(57)【要約】本発明は、置換フェニルイソキノリンおよびフェニルキナゾリン誘導体、並びにカルシウムの枯渇または再吸収の増進に関連する骨疾患或いは骨形成の刺激および骨へのカルシウム固定が所望される骨疾患の予防または処置におけるそれらの医薬用途に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(1)：
【化１】
2010536933.tif 000055
〔式中、
-  YはCHまたはNであり；
-  R1は、メチル、エチル、イソプロピル、tert.-ブチル、またはシクロプロピルであり；
-  R2は、メチル、エチル、プロピル、2-プロペニル、または2-プロピニルであり；
-  R3は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、またはトリフルオロメチルであり；
-  R4は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、またはトリフルオロメチルであり；
-  Aは、二若しくは三環式炭素またはヘテロ環式環系であって、そのうちの1個、2個、または3個の環はアリールまたはヘテロアリールであり得、そして各々1回以上置換されていてもよく；
-  上記二環式または三環式系は、7ないし13個の環原子を含有し；
-  上記二環式または三環式系は、7ないし13個の環原子を含有し、そのうちの1個以上は、O、N、SまたはC=Oの群から選択され；
-  任意の置換基は、独立して、フェニル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキル、2-チオフェン、3-チオフェン、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルカルボニルオキシメチル、エチルカルボニルオキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルオキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルオキシ、分枝状若しくは非分枝状C3-C5-アルキルオキシカルボニルメチル、分枝状若しくは非分枝状C3-C5-アルキルオキシカルボニルエチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、フラニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、アミノ、スルファニル、スルホニル、オキシカルボニル、スルフィニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボニル、カルボニルオキシ、カルボニルアミノ、カルボキシル、アシル、アシルアミノ、またはカルバモイルからなる群から選択され；
-  上記定義の任意の置換基はまた、メチル、エチル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、カルボキシル、メチルカルボキシル、エチルカルボキシル、分枝状若しくは非分枝状C3-C5-アルキルカルボキシル、アセチル、2-ヒドロキシエチルおよび3-ヒドロキシプロピルからなる群からの1個または複数個の置換基で置換されていてもよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、或いは可能であればその互変異性体。
【請求項２】
式(3)：
【化２】
2010536933.tif 000056
〔式中、
-  YはCHまたはNであり；
-  A1は、独立して、
【化３】
2010536933.tif 000057
{式中、
-  X1、X2は、互いに独立して、N、O、S、またはCであり；
-  X1'、X2'は、互いに独立して、C、N、またはOであり；
-  X3、X4は、互いに独立して、CまたはNであり；
-  X5、X6、X7、X8、X12、X13は、互いに独立して、C、N、O、またはC=Oであり；
-  X5'、X6'、X7'、X11'は、互いに独立して、C、N、O、S、C=Oであり；
-  X10は、C=O、C、またはNであり；
-  環内の結合は、単結合、二重結合または芳香族性結合であり；
-  該環式基は、以下のように置換されていてもよい：
【化４】
2010536933.tif 000058
[式中、
-  R5、R6、R7、R8、R9、R11、またはR12は、互いに独立して、フェニル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキル、2-チオフェン、3-チオフェン、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルカルボニルオキシメチル、エチルカルボニルオキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシ、エトキシ、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルオキシ、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルオキシカルボニルメチル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルオキシカルボニルエチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、アミノ、スルファニル、スルホニル、アミノ、オキシカルボニル、ヒドロキシル、スルフィニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボニル、カルボニルオキシ、カルボニルアミノ、カルボキシル、アシル、アシルアミノ、およびカルバモイル、またはさらにエトキシカルボニル、N-(2-ヒドロキシエチル)-アミノカルボニル、N-(3-ヒドロキシプロピル)-アミノカルボニル、N-メチルアミノカルボニルおよびN,N-ジメチルアミノカルボニルからなる群から選択され；
-  R5、R6、R7、R8、R9、R11、またはR12の隣接する残基は、一体となって脂肪族環、ヘテロ環または芳香族環若しくはヘテロ芳香族環を形成していてもよく、それら自身、メチル、エチル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルで置換されていてもよく；該芳香族環は、他の二環と一体となって、例えばペリミジニル、例えば2-ペリミジニルを形成していてもよく、或いは該ヘテロ芳香族環は、例えばフェナントロリニル、ナフトチエニル、例えばナフト[2,3-b]チエニルまたはナフトオキサゾール、例えばナフト[1,2-d]オキサゾールであり得る。]}からなる群から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
1-{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ブタン-1-オン；4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル；2-(1-イソブチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-(5-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-(4,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-2-(9H-プリン-8-イル)-キナゾリン；4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；1-{1-ブチル-2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ブタン-1-オン；4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-2-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-キナゾリン；4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル；{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-フェニル-メタノン；2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-(6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-(6-クロロ-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル；1-{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-エタノン；2-(5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；1-{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-イル}-エタノン；2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1H-ペリミジン；4'-(4-イソプロピル-フェニル)-6'-プロパ-2-イニルオキシ-3H-[2,2']ビキナゾリニル-4-オン；4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-2-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-キナゾリン；2-ベンゾチアゾール-2-イル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-ナフト[1,2-d]オキサゾール；1-{2-[1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロパ-2-イニルオキシ-イソキノリン-3-イル]-1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ブタン-1-オン；1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロパ-2-イニルオキシ-3-(5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-イソキノリン；1-(4-イソプロピル-フェニル)-3-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-7-プロパ-2-イニルオキシ-イソキノリン、5-エトキシカルボニル-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-2-イル、5-カルボキシル-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-2-イル、5-[N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-2-イル、5-(N,N-ジメチル-カルバモイル)-3-メチル-3H-ベンズイミダゾール-2-イルおよび5-(N-メチル-カルバモイル)-3-メチル-3H-ベンズイミダゾール-2-イルからなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
1-{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ブタン-1-オン；4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル；2-(1-イソブチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-(5-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-(4,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-2-(9H-プリン-8-イル)-キナゾリン；4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；1-{1-ブチル-2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ブタン-1-オン；4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-2-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-キナゾリン；4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル；{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-フェニル-メタノン；2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-(6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-(6-クロロ-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル；1-{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-エタノン；2-(5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；1-{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-イル}-エタノン；2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1H-ペリミジン；4'-(4-イソプロピル-フェニル)-6'-プロパ-2-イニルオキシ-3H-[2,2']ビキナゾリニル-4-オン；4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-2-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-キナゾリン；2-ベンゾチアゾール-2-イル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；2-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル、2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミドおよび2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルアミド；からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１、請求項２、請求項３、請求項４または請求項５に記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む、骨疾患を予防または処置するための医薬組成物。
【請求項７】
副甲状腺ホルモンの放出を促進するための、請求項１、請求項２、請求項３、請求項４または請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
式(10)：
【化５】
2010536933.tif 000059
の化合物を、
【化６】
2010536933.tif 000060
からなる群から選択される化合物と反応させる工程
〔式中、
-  残基R1ないしR12およびYは、請求項２に定義した通りであり；
