１６６】
中間体２
【０１６７】
【化２５】
2010524931.tif 000027
【０１６８】
（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸ナトリウム
ステップＡ．４，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
６−シアノピリジン−３，４−ジカルボン酸ジメチル（２．００ｇ，９．０８ミリモル）［Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら（１９９７）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４６，５８１］をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に含む溶液にホウ水素化リチウム（４．５４ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ溶液，９．０８ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した後、０℃まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）をゆっくり添加し、クエンチした混合物をＥｔＯＡｃ（９×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０→８５：１５の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋１）。
【０１６９】
ステップＢ．４，５−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
ステップＡからの４，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（７５０ｍｇ，４．５７ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に含む溶液にＴＨＦ（５ｍＬ）中の三臭化リン（１．６１ｇ，５．９４ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した後、０℃まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）をゆっくり添加し、クエンチした混合物をＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→２５：７５の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０１７０】
ステップＣ．（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル
ステップＢからの４，５−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（２．５６ｇ，８．８３ミリモル）及び１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン［Ｍａｒｆａｔ  ＆  Ｃａｒｔａ（１９８７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２８，４０２７］（１．１８ｇ，８．８３ミリモル）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中に含む溶液に水酸化リチウム一水和物（１．１１ｇ，２６．５ミリモル）を添加した。２０分後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０→９５：５：１の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）。
【０１７１】
ステップＤ．（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸ナトリウム
ステップＣからの（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（１．５３ｇ，５．８３ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に含む溶液に５Ｍ  水性ＮａＯＨ（３．５０ｍＬ）を添加した。混合物を７２時間還流加熱し、６時間目に追加の５Ｍ  水性ＮａＯＨ（２．００ｍＬ）を添加した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮乾固して、後続ステップで使用するのに十分な純度の標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０１７２】
中間体３
【０１７３】
【化２６】
2010524931.tif 000028
【０１７４】
（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡ．（±）−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸ナトリウム（１．６４ｇ，５．８３ミリモル，中間体２に記載されている。）及びトリエチルアミン（１．６２ｍＬ，１１．７ミリモル）をｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）中に含む懸濁液にジフェニルホスホリルアジド（１．８９ｍＬ，８．７５ミリモル）を添加し、混合物を７２時間還流加熱した。２４時間及び５６時間後に追加のジフェニルホスホリルアジド（１．８９ｍＬ，８．７５ミリモル）を添加した。反応混合物を真空中で濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水性層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０→９５：５：１の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）。
【０１７５】
ステップＢ．（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オントリフルオロ酢酸
ステップＡからの（±）−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３１ｍｇ，０．３７２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）中に含む溶液を１８時間攪拌した後、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０１７６】
中間体４
【０１７７】
【化２７】
2010524931.tif 000029
【０１７８】
（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オントリフルオロ酢酸
ステップＡ．（±）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２．５０ｇ，９．４６ミリモル，中間体１に記載されている。）及び炭酸セシウム（６．７８ｇ，２０．８ミリモル）をＤＭＦ（４５ｍＬ）中に含む溶液に１，４−ジブロモブタン−２−オン（１．５９ｍＬ，１２．３ミリモル）［ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅら（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７８９］をＤＭＦ（４５ｍＬ）中に含む溶液を１滴ずつ添加した。６８時間後、混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水性層を更にＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→７５：２５の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋１）。
【０１７９】
ステップＢ．（±）−３−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡからの（±）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン（２３０ｍｇ，０．６９２ミリモル）及び１−メチル−３，５−ジニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７３ｍｇ，０．８６９ミリモル）［Ｔｏｈｄａら（１９９０）Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，６３，２８２０］をＭｅＯＨ中２Ｍ  アンモニア（３．５ｍＬ）中に含む混合物を１８時間還流加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋１）。
【０１８０】
ステップＣ．（±）−３−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ］［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１０％  Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）及びステップＢからの（±）−３−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１１７ｍｇ，０．２８４ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に含む混合物を水素（約１気圧）雰囲気下で激しく攪拌した。４．５時間後、混合物をセライトパッドを介して濾過し、ＭｅＯＨで十分洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１）。
【０１８１】
ステップＤ．（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
ステップＣからの（±）−３−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１Ｈ）−オン（１１７ｍｇ，０．３０６ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に含む溶液にＨＣｌガスを飽和した。混合物を３０分間攪拌した後、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、エチレンジアミン（０．０２０ｍＬ，０．３０６ミリモル）で処理し、混合物のｐΗを１０に調節するために１０Ｎ  水酸化ナトリウムを添加した。１時間後、反応混合物を逆相Ｃ１８カラムを用い、Η２Ｏ：ＣΗ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Η−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるΗＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０１８２】
中間体５
【０１８３】
【化２８】
2010524931.tif 000030
【０１８４】
（±）−２−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡ．６−シアノピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチル
ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチル１−オキシド［Ｎｉｉｙａｍｉら（２００２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２，３０４１］（１５．３ｇ，７２．５ミリモル）及びシアン化トリメチルシリル（１５．７ｍＬ，１１７ミリモル）をＤＭＥ（１６１ｍＬ）中に含む溶液にジメチルカルバモイルクロリド（１０．５ｍＬ，１１４ミリモル）を添加した。反応混合物を７２時間還流加熱した後、０℃まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（８００ｍＬ）をゆっくり添加し、クエンチした混合物をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋１）。
【０１８５】
ステップＢ．５，６−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
ステップＡからの６−シアノピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチル（１３．０ｇ，５９．０ミリモル）をＥｔＯＨ（２９５ｍＬ）中に含む溶液にホウ水素化リチウム（２９．５ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ溶液，５９．０ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した後、０℃まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）をゆっくり添加し、クエンチした混合物をＥｔＯＡｃ（９×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０→８５：１５の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋１）。
【０１８６】
ステップＣ．５，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
ステップＢからの５，６−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（２．５０ｇ，１５．２ミリモル）をＴＨＦ（７６ｍＬ）中に含む溶液にＴＨＦ（２０ｍＬ）中の三臭化リン（５．３６ｇ，１９．８ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した後、０℃まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）をゆっくり添加し、クエンチした混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→３０：７０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０１８７】
ステップＤ．（±）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボニトリル
ステップＣからの５，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（１．８０ｇ，６．２１ミリモル）及び１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１．６４ｇ，６．２１ミリモル，中間体１に記載されている。）をＤＭＦ（２０７ｍＬ）中に含む溶液に炭酸セシウム（６．０７ｇ，１８．６ミリモル）を５分間かけて少しずつ添加した。１８時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水性層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→１０：９０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋１）。
【０１８８】
ステップＥ．（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジンピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボン酸
ステップＤからの（±）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボニトリル（６９０ｍｇ，１．７６ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液に３Ｎ  水性ＨＣｌ（３６ｍＬ）を添加した。混合物を１８時間還流加熱し、冷却し、真空中で濃縮乾固した。反応混合物を水（１２ｍＬ）中に溶解し、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９５：５：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるＨＰＬＣにより直接精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０１８９】
ステップＦ．（±）−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＥからの（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボン酸（２２４ｍｇ，０．７９６ミリモル）及びトリエチルアミン（０．３３３ｍＬ，２．３９ミリモル）をｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中に含む懸濁液にジフェニルホスホリルアジド（０．２５８ｍＬ，１．２０ミリモル）を添加し、混合物を１時間還流加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水性層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０→９５：５：１の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）。
【０１９０】
ステップＧ．（±）−２−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＦからの（±）−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４７ｍｇ，０．４１７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中に含む溶液を３時間攪拌した後、真空中で濃縮して、標記化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０１９１】
中間体７
【０１９２】
【化２９】
2010524931.tif 000031
【０１９３】
（２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸
ステップＡ．（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ヒドロキシベンゾイミダゾール（４．００ｇ，２９．８ミリモル）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５３ｇ，２８．３ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に含む混合物を０℃で攪拌し、ここに水素化ナトリウム（１．３１ｇの鉱油中６０％分散物，３２．８ミリモル）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０→０：１００の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０１９４】
ステップＢ．（２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＡからの（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ，７．０５ミリモル）、２−ブロモピリジン（３．３６ｍＬ，３５．２ミリモル）、銅粉（１．５７ｇ，２４．７ミリモル）、ＣｕＣｌ（１４０ｍｇ，１．４１ミリモル）及びＫＯＡｃ（２．０８ｇ，２１．１ミリモル）をピリジン（３０ｍＬ）中に含む混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と１０％  水性クエン酸（１００ｍＬ）に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→０：１００の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋１）。
【０１９５】
ステップＣ．（２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸
ステップＢからの（２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２７ｇ，６．９８ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に含む溶液に０℃でＨＣｌガスを飽和させた。混合物を０℃で全部で３時間エージングし、３０分毎にＨＣｌを再飽和させた。混合物を真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋１）。
【０１９６】
中間体８
【０１９７】
【化３０】
2010524931.tif 000032
【０１９８】
（２−オキソ−３−ピリミジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸
ステップＡ．［３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ，０．５２ミリモル，中間体７に記載されている。）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）中に含む溶液に水素化ナトリウム（１５ｍｇの鉱油中６０％分散物，０．３８ミリモル）を添加した。混合物を５分間攪拌した後、４，６−ジクロロピリミジン（２３４ｍｇ，１．５７ミリモル）を添加し、アルゴンを混合物に５分間通気した。反応混合物をマイクロ波反応装置を用いて１４０℃で１０分間加熱した。冷却した混合物をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に分配した。水性相を更にＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９５：５→７５：２５の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋１）。
【０１９９】
ステップＢ．（２−オキソ−３−ピリミジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＡからの［３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍｇ，０．７２０ミリモル）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１５０ｍＬ，１．０８ミリモル）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に含む混合物を水素（約１気圧）雰囲気下で２時間攪拌した。混合物をセライトパッドを介して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１）。
