(57)【要約】  本発明は、遊離塩基及びその薬学的に許容される塩としての化合物２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、特に２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルクエン酸塩の新規な製造方法、並びに該化合物の大規模製造に適した該方法において製造される新規な中間体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基及びその薬学的に許容される塩としての、式（Ｉ）の化合物、２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの製造方法であって、
【化１】
2010524927.tif 000029
ａ）式（ＩＩ）
【化２】
2010524927.tif 000030
の化合物を、式Ｒ6ＳＯ2Ｘ（式中、Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、フェニル、フェニルメチル、ハロフェニル、ニトロフェニル又はＣＦ3であり、Ｘは、ハロゲン、特にクロロである）の化合物と溶媒及び塩基の存在下反応させ、式（ＩＩＩ）
【化３】
2010524927.tif 000031
（式中、Ｒ1はＲ6ＳＯ3であり、ここでＲ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、トリル、フェニル、フェニルメチル、ハロフェニル、ニトロフェニル又はＣＦ3である）
の化合物を得、
続いて、
ｂｉ）式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ1は上記に定義される通りである）の化合物を、場合により塩基と共に、モルホリンの存在下及び溶媒中反応させ、式（Ｖ）
【化４】
2010524927.tif 000032
の化合物を得、続いて直接、下記の工程ｃ）を行うか、又は
代わりに
ｂｉｉ）式（ＩＶ）
【化５】
2010524927.tif 000033
（式中、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3はハロゲンである）
の化合物を、溶媒中、場合により塩基と共にモルホリンと反応させて式（Ｖ）の化合物を得るか、又は
代わりに
ｂｉｉｉ）式（ＩＶ）
【化６】
2010524927.tif 000034
（式中、Ｒ2はハロゲンであり、Ｒ3は窒素で結合したモルホリンである）
の化合物を、溶媒中、トリス（２，４−ペンタンジオナト）鉄（ＩＩＩ）の存在下、ハロゲン化メチルマグネシウムと反応させて式（Ｖ）の化合物を得、
続いて、
ｃ）式（Ｖ）の化合物と、式（Ｘ）のカーボネート（式中、Ｒ4は、独立して、Ｃ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキル基より選択される）、又は式（ＸＩ）のジカーボネート（式中、Ｒ7はｔｅｒｔ−ブチル基である）とを溶媒中塩基の存在下で反応させ、
【化７】
2010524927.tif 000035
式（ＶＩ）
【化８】
2010524927.tif 000036
（式中、Ｒ4は、独立して、Ｃ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキル基より選択される）
の化合物を得、
これを単離し、又はそのエノラートを、さらに
ｄ）式（ＶＩ）（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物を、式（ＶＩＩ）
【化９】
2010524927.tif 000037
（式中、Ｒ5は水素又はハロゲンである）
の化合物と塩基及び溶媒の存在下反応させ、式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
2010524927.tif 000038
（式中、Ｒ4は、Ｃ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）
の化合物を生成させ
続いて、
ｅ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を溶媒の存在下好適な還元剤で還元して他の官能基の存在下選択的にニトロ基をアミンに還元し、式（ＩＸ）
【化１１】
2010524927.tif 000039
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）
の化合物を得
続いて、
ｆ）式（ＩＸ）の化合物を酸で環化して式（Ｉ）の化合物を遊離塩基又はその薬学的に許容される塩として得るか、又は
代わりに、
ｈ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を溶媒の存在下好適な還元剤で還元して式（ＸＩＩ）
【化１２】
2010524927.tif 000040
の化合物を得
続いて
ｋ）式（ＸＩＩ）の化合物を溶媒の存在下好適な還元剤で還元して式（Ｉ）の化合物を遊離塩基又はその薬学的に許容される塩として得るか、又は
代わりに、
ｌ）式（ＩＸ）（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物を、好適な酸と溶媒中反応させ、式（ＸＩＩＩ）
【化１３】
2010524927.tif 000041
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）
の化合物を得
続いて
ｍ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を好適な酸と溶媒中反応させ、式（Ｉ）の化合物を遊離塩基又はその薬学的に許容される塩として得、得られた遊離塩基又はその薬学的に許容される塩を、場合によりさらに精製及び単離して純粋な遊離塩基又はその薬学的に許容される塩を得ること
による、方法。
【請求項２】
式（ＶＩＩＩ）
【化１４】
2010524927.tif 000042
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）
の化合物の製造方法であって、
式（ＶＩ）
【化１５】
2010524927.tif 000043
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）
の化合物を、式（ＶＩＩ）
【化１６】
2010524927.tif 000044
（式中、Ｒ5は水素又はハロゲンである）
の化合物と、塩基及び溶媒の存在下反応させること
による、方法。
【請求項３】
式（ＶＩＩ）の化合物のＲ5が水素又はフルオロである、請求項１工程ｄ）又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＸ）
【化１７】
2010524927.tif 000045
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）
の化合物の製造方法であって、
式（ＶＩＩＩ）
【化１８】
2010524927.tif 000046
の化合物のニトロ基を溶媒の存在下好適な還元剤でアミンに選択的に還元することによる、方法。
【請求項５】
金属が、水素の存在下における炭素担持白金／バナジウムである、請求項１工程ｅ）又は請求項４に記載の方法。
【請求項６】
溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸ブチル、又はそれらの混合物である、請求項１工程ｅ）、４又は５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
遊離塩基又はその薬学的に許容される塩としての２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの製造方法であって、
式（ＩＸ）
【化１９】
2010524927.tif 000047
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）
の化合物を酸で環化することによる、方法。
【請求項８】
酸がクエン酸である、請求項１工程ｆ）又は請求項７に記載の方法。
【請求項９】
溶媒が、トルエン及びジメチルホルムアミド、又は酢酸ブチル及びジメチルホルムアミドの混合物である、請求項１工程ｆ）、７又は８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
式（ＶＩ）：
【化２０】
2010524927.tif 000048
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物。
【請求項１１】
式（ＶＩＩＩ）：
【化２１】
2010524927.tif 000049
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＸ）：
【化２２】
2010524927.tif 000050
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4がＣ1-4アルキルである、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＸＩＩ）：
【化２３】
2010524927.tif 000051
の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法によって製造された式（Ｉ）の化合物の薬剤的有効量を必要がある患者へ投与することによる、双極性障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、遊離塩基及びその薬学的に許容される塩としての化合物２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの新規な製造方法、並びに該化合物の大規模製造に適したその中で製造される新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルは、遊離塩基及びその薬学的に許容される塩として公知であり、ＧＳＫ３に対して阻害効果を示すことにより薬理学的活性を有するために有用である（特許文献１）。従って、この化合物は、認知障害及び前認知症状態に関連する状態、特に認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症の認知障害（ＣＤＳ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知衰退（ＡＲＣＤ）及び認知症ではない認知機能障害（ＣＩＮＤ）、神経原線維変化病理に関連する疾患、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、前頭側頭型認知症パーキンソン型（ＦＴＤＰ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ピック病、ニーマン−ピック病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ボクサー認知症、ダウン症候群、血管性認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後パーキンソン症候群（postencephelatic parkinsonism）、レヴィー小体型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト−ヤコブ病（Creuztfeld-Jacob's disease）、プリオン病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び情動障害；ここで、情動障害は、急性躁病、双極性うつ病、双極性維持を含む双極性障害、うつ病、大うつ病、気分安定化を含む大うつ病性障害（ＭＤＤ）、統合失調症を含む統合失調情動障害、気分変調である；Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、脱毛症、炎症性疾患、がん、及び骨関連障害、例えば骨粗鬆症の予防及び／又は治療に非常に適していると考えられる。
【０００３】
特許文献１には、遊離塩基及びその塩酸塩としての２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの製造方法が記載されている。該方法では、５−シアノオキシインドールを、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジン−２−オン中、２−ハロピリジン−Ｎ−オキシド誘導体と反応させている。塩基の存在はカップリングにとって有利である。０〜１３０℃の温度範囲が記載された。
【０００４】
Ｎ−オキシドは、塩化メチレン、トルエン又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中三塩化リンで除去することができ、２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得ている。記載の方法において、５−シアノオキシインドールは、高価であり、商業的原薬として利用することはできない。カップリングの温度である１３０℃では、出発５−シアノオキシインドールは分解する。大規模でのＮ−オキシドの使用は、それらの潜在的爆発性のために、懸念がある。薬学的に許容される品質の物質を達成するための精製は、カラムクロマトグラフィーによってのみ達成可能であった。この精製技術は、大規模製造にとって最も実用的又は経済的であるということはない。さらに、規模を拡大すると、収率が低下した。