-  Hは、アミノ、チオール、ヒドロキシ、または塩基性CHn基の一部を形成し、該反応は、カップリング反応剤の存在下で行い；
-  R13は孤立電子対またはHであり、R9がHでない場合、R14はHでなければならない。〕
遊離形または塩形の請求項２に記載の化合物の製造方法。
【請求項９】
治療上有効量の請求項１、請求項２、請求項３、請求項４または請求項５に記載の化合物と、カルシウム、カルシトニンまたはその類似体または誘導体、ステロイドホルモン、部分エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン-ゲスターゲン組合せ、SERM(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)、RANKL抗体、カテプシンK阻害剤、ビタミンDまたはその類似体またはPTH、PTHフラグメントまたはPTH誘導体からなる群から選択される第2の薬剤物質とを含む、同時、別々、または逐次処置のための組合せ剤。
【請求項１０】
カルシウムの枯渇または再吸収の増進に関連する骨疾患或いは骨形成の刺激および骨へのカルシウム固定が所望される骨疾患の予防または処置方法であって、有効量の請求項１、請求項２、請求項３、請求項４または請求項５に記載の化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１１】
カルシウムの枯渇または再吸収の増進に関連する骨疾患或いは骨形成の刺激および骨へのカルシウム固定が所望される骨疾患の予防または処置用医薬の製造における請求項１、請求項２、請求項３、請求項４または請求項５に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換フェニルイソキノリンおよびフェニルキナゾリン誘導体、並びにカルシウムの枯渇または再吸収の増進に関連する骨疾患或いは骨形成の刺激および骨へのカルシウム固定が所望される骨疾患の予防または処置におけるそれらの医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
(該当項目なし)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
(該当項目なし)
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は、一局面において、式(1)：
【化１】
2010536933.tif 000002
〔式中、
-  YはCHまたはNであり；
-  R1は、メチル、エチル、イソプロピル、tert.-ブチル、またはシクロプロピルであり；
-  R2は、メチル、エチル、プロピル、2-プロペニル、または2-プロピニルであり；
-  R3は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、またはトリフルオロメチルであり；
-  R4は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、またはトリフルオロメチルであり；
-  Aは、二若しくは三環式炭素またはヘテロ環式環系であって、そのうちの1個、2個、または3個の環はアリールまたはヘテロアリールであり得、そして各々1回以上置換されていてもよく；
-  上記二環式または三環式系は、7ないし13個の環原子を含有し；
-  上記二環式または三環式系は、7ないし13個の環原子を含有し、そのうちの1個以上は、O、N、SまたはC=Oの群から選択され；
-  任意の置換基は、独立して、フェニル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキル、2-チオフェン、3-チオフェン、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルカルボニルオキシメチル、エチルカルボニルオキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルオキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルオキシ、分枝状若しくは非分枝状C3-C5-アルキルオキシカルボニルメチル、分枝状若しくは非分枝状C3-C5-アルキルオキシカルボニルエチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、フラニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、アミノ、スルファニル、スルホニル、オキシカルボニル、スルフィニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボニル、カルボニルオキシ、カルボニルアミノ、カルボキシル(-COOHを意味する)、アシル、アシルアミノ、またはカルバモイルからなる群から選択され；
-  上記定義の任意の置換基はまた、メチル、エチル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、カルボキシル、メチルカルボキシル、エチルカルボキシル、分枝状若しくは非分枝状C3-C5-アルキルカルボキシル、およびアセチル、またはさらに2-ヒドロキシエチルおよび3-ヒドロキシプロピルからなる群からの1個または複数個の置換基で置換されていてもよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、或いは可能であればその互変異性体を提供する。
【０００５】
従って、本発明は、別の局面において、式(1')：
〔式中、
-  Y、R1、R2、R3、R4は、上記式(1)で定義された通りであり；そして式(1')中のAは、式(1')中のA'であり；
-  A'は、二若しくは三環式炭素またはヘテロ環式環系であって、そのうちの1個、2個、または3個の環はアリールまたはヘテロアリールであり得、そして各々1回以上置換されていてもよく；
-  上記二環式または三環式系は、7ないし13個の環原子を含有し；
-  上記二環式または三環式系は、7ないし13個の環原子を含有し、そのうちの1個以上は、O、N、SまたはC=Oの群から選択され；
-  任意の置換基は、独立して、フェニル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキル、2-チオフェン、3-チオフェン、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルカルボニルオキシメチル、エチルカルボニルオキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-ルキルオキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルオキシ、分枝状若しくは非分枝状C3-C5-アルキルオキシカルボニルメチル、分枝状若しくは非分枝状C3-C5-アルキルオキシカルボニルエチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、フラニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、アミノ、スルファニル、スルホニル、オキシカルボニル、スルフィニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボニル、カルボニルオキシ、カルボニルアミノ、カルボキシル、アシル、アシルアミノ、およびカルバモイル、またはさらにエトキシカルボニル、N-(2-ヒドロキシエチル)-アミノカルボニル、N-(3-ヒドロキシプロピル)-アミノカルボニル、N-メチルアミノカルボニルおよびN,N-ジメチルアミノカルボニルからなる群から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
別の局面において、本発明は、式(2)：
【化２】
2010536933.tif 000003
〔式中、
-  R1 = R1'であって、イソプロピル、tert.-ブチル、シクロプロピルであり；
-  YおよびAは、式(1)で定義された通りである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
他の局面において、本発明は、式(3)：
【化３】
2010536933.tif 000004
〔式中、
-  YはCHまたはNであり；
-  A1は、独立して、
【化４】
2010536933.tif 000005
{式中、
-  X1、X2は、互いに独立して、N、O、S、またはCであり；
-  X1'、X2'は、互いに独立して、C、N、またはOであり；
-  X3、X4は、互いに独立して、CまたはNであり；
-  X5、X6、X7、X8、X12、X13は、互いに独立して、C、N、O、またはC=Oであり；
-  X5'、X6'、X7'、X11'は、互いに独立して、C、N、O、S、C=Oであり；
-  X10は、C=O、C、またはNであり；
-  環内の結合は、単結合、二重結合または芳香族性結合であり；
-  該環式基は、以下のように置換されていてもよい：
【化５】
2010536933.tif 000006
[式中、
-  R5、R6、R7、R8、R9、R11、またはR12は、互いに独立して、水素、フェニル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキル、2-チオフェン、3-チオフェン、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルカルボニルオキシメチル、エチルカルボニルオキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシ、エトキシ、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルオキシ、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルオキシカルボニルメチル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルオキシカルボニルエチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、アミノ、スルファニル、スルホニル、アミノ、オキシカルボニル、ヒドロキシル、スルフィニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボニル、カルボニルオキシ、カルボニルアミノ、カルボキシル、アシル、アシルアミノ、およびカルバモイル、またはさらにエトキシカルボニル、N-(2-ヒドロキシエチル)-アミノカルボニル、N-(3-ヒドロキシプロピル)-アミノカルボニル、N-メチルアミノカルボニルおよびN,N-ジメチルアミノカルボニルからなる群から選択され；
-  R5、R6、R7、R8、R9、R11、またはR12の隣接する残基は、一体となって脂肪族環、ヘテロ環または芳香族環若しくはヘテロ芳香族環を形成していてもよく、それら自身、メチル、エチル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルで置換されていてもよく；該芳香族環は、他の二環と一体となって、例えばペリミジニル、例えば2-ペリミジニルを形成していてもよく、或いは該ヘテロ芳香族環は、例えばフェナントロリニル、ナフトチエニル、例えばナフト[2,3-b]チエニルまたはナフトオキサゾール、例えばナフト[1,2-d]オキサゾールであり得る。]}からなる群から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
他の局面において、本発明は、式(4)：
【化６】
2010536933.tif 000007
〔式中、
-  A2は、独立して、
【化７】
2010536933.tif 000008
{式中、
-  X1、X2は、互いに独立して、N、O、S、またはCであり；
-  X1'、X2'は、互いに独立して、C、N、またはOであり；
-  X3、X4は、互いに独立して、CまたはNであり；
-  X5、X6、X7、X8、X12、X13は、互いに独立して、C、N、O、またはC=Oであり；
-  X5'、X6'、X7'、X11'は、互いに独立して、C、N、O、S、C=Oであり；
-  X10は、C=O、C、またはNであり；
-  環内の結合は、単結合、二重結合または芳香族性結合であり；
-  該環式基は、以下のように置換されていてもよい：
【化８】
2010536933.tif 000009
[式中、
-  R5、またはR8は水素であり；
-  R6、R7、R11、またはR12は、互いに独立して、水素、フェニル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキル、2-チオフェン、3-チオフェン、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルカルボニルオキシメチル、エチルカルボニルオキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシ、エトキシ、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルオキシ、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルオキシカルボニルメチル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルオキシカルボニルエチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、およびニトロからなる群から選択され；
-  R9は、互いに独立して、メチル、エチル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルからなる群から選択され；
-  R6、R7、R9、R11、またはR12の隣接する残基は、一体となって脂肪族環、ヘテロ環または芳香族環若しくはヘテロ芳香族環を形成していてもよく、それら自身、メチル、エチル、分枝状若しくは非分枝状C3-C4-アルキルで置換されていてもよく；該芳香族環は、他の二環と一体となって、例えばペリミジニル、例えば2-ペリミジニルを形成していてもよく、或いは該ヘテロ芳香族環は、例えばフェナントロリニル、ナフトチエニル、例えばナフト[2,3-b]チエニルまたはナフトオキサゾール、例えばナフト[1,2-d]オキサゾールであり得る。]}からなる群から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
他の局面において、本発明は、式(5)：
【化９】
2010536933.tif 000010
〔式中、
