(57)【要約】【課題】温血動物における血管損傷作用の生成に用いられる化合物又は医薬的に許容できるそれらの塩、及びそれらを含む、癌（とくに固形腫瘍）、黄斑変性症、及び増殖性網膜症のようなある範囲の疾病の治療のための薬剤を提供する。【解決手段】式中、置換基は本願明細書中で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物が記載され、該化合物は、温血動物における血管損傷作用の生成の使用が意図される。【化１】2010513443.tif 000038【選択図】なし
2010513443.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
温血動物における血管損傷作用の生成のための、式Ｉ：
【化１】
2010513443.tif 000033
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−４Ｃ）アルコキシを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各前記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ］
の化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表し、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ、
温血動物における血管損傷作用の生成のための、請求項１記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項３】
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ、
温血動物における血管損傷作用の生成のための、請求項１記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項４】
上記血管損傷作用は、少なくとも一部は、チューブリン・アセンブリが微小管になるのを抑制することによって生成され、それによって細胞のチューブリン−微小管の平衡を妨げる請求項１ないし３の一以上の項に記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項５】
上記温血動物内の血管構造の損傷及び/又は破壊が効果のある疾病又は医療状態の処置のための請求項１ないし４の一以上の項に記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項６】
上記温血動物内の血管増殖性疾病又は医療状態の処置のための請求項１ないし５の一以上の項に記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項７】
上記疾病又は医療状態は、癌、黄斑変性症、増殖性網膜症、乾癬、及び/又は子宮内膜症の一以上から選ばれる請求項５又は６記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項８】
上記疾病又は医療状態は、癌、黄斑変性症、及び/又は増殖性網膜症の一以上から選ばれる請求項７記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項９】
上記疾病又は医療状態は、癌である請求項８記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１０】
上記癌は、白血病、結腸直腸癌、子宮頸癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、前立腺癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、咽頭癌、及び/又は皮膚癌の一以上から選ばれる請求項９記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１１】
上記疾病又は医療状態は、固体腫瘍をともなう癌である請求項９記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１２】
上記癌は、結腸直腸癌、子宮頸癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、前立腺癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、咽頭癌、及び/又は皮膚癌の一以上から選ばれる請求項１１記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１３】
上記疾病又は医療状態は、黄斑変性症である請求項７又は８記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１４】
式Ｉ：
【化２】
2010513443.tif 000034
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−４Ｃ）アルコキシを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６，及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、オプションとして各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもち、
ただし、Ｑ１が水素又はメトキシを表し、Ｑ４が水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表さない］
の化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１５】
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表すか、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し：
また、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもち、
ただし、Ｑ１が、水素又はメトキシを表し、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表さない、
請求項１４記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１６】
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、チオール、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、
また、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもち、
ただし、Ｑ１が、水素又はメトキシを表し、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表さない、
請求項１４又は１５記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１７】
式中、Ｑ１が水素を表す請求項１４ないし１６の一以上に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１８】
式中、Ｑ４が水素を表わさない請求項１４ないし１７の一以上に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１９】
式Ｉ’’：
【化３】
2010513443.tif 000035
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に、（１−４Ｃ）アルコキシを表し；
Ｑ２及びＱ３は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ３及びＱ４は、メチレンジオキシ基を表し、
また、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ］
で表される、請求項１４記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２０】
式中、Ｑ３及びＱ４は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、チオール、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、
また、式中、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ、
請求項１９記載の式Ｉ’’で表される式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２１】
式Ｉ’’’
【化４】
2010513443.tif 000036
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−４Ｃ）アルコキシを表し；
Ｑ２、Ｑ３、及びＱ３は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し、
また、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ］
で表される、請求項１４記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２２】
式中、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、チオール、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、
また、式中、Ｑ２，Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ、
請求項２１記載の式Ｉ’’’で表される式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−２Ｃ）アルコキシを表す請求項１ないし２２の一以上に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々メトキシを表す請求項２３記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２５】
以下の化合物：
１，２，３，９−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン；
５，７−ジヒドロ−１，２，３−トリメトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］［２］ベンズオキセピン；及び
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−オール；
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−イルリン酸二ナトリウム；
１，２，３−トリメトキシ−９−ニトロ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン；
９，１０，１１−トリメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−アミン；
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−イル・トリフルオロメタンスルホネート；
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−チオール；及び、
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−アミン；
の一以上から選ばれる式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２６】
式ＩＩ：
【化５】
2010513443.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、必要に応じいずれかの官能基が保護されていることを除き、請求項１４に定義されたいずれかの意味を有し、また、Ｌ１は，適する置換基を表す）の化合物と適する閉環反応試薬との反応；及び所望により、
（ｉ）式Ｉの化合物を式Ｉの他の化合物に変換すること、及び/又は、
（ｉｉ）存在するいずれかの保護基を除去すること、及び/又は、
（ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩を形成すること
を含む、請求項１４に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩の製造方法。
【請求項２７】
医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、又は基剤とともに請求項１ないし２５の一以上に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１ないし２５の一以上に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩及び癌の共同治療のための付加的な抗腫瘍薬剤を含む医薬品。
【請求項２９】
薬剤として使用するための請求項１ないし２５の一以上に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩、
【請求項３０】
請求項２６に定義された式ＩＩの化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、温血動物における血管損傷作用の生成に用いられる一定の化合物又は医薬的に許容できるそれらの塩に、及び特定の新規化合物又は医薬的に許容できるそれらの塩に、前記新規化合物の製造方法に、及び癌（とくに固形腫瘍）、黄斑変性症、及び増殖性網膜症のようなある範囲の疾病の治療のための薬剤としての前記新規化合物の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
通常、悪性腫瘍を含む多くの癌は、化学療法及び/又は放射線療法を用いて治療されるが、それらの治療は、患者に対して本来毒性がありまた標的設定性も低い。さらに、癌は、通常の化学療法薬の多くに抵抗性を示すようになるおそれがある。したがって、現在の治療に関連する欠点を克服又は低減する可能性がありまたある範囲内の癌の治療において有効な新しい抗癌治療の必要性が存在する。
【０００３】
腫瘍という用語は、主として組織の異常な成長を指すものとして用いられる。腫瘍は、悪性の場合も良性の場合もあり得る。悪性腫瘍は、癌化した一個の細胞からスタートし、該細胞が分裂をつづけ、癌細胞が増えて腫瘍を形成する。腫瘍が成長し続けるためには、新しい分裂細胞のために酸素及び栄養分を得るようにそれ自身の血液の供給（即ち、腫瘍血管構造）を発達させなければならない。癌細胞は、化学物質をつくり、それらがその周囲に小さい血管を成長させ、それらが現存する血管から分岐する。癌細胞のこのような血管の成長を刺激する能力は、血管新生と呼ばれる。
【０００４】
癌の治療に用いられる新しい種類の治療剤も開発されており、それらは、腫瘍から成長に必要な血液の供給あるいは血管構造を奪う作用をする。このような作用をする化合物には二つのカテゴリーがある。すなわち、抗血管新生薬剤及び血管標的薬剤である。抗血管新生薬剤は、新しい血管の形成を抑制する。血管標的薬剤は、腫瘍の現存する血管を迅速かつ選択的に閉止し、腫瘍細胞を虚血及び広範な出血壊死から死に至らしめるように考案される。
血管標的薬剤には、大きく二つの種類がある。小分子血管標的薬剤及び配位子ベース血管標的薬剤である。
【０００５】
配位子ベース血管標的薬剤は、正常血管と対照して腫瘍に選択的に結合し、血管を閉塞させる薬剤により腫瘍を標的に設定する抗生物質、ペプチド、又は成長因子を用いる。配位子ベース血管標的薬剤は、融合タンパク質（例えば、植物毒素ジェロニンに結合した血管内皮成長因子）、免疫毒素（例えば、リシンＡと共役のエンドグリンに対するモノクローナル抗体）、サイトカインに結合した抗体、リポゾーム・カプセル薬、及び遺伝子療法的アプローチを含む。
【０００６】
小分子血管標的薬剤は、腫瘍細胞内の血管構造を崩壊させることにより、例えば正常な血管構造と病的な血管構造の構造的及び生理学的な違いを利用することにより選択的に崩壊させ、腫瘍内部の血管を閉塞させることによって作用し得る。
【０００７】
増殖する内皮細胞、例えば腫瘍性新生血管形成で増殖する内皮細胞は、細胞組織に依存して血管の形状を維持する。細胞構造は、α−及びβ−チューブリン二量体又はサブユニットのポリマーである微小管を含む。二量体／サブユニットとチューブリン・ポリマー（すなわち、微小管）の間には平衡が存在する。チューブリン・ポリマー又は微小管の崩壊及びそれらが形成される過程は、細胞骨格を不安定にし、結果として血管構造の損傷又は破壊を生じる。この崩壊は、例えば、チューブリン又は重合の過程を律する細胞機構を拘束する又はそれと相互作用する小分子によって引き起こされる。
【０００８】
最もよく知られた小分子血管標的薬剤は、コンブレタスタチンＡ４（ＣＡ４）及びコンブレタスタチンＡ４ホスフェート（ＣＡ４Ｐ）である。
【０００９】
コンブレタスタチンＡ４は、天然の生成物であり、南アフリカの樹木コンブレタム・カフラム（Ｃｏｍｂｒｅｔｕｍ  ｃａｆｆｒｕｍ  −  特許文献１参照）の樹皮及び幹から遊離されたものである。コンブレタスタチンＡ４ホスフェートは、コンブレタスタチンＡ４のリン酸二ナトリウム塩であり、（ヒトなどの）温血動物の中でコンブレタスタチンＡ４に変換されるプロドラッグである。
コンブレタスタチンＡ４及びコンブレタスタチンＡ４ホスフェートは、スチルベン化合物であり、それらの構造は、下記の通りである（式中、「Ｍｅ」は、メチルを表す）。
【化１】
2010513443.tif 000003
【００１０】
コンブレタスタチンＡ４は、腫瘍の血管構造を選択的に破壊する能力のあることが示されている。このものは、新たに形成されつつある腫瘍関連の血管の裏打ちをする未成熟な内皮細胞（構造的タンパク質アクチンが欠如した）内部の微小管構造を崩壊させる。このものは、これらの細胞の形状を丸くする引き金となり、その結果、腫瘍への血液の流れを阻止し、腫瘍からその生存に不可欠な酸素及び栄養分を奪い、それによって腫瘍細胞を死に至らしめる（例えば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；及び非特許文献４参照）。
【００１１】
コンブレタスタチンＡ４及びコンブレタスタチンＡ４ホスフェートは、抗腫瘍活性に関して、現在、臨床実験で試験されている。これらの臨床実験で、一時的盲目化及び心臓毒性を含むいくつかののぞましくない副作用が同定されている。
【００１２】
コンブレタスタチンＡ４ホスフェートは、一定の眼病で発生し近視性黄斑変性症の治療のために臨床実験で研究されているような最近形成された異常な血管の発達を抑制し退化を誘起する能力を示している。黄斑変性症は、中央視覚の喪失を起こす眼の疾病で、失明の主要な原因である。
【００１３】
他の既知の小分子血管標的薬剤には、コンブレタスタチンＡ１及びＯＸ１４５０３として知られるそのプロドラッグがある。ＯＸ１４５０３は、抗腫瘍薬剤として、現在、臨床実験が行われている。コンブレタスタチンＡ１及びコンブレタスタチンＡ１プロドラッグは、同じくスチルベン化合物であり、それらの構造は、下記の通りである（式中、「Ｍｅ」は、メチルを表す）。
【化２】
2010513443.tif 000004
【００１４】
他の既知の小分子血管標的薬剤で臨床実験が行われたものには、ＡＶＥ８０６２及びＺＤ６１２６がある。ＡＶＥ８０６２は、やはりスチルベン化合物である。ＺＤ６１２６は、Ｎ−アセチルコルチノルのリン酸塩プロドラッグである。ＡＶＥ８０６２及びＺＤ６１２６の構造は、下記の通りである（式中、「Ｍｅ」は、メチルを表す）。
【化３】
2010513443.tif 000005
【００１５】
さらに、ボードワン等（非特許文献５）は、複素環式架橋を含むコルチノルのいくつかのビアリール類縁体及びそれら類縁体の対掌体選択的合成の方法を開示している。ボードワン等が開示した化合物は、下記の一般式を有する（式中、「Ｍｅ」は、メチルを表す）。
【化４】
2010513443.tif 000006
式中、Ｒは、メチルであり、ｎは、１であり、Ｘは、Ｏ又はＮＨであり、あるいは、Ｒは、エチルであり、ｎは、１であり、Ｘは、Ｏであり、あるいはＲはメチルであり、ｎは２であり、ＸはＯである。ボードワン等は、複素環式架橋上の基Ｒが、水素である化合物は、開示していない。ボードワン等は、開示した化合物が、血管標的薬剤として有用であり得ることを示唆している。
【００１６】
いくつかの文書（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；及び非特許文献１１）は、さらに、ビフェニル化合物を開示しているが、これらの文書は、（ヒトなどの）温血動物に血管を損傷させる作用を生成するためにこれらの化合物を使用することは開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第４,９９６,２３７号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｊ. Ｃｌｉｎ. Ｏｎｃｏｌｏｇｙ, ２００３, ２１, ２８３１−４２, Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ Ａ４ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｈａｓ Ｔｕｍｏｒ Ａｎｔｉｖａｓｃｕｌａｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｒａｔ ａｎｄ Ｍａｎ ａｓ Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｂｙ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ, Ｓｕｓａｎ Ｍ. Ｇａｌｂｒａｉｔｈ他
【非特許文献２】Ａｎtｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ., ２００１, ２１, ９３−１０２, Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ Ａ４ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｏｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｔｕｍｏｕｒ ｖａｓｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｖｉｖｏ, Ｇａｌｂｒａｉｔｈ Ｓ. Ｍ.他
【非特許文献３】Ｂｒｉｔ, Ｊ．Ｒａｄｉｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００３，７６，Ｓ１２３−Ｓ１２５，Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｔｕｍｏｕｒ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ａｎｔｉｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｚｅｒ，Ｇ．Ｍ.