【０００５】
要約すると、特にコスト、製造時間、ロバスト性及び安全性等の要素が商業的応用に不可欠である大規模生産に関して、遊離塩基及びその薬学的に許容される塩としての２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルのより便利でかつより経済的に効率の良い製造方法についての必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO 03/082853
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、遊離塩基及びその薬学的に許容される塩、特にクエン酸塩としての、化合物（２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの新規の製造方法を対象とする。
【０００８】
さらに、本発明によれば、前記薬学的活性化合物の製造において中間体として有用である新規化合物の、新規製造方法が提供される。このような新規な中間体の例は、メタンスルホン酸６−メチル−ピリジン−３−イルメチルエステル、４−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン、（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル、（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル、（２−アミノ−５−シアノ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル；２−エトキシ−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、及び１−ヒドロキシ−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルである。
【０００９】
発明の説明
本発明の新規な製造方法は、下記のように記述され得る：
【化１】
2010524927.tif 000002
【００１０】
Ａ．遊離塩基及びその薬学的に許容される塩としての２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの製造方法であって：
ａ）式（ＩＩ）の化合物を、式Ｒ6ＳＯ2Ｘの化合物（式中、Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、フェニル、フェニルメチル、ハロフェニル、ニトロフェニル又はＣＦ3、特にメチルであり、Ｘは、ハロゲン、特にクロロである）と溶媒及び塩基の存在下反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ1はＲ6ＳＯ3であり、ここでＲ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、トリル、フェニル、フェニルメチル、ハロフェニル、ニトロフェニル又はＣＦ3、特にメチルである）を得、これを単離するか、又は続いて
ｂｉ）式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ1は上記に定義される通りである）を、場合により塩基と共に、モルホリンの存在下及び溶媒中反応させ、式（Ｖ）
【化２】
2010524927.tif 000003
の化合物を得、これを単離するか、又は続いて直接、下記の工程ｃ）を行うことによる、方法。
【００１１】
式（Ｖ）の化合物の代替の製造方法は、以下のように記述される：
ｂｉｉ）式（ＩＶ）
【化３】
2010524927.tif 000004
（式中、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3はハロゲンである）の化合物を、溶媒中、場合により塩基と共にモルホリンと反応させ、式（Ｖ）の化合物を得、
これを単離してもよいか、又は
ｂｉｉｉ）式（ＩＶ）
【化４】
2010524927.tif 000005
（式中、Ｒ2はハロゲンであり、Ｒ3は窒素で結合したモルホリンである）の化合物を、溶媒中、トリス（２，４−ペンタンジオナト）鉄（ＩＩＩ）の存在下、ハロゲン化メチルマグネシウムと反応させ、式（Ｖ）の化合物を得、
続いて、
ｃ）式（Ｖ）の化合物を、式（Ｘ）のカーボネート又は式（ＸＩ）のジカーボネート
【化５】
2010524927.tif 000006
（式中、Ｒ4は、独立して、Ｃ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキル基より選択され、Ｒ7はｔｅｒｔ−ブチル基である）と溶媒中塩基の存在下反応させ、
式（ＶＩ）
【化６】
2010524927.tif 000007
の化合物を得、これを単離するか、又はそのエノラートをさらに
ｄ）式（ＶＩ）（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物を、式（ＶＩＩ）
【化７】
2010524927.tif 000008
（式中、Ｒ5は水素又はハロゲンである）の化合物と塩基及び溶媒の存在下反応させ、式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2010524927.tif 000009
（式中、Ｒ4は、Ｃ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物を生成させ、これを単離するか、又は続いて
ｅ）式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物を溶媒の存在下好適な還元剤で還元して他の官能基の存在下選択的にニトロ基をアミンに還元して式（ＩＸ）
【化９】
2010524927.tif 000010
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物を得、これを単離するか、又は続いて
ｆ）式（ＩＸ）（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物を酸又は塩基で環化して式（Ｉ）の化合物、２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを遊離塩基又はその薬学的に許容される塩として得、これを精製及び単離し、遊離塩基又はその薬学的に許容される塩として純粋な化合物（Ｉ）を得る。
【００１２】
Ｂ．遊離塩基及びその薬学的に許容される塩としての２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの調製のための新規な製造方法における上述のプロセス工程ｅ）及びｆ）の別の代替法は、以下のように記述され得る：
【化１０】
2010524927.tif 000011
ｈ）式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物を溶媒中好適な還元剤で処理して式（ＸＩＩ）の化合物を生成させ、続いて
ｋ）式（ＸＩＩ）の化合物のヒドロキサム酸基を、溶媒中好適な還元剤で処理することによって還元して遊離塩基又はその薬学的に許容される塩として式（Ｉ）の化合物、２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得、これを精製及び単離し、純粋な遊離塩基又はその薬学的に許容される塩を得ること。
【００１３】
Ｃ．遊離塩基及びその薬学的に許容される塩としての２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの調製のための新規な製造方法における上記のプロセス工程ｆ）のさらに別の代替法は、以下のように記述され得る：
【化１１】
2010524927.tif 000012
ｌ）式（ＩＸ）（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物を好適な酸と溶媒中反応させて式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物を生成させ、続いて
ｍ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を好適な酸と溶媒中反応させて式（Ｉ）の化合物、２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを遊離塩基又はその薬学的に許容される塩として得、これを精製及び単離し、純粋な遊離塩基又はその薬学的に許容される塩を得る。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
Ａ．遊離塩基及びその薬学的に許容される塩としての２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの調製のための製造方法であって：
【化１２】
2010524927.tif 000013
ａ）式（ＩＩ）の化合物を、式Ｒ6ＳＯ2Ｘ（式中、Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、フェニル、フェニルメチル、ハロフェニル、ニトロフェニル又はＣＦ3、特にメチルであり、Ｘは、ハロゲン、特にクロロである）の化合物と溶媒及び塩基の存在下反応させ、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ1はＲ6ＳＯ3であり、ここでＲ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、フェニル、フェニルメチル、ハロフェニル、ニトロフェニル又はＣＦ3、特にメチルである）の化合物を得、これを単離するか、又は続いて
ｂｉ）式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ1は上記に定義される通りである）の化合物を、場合により塩基と共に、モルホリンの存在下及び溶媒中反応させ、式（Ｖ）の化合物を得、これを単離するか、又は続いて直接、下記の工程ｃ）を行うことによる、方法。
【００１５】
式（ＩＩ）の出発化合物は、先行技術（J. Med. Chem. 1996, 39 (26), 5053）に記載される公知の方法で製造することができる。
【００１６】
反応工程ａ）及びｂｉ）は溶媒中で行なうことができる。好適な溶媒は、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル若しくは１，４−ジオキサン、又は極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチルテトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ジメチルスルホキシド若しくはテトラメチル尿素、芳香族炭化水素、例えばトルエン若しくはキシレン、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン、又はニトリル、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、又はそれらの混合物、特にテトラヒドロフランである。
【００１７】
カップリングプロセスａ）において使用される溶媒の総量は、約２〜１００（ｖ／ｗ）体積部／出発物質の質量の範囲内で、特に約５〜３０（ｖ／ｗ）体積部／出発物質の質量の範囲内で変化し得る。
【００１８】
好適な塩基は、有機アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、又はアルカリ金属塩、例えば炭酸ナトリウム、特にトリエチルアミンであり得る。
【００１９】
カップリングプロセスａ）において使用される塩基の量は、式（ＩＩ）の化合物の約１〜５モル当量の範囲内で変化し得る。
【００２０】
カップリング工程ａ）の温度は、約−８０℃〜＋６０℃の範囲内、特に約−１０℃〜室温の範囲内であり得る。
【００２１】
式（ＩＩ）の化合物に対してのＲ6ＳＯ2Ｘのモル当量は、約１〜５モル当量の範囲内、特に約１〜２モル当量の範囲内であり得る。
【００２２】
カップリングプロセス工程ｂｉ）において使用される溶媒の総量は、約２〜１００（ｖ／ｗ）体積部／出発物質の質量の範囲内で、特に約５〜３０（ｖ／ｗ）体積部／出発物質の質量の範囲内で変化し得る。
【００２３】
工程ｂｉ）において使用される好適な塩基は、有機アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、モルホリン、又はアルカリ金属塩、例えば炭酸ナトリウム、特にモルホリンであり得る。
【００２４】
工程ｂｉ）において使用される塩基の量は、式（ＩＩＩ）の化合物の約１〜５モル当量の範囲内で変化し得る。
【００２５】
カップリング工程ｂｉ）の温度は、約−２０℃〜＋６０℃の範囲内であり得る。
【００２６】
