(57)【要約】  本発明は、イオンチャネルの強力なモジュレーターであり、したがってイオンチャネルの調節に反応するものまで様々な疾患又は障害の治療に対する貴重な候補であることが判明した、新規なケイ皮酸アミド誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのケイ皮酸アミド誘導体、そのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、又は医薬として許容可能なその付加塩
【化１】
2010513387.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホン酸、スルホン酸アルキルエステル、スルファモイル、アセトアミド、メチル−スルホニル−アミノ、フェニル−スルホニル−アミノ、Ｎ−メチル−スルホニル−カルボキサミド（メチル−スルホニル−アミノ−カルボニル）、Ｎ−フェニル−スルホニル−カルボキサミド（フェニル−スルホニル−アミノ−カルボニル）、トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ、トリフルオロメチル−アセチル−アミノ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル、テトラゾリル、テトラゾリル−メトキシ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル及びＮ−シアノ−カルボキサミドからなる群から選択される置換基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、又はフェニルを表し、このフェニルはハロ及び／又はトリフルオロメチルで場合によって置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ及び／又はフェニルを表すか、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している芳香環と一緒になって、ベンゾ縮合した炭素環式芳香環を形成し、
Ｒ’及びＲ”は、水素を表すか、又はそれらが結合している芳香環の炭素原子と一緒になって、インドリルと２Ｈ−クロメニルとから選択される二環式炭素環又は複素環を形成し、この２Ｈ−クロメニルは、オキソで場合によって置換されることにより２−オキソ−２Ｈ−クロメニル誘導体を形成していてもよい）。
【請求項２】
Ｒ１が、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホン酸、スルホン酸アルキルエステル、スルファモイル、アセトアミド、メチル−スルホニル−アミノ、フェニル−スルホニル−アミノ、Ｎ−メチル−スルホニル−カルボキサミド（メチル−スルホニル−アミノ−カルボニル）、Ｎ−フェニル−スルホニル−カルボキサミド（フェニル−スルホニル−アミノ−カルボニル）、トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ、トリフルオロメチル−アセチル−アミノ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル、テトラゾリル、テトラゾリル−メトキシ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル及びＮ−シアノ−カルボキサミドからなる群から選択される置換基を表す、請求項１に記載のケイ皮酸アミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が、ニトロ、アミノ、スルファモイル、アセトアミド、メチル−スルホニル−アミノ、フェニル−スルホニル−アミノ、Ｎ−メチル−スルホニル−カルボキサミド（メチル−スルホニル−アミノ−カルボニル）、Ｎ−フェニル−スルホニル−カルボキサミド（フェニル−スルホニル−アミノ−カルボニル）、トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ、トリフルオロメチル−アセチル−アミノ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル、テトラゾリル−メトキシ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル及びＮ−シアノ−カルボキサミドからなる群から選択される置換基を表す、請求項２に記載のケイ皮酸アミド誘導体。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ及び／又はトリフルオロメチルで場合によって置換されていてもよい、請求項１から３までのいずれか一項に記載のケイ皮酸アミド誘導体。
【請求項５】
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ及び／又はフェニルを表すか、又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している芳香環と一緒になって、ベンゾ縮合した炭素環式芳香環を形成する、請求項１から４までのいずれか一項に記載のケイ皮酸アミド誘導体。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している芳香環と一緒になって、ベンゾ縮合した炭素環式芳香環を形成する、請求項１から４までのいずれか一項に記載のケイ皮酸アミド誘導体。
【請求項７】
Ｒ’及びＲ”が、水素を表すか、又はそれらが結合している芳香環の炭素原子と一緒になって、インドリルと２Ｈ−クロメニルとから選択される二環式炭素環又は複素環を形成し、この２Ｈ−クロメニルは、オキソで場合によって置換されることにより２−オキソ−２Ｈ−クロメニル誘導体を形成してもよい、請求項１から６までのいずれか一項に記載のケイ皮酸アミド誘導体。
【請求項８】
Ｒ１がテトラゾリルを表し、
Ｒ２が、水素、ハロ、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニルを表し、
Ｒ３が、水素又はハロを表す、
請求項１に記載のケイ皮酸アミド誘導体。
【請求項９】
Ｒ１がテトラゾリルを表し、
Ｒ２が、水素、ハロ又は４−フルオロ−フェニルを表し、
Ｒ３が、水素又はハロを表し、
Ｒ４が水素を表し、
Ｒ５がハロを表し、
Ｒ’及びＲ”が、それらが結合している炭素原子及び芳香環と一緒になって、インドリルと２Ｈ−クロメニルとから選択される二環式炭素環又は複素環を形成し、この２Ｈ−クロメニルは、オキソで場合によって置換されることにより２−オキソ−２Ｈ−クロメニル誘導体を形成していてもよい、請求項１に記載のケイ皮酸アミド誘導体。
【請求項１０】
Ｒ１がテトラゾリルを表し、
Ｒ２が、水素又はハロを表し、
Ｒ３が、水素又はハロを表し、
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している芳香環と一緒になって、ベンゾ縮合した炭素環式芳香環を形成し、
Ｒ’及びＲ”が両方とも水素を表す、
請求項１に記載のケイ皮酸アミド誘導体。
【請求項１１】
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３−ニトロ−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−ブロモ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−アミド；
（Ｅ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４’−クロロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−ヨード−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
（Ｅ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリルアミド；
４−クロロ−２−（（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロイルアミノ）−安息香酸；
（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アクリルアミド；
４−クロロ−２−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−安息香酸；
（Ｅ）−Ｎ−（２−アセチルアミノ−５−クロロ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
４−クロロ−２−（（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロイルアミノ）−ベンゼンスルホン酸；
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−フェニル］−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−スルファモイル−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
２−（（Ｅ）−３−ビフェニル−４−イル−アクリロイルアミノ）−４−クロロ−ベンゼンスルホン酸；
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル−５−クロロ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
６−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メタンスルホニルアミノカルボニル−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
４，５−ジクロロ−２−（（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロイルアミノ）−ベンゼンスルホン酸；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−５−クロロ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
４−クロロ−２−（（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロイルアミノ）−ベンゾイルシアナミド；
４−クロロ−２−（（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロイルアミノ）−ベンゼンスルホン酸メチルエステル；
（Ｅ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；又は
（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アクリルアミド
である、請求項１に記載のケイ皮酸アミド誘導体又は医薬として許容可能なその付加塩。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１から１１までのいずれか一項に記載のケイ皮酸アミド誘導体、又は医薬として許容可能なその付加塩、又はそのプロドラッグを、１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物製造のための、請求項１から１１までに記載のケイ皮酸アミド誘導体又は医薬として許容可能なその付加塩の使用。
【請求項１４】
カリウムチャネルの調節に反応する、ヒトを含めた哺乳動物の疾患、障害又は状態を、治療、予防又は緩和するための医薬組成物／薬物を製造するための、請求項１から１１までに記載のケイ皮酸アミド誘導体、又は医薬として許容可能なその付加塩の使用。
【請求項１５】
疾患、障害又は状態が、呼吸器疾患、てんかん、けいれん、てんかん発作、欠神発作、血管れん縮、冠動脈れん縮、運動ニューロン疾患、筋波動症、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱過剰興奮、膀胱けいれん、尿性殖器障害、尿失禁、膀胱出口部閉塞、勃起不全、消化器障害、消化器運動性低下障害、消化管運動不全、手術後のイレウス、便秘、胃食道逆流障害、分泌型下痢、虚血、脳虚血、虚血下の心疾患、狭心症、冠動脈心疾患、失調、外傷性脳損傷、脳卒中、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、自閉症、不安、気分障害、うつ、躁うつ病、精神病性障害、認知症、学習障害、年齢に関連した記憶喪失、記憶及び注意不足、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、就眠障害、睡眠時無呼吸、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、口内乾燥、不整脈、循環器障害、高血圧、筋緊張性ジストロフィー、筋強直性筋肉ジストロフィー、けいれん、口内乾燥、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、脳腫、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、大腸炎、大腸のクローン病、免疫抑制、聴覚損失、偏頭痛、疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、三叉神経痛、視力損失、鼻漏、高眼圧症（緑内障）、禿頭症、心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈、徐脈性不整脈、又は例えば心筋虚血、心筋梗塞、心肥大若しくは心筋症などによって引き起こされる他の任意の異常なリズムである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
性的機能不全の治療又は緩和のための薬物の製造のための、
（Ａ）請求項１から１１までのいずれか一項に記載のケイ皮酸アミド誘導体と、
（Ｂ１）ホスホジエステラーゼ阻害剤又は
（Ｂ２）内皮由来の過分極因子媒介による反応を高める薬剤と
の組合せ又は医薬として許容可能なその付加塩の使用。
【請求項１７】
性的機能不全が、男性の性的機能不全、女性の性的機能不全又は男性の勃起不全である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
ホスホジエステラーゼ阻害剤が、シルデナフィル、タダラフィル又はバルデナフィルであり、内皮由来の過分極因子媒介による反応を高める薬剤がドベシル酸カルシウムである、請求項１６又は１７に記載の使用。
【請求項１９】
少なくとも２つの別個の単位剤形
（Ａ）請求項１から１１までのいずれか一項に記載のケイ皮酸アミド誘導体と、
（Ｂ１）ホスホジエステラーゼ阻害剤、又は
（Ｂ２）内皮由来の過分極因子媒介による反応を高める薬剤と、任意選択で
（Ｃ）ケイ皮酸アミド誘導体Ａ及びホスホジエステラーゼ阻害剤Ｂ１又は内皮由来の過分極因子媒介による反応を高める薬剤Ｂ２の同時、逐次又は別々の投与に対する、それを必要とする患者への指示と
を含むパーツキット。
【請求項２０】
それを必要とするヒトを含めた動物生体に、請求項１から１１までのいずれか一項に記載のケイ皮酸アミド誘導体の治療有効量を投与するステップを含む、カリウムチャネルの調節に反応する、動物生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和の方法。
【請求項２１】
それを必要とする動物生体に、
（Ａ）請求項１から１１までに記載のケイ皮酸アミド誘導体と、
（Ｂ１）ホスホジエステラーゼ阻害剤、又は
（Ｂ２）内皮由来の過分極因子媒介による反応を高める薬剤
