(57)【要約】本願は、心筋層画像化法中の患者の耐性を増加させるための、方法および組成物を開示する。この方法は、ある用量のカフェインおよび１種以上のアデノシンＡ２Ａレセプターアゴニストを、心筋層画像化を受けている哺乳動物に投与する工程を包含する。この組成物は、例えば、少なくとも５０ｍｇのカフェイン、少なくとも１０μｇの少なくとも１種の部分Ａ２Ａレセプターアゴニスト、および少なくとも１種の薬学的賦形剤を含有し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的組成物であって、少なくとも５０ｍｇのカフェイン、少なくとも１０μｇの少なくとも１種の部分Ａ２Ａレセプターアゴニスト、および少なくとも１種の薬学的賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項２】
前記部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの量が、約１０μｇ〜約６００μｇの範囲である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記カフェインの量が、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記カフェインの量が、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記カフェインの量が、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記部分Ａ２Ａレセプターアゴニストが、ＣＶＴ−３０３３、リガデノソン（Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記部分Ａ２Ａレセプターアゴニストがリガデノソンである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
薬学的組成物であって、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇのカフェイン、約１０μｇ〜約６００μｇのリガデノソン、および少なくとも１種の薬学的賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項９】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に、患者の耐性を増加させる方法であって、該方法は、治療有効量のカフェイン、および少なくとも１０μｇの少なくとも１種の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１０】
前記治療有効量のカフェインが、前記少なくとも１種の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与の前に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記治療有効量のカフェインが、前記少なくとも１種の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与前の１２０分以内に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療有効量のカフェインが、前記少なくとも１種の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与前の３０分以内に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療有効量のカフェインが、前記少なくとも１種の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与と同時に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療有効量のカフェインおよび前記少なくとも１種の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストが、単一の薬学的組成物として投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記部分Ａ２Ａレセプターアゴニストが、約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記部分Ａ２Ａレセプターアゴニストが、単回用量として投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記部分Ａ２Ａレセプターアゴニストが、静脈内ボーラスで投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記部分Ａ２Ａレセプターアゴニストが、約１０秒未満で投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記部分Ａ２Ａレセプターアゴニストが、約１００μｇより多い量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
前記部分Ａ２Ａレセプターアゴニストが、約５００μｇ以下の量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項２１】
前記部分Ａ２Ａレセプターアゴニストが、約１００μｇ〜約５００μｇの範囲の量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項２２】
前記部分Ａ２Ａレセプターアゴニストが、ＣＶＴ−３０３３、リガデノソン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項２３】
前記部分Ａ２Ａレセプターアゴニストが、リガデノソンである、請求項９に記載の方法。
【請求項２４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項９に記載の方法。
【請求項２５】
ヒトにおける、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、該方法は、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇのカフェイン、放射性核種、および約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを投与する工程を包含し、該放射性核種および該部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与後に不充分な血流の領域について心筋層が試験される、方法。
【請求項２６】
前記心筋層の試験が、前記部分Ａ２Ａレセプターアゴニストが投与された時点から約１分以内に開始される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与が、冠状血管血流の少なくとも２．５倍の増加を引き起こす、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記冠状血管血流の少なくとも２．５倍の増加が、前記部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与から約１分以内に達成される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記放射性核種と前記部分Ａ２Ａレセプターアゴニストとが、別々に投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記放射性核種と前記部分Ａ２Ａレセプターアゴニストとが、同時に投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記カフェインと前記部分Ａ２Ａレセプターアゴニストとが、別々に投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記カフェインが、前記部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与前の１２０分以内に投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ヒトにおいて、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、該方法は、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇのカフェイン、および約１０μｇ〜約６００μｇのリガデノソンを、該ヒトに、単回静脈内ボーラスで投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
前記リガデノソンが、約１００μｇ〜約５００μｇの範囲の量で投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記カフェインが、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、心筋層画像化中に患者の耐性を増加させるための方法および組成物に関し、この方法は、ある用量のカフェインおよび１種以上のアデノシンＡ２Ａレセプターアゴニストを、心筋層画像化を受けている哺乳動物に投与する工程を包含する。
【背景技術】
【０００２】
（当該技術の説明）
心筋層灌流画像化（ＭＰＩ）は、冠状動脈疾患の検出および特徴付けのために有用な診断技術である。灌流画像化は、放射性核種などの物質を使用して、不充分な血流の領域を同定する。ＭＰＩにおいて、血流が安静時に測定され、そしてその結果が、踏み車上での運動（心筋ストレス試験）中に測定された血流と比較される。このように力を出すことは、血流に刺激を与えるために必要である。不運なことに、多くの患者は、医学的状態（例えば、末梢血管疾患、関節炎など）に起因して、充分な血流を提供するために必要なレベルで運動を行うことが不可能である。
【０００３】
従って、短時間にわたってＣＢＦを増加させる薬理学的薬剤（特に、末梢血管の拡張を引き起こさないもの）が、非常に有利である。数種の異なる型の血管拡張薬が、灌流画像化における使用について現在公知である。ジピリダモールは、１つのこのような有効な血管拡張薬であるが、副作用（例えば、疼痛および悪心）が、この化合物での処置の有用性を制限している。
【０００４】
現在市販されている別の血管拡張薬は、ＡｄｅｎｏＳｃａｎ（登録商標）（Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＵＳ，Ｉｎｃ．）である。これは、天然に存在するアデノシンの処方物である。アデノシン（天然に存在するヌクレオシド）は、亜型Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３として特徴付けられるアデノシンレセプターのファミリーと相互作用することによって、その生物学的効果をもたらす。不運なことに、アデノシンの使用は、副作用（例えば、潮紅、胸部の不快、深く呼吸することへの欲望、頭痛、咽喉の疼痛、頚部の疼痛、および顎の疼痛）に起因して、制限されている。アデノシンのこれらの不利な影響は、Ａ２Ａに加えて他のアデノシンレセプター亜型の活性化に起因する。これは、アデノシンの血管拡張効果を媒介する。さらに、アデノシンの短い半減期は、手順中に複数の処置を必須にし、その使用をさらに制限する。
【０００５】
Ａ２Ａアデノシンレセプターに対する他の強力かつ選択的なアゴニストが公知である。例えば、ＭＲＥ−０４７０（Ｍｅｄｃｏ）は、アデノシンの強力かつ選択的な誘導体である、アデノシンＡ２Ａレセプターアゴニストである。ＷＲＣ−０４７０（Ｍｅｄｃｏ）は、画像化においてアジュバントとして使用されるアデノシンＡ２Ａアゴニストである。これらの化合物は、Ａ２Ａレセプターに対する高い親和性を有し、その結果、作用の長い持続時間を有し、このことは、画像化において望ましくない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、放射性核種薬剤を用いる心筋層画像化のために有用な迅速かつ最大の冠状血管拡張を、対応する末梢血管の拡張を引き起こさずに哺乳動物において生じさせる方法が、依然として必要とされている。好ましい化合物は、Ａ２Ａアデノシンレセプターに対して選択的であり、そして作用の短い持続時間（しかし、アデノシンなどの化合物より長い作用）を有し、従って、複数回の投与の必要性を排除する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
以下は、本発明の局面である：
５０ｍｇ〜１０００ｍｇのカフェイン、少なくとも１０μｇの少なくとも１種の部分Ａ２Ａレセプターアゴニスト、および少なくとも１種の薬学的賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【０００８】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に、患者の耐性を増加させる方法であって、治療有効量のカフェイン、および少なくとも１０μｇの少なくとも１種の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストをこの哺乳動物に投与する工程を包含し、このカフェインは、この哺乳動物に、この少なくとも１種の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの前に投与されるか、または同時に投与される。
【０００９】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェインおよび約１０００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを投与する工程を包含する。
【００１０】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェインおよび約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを投与する工程を包含する。
【００１１】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェイン、放射性核種および約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを投与する工程を包含し、Ａ２Ａレセプターは、単回用量として投与される。
【００１２】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェイン、放射性核種および約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを投与する工程を包含し、この部分Ａ２Ａレセプターアゴニストは、静脈内ボーラスによって投与される。
【００１３】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェイン、放射性核種および約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを投与する工程を包含し、この部分Ａ２Ａレセプターアゴニストは、約１０秒未満投与される。