式（Ｖ）の化合物は、少なくとも９０％、好ましくは９５％を超えるクロマトグラフィー純度を有する。
【００２７】
式（Ｖ）の化合物の作製のための代替法は：
ｂｉｉ）式（ＩＶ）（式中、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3はハロゲンである）の化合物を、溶媒中、場合により塩基と共にモルホリンと反応させて式（Ｖ）の化合物を得、これを単離してもよいことによる。
【００２８】
Ｒ2がメチルであり、Ｒ3がクロロである式（ＩＶ）の出発化合物は、先行技術（J.Med.Chem, 2004, 47(11), 4787）に記載される公知の方法で製造することができ、ブロモアナログは、WO2005016924に記載のように合成することができる。
【００２９】
ｂｉｉ）における好適な溶媒は、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル若しくは１，４−ジオキサン、又は極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチルテトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ジメチルスルホキシド若しくはテトラメチル尿素、芳香族炭化水素、例えばトルエン若しくはキシレン、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン、又はニトリル、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、又はそれらの混合物、特にトルエンである。
【００３０】
使用される溶媒の総量は、約２〜１００（ｖ／ｗ）体積部／出発物質の質量の範囲内で、特に、約３〜３０（ｖ／ｗ）体積部／出発物質の質量の範囲内で変化し得る。
【００３１】
好適な塩基は、有機アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、又はアルカリ金属塩、例えば炭酸ナトリウム、特にモルホリンであり得る。
【００３２】
塩基の量は、式（ＩＶ）の化合物の約１〜５モル当量の範囲内で、特に式（ＩＶ）の化合物の約２〜３モル当量の範囲内で変化し得る。
【００３３】
反応はまた、溶媒及び塩基として作用するモルホリンを使用して行なってもよい。
【００３４】
カップリング工程ｂｉｉ）の温度は、約０℃〜＋７０℃の範囲内であり得る。
【００３５】
式（ＩＶ）の化合物は、少なくとも９０％、好ましくは９５％を超えるクロマトグラフィー純度を有する。
【００３６】
式（Ｖ）の化合物の作製のための別の代替法は：
ｂｉｉｉ）式（ＩＶ）（式中、Ｒ2はハロゲン、特にクロロであり、Ｒ3は窒素で結合したモルホリンである）の化合物を、溶媒中、２，４−ペンタンジオナト鉄の存在下において、ハロゲン化メチルマグネシウムと反応させ、式（Ｖ）の化合物を得ることによる。
【００３７】
Ｒ3がモルホリンであり、Ｒ2がハロゲンであり、ここでハロゲンがクロロである式（ＩＶ）の出発化合物は、先行技術（Chimia, 2003, 57 (11), 710）に記載される公知の方法で製造することができ、ハロゲンがブロモである場合、それは、WO2006028029に記載される公知の方法で製造することができる。溶媒中、トリス（２，４−ペンタンジオナト）鉄（ＩＩＩ）の存在下、上記の通りに定義される化合物（ＩＶ）のハロゲン化メチルマグネシウムとの反応は、US 7,026,478に先行記載の反応に従って為される。
【００３８】
工程ｃ）は、式（ＶＩ）
【化１３】
2010524927.tif 000014
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物の製造方法を記述し、それは、溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）の化合物、４−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリンを、式（Ｘ）のカーボネート（式中、Ｒ4は、独立して、Ｃ1-12アルキル基又はアリール−Ｃ1-4アルキルより選択される）又は式（ＸＩ）のジカーボネート（式中、Ｒ7はｔｅｒｔ−ブチル基である）とを反応させることによって行われる。カーボネートが特に重要である。
【化１４】
2010524927.tif 000015
【００３９】
好適な有機溶媒は、スルホラン、テトラメチル尿素若しくは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを含む群より選択され得る極性非プロトン性溶媒の混合物、又はエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル若しくはジエチレングリコールジメチルエーテル又は芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン及び／又は脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン若しくはオクタン又はそれらの混合物。特に好適な溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００４０】
反応は、特に式（Ｘ）の化合物を使用する場合、溶媒無しで行なうことができる。
【００４１】
好適な塩基は、有機アミン塩基、例えばジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、Ｃ1-6アルキルリチウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム及び水素化リチウム；又はアルカリ金属アミド、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド若しくはナトリウムアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドであり得る。
【００４２】
カップリングプロセス工程において使用される塩基の量は、式（Ｖ）の化合物の１〜５モル当量、特に約２〜３当量の範囲内で変化し得る。
【００４３】
溶媒の総量は、約１〜１００（ｖ／ｗ）体積部／出発物質の質量の範囲内で、特に約５〜２０（ｖ／ｗ）体積部／出発物質の質量の範囲内で変化し得る。
【００４４】
プロセスｃ）において使用される温度は、約−１００℃〜＋１００℃の範囲内、特に約−３０℃〜＋５０℃の範囲内であり得る。
【００４５】
後処理（work up）は、一般に、当業者に公知の方法によって、例えば抽出及び場合による濾過、クロマトグラフィー精製、及び／又は結晶化によって行なうことができ、式（Ｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物が得られる。
【００４６】
式（ＶＩ）の化合物は、通常少なくとも９０％、好ましくは９５％を超える純度で得られ、続いての工程ｄ）において溶液として直接使用され得る。
【００４７】
式（ＶＩＩＩ）
【化１５】
2010524927.tif 000016
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物の製造方法の反応工程ｄ）は、式（ＶＩ）（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物を式（ＶＩＩ）
【化１６】
2010524927.tif 000017
（式中、Ｒ5は、水素又はハロゲン、特にフルオロである）の化合物と、溶媒中、塩基の存在下において反応させることによって行われる。
【００４８】
Ｒ5が水素である及びＲ5がフルオロである、式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されている。
【００４９】
好適な塩基は、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム及び水素化リチウム；又はアルカリ金属アミド、例えばナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド若しくはナトリウムアミド、又はアルコキシド、例えばリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、特にリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり得る。
【００５０】
プロセス工程ｄ）において使用される塩基の量は、式（ＶＩ）の化合物の約１〜５モル当量の範囲内で、特に式（ＶＩ）の化合物の約２〜３モル当量の範囲内で変化し得る。
【００５１】
好適な溶媒は、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル若しくはジエチレングリコールジメチルエーテル又は芳香族炭化水素、例えばトルエン、又はそれらの混合物である。特に好適な溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００５２】
溶媒の総量は、約１〜１００（ｖ／ｗ）体積部／出発物質の質量の範囲内で、特に約５〜２０（ｖ／ｗ）体積部／出発物質の質量の範囲内で変化し得る。
【００５３】
プロセスｃ）において使用される温度は、約−１００℃〜＋１００℃の範囲内、特に、約−３０℃〜＋５０℃の範囲内であり得る。
【００５４】
反応は、不活性ガス（好ましくは不活性ガス、例えば窒素、アルゴン又はヘリウム、好ましくは窒素を用いて）を反応混合物を通してバブリングして又はバブリングせずに、空気／酸素を除いて、行われる。
【００５５】
後処理は、以前記載されたような当業者に公知の方法によって行なうことができ、場合により抽出の間の相分離を改善するために、濾過助剤を、濾過及び相分離の前に二相系全体に添加することができる。
【００５６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、オイル、固体として単離することができ、又は溶媒中で、有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、安息香酸、又は無機酸、例えば塩酸若しくは硫酸、の両方、特に塩酸を使用して、好適な塩に変換することができる。
【００５７】
塩形成に好適な溶媒は、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル若しくはジエチレングリコールジメチルエーテル、芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン及び／若しくは脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン若しくはオクタン、脂肪族アルコール、例えばエタノール、メタノール若しくはイソプロパノール、エステル、例えば酢酸エチル若しくは酢酸ブチル、又は上記溶媒の混合物、特に酢酸ｎ−ブチル及びエタノールの混合物である。
【００５８】
結晶性遊離塩基としての式（ＶＩＩＩ）の化合物の単離に好適な溶媒は、エステル、例えば酢酸エチル又は酢酸ブチル；脂肪族アルコール、例えばエタノール、メタノール若しくはイソプロパノール、及び／又は脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン若しくはオクタン；特に、酢酸ｎ−ブチル及びヘプタンである。
【００５９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、通常、少なくとも９０％、好ましくは９５％を超える純度で得られる。
【００６０】
式（ＩＸ）
【化１７】
2010524927.tif 000018
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物の製造方法の反応工程ｅ）は、例えば“Comprehensive Organic Transformations;”R.C. Larock., VCH publishers; ISBN 0-89573-710-8, Edition 2, page 823”に記載される公知の方法で、溶媒中、好適な還元剤で、式（ＶＩＩＩ）の化合物のニトロ基を還元することによって行なうことができる。
【００６１】
特に好適な還元剤は、分子状水素と、金属触媒、例えば炭素担持パラジウム又は炭素担持白金／バナジウムとを使用する、水素化であり得る。
【００６２】
反応は、溶媒中行なうことができる。好適な溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジアルキルアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びジメチルスルホキシドの混合物、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン若しくはメチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ニトリル、例えばアセトニトリル若しくはプロピオニトリル、エステル、例えば酢酸ブチル、若しくは芳香族化合物、例えばトルエン、キシレン、アルコール、例えばメタノール、エタノール若しくはブタノール、及び／又は水である。特に好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸ブチル又はそれらの混合物である。特に好適な溶媒は、酢酸ｎ−ブチルである。