A3は、独立して、5-ブチリル-1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、6-シアノ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、1-イソブチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、5-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、5-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、4,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル、9H-プリン-8-イル、1-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、5-ブチリル-1-ブチル-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、6-エトキシカルボニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、6-ベンゾイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、6-クロロ-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、6-エトキシカルボニル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、6-アセチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、7-アセチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、1H-ペリミジン-2-イル、4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル、5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル、およびナフト[1,2-d]オキサゾール-2-イル；またはさらに5-エトキシカルボニル-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-2-イル、5-カルボキシル-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-2-イル、5-[N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-2-イル、5-(N,N-ジメチル-カルバモイル)-3-メチル-3H-ベンズイミダゾール-2-イルおよび5-(N-メチル-カルバモイル)-3-メチル-3H-ベンズイミダゾール-2-イルからなる群から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
他の局面において、本発明は、
-  1-{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ブタン-1-オン；
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル；
-  2-(1-イソブチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-(5-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-(4,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-2-(9H-プリン-8-イル)-キナゾリン；
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  1-{1-ブチル-2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ブタン-1-オン；
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-2-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-キナゾリン；
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル；
-  {2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-フェニル-メタノン；
-  2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-(6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-(6-クロロ-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル；
-  1-{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-エタノン；
-  2-(5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  1-{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-イル}-エタノン；
-  2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1H-ペリミジン；
-  4'-(4-イソプロピル-フェニル)-6'-プロパ-2-イニルオキシ-3H-[2,2']ビキナゾリニル-4-オン；
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-2-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-キナゾリン；
-  2-ベンゾチアゾール-2-イル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-ナフト[1,2-d]オキサゾール；
-  1-{2-[1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロパ-2-イニルオキシ-イソキノリン-3-イル]-1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ブタン-1-オン；
-  1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロパ-2-イニルオキシ-3-(5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-イソキノリン；または
-  1-(4-イソプロピル-フェニル)-3-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-7-プロパ-2-イニルオキシ-イソキノリン；
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
他の局面において、本発明は、独立して、
-  1-{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ブタン-1-オン；
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル；
-  2-(1-イソブチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-(5-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-(4,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-2-(9H-プリン-8-イル)-キナゾリン；
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  1-{1-ブチル-2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ブタン-1-オン；
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-2-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-キナゾリン；
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル；
-  {2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-フェニル-メタノン；
-  2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-(6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-(6-クロロ-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル；
-  1-{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-エタノン；
-  2-(5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  1-{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-イル}-エタノン；
-  2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1H-ペリミジン；
-  4'-(4-イソプロピル-フェニル)-6'-プロパ-2-イニルオキシ-3H-[2,2']ビキナゾリニル-4-オン；
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-2-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-キナゾリン；
-  2-ベンゾチアゾール-2-イル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
-  2-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
他の局面において、本発明は、独立して、
-  2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル、
-  2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、
-  2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
-  2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミド、
-  2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルアミド；
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１３】
他の局面において、本発明は、化合物またはその薬学的に許容される塩；上記に規定される化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩の互変異性体の形態を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
薬学的に許容される塩には、常套の酸、例えば鉱酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸、または有機酸、例えば脂肪族または芳香族カルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシルマレイン酸、ピルビン酸、パモン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸またはシクロヘキシルスルファミン酸との酸付加塩；或いはアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの酸付加塩が含まれる。酸性基、例えば遊離カルボキシ基を有する本発明の化合物について、薬学的に許容される塩はまた、金属塩またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、並びにアンモニウム塩(これはアンモニアまたは適切な有機アミンを用いて形成される)を示す。
【００１５】
遊離ヒドロキシル基を含む式1、2、3、4、5の化合物または実施例の化合物(以下「本発明の薬剤」と称する)はまた、薬学的に許容される、生理学的に解裂可能なエステルの形態でも存在することができ、これらも本発明の範囲内に包含される。このような薬学的に許容されるエステルは、好ましくはプロドラッグエステル誘導体であり、これらは加溶媒分解によって変換可能であるか、または生理学的条件下、対応する遊離ヒドロキシル基を含む本発明の薬剤へと解裂される。適切な薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、カルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミン酸に由来するものであり、有利には置換されていてもよい低級アルカン酸またはアリールカルボン酸に由来するエステルである。
【００１６】
アシルは、好ましくはアセチル(メチルカルボニルまたは、Nに結合する場合、メタンカルボニル)、プロピオニル(エチルカルボニルまたは、Nに結合する場合、エタンカルボニル)、ブチロイル(n-プロピルカルボニルまたは、Nに結合する場合、n-プロパン-カルボニル)、ベンゾイル(フェニルカルボニル)、メタンスルホニル、エタンスルホニル、フェニルスルホニル(フェニル-SO2-)またはトルオールスルホニルである。
【００１７】
他の局面において、本発明は、式(10)：
【化１０】
2010536933.tif 000011
の化合物を、
【化１１】
2010536933.tif 000012
からなる群から選択される化合物と反応させる工程
〔式中、
-  残基R1ないしR12およびYは、上記で定義した通りであり；
-  Hは、アミノ、チオール、ヒドロキシ、または塩基性CHn基の一部を形成し、該反応は、カップリング反応剤の存在下で行い；
-  R9がHでない場合、R13は孤立電子対またはHである。〕
を含む、本発明の薬剤からなる群から選択される化合物の製造方法を提供する。ここで、式(10)の化合物は、例えば、WO2007/020046に記載されるように製造することができる。
【００１８】
或いは、次に示すように、X2 = Nである場合、式(13)の化合物は、10を適切なニトロ基含有前駆体とカップリングさせて11を得、次いで該ニトロをアミノ基に還元して12を得、続いて環化して式(13)の化合物を得ることにより製造することができる。ここで、全ての他の置換基は、上記で定義された通りである。
【化１２】
2010536933.tif 000013
【００１９】
本発明の薬剤からなる群から選択される化合物は、常套手段で塩形に変換することができる(逆も同様である)。
【００２０】
本発明の薬剤からなる群から選択される化合物は、該反応混合物から回収でき、常套手段により精製することができる。異性体、例えばエナンチオマーは、常套手段、例えば分別結晶化により、または対応する不斉的に置換された、例えば光学活性出発物質から不斉合成により得ることができる。
【００２１】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の合成はまた、実施例または上記および下記に一般的に記載された方法およびこれに類似する方法により行うことができる。
【００２２】
上記のように、例えば、式(1)ないし式(5)の、特に例示されるような、遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の本発明の薬剤は、薬理学的活性を示し、医薬として、例えば下記障害および疾患の治療用医薬として有用である。
【００２３】
現在、副甲状腺ホルモン(PTH)およびその類似体およびフラグメントによる患者の制御処置が、骨形成に対する顕著な同化作用を示し得ることがよく立証されている。従って、本発明の薬剤のようなPTH放出を促進する化合物は、カルシウムの枯渇または再吸収の増進に関連する骨疾患或いは骨形成の刺激および骨へのカルシウム固定が所望される骨疾患の予防または処置に使用することができる。
【００２４】