【非特許文献４】Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８１，１３１８−２７，Ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ Ａ−４ ａｎｄ ｉｔｓ ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｐｒｏｄｒｕｇ，Ｇｒｏｓｉｏｓ Ｋ．他
【非特許文献５】Ｊｏｎｃｏｕｒ Ａ., Ｄｅｃｏｒ，Ａ., Ｔｈｏｒｅｔ，Ｓ., Ｃｈｉａｒｏnｉ, Ａ., Ｂａｕｄｏｉｎ, Ｏ., Ａｎｇｅｗ. Ｃｈｅｍ. Ｉｎｔ. Ｅｄ., ２００６, ４５, ４１４９−４１５２
【非特許文献６】１１Ｋｏｃｈｅｔｋｏｖ他, Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０，１９６１，７２０−７４３
【非特許文献７】Ｉｎｓｏｌｅ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ），１２，１９９０，３７８−３７９
【非特許文献８】Ｋａｓｈｉｗａｄａ  他, Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ., ３７，１９９４，１９５−２００
【非特許文献９】Ｔａｋａｄａ  他, Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ., ６３，１９９８，７６９８−７７０６
【非特許文献１０】Ｌｉｎｄｅｎ他, Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ., Ｃ６０，２００４，ｏ２２３−ｏ２２４
【非特許文献１１】Ｅｄｗａｒｄ  他, Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ., Ｂ６１，２００５，３３５−３４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
一般に、血管標的薬剤は、正常な血管構造を無傷に保ちながら、選択的かつ迅速に腫瘍への血液の流れの閉止を誘起することができると考えられている。これらの薬剤は、患者に対して従来の治療法より本来毒性が低く、臨床実験で研究されている血管標的薬剤の多くは、それらの最大許容投与量よりかなり少ない投与量で作用することがわかっている。さらに、血管標的薬剤は、従来の治療法と比較して、長い期間、腫瘍の抵抗を受けにくいと考えられており、大きな腫瘍を含めて広範な腫瘍の治療に使用することができる。上に述べたように、血管を構成する細胞それ自身は、悪性ではなく、したがって、直接作用する抗腫瘍薬剤に対する抵抗を生じるような遺伝的変化を起こすことは考えられない。
【００２０】
上に挙げた小分子血管標的薬剤は、いずれも、まだ、規制当局により処方薬としての使用を認可されてはおらず、それらに代わるまた改善し得る薬剤を、癌（とくに悪性腫瘍）、黄斑変性症、及び増殖性網膜症を含むある範囲の疾病の治療に使用することがきわめてのぞまれる。したがって、血管標的薬剤として良好な生体内活性及び公知の小分子血管標的薬剤と比較して改善された薬理学的特性を有する他の化合物を見出す必要性が残されている。改善された薬理学的特性としては、改善された可溶性、改善された生物学的利用能、及び/又はのぞましくない副作用の発生の減少が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の一側面は、（ヒトなどの）温血動物の血管損傷作用の生成に一定の化合物又は医薬的に許容できるそれらの塩を使用することに関する。したがって、本発明の第一の側面は、温血動物（例えば、ヒト）における血管損傷作用の生成のための、下記の式Ｉ：
【化５】
2010513443.tif 000007
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−４Ｃ）アルコキシを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式： 
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ］
の化合物又は医薬的に許容できるその塩を提供する。
【００２２】
さらに、（ヒトなどの）温血動物に血管損傷作用を生成するために使用する薬剤を製造するにあたって、上に定義された式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を使用することが提供される。
【００２３】
さらに、そのような治療を必要とする（ヒトなどの）温血動物に血管損傷作用を生成するための方法において、上記動物に、上に定義された式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩の有効な量を投与することからなる方法が提供される。
【００２４】
本発明の、他の一側面は、一定の新規な化合物又は医薬的に許容できるそれらの塩に、それらの製造方法に、及びそれらを、癌（とくに固形腫瘍）、黄斑変性症、及び増殖性網膜症を含む（がそれらに限定されない）ある範囲の疾病の治療用の例えば薬剤としての使用に関する。したがって、本発明の第二の側面は、下記の式Ｉ： 
【化６】
2010513443.tif 000008
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−４Ｃ）アルコキシを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６，及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適当なアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもち、
ただし、Ｑ１が水素又はメトキシを表し、Ｑ４が水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表さない］
の化合物又は医薬的に許容できるその塩を提供する。
【００２５】
式Ｉの化合物は、上に述べた目的に適合するものと考えられる。式Ｉの化合物は、血管標的薬剤として良好な生体内活性を有し、また、公知の小分子血管標的薬剤と比較して血管損傷作用ならびに改善された薬理学的特性を提供すると考えられる。
【００２６】
チューブリンと結合する又はそれと相互作用する（及び血管標的薬剤として作用する）式Ｉの化合物の能力には、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−架橋上にいかなる非水素置換基も存在しないこと（すなわち、架橋が、−ＣＨ２−基上に置換基を含まないこと）が、その助けとなっていると考えられる。このようにいかなる非水素置換基も存在しないことは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−架橋の立体配座自由度を最大にし、したがって、式Ｉの化合物がチューブリンとの結合相互作用のために必要な配座を採用する能力を最大にする。
【００２７】
さらに、いかなる理論にも束縛されないことを願わずとも、式Ｉの化合物では、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−架橋の−ＣＨ２基上にいかなる置換基も存在しない場合、ビアリール軸（すなわち、二つのベンゼン環をつなぐ化学結合）は、完全に可撓性があり、それらの化合物はその動きに同期することを強いられ、さらにこの作用は、Ｑ１が、軸の立体化学的反転を可能にするような適する大きさの基を表すとき（Ｑ１が、水素又はフルオロ、とくに水素を表すときなど）最大になると考えられる。ビアリール軸の可撓性は、それらの化合物が、チューブリンと結合する又は相互作用をして血管標的薬剤として作用する能力を補助している。
【００２８】
さらに、式Ｉの化合物は、それらが投与されるであろう投与量では、患者に対してほとんど又はまったく毒性をもたず、したがって、従来の治療法と比較して、のぞましくない副作用を発生させることも少ないと考えられる。それらの化合物は、それらの最大許容投与量よりはるかに少ない投与量で血管損傷作用を生じる活性があり、従来の治療法と比較して、長い期間、腫瘍の抵抗を受けにくいと考えられており、大きな腫瘍を含めて広範な腫瘍の治療に使用することができる。
【００２９】
本明細書において、総称的用語である「アルキル」は、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔブチルなど、直鎖及び分枝鎖アルキル基の双方を含む。ただし、「プロピル」など個々のアルキル基を挙げた場合には、直鎖のもののみに特定され、また、「イソプロピル」など個々の分枝鎖アルキル基を挙げた場合には、分枝鎖のもののみに特定される。同様な慣例は、他の総称的用語にも適用される。例えば、（１−４Ｃ）アルコキシは、メトキシ及びエトキシを含み、（１−４Ｃ）アルキルアミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、及びイソプロピルアミノを含み、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノを含む。
【００３０】
本明細書において、（１−４Ｃ）アルキル基と述べた場合、それは、４個までの炭素原子を含むアルキル基を指すものと理解されたい。同様に、（１−２Ｃ）アルキル基と述べた場合、それは、メチル及びエチルなどの２個までの炭素原子を含むアルキル基を指すものと理解されたい。本明細書に挙げられた他の基に関しても、同様な慣例が採用される。
【００３１】
Ｒ基（Ｒ１ないしＲ９）のすべて及びＱ基（Ｑ１ないしＱ４）のすべてに関して，適する基としては、下記のものが挙げられる。
ハロゲノ：                      フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード
（１−４Ｃ）アルキル：          メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
（２−４Ｃ）アルケニル：        ビニル、イソプロペニル、アリル、
ブト−２−エニル、
（２−４Ｃ）アルキニル：        エチニル、２−プロピニル、ブト−２−イニル
（１−４Ｃ）アルコキシ：        メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ
（１−４Ｃ）アルキルアミノ：    メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
イソプロピルアミノ、ブチルアミノ
ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、
ジイソプロプルアミノ
（１−４Ｃ）アルキルチオ：      メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ
（１−４Ｃ）アルキルスルホニル：        メチルスルホニル、エチルスルホニル
（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ：  メチルスルホニロキシ、
エチルスルホニロキシ
【００３２】
本明細書において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基において、所望により上記各ＣＨ２又はＣＨ３基上に一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ置換基と述べた場合、上記各ＣＨ２基上には１個又は２個のハロゲノ又はヒドロキシ置換基が適当に存在し、また上記各ＣＨ３基上には１個、２個、又は３個の同様な置換基が適当に存在する。例えば、（１−４Ｃ）アルコキシ基Ｒ１、Ｒ２、及び/又はＲ３の中のＣＨ３基が、１個のヒドロキシ置換基をもつ場合、そのように形成された適当な置換基は、ヒドロキシ−メトキシ、２−ヒドロキシ−エトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、又は４−ヒドロキシ−ブトキシ置換基などのヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ置換基を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９などの置換基群は、また、所望によりいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基上に一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつことができる。
【００３３】
疑義を避けるために、「アルカリ金属」という用語は、元素周期律表の第１属に挙げられている（確立されたＩＵＰＡＣ命名法にもとづく）金属を意味する。すなわち、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）セシウム（Ｃｓ）、及びフランシウム（Ｆｒ）である。とくに、アルカリ金属は、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、及びカリウム（Ｋ）から選ばれ、またとくに、アルカリ金属は、ナトリウム（Ｎａ）である。
【００３４】
アルカリ金属ホスファト基は、したがって、式−Ｏ−ＰＯ３Ｍ２（式中、Ｍはアルカリ金属イオンを表す）の基である。例えば、適するアルカリ金属ホスファト基は、リン酸二ナトリウムである。
【００３５】
チオール基は、式−ＳＨの基である。
本明細書において定義される式
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
の基（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々本明細書中に定義されている通り）の中で、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である。当業者は、Ｘｎ−が、いずれの適するアニオンを表し得、ｎが、アニオン価を表して１又は２であることを理解されよう。とくに、ｎは、１である。
【００３６】
ｎが１である場合、適するアニオンＸ−は、塩化物、臭化物、及びヨウ化物などのハロゲン化物のイオンを含む。例えば、ｎが１である場合、式−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋Ｘ−）］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）の基は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｈ）（ＮＨ３＋Ｃｌ−）］−ＣＨ２（ＯＨ）を表し得る。
【００３７】
ｎが２である場合、適当なアニオンＸ２−は、硫酸塩及びリン酸塩を含む。当業者が理解されるように、ｎが２であり二価のアニオン（Ｘ２−）が含まれている場合、上記二価のアニオンは、式
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋Ｘｎ−）］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）の基中のＮ｛Ｒ６｝３＋に関連する二つの正の負荷と釣り合う。
【００３８】
本明細書において、メチレンジオキシ基を表すＱ２及びＱ３、又はＱ３及びＱ４のいずれかと述べた場合、それは、式Ｉの化合物のフェニル環上にメチレンジオキシ架橋を形成することに関係する。例えば、Ｑ２及びＱ３が一つのメチレンジオキシ基を表す場合には、式Ｉの下記の化合物が提供される。
【化７】
2010513443.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、及びＱ４は、本明細書中で定義された通りのもの、又は医薬的に許容できるそれらの塩である。
【００３９】
当業者は、式Ｉの化合物中、ビアリール軸（すなわち、二つのベンゼン環をつなぐ化学結合）は、二つの可能ならせん状の立体配置を採用することができ、これらの立体配置は、“ａＲ”又は“ａＳ”で示される。本発明は、そのような立体配置のすべて、及びそれらの混合物を含むことが理解されよう。
【００４０】
上に述べたように、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−架橋上にいかなる非水素置換基も含まない式Ｉの化合物中のビアリール軸は、Ｑ１が水素など適当な大きさの基を表す場合に完全に可撓性があり、また、この可撓性は、上記化合物のチューブリンと結合する又はそれと相互作用する能力及び血管標的薬剤として作用する能力の助けとなっていると考えられる。
【００４１】
式Ｉの化合物が一以上の非対称的に置換された炭素原子（すなわち、キラル中心）、本発明の諸側面は、（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）すべての立体異性体及びそれらの（ラセミ混合物を含む）混合物を含む。トートマー及びそれらの混合物も、本発明の範囲内である。
【００４２】
本発明は、また、式Ｉの化合物のすべての溶媒和（例えば、加水）及び非溶媒和形、とくに（ヒトなどの）温血動物の中で血管損傷作用を生成する形を含む。
【００４３】
本発明は、また、式Ｉの化合物のすべての多形、とくに（ヒトなどの）温血動物の中で血管損傷作用を生成する形を含む。
【００４４】
式Ｉの化合物は、医薬的に許容できる塩として提供されることもでき、また、本発明は、すべてのそのような塩を含む。適当な医薬的に許容できる塩は、充分に酸性でハロゲン化物である化合物に関しては、アルカリ又はアルカリ土類金属塩、また、充分に塩基性である化合物に関しては、リン酸塩及び硫酸塩を含む。
【００４５】
本発明の第一の側面にもとづけば、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適当なアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表し得るか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し、
また、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ。
【００４６】
本発明の第一の側面にもとづけば、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６，及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表し得るか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
また、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ。
【００４７】
さらに、本発明の第一の側面にもとづけば、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式： 
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６，及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表し得るか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、
また、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ。
【００４８】
さらに、本発明の第一の側面にもとづけば、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋Ｘ−）］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６，及びＲ７は、各々独立に、水素、又は（１−４Ｃ）アルキル（とくに水素）を表し、Ｘ−は、適するアニオンを表す）の基を表し得るか、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し得、
また、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、１以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ。
【００４９】
さらに、本発明の第一の側面にもとづけば、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、アミノ、又は下記の式
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋Ｘ−）］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、又は（１−２Ｃ）アルキル（とくに水素）を表し、Ｘ−は、適するアニオンを表す）の基を表し得るか、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し得る。
【００５０】
さらに、本発明の第一の側面にもとづけば、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシ（とくに、メトキシなどの（１−２Ｃ）アルコキシ）を表し得るか、又は、Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し得る。
【００５１】
さらに、本発明の第一の側面にもとづけば、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式の基：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋Ｘ−）］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、又は（１−４Ｃ）アルキル（とくに水素）を表し、Ｘ−は、適するアニオンを表す）を表し得るか、
また、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ。
【００５２】
さらに、本発明の第一の側面にもとづけば、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、アミノ、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋Ｘ−）］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、又は（１−２Ｃ）アルキル（とくに水素）を表し、Ｘ−は、適するアニオンを表す）の基を表し得る。
【００５３】
さらに、本発明の第一の側面にもとづけば、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシ（とくに、メトキシなどの（１−２Ｃ）アルコキシ）を表し得る。
【００５４】
さらに、本発明の第一の側面にもとづけば、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩において、好ましくはＱ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の少なくとも一つは、水素であり、また、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の少なくとも一つは、上に定義された水素以外の基である。
【００５５】
本発明の第一の側面にもとづけば、血管損傷作用は、少なくともその一部は、チューブリンを微小管に組み立てる（あるいは重合する）ことを抑制し、それによって細胞のチューブリン−微小管の平衡を妨げることによって生成されるものと思われる。当業者は、上に述べた細胞チューブリン−微小管の平衡が、血管の形状の維持を規制していることを理解されよう。
【００５６】
本発明の第一の側面にもとづけば、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を、（ヒトなどの）温血動物内の血管構造の損傷及び/又は破壊が効果のある疾病又は医療状態の治療のために提供することができる。
【００５７】
さらに、上に定義された式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を、（ヒトなどの）温血動物内の血管構造の損傷及び/又は破壊が効果のある疾病又は医療状態の治療に使用するための薬剤の製造への使用が提供される。
【００５８】
さらに、（ヒトなどの）温血動物内の血管構造の損傷及び/又は破壊が効果のある疾病又は医療状態の治療のための方法において、上記動物に上に定義された式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【００５９】
本発明の第一の側面にもとづけば、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を、（ヒトなどの）温血動物内の血管増殖性疾病又は医療状態の治療のために提供することができる。
【００６０】
さらに、上に定義された式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を、（ヒトなどの）温血動物内の血管増殖性疾病又は医療状態の治療に使用するための薬剤の製造への使用が提供される。
【００６１】
さらに、そのような治療を必要としている（ヒトなどの）温血動物内の血管増殖性疾病又は医療状態の治療のための方法において、上記動物に、上に定義された式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００６２】
血管構造の損傷及び/又は破壊が効果のある疾病又は医療状態及び/又は血管増殖性疾病又は医療状態は、癌、黄斑変性症、増殖性網膜症（増殖性糖尿病性網膜症などの）、乾癬、及び/又は子宮内膜症の一以上から選ぶことができる。とくに、上記疾病又は医療状態は、癌、黄斑変性症、及び／又は増殖性網膜症（増殖性糖尿病性網膜症などの）から選ぶことができ、例えば、上記疾病又は医療状態は、癌及び黄斑変性症から選ぶことができる。
【００６３】
より詳しくは、血管増殖性疾病又は医療状態は、癌であり得る。上記癌は、例えば、白血病、結腸直腸癌、子宮頚癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、前立腺癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、咽頭癌、及び/又は皮膚癌の一以上から選ぶことができる。上記癌、例えば、結腸直腸癌、子宮頚癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、前立腺癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、咽頭癌、及び/又は皮膚癌の一以上から選ばれた癌など固形腫瘍をともなう癌とすることができる。
【００６４】
血管増殖性疾病又は医療状態は、黄斑変性症とすることができる。
上記血管増殖性疾病又は医療状態は、（増殖性糖尿病性網膜症などの）増殖性網膜症とすることができる。
【００６５】
本発明の第二の側面における一実施形態にあっては、Ｑ４が水素を表す場合、及びＱ１が、本発明中に定義された（水素及びメトキシを含む）いずれかの基を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表すものではないとすることができる。
【００６６】
本発明の第二の側面にあっては、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表し得るか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し得、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し得、
また、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつが、
ただし、Ｑ１が、水素又はメトキシを表し、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表すものではない。
【００６７】
本発明の第二の側面にあっては、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表し得るか、又は下記の式： 
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、  Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し得、
また、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつが、
