(57)【要約】  本発明は、紡錘体・チェックポイント・キナーゼすなわちチロシンスレオニンキナーゼ（ＴＴＫ）／単極紡錘体１（Ｍｐｓ１）に対して阻害活性を有し、従って、人などの温血動物での制癌効果に役立つ、式（Ｉ）の化学化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関する。本発明はまた、単独あるいは他の増殖抑制剤との併用のための、前記化学化合物の製造工程、それらを含む医薬組成物、および、ＴＴＫ／Ｍｐｓ１が仲介する状態の治療のための薬剤の製造過程におけるそれらの使用に関する。2010536841.tif 000023
2010536841.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010536841.tif 000021
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルから選択され；ここで、前記シクロプロピルは、メチルによって置換されてもよく；ここで、Ｒ１は、一つ以上のＲ５によって、置換されてもよく；
ｍは、０または１であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択され；ここで、Ｒ２は、一つ以上のＲ６によって、炭素上で置換されてもよく；ここで、Ｒ２が環状−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素はＲ７によって置換されてもよく；
Ｒ３は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、メチルチオ、エチルチオ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、アミノ、およびメチルスルホニルオキシから選択され；
ｎは、０〜３から選択された整数であり；ここで、Ｒ３の意味は、同じでも異なっていてもよく；
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；、
Ｌは、エチニレン、エテニレン、シクロプロピル、および−Ｘ−Ｃ１−２アルキレン−から選択され；ここで、Ｘは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＣＨ３）−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１０）−であり；ここで、Ｌは、一つ以上のフルオロによって、炭素上で置換されてもよく；
Ｒ５は、シアノまたはフルオロであり；
Ｒ６はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２アミノ、ヒドロキシ、アミノ、フルオロ、およびシアノから選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルカノイルおよびＣ１−３アルキルスルホニルから選択され；
Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルホ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）−Ｎ−（Ｒ１１）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｒ１２）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］−Ｎ−（Ｒ１３）アミノ、（Ｎ，Ｎ−（Ｒ１４）（Ｒ１５）スルファモイル）−Ｎ−（Ｒ１６）アミノ、３，３−（Ｒ１７）（Ｒ１８）−１−（Ｒ１９）ウレイド、カルボシクリル−Ｒ２０−、ヘテロシクリル−Ｒ２１−および（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここで、ａは０〜２であり；ここで、Ｒ８およびＲ１０は、一つ以上のＲ２２によって炭素上で置換されてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ２３によって置換されてもよく；
Ｒ９は、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ３−６アルキルスルファニル、Ｃ２−６アルキルスルホニルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ２−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ２−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）−Ｎ−（Ｒ２４）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｒ２５）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］−Ｎ−（Ｒ２６）アミノ、（Ｎ，Ｎ−（Ｒ２７）（Ｒ２８）スルファモイル）−Ｎ−（Ｒ２９）アミノ、３，３−（Ｒ３０）（Ｒ３１）−１−（Ｒ３２）ウレイド、Ｃ４−１２カルボシクリル−Ｒ３３−およびヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され；ここで、Ｒ９は、一つ以上のＲ３５によって炭素上で置換されてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって置換されてもよく；
Ｒ２２およびＲ３５は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルホ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）−Ｎ−（Ｒ３７）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｒ３８）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］−Ｎ−（Ｒ３９）アミノ、（Ｎ，Ｎ−（Ｒ４０）（Ｒ４１）スルファモイル）−Ｎ−（Ｒ４２）アミノ、３，３−（Ｒ４３）（Ｒ４４）−１−（Ｒ４５）ウレイド、カルボシクリル−Ｒ４６−、ヘテロシクリル−Ｒ４７−および（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここで、ａは０〜２であり；ここで、Ｒ２２およびＲ３５は、一つ以上のＲ４８によって炭素上で置換されてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ４９によって置換されてもよく；
Ｒ２３およびＲ３６は、独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル−Ｒ５０−、ヘテロシクリル−Ｒ５１−および（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここで、ａは１または２であり；ここで、Ｒ２３およびＲ３６は独立に、一つ以上のＲ５２によって炭素上で置換されてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ５３によって置換されてもよく；
Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５６）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５７）−、−Ｎ（Ｒ５８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５９）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６１）−、−Ｎ（Ｒ６２）ＳＯ２−および−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここで、ａは０〜２であり；
Ｒ３３およびＲ３４はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６５）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６６）−、−Ｎ（Ｒ６７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６８）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７０）−、−Ｎ（Ｒ７１）ＳＯ２−および−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここで、ａは０〜２であり；
Ｒ４６およびＲ４７はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７４）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７５）−、−Ｎ（Ｒ７６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７７）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７９）−、−Ｎ（Ｒ８０）ＳＯ２−および−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここで、ａは０〜２であり；
Ｒ５０およびＲ５１はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８２）ＳＯ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここで、ａは１または２であり；
Ｒ４８およびＲ５２はそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、スルホ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、アセトキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ホルミルアミノ、Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、メチルスルファニル、エチルスルファニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニル、エチルスルホニルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイルから選択され；
Ｒ４９およびＲ５３はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２はそれぞれ独立に、水素、またはＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここで、前記基は一つ以上のＲ２２によって炭素上で置換されてもよく；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０およびＲ７１はそれぞれ独立に、水素、またはＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここで、前記基は一つ以上のＲ３５によって炭素上で置換されてもよく；
Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９およびＲ８０はそれぞれ独立に、水素、またはＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここで、前記基は一つ以上のＲ４８によって炭素上で置換されてもよく；
Ｒ８１およびＲ８２はそれぞれ独立に、水素、またはＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここで、前記基は一つ以上のＲ５２によって炭素に置換されてもよい〕
で示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩、ただし、
式（Ｉ）の化合物は、２−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−９−ペンタン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ―プリン−８−オン、または、７−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−９−ペンタン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ―プリン−８−オン、またはその医薬的に許容可能な塩ではない。
【請求項２】
ｍは０である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１はＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ１は一つ以上のＲ５によって置換されてもよく；そして
Ｒ５はシアノである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはピペリジニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ３は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、−Ｘ−Ｃ１−２アルキレン−であり、ここで、Ｘは直接結合または−Ｏ−であり；
Ｒ８はＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を持っている場合、該窒素はＲ２３によって置換されてもよく；
Ｒ９は、カルボキシ、スルファモイル、Ｃ３−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ４−１２カルボシクリル−Ｒ３３−、およびヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され、ここで、Ｒ９は、一つ以上のＲ３５によって炭素上で置換されてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を持っている場合、該窒素はＲ３６によって置換されてもよく；
Ｒ３５は独立に、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノおよびヘテロシクリルから選択され；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を持っている場合、該窒素はＲ４９によって置換されてもよく；
Ｒ２３およびＲ３６は独立に、Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｒ２３およびＲ３６は独立に、一つ以上のＲ５２によって炭素上で置換されてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を持っている場合、該窒素はＲ５３によって置換されてもよく；
Ｒ３３およびＲ３４はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、および−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ５２は、メトキシであり；そして
Ｒ４９およびＲ５３はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルである、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
ｍは、０であり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ１は、一つ以上のＲ５によって置換されてもよく；
Ｒ５は、シアノであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはピペリジニルであり；
Ｒ３は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され；
ｎは、０〜３から選択される整数であり；ここで、Ｒ３の意味は、同じでも異なっていてもよく；
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、Ｘが直接結合または−Ｏ−である、−Ｘ−Ｃ１−２アルキレン−であり；
Ｒ８はＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を持っている場合、該窒素はＲ２３によって置換されてもよく；
Ｒ９は、カルボキシ、スルファモイル、Ｃ３−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ４−１２カルボシクリル−Ｒ３３−、およびヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され、ここで、Ｒ９は、一つ以上のＲ３５によって炭素上で置換されてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を持っている場合、該窒素はＲ３６によって置換されてもよく；
Ｒ３５は独立に、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノおよびヘテロシクリルから選択され；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を持っている場合、該窒素はＲ４９によって置換されてもよく；
Ｒ２３およびＲ３６は独立に、Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｒ２３およびＲ３６は独立に、一つ以上のＲ５２によって炭素上で置換されてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を持っている場合、該窒素はＲ５３によって置換されてもよく；
Ｒ３３およびＲ３４はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、および−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ５２は、メトキシであり；そして
Ｒ４９およびＲ５３はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ１は、メチル、エチルおよびシアノメチルから選択され；
Ｒ２は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−４−イルであり；
ｍは、０であり；
Ｒ３は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され；
ｎは、０〜２から選択される整数であり；ここで、Ｒ３の意味は、同じでも異なってもよく；
Ｒ４は：Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、スルファモイル、メシル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、モルホリン−４−イル、メシルアミノ、ピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、メチルカルバモイル、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル、（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル、［（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）アミノ］カルボニル、Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、２−ヒドロキシエチル、１−メチルピペリジン−４−イルアミノ、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ベンジル（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、カルボキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル、３−（イミダゾル−１−イル）プロピルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）メチル］−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル、ベンゾイル、イソプロポキシ、フェノキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イルカルボニル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニル、（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）カルバモイル、［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル、ピロリジン−３−イルカルバモイル、オキサゾル−５−イル、Ｎ−［１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］カルバモイル、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］カルバモイル、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバモイル、Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］カルバモイル、Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル、Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イル）ブチル］カルバモイル、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイルおよびピラゾル−１−イルから選択される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＡ）：
【化２】
2010536841.tif 000022
の化合物である、
〔式中、
Ｒ３は、メトキシまたはエトキシであり；そして
Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびＲ４の意味は、請求項１で定義される通りである〕
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ１は、メチル、エチルおよびシアノメチルから選択され；
Ｒ２は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−４−イルであり；
ｍは、０であり；
Ｒ４は：Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、スルファモイル、メシル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、モルホリン−４−イル、メシルアミノ、ピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、メチルカルバモイル、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル、（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル、［（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）アミノ］カルボニル、Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、２−ヒドロキシエチル、１−メチルピペリジン−４−イルアミノ、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ベンジル（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、カルボキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル、３−（イミダゾル−１−イル）プロピルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）メチル］−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル、ベンゾイル、イソプロポキシ、フェノキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イルカルボニル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニル、（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）カルバモイル、［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル、ピロリジン−３−イルカルバモイル、オキサゾル−５−イル、Ｎ−［１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］カルバモイル、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］カルバモイル、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバモイル、Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］カルバモイル、Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル、Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イル）ブチル］カルバモイル、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイルおよびピラゾル−１−イルから選択される、
請求項９に記載の式（ＩＡ）である式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な補助剤、希釈剤または担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１２】
薬剤として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
人などの温血動物のＴＴＫ阻害効果産生のための薬剤製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項１４】
人などの温血動物の制癌効果産生のための薬剤製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、スピンドル・チェックポイント・キナーゼすなわちチロシンスレオニンキナーゼ（ＴＴＫ）／単極紡錘体１（Ｍｐｓ１）に対して阻害活性を所有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関する。ＴＴＫは、Ｓ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）キナーゼＭｐｓ１のヒトホモログである。従って、本発明の化合物およびその医薬的に許容可能な塩類は、温血動物（例えば人）での制癌効果に役立つ。本発明はまた、単独あるいは他の増殖抑制剤との併用のための、前記化合物の製造工程、これらを含む医薬組成物、および、ＴＴＫ／Ｍｐｓ１が仲介する条件の治療のための薬剤の製造過程におけるそれらの使用に関するものである。
【０００２】
微小管動態を安定または不安定にするように微小管に作用するタキサンおよびビンカアルカロイドは、癌治療に用いる治療薬の一つである。これらは通常の有糸分裂紡錘体機能を攪乱させ、正しい染色体接着を阻害して、有糸分裂停止を誘発する。この停止は、紡錘体集合チェックポイントにより実行されて、２つの娘細胞を形成するために、姉妹染色分体の分離を阻害する。有糸分裂の長期にわたる停止は、細胞を、細胞質分裂を欠いた有糸分裂終了に、または、細胞死につながる細胞分裂異常に導く。
【０００３】
有糸分裂薬剤が広く固形腫瘍の治療において用いられるが、これら薬剤の副作用や、多く腫瘍の現在の治療法に対する抵抗性ゆえに、癌治療における新規な医薬組成物の開発が必要とされている。
【０００４】
紡錘体集合チェックポイントに関係する遺伝子が通常の発生過程で果たす役割、および、癌のような疾患でのそれらの潜在的役割は、広く研究されてきている（Ｗｅａｖｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＤＷ，Ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ，２００５，８，７−１２；Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ  ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  ＥＤ  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２００７，８，３７９−３９３）。構成要素の多数は有糸分裂の間にリン酸化される。そして、それらのいくつかはキナーゼである。そして、その一つは二重特異性キナーゼＴＴＫである。ＴＴＫ発現は、多くの癌細胞株および腫瘍タイプで観察される過剰発現を伴う、活発に増殖している細胞や組織と関係している。そして、いくつかの種におけるＴＴＫのサイレンシングは、紡錘体集合チェックポイント・シグナリングにおいて重要な機能を示す紡錘体毒に反応して、細胞の有糸分裂停止不全を引き起こす（Ａｂｒｉｅｕ  Ａ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ，２００１，１０６，８３−９３；Ｓｔｕｃｋｅ，ＶＭ  ｅｔ  ａｌ  ＥＭＢＯ  Ｊ．，２００２，２１，１７２３−１７３２）。
【０００５】
これらの所見は、ＴＴＫおよび他の紡錘体集合チェックポイントの構成要素の薬理学的抑制剤が、細胞腫や肉腫のような固形腫瘍や白血病、リンパ性腫瘍を含む増殖性疾患の治療にとって、当然治療上有益となることを示唆している。加えて、ＴＴＫ抑制剤は、制御不能な細胞増殖と関連する他の疾患の治療にも有益となるはずである。
【０００６】
従って、本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2010536841.tif 000003
【０００８】
［ここに：
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルから選択され；ここに、前記シクロプロピルは、メチルによって任意に置換されてもよく；ここに、Ｒ１は、一つ以上のＲ５によって、任意に置換されてもよく；
ｍは、０または１であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択され；ここに、Ｒ２は、一つ以上のＲ６によって、炭素上で任意に置換されてもよく；ここに、Ｒ２が環状−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素がＲ７によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、メチルチオ、エチルチオ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、アミノ、およびメチルスルホニルオキシから選択され；
ｎは、０〜３から選択された整数であり；ここに、Ｒ３の意味は、同じでも異なってもよく；
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、エチニレン、エテニレン、シクロプロピルおよび−Ｘ−Ｃ１―２アルキレン−から選択され；ここに、Ｘは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＣＨ３）−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１０）−であり；ここに、Ｌは、一つ以上のフルオロによって、炭素上で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、シアノまたはフルオロであり；
Ｒ６は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２アミノ、ヒドロキシ、アミノ、フルオロおよびシアノから選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルカノイルおよびＣ１−３アルキルスルホニルから選択され；
Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルホ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）−Ｎ−（Ｒ１１）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｒ１２）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］−Ｎ−（Ｒ１３）アミノ、（Ｎ，Ｎ−（Ｒ１４）（Ｒ１５）スルファモイル）−Ｎ−（Ｒ１６）アミノ、３，３−（Ｒ１７）（Ｒ１８）−１−（Ｒ１９）ウレイド、カルボシクリル−Ｒ２０−、ヘテロシクリル−Ｒ２１−および（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここで、ａは０〜２であり、ここに、Ｒ８およびＲ１０は、一つ以上のＲ２２によって炭素に任意上で置換されてもよく；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ２３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ３−６アルキルスルファニル、Ｃ２−６アルキルスルホニルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ２−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ２−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）−Ｎ−（Ｒ２４）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｒ２５）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］−Ｎ−（Ｒ２６）アミノ、（Ｎ，Ｎ−（Ｒ２７）（Ｒ２８）スルファモイル）−Ｎ−（Ｒ２９）アミノ、３，３−（Ｒ３０）（Ｒ３１）−１−（Ｒ３２）ウレイド、Ｃ４−１２カルボシクリル−Ｒ３３−およびヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され；ここに、Ｒ９は、一つ以上のＲ３５によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２２およびＲ３５は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルホ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）−Ｎ−（Ｒ３７）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｒ３８）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］−Ｎ−（Ｒ３９）アミノ、（Ｎ，Ｎ−（Ｒ４０）（Ｒ４１）スルファモイル）−Ｎ−（Ｒ４２）アミノ、３，３−（Ｒ４３）（Ｒ４４）−１−（Ｒ４５）ウレイド、カルボシクリル−Ｒ４６−、ヘテロシクリル−Ｒ４７−および（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここで、ａは０〜２であり；ここで、Ｒ２２およびＲ３５は、一つ以上のＲ４８によって炭素上で任意に置換されてもよく；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ４９によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３およびＲ３６は独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル−Ｒ５０−、ヘテロシクリル−Ｒ５１−および（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここで、ａは１または２であり；ここで、Ｒ２３およびＲ３６は、独立に一つ以上のＲ５２によって炭素上で任意に置換されてもよく；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ５３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２０およびＲ２１は独立に、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５６）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５７）−、−Ｎ（Ｒ５８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５９）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６１）−、−Ｎ（Ｒ６２）ＳＯ２−および−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここに、ａは０〜２であり；
Ｒ３３およびＲ３４は独立に、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６５）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６６）−、−Ｎ（Ｒ６７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６８）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７０）−、−Ｎ（Ｒ７１）ＳＯ２−および−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここに、ａは０〜２であり；
Ｒ４６およびＲ４７はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７４）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７５）−、−Ｎ（Ｒ７６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７７）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７９）−、−Ｎ（Ｒ８０）ＳＯ２−および−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここに、ａは０〜２であり；
Ｒ５０およびＲ５１はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８２）ＳＯ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここに、ａは１または２であり；
Ｒ４８およびＲ５２はそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、スルホ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、アセトキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ホルミルアミノ、Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、メチルスルファニル、エチルスルファニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニル、エチルスルホニルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイルから選択され；
Ｒ４９およびＲ５３はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２はそれぞれ独立に、水素、またはＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のＲ２２によって、炭素上で任意に置換されてもよく；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０およびＲ７１はそれぞれ独立に、水素、またはＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のＲ３５によって、炭素上で任意に置換されてもよく；
Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９およびＲ８０はそれぞれ独立に、水素、またはＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のＲ４８によって、炭素上で任意に置換されてもよく；
Ｒ８１およびＲ８２はそれぞれ独立に、水素、またはＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のＲ５２によって、炭素上で任意に置換されてもよい］の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供し、
ここで、式（Ｉ）の化合物は、２−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−９−ペンタン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ―プリン−８−オン、または、７−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−９−ペンタン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ―プリン−８−オン、またはその医薬的に許容可能な塩ではない。