【００１４】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェイン、放射性核種および約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを投与する工程を包含し、この部分Ａ２Ａレセプターアゴニストは、約１０μｇより多い量で投与される。
【００１５】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェイン、放射性核種および約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを投与する工程を包含し、この部分Ａ２Ａレセプターアゴニストは、約１００μｇより多い量で投与される。
【００１６】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェイン、放射性核種および約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを投与する工程を包含し、この部分Ａ２Ａレセプターアゴニストは、６００μｇ以下の量で投与される。
【００１７】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェイン、放射性核種および約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを投与する工程を包含し、この部分Ａ２Ａレセプターアゴニストは、５００μｇ以下の量で投与される。
【００１８】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェイン、放射性核種および約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを投与する工程を包含し、この部分Ａ２Ａレセプターアゴニストは、約１００μｇ〜約５００μｇの範囲の量で投与される。
【００１９】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェイン、放射性核種および約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを投与する工程を包含し、この部分Ａ２Ａレセプターアゴニストは、ＣＶＴ−３０３３、リガデノソン（Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００２０】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェイン、放射性核種および約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを投与する工程を包含し、放射性核種および部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与後に不充分な血流の領域について心筋層が試験される。
【００２１】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェイン、放射性核種および約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを投与する工程を包含し、放射性核種および部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与後に不充分な血流の領域について心筋層が試験され、心筋層の試験が、部分Ａ２Ａレセプターアゴニストが投与された時点から約１分以内に開始される。
【００２２】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェイン、放射性核種および約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを投与する工程を包含し、部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与が、冠状血管血流の少なくとも２．５倍の増加を引き起こす。
【００２３】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェイン、放射性核種および約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを投与する工程を包含し、部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与が、冠状血管血流の少なくとも２．５倍の増加を引き起こし、この増加が、部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与から約１分以内に達成される。
【００２４】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェイン、放射性核種および約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを投与する工程を包含し、この放射性核種とこの部分Ａ２Ａレセプターアゴニストとが、別々に投与される。
【００２５】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェイン、放射性核種および約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを投与する工程を包含し、この放射性核種とこの部分Ａ２Ａレセプターアゴニストとが、同時に投与される。
【００２６】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェイン、放射性核種および約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを投与する工程を包含し、部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与が、約５分未満にわたって、冠状血管血流の少なくとも２．５倍の増加を引き起こす。
【００２７】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェイン、放射性核種および約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを投与する工程を包含し、部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与が、約３分未満にわたって、冠状血管血流の少なくとも２．５倍の増加を引き起こす。
【００２８】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェインおよび約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のリガデノソンを、単回静脈内ボーラスで投与する工程を包含する。
【００２９】
哺乳動物の、血管拡張薬により誘導される心筋層ストレス灌流画像化中に患者の耐性を増加させる方法であって、カフェインおよび約１００μｇ〜約５００μｇの範囲の量のリガデノソンを、単回静脈内ボーラスで投与する工程を包含する。
【００３０】
上記方法の全てにおいて、哺乳動物は、代表的に、ヒトである。
【００３１】
上記方法の全てにおいて、用量は、代表的に、単回静脈内ボーラスで投与される。
【００３２】
上記方法の全てにおいて、少なくとも１種の放射性核種は、Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与前、投与と同時、または投与後に投与されて、心筋層画像化を容易にする。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、リガデノソン（５μｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ）の投与（２回）後の冠状動脈血流（ＣＢＦ）の時間経過を示す折れ線グラフを図示する（破線は、ＣＢＦの２倍の増加を示す）。値は、平均±ＳＥＭである。
【図２】図２は、リガデノソン（５μｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）の投与後の、カフェインの非存在下および存在下での、冠状血管血流（ＣＢＦ）の時間経過をプロットする。パネルＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、カフェインの非存在下、または１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇでのカフェインの存在下での、ＣＢＦを表す。値は、平均±ＳＥＭであり、コントロールと比較して＃Ｐ＜０．０５である。
【図３】図３は、ＩＶ投与後の血漿中のリガデノソン（上のパネル）およびカフェイン（下のパネル）の濃度を示す。値は、平均±ＳＥＭである。
【図４】図４は、リガデノソン（５μｇ／ｋｇ，ＩＶ）によって引き起こされたＣＢＦの最大増加の百分率変化およびＣＢＦの２倍の増加の持続時間を示す折れ線グラフを提示する。カフェインの存在下では、リガデノソンにより引き起こされたＣＢＦの最大増加は有意に変化しなかったが、リガデノソンにより引き起こされたＣＢＦの２倍の増加の持続時間は、用量依存様式で減少した。値は、平均±ＳＥＭであり、コントロールと比較して＃Ｐ＜０．０５である。
【図５】図５は、実施例２において議論される耐性質問表の結果である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
（発明の説明）
強力な部分Ａ２Ａアゴニストは、画像化剤の投与前または画像化剤と同時のいずれかに添加される場合、心臓画像化における添加物として有用である。適切な画像化剤は、２０１タリウムまたは９９ｍテクネチウム−セスタミビ、９９ｍＴｃテボロキシム、および９９ｍＴｃ（ＩＩＩ）である。
【００３５】
これらの組成物は、経口投与されても、静脈内投与されても、表皮を通して投与されても、当該分野において公知である、治療剤を投与するための他の任意の手段によって投与されてもよく、ボーラスＩＶ投与が好ましい。
【００３６】
ＣＢＦを増加させるが末梢血流を有意には増加させない、新規かつ強力な部分Ａ２Ａアゴニストが同定された。部分Ａ２Ａアゴニスト、特に、リガデノソンおよびＣＶＴ−３０３３は、投与される場合に、迅速な開始および短い持続期間を有する。これらの新規化合物の予測不可能かつ新規な同定された利点は、これらの化合物が、１回のボーラス静脈内注射において非常に少量投与される場合に非常に有用であることである。部分Ａ２Ａレセプターアゴニストは、１０μｇ程度に低い量、および６００μｇ以上もの高い量で投与され得、依然として有効であり、副作用があったとしてもほとんどない。最適な静脈内用量は、約１００μｇ〜約５００μｇの少なくとも１種の部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを含む。この量は、代表的にＩＶによって約１４０μｇ／ｋｇ／分の速度で連続的に投与されるアデノシンと比較される場合、予測不可能なほど小さい。アデノシンとは異なり、同じ投薬量の部分Ａ２Ａレセプターアゴニスト、特に、リガデノソンおよびＣＶＴ−３０３３は、患者の体重とは無関係に、ヒト被験体に投与され得る。従って、心筋層画像化のための、ｉｖボーラスによる部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの１回の均一な量の投与は、時間および重量に依存するアデノシンの投与よりも劇的に単純であり、そして誤りを起こしにくい。
【００３７】
驚くべきことに、カフェインが、心筋層画像化中に投与される部分Ａ２Ａレセプターアゴニストに対する患者の耐性を改善することが発見された。具体的には、患者の耐性は、部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与前または投与とともにのいずれかで、カフェインが患者に投与される場合に改善される。患者の耐性の改善は、例えば、ＣＢＦの減少、および／またはカフェインの投与が部分Ａ２Ａレセプターアゴニストであるリガデノソンに対する耐性を改善したことを実証するヒト患者からの報告によって実証される。
【００３８】
カフェインは、哺乳動物、および好ましくはヒト患者に、部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与前に投与され得る。事前投与とは、治療有効量のカフェインが哺乳動物の血中に部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与の時点で残ることを可能にするような、部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与前の時点での投与をいう。より好ましくは、事前投与とは、部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与前の約１２０分以内、なおより好ましくは、３０分以内でのカフェインの投与をいう。
【００３９】
あるいは、カフェインは、部分Ａ２Ａレセプターアゴニストと同時に投与され得る。この目的のために、カフェインは、部分Ａ２Ａレセプターアゴニストを含有する薬学的組成物に組み込まれ得るか、または別の薬学的組成物として投与され得る。
【００４０】
カフェインは、本発明の方法および組成物に従って、治療有効量で哺乳動物に投与される。治療有効量とは、部分Ａ２Ａレセプターアゴニストの投与に対する哺乳動物の耐性の改善を生じるために充分なカフェインの量である。一般に、治療有効量は、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲のカフェインの用量である。より好ましくは、カフェインの用量は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲である。最も好ましくは、カフェインの用量は、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲である。
【００４１】
カフェインは、液体または固体の薬学的投薬形態として哺乳動物に投与され得る。上で議論されたように、カフェインは、部分Ａ２Ａレセプターアゴニストと一緒に投与されても別々に投与されてもよい。カフェインが部分Ａ２Ａレセプターアゴニストと一緒に投与される場合、この組み合わせが単回ｉｖボーラスとして投与されることが好ましい。カフェインが独立して（すなわち、部分Ａ２Ａレセプターアゴニストとは別に）投与される場合、このカフェインは、任意の公知の様式（固体経口投薬形態（錠剤）による様式、ｉｖ注入もしくはｉｖボーラスによる様式、あるいは液体（例えば、カフェインを加えた液体）による様式、または天然に存在するカフェイン含有液体（例えば、コーヒーもしくは茶）による様式が挙げられる）で投与され得る。
【００４２】
本発明の化合物および／またはその誘導体を含有する薬学的組成物は、非経口投与のための溶液または凍結乾燥粉末として処方され得る。粉末は、使用前に、適切な希釈剤または他の薬学的に受容可能なキャリアの添加によって再構成され得る。液体形態で使用される場合、本発明の組成物は、好ましくは、緩衝化された等張性の水溶液に組み込まれる。適切な希釈剤の例としては、通常の等張生理食塩水溶液、標準５％デキストロース水溶液、および緩衝化酢酸ナトリウム溶液または緩衝化酢酸アンモニウム溶液である。このような液体処方物は、非経口投与のために適切であるが、経口投与のためにもまた使用され得る。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、または当業者に公知である他の任意の賦形剤などの賦形剤を、本発明の化合物を含有する薬学的組成物に添加することが望ましくあり得る。