ただし、Ｑ１が、水素又はメトキシを表し、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表すものではない。
【００６８】
本発明の第二の側面にあっては、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表し得るか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し得、
また、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつが、
ただし、Ｑ１が、水素又はメトキシを表し、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表すものではない。
【００６９】
本発明の第二の側面にあっては、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、チオール、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し得るか、又は
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方（とくにＱ２及びＱ３）は、メチレンジオキシ基を表し得；
また、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつが、
ただし、Ｑ１が、水素又はメトキシを表し、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表すものではない。
【００７０】
本発明の第二の側面にあっては、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、チオール、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し得、
また、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつが、
ただし、Ｑ１が、水素又はメトキシを表し、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表すものではない。
【００７１】
本発明の第二の側面にあっては、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、又はアルカリ金属ホスファト基を表し得るか、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方（とくにＱ２及びＱ３）は、メチレンジオキシ基を表し得；
また、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、オプションとして各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ（とくに、フルオロなどのハロゲノ）置換基をもつが、
ただし、Ｑ１が、水素又はメトキシを表し、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表すものではない。
【００７２】
本発明の第二の側面にあっては、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、又はアルカリ金属ホスファト基を表し得、
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ（とくに、フルオロなどのハロゲノ）置換基をもつが、
ただし、Ｑ１が、水素又はメトキシを表し、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表すものではない。
【００７３】
本発明の第二の側面にあっては、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、チオール、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、又はアルカリ金属ホスファト基を表し得、
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、オプションとして各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ（とくに、フルオロなどのハロゲノ）置換基をもつが、
ただし、Ｑ１が、水素又はメトキシを表し、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表すものではない。
【００７４】
本発明の第二の側面にあっては、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、チオール、メトキシ、アミノ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、又は二ナトリウムホスファト基を表し得るが、
ただし、Ｑ１が、水素又はメトキシを表し、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表すものではない。
とくに、本発明のいずれの側面にあっても、Ｑ１は、水素を表すものとすることができる。
【００７５】
例えば、本発明の第二の側面にあっては、Ｑ１は、水素を表すものとすることができ、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表し得るか、又は下記の式の基：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）を表し得、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し、
また、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつが、
ただし、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表すものではない。
【００７６】
例えば、本発明の第二の側面にあっては、Ｑ１は、水素を表し得、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表し得るか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し得、
また、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつが、
ただし、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表すものではない。
【００７７】
例えば、本発明の第二の側面にあっては、Ｑ１は、水素を表すものとすることができ、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、チオール、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し得、
また、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、オプションとして各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつが、
ただし、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表すものではない。
【００７８】
例えば、本発明の第二の側面にあっては、Ｑ１は、水素を表し得、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、又はアルカリ金属ホスファト基を表し得、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方（とくにＱ２及びＱ３）は、メチレンジオキシ基を表し得；
また、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ（とくに、フルオロなどのハロゲノ）置換基をもつが、
ただし、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表すものではない。
【００７９】
例えば、本発明の第二の側面にあっては、Ｑ１は、水素を表し得、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、又はアルカリ金属ホスファト基を表し得、
また、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、オプションとして各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ（とくに、フルオロなどのハロゲノ）置換基をもつが、
ただし、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表すものではない。
【００８０】
例えば、本発明の第二の側面にあっては、Ｑ１は、水素を表すものとすることができ、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、チオール、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、又はアルカリ金属ホスファト基を表し得、
また、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ（とくに、フルオロなどのハロゲノ）置換基をもつが、
ただし、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表すものではない。
【００８１】
本発明のいずれの側面にあっても、Ｑ４は、水素以外の基を表し得る。換言すれば、そのような実施形態にあっては、Ｑ４基は、水素を表さない。
本発明のいずれの側面にあっても、好ましくは、少なくともＱ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の一つは、水素であり、少なくともＱ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の一つは、本明細書に定義されているような水素以外の基である。例えば、Ｑ１は、水素を表すものとすることができ、少なくともＱ２、Ｑ３、及びＱ４の一つは、本明細書に定義されているような水素以外の基を表すものとすることができる。とくに、Ｑ１は、水素を表すものとすることができ、Ｑ４は、本明細書に定義されているような水素以外の基を表すものとすることが（また、Ｑ２及びＱ３は、本明細書に定義されているようなものとすることが）できる。
【００８２】
好ましくは、本発明のいずれの側面にあっても、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基のいずれかが、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ基を表す場合、上記（１−４Ｃ）アルキル基の中のＣＨ２又はＣＨ３基は、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ（とくに、フルオロなどのハロゲノ）置換基をもつ。例えば、上記（１−４Ｃ）アルキル基の中のそのようなＣＨ３基は、一ないし三（とくに、三）のハロゲノ又はヒドロキシ（とくに、フルオロなどのハロゲノ）置換基をもつものとすることができる。したがって、このような適する置換基はトリフルオロメチルスルホニルオキシとすることができる。
【００８３】
本発明のいずれの側面にあっても、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−２Ｃ）アルコキシ（とくに、メトキシ）を表し得、Ｒ１、Ｒ２、及び/又はＲ３置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ。
【００８４】
本発明のいずれの側面にあっても、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、すべて同じものとすることができ、また、（１−２Ｃ）アルコキシ（とくに、メトキシ）を表すものとすることができ、Ｒ１、Ｒ２、及び/又はＲ３置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ。
【００８５】
本発明のいずれの側面にあっても、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、すべて同じものとすることができ、また（１−２Ｃ）アルコキシ（とくに、メトキシ）を表すものとすることができる。
【００８６】
本発明のいずれの側面にあっても、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−２Ｃ）アルコキシを表す。より詳しくは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々メトキシを表すものとすることができる。
【００８７】
とくに、本発明のいずれの側面にあっても、Ｑ１は、水素を表すものとすることができ、基Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の少なくとも一つ、好ましくは少なくとも二つは、上に定義されているような水素以外の基を表すものとすることができる。例えば、本発明のいずれの側面にあっても、Ｑ１は、水素を表すものとすることができ、Ｑ４は、上に定義されているような水素以外の基を表すものとすることができ、また、基Ｑ２及びＱ３の少なくとも一つは、上に定義されているような水素以外の基を表すものとすることができる。したがって、例えば本発明の第二の側面に関して定義されているような式Ｉの好ましい化合物は、下記の通りである。
【化８】
2010513443.tif 000010
【化９】
2010513443.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上に定義されている通りであり、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それらが存在する場合、それらが水素を表さないことを除いて、上に定義されている通りである）。当業者が理解されるように、上の式Ｉ’の化合物において、式Ｉの化合物中のＱ１及びＱ４であらわされる基は、水素である。同様に、上の式Ｉ’’の化合物において、式Ｉの化合物中のＱ１及びＱ２であらわされる基は、水素であり、上の式Ｉ’’’の化合物において、式Ｉの化合物中のＱ１であらわされる基は、水素であり、上の式Ｉ’’’’の化合物において、式Ｉの化合物中のＱ１、Ｑ２、及びＱ４であらわされる基は、水素である。
【００８８】
とくに、式Ｉ’：
【化１０】
2010513443.tif 000012
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−４Ｃ）アルコキシ（（１−２Ｃ）アルコキシなど、とくに、メトキシ）を表し；
Ｑ２及びＱ３は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ３及びＱ４は、メチレンジオキシ基を表し、
また、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもち、
ただし、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表すものではない］
の化合物又は医薬的に許容できるその塩が提供される。
【００８９】
式Ｉ’の化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ２及びＱ３は、好ましくは、各々独立に（１−４Ｃ）アルコキシを表さない。
【００９０】
式Ｉ’の化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ２及びＱ３は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表し得るか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ３及びＱ４は、メチレンジオキシ基を表し得、
また、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ２、及び/又はＱ３置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、オプションとして各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもち、
ただし、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表すものではない。
【００９１】
式Ｉ’の化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ２及びＱ３は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表し得るか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ３及びＱ４は、メチレンジオキシ基を表すものとすることができ、
また、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、オプションとして各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ。
【００９２】
とくに、式Ｉ’の化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ２及びＱ３は、メチレンジオキシ基を表すものとすることができる。
【００９３】
とくに、式Ｉ’’：
【化１１】
2010513443.tif 000013
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−４Ｃ）アルコキシ（とくに、メトキシなどの（１−２Ｃ）アルコキシ）を表し；
Ｑ３及びＱ４は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ３及びＱ４は、メチレンジオキシ基を表し、
また、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ］
の化合物又は医薬的に許容できるその塩が提供される。
【００９４】
式Ｉ’’の化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ３及びＱ４は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表し得るか、又は下記の式
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、
また、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ。
【００９５】
式Ｉ’’の化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ３及びＱ４は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、チオール、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し得、
また、式中、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、オプションとして各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ。
【００９６】
式Ｉ’’の化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ３及びＱ４は、各々独立に、ヒドロキシ、チオール、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、又はアルカリ金属ホスファト基を表すものとすることができ、式中、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、オプションとして各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ。
【００９７】
さらに、式Ｉ’’の化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ３は、（１−４Ｃ）アルコキシ（（１−２Ｃ）アルコキシなど、メトキシなど）を表すものとすることができ、またＱ４は、ヒドロキシ、チオール、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、又はアルカリ金属ホスファト基を表すものとすることができ、式中、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、オプションとして各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ。
【００９８】
さらに、式Ｉ’’の化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ３及びＱ４は、各々独立に、ヒドロキシ、チオール、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、又はアルカリ金属ホスファト基を表すものとすることができ、式中、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、オプションとして各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ（とくに、フルオロなどのハロゲノ）置換基をもつ。とくに、Ｑ３は、（１−４Ｃ）アルコキシ（（１−２）アルコキシなど、例えば、メトキシ）を表すものとすることができ、またＱ４は、ヒドロキシ、チオール、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、又はアルカリ金属ホスファト基を表すものとすることができ、式中、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、オプションとして各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ（とくに、フルオロなどのハロゲノ）置換基をもつ。
【００９９】
さらに、式Ｉ’’の化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ３及びＱ４は、各々独立に、ヒドロキシ、チオール、メトキシ、アルコキシ、アミノ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、又は二ナトリウム・ホスファト基を表すものとすることができる。とくに、Ｑ３は、メトキシを表すものとすることができ、またＱ４は、ヒドロキシ、チオール、アミノ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、又は二ナトリウムホスファト基を表すものとすることができる。
【０１００】
とくに、式Ｉ’’’：
【化１２】
2010513443.tif 000014
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−４Ｃ）アルコキシ（（１−２Ｃ）アルコキシなど、例えばメトキシ）を表し；
Ｑ２、Ｑ３、及びＱ３は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し、
また、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ］
の化合物又は医薬的に許容できるその塩が提供される。
【０１０１】
式Ｉ’’’の化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ２，Ｑ３及びＱ４は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表し得るか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、
また、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、オプションとして各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ。
【０１０２】
式Ｉ’’’の化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、チオール、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し得、
また、式中、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ。
【０１０３】
式Ｉ’’’の化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４は、各々独立に、ヒドロキシ、チオール、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、又はアルカリ金属ホスファト基を表すものとすることができ、式中、Ｑ２，Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ。
【０１０４】
とくに、式Ｉ’’’’：
【化１３】
2010513443.tif 000015
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−４Ｃ）アルコキシ（（１−２Ｃ）アルコキシなど、例えばメトキシ）を表し；
Ｑ３は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、また、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及び/又はＱ３置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ］
の化合物又は医薬的に許容できるその塩が提供される。
【０１０５】
式Ｉ’’’’の化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｑ３は、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、又はジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、よりとくに、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、又はジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、さらによりとくに（１−４Ｃ）アルコキシを表すものとすることができる。
【０１０６】
上に定義されたような式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ’’’、又はＩ’’’’の化合物又は医薬的に許容できるその塩において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−２Ｃ）アルコキシを表すことができ、よりとくに、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々メトキシを表すものとすることができる。
【０１０７】
本発明のいずれかの側面にもとづく式Ｉの化合物のある特定の基は、式ＩＡ（式中、“Ｍｅ”は、メチルを表す）：
【化１４】
2010513443.tif 000016
（ただし、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、上に定義されたとおりである）、又は医薬的に許容できるその塩を有し得る。
【０１０８】
本発明のいずれかの側面にもとづく式Ｉの化合物のさらにある特定の基は、式ＩＢ（式中、“Ｍｅ”は、メチルを表す）： 
【化１５】
2010513443.tif 000017
（ただし、式中、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、上に定義されたとおりである）、又は医薬的に許容できるその塩を有し得る。当業者には理解されるように、上の式ＩＢの化合物において、式Ｉの化合物の中でＱ１で表される基は、水素である。
【０１０９】
本発明の特定の化合物は、例えば、下記から選ばれる一以上の式Ｉの化合物である。
１，２，３，９−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン；