【０００９】
従って、本発明の一態様は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化２】
2010536841.tif 000004
【００１１】
［ここに：
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルから選択され；ここに、前記シクロプロピルは、メチルによって任意に置換されてもよく；ここに、Ｒ１は、一つ以上のＲ５によって、任意に置換されてもよく；
ｍは、０または１であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルであり；ここに、Ｒ２は、一つ以上のＲ６によって、炭素上で任意に置換されてもよく；ここに、Ｒ２が環状−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素はＲ７によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、メチルチオ、エチルチオ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、アミノ、およびメチルスルホニルオキシから選択され；
ｎは、０〜３から選択された整数であり；ここに、Ｒ３の意味は、同じでも異なってもよく；
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、エチニレン、エテニレン、シクロプロピルおよび−Ｘ−Ｃ１―２アルキレン−から選択され；ここに、Ｘは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＣＨ３）−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１０）−であり；ここに、Ｌは、一つ以上のフルオロによって、炭素上で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、シアノまたはフルオロであり；
Ｒ６は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２アミノ、ヒドロキシ、アミノ、フルオロおよびシアノから選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルカノイルおよびＣ１−３アルキルスルホニルから選択され；
Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルホ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）−Ｎ−（Ｒ１１）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｒ１２）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］−Ｎ−（Ｒ１３）アミノ、（Ｎ，Ｎ−（Ｒ１４）（Ｒ１５）スルファモイル）−Ｎ−（Ｒ１６）アミノ、３，３−（Ｒ１７）（Ｒ１８）−１−（Ｒ１９）ウレイド、カルボシクリル−Ｒ２０−、ヘテロシクリル−Ｒ２１および（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここで、ａは０〜２であり、ここに、Ｒ８およびＲ１０は、一つ以上のＲ２２によって炭素上で任意に置換されてもよく；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ２３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ３−６アルキルスルファニル、Ｃ２−６アルキルスルホニルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ２−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ２−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）−Ｎ−（Ｒ２４）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｒ２５）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］−Ｎ−（Ｒ２６）アミノ、（Ｎ，Ｎ−（Ｒ２７）（Ｒ２８）スルファモイル）−Ｎ−（Ｒ２９）アミノ、３，３−（Ｒ３０）（Ｒ３１）−１−（Ｒ３２）ウレイド、Ｃ４−１２カルボシクリル−Ｒ３３−、ヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され、ここに、Ｒ９は、一つ以上のＲ３５によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２２およびＲ３５は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルホ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）−Ｎ−（Ｒ３７）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｒ３８）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］−Ｎ−（Ｒ４９）アミノ、（Ｎ，Ｎ−（Ｒ４０）（Ｒ４１）スルファモイル）−Ｎ−（Ｒ４２）アミノ、３，３−（Ｒ４３）（Ｒ４４）−１−（Ｒ４５）ウレイド、カルボシクリル−Ｒ４６−、ヘテロシクリル−Ｒ４７−および（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここで、ａは０〜２であり、ここで、Ｒ２２およびＲ３５は、一つ以上のＲ４８によって炭素上で任意に置換されてもよく；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ４９によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３およびＲ３６は独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル−Ｒ５０−、ヘテロシクリル−Ｒ５１−および（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここで、ａは１または２であり；ここで、Ｒ２３およびＲ３６は独立に、一つ以上のＲ５２によって炭素上で任意に置換されてもよく；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ５３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２０およびＲ２１は独立に、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５６）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５７）−、−Ｎ（Ｒ５８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５９）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６１）−、−Ｎ（Ｒ６２）ＳＯ２−および−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここに、ａは０〜２であり；
Ｒ３３およびＲ３４はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６５）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６６）−、−Ｎ（Ｒ６７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６８）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７０）−、−Ｎ（Ｒ７１）ＳＯ２−および−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここに、ａは０〜２であり；
Ｒ４６およびＲ４７はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７４）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７５）−、−Ｎ（Ｒ７６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７７）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７９）−、−Ｎ（Ｒ８０）ＳＯ２−および−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここに、ａは０〜２であり；
Ｒ５０およびＲ５１はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８２）ＳＯ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ａ−から選択され、ここに、ａは１または２であり；
Ｒ４８およびＲ５２はそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、スルホ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、アセトキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ホルミルアミノ、Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、メチルスルファニル、エチルスルファニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニル、エチルスルホニルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイルから選択され；
Ｒ４９およびＲ５３はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２はそれぞれ独立に、水素、またはＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のＲ２２によって、炭素上で任意に置換されてもよく；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０およびＲ７１はそれぞれ独立に、水素、またはＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のＲ３５によって、炭素上で任意に置換されてもよく；
Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９およびＲ８０はそれぞれ独立に、水素、またはＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のＲ４８によって、炭素上で任意に置換されてもよく；
Ｒ８１およびＲ８２はそれぞれ独立に、水素、またはＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のＲ５２によって、炭素上で任意に置換されてもよい］
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００１２】
「ヘテロシクリル」は、１〜４の環原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、４〜１２の環原子を含む飽和した、部分的に飽和した、または完全に不飽和の、単環式または二環式環系であり（特に明記しない限り、炭素または窒素で連結することができる）、環状−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で任意に置き換えることができ、環状硫黄は任意に酸化されＳ−オキシドを形成してもよく、環状窒素は任意に酸化されＮ−オキシドを形成してもよい。
【００１３】
本発明の一態様において、「ヘテロシクリル」は、１〜２の環原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、５〜９の環原子を含む飽和した、部分的に飽和した、または完全に不飽和の、単環式または二環式環系であり（特に明記しない限り、炭素または窒素で連結することができる）、環状−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で任意に置き換えることができ、環状硫黄は任意に酸化されＳ−オキシドを形成してもよく、環状窒素は任意に酸化されＮ−オキシドを形成してもよい。
【００１４】
二環式環系は、融合した環系、および架橋された環系を含む。架橋された二環式環系の１例は、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル二環式環系である。
本発明の別の態様において、「ヘテロシクリル」は１または２の環原子が窒素、硫黄または酸素から選択される５〜９の環原子を含む、飽和した単環式または二環式環系であり（特に明記しない限り、炭素または窒素で連結することができる）、環状硫黄は任意に酸化されＳ−オキシドを形成してもよい。
【００１５】
ヘテロシクリルの例としては、モルホニリル、ピペリジニル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−３−イル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、キノリル、イソキノリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエニル、フリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、ピロリニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、１，４−ジアゼパン−１−イル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドンおよび４−チアゾリドンが挙げられる。
【００１６】
さらにヘテロシクリルの例としては、１−ピペラジニル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
【００１７】
一態様において、ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、１，１−ジオキシド−１，４−チアジナニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、１，４−ジアゼパニル、イミダゾリル、１，３−オキサゾリルおよびピラゾリルから選択される。
【００１８】
「カルボシクリル」は、３〜１２の環原子を含む飽和した、部分的に飽和した、または完全に不飽和の、単環式または二環式環であり、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で任意に置き換えることができる。
【００１９】
カルボシクリルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルおよび１−オキソインダニルが挙げられる。
【００２０】
「Ｃ４−１２カルボシクリル」は、４〜１２の環原子を含む飽和した、部分的に飽和した、または完全に不飽和の、単環式または二環式環であり、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で任意に置き換えることができる。
【００２１】
一態様において、カルボシクリルは、フェニルである。
基が「一つ以上の」ＲＸによって任意に置換されてもよいとき、この選択はＲＸとして挙げられるすべての置換基からなされ、また、２つ以上の置換基が選択されるときは、これらが同じでも異なってもよいことを理解すべきである。
【００２２】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
本明細書において、「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基の両方を含む。
【００２３】
「プロピル」のような個々のアルキル基についての言及は直鎖型のみに限る。また、「イソプロピル」のような個々の分枝鎖アルキル基についての言及は、分枝鎖型のみに限る。この申し合わせは、本明細書に記載されている、アルケニル・ラジカル、アルキニル・ラジカル、アルコキシ・ラジカルおよびアルカノイル・ラジカルのような他のラジカルに適用される。
【００２４】
例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。
「Ｃ１−３アルキル」の例として、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。
【００２５】
本明細書において、「Ｃ２−６アルケニル」は、Ｃ２−３アルケニル、ブテニル、イソブテニル、１，５−ヘキサジエン−３−イルを含む。「Ｃ２−３アルケニル」の例として、エテニル、プロパ−２−エン−１−イルおよびプロパ−１−エン−２−イルが挙げられる。
【００２６】
用語「Ｃ２−６アルキニル」の例としては、Ｃ２−３アルキニル、ブチニル、プロピニルおよびエチニルが挙げられる。
用語「Ｃ１−６アルコキシ」の例としては、Ｃ１−３アルコキシ、ｔ−ブチルオキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、エトキシおよびメトキシを含む。
【００２７】
用語「ａが０〜２である（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）ａ−」の例としては、「（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ−」、「ａが０〜２である（Ｃ１−３アルキル）−Ｓ（Ｏ）ａ−」、「（Ｃ１−３アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−」、イソプロピルスルファニル、プロピルスルホニル、メシルおよびエチルスルファニル、ブタンスルフィニルおよびイソペンチルスルフィニルを含む。
【００２８】
用語「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例としては、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびイソペントキシカルボニルが挙げられる。
【００２９】
用語「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例としては、Ｃ１−３アルキルスルホニル、メシル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびイソブチルスルホニルが挙げられる。
【００３０】
用語「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」の例としては、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルおよびイソブチルスルフィニルが挙げられる。
【００３１】
用語「Ｃ１−６アルキルスルファニル」の例としては、Ｃ１−３アルキルスルファニル、メチルスルファニル、エチルスルファニル、イソプロピルスルファニルおよびイソブチルスルファニルが挙げられる。
【００３２】
用語「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ」の例としては、Ｃ１−３アルキルスルホニルオキシ、メシルオキシ、エチルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシおよびイソブチルスルホニルオキシが挙げられる。
【００３３】
用語「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルオキシ」の例としては、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイルオキシ、Ｎ−（ｔ−ブチル）スルファモイルオキシ、Ｎ−（ヘキサ−３−イル）スルファモイルオキシおよびＮ−エチルスルファモイルオキシが挙げられる。
【００３４】
用語「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルオキシ」の例としては、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２スルファモイルオキシ、Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルオキシおよびＮ，Ｎ−ジエチルスルファモイルオキシが挙げられる。
【００３５】
用語「Ｃ１−６アルカノイル」の例としては、Ｃ１−３アルカノイル、ホルミル、アセチルおよびプロピオニルが挙げられる。
用語「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例としては、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、アセチルオキシおよびプロピオニルオキシが挙げられる。
【００３６】
用語「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例としては、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、メチルアミノ、イソプロピルアミノおよびイソヘキシルアミノが挙げられる。
用語「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例としては、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−ペンチル−Ｎ−エチルアミノが挙げられる。
【００３７】
Ｒｎが水素、Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルである用語「Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）−Ｎ−（Ｒｎ）アミノ」の例としては、Ｎ−（Ｃ１−３アルカノイル）−Ｎ−（Ｒｎ）アミノ、Ｎ−プロピオノイル−Ｎ−（Ｒｎ）アミノ、Ｎ−プロピオノイルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−アセチル−Ｎ−シクロプロピルアミノが挙げられる。
【００３８】
Ｒｎが水素、Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルである用語「Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｒｎ）アミノ」の例としては、Ｎ−（Ｃ１−３アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｒｎ）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）−Ｎ−アミノ、Ｎ−イソペントキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロポキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノおよびＮ−メトキシカルボニルアミノが挙げられる。
【００３９】
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例としては、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｎ−イソペンチルアミノカルボニル、Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−エチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００４０】
「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例としては、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２カルバモイル、Ｎ−イソペンチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００４１】
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例としては、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイル、Ｎ−イソペンチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイルが挙げられる。
【００４２】
「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例としては、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２スルファモイル、Ｎ−イソペンチル−Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルが挙げられる。
【００４３】
Ｒｎが水素、Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルである「Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］−Ｎ−（Ｒｎ）アミノ」の例としては、Ｎ−［（Ｃ１−３アルキル）スルホニル］−Ｎ−（Ｒｎ）アミノ、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−（イソペンチルスルホニル）−Ｎ−（シクロプロピル）アミノ、Ｎ−メシル−Ｎ−エチルアミノおよびＮ−（イソプロピルスルホニル）アミノが挙げられる。
【００４４】
Ｒｎ、ＲｍおよびＲｑがそれぞれ水素、Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルである用語「（Ｎ，Ｎ−（Ｒｎ）（Ｒｍ）スルファモイル）−Ｎ−（Ｒｑ）アミノ」の例としては、（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ、（スルファモイル）−Ｎ−シクロプロピルアミノおよび（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−Ｎ−イソプロピルアミノが挙げられる。
【００４５】
Ｒｎ、ＲｍおよびＲｑがそれぞれ水素、Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルである「３，３−（Ｒｎ）（Ｒｍ）−１−（Ｒｑ）ウレイド」の例としては、３−プロピル−１−メチルウレイド、３，３−ジメチルウレイド、１−シクロプロピルウレイド、３−シクロプロピル−３−メチル−１−エチルウレイドおよびウレイドが挙げられる。
【００４６】
本発明の化合物の好適な医薬的に許容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸、との酸付加塩である。また、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容可能な塩は、ナトリウム塩やカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または、生理的に受容可能な陽イオンを供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリエタノールアミンとの塩である。
【００４７】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、キラル中心および／または幾何異性体中心（ＥおよびＺ異性体）を有してもよい。そして、本発明は、ＴＴＫ阻害活性を有するこれらすべての光学異性体、ジアステレオ異性体そして幾何異性体を包含していることを理解されたい。本発明は更に、ＴＴＫ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物のあらゆる互変異性形に関するものである。
【００４８】
また、式（Ｉ）のある化合物は、溶媒和された形態及び非溶媒和の形態で存在し得ること、例えば水和物形態で存在し得ることを理解されたい。本発明は、ＴＴＫ阻害活性を有するすべてのこのような溶媒和された形態を含むことを理解されたい。
【００４９】
いくつかの可変的な基の意味は、以下の通りである。このような意味は、これ以前または以降に定められる定義、請求項または実施例のいずれにおいても、適宜使用されうる。
一態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルから選択される；ここに、Ｒ１は、一つ以上のＲ５によって、任意に置換されてもよく；そしてＲ５は、シアノまたはフルオロである。
【００５０】
一態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり、そしてＲ１は一つ以上のＲ５によって任意に置換されていてもよく；Ｒ５は、シアノである。
更なる態様において、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、そしてＲ１は一つ以上のＲ５によって任意に置換されていてもよく；Ｒ５は、シアノである。
【００５１】
更なる態様において、Ｒ１は、メチル、エチルおよびシアノメチルから選択される。
更なる態様において、ｍは、０である。
一態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択される。
【００５２】
更なる態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはピペリジニルである。
更なる態様において、Ｒ２は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−４−イルである。
【００５３】
更なる態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。
更なる態様において、Ｒ２は、イソプロピルまたはシクロペンチルである。
【００５４】
一態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
更なる態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。
更なる態様において、Ｒ２は、イソプロピルである。
【００５５】
更なる態様において、Ｒ２は、シクロペンチルである。
一態様において、Ｒ３は独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００５６】
一態様において、Ｒ３は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択される。
更なる態様において、Ｒ３は、メトキシおよびエトキシから選択される。
【００５７】
更なる態様において、Ｒ３は、メトキシである。
一態様において、ｎは０〜２から選択される整数であり；ここに、Ｒ３の意味は、同じでも異なってもよい。
【００５８】
更なる態様において、ｎは１または２であり、ここに、Ｒ３の意味は同じでも異なってもよい。
更なる態様において、ｎは２であり；ここに、Ｒ３の意味は同じでも異なってもよい。
【００５９】
更なる態様において、ｎは、１である。
更なる態様において、ｎは１であり、Ｒ３はメトキシである。
一態様において、ｎは、０である。
【００６０】
更なる態様において：
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、Ｘが直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＯＳＯ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１０）−である−Ｘ−Ｃ１−２アルキレン−であり；
Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、カルボシクリル−Ｒ２０−およびヘテロシクリル−Ｒ２１−から選択され；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ２３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ４−１２カルボシクリル−Ｒ３３−およびヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され；ここに、Ｒ９は、一つ以上のＲ３５によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３５は独立に、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］アミノおよびヘテロシクリル−Ｒ４７−から選択され；ここに、Ｒ３５は一つ以上のＲ４８によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ４９によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３およびＲ３６は独立に、Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクリル−Ｒ５１−から選択され、ここに、Ｒ２３およびＲ３６は独立に、一つ以上のＲ５２によって炭素上で任意に置換されてもよく；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ５３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ４７およびＲ５１はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ４８およびＲ５２はそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、アセトキシ、Ｎ−メチルアミノおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノから選択され；
Ｒ４９およびＲ５３はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルである。
【００６１】
一態様において、Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、Ｘが直接結合または−Ｏ−である−Ｘ−Ｃ１−２アルキレン−であり；
Ｒ８は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ２３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、カルボキシ、スルファモイル、Ｃ３−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ４−１２カルボシクリル−Ｒ３３−およびヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され、ここに、Ｒ９は、一つ以上のＲ３５によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３５は独立に、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノおよびヘテロシクリルから選択され；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ４９によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３およびＲ３６は独立に、Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ここに、Ｒ２３およびＲ３６は独立に、一つ以上のＲ５２によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ５３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３３およびＲ３４はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ５２は、メトキシであり；
Ｒ４９およびＲ５３はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルである。
【００６２】
一態様において、Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、Ｘが直接結合または−Ｏ−である−Ｘ−Ｃ１−２アルキレン−であり；
Ｒ８は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、フェニルまたはピペラジニルであり、ここに、前記ピペラジニルはＲ２３によって、窒素に任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、カルボキシ、スルファモイル、Ｃ３−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］アミノ、シクロヘキシル−Ｒ３３−、フェニル−Ｒ３３−およびヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され；ここに、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナニル、９−アゾビシクロ［３．３．１］ノニル、１，４−ジアゼパニル、オキサゾリルおよびピラゾリルから選択され；ここに、Ｒ９は、一つ以上のＲ３５によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３５は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、または、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択されるヘテロシクリルであり；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ４９によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３およびＲ３６は独立に、Ｃ１−６アルキルおよびピペリジニルから選択され、ここに、Ｒ２３およびＲ３６は独立に、一つ以上のＲ５２によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ピペリジニルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ５３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３３およびＲ３４はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ５２は、メトキシであり；
Ｒ４９およびＲ５３はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルである。
【００６３】
一態様において、Ｒ４は−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、Ｘが直接結合または−Ｏ−である−Ｘ−Ｃ１−２アルキレン−であり；
Ｒ８はジメチルアミノ、フェニルまたはピペラジニルであり、ここに、前記ピペラジニルはＲ２３によって、窒素に任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、カルボキシ、スルファモイル、イソプロポキシ、メシル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル、メシルアミノ、シクロヘキシル−Ｒ３３−、フェニル−Ｒ３３−およびヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され；ここに、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナニル、９−アゾビシクロ［３．３．１］ノニル、１，４−ジアゼパニル、オキサゾリルおよびピラゾリルから選択され；ここに、Ｒ９は一つ以上のＲ３５によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３５は、ジメチルアミノ、または、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択されるヘテロシクリルであり；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ４９によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３およびＲ３６は独立に、メチル、エチルおよびピペリジニルから選択され、ここに、Ｒ２３およびＲ３６は独立に、一つ以上のＲ５２によって、炭素上で任意に置換されてもよく；ここに、前記ピペリジニルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ５３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３３およびＲ３４はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ５２は、メトキシであり；
そして、
Ｒ４９およびＲ５３はそれぞれ独立に、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【００６４】
一態様において：
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、Ｘが直接結合または−Ｏ−である、−Ｘ−Ｃ１−２アルキレン−であり；
