(57)【要約】  経皮冠動脈インターベンションを必要とする患者において、経皮冠動脈インターベンションを行う方法を説明しており、該方法は、鞘の挿入の後、且つ経皮冠動脈インターベンションの前に、患者に、有効量のエノキサパリンナトリウムを含むボーラスを静脈内投与することを含む。また、ヒトの経皮冠動脈インターベンションを受けた患者における血栓症（例えば血栓の出現）を、その患者をエノキサパリンで処理することによって予防または治療する方法も説明する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮冠動脈インターベンションを必要とする患者において、経皮冠動脈インターベンションを行うための医薬を製造するためのエノキサパリンの使用であって、鞘の挿入の後、且つ経皮冠動脈インターベンションの前に、患者に有効量のエノキサパリンを含むボーラスを静脈内投与することを含む、上記使用。
【請求項２】
経皮冠動脈インターベンションの直後に、鞘の除去が行われる、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
経皮冠動脈インターベンションの４〜６時間後に、鞘の除去が行われる、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
経皮冠動脈インターベンション中に、エノキサパリンの第二のボーラスを投与することをさらに含む、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
第二のボーラスにおけるエノキサパリンの量は、最初に投与されたエノキサパリンの量より少なく、好ましくは最初に投与されたエノキサパリンの量の約半分である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
エノキサパリンは、患者において０.５〜１.８ＩＵ／ｍＬ、より好ましくは０.５〜１.２ＩＵ／ｍＬの抗Ｘａレベルが達成されるような量で投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
エノキサパリンは、ＡＣＴを調節したＵＦＨ処方計画と比較して、あらゆる出血の主要評価項目を減少させるのに十分な量で投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
エノキサパリンは.０.５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
エノキサパリンは、０.７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
患者は、経皮冠動脈インターベンションを受ける前にＵＦＨが投与された被検体と比較して、大出血の有意な減少を示し、好ましくは、この大出血の有意な減少は、少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも４０％〜５５％である、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
少なくとも１種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
少なくとも１種の追加の治療剤は、アスピリン、チエノピリジン、クロピドグレル、および、ＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
エノキサパリンは、ＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤が投与されない場合とほぼ同じ量で投与される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
患者の血管に、薬剤溶出ステントを移植することをさらに含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
患者は、ＵＦＨを投与される被検体の場合の速度と比較して有意に高い速度で目標の抗凝血レベルを達成する、請求項１に記載の使用。
【請求項１６】
患者は、ＵＦＨを投与される被検体の場合の速度よりも少なくとも２倍速い速度で、好ましくはＵＦＨを投与される被検体の場合の速度よりも少なくとも３倍〜４倍速い速度で目標の抗凝血レベルを達成する、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
血栓症の治療または予防を必要とする人間の患者において血栓症を治療または予防するためのエノキサパリンの使用であって、鞘の挿入の後、且つ経皮冠動脈インターベンションの前に、該患者に有効量のエノキサパリンを含むボーラスを静脈内投与することを含む、上記使用。
【請求項１８】
経皮冠動脈インターベンションの直後に、好ましくは経皮冠動脈インターベンションの４〜６時間後に、鞘の除去が行われる、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
経皮冠動脈インターベンション中に、エノキサパリンの第二のボーラスを投与することをさらに含む、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
第二のボーラスにおけるエノキサパリンの量は、最初に投与されたエノキサパリンの量より少なく、好ましく最初に投与されたエノキサパリンの量の約半分である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
エノキサパリンは、患者において、０.５〜１.８ＩＵ／ｍＬ、好ましくは０.５〜１.２ＩＵ／ｍＬの抗Ｘａレベルが達成されるような量で投与される、請求項１７に記載の使用。
【請求項２２】
エノキサパリンは、ＡＣＴを調節したＵＦＨ処方計画と比較して、あらゆる出血の主要評価項目を減少させるのに十分な量で投与される、請求項１７に記載の使用。
【請求項２３】
エノキサパリンは、０.５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１７に記載の使用。
【請求項２４】
患者は、経皮冠動脈インターベンションを受ける前にＵＦＨが投与された被検体と比較して、大出血の有意な減少を示し、好ましくは、この大出血の有意な減少は、少なくとも２５％〜５５％である、請求項１７に記載の使用。
【請求項２５】
少なくとも１種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１７に記載の使用。
【請求項２６】
少なくとも１種の追加の治療剤は、アスピリン、チエノピリジン、クロピドグレル、および、ＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
エノキサパリンは、ＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤が投与されない場合とほぼ同じ量で投与される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