５，７−ジヒドロ−１，２，３−トリメトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］［２］ベンゾオキセピン；及び、
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−オール；
又は医薬的に許容できるそれらの塩。
本発明のさらなる特定の化合物は、例えば、下記から選ばれる一以上の式Ｉの化合物である。
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−イルリン酸二ナトリウム；
１，２，３−トリメトキシ−９−ニトロ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン；
９，１０，１１−トリメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−アミン；
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−イル・トリフルオロメタンスルホネート；
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−チオール；及び、
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−アミン；
又は医薬的に許容できるそれらの塩。
【０１１０】
本発明のさらなる特定の化合物は、例えば、下記から選ばれる式Ｉ’の化合物である。
５，７−ジヒドロ−１，２，３−トリメトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］［２］ベンゾキセピン；
又は医薬的に許容できるその塩。
【０１１１】
本発明のさらなる特定の化合物は、例えば、下記から選ばれる一以上の式Ｉ’’の化合物である。
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−オール；
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−イル・リン酸二ナトリウム；
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−イル・トリフルオロメタンスルホネート；
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−チオール；及び、
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−アミン；
又は医薬的に許容できるそれらの塩。
【０１１２】
本発明のさらなる特定の化合物は、例えば、下記から選ばれる一以上の式Ｉ’’’’の化合物である。
１，２，３，９−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン；
１，２，３−トリメトキシ−９−ニトロ−５，７−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン；及び
９，１０，１１−トリメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−アミン；
又は医薬的に許容できるそれらの塩。
【０１１３】
式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩は、化学的に関連する化合物の製造に適用できる任意の公知の製法によって製造することができる。本発明は、式Ｉの化合物を製造するために用いられる場合には、そのような製法を提供するものである。それらの製法は、以下の代表的な製法のバリエーションによって明らかにされる。ただし、以下の製法のバリエーションの中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、そうではないと述べられているのでない限り、本明細書の中で定義されているいずれかの意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的な処理手順によって得ることができる。それらの標準的な出発物質の製造は、下記の代表的な製法のバリエーションに関連してまた以下に説明する実施例の中に記載されている。あるいは、必要な出発物質は、以下に説明する処理手順と類似しまた有機化学の当業者の知識の範囲内の処理手順によって得ることができる。
【０１１４】
例えば、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩は、下記の式ＩＩ：
【化１６】
2010513443.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、必要な場合いずれかの官能基が保護されていることを除いて、本明細書の中で定義されているいずれかの意味を有し、また、Ｌ１は，ハロゲノ（例えば、クロロ、ブロモ、又はヨード、とくにブロモ）、カルボキシレート、パラ−トルエンスルホネート、又はヒドロキシ基などの適する置換基を表す）の化合物と、閉環反応試薬との反応；及び所望により、
（ｉ）式Ｉの化合物を式Ｉの他の化合物に変換し、及び/又は、
（ｉｉ）（常套的な手段で）存在するいずれかの保護基を除去し、及び/又は、
（ｉｉｉ）医薬的に許容できるその塩を形成する
ことにより製造され得る。
当業者には理解されるように、式ＩＩの化合物の反応には、任意の適する閉環反応試薬を使用することができ、また、選択された特定の試薬は、置換基Ｌ１の性質に依存する。
【０１１５】
Ｌ１が、ヒドロキシ基である場合、閉環反応は、適する酸が触媒作用をする脱水条件のもとで好便に行われる。脱水反応のための適する酸は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、及び、パラ−トルエンスルホン酸などの鉱酸を含む。酸が触媒作用をする脱水反応は、適する不活性溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又は１，２−ジメトキシエタンなどのエーテルの存在下で好便に行われる。酸が触媒作用をする脱水反応は、例えば、室温から２００℃の範囲、好便には溶媒の還流温度又はその近辺で好便に行われる。酸が触媒作用をする脱水反応を行うための条件のさらなる詳細は、Ｉｎｓｏｌｅ，Ｊ．Ｍ., １９９０，Ｊ．Ｃｈｅｍ., Ｒｅｓ.（Ｓ），３７８−３７９，（Ｍ）２８３１−２８６７の中に示されている。
【０１１６】
Ｌ１が、ハロゲノ基（とくにブロモ）である場合、閉環反応は、分子間ウイリアムソン反応にとって適当な条件のもとで好便に行われる。分子間ウイリアムソン反応は、式ＩＩの化合物と適する塩基との反応によって好便に行われる。適する塩基は、アルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物、ｔｅｒｔ−ブトキシド、及びカルボネート、例えば、水酸化ナトリウム及びカルボン酸カリウムなどを含む。分子間ウイリアムソン反応は、適する不活性溶媒又は希釈剤、例えば、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒の存在下で好便に行われる。分子間ウイリアムソン反応を行うための条件のさらなる詳細は、Ｆｅｕｅｒ，Ｈ．；Ｈｏｏｚ，Ｊ., Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｔｈｅｒ  Ｌｉｎｋａｇｅ，ｅｄ．Ｐａｔａｉ，Ｓ., Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６７，４４６−４６９のウイリアムソンのエーテル合成の検討の中に示されている。
【０１１７】
式Ｉの化合物の式Ｉの他の化合物への変換は、有機化学の標準的な処理手順を用いて行うことができる。使用できる変換反応の種類の例は、求電子性芳香族置換反応による置換基の導入、分子間（転位）反応（例えば、フリース反応又は芳香族クレイセン転位反応）、芳香族ラジカル又は求核置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化を含む。とくに、行うことのできる変換反応は、ニトロ化反応、フリーデル−クラフツ・アシル化反応、及び、フェノール酸化反応を含む。これらの変換反応のための試薬及び反応条件は、化学技術では公知である。
【０１１８】
式ＩＩの化合物は、有機化学の標準的な処理手順、例えば文献に記載されているような公知の処理を用いて得ることができる。
【０１１９】
例えば、Ｌ１が、水酸基を表す式ＩＩの化合物は、下記の反応スキーム１に示されるような有機化学の標準的な処理手順によって得ることができる。
【化１７】
2010513443.tif 000019
（式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、必要な場合いずれかの官能基が保護されていることを除いて、本明細書の中で定義されているいずれかの意味を有し、また、Ｒ１０は、水素又は（１−４Ｃ）アルキル基を表す）
【０１２０】
当業者には理解されるように、反応スキーム１の工程（ｉ）において、アルデヒド基が還元されてアルコール基となる。この還元は、アルデヒド還元用の任意の適する還元剤を用いて行うことができる。反応スキーム１において、工程（ｉ）のために選択された上記還元剤は、アルデヒドの還元のためには適する還元剤であるが、エステル基の還元のためにも適したものではない（反応スキーム１の工程（ｉｉ）参照）。例えば、反応スキーム１の工程（ｉ）のアルデヒド基の還元は、例えばメタノール又はエタノールなどのアルコール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル、又はトルエンなどの芳香族溶媒のような適当な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で、例えば０℃から室温までの範囲の温度で、水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いて行うことができる。
【０１２１】
当業者には理解されるように、反応スキーム１の工程（ｉｉ）において、カルボン酸又はエステル基が還元されてアルコール基となる。この還元は、カルボン酸又はエステル還元用の任意の適する還元剤を用いて行うことができる。例えば、反応スキーム１の工程（ｉｉ）のカルボン酸又はエステル基の還元は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル、又はトルエンなどの芳香族溶媒のような適する不活性溶媒又は希釈剤の存在下で、例えば室温から１５０℃までの範囲の温度、好便には溶媒の還流温度又はその近辺で、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、又はナトリウム  ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）を還元剤として用いて行うことができる。
【０１２２】
当業者には理解されるように、式ＩＩ−１の化合物は、アルデヒド基及びカルボン酸又はエステル基の両方をアルコール基に還元することのできる還元剤を選ぶことによって、一つの直接プロセス工程で、直接、式ＩＩの化合物に変換することができる。この還元は、反応スキーム１の工程（ｉｉ）に関して上に述べたような還元剤及び還元条件を用いて行うことができる。
【０１２３】
Ｌ１が、水酸基を表す式ＩＩの化合物は、下記の反応スキーム２に示されるような経路によって得ることができる。
【化１８】
2010513443.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、必要な場合いずれかの官能基が保護されていることを除いて、本明細書の中で定義されているいずれかの意味を有する）
【０１２４】
当業者には理解されるように、反応スキーム２において、両アルデヒド基は、同時にアルコール基に還元される。この還元は、反応スキーム１の工程（ｉ）に関連して上に説明した試薬及び条件を用いて行うことができる。
【０１２５】
反応スキーム２における式ＩＩ−３の化合物のアルデヒド基は、両方ともカルボン酸又はエステル基で置換することができ、これらの基は、次に両方とも同時にアルコール基に還元することができる。この還元は、反応スキーム１の工程（ｉｉ）に関連して上に説明した試薬及び条件を用いて行うことができる。
【０１２６】
Ｌ１がハロゲノ基を表す式ＩＩの化合物は、有機化学の標準的な処理手順によって、例えば、Ｌ１がヒドロキシ基を表す式ＩＩの化合物から得ることができる。そのような変換反応のための適する反応条件は、例えば、Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ., Ｋｉｍ，Ｃ．Ｕ．ａｎｄ  Ｔａｋｅｄａ，Ｍ., Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ., １９７２，４３３９−４３４２及びＭｕｎｙｅｍａｎａ，Ｆ., Ｆｒｉｓｑｕｅ−Ｈｅｓｂａｉｎ，Ａ．Ｍ., Ｄｅｖｏｓ，Ａ．ａｎｄ  Ｇｈｓｅｚ，Ｌ., Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ., １９８９，３０，３０７７−３０８０に記載されている。
【０１２７】
Ｌ１が、ハロゲノ基を表す式ＩＩの化合物は、下に示す反応スキーム３の経路によって得ることができる。
【化１９】
2010513443.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、必要な場合いずれかの官能基が保護されていることを除いて、本明細書の中で定義されているいずれかの意味を有する）
【０１２８】
反応スキーム３に示す反応は、適するラジカル反応を用い、例えば光及び/又は熱の存在下で、Ｎ−ハロスクシンイミド試薬及びラジカル開始剤とともに式ＩＩ−４の化合物の反応によって、好便に行うことができる。このようなラジカル反応を行うために適する条件の詳細は、Ｇｈｅｒａ，Ｅ., Ｐｌｅｍｅｎｉｔａｓ，Ａ．ａｎｄ  Ｂｅｎ−Ｄａｖｉｄ，Ｙ., Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８４，５０４の中に示されている。
【０１２９】
上の式ＩＩ−１の化合物は、例えば下記の反応スキーム４に示されるような有機化学の標準的な処理手順によって得ることができる。
【化２０】
2010513443.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、必要な場合いずれかの官能基が保護されていることを除いて、本明細書の中で定義されているいずれかの意味を有し、Ｒ１０は、水素又は（１−４Ｃ）アルキル基を表し、また、Ｌ２及びＬ３は、各々、ハロゲノ基（例えば、クロロ、ブロモ、又はヨード）基などの適する置換基を表す）
【０１３０】
当業者には理解されるように、反応スキーム４における式ＩＩＩ及びＩＶの化合物の反応は、カップリング反応のための任意の適当な条件のもとで好便に行うことができる。例えば、この反応は、ウルマン・カップリング反応のための適当な条件のもとで好便に行うことができる。そのような反応は、銅−青銅合金の存在下で、式ＩＩＩ及びＩＶの化合物の反応によって好便に行うことができる。この反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの二極性非プロトン性溶媒などの適当な不活性溶媒又は希釈剤の存在下又は不存在下で、例えば室温から２５０℃までの範囲の温度で好便に行うことができる。ウルマン・カップリング反応を行うための適当な条件のさらなる詳細は、例えば、Ｈａｓｓａｎ，Ｊ., Ｓｅｖｉｇｎｏｎ，Ｍ., Ｇｏｚｚｉ，Ｃ., Ｓｃｈｕｌｚ，Ｅ., Ｌｅｍａｉｒｅ，Ｍ., Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｅ., ２００２，１０２，１３５９−１４６９及びＮｅｌｓｏｎ，Ｔ．Ｄ., Ｃｒｏｕｃｈ，Ｒ．Ｄ., Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ., ２００４，６３，２６５−５５５の、ウルマン及び他のアリル−アリル・カップリングの考察の中に記されている。
【０１３１】
当業者には理解されるように、反応スキーム４における式ＩＩＩ及びＩＶの化合物の反応は、スズキ−ミヤウラ反応のための適当な条件のもとで好便に行うことができる。スズキ−ミヤウラ反応を行うための適当な条件のさらなる詳細は、例えば、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．ａｎｄ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ., Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ., １９９５，９５，２４５７−２４８３及びＳｕｚｕｋｉ，Ａ., Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ., １９９９，５７６，１４７−１６８に記されている。
【０１３２】
上の式ＩＩ−２，ＩＩ−３，及びＩＩ−４の化合物は、有機化学の標準的な処理手順によって、例えば上の反応スキーム４に記載されているものと類似の反応によって得ることができる。
【０１３３】
式ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、市販されており、また、当業者には公知の有機化学の常套的な処理手順によって製造することができる。
【０１３４】
当業者には理解されるように、式Ｉの化合物の製造は、さまざまな段階で、一以上の保護基の付加及び除去をともなう場合がある。保護基は、一般に、文献に記載されている又は熟練した化学者には公知の基であって、問題の基の保護のために適当なものから選ぶことができ、常套的な方法で導入することができる。保護基は、文献に記載されている又は熟練した化学者には公知の好便な方法であって、問題の保護基の除去のために適当なものから選ぶことができ、そのような方法は、分子中の他の基に対する妨害を最小限度に抑えて上記保護基の除去が行えるように選択される。官能基の保護及び脱保護は、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に記載されている。例えば、適当なヒドロキシ保護基は、メタンスルホネート基とすることができる。
【０１３５】
当業者には理解されるように、“不活性溶媒又は希釈剤”とは、本明細書中では、所望の生成物の収量に悪影響をあたえるような形で、出発物質、試薬、中間体、及び生成物と反応しない溶媒又は希釈剤を意味する。
【０１３６】
当業者には理解されるように、他のしかもできればより好便な方法で本発明の化合物を得るために、上に述べた個々のプロセス工程は、異なる順序で行うことができ、及び／又は、個々の反応は、全体の経路の中の異なる段階で行うことができる。
【０１３７】
上に述べたように、本発明にもとづく化合物のあるものは、立体異性体として存在することも可能である。立体異性体は、例えばクロマトグラフィーあるいは分別結晶化など従来の技術を用いて分離することができる。鏡像異性体（エナンチオマー）は、例えば分別結晶化、分解、又はＨＰＬＣによるラセミ化合物の分離によって遊離させることができる。ジアステレオ異性体は、例えば分別結晶化、ＨＰＬＣ、又はフラッシュクロマトグラフィーによって、ジアステレオ異性体の異なる物性の力による分離によって遊離させることができる。あるいは、特殊な立体異性体は、再ラセミ化又はエピマー化を生じない条件の下でのキラル出発物質からのキラル合成によって又はキラル試薬を用いた誘導化によってつくることができる。特定の立体異性体を遊離させる場合には、例えば、他の立体異性体を重量で２０％未満、とくに１０％未満、さらにとくに５％未満しか含まないような他の立体異性体がほとんどない状態に好適に遊離させる。
【０１３８】
上に述べたプロセスで用いられる一定の中間体は、新規なものであり、本発明のさらなる特徴を形成する。したがって、本明細書中に定義されるような式ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、及び、ＩＩ−４の化合物から選択された化合物又はその塩が提供される。中間体は、上記中間体の塩の形態とすることができる。そのような塩は、医薬的に許容できる塩である必要はない。例えば、それは、医薬的に許容できない塩が、式Ｉの化合物の製造に有用である場合には、そのような形の塩を製造することも有用であり得る。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】図１は、実施例１、２、及び３の化合物それぞれ６０、１２０、及び２７０ｍｇ／ｋｇで処置した後の、ＤＬＤ−１腫瘍のコントロール機能的血管構造の相対百分率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１４０】
本発明の化合物の血管標的薬剤としての活性は、以下に説明するように、生物学的アッセイで評価された。
試験（ａ）
本発明の化合物は、ほぼ、Ｔａｄａ，Ｈ., Ｓｈｉｈｏ，Ｏ., Ｋｕｒｏｓｈｉｍａ，Ｋ.,Ｋｏｙａｍａ，Ｍ., Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ，Ｋ., Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９８６，９３，１５７  ａｎｄ  Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎ，Ｊ．Ｍ., Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｌ．Ｓ., Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ａ．Ｏ., Ｊ．Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９８８，１１，１５に記載されているようなＭＴＴアッセイを用い、Ｋ５６２ヒトの慢性骨髄性白血病細胞系統に対する成長抑制活性（ＩＣ５０）に関する試験（ａ）で試験した。
細胞は、抗生物質を含まずまた１０％の子牛胎児血清で補ったＬ−グルタミン（２μＭ）を含むＲｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）媒質の中で培養した。指数関数的に成長している培養基から、Ｋ５６２細胞系統の一つの懸濁液を試験した。細胞は、血球計数器を用いて計数し、５ｘ１０３／ｍｌに希釈した。
【０１４１】
本発明の一つの化合物を、５０μＭの濃度のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ＤＭＳＯ４μｌ溶液を、細胞懸濁液（４ｍｌ）に加えた。この溶液の１ｍｌを、隣接する管の中の他の１ｍｌの細胞溶液に加え、初期の希釈物の化合物を半分にしたものを得た。同様にして希釈をつづけ、異なる濃度の七つの試料を得た。一つの細胞溶液は、コントロールとして化合物を含まないものとした。治療された細胞（２００μｌ）を、９６−ウエル・プレートの中に、三通りにピペットで移し、５日間大気中で５％ＣＯ２の中に置いて３７℃で培養した。その後、プレートを培養器から取り除き、各ウエルに、（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−ｙｌ）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）（５０μｌ、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中３ｍｇ／ｍｌ）の溶液を加えた。同じ条件下でさらに３時間の培養期間の後、吸引によって各ウエルから媒質を注意深く取り除き、その結果得られたホルマザン沈殿物をＤＭＳＯ（２００μｌ）に溶解した。各ウエルの光学濃度を、チトレテク・マルチスキャンＭＣＣ／３４０プレートリーダーを用いて読み取った（５４０ｎｍ）。「インハウス」ソフトウエア・パッケージを適用して処理分析した後に得られた結果によって、５０％での細胞成長を抑制するために必要な薬物の投与量（ＧＩ５０又はＩＣ５０値）を計算することができた。
【０１４２】
試験（ｂ）
本発明の化合物を、ほぼ、ＭｃＧｏｗｎ及びＦｏｘ「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｍｉｔｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ，ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ  Ａ−４  ａｎｄ  ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ」Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，３，２４９，１９８９に記載されているチューブリン・アセンブリを抑制するその能力に関して、同じくアッセイ（ｂ）で試験した。
【０１４３】
試料は、石英のキュヴェットの中において０℃で製造し、２−モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）緩衝液（７４０μｌ、０.１Ｍ  ＭＥＳ、１ｍＭ  エチレングリコールテトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、０.５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ６.６）、本発明の一つの化合物（１０μｌ、ＤＭＳＯ中１ｍＭ）、チューブリン（１５０μｌ、ＭＥＳ緩衝液中の純粋なチューブリン１／４希釈物）、及びＧＴＰ（１００μｌ、１０ｍＭ）を含んでいた。したがって、溶液中の上記化合物の全体の濃度は、１０μＭであった。細胞は、よく混合し、乾燥させ、ただちに、ＭＥＳ緩衝液を含むコントロール試料（７４０μｌ）、グアノシン・トリホスフェート（ＧＴＰ）（１００μｌ、１０ｍＭ）、チューブリン（１５０μｌ、前と同様の濃度）、及びＤＭＳＯ（１０μｌ）とともに、３７℃に余熱したヴァリアン・カリー１（Ｖａｒｉａｎ  Ｃａｒｙ  １）ＵＶ／可視光分光光度計の中に設置した。吸光度を３５０ｎｍにして２０分間以上記録した。得られた結果は、不処置のコントロールの実験と比較し、光学濃度の変化の相対的度合いをアセスした。上記アセンブリが、コントロールの５０％未満である場合には、活性を判定するために、化合物の濃度を（１ｍＭから）下げて実験を繰り返した。
【０１４４】
試験（ｃ）
本発明の化合物を、また、蛍光ＤＮＡ結合化合物へキスト（Ｈｏｅｃｈｓｔ）３３３４２（Ｈ３３３４２）を用いて、生体内での機能的血管構造の研究で試験した。
【０１４５】
試験（ｃ）には、２８匹のマウスを用いた。使用した腫瘍は、結腸癌（ＤＬＤ−１）であった。腫瘍が、適当な大きさに達したら、マウスを無作為に抽出して、一つのコントロール・グループを含む１０のグループに割り当て、試験する各化合物に３グループを割り当てた（“薬物グループ”と呼ぶ）。一薬物グループの中のマウスは、本発明の化合物の単一の投与量で腹腔内処置をした。ただし、投与量は、試験する各化合物に関して最大許容投与量であると考えられるものとした。（最大許容投与量は、マウスに、上記化合物の量を増やしながら（通常は、前回の投与量を倍増させながら）、上記マウスが、死に至る、又は有意の体重損失を示す、又は苦しんでいるまで投与することによって測定される）。実施例１の化合物の投与量は、６０ｍｇ／ｋｇ、実施例２の化合物の投与量は、１２０ｍｇ／ｋｇ、また実施例３の化合物の投与量は、２７０ｍｇ／ｋｇであった。コントロール・グループは、処置をしなかった。次に、Ｈ３３３４２を、処置をしたマウスには、本発明の化合物の投与後４、８、及び２４時間後に、また不処置のコントロール・マウスには、２４時間後に４０ｍｇ／ｋｇで静脈注射した。一分後、各マウスは、頚部の脱臼により殺し、腫瘍を除去した。この手順の後、Ｈ３３３４２は、血管に隣接する細胞の核に閉じ込められる。腫瘍は、アルミニウム・フォイルに包んで、ただちに液体窒素でスナップ冷凍し、切片をつくる必要のあるまで−８０℃で保存した。腫瘍の血管構造のアセスメントのため、クリオスタット（Ｌｅｉｃａ，ＣＭ１１００、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ，ＵＫ）を用い、切り取りの間の間隔を２００μｍにして、厚さ１０μｍの切片を切り取った。切片は、ガラスのスライドの上にのせ、ＵＶ照明を用いた光学顕微鏡のもとで観察する前に、空気乾燥させた。機能的血管構造量は、すでに述べたようなポイント・スコアリング・システム（Ｃｏｗｅｎ  Ｓ．Ｅ., Ｂｉｂｂｙ  Ｍ．Ｃ., Ｄｏｕｂｌｅ  Ｊ．Ａ., Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｗｉｔｈｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｇｒｏｗｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｓｉｔｅｓ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｉａｌ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，  Ａｃｔａ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ，１９９５，３４，３５７−６０）を用いて定量した。２２ｘ１６の格子の付いたグラティキュール（測定用の円形とメモリのついた接眼鏡）を用い、蛍光領域を横断する点を正のポイントとして計数した。正のポイントの合計数を用いて、機能的血管構造の百分率を計算した。腫瘍に関して、腫瘍当たり５個の切片、また切片当たり５個のフィールドを検査した。
