(57)【要約】本発明は、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体のモジュレータであり、５−ＨＴ２Ａ受容体に関連する種々の疾患および障害の治療に有用な、式Ｉのベンゾフラン誘導体に関する。一つの実施形態において、本発明は、５−ＨＴ２Ａ受容体を、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩に接触させることにより、５−ＨＴ２Ａ受容体を調節する方法も提供する。別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物、その医薬的に許容しうる塩またはその医薬組成物を患者に投与することにより、患者の５−ＨＴ２Ａ受容体関連疾患または障害を治療する方法を提供する。2010502618.tif 000028
2010502618.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１８】
2010502618.tif 000025
（式中、
Ａは、存在しない、あるいはＯまたはＮＲ８であり；
Ｄは、存在しない、あるいはＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ９、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ９またはＮＲ９ＣＯＮＲ１０であり；
Ｙは、Ｃ１−１０アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ、場合によっては、Ｃｙ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換され；
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、ＮＲ’Ｒ’’、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ、場合によっては、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換され；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、場合によっては、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換され；
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によっては、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され；
Ｒａ、Ｒａ１およびＲａ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によっては、１、２または３個のＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシで置換され；
Ｒｂ、Ｒｂ１およびＲｂ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によっては、１、２または３個のＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシで置換され；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によっては、１、２または３個のＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシで置換され；
あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それらはそれぞれ、場合によっては、１、２または３個のＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシで置換され；
Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によっては、１、２または３個のＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシで置換され；
あるいはＲｃ１およびＲｄ１は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それらはそれぞれ、場合によっては、１、２または３個のＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシで置換され；
Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によっては、１、２または３個のＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシで置換され；
あるいはＲｃ２およびＲｄ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それらはそれぞれ、場合によっては、１、２または３個のＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシで置換され；および
Ｒｅ、Ｒｅ１およびＲｅ２は、独立して、Ｈ、ＣＮおよびＮＯ２から選択される）
およびそれらの医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物から選択される化合物。
【請求項２】
Ａが存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＮＲ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ、場合によっては、Ｃｙ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、Ｃ１−１０アルキルまたはアリールであり、それぞれ、場合によっては、Ｃｙ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、Ｃｙ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で場合によっては置換されているＣ１−１０アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＣ１−１０アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙがイソブチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、Ｃｙ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＯＲａから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄが、存在しないか、Ｃ１−４アルキレンまたはＣＯＯである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄが存在しない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＤがＣ１−４アルキレンである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＤがＣＯＯである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚが、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、場合によっては、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが、Ｈ、Ｃ１−１０アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、場合によっては、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚが、Ｈ、Ｃ１−１０アルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
−Ｄ−Ｚが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−１０アルキル）、ＣＯＯＨまたはヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−１０）アルキルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がＨまたはメチルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２およびＲ３が独立してＨおよびハロから選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２がＨである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３がＨまたはハロである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３がＨである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３がハロである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３がＢｒである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＨである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ７がＨである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
式ＩＩ：
【化１９】
2010502618.tif 000026
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃ：
【化２０】
2010502618.tif 000027
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
以下の化合物：
１−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−イソブトキシカルボニルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル；
１−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素；
７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
Ｎ−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾフラン−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
１−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素
［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステル；
１−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−３−ｐ−トリル−尿素；
７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル；
７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル；
１−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾフラン−５−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
１−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
１−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−３−（３−クロロ−フェニル）−尿素；
１−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−尿素；
７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−［７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾフラン−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
１−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル；
７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−イソブトキシカルボニルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
１−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル；
７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−ベンゾフラン−２−カルボン酸；および
Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
およびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または水和物から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体とを含む組成物。
【請求項３５】
患者の５−ＨＴ２Ａ関連障害を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３６】
前記５−ＨＴ２Ａ関連障害が、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中および心房細動から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
患者の血小板凝集に伴う状態を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３８】
患者の血管形成術または冠動脈バイパス形成手術における血栓形成のリスクを減らす方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３９】
心房細動を患う患者の血栓形成のリスクを減らす方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４０】
患者の睡眠障害を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４１】
前記睡眠障害が、睡眠異常症である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記睡眠障害が、不眠症である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記睡眠障害が、睡眠時随伴症である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
患者の糖尿病関連障害を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４５】
患者の進行性多病巣性白質脳障害を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４６】
患者の高血圧症を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４７】
患者の疼痛を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４８】
５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療において使用するための薬剤の製造における請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
前記５−ＨＴ２Ａ関連障害が、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中および心房細動から選択される、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
血小板凝集に伴う状態の治療において使用するための薬剤の製造における請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５１】
血管形成術または冠動脈バイパス形成手術を受けている患者の血栓形成のリスクの減少において使用するための薬剤の製造における請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
患者の血栓形成のリスクの減少において使用するための薬剤の製造における請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５３】
心房細動を患う患者の血栓形成のリスクの減少において使用される薬剤の製造における請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
睡眠障害の治療において使用するための薬剤の製造における請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
睡眠異常症の治療において使用するための薬剤の製造における請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
不眠症の治療において使用するための薬剤の製造における請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５７】
睡眠時随伴症の治療において使用するための薬剤の製造における請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５８】
糖尿病関連障害の治療において使用するための薬剤の製造における請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５９】
進行性多病巣性白質脳障害の治療において使用するための薬剤の製造における請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６０】
高血圧症の治療において使用するための薬剤の製造における請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６１】
疼痛の治療において使用するための薬剤の製造における請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６２】
療法によるヒトまたは動物を治療する方法において使用するための請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
療法によるヒトまたは動物における５−ＨＴ２Ａ関連障害を治療する方法において使用するための請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
前記５−ＨＴ２Ａ関連障害が、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中および心房細動から選択される請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
血小板凝集に伴う状態を治療する方法において使用するための請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
血管形成または冠動脈バイパス形成手術を受けている患者の血栓形成のリスクを減らす方法において使用するための請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
患者の血栓形成のリスクを減らす方法において使用するための請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
心房細動を患う患者の血栓形成のリスクを減らす方法において使用するための請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
療法によるヒトまたは動物の睡眠障害を治療する方法において使用するための請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
睡眠異常症を治療する方法において使用するための請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
不眠症を治療する方法において使用するための請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
睡眠時随伴症を治療する方法において使用するための請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
療法によるヒトまたは動物の糖尿病関連障害を治療する方法において使用するための請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
療法によるヒトまたは動物の進行性多病巣性白質脳障害を治療する方法において使用するための請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
高血圧症を治療する方法において使用するための請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
疼痛を治療する方法において使用するための請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体とを混合することを含む組成物を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ベンゾフラン誘導体であって、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体のモジュレータであり、血栓形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘発精神病、興奮型精神病、ジル・ド・ラ・トゥレットシンドローム、躁病、有機またはＮＯＳ精神病、精神障害、精神病、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害などのリスクを減らし、たとえば、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、心房細動に関連する種々の疾患および障害の治療において有用な誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｇタンパク質共役受容体
Ｇタンパク質共役受容体は、それぞれが細胞膜を貫通する７回αらせん（２２〜２４個の疎水性アミノ酸）の共通の構造的モチーフを共有する。膜貫通らせんは、膜の細胞外側の第四膜貫通らせんと第五膜貫通らせんとの間に大きなループを有するアミノ酸のストランドによって結合されている。主に親水性アミノ酸で構成される他の大きなループは、膜の細胞外側の第五膜貫通らせんと第六膜貫通らせんとを結合する。受容体のカルボキシ末端は、細胞外間隙においてアミノ末端とともに細胞内で横たわる。らせん５および６、ならびにカルボキシ末端を結合するループは、Ｇタンパク質と相互反応すると考えられる。現在、Ｇｑ、Ｇｓ、ＧｉおよびＧｏは、同定されているＧタンパク質である。
【０００３】
生理学的条件下、Ｇタンパク質共役受容体は、２つの異なる状態または形態、「不活性」状態および「活性」状態の間で平衡状態を保って細胞膜内に存在する。不活性状態の受容体は、細胞内変換経路と連結して生物学的応答を生成することはできない。受容体配置を活性状態に変更することにより、変換経路に連結して生物学的応答を生成することが可能になる。
【０００４】
受容体は、内因性リガンドまたは外因性作動薬リガンドによって活性状態で安定化されうる。最近、たとえば（これだけに限定されない）受容体のアミノ酸配列への修飾により、リガンド以外の活性状態の形態を安定化させる方法が提供されることが発見されている。これらの方法は、受容体へ結合するリガンドの効果を擬態することによって、活性状態の受容体を効果的に安定化させる。そのようなリガンド依存性方法による安定化を、「構造的受容体活性化」と呼ぶ。
【０００５】
セロトニン受容体
セロトニンの受容体（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、Ｇタンパク質共役受容体の重要なクラスである。セロトニンは、学習および記憶、睡眠、体温調節、気分、運動活性、疼痛、性的および攻撃的行動、食欲、神経変性調整および生体リズムに関連する過程において役割を果たすと考えられる。当然のことながら、セロトニンは、不安、うつ、強迫障害、統合失調症、自殺、自閉症、片頭痛、吐き気、アルコール依存症および神経変性障害などの病態生理学的状態に結びついている。セロトニン受容体に焦点を置く抗神経病薬治療のアプローチに関して、これらの種類は、一般的に、２つのクラス、「典型」のものと「非典型」のものに分類されうる。両方とも、抗神経病作用を有するが、典型は、随従性運動関連副作用（エキストラピラミダルシンドローム、たとえば、唇で大きな音を立てる、舌を出したり引っ込めたりする、自発運動行動など）も含む。そのような副作用は、黒質−線条体経路中のヒトドーパミンＤ２受容体などの他の受容体と相互作用する化合物に付随すると考えられる。したがって、非典型治療が好ましい。ハロペリドールは典型的な抗精神病薬であり、クロザピンは非典型的な抗精神病薬であると考えられる。
【０００６】
セロトニン受容体は、７つのサブファミリーに分類され、５−ＨＴ１から５−ＨＴ７（両端を含む）と称される。これらのサブファミリーは、さらにサブタイプに分類される。たとえば、５−ＨＴ２サブファミリーは、３つの受容体サブタイプ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃに分類される。ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体は、１９８７年に初めて単離されクローン化され、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体は、１９９０年に初めて単離され、クローン化された。これら２種の受容体は、幻覚薬の活性部位にあると考えられる。さらに、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する拮抗薬は、うつ、不安、精神病および摂食障害の治療において有用であると考えられる。
【０００７】
特許文献１は、ヒトの全５−ＨＴ１Ｃ受容体（現在５−ＨＴ２Ｃ受容体として知られている）をエンコードする機能性ｃＤＮＡクローンの単離、特性決定および発現を記載する。特許文献２および特許文献３は、ヒトの全５−ＨＴ２Ａ受容体をエンコードする機能性ｃＤＮＡクローンの単離、特性決定および発現を記載する。
【０００８】
５−ＨＴ２Ａ受容体
５−ＨＴ２Ａ受容体は、数多くの疾患および障害が伴うことを示しており、その調整は、治療的可能性を持つと信じられる。
【０００９】
５−ＨＴ２Ａ受容体は血管の平滑筋で発現し、活性化血小板によって分泌される５−ＨＴは、血管収縮、および血液凝固の間に追加の血小板の活性化を起こす。５−ＨＴ２Ａ逆作動薬は血小板凝集を阻害するという証拠があり、したがって、抗血小板療法として可能性のある治療である（非特許文献１；および非特許文献２参照）。
【００１０】
５−ＨＴ２Ａ逆作動薬は、たとえば、間欠性跛行または末梢動脈疾患および循環器系合併症（非特許文献３参照）、動脈血栓症（非特許文献４）、アテローム性硬化症（非特許文献５）、セロトニンによって引き起こされる血管収縮（非特許文献６参照）、血管形成後の動脈の再狭窄またはステント留置（非特許文献７）を治療するために使用することができる。それは、単独、または血栓溶解療法、たとえばｔＰＡ（非特許文献８参照）と組み合わせて使用することもでき、ＭＩまたは虚血後心筋機能不全の後の心臓保護（非特許文献９）、または経皮的冠動脈形成術中の虚血障害からの保護（非特許文献１０参照）など、およびこれらを原因とする合併症からの保護を提供する。
【００１１】
５−ＨＴ２Ａ逆拮抗薬は、患者の循環アジポネクチンを増加することができ、これは、該拮抗薬が、アジポネクチンに関連する適応疾患、たとえば心筋虚血再灌流傷害およびアテローム性硬化に対して患者を保護するのに有用である（非特許文献１１）ことを示唆する。
【００１２】
興奮は、敵意、極度の昂奮、乏しい衝動制御、緊張および協調性のなさを始めとする様々な症状を伴う、よく認識された行動的症候である（非特許文献１２参照）。興奮は、養老施設および他の補助介護施設で、ハロペリドールなどの抗精神病薬物で処置されることが多い。脳内の５−ＨＴ２Ａ受容体で作用する薬剤は、アルツハイマー性認知症を含む患者の興奮を減らす効果があるという新しい証拠がある（非特許文献１３；および非特許文献１４参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第４，９８５，３５２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６６１，０２４号明細書
【特許文献３】米国特許第６，５４１，２０９号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｓａｔｉｍｕｒａ，Ｋ，ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌ２００２年１月２５日（１）：２８−３２
【非特許文献２】Ｗｉｌｓｏｎ，Ｈ．Ｃら、Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ１９９１年９月２日；６６（３）：３５５−６０
