(57)【要約】  構造式（Ｉ）のアザシクロアルカン誘導体（Ｉ）は、他の公知のステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼに対してステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ１）の選択的阻害剤である。本発明の化合物は、心血管系疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症；肥満；糖尿病；神経学的疾患；メタボリック・シンドローム；インスリン抵抗性及び肝臓脂肪変性を含む異常な脂質合成及び代謝に関連する症状の予防及び治療に有用である。【化１】2010506859.tif 000081
2010506859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2010506859.tif 000073
［式中、
各々のｍは独立して０〜４の整数であり；
各々のｎは独立して０〜２の整数であり；
各々のｓは独立して１〜３の整数であり；
各々のｔは独立して１〜３の整数であり；
ｑは０又は１であり；
ｒは０又は１であり；
ＺはＯ、Ｓ又はＮＲ４であり；
Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−ＣＲａＲｂ、ＣＲ１４−Ｏ、ＣＲ１４−Ｓ（Ｏ）０−２又はＣＲ１３−ＣＲａＲｂであり；
Ｗは：
【化２】
2010506859.tif 000074
からなる群より選択されるヘテロアリールであり；
Ａｒはフェニル、ナフチル又はヘテロアリールであって、１〜５個のＲ３置換基で置換されてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して水素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ１は：
【化３】
2010506859.tif 000075
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、
ここでヘテロアリールは、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ又は−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキルで一置換され、そしてシアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲ２は独立して：
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
１〜５個のフッ素で置換されてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されてもよいＣ１−４アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されてもよいＣ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−４アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、及び
Ｃ１−４アルキルカルボニルからなる群より選択され；
各々のＲ３は独立して：
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ニトロ、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−フェニル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２，
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；ここでＲ３中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子はフッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１又は２個の基で置換されてもよく；或いは２つの置換基は、同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し；
各々のＲ４は独立して、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群より選択され；
ここでアルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよく、又は２つのＲ４基はそれらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい４〜８員の単環系又は二環系を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルはフッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−３アルキル、フッ素又はヒドロキシであり；そして
各々のＲ１４は水素又はＣ１−３アルキルである］の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ｍが０又は１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｑ及びｒが両方とも１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが１〜３個のＲ３置換基で置換されるフェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が各々水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、
【化４】
2010506859.tif 000076
からなる群より選択されるヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
各々のＲ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がピリジン−３−イル又はピリミジン−２−イルであり、ここでＲ１は：
−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、及び
−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルからなる群より選択される置換基で一置換され；
そしてシアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で選択されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が：
【化５】
2010506859.tif 000077
からなる群より選択され、
ここでＲ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で置換されてもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｑ及びｒが両方とも０であり；
Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏであり；
Ｗが：
【化６】
2010506859.tif 000078
からなる群より選択されるヘテロアリールであり；そして
Ｒ１がピリジン−３−イル又はピリミジン−２−イルであり、ここでＲ１は：
−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、及び
−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルからなる群より選択される置換基で一置換され、
そしてシアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が各々水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
【化７】
2010506859.tif 000079
【化８】
2010506859.tif 000080
からなる群より選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む薬学的組成物。
【請求項１５】
哺乳動物におけるステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害に応答する障害、症状又は疾患の治療のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記障害、症状又は疾患が、２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリック・シンドローム及び脂肪肝疾患からなる群より選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
哺乳動物において２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリック・シンドローム及び脂肪肝疾患の治療に用いる医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記脂質障害が脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤であるアザシクロアルカン誘導体、及びＳＣＤ活性によって媒介される症状又は疾患を制御、予防及び／又は治療するためのこのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、心臓血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症；肥満；糖尿病；神経学的疾患；メタボリック・シンドローム；インスリン抵抗性；癌及び肝臓脂肪変性を含む異常な脂質合成及び代謝に関連する症状及び疾患の制御、予防及び治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
少なくとも３つのクラスの脂肪族アシルコエンザイムＡ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ（デルタ−５、デルタ−６及びデルタ−９デサチュラーゼ）は、哺乳動物における食餌由来又は新規の合成のいずれかに由来するモノ不飽和及びポリ不飽和脂肪族アシル−ＣｏＡにおける二重結合の形成を担う。デルタ−９特異的なステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、モノ不飽和脂肪族アシルＣｏＡにおけるＣ９−Ｃ１０の位置でのｃｉｓ−二重結合の律速の形成を触媒する。好ましい基質はステアロイルＣｏＡ及びパルミトイルＣｏＡであって、ここではオレオイル及びパルミトレオイル−ＣｏＡが、リン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びワックスエステルの生合成における主要な成分として得られる（Ｄｏｂｒｚｙｎ及びＮａｔａｍｉ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９〜１７４（２００５））。
ラット肝臓ミクロソームＳＣＤタンパク質は、１９７４年に初めて単離されて特徴付けられた（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒら、ＰＮＡＳ，７１：４５６５〜４５６９（１９７４））。多数の哺乳動物ＳＣＤ遺伝子がクローニングされており、かつ種々の種から研究されている。例えば、ラットから２つの遺伝子（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２，Ｔｈｉｅｄｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３２３０〜１３２３５（１９８６））、Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１０８：１０２２〜１０２９（１９９０））；マウスからは４つの遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３及びＳＣＤ４）（Ｍｉｙａｚａｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３３９０４〜３３９１１（２００３））；そしてヒトからは２つの遺伝子（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２）），（Ｚｈａｎｇ，ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０：２５５〜２６４（１９９１）；Ｂｅｉｒａｇｈｉ，ら、Ｇｅｎｅ，３０９：１１〜２１（２００３）；Ｚｈａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８８：１３５〜１４２（２００５））が特定されている。脂肪酸代謝におけるＳＣＤの関与は、１９７０年代からラット及びマウスで公知である（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１４９：３７８〜３８７（１９７２））。これは、ａ）ＳＣＤ１遺伝子において天然の変異体を担持するＡｓｅｂｉａマウス（Ｚｈｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２３：２６８−２７０（１９９９））、ｂ）標的の遺伝子欠失からのＳＣＤ１−ヌルマウス（Ｎｔａｍｂｉ，ら、ＰＮＡＳ，９９：１１４８２−１１４８６（２００２）、及びｃ）レプチン誘発性の体重減少の間のＳＣＤ１発現の抑制（Ｃｏｈｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：２４０〜２４３（２００２））、という生物学的研究によってさらに支持されている。ＳＣＤ活性の薬理学的阻害の潜在的な利点は、マウスにおいてアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤（ＡＳＯ）を用いて実証されている（Ｊｉａｎｇ，ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１０３０〜１０３８（２００５））。ＳＣＤ活性のＡＳＯ阻害は、原発性マウス肝細胞において脂肪酸合成を減少し、かつ脂肪酸酸化を増大した。ＳＣＤ−ＡＳＯでのマウスの処理は、食餌誘発性の肥満の予防をもたらし、身体の肥満症、肝腫大、脂肪変性、摂食後血漿インスリンレベル及びグルコースレベルを減少し、新規な脂肪酸合成を減少し、脂質合成遺伝子の発現を減少し、肝臓及び脂肪細胞組織におけるエネルギー消費を促進する遺伝子の発現を増大した。このように、ＳＣＤ阻害は、肥満及び関連の代謝障害の治療における新規な治療ストラテジーである。
【０００３】
ヒトにおけるＳＣＤ活性の上昇は、いくつかの共通の疾患プロセスに直接関与するということを支持する有力な証拠がある。例えば、非アルコール性脂肪肝疾の患者においてはトリグリセリド分泌に対する肝臓の脂肪合成の上昇がある（Ｄｉｒａｉｓｏｎ，ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９：４７８〜４８５（２００３））；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１３４３〜１３５１（２００５））。摂食後の新規な脂質生合成は、肥満の対象において有意に上昇される（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓ，ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，７３：２５２〜２６１（２００１））。高いＳＣＤ活性と、血漿トリグリセリドの上昇、高い肥満度指数及び血漿ＨＤＬの低下を含む心血管リスクのプロフィールの増大との間に有意な相関がある（Ａｔｔｉｅ，ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，４３：１８９９〜１９０７（２００２））。ＳＣＤ活性は、ヒトの形質転換された細胞の増殖及び生存を制御するのに重要な役割を果たす（Ｓｃａｇｌｉａ  ａｎｄ  Ｉｇａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５））。
【０００４】
上述の抗アンチセンスオリゴヌクレオチド以外、ＳＣＤ活性の阻害剤としては、非選択的チア−脂肪酸基質アナログ［Ｂ．Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ及びＰ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，６８：１０７〜１１２（２００３）］、シクロプロペノイド脂肪酸（Ｒａｊｕ及びＲｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４２：３７９−３８４（１９６７））、特定の共役長鎖脂肪酸同位体（Ｐａｒｋ，ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８６：２８５〜２９２（２０００））、公開された国際特許出願公開ＷＯ  ２００５／０１１６５３、ＷＯ  ２００５／０１１６５４、ＷＯ  ２００５／０１１６５６、ＷＯ  ２００５／０１１６５６及びＷＯ  ２００５／０１１６５７（全て、Ｘｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，に譲渡）に開示された一連のピリダジン誘導体、並びに国際特許出願公開ＷＯ  ２００６／０１４１６８、ＷＯ  ２００６／０３４２７９、ＷＯ  ２００６／０３４３１２、ＷＯ  ２００６／０３４３１５、ＷＯ  ２００６／０３４３３８、ＷＯ  ２００６／０３４３４１、ＷＯ  ２００６／０３４４４０、ＷＯ  ２００６／０３４４４１及びＷＯ  ２００６／０３４４４６（全て、Ｘｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡）に開示された一連の複素環式誘導体が挙げられる。
【０００５】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤として新規なアザシクロアルカン誘導体に関連し、非アルコール性脂肪肝疾患、心血管系の疾患、肥満、糖尿病、メタボリック・シンドローム及びインスリン抵抗性で例示されるような、脂質レベルの上昇に対して関連する活性を含むがそれに限定はされないＳＣＤ活性によって媒介される種々の症状及び疾患の治療及び／又は予防において有用である。
【０００６】
脂質代謝におけるステアロイルコエンザイムＡデサチュラーゼの役割は、Ｍ．Ｍｉｙａｚａｋｉ及びＪ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，６８：１１３〜１２１（２００３）に記載されている。ＳＣＤ活性の薬理学的操作の治療的能力は、Ａ．Ｄｏｂｒｙｚｎ及びＪ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉによって、「Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，」Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９〜１７４（２００５）に記載されている。
【発明の概要】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉのアザシクロアルカン誘導体に関する：
【０００８】
【化１】
2010506859.tif 000003
【０００９】
これらのアザシクロアルカン誘導体は、ＳＣＤの阻害剤として有効である。したがって、それらは、例えば、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症及びメタボリック・シンドロームのようなＳＣＤの阻害に応答する障害の治療、制御又は予防のために有用である。
【００１０】
本発明はまた、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明はまた、ＳＣＤの阻害に応答する障害、疾患又は症状の治療、制御又は予防のための方法であって、そのような必要のある対象において、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる方法に関する。
【００１２】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリック・シンドロームの治療、制御又は予防のための方法に関する。
【００１３】
本発明はまた、本発明の化合物をこの症状の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、肥満の治療、制御又は予防のための方法に関する。
【００１４】
本発明はまた、この症状の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、２型糖尿病の治療、制御又は予防のための方法に関する。
【００１５】
本発明はまた、この症状の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、アテローム性動脈硬化症の治療、制御又は予防のための方法に関する。
【００１６】
本発明はまた、この症状の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、脂質障害の治療、制御又は予防のための方法に関する。
【００１７】
本発明はまた、この症状の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、メタボリック・シンドロームの治療のための方法に関する。
【００１８】
発明の詳細な記載
本発明は、ＳＣＤの阻害剤として有用なアザシクロアルカン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００１９】
【化２】
2010506859.tif 000004
【００２０】
［式中、
各々のｍは独立して０〜４の整数であり；
各々のｎは独立して０〜２の整数であり；
各々のｓは独立して１〜３の整数であり；
各々のｔは独立して１〜３の整数であり；
ｑは０又は１であり；
ｒは０又は１であり；
ＺはＯ、Ｓ又はＮＲ４であり；
Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−ＣＲａＲｂ、ＣＲ１４−Ｏ、ＣＲ１４−Ｓ（Ｏ）０−２又はＣＲ１３−ＣＲａＲｂであり；
Ｗは：
【００２１】
【化３】
2010506859.tif 000005
【００２２】
からなる群より選択されるヘテロアリールであり；
Ａｒはフェニル、ナフチル又はヘテロアリールであって、１〜５個のＲ３置換基で置換されてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して水素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルはフッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ１は：
【００２３】
【化４】
2010506859.tif 000006
【００２４】
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、
ここでヘテロアリールは、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ又は−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキルで一置換され、そしてシアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲ２は独立して：
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
１〜５個のフッ素で置換されてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されてもよいＣ１−４アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されてもよいＣ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−４アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、及び
Ｃ１−４アルキルカルボニルからなる群より選択され；
各々のＲ３は独立して：