【００４３】
本発明の方法において有用なＡ２Ａアデノシンレセプターに対する強力かつ選択的なアゴニストである第一のクラスの化合物は、式：
【００４４】
【化１】
2010502649.tif 000002
を有する２−アデノシンＮ−ピラゾール化合物である。この式において、
Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールからなる群より選択され、このアルキル置換基およびアリール置換基は、必要に応じて、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ２０およびＮ（Ｒ２０）２で置換されており、ただし、Ｒ２が水素ではない場合、Ｒ４は水素であり、そしてＲ４が水素ではない場合、Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜１５アルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、このアルキル置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、アリール置換基、ヘテロシクリル置換基およびヘテロアリール置換基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択される１個〜３個の置換基で置換されており、この必要に応じて置換されたヘテロアリール置換基、アリール置換基、およびヘテロシクリル置換基は、必要に応じて、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、またはＯＲ２０で置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、および１個〜２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１５アルキルから選択され、これらの置換基は、独立して、ハロ、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択され、各必要に応じた置換されたヘテロアリール置換基、アリール置換基、およびヘテロシクリル置換基は、必要に応じて、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、およびＯＲ２０で置換されおり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのアルキル置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、アリール置換基、ヘテロシクリル置換基およびヘテロアリール置換基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２の群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており、この必要に応じて置換されたヘテロアリール置換基、アリール置換基、およびヘテロシクリル置換基は、必要に応じて、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、またはＯＲ２０で置換されており；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのアルキル置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、ヘテロシクリル置換基、アリール置換基、およびヘテロアリール置換基は、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＮＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ２２は、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのアルキル置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、ヘテロシクリル置換基、アリール置換基、およびヘテロアリール置換基は、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＮＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００４５】
本発明の化合物の関連する群において、
Ｒ３は、Ｃ１〜１５アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、このアルキル置換基、アリール置換基およびヘテロアリール置換基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０またはＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択される１個〜３個の置換基で置換されており、各必要に応じたヘテロアリール置換基およびアリール置換基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＲ２０で置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、および１個の必要に応じたアリール置換基を有するＣ１〜Ｃ１５アルキルからなる群より選択され、各必要に応じたアリール置換基は、ハロまたはＣＦ３で必要に応じて置換されおり；
Ｒ７は、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのアルキル置換基、アルキニル置換基、アリール置換基、およびヘテロアリール置換基は、必要に応じて、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており、各必要に応じたヘテロアリール置換基およびアリール置換基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、またはＯＲ２０で置換されており；
Ｒ８は、水素およびＣ１〜１５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびアリールからなる群より選択され、これらのアルキル置換基およびアリール置換基は１個のアルキル置換基で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ２２は、Ｃ１〜４アルキルおよびアリールからなる群より選択され、これらのアルキル置換基およびアリール置換基は、各々独立して、１個〜３個のアルキル基で必要に応じて置換されている。
【００４６】
化合物のなお別の関連するクラスにおいて、
Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８およびアリールからなる群より選択され、このアリール置換基は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３およびＯＲ２０からなる群より独立して選択される１個〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜８アルキルおよびアリールからなる群より選択され、これらのアルキル置換基およびアリール置換基は、必要に応じて、ハロ、アリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０からなる群より選択される１個の置換基で置換されており、各必要に応じたアリール置換基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＲ２０で置換されており；
Ｒ８は、水素およびＣ１〜８アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ２０は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より選択される。
【００４７】
本発明の化合物のなお別の関連するクラスにおいて、
Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８およびアリールからなる群より選択され、このアリール置換基は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＲ２０からなる群より選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、水素であり；そして
Ｒ２０は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より選択される。
【００４８】
この好ましい実施形態において、Ｒ３は、最も好ましくは、−ＣＯ２Ｅｔおよび−ＣＯＮＨＥｔから選択される。
【００４９】
化合物のなお別の関連するクラスにおいて、
Ｒ１は、−ＣＯＮＨＥｔであり；
Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８およびアリールからなる群より選択され、このアリール置換基は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＦ３およびＯＲ２０からなる群より独立して選択される１個〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素およびＣ１〜８アルキルからなる群より選択され、このアルキル置換基は、必要に応じて、ハロ、ＣＦ３、ＣＮまたはＯＲ２０からなる群より選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ２０は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より選択される。
【００５０】
このより好ましい実施形態において、Ｒ８は、好ましくは、水素であり、Ｒ７は、好ましくは、水素およびＣ１〜３からなる群より選択され、そしてＲ２０は、好ましくは、水素およびＣ１〜４からなる群より選択される。
【００５１】
具体的な有用な化合物は、以下から選択される：
１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−カルボン酸エチル、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾール］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［４−（４−メトキシフェニル）ピラゾール］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［４−（４−メチルフェニル）ピラゾール］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチルカルボキサミド、
１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−カルボン酸、
（１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、
（１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルカルボキサミド、
１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）カルボキサミド、
（１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］カルボキサミド、
２−［（１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）カルボニルアミノ］酢酸エチル、
およびこれらの混合物。
【００５２】
本発明の方法において有用なＡ２Ａアデノシンレセプターに対する強力かつ選択的なアゴニストである第二のクラスの化合物は、以下の式：
【００５３】
【化２】
2010502649.tif 000003
を有する２−アデノシンＣ−ピラゾール化合物である。この式において、
Ｒ１は、先に定義されたとおりであり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのアルキル置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、アリール置換基、ヘテロシクリル置換基、およびヘテロアリール置換基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており、この必要に応じたヘテロアリール置換基、アリール置換基、およびヘテロシクリル置換基は、必要に応じて、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、またはＯＲ２０で置換されており；
Ｒ３’およびＲ４’は、独立して、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択され、これらのアルキル置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、アリール置換基、ヘテロシクリル置換基およびヘテロアリール置換基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２の群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており、この必要に応じたヘテロアリール置換基、アリール置換基、およびヘテロシクリル置換基は、必要に応じて、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、またはＯＲ２０で置換されており；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２０、およびＲ２２もまた、先に定義されたとおりであり、
ただし、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである場合、Ｒ３’はＨであり、Ｒ４’はＨであり、そしてピラゾール環はＣ４’を介して結合しており、そしてＲ２’はＨではない。
【００５４】
上記化合物が以下の式：
【００５５】
【化３】
2010502649.tif 000004
のうちの１つを有するように選択される場合、好ましくは、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２’は、水素、Ｃ１〜８アルキルからなる群より選択され、このアルキルは、アリール、ＣＦ３、ＣＮからなる群より独立して選択される１個の置換基で必要に応じて置換されており、そして各必要に応じたアリール置換基は、ハロ、アルキル、ＣＦ３またはＣＮで必要に応じて置換されており；そしてＲ３’およびＲ４’は、各々独立して、水素、メチルからなる群より選択され、そしてより好ましくは、Ｒ３’およびＲ４’は、各々水素である。
【００５６】
上記化合物が以下の式：
【００５７】
【化４】
2010502649.tif 000005