【非特許文献３】Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．２９８：４２４−４３０，１９８９
【非特許文献４】Ｐａｗｌａｋ，Ｄ．ら、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ９０：２５９−２７０，１９９８
【非特許文献５】Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．ら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ１６８：２３−３１，２００３
【非特許文献６】Ｆｕｊｉｗａｒａ，Ｔ．およびＣｈｉｂａ，Ｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２６：５０３−５１０，１９９５
【非特許文献７】Ｆｕｊｉｔａ，Ｍ．ら、Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１４５：ｅ１６  ２００３
【非特許文献８】Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｔ．ら、Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ３０：３２１−３３２，２０００
【非特許文献９】Ｍｕｔｏ，Ｔ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７２：１１９−１３２，２００５
【非特許文献１０】Ｈｏｒｉｂｅ，Ｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ６８：６８−７２，２００４
【非特許文献１１】Ｎｏｍｕｒａ，Ｓｈｏｓａｋｕ，ら、Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ２００５，１６，４２３−４２８
【非特許文献１２】Ｃｏｈｅｎ−Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ  Ｊ，およびＢｉｌｌｉｇ，Ｎ．，（１９８６），Ａｇｉｔａｔｅｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｌｄｅｒｌｙ．Ｉ．Ａ  Ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ．Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ３４（１０）：７１１−７２１
【非特許文献１３】Ｋａｔｚ，Ｉ．Ｒ．，ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９９年２月，６０（２）：１０７−１１５
【非特許文献１４】Ｓｔｒｅｅｔ，Ｊ．Ｓ．，ら、Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０００年１０月，５７（１０）：９６８−９７６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
５−ＨＴ２Ａ受容体の機能障害は、種々の睡眠障害、糖尿病関連病態、緑内障、進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）、高血圧症および疼痛とも関係している。したがって、５−ＨＴ２Ａ受容体モジュレータとして作用する新しい化合物は、先に記載したおよび他の疾患の治療用の新しい薬を開発するのに、確実に必要とされる。本明細書で記載する化合物、組成物および方法は、この目的に向けて進められる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の概要）
本発明は、特に、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2010502618.tif 000003
（式中、構成要素は本明細書に記載される）の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【００１８】
さらに本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、および少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体を含む組成物も提供する。
【００１９】
さらに本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、および少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体を混合することにより、本発明の医薬組成物を製造する方法も提供する。
【００２０】
さらに本発明は、受容体を、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩に接触させることにより、５−ＨＴ２Ａ受容体を調節する方法も提供する。
【００２１】
さらに本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物、その医薬的に許容しうる塩またはその医薬組成物を患者に投与することにより、患者の５−ＨＴ２Ａ受容体関連疾患または障害を治療する方法を提供する。
【００２２】
さらに本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物、その医薬的に許容しうる塩またはその医薬組成物を患者に投与することによって、血栓形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘発精神病、興奮型精神病、ジル・ド・ラ・トゥレットシンドローム、躁病、有機またはＮＯＳ精神病、精神障害、精神病、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害などのリスクを減らし、たとえば、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、心房細動に関連する疾患および障害を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（詳細な説明）
本発明は、特に、５−ＨＴ２Ａ受容体を調節する化合物であって、式Ｉ：
【００２４】
【化２】
2010502618.tif 000004
（式中、
Ａは、存在しない、あるいはＯまたはＮＲ８であり；
Ｄは、存在しない、あるいはＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ９、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ９またはＮＲ９ＣＯＮＲ１０であり；
Ｙは、Ｃ１−１０アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ、場合によっては、Ｃｙ、ハロ、、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換され；
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、ＮＲ’Ｒ’’、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ、場合によっては、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換され；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、場合によっては、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換され；
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によっては、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され；
Ｒａ、Ｒａ１およびＲａ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によっては、１、２または３個のＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシで置換され；
Ｒｂ、Ｒｂ１およびＲｂ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によっては、１、２または３個のＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシで置換され；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によっては、１、２または３個のＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシで置換され；
あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それらはそれぞれ、場合によっては、１、２または３個のＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシで置換され；
Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によっては、１、２または３個のＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシで置換され；
あるいはＲｃ１およびＲｄ１は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それらはそれぞれ、場合によっては、１、２または３個のＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシで置換され；
Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によっては、１、２または３個のＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシで置換され；
あるいはＲｃ２およびＲｄ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それらはそれぞれ、場合によっては、１、２または３個のＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシで置換され；および
Ｒｅ、Ｒｅ１およびＲｅ２は、独立して、Ｈ、ＣＮおよびＮＯ２から選択される。）
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ａは存在しない。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ＡはＯである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、ＡはＮＲ８である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、ＡはＮＨである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ、場合によっては、Ｃｙ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１−１０アルキルまたはアリールであり、それぞれ、場合によっては、Ｃｙ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｙは、場合によっては、Ｃｙ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているアリールである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｙは、場合によっては、Ｃｙ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｙは、場合によってはＣｙで置換されているフェニルである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｙは、場合によってはＣｙによって置換されているフェニルであって、該Ｃｙは、Ｃｙはメタまたはパラ位にあるフェニルである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｙは、場合によっては、Ｃｙ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているＣ１−１０アルキルである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ＹはＣ１−１０アルキルである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｙはイソブチルである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｙは、場合によっては、Ｃｙ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｙは、場合によっては、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＯＲａから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｄは存在しない、あるいはＣ１−４アルキレンまたはＣＯＯである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｄは存在しない。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｄは、Ｃ１−４アルキレンである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、ＤはＣＯＯである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、場合によっては、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、場合によっては、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ＺはＨである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｚは、場合によっては、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているＣ１−１０アルキルである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｚは、場合によっては、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキルである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノであり、それぞれ、場合によっては、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
【００５１】
いくつかの実施形態では、−Ｄ−Ｚは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−１０アルキル）、ＣＯＯＨまたはヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−１０）アルキルである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたはメチルである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈおよびハロから選択される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたはハロである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＢｒである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、Ｈである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩ：
【００６３】
【化３】
2010502618.tif 000005
で表わされる。
【００６４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃ：
【００６５】
【化４】
2010502618.tif 000006
で表わされる。
【００６６】
本明細書の様々な場所で、本発明の化合物の置換基は、グループまたは範囲で記載されている。本発明が、そのようなグループおよび範囲の構成要素の全ての独立したサブの組合せを含むことは特に意図するところである。たとえば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルおよびＣ６アルキルを独立して開示するものである。
【００６７】
さらに、本発明の化合物は安定であることも意図するものである。本明細書で使用される「安定な」は、反応混合物から有用な程度の精度への単離に持ちこたえるくらい、好ましくは有効な治療剤に形成できるくらい十分に堅牢な化合物を言う。
【００６８】
さらに、明瞭化のために別の実施形態の内容に記載されている本発明のある特徴は、単一の実施形態中の組合せとしても提供されうることは理解される。逆に、略して単一の実施形態の内容に記載されている本発明の種々の特徴は、別々にあるいは適切なサブの組合せにおいても提供されうる。
【００６９】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を言うことを意味する。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（たとえば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（たとえば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（たとえば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。アルキル基は、１〜約２０個、２〜約２０個、１〜約１０個、１〜約８個、１〜約６個、１〜約４個、１〜約３個の炭素原子を含みうる。
【００７０】
本明細書で使用される用語「アルキレン」は結合アルキル基を言う。
【００７１】
本明細書で使用される「アルケニル」は、１個以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基を言う。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニルなどが挙げられる。
【００７２】
本明細書で使用される「アルケニレン」は、結合アルケニル基を言う。
【００７３】
本明細書で使用される「アルキニル」は、１個以上の三重炭素−炭素結合を含むアルキル基を言う。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。
【００７４】
本明細書で使用される「アルキニレン」は、結合アルキニル基を言う。
【００７５】
本明細書で使用される「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン置換基を有するアルキル基を言う。ハロアルキル基の例として、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５などが挙げられる。
【００７６】
本明細書で使用される「アリール」は、単環または多環（たとえば、２、３または４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素を言い、たとえば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどがある。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜約２０個の炭素原子を有する。
【００７７】
本明細書で使用される「シクロアルキル」は、環化アルキルまたはアルケニル基を含む非芳香族炭素環を言う。シクロアルキル基として、スピロ環を始めとする、単環または多環（たとえば、２、３または４個の縮合環を有する）系を挙げることができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜約２０個の炭素原子、３〜約１４個の炭素原子、３〜約１０個の炭素原子または３〜７個の炭素原子を有することができる。さらに、シクロアルキル基は、０、１、２または３個の二重結合を有することができる。また、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合する（すなわち、共通する結合を有する）１個以上の芳香族環、たとえば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾ誘導体を有する部分も包含される。１個以上の縮合芳香族環を有するシクロアルキル基は、芳香族部分または非芳香族部分のいずれかを介して結合することができる。シクロアルキル基の１個以上の環形成炭素原子は、酸化され、たとえば、オキソまたはスルフィド置換基を有しうる。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００７８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」基は、イオウ、酸素または窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子の環構成要素を有する芳香族ヘテロ環を言う。ヘテロアリール基は、単環および多環（たとえば、２、３または４縮合環を有する）系を含む。ヘテロアリール基中のいずれの環形成Ｎ原子も、酸化され、Ｎ−オキソ部分を形成することができる。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１〜約２０個の炭素原子を、さらなる実施形態では、約３〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、３〜約１４個、３〜約７個、または５〜６個の環形成原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１〜約４個、１〜約３個、または１〜２個のヘテロ原子を含む。
【００７９】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」は、１個以上の環形成原子が、Ｏ、ＮまたはＳ原子などのヘテロ原子である非芳香族ヘテロ環を言う。ヘテロシクロアルキル基は、単環または多環（たとえば、２、３または４縮合環を有する）環系およびスピロ環を含みうる。「ヘテロシクロアルキル」基の例として、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなどが挙げられる。また、環形成炭素原子および環形成ヘテロ原子は、１個または２個のオキソまたはスルフィド基で置換されうる。また、ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロ環に縮合する（すなわち、共有する結合を有する）１個以上の芳香族環、たとえば、インドレンおよびイソインドレンなどのヘテロ環のフタルイミジル、ナフタリミジルおよびベンゾ誘導体を有する部分も包含される。１個以上の縮合芳香族環を有するヘテロシクロアルキル基は、芳香族または非芳香族部分を介して結合することができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１〜約２０個の炭素原子を、さらなら実施形態では、約３〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、３〜約２０個、３〜約１４個、３〜約７個、または５〜６個の環形成原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１〜約４個、１〜約３個、あるいは１または２個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含む。
【００８０】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００８１】
本明細書で使用される「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を言う。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（たとえば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００８２】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−ハロアルキル基を言う。
【００８３】
本明細書で使用される「アリールアルキル」はアリールで置換されたアルキルを言い、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルで置換されたアルキルを言う。アリールアルキル基の例として、ベンジルがある。
【００８４】
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールで置換されたアルキルを言い、「ヘテロシクロアルキルアルキル」はヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルを言う。
【００８５】
本明細書で使用される「アミノ」は、ＮＨ２を言う。
【００８６】
本明細書で使用される用語「化合物」は、特に断らない限り、全ての立体異性体、たとえば、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、全ての幾何異性体、任意の互変異性形、任意の同位体形、任意の水和形態、および任意の溶媒和形態を包含することを意味する。
【００８７】
不斉的に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学的に活性な形態、その混合物またはラセミ体として単離することができる。光学的に活性な出発物質から光学的に活性な形態を調製する方法は、たとえばラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって、当該分野で公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合など、多くの幾何異性体も、本明細書に記載される化合物には存在する可能性があり、そのような安定な異性体は全て本発明において意図されている。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体形態として単離されてもよい。
【００８８】
同位体形は、構成原子の種々の同位体を含む化合物を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を言う。たとえば、水素の同位体として、三重水素および重水素が挙げられる。したがって、本明細書で記載される化合物の重水素化および三重水素化された形態も、他の同位体形のように包含される。
【００８９】
互変異性形は、単結合が隣接する二重結合と切り替わり、プロトンの同時移動の結果、起こる。互変異性形には、同じ実験式および全電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトン互変異性体が含まれる。プロトン互変異性体の例として、ケト−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、ならびにプロトンがヘテロ環系の２個以上の位置を占有することができる環形であって、たとえば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、および１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性形は、平衡状態あるいは適正な置換により１つの形態に立体的に固定することができる。
【００９０】
化合物の溶媒和または水和形態は、水または溶媒分子を含む化合物の固形製剤を言う。水または溶媒分子は、化合物と化学量論比で存在できることが多く、化合物が結晶形態である場合、結晶格子の一部を形成してもよい。
【００９１】
本明細書で使用される「置換されている」は、ある部分の少なくとも１個の水素原子が、水素ではない置換基または基によって置き換えられていることを示す。ここである部分が「置換されている」場合、置換の全バランスまで行なってもよく、たとえば、別途記載しない限り、メチルは、１、２または３個の置換基によって置換することができ、メチレンは、１または２個の置換基によって置換することができ、フェニルは、１、２、３、４または５個の置換基によって置換することができ、ナフチルは、１、２、３、４、５、６または７個の置換基によって置換することができる。同様に、「１個以上の置換基で置換されている」は、１個の置換基からその総数が物理的に許容されるまでの個数の置換基による置換を言う。さらに、ある部分が、複数の置換基で置換されている場合、該置換基は、同一であっても異なってもよい。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその塩は、単離される。「単離された」は、化合物が、それが形成または発見された環境から、少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離には、たとえば、本発明の化合物が豊富な組成物を挙げることができる。実質的な分離には、少なくとも約９０重量％以上の本発明の化合物またはその塩を含む組成物を挙げることができる。化合物およびそれらの塩の単離方法は、当該分野において常套的なもので、たとえば、クロマトグラフ法、蒸留、結晶化などが挙げられる。
【００９３】