骨形成に対する同化作用を測定するための適切で、かつ、よく確認されたアッセイは、細胞内遊離カルシウムを検出するアッセイである。すなわち、副甲状腺カルシウム受容体(PCaR)での拮抗作用を決定する方法は、細胞外カルシウムにより刺激された細胞内カルシウム移動の阻害を測定することからなる。
【００２５】
ヒトPCaRで安定してトランスフェクトされたCCL39線維芽細胞を、96-ウェルのビュープレートに40'000細胞/ウェルで播種し、そして24時間インキュベートする。次いで、培地を除去し、そして2 μMのFluo-3 AM(Molecular Probes、Leiden、The Netherlands)を含有する新鮮な培地で置換する。ルーチン実験において、細胞を37℃、5% CO2、1時間インキュベートする。その後、プレートをmHBSで2回洗浄し、そしてウェルに100 μlの試験化合物含有mHBSを充填する。インキュベーションを室温で15分間続ける。細胞内遊離カルシウムの変化を記録するために、プレートを蛍光-イメージングプレート読取装置(Molecular Devices、Sunnyvale、CA、USA)に移す。0.4秒毎の5つの測定値(レーザー励起488 nm)からなるベースラインを記録する。次いで、細胞をカルシウム(最終2.5 mM)で刺激し、そして蛍光変化を3分間の期間に渡って記録する。
【００２６】
上記アッセイで測定された場合、本発明の薬剤は、典型的に、約5000 nMないし約0.1 nM、好ましくは1000 nMから約1 nM未満に至るまで(例えば0.1 nMに至るまで)の範囲のIC50を有し、より好ましい化合物、例えば実施例セクションに例示されるY=Nである化合物は、全て200 nM以下、例えば100 nM以下のIC50を有し、特に好ましいものは、10 nM未満のIC50を有し、とりわけ好ましいものは2 nM未満のIC50を有する。このようなとりわけ好ましい化合物は、例えば、以下のものである：
-  1-{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ブタン-1-オン；0.26 nM
-  2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル；0.93 nM
-  2-(5-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；1.1 nM
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；0.7 nM
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；1.5 nM
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-2-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-キナゾリン；0.95 nM
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；0.96 nM
-  2-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；0.53 nM
-  2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル；0.74 nM
-  {2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-フェニル-メタノン；0.68 nM
-  2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；0.88 nM
-  2-(6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；1.6 nM
-  2-(6-クロロ-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；1.4 nM
-  4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；0.63 nM
-  2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル；0.4 nM
-  1-{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-エタノン；1.0 nM
-  2-(5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン；0.44 nM
-  1-{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-イル}-エタノン；0.59 nM または
-  2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル；0.65 nM
【００２７】
従って、他の局面において、本発明には、カルシウムの枯渇または再吸収の増進に関連する骨疾患或いは骨形成の刺激および骨へのカルシウム固定が所望される骨疾患の予防または処置方法であって、有効量(「有効」は、該疾患の処置において特に有効であることを意味する。)の本発明の薬剤からなる群から選択される化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む、方法が含まれる。
【００２８】
他の局面において、本発明には、カルシウムの枯渇または再吸収の増進に関連する骨疾患或いは骨形成の刺激および骨へのカルシウム固定が所望される骨疾患の予防または処置用医薬の製造における、本発明の薬剤からなる群から選択される化合物の使用が含まれる。
【００２９】
他の局面において、本発明には、カルシウムの枯渇または再吸収の増進に関連する骨疾患或いは骨形成の刺激および骨へのカルシウム固定が所望される骨疾患の処置用医薬の製造における、本発明の薬剤からなる群から選択される化合物の使用が含まれる。
【００３０】
他の局面において、本発明は、治療上有効量の本発明の薬剤からなる群から選択される化合物と、カルシウム、カルシトニンまたはその類似体または誘導体、ステロイドホルモン、部分エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン-ゲスターゲン組合せ、SERM(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)、ビタミンDまたはその類似体またはPTH、PTHフラグメント(例えばPTH 1-34)またはPTH誘導体から選択される第2の薬剤物質とを含む、同時、別々、または逐次処置のための組合せ剤を提供する。
【００３１】
従って、本発明の薬剤は、全てのカルシウムの枯渇または再吸収の増進に関連する骨疾患或いは骨形成の刺激および骨へのカルシウム固定が所望される骨疾患、例えば様々な原因(例えば若年性、更年期、更年期後、外傷後、老齢またはコルチコステロイド治療または非活動に起因する)の骨粗鬆症、骨折、骨の脱塩と関連する急性および慢性状態を含む骨症、骨軟化症、歯周骨量減少または関節炎または骨関節炎に起因する骨量減少の予防または処置或いは副甲状腺機能低下症の処置に適応される。
【００３２】
予防または処置され得るさらなる疾患および障害には、例えば発作、卒中、頭部外傷、脊髄傷害、心停止または新生児窮迫におけるような低酸素誘発神経細胞損傷、癲癇、アルツハイマー疾患、ハンチントン病およびパーキンソン病のような神経変性疾患、認知症、筋緊張、鬱病、不安、パニック障害、強迫神経症、外傷後ストレス障害、統合失調症、神経弛緩薬性悪性症候群、鬱血性心不全；高血圧；下痢のような腸運動性障害、およびけいれん性結腸並びに例えば組織治癒(例えば、火傷、潰瘍および創傷)における皮膚科疾患が含まれる。
【００３３】
本発明の薬剤は、特に様々な原因の骨粗鬆症の予防または処置に適応される。
上記用途の全てにおいて、適応される1日投与量は、約0.03ないし約300 mg、好ましくは0.03ないし150 mg；例えばより好ましくは0.03ないし30 mg、さらにより好ましくは0.1ないし10 mg、または最も好ましくは20ないし150 mg、さらにより好ましくは50ないし130 mgの範囲の本発明の化合物である。本発明の薬剤は、例えば、1日に1回または2回または1週間に2回まで投与し得る。
【００３４】
本発明の薬剤は、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与し得る。このような塩は、常套手段で製造することができ、そして遊離化合物と同じ次数の活性を示す。本発明はまた、遊離塩基形または薬学的に許容される塩形の本発明の薬剤を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、常套手段で製剤化することができる。本発明の薬剤は、例えば、例えば注射可能な溶液、マイクロエマルジョンまたは懸濁液の形態で非経腸的に、例えば錠剤またはカプセルの形態で経腸的に、例えば経口的に、または経皮形態、経鼻形態または坐薬形態で、任意の常套の経路により投与し得る。
【００３５】
さらなる本発明の態様によれば、本発明の薬剤は、他の治療、例えば骨粗鬆症治療におけるような骨再吸収阻害剤を使用する治療、特にカルシウム、カルシトニンまたはその類似体または誘導体、例えばサーモン、ウナギまたはヒトのカルシトニン、ステロイドホルモン、例えばエストロゲン、部分エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン-ゲスターゲン組合せ、SERM(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)、例えばラロキシフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、アルゾキシフェン、FC1271、チボロン(Livial(登録商標))、RANKL抗体、例えば デノスマブ、カテプシンK阻害剤、ビタミンDまたはその類似体またはPTH、PTHフラグメントまたはPTH誘導体、例えばPTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2またはPTS 893を用いる治療に対する補助剤またはアジュバントとして用いることができる。
【００３６】
本発明の薬剤が、例えば骨再吸収阻害治療に対するアジュバントとして併用投与される場合、併用投与される阻害剤についての投与量は、もちろん、用いる阻害剤のタイプ(例えば、それがステロイドまたはカルシトニンであるか否か)、処置されるべき疾患(例えば、それが治療的または予防的治療であるか否か)、レジメンなどに依存して変動する。
【００３７】
上記に従って、本発明は、さらに以下のものを提供する：
a) 医薬として使用するための本発明の薬剤またはその薬学的に許容される塩；
b) そのような処置が必要とされる対象における上記障害および疾患の予防または処置方法であって、該対象に有効量の本発明の薬剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法；
c) 例えば上記b)の方法に使用するための、医薬組成物の製造に使用するための、本発明の薬剤またはその薬学的に許容される塩。
【００３８】
さらなる本発明の態様によれば、本発明の薬剤は、他の治療、例えば骨粗鬆症治療におけるような骨再吸収阻害剤を使用する治療、特にカルシウム、カルシトニンまたはその類似体または誘導体、例えばサーモン、ウナギまたはヒトのカルシトニン、ステロイドホルモン、例えばエストロゲン、部分エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン-ゲスターゲン組合せ、SERM(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)、例えばラロキシフェン、ラソフォキシフェン、TSE-424、FC1271、チボロン(Livial(登録商標))、ビタミンDまたはその類似体またはPTH、PTHフラグメントまたはPTH誘導体、例えばPTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2またはPTS 893を用いる治療に対する補助剤またはアジュバントとして用いることができる。
【００３９】
本発明の薬剤が、例えば骨再吸収阻害治療に対するアジュバントとして併用投与される場合、該併用投与用阻害剤のための投与量は、もちろん、用いる阻害剤のタイプ(例えば、それがステロイドまたはカルシトニンであるか否か)、処置されるべき疾患(例えば、それが治療的または予防的治療であるか否か)、レジメンなどに依存して変動する。
【００４０】
特に好ましい本発明の態様(= 式(1)ないし(5)のいずれかの一以上の範囲内である)は、後記実施例に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩から選択される化合物である。
【実施例】
【００４１】
以下の実施例は、本発明の例示であり、その範囲を制限しない。
実施例セクション：
HPLC分析条件は次の通りである：
装置および設定：G1311Aクォーターナリーポンプ(0.8 mlの死容積)、G1313Aオートサンプラー(1μl注入容量)、G1316Aカラムコンパートメント(35℃)、G1315Aダイオードアレイ検出器(波長210 nm - 250 nmでのUV吸収により検出)、APCイオン化を有するG1946A質量分光計を備えたAgilent 1100系。
カラム：Phenomenex Luna C8、50 x 2.0 mm、3 μm平均粒度または
Waters Symmetry C8、50 x 2.1 mm、3.5 μm平均粒度。
流速：1.0 ml/min。
直線勾配：2.0分以内にA中5%BからA中95%Bまで。
A：5%アセトニトリルおよび0.1% TFAを含有する水；
B：0.1% TFAを含有するアセトニトリル。
【００４２】
実施例1：1-{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ブタン-1-オン
【化１３】
2010536933.tif 000014
方法A：2 mlのTHF中の200 mg(0.58 mmmol)の4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸[WO2007/020046中に記載]、120 mg(0.58 mmol)の1-(5-アミノ-2-メチル-4-メチルアミノ-フェニル)-ブタン-1-オン[DE 77-2737462中に記載]、380 mg(0.87 mmol)のBOP、および150 μl(0.87 mmol)のN-エチル-ジイソプロピルアミンの混合物を、RTで3日間撹拌する。該反応混合物を、0.1% TFAを含有する水/アセトニトリルの勾配を使用して逆相分取HPLCにより精製する。生成物を含有する画分を、1Mの水性NaOHで抽出し、次いでジクロロメタンで抽出する。MgSO4で乾燥させ、有機相を蒸発させた後、残渣をジエチルエーテルで処理し、次いで結晶性生成物を濾過して標題化合物を得る：
1H NMR(CDCl3, 400 MHz)：8.37(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.90(d, 2H), 7.67 - 7.66(m, 2H), 7.46(d, 2H), 7.29(s, 1H), 4.79(m, 1H), 4.39(s, 3H), 3.06(hept, 1H), 2.99(t, 2H), 2.69(s, 3H), 2.62(m, 1H), 1.78(sext, 2H), 1.36(d, 6H), 1.01(t, 3H). HPLC-MS：保持時間：2.30分(カラム：Luna), M+1+：517.
