(57)【要約】  アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト活性とＰＰＡＲγアゴニスト活性の両方を有する下記式（Ｉ）の化合物が提供される。該化合物を含む医薬組成物、ならびに該化合物による、２型糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、代謝症候群、うっ血性心不全および高血圧症を含めた疾患の治療方法も提供される。    【化１】2010513457.tif 000235
2010513457.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2010513457.tif 000227
［式中、
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはエトキシであり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトリル、オキソ、または１、２もしくは３個のＮ、１個のＯもしくは１個のＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい３〜８員の部分飽和、完全飽和または完全不飽和環で独立に一、二または三置換されており、前記３〜８員環は、ハロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一、二または三置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一、二または三置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基はまた、１〜９個のフッ素で置換されていてもよく、
Ｒ３はＣＨ３である］、または
薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ケト、または１もしくは２個のＮを有していてもよい５〜６員の部分飽和、完全飽和または不飽和環で独立に一または二置換されており、前記５〜６員環は、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはオキソで独立に一、二または三置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、または
薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ５）アルキルであり、前記（Ｃ２〜Ｃ５）アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシで一置換されている、請求項２に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルから選択され、前記（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで一置換されている、請求項２に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ５）アルキルから選択され、前記（Ｃ２〜Ｃ５）アルキルは、１または２個のＮを有していてもよい５〜６員の部分飽和、完全飽和または不飽和環で一置換されており、前記５〜６員環は、ヒドロキシル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはオキソで独立に一、二または三置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物、または
薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ５）アルキルから選択され、前記（Ｃ２〜Ｃ５）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで一置換されており、１または２個のＮを有していてもよい５〜６員の部分飽和、完全飽和または完全不飽和環で一置換されており、前記５〜６員環は、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはオキソで独立に一、二または三置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物、または
薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ１がエチルであり、
Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ５）アルキルであり、前記（Ｃ２〜Ｃ５）アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシで一置換されている、請求項３に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ１がエチルであり、
Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルから選択され、前記（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで一置換されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
ａ．（Ｓ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール）；
ｂ．３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（２−メトキシエチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
ｃ．１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
ｄ．２−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノール；または
ｅ．２−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エチルアセテート
である化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
構造
【化２】
2010513457.tif 000228
を有する化合物。
【請求項１１】
構造
【化３】
2010513457.tif 000229
を有する化合物。
【請求項１２】
構造
【化４】
2010513457.tif 000230
を有する化合物。
【請求項１３】
構造
【化５】
2010513457.tif 000231
を有する化合物。
【請求項１４】
構造
【化６】
2010513457.tif 000232
を有する化合物。
【請求項１５】
式ＩＩＡの化合物
【化７】
2010513457.tif 000233
［式中、
Ｒ１は、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルから選択され、
Ｒ２は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される１または２個の基によって置換されているｎ−ブチルであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、フェニルおよびベンジルから選択され、
ＲｂはＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３はＣＨ３から選択される］、または
薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
式ＩＩＩＡの化合物
【化８】
2010513457.tif 000234
［式中、
Ｒ１は、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルから選択され、
Ｒ２は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される１または２個の基によって置換されているイソブチルであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、フェニルおよびベンジルから選択され、
ＲｂはＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３はＣＨ３である］、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
（Ｓ，Ｓ）−４−（２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−ブタン−２−オール；
（Ｓ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール
（Ｒ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール
（Ｓ）−１−（２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール；
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（２−メトキシエチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−（（Ｓ）−２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−］ピリジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（２−メトキシプロパン−２−イル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−２−エチル−７−メチル−５−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−２−エチル−−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−７−メチル−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−（２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−（Ｓ）−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｓ）−フェニル−メタノール；
（Ｓ）−（２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−（Ｓ）−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｒ）−フェニル−メタノール；
２−（Ｓ）−（２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−（Ｓ）−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−シクロヘキサノン；および
２−（Ｒ）−（２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−（Ｓ）−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−シクロヘキサノン；
の群から選択される請求項１に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩形態。
【請求項１８】
薬学的有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
そのような治療を必要とする哺乳動物における、２型糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、代謝症候群、うっ血性心不全および高血圧症の群から選択される疾患の治療方法であって、薬学的有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニズムとＰＰＡＲγ活性化活性の両方を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第５，３３８，７４０号およびＣａｒｐｉｎｏら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、（１９９４）、４巻、１号、９３〜８では、いくつかの置換［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンがアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（ＡＲＢ）であることを開示している。該化合物は、高血圧症、緑内障、腎疾患、うっ血性心不全、認知機能不全、およびアンジオテンシンＩＩの作用が関与するその他の状態の治療において有用である。
【０００３】
米国特許出願公開第２００３／０１５８０９０号では、アンジオテンシンＩＩ系の阻害剤および抗糖尿病剤の投与を含む、糖尿病を治療する方法を開示している。
【０００４】
ＷＯ２００４／０１７８９６では、高血圧症および２型真性糖尿病、代謝症候群または前糖尿病状態を治療する方法であって、デュアルＰＰＡＲα／γ（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α／γ）アゴニストおよびアンジオテンシンＩＩ１型受容体アンタゴニストの組合せを投与するステップを含む方法を開示している。デュアルＰＰＡＲα／γアゴニストは、ＰＰＡＲγ活性のみを有するグリタゾンと比較すると、ＰＰＡＲαとＰＰＡＲγ活性の両方を有する。
【０００５】
ＷＯ２００４／０１４３０８および米国特許出願公開第２００４／０１２７４４３号では、治療方法と、アンジオテンシンＩＩ１型受容体アンタゴニスト（ＡＲＢ）であり、ＰＰＡＲの活性を増大させることもできる化合物とを開示している。治療するためにこれらの分子が使用される疾患は、２型糖尿病、代謝症候群、インスリン耐性および炎症性障害である。
【０００６】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、リガンド活性化転写因子の核内受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲの３つの亜型は、マウスおよびヒトからクローン化された、すなわち、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδである。ＰＰＡＲは、炭水化物および脂質代謝、細胞増殖および分化、表現型移行、アポトーシス、血管新生、免疫調節ならびに炎症応答の重要な調節物質である。ＰＰＡＲを活性化する化合物は、２型糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症および代謝症候群等の多種の臨床的障害の治療および予防に有用である。
【０００７】
２型糖尿病は、高血糖症、インスリン耐性、高インスリン血症、過剰体重、高血圧および脂質異常症（高トリグリセリド血症および低レベルの高密度リポタンパク質）等、動脈中における血小板の沈着につながり得る広範な種類の状態に関連している。この関連状態の集合は、多くの場合、代謝症候群と称されてきたものであり、心疾患のリスク上昇と強い関連がある。
【０００８】
ＰＰＡＲを活性化することができる既知の化合物の例は、ＰＰＡＲγ、またはＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲαを主に活性化するチアゾリジンジオン類（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＭＫ７６７（ＫＲＰ−２９７）、ＭＣＣ−５５５、ネトグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン）を包含し、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの任意の組合せを活性化することができる非チアゾリジンジオン類は、ＪＴＴ−５０１、ＬＳＮ８６２、ＤＲＦ４８３２、ＬＭ４１５６、ＬＹ５１０９２９、ＬＹ５１９８１８、ＴＹ５１５０１、Ｘ３３４、ＧＷ１９２９およびＧＷ７８４５等のいくつかのチロシンベースの誘導体、フェニル酢酸ベースの誘導体、ＤＲＦ２７２５、ＤＲＦ２１８９等のフェノキサジンフェニルプロパン酸誘導体、テサグリタザル（ＡＺ２４２））等の桂皮酸およびジヒドロ桂皮酸ベースの誘導体、ならびにＰＰＡＲαもしくはＰＰＡＲδ、またはＰＰＡＲαとＰＰＡＲδの両方と組み合わせてＰＰＡＲγを活性化することができる３−フェニル−７−プロピルベンズイソオキサゾール（Ａｄａｍｓ  Ａ  Ｄら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．（２００３）、１３、９３１〜５）である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＰＰＡＲγアゴニスト活性を有する分子は、２型糖尿病を治療するために使用され、インスリン耐性、高血糖症、高インスリン血症および高トリグリセリド血症を低下させることが知られている。しかしながら、ＰＰＡＲγアゴニストは、高血圧の治療には使用されない。アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト活性を有する分子は、高血圧の治療において有用である。２型糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、代謝症候群、うっ血性心不全または高血圧症等の状態を治療するために使用できる、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとＰＰＡＲγアゴニスト活性の両方を有する分子が必要である。
【００１０】
アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニズムとＰＰＡＲγ活性化活性の両方を有し、本明細書に記載されている疾病の兆候の治療、予防または減少において有用な医薬品が依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物
【００１２】
【化１】
2010513457.tif 000003
［式中、
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはエトキシであり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトリル、オキソ、または１、２もしくは３個のＮ、１個のＯもしくは１個のＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい３〜８員の部分飽和、完全飽和または完全不飽和環で独立に一、二または三置換されており、前記３〜８員環は、ハロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一、二または三置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一、二または三置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基はまた、１〜９個のフッ素で置換されていてもよく、
Ｒ３はＣＨ３である］、または
薬学的に許容できるその塩を対象とする。
【００１３】
本発明の別の態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物における、高血圧症、肥満症、過体重状態、高トリグリセリド血症、高脂血症、低アルファリポタンパク血症、Ｘ症候群（代謝症候群）、真性糖尿病（特にＩＩ型）、高インスリン血症、耐糖能異常、インスリン耐性、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、高コレステロール血症、炎症、血栓症またはうっ血性心不全を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、または前記化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩を、前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を対象とする。
【００１４】
薬学的有効量の本明細書に記載されている１種または複数の化合物と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む組成物も本明細書において提供される。
【００１５】
本発明は、（ヒトを含めた）哺乳動物における、肥満症、過体重状態、高トリグリセリド血症、高脂血症、低アルファリポタンパク血症、Ｘ症候群、真性糖尿病（特にＩＩ型）、高インスリン血症、耐糖能異常、インスリン耐性、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈性心疾患、高コレステロール血症、炎症またはうっ血性心不全の治療のための医薬組成物であって、治療有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体とを含む医薬組成物も対象とする。
【００１６】
本発明は、
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である第１の化合物、
抗高血圧剤である第２の化合物、
および／または場合により、
薬学的ビヒクル、希釈剤または担体
を含む治療有効量の組成物を含む、医薬複合組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）も対象とする。
【００１７】
本発明の別の態様は、哺乳動物における高血圧症を治療するための方法であって、
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である第１の化合物、および
抗高血圧剤である第２の化合物
を、高血圧症に罹患している哺乳動物に投与するステップを含み、
第１および第２の化合物の量が、治療効果を生じさせる方法である。
【００１８】
本発明のさらに別の態様は、
ａ．第１の単位剤形中の、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である第１の化合物、および薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは希釈剤、
ｂ．第２の単位剤形中の、抗高血圧剤である第２の化合物、および薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体、ならびに
ｃ．前記第１および第２の剤形を入れるための手段
を含むキットであって、第１および第２の化合物の量が、治療効果を生じさせるキットである。
【００１９】
本発明は、
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である第１の化合物、
糖尿病治療剤である第２の化合物、
および／または場合により、
薬学的ビヒクル、希釈剤または担体
を含む治療有効量の組成物を含む、医薬複合組成物も対象とする。
【００２０】
本発明の別の態様は、哺乳動物における糖尿病を治療するための方法であって、
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である第１の化合物、
糖尿病治療剤である第２の化合物
を、糖尿病に罹患している哺乳動物に投与するステップを含み、
第１および第２の化合物の量が、治療効果を生じさせる方法である。
【００２１】
本発明のさらに別の態様は、
ａ．第１の単位剤形中の、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である第１の化合物、および薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体、
ｂ．第２の単位剤形中の、糖尿病治療剤である第２の化合物、および薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体、ならびに、
ｃ．前記第１および第２の剤形を入れるための手段
を含むキットであって、第１および第２の化合物の量が、治療効果を生じさせるキットである。
【００２２】
本発明は、
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である第１の化合物、
抗アテローム性動脈硬化症剤である第２の化合物、
および／または場合により、
薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体
を含む治療有効量の組成物を含む、医薬複合組成物も対象とする。
【００２３】
本発明の別の態様は、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症を治療するための方法であって、
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である第１の化合物、および
抗アテローム性動脈硬化症剤である第２の化合物
を、アテローム性動脈硬化症に罹患している哺乳類に投与するステップを含み、
第１および第２の化合物の量が、治療効果を生じさせる方法である。
【００２４】
本発明のさらに別の態様は、
ａ．第１の単位剤形中の、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である第１の化合物、および薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは希釈剤、
ｂ．第２の単位剤形中の、抗アテローム性動脈硬化症剤である第２の化合物、および薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは希釈剤、ならびに
ｃ．前記第１および第２の剤形を入れるための手段
を含むキットであって、第１および第２の化合物の量が、治療効果を生じさせるキットである。
【００２５】
本発明は、
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である第１の化合物、
抗肥満剤である第２の化合物、および／または場合により、
薬学的ビヒクル、希釈剤または担体
を含む治療有効量の組成物を含む、医薬複合組成物も対象とする。
【００２６】
本発明の別の態様は、哺乳動物における肥満症を治療するための方法であって、
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である第１の化合物、および
抗肥満剤である第２の化合物
を、肥満症に罹患している哺乳動物に投与するステップを含み、
第１および第２の化合物の量が、治療効果を生じさせる方法である。
【００２７】
本発明のさらに別の態様は、
ａ．第１の単位剤形中の、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である第１の化合物、および薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは希釈剤、
ｂ．第２の単位剤形中の、抗肥満剤である第２の化合物、または薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤もしくは担体、ならびに
ｃ．前記第１および第２の剤形用のコンテナ
を含むキットであって、第１および第２の化合物の量が、治療効果を生じさせるキットである。
【００２８】
本明細書において言及されるすべての特許および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２９】
本発明の他の特徴および利点は、本発明を記載する本明細書および添付する特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】実施例１０形態Ａの化合物、（Ｓ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オールが結晶性であることを示す特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２シータ（度））。
【図２】実施例１０ｃ形態Ｂの化合物、（Ｓ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オールが結晶性であることを示す特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２シータ（度））。
【図３】実施例１６形態Ａの１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である  垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２シータ（度））。
【図４】実施例１６形態Ｂ、１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である  垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２シータ（度））。
【図５】実施例１３形態Ａ、２−エチル−５−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である、垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２シータ（度））。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
Ａ群と指定される、化合物の好ましい群は、上記に示した通りの式Ｉを有する化合物、または薬学的に許容できるその塩を含有し、式中、
Ｒ１は（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ケト、または１もしくは２個のＮを有していてもよい５〜６員の部分飽和、完全飽和または不飽和環で独立に一または二置換されており、前記５〜６員環は、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはオキソで独立に一、二または三置換されていてもよい。
【００３２】
Ｂ群と指定される、化合物のＡ群の中でも好ましい化合物の群は、
Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ５）アルキルであり、前記（Ｃ２〜Ｃ５）アルキルはヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシで一置換されている化合物、
または薬学的に許容できるその塩
を含有する。
【００３３】
Ｃ群と指定される、化合物のＡ群の中でも好ましい化合物の群は、
Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルから選択され、前記（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで一置換されている化合物、
または薬学的に許容できるその塩
を含有する。
【００３４】
Ｄ群と指定される、化合物のＡ群の中でも好ましい化合物の群は、
Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ５）アルキルから選択され、前記（Ｃ２〜Ｃ５）アルキルは、１または２個のＮを有していてもよい５〜６員の部分飽和、完全飽和または不飽和環で一置換されており、前記５〜６員環は、ヒドロキシル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはオキソで独立に一、二または三置換されていてもよい化合物、または
薬学的に許容できるその塩
を含有する。
【００３５】
Ｅ群と指定される、化合物のＡ群の中でも好ましい化合物の群は、
Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ５）アルキルから選択され、前記（Ｃ２〜Ｃ５）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで一置換されており、１または２個のＮを有していてもよい５〜６員の部分飽和、完全飽和または完全不飽和環で一置換されており、前記５〜６員環は、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはオキソで独立に一、二または三置換されていてもよい化合物、または
薬学的に許容できるその塩
を含有する。
【００３６】
Ｆ群と指定される、化合物のＢ群の中でも好ましい化合物の群は、
Ｒ１がエチルであり、
Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ５）アルキルであり、前記（Ｃ２〜Ｃ５）アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシで一置換されている化合物、
または薬学的に許容できるその塩
を含有する。
【００３７】
Ｇ群と指定される、化合物のＣ群の中でも好ましい化合物の群は、
Ｒ１がエチルであり、
Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルから選択され、前記（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで一置換されている化合物
を含有する。
【００３８】
本発明の別の態様は、化合物
ａ．（Ｓ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール）；
ｂ．３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（２−メトキシエチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
ｃ．１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
ｄ．２−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノール；または
ｅ．２−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エチルアセテート
または薬学的に許容できるその塩
を対象とする。
【００３９】
特に好ましい化合物は
【００４０】
【化２】
2010513457.tif 000004
である。
【００４１】
本発明の別の態様は、化合物
【００４２】
【化３】
2010513457.tif 000005
である。
【００４３】
本発明の別の態様は、化合物
【００４４】
【化４】
2010513457.tif 000006
である。
【００４５】
特に好ましい化合物は、
【００４６】
【化５】
2010513457.tif 000007
である。
【００４７】
特に好ましい化合物は、
【００４８】
【化６】
2010513457.tif 000008
である。
【００４９】
本発明の別の態様は、式ＩＩＡの化合物
【００５０】
【化７】
2010513457.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルから選択され、
Ｒ２は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される１または２個の基によって置換されているｎ−ブチルであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、フェニルおよびベンジルから選択され、
ＲｂはＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３はＣＨ３から選択される］、または
薬学的に許容できるその塩を対象とする。
【００５１】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩＡの化合物
【００５２】
【化８】
2010513457.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルから選択され、
Ｒ２は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される１または２個の基によって置換されているイソブチルであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、フェニルおよびベンジルから選択され、
ＲｂはＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３はＣＨ３である］、
または薬学的に許容できるその塩を対象とする。
【００５３】
本発明の別の態様は、化合物
（Ｓ，Ｓ）−４−（２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−ブタン−２−オール；
（Ｓ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール
（Ｒ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール
（Ｓ）−１−（２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール；
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（２−メトキシエチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−（（Ｓ）−２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−］ピリジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（２−メトキシプロパン−２−イル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−２−エチル−７−メチル−５−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−２−エチル−−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−７−メチル−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−（２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−（Ｓ）−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｓ）−フェニル−メタノール；
（Ｓ）−（２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−（Ｓ）−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｒ）−フェニル−メタノール；
２−（Ｓ）−（２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−（Ｓ）−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−シクロヘキサノン；および
２−（Ｒ）−（２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−（Ｓ）−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−シクロヘキサノン；
または薬学的に許容できるその塩形態である。
【００５４】
【化９】
2010513457.tif 000011
【００５５】
式Ｉの中間体は、式Ｌの化合物［式中、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはエトキシであり、Ｘは、クロロ、ブロモ、シアノ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＭｅ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ３はＣＨ３であり、ここで、ｍは０または１であり、Ｒ１およびＲ２中のシクロアルキルは、１個のメチル基で置換されていてもよい］を包含する。式Ｌの有用な中間体化合物の例には、
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−クロロ−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−シアノ−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−ヒドロキシメチル−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−メチル３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート；
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド；および
（Ｓ）−５−アリル−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
がある。
【００５６】
式Ｉの化合物の調製におけるその他の有用な中間体は、式ＬＩおよび式ＬＩＩの化合物であり、
【００５７】
【化１０】
2010513457.tif 000012
式中、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはエトキシであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、アリル、（Ｃ３〜Ｃ８）アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ３はＣＨ３であり、
ここで、ｍは０または１であり、Ｒ１およびＲ２中のシクロアルキルは、１個のメチル基で置換されていてもよい。
【００５８】
式ＬＩの有用な中間体化合物の例には、
Ｎ−（６−アリル−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）プロピオンアミド
Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）プロピオンアミド
がある。
【００５９】
式ＬＩＩの有用な中間体の例には、
５−クロロ−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
メチル２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
５−アリル−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−エチル−５−イソブチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−エチル−５−シクロプロピルメチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−エチル−５−シクロブチルメチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−エチル−５−シクロペンチルメチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−エチル−５−シクロヘキシルメチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
がある。
【００６０】
【化１１】
2010513457.tif 000013
【００６１】
中間体ＬＩＩＩは、（Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールである。