患者の血管に、薬剤溶出ステントを移植することをさらに含む、請求項１７に記載の使用。
【請求項２９】
患者は、ＵＦＨを投与される被検体の場合の速度と比較して有意に高い速度で、好ましくはＵＦＨを投与される被検体の場合の速度よりも少なくとも２倍〜４倍速い速度で目標の抗凝血レベルを達成する、請求項１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、アメリカ合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）に基づき、２００５年９月２日付けで出願された仮出願番号６０／７１３,３２９の優先権を主張する（その全内容は、参照により本発明に含める）。
【０００２】
本発明は、経皮冠動脈インターベンションを必要とする患者において、経皮冠動脈インターベンションを行う方法に関し、本方法は、鞘の挿入の後に、且つ、経皮冠動脈インターベンション（「ＰＣＩ」）の前に、患者に、有効量のエノキサパリンナトリウム（場合によっては、本明細書において「エノキサパリン」とも言う）を含むボーラスを静脈内投与することを含む。本発明はまた、ヒトの経皮冠動脈インターベンションを受けた患者における血栓症（例えば血栓の出現）を、その患者をエノキサパリンで処理することによって予防または治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
エノキサパリンナトリウムは、サノフィ−アベンティス（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）より、ロベノックス（Ｌｏｖｅｎｏｘ(R)）（他国においてはクレキサン（Ｃｌｅｘａｎｅ(R)））という商標で入手可能である。既知のエノキサパリンナトリウムの用法としては以下に示すものが挙げられる：
【表１】
2010502560.tif 000002
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、経皮冠動脈インターベンションを必要とする患者において、経皮冠動脈インターベンションを行う方法を提供する。本使用は、鞘の挿入の後、且つ経皮冠動脈インターベンションの前に、患者に有効量のエノキサパリンを含むボーラスを静脈内投与することを含む。
【０００５】
また、血栓症の予防を必要とする人間の患者において血栓症を予防する方法も提供される。本使用は、鞘の挿入の後、且つ経皮冠動脈インターベンションの前に、患者に有効量のエノキサパリンを含むボーラスを静脈内投与することを含む。
【０００６】
また、血栓症の治療を必要とする人間の患者において血栓症を治療する方法も提供される。本使用は、鞘の挿入の後、且つ経皮冠動脈インターベンションの前に、患者に有効量のエノキサパリンを含むボーラスを静脈内投与することを含む。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
図１は、ＳＴＥＥＰＬＥ研究における４８時間でのＣＡＢＧに関連しない大出血および小出血を示す。Ｐ値は、エノキサパリン群とＵＦＨ群との比較である。ＣＡＢＧに関連しない大出血および小出血に関して、４８時間での調節された群間の差の９５％信頼区間：エノキサパリン０.５ｍｇ／ｋｇ、および、ＵＦＨ（−４.８〜−０.５％）、エノキサパリン０.７５ｍｇ／ｋｇ、および、ＵＦＨ（−４.１％〜０.０％）；非劣性限界は２.６％である。
【０００８】
図２は、ＳＴＥＥＰＬＥ研究（多変量解析）における、４８時間でのＣＡＢＧに関連しない大出血および小出血に関する危険因子のオッズ比と９５％信頼区間を示す。
【０００９】
図３は、ＳＴＥＥＰＬＥ研究における、３０日の全原因死亡率および致命的ではない心筋梗塞に関するカプラン・マイヤー曲線を示す。
【００１０】
図４は、ＳＴＥＥＰＬＥ研究の設定を示す。ＡＣＴ、活性化凝固時間；ＣＡＢＧ、冠動脈バイパス移植；ＧＰ、糖タンパク質；ＩＶ、静脈内；ＭＩ、心筋梗塞；ＰＣＩ、経皮冠動脈インターベンション；ＵＴＶＲ、緊急血管再開通術。
【００１１】
図５は、４８時間におけるＣＡＢＧに関連しない大出血または小出血のＳＴＥＥＰＬＥ研究に関する部分集団の解析であり、エノキサパリン０.５ｍｇ／ｋｇ（Ａ）、および、０.７５ｍｇ／ｋｇ（Ｂ）（ＵＦＨを伴う）の比較を示す。
【００１２】
本明細書で用いられる「エノキサパリンナトリウム」は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）、または、米国外のその他のあらゆる管理機関によって承認された低分子ヘパリン（ＬＭＷＨ）を意味し、例えば、ロベノックス(R)（エノキサパリンナトリウム注射剤）、クレキサン(R)、または、クレキサン（ｋｌｅｘａｎｅ(R)）、および、ＦＤＡ、または、米国外のその他のあらゆる管理機関によって承認されたあらゆるＬＭＷＨであり、これらは列挙された薬物としてロベノックス(R)（エノキサパリンナトリウム注射剤）、クレキサン(R)、または、クレキサン(R)の適用に従う。エノキサパリンナトリウムは、サノフィ−アベンティスより入手可能であり、米国では、エノキサパリンナトリウム注射剤の形態で、ロベノックス(R)（他国においてはクレキサン(R)）という商標で販売されている。一般的に、エノキサパリンナトリウムは、ブタ腸粘膜から誘導されたヘパリンベンジルエステルのアルカリ分解により得られる。その構造は、例えば、非還元末端に２−０−スルホ−４−エンピラノスロン酸（ｅｎｅｐｙｒａｎｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）基を有すること、および、鎖の還元末端に２−Ｎ，６−０−ジスルホ−Ｄ−グルコサミンを有することを特徴とする。平均分子量は、約４５００ダルトンである。分子量分布は、以下の通りである：
２０００ダルトン未満の分子量  ≦２０％
２０００〜８０００ダルトンの分子量  ≧６８％
８０００ダルトンを超える分子量  ≦１８％
【００１３】
エノキサパリンナトリウム注射剤は、エノキサパリンナトリウムを含む滅菌水溶液である。エノキサパリンナトリウム注射剤は、サノフィ−アベンティスより入手可能であり、１００ｍｇ／ｍｌの充填済み注射器（３０ｍｇ／０.３ｍＬの充填済み注射器、４０ｍｇ／０.４ｍＬの充填済み注射器、６０ｍｇ／０.６ｍＬの充填済み注射器、８０ｍｇ／０.８ｍＬの充填済み注射器、および、１００ｍｇ／１.０ｍＬの充填済み注射器）、目盛り付きの充填済み注射器、複数回の用量に分けられたバイアル（３００ｍｇ／３.０ｍＬの複数回の用量に分けられたバイアル）、および、アンプル（３０ｍｇ／０.３ｍＬ）が挙げられる。濃度１００ｍｇ／ｍＬのエノキサパリンナトリウム注射剤は、エノキサパリンナトリウム１０ｍｇ（およその抗Ｘａ因子活性は、注射用水０.１ｍＬあたり１０００ＩＵ［Ｗ．Ｈ．Ｏ．Ｆｉｒｓｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｏｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｈｅｐａｒｉｎ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄを参考にした］）を含む。