【００４３】
実施例2：4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン
【化１４】
2010536933.tif 000015
方法B：2 mlのTHF中の200 mg(0.58 mmol)の4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸、71 mg(0.58 mmol)の2,3-ジアミノトルエン、380 mg(0.87 mmol)のBOP、および150 μl(0.87 mmol)のN-エチル-ジイソプロピルアミンの混合物を、密閉チューブ中、マイクロ波放射により140℃で10分間加熱する。分取逆相HPLCおよび塩基性抽出した後、標題化合物を遊離塩基として得る：
1H NMR(CDCl3, 400 MHz)：8.24(d, 1H), 7.85(d, 2H), 7.64 - 7.59(m, 3H), 7.46(d, 2H), 7.23(t, 1H), 7.12(d, 1H), 4.76(d, 2H), 3.06(hept, 1H), 2.72(s, 3H), 2.60(t, 1H), 1.36(d, 6H).
HPLC-MS：保持時間：2.15分(カラム：Luna)、M+1+：433.
【００４４】
同様の方法により、以下の実施例を製造する：
実施例3：2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
【化１５】
2010536933.tif 000016
方法Bにより、3,4-ジアミノベンゾニトリルから製造する。
1H NMR(DMSO d6, 600 MHz, 27℃)：13.65(br, 1H), 8.33(br, s, 0.6H), 8.19(br, d, 1H), 8.05(br, s, 0.4H), 7.96(d, 2H), 7.82(m, 1H), 7.76(br, d, 0.6 H), 7.69 - 7.67(m, 2H), 7.64(br, d, 0.4H), 7.56(d, 2H), 4.76(d, 2H), 3.06(hept, 1H), 2.72(s, 3H), 2.60(t, 1H), 1.36(d, 6H)：互変異性体の混合物. 1H NMR(DMSO d6, 600 MHz, 121℃)：13.18(br, 1H), 8.18 - 8.10(m, 2H), 7.90(d, 2H), 7.85 - 7.78(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.53(d, 2H), 4.93(s, 2H), 3.42(s, 1H), 3.10(hept, 1H), 1.36(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.44分(カラム：Luna), 2.40分(カラム：Symmetry), M+1+：444.
【００４５】
実施例4：2-(1-イソブチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン
【化１６】
2010536933.tif 000017
方法Bにより、N-イソブチル-ベンゼン-1,2-ジアミンから製造する。
1H NMR(DMSO d6, 600 MHz, 27℃)：8.16(d, 1H), 7.90(d, 2H), 7.82(d, 1H), 7.74 - 7.77(m, 2H), 7.67(s, 1H), 7.55(d, 2H), 7.35(t, 1H), 7.29(t, 1H), 4.99(d, 2H), 4.74(m, 2H), 3.79(t, 1H), 3.05(hept, 1H), 2.15(m, 1H), 1.30(d, 6H), 0.79(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.53分(カラム：Luna), M+1+：475.
【００４６】
実施例5：2-(5-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン
【化１７】
2010536933.tif 000018
120℃で10分間のみ加熱した以外は方法Bにより、N-(2-アミノ-4-フルオロフェニル)-N-メチルアミンから製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：8.17(d, 1H), 7.90(d, 2H), 7.79(dd, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.67(d, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.53(d, 2H), 7.24(td, 1H), 4.98(d, 2H), 4.26(s, 3H), 3.77(t, 1H), 3.03(hept, 1H), 1.29(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.39分(カラム：Luna), M+1+：451.
【００４７】
実施例6：4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン
【化１８】
2010536933.tif 000019
120℃で10分間のみ加熱した以外は方法Bにより、N-(2-アミノ-4-メトキシフェニル)-N-メチルアミンから製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：8.16(d, 1H), 7.91(d, 2H), 7.79(dd, 1H), 7.67(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.54(d, 2H), 7.25(d, 1H), 7.01(dd, 1H), 4.98(d, 2H), 4.23(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.77(t, 1H), 3.04(hept, 1H), 1.30(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.42分(カラム：Luna), M+1+：463.
【００４８】
実施例7：2-(4,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン
【化１９】
2010536933.tif 000020
120℃で10分間のみ加熱した以外は方法Bにより、3,5-ジメチル-ベンゼン-1,2-ジアミンから製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：12.88(s, 1H), 8.17(d, 1H), 7.93(d, 2H),, 7.78(dd, 1H), 7.62(d, 1H), 7.54(d, 2H), 7.19(s, 1H), 6.86(s, 1H), 4.96(d, 2H), 3.76(t, 1H), 2.57(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.31(s, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.44分(カラム：Luna), M+1+：447.
【００４９】
実施例8：4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン
【化２０】
2010536933.tif 000021
120℃で10分間のみ加熱した以外は方法Bにより、N-メチル-ベンゼン-1,2-ジアミンから製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：8.18(d, 1H), 7.91(d, 2H), 7.80(dd, 1H), 7.75(d, 1H), 7.70 - 7.67(m, 2H), 7.53(d, 2H), 7.36(t, 1H), 7.29(t, 1H), 4.98(d, 2H), 4.26(s, 3H), 3.77(t, 1H), 3.04(hept, 1H), 1.30(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.38分(カラム：Luna), M+1+：433.
【００５０】
実施例9：4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン
【化２１】
2010536933.tif 000022
120℃で10分間のみ加熱した以外は方法Bにより、N(3)-メチル-ピリジン-2,3-ジアミン[Zecchini et al. J. Heterocyclic Chem. 1985, 22, 313中に記載]から製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：8.52(dd, 1H), 8.20(d, 1H), 8.17(dd, 1H), 7.92(d, 2H), 7.81(dd, 1H), 7.69(d, 1H), 7.53(d, 2H), 7.38(dd, 1H), 4.99(d, 2H), 4.27(s, 3H), 3.77(t, 1H), 3.05(hept, 1H), 1.29(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.26分(カラム：Luna), M+1+：434.
【００５１】
実施例10：2-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン
【化２２】
2010536933.tif 000023
140℃で70分間さらに加熱した以外は方法Bにより、ピリジン-2,3-ジアミンから製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：8.45(d, br, 1H), 8.18(d, 1H), 8.04(br, 1H), 7.98(d, 2H), 7.80(dd, 1H), 7.68(d, 1H), 7.54(d, 2H), 7.31(dd, 1H), 4.98(d, 2H), 3.77(t, 1H), 3.05(hept, 1H), 1.30(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.21分(カラム：Luna), M+1+：420.
【００５２】
実施例11：4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-2-(9H-プリン-8-イル)-キナゾリン
【化２３】
2010536933.tif 000024
160℃で105分間加熱した以外は方法Bにより、ピリミジン-4,5-ジアミンから製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：14.28(s, 0.5H), 13.81(s, 0.5H), 9.23(s, 0.5H), 9.08(s, 0.5H), 9.01(s, 0.5H), 8.95(s, 0.5H), 8.22 - 8.17(m, 1H), 8.01 - 7.95(m, 2H), 7.82 - 7.80(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.55 - 7.53(m, 2H), 4.99(s, 2H), 3.77(s, 1H), 3.05(hept, 1H), 1.30(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.24分(カラム：Symmetry), M+1+：421.