【００６２】
【化１２】
2010513457.tif 000014
【００６３】
中間体ＬＩＶは、（Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンである。
【００６４】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩および塩基性塩を含む。適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、六フッ化リン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩がある。
【００６５】
適当な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オーラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩がある。酸および塩基のヘミ塩を形成することもでき、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩である。適当な塩に関する総説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００６６】
本発明の化合物は、非溶媒和と溶媒和形態の両方で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書においては、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子（例えばエタノール）とを含む分子複合体を記載するために使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。薬学的に許容できる溶媒和物は、水和物と、結晶化の溶媒が、同位体置換されている（例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであり得る）他の溶媒和物とを包含する。
【００６７】
前述の溶媒和物とは対照的に、薬物および宿主が化学量論的または非化学量論的量で存在している、クラスレート、薬物−宿主包接複合体等の複合体も、本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的量であってよい、２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。得られた複合体は、イオン化しても、部分的にイオン化しても、イオン化しなくてもよい。そのような複合体の総説については、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）を参照されたい。
【００６８】
本発明の化合物は、以上で定義された通りの式Ｉの化合物、以下で定義する通りのその多形体および（光学、幾何および互変異性体を含めた）異性体ならびに同位体標識された式Ｉの化合物を含む。
【００６９】
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。そのため、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったく有しない式Ｉの化合物のいくつかの誘導体は、体内または体表面に投与すると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換することができる。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。［プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。］
【００７０】
プロドラッグは、例えば、式Ｉの化合物中に存在している適切な官能基を、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記載されている通りの「プロ部分」として当業者に既知のいくつかの部分で置き換えることによって製造することができる。
【００７１】
そのようなプロドラッグの一部の例には、
ｉ  式Ｉの化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルによる水素の置き換え、
ｉｉ  式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる水素の置き換え、および
ｉｉｉ  式Ｉの化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによる一方または両方の水素の置き換え
がある。
【００７２】
加えて、いくつかの式Ｉの化合物は、それ自体が式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【００７３】
１−インダン炭素原子に加えて不斉炭素原子を含有する式Ｉの化合物は、２個以上の立体異性体として存在し得る。式Ｉの化合物がアルケニルもしくはアルケニレン基またはシクロアルキル基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。化合物が、例えばケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が発生し得る。結果として、単一の化合物が１種類を超える異性を呈し得るということになる。
【００７４】
１種類を超える異性を呈する化合物およびその１種または複数の混合物を含めて、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性型は、特許請求の範囲に記載されている本発明の化合物の範囲内に含まれる。対イオンが光学的に活性（例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン）またはラセミ（例えばＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニン）である酸付加塩または塩基性塩も包含される。
【００７５】
本発明は、薬学的に許容できる式（Ｉ）の同位体標識化合物［式中、１個または複数の原子は、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子で置き換えられている］をすべて含む。
【００７６】
本発明の化合物への包含に適した同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈ等の水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の炭素、３６Ｃｌ等の塩素、１８Ｆ等のフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリンならびに３５Ｓ等の硫黄の同位体がある。
【００７７】
いくつかの式（Ｉ）の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。
【００７８】
重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大または必要用量の減少から生じるいくつかの治療上の利点をもたらし得るため、一部の状況において好ましい場合がある。
【００７９】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【００８０】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に既知である従来の技術によって、またはこれまで用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、添付の「実施例」および「調製」に記載されているものと類似のプロセスによって、調製することができる。
【００８１】
代謝症候群（Ｘ症候群）は、内臓型肥満、インスリン耐性、高血圧症、不規則なグルコース代謝および脂質異常症を包含する心血管疾患の数々の危険因子を指す、一般的になりつつある臨床的障害である。概して、それらの危険因子のうち３つが存在している場合、患者は代謝症候群を有するとみなされる。代謝症候群は、２型糖尿病を発病する可能性ならびに心血管の罹病率および死亡率のリスクを大幅に増大させる。
【００８２】
本明細書における「治療」への言及は、治癒的、緩和的および予防的治療を含む。
【００８３】
本明細書において使用する場合、「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」という表現は、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼす様式で、出発材料、試薬、中間体または生成物と相互作用しない溶媒またはその混合物を指す。
【００８４】
「薬学的に許容できる」は、担体、希釈剤、賦形剤および／または塩が、製剤の他の成分と適合しなくてはならず、そのレシピエントに対して有害であってはいけないことを意味する。
【００８５】
「薬学的有効量」という用語は、本明細書において使用する場合、本明細書で記載されている適応症の症状および生理的な兆候を治療する、その発症を予防する、または遅延もしくは軽減するのに十分な式Ｉの化合物の量を指す。
【００８６】
「室温」という用語は１８〜２５℃の温度を意味し、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーを指し、「ＭＰＬＣ」は中圧液体クロマトグラフィーを指し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを指し、「ＭＳ」は質量スペクトルを指し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法を指し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを指し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指し、「ＤＭＥ」はジメトキシエタンを指し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを指し、「Ｐｈ」はフェニル基を指し、「Ｐｒ」はプロピルを指し、「トリチル」はトリフェニルメチル基を指し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを指し、「ＤＥＡＤ」はアゾジカルボン酸ジエチルを指し、「ＤＩＡＤ」はアゾジカルボン酸ジイソプロピルを指す。
【００８７】
本明細書において論じられているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基ならびにアルコキシ基のアルキル部には、例えば、メチル、メトキシ、エチル、スチレン、プロピル、イソプロピル、イソプロピルオキシ、アリル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチルおよび２−メチルブチル基を含めた、炭素原子数が示された直鎖または分岐鎖基を含む。ハロまたはハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００８８】
少なくとも１〜３個の窒素環原子を独立に含有していてもよく、１〜３個の追加の環ヘテロ原子Ｎ、１個のＯまたは１個のＳを有していてもよい３〜８員環には、例として、アゼチジン、オキサゼチジン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサチアゾール、オキサジアゾロン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ジアゾール、ジアジン、オキサジン、ジオキサジン、オキサジアジン、チアジアジン、トリアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジン、ジオキサジン、オキサジアジン、チアジアジン、オキサチアゾール、トリアジン、チアジン、ジチアジン、テトラジン、ペンタジン、ピラゾリジン、テトラジン、トリアジン、モルホリン、チアジン、ピペラジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジンおよびピリジンを含む。
【００８９】
炭素環または複素環部分が、特定の結合点を表すことなく、異なる環原子を介して指定基質と結合または別様に結合することができる場合、炭素原子を介するか、または例えば三価窒素原子を介するかにかかわらず、考えられるすべての点が意図されていることを理解されたい。例えば、「ピリジル」という用語は２−、３−または４−ピリジルを意味し、「チエニル」という用語は２−または３−チエニルを意味する等である。
【００９０】
一般に、本発明の化合物は、特に本明細書に含有される記述に照らして、化学技術分野において知られているものと類似のプロセスを含むプロセスによって作製することができる。本発明の化合物の生産のためのいくつかのプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、下記反応スキームによって説明される。その他のプロセスは、実験の項において記載されている場合がある。
【００９１】
式Ｉの化合物は、米国特許第５，３３８，７４０号において開示されているものと同様の方法によって合成することができる。式Ｉの化合物の調製のための特定の合成スキームを以下に概説する。
【００９２】
式Ｉの化合物の調製における初期留意点として、本明細書において記載されている化合物の調製に有用な調製方法の一部は、遠隔官能基（例えば、第一級アミン、第二級アミン、式Ｉの前駆体中のカルボキシル）の保護を必要とし得ることに留意されたい。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変動することになる。そのような保護の必要性は、当業者により容易に判断される。そのような保護／脱保護方法の使用も当該技術分野の技量範囲内である。保護基およびそれらの使用の一般的記述については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【００９３】
例えば、いくつかの化合物は、保護しないで放置すると、分子の他の部位における反応に干渉し得る第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含有する。したがって、そのような官能基を、その後のステップにおいて除去することができる適切な保護基によって保護してよい。アミンおよびカルボン酸保護のための適当な保護基は、記載されている反応条件下では概して化学的に反応性ではなく、典型的には式Ｉの化合物中の他の官能基を化学的に変性させることなく除去することができる、ペプチド合成において一般に使用される保護基（アミンにはＮ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル、ならびにカルボン酸には低級アルキルまたはベンジルエステル等）を含む。
【００９４】
【化１３】
2010513457.tif 000015
【００９５】
式ＶＩのイミダゾ［４，５ｂ］ピリジン中間体化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義された通りである］は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９４、３５、５７７５〜５７７８において報告されている手順と同様に、ホフマン転位、環化および尿素Ｖからイミダゾール環への変換により、適切な式ＩＶの化合物［式中、Ｒ２およびＲ３は、所望の式ＶＩの化合物を実現するのに適している］から調製することができる。
【００９６】
例えば、式ＶＩの化合物は、不活性雰囲気下、約１５℃〜約３０℃の温度、典型的には室温における、所望のＲ１置換基（例えば、プロピオン酸無水物）を実現するように選択された二置換無水物による処理、それに続く、アルキル酸、例えばプロピオン酸、および塩化マグネシウム等の活性化剤の添加によって、式Ｖの化合物から調製することができる。得られたスラリーを、約６０℃〜約１８０℃の温度で約６時間〜約２４時間加熱し、続いて、メタノール等のプロトン性溶媒を添加し、約３０℃〜約９０℃の温度で約３０分間〜約２時間加熱を続け、所望の式ＶＩの２，５，７置換イミダゾ［４，５ｂ］ピリジン中間体化合物が得られる。
【００９７】
代替として、式ＶＩの化合物は、約１５０℃〜約２５０℃の昇温で約８〜約２４時間にわたる、密閉反応器中、塩酸等の強無機酸中のプロピオン酸等の適切なアルキル酸による、所望の式ＶＩの化合物を得るための処理によって、式Ｖの化合物から調製することができる。
【００９８】
式Ｖの化合物は、２ステップで調製することができる。メタノール等のプロトン性溶媒中の水酸化カリウム等の適当な無機塩基を、約０℃〜約２０℃の降温において、式ＩＩＩの２−アミジノ−アセトアミド（すなわち、マロンアマミジン塩酸塩）で処理し、続いて、約１５℃〜約２５℃まで少なくとも約５分間〜約１時間加温する。所望の式ＩＩの化合物（式中、Ｒ２およびＲ３は、所望の式ＶＩの化合物を得るために選択される）を、ほぼ周囲温度で約２４〜約４８時間、混合物に添加し、所望の式ＩＶの位置異性体が得られる。
【００９９】
さらなる塩基、例えば水酸化カリウムの添加および約−２０℃〜約０℃の温度まで冷却後、得られた式ＩＶの位置異性体混合物に、ヨードベンゼンジアセタートを添加する。この後、混合物を降温で約１〜約６時間維持し、続いて、周囲温度まで約８〜約２４時間の期間加温し、所望の式Ｖのイミダゾ−ピリジン−オンが得られる。
【０１００】
【化１４】
2010513457.tif 000016
【０１０１】
式ＩＸの中間体キラル化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義された通りであり、Ｒ４は臭素または２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−である］は、光延条件下、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの縮合によって調製することができる。式ＶＩＩの適切な化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は適切である］と適切に置換されている（Ｒ）−インダノールＶＩＩＩとの反応により、インダン環上の立体化学構造の反転を進め、所望の式ＩＸの必須の（Ｓ）−配置を持つ対応するイミダゾ［４，５ｂ］ピリジン中間体を実現する。
【０１０２】
式ＶＩＩの化合物を、窒素下、ＴＨＦまたはトルエン等の無水非プロトン性溶媒中のトリフェニルホスフィンおよび適切な式ＶＩＩＩのインダノール［式中、Ｒ４は好ましくはブロモまたは２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−である］と合わせる。混合物を約１０℃未満の温度まで冷却し、続いて、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）を添加し、約２０℃〜約３０℃の温度まで約８〜約２４時間加温し、所望の式ＩＸの共役中間体を提供する。
【０１０３】
代替として、式ＶＩＩの化合物を、窒素下、約５０℃〜約７０℃の温度において、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン塩基の存在下で、トルエンまたはＴＨＦ等の無水溶媒中のトリブチルホスフィン、適切な式ＶＩＩＩのインダノールおよびＤＥＡＤと合わせ、式ＩＸの中間体を得る。
【０１０４】
【化１５】
2010513457.tif 000017
【０１０５】
式ＸＩＩの中間体化合物［式中、Ｒ５は所望の式Ｉの化合物の２，５，７−置換３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル部分である］は、カップリングパートナーとして式ＸＩの化合物を用いるパラジウム触媒鈴木反応により、対応する式Ｘのブロモ−化合物から調製することができる。
【０１０６】
ＤＭＥ、トルエンまたはＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中のトリフェニルホスフィンを、十分な時間にわたって、例えば３０分間、窒素で脱酸素化する。混合物に二酢酸パラジウムを添加し、混合物を約１０分間〜約２時間攪拌し、続いて、炭酸カリウム、水および式ＸＩのボロン酸を添加する。混合物を、不活性雰囲気下、約５０℃〜ほぼ還流、好ましくは約８０℃の昇温に約６〜約２４時間暴露し、所望の式ＸＩＩの化合物を提供する。
【０１０７】
必要に応じて、アセトニトリルまたはアセトン等の極性溶媒中の含水酸（例えば、硫酸、塩酸）による脱保護により、トリフェニルメチル（トリチル）基をテトラゾール環から除去してよい。代替として、メタノール等のプロトン性溶媒中で還流させること、またはＴＨＦ中のトリメチルシリルヨージド等の試薬を使用することにより、該基を除去してもよい。テトラゾール上のトリチル保護基は、Ｎ−１またはＮ−２のいずれに結合していてもよい。最終生成物において、水素はＮ−１またはＮ−２のいずれに結合していてもよい。便宜上、トリチル基とＨの両方がＮ−１に結合しているものとして示されている。
【０１０８】
【化１６】
2010513457.tif 000018
【０１０９】
スキーム４は、当業者に既知の手順によってイミダゾピリジンのＣ５位置を修飾し得ることを説明している。式ＸＩＩＩの化合物中のＲ４は、好ましくはブロモであるが、先の鈴木カップリングから誘導された２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル置換基であってもよい。ＸとＲ４の両方がＢｒである場合、カップリング反応は概して、Ｘ置換基（例えば、Ｂｒ）における、無処置のＲ４置換基（例えば、Ｂｒ）を持つ単一生成物を優先的に得る反応を支持する。例えば、式ＸＩＩＩの化合物［式中、ＸはＢｒ（またはＣｌ）である］の場合、メタノールの存在下でのカルボニル化によりＸがＣＯＯＭｅである化合物を得、アリールシアノ化によりＸがＣＮである化合物を得、２−置換アセチレンとの薗頭カップリング反応によりＸがエチン結合を含むＲ２である化合物を得る。その他のカップリング手順は、エノラートを基質として使用して、Ｘが−ＣＨ２ＣＨＯＨ結合（例えば、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−アルキル）を含むＲ２である化合物を得ることを含む。このように、当業者に既知の方法により、上記で定義された通りの化合物ＸＩＶのＣ５  Ｒ２置換にさらに改変することができる、多様な式ＸＩＩＩの中間体［式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＯＯＭｅ、ＣＮ、ＣＨＯ等である］を得ることができる。一部の類似体では、Ｘ置換基の最終Ｒ２部分への改変の前に、ＸＩＩＩの中間体Ｒ４置換基を２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルとして有することが好ましい。そのような誘導体は、スキーム２に従って調製することができる。このように、ＸからＲ２への転換は、目的の置換を実現するために多重ステップをとる場合がある。
【０１１０】
さらに、式Ｉの化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義された通りである（式ＸＶの化合物として描写されている）］は、式ＸＩＶの化合物［式中、Ｒ４はＢｒまたは２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルのいずれかであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、所望の式ＸＶの化合物を実現するのに適している］から調製することができる。Ｒ４がＢｒである場合、鈴木およびスティルカップリング等、当業者に既知である種々のカップリング反応を使用してビフェニル結合を形成することができ、テトラゾールの脱保護によって最終化合物が得られる。代替として、式ＸＩＶの化合物Ｒ４置換基が２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルである場合、式ＸＶの化合物を得るために必要なのはトリチル基の除去だけである。１ステップとして説明されているが、当然ながら、当業者であれば変換は数ステップをとり得ることを理解する。
【０１１１】
【化１７】
2010513457.tif 000019
【０１１２】
式Ｉの化合物［式中、Ｒ１およびＲ３は上記で定義された通りであり、Ｒは、イミダゾピリジン核とのヒドロキシルメチレン結合を含むＲ２である（式ＸＸＩＶの化合物として描写されている）］は、式ＸＸＩＩＩのアルデヒド［式中、Ｒ１およびＲ３は適切である］から調製することができる。式ＸＸＩＩＩのアルデヒドをグリニャール試薬と反応させ、続いて、鈴木反応等のカップリング反応およびトリチル基の開裂により、Ｃ５に置換ヒドロキシメチレン部分を持つ式ＸＸＩＶの化合物を得る。
【０１１３】
式ＸＸＩＩＩのアルデヒドを、約−７８℃〜約０℃の降温で約１時間〜約６時間、エーテルまたはＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中に溶解し、続いて、適切なハロゲン化アルキルまたはアリルマグネシウムと反応させる。
【０１１４】
得られた化合物を、パラジウム触媒鈴木反応により、臭化アリールでテトラゾリルフェニル部分と共役することができる。このように、該化合物を、酢酸パラジウムＩＩ等の適当な触媒の存在下の２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルボロン酸および炭酸カリウム等の無機塩基の存在下のトリフェニルホスフィンで処理する。
【０１１５】
詳細には、ＤＭＥ等の非プロトン性溶媒中のトリフェニルホスフィンを、十分な時間にわたって、例えば３０分間、窒素で脱酸素化する。混合物に二酢酸パラジウムまたは塩化パラジウム等の適当な触媒を添加し、混合物を約１０分間〜約２時間攪拌し、続いて、炭酸カリウム、水および２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルボロン酸を添加する。混合物を、不活性雰囲気下、約５０℃〜ほぼ還流、好ましくは約８０℃の昇温に約６〜約２４時間暴露する。スキームＩＩＩに記載されている通り、既に概説した方法によってトリチル基を除去し、所望の式ＸＸＩＶの化合物を提供する。
【０１１６】
所望の式ＸＸＩＩＩのアルデヒド［式中、Ｒ１およびＲ３は上記で定義された通りである］は、還元、それに続く対応するアルデヒドへの酸化により、所望の式ＸＸＩＩの化合物［式中、Ｒ１およびＲ３は、所望の式ＸＸＩＩＩの化合物を実現するのに適している］から調製することができる。
【０１１７】
式ＸＸＩＩの化合物を、ＴＨＦまたはエーテル等の無水非プロトン性溶媒中、約−１０℃〜約１５℃の降温で、約１０分間〜約１時間、水素化アルミニウムリチウム等の強還元剤で、冷却された溶液として処理する。得られたアルコールを、トリエチルアミンおよびＤＭＳＯ等のアミン塩基の存在下、例えばスワーン酸化により、塩化オキサリル等の酸化剤で酸化させる。反応物を、ジクロロメタン等の不活性溶媒中、約−７８℃〜ほぼ周囲の降温で、約３０分間〜約２時間調製し、式ＸＸＩＩＩのアルデヒドを提供する。
【０１１８】
式ＸＸＩＩの化合物は、メタノールの存在下、パラジウム触媒カルボニル化により、適切な式ＸＸＩの化合物から調製することができる。
【０１１９】
式ＸＸＩの化合物を、約５０℃〜ほぼ還流、好ましくは約７０℃の昇温で、一酸化炭素雰囲気下、約１０〜約２５０時間、トリエチルアミン等のアミン塩基とともに、メタノール等のプロトン性溶媒中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等のパラジウム触媒と混合し、所望の式ＸＸＩＩのエステルを提供する。
【０１２０】
式ＸＸＩの化合物は、光延様反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ−ｌｉｋｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）により、適切な式ＸＸの化合物から調製することができる。
【０１２１】
適切な式ＸＸの化合物、（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−１オールおよびトリブチルホスフィンを約−１０℃〜約１５℃の温度まで冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）で処理する。混合物を室温まで約３０分間〜約２時間加温し、続いて、約５０℃〜約１００℃の昇温で、ジ−イソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）等の適度に選択的なアミン塩基を添加する。
【０１２２】
【化１８】
2010513457.tif 000020
【０１２３】
式Ｉの化合物［式中、Ｒ１およびＲ３は上記で定義された通りであり、Ｒは、イミダゾピリジン核とのヒドロキシルメチレン結合を含むＲ２である（式ＸＸＶＩＩの化合物として描写されている）］は、グリニャール試薬との反応、それに続く、得られたケトンの還元および鈴木反応等のカップリング反応、ならびにトリチル基の開裂により、式ＸＸＶＩの化合物［式中、Ｒ１およびＲ３は、所望の式ＸＸＶＩＩの化合物を実現するのに適している］から調製することができる。
【０１２４】
式ＸＸＶＩのシアノ化合物をトルエン等の無水溶媒中に溶解し、約４０℃〜約６０℃の昇温で、適切なハロゲン化アルキルまたはアリルマグネシウムと反応させる。
【０１２５】
得られた化合物を、メタノール等のプロトン性溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムまたはＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中の水素化アルミニウムリチウム等、ヒドリド還元剤で還元する。その後、生成物を、パラジウム触媒鈴木反応によってテトラゾールフェニル部分とカップリングする。このように、該化合物を、酢酸パラジウムＩＩ等の適当な触媒の存在下の２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルボロン酸および炭酸カリウム等の無機塩基の存在下のトリフェニルホスフィンで処理する。
【０１２６】
詳細には、ＤＭＥ等の非プロトン性溶媒中のトリフェニルホスフィンを、十分な時間にわたって、例えば３０分間、窒素で脱酸素化する。混合物に二酢酸パラジウムまたは塩化パラジウム等の適当な触媒を添加し、混合物を約１０分間〜約２時間攪拌し、続いて、炭酸カリウム、水および２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルボロン酸を添加する。混合物を、不活性雰囲気下、約５０℃〜ほぼ還流、好ましくは約８０℃の昇温に約６〜約２４時間暴露する。
【０１２７】
必要に応じて、スキームＩＩＩにおいて記載されている通り、トリチル基を除去し、所望の式ＸＸＶＩＩの化合物を提供してよい。
【０１２８】
式ＸＸＶＩの化合物［式中、Ｒ１およびＲ３は上記で定義された通りである］は、ブロモ置換基のシアン化物イオンの従来の芳香族求核置換により、式ＸＸＶの化合物［式中、Ｒ１およびＲ３は、所望の式ＸＸＶＩの化合物を実現するのに適している］から調製することができる。
【０１２９】
式ＸＸＶのブロモ化合物を、ＤＭＦ等の極性溶媒中、約１００℃〜約２００℃、典型的には約１４５℃の昇温で、約１２時間〜約２４時間、シアン化カリウムおよびシアン化銅（Ｉ）と混合し、所望の式ＸＸＶＩのシアノ化合物を提供する。
【０１３０】
【化１９】
2010513457.tif 000021
【０１３１】
式Ｉの化合物［式中、Ｒ１およびＲ３は上記で定義された通りであり、Ｒ４は、イミダゾピリジン核とのエチル結合を含むＲ２である（式ＸＸＸＩＩＩの化合物として描写されている）］は、薗頭カップリング、それに続く水素化により、調製することができる。
【０１３２】
式ＸＸＸＩＩＩの化合物［式中、Ｒ１およびＲ３は上記で定義された通りであり、Ｒ４は、（イミダゾピリジン核とのエチル結合を含む）Ｒ２である］は、水素化により、式ＸＸＸＩＩの化合物［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、所望の式ＸＸＸＩＩＩの化合物を実現するのに適している］から調製することができる。式ＸＸＸＩＩの化合物を、極性溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたは酢酸エチル、好ましくはエタノール）中の適当な触媒（例えば、５〜２０％パラジウム炭素、水酸化パラジウム、好ましくは１０％パラジウム炭素）の存在下、約−７８℃〜約１００℃の温度、好ましくは周囲温度で、０．１〜２４時間、好ましくは１時間、ヒドリド源（例えば、１〜１０気圧の水素ガス、シクロヘキセンまたはギ酸アンモニウム）で処理する。
【０１３３】
式ＸＸＸＩＩの化合物［式中、Ｒ１およびＲ３は上記で定義された通りであり、Ｒ４は、（イミダゾピリジン核とのエチル結合を含む）Ｒ２である］は、当業者に既知の方法を使用する脱保護により、式ＸＸＸＩの化合物から調製することができる。手短に述べると、式ＸＸＸＩの化合物を、メタノール等の適当なアルコールを用いて約３０℃およびほぼ還流の温度で約１２時間〜約４８時間加熱し、トリフェニルメチル（トリチル）部分保護基を除去する。
【０１３４】
式ＸＸＸＩの化合物［式中、Ｒ１およびＲ３は上記で定義された通りであり、Ｒ４は、（イミダゾピリジン核とのエチル結合を含む）Ｒ２である］は、当業者に既知のカップリング反応により、適切なＲ４−アセチレン化合物を持つ式ＸＸＸのブロモ−イミダゾピリジンから調製することができる。例えば、式ＸＸＸの化合物（ＴＨＦ等の無水極性溶媒中）を、アミン塩基、例えばトリエチルアミン等の塩基の存在下、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよびヨウ化銅等のカップリング触媒で処理する。所望のＲ４−アセチレン化合物を添加し、混合物を、窒素下、ほぼ還流の昇温で約２時間〜約１２時間加熱する。
【０１３５】
当業者であれば、反応順序は変動し得ること、例えば、トリチル部分はアルキンの水素化後に除去してもよいことが分かるであろう。
【０１３６】
【化２０】
2010513457.tif 000022
【０１３７】
このスキームは、薗頭カップリングによるイミダゾピリジンＣ５における伸長後にテトラゾリルフェニル置換基を添加する、スキーム４ｃの代替を提供する。この代替合成は、大規模では好ましい場合がある相補的方法である。
【０１３８】
式ＸＸＸＩＸの化合物については、アルキンの水素化は概して、薗頭カップリングステップおよびそれに続くトリチル基の除去後に実施した。
【０１３９】
式ＸＸＸＩＸの化合物［式中、Ｒ１およびＲ３は上記で定義された通りであり、Ｒ４は、（イミダゾピリジン核とのエチル結合を含む）Ｒ２である］は、水素化により、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、所望の式ＸＸＸＩＸの化合物を実現するのに適している］から調製することができる。式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を、極性溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたは酢酸エチル、好ましくはエタノール）中の適当な触媒（例えば、５〜２０％パラジウム炭素、水酸化パラジウム、好ましくは１０％パラジウム炭素）の存在下、約−７８℃〜約１００℃の温度、好ましくは周囲温度で、０．１〜２４時間、好ましくは１時間、ヒドリド源（例えば、１〜１０気圧の水素ガス、シクロヘキセンまたはギ酸アンモニウム）で処理する。
【０１４０】
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物［式中、Ｒ１およびＲ３は上記で定義された通りであり、Ｒ４は、（イミダゾピリジン核とのアルキン結合を含む）Ｒ２である］は、当業者に既知の方法を使用する脱保護により、式ＸＸＸＶＩＩの化合物から調製することができる。手短に述べると、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を、メタノール等の適当なアルコールを用いて約３０℃およびほぼ還流の温度で約１２時間〜約４８時間加熱し、トリフェニルメチル（トリチル）部分保護基を除去する。
【０１４１】
式ＸＸＸＶＩＩの化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記で定義された通りである］は、酢酸パラジウム（ＩＩ）等の適当な触媒および炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、トリフェニルホスフィンおよび２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルボロン酸による処理により、式ＸＸＸＶＩの化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、所望の式ＸＸＸＶＩＩの化合物を実現するように選択される］から調製することができる。
【０１４２】
詳細には、ＤＭＥ等の非プロトン性溶媒中のトリフェニルホスフィンを、十分な時間にわたって、例えば３０分間、窒素で脱酸素化する。混合物に二酢酸パラジウムまたは塩化パラジウム等の適当な触媒を添加し、混合物を約１０分間〜約２時間攪拌し、続いて、炭酸カリウム、水および２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルボロン酸を添加する。混合物を、不活性雰囲気下、約５０℃〜ほぼ還流、好ましくは約８０℃の昇温に約６〜約２４時間暴露する。
【０１４３】
式ＸＸＸＶＩの化合物［式中、Ｒ１およびＲ３は上記で定義された通りであり、Ｒ４は、（イミダゾピリジン核とのアルキン結合を含む）Ｒ２である］は、当業者に既知のカップリング反応により、適切なＲ４−アセチレン化合物を持つ式ＸＸＸＶのブロモ−イミダゾピリジンから調製することができる。例えば、式ＸＸＸＶの化合物（ＴＨＦ等の無水極性溶媒中）を、アミン塩基、例えばトリエチルアミン等の塩基の存在下、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよびヨウ化銅等のカップリング触媒で処理する。所望のＲ４−アセチレン化合物を添加し、混合物を、窒素下、ほぼ還流の昇温で約２時間〜約１２時間加熱する。
【０１４４】
【化２１】
2010513457.tif 000023
【０１４５】
式Ｉの化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義された通りである（式ＸＸＸＸＩＩの化合物として描写されている）］は、タンデム鈴木／環化手順、それに続くトリチル基の除去によって調製することができる。
【０１４６】
このように、式ＸＸＸＸＩＩの化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義された通りである］は、酢酸パラジウム（ＩＩ）等の適当な触媒および炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、トリフェニルホスフィンおよび２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルボロン酸による処理により、式ＸＸＸＸＩのイミドイルクロリド化合物［式中、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、所望の式ＸＸＸＸＩＩの化合物を実現するように選択される］から調製することができる。
【０１４７】
成分を、ＤＭＥ等の適当な非プロトン性溶媒中、窒素等の不活性ガス下、室温で触媒量の水と合わせ、続いて、約４０℃〜ほぼ還流、好ましくは約８５℃まで約１時間〜約６時間、温度上昇させる。その後、Ｓ−ホス（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）等の適当な触媒を反応混合物に添加し、反応物を、約４０℃〜ほぼ還流、好ましくは約８５℃の昇温で、約１０〜約２４時間加熱する。
【０１４８】
前述したもの等の方法により、トリチル保護を除去してよい。
【０１４９】
式ＸＸＸＸＩの化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義された通りである］は、ハロゲン化アシルの合成、それに続くアミノ化により、式ＸＸＸＸの２，３，５，６−置換ピリジンから調製することができる。式ＸＸＸＸの化合物を、ほぼ還流の昇温で約１〜約５時間、ＤＣＭ等の非プロトン性溶媒中の五塩化リンと混合し、中間体イミドイルクロリドを得る。得られたイミドイルクロリドを、約０℃〜ほぼ室温の低温で約２〜約１７０時間、適切な（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−イルアミンおよびアミン塩基、例えばトリエチルアミン等の適当な塩基と合わせた。
【０１５０】
上述の式Ｉの化合物のための出発材料および試薬も、容易に入手可能であるか、または従来の有機合成の方法を使用して、当業者により簡単に合成することができる。例えば、本明細書において使用される化合物の多くは、大きな科学的関心および商業的必要性がある化合物に関係するか、またはそれらから誘導され、したがって、多くのそのような化合物は、市販されているか、または文献中で報告されているか、または文献中で報告されている方法により、その他の一般に入手可能な物質から簡単に調製される。
【０１５１】
シス／トランス異性体は、当業者に既知である従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【０１５２】
立体異性体の混合物は、当業者に既知である従来の技術によって分離することができる。［例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌ著（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。］
【０１５３】
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成を含む。
【０１５４】
代替として、ラセミ酸塩（またはラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えばアルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する事例では、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミン等の酸もしくは塩基と、反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオマーの一方または両方を、当業者に既知の手段によって対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することができる。
【０１５５】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、不斉固定相、ならびに０〜５０％のイソプロパノール、典型的には２〜２０％および０〜５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、濃縮された混合物をもたらす。
【０１５６】
薬学的に許容できる式Ｉの化合物の塩は、３つの方法：
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させること、
（ｉｉ）式Ｉの化合物の適当な前駆体から酸もしくは塩基不安定性保護基を除去するか、または所望の酸または塩基を使用して、適当な環前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環すること、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適当なイオン交換カラムを使って、式Ｉの化合物の１種の塩を別のものに変換すること