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ニトロ、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−フェニル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２，
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；ここでＲ３中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子はフッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１又は２個の基で置換されてもよく；或いは２つの置換基は、同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し；
各々のＲ４は独立して、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群より選択され；
ここでアルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよく、又は２つのＲ４基はそれらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい４〜８員の単環系又は二環系を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立して水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルはフッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−３アルキル、フッ素又はヒドロキシであり；そして
各々のＲ１４は水素又はＣ１−３アルキルである］によって記載される化合物及び薬学的に許容されるその塩である。
【００２５】
本発明の化合物の第一の実施態様では、ｍが０又は１である。この実施態様のあるクラスでは、ｍは０である。
【００２６】
本発明の化合物の第二の実施態様では、ｑ及びｒが両方とも１であり、６員のピペリジン環が得られる。
【００２７】
本発明の化合物の第三の実施態様では、ｑは１であり、かつｒは０であり、５員のピロリジン環が得られる。
【００２８】
本発明の化合物の第四の実施態様では、ｑ及びｒが両方とも０であり、４員のアゼチジン環が得られる。
【００２９】
本発明の化合物の第五の実施態様では、Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）である。この実施態様のあるクラスでは、Ａｒは上記のように１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである。
【００３０】
本発明の化合物の第六の実施態様では、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏである。この実施態様のあるクラスでは、Ａｒは上記のように１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである。
【００３１】
本発明の化合物の第七の実施態様では、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐである。この実施態様のあるクラスでは、Ａｒは上記のように１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである。
【００３２】
本発明の化合物の第八の実施態様では、Ｘ−ＹはＮ−ＣＲａＲｂである。この実施態様のあるクラスでは、Ａｒは上記のように１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである。この実施態様のさらに別のクラスでは、Ｒａ及びＲｂは水素であり、かつＡｒは１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである。
【００３３】
本発明の化合物の第九の実施態様では、Ｘ−ＹはＣＲ１３−ＣＲａＲｂである。この実施態様のあるクラスでは、Ａｒは上記のように１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである。この実施態様のさらに別のクラスでは、Ｒａ、Ｒｂ及びＲ１３は水素であり、かつＡｒは１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである。
【００３４】
本発明の化合物のさらなる実施態様では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は各々水素である。
【００３５】
なおさらなる実施態様では、Ｗは：
【００３６】
【化５】
2010506859.tif 000007
【００３７】
からなる群より選択されるヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ１及びＲ２は上記のとおりである。この実施態様のあるクラスでは、各々のＲ２は水素である。
【００３８】
なおさらなる実施態様では、Ｒ１がピリジン−３−イル又はピリミジン−２−イルであり、ここでＲ１は：
−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、及び
−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルからなる群より選択される置換基で一置換され；
そしてシアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で置換されてもよい。
この実施態様のクラスでは、Ｒ１は：
【００３９】
【化６】
2010506859.tif 000008
【００４０】
からなる群より選択され、ここでＲ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で置換されてもよい。
【００４１】
本発明の化合物のなおさらなる実施態様では、ｑ及びｒは両方とも０であり；Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏであり；Ｗは：
【００４２】
【化７】
2010506859.tif 000009
【００４３】
からなる群より選択されるヘテロアリールであり；
そしてＲ１がピリジン−３−イル又はピリミジン−２−イルであり、ここでＲ１は：
−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、及び
−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルからなる群より選択される置換基で一置換され；
そしてシアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で置換されてもよい。
【００４４】
この実施態様のあるクラスでは、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は各々水素である。
【００４５】
ＳＣＤの阻害剤として有用な本発明の化合物の例示的であって、非限定的な例は、以下：
【００４６】
【化８−１】
2010506859.tif 000010
【００４７】
【化８−２】
2010506859.tif 000011
【００４８】
及び薬学的に許容されるその塩である。
【００４９】
本明細書において用いる場合、以下の定義があてはまる。
【００５０】
「アルキル」及び接頭語「ａｌｋ」を有する他の基、例えば、アルコキシ及びアルカノイルとは、その炭素鎖が他に規定されない限り、直鎖又は分枝、及びその組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。特定の数の炭素原子、例えば、Ｃ３−１０が可能になる場合、アルキルという用語はまた、シクロアルキル基及びシクロアルキル構造と組み合わされた直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖の組み合わせを含む。炭素原子の数が特定されない場合は、Ｃ１−６であるものとする。
【００５１】
「シクロアルキル」とは、アルキルのサブセットであって、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は他に言及しない限り一般には単環系である。シクロアルキル基は他に規定しない限り飽和である。
【００５２】
「アルケニル」という用語は、特定数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケンを意味するものとする。アルケニルの例としては、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられる。
【００５３】
「アルコキシ」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分枝鎖アルコキシドをいう［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］。
【００５４】
「アルキルチオ」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分枝鎖のアルキルスルフィドをいう［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］。
【００５５】
「アルキルアミノ」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分枝鎖のアルキルアミンをいう［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど］。
【００５６】
「アルキルスルホニル」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホンをいう［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］。
【００５７】
「アルキルスルフィニル」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分枝鎖のアルキルスルホキシドをいう［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど］。
【００５８】
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分枝鎖エステルをいう［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル］。
【００５９】
「アリール」とは、炭素環原子を含む単環又は多環の芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環又は二環式の６〜１０員の芳香族環系である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００６０】
「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の非芳香族の環又は環系をいい、これはさらに、イオウの酸化型、すなわち、ＳＯ及びＳＯ２を含む。ヘテロシクリルの例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル及び２−オキソアゼチジン−１−イルなどが挙げられる。
【００６１】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む芳香族又は部分的に芳香族の複素環を意味する。したがって、ヘテロアリールとしては、芳香族でない、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルなどの他の種類の環に縮合したヘテロアリールが含まれる。ヘテロアリール基の例としては：ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンソチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどを含む。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基については、３〜１５原子を含む環及び環系が含まれ、これが１〜３個の環を形成する。
【００６２】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいう。塩素及びフッ素が一般に好ましい。フッ素は、ハロゲンがアルキル基又はアルコキシ基上で置換される場合最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００６３】
構造式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物として、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、構造式Ｉの化合物の全てのこのような異性体型を包含することを意味する。
【００６４】
構造式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール若しくは酢酸エチル又はその混合物からの分別結晶化によって、或いは、光学活性の固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを介して、それらの個々のジアステレオマーに分離してもよい。絶対的な立体化学は、必要に応じて公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化した結晶産物又は結晶中間体のＸ線結晶学によって決定され得る。
【００６５】
あるいは、一般的な構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発原料又は公知の絶対配置の試薬を用いて立体特異的合成によって得てもよい。
【００６６】
必要に応じて、この化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。この分離は、当該技術分野で周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングし、ジアステレオマー混合物を得て、続いて、標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離、例えば、分別結晶又はクロマトグラフィーによって行われてもよい。このカップリング反応はしばしば、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加されたキラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに変換され得る。この化合物のラセミ混合物はまた、当該技術分野で周知の方法であるキラル固定相を利用するクロマトグラフィー方法によって直接分離され得る。
【００６７】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、オレフィン二重結合を含み、他に特定されない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を包含するものとする。
【００６８】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合ポイントを有する互変異性体として存在してもよい。例えば、ケトン及びそのエノール型は、ケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びその混合物は、本発明の化合物として包含される。
【００６９】
本明細書に用いられる場合、構造式Ｉの化合物に対する言及は、薬学的に許容される塩も及び薬学的に許容されない塩（それらが遊離の化合物に対する前駆体又はその薬学的に許容される塩として、或いは他の合成操作において用いられる場合）も含むことを意味することが理解される。
【００７０】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与されてもよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩をいう。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、遊離の塩基と適切な有機又は無機の酸とを反応させることによって一般に調製される本発明の化合物の非毒性の塩をいう。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては、限定はしないが以下が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩としては、限定はしないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄（第二鉄）、二価鉄（第一鉄）、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基由来の塩が挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性の塩基由来の塩としては、一級、二級及び三級のアミン、環状アミン及び塩基性のイオン交換性樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェニン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００７１】
さらに、本発明の化合物にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、カルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、例えば、メチル、エチル若しくはピバロイルオキシメチル、又はアルコールのアシル誘導体、例えば、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシルも使用され得る。徐放性又はプロドラッグ製剤としての使用のための溶解又は加水分解の特性を改変するために当該技術分野で公知のエステル及びアシル基が含まれる。
【００７２】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物が同様に本発明に包含される。
【００７３】
本発明の化合物は、このような阻害の必要な哺乳動物などの患者において、この化合物の有効量を投与することを包含する、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素（ＳＣＤ）を阻害する方法において有用である。したがって本発明の化合物は、高いか又は異常なＳＣＤ酵素活性によって媒介される症状及び疾患を制御、予防及び／又は治療するために有用である。
【００７４】
したがって、本発明の一態様は、このような治療の必要な哺乳動物患者において高血糖、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療する方法であって、構造式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の有効量をこの患者に投与することを包含する方法に関する。
【００７５】
本発明の第二の態様は、このような治療の必要な哺乳動物患者において非インスリン依存性の糖尿病（２型糖尿病）を治療する方法であって、構造式Ｉの化合物の抗糖尿病に有効な量をこの患者に投与することを包含する方法に関する。
【００７６】
本発明の第三の態様は、このような治療の必要な哺乳動物患者において肥満を治療する方法であって、肥満を治療するのに有効な量の構造式Ｉの化合物をこの患者に投与することを包含する方法に関する。
【００７７】
本発明の第四の態様は、このような治療の必要な哺乳動物患者においてメタボリック・シンドローム及びその続発症を治療する方法であって、メタボリック・シンドローム及びその続発症を治療するのに有効な量の構造式Ｉの化合物をこの患者に投与することを包含する方法に関する。メタボリック・シンドロームの続発症としては、高血圧、血糖値上昇、高トリグリセリド及び低レベルのＨＤＬコレステロールが挙げられる。
【００７８】
本発明の第五の態様は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される脂質障害を、このような治療の必要な哺乳動物患者において治療する方法であって、このような脂質障害を治療するのに有効な量の構造式Ｉの化合物をこの患者に投与することを包含する方法に関する。
【００７９】
本発明の第六の態様は、このような治療の必要な哺乳動物患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量の構造式Ｉの化合物をこの患者に投与することを包含する方法に関する。
【００８０】
本発明の第七の態様は、このような治療の必要な哺乳動物患者においてがんを治療する方法であって、がんを治療するのに有効な量の構造式Ｉの化合物をこの患者に投与することを包含する方法に関する。
【００８１】
本発明のさらなる態様は、（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリック・シンドローム、及び（２４）インスリン抵抗性が構成要素である他の症状及び障害、からなる群より選択される症状を、このような治療の必要な哺乳動物患者において治療する方法であって、このような症状を治療するのに有効な量の構造式Ｉの化合物をこの患者に投与することを包含する方法に関する。
【００８２】
本発明のさらなる態様は、（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリック・シンドローム、及び（２４）インスリン抵抗性が構成要素である他の症状及び障害、からなる群より選択される症状、並びにインスリン抵抗性が構成要素である他の症状及び障害からなる群より選択される症状の発現を遅延する方法であって、このような治療の必要な哺乳動物患者において、このような症状の発現を遅延させるのに有効な量の構造式Ｉの化合物をこの患者に投与することを包含する方法に関する。
【００８３】
本発明のさらなる態様は、（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリック・シンドローム、及び（２４）インスリン抵抗性が構成要素である他の症状及び障害、からなる群より選択される症状を発症するリスクを低減させる方法であって、このような治療の必要な哺乳動物患者において、このような症状の発生のリスクを低下させるのに有効な量の構造式Ｉの化合物をこの患者に投与することを包含する方法に関する。
【００８４】
霊長類、例えば、ヒトに加えて種々の他の哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。例えば、限定はしないが、うし、ひつじ、ヤギ、うま、いぬ、ねこ、モルモット、ラット、又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、例えばマウスといったげっ歯類、種を含む哺乳動物が治療され得る。しかし、この方法はまた、鳥類（例えば、ニワトリ）のような他の種で実施され得る。
【００８５】
本発明はさらに、本発明の化合物と薬学的に許容される担体又は希釈剤とを組み合わせる工程を包含する、ヒト及び動物でのステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害するための医薬の製造のための方法に関する。さらに詳細には、本発明は、哺乳動物における高血糖症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満及び脂質障害（この脂質障害は脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＬＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される）からなる群より選択される症状の治療に用いる医薬の製造における構造式Ｉの化合物の使用に関する。
【００８６】
本発明において治療される対象は、一般にステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害が求められる哺乳動物、好ましくはヒト（男性又は女性）である。この「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって探究されている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。
【００８７】