の組合せ又は医薬として許容可能なその付加塩の治療有効量を投与するステップを含む、性的機能不全の治療又は緩和の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオンチャネルの強力なモジュレーターであることが判明した新規なケイ皮酸アミド誘導体に関し、したがってイオンチャネルの調節に反応するものまで様々な疾患又は障害の治療に対する貴重な候補である。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、すべての細胞の細胞膜を介してイオンの流れを制御する細胞タンパク質であり、異なるイオン（カリウム、クロライド、ナトリウムなど）に対する選択的浸透性により分類される。カリウムチャネルは、イオンチャネルの中で最も大きく、最も多様な下位集団を代表するものであるが、カリウムイオンを選択的に透過させ、これにより主に細胞の静止膜電位を制御及び／又は励起の度合いを調節する。さらなる例としてクロライドチャネルを挙げると、クロライドチャネルは、選択的透過による細胞の静止膜電位の設定に重要であり、さらに他の様々な重要な生理的及び細胞的役割を示し、これらは、ｐＨ制御、容積恒常性維持、有機溶質の輸送、細胞遊走、細胞増殖及び細胞分化を含む。
【０００３】
カリウムチャネル及びクロライドチャネル並びに他のイオンチャネルの機能不全は、細胞の制御を不能にし、生理機能の変化及び疾患状態をもたらす。イオンチャネルの遮断薬及び開放薬は、イオンチャネル機能を調節し、及び／又は後天性又は遺伝性のチャンネル病におけるイオンチャネル活性を回復させることができるので、広範囲の病理学的疾患の薬理学的治療に使用されており、さらにより多様な治療適応症を示す可能性を秘めている。例えば、カリウムチャネル開口薬に対する主な適応症は、糖尿病、動脈高血圧、循環器疾患、尿失禁、心房細動、てんかん、疼痛及び癌など様々な状態を包含する。
【０００４】
カリウムチャネルの多くの種類の中で、透過性の大きな、カルシウム活性化型カリウムチャネルのサブタイプは、薬理学的介入に対して明白な部位であり、新しいカリウムチャネルモジュレーターの開発にとって最も面白い標的の一つである。カリウムチャネルは、カリウムチャネルがニューロン興奮性及び神経伝達物質の放出の重要なレギュレーターである神経系において、並びに血管、気管支−気管、尿道、子宮又は胃−腸の筋肉組織の調子を調節するのにカリウムチャネルが不可欠である平滑筋において、その生理的役割が特に研究されてきた。
【０００５】
このような意味を考慮に入れると、ＢＫ開口特性を有する、すなわちＢＫ開口薬又はＢＫ活性剤と名前付けられた小さな薬剤でも、筋肉及びニューロンの過剰興奮性がもたらす数多くの結果、例えば喘息、尿失禁及び膀胱れん縮、胃腸運動過剰、精神病、脳卒中後の神経保護、けいれん及び不安などの調節及び制御に与える潜在的影響は強力なものとなろう。循環器に関する限り、このようなイオンチャネルの生理機能は、基本的な定常状態の機序、血管の脱分極、血管収縮、血管内圧力の増加の調節を意味する。
【０００６】
いくつかの循環器疾患における血管のＢＫチャネルの役割及び／又は発現における機能不全に関連する膨大な文書が存在することを考慮すると、ＢＫチャネルの選択性活性化剤の開発は、高血圧、勃起不全、冠疾患、及び糖尿病又は高コレステロール血症に伴う血管の合併症を含めた血管系疾患の薬物療法に対して有望な研究分野と見なされている。
【０００７】
ＷＯ９９／０７６６９、ＵＳ６０４６２３９及びＵＳ６１２７３９２は、カリウムチャネル及びクロライドチャネルのモジュレーターとして有用なアントラニル酸類似体について記載している。しかし本発明のケイ皮酸アミド誘導体は、開示されていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の目的は、イオンチャネルモジュレーターとして有用な、新規なケイ皮酸アミド誘導体を提供することである。本発明のケイ皮酸アミド誘導体、そのエナンチオマー若しくはこのエナンチオマーの混合物、又は医薬として許容可能なその付加塩は、式Ｉ
【化１】
2010513387.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホン酸、スルホン酸アルキルエステル、スルファモイル、アセトアミド、メチル−スルホニル−アミノ、フェニル−スルホニル−アミノ、Ｎ−メチル−スルホニル−カルボキサミド（メチル−スルホニル−アミノ−カルボニル）、Ｎ−フェニル−スルホニル−カルボキサミド（フェニル−スルホニル−アミノ−カルボニル）、トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ、トリフルオロメチル−アセチル−アミノ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル、テトラゾリル、テトラゾリル−メトキシ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル及びＮ−シアノ−カルボキサミドからなる群から選択される置換基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ及び／又はトリフルオロメチルで場合によって置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ及び／又はフェニルを表すか、又は
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している芳香環と一緒になって、ベンゾ縮合した炭素環式芳香環を形成し、
Ｒ’及びＲ”は、水素を表すか、又はこれらが結合している芳香環の炭素原子と一緒になって、インドリルと２Ｈ−クロメニルとから選択される二環式炭素環又は複素環を形成し、この２Ｈ−クロメニルは、オキソで場合によって置換されることにより２−オキソ−２Ｈ−クロメニル誘導体を形成していてもよい）を特徴としてもよい。
【０００９】
別の態様において、本発明は、本発明のケイ皮酸アミド誘導体の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
第３の態様において、本発明は、医薬組成物の製造のための本発明のケイ皮酸アミド誘導体の使用に関する。
【００１１】
第４の態様において、本発明は、少なくとも２つの別個の単位剤形（Ａ）及び（Ｂ１）又は（Ｂ２）：（Ａ）本発明によるケイ皮酸アミド誘導体と、（Ｂ１）ホスホジエステラーゼ阻害剤又は（Ｂ２）内皮由来の過分極因子媒介による反応を高める薬剤と、任意選択で、（Ｃ）それを必要とする患者への、ケイ皮酸アミド誘導体Ａ及びホスホジエステラーゼ阻害剤Ｂ１又は内皮由来の過分極因子媒介による反応を高める薬剤Ｂ２の同時、逐次又は別々の投与に対する指示とを含むパーツキットを提供する。
【００１２】
さらなる態様において本発明は、障害、疾患又は状態がイオンチャネルの調節に反応し、これを必要とするそのような動物生体に本発明のケイ皮酸アミド誘導体の治療有効量を投与するステップを含む、ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法を提供する。
【００１３】
本発明の他の目的は、以下の詳細な記述及び例から当業者に明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
第１の態様において、本発明は、式Ｉ
【化２】
2010513387.tif 000003
（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホン酸、スルホン酸アルキルエステル、スルファモイル、アセトアミド、メチル−スルホニル−アミノ、フェニル−スルホニル−アミノ、Ｎ−メチル−スルホニル−カルボキサミド（メチル−スルホニル−アミノ−カルボニル）、Ｎ−フェニル−スルホニル−カルボキサミド（フェニル−スルホニル−アミノ−カルボニル）、トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ、トリフルオロメチル−アセチル−アミノ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル、テトラゾリル、テトラゾリル−メトキシ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル及びＮ−シアノ−カルボキサミドからなる群から選択される置換基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ及び／又はトリフルオロメチルで場合によって置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ及び／又はフェニルを表すか、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している芳香環と一緒になって、ベンゾ縮合した炭素環式芳香環を形成し、
Ｒ’及びＲ”は、水素を表すか、又はそれらが結合している芳香環の炭素原子と一緒になって、インドリルと２Ｈ−クロメニルとから選択される二環式炭素環又は複素環を形成し、この２Ｈ−クロメニルは、オキソで場合によって置換されることにより２−オキソ−２Ｈ−クロメニル誘導体を形成していてもよい）の新規なケイ皮酸アミド誘導体、そのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、又は医薬として許容可能なその付加塩を提供する。
【００１５】
より好ましい実施形態において、本発明のケイ皮酸アミド誘導体は、式ＩＩ
【化３】
2010513387.tif 000004
（ＩＩ）
（式中、
Ｒ１は、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホン酸、スルファモイル、アセトアミド、メチル−スルホニル−アミノ、Ｎ−メチル−スルホニル−カルボキサミド（メチル−スルホニル−アミノ−カルボニル）、トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ、トリフルオロメチル−アセチル−アミノ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル、テトラゾリル、テトラゾリル−メトキシ、Ｎ−フェニル−スルホニル−カルボキサミド（フェニル−スルホニル−アミノ−カルボニル）及びＮ−シアノ−カルボキサミドからなる群から選択される置換基を表し、
Ｒ２は、水素、ハロ（特にクロロ、ブロモ又はヨード）、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ（特にフルオロ又はクロロ）及び／又はトリフルオロメチルで場合によって置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、互いに、水素、ハロ（特にフルオロ、クロロ又はブロモ）、トリフルオロメチル、ニトロ及び／又はフェニルを表すか、又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している芳香環と一緒になって、ベンゾ縮合した炭素環式芳香環（特にナフチル）を形成し、
Ｒ’及びＲ”は、水素を表すか、又はそれらが結合している芳香環の炭素原子と一緒になって、インドリルと２Ｈ−クロメニルとから選択される二環式炭素環又は複素環を形成し、この２Ｈ−クロメニルは、オキソで場合によって置換されることにより２−オキソ−２Ｈ−クロメニル誘導体を形成していてもよい）の化合物、エナンチオマー若しくはこのエナンチオマーの混合物又は医薬として許容可能なその付加塩である。
【００１６】
好ましい実施形態において、本発明のケイ皮酸アミド誘導体は、式Ｉ又は式ＩＩ（式中、Ｒ’は、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホン酸、スルホン酸アルキルエステル、スルファモイル、アセトアミド、メチル−スルホニル−アミノ、フェニル−スルホニル−アミノ、Ｎ−メチル−スルホニル−カルボキサミド（メチル−スルホニル−アミノ−カルボニル）、Ｎ−フェニル−スルホニル−カルボキサミド（フェニル−スルホニル−アミノ−カルボニル）、トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ、トリフルオロメチル−アセチル−アミノ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル、テトラゾリル、テトラゾリル−メトキシ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル及びＮ−シアノ−カルボキサミドからなる群から選択される置換基を表す）の化合物である。
【００１７】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１は、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホン酸、スルファモイル、アセトアミド、メチル−スルホニル−アミノ、Ｎ−メチル−スルホニル−カルボキサミド（メチル−スルホニル−アミノ−カルボニル）、トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ、トリフルオロメチル−アセチル−アミノ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル、テトラゾリル、テトラゾリル−メトキシ、Ｎ−フェニル−スルホニル−カルボキサミド（フェニル−スルホニル−アミノ−カルボニル）及びＮ−シアノ−カルボキサミドからなる群から選択される置換基を表す。
【００１８】
別のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、カルボキシ、スルホン酸、スルホン酸アルキルエステル、ヒドロキシ、テトラゾリル及び５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルからなる群から選択される置換基を表す。
【００１９】
第３のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、カルボキシ、スルホン酸、ヒドロキシ及びテトラゾリルからなる群から選択される置換基を表す。
【００２０】
第４のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、カルボキシを表す。
【００２１】
第５のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、スルホン酸を表す。
【００２２】
第６のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、スルホン酸アルキルエステルを表す。
【００２３】
第７のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシルを表す。
【００２４】
第８のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、テトラゾリルを表す。
【００２５】
第９のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルを表す。
【００２６】
第１０のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを表す。
【００２７】
別の好ましい実施形態において、本発明のケイ皮酸アミド誘導体は、式Ｉ又はＩＩ（式中、Ｒ１は、ニトロ、アミノ、スルファモイル、アセトアミド、メチル−スルホニル−アミノ、Ｎ−メチル−スルホニル−カルボキサミド（メチル−スルホニル−アミノ−カルボニル）、トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ、トリフルオロメチル−アセチル−アミノ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル、テトラゾリル−メトキシ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、フェニル−スルホニル−アミノ、Ｎ−フェニル−スルホニル−カルボキサミド（フェニル−スルホニル−アミノ−カルボニル）及びＮ−シアノ−カルボキサミドからなる群から選択される置換基を表す）の化合物である。
【００２８】
より好ましい実施形態において、Ｒ１は、ニトロ、アミノ、スルファモイル、アセトアミド、メチル−スルホニル−アミノ、Ｎ−メチル−スルホニル−カルボキサミド（メチル−スルホニル−アミノ−カルボニル）、トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ、トリフルオロメチル−アセチル−アミノ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル、テトラゾリル−メトキシ、Ｎ−フェニル−スルホニル−カルボキサミド（フェニル−スルホニル−アミノ−カルボニル）及びＮ−シアノ−カルボキサミドからなる群から選択される置換基を表す。