Ｒ８は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ２３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］アミノおよびヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され、ここに、Ｒ９は一つ以上のＲ３５によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３およびＲ３６はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３４は、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ３５は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノである。
【００６５】
更なる態様において、Ｒ４は−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ８は、ジメチルアミノまたは１−ピペラジニルであり、ここに、１−ピペラジニルの−ＮＨ−部位は、Ｒ２３によって任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、スルファモイル、メシル、Ｎ−（メチル）カルバモイル、Ｎ−（メシル）アミノ、ピペリジン−４−イル−Ｒ３４−、ピロリジン−３−イル−Ｒ３４−、９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル−Ｒ３４−、ピペラジン−１−イル−Ｒ３４−、モルホリン−４−イル−Ｒ３４−、ピロリジン−１−イル−Ｒ３４−、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル−Ｒ３４−、１，４−ジアゼパン−１−イル−Ｒ３４−および１−ピペリジニル−Ｒ３４−から選択され；ここに、Ｒ９は一つ以上のＲ３５によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３は、メチルであり；
Ｒ３４は、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ３５は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノであり；
Ｒ３６は、メチルまたはエチルである。
【００６６】
更なる態様において：
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ８は、ジメチルアミノまたは１−ピペラジニルであり、ここに、１−ピペラジニルの−ＮＨ−部位はＲ２３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、スルファモイル、メシル、Ｎ−（メチル）カルバモイル、Ｎ−（メシル）アミノおよび、ピペリジン−４−イル−Ｒ３４−、ピロリジン−３−イル−Ｒ３４−、９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル−Ｒ３４−、ピペラジン−１−イル−Ｒ３４−、モルホリン−４−イル−Ｒ３４−、ピロリジン−１−イル−Ｒ３４−、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル−Ｒ３４−、１，４−ジアゼパン−１−イル−Ｒ３４−および１−ピペリジニル−Ｒ３４−から選択されるヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され；ここに、Ｒ９は一つ以上のＲ３５によって、炭素上で任意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３は、メチルであり；
Ｒ３４は、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ３５は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノであり；
Ｒ３６は、メチルまたはエチルである。
【００６７】
更なる態様において、Ｒ４は：
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、スルファモイル、メシル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、モルホリン−４−イル、メシルアミノ、ピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、メチルカルバモイル、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル、（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル、［（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）アミノ］カルボニル、Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、２−ヒドロキシエチル、１−メチルピペリジン−４−イルアミノ、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ベンジル（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、カルボキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル、３−（イミダゾル−１−イル）プロピルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）メチル］−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル、ベンゾイル、イソプロポキシ、フェノキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イルカルボニル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニル、（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）カルバモイル、［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル、ピロリジン−３−イルカルバモイル、オキサゾル−５−イル、Ｎ−［１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］カルバモイル、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］カルバモイル、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバモイル、Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］カルバモイル、Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル、Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イル）ブチル］カルバモイル、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイルおよびピラゾル−１−イルから選択される。
【００６８】
更なる態様において、Ｒ４は：
（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、（１−エチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、スルファモイル、メシル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ、モルホリン−４−イル、メシルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルおよび（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）カルバモイルから選択される。
【００６９】
更なる態様において、Ｒ４は、（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、（１−エチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、スルファモイル、メシル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ、モルホリン−４−イル、メシルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシおよび（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）カルバモイルから選択される。
【００７０】
従って、一態様において、上記の式（Ｉ）
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり、そして、Ｒ１は一つ以上のＲ５によって任意に置換されてもよく、そして、Ｒ５は、シアノであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択され；
ｍは、０であり；
Ｒ３は独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルから選択され；
ｎは、０〜２から選択される整数であり；ここに、Ｒ３の意味は、同じでも異なってもよく；
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、Ｘが直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＯＳＯ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１０）−である、−Ｘ−Ｃ１−２アルキレン−であり；
Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、カルボシクリル−Ｒ２０−およびヘテロシクリル−Ｒ２１−から選択され；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ２３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ４−１２カルボシクリル−Ｒ３３−およびヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され；ここに、Ｒ９は一つ以上のＲ３５によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３５は独立に、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］アミノおよびヘテロシクリル−Ｒ４７−から選択され；ここに、Ｒ３５は一つ以上のＲ４８によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ４９によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３およびＲ３６は独立に、Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクリル−Ｒ５１−から選択され、ここに、Ｒ２３およびＲ３６が独立に、一つ以上のＲ５２によって炭素上で任意に置換されてもよく；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ５３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ４７およびＲ５１はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ４８およびＲ５２はそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、アセトキシ、Ｎ−メチルアミノおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノから選択され；
Ｒ４９およびＲ５３はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供し；
ただし、式（Ｉ）の化合物は：
２−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−９−ペンタン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、または、７−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−９−ペンタン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、またはその医薬的に許容可能な塩ではない。
【００７１】
更なる態様において、上記の式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり、そして、Ｒ１は一つ以上のＲ５によって任意に置換されてもよく、そして、Ｒ５は、シアノであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはピペリジニルであり；
ｍは、０であり；
Ｒ３は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、およびメチルから選択され；
ｎは、０〜２から選択される整数であり；ここに、Ｒ３の意味は、同じでも異なってもよく；
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、Ｘが直接結合または−Ｏ−である−Ｘ−Ｃ１−２アルキレン−であり；
Ｒ８は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ２３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、カルボキシ、スルファモイル、Ｃ３−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ４−１２カルボシクリル−Ｒ３３−およびヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され、ここに、Ｒ９は一つ以上のＲ３５によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３５は独立に、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノおよびヘテロシクリルから選択され；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ４９によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３およびＲ３６は独立に、Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ここに、Ｒ２３およびＲ３６は独立に、一つ以上のＲ５２によって、炭素上で任意に置換されてもよく；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ５３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３３およびＲ３４はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ５２は、メトキシであり；
Ｒ４９およびＲ５３は独立に、Ｃ１−６アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供し；
ただし、式（Ｉ）の化合物は：
２−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−９−ペンタン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、または、７−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−９−ペンタン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンまたはその医薬的に許容可能な塩ではない。
【００７２】
従って、更なる態様において、上記の式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり、そして、Ｒ１は一つ以上のＲ５によって任意に置換されてもよく、そして、Ｒ５は、シアノであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはピペリジニルであり；
ｍは、０であり；
Ｒ３は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、およびメチルから選択され；
ｎは、０〜２から選択される整数であり；ここに、Ｒ３の意味は、同じでも異なってもよく；
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、Ｘが直接結合または−Ｏ−である−Ｘ−Ｃ１−２アルキレン−であり；
Ｒ８は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、フェニルまたはピペラジニルであり、ここに、前記ピペラジニルはＲ２３によって、窒素に任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、カルボキシ、スルファモイル、Ｃ３−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］アミノ、シクロヘキシル−Ｒ３３−、フェニル−Ｒ３３−およびヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され；ここに、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナニル、９−アゾビシクロ［３．３．１］ノニル、１，４−ジアゼパニル、オキサゾリルおよびピラゾリルから選択され；ここに、Ｒ９は一つ以上のＲ３５によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３５は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、または、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択されるヘテロシクリルであり；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ４９によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３およびＲ３６は独立に、Ｃ１−６アルキルおよびピペリジニルから選択され、ここに、Ｒ２３およびＲ３６は独立に、一つ以上のＲ５２によって、炭素に任意上で置換されてもよく；ここに、前記ピペリジニルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ５３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３３およびＲ３４はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ５２は、メトキシであり；
Ｒ４９およびＲ５３はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供し；
ただし、式（Ｉ）の化合物は：
２−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−９−ペンタン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、または、７−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−９−ペンタン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、またはその医薬的に許容可能な塩ではない。
【００７３】
更なる態様において、上記の式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり、そして、Ｒ１は一つ以上のＲ５によって任意に置換されてもよく、そして、Ｒ５は、シアノであり；
Ｒ２は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−４−イルであり；
ｍは、０であり；
Ｒ３は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され；
ｎは、０〜２から選択される整数であり；ここに、Ｒ３の意味は、同じでも異なってもよく；
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、Ｘが直接結合または−Ｏ−である−Ｘ−Ｃ１−２アルキレン−であり；
Ｒ８は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ２３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、カルボキシ、スルファモイル、Ｃ３−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ４−１２カルボシクリル−Ｒ３３−およびヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され、ここに、Ｒ９は一つ以上のＲ３５によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３５は独立に、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノおよびヘテロシクリルから選択され；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ４９によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３およびＲ３６は独立に、Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ここに、Ｒ２３およびＲ３６は独立に、一つ以上のＲ５２によって、炭素上で任意に置換されてもよく；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ５３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３３およびＲ３４はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ５２は、メトキシであり；
Ｒ４９およびＲ５３はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００７４】
更なる態様において、上記の式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、メチル、エチルおよびシアノメチルから選択され；
Ｒ２は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−４−イルであり；
ｍは、０であり；
Ｒ３は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され；
ｎは、０〜２から選択される整数であり；ここに、Ｒ３の意味は、同じでも異なってもよく；
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、Ｘが直接結合または−Ｏ−である−Ｘ−Ｃ１−２アルキレン−であり；
Ｒ８は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、フェニルまたはピペラジニルであり、ここに、前記ピペラジニルはＲ２３によって、窒素に任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、カルボキシ、スルファモイル、Ｃ３−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］アミノ、シクロヘキシル−Ｒ３３−、フェニル−Ｒ３３−およびヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され；ここに、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナニル、９−アゾビシクロ［３．３．１］ノニル、１，４−ジアゼパニル、オキサゾリルおよびピラゾリルから選択され；ここに、Ｒ９は、一つ以上のＲ３５によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３５は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、または、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択されるヘテロシクリルであり；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ４９によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３およびＲ３６は独立に、Ｃ１−６アルキルおよびピペリジニルから選択され、ここに、Ｒ２３およびＲ３６は独立に、一つ以上のＲ５２によって、炭素上で任意に置換されてもよく；ここに、前記ピペリジニルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ５３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３３およびＲ３４はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ５２は、メトキシであり；
Ｒ４９およびＲ５３はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００７５】
更なる態様において、上記の式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、メチル、エチルおよびシアノメチルから選択され；
Ｒ２は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−４−イルであり；
ｍは、０であり；
Ｒ３は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され；
ｎは、０〜２から選択される整数であり；ここに、Ｒ３の意味は、同じでも異なってもよく；
Ｒ４は：Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、スルファモイル、メシル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、モルホリン−４−イル、メシルアミノ、ピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、メチルカルバモイル、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル、（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル、［（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）アミノ］カルボニル、Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、２−ヒドロキシエチル、１−メチルピペリジン−４−イルアミノ、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ベンジル（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、カルボキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル、３−（イミダゾル−１−イル）プロピルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）メチル］−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル、ベンゾイル、イソプロポキシ、フェノキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イルカルボニル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニル、（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）カルバモイル、［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル、ピロリジン−３−イルカルバモイル、オキサゾル−５−イル、Ｎ−［１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］カルバモイル、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］カルバモイル、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバモイル、Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］カルバモイル、Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル、Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イル）ブチル］カルバモイル、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイルおよびピラゾル−１−イルから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００７６】
従って、本発明の更なる態様において、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり、そして、Ｒ１は一つ以上のＲ５によって任意に置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキルであり；
ｍは、０であり；
Ｒ３は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され；
ｎは、０〜２から選択される整数であり；ここに、Ｒ３の意味は、同じでも異なってもよく；
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、Ｘが直接結合または−Ｏ−である、−Ｘ−Ｃ１−２アルキレン−であり；
Ｒ５は、シアノであり；
Ｒ８は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ２３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］アミノおよびヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され、ここに、Ｒ９は一つ以上のＲ３５によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３およびＲ３６はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３４は、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ３５は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノである］
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００７７】
従って、本発明の更なる態様において、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、これらはＲ５によって任意に置換されてもよく；
Ｒ２は、シクロペンチルであり；
ｍは、０であり；
Ｒ３は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され；
ｎは、０〜２から選択される整数であり；ここに、Ｒ３の意味は、同じでも異なってもよく；
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、または、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ５は、シアノであり；
Ｒ８は、ジメチルアミノまたは１−ピペラジニルであり、ここに、１−ピペラジニルの−ＮＨ−部位はＲ２３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、スルファモイル、メシル、Ｎ−（メチル）カルバモイル、Ｎ−（メシル）アミノ、ピペリジン−４−イル−Ｒ３４−、ピロリジン−３−イル−Ｒ３４−、９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル−Ｒ３４−、ピペラジン−１−イル−Ｒ３４−、モルホリン−４−イル−Ｒ３４−、ピロリジン−１−イル−Ｒ３４−、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル−Ｒ３４−、１，４−ジアゼパン−１−イル−Ｒ３４−および１−ピペリジニル−Ｒ３４−から選択され；ここに、Ｒ９は、一つ以上のＲ３５によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３は、メチルであり；
Ｒ３４は、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ３５は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノであり；
Ｒ３６は、メチルまたはエチルである］
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００７８】
従って、本発明の更なる態様において、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、これらはＲ５によって任意に置換されてもよく；
Ｒ２は、シクロペンチルであり；
ｍは、０であり；
Ｒ３は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され；
ｎは、０〜２から選択される整数であり；ここに、Ｒ３の意味は、同じでも異なってもよく；
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、または、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ５は、シアノであり；
Ｒ８は、ジメチルアミノまたは１−ピペラジニルであり、ここに、１−ピペラジニルの−ＮＨ−部位はＲ２３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、スルファモイル、メシル、Ｎ−（メチル）カルバモイル、Ｎ−（メシル）アミノおよび、ピペリジン−４−イル−Ｒ３４−、ピロリジン−３−イル−Ｒ３４−、９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル−Ｒ３４−、ピペラジン−１−イル−Ｒ３４−、モルホリン−４−イル−Ｒ３４−、ピロリジン−１−イル−Ｒ３４−、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル−Ｒ３４−、１，４−ジアゼパン−１−イル−Ｒ３４−および１−ピペリジニル−Ｒ３４−から選択されるヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され；ここに、Ｒ９は、一つ以上のＲ３５によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３は、メチルであり；
Ｒ３４は、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ３５は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノであり；
Ｒ３６は、メチルまたはエチルである］
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００７９】
従って、本発明の更なる態様において、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、メチル、エチルまたはシアノメチルであり；
Ｒ２は、シクロペンチルであり；
ｍは、０であり；
Ｒ３は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され；
ｎは、０〜２から選択される整数であり；ここに、Ｒ３の意味は、同じでも異なってもよく；
Ｒ４は、（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、（１−エチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、スルファモイル、メシル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ、モルホリン−４−イル、メシルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルおよび（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）カルバモイルから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００８０】
更なる態様において、式（ＩＡ）の化合物である式（Ｉ）：
【００８１】
【化３】
2010536841.tif 000005
【００８２】
［式中、
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、メチルチオ、エチルチオ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、アミノおよびメチルスルホニルオキシから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびＲ４の意味は先に記載の通りである］
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００８３】
更なる態様において、Ｒ３がメトキシまたはエトキシであり、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびＲ４の意味は先に記載の通りである式（ＩＡ）の化合物が提供される。このような化合物は、例えばＣＤＫ活性のような、オフターゲット酵素活性を仲介してもよい。ＣＤＫ活性は、国際公開第０２／０６６４８１号に記載されているアッセイ法を使用して測定することができる。
【００８４】
更なる態様において、Ｒ３がメトキシまたはエトキシであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２、ｍおよびＲ４の意味は先に記載の通りである、式（ＩＡ）の化合物がある。
従って、更なる態様は、前述の式（ＩＡ）の化合物である式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ３は、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ１は、一つ以上のＲ５によって任意に置換されてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキルであり；
ｍは、０であり；
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、Ｘが直接結合または−Ｏ−である、−Ｘ−Ｃ１−２アルキレン−であり；
Ｒ５は、シアノであり；
Ｒ８はＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ２３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］アミノおよびヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され、ここに、Ｒ９は一つ以上のＲ３５によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３およびＲ３６は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３４は、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ３５は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノである］
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００８５】
更なる態様において、前述の式（ＩＡ）の化合物である式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ３は、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ１は、一つ以上のＲ５によって、任意に置換されてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、シアノであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはピペリジニルであり；
ｍは、０であり；
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、Ｘが直接結合または−Ｏ−である、−Ｘ−Ｃ１−２アルキレン−であり；
Ｒ８は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ２３によって、任意に置換されてもよく、