また、本発明は、本明細書に記載される化合物の医薬的に許容しうる塩も含む。本明細書で使用される「医薬的に許容しうる塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が、存在する酸または塩基部分をその塩の形態に変換することによって修飾された誘導体を言う。医薬的に許容しうる塩の例として、アミンなどの塩基性残渣の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残渣のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬的に許容しうる塩として、形成された親化合物、たとえば、非毒性無機酸または有機酸の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。本発明の医薬的に許容しうる塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から従来の化学方法により合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を、水、有機溶剤またはこれらの混合物中で化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより製造することができ、一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性溶媒が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７編，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，１４１８頁およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出すことができ、これらの文献はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９４】
本明細書で使用される語句「医薬的に許容しうる」は、化合物、物質、組成物および／または投与剤形であって、正常な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症を起こすことなく、合理的な利益／リスク比に見合って、ヒトまたは動物の組織との接触における使用に適切なものを言う。
【００９５】
また、本発明は、本明細書に記載される化合物のプロドラッグも提供する。本明細書で使用される「プロドラッグ」とは、それが哺乳類対象に投与された時、活性な親薬剤を放出する任意の共有結合された単体を言う。プロドラッグは、化合物中に存在する官能基を修飾することによって製造することができ、該修飾は、常套の操作中あるいはインビボで親化合物に切断されるように行う。プロドラッグとして、ヒドロキシル、アミノ、スルヒドリルまたはカルボキシル基が、哺乳類対象に投与された時、切断され、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、スルヒドリルまたはカルボキシル基を形成する任意の基に結合した化合物が挙げられる。プロドラッグの例として、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの製造および用途は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に検討され、これらの文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９６】
合成
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の様々な方法で製造することができる。本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法または当業者に知られているそれらの変法とともに、本明細書の以下に記載する方法を使用して合成することができる。
【００９７】
本発明の化合物は、簡単に入手しうる出発物質から、以下の一般的方法および手段を使用して製造することができる。典型的なまたは好ましい条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶剤、圧力など）がある場合、他に記載されていない限り、他のプロセス条件も使用することができることは理解されるであろう。最適反応条件は、特定の反応体または使用する溶剤に応じて種々変化するが、そのような条件は、常套の最適手順により当業者が決定することができる。
【００９８】
本明細書で記載するプロセスは、当該分野で公知の任意の適切な方法に従ってモニタリングすることができる。たとえば、生成物の形成は、核磁気共鳴スペクトル測定法（たとえば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線スペクトル法、吸光度測定法（たとえば、紫外可視）または質量スペクトル分析法などの分光的手段、あるいは高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィなどのクロマトグラフィによってモニタリングすることができる。
【００９９】
化合物の製造は、様々な化学基の保護および脱保護を含みうる。保護および脱保護の必要性、および適切な保護基の選択は、当業者により簡単に決定することができる。保護基の化学については、たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ，ら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２編，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に見出すことができ、この文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１００】
本明細書に記載するプロセスの反応は、有機合成の分野の当業者が簡単に選択することができる適切な溶剤中で行うことができる。適切な溶剤は、出発物質（反応体）、中間体または生成物と、反応が行われる温度、すなわち、溶剤の氷点温度から溶剤の沸点温度に及びうる温度で、実質的に非反応性でありうる。ある反応は、１種類の溶剤中でも、複数の溶剤の混合物中でも行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程のために適切な溶剤を選択することができる。
【０１０１】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該分野で公知の多くの方法の任意のものによって行うことができる。例示的な方法として、光学的に活性な、塩形成有機酸である、「キラル分割酸」を使用する分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に適切な分割剤は、たとえば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または種々の光学的に活性なカンフルスルホン酸のＤ型およびＬ型などの光学的に活性な酸である。ラセミ混合物の分割は、光学的に活性な分割剤（たとえば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出により行うことができる。適切な溶出溶剤組成物は、当業者により決定されうる。
【０１０２】
本発明の化合物は、当業者により常套の方法に従って、および以下のスキームに示すように合成することができる。
【０１０３】
スキーム１は、本発明の化合物への一般的経路を示す。たとえば、アミン１−１を、式：Ｙ−Ａ−ＣＯ−Ｌ（式中、ＹおよびＡは、本明細書で規定する通りであり、Ｌは、ハロ、その他などの脱離基である）の反応体と結合させ、アミン誘導体１−２を得ることができる。次いで、１−２中のアミド基のＮ−原子を、アルキル化試薬（たとえば、Ｒ７−Ｌ（式中、Ｒ７はアルキル基であり、Ｌは脱離基である）との反応などの常套の方法によりアルキル化し、化合物１−３を得ることができる。さらに詳しくは、アミン化合物１−１を、イソシアネート１−４、オルトクロロホルメート１−５、または塩化アシル１−６と結合させ、それぞれ対応する尿素、カルバメートおよびアミン生成物１−７、１−８および１−９を得ることができる。
【０１０４】
【化５】
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スキーム２は、本発明の化合物の製造（スキーム１を参照）において有用なアミン中間体２−２の製造を示す。たとえば、ニトロ化合物２−１は、加熱しながら酢酸／エタノール中、鉄粉などの還元剤の存在下で、対応するアミン２−２に変換することができる。
【０１０５】
【化６】
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スキーム３は、前記スキーム２で示した有用な合成前駆体である５−（５−ニトロベンゾフラン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール３−３への合成経路を示す。たとえば、７−ブロモ−５−ニトロベンゾフラン３−１は、スズキカップリング条件下で、ピラゾリルボロン酸３−２と反応し、目的生成物を得ることができる。
【０１０６】
【化７】
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スキーム４は、ピラゾール置換ベンゾフランへの例示的合成経路を示す。たとえば、カルボン酸４−１は、場合によっては触媒量の酸または塩基の存在下、アルコールＲＯＨ（式中、Ｒは、たとえば、アルキル、シクロアルキルなどである）との反応によりエステル化することができる。得られたエステル４−２を、スキーム１および２の経路によって生成物４−３に変換することができ、あるいはＤＩＢＡＬ−Ｈなどの適切な還元剤で還元し、ヒドロキシメチル化合物４−４を得ることができる。エステル４−３を同様の方法により還元剤で処理し、対応するヒドロキシメチル生成物４−５を製造することもできる。
【０１０７】
【化８】
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スキーム５は、さらにピラゾール置換されたベンゾフランへの例示的な合成経路を示す。たとえば、ヒドロキシメチル化合物５−１を、先ずＯＨ脱離基の活性化、次いでアミン（たとえば、置換または非置換アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、環状アミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼピンなど）と処理することにより、ヘテロシクロアルキルメチル化合物５−２に変換することができる。そのような変換は、スキーム４のニトロ化合物４−４およびその対応アミンなどの、本発明の化合物になる種々のベンゾフラン前駆体にも影響を与えうる。
【０１０８】
【化９】
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スキーム６は、４−ブロモピラゾール化合物６−２を製造する例示的な方法を示す。たとえば、ピラゾール化合物６−１を、ＮＢＳなどの臭素化剤で処理し、所望の生成物を得ることができる。同様に、他の４−ハロピラゾール化合物を、適切なハロゲン化剤を使用し、類似の方法で製造することができる。
【０１０９】
【化１０】
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使用方法
本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ａ受容体の活性を調節することができる。用語「調節する」は、受容体の活性を増加または減少する能力を言う。したがって、本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ａ受容体を調節する方法であって、該受容体に、本明細書に記載される、１種以上の化合物、その塩、またはその組成物を接触させる方法において使用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ａ受容体の拮抗薬（すなわち阻害剤）、作動薬または逆作動薬として作用しうる。
【０１１０】
本明細書に開示される化合物は、種々の疾患および障害の治療、ならびにその症状の改善において有用でありうる。これらの状態として、血小板凝集、喘息、興奮、統合失調症、睡眠障害、糖尿病関連病態、緑内障、進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）、高血圧症、疼痛などと関連する状態が挙げられるが、これらに限定されない。
抗血小板治療（血小板凝集に関連する状態）
抗血小板剤（抗血小板）は、種々の状態に処方される。たとえば、冠動脈疾患では、それらは、閉塞性血液凝固（たとえば、冠状動脈血栓症）を発症する危険のある患者の心筋梗塞または脳卒中の防止を助けるために使用される。
【０１１１】
心筋梗塞（心臓発作）では、冠血管中の閉塞の結果、十分に酸素が豊富な血液を心筋が受け取らない。発作の進行中またはその直後（好ましくは３０分以内）に与えれば、抗血小板は、心臓へのダメージを減らすことができる。
【０１１２】
一過性脳虚血発作（「ＴＩＡ」または「軽度脳卒中」）は、動脈を介する血流が減少することによる、通常は閉塞血液凝固による、脳への酸素の流れの短期的中断である。抗血小板剤は、ＴＩＡを防止するのに効果的であることが発見されている。
【０１１３】
狭心症は、心臓のいくつかの部分への不適切な酸素が豊富な血流（虚血）により引き起こされる、一時的およびしばしば繰り返す胸部痛、苦痛または不快感である。狭心症のある患者では、抗血小板治療により、狭心症の影響および心筋梗塞のリスクを減少させることができる。
【０１１４】
脳卒中は、通常は血液凝固による大脳血管の閉塞により、脳が、十分に酸素が豊富な血液を受け取らない現象である。高リスク患者では、抗血小板を定期的に取ることにより、第１または第２脳卒中を起こす血液凝固の形成する防止されることが発見されている。
【０１１５】
血管形成は、血液凝固によって閉塞された動脈を開くために使用されるカテーテルに基づく技術である。動脈の開状態を保つために、この処置の直後にステント留置を行っても、行わなくても、抗血小板は、該処置後、追加の血液凝固が形成するリスクを減らすことができる。
【０１１６】
冠動脈バイパス形成手術は、動脈または静脈を体の他の場所から取り、閉塞した冠動脈に移植し、閉塞の回りの血液を迂回させ新しく取り付けた血管に通す外科手術である。手術後、抗血小板は、第２の血液凝固のリスクを減らすことができる。
【０１１７】
心房細動は、持続的な不規則な心臓リズム（不整脈）の最も一般的なタイプである。毎年約２００万人のアメリカ人が心房細動に冒される。心房細動では、心房（心臓の上の小室）が電気信号を急速に出し、それにより心房を正常に収縮させるのではなく、振動させる。その結果、異常に速く強い不規則な心拍を起こす。抗血小板を心房細動出現後に与えると、該抗血小板は、心臓内で形成して脳に移動する血液凝固（血栓症）のリスクを減らすことができる。
【０１１８】
５−ＨＴ２Ａ受容体は、血管の平滑筋上で発現し、活性化血小板によって分泌された５−ＨＴは、血管収縮を起こし、および血液凝固中に追加の血小板の活性化を起こす。５−ＨＴ２Ａ逆作動薬が、血小板凝集を阻害し、したがって、抗血小板治療として可能性のある処置になるという証拠がある（Ｓａｔｉｍｕｒａ，Ｋ，ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００２  Ｊａｎ．２５（１）：２８−３２；およびＷｉｌｓｏｎ，Ｈ．Ｃら、Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ１９９１年９月２日；６６（３）：３５５−６０参照）。
【０１１９】
５−ＨＴ２Ａ逆作動薬は、たとえば、間欠性跛行または末梢動脈疾患、および循環器系合併症（Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．２９８：４２４−４３０，１９８９参照）、動脈血栓症（Ｐａｗｌａｋ，Ｄ．ら、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９０：２５９−２７０，１９９８参照）、アテローム性硬化症（Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．ら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １６８：２３−３１，２００３参照）、セロトニンにより引き起こされる血管収縮（Ｆｕｊｉｗａｒａ，Ｔ．およびＣｈｉｂａ，Ｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２６：５０３−５１０，１９９５参照）、血管形成またはステント留置後の動脈の再狭窄（Ｆｕｊｉｔａ，Ｍ．ら、Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１４５：ｅ１６  ２００３参照）を治療するために使用することができる。これは、単独でも、血栓崩壊治療、たとえばｔＰＡ（Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｔ．ら、Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ３０：３２１−３３２，２０００）と組み合わせても使用することができ、ＭＩまたは虚血後心筋機能不全後の心臓保護（Ｍｕｔｏ，Ｔ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７２：１１９−１３２，２００５参照）、あるいは経皮冠動脈インターベンション中の虚血障害などからの保護（Ｈｏｒｉｂｅ，Ｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ６８：６８−７２，２００４参照）を提供し、それらに起因する合併症も含まれる。
【０１２０】
５−ＨＴ２Ａ逆拮抗薬は、患者の循環アジポネクチンを増加することができ、このことは、これらが、アジポネクチンに関連する徴候、たとえば、心筋虚血再灌流損傷およびアテローム性硬化症に対して、患者を保護するのに有用でもあることを示唆する（Ｎｏｍｕｒａ，Ｓｈｏｓａｋｕ，ら、Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  ２００５，１６，４２３−４２８参照）。
【０１２１】
本明細書で開示する５−ＨＴ２Ａ逆作動薬は、凝集血小板の血管収縮性生成物を拮抗することによって、抗血小板治療を必要とする患者に、微細循環における有益な改善を提供することができるが、これらは例示であって、ここで示したことに限定されない。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、血小板凝集の減少を必要とする患者の血小板凝集を減少させる方法であって、該患者に、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬である本発明の化合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者の冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、心房細動または先に記載したいずれかの症状を治療する方法であって、該患者に、本発明の５−ＨＴ２Ａ逆作動薬を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２２】
さらなる実施形態では、本発明は、血管形成または冠動脈バイパス形成手術を受けた患者、または心房細動を患う患者の血栓形成のリスクを減少させる方法であって、該患者に、そのようなリスクが存在する場合に本明細書で開示する５−ＨＴ２Ａ逆作動薬を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２３】
喘息
５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミン）は、急性喘息の病理生理学と関連している（Ｃａｚｚｏｌａ，Ｍ．およびＭａｔｅｒａ，Ｍ．Ｇ．，ＴＩＰＳ，２０００，２１，１３；およびＤｅ  Ｂｉｅ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，１２４，８５７−８６４を参照）。本明細書で開示する本発明の化合物は、喘息の治療およびその症状の治療に有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者の喘息を治療する方法であって、該患者に、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬である本発明の化合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態では、治療を必要とする患者の喘息の症状を治療する方法であって、該患者に、本明細書で開示する５−ＨＴ２Ａ逆作動薬を含む組成物を投与することを含む方法が提供される。
【０１２４】
興奮
興奮は、敵意、極度の激高、衝撃制御の不良、緊張および強調のなさを始めとする多くの症状を伴う、よく認識された行動的徴候である（Ｃｏｈｅｎ−Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ  Ｊ，およびＢｉｌｌｉｇ，Ｎ．，（１９８６），Ａｇｉｔａｔｅｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｌｄｅｒｌｙ．Ｉ．Ａ  Ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ．Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ３４（１０）：７１１−７２１参照）。
【０１２５】
興奮は、高齢者に通常起こり、しばしば、神経系の変性疾患であるアルツハイマー病、レービー小体、パーキンソン病およびハンチントン病、および脳卒中などの血管を冒す疾患によって引き起こされる痴呆を伴い、血管を冒す疾患には、脳内の多発脳卒中によって引き起こされる多発脳卒中性痴呆も痴呆に含まれる。アルツハイマー病は、全痴呆の約５０〜７０％を占める（Ｋｏｓｓ  Ｅ，ら（１９９７），Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  Ａｇｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｃｏｈｅｎ−Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ  Ａｇｉｔａｔｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ．Ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ  Ａｓｓｏｃ  Ｄｉｓｏｒｄ１１（ｓｕｐｐｌ２）：Ｓ４５−Ｓ５０参照）。
【０１２６】
６５歳以上の人々のおおよそ５％、８０歳以上の人々の最大２０％が痴呆に冒されており、これらの患者の半数近くが、興奮、徘徊および暴力的な爆発などの行動障害を示す。
【０１２７】
興奮行動は、認知障害のない高齢者にも、および痴呆の他に精神的障害も持つ高齢者にも現れうる。
【０１２８】
興奮は、介護施設および他の援助医療環境において、ハロペリドールなどの抗精神病薬で処置されることが多い。脳内の５−ＨＴ２Ａ受容体で作用する薬剤は、アルツハイマー痴呆を始めとする患者において興奮を減少させる効果を有するという新しい証拠がある（Ｋａｔｚ，Ｉ．Ｒ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ１９９９年２月，６０（２）：１０７−１１５；およびＳｔｒｅｅｔ，Ｊ．Ｓ．ら、Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０００年１０月，５７（１０）：９６８−９７６参照）。
【０１２９】
本明細書で開示される本発明の化合物は、興奮およびその症状を治療するのに有用でありうる。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、興奮を治療する必要のある患者の興奮を治療するための方法であって、該患者に、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬である本発明の化合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、興奮は、痴呆以外の精神的障害に依る。いくつかの実施形態では、本発明は、痴呆を患う患者の興奮またはその症状を治療する方法であって、該患者に、本明細書で開示する５−ＨＴ２Ａ逆作動薬を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。そのような方法のいくつかの実施形態では、痴呆は、神経系の変性疾患、たとえば、アルツハイマー病、レービー小体、パーキンソン病およびハンチントン病、あるいは脳卒中および多発性脳卒中性痴呆などの（これらに限定されない）血管が冒される疾患による痴呆（これらに限定されない）に依るものである。いくつかの実施形態では、興奮またはその症状の治療を必要とする患者であって、認知機能障害のない高齢者患者の興奮またはその症状を治療する方法であって、該患者に、本明細書で開示する５−ＨＴ２Ａ逆作動薬を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３０】
統合失調症および他の障害の治療におけるハロペリドールへの追加療法
統合失調症は、原因不明の精神病障害であり、成人早期に始めて現れ、数多くの特徴、精神病性症状、病態進行、社会的行動における段階的な進行および悪化（ｐｈａｓｉｃ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ）および今までに達成された最も高いレベルを下回る領域における専門的な能力を特徴とする。特徴的な精神病性症状は、思考内容の障害（被害に対する多重的、断片的、一貫性のない、信憑性のないまたは単純で妄想的な内容または考え）および精神面の障害（連帯の欠如、想像の飛躍、不可解に至るまでの錯乱）、ならびに知覚性の障害（幻覚）、情緒の障害（表面的または不適格な情緒）、自己認識の障害、意志および欲求の障害、対人関係の障害および最終的な心身症性障害（たとえば、緊張病）である。この障害には他の症状も伴う（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ参照）。
【０１３１】
ハロペリドール（ハルドール）は、強力なドーパミンＤ２受容体拮抗薬である。これは、急性精神分裂病症状に広く処方され、統合失調症の陽性症状に非常に効果がある。しかし、ハルドールは、統合失調症の陰性症状には効果がなく、陰性症状ならびに認知機能障害を実際に誘発する場合がある。本発明のいくつかの方法に従って、ハルドールと同時に５−ＨＴ２Ａ逆作動薬を加えれば、陰性症状の誘起効果を減少または消滅し、患者の次の精神分裂病発生の再発を延ばしつつ、陽性症状への効果は失うことなく、ハルドールをより少ない投与量で使用する能力を誘発する利点が提供しうる。
【０１３２】
ハロペリドールは、種々の行動障害、薬物誘発精神病、興奮型精神病、ジル・ド・ラ・トゥレットシンドローム、躁病、精神病（器質性およびＮＯＳ）、精神障害、精神病、統合失調症（急性、慢性およびＮＯＳ）の治療のために使用される。さらに、小児自閉症、ハンチントン舞踏病、化学療法および化学療法抗体による吐き気および嘔吐の治療においても使用される。５−ＨＴ２Ａ逆作動薬である本発明の化合物を、ハロペリドールとともに投与することにより、これらの適応疾患にも利点がもたらされる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本発明は、行動障害、薬物誘発精神病、興奮型精神病、ジル・ド・ラ・トゥレットシンドローム、躁病、精神病（器質性およびＮＯＳ）、精神障害、精神病、統合失調症（急性、慢性およびＮＯＳ）を治療する方法であって、該患者にドーパミンＤ２受容体拮抗薬および本明細書で開示する５−ＨＴ２Ａ逆作動薬を投与することを含む方法を提供する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本発明は、行動障害、薬物誘発精神病、興奮型精神病、ジル・ド・ラ・トゥレットシンドローム、躁病、精神病（器質性およびＮＯＳ）、精神障害、精神病、統合失調症（急性、慢性およびＮＯＳ）を治療する方法であって、該患者に、ハロペリドールと、本明細書で開示する５−ＨＴ２Ａ逆作動薬とを投与することを含む方法を提供する。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本発明は、小児自閉症、ハンチントン舞踏病、または化学療法もしくは化学療法抗体による吐き気および嘔吐を治療する方法であって、該患者に、ドーパミンＤ２受容体拮抗薬と、本明細書で開示する５−ＨＴ２Ａ逆作動薬とを投与することを含む方法を提供する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本発明は、小児自閉症、ハンチントン舞踏病、または化学療法もしくは化学療法抗体による吐き気および嘔吐を治療する方法であって、該患者に、ハロペリドールと、本明細書に開示される５−ＨＴ２Ａ逆作動薬とを投与することを含む方法を提供する。
【０１３７】
さらなる実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者の統合失調症を治療する方法であって、該患者に、ドーパミンＤ２受容体拮抗薬と、本明細書で開示する５−ＨＴ２Ａ逆作動薬とを投与することを含む方法を提供する。ドーパミンＤ２受容体拮抗薬としては、ハロペリドールが好ましい。
【０１３８】
ドーパミンＤ２受容体拮抗薬の投与は、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬の投与と同時に行うことができ、あるいはこれらを、異なる時間に投与することもできる。当業者であれば、有害なハロペリドール効果を減少または消滅させるのに最も効果的な、適正な投与計画を容易に決定することができる。いくつかの実施形態では、ハロペリドールおよび５−ＨＴ２Ａ逆作動薬は、単一投与剤形として投与され、他の実施形態では、これらは別々の投与剤形で投与される。