のうち１つまたは複数によって調製することができる。
【０１５７】
３つの反応はいずれも、一般に溶液中で行われる。得られた塩は、析出させ、ろ過によって収集するか、または溶媒の蒸発によって回収することができる。得られた塩中におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
【０１５８】
本発明の化合物は、本明細書において記載されている疾患／状態の治療のための他の医薬品（例えば、抗高血圧剤および抗糖尿病剤）と併せて使用してもよい。
【０１５９】
本発明の化合物は、抗高血圧剤と組み合わせて使用してよく、そのような抗高血圧活性は、標準的なアッセイ（例えば、血圧測定）に従って、当業者により容易に判断される。例示的な抗高血圧剤には、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（ＡＲＢアンタゴニスト）、ベータ−アドレナリン受容体遮断薬（ベータ−またはβ−遮断薬）、アルファ−アドレナリン受容体遮断薬（アルファ−またはα−遮断薬）、脳血管拡張薬、冠拡張薬および末梢血管拡張薬等の血管拡張薬、ならびに利尿薬がある。
【０１６０】
本発明の化合物は、抗糖尿病剤と組み合わせて使用してよく、そのような抗糖尿病活性は、当該技術分野において既知の標準的なアッセイに従って、当業者により容易に判断される。そのような抗糖尿病剤の例には、アルドース還元酵素阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グリコーゲン分解阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトール脱水素酵素阻害剤、インスリン、インスリン類似体、インスリノトロピン、スルホニル尿素および類似体、ビグアニド、イミダゾリン、インスリン分泌促進剤、リノグリリド、グリタゾン、グルコシダーゼ阻害剤、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、カミグリボース、β−アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、バナジウム酸塩、バナジウム錯体（例えば、Ｎａｇｌｉｖａｎ（登録商標））、ペルオキソバナジウム錯体、アミリンアンタゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、糖新生阻害剤、ソマトスタチン類似体、抗脂肪分解剤、ニコチン酸、アシピモックス、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（商標））、ならびにナテグリニドがある。
【０１６１】
好ましい抗糖尿病剤には、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ（登録商標）、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、クロモキシルまたはエトモキシルがある。
【０１６２】
本発明の化合物は、リパーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素遺伝子発現阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ複合阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸捕捉剤等の（コレステロール低下剤を含めた）コレステロール調整剤と組み合わせて使用してよい。
【０１６３】
本発明の化合物は、抗肥満剤と組み合わせて使用することができる。そのような抗肥満活性は、当該技術分野において既知の標準的なアッセイに従って、当業者により容易に判断することができる。適当な抗肥満剤には、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、β３アドレナリン受容体アゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用剤、セロトニン作動性剤、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１）アンタゴニスト（例えば、米国特許第５，６２４，９４１号に記載されているリモナバント（ＳＲ−１４１，７１６Ａ）、米国特許出願公開第２００４／００９２５２０号に記載されているもの等のプリン化合物；２００４年１月２１日に出願された米国非仮特許出願第１０／７６３１０５号に記載されているもの等のピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン化合物；ならびに、２００３年１１月７日に出願された米国仮特許出願第６０／５１８２８０号に記載されているもの等の二環式ピラゾリルおよびイミダゾリル化合物）、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン、すなわち、オルリスタット）、ボンベシンアゴニスト、食欲抑制剤（例えば、ボンベシンアゴニスト）、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、チロキシン、甲状腺ホルモン様剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ（商標））、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニューロメディンＵ受容体アゴニスト等がある。
【０１６４】
本発明の化合物は、リパーゼ阻害剤と組み合わせて使用してもよい。リパーゼ阻害剤は、食事性トリグリセリドまたは血漿リン脂質の、遊離脂肪酸および対応するグリセリドへの代謝開裂を阻害する化合物（例えば、ＥＬ、ＨＬ等）である。正常な生理的条件下では、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性セリン部分のアシル化が関与する２ステッププロセスによって発生する。これは、脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体の生成につながり、その後、該中間体が開裂されて、ジグリセリドを放出する。さらなる脱アシル化に続いて、リパーゼ−脂肪酸中間体を開裂し、遊離リパーゼ、グリセリドおよび脂肪酸が得られる。腸内では、結果として得られた遊離脂肪酸およびモノグリセリドは胆汁酸−リン脂質ミセル中に組み込まれ、これが後に小腸の刷子縁のレベルで吸収される。ミセルは最終的にカイロミクロンとして末梢循環に入る。そのようなリパーゼ阻害活性は、標準的なアッセイ（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２８６、１９０〜２３１）に従って、当業者により容易に判断される。
【０１６５】
膵リパーゼは、トリグリセリドからの１−および３−炭素位置における脂肪酸の代謝開裂を媒介する。摂取された脂肪の代謝の主要部位は、膵リパーゼにより、十二指腸および近位空腸内にあり、該リパーゼは通常、上部小腸における脂肪の破壊のために必要な量を大きく超過して分泌される。膵リパーゼは食事性トリグリセリドの吸収に必要な主要な酵素であるため、阻害剤は、肥満症およびその他の関連する状態の治療において有用性を有する。そのような膵リパーゼ阻害活性は、標準的なアッセイ（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２８６、１９０〜２３１）に従って、当業者により容易に判断される。
【０１６６】
胃リパーゼは、食事性脂肪の消化の約１０〜４０％を占める免疫学的に異なるリパーゼである。胃リパーゼは、機械的刺激、食物の摂取、脂肪の多い食事の存在に応答して、または交感神経作用剤によって分泌される。摂取された脂肪の胃脂肪分解は、腸内で膵リパーゼ活性を誘発するために必要な脂肪酸の供給において生理的に重要であり、膵機能不全に関連する多種の生理的および病理的状態での脂肪呼吸のためにも重要である。例えば、Ｃ．Ｋ．Ａｂｒａｍｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、９２、１２５（１９８７）を参照されたい。そのような胃リパーゼ阻害活性は、標準的なアッセイ（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２８６、１９０〜２３１）に従って、当業者により容易に判断される。
【０１６７】
多種の胃および／または膵リパーゼ阻害剤が当業者に既知である。
【０１６８】
併用療法治療では、本発明の化合物と他の薬物療法の両方が、従来の方法によって哺乳動物（例えば、ヒト、男性または女性）に投与される。
【０１６９】
本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩はすべて、哺乳動物、特にヒトにおいてアンジオテンシンＩＩおよびＰＰＡＲγ活性を媒介する作用物質としての治療的使用に適合される。故に、これらの化合物は、上述の通りの、アンジオテンシンＩＩの作用が関与する種々の状態の治療に有用である。加えて、これらの化合物は、上述のもの等、ＰＰＡＲγアゴニスト活性の作用が関与する種々の状態の治療に有用である。このように、それらのアンジオテンシンＩＩ活性とそれらのＰＰＡＲγ活性を組み合わせることにより、該化合物は、例えば、高血圧症、２型糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、代謝症候群またはうっ血性心不全等の状態を治療するように適合される。
【０１７０】
レニン−アンジオテンシン系は、ヒトを含めた哺乳動物中の恒常性および流体／電解質平衡の制御において、重大な調節機構として作用すると考えられている。レニン−アンジオテンシン系活性は、血圧に対して直接的な影響を有し、うっ血性心不全ならびに高血圧症の発病および維持において重要な役割を果たすことが分かっている。アンジオテンシンＩＩ、アンジオテンシン変換酵素によるアンジオテンシンＩの開裂を介して生成されるオクタペプチドホルモンは、血管抵抗および血圧を上昇させる強力かつ直接的な動脈血管収縮剤であり、したがって、アンジオテンシンＩＩアンタゴニストは、高血圧症およびうっ血性心不全ならびにそれらの状態に起因する合併症等の血管抵抗性および血圧介在性疾患に対して有益な影響を有する。アンジオテンシンＩＩは、２つのＧ−タンパク質カップリング受容体の活性化によってその生理的作用を媒介する。ＡＴ１受容体は、血管収縮剤、アンジオテンシンＩＩの炎症性、抗ナトリウム利尿および肥大作用のための原理受容体である。ＡＴ２受容体は、あまりよく特徴付けられていないが、ＡＰ１介在性作用の多くに対抗することにより、生理的調節物質として作用すると考えられている。
【０１７１】
本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩の、ＰＰＡＲγに影響を及ぼす能力を前提とすると、それらは、２型糖尿病の治療において、ならびに、インスリン耐性、高血糖症、高インスリン血症および高トリグリセリド血症を低下させるために役立つ。ＰＰＡＲγ調整物質という用語は、哺乳動物、特にヒトにおいてペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）活性を調整する化合物を指す。
【０１７２】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲγ受容体を活性化させることにより、脂肪酸酸化等の脂質およびグルコース代謝にかかわる鍵遺伝子、ならびにまたグルコース輸送および代謝にかかわる鍵遺伝子の転写を刺激すると考えられている。インスリンのシグナル伝達および内臓脂肪組織から放出される炎症性サイトカインの抑制に応答しての末梢組織へのグルコース取り込み増強は、この機構的分類の多面発現効果の一部を構成する。それらの活性により、これらの作用物質は血管系に対する炎症誘発性負荷を減少させ、糖尿病患者におけるアテローム性動脈硬化症発病および大血管イベントを減少させる。
【０１７３】
血中におけるトリグリセリド、ＬＤＬコレステロールおよびそれらの関連するアポリポタンパク質と、心血管、脳血管および末梢血管疾患の発病との間の正相関を前提とすると、本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、それらの薬理作用により、アテローム性動脈硬化症およびその関連病態の、予防、阻止および／または退行に有用である。該病態には、心血管障害（例えば、狭心症、心虚血および心筋梗塞）および心血管疾患に起因する合併症がある。
【０１７４】
このように、本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩の、血漿グルコース、インスリンおよびトリグリセリドを減少させる能力を前提とすると、それらは糖尿病の治療において役立つ。
【０１７５】
本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩の、哺乳動物（例えば、ヒト、男性または女性）における上述の疾患／状態の治療における薬剤としての有用性は、後述する従来のインビトロおよびインビボアッセイにおける本発明の化合物の活性によって実証される。インビボアッセイを（当該技術分野における技量内の適切な改変とともに）使用して、本発明の化合物のみならず他の作用物質活性も決定することができる。そのようなアッセイは、本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩（または本明細書に記載されている他の作用物質）の活性を、互いにおよび他の既知の化合物の活性と比較することができる手段も提供する。これらの比較の結果は、ヒトを含めた哺乳動物において、そのような疾患の治療のために用量レベルを決定するのに有用である。
【０１７６】
下記プロトコールは、当然ながら、当業者によって変動させることができる。
【０１７７】
ＰＰＡＲγ受容体アゴニスト活性インビトロアッセイ
ＰＰＡＲγ活性を２つのインビトロアッセイフォーマットで計測した。結合親和性を計測するためのシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）において使用するために、ヒト６ｘＨｉｓタグ付きＰＰＡＲγ−ＬＢＤ（ａａ２０６〜４７７、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿１３８７１２．１）を調製した。この純粋なタンパク質を、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ、種々の化合物希釈物および競合する放射性リガンドとしての３Ｈ−ダルグリタゾンとともにインキュベートし、３時間インキュベートして平衡化させた。化合物の不在下で全結合を、１００μＭのロシグリタゾンの存在下で非特異的結合を計測した。ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でプレートを読み取り、市販の曲線当てはめソフトウェアを使用して濃度−応答曲線を構築した。補間およびチェン−プルソフ式の使用によってＫｉを計測した。
【０１７８】
ＰＰＡＲγアゴニスト活性は、ルシフェラーゼ発現を制御するＤＮＡ結合ドメインに結合しているＰＰＡＲγを一過性に形質移入した細胞系によって計測することができる。受容体アゴニズムの程度は、化合物処理後のルシフェラーゼ活性の量によって測定する。ビヒクル対照細胞上の処理細胞の比率により、活性化倍数（ｆｏｌｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）の測定を提供し、ＥＣ５０（表ＩおよびＩＩではＳＰＡ  ＥＣ５０として示されている）および％活性化を計算することを可能にする。
【０１７９】
ヒト肝細胞癌腫細胞系（ＨｅｐＧ２）をシャーレ内に継代培養し、ＤＮＡを一過性に形質移入して、Ｇａｌ４ＤＢＤと結合したヒトＰＰＡＲγＬＢＤを発現させた。ルシフェラーゼレポーター遺伝子およびβ−ガラクトシダーゼ制御遺伝子を同時形質移入し、活性の測定を可能にした。２４時間後、細胞を０．１ｎＭ〜１００μＭの濃度範囲の化合物に暴露し、さらに２４時間放置した。ルシフェラーゼ活性はルミノメトリー（ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｒｙ）によって計測され、ＰＰＡＲγ活性化は、形質移入効率の根拠となるルシフェラーゼ活性対β−ガラクトシダーゼ活性の比率として表現される。効力は、その化合物の最大の５０％に相当する受容体活性化を生成する化合物の濃度として定義されるＥＣ５０によって記載される（表Ｉでは形質移入ＥＣ５０として示されている）。最大活性化倍数は、効能の測定であり、同じアッセイにおいて実行される参照完全アゴニストのパーセンテージとして表現される。効能は、標準的なチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）完全アゴニストに対する受容体の％活性化によって記載される。
【０１８０】
アンジオテンシンＩＩ１型受容体アンタゴニスト活性インビトロアッセイ
アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト活性は、慣習的なろ過ベースのアッセイと比較して、化合物を評価するための迅速かつハイスループットな手段を提供する、ＡＴ１またはＡＴ２受容体でコーティングされた市販のフラッシュプレートを使用して計測することができる（Ｒｅｇｉｎａ  Ｍ．、Ｖａｎ  Ｄｅｒ  Ｈｅｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、１０（２）、２００５、１１８〜１２６）。
【０１８１】
ＡＴ１受容体親和性は、市販のフラッシュプレートテクノロジーを使用する放射性リガンド結合フォーマットで計測した。ヒト組換えＡＴ１受容体を９６ウェルフラッシュプレートのウェルにコーティングし、試験化合物を希釈し、５０ｐＭ〜１μＭの最終濃度範囲でウェルに添加した。化合物の不在下で全結合を、１０μＭの冷アンジオテンシンＩＩの存在下で非特異的結合を計測した。１２５Ｉ標識Ｓａｒ１、Ｉｌｅ８−アンジオテンシンＩＩをすべてのウェルにＫｄ濃度で添加し、室温で２時間放置して平衡化させた。ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でプレートを読み取り、市販の曲線当てはめソフトウェアを使用して濃度−応答曲線を構築した。補間およびチェン−プルソフ式の使用によってＫｉを計測した。
【０１８２】
【表１−１】
2010513457.tif 000024
【０１８３】
【表１−２】
2010513457.tif 000025
【０１８４】
【表１−３】
2010513457.tif 000026
【０１８５】
インビボアッセイ
この化合物によって呈される二重の薬理薬効は、効能を的確に定義するために、２つのインビボモデルの使用を要する。ＳＨＲ（自然発生高血圧ラット）は、多遺伝子性血統の動脈性高血圧症を実証し、ヒトの抗高血圧効能を予測することが数十年にわたって示されてきた、ウィスター由来系統である。ラットには、意識がある時、非拘束収縮期および拡張期のＢＰならびに心拍数の取得を可能にするために、無線テレメトリー送信機を外科的に埋め込む。
【０１８６】
雄ズッカー糖尿病肥満ラット（ＺＤＦ♂）は、レプチン受容体中に自然突然変異（ｆａ遺伝子）を有するズッカーｆａ／ｆａラットに由来する亜系統である。この突然変異のホモ接合性発現は、過食症、肥満症、インスリン耐性、高血糖症および高トリグリセリド血症の表現型につながり、１６週齢までに、制御されていない糖尿病、β−細胞不全、重篤な腎症およびタンパク尿症という結果を招く。
【０１８７】
血圧低下インビボアッセイ
そのアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト活性に起因する血圧の低下における化合物の有効性、および、そのＰＰＡＲγアゴニスト活性に起因する、糖尿病ラットにおけるインスリン感作を誘起するその能力を示すために、インビボ研究を行った。
【０１８８】
自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）に、大動脈カニューレを介して血圧（ＢＰ）を測定し、データをケージ下の受信パッドに送信することができる無線テレメトリーデバイスを埋め込んだ。動物は意識があり、血圧を継続的にモニターする間、食物および水に随意にアクセスすることができた。ラットにビヒクルを服用させ、２４時間モニターしてベースラインを確立した後、化合物を投与し、さらに２４時間、血圧の変化を測定した。血圧の変化を経時的に計算し、ビヒクル対照群と比較した。
【０１８９】
【表２】
2010513457.tif 000027
【０１９０】
グルコース低下インビボアッセイ
本発明の化合物の血糖降下活性は、雄ＺＤＦラットにおける試験化合物を含まないビヒクルと相対的な、グルコースレベルの上昇を遅延または抑制する試験化合物の量によって計測することができる。
【０１９１】
雄ズッカー糖尿病肥満（ＺＤＦ／Ｃｒｌ−Ｌｅｐｒｆａ）ラットは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から得た。ラットは、水およびＰｕｒｉｎａ５００８ラット固形飼料（タンパク質２６．８％、脂肪１６．７％、炭水化物５６．５％ｋｃａｌ／ｖｏｌ；Ｐｕｒｉｎａ  Ｍｉｌｌｓ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＩＮ）に自由にアクセスできるようにして、１２時間明／暗サイクル下で対にして飼育した。糖尿病性高血糖の発症前（給餌後の血中グルコース＜２００ｍｇ／ｄｌ）に、ラットをＨＯＭＡ値に基づいて無作為に群別した。恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ）の計算は、対応するインスリンおよびグルコース測定から末梢インスリン耐性を推定するものである。ラットに、１日１回の経口量を、ビヒクル単独の懸濁液（１．５％カルボキシメチル−セルロース＋０．２％Ｔｗｅｅｎ２０）、ビヒクル＋０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の試験化合物とともに２８日間投与した。研究の終わりに、経口的グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ、２ｇ／ｋｇデキストロース）を行ってグルコース可動域（ｇｌｕｃｏｓｅ  ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ）を測定した。意識下で尾静脈穿刺し、１時間絶食した動物により、ベースラインおよびその後毎週、血中グルコース、血清インスリン、トリグリセリド、コレステロールおよびＦＦＡ測定のための試料を提供した。グルコースレベルはＨｅｍｏＣｕｅ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒ（Ｒｙａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で決定し、インスリンはＥＬＩＳＡ（Ａｌｐｃｏ）によって決定し、脂質はＣｏｂａｓ  Ｍｉｒａ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｒｏｃｈｅ）および酵素アッセイ（Ｗａｋｏ）によって決定した。リポタンパクコレステロールは、Ｋｉｅｆｔらの方法（Ｋｉｅｆｔ  ＫＡ、Ｂｏｃａｎ  ＴＭ、Ｋｒａｕｓｅ  ＢＲ．、Ｒａｐｉｄ  ｏｎ−ｌｉｎｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｍｏｎｇ  ｐｌａｓｍａ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｆｔｅｒ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｇｅｌ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ、１９９１、３２（５）、８５９〜６６）に従うＦＰＬＣによって決定した。手短に述べると、Ｓｕｐｅｒｏｓｅ  ６ＨＲ  １０／３０カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上で血漿を分離し、その後、ポストカラム酵素コレステロールアッセイ（Ｒｏｃｈｅ）を利用してコレステロールをインラインで測定した。各リポタンパク分画について総面積のパーセントを計算した。その後、これらのパーセント面積に総血漿コレステロール濃度を乗じ、各分画におけるコレステロール濃度を出した。効能は、未処置のビヒクル対照群および参照剤（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ａｇｅｎｔ）、ならびにさらなる評定のために選択された活性化合物との比較によって計測した。
【０１９２】
【表３】
2010513457.tif 000028
【０１９３】
インスリン、トリグリセリドおよびコレステロールレベルインビボアッセイ
本発明の化合物は、高インスリン血症克服剤、トリグリセリド低下剤およびコレステロール低下剤としての臨床使用に容易に適合される。そのような活性は、雄ｏｂ／ｏｂマウスにおける試験化合物を含まない対照ビヒクルと相対的な、インスリン、トリグリセリドまたはコレステロールレベルを減少させる試験化合物の量によって計測することができる。
【０１９４】
血液中におけるコレステロールの濃度は、心血管、脳血管または末梢血管障害の発病と密接に関係しているため、本発明の化合物は、そのコレステロール低下作用により、アテローム性動脈硬化症を予防、阻止および／または退行させる。
【０１９５】
血液中におけるインスリンの濃度は、（その他の作用、例えばグルコース利用の促進に加えて）血管細胞増殖の促進および腎ナトリウム保持の増大と関係しており、これらの機能は高血圧症の既知の原因であるため、本発明の化合物は、そのインスリン低下作用により、高血圧症を予防、阻止および／または退行させる。
【０１９６】
血液中におけるトリグリセリドの濃度は、血中脂質の全体レベルに寄与するため、本発明の化合物は、そのトリグリセリド低下および／または遊離脂肪酸低下活性により、高脂血症を予防、阻止および／または退行させる。
【０１９７】
遊離脂肪酸は、血中脂質の全体レベルに寄与し、多種の生理的および病理的状況の中で独立に、インスリン感受性と逆の相関関係がある。
【０１９８】
５〜８週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ／ｏｂマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥから得た）を、標準的な動物の世話の実践下でケージ当たり５匹ずつ飼育し、標準的なげっ歯動物の食事を随意に給餌する。１週間の順応期間後、動物を秤量し、あらゆる処置の前に、眼窩後方洞から２５マイクロリットルの血液を採取する。０．０２５％ヘパリンナトリウムを含有する生理食塩水で血液試料を直ちに１：５に希釈し、血漿グルコース分析のために氷上に保持する。各群が血漿グルコース濃度について同様の平均値を有するように、動物を治療群に割り当てる。試験される化合物を、（１）ｐＨを調整していない０．１％生理食塩水中の１０％ＤＭＳＯ／０．１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ１０５  Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）または（２）ｐＨを調整していない水中の０．２５％ｗ／ｖメチルセルロースのいずれか中の約０．０２％〜２．０％溶液（重量／体積（ｗ／ｖ））として、経口強制飼養により投与する。代替として、試験される化合物を、未希釈ＰＥＧ４００中に溶解または懸濁された経口強制飼養により投与してもよい。１日１回服用（ｓ．ｉ．ｄ．）または１日２回服用（ｂ．ｉ．ｄ．）を、１〜例えば１５日間維持する。対照マウスに、ｐＨを調整していない０．１％生理食塩水中の１０％ＤＭＳＯ／０．１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ１０５またはｐＨを調整していない水中もしくはｐＨを調整していない未希釈ＰＥＧ４００中の０．２５％ｗ／ｖメチルセルロースを与える。
【０１９９】
最後の用量を投与して３時間後、断頭によって動物を屠殺し、３．６ｍｇの１：１重量／重量フッ化ナトリウム：シュウ酸カリウム混合物を含有する０．５ｍｌ血清分離管中に体幹血を採取する。採取したばかりの試料を、室温において１０，０００×ｇで２分間遠心分離し、血清上清を移し、ｐＨを調整していない０．１％生理食塩水中の１ＴＩＵ／ｍｌアプロチニン溶液で１：１体積／体積に希釈する。
【０２００】
その後、希釈血清試料を、分析まで−８０℃で保管する。解凍した希釈血清試料を、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸およびコレステロールレベルについて分析する。血清インスリン濃度は、Ｂｉｎａｘ、Ｓｏｕｔｈ  Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＭＥから入手可能なＥｑｕａｔｅ（登録商標）ＲＩＡ  ＩＮＳＵＬＩＮキット（製造業者により特定される通りの二重抗体法）を使用して計測する。アッセイ間変動係数は≦１０％である。血清トリグリセリドは、Ａｂｂｏｔｔ  ＶＰ（商標）およびＶＰ  Ｓｕｐｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）自動分析器（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｒｖｉｎｇ、ＴＸ）またはＡｂｂｏｔｔ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＣＣＸ（商標）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｒｖｉｎｇ、ＴＸ）を使用し、Ａ−Ｇｅｎｔ（商標）トリグリセリド試験試薬システム（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ｉｒｖｉｎｇ、ＴＸ）（リパーゼカップリング酵素法；Ｓａｍｐｓｏｎら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２１、１９８３（１９７５）の方法の修正）を使用して計測する。血清総コレステロールレベルは、Ａｂｂｏｔｔ  ＶＰ（商標）およびＶＰ  Ｓｕｐｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）自動分析器（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｒｖｉｎｇ、ＴＸ）ならびにＡ−Ｇｅｎｔ（商標）コレステロール試験試薬システム（コレステロールエステラーゼカップリング酵素法；Ａｌｌａｉｎら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０、４７０（１９７４）の方法の修正）を使用し、１００および３００ｍｇ／ｄｌ標準を使用して計測する。血清遊離脂肪酸濃度は、Ａｂｂｏｔｔ  ＶＰ（商標）およびＶＰ  Ｓｕｐｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）自動分析器（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｒｖｉｎｇ、ＴＸ）またはＡｂｂｏｔｔ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＣＣＸ（商標）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｒｖｉｎｇ、ＴＸ）での使用に適合するような、和光純薬工業株式会社（日本、大阪）製のキットを利用して計測する。その後、血清インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸および総コレステロールレベルを、方程式：血清インスリン（μＵ／ｍｌ）＝試料値×２；血清トリグリセリド（ｍｇ／ｄｌ）＝試料値×２；血清総コレステロール（ｍｇ／ｄｌ）＝試料値×２；血清遊離脂肪酸（μＥｑ／ｌ）＝試料値×２［ここで、２は希釈係数である］によって計算する。
【０２０１】
ビヒクルを服用させた動物は、実質的に不変の、上昇した血清インスリン（例えば、２７５μＵ／ｍｌ）、血清トリグリセリド（例えば、２３５ｍｇ／ｄｌ）、血清遊離脂肪酸（１５００ｍＥｑ／ｍｌ）および血清総コレステロール（例えば、１９０ｍｇ／ｄｌ）レベルを維持する。試験化合物の、血清インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸および総コレステロール低下活性は、試験化合物群とビヒクル処置の対照群との間の、平均血清インスリン、トリグリセリドおよび総コレステロール濃度の統計的分析（対応のないｔ−検定）によって計測する。
【０２０２】
エネルギー消費量−肥満症インビボアッセイ
当業者には認識されるように、エネルギー消費量の増大中、動物は概してより多くの酸素を消費する。加えて、例えばグルコースおよび脂肪酸等の代謝燃料は、当該技術分野においては一般に熱産生と称される、随伴する熱の発生により、酸化してＣＯ２およびＨ２Ｏとなる。そのため、ヒトおよびコンパニオンアニマルを含めた動物における酸素消費量の測定は、熱産生の間接的測定である。間接カロリメトリーは、動物、例えばヒトにおいて、そのようなエネルギー消費量を測定するために、当業者によって一般に使用される。
【０２０３】
当業者であれば、熱の生成を結果として招く、エネルギー消費量の増大および随伴する代謝燃料の燃焼は、例えば肥満症の治療に対して効果的となり得ることを理解する。
【０２０４】
式Ｉの化合物の発熱応答を産生する能力は、下記プロトコールに従って実証することができる：このインビボスクリーニングは、全身酸素消費量の効能終点測定として使用して、ＰＰＡＲアゴニストである化合物の効能を評価するように設計されている。プロトコールは、（ａ）肥満ズッカーラットに約６日間服用させること、および（ｂ）酸素消費量を測定することを内包する。約４００ｇ〜約５００ｇの体重範囲を有する雄肥満ズッカーラットを、研究の開始前に、標準的な実験室条件下、個々のケージ内で約３〜約７日間飼育する。本発明の化合物およびビヒクルを、１日１回の服用として午後３時頃〜午後６時頃に与えられる経口強制飼養によって、約６日間投与する。本発明の化合物は、約０．２５％のメチルセルロースを含有するビヒクル中に溶解する。服用体積は約１ｍｌである。
【０２０５】
約１日後、最後の用量の化合物を投与し、開回路の間接熱量計（Ｏｘｙｍａｘ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ４３２０４）を使用して酸素消費量を測定する。各実験前に、ＯｘｙｍａｘガスセンサをＮ２ガスおよびガス混合物（約０．５％のＣＯ２、約２０．５％のＯ２、約７９％のＮ２）で較正する。被検体ラットをそのホームケージから取り出し、体重を記録する。ラットをＯｘｙｍａｘの密閉チャンバ（４３×４３×１０ｃｍ）内に入れ、チャンバを活動モニター内に入れ、その後、チャンバを通る空気流速を約１．６Ｌ／分〜約１．７Ｌ／分に設定する。その後、Ｏｘｙｍａｘソフトウェアにより、チャンバを通る空気の流速ならびに入口および出口ポートにおける酸素含有量の差異に基づいて、ラットによる酸素消費量（ｍＬ／ｋｇ／時間）を計算する。活動モニターは、各軸上に約１インチ間隔を空けた１５本の赤外光ビームを有しており、２本の連続するビームが破壊されると歩行活動が記録され、結果はカウントとして記録される。
【０２０６】
酸素消費量および歩行活動は、約５時間〜約６．５時間にわたり、約１０分ごとに測定する。安静時酸素消費量は、最初の５つの値および歩行活動が約１００カウントを超過する期間中に得られた値を除外した値を平均化することにより、個々のラットについて計測する。
【０２０７】
本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身的におよび／または局所的に送達する任意の方法によるものであってよい。これらの方法には、経口経路、非経口、十二指腸経路等がある。本発明の化合物は、概して経口投与されるが、例えば、経口投与が標的に不適切な場合、または患者が薬物を摂取することができない場合、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）を利用してもよい。
【０２０８】
ヒト患者への投与に関して、本明細書における化合物の経口日用量は、当然ながら投与モードに応じて、１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内であってよい。３ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内の経口日用量を使用してよい。さらなる経口日用量は、５ｍｇ〜１８０ｍｇの範囲内である。総日用量は、単回または分割量で投与してよく、医師の裁量で、本明細書において与えられている典型的な範囲から外れてもよい。
【０２０９】
式Ｉの化合物と併せて使用される併用医薬品の用量は、治療されている適応症に有効な用量が使用される。そのような用量は、上記で参照したものおよび本明細書で提供されているもの等の標準的なアッセイによって判断することができる。併用剤は、同時にまたは任意の順序で連続的に投与してよい。
【０２１０】
これらの用量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの重量を有する平均的なヒト被検体に基づいている。医師は、小児および高齢者等、その重量がこの範囲から外れる被検体のための用量を容易に判断することができるであろう。
【０２１１】
投薬レジメンは、最適な所望の応答を提供するように調整することができる。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、数回の分割量を経時的に投与してもよく、また治療状況の緊急事態によって示されている通りに用量を比例的に減少または増加させてもよい。投与の容易性および用量の均一性のために、非経口組成物を用量単位形態で配合することは特に有利である。用量単位形態は、本明細書において使用する場合、治療される哺乳動物被検体のための単位用量として適した物理的に不連続な単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生成するように計算された所定量の活性化合物を、所要の医薬担体と一緒に含有する。本発明の用量単位形態の仕様は、（ａ）化学療法剤の独自の特徴および実現される特定の治療効果または予防効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の治療のためにそのような活性化合物を化合物化する技術分野に固有の制限によって決定づけられ、それらに直接的に依存する。
【０２１２】
そのため、当業者であれば、本明細書において提供されている開示に基づき、治療技術分野で既知の方法に従って用量および投薬レジメンが調整されることを認識するであろう。すなわち、最大耐量を容易に確立することができ、各作用物質を投与する一次的な要求によって検出可能な治療的利益を患者に提供することができるのと同様に、検出可能な治療的利益を患者に提供する有効量も判断することができる。したがって、いくつかの用量および投与レジメンが本明細書において例示されているが、これらの例は、本発明を実践する際に患者に提供され得る用量および投与レジメンを何ら限定するものではない。
【０２１３】
用量値は、緩和すべき状態の種類および重症度によって変動し得、単回または複数回服用を包含し得ることに留意されたい。任意の特定の被検体について、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する人物の専門的判定に従って特定の投薬レジメンを経時的に調整すべきであること、ならびに、本明細書において挙げられている投薬レジメンは、例示的なものに過ぎず、特許請求の範囲に記載されている組成物の範囲および実践を限定することを意図しないことをさらに理解されたい。例えば、用量は、毒性効果等の臨床効果および／または検査値を包含し得る薬物動態または薬力学的パラメータに基づいて調整することができる。そのため、本発明は、当業者によって判断されるような患者内の用量漸増を網羅する。化学療法剤の投与のための適切な用量およびレジメンを判断することは、関連技術分野において既知であり、本明細書において開示されている教示を提供すれば、網羅されていることが当業者に理解されるであろう。
【０２１４】
本発明の医薬組成物は、単回単位用量として、または複数の単回単位用量として、調製、包装またはバルク販売することができる。本明細書において使用する場合、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の不連続な量である。活性成分の量は、概して、被検体に投与されるであろう活性成分の用量、または例えばそのような用量の２分の１もしくは３分の１等、そのような用量の好都合な分数に等しい。
【０２１５】
本明細書において記載されている化合物は、薬学的有効量の式Ｉの化合物を、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と一緒に含む製剤として投与することができる。「担体」または「賦形剤」という用語は、本明細書において、被検体への治療剤の送達のための希釈剤、アジュバントもしくはビヒクルとして使用される、またはその取扱いもしくは保管特性を向上させるため、または経口、非経口、皮内、皮下もしくは局所適用に適した錠剤、カプセル等の固体剤形または溶液もしくは懸濁液の形成を可能にするもしくは容易にするために医薬組成物に添加される、それ自体は治療剤でない任意の物質を意味する。賦形剤には、限定ではなく例証として、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、滑剤、流動促進剤、不快な味または臭気をマスキングまたは相殺するために添加される物質、香味料、色素、香料、および組成物の外観を向上させるために添加される物質が含まれ得る。許容できる賦形剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、炭酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、デンプン、ゼラチン、アルカン酸のセルロースエステルおよびセルロースアルキルエステル等のセルロース系材料、低融点ワックス、ココアバターまたは粉末、ポリビニル−ピロリドン、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール等のポリマー、ならびに他の薬学的に許容できる材料がある。賦形剤およびその使用の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００）において見ることができる。賦形剤の選定は、特定の投与モード、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質等の要因にかなりの程度まで依存することになる。
【０２１６】
本明細書の化合物は、経口、口腔、経鼻、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）もしくは直腸投与用に、または吸入による投与に適した形態で配合してよい。本発明の化合物は、持続送達用に配合してもよい。
【０２１７】
ある一定量の活性成分を持つ種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者には、既知であるか、またはこの開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００）を参照されたい。