【０２００】
ステップＣ．（２−オキソ−３−ピリミジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸
本質的に中間体７について記載されている手順に従って、ただし（２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにステップＢからの（２−オキソ−３−ピリミジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋１）。
【０２０１】
中間体９
【０２０２】
【化３１】
2010524931.tif 000033
【０２０３】
［３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル］酢酸
ステップＡ．４，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン
４，６−ジメチル−２−ニトロアニリン（１０．０ｇ，６０．２ミリモル）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中に含む混合物を水素（約１気圧）雰囲気下で３時間攪拌した後、セライトパッドを介して濾過し、真空中で濃縮した。粗な固体をＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中に溶解し、トリホスゲン（１５．０ｇ，５０．５ミリモル）を添加した。混合物を１時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）をゆっくり添加し、１時間攪拌し続けた。沈殿を濾過により単離し、乾燥して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６３（Ｍ＋１）。
【０２０４】
ステップＢ．（４，６−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＡからの４，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン（７．１５ｇ，４４．１ミリモル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に含む溶液を攪拌し、ここに水素化ナトリウム（１．７６ｇの鉱油中６０％分散物，４４．１ミリモル）を２分間かけて添加した。混合物を２０分間攪拌した後、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．１７ｇ，４１．９ミリモル）を添加し、１時間攪拌し続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で注意深く希釈し、固体を沈殿させた。混合物を５分間エージングした後、濾過して、粗な固体を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０→４０：６０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋１）。
【０２０５】
ステップＣ．［３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＢからの（４，６−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．３６ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む溶液に水素化ナトリウム（１７ｍｇの鉱油中６０％分散物，０．４３ミリモル）及びブロモ酢酸メチル（０．０４１ｍＬ，０．４３ミリモル）を順次添加し、反応混合物を２時間攪拌した。反応物を逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるＨＰＬＣにより直接精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋１）。
【０２０６】
ステップＤ．［３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル］酢酸
本質的に中間体７について記載されている手順に従って、ただし（２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにステップＣからの［３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋１）。
【０２０７】
中間体１０
【０２０８】
【化３２】
2010524931.tif 000034
【０２０９】
｛３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル｝酢酸
ステップＡ．｛３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル｝酢酸メチル
［３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル］酢酸（中間体９）（３０５ｍｇ，１．０４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（１２８ｍｇ，１．６０ミリモル）、ＥＤＣ（３００ｍｇ，１．６０ミリモル）、ΗＯＢＴ（２４０ｍｇ，１．６０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９０９ｍＬ，５．２０ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋１）。
【０２１０】
ステップＢ．｛３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル｝酢酸
ステップＡからの｛３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル｝酢酸メチル（３３３ｍｇ，１．０４ミリモル）をＴΗＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に含む溶液に水酸化リチウム（１３１ｍｇ，３．１２ミリモル）を添加した。７２時間後、Ｈ２Ｏを添加し、沈殿を濾過により集めて、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋１）。
【０２１１】
中間体１１
【０２１２】
【化３３】
2010524931.tif 000035
【０２１３】
２−オキソ−１’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−酢酸
ステップＡ．１’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン［国際公開第０１４５７０７（２００１）号パンフレット］トリフルオロ酢酸塩（３．６６ｇ，１１．６ミリモル）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１．６３ｍＬ，１１．６ミリモル）及びトリエチルアミン（８．０６ｍＬ，５７．９ミリモル）をアセトン（３０ｍＬ）中に含む混合物を１６時間還流加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に取り、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋１）。
【０２１４】
ステップＢ．２−オキソ−１’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＡからの１’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（３．３０ｇ，１１．６ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液を攪拌し、ここに水素化ナトリウム（６９７ｍｇの鉱油中６０％分散物，１７．４ミリモル）を０℃で添加した。混合物を０℃で４５分間攪拌した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８８ｍＬ，１２．８ミリモル）を添加し、室温で７２時間攪拌し続けた。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→８０：２０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋１）。
【０２１５】
ステップＣ．２−オキソ−１’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−酢酸
ステップＢからの２−オキソ−１’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１９ｇ，８．０１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）及びＣＦ３ＣＯ２Ｈ（５ｍＬ）中に含む溶液を周囲温度で１７時間攪拌した。ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１ｍＬ）を添加し、更に１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。生じた固体にＨＣｌ溶液（１０ｍＬ，Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ）を添加し、溶液を真空中で濃縮した。もう２回繰り返して、標記化合物の塩酸塩を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋１）。
【０２１６】
中間体１２
【０２１７】
【化３４】
2010524931.tif 000036
【０２１８】
［１’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］酢酸
ステップＡ．１’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］
１−アセチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］塩酸塩［Ｃｈｅｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９６，５７（３０），５２３３−５２３４］（２００ｍｇ，０．７５０ミリモル）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（０．１２８ｍＬ，０．９００ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５２２ｍＬ，３．７５ミリモル）をアセトン（２ｍＬ）中に含む混合物を１５時間還流加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に取り、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。水性層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋１）。
【０２１９】
ステップＢ．［１’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＡからの１’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］（６４．０ｍｇ，０．２３７ミリモル）、炭酸カリウム（４９．０ｍｇ，０．３５５ミリモル）、ヨウ化カリウム（５９．０ｍｇ，０．３５５ミリモル）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４２ｍＬ，０．２８４ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋１）。