本明細書において用いる場合、「組成物」という用語は、指定された量で特定の成分を含む産物、並びに特定の成分の指定された量での組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の成分を包含するものとする。薬学的組成物に関するこのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む産物、並びに、この成分の任意の２つ以上の併用、複合若しくは会合から又はこの成分の１つ以上の解離から又はこの成分の１つ以上の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に生じる任意の産物を包含するものとする。従って、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を混合することによって作成される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、製剤の他の成分と適合性でなければならず、かつそのレシピエントに対して有害でない担体、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【００８８】
化合物「の投与」及び「〜を投与すること」という用語は、治療の必要な個体に対して本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味することが理解されるべきである。
【００８９】
ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素活性の阻害剤としての本発明による化合物の有用性は、以下のミクロソーム及び全細胞ベースのアッセイによって示され得る：
【００９０】
Ｉ．ＳＣＤ−誘発性のラット肝臓ミクロソームアッセイ：
ＳＣＤ酵素に対する式Ｉの化合物の活性は、ＳＣＤ−１誘発性ラット肝臓ミクロソームを用いる放射性標識ステアロイルＣｏＡをオレオイルＣｏＡに変換すること及びいくつかの実施態様での以前に公開された手順であって改変を含む手順によって決定する（Ｊｏｓｈｉ，ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，１８：３２〜３６（１９７７））。３日間の高炭水化物／脂肪なしのげっ歯類の食餌（ＬａｂＤｉｅｔ  ＃  ５８０３，Ｐｕｒｉｎａ）をウイスター・ラットに給餌した後、ＳＣＤ誘発肝臓を、２５０ｍＭのスクロース、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ及び５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中でホモジネートした（１：１０  ｗ／ｖ）。組織及び細胞破片を除くための２０分の遠心分離後（１８，０００×ｇ／４℃）、そのミクロソームを、１００，０００×ｇの遠心分離（６０分）によって分離して、得られたペレットを１００ｍＭのリン酸ナトリウム、２０％グリセロール及び２ｍＭのＤＴＴ中に懸濁した。２μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物を、１５分間、室温で１８０μＬのミクロソーム（典型的には、約１００μｇ／ｍＬ、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（１００ｍＭ，ｐＨ７．５）、ＡＴＰ（５ｍＭ）、Ｃｏｅｎｚｙｍｅ  Ａ（０．１ｍＭ）、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（０．５ｍＭ）及びＮＡＤＨ（２ｍＭ））とともにインキュベートした。反応は、２０μＬの［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡ（１μＣｉ／ｍＬの放射性活性濃度で、２μＭの最終濃度）の添加によって開始され、１５０μＬの１Ｎの水酸化ナトリウムの添加によって終わらせた。オレオイルＣｏＡ及びステアロイルＣｏＡを加水分解するため、室温で６０分後、その溶液を、０．５ｍｇ／ｍＬのステアリン酸及び０．５ｍｇ／ｍＬのオレイン酸を補充したエタノール中での１５０μＬの１５％リン酸（ｖ／ｖ）の添加によって酸性にした。次いで、［３Ｈ］−オレイン酸及び［３Ｈ］−ステアリン酸を、Ｃ−１８逆相カラム及びパッカード  フロー  シンチレーション  アナライザーを装備したＨＰＬＣで定量した。あるいは、反応混合物（８０μＬ）を、塩化カルシウム／活性炭水性懸濁液（１００μＬの１５％（ｗ／ｖ）活性炭に加えて２０μＬの２ＮのＣａＣｌ２）と混合した。この得られた混合物を遠心分離して、安定なペレット中に放射性の脂肪酸種を沈澱させた。９，１０−［３Ｈ］ステアロイル−ＣｏＡのＳＣＤ触媒不飽和化由来のトリチウム化水を、シンチレーションカウンターで５０μＬの上清をカウントすることによって定量した。
【００９１】
ＩＩ．全細胞ベースのＳＣＤ（デルタ−９）、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼアッセイ：
ヒトＨｅｐＧ２細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清を補充したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１０９５−０７２）中で２４ウェルプレート上で、３７℃で、５％ＣＯ２下の加湿インキュベーター中で増殖させた。培地に溶解した試験化合物を、３７℃で１５分間サブコンフルエントな細胞とともにインキュベートした。［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を、各々のウェルに対して０．０５μＣｉ／ｍＬの最終濃度となるよう添加して、ＳＣＤ−触媒［１４Ｃ］−オレイン酸形成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの［１−１４Ｃ］−エイコサトリエン酸又は［１−１４Ｃ］−リノレン酸に加えて１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ−５デサチュラーゼ阻害剤）を、用いて、それぞれ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼ活性を参照した。３７℃で４時間のインキュベーション後、培養培地を除去して、標識された細胞を室温でＰＢＳを用いて洗浄した（３×１ｍＬ）。標識された細胞の脂質を、４００μＬの２Ｎ水酸化ナトリウムに加えて５０μＬのＬ−α−ホスファチジルコリン（イソプロパノール、Ｓｉｇｍａ＃Ｐ−３５５６中で２ｍｇ／ｍＬ）を用いて１時間６５℃で、窒素下で加水分解した。リン酸（６０μＬ）での酸性化後、放射性種を３００μＬのアセトニトリルで抽出して、Ｃ−１８逆相カラム及びパッカード  フロー  シンチレーション  アナライザーを装備したＨＰＬＣで定量した。［１４Ｃ］−ステアリン酸を超える［１４Ｃ］−オレイン酸、［１４Ｃ］−エイコサトリエン酸を超える［１４Ｃ］−アラキドン酸及び［１４Ｃ］−リノレン酸を超える［１４Ｃ］−エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７）のレベルを、それぞれ、ＳＣＤ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼの対応する活性の指標として用いた。
【００９２】
式ＩのＳＣＤ阻害剤、特に実施例１〜３８の化合物は、１μＭ未満、さらに典型的には０．１μＭ未満という阻害定数ＩＣ５０を示す。一般には、式Ｉの化合物、特に実施例１〜３８についてのＳＣＤに対するデルタ−５又はデルタ−６デサチュラーゼについてのＩＣ５０比は、少なくとも約１０以上、そして好ましくは約１００又はそれ以上である。
【００９３】
本発明の化合物のインビボの有効性：
式Ｉの化合物のインビボの有効性は、下に例示されるような動物での［１−１４Ｃ］−ステアリン酸の［１−１４Ｃ］オレイン酸への変換後に決定した。マウスに、式Ｉの化合物を投薬して、１時間後に、放射性トレーサー［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を、２０μＣｉ／ｋｇ  ＩＶで投与した。この化合物の投薬３時間後に肝臓を回収し、次いで８０℃で２４時間、１０Ｎの水酸化ナトリウム中で加水分解し、総肝臓脂肪酸のプールを得た。抽出物のリン酸酸性化後、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸及び［１−１４Ｃ］−オレイン酸の量を、Ｃ−１８逆相カラム及びパッカード  フロー  シンチレーション  アナライザーを装備したＨＰＬＣで定量した。
【００９４】
本発明の化合物は、さらに、他の薬剤と組み合わせて、上述の疾患、障害及び症状の予防又は治療のための方法において有用である。
【００９５】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬物が有用性を有し得る疾患又は症状の治療、予防、抑制又は軽減において、１つ以上の他の薬物と組み合わせて用いられてもよく、この薬物を一緒に併用することは、いずれかの薬物単独よりも安全又は有効である。このような他の薬物は、式Ｉの化合物と同時に又は連続して、一般に用いられる経路及び量で投与されてもよい。式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬物と同時に用いられる場合、このような他の薬物及び式Ｉの化合物を含む単位剤形中の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法はまた、式Ｉの化合物及び１つ以上の他の薬物が、異なる重複スケジュールで投与される治療も含んでもよい。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、各々が単独で用いられる場合よりも低い用量で用いられ得るということも意図される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含む医薬組成物が挙げられる。
【００９６】
式Ｉの化合物と組み合わせて、別々に又は同じ医薬組成物中のいずれかで投与され得る他の活性成分の例としては、限定はしないが、以下が含まれる：
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（ｂ）インスリン感作物質であって、（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）、及び他のＰＰＡＲリガンド、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、ナベグリタザール（ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）、Ｇａｌｉｄａ、ＴＡＫ−５５９、ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）、及び選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）、例えばＷＯ  ０２／０６０３８８、ＷＯ  ０２／０８１８８、ＷＯ  ２００４／０１９８６９、ＷＯ  ２００４／０２０４０９、ＷＯ  ２００４／０２０４０８及びＷＯ  ２００４／０６６９６３に開示されたもの；（ｉｉ）ビグアニド、例えばメトホルミン及びフェンホルミン、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、を包含するインスリン感作物質；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣薬；
（ｄ）スルホニルウレア及び他のインスリン分泌促進物質、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、及び例えばナテグリニド及びレパグニリドのようなメグリチニド；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボーズ及びミグリトール）；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ  ９８／０４５２８、ＷＯ  ９９／０１４２３、ＷＯ  ００／３９０８８及びＷＯ  ００／６９８１０に開示されたもの；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ又は模倣物、並びにＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えばエキセンジン−４（エキセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、並びにＷＯ  ００／４２０２６及びＷＯ  ００／５９８８７に開示されたもの；
（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰ模倣薬、例えばＷＯ  ００／５８３６０に開示されたもの、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬及びＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト、例えばＷＯ  ０１／２３４２０に開示されたもの；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、並びに他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロシル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えばナベグリタザール及びムラグリタザール、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えばβシトステロール及びエゼチミブ、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブ、並びに（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、例えばプロブコール；
（ｋ）ＰＰＡＲデルタアゴニスト、例えばＷＯ  ９７／２８１４９に開示されたもの；
（ｌ）抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（例えばボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）炎症状態における使用を意図する剤、例えばアスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（ｏ）降圧剤、例えばＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、βブロッカー及びカルシウムチャネルブロッカー；
（ｐ）グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫＡｓ）、例えばＷＯ  ０３／０１５７７４；ＷＯ  ０４／０７６４２０及びＷＯ  ０４／０８１００１に開示されたもの；
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤、例えば米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ  ０３／１０４２０７及びＷＯ  ０４／０５８７４１号に開示されたもの；
（ｒ）コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えばトルセトラピブ；
（ｓ）フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、例えば米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号及び同第６，４８９，４７６号に開示されたもの；
（ｔ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２阻害剤；並びに
（ｕ）ＡＭＰＫ活性化因子。
【００９７】
構造式Ｉの化合物と組み合わせ得るジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤としては、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ  ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ  ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ  ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；欧州特許第１  ２５８  ４７６号（２００２年１１月２０日）；ＷＯ  ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ  ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ  ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ  ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ  ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ  ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ  ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ  ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ  ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）及びＷＯ  ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示のものが挙げられる。特異的なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物としては、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）；ビルダグリプチン（ＬＡＦ  ２３７）；デナグリプチン；Ｐ９３／０１；サキサグリプチン（ＢＭＳ  ４７７１１８）；ＲＯ０７３０６９９；ＭＰ５１３；ＳＹＲ−３２２：ＡＢＴ−２７９；ＰＨＸ１１４９；ＧＲＣ−８２００及びＴＳ０２１が挙げられる。
【００９８】
構造式Ｉの化合物と組合され得る抗肥満化合物としては、フェンフルラミン、デクスフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが挙げられる。構造式Ｉの化合物と組合され得る抗肥満化合物の概説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉら、「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７〜１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ及びＫ．Ｌｅｅ，「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７〜２３７（２００３）；並びにＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，」Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５〜９４４（２００２）を参照のこと。
【００９９】
構造式Ｉの化合物と組合され得るニューロペプチドＹ５アンタゴニストとしては、米国特許第６，３３５，３４５（２００２年１月１日）及びＷＯ  ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示のもの；並びにＧＷ  ５９８８４Ａ；ＧＷ  ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして特定された特定の化合物が挙げられる。
【０１００】
式Ｉの化合物と組合され得るカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストとしては、ＰＣＴ公開ＷＯ  ０３／００７８８７に開示のもの；米国特許第５，６２４，９４１に開示のもの、例えばリモナバント；ＰＣＴ公開ＷＯ  ０２／０７６９４９に開示のもの、例えばＳＬＶ−３１９；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開ＷＯ  ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開ＷＯ  ００／１０９６８；ＰＣＴ公開ＷＯ  ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７；米国特許第５，２９２，７３６；ＰＣＴ公開ＷＯ  ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ  ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ  ０４／０４８３１７；ＰＣＴ公開ＷＯ  ０３／００７８８７；ＰＣＴ公開ＷＯ  ０３／０６３７８１；ＰＣＴ公開ＷＯ  ０３／０７５６６０；ＰＣＴ公開ＷＯ  ０３／０７７８４７；ＰＣＴ公開ＷＯ  ０３／０８２１９０；ＰＣＴ公開ＷＯ  ０３／０８２１９１；ＰＣＴ公開ＷＯ  ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ  ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ  ０４／０１２６７１；ＰＣＴ公開ＷＯ  ０４／０２９２０４；ＰＣＴ公開ＷＯ  ０４／０４００４０；ＰＣＴ公開ＷＯ  ０１／６４６３２；ＰＣＴ公開ＷＯ  ０１／６４６３３及びＰＣＴ公開ＷＯ  ０１／６４６３４に開示のものが挙げられる。
【０１０１】
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストとしては、限定はしないが、米国特許第米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、同第６，３７６，５０９号、同第６，４１０，５４８号、同第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、米国特許第６６９９８７３号（その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる）；米国特許出願公開第２００２／０００４５１２号、米国特許出願公開第２００２／００１９５２３号、米国特許出願公開第２００２／０１３７６６４号、米国特許出願公開第２００３／０２３６２６２号、米国特許出願公開第２００３／０２２５０６０号、米国特許出願公開第２００３／００９２７３２号、米国特許出願公開第２００３／１０９５５６号、米国特許第２００２／０１７７１５１号、米国特許出願公開第２００２／１８７９３２号、米国特許出願公開第２００３／０１１３２６３号（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）；並びにＷＯ  ９９／６４００２、ＷＯ  ００／７４６７９、ＷＯ  ０２／１５９０９、ＷＯ  ０１／７０７０８、ＷＯ  ０１／７０３３７、ＷＯ  ０１／９１７５２、ＷＯ  ０２／０６８３８７、ＷＯ  ０２／０６８３８８、ＷＯ  ０２／０６７８６９、ＷＯ  ０３／００７９４９、ＷＯ  ２００４／０２４７２０、ＷＯ  ２００４／０８９３０７、ＷＯ  ２００４／０７８７１６、ＷＯ  ２００４／０７８７１７、ＷＯ  ２００４／０３７７９７，  ＷＯ  ０１／５８８９１、ＷＯ  ０２／０７０５１１、ＷＯ  ０２／０７９１４６、ＷＯ  ０３／００９８４７、ＷＯ  ０３／０５７６７１、ＷＯ  ０３／０６８７３８、ＷＯ  ０３／０９２６９０、ＷＯ  ０２／０５９０９５、ＷＯ  ０２／０５９１０７、ＷＯ  ０２／０５９１０８、ＷＯ  ０２／０５９１１７、ＷＯ  ０２／０８５９２５、ＷＯ  ０３／００４４８０、ＷＯ  ０３／００９８５０、ＷＯ  ０３／０１３５７１、ＷＯ  ０３／０３１４１０、ＷＯ  ０３／０５３９２７、ＷＯ  ０３／０６１６６０、ＷＯ  ０３／０６６５９７、ＷＯ  ０３／０９４９１８、ＷＯ  ０３／０９９８１８、ＷＯ  ０４／０３７７９７、ＷＯ  ０４／０４８３４５、ＷＯ  ０２／０１８３２７、ＷＯ  ０２／０８０８９６、ＷＯ  ０２／０８１４４３、ＷＯ  ０３／０６６５８７、ＷＯ  ０３／０６６５９７、ＷＯ  ０３／０９９８１８、ＷＯ  ０２／０６２７６６、ＷＯ  ０３／０００６６３、ＷＯ  ０３／０００６６６、ＷＯ  ０３／００３９７７、ＷＯ  ０３／０４０１０７、ＷＯ  ０３／０４０１１７、ＷＯ  ０３／０４０１１８、ＷＯ  ０３／０１３５０９、ＷＯ  ０３／０５７６７１、ＷＯ  ０２／０７９７５３、ＷＯ  ０２／／０９２５６６、ＷＯ  ０３／−０９３２３４、ＷＯ  ０３／０９５４７４及びＷＯ  ０３／１０４７６１に開示されたものが挙げられる。