Ｒ９は、カルボキシ、スルファモイル、Ｃ３−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ４−１２カルボシクリル−Ｒ３３−およびヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され、ここに、Ｒ９は一つ以上のＲ３５によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３５は独立に、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノおよびヘテロシクリルから選択され；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ４９によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３およびＲ３６は、独立に、Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ここに、Ｒ２３およびＲ３６は独立に、一つ以上のＲ５２によって、炭素上で任意に置換されてもよく；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ５３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３３およびＲ３４はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ５２は、メトキシであり；
Ｒ４９およびＲ５３は、それぞれ独立にＣ１−６アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００８６】
更なる態様において、前述の式（ＩＡ）の化合物である式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ３は、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ１は、メチル、エチルおよびシアノメチルから選択され；
Ｒ２は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−４−イルであり；
ｍは、０であり；
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、Ｘが直接結合または−Ｏ−である、−Ｘ−Ｃ１−２アルキレン−であり；
Ｒ８は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、フェニルまたはピペラジニルであり、ここに、前記ピペラジニルはＲ２３によって、窒素に任意に置換されてよく；
Ｒ９は、カルボキシ、スルファモイル、Ｃ３−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−［（Ｃ１−６アルキル）スルホニル］アミノ、シクロヘキシル−Ｒ３３−、フェニル−Ｒ３３−およびヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され；ここに、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナニル、９−アゾビシクロ［３．３．１］ノニル、１，４−ジアゼパニル、オキサゾリルおよびピラゾリルから選択され；ここに、Ｒ９は一つ以上のＲ３５によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３５は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、または、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択されるヘテロシクリルであり；ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ４９によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３およびＲ３６は、Ｃ１−６アルキルおよびピペリジニルから独立に選択され、ここに、Ｒ２３およびＲ３６は独立に、一つ以上のＲ５２によって、炭素上で任意に置換されてもよく；ここに、前記ピペリジニルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ５３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ３３およびＲ３４はそれぞれ独立に、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ５２は、メトキシであり；
Ｒ４９およびＲ５３は、それぞれ独立にＣ１−６アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００８７】
更なる態様において、前述の式（ＩＡ）の化合物である式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ３は、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ１は、メチル、エチルおよびシアノメチルから選択され；
Ｒ２は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−４−イルであり；
ｍは、０であり；
Ｒ４は、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、スルファモイル、メシル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、モルホリン−４−イル、メシルアミノ、ピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、メチルカルバモイル、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル、（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル、［（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）アミノ］カルボニル、Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、２−ヒドロキシエチル、１−メチルピペリジン−４−イルアミノ、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン１−イル、ピペリジン−１−イル、ベンジル（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、カルボキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル、３−（イミダゾル−１−イル）プロピルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）メチル］−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル、ベンゾイル、イソプロポキシ、フェノキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イルカルボニル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニル、（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）カルバモイル、［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル、ピロリジン−３−イルカルバモイル、オキサゾル−５−イル、Ｎ−［１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］カルバモイル、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］カルバモイル、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバモイル、Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］カルバモイル、Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル、Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イル）ブチル］カルバモイル、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイルおよびピラゾル−１−イルから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００８８】
更なる態様において、前述の式（ＩＡ）の化合物である式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ３は、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ１は、Ｒ５によって任意に置換されてもよいメチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、シクロペンチルであり；
ｍは、０であり；
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ８またはＲ９であり；
Ｌは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、または、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ５は、シアノであり；
Ｒ８は、ジメチルアミノまたは１−ピペラジニルであり、ここに、１−ピペラジニルの−ＮＨ−部位はＲ２３によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、スルファモイル、メシル、Ｎ−（メチル）カルバモイル、Ｎ−（メシル）アミノ、および、ピペリジン−４−イル−Ｒ３４−、ピロリジン−３−イル−Ｒ３４−、９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル−Ｒ３４−、ピペラジン−１−イル−Ｒ３４−、モルホリン−４−イル−Ｒ３４−、ピロリジン−１−イル−Ｒ３４−、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル−Ｒ３４−、１，４−ジアゼパン−１−イル−Ｒ３４−および１−ピペリジニル−Ｒ３４−から選択されるヘテロシクリル−Ｒ３４−から選択され；ここに、Ｒ９は一つ以上のＲ３５によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部位を持っている場合、該窒素はＲ３６によって、任意に置換されてもよく；
Ｒ２３は、メチルであり；
Ｒ３４は、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ３５は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノであり；
Ｒ３６は、メチルまたはエチルである］
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩がある。
【００８９】
更なる態様において、式（ＩＡ）の化合物である式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ３は、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ１は、メチル、エチルまたはシアノメチルであり；
Ｒ２は、シクロペンチルであり；
ｍは、０であり；
Ｒ４は、（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、（１−エチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、スルファモイル、メシル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ、モルホリン−４−イル、メシルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルおよび（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）カルバモイルから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００９０】
本発明の他の態様では、本発明の化合物は、実施例のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である。
更なる態様において、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メチルベンゼンスルホンアミド、９−シクロペンチル−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−［（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、Ｎ−｛４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝メタンスルホンアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、９−シクロペンチル−２−｛［２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、９−シクロペンチル−２−｛［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−７−メチル−２−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ベンズアミド、３−クロロ−４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２，５−ジフルオロベンズアミド、２−｛［２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−９−シクロペンチル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−７−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−｛［２−エトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−エトキシフェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−エトキシフェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−（｛２−エトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−｛［２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−７−エチル−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−７−エチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、４−［（９−シクロペンチル−７−エチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、９−シクロペンチル−７−エチル−２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、４−［（９−シクロペンチル−７−エチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−エチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、［９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル］アセトニトリル、（９−シクロペンチル−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）アセトニトリル、４−｛［７−（シアノメチル）−９−シクロペンチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、および、４−｛［７−（シアノメチル）−９−シクロペンチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００９１】
更なる態様において、２−フルオロ−４−［（９−イソプロピル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、４−［（９−イソプロピル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、４−［（９−イソプロピル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、９−イソプロピル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−イソプロピル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］−フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−イソプロピル−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、２−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、２−｛［２−エトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−イソプロピル−２−｛［２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］−アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−イソプロピル−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ安息香酸、９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−［（２−メトキシ−４−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）メチル］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、９−シクロペンチル−２−［（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−カルボニル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−カルボニル］フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−［（２−メトキシ−４−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−カルボニル｝フェニル）アミノ］−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−メトキシベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−４−イル］ベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−３−メトキシベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−メトキシベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−９−ピペリジン−４−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、２−［（４−ベンゾイルフェニル）アミノ］−９−シクロペンチル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、２−［（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−９−シクロペンチル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−［（４−イソプロポキシフェニル）アミノ］−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−７−メチル−２−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−７−メチル−２−｛［４−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−７−メチル−２−［（４−ピペリジン−１−イルフェニル）アミノ］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、２−［（４−ベンジルフェニル）アミノ］−９−シクロペンチル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−７−メチル−２−｛［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンおよび９−シクロペンチル−７−メチル−２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００９２】
更なる態様において、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、９−シクロペンチル−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−［（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、Ｎ−｛４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝メタンスルホンアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、９−シクロペンチル−２−｛［２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ベンズアミド、９−シクロペンチル−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−｛［２−エトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−エトキシフェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−エトキシフェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−（｛２−エトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−｛［２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−７−エチル−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−７−エチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、４−［（９−シクロペンチル−７−エチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、９−シクロペンチル−７−エチル−２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、４−［（９−シクロペンチル−７−エチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、［９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル］アセトニトリル、（９−シクロペンチル−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）アセトニトリル、および、４−｛［７−（シアノメチル）−９−シクロペンチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００９３】
更なる態様において、４−［（９−イソプロピル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、４−［（９−イソプロピル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、９−イソプロピル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−イソプロピル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］−フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−イソプロピル−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、２−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、２−｛［２−エトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−イソプロピル−２−｛［２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］−アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−イソプロピル−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ安息香酸、９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−［（２−メトキシ−４−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）メチル］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、９−シクロペンチル−２−［（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−カルボニル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−カルボニル］フェニル｝−アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、９−シクロペンチル−２−［（２−メトキシ−４−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−カルボニル｝フェニル）アミノ］−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−メトキシベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−３−メトキシベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−メトキシベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−３−メトキシベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、および、２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−９−ピペリジン−４−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００９４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を合成する方法を提供し、この方法は：
工程ａ）式（ＩＩ）：
【００９５】
【化４】
2010536841.tif 000006
【００９６】
のプリノンを、式（ＩＩＩ）：
【００９７】
【化５】
2010536841.tif 000007
【００９８】
のアニリンと反応させること（ここで、Ｌ１は置換可能な基であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、Ｒ４およびｎの意味は先に定義済みのものである）；
工程ｂ）式（ＩＶ）：
【００９９】
【化６】
2010536841.tif 000008
【０１００】
の化合物を、式（Ｖ）：
【０１０１】
【化７】
2010536841.tif 000009
【０１０２】
の化合物と反応させること（ここで、Ｔは、ＯまたはＳであり；ＲＸ１およびＲＸ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、または、ＲＸ１およびＲＸ２はそれらが結合している窒素といっしょにピロリジン環またはピペリジン環を形成し；ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、Ｒ４およびｎの意味は、先に定義済みのものである）；
工程ｃ）式（ＶＩ）：
【０１０３】
【化８】
2010536841.tif 000010
【０１０４】
のプリノンを、式（ＶＩＩ）：
【０１０５】
【化９】
2010536841.tif 000011
【０１０６】
の化合物と反応させること（ここで、Ｌ２は、置換可能な基であり；ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、Ｒ４およびｎの意味は、先に定義済みのものである）；
工程ｄ）式（ＶＩＩＩ）：
【０１０７】
【化１０】
2010536841.tif 000012
【０１０８】
のプリノンを、式（ＩＸ）：
【０１０９】
【化１１】
2010536841.tif 000013
【０１１０】
の化合物と反応させること（ここで、Ｌ３は、置換可能な基であり；ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、Ｒ４およびｎの意味は、先に定義済みのものである）；
工程ｅ）式（Ｘ）：
【０１１１】
【化１２】
2010536841.tif 000014
【０１１２】
のプリノンを、式（ＸＩ）：
【０１１３】
【化１３】
2010536841.tif 000015
【０１１４】
の化合物と反応させること（ここで、Ｌ４は、置換可能な基であり；ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、Ｒ４およびｎの意味は、先に定義済みのものである）；または、
工程ｆ）式（ＸＩＩ）：
【０１１５】
【化１４】
2010536841.tif 000016
【０１１６】
のピリミジンを、式（ＸＩＩＩ）：
【０１１７】
【化１５】
2010536841.tif 000017
【０１１８】
の化合物と反応させること（ここで、Ｌ５およびＬ６は、置換可能な基であり；ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、Ｒ４およびｎの意味は、先に定義済みのものである）；を含み、
さらに、式（Ｉ）の化合物を提供するために、所望によりいかなる保護基も除去し、
さらに、その後所望により次の工程：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、別の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）医薬的に許容可能な塩を形成する；
の一方または両方の工程を実施してもよい。
【０１１９】
上記の方法に関する更なる情報は、以下の通りである。
工程ａ）
Ｌ１の好適な意味は、例えば、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロ、または、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような所望によりフッ素化されたアルキルスルホニルオキシ；または、所望により置換されたアリールスルホニルオキシ基であり、ここで、前記所望による置換はアリール環に対してであり、ここで、前記所望による置換基は、Ｃ１−３アルキル、ハロおよびニトロから選択される一つ以上の単位を含み、例えばフェニル−４−スルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基を与える。
【０１２０】
式（ＩＩ）のプリノンおよび式（ＩＩＩ）のアニリンは、溶媒なしでも、または、Ｎ−メチルピロリジノンなどの非プロトン性溶媒やイソプロパノールなどのプロトン性溶媒のような極性溶媒を用いて、１４０〜１９０℃の範囲内の温度においてマイクロ波や従来の加熱法を用いて、所望によりｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸または塩酸などの鉱酸のような好適な酸の存在下で、共に反応させることができる。Ｌ１がクロロである式（ＩＩ）のプリノンは、スキーム１に従って合成することができる。
【０１２１】
【化１６】
2010536841.tif 000018
【０１２２】
式（ＩＩＩ）のアニリンは市販化合物、または文献において公知のもの、または公知技術の標準的な方法により合成されるものである。
工程ｂ）
式（ＩＶ）の化合物および式（Ｖ）の化合物は、Ｎ−メチルピロリジノンなどの極性非プロトン溶媒やブタノールなどの極性プロトン溶媒のような好適な溶媒下において、約１５０−１７０℃の温度において従来法またはマイクロ波による加熱法を用いて、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物塩基や、ナトリウムメトキシドのようなアルコキシド塩基や、炭酸カリウムのような無機炭酸塩基などの好適な塩基の存在下で、共に反応させることができる。
【０１２３】
ＴがＯであり、ＲＸ１およびＲＸ２がメチルである式（Ｖ）の化合物は、スキーム２に従って合成することができる。
【０１２４】
【化１７】
2010536841.tif 000019
【０１２５】
式（ＩＶ）および式（Ｖａ）の化合物は、市販化合物、または、文献において公知のもの、または、公知技術の標準的な方法により合成されるものである。
工程ｃ）
Ｌ２の好適な意味は、ブロモまたはヨードのようなハロ、または、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような所望によりフルオロで置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基のようなスルホニルオキシ基である。
【０１２６】
式（ＶＩ）の化合物および式（ＶＩＩ）のアミンは、標準ブッフバルト条件下（例としてＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，７２１５；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９，８４５１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，１５６８及び６０６６を参照）で、たとえば、酢酸パラジウムのようなパラジウム源存在下で、トルエン、ベンゼン、キシレンなどの非プロトン性芳香族溶媒のような好適な溶媒下で、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩塩基やカリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルコキシド塩基のような好適な塩基と共に、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような好適なリガンドの存在下で、２５〜８０℃の範囲内の温度で、共に反応させることができる。
【０１２７】
式（ＶＩ）の化合物の合成は、スキーム１に記載されている。
式（ＶＩＩ）の化合物は、市販化合物、または、文献において公知のもの、または、公知技術の標準的な方法により合成されるものである。
【０１２８】
工程ｄおよびｅ）
Ｌ３およびＬ４の好適な意味は、例えばクロロ、ブロモまたはヨードのようなハロ、または、メタンスルホニルオキシやトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような所望によりフッ素化されたアルキルスルホニルオキシであり；または、所望により置換されたアリールスルホニルオキシ基であり、ここで、前記所望による置換はアリール環に対してであり、ここで、前記所望による置換基は、Ｃ１−３アルキル、ハロおよびニトロから選択される一つ以上の単位を含み、例えばフェニル−４−スルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基を与える。
【０１２９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物および式（ＩＸ）の化合物は、公知技術において周知の標準アルキル化条件下で共に反応させることができ、この条件は一般的に、トリエチルアミンなどの第三級アミン塩基やピリジンなどの芳香族塩基のような塩基や、金属炭酸塩やアルカリ金属水素化物などの無機塩基の使用を含む。十分に塩基性の基が式（ＶＩＩＩ）の化合物の他の場所にある場合、塩基は必要でなくてもよい。
【０１３０】
工程ｆ）
Ｌ５およびＬ６の好適な意味は、クロロまたはブロモのようなハロ、または、所望により置換されたＣ１−６アルコキシ基のような所望により置換されたヒドロカルビルオキシ基、または、フェノキシ基のような所望により置換されたアリールオキシ基、または、ｔ−ブチルアルカノイルオキシ基のような大きなアルカノイルオキシ基、または、イミダゾイル基などのその他公知の脱離基を含む。Ｌ５およびＬ６が合理的にとりうる、可能性のある意味について、これを網羅することは不可能である。また、当業者はこの種の反応にとってどの意味が好適であるかについて、よく承知している。
【０１３１】
式（ＸＩＩ）の化合物および式（ＸＩＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフランなどのエ−テル溶媒のような好適な溶媒や、トリエチルアミンなどの第三級アミン塩基やピリジンなどの芳香族塩基のような塩基や、所望により４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのような求核触媒の存在下で、共に反応させることができる。この種の変換のための反応条件は、公知技術において周知である。
【０１３２】
本発明の化合物のさまざまな環置換基のあるものは、上記の工程の前または直後に、標準の芳香族置換反応によって導入されてもよいし従来の官能基修飾によって産生されてもよく、よって本発明の方法の態様に含まれることを理解されたい。この種の反応および修飾は、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化を含む。これら手順のための試薬および反応条件は、化学公知技術において周知である。
【０１３３】
また、ここで記載されている反応のいくつかにおいては、化合物中の反応性の基について保護することが必要でもよく／望ましくてもよいことを理解されたい。保護が必要である、または、望ましい場合、および、保護のための好適な方法は、当業者に公知である。従来の保護基を、標準の実行に従って使ってもよい（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照）。従って、反応物がアミノ、カルボキシ、またはヒドロキシのような基を含む場合、ここに記載されている反応のどれかにおいて、そのような基を保護することが望ましいことがある。
【０１３４】
アミノ基またはアルキルアミノ基のための好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニルなどのアリールメトキシカルボニル基、または、ベンゾイルなどのアロイル基である。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変わる。従って、アルカノイルなどのアシル基やアルコキシカルボニル基やアロイル基は例えば、水酸化リチウムや水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物のような好適な塩基で加水分解することによって除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩化水素、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような好適な酸で処理することによって除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒による水素化によって、または、ホウ酸トリス（トリフルオロ酢酸）のようなルイス酸で処理することによって除去することができる。一級アミノ基の好適な代替保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、ジメチルアミノプロピルアミンのようなアルキルアミンまたはヒドラジンで処理することによって除去することができる。
【０１３５】
ヒドロキシ基のための好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基、ベンゾイルなどのアロイル基、または、ベンジルなどのアリールメチル基である。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変わる。従って、例えば、アルカノイルなどのアシル基やアロイル基は、水酸化リチウムや水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物のような好適な塩基で加水分解することによって除去することができる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒による水素化によって除去することができる。
【０１３６】
カルボキシ基のための好適な保護基は、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基で加水分解することなどによって除去することができるメチル基またはエチル基のようなエステル化基、または、トリフルオロ酢酸のような有機酸などの酸で処理することなどによって除去することができるｔ−ブチル基、または、炭素担持パラジウムのような触媒による水素化などによって除去することができるベンジル基である。