【０２２０】
ステップＣ．［１’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］酢酸
ステップＢからの［１’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１．０ｍｇ，０．２３７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１ｍＬ）中に含む溶液を周囲温度で６時間攪拌した。ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１ｍＬ）を添加し、更に１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗な生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に分配した。層を分離し、水性層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋１）。
【０２２１】
中間体１３
【０２２２】
【化３５】
2010524931.tif 000037
【０２２３】
（±）−｛３−［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル｝酢酸
ステップＡ．１−（４−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン
２−ヒドロキシベンゾイミダゾール（１．２０ｇ，８．９５ミリモル）、２，４−ジブロモチアゾール（６．５０ｇ，２６．８ミリモル）、銅粉（１．４２ｇ，２２．４ミリモル）、ＣｕＣｌ（１７７ｍｇ，１．７９ミリモル）及びＫＯＡｃ（２．２０ｇ，２２．４ミリモル）をピリジン（１０ｍＬ）中に含む混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と１０％  水性クエン酸（２０ｍＬ）に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋１）。
【０２２４】
ステップＢ．１−［４−（メチルチオ）−１，３−チアゾル−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン
ステップＡからの１−（４−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン（１．００ｇ，３．３８ミリモル）、ナトリウムメタンチオラート（７１０ｍｇ，１０．１３ミリモル）及びヨウ化銅（６４３ｍｇ，３．３８ミリモル）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に含む混合物を１４０℃で加熱した。３時間及び１６時間後に追加量のナトリウムメタンチオラート（４７４ｍｇ，６．７６ミリモル）を混合物に添加し、反応物を１４０℃で攪拌し続けた。２０時間後、冷却した混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）に分配した。水性相を更にＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋１）。
【０２２５】
ステップＣ．｛３−［４−（メチルチオ）−１，３−チアゾル−２−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＢからの１−［４−（メチルチオ）−１，３−チアゾル−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン（７１０ｍｇ，２．６７ミリモル）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７８ｍｇ，２．９７ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に含む混合物を０℃で攪拌し、ここに水素化ナトリウム（１９４ｍｇの鉱油中６０％分散物，４．８５ミリモル）を添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→７０：３０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋１）。
【０２２６】
ステップＤ．（±）−｛３−［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＣからの｛３−［４−（メチルチオ）−１，３−チアゾル−２−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ，０．２９１ミリモル）をイソプロパノール（１ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中に含む溶液に０℃でオキソン（登録商標）をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に含む溶液を添加した。２時間後、混合物を飽和水性ＮａＣｌでクエンチし、ＣＨＣｌ３（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０→５０：５０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋１）。
【０２２７】
ステップＥ．（±）−｛３−［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル｝酢酸
ステップＤからの（±）−｛３−［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Η−ベンゾイミダゾル−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．２５４ミリモル）をＣＦ３ＣＯ２Ｈ（３ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に溶解し、混合物を周囲温度で３時間攪拌した後、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋１）。
【０２２８】
中間体１４
【０２２９】
【化３６】
2010524931.tif 000038
【０２３０】
｛３−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル｝酢酸
ステップＡ．［３−（４−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
本質的に中間体７について記載されている手順に従って、ただし２−ブロモピリジンの代わりに２，４−ジブロモチアゾールを用いて、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）。
【０２３１】
ステップＢ．２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチル
ステップＡからの［３−（４−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ，０．６０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８５０ｍＬ，６．０９ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に含む懸濁液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８６．０ｍｇ，０．１２２ミリモル）を添加した。反応混合物を一酸化炭素（約１気圧）雰囲気下で４８時間還流加熱した後、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→６０：４０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋２３）。
【０２３２】
ステップＣ．｛３−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル｝酢酸
ステップＢからの２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチル（１９５ｍｇ，０．５０１ミリモル）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中に含む溶液に０℃でＨＣｌガスを５分間飽和させた。１５分後、反応物に再びＨＣｌを５分間飽和させた。混合物を真空中で濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋１）。
【０２３３】
中間体１５
【０２３４】
【化３７】
2010524931.tif 000039
【０２３５】
｛３−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル｝酢酸
ステップＡ．４−［（２−ニトロフェニル）アミノ］安息香酸エチル
４−アミノ安息香酸エチル（１．００ｇ，６．０５ミリモル）及び２−フルオロニトロベンゼン（０．６４ｍＬ，６．０５ミリモル）の混合物を１６０℃で１８時間加熱した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−７０：３０で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋１）。
【０２３６】
ステップＢ．４−［（２−アミノフェニル）アミノ］安息香酸エチル
ステップＡからの４−［（２−ニトロフェニル）アミノ］安息香酸エチル（７５５ｍｇ，２．６４ミリモル）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０５ｍｇ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中に含む混合物を水素（約１気圧）雰囲気下で４時間攪拌した。混合物をセライトパッドを介して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋１）。
【０２３７】
ステップＣ．４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）安息香酸エチル
ステップＢからの４−［（２−アミノフェニル）アミノ］安息香酸エチル（４４２ｍｇ，１．７２ミリモル）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（６５２ｍｇ，４．０２ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む混合物を７５℃で３時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１０％  水性クエン酸（５０ｍＬ）に分配した。有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９５：５→７５：２５の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋１）。
【０２３８】
ステップＤ．４−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル］安息香酸エチル