【００２９】
別のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選択される置換基を表す。
【００３０】
より好ましい第３の実施形態において、Ｒ１はニトロを表す。
【００３１】
より好ましい第４の実施形態において、Ｒ１はアミノを表す。
【００３２】
より好ましい第５の実施形態において、Ｒ１は、スルホン酸、スルファモイル、ＣＨ３ＣＯＮＨ、メチル−スルホニル−アミノ及びメチル−スルホニル−アミノ−カルボニルからなる群から選択される置換基を表す。
【００３３】
より好ましい第６の実施形態において、Ｒ１はスルホン酸を表す。
【００３４】
より好ましい第７の実施形態において、Ｒ１はスルファモイルを表す。
【００３５】
より好ましい第８の実施形態において、Ｒ１はＣＨ３ＣＯＮＨを表す。
【００３６】
より好ましい第９の実施形態において、Ｒ１はメチル−スルホニル−アミノを表す。
【００３７】
より好ましい第１０の実施形態において、Ｒ１はメチル−スルホニル−アミノ−カルボニルを表す。
【００３８】
より好ましい第１１の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ、トリフルオロメチル−アセチル−アミノ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル、テトラゾリル、テトラゾリル−メトキシ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、フェニル−スルホニル−アミノ、Ｎ−フェニル−スルホニル−カルボキサミド（フェニル−スルホニル−アミノ−カルボニル）及びＮ−シアノ−カルボキサミドからなる群から選択される置換基を表す。
【００３９】
より好ましい第１２の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ、トリフルオロメチル−アセチル−アミノ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル、テトラゾリル、テトラゾリル−メトキシ、Ｎ−フェニル−スルホニル−カルボキサミド（フェニル−スルホニル−アミノ−カルボニル）及びＮ−シアノ−カルボキサミドからなる群から選択される置換基を表す。
【００４０】
より好ましい第１３の実施形態において、Ｒ１はトリフルオロメチル−アセチル−アミノを表す。
【００４１】
より好ましい第１４の実施形態において、Ｒ１は、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチルを表す。
【００４２】
より好ましい第１５の実施形態においてＲ１はテトラゾリルを表す。
【００４３】
より好ましい第１６の実施形態においてＲ１はテトラゾリル−メトキシを表す。
【００４４】
より好ましい第１７の実施形態において、Ｒ１は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを表す。
【００４５】
より好ましい第１８の実施形態において、Ｒ１はフェニル−スルホニル−アミノを表す。
【００４６】
より好ましい第１９の実施形態において、Ｒ１はＮ−フェニル−スルホニル−カルボキサミド（フェニル−スルホニル−アミノ−カルボニル）を表す。
【００４７】
より好ましい第２０の実施形態において、Ｒ１はＮ−シアノ−カルボキサミドを表す。
【００４８】
好ましい第３の実施形態において、本発明のケイ皮酸アミド誘導体は、式Ｉ又はＩＩ（式中、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ及び／又はトリフルオロメチルで場合によって置換されていてもよい）の化合物である。
【００４９】
より好ましい実施形態において、Ｒ２は水素を表し、Ｒ３は水素、ハロ又はトリフルオロメチルを表す。
【００５０】
別のより好ましい実施形態において、Ｒ２は水素を表し、Ｒ３は水素、又はハロ、特にクロロを表す。
【００５１】
より好ましい第３の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は両方とも水素を表す。
【００５２】
より好ましい第４の実施形態において、Ｒ３は水素を表し、Ｒ２は水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ及び／又はトリフルオロメチルで場合によって置換されていてもよい。
【００５３】
より好ましい第５の実施形態において、Ｒ３は水素を表し、Ｒ２は水素、ハロ、トリフルオロメチル、又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ及び／又はトリフルオロメチルで場合によって置換されていてもよい。
【００５４】
より好ましい第６の実施形態において、Ｒ３は水素を表し、Ｒ２は水素、ハロ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ及び／又はトリフルオロメチルで場合によって置換されていてもよい。
【００５５】
より好ましい第７の実施形態において、Ｒ３は水素を表し、Ｒ２はハロ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ及び／又はトリフルオロメチルで場合によって置換されていてもよい。
【００５６】
より好ましい第８の実施形態において、Ｒ３は水素を表し、Ｒ２は水素、ハロ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ及び／又はトリフルオロメチルで置換されている。
【００５７】
より好ましい第９の実施形態において、Ｒ３は水素を表し、Ｒ２はハロ又はフェニルを表し、このフェニルはハロ及び／又はトリフルオロメチルで置換されている。
【００５８】
より好ましい第１０の実施形態において、Ｒ３は水素を表し、Ｒ２はハロ又はトリフルオロメチルを表す。
【００５９】
より好ましい第１１の実施形態において、Ｒ３は水素を表し、Ｒ２はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ及び／又はトリフルオロメチルで場合によって置換されている。
【００６０】
より好ましい第１２の実施形態において、Ｒ３は水素を表し、Ｒ２はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、特にフルオロ又はクロロで置換されている。
【００６１】
より好ましい第１３の実施形態において、本発明のケイ皮酸アミド誘導体は、式Ｉ又はＩＩ（式中、Ｒ２は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ及び／又はトリフルオロメチルで場合によって置換されていてもよい）の化合物である。
【００６２】
より好ましい第１４の実施形態において、本発明のケイ皮酸アミド誘導体は、式Ｉ又はＩＩ（式中、Ｒ２は水素、ハロ、トリフルオロメチル又はヒドロキシルを表す）の化合物である。
【００６３】
より好ましい第１５の実施形態において、本発明のケイ皮酸アミド誘導体は、式Ｉ又はＩＩ（式中、Ｒ２は水素、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル又はヒドロキシルを表す）の化合物である。
【００６４】
より好ましい第１６の実施形態において、本発明のケイ皮酸アミド誘導体は、式Ｉ又はＩＩ（式中、Ｒ２は水素を表す）の化合物である。
【００６５】
より好ましい第１７の実施形態において、本発明のケイ皮酸アミド誘導体は、式Ｉ又はＩＩ（式中、Ｒ２はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、特にフルオロ若しくはクロロ、及び／又はトリフルオロメチルで場合によって置換されていてもよい）の化合物である。
【００６６】
より好ましい第１８の実施形態において、本発明のケイ皮酸アミド誘導体は、式Ｉ又はＩＩ（式中、Ｒ２はフェニルを表し、このフェニルは、場合によってフルオロ又はクロロで置換されていてもよい）の化合物である。
【００６７】
好ましい第４の実施形態において、本発明のケイ皮酸アミド誘導体は、式Ｉ又はＩＩ（式中、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ及び／又はフェニルを表すか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している芳香環と一緒になって、ベンゾ縮合した炭素環式芳香環（ナフチル）を形成する）の化合物である。
【００６８】
より好ましい実施形態において、Ｒ４は水素を表し、Ｒ５は、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ又はフェニルを表す。
【００６９】
別のより好ましい実施形態において、Ｒ４は水素を表し、Ｒ５はクロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ又はフェニルを表す。
【００７０】
より好ましい第３の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、特にフルオロ若しくはクロロ、又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ５は、ハロ、特にクロロ、又はトリフルオロメチルを表す。
【００７１】
より好ましい第４の実施形態において、Ｒ４は、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ５は、クロロ又はトリフルオロメチルを表す。
【００７２】
より好ましい第５の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は両方とも水素を表す。
【００７３】
より好ましい第６の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ及び／又はフェニルを表す。
【００７４】
より好ましい第７の実施形態において、Ｒ３は水素を表し、Ｒ４は、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ又はフェニルを表す。
【００７５】
より好ましい第８の実施形態において、Ｒ３は水素を表し、Ｒ４は、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ又はフェニルを表す。
【００７６】
より好ましい第９の実施形態において、Ｒ３は、ハロ、特にフルオロ若しくはクロロ、又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ４は、ハロ、特にクロロ、又はトリフルオロメチルを表す。
【００７７】
より好ましい第１０の実施形態において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ４は、クロロ又はトリフルオロメチルを表す。
【００７８】
第１１のより好ましい実施形態において、Ｒ３及びＲ４は両方とも水素を表す。
【００７９】
好ましい第５の実施形態において、本発明のケイ皮酸アミド誘導体は、式Ｉ又はＩＩ（式中、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している芳香環と一緒になって、ベンゾ縮合した炭素環式芳香環（ナフチル）を形成する）の化合物である。
【００８０】
より好ましい実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している芳香環と一緒になって、ベンゾ縮合した炭素環式芳香環（ナフチル）を形成する。
【００８１】
好ましい第６の実施形態において、本発明のケイ皮酸アミド誘導体は、式Ｉ又はＩＩ（式中、Ｒ’及びＲ”は、水素を表すか、又はそれらが結合している芳香環の炭素原子と一緒になって、インドリルと２Ｈ−クロメニルとから選択される二環式炭素環又は複素環を形成し、この２Ｈ−クロメニルは、オキソで場合によって置換されることにより２−オキソ−２Ｈ−クロメニル誘導体を形成していてもよい）の化合物である。
【００８２】
より好ましい実施形態において、Ｒ’及びＲ”は両方とも水素を表す。
【００８３】
別のより好ましい実施形態において、Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している芳香環の炭素原子と一緒になって、インドリルと２Ｈ−クロメニルとから選択される二環式炭素環又は複素環を形成し、この２Ｈ−クロメニルは、オキソで場合によって置換されることにより２−オキソ−２Ｈ−クロメニル誘導体を形成していてもよい。
【００８４】
好ましい第７の実施形態において、本発明のケイ皮酸アミド誘導体は、式Ｉ又はＩＩ（式中、Ｒ１は、テトラゾリルを表し、Ｒ２は水素、ハロ、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニルを表し、Ｒ３は水素又はハロを表す）の化合物である。
【００８５】
より好ましい実施形態において、Ｒ４は水素を表し、Ｒ５は、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ又はフェニルを表すか、又はＲ４はハロ、特にフルオロ若しくはクロロ、又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ５はハロ、特にクロロ、又はトリフルオロメチルを表す。
【００８６】
別のより好ましい実施形態において、Ｒ４は、ハロ、特にフルオロ又はクロロを表し、Ｒ５は、ハロ、特にクロロ、又はトリフルオロメチルを表す。
【００８７】
より好ましい第３の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、特にフルオロを表し、Ｒ５はトリフルオロメチルを表す。
【００８８】
より好ましい第４の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は両方ともハロ、特にクロロを表す。
【００８９】
より好ましい第５の実施形態において、Ｒ４及びＲ５の両方は、トリフルオロメチルを表す。
【００９０】
より好ましい第６の実施形態において、
Ｒ１はテトラゾリルを表し、
Ｒ２は、ハロ、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニルを表す
Ｒ３は水素を表し、Ｒ４はトリフルオロメチルを表すか、又は
Ｒ３は、ハロ若しくはトリフルオロメチルを表し、Ｒ４は、ハロ、特にクロロ、若しくはトリフルオロメチルを表し、Ｒ’及びＲ”は両方とも水素を表す。
【００９１】
好ましい第８の実施形態において、本発明のケイ皮酸アミド誘導体は、式Ｉ又はＩＩ（式中、
Ｒ１はテトラゾリルを表し、
Ｒ２は、水素、ハロ、特にブロモ、又は４−フルオロ−フェニルを表し、
Ｒ３は、水素、又はハロ、特にクロロを表し、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５は、ハロ、特にクロロ又はブロモを表し、
Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している炭素原子と、及び芳香環と一緒になって、インドリルと２Ｈ−クロメニルとから選択される二環式炭素環又は複素環を形成し、この２Ｈ−クロメニルは、オキソで場合によって置換されることにより２−オキソ−２Ｈ−クロメニル誘導体を形成していてもよい）の化合物である。
【００９２】
より好ましい実施形態において本発明のケイ皮酸アミド誘導体は、式Ｉ又はＩＩ（式中、
Ｒ１はテトラゾリルを表し、
Ｒ２はハロ、特にクロロ又はブロモ、４−フルオロ−フェニルを表し、
Ｒ３は水素を表し、
Ｒ４はハロ、特にクロロ又はブロモを表し、
Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している炭素原子と、及び芳香環と一緒になって、インドリルと２Ｈ−クロメニルとから選択される二環式炭素環又は複素環を形成し、この２Ｈ−クロメニルは、オキソで場合によって置換されることにより２−オキソ−２Ｈ−クロメニル誘導体を形成していてもよい）の化合物である。
【００９３】
好ましい第９の実施形態において、本発明のケイ皮酸アミド誘導体は、式Ｉ又はＩＩ（式中、
Ｒ１はテトラゾリルを表し、