【０１３９】
さらに、本発明は、統合失調症を患う患者へのハロペリドールの投与によって誘発される、統合失調症の陰性症状を緩和する方法であって、該患者に、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬を投与することを含む方法を提供する。
【０１４０】
睡眠障害
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｌｅｅｐ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ’ｓ  ２００２  ＳｌｅｅｐのＡｍｅｒｉｃａ  Ｐｏｌｌには、調査した成人の半数を超える（５８％）人が、過去１年以内に少なくとも数夜、不眠症の症状を１回以上経験したことがあると報告されている。さらに、１０人のうち約３人（３５％）が、毎日あるいはほとんど毎日、不眠症様の症状を経験していると言う。
【０１４１】
正常な睡眠周期および睡眠構成（ｓｌｅｅｐ  ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ）は、種々の器質的な原因および環境からの影響により妨げられる可能性がある。睡眠障害国際分類によれば、８０を超える認識された睡眠障害が存在する。これらの中で、本発明の化合物は、たとえば、以下の睡眠障害（ＩＣＳＤ−睡眠障害国際分類：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｃｏｄｉｎｇ  Ｍａｎｕａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｔｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９０）：睡眠異常症、睡眠時随伴症、薬学的／精神的障害に伴う睡眠障害などのいずれか１以上に有効である。
【０１４２】
Ａ．睡眠異常症
ａ．内因性睡眠障害：
精神生理性不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、周期性四肢運動障害、下肢静止不能症候群および特定不能の内因性睡眠障害。
ｂ．外因性睡眠障害：
不適切睡眠衛生、環境的睡眠障害、高所不眠症、適応性睡眠障害、睡眠不足症候群、しつけ不足睡眠障害、入眠時関連障害、夜間摂食（飲水）症候群、睡眠薬依存性睡眠障害、刺激薬依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、毒物起因性睡眠障害および特定不能の外因性睡眠障害。
ｃ．概日リズム睡眠障害：
時間帯域変化（ジェット時差）症候群、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠・覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒障害および特定不能の概日リズム睡眠障害。
【０１４３】
Ｂ．睡眠時随伴症
ａ．覚醒障害：
錯乱性覚醒、睡眠時遊行症および夜驚症。
ｂ．睡眠覚醒移行障害：
律動性運動障害、睡眠時ひきつけ、寝言および夜間下肢こむらがえり。
Ｃ．内科／精神科的睡眠障害
ａ．精神障害関連：
精神病、気分障害、不安性障害、恐慌性障害およびアルコール症。
ｂ．神経障害関連：
脳変性疾患、痴呆、パーキンソン症候群、致死性家族性不眠症、睡眠関連てんかん、睡眠時てんかん性発作波重積および睡眠関連頭痛。
ｃ．その他の内科的障害関連：
嗜眠病、夜間心虚血、慢性閉塞性肺疾患、睡眠関連喘息、睡眠関連胃・食道逆流、消化性潰瘍病、結合組織炎症候群、骨関節炎、リウマチ関節炎、線維筋症および術後。
【０１４４】
睡眠不足は、日中の過剰な眠気を超えるものをもたらす。慢性不眠症には、高いストレスレベル、不安、うつ病および内科的疾患が報告されている（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｓｏｍｎｉａ  Ｆａｃｔｓ  Ｓｈｅｅｔ，１９９５年１０月）。予備的証拠では、ひどい睡眠不足を起こす睡眠障害は、免疫抑制作用による易感染性、高血圧症、不整脈、脳卒中および心筋梗塞などの循環器系合併症、血管のあるグルコース耐性、肥満の増加および代謝症候群に関係している場合があると示唆する。本発明の化合物は、睡眠の質を改善することにより、これらの合併症を防止または緩和するのに有用である。
【０１４５】
大部分の睡眠障害用の薬剤の最も一般的なクラスは、ベンゾジアゼピン類であるが、ベンゾジアゼピン類の有害な作用のプロフィールとして、昼間の鎮静作用、運動調整の低下、および認知障害が挙げられる。さらに、１９８４年の睡眠薬および不眠症に関する国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）コンセンサス会議では、薬物乱用、依存性、引きこもり、および不眠症のリバウンドが起こることが懸念されるため、そのような催眠鎮静薬を４〜６週間を超えて使用することをやめさせる指針を作成していた。したがって、不眠症の治療のための薬理学的作用剤は、より効果的でありおよび／または現在使用されている作用剤より副作用の少ない作用剤を持つことが望ましい。さらに、ベンゾジアゼピンは、睡眠を誘導するために使用されるが、睡眠維持、睡眠強化または徐波睡眠には殆どあるいは全く影響しない。したがって、睡眠維持障害は、現在、うまく処置されない。
【０１４６】
本発明の化合物に類似する作用機序を持つ薬剤に関する臨床試験では、正常で健康なボランティアならびに睡眠障害および気分障害のある患者の客観的および主観的睡眠パラメータにおける重大な改善が実証されている（Ｓｈａｒｐｌｅｙ  ＡＬ，ら、Ｓｌｏｗ  Ｗａｖｅ  Ｓｌｅｅｐ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ：Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ５−ＨＴ２Ａ  ａｎｄ  ５ＨＴ２Ｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４，第３３巻（３／４）：４６７−７１；Ｗｉｎｏｋｕｒ  Ａ，ら、Ａｃｕｔｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ  ｏｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｃｏｎｔｉｎｕｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｌｅｅｐ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ  ｉｎ  Ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ａ  Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ．Ｓｏｃ  ｏｆ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈ，２０００，第４８巻：７５−７８；およびＬａｎｄｏｌｔ  ＨＰ，ら、Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−２Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｌｅｅｐ：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｎ  ＥＥＧ  Ｐｏｗｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒａ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，第２１巻（３）：４５５−６６）。
【０１４７】
いくつかの睡眠障害は、他の状態と同時に発見されることもあり、したがって、それらの状態も式Ｉの化合物によって治療できる可能性がある。たとえば、気分障害を患う患者、典型的には式Ｉの化合物によって治療しうる睡眠障害を患う患者が挙げられるが、これに限定されない。本発明のように、２種以上の存在するあるいは可能性のある状態を治療する薬理学的作用剤が１種であることは、よりコスト的に効果的であり、より良好な服薬率となり、２種以上の薬剤を取る場合より副作用がより少なくなる。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、本発明は、睡眠障害の治療において使用される治療剤を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、そのうちの１つが睡眠障害である２つ以上の状態を治療するのに有用でありうる１つの医薬製剤を提供する。さらに他の実施形態では、本明細書に記載される本発明の化合物は、単独で、あるいは穏やかな睡眠導入薬（すなわち、抗ヒスタミン）と組み合わせて使用することができる。
【０１４９】
睡眠構成：
睡眠は、２つの生理学的状態：緩眼運動（ＮＲＥＭ）睡眠と急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠で構成される。ＮＲＥＭ睡眠は４つのステージからなり、該ステージはそれぞれ、深い眠りを示すより、緩やかなパターンを持つ、徐々に緩やかになる脳波のパターンを特徴とする。したがって、デルタ睡眠と呼ばれる、ＮＲＥＭ睡眠のステージ３および４は、最も深く最も回復させるタイプの睡眠である。睡眠障害をもつ多くの患者は、ステージ３および４の回復性睡眠にうまく到達することができない。臨床期間中、患者の睡眠パターンは分断されていると言われ、患者は、ステージ１および２（半覚醒状態）と覚醒状態との間を行き来するのに長時間費やし、深い眠りにはほんの少しの時間しか費やしていないことを意味する。本明細書で使用される用語「分断された睡眠構成」は、睡眠障害患者などの個体が、その睡眠時間の殆どをＮＲＥＭ睡眠のステージ１および２（該個体が制限された外界の刺激により簡単に覚醒状態に起こされうる眠りのより浅い時間）に費やすことを意味する。その結果、該個体は、全睡眠時間を通して、頻繁に覚醒することによって中断される、浅い眠りの時間を多く繰り返す。多くの睡眠障害は、分断された睡眠構成を特徴とする。たとえば、睡眠に対して不満のある多くの高齢者の患者は、深い回復性睡眠（ＮＲＥＭステージ３および４）を長い時間得ることは難しく、その代わり彼らの睡眠時間の多くはＮＲＥＭ睡眠のステージ１および２に費やされている。
【０１５０】
本明細書で使用される分断された睡眠構成とは対照的に、用語「睡眠強化」は、ＮＲＥＭ睡眠時間、特にステージ３および４の回数ならびに該睡眠時間の長さが延び、一方覚醒時間の数および長さが減少する状態を意味する。実質的には、睡眠障害患者の構成は、夜の間、睡眠時間の増加およびより少ない覚醒状態の睡眠状態に統一され、より多くの時間が、徐波睡眠（ステージ３および４）に費やされ、ステージ１および２の睡眠の振動は少なくなる。本発明の化合物は、強化睡眠パターンに効果的で、以前は分断された睡眠を行っていた患者が、ここでは、より長く、より一貫した時間の回復性デルタ波睡眠を達成することができる。
【０１５１】
睡眠がステージ１から後のステージに移行すれば、心拍数および血圧は下がり、代謝速度および糖の消費は上がり、筋肉は弛緩する。正常な睡眠構成では、ＮＲＥＭ睡眠は全睡眠時間の約７５％を占め、そのうち、ステージ１は全睡眠時間の５〜１０％を占め、ステージ２は約４５〜５０％、ステージ３は約１２％、そしてステージ４は１３〜１５％を占める。睡眠開始から約９０分後、ＮＲＥＭ睡眠は、その夜の最初のＲＥＭ睡眠エピソードに移行する。ＲＥＭは、全睡眠時間の約２５％を占める。ＮＲＥＭ睡眠とは対照的に、ＲＥＭ睡眠は、高い脈拍、呼吸および血圧、ならびに他の活発な覚醒ステージで見られる生理学的パターンに類似するパターンを特徴とする。したがって、ＲＥＭ睡眠は、「逆説睡眠」としても知られている。睡眠開始はＮＲＥＭ睡眠の間に起こり、健康な若い成人では１０〜２０分かかる。ＮＲＥＭ睡眠の４つのステージは、ＲＥＭ期と一緒になって、睡眠中、普通４、５回繰り返される、１つの完了した睡眠周期を形成する。睡眠の循環性は、規則正しく、定時性であり、ＲＥＭ時間は、夜の間約９０分毎に起こる。しかし、最初のＲＥＭ時間は最も短い傾向にあり、１０分未満しか続かないことがしばしばあり、一方、より遅いＲＥＭ時間は、４０分まで続くことがある。年を取るにつれ、睡眠の持続および睡眠の質を損なう睡眠構成の変化のため、就寝と睡眠開始との間の時間が増加し、夜の睡眠時間の総時間数が減る。ＮＲＥＭ（特にステージ３および４）およびＲＥＭ睡眠は、減少する。しかし、最も浅い眠りのＮＲＥＭ睡眠のステージ１は、年とともに増える。
【０１５２】
本明細書で使用される用語「デルタパワー」は、ＮＲＥＭ睡眠中の０．５〜３．５Ｈｚの範囲内でのＥＥＧ活性の持続時間の指標を意味し、より深く、より爽快にする睡眠の指標であると考えられる。デルタパワーは、プロセスＳと呼ばれる理論的プロセスの指標であると仮定され、所定の睡眠時間の間、睡眠の量および個々の実験に反比例すると考えられる。睡眠は、恒常的機序によってコントロールされ、したがって、眠りが少なくなるほど、眠りへの意欲は大きくなる。プロセスＳは覚醒時間の始めから終わりまで作り上げ、デルタパワー睡眠の際に最も効率的に放電すると考えられる。デルタパワーは、睡眠時間の前のプロセスＳの規模の指標である。覚醒状態にある時間が長いほど、プロセスＳあるいは睡眠への意欲は大きくなり、したがってＮＲＥＭ睡眠中のデルタパワーは大きくなる。しかし、睡眠障害を持つ個体は、デルタ波睡眠に達し持続することは難しく、したがって、プロセスＳの増加が大きく、睡眠の間にこの増加を放電する能力も限られる。前臨床および臨床的に試験された５−ＨＴ２Ａ作動薬はデルタパワーにおける睡眠不足の効果を模倣し、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬または拮抗薬で治療された睡眠障害を持つ対象が、より深く、より爽快にする睡眠に達することができることを示唆している。これらと同じ効果は、現在市販されている薬物治療では観察されていない。さらに、現在市販されている睡眠用の薬物療法は、ＧＡＢＡ受容体に伴う後遺症または依存症などの副作用がある。５−ＨＴ２Ａ逆作動薬は、通常はＧＡＢＡ受容体を標的とせず、したがって典型的にはこれらの副作用は心配しなくてよい。
【０１５３】
睡眠障害の主観的および客観的決定：
睡眠の開始、持続または質（たとえば、非回復性または回復性睡眠）が阻害されたか、改善されたかを測定する数多くの方法がある。１つの方法は、患者の主観的な決定であり、たとえば、起きた時に、嗜眠を感じるか、または疲れが取れたと感じるかである。他の方法としては、睡眠中の他人による患者の観察が挙げられ、たとえば、患者が眠りにつくのにどのくらいかかるか、夜の間に患者が何回目覚めるか、睡眠中患者がどのくらい落ち着きがないかなどである。他の方法は、睡眠ポリグラフ計を使用して睡眠のステージを客観的に測定することである。
【０１５４】
睡眠ポリグラフ計は、睡眠中、複数の電気生理学的パラメータをモニタリングし、一般的に、ＥＥＧ活性、エレクトロクログラフィック（ｅｌｅｃｔｒｏｃｕｌｏｇｒａｐｈｉｃ）活性および筋電図活動ならびに他の測定を含む。これらの結果は、観察とともに、睡眠潜時（眠りに落ちるために必要な時間）ばかりでなく、睡眠持続性（睡眠および覚醒の全体的なバランス）、および睡眠の質の適応疾患でありうる睡眠強化（デルタ波または回復性睡眠に費やされた睡眠時間の割合）を測定することができる。
【０１５５】
睡眠ポリグラフ計によって測定することができる５つの異なる睡眠ステージがあり、急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠、および緩眼運動（ＮＲＥＭ）睡眠の４つのステージ（ステージ１、２、３および４）である。ＮＲＥＭ睡眠のステージ１は、覚醒状態から睡眠への移行であり、健康な成人で睡眠時間の約５％を占める。ＮＲＥＭ睡眠のステージ２は、特定のＥＥＧ波形（睡眠紡錐波およびＫ複合波）を特徴とし、睡眠時間の約５０％を占める。ＮＲＥＭ睡眠のステージ３および４（まとめて、徐波睡眠またはデルタ波睡眠としても知られている）は、睡眠の最も深いレベルで、睡眠時間の約１０〜２０％を占める。鮮明な夢の多くが生じるＲＥＭ睡眠は、総睡眠の約２０〜２５％を占める。
【０１５６】
これらの睡眠ステージは、夜を通して、特徴のある時間的編成を有する。ＮＲＥＭステージ３および４は、夜の最初の１／３〜１／２の間に起こる傾向にあり、睡眠不足に反応して持続性を増す。ＲＥＭ睡眠は、夜の間周期的に起こる。ＮＲＥＭ睡眠と交互に約８０〜１００分毎に起こる。ＲＥＭ睡眠時間は、朝に向けて持続時間が増す。また、ヒトの睡眠は、生存期間にわたって特徴的に変化する。子供時代および思春期における多量の徐波睡眠を含む比較的安定な睡眠の後、睡眠持続性および深さは、成人の期間は悪化する。この悪化は、覚醒状態およびステージ１睡眠の増加、ならびにステージ３および４睡眠の減少が反映されている。
【０１５７】
さらに、本発明の化合物は、ナルコレプシーなどの日中の過剰な眠気を特徴とする睡眠障害の治療に有用でありうる。セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体での逆作動薬は、日中の過剰な眠気を減らすことができる夜間の睡眠の質を改善する。
【０１５８】
したがって、本発明の他の態様は、睡眠障害の治療のための、本発明の化合物の治療的使用に関する。本発明の化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体での強力な逆作動薬であり、ＲＥＭ睡眠に作用することなく、以下：睡眠開始潜時時間（入眠の指標）の減少、夜間覚醒の数の減少、およびデルタ波睡眠の時間（睡眠の質の向上および睡眠強化の指標）の延長；の１つ以上を促進することによって、睡眠障害の治療において効果的でありうる。さらに、本発明の化合物は、単独療法としても、たとえば抗ヒスタミン類（これに限定されない）を始めとする睡眠導入剤と組み合わせても効果的でありうる。
【０１５９】
糖尿病関連病態
高血糖症は、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、糖尿病性腎症（ＤＮ）および糖尿病性網膜症（ＤＲ）などの糖尿病合併症の病変形成の主な原因であるが、糖尿病の患者での血漿セロトニン濃度の増加も、疾患病態進行である役割を果たすことが示唆されている（Ｐｉｅｔｒａｓｚｅｋ，Ｍ．Ｈ．，ら、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１９９２，６６（６），７６５−７４；およびＡｎｄｒｚｅｊｅｗｓｋａ−Ｂｕｃｚｋｏ  Ｊ，ら、Ｋｌｉｎ  Ｏｃｚｎａ．１９９６；９８（２），１０１−４）。セロトニンは、血管けいれんおよび血小板凝集性の増加において役割を果たすと考えられる。微小血管の血流の改善は、糖尿病合併症に利益を与えることができる。
【０１６０】
Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３年６月；３６７（６）：６０７−１４における、ＣａｍｅｒｏｎおよびＣｏｔｔｅｒによる最近の研究では、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬の試験薬ＡＴ−１０１５、ならびにリタンセリンおよびサルポグレラートを含む他の非特異的５−ＨＴ２Ａ拮抗薬が使用された。これらの研究により、３種の薬物は全て糖尿病ラットにおいて１９．８％の坐骨の運動伝達の欠損に著しい矯正（８２．６−９９．７％）をもたらすことができることが発見された。同様に、坐骨神経内膜血流および感覚伝達速度において、４４．７％および１４．９％の減少が完全に逆転した。
【０１６１】
別の患者の研究では、サルポグレラートが、糖尿病腎症の発症または病態進行を防止すると判断された（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．，ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．２００２年１１月；５８（２）：１２３−９）。２４ヶ月の治療実験で、サルポグレラートは、尿中アルブミン排泄量レベルを著しく減少させた。
【０１６２】
緑内障
５−ＨＴ２受容体拮抗薬の局所的眼内投与により、サル（Ｃｈａｎｇら、Ｊ．Ｏｃｕｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ１：１３７−１４７（１９８５））およびヒト（Ｍａｓｔｒｏｐａｓｑｕａら、Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｓｃａｎｄ  Ｓｕｐｐｌ２２４：２４−２５（１９９７））の眼圧（ＩＯＰ）を低下させ、緑内障に伴う眼高血圧症の治療において、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬などの類似の化合物の有用性が示唆される。５−ＨＴ２受容体拮抗薬ケタンセリン（Ｍａｓｔｒｏｐａｓｑｕａ、前述）およびサルポグレラート（Ｔａｋｅｎａｋａら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ３６：Ｓ７３４（１９９５））は、緑内障患者におけるＩＯＰを著しく低下させることが示されている。
【０１６３】
進行性多病巣性白質脳障害
進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）は、免疫無防備状態の患者においてオリゴデンドロサイトの日和見性ウイルス感染によって引き起こされる致死的な脱髄性疾患である。原因物質は、ＪＣウイルス、成人前の個体群の多くに感染し、腎臓に潜在的感染を確立する、偏在性パポバウイルスである。免疫無防備状態のホストにおいて、該ウイルスは、オリゴデンドロサイトを再活性化し、生産的に感染することができる。１９８４年までは主に基礎リンパ球増殖性障害を持つヒトにおいて報告されていた、以前では珍しいこの状態は、ＡＩＤＳ患者の４％に起こっているため、今ではより一般的である。患者は、通常、半身麻痺または視野欠損などの容赦なく進行する局所神経障害、または精神状態の病的変化を示す。脳ＭＲＩでは、１個以上の白質病巣が存在し、Ｔ２強調像で高信号であり、Ｔ１強調像で低信号である。質量効果はなく、コントラスト強調はまれである。診断は、脳生検査によって、インサイチュでのハイブリダイゼーション法または免疫細胞化学によるウイルスの実証で確認することができる。ＣＳＦからのＪＣウイルス配列のポリメラーゼ連鎖反応増幅は、生検を必要とすることなく、診断を確認することができる（たとえば、Ａｎｔｉｎｏｒｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９７）４８：６８７−６９４；Ｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｊｏｒ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９９）１９：１９３−２００；およびＰｏｒｔｅｇｉｅｓ，ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２００４）１１：２９７−３０４参照）。現在、効果的な治療法はない。ＡＩＤＳ患者の診断後の生存期間は、約３〜５ヶ月である。
【０１６４】
ＪＣウイルスは、受容体媒介クラスリン依存性エンドサイトーシスによって細胞に入る。ＪＣウイルスのヒト膠細胞（たとえば、オリゴデンドロサイト）への結合により、受容体媒介クラスリン依存性機序による侵入および感染に重要な細胞内シグナルが誘発される（Ｑｕｅｒｂｅｓら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４）７８：２５０−２５６）。近年、５−ＨＴ２Ａは、クラスリン依存性エンドサイトーシスによるＪＣウイルスの感染性侵入を媒介する、ヒト膠細胞上の受容体であることが示された（Ｅｌｐｈｉｃｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０６：１３８０−１３８３）。ケタンセリンおよびリタンセリンを始めとする５−ＨＴ２Ａ拮抗薬は、ヒト膠細胞のＪＣウイルス感染を阻害した。ケタンセリンおよびリタンセリンは、５−ＨＴ２Ａで逆作動薬活性を有する。
【０１６５】
逆作動薬を含む５−ＨＴ２Ａ拮抗薬は、ＰＭＬの治療において有用であることが熟慮されている（Ｅｌｐｈｉｃｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０６：１３８０−１３８３）。ＨＩＶ感染患者の５−ＨＴ２Ａ拮抗薬を用いた予防治療は、ＪＣウイルスの中枢神経系への広がりおよびＰＭＬの発症の防止を想定させる。ＰＭＬ患者の積極的な治療処置は、中枢神経系内でのウイルスの広がりを減らし、脱髄がさらに起こることを防止することを想定させる。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする患者の進行性多病巣性白質脳障害を治療する方法であって、該患者に、本明細書で開示する５−ＨＴ２Ａ逆作動薬を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１６７】
高血圧症
セロトニンは、血管緊張、血管収縮および肺性高血圧症の調節において重要な役割を果たすことが観察されている（Ｄｅｕｃｈａｒ，Ｇ．ら、Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１８（１）：２３−３１．２００５；およびＭａｒｃｏｓ，Ｅ．ら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９４（９）：１２６３−７０  ２００４）。５−ＨＴ２Ａ逆作動薬であるケタンセリンは、循環性ショック、脳内高血圧症、および日射病の間の大脳虚血から保護し（Ｃｈａｎｇ，Ｃ．ら、Ｓｈｏｃｋ２４（４）：３３６−３４０  ２００５）、自然発症高血圧ラットの血圧を安定化する（Ｍｉａｏ，Ｃ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３０（３）：１８９−１９３参照）ことが実証されている。５−ＨＴ２Ａ逆作動薬であるミアンセリンは、ラットにおいてＤＯＣＡ−塩誘発高血圧症を防止することを示している（Ｓｉｌｖａ，Ａ．Ｅｕｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１８（２−３）：１５２−７  ２００５参照）。
【０１６８】
疼痛
５−ＨＴ２Ａ逆作動薬は、疼痛の治療にも有効である。サルポグレラートは、腹腔内投与後のラットの熱による疼痛にも、髄腔内投与あるいは腹腔内投与後のラットの炎症性疼痛にも、大きな鎮痛効果をもたらすことが観察されている（Ｎｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１６：１８−２２  ２００５）。ヒトにおいて、この同じ５−ＨＴ２Ａ逆作動薬が、腰椎椎間板ヘルニアによって引き起こされた坐骨神経症に伴う腰痛、下肢痛およびしびれの効果的な治療となることが示されている（Ｋａｎａｙａｍａ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ：Ｓｐｉｎｅ  ２：４４１−４４６  ２００５参照）。
【０１６９】
本発明の一態様は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体を、本明細書に記載する任意の実施形態による化合物、その医薬的に許容しうる塩、または医薬組成物に接触させることによる方法を包含する。
【０１７０】
本発明の一態様は、患者の血小板凝集を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載する任意の実施形態による化合物、その医薬的に許容しうる塩または医薬組成物を投与することを含む方法を包含する。
【０１７１】
本発明の一態様は、患者の冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中および心房細動から選択される適応疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載する任意の実施形態による化合物、その医薬的に許容しうる塩または医薬組成物を投与することを含む方法を包含する。
【０１７２】
本発明の一態様は、血管形成または冠動脈バイパス形成手術を受けている患者の血栓形成のリスクを減らす治療方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載する任意の実施形態による化合物、その医薬的に許容しうる塩または医薬組成物を投与することを含む方法を包含する。
【０１７３】
本発明の一態様は、心房細動を患う患者の血栓形成のリスクを減らす治療方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載する任意の実施形態による化合物、その医薬的に許容しうる塩または医薬組成物を投与することを含む方法を包含する。
【０１７４】
本発明の一態様は、患者の喘息を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載する任意の実施形態による化合物、その医薬的に許容しうる塩または医薬組成物を投与することを含む方法を包含する。
【０１７５】
本発明の一態様は、患者の喘息の症状を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載する任意の実施形態による化合物、その医薬的に許容しうる塩または医薬組成物を投与することを含む方法を包含する。
【０１７６】
本発明の一態様は、患者の興奮またはその症状を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載する任意の実施形態による化合物、その医薬的に許容しうる塩または医薬組成物を投与することを含む方法を包含する。いくつかの実施形態では、患者は、認知機能障害のない高齢者である。
【０１７７】