ステップＣからの４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）安息香酸エチル（５９０ｍｇ，２．０９ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液を０℃で攪拌し、ここに水素化ナトリウム（１０４ｍｇの鉱油中６０％分散物，２．６０ミリモル）を添加した。混合物を５分間攪拌した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８９ｍｇ，２．５１ミリモル）を添加し、３時間攪拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に分配した。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→０：１００の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋１）。
【０２３９】
ステップＥ．｛３−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル｝酢酸
本質的に中間体７について記載されている手順に従って、ただし（２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにステップＤからの４−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル］安息香酸エチルを用いて、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋１）。
【０２４０】
中間体１６
【０２４１】
【化３８】
2010524931.tif 000040
【０２４２】
（±）−（２−オキソ−３−テトラヒドロフラン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸
ステップＡ．（±）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）テトラヒドロフラン−３−アミン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２０ｍＬ，１８．４ミリモル）、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．４８４ｍＬ，４．５９ミリモル）及び（±）−テトラヒドロフラン−３−アミン（４００ｍｇ，４．５９ミリモル）をｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中に含む溶液をマイクロ波反応装置を用いて１８０℃に加熱した。２０分後、反応物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→０：１００の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋１）。
【０２４３】
ステップＢ．（±）−（２−オキソ−３−テトラヒドロフラン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸
本質的に中間体１５について記載されている手順に従って、ただし４−［（２−ニトロフェニル）アミノ］安息香酸エチルの代わりに（±）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）テトラヒドロフラン−３−アミンを用いて、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）。
【０２４４】
中間体１７
【０２４５】
【化３９】
2010524931.tif 000041
【０２４６】
（２−オキソ−３−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸
ステップＡ．２−オキソ−３−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，１５６５−１５８２）（５００ｍｇ，２．１３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６７２ｍｇ，２．５６ミリモル）及びテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，２００２，１０，１０７０−１０７１）（３０３ｍｇ，２．５６ミリモル）をＴΗＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（４４６ｍｇ，２．５６ミリモル）を添加した。２０時後、反応物を真空中で濃縮し、粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→９５：５の勾配で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）。
【０２４７】
ステップＢ．１−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン
ステップＡからの２−オキソ−３−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ，０．６２８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に含む溶液にＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１ｍＬ）を添加した。２時後、混合物を真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋１）。
【０２４８】
ステップＣ．（２−オキソ−３−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＢからの１−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン（２００ｍｇ，０．８５４ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に含む溶液に水素化ナトリウム（６８．３ｍｇの鉱油中６０％分散物，１．７１ミリモル）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８９ｍＬ，１．２８ミリモル）を順次添加した。１時後、反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋１）。
【０２４９】
ステップＤ．（２−オキソ−３−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸
ステップＣからの（２−オキソ−３−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６９ｍｇ，０．４８５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に含む溶液にＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１ｍＬ）を添加した。３時後、混合物を真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋１）。
【０２５０】
中間体１８
【０２５１】
【化４０】
2010524931.tif 000042
【０２５２】
（２−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）酢酸
ステップＡ．２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−２（１Ｈ）−オン
オキシインドール（５００ｍｇ，３．７６ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に含む−７８℃の溶液にブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，３．７６ｍＬ，９．３９ミリモル）を添加した。添加が完了したら、内部温度を＜−７０℃に維持しながらＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（１．４８ｍＬ，９．７６ミリモル）を添加した。−７８℃で１時間後，２−ヨードエチルエーテル（４．９０ｇ，１５．０ミリモル）を添加し、反応物を周囲温度まで加温した。４８時間後、反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に分配した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０→９７：３の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋１）。
【０２５３】
ステップＢ．（２−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＡからの２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−２（１Ｈ）−オン（３５．０ｍｇ，０．１７２ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に含む溶液に０℃で水素化ナトリウム（８．００ｍｇの鉱油中６０％分散物，０．２０７ミリモル）を添加した。１時間後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８０ｍＬ，０．１８９ミリモル）を添加し、反応物を周囲温度に加温した。１８時間後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋１）。
【０２５４】
ステップＣ．（２−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）酢酸
ステップＢからの（２−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５．０ｍｇ，０．１７３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に含む溶液にＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１ｍＬ）を添加した。３時間後、混合物を真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋１）。
【０２５５】
中間体１９
【０２５６】
【化４１】
2010524931.tif 000043
【０２５７】
（２’，４−ジオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドル］−１’（２’Ｈ）−イル）酢酸
ステップＡ．４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’，４（１Ｈ）−ジオン
オキシインドール（５．００ｇ，３７．６ミリモル）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１１ｍｇ，１．８８ミリモル）をジメチルスルホキシド（１９ｍＬ）中に含む溶液に４５℃でアクリル酸メチル（１０．５ｍＬ，１１６．４ミリモル）を１時間かけて添加した。１時間後、内部温度を５５から６０℃に維持しながら、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．４８ｇ，８４．５ミリモル）を３０分間かけて少しずつ添加した。混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、８０℃に加熱した。２３時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ＋１）。
