(57)【要約】  本発明は、PPARのモジュレーターである特定のインドール誘導体、それらを調製する方法、それらを含んでいる医薬組成物、及び、内科治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2010502648.tif 000148
[式中、
R1は、-O-Ph-C1-6アルキル、-NH-Ph-C1-6アルキル、-CH2-Ph-ハロC1-6アルキル、アリール又はヘテロシクリル(ここで、該アリール又はヘテロシクリルは、R7で場合により1置換されていてもよい)であり；
R2は、C1-6ハロアルキル、Ra-Rb-Rc、ヘテロシクリル又はアリール(ここで、該アリールはR8で場合により置換されていてもよく、該ヘテロシクリルは、R9で場合により置換されていてもよい)であり；
R3は、H、C1-6ハロアルキル又はRa-Rb-Rcであり；
Raは、-O-であり；
Rbは、結合、C1-6アルキレン又は-C(O)-であり；
Rcは、H、C1-6アルキル、アリール、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3又はヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルは、=O又はC1-6アルキルで場合により置換されていてもよい)であり；ここで、
Rbが結合である場合、RcはH又はC1-6アルキルであり；
R4及びR5は、それぞれ独立して、H又はC1-6アルキルであり；ここで、
R3とR4が両方ともHである場合、R2は場合により置換されていてもよいアリール又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
R6は、C1-6アルキル又はチエニルC1-6アルキレンであり；
R7は、C1-6アルキル、-C(O)CH3、C1-6アルコキシ又はハロC1-6アルキルであり；
R8は、-OH、-CO2H、-OC1-6アルキレンフェニル、C1-6アルコキシ、-SC1-6アルキル、-S(O)2C1-6アルキル、-C(O)NR5R6又は-OC(CH3)2CO2Hであり；及び、
R9は、-C(O)CH3、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)O(CH2)2OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2C1-6アルキル、-S(O)2NH2又は-S(O)2NC(O)OC1-6アルキルである]
で表される化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
前記化合物が、式(II)
【化２】
2010502648.tif 000149
[式中、
R1は、-O-Ph-C1-6アルキル、-NH-Ph-C1-6アルキル、-CH2-Ph-ハロC1-6アルキル、アリール又はヘテロシクリル(ここで、該アリール又はヘテロシクリルは、R7で場合により1置換されていてもよい)であり；
R3は、H、C1-6ハロアルキル又はRa-Rb-Rcであり；
Raは、-O-であり；
Rbは、結合、C1-6アルキレン又は-C(O)-であり；
Rcは、H、C1-6アルキル、アリール、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3又はヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルは、=O又はC1-6アルキルで場合により置換されていてもよい)であり；ここで、
Rbが結合である場合、RcはH又はC1-6アルキルであり；
R4及びR5は、それぞれ独立して、H又はC1-6アルキルであり；
R6は、C1-6アルキル又はチエニルC1-6アルキレンであり；
R7は、C1-6アルキル、-C(O)CH3、C1-6アルコキシ又はハロC1-6アルキルであり；及び、
R8は、-OH、-CO2H、-OC1-6アルキレンフェニル、C1-6アルコキシ、-SC1-6アルキル、-S(O)2C1-6アルキル、-C(O)NR5R6又は-OC(CH3)2CO2Hである]
で表される化合物又はその塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式(III)
【化３】
2010502648.tif 000150
[式中、
Xは、O、S、S(O)2又はN-R9であり；
R1は、-O-Ph-C1-6アルキル、-NH-Ph-C1-6アルキル、-CH2-Ph-ハロC1-6アルキル、アリール又はヘテロシクリル(ここで、該アリール又はヘテロシクリルは、R7で場合により1置換されていてもよい)であり；
R3は、H、OH、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ又はRa-Rb-Rcであり；
Raは、-O-であり；
Rbは、結合、C1-6アルキレン又は-C(O)-であり；
Rcは、H、C1-6アルキル、アリール、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3又はヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルは、=O又はC1-6アルキルで場合により置換されていてもよい)であり；ここで、
Rbが結合である場合、RcはH又はC1-6アルキルであり；
R4及びR5は、それぞれ独立して、H又はC1-6アルキルであり；
R6は、C1-6アルキル又はチエニルC1-6アルキレンであり；
R7は、C1-6アルキル、-C(O)CH3、C1-6アルコキシ又はハロC1-6アルキルであり；及び、
R9は、-C(O)CH3、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)O(CH2)2OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2C1-6アルキル、-S(O)2NH2又は-S(O)2NC(O)OC1-6アルキルである]
で表される化合物又はその塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、式(IV)
【化４】
2010502648.tif 000151
[式中、
R1は、-O-Ph-C1-6アルキル、-NH-Ph-C1-6アルキル、-CH2-Ph-ハロC1-6アルキル、アリール又はヘテロシクリル(ここで、該アリール又はヘテロシクリルは、R7で場合により1置換されていてもよい)であり；
Rbは、結合、C1-6アルキレン又は-C(O)-であり；
Rcは、H、C1-6アルキル、アリール、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3又はヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルは、=O又はC1-6アルキルで場合により置換されていてもよい)であり；ここで、
Rbが結合である場合、RcはH又はC1-6アルキルであり；
R5は、H又はC1-6アルキルであり；
R6は、C1-6アルキル又はチエニルC1-6アルキレンであり；及び、
R7は、C1-6アルキル、-C(O)CH3、C1-6アルコキシ又はハロC1-6アルキルである]
で表される化合物又はその塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、式(V)
【化５】
2010502648.tif 000152
[式中、
Zは、CF3又はORbRcであり；
R1は、-O-Ph-C1-6アルキル、-NH-Ph-C1-6アルキル、-CH2-Ph-ハロC1-6アルキル、アリール又はヘテロシクリル(ここで、該アリール又はヘテロシクリルは、R7で場合により1置換されていてもよい)であり；
Rbは、C1-6アルキレン又は-C(O)-であり；
Rcは、H、C1-6アルキル、アリール、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3又はヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルは、=O又はC1-6アルキルで場合により置換されていてもよい)であり；
R5は、H又はC1-6アルキルであり；
R6は、C1-6アルキル又はチエニルC1-6アルキレンであり；及び、
R7は、C1-6アルキル、-C(O)CH3、C1-6アルコキシ又はハロC1-6アルキルである]
で表される化合物又はその塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R1が、-O-Ph-t-ブチル、-NH-Ph-t-ブチル、-CH2-Ph-CF3、フェニル、ベンゾフラニル、チオフェニル又はピリジニルであり、ここで、該フェニル、ベンゾフラニル、チオフェニル又はピリジニルは、R7で場合により1置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
Rcが、C1-6アルキル、フェニル、シクロプロピル、CF3、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3、オキソイミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル又はピロリジニルであり、ここで、該ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル又はピロリジニルは、C1-6アルキルで場合により置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R2が、OH、C1-6アルコキシ、CF3、Ra-Rb-Rc、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル又はジオキシドチオモルホリニルであり、ここで、該フェニルはR8で場合により置換されていてもよく、該モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル又はジオキシドチオモルホリニルはR9で場合により置換されていてもよい、請求項１、６及び７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
R1が、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜８のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記フェニルが、C1-6アルキルで場合により置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記C1-6アルキルがt-ブチルある、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
R2及びR3のうちの少なくとも1つがRa-Rb-Rcである、請求項１、７、８、９、１０及び１１のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
Raが-O-であり、RbがC1-3アルキレンであり、且つ、RcがC1-3アルコキシである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記C1-3アルキレンがエチレンであり、且つ、前記C1-3アルコキシがメトキシである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
以下のものからなる群から選択される化合物：
1-({3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-ヒドロキシフェニル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-{[3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({3,5-ビス[(シクロプロピルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-[(3-メチルブチル)オキシ]フェニル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(4'-カルボキシ-3-ビフェニリル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({4'-[(フェニルメチル)オキシ]-3-ビフェニリル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(4'-ヒドロキシ-3-ビフェニリル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(4'-ヒドロキシ-4-メチル-3-ビフェニリル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(4'-カルボキシ-4-メチル-3-ビフェニリル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({4'-[(1-カルボキシ-1-メチルエチル)オキシ]-4-メチル-3-ビフェニリル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[4-メチル-4'-(メチルオキシ)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-(4-アセチルフェニル)-1-[(4'-カルボキシ-4-メチル-3-ビフェニリル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({4'-カルボキシ-5-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-3-ビフェニリル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(4'-ヒドロキシ-3-ビフェニリル)メチル]-3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[4-メチル-3'-(メチルチオ)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-{[4'-カルボキシ-5-(メチルオキシ)-3-ビフェニリル]メチル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({4'-カルボキシ-5-[(フェニルメチル)オキシ]-3-ビフェニリル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(4'-カルボキシ-5-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-3-ビフェニリル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(4'-カルボキシ-4-メチル-3-ビフェニリル)メチル]-3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(4'-カルボキシ-5-ヒドロキシ-3-ビフェニリル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[4'-(メチルチオ)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[4'-(メチルスルホニル)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3'-(メチルスルホニル)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-(4-モルホリニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[2-メチル-5-(4-モルホリニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({4'-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-4-メチル-3-ビフェニリル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({4-メチル-3'-[(メチルアミノ)カルボニル]-3-ビフェニリル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(4-メチル-3'-{[(2-チエニルメチル)アミノ]カルボニル}-3-ビフェニリル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[4-メチル-3'-({[2-(2-チエニル)エチル]アミノ}カルボニル)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(4-メチル-4'-{[(2-チエニルメチル)アミノ]カルボニル}-3-ビフェニリル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[4-メチル-4'-({[2-(2-チエニル)エチル]アミノ}カルボニル)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({3-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]フェニル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-{[3-(4-アセチル-1-ピペラジニル)フェニル]メチル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-{4-[(メチルオキシ)カルボニル]-1-ピペラジニル}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({3-[4-(アミノカルボニル)-1-ピペラジニル]フェニル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3-{4-[({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)スルホニル]-1-ピペラジニル}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({3-[4-(アミノスルホニル)-1-ピペラジニル]フェニル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[2-(1-ピロリジニル)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[2-(4-モルホリニル)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-(4-チオモルホリニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-{4-[(エチルオキシ)カルボニル]-1-ピペラジニル}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-(4-{[(1-メチルエチル)オキシ]カルボニル}-1-ピペラジニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({3-[4-({[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}カルボニル)-1-ピペラジニル]フェニル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]オキシ}-5-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-{[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル]オキシ}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(1-ピペリジニルカルボニル)オキシ]フェニル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(4-モルホリニルカルボニル)オキシ]フェニル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-{[(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)カルボニル]オキシ}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[2-(1H-ピロール-1-イル)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-[(3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メチル)-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸塩酸塩；
1-[(3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({3,5-ビス[(シクロプロピルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-(1-ベンゾフラン-2-イル)-1-[(3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-{[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-{[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-{[3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸；及び、
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-(4-モルホリニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸、又はその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１６】
前記化合物がPPARγモジュレーターである、請求項１〜１５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか1項に記載の化合物及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
高血糖症、II型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、Ｘ症候群及び脂質異常症を治療する方法であって、請求項１〜１５のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
高血糖症、II型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、Ｘ症候群又は脂質異常症の治療において使用するための、請求項１〜１５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２０】
高血糖症、II型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、Ｘ症候群又は脂質異常症の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の新規化合物、それらの調製方法、それらを含んでいる医薬組成物、及び、医薬としてのそれらの使用に関する。より特定的には、本発明は、PPARγのモジュレーターであるインドール誘導体に関し、さらに、そのような化合物の調製方法及び使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
II型糖尿病(T2DM)の治療は、通常、食事療法と運動の組合せから始めて、経口血糖降下薬(例えば、スルホニル尿素類)と進んでいき、より重症の場合には、インスリンを用いる。最近になって、チアゾリジンジオン類(例えば、米国特許第5,089,514号、米国特許第4,342,771号、米国特許第4,367,234号、米国特許第4,340,605号、米国特許第5,306,726号)として知られている種類の化合物が有効な抗糖尿病薬として浮上してきたが、それらは、II型糖尿病の動物モデルにおいて標的組織(骨格筋、肝臓、脂肪)のインスリン感受性を高め、さらにまた、そのような動物モデルにおける脂質レベル及びインスリンレベルを低減させる。
【０００３】
チアゾリジンジオン類がPPARγの強力な選択的活性化因子であって、PPARγ受容体に直接結合するということが報告されており(J. M. Lehmann et. al., J. Biol. Chem. 12953-12956, 270(1995))、このことは、PPARγがチアゾリジンジオン類の治療作用に対する標的として可能性を有しているということの証拠を提供する。
【０００４】
核内受容体PPARγの活性化因子(例えば、トログリタゾン)は、II型糖尿病を患っている患者において、インスリンの作用を増強すること、血清グルコースを低減させること、及び、血清トリグリセリドレベルの低減に対して小さいがしかし有意な効果を示すということが、これまでに臨床で示されている。例えば、以下のものを参照されたい：D. E. Kelly et al., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5(2), (1998)；M. D. Johnson et al., Ann. Pharmacother., 337-348, 32(3), (1997)；及び、M. Leutenegger et al., Curr. Ther. Res., 403-416, 58(7), (1997)。最近になって、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンは、臨床において広く使用されるようになり、II型糖尿病の治療に有効な薬剤であることが示された。これらのリガンドは、グルコース及び脂質の恒常性に関与すると考えられている多くの遺伝子を調節するPPARγ核内受容体の完全アゴニストであると考えられる。残念なことに、それらの効力は、有害事象(AE's)、主に、体液貯留及び体重増加に起因して、多くの患者において制限を受ける。PPARγ完全アゴニスト化合物によって生じるAE'sの正確な原因は完全には理解されていないが、PPARγ受容体を部分的に活性化させることによってグルコース恒常性に対して望ましい効果をもたらすことができ且つ完全アゴニストを用いた治療に伴うAE'sを回避又は低減することができるということを示唆する証拠が明らかになってきている。推定PPARγ半アゴニスト(Metabolex社製MBX-102)を用いたヒトでの臨床経験によって、II型糖尿病患者におけるこの薬剤を用いた短期的治療が体重増加又は体液貯留の増大を伴うことなく血漿グルコースレベルを低減させるのに有効であるということが示された(Rosenstock, J. et. al. American Diabetes Association Annual Meeting, June 2005, San Diego, CA, Abstract No. 44-OR)。さらにまた、推定PPARγ半アゴニストであるT131は、健康なヒトボランティアにおいて、体重増加又は体液貯留のマーカーの上昇を伴うことなく、PPARγの活性化のマーカーであるアディポネクチンのレベルを上昇させた(Motanao, N. et.al. Abstracts of Papers, 231st ACS National Meeting, Atlanta, GA, United States, March 26-30, 2006 , MEDI-020)。
【０００５】
PPARγリガンドは、その強力なインスリン感作効果に加えて、多くの慢性炎症関連疾患において陽性効果を示す可能性を実証した。最近の研究結果によって、PPARγによって誘発されるβ-サイトアミロイド前駆体タンパク質-切断酵素(BACE1)の抑制が介在している可能性のあるプロセスにおいてPPARγの活性化がアルツハイマー病の病態生理学の望ましいモジュレーションと関連付けられた(例えば、以下のものを参照されたい：Combs, C.K. et. al. J. Neurosci 2000, 20, 558-67; Sastre, M. et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2006, 103(2):443)。慢性関節リウマチは、広範囲に及ぶ滑膜の増殖及び血管形成を伴う関節の慢性炎症性疾患である。かくして、マクロファージの活性化及びプロ炎症性遺伝子の発現を抑制するPPARγアゴニストの能力は、慢性関節リウマチの治療におけるそのようなアゴニスト化合物についての有用性を示唆している(以下のものを参照されたい：Cheon, J.D. et.al. J. Autoimmun 2001, 17, 215-21)。
【０００６】
PPARγは、脈管構造の全体にわたって平滑筋細胞、内皮細胞及びマクロファージを包含する多くの細胞型で発現される。PPARγを活性化させることによって、平滑筋細胞の移動及び増殖が低減され、プロ炎症性サイトカインが低減され、及び、内皮の機能が改善されてきた(NO放出の増大を介して)が、これは、アテローム性動脈硬化症の病状の改善をもたらし得る(例えば、以下のものを参照されたい：Palinski, W and Li, A.C. in Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 2006, 46(1), 1-39；Staels, B. Current Medical Research and Opinion 2005, 21(Suppl 1), S13-S20；Simonson, G.D. and Kendall, D.M. Curr. Opin Endocrinol Diabetes 2006, 13, 162-170；Babaev, Vladimir R.；Yancey, Patricia G.；Ryzhov, Sergey V.；Kon, Valentina；Breyer, Matthew D.；Magnuson, Mark A.；Fazio, Sergio；Linton, MacRae F. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2005, 25(8), 1647-1653)。脂肪肝疾患及び炎症性消化器系疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病)も、PPARγ活性化因子を投与することによって正の影響を受け得る(PPARγアゴニストの治療における可能性についての論評：Motilva, V. et.al. Current Pharmaceutical Design 2004, 10, 3505-3524)。
【０００７】
PPARs及びPPARγリガンドは、特に、細胞分化における重要な制御因子として関係づけられてきたが、それら自体、有効な抗癌剤としての可能性を示し得る(例えば、以下のものを参照されたい：Koichi, M. et al International Journal of Oncology 2004, 25(3), 631-639； Charles, C. Anticancer Research 2004, 24(5A), 2765-2771；Kinoshita, Y. Current Medicinal Chemistry：Anti-Cancer Agents 2004, 4(6), 465-477)。
【０００８】
最近の報告によって、PPARγ半アゴニスト化合物が明らかにされた。例えば、インドール化合物が、WO 2001/30343に開示されている。一連のインドール化合物が、WO 2002/08188、WO 2004/020408、WO 2004/020409及びWO 2004/019869に開示されている。WO 2004/066963には、一連のN-シクロヘキシルアミノカルボニルベンゼンスルホンアミド誘導体が記載されている。ピラゾール誘導体が、WO 2004/043951に開示されている。ベンゾイミダゾール化合物が、WO 1997/24334、WO 1999/00373及びWO 2000/39099に開示されている。PPARγ半アゴニスト FK614が、報告されている(European J. of Pharm. 494(2004) 273-281；WO 2004/005550)。一連の4H-ベンゾ(1,4)オキサジン-3-オン類が、WO 2001/87862に開示されている。一連のビニルN-(2-ベンゾイルフェニル)-L-チロシン誘導体が、US 2003/109560に開示されている。一連のアシルスルファミド類が、WO 2002/060388に開示されている。ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン類が、WO 2003/053976に開示されている。TZD類似体 PAT5Aが、PPARγの半アゴニストとして最近開示された(Misra, P. et.al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2004, 306(2), 763-771)。
【発明の概要】
【０００９】
簡潔に言えば、一態様において、本発明は、式(I)
【化１】
2010502648.tif 000002
【００１０】
[式中、
R1は、-O-Ph-C1-6アルキル、-NH-Ph-C1-6アルキル、-CH2-Ph-ハロC1-6アルキル、アリール又はヘテロシクリル(ここで、該アリール又はヘテロシクリルは、R7で場合により1置換されていてもよい)であり；
R2は、C1-6ハロアルキル、Ra-Rb-Rc、ヘテロシクリル又はアリール(ここで、該アリールはR8で場合により置換されていてもよく、該ヘテロシクリルは、R9で場合により置換されていてもよい)であり；
R3は、H、C1-6ハロアルキル又はRa-Rb-Rcであり；
Raは、-O-であり；
Rbは、結合、C1-6アルキレン又は-C(O)-であり；
Rcは、H、C1-6アルキル、アリール、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3又はヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルは、=O又はC1-6アルキルで場合により置換されていてもよい)であり；ここで、
Rbが結合である場合、RcはH又はC1-6アルキルであり；
R4及びR5は、それぞれ独立して、H又はC1-6アルキルであり；ここで、
R3とR4が両方ともHである場合、R2は場合により置換されていてもよいアリール又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
R6は、C1-6アルキル又はチエニルC1-6アルキレンであり；
R7は、C1-6アルキル、-C(O)CH3、C1-6アルコキシ又はハロC1-6アルキルであり；
R8は、-OH、-CO2H、-OC1-6アルキレンフェニル、C1-6アルコキシ、-SC1-6アルキル、-S(O)2C1-6アルキル、-C(O)NR5R6又は-OC(CH3)2CO2Hであり；及び、
R9は、-C(O)CH3、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)O(CH2)2OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2C1-6アルキル、-S(O)2NH2又は-S(O)2NC(O)OC1-6アルキルである]
で表される化合物又はその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００１１】
本発明の別の態様は、実施例の内のいずれか1つに関連する実質的に上記で定義されている化合物を提供する。
【００１２】
本発明の別の態様は、PPARγモジュレーターである本発明の化合物を提供する。
【００１３】
本発明の別の態様は、本発明の化合物及び製薬上許容される担体を含んでいる医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様は、治療活性物質として使用するための本発明の化合物を提供する。  本発明の別の態様は、高血糖症、II型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、Ｘ症候群及び脂質異常症の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様は、高血糖症、II型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、Ｘ症候群及び脂質異常症の治療において使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を投与することを含む、高血糖症、II型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、Ｘ症候群及び脂質異常症の治療方法を提供する
【発明を実施するための形態】
【００１７】
用語は、その許容される意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義されている用語を明確なものとすることが意図されており、限定するものではない。
【００１８】
本明細書中で使用されている場合、用語「アルキル」は、好ましくは1〜6個の炭素原子を有している、直鎖又は分枝鎖の炭化水素を意味する。本明細書中で使用されている「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、t-ブチル、イソペンチル及びn-ペンチルなどを挙げることができる。
【００１９】
本明細書全体を通して使用されている場合、原子、例えば、炭素原子の好ましい数は、例えば、表現「Cx-Cyアルキル」で表され、これは、指定された数の炭素原子を含んでいる本明細書で定義されているアルキル基を意味する。他の好ましい用語及び範囲に対しても、同様の専門用語が適用される。
【００２０】
本明細書中で使用されている場合、用語「アルキレン」は、好ましくは1〜6個の炭素原子を有している、直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素基を意味する。本明細書中で使用されている「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、及び、それらの分枝しているもの、例えば、(-CH(CH3)-)などを挙げることができる。
【００２１】
本明細書中で使用されている場合、用語「シクロアルキル」は、非芳香族の環状炭化水素環を意味する。代表的な「シクロアルキル」基としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを挙げることができる。
【００２２】
本明細書中で使用されている場合、用語「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」は、1個以上のヘテロ原子を含み、及び、1以上の不飽和を場合により含んでいてもよい、単環式環又は多環式環系を意味し、単環式の5員〜7員の芳香族環若しくは非芳香族環、又は、そのような環2つを含んでいる縮合二環式の芳香族環系若しくは非芳香族環系を包含する。好ましいヘテロ原子には、N、O及びSなどがあり、ここで、N-オキシド、硫黄オキシド及び硫黄ジオキシドは、許容されるヘテロ原子置換である。好ましくは、該環は、3員〜10員である。該環は、場合により、別の「ヘテロ環」(単数又は複数)、「アリール」環(単数又は複数)又は「シクロアルキル」環(単数又は複数)のうちの1つ以上に縮合していてもよい。「ヘテロ環」基の例としては、限定するものではないが、ベンゾフラン、チオフェン、ピリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキシドチオモルホリン、ピペラジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピロリジン及びピロールなどを挙げることができる。好ましいヘテロシクリル基としては、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びピロリルなどを挙げることができる。
【００２３】
本明細書中で使用されている場合、用語「アリール」は、ベンゼン環を意味するか、又は、縮合ベンゼン環系、例えば、アントラセン環系、フェナントレン環系若しくはナフタレン環系を意味する。「アリール」基の例としては、限定するものではないが、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、ビフェニルなどを挙げることができる。1つの好ましいアリール基は、フェニルである。
【００２４】
本明細書中で使用されている場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００２５】
本明細書中で使用されている場合、用語「ハロアルキル」は、少なくとも1個のハロゲンで置換されている、本明細書中で定義されているアルキル基を意味する。本発明において有用な分枝鎖又は直鎖の「ハロアルキル」基の例としては、限定するものではないが、独立して1個以上のハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード)で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル及びt-ブチルなどを挙げることができる。用語「ハロアルキル」は、-CF3、-CH2-CH2-F、-CH2-CF3などの置換基を包含するものと解釈されるべきである。
【００２６】
本明細書中で使用されている場合、用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、基-OHを意味する。
【００２７】
本明細書中で使用されている場合、用語「オキソ」は、基=Oを意味する。
【００２８】
本明細書中で使用されている場合、用語「アルコキシ」は、基-ORa(ここで、Raは、本明細書中で定義されているアルキルである)を意味する。
【００２９】
本明細書中で使用されている場合、用語「チエニルアルキレン」は、基-Ra-Rb(ここで、Raは本明細書中で定義されているアルキレン基であり、Rbはチエニル基である)を意味する。
【００３０】
本明細書全体を通して使用されている場合、表現「場合により置換されていてもよい」又はその変形は、1以上(好ましくは、1又は2)の置換基で場合により置換されていてもよいことを意味し、複合的な置換も包含する。この表現は、本明細書中に具体的に記載又は表現されている置換パターンが不明確であるか又は重複していると解釈されるべきではない。むしろ、当業者は、この表現が「特許請求の範囲」の範囲内に包含される明白な変更を提供するために含まれているということを理解するであろう。
【００３１】
本発明の一実施形態は、式(II)
【化２】
2010502648.tif 000003
【００３２】
[式中、
R1は、-O-Ph-C1-6アルキル、-NH-Ph-C1-6アルキル、-CH2-Ph-ハロC1-6アルキル、アリール又はヘテロシクリル(ここで、該アリール又はヘテロシクリルは、R7で場合により1置換されていてもよい)であり；
R3は、H、C1-6ハロアルキル又はRa-Rb-Rcであり；
Raは、-O-であり；
Rbは、結合、C1-6アルキレン又は-C(O)-であり；
Rcは、H、C1-6アルキル、アリール、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3又はヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルは、=O又はC1-6アルキルで場合により置換されていてもよい)であり；ここで、
Rbが結合である場合、RcはH又はC1-6アルキルであり；
R4及びR5は、それぞれ独立して、H又はC1-6アルキルであり；
R6は、C1-6アルキル又はチエニルC1-6アルキレンであり；
R7は、C1-6アルキル、-C(O)CH3、C1-6アルコキシ又はハロC1-6アルキルであり；及び、
R8は、-OH、-CO2H、-OC1-6アルキレンフェニル、C1-6アルコキシ、-SC1-6アルキル、-S(O)2C1-6アルキル、-C(O)NR5R6又は-OC(CH3)2CO2Hである]
で表される化合物又はその塩若しくは溶媒和物である。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、式(III)
【化３】
2010502648.tif 000004
【００３４】
[式中、
Xは、O、S、S(O)2又はN-R9であり；
R1は、-O-Ph-C1-6アルキル、-NH-Ph-C1-6アルキル、-CH2-Ph-ハロC1-6アルキル、アリール又はヘテロシクリル(ここで、該アリール又はヘテロシクリルは、R7で場合により1置換されていてもよい)であり；
R3は、H、OH、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ又はRa-Rb-Rcであり；
Raは、-O-であり；
Rbは、結合、C1-6アルキレン又は-C(O)-であり；
Rcは、H、C1-6アルキル、アリール、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3又はヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルは、=O又はC1-6アルキルで場合により置換されていてもよい)であり；ここで、
Rbが結合である場合、RcはH又はC1-6アルキルであり；
R4及びR5は、それぞれ独立して、H又はC1-6アルキルであり；
R6は、C1-6アルキル又はチエニルC1-6アルキレンであり；
R7は、C1-6アルキル、-C(O)CH3、C1-6アルコキシ又はハロC1-6アルキルであり；及び、
R9は、-C(O)CH3、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)O(CH2)2OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2C1-6アルキル、-S(O)2NH2又は-S(O)2NC(O)OC1-6アルキルである]
で表される化合物又はその塩若しくは溶媒和物である。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、式(IV)
【化４】
2010502648.tif 000005
【００３６】
[式中、
R1は、-O-Ph-C1-6アルキル、-NH-Ph-C1-6アルキル、-CH2-Ph-ハロC1-6アルキル、アリール又はヘテロシクリル(ここで、該アリール又はヘテロシクリルは、R7で場合により1置換されていてもよい)であり；
Rbは、結合、C1-6アルキレン又は-C(O)-であり；
Rcは、H、C1-6アルキル、アリール、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3又はヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルは、=O又はC1-6アルキルで場合により置換されていてもよい)であり；ここで、
Rbが結合である場合、RcはH又はC1-6アルキルであり；
R5は、H又はC1-6アルキルであり；
R6は、C1-6アルキル又はチエニルC1-6アルキレンであり；及び、
R7は、C1-6アルキル、-C(O)CH3、C1-6アルコキシ又はハロC1-6アルキルである]
で表される化合物又はその塩若しくは溶媒和物である。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、式(V)
【化５】
2010502648.tif 000006
【００３８】
[式中、
Zは、CF3又はORbRcであり；
R1は、-O-Ph-C1-6アルキル、-NH-Ph-C1-6アルキル、-CH2-Ph-ハロC1-6アルキル、アリール又はヘテロシクリル(ここで、該アリール又はヘテロシクリルは、R7で場合により1置換されていてもよい)であり；
Rbは、C1-6アルキレン又は-C(O)-であり；
Rcは、H、C1-6アルキル、アリール、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3又はヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルは、=O又はC1-6アルキルで場合により置換されていてもよい)であり；
R5は、H又はC1-6アルキルであり；
R6は、C1-6アルキル又はチエニルC1-6アルキレンであり；及び、
R7は、C1-6アルキル、-C(O)CH3、C1-6アルコキシ又はハロC1-6アルキルである]
で表される化合物又はその塩若しくは溶媒和物である。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)又は式(V)[前記式中、R1は、-O-Ph-t-ブチル、-NH-Ph-t-ブチル、-CH2-Ph-CF3、フェニル、ベンゾフラニル、チオフェニル又はピリジニルであり、ここで、該フェニル、ベンゾフラニル、チオフェニル又はピリジニルは、R7で場合により1置換されていてもよい]で表される化合物である。
【００４０】
本発明の別の実施形態では、Rcは、C1-6アルキル、フェニル、シクロプロピル、CF3、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3、オキソイミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル又はピロリジニルであり、ここで、該ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル又はピロリジニルは、C1-6アルキルで場合により置換されていてもよい。
【００４１】
本発明の別の実施形態では、R2は、OH、C1-6アルコキシ、CF3、Ra-Rb-Rc、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル又はジオキシドチオモルホリニルであり、ここで、該フェニルはR8で場合により置換されていてもよく、該モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル又はジオキシドチオモルホリニルはR9で場合により置換されていてもよい。
【００４２】
本発明の別の実施形態では、R1は、場合により置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態では、R1は、C1-6アルキルで場合により置換されていてもよいフェニルである。さらなる実施形態では、R1は、t-ブチルで場合により置換されていてもよいフェニルである。
【００４３】
本発明の別の実施形態では、R2及びR3のうちの少なくとも1は、Ra-Rb-Rcである。
【００４４】