Ｒ２は水素、又はハロ特にブロモを表し、
Ｒ３は水素、又はハロ特にクロロを表し、
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している芳香環と一緒になって、ベンゾ縮合した炭素環式芳香環（ナフチル）を形成し、
Ｒ’及びＲ”は両方とも水素を表す）の化合物である。
【００９４】
より好ましい実施形態において、本発明のケイ皮酸アミド誘導体は、式Ｉ又はＩＩ（式中、
Ｒ１はテトラゾリルを表し、
Ｒ２は、ハロ、特にクロロ又はブロモを表し、
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している芳香環と一緒になって、ベンゾ縮合した炭素環式芳香環（ナフチル）を形成し、
Ｒ’及びＲ”は両方とも水素を表す）の化合物である。
【００９５】
最も好ましい実施形態において、本発明のケイ皮酸アミド誘導体又は医薬として許容可能なその付加塩は、以下の通りである。
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３−ニトロ−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−ブロモ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−アミド；
（Ｅ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４’−クロロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−ヨード−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
（Ｅ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリルアミド；
４−クロロ−２−（（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロイルアミノ）−安息香酸；
（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アクリルアミド；
４−クロロ−２−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−安息香酸；
（Ｅ）−Ｎ−（２−アセチルアミノ−５−クロロ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
４−クロロ−２−（（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロイルアミノ）−ベンゼンスルホン酸；
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−フェニル］−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−スルファモイル−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
２−（（Ｅ）−３−ビフェニル−４−イル−アクリロイルアミノ）−４−クロロ−ベンゼンスルホン酸；
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル−５−クロロ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
６−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メタンスルホニルアミノカルボニル−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
４，５−ジクロロ−２−（（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロイルアミノ）−ベンゼンスルホン酸；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−５−クロロ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；
４−クロロ−２−（（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロイルアミノ）−ベンゾイルシアナミド；
４−クロロ−２−（（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロイルアミノ）−ベンゼンスルホン酸メチルエステル；
（Ｅ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド；又は
（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アクリルアミド。
【００９６】
本明細書に記載された実施形態の２つ以上の任意の組合せは、本発明の範囲内と考える。
【００９７】
置換基の定義
本発明の文脈において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００９８】
本発明の文脈において、ベンゾ縮合した炭素環式芳香環はナフチル基を含む。
【００９９】
医薬として許容可能な塩
本発明の化学物質は、意図する投与に適切な任意の形態で提供し得る。適切な形態は、本発明の化学物質の、医薬として（すなわち生理学的に）許容可能な塩及びプリドラッグ又はプロドラッグの形態を含む。
【０１００】
医薬として許容可能な付加塩の例は、非毒性の無機酸及び有機酸の付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボネート、エナンテート、フマル酸塩、グルタメート、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデレート、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩由来のフタル酸塩、サリチレート、ソルベート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などを制限なしで含む。そのような塩は、当技術分野で公知な、記載された手順により形成されてもよい。
【０１０１】
本発明の化学物質の医薬として許容可能なカチオン性の塩の例は、アニオン性基を含有する本発明の化学物質のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩及びアンモニウム塩などを制限なしで含む。そのようなカチオン性の塩は、当技術分野で公知な、記載された手順により形成されてもよい。
【０１０２】
調製方法
本発明の化合物は、従来の化学合成の方法、例えば実施例に記載の方法で調製し得る。
【０１０３】
生物活性
本発明の化合物は、標準的な電気生理学的方法で測定した通り、イオンチャネル調節の活性を所有することが判明した。イオンチャネル、特にカリウム及びクロライドチャネルのモジュレーターとしてのその活性のため、本発明の化合物は、広範囲な疾患及び状態の治療に有用であると考えられている。
【０１０４】
特別な実施形態において、本発明の化合物は、骨代謝性疾患、例えば溶骨細胞関連の骨疾患、オステオポローシス、閉経後骨粗鬆症、第２のオステオポローシス、乳癌の溶骨性骨転移、溶骨性癌の浸潤若しくは骨パジェット病；又は血管形成の阻害に反応する疾患、例えば腫瘍細胞の増殖、癌、転移性癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、腎癌、大腸癌、胃癌、膵癌、卵巣癌、メラノーマ、肝癌、肉腫、リンパ腫を含む疾患；又は眼の血管形成に関連する疾患、例えば浸出性の黄斑変性症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜症、糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、虚血性網膜症（例えば網膜静脈閉塞又は網膜動脈閉塞）、未熟児網膜症、新生血管緑内障及び角膜血管新生；又は眼内圧の減少に反応する疾患、障害若しくは状態、例えば高眼圧症、開放隅角緑内障、慢性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障及び閉塞隅角緑内障によって生じる毛様体充血：又は関節リウマチ、乾癬及び鎌状赤血球貧血症などの治療、予防又は緩和に有用であると考えられている。
【０１０５】
別の特別な実施形態において、本発明の化合物は、呼吸器疾患、てんかん、けいれん、てんかん発作、欠神発作、血管れん縮、冠動脈れん縮、運動ニューロン疾患、筋波動症、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱の過剰興奮、膀胱けいれん、尿性殖器障害、尿失禁、膀胱流出閉塞、勃起不全、消化器障害、消化器運動低下障害、消化器運動不全、手術後の腸閉塞、便秘、胃食道逆流障害、分泌型下痢、虚血、脳虚血、虚血下の心疾患、狭心症、冠動脈心疾患、失調、外傷性脳損傷、脳卒中、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、自閉症、不安、気分障害、うつ病、躁うつ病、精神病性障害、認知症、学習障害、年齢に関連した記憶喪失、記憶欠損及び注意欠損、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、睡眠発作、睡眠障害、睡眠時無呼吸、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、口内乾燥、不整脈、循環器障害、高血圧、筋緊張性ジストロフィー、筋緊張性筋肉ジストロフィー、痙直、口腔乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、脳腫、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、大腸炎、大腸のクローン病、免疫抑制、聴覚損失、偏頭痛、疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、三叉神経痛、視力損失、鼻漏、高眼圧症（緑内障）、禿頭症、心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房の頻脈性不整脈、心室の頻脈性不整脈、徐脈性不整脈、又は例えば心筋虚血、心筋梗塞、心肥大若しくは心筋症などによって引き起こされる他の任意の異常なリズムの治療、予防又は緩和に有用であると考えられている。
【０１０６】
より好ましい実施形態において、本発明の化合物は、呼吸器疾患、尿失禁、勃起不全、不安、てんかん、精神病、統合失調症、双極性障害、うつ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病又は疼痛の治療、予防又は緩和に有用であると考えられている。
【０１０７】
別のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、精神病、統合失調症、双極性障害、うつ病、てんかん、パーキンソン病若しくは疼痛の治療、予防又は緩和に有用であると考えられている。
【０１０８】
第３のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、軽痛若しくは中等度の疼痛若しくは激痛、急性、慢性若しくは再発性の性質を有する疼痛、偏頭痛によって生じる疼痛、術後痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性ニューロパチーに伴う疼痛、治療後の神経痛に伴う疼痛、若しくは末梢神経傷害に伴う疼痛の治療、予防又は緩和に有用であると考えられている。
【０１０９】
第４のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房の頻脈性不整脈、心室の頻脈性不整脈、徐脈性不整脈、又は例えば、心筋の虚血、心筋梗塞、心肥大、心筋症又は遺伝性疾患などによって引き起こされる他の任意の異常なリズムの治療、予防又は緩和に有用であると考えられている。
【０１１０】
第５のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、心虚血、虚血性心疾患、肥厚性心臓、心筋症又は不全の心臓の治療、予防又は緩和に有用であると考えられている。
【０１１１】
第６のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、心不整脈、心房細動及び／又は心室の頻脈性不整脈の治療、予防又は緩和に有用であると考えられている。
【０１１２】
第７のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、統合失調症、うつ病又はパーキンソン病の治療、予防又は緩和に有用であると考えられている。
【０１１３】
第８のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、男性の性的機能不全及び女性の性的機能不全を含めた、並びに男性の勃起不全を含めた性的機能不全の治療、予防又は緩和に有用であると考えられている。
【０１１４】
さらにより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、特にホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤、例えばシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル及びジピリダモールと共に、又は内皮由来の過分極因子媒介による反応を高める薬剤、特にドベシル酸カルシウム又は同様の２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート類似体と共に共投与してもよい。
【０１１５】
最も好ましい実施形態において、本発明の化合物は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル又はドベシル酸カルシウムと一緒に併用療法で使用される。
【０１１６】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、１日あたり約０．１〜約１０００ｍｇのＡＰＩ、より好ましくは１日あたり約１０〜約５００ｍｇのＡＰＩ、最も好ましくは１日あたり約３０〜約１００ｍｇのＡＰＩの範囲内であるが、その正確な投与方法、投与する形態、考えている適応症、その対象者、特に関与している対象者の体重、さらに担当する内科医又は獣医の選択及び経験により左右されると現在は考えられている。
【０１１７】
本発明の好ましい化合物は、μＭ以下の及びμＭの範囲、すなわち１未満から約１００μＭにおいて生物活性を示す。
【０１１８】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を含む新規な医薬組成物を提供する。
【０１１９】
治療に使用するための本発明の化学物質は、未加工の化学物質の形態で投与してもよいが、活性成分は、場合によっては生理学的に許容可能な塩の形態で、１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤及び／又は他の通例の医薬助剤と共に医薬組成物中に導入されるのが好ましい。
【０１２０】
好ましい実施形態において、本発明は、１種又は複数の医薬として許容可能な担体、したがって場合によっては、当技術分野では既知で、使用されている他の治療用及び／又は予防用の成分と共に、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの担体（複数可）は、配合物の他の成分と相容性であり、その受給者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【０１２１】
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適した任意の便利な経路で投与されてもよい。投与の好ましい経路は、経口投与、特に錠剤、カプセル剤、糖衣錠、粉末で、又は液体の形態、及び非経口投与、特に皮膚注射、皮下注射、筋肉内注射若しくは静脈内注射を含む。本発明の医薬組成物は、当業者であれば誰でも、所望の配合物に適した標準的な方法及び従来の技法を使用することによって製造することができる。必要に応じ活性成分の徐放性が得られるように適合させた組成物を使用し得る。