またエノキサパリンナトリウム注射剤は、サノフィ−アベンティスより、１５０ｍｇ／ｍｌの目盛り付きの充填済み注射器（９０ｍｇ／０.６ｍＬの充填済み注射器、１２０ｍｇ／０.８ｍＬの充填済み注射器、および、１５０ｍｇ／１.０ｍＬの充填済み注射器）としても入手可能である。濃度１５０ｍｇ／ｍＬのエノキサパリンナトリウム注射剤は、注射用水０.１ｍＬあたりエノキサパリンナトリウム１５ｍｇ（およその抗Ｘａ因子活性は、１５００ ＩＵ［Ｗ．Ｈ．Ｏ．Ｆｉｒｓｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｏｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｈｅｐａｒｉｎ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄを参考にした］）を含む。
【００１４】
エノキサパリンナトリウム注射剤の充填済み注射器、および、目盛り付きの充填済み注射器は、保存剤を含有しておらず、単回投与の注射としての使用だけを目的とする。また、複数回の用量に分けられたバイアルや、保存剤として１５ｍｇ／１.０ｍＬのベンジルアルコールを含むものもある。注射剤のｐＨは、５.５〜７.５である。またエノキサパリンナトリウム注射剤は、血液透析の指示薬として動脈経路に投与してもよい。
【００１５】
本明細書で用いられるように、エノキサパリンナトリウムを１日１回投与すると述べられる場合、これは、例えば、２４時間プラスマイナス４時間毎に１回投与することを意味する。
【００１６】
用語「を予防する」、「を予防すること」および「予防」は、最終的には少なくとも１種の病気または状態の症状（例えば血栓症）を示す可能性があるが、まだそのような病気または状態の症状を示していない個体において、個体が所定期間にわたって病気または状態の症状を発症させる機会を減少させるために行われる治療的な投与を意味する。このように減少させることによって、例えば、患者における病気または状態のうち少なくとも１種の症状の発症を遅延させる効果を示す場合がある。
【００１７】
本明細書で用いられる用語「を治療する」、「を治療すること」または「治療」は、すでに少なくとも１種の病気または状態の症状（例えば血栓症）を示す個体、または、これまでに少なくとも１種の病気または状態の症状を示している個体への治療的な投与を意味する。
【００１８】
「体重」は、実際の秤量、または、エノキサパリンナトリウム投与前の推定によって決定される患者の質量を意味する。患者の体重が、エノキサパリンナトリウムの第一の用量の投与前に推定される場合、それに続くあらゆるエノキサパリンの投与の前に、患者の質量を実際の秤量によって決定してもよく、それに応じて、次回の用量に関して患者に投与されるエノキサパリンの量を調節してもよい。
【００１９】
「ｋｇ」は、キログラムで示した患者の体重を意味する。
【００２０】
「経皮冠動脈インターベンション」（ＰＣＩ）は、罹患した心臓動脈を有する患者、例えば、血流を減少させ流れを細くする可能性がある脂肪、コレステロール、および、その他の血液由来の物質の蓄積（プラークと言う）によって引き起こされる胸部の痛み、または、動脈を完全にブロックする大きな血餅によって引き起こされる心臓発症に罹った患者を治療するために用いられる様々な処置を包含する。典型的には、ＰＣＩは、細長い先端にバルーンが付いたチューブ（カテーテル）を鼠径部の動脈から心臓動脈中の問題のある部位へ突き通すことによって行われる（これは、経皮経管冠動脈形成術（また、ＰＴＣＡとしても知られている）、冠状動脈バルーン拡張、または、バルーン血管形成術と称される）。次に、バルーンを膨らませ、プラークを圧縮し、血液がより容易に流れるように狭くなった冠状動脈を拡張する（広げる）。これは、拡張可能な金属ステントの挿入を伴うことが多い。ステントとは、ＰＴＣＡの後に、動脈の開きを支えるために用いられるワイヤーメッシュチューブである。
【００２１】
「鞘」とは、動脈に挿入され、カテーテルを所定の場所へ導くのに用いられるチューブまたはその他の装置である。
【００２２】
経皮冠動脈インターベンションを必要とする患者において、経皮冠動脈インターベンションを行う方法が提供され、本方法は、鞘の挿入の後、且つ経皮冠動脈インターベンションの前に、患者に有効量のエノキサパリンを含むボーラスを静脈内投与することを含む。また、ヒトの経皮冠動脈インターベンションを受けた患者における血栓症（例えば血栓の出現）を、その患者をエノキサパリンで処理することによって予防または治療する方法も提供される。
【００２３】
具体的な実施態様において、エノキサパリンは、経皮冠動脈インターベンションの直前に投与される。
【００２４】
具体的な実施態様において、鞘の除去は、経皮冠動脈インターベンションの直後に起こる。具体的な実施態様において、鞘の除去は、経皮冠動脈インターベンションの４〜６時間後に行われる。
【００２５】
具体的な実施態様において、エノキサパリンは、患者において、０.５〜１.８ＩＵ／ｍＬの抗Ｘａレベルが達成されるような量で投与される。
【００２６】
具体的な実施態様において、エノキサパリンは、患者において、０.５〜１.２ＩＵ／ｍＬの抗Ｘａレベルが達成されるような量で投与される。
【００２７】
具体的な実施態様において、エノキサパリンは、ＡＣＴを調節したＵＦＨ処方計画と比較して、あらゆる出血の主要評価項目を減少させるのに十分な量で投与される。
【００２８】
具体的な実施態様において、エノキサパリンは、０.５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。具体的な実施態様において、エノキサパリンは、０.７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【００２９】
エノキサパリンナトリウムの投与は、例えば、注射器を用いた静脈注射によって直接なされ、さらなる例を挙げれば、予め確立された静脈内経路に注射してもよい。エノキサパリンの大量の投与は、例えば、約１０秒またはそれ未満で、または、約１０〜約２０秒、または、約１５〜約３０秒、または、約３０秒〜約１分間、または、約１〜約５分間、または、約５〜約１０分間、または、約１０〜約３０分間で投与してもよい。
【００３０】
具体的な実施態様において、患者は、経皮冠動脈インターベンションを受ける前にＵＦＨが投与された被検体と比較して、大出血の有意な減少を示す。具体的な実施態様において、大出血の有意な減少は、少なくとも２５％である。具体的な実施態様において、大出血の有意な減少は、少なくとも４０％である。具体的な実施態様において、大出血の有意な減少は、少なくとも５５％である。
【００３１】