本発明の別の実施形態では、Raは-O-であり、RbはC1-3アルキレンであり、且つ、RcはC1-3アルコキシである。さらなる実施形態では、Rbはエチレンであり、且つ、Rcはメトキシである。
【００４５】
本発明の適切な化合物としては、以下のものを挙げることができる：
1-({3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-ヒドロキシフェニル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-{[3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({3,5-ビス[(シクロプロピルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-[(3-メチルブチル)オキシ]フェニル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(4'-カルボキシ-3-ビフェニリル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({4'-[(フェニルメチル)オキシ]-3-ビフェニリル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(4'-ヒドロキシ-3-ビフェニリル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(4'-ヒドロキシ-4-メチル-3-ビフェニリル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(4'-カルボキシ-4-メチル-3-ビフェニリル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({4'-[(1-カルボキシ-1-メチルエチル)オキシ]-4-メチル-3-ビフェニリル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[4-メチル-4'-(メチルオキシ)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-(4-アセチルフェニル)-1-[(4'-カルボキシ-4-メチル-3-ビフェニリル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({4'-カルボキシ-5-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-3-ビフェニリル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(4'-ヒドロキシ-3-ビフェニリル)メチル]-3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[4-メチル-3'-(メチルチオ)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-{[4'-カルボキシ-5-(メチルオキシ)-3-ビフェニリル]メチル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({4'-カルボキシ-5-[(フェニルメチル)オキシ]-3-ビフェニリル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(4'-カルボキシ-5-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-3-ビフェニリル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(4'-カルボキシ-4-メチル-3-ビフェニリル)メチル]-3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(4'-カルボキシ-5-ヒドロキシ-3-ビフェニリル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[4'-(メチルチオ)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[4'-(メチルスルホニル)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3'-(メチルスルホニル)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-(4-モルホリニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[2-メチル-5-(4-モルホリニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({4'-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-4-メチル-3-ビフェニリル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({4-メチル-3'-[(メチルアミノ)カルボニル]-3-ビフェニリル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(4-メチル-3'-{[(2-チエニルメチル)アミノ]カルボニル}-3-ビフェニリル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[4-メチル-3'-({[2-(2-チエニル)エチル]アミノ}カルボニル)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(4-メチル-4'-{[(2-チエニルメチル)アミノ]カルボニル}-3-ビフェニリル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[4-メチル-4'-({[2-(2-チエニル)エチル]アミノ}カルボニル)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({3-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]フェニル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-{[3-(4-アセチル-1-ピペラジニル)フェニル]メチル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-{4-[(メチルオキシ)カルボニル]-1-ピペラジニル}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({3-[4-(アミノカルボニル)-1-ピペラジニル]フェニル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3-{4-[({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)スルホニル]-1-ピペラジニル}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({3-[4-(アミノスルホニル)-1-ピペラジニル]フェニル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[2-(1-ピロリジニル)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[2-(4-モルホリニル)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-(4-チオモルホリニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-{4-[(エチルオキシ)カルボニル]-1-ピペラジニル}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-(4-{[(1-メチルエチル)オキシ]カルボニル}-1-ピペラジニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({3-[4-({[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}カルボニル)-1-ピペラジニル]フェニル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]オキシ}-5-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-{[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル]オキシ}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(1-ピペリジニルカルボニル)オキシ]フェニル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(4-モルホリニルカルボニル)オキシ]フェニル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-{[(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)カルボニル]オキシ}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[2-(1H-ピロール-1-イル)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-[(3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メチル)-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸塩酸塩；
1-[(3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-({3,5-ビス[(シクロプロピルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-(1-ベンゾフラン-2-イル)-1-[(3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-{[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-{[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-{[3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
1-[(3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸；
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸；及び、
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-(4-モルホリニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸。
【００４６】
各可変構造についての実施形態又は好ましい群を各可変構造に対して独立に上記に一般的に記載したが、本発明の化合物は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)又は式(V)の中の各可変構造の内の幾つかが各可変構造についての実施形態又は好ましい群から選択される化合物を包含する。従って、本発明は、実施形態と好ましい群の全ての組合せを包含するものである。
【００４７】
本明細書中で使用されている場合、用語「治療」は、特定の状態を緩和すること、特定の状態の症状を排除するか若しくは低減させること、特定の状態の進行を遅延させるか若しくは排除すること、及び、対象において特定の状態が最初に発現するのを又は以前に苦しめられたことのある対象において特定の状態が再発するのを防止するか若しくは遅延させることを意味する。
【００４８】
本発明の一実施形態は、種々の疾患を治療するための本発明化合物の使用であり、ここで、そのような種々の疾患としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：II型糖尿病；高血糖症；インスリン抵抗性；慢性炎症関連疾患、例えば、限定するものではないが、慢性関節リューマチなど；炎症性消化器系疾患、例えば、限定するものではないが、潰瘍性大腸炎及びクローン病など；脂肪肝疾患；乾癬；脂質異常症；高コレステロール血症；高トリグリセリド血症；Ｘ症候群；高血圧症；Ｉ型糖尿病；多嚢胞性卵巣症候群；アルツハイマー病；心血管疾患、例えば、限定するものではないが、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症及び心筋梗塞症など；別の微小血管性疾患及び大血管性疾患、例えば、限定するものではないが、網膜症など；肥満症；拒食過食症；神経性無食欲症；癌；並びに、不妊症。
【００４９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、II型糖尿病又はＸ症候群を治療又は予防するのに有用であり、また、PPARγアゴニスト(例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン又はトログリタゾン)で治療したときに典型的に体液貯留及び／又は体重増加を被る患者において体液貯留及び/又は体重増加を引き起こしにくいと考えられる。
【００５０】
本発明の化合物は、2以上の形態で結晶化することが可能であり(これは、多形性として知られている特徴である)、そのような多形形態(「多形体(polymorph)」)も本発明の範囲内である。多形性は、一般に、温度若しくは圧力の変化又は温度と圧力の両方の変化に対する応答として生じ得る。多形性は、結晶化プロセスにおける変形にも起因し得る。多形体は、当技術分野において既知のさまざまな物理的特性(例えば、X線回折パターン、溶解度及び融点など)によって識別することができる。
【００５１】
本明細書中に記載されている化合物の一部は、1以上のキラル中心を含んでいるか、又は、そうでなければ、複数の立体異性体として存在し得る場合がある。立体異性体の混合物、並びに、精製されたエナンチオマー、又は、エナンチオマー的及び/若しくはジアステレオマー的に富化された混合物は、本発明の範囲内に包含される。さらにまた、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)及び式(V)で表される化合物の個々の異性体、並びに、それらの完全に又は部分的に平衡化されている任意の混合物も、本発明の範囲内に包含される。本発明には、さらにまた、含まれている1以上のキラル中心が逆になっている異性体との混合物としての上記式で表される化合物の個々の異性体も包含される。
【００５２】
一般的に(絶対的ではないが)、本発明の塩は製薬上許容される塩である。用語「製薬上許容される塩」の範囲内に包含される塩は、本発明化合物の無毒性塩である。本発明化合物の塩は、酸付加塩を包含し得る。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシラート塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、モノカリウムマレイン酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート塩、トリエチオダイド塩、トリメチルアンモニウム塩及び吉草酸塩などを挙げることができる。製薬上許容されない他の塩も、本発明の化合物の調製において有用であり得る。これらは、本発明のさらなる態様を形成すると見なされるべきである。
【００５３】
本明細書中で使用されている場合、用語「溶媒和物」は、溶質(本発明においては、本発明の化合物)と溶媒によって形成された可変的な化学量論の錯体を意味する。本発明のために、そのような溶媒は、前記溶質の生物学的活性を妨げてはならない。適する溶媒の非限定的な例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノール及び酢酸などを挙げることができる。好ましくは、使用される溶媒は、製薬上許容される溶媒である。適する製薬上許容される溶媒の非限定的な例としては、水、エタノール及び酢酸などを挙げることができる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００５４】
本明細書中で使用されている場合、用語「生理学的に機能的な誘導体」は、哺乳動物に投与されたときに、本発明の化合物又はその活性代謝産物を(直接的に又は間接的に)生じることができる、本発明化合物の製薬上許容される任意の誘導体を意味する。そのような誘導体(例えば、エステル又はアミドなど)は、過度の実験をしなくても当業者には明白である。「Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice」(これは、参照により、その生理学的に機能的な誘導体を教示している範囲を本明細書に組み入れる)の教示を参照することができる。
【００５５】
本明細書中で使用されている場合、用語「有効量」は、例えば研究者又は臨床医によって求められている、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的な反応を引き出す薬物又は薬剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、そのような量を受けなかった対応する患者と比較して、疾患、障害若しくは副作用の治療、治癒、予防若しくは改善の向上をもたらすか、又は、疾患若しくは障害の進行速度を低下させるような任意の量を意味する。前記用語は、さらにまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量も包含する。治療において使用するために、本発明化合物の治療有効量は、原料の化学薬品として投与することができる。さらに、該活性成分は、医薬組成物として供することもできる。
【００５６】
従って、本発明は、さらに、有効量の本発明化合物及び1種類以上の製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含んでいる医薬組成物を提供する。本発明化合物については、本明細書中に記載されているとおりである。担体、希釈剤又は賦形剤は、当該製剤の残りの成分と適合性であり且つ当該医薬組成物のレシピエントに対して有害ではないという意味において、許容し得るものでなければならない。
【００５７】
本発明の別の態様により、医薬製剤の調製方法も提供され、ここで、該方法は、本発明の化合物を1種類以上の製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合させることを含む。
【００５８】
本発明化合物の治療有効量は、多くの因子に依存する。例えば、レシピエントの種、年齢及び体重、治療を必要とする正確な症状及びその重症度、製剤の種類並びに投与経路などは、全て、考慮すべき因子である。当該治療有効量は、最終的には、担当の医師又は獣医師の裁量によるべきである。それにもかかわらず、II型糖尿病を患っているヒトを治療するための本発明化合物の有効量は、一般に、1日当たり、レシピエント(哺乳動物)の体重1kg当たり、0.05〜100mgの範囲内である。より一般的には、該有効量は、1日当たり、体重1kg当たり、0.1〜10mgの範囲内である。かくして、70kgの成体哺乳動物の場合、1日当たりの実際量は、通常、7〜700mgであろう。この量は、1日1回の用量で投与し得るか、又は、合計1日用量が同じになるように、1日当たり幾つか(例えば、2、3、4、5又はそれより多く)の、用量より少ない量で投与し得る。塩又は溶媒和物の有効量は、本発明化合物自体の有効量のある割合として決定することができる。本明細書中で言及されている別の状態の治療についても、同様の投与量が適切である。
【００５９】
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の活性成分を含んでいる単位投与形態で供し得る。そのような単位には、治療対象の状態、投与経路、並びに、患者の年齢、体重及び状態に応じて、非限定的な例として、0.5mg〜1gの本発明化合物を含有させることができる。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の上記で挙げた一日用量若しくは用量以下の量又はその適切な分割量を含有する製剤である。そのような医薬製剤は、製薬の技術分野でよく知られている方法のいずれかにより調製することができる。
【００６０】
医薬製剤は、適切ないずれかの経路による投与、例えば、経口経路(口腔内又は舌下など)、直腸内経路、鼻内経路、局所経路(口腔内、舌下又は経皮など)、膣内経路又は非経口経路(皮下、筋肉内、静脈内又は皮内など)などによる投与に適合させることができる。そのような製剤は、製薬の技術分野で知られているいずれかの方法により、例えば、活性成分を担体又は賦形剤と一緒にすることにより調製することができる。
【００６１】
経口投与に適合させた医薬製剤は、カプセル剤若しくは錠剤のような個別単位；散剤若しくは顆粒剤；それぞれ水性若しくは非水性の液体を用いた溶液剤若しくは懸濁液剤；食用泡状剤若しくはホイップ剤；又は、水中油型液体エマルション剤若しくは油中水型液体エマルション剤として供することができる。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性医薬成分を、エタノール、グリセロール及び水などのような経口用の無毒性で製薬上許容される不活性担体と組合せることができる。一般に、散剤は、当該化合物を適切な微細な寸法に粉砕し、食用炭水化物(例えば、デンプン又はマンニトールなど)などの適切な製薬用担体と混合させることにより調製する。矯味矯臭剤、保存剤、分散剤及び着色剤も存在させることができる。
【００６２】
カプセル剤は、粉末混合物、液体混合物又は懸濁液混合物を調製し、ゼラチン又は適切な別の殻物質を用いてカプセル化することにより製造する。カプセル化に先立ち、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体状ポリエチレングリコールなどの滑沢剤及び流動促進剤(glidant)を前記粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取されたときの薬物の有効性を改善するために、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの可溶化剤又は崩壊剤を添加することもできる。さらに、所望又は必要であれば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤もまた上記混合物中に組み入れることができる。適切な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然ゴム及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックスなどを挙げることができる。上記投与形態において有用な滑沢剤としては、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムなどを挙げることができる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト及びキサンタンガムなどを挙げることができる。
【００６３】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒又はスラッギングし、滑沢剤及び崩壊剤を加え、圧縮成形して錠剤とすることによって製剤することができる。粉末混合物は、適切に粉砕した本発明化合物を、上記希釈剤又は基剤と混合させることにより調製することができる。任意選択的な成分としては、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン又はポリビニルピロリドン、溶液抑制剤(solution retardant)、例えば、パラフィン、吸収促進剤(resorption accelerator)、例えば、4級塩、及び/又は、吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムなどを挙げることができる。前記粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液(acadia mucilage)又はセルロース物質若しくはポリマー物質の溶液などの結合剤を使用し、スクリーンを通して押し出すことによって湿式造粒することができる。造粒するための別法として、前記粉末混合物を錠剤機に通すことができるが、それによって得られたものは形成の不完全なスラグであり、砕いて顆粒にする。この顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加することによって滑沢化して、錠剤成形ダイに粘着するのを防ぐことができる。次いで、滑沢化された前記混合物を圧縮して錠剤とする。本発明の化合物は、さらにまた、易流動性の不活性担体と合して、造粒ステップ又はスラッギングステップを経ることなく直接圧縮成型して錠剤とすることもできる。セラックのシーラーからなる透明又は不透明の保護コーティング、糖又はポリマー物質のコーティング、及び、ワックスのつや出しコーティングを施すことができる。異なる単位投与量を区別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
【００６４】
溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口用液体は、所定量が予め定められた量の本発明化合物を含むように投与単位形態として調製することができる。シロップ剤は、例えば、適切に矯味した水溶液に本発明化合物を溶解させることによって調製することができ、また、エリキシル剤は、無毒性のアルコール系ビヒクルを使用して調製することができる。懸濁液剤は、一般に、本発明化合物を無毒性ビヒクルに分散させることによって製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールやポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ペパーミント油などの着香添加剤、又は、天然甘味剤、サッカリン若しくは別の人工甘味剤なども添加することができる。
【００６５】
適切な場合には、経口投与用の投薬単位製剤をマイクロカプセル化することができる。該製剤は、さらにまた、例えば、粒状物質にコーティングを施すか又は粒状物質をポリマー若しくはワックスなどに包埋することにより、放出が延長又は持続されるように調製することもできる。
【００６６】
本発明の化合物は、さらにまた、単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成させることができる。
【００６７】
本発明の化合物は、さらにまた、化合物分子が結合している個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。
【００６８】
本発明化合物は、さらにまた、ターゲッティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン(PVP)、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチル-アスパルトアミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンなどを挙げることができる。さらに、本発明化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体などに結合させてもよい。
【００６９】
経皮投与に適合させた医薬製剤は、長期間にわたりレシピエントの表皮と十分に接触した状態で保持されることを意図した個別の貼付剤として供することができる。例えば、該活性成分は、「Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)」(これは、そのような送達システムに関して、参照により、本明細書に組み入れる)に概説されているように、イオン導入法によりパッチから送達させることができる。
【００７０】
局所投与に適合させた医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エーロゾル剤又は油剤として製剤することができる。
【００７１】
眼の治療、又は、他の外部組織、例えば、口や皮膚などの治療に関しては、製剤は、局所用軟膏剤又はクリーム剤として適用することができる。軟膏剤として製剤する場合、活性成分をパラフィン系軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと一緒に用いることができる。あるいは、活性成分を、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を有するクリーム剤として製剤することもできる。
【００７２】
眼への局所投与に適合させた医薬製剤としては、活性成分が適切な担体(特に、水性溶媒)に溶解又は懸濁されている点眼剤などがある。
【００７３】
口内への局所投与に適合させた医薬製剤としては、ロゼンジ剤、パステル剤及び口内洗浄剤などがある。
【００７４】
担体が固体である鼻内投与に適合させた医薬製剤としては、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末剤などがある。この粉末剤は、鼻から吸い込む方法により、即ち、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を介して急速に吸入することにより投与される。経鼻スプレー剤又は点鼻剤として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性溶液剤又は油性溶液剤などがある。
【００７５】
吸入による投与に適合させた医薬製剤としては、種々のタイプの定量加圧式エーロゾル、噴霧器又は吹き入れ器により生成させ得る微粒子ダスト剤又はミスト剤などがある。
【００７６】
直腸内投与に適合させた医薬製剤は、坐剤又は浣腸剤として供することができる。
【００７７】
膣内投与に適合させた医薬製剤は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー製剤として供することができる。
【００７８】
非経口投与に適合させた医薬製剤としては、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、及び該製剤を意図されたレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有させることができる水性及び非水性の無菌注射用溶液剤；並びに、懸濁化剤及び粘稠化剤を含有させることができる水性及び非水性の無菌懸濁液剤などを挙げることができる。該製剤は、単位用量又は複数回分の用量の容器(例えば、密封したアンプル及びバイアル瓶など)に入れて供し得る。また、該製剤は、使用直前に例えば注射用蒸留水などの無菌の液体担体を加えることのみが必要とされる凍結乾燥状態で貯蔵することができる。即製の注射用溶液及び懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【００７９】
上記で特に挙げた成分に加えて、該製剤には、その製剤のタイプを考慮して、当技術分野で慣用の別の作用物質を含ませてもよい。例えば、経口投与に適する製剤には、矯味矯臭剤又は着色剤を含ませることができる。
【００８０】
本発明の化合物及びその塩又は溶媒和物は、単独で用いることができるか、又は、上記状態を治療するための別の治療剤と組合せて用いることができる。例えば、II型糖尿病を治療するために、本発明の化合物は、スルホニル尿素類、メグリチニド類、ビグアニド類(例えば、メトホルミン)、チアゾリジンジオン類、α-グルコシダーゼ阻害薬(例えば、アカルボース及びミグリトール(meglitol)、アミリン並びにインスリン及びインスリンミメティクスなどの1種類以上の抗糖尿病薬と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物(1種類又は複数種)及び医薬的に活性な別の物質(1種類又は複数種)は、一緒に投与し得るか、又は、別々に投与し得る。別々に投与する場合、同時に投与し得るか、又は、任意の順序で順次に投与し得る。本発明化合物(1種類又は複数種)及び医薬的に活性な別の物質(1種類又は複数種)の量並びに投与の相対的タイミングは、併用療法による所望の治療効果を達成するために選択される。本発明化合物と別の治療剤の組合せは、(1)全ての化合物を含有する単位医薬組成物に含ませて、又は、(2)それぞれが当該化合物のうちの1種類を含有する別々の医薬組成物に含ませて、同時に投与することができる。あるいは、該組合せは、一方の治療剤を最初に投与し、別の治療剤を二番目に投与するか、又はその逆で、順次に別々に投与することができる。そのような順次投与は、時間的に近くてよいか、又は、時間的に離れていてもよい。当該化合物のそれぞれについての投与経路は、残りの化合物についての投与経路と同一であってもよいし、又は、異なっていてもよい。
【００８１】
本発明化合物は、さまざまな疾患及び状態の治療において使用することができる。本発明化合物は、そのようなものとして、当該疾患又は状態の治療において有用なさまざまな別の適切な治療剤と組み合わせて使用することができる。非限定的な例として、本発明化合物と本発明の別の化合物、並びに、抗糖尿病薬、抗骨粗鬆薬、抗肥満薬、抗炎症薬、抗不安薬、抗鬱薬、抗高血圧症薬、抗血小板薬、抗血栓症薬及び血栓溶解薬、強心配糖体、コレステロール低下薬又は脂質低下薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、キナーゼ阻害薬、甲状腺エキスミメティクス(thyroid mimetics)、同化薬、ウイルス療法、認知障害治療、睡眠障害治療、性機能障害治療、避妊薬、細胞毒性薬、放射線療法、増殖抑制薬、及び、抗癌薬との組合せを挙げることができる。さらに、本発明化合物は、栄養補助食品、例えば、アミノ酸、トリグリセリド、ビタミン、ミネラル、クレアチン、ピロ酸(piloic acid)、カルニチン又は補酵素Q10などと組み合わせることもできる。
【００８２】
本発明の化合物は、単独で又は別の薬剤と組み合わせて、種々の疾患の治療に有用であると考えられ、ここで、そのような種々の疾患としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：II型糖尿病；高血糖症；インスリン抵抗性；慢性炎症関連疾患、例えば、限定するものではないが、慢性関節リューマチなど；炎症性消化器系疾患、例えば、限定するものではないが、潰瘍性大腸炎及びクローン病など；脂肪肝疾患；乾癬；脂質異常症；高コレステロール血症；高トリグリセリド血症；Ｘ症候群；高血圧症；Ｉ型糖尿病；多嚢胞性卵巣症候群；アルツハイマー病；心血管疾患、例えば、限定するものではないが、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症及び心筋梗塞症など；別の微小血管性疾患及び大血管性疾患、例えば、限定するものではないが、網膜症など；肥満症；拒食過食症；神経性無食欲症；癌；並びに、不妊症。本発明の一実施形態は、高血糖症、II型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、Ｘ症候群及び脂質異常症を治療するための、別の医薬活性物質と組み合わされた本発明化合物の使用である。
【００８３】
本発明の化合物は、よく知られた標準的な合成方法を包含するさまざまな方法で調製することができる。例証となる一般的な合成方法について、以下で説明する。その後、本発明の特定の化合物について、実施例において例証する。
【００８４】
下記スキームの全てにおいて、合成化学の一般的な原則に従って必要な場合には、感受性又は反応性の基に対して保護基を使用する。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って扱う(T.W. Green and P.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons(これは、保護基に関して、参照により本明細書に組み入れる))。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階において、当業者には自明の方法を用いて除去する。プロセスの選択並びにそのプロセスを実施するための反応条件及び反応の順序は、本発明化合物の調製と調和させる。
【００８５】
当業者は、本発明化合物の中に立体中心が存在しているかどうかについて認識する。従って、本発明には、可能な全ての立体異性体が包含され、また、ラセミ化合物だけでなく個別のエナンチオマーも包含される。単一のエナンチオマーとしての化合物が望まれる場合、それは、立体特異的合成により得ることができるか、又は、最終生成物若しくは任意の都合のよい中間体を分割することにより得ることができる。最終生成物、中間体又は出発物質は、当技術分野では既知の適切ないずれかの方法により分割することができる。例えば、「Stereochemistry of Organic Compounds by E.L. Eliel, S.H. Wilen, and L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)」(これは、立体化学に関して、参照により本明細書に組み入れる)を参照されたい。
【００８６】
略語
本明細書中で使用されている場合、これら調製方法、スキーム及び実施例で用いられる記号及び慣行は、同時期の科学文献、例えば、「Journal of the American Chemical Society」又は「Journal of Biological Chemistry」などで用いられているものと一致している。特に、実施例において、及び、明細書全体を通して、以下の略語を使用し得る。
【００８７】
特に別途示されていない限り、全ての温度は℃(摂氏温度)で表されている。特に別途記載されていない限り、全ての反応は、不活性雰囲気下に室温で実施した。用いた試薬で合成の詳細についての記載がないものは、市販されているか、又は、文献の手順に従って調製される。
【００８８】
1H-NMRスペクトルは、Varian Unity-300又はVarian Unity-400計器で記録した。化学シフトは、百万分率(ppm, δ単位)で表してある。結合定数は、ヘルツ(Hz)単位である。分裂パターンは、明白な多重度について記述しており、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)又はbr(広幅)として示されている。
【表１】
2010502648.tif 000007
【００８９】
本発明の化合物は、スキーム１〜スキーム１０に示されている下記経路によって調製することができる。
【００９０】
スキーム１
【化６】
2010502648.tif 000008
【００９１】
式(II)で表される化合物は、保護されている酸を脱保護することにより、式(IIa)で表される化合物から調製することができる。式(IIa)で表されるメチルエステル又はエチルエステルの場合、それらエステルを、極性溶媒(例えば、EtOH又はTHF)の中で、水及び水酸化物イオン(典型的には、KOH又はNaOHなどのアルカリ金属水酸化物から選択される水酸化物イオン)の存在下、20℃〜150℃の温度で加水分解して、式(II)で表される化合物を得ることができる。式(IIa)中のPがベンジル保護基である場合、式(II)で表される化合物を生成させるための式(IIa)で表されるベンジルエステルの脱保護は、水素ガスの雰囲気下、極性プロトン性若しくは非プロトン性溶媒(例えば、EtOH、EtOAc)又は極性ハロゲン化溶媒(例えば、CHCl3)の中で、触媒(例えば、Pd/C)の存在下、0℃〜100℃の温度(典型的には、23℃)で水素化分解することにより実施することができる。式(IIa)中のPがt-ブチルエステルである場合、式(II)で表される化合物は、極性ハロゲン化溶媒(例えば、DCM)の中で、強酸(例えば、TFA)の存在下、-20℃〜50℃の温度(典型的には、0℃〜23℃の温度)で、式(IIa)で表される化合物から調製することができる。式(IIa)で表される化合物は、パラジウム触媒(例えば、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン)と塩基(例えば、Na2CO3)を含んでいる極性非プロトン性溶媒(例えば、DMEと水の混合物)の中で、23℃〜150℃の温度(例えば、80℃)で、式R1-B(OH)2で表されるボロン酸を用いるスズキカップリングによって、式(IIb)で表される化合物から調製することができるか、又は、該スズキカップリングは、触媒としての炭素担持パラジウム及び塩基(例えば、NaHCO3)を含んでいる極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、23℃〜150℃の高温(例えば、90℃)で実施することもできる。式(IIb)で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、塩基(例えば、K2CO3)の存在下に、0℃〜150℃の温度(例えば、80℃)で、式(IIe)で表される化合物を用いるアルキル化によって、式(IIf)で表される化合物から調製することができる。式(IIf)で表される化合物は、既知化合物であるか、又は、当業者が容易に調製することができる。式(IIe)で表される化合物は、スキーム３又はスキーム４に記載されているようにして、調製することができる。式(IIa)で表される化合物は、さらにまた、極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、塩基(例えば、K2CO3)の存在下に、0℃〜150℃の温度(例えば、80℃)で、式(IIe)で表される化合物を用いるアルキル化によって、式(IIc)で表される化合物から調製することもできる。式(IIc)で表される化合物は、既に報告されている(WO2002/30895)。式(IIa)で表される化合物は、さらにまた、塩基(例えば、NaHCO3又はNa2CO3)を含んでいるDMFと水の溶媒の中で、典型的なスズキカップリング条件下(触媒として、炭素担持パラジウム又はパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン)、0℃〜150℃の温度(例えば、90℃)で、式(IIg)で表される化合物を用いるスズキカップリングによって、式(IId)で表される化合物から調製することもできる。式(IIg)で表される化合物は、市販されているか、又は、当業者が容易に調製することができる。式(IId)で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、塩基(例えば、K2CO3)の存在下に、0℃〜150℃の温度(例えば、80℃)で、式(IIh)(Lは、適切な脱���基、例えば、ブロミド、クロリド又はメシラートである)で表される化合物を用いて、式(IIc)で表される化合物をアルキル化することによって調製することができる。式(IIh)で表される化合物は、既知化合物であるか、又は、当業者が容易に調製することができる。式(IIh)で表される特定の化合物は、スキーム３に記載されているように調製して、式(IIh')で表される化合物を得ることができる。式(IIj)及び式(IIk)で表される異なって保護されている化合物は、水と極性プロトン性溶媒(例えば、EtOH)の中で、KOHの存在下に、0℃〜150℃の温度(例えば、50℃)で、最初に、式(IIi)で表される遊離酸中間体化合物を生成させることにより、式(IIc)(Pはエチルである)で表される化合物から調製することができる。次いで、式(IIk)で表される化合物は、塩基(例えば、Et3N)を含んでいる極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、臭化ベンジルを用いて(IIi)をアルキル化することにより調製することができる。式(IIj)で表されるt-ブチルエステルは、さらにまた、極性高沸点溶媒(例えば、トルエン)の中で、DMFのジ-t-ブチルアセタール類似体の存在下に、式(IIj)で表される酸から調製することもできる。
【００９２】
式(II)で表される特定の化合物は、スキーム２に従って調製することもできる。
【００９３】
スキーム２
【化７】
2010502648.tif 000009
【００９４】
式(IIa)中のR8がベンジルで保護されたフェノールである場合、式(IIm)で表される化合物は、1-60psiの水素雰囲気下、極性溶媒(例えば、CHCl3/MeOH混合物)の中で、パラジウム触媒(例えば、炭素担持パラジウム)の存在下、0℃〜100℃の温度(典型的には、23℃)で、式(IIa)で表される化合物から調製することができる。次に、式(IIm)で表されるフェノール中間体は、極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、塩基(例えば、K2CO3)の存在下、0℃〜150℃の温度(例えば、80℃)で、適切なアルキル化試薬 RcRb-L(Lは、適切な脱離基である)を用いてアルキル化して、式(IIa)(R8=ORbRc)で表されるエーテル化合物を生成させることができる。同様に、式(IIa)中のR3がベンジルで保護されたフェノールである場合、式(IIn)で表される化合物は、1-60psiの水素雰囲気下、極性溶媒(例えば、CHCl3/MeOH混合物)の中で、パラジウム触媒(例えば、Pd/C)の存在下、0℃〜100℃の温度(典型的には、23℃)で、式(IIa)で表される化合物から調製することができる。次に、式(IIn)で表されるフェノール中間体は、極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、塩基(例えば、K2CO3)の存在下、0℃〜150℃の温度(例えば、80℃)で、適切なアルキル化試薬 RcRb-L(Lは、適切な脱離基である)を用いてアルキル化して、式(IIa)(R3=ORbRc)で表されるエーテル化合物を生成させることができる。
【００９５】
式(IIe)で表される特定の化合物は、スキーム３に示されているようにして、調製することができる。
【００９６】
スキーム３
【化８】
2010502648.tif 000010
【００９７】
式(IIe)で表される化合物は、極性ハロゲン化溶媒(例えば、DCM)の中で、MsClと塩基(例えば、Et3N)の存在下、-20℃〜100℃の温度(例えば、0℃〜23℃の温度)で、式(IIo)で表される化合物から調製することができる。式(IIo)で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒(例えば、THF)の中で、還元剤(例えば、NaBH4)の存在下、-20℃〜50℃の温度(例えば、0℃)で、式(IIp)で表される化合物から調製することができる。式(IIp)で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒(例えば、DME)の中で、塩基(例えば、Na2CO3)の存在下、パラジウム触媒(例えば、パラジウムテトラキストリフェニルホスホラン)の存在下、20℃〜150℃の温度(例えば、80℃)で、式(IIr)で表される化合物を用いるスズキカップリングによって、式(IIq)で表される化合物から調製することができる。式(IIr)で表される化合物は、既知であるか、又は、当業者が容易に調製することができる。式(IIq)で表される化合物は、ハロゲン化溶媒(例えば、DCM)の中で、臭素及びAlCl3の存在下、-78℃〜23℃の温度(例えば、0℃)で、式(IIs)で表される化合物を臭素化することもより調製することができる。式(IIs)で表される化合物は、既知であるか、又は、当業者が容易に調製することができる。
【００９８】
式(IIe)で表される特定の化合物は、スキーム４に示されているようにして調製することもできる
スキーム４
【化９】
2010502648.tif 000011
【００９９】
式(IIe)で表される特定の化合物は、塩化チオニルを含んでいる極性非プロトン性溶媒(例えば、EtOAc)の中で、塩基(例えば、ピリジン)の存在下、-20℃〜100℃の温度(例えば、0℃)で、式(IIt)で表される化合物から調製することができる。式(IIt)で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒(例えば、THF)の中で、還元剤(例えば、NaBH4)の存在下、-20℃〜50℃の温度(例えば、0℃)で、式(IIu)で表される化合物から調製することができる。式(IIu)で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒(例えば、DME)の中で、塩基(例えば、Na2CO3)の存在下、パラジウム触媒(例えば、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン)の存在下、20℃〜150℃の温度(例えば、80℃)で、式(IIr)で表される化合物を用いるスズキカップリングによって、式(IIv)で表される化合物から調製することができる。式(IIr)で表される化合物は、既知であるか、又は、当業者が容易に調製することができる。式(IIv)で表される化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を含んでいる極性ハロゲン化溶媒(例えば、DCM)の中で、塩基(例えば、Et3N)の存在下、-78℃〜50℃の温度(例えば、0℃)で、式(IIx)で表される化合物から調製することができる。式(IIx)で表される化合物は、ハロゲン化溶媒(例えば、DCE)の中で、0℃〜80℃の温度(例えば、23℃)で、酸化剤(例えば、二酸化マンガン)を用いて式(IIy)で表される化合物を酸化することにより調製することができる。式(IIy)で表される化合物は、既知であるか、又は、当業者が容易に調製することができる(例えば、スキーム７ｂを参照されたい)。
【０１００】
式(III)で表される化合物は、スキーム５に示されているようにして、調製することができる。
【０１０１】
スキーム５
【化１０】
2010502648.tif 000012
【０１０２】