【００５３】
実施例12：4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン
【化２４】
2010536933.tif 000025
方法C：1 mlのTHF中の100 mg(0.29 mmol)の4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸、53 mg(0.29 mmol)のN-フェニル-1,2-ベンゼンジアミン、190 mg(0.43 mmol)のBOP、および74 μl(0.43 mmol)のN-エチル-ジイソプロピルアミンの混合物を、密閉チューブ中、マイクロ波放射により120℃で20分間加熱する。1 mlのTFAおよび1 mlの水の添加後、マイクロ波オーブン中、160℃で10分間加熱する。分取逆相HPLCおよび塩基性抽出した後、標題化合物を遊離塩基として得る。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz)：8.17(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.61 - 7.59(m, 2H), 7.56 - 7.51(m, 3H), 7.43 - 7.39(m, 2H), 7.37(t, 1H), 7.32(t, 1H), 7.27 - 7.24(m, 5H), 4.76(d, 2H), 2.98(hept, 1H), 2.59(t, 1H), 1.31(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.30分(カラム：Luna), M+1+：495.
【００５４】
同様の方法により、以下の実施例を製造する：
実施例13：1-{1-ブチル-2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ブタン-1-オン
【化２５】
2010536933.tif 000026
方法Cにより、1-(5-アミノ-4-メチルアミノ-2-メチル-フェニル)-ブタン-1-オンの製造方法[DE 77-2737462中に記載]と同様にして合成した1-(5-アミノ-4-ブチルアミノ-2-メチル-フェニル)-ブタン-1-オンから製造する。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz)：8.35(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.86(d, 2H), 7.68 - 7.66(m, 2H), 7.49(d, 2H), 7.28(s, 1H), 4.88(t, 2H), 4.80(d, 2H), 3.06(hept, 1H), 2.98(t, 2H), 2.70(s, 3H), 2.62(t, 1H), 1.94(quint, 2H), 1.78(sext, 2H), 1.38(sext, 2H), 1.36(d, 6H), 1.01(t, 3H), 0.89(t, 3H). HPLC-MS：保持時間：2.45分(カラム：Luna), M+1+：559.
【００５５】
実施例14：4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-2-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-キナゾリン
【化２６】
2010536933.tif 000027
方法Cにより、4-(トリフルオロメチル)-1,2-フェニレンジアミンから製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz, 121℃)：8.25(br, 3H), 7.93 - 7.87(m, 4H), 7,74(s, br, 1H), 4.95(d, 2H), 3.38(s, br, 1H), 3.08(hept, 1H), 1.35(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.50分.(カラム：Luna), M+1+：487
【００５６】
実施例15：4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン
【化２７】
2010536933.tif 000028
方法Cにより、4-メトキシ-o-フェニレンジアミンから製造する。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz)：8.19(d, 1H), 7.82(d, 2H), 7.60 - 7.57(m, 3H), 7.43(d, 2H), 7.11(br, 1H), 6.93(d, 1H), 4.74(d, 2H), 3.84(s, 3H), 3.04(hept, 1H), 2.59(t, 1H), 1.34(d, 6H).
HPLC-MS：保持時間：2.14分(カラム：Luna), M+1+：449.
【００５７】
実施例16：2-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン
【化２８】
2010536933.tif 000029
方法Cにより、4-クロロ-o-フェニレンジアミンから製造する。
1H NMR(DMSO d6, 600 MHz)：8.18(br, 1H), 7.95(br, 2H), 7.81(br, 2H), 7.67(br, 2H), 7.56(d, 2H), 7.30(m, 1H), 4.98(s, 2H), 3.78(s, 1H), 3.06(hept, 1H), 1.31(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.40分(カラム：Luna), 2.34(カラム：Symmetry), M+1+：453(isotope pattern for 1 Cl 原子).
【００５８】
実施例17：2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【化２９】
2010536933.tif 000030
方法Cにより、3,4-ジアミノ安息香酸エチルから製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：13.46(br, 1H), 8.36(br, 0.5H), 8.24(br(0.5H), 8.18(d, 1H), 7.94(d, 2H), 7.91 - 7.79(m, 3H), 7.69 - 7.65(m, 1H), 7.55(d, 2H), 4.97(s, 2H), 4.34(q, 2H), 3.77(s, 1H), 3.05(m, 1H), 1.34(t, 3H), 1.30(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.42分(カラム：Luna), M+1+：491.
【００５９】
実施例18：{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-フェニル-メタノン
【化３０】
2010536933.tif 000031
方法Cにより、3,4-ジアミノベンゾフェノンから製造する。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz)：8.26 - 8.21(m, 2H), 7.89 - 7.82(m, 6H), 7.67 - 7.57(m, 3H), 7.50 - 7.44(m, 4H), 4.78(d, 2H), 3.06(hept, 1H), 2.62(t, 1H), 1.36(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.46分(カラム：Luna), M+1+：523.
【００６０】
実施例19：2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン
【化３１】
2010536933.tif 000032
方法Cにより、4-ブロモ-o-フェニレンジアミンから製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：13.3(br, 1H), 8.18(br, 1H), 7.95(br, 2H), 7.81 - 7.80(br, 2H), 7.67(br, 1H), 7.55(d, br, 2H), 7.43 - 7.39 m, br, 2H), 4.98(br, 2H), 3.78(br, 1H), 3.06(hept, 1H), 1.31(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.41分(カラム：Luna), M+1+：497/499(1 Br原子について同位体パターン).
【００６１】
実施例20：2-(6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン
【化３２】
2010536933.tif 000033
方法Cにより、3,4-ジアミノベンゼンから製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：13.23(br, 0.5H), 13.20(br, 0.5H), 8.14(d, 1H), 7.94(d, 2H), 7.79(dd, 1H), 7.75(br, 0.5H), 7.64(br, 1H), 7.60 - 7.53(m, 1H), 7.54(d, 2H), 7.32(d, br, 0.5H), 7.15(t, 0.5H), 7.10(t, 0.5H), 4.97(d, 2H), 3.77(t, 1H), 3.05 hept, 1H), 1.30(d, 6H).
HPLC-MS：保持時間：2.35分(カラム：Luna), M+1+：437.
【００６２】
実施例21：2-(6-クロロ-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン
【化３３】
2010536933.tif 000034
方法Cにより、4-クロロ-5-フルオロ-1,2-フェニレンジアミンから製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：13.37(s, 0.5H), 13.32(s, 0.5H), 8.16(d, 1H), 7.98(d, 0.5H), 7.95 - 7.93(m, 2.5H), 7.81 - 7.78(m, 1.5H), 7.70(d, 0.5H), 7.65(d, 1H), 7.56 - 7.51(m, 3H), 4.97(d, 2H), 3.76(t, 1H), 3.05(hept, 1H), 1.30(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.50分(カラム：Luna), M+1+：471(isotope pattern for 1 Cl 原子).
【００６３】
実施例22：4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン
【化３４】
2010536933.tif 000035
第二工程において160℃の代わりに140℃でのみ加熱する以外は方法Cにより、N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミンから製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：8.20(d, 1H), 8.14(s, 1H), 7.94 - 7.91(m, 3H), 7.81(dd, 1H), 7.70 - 7.67(m, 2H), 7.54(d, 2H), 4.99(d, 2H), 4.31(s, 3H), 3.78(t, 1H), 3.04(hept, 1H), 1.30(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.53分(カラム：Luna), M+1+：501.
【００６４】
実施例23：2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【化３５】
2010536933.tif 000036
第二工程において160℃の代わりに140℃でのみ加熱する以外は方法Cにより、3-アミノ-4-メチルアミノ-安息香酸エチルエステルから製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：8.19(d, 2H), 7.97(dd, 1H), 7.91(d, 2H), 7.82 - 7.79(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.53(d, 2H), 4.98(d, 2H), 4.34(q, 2H), 4.28(s, 3H), 3.77(t, 1H), 3.03(hept, 1H), 1.35(t, 3H), 1.29(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.46分(カラム：Luna), M+1+：505.
【００６５】
実施例24：1-{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-エタノン
【化３６】
2010536933.tif 000037
第二工程において160℃の代わりに140℃でのみ加熱する以外は方法Cにより、3-アミノ-4-メチルアミノ-安息香酸エチルエステルから製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：8.42(d, 1H), 8.19(d, 1H), 7.98(dd, 1H), 7.91(d, 2H), 7.80(dd, 1H), 7.79(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.54(d, 2H), 4.99(d, 2H), 4.29(s, 3H), 3.78(t, 1H), 3.04(hept, 1H), 2.66(s, 3H), 1.29(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.37分(カラム：Luna), M+1+：475.