具体的な実施態様において、患者は、ＵＦＨを投与される被検体の場合の速度と比較して有意に高い速度で目標の抗凝血レベルを達成する。具体的な実施態様において、患者は、ＵＦＨを投与される被検体の場合の速度よりも少なくとも２倍速い速度で目標の抗凝血レベルを達成する。具体的な実施態様において、患者は、ＵＦＨを投与される被検体の場合の速度よりも少なくとも３倍速い速度で目標の抗凝血レベルを達成する。具体的な実施態様において、患者は、ＵＦＨを投与される被検体の場合の速度よりも４倍速い速度で目標の抗凝血レベルを達成する。
【００３２】
具体的な実施態様において、患者は、経皮冠動脈インターベンション中に、エノキサパリンの第二のボーラスが投与される。具体的な実施態様において、第二のボーラスにおけるエノキサパリンの量は、最初に投与されたエノキサパリンの量より少ない。具体的な実施態様において、第二のボーラスにおけるエノキサパリンの量は、最初に投与されたエノキサパリンの量の約半分である。
【００３３】
具体的な実施態様において、患者は、少なくとも１種の追加の治療剤が投与される。このような「併用治療」（または「組み合わせ療法」）は、以下の例を含んでいてもよい：
処方計画において、連続的な方法で各物質を投与し、薬物の組み合わせの有益な作用を提供すること；および／または、
実質的に同時になるような方法（例えば、これらの活性物質が固定した比率で含まれる１回の注入、または、各物質ごとに複数回の別々の注射など）による、上述の成分の併用投与。
【００３４】
従って、本明細書において説明される方法は、投与の順番を限定しない；エノキサパリンナトリウムは、その他の物質の投与の前に、それと同時に、または、その後のいずれかに投与してもよい。加えて、エノキサパリンナトリウムは、単独で投与してもよいし、または、他の治療（例えば薬剤溶出ステント）と組み合わせて投与してもよい。
【００３５】
具体的な実施態様において、少なくとも１種の追加の治療剤は、アスピリン、および、チエノピリジンから選択される。具体的な実施態様において、少なくとも１種の追加の治療剤は、クロピドグレル、および、ＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤から選択される。具体的な実施態様において、少なくとも１種の追加の治療剤は、ＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤から選択される。ＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤としては、アブシキシマブ（レオプロ（ＲｅｏＰｒｏ(R)）として販売されている）、チロフィバン（アグラスタット（Ａｇｇｒａｓｔａｔ(R)）として販売されている）、および、エプチフィバチド（インテグレリン（Ｉｎｔｅｇｒｅｌｉｎ(R)）として販売されている）が挙げられる。
【００３６】
具体的な実施態様において、エノキサパリンは、ＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤が投与されない場合とほぼ同じ量で投与される。
【００３７】
従って、ヒトＰＣＩ患者を治療するための併用療法の方法が提供され、本方法は、
患者に鞘を挿入した後、および、その処置の前に、患者に有効量のエノキサパリンを含むボーラスを静脈内投与すること；および、
少なくとも１種の追加の治療剤を投与すること、
を含む。
【００３８】
また、ヒトＰＣＩ患者において血栓症を予防または治療する方法も提供され、本方法は、
患者に鞘を挿入した後、および、その処置の前に、患者に有効量のエノキサパリンを含むボーラスを静脈内投与すること；および、
少なくとも１種の追加の治療剤を投与すること、
を含む。
【００３９】
また、経皮冠動脈インターベンションを必要とする患者において、経皮冠動脈インターベンションを行う方法も提供され、本方法は、
患者に鞘を挿入した後、および、その処置の前に、患者に有効量のエノキサパリンを含むボーラスを静脈内投与すること；および、
患者の血管に、薬剤溶出ステントを移植すること、
を含む。
【００４０】
具体的な実施態様において、血栓症の予防は、血栓の出現の予防を含む。具体的な実施態様において、血栓症の治療は、血栓の出現の治療を含む。
【００４１】
エノキサパリンナトリウムの用法を提供することにおいて、エノキサパリンナトリウムの投与のための用法は、具体的な指標に基づく。それぞれの指標に関して、本明細書で示されたヒトＰＣＩ患者における血栓の出現の予防および／または治療方法などの方法が提供される。
【００４２】
関連分野の当業者であれば当然ながら、本明細書において説明されている使用および用途に対するその他の適切な改変や適応が適切であり、本発明の範囲またはそれらのあらゆる実施態様から逸脱することなくこのような改変や適応をなすことが可能であるということは容易に明らかになるであろう。ここで本発明を詳細に説明したが、本発明は、以下の本発明の実施例を参照することによってより明解に理解されると予想され、これら実施例は、単に説明のために示されたものであって、本発明を制限することは目的としない。
【００４３】
実施例１：患者の治療
患者は、ＰＣＩの候補として識別した。鞘の挿入の後に、ただしＰＣＩの前に、患者に、患者の体重１ｋｇあたり０.５ｍｇの投与量のエノキサパリンナトリウムを、静脈内ボーラスで、約２０秒間投与した。患者が経験した抗Ｘａレベルを中心に解析したところ、患者は、１ＩＵ／ｍＬの抗Ｘａレベルを達成したと決定された。
【００４４】
実施例２：患者の治療
患者は、ＰＣＩの候補として識別した。鞘の挿入の後に、ただしＰＣＩの前に、患者に、患者の体重１ｋｇあたり０.７５ｍｇの投与量のエノキサパリンナトリウムを静脈内ボーラスで約２０秒間投与した。患者が経験した抗Ｘａレベルを中心に解析したところ、患者は、１ＩＵ／ｍＬの抗Ｘａレベルを達成したと決定された。
【００４５】
実施例３：ＳＴＥＥＰＬＥ研究
米国心臓病学会／米国心臓協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；ＡＣＣ／ＡＨＡ）、および、欧州心臓病学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ；（ＥＳＣ）のガイドラインによれば、ＰＣＩの最中に、活性化凝固時間（ＡＣＴ）を調節した静脈内未分画ヘパリン（ＵＦＨ）を使用することを推奨している。しかしながら、ＵＦＨには、例えば、凝固の際のその予測不可能な作用、繰り返し凝固をモニターすることの必要性、治療域の制限、血小板活性化の誘導、および、血小板減少症の危険のような限定があるため、ＰＣＩの最中の抗凝血の処方計画を改善することが注目されている。
【００４６】
エノキサパリンのような低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者におけるＰＣＩの最中の凝固防止剤として比較的頻繁に用いられるが、選択的な処置の際にも用いられる。これらは、より安定で、かつ予想可能な凝固防止剤の用量応答（従って、凝固をモニターする必要性がない）；より長い半減期；および、より大きい抗Ｘａ因子：IIａ活性（それにより、トロンビン生成および活性化をより少なくすることができる）を示す。ＬＭＷＨは、血小板活性化の減少、フォン−ウィルブランド因子の放出および炎症に関連する。