式(III)(X=O, S)で表される特定の化合物は、極性溶媒(例えば、EtOH及び/又はTHF)の中で、水酸化物水溶液(例えば、水中のNaOH)を用いて、23℃〜100℃の温度(例えば、50℃)で、式(IIIa)で表される化合物から調製することができる。式(IIIa)で表される化合物は、非プロトン性溶媒(例えば、トルエン)の中で、リガンド(例えば、トリ-(t-ブチル)ホスフィン)、塩基(例えば、NaOtBu)及び触媒量の金属触媒(例えば、二酢酸パラジウム)の存在下、23℃〜100℃の温度(例えば、50℃)で、金属が介在するアミンとのカップリングによって、式(IId)で表される臭化アリール化合物から調製することができる。式(IId)で表される化合物は、スキーム１に記載されているようにして、調製することができる。式(IIIa)中のXがNBocである場合、式(IIIa)で表される化合物は、極性溶媒(例えば、DCM)の中で、トリフルオロ酢酸の存在下、-20℃〜50℃の温度(例えば、23℃)で、酸が触媒するピペリジンBoc保護基の除去を介して、式(IIIc)で表される化合物に変換することができる。次に、式(IIIc')で表されるアミド化合物、スルホンアミド化合物、尿素化合物、カルバメート化合物及びスルファメート化合物は、ピペリジン窒素基の既知アシル化条件及びスルホニル化条件によって、当業者に既知の方法で式(IIIc)で表される化合物から生成させることができる。式(III)で表される化合物は、さらにまた、極性溶媒(例えば、MeOH及び/又はTHF)の中で、水酸化物水溶液(例えば、水中のNaOH)を用いて、23℃〜100℃の温度(例えば、50℃)で、式(IIIb)で表される化合物から調製することもできる。式(IIIb)で表される化合物は、非プロトン性溶媒(例えば、トルエン)の中で、リガンド(例えば、BINAP)、塩基(例えば、Cs2CO3)及びパラジウム触媒(例えば、二酢酸パラジウムとPd2(dba)3の混合物)の存在下、23℃〜150℃の温度(例えば、50℃)で、式(IIIe)で表される臭化アリール化合物とアミン(例えば、モルホリン)の金属が介在するカップリングから調製することができる。式(IIIe)で表される化合物は、塩基(例えば、DMAP)を含んでいる極性プロトン性溶媒(例えば、MeOH)と極性ハロゲン化溶媒(例えば、DCM)の中で、EDCI.HClの存在下、式(IIIf)で表される化合物のエステル化から調製することができる。式(IIIf)で表される化合物は、極性溶媒(例えば、DME)の中で、DMPUと強塩基(例えば、KOtBu)の存在下、0℃〜150℃の温度(例えば、35℃〜115℃の温度)で、式(IIIg)で表される化合物と適切なアルコール RcRbOHから調製することができる。式(IIIg)で表される化合物は、極性溶媒(例えば、NMP)の中で、強塩基(例えば、KOtBu)の存在下、0℃〜150℃の温度(例えば、23℃〜50℃の温度)で、3,5-ジブロモベンジルブロミドを用いて式(IIc)で表される化合物をアルキル化し、次いで、得られた中間体エステルを23℃〜100℃の温度(例えば、60℃)で水酸化物の水溶液(例えば、KOHの水溶液)を添加して加水分解することにより調製することができる。式(IIc)で表される化合物は、既知であるか、又は、当業者が容易に調製することができる。式(III)(X=SO2)で表される特定の化合物は、極性溶媒(例えば、MeOH)の中で、水酸化物水溶液(例えば、水中のNaOH)を用いて、0℃〜100℃の温度で、式(IIIm)で表される化合物から調製することができる。式(IIIm)で表される化合物は、アセトンと水の中で、酸化剤としてNMOとOsO4を用いて、式(IIIa)(X=S)で表される化合物から調製することができ���。
【０１０３】
スキーム５からの式(IIIa)で表される特定の化合物は、スキーム６に示されているようにして、調製することができる。
【０１０４】
スキーム６
【化１１】
2010502648.tif 000013
【０１０５】
式(IIIa)(X=O, S, NHBoc)で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒(例えば、DME)の中で、塩基(例えば、NaOtBu)の存在下、0℃〜150℃の温度(例えば、80℃)で、パラジウム触媒(例えば、酢酸パラジウム)とホスフィンリガンド(例えば、トリ-(t-ブチル)ホスフィン)を用いるパラジウム補助アミノ化反応によって、式(IIIh)で表される化合物から調製することができる。式(IIIh)で表される化合物は、最初に、極性溶媒(例えば、THF)の中で、TBAFの存在下に、式(IIIi)で表されるモノメシラート化合物を加水分解し、生じたフェノール中間体を取り、極性ハロゲン化溶媒(例えば、DCM)の中で、-20℃〜60℃で、トリフルオロメタンスルホニル無水物を用いてトリフラート化(triflating)することによって、式(IIIi)で表されるモノメシラート化合物から調製することができる。式(IIIi)で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、アルキル化試薬(例えば、RcRb-L(ここで、Lは適切な脱離基である)の存在下、0℃〜150℃の温度(例えば、80℃)で、式(IIIj)で表されるフェノール化合物をアルキル化することにより、調製することができる。
【０１０６】
式(IIIj)で表される化合物は、極性溶媒(例えば、THF)の中で、TBAFの存在下、0℃〜100℃の温度(例えば、70℃)で、式(IIIk)で表される化合物から調製することができる。式(IIIk)で表される化合物は、式(IIIm)で表される臭化ベンジル化合物を用いて、式(IIc)で表される化合物をアルキル化することにより調製することができる。化合物(IIIm)は、メシル化とそれに続く当業者による標準的な方法での臭素化によって、3,5-ジヒドロキシベンジルアルコールから調製することができる。
【０１０７】
式(IV)で表される化合物は、スキーム７ａに示されている幾つかの異なった経路で調製することができる。
【０１０８】
スキーム７ａ
【化１２】
2010502648.tif 000014
【０１０９】
式(IV)で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒(例えば、DME)の中で、アルコール R8OHと塩基(例えば、KOtBu)の存在下、0℃〜150℃の温度(例えば、80℃)で、式(IVa)で表されるジブロミド化合物から調製することができる。式(IVa)で表される化合物は、塩基(例えば、Cs2CO3)を含んでいる極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、23℃〜150℃の温度(例えば、80℃)で、3,5-ジブロモベンジルブロミドを用いたアルキル化によって、式(IIc)で表される化合物から調製することができる。式(IV)で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒(例えば、DME)の中で、アルコール R8OHと塩基(例えば、KOtBu)の存在下、0℃〜150℃の温度(例えば、80℃)で、式(IVb)で表されるジフルオロ化合物から調製することができる。式(IVb)で表される化合物は、塩基(例えば、Cs2CO3)を含んでいる極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、23℃〜150℃の温度(例えば、80℃)で、3,5-ジフルオロベンジルブロミドを用いたアルキル化によって、式(IIc)で表される化合物から調製することができる。式(IIc)で表される化合物は、既知であるか、又は、当業者が容易に調製することができる。式(IV)で表される化合物は、極性非プロトン性と極性プロトン性の溶媒混合物(例えば、EtOHとTHF)の中で、水と水酸化物イオン(例えば、KOH)の存在下、0℃〜100℃の温度(例えば、50℃)で、式(IVc)で表される化合物から調製することができる。式(IVc)で表される化合物は、アルキル化試薬(例えば、構造式(IVe)の化合物)と塩基(例えば、K2CO3)を含んでいる極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、0℃〜150℃の温度(例えば、90℃)で、式(IIc)で表される化合物から調製することができる。式(IVe)で表される化合物は、スキーム７ｂに記載されているようにして、調製することができる。式(IV)で表される特定の化合物は、脱保護/再アルキル化方法から調製することができる。式(IV)で表される化合物は、極性非プロトン性と極性プロトン性の溶媒混合物(例えば、エタノールとTHF)の中で、水及び水酸化物イオン(例えば、KOH)の存在下、0℃〜100℃の温度(例えば、50℃)で、式(IVc')で表される化合物から調製することができる。式(IVc')で表される化合物は、アルキル化試薬(例えば、RcRb-L)と塩基(例えば、K2CO3)を含んでいる極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、0℃〜150℃の温度(例えば、90℃)で、式(IVd')で表される化合物から調製することができる。式(IVd')で表される化合物は、1〜70psi(例えば、60psi)の水素雰囲気下、極性非プロトン性とプロトン性の溶媒混合物(例えば、EtOAcとMeOH)の中で、水素化触媒(例えば、Pd/C)の存在下、0℃〜100℃の温度(例えば、23℃)で、式(IVd)で表される化合物から調製することができる。式(IVd)で表される化合物は、トルエン中で、0℃〜150℃の温度(例えば、50℃)で、DIAD及びPPh3と一緒に式(IVf)で表されるベンジル保護化合物を用いるミツノブカップリングによって、調製することができる。式(IVf)で表される化合物は、スキーム７ｂに記載されているようにして、調製することができる。
【０１１０】
スキーム７ｂ
【化１３】
2010502648.tif 000015
【０１１１】
式(IVe)で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒(例えば、EtOAc)の中で、塩基(例えば、Et3N)とMsClの存在下、中間体メシラートを生成させ、それを、KClの存在下、23℃〜80℃の温度(例えば、50℃)で穏やかに加熱して、塩化物に変換することにより、式(IVf)で表される化合物から調製することができる。式(IVf)で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、塩基(例えば、K2CO3)の存在下、0℃〜150℃の温度(例えば、90℃)で、適切なアルキル化試薬 RcRb-Lを用いて、式(IVg)で表される化合物から調製することができる。式(IVg)で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下、0℃〜150℃の温度(例えば、90℃)で、適切なアルキル化試薬 RcRb-Lを用いて、過剰量の3,5-ジヒドロキシベンジルアルコールから調製することができる。式(IVf)(RcRbが両方とも同じである場合)で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、塩基(例えば、K2CO3)の存在下、0℃〜150℃の温度(例えば、90℃)で、適切なアルキル化試薬 R RcRb-Lを用いて、3,5-ジヒドロキシベンジルアルコールから直接調製することができる。式(IVf)で表される化合物は、さらにまた、THF中でLAHを用いて還元することにより、式(IVf')で表されるエステル化合物から調製することもできる。式(IVf')で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、塩基(例えば、K2CO3)の存在下、0℃〜150℃の温度(例えば、90℃)で、適切なアルキル化試薬 RcRb-Lを用いて、式(IVg')で表される化合物から調製することができる。式(IVg')で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、塩基(例えば、K2CO3)の存在下、0℃〜150℃の温度(例えば、90℃)で、適切なアルキル化試薬 RcRb-Lを用いて、過剰量の3,5-ジヒドロキシ安息香酸メチルから調製することができる。式(IVf')(RcRbが両方とも同じである場合)で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、塩基(例えば、K2CO3)の存在下、0℃〜150℃の温度(例えば、90℃)で、適切なアルキル化試薬 RcRb-Lを用いて、3,5-ジヒドロキシ安息香酸メチルから直接調製することができる。
【０１１２】
式(IV)で表される特定の化合物は、スキーム８に示されているようにして、調製することができる。
【０１１３】
スキーム８
【化１４】
2010502648.tif 000016
【０１１４】
式(IV)で表される特定の化合物は、アルコール溶媒(例えば、EtOH)の中で、水と強塩基(例えば、KOH)の存在下、0℃〜100℃温度(例えば、50℃)で、式(IVh)で表される化合物をエステル加水分解することにより調製することができる。式(IVh)で表される化合物は、最初に、極性非プロトン性溶媒(例えば、THF)の中で、TBAFの存在下、23℃〜120℃の温度(例えば、50℃)で、メシラート基を加水分解し、次いで、得られたフェノール中間体を、極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、塩基(例えば、K2CO3)の存在下、23℃〜120℃の温度(例えば、60℃)で、適切なアルキル化試薬(例えば、RcRb-L)を用いてアルキル化することによって、式(IVi)で表される化合物から調製することができる。式(IVi)で表される化合物は、(IVh)の調製について直前に記載したのと同様の一連の反応によって、式(IVj)で表される化合物から調製することができる。式(IVj)で表される化合物は、塩基(例えば、K2CO3)を含んでいる極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、0℃〜150℃の温度(例えば、23℃)で、アルキル化試薬(例えば、式(IVk)で表される化合物)を用いて、式(IVm)で表される化合物をアルキル化することにより調製することができる。臭化物中間体(IVk)は、MsClとEt3Nを含んでいる極性非プロトン性溶媒(例えば、THF)の中で3,5-ジヒドロキシベンジルアルコールをメシル化し、次いで、そのペル-メシル化中間体を、極性非プロトン性溶媒(例えば、THF)の中でLiBrで処理することによって、容易に得ることができる。式(IVm)で表される化合物は、塩基(例えば、K2CO3)を含んでいる極性非プロトン性溶媒(例えば、DMSO)の中で、エチルヨードアセテートの存在下、0℃〜150℃の温度(例えば、80℃)で、式(IVn)で表される化合物から調製することができる。式(IVn)で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒(例えば、THF)の中で、TFAAの存在下、0℃〜80℃の温度(例えば、5℃)で、式(IVo)で表される化合物から調製することができる。式(IVo)で表される化合物は、2-ヨードアニリンを、極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、CuIと塩基(例えば、アミン塩基 Et2NH)の存在下、0℃〜100℃の温度(例えば、23℃)で、アセチレン化合物(例えば、3-トリフルオロメチルフェニルアセチレン)とのパラジウム介在カップリング反応に付すことにより調製することができる。適切なパラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)ビス-トリフェニルホスフィンである。式(IVh)で表される化合物は、さらにまた、塩基(例えば、K2CO3)を含んでいる極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、0℃〜150℃の温度(例えば、23℃)で、式(IVe)で表される化合物を用いてアルキル化することにより、式(IVm)で表される化合物から調製することもできる。
【０１１５】
式(IV)で表される特定の化合物は、さらにまた、スキーム９に示されているようにして調製することもできる。
【０１１６】
スキーム９
【化１５】
2010502648.tif 000017
【０１１７】
式(IV)で表される特定の化合物は、アルコール溶媒(例えば、EtOH)の中で、水と強塩基(例えば、KOH)の存在下、0℃〜100℃の温度(例えば、50℃)で、式(IVp)で表される化合物をエステル加水分解することにより調製することができる。式(IVp)で表される化合物は、式(IVe)で表される化合物と塩基(例えば、Cs2CO3)を含んでいる極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、0℃〜150℃の温度(例えば、60℃)でアルキル化することにより、式(IVq)で表される化合物から調製することができる。式(IVq)で表される化合物は、極性溶媒(例えば、DCE)の中で、22℃〜150℃の温度(例えば、80℃)で、ベンゾフランと金属(例えば、Rh(OAc)2)2)を用いた金属が触媒するカップリング反応によって、式(IVr)で表される化合物から調製することができる。式(IVr)で表されるジアゾ化合物は、当技術分野で知られている方法によって、インドール-2-カルボン酸エチルから調製することができる。式(IV)で表される化合物は、さらにまた、(IVp)について直前に記載したのと同様ようにして、式(IVs)で表される化合物をエステル加水分解することにより調製することもできる。式(IVs)で表される化合物は、式(IVe)で表される化合物と塩基(例えば、THF中のNaHMDS又はCs2CO3)を含んでいる極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、-20℃〜100℃の温度(例えば、0℃〜60℃の温度)でアルキル化することにより、式(IVt)で表される化合物から調製することができる。式(IVt)で表される化合物は、極性溶媒(例えば、DCE)の中で、22℃〜150℃の温度(例えば、80℃)で、アルコール(4-t-ブチルフェノール)又はアミン(4-t-ブチルアニリン)を用いた(Rh(OAc)2)2が触媒するカップリング反応によって、式(IVr)で表される化合物から調製することができる。
【０１１８】
式(V)で表される化合物は、スキーム１０に示されているようにして、調製することができる。
【０１１９】
スキーム１０
【化１６】
2010502648.tif 000018
【０１２０】
式(V)(Z=ORbRc)で表される特定の化合物は、極性プロトン性溶媒(例えば、MeOH)の中で、水とアルカリ金属水酸化物(例えば、NaOH)の存在下、0℃〜150℃の温度(例えば、70℃)で、式(Vb)で表される化合物から調製することができる。式(Vb)で表される化合物は、式(IIc)で表される化合物を、極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、塩基(例えば、Cs2CO3)の存在下、0℃〜100℃の温度(例えば、23℃)で、式(Vc)(ここで、Lは、適切な脱離基、例えば、メシラート、クロリド、ブロミド又はヨージドなどである)で表される化合物とカップリングさせることにより調製することができる。式(Vc)で表される化合物は、SOCl2を含んでいる極性溶媒(例えば、DCM)の中で、0℃〜50℃の温度(例えば、23℃)で、式(Vd)で表される化合物から調製することができる。式(Vd)で表される化合物は、還元剤(例えば、LAH)を含んでいる極性溶媒(例えば、THF)の中で、0℃〜70℃の温度(例えば、23℃)で、式(Ve)で表される化合物から調製することができる。
【０１２１】
式(Ve)で表される化合物は、アルキル化試薬(例えば、RcRb-L)と塩基(例えば、Cs2CO3)を含んでいる極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、0℃〜100℃の温度(例えば、23℃)で、式(Vf)で表されるフェノール中間体をアルキル化することにより調製することができる。式(Vf)で表されるフェノール中間体は、式(Vg)で表されるアニリン中間体を水性H2SO4中でジアゾ化し、次いで、ジアゾニウム塩中間体を加水分解することにより調製することができる。式(Vg)で表される化合物は、式(Vh)で表される市販されている中間体のニトロ基を水素化することにより、当業者が容易に調製することができる。式(V)で表される特定の化合物は、極性プロトン性溶媒(例えば、MeOH)の中で、水とアルカリ金属水酸化物(例えば、NaOH)の存在下、0℃〜150℃の温度(例えば、70℃)で、式(Vi)で表される化合物から調製することができる。式(Vi)で表される化合物は、式(IIc)で表される化合物を、極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)の中で、塩基(例えば、Cs2CO3)の存在下、0℃〜150℃の温度(例えば、23℃)で、3,5-トリフルオロメチルベンジルブロミドとカップリングさせることにより調製することができる。
【０１２２】
以下の実施例は、本発明の一部の特定の化合物の合成について例証するために、及び、上記で記載した一般的な調製方法の特定の適用についてさらに実証するために、記載されている。従って、以下の実施例のセクションは、本明細書において意図されている本発明の範囲を決して限定するものではない。
【実施例】
【０１２３】
中間体実施例
中間体(1a)：  3-(ベンジルオキシ)-5-(ヒドロキシメチル)フェノール
【化１７】
2010502648.tif 000019
【０１２４】
5.0g(35.7mmol)の3,5-ジヒドロキシベンジルアルコール[Aldrich]を75mLのDMFに溶解させた溶液に、0℃で、1.5g(37.5mmol)の60%NaHを添加した。その混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、25mLのDMF中の4.24mL(35.7mmol)の臭化ベンジルを添加した。その溶液を室温で12時間撹拌した。次いで、その反応混合物を500mLのEtOAcの中に注ぎ入れ、250mLのH2Oで3回洗浄し、次いで、200mLのブラインで洗浄した。その有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(120gのシリカゲル；ヘキサン中の0-50%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、1.41g(17%)の3-(ベンジルオキシ)-5-(ヒドロキシメチル)フェノールを透明な油状物として得た： (1H NMR 400MHz, CDCl3)δ 7.41-7.29(m, 5 H), 6.52(s, 1H), 6.43(s, 1H), 6.38(s, 1H), 4.97(s, 2H), 4.55(s, 2H)。
【０１２５】
中間体(1b)：  [3-(ベンジルオキシ)-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]メタノール
【化１８】
2010502648.tif 000020
【０１２６】
1.41g(6.12mmol)の3-(ベンジルオキシ)-5-(ヒドロキシメチル)フェノールを30mLのDMFに溶解させた溶液に、室温で、625uL(6.43mmol)のシクロプロピルメチルブロミド及び1.70g(12.2mmol)のK2CO3を添加した。その混合物を室温で12時間撹拌し、次いで、200mLのEtOAcを添加した。その溶液を、150mLのH2Oで3回洗浄し、150mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(120gのシリカゲル；ヘキサン中の0-50%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、1.22g(70%)の[3-(ベンジルオキシ)-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]メタノールを透明な油状物としてを得た： 1H NMR(400MHz CDCl3)δ 7.43-7.28(m, 5H), 6.60(s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.48(s, 1H), 5.04(s, 2H), 4.62(s, 2H), 3.78(d, 2H, J=7.0Hz), 1.32-1.20(m, 1H), 0.86-0.78(m, 2H), 0.38-0.31(m, 2H)。
【０１２７】
中間体(1c)：  1-[3-(ベンジルオキシ)-5-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル]-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化１９】
2010502648.tif 000021
【０１２８】
1.04g(3.88mmol)の3-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルと1.10g(3.88mmol)の[3-(ベンジルオキシ)-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]メタノールと770uL(3.88mmol)のDIADと1.02g(3.88mmol)のPPh3を10mLのトルエンに溶解させた溶液を、室温で2時間撹拌した。その溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(120gのシリカゲル；ヘキサン中の0-10%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製した。生成物を含んでいるフラクションを濃縮し、その残渣に、10mLのDMFと2mLのH2Oの中の630mg(3.54mmol)の(4-t-ブチルフェニル)ボロン酸と500mg(5.89mmol)のNaHCO3と50mgの10% Pd/Cを添加し、100℃で24時間撹拌した。その混合物を100mLのEtOAcを用いてセライトのプラグ及びシリカゲルで濾過し、50mLのH2Oで3回洗浄し、100mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した後濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gのシリカゲル；ヘキサン中の0-20%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、1.20g(86%)の1-[3-(ベンジルオキシ)-5-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル]-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを白色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.62(d, 2H, J=8.0Hz), 7.46-7.28(m, 11H), 7.13(t, 1H, J=6.6Hz), 6.39(s, 1H), 6.34(s, 1H), 6.29(s, 1H), 5.72(s, 2H), 4.93(s, 1H), 4.10(q, 2H, J=7.1Hz), 3.68(d, 2H, J=7.0Hz), 1.38(s, 9 H), 1.22-1.18(m, 1H), 0.96(t, 3H, J=7.1Hz), 0.58(m, 2H), 0.29(m, 2H)； MS(APCI) m/z 588(MH+)。
【０１２９】
中間体(1)：  3-(4-t-ブチルフェニル)-1-[3-(シクロプロピルメトキシ)-5-ヒドロキシベンジル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化２０】
2010502648.tif 000022
【０１３０】
2mLのMeOHと20mLのCHCl3の中の1.15g(1.96mmol)の1-[3-(ベンジルオキシ)-5-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル]-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルと75mgの10% Pd/Cの懸濁液を、1気圧のH2下で1時間激しく撹拌した。その溶液をセライトのプラグ及びシリカゲルで濾過し、次いで、濃縮して、950mg(97%)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-[3-(シクロプロピルメトキシ)-5-ヒドロキシベンジル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを白色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.62(d, 1H, J=8.1Hz), 7.45-7.29(m, 5H), 6.30(s, 1H), 6.24(s, 1H), 6.08(s, 1H), 5.69(s, 2H), 4.81(bs, 1H), 4.10(q, 2H, J=6.8Hz), 3.68(d, 2H, J=7.0Hz), 1.38(s, 9H), 1.24-1.18(m, 1H), 0.62-0.57(m, 2H), 0.30-0.27(m, 2H)； MS(APCI) m/z 498(MH+)。
【０１３１】
中間体(2a)：  3-(ヒドロキシメチル)-5-(2-メトキシエトキシ)フェノール
【化２１】
2010502648.tif 000023
【０１３２】
25.0g(178mmol)の5-(ヒドロキシメチル)ベンゼン-1,3-ジオールと39.4g(285mmol)のK2CO3を150mLのDMFに溶解させた溶液に、18.4mL(196mmol)の2-ブロモエチルメチルエーテルを添加した。その溶液を室温で24時間撹拌し、次いで、500mLのEtOAcの中に注ぎ入れた。その混合物を、200mLのH2Oで3回洗浄し、200mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのシリカゲル；ヘキサン中の0-50%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、5.80g(16%)の3-(ヒドロキシメチル)-5-(2-メトキシエトキシ)フェノールを透明な油状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 6.40-6.38(m, 2H), 6.30(s, 1H), 4.50(s, 2H), 4.03-4.00(m, 2H), 3.73-3.70(m, 2H), 3.43(s, 3H)。
【０１３３】
中間体(2b)：  3-ホルミル-5-(2-メトキシエトキシ)フェニルピバレート
【化２２】
2010502648.tif 000024
【０１３４】
75mLのDCE中の5.80g(29.3mmol)の3-(ヒドロキシメチル)-5-(2-メトキシエトキシ)フェノールに、12.7g(146mmol)のMnO2を添加した。室温で12時間撹拌した後、得られた溶液をセライトのプラグ及びシリカゲルで濾過し、次いで、濃縮した。その残渣を取って100mLのCH2Cl2の中に入れ、次いで、0℃に冷却し、撹拌しながら、3.80mL(27.1mmol)のTEAを添加し、次に、2.95mL(23.8mmol)の塩化ピバロイルを添加した。12時間経過した後、その溶液を100mLのH2O及び100mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮して、6.10g(74%)の3-ホルミル-5-(2-メトキシエトキシ)フェニルピバレートを淡橙色の油状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.90(s, 1H), 7.27-7.17(m, 2H), 6.91(s, 1H), 4.17-4.14(m, 2H), 3.75-3.71(m, 2H), 3.42(s, 3H), 1.32(s, 9H.)。
【０１３５】
中間体(2c)：  3-(クロロメチル)-5-(2-メトキシエトキシ)フェニルピバレート
【化２３】
2010502648.tif 000025
【０１３６】
50mLのTHF中の5.90g(21.0mmol)の3-ホルミル-5-(2-メトキシエトキシ)フェニルピバレートに、880mg(23.2mmol)のNaBH4を添加し、次いで、4時間撹拌した。その反応物を20mLのNH4Cl(水性)でクエンチし、150mLのEtOAcを添加した。次いで、得られた溶液を、100mLH2Oで2回洗浄し、100mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(120gのシリカゲル；ヘキサン中の0-70%EtOAcで45分間かけて溶離.)で精製した。その精製された物質に20mLのEtOAcを添加し、次いで、0℃まで冷却し、350uL(2.00mmol)のDIEA、140uL(1.83mmol)のMsCl及び15mg(0.17mmol)のKClを添加した。室温で1時間及び50℃で2時間経過した後、その溶液を50mLのH2O及び50mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮して、500mg(8%)の3-(クロロメチル)-5-(2-メトキシエトキシ)フェニルピバレートを透明な油状物としてを得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 6.83(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.59(s, 1H), 4.51(s, 2H), 4.12-4.09(m, 2H), 3.74-3.71(m, 2H), 3.44(s, 3H), 1.34(s, 9H)。
【０１３７】
中間体(2)：  3-(4-t-ブチルフェニル)-1-[3-ヒドロキシ-5-(2-メトキシエトキシ)ベンジル]-1H-インドール-2-カルボン酸ベンジル
【化２４】
2010502648.tif 000026
【０１３８】
530mg(1.39mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸ベンジル(中間体(8))を4mLのDMFに溶解させた溶液に、500mg(1.66mmol)の3-(クロロメチル)-5-(2-メトキシエトキシ)フェニルピバレート及び380mg(2.77mmol)のK2CO3を添加し、得られた混合物を60℃で24時間撹拌した。その混合物を75mLのEtOAcの中に注ぎ入れ、50mLのH2Oで3回洗浄し、50mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水した。濃縮後、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのシリカゲル；ヘキサン中の0-70%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、360mg(41%)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-[3-ヒドロキシ-5-(2-メトキシエトキシ)ベンジル]-1H-インドール-2-カルボン酸ベンジルを淡黄色の油状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.59(d, 1H, J=8.1Hz), 7.41-7.10(m, 10H), 6.91(d, 2H, J=6.6Hz), 6.27(d, 2H, J=7.3Hz), 6.06(s, 1H), 5.69(s, 2H), 5.12(s, 2H), 3.99-3.96(m, 2H), 3.67-3.64(m, 2H), 3.42(s, 3H), 1.37(s, 9H)。
【０１３９】
中間体(3)：  1-(3-ブロモベンジル)-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化２５】
2010502648.tif 000027
【０１４０】
3.51g(10.9mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを40mLのDMFに溶解させた溶液に、3.0g(12.0mmol)の3-ブロモベンジルブロミド及び4.52g(32.7mmol)のK2CO3を添加し、得られた混合物を80℃で12時間撹拌した。820mgの3-ブロモベンジルブロミド及び1.50gのK2CO3をさらに添加した後、その混合物を100℃で6時間撹拌した。その混合物を冷却し、それに、200mLのEtOACを添加した後、150mLの1.0N HCl(水性)、150 H2O及び150mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水した。濃縮後、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(120gのシリカゲル；ヘキサン中の0-30%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、3.49g(65%)の1-(3-ブロモベンジル)-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを透明なガラス状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.64(d, 2H, J=8.2Hz), 7.48-7.30(m, 7H), 7.20-7.11(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=7.7Hz), 5.76(s, 2H), 4.10(q, 2H, J=7.2Hz), 1.38(s, 9H), 0.95(t, 3H, J=7.7Hz)。
【０１４１】
中間体(4)：  3-(4-t-ブチルフェニル)-1-(3-ピペラジン-1-イルベンジル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化２６】
2010502648.tif 000028
【０１４２】
200mg(0.41mmol)の1-(3-ブロモベンジル)-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを3.0mLのトルエンに溶解させた溶液に、115mg(0.61mmol)のピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル、98mg(1.02mmol)のNaOtBu、5mgのPd(OAc)2及び10uLのP(t-ブチル)3[ヘキサン中10%]を一度に添加し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。その混合物をセライトのプラグ及びシリカゲルで濾過した後、50mLのEtOAcを添加し、50mLのH2O及び50mLのブラインで洗浄し、次いで、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-40%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製した。次いで、その精製された残渣を取って5mLのCH2Cl2の中に入れ、1mLのTFAを添加した。室温で1時間経過した後、その溶液を濃縮し、次いで、50mLのEtOAcの中に入れ、100mLの飽和Na2CO3(水性)及び100mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮して、270mg(54%)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-(3-ピペラジン-1-イルベンジル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを透明なガラス状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.62(d, 1H, J=8.2Hz), 7.49-7.28(m, 6H), 7.19-7.13(m, 2H), 6.80-6.73(m, 2H), 6.55(d, 1H, J=7.5Hz), 5.75(s, 2H), 4.12(q, 2H, J=6.9Hz), 3.09-2.99(m, 8H), 1.95(bs, 1H), 1.38(s, 9H), 0.97(t, 3H, J=6.9Hz)； MS(ESI) m/z 495(MH+)。
【０１４３】
中間体(5)：  3-(4-t-ブチルフェニル)-1-(3-チオモルホリン-4-イルベンジル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化２７】
2010502648.tif 000029
【０１４４】
200mg(0.41mmol)の1-(3-ブロモベンジル)-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを2mLのトルエンに溶解させた溶液に、49uL(0.49mmol)のチオモルホリン、5mgのPd(OAc)2、59mg(0.61mmol)のNaOtBu及び10uLのトリイソブチルホスファトランを一度の添加し、得られた混合物を80℃で12時間撹拌した。冷却後、その混合物を75mLのEtOAcを用いてセライトのプラグ及びシリカゲルで濾過し、次いで、50mLの1.0N HCl(水性)、50mLの飽和NaHCO3(水性)及び50mLのブラインで洗浄した後、Na2SO4で脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gのシリカゲル；ヘキサン中の0-30%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、108mg(52%)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-(3-チオモルホリン-4-イルベンジル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを白色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.62(d, 1H, J=7.9Hz), 7.46-7.08(m, 8 H), 6.78-6.51(m, 3H), 5.75(s, 2H), 4.09(q, 2H, J=7.0Hz), 3.52-3.45(m, 4H), 2.76-2.62(m, 4H), 1.37(s, 9H), 0.95(t, 3H, J=7.0Hz)； MS(APCI) m/z 513(MH+)。
【０１４５】
中間体(6)： 5-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒド
【化２８】
2010502648.tif 000030
【０１４６】
15.1g(113mmol)のAlCl3を30mLのCH2Cl2に溶解させた溶液に、0℃で、7.50mL(64.8mmol)の2-メチルベンズアルデヒドを20分間かけて滴下して加えた後、30mLのCH2Cl2中の3.35mL(64.8mmol)のBr2を0℃で8時間かけて滴下して加えた。得られた溶液を12時間かけて室温まで昇温させ、次いで、500gの氷の上に注いだ。この混合物を400mLのCH2Cl2で抽出し、その有機相を、250mLの1.0N HCl(水性)、250mLの飽和NaHCO3(水性)及び250mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水した。その溶液を濃縮し、次いで、得られた固体を50mLのヘキサンから2回再結晶させて、2.92g(21%)の5-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒドをオフホワイト色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 10.21(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.57(d, 1H, J=8.5Hz), 7.16(d, 1H, J=8.5Hz), 2.64(s, 3H)。
【０１４７】
中間体(7a)：  4'-(ベンジルオキシ)-4-メチルビフェニル-3-カルバルデヒド
【化２９】
2010502648.tif 000031
【０１４８】
750mg(3.77mmol)の5-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒド、1.03g(4.52mmol)の4-ベンジルオキシフェニルボロン酸、87mgのPd(PPh3)4及び5mL(9.42mmol)の2.0M Na2CO3(水性)を15mLのDMEに溶解させた溶液を、85℃に2時間加熱した。その混合物に250mgの脱色炭を添加し、得られた混合物を5分間撹拌し、次いで、セライトのパッド及びシリカゲルで濾過し、濃縮して、1.20gの4'-(ベンジルオキシ)-4-メチルビフェニル-3-カルバルデヒドをベージュ色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 10.36(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.69-7.62(m, 1H), 7.55(d, 2H, J=8.2Hz), 7.49-7.43(m, 1H), 7.06(d, 2H, J=8.2Hz), 5.13(s, 2H), 2.71(s, 3H)。
【０１４９】
中間体(7b)：  [4'-(ベンジルオキシ)-4-メチルビフェニル-3-イル]メタノール
【化３０】
2010502648.tif 000032
【０１５０】
1.13g(3.74mmol)の4'-(ベンジルオキシ)-4-メチルビフェニル-3-カルバルデヒドを15mLのTHFに溶解させた溶液に142mg(3.74mmol)のNaBH4を添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、その混合物に、75mLのEtOAcを添加した後、100mLのH2O及び100mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。得られた固体をEtOAc及びヘキサンから再結晶させて、720mg(63%)の[4'-(ベンジルオキシ)-4-メチルビフェニル-3-イル]メタノールを白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.58-7.51(m, 3H), 7.48-7.34(m, 6H), 7.22(d, 1H, J=7.8Hz), 7.06(d, 2H, J=8.1Hz), 5.13(s, 2H), 4.77(s, 2H), 2.39(s, 3H)。
【０１５１】
中間体(7c)：  1-{[4'-(ベンジルオキシ)-4-メチルビフェニル-3-イル]メチル}-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化３１】
2010502648.tif 000033
【０１５２】
5mLのCH2Cl2中の300mg(0.99mmol)の[4'-(ベンジルオキシ)-4-メチルビフェニル-3-イル]メタノールに92uL(1.18mmol)のMsCl及び275uLのTEAを添加し、得られた溶液を室温で12時間撹拌した。その溶液を15mLのH2O及び15mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。その残渣に、7mLのCH3CNを添加した後、410mg(2.96mmol)及び300mg(0.99mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを添加し、次いで、その混合物を80℃で12時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、それに、75mLのEtOAcを添加した。次いで、その混合物を50mLのH2O及び50mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、590mg(99%)の1-{[4'-(ベンジルオキシ)-4-メチルビフェニル-3-イル]メチル}-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルをオフホワイト色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.64(d, 1H, J=8.6Hz), 7.49-7.36(m, 8H), 7.36-7.12(m, 4H), 6.89(d, 2H, J=8.2Hz), 6.58(s, 1H), 5.05(s, 2H), 4.08(q, 2H, J=7.8Hz), 2.44(s, 3H), 1.38(s, 9H), 0.97(t, 3H, J=7.8Hz)。
【０１５３】
中間体(7)：  3-(4-t-ブチルフェニル)-1-[(4'-ヒドロキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化３２】
2010502648.tif 000034
【０１５４】
700mg(1.18mmol)の1-{[4'-(ベンジルオキシ)-4-メチルビフェニル-3-イル]メチル}-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル及び50mgの10% Pd/Cを10mLのCHCl3及び1mLのMeOHに溶解させた溶液を、1気圧のH2下で12時間激しく撹拌した。その溶液をセライトのプラグ及びシリカゲルで濾過し、次いで、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gのシリカゲル；ヘキサン中の0-40%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、410mg(67%)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-[(4'-ヒドロキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを白色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.67(s, 1H, J=8.1Hz), 7.48-7.43(m, 4H), 7.31-7.22(m, 4H), 7.17-7.14(m, 3H), 6.74(d, 2H, J=8.6Hz), 6.57(s, 1H), 4.89(bs, 1H), 4.07(q, 2H, J=7.2Hz), 2.46(s, 3H), 1.39(s, 9H), 0.91(t, 3H, J=7.2Hz)。
【０１５５】
中間体(8)：  3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸ベンジル
【化３３】
2010502648.tif 000035
【０１５６】