【０１４６】
試験（ｃ）の結果を図１に示す。これは、実施例１、２、及び３の化合物それぞれ６０、１２０、及び２７０ｍｇ／ｋｇで処置した後の、ＤＬＤ−１腫瘍のコントロール機能的血管構造の相対百分率を示すグラフである。図１のグラフにプロットした各点は、コントロール機能的血管構造の平均百分率を表す。
【０１４７】
コントロールグループでのＤＬＤ−１腫瘍の機能的血管構造の百分率は、９.２２±２.９３（ｎ＝２腫瘍）であった。
【０１４８】
実施例１の化合物を６０ｍｇ／ｋｇの単一の投与量で投与した後、ＤＬＤ−１腫瘍の機能的血管構造は、徐々に処置後減少を示し、コントロール腫瘍と比較して、処置後８及び２４時間の両方で有意の減少が観察された。
【０１４９】
実施例２の化合物を１２０ｍｇ／ｋｇの単一の投与量で投与した後、２４時間でのコントロール腫瘍と比較して、処置後４及び８時間で機能的血管構造に差異は認められなかった。しかし、処置後２４時間で、ＤＤＬ−１腫瘍には有意の機能的血管構造の減少が観察された。
【０１５０】
実施例３の化合物を１２０ｍｇ／ｋｇの単一の投与量で投与した後、処置後４時間で機能的血管構造は劇的に減少した。しかし、この減少した機能的血管構造は、処置後８時間で、ほぼコントロールのレベルに復元した。一匹のマウスでは、とくに高い機能的血管構造が認められ、それが復元の一助となった。他の二匹のマウスの機能的血管構造は、処置後４時間でのそれらのレベルとほぼ同じレベルに維持された。処置後２４時間で、コントロール腫瘍と比較して、これらの腫瘍では、機能的血管構造の百分率が、再び有意に減少した。
【０１５１】
図１に示すデータは、本発明の化合物は、ＤＬＤ−１腫瘍の機能的血管構造を、処置後２４時間で、コントロールの約４０％まで大きく減少させる可能性のあることを示している。
【０１５２】
本発明の化合物の医薬的性質は、予想されたように構造的変化を伴って変化するが、一般に、上記化合物のアッセイ（ａ）での活性は、１００ｎＭ又はそれ未満であり、アッセイ（ｂ）での活性は、１０ｎＭ又はそれ未満（好ましくは５μＭ又はそれ未満）であることがわかった。
【０１５３】
あくまで例としてではあるが、下の表は、本発明の代表的な化合物の活性を示すものである。
【表１】
2010513443.tif 000023
【０１５４】
上に述べたように、式Ｉの化合物は、血管標的薬剤としてまた血管損傷作用を生成するための優れた生体内活性を有すると考えられる。したがって、式Ｉの化合物は、（ヒトなどの）温血動物の血管構造の損傷又は破壊が効果のある疾病又は医療状態の処置における有用性が期待される。例えば、本発明の化合物は、癌、黄斑変性症、（増殖性糖尿病性網膜症などの）増殖性網膜症、乾癬、及び子宮内膜症、とくに、癌、黄斑変性症、及び（増殖性糖尿病性網膜症などの）増殖性網膜症、よりとくに、癌及び黄斑変性症の処置に有用であり得ると考えられる。
【０１５５】
したがって、本発明は、薬物として使用するための、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を提供するものである。例えば、本発明は、薬物として使用するための、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるその塩を提供することができる。
【０１５６】
本発明は、（ヒトなどの）温血動物の血管標的薬剤として使用するための、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を提供するものである。例えば、本発明は、（ヒトなどの）温血動物の血管標的薬剤として使用するための、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるそのを提供することができる。
【０１５７】
本発明は、さらに、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を、（ヒトなどの）温血動物における血管損傷作用の生成に使用するための薬剤の製造に使用することを提供するものである。例えば、本発明は、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）を、（ヒトなどの）温血動物における血管損傷作用の生成に使用するための薬剤の製造に使用することを提供することができる。
【０１５８】
本発明は、（ヒトなどの）温血動物における血管損傷作用の生成のような治療を必要としている上記動物に、その作用を生成するための方法において、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩の有効量を投与することを含む方法を提供するものである。例えば、本発明は、（ヒトなどの）温血動物における血管損傷作用の生成のような治療を必要としている上記動物に、その作用を生成するための方法において、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるその塩の有効量を投与することを含む方法を提供することができる。
【０１５９】
本発明は、さらに、（ヒトなどの）温血動物における血管損傷作用の生成に使用する、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を提供するものである。例えば、本発明は、（ヒトなどの）温血動物における血管損傷作用の生成に使用する、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるその塩を提供することができる。
【０１６０】
本発明は、さらに、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を、（ヒトなどの）温血動物における血管損傷作用の生成に使用するための薬剤の製造に使用することにおいて、上記血管損傷作用は、少なくとも一部は、チューブリン・アセンブリが微小管になるのを抑制することによって生成され、それによって細胞のチューブリン−微小管の平衡を妨げるような薬剤の製造に使用することを提供するものである。例えば、本発明は、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるそのを、（ヒトなどの）温血動物における血管損傷作用の生成に使用するための薬剤の製造に使用することにおいて、上記血管損傷作用は、少なくとも一部は、チューブリン・アセンブリが微小管になるのを抑制することによって生成され、それによって細胞のチューブリン−微小管の平衡を妨げるような薬剤の製造に使用することを提供することができる。
【０１６１】
本発明は、（ヒトなどの）温血動物における血管損傷作用の生成のような治療を必要としている上記動物に、その作用を生成するための方法において、上記血管損傷作用は、少なくとも一部は、チューブリン・アセンブリが微小管になるのを抑制することによって生成され、それによって細胞のチューブリン−微小管の平衡を妨げるものであり、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩の有効量を投与することを含む方法を提供するものである。例えば、本発明は、（ヒトなどの）温血動物における血管損傷作用の生成のような治療を必要としている上記動物に、その作用を生成するための方法において、上記血管損傷作用は、少なくとも一部は、チューブリン・アセンブリが微小管になるのを抑制することによって生成され、それによって細胞のチューブリン−微小管の平衡を妨げるものであり、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるそのの有効量を投与することを含む方法を提供することができる。
【０１６２】
本発明は、さらに、（ヒトなどの）温血動物における血管損傷作用の生成に使用するため、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を提供することにおいて、上記血管損傷作用は、少なくとも一部は、チューブリン・アセンブリが微小管になるのを抑制することによって生成され、それによって細胞のチューブリン−微小管の平衡を妨げるような化合物又は医薬的に許容できるその塩を提供するものである。例えば、本発明は、（ヒトなどの）温血動物における血管損傷作用の生成に使用するため、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるそのを提供することにおいて、上記血管損傷作用は、少なくとも一部は、チューブリン・アセンブリが微小管になるのを抑制することによって生成され、それによって細胞のチューブリン−微小管の平衡を妨げるような化合物又は医薬的に許容できるその塩を提供することができる。
【０１６３】
本発明は、さらに、（ヒトなどの）温血動物内の血管構造の損傷及び/又は破壊が効果のある疾病又は医療状態の治療に使用するための薬剤の製造に、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を使用することを提供するものである。例えば、本発明は、（ヒトなどの）温血動物内の血管構造の損傷及び/又は破壊が効果のある疾病又は医療状態の治療に使用するための薬剤の製造に、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるそのを使用することを提供することができる。
【０１６４】
本発明は、（ヒトなどの）温血動物内の血管構造の損傷及び/又は破壊が効果のある疾病又は医療状態の治療のための方法において、上記動物に本明細書において定義された式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩の有効量を投与することを含む方法を提供するものである。例えば、本発明は、（ヒトなどの）温血動物内の血管構造の損傷及び/又は破壊が効果のある疾病又は医療状態の処置のための方法において、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるその塩の有効量を投与することを含む方法を提供することができる。
【０１６５】
本発明は、さらに、（ヒトなどの）温血動物内の血管構造の損傷及び/又は破壊が効果のある疾病又は医療状態の治療に使用するための、本明細書において定義された式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を提供するものである。例えば、本発明は、（ヒトなどの）温血動物内の血管構造の損傷及び/又は破壊が効果のある疾病又は医療状態の治療に使用するための、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるそのを提供することができる。
【０１６６】
本発明は、さらに、（ヒトなどの）温血動物の血管増殖性疾病又は医療状態の治療に使用するための薬剤の製造に、本明細書において定義された式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩の使用を提供するものである。例えば、本発明は、（ヒトなどの）温血動物の血管増殖性疾病又は医療状態の治療に使用するための薬剤の製造に、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるそのの使用を提供することができる。
【０１６７】
本発明は、（ヒトなどの）温血動物の血管増殖性疾病又は医療状態の治療を必要としている上記動物に、その治療をするための方法において、本明細書において定義された式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩の有効量を投与することを含む方法を提供するものである。例えば、本発明は、（ヒトなどの）温血動物の血管増殖性疾病又は医療状態の治療を必要としている上記動物に、その治療をするための方法において、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるそのの有効量を投与することを含む方法を提供することができる。
【０１６８】
本発明は、さらに、（ヒトなどの）温血動物の血管増殖性疾病又は医療状態の治療に使用するための、本明細書において定義された式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を提供するものである。例えば、本発明は、（ヒトなどの）温血動物の血管増殖性疾病又は医療状態の治療に使用するための、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるそのを提供することができる。
【０１６９】
温血動物内の血管構造の損傷及び/又は破壊が効果のある任意の適当な疾病又は医療状態、及び／又は、温血動物の任意の適当な血管増殖性疾病又は医療状態は、本発明にもとづいて治療することができる。例えば、そのような疾病又は医療状態は、癌、黄斑変性症、（増殖性糖尿病性網膜症などの）増殖性網膜症、乾癬、及び/又は子宮内膜症から、とくに、癌、黄斑変性症、及び／又は（増殖性糖尿病性網膜症などの）増殖性網膜症から、さらにとくに、癌及び黄斑変性症の一以上から選ぶことができる。
【０１７０】
本発明は、さらに、（ヒトなどの）温血動物の癌の治療に使用するための薬剤の製造に、本明細書において定義された式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を使用することを提供するものである。例えば、本発明は、（ヒトなどの）温血動物の癌の治療に使用するための薬剤の製造に、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるそのを使用することを提供することができる。
【０１７１】
本発明は、さらに、（ヒトなどの）温血動物における癌の治療を必要として上記動物に、その治療を行うための方法において、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩の有効量を上記動物に投与することを含む方法を提供するものである。例えば、本発明は、（ヒトなどの）温血動物における癌の処置を必要として上記動物に、その処置を行うための方法において、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるそのの有効量を上記動物に投与することを含む方法を提供することができる。
【０１７２】
本発明は、さらに、（ヒトなどの）温血動物の癌の治療に使用するための、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を提供するものである。例えば、本発明は、（ヒトなどの）温血動物の癌の治療に使用するための、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるそのを提供するものである。
【０１７３】
本発明にもとづいて処置することができる癌は、白血病、結腸直腸癌、子宮頚癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、前立腺癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、咽頭癌、及び皮膚癌を含む。
【０１７４】
本発明は、加えて、（ヒトなどの）温血動物における固形腫瘍をともなう癌の治療に使用するための薬剤の製造に、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を使用することを提供するものである。例えば、本発明は、ヒトなどの）温血動物における固形腫瘍をともなう癌の治療に使用するための薬剤の製造に、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるそのを使用することを提供することができる。
【０１７５】
本発明は、さらに、（ヒトなどの）温血動物における固形腫瘍をともなう癌の治療を必要として上記動物に、その治療を行うための方法において、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩の有効量を上記動物に投与することを含む方法を提供するものである。例えば、本発明は、（ヒトなどの）温血動物における固形腫瘍をともなう癌の治療を必要として上記動物に、その治療を行うための方法において、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるそのの有効量を上記動物に投与することを含む方法を提供することができる。
【０１７６】
本発明は、さらに、（ヒトなどの）温血動物における固形腫瘍をともなう癌の治療に使用するための、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を提供するものである。例えば、本発明は、（ヒトなどの）温血動物における固形腫瘍をともなう癌の治療に使用するための、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるそのを提供することができる。
【０１７７】
本発明にもとづいて治療することができる固形腫瘍をともなう癌は、結腸直腸癌、子宮頚癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、前立腺癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、咽頭癌、及び皮膚癌を含む。
【０１７８】
本発明は、加えて、（ヒトなどの）温血動物における黄斑変性症（年齢に関係する黄斑変性症を含む）の治療に使用するための薬剤の製造に、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を使用することを提供するものである。例えば、本発明は、（ヒトなどの）温血動物における黄斑変性症（年齢に関係する黄斑変性症を含む）の治療に使用するための薬剤の製造に、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるそのを使用することを提供することができる。
【０１７９】
本発明は、さらに、（ヒトなどの）温血動物における（年齢に関係する黄斑変性症などの）黄斑変性症の治療を必要として上記動物に、その治療を行うための方法において、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩の有効量を上記動物に投与することを含む方法を提供するものである。例えば、本発明は、（ヒトなどの）温血動物における（年齢に関係する黄斑変性症などの）黄斑変性症の治療を必要として上記動物に、その治療を行うための方法において、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるそのの有効量を上記動物に投与することを含む方法を提供することができる。
【０１８０】
本発明は、さらに、（ヒトなどの）温血動物における（年齢に関係する黄斑変性症などの）黄斑変性症の治療に使用するための、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を提供するものである。例えば、本発明は、（ヒトなどの）温血動物における（年齢に関係する黄斑変性症などの）黄斑変性症の治療に使用するための、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるそのを提供することができる。
【０１８１】
本発明は、さらに、医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、又は基剤とともに、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるそのを含む医薬組成物を提供するものである。例えば、本発明は、医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、又は基剤とともに、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるそのを含む医薬組成物を提供することができる。医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、及び基剤は、ゼラチン、水、石油、動物又は植物油、鉱物又は合成油、生理食塩水、エチレングリコール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールなどのグリコール、又はリポゾームによるカプセル化物を含む。
【０１８２】
当業者には理解されるように、本発明の組成物は、任意の適する形状のものとすることができる。例えば、上記組成物は、経口投与（例えば、錠剤、薬用ドロップ、カプセル、水性又は油性懸濁液、エマルジョン、分散自在の粉末又は顆粒、シロップ、又はエリキシル）、局所投与（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性又は油性溶液又は懸濁液）、吸入による投与、（例えば、微細に砕いた粉末又は液体エアゾール）、又は吹入れ投与（例えば、微細に砕いた粉末）、又は非経口的投与（例えば、静脈、皮下、筋肉又は筋肉内投与用の無菌の水性又は油性溶液として、又は直腸投与用座薬として）に適した形状とすることができる。
【０１８３】
本発明の組成物は、当業者には公知の従来の医薬賦形剤、希釈剤、及び/又は基剤を用いる従来の処理手順によって得ることができる。したがって、本発明は、さらに、医薬組成物の製造のための製法において、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を、医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、又は基剤と混合する処理を含む製法を提供するものである。例えば、本発明は、医薬組成物の製造のための製法において、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるその塩を、医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、又は基剤と混合する処理を含む製法を提供することができる。
【０１８４】
単一の投与量を生成するために、医薬賦形剤、希釈剤、又は基剤と組み合わせる活性成分の量は、治療されたホスト及び投与の特定の経路により、また特定の疾病又は治療される状態によって異なるであろう。
【０１８５】
当業者には理解されるように、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるそのは、プロドラッグの形式で投与することができる。ここで、プロドラッグとは、式Ｉの化合物を放出するために、（ヒトなどの）温血動物の中で分解される化合物を意味する。例えば、プロドラッグは、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるそのの物理的性質及び/又は薬物動態学的性質を変えるために使用することができる。プロドラッグは、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるそのが、性質修正基を付加することのできる適する基又は置換基を含んでいるときに形成することができる。本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるそのの適する医薬的に許容できるプロドラッグは、望ましくない薬理活性なしにまた不適当な毒性なしに、（ヒトなどの）温血動物の身体に投与するのに適するものでなければならない。
【０１８６】
したがって、本発明は、本明細書において定義されたような式Ｉのこれら化合物又は医薬的に許容できるそのにおいて、有機合成手段によって生成され、前駆化合物の代謝によって、例えばプロドラッグの裂開によって、（ヒトなどの）温血動物の身体内に生成されるものを含むものである。
【０１８７】
本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるそのは、唯一の治療法として適用することができ、あるいは、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるそのでの治療に加えて、例えば従来の外科的治療、放射線療法、及び/又は化学療法を含む、組み合わせ療法をともなうものとすることができる。本発明の化合物と組み合わせて投与できる化学療法化合物は、一以上のカルボプラチン、パクリタキセル、及びアバスチンを含むが、任意の適する化学療法化合物を使用することができる。このような組み合わせ治療は、治療の個々の構成成分の、同時、順次、又は個別投与によって達成することができる。
【０１８８】
本発明は、さらに、本明細書において定義されたような式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその、及び、（ヒトなどの）温血動物における癌の共同治療とくに固形腫瘍をともなう癌の治療のための付加的薬剤を含む医薬品を提供するものである。例えば、本発明は、第二の側面に関して定義されたような式Ｉの化合物（式Ｉ’、式Ｉ’’、式Ｉ’’’、及び/又は式Ｉ’’’’の好ましい化合物を含む）又は医薬的に許容できるその、及び、（ヒトなどの）温血動物における癌の共同治療とくに固形腫瘍をともなう癌の治療のための付加的薬剤を含む医薬品を提供することができる。
【０１８９】
式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるそのは、主として（ヒトなどの）温血動物に使用するための治療剤としての価値があるが、血管損傷作用を生成するために必要とされる場合も常に有用である。これらの化合物は、新しい生物学的試験の開発及び新しい薬剤の探索に用いる薬理学的基準として有用であろう。
【０１９０】
本明細書中において、式Ｉの化合物を指す場合、それは、とくにそうではないと示されていない限り、例えば、本発明の第一及び第二の側面に関連してならびに例えば式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ’’’、Ｉ’’’’、ＩＡ、及び/又はＩＢの具体的な化合物に関連して本明細書の中で定義されているものなど、そのような化合物のすべての定義を含むことが意図されている。本明細書中において、本発明の第一又は第二の側面に関連して及び/又は式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ’’’、Ｉ’’’’、ＩＡ、及び/又はＩＢの好ましい化合物に関連して、式Ｉの化合物を具体的に指す場合、それは、それらの具体的の化合物のみに関係するものであることが意図されている。
【０１９１】
以下、本発明を、下記の実施例によって説明する。ただし、本発明が、これらの実施例によって限定されるものではない。とくにそうではないとの述べられていない限り、下記において、
（ｉ）温度は、摂氏（℃）で示され；
（ｉｉ）操作は、室温又は周囲温度で行われ、その温度は１８℃から２５℃までを意味し；
（ｉｉｉ）一般に、反応の過程を、アルミニウム・プレート上のメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製シリカゲル６０を用いて分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で追尾し、クロマトグラムを、ＵＶ光（２５４ｎｍ）、酸性化した過マンガン酸カリウム水溶液あるいはバニリン・ディップを用いて可視化し；
（ｉｖ）アルミニウム・プレート上の濃縮ゾーン付きメルク社製シリカゲル６０上で分取ＴＬＣを行い；
（ｖ）ＢＤＨシリカゲル６０（４３−６０μｍ）上で閃光法を用いてカラム・クロマトグラフィーを行い；
（ｖｉ）溶媒比は、体積：体積（ｖ／ｖ）比で示し；
（ｖｉｉ）反応時間は、実例としてのみ示し；
（ｖｉｉｉ）最終生成物は、満足なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び/又はマススペクトル・データを備え；
（ｉｘ）収量は、実例としてのみ示し、必ずしも適正なプロセス開発で得られるものではない（さらに材料が必要な場合には、分取を繰り返した）；