を有する場合、好ましくは、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２’は、水素、および必要に応じてフェニルにより置換されたＣ１〜６アルキルからなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ２’は、ベンジルおよびフェニルから選択され；Ｒ３’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールからなる群より選択され、これらのアルキル置換基およびアリール置換基は、ハロ、アリール、ＣＦ３、ＣＮからなる群より独立して選択される１個〜２個の置換基で必要に応じて置換されており、そして各必要に応じたアリール置換基は、ハロ、アルキル、ＣＦ３またはＣＮで必要に応じて置換されており；そしてＲ４’は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され、そしてより好ましくは、Ｒ４’は、水素およびメチルから選択される。
【００５８】
化合物のより具体的なクラスは、からなる群より選択される：
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−ペンチルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−メチルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（メチルエチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（３−フェニルプロピル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−ピラゾール−４−イルプリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−ペンタ−４−エニルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−デシルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（２−フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（２−シクロヘキシルエチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
およびこれらの組み合わせ。
【００５９】
Ａ２Ａアデノシンレセプターに対する非常に有用な強力かつ選択的アゴニストは、リガデノソン、すなわち、（１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチルカルボキサミドであり、以下の式：
【００６０】
【化５】
2010502649.tif 000006
を有する。
【００６１】
作用の短い持続時間を有する選択的な部分Ａ２Ａアデノシンレセプターアゴニストとして有用な、別の好ましい化合物は、以下の式：
【００６２】
【化６】
2010502649.tif 000007
の化合物である。ＣＶＴ−３０３３は、心臓病学的画像化におけるアジュバントとして、特に有用である。
【００６３】
上で同定された、第一のクラスおよび第二のクラスの化合物は、米国特許第６，４０３，５６７号および同第６，２１４，８０７号により詳細に記載されており、これらの米国特許の各々の明細書は、本明細書中に参考として援用される。
【００６４】
以下の定義は、本明細書中で使用される場合の用語に適用される。
【００６５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、単独または組み合わせで、全てのハロゲン（すなわち、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ））を意味する。
【００６６】
「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨをいう。
【００６７】
「チオール」または「メルカプト」とは、基−ＳＨをいう。
【００６８】
「アルキル」は、単独または組み合わせで、１個〜２０個、好ましくは、１個〜１５個の炭素原子を（他に特定されない限り）含む、アルカンから誘導される基を意味する。これは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルまたはシクロアルキルである。好ましくは、１個〜１５個、より好ましくは１個〜８個、なおより好ましくは、１個〜６個、さらにより好ましくは、１個〜４個、そして最も好ましくは１個〜２個の炭素原子を含む、直鎖アルキル基または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどである。用語「低級アルキル」とは、本明細書中で、すぐ上に記載された直鎖アルキル基を記載するために使用される。好ましくは、シクロアルキル基は、１個の環あたり３個〜８個、より好ましくは３個〜６個の環員の、単環式環系、二環式環系、または三環式環系であり、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどである。アルキルはまた、シクロアルキル部分を含むか、またはシクロアルキル部分が介在する、直鎖アルキル基または分枝鎖アルキル基を包含する。直鎖アルキル基または分枝鎖アルキル基は、安定な化合物を生じるために利用可能な任意の点で結合する。この例としては、４−（イソプロピル）−シクロヘキシルエチルまたは２−メチル−シクロプロピルペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。置換アルキルとは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ（必要に応じて、アルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基で一置換もしくは二置換されている）、アミジノ、ウレア（必要に応じて、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基で置換されている）、アミノスルホニル（必要に応じて、アルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基でＮ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換されている）、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノなどの、１個〜３個の基または置換基で独立して置換された、先に定義された直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基またはシクロアルキル基である。
【００６９】
「アルケニル」とは、単独または組み合わせで、２個〜２０個、好ましくは２個〜１７個、より好ましくは２個〜１０個、なおより好ましくは２個〜８個、最も好ましくは２個〜４個の炭素原子、および少なくとも１個、好ましくは１個〜３個、より好ましくは１個〜２個、最も好ましくは１個の、炭素から炭素への二重結合を含む、直鎖炭化水素、分枝鎖炭化水素、または環状炭化水素を意味する。シクロアルキル基の場合、１個より多くの、炭素から炭素への二重結合の共役は、その環に芳香族性を与えないようなものである。炭素から炭素への二重結合は、シクロアルキル部分に含まれても（シクロプロピルを除く）、直鎖部分または分枝鎖部分に含まれても、いずれでもよい。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニルアルキルなどが挙げられる。置換アルケニルとは、安定な化合物を生じるために利用可能な任意の点で結合した、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ（必要に応じて、アルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基で一置換もしくは二置換されている）、アミジノ、ウレア（必要に応じて、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基で置換されている）、アミノスルホニル（必要に応じて、アルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基でＮ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換されている）、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニルなどの、１個〜３個の基または置換基で独立して置換された、先に定義された直鎖アルケニル基、分枝鎖アルケニル基またはシクロアルケニル基である。
【００７０】
「アルキニル」とは、単独または組み合わせで、２個〜２０個、好ましくは２個〜１７個、より好ましくは２個〜１０個、なおより好ましくは２個〜８個、最も好ましくは２個〜４個の炭素原子を含み、少なくとも１個、好ましくは１個の、炭素から炭素への三重結合を含む、直鎖炭化水素または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。置換アルキニルとは、安定な化合物を生じるために利用可能な任意の点で結合した、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ（必要に応じて、アルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基で一置換もしくは二置換されている）、アミジノ、ウレア（必要に応じて、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基で置換されている）、アミノスルホニル（必要に応じて、アルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基でＮ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換されている）、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノなどの、１個〜３個の基または置換基で独立して置換された、先に定義された直鎖アルキニル基または分枝鎖アルキニル基である。
【００７１】
「アルキルアルケニル」とは、基−Ｒ−ＣＲ’＝ＣＲ’”Ｒ””をいい、ここでＲは、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ’、Ｒ’”、Ｒ””は、独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ｈｅｔアリール、または置換ｈｅｔアリール（以下で定義される）であり得る。
【００７２】
「アルキルアルキニル」とは、基−ＲＣ≡ＣＲ’をいい、ここでＲは、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ’は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ｈｅｔアリール、または置換ｈｅｔアリール（以下で定義される）であり得る。
【００７３】
「アルコキシ」は、基−ＯＲを表し、ここでＲは、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、または置換シクロヘテロアルキル（以下で定義される）である。
【００７４】
「アルキルチオ」は、基−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎ＝１〜２−Ｒを表し、ここでＲは、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキル（以下で定義される）である。
【００７５】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを表し、ここでＲは、水素、低級アルキル置換低級アルキル、アリール、置換アリールなど（以下で定義される）である。
【００７６】
「アリールオキシ」は、基−ＯＡｒを表し、ここでＡｒは、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、または置換ヘテロアリール基（以下で定義される）である。
【００７７】
「アミノ」は、基ＮＲＲ’を表し、ここでＲおよびＲ’は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ｈｅｔアリール、または置換ｈｅｔアリール（以下で定義される）またはアシルであり得る。
【００７８】
「アミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を表し、ここでＲおよびＲ’は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ｈｅｔアリール、置換ｈｅｔアリール（本明細書中に定義される）であり得る。
【００７９】
「カルボキシル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを表し、ここでＲは、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ｈｅｔアリール、および置換ｈｅｔアリール（本明細書中に定義される）である。
【００８０】
「アリール」とは、単独または組み合わせで、フェニルまたはナフチルを意味し、このフェニルまたはナフチルは、必要に応じて、好ましくは５個〜７個、より好ましくは５個〜６個の環員のシクロアルキルと縮合しており、そして／または必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ（必要に応じて、アルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基で一置換もしくは二置換されている）、アミジノ、ウレア（必要に応じて、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基で置換されている）、アミノスルホニル（必要に応じて、アルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基でＮ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換されている）、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノなどの、１個〜３個の基または置換基で置換されている。
【００８１】
「置換アリール」とは、１個以上の官能基（例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ｈｅｔアリール、置換ｈｅｔアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなど）で必要に応じて置換されたアリールをいう。
【００８２】
「複素環」とは、単一の環（例えば、モルホリノ、ピリジルもしくはフリル）または複数の縮合した環（例えば、ナフトピリジル、キノキサリル、キノリニル、インドリジニルもしくはベンゾ［ｂ］チエニル）を有し、そして少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を環内に有する、飽和酸素環式基、不飽和炭素環式基、または芳香族炭素環式基をいい、これらの環式基は、必要に応じて、非置換であっても、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ｈｅｔアリール、置換ｈｅｔアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換されていてもよい。