【０２１８】
本発明に従う医薬組成物は、０．１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％の本発明の化合物（複数可）を含有し得る。いずれにせよ、投与される組成物または製剤は、本発明に従うある分量の化合物（複数可）を、治療されている被検体の疾患／状態、例えばアテローム性動脈硬化症を治療するために有効な量で含有することになる。
【０２１９】
本発明は、別個に投与することができる活性成分の組合せによる、本明細書に記載されている疾患／状態の治療に関する態様を有するため、本発明は、別個の医薬組成物をキット形態で組み合わせることにも関する。キットは、２種の別個の医薬組成物：式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはそのような化合物もしくはプロドラッグの塩と、上述の通りの第２化合物とを含む。キットは、コンテナ、分割ボトルまたは分割ホイルパケット等、別個の組成物を入れるための手段を含む。典型的には、キットは、別個の成分の投与のための指示書を含む。キット形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または処方医師が組合せの個々の成分の滴定を望んでいる場合に特に有利である。
【０２２０】
そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界において既知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、概して、好ましくは透明プラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセス中に、プラスチックホイル内に陥凹が形成される。陥凹は、包装される錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセルを陥凹内に入れ、比較的硬い材料のシートで、プラスチックホイルに対し、陥凹が形成された方向とは逆のホイルの面で密閉する。結果として、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートとの間の陥凹内に密閉される。シートの強度は、陥凹に手動で圧力を印加することによって錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができ、それによってシートの陥凹の場所に開口部が形成されるようなものが好ましい。その後、錠剤またはカプセルは、該開口部を介して取り出すことができる。
【０２２１】
キットにおける記憶補助を、例えば、錠剤またはカプセルの隣の数字の形態で提供し、その数字がそのように特定された錠剤またはカプセルを摂取すべきレジメンの日に対応していることが望ましい場合がある。そのような記憶補助の別の例は、「第１週、月曜、火曜、等．．．、第２週、月曜、火曜．．．」等のようにカードに印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の変形形態は、容易に明らかとなるであろう。「日用量」は、所与の日に取り込まれる単一の錠剤もしくはカプセルまたは数個の丸薬もしくはカプセルであってよい。また、式Ｉの化合物の日用量は１個の錠剤またはカプセルからなってよく、一方、第２の化合物の日用量は、数個の錠剤またはカプセルからなってよく、逆もまた然りである。記憶補助は、これを反映するべきである。
【０２２２】
本発明の別の特定の実施形態において、日用量をその意図された使用の順序で１回分ずつ分注するように設計されたディスペンサーが提供される。ディスペンサーには、レジメンの順守をさらに容易にするように、記憶補助が装備されているのが好ましい。そのような記憶補助の例は、分注された日用量の数を示す機械的計数器である。そのような記憶補助の別の例は、液晶表示器と、または例えば、前回の日用量が取り込まれた日付を読み出し、かつ／または取り込むべき次の用量を思い出させる、可聴リマインダー信号（ａｕｄｉｂｌｅ  ｒｅｍｉｎｄｅｒ  ｓｉｇｎａｌ）と接続された電池式マイクロチップメモリである。
【０２２３】
本発明の化合物は、単独でまたは互いにもしくは他の化合物と組み合わせてのいずれかで、概して従来の製剤で投与されることになる。下記製剤例は、説明的なものに過ぎず、本発明の範囲を制限することを意図していない。
【０２２４】
下記の製剤において、「活性成分」は本発明の化合物を意味する。
【０２２５】
製剤１：ゼラチンカプセル
硬質ゼラチンカプセルは、下記を使用して調製する。
【０２２６】
【表４】
2010513457.tif 000029
【０２２７】
錠剤製剤は、以下の成分を使用して調製する。
製剤２：錠剤
【０２２８】
【表５】
2010513457.tif 000030
【０２２９】
成分を混和および圧縮して、錠剤を形成する。
【０２３０】
代替として、０．２５〜１００ｍｇの活性成分をそれぞれ含有する錠剤は、下記の通りに作製する。
製剤３：錠剤
【０２３１】
【表６】
2010513457.tif 000031
【０２３２】
活性成分、デンプンおよびセルロースを４５番メッシュ米国ふるいに通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を結果として得られた粉末と混合し、その後、これを１４番メッシュ米国ふるいに通す。そのようにして生成された顆粒を５０°〜６０℃で乾燥し、１８番メッシュ米国ふるいに通す。デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、あらかじめ６０番米国ふるいに通しておき、その後、顆粒に添加し、混合後、これを錠剤機上で圧縮し、錠剤を得る。
【０２３３】
５ｍｌの用量当たり０．２５〜１００ｍｇの活性成分をそれぞれ含有する懸濁液は、下記の通りに作製する。
製剤４：懸濁液
【０２３４】
【表７】
2010513457.tif 000032
【０２３５】
活性成分を４５番メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香味料および色を水の一部で希釈して、攪拌しながら添加する。その後、十分な水を添加し、所要の体積を生成する。
【０２３６】
下記の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。
製剤５：エアロゾル
【０２３７】
【表８】
2010513457.tif 000033
【０２３８】
活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に添加し、３０℃まで冷却し、充填デバイスに移す。その後、所要量をステンレス鋼製コンテナに送給し、残ったプロペラントで希釈する。その後、バルブユニットをコンテナに取り付ける。
【０２３９】
坐薬は下記の通りに調製する。
製剤６：坐薬
【０２４０】
【表９】
2010513457.tif 000034
【０２４１】
活性成分を６０番メッシュ米国ふるいに通し、必要最小限の熱を使用してあらかじめ融解した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。その後、混合物を、公称２ｇ容量の坐薬鋳型中に注ぎ、冷却させる。
【０２４２】
静脈内製剤は、下記の通りに調製する。
製剤７：静脈内溶液
【０２４３】
【表１０】
2010513457.tif 000035
【０２４４】
上記成分の溶液を、１分当たり約１ｍＬの速度で患者に静脈内投与する。
【０２４５】
軟質ゼラチンカプセルは、下記を使用して調製する。
製剤８：油製剤入り軟質ゼラチンカプセル
【０２４６】
【表１１】
2010513457.tif 000036
【０２４７】
上記活性成分は、作用物質の組合せであってもよい。
【０２４８】
一般的な実験手順
すべての化学物質、試薬および溶媒は、利用可能な商業的供給源から購入し、さらに精製することなく使用した。プロトン核磁気分光法（１Ｈ−ＮＭＲ）は、４００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ分光計によって記録した。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場を１００万分の１で表現している。ピーク形状は、下記の通りに表される：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項、ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｓ＝広域一重項。質量分析法（ＭＳ）は、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）または電子散乱（ＥＳ）イオン化源によって実施した。シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅを含めた種々の商業的供給業者によってあらかじめ包装されたされたカラムを使用する中圧Ｂｉｏｔａｇｅシステムを主に使用して実施した。代替として、カラムクロマトグラフィーは、低窒素圧下、ガラスカラム中、Ｂａｋｅｒ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ（４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、Ｎ．Ｊ．）またはＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｉｂ  ｂｓｔｏｗｎ、Ｎ．Ｊ．）のいずれかによって実施した。微量分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．によって実施し、計算値の０．４％以内であった。「濃縮」および「蒸発」という用語は、４５℃未満の浴温による、回転式蒸発器上の水吸引圧での溶媒の除去を指す。「０〜２０℃」または「０〜２５℃」で行われる反応は、最初に断熱氷浴中で容器を冷却し、これを数時間かけて室温まで加温して行った。「ｍｉｎ」および「ｈ」という略語は、それぞれ「分」および「時間」を表す。
【０２４９】
Ｘ線粉末回折
すべての化合物のＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射を使用するＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計で行った。機器には、高精度焦点Ｘ線管が装備されていた。管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散および散乱スリットは１ｍｍに設定し、受光スリットは０．６ｍｍに設定した。回折された放射線は、Ｋｅｖｅｘ  ＰＳＩ検出器によって検出した。３．０〜４０°２θにおける２．４°／分（１秒／０．０４°ステップ）でのシータ−２シータ連続走査を使用した。アルミナ標準を分析して機器配列を確認した。データを収集し、Ｂｒｕｋｅｒ  ａｘｓソフトウェアバージョン７．０を使用して分析した。試料を石英ホルダー内に入れることにより、分析用に調製した。Ｂｒｕｋｅｒ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓはＳｉｅｍａｎｓ製品を購入し、そのため、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００機器はＳｉｅｍａｎｓ  Ｄ５０００と本質的に同じであることに留意すべきである。
【０２５０】
本明細書において報告されている測定に使用されるＧＡＤＤＳ  ＣＳを持つＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｘ線粉末回折計でＸ線回折測定を実施するために、試料を、典型的には、シリコン試料ホルダーの中央にある空洞内に入れる。試料粉末をスライドガラスまたは同等物によって圧迫し、ランダム面および適正な試料高さを確保する。その後、試料ホルダーを回折計内に入れ、上記で特定した機器パラメータを使用して粉末Ｘ線回折パターンを収集する。そのようなＸ線粉末回折分析に関連する測定差異は、（ａ）試料調製における誤差（例えば、試料高さ）、（ｂ）機器誤差、（ｃ）較正誤差、（ｄ）（ピーク位置を計測する際に存在している誤差を含めた）オペレータ誤差および（ｅ）材料の性質（例えば、好ましい配向誤差）を含めた多種の要因によって生じる。較正誤差および試料高さ誤差は、多くの場合、すべてのピークの同じ方向へのシフトという結果を招く。フラットホルダーを使用する場合、試料高さにおける小さな誤差は、ＸＲＰＤピーク位置における大きな変位につながる。系統的な研究により、試料高さの１ｍｍの差異が１°２θの高さのピークシフトにつながり得ることが示された（Ｃｈｅｎら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、２００１、２６、６３）。これらのシフトは、Ｘ線回折図形から識別することができ、（系統的な補正因子をすべてのピーク位置値に適用して）シフトを補うことによって、または機器を再較正することによって解消することができる。上述のように、系統的な補正因子を適用してピーク位置を一致させることにより、種々の機器による測定における差異を矯正することが可能である。概して、この補正因子は、測定されたピーク位置を予測されるピーク位置と一致させ、予測される２θ値±０．２°２θの範囲内となり得る。
【０２５１】
５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの調製
【０２５２】
【化２２】
2010513457.tif 000037
ステップ１
２，３−ジアミノ−４−メチルピリジンの調製
【０２５３】
【化２３】
2010513457.tif 000038
３−アミノ−４−メチル−２−ニトロピリジン（２０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を４００ｍＬのメタノール中に溶解した。ラネーニッケル（ＲａＮｉ、５ｇ、５８ｍｍｏｌ）を添加し、水素ガス（５０ｐｓｉ）下、１４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物（１５ｇ）をさらに精製することなく使用した（９３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０（ｓ，３Ｈ）４．３（ｓ，２Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）６．２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５４】
ステップ２
２−エチル−７−メチルイミダゾ−（４，５−ｂ）ピリジンの調製
【０２５５】
【化２４】
2010513457.tif 000039
４−メチル−ピリジン−２，３−ジアミン（２４ｇ、１９５ｍｍｏｌ）をプロピオン酸（２５ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）中に溶解し、１３０℃で１２時間加熱した。出発材料および生成物を観察しながら、加熱をさらに２４時間続けた。５００ｇのポリリン酸および５０ｍＬのプロピオン酸を添加し、反応物を８０℃で２４時間加熱した。反応進行を質量分光法（Ｍ＋１＝１６２．０）によってモニターした。出発材料の質量が消費された後、反応混合物を氷上に注ぎ、ｐＨを固体ＮａＯＨで塩基性化した。水溶液をＥｔＯＡｃ（５×７５ｍＬ）で抽出した。溶媒を真空下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、２−エチル−７−メチルイミダゾ−（４，５−ｂ）ピリジン（７．７ｇ、２４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）２．５（ｓ，３Ｈ）２．８（ｍ，２Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｍ，１Ｈ）１２．５（ｄ，Ｊ＝９９．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５６】
ステップ３
２−エチル−７−メチルイミダゾ−（４，５−ｂ）ピリジン−４−オキシドの調製
【０２５７】
【化２５】
2010513457.tif 000040
ＭＣＰＢＡ（１６ｇ、７２ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の２−エチル−７−メチルイミダゾ−（４，５−ｂ）ピリジン（７．７ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、６時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、０〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望のＮ−オキシドを得た。生成物は残留ｍ−クロロ安息香酸を含有していた。第２のカラムにより、２−エチル−７−メチルイミダゾ−（４，５−ｂ）ピリジン−４−オキシド６．２グラムの９０％超の純粋な物質を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）２．４（ｓ，３Ｈ）２．８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）３．３（ｓ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、（Ｍ＋１＝１７８．０）。
【０２５８】
ステップ４
５−クロロ−２−エチル−７−メチル−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの調製
【０２５９】
【化２６】
2010513457.tif 000041
ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の２−エチル−７−メチルイミダゾ（４，５−ｂ）−ピリジン−４−オキシド（６．２ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物をＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）で処理し、８０℃まで１時間加熱した。反応混合物を氷上に注ぎ、ＮＨ４ＯでｐＨ１０に調整し、その後、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、粗物質（６．６ｇ）をさらに精製することなく使用した（Ｍ＋１＝１９６．０／１９８．０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）２．４（ｓ，３Ｈ）２．８（ｍ，２Ｈ）７．０（ｓ，１Ｈ）１２．７（ｄ，Ｊ＝７２．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６０】
ステップ５
５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの調製
【０２６１】
【化２７】
2010513457.tif 000042
５−クロロ−２−エチル−７−メチル−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（６．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を３０％ＨＢｒ／ＨＯＡｃで処理し、１００Ｃで１６時間加熱した。懸濁液を氷上に注ぎ、ＮＨ４ＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で抽出した。ＨＢｒ／ＡｃＯＨの添加を続けることにより、非常に緩慢な変換（ＬＣＭＳモニタリングによる）という結果を招いたが、反応は「クリーン」なようであった。文献の調製では１００℃で１９時間を提案しているが、ＨＢｒの揮発性の性質により、この手順に従うことは困難であった。フラスコを閉じたままにしておけば、有意な圧力が起こり得る。新鮮なＨＢｒ／ＨＯＡｃの添加を繰り返した後、反応物を氷でクエンチし、ｐＨを塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（５×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＳｉＯ２で蒸発させ、カラム上に充填した。５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘによって溶離し、５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（５ｇ、６０％）を得た。（Ｍ＋１＝２４２．１／２４２．１）。臭化物対塩化物の比率３．８：１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）３．１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｓ，１Ｈ）
【０２６２】
調製１
（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−イル−アミン
ステップ１
（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−１−オール
【０２６３】
【化２８】
2010513457.tif 000043
２２Ｌの五つ口ＲＢＦに、５−ブロモ−１−インダノン（１．３Ｋｇ、６．１５９ｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（１０Ｌ）および（Ｓ）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中１Ｍ、９５０ｍｌ、０．９５ｍｏｌ）を満たした。混合物をＮ２下で−１０℃まで冷却し、温度を約−５℃未満に維持しながら１時間かけてボランメチルスルフィド（１０．０Ｍ、８５０ｍｌ、８．５ｍｏｌ）を添加した。混合物を−１０℃〜０℃で３時間攪拌し、−５℃まで冷却し、反応温度を−５℃に維持するような速度で、水（５Ｌ）でクエンチした。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で抽出し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３Ｌ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、褐色固体を得た。粗生成物をショートシリカゲルカラム（ヘキサン中の１％Ｅｔ３Ｎを詰めた４Ｌシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／４）で溶離）に通し、ろ液を濃縮し、残留物をヘキサン中の１０％ＥｔＤＡｃでスラリー化し、ろ過し、その後、乾燥し、８７１．０ｇのオフホワイトの固体を（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−１−オールとして得た。母液を再濃縮し、ヘキサン中の１０％ＥｔＤＡｃでスラリー化し、ろ過し、別の２１０．０ｇの黄色固体を（Ｒ）−５−ブロモインダン−１−オール（収量：１０８１．０ｇ；８２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は生成物と一致。分析計算値：Ｃ９Ｈ９ＢｒＯ：Ｃ、５０．７３；Ｈ、４．２８。測定値：Ｃ、５０．３１；Ｈ、４．３４。
【０２６４】
ステップ２
（Ｓ）−１−アジド−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
【０２６５】
【化２９】
2010513457.tif 000044
トルエン（２．５Ｌ）中の（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−１−オール（３４５．０ｇ、１．６１９ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、氷浴中で冷却し、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ、４５５．０ｍｌ、２．１０８ｍｏｌ）全部、続いてトルエン（６６０ｍｌ）中の１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、３４０ｍｌ、２．２７３ｍｏｌ）の溶液で処理した。３時間の添加中、反応温度を３〜１０℃に保ち、混合物を次の３時間かけて１５℃まで加温した（ＴＬＣは出発材料を示さなかった）。混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、水（２×２Ｌ）、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、その後、濃縮し、６６９ｇの暗色の油を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の１％Ｅｔ３Ｎを詰めたもの、ヘキサンで溶離）によって精製した。（Ｓ）−１−アジド−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンが油（３７５．４ｇ、９７％）として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は生成物と一致していた。
【０２６６】
ステップ３
（Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン
【０２６７】
【化３０】
2010513457.tif 000045
メタノール（６．０Ｌ）中の（Ｓ）−１−アジド−５−ブロモ−インダン（３７５．４ｇ、１．５７７ｍｏｌ）の溶液をＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（６４０．４ｇ、２．８３８ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜攪拌し（ＴＬＣは出発材料を示さなかった）、濃縮乾固した。残留物を２Ｎ  ＮａＯＨ（８Ｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（４×４Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をセライトに通してろ過し、１Ｎ  ＨＣｌ（３Ｌ×４）、続いて水（２Ｌ）で洗浄した。水層をプールし、冷飽和ＮａＯＨ溶液でｐＨ１１まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×４Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、その後、濃縮した。（Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（３０２．０ｇ、９０％）が黄色油として得られ、これを冷蔵庫で凝固させた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は生成物と一致。ＭＳ：２１３．８４（Ｍ＋Ｈ）＋。分析計算値：Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ：Ｃ、５０．９７；Ｈ、４．７５；Ｎ、６．６０。測定値：Ｃ、５１．２６；Ｈ、４．７４；Ｎ、６．７１。
【０２６８】
調製２
５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２６９】
【化３１】
2010513457.tif 000046
５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８．６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０ｇ、３９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−オール（１９．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）中に溶解した。ヘプタン（７０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（５．５ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を２３℃で１６時間攪拌した。固体をろ過し、５０％トルエン／ヘプタンで洗浄した。白色固体（１７．９ｇ）が得られ、これを廃棄した。ろ液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で処理し、その後、１Ｍクエン酸で洗浄した。懸濁液をろ過して粘性のＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を除去し、層を分離した。有機層を、１Ｍクエン酸、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空濃縮し、５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１８．８ｇ、７０．８％収率）を得た。ＨＰＬＣ９．２０分、純度６５．０％。このバッチを他２つのバッチ（３０．４ｇ）と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（３２０ｇ）、９ｃｍ×１８ｃｍガラスカラムおよび溶離剤として勾配（０．１％Ｅｔ３Ｎ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜０．１％Ｅｔ３Ｎ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１２．３ｇ）を得た。ＨＰＬＣ９．２０分、９１．０％。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ０．８１（ｔ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，７Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，９Ｈ）、７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ７４４［Ｍ＋Ｈ］、５００［Ｍ−Ｈ］。
【０２７０】
実験：
ＨＰＬＣ方法Ａは、下記条件を指す。
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ
移動相：Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ
流速：１ｍＬ／分
勾配：９０％Ａ〜１０％Ａを１５分、５分間保持、９０％Ａに戻し１分、９０％Ａで４分間維持
検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ
注入：１０μＬ
【実施例】
【０２７１】
（実施例１）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−ベンジル−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２７２】
【化３２】
2010513457.tif 000047
ステップ１
２−アミノ−６−ベンジル−４−メチルニコチンアミド
【０２７３】
【化３３】
2010513457.tif 000048
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．４４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の均質溶液を、一度に添加したマロンアマミジン塩酸塩（３．２０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）で処理した。スラリーを１０分間攪拌し、その後、１−フェニルペンタン−２，４−ジオン（４．２０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加した。追加のＭｅＯＨを２時間かけて添加し（５０ｍＬ）、攪拌可能なスラリーを維持した。室温で１８時間、攪拌を続けた。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を氷浴中で１時間冷却した。固体をろ過によって分離した。２−アミノ−６−ベンジル−４−メチルニコチンアミドおよび２−アミノ−４−ベンジル−６−メチルニコチンアミドの約６０：４０の混合物が得られた（２．４４ｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１４、２．１６（ｓ，３ｈ）、３．７９、３．８６（ｓ，２Ｈ）、５．６０、５．６７（ｓ，１Ｈ）、６．１６、６．３２（ｓ，１Ｈ）、７．１３〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．５０、７．５６（ｂｓ，１Ｈ）、７．６７、７．８５（ｂｓ，１Ｈ）；ＣＩＭＳ：２４２．１（ＡＰＣＩ）＋、２４０．０（ＡＰＣＩ）−。
【０２７４】
ステップ２
５−ベンジル−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【０２７５】
【化３４】
2010513457.tif 000049
２−アミノ−６−ベンジル−４−メチルニコチンアミドおよび２−アミノ−４−ベンジル−６−メチルニコチンアミドの約６０：４０の混合物（１．８０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．８３７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に添加した。（ジアセトキシヨード）ベンゼン（２．４０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を追加のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）とともに添加した。混合物を、窒素雰囲気下、氷浴中で攪拌し、４時間かけて室温までゆっくり加温した。混合物を氷浴中で３０分間冷却した。固体沈殿物を真空ろ過によって分離し、エーテルで洗浄し、その後、風乾した。５−ベンジル−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび７−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの約３：２の混合物が得られた（１．６２ｇ、９１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２２、２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．９２、３．９３（ｓ，２Ｈ）、６．６０、６．６８（ｓ，１Ｈ）、７．１２〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、１１．１１（ｂｓ，２Ｈ）；ＣＩＭＳ：２４０．０（ＡＰＣＩ）＋、２３８．０（ＡＰＣＩ）−。
【０２７６】
ステップ３
５−ベンジル−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２７７】
【化３５】
2010513457.tif 000050
５−ベンジル−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび７−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの約３：２の混合物（１．５０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）をプロピオン酸無水物（４．８５ｍＬ）中、室温でスラリー化し、窒素雰囲気下に維持した。プロピオン酸（２．８１ｍＬ）、続いて塩化マグネシウム（０．５９７ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を添加した。濃厚スラリーを１２０℃で１８時間加熱した。メタノール（５ｍＬ）を反応物に添加し、混合物を６０℃で１時間維持した。混合物を室温まで冷却し、これにより、濃厚スラリーが得られた。混合物を濃縮して固体残留物を得、ヘキサン中の酢酸エチルで溶離するＭＰＬＣによってこれを精製した。５−ベンジル−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび７−ベンジル−２−エチル−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの約３：２の混合物が得られた（１．０７ｇ、６８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６〜１．３６（ｍ，３Ｈ）、２．４５、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．７４〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．９２、４．０５、４．１５、４．２０（ｓ，２Ｈ）、６．７８、６．８７、６．９０（ｓ，１Ｈ）、７．１３〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．３５（ｍ，４Ｈ）；ＣＩＭＳ：２５２．１（ＡＰＣＩ）＋、２５０．１（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：３５．３５％；保持時間＝８．１８５分；５８．５２％；保持時間＝８．４３１分、方法Ａ。
【０２７８】
ステップ４
（Ｓ）−５−ベンジル−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２７９】
【化３６】
2010513457.tif 000051
（Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（０．９００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、５−ベンジル−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび７−ベンジル−２−エチル−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの約３：２の混合物（１．０６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ならびにＰＰｈ３（１．６６ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中で攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ、０．９９７ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を室温まで加温しながら、混合物を終夜攪拌した。混合物を濃縮して暗色の油とし、ヘキサン中の酢酸エチルで溶離するＭＰＬＣによって精製した。この精製から、（Ｓ）−５−ベンジル−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンが純粋な白色固体（１．０６ｇ、５６％収率）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜３．００（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、６．１９（ｔ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）；ＣＩＭＳ：４４８．１（ＡＰＣＩ）＋。
【０２８０】
ステップ５
５−ベンジル−２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２８１】
【化３７】
2010513457.tif 000052
トリフェニルホスフィン（０．１７６ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１５ｍＬ）中に溶解し、溶液中に３０分間窒素を通して発泡させることにより、混合物を脱酸素化した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０．２ｍｇ、０．１３４ｍｍＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸（１．１６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−ベンジル−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．６００ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４６４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および水（０．０６０ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却させ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、その後、セライトのパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチルで溶離するＭＰＬＣによって残留物を精製した。この精製から、５−ベンジル−２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．４７９ｇ、４７％収率）が泡状物として得られた：ＣＩＭＳ：７５４．３（ＡＰＣＩ）＋、５１０．２（ＡＰＣＩ）−。
【０２８２】
ステップ６
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−ベンジル−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＰＦ−０３２４７３６４）
【０２８３】
【化３８】
2010513457.tif 000053
アセトン（６ｍＬ）中の５−ベンジル−２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．４７９ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌した。３Ｎ  ＨＣｌ（２．１２ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。水を添加し（１０ｍＬ）、混合物を濃縮し、水性残留物とした。２Ｎ  ＫＯＨでｐＨ＝１３に調整し、固体をろ過した。ろ液をエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物中に生成物は見られなかった。水層を氷浴中で冷却し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝７．５まで中和した。濁った溶液が形成された。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−ベンジル−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＰＦ−０３２４７３６４）を薄黄色固体（０．１４６ｇ、４５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．５２〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｂｓ，１Ｈ）、２．９２〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｂｓ，２Ｈ）、６．３０（ｂｓ，１Ｈ）、６．７０〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、７．０６〜７．２１（ｍ，６Ｈ）、７．５１〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．７４（ｍ，２Ｈ）；ＣＩＭＳ：５１２．２（ＡＰＣＩ）＋、５１０．２（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：純度９８．２７％；保持時間＝１１．８５４分；方法Ａ。