【００６６】
実施例25：2-(5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン
【化３７】
2010536933.tif 000038
第二工程において160℃の代わりに140℃でのみ加熱する以外は方法Cにより、4,5-ジフルオロ-ベンゼン-1,2-ジアミンから製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：13.31(s, 1H), 8.14(d, 1H), 7.93(d, 2H), 7.81(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.54(d, 2H), 7.51(d, 1H), 4.97(d, 2H), 3.76(t, 1H), 3.05(hept, 1H), 1.30(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.36分(カラム：Symmetry), M+1+：455.
【００６７】
実施例26：1-{2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-イル}-エタノン
【化３８】
2010536933.tif 000039
8 mlのジクロロメタン中の500 mg(1.44 mmol)の4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸の溶液を、378 μl(4.33 mmol)の塩化オキサリルおよび24.7 μl(0.32 mmol)のDMFに添加する。30分後、該溶媒を蒸発させ、次いで残渣を3回トルエンに溶解させ、そして蒸発させて、未反応塩化オキサリルの痕跡を除去する。残渣を8 mlのTHFに溶解させ、次いで260 mg(1.44 mmol)の1-(3-アミノ-2-ニトロ-フェニル)-エタノン[Wm. A. Waters, J. Chem. Soc. 1945, 629]を添加する。RTで1時間撹拌後、該反応混合物を飽和水性NaHCO3に注ぎ、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、次いで蒸発させる。ジエチルエーテルを添加し、次いで該懸濁液を15分間攪拌する。得られた結晶を濾過する。
5 mlのエタノール中のこれらの結晶の懸濁液を、5 mlのエタノールおよび179 μl(1.81 mmol)の濃水性HCl中の362 mg(6.48 mmol)の鉄粉の懸濁液に60℃で添加する。30分後、440 μl(2.2 mmol)の塩化アンモニウムの水溶液(27%)を添加する。60℃で3時間撹拌後、再度362 mg(6.48 mmol)の鉄粉および179 μl(1.81 mmol)の濃水性HClを添加し、そして60℃での加熱を3日間続ける。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてHyfloを通じて濾過する。該濾液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして完全に蒸発させる。該粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル勾配を適用してシリカクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含有する全ての画分を蒸発させ、そしてジエチルエーテルを添加する。しばらく撹拌した後、得られた標題化合物の結晶を濾過する。
1H NMR(DMSO d6, 600 MHz)：13.52(br, 0.5H), 12.01(br, 0.5H), 8.22(d, 1H), 8.11(br, 0.5H), 8.08(br, 0.5H), 7.96(d, 2H), 7.87(br, 0.5H), 7.81(dd, 1H), 7.75(br, 0.5H), 7.67(d, 1H), 7.57(d, 2H), 7.44(br, 1H), 4.99(d, 2H), 3.79(t, 1H), 3.09(br, 1.5H), 3.06(hept, 1H), 2.74(br, 1.5H), 1.32(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.40分(カラム：Luna), M+1+：461.
【００６８】
実施例27：2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-1H-ペリミジン
【化３９】
2010536933.tif 000040
100 mg(0.29 mmol)の4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸、46 mg(0.29 mmol)の1,8-ジアミノナフタレン、190 mg(0.43 mmol)のBOP、および74 μlのN-エチル-ジイソプロピルアミンの混合物を、RTで5時間撹拌する。該反応混合物を逆相HPLCにより精製する。該生成物を含有する画分を、1Mの水性NaOHで抽出し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、そして蒸発させる。残渣を少量の酢酸エチル中に取り、そして結晶性生成物を濾過して標題化合物を得る。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：8.32(d, 1H), 7.97(d, 2H), 7.92(dd, 1H), 7.74(d, 1H)；7.58(d, 2H), 7.35 - 7.30(m, 4H), 7.17 - 7.12(m, 2H), 5.03(d, 2H), 3.79(t, 1H), 3.06(hept, 1H), 1.31(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.23分(カラム：Luna), M+1+：469.
【００６９】
実施例28：4'-(4-イソプロピル-フェニル)-6'-プロパ-2-イニルオキシ-3H-[2,2']ビキナゾリニル-4-オン
【化４０】
2010536933.tif 000041
2 mlのTHF中の200 mg(0.58 mmol)の4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸、79 mg(0.58 mmol)の2-アミノ-ベンズアミド、380 mg(0.87 mmol)のBOP、および150 μl(0.87 mmol)のN-エチル-ジイソプロピルアミンの混合物を、密閉チューブ中、マイクロ波放射により120℃で20分間加熱する。1 mlのTFAおよび1 mlの水を添加した後、該反応混合物を、マイクロ波オーブン中、140℃で10分間、続いて160℃で10分間加熱する。標題化合物を、ヘキサン/酢酸エチル勾配を適用してシリカクロマトグラフィーにより単離する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：12.21(s, 1H), 8.24(d, 1H), 8.21(d, 1H), 7.98(d, 2H), 7.89 - 7.88(m, 2H), 7.82(dd, 1H), 7.67(d, 1H), 7.61(m, 1H), 7.53(d, 2H), 4.99(d, 2H), 3.78(t, 1H), 3.04(hept, 1H), 1.29(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.58分(カラム：Luna), M+1+：447.
【００７０】
実施例29：4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-2-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-キナゾリン
【化４１】
2010536933.tif 000042
1 mlのTHF中の100 mg(0.29 mmol)の4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸、66 mg(0,29 mmol)の2-メルカプト-5-トリフルオロメチル-フェニル-アンモニウムクロライド、190 mg(0.43 mmol)のBOP、および74 μl(0.43 mmol)のN-エチル-ジイソプロピルアミンの混合物を、密閉チューブ中、マイクロ波放射により120℃で10分間加熱する。該反応混合物を0.1MのNaOH水溶液に添加し、次いでジクロロメタンで抽出する。該有機層をMgSO4で乾燥させ、そして完全に蒸発させる。該生成物を分取HPLCにより精製する。該生成物を含有する画分を、ジクロロメタン/1M NaOHで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、そして完全に蒸発させる。残渣に、エーテルを添加し、結晶性生成物を濾過して標題化合物を得る。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：8.54(s, 1H), 8.44(d, 1H), 8.21(d, 1H), 7.91(d, 2H), 7.84(dd, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.67(d, 1H), 7.55(d, 2H), 4.98(d, 2H), 3.77(t, 1H), 3.04(hept, 1H), 1.30(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：3.02分(カラム：Luna), M+1+：504.
【００７１】
実施例30：2-ベンゾチアゾール-2-イル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン
【化４２】
2010536933.tif 000043
140℃での70分間のさらなる加熱を必要とする以外は直前の実施例と同様にして、2-アミノチオフェノールから製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：8.20 - 8.17(m, 3H), 7.91(d, 2H), 7.80(dd, 1H), 7.67(d, 1H), 7.61 - 7.51(m, 4H), 4.98(d, 2H), 3.77(t, 1H), 3.05(hept, 1H), 1.30(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.87分(カラム：Luna), M+1+：436.
【００７２】
実施例31：2-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン
【化４３】
2010536933.tif 000044
1 mlのTHF中の100 mg(0.29 mmol)の4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸、41 mg(0,29 mmol)の2-アミノ-5-クロロフェノール、190 mg(0.43 mmol)のBOP、および74 μl(0.43 mmol)のN-エチル-ジイソプロピルアミンの混合物を、密閉チューブ中、マイクロ波放射により120℃で10分間加熱する。該反応混合物を0.1M NaOH水溶液に添加し、次いでジクロロメタンで抽出する。該有機層をMgSO4で乾燥させ、そして完全に蒸発させる。該粗中間体を2 mlのジオキサン中に取り、そして500 μlのトリメチルシリルポリホスフェートを添加する。該反応混合物を、密閉チューブ中、マイクロ波放射により160℃で20分間加熱する。0.1M 水性NaOH/ジクロロメタンでの抽出、続いて分取HPLCによる精製により標題化合物を得る。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：8.22(d, 1H), 8.14(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.89(d, 2H), 7.82(dd, 1H), 7.67(d, 1H), 7.55 - 7.51(m, 3H), 4.99(d, 2H), 3.77(t, 1H), 3.04(hept, 1H), 1.29(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.90分(カラム：Luna), M+1+：454(isotope pattern for 1 Cl 原子).