【０２５８】
ステップＢ．（２’，４−ジオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドル］−１’（２’Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＡからの４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５２３ｍｇ，２．４３ミリモル）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３１ｍＬ，２．９２ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液に炭酸セシウム（１．１９ｇ，３．６４ミリモル）を添加した。２２時間後、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２に分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、所望生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋１）。
【０２５９】
ステップＣ．（２’，４−ジオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドル］−１’（２’Ｈ）−イル）酢酸
ステップＢからの（２’，４−ジオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドル］−１’（２’Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ，２．４３ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に含む溶液にＨＣｌガスを５分間通気した。３時間後、反応物を真空中で濃縮して、所望生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋１）。
【０２６０】
中間体２０
【０２６１】
【化４２】
2010524931.tif 000044
【０２６２】
（５−ブロモ−２−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
ステップＡ．３，３−ビス［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン
オキシインドール（３．００ｇ，２２．５ミリモル）をＴΗＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液に−７５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．１ｇ，９０．１ミリモル）を添加し、混合物を周囲温度まで加温した。１時間後、反応物を−７５℃まで冷却し、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７．１５ｍＬ，４７．３ミリモル）を１０分間かけて１滴ずつ添加した。１８時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に分配した。層を分離し、水性層を更にＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→８０：２０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋１）。
【０２６３】
ステップＢ．５−ブロモ−３，３−ビス（２−ブロモエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン
ステップＡからの３，３−ビス［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン（１．２３ｇ，３．１６ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（３．６４ｇ，１３．９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に含む溶液に０℃で臭素（０．７１２ｍＬ，１３．９ミリモル）を添加した。２２時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に分配した。層を分離し、水性層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０→９０：１０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋１）。
【０２６４】
ステップＣ．５−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−２（１Ｈ）−オン
ステップＢからの５−ブロモ−３，３−ビス（２−ブロモエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン（５３２ｍｇ，１．２５ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液に硫化ナトリウム（２９２ｍｇ，３．７５ミリモル）を添加し、溶液を５０℃に加熱した。２．５時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に分配した。層を分離し、水性層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋１）。
【０２６５】
ステップＤ．（５−ブロモ−２−オキソ−２’，３’．５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル
ステップＣからの５−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−２（１Ｈ）−オン（３７２ｍｇ，１．２５ミリモル）及びブロモ酢酸エチル（０．１６６ｍＬ，１．５０ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液に炭酸セシウム（６１０ｍｇ，１．８７ミリモル）を添加した。１６時間後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を反応物に添加し、生じた沈殿を濾過により集めて、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋１）。
【０２６６】
ステップＥ．（５−ブロモ−２−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
ステップＤからの（５−ブロモ−２−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル（４７９ｍｇ，１．２５ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に含む溶液に５Ｍ  水酸化ナトリウム溶液（０．７４８ｍＬ，３．７４ミリモル）を添加し、混合物を６０℃に加熱した。１４時間後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を反応物に添加し、生じた沈殿を濾過により集めて、所望生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋１）。
【０２６７】
中間体２１
【０２６８】
【化４３】
2010524931.tif 000045
【０２６９】
（２−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−１（２Ｈ）−イル）酢酸
ステップＡ．（２−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−１−（２Ｈ）−イル）酢酸
（５−ブロモ−２−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム（１９４ｍｇ，０．５４５ミリモル，中間体２０に記載されている。）をＴΗＦ（５ｍＬ）中に含む溶液に−７８℃で臭化エチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ，０．２７２ｍＬ，０．８１７ミリモル）を添加した後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ，０．８０１ｍＬ，１，３６ミリモル）を添加した。１時間後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と１０％  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に分配した。層を分離し、水性層を更にＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋１）。
【０２７０】
中間体２２
【０２７１】
【化４４】
2010524931.tif 000046
【０２７２】
［３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドル−１−イル］酢酸
ステップＡ．［（４，６−ジメチル−１Ｈ−インドル−３−イル）メチル］ジメチルアミン
４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール（Ｃｈｏら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，３３２１−３３３０）（９３．０ｍｇ，０．６４０ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（９８．０ｍｇ，０．９６１ミリモル）をＡｃＯＨ（３ｍＬ）中に含む混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。
【０２７３】
ステップＢ．（４，６−ジメチル−１Ｈ−インドル−３−イル）アセトニトリル
ステップＡからの［（４，６−ジメチル−１Ｈ−インドル−３−イル）メチル］ジメチルアミン（９８．０ｍｇ，０．４８４ミリモル）及びシアン化カリウム（３１５ｍｇ，４．８４ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中に含む溶液を１００℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０→９８：２の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ＋１）。
【０２７４】
ステップＣ．（４，６−ジメチル−１Ｈ−インドル−３−イル）酢酸メチル
ステップＢからの（４，６−ジメチル−１Ｈ−インドル−３−イル）アセトニトリル（８３．０ｍｇ，０．４５０ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に含む溶液にＨＣｌガスを通気した。反応混合物を３０分間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、攪拌を２時間続けた。ＭｅＯＨを真空下で除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物を１滴の濃Ｈ２ＳＯ４を含有しているＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、生じた混合物を１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→８０：２０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋１）。