本発明の一態様は、痴呆を患う患者の興奮またはその症状を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載する任意の実施形態による化合物、その医薬的に許容しうる塩または医薬組成物を投与することを含む方法を包含する。いくつかの実施形態では、痴呆は、神経系の変性疾患が原因である。いくつかの実施形態では、痴呆は、アルツハイマー病、レービー小体、パーキンソン病またはハンチントン病である。いくつかの実施形態では、痴呆は、血管を冒す疾患が原因である。いくつかの実施形態では、痴呆は、脳卒中または多発梗塞性痴呆が原因である。
【０１７８】
本発明の一態様は、行動障害、薬物誘発精神病、興奮型精神病、ジル・ド・ラ・トゥレットシンドローム、躁病、器質性またはＮＯＳ精神病、精神障害、精神病、急性統合失調症、慢性統合失調症およびＮＯＳ統合失調症から選択される少なくとも１種の適応疾患を患う患者を治療する方法であって、該治療を必要とする個体に、治療有効量のドーパミンＤ２受容体拮抗薬と、本明細書に記載する任意の実施形態による化合物、その医薬的に許容しうる塩または医薬組成物とを投与することを含む方法を包含する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体拮抗薬は、ハロペリドールである。
【０１７９】
本発明の一態様は、小児自閉症、ハンチントン舞踏病、または化学療法もしくは化学療法抗体が原因の吐き気および嘔吐のある患者を治療する方法であって、該治療を必要とする個体に、治療有効量のドーパミンＤ２受容体拮抗薬と、本明細書に記載する任意の実施形態による化合物、その医薬的に許容しうる塩または医薬組成物とを投与することを含む方法を包含する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体拮抗薬は、ハロペリドールである。
【０１８０】
本発明の一態様は、患者の統合失調症を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量のドーパミンＤ２受容体拮抗薬と、本明細書に記載する任意の実施形態による化合物、その医薬的に許容しうる塩または医薬組成物とを投与することを含む方法を包含する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体拮抗薬は、ハロペリドールである。
【０１８１】
本発明の一態様は、統合失調症を患う患者にハロペリドールを投与することによって誘発される統合失調症の陰性症状を緩和する治療方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載する任意の実施形態による化合物、その医薬的に許容しうる塩または医薬組成物を投与することを含む方法を包含する。いくつかの実施形態では、ハロペリドールと、化合物または医薬組成物とを、別々の投与剤形で投与する。いくつかの実施形態では、ハロペリドールと、化合物、その医薬的に許容しうる塩または医薬組成物とを、単一投与剤形で投与する。
【０１８２】
本発明の一態様は、患者の睡眠障害を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載する任意の実施形態による化合物、その医薬的に許容しうる塩または医薬組成物を投与することを含む方法を包含する。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、睡眠障害は睡眠異常症である。いくつかの実施形態では、睡眠異常症は、精神生理性不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、周期性四肢運動障害、下肢静止不能症候群、不適切睡眠衛生、環境的睡眠障害、高所不眠症、適応性睡眠障害、睡眠不足症候群、しつけ不足睡眠障害、入眠時関連障害、夜間摂食または飲水症候群、睡眠薬依存性睡眠障害、刺激薬依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、毒物起因性睡眠障害、時間帯域変化（ジェット時差）症候群、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠・覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群および非２４時間睡眠覚醒障害からなる群から選択される。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、睡眠障害は、睡眠時随伴症である。いくつかの実施形態では、睡眠時随伴症は、錯乱性覚醒、睡眠時遊行症および夜驚症、律動性運動障害、睡眠時ひきつけ、寝言および夜間下肢こむらがえりからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、睡眠障害は、ナルコレプシーなどの過剰な日中の眠気を特徴とする。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、睡眠障害は、内科的疾患または精神的障害に伴う。いくつかの実施形態では、内科的疾患または精神的障害は、精神病、気分障害、不安性障害、恐慌性障害、アルコール症、脳変性疾患、痴呆、パーキンソン症候群、致死性家族性不眠症、睡眠関連てんかん、睡眠時てんかん性発作波重積、睡眠関連頭痛、嗜眠病、夜間心虚血、慢性閉塞性肺疾患、睡眠関連喘息、睡眠関連胃・食道逆流、消化性潰瘍病、結合組織炎症候群、骨関節炎、リウマチ関節炎、線維筋症および術後睡眠障害からなる群から選択される。
【０１８６】
本発明の一態様は、患者の糖尿病関連障害を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載する任意の実施形態による化合物、その医薬的に許容しうる塩または医薬組成物を投与することを含む方法を包含する。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、糖尿病関連障害は、糖尿病性末梢神経障害である。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、糖尿病関連障害は、糖尿病腎症である。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、糖尿病関連障害は、糖尿病性網膜症である。
【０１９０】
本発明の一態様は、緑内障または異常な眼圧の眼の他の疾患を治療する方法を包含する。
【０１９１】
本発明の一態様は、患者の進行性多病巣性白質脳障害を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載する任意の実施形態による化合物、その医薬的に許容しうる塩または医薬組成物を投与することを含む方法を包含する。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする個体は、リンパ球増殖性障害を有する。いくつかの実施形態では、リンパ球増殖性障害は、白血病またはリンパ腫である。いくつかの実施形態では、白血病またはリンパ腫は、慢性リンパ性白血病、ホジキン病などである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする患者は、骨髄増殖性障害がある。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする患者は、癌腫症がある。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする患者は、肉芽腫性または炎症性疾患がある。いくつかの実施形態では、肉芽腫性または炎症性疾患は、結核またはサルコイドーシスである。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、該治療を必要とする患者は、免疫無防備状態である。いくつかの実施形態では、免疫無防備状態の患者は、細胞免疫が阻害されている。いくつかの実施形態では、阻害された細胞免疫は、阻害されたＴ−細胞免疫を含む。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする患者は、ＨＩＶに感染している。いくつかの実施形態では、ＨＩＶに感染した患者のＣＤ４＋細胞数が、≦２００／ｍｍ３である。いくつかの実施形態では、ＨＩＶに感染した患者はＡＩＤＳを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩＶに感染した患者は、ＡＩＤＳ関連症（ＡＲＣ）を持つ。ある実施形態では、ＡＲＣは、２つの連続ＣＤ４＋細胞数が２００／ｍｍ３であり、以下の徴候または症状：口腔毛状白板症、再発口腔カンジダ症、最近６ヶ月以内で少なくとも２．５ｋｇまたは体重の１０％の減少、多皮節性帯状疱疹、３０日間で１４連続日を超えるまたは１５日を超える間、３８．５℃を超える体温、または少なくとも３０日の間、１日につき３回をこえる液状便を伴う下痢；の少なくとも２つが存在することと定義される（たとえば、Ｙａｍａｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｄｉａｇｎ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９３）１：２４５−２５６参照）。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする患者は、免疫抑制療法を受けている。いくつかの実施形態では、免疫抑制療法は、免疫抑制剤を投与することを含む（たとえば、Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ａｎｎ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｕｒｇ（２００４）７７：３５４−３６２；ならびにＫｒｉｅｇｅｒおよびＥｍｒｅ，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２００４）８：５９４−５９９参照）。いくつかの実施形態では、免疫抑制療法は、コルチコステロイド（たとえば、プレドニソンなど）、カルシニューリン阻害剤（たとえば、シクロスポリン、タクロリムスなど）、抗増殖剤（たとえば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、エベロリムスなど）、Ｔ−細胞除去剤（たとえば、ＯＫＴ（登録商標）３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗−ＣＤ３免疫毒素ＦＮ１８−ＣＲＭ９、キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）−１Ｈ（抗−ＣＤ５２）ｍＡｂ、抗−ＣＤ４ｍＡｂ、抗−Ｔ細胞受容体ｍＡｂなど）、抗−ＩＬ−２受容体（ＣＤ２５）ｍＡｂ（たとえば、バシリキシマブ、ダクリズマブなど）、同時刺激の阻害剤（たとえば、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗−ＣＤ１５４（ＣＤ４０リガンド）ｍＡｂなど）、デオキシスペルグアリンおよびその類縁体（たとえば、１５−ＤＳＧ、ＬＦ−０８−０２９９、ＬＦ１４−０１９５など）、レフルノミドおよびその類縁体（たとえば、レフルノミド、ＦＫ７７８、ＦＫ７７９など）、ＦＴＹ７２０、抗−アルファ−４−インテグリンモノクローナル抗体および抗−ＣＤ４５ＲＢモノクローナル抗体からなる群から選択される免疫抑制剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤と、化合物または医薬組成物とを、別々の投与形態で投与する。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤と、化合物または医薬組成物とを、単一投与剤形で投与する。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする患者は、臓器移植の後、免疫抑制療法を受けている。いくつかの実施形態では、臓器は、肝臓、腎臓、肺、心臓などである（たとえば、Ｓｉｎｇｈら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２０００）６９：４６７−４７２参照）。
【０２００】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする患者は、リウマチ疾患のための治療を受けている。いくつかの実施形態では、リウマチ疾患は、全身性エリテマトーデスなどである。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、化合物または医薬組成物は、ヒト膠細胞のＪＣウイルス感染を阻害する。
【０２０２】
本発明の一態様は、本明細書に記載された任意の実施形態による化合物と、医薬的に許容しうる担体とを配合することを含む組成物を製造する方法を包含する。
【０２０３】
本発明の一態様は、本発明の化合物、その医薬的に許容しうる塩またはその医薬組成物を、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療に使用するための薬剤の製造のために使用することである。
【０２０４】
本発明の一態様は、本発明の化合物、その医薬的に許容しうる塩またはその医薬組成物を、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療のために使用することである。
【０２０５】
本明細書で使用される用語「細胞」は、インビトロ、エキソビボまたはインビボの細胞を言うことを意味する。いくつかの実施形態では、エキソビボ細胞は、哺乳類などの有機体から切り取った組織サンプルの一部であってもよい。いくつかの実施形態では、インビトロ細胞は、細胞培養物中の細胞であってもよい。いくつかの実施形態では、インビボ細胞は、哺乳類などの有機体で生きている細胞である。
【０２０６】
本明細書で使用される用語「接触する」は、インビトロ系またはインビボ系内で、示された部分と一緒にすることを言う。たとえば、５−ＨＴ２Ａ受容体を本発明の化合物と「接触」することは、本発明の化合物を、５−ＨＴ２Ａ受容体を有するヒトなどの個体または患者に投与すること、およびたとえば、本発明の化合物を、５−ＨＴ２Ａ受容体を含む細胞製剤または精製された製剤を含むサンプルに導入することが挙げられる。
【０２０７】
本明細書で使用され、相互交換的に使用される用語「個体」または「患者」は、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長動物、最も好ましくはヒトを始めとする任意の動物を言う。
【０２０８】
本明細書で使用される語句「治療を必要とする」または「それを必要とする」は、介護人（たとえば、ヒトの場合、医者、看護師、臨床看護師、その他、ヒト以外の哺乳類を含む動物の場合、獣医師）によってなされる、個体または動物が治療による利益を必要とするまたは必要になるという判断を言う。この判断は、介護人の経験の領域において、しかし個体または動物が、本発明の化合物によって治療可能である疾患、状態または障害の結果、病気である、あるいは病気になるという知識も含めて種々の要因に基づいてなされる。したがって、本発明の化合物は、予防または防止方法において使用することができ、あるいは本発明の化合物は、疾患、状態または障害を、緩和する、阻害する、または回復するために使用することができる。
【０２０９】
本明細書で使用される語句「治療有効量」は、組織、体系、動物、個体またはヒトにおいて、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医師によって求められる、生物応答または薬物応答を示す活性化合物または医薬製剤の量を言い、以下の１以上も含まれる。
（１）疾患の防止；たとえば、疾患、状態または障害を罹患しやすくなっている場合があるが、まだ該疾患の病態または症状を経験あるいは示していない個体において、疾患、状態または障害を防止すること；
（２）疾患の阻害；たとえば、疾患、状態または障害の病態または総体的症状を経験または示している個体において、疾患、状態または障害を阻害すること；および
（３）疾患の回復；たとえば、疾患、状態または障害の病態または総体的症状を経験または示している個体において、疾患、状態または障害を、疾患の重篤度を軽減するように、回復すること（すなわち、病態および／または総体的症状を逆転すること）。
【０２１０】
用語「作動薬」は、５−ＨＴ２Ａ受容体などの受容体と相互反応し、これを活性化し、その受容体の生理的または薬理的応答特性を誘導する部分を言うことを意味する。たとえば、ある部分は、受容体に結合した時、細胞内応答を活性化し、あるいは膜へのＧＴＰ結合を強化する。
【０２１１】
用語「拮抗薬」は、作動薬（たとえば、内因性リガンド）と同じ部位で受容体に競合的に結合するが、受容体の活性型により誘導された細胞内応答を活性化することなく、それによって作動薬または部分的な作動薬によって細胞内応答を阻害することができる部分を言うことを意味する。拮抗薬は、作動薬または部分的な作動薬の不在下では、ベースライン細胞内応答を減少しない。
【０２１２】
用語「逆作動薬」は、受容体の内因性形態を結合し、または受容体の構成的に活性化された形態に結合し、作動薬または部分的な作動薬の不在下で観察される活性の正常な基準レベル未満の受容体の活性形態によって誘導されたベースライン細胞内応答を阻害し、または膜へのＧＴＰ結合を減らす部分を言う。ベースライン細胞内応答は、逆作動薬の存在下で、逆作動薬の不在下でのベースライン応答と比較して少なくとも３０％まで阻害されるのが好ましく、さらに好ましくは少なくとも５０％まで、最も好ましくは少なくとも７５％までである。
併用療法
本発明の化合物は、本明細書で記載した疾患／状態／障害のいずれか１以上を治療するために、単独の活性医薬製剤（すなわち、単独療法）として投与することができるが、他の医薬製剤と組み合わせて使用する（すなわち、併用療法）こともできる。したがって、本発明は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体関連障害または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、本明細書に記載した追加の医薬製剤を１種以上と組み合わせて投与することを含む方法も含む。
【０２１３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な医薬製剤として、抗血小板、抗血栓または抗凝固薬、抗不整脈剤、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ナイアシンまたはナイアシン類縁体、アデノシンまたはアデノシン類縁体、ニトログリセリンまたは硝酸塩類、血栓形成促進剤（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）などが挙げられる。以下に記載する薬剤も含めて、他の医薬製剤は、当業者によく知られ、あるいは本開示に照らし簡単に得ることができる。
【０２１４】
本発明の化合物は、トロンビン阻害剤などの他の抗血小板、抗血栓または抗凝固薬、アスピリン、クロピドグレル（プラビックス（Ｐｌａｖｉｘ）（登録商標）、チクロビジンまたはＣＳ−７４７｛すなわち、酢酸５−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルエステルおよびその活性代謝産物Ｒ−９９２２４、（Ｚ）−２−［１−［２−シクロプロピル−１（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４（Ｒ）−スルファニルピペリジン−３−イリデン］酢酸｝などの血小板凝集阻害剤、アブシキシマブ（レオプロ（ＲｅｏＰｒｏ）（登録商標））、エプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（登録商標））、チオフィバン（Ａｇｇｒａｓｔａｔ（登録商標））、ワルファリン、低分子量ヘパリン（たとえば、ＬＯＶＥＮＯＸ）、ＧＰＩＩｂ／ＧＰＩＩＩａ遮断剤、ＸＲ−３３０（すなわち、（３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−メトキシベンジリデン）−１−メチルピペラジン−２，５−ジオン）およびＴ−６８６（すなわち、３（Ｅ）−ベンジリデン−４（Ｅ）−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）ピロリジン−２，５−ジオン）などのＰＡＩ−１阻害剤、抗−α−２−抗プラスミン抗体およびトロンボキサン受容体拮抗薬（たとえば、イフェトロバン）などのα−２−抗プラスミンの阻害剤、プロスタサイクリン模倣物、ジピリダモール（Ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ（登録商標））またはシロスタゾールなどのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、トロンボキサン受容体拮抗薬／トロンボキサンＡシンテターゼ阻害剤（たとえば、ピコタミド）と組み合わせたＰＤＥ阻害剤、セロトニン−２−受容体拮抗薬（たとえば、ケタンセリン）、フィブリノーゲン受容体拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、たとえば、プラバスタチン、スンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セルバスタチン、ＡＺ４５２２およびイタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）（Ｎｉｓｓａｎ／Ｋｏｗａ）などの抗高脂血症薬；ミクロソームトリグリセリドトランスポートタンパク質阻害剤（たとえば、米国特許第５，７３９，１３５号、第５，７１２，２７９号および第５，７６０，２４６号に開示するもの）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（たとえば、カプトプリル、リシノプリルまたはホシノプリル）などの抗高血圧薬；アンジオテンシン−ＩＩ受容体拮抗薬（たとえば、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタン）；および／またはＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤（たとえば、オマバトリラトおよびゲモパリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ））；β−遮断剤（たとえば、プロプラノロール、ナドロールおよびカルベジロール）、アスピリン、イフェトロバン、ケタンセリンまたはクロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））と組み合わせたＰＤＥ阻害剤などと組み合わせて使用することができる。
【０２１５】
本発明の化合物は、たとえばアミオダロンまたはドフェチリドなどの、たとえば心房細動用の抗不整脈剤と組み合わせて使用することもできる。
【０２１６】
本発明の化合物は、脂質異常症およびアテローム性硬化症用のコレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、脂質異常症およびアテローム性硬化症用のナイアシンまたはナイアシン類縁体、血管拡張用のアデノシンまたはアデノシン類縁体、血管拡張用のニトログリセリンまたは硝酸塩類と組み合わせて使用することもできる。
【０２１７】
本発明の化合物は、組織プラスミノーゲン活性化剤（天然または組換え体）、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼ、アクティベース、レノテプラーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化ストレプトキナーゼプラスミノーゲン活性化剤錯体（ＡＳＰＡＣ）、動物の唾液腺プラスミノーゲン活性化剤などの血栓形成促進剤と組み合わせて使用することもできる。本発明の化合物は、アルブテロール、テルブタリン、ホルモテロール、サルメテロール、ビオルテロール、ピルブテロールまたはフェノテロールなどのβ−アドレナリン作動薬；イプラトロピウム臭化物などの抗コリン作用薬；べクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリドまたはデキサメタゾンなどの抗炎症性コルチコステロイド；およびクロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジロートン、ザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカストなどの抗炎症剤と組み合わせて使用してもよい。
【０２１８】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な医薬製剤として、抗レトロウイルス剤（たとえば、Ｔｕｒｐｉｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  ＡｎｔｉＩｎｆｅｃｔ  Ｔｈｅｒ（２００３）１：９７−１２８参照）が挙げられる。本発明のいくつかの実施形態として、本明細書で記載した進行性多病巣性白質脳障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする個体に、治療有効量または投与量の本発明の化合物を、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（たとえば、レトロビル（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ）（登録商標）、エピビル（Ｅｐｉｖｉｒ）（登録商標）、コンビビル（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ）（登録商標）、ハイビッド（Ｈｉｖｉｄ）（登録商標）、ヴァイデックス（Ｖｉｄｅｘ）（登録商標）、Ｔｒｉｚｖｉｒ（登録商標）、ゼリット（Ｚｅｒｉｔ）（登録商標）、ザイアジェン（Ｚｉａｇｅｎ）（登録商標）、Ｖｉｒｅｄ（登録商標）、エムトリシタビン、ＤＡＰＤなど）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（たとえば、ビラミューン（Ｖｉｒａｍｍｕｎｅ）（登録商標）、レスクリプタ（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）（登録商標）、サスティバ（Ｓｕｓｔｉｖａ）（登録商標）、ＧＷ６８７、ＤＰＣ０８３、ＴＭＣ１２５、エミビリン、カプラビリン、ＢＭＳ５６１３９０、ＵＣ−７８１および他のオキサチインカルボキシアニリド、ＳＪ−３３６６、アルケニルジアリールメタン（ＡＤＡＭ）、テルチバンド、カラノライドＡ、ＨＢＹ０９７、ロピリド、ＨＥＰＴファミリー誘導体、ＴＩＢＯ誘導体など）、プロテアーゼ阻害剤（たとえば、フォートベイス（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ）（登録商標）、インビラーゼ（Ｉｎｖｉｒａｓｅ）（登録商標）、Ｎｏｖｉｒ（登録商標）、クリキシバン（Ｃｒｉｘｉｖａｎ）（登録商標）、ビラセプト（Ｖｉｒａｃｅｐ）（登録商標）、アフェネラーゼ（Ａｇｅｂｅｒａｓｅ）（登録商標）、カレトラ（Ｋａｌｅｔｒａ）（登録商標）、アタザナビル、チプラナビル、ＤＭＰ４５０など）、ＨＩＶ−細胞相互作用の阻害剤（たとえば、溶解性ＣＤ４、毒素結合ＣＤ４、ＣＤ４またはｇｐ１２０に対するモノクローナル抗体、ＰＲＯ５４２、硫酸デキストリン、ラーソベン（Ｒｅｒｓｏｂｅｎｅ）、ＦＰ−２３１９９、シアノビリン−Ｎ、ジンテビル（Ｚｉｎｔｅｖｉｒ）（Ｔ３０１７７、ＡＲ１７７）、Ｌ−チコリ酸および誘導体など）、共受容体阻害剤リガンド（たとえば、Ｒ５、Ｘ４、修飾リガンド（Ｒ５）、修飾リガンド（Ｘ４）など）、共受容体阻害剤Ｘ４（たとえば、Ｔ２２、Ｔ１３４、ＡＬＸ４０−４Ｃ、ＡＭＤ３１００、バイサイクラム誘導体など）、共受容体阻害剤Ｒ５（たとえば、ＴＡＫ−７７９、ＳＣＨ−Ｃ（ＳＣＨ−３５１１２５）、ＳＣＨ−Ｄ（ＳＣＨ−３５０６３４）、ＮＳＣ６５１０１６、ＯＮＯ医薬品Ｍｅｒｃｋなど）、融合阻害剤（たとえば、フューゼオン（Ｆｕｚｅｏｎ）（登録商標）（Ｔ−２０、ＤＰ１７８、エンフビルチド）三量体、Ｔ−１２４９、ＴＭＣ１２５など）、インテグラーゼ阻害剤（たとえば、５ＣＩＴＥＰ、Ｌ７３１，９８８、Ｌ７０８，９０６、Ｌ−８７０，８１２、Ｓ−１３６０など）、ＮＣｐ７ヌクレオカプシドＺｎフィンガー阻害剤（たとえば、ＮＯＢＡ、ＤＩＢＡ、ジチアン、ＰＤ−１６１３７４、ピリジンイオアルカノイルチオエステル（ｉｏａｌｋａｎｏｙｌ  ｔｈｉｏｅｓｔｅｒ）（ＰＡＴＥＳ）、アゾジカルボナミド（ＡＤＡ）、環状２，２ジチオビスベンズアミドなど）、リボヌムレアーゼＨ阻害剤（たとえば、ＢＢＨＮ、ＣＰＨＭ  ＰＤ−２６３８８など）、Ｔａｔ阻害剤（たとえば、ドミナントネガティブ変異体、Ｒｏ２４−７４２９、Ｒｏ５−３３３５など）、Ｒｅｖ阻害剤（たとえば、ドミナントネガティブ変異体、レプトマイシンＢ、ＰＫＦ０５０−６３８など）、転写性阻害剤（たとえば、テマクラジン（Ｔｅｍａｃｒａｚｉｎｅ）、Ｋ−１２およびＫ−３７、ＥＭ２４８７など）、ＨＩＶ集合／成熟化の阻害剤（たとえば、ＣＡＰ−１およびＣＡＰ−２など）、および細胞抗−ＨＩＶ標的に関する医薬製剤（たとえば、ＬＢ６−Ｂ２７５およびＨＲＭ１２７５、Ｃｄｋ９阻害剤など）からなる群から選択される少なくとも１種の医薬製剤と組み合わせて投与することを含む方法が挙げられる。
【０２１９】
ある実施形態では、本発明の化合物は、高活性抗レトロウイルス剤療法（ＨＡＡＲＴ）と併用して使用することができる。抗レトロウイルス剤を３種または４種の薬と組み合わせて使用する場合、この治療はＨＡＡＲＴと呼ばれる（たとえば、Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ，ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２００４）１１：２９７−３０４参照）。
【０２２０】