【００８３】
「ヘテロアリール」とは、単独または組み合わせで、１個以上、好ましくは１個〜４個、より好ましくは１個〜３個、なおより好ましくは１個〜２個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より独立して選択される）を含み、５個〜６個の環原子を含む単環式芳香族環構造、または８個〜１０個の原子を含む二環式芳香族基を意味する。この芳香族基は、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ（必要に応じて、アルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基で一置換もしくは二置換されている）、アミジノ、ウレア（必要に応じて、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基で置換されている）、アミノスルホニル（必要に応じて、アルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基でＮ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換されている）、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノなどの、１個〜３個の基または置換基で独立して置換されている。ヘテロアリールはまた、酸化されたＳまたはＮ（例えば、スルフィニル、スルホニルおよび第三級環窒素のＮ−オキシド）を含むことを意図される。炭素原子または窒素原子は、安定な芳香族環が得られるような、ヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリルなどである。置換ヘテロアリールは、安定な化合物を生じるように利用可能な炭素または窒素で結合した置換基を含む。
【００８４】
「ヘテロシクリル」とは、単独または組み合わせで、環内の１個〜３個の炭素原子がＯ、ＳまたはＮのヘテロ原子で置き換えられている、５個〜１０個の原子を有する非芳香族シクロアルキル基を意味し、この基は、必要に応じて、ベンゾ縮合もしくは５個〜６個の環員のヘテロアリールと縮合しており、そして／または必要に応じて、シクロアルキルの場合と同様に置換されている。ヘテロシクリルはまた、酸化されたＳまたはＮ（例えば、スルフィニル、スルホニルおよび第三級環窒素のＮ−オキシド）を含むことを意図される。結合点は、炭素原子または窒素原子にある。ヘテロシクリル基の例は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロインドリルなどである。置換ヘテロシクリルは、安定な化合物を生じるように利用可能な炭素または窒素に結合した置換基窒素を含む。
【００８５】
「置換ヘテロアリール」とは、１個以上の官能基（例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ｈｅｔアリール、置換ｈｅｔアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなど）で必要に応じて一置換またはた置換されている、複素環をいう。
【００８６】
「アラルキル」とは、基−Ｒ−Ａｒをいい、ここでＡｒは、アリール基であり、そしてＲは、低級アルキル基または置換低級アルキル基である。アリール基は、必要に応じて、置換されていなくても、例えば、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ｈｅｔアリール、置換ｈｅｔアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換されていてもよい。
【００８７】
「ヘテロアルキル」とは、基−Ｒ−Ｈｅｔをいい、ここでＨｅｔは、複素環基であり、そしてＲは、低級アルキル基である。ヘテロアルキル基は、必要に応じて、置換されていなくても、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ｈｅｔアリール、置換ｈｅｔアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換されていてもよい。
【００８８】
「ヘテロアリールアルキル」とは、基−Ｒ−ＨｅｔＡｒをいい、ここでＨｅｔＡｒは、ヘテロアリール基であり、そしてＲは、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。ヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて、置換されていなくても、例えば、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ｈｅｔアリール、置換ｈｅｔアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換されていてもよい。
【００８９】
「シクロアルキル」は、３個〜１５個の炭素原子を含む、二価の環式アルキル基または多環式アルキル基をいう。
【００９０】
「置換シクロアルキル」とは、１個以上の置換基（例えば、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ｈｅｔアリール、置換ｈｅｔアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなど）を含むシクロアルキル基をいう。
【００９１】
「シクロヘテロアルキル」とは、環炭素原子のうちの１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰ）で置き換えられている、シクロアルキル基をいう。
【００９２】
「置換シクロヘテロアルキル」とは、１個以上の置換基（例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ｈｅｔアリール、置換ｈｅｔアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなど）を含む、本明細書中に定義されるようなシクロヘテロアルキル基をいう。
【００９３】
「アルキルシクロアルキル」は、基−Ｒ−シクロアルキルを表し、ここでシクロアルキルは、シクロアルキル基であり、そしてＲは、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。シクロアルキル基は、必要に応じて、置換されていなくても、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ｈｅｔアリール、置換ｈｅｔアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換されていてもよい。
【００９４】
「アルキルシクロヘテロアルキル」は、基−Ｒ−シクロヘテロアルキルを表し、ここでＲは、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。シクロヘテロアルキル基は、必要に応じて、置換されていなくても、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、カルボキシル、アセチレン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ｈｅｔアリール、置換ｈｅｔアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換されていてもよい。
【００９５】
上で同定された第一のクラスの化合物は、スキーム１〜４に概説されるように調製され得る。
【００９６】
一般式ＩＶを有する化合物は、スキーム１に示されるように調製され得る。
【００９７】
【化７】
2010502649.tif 000008
化合物Ｉは、化合物１を、適切に置換された１，３−ジカルボニルと、ＡｃＯＨとＭｅＯＨとの混合物中で、８０℃で反応させることにより調製され得る（Ｈｏｌｚｅｒら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）３０，８６５）。化合物ＩＩ（これは、化合物Ｉを、２，２−ジメトキシプロパンと、酸の存在下で反応させることにより得られ得る）を、構造が類似の化合物に基づいて、過マンガン酸カリウムまたはクロロクロム酸ピリジニウムを使用して酸化して、カルボン酸ＩＩＩにし得る（Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，（１９９０）Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．）。式ＨＮＲ６Ｒ７を有する第一級アミンまたは第二級アミンと、化合物ＩＩＩとの、ＤＣＣカップリング条件（Ｍ．Ｆｕｊｉｎｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９７４），２２，１８５７）、ＰｙＢＯＰカップリング条件（Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）２８，１８７４）またはＰｙＢｒｏｐカップリング条件（Ｊ．Ｃａｓｔｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９１），３２，１９６７）を使用する反応は、化合物ＩＶを与え得る。
【００９８】
【化８】
2010502649.tif 000009
化合物Ｖは、スキーム２に示されるように調製され得る。トリＴＢＤＭＳ誘導体４は、化合物２をＴＢＤＭＳＣｌおよびイミダゾールで、ＤＭＦ中で処理し、続いてＮａＯＨを使用してエチルエステルを加水分解することにより得られ得る。式ＨＮＲ６Ｒ７を有する第一級アミンまたは第二級アミンと、化合物４との、ＤＣＣカップリング条件（Ｍ．Ｆｕｊｉｎｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９７４），２２，１８５７）、ＰｙＢＯＰカップリング条件（Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）２８，１８７４）またはＰｙＢｒｏｐカップリング条件（Ｊ．Ｃａｓｔｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９１），３２，１９６７）を使用する反応は、化合物Ｖを与え得る。
【００９９】
【化９】
2010502649.tif 000010
化合物１１の具体的な合成が、スキーム３に示されている。市販のグアノシン５を、以前に記載されたように、三酢酸６に変換した（Ｍ．Ｊ．ＲｏｂｉｎｓおよびＢ．Ｕｚｎａｎｓｋｉ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），５９，２６０１−２６０７）。化合物７（Ｃｅｒｓｔｅｒらの文献（Ｊ．Ｆ．Ｃｅｒｓｔｅｒ，Ａ．Ｆ．Ｌｅｗｉｓ，およびＲ．Ｋ．Ｒｏｂｉｎｓ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２４２−２４３）の手順に従って調製した）を、以前に記載されたように、２工程で化合物９に変換した（Ｖ．Ｎａｉｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８），５３，３０５１−３０５７）。ヒドラジン水和物を化合物９とエタノール中で８０℃で反応させることにより、化合物１を得た。化合物１とエトキシカルボニルマロンジアルデヒドとの、ＡｃＯＨとＭｅＯＨとの混合物中で８０℃での縮合は、化合物１０を生成した。過剰のメチルアミン中で化合物１０を加熱すると、化合物１１が得られた。
【０１００】
１，３−ジアルデヒドＶＩＩの合成は、スキーム４に記載されている。
【０１０１】
【化１０】
2010502649.tif 000011
３，３−ジエトキシプロピオネートまたは３，３−ジエトキシプロピオニトリルまたは１，１−ジエトキシ−２−ニトロエタンＶＩ（Ｒ３＝ＣＯ２Ｒ、ＣＮまたはＮＯ２）の、ギ酸エチルまたはギ酸メチルとの、ＮａＨの存在下での反応は、ジアルデヒドＶＩＩを与え得る（Ｙ．Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）５４，４７３４）。
【０１０２】
上記第二のクラスの化合物は、スキーム５〜９に概説されるように調製され得る。
【０１０３】
【化１１】
2010502649.tif 000012
スキーム５に示されるように、化合物１２と式ＩＸにより表されるハロピラゾール（合成はスキーム８に示されている）との、銅塩の存在下または非存在下での、パラジウムにより媒介されるカップリング（Ｋ，Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，６８３３−６８４１；Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ−Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｓｕｊｉ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９５）、引き続いてＴＢＡＦまたはＮＨ４Ｆのいずれかを用いる脱保護（Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９８８），２９，１５６１）によって、一般式ＶＩＩＩを有する化合物を調製した。化合物１２の調製は、以前に記載されており（Ｋ，Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，６８３３−６８４１）、スキーム１１に概説されている。
【０１０４】
一般式ＸＩＶを有する化合物は、スキーム６に示されるように調製され得る。
【０１０５】
【化１２】
2010502649.tif 000013
化合物ＸＩ（これは、ＶＩＩを２，２−ジメトキシプロパンと酸の存在下で反応させることにより得られ得る）を、構造が類似の化合物に基づいて、過マンガン酸カリウムまたはクロロクロム酸ピリジニウムなどを使用して酸化して、カルボン酸ＸＩＩにし得る（Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９４９），７１，３９９４；Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，１９９０）。
【０１０６】
式ＨＮＲ６Ｒ７を有する第一級アミンまたは第二級アミンと、化合物ＸＩＩとの、ＤＣＣカップリング条件（Ｍ．Ｆｕｊｉｎｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９７４），２２，１８５７）、ＰｙＢＯＰカップリング条件（Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）２８，１８７４）またはＰｙＢｒｏｐカップリング条件（Ｊ．Ｃａｓｔｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９１），３２，１９６７）を使用する反応は、化合物ＸＩＩＩを与え得る。
【０１０７】