350mLのEtOH中の25.0g(77.8mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルに、50mLのH2O中の13.1g(233mmol)のKOHを添加し、得られた溶液を2時間還流した。その溶液を1/3容積に濃縮し、次いで、2.0N HCl(水性)を用いてゆっくりと酸性化し、300mLのEtOAcで2回抽出した。その有機相を合して250mLのH2O及び200mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。その残渣を取って300mLのDMFの中に入れ、次いで、21.7mL(156mmol)のTEA及び9.70mL(81.7mmol)の臭化ベンジルを添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。4.60mL(39mmol)の臭化ベンジルをさらに添加し、得られた混合物を12時間撹拌した。その混合物に750mLのEtOAcを添加し、次いで、得られた溶液を、500mLの1.0N HCl(水性)で洗浄し、250mLの1.0N NaOH(水性)で2回洗浄し、250mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮して、19.67g(66%)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸ベンジルを淡黄色の固体として得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.11(bs, 1H), 7.68(d, 1H, J=8.2Hz), 7.49(d, 2H, J=8.3Hz), 7.44-7.31(m, 7H), 7.25-7.22(m, 2H), 7.16-7.13(m, 1H), 5.31(s, 2H), 1.40(s, 9H)。
【０１５７】
中間体(9a)：  4-ブロモ-2-(クロロメチル)-1-メチルベンゼン
【化３４】
2010502648.tif 000036
【０１５８】
2.50g(12.6mmol)の5-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒドを40mLのTHFに溶解させた溶液に570mg(15.1mmol)のNaBH4を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その反応物を飽和NHCl4(水性)でクエンチし、次いで、150mLのEtOAcで抽出した。その有機相を、50mLのH2Oで2回洗浄し、50mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。その残渣を取って75mLのEtOAcの中に入れ、0℃に冷却し、5滴のピリジンを添加し、次いで、960uL(13.2mmol)のSOCl2を添加し、室温で12時間撹拌した。得られた溶液を、50mLの1.0N HCl(水性)、50mLの飽和NaHCO3(水性)及び50mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮して、2.30g(84%)の4-ブロモ-2-(クロロメチル)-1-メチルベンゼンを淡黄色の油状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.46(s, 1H), 7.35(d, 1H, J=8.1Hz), 7.06(d, 1H, J=8.1Hz), 4.53(s, 2H), 2.36(s, 3H)。
【０１５９】
中間体(9b)：  1-(5-ブロモ-2-メチルベンジル)-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸ベンジル
【化３５】
2010502648.tif 000037
【０１６０】
1.0g(2.61mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸ベンジル、715mg(3.26mmol)の4-ブロモ-2-(クロロメチル)-1-メチルベンゼン及び1.08g(7.82mmol)のK2CO3を8mLのDMFに溶解させた溶液を、100℃で12時間撹拌した。その混合物を冷却し、それに、75mLのEtOAcを添加した。その混合物を、50mLのH2Oで3回洗浄し、50mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gのシリカゲル；ヘキサン中の0-30%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、1.06g(68%)の1-(5-ブロモ-2-メチルベンジル)-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸ベンジルを白色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.64(d, 1H, J=8.1Hz), 7.43-7.17(m, 11H), 7.05(d, 1H, J=6.9Hz), 6.90(s, 1H), 5.67(s, 2H), 5.09(s, 2H), 2.33(s, 3H), 1.38(s, 9H)。
【０１６１】
中間体(9)：  3'-{[2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-1-イル]メチル}-4'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
【化３６】
2010502648.tif 000038
【０１６２】
500mg(0.88mmol)の1-(5-ブロモ-2-メチルベンジル)-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸ベンジルを5mLのDMFと0.5mLのH2Oに溶解させた溶液に、220mg(1.32mmol)の4-カルボキシルフェニルボロン酸、50mgの10% Pd/C及び220mg(2.65mmol)のNaHCO3を一度に添加し、得られた混合物を90℃で12時間撹拌した。その混合物を冷却し、セライトのプラグ及びシリカゲルで濾過し、次いで、そのプラグをDMFとH2Oの5:1混合物15mLで洗浄した。濾液を合し、激しく撹拌しながら、それに、40mLの1.0N HCl(水性)をゆっくりと添加した。生じた固体を吸引濾過により収集し、H2Oで洗浄し、乾燥させて、460mg(86%)の3'-{[2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-1-イル]メチル}-4'-メチルビフェニル-4-カルボン酸を白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.90(bs, 1H), 8.05(d, 1H, J=8.0Hz), 7.88-7.80(m, 3H), 7.59-7.51(m, 3H), 7.49-7.26(m, 8H), 7.21-7.11(m, 3H), 6.84(d, 2H, J=8.1Hz), 6.39(s, 1H), 5.82(s, 2H), 5.07(s, 2H), 2.41(s, 3H), 1.36(s, 9H)； MS(ESI) m/z 608(MH+)。
【０１６３】
中間体(10)：  1-(5-ブロモ-2-メチルベンジル)-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化３７】
2010502648.tif 000039
【０１６４】
2.53g(11.5mmol)の4-ブロモ-2-(クロロメチル)-1-メチルベンゼン、3.09g(9.60mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル及び3.98g(28.8mmol)のK2CO3を40mLのDMFに溶解させた溶液を、90℃で12時間撹拌した。その溶液を冷却し、それに、200mLのEtOAcを添加した。次いで、その混合物を、100mLのH2O及び100mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。次いで、その残渣をEtOAc及びヘキサンから再結晶させて、3.46g(71%)の1-(5-ブロモ-2-メチルベンジル)-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.67(d, 1H, J=8.0Hz), 7.48-7.43(m, 4H), 7.33-7.15(m, 4H), 7.07(d, 1H, J=8.1Hz), 6.59(s, 1H), 5.71(s, 2H), 4.08(q, 2H, J=7.1Hz), 2.40(s, 3H), 1.40(s, 9H), 0.93(t, 3H, J=7.1Hz)。
【０１６５】
中間体(11a)：  3-(ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシベンズアルデヒド
【化３８】
2010502648.tif 000040
【０１６６】
2.33g(10.mmol)の3-(ベンジルオキシ)-5-(ヒドロキシメチル)フェノールを25 DCEに溶解させた溶液に、4.40g(50.6mmol)のMnO2を添加し、次いで、室温で12時間撹拌した。次いで、その混合物をセライトのパッド及びシリカゲルで濾過した後、濃縮して、1.57g(68%)の3-(ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシベンズアルデヒドを黄褐色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.87(s, 1H), 7.43-7.33(m, 5H), 7.08(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.75(s, 1H), 5.28(bs, 1H), 5.09(s, 2H)。
【０１６７】
中間体(11b)：  3-(ベンジルオキシ)-5-ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化３９】
2010502648.tif 000041
【０１６８】
1.56g(6.83mmol)の3-(ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシベンズアルデヒド及び2.85mL(20.5mmol)のTEAを20mLのCH2Cl2に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、0℃で、2.90mL(17.1mmol)のTf2Oを添加した。その溶液を室温で30分間撹拌し、次いで、25mLの飽和NaHCO3(水性)、25mLのH2O及び25mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮して、2.19g(89%)の3-(ベンジルオキシ)-5-ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネートを褐色の油状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.97(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.52-7.38(m, 6H), 7.17(s, 1H), 5.16(s, 2H)。
【０１６９】
中間体(11c)：  3'-(ベンジルオキシ)-5'-ホルミルビフェニル-4-カルボン酸メチル
【化４０】
2010502648.tif 000042
【０１７０】
2.02g(5.61mmol)の3-(ベンジルオキシ)-5-ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネートを25mLのDMEに溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、1.40g(8.41mmol)の4-カルボキシフェニルボロン酸、150mgのPd(PPh3)4及び8.40mL(16.8mmol)の2.0M Na2CO3(水性)を一度に添加した。その混合物を5時間激しく撹拌した後、得られた溶液を冷却し、100mLのEtOAcを用いて、セライトのプラグ及びシリカゲルで濾過した。その濾液を100mLのH2O及び100mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。その残渣を取って20mLのDMFに中に入れ、次いで、1.23mL(19.7mmol)のCH3I及び2.72g(19.7mmol)のK2CO3を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物に150mLのEtOAcを添加し、次いで、100mLのH2Oで3回洗浄し、100mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(120gのシリカゲル；ヘキサン中の0-30%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、940mg(48%)の3'-(ベンジルオキシ)-5'-ホルミルビフェニル-4-カルボン酸メチルをベージュ色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 10.04(s, 1H), 8.13(d, 1H, J=8.7Hz), 7.73(s, 1H), 7.67(d, 2H, J=8.5Hz), 7.55-7.38(m, 7H), 5.19(s, 2H), 3.95(s, 3H)。
【０１７１】
中間体(11d)：  3'-(ベンジルオキシ)-5'-(クロロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸メチル
【化４１】
2010502648.tif 000043
【０１７２】
940mg(2.71mmol)の3'-(ベンジルオキシ)-5'-ホルミルビフェニル-4-カルボキシレートを10mLのTHFに溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、125mg(3.26mmol)のNaBH4を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その反応物を飽和NHCl4(水性)でクエンチし、次いで、50mLのEtOAcで2回抽出した。有機相を合して100mLのH2O及び100mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。その残渣を取って10mLのEtOAcの中に入れ、0℃に冷却し、次いで、210uL(2.85mmol)のSOCl2及び2滴のピリジンを添加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。次いで、その溶液を、20mLの0.5N HCl(水性)、20mLの飽和NaHCO3(水性)及び20mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮して、940mg(94%)の3'-(ベンジルオキシ)-5'-(クロロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸メチルを白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.09(d, 2H J=8.4Hz), 7.62(d, 2H, J=8.2H), 7.49-7.32(m, 5H), 7.24(d, 1H, J=7.3Hz), 7.18(s, 1H), 7.05(s, 1H), 5.13(s, 2H), 4.61(s, 2H), 3.94(s, 3H)。
【０１７３】
中間体(11)：  3-(4-t-ブチルフェニル)-1-{[5-ヒドロキシ-4'-(メトキシカルボニル)ビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化４２】
2010502648.tif 000044
【０１７４】
940mg(2.56mmmol)の3'-(ベンジルオキシ)-5'-(クロロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸メチルを8mLのDMFに溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、690mg(2.14mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル及び740mg(5.34mmol)のK2CO3を添加し、得られた混合物を80℃で5時間撹拌した。その混合物を冷却し、それに、75mLのEtOAcを添加し、得られた溶液を、75mLのH2Oで3回洗浄し、75mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。この残渣に、30mLのCHCl3、5mLのMeOH及び200mgの10% Pd/Cを添加し、次いで、得られた混合物を20psiのH2下で20分間振盪させた。次いで、その反応混合物をセライトのプラグ及びシリカゲルで濾過し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(120gのシリカゲル；ヘキサン中の0-50%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、950mg(79%)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-{[5-ヒドロキシ-4'-(メトキシカルボニル)ビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを白色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.05(d, 2H, J=8.2Hz), 7.64(d, 1H, J=8.1Hz), 7.55(d, 2H, 8.2Hz), 7.49-7.38(m, 6H), 7.14(t, 1H, 7.3Hz), 7.04(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.48(s, 1H), 5.81(s, 2H), 5.07(bs, 1H), 4.09(q, 2H, J=7.1Hz), 3.92(s, 3H), 1.39(s, 9H), 0l94(t, 3H, J=7.1Hz)。
【０１７５】
中間体(12)：  3'-[(3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-2-{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}-1H-インドール-1-イル)メチル]-4'-メチル-3-ビフェニルカルボン酸
【化４３】
2010502648.tif 000045
【０１７６】
中間体(9)の合成について記述されているのと同様にして、3-(ジヒドロキシボラニル)安息香酸及び1-(5-ブロモ-2-メチルベンジル)-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸ベンジルから、92%の収率で標題化合物を得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 13.07(bs, 1H), 8.18(s, 1H), 7.96(d, 2H, J=7.8Hz), 7.79-7.77(m, 2H), 7.62-7.24(m, 6H), 7.21-7.10(m, 2H), 6.86(d, 2H, J=7.5Hz), 5.81(s, 2H), 5.07(s, 2H), 2.38(s, 3H), 1.32(s, 9H)。
【０１７７】
中間体(13)：  1-[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化４４】
2010502648.tif 000046
【０１７８】
40mLのTHFと40mLのEtOHと20mLのH2Oの中の10.0g(31.1mmol)の3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルに、5.0g(0.124mol)のNaOHを添加し、得られた溶液を80℃で2時間撹拌した。その溶液を濃縮乾固させ、残渣を取って500mLのH2Oと250mLのEtOAcの中に入れた。その水層を分離させ、150mLのEtOAcで洗浄し、次いで、1.0N HCl(水性)を用いてpHを5.0まで低下させた。その溶液を200mLのEtOAcで2回抽出した。有機相を合して250mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。その残渣に、30mLのトルエンを添加した後、7.40mL(30.7mmol)の{ビス[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]メチル}ジメチルアミンを添加し、得られた溶液を90℃で6時間撹拌した。200mLのEtOAcを添加し、次いで、その混合物を、150mLのH2Oで3回洗浄し、150mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固させた。その残渣をEtOAc/ヘキサンから再結晶させて、無色の結晶を得た。この固体の700mg(2.00mmol)に、830mg(6.01mmol)のK2CO3、530mg(2.41mmol)の4-ブロモ-2-(クロロメチル)-1-メチルベンゼン及び10mLのDMFを添加し、得られた混合物を100℃で8時間撹拌した。得られた溶液に75mLのEtOAcを添加し、その溶液を、50mLのH2Oで3回洗浄し、50mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮して、1.07g(全収率95%)の1-[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸1,1-ジメチルエチルを黄褐色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.67(d, 1H, J=7.8Hz), 7.47(d, 2H, J=7.8Hz), 7.47(d, 2H, J=7.8Hz), 7.36-7.28(m, 2H), 7.21-7.15(m, 2H), 7.06(d, 1H, J=7.8Hz), 6.68(s, 1H), 5.68(s, 2H), 2.39(s, 3H), 1.41(s, 9H), 1.22(s, 9H)； MS(ESI) m/z 478(M-t-ブチル, 100%) 534(MH+, 10%)。
【０１７９】
中間体(14)：   3'-({2-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-1-イル}メチル)-4'-メチル-3-ビフェニルカルボン酸
【化４５】
2010502648.tif 000047
【０１８０】
315mg(0.59mmol)の1-[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸1,1-ジメチルエチル(中間体(13))、150mg(1.77mmol)のNaHCO3及び150mg(0.90mmol)の3-(ジヒドロキシボラニル)安息香酸を4mLのDMF及び1mLのH2Oに溶解させた溶液に50mgのPd/C(10%, Degussaタイプ)を添加し、得られた混合物を90℃で12時間撹拌した。追加の75mg(0.45mmol)の3-(ジヒドロキシボラニル)安息香酸及び75mg(0.88mmol)のNaHCO3を添加し、得られた混合物をさらに24時間撹拌した。その溶液をセライトのプラグで濾過し、そのパッドを5mLのDMFで洗浄した。有機相を合して25mLの1.0N HCl(水性)の中に注ぎ入れた。生じた固体を吸引濾過により収集し、H2Oで洗浄し、乾燥させて、330mg(99%)の3'-({2-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-1-イル}メチル)-4'-メチル-3-ビフェニルカルボン酸を白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 13.05(bs, 1H), 8.18(s, 1H), 7.99-7.96(m, 2H), 7.82-7.71(m, 1H), 7.62-7.41(m, 6H), 7.39-7.22(m, 3H), 7.17-7.14(m, 1H), 6.41(s, 1H), 5.79(s, 2H), 1.38(s, 9H), 1.09(s, 9H)； MS(ESI) m/z 596(M+Na)。
【０１８１】
中間体(15)：  3'-({2-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-1-イル}メチル)-4'-メチル-4-ビフェニルカルボン酸
【化４６】
2010502648.tif 000048
【０１８２】
中間体(14)の合成について記述されているのと同様にして、4-(ジヒドロキシボラニル)安息香酸を用いて、1-[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸1,1-ジメチルエチル(中間体(13))から、中間体(15)を白色の固体として収率77%で得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.97(bs, 1H), 7.84-7.80(m, 2H), 7.63-7.42(m, 5H), 7.42-7.25(m, 5H), 7.18-7.07(m, 2H), 6.39(s, 1H), 5.78(s, 2H), 1.37(s, 9H), 1.05(s, 9H)； MS(ESI) m/z 518(M-t-ブチル, 100%)。
【０１８３】
中間体(16)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-(1-ピペラジニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸フェニルメチル
【化４７】
2010502648.tif 000049
【０１８４】
750mg(1.96mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸ベンジル(中間体(8))及び730mg(2.93mmol)の1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼンを6mLのDMFに溶解させた溶液に、810mg(5.87mmol)のK2CO3を添加し、得られた混合物を100℃で12時間撹拌した。50mLのEtOAcを添加し、その混合物を、25mLのH2Oで3回洗浄し、25mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gのシリカゲル；ヘキサン中の0-20%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮した。その残渣に、365mg(1.95mmol)の1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル、10mgのPd(OAc)2、20uLのトリ-t-ブチルホスフィン(ヘキサン中10%)、315mg(3.26mmol)のNaOtBu及び10mLのトルエンを添加した。その混合物を室温で12時間撹拌した。得られた溶液をセライトのパッドで濾過し、そのパッドを50mLのEtOAcで洗浄した。有機相を合して50mLのH2O及び50mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gのシリカゲル；ヘキサン中の0-25%EtOAcで45分間かけて溶離.)で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、その残渣を取って5mLのCH2Cl2と1mLのTFAの中に入れた。室温で1時間撹拌した後、その溶液を濃縮乾固させた。その残渣を取って50mLのEtOAcの中に入れ、25mLの飽和Na2CO3(水性)及び25mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮して、260mg(24%)の標題化合物を淡黄色のガラス状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.60(d, 1H, J=8.2Hz), 7.61-7.48(m 7H), 7.46-7.12(m, 4H), 6.90(d, 2H, J=6.6Hz), 6.76(d, 1H, J=8.1Hz), 6.69(s, 1H), 6.53(d, 1H, J=7.4Hz), 5.6(s, 2H), 5.11(s, 2H), 3.09-2.92(m, 8H), 1.38(s, 9H)； MS(ESI) m/z 558(MH+)。
【０１８５】
中間体(17a)：  3'-ホルミルビフェニル-4-カルボン酸メチル
【化４８】
2010502648.tif 000050
【０１８６】
0.25mL(2.14mmol)の3-ブロモベンズアルデヒド、710mg(4.29mmol)の4-カルボキシフェニルボロン酸、50mgのパラジウムテトラキス及び3.5mL(6.42mmol)の2.0M Na2CO3(水性)を10mLのCH3CNに溶解させた溶液を、90℃で12時間撹拌した。その溶液を冷却し、75 EtOAcを用いてセライトのプラグ及びシリカゲルで濾過し、次いで、その有機相を、50mLのH2O及び50mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。その残渣に、380uL(6.17mmol)のCH3I、1.14g(8.22mmol)及び15mLのDMFを添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物に100mLのEtOAcを添加した。次いで、その有機相を、75mLのH2Oで3回洗浄し、75mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(40gのシリカゲル；ヘキサン中の0-10%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、420mg(82%)の3'-ホルミルビフェニル-4-カルボン酸メチルを白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 10.11(s, 1H), 8.16-8.13(m, 3H), 7.92-7.89(m, 2H), 7.71(d, 2H, J=7.3Hz), 7.70(t, 1H, J=7.3Hz), 3.96(s, 3H)。
【０１８７】
中間体(17b)：  3-ブロモ-1-{[4'-(メトキシカルボニル)ビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化４９】
2010502648.tif 000051
【０１８８】
20mLのEtOH中の820mg(3.41mmol)の3'-ホルミルビフェニル-4-カルボン酸メチルに、130mg(3.41mmol)のNaBH4を添加し、次いで、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その反応物を飽和NHCl4(水性)でクエンチし、100mLのEt2Oを添加した。その有機相を75mLのH2O及び75mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮して、820mgの粗物質を得た。この物質の156mg(0.60mmol)に、3mLのトルエンを添加し、次いで、162mg(0.60mmol)の3-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル、235mg(0.90mmol)のPPh3及び180uL(0.90mmol)のDIADを添加し、その溶液を室温で12時間撹拌した。その溶液を濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-10%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、160mg(51%)の3-ブロモ-1-{[4'-(メトキシカルボニル)ビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを透明なガラス状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.07(d, 2H, J=8.0Hz), 7.74(d, 1H, J=8.2Hz), 7.58(d, 2H, J=8.5Hz), 7.47(d, 1H, J=8.0Hz), 7.39-7.30(m, 4H), 6.98(d, 1H, J=8.0Hz), 5.83(s, 2H), 4.39(q, 2H, J=7.2Hz), 3.93(s, 3H), 1.38(t, 3H, J=7.2Hz)； MS(APCI) m/z 494(MH+)。
【０１８９】
中間体(17)：  3-(4-t-ブチルフェニル)-1-{[4'-(メトキシカルボニル)ビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化５０】
2010502648.tif 000052
【０１９０】
160mg(0.33mmol)の3-ブロモ-1-{[4'-(メトキシカルボニル)ビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル及び87mg(0.49mmol)の4-t-ブチルフェニルボロン酸を2.0mLのDMEに溶解させた溶液に、8mgのPd(PPh3)4及び0.5mL(0.98mmol)の2M Na2CO3溶液を添加し、得られた混合物を80℃で12時間撹拌した。その混合物に50mLのEtOAcを添加し、次いで、その溶液を75mLのH2O及び75mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-10%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、136mg(77%)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-{[4'-(メトキシカルボニル)ビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを透明なガラス状物として得た： 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08(d, 2H, J=8.1Hz), 7.64(d, 1H, J=8.2Hz), 7.58(d, 2H, J=8.2Hz), 7.51-7.35(m, 7H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.19-71.2(m, 2H), 6.78(d, 1H, J=8.2Hz), 5.88(s, 2H), 4.17(q, 2H, J=7.2H), 3.97(s, 3H), 1.42(s, 9H), 0.98(t, 3H, J=7.2Hz)； MS(APCI) m/z 546(MH+)。
【０１９１】
中間体(18a)：  1-{[4'-(ベンジルオキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-3-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化５１】
2010502648.tif 000053
【０１９２】
400uL(3.43mmol)の3-ブロモベンズアルデヒド及び940mg(4.12mmol)の4-ベンジルオキシフェニルボロン酸を15mLのDMEに溶解させた溶液に、80mg(0.07mmol)のPd(PPh3)4及び4.5mL(8.58mmol)の2.0M Na2CO3(水性)を添加し、得られた混合物を、90℃で3時間撹拌した。その反応物を冷却し、それに、75mLのEtOAcした。得られた溶液を50mLのH2O及び50mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。その残渣に、15mLのTHFを添加した後、130mg(3.43mmol)のNaBH4を添加し、その溶液を室温で4時間撹拌した。260mg(6.86mmol)のNaBH4をさらに添加し、その混合物を12時間撹拌した。その反応物を飽和NHCl4(水性)でクエンチし、次いで、50mLのEtOAcで2回抽出した。その有機相を合して100mLのH2O及び100mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。この残渣を9mLのトルエンの中に入れ、それに、680mg(2.53mmol)の3-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸、1.0g(3.80mmol)のPPh3及び750uLのDIADを添加し、次いで、得られた溶液を室温で12時間撹拌した。その溶液を濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(40gのシリカゲル；ヘキサン中の0-10%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製し、EtOAc及びヘキサンから再結晶させて、360mg(20%)の1-{[4'-(ベンジルオキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-3-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ  7.75(d, 1H, J=8.2Hz), 7.48-7.35(m, 10 H), 7.35-7.24(m, 3H), 7.04(d, 2H, J=8.5Hz), 6.90(d, 1H, J=7.8Hz), 5.82(s, 2H), 5.12(s, 2H), 4.39(q, 2H, J=7.0Hz), 1.38(t, 3H, J=7.0Hz)。
【０１９３】
中間体(18)：  1-{[4'-(ベンジルオキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化５２】
2010502648.tif 000054
【０１９４】
5mLのDME中の350mg(0.65mmol)の1-{[4'-(ベンジルオキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-3-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルに、173mg(0.97mmol)の4-t-ブチルフェニルボロン酸、15mgのPd(PPh3)4及び1.0mLの2.0M Na2CO3(水性)を添加し、次いで、80℃で12時間撹拌した。得られた溶液に75mLのEtOAcを添加し、その有機相を75mLのH2O及び75mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(40gのシリカゲル；ヘキサン中の0-10%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製し、EtOAc及びヘキサンから再結晶させて、310mg(81%)の1-{[4'-(ベンジルオキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを透明なガラス状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.62(d, 1H, J=7.2Hz), 7.47-7.26(m, 16H), 7.16(t, 1H, J=8.0Hz), 7.05-6.97(m, 3H), 5.84(s, 2H), 5.18(s, 2H), 4.12(q, 2H, J=7.2Hz), 1.38(s, 9H), 0.97(t, 3H, J=7.2Hz)； MS(ESI) m/z 594(MH+)。
【０１９５】
中間体(19a)：  [4'-(ベンジルオキシ)ビフェニル-3-イル]メチルメタンスルホネート
【化５３】
2010502648.tif 000055
【０１９６】
10mLのTHF中の650mg(2.25mmol)の4'-(ベンジルオキシ)ビフェニル-3-カルバルデヒドに130mg(3.38mmol)のNaBH4を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その反応物を飽和NHCl4(水性)でクエンチし、次いで、50mLのEtOAcで2回抽出した。その有機相を合して50mLのH2O及び50mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。その残渣を取って8mLのCH2Cl2の中に入れ、0℃で、470uL(3.38mmol)のTEA及び210uL(2.71mmol)を添加し、次いで、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。得られた溶液を25mLのH2Oで2回洗浄し、25mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gのシリカゲル；ヘキサン中の0-20%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製し、EtOAc及びヘキサンから再結晶させて、410mg(50%)の[4'-(ベンジルオキシ)ビフェニル-3-イル]メチルメタンスルホネートを白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.58-7.32(m, 11H), 7.08(d, 2H, J=8.0Hz), 5.12(s, 2H), 4.65(s, 2H), 3.66(s, 3H)。
【０１９７】
中間体(19)：  1-{[4'-(ベンジルオキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化５４】
2010502648.tif 000056
【０１９８】
5mLのDMF中の410mg(1.12mmol)の[4'-(ベンジルオキシ)ビフェニル-3-イル]メチルメタンスルホネート及び240mg(0.75mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルに260mg(1.86mmol)のK2CO3を添加し、得られた混合物を50℃で12時間撹拌した。208mg(1.49mmol)のK2CO3をさらに添加し、その混合物を90℃で24時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、それに、75mLのEtOAcを添加した。その混合物を75mLのH2Oで3回洗浄し、75mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-10%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、295mg(67%)の1-{[4'-(ベンジルオキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.64(d, 1H, J=8.1Hz), 7.46-7.28(m, 16H), 7.14(t, 1H, 7.6Hz), 7.05-6.99(m, 3H), 5.86(s, 2H), 5.10(s, 2H), 4.10(q, 2H, J=7.1Hz), 1.38(s, 9H), 0.95(t, 3H, J=7.1Hz)。
【０１９９】
中間体(20a)：  3'-ホルミル-4'-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル
【化５５】
2010502648.tif 000057
【０２００】
1.5g(7.54mmol)の5-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒド、1.88g(11.3mmol)の4-カルボキシフェニルボロン酸、170mgのPd(PPh3)4及び11.0mL(22.6mmol)の2.0M Na2CO3(水性)を35mLのDMEに溶解させた溶液を、80℃で12時間撹拌した。その溶液をセライトのプラグ及びシリカで濾過し、次いで、その溶液1.0N HCl(水性)を用いて酸性化した。生じた固体を吸引濾過により収集し、H2Oで洗浄し、乾燥させた。これらの固体に、25mLのDMF、560uL(9.04mmol)のCH3I及び2.60g(18.8mmol)のK2CO3を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物に150mLのEtOAcを添加し、次いで、100mLのH2Oで3回洗浄し、100mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gのシリカゲル；ヘキサン中の0-30%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、920mg(48%)の3'-ホルミル-4'-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチルを白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 10.38(s, 1H), 8.18(d, 2H, J=7.8Hz), 8.02(s, 1H), 7.77(d, 1H, J=7.8Hz), 7.765(d, 2H, J=8.0Hz), 7.38(d, 1H, J=8.0 H), 3.95(s, 3H)  2.72(s, 3H)。
【０２０１】
中間体(20b)：  3'-(ヒドロキシメチル)-4'-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル
【化５６】
2010502648.tif 000058
【０２０２】
920mg(3.62mmol)の3'-ホルミル-4'-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル及び205mg(5.43mmol)のNaBH4を15mLのTHFに溶解させた溶液を、室温で3時間撹拌した。その反応物を飽和NHCl4(水性)でクエンチし、次いで、50mLのEtOAcで2回抽出した。その有機相を合して75mLのH2O及び75mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水した。その溶液を濃縮し、残渣をEtOAc及びヘキサンから再結晶させて、680mg(73%)の3'-(ヒドロキシメチル)-4'-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチルを白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.80(d, 2H, J=7.8Hz), 7.65-7.61(m, 3H), 7.45(d, 1H, J=7.8Hz), 7.26(d, 1H, J=7.8Hz), 4.77(s, 2H), 3.95(s, 3H), 2.39(s, 3H)。
【０２０３】
中間体(20)：  3-(4-t-ブチルフェニル)-1-{[4'-(メトキシカルボニル)-4-メチルビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化５７】
2010502648.tif 000059
【０２０４】
100mg(0.39mmol)の3'-(ヒドロキシメチル)-4'-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチルを3mLのCH2Cl2に溶解させた溶液に、82uL(0.58mmol)のTEA及び37uL(0.47mmol)のMsClを添加し、その溶液を室温で12時間撹拌した。その溶液に25mLのCH2Cl2を添加し、次いで、得られた混合物を50mLのH2O及び50mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。その残渣を取って3mLのCH3CNの中に入れ、102mg(0.32mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル及び133mg(0.96mmol)のK2CO3を添加し、次いで、得られた混合物を80℃で12時間撹拌した。その混合物に100mLのEtOAcを添加し、次いで、50mLのH2O及び50mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。得られた溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-40%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、105mg(69%)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-{[4'-(メトキシカルボニル)-4-メチルビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを透明なガラス状物として得た： 1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 7.97(d, 2H, J=8.3Hz), 7.68(d, 1H, J=8.0Hz), 7.52-7.29(m, 9H), 7.21-7.17(m, 1H), 6.64(s, 1H), 5.84(s, 2H), 4.06(q, 2H, J=7.1Hz), 3.93(s, 3H), 2.53(s, 3H), 1.42(s, 9H), 0.90(t, 3H, J=7.0Hz)。
【０２０５】
中間体(21)：  3-(4-t-ブチルフェニル)-1-{[4'-(2-エトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエトキシ)-4-メチルビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化５８】
2010502648.tif 000060
【０２０６】
75mg(0.15mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-[(4'-ヒドロキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(7))の溶液に、1.0mLの2-ブロモ-2-メチルプロパン酸エチル及び41mg(0.30mmol)のK2CO3を添加し、得られた混合物を100℃で12時間撹拌した。その溶液を冷却し、50mLのEtOAcを添加した。その混合物を50mLのH2O及び50mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-30%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、66mg(72%)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-{[4'-(2-エトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエトキシ)-4-メチルビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを透明なガラス状物として得た： 1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 7.68(d, 1H, J=8.0Hz), 7.48-7.42(m, 4H), 7.36-7.22(m, 7H), 6.77(d, 2H, J=7.6Hz), 6.60(s, 1H), 5.82(s, 2H), 4.23(q, 2H, J=7.0Hz), 4.08(q, 2H, J=7.0Hz), 2.44(s, 3H), 1.59(s, 9H), 1.42(s, 6H), 1.23(t, 3H, J=7.0), 0.92(t, 3H, J=7.0)。