【００６３】
使用される溶媒の全体積は、約１〜１００（ｖ／ｗ）体積部／出発物質の質量の範囲内、特に約２〜４０（ｖ／ｗ）体積部／出発物質の質量の範囲内であり得る。
【００６４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物に対する触媒の比率は、約１（ｗ／ｗ％）〜１００（ｗ／ｗ％）の範囲内、特に約１（ｗ／ｗ％）〜３０（ｗ／ｗ％）の範囲内であり得る。
【００６５】
反応の温度は、約室温〜＋１５０℃の範囲内、特に約＋３５℃〜＋１００℃の範囲内であり得る。
【００６６】
圧力は、約１〜２０ｂａｒの範囲内、特に約大気圧〜５ｂａｒの範囲内であり得る。
【００６７】
式（ＩＸ）の化合物は、通常、少なくとも８０％の純度で得られる。
【００６８】
遊離塩基又はその薬学的に許容される塩、特にクエン酸塩としての、式（Ｉ）の化合物、２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１８】
2010524927.tif 000019
の製造方法の反応工程ｆ）は、溶媒中、式（ＩＸ）（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物を酸と反応させることによって行われる。
【００６９】
酸は、有機酸、例えば酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、クエン酸、又は無機酸、例えば塩酸、硫酸若しくはリン酸、特に塩酸及びクエン酸より選択され得る。
【００７０】
酸の好適なモル当量数は、式（ＩＸ）の化合物に対して約１〜４モル当量の範囲内、特に約１〜３当量の範囲内である。
【００７１】
反応は、溶媒中で行なうことができる。好適な溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジアルキルアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びジメチルスルホキシドの混合物、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、ケトン、例えばメチルｉｓｏ−ブチルケトン、ニトリル、例えばアセトニトリル若しくはプロピオニトリル、芳香族炭化水素、例えばトルエン若しくはキシレン、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール若しくはブタノール、エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル若しくは酢酸ブチル、有機酸、例えば酢酸、及び／又は水である。特に好適な溶媒は、トルエン及びジメチルホルムアミド、又は酢酸ブチル及びジメチルホルムアミド、の混合物である。特に好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び酢酸ｎ−ブチルの混合物である。
【００７２】
使用される溶媒の全体積は、約１〜１００（ｖ／ｗ）体積部／出発物質の質量の範囲内、特に約２〜４０（ｖ／ｗ）体積部／出発物質の質量の範囲内であり得る。
【００７３】
反応の温度は、約室温〜＋１５０℃の範囲内、特に約＋６０℃〜＋１００℃の範囲内であり得る。
【００７４】
遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物、２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの製造方法の代替の反応工程ｆ）は、式（ＩＸ）（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物を塩基と溶媒中反応させることによって行なうことができる。好適な塩基の例は、有機アミン塩基、例えばトリエチルアミン、又はアルカリ金属塩、炭酸カリウムであるが、これらに限定されない。
【００７５】
塩基の好適なモル当量数は、式（ＩＸ）の化合物に対して約０．１〜４モル当量の範囲内、特に約０．１〜２当量の範囲内である。
【００７６】
反応は、溶媒中で行なうことができる。好適な溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジアルキルアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びジメチルスルホキシドの混合物、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、ケトン、例えばメチルｉｓｏ−ブチルケトン、ニトリル、例えばアセトニトリル若しくはプロピオニトリル、芳香族炭化水素、例えばトルエン若しくはキシレン、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール若しくはブタノール、エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル若しくは酢酸ブチル、及び／又は水、又はそれらの混合物である。
【００７７】
使用される溶媒の全体積は、約１〜１００（ｖ／ｗ）体積部／出発物質の質量の範囲内、特に約２〜４０（ｖ／ｗ）体積部／出発物質の質量の範囲内であり得る。
【００７８】
反応の温度は、約＋２０℃〜＋１１０℃の範囲内、特に約＋６０℃〜＋１００℃の範囲内であり得る。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、通常、少なくとも９０％、好ましくは９５％を超える純度で得られる。
【００８０】
化合物（Ｉ）の製造方法の工程ｆ）において、薬学的純度の、遊離塩基としての又はその薬学的に許容される塩、特にクエン酸塩としての、２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルは、金属捕捉剤を用いて／又は用いずに、その溶液を処理することによって、製造される。
【００８１】
好適な金属捕捉剤は、有機官能化ポリシロキサン若しくはポリマー又は活性炭、又はそれらの混合物、特に活性炭である。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物に対する捕捉剤の量は、約１０％（ｗ／ｗ）〜１００％（ｗ／ｗ）の範囲内、特に約１０％（ｗ／ｗ）〜５０％（ｗ／ｗ）の範囲内であり得る。
【００８３】
精製工程は、溶媒中において行なうことができ、溶媒は、水、及びエーテル類、例えば１，４−ジオキサン若しくはテトラヒドロフラン、又はアルコール、例えばメタノール、エタノール若しくはイソプロパノール、ケトン、例えばアセトン、又は有機酸、例えば酢酸、の混合物、特に水及び／又はアセトン及び／又はエタノールの混合物である。
【００８４】
使用される溶媒の全体積は、約１（ｖ／ｗ）〜１００（ｖ／ｗ）体積部／化合物（Ｉ）の塩の質量の範囲内、特に約１０（ｖ／ｗ）〜４５（ｖ／ｗ）体積部／化合物（Ｉ）の塩の質量の範囲内であり得る。
【００８５】
捕捉剤処理の温度は、約室温〜＋１１０℃の範囲内であり得る。
【００８６】
遊離塩基又はその薬学的に許容される塩、特にクエン酸塩としての、純粋な式（Ｉ）の化合物、２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルは、好適な溶媒中、添加剤を用いて又は用いずに、結晶化することによって得ることができ、約９５％、好ましくは約９８％の純度を有する結晶性固体が得られる。
【００８７】
Ｂ．式（Ｉ）の化合物、２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの代替の合成は、
ｈ）式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物のニトロ基を溶媒中好適な還元剤で還元し、式（ＸＩＩ）の化合物を得、続いて
ｋ）式（ＸＩＩ）の化合物を溶媒中好適な還元剤で還元し、２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得ることによるものであり得る（スキーム２）。
【化１９】
2010524927.tif 000020
【００８８】
工程ｈ）及びｋ）において、好適な還元剤は、酢酸中の鉄、酢酸中の亜鉛、三塩化チタン、硫化アンモニウム、又は金属触媒、例えば、炭素担持パラジウム、炭素担持白金／バナジウム、ラネーニッケルを使用する水素化であり得る。
【００８９】
これらの反応工程ｈ）及びｋ）における好適な溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジアルキルアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びジメチルスルホキシド、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル若しくは１，４−ジオキサン、ケトン  メチルｉｓｏ−ブチルケトン、ニトリル、例えばアセトニトリル若しくはプロピオニトリル、芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン、又はアルコール、例えばメタノール、エタノール若しくはブタノール、又は有機酸、例えば酢酸、又は水、又はそれらの混合物であり得る。
【００９０】
使用される溶媒の全体積は、約１〜１００（ｖ／ｗ）体積部／出発物質の質量の範囲内で、特に約２〜４０（ｖ／ｗ）体積部／出発物質の質量の範囲内で変化し得る。
【００９１】
反応の温度は、約室温〜＋１５０℃の範囲内、特に約室温〜＋１００℃の範囲内であり得る。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、通常、少なくとも９０％、特に９５％を超える純度で得られる。
【００９３】
遊離塩基又はその薬学的に許容される塩、特にクエン酸塩としての、純粋な式（Ｉ）の化合物、２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルは、好適な溶媒中、添加剤を用いて又は用いずに、結晶化によって得ることができ、約９５％、好ましくは約９８％の純度を有する結晶性固体が得られる。
【００９４】
Ｃ．式（Ｉ）の化合物、２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの別の代替の合成は、
ｌ）式（ＩＸ）（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物を溶媒中好適な酸で環化し、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得、続いて
ｍ）式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物を溶媒中好適な酸と反応させることによるものであり得る。
【化２０】
2010524927.tif 000021
【００９５】
反応工程ｌ）及びｍ）において使用される好適な酸は、有機酸、例えば酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、クエン酸、又は無機酸、例えば塩酸、硫酸若しくはリン酸、特にクエン酸である。
【００９６】
式（ＩＸ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物に対する酸の当量は、約１〜４モル当量の範囲内、特に、約１〜３当量の範囲内であり得る。
【００９７】
反応工程ｌ）及びｍ）において使用される好適な溶媒は：極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジアルキルアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びジメチルスルホキシドの混合物、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル若しくは１，４−ジオキサン、ケトン、例えばメチルｉｓｏ−ブチルケトン、ニトリル、例えばアセトニトリル若しくはプロピオニトリル、芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン、又はアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール若しくはブタノール、又は有機酸、例えば酢酸、又は無機酸、例えば塩酸及び硫酸、及び水である。特に好適な溶媒は、トルエン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物である。
【００９８】
工程ｌ）における反応の温度は、約室温〜＋１００℃の範囲内、特に約室温〜＋６０℃の範囲内であり得る。
【００９９】
工程ｍ）における反応の温度は、約室温〜＋１５０℃の範囲内、特に約７０℃〜＋１１０℃の範囲内であり得る。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、通常、少なくとも９０％、特に９５％を超える純度で得られる。
【０１０１】