【０２８４】
（実施例２）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２８５】
【化３９】
2010513457.tif 000054
ステップ１
１−（ピリジン−２−イル）ペンタン−２，４−ジオン
【０２８６】
【化４０】
2010513457.tif 000055
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム６０％（鉱油中、８．８ｇ、２１９．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，４−ペンタンジオン（２０ｇ、１９９．６４ｍｍｏｌ）を０℃で２０分間滴下して処理した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムを混合物に滴下添加し（溶液は徐々に黄色になった）、０℃で３０分間かき混ぜた。その後、結果として得られた混合物にＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−フルオロピリジンを滴下添加し（溶液は赤色になり、次第に暗くなった）、これを室温で終夜攪拌した。反応混合物を３００ｍＬのエーテルで希釈し、その後、２００ｍＬのブラインで処理した。０℃において、１Ｍ塩酸でｐＨを５に調整した。有機層を単離し、水相をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、１−（ピリジン−２−イル）ペンタン−２，４−ジオン（９．０ｇ、２５％収率）を赤色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０２８７】
ステップ２および３
７−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【０２８８】
【化４１】
2010513457.tif 000056
メタノール（５０ｍＬ）中の水酸化カリウム（２．６６ｇ、４７．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、５〜１０℃の少量ずつのマロンアマミジン（５．４６ｇ、３９．５５ｍｍｏｌ）で処理し、その後、２０℃で１５分間攪拌した。メタノール（１０ｍＬ）中の１−（ピリジン−２−イル）ペンタン−２，４−ジオン（７．０ｇ、３９．５５ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、室温で３６時間攪拌した。反応混合物にメタノール（３０ｍＬ）を添加し、続いてメタノール（２０ｍＬ）中の水酸化カリウム（５．５４ｇ、９８．８７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、その後、３０分間かき混ぜた。混合物を−１０〜−５℃まで冷却し、ヨードベンゼンジアセタート（１２．７３ｇ、３９．５５ｍｍｏｌ）を固体として２０分間かけて少量ずつ添加した。結果として得られた混合物を−１０℃で３時間熟成させ、その後、室温まで終夜加温した。沈殿した固体をろ過し、メタノールで洗浄し、７−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび５−メチル−７−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの混合物（６．０ｇ、６３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：２４１．０７。
【０２８９】
ステップ４
２−エチル−７−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２９０】
【化４２】
2010513457.tif 000057
濃塩酸（６ｍＬ、３６〜３７％）中の７−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび５−メチル−７−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの混合物（３．０ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）をプロピオン酸（３．７１ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、密閉反応器中、２００℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物を水中に懸濁させ、ｐＨを水酸化アンモニウムで８に調整し、混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２−エチル−７−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．４０ｇ、不純）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２１５．１１。
【０２９１】
ステップ５
２−エチル−７−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２９２】
【化４３】
2010513457.tif 000058
無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の、２−エチル−７−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．７５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（５．４２ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．４８ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において、アゾジカルボン酸ジエチル（２．７３ｍＬ、１７．３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８２ｍＬ、１０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で４２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して暗赤色の残留物とし、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−エチル−７−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２．７５ｇ、５３％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：７５５．４８。
【０２９３】
ステップ６
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２９４】
【化４４】
2010513457.tif 000059
メタノール（３０ｍＬ）中の２−エチル−７−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２．７５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液を終夜加熱還流した。溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．０５ｇ、５４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１３．２９；ＨＰＬＣ：９７．６８％；元素分析値：Ｃ３１Ｈ２８Ｎ８．０．８Ｈ２Ｏ：Ｃ  ７０．６５、Ｈ  ５．６６、Ｎ  ２１．２６；測定値：Ｃ  ７０．５０、Ｈ  ５．４７、Ｎ  ２０．８４。
【０２９５】
（実施例３）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（メトキシメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（参照：０５−００１−１９０）
【０２９６】
【化４５】
2010513457.tif 000060
ステップ１
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（メトキシメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２９７】
【化４６】
2010513457.tif 000061
ＴＨＦ中の（Ｓ）−（３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノール（０．６０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウム（６０％、０．０８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物をヨウ化メチル（０．１２ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（メトキシメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．２８ｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２７〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、６．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、３．４２〜２．５０（ｍ，１２Ｈ）、１．３３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ＝４０２（Ｍ＋）。
【０２９８】
ステップ２
２−エチル−５−（メトキシメチル）−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２９９】
【化４７】
2010513457.tif 000062
ＤＭＥ（１５ｍＬ）中のＰＰｈ３（０．０７３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した。反応混合物に、２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸（０．３８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（メトキシメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．２８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および水（０．０３ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密閉管中、９０℃で終夜加熱した。溶媒を真空下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、２−エチル−５−（メトキシメチル）−７−メチル−３−（（Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．３２ｇ、６６％）をもたらした。ＭＳ＝７０８（Ｍ＋）。
【０３００】
ステップ３
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（メトキシメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０３０１】
【化４８】
2010513457.tif 000063
メタノール（１０ｍＬ）中の２−エチル−５−（メトキシメチル）−７−メチル−３−（（Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０，３２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を終夜加熱還流した。溶媒を真空下で除去した。化合物を、ジクロロメタン、エーテルおよびヘキサンの混合物から沈殿させ、３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（メトキシメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．１７５ｇ、８３％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．６０〜６．８０（ｍ，７Ｈ）、４．６０〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜２．５８（ｍ，１４Ｈ）、１．４５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）  ＭＳ＝４６６．０２（Ｍ＋）、ＨＰＬＣ：９５．５３％。計算値：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ７Ｏ．０．３ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ  ６６．７８％；Ｈ  ５．６７％；Ｎ  １９．９７％；測定値：Ｃ  ６６．８８％；Ｈ  ５．８６％；Ｎ  １８．７５％。
【０３０２】
（実施例４）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（イソプロポキシメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０３０３】
【化４９】
2010513457.tif 000064
ステップ１
（Ｓ）−（３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチルメタンスルホネート
【０３０４】
【化５０】
2010513457.tif 000065
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−（３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノール（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．０６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、（Ｓ）−（３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチルメタンスルホネートを黄色泡状固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３０５】
ステップ２
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（イソプロポキシメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０３０６】
【化５１】
2010513457.tif 000066
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチルメタンスルホネート（０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において、イソプロパノール（２．００ｍＬ、５％ｗ／ｖ溶液）中のカリウムイソプロポキシド溶液で処理した。反応混合物を室温で２ｄ攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製し、（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（イソプロポキシメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．１８ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２１４（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、６．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．７０〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜２．４０（ｍ，９Ｈ）、１．３８（ｔ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，６Ｈ）。ＭＳ＝４３０（Ｍ＋）。
【０３０７】
ステップ３
２−エチル−５−（イソプロポキシメチル）−７−メチル−３−（（Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０３０８】
【化５２】
2010513457.tif 000067
ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の、ＰＰｈ３（０．０４４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸（０．２３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（イソプロポキシメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジン（０．１８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、水（１滴）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００９ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密閉管中、９０℃で終夜加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、２−エチル−５−（イソプロポキシメチル）−７−メチル−３−（（Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．２４ｇ、７７％）をもたらした。
ＭＳ＝７３６（Ｍ＋）。
【０３０９】
ステップ４
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（イソプロポキシメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０３１０】
【化５３】
2010513457.tif 000068
メタノール（１０ｍＬ）中の２−エチル−５−（イソプロポキシメチル）−７−メチル−３−（（Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．２５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、混合物を、ジクロロメタン、エーテルおよびヘキサンで処理し、３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（イソプロポキシメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．１１ｇ、６６％）を沈殿物としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１８（ｄ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，３Ｈ）１．２１〜１．３０（ｍ，６Ｈ）２．８０〜２．８８（ｍ，３Ｈ）２．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．０８〜３．３１（ｍ，２Ｈ）３．３２〜３．５２（ｍ，２Ｈ）３．６７〜３．８３（ｍ，２Ｈ）４．５５〜４．７８（ｍ，３Ｈ）６．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８８（ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．９３〜７．００（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．３６〜７．７８（ｍ，２Ｈ）７．９９〜８．１４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ＝４９４（Ｍ＋）、ＨＰＬＣ：９３．３０％。計算値：Ｃ２９Ｈ３１Ｎ７Ｏ．０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ  ６９．３０％；Ｈ  ６．４２％；Ｎ  １９．６７％；測定値：Ｃ  ６９．２１％；Ｈ  ６．６２％；Ｎ  １７．８７％。
【０３１１】
（実施例５）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０３１２】
【化５４】
2010513457.tif 000069
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、ステップ２においてメシル酸塩に代えてｔ−ブチルアルコール中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用したことを除き、実施例４と類似の手順によって調製した。
【０３１３】
（実施例６）
５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０３１４】
【化５５】
2010513457.tif 000070
５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、ステップ２において、メシル酸塩をピラゾールアニオンで置換したことを除き、実施例４と類似の手順から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｔ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，３Ｈ）２．２８〜２．４５（ｍ，１Ｈ）２．５３（ｓ，１Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，Ｊ＝８．００，８．００Ｈｚ，２Ｈ）３．０５（ｓ，Ｊ７．０３Ｈｚ，２Ｈ）５．３１（ｄ，Ｊ＝１６．４０Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｄ，Ｊ＝１６．４０Ｈｚ，２Ｈ）６．２６（ｓ，１Ｈ）６．４８（ｑ，２Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）７．２４〜７．３２（ｍ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．４５〜７．５４（ｍ，２Ｈ）７．５５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．００，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１５】
（実施例７）
（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）（フェニル）メタノール
【０３１６】
【化５６】
2010513457.tif 000071
ステップ１
（３−（（Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）（フェニル）メタノール
【０３１７】
【化５７】
2010513457.tif 000072
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３Ｎフェニルマグネシウムブロミド（１．７３９ｍＬ、５．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１．００２ｇ、２．６０８ｍｍｏｌ））の溶液を添加し、反応物を−７８℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、セライトを通してろ過した。ろ液溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配し、層を分離した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。クロマトグラフィー前のＬＣＭＳは、３：１比率のジアステレオマーを示した。残留物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフ分析し、（３−（（Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）（フェニル）メタノール（０．９４５ｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ：４６３．２（ＡＰＣＩ）＋。
【０３１８】
ステップ２
（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）（フェニル）メタノール
【０３１９】
【化５８】
2010513457.tif 000073
脱気ＤＭＥ（２０ｍＬ）（１５分発泡）中のトリフェニルホスフィン（０．１１５ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０２４ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液は鮮黄色になった。さらに１５分間攪拌後、炭酸カリウム（０．４４２ｇ、３．１９９ｍｍｏｌ）、（２−（２−トリチル−イミダゾール）−フェニルボロン酸（０．６９１ｇ、１．５９９ｍｍｏｌ）および（３−（（Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）（フェニル）メタノール（０．４９３ｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）、続いて水（０．２３０ｍＬ、１２．７９４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をさらに１０分間脱気した。その後、懸濁液を１００℃まで１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフ分析し、（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）（フェニル）メタノール（０．７２０ｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ：７７０．５、５２８．３（トリチル基の損失）（ＡＰＣＩ）＋。５２６．５（ＡＰＣＩ）−。
【０３２０】
ステップ３
（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）（フェニル）メタノール
【０３２１】
【化５９】
2010513457.tif 000074
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）（フェニル）メタノール（０．７２０ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で４時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）（フェニル）メタノールを得た。
【０３２２】
（実施例８ａ）
（Ｓ）−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）（フェニル）メタノール
【０３２３】
【化６０】
2010513457.tif 000075
【０３２４】
（実施例８ｂ）
（Ｒ）−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）（フェニル）メタノール
【０３２５】
【化６１】
2010513457.tif 000076
（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）（フェニル）メタノールを、シリカゲル上、１００％ＥｔＯＡｃでクロマトグラフ分析し、８ａ（２７ｍｇ）を単一のジアステレオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．５５（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）２．４３〜２．５４（ｍ，１Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）２．８６〜３．０３（ｍ，１Ｈ）３．１７（ｓ，２Ｈ）３．２７〜３．４０（ｍ，１Ｈ）３．５０〜３．６５（ｍ，１Ｈ）５．９０（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，３．９０Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２〜７．３７（ｍ，５Ｈ）７．５０〜７．５６（ｍ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：５２８．３（ＡＰＣＩ）＋、５２６．２（ＡＰＣＩ）−。第２のジアステレオマーとして８ｂ（１０５ｍｇ）も単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．５６（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）２．３６（ｓ，１Ｈ）２．４２（ｓ，１Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）２．７５〜２．９１（ｍ，１Ｈ）３．０２〜３．１３（ｍ，１Ｈ）３．１４〜３．３２（ｍ，Ｊ＝２３．００Ｈｚ，３Ｈ）５．７０（ｓ，１Ｈ）６．１４（ｓ，１Ｈ）６．６２（ｓ，１Ｈ）７．０８〜７．２１（ｍ，Ｊ＝１９．３０Ｈｚ，３Ｈ）７．２２〜７．３６（ｍ，５Ｈ）７．４８〜７．５６（ｍ，２Ｈ）７．５７〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２６】
（実施例９）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−アリル−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０３２７】
【化６２】
2010513457.tif 000077
ステップ１
Ｎ−（６−アリル−２−クロロ−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
【０３２８】
【化６３】
2010513457.tif 000078
無水ＴＨＦ（５５ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−２−クロロ−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（１５ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（２３５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温で攪拌した。アリルマグネシウムブロミド（エーテル中１Ｍ、１２２ｍＬ）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を２時間加熱還流した。冷却後、ＮＨ４Ｃｌの水溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を蒸発させた。１５〜７５％のヘキサン中の酢酸エチルのステップ勾配を使用するシリカゲルカラム上でのＭＰＬＣによって粗生成物を精製した。純粋な留分を合わせ、溶媒を蒸発させ、Ｎ−（６−アリル−２−クロロ−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（１３ｇ、８３％）を得た。ＭＳ：２３７、２３９（３：１）（ＡＰＣＩ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｍ，２Ｈ）、５．１４（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｄ，２Ｈ）、２．４５（ｑ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【０３２９】
ステップ２
Ｎ−（６−アリル−２−クロロ−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ’−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−イル）−プロピオンアミド
【０３３０】
【化６４】
2010513457.tif 000079
１０ｍＬのＤＣＭ中のＮ−（６−アリル−２−クロロ−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（３．４５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（３．２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、乾固するまでポンプで吸引した。無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体イミドイルクロリドの溶液を、室温で、０℃の１５ｍＬのＤＣＭ中の（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−イルアミン（４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、その後、ショートパックシリカゲル（ｓｈｏｒｔ  ｐａｃｋｅｄ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ）を通してろ過し、エーテルで溶離した。１５〜７５％のヘキサン中の酢酸エチルのステップ勾配を使用するシリカゲルカラム上でのＭＰＬＣによって粗生成物を精製した。純粋な留分を合わせ、溶媒を蒸発させ、Ｎ−（６−アリル−２−クロロ−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ’−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−イル）−プロピオンアミド（５．５４ｇ、８８．７％）を得た。
ＭＳ：４３２、４３４、４３６（ＡＰＣＩ）＋。
【０３３１】
ステップ３
５−アリル−２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン）
【０３３２】
【化６５】
2010513457.tif 000080
触媒的酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の、トリフェニルホスフィン（１．３３ｇ、５ｍｍｏｌ）、２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルボロン酸（５．７７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．０３ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）およびＮ−（６−アリル−２−クロロ−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ’−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−イル）−プロピオンアミド（５．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、室温で、Ｎ２を発泡させながら１０分間攪拌し、水（１．３７ｍＬ、７６．２ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌した反応混合物を、Ｎ２を発泡させながらさらに２０分間処理し、その後、８５℃で約３時間加熱した。Ｓ−ホス（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（１．０４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その後、８５℃で約１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液をＣｅｌｉｔｅ５２１に通してろ過し、最初のろ液およびＥｔＯＡｃ洗浄液を合わせた。溶媒を除去し、ヘキサン中の酢酸エチル（１５〜７５％）のステップ勾配を使用するシリカゲルカラム上でのＭＰＬＣによって残留物を精製した。純粋な留分を合わせ、蒸発させ、５−アリル−２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを有色泡状物（４．１ｇ、４６％）として得た。ＭＳ：７０４．４（ＡＰＣＩ）＋。
【０３３３】
ステップ４
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−アリル−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０３３４】
【化６６】
2010513457.tif 000081
メタノール（１０ｍＬ）中の５−アリル−２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−１−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．３４ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で３時間還流させた。溶媒を真空下で除去した。ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１〜５％）のステップ勾配を使用するシリカゲルカラム上でのＭＰＬＣによって残留物を精製した。純粋な留分を合わせ、蒸発させ、５−アリル−２−エチル−７−メチル−３−（（Ｓ）−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．７１ｇ、７６％）をもたらした。ＭＳ：４６２．３（ＡＰＣＩ）＋；４６０．３（ＡＰＣＩ）−。ＨＰＬＣは＞８８％の純度を示した。保持時間＝１１．７４分；方法９０〜１０％  ２０分  ２５４ｎＭ（検出波長）。
【０３３５】
（実施例１０）
（Ｓ）−１−（２−エチル−７−メチル−３−（（Ｓ）−５−｛２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール
［（Ｓ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール］
【０３３６】
【化６７】
2010513457.tif 000082
ステップ１および２
（Ｓ）−メチル３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【０３３７】
【化６８】
2010513457.tif 000083
トルエン（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（３．４ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−１−オール（３，８６ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）およびＢｕ３Ｐ（９．６４ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）混合物を、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ、４．８２ｍＬ、３０．３６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。添加が完了した後、混合物を最大２３℃まで加温し、２３℃で１時間攪拌し、続いて、ジ−イソプロピルエチルアミン（４．４４ｍＬ）を添加した。このようにして得られた混合物を、７０℃で１６時間攪拌し、２３℃まで冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５−ブロモ−３−（５−ブロモインダン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。粗残留物を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）と混合した。混合物を、ＣＯ雰囲気下、７０℃で１８０時間加熱し、２３℃まで冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（２ステップで、３．４３ｇ、５２％）を薄黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）。
【０３３８】
ステップ３
（Ｓ）−（３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノール
【０３３９】
【化６９】
2010513457.tif 000084
ＴＨＦ中の３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（３．４３ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（１０．０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を引き続き添加した。混合物を５分間攪拌し、Ｎａ２ＳＯ４（２０ｇ）で乾燥し、濃縮し、（Ｓ）−（３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノール（３．２０ｇ）を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．４０（ｍ，６Ｈ）、１．３０（ｍ，３Ｈ）。
【０３４０】
ステップ４
（Ｓ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【０３４１】
【化７０】
2010513457.tif 000085