本発明によれば、本発明の化合物および医薬製剤の組合せは、それぞれの活性成分を全て一緒にあるいは別々に、医薬的に許容しうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することによって製造することができ、該混合物（複数を含む）を、医薬組成物（複数を含む）として経口的にまたは非経口的に投与する。１種以上の本発明の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、他の活性化合物との併用療法として投与する場合、それぞれ、同時または異なる時間で与えられる、別々の医薬組成物として処方することができる。あるいは、いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、１種以上の本発明の化合物またはその医薬的に許容しうる塩と、１種以上のさらなる医薬製剤（複数を含む）とを、単一医薬組成物として含む。
【０２２１】
医薬製剤および投与剤形
医薬品として使用する場合、本発明の化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、少なくとも１種の本発明の化合物またはその医薬的に許容しうる塩と、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体との混合物である医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、製薬分野で周知の方法で製造することができ、局所的または全身的治療のいずれが望ましいか、また、治療する場所に応じて、種々の経路で投与することができる。投与は、局所的に（たとえば、点眼用および鼻腔内、膣内、および直腸送達を含む粘膜へ）、肺に（たとえば、ネブライザーによる、粉末またはエアロゾルの吸入またはガス注入、気管内に、鼻腔内に、表皮的におよび経皮的に）、眼球に、経口的に、または非経口的に行ってもよい。眼球への送達方法として、局所投与（目薬）、結膜下への、眼窩周囲へのまたは硝子体内への注射、または結膜嚢に手術で置かれるバルーンカテーテルまたは眼科用挿入物による導入を挙げることができる。非経口的投与として、静脈、動脈、皮下、腹腔内または筋肉注射または点滴、または脳内投与、たとえば、髄腔内投与または脳質内投与が挙げられる。非経口的投与は、単一の大量瞬時投与の形で行うことができ、あるいはたとえば連続潅流ポンプによって行ってもよい。局所投与用の医薬組成物および製剤は、経皮パッチ、軟膏剤、ローション、クリーム、ゲル、液滴、座薬、スプレー、液剤および粉末剤が挙げられる。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが、必要または望ましい場合がある。
【０２２２】
本発明の組成物の製造では、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合され、賦形剤で希釈され、またはたとえば、カプセル、サシェット、紙または他の容器の形態で前記担体内に封入される。賦形剤を希釈剤として使用する場合、それは、ビヒクル、担体または活性成分の媒体として作用する、固体、半固体または液体物質でもよい。したがって、組成物は、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、サシェット、カシェ剤、エリキシル、懸濁物、乳化物、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中で）、たとえば、１０重量％までの活性化合物を含む軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル、座剤、滅菌注射液、および滅菌包装された粉末の形態であってよい。
【０２２３】
製剤の製造において、活性化合物は、他の成分と組み合わせる前に、粉砕して適正な粒径とすることができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性であれば、粒径は、粉砕することによって調整し、製剤中で実質的に均一な分布、たとえば約４０メッシュを得ることができる。
【０２２４】
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、さらに、潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤、たとえば、メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート；甘味剤；および芳香剤を含むことができる。本発明の組成物は、当該分野で公知の手法を用いて、患者に投与した後、活性成分を、素早く、持続的にまたは遅らせて放出するように、製剤化することができる。
【０２２５】
該組成物は、各投与量が、５〜約１００ｍｇ、より一般的には約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含む単位投与剤形で製剤化することができる。用語「単位投与剤形」は、ヒト対象や他の哺乳類に単位用量として適切な物理的にばらばらの単位を言い、各単位は、適切な医薬賦形剤とともに、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性物質を含む。
【０２２６】
活性化合物は、広い投薬範囲にわたって効果的であることができ、一般的に、医薬的に効果的な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、治療すべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個体患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを始めとする関連する状況に従って、医者によって決定されることは理解されるであろう。
【０２２７】
錠剤などの固体組成物の製造では、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合し、本発明の化合物の均質な混合物を含む固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物が均質であると言う場合、該組成物を、錠剤、ピルおよびカプセルなどの等しく効果的な単位投与剤形に簡単に小分けすることができるように、活性成分は、典型的には、組成物全体を通して均等に分散している。次いで、この固体予備製剤を、たとえば、０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む、先に記載したタイプの単位投与剤形に再分割する。
【０２２８】
本発明の錠剤またはピルは、被覆あるいは配合して、持続作用の利点を持つ投与剤形を提供することができる。たとえば、錠剤またはピルは、内部投与および外部投与成分を含むことができ、後の成分は、先の成分を包む形態をしている。該２成分は、胃内では崩解せず、内部成分をそのまま十二指腸まで通すまたは放出を遅らせるように作用する腸溶層によって分離することができる。種々の物質が、そのような腸溶層または皮膜として使用することができ、そのような物質として、数多くのポリマー酸、および、ポリマー酸と、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質との混合物が挙げられる。
【０２２９】
本発明の化合物および組成物が経口的にまたは注射により投与されるように取り込まれうる液体形態として、水溶液、適切に香味のついたシロップ、水性または油性懸濁物、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油、ならびにエリキシルおよび類似の医薬的ビヒクルで香味をつけた乳化物が挙げられる。
【０２３０】
吸入またはガス注入用の組成物として、医薬的に許容しうる水性または有機溶剤、あるいはこれらの混合物中の溶液または懸濁物、および粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、先に記載したような、適切な医薬的に許容しうる賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的または全身的効果を得るため、経口または鼻腔吸引経路によって投与される。本発明の組成物は、不活性ガスを用いて、霧状にすることができる。噴霧された溶液を、噴霧装置から直接吸い込んでもよく、あるいは噴霧装置を、フェイスマスクのテントまたは間欠的な陽圧呼吸機に取り付けることもできる。溶液、懸濁物または粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達する装置から、経口的にまたは経鼻的に投与することができる。
【０２３１】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の方法などによって変化する。治療用途では、組成物を、すでに疾患を患っている患者に、疾患およびその合併症の症状を治す、または少なくとも部分的に緩和するのに十分な量で投与することができる。効果的な投与量は、治療すべき疾患、および疾患の重篤度、患者の年齢、体重およびおおよその状態などのような要因に応じた担当の医者の判断によって決まる。
【０２３２】
患者に投与される組成物は、先に記載した医薬組成物の形態をとりうる。これらの組成物は、従来の滅菌技術により滅菌することができ、あるいは滅菌ろ過してもよい。水溶液は、使用形態で包装しても、凍結乾燥してもよく、凍結乾燥製品は、投与の前に水性担体と組み合わされる。化合物製品のｐＨは、通常、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。先の賦形剤、担体または安定剤を使用することにより、医薬的塩が製剤化されることは理解されるであろう。
【０２３３】
本発明の化合物の治療投与量は、たとえば、治療がなされる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康および状態、および処方医師の判断に従って、変化しうる。本発明化合物の医薬組成物中の比率または濃度は、投与量、化学的特徴（たとえば、疎水性）、および投与経路などの数多くの要因に応じて変化しうる。たとえば、本発明の化合物は、非経口投与のために、０．１〜約１０％／ｖの化合物を含む生理緩衝水溶液の形で提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ／体重／日である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／体重／日である。投与量は、疾患または障害の病態進行のタイプおよび程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の生物学的相対効果、賦形剤の形態、およびその投与経路などの変数に応じる可能性が高い。効果のある用量は、インビトロまたは動物モデルテストシステムから誘導される用量−応答曲線から推定することができる。
【０２３４】
本発明の化合物は、１種以上の追加の活性成分と組み合わせて製剤化することもでき、該追加の活性成分として、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などのような任意の医薬製剤を挙げることができる。
【０２３５】
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の他の態様は、ヒトを含む組織サンプル中の受容体を局在化かつ定量化するための、および標識化合物の結合の阻害によって受容体リガンドを同定するための、インビトロおよびインビボでの画像法だけでなくアッセイにおいても有用な本発明の蛍光染料、スピン標識、重金属または放射性標識化合物に関する。したがって、本発明は、そのような標識化合物を含有する受容体アッセイを含む。
【０２３６】
さらに本発明は、同位元素的に標識化された本発明の化合物に関する。「同位元素的に」または「放射性標識化された」化合物は、１つ以上の原子が、通常自然界で発見される（すなわち天然の）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を持つ原子によって置き換えられている、または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に導入してもよい適切な放射性核種として、２Ｈ（二重水素に次いで、Ｄとも記載される）、３Ｈ（三重水素について、Ｔとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。本放射性標識化合物に導入される放射性核種は、放射性標識化合物の具体的な用途に依存する。たとえば、インビトロＩＤＯ酵素標識および競合アッセイに関しては、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓを組み入れる化合物が一般的に最も有用である。放射線画像用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが一般的に最も有用であろう。
【０２３７】
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１種の放射性核種を組み入れる化合物であることは理解される。いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群から選択される。
【０２３８】
放射性同位体を有機化合物に組み入れる合成方法は、本発明の化合物に適用され、該方法は当該分野で周知である。
【０２３９】
本発明の放射性標識化合物は、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用することができる。一般論として、新しく合成され、あるいは同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、本発明の放射性標識化合物の受容体への結合を減らす能力として評価することができる。したがって、ＩＤＯ酵素への結合に関し、放射性標識化合物と競合する試験化合物の能力は、結合親和性に直接的な相関がある。
【０２４０】
キット
また、本発明は、たとえば、本明細書で言う、５−ＨＴ２Ａ関連疾患または障害の治療に有用な医薬キットを含み、該キットは、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含有する１個以上の容器を含む。そのようなキットは、望ましい場合は、さらに、たとえば、当業者に容易に明らかになる、１種以上の医薬的に許容しうる担体を有する容器、追加の容器などの１種以上の種々の従来からの医薬キット成分を含みうる。投与すべき成分の量、投与のためのガイドラインおよび／または成分を混合するためのガイドラインが示された指示書も、挿入物としても、ラベルとしてでも、キットに含ませることができる。
【０２４１】
本発明を、具体的な実施例によってさらに詳しく説明する。以下の実施例は、説明的な目的のために示すものであって、どのような方法でも本発明を限定するものではない。当業者であれば、本質的に同じ結果を得るために変更または修正されうる種々の重要でないパラメータを容易に認識するであろう。
【実施例】
【０２４２】
本発明の例示的化合物を表１に挙げる。これらの化合物は、本明細書中の１種以上のアッセイに従って、５−ＨＴ２Ａ受容体の逆作動薬として見出すことができた。
【０２４３】
【表１−１】
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【０２４４】
【表１−２】
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【０２４５】
【表１−３】
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【０２４６】
【表１−４】
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【０２４７】
【表１−５】
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表１に挙げた化合物を、以下に記載する方法に従って製造した。この前後で記載する化合物は、ＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ７．０．１またはＡｕｔｏＮｏｍ２０００に従って命名されている。ある場合には慣用名を使用し、これらの慣用名は当業者に認識されていることが理解されよう。
【０２４８】
化学：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、４核自動切換え可能プローブ（４−ｎｕｃｌｅｕｓ  ａｕｔｏ  ｓｗｉｔｃｈａｂｌｅ  ｐｒｏｂｅ）およびｚ−勾配を備えるＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｖｘ−４００、またはＱＮＰ（クワド核プローブ（Ｑｕａｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｐｒｏｂｅ））またはＢＢＩ（ブロードバンドインバース（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｉｎｖｅｒｓｅ））およびｚ−勾配を備えるＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００または５００ＭＨｚを使用して記録した。化学シフトは、参考として使用した残留溶媒信号によって百万分率として示す。ＮＭＲで使用した略語は以下の通りである。ｓ＝１重項、ｄ＝２重項、ｄｄ＝２重項の２重項、ｄｔ＝３重項の２重項、ｔ＝３重項、ｑ＝４重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝幅広。マイクロ波照射法は、Ｅｍｒｙｓ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を用いて行った。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で行い、分取薄層クロマトグラフィ（分取ＴＬＣ）は、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Ａの１ｍｍプレー卜（Ｗｈａｔｍａｎ）で行い、カラムクロマトグラフィは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、０．０６３−０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を使用するシリカゲルカラムで行った。蒸発は、Ｂｕｃｈｉ回転蒸発器を用い、真空で行った。セライト５４５（登録商標）は、パラジウムろ過の際に用いた。
【０２４９】
ＬＣＭＳ仕様書：１）ＰＣ：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ社；ＨＰＬＣシステムコントローラ：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ社；ＵＶ−検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ社；自動サンプラ：ＣＴＣ  ＨＴＳ，ＰＡＬ，Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；質量スペクトロメータ：ターボイオンスプレーソース付きＡＰＩ１５０ＥＸ，ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：Ａｎａｌｙｓｔ  １．２。２）Ｍａｃ：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−８Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ社；ＨＰＬＣシステムコントローラ：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ社。
【０２５０】
ＵＶ−検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ社；自動サンプラ：２１５Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ，Ｇｉｌｓｏｎ社；質量スペクトメータ：ターボイオンスプレーソース付きＡＰＩ１５０ＥＸ，ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  ソフトウェア：Ｍａｓｓｃｈｒｏｍ１．５．２。
【０２５１】
実施例１．１：１−メチル−５−（５−ニトロベンゾフラン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体）の製造
７−ブロモ−５−ニトロベンゾフラン（１．７４７ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（１．７８８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．８６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（ＤＭＥ；１２５ｍＬ）懸濁物に、アルゴン下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７２ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に一晩加熱し、室温に冷却し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、化合物を固体（７０８ｍｇ、４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０２５２】
実施例１．２：４−ブロモ−１−メチル−５−（５−ニトロベンゾフラン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体）の製造
１−メチル−５−（５−ニトロベンゾフラン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６８０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ；５４０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物を固体（７６１ｍｇ、８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０２５３】
実施例１．３：７−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−アミン（中間体）の製造
【０２５４】
【化１１】
2010502618.tif 000018
４−ブロモ−１−メチル−５−（５−ニトロベンゾフラン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７４０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）および酢酸（３０ｍＬ）溶液に、鉄粉末（１．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間で７５℃に加熱し、室温に冷却し、ろ過し、真空濃縮した。得られた物質をＨＰＬＣで精製し、標題化合物（３４９ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝２９２（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，９８），２９４（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８３（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．１７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０２５５】
実施例１．４：１−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素（化合物１２）の製造
７−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−アミン（２４．２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、４−クロロフェニルイソシアネート（１５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。得られた白色固体をろ過で集め、標題化合物（１５．７ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４４５（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，７２），４４７（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９０（ｂｓ，１Ｈ），８．８９（ｂｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０２５６】
実施例１．５：１−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素（化合物６）の製造
標題化合物を、実施例１．４に記載した方法と同様の方式で製造し、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４４７（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），４４９（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，８７）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．５４（ｂｓ，１Ｈ），８．１２−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０２５７】
実施例１．６：１−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素（化合物２１）の製造
標題化合物を実施例１．４に記載した方法と同様の方式で製造し、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４４１（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），４４３（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，８７）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７７（ｂｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０２５８】
実施例１．７：１−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素（化合物１８）の製造
標題化合物を実施例１．４に記載した方法と同様の方式で製造し、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２９（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，９６），４３１（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８５（ｂｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０２５９】
実施例１．８：１−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−３−（３−クロロ−フェニル）−尿素（化合物１３）の製造
標題化合物を実施例１．４に記載した方法と同様の方式で製造し、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４４５（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，７０），４４７（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９６（ｂｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０２６０】
実施例１．９：［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステル（化合物７）の製造
７−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−アミン（２１．２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（３０μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に、４−メトキシフェニルクロロホルメート（１３μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物を白色固体（２４．１ｍｇ、７５％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４４２（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，８１），４４４（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ：７．９３（ｂｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０２６１】
実施例１．１０：１−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素（化合物３）の製造