化合物ＸＩＩＩの脱保護を、８０％酢酸水溶液（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（１９９１），Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）または無水ＨＣｌ（４Ｎ）と共に加熱することにより実施し、一般式ＸＩＩＩの化合物が得られる。
【０１０８】
あるいは、一般式ＶＩＩＩを有する化合物はまた、スキーム７に示されるように、Ｓｕｚｕｋｉ型カップリングによって調製され得る。
【０１０９】
【化１３】
2010502649.tif 000014
２−ヨードアデノシン１６を、グアノシン２５から出発し、文献の手順（Ｍ．Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），５９，２６０１−２６０７；Ｊ．Ｆ．Ｃｅｒｓｔｅｒら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−２４２−２４３；Ｖ．Ｎａｉｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８），５３，３０５１−３０５７）に従って、４工程で調製し得る。１６と適切に置換されたピラゾールボロン酸との、塩基の存在下でのパラジウムにより媒介されるＳｕｚｕｋｉカップリングは、一般式ＶＩＩＩを有する最終化合物を提供し得る（Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ，（１９８２）、１５、１７８）。必要であれば、Ｓｕｚｕｋｉカップリングの前に、１６の２’位、３’位、５’位のヒドロキシルをＴＢＤＭＳエーテルとして保護し得る。
【０１１０】
一般式ＩＸを有する化合物は、市販されているか、またはスキーム８に示される工程に従って調製されるかの、いずれかであり得る。
【０１１１】
【化１４】
2010502649.tif 000015
式ＸＶの１，３−ジケト化合物とヒドラジンとの、適切な溶媒中での縮合は、一般式ＸＶＩを有するピラゾールを与え得る（Ｒ．Ｈ．Ｗｉｌｅｙら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻（１９６３）、３５１）。これらのピラゾールを、種々のハロゲン化アルキルでＮ−アルキル化して、式ＸＶＩＩの化合物を与え得、これらの化合物は、ヨウ素化すると、一般式ＩＸを有する４−ヨード誘導体を与える（Ｒ．Ｈｕｔｔｅｌら、Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１９５５），５９３，２００）。
【０１１２】
一般式ＸＸＩを有する５−ヨードピラゾールは、スキーム９に概説される工程に従って調製され得る。
【０１１３】
【化１５】
2010502649.tif 000016
式ＸＶＩＩＩの１，３−ジケト化合物とヒドラジンとの、適切な溶媒中での縮合は、一般式ＸＩＸを有するピラゾールを与え得る。これらのピラゾールは、種々のハロゲン化アルキルでＮ−アルキル化されて、式ＸＸの化合物を与え得る。強塩基での５−Ｈの引抜き、引き続くヨウ化物でのクエンチにより、一般式ＸＸＩを有する５−ヨード誘導体が得られ得る（Ｆ．Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４），４９，４６８７）。
【０１１４】
４−ヨードピラゾールまたは５−ヨードピラゾールは、スキーム１０に示されるように、対応するボロン酸に転換され得る。
【０１１５】
【化１６】
2010502649.tif 000017
ｎ−ＢｕＬｉとの金属交換反応、引き続くトリメチルボレートでの処理は、一般式ＸＸＩＩを有する化合物を与え得、この化合物は、加水分解すると、一般式ＸＸＩＩＩを有するボロン酸を提供し得る（Ｆ．Ｃ．Ｆｉｓｃｈｅｒら、ＲＥＣＵＥＩＬ（１９６５）、８４、４３９）。
【０１１６】
以下のスキーム１１に示されるように、２−スタンニルアデノシン１２を、市販の６−クロロプリンリボシドから、文献の手順（Ｋ．Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．（１９９７），６２，６８３３−６８４１）に従って、３工程で調製した。
【０１１７】
【化１７】
2010502649.tif 000018
トリＴＢＤＭＳ誘導体を、１８をＴＢＤＭＳＣｌおよびイミダゾールでＤＭＦ中で処理することにより得た。ＬＴＭＰでのリチウム化、引き続く塩化トリｎ−ブチルスズでのクエンチにより、２−スタンニル誘導体２０のみを得た。２−プロパノール中でのアンモノリシスにより、２−スタンニルアデノシン１２を得た。１２と１−ベンジル−４−ヨードピラゾールとの、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＣｕＩの存在下でのＳｔｉｌｌｅカップリングは、２１を生じた（Ｋ．Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），６２，６８３３−６８４１）。メタノール中０．５Ｍのフッ化アンモニウムでの、２’位、３’位および５’位のヒドロキシル上のシリル基の脱保護は、２２を良好な収率で与えた。
【０１１８】
本発明の化合物を調製するために使用される方法は、上に記載された方法に限定されない。さらなる方法は、以下の情報源に見出され得、そして本明細書中に参考として援用される（Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｕｄｉｅｓ（１９９２），Ａ  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ；およびＴｓｕｊｉ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｃａｔａｌｙｓｉｓ−Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９５）。
【０１１９】
本発明の最終化合物が塩基性機を含む場合、酸付加塩が調製され得る。これらの化合物の酸付加塩は、標準的な様式で、適切な溶媒中で、親化合物および過剰の酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、またはメタンスルホン酸）から調製される。塩酸塩形態が、特に有用である。最終化合物が酸性基を含む場合、陽イオン性塩が調製され得る。代表的に、親化合物は、適切な陽イオンを含む過剰のアルカリ試薬（例えば、水酸化物、炭酸塩またはアルコキシド）で処理される。Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＮＨ４＋などの陽イオンは、薬学的に受容可能な塩に存在する陽イオンの例である。内部塩または双性イオンから得られる特定の化合物もまた、認容可能であり得る。
【０１２０】
本発明が、ここで充分に記載された。多くの変更および改変が、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく本発明に対してなされ得ることが、当業者に明らかである。
【実施例】
【０１２１】
（実施例１）
リガデノソン（５μｇ／ｋｇ、ＩＶ）による冠状血管拡張および血行力学に対するカフェイン（１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の影響を、意識のあるイヌにおいて決定した。リガデノソンによる、冠状血管拡張の持続時間は、カフェインの用量に依存して減衰したが、冠状血管の充血のピークの増加は減衰しなかった。カフェイン（４ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）は、平均動脈圧および心拍数に対するリガデノソンの影響を有意に低下させた。これらの結果は、Ａ２Ａアデノシンレセプターアゴニストを用いる薬理学的ストレス試験の直前のカフェインの消費が、この薬物により引き起こされる冠状血管拡張の持続時間を短縮し得ることを示唆する。
【０１２２】
略語のリスト：
ＣＢＦ：冠状血管血流
ＭＡＰ：平均動脈圧
ＨＲ：心拍数
ＬＶＳＰ：左心室の収縮期血圧。
【０１２３】
（方法）
慢性的に器具を装着した１６匹の雄性雑種犬（体重２２ｋｇ〜３０ｋｇ）を、この研究において使用した。動物のプロトコルは、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅによって認可されており、そしてＧｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈに適合する。
【０１２４】
（外科手術手順）
イヌをアセプロマジン（０．３ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ）で鎮静させ、そしてペントバルビタールナトリウム（２５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）で麻酔した。挿管後、イヌを室内の空気で人工的に換気した。開胸を、第五肋間隙に、滅菌技術を使用して作製した。Ｔｙｇｏｎカテーテル（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ，ＭＡ）を下行胸大動脈に挿入し、そして別のカテーテルを左心房に挿入した。９匹のイヌにおいて、超音波流れ変換機（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｔｈａｃａ，ＮＹ）を、左旋回冠状動脈の周囲に配置した。固相圧力ゲージ（Ｐ６．５、Ｋｏｎｉｓｂｅｒｇ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｐａｓａｄｅｎａ，ＣＡ）を、尖を通して左心室内に配置した。胸部を層で閉じた。カテーテルおよびワイヤを皮下に通し、そしてイヌの頚部の後ろで皮膚を通して体外に出した。イヌを外科手術から回復させ、その後、実験を実施し、そして台の上に寝そべるように訓練した。
【０１２５】
（冠状血管血流および血行力学的測定）
大動脈カテーテルをひずみゲージ変換機（Ｐ２３ＩＤ，ＬＤＳ  Ｔｅｓｔ  ａｎｄ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ，Ｖａｌｌｅｙ  Ｖｉｅｗ，ＯＨ）に接続することにより、段階ごとの動脈圧を測定した。左心室圧を固体圧力ゲージにより測定した。ＣＢＦ（ｍＬ／分）を、超音波流れ変換機から、Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ流量計（Ｔ２０６、Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｔｈａｃａ，ＮＹ）を使用して測定した。２つの指標（１）ＣＢＦの最大増加および２）ＣＢＦの２倍の増加の持続時間（ＣＢＦがベースラインＣＢＦの２倍以上のレベルまで上昇する期間））を使用して、リガデノソンにより誘導される冠状血管拡張を説明した。全ての圧力データおよび流量データを、Ｐｏｎｅｍａｈ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｖｅｒｓｉｏｎ３．３０または４．２０、ＬＤＳ  Ｔｅｓｔ  ａｎｄ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ，Ｖａｌｌｅｙ  Ｖｉｅｗ，ＯＨ）を使用して獲得および分析した。ＭＡＰおよびＨＲを、段階ごとの血圧から計算し、そしてＬＶ  ｄＰ／ｄｔＭａｘを、左心室の収縮期血圧から計算した。
【０１２６】
（実験プロトコル）
実験の日に、イヌを台に乗せ、この台の上で、イヌは実験中おとなしく横たわっていた。イヌを騒がせずに薬物を投与するために、カテーテルを脚の末梢静脈に挿入し、そして注入ラインに取り付けた。ＭＡＰ、ＨＲおよびＣＢＦが安定した後に、実験を開始した。
【０１２７】
（ＭＡＰおよびＨＲに対するカフェイン単独の影響、ならびに血漿中カフェイン濃度の決定（パートＩ））
３つの実験を、群内の各イヌに対して実施した。各実験において、イヌにカフェインの（１分〜３分にわたる）ＩＶ注射を、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量で与えた。各イヌに、ランダムな様式で、３用量までのカフェインを（異なる日に）与えた。ＭＡＰおよびＨＲを１２０分間連続的に記録し、そして血漿中カフェイン濃度の測定のために、３ｍＬの血液を、大動脈カテーテルから、カフェインの投与の２．５分後、５分後、１５分後、３０分後、６０分後、９０分後および１２０分後に採取した。
【０１２８】
（リガデノソンにより誘導される冠状血管拡張および血行力学の変化に対するカフェインの影響（パートＩＩ））
各イヌに、５μｇ／ｋｇのリガデノソンのＩＶ注射を与えた。４５分後、１ｍｇ／ｋｇのカフェイン（ＩＶ）を投与した。カフェインの注射の約４５分後、リガデノソンの２回目の注射を与えた。ＬＶＳＰ、ＬＶ  ｄＰ／ｄｔＭａｘ、ＭＡＰ、ＨＲおよびＣＢＦを連続的に記録した。血液サンプルを、リガデノソンの注射の１分後、３分後、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、および６０分後に左心房カテーテルから採取した。
【０１２９】
その後の日に、プロトコルおよび血液サンプリングを、異なるカフェイン用量（２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ）で同じイヌにおいて繰り返した。
【０１３０】
４匹のイヌにおいて、２用量のリガデノソン（５μｇ／ｋｇ、ＩＶ）を９０分の間隔を空けて（血液サンプリングなしで）与え、リガデノソンにより誘導される冠状血管拡張のタキフィラキシーが存在するか否かを決定した。
【０１３１】
（薬物）
リガデノソンは、滅菌ストック溶液としてＣＶ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．により供給され（ロット番号８０３６０４、０．０８ｍｇ／ｍＬ）、これを、注射前に１５％プロピレングリコール（ｐＨ７）を使用して作製し、そして通常の生理食塩水で希釈した。カフェインを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入し、そして通常の生理食塩水に溶解した（１０ｍｇ／ｍＬ）。
【０１３２】
（統計学的分析）
ベースラインにおけるパラメータの値と、薬物投与後の示される時点におけるパラメータの値との間の差の統計学的有意性を、Ｏｎｅ−Ｗａｙ  Ｒｅｐｅａｔｅｄ  Ｍｅａｓｕｒｅｓ  ＡＮＯＶＡを使用して、Ｔｕｋｅｙ試験に従って決定した。カフェインの非存在下でのリガデノソンに対する応答と、カフェインの存在下でのリガデノソンに対する応答との間の差の統計学的有意性を、Ｔｗｏ−Ｗａｙ  Ｒｅｐｅａｔｅｄ  Ｍｅａｓｕｒｅｓ  ＡＮＯＶＡを使用して、Ｔｕｋｅｙ試験に従って決定した。ｐ＜０．０５である結果を有意とみなした。コンピュータベースのソフトウェアパッケージ（ＳｉｇｍａＳｔａｔ  ２．０３）を、統計学的分析のために使用した。全てのデータは、平均±ＳＥＭとして与えられる。
【０１３３】
（結果）
（ＭＡＰおよびＨＲに対するカフェイン単独での影響、ならびに血漿中カフェイン濃度）