【０１２２】
配合及び投与の技法に関するさらなる詳細は、「レミントンの薬学書（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版に見出すことができる。
【０１２３】
実際の投与量は、治療している疾患の性質及び重症度に依存し、内科医の判断によるが、本発明の特定の状況に対する投与量の滴定により変化させることによって、所望する治療効果を得ることができる。しかし、個々の投与につき約０．１〜約５００ｍｇの活性成分、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する医薬組成物が、治療のための処置に適切であると現在考えられている。
【０１２４】
活性成分は、１日あたり１回又は数回の投与回数で投与し得る。０．１μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．まで低い投与量で満足な結果を得ることができる場合もある。現在考えられている投与量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．である。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．である。
【０１２５】
医薬品パーツキット
本発明に従い、少なくとも２つの別個の単位剤形（Ａ）及び（Ｂ）を含むパーツキットも提供する。
（Ａ）本発明のケイ皮酸アミド誘導体、及び
（Ｂ１）ホスホジエステラーゼ阻害剤、又は
（Ｂ２）内皮由来の過分極因子媒介による反応を高める薬剤、及び任意選択で
（Ｃ）それを必要とする患者への、ケイ皮酸アミド誘導体Ａ及びホスホジエステラーゼ阻害剤Ｂ１又は内皮由来の過分極因子媒介による反応を高める薬剤Ｂ２の、同時、逐次又は別々の投与に対する指示。
【０１２６】
より好ましい実施形態において、本発明による使用のためのホスホジエステラーゼ阻害剤（Ｂ１）は、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤であり、さらにより好ましい実施形態において、本発明による使用のためのホスホジエステラーゼ阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル又はバルデナフィルである。
【０１２７】
別のより好ましい実施形態において、本発明による使用のための、内皮由来の過分極因子媒介による反応を高める薬剤（Ｂ２）はドベシル酸カルシウムである。
【０１２８】
本発明のケイ皮酸アミド誘導体及び本発明による使用のための、ホスホジエステラーゼ阻害剤又は内皮由来の過分極因子媒介による反応を高める薬剤は、好ましくは、他方と組み合わせての投与に適切な形態で提供してもよい。これは、２つの配合物のうちの一方又は他方を、もう一方の成分の投与前、投与後及び／又は同時に投与してもよい（任意選択で繰り返して）例を含むことを意図している。
【０１２９】
本発明のケイ皮酸アミド誘導体、及び本発明による使用のための、ホスホジエステラーゼ阻害剤又は内皮由来の過分極因子媒介による反応を高める薬剤はまた、組み合わせた形態で、又は別々に、又は別々で逐次的に投与することができ、この場合の逐次投与は、投与する時間の間隔が短いか、又は長い。これは特に、患者に有利な効果が得られるのに十分短い時間間隔で２種の配合物が投与される場合（任意選択で繰り返し）であり、問題とされる状態の治療経過の間に得る効果が、同じ治療経過の間に２種の配合物のうちのいずれかが他方の配合物の存在なしに単独で投与される場合（任意選択で繰り返し）と比べ、より大きい場合を含み得る。特定の状態の治療経過の間に、及び特定の状態の観点から、組合せによって有利な効果が得られるかどうかの判定は、治療又は予防する状態によるであろうが、当業者が日常的に実施してもよい。
【０１３０】
この文脈で使用する場合、「同時投与する」及び「同じ時間に投与する」という用語は、正アロステリックニコチン性受容体のモジュレーター及び向知性薬の個々の投与量が、互いに４８時間内、例えば２４時間以内に投与されることを含む。
【０１３１】
２つの成分を互いに組み合わせるということは、成分（Ａ）及び（Ｂ）を別個の配合物（すなわち互いに独立して）として提供し、これらをその後一緒にして併用療法において互いに組み合わせて使用するか、又は「組合せパック」の別個の成分として包装し、一緒に提供することによって、併用療法において互いに組み合わせて使用することを含む。
【０１３２】
治療方法
別の態様において、本発明は、イオンチャネル、特にカリウムチャネル又はクロライドチャネルの活性化に反応する、ヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、それを必要とする動物生体に、イオンチャネルの活性化が可能な化合物又は医薬として許容可能なその付加塩の有効治療量を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３３】
本発明に従い考えられた好ましい医療適用は、上に記載の通りである。
【０１３４】
活性医薬成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、１日あたり約０．１〜約１０００ｍｇのＡＰＩ、より好ましくは１日あたり約１〜約５００ｍｇのＡＰＩ、最も好ましくは１日あたり約１〜約１００ｍｇのＡＰＩの範囲内であるが、その正確な投与方法、投与する形態、考えている適応症、その対象者、特に関与している対象者の体重、さらに担当する内科医又は獣医の選択及び経験により左右されると現在は考えられている。
【０１３５】
本発明は、付随する図を参照することによってさらに例示される。
【図面の簡単な説明】
【０１３６】
【図１】本発明の代表的な３種のケイ皮酸アミド誘導体、すなわち化合物２２（Ａ）、化合物９（Ｂ）及び化合物１９（Ｃ）のＢＫチャネル開口活性（電流（μＡ）対時間（ｓ））を示しており、これらは、アフリカツメガエルの卵母細胞に異種的に発現したＢＫチャネルを用いて、標準的な電気生理学的方法で求めている。
【実施例】
【０１３７】
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに例示されるが、これら実施例は、請求された本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。
【０１３８】
（実施例１）
調製例
本明細書中に使用されている略語
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＣＦＭ：クロロホルム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライド
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＭＥＫ：メチルエチルケトン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＰＥ：石油エーテル（留分は４０〜６０℃で沸騰）
Ｐｙ：ピリジン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＯＬ：トルエン
【０１３９】
中間体化合物の合成
スキーム１
【化４】
2010513387.tif 000005
【０１４０】
（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロイルクロライド（Ａ、スキーム１）
３−（２−ナフチルアクリル酸）（２．２７ｇ、１．１当量）の撹拌したＤＣＭ中懸濁液に、塩化オキサリル（１．３ｍｌ、１．３当量）を０℃で滴加し、続いて乾燥ＤＭＦを１〜２滴加える。この生成した黄色の溶液を、自然に室温に到達するまで放置し、次いでＴＬＣ上の出発物質が完全に消えるまで室温で撹拌する（約１時間）。この混合物を次いで真空下で蒸発乾固させ、残留物をＤＣＭに取り、水性のＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥、蒸発乾固させると、２．４８ｇ（収率約１００％）の表題化合物が生じた。これをさらなる精製なしで次のステップにそのまま使用する。
【０１４１】
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド（Ｂ、スキーム１）
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解した中間体Ａ（２．４８ｇ、１当量）の溶液に、１当量のＰｙ（約０．９ｍｌ）及び５−クロロ−２−ニトロアニリン（２ｇ、１当量）を加える。直ちにＰｙをもっと加え（１．８ｍｌ）、生成した溶液を一晩室温で窒素下で撹拌する。この反応物混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮することによって、黄色の固体として表題化合物を得る（３．４ｇ、収率９４％）。この粗原料を、ＡｃＯＥｔからの結晶化により精製する。
【０１４２】
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド（Ｃ、スキーム１）
中間体Ｃ（２ｇ、１当量）の撹拌したＭｅＯＨ（７５ｍｌ）中懸濁液に、亜鉛粉末を加え（３．６０ｇ、１０当量）、この懸濁液を０℃に冷却する。この懸濁液に、部分に分けてギ酸アンモニウムを加える（３．４６７ｇ、１０当量）。この反応混合物を、自然に室温に到達するまで放置し、さらに２時間室温で撹拌し、最後にＴＨＦ（１００ｍｌ）で希釈する。この混合物を、セリットを介して濾過し、濾液を蒸発乾固させ、生成した茶色の油性の液体を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）及びＨｅｘ中の５％〜２０％ＡｃＯＥｔを溶出剤として用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、茶色がかった固体として表題化合物が産出する（１．３ｇ、７３％）。
【０１４３】
スキーム２
【化５】
2010513387.tif 000006
【０１４４】
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド（Ｄ、スキーム２）
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体Ａ（１．０９ｇ、１当量）の氷冷却及び撹拌した溶液に、２−アミノ−４−クロロフェノール（０．７２ｇ、１当量）の１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）中溶液を加える。１Ｎ  ＮａＯＨの添加により、氷冷却した混合物のｐＨは、３０分の間、７．５〜８．５の間で維持され、次いでさらにもう１時間、室温での撹拌を行う。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（１５ｍｌ）を残留物に加える。生成した溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ約５）で酸性化し、固体沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥することによって、茶色の固体を得る（１．３ｇ、収率８１％）。この粗原料を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）及びＨｅｘ中のＡｃＯＥｔ（０〜４０％）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０１４５】
（Ｅ）−Ｎ（５−クロロ−２−シアノメトキシ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド（Ｅ、スキーム２）
中間体Ｄ（０．４ｇ、１当量）、ヨウ化ナトリウム（０．２２ｇ、１．２当量）、炭酸カリウム（０．２０５、１．２当量）及びクロロアセトニトリル（０．１１２ｇ、１．２当量）のＭＥＫ中混合物を２日間還流させる。反応混合物をＡｃＯＥｔ（４０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥及び蒸発乾固させ、茶色の固体を得る（０．３１ｍｇ、収率６９％）。この粗原料を、２３０〜４００メッシュシリカゲルを用いて、Ｈｅｘ（０．０７ｇ）中のＡｃＯＥｔ（２２％）での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０１４６】
スキーム３
【化６】
2010513387.tif 000007
【０１４７】
Ｎ−（２−アミノ−４−クロロ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｆ、スキーム３）
市販の４−クロロ−２−ニトロ安息香酸（２ｇ、１当量）を、ベンゼンスルホンアミド（１．５６ｇ、１当量）、ＤＭＡＰ（３．６４ｇ、３当量）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（３．８０ｇ、２当量）の乾燥ＤＣＭ（７０ｍｌ）中の撹拌した溶液に加える。室温で一晩撹拌した後、反応物混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、１．５ＨＣｌ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発乾固させることによって、オフホワイト色の固体として表題化合物が産出する（３．１ｇ、収率９３％、ＨＰＬＣでの純度９３％）。
【０１４８】
Ｎ−（２−アミノ−４−クロロ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｇ、スキーム３）
ラネーニッケル（０．１５ｇ）を、中間体Ｆ（１ｇ、１当量）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中溶液に慎重に加える。反応物混合物を一晩水素化し、セリットを介して濾過し、この濾液を蒸発乾固させることによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得る（０．８ｇ、９４％）。
【０１４９】
Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロ−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド（Ｈ、スキーム３）
４−クロロ−２−ニトロ安息香酸（５ｇ、１当量）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９．５ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（９ｇ、３当量）を加える。この生成した茶色の溶液を１０分間撹拌し、次いでメタンスルホンアミド（２．３５ｇ、１当量）を加える。赤色がかった溶液を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発乾固させることにより、黄色がかった固体を得る（４．６ｇ、収率６７％）。この粗原料をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に懸濁し、１５分間撹拌し、濾過し、乾燥することによって、白色固体として表題化合物が産出し（２ｇ、２９％、純度９８％）、これを次のステップでそのまま使用する。
【０１５０】
Ｎ−（２−アミノ−４−クロロ−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド（Ｉ、スキーム３）
中間体Ｈ（１ｇ、１当量）のＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中溶液に、ラネーニッケル（０．２ｇ）を慎重に加える。この反応物混合物を７時間の間水素化し、次いでセリットを介して濾過する。セリットをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、濾液を蒸発させることによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得る（０．８ｇ、収率９０％、純度８４％）。この化合物をさらなる精製なしで次のステップにそのまま使用する。