【０２０７】
中間体(22a)：  3-ブロモ-1-{[4'-(メトキシカルボニル)-4-メチルビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化５９】
2010502648.tif 000061
【０２０８】
1.0LのEtOAc中の68.3g(0.266mol)の3'-(ヒドロキシメチル)-4'-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチルに、10℃で、20.5mL(0.280mol)のSOCl2及び1mLのピリジンを添加した。得られた溶液を、次いで、室温で12時間撹拌し、次いで、500mLの1.0N HCl(水性)、500mLの飽和NaHCO3(水性)及び500mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。この残渣の750mg(2.71mmol)に、8mLのDMF中の660mg(2.46mmol)の3-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを添加した後、850mg(6.16mmol)のK2CO3を添加し、得られた混合物を70℃で4時間撹拌した。その溶液を冷却し、100mLのEtOAcを添加した。その溶液を、25mLのH2Oで3回洗浄し、25mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(120gのシリカゲル；ヘキサン中の0-20%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、1.02g(82%)の3-ブロモ-1-{[4'-(メトキシカルボニル)-4-メチルビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.93(d, 2H, J=8.5Hz), 7.74(d, 1H, J=7.9Hz), 7.40-7.22(m, 7H), 6.54(s, 1H), 5.79(s, 2H), 4.34(q, 2H, J=7.4Hz), 3.87(s, 3H), 2.46(s, 3H), 1.32(t, 3H, J=7.4Hz)。
【０２０９】
中間体(22)：  3-(4-アセチルフェニル)-1-{[4'-(メトキシカルボニル)-4-メチルビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化６０】
2010502648.tif 000062
【０２１０】
1.5mLのDMFと0.5mLのH2Oの中の100mg(0.20mmol)の3-ブロモ-1-{[4'-(メトキシカルボニル)-4-メチルビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチルに、49mg(0.30mmol)の4-アセチルフェニルボロン酸、10mgの10% Pd/C及び50mg(0.59mmol)のNaHCO3を添加し、得られた混合物を90℃で8時間撹拌した。その混合物を、50mLのEtOAcを用いてセライトのプラグ及びシリカゲルで濾過した。次いで、その濾液を、25mLのH2Oで3回洗浄し、25mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-20%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、51mg(47%)の3-(4-アセチルフェニル)-1-{[4'-(メトキシカルボニル)-4-メチルビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.05(d, 2H, J=8.0Hz), 7.95(d, 2H, J=8.0Hz), 7.61(d, 2H, J=8.2Hz), 7.41-7.30(m, 5H), 7.22-7.18(m, 1H), 6.62(s, 1H), 5.83(s, 2H), 4.10(q, 2H, J=7.2Hz), 3.89(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.50(s, 3H), 0.96(t, 3H, J=7.2Hz)。
【０２１１】
中間体(23)：  3'-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5'-({3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-2-[(エチルオキシ)カルボニル]-1H-インドール-1-イル}メチル)-4-ビフェニルカルボン酸
【化６１】
2010502648.tif 000063
【０２１２】
2mLのCH2Cl2中の100mg(0.20mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-[3-(シクロプロピルメトキシ)-5-ヒドロキシベンジル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(1c))に、0℃で、85uL(0.50mmol)のTf2O及び84uL(0.60mmol)のTEAを添加した。得られた溶液を室温で20分間撹拌し、次いで、10mLのNaHCO3(水性)、10mLのH2O及び10mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。その残渣に、1.5mLのDMF中の46mg(0.27mmol)の4-カルボキシフェニルボロン酸、5mgのPd(PPh3)4及び300uL(0.55mmol)の2.0M Na2CO3を添加した。その混合物を90℃で3時間撹拌し、次いで、冷却し、50mLのEtOAcを用いてセライトのプラグ及びシリカゲルで濾過した。その濾液を、25mLのH2Oで3回洗浄し、25mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-40%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、59mg(54%)の3'-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5'-({3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-2-[(エチルオキシ)カルボニル]-1H-インドール-1-イル}メチル)-4-ビフェニルカルボン酸を白色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.12(d, 2H, J=8.2Hz), 7.64-7.58(m, 3H), 7.45-7.35(m, 5H), 7.34(t, 1H, J=6.9Hz), 7.15(t, 1H, J=7.7Hz), 7.02(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.67(s, 1H) 5.84(s, 2H), 4.11(q, 2H, J=7.1Hz), 3.77(d, 2H, J=7.0Hz), 1.39(s, 9H), 0.96(t, 3H, J=7.1Hz), 0.63-0.58(m, 2H), 0.32-0.25(m, 2H)。
【０２１３】
中間体(24a)：  3'-(クロロメチル)-4-ビフェニリル フェニルメチルエーテル
【化６２】
2010502648.tif 000064
【０２１４】
25mLのTHF中の1.85g(6.42mmol)の4'-[(フェニルメチル)オキシ]-3-ビフェニルカルバルデヒドに290mg(7.70mmol)のNaBH4を添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。その混合物に75mLのEtOAcを添加し、25mLの飽和NH4Cl、25mLのH2O及び25mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水した。その有機相を濃縮し、次いで、得られた残渣を取って25mLのEtOAcの中に入れた。得られた溶液を0℃に冷却し、490uL(6.74mmol)のSOCl2及び5滴のピリジンを添加した。その溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、25mLの1.0N HCl、25mLの飽和NaHCO3及び25mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮して、1.21g(61%)の3'-(クロロメチル)-4-ビフェニリル フェニルメチルエーテルを白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.59-7.32(m, 6H), 7.06(d, 2H, J=8.7Hz), 5.12(s, 2H), 4.65(s, 2H)。
【０２１５】
中間体(24)：  3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1-({4'-[(フェニルメチル)オキシ]-3-ビフェニリル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化６３】
2010502648.tif 000065
【０２１６】
1.0mLのDMF中の94mg(0.30mmol)の3'-(クロロメチル)-4-ビフェニリルフェニルメチルエーテル及び75mg(0.25mmol)の3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルに105mg(0.76mmol)のK2CO3を添加し、得られた混合物を90℃で12時間撹拌した。その混合物に25mLのEtOAcを添加し、次いで、25mLのH2Oで3回洗浄し、25mLのブラインで洗浄した。次いで、その有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-20%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、90mg(63%)の3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1-({4'-[(フェニルメチル)オキシ]-3-ビフェニリル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを透明なガラス状物として得た： 1H NMR(400 Mhz, CDCl3)δ 8.29(s, 1H), 7.73(d, 1H, J=8.5Hz), 7.56(d, 1H, J=7.8Hz), 7.48-7.26(m, 12H), 7.21-7.17(m, 1H), 7.04-6.99(m, 3H), 6.85(d, 1H, J=7.4Hz), 5.88(s, 2H), 5.09(s, 2H), 4.17(q, 2H, J=7.0Hz), 4.03(s, 3H), 1.03(t, 3H, J=7.0Hz)； MS(ESI) m/z 596(MH+)。
【０２１７】
中間体(25a)：  [6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ボロン酸
【化６４】
2010502648.tif 000066
【０２１８】
17.0mL(0.131mol)の5-ブロモ-2メトキシピリジンを130mLのTHFに溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、-78℃で、79mL(0.197mol)の2.5M nBuLi(ヘキサン中)を添加し、その溶液を-78℃で2分間撹拌した。その溶液に45mL(0.197mol)のB(OiPr)3を添加し、その反応物を12時間かけて室温まで昇温させた。次いで、その溶液を300mLの1.0N HCl(水性)の中に注ぎ入れ、30分間激しく撹拌した。その溶液のpHを3.0N NaOH(水性)を用いて7.0まで上昇させ、次いで、その溶液を150mLのEtOAcで3回抽出した。有機相を合して200mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。次いで、その残渣を350mLの2.0M NaOHに溶解させ、200mLのEtOAcで2回洗浄し、次いで、その水層のpHを濃HCl(水性)を用いて7.0まで低下させた。生じた固体を濾過し、H2Oで洗浄し、乾燥させて、15.01g(75%)の[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ボロン酸を白色の粉状物として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.51(s, 1H), 8.12(bs, 2H), 7.95(d, 1H, J=7.8Hz), 6.73(d, 1H, J=7.8Hz), 3.83(s, 3H)。
【０２１９】
中間体(25)：  3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化６５】
2010502648.tif 000067
【０２２０】
7.0g(26.2mmol)の3-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル、7.50g(39.2mmol)の[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ボロン酸及び40mLの2.0M Na2CO3(78.5mmol)を120mLのDMEに溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、1.0gのPd(PPh3)4を添加し、得られた混合物を90℃で12時間撹拌した。その溶液をセライトのパッドで濾過し、そのパッドを、300mLのEtOAcで洗浄した。その有機相を合して200mLのH2O及び200mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮して、10.2g(100%)の3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを黄褐色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.52(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.78(d, 1H, J=7.8Hz), 7.75-7.60(m, 3H), 7.58-7.55(m, 1H), 7.48-7.42(m, 2H), 7.38-7.34(m, 2H), 7.21-7.14(m, 2H), 6.85-7.79(m, 1H), 4.31(q, 2H, J=7.0Hz), 4.02(s, 3H), 1.24(t, 3H, J=7.0Hz)。
【０２２１】
中間体(26)：  3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化６６】
2010502648.tif 000068
【０２２２】
2-ヨードアニリン(5.4g, 24.5mmol)をDMF(40mL)に溶解させた溶液に、3-トリフルオロメチルフェニルアセチレン(5.0g, 29.4mmol)、Et2NH(15.2mL, 146.9mmol)、CuI(93mg, 0.5mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)アセテート(183mg, 0.24mmol)を添加した。その混合物を周囲温度で18時間撹拌した。その反応物を飽和塩化アンモニウム(200mL)の中に注ぎ入れ、エーテル(2×150mL)で抽出した。そのエーテル相を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}アニリン(中間体(26a), 6.8g)を暗色の油状物として得た。この物質は、それ以上精製することなく使用した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 8.03(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.23(d, 1H), 7.08(t, 1H), 6.71(d, 1H), 6.51(t, 1H), 5.65(s, 2H)；C15H10F3N1。
【０２２３】
アニリン(中間体(26a), 6.8g)をTHF(35mL)に溶解させた溶液に、5℃で、TFAA(6.8mL, 49.0mmol)を20分間かけて添加した。その反応物を1時間撹拌し、EtOAc(60mL)で希釈し、次いで、飽和NaHCO3(60mL)で希釈し、30分間撹拌した。その反応物を追加のEtOAc(60mL)で希釈し、層を分離させた。そのEtOAc相を飽和NaHCO3(2×60mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%EtOAc)で精製して、2,2,2-トリフルオロ-N-(2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}フェニル)アセトアミド(中間体(26b), 6.25g, 2ステップで71%)を薄黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 11.34(s,1H), 7.79-7.70(m, 3H), 7.69-7.66(m, 2H), 7.54-7.40(m, 3H)；C17H9F6N1O1。
【０２２４】
アセトアミド(中間体(26b), 6.2g, 17.4mmol)を無水DMSO(30mL)に溶解させた溶液に、エチルヨードアセテート(5.6g, 26.1mmol)を添加し、次いで、K2CO3(7.2g, 52.2mmol)を添加した。その混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、80℃で6時間加熱した。その混合物を1M NH4Cl(200mL)の中に注ぎ入れ、エーテル(3×200mL)で抽出した。エーテル相を合してMgSO4で脱水し、濃縮して、橙色の固体(6.4g)とした。ヘキサン(60mL)を添加し、1時間撹拌した。生じた固体を濾過し、ヘキサンで濯ぎ洗い、乾燥させて、標題化合物(中間体(26), 4.44g, 74%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.91(br,1H), 7.61-7.57(m, 2H), 7.42-7.40(m, 3H), 7.33(t, 2H), 7.13(t, 1H), 4.55(s, 2H), 4.42(q, 2H), 1.36(t, 3H)；C19H16F3N1O2。
【０２２５】
中間体(27)：  1-({3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-ヒドロキシフェニル}メチル)-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化６７】
2010502648.tif 000069
【０２２６】
3,5-ジヒドロキシベンジルアルコール(2.0g, 14.3mmol)及びTEA(8.0mL, 57.1mmol)をTHF(40mL)に溶解させた溶液に、5℃で、MsCl(5.7g, 50.0mmol)をTHF(10mL)に溶解させた溶液を30分間かけて添加した。1時間撹拌した。LiBr(6.2g, 71.4mmol)を添加し、その反応物を周囲温度まで昇温させ、18時間撹拌した。その混合物をエーテル(100mL)で希釈し、水(3×60mL)で洗浄した。その有機相を合してMgSO4で脱水して、5-(ブロモメチル)ベンゼン-1,3-ジイルジメタンスルホネート(中間体(27a), 5.1g, 定量)を薄黄褐色の固体として得た。それ以上精製することなく使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 7.31(d,2H), 7.18(t, 1H), 4.44(s, 2H), 3.19(s, 6H)；C9H11Br1O6S2。
【０２２７】
DMF(8mL)中の臭化ベンジル中間体(27a)(1.13g, 3.2mmol)、中間体(26)(1.0g, 2.9mmol)及びK2CO3(796mg, 5.8mmol)の混合物を、周囲温度で18時間撹拌した。その混合物を水(60mL)中に注ぎ入れ、エーテル(100mL)で抽出した。そのエーテル相を、水(2×60mL)で洗浄し、ブライン(60mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、1-({3,5-ビス[(メチルスルホニル)オキシ]フェニル}メチル)-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(27b), 1.78g, 99%)を橙色のペースト状物として得た。それ以上精製することなく使用した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 7.76(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.50-7.43(m, 3H), 7.35-7.28(m, 2H), 7.14(t, 1H), 6.97(d, 2H), 5.86(s, 2H), 4.55(s, 2H), 4.20(q, 2H), 3.35(s, 6H), 1.08(t, 3H)；C28H26F3N1O8S2。
【０２２８】
ビス-メシラート中間体(27b)(1.76g, 2.8mmol)をTHF(15mL)に溶解させた溶液に、5℃で、TBAF(2.8mL, 2.8mmol, THF中1M)を30分間かけて添加した。その反応物を、周囲温度で18時間撹拌し、次いで、55℃で2時間加熱した。HPLCは、反応が約40%完結したことを示した。追加の1.5当量のTBAFを添加し、55℃で10時間加熱して、反応を完結させた。その反応物を50%飽和NH4Cl(60mL)の中に注ぎ入れ、エーテル(100mL)で抽出した。そのエーテル相を水(3×80mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、1-({3-ヒドロキシ-5-[(メチルスルホニル)オキシ]フェニル}メチル)-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(27c), 1.43g, 93%)を琥珀色の油状物として得た。それ以上精製することなく使用した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 9.88(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.50-7.43(m, 3H), 7.32(t, 1H), 7.13(t, 1H), 6.55(s, 1H), 6.49(s, 1H), 6.25(s, 1H), 5.74(s, 2H), 4.54(s, 2H), 4.21(q, 2H), 3.26(s, 3H), 1.11(t, 3H)；C27H24F3N1O6S1。
【０２２９】
DMF(12mL)中のインドール中間体(27c)(1.4g, 2.6mmol)、K2CO3(707mg, 5.1mmol)及びブロモメチルシクロプロパン(518mg, 3.8mmol)の混合物を、55℃で3時間撹拌した。その混合物を水(80mL)の中に注ぎ入れ、エーテル(3×80mL)で抽出した。そのエーテル相を合してブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、1-({3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-[(メチルスルホニル)オキシ]フェニル}メチル)-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(27d),1.38g, 90%)を橙色のペースト状物として得た。それ以上精製することなく使用した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 7.76(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.48-7.43(m, 3H), 7.30(t, 1H), 7.13(t, 1H), 6.74(t, 1H), 6.58(s, 1H), 6.38(s, 1H), 5.78(s, 2H), 4.54(s, 2H), 4.22(q, 2H), 3.68(d, 2H), 3.28(s, 3H), 1.13-1.09(m, 4H), 0.49-0.47(m, 2H), 0.24-0.18(m, 2H)；C31H30F3N1O6S1。
【０２３０】
インドール中間体(27d)(1.28g, 2.1mmol)及びTBAF(6.3mL, 6.3mmol, THF中1M)をTHF(4mL)に溶解させた溶液を、55℃で23時間撹拌した。その反応物をEtOAc(80mL)で希釈し、50%飽和NH4Cl(2×50mL)で洗浄し、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)で精製して、標題化合物(中間体(27), 750mg, 68%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 9.29(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.53-7.41(m, 4H), 7.30(t, 1H), 7.11(t, 1H), 6.10(t, 1H), 5.93(d, 2H), 5.66(s, 2H), 4.53(s, 2H), 4.23(q, 2H), 3.59(d, 2H), 1.14(t, 3H), 1.11-1.05(m, 1H), 0.49-0.45(m, 2H), 0.22-0.18(m, 2H)；C30H28F3N1O4。
【０２３１】
中間体(28)：  1-(ブロモメチル)-3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}ベンゼン
【化６８】
2010502648.tif 000070
【０２３２】
DMF(200mL)中の3,5-ジヒドロキシベンジルアルコール(51.0g, 0.36mol)とK2CO3(25.2g, 0.18mol)の混合物を70℃で45分間撹拌し、次いで、50℃まで冷却した。シクロプロピルメチルブロミド(12.3g, 0.09mol)をDMF(20mL)に溶解させた溶液を30分間かけて添加し、得られた混合物を50℃で72時間撹拌した。その混合物を水(600mL)の中に注ぎ入れ、濃HClを添加してpHを約7とし、EtOAc(4×300mL)で抽出した。そのEtOAc相を濃縮し、取って1N NaOH(400mL)の中に入れ、エーテル(100mL, 廃棄)で抽出した。その水相を冷却し、濃HClを添加してpHを約3とし、エーテル(3×300mL)で抽出した。そのエーテル相を合してMgSO4で脱水し、濃縮して、3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-(ヒドロキシメチル)フェノール(中間体(28a), 13.2g, 75%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 9.23(s, 1H), 6.29(s, 1H), 6.26(s, 1H), 6.12(s, 1H), 5.04(t, 1H), 4.32(d, 2H), 3.69(d, 2H), 1.19-1.11(m, 1H), 0.53-0.49(m, 2H), 0.28-0.24(m, 2H)；C11H14O3。
【０２３３】
アセトン(250mL)中のフェノール中間体(28a)(13.1g, 67.4mmol)、K2CO3(18.6g, 134.9mmol)、ブロモエチルメチルエーテル(24.4g, 175.4mmol)及び18-クラウン-6(3.6g, 13.6mmol)の混合物を、還流温度で20時間撹拌した。その混合物を濃縮し、水(400mL)を添加し、エーテル(2×300mL)で抽出した。そのエーテル相を合して1N NaOH(2×100mL)で洗浄し、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メタノール(中間体(28b), 16.5g, 97%)を橙色の油状物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 6.50(s, 2H), 6.40(t, 1H), 4.58(s, 2H), 4.07(t, 2H), 3.77-3.68(m, 4H), 3.42(s, 3H), 1.93(s, 1H), 1.28-1.20 M, 1H), 0.64-0.59(m, 2H), 0.32-0.29 M, 2H)；C14H20O4。
【０２３４】
ベンジルアルコール中間体(28b)(17.3g, 68.8mmol)及びTEA(14.3mL, 102.9mmol)をTHF(120mL)に溶解させた溶液に、5℃で、MsCl(11.8g, 102.9mmol)をTHF(30mL)に溶解させた溶液を30分間かけて添加した。反応物を5℃で30分間撹拌し、次いで、周囲温度で2時間撹拌した。5℃に冷却し、LiBr(31.6g, 363.4mmol)を何回かに分けて10分間かけて添加し、周囲温度まで昇温させ、18時間撹拌した。その反応物をエーテル(400mL)で希釈し、水(2×150mL)で洗浄し、0.5N NaOH(100mL)で洗浄し、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)で精製して、標題化合物(中間体(28), 16.6g, 77%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 6.54-6.52(m, 2H), 6.41(t, 1H), 4.38(s, 2H), 4.08(t, 2H), 3.75(d, 2H), 3.72(t, 2H), 3.43(s, 3H), 1.29-1.19(m, 1H), 0.65-0.58(m, 2H), 0.38-0.30(m, 2H)；C14H19Br1O3。
【０２３５】
中間体(29)：  1-(クロロメチル)-3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}ベンゼン
【化６９】
2010502648.tif 000071
【０２３６】
150mLのDMF中の8.0gの3,5-ジヒドロキシ安息香酸メチルと23gのK2CO3と16.5gのブロモエチルメチルエーテルの混合物を、90℃で14時間撹拌した。そのrxn内容物を濾過し、濾過された固体をEtOAcで洗浄した。その溶液を合して100mLの水の中に注ぎ入れ、100mLのEtOAcで4回抽出した。その有機相をMgSO4で脱水し濾過し、濃縮した。得られた粗製油状物をシリカゲルの短いパッド(600mL容のガラス製漏斗上の約1インチのパッド)を通して流し、ヘキサンで溶離させた後、ヘキサン中の20%-50%EtOAcで溶離させた。所望の生成物のフラクションを単離し、濃縮して、13.23(98%)gの3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチル中間体を得た。13.2gの3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルをTHF(200mL)に溶解させた溶液に、0-5℃で、50mLの1.0M LAH(THF溶液)を10分間かけて滴下して加えた。約5℃で30分間経過した後、その反応物を、1.9mLのH2O、1.9mLの1.0N NaOH及び5.7mLの水をゆっくりと添加することによりクエンチした。MgSO4を添加し、得られた混合物を10分間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮して、10.5gの無色の油状物の中間体(3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メタノールが残った。10.4gの中間体(3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メタノールを200mLのEtOAcに溶解させた溶液に、0℃で、8.5mLのDIEA(ヒューニッヒ塩基)を添加し、次いで、3.5mLのMsClを滴下して加えた。その溶液を60分間撹拌した後、200mgの固形KClを添加し、数時間50-60℃に昇温させた。その反応物を周囲温度まで冷却し、その反応混合物を0.1N HCl及びブライン溶液で洗浄した。その有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(330gのシリカゲル；ヘキサン中の0-100%EtOAcで40分間かけて溶離)で精製した。生成物のフラクションをプールし、濃縮して、7.8gの標題化合物(出発物質の3,5-ジヒドロキシ安息香酸メチルからの全収率60%)を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ 6.58(d, 2H, J=2.2Hz), 6.49(t, 1H, J=2.2Hz), 4.5(s, 2H), 4.11(m, 4H), 3.75(m, 4H), 3.46(t, 6H)。
【０２３７】
中間体(30)：  3-(1λ5-ジアジニリデン)-3H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化７０】
2010502648.tif 000072
【０２３８】
5.00gのインドール-2-カルボン酸エチルを500mLのDCMに溶解させ、窒素をスパージし、窒素雰囲気下に維持した溶液を、18.23gのNaNO2で処理した後、15mLの氷酢酸を滴下して加えた。その混合物を周囲温度で2日間撹拌し、次いで、3.66gのNaNO2及び3mLの酢酸で処理し、1日間撹拌した。その混合物に約300mLの水を添加し、有機相を分離させた。その水相を、飽和NaHCO3を用いてアルカリ性とし、DCMで1回抽出した。その有機相を合して飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、5.59gの黄色の結晶質固体を得た。その粗製生成物を、約150gのシリカゲル(0-4%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)でのクロマトグラフィーで精製して、4.80gの3-(1λ5-ジアジニリデン)-3H-インドール-2-カルボン酸エチルを黄色の結晶質固体として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.88(m, 2H), 7.39(m, 2H), 4.40(q, 2H, J=7Hz), 1.36(t, 3H, J=7Hz)。MS ES+ m/z 216[M+H]+、238[M+Na]+。HPLC[Waters X-terra C-18；10-100%CH3CN/H2O(0.1% TFA)/5分間；UVによる検出] RT=3.09分(98%)。
【０２３９】
中間体(31)：  1-[(3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化７１】
2010502648.tif 000073
【０２４０】
433mgの3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(WO 2002030895)及び500mgの中間体(29)を4.3mLのDMFに溶解させた溶液に、564mgの粉末状K2CO3を添加した。得られた懸濁液を90分間かけて約100℃に加熱した。その反応混合物を冷却し、20mLのEtOAcの中に注ぎ入れ、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その粗製生成物を数mLの熱MeOHの中に入れ、周囲温度で一晩置いた。生じた固体を濾過により単離し、減圧下に60℃で数時間乾燥させて、706mgの白色の固体  中間体(31)(1-[(3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル)を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ 7.63(d, 1H, J=8Hz), 7.47(d, 2H, J=8.4Hz), 7.41(d, 2H, J=8.4Hz), 7.34(m, 2H), 7.15(m, 1H), 6.4(d, 1H, J=2.2Hz), 6.32(d, 2H, J=1.9Hz), 5.75(s, 2H), 4.13(q, 2H, J=7.1Hz), 4.02(m, 4H), 3.71(m, 4H), 3.43(s, 6H), 1.41(s, 9H), 0.99(t, 3H, J=7.2Hz)。
【０２４１】
中間体(32)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化７２】
2010502648.tif 000074
【０２４２】
DMF(500mL)中の100gの3,5-ジヒドロキシ安息香酸メチルに、22℃で、173gの粉末状K2CO3を添加した後、74.3mLの臭化ベンジルを添加した。周囲温度での撹拌を24時間継続し、次いで、1LのEtOAc及び500mLの水を添加した(100mLのEt2Oを添加して、相分離を促進した)。その水相をEtOAcで抽出し、有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して油状物とした。その粗製油状物を約200mLのEtOHの中に入れ(加熱しながら)、冷凍庫の中に72H時間置いた。沈澱した固体を濾過して、30.9gのビス-アルキル化生成物を得た。濾液を濃縮し、1kgのシリカゲル(ヘキサンで溶離、その後、ヘキサン中のEtOAcの勾配(5-30%)で溶離)で精製した。そのカラムから、43gの追加のビス生成物を単離し、及び、中間体(32a)(3-ヒドロキシ-5-[(フェニルメチル)オキシ]安息香酸メチル)としての49.49g(収率32%)の所望のモノ-ベンジル化生成物を白色の固体として得た；1H NMR(300MHz, CDCL3)d 7.3-7.46(m, 6H), 7.22(t, 1H, J=2.3Hz), 7.26(t, 1H, J=2.3Hz), 6.73(t, 1H, J=2.3Hz), 6.3(br s, 1H), 5.07(s, 2H), 3.92(s, 3H)； LC/MS 257.20(MH+, 100%)。
【０２４３】
4gの中間体(32a)をDMF(30mL)に溶解させた溶液に、K2CO3(4.29g)を添加した後、2.7mLのブロモエチルメチルエーテル(Lancaster)を添加した。その反応物を、90℃で、数時間(約8時間)激しく撹拌した。その混合物を冷却してTBME(60mL)を添加し、固体を濾過し(固体を10mLのTBMEで洗浄した)、次いで、その混合物に60mLの15% NaOH溶液を添加した。その水相を20mLのTBMEで抽出し、得られたTBME溶液を合して脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、その結果、4.66gの粗製中間体(32b)(3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(フェニルメチル)オキシ]安息香酸メチル)が単離された。この粗製エステルを80mLのTHFの中に入れ、約0℃に冷却し、16mLの1.0N LAH(THF溶液)を添加し、30分間撹拌し、次いで、0.6mLの水、0.6mLの1.0N NaOH及び1.8mLの水でゆっくりとクエンチした。MgSO4を添加し、10分間撹拌し、濾過し、次いで、濃縮して油状物とし、その油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(120gカラム；ヘキサン中の0-50%EtOAcで溶離)で精製して、アルコール中間体(32c)({3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メタノール)を得た。
【０２４４】
60mLのEtOAc中のアルコール中間体(32c)(3.9g)を0℃に冷却し、DIEA(2.83mL)を添加し、次いで、1.15mLのMsClを数分間かけて滴下して加えた。2.5時間撹拌した後、100mgの固形KClを添加し、得られた混合物を50℃に加熱しながら3時間撹拌し、次いで、撹拌しながら一晩周囲温度まで冷却した。50mLの水及び100mLのEtOAcを添加し、その有機相を飽和NaHCO3(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。その有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、次いで、濃縮して、約4.2gの粗製中間体(32d)(1-(クロロメチル)-3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(フェニルメチル)オキシ]ベンゼン)を粘性の黄色の油状物として得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.43-7.28(m, 5H), 6.63(s, 1H), 6.58(s, 1H), 6.52(t, 1H, J=2.1Hz), 5.03(s, 2H), 4.5(s, 2H), 4.1(m, 2H), 3.73(m, 2H), 3.44(s, 3H)。
【０２４５】
中間体(32d)(3.6g)及び3.0gの3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを60mLのDMFに溶解させた溶液に、3.7gのK2CO3(粉末状)を添加した。得られた混合物を約90℃で2.5時間撹拌した後、冷却した。その反応混合物を50mLの及び100mLのEtOAcで希釈し、50mLのNaHCO3溶液及び50mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して油状物とした。その粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体(32)(3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル)として4.2gの殆ど無色の油状物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.62(d, 1H, 8Hz), 7.45(d, 2H, J=8Hz), 7.39(d, 2H, J=8Hz), 7.35-7.27(m, 5H), 7.13(m, 1H), 6.42(t, 1H, J=2.2Hz), 6.36(s, 1H), 6.30(s, 1H), 5.72(s, 2H), 4.94(s, 2H), 4.1(q, 2H, J=7.1Hz), 4.0(t, 2H, J=4.7Hz), 3.4(s, 3H). 1.38(s, 9H), 0.96(t, 3H, J=7.1Hz)。
【０２４６】
中間体(33)：  1-(クロロメチル)-3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン
【化７３】
2010502648.tif 000075
【０２４７】
2gの3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を50mLのEtOHに溶解させた溶液を、HCl(ガス)で1分間飽和させ、10% Pd/C(100mg)を添加した。反応混合物を大気圧の水素(バルーン)下で16時間撹拌した。濾過により触媒を除去し、減圧下に溶媒を除去した。
【０２４８】
1gの生成物を5mLの35%熱硫酸に溶解させ、次いで、15℃未満に冷却した。氷(5g)を添加し、アミン重硫酸塩が沈澱した。0.385g(5.57mmol)のNaNO2を5mLの氷水に溶解させた溶液を、氷で冷却した上記溶液を撹拌しながら、その表面の下に、温度が0-5℃に維持されるような速度で滴下して加えた。その溶液をさらに5分間撹拌した後、少量の尿素の結晶を添加して余分なNaNO2を分解した。その冷(0℃)溶液に、15g(62mmol)のCuNO3.3H2Oを150mLの水に溶解させた溶液を室温で添加した。激しく撹拌しながら、その溶液に、0.583g(4.07mmol)のCuOを添加した。液体が暗青色になり、急速に緑色に変わった。CuOを添加してから約1分間経過した後、窒素の発生が止み、反応が完結した。その混合物をエーテルで抽出し、有機層を合し、溶媒を蒸発させて、0.45gの生成物を得た。その粗製物質を5.0mLのDMFに溶解させ、1.252gのCs2CO3及び0.267g(1.92mM)の1-ブロモ-2-(メチルオキシ)エタンを添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで精製して、0.31gの生成物を得た。3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-(トリフルオロメチル)安息香酸エチル(0.30g)を5.0mLのTHFに溶解させ、1.23mLの1M LAH溶液を添加した。その混合物を数時間撹拌し、1N NaOH溶液を添加して余分なLAHを分解し、無機固体を濾過した。減圧下に溶媒を除去し、0.25gの生成物を得た。その粗製生成物の0.15gをDCMに溶解させ、0.086g(0.72mM)のSOCl2を添加した。その反応混合物を一晩撹拌し、減圧下に溶媒を除去して、0.15gの中間体(33)(1-(クロロメチル)-3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン)を得た。
【０２４９】
中間体(34)：  1-(クロロメチル)-3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン
【化７４】
2010502648.tif 000076
【０２５０】
2gの3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を50mLのEtOHに溶解させた溶液を、HCl(ガス)で1分間飽和させ、10% Pd/C(100mg)を添加した。反応混合物を大気圧の水素(バルーン)下で16時間撹拌した。濾過により触媒を除去し、減圧下に溶媒を除去した。
【０２５１】
1gの生成物を5mLの35%熱硫酸に溶解させ、次いで、15℃未満に冷却した。氷(5g)を添加し、アミン重硫酸塩が沈澱した。0.385g(5.57mmol)のNaNO2を5mLの氷水に溶解させた溶液を、氷で冷却した上記溶液を撹拌しながら、その表面の下に、温度が0-5℃に維持されるような速度で滴下して加えた。その溶液をさらに5分間撹拌した後、少量の尿素の結晶を添加して余分なNaNO2を分解した。その冷(0℃)溶液に、15g(62mmol)のCuNO3.3H2Oを150mLの水に溶解させた溶液を室温で添加した。激しく撹拌しながら、その溶液に、0.583g(4.07mmol)のCuOを添加した。液体が暗青色になり、急速に緑色に変わった。酸化第一銅を添加してから約1分間経過した後、窒素の発生が止み、反応が完結した。その混合物をエーテルで抽出し、有機層を合し、溶媒を蒸発させて、0.45gの生成物を得た。その粗製物質(0.23g；0.98mM)を5.0mLのDMFに溶解させ、0.96gのCs2CO3及び0.199g(1.47mM)の(ブロモメチル)シクロプロパンを添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで精製して、0.25gの生成物を得た。3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-(トリフルオロメチル)安息香酸エチル(0.25g)を5.0mLのTHFに溶解させ、1.23mLの1M LAH溶液を添加した。その混合物を数時間撹拌し、1N NaOH溶液を添加して余分なLAHを分解し、無機固体を濾過した。減圧下に溶媒を除去し、0.20gの生成物を得た。その粗製生成物(0.15g)をDCMに溶解させ、0.086g(0.72mM)のSOCl2を添加した。その反応混合物を一晩撹拌し、減圧下に溶媒を除去して、0.15gの中間体(34)(1-(クロロメチル)-3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン)を得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)：δ 7.20(bs 1H)；7.10(bs, 1H)；7.07(bs, 1H)；4.56(s, 2H)；3.84(d, 2H)：1.32-1.23(m, 1H)；0.70-0.64(m,2H)；0.39-0.33(m,2H)。
【０２５２】
中間体(35)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-(4-モルホリニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル
【化７５】
2010502648.tif 000077
【０２５３】
253g(0.79mol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを1.5LのNMPに溶解させた溶液に、数分間かけて112g(0.998mol)のKOtBuを添加した。その混合物を32-35℃で1時間撹拌し、次いで、温度を50℃未満に維持しながら、271.36gの3,5-ジブロモベンジルブロミドを25分間かけて添加した。2.5時間撹拌し、次いで、10gの追加のKOtBuを添加した後、15gの追加のトリブロミドを添加した。周囲温度で30分間撹拌して、中間体(35a)(1-[(3,5-ジブロモフェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル)の粗製溶液を得た。
【０２５４】
中間体(35a)の上記粗製溶液に、53gのKOHを500mLの水に溶解させた溶液を5分間かけて添加した。その混合物を66℃に加熱した。次いで、熱源を除去し、その混合物を一晩撹拌した。その混合物を60℃に再加熱し、以下のものを順次添加した；濃HCl(50mL)、水(850mL)、NMP(409mL)及び濃HCl(450mL)。70℃に加熱し、60℃まで冷却し、スパチュラを用いて多少のガム様物質を収集し、CH3CNを用いて摩砕した。この固体を種晶として使用しながら、前記混合物を30℃までゆっくりと冷却した。30℃で1時間撹拌し、固体を単離し、70℃で乾燥させ、次いで、DCM中で摩砕した。その母液から2つの追加の固形収穫物を単離し、単離した全体から、285gの中間体(35b)(1-[(3,5-ジブロモフェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸)を得た。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 13.03(br s, 1H), 7.7(s, 1H), 7.61(d, 2H, J=8.6Hz), 7.45(m, 4H), 7.36(m, 4H), 7.13(t, 1H, J=7.5Hz), 5.8(s, 2H), 1.32(s, 9H)。