【００４７】
小規模および／または非比較試験によって、糖タンパク質（ＧＰ）IIｂ／IIIａ阻害剤を投与した、または、それらを投与しないＰＣＩを受けた患者における、エノキサパリン１ｍｇ／ｋｇ、０.７５ｍｇ／ｋｇ、および、０.５ｍｇ／ｋｇの単一の静脈内ボーラスの実行可能性を示した。しかしながら、これらの制御を行わない研究では、ＵＦＨを用いた標準的な抗凝血と比較した明確な結論を得ることはできず、ＰＣＩの最中におけるエノキサパリンの最適な静脈内ボーラス用量は、確立されないままである。ＰＣＩを受けた患者における静脈内ＬＭＷＨ、および、静脈内ＵＦＨの使用を比較するための無作為研究からのデータのメタ解析から、ＬＭＷＨを用いた場合の虚血性イベントの出現および大出血の減少に対する有意ではない傾向において差がないことがわかった。
【００４８】
方法
患者
ＳＴＥＥＰＬＥとは、前向き無作為化非盲検の並行群間試験であり、非緊急ＰＣＩを受けた患者における、ＡＣＴを調節した静脈内ＵＦＨ処方計画に対するエノキサパリン０.５ｍｇ／ｋｇおよび０.７５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与の安全性および有効性を評価するために行われる。２００４年１月〜２００４年１２月の間に、オーストラレーシア、欧州および北米における９ヵ国々の１２４つの地域にわたって、３５２８人の患者を無作為化した。
【００４９】
患者が、大腿アプローチを用いた単一または複数の血管の非緊急ＰＣＩを受ける予定がある場合、加えて、近年の血栓崩壊、計画された段階的な処置、出血の危険の増加、上記処置の前に非経口の抗血栓血小板凝集阻止薬を用いた治療、または、薬物を研究するための既知の過敏症などの除外基準のどれも満たしていない場合、そのような患者はこの試験を受ける条件を満たす。この試験は、ヘルシンキ宣言（２００４年東京）に従って、且つ現地ごとの規制を守って行われた。全ての患者は、各地域の治験審査委員会を介してインフォームド・コンセントを受け、上記試験の同意を得た。
【００５０】
試験方法
資格のある患者は、無作為化されて、現行のガイドラインに従って、凝固をモニターしないで、ＡＣＴを調節したＵＦＨの静脈内ボーラス、または、エノキサパリン０.５ｍｇ／ｋｇもしくは０.７５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与を受けた。患者を１：１：１の比率で無作為化し、計画されたＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤の使用に従って階層化した。全ての患者に、現地の慣例に従ってアスピリン（７５〜５００ｍｇ／日）、および、チエノピリジンが投与された。全ての付随する薬物療法の使用は現地の管理規制に従った。
【００５１】
鞘の挿入の後、且つ、処置の直前にエノキサパリンの単一の静脈内ボーラスを投与されたエノキサパリン群のいずれかに患者を無作為化した。調査員が、付随するＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤治療の開始を選択したかどうかに関係なく、無作為化された投与量が用いられた。並列のＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤治療を受けなかったＵＦＨ群に無作為化された患者に、操作員の標準的な技法に基づいて最初のＵＦＨのボーラス（７０〜１００ＩＵ／ｋｇ）を投与し、目標のＡＣＴ（３００〜３５０秒）を達成した。同様に、並列のＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤治療を受けた患者に、最初の静脈内ボーラス（５０〜７０ＩＵ／ｋｇ）を投与し、目標のＡＣＴ（２００〜３００秒）を達成した。ＡＣＴの目標の下限に到達しなかった患者だけに、ＰＣＩの開始前に追加のＵＦＨのボーラスを投与した。ＡＣＴ測定値が推奨範囲を下回った場合、処置中にＵＦＨを再度投与した。全ての拠点において、標準化したヘモクロン（Ｈｅｍｏｃｈｒｏｎ）  装置を用いてＡＣＴを測定した。エノキサパリンを投与された患者において処置が２時間より長く継続する場合、追加のボーラス（元の用量の半分）が推奨される。閉鎖装置は現地の規制で許可されたものである。ＵＦＨ群において１５０〜１８０秒のＡＣＴ、エノキサパリン０.７５ｍｇ／ｋｇの群においてＰＣＩ後に４〜６時間のＡＣＴ、および、エノキサパリン０.５ｍｇ／ｋｇの群においてＰＣＩの直後のＡＣＴで、鞘の除去を許可した。重要なことには、エノキサパリンを投与された患者において、鞘の除去の前に抗凝血のモニターまたは検証は必要ではなかった。
【００５２】
評価項目
試験の主要評価項目は、指標となるＰＣＩの４８時間後における非冠動脈バイパス移植に関連する（ＣＡＢＧに関連しない）大出血および小出血発生率であった。大出血とは、死に至る出血イベントと定義され；腹膜後の、頭蓋内、または、眼球内で起こり；特定の治療を必要とする血行動態の悪化に至り；このイベントを止めるか、または制御するための（外科的または内視鏡の）介入または閉鎖された空間の減圧術を必要とし；少なくとも１単位の濃厚赤血球または全血の輸注の必要が臨床的に明白であり；または、３ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビンを減少させること（または、１０％以上のヘマトクリットを減少させること）が臨床的に明白である。小出血とは、大出血の基準に満たないが、以下の特徴の少なくとも１種に相当するあらゆる出血イベントと定義される：外傷とは無関係の肉眼的血尿；長時間の、または、介入を必要とする鼻血；胃腸の出血；喀血；結膜下出血；５ｃｍより大きい血腫、または、長期の、または新規の入院に至る血腫；２ｇ／ｄＬ以上＜３ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビンの減少が臨床的に明白であること；少なくとも１単位の濃厚赤血球または全血の何らかの輸注を用いた３ｇ／ｄＬ以上の何らかのヘモグロビンの減少；または、制御されていない出血のために硫酸プロタミンを投与すること。
【００５３】
主要な有効性の副次評価項目は、上記処置の開始および最後における治療的な抗凝血の達成である。処置の開始および最後の両方において、０.５〜１.８ＩＵ／ｍＬの目標の抗Ｘａレベル（中心に解析された）を達成したエノキサパリン投与患者の比率を、目標のＡＣＴ（ＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤の場合、２００〜３００秒、または、それを用いない場合、３００〜３５０秒）を達成したＵＦＨ患者の比率と比較した。その他の副次的な結果の測定値は、以下の通りである：
【００５４】
１．指標となるＰＣＩ後の４８時間までのＣＡＢＧに関連しない大出血の複合的な評価項目、全原因死亡率、致命的ではない心筋梗塞（２以上の新しい有意なＱ波と定義される）、総クレアチンキナーゼの上昇若しくは正常値上限の２倍以上のＭＢ分画、または、３０日での緊急血管再開通術である。