【０１５１】
スキーム４
【化７】
2010513387.tif 000008
【０１５２】
４−アミノ−４’−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル（Ｌ、スキーム４）
２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾニトリル４（５．５ｇ、１当量）、４−クロロベンゼンボロン酸（４．８ｇ、１．１当量）、炭酸カリウム（１２．７ｇ、３．３当量）、ジメトキシエタン（８０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）の混合物に、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）クロライド（０．２ｇ）を加える。この生成した混合物を２４時間還流させ、次いで蒸発乾固させる。ＤＣＭを溶出剤として用いて、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する（５，３２ｇ、収率８３％）。
【０１５３】
４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルアミン（Ｍ、スキーム４）
４−アミノ−４’−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル（５．３ｇ、１当量）、アジ化ナトリウム（２．３ｇ、１．５当量）、トリエチルアミン塩酸塩（４．９ｇ、１．５当量）の混合物をトルエン４０ｍｌ中で懸濁し、一晩加熱する（６０℃）。室温まで冷却したこの反応混合物へ、水及び４Ｍ  ＨＣｌを加えると、白色沈殿物として表題化合物が産出する。これを濾過によって採取し（４．８３ｇ、収率７７％）、さらなる精製なしで次のステップに使用した。
【０１５４】
本発明の化合物の合成
（Ｅ）−Ｎ−（２−アセチルアミノ−５−クロロ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド（１、スキーム１）
中間体Ｂ（０．３５ｇ、１当量）のＰｙ（５ｍｌ）中の撹拌及び氷冷却した懸濁液に、無水酢酸（０．１０ｍｌ、１当量）を滴加し、この生成した混合物をまず自然に室温に到達するまで放置し、次いで室温で一晩撹拌する。この生成した混合物を蒸発乾固することによって固体残留物を得たら、水を用いてこれをまず粉末にし、濾過し、最後に乾燥させ、黄色固体として表題化合物を得る（０．３４ｇ、収率８６％）。この粗生成物をＣＦＭ／ＭｅＯＨからの結晶化により精製することによって、黄色の結晶性固体を得る（０．１５ｍｇ）。Ｍ．ｐ．２４０．１〜２４７．３℃。
【０１５５】
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド（２、スキーム１）
中間体Ｂ（０．３５ｇ、１当量）のＰｙ（５ｍｌ）中の撹拌及び氷冷却した懸濁液に、メタンスルホニルクロライド（０．０８６ｍｌ、１当量）を滴加する。この反応混合物を自然に室温に到達するまで放置し、次いで室温で一晩撹拌し、最後に減圧下で蒸発乾固させる。水（１０ｍｌ）を用いて、残留物を粉末にし、２０分間撹拌し、濾過し、乾燥させることによって、茶色固体を得る（０．３５５ｇ、収率８２％）。新しい残留物は、ＣＦＭ／ＭｅＯＨの混合物からの結晶化により精製される。Ｍ．ｐ．１７９．４〜１８４．１℃。
【０１５６】
（Ｅ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−フェニル］−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド（３、スキーム１）
中間体Ｂ（０．５ｇ、１当量）のＰｙ（１０ｍｌ）中の撹拌及び氷冷却した懸濁液に、トリフルオロ無水酢酸（０．２２ｍｌ、１当量）を滴加する。この生成した混合物を自然に室温に到達するまでまず放置し、次いで室温で一晩撹拌する。生成した混合物を蒸発乾固することによって、固体残留物を得たら、これをまず水（１０ｍｌ）を用いて粉末にし、２０分撹拌し、濾過し、最後に乾燥することによって、茶色の固体として粗原料化合物を得る（０．６ｇ、収率約９２％）。Ｈｅｘ中８％ＡｃＯＥｔを溶出剤として用いて、この粗原料化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の固体として表題化合物を得る（０．０６ｇ、Ｒｆ：０．３１）。Ｍ．ｐ．１７９．３〜１８５．３℃。
【０１５７】
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド（４、スキーム１）
ＤＭＡＰ（０．２８ｇ、３当量）及びＤＣＭ（１５ｍｌ）中の、中間体Ｂ（０．２５ｇ、１当量）の撹拌及び氷冷却した懸濁液へ、トリフルオロメタンスルホニルクロライドを滴加する。この混合物を自然に室温に到達するまで放置し、次いでさらに５時間室温で撹拌する。反応物混合物を次いでＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）及びブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過及び蒸発乾固することによって、茶色の固体を得る（０．３ｇ、収率８５％）。Ｈｅｘ中の酢酸エチル（１０〜４０％）を溶出剤として用いて、この茶色の固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、茶色がかった固体として表題化合物を得る（０．０５ｇ）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４５５．０４５Ｄａ．計算値４５５．０４４４０１Ｄａ、偏差１．３ｐｐｍを示す。
【０１５８】
（Ｅ）−Ｎ［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド（５、スキーム２）
中間体Ｅ（０．１２５ｇ、１当量）、ＮａＮ３（０．０４４８ｇ、２当量）、塩化アンモニウム（０．０３７６ｇ、２当量）の、ＤＭＦ（２ｍｌ）中懸濁液を６時間１２０℃で加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させることによって、茶色のゴム状残留物を得る。この残留物を水（４ｍｌ）及び１．５Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）の混合物中で懸濁し、この懸濁液を室温で３０分撹拌する。この固体を次いで濾過により採取し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することによって、茶色の固体として表題化合物を得る（０．１１ｇ、収率７２％）。Ｍ．ｐ．２１８〜２２３℃。
【０１５９】
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３−ニトロ−フェニル）−アクリルアミド（６）
市販の３−ニトロケイ皮酸（１．１９ｇ、１当量）の乾燥ＴＯＬ（４０ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（５．３７ｍｌ、１０当量）を慎重に加え、続いて１〜２滴の乾燥ＤＭＦを加える。生成した黄色の溶液を３時間還流させ、次いで蒸発乾固することによって、固体残留物として３−ニトロシンナモイルクロライドを得る（１．３ｇ、収率約１００％）。市販の５−クロロ−２−ヒドロキシアニリン（０．８８ｇ、１当量）の乾燥ＴＯＬ（３０ｍｌ）中溶液に、上記酸塩化物の乾燥ＴＯＬ（１０ｍｌ）中溶液を滴加し、混合物を撹拌しながら２４時間加熱する。次の日、懸濁液を蒸発乾固し（１．９ｇ、収率９７％）、生成した固体残留物を、ＥｔＯＨからの結晶化により精製する。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１９．０４８７Ｄａ．計算値３１９．０４８５６１Ｄａ、偏差０．４ｐｐｍを示す。
【０１６０】
（Ｅ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−アクリルアミド（７）
市販の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ケイ皮酸（０．４５ｇ、１当量）の乾燥ＴＯＬ（２０ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（１．４ｍｌ、１０当量）を慎重に加え、続いて１〜２滴の乾燥ＤＭＦを加える。生成した黄色の溶液を３時間還流させ、次いで蒸発乾固することによって、黄色のオイルとして３，５−ビス（トリフルオロメチル）シンナモイルクロライドを得る（０．４８ｇ、収率約１００％）。市販の５−クロロ−２−ヒドロキシアニリン（０．２２７ｇ、１当量）の乾燥ＴＯＬ（２０ｍｌ）中溶液に、上記酸塩化物の乾燥ＴＯＬ（５ｍｌ）中溶液を滴加し、混合物を室温で一晩撹拌する。次の日懸濁液を蒸発乾固し（０．６２ｇ、収率約９７％）、生成した固体残留物をＥｔＯＨからの結晶化により精製する。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４０８．０２３１Ｄａ．計算値４０８．０２２６Ｄａ、偏差１．２ｐｐｍを示す。
【０１６１】
（Ｅ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド（８）
市販の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ケイ皮酸（０．４５ｇ、１当量）の乾燥ＴＯＬ（２０ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（１．７ｍｌ、１０当量）を慎重に加え、続いて１〜２滴の乾燥ＤＭＦを加える。生成した黄色の溶液を３時間還流させ、次いで蒸発乾固することによって、固体残留物として４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）シンナモイルクロライドを得る（０．４８ｇ、収率約１００％）。ＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらによってＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００４年４７（２７）６９４８〜６９５７頁に記載された通りに調製した５−（２−アミノ−４−クロロフェニル）テトラゾールの乾燥ＴＯＬ（３０ｍｌ）及びＰｙ（１．５ｍｌ）中溶液（０．３４ｇ、１当量）に、上記酸塩化物の乾燥ＴＯＬ（５ｍｌ）中溶液を滴加し、混合物を室温で一晩撹拌する。次の日懸濁液を蒸発乾固し（０．７ｇ、収率８９％）、生成した固体残留物を、ＤＭＳＯと水の混合物からの結晶化により精製する。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４１２．０５７８Ｄａ．計算値４１２．０５８８２５Ｄａ、偏差−２．５ｐｐｍを示す。
【０１６２】
（Ｅ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド（９）
中間体Ａ（０．２２ｇ、収率約１００％）の乾燥ＴＯＬ（１０ｍｌ）中溶液を、ＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらによってＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００４年４７（２７）６９４８〜６９５７頁に記載された通りに調製した５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．１９９ｇ、１当量）のＰｙ（１ｍｌ）及び乾燥ＴＯＬ（５ｍｌ）中混合物に滴加し、撹拌を一晩室温で続ける。次いで溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を希釈したＨＣｌ中に懸濁する。残留物を濾過で採取し、水で洗浄し、乾燥させ（０．３０ｇ、約８０％）、ＥｔＯＨ／ＤＭＳＯからの結晶化により精製する。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３７４．０８０５Ｄａ．計算値３７４．０８０８６３Ｄａ、偏差−１ｐｐｍを示す。
【０１６３】
（Ｅ）−Ｎ［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリルアミド（１０）
市販の３，４−ジクロロケイ皮酸（１ｇ、１当量）を、過剰な塩化チオニル（３．３ｍｌ）及び乾燥ＴＯＬ（２５ｍｌ）中に溶解し、続いて１〜２滴の乾燥ＤＭＦを加える。生成した黄色の溶液を出発物質が完全に消えるまで還流させ、次いで蒸発乾固させる。残留物をＤＣＭ中に取り、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させることによって、黄色のオイルとして（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルクロライドを得る（１．０８ｇ、収率約１００％）。これを再び乾燥ＴＯＬ（１０ｍｌ）中に溶解し、この溶液を、ＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらによってＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００４年４７（２７）６９４８〜６９５７頁に記載された通りに調製した５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．４４０ｇ．１当量）の乾燥ＴＯＬ（１５ｍｌ）及びＰｙ（１ｍｌ）中混合物に滴加し、撹拌を一晩続ける。この溶媒を最後に真空中で蒸発させ、残留物を希釈したＨＣｌ中に懸濁する。残留物を濾過で採取し、水で洗浄し、乾燥し（１．８０ｇ、約１００％）、ＤＭＳＯと水の混合物からの結晶化によって精製する。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３９４．００２４Ｄａ．計算値３９４．００２９１９Ｄａ、偏差−１．３ｐｐｍを示す。
【０１６４】
（Ｅ）−Ｎ−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド（１１）
ＵＳ２００２０３７９０５に記載の通り調製した５−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）テトラゾール（０．５ｇ、１当量）のＰｙ（６ｍｌ）中の氷冷却した溶液に、市販のトランス−３−（トリフルオロメチル）シンナモイルクロライド（０．５ｇ、１当量）を加え、撹拌を室温で２４時間継続する。生成した溶液を蒸発乾固させ、生成した粗原料の淡黄色の固体（収率約１００％）をＡｃＯＥｔとＰＥの混合物からの結晶化により精製することによって、０．１３ｇ（収率１５％）の表題化合物を得る。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４３６．００１８Ｄａ．計算値４３６．００２０８２Ｄａ、偏差−０．６ｐｐｍを示す。
【０１６５】
（Ｅ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−アクリルアミド（１２）
（Ｅ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイルクロライド（７に対して記載の通りに調製）（０．４２６ｇ、１当量）のＴＯＬ（１０ｍｌ）中溶液を、等モル量の中間体Ｍ（０．３８ｇ、１当量）の乾燥ＴＯＬ（１５ｍｌ）及びＰｙ（１ｍｌ）中溶液に加え、反応物混合物を４時間還流させる。冷却後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を希釈したＨＣｌ中で懸濁する。固体残留物を濾過で採取し、水で洗浄し、最後にＥｔＯＨ（０．６３ｇ、８３％）からの結晶化により精製する。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、５３８．０８８２Ｄａ．計算値５３８．０８６９３１Ｄａ、偏差２．４ｐｐｍを示す。
【０１６６】
（Ｅ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アクリルアミド（１３）