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１０．４ｍＬ、ジクロロメタン中２Ｍ）の冷（−７８℃）溶液を、ジメチルスルホキシド（２．９４ｍＬ、５１．１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ＋１０ｍＬすすぎ）中の［３−（５−ブロモ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−メタノール（３．２０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。トリエチルアミン（８．７ｍＬ、６２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、−７８℃で１５分間攪拌させ、その後、室温まで加温し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶かし、水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。その後、粗アルデヒドをエーテル（１００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。この溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（８．２９ｍＬ、エーテル中２Ｍ）を添加した。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し、濃縮した。ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ−０．３ｍＬ）中の、粗アルコール、（２−（２−トリチル−イミダゾール）−フェニルボロン酸（５．６２ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３７１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．７３ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８６ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で１０分間脱気した。得られた混合物を、密閉管中、９０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、カップリング生成物を得、これをメタノール（５ｍＬ）中で１６時間加熱した。濃縮後、クロマトグラフィーによって残留物を精製し、実施例１０の（Ｓ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（５８０ｍｇ）および実施例１１の（Ｒ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（５１０ｍｇ）を得た。
【０３４２】
１０（Ｓ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オールのデータ。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．６５〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ）、０．４０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ：４９４（Ｍ＋＋１）。ＨＰＬＣ：９８．３５％。元素分析計算値：Ｃ２９Ｈ３１Ｎ７Ｏ・２／３  Ｈ２Ｏ：Ｃ、６８．８９；Ｈ、６．４５；Ｎ、１９．３８。測定値：Ｃ、６８．８４；Ｈ、６．３６；Ｎ、１８．５５。
【０３４３】
（実施例１０ｂ）
（Ｓ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オールへの代替合成経路
【０３４４】
【化７１】
2010513457.tif 000086
ステップ１
６−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミン
［６−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−アミン］
【０３４５】
【化７２】
2010513457.tif 000087
３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジン（５０．０ｇ、３５１ｍｍｏｌ）を、窒素下、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中に溶解し、溶液を、氷浴中、０〜１℃まで冷却した。ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（５１．１ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を５回に分けて４０分間かけて添加した。添加が終了した後、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルのショートパッドに通し、３０％エーテル／ジクロロメタン（１Ｌ）で溶離した。混合物を濃縮し、ヘプタンを添加した。沈殿物をろ過によって収集し、ヘプタンで洗浄し、風乾し、６−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミン（７３．３ｇ、９４％）を得た。ＭＳ：２２３．０（ＡＰＣＩ）＋；２２０．９（ＡＰＣＩ）−。
【０３４６】
ステップ２
Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
【０３４７】
【化７３】
2010513457.tif 000088
トルエン（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミン（７３．３ｇ、３３１ｍｍｏｌ）の溶液を、プロピオン酸無水物（４４．５ｍＬ、３４７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、窒素下、終夜加熱還流した。混合物を７０℃まで冷却し、その後、ヘプタンを添加した。攪拌および２３℃まで冷却させた。沈殿物をろ過によって収集し、ヘプタンで洗浄し、風乾し、Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（８６．４ｇ、９４％）を得た。ＭＳ：２７９．０（ＡＰＣＩ）＋；２７７．０（ＡＰＣＩ）−。
【０３４８】
ステップ３
Ｎ−（２−クロロ−６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
【０３４９】
【化７４】
2010513457.tif 000089
Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（２５５ｇ、９１９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中に溶解し、溶液中に１０分間窒素を通して発泡させることにより、溶液を脱気した。シアン化亜鉛（５５．０ｇ、４６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１．９ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を、窒素ブランケット下、反応混合物に添加した。混合物を８０℃まで１６時間加熱した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍ１）および水（６０ｍ１）で希釈した。混合物をセライトのパッドに通してろ過した。ろ液を、ブライン（６０ｍＬ）、その後１：１ブライン／水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、暗色固体とした。その後、固体をジエチルエーテルで終夜粉砕した。固体をろ過によって収集し、エーテルで洗浄し、風乾し、Ｎ−（２−クロロ−６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（１８０ｇ、８７．５％）を得た。ＭＳ：２２４．１（ＡＰＣＩ）＋；２２２．１（ＡＰＣＩ）−。
【０３５０】
ステップ４
Ｎ−（２−クロロ−６−イソブチリル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
【０３５１】
【化７５】
2010513457.tif 000090
Ｎ−（２−クロロ−６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（５０．０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５００ｍｌ）中に溶解し、窒素雰囲気下、０℃まで冷却しながら、溶液を機械的に攪拌した。温度を１０℃未満に維持しながら、イソプロピルマグネシウムクロリド（２４７ｍＬのＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、４９４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。グリニャール試薬の約半分の添加後、臭化銅（０．６４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を固体として反応物に投入した。残ったグリニャール試薬を添加し、混合物を１時間強く攪拌して室温まで加温した。反応物をＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、反応物を氷浴中で冷却した。飽和塩化アンモニウム溶液（１．１Ｌ）をゆっくり添加して反応混合物をクエンチし、すべての固体が溶解するまで反応物を攪拌した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、油性残留物とした。粗油をＤＣＭ中に溶解し、２００ｇのシリカ上に充填した。生成物をＤＣＭ（３Ｌ）で溶離し、留分を真空濃縮し、固体を得た。沈殿物をジエチルエーテルで粉砕し、終夜攪拌した。固体をろ過によって収集し、冷エーテルで洗浄し、風乾し、Ｎ−（２−クロロ−６−イソブチリル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（２９．７ｇ、４９．１％）を得た。ＭＳ：２６９．１（ＡＰＣＩ）＋；２６７．１（ＡＰＣＩ）−。
【０３５２】
ステップ５
Ｎ−（２−クロロ−６−イソブチリル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンイミドイルクロリド
【０３５３】
【化７６】
2010513457.tif 000091
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−６−イソブチリル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（２４．０２ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）に、五塩化リン（１９．５ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。発泡が発生した。発泡が停止したら、溶液を２．５時間加熱還流した。混合物を冷却し、真空濃縮し、残留物を終夜真空乾燥し、Ｎ−（２−クロロ−６−イソブチリル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンイミドイルクロリドを定量的収率（２５．６７ｇ、１００％）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は生成物と一致していた。
【０３５４】
ステップ６
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−Ｎ’−（２−クロロ−６−イソブチリル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミジン
【０３５５】
【化７７】
2010513457.tif 000092
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−イルアミン（２４．６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６２．３ｍＬ、３５８ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中、０℃まで冷却した。この溶液に、添加漏斗を介してＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−６−イソブチリル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンイミドイルクロリド（２５．６７ｇ、８９．３８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を２３℃まで加温した。ＴＬＣによってモニターし、反応が完了するまで（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−イルアミンを添加した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのショートパッドに通過させた。真空濃縮し、最小量のＥｔＯＡｃを添加し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ０〜４０％の勾配のシリカゲルカラム上で精製した。留分を合わせ、真空濃縮した。残ったＥｔＯＡｃをアセトニトリルと共沸除去し、減圧乾燥し、（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−Ｎ’−（２−クロロ−６−イソブチリル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミジン（３５．８２ｇ、８７％）を得た。ＭＳ：４６４．２（ＡＰＣＩ）＋；４６３．２（ＡＰＣＩ）−。
【０３５６】
ステップ７
１−（２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン
【０３５７】
【化７８】
2010513457.tif 000093
ＤＭＥ（４００ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−Ｎ’−（２−クロロ−６−イソブチリル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミジン（３５．８２ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−ボロン酸（３３．５ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．１２ｇ、３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２．１ｇ、２３２ｍｍｏｌ）および水（１３．９ｍＬ）を添加した。混合物中に窒素を通して１５分間発泡させた。その後、酢酸パラジウム（１．７４ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間加熱還流した。ＬＣＭＳ／ＭＳにより、鈴木付加物（Ｓｕｚｕｋｉ  ａｄｄｕｃｔ）について反応をモニターした。反応が完了したら、この混合物に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル（４．７７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．８６９ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、水（７．０ｍＬ）および炭酸カリウム（５．３５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で終夜攪拌させた。追加の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル（３．１８ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．４３４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で終夜攪拌させた。ＴＬＣにより、反応の完了をモニターした。反応混合物をシリカゲル（約１００ｇ）のパッド上に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。真空濃縮し、約１００ｍＬの酢酸エチルを添加し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過した。Ｃｅｌｉｔｅパッドを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を真空濃縮した。残留物を最小量の酢酸エチル中に溶解し、溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃ１０〜５０％の勾配を使用して、シリカゲルカラム上で精製した。留分を合わせ、固体が沈殿し始めるまで、半分の体積に濃縮した。沈殿物をろ過によって収集し、ヘプタンで洗浄し、風乾し、１−（２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（３５．６５ｇ、６３％）を得た。ＭＳ：４９２．４（ＡＰＣＩ）＋；４９０．４（７３４．５）（ＡＰＣＩ）−。
【０３５８】
ステップ８
（Ｓ）−１−（２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール
【０３５９】
【化７９】
2010513457.tif 000094
グローブボックス内において、１００ｍｌのステンレス鋼製容器に、１−（２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（１２．００ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）、Ｒｕ（Ｒ−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）（Ｒ−ＤＡＩＰＥＮ）（武田薬品工業から購入）（０．０２１ｇ）、ＫＯｔＢｕ（０．３６０ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、４８ｍｌのＩＰＡおよび１２ｍｌのＴＨＦを加えた。反応器をグローブボックスから取り出し、反応器スタンド内に入れた。その後、反応器をＨ２で５０ｐｓｉまで加圧し、２３℃で２４時間攪拌した。この反応から引き出されたアリコートのＨＰＬＣは、９４％完了を示した。その後、ＩＰＡおよびＴＨＦを真空下で除去し、油性残留物を得た。この物質の約５ｍｇの試料を取り出し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、２時間還流させた。その後、この後の試料をＨＰＬＣによって分析し、９３％のジアステレオマー過剰率を計測した。その後、粗（Ｓ）−１−（２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（１２．３ｇ）を５０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、４時間還流させた。反応をＨＰＬＣによってモニターした。完了すると、溶媒を真空下で除去し、１２ｇのシリカゲル上に充填した。その後、これを２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でクロマトグラフ分析し、６．２３ｇの所望のアルコール（２ステップにわたり７７％収率）を得た。１０％ＩＰＡ／トルエンを使用して大規模クロマトグラフィーを達成することもできる。固体をＥｔＯＡｃから結晶化し、白色結晶を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．６５（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）１．５４（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）１．９３〜２．０４（ｍ，１Ｈ）２．３８〜２．５０（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．８４〜２．９７（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ）３．２２〜３．３４（ｍ，１Ｈ）３．４０〜３．５２（ｍ，１Ｈ）４．７６（ｓ，１Ｈ）４．８２（ｓ，１Ｈ）６．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）７．５１〜７．５８（ｍ，２Ｈ）７．５９〜７．６６（ｍ，２Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）。ＣＨＮ分析：Ｃ＝７０．５６％；Ｈ＝６．３３％；Ｎ＝１９．８６％の理論値、Ｃ＝７０．４９％；Ｈ＝６．３４％；Ｎ＝１９．８３％の観測値。
【０３６０】
（実施例１０ｃ）
（Ｓ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
ステップ１
ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミン
【０３６１】
【化８０】
2010513457.tif 000095
３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジン（５０．０ｇ、３５１ｍｍｏｌ）を、窒素下、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解し、溶液を、氷浴中、０〜１℃まで冷却した。ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（５１．１ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を５回に分けて４０分間かけて添加した。添加が終了した後、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルのショートパッドに通し、３０％エーテル／ＤＣＭ（１Ｌ）で溶離した。混合物を濃縮し、ヘプタンを添加した。沈殿物をろ過によって収集し、ヘプタンで洗浄し、風乾し、６−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミン（７３．３ｇ、９４％）を得た。ＭＳ：２２３．０（ＡＰＣＩ）＋；２２０．９（ＡＰＣＩ）−。
【０３６２】
ステップ２
Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
【０３６３】
【化８１】
2010513457.tif 000096
トルエン（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミン（７３．３ｇ、３３１ｍｍｏｌ）に、プロピオン酸無水物（４４．５ｍＬ、３４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下、終夜加熱還流した。混合物を７０℃まで冷却し、その後、ヘプタンを添加した。攪拌および２３℃まで冷却させた。沈殿物をろ過によって収集し、ヘプタンで洗浄し、風乾し、Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（８６．４ｇ、９４％）を得た。ＭＳ：２７９．０（ＡＰＣＩ）＋；２７７．０（ＡＰＣＩ）−。
【０３６４】
ステップ３
Ｎ−（２−クロロ−６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
【０３６５】
【化８２】
2010513457.tif 000097
Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（２５５ｇ、９１９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中に溶解し、溶液中に１０分間窒素を通して発泡させることにより、溶液を脱気した。シアン化亜鉛（５５．０ｇ、４６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１．９ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を、窒素ブランケット下、反応混合物に添加した。混合物を８０℃まで１６時間加熱した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍ１）および水（６０ｍ１）で希釈した。混合物をセライトのパッドに通してろ過した。ろ液を、ブライン（６０ｍＬ）、その後１：１ブライン／水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、暗色固体とした。その後、固体をジエチルエーテルで終夜粉砕した。固体をろ過によって収集し、エーテルで洗浄し、風乾し、Ｎ−（２−クロロ−６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（１８０ｇ、８７．５％）を得た。ＭＳ：２２４．１（ＡＰＣＩ）＋；２２２．１（ＡＰＣＩ）−。
【０３６６】
ステップ４
Ｎ−（２−クロロ−６−イソブチリル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
【０３６７】
【化８３】
2010513457.tif 000098
Ｎ−（２−クロロ−６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（５０．０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５００ｍ１）中に溶解し、窒素雰囲気下、０℃まで冷却しながら、溶液を機械的に攪拌した。温度を１０℃未満に維持しながら、イソプロピルマグネシウムクロリド（２４７ｍＬのＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、４９４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。グリニャール試薬の約半分の添加後、臭化銅（０．６４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を固体として反応物に投入した。残ったグリニャール試薬を添加し、混合物を１時間強く攪拌して室温まで加温した。反応物をＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、反応物を氷浴中で冷却した。飽和塩化アンモニウム溶液（１．１Ｌ）をゆっくり添加して反応混合物をクエンチし、すべての固体が溶解するまで反応物を攪拌した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、油性残留物とした。粗油をＤＣＭ中に溶解し、２００ｇのシリカ上に充填した。生成物をＤＣＭ（３Ｌ）で溶離し、留分を真空濃縮し、固体を得た。沈殿物をジエチルエーテルで粉砕し、終夜攪拌した。固体をろ過によって収集し、冷エーテルで洗浄し、風乾し、Ｎ−（２−クロロ−６−イソブチリル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（２９．７ｇ、４９．１％）を得た。ＭＳ：２６９．１（ＡＰＣＩ）＋；２６７．１（ＡＰＣＩ）−。
【０３６８】
ステップ５
Ｎ−（２−クロロ−６−イソブチリル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンイミドイルクロリド
【０３６９】
【化８４】
2010513457.tif 000099
Ｎ−（２−クロロ−６−イソブチリル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（２００ｇ、７４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６００ｍＬ）中に溶解した。溶液を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の五塩化リン（１６４ｇ、７８１ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくり添加した。温度を３０℃未満に保つように速度を調整した。得られた溶液を３０℃未満で２時間攪拌した。溶液を１２〜１６時間加熱還流した。大気蒸留によって混合物を体積約４００ｍＬまで濃縮した。トルエン（１０００ｍＬ）を添加し、真空蒸留によって溶液を体積約４００ｍＬまで濃縮した。トルエンを再度添加し、溶液を体積約４００ｍＬまで濃縮した。Ｎ−（２−クロロ−６−イソブチリル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンイミドイルクロリドを、トルエン溶液としてステップ６でそのまま使用した。
【０３７０】
ステップ６
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−Ｎ’−（２−クロロ−６−イソブチリル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミジン
【０３７１】
【化８５】
2010513457.tif 000100
トルエン（６００ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−イルアミン（２８４ｇ、１３４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８８ｇ、１８６０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中、０℃まで冷却した。この溶液に、ステップ５からのＮ−（２−クロロ−６−イソブチリル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンイミドイルクロリド（７４４ｍｍｏｌ）溶液トルエンを添加した。溶液を６５℃まで加温した。反応が完了するまで、ＴＬＣによってモニターした。混合物を冷却し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのショートパッドに通過させた。真空濃縮し、最小量のＥｔＯＡｃを添加し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ０〜４０％の勾配のシリカゲルカラム上で精製した。留分を合わせ、真空濃縮した。残ったＥｔＯＡｃをアセトニトリルと共沸除去し、減圧乾燥し、（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−Ｎ’−（２−クロロ−６−イソブチリル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミジン（３１７ｇ、９２％）を得た。ＭＳ：４６４．２（ＡＰＣＩ）＋；４６３．２（ＡＰＣＩ）−。
【０３７２】
ステップ７
１−（２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン
【０３７３】
【化８６】
2010513457.tif 000101
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−Ｎ’−（２−クロロ−６−イソブチリル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミジン（３００ｇ、６４８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０００ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−ボロン酸（３２７ｇ、６４８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６９ｇ、１９４０ｍｍｏｌ）および水（３０ｍＬ）を添加した。混合物中に窒素を通して１時間発泡させた。その後、酢酸パラジウム（１４．６ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーに窒素を通して２０分間発泡させた。スラリーを６５℃まで６時間加熱した。ＨＰＬＣにより、鈴木付加物について反応をモニターした。反応が完了したら、この混合物に、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（６１．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１４．６ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６５℃で１２時間攪拌させた。反応の完了をＨＰＬＣによってモニターした。反応混合物をシリカゲル（約５００ｇ）のパッド上に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。真空濃縮し、最小量の酢酸エチルを添加し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ１０〜５０％の勾配のシリカゲルカラム上で精製した。酢酸エチル中９０％ヘプタン〜酢酸エチル中５０％ヘプタンで溶離した。留分を合わせ、固体が沈殿し始めるまで、半分の体積に濃縮した。沈殿物をろ過によって収集し、ヘプタンで洗浄し、風乾し、１−（２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（３００ｇ、６３％）を得た。ＭＳ：４９２．４（ＡＰＣＩ）＋；４９０．４（７３４．５）（ＡＰＣＩ）−。
【０３７４】
ステップ８
（Ｓ）−１−（２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール
【０３７５】
【化８７】
2010513457.tif 000102
２Ｌのハステロイ圧力容器に、１−（２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（１６９ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（５．３８ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（８００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えた。溶液を窒素（５０ｐｓｉ）で３回パージした。ＲｕＣｌ２（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）（Ｒ−ＤＰＥＮ）（０．５８ｇ）を、窒素でパージしたドライボックス中で検量し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した。触媒をシリンジによって反応器内に注入した。その後、反応器をＨ２で５０ｐｓｉまで加圧し、２３℃で２４時間攪拌した。この反応から引き出されたアリコートのＨＰＬＣは、９８％完了を示した。その後、ＩＰＡおよびＴＨＦを真空下で除去し、油性残留物を得た。この物質の約５ｍｇの試料を取り出し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、２時間還流させた。その後、この後の試料をＨＰＬＣによって分析し、９８％のジアステレオマー過剰率を計測した。その後、粗（Ｓ）−１−（２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（１６９ｇ）を５００ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、１６時間還流させた。反応をＨＰＬＣによってモニターした。完了すると、溶媒を真空下で除去した。その後、残留物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でクロマトグラフ分析し、８７ｇの所望のアルコール（２ステップにわたり７７％収率）を得た。１０％ＩＰＡ／トルエンを使用して大規模クロマトグラフィーを達成することもできる。クロマトグラフィーによって生じた固体を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解し、溶液を真空濃縮して泡状物とした。その後、残留物を６５℃で酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解した。溶液を２３℃まで冷却し、２時間攪拌した。得られた濃厚スラリーに、ヘプタン（１００ｍＬ）を３０分間かけて添加した。スラリーを２時間攪拌し、ろ過し、１：１酢酸エチル：ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、７３．５ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．６５（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）１．５４（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）１．９３〜２．０４（ｍ，１Ｈ）２．３８〜２．５０（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．８４〜２．９７（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ）３．２２〜３．３４（ｍ，１Ｈ）３．４０〜３．５２（ｍ，１Ｈ）４．７６（ｓ，１Ｈ）４．８２（ｓ，１Ｈ）６．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）７．５１〜７．５８（ｍ，２Ｈ）７．５９〜７．６６（ｍ，２Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）。ＣＨＮ分析：Ｃ＝７０．５６％；Ｈ＝６．３３％；Ｎ＝１９．８６％の理論値、Ｃ＝７０．４９％；Ｈ＝６．３４％；Ｎ＝１９．８３％の観測値。
【０３７６】
表４は、上述の、溶媒和物が乾燥で脱溶媒和する場合、典型的には水が結晶化溶媒中に存在している場合に多形体が形成される化合物調製方法に従って調製することができる結晶形態Ａの＞１５％の相対強度を有する、試料中のすべての線の２θ、ｄ間隔および相対強度を一覧にしたものである。表５は、実施例１０（ｃ）、ステップ８の酢酸エチル結晶化から調製された結晶形態Ｂの＞１５％の相対強度を有する、試料中のすべての線の２θ、ｄ間隔および相対強度を一覧にしたものである。
【０３７７】
【表１２】
2010513457.tif 000103
【０３７８】
【表１３】
2010513457.tif 000104
【０３７９】
（実施例１１）
（Ｒ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【０３８０】
【化８８】
2010513457.tif 000105
１１（Ｒ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オールのデータ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．６５〜７．５０（ｍ，４Ｈ）、６．９０〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．００（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ）、０．６０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：４９４（Ｍ＋＋１）。ＨＰＬＣ：９７．３１％。元素分析計算値：Ｃ２９Ｈ３１Ｎ７Ｏ・２／３  Ｈ２Ｏ：Ｃ、６８．８９；Ｈ、６．４５；Ｎ、１９．３８。測定値：Ｃ、６８．９１；Ｈ、６．４３；Ｎ、１８．６５。
【０３８１】
（実施例１２）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（（Ｓ）−１−メトキシ−２−メチルプロピル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０３８２】
【化８９】
2010513457.tif 000106
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（０．２２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を水素化ナトリウム（３８ｍｇ、９５％）で処理し、０ｏＣで攪拌した。１０分後、ヨウ化メチル（０．２０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液（０．２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製した。メチル化生成物をメタノール中で３時間還流させ、濃縮した。クロマトグラフィーによって残留物を精製し、３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（（Ｓ）−１−メトキシ−２−メチルプロピル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２ステップにわたり、１２４ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７０〜６．７０（ｍ，７Ｈ）、４．００〜２．００（ｍ，１３Ｈ）、１．６０〜１．００（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ：５０８．２９（Ｍ＋＋１）。ＨＰＬＣ：９７．８１％。元素分析計算値：Ｃ３０Ｈ３３Ｎ７Ｏ・Ｃ６Ｈ１４：Ｃ、７２．８２％；Ｈ、７．９８；Ｎ、１６．０９、測定値：Ｃ、７２．０７；Ｈ、７．７２；Ｎ、１６．５１。
【０３８３】
（実施例１３）
（Ｓ）−２−エチル−５−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
［３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（２−メトキシエチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン］
【０３８４】
【化９０】
2010513457.tif 000107
ステップ１
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
【０３８５】
【化９１】
2010513457.tif 000108
５−ブロモ−３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２０．１２ｇ、０．０４２６ｍｏｌｅ）；Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．０６ｇ、９．２０ｍｍｏｌｅ、２０ｍｏｌｅ％）；ＰＰｈ３（２．４１ｇ、９．２０ｍｍｏｌｅ、２０ｍｏｌｅ％）；５００ｍｌのメタノール中のＴＥＡ（２５．６ｍｌｇ、４当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌｅ、２ｍｏｌｅ％）を、２０００ｃｃのステンレス鋼製反応器内に満たした。反応器を、窒素、その後ＣＯでパージし、５００ｐｓｉまで加圧し、８０℃で６時間実行するように設定した。サンプリングおよび分析後、反応器を再密閉し、ＣＯでパージし、５００ｐｓｉまで加圧した。その後、反応器を攪拌し、８０℃まで加熱し（昇熱を包含し合計３時間）、その後、再度サンプリングし、反応が完了したことが分かった。反応器の内容物を丸底フラスコに移し、溶媒を真空下で除去した。１７．４０ｇの所望の粗エステルが回収され（９１％収率）、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ：４１４．０（ＡＰＣＩ）＋。
【０３８６】
ステップ２
（Ｓ）−［３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−メタノール
【０３８７】
【化９２】
2010513457.tif 000109
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１７．００ｇ、４１．０３ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（９８．５ｍＬ、９８．５ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。−７８℃で３時間攪拌し、その後、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液で慎重に（！）クエンチした。水層をＥｔ２Ｏ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残留物を５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘでクロマトグラフ分析し、６．４３ｇの（Ｓ）−［３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−メタノール（４０．６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ）２．５８（ｓ，１Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）２．７４〜２．９５（ｍ，２Ｈ）３．０６〜３．２０（ｍ，１Ｈ）３．２４〜３．４０（ｍ，２Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）６．３１（ｓ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）７．２５〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：３８６．２（ＡＰＣＩ）＋。