【０１０２】
併用療法の１つの特定の態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状を治療する方法であって、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の治療上有効な量をこのような治療の必要な哺乳動物患者に投与することを包含する方法に関する。
【０１０３】
さらに詳細には、併用療法のこの態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状をこのような治療の必要な哺乳動物患者において治療する方法であって、ここで上記ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである、方法に関する。
【０１０４】
本発明の別の態様では、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の治療上有効な量をこのような治療の必要な哺乳動物患者に投与することを包含する、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症、並びにこのような症状の続発症からなる群より選択される症状を発症するリスクを減じる方法が開示されている。
【０１０５】
本発明の別の態様では、有効量の構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤をこの患者に投与することを包含する、このような治療の必要なヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症の遅延又は発症のリスクの軽減の方法が開示されている。
【０１０６】
さらに詳細には、アテローム性動脈硬化症の発症の遅延又は発症のリスクの軽減の方法であって、このような治療の必要なヒト患者における方法が開示されており、ここで上記ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである。
【０１０７】
本発明の別の態様では、アテローム性動脈硬化症の発症の遅延又は発症のリスクの軽減の方法であって、このような治療の必要なヒト患者における方法が開示されており、ここでＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤はスタチンであり、さらにコレステロール吸収阻害剤を投与することを包含する。
【０１０８】
さらに詳細には、本発明の別の態様では、アテローム性動脈硬化症の発症の遅延又は発症のリスクの軽減の方法であって、このような治療の必要なヒト患者における方法が開示されており、ここで上記ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤はスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
【０１０９】
本発明の別の態様では、医薬組成物が開示され、これは以下を含む：
（１）構造式Ｉの化合物；
（２）以下から選択される化合物：
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インスリン感作物質であって、（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン（例えばトログリタゾン、ピゴグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）、及び他のＰＰＡＲリガンド、例えばＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、ナベグリタザール（ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）、Ｇａｌｉｄａ、ＴＡＫ−５５９、ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）、及び選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）、例えばＷＯ  ０２／０６０３８８、ＷＯ  ０２／０８１８８、ＷＯ  ２００４／０１９８６９、ＷＯ  ２００４／０２０４０９、ＷＯ  ２００４／０２０４０８及びＷＯ  ２００４／０６６９６３に開示されたもの；（ｉｉ）ビグアニド、例えば、メトホルミン及びフェンホルミン、並びに、（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、を含むもの；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣薬；
（ｄ）スルホニルウレア及び他のインスリン分泌促進物質、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、及び例えばナテグリニド及びレパグニリドのようなメグリチニド；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボーズ及びミグリトール）；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ  ９８／０４５２８、ＷＯ  ９９／０１４２３、ＷＯ  ００／３９０８８及びＷＯ  ００／６９８１０に開示されたもの；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ又は模倣薬、並びにＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えばエキセンジン−４（エキセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、並びにＷＯ  ００／４２０２６及びＷＯ  ００／５９８８７に開示されたもの；
（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰ模倣薬、例えばＷＯ  ００／５８３６０に開示されたもの、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬及びＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト、例えばＷＯ  ０１／２３４２０に開示されたもの；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、並びに他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロシル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えばナベグリタザール及びムラグリタザール、（ｖｉ）コレステロール吸収の阻害剤、例えばβシトステロール及びエゼチミブ、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブ、並びに（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、例えばプロブコール；
（ｋ）ＰＰＡＲデルタアゴニスト、例えばＷＯ  ９７／２８１４９に開示されたもの；
（ｌ）抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト、及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（例えばボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）炎症状態における使用を意図する剤、例えばアスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（ｏ）降圧剤、例えばＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、βブロッカー及びカルシウムチャネルブロッカー；
（ｐ）グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫＡｓ）、例えばＷＯ  ０３／０１５７７４；ＷＯ  ０４／０７６４２０及びＷＯ  ０４／０８１００１に開示されたもの；
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤、例えば米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ  ０３／１０４２０７及びＷＯ  ０４／０５８７４１号に開示されたもの；
（ｒ）コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えばトルセトラピブ；
（ｓ）フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、例えば米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号及び同第６，４８９，４７６号に開示されたもの；
（ｔ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２阻害剤、及び
（ｕ）ＡＭＰＫ活性化因子；並びに
（３）薬学的に許容される担体。
【０１１０】
本発明の化合物が１つ以上の他の薬物と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物としては、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含む組成物が挙げられる。
【０１１１】
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は、変化されてもよく、各々の成分の有効用量に依存する。一般には、各々の有効用量が用いられる。したがって、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わされる場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は一般に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。一般に本発明の化合物及び他の活性成分の組み合わせも上述の範囲内であるが、各々の場合、各々の活性成分の有効量が用いられるべきである。
【０１１２】
このような併用では、本発明の化合物及び他の活性剤は、別々に又は組み合わせて投与されてもよい。さらに、１要素の投与は、他の薬剤（単数又は複数）の投与の前であっても又は同時であっても又は連続してもよい。
【０１１３】
本発明の化合物は、経口であっても、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内の注射又は注入、皮下注射又はインプラント）によって、吸入スプレー、経鼻、経膣、直腸、舌下又は局所投与経路によって投与されてもよく、そして、各々の投与経路に適切な、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位剤形の製剤中で、単独で又は一緒に製剤されてもよい。温血動物、例えばマウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトにおける使用に有効である。
【０１１４】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は都合よく単位剤形で存在してもよく、薬学の当該技術分野において周知の任意の方法によって調製されてもよい。全ての方法が、活性成分を１つ以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を包含する。一般には、医薬組成物は、活性成分を液体担体若しくは微細に分割した固体担体又はその両方と均一にかつ緊密に会合させること、次いで、必要に応じてこの生成物を所望の製剤に成型することによって調製される。医薬組成物には、活性な目的の化合物が疾患の過程又は状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書において用いる場合、「組成物」という用語は、指定された量で特定の成分を含む生成物、及び指定された量での特定の成分の組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【０１１５】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用のために適切な形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油状の懸濁液、分散性の粉末又は顆粒、エマルジョン、硬カプセル若しくは軟カプセル又はシロップ若しくはエリキシルの形態であってもよい。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で公知の任意の方法にしたがって調製されてもよく、このような組成物は、薬学的に洗練されかつ口当たりのよい製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色料及び防腐剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、スターチ、ゼラチン又はアカシア、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。錠剤は、コーティングされなくてもよいし、又はそれらは、胃腸管での分解及び吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる徐放性の作用を得るための公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルが使用され得る。それらはまた、徐放性のための浸透型治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に開示された技術によってコーティングされてもよい。
【０１１６】
経口使用のための製剤はまた、硬ゼラチンカプセル（活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される）として又は軟ゼラチンカプセル（活性成分が水又はオイルエマルジョン、例えば、ピーナツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイルと混合される）として与えられてもよい。
【０１１７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合して活性な物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカント・ガム及びアカシア・ガムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレン・オキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレン・ソルビトール・モノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えばエチル又はｎ−プロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及び１つ以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含んでもよい。
【０１１８】
油状の懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナツオイル（やし油）中に、又は鉱油、例えば流動パラフィン中に活性成分を懸濁することによって製剤されてもよい。この油状懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。甘味剤、例えば、上記の甘味剤及び香味剤が、口当たりのよい経口調製物を得るために添加されてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存され得る。
【０１１９】
水の添加による水性懸濁液の調製に適切な分散性の粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上記されたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤も存在してもよい。
【０１２０】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブオイル又はラッカセイ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン又はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アラビア・ガム又はトラガカント・ガム、天然に存在するホスファチド（リン脂質）、例えば、大豆、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、及びこの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。このエマルジョンはまた、甘味剤及び香味剤を含んでもよい。
【０１２１】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに製剤されてもよい。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤及び香味剤及び着色剤を含んでもよい。
【０１２２】
この医薬組成物は、滅菌注射用水溶液又は油性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されている適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従って製剤されてもよい。この滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口の許容される希釈液又は溶媒中の滅菌の注射用液又は懸濁液であってもよい。とりわけ使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として都合よく使用される。この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の非刺激性固定油が使用されてもよい。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射用調製物において用途がある。
【０１２３】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、薬物と、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体でありしたがって直腸において融解してその薬物を遊離する適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって調製されてもよい。このような物質はココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０１２４】
局所使用については、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが使用される。（本出願の目的のためには、局所適用は、含嗽剤（ｍｏｕｔｈｗａｓｈｅｓ）及びガーグル（ｇａｒｇｌｅｓ）を含むものとする。
【０１２５】
本発明の医薬組成物及び方法はさらに、上述の生理学的症状の治療において通常適用される本明細書に注記されるような他の治療上活性な化合物を含んでもよい。
【０１２６】
ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を要する症状の治療又は予防において、適切な投薬レベルは一般には、１日あたり患者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜５００ｍｇであり、これは単回又は複数回の用量で投与され得る。好ましくは、この投薬レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ；さらに好ましくは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投薬レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。この範囲内では、投薬量は、０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。経口投与のためには、この組成物は好ましくは、活性成分の１．０〜１０００ｍｇ、特に治療されるべき患者に対する投薬量の症状の調節のために、１．０、５．０、１０．０、１５．０．２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。この化合物は、１日あたり１〜４回のレジメで、好ましくは１日あたり１回又は２回で投与されてもよい。
【０１２７】
真性糖尿病及び／又は高グリセリド血症又は高トリグリセリド血症又は本発明の化合物が適応とする他の疾患を治療又は予防する場合、一般には、本発明の化合物が動物の体重の１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日投薬量で、好ましくは、単回一日用量若しくは１日２〜６回の分割用量で又は徐放性の形態で与えられるとき、満足な結果が得られる。最も大型の哺乳動物では、合計一日用量は、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成体のヒトの場合、合計１日用量は一般に、約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投薬レジメは、最適の治療応答を得るために調節されてもよい。
しかし、任意の特定の患者についての特定の用量レベル及び投与の頻度は変化され得、使用される特定の化合物の活性、代謝安定性及びその化合物の作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与の形態及び時間、排泄速度、薬物の併用、特定の症状の重篤度、並びにホストの受けている治療を含む種々の要因に依存するであろう。
【０１２８】
【化９】
2010506859.tif 000012
【０１２９】
本発明の化合物の調製：
構造式Ｉの化合物は、適切な原料を用いて、以下のスキーム及び実施例の手順に従って調製され得、さらに以下の特定の実施例によって例示される。しかし、この実施例で例証される化合物は、本発明で考慮される唯一の属を形成するものと解釈されるべきではない。この実施例はさらに、本発明の化合物の調製のための詳細を例示する。以下の調製手順の条件及び過程の公知のバリエーションを用いてこれらの化合物を調製してもよいことを当業者は容易に理解する。全ての温度は他に注記しない限り摂氏温度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレイイオン化質量分析（ＥＳＭＳ）によって測定した。
【０１３０】
方法Ａ：
２，５−ジブロモピリジン１及び４−ヒドロキシピペリジン２の混合物を加熱して、中間の化合物３を得る。
【０１３１】
【化１０】
2010506859.tif 000013
【０１３２】
方法Ｂ：
中間の化合物３及び２−フルオロベンゾトリフルオリド４の混合物を、ＤＭＦ中、上昇した温度でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理して、臭化物５を得る。
【０１３３】
【化１１】
2010506859.tif 000014
【０１３４】
方法Ｃ：
ブロミド５を、ＤＭＦ中、ビス（ピナコラート）ジボロン、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ及びＫＯＡｃを用いて加熱しながら処理して、ボロン酸塩６を得る。
【０１３５】
【化１２】
2010506859.tif 000015
【０１３６】
方法Ｄ：
ボロン酸塩６を、２つ以上の窒素を含有する６員のヘテロアリールハライド、例えば、エチル５−ブロモニコチネート７、及びパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２及び（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄと、塩基の存在下で反応させる。次いで、エステルをＮａＯＨで加水分解して、８を得る。この方法を、式９で提示される種々のハロピリジンカルボン酸エステル、ハロピリジン酢酸エステル及びハロピリジンプロピオン酸エステルに拡大して、１０を得てもよい。