【００５５】
２．全原因死亡率若しくは致命的ではない心筋梗塞、および、全原因死亡率、致命的ではない心筋梗塞、または、緊急血管再開通術の複合的な評価項目であり、どちらが最初に起こったかは問わない。
【００５６】
全てのイベントは、盲検での独立臨床事象委員会（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｅｎｔｓ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）が判定した。
【００５７】
統計的分析
まず、２７００人の患者からなるサンプルサイズを、以下に基づいて計算した：４８時間までの全ての出血の発生率が、ＵＦＨ群に関して７.０％であり、それに対応する発生率が、エノキサパリン群において３.７％以下であったこと（４７％の危険の減少）；エノキサパリン対ＵＦＨ群のそれぞれの比較に関して２.５％の第１種の両面の誤差率を使用したこと、それにより５％の包括的アルファレベルを示すこと；調整を行わないカイ二乗検定の使用；８０％の出力；および、患者の約２％は治療されない可能性があるという仮定。計画された中間評価においてサンプルサイズを再評価したところ、総体的な出血率（３.５％）は、予想の４.８％よりも低かったため、最終的に３６９０人の患者を設定した。包括解析群で解析を行い、無作為化の時間を調節した。出血、および、目標の抗Ｘａ、および、ＡＣＴ解析のために、ＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤の使用に関しても調整を行った。プロトコールごとの個体群の結果は、包括解析群に類似していた。ＳＡＳ統計ソフトウェア・バージョン８.２（ＳＡＳインスティテュート社（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ），ケアリー，ノースカロライナ州，米国）を用いて解析を行った。ロジスティック回帰分析を用いて、エノキサパリンとＵＦＨ群との間で主要評価項目の発生率を比較した。ＵＦＨに対するエノキサパリンの優越性が観察されなかった場合、イベント率の差の両面の調節された信頼区間を計画通りに用いて、エノキサパリンのＵＦＨに対する非劣性を試験した；非劣性限界をＵＦＨ群において観察された出血率の３０％に設定した。
【００５８】
ロジスティック回帰モデルを用いて、目標の抗ＸａまたはＡＣＴ評価項目を解析した。複合的な四重の評価項目の目的は、イベント率の差の両面信頼区間を用いてエノキサパリン用量の非劣性を示すことである；非劣性限界を、ＵＦＨ群において観察された比率の３９％に設定した。３０日までのその他の副次評価項目のための時間事象分析を、コックスの比例ハザードモデルを用いて行った。一次および二次解析のために、各エノキサパリン用量をＵＦＨと比較した。多重度に関するＳｉｍｅｓの調整を適用して、包括的な第１種の誤差が０.０５であることを確認した：両方のＰ値が０.０５以下である場合、いずれも有意である；最高のＰ値が０.０５より大きい場合、その他のＰ値が０.０２５以下で有意である。
【００５９】
独立データモニタリング委員会（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄａｔａ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ；ＤＭＣ）が、試験の進行をモニターし、患者の安全性が脅かされないようにした。３２１６人の無作為化された患者において報告された重篤な有害反応全てを検討した後、ＤＭＣは、エノキサパリン０.５ｍｇ／ｋｇ群への無作為化を中止することを推奨した。数は少ないが、その時点でのデータから、エノキサパリン０.５ｍｇ／ｋｇ群における全原因死亡率が、ＵＦＨ群またはエノキサパリン０.７５ｍｇ／ｋｇ群のいずれかよりも高い傾向にあることが示唆された。しかしながら、０.５ｍｇ／ｋｇ群とＵＦＨ群との間に有意差はなかった。また、２種のエノキサパリン群を一緒にＵＦＨ群と比較して解析した場合も有意差はなかった。運営委員会がＤＭＣの推奨に同意しなかったが、無難なアプローチに従い、試験が完了する期間中の短時間、エノキサパリン０.５ｍｇ／ｋｇ群において記録を中断した。
【００６０】
結果
患者の特徴
２００４年１月〜２００４年１２月の間に、３５２８人の患者を、エノキサパリン０.５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与される群（１０７０人の患者）、エノキサパリン０.７５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与される群（１２２８人の患者）、または、ＵＦＨを静脈内投与される群（１２３０人の患者）に無作為化した。基準となる特徴について、３つの治療群間で十分なバランスを取った（表１）。
【００６１】
患者の評価可能性は３つの群間で類似していた：被検体の９８.２％は、主要評価項目に関して評価可能であり、９２.１％は、抗ＸａまたはＡＣＴ測定に関して評価可能であり、９７.０％は、複合的な四重の評価項目に関して評価可能であり、および、全ての無作為化された被検体は、３０日における時間事象分析に関して評価可能であった。
【００６２】
処置の特徴
３つの群は、全ての手続き上の特徴に関して同等であった（表１）。ＵＦＨを受けた患者のうち１６.５％が、ＡＣＴが短いために少なくとも１回の追加のボーラスが投与された。長期間（２時間を越える）の処置のためのエノキサパリンの少なくとも１回の追加のボーラスは、エノキサパリン０.５ｍｇ／ｋｇを投与された患者の０.６％に施され、エノキサパリン０.７５ｍｇ／ｋｇを投与された患者の０.２％に施された。ＰＣＩの開始および最後におけるＡＣＴの中央値は、ＵＦＨのみが投与された患者の場合、３３６および２９２秒であり、ＵＦＨをＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤と共に投与された患者の場合、３００および２５５秒であった。
【００６３】
主要評価項目
４８時間におけるＣＡＢＧに関連しない大出血および小出血は、エノキサパリン０.５ｍｇ／ｋｇ群の患者の６.０％、エノキサパリン０.７５ｍｇ／ｋｇ群の患者６.６％、および、ＵＦＨ群の患者の８.７％で起こった（図１）。これは、エノキサパリン０.５ｍｇ／ｋｇを用いると、ＵＦＨと比較して、主要評価項目において有意な３１％の減少を示し、ＵＦＨに対する優越性に関する基準を満たす（Ｐ＝０.０１４）。ＵＦＨと比較したエノキサパリン０.７５ｍｇ／ｋｇを支持する有意ではない傾向（２４％の減少；Ｐ＝０.０５２）が観察され、予め特定された非劣性の基準を満たしていた（様々な−４.１％〜０.０％の９５％信頼区間、２.６％の非劣性限界を除く）。この有益な作用は、主としてＣＡＢＧに関連しない大出血の減少によって生じたものであり、この場合の大出血は、ＵＦＨと比較して、エノキサパリン０.５ｍｇ／ｋｇ群（１.２％対２.８％、Ｐ＝０.００５）、および、０.７５ｍｇ／ｋｇ群（１.２％対２.８％、Ｐ＝０.００７）の両方において有意に減少した（図１）。エノキサパリン群およびＵＦＨのいずれの間でも、小出血の比率における有意差はなかった。４８時間までの輸注速度は極めて遅く、すなわちエノキサパリン０.５ｍｇ／ｋｇ、０.７５ｍｇ／ｋｇ、および、ＵＦＨ群それぞれに関して、０.５％、０.８％、および、１.０％であった。