遊離塩基又はその薬学的に許容される塩、特にクエン酸塩としての、純粋な式（Ｉ）の化合物、２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルは、好適な溶媒中、添加剤を用いて又は用いずに、結晶化によって得ることができ、約９５％、好ましくは約９８％の純度を有する結晶性固体が得られる。
【０１０２】
本明細書及び特許請求の範囲の文脈において、特に記載されない限り、用語は、下記の定義を有する：
【０１０３】
用語Ｃ1-12アルキルは、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖、及び環式のアルキル基の両方を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル  シクロヘキシル、ヘプチル、オクチル  ノニル、デシル、ウンデシル又はドデシルであり得るが、これらに限定されない。
【０１０４】
用語Ｃ1-4アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の両方を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルであり得るが、これらに限定されない。
【０１０５】
用語アリール−Ｃ1-4アルキルは、置換及び非置換アリールの両方を含み、ベンジル及び４−メトキシベンジルであり得るが、これらに限定されない。
【０１０６】
用語ハロ及びハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。
【０１０７】
用語「室温」は、１８℃〜２５℃の温度を意味する。
【０１０８】
用語「大規模」は、約１０グラム〜１トンの範囲の製造規模を意味する。
【０１０９】
当業者は、異なる反応工程は異なる反応時間を必要とすること、並びに異なる反応工程で得られた異なる化合物は、単離してよいか又は次の工程にインサイチュで使用してもよいかを正しく理解する。
【０１１０】
本明細書に開示した新規な大規模製造方法は、商業的可能性、コスト、製造時間、安全性、収率、及びロバスト性に関して、公知の方法よりも有利である。本発明の方法において、ピリジン−Ｎ−オキシドのような潜在的爆発性中間体の使用が回避される。
【０１１１】
本発明のなお別の目的は、溶媒中、好適な塩基の存在下において、式（ＶＩ）（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルであり、特に、Ｒ4はＣ1-4アルキル、好ましくはエチルである）の化合物を、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ5は、水素又はハロゲンである）の化合物、特に３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルと反応させて、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ4は上記のように定義される）の化合物を得ることである（スキーム１における工程ｄ）。
【０１１２】
本発明のなお別の目的は、溶媒の存在下、好適な還元剤で、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルであり、特にＲ4はＣ1-4アルキル、好ましくはエチルである）の化合物のニトロ官能基を選択的に還元し、式（ＩＸ）（式中、Ｒ4は上記のように定義される）の化合物を生成させることである（スキーム１における工程ｅ）。
【０１１３】
好適な還元剤は、触媒として炭素担持白金／バナジウムを使用する水素化であり得る。
【０１１４】
本発明のなお別の目的は、溶媒中、好適な酸で、式（ＩＸ）（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルであり、特に、Ｒ4はＣ1-4アルキル、特に、エチルである）の化合物を環化し、式（Ｉ）の化合物を得ることである（スキーム１における工程ｆ）。
【０１１５】
新規な中間体
本発明はまた、新規な中間体、即ち式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）の中間体に関する。
【０１１６】
４−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリンという名称の、式（Ｖ）
【化２１】
2010524927.tif 000022
の化合物。
【０１１７】
式（ＶＩ）
【化２２】
2010524927.tif 000023
（式中、Ｒ4は、Ｃ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキル、特にＣ1-4アルキル、好ましくはエチルである）の化合物。
【０１１８】
式（ＶＩＩＩ）
【化２３】
2010524927.tif 000024
（式中、Ｒ4は、Ｃ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキル、特にＣ1-4アルキル、好
ましくはエチルである）の化合物。
【０１１９】
式（ＩＸ）
【化２４】
2010524927.tif 000025
（式中、Ｒ4は、Ｃ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキル、特にＣ1-4アルキル、好ましくはエチルである）の化合物。
【０１２０】
式（ＸＩＩ）
【化２５】
2010524927.tif 000026
の化合物。
【０１２１】
式（ＸＩＩＩ）
【化２６】
2010524927.tif 000027
（式中、Ｒ4は、Ｃ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキル、特にＣ1-4アルキル、好ましくはエチルである）の化合物。
【０１２２】
本発明のさらなる側面は、請求項１に記載の方法によって得られ得る式（Ｉ）
【化２７】
2010524927.tif 000028
の化合物である。
【０１２３】
本発明の別の側面は、請求項１に記載の方法によって製造された式（Ｉ）の化合物の薬剤的有効量をその必要がある患者へ投与することによる、双極性障害の治療方法である。
【０１２４】
以下の非限定的な実施例で本発明を、さらに詳細に説明する。
【実施例】
【０１２５】
式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はメタンスルホネートである）の製造
メタンスルホン酸６−メチル−ピリジン−３−イルメチルエステルの合成
実施例１
メタンスルホン酸６−メチル−ピリジン−３−イルメチルエステル
−３℃で、窒素下、テトラヒドロフラン（８０ｋｇ）に溶解した（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノール（２４．３６ｋｇ，１９８ｍｏｌ）の溶液に、３０分間かけてトリエチルアミン（２２．１４ｋｇ，２１８．８ｍｏｌ）、続いて、３時間かけて塩化メタンスルホニル（２３．１６ｋｇ，２０２．２ｍｏｌ）を添加し、スラリーをさらに３０分間撹拌した。次いで、スラリーを濾過し、トリエチルアミン塩酸塩を除去し、ケーキをテトラヒドロフラン（tetraydrofuran）（２１．６ｋｇ）で４回洗浄した。アリコートを取り出し、濃縮し、分析した。
1H NMR (400MHz；d6-DMSO): δ8.5 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.5 (s, 3H), 2.3(s, 3H) ppm; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO): δ158.3, 149.3, 137.3, 131.0, 123.4, 43.7, 24.1 ppm.
【０１２６】
式（Ｖ）の化合物の製造
４−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリンの合成
実施例２
メタンスルホン酸６−メチル−ピリジン−３−イルメチルエステルからの４−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリンの合成
次いで、モルホリン（４３．２ｋｇ，４９５．９ｍｏｌ）を、２時間かけて、１５〜２０℃で、窒素下、テトラヒドロフラン（１６１ｋｇ）中のメタンスルホン酸６−メチル−ピリジン−３−イルメチルエステル（１９８ｍｏｌ；実施例１）の溶液に添加し、得られたスラリーを１９時間撹拌した。懸濁液をシリカ（１５．５ｋｇ）カラムで濾過し、ケーキをテトラヒドロフラン（４３．５ｋｇ）で５回洗浄した。次いで、溶液４４０Ｌを真空蒸留下で除去し、ヘプタン（４１．５２ｋｇ）を添加した。これをさらに２回繰り返し、続いて、ヘプタン（４８．６ｋｇ）を添加し、溶液を４０℃にてセライト（登録商標）（４．０８ｋｇ）床で濾過し、ケーキをヘプタン（７．２ｋｇ）で２回洗浄した。次いで、濾液を３時間かけて２０℃に、次いで５時間かけて−１２℃へ冷却し、１２時間−１２℃で維持した。懸濁液を濾過し、ケーキを冷（０℃）ヘプタン（８．５ｋｇ）で洗浄し、次いで、真空下２５℃で乾燥し、これによってベージュ色の固体として４−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン２５．４４ｋｇ、収率６７％を得た。
1H NMR (400MHz；CDCl3): δ8.4 (d, J=1.72Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.1,7.91Hz, 1H), 7.1 (d, J=7.92Hz, 1H), 3.68 (みかけ t, J=4.6, 9.28Hz, 4H), 3.4 (s, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.4 (みかけ t, J=4.5,8.93Hz,4H); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ157.3, 149.8, 137.2, 129.9, 122.9, 66.9, 60.3, 53.5, 24.1 ppm; MS (ESI) m/z 193 [M+1]+ ; 融点: 51-52℃.
【０１２７】
実施例３
２，４−ペンタンジオナト鉄（ＩＩＩ）及び塩化メチルマグネシウムを使用する４−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリンの合成
テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）及びＮ−メチルピロリジノン（３１８ｍｌ）中の４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン（２１２ｇ，１ｍｏｌ）の溶液に、２，４−ペンタンジオナト鉄（ＩＩＩ）（３５．２ｇ，０．０１ｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下−５℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウムの溶液（４９８ｍｌ，３．０Ｍ，１．５ｍｏｌ）を、４０分にわたって滴下して加え、さらに３０分後、反応混合物を、０℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．７Ｌ）中に注いだ。得られた二相性溶液を、セライト（登録商標）プラグで濾過した。濾液を分離し、水層を酢酸エチル（６００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、次いで塩酸水（１０％，２００ｍｌ）で抽出した。酸性層を分離し、酢酸エチルで洗浄し、次いで氷浴で冷却し、炭酸ナトリウム（固体）でｐＨ１１へ塩基性化した。塩化ナトリウム（１２５ｇ）を水層に添加し、次いでこれを酢酸エチル（３００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を濃縮して固形物とし、これを５０℃でヘキサン（６００ｍｌ）に溶解し、次いで、一晩−５℃で冷蔵庫に置いた。２つの収量（crop）が得られ、これによってベージュ色の固体として４−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン合計１２６．６ｇ、収率６８％を得た。
1H NMR (400MHz；CDCl3): δ8.4 (d, J=1.72Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.1,7.91Hz, 1H), 7.1 (d, J=7.92Hz, 1H), 3.68 (みかけ t, J=4.6, 9.28Hz, 4H), 3.4 (s, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.4 (みかけ t, J=4.5,8.93Hz, 4H); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ157.3, 149.8, 137.2, 129.9, 122.9, 66.9, 60.3, 53.5, 24.1 ppm; MS (ESI) m/z 193 [M+1]+; 融点: 51-52℃.