（Ｅ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイルクロライド（７に対して記載の通りに調製）（０．５ｇ、１当量）のＴＯＬ（１５ｍｌ）中溶液を、ＵＳ２００２０３７９０５の記載の通りに調製した４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．３９ｇ、１当量）の、乾燥ＴＯＬ（１５ｍｌ）とＰｙ（２ｍｌ）の混合物中溶液に加え、撹拌を一晩続ける。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を希釈した水性ＨＣｌ中に懸濁する。固体残留物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥（０．７６ｇ、８０％）し、ＤＭＡ／水から結晶化することによって精製する。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、５０３．９８９４Ｄａ．計算値５０３．９８９４６６Ｄａ、偏差−０．１ｐｐｍを示す。
【０１６７】
（Ｅ）−Ｎ−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド（１４）
中間体Ａ（０．４９ｇ、１当量）の乾燥ＴＯＬ（１５ｍｌ）中溶液を、ＵＳ２００２０３７９０５に記載の通りに調製した、等モル量の４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．５４５ｇ）の乾燥ＴＯＬ（１５ｍｌ）とＰｙ（２ｍｌ）の混合物中溶液に加え、撹拌を一晩続ける。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を希釈した水性ＨＣｌ中に懸濁する。残留物を濾過で採取し、水で洗浄し、乾燥させ（０．７６ｇ、８０％）及びＤＭＡ／水からの結晶化で精製する。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４１８．０２９４Ｄａ．計算値４１８．０３０３４８Ｄａ、偏差−２．３ｐｐｍを示す。
【０１６８】
４−クロロ−２−（（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロイルアミノ）−安息香酸（１５）
中間体Ａ（０．３８ｇ、１当量）の乾燥ＴＯＬ（１０ｍｌ）中溶液を、市販の２−アミノ−４−クロロ安息香酸（０．３０ｇ、１当量）の乾燥ＴＯＬ（１０ｍｌ）及びＰｙ（１．５ｍｌ）中混合物に滴加し、撹拌を一晩継続する。この懸濁液にＨＣｌ  １Ｎを加え（ｐＨ約５）、撹拌を１０分継続する。２相に分離するので、有機相を水で繰り返し洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固させる。生成した固体残留物をＰＥで洗浄し、真空下で一晩乾燥させる（０．１６ｇ、２６％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３５２．０７２３Ｄａ．計算値３５２．０７４０４７Ｄａ、偏差−５ｐｐｍを示す。
【０１６９】
４−クロロ−２［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−安息香酸（１６）
市販の（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリル酸（０．５６ｇ、１当量）を過剰の塩化オキサリル（２ｍｌ）及び乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、続いて１〜２滴の乾燥ＤＭＦを加える。生成した黄色の溶液を、出発物質が完全に消えるまで還流させ、次いで蒸発乾固させる。残留物をＤＣＭ中に取り、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固させることによって、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルクロライド（収率約１００％）を得る。これを再び乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、この溶液を、氷冷却した市販の２−アミノ−４−クロロ安息香酸（０．４４ｇ、１当量）の、乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）及びＰｙ（２ｍｌ）中溶液に滴加し、一晩撹拌を続ける。生成した懸濁液に、等容量の希釈したＨＣｌ  １Ｎを加え（ｐＨ約５）、撹拌を１０分続ける。２相に分離するので、有機相を水で繰り返し洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固させる。生成した固体残留物をＰＥで洗浄し、真空下で一晩乾燥させ（０．７２ｇ、７５％）、ＡｃＯＥｔ／ＰＥの混合物から再結晶させる。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３６７．９６３６Ｄａ．計算値３６７．９６４８０３Ｄａ、偏差−３．３ｐｐｍを示す。
【０１７０】
（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アクリルアミド（１７）
中間体Ａ（０．２ｇ、１当量）の乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を、市販の２−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシイソプロピル）アニリン（０．７４ｇ、１当量）の乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）及びＰｙ（２ｍｌ）中の氷冷却した溶液に滴加し、混合物を一晩室温で撹拌する。次いでｐＨ４〜５になるまで水及びＨＣｌ  １Ｎを加えると、有機相が分離するので、これを再び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させる。生成した固体をＰＥで洗浄し、乾燥させ（約０．７ｇ、収率７０％）、ＤＣＭ／ＰＥ溶液から再結晶させる。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４４０．１０９６Ｄａ．計算値４４０．１０８５２２Ｄａ、偏差２．４ｐｐｍを示す。
【０１７１】
（Ｅ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−ヨード−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アクリルアミド（１８）
０．５ｇ（１当量）の（Ｅ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイルクロライド（７に対して記載の通りに調製）の乾燥ＴＯＬ（１５ｍｌ）中溶液に、ＷＯ２００４０１８４６１に記載の通りに調製した４−ヨード−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．４７ｇ、１当量）のＴＯＬ（１５ｍｌ）及びＰｙ（１ｍｌ）中溶液を滴加する。撹拌を室温で５時間続け、生成した懸濁液を蒸発乾固させる。固体残留物を水で洗浄し、乾燥させ（０．７４９ｇ、収率８２％）、分取ＬＣＭＳで精製する。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、５５１．９７４６Ｄａ．計算値５５１．９７５６２８Ｄａ、偏差−１．９ｐｐｍを示す。
【０１７２】
４−クロロ−２−（（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロイルアミノ）−ベンゼンスルホン酸（１９）
中間体Ａ（０．２７ｇ、１当量）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の氷冷却した溶液に、ＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらによってＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００４年４７（２７）６９４８〜６９５７頁に記載された通りに調製した２−アミノ−４−クロロ−ベンゼンスルホン酸（０．２３５ｇ、０．９当量）の１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）中溶液を加える。溶液を０℃で１５分間、さらにｐＨ７．５〜８．５で、一晩室温で撹拌し続ける。ＴＨＦを蒸発させ、生成した水溶液をｐＨ約５に酸性化することによって、白色沈殿物を得る。これを濾過によって採取し、乾燥させる（０．２６ｇ、収率５６％）。ＣＦＭ中の８％ＭｅＯＨを溶出剤として用いて、ＴＬＣ（Ｒｆ＝０．１３）上の中央スポットをフラッシュクロマトグラフィーで単離することによって、白色固体として表題化合物を得る（０．０５ｇ）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３８８．０４２１Ｄａ．計算値３８８．０４１０３３Ｄａ、偏差２．７ｐｐｍを示す。
【０１７３】
２−（（Ｅ）−３−ビフェニル−４−イル−アクリロイルアミノ）−４−クロロ−ベンゼンスルホン酸（２０）
市販の４−フェニルケイ皮酸（０．２５ｇ、１当量）のＤＣＭ中の撹拌及び氷冷却した懸濁液に、過剰の塩化オキサリル（０．５ｍｌ）を滴加し、続いて２滴のＤＭＦを加える。反応物混合物を自然に室温に到達するまで放置し、次いでさらに１時間室温で撹拌し、出発物質を完全にＴＬＣ上から消滅させる。上記反応混合物に、Ｐｙ（０．１ｍｌ）を加え、続いて２−アミノ−４−クロロ−ベンゼンスルホン酸（１９に対して記載の通りに調製）を加える。直ちに別の０．２ｍｌのＰｙを加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで蒸発乾固させる。水（２０ｍｌ）を用いてこの残留物を粉末にし、２０分間撹拌し、濾過する。濾過した塊を水で数回洗浄し、乾燥することによって、オフホワイト色の固体を得る（０．３５ｇ、７６％）。ＣＦＭ中の０〜６％ＭｅＯＨを溶出剤として用いて、この粗原料をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物が産出する（０．１３ｍｇ）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４１４．０５７３Ｄａ．計算値４１４．０５６６８３Ｄａ、偏差１．５ｐｐｍを示す。
【０１７４】
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−スルファモイル−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド（２１）
中間体Ａ（０．５５ｇ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、ＢｉｅｒｂａｕｍらによってＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９６３年６（３）２７２〜２７５頁に記載された通りに調製した２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（０．５６６ｇ、１当量）と１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）の混合物を加える。撹拌した混合物を氷冷却しながら、３０分間１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ７．５〜８．５に、さらにもう１時間室温で維持する。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残留物を水（５ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ  ＩＮ（ｐＨ約５）で酸性化する。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、紫色の固体を得る（０．４１、収率約４０％）。Ｈｅｘ中の２０％ＡｃＯＥｔを溶出剤として用いて、この粗原料をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物が産出する（０．０７５ｇ）。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４０３．０３１Ｄａ．計算値４０３．０３１９４５Ｄａ、偏差−２．３ｐｐｍを示す。
【０１７５】
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（２２）
市販の５−クロロ（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（０．４０ｇ、１当量）の乾燥ＴＯＬ（２０ｍｌ）中溶液に、塩化チオニル（２．７７ｍｌ、２０当量）を加え、続いて１〜２滴の乾燥ＤＭＦを加える。生成した黄色の溶液を３時間還流させ、蒸発乾固させることによって、相当する６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニルクロライド（収率約１００％）を得る。ＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらによってＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００４年４７（２７）６９４８〜６９５７頁に記載された通りに調製された５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミンの乾燥ＴＯＬ（１５ｍｌ）及びＰｙ（１．５ｍｌ、約１０当量）の溶液に、上記酸塩化物誘導体（１当量）の乾燥ＴＯＬ中溶液を滴し、生成した混合物を室温で一晩撹拌する。次の日、懸濁液を蒸発乾固させる（−０．７３ｇ、収率約１００％）。粗化合物はＥｔＯＨから結晶化させることによって容易に精製される。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３８６．０１９７Ｄａ．計算値３８６．０２１１５６Ｄａ、偏差−３．８ｐｐｍを示す。
【０１７６】
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］アミド（２３）
市販の５−クロロインドール−２−カルボン酸（０．５ｇ、１当量）の乾燥ＴＯＬ（１０ｍｌ）中溶液に、塩化チオニル（１．８６ｍｌ、１０当量）を慎重に加え、続いて１〜２滴の乾燥ＤＭＦを加える。生成した黄色の溶液を４時間還流させ、次いで蒸発乾固させることによって、黄色の残留物として５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロライドを得る（収率１００％）。ＷＯ２００６０６４０１５に記載の通り調製した４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルアミン（０．６５ｇ、１当量）の乾燥ＴＯＬ（２０ｍｌ）及びＰｙ（３ｍｌ）中溶液に、上記酸塩化物の乾燥ＴＯＬ（５ｍｌ）中溶液を滴加し、この混合物を一晩加熱する（６０℃）。次の日、懸濁液を蒸発乾固し（０．７９ｇ、収率約７２％）、生成した固体残留物をＥｔＯＨからの結晶化により精製する。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４３１．０８４Ｄａ．計算値４３１．０８２３４Ｄａ、偏差３．９ｐｐｍを示す。
【０１７７】
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（２４）
市販の５−クロロ（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（０．５ｇ、１当量）と過剰の塩化チオニル（５．６ｍｌ）の乾燥ＴＯＬ（２０ｍｌ）中混合物を、出発物質が完全に消えるまで加熱する（６０〜７０℃）。次いで混合物を蒸発乾固させ、残留物をＤＣＭ中に取り、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機相の残留物に、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固させたＴＯＬ及びＵＳ２００２０３７９０５に記載の通り調製した、無水ＴＯＬ（２０ｍｌ）とＰｙ（２ｍｌ）の混合物中の、等モル量の４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．９５ｇ）を加え、一晩撹拌を続ける。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を希釈したＨＣｌ中に懸濁する。残留物を濾過で採取し、水で洗浄し、乾燥させ（０．８０ｇ、収率約８０％）、ＥｔＯＨからの結晶化により精製する。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４３１．９８６９Ｄａ．計算値４３１．９８６２９１Ｄａ、偏差１．４ｐｐｍを示す。