標題化合物を実施例１．４に記載した方法と同様の方式で製造し、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４４１（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），４４３（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，９１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８４（ｂｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．１７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ）。
【０２６２】
実施例１．１１：１−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（化合物１）の製造
標題化合物を実施例１．４に記載した方法と同様の方式で製造し、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４７９（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，９４），４８１（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１９（ｂｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０２６３】
実施例１．１２：１−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−尿素（化合物１４）の製造
標題化合物を実施例１．４に記載した方法と同様の方式で製造し、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４５３（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），４５５（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，９５）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８２（ｂｓ，１Ｈ），８．６３（ｂｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８３（七重線，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２６４】
実施例１．１３：１−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−３−ｐ−トリル−尿素（化合物８）の製造
標題化合物を実施例１．４に記載した方法と同様の方式で製造し、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２５（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），４２７（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，９１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８０（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０２６５】
実施例１．１４：エチル７−ブロモ−５−ニトロベンゾフラン−２−カルボキシレート（中間体）の製造
７−ブロモ−５−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸（３．３８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中の１．２５ＭのＨＣｌ溶液を２時間還流加熱した。反応混合物を真空濃縮し、標題化合物を固体（３．４１３ｇ、９２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５９（ｄ，Ｊ＝２．１６  Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６６】
実施例１．１５：エチル７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロベンゾフラン−２−カルボキシレート（中間体）の製造
【０２６７】
【化１２】
2010502618.tif 000019
標題化合物を、実施例１．１に記載の方法と同様の方法で製造し、固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３１６（Ｍ＋Ｈ，１００）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６９（ｄ，Ｊ＝２．２７  Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６８】
実施例１．１６：エチル７−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロベンゾフラン−２−カルボキシレート（中間体）の製造
標題化合物を、実施例１．２に記載の方法と同様の方法で製造し、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３９４（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，９５），３９６（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６９】
実施例１．１７：エチル５−アミノ−７−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシレート（中間体）の製造
【０２７０】
【化１３】
2010502618.tif 000020
標題化合物を、実施例１．３に記載の方法と同様の方法で製造し、黄色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３６４（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），３６６（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，９８）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｂｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７１】
実施例１．１８：７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物２２）の製造
標題化合物を、実施例１．４に記載した方法と同様の方式で製造し、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５１７（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），５１９（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，８２）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０５（ｂｓ，１Ｈ），８．９４（ｂｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７２】
実施例１．１９：７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１９）の製造
標題化合物を、実施例１．４に記載した方法と同様の方式で製造し、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５１９（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，８９），５２１（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３２（ｂｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７３】
実施例１．２０：７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−ベンゾフラン−２−カルボン酸（化合物１５）の製造
７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（２３．８ｍｇ、０．０４５８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水（１ｍＬ）中の１ＭのＬｉＯＨを加えた。１時間後、有機溶剤を真空除去し、残った水性混合物を１ＭのＨＣｌを加えて酸性とした。得られた白色固体をろ過で集め、標題化合物（１７．８ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４９１（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），４９３（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，８６）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．７０（ｂｓ，１Ｈ），９．３２（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０２７４】
実施例１．２１：７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物９）の製造
標題化合物を実施例１．４に記載した方法と同様の方式で製造し、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５１３（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，９２），５１５（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）。
【０２７５】
実施例１．２２：７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−ベンゾフラン−２−カルボン酸（化合物４）の製造
標題化合物を、実施例１．２０に記載の方法と同様の方法で製造し、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４８５（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），４８７（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，９５）。
【０２７６】
実施例１．２３：７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−イソブトキシカルボニルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物２）の製造
標題化合物を実施例１．９に記載の方法と同様の方法で製造し、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４６４（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，７８），４６６（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）。
【０２７７】
実施例１．２４：７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１６）の製造
標題化合物を、実施例１．４に記載した方法と同様の方式で製造し、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５０１（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，９２），５０３（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）。
【０２７８】
実施例１．２５：７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１０）の製造
標題化合物を、実施例１．４に記載した方法と同様の方式で製造し、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５５１（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），５５３（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，８９）。
【０２７９】
実施例１．２６：７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−ベンゾフラン−２−カルボン酸（化合物２３）の製造
標題化合物を実施例１．２０に記載の方法と同様の方法で製造し、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４７３（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，８８），４７５（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）。
【０２８０】
実施例１．２７：７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−イソブトキシカルボニルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（化合物２０）の製造
標題化合物を、実施例１．２０に記載の方法と同様の方法で製造し、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４３６（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），４３８（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，９３）。
【０２８１】
実施例１．２８：（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロベンゾフラン−２−イル）メタノール（中間体）の製造
【０２８２】
【化１４】
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エチル７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロベンゾフラン−２−カルボキシレート（８０４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈを加え、３時間攪拌した。反応系を、メタノール（１ｍＬ）および酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。２時間攪拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、真空濃縮した。得られた物質をＨＰＬＣで精製し、標題化合物を黄色固体（２８２ｍｇ、４０％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝２７４（Ｍ＋Ｈ，１００）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６９（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．８９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０２８３】
実施例１．２９：（５−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾフラン−２−イル）メタノール（中間体）の製造
【０２８４】
【化１５】
2010502618.tif 000022
（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロベンゾフラン−２−イル）メタノール（２１７ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（５６．３ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素下で３日間攪拌し、次いでセライト（１００ｍＬのメタノールで洗浄）でろ過した。混合物を真空濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を黄褐色の固体（４５ｍｇ、３４％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝２４４（Ｍ＋Ｈ，１００）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５１（ｄ，Ｊ＝１．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１．８５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０２８５】
実施例１．３０：Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物２４）の製造
【０２８６】
【化１６】
2010502618.tif 000023
（５−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾフラン−２−イル）メタノール（４４ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイル（２７μＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をＨＰＬＣで精製し、標題化合物を白色固体（４９．８ｍｇ、６６％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４１６（Ｍ＋Ｈ，１００）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．３５−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０２８７】
実施例１．３１：Ｎ−［７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾフラン−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物１７）の製造
Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１５μＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。ピロリジン（５０μＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を一晩続けた。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をＨＰＬＣで精製し、標題化合物を白色固体（１５．８ｍｇ、２９％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４６９（Ｍ＋Ｈ，１００）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．３４−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｂｓ，２Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０２８８】
実施例１．３２：４−ブロモ−１−メチル−５−（５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体）の製造
【０２８９】
【化１７】
2010502618.tif 000024
（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロベンゾフラン−２−イル）メタノール（２７５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２７４．５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ；３０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１９７．１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了していないことを示したので、追加のトリフェニルホスフィン（２５４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、次いでＮＢＳ（２８２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、さらにＮＢＳ（３０５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ピロリジン（０．５００ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１４５℃に２０分加熱した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、標題化合物を褐色の固体（２８２ｍｇ、６９％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４０５（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），４０７（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，９２）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ（ＤＭＳＯと重なっている），４Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０２９０】
実施例１．３３：４−ブロモ−１−メチル−５−（５−アミノ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体）の製造
４−ブロモ−１−メチル−５−（５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、０℃で、亜鉛末（２８０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温に一晩暖めた後、反応混合物をセライトでろ過し、ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を黄ワックス（９０．５ｍｇ、４９％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３７５（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），３７７（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，７１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｂｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ（ＤＭＳＯと重なっている），４Ｈ），１．７１−１．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０２９１】
実施例１．３４：１−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾフラン−５−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素（化合物１１）の製造
４−ブロモ−１−メチル−５−（５−アミノ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、４−クロロフェニルイソシアネート（２０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、標題化合物を白色固体（４９．４ｍｇ、９０％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５２８（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，６６），５３０（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８６（ｂｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，５Ｈ），２．５３−２．４９（ｍ（ＤＭＳＯと重なっている），４Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，４Ｈ）。
【０２９２】
実施例１．３５：Ｎ−［７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾフラン−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物５）の製造
４−ブロモ−１−メチル−５−（５−アミノ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３９．４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイル（１８μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をＨＰＬＣで精製し、標題化合物を白色固体（３０．１ｍｇ、５２％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５４７（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），５４９（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，８５）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６４（ｂｓ，１Ｈ），８．３５−８．２２（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｓ，１Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，５Ｈ），２．６１−２．４９（ｍ（ＤＭＳＯと重なっている），４Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，４Ｈ）。
【０２９３】
実施例Ａ
受容体発現
Ａ．ｐＣＭＶ
当業者は、様々な発現ベクターを入手しうるが、使用するベクターは、ｐＣＭＶが好ましい。このベクターは、特許手続の目的で微生物の寄託の国際的承認のブダペスト条約の規定の下、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）に、１９９８年１０月１３日（１０８０１Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｌｖｄ．，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ２０１１０−２２０９ＵＳＡ）寄託された。ＤＮＡがＡＴＣＣにより試験され、生存可能であることが確認された。ＡＴＣＣは、以下の寄託番号：ｐＣＭＶ：ＡＴＣＣ＃２０３３５１を指定した。
Ｂ．トランスフェクション手順
ＩＰ蓄積アッセイ（以下）に関し、ＨＥＫ２９３細胞をトランスフェクトした。ＤＯＩ結合アッセイ（以下）に関し、ＣＯＳ７細胞をトランスフェクトした。当該分野で周知の数種のプロトコルを、細胞をトランスフェクトするために使用することができる。以下のプロトコルは、ＣＯＳ７細胞または２９３細胞のためにここで使用されたトランスフェクション手順の代表的なものである。
【０２９４】
第１日、ＣＯＳ−７細胞を２４ウェルプレー卜に、通常、それぞれ、１×１０５細胞／ウェルまたは２×１０５細胞／ウェルを置いた。第２日、細胞を、先ず、０．２５ｕｇのｃＤＮＡを５０μｌの無血清ＤＭＥＭ／ウェルと、次いで５０μＬの無血清ＤＭＥＭ／ウェル中の２μＬのリポフェクタミンと混合することによって、トランスフェクトした。該溶液（「トランスフェクション媒体」）を、ゆっくり混合し、室温で１５〜３０分間インキュベートした。細胞を０．５ｍＬのＰＢＳで洗浄し、次いで４００μＬの無血清媒体を、トランスフェクション媒体と混合し、細胞に加えた。次いで、細胞を３７℃／５％ＣＯ２で３〜４時間インキュベートした。次いで、トランスフェクション媒体を取り除き、１ｍＬ／ウェルの標準の成長媒体と置き換えた。
【０２９５】
２９３細胞に関し、第１日、１３×１０６個の２９３細胞／１５０ｍｍプレー卜を、プレー卜アウトした（ｐｌａｔｅｄ  ｏｕｔ）。第２日、２ｍＬの血清ＯｐｔｉｍｅｍＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を、１プレー卜毎に加え、次いで６０μＬのリポフェクタミンおよび１６μｇのｃＤＮＡを加えた。リポフェクタミンをＯｐｔｉｍｅｍＩに加える必要があり、ｃＤＮＡの添加の前によく混合することを留意すべきである。リポフェクタミンとｃＤＮＡとの間で複合体が形成している間に、媒体を注意深く吸引し、細胞を５ｍＬのＯｐｔｉｍｅｍＩ媒体で穏やかに濯ぎ、ついで注意深く吸引した。その後、１２ｍＬのＯｐｔｉｍｅｍＩを各プレー卜に加え、２ｍＬのトランスフェクション溶液を加え、次いで５％ＣＯ２インキュベータ中、３７℃で５時間インキュベートした。次いで、プレー卜を注意深く吸引し、２５ｍＬの完全媒体を各プレー卜に加え、その後使用するまで細胞をインキュベートした。
【０２９６】
実施例Ｂ
リン酸イノシトール（ＩＰ）蓄積アッセイ
Ａ．５−ＨＴ２Ａ受容体