（ｘ）化学記号は、通常の意味で用いられ、ＳＩ単位及び記号が用いられ；
（ｘｉ）とくにそうでないと述べられていないかぎり、非対称的に置換された炭素原子を含む化合物は、分解されず；
（ｘｉｉ）空気及び湿気に感応性の反応は、すべて、アルゴンの存在下で標準的な不活性雰囲気法を用いて行い、無水ＣａＣｌ２乾燥チューブで乾燥させ、オキシセプト・カートリッジを用いて酸素の痕跡のないようにし（両方ともオールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））；
（ｘｉｉｉ）ガラス器具は、すべて、オーブンの中で（１３０℃程度の温度で）予備乾燥させ、真空で冷却させ；
（ｘｉｖ）市販の出発物質及び溶媒を、精製せず、供給されたままで使用する。無水溶媒は、オールドリッチから購入し、３Åの分子ふるいにかけてシュアシール・ビンで保存するか、又は、（例えば、Ｐｅｒｒｉｎ，Ｄ．Ｄ．；Ａｒｍａｒｅｇｏ，Ｗ．Ｌ．Ｆ．；Ｐｅｒｒｉｎ，Ｄ．Ｒ．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，２ｎｄ．Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８０に記載されているような）常套的な方法を用いて乾燥させ；テトラヒドロフラン及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを、アルゴンの存在下でナトリウムベンゾフェノンケチルを用いて乾燥させ；
（ｘｖ）融点（ｍ．ｐ．）は、ブッチ（Ｂｕｃｈｉ）５１２又はエレクトロサーマル（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ）９１００装置を用いて判定し、補正せず；
（ｘｖｉ）ＩＲスペクトルは、ＮａＣｌプレート上のきれいな膜のものとし、パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）１７１０ＦＴ又はニコレット・ネクサス（Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｎｅｘｕｓ）６７０／８７０ＦＴ−ＩＲ分光計上のいずれかで記録し；
（ｘｖｉｉ）ＮＭＲスペクトルは、内部ロック基準としてドイトリウム共鳴を用いてブルッカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＰＸ２００（２００ＭＨｚでの１Ｈ）、ＤＰＸ３００（３００ＭＨｚでの１Ｈ、７５ＭＨｚでの１３Ｃ）、又はＤＰＸ４００（４００ＭＨｚでの１Ｈ、１００ＭＨｚでの１３Ｃ）計測器で記録し；デルタ値は、パーツ・パー・ミリオン（百万分率）（ｐｐｍ）で示し、Ｊ値は、至近の０.１Ｈｚに対して引用され；１Ｈ  ＮＭＲスペクトルに対する割り当ては、注釈のある場合にはＨＭＱＣ  ＮＭＲで支援し、１３Ｃに対する割り当ては、ＤＥＰＴ−１３５スペクトルを使用して支援し、以下の省略形を使用：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、クァルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード；
（ｘｖｉｉｉ）マススペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化及びＴＯＦフラグメント検出付きウォーターズ２７９０分離モジュールを用いてマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＬＣＴ計測器上で測定し、高解像度マススペクトルは、サーモフィニガンＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＭＡＴ９５ＸＰ計測器上で記録し；化学イオン化（ＣＩ）マススペクトルが示される場合には、マイクロマス・トリオ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｔｒｉｏ）２０００計測器を用い；引用されているマスイオンが（ＭＨ）＋の場合、それは、プロトン化されたマスイオンを指し、Ｍ＋の場合、それは、電子の欠失で生成されたマスイオンを指し、Ｍ−Ｈ＋の場合、それは、プロトンの欠失で生成されたマスイオンを指し；
（ｘｉｘ）下記の実験の中で言及される蒸発は、必要に応じて水又はドライアイス凝縮器を用い、ビュッヒ・ロータリー・エバポレーターによって減圧下で行い；
（ｘｘ）下記の省略形を用いた。
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
Ｅｔｈｅｒ      ジエチルエーテル；及び
ＴＭＥＤＡ      Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
【実施例】
【０１９２】
実施例１
１，２，３，９−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン
【化２１】
2010513443.tif 000024
（４，４’，５，６−テトラメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ジメタノール（１７０ｍｇ、０.５１ｍモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液、２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）、及び濃塩酸（１ｍＬ）を還流下で３時間攪拌した。反応混合物に水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、各層を分離し、水溶液層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲル（２０ｇ）上での残留物のフラッシュ・クロマトグラフィーの生成物をヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出し、表記の化合物（１５０ｍｇ、９３％）を白い固体として得た；ｍ.ｐ.１５１−１５３℃；元素分析で、Ｃ,６８.５；Ｈ,６.５（Ｃ１８Ｈ２０Ｏ５は，Ｃ,６８.３４；Ｈ，６.３７％を必要とする）；ＮＭＲスペクトルδＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.６３（１Ｈ,ｄ,Ｊ８.４Ｈｚ,１１−Ｈ）、６.９８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.６,８.４Ｈｚ、１０−Ｈ）、６.９６（１Ｈ,ｄ,Ｊ２.６Ｈｚ,８−Ｈ）、６.７５（１Ｈ,ｓ,４−Ｈ）、４.４２（２Ｈ,ｍ）、４.０８（２Ｈ,ｍ）、３.９４（３Ｈ,ｓ,ＯＣＨ３）、３.９１（３Ｈ,ｓ,ＯＣＨ３）、３.８６（３Ｈ,ｓ,ＯＣＨ３）、３.６５（３Ｈ,ｓ,ＯＣＨ３）；ＮＭＲスペクトルδＣ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５５.７、５６.４、６１.２、６１.５、６８.１、１０９.１、１１４.２、１１４.８、１２６.７、１２９.７、１３１.１、１３１.４、１３６.８、１４３.１、１５０.９、１５３.１、１５９.４；Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（薄膜）２９６３、２９３６、２８５８、２８３９、１６１２、１４９１、１４５６、１３３２、１２４３、１１５０、１１０４、１０５２、１００６；  ｍ／ｚ（ＥＳ）３８０（ＭＮａ２Ｈ２Ｏ＋，１００％），２８７（ＭＨ＋−ＣＨ２Ｏ，１００）；Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル３：１）０.３９。
【０１９３】
上記（４，４’，５，６−テトラメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ジメタノール出発物質は、下記のようにして製造した。
攪拌した３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（１７.０ｇ、８６.６ｍモル）の水（３ｍＬ）及びクロロホルム（１００ｍＬ）溶液中に、臭素（１４.７ｇ、９２ｍモル）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。上記溶液を、一晩、還流下で加熱し、冷却し、水（２ｘ１００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留オレンジ油（２７ｇ）は、持続的に結晶させた。上記固形物は、石油エーテルで洗浄し、ｂ．ｐ．４０−６０℃，２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（２３.４ｇ、９８％）を白い結晶として得た；ｍ．ｐ．６９℃（文献値６９.５−７１℃、Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．；Ｒｏｂｉｎ，Ｊ．−Ｐ．；Ｄｈａｌ，Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８２、３８、２５６９−２５７９参照）；ＮＭＲスペクトルδＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１０.４０（１Ｈ、ｓ、１−ＣＨＯ）、７.２９（１Ｈ、ｓ、６−Ｈ）、４.００（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、及び、３.９３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）；ＮＭＲスペクトルδＣ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５６.６、６１.６、１０６.９、１２６.１、１２８.１、１４９.２、１５０.３、１５２.８、１８９.２；Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（薄膜）２９４０、２８４３、１６８５（Ｃ＝０）、１５８８、１４８０、１４６０、１３８６、１３１７、１１９６、１１６１、１１３４、１１０３、及び、１１０２（データは、公開されている値と一致する、Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．；Ｒｏｂｉｎ，Ｊ．−Ｐ．；Ｄｈａｌ，Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８２、３８、２５６９−２５７９参照）；Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル４：１）０.５０。
【０１９４】
メタノール（８０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（オールドリッチ３８４００３；５.０ｇ、２１.６ｍモル）に、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、上記混合物を還流下で１８時間加熱した。結果として得られた溶液を、冷却し、真空下で溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を組み合わせたものは、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、メチル２−ブロモ−５−メトキシベンゾアート（４.５０ｇ、８５％）を明褐色の油として得た；ＮＭＲスペクトルδＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、３−Ｈ）、７.３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ３．０Ｈｚ、６−Ｈ）、６.８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３.０、８.８Ｈｚ、４−Ｈ），３.９４（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ３）、及び、３.８２（３Ｈ、ｓ、ＣＯ２ＣＨ３）（データは、公開されている値と一致する、Ｂａｒｈａｔｅ，Ｎ．Ｂ．；Ｇａｊａｒｅ，Ａ．Ｓ．；Ｗａｋｈａｒｋａｒ，Ｒ．Ｄ．；Ｂｅｄｅｋａｒ，Ａ．Ｖ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９９，５５，１１１２７−１１１４２参照）；Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（薄膜）２９５１、１７３２（Ｃ＝０）、１５９２、１４７２、１４３３、１２８９、１２５０、１２２７、１０９９、１０１７、９７５，８２３、７９２（データは、公開されている値と一致する、Ｂａｒｈａｔｅ，Ｎ．Ｂ．；Ｇａｊａｒｅ，Ａ．Ｓ．；Ｗａｋｈａｒｋａｒ，Ｒ．Ｄ．；Ｂｅｄｅｋａｒ，Ａ．Ｖ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９９，５５，１１１２７−１１１４２参照）；Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル５：１）０.５８。
【０１９５】
銅−青銅（７.８８ｇ、１２２ｍモル）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）懸濁液に、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（３.３６ｇ、１２.２ｍモル）及びメチル２−ブロモ−５−メトキシベンゾアート（３.００ｇ、１２.２ｍモル）を加え、懸濁液を１６５℃で３時間攪拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、結果として得られた懸濁液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）（４０ｇ）でろ過した。溶媒は、真空下で除去して褐色の油（５.０ｇ）を残し、その一部分（２.０ｇ）をシリカゲル（２００ｇ）の上でクロマトグラフィーを行って精製し、ヘキサン−酢酸エチル（勾配８：１ないし６：１）で溶出し、その後石油エーテルから結晶させ、メチル６’−ホルミル−２’，３’，４，４’−テトラメトキシビフェニル−２−カルボキシレート（１.１０ｇ、６３％）を得た；ｍ．ｐ．６２−６４℃；元素分析で、Ｃ、６３.５；Ｈ、５.７（Ｃ１９Ｈ２０Ｏ７は，Ｃ、６３.３３；Ｈ，５.５９％を必要とする）；ＮＭＲスペクトルδＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）９.６０（１Ｈ、ｓ、ＣＨＯ）、７.６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ２.６Ｈｚ、３−Ｈ）、７.３５（１Ｈ、ｓ、５’−Ｈ）、７.１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８.４Ｈｚ、６−Ｈ）、７.１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２.６、８.４Ｈｚ、５−Ｈ）、３.９７（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ３）、３.９５（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ３）、３.９１（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ３）、及び、３.５５（３Ｈ、ｓ、ＣＯ２ＣＨ３）；ＮＭＲスペクトルδＣ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５２.５、５６.０、５６.４、６１.１、６１.４、１０５.２、１１５.５、１１８.０、１２６.６、１２９.８、１３２.８、１３４.２、１３４.３、１４７.６、１５１.２、１５３.３、１５９.６、１６７.４、１９１.２；Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（薄膜）２９４４、２８３５、１７２４（Ｃ＝０），１６８５（Ｃ＝０）、１５９２、１４８０、１３９４、１３３２、１２８９、１２２３、１１９２、１１４５、１０９９、１０７２、１００２、９２８、８５０、７５７；  ｍ／ｚ（ＥＳ）４２４（ＭＮａ２Ｈ２Ｏ＋，１００％），３８３（ＭＮａ＋，８０）；Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル５：１）０.１９。同じく、対称バイアリール・ジメチル４，４’−ジメトキシ−２，２’−ジフェノアート（０.２
５ｇ）；ｍ．ｐ．７６−７７℃（文献値７８℃、Ｂｕｎｔｏｎ，Ｃ．Ａ．；Ｋｅｎｎｅｒ，Ｇ．Ｗ．；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｍ．Ｊ．Ｔ．；Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｂ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９６３，１９，１００１−１０１０．参照）；ＮＭＲスペクトルδＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ２.６Ｈｚ，３及び３’−Ｈ）、７.１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ８.４Ｈｚ、６，６’−Ｈ）７.０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ２.６，８.４Ｈｚ,５，５‘−Ｈ）、３.９０（６Ｈ，ｓ，４，４’−ＯＣＨ３）及び、３.６４（６Ｈ、ｓ、２，２’−ＣＯ２ＣＨ３）（データは、公開されている値と一致する、Ｂｕｎｔｏｎ，Ｃ．Ａ．；Ｋｅｎｎｅｒ，Ｇ．Ｗ．；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｍ．Ｊ．Ｔ．；Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｂ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９６３，１９，１００１−１０１０．参照）；Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル５：１）０.２７。
【０１９６】
粗メチル６’−ホルミル−２’，３’，４，４’−テトラメトキシビフェニル−２−カルボキシレート（１Ｈ  ＮＭＲ分光法で純度５５％；３.０ｇ、４.６ｍモル）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０.６１ｇ、１６.０ｍモル）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。次に、反応物に水（１２０ｍＬ）及び酢酸エチル（１２０ｍＬ）を加え、各層を分離し、水溶液層を酢酸エチル（２ｘ８０ｍＬ）で抽出した。抽出物を組み合わせたものを、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。溶媒は、真空下で除去し、残留物をシリカゲル（１５０ｇ）上でフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出し、透明な油（１.３０ｇ）を得た。これは、１Ｈ  ＮＭＲ分光法で、メチル６’−（ヒドロキシメチル）−２’，３’，４，４’−テトラメトキシビフェニル−２−カルボキシレートと３，４，５−トリメトキシベンジルアルコール（ＴＬＣ及び真正試料との１Ｈ  ＮＭＲ比較で同定）の３：１の混合物であることが示された。この粗メチル６’−（ヒドロキシメチル）−２’，３’，４，４’−テトラメトキシビフェニル−２−カルボキシレート（１.１０ｇ，６６％）は、次の反応で精製せずに使用したが、ＮＭＲスペクトルδＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ，３−Ｈ）、７.１６−７.０７（２Ｈ、ｍ、５，６−Ｈ）、６.８７（１Ｈ、ｓ、５’−Ｈ）、４.３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１．７Ｈｚ、６’−ＣＨＡＯＨ）、４.２５（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ５.２、１１.７Ｈｚ、６’−ＣＨＢＯＨ）、３.９２（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ３）、３.８９（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ３）、３.８８（３Ｈ，ｓ，ＡｒＯＣＨ３）３.７１（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ３）、３.５６（３Ｈ、ｓ、２−ＣＯ２ＣＨ３）、２.４４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ、６’−ＣＨ２ＯＨ）；Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル1：１）０.３０であった。
【０１９７】
乾燥エーテル（１０ｍＬ）中の水素化ホウ素リチウム（７８ｍｇ、３.６ｍモル）に、アルゴンの存在下で、メチル６’−（ヒドロキシメチル）−２’，３’，４，４’−テトラメトキシビフェニル−２−カルボキシレート（１.３ｇ、純度８５％、２.９ｍモル）溶液を加え、次に、この混合物を還流下で１８時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物を濃塩酸（１ｍＬ）で酸性化し、水（５０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を組み合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗固体（１.２ｇ）を得、それをシリカゲル（６０ｇ）上でフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出し、その後、酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶化を行った（２度）。これによって、（４，４’，５，６−テトラメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ジメタノール（６００ｍｇ、６２％）が得られた；ｍ．ｐ．１３７−１３９℃；元素分析で、Ｃ、６４.９；Ｈ，６.７（Ｃ１８Ｈ２２Ｏ６は，Ｃ，６４.６６；Ｈ，６.６３％を必要とする）；ＮＭＲスペクトルδＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.０５（２Ｈ、ｍ、３，６−Ｈ）、６.９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２.５、９.５Ｈｚ、５−Ｈ）、６.８７（１Ｈ、ｓ、５’−Ｈ）、４.３０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＯＨ）、４.２８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＯＨ）、３.９３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.８８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.５５（６Ｈ、ｓ、２ｘＯＣＨ３）、３.０５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＣＨ２ＯＨ）、２.５９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＣＨ２ＯＨ）、；ＮＭＲスペクトルδＣ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５５.７、５６.４、６１.４（２信号）、６３.３、６４.２、１０８.６、１１４.０、１１５.１、１２６.６、１２７.６、１３１.８、１３５.５、１４１.３、１４２.０、１５１.５、１５３.４、１５９.７；Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（ｎｏｊｏｌ・ペースト法）３２６６、２９２４、２８４６、１６１２、１５９６、１４８４、１４６０、１４０２、１３８６、１３３２、１２８９、１２５０、１２００、１１５７、１０９５、１０４９、９９８；  ｍ／ｚ（ＥＳ）３９８（ＭＮａ２Ｈ２Ｏ＋）、３５７（７５％、ＭＮＡ＋）；Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル１：２）０.２８。
【０１９８】
実施例２
５，７−ジヒドロ−１，２，３−トリメトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］［２］ベンゾキセピン
【化２２】
2010513443.tif 000025
（６−（６−（ヒドロキシメチル）−２，３，４−トリメトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）メタノール（１７０ｍｇ、０.４８ｍモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液、２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）及び濃塩酸（１ｍＬ）を還流下で３時間攪拌した。混合物に水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、各層を分離し、水溶液層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲル（２０ｇ）上での残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーによってヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出し、表記の化合物を大きい透明な結晶（１０３ｍｇ、６４％）として得た；ｍ．ｐ．１５４−１５６℃；元素分析で、Ｃ、６５.３；Ｈ、５.５（Ｃ１８Ｈ１８Ｏ６は，Ｃ、６５.４５；Ｈ，５.４９％を必要とする）；ＮＭＲスペクトルδＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.２１（１Ｈ、ｓ、１２−Ｈ）、６.９８（１Ｈ、ｓ、８−Ｈ）、６.９６（１Ｈ、ｓ、４−Ｈ）、６.７５（１Ｈ、ｓ、４−Ｈ）、６.０４（２Ｈ、ｄ、Ｊ４.８Ｈｚ、１０−Ｈ２）、４.４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ１１.２Ｈｚ，５−Ｈ２）４.０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０．８Ｈｚ、７−ＨＡ）、４.０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０．８Ｈｚ、７−ＨＢ）、３.９６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.７１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）；ＮＭＲスペクトルδＣ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５６.３、６１.２、６１.５、６７.６、６７.８、１０１.６、１０９.０、１０９.９、１１０.２、１２６.８、１２９.５、１３１.３、１３１.７、１４３.０、１４７.３、１４７.７、１５０.８、１５３.３；Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（薄膜）２９６７、２９３２、２８６６、１６００、１４８４、１４６０、１４１４、１３２４、１２３９、１１４６、１１０７、１０４５；  ｍ／ｚ（ＥＳ）３０１（ＭＨ＋−ＣＨ２Ｏ，１００％）；Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル４：１）０.２８。
【０１９９】
上記（６−（６−（ヒドロキシメチル）−２，３，４−トリメトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）メタノール出発物質は、下記のようにして製造した。