【０１２８】
実施例４
５−クロロメチル−２−メチル−ピリジンからの４−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリンの合成
窒素下、３５℃で、トルエン（５００ｍｌ）及び水（９ｍｌ）中の（６−メチル−３−ピリジル）−メタノール（５０ｇ，０．５０６ｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（６６．９ｍｌ，１．０６ｍｏｌ）を滴下して加えた。一晩３５℃で撹拌した後、３００ｍｌを真空下で留去し、トルエン（２５０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で再希釈して、５−クロロメチル−２−メチル−ピリジンの溶液を得た（J.Med.Chem, 2004, 47(11), 4787）。次いで、この混合物を４０℃に加熱し、モルホリン（１１２．２ｍｌ，１．２９ｍｏｌ）を添加し、スラリーを３時間８０℃に加熱した。室温へ冷却した後、飽和炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）を添加し、水相を分離し、トルエン（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。油状物を４０℃でｉｓｏ−オクタン（３００ｍｌ）に溶解し、次いで一晩−５℃に冷却した。２つの収量が得られ、これによってベージュ色の固体として４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］モルホリン５３．６５ｇ、収率７２％を得た。
1H NMR (400MHz；CDCl3): δ8.4 (d, J=1.72Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.1,7.91Hz, 1H), 7.1 (d, J=7.92Hz, 1H), 3.68 (みかけ t, J=4.6, 9.28Hz, 4H), 3.4 (s, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.4 (みかけ t, J=4.5,8.93Hz, 4H); 13C NMR: (100MHz, CDCl3): δ157.3, 149.8, 137.2, 129.9, 122.9, 66.9, 60.3, 53.5, 24.1 ppm; MS (ESI) m/z 193 [M+1]+; 融点: 51-52℃.
【０１２９】
式（ＶＩ）（式中、Ｒ４はエチルである）の化合物の製造
（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステルの合成実施例５
（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル
４−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン（３０ｇ，１５６ｍｍｏｌ）及びジエチルカーボネート（２３．９６ｇ，２０２．９ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下でテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解した。溶液を−１３℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド溶液（１９０．８ｍｌ，１．８Ｍ，３４３．３ｍｍｏｌ）を１時間４５分かけて滴下して加えた。さらに３５分間撹拌した後、反応混合物を、０℃で、冷塩化アンモニウム水溶液（２０４．５ｍｌ，４．５８Ｍ，９３６．２ｍｍｏｌ）に添加した。二相性混合物をへ加温し、分離した。水層をトルエン（１２０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を真空蒸留によって濃縮し、（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステルをトルエン溶液（２０４ｍｌ）として得た（５５．３８ｇ，収率９２％（７４．５ｗ／ｗ％のアッセイに基づく）。アリコートを取り出し、ジクロロメタン／メタノール（４０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製し、これによって黄色油状物として（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステルを得た。
1H NMR (400MHz；CDCl3,): δ8.45 (d, J=1.88Hz, 1H), 7.65 (dd, J=2.21,7.93Hz, 1H),
7.25 (d, J=6.12Hz, 1H), 4.15 (q, J=7.17, 14.29Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.69 (t, J=4.61, 9.28Hz, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.42 (t, J= 4.52, 9.1Hz, 4H), 1.25 (t, J=7.13,14.29Hz, 3H); 13C NMR: (100MHz, CDCl3): δ70.7, 153.4, 150.1, 137.4, 131.6, 123.5, 66.9, 61.03, 60.3, 53.5, 43.6, 14.2 ppm; MS (ESI) m/z 265 [M+1]-.
【０１３０】
実施例６
抽出剤としてテトラヒドロフランを使用する（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル
４−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン（２０ｇ，１０４ｍｍｏｌ）及びジエチルカーボネート（１２．４ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を−１３℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド溶液（１４４ｍｌ，１．８Ｍ，２５９ｍｍｏｌ）を２時間４５分かけて滴下して加えた。さらに３０分間撹拌した後、反応混合物を、０℃で、冷塩化アンモニウム水溶液（６８．２ｍｌ，４．５８Ｍ，３１２．１ｍｍｏｌ）に添加した。二相性混合物を３０℃に加温し、分離した。水層をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮し、（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステルを得た（２７．２０ｇ，収率８０％（８０．７ｗ／ｗ％アッセイに基づく）。（粗生成物混合物を実施例８において使用した）。キャラクタライゼーションデータは、実施例５によった。
【０１３１】
式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ４はエチルである）の化合物の製造
（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル塩酸塩の合成
実施例７
テトラヒドロフラン及びトルエン中の３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルを使用する（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル
トルエン（２０４．１ｍｌ）中の（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル（５１．０３ｇ，７４．５％ｗ／ｗ％，１４３．８ｍｍｏｌ；実施例５）の溶液に、テトラヒドロフラン（３５７ｍｌ）中の３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（２４．５ｇ，１５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、溶液を窒素で３回脱気し、次いで、−２０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中のリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１３７．ｍｌ，２０ｗ／ｗ％，３０２ｍｍｏｌ）を、１時間かけて滴下して加えた。さらに１時間２０分撹拌した後、次いで反応混合物を、０℃で、冷塩化アンモニウム水溶液（１８８ｍｌ，４．５８Ｍ，６８６２．７ｍｍｏｌ）に添加した。二相性混合物を３０℃に加温し、セライト（登録商標）（７６．５ｇ）を添加し、次いで濾過した。濾過ケーキをトルエン（１５３ｍｌ）で２回洗浄し、次いで、合わせた濾液を分離し、有機層を水（１５３ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を蒸留によって濃縮して、（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステルをトルエン溶液（１９６ｍｌ）として得た（滴定，ＨＣｌＯ4，アッセイ８０．４７ｗ／ｗ％）。粗生成物混合物を次の工程において直接使用した。
【０１３２】
トルエン及びエタノール中の（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル塩酸塩の合成
トルエン中の（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル（１９６ｍｌ；実施例７）の溶液に、エタノール（３９４ｍｌ）を添加し、溶液を６０℃に加熱した。次いで、イソプロパノール中の塩酸の溶液（２６．８ｍｌ，４．８７Ｍ，１０３．３ｍｏｌ）を添加し、続いて、種（３１７ｍｇ）を添加し、溶液を１０時間かけて−１０℃に冷却した。結晶を濾過し、エタノール（６３ｍｌ）で３回洗浄した。真空下４０℃で乾燥した後、赤ワイン色の結晶として（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル塩酸塩４８．６２ｇ、収率８７％を得た。
1H NMR (400MHz；D2O,): δ8.54 (d, J= 1.92, 1H), 8.17 (d, J =8.49, 1H), 7.97 (dd,
J=2.24, 8.12Hz, 1H), 7.89 (dd, J=1.68, 8.48Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.1Hz, 1H), 7.46 (d, J= 1.74Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.16 (q, J= 7.05, 14.25Hz, 2H), 3.87 (br s, 4H), 3.28 (br s, 4H), 1.07 (t, J=7.16,14.28Hz, 3H), 13C NMR (100MHz, D2O): δ71.6, 156.5, 151.4, 150.8, 141.5, 135.5, 133.5, 132.1, 126.2, 125.6, 124.5, 117.1, 116.7, 63.7, 63.4, 57.4, 51.4, 13.01 ppm; MS (ESI) m/z 411 [M+1]+; Mpt 175℃ (decomp.).
【０１３３】
実施例８
テトラヒドロフラン中の３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルを使用する（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（１０４ｍｌ）中の（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル（２０．７ｇ，８０．７ｗ／ｗ％，８３ｍｍｏｌ；実施例６）の撹拌溶液に、３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（１３．２ｇ，７８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を通して窒素ガスをバブリングし、−２０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中のリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（７６．８ｍｌ，２０ｗ／ｗ％，１８６ｍｍｏｌ）を１時間３０分かけて滴下して加えた。−１０℃でさらに４０分間撹拌した後、反応混合物を、０℃で冷硫酸水溶液（２０８．８ｍｌ，０．４５Ｍ，９４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６２ｍｌ）を添加し、次いで、撹拌しながら３０℃に加温した。酸性水層を分離し、有機層を硫酸水溶液（３４．８ｍ，０．４５Ｍ，１５．７ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた酸性層に、酢酸ｎ−ブチル（１０４ｍｌ）を添加し、０℃に冷却した。炭酸カリウム溶液（７２．２ｍｌ，２．１７Ｍ，１５６．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで、二相性混合物を３０℃に加熱し、有機層を分離し、水（４１．４ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を蒸留によって濃縮して、（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステルを酢酸ｎ−ブチル溶液（９２ｍｌ）として得た（滴定，ＨＣｌＯ4，７９．３ｗ／ｗ％）。粗生成物混合物を次の工程に直接使用した。
【０１３４】
酢酸ｎ−ブチル及びエタノール中の（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル塩酸塩の合成
酢酸ｎ−ブチル中の（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル溶液（９２ｍｌ；実施例８）に、エタノール（２３５．３ｍｌ）続いて酢酸ｎ−ブチル（１１７．７ｍｌ）を添加し、溶液を６０℃に加熱した。前記熱溶液に種（０．１ｇ）を、続いて、イソプロパノール中の塩酸の溶液（１３．４４ｍｌ，４．６８Ｍ，６２．９ｍｏｌ）を添加し、溶液を１０時間かけて−１０℃に冷却した。結晶を濾過し、エタノール（２０ｍｌ）で２回洗浄した。真空下４０℃で乾燥した後、赤ワイン色の結晶として（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル塩酸塩２１．４６ｇ、収率７９％を得た。キャラクタライゼーションデータは、実施例７によった。
【０１３５】
酢酸ｎ−ブチル及びヘプタンからの遊離塩基としての（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステルの単離。
酢酸ｎ−ブチル（５０ｍｌ）中の（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル（９４．７ｗ／ｗ％（ＮＭＲ）の濃度を有する１６．７２ｇ）の溶液を０℃に冷却し、続いて、種（０．１６ｇ）を添加した。次いで、ヘプタン（８４ｍｌ）を５時間かけて徐々に添加し、混合物を１時間０℃で維持し、次いで３時間かけて−５℃に冷却した。−５℃で一晩撹拌した後、次いで懸濁液を濾過し、酢酸ｎ−ブチル／ヘプタン（２２ｍｌ／１３ｍｌ）の予冷した（−５℃）混合物で洗浄した。真空下４０℃で乾燥して、ベージュ色の結晶として（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル１６．２４ｇ、収率７０％を得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3,): δ8.56 (d, J= 1.83, 1H), 8.06 (d, J =8.40, 1H), 7.78 (d, J=1.68Hz, 1H), 7.74 (dd, J=1.76, 8.4Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.92Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.73 (br s, 4H), 3.56 (br s, 2H), 2.29 (br s, 4H), 1.24 (t, J=7.12,14.24Hz, 3H), 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ69.5, 154.3, 151.2, 150.6, 138.1, 136.4, 133.9, 131.9, 125.2, 124, 116.9, 116.7, 66.9, 62.2, 60.1, 54, 53.6, 14 ppm; MS (ESI) m/z 411 [M+1, 融点 83-84℃.