ＩＰ蓄積アッセイを使用して、本発明の化合物の５−ＨＴ２Ａ受容体クローンを活性化する能力を試験することができる。つまり、実施例Ａに記載するように、ＨＥＫ２９３細胞を、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を含むｐＣＭＶ発現ベクターで、一過性にトランスフェクトした（受容体の配列に関しては、米国特許第６，５４１，２０９号、配列番号２４を参照）。ＩＰ蓄積アッセイは、以下に記載するように行うことができる。
【０２９７】
Ｂ．構成的活性型５−ＨＴ２Ａ受容体
ＩＰ蓄積アッセイを使用して、本発明の化合物の構成的活性型５−ＨＴ２Ａ受容体クローンを阻害する能力を試験した。つまり、実施例Ａに記載するように、２９３細胞を、構成的活性型ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を含むｐＣＭＶ発現ベクターで、一活性にトランスフェクトした（受容体の配列に関しては、米国特許第６，５４１，２０９号、配列番号３０を参照）。構成的活性型ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体は、細胞内ループ３（ＩＣ３）および細胞質側末端が、対応するヒトＩＮＩ５−ＨＴ２ＣｃＤＮＡによって置き換えられていること以外は、パートＡで記載したヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を含んでいた。ＩＰ蓄積アッセイは、以下に記載するように行った。本発明のある化合物は、このアッセイで、約１０μＭ〜約０．８ｎＭの範囲の活性値を有した。
【０２９８】
Ｃ．ＩＰ蓄積アッセイプロトコル
トランスフェクション後第１日、媒体を除去し、細胞を５ｍＬのＰＢＳで洗浄し、次いで注意深く吸引する。その後、細胞を２ｍＬの０．０５％トリプシンで２０〜３０秒間トリプシン処理し、次いで１０ｍＬの暖めた媒体を加え、穏やかに滴定して細胞を分離し、追加の１３ｍＬの暖めた媒体をゆっくり加える。その後細胞をカウントし、５５，０００個の細胞を９６−ウェル滅菌ポリ−Ｄ−リジン処理プレー卜に加える。細胞を５％ＣＯ２インキュベータ中、３７℃で６時間インキュベートする。その後、媒体を注意深く吸引し、１００μＬの暖かいイノシトールを含まない媒体および０．５μＣｉ３Ｈ−イノシトールを各ウェルに加え、プレー卜を、５％ＣＯ２インキュベータ中、３７℃で１８〜２０時間インキュベートする。
【０２９９】
翌日、媒体を注意深く吸引し、次いでイノシトールを含まない／無血清媒体、１０μＭのパルギリン、１０ｍＭの塩化リチウムおよび指定濃度の試験化合物を含む０．１ｍＬのアッセイ媒体を加える。その後、プレー卜を３７℃で３時間培養し、次いでウェルを注意深く吸引する。その後、２００μＬの氷冷した０．１Ｍのギ酸を各ウェルに加える。プレー卜はこの点で、−８０℃で次の処理まで凍結することができる。凍結プレー卜を、１時間かけて解凍し、ウェルの中身（約２２０μＬ）を、マルチスクリーンろ過プレー卜中に含まれる、４００μＬの洗浄したイオン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８）に置き、１０分培養し、真空ろ過を行う。その後、樹脂を２００μＬの水で９回洗浄し、次いで、２００μＬの１Ｍギ酸アンモニウムを加えることによって、トリチウム化リン酸イノシトール（ＩＰ、ＩＰ２およびＩＰ３）を収集プレー卜に溶出し、さらに１０分間インキュベートする。次いで、溶出液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、８ｍＬのＳｕｐｅｒＭｉｘまたはＨｉ−Ｓａｆｅシンチレーションカクテルを加え、バイアルを、Ｗａｌｌａｃ１４１４シンチレーションカウンタで０．５〜１分カウントする。
【０３００】
実施例Ｃ
結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイを使用して、本発明の化合物の５−ＨＴ２Ａ受容体クローン膜調製物に結合する能力を試験した。つまり、実施例Ａに記載するように、ＣＯＳ細胞を、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を含むｐＣＭＶ発現ベクターで一過性にトランスフェクトした（受容体の配列に関しては、米国特許第６，５４１，２０９号、配列番号２４を参照）。
Ａ．放射性リガンド結合アッセイ用の粗膜調製物の製造
組換え体ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体でトランスフェクトされたＣＯＳ７細胞を、４８時間のポストトランスフェクションのために培養し、集め、氷冷リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４（ＰＢＳ）で洗浄し、次いで４℃で２０分４８，０００×ｇで遠心分離した。その後、細胞ペレットを２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および０．１ｍＭのＥＤＴＡを含む洗浄緩衝液に再懸濁し、ブリンクマンポリトロンを使用して氷上で均質化し、４℃で２０分、４８，０００×ｇで再び遠心分離した。次いで、得られたペレットを２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４に再懸濁し、氷上で均質化し、遠心分離した（４８，０００×ｇ、４℃で２０分）。粗膜ペレットを、放射性リガンド結合アッセイに使用するまで−８０℃で保存した。
Ｂ．［１２５Ｉ］ＤＯＩ放射性リガンド結合アッセイ
ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に関する放射性リガンド結合アッセイを、放射性リガンドとして、５−ＨＴ２作動薬［１２５Ｉ］ＤＯＩを使用して行った。非特異的結合を規定するため、１０μＭのＤＯＩを全てのアッセイに関して使用した。競合結合実験は、０．５ｎＭの［１２５Ｉ］ＤＯＩを使用し、化合物を、０．０１ｎＭ〜１０μＭの範囲でアッセイした。アッセイは、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２および１０μＭのパルギリン）中の９６−ウェルＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタプレー卜を用い、総容量２００μＬで行った。アッセイインキュベーションは、室温で６０分行い、Ｂｒａｎｄｅｌｌ細胞ハーベスタを用い、０．５％ＰＥＩ中に予備浸漬されたＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタで、反応混合物を真空下急速ろ過によって終了させた。次いで、フィルタを、氷冷した洗浄緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で数回洗浄した。その後、プレー卜を室温で乾燥し、ワラック・マイクロベータ（Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ）シンチレーションカウンタでカウントした。ある他の本発明の化合物は、このアッセイで、約１０μＭ〜約０．２ｎＭの範囲の活性化値を有した。
【０３０１】
実施例Ｄ
インビトロヒト血小板凝集アッセイ
本発明の化合物のヒト血小板を凝集する能力を試験することができる。凝集アッセイは、Ｃｈｒｏｎｏ−Ｌｏｇ光学凝集計モデル４１０を使用して行う。ヒト血液（約１００ｍＬ）をヒトドナーから、室温で、３．８％クエン酸ナトリウムを含むガラスバキュテイナ（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）（ライトブルートップ）に集める。多血小板血漿（ＰＲＰ）水層を室温で１５分間、１００ｇで遠心分離することによって単離した。水性ＰＲＰ層の除去後、血小板欠乏血漿（ＰＰＰ）を、２０分間２４００ｇで高速遠心分離することによって調製する。血小板をカウントし、その濃度をＰＰＰで希釈して２５０，０００細胞／μＬに設定する。凝集アッセイを製造者の仕様書に従って行う。つまり、４５０μＬのＰＲＰの懸濁物を、ガラスキュベット中で攪拌（１２００ｒｐｍ）し、ベースラインを確立した後、１μＭのＡＤＰ、次いで生理食塩水または１μＭの５ＨＴと目的の化合物（所望の濃度で）とを加え、凝集応答を記録する。使用したＡＤＰの濃度は、最大凝集の約１０〜２０％となる。５−ＨＴ濃度は、最大の増強を生み出す濃度に対応する。凝集の阻害率は、コントロールおよび阻害剤を含むサンプルの光学密度の減少の最大値から計算する。
【０３０２】
実施例Ｅ
ラットのＤＯＩ誘発性自発運動抑制の減弱における本発明の化合物の有効性
この実施例では、本発明の化合物を、これらの化合物がラットのＤＯＩ誘発性自発運動抑制を減弱する可能性があるかどうかを、新規な環境で測定することによって、逆作動薬活性を試験することができる。ＤＯＩは、強力な５−ＨＴ２Ａ／２Ｃ受容体作動薬であり、血液−脳関門を通過する。使用した標準のプロトコルを、以下に簡単に記載する。
動物：
２００〜３００ｇの間の体重の雄のスプラーグ−ドーレイラットを全ての試験に使用する。ラットは、１ケージで３〜４日間収容する。これらのラットは、実験的試験および薬物処置を受けたことがない。試験前、実験操作に順応するようにラットを１〜３日取り扱う。試験前、ラットを一晩絶食させる。
化合物：
（Ｒ）−ＤＯＩ  ＨＣｌ（Ｃ１１Ｈ１６ＩＮＯ２・ＨＣｌ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手することができ、これを０．９％生理食塩水に溶解する。本発明の化合物をＡｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社で合成し、１００％ＰＥＧ４００に溶解する。ＤＯＩを１ｍＬ／ｋｇの容量で皮下注射し、一方、本発明の化合物を、２ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与する。
【０３０３】
手順：
「Ｍｏｔｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒ」（Ｈａｍｉｌｔｏｎ−Ｋｉｎｄｅｒ，Ｐｏｗａｙ，ＣＡ）を全ての活性測定に使用する。この装置は、赤外線フォトビームを使用して、立ち上がりを記録する。
【０３０４】
自発運動試験を、午前９：００と午後４：００との間の照明サイクル（０６３０−１８３０）の間行う。試験が始まる前、動物を試験室に３０分順応させる。
【０３０５】
ＤＯＩ誘発性活性抑制における本発明の化合物の効果の測定では、先ず、それらのホームケージで、ビヒクルまたは本発明の化合物（５０μｍｏｌ／ｋｇ）を動物に注射する。６０分後、生理食塩水またはＤＯＩ（０．３ｍｇ／ｋｇ塩）を注射する。ＤＯＩ投与から１０分後、動物を活性測定装置内に置き、立ち上がり活性を１０分間測定する。
【０３０６】
統計および結果：
結果（１０分超の全立ち上がり）をｔ検定で分析する。Ｐ＜０．０５が有意であるとする。
【０３０７】
実施例Ｆ
５−ＨＴ２Ａ受容体のインビトロ結合
動物：
動物（スプラーグ−ドーレイラット）を殺処分し、脳を素早く切開し、−４２℃に保持されたイソペンタン中で凍結する。水平セクションをクリオスタットで調製し、−２０℃で保持する。
【０３０８】
ＬＳＤ置換プロトコル：
リセルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）は、強力な５−ＨＴ２Ａ受容体およびドーパミンＤ２受容体リガンドである。これらの受容体のどちらかまたは両方に関する化合物の選択性の徴候は、予備処置された脳セクションからの放射標識された結合ＬＳＤの置換に関連する。これらの実験のために、放射標識された１２５Ｉ−ＬＳＤ（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，カタログ番号：ＮＥＸ−１９９）を利用することができ、スピペロン（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，Ｍａｓｓ．カタログ番号ｓ−１２８）、５−ＨＴ２Ａ受容体およびドーパミンＤ２受容体拮抗薬を利用することもできる。緩衝液は、５０ナノモルのＴＲＩＳ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４で構成される。
【０３０９】
脳セクションを、（ａ）緩衝液および１ナノモルの１２５Ｉ−ＬＳＤ、（ｂ）緩衝液および１ナノモルの１２５Ｉ−ＬＳＤならびに１マイクロモルのスピペロン；または緩衝液および１ナノモルの１２５Ｉ−ＬＳＤならびに１マイクロモルの目的の化合物中、室温で３０分間インキュベートする。次いで、セクションを緩衝液中４℃にて２×１０分、次いで蒸留Ｈ２Ｏ中２０秒間洗浄する。その後、切片を風乾する。
【０３１０】
乾燥後、セクションをＸ線フィルム（Ｋｏｄａｋ  Ｈｙｐｅｒｆｉｌｍ）に接触させ、４日間曝露する。
【０３１１】
実施例Ｇ
サルにおけるセロトニン５−ＨＴ２受容体占有率実験
この実施例では、本発明の化合物の５−ＨＴ２Ａ受容体の占有率を測定することができる。実験は、ＰＥＴおよび１８Ｆ−アルタンセリンを用いて、アカゲサルで行うことができる。
放射性リガンド：
占有率実験に使用したＰＥＴ放射性リガンドは、１８Ｆ−アルタンセリンである。１８Ｆ−アルタンセリンの放射性合成は、高特異性活性で達成され、インビボでの放射標識５−ＨＴ２Ａ受容体に適切である（Ｓｔａｌｅｙら，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２８：２７１−２７９（２００１）および該文献に挙げられた参考例を参照）。品質がコントロールされ（化学純度および放射化学純度、特異的活性、安定性など）、ＰＥＴ実験に使用する前に、ラットの脳切片において、放射性リガンドの適切な結合が確認される。
【０３１２】
薬剤用量および処方：
手短に言えば、放射性医薬品を、滅菌された０．９％生理食塩水に、ｐＨ約６〜７に溶解する。ＰＥＴ実験と同じ日に、本発明の化合物を６０％ＰＥＧ４００−４０％滅菌生理食塩水に溶解する。
【０３１３】
ヒトにおけるセロトニン５−ＨＴ２Ａ占有率実験は、Ｍ１００，９０７に関し報告されている（Ｇｒｕｎｄｅｒら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１７：１７５−１８５（１９９７）、およびＴａｌｖｉｋ−Ｌｏｆｔｉら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４８：４００−４０３（２０００））。５−ＨＴ２Ａ受容体の高い占有率が、種々の経口用量に関して報告されている（６〜２０ｍｇの範囲で試験された用量）。たとえば、＞９０％の占有率が、２０ｍｇの用量に関し報告され（Ｔａｌｖｉｋ−Ｌｏｆｔｉら，前述）、これは約０．２８ｍｇ／ｋｇに換算される。したがって、０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇのＭ１００，９０７の静注用量により、高い受容体占有率が与えられる見込みがあることが期待されうる。本発明化合物の０．５ｍｇ／ｋｇ用量を、これらの実験に使用することができる。
【０３１４】
ＰＥＴ実験：
サルを、ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）を使用して麻酔し、０．７〜１．２５％のイソフルランを使用してそれを保つ。典型的には、サルは、２つの静注ラインを持ち、それぞれの腕に１つずつある。１つの静注ラインを、放射性リガンドを投与するために使用し、他のラインを、放射性リガンドおよび非放射性薬物の薬物動態データ用の血液サンプルを流すために使用する。一般的に、放射性リガンドを投与した（次いでスキャン終わりまでに次第に減らしていく）とき、素早く血液サンプルを採取する。約１ｍＬの容量の血液を点間隔時間毎に採取し、これを沈殿させ、血漿部分で、血液中の放射性活性をカウントする。
【０３１５】
最初のコントロール実験を、受容体密度のベースラインを測定するために行う。サルにおけるＰＥＴスキャンは、少なくとも２週間離す。標識されていない本発明の化合物を、８０％ＰＥＧ４００：４０％滅菌生理食塩水に溶解して、これを静脈内投与する。
【０３１６】
ＰＥＴデータ分析：
ＰＥＴデータを、基準領域として小脳を用い、分布容積領域（ＤＶＲ）法を用いて分析する。この方法は、非ヒト霊長類およびヒト実験における１８Ｆ−アルタンセリンＰＥＴデータの分析に適用されている（Ｓｍｉｔｈら，Ｓｙｎａｐｓｅ，３０：３８０−３９２（１９９８）。
【０３１７】
実施例Ｈ
ラットにおけるデルタパワーに対する本発明の化合物およびゾルピデムの効果
この実施例では、睡眠および覚醒状態に対する本発明の化合物の効果を、基準薬物ゾルピデムと比較することができる。薬物は、中間時間および明時間（不活時間）の間に投与する。
【０３１８】
簡単に言えば、本発明の化合物の睡眠パラメータに対する効果を試験し、ゾルピデム（５．０ｍｇ／ｋｇ，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびビヒクルコントロール（８０％Ｔｗｅｅｎ８０，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）と比較する。各ラットが経口チューブによって７つの別々の投薬を受けるようにした反復測定設計を使用する。最初および第７回目の投薬はビヒクルであり、第２回〜第６回は、試験化合物およびゾルピデムを、均衡した順番で与える。全ての薬が投与されているが、ラットは記録装置につながれているので、軽い鎮静状態を得るために、経口チューブによる処置の間、６０％ＣＯ２／４０％Ｏ２ガスを使用する。処置後、ラットは６０秒以内に完全に回復する。投薬の間は、最低で３日間あける。睡眠強化に対する化合物の効果を試験するために、投薬を、ラットの正常な活性時間の中間時間（明かりがついて６時間後）の間に行う。投薬は、典型的には、２４時間表示を用い、１３：１５と１３：４５との間で行う。全ての投薬溶液は投薬を行う日に新しく作る。各投薬後、次の日明かりが消えるまで（約３０時間）、動物を連続的に記録する。
【０３１９】
動物記録および外科手術：
動物を、温度管理された、１２／１２明暗周期（午前７：００に点灯）下の記録室に収容し、食物および水は自由に与える。室温（２４＋２℃）、湿度（５０＋２０％相対湿度）および照明条件をコンピュータで連続的にモニタリングする。薬物を先に記載したように、経口チューブによって投与し、投薬の間は最低で３日間あける。動物をＮＩＨガイドラインに従って毎日検査する。
【０３２０】
８匹の雄ウィスターラット（３００＋２５ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）に、連続脳波計（ＥＥＧ）および筋電計（ＥＭＧ）記録用の長期記録移植片を埋め込む。イソフラン麻酔（１〜４％）下、頭蓋骨の頂部の毛をそり、皮膚をベタジンおよびアルコールで消毒した。背面の正中切開を行い、側頭筋を引っ込め、頭蓋骨を麻痺させ、２％過酸化水素溶液で完全にきれいにする。ステンレス鋼（＃０００）を頭蓋骨に移植し、硬膜外電極として使用する。ＥＥＧ電極を、プレグマから＋２．０ｍｍＡＰおよび２．０ｍｍＭＬ、ならびに−６．０ｍｍＡＰおよび３．０ｍｍＭＬに、両側に配置する。ＥＭＧを記録するために、多重ストランドの撚ったステンレス鋼ワイヤー電極を頚筋の両側に縫合する。ＥＭＧおよびＥＥＧ電極を、歯科用アクリルで頭蓋骨に取り付けられた頭部プラグコネクタに、はんだ付けする。切開部を縫合糸（シルク４−０）で閉じ、抗生物質を局所的に投与する。手術後一回、長期持続性鎮痛剤（ブプレノルフィン）を筋肉注射し、疼痛を緩和する。術後、各動物を、清潔なケージに置き、回復するまで観察する。動物には、実験の前、最低で１週間の術後回復期間を与える。
【０３２１】
睡眠記録に関しては、動物をケーブルおよび均衡コミュテータを介し、Ｎｅｕｒｏｄａｔａモデル１５データ収集器（Ｇｒａｓｓ−Ｔｅｌｅｆａｃｔｏｒ，Ｗｅｓｔ  Ｗａｒｗｉｃｋ，ＲＩ）につなぐ。実験開始の少なくとも４８時間前には動物を順応させ、破損したケーブルを取り替える以外は、実験期間の間中連続して記録する装置につなぐ。増幅されたＥＥＧおよびＥＭＧ信号をデジタル化し、ＳｌｅｅｐＳｉｇｎソフトウェア（Ｋｉｓｓｅｉ  Ｃｏｍｔｅｃ，Ｉｒｖｉｎｅ  ＣＡ）を使用して、コンピュータに保存する。
【０３２２】
データ分析：
ＥＥＧおよびＥＭＧデータを覚醒（Ｗ）、ＲＥＭＳ、ＮＲＥＭＳについて、１０秒エポックで視覚的に記録する。記録したデータを３０分毎の各状態で経過時間として分析して表わす。各状態に関する睡眠の一期間（ｓｌｅｅｐ  ｂｏｕｔ）の長さおよびその数を時間刻みの区分で計算する。「一期間」は、ある状態の最低２つの連続する区分で構成される。ＮＲＥＭＳ内のＥＥＧデルタパワー（０．５〜３．５Ｈｚ）も時間単位の値域で分析する。ＮＲＥＭＳ中のＥＥＧスペクトルを、アーチフェクトのない全ての区分で高速フーリエ変換アルゴリズムを用い、オフラインで得る。デルタパワーを、デルタパワーが通常最も低い時間である２３：００および１：００の間のＮＲＥＭＳで平均デルタパワーに正規化する。
【０３２３】
反復測定法ＡＮＯＶＡを使用して、データを分析する。明相および暗相データを別々に分析する。各ラット内の処置効果および各ラット内の処置効果による時間の両方を分析する。２つの比較を行うので、データの事後分析のためにＰ＜０．０２５の最低値が必要である。ＡＮＯＶＡから統計学的有意性が出れば、ｔ検定を行い、全ての化合物をビヒクルと比較し、また、試験化合物をゾルピデムと比較する。
【０３２４】
実施例Ｉ
ヒトグリア細胞のＪＣウイルス感染の阻害に関する本発明化合物の有効性
基本的に本明細書に簡単に記載するように、本発明の化合物は、インビトロモデルＥｌｐｈｉｃｋら（Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０６：１３８０−１３８３）を使用して、ヒトグリア細胞のＪＣウイルス感染を阻害することを示しうる。
【０３２５】
細胞およびＪＣウイルス
ヒトグリア細胞ラインＳＶＧ（またはその適切なサブクローン、たとえば、ＳＶＧ−Ａ）を、この実験のために使用する。ＳＶＧは、起源欠損（ｏｒｉｇｉｎ  ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ）ＳＶ４０変異体によってヒト胎児グリア細胞を形質転換することにより樹立されるヒトグリア細胞株である（Ｍａｊｏｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９８５）８２：１２５７−１２６１）。ＳＶＧ細胞を、１０％熱不活性化胎児ウシ血清で補完したＥａｇｌｅの最小必須媒体（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ社，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）で培養し、加湿された３７℃５％ＣＯ２インキュベータ中に保つ。
【０３２６】
ＪＣウイルスのＭａｄ−１／ＳＶＥΔ菌株（Ｖａｃａｎｔｅら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（１９８９）１７０：３５３−３６１）を、これらの実験のために使用する。ＪＣウイルスの宿主範囲は、典型的には、ヒト胎児グリア細胞中の成長に限定されるが、Ｍａｄ−１／ＳＶＥΔの宿主範囲は、ヒト腎臓およびサル細胞の種類まで広がる。Ｍａｄ−１／ＳＶＥΔは、ＨＥＫ細胞中で増殖する。ウイルス力価は、ヒトＯ型赤血球の血球凝集によって測定する。
【０３２７】
ＪＣウイルス感染の阻害アッセイ
カバーガラス上で成長するＳＶＧ細胞を、２％ＦＣＳを含む媒体で希釈した本発明の化合物とともに、あるいは該化合物なしで、３７℃で４５分間プレインキュベートする。説明のためであり、限定ではないが、本発明の化合物は、約１ｎＭ〜約１００μＭの濃度、約１０ｎＭ〜約１００μＭの濃度、約１ｎＭ〜約１０μＭの濃度、または約１０ｎＭ〜約１０μＭの濃度で使用する。
【０３２８】
次いで、ＪＣウイルス（Ｍａｄ−１／ＳＶＥΔ）を１．０のＭＯＩで加え、本発明の化合物が連続して存在する中で、細胞を３７℃で１時間インキュベートする。次いで、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、これに本発明の化合物を含む成長媒体を供給する。感染から７２時間後、Ｖ抗原陽性細胞を間接免疫蛍光法（以下参照）によって記録する。コントロールは、感染から２４時間および４８時間後の本発明の化合物の添加を含む。無処置培養物中の感染された細胞の割合を１００％とする。
【０３２９】
間接免疫蛍光法
Ｖ抗原発現の間接免疫蛍光分析に関し、カバーガラス上で成長するＳＶＧ細胞を氷冷アセトン中に固定する。Ｖ抗原発現を検出するために、該細胞を、ＰＡＢ５９７からのハイブリドーマの１：１０希釈物を用いて３７℃で３０分間インキュベートする。ＰＡＢ５９７ハイブリドーマは、ＪＣウイルスＶＰ１と交差反応することが示されている、ＳＶ４０カプシドタンパク質ＶＰ１に対するモノクローナル抗体を産生する。次いで、細胞を洗浄し、ヤギ抗マウスＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８二次抗体で、さらに３０分間インキュベートする。最後の洗浄の後、細胞を０．０５％エバンスブルーで対比染色し、ＰＢＳ中の９０％グリセロールを使用してガラススライド上に載せ、Ｎｉｋｏｎ  Ｅ８００落射蛍光スコープで視覚化する。Ｈａｍａｍａｔｓｕデジタルカメラを使用して画像を取り、ソフトウェアを使用して分析する。
【０３３０】
実施例Ｊ
インビトロでのイヌ血小板凝集アッセイ
３匹の雄のビーグルから約５０ｍＬの血液を取る。血小板凝集に対する化合物の効果を分析するためのプロトコルは、５μＭのＡＤＰおよび２μＭの５−ＨＴを血小板凝集の増幅を活性化するために使用すること以外は、ヒト血小板に関して使用したプロトコル（前述の実施例Ｄ参照）と同じである。
【０３３１】
実施例Ｋ
エキソビボにおけるイヌ全血凝集
試験化合物をＰＯ投与してから１時間後、外因性ヘパリン（５Ｕ／ｍＬ）の入った５ｍＬバキュテイナで全血を雄ビーグル犬から集め、バキュテイナに加える。凝集実験を、全血凝集計（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ社）を使用して評価する。つまり、全血（４００μＬ）を一定の攪拌状態で生理食塩水（６００μＬ）に加え、５μｇのコラーゲン（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ社）で活性化する。５−ＨＴ（Ｓｉｇｍａ）を最終濃度２．５μＭに加えることによって、セロトニン応答を得る。結果：選択された化合物の抗血小板凝集活性を、単独急速経口投薬後に試験する。５−ＨＴ増幅血小板凝集の最大阻害をもたらす用量を同定し、比較のために使用する。
【０３３２】
実施例Ｌ
ラットのインビボにおける血栓、出血、凝集、ＰＫアッセイ
血栓形成および出血時間：
このモデルは、１匹の生きた投与ラットにおける血栓の形成、出血時間、血小板凝集および薬物曝露を同時に測定する。試験化合物を、ＰＯ注射によって、雄のラット（体重２５０〜３５０ｇ）に１ｍｐｋ〜１００ｍｐｋの化合物力価範囲に応じた様々な濃度で投与する。ＰＯから約３０分後、動物にＮｅｍｂｕｔａｌを使用して麻酔をかける。動物が完全に麻酔されると、認証された外科手術で、動物の右大腿動脈を、２つの異なるセクションにおいて、長さ約４〜６ｍｍで単離する。１つの場所はプローブ設置用で、他方はＦｅｒｒｉｃ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅパッチを置くための場所である。次いで、動脈を安定化させ、手術から回復させる。安定化の間、動物に挿管し、７５ストローク／分で、２．５立方ｃｍの容積の人工呼吸器（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ社）に置く。挿管および安定化の後、動脈マイクロプローブ（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社）を、遠位孤立大腿（ｄｉｓｔａｌ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｅｍｏｒａｌ）動脈に置く。プローブを適切な場所に配置すると、Ｐｏｗｅｒｌａｂ記録計（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて流れをモニタリングし、拍動流の速さをモニタリングする。３０％塩化第２鉄に浸漬したフィルタ紙の小片を、プローブの上流で動脈の場所に１０分間置く。塩化第２鉄パッチ置き換えから５分後、ラットの尾の最後の３ｍｍを除去する。該尾を３７℃にて生理食塩水で満たされたガラスバイアル中に置き、出血が止まるまでの時間を記録する。塩化第２鉄パッチを取り除いた後、動脈が閉塞するまで流れを記録し、閉塞時間を記録する。
【０３３３】
全血凝集およびＰＫ：
出血および閉塞時間の測定の後、エキソビボ凝集分析のために、５ｍＬの血液をヘパリン（５Ｕ／ｍＬ）中の心穿刺によって得る。さらに５００μＬの血液をＰＫ分析（血漿薬物濃度）のために別のバキュテイナに集める。エキソビボ凝集実験を、全血凝集計（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ社）を用いて評価し、全血（４００μＬ）を一定の攪拌状態で生理食塩水（６００μＬ）に加え、２．５５μｇのコラーゲン（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ社）で活性化する。５−ＨＴ（Ｓｉｇｍａ）を最終濃度２．５μＭに加えることによってセロトニン応答を得る。結果：試験化合物またはラット５−ＨＴ２Ａ受容体への結合が許容されるレベルである基準化合物について、単一モデルにおける血栓の形成、出血、および血小板活性の効果を評価する。これにより、試験化合物に関し、出血への影響と血小板媒介血栓形成への影響との切り離しについて最も正確な実証を可能にする。
【０３３４】
当業者であれば、本発明の精神を逸脱せず、したがって本発明の範囲内と考えられる限り、本明細書で記載された説明的実施例に対して、様々な修正、付加、置換および変形を行うことができることを理解するであろう。先に引用された全ての文献は、印刷された公報、仮出願および通常の特許出願を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2010502618.tif 000029
2010502618.tif 000030