【０３８８】
ステップ３
メタンスルホン酸（Ｓ）−３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチルエステル
【０３８９】
【化９３】
2010513457.tif 000110
塩化メタンスルホニル（０．７５０ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−［３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−メタノール（３．５０ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に添加した。２時間攪拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で除去し、メシル酸塩を黄色泡状物（４．４６ｇ、１１９％収率）として得た。さらに精製することなく使用した。ＭＳ：４６５．０（ＡＰＣＩ）＋；４１６．０（ＡＰＣＩ）＋。
【０３９０】
ステップ４
（Ｓ）−［３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−アセトニトリル
【０３９１】
【化９４】
2010513457.tif 000111
シアン化カリウム（４．４６ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のメタンスルホン酸（Ｓ）−３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチルエステル（４．４１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、４０℃まで２時間加熱した。５００ｍＬの水で希釈し、ジエチルエーテル（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過および真空下での溶媒の除去により残留物を得、これをクロマトグラフ分析（２５％〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）し、２．６０ｇの（Ｓ）−［３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−アセトニトリル（アルコールから２ステップで６８％収率））をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  １．３７（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）２．５９（ｓ，１Ｈ）２．６４〜２．７１（ｍ，３Ｈ）２．７１〜２．８５（ｍ，２Ｈ）３．０３〜３．１９（ｍ，１Ｈ）３．３１〜３．４８（ｍ，１Ｈ）３．８５〜３．８９（ｍ，２Ｈ）６．３２（ｓ，１Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：３９６．１（ＡＰＣＩ）＋、２０１．３（ＡＰＣＩ）＋。
【０３９２】
ステップ５
（Ｓ）−［３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−酢酸メチルエステル
【０３９３】
【化９５】
2010513457.tif 000112
（Ｓ）−［３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−アセトニトリル（２．６０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ／メタノール２３℃で４８時間処理した。ＬＣＭＳは、大部分は所望のエステルを示したが、若干のニトリルが残っていた。溶液中に追加のＨＣｌガスを通して発泡させた。ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空下で除去した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過および真空下での溶媒の除去により、２．２０ｇの粗（Ｓ）−［３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−酢酸メチルエステルを得た。さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｔ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，３Ｈ）２．５６（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）２．６３〜２．７０（ｍ，４Ｈ）２．７１〜２．８６（ｍ，２Ｈ）３．０１〜３．１６（ｍ，１Ｈ）３．２８〜３．４１（ｍ，１Ｈ）３．６７（ｓ，２Ｈ）３．７７〜３．８３（ｍ，２Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４２９．２（ＡＰＣＩ）＋、４３０．１（ＡＰＣＩ）＋。
【０３９４】
ステップ６
２−（Ｓ）−［３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−エタノール
【０３９５】
【化９６】
2010513457.tif 000113
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−［３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−酢酸メチルエステル（２．２０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液をＬＡＨ（６．１６ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）の１Ｎ溶液で処理し、−７８℃で２０分間攪拌した。その後、さらに２０分間、温度を０℃まで上昇させた（氷浴）。その後、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液で慎重にクエンチし、２３℃にした。その後、混合物を水（４０ｍＬ）でさらに希釈し、水層をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）２．６４（ｓ，４Ｈ）２．６７〜２．８０（ｍ，３Ｈ）２．９４（ｔ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，２Ｈ）３．０４〜３．１８（ｍ，１Ｈ）３．２４〜３．３９（ｍ，１Ｈ）３．５７（ｓ，１Ｈ）３．８０（ｓ，１Ｈ）３．９２（ｓ，１Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４００．１（ＡＰＣＩ）＋、ＭＳ：２０６．３（ＡＰＣＩ）＋。
【０３９６】
ステップ７
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−５−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０３９７】
【化９７】
2010513457.tif 000114
０℃のＴＨＦ中の２−（Ｓ）−［３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−エタノール（１．９８ｇ、５４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．３９６ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１５分間攪拌させた。その後、ヨードメタン（２．７５ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２３℃で１６時間攪拌させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフ分析し、１．７８ｇの（Ｓ）−３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−５−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）２．５８（ｓ，１Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｓ，１Ｈ）２．７１〜２．８４（ｍ，２Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ）３．０５〜３．１８（ｍ，１Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）３．３６（ｄ，Ｊ＝９．３７Ｈｚ，１Ｈ）３．５４〜３．７４（ｍ，２Ｈ）６．３２（ｓ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＡＰＣＩ）＋。
【０３９８】
ステップ８
（Ｓ）−２−エチル−５−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−３−｛５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０３９９】
【化９８】
2010513457.tif 000115
トリフェニルホスフィン（０．５０７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０９６ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、（２−（２−トリチル−イミダゾール）−フェニルボロン酸（０．２８７ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−５−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．２５０ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）および水（０．０４６ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）中に溶解し、３０分間脱気した。その後、混合物を１００℃まで３．５時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフ分析し、２．６４ｇの（Ｓ）−２−エチル−５−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−３−｛５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンをオフホワイトの泡状物として得た。
【０４００】
ステップ９
（Ｓ）−２−エチル−５−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−３−（Ｓ）−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４０１】
【化９９】
2010513457.tif 000116
（Ｓ）−２−エチル−５−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−３−｛５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２．６５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、８０℃まで１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフ分析（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンと１％ＡｃＯＨ）し、（Ｓ）−２−エチル−５−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−３−（Ｓ）−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．８０４ｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｄ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，２Ｈ）２．９２（ｓ，１Ｈ）２．９８〜３．１０（ｍ，４Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）３．２６〜３．４１（ｍ，１Ｈ）３．６５（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ）３．７６〜３．８７（ｍ，１Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）６．８５〜６．９５（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．４４〜７．５４（ｍ，２Ｈ）７．５５〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ）
【０４０２】
（実施例１３）
実施例１３の調製の代替方法
２−エチル−５−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
［３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（２−メトキシエチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン］
【０４０３】
【化１００】
2010513457.tif 000117
ステップ１
Ｎ−（６−アリル−２−クロロ−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
【０４０４】
【化１０１】
2010513457.tif 000118
実施例８、ステップ１からの手順。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｍ，２Ｈ）、５．１４（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｄ，２Ｈ）、２．４５（ｑ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ：２３７、２３９（３：１）（ＡＰＣＩ）−。
【０４０５】
ステップ２
Ｎ−（６−アリル−２−クロロ−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ’−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−イル）−プロピオンアミド
【０４０６】
【化１０２】
2010513457.tif 000119
実施例８、ステップ２からの手順。ＭＳ：４３２、４３４、４３６（ＡＰＣＩ）＋。
【０４０７】
ステップ３
５−アリル−２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４０８】
【化１０３】
2010513457.tif 000120
実施例８、ステップ３からの手順。ＭＳ：７０４．４（ＡＰＣＩ）＋。
【０４０９】
ステップ４および５
２−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノール
【０４１０】
【化１０４】
2010513457.tif 000121
５−アリル−２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２．２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）中に溶解し、溶液を−５０℃まで冷却した。（Ｄｅｌｚｏｎｅ−ＬＧ−７、全出力、流速１Ｌ／分）を使用して産生したオゾン（Ｏ３／Ｏ２）を、反応混合物中に通して２０分間発泡させ、紫色への溶液変色という結果を招いた。反応物を室温まで加温し、溶媒を真空下で除去し、粗オゾニド付加物（２．３ｇ）を淡色泡状物として得た。ＭＳ：７５４．３（ＡＰＣＩ）＋。
【０４１１】
粗オゾニド付加物（１５．８１ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、０℃において、氷浴中、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）でクエンチし、１５分間攪拌した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、油を得、これを硬化して、２−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノールの泡状固体（１２．７７ｇ、８５．８０％収率）とした。ＭＳ：７０８．３（ＡＰＣＩ）＋。
【０４１２】
ステップ６
２−エチル−５−（２−メトキシエチル）−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４１３】
【化１０５】
2010513457.tif 000122
２−（２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノール（１２．７５ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、ＮａＨ（２．１６ｇ、５４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、その後、Ｍｅｌ（５．６２ｍＬ、９０．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、室温で終夜攪拌させておいた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）でクエンチし、１５分間攪拌した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、油を得た。ヘプタンおよび酢酸エチルを使用するシリカゲルカラム上でのＭＰＬＣによって粗油を精製した。純粋な留分を収集し、溶媒を蒸発させ、２−エチル−５−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３．４２ｇ、２６．３％）の黄色泡状固体を得た。ＭＳ：７２２．３（ＡＰＣＩ）＋。
【０４１４】
ステップ７
２−エチル−５−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４１５】
【化１０６】
2010513457.tif 000123
７５ｍＬのＭｅＯＨ中の２−エチル−５−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４．２０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、２時間還流させた。溶媒を真空下で除去した。ジクロロメタン中のメタノールのステップ勾配を使用するシリカゲルカラム上でのＭＰＬＣによって粗油を精製した。純粋な留分を収集し、溶媒を蒸発させ、２−エチル−５−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２．２８ｇ、８１．７％）の白色泡状固体を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．００（ｄ，１Ｈ）、７．７０〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．００〜６．７０（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４０〜２．４０（ｍ，１４Ｈ）、１．４０（ｍ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９８．９７％。ＭＳ：４８０．０３（Ｍ＋＋１）。元素分析計算値：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ７Ｏ・０．５ヘキサン：Ｃ、７１．２４；Ｈ、６．９４；Ｎ、１８．７６。測定値：Ｃ、７０．８０；Ｈ、７．０８；Ｎ、１７．９１。ＭＳ：４８０．２（ＡＰＣＩ）＋、４７８．３（ＡＰＣＩ）−。ＨＰＬＣは＞９８％の純度を示した。保持時間＝１０．４６分；方法９０〜１０％  ２０分  ２５４ｎＭ（検出波長）。
【０４１６】
表６は、実施例１３結晶形態Ａの＞１５％の相対強度を有する、試料中のすべての線の２θ、ｄ間隔および相対強度を一覧にしたものである。
【０４１７】
【表１４】
2010513457.tif 000124
【０４１８】
（実施例１３ａ）
２−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノール
【０４１９】
【化１０７】
2010513457.tif 000125
メタノール中の２−（２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノール（４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、２４時間還流させた。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、生成物（１．１ｇ）を４２％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．５５（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）２．７０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．７３（ｓ，２Ｈ）２．９１〜３．０２（ｍ，１Ｈ）３．０２〜３．１５（ｍ，３Ｈ）３．１６〜３．３４（ｍ，３Ｈ）３．７５〜３．８８（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｔ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）５．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．０１（ｔ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．４４〜７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５１〜７．６４（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２０】
（実施例１４）
１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オン
【０４２１】
【化１０８】
2010513457.tif 000126
ステップ１
１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オン
【０４２２】
【化１０９】
2010513457.tif 000127
２５ｍＬの無水トルエン中の（Ｓ）−５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸イソプロペニル（１．６１ｍｍｏｌ）、続いてトチブチルスズメトキシド（１．６１ｍｍｏｌ）、（２’−ジフェニルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミンリガンド（０．０５ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（ＩＩ）触媒（０．０１ｍｍｏｌ）で処理した。システムをＮ２で３分間パージし、９０℃で加熱した。反応物は最初、暗赤色を有し、加熱すると淡黄緑色になった。反応混合物を６時間加熱した。４０％ＥｔＯＡｃ中でのＴＬＣは、出発材料の消費を示した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オンを黄色泡状物（０．７５０ｇ、７７．４％収率）として得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ：７２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
ステップ２
メタノール中の１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オンの溶液を、前述と類似の様式で還流させてトリチル保護基を除去し、１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オンを得た。
【０４２４】
（実施例１５）
１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール
【０４２５】
【化１１０】
2010513457.tif 000128
ステップ１
１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール
【０４２６】
【化１１１】
2010513457.tif 000129
０℃のイソプロパノール（１５ｍＬ）中の１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オン（０．４１２ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（０．８３８ｍｍｏｌ）で処理し、氷浴を室温まで加温しながら、混合物を３時間攪拌した。３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中でのＴＬＣは、出発材料の消費を示した。５ｍＬの水を添加し、システムを５分間攪拌した。溶液を濃縮し、５０ｍＬのＤＣＭ中に再度溶かし、分液漏斗に移した。有機層を飽和塩化アンモニウム、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中でのフラッシュクロマトグラフィーにより、０．２８９ｇの所望の生成物を白色泡状物として得た。ＡＰＣＩ質量スペクトル：７２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２７】
ステップ２
１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール
【０４２８】
【化１１２】
2010513457.tif 000130
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール（０．４１０ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜還流させた。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中でのフラッシュクロマトグラフィーにより、淡黄色固体を得た。固体をエーテル中に溶かし、１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オールが白色固体（０．１３６ｇ）として沈殿するまで、ヘプタンを滴下添加した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ）１．５２（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ）２．６５（ｄ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ）２．６８（ｓ）２．７４〜２．８１（ｍ）２．８７〜２．９６（ｍ）３．００〜３．１７（ｍ）３．１８〜３．３２（ｍ）３．９３〜４．０２（ｍ）４．２８（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ）５．６１（ｄ，Ｊ＝９．５７Ｈｚ）５．９０〜６．０３（ｍ）６．７７〜６．８２（ｍ）６．８４（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）６．８８〜６．９６（ｍ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ）７．２２（ｓ）７．４６〜７．６４（ｍ）８．１１（ｔ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ）。ＡＰＣＩ質量スペクトル：４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
（実施例１５）
代替方法
１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール
【０４３０】
【化１１３】
2010513457.tif 000131
ステップ１および２
１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール
【０４３１】
【化１１４】
2010513457.tif 000132
ジクロロメタン（２５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）中の５−アリル−２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン）（実施例９、ステップ３、２．２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、−５０℃まで冷却した。オゾン（Ｏ３／Ｏ２）を（Ｄｅｌｚｏｎｅ−ＬＧ−７、全出力、流速１Ｌ／分）によって産生し、反応溶液中に通して２０分間発泡させ、溶液の色が紫色に変化した。反応物を室温まで加温し、溶媒を真空下で除去し、粗オゾニド付加物（２．３ｇ）を淡色泡状物として得た。ＭＳ：７５４．３（ＡＰＣＩ）＋。
【０４３２】
室温のＴＨＦ（５ｍＬ）中の得られた粗オゾニド付加物（０．２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、０．５ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して処理した。混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を濃重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）でクエンチし、ＴＨＦ層を分離した。１５〜７５％のヘキサン中の酢酸エチルのステップ勾配を使用するシリカゲルカラム上でのＭＰＬＣによって粗生成物を精製した。純粋な留分を合わせ、溶媒を蒸発させ、ガム状の１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール（１４０ｍｇ、７３％収率）を得た。ＭＳ：７２２．４（ＡＰＣＩ）＋。
【０４３３】
ステップ３
１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール
【０４３４】
【化１１５】
2010513457.tif 000133
メタノール（１５ｍＬ）中の１−（２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロパン−２−オール（０．１４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、３時間還流させた。溶媒を真空下で除去した。酢酸エチル（５ｍＬ）を残留物に添加し、室温で３０分間攪拌した。沈殿物をろ過し、白色固体１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール（４０ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ）１．５２（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ）２．６５（ｄ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ）２．６８（ｓ）２．７４〜２．８１（ｍ）２．８７〜２．９６（ｍ）３．００〜３．１７（ｍ）３．１８〜３．３２（ｍ）３．９３〜４．０２（ｍ）４．２８（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ）５．６１（ｄ，Ｊ＝９．５７Ｈｚ）５．９０〜６．０３（ｍ）６．７７〜６．８２（ｍ）６．８４（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）６．８８〜６．９６（ｍ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ）７．２２（ｓ）７．４６〜７．６４（ｍ）８．１１（ｔ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ）。ＭＳ：４８０．２（ＡＰＣＩ）＋；４７８．２（ＡＰＣＩ）−。ＨＰＬＣは＞９６％の純度を示した。保持時間＝１０．２３分；方法９０〜１０％  ２０分  ２５４ｎＭ（検出波長）。
【０４３５】
（実施例１５ａ）
（Ｓ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール（好ましい化合物）
【０４３６】
【化１１６】
2010513457.tif 000134
【０４３７】
（実施例１５ｂ）
（Ｒ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール（好ましい化合物）
【０４３８】
【化１１７】
2010513457.tif 000135
１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オールのジアステレオマー混合物が、超臨界流体クロマトグラフィーによるジアステレオマー混合物の分離によって得られ、純粋なジアステレオマー１５ａおよび１５ｂを得た。実施例１５ａの絶対立体化学構造を、小分子Ｘ線結晶解析によって決定した。ＡＰＣＩ質量スペクトル：４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
（実施例１６）
１−（（Ｓ）−２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−］ピリジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール
［１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−オール］
【０４４０】
【化１１８】
2010513457.tif 000136
ステップ１
１−（（Ｓ）−２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロパン−２−オン
［１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オン］
【０４４１】
【化１１９】
2010513457.tif 000137
２５ｍＬの無水トルエン中の（Ｓ）−５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸イソプロペニル（１．６１ｍｍｏｌ）、続いてトチブチルスズメトキシド（１．６１ｍｍｏｌ）、（２’−ジフェニルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミンリガンド（０．０５ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（ＩＩ）触媒（０．０１ｍｍｏｌ）で処理した。システムをＮ２で３分間パージし、９０℃で加熱した。反応物は最初、暗赤色を有し、加熱すると淡黄緑色になった。反応混合物を６時間加熱した。４０％ＥｔＯＡｃ中でのＴＬＣは、出発材料の消費を示した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オンを黄色泡状物（０．７５０ｇ、７７．４％収率）として得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ：７２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
ステップ２
１−（（Ｓ）−２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール
［１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−オール］
【０４４３】
【化１２０】
2010513457.tif 000138
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オン（０．４１７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．４５８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．４Ｍ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＡＰＣＩ質量スペクトルは、出発材料の部分的消費を示した。追加の臭化メチルマグネシウム（０．４５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中でのＴＬＣは、ほとんど所望の生成物を示した。反応混合物を２０ｍＬの飽和塩化アンモニウムでクエンチした。反応混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。飽和塩化アンモニウム（１×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、淡黄色泡状物とした。ＴＬＣは、出発ケトンとほぼ同じＲｆを持つ所望の生成物を示した。４５％ＥｔＯＡＣ／ヘプタン中でのフラッシュカラムにより、１０４ｍｇの１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを提供した。ＡＰＣＩ質量スペクトル：７３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
ステップ３
１−（（Ｓ）−２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−］ピリジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール
［１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−オール］
【０４４５】
【化１２１】
2010513457.tif 000139
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜還流させた。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（０．０５２ｇ、８１％収率）を白色泡状物として得た。ＡＰＣＩ質量スペクトル：４９４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９２（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｓ，３Ｈ）１．５３（ｔ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，３Ｈ）２．６２（ｓ，１Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｓ，２Ｈ）２．９６〜３．０５（ｍ，１Ｈ）３．１３（ｑ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，３Ｈ）５．３１（ｓ，２Ｈ）５．８２（ｓ，１Ｈ）５．９７（ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．０７〜７．１３（ｍ，２Ｈ）７．４６〜７．５７（ｍ，２Ｈ）７．５６〜７．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０４４６】
（実施例１６）
１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−クロロ−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンからの代替方法２
【０４４７】
【化１２２】
2010513457.tif 000140
ステップ１
５−クロロ−２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４４８】
【化１２３】
2010513457.tif 000141
無水ＤＭＥ（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−クロロ−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１０．６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、ホウ酸テトラゾリルフェニル（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌｐｈｅｎｙｌ  ｂｏｒａｔｅ）（１４．１ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．２ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．８５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物中に１０分間Ｎ２（ｇ）を通して発泡させることにより、混合物を脱酸素化した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．６１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。ヘプタン中の４０〜９０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって有機残留物を精製し、５−クロロ−２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１６．６ｇ、８８％収率）を得た。
【０４４９】
ステップ２
１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オン
【０４５０】
【化１２４】
2010513457.tif 000142
無水トルエン（１００ｍＬ）中の５−クロロ−２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１６．６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２（ｇ）を発泡させて脱酸素化した。酢酸イソプロペニル（３．９２ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いて、ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’ビフェニル（９７５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、その後、トリ−ｎ−ブチルスズメトキシド（１０．３ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２１８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。暗赤色溶液を１００Ｃまで加熱し、終夜攪拌した。溶液を真空濃縮し、ヘプタン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オン（１３．７５ｇ、８０％収率）を得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ：７２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