カフェインの２ｍｇ／ｋｇでのＩＶ注射は、ＭＡＰおよびＨＲに有意な変化をもたらさなかった。４ｍｇ／ｋｇのカフェインは、注射の２．５分後と５分後との両方において、ＭＡＰの約１２ｍｍ  Ｈｇの有意な増加をもたらし、ＨＲには有意な変化がなかった。１０ｍｇ／ｋｇのカフェインは、ＭＡＰの有意な増加（２．５分、５分および１５分において５ｍｍ  Ｈｇ〜９ｍｍ  Ｈｇ、ｐ＞０．０５）をもたらしたが、注射の３０分後〜１２０分後に、ＨＲを１６回／分〜２４回／分だけ減少させた。血漿中カフェイン濃度は、カフェイン注射の３０分後〜１２０分後の範囲で、比較的狭い範囲内のままであった（表１）。これらの結果に基づいて、カフェイン投与の４５分後が、リガデノソンにより誘導されるＣＢＦおよび血行力学の変化に対するカフェインの影響を決定するために最適であることが結論付けられた。
【０１３４】
【表１】
2010502649.tif 000019
（リガデノソンにより誘導される冠状血管拡張に対するカフェインの影響）
（時間コントロール群）
４匹のイヌにおいて、リガデノソン（５μｇ／ｋｇ）のＩＶ注射は、ＣＢＦの有意な増加をもたらした。最大ＣＢＦは、ベースライン値である３７±１ｍＬ／分から、１７８±１７ｍＬ／分まで増加し、そしてＣＢＦの２倍の増加の持続時間は、４０１±４５秒であった。リガデノソンの２回目の注射は、９０分後に同じ冠状血管拡張を生じた（図１）。最大ＣＢＦは、ベースライン値である３５±１ｍＬ／分から、１７６±６ｍＬ／分まで増加し、そしてＣＢＦの２倍の増加の持続時間は、３９５±４３秒であった。リガデノソンの２回の注射により引き起こされるベースラインのＣＢＦ、最大ＣＢＦ、またはＣＢＦの２倍の増加の持続時間のいずれにも、統計学的に有意な差はなかった（図１）。
【０１３５】
（リガデノソンにより誘導される冠状血管拡張に対するカフェインの影響）
カフェインの非存在下では、リガデノソン（５μｇ／ｋｇ）のＩＶ注射は、ＣＢＦを、ベースライン値である３４±２ｍＬ／分から、ピークである１９１±７ｍＬ／分まで増加させ、そしてリガデノソンにより引き起こされるＣＢＦの２倍の増加の持続時間は、５１５±７１秒であった（ｎ＝８）。
【０１３６】
ＣＢＦのベースライン値は、カフェイン処置の前後で有意には異ならなかった（１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇの投与の４５分後）（図２、時刻０）。１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのカフェインの存在下では、リガデノソンにより引き起こされるＣＢＦの最大増加は、コントロール（カフェインの非存在下）から有意には低下しなかった。リガデノソンにより誘導されるＣＢＦの最大増加は、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのカフェインの存在下で、それぞれ２±３％、−０．７±３％、−１６±５％および−１３±８％変化したのみであった（全てｐ＞０．０５、図２）。対照的に、リガデノソンにより引き起こされるＣＢＦの２倍の増加の持続時間は、試験した全てのカフェイン投薬量において、有意に減少した。ＣＢＦの２倍の増加の持続時間の減少は、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのカフェインの存在下で、コントロールからそれぞれ１７±４％、４８±８％、６２±５％および８２±５％であった（全てｐ＜０．０５）（図４）。しかし、リガデノソンにより増加したＣＢＦは、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇのカフェインの存在下で、３分間以上、ベースラインレベルの２倍以上のままであった（図２）。
【０１３７】
（リガデノソンおよびカフェインの血漿中濃度）
カフェインの非存在下で、リガデノソン（５μｇ／ｋｇ）のＩＶ注射は、血漿中リガデノソン濃度の、持続時間の短い増加を引き起こし、この濃度は、約１分でピークに達し、そして急激に低下した。リガデノソンの薬理学的プロフィールは、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのカフェインによって変化しなかった（図３）。
【０１３８】
血漿中カフェイン濃度は、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇでのカフェインの投与後４５分であってリガデノソンの２回目の注射前（図２１の下のパネルにおける時刻０）において、それぞれ５±０．２μＭ、１０±０．６μＭ、１８±０．８μＭおよび５２±１．８μＭであった。血漿中カフェイン濃度は、注射前の時点（時刻０）からリガデノソンの２回目の注射の３０分後まで、比較的一定のレベルに維持された（図３、下のパネル）。
【０１３９】
（リガデノソンにより誘導される血行力学の変化に対するカフェインの影響）
表２は、カフェインの非存在下または１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのカフェインの存在下のいずれかでの、リガデノソンの投与後の様々な時点における、ＭＡＰおよびＨＲの値を示す（ピーク応答を含まない）。表２に示されるように、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのカフェインは、カフェインの投与の４５分後に、血行力学を有意には変更しなかった（コントロールならびに１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのカフェインについてのベースライン値）。
【０１４０】
【表２】
2010502649.tif 000020
リガデノソン（５μｇ／ｋｇ）のＩＶ注射は、ＭＡＰの穏やかな低下をもたらした。リガデノソンは、ＭＡＰ（ピーク）を、カフェインの非存在下でのベースライン値である１０２±２ｍｍ  Ｈｇから１５±２％だけ低下させた（ｎ＝９）。１ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇのカフェインの存在下では、リガデノソンにより引き起こされるＭＡＰのピーク減少は変化しなかった（それぞれ、ベースラインから１３±２％対１３±１％）。しかし、４ｍｇ／ｋｇのカフェインの存在下では、リガデノソンは、ピークＭＡＰをベースラインから２±５％のみ低下させた。１０ｍｇ／ｋｇのカフェインの存在下では、リガデノソンは、ＭＡＰを増加させたが、有意ではなく、ベースラインから９±６％であった。
【０１４１】
リガデノソン（５μｇ／ｋｇ）のＩＶ注射は、８分間〜９分間続くＨＲの増加をもたらした。リガデノソンは、ＨＲ（ピーク）を、ベースライン値である８０±４回／分から１１４±１４％だけ増加させた（ｎ＝９）。１ｍｇ／ｋｇのカフェインは、リガデノソンにより引き起こされる心頻拍を顕著には変化させなかった。ピークＨＲは、ベースラインから１２４±１２％だけ増加した。２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのカフェインは、リガデノソンにより誘導される心頻拍を、用量依存様式で有意に変化させた。ピークＨＲは、ベースラインからそれぞれ１０９±２１％、７９±２０％、および７４±１６％だけ増加した（全て、コントロールと比較してｐ＜０．０５）。
【０１４２】
リガデノソンは、ＬＶＳＰ（ピーク）を、ベースライン値である１３９±５ｍｍ  Ｈｇから９±１％だけ低下させた（ｎ＝８）。１ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇのカフェインの存在下では、リガデノソンは、ＬＶＳＰを、ベースラインからそれぞれ９±３％および６±２％だけ、さらに有意に低下させた。４ｍｇ／ｋｇのカフェインの存在下では、リガデノソンは、ＬＶＳＰの有意な低下をもたらさず（コントロールから１±５％の低下、ｐ＞０．０５）、一方で、１０ｍｇ／ｋｇのカフェインの存在下では、リガデノソンは、ＬＶＳＰを有意に増加させた（コントロールから１１±７％の増加）。
【０１４３】
５μｇ／ｋｇのリガデノソンのＩＶ注射は、ＬＶ  ｄＰ／ｄｔＭａｘの増加をもたらした。リガデノソンは、ＬＶ  ｄＰ／ｄｔＭａｘ（ピーク）を、ベースライン値である３２４０±１９６ｍｍ  Ｈｇ／ｓから６５±７％だけ増加させた。リガデノソンにより誘導されるＬＶ  ｄＰ／ｄｔＭａｘの増加に対するカフェインの影響は、一貫しなかった。リガデノソンにより引き起こされるＬＶ  ｄＰ／ｄｔＭａｘの増加は、１ｍｇ／ｋｇのカフェインの存在下でわずかに大きかった。２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇのカフェインの存在下では、リガデノソンにより誘導されるＬＶ  ｄＰ／ｄｔＭａｘの増加は、わずかに小さかった。リガデノソンにより誘導されるＬＶ  ｄＰ／ｄｔＭａｘの増加は、１０ｍｇ／ｋｇのカフェインの存在下では、変化しなかった。
【０１４４】
ＣＢＦの増加の大きさと、冠状血管拡張の持続時間との両方が、心筋層灌流画像化における正確な診断のために重要である。この研究の最も重要な知見は、カフェインが、リガデノソンに応答しての冠状血管拡張の持続時間を減衰させるが、ＣＢＦのピーク増加を減衰させないことである。従って、Ａ２Ａレセプターにより媒介される冠状血管拡張の持続時間は、カフェインによる拮抗作用に対して、ピークＣＢＦよりも感受性が高い。
【０１４５】
カフェインは、全てのアデノシンレセプター亜型の、非特異的かつ非選択的なアゴニストである。ヒトアデノシンＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３レセプターに対するカフェインの親和性（Ｋｉ）は、それぞれ１２μＭ、２．４μＭ、１３μＭおよび８０μＭである（Ｆｒｅｄｈｏｌｍら（１９９９）．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ，５１：８３−１３３）。多数の研究が、ヒトおよびイヌにおいて、アデノシン（Ｓｍｉｔｓら（１９９０）Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，４８：４１０−８；Ｋｕｂｏら（２００４）Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ，４５：７３０−８；Ｌａｐｅｙｒｅら（２００４）Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ，１１：５０６−４４）、ジピリダモール（Ｓｍｉｔｓら（１９９１）Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ，３２：１５３８−４１；Ｋｕｂｏら（２００４）Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ，４５：７３０−８；Ｌａｐｅｙｒｅら（２００４）Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ，１１：５０６−１１）およびＡ２ＡレセプターアゴニストであるＡＴＬ−１４６ｅ（Ｒｉｏｕら（２００２）Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ，４０：１６８７−９４）により誘導される冠状血管拡張をカフェインが減衰させ得ることを示している。従って、カフェインの作用は、これらのストレス剤を使用する研究において、偽陰性の心筋層灌流画像化を生じ得る（Ｓｍｉｔｓら（１９９１）Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ，３２：１５３８−４１）。しかし、１つの報告は、カフェインが、冠状動脈疾患を有する患者において、分画流れ余量により測定される、アデノシンにより誘導される冠状血管充血を変化させないことを示した（Ａｑｅｌら（２００４）Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ，９３：３４３−６）。
【０１４６】
本実施例の結果は、リガデノソンにより誘導される冠状血管充血をカフェインが独特のパターンで減衰させる（すなわち、リガデノソンにより誘導される冠状血管拡張の持続時間をカフェインが用量依存様式で選択的に減衰する）が、ＣＢＦの最大増加を顕著には変化させないことを、初めて明らかにする。１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用量のカフェインは、血漿中リガデノソンのピーク濃度を低下させず、リガデノソンの薬理学的プロフィールも変化させなかった。Ａ２Ａレセプターの異なる親和性、ならびにリガデノソンおよびカフェインの薬理学的プロフィールは、カフェインの存在下でリガデノソンにより引き起こされる冠状血管充血の減衰の独特なパターンを説明し得る。注射の直後に、リガデノソン分子は、冠状血管循環におけるＡ２Ａレセプターのほとんどと結合し得、これによって、全ての用量のカフェインの存在下で、ＣＢＦの類似の最大増加をもたらす。注射の短時間後に、血漿中リガデノソン濃度は急激に低下したが、血漿中カフェイン濃度は、比較的一定なままであった。従って、カフェイン分子がより多くのＡ２Ａレセプターを占有するので、リガデノソンに対するピーク応答後のＣＢＦの増加は、カフェインの存在下ではより急激に低下し、これによって、リガデノソンによりもたらされる冠状血管拡張の持続時間が短縮する。これらの結果は、カフェインが、意識のあるイヌにおいて、リガデノソンにより誘導される冠状血管拡張の持続時間の用量依存的な減衰をもたらしたが、リガデノソンにより増加したＣＢＦは、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇのカフェイン（１杯〜２杯のコーヒーの消費と等価）の存在下で、３分間以上にわたってベースラインの２倍以上に維持されたことを示す。より最近は、アデノシン投与の１時間前に摂取される１杯の８オンスカップのコーヒーが、シングルフォトンエミッションコンピュータ連動断層撮影によって研究される可逆的欠損の、存在も重篤度も妨害しなかったことが報告された（Ｚｏｇｈｂｉら（２００６）Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃｏｒｄｉｏｌ，４７：２２９６−３０２）。
【０１４７】
Ａ２Ａレセプターの脱感作が、細胞ベースの実験モデルにおいて報告されている（Ａｎａｎｄ−Ｓｒｉｖａｓｔａｖａら（１９８９）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，６２：２７３−９、Ｒａｍｋｕｍａｒら（１９９１）Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４０：６３９−４７）。しかし、関連する研究は、１．０μｇ／ｋｇのリガデノソンの３つの連続した投与（５分〜１０分の間隔を空ける）が、意識のあるイヌにおいて、ＣＢＦの類似のピーク増加をもたらすことを実証した（Ｔｒｏｃｈｕら（２００３）Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４１：１３２−９）。さらに、本研究において、時間コントロール実験を意識のある４匹のイヌに対して実施し、リガデノソンにより誘導される冠状血管拡張のタキフィラキシーが存在するか否かを決定した。これらの結果は、リガデノソンの２回の注射により誘導される、ＣＢＦの最大増加またはＣＢＦの２倍の増加の持続時間のいずれにも、有意な差がないことを示した（図１）。従って、カフェインの存在下でリガデノソンにより誘導される減衰した冠状血管の充血は、主として、カフェインによるＡ２Ａレセプターの競合的な拮抗作用に起因するようである。
【０１４８】