銅−青銅（２.８１ｇ、４３.６ｍモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（１.２ｇ、４.３６ｍモル）及び２−ブロモ−４，５−メトキシメチレンベンズアルデヒド（１.００ｇ、４.３６ｍモル）の溶液を加え、懸濁液を１６５℃で３時間攪拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、結果として得られた懸濁液をセライト（登録商標）（１５ｇ）でろ過した。溶媒は、真空下で除去し、残留物にシリカゲル（５０ｇ）の上でクロマトグラフィーを行い、ヘキサン−酢酸エチル（６：１）で溶出し、粗６−（６−ホルミル−２，３，４−トリメトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−カルブアルデヒド（１Ｈ  ＮＭＲ分光法で１０：１）を、４，４’，５，５’，６，６’−ヘキサメトキシビフェニル−２，２’−ジカルブアルデヒドとの混合物として得た。酢酸エチルからの再結晶化を二度行って、純粋な６−（６−ホルミル−２，３，４−トリメトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−カルブアルデヒド（３３０ｍｇ、２２％）を得た；ｍ．ｐ．１４２−１４３℃（文献値１３８−１４２℃（ベンゼン）、Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．；Ｒｏｂｉｎ，Ｊ．−Ｐ．；Ｄｈａｌ，Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８２、３８、２５６９−２５７９参照）；元素分析で、Ｃ、６３.０；Ｈ、４.８（Ｃ１８Ｈ１６Ｏ７は，Ｃ、６２.７９；Ｈ，４.６８％を必要とする）；ＮＭＲスペクトルδＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）９.６４（１Ｈ、ｓ、ＣＨＯ）、９.６０（１Ｈ、ｓ、ＣＨＯ）、７.５１（１Ｈ，ｓ、４−Ｈ）、７.４０（１Ｈ、ｓ、７−Ｈ）、６.７４（１Ｈ、ｓ、５’−Ｈ）、６.１６（２Ｈ、ｓ、２−Ｈ）、４.００（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.６５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）；ＮＭＲスペクトルδＣ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５６.６、６１.４、６１.５、１０２.８、１０６.２、１０７.０、１１２.２、１２９.５、１３０.７、１３０.８、１３３.８、１４７.７、１４８.９、１５１.６、１５２.５、１５４.３、１８９.８、１９０.２；Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（薄膜）２９４０、２８５０、１６８５（Ｃ＝０），１６１２、１５８８、１４７６、１３８６、１３３２、１２５０、１１３７；  ｍ／ｚ
（ＥＳ）３８９（ＭＮａ２Ｈ２Ｏ＋，１００％），３６７（ＭＮａ＋，４０）；Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル５：１）０.２１。
【０２００】
メタノール（７ｍＬ）中の粗６−（６−ホルミル−２，３，４−トリメトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−カルブアルデヒド（２６５ｍｇ、０.７７ｍモル）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、２.１ｍモル）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。次に、反応物に水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、各層を分離し、水溶液層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を組み合わせたものを、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。溶媒は、真空下で除去し、残留物をシリカゲル（４０ｇ）上でフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：２）で溶出し、その後に結晶化させ（酢酸エチル）、（６−（６−（ヒドロキシメチル）−２，３，４−トリメトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）メタノール（２３０ｍｇ、８６％）を白い固体として得た；ｍ．ｐ．１２３−１２４℃；高解像度質量分光分析法（マススペクトロメトリー）で、Ｍ＋Ｎａ＋３７１.１１０５（Ｃ１８Ｈ２０Ｏ７Ｎａは，３７１.１１０７を必要とする）であることが示された。ＮＭＲスペクトルδＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.００（２Ｈ、ｓ、７−Ｈ）、６.８８（１Ｈ、ｓ、４−Ｈ）、６.６３（１Ｈ、ｓ、５’−Ｈ）、６.０４（２Ｈ、ｓ、２−Ｈ）、４.３０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＨ）、４.２１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＨ）、３.９３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.６２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）；ＮＭＲスペクトルδＣ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５６.４、６１.４、６１.５（ＣＨ２）、６３.１（ＣＨ２）、６３.７、１０１.７、１０８.７、１１０.４、１１０.６、１２６.６、１２９.１、１３３.８、１３５.５、１４２.０、１４７.５、１４７.８、１５１.４、１５３.５；Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（薄膜）３２５４、２９４４、２８８９、１６０３、１４８０、１４１０、１３２８、１２３５、１１４６、１１１１、１０３３、９２８；  ｍ／ｚ（ＥＳ）４１２（ＭＮａ２Ｈ２Ｏ＋、１００％）、３７１（ＭＮａ＋、６０）；Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル１：２）０.１４。
【０２０１】
実施例３
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−オール
【化２３】
2010513443.tif 000026
２，６’−ビス（ヒドロキシメチル）−４，２’，３’，４’−テトラメトキシビフェニル−３−イル・メタンスルホネート（１５５ｍｇ、０.３６２ｍモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液、２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）、及び濃塩酸（１ｍＬ）を還流下で３時間攪拌した。反応物に水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、各層を分離し、水溶液層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲル（２０ｇ）上での残留物のフラッシュ・クロマトグラフィーの生成物をヘキサン−酢酸エチル（勾配３：１ないし１：１）で溶出し、３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−イル・メタンスルホネート（１１０ｍｇ、７４％）を白い固体として得た；ｍ．ｐ．１５４−１５６℃；元素分析で、Ｃ、５５.７；Ｈ、５.２（Ｃ１９Ｈ２２Ｏ８Ｓは、Ｃ、５５.６０；Ｈ，５.４０％を必要とする）；ＮＭＲスペクトルδＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ８.７Ｈｚ、１−Ｈ）、６.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８.７Ｈｚ，２−Ｈ），６.７７（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），５.０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１．６Ｈｚ、５−Ｈ）、４.４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１．３Ｈｚ、７−Ｈ）、４.０７−３.８８（２Ｈ、ｂｒ  ｍ、５−Ｈ、７−Ｈ）、３.９９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.７０（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.４２（３Ｈ、ｓ、ＳＣＨ３）；ＮＭＲスペクトルδＣ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３９.８、５６.５、５６.６、６０.６、６１.３、６１.５、６８.２、１０９.２、１１２.６、１２５.７、１２９.３、１３０.５、１３１.１、１３１.３、１３７.５、１４３.１、１５０.９、１５１.５、１５３.６；Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（薄膜）２９４０、１６０４、１５７３、１４８４、１４６０、１３６７、１２８２、１１６１、１１１８、１０７２、１０６０、９０９、８３１；  ｍ／ｚ（ＥＳ）４７４（ＭＮａ２Ｈ２Ｏ＋，１００％），４３３（ＭＮａ＋，１９）、４１１（ＭＨ＋，４）；Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル２：１）０.３２。
【０２０２】
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−イル・メタンスルホネート（８５ｍｇ、０.２３１ｍモル）のジオキサン（０．２５ｍＬ）及びメタノール（０.２５ｍＬ）溶液に、３Ｍ水酸化カリウム（０.５ｍＬ）溶液を加え、混合物を、５０℃で一晩中攪拌した。この溶液を０℃において、２Ｍ塩酸水溶液（２ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。白い固体の残留物を、シリカゲル（３０ｇ）上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出し、表記の化合物（６２ｍｇ、９０％）を得た；ｍ．ｐ．１４５−１４７℃；元素分析で、Ｃ、６４.８；Ｈ、６.１（Ｃ１８Ｈ２０Ｏ６は，Ｃ、６５.０５；Ｈ，６.０７％を必要とする）；ＮＭＲスペクトルδＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ８.４Ｈｚ、１−Ｈ）、６.９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ８.４Ｈｚ、２−Ｈ）、６.７５（１Ｈ、ｓ、４−Ｈ）、５.８４（１Ｈ、ｓ、４−ＯＨ），５.１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１.４Ｈｚ、５−ＣＨＡ）、４.３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１.４Ｈｚ、５−ＣＨＢ）、４.０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１.３Ｈｚ、７−ＣＨＣ）、３.９５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９０（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１.３Ｈｚ、７−ＣＨＤ）、３.６５（３Ｈ，ｓ、ＯＣＨ３）；ＮＭＲスペクトルδＣ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５６.４、５６.５、５９.６、６１.２、６１.５、６８.２、１０９.２、１１０.３、１２１.２、１２１.５、１２６.８、１３１.１、１３１.６、１４３.１、１４３.８、１４５.９、１５１.１、１５３.１；δＣＤＥＰＴ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５６.４２、５６.５０、５９.６３（ＣＨ２）、６１.２１、６１.５０、６８.２１（ＣＨ２）、１０９.１４、１１０.３３、１２１.２１；Ｖｍａｘ／ｃｍ−１３３９４、２９３２、２８５８、１６００、１４８０、１３４４、１２７０、１２５０、１１５０、１１１５、１０８７、１０５６；  ｍ／ｚ（ＥＳ）３９６（ＭＮａ２Ｈ２Ｏ＋，５５％），３５５（ＭＮａ＋、４）、３１５（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ，１００）、３０３（ＭＨ＋−ＣＨ２Ｏ，１７）；Ｒｆ（ヘキサン−酢
酸エチル１：１）０.４２。
【０２０３】
上記２，６’−ビス（ヒドロキシメチル）−４，２’，３’，４’−テトラメトキシビフェニル−３−イル・メタンスルホネート出発物質は、下記のようにして製造した。
攪拌した６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（０.３３ｇ、１.４３ｍモル）及びトリエチルアミン（０.１７ｇ、１.７１ｍモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニル・クロライド（０.１９ｇ、２.３ｍモル）を０℃で加え、反応物を０℃で１０分、次に室温で３０分攪拌し、その間に褐色が発達した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を組み合わせたものをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ粗い固体を得た（０.４２ｇ）。シリカゲル（６０ｇ）上でフラッシュ・クロマトグラフィーを行い、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出し、３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシフェニル・メタンスルホネート（３２０ｍｇ、７２％）及び５−ブロモ−８−メトキシベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン２，２−ジオキサイド（９０ｍｇ、２２％）を白い固体として得た。上記３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシフェニル・メタンスルホネートは、ｍ．ｐ．９５−９７℃；ＮＭＲスペクトルδＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１０.３０（１Ｈ、ｓ、ＣＨＯ）、７.５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８.９Ｈｚ、４−Ｈ）、７.１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８.９Ｈｚ、５−Ｈ）、３.９５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.５７（３Ｈ、ｓ、ＳＣＨ３）；ＮＭＲスペクトルδＣ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）４０.４、５７.１、１１５.５、１１８.３、１２９.２、１３３.２、１３８.９、１５２.９、１９０.０；Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（薄膜）１７０５、１５６５、１４６８，１３９９、１３６３、１２９３、１２１９、１１６５、１１３０、９７１、８７８、８００；ｍ／ｚ（ＥＳ）３７４／３７２（ＭＮａ２Ｈ２Ｏ＋，１００％），３３３／３３１（ＭＮａ＋、８０）；Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル１：１）０.３５であった。５−ブロモ−８−メトキシベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン２，２−ジオキサイドは、ｍ．ｐ．１８６−１８８℃；元素分析で、Ｃ、３７.３；Ｈ、２.２；Ｓ、１０.９、Ｂｒ、２７.２（Ｃ９Ｈ７ＢｒＯ４Ｓは，Ｃ、３７.１３；Ｈ、２.４２；Ｓ、１１.０１；Ｂｒ、２７.４５％を必要とする）；ＮＭＲスペクトルδＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０.５Ｈｚ，４−Ｈ）、７.４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０.５Ｈｚ、６−Ｈ）、６
.９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０.５Ｈｚ、７−Ｈ）、６.８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０.５Ｈｚ、３−Ｈ）、３.８８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）；ＮＭＲスペクトルδＣ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５７.０、１１３.７、１１６.２、１２０.３、１２３.９、１２９.９，１３５.８、１４２.０、１４９.１；Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（ヌジョール・ペースト法）３０９１、２９５９、２９２４、２８５４、１６０８、１５６９、１４６８、１３６７、１３０９、１２７０、１１６９、１０８０、９０９；；Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル１：１）０.６０であった。
【０２０４】
銅−青銅（０.６４６ｇ、１０ｍモル）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液に、２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（０.８０ｇ、２.９１ｍモル）及び３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシフェニル・メタンスルホネート（０.３０ｇ、０.９７ｍモル）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、懸濁液を１６５℃で３時間攪拌した。ＴＬＣは、未反応３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシフェニル・メタンスルホネートの存在を示し、さらに２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ）を一分量追加した。さらに１６５℃で１時間後、反応は完了し、反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。結果として得られた懸濁液をセライト（登録商標）（３ｇ）でろ過し、ろ過液を真空下で濃縮した。残留物にシリカゲル（７０ｇ）の上でクロマトグラフィーを行い、ヘキサン−酢酸エチル（勾配２：１ないし１：１）で溶出し、その後に結晶化させ（酢酸エチル）、２，６’−ジホルミル−４，２’，３’，４’−テトラメトキシビフェニル−３−イル・メタンスルホネート（１８０ｍｇ、４４％）を得た；ｍ．ｐ．１３０−１３１℃；元素分析で、Ｃ、５３.７；Ｈ、４.８；Ｓ、７.８（Ｃ１９Ｈ２０Ｏ９Ｓは，Ｃ、５３.７７；Ｈ、４.７５；Ｓ、７.５６％を必要とする）；ＮＭＲスペクトルδＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１０.１８（１Ｈ、ｓ、２−ＣＨＯ）、９.６３（１Ｈ、ｓ、６’−ＣＨＯ）、７.３６（１Ｈ、ｓ、５’−Ｈ）、７.２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、６−Ｈ）、７.１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８.４Ｈｚ、５−Ｈ）、４.０３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.５７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.４３（３Ｈ、ｓ、ＳＣＨ３）；ＮＭＲスペクトルδＣ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）４０.２、５６.５、５６.９、６１.２、６１.５、１０６.２、１１６.８、１２７.５、１３０.０、１３０.７、１３１.０、１３２.１、１３９.８、１４７.６、１５１.１、１５２.６、１５４.０、１８９.３、１９０.５；Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（薄膜）２９３４、２８４３、１７０１、１６８２、１５８８、１５６１、１４８０、１３７１、１３３６、１２８５、１１６９、１１１１、１０７２；ｍ／ｚ（ＥＳ）４４７（ＭＮａ＋、１００％）、３７９（５）；Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル
１：２）０.２０であった。
【０２０５】
２，６’−ジホルミル−４，２’，３’，４’−テトラメトキシビフェニル−３−イル・メタンスルホネート（１７０ｍｇ、０.４０ｍモル）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、１.２０ｍモル）を加え、溶液を、室温で１時間攪拌した。反応物に水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、各層を分離し、水溶液層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を組み合わせたものを、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。溶媒は、真空下で除去し、残留物をシリカゲル（２５ｇ）上でフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：２）で溶出し、その後に結晶化させ（酢酸エチル）、２，６’−ビス（ヒドロキシメチル）−４，２’，３’，４’−テトラメトキシビフェニル−３−イル・メタンスルホネート（１６４ｍｇ、９６％）を白い固体として得た；ｍ．ｐ．１２４−１２６℃；高解像度質量分光分析法（マススペクトロメトリー）で、Ｍ＋Ｎａ＋４５１.１０４１（Ｃ１８Ｈ２０Ｏ７Ｎａは，４５１.１０３９を必要とする）であることが示された。ＮＭＲスペクトルδＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８.４Ｈｚ、６−Ｈ）、７.０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８.４Ｈｚ、５−Ｈ）、４.６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１２.０Ｈｚ、２−ＣＨＡＯＨ）、４.２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１２.０Ｈｚ、２−ＣＨＢＯＨ）、４.１８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ２.９、１１.８Ｈｚ、６’−ＣＨ２ＯＨ）、３.９４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.８８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.５６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.４０（３Ｈ、ｓ、ＳＣＨ３）；ＮＭＲスペクトルδＣ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）４０.２、５６.５、５６.９、６１.２、６１.５、１０６.２、１１６.８、１２７.５、１３０.０、１３０.７、１３１.０．１３２.１、１３９.８、１４７.６、１５１.１、１５２.６、１５４.０、１８９.３．１９０.５；Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（薄膜）３２１９、２９４７、１６０７、１４８４、１４１０、１３６３、１３２８、１２７８、１１６１、１１１１、１００６、８８９；  ｍ／ｚ（ＥＳ）４４７（ＭＮａ２Ｈ２Ｏ＋、１００％）；Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル１：２）０.１８であった。
【０２０６】
実施例４
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−4−イル・ジナトリウムホスフェート
【化２４】
2010513443.tif 000027
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−4−イル・ジハイドロジェンホスフェート（４.７ｍｇ、０.０１１４６ｍモル）及びナトリウム（０.９ｇ）とメタノール（１００ｍＬ）から新たに製造したナトリウムメトキシド溶液（０.５８５ｍＬ、０.０２３ｍモル）の混合物を室温で４時間攪拌した。次に、上記混合物を真空下で濃縮し、表記の化合物（４.９ｍｇ、９４％）を白い結晶性固体として得た；ｍ．ｐ．２１２℃；高解像度質量分光分析法（マススペクトロメトリー）で、Ｍ＋Ｎａ＋４５６.０５６０（Ｃ１８Ｈ１９Ｏ９Ｎａ２は，４５６.０５６２を必要とする）であることが示された。Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（薄膜）２９３７、２８５５、１５９５、１１０１；ＮＭＲスペクトルδＨ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）３.６７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１.８Ｈｚ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、３.８８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３.９０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３.９２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１.８Ｈｚ，５−Ｈ又は７−Ｈ）、４.４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１.３Ｈｚ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、５.３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１.３Ｈｚ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、７.０１（１Ｈ、ｓ、８−Ｈ）、７.１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８.４Ｈｚ、２−Ｈ）、７.３２（１Ｈ、ｂｒ  ｄ、Ｊ８.４Ｈｚ、１−Ｈ）；ＮＭＲスペクトルδＣ（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）５６.３４、５６.４６、６０.０５、６１.４６、６１.６５、６７.０１、９９.９９、１０９.９２、１１３.２３、１２６.０１、１２６.４５、１２９.９０、１３１.１６、１４２.１３、１４９.８７、１５２.７５；ＮＭＲスペクトルδＰ（１６０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）−２.７８（Ｐ）；  ｍ／ｚ（ＥＳ）４１０（Ｍ−２Ｎａ、８０％）。
【０２０７】
上記３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−4−イル・ジハイドロジェンホスフェート出発物質は、下記ように製造した。
Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ，Ｌ．Ｊ．；Ｄｉｌｌｏｎ，Ｊ．Ｌ．；Ｖｅｍｉｓｈｅｔｔｉ，Ｐ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，７７１−７７４に開示されている製造方法を基礎にした方法を用いて、アルゴン下で３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−4−オル（実施例３、０.１６６ｇ、０.５ｍモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（９.７ｍｇ、０.０８ｍモル）を入れたクイックフィット温度計付きの二口フラスコを、無水アセトニトリル（３.１ｍＬ）で希釈し、内部温度計上で−１０℃に冷却した。次に、無水四塩化炭素（０.２４ｍＬ）を加え、その後にジイソプロピルエチルアミン（０.１８３ｍＬ、１.１ｍモル）を加え、混合物を１分間攪拌した。次に、ジベンジルホスファイト（０.１６０ｍＬ、０.７２４ｍモル）を加え、混合物を−１０℃で３０分間攪拌した。この時点で、ＴＬＣは、有機出発物質が消費されたことを示した。上記混合物をこの温度で０．５ＭＫＨ２ＰＯ４（３ｍＬ）で急冷し、室温まで暖めて、その後に酢酸エチル（４ｘ３ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を水（２ｘ２ｍＬ）及び塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮して黄褐色のゴム状のもの（約０.４５ｇ）を得た。カラム・クロマトグラフィー（１０ｇＳｉＯ２；トリエチルアミンで緩衝）、石油エーテル６０−８０゜−酢酸エチル（１：１）での溶出で、３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−イル・ビス（フェニルメチル）ホスフェート（０.１９３ｇ、６５％）を白い固体として得た；ｍ．ｐ．１３５℃；高解像度質量分光分析法（マススペクトロメトリー）で、Ｍ＋Ｈ＋５９３.１９４３（Ｃ３２Ｈ３４Ｏ９Ｐは，５９３.１９４０を必要とする）であることが示された；Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（薄膜）２９４３、２８５８、１４８２、１４６１、１２７８；ＮＭＲスペクトルδＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３.６６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１.４Ｈｚ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、３.８９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１.４Ｈｚ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、４.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２.３Ｈｚ，５−Ｈ又は７−Ｈ）、５.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２.３Ｈｚ，５−Ｈ又は７−Ｈ）、５.１２−５.２７（４Ｈ、ｍ、ＯＣＨ２Ｐｈ）、６.７４（１Ｈ、ｓ、８−Ｈ）、７.０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ８.６Ｈｚ、２−Ｈ）、７.３０−７.４０（１０Ｈ、ｍ、ベンジルＡｒＨ）、７.５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１,３、８.６Ｈｚ、１−Ｈ）；ＮＭＲスペクトルδＣ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５６.４５、５６.５２、６０.３９、６１.３４、６８.１８、７０.１２、７０.１８、１０９.１０、１１２.５２、１２７.４１、１２８.２３、１２８.５０、１２８.７７、１２８.９０、１３１.４１、１５３.４０；ＮＭＲスペクトルδＰ（１６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）−４.５４（Ｐ）；  ｍ／ｚ（ＣＩ，ＮＨ３）５９３（ＭＨ＋、１０％）；Ｒｆ（石油エーテル６０−８０゜−酢酸エチル１：１）０.２２であった。
【０２０８】
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−イル・ビス（フェニルメチル）ホスフェート（３９.４ｍｇ、０.０６７ｍモル）のメタノール溶液（３ｍＬ）を、水素下でパラジウム及び木炭（１０％ｗ／ｗ；４ｍｇ）と室温及び室圧で、ＴＬＣが出発物質が消費されたことを示すまで２時間攪拌した。次に、上記混合物を、小さなシリカ・プラグ（パスツール・ピペット内で深さ０．５ｃｍ）を通して濃縮させ、３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−4−イル・ジハイドロジェンホスフェート（２６.６ｍｇ、９７％）を白い結晶性個体として得た；ｍ．ｐ．１３２℃；高解像度質量分光分析法（マススペクトロメトリー）で、Ｍ＋Ｎａ＋４３５.０８２６（Ｃ１８Ｈ２１Ｏ９ＰＮａは，４３５.０８２１を必要とする）であることが示された。Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（薄膜）２９３０、２８５８、１５９０、１１０７；ＮＭＲスペクトルδＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）３.５６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.７４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.７６（３Ｈ、ｓ、，ＯＣＨ３）、３.８７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.８２−３.８７（１Ｈ、ｍ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、３.９０−３.９５（１Ｈ，ｍ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、４.３４（１Ｈ、外見上ｄ、Ｊ９.６Ｈ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、５.１２（１Ｈ、外見上ｄｄ、Ｊ９.６Ｈ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、６.８６（１Ｈ、ｓ、８−Ｈ）、７.１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８.７Ｈｚ、２−Ｈ）、７.４２（１Ｈ、ｂｒ  ｄ、Ｊ８.７Ｈｚ、１−Ｈ）；ＮＭＲスペクトルδＣ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）５６.９４、５７.０１、６１.４３、６１.７２、６１.８６、６８.８２、１０１.２８、１１０.５５、１１３.７１、１２７.８０、１２８.０５、１２９.７１、１３１.７８、１３２.６９、１４４.５２、１５２.１９、１５４.９０；ＮＭＲスペクトルδＰ（１６０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）−３.５２（Ｐ）；  ｍ／ｚ（ＥＳ）４３５（ＭＮａ＋、８％）であった。
【０２０９】
実施例５
１，２，３−トリメトキシ−９−ニトロ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン
【化２５】
2010513443.tif 000028
２’−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリメトキシ−４’−ニトロビフェニル−２−イル）メタノール（４３.７ｍｇ、０.１２５ｍモル）の５０％ｖ／ｖ硫酸水溶液（１ｍＬ）を温度８５℃の油浴の中で２０分間加熱した。上記混合物を冷却し、氷（６ｇ）で急冷し、クロロホルム（４ｘ２ｍＬ）の中に抽出した。抽出物（ＭｇＳＯ４）を乾燥させ、真空下で濃い黄褐色の固体を得るまで凝縮した。カラム・クロマトグラフィー（石油エーテル６０−８０゜−酢酸エチル２：１）によって表記の化合物（３９.６ｍｇ、９６％）を黄褐色の固体として得た；ｍ．ｐ．１６１℃；高解像度質量分光分析法（マススペクトロメトリー）で、Ｍ３３１.１０５０（Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ６は，３３１.１０５６を必要とする）であることが示された；Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（薄膜）２９３５、２８５６、１５９７、１５１８；ＮＭＲスペクトルδＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３.７１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９７−４.０３（１Ｈ、ｍ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、４.１４−４.２３（１Ｈ，ｍ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、４.３９−４.４８（１Ｈ，ｍ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、４.５５−４.６４（１Ｈ，ｍ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、６.７８（１Ｈ、ｓ、４−Ｈ）、７.８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８.２Ｈｚ、１１Ｈ）、８.２８−８.３２（２Ｈ、ｍ、８−Ｈ及び１０−Ｈ）；ＮＭＲスペクトルδＣ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５６.５３、６１.５３、６１.５６、６７.３４、６７.９３、１０９.４０、１２３.３３、１２４.６９、１２５.０９、１３１.２１、１３１.９３、１３６.６４、１４３.１４、１４４.６０、１４７.１９、１５１.２４、１５４.８５；  ｍ／ｚ（ＥＳ）３３１（Ｍ、４５％）；Ｒｆ（石油エーテル６０−８０゜−酢酸エチル２：１）０.５４であった。
【０２１０】
上記２’−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリメトキシ−４’−ニトロビフェニル−２−イル）メタノール出発物質は、下記のようにして製造した。
２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（実施例１で説明したように製造したもの、出発物質、１.００ｇ、３.６４ｍモル）及び２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（オールドリッチから取得；２４１.９ｍｇ、１.３０ｍモル）の混合物の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、攪拌して沸騰させた銅−青銅（０.９１ｇ、１４.３ｍモル）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に３０分をかけて加えた。８時間後、ＴＬＣ（石油エーテル−酢酸エチル４：１）は、出発物質が消費されたことを示した。上記混合物を冷却し、セライトのプラグを通し、トルエンで希釈し、それを蒸留して暗黒色の油を得た。カラム・クロマトグラフィー（石油エーテル６０−８０゜−酢酸エチル２：１）によって、微量の第二化合物を含む４，５，６−トリメトキシ−４’−ニトロビフェニル−２，２’−ジカルブアルデヒド（２５９ｍｇ）の試料が得られた。この混合物を、エタノール（１.５ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（０.２ｇ）の水溶液（１.５ｍＬ）で処理した。４０分間攪拌後、上記混合物を１Ｍの塩酸水溶液（２０ｍＬ）に加えた。沈殿した生成物をフィルター上に集め、水で洗い、エタノールから再結晶させ、それによって２’−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリメトキシ−４’−ニトロビフェニル−２−イル）メタノール（１１３ｍｇ、２５％）を白い粉末として得、これをさらに精製することなくその後の反応に用いた。
【０２１１】
実施例６
９，１０，１１−トリメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−アミン
【化２６】
2010513443.tif 000029
１，２，３−トリメトキシ−９−ニトロ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン（実施例５、８５.４ｍｇ、０.２５８ｍモル）の木炭上のパラジウム（１０％ｗ／ｗ；７ｍｇ）を含む酢酸エチル（４ｍＬ）溶液を、水素バルーンの下で、ＴＬＣが、出発物質が消費されたことを示すまで２４時間攪拌した。上記混合物を、中性のアルミナ（パスツール・ピペット内で深さ０.５ｃｍ）のプラグを通し、真空下で濃縮して表記の化合物（７０ｍｇ、９１％）を黄色い結晶性の固体として得た；ｍ．ｐ．１４５℃；高解像度質量分光分析法（マススペクトロメトリー）で、Ｍ３０１.１３０５（Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ４は，３０１.１３１４を必要とする）であることが示された。Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（薄膜）３４６１、３３６１、２９３８、２８５２、１６０７、１４８２；ＮＭＲスペクトルδＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３.６６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.７８（２Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＮＨ２）、３.９１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.０３−４.１８（２Ｈ、ｂｒ  ｍ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、４.３０−４.４４（２Ｈ、ｂｒ  ｍ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、６.７４（１Ｈ、s、8−Ｈ）、６.７４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ２.５Ｈｚ、４−Ｈ）、６.７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２.５、８.２Ｈｚ、２−Ｈ）、７.５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８.２Ｈｚ、１−Ｈ）；ＮＭＲスペクトルδＣ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５６.４４、６１.１２、６１.５０、６８.１１、６８.１５、１０９.０８、１１５.２６、１１６.１２、１２７.２０、１２７.４７、１３０.９７、１３１.３４、１３６.６４、１４３.０９、１５０.９２、１５２.７９；  ｍ／ｚ（ＥＳ）３０１（Ｍ、２０％）；Ｒｆ（石油エーテル６０−８０゜−酢酸エチル２：３）０.３２であった。
【０２１２】
実施例７
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−イル・トリフルオロメタンスルホネート
【化２７】
2010513443.tif 000030
アルゴン下で３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−オル（実施例３、８３.２ｍｇ、０.２５ｍモル）及び無水ピリジン（０.２８３ｍＬ，３.５０ｍモル）の乾燥ジクロロメタン（０.３ｍＬ）溶液をいれた５ｍＬのフラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.０５３ｍＬ、０.３１５ｍモル）を０℃で２ないし３分間をかけて滴下した。上記混合物をこの温度で３０分間攪拌した後、ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を、ジクロロメタン（２ｍＬ）及び１Ｍの塩酸（２ｍＬ）を入れた分離用漏斗に移した。有機層を回収してさらに１Ｍの塩酸（２ｘ１ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、及び塩水（０.５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮して濃い黄色の油を得た。カラム・クロマトグラフィー（石油エーテル６０−８０゜−酢酸エチル２：１）によって表記の化合物（９０.６ｍｇ、８５％）を白い固体として得た；ｍ．ｐ．１６４℃；高解像度質量分光分析法（マススペクトロメトリー）で、Ｍ４６４.０７４８（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｏ８Ｓは、４６４.０７５３を必要とする）であることが示された。Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（薄膜）２９４３、２８６６、１５９６、１４８６、１４１２、１３２９；ＮＭＲスペクトルδＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３.６８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.８９−３.９３（１Ｈ、ｍ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、３.９３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.８８−３.９２（１Ｈ、ｍ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、４.４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１.１Ｈｚ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、４.９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１.１Ｈｚ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、６.７４（１Ｈ、ｓ、８−Ｈ）、７.１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８.３Ｈｚ、２−Ｈ）、７.６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ８.３Ｈｚ、１−Ｈ）；ＮＭＲスペクトルδＣ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５６．４９、５６．６９、６０．１９、６１，３９、６１．５０、６８．２３、９８．４９、９９．９９、１０９，２１、１１２．７５、１２５．２２、１２９．３３、１３０．４０、１３１．２８、１３７．１５、１５０．６５、１５０．９６，１５３．８５；δＦ（３７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）−７７.９８；ｍ／ｚ（ＥＩ）４６４（Ｍ、１０％）；
Ｒｆ（石油エーテル６０−８０゜−酢酸エチル２：１）０.３５であった。
【０２１３】
実施例８
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−チオール
【化２８】
2010513443.tif 000031
密閉した管に入れた３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−イル・トリフルオロメタンスルホネート（実施例７，８５.２ｍｇ、０.１８３ｍモル）、硫化水素ナトリウム無水物（４１.７ｍｇ、０.７４３ｍモル）、及び２−ピロリジノン（０.４ｍＬ，０.００５ｍモル）の混合物を、１０分間、超音波処理（Ｂｒａｎｓｏｎ  １５１０、出力７０Ｗ）し、次に温度９０℃の油浴で１時間攪拌し、刺激性の黄色い固体を得た。カラム・クロマトグラフィー（石油エーテル６０−８０゜−酢酸エチル１：１）によって表記の化合物（５０ｍｇ、７８％）を黄色いゴム状のものとして得た；Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（薄膜）２９４２、２８６７、２５４５、１５９５、１４８６；ＮＭＲスペクトルδＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３.７６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１２.６Ｈｚ、５−Ｈ又は７−Ｈ）３.９２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．９４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．９６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１２.６Ｈｚ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、４.４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１.９Ｈｚ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、５.１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１.９Ｈｚ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、５.８６（１Ｈ、ｓ、ＳＨ）、６.７８（１Ｈ、ｍ、８−Ｈ）、６.９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８.５Ｈｚ、２−Ｈ）、７.２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８.５Ｈｚ、１−Ｈ）；ＮＭＲスペクトルδＣ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５６．４４、５６．５２、５９．６５、６１．２３、６１．５２、６８．２３、１０９．１７、１１０．３６、１２１．２３、１２１．４９、１２６．８５、１３１．０６、１３１．５６、１４３．０５、１４３．８０、１４５．９６、１５１．０７、１５３．１４；ｍ／ｚ（ＣＩ、ＮＨ３）分子イオンなし；Ｒｆ（石油エーテル６０−８０゜−酢酸エチル１：１）０.３２であった。
【０２１４】
実施例９
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−アミン
【化２９】
2010513443.tif 000032
Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，１２６４−１２６７に開示されている製造方法を基礎にした方法を用い、還流凝縮器をもちアルゴン雰囲気を有する５ｍＬ二口フラスコに酢酸パラジウム（ＩＩ）（９１.７ｍｇ、０.００８ｍモル）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２.７ｍｇ、０.００４ｍモル）、及び、ナトリウムｔｅｒｔブトキシド（２９.３ｍｇ、０.３０５ｍモル）の乾燥トルエン（０．５ｍＬ）溶液を入れた。上記混合物は、還流下で加熱し、３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−イル・トリフルオロメタンスルホネート（実施例７、９６.７ｍｇ、０.２０８ｍモル）及び乾燥ベンジルアミン（０.０２７ｍＬ，０.２４７ｍモル）の乾燥トルエン（１.５ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下して処理した。次に、上記混合物を還流下で５．５時間加熱し、冷却し、酢酸エチル（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の間で仕切られた。各相は、分離され、水溶液相は、酢酸エチル（１ｍＬ）で抽出された。組み合わせた有機相は、塩水（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮して濃い黄褐色のゴム状のもの（約１２０ｍｇ）を得た。カラム・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；装填用スラリー中の１０％ｖ／ｖトリエチルアミンで緩衝）、クロロホルム−メタノール（４９：１）での溶出で、Ｎ−フェニルメチル−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−アミン及び回収した出発物質を含む留分（５０ｍｇ）を透明な黄色いガム状のものとして得た。この物質は、さらに精製せずに、次の（水素化）工程で使用した。
【０２１５】
Ｎ−フェニルメチル−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−アミン（４５.３ｍｇ）及び木炭上のパラジウム（１０％ｗ／ｗ；２.３ｍｇ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液を、鋼鉄のオートクレーブの中に入れ、水素（２バール）の下で２．５時間攪拌した。次に、上記混合物をアルミナのプラグを通し、真空下で濃縮して緑色の油を得た。カラム・クロマトグラフィー、クロロホルム−メタノール（４９：１）での溶出で、表記の化合物（８.６ｍｇ、２４％）を薄いオレンジ色のゴム状のものとして得た。高解像度質量分光分析法（マススペクトロメトリー）で、Ｍ＋Ｎａ＋３５４．１３１９（Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ５Ｎａは、３５４．１３１７を必要とする）であることが示された；Ｖｍａｘ／ｃｍ−１（薄膜）３３６４，２９４６，２８５０、１５９９、１５７２；ＮＭＲスペクトルδＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３.６５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.８８−３.９０（１Ｈ、ｍ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、３.９１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９５−３.９８（１Ｈ、ｍ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、４.３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１.５Ｈｚ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、４.７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１.５Ｈｚ、５−Ｈ又は７−Ｈ）、６.７４（１Ｈ、ｓ、８−Ｈ）、６.８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８.３Ｈｚ、２−Ｈ又は１−Ｈ）、６.９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８.３Ｈｚ、１−Ｈ又は２−Ｈ）；ＮＭＲスペクトルδＣ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５６．０４、５６．３１、５６．７４、５６．８５、６２．５３、７１．４８、１０７．０５、１１４．４２、１１４．６８、１１８．３２、１２８．６０、１２９．７６，１３０．４６、１３１．９６、１３２．５８、１４６．７８、１４７．４２、１４７．５３；ｍ／ｚ（ＥＳ）３３１（Ｍ、１００％）；Ｒｆ（クロロホルム−メタノール４９：１）０.１８であった。
【図１】
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【国際調査報告】
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