【０１３７】
保護基は、化学公知技術において周知の従来の技術を使用して、合成におけるいずれの都合のよい段階でも除去されてよい。
先に述べられるように、本発明において定義される化合物は、化合物のＴＴＫ阻害活性から生じると考えられている抗癌活性を備えている。これらの特性は、例えば、以下の手順を用いて評価することができる。
【０１３８】
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、ＴＴＫキナーゼの阻害剤として、そして、紡錘体チェックポイントのインビトロでの阻害剤としての本発明の化合物の効果を測定するために用いることができる。
【０１３９】
（ａ）インビトロＴＴＫキナーゼアッセイ１
アッセイは、組換えＴＴＫによるリン酸化を阻害するテスト化合物の能力を測定するために、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，３１３：２３４−２４５）を使用する。
【０１４０】
Ｎ末にＧＳＴタグを付けられた全長ヒトＴＴＫキナ−ゼ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３３１８）を昆虫細胞において発現させ、標準的なアフィニティ精製法でＧＳＴエピト−プ・タグを用いて精製した。
【０１４１】
テスト化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭのストック溶液として準備され、最終的なアッセイの濃度範囲まで、必要に応じて水で希釈された。各化合物希釈液の一定分量（２μＬ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４−ウェル低容量白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）のウェル内に入れた。組替え精製ＴＴＫ酵素、ビオチン化ペプチド基質（Ｂｉｏｔｉｎ−Ａｈｘ−ＧＬＡＲＨＴＤＤＥＭＴＧＹＶＡＴＲＷＹＲ−ＮＨ２）、１０μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、および緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、０．０１％ｖ／ｖＴｗｅｅｎ（商標）−２０、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）および１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する）の混合物１０μＬを室温で６０分間インキュベートした。
【０１４２】
最大酵素活性に対応する最大シグナルを産生する対照ウェルは、テスト化合物の代わりに５％ＤＭＳＯを添加し調製した。完全に阻害された酵素に対応する最小シグナルを産生する対照ウェルは、テスト化合物の代わりに８３ｍＭの濃度になるようにＥＤＴＡを添加し調製した。
【０１４３】
各反応は、８３ｍＭの濃度になるようにＥＤＴＡを添加することで停止させ、リン酸化された基質は、４０ｎｇ／μＬのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎのストレプトアビジンドナービーズ及びＰｒｏｔｅｉｎ  Ａアクセプタービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）および２０００倍希釈リン酸化特異的抗体（ＣＳＴ  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ  ９２１１）を含む、０．３％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、２００ｍＭのＮａＣｌおよび２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４から成る緩衝液中に回収、検出した。６８０ｎｍのレーザー光励起から生じるシグナルの結果は、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み込んだ。テスト化合物濃度、ＥＤＴＡ処理対照ウェルおよび１００％阻害対照ウェルの各平均デ−タ値を用いて、テスト化合物ＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０値は、キナーゼ活性の５０％を阻害するテスト化合物の濃度である。
【０１４４】
（ｂ）インインビトロＴＴＫキナーゼアッセイ２
ＴＴＫのキナーゼ活性の阻害剤は、蛍光ラベル化されたペプチドのリン酸化生成物への転換を測定するためのマイクロ流体チップを利用したＣａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ  ＬＣ３０００（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて（Ｐｏｍｍｅｒｅａｕ  ｅｔ  ａｌ（２００４）Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ（５）４０９−４１６）、組替えＴＴＫによって同定した。
【０１４５】
Ｎ末にＧＳＴタグを付けられた全長ヒトＴＴＫキナーゼ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３３１８）を昆虫細胞で発現させ、標準的なアフィニティ精製法でＧＳＴエピト−プ・タグを用いて精製した。
【０１４６】
テスト化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭのストック溶液として準備され、さらに、最終的なアッセイの濃度範囲まで、必要に応じてＤＭＳＯで希釈された。各化合物希釈液の一定分量（１２０ｎＬ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４−ウェル低容量白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｕｍｂｅｒ：７８４０７５）のウェル内に、Ｅｃｈｏ  ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ）を使って入れた。組替え精製ＴＴＫ酵素、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）標識ペプチド基質（ＦＩＴＣ−ＤＨＴＧＦＬＴＥＹＶＡＴＲ−ＣＯＮＨ２）、１２μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、および緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１５％ｖ／ｖＢｒｉｊ（商標）−３５、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）および１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する）の混合物１２μＬを室温で２５分間インキュベートした。
【０１４７】
最大酵素活性に対応する最大シグナルを産生する対照ウェルは、テスト化合物の代わりにＤＭＳＯを最終濃度１％になるように添加し調製した。完全に阻害された酵素に対応する最小シグナルを産生する対照ウェルは、テスト化合物の代わりに１００μＭの濃度になるようにスタウロスポリンを添加し調製した。
【０１４８】
各反応は、０．１％のコ−ティング試薬（Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＳ）、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１５％ｖ／ｖＢｒｉｊ（商標）−３５および５％ＤＭＳＯからなる溶液中で、ＥＤＴＡを４０ｍＭの濃度になるように添加することによって停止させた。停止した酵素反応物は、キャピラリーに吸い上げられＣａｌｉｐｅｒ  ｃｈｉｐにのせられ、ここでペプチド基質とリン酸化生成物が分離され、レーザー誘起蛍光で検出された。テスト化合物濃度、ＤＭＳＯ対照ウェルおよび１００％阻害対照ウェルの各平均デ−タ値を用いてテスト化合物のＩＣ５０値を決定した。
【０１４９】
（ｃ）紡錘体チェックポイント抑止アッセイ
有糸分裂の染色体凝集は、セリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化を伴う。脱リン酸化は、分裂後期に始まり、分裂終期初期に終了する。従って、ヒストンＨ３セリン１０リン酸化は、優れた有糸分裂マーカーの役割をもつ。パクリタキセルは、微小管動態を撹乱し、紡錘体チェックポイントを引き起こし、有糸分裂中の細胞を停止させる、微小管安定剤である。これらの細胞は、ヒストンＨ３セリン１０リン酸化が陽性である。紡錘体チェックポイントの阻害はパクリタキセル存在下では、有糸分裂の阻害に優先する。そして、ヒストンＨ３セリン１０エンドポイントは、有糸分裂停止から早期に脱出するための本発明の化合物の能力を決定するマーカーとして使われる。
【０１５０】
ヒト大腸腫瘍細胞系ＨＴ２９細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ＦＣＳおよび１％（ｖ／ｖ）Ｌ−グルタミンを添加したフェノールレッド・フリー・ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を加えた９６ウェル黒色プレート（Ｃｏｓｔａｒ，  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ３９０４）に播種し、３７℃で一晩インキュベートした。パクリタキセルを７．８ｎＭ濃度で細胞に添加し、化合物投与の前に一晩インキュベートした。テスト化合物は、ＤＭＳＯに溶かした状態で最終的な分析の濃度まで希釈され、細胞に添加されて、３７℃で５時間インキュベートされた。５時間後、細胞を３．７％（ｖ／ｖ）ホルムアルデヒドで固定し、１００μＬ０．５％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００、１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で１０分間透過処理し、反応を停止させた。ＰＢＳで洗浄後、５０μＬの一次抗体（１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（商標）２０中にウサギ抗リン酸化ヒストンＨ３抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ０６−５７０）を５００倍希釈）を細胞に加え、室温で１時間放置した。細胞を再度ＰＢＳで洗浄し、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ（商標）２０（１００００倍希釈）を含むＰＢＳに希釈した５０μＬの二次抗体（１０００倍希釈したアレクサ・フルオラ４８８ヤギ抗ウサギ抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｃａｔ  ＮｏＡ−１１００８））およびヘキスト３３３４２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｈ−３５７０）と共にインキュベートし暗所で室温１時間放置した。細胞をＰＢＳで洗浄し、その後新鮮なＰＢＳで覆い、分析まで４℃で保存した。画像は、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ＩＩまたはＶＴｉで取得し自動化方式で分析される。このアッセイにおいて、ヘキスト３３３４２およびリン酸化ヒストンＨ３の染色が測定される。リン酸化ヒストンＨ３染色が有糸分裂細胞の数を決定する一方、ヘキスト３３３４２はＤＮＡをラベルして、有効な細胞数を生成することに用いられる。ＴＴＫ阻害はヒストンＨ３セリン１０陽性細胞集団の減少を引き起こし、これは、紡錘体毒の存在下での有糸分裂からの不適切な脱出を示す。生の分析デ−タは、非線形回帰分析法で分析されて、各化合物のＩＣ５０値を決定するために用いられた。
【０１５１】
上記アッセイの一つ以上でテストされる本発明の化合物のＩＣ５０値は、一般的に１００μＭ未満である。
式（Ｉ）の化合物は医薬品としての活性をもち、特にＴＴＫ活性の調節物質または阻害剤としての活性をもち、そして、細胞腫や肉腫のような固形腫瘍および白血病およびリンパ性悪性疾患を含む増殖性および過増殖性疾患／状態の治療において用いることができる。これらの増殖性および過増殖性疾患／状態の例としては、以下のがんが含まれる：
（１）膀胱、脳、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、胃、子宮頸部、結腸、甲状腺および皮膚のものを含む癌；
（２）急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ性造血器腫瘍；
（３）急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄球性白血病を含む骨髄性造血器腫瘍；
（４）線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間充織性腫瘍；および、
（５）黒色腫、精上皮腫、テトラカルシノーマ、神経芽細胞腫および神経膠腫を含む他の腫瘍。
【０１５２】
一態様において、本発明の化合物は、膀胱、乳房および前立腺の腫瘍および多発性骨髄腫の治療に役立つ。
このように、本発明は、治療における使用のために、本明細書で定義された、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０１５３】
本発明の更なる態様によると、治療を通じた人間または動物の処置法の使用のために、先に定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩が提供される。
更なる態様において、本発明は、治療用薬剤の製造における、ここに定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０１５４】
本明細書に関して、特に表示がない限り、「治療」という用語には「予防」も含む。従って、「治療的な」および「治療的に」という用語も、同様に解釈されなければならない。
【０１５５】
本発明はまた、がんの治療方法を提供し、それは、がんの治療を必要とする患者に、治療上有効な量の、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む。
【０１５６】
我々は、本発明で定義される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩が、その特性がＴＴＫ活性の調節または阻害から生じると考えられている有効な抗癌剤であることを見出した。したがって、本発明の化合物は、ＴＴＫによって単独または部分的に仲介される疾患または医学的な状態の治療において有効となることが期待される。すなわち、本発明の化合物は、この種の処置を必要とする温血動物においてＴＴＫ阻害効果を産生するために用いることができる。
【０１５７】
このように、本発明の化合物は、ＴＴＫの阻害によって特徴づけられるがん治療法を提供する、すなわち、本発明の化合物は、ＴＴＫの阻害により単独または部分的に仲介される制癌効果を産生するために用いることができる。
【０１５８】
加えて、本発明の化合物が、白血病、リンパ性悪性疾患および、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓などの組織における細胞腫や肉腫のような固形腫瘍の範囲に対して、活性を有するであろうことが期待されている。一態様において、本発明の化合物は、皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣などの一次性および再発性固形腫瘍の成長を、有利に遅らせると期待されている。
【０１５９】
このように本発明のこの態様によると、薬剤として使用するための、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩が提供される。
本発明の更なる態様によると、人などの温血動物におけるＴＴＫ阻害効果の産生のための薬剤の製造における、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１６０】
本発明のこの態様によると、人などの温血動物におけるＴＴＫ阻害効果の産生における使用のための、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩が提供される。
【０１６１】
本発明のこの態様によると、人などの温血動物における制癌効果の産生のための薬剤の製造における、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１６２】
本発明のこの態様によると、人などの温血動物における制癌効果の産生における使用のための、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩が提供される。
【０１６３】
本発明の更なる特徴によると、黒色腫、乳頭様甲状腺腫瘍、胆管細胞癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、多発性骨髄腫、および、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の細胞腫や肉腫、および、皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の一次性および再発性固形腫瘍の治療のための薬剤の製造における、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１６４】
本発明のこの特徴によると、黒色腫、乳頭様甲状腺腫瘍、胆管細胞癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、多発性骨髄腫、および、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の細胞腫や肉腫、および、皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の一次性および再発性固形腫瘍の治療における使用のための、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩が提供される。
【０１６５】
本発明の更なる態様によると、人などの温血動物におけるＴＴＫ阻害効果の産生における、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１６６】
本発明のこの態様によると、人などの温血動物における制癌効果の産生における、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１６７】
本発明の更なる特徴によると、黒色腫、乳頭様甲状腺腫瘍、胆管細胞癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、多発性骨髄腫、および、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の細胞腫および肉腫、および、皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の一次性および再発性固形腫瘍の治療における、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１６８】
本発明のこの態様の更なる特徴によると、ＴＴＫ阻害効果を産生する治療を必要とする人などの温血動物においてＴＴＫ阻害効果を産生するための方法を提供し、その方法は、該動物に、有効な量の、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む。
【０１６９】
本発明のこの態様の更なる特徴によると、制癌効果を産生する治療を必要とする人などの温血動物において制癌効果を産生するための方法を提供し、その方法は、該動物に、有効な量の、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む。
【０１７０】
本発明のこの態様の更なる特徴によると、黒色腫、乳頭様甲状腺腫瘍、胆管細胞癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、多発性骨髄腫、および、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の細胞腫および肉腫、および、皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の一次性および再発性固形腫瘍の治療を必要とする人などの温血動物においてそのような治療の方法を提供し、その方法は、該動物に、有効な量の、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む。
【０１７１】
本発明の更なる態様において、人などの温血動物におけるＴＴＫ阻害効果の産生における使用のための、医薬的に許容可能な希釈剤または担体と共に、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物が提供される。
【０１７２】
本発明の更なる態様において、人などの温血動物における制癌効果の産生における使用のための、医薬的に許容可能な希釈剤または担体と共に、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物が提供される。
【０１７３】
本発明の更なる態様において、人などの温血動物における、黒色腫、乳頭様甲状腺腫瘍、胆管細胞癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、多発性骨髄腫、および、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の細胞腫および肉腫、および、皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の一次性および再発性固形腫瘍の治療における使用のための、医薬的に許容可能な希釈剤または担体と共に、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物が提供される。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容可能な塩は、単独で用いられてもよいが、通常、式（Ｉ）の化合物または塩（活性成分）が医薬的に許容可能な補助剤、希釈剤または担体と共に含まれる医薬組成物の形で投与される。投与様式に応じて、医薬組成物は０．０１〜９９％ｗ（重量パ−セント）、０．０５〜８０％ｗ、０．１０〜７０％ｗ、または０．１０〜５０％ｗの活性成分を含有することができ、すべての重量パ−セントは組成物全体に基づく。
【０１７５】
本発明はまた、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を、医薬的に許容可能な補助剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な補助剤、希釈剤または担体とを混合することを含む、本発明の医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【０１７６】
医薬組成物は、例えば、クリ−ム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で局所的に（例えば皮膚に、または、肺および／または気道に）投与してもよいし；または、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、または顆粒の形で全身に、経口投与によって投与してもよいし；または、溶液または懸濁液の形で非経口投与によって投与してもよいし；または、皮下投与してもよいし；または、坐薬の形で直腸投与によって投与してもよいし；または、経皮的に投与してもよい。
【０１７７】
本発明の組成物は、公知技術において周知の、従来の医薬賦形剤を使用して、従来の手順によって得ることができる。従って、経口使用を目的とする組成物は、例えば、一つ以上の着色料、甘味料、香料および／または保存料を含んでもよい。
【０１７８】
錠剤製剤のための好適な医薬的に許容可能な賦形剤は、例えば、ラクト−ス、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルゲン酸などの顆粒化および崩壊剤；澱粉などの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤；エチルｐ−ヒドロキシ安息香酸またはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸などの保存剤、およびアスコルビン酸などの酸化防止剤を含む。錠剤製剤は、その崩壊、またはその後の消化管内での活性成分の吸収を修飾するため、または、その安定性および／または外観を改善するために、いずれの場合においても従来の被覆剤を用いて被覆しなくてもよくまたは被覆してもよく、この手順は公知技術において周知である。
【０１７９】
経口使用のための組成物は、活性成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセルの形態でもよいし、または、活性成分が水または、落花生油、流動パラフィンまたはオリ−ブ油などの油と混合されている軟ゼラチンカプセルの形態でもよい。
【０１８０】
水性懸濁液は一般的に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアガムなどの懸濁剤；レシチン、脂肪酸（例えばポチオキシエチレンステアラート）を含むアルキレンオキシドの縮合物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族酸アルコールを含むエチレンオキシドの縮合物、脂肪酸およびポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどのヘキシトール由来の部分エステルを含むエチレンオキシドの縮合物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族酸アルコールを含むエチレンオキシドの縮合物、脂肪酸およびポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどのヘキシトール由来の部分エステルを含むエチレンオキシドの縮合物、脂肪酸およびポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのヘキシトール無水物由来の部分エステルを含むエチレンオキシドの縮合物などの懸濁化剤の一つ以上を含む微粉末の形の活性成分を含有する。水性懸濁液はまた、一つ以上の保存料（エチルｐ−ヒドロキシ安息香酸またはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、抗酸化剤（アスコルビン酸など）、着色料、香料および／または甘味料（ショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）を含んでもよい。
【０１８１】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば落花生油、オリ−ブ油、胡麻油またはココナッツオイル）に、または、鉱油（例えば流動パラフィン）に、懸濁することによって、処方してもよい。油性懸濁液はまた、蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコ−ルなどの増粘剤を含んでもよい。上記にあるような甘味料および香料は、口に合う経口剤を提供するために加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存されてもよい。
【０１８２】
水添加による水性懸濁液の製剤に適した、拡散性粉末および顆粒は、通常、拡散または湿潤剤、懸濁剤、および一つ以上の保存剤と共に活性成分を含む。好適な拡散または湿潤剤および懸濁剤は、すでに前述されているものによって例示される。甘味料、香料および着色料などの添加賦形剤もまた、含有されてもよい。
【０１８３】
本発明の医薬組成物は、Ｏ／Ｗ型乳剤の形態でもよい。油相は、オリ−ブ油または落花生油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物でもよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアガムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するゴム、大豆、レシチンなどの天然に存在するリン脂質、脂肪酸およびヘキシトール無水物（例えばソルビタンモノオレアート）由来のエステルまたは部分的エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどのエチレンオキシドと前記部分エステルの縮合物でもよい。エマルジョンはまた、甘味料、香料、および保存料を含んでもよい。
【０１８４】
シロップおよびエリキシル剤は、グリセロ−ル、プロピレングリコ−ル、ソルビト−ル、アスパルテ−ムまたはショ糖などの甘味料で処方されてもよく、また、粘滑剤、保存料、香料および／または着色料を含んでもよい。
【０１８５】
本発明の医薬組成物は無菌注射可能な水性または油性懸濁液の形でもよく、前述されているような適切な拡散または湿潤剤や懸濁剤の一つ以上を用いて公知の手順に従って処方することができる。無菌注射用製剤は、１，３−ブタンジオ−ル溶液などの無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液でもよい。
【０１８６】
坐薬製剤は、活性成分と、常温では固形だが、直腸温では液体となる適切な非刺激性賦形剤を混ぜ合わせることにより調製してもよく、従って、薬を放出するために、直腸で溶ける。好適な賦形剤は、例えば、カカオバタ−およびポリエチレングリコ−ルを含む。
【０１８７】
クリ−ム、軟膏、ゲルおよび水性または油性溶液または懸濁液などの局所用製剤は通常、活性成分を、公知技術で周知の従来の手順を使用して、従来の局所的に許容される媒体や希釈剤と共に処方することで得てもよい。
【０１８８】
ガス注入による投与のための組成物は、例えば、３０μｍまたはそれよりずっと小さい平均直径の粒子を含む微細に粉砕された粉末の形でもよく、この粉末自体には、活性成分が単独か、または、ラクトースなどの生理学的に許容可能な一つ以上の担体で希釈されている状態で含まれている。従って、ガス注入のための粉末は、例えば、１〜５０ｍｇの活性成分が、公知のクロモグリク酸ナトリウムの吸引使用など、タ−ボ吸入器装置で使用するために便利なように、カプセルの中に含まれている形で保持されている。
【０１８９】
吸入による投与のための組成物は、微細に粉砕された固体を含んでいるエアロゾルまたは液滴としての活性成分を分配するように調製される従来の加圧エアロゾルの形でもよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素のような従来のエアロゾル噴霧剤を用いてもよく、また、エアロゾル装置は活性成分の測定量を分配するように便利に調整される。
【０１９０】
処方についてのさらなる情報について、読者はＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；  Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０のＶｏｌｕｍｅ５中Ｃｈａｐｔｅｒ２５．２を参照されたい。
【０１９１】
医学的に周知の原則に従い、本発明の化合物の治療目的のための用量のサイズは、動物または患者の状態の性質および重症度、年齢および性別、および投与経路に応じて当然変化する。
【０１９２】
一般に、本発明の化合物を、例えば、ｋｇ体重当たり活性成分０．１ｍｇから１０００ｍｇの範囲の一日分の投与量を、必要であれば分割して、受容されるように、投与する。しかしながら、一日の投与量は、治療されるホスト、具体的な投与経路、および治療される疾患の重症度によって必然的に変化する。したがって、最適投与量は、患者を治療している施術者によって決定されてもよい。一般に、非経口投与経路が採用されるときには、低用量が投与される。従って、静脈内投与の際は、例えば、ｋｇ体重当たり活性成分０．１ｍｇから３０ｍｇの範囲の投与量が用いられる。同様に、吸入による投与の際は、例えば、ｋｇ体重当たり活性成分０．１ｍｇから２５ｍｇの範囲の投与量が通常、用いられる。しかしながら、経口投与が好ましい。例えば、人に経口投与することを目的とした処方は、通常、例えば活性成分が０．１ｍｇから２ｇ含まれる。
【０１９３】
投与経路および投与量計画についてのさらなる情報は、読者はＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；  Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０のＶｏｌｕｍｅ５中Ｃｈａｐｔｅｒ２５．３を参照されたい。
【０１９４】
先に定義される制癌治療は、単独の治療として適用してもよく、または、本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。この種の化学療法は、制癌剤の以下のカテゴリ−の一つ以上を含んでもよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタ−ド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソウレア）；代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビンおよび、５フルオロウラシルおよびテガフ−ルのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサ−ト、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアなどの葉酸代謝拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどのアントラサイクリン）；有糸分裂阻害薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、およびタキソールおよびタキソテールなどのタキソイド、およびポロキナーゼ阻害剤）；および、トポイソメラ−ゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトセシン）；などの、腫瘍内科学において用いられる、他の抗増殖性／抗悪性腫瘍薬およびそれらの組み合わせ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイオドキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗剤またはＬＨＲＨ作用剤（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、黄体ホルモン剤（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマタ−ゼ阻害薬（例えば、アナストロゾ−ル、レトロゾ−ル、ボラゾールおよびエクセメスタン）および、フィナステリドなどの５＊−還元酵素阻害剤などの細胞分裂阻害薬；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際公開第０１／９４３４１号）および、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾ−ル−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤または、ヘパラナーゼの抗体）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：例えば、この種の阻害剤は、成長因子抗体および成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ，Ｃ２２５］、および、Ｓｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ１１−２９で開示されるあらゆる増殖因子および増殖因子受容体抗体）を含み；この種の阻害剤はまた、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤を含み（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ  ７７４）および、６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブなどの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ（例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）のようなファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル阻害剤）、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナリングの阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ（インシュリン様増殖因子）受容体キナーゼの阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）および、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼの阻害剤を含む；
（ｖ）血管内皮成長因子の効果を阻害するような、血管新生抑制剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））および、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；国際公開第０１／３２６５１号中の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインド−ル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；国際公開第００／４７２１２号中の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；国際公開第９８／３５９８５号）、およびＳＵ１１２４８（スニチニブ；国際公開第０１／６０８１４号）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際公開第９７／２２５９６号、国際公開第９７／３００３５号、国際公開第９７／３２８５６号および国際公開第９８／１３３５４号で開示されているような化合物、および、他の機構により作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンａｖｂ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４などの血管損傷剤および、国際公開第ＷＯ９９／０２１６６号、国際公開第００／４０５２９号、国際公開第００／４１６６９号、国際公開第０１／９２２２４号、国際公開第０２／０４４３４号および国際公開第０２／０８２１３号で開示されている化合物；
（ｖｉｉ）ＩＳＩＳ２５０３など抗ｒａｓアンチセンスのような、例えば上記のターゲットを目的としたアンチセンス療法；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置換するためのアプローチ、シトシンデアミナ−ゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロ還元酵素を用いるようなＧＤＥＰＴ（遺伝子導入酵素プロドラッグ治療法）アプローチ、および、多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法に対する患者の許容量を増加させるためのアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ；および
（ｉｘ）例えば、インタ−ロイキン２、インタ−ロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入などの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるための生体外および生体内アプローチ、Ｔ細胞アネルギ−減少させるためのアプローチ、サイトカイン形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカイン形質移入腫瘍株細胞を用いるアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む、免疫治療アプローチ。
【０１９５】
本発明のこの態様によると、共同して行う癌治療のために、先に定義されているような追加的な抗腫瘍物質と共に、先に定義された式（Ｉ）の化合物を含有する医薬製品が提供される。
【０１９６】
上記の他の医薬組成物、方法、工程、使用および薬剤製造の特徴において、ここに記載されている本発明の化合物の別の実施例もまた適用される。
実施例
本発明は、以下の実施例において、例示され、一般的に：
（ｉ）操作は、周囲温度で、すなわち１７〜２５℃の範囲で、また、特に明記しない限り窒素またはアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行われ；
（ｉｉ）一般に、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／または分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で反応の追跡を行い；示された反応時間は、必ずしも達成できる最小の時間であるというわけではなく；
（ｉｉｉ）必要な場合は、有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥され、後処理手順を従来の層分離技術を用いて行い、蒸発は、真空下の回転蒸発またはＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−４／ＥＺ−２によって行われ；
（ｉｖ）示されている収率は、必ずしも達成できる最大値であるというわけではなく、必要な場合は、もしより多い反応生成物が必要とされれば反応は繰り返され；