【０１３６】
実施例９
４−ニトロベンゾニトリルを使用する、（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル塩酸塩
−１０℃で、窒素下、テトラヒドロフラン（６２．５ｍｌ）中の（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル（２５ｇ，１３０ｍｍｏｌ）及びジエチルカーボネート（３３．７９ｇ，２８６ｍｍｏｌ）の冷溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミド（１５８．９ｍｌ，１．８Ｍ，２８６ｍｍｏｌ）を１時間１０分かけて滴下して加えた。−１０℃でさらに３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１７５ｍｌ）中の４−ニトロベンゾニトリル（２９．７８ｇ，１９５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、３時間撹拌を継続した。反応混合物を、０℃で、冷塩化水素水溶液（３７５ｍｌ，２Ｍ）中に注ぎ；室温に加温した後、酸性水層を分離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄した。酸性水層を氷浴で冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍｌ）を添加した。次いで、炭酸ナトリウム溶液（５５ｍｌ，２５ｗ／ｗ％）の添加によって、混合物を塩基性（ｐＨ９））にした。次いで、混合物を室温に加温し、有機相を分離し；塩基性水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をセライト（登録商標）（１２．５ｇ）で処理し、次いで濾過し、濾液を真空で濃縮して、（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル粗生成物（２８．５８ｇ，５１％ｗ／ｗ％）を得た。粗製物質をエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、次いで４０℃に加熱し、イソプロパノール中の塩酸の溶液（８ｍｌ，４．９５Ｍ，２０．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、種（９０ｍｇ）を添加し、溶液を１０時間かけて−１０℃に冷却した。結晶を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。真空下４０℃で乾燥した後、赤ワイン色の結晶として（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル塩酸塩１４．５１ｇ，収率２５％を得た。キャラクタライゼーションデータは、実施例７によった。
【０１３７】
式（ＩＸ）（式中、Ｒ４はエチルである）の化合物の製造
（２−アミノ−５−シアノ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステルの合成
実施例１０
トルエン及びジメチルホルムアミド中の（２−アミノ−５−シアノ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル
（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル塩酸塩（１００ｇ，２２３．７ｍｍｏｌ）を、室温で、トルエン中にスラリー化し、水（５００ｍｌ）中の炭酸水素ナトリウム（４７ｇ，５５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。有機相を分離し、水（５００ｍｌ）で２回洗浄し、次いで、真空下蒸留によって２２９ｍｌまで濃縮した。次いで、ジメチルホルムアミド（８４６ｍｌ）、続いて、活性炭（２０ｇ，２０ｗ／ｗ％）担持Ｄｅｇｕｓｓａ（登録商標）［ＣＦ１０８２ＲＶ／Ｗ（登録商標）；白金（３％）及びバナジウム（０．６％）］を添加し、反応混合物を窒素で脱気し、続いて４０℃に加熱し、次いで、水素（ｇ）を３〜４ｂａｒ  ｇの圧力まで添加し、３０分間静置し、次いで７０℃に加熱し、水素の雰囲気下で６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を窒素でパージし、触媒を濾去し、濾液を３９５ｍｌに濃縮した。（溶液を次の工程；実施例１２において使用した）。アリコートを採取し、ジクロロメタン／メタノール（１％水酸化アンモニウム）（２５：１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡橙色油状物として（２−アミノ−５−シアノ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステルを得た。
1H NMR (400MHz；CDCl3,): δ8.46 (d, J=1.73Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.96, 8.08Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.89 Hz, 1H), 7.35 (br d, J=8.2Hz, 2H), 6.64 (d, J= 8.37Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.16, 14.29Hz, 2H), 3.70 (t, J=4.64, 9.2Hz, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.44 (t, J= 3.79, 8.4Hz, 4H), 1.25 (t, J=7.13,14.29Hz, 3H); 13C NMR: (100MHz, CDCl3) δ70.8, 155.8, 149.6, 149.3, 138.0, 133.6, 132.7,123.1, 122.5, 120.0, 116.5, 101.2, 66.9, 61.8, 60.2, 56.0, 53.5, 14.1ppm; MS (ESI) m/z [M+1]+ 381.
【０１３８】
実施例１１
酢酸ｎ−ブチル中の（２−アミノ−５−シアノ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル
（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル塩酸塩（５０ｇ，１１１．９）を、室温で、酢酸ｎ−ブチル（５００ｍｌ）中にスラリー化し、水（２５０ｍｌ）中の炭酸水素ナトリウム（２３．５ｇ，２７９．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。有機相を分離し、水（２５０ｍｌ）で洗浄した。活性炭（１０ｇ，２０ｗ／ｗ％）担持Ｄｅｇｕｓｓａ（登録商標）［ＣＦ１０８２ＲＶ／Ｗ（登録商標）；白金（３％）及びバナジウム（０．６％）］を、前記酢酸ｎ−ブチル溶液に添加し、反応混合物を窒素で脱気し、続いて４０℃に加熱し、次いで水素（ｇ）を３〜４ｂａｒ  ｇの圧力まで添加し、３０分間静置し、次いで７０℃に加熱し、水素の雰囲気下で２時間３０分撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を窒素でパージし、触媒を濾去し、触媒を酢酸ｎ−ブチル（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を１３０ｍｌまで濃縮した。（溶液を実施例１３において使用した）。キャラクタライゼーションデータは、実施例１０によった。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物の作製
２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルクエン酸塩の合成
実施例１２
ジメチルホルムアミド及びトルエン中の２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルクエン酸塩
（２−アミノ−５−シアノ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル溶液（３９５ｍｌ，実施例１０）に、ジメチルホルムアミド（８４．６ｍｌ）及びトルエン（２７５．５ｍｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃に加熱し、５０℃のｉｓｏ−プロパノール（１３７．５ｍｌ）中のクエン酸一水和物（４７ｇ，２２３．７５ｍｍｏｌ）の熱溶液を添加した。次いで、反応混合物を９０℃に加熱した。次いで、種（１．０ｇ，１ｗ／ｗ％）、続いて、５０℃のｉｓｏ−プロパノール（１３７．５ｍｌ）中のクエン酸一水和物（４７ｇ，２２３．７５ｍｍｏｌ）の熱溶液を添加し、反応スラリーを２時間撹拌し、次いで６時間かけて５℃に冷却した。５℃で２０分間撹拌した後、スラリーを濾過し、トルエン／ジメチルホルムアミド（６３．５ｍｌ／２５．９ｍｌ）で、続いてイソプロパノール（２０３．５ｍｌ）で２回洗浄した。真空下５０℃で乾燥した後、橙色固体として２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルクエン酸塩１０１．８５ｇ；（９６．３ｗ／ｗ％アッセイ）、収率８３％が得られた。
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 14.7 (br s, 1 H), 10.88 (s, 1 H), 9.66 (br s, 3H),
8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.27 (dd, J = 1.36, 8.01Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.59 (m, 4 H), 3.49 (s, 2H), 2.89 (s, DMF), 2.77 (s, 0.7H), 2.74 (s, 1.3H), 2.72 (s, DMF), 2.68 (s, 1.3H), 2.64 (s, 0.7H), 2.50 (m, 4H) ppm; 13C NMR (d6-DMSO, 100MHz): δ 175.6, 171.9, 169.2, 162.8 (DMF), 148.9, 142.5, 137.8, 137.6, 137.0 129.3, 128.6, 125.7, 124.6, 121.5, 121.2, 119.3, 118.8, 109.3, 101.9, 85.2, 72.8, 66.1, 62.5, 58.4, 52.8, 43.5, 36.2 (DMF), 31.2 (DMF), 21.4ppm; MS (ESI) m/z [M+1]+ 335. 