【０１３７】
【化１３】
2010506859.tif 000016
【０１３８】
方法Ｅ：
方法Ａ及びＢを、１１のような他の環状アミンに適用して、アルコール１２を得、これを１３に変換してもよい。
【０１３９】
【化１４】
2010506859.tif 000017
【０１４０】
方法Ｆ：
アルコール１２は、適宜置換されるフェノール１４との光延反応を介して、フェニルエーテル１５に変換され得る。
【０１４１】
【化１５】
2010506859.tif 000018
【０１４２】
方法Ｇ：
アルコール１２をシリル基で保護して、１６を得て、次にこれを方法Ｃを用いてボロン酸塩１７に変換してもよい。１７と適切に置換されたハロピリジン又はハロピリミジンとのパラジウム媒介性のクロスカップリング反応は、方法Ｄを用いて達成され得る。シリル基の除去、続いて方法Ｂ及びＦのいずれかでのアリールカップリングによって、本発明の化合物が得られる。
【０１４３】
【化１６】
2010506859.tif 000019
【０１４４】
方法Ｈ：
ボロン酸塩６を２−クロロピリミジン−５−カルボン酸１９（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，３３６９〜３３７７）と、触媒量のパラジウムとともに反応させて、２０を得る。
【０１４５】
【化１７】
2010506859.tif 000020
【０１４６】
方法Ｉ：
３，６−ジクロロピリダジン２１の混合物を、水及びエタノールのような極性の溶媒中で触媒量の酸の存在下で環状アミノアルコールとともに加熱して、化合物２２を得る。
【０１４７】
【化１８】
2010506859.tif 000021
【０１４８】
方法Ｊ：
ボロン酸又はボロン酸エステル２３及び３−クロロピリダジン２２の混合物を、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及び［（アリル）ＰｄＣｌ］２）、ホスフィン配位子（例えば、ＰＰｈ３、ＰＣｙ３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３及びビフェニルＰ（Ｃｙ）２）及び塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＦ及びＫＯｔ−Ｂｕ）及び極性の溶媒の存在下で加熱して、クロスカップリング生成物２４を得る。
【０１４９】
【化１９】
2010506859.tif 000022
【０１５０】
方法Ｋ：
ＴＨＦ及びジオキサンのような溶媒中、ピリダジンアルコール２４及びフェノール２５の混合物を、アゾジカルボキシレート（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）及びホスフィン試薬（例えば、ＰＰｈ３及びＰｉ−Ｂｕ３）と、２５℃〜８０℃におよぶ温度で反応させる。濃縮及び精製、続いてエステルの塩基性加水分解によって、所望の化合物２６を得る。
【０１５１】
【化２０】
2010506859.tif 000023
【０１５２】
方法Ｌ：
適切に置換されたアミノヘテロアリールブロミド２７を、塩基、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又はアルカリ金属（Ｋ，Ｎａ，Ｃｓ）炭酸塩の存在下で、溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ及びＥｔＯＨ中において、ほぼ室温〜ほぼ還流の温度範囲で、適切に置換された環状アミン２８と反応させる。水の添加又は抽出処理による生成物の沈殿、及びフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望のアミノヘテロアリール２９を得る。アミノヘテロアリール２９と、臭化銅（ＩＩ）及びｔ−ブチルニトリルとの、アセトニトリルなどの溶媒中のほぼ室温〜ほぼ還流という温度範囲での反応に続き、抽出処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望の臭化ヘテロアリール３０を得る。臭化ヘテロアリール３０と、適切なカルボキシ−ヘテロアリール・ボロネート・エステル３１との、ＤＭＦ及びＮＭＰのような溶媒中でのパラジウム（ＩＩ）及び水性のＮａ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４の存在下における、還流温度での鈴木カップリング、続いて抽出処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望のヘテロアリールエステル３２を得る。ほぼ室温〜ほぼ還流という温度範囲で、ＴＨＦ及びＭｅＯＨのような溶媒中、水性のＮａＯＨ又はＬｉＯＨを用いたヘテロアリール３２の加水分解、続いて抽出処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィー又は再結晶による精製によって、ヘテロアリールカルボン酸３３を得る。
【０１５３】
【化２１】
2010506859.tif 000024
【０１５４】
方法Ｍ：
エチル５−ブロモニコチネート３４を、パラジウム触媒の存在下でヘキサメチルジチンを用いてアリールスズ誘導体３５に変換する。次いで、このスズ誘導体３５を、クロロピリダジン２２及びパラジウム触媒、例えば、パラジウム（Ｉ）トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィンブロミド二量体と反応させて、アルコール３６を得る。アルコール３６を、方法Ｂ又はＦを利用して、本発明の化合物に変換し得る。
【０１５５】
【化２２】
2010506859.tif 000025
【０１５６】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきはない。
実施例１
【０１５７】
【化２３】
2010506859.tif 000026
【０１５８】
６’−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
工程１：１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−４−ピペリジノール
２，５−ジブロモピリジン及び４−ヒドロキシピペリジン（２．２当量）の混合物を、１５０℃で０．５時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、次に中性のｐＨになるまで酢酸エチル及び１０％ＮａＯＨ水溶液を添加した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、エバポレーション後に、表題の化合物を白色固体として得た。
【０１５９】
工程２：５−ブロモ−２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］｝−１−ピペリジニル）ピリジン
１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−４−ピペリジノールのＤＭＦ（０．９５Ｍ）中の溶液に、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１５当量）及び２−フルオロベンゾトリフルオリド（１．５当量）を添加した。７０℃で１８時間後に、その反応混合物を、酢酸エチルとＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、エバポレートした。表題の化合物を、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲル上で精製した。
【０１６０】
工程３：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン
５−ブロモ−２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］｝−１−ピペリジニル）ピリジン、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５当量）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０７当量）及びＫＯＡｃ（３．９当量）のＤＭＦ（０．１３Ｍ）中の混合物を８０℃で加熱した。１８時間後、反応混合物をエーテルと水との間で分配させた。その有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。表題の化合物をヘキサン中５０％酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６１】
工程４：エチル６’−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシレート
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン、エチル５−ブロモニコチネート（２．５当量）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１当量）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（３．０当量）のＤＭＦ（０．０８Ｍ）中の混合物を１００℃で加熱した。４時間後、その反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、エバポレートした。表題の化合物を、ヘキサン中４０％酢酸エチル〜５０％酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６２】
工程５：６’−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
エチル６’−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシレート（０．０３Ｍ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：ＮａＯＨ  １Ｍ（１：１：１）中の溶液を、室温で２時間攪拌した。表題の化合物を、Ｃ１８ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−ＡＭカラム（勾配：６０％のＨ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ〜５％のＨ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、８分にわたる）を用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４４３．９（ＥＳＩ＋）。
実施例２
【０１６３】
【化２４】
2010506859.tif 000027
【０１６４】
［６’−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２，３’−ジピリジン−５−イル］酢酸
工程１：［６’−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２，３’−ビピリジン−５−イル］酢酸
エチル（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセテート（１．５当量）を、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン（実施例１の工程３由来）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１７当量）、Ｐｈ３Ｐ（０．０５当量）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（４．５当量）の混合物と反応させて、その混合物を８０℃で加熱した。４時間後、その反応混合物を２ＭのＬｉＯＨ（５当量）水溶液を用いて２２℃で３時間加水分解した。その溶液をギ酸（３０当量）の添加で中和して、濃縮した。その残渣をＤＭＳＯ（０．０４Ｍ）に懸濁して、遠心分離した。その上清をＣ１８ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−ＡＭカラム（勾配：ＣＨ３ＣＮ中の６０％のＨ２Ｏ〜ＣＨ３ＣＮ中の５％のＨ２Ｏ、８分にわたる）を用いて逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４５８．５（ＥＳＩ＋）。
実施例３
【０１６５】
【化２５】
2010506859.tif 000028
【０１６６】
６−メチル−６’−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２，３’−ビピリジン−４−カルボン酸
工程１：メチル２−クロロ−６−メチルイソニコチネート
２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸を、エーテル中のジアゾメタンを用いてエタノール（０．０４Ｍ）中で処理して、メチルエステル誘導体を得た。その溶液を濃縮して、表題の化合物を得た。
【０１６７】
工程２：６−メチル−６’−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２，３’−ビピリジン−４−カルボン酸
工程１で得られたエタノール溶液中、エチル（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセテートをメチル  ２−クロロ−６−メチル−イソニコチネートで置き換えて、表題の化合物を、実施例２、工程１に記載のとおり調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４５８．５（ＥＳＩ＋）。
実施例４
【０１６８】
【化２６】
2010506859.tif 000029
【０１６９】
６−メチル−６’−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２，３’−ビピリジン−３−カルボン酸
工程１：６−メチル−６’−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２，３’−ビピリジン−３−カルボン酸
エチル（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセテートを、実施例３、工程１に記載のような２−クロロ−６−メチル−ニコチン酸から調製したメチル２−クロロ−６−メチル−ニコチン酸で置き換えて、表題の化合物を実施例２、工程１に記載のとおり調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４５８．５（ＥＳＩ＋）。
実施例５
【０１７０】
【化２７】
2010506859.tif 000030
【０１７１】
６’−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２，３’−ビピリジン−３−カルボン酸
工程１：６’−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２，３’−ビピリジン−３−カルボン酸
エチル（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセテートを、実施例３、工程１に記載のような３−ブロモ−イソニコチン酸から調製したメチル  ３−ブロモ−イソニコチネートで置き換えて、表題の化合物を、実施例２、工程１に記載のとおり調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４４４．４（ＥＳＩ＋）。
実施例６
【０１７２】
【化２８】
2010506859.tif 000031
【０１７３】
６’−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−３，３’−ビピリジン−２−カルボン酸
工程１：６’−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−３，３’−ビピリジン−２−カルボン酸
エチル（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセテートを、実施例３、工程１に記載のような３−ブロモ−ピコリン酸から調製したメチル３−ブロモ−ピコリン酸塩で置き換えて、表題の化合物を、実施例２、工程１に記載のとおり調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４４４．４（ＥＳＩ＋）。
実施例７
【０１７４】
【化２９】
2010506859.tif 000032
【０１７５】
２−（６−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
エチル（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセテートを、実施例３、工程１に記載のような２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸から調製したメチル２−クロロ−ピリミジン−５−カルボキシレートで置き換えて、表題の化合物を、実施例２、工程１に記載のとおり調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．４（ＥＳＩ＋）。あるいは、表題の化合物を、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン（１．４当量）、ＮａＨＣＯ３（１．５当量）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．１当量）から、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１／１）（０．１Ｍ）中で調製した。
実施例８
【０１７６】
【化３０】
2010506859.tif 000033
【０１７７】
２−（６−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボン酸
エチル（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセテートを、実施例３、工程１に記載のように２−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸から調製したメチル２−クロロ−ピリミジン−４−カルボキシレートで置き換えて、表題の化合物を、実施例２、工程１に記載のとおり調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．４（ＥＳＩ＋）。
実施例９
【０１７８】
【化３１】
2010506859.tif 000034
【０１７９】
４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２，３’−ビピリジン−６−カルボン酸
エチル（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセテートを、実施例３、工程１に記載のように６−ブロモ−ピコリン酸から調製したメチル６−ブロモ−ピコリン酸塩で置き換えて、表題の化合物を、実施例２、工程１に記載のとおり調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４４４．４（ＥＳＩ＋）。
実施例１０
【０１８０】
【化３２】
2010506859.tif 000035
【０１８１】
６’−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２，３’−ビピリジン−４−カルボン酸
エチル（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセテートを、実施例３、工程１に記載のように２−ブロモ−イソニコチン酸から調製したメチル２−ブロモ−イソニコチネートで置き換えて、表題の化合物を、実施例２、工程１に記載のとおり調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４４４．４（ＥＳＩ＋）。
実施例１１
【０１８２】
【化３３】
2010506859.tif 000036
【０１８３】
６’−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
エチル（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセテートを、メチル２−クロロ−ニコチネートで置き換えて、表題の化合物を、実施例２、工程１に記載のとおり調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４４４．４（ＥＳＩ＋）。
実施例１２
【０１８４】
【化３４】
2010506859.tif 000037
【０１８５】
エチル６’−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシレート
表題の化合物を、実施例１、工程４に記載のとおり調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４７２．２（ＥＳＩ＋）。
実施例１３
【０１８６】
【化３５】
2010506859.tif 000038
【０１８７】
エチル５−｛６−［４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチネート
工程１：１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
【０１８８】
【化３６】
2010506859.tif 000039
【０１８９】
磁気スターバー（ｓｔｉｒｂａｒ）及び還流冷却器を装備した丸底フラスコ中に、３，６−ジクロロピリダジン（１当量）、４−ヒドロキシピペリジン（１．３当量）及び水（２００ｍＬ）を添加した。その懸濁液を、濃塩酸（１．０２ｍＬ，０．１当量）を滴下して処理して、その懸濁物を２４時間８０℃に加熱した。得られたオレンジ色の溶液を室温に冷却して、１０Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝１１まで塩基性にした。得られた懸濁液を、１ＭのＮａＯＨ水溶液を含む分液漏斗中に注いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた黄色の固体を、酢酸エチル／ジエチルエーテル中で完全に粉砕して、ヒルシェ（Ｈｉｒｓｃｈ）漏斗上でワットマン＃１の濾紙で濾過し、表題の化合物を黄色の固体として得た。
【０１９０】
工程２：エチル５−［６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］ニコチネート
【０１９１】
【化３７】
2010506859.tif 000040
【０１９２】
磁気スターバーを装備した火力乾燥シュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）フラスコに、Ｎ２雰囲気下で３−（エトキシカルボニル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１当量）、１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（１．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１当量）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．０２５当量）を添加した。このフラスコを排気し、Ｎ２を充填し戻した（３回繰り返し）。固体をジオキサン（０．５Ｍ）に懸濁し、次いで第三リン酸カリウム（１．７当量）の水溶液を添加した。その混合物を油浴中で３時間１００℃に加熱した。その混合物を冷却し、ｐＨ５の緩衝液を含む分液漏斗に注ぎ、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、その溶媒を減圧下でエバポレートした。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル中５％ＭｅＯＨで溶出）によって、示された生成物をベージュ色の固体として得た。
【０１９３】
工程３：エチル５−｛６−［４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチネート
【０１９４】
【化３８】
2010506859.tif 000041
【０１９５】