【０２５５】
KOtBu(220g)とDME(215mL)の混合物に、315mLのDMPUを添加し、次いで、188mLの2-メトキシエタノールを5分間かけて添加した。その混合物を35℃で15分間撹拌し、60℃に加熱し、次いで、中間体(35b)のスラリー(100mLのDMPUと215mLのDMEの中に入れられた283g)を添加した。その混合物の温度が104℃に達するまでジャケットを115℃に加熱し(蒸留により、200mLのDMEが除去された)、次いで、4時間還流し、冷却した。水(750mL)で希釈し、6N HCl(500mL)を用いてゆっくりと酸性化した。EtOAc(3L)で抽出し、その有機相を水(2×1800mL)で洗浄し、次いで、2LのEtOAcを留去した。2LのCH3CNを添加し、次いで、濃縮した。約500mLの熱CH3CNを0℃に冷却しながらそこから再結晶させた。固体を濾過し、150mLのCH3CNで洗浄し、真空オーブン中で55℃で乾燥させて、147gの中間体(35c)(1-[(3-ブロモ-5-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸)を砂色の固体として得た。
【０２５６】
147gの中間体(35c)を400mLのDCMと14.4mLのMeOHに溶解させた溶液に、DMAP(5g)を添加し、次いで、EDCI.HCl(66g)を何回かに分けて10分間かけて添加した。その混合物を周囲温度で撹拌2時間し、部分的に濃縮して約1/4の容積とし、次いで、1.2LのEtOAcを添加した。得られた溶液を、1N HCl(2×)、水、10% Na2CO3及びブラインで洗浄した。その有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、1.6Lのトルエン中で再構成させ、部分的に濃縮して約750mLとして、中間体(35d)(1-[(3-ブロモ-5-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸メチル)の粗製トルエン溶液を得た。
【０２５７】
中間体(35d)の上記粗製溶液にモルホリン(30mL)を添加した後、BINAP(17g)、Cs2CO3(170g)及びPd(OAc)2(3.08g)を添加した。その混合物を1時間100℃に加熱した後、Pd2dba3.CHCL3(1.0g)を添加し、100℃で2時間撹拌を継続した。追加の0.5gのPd(OAc)2を添加した後、約100℃で一晩撹拌した。冷却し、その反応混合物を300gのシリカゲル(1.2LのEtOAcで洗浄)で濾過した。その濾液を濃縮し、次いで、900mLのTHFの中に入れ、THF中の粗製溶液としての中間体(35)(3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-(4-モルホリニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル)として使用した。
【０２５８】
中間体(36)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化７６】
2010502648.tif 000078
【０２５９】
15.0g(46.7mmol)の3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(WO 2002030895)及び13.5g(98.0mmol)のK2CO3を100mLのDMFに溶解させた溶液に、20.1g(56.0mmol)の中間体(27a)(5-(ブロモメチル)ベンゼン-1,3-ジイルジメタンスルホネート)を添加した。その混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、350mLのEtOAcを添加した。得られた溶液を、200mLのH2Oで3回洗浄し、次いで、200mLのブラインで洗浄した。10gのNa2SO4で脱水した後、その溶液を濃縮して、30.9gの中間体(36a)(1-({3,5-ビス[(メチルスルホニル)オキシ]フェニル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル)をベージュ色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.64(d, 1H), 7.45(d, 2H, J=8.5Hz), 7.39-7.30(m, 4H), 7.18-7.14(m, 2H), 7.00(s, 2H), 5.88(s, 2H), 4.14-4.06(m, 2H), 3.06(s, 6H), 1.38(s, 9H), 1.25(t, 3H, J=7.1Hz)。
【０２６０】
50mLのTHF中の5.0g(8.34mmol)の中間体(36a)に、25.0mLの(THF中1.0M TBAF)を添加した。50℃で3時間撹拌した後、その溶液を40mLの飽和NH4Cl(水性)の中に注ぎ入れた。得られた混合物を200mLのEt2Oで抽出し、その有機相を100mLのH2Oで洗浄し、次いで、100mLのブラインで洗浄した。2gのNa2SO4で脱水した後、その溶液を濃縮して、4.57gの中間体(36b)(3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({3-ヒドロキシ-5-[(メチルスルホニル)オキシ]フェニル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル)をベージュ色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.63(d, 1H, J=8.1Hz), 7.45-7.42(m, 2H), 7.38-7.30(m, 4H), 7.17-7.13(m, 1H), 6.65(s, 1H), 6.61(s, 1H), 6.44(s, 1H), 5.73(s, 2H), 4.08(q, 2H, J=7.1Hz), 3.02(s, 3H), 1.37(s, 9H), 0.95(t, 3H, J=7.1Hz)。
【０２６１】
3.57g(6.84mmol)の中間体(36b)及び2.36g(17.1mmol)のK2CO3を20mLのDMFに溶解させた溶液に、770μL(8.21mmol)の2-ブロモエチルメチルエーテルを添加した。室温で12時間撹拌した後、320μL(3.42mmol)の2-ブロモエチルメチルエーテルをさらに添加し、得られた混合物を60℃で4時間撹拌した。150mLのEtOAcを添加し、得られた溶液を、100mLのH2Oで4回洗浄し、100mLのブラインで洗浄し、次いで、その有機相を濃縮した。その残渣に、50mLのTHF及び18mL(17.6mmol)の(THF中の1.0M TBAF)を添加した。室温で16時間撹拌した後、その溶液を100mLの飽和NH4Cl(水性)の中に注ぎ入れた。得られた混合物を200mLのEtOAcで抽出し、次いで、その有機層を100mLのH2O及び100mLのブラインで洗浄し、次いで、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(120gのシリカゲル；ヘキサン中の0-40%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、1.92g(56%)の中間体(36c)(3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-ヒドロキシ-5-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル)を白色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.62(d, 1H, J=8.1Hz), 7.45(d, 2H, J=8.4Hz), 7.39-7.30(m, 4H), 7.19-7.15(m, 1H), 6.69-6.65(m, 3H), 5.77(s, 2H), 4.09(q, 2H, J=7.1Hz), 4.02-4.00(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.39(s, 3H), 1.38(s, 9H), 0.95(t, 3H, J=7.1Hz)。
【０２６２】
750mg(1.50mmol)の中間体(36c)及び310μL(2.24mmol)のTEAを8mLのCH2Cl2に溶解させた溶液に、0℃で、280μL(1.64mmol)の無水トリフルオロメタンスルホン酸を添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、次いで、5mLのH2Oで2回洗浄し、5mLのブラインで洗浄し、次いで、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのシリカゲル；ヘキサン中の0-20%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、510mg(54%)の標題化合物 中間体(36)(3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル)を粘性の黄色の油状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.63(d, 1H, J=8.0Hz), 7.46(d, 2H, J=8.4Hz), 7.38-7.29(m, 4H), 7.18-7.14(m, 1H), 6.69-6.65(m, 3H), 5.77(s, 2H), 4.09(q, 2H, J=7.2Hz), 4.07-4.03(m, 2H), 3.69-3.66(m, 2H), 3.40(s, 3H), 1.39(s, 9H), 0.95(t, 3H, J=7.2Hz)； MS(ESI) m/z 634(MH+)。
【０２６３】
実施例
実施例(1)：  1-({3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化７７】
2010502648.tif 000079
【０２６４】
50mg(0.09mmol)の1-[3-(ベンジルオキシ)-5-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル]-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(1)の合成を参照されたい)を2.0mLのTHFと1.0mLのMeOHに溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、1.0mLの2.0M NaOH(水性)を添加し、次いで、その溶液を50℃で12時間撹拌した。その溶液を1.0N HCl(水性)で酸性化し、25mLのEtOAcで2回抽出した。その有機相を合して50mLのH2O及び50mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-40%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、18mg(39%)の標題化合物 1-[3-(ベンジルオキシ)-5-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル]-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸を黄褐色の泡状物として得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.60(d, 1H, J=8.0Hz), 7.55-7.39(m, 4H), 7.38-7.22(m, 7H), 7.118-7.11(m, 1H), 6.38(s, 1H), 6.31(s, 1H), 6.27(s, 1H), 5.75(s, 2H), 4.92(s, 2H), 3.66(d, 2H, J=7.0Hz), 1.38(s, 9H), 1.22-1.18(m, 1H), 0.60-0.56(m, 2H), 0.29-0.25(m, 2H)； MS(APCI) m/z 560(MH+)。
【０２６５】
実施例(2)：  1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化７８】
2010502648.tif 000080
【０２６６】
75mg(0.15mmol)の中間体(1)及び52mg(0.38mmol)のK2CO3を1.5mLのDMFに懸濁させた懸濁液を撹拌しながら、それに、16uLの2-ブロモエチルメチルエーテルを添加し、得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。その混合物を冷却し、それに、25mLのEtOAcを添加し、得られた溶液を、20mLのH2Oで3回洗浄し、20mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。その残渣を取って2.0mLのTHFと1.0mLのMeOHの中に入れ、1.0mLの2.0M NaOH(水性)を添加し、得られた溶液を50℃で12時間撹拌した。その溶液を冷却し、1.0N HCl(水性)で酸性化し、25mLのEtOAcで2回抽出した。その有機相を合してブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-40%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、18mg(38%)の標題化合物 3-(4-t-ブチルフェニル)-1-[3-(シクロプロピルメトキシ)-5-(2-メトキシエトキシ)ベンジル]-1H-インドール-2-カルボン酸を白色の泡状物として得た： 1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 7.62(d, 1H, J=5.1Hz), 7.58-7.44(m, 4H), 7.38(s, 2H), 7.20-7.15(m, 1H), 6.36(s, 2H), 5.79(s, 2H), 4.08-4.04(m, 2H),. 3.72-3.65(m, 4H), 3.42(s, 3H), 1.41(s, 9H), 1.23-1.17(m, 1H), 0.95-0.90(m, 2H), 0.65-0.58(m, 2H)； MS(APCI) m/z 528(MH+)。
【０２６７】
実施例(3)：  1-({3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-ヒドロキシフェニル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化７９】
2010502648.tif 000081
【０２６８】
実施例(1)の合成において記述されているのと同様にして、3-(4-t-ブチルフェニル)-1-[3-(シクロプロピルメトキシ)-5-ヒドロキシベンジル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(1))から、標題化合物を49%の収率で白色の固体として得た： 1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 7.62(d, 1H, J=8.0Hz), 7.58-7.39(m, 6H), 7.20-7.14(m, 1H), 6.64(s, 1H), 6.38(s, 1H), 6.22(s, 1H), 5.74(s, 2H), 3.71(d, 2H, J=6.9Hz), 1.40(s, 9H), 1.26-1.88(m, 1H), 0.84-0.78(m, 2H), 0.55-0.47(m, 2H)； MS(APCI) m/z 470(MH+)。
【０２６９】
実施例(4)：  1-{[3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化８０】
2010502648.tif 000082
【０２７０】
実施例(2)の合成において記述されているのと同様にして、3-(4-t-ブチルフェニル)-1-[3-(シクロプロピルメトキシ)-5-ヒドロキシベンジル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(1))とCH3Iから、標題化合物を18%の収率で黄褐色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.58(d, 1H, J=8.0Hz), 7.49-7.40(m, 4H), 7.36-7.29(m, 2H), 7.32(t, 1H, J=9.0Hz), 6.30(s, 1H), 6.24(s, 2H), 5.76(s, 2H), 3.69-3.65(m 5H), 1.39(s, 9H), 1.25-1.18(m, 1H), 0.81-0.75(m, 2H), 0.28-0.22(m 2H)； MS(APCI) m/z 484(MH+)。
【０２７１】
実施例(5)：  1-({3,5-ビス[(シクロプロピルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化８１】
2010502648.tif 000083
【０２７２】
実施例(2)の合成において記述されているのと同様にして、3-(4-t-ブチルフェニル)-1-[3-(シクロプロピルメトキシ)-5-ヒドロキシベンジル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(1))と(ブロモメチル)シクロプロパンから、標題化合物を15%の収率でオフホワイト色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.58(d, 1H, J=8.0Hz), 7.49-7.39(m, 4H), 7.38-7.35(m, 2H), 7.18-7.14(m, 1H), 6.30(s, 1H), 6.24(s, 2H), 5.75(s, 2H), 3.67(d, 4H, J=7.0Hz), 1.38(s, 9H), 1.26-1.17(m, 1H), 0.82-0.76(m, 2H), 0.28-0.20(m, 2H)； MS(APCI) m/z 524(MH+)。
【０２７３】
実施例(6)：  1-({3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-[(3-メチルブチル)オキシ]フェニル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化８２】
2010502648.tif 000084
【０２７４】
実施例(2)の合成において記述されているのと同様にして、3-(4-t-ブチルフェニル)-1-[3-(シクロプロピルメトキシ)-5-ヒドロキシベンジル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(1))と1-ブロモ-3-メチルブタンから、標題化合物を21%の収率で白色の泡状物として得た： 1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 7.60(d, 1H, J=8.1Hz), 7.75-7.39(m, 6H), 7.19-7.14(m, 1H), 6.32(s, 1H), 6.28(s, 1H), 6.25(s, 1H), 5.80(s, 2H), 3.90(t, 2H, J=6.8Hz), 3.70(d, 2H, J=6.9Hz), 1.81-1.75(m, 1H), 1.65-1.58(m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.28-1.23(m, 1H), 0.94(d, 6H, J=6.5Hz)； MS(APCI) m/z 540(MH+)。
【０２７５】
実施例(7)：  1-[(4'-カルボキシ-3-ビフェニリル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化８３】
2010502648.tif 000085
【０２７６】
4mLのMeOHと1.0mLのTHFの中の130mg(0.24mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-{[4'-(メトキシカルボニル)ビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチルに、1.0mLの2.0M NaOH(水性)を添加し、次いで、得られた混合物を50℃で12時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、それに、5mLのH2Oを添加し、次いで、その溶液を25mLのEtOAcで2回抽出した。その有機相を合して、25mLのH2O及び25mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮して、58mg(48%)の標題化合物を白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 13.00(bs, 1H), 7.99(d, 2H, J=8.2Hz), 7.78-7.68(m, 3H), 7.62-7.58(m, 2H), 7.49-7.41(m, 3H), 7.40-7.37(m, 3H), 7.31(t, 1H, J=7.6Hz), 7.11(t, 1H, J=7.4Hz), 7.02(d, 1H, J=7.6Hz), 5.90(s, 2H), 1.32(s, 9H)。
【０２７７】
実施例(8)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({4'-[(フェニルメチル)オキシ]-3-ビフェニリル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【化８４】
2010502648.tif 000086
【０２７８】
4.0mLのTHFと1.0mLのMeOHの中の50mg(0.08mmol)の1-{[4'-(ベンジルオキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルに、1.0mLの2.0M NaOH(水性)を添加し、得られた溶液を50℃で12時間撹拌した。その溶液を冷却し、1.0N HCl(水性)で酸性化し、次いで、25mLのEtOAcで2回抽出した。その有機相を合して、50mLのH2O及び50mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。その残渣をEtOAcとヘキサンから再結晶させて、35mg(73%)の標題化合物を白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz CDCl3)δ 7.60(d, 1H, J=8.1Hz), 7.49-7.28(m, 16H), 7.15(t, 1H, J=7.4Hz), 7.02-6.96(m, 3H), 5.89(s, 2H), 5.06(s, 2H), 1.39(s, 9H)。
【０２７９】
実施例(9)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(4'-ヒドロキシ-3-ビフェニリル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化８５】
2010502648.tif 000087
【０２８０】
3mLのTHFと1mLのEtOHの中の290mg(0.75mmol)の1-{[4'-(ベンジルオキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルに、0.5mLの2.0M NaOH(水性)を添加し、得られた混合物を50℃で12時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、1.0N HClで酸性化し、25mLのEtOAcで2回抽出した。有機相を合して、25mLのH2O及び25mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。その残渣に10mLのCHCl3及び2mLのMeOHを添加した後、20mgの10% Pd/Cを添加した。その混合物を1気圧のH2下で45分間激しく撹拌した。その溶液をセライトのパッド及びシリカゲルで濾過し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮して、135mg(58%)の標題化合物を薄灰色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 13.01(s, 1H), 9.56(s, 1H), 7.66(d, 1H, J=7.6Hz), 7.48-7.27(m, 11H), 7.12(t, 1H, J=7.6Hz), 6.93(d, 1H, J=6.6Hz), 6.81(d, 2H, J=6.8Hz), 5.86(s, 2H), 1.33(s, 9H)； MS(APCI) m/z 476(MH+)。
【０２８１】
実施例(10)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(4'-ヒドロキシ-4-メチル-3-ビフェニリル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化８６】
2010502648.tif 000088
【０２８２】
3.0mLのTHFと1.0mLのMeOHの中の50mg(0.10mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-[(4'-ヒドロキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(7))に、1.0mLの2.0M NaOH(水性)を添加し、得られた混合物を50℃で12時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、1.0N HCl(水性)で酸性化し、次いで、25mLのEtOAcで2回抽出した。その有機相を合して、25mLのH2O及び25mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮して、34mg(72%)の標題化合物を白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.84(bs, 1H), 9.44(s, 1H), 7.58-7.44(m, 4H), 7.41(d, 1H, J=8.1Hz), 7.36-7.22(m, 3H), 7.12(t, 1H, J=7.4Hz), 7.03(d, 2H, J=8.2Hz), 6.68(d, 2H, J=8.2Hz), 6.22(s, 1H), 5.83(s, 2H), 2.40(s, 3H), 1.34(s, 9H)； MS(ESI) m/z 490(MH+)。
【０２８３】
実施例(11)：  1-[(4'-カルボキシ-4-メチル-3-ビフェニリル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化８７】
2010502648.tif 000089
【０２８４】
3.0mLのTHFと1.0mLのH2Oの中の98mg(0.17mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-{[4'-(メトキシカルボニル)-4-メチルビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(20))に、1.0mLの2.0M NaOH(水性)を添加し、得られた溶液を50℃で12時間撹拌した。その溶液を冷却し、1.0N HCl(水性)で酸性化し、次いで、25mLのEtOAcで2回抽出した。その有機相を合して50mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、次いで、濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2とEtOAcとヘキサンから再結晶させて、23mg(25%)の標題化合物を白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.80(bs, 1H), 7.86(d, 2H, J=8.2Hz), 7.58-7.38(m, 7H), 7.35-7.24(m, 4H), 7.12(t, 1H, J=7.5Hz), 6.38(s, 1H) 5.86(s, 2H), 2.46(s, 3H), 1.36(s, 9H)； MS(ESI) m/z 518(MH+)。
【０２８５】
実施例(12)：  1-({4'-[(1-カルボキシ-1-メチルエチル)オキシ]-4-メチル-3-ビフェニリル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化８８】
2010502648.tif 000090
【０２８６】
3mLのTHFと1mLのMeOHの中の62mg(0.10mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-{[4'-(2-エトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエトキシ)-4-メチルビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(21))に、1mLの2.0M NaOH(水性)を添加し、得られた溶液を50℃で12時間撹拌した。その溶液を冷却し、1.0N HCl(水性)で酸性化し、次いで、25mLのEtOAcで2回抽出した。その有機相を合して50mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、次いで、濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2とヘキサンから再結晶させて、41mg(69%)の標題化合物を白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.92(bs, 1H), 7.68-7.59(m, 4H), 7.40(d, 2H, J=8.3Hz), 7.36-7.25(m, 3H), 7.18-7.12(m, 3H), 6.74(d, 2H, J=8.6Hz), 6.27(s, 1H), 5.83(s, 2H), 2.41(s, 3H), 1.47(s, 6H), 1.37(s, 9H)； MS(ESI) m/z 576(MH+)。
【０２８７】
実施例(13)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[4-メチル-4'-(メチルオキシ)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化８９】
2010502648.tif 000091
【０２８８】
1.5mLのCH3CN中の50mg(0.10mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-[(4'-ヒドロキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(7))に、12uL(0.20mmol)のCH3I及び34mg(0.25mmol)のK2CO3を添加し、次いで、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。その混合物に0.5mLのDMFを添加し、1時間撹拌を継続した。次いで、50mLのEtOAcを添加し、得られた溶液を、25mLのH2Oで3回洗浄し、25mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。次いで、その残渣を取って3mLのTHFと1mLのMeOHの中に入れ、1mLの2.0M NaOH(水性)を添加し。次いで、50℃で12時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、1.0N HCl(水性)で酸性化し、次いで、25mLのEtOAcで2回抽出した。その有機相を合して50mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、次いで、濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2とヘキサンから再結晶させて、32mg(67%)の標題化合物をオフホワイト色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.58-7.48(m, 4H), 7.41(d, 2H, J=8.3Hz), 7.38-7.26(m, 3H), 7.19-7.10(m, 3H), 6.87(d, 2H, J=8.8Hz), 6.26(s, 1H), 5.83(s, 2H), 3.69(s, 3H), 2.42(s, 3H), 1.37(s, 9H)； MS(ESI) m/z 504(MH+)。
【０２８９】
実施例(14)：  3-(4-アセチルフェニル)-1-[(4'-カルボキシ-4-メチル-3-ビフェニリル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化９０】
2010502648.tif 000092
【０２９０】
2mLのTHFと1mLのMeOHの中の50mg(0.09mmol)の3-(4-アセチルフェニル)-1-{[4'-(メトキシカルボニル)-4-メチルビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(22))に、300uL(0.55mmol)の2.0M NaOH(水性)を添加し、得られた溶液を60℃で2時間撹拌した。40mg(1.00mmol)のNaOHをさらに添加し、その混合物を60℃で12時間撹拌した。その溶液を濃縮して1/2の容積とし、次いで、15mLの1.0N HCl(水性)の中に注ぎ入れた。10分間経過した後、生じた固体を吸引濾過により収集し、50mLのH2Oで洗浄し、次いで、乾燥させて、31mg(67%)の標題化合物を淡黄色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.92(bs, 1H), 8.04(d, 2H, J=8.0Hz), 7.86(d, 2H, J=8.1Hz), 7.67-7.45(m, 5H), 7.39-7.28(m, 4H), 7.15(t, 1H, J=7.5Hz), 6.42(s, 1H0, 5.48(s, 2H), 2.62(s, 3H), 2.42(s, 3H)； MS(ESI)  m/z  504(MH+)。
【０２９１】
実施例(15)：  1-({4'-カルボキシ-5-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-3-ビフェニリル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化９１】
2010502648.tif 000093
【０２９２】
2mLのTHFと1mLのMeOHの中の59mg(0.10mmol)の3'-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5'-({3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-2-[(エチルオキシ)カルボニル]-1H-インドール-1-イル}メチル)-4-ビフェニルカルボン酸に、300uL(0.59mmol)の2.0M NaOH(水性)を添加し、得られた混合物を55℃で12時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して1/2の容積とし、次いで、激しく撹拌しながら5mLの1.0N HCl(水性)を添加した。5分間経過した後、生じた固体を吸引濾過により収集し、10mLのH2Oで洗浄し、乾燥させて、37mg(66%)の標題化合物をベージュ色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 13.04(bs, 1H), 7.96(d, 2H, J=8.2Hz), 7.72-7.68(m, 3H), 7.52-7.40(m, 5H), 7.38(t, 1H, J=6.9Hz), 7.14-7.07(m, 3H), 6.59(s, 1H), 5.82(s, 2H), 3.80(d, 2H, J=6.9Hz), 1.37(s, 9H), 1.20-1.15(m, 1H), 0.58-0.52(m, 2H), 0.28-0.22(m, 2H)； MS(ESI) m/z 574(MH+)。
【０２９３】
実施例(16)：  1-[(4'-ヒドロキシ-3-ビフェニリル)メチル]-3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化９２】
2010502648.tif 000094
【０２９４】
2.0mLのTHFと1.0mLのH2Oの中の90mg(0.16mmol)の3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1-({4'-[(フェニルメチル)オキシ]-3-ビフェニリル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(24))に、250uL(0.47mmol)の2.0M NaOH(水性)を添加し、得られた溶液を60℃で12時間撹拌した。その溶液を濃縮して1/2の容積とし、次いで、5mLの1.0N HClに滴下して加えた。その溶液を20mLのEtOACで抽出し、その有機相を20mLのH2O及び20mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮した。その残渣を取って2mLのMeOHと2mLのCH2Cl2の中に入れ、10mg Pd/C(10%, Degussaタイプ)を添加し、得られた混合物を1気圧のH2下、室温で5時間激しく撹拌した。得られた溶液をセライトのプラグで濾過し、濃縮して、61mg(86%)の標題化合物を黄褐色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.21(s, 1H), 7.78(d, 1H, J=7.3Hz), 7.67(d, 1H, J=7.3Hz), 7.45-7.32(m, 7H), 7.12(t, 1H, J=7.5Hz), 6.90(d, 2H, J=8.6Hz), 6.80(d, 2H, J=8.6Hz), 5.90(s, 2H), 3.92(s, 3H)； MS(ESI) m/z 451(MH+)。
【０２９５】
実施例(17)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[4-メチル-3'-(メチルチオ)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化９３】
2010502648.tif 000095
【０２９６】
1.5mLのDME中の150mg(0.30mmol)の1-(5-ブロモ-2-メチルベンジル)-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(10))に、75mg(0.45mmol)の[3-(メチルチオ)フェニル]ボロン酸、7mg(0.02mmol)のPd(PPh3)4及び450uL(0.89mmol)の2.0M Na2CO3(水性)を添加し、次いで、得られた混合物を80℃で12時間撹拌した。得られた溶液をセライトのプラグで濾過し、そのプラグを20mLのEtOAcで洗浄した。その有機相を合して、20mLのH2O及び20mLのブラインで洗浄し、次いで、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-30%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製した。生成物を含んでいるフラクションを濃縮した。その残渣を取って1mLのEtOHと2mLのTHFと1mLのH2Oの中に入れ、80mg(2.00mmol)のNaOHを添加し、得られた溶液を50℃で12時間撹拌した。その溶液を濃縮して1/2の容積とし、5mLの1.0N HClに滴下して加えた。生じた固体を濾過し、H2Oで洗浄し、乾燥させて、60mg(40%)の標題化合物を薄桃色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ  7.59(d, 1H, J=8.1Hz), 7.42-7.20(m, 10H), 6.53(s, 1H), 5.77(s, 2H), 2.40(s, 3H), 2.38(s, 3H), 1.34(s, 9H)； MS(ESI) m/z 519(MH+)。
【０２９７】
実施例(18)：  1-{[4'-カルボキシ-5-(メチルオキシ)-3-ビフェニリル]メチル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化９４】
2010502648.tif 000096
【０２９８】
1.5mLのDMF中の80mg(0.14mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-{[5-ヒドロキシ-4'-(メトキシカルボニル)ビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(11))に、10uL(0.21mmol)のCH3I及び60mg(0.43mmol)のK2CO3を添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。その混合物に25mLのEtOAcを添加し、20mLのH2Oで3回洗浄し、25mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-20%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製した。生成物を含んでいるフラクションを濃縮し、その残渣を実施例(17)におけるのと同様に加水分解して、50mg(67%)の標題化合物を白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.98(bs, 1H), 7.97(d, 2H, J=8.3Hz), 7.69-7.62(m, 3H), 7.48-7.34(m, 6H), 7.18-7.14(m, 3H), 6.60(s, 1H), 5.85(s, 2H), 3.73(s, 3H), 1.32(s, 9H)； MS(ESI) m/z 534(MH+)。
【０２９９】
実施例(19)：  1-({4'-カルボキシ-5-[(フェニルメチル)オキシ]-3-ビフェニリル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化９５】
2010502648.tif 000097
【０３００】
実施例(18)の合成について記述されているのと同様にして、3-(4-t-ブチルフェニル)-1-{[5-ヒドロキシ-4'-(メトキシカルボニル)ビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(11))及び臭化ベンジルを用いて、標題化合物を62%の収率で黄褐色の固体として得た： 1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 7.92(d, 2H, J=8.4Hz), .76-7.65(m, 4H), 7.58-7.42(m, 6H), 7.40-7.18(m, 7H), 6.76(s, 1H), 5.84(s, 2H), 4.96(s, 2H), 1.41(s, 9H)； MS(ESI) m/z 610(MH+)。
【０３０１】
実施例(20)：  1-[(4'-カルボキシ-5-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-3-ビフェニリル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化９６】
2010502648.tif 000098
【０３０２】
実施例(18)の合成について記述されているのと同様にして、3-(4-t-ブチルフェニル)-1-{[5-ヒドロキシ-4'-(メトキシカルボニル)ビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(11))及びブロモエチルメチルエーテルを用いて、標題化合物を64%の収率で白色の固体として得た： 1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 7.92(d, 2H, J=8.3Hz), 7.75-7.62(m, 4H), 7.55-7.42(m, 5H), 7.23-7.17(m, 2H), 7.06(s, 1H), 6.93(s, 1H), 5.84(s, 2H), 4.40(t, 2H, J=4.3Hz), 3.68(t, 2H, J=4.3Hz), 3.46(s, 3H), 1.40(s, 9H)； MS(ESI) m/z 578(MH+)。
【０３０３】
実施例(21)：  1-[(4'-カルボキシ-4-メチル-3-ビフェニリル)メチル]-3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化９７】
2010502648.tif 000099
【０３０４】
1.0mLのDMF中の75mg(0.25mmol)の3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(25))及び105mg(0.76mmol)のK2CO3に、84mg(0.30mmol)の3'-(クロロメチル)-4'-メチル-4-ビフェニルカルボン酸メチルを添加し、得られた混合物を100℃で3時間撹拌した。その混合物に25mLのEtOAcを添加し、次いで、25mLのH2Oで3回洗浄し、25mLのブラインで洗浄し、次いで、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-15%EtOAcで45分間かけて溶離.)で精製した。生成物を含んでいるフラクションを濃縮し、その残渣を実施例(17)におけるのと同様に加水分解して、49mg(39%)の標題化合物を淡橙色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.90(bs, 2H), 8.25(s, 1H), 7.86(d, 2H, J=8.5Hz), 7.81(d, 1H, J=8.4Hz), 7.57(d, 1H, J=8.4Hz), 7.52-7.42(m, 2H), 7.38-7.28(m, 4H), 7.15(t, 1H, J=7.5Hz), 6.92(d, 1H, J=7.5Hz), 6.41(s, 1H), 5.89(s, 2H), 3.90(s, 3H), 2.44(s, 3H)。
【０３０５】
実施例(22)：  1-[(4'-カルボキシ-5-ヒドロキシ-3-ビフェニリル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化９８】
2010502648.tif 000100
【０３０６】
実施例(17)におけるのと同様にして、3-(4-t-ブチルフェニル)-1-{[5-ヒドロキシ-4'-(メトキシカルボニル)ビフェニル-3-イル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(11))を加水分解することにより、標題化合物を75%の収率で黄褐色の固体として得た： 1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.63(s, 1H), 8.00(d, 2H, J=8.4Hz), 7.67(d, 3H, J=8.4Hz), 7.52-7.30(m, 6H), 7.14(t, 1H, J=7.5Hz), 7.06(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.42(s, 1H), 5.84(s, 2H), 1.35(s, 9H)； MS(ESI) m/z 520(MH+)。
【０３０７】
実施例(23)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[4'-(メチルチオ)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化９９】
2010502648.tif 000101
【０３０８】
1.5mLのDME中の150mg(0.31mmol)の1-[(3-ブロモフェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(3))、460uL(0.92mmol)の2.0M Na2CO3(水性)及び77mg(0.46mmol)の[4-(メチルチオ)フェニル]ボロン酸に、10mg Pd(PPh3)4を添加し、得られた混合物を80℃で12時間撹拌した。次いで、その混合物をセライトのプラグで濾過し、そのプラグを25mLのEtOAcで洗浄した。その有機相を合して、25mLのH2O及び25mLのブラインで洗浄し、次いで、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-25%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製した。生成物を含んでいるフラクションを濃縮し、その残渣を実施例(17)におけるのと同様に加水分解して、54mg(35%)の標題化合物を黄褐色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.66(s, 1H, J=8.6Hz), 7.55-7.42(m, 7H), 7.42-7.29(m, 6H), 7.10(t, 1H, J=7.5Hz), 6.98(d, 1H, J=7.5Hz), 5.88(s, 2H), 1.32(s, 9H)； MS(ESI) m/z 505(MH+)。
【０３０９】
実施例(24)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[4'-(メチルスルホニル)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１００】
2010502648.tif 000102
【０３１０】