【０２７５】
ステップＤ．［３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドル−１−イル酢酸
本質的に中間体１９に記載されている手順に従って、ただし４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの代わりにステップＣからの（４，６−ジメチル−１Ｈ−インドル−３−イル）酢酸メチルを用いて、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋１）。
【０２７６】
中間体２３
【０２７７】
【化４５】
2010524931.tif 000047
【０２７８】
［３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］酢酸
ステップＡ．［（４−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メチル］ジメチルアミン
４−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｚｈａｎｇら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，２３４５−２３４７）（２００ｍｇ，０．８６４ミリモル）、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７重量％，０．５００ｍＬ，６．１７ミリモル）及びジメチルアミン（Ｈ２Ｏ中４０重量％，１．００ｍＬ，８．８８ミリモル）をＡｃＯＨ（６ｍＬ）中に含む混合物をマイクロ波反応装置を用いて１００℃で４０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗な生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０→９０：１０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋１）。
【０２７９】
ステップＢ．（４−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル
ステップＡからの［（４−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メチル］ジメチルアミン（１９５ｍｇ，０．６７６ミリモル）及びシアン化カリウム（４４０ｍｇ，６．７６ミリモル）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に含む溶液を１００℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋１）。
【０２８０】
ステップＣ．（４−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）酢酸メチル
ステップＢからの（４−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル（１６５ｍｇ，０．６１０ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に含む溶液にＨＣｌガスを通気し、反応混合物を２時間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０→９０：１０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）。
【０２８１】
ステップＤ．２，２’−（４−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３−ジイル）ジ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル
ステップＣからの（４−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）酢酸メチル（１１５ｍｇ，０．３７９ミリモル）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８１０ｍＬ，０．４１７ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液に炭酸セシウム（１８５ｍｇ，０．５６８ミリモル）を添加した。３０分後、混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋１）。
【０２８２】
ステップＥ．［４−ブロモ−７−クロロ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］酢酸
ステップＤからの２，２’−（４−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３−ジイル）ジ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１５３ｍｇ，０．３６６ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に含む溶液に１Ｍ  水酸化ナトリウム溶液（０．３００ｍＬ，３．００ミリモル）を添加し、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（０．３００ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。粗な生成物を逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるΗＰＬＣより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋１）。
【０２８３】
ステップＦ．［３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］酢酸
ステップＥからの［４−ブロモ−７−クロロ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］酢酸（２７．０ｍｇ，０．０７５ミリモル）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に含む混合物を水素（約１気圧）雰囲気下で２時間攪拌した。混合物をセライトパッドを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０２８４】
中間体２４から３８
本質的に中間体７から２３に概説されている手順と類似の手順に従って、表１にリストされている化合物を製造した。各中間体について最も適切な類似手順が表にリストされている。必要な出発物質は市販されており、文献に記載されており、または有機合成の当業者により容易に合成された。幾つかの場合には、簡単な保護基戦略を用いた。
【０２８５】
【表１】
2010524931.tif 000048
2010524931.tif 000049
2010524931.tif 000050
【０２８６】
実施例１
【０２８７】
【化４６】
2010524931.tif 000051
【０２８８】
（±）−２−（２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
（２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸（１１ｍｇ，０．０４０ミリモル，中間体７に記載されている。）、（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１０ｍｇ，０．０４０ミリモル，中間体３に記載されている。）、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ，０．０５０ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（０．０１８ｍＬ，０．１６ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１８時間攪拌した。追加のＨＡＴＵ（１９ｍｇ，０．０５０ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（０．０１８ｍＬ，０．１６ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で更に６時間攪拌した。反応混合物を逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣΝ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるＨＰＬＣにより直接精製した。凍結乾燥すると、粗な生成物が生じた。これを更にＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０→９５：５：１の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４．１８０９；計算値（Ｃ２８Ｈ２２Ｎ７Ｏ３）ｍ／ｚ＝５０４．１７７９。
【０２８９】
実施例２
【０２９０】
【化４７】
2010524931.tif 000052
【０２９１】
２−［２−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル］−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド
（±）−（２−オキソ−３−テトラヒドロフラン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸（６０ｍｇ，０．２３ミリモル，中間体１６に記載されている。）、（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７１ｍｇ，０．２８ミリモル，中間体３に記載されている。）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）クロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１５３ｍｇ，０．４６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１５ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。反応混合物を逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるＨＰＬＣにより直接精製する。純粋な生成物含有画分を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性とする。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得る。
【０２９２】
実施例３
【０２９３】
【化４８】
2010524931.tif 000053
【０２９４】
Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−２−［２−オキソ−１’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