【００７３】
同様の方法で以下の実施例を製造する：
実施例32：2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-ナフト[1,2-d]オキサゾール
【化４４】
2010536933.tif 000045
1-アミノ-2-ナフトール塩酸塩から製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：8.52(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.14(d, 1H), 8.07(s, 2H), 7.90(d, 2H), 7.82(dd, 1H), 7.76(t, 1H), 7.65 - 7.62(m, 2H), 7.55(d, 2H), 4.98(d, 2H), 3.76(t, 1H), 3.05 hept, 1H), 1.31(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.90分(カラム：Luna), M+1+：470.
【００７４】
実施例33：1-{2-[1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロパ-2-イニルオキシ-イソキノリン-3-イル]-1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ブタン-1-オン
【化４５】
2010536933.tif 000046
1 mlのTHF中の72 mg(0.21 mmol)の1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロパ-2-イニルオキシ-イソキノリン-3-カルボン酸[WO2007/020046中に記載]、43 mg(0.21 mmol)の1-(5-アミノ-2-メチル-4-メチルアミノ-フェニル)-ブタン-1-オン、54 μl(0.31 mmol)のN-エチル-ジイソプロピルアミン、および138 mg(0.31 mmol)のBOPの混合物を、RTで100分間撹拌し、次いで1 mlの水および1 mlのTFAを添加し、そして撹拌を18時間続ける。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして1M 水性NaOHで抽出する。該有機層をMgSO4で乾燥させ、そして完全に蒸発させる。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル勾配を適用してシリカでクロマトグラフする。該生成物を含有する画分を蒸発させ、ジエチルエーテルで処理して標題化合物を結晶性粉末として得る。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：8.73(s, 1H), 8.23(d, 1H), 8.18(s, 1H), 7.82(d, 2H), 7.65(m, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.52(s, 1H), 7.50(d, 2H), 4.92(s, 2H), 4.28(s, 3H), 3.73(s, 1H), 3.06 - 2.99(m, 3H), 2.56(s, 3H), 1.64(sext, 2H), 1.30(d, 6H), 0.94(t, 3H). HPLC-MS：保持時間：2.55分(カラム：Luna), M+1+：516.
【００７５】
実施例34：1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロパ-2-イニルオキシ-3-(5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-イソキノリン
【化４６】
2010536933.tif 000047
1 mlのTHF中の60 mg(0.174 mmol)の1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロパ-2-イニルオキシ-イソキノリン-3-カルボン酸、31 mg(0.174 mmol)の4-(トリフルオロメチル)-1,2-フェニレンジアミン、45 μl(0.26 mmol)のN-エチル-ジイソプロピルアミン、および115 mg(0.26 mmol)のBOPの混合物を、密閉チューブ中、マイクロ波放射により120℃で10分間加熱する。1 mlの水および1 mlのTFAの添加後、該反応混合物を、マイクロ波オーブン中の密閉チューブ中、140℃で10分間加熱する。1M 水性NaOH、次いでジクロロメタンでの後処理後、該粗生成物を分取HPLCにより精製する。ヘキサンの添加後、濾過により結晶性材料を単離する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：13.17(s, 0.5H), 13.15(s, 0.5H), 8.79(br, 1H), 8.25(d, 1H), 8.02(s, 0.5H), 7.88 - 7.81(m, 3H), 7.73(d, 0.5H), 7.59 - 7.49(m, 5H), 4.90(s, 2H), 3.70(m, 1H), 3.04(hept, 1H), 1.31(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.65分(カラム：Luna), M+1+：486.
【００７６】
同様の方法で以下の実施例を製造する：
実施例35：1-(4-イソプロピル-フェニル)-3-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-7-プロパ-2-イニルオキシ-イソキノリン
【化４７】
2010536933.tif 000048
N(1)-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1,2-フェニレンジアミンから製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：8.78(s, 1H), 8.25(d, 1H), 8.06(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.82(d, 2H), 7.66(d, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.49(d, 2H), 4.92(d, 2H), 4.35(s, 3H), 3.73(t, 1H), 3.02(hept, 1H), 1.30(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.62分(カラム：Luna), M+1+：500.
【００７７】
実施例36：2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【化４８】
2010536933.tif 000049
150℃で15分間加熱する以外は方法Bにより、4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸および4-アミノ-3-メチルアミノ-安息香酸エチルエステル(これは、3-メチルアミノ-4-ニトロ-安息香酸から、エタノール/硫酸によるエステル化、続いて該ニトロ基の触媒水素化(エタノール中Pd-C(10%))により得られる。)から製造する。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz)：8.27(d, 1H), 8.24(m, 1H), 8.03(dd, 1H), 7.95(d, 1H), 7.87(d, 2H), 7.68 - 7.65(m, 2H), 7.46(d, 2H), 4.80(d, 2H), 4.44(q, 2H), 4.43(s, 3H), 3.06(hept, 1H), 2.62(t, 1H), 1.45(t, 3H), 1.36(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.35分(カラム：Symmetry), M+1+：505.
【００７８】
実施例37：2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸
【化４９】
2010536933.tif 000050
3 mlのエタノール中の500 mg(0.99 mmol)の2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステルの溶液を、3 mlの1M水性NaOHに添加する。90℃(油浴温度)、2時間の加熱後、エタノールを蒸発させ、次いで該水性反応混合物を、1M HClの添加により酸性化する。該沈殿を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：8.39(s, 1H), 8.23(d, 1H), 7.98(dd, 1H), 7.95(d, 2H), 7.86(d, 1H), 7.85(dd, 1H),7.71(d, 1H), 7.56(d, 2H), 5.01(d, 2H), 4.40(s, 3H), 3.78(t, 1H), 3.05(hept, 1H), 1.31(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.21分(カラム：Symmetry), M+1+：477.
【００７９】
実施例38：2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化５０】
2010536933.tif 000051
1 mlのTHF中に、100 mg(0.21 mmol)の2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、25 μl(0.42 mmol)の2-アミノエタノール、54 μl(0.31 mmol)のN-エチル-ジイソプロピルアミン、および140 mg(0.31 mmol)のBOPを溶解させる。RTで2時間後、該反応混合物を分取HPLCに付す。純粋な生成物を含有する画分を、ジクロロメタンを用いて水性塩基に対して抽出して標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：8.57(t, 1H), 8.33(s, 1H), 8.22(d, 1H), 7.93(d, 2H), 7.90(dd, 1H), 7.85 - 7.80(m, 2H), 7.70(d, 1H), 7.55(d, 2H), 5.00(d, 2H), 4.38(s, 3H), 3.79(t, 1H), 3.55(t, 2H), 3.39(q, 2H), 3.05 hept, 1H), 1.30(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.11分(カラム：Symmetry), M+1+：520.
【００８０】
実施例39：2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミド
【化５１】
2010536933.tif 000052
2当量のエタノール中のジメチルアミン溶液を用いて、直前に記載したようにして製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：8.19(d, 1H), 7.92(d, 2H), 7.83 - 7.78(m, 3H), 7.69(d, 1H), 7.54(d, 2H), 7.32(dd, 1H), 4.99(d, 2H), 4.28(s, 3H), 3.76(t, 1H), 3.03(hept, 1H), 3.00(s, braod, 6H). 1.30(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.17分(カラム：Symmetry), M+1+：504.
【００８１】
実施例40：2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-イル]-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルアミド
【化５２】
2010536933.tif 000053
2当量のエタノール中のメチルアミン溶液を用いて、直前に記載したようにして製造する。
1H NMR(DMSO d6, 400 MHz)：8.49(q, 1H), 8.21(s, 1H), 8.19(d, 1H), 7.92(d, 2H), 7.81(dd, 1H), 7.79(m, 2H), 7.68(d, 1H), 7.54(d, 2H), 4.99(d, 2H), 4.30(s, 3H), 3.77(t, 1H), 3.05(hept, 1H), 2.84(d, 3H), 1.30(d, 6H). HPLC-MS：保持時間：2.16分(カラム：Symmetry), M+1+：490.
【００８２】
実施例41：医薬製剤：
有効成分として、100 mgの上記実施例の有効化合物の一つをそれぞれ含む錠剤を、以下の組成で標準方法に従って製造する：
【表１】
2010536933.tif 000054
製造方法：有効成分を担体材料と混合し、次いで打錠機(Korsch EKO、ピストン直径10 mm)により圧縮する。
Avicel(登録商標)は、微結晶性セルロース(FMC、Philadelphia、USA)である。
PVPPXLは、架橋ポリビニルポリピロリドン(BASF、Ludwigshafen、Germany)である。
Aerosil(登録商標)は、二酸化ケイ素(Degussa、Germany)である。
【国際調査報告】
2010536933.tif 000061
2010536933.tif 000062