（ｖ）一般的に、式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／またはマススペクトル技術により確認され；エレクトロスプレ−・マススペクトル・データは、陽イオンデータおよび陰イオンデータの両方を取得するＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤまたはＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／マススペクトルメーターを用いて得られ、通常、親構造体に関するイオンだけが報告され；プロトンＮＭＲ化学シフト値は、３００ＭＨｚの場の強度で作動しているＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ３００スペクトルメーター、または４００ＭＨｚで作動しているＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ４００を用いて、デルタ・スケールで測定された。特に明記しない限り、ＮＭＲスペクトルは、ｄ６−ジメチルスルホキシドの４００ＭＨｚで取得された。以下の省略形：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広；が使われており；
（ｖｉ）特に明記しない限り、不斉の炭素原子および／または硫黄原子を含んでいる化合物は分割されておらず；
（ｖｉｉ）中間体は必ずしも完全には精製されるというわけではなく、しかし、それらの構造および純度はＴＬＣ、分析用ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）および／またはＮＭＲ分析により評価され；
（ｖｉｉｉ）特に明記しない限り、カラムクロマトグラフィ−（フラッシュ様式（ＦＣＣ）による）、および、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ｓｉｌｉｃａ（Ａｒｔ．９３８５）またはＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ（４０〜６３μｍシリカ、１２〜１２０ｇ重量）で、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍを用いて行った。
【０１９７】
（ｉｘ）分取用ＨＰＬＣは、例えば、Ｗａｔｅｒｓ  ‘Ｘｔｅｒｒａ’または‘ＸＢｒｉｄｇｅ’分取用逆相カラム（５μｍシリカ、１９ｍｍ径、１００ｍｍ長）、またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  “Ｇｅｍｉｎｉ”または‘ＡＸＩＡ’分取用逆相カラム（５μｍシリカ、１１０Ａ、２１．１ｍｍ径、１００ｍｍ長）などのＣ１８逆相シリカで、溶出剤として、例えば、１％ギ酸または１％水性ＮＨ４ＯＨ（ｄ＝０．８８）を溶媒Ａとしてアセトニトリルを溶媒Ｂとした漸減的極性混合物を用いて行い；以下の分取用ＨＰＬＣ法のいずれかを用いた：
方法Ａ：９．５分間、毎分２５ｍＬ、混合物中の溶媒ＡおよびＢが８５：１５から５：９５である溶媒勾配。
方法Ｂ：９．５分間、毎分２５ｍＬ、混合物中の溶媒ＡおよびＢ混合物が６０：４０から５：９５である溶媒勾配。
【０１９８】
（ｘ）以下の分析用ＨＰＬＣ法が、用いられ；一般的に、逆相シリカは一分あたり約１ｍＬの流量で用いられ、エレクトロスプレー・マススペクトロメーターおよび２５４ｎｍ波長のＵＶ吸収により検出され；各方法において溶媒Ａは水、溶媒Ｂはアセトニトリルで；以下のカラムと溶媒混合物が用いられた：
分析用ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカで、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  “Ｇｅｍｉｎｉ”分取用逆相カラム（５μｍシリカ、１１０Ａ、２ｍｍ径、５０ｍｍ長）で、溶出剤として、例えば、水（０．１％ギ酸または０．１％アンモニア含む）を溶媒Ａとしてアセトニトリルを溶媒Ｂとした漸減的極性混合物を用いて行い；以下の分析用ＨＰＬＣ法が用いられ：
４分間、毎分およそ１ｍＬ、混合物中の溶媒ＡおよびＢ混合物が９５：５から５：９５である、溶媒勾配。
【０１９９】
（ｘｉ）ある化合物が、例えば一塩酸塩または二塩酸塩などの酸付加塩として得られた場合、塩の化学量論は、化合物中の塩基性の基の数および性質に基づき、塩の正確な化学量論は通常、例えば元素分析デ−タの手段によっては、決定されず；
（ｘｉｉ）反応がマイクロ波の使用に及ぶ場合、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅが用いられ；
（ｘｉｉｉ）ＳＣＸまたはＳＣＸ−２カラムに関しては、これはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｄｙｆｆｒｙｎ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，Ｈｅｎｇｅｏｄ，Ｍｉｄ  Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，ＵＫ，ＣＦ８２  ７ＲＪの製造業者の指示によって用いられる、塩基性化合物の吸着のための「イオン交換」抽出カ−トリッジ、すなわち、ベンゼンスルホン酸系の強陽イオン交換吸着剤を含んでいるポリプロピレン管を意味する。
【０２００】
（ｘｉｖ）以下の省略形が、使われている：
【０２０１】
【表１】
2010536841.tif 000020
【０２０２】
実施例１：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
２−クロロ−９−シクロペンチル−７−メチル−プリン−８−オン（方法４）（０．１５ｇ）、４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド（フラグメント４、国際公開第０６／０１８２２０号の４４ページ）（０．１６ｇ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．２８ｇ）を含む４−メチル−２−ペンタノ−ル（１０ｍＬ）の溶液を、１２５℃で１６時間、その後１４５℃で３時間加熱した。冷却した混合物を、ＳＣＸ−２カラムに充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。真空濃縮によって粘性物質を得、それを２％ＭｅＯＨのＤＣＭに溶解し、そして、２〜２０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出するシリカパッドを通して精製し、黄色粘性物質を得た。少量のＤＣＭを含むジエチルエーテルでの粉砕により、オフホワイトの固体として標題化合物（７５ｍｇ、２６％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．６４（４Ｈ、ｍ）、１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．９５（４Ｈ、ｍ）、２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．２１（５Ｈ、ｍ）、２．８４（２Ｈ、ｍ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、４．７８（１Ｈ、ｍ）、７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｓ）、８．４０（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋４８０；ＥＡＡ：０．６２２；ＥＡＡ２：０．０６４６。
【０２０３】
実施例２：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メチルベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３−メチルベンゼンスルホンアミド（０．０７５ｇ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（０．１ｇ）および２−クロロ−９−シクロペンチル−７−メチル−プリン−８−オン（方法４、０．０７５ｇ）を含む４−メチル−２−ペンタノ−ル（１．５ｍＬ）の混合物を、２００℃で５分間、マイクロ波で加熱し、室温まで冷却した。この反応を同一のスケ−ルで、４−メチル−２−ペンタノ−ルの代わりに、１−ブタノ−ル（１．５ｍＬ）を使用して繰り返した。これらを合わせた反応混合物を、ＳＣＸで、２ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨで溶出して精製し、着色粘性物質を得た。この粘性物質を逆相塩基性ＨＰＬＣで精製し、無色固体として標題化合物（０．０５ｇ、２１％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．６９−１．７５（２Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０５（４Ｈ、ｍ）、２．２６−２．３１（２Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．４１（３Ｈ、ｓ）、４．７０（２Ｈ、ｓ）、４．７９−４．８８（１Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．７７−７．７９（１Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋４０３；ＥＡＡ：１．２８；ＥＡＡ２：０．０１６６。
【０２０４】
実施例３：９−シクロペンチル−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリン（０．０５６ｇ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（０．１ｇ）および２−クロロ−９−シクロペンチル−７−メチル−プリン−８−オン（方法４、０．０７５ｇ）を含む４−メチル−２−ペンタノ−ル（１ｍＬ）の混合物を、２００℃で５分間、マイクロ波で加熱し、室温まで冷却した。この反応を同一のスケ−ルで、４−メチル−２−ペンタノ−ルの代わりに、１−ブタノ−ル（１．５ｍＬ）を溶媒として繰り返した。これらを合わせた反応混合物を、ＳＣＸで、２ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨで溶出して精製し、粘性物質を得た。シリカのＭＰＬＣにより、２％ＭｅＯＨを含むＤＣＭに続いて１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出、精製し、無色の粘性物質を得た。これをジエチルエーテル（１ｍＬ）で粉砕し、濾過し、乾燥させ、無色の固体として標題化合物（０．０２ｇ、１７％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．６８−１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．９８−２．０６（４Ｈ、ｍ）、２．２６−２．３２（２Ｈ、ｍ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、３．４２（３Ｈ、ｓ）、４．７９−４．９０（１Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ）、７．６５−７．６９（１Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｄ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）、８．８４（１Ｈ、ｔ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋４０６；ＥＡＡ２：０．１３１；ＳＣＡＡ：２．３。
【０２０５】
実施例３の上記手順を、溶媒としての４−メチル−２−ペンタノ−ルと共に適当なアニリンおよび２−クロロ−９−シクロペンチル−７−メチル−プリン−８−オン（方法４）を用いて繰り返した。但し、精製は逆相塩基性クロマトグラフィーで行った。これらの手順により、下記の実施例４〜２８の化合物が得られた：
実施例４：９−シクロペンチル−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
１Ｈ  ＮＭＲ：１．５５−１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．８２−１．９４（４Ｈ、ｍ）、２．１０−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．４７（４Ｈ、ｔ）、３．１１（４Ｈ、ｔ）、３．２９（３Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、４．６８（１Ｈ、五重線）、６．４８（１Ｈ、ｄｄ）、６．６４（１Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：４３８ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．２１３；ＥＡＡ２：０．０２２９；国際公開第０４／０８０９８０号の１３８ページ、化合物４６−３を用いて調製された。
【０２０６】
実施例５：９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
１Ｈ  ＮＭＲ：１．５２−１．７０（４Ｈ、ｍ）、１．８０−１．９８（６Ｈ、ｍ）、２．０６−２．２４（７Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．２９（３Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、４．２８  ４．３７（１Ｈ、ｍ）、４．６９（１Ｈ、五重線）、６．５３（１Ｈ、ｄｄ）、６．６３（１Ｈ、ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｓ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：４５３ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．０７１７；ＥＡＡ２：０．０１８；調製：国際公開第０４／０８０９８０号の１３７ページを参照。
【０２０７】
実施例６：９−シクロペンチル−２−［（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−アミノ］−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：４２５ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．３９６；ＥＡＡ２：０．０７８；調製：国際公開第０４／０４６１２０号の実施例２１を参照。
【０２０８】
実施例７：Ｎ−｛４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシフェニル｝メタンスルホンアミド
ｍ／ｚ：４３３ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．７１４；ＥＡＡ２：０．０３０７。
【０２０９】
実施例８：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ：１．５１−１．６１（２Ｈ、ｍ）、１．６７−１．７９（４Ｈ、ｍ）、１．８７−２．０６（６Ｈ、ｍ）、２．１７（３Ｈ、ｓ）、２．２０−２．２７（２Ｈ、ｍ）、２．７３（２Ｈ、ｄ）、３．６７−３．７５（１Ｈ、ｍ）、４．７５（１Ｈ、五重線）、７．４６（１Ｈ、ｄ）、７．５３（１Ｈ、ｔ）、７．７６−７．７９（１Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）、９．８１（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：４６８ＭＨ＋；ＥＡＡ：３．９０７；ＥＡＡ２：０．６３３；調製：方法８を参照。
【０２１０】
実施例９：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
ｍ／ｚ：３９７ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．３２８；ＥＡＡ２：０．０３２２；調製：国際公開第０６／０２１４５４号の９０ページ、１２８を参照。
【０２１１】
実施例１０：９−シクロペンチル−２−｛［２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−フェニル］アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：４３７ＭＨ＋；ＥＡＡ：１．０５；ＥＡＡ２：０．０１９４；調製：方法１０を参照。
【０２１２】
実施例１１：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］ベンゼンスルホンアミド
ｍ／ｚ：３８９ＭＨ＋；ＥＡＡ：９．６５；ＥＡＡ２：０．１６７。
【０２１３】
実施例１２：９−シクロペンチル−２−｛［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−フェニル］−アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：４４３ＭＨ＋；ＥＡＡ：１．１７；ＥＡＡ２：０．０１５２。
【０２１４】
実施例１３：９−シクロペンチル−７−メチル−２−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）−スルホニル］−フェニル｝アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：４７２ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．６２６；ＳＣＡＡ：３．７０。
【０２１５】
実施例１４：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ベンズアミド
ｍ／ｚ：５２０ＭＨ＋；ＥＡＡ：１．５６４；ＥＡＡ２：０．０６９７；調製：方法１１を参照。
【０２１６】
実施例１５：３−クロロ−４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
ｍ／ｚ：４８５、４８７のＭＨ＋；ＥＡＡ：３．２３；ＥＡＡ２：０．２３５；調製：方法１２を参照。
【０２１７】
実施例１６：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−ベンズアミド
ｍ／ｚ：５０９ＭＨ＋；ＥＡＡ：１．６８；ＥＡＡ２：０．３１３；調製：方法１３を参照。
【０２１８】
実施例１７：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２，５−ジフルオロベンズアミド
ｍ／ｚ：５０１ＭＨ＋；ＥＡＡ：９．２４；ＥＡＡ２：２．０１；調製：方法１５を参照。
【０２１９】
実施例１８：２−｛［２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−９−シクロペンチル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．６２−１．６９（２Ｈ、ｍ）、１．９０−２．０８（４Ｈ、ｍ）、２．２３−２．３１（２Ｈ、ｍ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、２．５８（４Ｈ、ｔ）、３．１７（４Ｈ、ｔ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、４．７６−４．８５（１Ｈ、ｍ）、６．８６（１Ｈ、ｄｄ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、７．１１（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：４４２、４４４ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．２４９；ＥＡＡ２：０．０１４８；調製：方法１７を参照。
【０２２０】
実施例１９：９−シクロペンチル−７−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．６８−１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．９８−２．０６（４Ｈ、ｍ）、２．２６−２．３２（２Ｈ、ｍ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、３．４２（３Ｈ、ｓ）、４．７９−４．９０（１Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ）、７．６５−７．６９（１Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｄ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）、８．８４（１Ｈ、ｔ）；ｍ／ｚ：４０６ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．５０４；ＥＡＡ２：０．０４０３。
【０２２１】
実施例２０：９−シクロペンチル−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−フェニル］アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
１Ｈ  ＮＭＲ：１．６２−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．９５−１．８２（４Ｈ、ｍ）、２．１７−２．０７（２Ｈ、ｍ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、２．４８−２．４４（３Ｈ、ｍ）、２．６４−２．５９（３Ｈ、ｍ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．４５（２Ｈ、ｔ）、３．５４−３．４９（２Ｈ、ｍ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、４．６７（１Ｈ、五重線）、６．２４（１Ｈ、ｄ）、６．３３（１Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、ｍ／ｚ：４５２ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．２４９；ＥＡＡ２：０．０３９５；調製：国際公開第０６／０２１５４８号の１７ページを参照。
【０２２２】
実施例２１：９−シクロペンチル−２−｛［２−エトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−フェニル］アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
１Ｈ  ＮＭＲ：１．３０（３Ｈ、ｔ）、１．６３−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．９３−１．８２（４Ｈ、ｍ）、２．１８−２．０７（２Ｈ、ｍ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．４７−２．４３（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．６０（２Ｈ、ｍ）、３．２９（３Ｈ、ｓ）、３．４３（３Ｈ、ｔ）、３．５２−３．４７（３Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｑ）、４．６７（１Ｈ、五重線）、６．２４（１Ｈ、ｄ）、６．３３（１Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：４６６ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．３８４；ＥＡＡ２：０．０４７３；調製：方法１９を参照。
【０２２３】
実施例２２：９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）−アミノ］−フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
１Ｈ  ＮＭＲ：１．４４−１．３２（２Ｈ、ｍ）、１．６３−１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．９３−１．８１（６Ｈ、ｍ）、２．０２（２Ｈ、ｔ）、２．１４−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．１７（３Ｈ、ｓ）、２．７７−２．６７（３Ｈ、ｍ）、３．２９（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、４．６６（１Ｈ、五重線）、５．１５（１Ｈ、ｄ）、６．１３（１Ｈ、ｄ）、６．３１（１Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：４５２ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．３１７；ＥＡＡ２：０．１１８；調製：国際公開第０６／０２１５４８号の２２ページを参照。
【０２２４】
実施例２３：９−シクロペンチル−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−エトキシフェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
１Ｈ  ＮＭＲ：１．３３（３Ｈ、ｔ）、１．６７−１．４５（６Ｈ、ｍ）、１．９４−１．８０（６Ｈ、ｍ）、２．２６−２．１０（８Ｈ、ｍ）、２．６２（２Ｈ、ｔ）、３．２９（３Ｈ、ｓ）、３．６３（２Ｈ、ｄ）、４．０８（１Ｈ、ｑ）、４．７０（１Ｈ、五重線）、６．４８（１Ｈ、ｄ）、６．６２（１Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：４８０ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．７０３；ＥＡＡ２：０．０７５６；調製：方法２１を参照。
【０２２５】
実施例２４：９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）−オキシ］−フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
１Ｈ  ＮＭＲ：１．６４−１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．９３−１．８２（４Ｈ、ｍ）、２．１８−２．０７（２Ｈ、ｍ）、２．２２−２．４１（６Ｈ、ｍ）、２．６９−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．８２−２．７６（１Ｈ、ｍ）、３．２９（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、４．６８（１Ｈ、五重線）、４．８９−４．８３（１Ｈ、ｍ）、６．４３（１Ｈ、ｄ）、６．５６（１Ｈ、ｄ）、７．６１（１Ｈ、ｓ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：４３９ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．１５１；ＥＡＡ２：０．０１７３；調製：方法２３を参照。
【０２２６】
実施例２５：９−シクロペンチル−２−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−エトキシ−フェニル｝−アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
１Ｈ  ＮＭＲ：１．３４（３Ｈ、ｔ）、１．６６−１．５６（２Ｈ、ｍ）、１．９５−１．８３（４Ｈ、ｍ）、２．１８−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．２２（６Ｈ、ｓ）、２．６１（２Ｈ、ｔ）、３．２９（３Ｈ、ｓ）、４．０３（２Ｈ、ｔ）、４．０８（２Ｈ、ｑ）、４．７０（１Ｈ、五重線）、６．５０（１Ｈ、ｄ）、６．６１（１Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：４４１ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．１４９；ＥＡＡ２：０．０２８９；調製：方法２５を参照。
【０２２７】
実施例２６：９−シクロペンチル−２−（｛２−エトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）−オキシ］−フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
１Ｈ  ＮＭＲ：１．３３（３Ｈ、ｔ）、１．６８−１．５７（４Ｈ、ｍ）、１．９５−１．８３（６Ｈ、ｍ）、２．２０−２．１０（７Ｈ、ｍ）、２．６４−２．５７（２Ｈ、ｍ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、４．０７（２Ｈ、ｑ）、４．３４−４．２７（１Ｈ、ｍ）、４．６９（１Ｈ、五重線）、６．５２（１Ｈ、ｄ）、６．６１（１Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：４６７ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．０５０９；ＥＡＡ２：０．０２６；調製：方法２７を参照。
【０２２８】
実施例２７：９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチル］フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
１Ｈ  ＮＭＲ：１．６８−１．５７（２Ｈ、ｍ）、１．９６−１．８５（４Ｈ、ｍ）、２．２３−２．１１（５Ｈ、ｍ）、２．３８−２．２７（４Ｈ、ｍ）、２．４８−２．４０（５Ｈ、ｍ）、２．７２−２．６５（３Ｈ、ｍ）、３．２７（３Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、４．７１（１Ｈ、五重線）、６．７７（１Ｈ、ｄ）、６．９１（１Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：４６６ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．２８８；ＥＡＡ２：０．０２４１；調製：方法３０を参照。
【０２２９】
実施例２８：９−シクロペンチル−２−｛［２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−フェニル］アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
１Ｈ  ＮＭＲ：１．７１−１．４９（７Ｈ、ｍ）、１．９３−１．７７（６Ｈ、ｍ）、２．１５−２．０４（５Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｄ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、４．６５（１Ｈ、五重線）、６．７２（１Ｈ、ｄ）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：４３７ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．０５５４；ＥＡＡ２：０．０１４３；調製：方法３４を参照。
【０２３０】
実施例２９：９−シクロペンチル−７−エチル−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−クロロ−９−シクロペンチル−７−エチル−プリン−８−オン（方法５）（０．１ｇ）、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（国際公開第０４／０８０９８０号、１３８ページの化合物４６−３）（０．１６ｇ）および４−トルエンスルホン酸（０．１３ｇ）を含む２−プロパノ−ル（２ｍＬ）の溶液を、１９０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。冷却後、この混合物を真空濃縮し、ＦＣＣで、０〜５％の（ＭｅＯＨ：濃ＮＨ３水溶液＝１０：１）を含むＤＣＭを用いて精製し、淡黄色泡状物質として標題化合物（０．０５ｇ、３１％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．３４（３Ｈ、ｔ）、１．６８（２Ｈ、ｍ）、２．３３（２Ｈ、ｍ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、２．６０（４Ｈ、ｍ）、３．１７（４Ｈ、ｍ）、３．８７（２Ｈ、ｑ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、４．８１（１Ｈ、ｔｔ）、６．５５（１Ｈ、ｄｄ）、６．５７（１Ｈ、ｓ）、７．３０（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋４５３；ＥＡＡ：０．２２０；ＥＡＡ２：０．０５３８。
【０２３１】
実施例２９に記載されている手順を、適当なアニリンおよび２−クロロ−９−シクロペンチル−７−エチル−プリン−８−オン（方法５）を用いて繰り返した。このことにより合成される化合物は実施例３０〜３４として以下に示される。また、必要なアニリン出発物質も示した。さらに、実施例３０はＲＰＨＰＬＣで精製し、実施例３２はシリカのフラッシュ・クロマトグラフィーで、３０〜５０％ＥｔＯＡｃを含むイソ−ヘキサンで溶出して、精製した。
【０２３２】
実施例３０：９−シクロペンチル−７−エチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）−オキシ］フェニル｝アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．３４（３Ｈ、ｔ）、１．６９（２Ｈ、ｍ）、１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．０１（６Ｈ、ｍ）、２．２７（２Ｈ、ｍ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、２．３３（２Ｈ、ｍ）、２．７１（２Ｈ、ｍ）、３．８８（５Ｈ、ｍ）、４．２６（１Ｈ、ｔｔ）、４．８２（１Ｈ、ｔｔ）、６．５２（１Ｈ、ｄｄ）、６．５３（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、８．２４（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：４６７ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．０９１３；ＥＡＡ２：０．０１０８；調製：国際公開第０４／０８０９８０号の１３７ページを参照。
【０２３３】
実施例３１：４−［（９−シクロペンチル−７−エチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．３６（３Ｈ、ｔ）、１．７２（２Ｈ、ｍ）、２．０３（４Ｈ、ｍ）、２．３３（２Ｈ、ｍ）、３．０３（３Ｈ、ｄ）、３．９０（２Ｈ、ｑ）、３．９９（３Ｈ、ｓ）、４．８４（１Ｈ、ｔｔ）、６．０８（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、８．５６（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：４１１ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．３７１；ＥＡＡ２：０．０１６４；調製：国際公開第０６／０２１４５４号の９０ページ、Ｉ２８を参照。
【０２３４】
実施例３２：９−シクロペンチル−７−エチル−２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）−フェニル］−アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．３７（３Ｈ、ｔ）、１．７３（２Ｈ、ｍ）、２．０４（４Ｈ、ｍ）、２．３２（２Ｈ、ｍ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、３．９２（２Ｈ、ｑ）、４．０２（３Ｈ、ｓ）、４．８５（１Ｈ、ｔｔ）、７．３９（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：４３２ＭＨ＋；ＥＡＡ：１．３３；ＥＡＡ２：０．０２４５；調製：国際公開第９９／６４４１５号の１４６ページ、実施例１４６を参照。
【０２３５】
実施例３３：４−［（９−シクロペンチル−７−エチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．６９（３Ｈ、ｍ）、１．８７（２Ｈ、ｄｄｄｄ）、２．０１（６Ｈ、ｍ）、２．３０（７Ｈ、ｍ）、２．７３（２Ｈ、ｍ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、４．２８（１Ｈ、ｄｄｄｄ）、４．７６（２Ｈ、ｓ）、４．８１（１Ｈ、ｔｔ）、６．５２（１Ｈ、ｄｄ）、６．５４（１Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：４９５ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．３９８；ＥＡＡ２：０．０３８２；調製；国際公開第０６／０１８２２０号の４４ページ、フラグメント４を参照。
【０２３６】
実施例３４：４−［（９−シクロペンチル−７−エチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］ベンゼンスルホンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ：１．２６（３Ｈ、ｔ）、１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．９７（４Ｈ、ｍ）、２．２３（２Ｈ、ｍ）、３．８６（２Ｈ、ｑ）、４．７６（１Ｈ、ｔｔ）、７．１３（２Ｈ、ｓ）、７．７１（２Ｈ、ｄ）、７．９１（２Ｈ、ｄ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）、９．７６（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：４０３；ＥＡＡ：１．０４；ＥＡＡ２：０．０９６３。
【０２３７】
実施例２９に記載されている手順を、適当なアニリンおよび、２−クロロ−９−シクロペンチル−７−エチル−プリン−８−オン（方法５）の代わりに２−（２−クロロ−９−シクロペンチル−８−オキソ−プリン−７−イル）アセトニトリルを（方法６）を用いて繰り返し、実施例３５〜３８の化合物を得た。必要なアニリン出発物質は、示されているとおりに調製することができる。実施例３５および実施例３６のための追加精製は、ジエチルエーテルからの結晶化によって、また、実施例３７についてはＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンからの結晶化によって行われた。
【０２３８】
実施例３５：［９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）−オキシ］−フェニル｝アミノ）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル］−アセトニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．３６（３Ｈ、ｔ）、１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．７２（２Ｈ、ｍ）、２．０４（６Ｈ、ｍ）、２．１７（２Ｈ、ｄｄｄ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、２．３３（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｍ）、３．９０（２Ｈ、ｑ）、３．９９（３Ｈ、ｓ）、４．００（１Ｈ、ｍ）、４．８５（１Ｈ、ｔｔ）、５．９１（１Ｈ、ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ）、７．４５（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、８．５６（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：４７９ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．０４７９；ＥＡＡ２：０．００８５７；調製：国際公開第０４／０８０９８０号の１３７ページを参照。
【０２３９】
実施例３６：（９−シクロペンチル−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミノ｝−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）アセトニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．７０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（４Ｈ、ｍ）、２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、２．６１（４Ｈ、ｍ）、３．１９（４Ｈ、ｍ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、４．７５（２Ｈ、ｓ）、４．８０（１Ｈ、ｔｔ）、６．５４（１Ｈ、ｄ）、６．５７（１Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：４６４ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．２１７；ＥＡＡ２：０．０２１６；調製：国際公開第０４／０８０９８０号の１３８ページ、化合物４６−３を参照。