２−オキソ−１’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−酢酸（７９ｍｇ，０．２３ミリモル，中間体１１に記載されている。）、（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７１ｍｇ，０．２８ミリモル，中間体３に記載されている。）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）クロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１５３ｍｇ，０．４６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１５ミリモル）をＴΗＦ（２ｍＬ）中に含む混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。反応混合物を逆相Ｃ１８カラムを用い、Η２Ｏ：ＣΗ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Η−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるΗＰＬＣにより精製する。純粋な生成物含有画分を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性とする。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得る。
【０２９５】
実施例４
【０２９６】
【化４９】
2010524931.tif 000054
【０２９７】
（５，７−ジメチル−２−オキソ−３−｛２−オキソ−２−［（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸メチル
［３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル］酢酸（６７ｍｇ，０．２３ミリモル，中間体９に記載されている。）、（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７１ｍｇ，０．２８ミリモル，中間体４に記載されている。）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）クロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１５３ｍｇ，０．４６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１５ミリモル）をＴΗＦ（２ｍＬ）中に含む混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。反応混合物を逆相Ｃ１８カラムを用い、Η２Ｏ：ＣΗ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Η−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるΗＰＬＣにより直接精製する。純粋な生成物含有画分を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性とする。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得る。
【０２９８】
実施例５
【０２９９】
【化５０】
2010524931.tif 000055
【０３００】
２−（２−オキソ−３−ピリミジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド
（２−オキソ−３−ピリミジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸（６２ｍｇ，０．２３ミリモル，中間体８に記載されている。）、（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７１ｍｇ，０．２８ミリモル，中間体４に記載されている。）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）クロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホフェート（１５３ｍｇ，０．４６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１５ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。反応混合物を逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるＨＰＬＣにより直接精製する。純粋な生成物含有画分を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性とする。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得る。
【０３０１】
実施例６
【０３０２】
【化５１】
2010524931.tif 000056
【０３０３】
Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−イル）−２−［２−オキソ−３−（１，３−チアゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル］アセトアミド
［２−オキソ−３−（１，３−チアゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル］酢酸（６２ｍｇ，０．２３ミリモル，中間体３３に記載されている。）、（±）−２−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７１ｍｇ，０．２８ミリモル，中間体５に記載されている。）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）クロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１５３ｍｇ，０．４６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１５ミリモル）をＴΗＦ（２ｍＬ）中に含む混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。反応混合物を逆相Ｃ１８カラムを用い、Η２Ｏ：ＣΗ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Η−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるΗＰＬＣにより直接精製する。純粋な生成物含有画分を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性とする。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得る。
【０３０４】
実施例７
【０３０５】
【化５２】
2010524931.tif 000057
【０３０６】
（±）−２−（２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド
（２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸（１５ｍｇ，０．０５５ミリモル，中間体７に記載されている。）、（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１４ｍｇ，０．０５５ミリモル，中間体４に記載されている。）、ＰｙＣｌｕ（２６ｍｇ，０．０７２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ｍＬ，０．２７７ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に含む混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるＨＰＬＣにより直接精製した。純粋な生成物含有画分を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性とする。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４．１７８７；計算値（Ｃ２８Ｈ２２Ｎ７Ｏ３）ｍ／ｚ＝５０４．１７７９。
【０３０７】
実施例８
【０３０８】
【化５３】
2010524931.tif 000058
【０３０９】
（±）−２−（２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−イル）アセトアミド
（２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸（１６ｍｇ，０．０６０ミリモル，中間体７に記載されている。）、（±）−２−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１５ｍｇ，０．０６０ミリモル，中間体５に記載されている。）、ＰｙＣｌｕ（２６ｍｇ，０．０７２ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．０５３ｍＬ，０．３０ミリモル）をＴΗＦ（１ｍＬ）中に含む混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を逆相Ｃ１８カラムを用い、Η２Ｏ：ＣΗ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Η−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるΗＰＬＣにより直接精製した。凍結乾燥して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４．１７９６；計算値（Ｃ２８Ｈ２２Ｎ７Ｏ３）ｍ／ｚ＝５０４．１７７９。
【０３１０】
具体的エナンチオマー及びジアステレオマーが上記実施例及び中間体に記載されているが、反応条件及び試薬に修飾を加える（非限定例として、出発物質に対して反対のキラルを用いる；別の触媒；試薬に対して反対のキラルを用いる；キラル分割後に別のエナンチオマー及びジアステレオマーを使用するための選択が挙げられる。）と代替のエナンチオマーまたはジアステレオマーが得られ、これらのすべてが本発明の趣旨及び範囲に含まれることを当業者は十分に理解している。混合物の形態及び純粋もしくは部分的に精製した化合物としての考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれると意図される。本発明はこれらの化合物のすべての異性体を包含するつもりである。
【０３１１】
本発明を特定の具体的実施態様を参照して記載し、説明してきたが、当業者は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルに各種改変、変化、修飾、置換、削除または付加を加え得ることを認識している。例えば、上記した本発明の化合物を用いる適応症に対する治療対象の哺乳動物の応答性が異なる結果として本明細書中に上記した具体的用量以外の有効量を適用してもよい。また、観察された具体的薬理応答は、選択した特定の活性化合物または医薬用担体の存在の有無、使用する製剤のタイプ及び投与モードに従って及びこれらに応じて異なり得、結果の予想される違い及び差は本発明の目的及び実施に従って考えられる。従って、本発明は特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲は合理的に広く解釈されると意図される。
【国際調査報告】
2010524931.tif 000069