【０１４０】
実施例１３
酢酸ｎ−ブチル／ジメチルホルムアミド中の２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルクエン酸塩
酢酸ｎ−ブチル中の（２−アミノ−５−シアノ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル溶液（１３０ｍｌ，実施例１１）に、酢酸ｎ−ブチル（５５ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）を添加し、次いで６０℃に加熱し、５０℃のｉｓｏ−イソプロパノール（２１０ｍｌ）中のクエン酸一水和物（３２．９ｇ，１５６．６３ｍｍｏｌ）の熱溶液を添加し、次いで反応混合物を７５℃に加熱した。次いで、種（０．２９ｇ）を添加し、混合物を９０℃に加熱した。得られたスラリーを９０℃で２時間撹拌し、次いで１０時間かけて５℃に冷却し、５℃で一晩維持した。スラリーを濾過し、イソプロパノール（５４．２ｍｌ）で２回洗浄した。真空下５０℃で乾燥した後、橙色固体として２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルクエン酸塩５３．８０ｇ；（８９．７ｗ／ｗ％アッセイ）、収率７５％を得た。キャラクタライゼーションデータは、実施例１２によった。
【０１４１】
実施例１４
２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルクエン酸塩
２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルクエン酸塩（１０ｇ，１９ｍｍｏｌ；実施例１２）を、９０℃で水（１６０ｍｌ）に溶解し、活性炭（２．５ｇ，２５ｗ／ｗ％）を添加した。混合物を６時間撹拌し、次いで熱濾過した。次いで、エタノール（１３０ｍｌ）を、７８℃でその濾液に添加した。９時間かけて２０℃に冷却した後、スラリーを濾過し、エタノール／水続いてエタノールで洗浄した。真空下５０℃で乾燥した後、２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルクエン酸塩７．０ｇ（９６．２％ｗ／ｗアッセイ）、収率６７％を、少なくとも９８％の純度を有する黄色粉末として得た。白金及びバナジウム含有量は、１０ｐｐｍ未満であった。
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 14.7 (br s, 1 H), 10.86 (s, 1 H), 9.66 (br s, 3H),
8.09 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.27 (dd, J = 1.36, 8.01Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 3.59 (t, J=4.41, 8.84Hz, 4 H), 3.47 (s, 2H), 2.77 (s, 0.7H), 2.74 (s, 1.3H), 2.66 (s, 1.3H), 2.62(s, 0.7H), 2.47(m, 4H) ppm; 13C NMR (d6-DMSO, 100MHz): δ 175.4, 171.8, 169.2,148.9,142.6, 137.6, 136.8, 125.7, 124.7, 121.5, 119.4, 118.8, 109.3, 101.6, 85.1, 72.8, 66.2, 58.6, 53.0, 43ppm; MS (ESI) m/z [M+1]+ 335. 
【０１４２】
実施例１５
トリエチルアミンを使用する２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
酢酸ｎ−ブチル中の（２−アミノ−５−シアノ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル溶液の溶液（１０ｍｌ，０．１６Ｍ，１．６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。得られたスラリーを０℃に冷却し、次いで濾過し、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄した。真空下５０℃で乾燥した後、橙色固体として２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル０．２６ｇ；収率４９％を得た。
1H NMR (400MHz；CDCl3,): δ14.76 (br s, 1H), 10.9 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 1.08, 7.97Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.0Hz, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 2.35 (br s, 4H); 13C NMR: (100MHz, CDCl3): δ69.2, 148.9, 142.5, 1367.5, 136.4, 125.7, 124.5, 122.8, 121.8, 121.5, 119.3, 118.8, 101.8, 84.9 66.6, 58.8, 53.3ppm; MS (ESI) m/z [M+1]+ 335.
【０１４３】
式（ＸＩＩ）の化合物の製造
１，２−ジヒドロキシ−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成
実施例１６
１，２−ジヒドロキシ−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
（５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステルＨＣｌ（８．０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を、室温でトルエン（８０ｍｌ）中スラリー化し、水（５０ｍｌ）に溶解した炭酸水素ナトリウム（７．５２ｇ，８９．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２５分間撹拌した。有機相を分離し、水で洗浄し、次いで濃縮乾固し、次いでエタノール（８０ｍｌ）に再溶解し、溶液を、５０℃で水中の硫化アンモニウム（２６ｍｌ，２１ｗ／ｗ％，１０７．４ｍｍｏｌ）の予熱した溶液に２０分かけて添加した。得られた黄色スラリーを５０℃で１時間撹拌し、次いで氷浴で冷却した。スラリーを濾過し、水続いてイソプロパノールで洗浄した。真空下５０℃で乾燥した後、１，２−ジヒドロキシ−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの黄色粉末、６．６７ｇ（純度９４％）、収率７６％を得た。
1H NMR (400MHz; d6-DMSO,): δ14.36 (br s, 1H), 10.86 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.88 (br d, 1H), 7.87 (br d, 1H), 7.78 (br dd, 1H), 7.36 (dd, J= 1.0, 8.0Hz, 1H), 7.08 (d, H= 8.1Hz, 1H), 3.56 (t, J= 4.0, 8.2Hz, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.27 (br s, 4H); 13C NMR: (100MHz, d6-DMSO): δ63.8, 148.8, 142.7, 136.7, 136.1, 123.1, 121.5, 120.4, 119.4, 119.1, 102.0, 81.9, 67.2, 66.6, 58.8, 53.3ppm; MS (ESI) m/z [M+1]+ 351.
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物の製造
２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成
実施例１７
２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
６０℃で酢酸（６０ｍｌ）中の１，２−ジヒドロキシ−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１．０ｇ，純度９４％，１０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（１．８ｇ，３２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた暗緑色溶液を６０℃で３時間撹拌した。懸濁液を油浴から取り出し、室温へ冷却した。セライト（登録商標）（１０ｇ）を添加し、混合物を濃縮乾固した。次いで、混合物を、ジクロロメタン／メタノール（１％水酸化アンモニウム）５：１で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、橙色固体を得た；これをイソプロパノールで再スラリー化し、濾過し、次いでイソプロパノールで洗浄した。真空下５０℃で乾燥した後、黄色粉末として２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル２．８９ｇ、収率８１％を得た。
1H NMR (400MHz；CDCl3,): δ14.76 (br s, 1H), 10.9 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 1.08, 7.97Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.0Hz, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 2.35 (br s, 4H); 13C NMR: (100MHz, CDCl3): δ69.2, 148.9, 142.5, 1367.5, 136.4, 125.7, 124.5, 122.8, 121.8, 121.5, 119.3, 118.8, 101.8, 84.9 66.6, 58.8, 53.3ppm; MS (ESI) m/z [M+1]+ 335.
【０１４５】
式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ４はエチルである）の化合物の製造
２−エトキシ−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成
実施例１８
２−エトキシ−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
室温でトルエン（２ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の（２−アミノ−５−シアノ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル（１．２ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロパノール中の塩酸の溶液（１．２０ｍｌ，４．６５Ｍ，６．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１時間撹拌した。ＨＰＬＣによって、（２−アミノ−５−シアノ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステルの完全な変換が示され、６％の２−エトキシ−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを伴った。（粗生成物混合物を次の工程；実施例１９に使用した）。アリコートを取り出し、ジクロロメタン／メタノール（１％水酸化アンモニウム）５：１で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡褐色固体として２−エトキシ−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得た。
1H NMR (400MHz; d6-DMSO): δ12.1 (br s, 1H), 8.88 (d, J=0.88Hz, 1H), 8.51(d, J=1.72Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.48Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 2.24, 8.37Hz, 1H), 7.44 (br d, J= 7.85Hz, 1H), 7.41(dd, J= 1.56, 5.93Hz, 1H), 4.47 (q, J= 6.96, 13.97Hz, 2H), 3.59 (t, J= 4.49, 9.01Hz, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.36 (br s, 4H), 1.47 (t, J=6.96, 13.96Hz, 3H); 13C NMR (100MHz, d6-DMSO): δ53.6, 153.2, 149.8, 137.2, 133.6, 128.4, 126.6, 126.1, 123.4, 121.4, 120.1, 112.0, 102.6, 95.1, 68.2, 66.6, 60.0, 53.5, 15.32 ppm; MS (ESI) m/z [M+1]+ 363.
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物の製造
２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ
−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩の合成
実施例１９
２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩
実施例１８からの反応混合物の残りを９０℃に加熱し、一晩撹拌した。黄色スラリーを室温に冷却し、濾過した。結晶をイソプロパノールで２回洗浄し、真空下５０℃でオーブン中に置き、これによって２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩０．７２ｇ、収率６２％を得た。
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 14.8 (br s, 1 H), 11.55 (s, 1 H), 10.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1 H), 8.08 (dd, J= 1.92, 9.20Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.30Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 6.60, 8.04 Hz, 1 H), 7.02 (d, J= 8.0Hz, 1H), 4.28 (s, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.81 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.08 (m, 2H); MS (ESI) m/z [M+1]+ 335. 
【国際調査報告】
2010524927.tif 000052
2010524927.tif 000053
2010524927.tif 000054
2010524927.tif 000055
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