【０２４０】
実施例３７：４−｛［７−（シアノメチル）−９−シクロペンチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
ｍ／ｚ：５０６ＭＨ＋；ＥＡＡ：０．５０１；ＥＡＡ２：０．０８３４；調製：国際公開第０６／０１８２２０号の４４ページ、フラグメント４を参照。
【０２４１】
実施例３８：４−｛［７−（シアノメチル）−９−シクロペンチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝ベンゼンスホンアミド
ｍ／ｚ：４１４ＭＨ＋；ＥＡＡ：１．５１；ＥＡＡ２：０．１３１。
【０２４２】
実施例３９：２−フルオロ−４−［（９−イソプロピル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド（方法８、０．１１ｇ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．１ｇ）を、２−クロロ−９−イソプロピル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（方法４２、７５ｍｇ）を含むｎ−ブタノ−ル（０．５ｍＬ）およびイソプロパノ−ル（０．５ｍＬ）の撹拌混合物に加えた。生じた混合物を、１８０℃で１０分間、マイクロ波で加熱した。この混合物を、ＳＣＸ−３カラムに充填して、ＭｅＯＨで洗浄した。カラムを、２ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨで溶出した。標題化合物を含んだ画分を真空濃縮した。ＲＰＨＰＬＣによる追加精製で、固体として、標題化合物（０．０９ｇ、４２％）を得た；ｍ／ｚ：ＭＨ＋４４２；ＥＡＡ２：２．４５５。
【０２４３】
実施例３９に記載されている手順を、適当なアニリンおよび２−クロロ−９−イソプロピル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（方法４２）を用いて繰り返した。このことにより合成された化合物を、実施例４０〜４８として以下に示す。
【０２４４】
実施例４０：４−［（９−イソプロピル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
ｍ／ｚ：４５４ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．３３８。
【０２４５】
実施例４１：４−［（９−イソプロピル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
ｍ／ｚ：３７１ＭＨ＋；ＥＡＡ２：７．１２６。
【０２４６】
実施例４２：９−イソプロピル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：４２７ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．０６８８。
【０２４７】
実施例４３：９−イソプロピル−２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］−フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：４１３ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．１１５。
【０２４８】
実施例４４：９−イソプロピル−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：４１２ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．１１９。
【０２４９】
実施例４５：２−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：４２６ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．１０９。
【０２５０】
実施例４６：２−｛［２−エトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：４２６ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．１４４。
【０２５１】
実施例４７：９−イソプロピル−２−｛［２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］−アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：４１１ＭＨ＋；ＥＡＡ：５．６５。
【０２５２】
実施例４８：９−イソプロピル−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：４２６ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．１３６。
【０２５３】
実施例４９：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ安息香酸
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．４２ｇ）を、２−クロロ−９−シクロペンチル−７−メチル−プリン−８−オン（方法４、０．９５ｇ）およびメチル４−アミノ−３−メトキシベンゾア−ト（０．６８ｇ）を含む４−メチル−２−ペンタノ−ル（１５ｍＬ）に加えた。生じた懸濁液を、マイクロ波反応器で、１６０℃、１時間、加熱した。この粗混合物を、２ＭのＮａＯＨ水溶液（４５ｍＬ）に攪拌し、還流で１６時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を加え、生じた混合物を１時間還流した。次にこの混合物を、真空濃縮し、水（１５０ｍＬ）に希釈して、生じた混合物を還流で加熱した。酢酸（２０ｍＬ）をゆっくり加え、この混合物を室温まで冷却させた。形成された固体を濾過によって集め、水、続いてジエチルエーテルで洗浄した。固体をＰ２Ｏ５で乾燥し、ベ−ジュ色固体として標題化合物（２．５９ｇ、６０％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．６７（２Ｈ、ｍ）、１．９４（４Ｈ、ｍ）、２．２０（２Ｈ、ｍ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、４．７５（１Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｄ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋３８４；ＥＡＡ２：０．０７２４。
【０２５４】
実施例５０：９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（０．０８３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸（実施例４９、０．０７７ｇ）を含むトリエチルアミン（０．０４０ｇ）およびＤＭＡ（１．００ｍＬ）の懸濁液に、室温において加えた。２０分後、１−メチルピペラジン（０．０３０ｇ）を加え、この混合物を１６時間撹拌した。その後、この混合物を、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に続いて０．５ＭのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。形成された固体を、濾過により分離した。この固体を水で洗浄して、Ｐ２Ｏ５で真空乾燥し、ベ−ジュ色固体として標題化合物（０．０７２ｇ、７７％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．６４（２Ｈ、ｍ）、１．９２（４Ｈ、ｍ）、２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．２１（３Ｈ、ｓ）、２．３３（４Ｈ、ｓ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、３．５２（４Ｈ、ｓ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、４．７４（１Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋４６６；ＥＡＡ２：０．０６０３。
【０２５５】
実施例５０に記載されている手順を、適当なアミンおよび４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸（方法４９）を用いて繰り返した。ただし、追加精製をＲＰＨＰＬＣで行った。このことにより合成された化合物を、実施例５１〜６９として以下に挙げる。実施例６８および６９の合成において、適当なピロリジン化合物は、手順の間、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基で保護され、カップリングが成功した後、ＢＯＣ基は当業者に周知の標準的な条件の下で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および水を用いて除去された。
【０２５６】
実施例５１：９−シクロペンチル−２−［（２−メトキシ−４−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
１Ｈ  ＮＭＲ：１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．６５（４Ｈ、ｍ）、１．８０−２．００（６Ｈ、ｍ）、２．１４（３Ｈ、ｓ）、２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｍ）、３．２５−３．４０（８Ｈ、ｍ）、３．５０（４Ｈ、ｓ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、４．７４（１Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋５４９；ＥＡＡ２：０．１４８。
【０２５７】
実施例５２：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ：１．６７（２Ｈ、ｍ）、１．９８（６Ｈ、ｍ）、２．２０（２Ｈ、ｍ）、３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、４．０３（２Ｈ、ｔ）、４．７５（１Ｈ、ｍ）、６．９０（１Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｓ）、７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｓ）、８．３７（１Ｈ、ｔ）、８．４１（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋４９１；ＥＡＡ２：０．０４１２。
【０２５８】
実施例５３：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）メチル］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
ｍ／ｚ：５２２ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．２３１。
【０２５９】
実施例５４：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ：１．７０（４Ｈ、ｍ）、１．９３（４Ｈ、ｍ）、２．００−２．３０（１０Ｈ、ｍ）、２．９６（３Ｈ、ｓ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、４．７４（１Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：４８２ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．０３６２。
【０２６０】
実施例５５：９−シクロペンチル−２−［（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−カルボニル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：４８０ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．０１７５。
【０２６１】
実施例５６：９−シクロペンチル−２−（｛２−メトキシ−４−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−カルボニル］フェニル｝アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：５２０ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．０６７６。
【０２６２】
実施例５７：９−シクロペンチル−２−［（２−メトキシ−４−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−カルボニル｝フェニル）アミノ］−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：５１０ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．０３５６。
【０２６３】
実施例５８：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−メトキシベンズアミド
ｍ／ｚ：５０８ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．１３６。
【０２６４】
実施例５９：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド
ｍ／ｚ：５２４ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．０７４５。
【０２６５】
実施例６０：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド
ｍ／ｚ：４９４ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．１１４。
【０２６６】
実施例６１：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−３−メトキシベンズアミド
ｍ／ｚ：４８０；ＥＡＡ２：０．０５３６。
【０２６７】
実施例６２：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−メトキシベンズアミド
ｍ／ｚ：４６８ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．０５０９。
【０２６８】
実施例６３：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
ｍ／ｚ：４９４ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．０６６４。
【０２６９】
実施例６４：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
ｍ／ｚ：５０９ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．０６１１。
【０２７０】
実施例６５：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ：１．６３（２Ｈ、ｍ）、１．９３（４Ｈ、ｍ）、２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．９９（６Ｈ、ｓ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、４．７４（１Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：４１１ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．０２７。
【０２７１】
実施例６６：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ベンズアミド
ｍ／ｚ：５０８ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．１３２。
【０２７２】
実施例６７：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ：１．６７（２Ｈ、ｍ）、１．９５（４Ｈ、ｍ）、２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．２５（６Ｈ、ｓ）、２．４６（２Ｈ、ｍ）、３．３８（２Ｈ、ｍ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、４．７５（１Ｈ、ｍ）、７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｓ）、８．２８（１Ｈ、ｔ）、８．４０（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：４５４ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．１１９。
【０２７３】
実施例６８：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド
ｍ／ｚ：４５２ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．０６５３。
【０２７４】
実施例６９：４−［（９−シクロペンチル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ：１．６７（３Ｈ、ｍ）、１．９６（５Ｈ、ｍ）、２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．６４−３．０４（４Ｈ、ｍ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、４．３２（１Ｈ、ｍ）、４．７５（１Ｈ、ｍ）、７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｓ）、８．３９（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：４５２ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．０４１３。
【０２７５】
実施例７０：２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−９−ピペリジン−４−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３０４ｇ）を、２−クロロ−７−メチル−９−ピペリジン−４−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン ４−メチルベンゼンスルホナート（方法３８、０．１７６ｇ）および２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（国際公開第０４／０８０９８０号の１３８ページ、化合物４６−３、０．０８９ｇ）を含む４−メチル−２−ペンタノ−ル（３ｍＬ）の混合物に加えた。生じた懸濁液を、１６０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。冷却したこの溶液をデカントし、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、茶色の粘性物質として標題化合物（０．１４２ｇ、５７％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．９４（２Ｈ、ｍ）、２．２９（６Ｈ、ｓ）、２．６０（不明瞭、ｍ）、３．１２（６Ｈ、ｍ）、３．３５（不明瞭、ｍ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、４．５２（１Ｈ、ｍ）、６．５２（１Ｈ、ｍ）、６．６６（１Ｈ、ｄ）、７．１２（２Ｈ、ｄ）、７．４０（１Ｈ、ｓ）、７．４８（２Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＭＨ−４５３；ＥＡＡ２：５．３６。
【０２７６】
実施例２に記載されている手順を、溶媒の４−メチル−２−ペンタノ−ルと共に、適当なアニリンおよび２−クロロ−９−シクロペンチル−７−メチル−プリン−８−オン（方法４）を用いて、１５分間のマイクロ波加熱の下に繰り返した。ただし、精製は逆相塩基性クロマトグラフィーまたは分取用薄層クロマトグラフィーによって行った。これらの手順により、下記の実施例７１〜８０の化合物を得た：
実施例７１：２−［（４−ベンゾイルフェニル）アミノ］−９−シクロペンチル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：４１４ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．５８６。
【０２７７】
実施例７２：２−［（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−９−シクロペンチル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：４２９ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．０２７。
【０２７８】
実施例７３：９−シクロペンチル−２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：３５４ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．１０６。
【０２７９】
実施例７４：９−シクロペンチル−２−［（４−イソプロポキシフェニル）アミノ］−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：３６８ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．０２９１。
【０２８０】
実施例７５：９−シクロペンチル−７−メチル−２−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：４０２ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．５２３。
【０２８１】
実施例７６：９−シクロペンチル−７−メチル−２−｛［４−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：３７７ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．０１８３。
【０２８２】
実施例７７：９−シクロペンチル−７−メチル−２−［（４−ピペリジン−１−イルフェニル）アミノ］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：３９３ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．１０９。
【０２８３】
実施例７８：２−［（４−ベンジルフェニル）アミノ］−９−シクロペンチル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：４００ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．１９５。
【０２８４】
実施例７９：９−シクロペンチル−７−メチル−２−｛［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：３７６ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．０４５２。
【０２８５】
実施例８０：９−シクロペンチル−７−メチル−２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｍ／ｚ：３９５ＭＨ＋；ＥＡＡ２：０．１４。
【０２８６】
方法１：２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−アミン
シクロペンチルアミン（９．９ｍＬ）を含むＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１９．４ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１７．８ｍＬ）を含む乾燥ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の攪拌冷却（氷浴）溶液に、３０分以上かけて滴下しながら加えた。この混合物を、室温まで温め、その後１６時間攪拌した。この混合物を、水、１Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、その後乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空濃縮によって、赤茶色の固体として標題化合物（２４．９ｇ、１００％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．５０−１．８０（６Ｈ、ｍ）、２．００（２Ｈ、ｍ）、４．５０（１Ｈ、ｍ）、８．６０（１Ｈ、ｄ）、９．０１（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２４３、２４５（１×Ｃｌ）。
【０２８７】
方法２：２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−ピリミジン−４，５−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−アミン（方法１）（１．９５ｇ）を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の溶液を、５０℃に加熱された、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７．２２ｇ）を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の攪拌懸濁液に、滴下しながら加えた。添加の速度は、この混合物の温度が６０度以下に維持されるように調節した。その後、この混合物を、６０℃で１．５時間攪拌し、氷冷し、濃ＮＨ３水溶液を塩基性になるまでゆっくり添加した。形成された固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過液と洗浄液を合わせたものを、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて紫色の粘性物質として標題化合物（１．５ｇ、８８％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．４８（２Ｈ、ｍ）、１．５９（２Ｈ、ｍ）、１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．９８（２Ｈ、ｍ）、４．２４（１Ｈ、ｍ）、４．９２（２Ｈ、ｍ）、６．６３（１Ｈ、ｄ）、７．３７（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２１３、２１５（１×Ｃｌ）。
【０２８８】
方法３：２−クロロ−９−シクロペンチル−７Ｈ−プリン−８−オン
クロロギ酸フェニル（２１．１ｇ）を、２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−ピリミジン−４，５−ジアミン（方法２）（１９．１ｇ）およびＮａＨＣＯ３（２２．７ｇ）を含むＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物の冷却（氷浴）懸濁液に、２０分以上かけて滴下しながら加えた。３０分攪拌後、この反応混合物を３０分以上かけて室温まで温め、その後７０℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、１ＭのＨＣｌ、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。この溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。ＦＣＣで０〜５０％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭ勾配を用いて精製し、オフホワイトの固体として標題化合物（１２．４ｇ、５７％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．６３（２Ｈ、ｍ）、１．９３（４Ｈ、ｍ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）、４．７０（１Ｈ、ｍ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、１１．６０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２３７、２３９（１×Ｃｌ）。
【０２８９】
方法４：２−クロロ−９−シクロペンチル−７−メチル−プリン−８−オン
ヨードメタン（０．８６ｍＬ）を、２−クロロ−９−シクロペンチル−７Ｈ−プリン−８−オン（方法３）（３．０ｇ）を含むＤＭＡ（３０ｍＬ）の冷却（氷浴）溶液に、一度に加えた。ＮａＨ（０．５５ｇ）を少量ずつ加え、生じた混合物を５〜１０℃で３時間攪拌した。この混合物に、氷を慎重に加え、その後、水（１５０ｍＬ）を加え、イソヘキサン（３０ｍＬ）を加え撹拌した。生じた沈殿物を、濾過して集め、水、続いてイソヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（３．１５ｇ、９９％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．６５（２Ｈ、ｍ）、１．９３（４Ｈ、ｍ）、２．１２（２Ｈ、ｍ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、４．７３（１Ｈ、ｍ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２５３、２５５（１×Ｃｌ）。
【０２９０】
方法５：２−クロロ−９−シクロペンチル−７−エチル−プリン−８−オン
ヨードエタン（０．８６ｇ）を、２−クロロ−９−シクロペンチル−７Ｈ−プリン−８−オン（方法３、１．２ｇ）を含むＤＭＡ（１０ｍＬ）の冷却（氷浴）溶液に、一度に加えた。ＮａＨ（０．２２ｇ）を少量ずつ加え、生じた混合物を５〜１０℃で３時間攪拌し、さらに２０℃で１６時間攪拌した。この混合物に、氷を慎重に加え、次に水（５０ｍＬ）を加え、その後イソヘキサン（１０ｍＬ）を加え撹拌した。生じた沈殿物を、濾過して集め、水、続いてイソヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（１．０１ｇ、７５％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．２４（３Ｈ、ｔ）、１．６３（２Ｈ、ｍ）、１．９３（４Ｈ、ｍ）、２．１２（２Ｈ、ｍ）、３．８８（２Ｈ、ｑ）、４．７４（１Ｈ、ｍ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２６７、２６９（１×Ｃｌ）。
【０２９１】
方法６：２−（２−クロロ−９−シクロペンチル−８−オキソ−プリン−７−イル）アセトニトリル
２−ブロモアセトニトリル（０．６６ｇ）を、２−クロロ−９−シクロペンチル−７Ｈ−プリン−８−オン（方法３、１．２ｇ）を含むＤＭＡ（１０ｍＬ）の冷却（氷浴）溶液に、一度に加えた。ＮａＨ（０．２２ｇ）を少量ずつ加え、生じた混合物を５−１０℃で３時間攪拌し、さらに２０℃で１６時間攪拌した。この混合物を、５〜１０℃まで冷却した。この混合物に、追加の２−ブロモアセトニトリル（０．３３ｇ）およびＮａＨ（０．１１ｇ）を加え、室温でさらに３時間攪拌した。この混合物に、氷を慎重に加え、次に水（５０ｍＬ）を加え、その後イソヘキサン（１０ｍＬ）を加え撹拌した。生じた沈殿物を、濾過して集め、水、続いてイソヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（１．３２ｇ、９５％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．６５（２Ｈ、ｍ）、１．９４（４Ｈ、ｍ）、２．１２（２Ｈ、ｍ）、４．７５（１Ｈ、ｍ）、５．１５（２Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２７８、２８０（１×Ｃｌ）。
【０２９２】
方法７：２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−ニトロ−ベンズアミド
２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（３ｇ）、４−アミノ−１−メチルピペリジン（２．０３ｇ）、ＨＡＴＵ（６．７７ｇ）、ＤＩＰＥＡ（８．５ｍＬ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を混合し、室温で１８時間、撹拌した。この混合物を真空濃縮し、生じた残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配し、各層を分離した。水層を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で再抽出した。各有機層を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。０〜５％（２Ｍアンモニアを含むＭｅＯＨ）を含むＤＣＭの勾配を用いてＦＣＣで精製し、黄色の固体として標題化合物（２．６７ｇ、５９％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．８０（２Ｈ、ｍ）、２．２６（５Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｍ）、３．７４（１Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｍ）、８．０６（１Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｍ）、８．５４（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２８２。
【０２９３】
方法８：４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−ニトロ−ベンズアミド（方法７）（１．６２ｇ）、Ｐｄ−ｏｎ−Ｃ（０．１６ｇ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を混合し、２５℃、５バールの水素下で１６時間、攪拌した。触媒を濾過し、濾過液を濃縮し、茶色の固体を得て、これを、５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで粉砕した。生じた沈殿物を濾過して集め、真空乾燥させ、薄茶色の固体として標題化合物（０．５６ｇ、３９％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．７４（２Ｈ、ｍ）、１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．７６（３Ｈ、ｓ）、３．０９（２Ｈ、ｍ）、３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．９７（１Ｈ、ｍ）、５．８９（２Ｈ、ｓ）、６．３０（１Ｈ、ｍ）、６．３９（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｓ）、９．１１（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２５２。
【０２９４】
方法９：（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
ピロリジン（２．４５ｍＬ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）を、３−メトキシ−４−ニトロ−ベンゾイルクロリド（５．３ｇ）およびＤＩＰＥＡ（５．１４ｍＬ）を含むＴＨＦ（２５ｍＬ）の攪拌冷却（氷浴）溶液に、１０分以上かけて加えた。この混合物を室温まで温め、１６時間攪拌し、真空濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）続いて塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した後、静置後茶色の固体として標題化合物（５．９ｇ、９６％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．９０−２．０４（４Ｈ、ｍ）、３．４０（２Ｈ、ｔ）、３．６６（２Ｈ、ｔ）、３．９９（３Ｈ、ｓ）、７．１０−７．１４（１Ｈ、ｄｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）、７．８５（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２５１。
【０２９５】
方法１０：（４−アミノ−３メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
Ｐｄ−ｏｎ−Ｃ（０．５８ｇ）を、（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（方法９）（５．８ｇ）を含むＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）の溶液に加え、生じた混合物を、５バールの水素雰囲気下で１６時間、攪拌した。触媒を濾過して除き、ＥｔＯＨで洗浄し、濾過液を真空濃縮して、茶色の粘性物質として標題化合物（５．９ｇ、〜１００％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．９０（４Ｈ、ｍ）、３．５８（４Ｈ、ｍ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、４．４５（４Ｈ、ｍ）、６．６４（１Ｈ、ｄ）、７．０１（１Ｈ、ｄｄ）、７．０９（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２２１。
【０２９６】
方法１１：４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−ベンズアミド
ＨＡＴＵ（１２．５５ｇ）を、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（５．０２ｇ）、ｅｎｄｏ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（５．１ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１０．４ｍＬ）を含むＤＭＦ（１５０ｍＬ）の冷却（氷浴）混合物に分けて加えた。この反応混合物を、室温で１８時間攪拌し、溶媒を蒸発させて除いた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）の間で分配し、各層を分離した。有機層を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、油（１４ｇ）を得た。この油を、ＳＣＸ−２で、水、続いてＭｅＯＨで洗浄し、３．５ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨで溶出し精製して、半固形物質を得た。ジエチルエーテルで粉砕して、茶色の固体として標題化合物（４．８４ｇ、５３％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：０．８８−０．９６（１Ｈ、ｄ）、１．３８−１．５０（３Ｈ、ｍ）、１．８６−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．１０−２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、２．９２−３．００（２Ｈ、ｄ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、４．２２−４．３８（１Ｈ、ｍ）、５．１７（２Ｈ、ｓ）、６．５８−６．６２（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｓ）、７．３０（１Ｈ、ｓ）、７．６０−７．６４（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋３０４。
【０２９７】
方法１２：４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド
ＨＡＴＵ（６．３ｇ）を、４−アミノ−３−クロロ安息香酸（２．５７ｇ）、４−アミノ−Ｎ−メチル−ピペリジン（１．８８ｇ）およびＤＩＰＥＡ（５．２ｍＬ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の冷却（氷浴）混合物に分けて加えた。この混合物を、室温で１８時間攪拌し、真空濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。各有機画分を合わせて、塩水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、粘性物質を得た。ジエチルエーテルで粉砕して、薄茶色の固体として標題化合物（１．７８ｇ、４４％収率）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．５７−１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．７７−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．００−３．１０（２Ｈ、ｄ）、３．１５−３．５０（４Ｈ、ｍ）、３．７５−３．８８（１Ｈ、ｍ）、５．８５（２Ｈ、ｓ）、６．７５−６．８０（１Ｈ、ｄ）、７．５５−７．６０（１Ｈ、ｄｄ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）、７．９４−８．００（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２６８。