磁気スターバーを装備した丸底フラスコに、ＴＨＦ（１Ｍ）中、エチル５−［６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］ニコチネート（１当量）、２−ブロモフェノール（１．３当量）、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．３当量）及びトリフェニルホスフィン（１．３当量）を添加した。この濃厚懸濁液を２０分間超音波処理したところ、濃いオレンジ色の溶液になった。その反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４１（ｓ，１Ｈ）；９．２６（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７６−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２−３．９６（ｍ，４Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）：ｍ／ｚ４８３，４８５（７９Ｂｒ及び８１ＢｒについてＭ＋１）。
実施例１４
【０１９６】
【化３９】
2010506859.tif 000042
【０１９７】
５−｛６−［４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチン酸
磁気スターバー及び還流冷却器を装備した丸底フラスコに、エチル５−｛６−［４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチネート（１当量）、メタノール（０．０４Ｍ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（７．５当量）を添加した。得られた懸濁液を１００℃まで２時間加熱し、次いで室温に冷却した。その反応混合物を濃縮して、ｐＨ５の緩衝液を含む分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４２（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｂｓ，１Ｈ）、４．０２−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４５４，４５６（７９Ｂｒ及び８１ＢｒについてＭ＋１）。
実施例１５
【０１９８】
【化４０】
2010506859.tif 000043
【０１９９】
エチル５−｛６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチネート
磁気スターバーを装備した丸底フラスコに、ＴＨＦ（１Ｍ）中、エチル５−［６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］ニコチネート（１当量），２−ブロモ−５−フルオロフェノール（１．３当量）、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．３当量）及びトリフェニルホスフィン（１．３当量）を添加した。濃厚な懸濁液を、２０分間超音波処理したところ、濃いオレンジ色の溶液になった。その反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４０（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，８．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．０３−３．９１（ｍ，４Ｈ）、２．１２−２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５０１，５０３（７９Ｂｒ及び８１ＢｒについてＭ＋１）。
実施例１６
【０２００】
【化４１】
2010506859.tif 000044
【０２０１】
５−｛６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチン酸
磁気スターバー及び還流冷却器を装備した丸底フラスコに、エチル５−｛６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチネート（１当量）、メタノール（０．０４Ｍ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５当量）を添加した。得られた懸濁液を１００℃まで２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。その反応混合物を濃縮して、ｐＨ５の緩衝液を含む分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４−６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．５０−６．４８（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｂｓ，１Ｈ）、３．８３−３．７７（ｍ，４Ｈ）、１．９４−１．８８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４７３，４７５（７９Ｂｒ及び８１ＢｒについてＭ＋１）。
実施例１７
【０２０２】
【化４２】
2010506859.tif 000045
【０２０３】
５−｛６−［４−（２−ヨードフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチン酸
工程１：エチル５−｛６−［４−（２−ヨードフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチネート
磁気スターバーを装備した丸底フラスコに、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、エチル５−［６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］ニコチネート（２３０ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）、２−ヨードフェノール（２００ｍｇ，０．９１１ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（１４４μＬ、０．９１１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２２５ｍｇ，０．９１１ｍｍｏｌ）を添加した。この濃厚懸濁液を２０分間超音波処理したところ、濃いオレンジ色の溶液になった。その反応混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
工程２：５−｛６−［４−（２−ヨードフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチン酸
磁気スターバー及び還流冷却器を装備した丸底フラスコに、エチル５−｛６−［４−（２−ヨードフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチネート（１当量）、メタノール（０．０３Ｍ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０当量）を添加した。得られた懸濁液を１００℃まで２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。その反応混合物を濃縮して、ｐＨ５の緩衝液を含む分液漏斗に注いで、酢酸エチルで３回抽出した。その合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５０３（Ｍ＋１）。
実施例１８
【０２０４】
【化４３】
2010506859.tif 000046
【０２０５】
５−｛６−［４−（３−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチン酸
工程１：エチル５−｛６−［４−（３−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチネート
磁気スターバーを装備した丸底フラスコに、ＴＨＦ（１Ｍ）中、エチル５−［６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］ニコチネート（１当量）、３−ブロモフェノール（１．３当量）、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．３当量）及びトリフェニルホスフィン（１．３当量）を添加した。この濃厚懸濁液を２０分間超音波処理したところ濃いオレンジ色の溶液になった。その反応混合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
【０２０６】
工程２：５−｛６−［４−（３−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチン酸
磁気スターバー及び還流冷却器を装備した丸底フラスコに、エチル５−｛６−［４−（３−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチネート（１当量）、メタノール（０．１Ｍ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４．８当量）を添加した。得られた懸濁液を１００℃まで２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。その反応混合物を濃縮してｐＨ５の緩衝液を含む分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．０３−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｂｓ，１Ｈ）、４．１１−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７４−３．６８（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ−）ｍ／ｚ４５３，４５５（７９Ｂｒ及び８１ＢｒについてＭ−１）。
実施例１９
【０２０７】
【化４４】
2010506859.tif 000047
【０２０８】
エチル５−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］ニコチネート
工程１：１−（６−クロロピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−オール
【０２０９】
【化４５】
2010506859.tif 000048
【０２１０】
還流冷却器及び磁気スターバーを装備した丸底フラスコに、３，６−ジクロロピリダジン（１．０当量）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（１当量）及び水（０．９Ｍ）を添加した。アミン塩酸塩を、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．８当量）の添加で部分的に中和した。その懸濁液を４８時間還流した。その混合物を冷却して、２５０ｍＬの分液漏斗（１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ）を含む）に注いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出）による精製によって、表題の化合物を淡黄色の固体として得た。
【０２１１】
工程２：エチル５−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］ニコチネート
磁気スターバーを装備した１５−ｍＬのシュレンクフラスコに、３−（エトキシカルボニル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（８５８ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）、１−（６−クロロピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−オール（５００ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。そのフラスコを、減圧下で排気し、Ｎ２を充てんした（３回繰り返し）。次いで、その固体をジオキサン（６ｍＬ）で処理して、三塩基性リン酸カリウムの水溶液（０．９７２ｍＬ，４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。そのフラスコを密封し、１００℃で５時間加熱した。その反応混合物を冷却して、シリカゲルのプラグを備える焼結ガラス漏斗を通してろ過して、固体パッドを大量の９：１の酢酸エチル：メタノールで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーによって精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３４（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｂｓ，１Ｈ）、４．５３−４．４０（ｍ，５Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｂｓ，１Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ−）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋１）。
実施例２０
【０２１２】
【化４６】
2010506859.tif 000049
【０２１３】
５−｛６−［３−（２−ブロモフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチン酸
工程１：エチル５−｛６−［３−（２−ブロモフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチネート
磁気スターバー、還流冷却器を装備した丸底フラスコに、Ｎ２下で、エチル５−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］ニコチネート（１当量）、２−ブロモフェノール（１．２当量）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．２当量）及びＴＨＦ（０．２Ｍ）を添加した。その懸濁液を８０℃まで加熱し、次いでトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．２当量）を滴下して加え、その溶液を１６時間加熱した。その冷却した反応混合物を、２５ｍＬの１Ｍの塩酸水溶液でクエンチして、室温で３０分間攪拌した。その反応物をｐＨ＝９まで塩基性にし、次いで水を含む分液漏斗に注ぎ、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出）による精製により、表題の化合物を白色固体として得た。
【０２１４】
工程２：５−｛６−［３−（２−ブロモフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチン酸
磁気スターバーを装備した丸底フラスコに、エチル５−｛６−［３−（２−ブロモフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチネート（１．０当量）、メタノール（０．１Ｍ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５．０当量）を添加した。得られた懸濁液を１００℃に２時間加熱し、室温まで冷却した。その反応混合物を濃縮してｐＨ＝５の緩衝液を含む分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８−６．８７（ｍ，２Ｈ）、５．３６−５．３０（ｍ，１Ｈ）；４．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ−）ｍ／ｚ４２５，４２７（７９Ｂｒ及び８１ＢｒについてＭ−１）。
実施例２１
【０２１５】
【化４７】
2010506859.tif 000050
【０２１６】
５−｛６−［４−（キノリン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチン酸
工程１：エチル５−｛６−［４−（キノリン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチネート
磁気スターバーを装備した丸底フラスコに、ＴＨＦ（１Ｍ）中、エチル５−［６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］ニコチネート（１当量）、４−ヒドロキシキノリン（１．３当量）、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．３当量）及びトリフェニルホスフィン（１．３当量）を添加した。この濃厚懸濁液を２０分間超音波処理したところ、濃いオレンジ色の溶液になった。その反応混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１００％の酢酸エチルで溶出）によって精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
【０２１７】
工程２：５−｛６−［４−（キノリン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチン酸
磁気スターバーを装備した丸底フラスコに、エチル５−｛６−［４−（キノリン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチネート（１当量）、メタノール（０．１Ｍ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４．５当量）を添加した。得られた懸濁液を１００℃に２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。その反応混合物を濃縮して、ｐＨ５の緩衝液を含む分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２１（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６−５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．８８−３．８０（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋１）。
実施例２２
【０２１８】
【化４８】
2010506859.tif 000051
【０２１９】
５−［５−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸
工程１：５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン塩酸塩（１当量）のＤＭＦ（０．０４Ｍ）中の溶液に、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１当量）及びＫ２ＣＯ３（３当量）を添加した。その反応物を８０℃で一晩、攪拌しながら加熱した。冷却後、その塩をろ過によって除き、その濾液を真空中でエバポレートした。その残渣を酢酸エチルで洗浄して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５７−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，２Ｈ）、４．８４（ｓ，１Ｈ）、３．２２−３．３０（ｍ，４Ｈ）、１．９１−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３４５（ＭＨ＋）。
【０２２０】
工程２：１−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン
５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１当量）のアセトニトリル（０．０３Ｍ）中の懸濁液に、ＣｕＢｒ２（２当量）を添加した。５分後、ｔ−ブチル亜硝酸（２当量）を添加して、その反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いでその反応混合物をＴＬＣが出発原料の完全な消費を示すまで５０〜６０℃に加熱した。その溶媒をエバポレートし、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。その固体を濾過によって除去し、その濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得て、これをコンビフラッシュ（ＳｉＯ２，勾配溶出２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，１Ｈ）、５．０１−４．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｄｄｄ，２Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４０８，４１０（ＭＨ＋）。
【０２２１】
工程３：エチル−５−［５−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート
１−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（１当量）、エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−カルボキシレート（１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１５当量）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．３当量）の混合物を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）中、Ｎ２ガスを用いて５分間脱気した。次いで、その混合物を８０℃で加熱した。５時間後、その混合物を室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通じてろ過した。その濾液を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得て、これをコンビフラッシュ（ＳｉＯ２、勾配溶出５０〜８０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｔ，１Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、５．０５−５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｑ，２Ｈ）、３．８８−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．７２（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋）。
【０２２２】
工程４：５−［５−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸
エチル−５−［５−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾ―ル−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１当量）のＴＨＦ（０．２Ｍ）中の溶液に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（１０当量）を添加した。この混合物を６０℃で２時間加熱した。ＴＨＦを除去し、次いで水性の残渣をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。その水層を、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨを約５まで酸性にした。固体沈殿物をＥｔ２Ｏでスラリーにして、濾過して、水、次いでＥｔ２Ｏで洗浄して、表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．１５（２ｘｄ，２Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，２Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４５１（ＭＨ＋）。
実施例２３
【０２２３】
【化４９】
2010506859.tif 000052
【０２２４】
５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ニコチン酸