【００６４】
主要評価項目に関する全ての主要な部分集団にわたり、矛盾のない結果が見出された。多変量解析によれば、主要評価項目の有意な独立した相関は、エノキサパリン０.５ｍｇ／ｋｇを用いた治療を含む（図２）。
【００６５】
副次評価項目
有意により多くのエノキサパリンを投与された患者が、ＡＣＴを調節したＵＦＨを受けた患者と比較して、予め指定された目標の抗凝血レベル（主要な有効性の副次評価項目）を達成した（表２）。
【００６６】
ＡＣＳの治療において十分な抗凝血レベルに相当するより狭い抗Ｘａ範囲が選択された場合（０.５〜１.２ＩＵ／ｍＬ）、患者の７５.５％および５９.４％が、エノキサパリン０.５ｍｇ／ｋｇおよび０.７５ｍｇ／ｋｇそれぞれに関して目標の抗Ｘａに達し、ＵＦＨが維持された場合と比較して有意な差を示した（両方の比較に関してＰ＜０.００１）。ＰＣＩの開始時において、抗Ｘａレベルの中央値は０.８１であり、エノキサパリン０.５および０.７５ｍｇ／ｋｇ群それぞれに関して１.０９ＩＵ／ｍＬであった；ＰＣＩの最後において、これらの値はそれぞれ０.６８および０.９３ＩＵ／ｍＬであった。
【００６７】
複合的な四重の評価項目は、ＵＦＨを投与される患者の８.４％と比較して、エノキサパリン０.５ｍｇ／ｋｇを投与された患者の７.２％、および、エノキサパリン０.７５ｍｇ／ｋｇを投与された患者の７.９％で起こり、これらは、両方のエノキサパリン用量について非劣性に関して予め指定された基準を満たしていた（表２）。３０日での全原因死亡率または致命的ではない心筋梗塞の発生率は、いずれかの用量のエノキサパリン、または、ＵＦＨを投与された患者間で類似していた（図３）。表２に、３０日における全原因死亡率、致命的ではない心筋梗塞、または、緊急血管再開通術の複合的な値、および、個々の構成要素を報告する。
【００６８】
考察
ＳＴＥＥＰＬＥは、エノキサパリン静脈内投与が、薬剤溶出ステント、クロピドグレル、および、ＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤の使用を含むＰＣＩの現状において、未分画ヘパリンを超える優れた安全性を有することを実証するための、最初の大規模な無作為比較試験である。エノキサパリン（０.５ｍｇ／ｋｇ）は、ＡＣＴを調節したＵＦＨ処方計画と比較して、あらゆる出血の主要評価項目を有意に減少させた。重要なことに、両方のエノキサパリン群が、ＵＦＨに比べて極めて有意な５７％の大出血の減少を示した。有効性に関して、両方のエノキサパリン用量によって、ＵＦＨと比較して、３０日の虚血性イベントから同様の保護が提供された。これらの発見から、四重の評価項目に関して、エノキサパリンを用いた場合の有意ではない減少が説明される；非劣性の試験は、両方のエノキサパリン群に関して十分であった。エノキサパリンを用いた場合に観察された臨床的な利点は、ＵＦＨと比較して優れた使用の容易さを備えている点である；エノキサパリンは、ＰＣＩの開始前に、抗凝血をモニターする必要のない単一の静脈内ボーラスとして用いられ、類似の用量が、ＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤と共に、または、それらを伴わないで用いられ、エノキサパリン０.５ｍｇ／ｋｇを用いたＰＣＩの直後に鞘の除去を行ってもよい。
【００６９】
なかでもＡＣＣ／ＡＨＡおよびＥＳＣのガイドラインに基づいてＳＴＥＥＰＬＥ試験で用いられるヘパリン投与は、これまで公開された出血の合併症の最も低い比率を示している。それにもかかわらず、この試験で用いられたエノキサパリン法は、ＵＦＨと比較してそれでもかなり低い大出血および小出血の合併症を示した。
【００７０】
エノキサパリンによって、目標の抗凝血レベルを達成した患者の比率が、ＵＦＨと比較して有意に４倍増加した。これは、慎重かつ入念な凝固のモニターを必要とするＵＦＨよりも優れたエノキサパリンの生物学的利用率を強調するものである。制御を要するという試験の性質のために厳密なモニターが必要であったが、ＵＦＨが投与された患者の８０％は、処置時間の最中に抗凝血の目標の範囲に入らず、すなわち「現実の世界」での実施においては、その比率はさらに高くなる可能性が高い。このような目標の範囲から外れている患者が、目標の範囲内の患者よりも悪い結果を示すかどうかは不明である。ＡＣＴと、虚血または出血イベントとの関連は低いことが試験によって実証されたため、ＵＦＨに関する患者のＡＣＴ値の系統的な測定値は疑わしくなる。それに対して、不安定狭心症または非ＳＴ上昇型心筋梗塞に罹った患者の大規模な非選択的な群において、抗Ｘａレベルが、独立して３０日での死亡率に関連することが示された。しかしながら、ＰＣＩを受けた患者に関するエノキサパリンを用いた場合の最適な抗Ｘａレベルは、それでもなお未知であり、ＳＴＥＥＰＬＥ試験データのさらなる解析で調査されるであろう。より狭い抗Ｘａ範囲（０.５〜１.２ＩＵ／ｍＬ）を目標にする場合でも、エノキサパリンは、ＵＦＨの抗凝血よりも有意に予想可能であり、かつ安定のままであり、従って、より多くの患者が、０.５ｍｇ／ｋｇのエノキサパリン用量を用いた場合の目標に達した。
【００７１】
エノキサパリンを用いた場合に見られる重要な安全性の利点は、虚血性イベント数を増加させるという代償を払わない点である。全原因死亡率および心筋梗塞、難しい臨床転帰の指標の二重の評価項目は、３つの治療群間で類似していた。エノキサパリンおよびＵＦＨで治療した患者間に、虚血性の三重の評価項目、または、複合的な評価項目のあらゆる個々の構成要素（例えば死亡率など）における有意差はなかった。この試験における死亡率は低く、その他の近年のＰＣＩ試験と同等であった（ｎ＝１８；０.５％）。低用量のエノキサパリン群の早期終結は、ＤＭＣからの要望に応えた無難な工程であり、これは、ＵＦＨ群に対して明白であるが有意ではない全原因死亡率の増加に基づく。死亡原因、加えて、試験の評価項目として捕らえられなかったその他の有害イベントのさらなる評価から、エノキサパリン用量と虚血性イベントとの関係は示唆されなかった。複合的な有効性の評価項目の全ての構成要素は、エノキサパリン０.５ｍｇ／ｋｇ群において、その他の２群よりも低いこと（ただし、全原因死亡率は極めてまれなイベントであるため、これを除く）を考えれば、これは、死亡率に関して観察された有意ではない傾向は、偶然によるものであることを示す。エノキサパリン０.５ｍｇ／ｋｇ群の早すぎる中止にもかかわらず、１,０７０人の患者はすでに無作為化され、その他の治療群と比較するのに適切かつ十分にバランスのとれた群となった。
【００７２】