本研究はまた、リガデノソンのＩＶ注射が、意識のあるイヌにおいて、ＭＡＰ（表２）およびＬＶＳＰの穏やかな低下、ならびにＨＲ（表２）およびＬＶ  ｄＰ／ｄｔＭａｘのわずかな増加をもたらすことを示した。本研究における、ＭＡＰおよびＨＲのリガデノソンにより誘導される変化は、関連する研究（Ｔｒｏｃｈｕら（２００３）Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４１：１３２−９、Ｚｈａｏら（２００３）Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，３０７：１８２−９）と一致した。これらの関連する研究は、リガデノソンにより誘導されるＭＡＰの穏やかな低下が、末梢血管の拡張に起因することを示した。このことは、リガデノソンによる、全末梢血管抵抗（ＴＰＲ）の低下および下半身の血管の拡張により証明された（Ｚｈａｏら（２００３）Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，３０７：１８２−９）。
【０１４９】
カフェインは、ヒトにおいて、ジピリダモールにより誘導される血圧の増加を、用量依存様式で減衰させることが示されている（Ｓｍｉｔｓら（１９９１）Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，５０：５２９−３７）。本研究は、意識のあるイヌにおいて、リガデノソン（新しいアデノシンＡ２Ａレセプターアゴニスト）により誘導される低血圧症の減衰を、カフェインが用量依存的にもたらすことをさらに確認した。アデノシンは、ヒトにおいて、交感神経の活性を増加させ得、これによって心頻拍をもたらすことが報告された（Ｂｉａｇｇｉｏｎｉら（１９９１）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、８３：１６６８−７５）。本実施例の結果は、リガデノソンのＩＶ注射が、意識のあるイヌにおいて、かなりの心頻拍をもたらすことを示した。このことは、関連する研究と一致する（Ｔｒｏｃｈｕら（２００３）Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４１：１３２−９、Ｚｈａｏら（２００３）Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．３０７：１８２−９）。より重要なことには、１つの最近の研究は、目覚めたラットにおけるリガデノソンにより誘導される心頻拍が、交感神経の興奮により直接媒介されることを示した（Ｄｈａｌｌａら（２００６）Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，３１６：６９５−７０２）。この研究において、リガデノソンにより誘導される心頻拍は、ヘキサメトニウム（神経節遮断薬）により除かれた。本実施例の研究は、カフェインが、意識のあるイヌにおいて、リガデノソンにより誘導される心頻拍を用量依存様式で減衰させることを実証した。しかし、リガデノソンにより誘導される心頻拍の、カフェインによる低下についての機構は、未決定である。
【０１５０】
要約すると、上記実施例の結果は、１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇのカフェインのＩＶ用量が、
（１）カフェインの血漿中濃度が５２±２μＭ程度に高い場合、４５分においてベースラインＣＢＦおよび血行力学を変化させなかったこと；
（２）リガデノソンにより誘導されるＣＢＦのピーク増加を有意には低かさせなかったこと；
（３）リガデノソンにより誘導される冠状血管拡張の持続時間の用量依存的な減少をもたらしたこと；ならびに
（４）リガデノソンにより誘導される洞性頻拍および低血圧症を弱めたこと
を示す。
【０１５１】
（実施例２）
（目的）
一次的な目的は、２００ｍｇの経口用量のカフェインの、リガデノソンにより誘導された心筋層血流（ＭＢＦ）（カフェイン摂取の約２時間後に測定された）に対する影響を評価することであった。二次的な目的は、以下のものを含んだ：
・事前のカフェインありおよびなしでの、リガデノソンにより誘導される心拍数（ＨＲ）の応答を評価すること
・リガデノソンにより誘導される、ＭＢＦの増加とＨＲの変化との間の関係、および経口カフェインにより変化するか否かを評価すること
・事前のカフェインありおよびなしでの、リガデノソンにより誘導される血圧（ＢＰ）応答を評価すること
・事前のカフェインありおよびなしでの、リガデノソンの安全性および許容性を評価すること
・リガデノソンに対するＭＢＦ応答に対する、事前のカフェインの影響が、男性志願者と女性志願者との間で異なるか否かを評価すること。
【０１５２】
（方法）
この試験は、カフェインありおよびなしでの、正常な被験体におけるリガデノソンの、無作為化された二重マスクの交差研究であった。安静時およびストレス時の陽電子断層撮影（ＰＥＴ）走査を、リガデノソン投与（１回の４００μｇの静脈内（ＩＶ）用量、１０秒間にわたって投与、続いて５ｍＬの生理食塩水でフラッシュ）後、およびカフェイン２００ｍｇまたはプラシーボを２日の試験日の各々に投与した後に実施した。１５Ｏ水を、ＰＥＴ走査における放射性核種として使用した。投与日と投与日との間に１日〜１４日の洗い流し期間が存在した。血液サンプルおよび安全性の測定値を、薬物投与の１２０分後まで収集した。
【０１５３】
（被験体の数（計画および分析））
４０人の被験体が評価可能なデータを伴う研究を完了するように、研究を、５２人の被験体（各交代の順序に２６人）を登録するように設計した。４５人の被験体が登録されて無作為化され、そして４３人の被験体にリガデノソンを投与し、このうちの４１人の被験体がこの研究を完了し、４０人の被験体が効力について評価可能であり、そして２人の被験体が尚早に終了した。
【０１５４】
（診断および包含の主要な基準）
文書によるインフォームドコンセントを提供し、そして非喫煙者でありかつ規則的にコーヒーを飲む（１日あたり少なくとも１杯）、健常な成人の男性または女性（１８歳以上）を、この研究に含まれる被験体とみなした。登録される被験体は、臨床的に関連する身体的知見も、ベースラインにおける心電図（ＥＣＧ）の知見も有さないべきであった。これらの被験体にはまた、各試験日前の２４時間にわたって、カフェインまたは他のメチルキサンチンの摂取を控えるように、そしてベースライン評価の４時間前から最後の血液サンプルが採取されるまで（ストレスＰＥＴ走査の５分後）、全ての食料および水以外の飲料を控えるように要求した。妊娠の可能性のある女性被験体は、陰性のベースライン妊娠試験を有さなければならず、そして投与前の３ヶ月および試験後の１週間にわたって、認容可能な出産制御方法を使用しなければならなかった。
【０１５５】
被験体が絶えず処置を必要とする何らかの疾患を有する場合、これらの被験体は、この研究への登録に適格ではなかった。アルコールの乱用または薬物嗜癖の経歴、あるいは既知もしくは疑われる気管支収縮疾患および気管支痙攣疾患の病歴、あるいはテオフィリンもしくはアミノフィリンに対する既知のアレルギーを有する被験体は、登録を許可されなかった。
【０１５６】
（試験製品、用量および投与様式、バッチ番号）
オープンラベルの研究用薬物を、各々が５ｍＬのリガデノソン（０．０８ｍｇ／ｍＬ）を含む単回使用バイアル中に滅菌ストック溶液として供給した。リガデノソン４００μｇを、ｉｖカテーテルを通して約１０秒間にわたり急激なボーラスとして投与し、その直後に、５ｍＬの生理食塩水でフラッシュした。リガデノソン（試験用薬物）は、以下のＣＶＴロット番号を有した：８０３６０４。
【０１５７】
（処置の持続時間）
２日の試験日の各々に、被験体に、単回用量のリガデノソンを与え、５ｍＬの急激な（１０秒間の）ボーラスとして静脈内に投与し、続いて５ｍＬの生理食塩水でフラッシュした。投与と投与との間に１日〜１４日の洗い出し期間が存在した。
【０１５８】
（参照治療、用量および投与の様式、バッチ番号）
カフェイン（２００ｍｇ  ｐｏ）またはプラシーボカプセルを、リガデノソンの約１０５分前に投与した。カフェインカプセルについてのＣＶＴ追跡番号は、１３４１（Ｌｅｇ３）であった。これらのカプセルは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ製のカフェイン錠剤（ＮｏＤｏｚ（登録商標））を含み、ロット番号４０５５４２を有した。プラシーボカプセルについてのＣＶＴ追跡番号は、１３４１（Ｌｅｇ２）であった。
【０１５９】
（評価基準）
（効力）
主要な効力の測定値は、冠状血管血流余量（ＣＦＲ）の対数であり、これは、リガデノソン投与後のストレスＭＢＦ対安静時ＭＢＦの比である。血漿中のカフェイン、テオフィリン、およびリガデノソンの濃度を測定し、そして診査分析において使用した。
【０１６０】
（安全性）
安全性の測定値は、有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象、生命兆候（ＨＲおよびＢＰ）、ＥＣＧ、共同投薬、ならびに耐性質問表を含んだ。リガデノソンの単回用量を受けた被験体からの全ての入手可能なデータが、統計学的要約に含まれた。
【０１６１】
主要な効力分析は、リガデノソン投与後のＣＦＲをカフェインが少なくとも１０％低下させるか否かを、順序、順序内の被験体、期間および処置についての項を用いて、分散の分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して試験することであった。処置の平均値の差（カフェイン−プラシーボ；対数スケール）についての９５％および９０％の信頼区間（ＣＩ）の限界を指数にして、生データスケール（ｒａｗｓｃａｌｅ）の中央値の比についてのＣＩを得た。この後者の９０％ＣＩの下限が０．９を超える場合、事前のカフェイン投与がＣＦＲを１０％未満低下させることの９５％の信頼を有するといえる。これらのデータをまた、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位−合計試験を使用して分析した。
【０１６２】
カフェインの影響を、男性被験体と女性被験体とで比較した。診査の薬理学的分析は、ＨＲおよびＢＰに対するカフェインの影響、ならびにＭＢＦとＨＲ／ＢＰとの間の関係に対するカフェインの影響、ならびにＣＦＲと血漿中カフェイン濃度との間の相関を含んだ。リガデノソンの投与後に発生または悪化するＡＥを、重篤度、研究用薬物との関係、および事前のカフェインの状態によって要約した。生命兆候（ＨＲ、心収縮期および拡張期のＢＰ、ならびに計算した平均動脈圧）を、個々の時点で要約し、そしてベースライン値からの変化を計算した。平均値の差（カフェイン−プラシーボ）についてのＣＩを決定した。
【０１６３】
カフェインとテオフィリンとの血漿中濃度の間の関係、およびＨＲおよびＢＰとの間の関係を調査した。ＥＣＧ間隔、およびＥＣＧ間隔のベースライン値からの変化を、律動または伝導の異常の発生と同様に提供した。共同投薬利用を要約した。
【０１６４】
耐性質問表への回答を、Ｗｉｌｃｏｘｅｎ順序合計試験（「どのように感じたか」との質問）および完全Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ試験（２日目のみの質問「今回の試験が１回目の試験と比較して同であったか」）を使用して分析した。
【０１６５】
（効力の結果）
プラシーボ群（ｎ＝４０）についてのｌｏｇ  ＣＦＲ±ＳＥは、１．０３±０．０６であり、そしてカフェイン群（ｎ＝４０）についてのｌｏｇ  ＣＦＲは、０．９５±０．０６であった。ＣＦＲ（ストレス／安静）は、プラシーボ群については２．９７±０．１６であり、そしてカフェイン群については２．７５±０．１６であった。
【０１６６】
この研究において検出されたＣＦＲには変化がなかったが、この研究は、ｌｏｇ  ＣＦＲに対するリガデノソンとカフェインとの間の有意な相互作用を除外するものでも確立するものでもない。ｌｏｇ  ＣＦＲについての９５％および９０％の信頼区間の指数化された上限および下限（カフェイン対プラシーボの差）は、それぞれ１．０８および０．７８、ならびに１．０６および０．８０である。
【０１６７】
この下限は０．９未満であるが上限が１より大きいので、この研究は、相互作用を確立も除外もし得ない。しかし、ＣＦＲの変化が２０％以上ではないことの９５％の信頼がある。
【０１６８】
ＣＦＲに対するカフェインとリガデノソンとの性別による有意な相互作用は、存在しなかった。
【０１６９】
（安全性の結果）
ＡＥは、以下の分類において任意の時点に起こった（被験体の百分率による）：心臓の障害２５／４３（５８％）、呼吸、胸郭および縦郭の障害２５／４３（５８％）、神経系の障害１８／４３（４２％）、脈管の疾患１３／４３（３０％）、筋骨格および結合組織の障害１２／４３（２８％）、一般的な障害および投与部位の状態１１／４３（２６％）、胃腸の障害２／４３（５％）、ならびに耳および半規管の障害１／４３（２％）。
【０１７０】
最も頻繁に起こるＡＥは、呼吸困難２４／４３（５６％）、動悸２１／４３（４９％）、潮紅１３／４３（３０％）、頭痛１２／４３（２８％）、無気力の感覚１２／２７（２８％）、および感覚異常症８／４３（１９％）であった。
【０１７１】
４０％（１７／４３）の被験体が、最大重篤度を有する少なくとも１つのＡＥを穏やかに有し、４９％（２１／４３）が中程度に、そして９％（４／４３）が重篤に有した。９５％の被験体（４１／４３）が、おそらく関連するとみなされた少なくとも１つのＡＥを有し、そして２％（１／４３）の患者が、リガデノソン処置におそらく関連するとみなされた少なくとも１つのＡＥを有した。
【０１７２】
リガデノソンにより誘導される頭痛の重篤度は、カフェインを用いると低下した（ｐ＝０．０１２）。死またはＳＡＥについての報告はなかった。
【０１７３】
カフェインは、リガデノソンにより引き起こされるＨＲ増加を減衰させた（ｐ＜０．００１）。リガデノソンの存在下で、心収縮期および拡張期の血圧に対するカフェインの影響はなかった。
【０１７４】
リガデノソンの投与後、ＥＣＧにより決定される場合、１人の被験体は、１度のＡＶブロックを発症し、そして１人の被験体は、ＱＴｃ持効（５００ミリ秒より長く、６０ミリ秒より長い変化）を有したようであった。これらは、ＡＥとして報告されなかった。
【０１７５】
耐性質問表によれば、被験体は、カフェインを用いた試験中により快適に感じ（ｐ＜０．００１）、そしてプラシーボ試験後よりもカフェイン試験後に良くなったと感じた（ｐ＜０．００１）。図５。
【０１７６】
この研究において検出されたＣＦＲには変化がなかったが、この研究は、ｌｏｇ  ＣＦＲに対するリガデノソンとカフェインとの間の有意な相互作用を除外するものでも確立するものでもない。ｌｏｇ  ＣＦＲについての９５％および９０％の信頼区間の指数化された上限および下限（カフェイン対プラシーボの差）は、それぞれ１．０８および０．７８、ならびに１．０６および０．８０である。
【０１７７】
この下限は０．９未満であるが上限が１より大きいので、この研究は、相互作用を確立も除外もし得ない。しかし、ＣＦＲの変化が２０％以上ではないことの９５％の信頼がある。
【０１７８】
ＣＦＲに対するカフェインとリガデノソンとの性別による有意な相互作用は、存在しなかった。
【０１７９】
プラシーボ群とカフェイン群との間に、ＡＥの全体的な発生数の差はなかった。しかし、カフェインは、ＡＥの重篤度を減衰させた。リガデノソンにより誘導される頭痛の重篤度は、カフェインを用いて低下した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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