工程１：１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール
表題の化合物を、実施例２２（工程１）に記載されるのと同じ方法でピペリジン−４−オール及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ２０１（ＭＨ＋）。
【０２２５】
工程２：１−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール
表題の化合物をｍ実施例２２（工程２）に記載されるのと同じ方法で１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール，ＣｕＢｒ２及びｔ−ブチル亜硝酸から調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ２６４，２６６（ＭＨ＋）。
【０２２６】
工程３：エチル５−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ニコチネート
表題の化合物を、実施例２２（工程３）に記載されるのと同じ方法で１−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール，５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン，エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−カルボキシレート及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２から調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ３３５（ＭＨ＋）。
【０２２７】
工程４：エチル−５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ニコチン酸
表題の化合物を、実施例１５に記載されるのと同じ方法でエチル５−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ニコチネート−ブロモ−５−フルオロフェノール，ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５０７，５０９（ＭＨ＋）。
【０２２８】
工程５：５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−ニコチン酸
表題の化合物を、実施例２２（工程４）に記載されるのと同じ方法でエチル−５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−ニコチン酸及び２ＭのＮａＯＨ水溶液から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．１９（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ）、６．７５（ｔｄ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，１Ｈ）、３．９４−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．０４−２．００（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４７９，４８１（ＭＨ＋）。
実施例２４
【０２２９】
【化５０】
2010506859.tif 000053
【０２３０】
（６’−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３，３’−ビピリジン−５−イル）酢酸
工程１：メチル（５−ブロモピリジン−３−イル）アセテート
（５−ブロモピリジン−３−イル）酢酸のメタノール（０．１Ｍ）中の溶液に、わずかに過剰のジアゾメタンのエーテル中の溶液を室温で添加した。５分間の攪拌後、溶媒及び残りのジアゾメタンを減圧下で除去して、表題の化合物を得た。
【０２３１】
工程２：（６’−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３，３’−ビピリジン−５−イル）酢酸
メチル（５−ブロモピリジン−３−イル）アセテート（１当量）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン（実施例１，工程３に記載のとおり調製）（１．４当量）のＤＭＦ（０．０４５Ｍ）中の溶液に、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（３．３当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）を添加した。次いで、その反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。冷却後、その混合物を水で希釈して、酢酸エチルで洗浄した。次いで、その水層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で酸性にして、その生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮し、表題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４５８．１（ＥＳＩ＋）。
実施例２５
【０２３２】
【化５１】
2010506859.tif 000054
【０２３３】
２−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボン酸
工程１：４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン
【０２３４】
【化５２】
2010506859.tif 000055
【０２３５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートのジクロロメタン（０．５Ｍ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１．２当量）及びＥｔ３Ｎ（１．７当量）を０℃で添加した。その混合物をさらに３時間攪拌して、濾過した。その濾液を真空中でエバポレートして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８４−４．９１（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２８０（ＭＨ＋）。
【０２３６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートのＤＭＦ（１．０Ｍ）中の溶液に、２−ブロモ−５−フルオロフェノール（１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２．０当量）を添加した。その反応混合物を７０℃で一晩加熱した。その溶媒を、真空中でエバポレートし、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。その生成物を精製なしに次の工程で直接用いた。
【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートのエタノール（４．５Ｍ）中の溶液に、５ＮのＨＣｌエタノール溶液（１．３当量）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で１２時間攪拌した。その溶媒を真空中でエバポレートし、その残渣にエーテルを加えた。得られた沈殿物をエーテルで洗浄して、表題の化合物をその塩酸塩の形態で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．５０−６．６７（ｍ，１Ｈ）、４．６７−４．７３（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．０３−２．０８（ｍ，４Ｈ）。
【０２３８】
その塩を、１ＮのＮａＯＨ水溶液で中性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。表題の化合物を、さらなる精製なしに直接工程３で用いた。
【０２３９】
工程２：５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル
【０２４０】
【化５３】
2010506859.tif 000056
【０２４１】
５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン及びシアン化第一銅（２．２当量）のアセトニトリル（０．３Ｍ）中の懸濁液に０℃で、ｔ−ＢｕＯＮＯ（２．１当量）を２０分間にわたって滴下して加えた。その懸濁液を、反応が完了したことをＴＬＣが示すまで室温で攪拌した。次いで、その反応混合物を濾過して、その濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーによって精製して、表題の生成物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７７．３、１０９．０、１４１．７。
【０２４２】
工程３：５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル
【０２４３】
【化５４】
2010506859.tif 000057
【０２４４】
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジンの１，４−ジオキサン（０．６Ｍ）中の溶液に、ヒューニッヒ塩基（３．３当量）、続いて５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル（１．０当量）を添加した。最終混合物を室温で１時間攪拌した。その反応混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチルで溶出）によって精製して、所望の生成物を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．６３（ｄｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，１Ｈ）、６．７８（ｔｄ，１Ｈ）、５．０４−４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．８４（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０２４５】
工程４：メチル２−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート
【０２４６】
【化５５】
2010506859.tif 000058
【０２４７】
５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリルのＤＭＦ（０．４Ｍ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中、１．０Ｍ、１．０当量）を添加した。１５分後、塩酸ピリジニウム（２．１当量）をこの反応混合物に添加し、続いて３，３−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルプロペン−１−オールのナトリウム塩を添加した（Ｚｈｉｃｈｋｉｎ，Ｐ．；Ｆａｉｒｆａｘ，Ｄ．Ｊ．；Ｅｉｓｅｎｂｅｉｓ  Ｓ．Ａ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，７２０〜７２２）（１．６当量）。その最終混合物を１００℃まで１．５時間加熱した。その反応混合物を０．５ＮのＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。その粗残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜７５％の酢酸エチルで溶出）によって精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ９．２９（ｓ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ）、６．７８（ｔｄ，１Ｈ）、５．０４−４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．０２−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．８３（ｍ，２Ｈ）、２．２８−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４９６，４９４（ＭＨ＋）。
【０２４８】
工程５：２−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボン酸
【０２４９】
【化５６】
2010506859.tif 000059
【０２５０】
メチル２−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレートのＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２：１）（ｖ／ｖ）（０．０３Ｍ）中の溶液に、１．０ＮのＮａＯＨ水溶液（１２当量）を添加した。その最終混合物を室温で１０分攪拌した。その反応混合物を０．５ＮのＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。その粗生成物をＥｔ２Ｏ／ヘプタンで完全に粉砕して、表題の化合物を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ９．３１（ｓ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８８−３．８４（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２６
【０２５１】
【化５７】
2010506859.tif 000060
【０２５２】
６’−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
工程１：エチル６’−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシレート
１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−４−ピペリジノール［実施例１，工程１由来］、３−（エトキシカルボニル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１．１５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０当量）及びパラジウム（Ｉ）トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィン臭化物二量体（０．０２当量）の混合物をＤＭＦ（０．５Ｍ）中、１２０℃で１時間加熱した。その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、エバポレートした。表題の化合物を、酢酸エチル中〜酢酸エチル中５％メタノールを用いて溶出するシリカゲルで精製した。
【０２５３】
工程２：エチル６’−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシレート
表題の化合物を実施例２１の工程１に記載のとおり、エチル６’−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシレート及び２−ブロモ−５−フルオロフェノールから調製した。
【０２５４】
工程３：６’−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
加水分解後に反応混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウムとの間で分配したことを除いて、実施例１の工程５に記載のとおり、エチル６’−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシレートから、表題の化合物を調製した。有機溶媒を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、エバポレートした。エーテル及び酢酸エチルを添加して固体を得て、次いで濾過によって収集した。ＭＳ：ｍ／ｚ４７２．０（ＥＳＩ＋）。
実施例２７
【０２５５】
【化５８】
2010506859.tif 000061
【０２５６】
６’−［４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
表題の化合物を、実施例２６に記載のとおり調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４４４．０（ＥＳＩ＋）。
実施例２８
【０２５７】
【化５９】
2010506859.tif 000062
【０２５８】
６’−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
工程１：５−ブロモ−２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）ピリジン
１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−４−ピペリジノール［実施例１工程１由来］及びイミダゾール（１．５当量）のＤＭＦ（０．５Ｍ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．３当量）、続いて触媒量のＤＭＡＰを添加した。２時間後、その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機溶媒を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、エバポレートした。表題の化合物をヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２５９】
工程２：２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
表題の化合物を、実施例１の工程３に記載のとおり５−ブロモ−２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）ピリジンから調製した。
【０２６０】
工程３：メチル６’−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−２，３’−ビピリジン−５−カルボキシレート
メチル６−ブロモニコチネート，２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４当量）、２Ｍの炭酸ナトリウム（２．５当量）の混合物を、ＤＭＦ（０．１Ｍ）中、窒素を用いて２回パージし、１８時間加熱還流した。冷却後、その反応混合物を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムとの間で分配した。有機溶媒を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、エバポレートした。次いで、その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２６１】
工程４：メチル６’−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，３’−ビピリジン−５−カルボキシレート
メチル６’−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−２，３’−ビピリジン−５−カルボキシレートのＴＨＦ（０．０９Ｍ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（１．１当量）を添加した。２時間後、反応混合物を、酢酸エチルと飽和酢酸アンモニウムとの間で分配させた。その有機溶媒を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して、エバポレートした。表題の化合物を、酢酸エチル中２％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２６２】
工程５：メチル６’−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２，３’−ビピリジン−５−カルボキシレート
表題の化合物を、実施例２１の工程１に記載のようにメチル６’−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，３’−ビピリジン−５−カルボキシレート及び２−ブロモ−５−フルオロフェノールから調製した。
【０２６３】
工程６：６’−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
メチル６’−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２，３’−ビピリジン−５−カルボキシレートの混合物に、ＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１）（０．０６Ｍ）中、水酸化リチウム（４．４当量）の１Ｍ水溶液を添加した。２時間の還流期間後、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣に、水及び酢酸エチルを添加した。次いで、その水を収集し、続いて酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、エバポレートした。ＭＳ：ｍ／ｚ４７２．３（ＥＳＩ＋）。
実施例２９
【０２６４】
【化６０】
2010506859.tif 000063
【０２６５】
５−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝ニコチン酸
工程１：１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
５−ブロモ−２−クロロピリミジン及び４−ヒドロキシピペリジン（２．４当量）の混合物に、２−プロパノール（０．５Ｍ）中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７当量）を添加した。１６０℃でマイクロ波中で５分後、その反応混合物を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、エバポレートした。その残渣に、ヘキサン中の５％エーテルを添加し、ベージュ色の固体を生成し、これを濾過によって収集した。
【０２６６】
工程２：エチル３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］安息香酸塩
３−（エトキシカルボニル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル、１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（０．７当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０２当量）及びリン酸三カリウム（１．１３当量）の混合物を、ジオキサン−水（５：１）（０．６Ｍ）中、窒素でパージして、１００℃で加熱した。２時間後、その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機溶媒を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、エバポレートした。表題の生成物をピュアーな酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体を得た。
【０２６７】
工程３：エチル３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝安息香酸塩 
表題の化合物を、実施例２１の工程１に記載のとおりエチル３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］安息香酸塩及び２−ブロモ−５−フルオロフェノールから調製した。
【０２６８】
工程４：５−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝ニコチン酸
エチル３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝安息香酸塩の混合物に、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２：１）（０．０７Ｍ）中、１Ｍの水酸化ナトリウム（５当量）を添加した。１時間後、その反応混合物を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。その有機溶媒を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、エバポレートした。その残渣にエーテルを添加して、得られた固体を収集した。ＭＳ：ｍ／ｚ４７２．９（ＥＳＩ＋）。
実施例３０
【０２６９】
【化６１】
2010506859.tif 000064
【０２７０】
（５−｛６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ピリジン−３−イル）酢酸
工程１：メチル［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］アセテート
メチル（５−ブロモピリジン−３−イル）アセテート［実施例２４，工程１由来］、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２５当量）、酢酸カリウム（３当量）、パラジウム（ＩＩ）二塩化物（ｄｐｐｆ）（０．１当量）の混合物を、ＤＭＦ（０．４Ｍ）中、窒素下で、１００℃で１８時間加熱した。次いで、その反応混合物を、セライトを通して濾過して、ジクロロメタンで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、その粗残渣をヘプタン中に採取した。その固体を濾過して、表題の化合物を含む濾液をさらなる精製なしに濃縮した。
【０２７１】
工程２：１−（６−ブロモピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
３，６−ジブロモピリダジン及び４−ヒドロキシピペリジン（１．５当量）のイソプロパノール（２Ｍ）中の懸濁液を１５０℃でマイクロ波中で加熱した。２０分の期間後、粗残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下でエバポレートした。表題の化合物を、ジクロロメタン中５０％アセトンを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２７２】
工程３：メチル｛５−［６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリダジン−３−イル］ピリジン−３−イル｝アセテート
表題の化合物を、反応物を１８時間加熱したことを除いて、メチル［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］アセテート及び１−（６−ブロモピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−オールから、実施例２９の工程２に記載のとおり調製した。
【０２７３】
工程４：メチル（５−｛６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル］ピリダジン−３−イル｝ピリジン−３−イル）アセテート
表題の化合物を、実施例２１の工程１に記載のとおりメチル｛５−［６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリダジン−３−イル］ピリジン−３−イル｝アセテート及び２−ブロモ−５−フルオロフェノールから調製した。
【０２７４】
工程５：５−｛６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ピリジン−３−イル）酢酸
メチル（５−｛６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル］ピリダジン−３−イル｝ピリジン−３−イル）アセテートのメタノール−ＴＨＦ（１：２）（０．０８Ｍ）中の溶液を、１ＭのＬｉＯＨ（３．０当量）で処理した。１時間の還流後、溶媒を減圧下で除去して、エーテル−ヘキサン（１：１）の混合物を添加した。飽和塩化アンモニウム水溶液を、続いて酢酸エチルを添加した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下でエバポレートした。ヘキサン−酢酸エチルの混合物を固体に添加し、次いでこれを濾過によって収集した。ＭＳ：ｍ／ｚ４８７．０（ＥＳＩ＋）。
実施例３１
【０２７５】
【化６２】
2010506859.tif 000065
【０２７６】
５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝ニコチン酸
工程１：２，５−ジクロロピラジン
２−ヒドロキシ−５−クロロピラジンの混合物を、ＰＯＣｌ３（２１当量）中、１２０℃で２時間加熱した。その反応混合物を冷却して、氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。その有機溶媒を収集して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。その溶媒をシリカゲルでろ過し、続いて酢酸エチルを流した。その溶媒をエバポレートして、表題の化合物を得た。
【０２７７】
工程２：１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
２，５−ジクロロピラジンの混合物に、２−プロパノール（０．２Ｍ）中、４−ヒドロキシピペリジン（２．２当量）を添加した。その反応物を、１６０℃で１０分間マイクロ波中で加熱した。その溶媒を減圧下でエバポレートして、表題の化合物を酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２７８】
工程３：エチル５−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］ニコチネート
表題の化合物を、実施例２９の工程２に記載のとおり１−（５−クロロピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−オールから調製した。
【０２７９】
工程４：エチル５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝ニコチネート
表題の化合物を、実施例２１の工程１に記載のとおりエチル５−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］ニコチネート及び２−ブロモ−５−フルオロフェノールから調製した。
【０２８０】
工程５：５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝ニコチン酸
酢酸エチルを固体（濾過によって収集した）に添加した以外は、表題の化合物を、実施例２９、工程４に記載のとおりエチル５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝ニコチネートから調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４７３．０（ＥＳＩ＋）。
実施例３２
【０２８１】
【化６３】
2010506859.tif 000066
【０２８２】
（５−｛６−［４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ピリジン−３−イル）酢酸
表題の化合物を、２−トリフルオロメチルフェノールを光延反応に用いて実施例３０に記載のとおり調製した。ＭＳ：４７３．２（ＥＳＩ＋）。
実施例３３
【０２８３】
【化６４】
2010506859.tif 000067
【０２８４】
５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝ニコチン酸
工程１：３−アミノ−６−ブロモ−１，２，４−トリアジン
メタノール−水（２：１）（１．６Ｍ）の混合物中、３−アミノ−１，２，４−トリアジンに、シュウ素（１．０当量）をゆっくり添加した。室温で１時間後、その溶媒を減圧下で除いた。その粗混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。その有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、エバポレートした。エーテルをその残渣に加えて、得られた固体を濾過した。
【０２８５】
工程２：エチル５−（３−アミノ−１，２，４−トリアジン−６−イル）ニコチネート
表題の化合物を、３−アミノ−６−ブロモ−１，２，４−トリアジンを用いて実施例２９の工程２に記載のとおり調製した。
【０２８６】
工程３：エチル５−（３−ブロモ−１，２，４−トリアジン−６−イル）ニコチネート
エチル５−（３−アミノ−１，２，４−トリアジン−６−イル）ニコチネートに、ブロモホルム（０．１Ｍ）中、８０℃で亜硝酸イソアミル（３．２当量）を添加した。次いで、得られた混合物を８５℃で０．５時間加熱した。その反応混合物を減圧下でエバポレートして、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２８７】
工程４：エチル５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝ニコチネート
エチル５−（３−ブロモ−１，２，４−トリアジン−６−イル）ニコチネート及び４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン（２．２当量）［実施例２５の工程１由来］の混合物に、ジオキサン（０．１Ｍ）中、炭酸カリウム（３．３当量）を添加した。得られた混合物を密閉試験管中で１３０℃で０．５時間加熱した。次いで、表題の化合物をヘキサン中５０％酢酸エチルを用いてシリカゲルで濾過した。
【０２８８】
工程５：５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝ニコチン酸
後処理手法でＫ２ＨＰＯ４を塩化アンモニウムの代わりに用いたこと以外は、実施例２９の工程４に記載のとおり表題の化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４７１．７（ＥＳＩ−）。
実施例３４
【０２８９】
【化６５】
2010506859.tif 000068
【０２９０】
５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ニコチン酸
工程１：４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボニトリル
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジンのＴＨＦ（０．３Ｍ）中の溶液に、臭化シアン（１当量）、続いてトリエチルアミン（１当量）を０℃で加えた。この混合物を室温まで暖め、さらに１時間攪拌した。その溶媒をエバポレートして、その残渣を１ＮのＨＣｌで希釈した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を減圧下でエバポレートして、表題の生成物を固体として得て、これをさらなる精製なしに次の工程に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，１Ｈ）、６．７６（ｔｄ，１Ｈ）、４．８８−４．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０２９１】
工程２：４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシミドアミド
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボニトリル，ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０当量）及びＮａ２ＣＯ３（１７当量）の混合物を、４：１のＥｔＯＨ／水（０．２Ｍ）中、８０℃で１時間加熱した。その溶媒をエバポレートして、その残渣を６ＮのＨＣｌで酸性にして、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。その水層を固体のＮａ２ＣＯ３で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、その溶媒を減圧下でエバポレートし、生成物を泡状物として得て、これをさらなる精製なしに次の工程に用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ３３２，３３４（ＭＨ＋）。
【０２９２】
工程３：メチル５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ニコチネート
５−（メトキシカルボニル）ニコチン酸の塩化チオニル（３０当量）中の混合物を８０℃で２時間加熱した。過剰の塩化チオニルをエバポレートした。その残渣をＴＨＦで希釈し、次いでエバポレートして高真空下で乾燥した。その混合物をＴＨＦ（０．５Ｍ）に溶解し、４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシミドアミド（１当量）を、続いてトリエチルアミン（３．０当量）を添加した。０．５時間後、その混合物を８０℃で１時間加熱した。その溶媒をエバポレートして、飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その溶媒をエバポレートした。コンビフラッシュ（ＳｉＯ２−１２ｇ，２５分にわたる３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出）による精製で表題の生成物を泡状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．４１−９．３８（ｍ，１Ｈ）、９．３２−９．２９（ｍ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，１Ｈ）、６．７４（ｔｄ，１Ｈ）、４．９３−４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．８４−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．９２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４７７，４７９（ＭＨ＋）。
【０２９３】
工程４：５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ニコチン酸
表題の化合物を、メチル５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ニコチネート及び１ＭのＮａＯＨ水溶液から実施例２２の工程４に記載と同じ方式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．４４（ｄ，１Ｈ）、９．３７（ｄ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，１Ｈ）、６．７６（ｔｄ，１Ｈ）、４．９４（ｔ，１Ｈ）、３．８７−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４６２，４６５（ＭＨ＋）。
実施例３５
【０２９４】
【化６６】
2010506859.tif 000069
【０２９５】
５−｛６−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチン酸
工程１：エチル５−｛６−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチネート
表題の化合物を、光延反応にエチル５−［６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］ニコチネート［実施例１３の工程２由来］及び２−ｓｅｃ−ブチルフェノールを用いて、実施例２１の工程１に記載のとおり調製した。
【０２９６】
工程２：５−｛６−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチン酸
酢酸エチル抽出後に酢酸エチル中１ＭのＮａＯＨで表題の化合物を抽出し、続いて２ＭのＨＣｌの添加及び酢酸エチルで抽出したこと以外は、実施例３０工程４に記載のとおり、表題の化合物をエチル５−｛６−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝ニコチネートから調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４３３．０（ＥＳＩ＋）。
実施例３６
【０２９７】
【化６７】
2010506859.tif 000070
【０２９８】
（５−｛２−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）酢酸
工程１：５−ブロモ−２−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン
表題の化合物を、光延反応において実施例２９の工程１由来の１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール及び２−ｓｅｃ−ブチルフェノールから、実施例２１の工程１に記載のとおり調製した。
【０２９９】
工程２：メチル（５−｛２−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）アセテート
表題の化合物を、メチル［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］アセテート［実施例３０の工程１由来］及び５−ブロモ−２−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジンを用いて、実施例２９の工程２に記載のとおり調製した。
【０３００】
工程３：（５−｛２−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）酢酸
表題の化合物を、実施例３３、工程５に記載のとおり、メチル（５−｛２−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）アセテートを用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４４７．３（ＥＳＩ＋）。
実施例３７
【０３０１】
【化６８】
2010506859.tif 000071
【０３０２】
６−｛２−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝ニコチン酸
工程１：２−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
表題の化合物を、実施例１の工程３に記載のとおり５−ブロモ−２−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン（実施例３６、工程１）から調製した。
【０３０３】
工程２：メチル６−｛２−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝ニコチネート
表題の化合物を、実施例１の工程４に記載のとおり２−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン及びメチル６−ブロモニコチネートを用いて調製した。
【０３０４】
工程３：６−｛２−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝ニコチン酸
表題の化合物を、メチル６−｛２−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝ニコチネートから、実施例３３の工程５に記載のとおり調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．４（ＥＳＩ−）。
実施例３８
【０３０５】
【化６９】
2010506859.tif 000072
【０３０６】
５−｛３−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝ニコチン酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートのＴＨＦ（０．１Ｍ）中の溶液に０℃で２−ｓｅｃ−ブチルフェノール（１．１当量）、トリフェニルホスフィン（１．０当量）及びＤＥＡＤ（１．１当量）を添加した。３６時間後、その反応混合物を、酢酸エチルと２Ｍの水酸化ナトリウムとの間で分配した。その有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。その粗残渣を、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０３０７】
工程２：４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートのジクロロメタン（０．２Ｍ）中の溶液に０℃でＴＦＡ（５当量）を添加した。次いで得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＴＦＡを減圧下で除去して、粗生成物を、酢酸エチルと２Ｍの水酸化ナトリウムとの間で分配させた。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過してエバポレートした。表題の化合物を、ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：９：９０〜１：１４：８５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０３０８】
工程３：エチル５−｛３−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝ニコチネート
エチル５−（３−ブロモ−１，２，４−トリアジン−６−イル）ニコチネート［実施例３３の工程３］及び４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン（１．２当量）の混合物に、ジオキサン中、炭酸カリウム（２．０当量）を添加した。その混合物を、１３０℃で３０分間マイクロ波中で加熱した。次いで、その粗反応混合物を濾過して、ジクロロメタンで洗浄して濃縮した。表題の化合物を、ジクロロメタン中１５％アセトンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０３０９】
工程４：５−｛３−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝ニコチン酸
表題の化合物を、実施例３０の工程４に記載のとおりエチル５−｛３−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝ニコチネートから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．４４（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２５−６．９５（ｍ，３Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｄ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【０３１０】
医薬製剤の実施例
本発明の化合物の経口組成物の特定の実施態様として、任意の実施例の５０ｍｇの化合物を、十分に微細に分割したラクトースとともに製剤化して、Ｏサイズの硬ゼラチンカプセルを満たす総量５８０〜５９０ｍｇを得る。
【０３１１】
本発明は、その特定の実施態様を参照して記載されかつ例示されているが、当業者は種々の変化、修飾及び置き換えが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなくなされ得るということを理解するであろう。例えば、本明細書において上記される好ましい用量以外の有効投薬量が、特定の症状について治療されているヒトの応答性における変化の結果として適用可能であり得る。同様に、観察される薬理学的な応答は、選択される特定の活性な化合物又は薬学的な担体が存在するか否か、並びに使用される製剤のタイプ及び投与方式に従いかつ依存して変化し得、この結果におけるこのような予期される変動又は相違は、本発明の目的及び実施に合致して考慮される。したがって本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定され、このような特許請求の範囲は、合理的である限り広義に解釈されるものとする。
【国際調査報告】
2010506859.tif 000082
2010506859.tif 000083