1.5mLのアセトンと0.5mLのH2Oの中の34mg(0.07mmol)の3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[4'-(メチルチオ)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸(実施例(23))に、87mg(0.14mmol)のオキソンを添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。その混合物をセライトのパッドで濾過し、そのパッドを25mLのEtOAcで洗浄した。その有機相を合して、25mLのH2O及び25mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮して、36mg(100%)の標題化合物を黄褐色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.95(d, 2H, J=8.3Hz), 7.69-7.59(m, 3H), 7.51-7.38(m, 9H), 7.18-7.10(m, 2H), 5.92(s, 3H), 3.05(s, 3H), 1.39(s, 9H)； MS(ESI) m/z 538(MH+)。
【０３１１】
実施例(25)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3'-(メチルスルホニル)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１０１】
2010502648.tif 000103
【０３１２】
実施例(23)及び実施例(24)の合成について記述されているのと同様にして、3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[4-メチル-4'-(メチルチオ)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸(中間体(3))と[3-(メチルチオ)フェニル]ボロン酸から、標題化合物を92%の収率で得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.08(s, 1H), 7.89(d, 1H, J=7.9Hz), 7.76(d, 1H, J=7.9Hz), 7.61-7.55(m, 2H), 7.52-7.34(m, 9H), 7.19-7.10(m, 2H), 5.93(s, 2H), 3.06(s, 3H), 1.39(s, 9H)； MS(ESI) m/z 560(M+Na, 100%)。
【０３１３】
実施例(26)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-(4-モルホリニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１０２】
2010502648.tif 000104
【０３１４】
125mg(0.25mmol)の1-(3-ブロモベンジル)-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(3))、67uL(0.76mmol)のモルホリン、20uLのトリ-t-ブチルホスフィン(ヘキサン中10%)及び2mgのPd(OAc)2を1.5mLのトルエンに溶解させた溶液に、98mg(1.02mmol)のNaOtBuを添加し、得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。2mgのPd(OAc)2及び20uLのP(t-ブチル)3をさらに添加し、得られた溶液を50℃で12時間撹拌した。その混合物をセライトのパッドで濾過し、そのパッドを25mLのEtOAcで洗浄した。その有機相を合して、25mLのH2O及び25mLのブラインで洗浄し、次いで、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-10%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製した。生成物を含んでいるフラクションを濃縮し、その残渣を実施例(17)におけるのと同様に加水分解して、25mg(21%)の標題化合物を黄褐色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.57(d, 1H, J=8.2Hz), 7.51-7.30(m, 5H), 7.26(t, 1H, J=7.3Hz), 7.10-7.02(m, 2H), 6.84(s, 1H), 6.77(d, 1H, J=8.2Hz), 6.44(d, 1H, J=7.3Hz), 5.72(s, 2H), 3.77-3.65(m, 4H), 3.07-2.96(m, 4h), 1.32(s, 9H)； MS(ESI) m/z 469(MH+)。
【０３１５】
実施例(27)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[2-メチル-5-(4-モルホリニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１０３】
2010502648.tif 000105
【０３１６】
実施例(26)の合成について記述されているのと同様にして、1-(5-ブロモ-2-メチルベンジル)-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(10))及びモルホリンから、標題化合物を24%の収率で得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.52-7.44(m, 4H), 7.37(d, 2H, J=8.2Hz), 7.37-7.32(m, 2H), 7.11(t, 1H, J=7.7Hz), 7.02(d, 1H, J=8.4Hz), 6.67(d, 1H, J=8.6Hz), 5.73(s, 2H), 5.66(s, 1H), 3.61-3.54(m, 4H), 2.76-2.69(m, 4H), 2.27(m, 3H), 1.33(s, 9H)； MS(ESI) m/z 483(MH+)。
【０３１７】
実施例(28)：  1-({4'-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-4-メチル-3-ビフェニリル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１０４】
2010502648.tif 000106
【０３１８】
60mg(0.10mmol)の3'-{[2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-1-イル]メチル}-4'-メチルビフェニル-4-カルボン酸(中間体(9))、23mg(0.12mmol)のEDCI及び16mg(0.12mmol)のHOBtからなる溶液に、200uLのN,N-ジメチルアミン(THF中2.0M)を添加し、その溶液を室温で1時間撹拌した。その混合物を10mLの1.0N HCl(水性)の中に注ぎ入れた。生じた固体を吸引濾過により収集し、H2Oで洗浄し、乾燥させた。その固体に、3mLのCHCl3、1mLのMeOH及び5mg Pd/C(10%, Degussaタイプ)を添加し、得られた混合物を1気圧のH2下で2時間撹拌した。得られた溶液をセライトのパッドで濾過し、濃縮して、21mg(39%)の標題化合物を黄褐色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.89(bs, 1H), 7.59-7.27(m, 13H), 7.11(t, 1H, J=7.4Hz), 6.35(s, 1H), 5.84(s, 2H), 2.92(bs, 3H), 2.85(bs, 3H), 2.42(s, 3H), 1.37(s, 9H)； MS(ESI) m/z 545(MH+)。
【０３１９】
実施例(29)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({4-メチル-3'-[(メチルアミノ)カルボニル]-3-ビフェニリル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１０５】
2010502648.tif 000107
【０３２０】
実施例(28)の合成について記述されているのと同様にして、3'-[(3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-2-{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}-1H-インドール-1-イル)メチル]-4'-メチル-3-ビフェニルカルボン酸(中間体(12))及びメチルアミン(THF中2.0M)から、標題化合物を34%の全収率で黄褐色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.85(bs, 1H), 8.43(bs, 1H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.65(d, 1H, J=7.5Hz), 7.521-7.24(m, 11H), 7.09(t, 1H, J=7.3Hz), 6.45(s, 1H), 5.84(s, 2H), 2.71(s, 3H), 2.44(s, 3H), 1.37(s, 9H)； MS(ESI) m/z 531(MH+)。
【０３２１】
実施例(30)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(4-メチル-3'-{[(2-チエニルメチル)アミノ]カルボニル}-3-ビフェニリル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１０６】
2010502648.tif 000108
【０３２２】
100mg(0.17mmol)の3'-({2-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-1-イル}メチル)-4'-メチル-3-ビフェニルカルボン酸(中間体(14))を1.0mLのDMFに溶解させた溶液に、40mg(0.21mmol)のEDCI及び29mg(0.21mmol)のHOBtを添加し、その溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、その溶液に35uL(0.35mmol)の(2-チエニルメチル)アミンを添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。25mLのEtOAcを添加し、その溶液を、20mLのH2Oで3回洗浄し、20mLのブラインで洗浄し、次いで、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-20%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製した。生成物を含んでいるフラクションを濃縮し、その残渣を取って1.5mLのCH2Cl2の中に入れ、0.50mLのTFAを添加した。0℃で2.5時間撹拌した後、20mLのCH2Cl2を添加し、得られた溶液を15mLの飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-60%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製して、13mg(12%)の標題化合物をオフホワイト色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.63-7.55(m, 3H), 7.48-7.44(m, 4H), 7.34-7.23(m, 6H), 7.14-7.11(m, 2H), 6.92(t, 1H, J=5.1Hz), 6.79(s, 1H), 6.52(s, 1H), 6.18(t, 1H, J=6.6Hz), 5.81(s, 2H), 3.54(q, 2H, J=6.4Hz), 3.03(t, 2H, J=6.6Hz), 2.43(s, 3H), 1.37(s, 9H)。
【０３２３】
実施例(31)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[4-メチル-3'-({[2-(2-チエニル)エチル]アミノ}カルボニル)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１０７】
2010502648.tif 000109
【０３２４】
実施例(30)の合成について記述されているのと同様にして、3'-({2-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-1-イル}メチル)-4'-メチル-3-ビフェニルカルボン酸(中間体(14))及び[2-(2-チエニル)エチル]アミンから、標題化合物を16%の全収率で白色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.60-7.44(m, 8H), 7.32-7.26(m, 5H), 7.20-7.11(m, 4H), 6.91-6.88(m, 1H), 6.50(s, 1H), 6.38-6.34(m, 1H), 5.80(s, 2H), 4.64(d, 2H, J=6.7Hz), 2.41(s, 3H), 1.38(s, 9H)。
【０３２５】
実施例(32)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(4-メチル-4'-{[(2-チエニルメチル)アミノ]カルボニル}-3-ビフェニリル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１０８】
2010502648.tif 000110
【０３２６】
実施例(30)の合成について記述されているのと同様にして、3'-({2-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-1-イル}メチル)-4'-メチル-4-ビフェニルカルボン酸(中間体(15))及び(2-チエニルメチル)から、標題化合物を34%の全収率で白色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.07(t, 1H, J=6.1Hz), 7.79(d, 2H, J=8.2Hz), 7.5-7.29(m, 12H), 7.11(t, 1H, J=7.0Hz), 6.97-6.91(m, 2H), 6.32(s, 1H), 5.85(s, 2H), 4.58(d, 2H, J=5.8Hz), 2.42(s, 3H), 1.33(s, 9H)； MS(ESI) m/z 627(MH+)。
【０３２７】
実施例(33)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[4-メチル-4'-({[2-(2-チエニル)エチル]アミノ}カルボニル)-3-ビフェニリル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１０９】
2010502648.tif 000111
【０３２８】
実施例(30)の合成について記述されているのと同様にして、3'-({2-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-1-イル}メチル)-4'-メチル-4-ビフェニルカルボン酸(中間体(15))及び[2-(2-チエニル)エチル]アミンから、標題化合物を6%の全収率で白色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.64(d, 1H, J=8.0Hz), 7.58(d, 2H, J=6.8Hz), 7.48-7.42(m, 4H), 7.37-7.22(m, 7H), 7.16-7.12(m, 1H), 6.94-6.91(m, 1H), 6.84(s, 1H), 6.54(s, 1H), 6.22(t, 1H, J=5.9Hz), 5.81(s, 2H), 3.68(q, 2H, J=7.0Hz), 3.10(t, 2H, J=6.4Hz), 2.44(s, 3H), 1.38(s, 9H)； MS(ESI) m/z 613(MH+)。
【０３２９】
実施例(34)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({3-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]フェニル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１１０】
2010502648.tif 000112
【０３３０】
1.0mLのCH2Cl2中の60mg(0.12mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-(3-ピペラジン-1-イルベンジル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(4))及び35uL(0.25mmol)のTEAに、0℃で、12uL(0.14mmol)のMsClを添加し、得られた溶液を室温で12時間撹拌した。25mLのCH2Cl2を添加し、その溶液を20mLの飽和NaHCO3(水性)及び20 ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-30%EtOAcで45分間かけて溶離.)で精製した。生成物を含んでいるフラクションを濃縮し、その残渣を取って1mLのTHFと2mLのEtOHと1mLのH2Oの中に入れ、次いで、30mgのLiOHを添加し、得られた溶液を50℃で一晩撹拌した。その溶液を濃縮して1/3の容積とし、次いで、1.0N HCl(水性)を用いてpHを5.0に調節した。生じた固体を吸引濾過により収集し、H2Oで洗浄し、乾燥させて、28mg(42%)の標題化合物を白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.49(d, 2H, J=8.1Hz), 7.44-7.38(m, 4H), 7.18(t, 1H, J=7.4Hz), 7.09-7.02(m, 2H), 6.96(s, 1H), 6.78(d, 1H, J=8.2Hz), 6.53(d, 1H, J=6.8Hz), 5.65(s, 2H), 3.39-3.22(m, 4H), 3.22-3.11(m, 4H), 2.87(s, 3H), 1.31(s, 9H)； MS(APCI) m/z 546(MH+)。
【０３３１】
実施例(35)：  1-{[3-(4-アセチル-1-ピペラジニル)フェニル]メチル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１１１】
2010502648.tif 000113
【０３３２】
1.0mLのCH2Cl2中の65mg(0.12mmol)の3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-(1-ピペラジニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸フェニルメチル(中間体(16))及び33uL(0.23mmol)のTEAに、0℃で、10uL(0.14mmol)の塩化アセチルを添加し、得られた溶液を室温で12時間撹拌した。25mLのEtOAcを添加し、その溶液を20mLのH2O及び20mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-20%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製した。生成物を含んでいるフラクションを濃縮し、その残渣を取って4mLのCHCl3と1mLのMeOHの中に入れ、20mg Pd/C(10% Degussaタイプ)を添加し、得られた混合物を1気圧のH2下で12時間撹拌した。その混合物をセライトのパッドで濾過し、次いで、濃縮して、26mg(44%)の標題化合物を薄紫色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.59(d, 1H, J=8.4Hz), 7.50-7.42(m, 3H), 7.39-7.22(m, 3H), 7.16-7.08(m, 2H), 6.90-6.83(m, 2H), 6.44(d, 1H, J=7.5Hz), 5.75(s, 2H), 3.58-3.49(m, 4H), 3.18-3.05(m, 4H), 2.02(s, 3H), 1.32(s, 9H)； MS(ESI) m/z 510(MH+)。
【０３３３】
実施例(36)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-{4-[(メチルオキシ)カルボニル]-1-ピペラジニル}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１１２】
2010502648.tif 000114
【０３３４】
実施例(35)の合成について記述されているのと同様にして、3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-(1-ピペラジニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸フェニルメチル(中間体(16))及びメチルクロリドカーボネートから、標題化合物を69%の全収率で薄紫色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.59(d, 1H, J=8.4Hz), 7.52-7.30(m, 6H), 7.18-7.11(m, 2H), 6.95-6.85(m, 2H), 6.43(d, 1H, J=7.5Hz), 5.74(s, 2H), 3.59(s, 3H), 3.51-3.42(m, 4H), 3.14-3.03(m, 4H), 1.32(s, 9H)； MS(ESI) m/z 526(MH+)。
【０３３５】
実施例(37)：  1-({3-[4-(アミノカルボニル)-1-ピペラジニル]フェニル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１１３】
2010502648.tif 000115
【０３３６】
0.5mLのAcOHと0.5mLのH2Oの中の77mg(0.16mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-(3-ピペラジン-1-イルベンジル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(4))に、22mg(0.27mmol)のKNCOを添加し、得られた混合物を40℃で10分間撹拌した。0.15mmolのKNCOをさらに添加し、その混合物をさらに1時間撹拌した。20mLのEtOAcを添加し、得られた溶液を20mLの飽和NaHCO3(水性)及び20mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；CH2Cl2中の0-60%アセトンで45分間かけて溶離)で精製した。生成物を含んでいるフラクションを濃縮し、その残渣を取って1.0mLのTHFと2.0mLのEtOHと1.0mLのH2Oの中に入れ、40mg(0.82mmol)のNaOHを添加した。室温で一晩撹拌した後、得られた溶液を濃縮して1/3の容積とし、次いで、1.0N HCl(水性)を用いて酸性化した。生じた固体を吸引濾過により収集し、H2Oで洗浄し、乾燥させて、38mg(48%)の標題化合物を白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.96(bs, 1H), 7.60(s, 1H, J=8.4Hz), 7.51-7.25(m, 6H), 7.16-7.05(m, 2H), 6.92-6.85(m, 2H), 6.40(d, 1H, J=7.5Hz), 6.02(s, 2H), 5.74(s, 2H), 3.43-2.25(m, 4H), 3.06-2.95(m, 4H), 1.35(s, 9H)； MS(ESI) m/z 509(MH-)。
【０３３７】
実施例(38)：  1-[(3-{4-[({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)スルホニル]-1-ピペラジニル}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１１４】
2010502648.tif 000116
【０３３８】
62uL(0.65mmol)のt-BuOHを0.5mLのCH2Cl2に溶解させた溶液に、0℃で、35uL(0.39mmol)のイソシアナチドスルフリルクロリド(isocyanatidosulfuryl chloride)を0.5mLのCH2Cl2に溶解させた溶液を添加した。その溶液を室温まで昇温させ、次いで、60uL(0.43mmol)のTEA及び200mg(0.36mmol)の3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-(1-ピペラジニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸フェニルメチル(中間体(16))を2mLのCH2Cl2に溶解させた溶液に添加し、次いで、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を取って25mLのEtOAcの中に入れ、25mLのH2O及び25mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-25%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製した。生成物を含んでいるフラクションを濃縮し、その残渣を取って4mLのCHCl3と1mLのMeOHの中に入れ、10mg Pd/C(10% Degussaタイプ)を添加した。その混合物を1気圧のH2下で12時間撹拌し、次いで、セライトのパッドで濾過した。その濾液を濃縮乾固させ、残渣を取って最少量のEtOAcの中に入れ、ヘキサンを用いて摩砕した。生じた固体を吸引濾過により収集し、乾燥させて、21mg(27%)の標題化合物を白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.06(s, 1H), 7.58(d, 1H, J=8.4Hz), 7.49-7.24(m, 6H), 7.15-7.04(m, 2H), 6.88(s, 1H), 6.80(d, 1H, J=8.2Hz), 6.39(d, 1H, J=7.5Hz), 5.74(s, 2H), 3.38-3.25(m, 4H), 3.19-3.09(m, 4H), 1.41(s, 9H), 1.32(s, 9H)； MS(ESI) m/z 647(MH+)。
【０３３９】
実施例(39)：  1-({3-[4-(アミノスルホニル)-1-ピペラジニル]フェニル}メチル)-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１１５】
2010502648.tif 000117
【０３４０】
120mg(0.16mmol)の1-[(3-{4-[({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)スルホニル]-1-ピペラジニル}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸フェニルメチル(実施例(38)を参照されたい)を4mLのCH2Cl2と1mLのTFAに溶解させた溶液を、室温で4時間撹拌した。その溶液を蒸発させ、残渣を取って20mLのEtOAcの中に入れ、次いで、20mLの飽和Na2CO3(水性)、20mLのH2O及び20mLのブラインで洗浄した。その溶液をNa2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-60%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製した。生成物を含んでいるフラクションを濃縮し、その残渣を取って4mLのCHCl3と1mLのMeOHの中に入れ、10mgのPd/C(10% Degussaタイプ)を添加した。その混合物を1気圧のH2下で12時間撹拌し、次いで、セライトのパッドで濾過した。その濾液を濃縮乾固させ、残渣を取って最少量のEtOAcの中に入れ、ヘキサンを用いて摩砕した。生じた固体を吸引濾過により収集し、乾燥させて、24mg(26%)の標題化合物を薄灰色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.60(d, 1H, J=8.4Hz), 7.45-7.24(m, 4H), 7.18-7.11(m, 1H), 6.95-6.82(m, 3H), 6.41-6.37(m, 1H), 5.75(s, 2H), 3.22-3.15(m, 4H), 3.15-3.02(m, 4H), 1.32(s, 9H)； MS(APCI) m/z 547(MH+)。
【０３４１】
実施例(40)：  1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１１６】
2010502648.tif 000118
【０３４２】
75mg(0.15mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-[3-(シクロプロピルメトキシ)-5-ヒドロキシベンジル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(1))を1mLのDMFに溶解させた溶液に、43mg(0.30mmol)の(2-クロロエチル)ジメチルアミン塩酸塩及び84mg(0.60mmol)のK2CO3を添加し、得られた混合物を80℃で12時間撹拌した。25mLのEtOAcを添加し、その溶液を、25mLのH2Oで3回洗浄し、25mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水した。その溶液を濃縮し、残渣を取って1mLのTHFと2mLのEtOHと1mLのH2Oの中に入れ、次いで、52mg(1.28mmol)のNaOHを添加し、得られた溶液を50℃で12時間撹拌した。その溶液を濃縮して1/3の容積とし、次いで、1.0N HCl(水性)を用いて酸性化してpH5.0とした。生じた固体を吸引濾過により収集し、H2Oで洗浄し、乾燥させて、39mg(48%)の標題化合物を黄褐色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.66(d, 1H, J=7.9Hz), 7.55-7.23(m, 6H), 7.08(t, 1H, J=7.3Hz), 6.38(s, 1H), 6.31(s, 1H), 6.13(s, 1H), 5.64(s, 2H), 3.94(s, 2H), 3.56(d, 2H, J=7.0Hz), 2.88-2.82(m, 2H), 2.37(s, 6H), 1.32(s, 9H), 0.59-0.44(m, 2H), 0.26-0.15(m, 2H)； MS(ESI) m/z 541(MH+)。
【０３４３】
実施例(41)：  1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[2-(1-ピロリジニル)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１１７】
2010502648.tif 000119
【０３４４】
実施例(40)の合成について記述されているのと同様にして、3-(4-t-ブチルフェニル)-1-[3-(シクロプロピルメトキシ)-5-ヒドロキシベンジル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(1))及び1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩から、標題化合物を57%の全収率で薄紫色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.50(d, 2H, J=8.2Hz), 7.45-7.36(m, 4H), 7.22(t, 1H, J=7.3Hz), 7.06(t, 1H, J=7.5Hz), 6.33(s, 1H), 6.29(s, 2H), 5.65(s, 2H), 4.07(t, 2H, J=5.2Hz), 3.68(d, 2H, J=7.0Hz), 3.14-3.09(m, 2H), 2.95-2.85(m, 4H), 1.79-1.70(m, 4H), 1.32(s, 9H), 0.55-0.48(m, 2H), 0.24-0.17(m, 2H)； MS(ESI) m/z 567(MH+)。
【０３４５】
実施例(42)：  1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[2-(4-モルホリニル)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１１８】
2010502648.tif 000120
【０３４６】
実施例(40)の合成について記述されているのと同様にして、3-(4-t-ブチルフェニル)-1-[3-(シクロプロピルメトキシ)-5-ヒドロキシベンジル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(1))及び4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩から、標題化合物を55%の全収率で薄紫色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.56(d, 1H, J=8.2Hz), 7.55-7.47(m, 3H), 7.42-7.35(m, 2H), 7.30(t, 1H, J=7.5Hz), 7.10(t, 1H, 7.5Hz), 6.36(s, 1H), 6.21(s, 2H), 5.72(s, 2H), 4.18-4.10(m, 2H), 3.78-3.69(m, 4H), 3.05-2.66(m, 6H), 1.32(s, 9H), 0.56-0.47(m, 2H), 0.29-0.20(m, 2H)； MS(ESI) m/z 583(MH+)。
【０３４７】
実施例(43)：  1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１１９】
2010502648.tif 000121
【０３４８】
実施例(40)の合成について記述されているのと同様にして、3-(4-t-ブチルフェニル)-1-[3-(シクロプロピルメトキシ)-5-ヒドロキシベンジル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(1))及び(3-クロロプロピル)ジメチルアミン塩酸塩から、標題化合物を32%の全収率で薄紫色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.54-7.50(m, 2H), 7.43-7.39(m, 4H), 7.22(t, 1H, J=7.3Hz), 7.06(t, 1H, J=7.3Hz), 6.35-6.29(m, 3H), 5.65(s, 2H), 3.88(t, 2H, J=6.2Hz), 3.67(d, 2H, J=7.0Hz), 2.85(t, 2H, J=7.5Hz), 2.50(s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.98-1.90(m, 2H), 1.30(s, 9H), 1.18-1.10(s, 1H), 0.58-0.45(m, 2H), 0.23-0.15(m, 2H)； MS(ESI) m/z 555(MH+)。
【０３４９】
実施例(44)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-(4-チオモルホリニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１２０】
2010502648.tif 000122
【０３５０】
2mLのEtOHと1mLのTHFと1mLのH2Oの中の107mg(0.21mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-(3-チオモルホリン-4-イルベンジル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(5))に、85mg(2.10mmol)のNaOHを添加し、得られた溶液を50℃で12時間撹拌した。その溶液を濃縮して1/3の容積とし、次いで、1.0N HCl(水性)を用いて酸性化した。生じた固体を吸引濾過により収集し、H2Oで洗浄し、乾燥させて、82mg(81%)の標題化合物をオフホワイト色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.60(d, 1H, J=8.2Hz), 7.55-7.27(m, 6H), 7.19-7.05(m, 2H), 6.99-6.79(m, 2H), 6.45-6.38(m, 1H), 5.75(s, 2H), 3.55-3.39(m, 4H), 2.75-2.59(m, 4H), 1.32(s, 9H)； MS(APCI) m/z 484(MH+)。
【０３５１】
実施例(45)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１２１】
2010502648.tif 000123
【０３５２】
2mLのアセトンと0.5mLのH2Oの中の82mg(0.16mmol)の3-(4-t-ブチルフェニル)-1-(3-チオモルホリン-4-イルベンジル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(5))に、57mg(0.48mmol)のN-NMO及び15uLのOsO4(t-BuOH中2.5%)を添加し、得られた溶液を室温で12時間撹拌した。25mLのEtOAcを添加し、その溶液を20mLの10% Na2S2O3(水性)、20mLのH2O及び20mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、セライトのパッドで濾過し、濃縮した。その残渣に、2mLのEtOH、1mLのTHF及び1mLのH2Oを添加し、次いで、65mg(1.65mmol)のNaOHを添加し、得られた溶液を室温で24時間撹拌した。その溶液を濃縮して1/3の容積とし、1.0N HCl(水性)を用いて酸性化した。生じた固体を吸引濾過により収集し、乾燥させて、54mg(65%)の標題化合物を白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.51-7.38(m, 6H), 7.19-6.99(m, 4H), 6.85-6.80(m, 1H), 6.62-6.58(m, 1H), 5.61(s, 2H), 3.79-3.65(m, 4H), 3.08-2.98(m, 4H), 1.31(s, 9H)； MS(APCI) m/z 561(MH+)。
【０３５３】
実施例(46)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-{4-[(エチルオキシ)カルボニル]-1-ピペラジニル}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１２２】
2010502648.tif 000124
【０３５４】
75mg(0.13mmol)の3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-(1-ピペラジニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸フェニルメチル(中間体(16))及び38uL(0.27mmol)のTEAを1.5mLのCH2Cl2に溶解させた溶液に、0℃で、16uL(0.16mmol)のエチルクロリドカーボネートを添加し、その溶液を室温で12時間撹拌した。25mLのEtOAcを添加し、次いで、その溶液を20mLのH2O及び20mLのブラインで洗浄し、次いで、濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-25%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製した。生成物を含んでいるフラクションを濃縮し、その残渣を取って5mLのCHCl3と1mLのMeOHの中に入れ、10mg Pd/C(10% Degussaタイプ)を添加した。その混合物を、1気圧のH2下、室温で1時間撹拌した。得られた溶液をセライトのパッドで濾過し、濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-60%EtOAcで40分間かけて溶離)で精製して、10mg(14%)の標題化合物を灰色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.59(d, 1H, J=8.0Hz), 7.48-7.27(m, 6H), 7.18-7.10(m, 2H), 6.77(d, 1H, J=8.0Hz), 6.71(s, 1H), 6.58(d, 1H, J=7.5Hz), 5.79(s, 2H), 4.11(q, 2H, J=7.2Hz), 3.60-3.52(m, 4H), 3.07-2.99(m, 4H), 1.38(s, 9H), 1.25(t, 3H, J=7.2Hz)； MS(ESI) m/z 540(MH+)。
【０３５５】
実施例(47)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-(4-{[(1-メチルエチル)オキシ]カルボニル}-1-ピペラジニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１２３】
2010502648.tif 000125
【０３５６】
実施例(46)の合成について記述されているのと同様にして、3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-(1-ピペラジニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸フェニルメチル(中間体(16))及び1-メチルエチルクロリドカーボネートから、標題化合物を34%の収率で得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.57(d, 1H, J=7.9Hz), 7.45-6.96(m, 8H), 6.70-6.45(m, 3H), 5.62(s, 2H), 4.89(t, 1H, J=6.0Hz), 3.49-3.22(m, 4H), 2.95-2.78(m, 4H), 1.39-1.10(m, 14H)； MS(ESI) m/z 554(MH+)。
【０３５７】
実施例(48)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({3-[4-({[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}カルボニル)-1-ピペラジニル]フェニル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１２４】
2010502648.tif 000126
【０３５８】
実施例(46)の合成について記述されているのと同様にして、3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-(1-ピペラジニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸フェニルメチル(中間体(16))及び2-(メチルオキシ)エチルクロリドカーボネートから、標題化合物を42%の収率で得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.58-7.41(m, 6H), 7.21(t, 1H, J=7.7Hz), 7.07-7.01(m, 2H), 6.89(s, 1H), 6.78(d, 1H, J=8.3Hz), 6.47(d, 1H, J=8.3Hz), 5.72(s, 2H), 4.11(t, 2H, J=4.7Hz), 3.55-3.44(m, 6H), 3.24(s, 3H), 3.07-2.99(m, 4H), 1.39(s, 9H)；MS(ESI) m/z 570(MH+)。
【０３５９】
実施例(49)：  1-[(3-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]オキシ}-5-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１２５】
2010502648.tif 000127
【０３６０】
60mg(0.11mmol)の3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-ヒドロキシ-5-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸フェニルメチル(中間体(2))、25uL(0.16mmol)のTEA及び5mgのDMAPを1mLのCH2Cl2に溶解させた溶液に、12uL(0.13mmol)のジメチルカルバミン酸クロリドを添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。25mLのEtOAcを添加し、得られた溶液を20mLのH2O及び20mLのブラインで洗浄し、次いで、濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカゲル；ヘキサン中の0-60%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製した。生成物を含んでいるフラクションを濃縮し、その残渣を取って5mLのCHCl3と1mLのMeOHの中に入れ、10mgのPd/C(10% Degussaタイプ)を添加した。その混合物を、1気圧のH2下、室温で1時間撹拌した。その混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮して、42mg(71%)の標題化合物を黄褐色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.98(s, 1H), 7.57(d, 1H, J=8.4Hz), 7.55-7.45(m, 3H), 7.37(d, 2H, J=8.2Hz), 7.30(t, 1H, J=7.5Hz), 7.11(t, 1H, J=7.5Hz), 6.57(s, 1H), 6.44(s, 2H), 5.75(s, 2H), 3.96(t, 2H, J=4.2Hz), 3.55(t, 2H, J=4.2Hz), 3.22(s, 3H), 2.95(s, 3H), 2.84(s, 3H), 1.32(s, 9H)； MS(ESI) m/z 567(MH+)。
【０３６１】
実施例(50)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-{[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル]オキシ}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１２６】
2010502648.tif 000128
【０３６２】
実施例(49)の合成について記述されているのと同様にして、3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-ヒドロキシ-5-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸フェニルメチル(中間体(2))及び4-メチル-1-ピペラジンカルボニルクロリドから、標題化合物を37%の収率で褐色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.55(d, 1H, J=8.4Hz), 7.55-7.47(m, 3H), 7.37(d, 2H, J=8.4Hz), 7.38-7.34(m, 1H), 7.11(t, 1H, J=7.7Hz), 6.62(s, 1H), 6.51(s, 1H), 6.44(s, 1H), 5.77(s, 2H), 3.98(t, 2H, J=4.0Hz), 3.57(t, 2H, J=4.7Hz), 3.38-3.32(m, 2H), 2.32(s, 3H), 3.19-3.09(m, 4H), 2.70-2.61(m, 2H), 1.32(s, 9H)； MS(ESI) m/z 600(MH+)。
【０３６３】
実施例(51)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(1-ピペリジニルカルボニル)オキシ]フェニル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１２７】
2010502648.tif 000129
【０３６４】
実施例(49)の合成について記述されているのと同様にして、3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-ヒドロキシ-5-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸フェニルメチル(中間体(2))及び1-ピペリジンカルボニルクロリドから、標題化合物を23%の収率で黄褐色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ  7.59(d, 1H, J=7.9Hz), 7.51-7.40(m, 4H), 7.38-7.30(m, 2H), 7.19-7.12(m, 1H), 6.55(s, 2H), 6.45(s, 1H), 5.75(s, 2H), 3.97(t, 2H, J=4.5Hz), 3.63(t, 2H, J=4.0Hz), 3.59-3.41(m, 6H), 3.34(s, 3H), 1.68-1.55(m, 6H), 1.38(s, 9H)。
【０３６５】
実施例(52)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(4-モルホリニルカルボニル)オキシ]フェニル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１２８】
2010502648.tif 000130
【０３６６】
実施例(49)の合成について記述されているのと同様にして、3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-ヒドロキシ-5-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸フェニルメチル(中間体(2))及び4-モルホリンカルボニルクロリドから、標題化合物を36%の収率でオフホワイト色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.60(d, 1H, J=8.0Hz), 7.55-=7.49(m, 4H), 7.39-7.36(m, 2H), 7.19-7.14(m, 1H), 6.56(s, 1H), 6.52(s, 1H), 6.49(s, 1H), 5.76(s, 2H), 3.98(t, 2H, J=4.4Hz), 3.75-3.50(m, 10H), 3.36(s, 3H), 1.37(s, 9H)； MS(APCI) m/z 587(MH+)。