ＳＴＥＥＰＬＥの結果によれば、エノキサパリン（ＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤を用いた、または、それらを用いない）は、非緊急ＰＣＩにおけるＵＦＨの有利な代替物とみられる。ＲＥＰＬＡＣＥ−２試験によれば、死亡、心筋梗塞、緊急の血管再生および大出血の主要評価項目に関して、ビバリルジン、加えてＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤は、ＵＦＨ、加えて計画されたＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤に対して非劣性であったことが示された。しかしながら、ビバリルジンは、ボーラスとして投与され、それに続いて静脈内注入で投与される。それに対して、エノキサパリンは、単一のボーラスとして投与される。
【００７３】
まとめると、ＳＴＥＥＰＬＥ試験によって、エノキサパリンの静脈内投与は、選択的ＰＣＩを受けるように計画された患者の管理を簡単にするために、カテーテル検査室におけるＵＦＨによる抗凝血の魅力的な代替物であることが確認された。
【００７４】
【表２】
2010502560.tif 000003
【００７５】
【表３】
2010502560.tif 000004
【００７６】
【表４】
2010502560.tif 000005
【００７７】
具体的な実施態様を参照しながらエノキサパリンナトリウムの投与を説明したが、本発明を上記の具体的な形態に限定することは目的とせず、それとは逆に、以下の請求項によって定義される本発明の本質および範囲に含まれるような代替法、改変および等価体を包
含することを目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】ＳＴＥＥＰＬＥ研究における４８時間でのＣＡＢＧに関連しない大出血および小出血を示す。
【図２】ＳＴＥＥＰＬＥ研究（多変量解析）における、４８時間でのＣＡＢＧに関連しない大出血および小出血に関する危険因子のオッズ比と９５％信頼区間を示す。
【図３】ＳＴＥＥＰＬＥ研究における、３０日の全原因死亡率および致命的ではない心筋梗塞に関するカプラン・マイヤー曲線を示す。
【図４】ＳＴＥＥＰＬＥ研究の設定を示す。
【図５】４８時間におけるＣＡＢＧに関連しない大出血または小出血のＳＴＥＥＰＬＥ研究に関する部分集団の解析を示す。
【図１】
2010502560.tif 000006
【図２】
2010502560.tif 000007
【図３】
2010502560.tif 000008
【図４】
2010502560.tif 000009
【図５】
2010502560.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成21年9月3日(2009.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮冠動脈インターベンションを必要とする患者において、経皮冠動脈インターベンションを行うための医薬を製造するためのエノキサパリンの使用であって、鞘の挿入の後、且つ経皮冠動脈インターベンションの前に、患者に有効量のエノキサパリンを含むボーラスを静脈内投与するために用いることを含む、上記使用。
【請求項２】
経皮冠動脈インターベンションの直後に、鞘の除去が行われる、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
経皮冠動脈インターベンションの４〜６時間後に、鞘の除去が行われる、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
経皮冠動脈インターベンション中に、エノキサパリンの第二のボーラスを投与することをさらに含む、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
第二のボーラスにおけるエノキサパリンの量は、最初に投与されたエノキサパリンの量より少なく、好ましくは最初に投与されたエノキサパリンの量の約半分である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
エノキサパリンは、患者において０.５〜１.８ＩＵ／ｍＬ、より好ましくは０.５〜１.２ＩＵ／ｍＬの抗Ｘａレベルが達成されるような量で投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
エノキサパリンは、ＡＣＴを調節したＵＦＨ処方計画と比較して、あらゆる出血の主要評価項目を減少させるのに十分な量で投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
エノキサパリンは、０.５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
エノキサパリンは、０.７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
患者は、経皮冠動脈インターベンションを受ける前にＵＦＨが投与された被検体と比較して、大出血の有意な減少を示し、好ましくは、この大出血の有意な減少は、少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも４０％〜５５％である、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
少なくとも１種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
少なくとも１種の追加の治療剤は、アスピリン、チエノピリジン、クロピドグレル、および、ＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
エノキサパリンは、ＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤が投与されない場合とほぼ同じ量で投与さ
れる、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
患者の血管に、薬剤溶出ステントを移植することをさらに含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
患者は、ＵＦＨを投与される被検体の場合の速度と比較して有意に高い速度で目標の抗凝血レベルを達成する、請求項１に記載の使用。
【請求項１６】
患者は、ＵＦＨを投与される被検体の場合の速度よりも少なくとも２倍速い速度で、好ましくはＵＦＨを投与される被検体の場合の速度よりも少なくとも３倍〜４倍速い速度で目標の抗凝血レベルを達成する、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
血栓症の治療または予防を必要とする人間の患者において血栓症を治療または予防するための医薬の製造におけるエノキサパリンの使用であって、鞘の挿入の後、且つ経皮冠動脈インターベンションの前に、該患者に有効量のエノキサパリンを含むボーラスを静脈内投与するために用いることを含む、上記使用。
【国際調査報告】
2010502560.tif 000011
2010502560.tif 000012