【０２９８】
方法１３：４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−ベンズアミド
４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（５．０ｇ）、ＨＡＴＵ（１３．５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１８．５ｍＬ）を、無水ＤＭＡ（１００ｍＬ）中に加え、２５分間攪拌した。ｅｎｄｏ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−オン（５．５ｇ）をこの混合物に加え、室温で１６時間攪拌した。この溶媒を真空で除き、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２を用いＭｅＯＨ洗浄と２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ溶出で半精製した。ＦＣＣで０〜１０％（２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）を含むＤＣＭを用いてさらに精製し、ＥｔＯＡｃで粉砕して、白色固体として、標題化合物（５．７ｇ、６１％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：０．９１（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、５．６０（ｂｓ、２Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２９２。
【０２９９】
方法１４：２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−ニトロ−ベンズアミド
１，５−ジフルオロ−４−ニトロ安息香酸（１ｇ）、４−アミノ−１−メチルピペリジン（０．６２ｇ）、ＨＡＴＵ（２．０５ｇ）、ＤＩＰＥＡ（２．５７ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、室温で１８時間攪拌し、真空濃縮した。生じた物質を、ＤＣＭと２ＭのＨＣｌ水溶液の間で分配し、両層を、ＳＣＸ−２カラムに充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、２ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨで溶出した。得られた物質を、ＦＣＣで０〜５％（２Ｍ  ＮＨ３を含むＭｅＯＨ）を含むＤＣＭの勾配を用いて精製し、黄色の固体として標題化合物（０．６３ｇ、４３％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋３００。
【０３００】
方法１５：４−アミノ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−ニトロ−ベンズアミド（方法１４、０．６３ｇ）、Ｐｄ−ｏｎ−Ｃ（０．０７ｇ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を混合し、２５℃、３バールの水素雰囲気下、１６時間攪拌した。触媒を濾過して除き、濾過液を真空濃縮し、黄色の固体として標題化合物（０．５５ｇ、９７％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．５８（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、６．４７（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２７０。
【０３０１】
方法１６：１−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
２−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（４．３ｇ）、１−メチルピペラジン（２．９９ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（５．５５ｍＬ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を、１６時間還流して加熱した。この混合物を真空濃縮して、残渣をＦＣＣで、最初にＤＣＭで、次に２．５〜１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭを用いて溶出して精製した。こうして、標題化合物を、黄色の固体として得た；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２５６。
【０３０２】
方法１７：２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン
１−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（方法１６、６．２ｇ）、氷酢酸（２００ｍＬ）および鉄粉（６．７７ｇ）の混合物を、室温で１時間、次に７５℃で１時間、攪拌した。この混合物を、真空濃縮した。生じた残渣を、水と混合して、濾過した。この濾過液を、ｐＨ１２まで塩基性にして、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄しながら珪藻土で濾過した。この濾過液をＤＣＭで抽出して、塩水で洗浄した。ＦＣＣで、最初にＤＣＭで、次に２〜２０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭを用いて溶出して精製し、茶色の油として標題化合物（４．４ｇ、８０％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：２．２０（３Ｈ、ｓ）、２．４２（４Ｈ、ｍ）、２．９４（４Ｈ、ｍ）、４．７８（２Ｈ、ｓ）、６．７２（２Ｈ、ｍ）、６．７８（２Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２２６。
【０３０３】
方法１８：１−（３−エトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１，４−ジアゼパン
１−メチルホモピペラジン（２．８２ｍＬ）を、２−エトキシ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（３．５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（６．５４ｍＬ）を含むＤＭＡ（１７．５ｍＬ）の攪拌溶液に加えた。この混合物を、１００℃で４時間加熱して、水（７５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。各有機画分を合わせて、塩水（３×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、粘性物質として標題化合物（５．０ｇ、９５％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．３７（３Ｈ、ｔ）、１．９４−１．８７（２Ｈ、ｍ）、１．９６（３Ｈ、ｓ）、２．６７（２Ｈ、ｔ）、３．５７（２Ｈ、ｔ）、３．６６−３．６３（２Ｈ、ｍ）、４．１８（２Ｈ、ｑ）、６．２７（１Ｈ、ｄ）、６．４２（１Ｈ、ｄｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）ｍ／ｚ：ＭＨ＋２８０。
【０３０４】
方法１９：２−エトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）アニリン
１−（３−エトキシ−４−ニトロフェニル）−４−メチル−１，４−ジアゼパン（方法１８、５ｇ）およびＰｄ−ｏｎ−Ｃ（０．２５ｇ）を含むＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の懸濁液を、水素雰囲気下で１６時間攪拌した。この混合物を濾過して、濾過液をＳＣＸで７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出して精製し、茶色の粘性物質として標題化合物（３．７６ｇ、８４％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．２５（３Ｈ、ｔ）、１．７９（２Ｈ、五重線）、２．１９（３Ｈ、ｓ）、２．４１−２．３７（２Ｈ、ｍ）、２．５４−２．５０（２Ｈ、ｍ）、３．３４−３．１６（６Ｈ、ｍ）、４．０２−３．８３（２Ｈ、ｍ）、６．０２（１Ｈ、ｄ）、６．１６（１Ｈ、ｓ）、６．４４（１Ｈ、ｄ）ｍ／ｚ：ＭＨ＋２５０。
【０３０５】
方法２０：１−（３−エトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
４−（ジメチルアミノ）ピペリジン（２．８９ｇ）を、２−エトキシ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（３．７９ｇ）およびＤＩＰＥＡ（７．１ｍＬ）を含むＤＭＡ（１７．５ｍＬ）の攪拌溶液に加えた。この混合物を、１００℃で４時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、ＳＣＸで７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出して精製し、黄色の固体として標題化合物（６．１０ｇ、１０２％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．３９（５Ｈ、ｍ）、１．８２（２Ｈ、ｄ）、２．１９（６Ｈ、ｓ）、２．３６（１Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｔ）、４．００（２Ｈ、ｄ）、４．１９（２Ｈ、ｑ）、６．５０（１Ｈ、ｄｄ）、６．５８（１Ｈ、ｄ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２９４。
【０３０６】
方法２１：１−（４−アミノ−３−エトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
１−（３−エトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（方法２０、６ｇ）およびＰｄ−ｏｎ−Ｃ（０．２５ｇ）を含むＥｔＯＨを、１バールの水素雰囲気下、室温で、１６時間攪拌した。この混合物を濾過して、濾過液を真空濃縮し、紫色の粘性物質として標題化合物（５．２ｇ、９７％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．０６（２Ｈ、ｔ）、１．３２（３Ｈ、ｔ）、１．５４−１．４２（２Ｈ、ｍ）、１．８０（２Ｈ、ｄ）、２．１６−２．０７（１Ｈ、ｍ）、２．１９（６Ｈ、ｓ）、３．５０−３．３６（２Ｈ、ｍ）、３．９７（２Ｈ、ｑ）、４．２３−４．１０（２Ｈ、ｍ）、６．３０（１Ｈ、ｄ）、６．４７（１Ｈ、ｄ）、６．５２（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２６４。
【０３０７】
方法２２：３−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−１−メチル−ピロリジン
１−メチルピロリジン−３−オール（４．９６ｇ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（２．２６ｇ）を、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（６．００ｇ）を含むトルエン（２５ｍＬ）およびＫＯＨ（５．９０ｇ）を含む水（２５ｍＬ）の攪拌混合物に加えた。この混合物を、６０℃で１８時間加熱し、その後、氷水（２５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）で希釈した。各層を分離した。有機画分を、水（２００ｍＬ）、飽和塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空濃縮し、ＦＣＣで０〜１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭを用いて精製して、黄色の粘性物質として標題化合物（７．７０ｇ、８７％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．７８（１Ｈ、ｍ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｍ）、２．７７（１Ｈ、ｍ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、５．０４（１Ｈ、ｍ）、６．６２（１Ｈ、ｄｄ）、６．７２（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２５３。
【０３０８】
方法２３：２−メトキシ−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ−アニリン
３−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチルピロリジン（方法２２、７．６ｇ）およびＰｄ−ｏｎ−Ｃ（０．７０ｇ）を含むＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）の懸濁液を、水素雰囲気下で４時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾過液を真空濃縮して、薄い赤色の液体として標題化合物（６．５０ｇ、９７％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．７２（１Ｈ、ｍ）、２．１９（１Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．３５（１Ｈ、ｍ）、２．５１（１Ｈ、ｍ）、２．６０（１Ｈ、ｍ）、２．７３（１Ｈ、ｍ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、４．２３（２Ｈ、ｓ）、４．７１（１Ｈ、ｍ）、６．２１（１Ｈ、ｄｄ）、６．３９（１Ｈ、ｄ）、６．５２（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２２３。
【０３０９】
方法２４：２−（３−エトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（５．０２ｍＬ）を、２−エトキシ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（４．６３ｇ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（１．６１ｇ）を含むトルエン（２０ｍＬ）および２５％ｗ／ｖＫＯＨ水溶液（２０ｍＬ）の混合物に加えた。生じた混合物を、８０℃で１６時間加熱し、次いで、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。生じた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。各有機画分を合わせて、水（２×５０ｍＬ）および塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。ＦＣＣで、５〜１０％（２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）を含むＤＣＭを用いて精製し、黄色の粘性物質として標題化合物（３．５０ｇ、５５％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．３５（３Ｈ、ｔ）、２．２３（６Ｈ、ｓ）、２．６５（２Ｈ、ｔ）、４．２０（４Ｈ、ｍ）、６．６６（１Ｈ、ｄｄ）、６．７９（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２５５。
【０３１０】
方法２５：４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−エトキシ−アニリン
２−（３−エトキシ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（方法２４、３．５ｇ）およびＰｄ−ｏｎ−Ｃ（０．２５ｇ）を含むＥｔＯＨ（３５ｍＬ）の懸濁液を、水素雰囲気下で１６時間攪拌した。この混合物を濾過して、濾過液を真空濃縮して、紫色の固体として標題化合物（３．０ｇ、９７％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．３３（３Ｈ、ｔ）、２．２１（６Ｈ、ｓ）、２．５７（２Ｈ、ｔ）、３．２４−３．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．９１（２Ｈ、ｔ）、３．９８（２Ｈ、ｑ）、６．２９（１Ｈ、ｄ）、６．４４（１Ｈ、ｄ）、６．５４（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２２５。
【０３１１】
方法２６：４−（３−エトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−１−メチル−ピペリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノ−ルアミンの代わりにＮ−メチル−４−ピペリジノールを用いて、方法２４と同様の手順で調製し、黄色の粘性物質として標題化合物（４．７２ｇ、６７％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．３５（３Ｈ、ｔ）、１．７１−１．６２（２Ｈ、ｍ）、２．００−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．２０（５Ｈ、ｍ）、２．６１（２Ｈ、ｍ）、４．２０（２Ｈ、ｑ）、４．５８（１Ｈ、ｓｅｐ．）、６．６８（１Ｈ、ｄｄ）、６．７６（１Ｈ、ｄ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２８１。
【０３１２】
方法２７：２−エトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］アニリン
標題化合物を、２−（３−エトキシ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（方法２４）を４−（３−エトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−１−メチル−ピペリジン（方法２６）に交換して方法２５と同様の手順で調製し、紫色の粘性物質として標題化合物（３．９４ｇ、９３％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．３２（３Ｈ、ｔ）、１．６２−１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．８９−１．８１（２Ｈ、ｍ）、２．２０−２．０６（５Ｈ、ｍ）、２．６２−２．５５（２Ｈ、ｍ）、３．９６（２Ｈ、ｑ）、４．１２−４．０３（１Ｈ、ｍ）、４．２１（２Ｈ、ｓ）、６．３３−６．２８（１Ｈ、ｍ）、６．４３（１Ｈ、ｄ）、６．５３（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２５１。
【０３１３】
方法２８：１−［（Ｅ）−２−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）エテニル］−４−メチル−ピペラジン
２−メトキシ−４−メチル−１−ニトロベンゼン（１２ｇ）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］メタンジアミン（ブレデレック試薬、３０ｍＬ）に溶解し、この混合物を１００℃で１８時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、残渣をｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルピペラジン（１４．４ｇ）をこの混合物に加え、１１０℃で６時間加熱した。その後この混合物を真空濃縮して、残渣をＤＭＥ（２２０ｍＬ）で粉砕した。生じた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、乾燥させた。この固体をＤＭＥから再結晶させ、濾過し、冷ＤＭＥおよびジエチルエーテルで洗浄した。濾過液を濃縮して、第２バッチ生成物を沈殿させ、これを最初のバッチと合わせて、固体として標題化合物（５．３４ｇ、２７％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ）２．２１（３Ｈ、ｓ）、２．３６（４Ｈ、ｔ）、３．２２（４Ｈ、ｔ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、５．３７（１Ｈ、ｄ）、６．８５（１Ｈ、ｄｄ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）。
【０３１４】
方法２９：１−［２−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．２３ｇ）を、１−［（Ｅ）−２−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）エテニル］−４−メチル−ピペラジン（方法２８、２．７７ｇ）を含むＤＭＥ（５０ｍＬ）および氷酢酸（２．６ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。３時間後、この混合物を真空濃縮し、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液を加えた。各層を分離して、水画分をＥｔＯＡｃで抽出した。各有機画分を合わせて、水、続いて塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。ＳＣＸ−２カラムで、水およびＭｅＯＨ洗浄に続いて７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ溶出で精製し、固体として標題化合物（２．２ｇ、７９％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ）２．１７（３Ｈ、ｓ）、２．３５（４Ｈ、ｓ）、２．４８（４Ｈ、ｓ）、２．５５（２Ｈ、ｔ）、２．８１（２Ｈ、ｔ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、６．９７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２８０。
【０３１５】
方法３０：２−メトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アニリン
１−［２−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン（方法２９、２．２ｇ）およびＰｄ−ｏｎ−Ｃ（０．３ｇ）を含むＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の懸濁液を、水素雰囲気下で４時間撹拌した。その後この混合物を濾過し、真空濃縮して、無色油として標題化合物（１．７ｇ、８７％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ）２．１７（３Ｈ、ｓ）、２．２４−２．６３（１２Ｈ、ｍ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、４．５４（２Ｈ、ｓ）、６．５２（２Ｈ、ｍ）、６．７０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２５０。
【０３１６】
方法３１：ベンジル４−［３−メトキシ−４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−アミノ］フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６６ｇ）を、ベンジル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１（１９），３７０５）（１７．１ｇ）および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシフェニル−ボロン酸ピナコールエステル（国際公開第００／０１７２０２号、６７ページの実施例１）（１０．２ｇ）を含むＤＭＥ（２１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２１０ｍＬ）の混合物に加えた。この混合物を、８０℃で１６時間加熱してから冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈した。各層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（１×２５０ｍＬ、１×３５０ｍＬ）で抽出した。各有機画分を合わせて、乾燥させ（ＮＡ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ＦＣＣで２０：８０〜３０：７０のＥｔＯＡｃ−イソヘキサンで精製し、淡黄色の液体として標題化合物（１１．８１ｇ、９５％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．４７（９Ｈ、ｓ）、２．４６−２．４８（２Ｈ、ｍ）、３．６１−３．６５（２Ｈ、ｍ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、４．０８−４．１２（２Ｈ、ｍ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、６．１３−６．１７（１Ｈ、ｍ）、６．９６−６．９８（１Ｈ、ｍ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、７．３２−７．４０（５Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｄ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋４３９。
【０３１７】
方法３２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］カルバメート
ベンジル４−［３−メトキシ−４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（方法３１、１１．８ｇ）およびＰｄ−ｏｎ−Ｃ（０．１ｇ）を含むＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）の懸濁液を、１００℃で、１０バールの水素雰囲気下、２０時間加熱した。この混合物を濾過し、真空濃縮して、無色の液体として標題化合物（８．４９ｇ、１００％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．６１−１．６５（２Ｈ、ｍ）、１．７４−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７４（３Ｈ、ｍ）、３．１２−３．１６（２Ｈ、ｍ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、６．７４−６．７６（１Ｈ、ｍ）、６．８５（１Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ；ＭＨ＋３０７。
【０３１８】
方法３３：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］カルバメート
ホルムアルデヒド（水中３７％質量）（２．３ｍＬ）、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７．０４ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）−フェニル］カルバメート（方法３２、７．８３ｇ）を含むＤＣＭ（２００ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。１６時間後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加え、各層を分離した。有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ＦＣＣで、２〜４％（７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ）を含むＤＣＭで精製して、無色の液体として標題化合物（６．０ｇ、７３％）を得、静置すると結晶化して白色固体を生じた；１Ｈ  ＮＭＲ：１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．６４−１．７３（４Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、２．４０−２．４３（１Ｈ、ｍ）、２．８４−２．８８（２Ｈ、ｄ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、６．７４−６．７７（１Ｈ、ｍ）、６．８７（１Ｈ、ｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋３２１。
【０３１９】
方法３４：２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）アニリン
４．０ＭのＨＣｌを含むジオキサン（１００ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］カルバメート（方法３３、５．９９ｇ）を含むＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に加え、この混合物を２０時間攪拌した。この混合物を真空濃縮して、生じた残渣をＭｅＯＨおよび水に溶解して、ＳＣＸ−２でＭｅＯＨ洗浄、７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ溶出で精製し、黄色の固体として標題化合物（４．２１ｇ、７０％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．７１−１．８０（４Ｈ、ｍ）、２．３４−２．４６（６Ｈ、ｍ）、３．０６−３．１０（２Ｈ、ｍ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、４．５１（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、６．５３−６．５８（２Ｈ、ｍ）、６．６７（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２２１。
【０３２０】
方法３５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（５．０１ｇ）を含むＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の溶液を、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（４．８５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３．３０ｇ）を含むＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）の攪拌溶液に、５℃で３０分以上かけて滴下して加えた。生じた混合物を、室温で１６時間攪拌した。この混合物を、水、１Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で順に洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、黄色の固体として標題化合物（８．９ｇ、９９％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．４１（９Ｈ、ｓ）、１．６１−１．７４（２Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８８（２Ｈ、ｍ）、２．７７−３．００（２Ｈ、ｍ）、３．９３−３．９７（２Ｈ、ｍ）、４．３３（１Ｈ、ｍ）、８．６７（１Ｈ、ｄ）、９．０３（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：３５６および３５８（１×Ｃｌ）。
【０３２１】
方法３６：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（方法３５、５．７ｇ）を含むＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の溶液を、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１４．３８ｇ）を含むＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物に、６０℃を維持しながら滴下して加えた。この混合物を６０℃で１時間攪拌した。この混合物を氷で冷却し、濃アンモニア水溶液を滴下して塩基性化した。形成された沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、粘性物質として標題化合物（１．３０ｇ、２５％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．３４（２Ｈ、ｍ）、１．４２（９Ｈ、ｓ）、１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．９０（２Ｈ、ｍ）、３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０４（１Ｈ、ｍ）、４．９１（２Ｈ、ｓ）、６．６０（１Ｈ、ｄ）、７．４０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋３２８および３３０（１×Ｃｌ）。
【０３２２】
方法３７：２−クロロ−Ｎ４−ピペリジン−４−イルピリミジン−４，５−ジアミン
クロロギ酸フェニル（０．７５ｍＬ）を含むＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−ピペリジン−１−カルボキシレート（方法３６、１．３０ｇ）を含むＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１．０ｇ）を含む水（１０ｍＬ）の冷却（氷浴）混合物に、滴下して加えた。この反応混合物を１時間以上かけて室温まで温め、その後温度をさらに２時間、７０℃まで上げた。この混合物を冷却後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水、次いで飽和塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗物質を得て、これをＦＣＣで０〜５０％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭで溶出して精製し、紫色の固体として標題化合物（０．８０ｇ、５７％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．４３（９Ｈ、ｍ）、１．７４（２Ｈ、ｍ）、２．２７（２Ｈ、ｍ）、２．８７（２Ｈ、ｍ）、４．０８（２Ｈ、ｍ）、４．３８（１Ｈ、ｍ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：３５２および３５４（１×Ｃｌ）。
【０３２３】
方法３８：２−クロロ−７−メチル−９−ピペリジン−４−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン４−メチルベンゼンスルホナート
ヨードメタン（０．１６ｍＬ）を、２−クロロ−Ｎ４−ピペリジン−４−イルピリミジン−４，５−ジアミン（方法３７、０．８ｇ）を含むＤＭＡ（５ｍＬ）の冷却（氷浴）溶液に、不活性雰囲気下で、一度に加えた。ＮａＨ（０．１ｇ）を少量ずつ加え、この混合物を５〜１０℃で３時間攪拌した。この混合物を氷、次いで水（２５ｍＬ）で慎重にクエンチした。イソヘキサン（２５ｍＬ）を加えた。沈殿物を生成した。この沈殿物を濾過して集め、水、次いでイソヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、ベ−ジュ色の固体を得た。この固体を、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．３８ｇ）を含むＴＨＦ（０．５ｍＬ）に加えて、室温で３日間攪拌した。この混合物を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈して、濾過した。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、ベージュ色の固体として標題化合物（０．３３０ｇ、７５％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、２．５８（２Ｈ、ｍ）、３．１４（２Ｈ、ｍ）、３．３９（３Ｈ、ｓ）、３．４４（２Ｈ、ｍ）、４．６０（１Ｈ、ｍ）、７．１２（２Ｈ、ｄ）、７．４９（２Ｈ、ｄ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）、８．３５−８．７７（２Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２６８、２７０（１×Ｃｌ）。
【０３２４】
方法３９：２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−ニトロピリミジン−４−アミン
方法１と同様の手順（シクロペンチルアミンの代わりに、イソプロピルアミンを使用）を用いて、薄茶色の固体として標題化合物を調製した（２２．５７ｇ、９８％）；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−＝２１５；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．１２分。
【０３２５】
方法４０：２−クロロ−Ｎ４−イソプロピルピリミジン−４，５−ジアミン
方法２と同様の手順（２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−アミンの代わりに２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−ニトロピリミジン−４−アミン（方法３９）を使用）を用いて、紫色の粘性物質として標題化合物を調製した（１６．１ｇ、８９％）；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．２６（６Ｈ、ｄ）、２．０４−２．９７（２Ｈ、ｍ）、４．２９−４．３７（１Ｈ、ｍ）、４．９１（１Ｈ、ｓ）、７．５９（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋１８５、１８９（１×Ｃｌ）。
【０３２６】
方法４１：２−クロロ−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−クロロ−Ｎ４−イソプロピルピリミジン−４，５−ジアミン（方法４０、１６．０５ｇ）を、ＮａＨＣＯ３（２１．６７ｇ）および水（１００ｍＬ）と共にＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に加えて氷／塩浴で攪拌した。クロロギ酸フェニル（１６．１８ｍＬ）を、１０分以上かけて滴下して加え、この混合物を室温まで温めて一晩攪拌した。この混合物を７０℃で１．５時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた固体を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で粉砕して、濾過し、ＤＣＭで洗浄して、薄茶色の固体として標題化合物（９．１３ｇ、５０％）を得た。濾過液をＦＣＣで（０〜５０％のＥｔＯＡｃ）を含むＤＣＭで溶出して精製し、固体としてさらに標題化合物（１．７０ｇ、９％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：１．４８（６Ｈ、ｄ）、４．５０−４．６３（１Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、１１．５５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２１３、２１５（１×Ｃｌ）。
【０３２７】
方法４２：２−クロロ−９−イソプロピル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
方法４と同様の手順（２−クロロ−９−シクロペンチル−７Ｈ−プリン−８−オンの代わりに２−クロロ−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（方法４１）を使用）を用いて、固体として標題化合物を調製した（８．５ｇ、８７％）１Ｈ  ＮＭＲ：１．４８（６Ｈ、ｄ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、４．５５−４．６８（１Ｈ、ｍ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋２２７、２２９（１×Ｃｌ）。
【国際調査報告】
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