【０３６７】
実施例(53)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-{[(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)カルボニル]オキシ}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１２９】
2010502648.tif 000131
【０３６８】
実施例(49)の合成について記述されているのと同様にして、2-オキソ-1-イミダゾリジンカルボニルクロリドを用いて、3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-ヒドロキシ-5-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸フェニルメチル(中間体(2))から、標題化合物を40%の収率で黄褐色の泡状物として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.99(s, 1H), 7.57(d, 1H, J=8.5Hz), 7.52(s, 1H), 7.50-7.32(m, 6H), 7.11(t, 1H, J=7.5Hz), 6.67(s, 1H), 6.51(s, 1H), 6.48(s, 1H), 5.77(s, 2H), 3.98(t, 2H, J=4.0Hz), 3.84(t, 2H, J=4.3Hz), 3.56(t, 2H, J=4.3Hz), 3.30-3.27(m, 2H), 3.23(s, 3H), 1.32(s, 9H)； MS(APCI) m/z 608(M+Na)。
【０３６９】
実施例(54)：  1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[2-(1H-ピロール-1-イル)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１３０】
2010502648.tif 000132
【０３７０】
DMF(4mL)中の中間体(27)(150mg, 0.29mmol)と2-ブロモエチルピロール(75mg, 0.43mmol)とK2CO3(79mg, 0.57mmol)の混合物を、60℃で32時間撹拌した。その混合物を水(50mL)の中に注ぎ入れ、エーテル(2×60mL)で抽出した。そのエーテル相を合してブラインで洗浄し、濃縮した。得られた粗製エチルエステルを取ってEtOH(6mL)の中に入れ、KOHの溶液(2mL, 水中20%)を添加し、50℃で2時間撹拌した。氷水(50mL)の中に注ぎ入れ、濃HClを添加してpHを約4とし、エーテル(2×60mL)で抽出した。そのエーテル相を合してブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。ヘキサン(8mL)中の20%エーテルを添加し、2時間撹拌した。生じた固体を濾過し、ヘキサンで濯ぎ洗いし、減圧下に70℃で乾燥させて、標題化合物(91mg, 54%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 13.32(br, 1H), 7.69(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.50-7.40(m,4H), 7.26(t, 1H), 7.08(t, 1H), 6.73(t, 2H), 6.27(s, 1H), 6.14(s, 1H), 6.00(s, 1H), 5.94(t, 2H), 5.73(s, 2H), 4.55(s, 2H), 4.15(t, 2H), 4.07(t, 2H), 3.62(d, 2H), 1.08-1.05(m, 1H), 0.48-0.44(m, 2H), 0.21-0.17(m, 2H)；MS m/z 589(M+H)；C34H31F3N2O4. 計算値：C, 69.37；H, 5.31；N, 4.76；実測値：C, 69.18；H, 5.27；N, 4.71。
【０３７１】
実施例(55)：  1-({3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-[(3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メチル)-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１３１】
2010502648.tif 000133
【０３７２】
中間体(27)(150mg, 0.29mmol)及び3-(メトキシエトキシ)プロピルブロミド(150mg, 0.29mmol)を用いて、実施例(54)において前述されているのと同様に調製して、標題化合物(122mg, 85%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 13.25(br, 1H), 7.69(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.52-7.43(m, 4H), 7.26(t, 1H), 7.08(t, 1H), 6.27(s, 1H), 6.07(s, 1H), 6.04(s, 1H), 5.74(s, 2H), 4.55(s, 2H), 3.85(t, 2H), 3.63(d, 2H), 3.45-3.37(m, 6H), 3.18(s, 3H), 1.85-1.78(m, 2H), 1.12-1.03(m, 1H), 0.50-0.45(m, 2H), 0.22-0.18(m, 2H)；MS m/z 633(M+Na)；C34H36F3N1O6. 計算値：C, 66.76；H, 5.93；N, 2.29；実測値：C, 66.74；H, 5.88；N, 2.33。
【０３７３】
実施例(56)：  1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１３２】
2010502648.tif 000134
【０３７４】
中間体(26)(300mg, 0.86mmol)と中間体(28)(300mg, 0.95mmol)とK2CO3(239mg, 1.70mmol)とDMF(4mL)の混合物を周囲温度で72時間撹拌した。その混合物を水(50mL)の中に注ぎ入れ、エーテル(2×50mL)で抽出した。そのエーテル相を合してブライン(2×40mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。得られた粗製エチルエステルを取ってEtOH(12mL)の中に入れ、KOHの溶液(4mL, 水中20%)を添加し、50℃で2時間撹拌した。その反応物を水(60mL)の中に注ぎ入れ、エーテル(50mL, 廃棄)で抽出した。その水相を1N HClを用いて酸性化し、エーテル(2× 60mL)で抽出した。そのエーテル相を合してブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して約10mLとした。生じた固体を濾過し、ヘキサンで濯ぎ洗いし、減圧下に70℃で乾燥させて、標題化合物(223mg, 49%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 13.33(br, 1H), 7.69(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.50-7.42(m, 4H), 7.27(t, 1H), 7.08(t, 1H), 6.29(s, 1H), 6.07(s, 1H), 6.04(s, 1H), 5.74(s, 2H), 4.55(s, 2H), 3.91(t, 2H), 3.64(d, 2H), 3.53(t, 2H), 3.22(s, 3H), 1.12-1.06(m, 1H), 0.50-0.46(m, 2H), 0.22-0.19(m, 2H)；
MS m/z 554(M+H)；C31H30F3N1O5. 計算値：C, 67.27；H, 5.47；N, 2.53；実測値：C, 67.26；H, 5.46；N, 2.53。
【０３７５】
実施例(57)：  1-[(3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸塩酸塩
【化１３３】
2010502648.tif 000135
【０３７６】
中間体(27)(200mg, 0.38mmol)及びN,N-ジメチルプロピルクロリド塩酸塩(91mg, 0.57mmol)を用いて、実施例(53)において記述されているのと同様に調製して、標題化合物(201mg, 85%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 13.33(br, 1H), 7.69(d, 1H), 7.61(s, 1H), 7.53-7.44(m, 4H), 7.25(t, 1H), 7.06(t, 1H), 6.30(s, 1H), 6.13(s, 1H), 6.09(s, 1H), 5.74(s, 2H), 4.54(s, 2H), 3.90(t, 2H), 3.64(d, 2H), 3.04(t, 2H), 2.66(s, 6H), 2.04-2.00(m, 2H), 1.12-1.04(m, 1H), 0.50-0.45(m, 2H), 0.22-0.19(m, 2H)；高分解能MS m/z 581(M+H)；C33H35F3N2O4。
【０３７７】
実施例(58)：  1-[(3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１３４】
2010502648.tif 000136
【０３７８】
中間体(26)(250mg, 0.72mmol)及び中間体(29)(237mg, 0.86mmol)を用いて、実施例(56)において前述されているのと同様に調製して、標題化合物(230mg, 57%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 13.28(br, 1H), 7.69(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.50-7.41(m, 4H), 7.27(t, 1H), 7.08(t, 1H), 6.32(t, 1H), 6.07(d, 2H), 5.75(s, 2H), 4.55(s, 2H), 3.93-3.91(m, 4H), 3.55-3.51(m, 4H), 3.22(s, 6H)；MS m/z 558(M+H)；C30H30F3N1O6. 計算値：C,64.62；H, 5.42；N, 2.51；実測値：C, 64.61；H,5.46；N, 2.54。
【０３７９】
実施例(59)：  1-({3,5-ビス[(シクロプロピルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１３５】
2010502648.tif 000137
【０３８０】
中間体(27)(150mg, 0.29mmol)及びシクロプロピルメチルブロミド(77mg, 0.57mmol)を用いて、実施例(53)において前述されているのと同様に調製して、標題化合物(87mg, 55%)を白色の固体として得た。
【０３８１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 13.25(br, 1H), 7.69(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.52-7.42(m, 4H), 7.27(t, 1H), 7.08(t, 1H), 6.25(t, 1H), 6.04(d, 2H), 5.73(s, 2H), 4.55(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.62(s, 2H), 1.13-1.03(m, 2H), 0.50-0.42(m, 4H), 0.25-0.18(m, 4H)；MS m/z 550(M+H)；C32H30F3N1O4. 計算値：C, 69.93；H, 5.50；N, 2.55；実測値：C, 69.94；H, 5.59；N, 2.38。
【０３８２】
実施例(60)：  3-(1-ベンゾフラン-2-イル)-1-[(3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１３６】
2010502648.tif 000138
【０３８３】
0.50gの中間体(30)及び0.285mLのベンゾフランを15mLのDCEに溶解させた溶液を、0.070gの(Rh(OAc)2)2で処理した。その混合物を、窒素下、80℃に2時間加熱した。その反応物を一晩室温まで冷却し、シリカゲル及びセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、0.67gの粗製生成物を得た。クロマトグラフィー[ISCO；RediSep；40gのシリカゲル；20-60% CH2Cl2/ヘキサンで溶離]で精製して、0.164gの純粋な3-(1-ベンゾフラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを得た。HPLC[Waters X-terra C-18；30-100% CH3CN/H2O(0.1% TFA)/3分間；UV検出] RT=4.13(100%)。1H NMR(DMSO-d6)δ 12.26(s, 1H), 8.17(d, 1H, J=8Hz), 7.67(m, 1H), 7.54(m, 1H), 7.29(m, 4H), 4.38(q, 2H, J=7Hz), 1.33(t, 3H, J=7Hz)； MS ES+/-m/z 306[M+H]+, 328[M+Na]+, 304[M-H]-。
【０３８４】
50mgの3-(1-ベンゾフラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを2mLの無水DMFに溶解させた溶液を、>110mgのCs2CO3で処理し、次いで、49mgの中間体(29)で処理した。その混合物に、窒素下、蓋をして、60℃で一晩加熱した。その反応物をEtOAc及び水で希釈し、分配させた。その有機層を飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、次いで、減圧下に濃縮して、粗製生成物を得た。その粗製生成物をクロマトグラフィー[ISCO；RediSep；4gのシリカゲル；5-40% EtOAc/ヘキサンで溶離]で精製して、54mgの1-[3,5-ビス-{(2-メトキシエトキシ)}ベンジル]-3-(1-ベンゾフラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを得た。HPLC[Waters X-terra C-18；30-100% CH3CN/H2O(0.1% TFA)/3分間；UV det.] RT=4.62(97%)。MS ES+/- m/z 544[M+H]+, 566[M+Na]+。
【０３８５】
53mgの1-[3,5-ビス-{(2-メトキシエトキシ)}ベンジル]-3-(1-ベンゾフラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを2mLのMeOHに溶解させた溶液を、1.00mLの1.00M NaOHで処理した。その混合物を60℃で8時間加熱し、次いで、1.00mLの1.00M HClを添加して中和し、減圧下に部分的に濃縮した。残留した水性混合物を、EtOAcで2回抽出した。そのEtOAc抽出物を合し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、51mgの標題化合物(実施例(60))を淡黄色の無定型固体として得た。HPLC[Waters X-terra C-18；30-100% CH3CN/H2O(0.1% TFA)/3分間；UV検出] RT=3.94(98%)。1H NMR(DMSO-d6)δ 13.74(bs, 1H), 7.98(d, 1H, J=8Hz), 7.64(m, 1H), 7.31(m, 5H), 6.38(s, 1H), 6.22(s, 2H), 5.71(s, 2H), 3.97(s, 4H), 3.56(s, 4H), 3.23(s, 6H).  MS ES+/- m/z 516[M+H]+, 538[M+Na]+, 514[M-H]-。
【０３８６】
実施例(61)：  1-[(3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-{[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１３７】
2010502648.tif 000139
【０３８７】
0.525gの中間体(30)及び0.425gの4-t-ブチルフェノールを15mLのDCEに溶解させた溶液を、0.118gの(Rh(OAc)2)2で処理した。その混合物を、窒素下、80℃で2時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、一晩撹拌し、次いで、シリカゲル及びセライトで濾過した。その濾液を減圧下に濃縮し、次いで、クロマトグラフィー[ISCO；RediSep；40gのシリカゲル；5-30% EtOAc/ヘキサンで溶離]で精製して、204mgの3-(4-t-ブチルフェノキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを得た。HPLC[Waters X-terra C-18；30-100% CH3CN/H2O(0.1% TFA)/3分間；UV検出] RT=4.30(95%)。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.70(s, 1H), 7.44(m, 1H), 7.28(m, 4H), 7.01(m, 1H), 6.81(m, 2H), 4.17(q, 2H, J=7Hz), 1.22(s, 9H), 1.07(t, 3H, J=7Hz).  MS ES +/- m/z 360[M+Na]+, 336[M-H]-。
【０３８８】
50mgの3-(4-t-ブチルフェノキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを2mLの無水DMFに溶解させた溶液を0.10gのCs2CO3で処理した後、45mgの中間体(29)で処理した。その混合物に、窒素下、蓋をして、60℃で一晩加熱した。その反応物をEtOAc及び水で希釈し、分配させた。その有機層を飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、次いで、減圧下に濃縮して、粗製生成物を得た。その粗製生成物をクロマトグラフィー[ISCO；RediSep；4gのシリカゲル；5-50% EtOAc/ヘキサンで溶離]で精製して、52mgの1-[3,5-ビス-{(2-メトキシエトキシ)}ベンジル]-3-(4-t-ブチルフェノキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを得た。HPLC[Waters X-terra C-18；30-100% CH3CN/H2O(0.1% TFA)/3分間；UV検出] RT=4.92分(95%)。MS ES+/- m/z 576[M+H]+, 598[M+Na]+。
【０３８９】
51mgの1-[3,5-ビス-{(2-メトキシエトキシ)}ベンジル]-3-(4-t-ブチルフェノキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを2mLのメタノールに溶解させた溶液を、1.00mLの1.00M NaOHで処理した。その混合物を60℃で8時間加熱し、次いで、1.00mLの1.00M HClを添加して中和した。その溶液を減圧下に部分的に濃縮し、次いで、EtOAcで2回抽出した。その抽出物を合してNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、45mgの標題化合物(実施例(61))を無定型固体として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 13.01(s, 1H), 7.06(d, 1H, J=8Hz), 7.29(m, 4H), 7.05(m, 1H), 6.80(m, 2H), 6.35(t, 1H, J=2Hz), 6.13(d, 2H, J=2Hz), 5.77(s, 2H), 3.96(m, 4H), 3.57(m, 4H), 3.24(s, 6H), 1.23(s, 9H)； HPLC[Waters X-terra C-18；30-100% CH3CN/H2O(0.1% TFA)/分間；UV検出] RT=4.39 min(95%)； MS ES+/- m/z 548[M+H]+, 570[M+Na]+, 546[M-H]-。
【０３９０】
実施例(62)：  1-[(3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-{[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１３８】
2010502648.tif 000140
【０３９１】
402mgの中間体(30)及び0.325mLの4-t-ブチルアニリンを10mLのDCEに溶解させた溶液を、81mgの(Rh(OAc)2)2で処理した。その混合物を80℃で2時間加熱した。その混合物をシリカゲル及びセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、粗製生成物を得た。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー[ISCO；RediSep；40gのシリカゲル；5-20% EtOAc/ヘキサンで溶離]で精製して、360mgの3-[(4-t-ブチルフェニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを結晶質固体として得た。HPLC[Waters X-terra C-18；20-100% CH3CN/H2O(0.1% TFA)/3分間；UV検出] RT=4.64分(99%)。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.29(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.38(d, 1H, J=8Hz), 7.27(d, 1H, J=8Hz), 7.23(m, 1H), 7.16(d, 2H, J=9Hz), 6.93(m, 1H), 6.78(d, 2H, J=9Hz), 4.26(q, 2H, J=7Hz), 1.24(t, 3H, J=7Hz), 1.22(s, 9H).  MS ES+/-m/z 335[M-H]-, 381[M+ホルメート]-。
【０３９２】
窒素雰囲気下、及び、無水条件下で、51mgの3-[(4-t-ブチルフェニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを2mLのDMFに溶解させた溶液を0℃まで冷却し、0.152mLのNaHMDS(THF中の1.0M溶液として)で処理した。その反応物を0℃で約20分間維持し、次いで、0.042gの中間体(29)で処理し、一晩かけて氷浴が溶けるにつれて室温とした。その反応物を25mLの水で希釈し、15mLのEtOAcで抽出した。そのEtOAc抽出物を15mLの水性NaHCO3及び10mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、粗製生成物を得た。カラムクロマトグラフィー[ISCO；RediSep；4gのシリカゲル；5-50% EtOAc/ヘキサンで溶離]で精製して、70mgの1-[3,5-ビス-{(2-メトキシエトキシ)}ベンジル]-3-[(4-t-ブチルフェニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを黄色の樹脂として得た。HPLC[Waters X-terra C-18；30-100% CH3CN/H2O(0.1% TFA)/3分間；UV検出] RT=4.88分(98%)； MS ES+/- m/z 575[M+H]+, 597[M+Na]+。
【０３９３】
2mLのMeOH中の69mgの1-[3,5-ビス-{(2-メトキシエトキシ)}ベンジル]-3-[(4-t-ブチルフェニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルと1.20mLの1.00M NaOHの混合物を、65℃で一晩加熱した。その反応物を、1.20mLの1.00M HClを添加することにより中和し、得られた懸濁液を15mLのEtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、63mgの標題化合物(実施例(62))を黄色の結晶質固体として得た。HPLC[Waters X-terra C-18；30-100% CH3CN/H2O(0.1% TFA)/3分間；UV検出] RT=4.20分(86%)； 1H NMR(DMSO-d6)δ 13.11(bs, 1H), 7.74(s, 1H), 7.52(d, 1H, J=8Hz), 7.27(m, 1H), 7.17(d, 2H, J=9Hz), 6.98(t, 1H, J=7.5Hz), 6.79(d, 2H, J=9Hz), 6.33(s, 1H), 6.10(s, 2H), 5.70(s, 2H), 3.95(m, 4H), 3.56(m, 4H), 3.23(s, 6H), 1.22(s, 9H)； MS ES+/- m/z 547[M+H]+, 569[M+Na]+, 545[M-H]-。
【０３９４】
実施例(63)：  1-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１３９】
2010502648.tif 000141
【０３９５】
0.5g(1.56mM)の3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(WO 2002030895)を10mLのDMFに溶解させ、0.669g(2.18mM)の1-(ブロモメチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン及び1.02gのCs2CO3を添加し、得られた混合物を16時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。その有機層をMgSO4で脱水し、溶媒を蒸発させた。その生成物を、EtOAc-ヘキサンの(35:65)混合物を用いるSiO2で精製して、0.46g(収率54%)を得た。その生成物(300mg)をMeOHに溶解させ、NaOHの1N溶液を添加した。その混合物を70℃で15時間撹拌した。減圧下にMeOHを除去し、pH=1になるまで、1N HClを添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、溶媒を蒸発させて、0.048g(収率17%)の標題化合物(1-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸)を得た。
【０３９６】
1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)：δ 7.72 (b-s, 1H)；7.62(b-d, 1H)；7.57(b-s, 2H)；7.52-7.38(m, 5H)；7.32(b-d, 1H)；7.22-7.17(m, 1H)；5.90(s, 2H)；1.39(s, 9H)； HPLC/MS ES[M-H]-=519。
【０３９７】
実施例(64)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１４０】
2010502648.tif 000142
【０３９８】
0.11g(0.34mM)の3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(WO 2002030895)を5mLのDMFに溶解させ、0.123g(0.48mM)の1-(クロロメチル)-3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(中間体(33))及び0.233gのCs2CO3を添加し、得られた混合物を16時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。その有機相をMgSO4で脱水し、溶媒を蒸発させた。その生成物を、EtOAc-ヘキサンの(35:65)混合物を用いるSiO2で精製して、0.154g(収率81%)を得た。その生成物をMeOHに溶解させ、NaOHの1N溶液を添加した。その混合物を70℃で15時間撹拌した。減圧下にMeOHを除去し、pH=1になるまで1N HClを添加し、生成物をEtOAcで抽出した。その有機層をMgSO4で脱水し、溶媒を蒸発させて、0.15g(収率88%)の標題化合物(3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸)を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 7.62 (b-d, 2H)；7.51-7.28(m, 6H)；7.16-7.07(m, 3H)；6.81(s, 1H)；5.86(s, 2H)；4.08(b-s, 2H)；3.57(b-s, 2H)；1.32(s, 9H)； HPLC/MS ES[M-H]-= 524。
【０３９９】
実施例(65)：  1-{[3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１４１】
2010502648.tif 000143
【０４００】
0.11g(0.34mM)の3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(WO 2002030895)を5mLのDMFに溶解させ、0.123g(0.48mM)の1-(クロロメチル)-3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(中間体(34))及び0.233gのCs2CO3を添加し、得られた混合物を16時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。その有機層をMgSO4で脱水し、溶媒を蒸発させた。その生成物を、EtOAc-ヘキサンの(35:65)混合物で溶離させるSiO2で精製して、0.154g(収率81%)を得た。メタノール中のその生成物に、NaOHの1N溶液を添加した。その混合物を70℃で15時間撹拌した。減圧下にMeOHを除去し、pH=約1になるまで1N HClを添加し、生成物をEtOAcで抽出した。その有機層をMgSO4で脱水し、溶媒を蒸発させて、0.15g(収率88%)の標題化合物(1-{[3-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸)を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：7.62 (b-d, 1H)；δ 7.50-7.44(m, 3H)；7.40-7.30(m, 3H)；7.13(t, 1H)；7.06(b-s, 2H)；6.81(b-s, 1H)；5.86(s, 2H)；3.79(d, 2H)；1.32(s, 9H)；1.23-1.07(m, 2H)；0.89-075(m, 1H)；0.56-0.45(m, 2H)；0.29-0.21(m, 2H)。
【０４０１】
実施例(66)：  1-[(3,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１４２】
2010502648.tif 000144
【０４０２】
350mgのエステル中間体(31)を3.5mLのTHFと1.0mLの水に溶解させた溶液に、0.5gの固形NaOH(ペレット)を添加した。その混合物を約80℃に加熱しながら一晩(14時間)撹拌した。400mgのNaOHをさらに添加し、90℃で90分間撹拌を継続させた。冷却し、2mLのH2Oを添加し、次いで、濃HClを添加してpHを約5とした。20mLのEtOAc及び5mLのH2Oを添加し、その水相をEtOAcで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣を熱MeOH(2mL)の中に入れた後、得られた溶液を冷凍庫の中に2時間放置した。生じた白色の固体を濾過により単離し、真空オーブン中で約60℃で数時間乾燥させて、290mg(収率90%)の標題化合物を白色の固体として得た。[1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 7.60(d, 1H, J=8.1Hz), 7.48(m, 4H), 7.34(d, 2H, J=3.8Hz), 7.14(m, 1H), 6.38(d, 1H, J=2.0Hz), 6.32(d, 2H, J=2.1Hz), 5.78(s, 2H), 4.01(m, 4H), 3.67(m, 4H), 3.41(s, 6H), 1.41(s, 9H)]。
【０４０３】
実施例(66)の代替的合成：
合成経路２：
DMA(320mL)中で3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(40g, 0.125mol)とKOtBu(17.6g, 0.157mol)を合した。1-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼン(19.1mL, 0.149mol)を添加し、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。KOH(8.4g, 0.15mol)を水(120mL)に溶解させた溶液を添加し、その反応混合物を60℃で一晩加熱した。水(40mL)中のKOH(4.2g, 0.075mol)をさらに添加し、60℃での加熱をさらに4.5時間継続させた。室温まで冷却した後、水(120mL)を添加し、次いで、濃HCl(80mL)をゆっくりと添加した。その際、添加中の反応温度を30℃未満に維持した。室温で一晩撹拌した後、固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下(Hg 26, 54℃)に乾燥させて、49.7gの1-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸(94%)を白色の固体として得た。
【０４０４】
トルエン(20mL)中のKOtBu(24.1g, 0.215mol)のスラリーに、2-メトキシエタノール(19.1mL, 0.238mol)をゆっくりと添加し、得られた反応混合物を80℃に約30分間加熱した。同時に、1-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸(5.0g, 0.012mol)、トルエン(7.5mL)及びDMPU(10mL)を均質になるまで室温で撹拌した。次いで、この溶液を上記アルコシド溶液に添加し、得られた反応混合物80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を水(25mL)及び10%ブライン(3×25mL)で洗浄した。その有機層を60℃に加熱し、6N HCl(15mL)を添加し、層を分離させた。その有機層を20℃まで冷却し、ヘプタン(50mL)を添加した。0℃にさらに2〜3時間冷却した後、固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、減圧下(Hg 25, 50℃)に乾燥させて、5.3g(84%)の標題化合物(実施例(66))を白色の固体として得た。
【０４０５】
合成経路３：
DMF(10mL)中で3-(4-t-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(3.1g, 9.66mmol)とCs2CO3(8.61g, 24.4mmol)を合した。1-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼン(2.04g, 9.9mmol)を添加し、得られた反応混合物を80℃に90分間加熱した。水及びMTBEを添加した。その有機層をさらなる水で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して、4.38gの1-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(99%)を濃厚な油状物として得た。
【０４０６】
KOtBu(1.23g, 11.0mmol)、DME(1mL)及び2-メトキシエタノール(1.3mL, 16.4mmol)を合した。1-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(0.5g, 1.12mmol)を添加し、得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。その反応混合物を冷却し、pH=1になるまで6N HClを添加した。次いで、沈澱物が形成されるまで水を添加し、そのスラリーを氷浴中で冷却した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン(50℃, Hg 26)内で乾燥させた。
【０４０７】
得られた生成物をアセトン(2mL)/ヘプタン(6mL)から再結晶させ、冷蔵庫内で一晩冷却した。固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空オーブン(50℃, Hg 26)内で一晩乾燥させて、0.43g(78%)のエステル中間体(31)を得た。エステル中間体(31)の標題化合物(実施例(66))への変換については、既に上記で記載した。
【０４０８】
実施例(67)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１４３】
2010502648.tif 000145
【０４０９】
3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-({3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(中間体(32), 170mg)を1mLのEtOHと2mLのTHFと1mLの水に溶解させた溶液に、140mgのNaOHペレットを添加した。80℃で14時間撹拌し、冷却し、濃HCL溶液を用いて酸性化してpHを約2とした。3mLのEtOAcで希釈し、その水相を抽出し、有機相を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、減圧下に乾燥させた後、86mgの標題化合物を黄褐色の固体として得た。LC/MS 474.36(MH+, 50%)； 1H NMR(400MHz, CDCL3)δ 7.59(d, 1H, J=8.2Hz), 7.46(d, 2H, J=6.4Hz), 7.44(d, 2H, J=6.2Hz), 7.31(m, 7H), 7.12(m, 1H), 6.41(d, 1H, J=1.8Hz), 6.33(s, 1H), 6.29(s, 1H), 5.74(s, 2H), 4.93(s, 2H), 3.97(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.38(s, 3H), 1.38(s, 9H)。
【０４１０】
実施例(68)：  3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-(4-モルホリニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸
【化１４４】
2010502648.tif 000146
【０４１１】
2mLのトルエン中の165mg(0.26mmol)の中間体(36)(3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-[(3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル)に、27uL(0.31mmol)のモルホリン、2mg(0.008mmol)のPd(OAc)2、7mg(0.012mmol)のBINAP及び120mg(0.36mmol)のCs2CO3を添加した。その混合物を、N2下、80℃で16時間撹拌した。2mg(0.008mmol)のPd(OAc)2及び7mg(0.012mmol)のBINAP及び120mg(0.36mmol)のCs2CO3をさらに添加し、得られた混合物を80℃でさらに24時間撹拌した。得られた溶液をセライトのパッドで濾過し、そのパッドを25mLのEtOAcで洗浄した。その濾液を合して25mLのH2O及び25mLのブラインで洗浄した。次いで、その有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのシリカゲル；ヘキサン中の0-60%EtOAcで45分間かけて溶離)で精製した。生成物を含んでいるフラクションを濃縮し、その残渣を取って、2mLのTHFと1mLのEtOHと1mLのH2Oの混合物の中に入れた。この溶液に64mg(1.59mmol)のNaOHを添加し、その溶液を50℃で16時間撹拌した。0.5mLのH2O及び80mgのNaOHをさらに添加し、その溶液を60℃でさらに2時間撹拌した。その溶液を、5mLの0.5N HCl(水性)に滴下して加え、次いで、10mLのEtOAcで2回抽出した。その有機相を合して10mLのH2O及び10mLのブラインで洗浄し、次いで、0.5gのNa2SO4で脱水した。得られた溶液を濃縮して、58mg(41%)の標題化合物を白色の固体として得た： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.99(s, 1H), 7.60(d, 1H, J=8.4Hz), 7.47-7.44(m, 3H), 7.36(d, 2H, J=6.1Hz), 7.31-7.27(m , 1H), 7.11-7.07(m, 1H), 6.39(s, 1H), 6.31(s, 1H), 5.98(s, 1H), 5.69(s, 2H), 3.92-3.90(m, 2H), 3.67-3.65(m, 4H), 3.53-3.50(m, 2H), 3.21(s, 3H), 3.03-2.99(m, 4H), 1.32(s, 9H)； MS(ESI) m/z 543(MH+)。
【０４１２】
実施例(68)は、中間体(35)の粗製THF溶液から調製することもできる：
中間体(35)として調製された粗製物質のTHF(900mL)溶液をMeOH(900mL)で希釈し、500mLの5N NaOH溶液を2分間かけて添加した。撹拌しながら64℃(還流)で2時間加熱した。6N HClを5分間かけて添加し、冷却し、1LのEtOAcを添加し、次いで、その水相(1×500mL)を、EtOAcで逆抽出した。その有機相を合して水(2×500mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、次いで、15 g DARCO-G60脱色炭の上で30分間撹拌し、セライトで濾過した。得られた溶液を濃縮し、加熱しながら375mLのアセトニトリルの中に入れ、次いで、周囲温度で数日間撹拌した。生じた固体を濾過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン中で60℃で一晩乾燥させて、64gの標題化合物(実施例(68)：3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-{[3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-(4-モルホリニル)フェニル]メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸)を部分塩酸塩(元素分析により決定：C33H38N2O5(0.75 HCl)に対する元素分析, 実測値 C, 69.28；H, 6.82；N, 4.87；Cl 4.5：計算値 C, 69.53；H, 6.85；N, 4.91；Cl, 4.61)として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.60(d, 1H, J=8.3Hz), 7.47-7.44(m, 3H), 7.36(d, 3H, J=6.1Hz), 7.29(m, 1H), 7.09(t, 1H, J=7.4Hz), 6.41(s, 1H), 6.34(s, 1H), 5.99(s, 1H), 5.69(s, 2H), 4.8(brs, 1H), 3.91(t, 2H, J=4.5Hz), 3.67(t, 4H, J=4.3Hz), 3.52(t, 2H, J=4.2Hz), 3.21(s, 3H), 3.02(t, 4H, J=4.5Hz), 1.32(s, 9H)。
【０４１３】
生物学的セクション
インビトロ評価：
プラスミド - KpnI制限部位及びBamHI制限部位を含んでいるPCRプライマーを使用して、全長ヒトクローンからのPPARγリガンド結合ドメイン(LBD)フラグメント(172-475)を増幅した。LBDフラグメントを、pFA-CMV(Stratagene)の複数のクローニングサイトに連結させた。得られた構築物(pFA-CMV-GAL4-hPPARγLBD)は、CMV前初期プロモーターの制御下に、LBDと酵母由来GAL4 DNA-結合ドメインの融合を有していた。レポーター構築物UAStkLucは、単一の17塩基対(CGGAGTACTGTCCTCCG)上流活性化配列(UAS)、tk最小プロモーター及びホタルルシフェラーゼ遺伝子を有している。各構築物の完全性は、特徴的な制限消化(diagnostic restriction digestion)によって確認し、及び、配列決定によって確認した。Qiagen Maxi-Prep kitsを用いて、プラスミドDNAを調製した。
【０４１４】
PPARγセルベースルシフェラーゼアッセイ - 10% ウシ胎児血清、2mM グルタミン及び1% ペニシリン/ストレプトマイシン(pen/strep)を含んでいるダルベッコ改変イーグル培地(D-MEM)の中で、アフリカミドリザル腎臓細胞系 CV-1(ATCC CCL-70)を維持した。ルシフェラーゼアッセイに備えて、下記のように、1% pen/strepを加えて又は加えずに、5%又は3%デキストラン処理/活性炭処理(CS)ウシ胎児血清及び2mM グルタミンを補足したD-MEM/F-12培地含有活性炭処理細胞培地の中で、CV-1細胞を増殖させた。CSウシ胎児血清は、Hyclone社から購入し、他の全ての細胞培養試薬は、Gibco社から購入した。
【０４１５】
ルシフェラーゼプロトコルは、複数日数処理(multi-day procedure)である。第1日目、維持培地内の集密的な細胞を、pen/strepと一緒に50mLの3% CS培地を含んでいるT-175cm2フラスコの中に1:10で継代した。それらのフラスコを、5% CO2、37℃で72時間インキュベートした。
【０４１６】
トリプシン処理によって細胞を収穫し、次いで、FuGENE(Roche)を製造業者の仕様書に従って使用してトランスフェクトした。簡潔に言えば、各トランスフェクションは、0.55gのpFA_CMV_GAL4_hPPARγ_LBDプラスミド、10.9gのUAStkLUC及び24μgのpBluescript(担体DNA)を含んでいた。OptiMEM-1培地中でプラスミドDNAをFuGENEと混合させ、30分間室温でインキュベートした。このインキュベーションの間に、pen-strepを含んでいない3% CS培地の中に細胞を収穫し、T-175cm2フラスコ当たり14百万細胞で分配した。そのフラスコにトランスフェクションミックスを添加し、5% CO2、37℃で一晩インキュベートした。
【０４１７】
トランスフェクトした細胞を、薬物を含んでいる384-ウェルプレートに添加した。ロシグリタゾン標準を、DMSO中で1mMで再構成させた。11ポイント用量-反応実験のために、化合物をDMSO中で3倍連続希釈し、次いで、Beckman FXを使用して、0.5μL/ウェルで、384-ウェルアッセイプレート(NUNC, カタログ番号164564)にスタンプした。DMSO及びアゴニスト対照化合物ロシグリタゾン(1mM)を、384-ウェルプレートのカラム23及びカラム24に、それぞれ、0.5μL/ウェルでスタンプした。トランスフェクトした細胞を、pen/strepを含んでいる5% CS培地の中に収穫し、準備しておいた384-ウェル化合物プレートに、Titertek Multidropを使用して10,000細胞/ウェル(50μL)で分配した。5% CO2、37℃で一晩インキュベートした後、Multidropを使用して、Steady-Glo試薬(Promega)をアッセイプレートに添加した。プレートを10分間インキュベートして細胞溶解を確実に完結させ、ViewLux(PerkinElmer)で読み取った。実施例(1)〜実施例(68)は、全て、直前に記載した該インビトロPPARγセルベースルシフェラーゼアッセイにおいて、hPPARγ受容体の部分的アゴニズムを示した。部分的アゴニズムは、本明細書においては、10-6M以下の濃度で20〜80%の活性化(完全アゴニストであるロシグリタゾンとの比較)と定義される。
【０４１８】
インビボ評価：
イソフルオランガスを用いて雄ズッカー糖尿病肥満ラットに軽く麻酔をかけ、尾静脈から採血して、血清グルコース、血清脂質及びインスリンについて食後のベースライン濃度を得た。動物を血清グルコースによってベースラインを調和させ、無作為にビヒクルの群又は6.5週齢から経口胃管栄養法によって化合物を投与する処理群に分けた。選択された化合物は、5%(w/v)Solutol HS15を含んでいる25mM N-メチル-グルタミンに入れて、10mg/kgで1日に1回投与した。28日間連続して処理した後、血液サンプルを得て、血清グルコースについて分析した。グルコース低下(%)についての表１の値は、このモデルにおいて140mg/dLの血清グルコースレベルとして定められている正規化に対する、第28日目におけるビヒクル対照動物からの低下(%)の要約を表している。
【表２】
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【０４１９】
本明細書において本発明の特定の実施形態について例証し、詳細に説明したが、本発明はそれらに限定されない。上記詳細な説明は、本発明について例示的なものとして与えられたおり、本発明について限定を構成するものと解釈されるべきではない。変更は当業者には自明であり、本発明の趣旨から逸脱しない全ての変更は、「特許請求の範囲」の範囲内に包含されるものである。
【国際調査報告】
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