【０１７８】
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（２５）
市販の５−クロロインドール−２−カルボン酸（０．５０ｇ、１当量）の乾燥ＴＯＬ（２０ｍｌ）中溶液に、過剰の塩化オキサリル（０．９ｍｌ）を加え、続いて１〜２滴の乾燥ＤＭＦを加える。生成した黄色の溶液を３時間加熱（６０℃）し、蒸発乾固させることによって、相当する５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロライド（収率１００％）を得る。Ｖａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらによって、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００４年４７（２７）６９４８〜６９５７頁に記載の通りに調製した５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミンの乾燥ＴＯＬ（２０ｍｌ）及びＰｙ（２ｍｌ）中溶液に、上記酸塩化物誘導体の乾燥ＴＯＬ（１０ｍｌ）中溶液を滴加し、室温で一晩撹拌する。次の日、懸濁液を蒸発乾固させ（約０．７３ｇ、収率約１００％）、黄色の残留物をＨＣｌ  １Ｎ中に懸濁させ、２０分間撹拌し、濾過する。濾過器上の残留物を繰り返し水で洗浄し、最後に乾燥する（０．７４ｇ、７８％）。粗原料化合物を、ＤＭＳＯと水の混合物からの結晶化により容易に精製する。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３７３．０３８９Ｄａ．計算値３７３．０３７１４Ｄａ、偏差４．７ｐｐｍを示す。
【０１７９】
（Ｅ）−Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル−５−クロロ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イルアクリルアミド（２６）
３−（２−ナフチル）アクリル酸（０．５ｇ、１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．９６７ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．９２４ｇ、３当量）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液に、中間体Ｇ（０．７８ｇ、１当量）を加え、生成した混合物を一晩室温で撹拌する。次いでこれをＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（２×２０ｍｌ）、水（１５ｍｌ）及びブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥及び蒸発乾固することによって、茶色の固体を得る（１．１ｇ、収率８９％）。シリカゲル（２３０−４００メッシュ）及びＨｅｘ中の１０〜４０％ＡｃＯＥｔを溶出剤として用いて、この粗原料をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、白色固体（０．４ｇ）が産出するので、これをさらにＭｅＯＨ／ＣＦＭからの結晶化によって精製する。Ｍ．ｐ．３２８〜３３２℃。
【０１８０】
６−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（２７）
６−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（１．３１ｇ、１当量）の乾燥ＴＯＬ（２０ｍｌ）中溶液に、過剰の塩化オキサリル（１．５ｍｌ）を加え、続いて１〜２滴の乾燥ＤＭＦを加える。生成した溶液を３時間加熱（６０℃）し、蒸発乾固することによって、相当する６−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニルクロライド（１．４ｇ、収率１００％）を得る。これを再び乾燥ＴＯＬ（１０ｍｌ）中に溶解し、その溶液を液滴で、Ｖａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらによって、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００４年４７（２７）６９４８〜６９５７頁に記載された通りに調製した５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．９５ｇ、１当量）の乾燥ＴＯＬ（２５ｍｌ）及びＰｙ（４ｍｌ）中混合物に加え、撹拌を一晩８０℃で続ける。最後に溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水中に懸濁させ、濾過で採取し、水で洗浄し、乾燥させ、ＭｅＯＨからの結晶化により精製する（０．４６ｇ、収率約３０％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４４５．９６４６Ｄａ．計算値４４５．９６５５５６Ｄａ、偏差−２．１ｐｐｍを示す。
【０１８１】
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メタンスルホニルアミノカルボニル−フェニル）−３−ナフタレン−２−イルアクリルアミド（２８、スキーム３）
市販の３−（２−ナフチル）アクリル酸（０．５ｇ、１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．９７ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．９２ｇ、３当量）を加える。生成した混合物を、室温で１０分間撹拌し、中間体Ｉ（０．６２７ｇ、１当量）を加え、撹拌を一晩室温で続ける。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固することによって、黄色がかった固体を得る（０．９５ｇ、収率８８％）。シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）及びＣＦＭ中８％ＭｅＯＨを用いて、この粗原料をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４２９．０６９１Ｄａ．計算値４２９．０６７５８２Ｄａ、偏差３．５ｐｐｍを示す。
【０１８２】
４，５−ジクロロ−２−（（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロイルアミノ）−ベンゼンスルホン酸（２９）
中間体Ａ（０．５４６ｇ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を、２−アミノ−４，５−ジクロロ−ベンゼンスルホン酸（０．７０３ｇ、１当量）（ＤＥ４１１２６９２に記載の通り調製）の、Ｐｙ（１ｍｌ）及び乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の撹拌した混合物に滴加する。撹拌を一晩室温で継続し、次いで混合物を１０％水酸化ナトリウム（２×１５ｍｌ）で抽出する。水層を１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾過、分離し、ＣＦＭ中６％ＭｅＯＨを溶出剤として用いて、フラッシュクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル）で精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得る（２７０ｍｇ、収率約２５％）。Ｍ．ｐ．２２８．７−２２９℃。
【０１８３】
（Ｅ）−Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−５−クロロ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド（３０）
Ｐｙ（５ｍｌ）中の中間体Ｃ（０．２５ｇ）の撹拌及び氷冷却した懸濁液に、ベンゼン塩化スルホニル（０．１２４ｇ、１当量）を滴加し、生成した混合物をまず自然に室温に到達するまで放置し、次いで室温で一晩撹拌する。混合物を蒸発乾固することによって固体残留物が得られ、これをまず１．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）で撹拌（１０分）し、次いで水中（１０ｍｌ）で撹拌する。ＣＦＭを溶出剤として用いて、この新しい固体残留物をフラッシュクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル）で精製することによって、黄色の固体として表題化合物を得る（０．０５ｇ、収率約１５％）。Ｍ．ｐ．２２０〜２２３℃。
【０１８４】
４−クロロ−２−（（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロイルアミノ）−ベンゾイルシアナミド（３１）
化合物１５（０．２５ｇ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の撹拌された溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２７ｇ、２当量）、ＤＭＡＰ（０．２６ｇ、２当量）及びシアナミド（０．０４５ｇ、１．５当量）を加える。この茶色がかった溶液を室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈する。この溶液を１．５Ｎ  ＨＣｌ（３＊１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固する。ＣＦＭ中０〜７％ＭｅＯＨを溶出剤として用いて、固体残留物（１００ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル）で精製することによって、黄色の固体として表題化合物を得る（０．０２ｇ、収率約７％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３７６，０８５３Ｄａ．計算値３７６，０８５２８Ｄａ、偏差０，１ｐｐｍを示す。
【０１８５】
４−クロロ−２−（（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロイルアミノ）−ベンゼンスルホン酸メチルエステル（３２）
化合物１９（０．８ｇ）の、乾燥ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の撹拌及び氷冷却した懸濁液に、メチルトリフルオロメタンスルホネート（０．３７ｇ、１．１当量）及びトリエチルアミン（０．３１ｍｌ、１．１当量）を加え、生成した混合物をまず自然に室温に到達するまで放置し、次いで室温で一晩撹拌する。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固することによって、オフホワイト色の固体を得る（０．５ｍｇ、物質収支６０％）。ＨＥＸ中５％ＡｃＯＥｔを溶出剤として用いて、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ上）で精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得る（０．１ｇ、収率約１２％）。Ｍ．ｐ．１７８．２〜１８０．４℃。
【０１８６】
（Ｅ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−３−ナフタレン−２−イルアクリルアミド（３３）
窒素下の、市販の３−（２−ナフチル）アクリル酸（０．１ｇ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中懸濁液に、トリエチルアミンを加える（０．２ｍｌ、３当量）。この撹拌及び氷冷却した溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１４５ｇ、１．５当量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．００７ｇ、０．１当量）を加える。撹拌及び氷冷却を１５分継続し、次いで３−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（０．１２５ｇ、１当量）（ＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらによってＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００４年４７（２７）６９４８〜６９５７頁に記載された通りに調製した）を加え、反応混合物を自然に室温に到達するまで放置する。室温での撹拌を４０時間続け、次いで反応混合物をＤＣＭ（１５ｍｌ）で希釈し、水（１５ｍｌ）及びブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固することによって、黄色がかったガム状の物質を得る（０．１５ｇ）。ＨＥＸ及びＡｃＯＥｔ（２０％）を溶出剤として用いて、この粗原料をフラッシュクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル）で精製することによって、７５ｍｇ（収率３８％）の純粋な表題化合物を得る。Ｍ．ｐ．２３０〜２３２℃。
【０１８７】
（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−アクリルアミド（３４）
中間体Ａ（０．２７３ｇ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．２０３ｇ、１当量）（ＫｏｇｕｒｏらによりＳｙｎｔｈｅｓｉｓ１９９８年６  ９１０〜９１４頁に記載の通りに調製）のＰｙ（１ｍｌ）及び乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の撹拌した混合物に滴加する。撹拌を一晩室温で継続し、次いで混合物を１０％水酸化ナトリウム（２×１５ｍｌ）で抽出する。水層を１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、その沈殿物を濾別し、ＤＭＳＯと水の混合物からの結晶化により精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得る（３９０ｍｇ、収率約９１％）。Ｍ．ｐ．１８７〜１９１℃。
【０１８８】
（実施例２）
生物活性
ＢＫチャンネルの発現及び機能的特徴
【０１８９】
本実施例において、本発明の代表的な３種のケイ皮酸アミド誘導体、すなわち化合物２２（Ａ）、化合物９（Ｂ）及び化合物１９（Ｃ）のＢＫチャネル開口活性を、アフリカツメガエルの卵母細胞に異種的に発現したＢＫチャネルを用いて求める。
【０１９０】
ＢＫチャンネルを流れる電流を従来の２電極電位固定法により測定する。ＢＫ電流を、ステッププロトコルを繰り返すことで活性化する。簡単に言えば、このプロトコルは、５秒間持続する静止膜電位−４０ｍＶから始まり、１秒間持続する脱分極したステップ＋３０ｍＶに達する。このプロトコルを連続して繰り返した。
【０１９１】
安定した電流レベルに達したところで、化合物Ａ（３μＭ）、化合物Ｂ（１μＭ）及び化合物Ｃ（３０μＭ）を加えた。脱分極により活性化された電流の顕著な増加を観察することができた。
【０１９２】
結果を図１に示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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