ステップ３および４
１−（（Ｓ）−２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−］ピリジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールは、実施例１６、方法１と同一の手順によって完成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９２（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｓ，３Ｈ）１．５３（ｔ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，３Ｈ）２．６２（ｓ，１Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｓ，２Ｈ）２．９６〜３．０５（ｍ，１Ｈ）３．１３（ｑ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，３Ｈ）５．３１（ｓ，２Ｈ）５．８２（ｓ，１Ｈ）５．９７（ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．０７〜７．１３（ｍ，２Ｈ）７．４６〜７．５７（ｍ，２Ｈ）７．５６〜７．６３（ｍ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ質量スペクトル：４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５２】
表７は、実施例１６結晶形態Ａの＞１５％の相対強度を有する、試料中のすべての線の２θ、ｄ間隔および相対強度を一覧にしたものである。表８は、実施例１６結晶形態Ｂの＞１５％の相対強度を有する、試料中のすべての線の２θ、ｄ間隔および相対強度を一覧にしたものである。
【０４５３】
【表１５】
2010513457.tif 000143
【０４５４】
【表１６】
2010513457.tif 000144
【０４５５】
（実施例１７）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（２−メトキシプロパン−２−イル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４５６】
【化１２５】
2010513457.tif 000145
ステップ１および２
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（２−メトキシプロパン−２−イル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４５７】
【化１２６】
2010513457.tif 000146
（Ｓ）−メチル３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを臭化メチルマグネシウムで処理し、（Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オールを得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＭｅｌ（５０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間攪拌し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（２−メトキシプロパン−２−イル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１１０ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  δ  ７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．００〜２．６０（ｍ，７Ｈ）、１．６０〜１．２０（ｍ，９Ｈ）。
【０４５８】
ステップ３および４
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（２−メトキシプロパン−２−イル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４５９】
【化１２７】
2010513457.tif 000147
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（２−メトキシプロパン−２−イル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸（０．１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で１０分間脱気した。得られた混合物を、密閉管中、９０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、カップリング生成物を得た。これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に１６時間還流させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（２−メトキシプロパン−２−イル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２ステップにわたり、５５ｍｇ、４４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６０〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．２０〜７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．４０（ｍ，１１Ｈ）、１．６０〜１．２０（ｍ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：９７．９２％。ＭＳ：４９４．０３（Ｍ＋＋１）。
【０４６０】
（実施例１８）
１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−メチルペンタン−２−オール
【０４６１】
【化１２８】
2010513457.tif 000148
ステップ１および２
１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−メチルペンタン−２−オール
【０４６２】
【化１２９】
2010513457.tif 000149
ジクロロメタン（２５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）中の５−アリル−２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を−５０Ｃまで冷却し、オゾン（ｇ）（Ｄｅｌｚｏｎｅ−ＬＧ−７、全出力で産生したＯ３／Ｏ２を、１Ｌ／分の流速で反応混合物中に通して２０分間発泡させた。溶液は紫色になった。溶媒を除去し、オゾニド中間体（２．３ｇ、１１０％収率）を得た。ＭＳ：Ｍ＋１  ７５４。
【０４６３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の粗オゾニド（０．８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２Ｍイソブチルマグネシウムクロリドで処理し、室温で２時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でクエンチした。ヘキサン中の１５〜７５％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して、得られた有機残留物をシリカゲル上で精製し、１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−メチルペンタン−２−オール（３３０ｍｇ、４１％収率）をガム状物として得た。
【０４６４】
ステップ３
１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−メチルペンタン−２−オール
（０１１０２９７−０６５）。メタノール（１５ｍＬ）中の１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−メチルペンタン−２−オール（３３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間還流させた。溶媒の除去後、ジクロロメタン中の１〜５％ＭｅＯＨを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−メチルペンタン−２−オール（１４０ｍｇ、６２％収率）を淡色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．６９〜０．８２（ｍ）０．９７〜１．１４（ｍ）１．２９（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ）１．６２〜１．７５（ｍ）２．５２（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ）２．６４〜２．７７（ｍ）２．７８〜２．９２（ｍ）２．９４〜３．０８（ｍ）３．２５（ｂｒ．ｓ．）３．８４（ｄ，Ｊ＝２１．２５Ｈｚ）５．７７（ｓ）６．３２（ｂｒ．ｓ）６．７０〜６．８３（ｍ）６．８９（ｂｒ．ｓ．）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７９，７．１２Ｈｚ）７．６４〜７．７２（ｍ）。ＭＳ：Ｍ＋１  ５２２。
【０４６５】
実施例１９、２０および２１は、ステップ２において適切なグリニャール試薬を使用し、実施例１８と類似の方法論によって調製した。
【０４６６】
（実施例１９）
２（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−シクロプロピルエタノール
【０４６７】
【化１３０】
2010513457.tif 000150
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −０．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）−０．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）０．０１〜０．２７（ｍ，３Ｈ）０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．２８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）２．６８（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）２．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９２〜３．０６（ｍ，２Ｈ）３．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）６．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７０〜６．８１（ｍ，２Ｈ）６．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０〜７．６１（ｍ，２Ｈ）７．６３〜７．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：Ｍ＋１  ５０６。ＨＰＬＣ：ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８  ５μＭ、４．６×２５０ｍｍカラム、９０：１０〜１０：９０、０．１％ＴＦＡアセトニトリル、１．６ｍＬ／分で２０分にわたる線形勾配；保持時間＝１０．９分。
【０４６８】
（実施例２０）
１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ペント−４−エン−２−オール
【０４６９】
【化１３１】
2010513457.tif 000151
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，３Ｈ）２．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）２．７１（ｄ，Ｊ＝３１．１９Ｈｚ，４Ｈ）２．９２〜３．０５（ｍ，２Ｈ）３．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ，２Ｈ）５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１７．７４，１２．８７Ｈｚ，２Ｈ）６．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６８〜６．８１（ｍ，２Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．５１〜７．６０（ｍ，２Ｈ）７．６１〜７．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：Ｍ＋１  ５０６。ＨＰＬＣ：ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８  ５μＭ、４．６×２５０ｍｍカラム、９０：１０〜１０：９０、０．１％ＴＦＡアセトニトリル、１．６ｍＬ／分で２０分にわたる線形勾配；保持時間＝１１分。
【０４７０】
（実施例２１）
１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルブタン−２−オール
【０４７１】
【化１３２】
2010513457.tif 000152
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．５４〜０．６７（ｍ）０．７２〜０．８３（ｍ）１．２２〜１．３４（ｍ）２．４８（ｓ）２．６０〜２．７１（ｍ）２．７２〜２．８４（ｍ）２．９４〜３．０７（ｍ）３．５１（ｂｒ．ｓ．）３．８０（ｓ，）４．２２（ｓ）６．３０（ｂｒ．ｓ．）６．６７〜６．８１（ｍ）６．８９（ｓ）７．１４（ｂｒ．ｓ．）７．５２〜７．６０（ｍ）７．６２〜７．７１（ｍ）。ＭＳ：Ｍ＋１  ５０８。ＨＰＬＣ：ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８  ５μＭ、４．６×２５０ｍｍカラム、９０：１０〜１０：９０、０．１％ＴＦＡアセトニトリル、１．６ｍＬ／分で２０分にわたる線形勾配；保持時間＝１０．３分。
【０４７２】
（実施例２２）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（３，３−ジメチルオキシラン−２−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４７３】
【化１３３】
2010513457.tif 000153
ステップ１〜５
２−エチル−７−メチル−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４７４】
【化１３４】
2010513457.tif 000154
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）プロピオンアミド（３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および１，３−ジフェニルホスフィノプロピル塩化ニッケル（ＩＩ）（１．１７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において、０．５Ｍ  ２−メチルプロペニルマグネシウムブロミド（４８ｍＬ）で処理した。反応混合物を５０Ｃで１６時間加熱し、冷却し、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を濃縮し、ヘキサン中の１０〜６５％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して、シリカゲル上で残留物を精製し、Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−６−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピリジン−３−イル）プロピオンアミド（０．９ｇ、３３％収率）を淡色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ＭＳ：Ｍ＋１  ２５３、２５５。
【０４７５】
Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−６−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピリジン−３−イル）プロピオンアミドを、実施例９で記載されている数ステップにおいて、類似の方式で蒸発させ、２−エチル−７−メチル−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。
【０４７６】
ステップ６および７
【０４７７】
【化１３５】
2010513457.tif 000155
（０５１１７８３−０２０）ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−エチル−７−メチル−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロ過安息香酸（０．４７ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。ヘキサン中の１０〜５５％ＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲル上で反応混合物を精製し、５−（３，３−ジメチルオキシラン−２−イル）−２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．９ｇ、７３％収率）を泡状物として得た。（０５１１７８３−０２８）ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のエポキシ化生成物（０．２５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化トリメチルシリル（５滴）で処理し、３０分間攪拌し、重炭酸ナトリウム（２ｇ）、その後、５滴の水でクエンチした。３０分間攪拌後、溶媒を除去し、ジクロロメタン中の０〜１０％ＭｅＯＨを使用して、シリカゲル上で粗生成物を精製し、３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（３，３−ジメチルオキシラン−２−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４５ｍｇ、２７％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）０．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）０．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）０．９９（ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，４Ｈ）１．１７〜１．３７（ｍ，８Ｈ）１．４１（ｓ，３Ｈ）２．５３（ｄ，Ｊ＝３．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．６７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．０２（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ）３．０８（ｄ，Ｊ＝２８．５０Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｄ，Ｊ＝２３．６２Ｈｚ，１Ｈ）４．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．６８〜６．８３（ｍ，４Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．０３〜７．２０（ｍ，４Ｈ）７．５０〜７．６０（ｍ，４Ｈ）７．６１〜７．７２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｍ＋１  ４９２。
【０４７８】
（実施例２３）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（（Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エニル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４７９】
【化１３６】
2010513457.tif 000156
ステップ１
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（３−メトキシプロプ−１−エニル）−４−メチルピリジン−３−イル）プロピオンアミド
【０４８０】
【化１３７】
2010513457.tif 000157
（０５１１３１５−０３３）ＤＭＥ（５ｍＬ）中の、Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）プロピオンアミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−（３−メトキシプロプ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２（ｇ）で１０分間発泡させた。水（１１０ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２（ｇ）を２０分間発泡させ続けた。反応混合物を８０Ｃで１６時間加熱し、冷却し、ろ過し、ヘキサン中の５〜７５％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して、シリカゲル上で反応溶液を精製し、（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（３−メトキシプロプ−１−エニル）−４−メチルピリジン−３−イル）プロピオンアミド（０．６５ｇ、６７％収率）を固体として得た。ＭＳ：Ｍ＋１  ２６９、２７１。
【０４８１】
ステップ２〜６
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（３−メトキシプロプ−１−エニル）−４−メチルピリジン−３−イル）プロピオンアミドについて、実施例９に記載されている数ステップにおいて、タンデム鈴木／環化手順による類似の様式で合成を進め、ジクロロメタン中の０〜５％ＭｅＯＨを溶離液として用い、中性アルミナ上で精製し、３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（（Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エニル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．４５ｇ）を淡色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４６（該当なし，１Ｈ）１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９６〜３．１８（ｍ，３Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．３８（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）６．６２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）６．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．８６〜６．９２（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．４５〜７．５５（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ＋１  ４９２。
【０４８２】
（実施例２４）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４８３】
【化１３８】
2010513457.tif 000158
ステップ１
２−エチル−７−メチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）エチニル）−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４８４】
【化１３９】
2010513457.tif 000159
バイアル中、無水ＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−３−｛（Ｓ）−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．１７５ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１６５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＣｕｌ（０．００９ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）で処理した。３−エチニルピリジン（０．０２６ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を添加し、バイアル上に窒素を吹き付けた。バイアルを密閉し、５５℃で６時間加熱した。ＭＳによって生成物形成を確かめた。混合物を冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を除去した。ヘキサン中の酢酸エチル（０〜４５％）で溶離するシリカゲル上でのＭＰＬＣによって残留物を精製した。純粋な留分を合わせ、溶媒を除去した。残留物を高真空で終夜乾燥した。２−エチル−７−メチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）エチニル）−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンがオフホワイトの固体（０．１３８ｇ、７７％収率）として得られた：５２１．１（ＡＰＣＩ）−。
【０４８５】
ステップ２
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）エチニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４８６】
【化１４０】
2010513457.tif 000160
ＭｅＯＨ中の２−エチル−７−メチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）エチニル）−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．１３８ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液を、２４時間還流させた。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中のＭｅＯＨ（０〜８％）で溶離するシリカゲル上でのＭＰＬＣによって残留物を精製した。純粋な留分を濃縮し、乾燥した。３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）エチニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンがオフホワイトの固体（０．０６２ｇ、６６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ−６）は所望の生成物と一致；（０．０６２ｇ、６６％）。５２３．１（ＡＰＣＩ）＋；５２２．１（ＡＰＣＩ）−。
【０４８７】
ステップ３
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４８８】
【化１４１】
2010513457.tif 000161
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）エチニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．０４５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、１：１ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の５％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）上で２時間水素化した。溶媒を除去し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜６％）で溶離するシリカゲル中でのＭＰＬＣによる精製のために、残留物をカラム中に充填し、乾燥後、３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを白色固体（０．０２８ｇ、６３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．７７〜３．０９（ｍ，７Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、６．７３〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｂｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４９〜７．６６（ｍ，３Ｈ）、８．１９（ｂｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ，＝，６．２４Ｈｚ，１Ｈ）；ＣＩＭＳ：５２６．１（ＡＰＣＩ）＋、５２４．２（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：純度９８．５％；保持時間＝１８．４０６分、方法Ａ。
【０４８９】
実施例２５〜３７、実施例４０〜５９および実施例６８〜６９は、ステップ１において適切なアルキンを使用し、実施例２４に記載されているのと類似の方法論によって調製した。選択された実施例では代替順序を使用し、それにより、テトラゾリルフェニル部分の導入前に、アルキンおよび置換複素環の薗頭カップリングを実施した。
【０４９０】
（実施例２５）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−５−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４９１】
【化１４２】
2010513457.tif 000162
実施例２４の方法に従って、２−エチニルピリジンをアルキンとして使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．５１〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｂｓ，２Ｈ）、２．９４〜３．１３（ｍ，６Ｈ）、６．３１（ｂｓ，１Ｈ）、６．６９〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．７４〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｂｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．６７（ｍ，３Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ，１Ｈ）；ＣＩＭＳ：５２７．４（ＡＰＣＩ）＋、５２５．７（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：純度９６．７９％；保持時間＝１０．３６０分、方法Ａ。
【０４９２】
（実施例２６）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（２−フルオロフェネチル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４９３】
【化１４３】
2010513457.tif 000163
実施例２４の方法に従って、２−フルオロフェニルアセチレンをアルキンとして使用した。
【０４９４】
（実施例２７）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（４−メトキシフェネチル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４９５】
【化１４４】
2010513457.tif 000164
実施例２４の方法に従って、１−エチニル−４−メトキシベンゼンをアルキンとして使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．７７〜３．０９（ｍ，７Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、６．７３〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｂｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ，＝，４．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４９〜７．６６（ｍ，３Ｈ）、８．１９（ｂｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）；ＣＩＭＳ：５５６．２（ＡＰＣＩ）＋、５５４．２（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：純度＞９９％；保持時間＝１７．６７３分、方法Ａ。
【０４９６】
（実施例２８）
（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（２−メチルフェネチル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４９７】
【化１４５】
2010513457.tif 000165
実施例２４の方法に従って、２−メチルフェニルアセチレンをアルキンとして使用した。
【０４９８】
（実施例２９）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（３−メトキシフェネチル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４９９】
【化１４６】
2010513457.tif 000166
実施例２４の方法に従って、１−エチニル−３−メトキシベンゼンをアルキンとして使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜３．０８（ｍ，６Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、６．３４（ｂｓ，１Ｈ）、６．６２〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．７３〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｂｓ，１Ｈ）、７．０６〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ，＝，７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．７０（ｍ，４Ｈ）；ＣＩＭＳ：５５６．２（ＡＰＣＩ）＋、５５４．２（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：純度＞９９％；保持時間＝１７．６７８分、方法Ａ。
【０５００】
（実施例３０）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５０１】
【化１４７】
2010513457.tif 000167
実施例２４の方法に従って、１−エチニルベンゼンをアルキンとして使用した。
【０５０２】
（実施例３１）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（２，５−ジメチルフェネチル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５０３】
【化１４８】
2010513457.tif 000168
実施例２４の方法に従って、２−エチニル−１，４−ジメチルベンゼンをアルキンとして使用した。
【０５０４】
（実施例３２）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−５−（３−（ピリジン−３−イル）プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５０５】
【化１４９】
2010513457.tif 000169
実施例２４の方法に従って、１−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−イン−１−オールをアルキンとして使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．７８〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．５１〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．９２〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、６．３０（ｂｓ，１Ｈ）、６．６９〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．４１，４．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｂｓ，２Ｈ）；ＣＩＭＳ：５４１．２（ＡＰＣＩ）＋、５３９．２（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：純度９４．４８％；保持時間＝８．３０１分；方法Ａ。
【０５０６】
（実施例３３）
５−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５０７】
【化１５０】
2010513457.tif 000170
ステップ１
１−（プロプ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾール
【０５０８】
【化１５１】
2010513457.tif 000171
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のピラゾール（５．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化プロパルギル（１２．０ｍＬ、１０７．６ｍｍｏｌ、トルエン中８０％溶液）および臭化テトラブチルアンモニウム（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ、５０％）を導入した。その後、それを２時間攪拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機物を分離し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％〜１０％酢酸エチル）によって精製し、１−（プロプ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾール（２．３ｇ、３０％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６５〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、６．３０〜６．２５（ｍ，１Ｈ）、６．００〜５．９５（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０５０９】
実施例２４の方法に従って、１−（プロプ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾールをアルキンとして使用した。ｍｐ  １３８〜１３９℃；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８０〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｂｓ，１Ｈ）．６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｂｓ，１Ｈ）、４．０５〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．９０〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，２Ｈ）、１．４０〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９５〜０．８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）５３０．０４；ＨＰＬＣ：純度９７．２２％。
【０５１０】
（実施例３４）
３−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
【０５１１】
【化１５２】
2010513457.tif 000172
実施例２４の方法に従って、１−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−イン−１−オールをアルキンとして使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６〜１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．８０〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．９１〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｂｓ，１Ｈ）、６．３１（ｂｓ，１Ｈ）、６．６８〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｂｓ，１Ｈ）、７．１０（ｂｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．７３（ｍ，４Ｈ）、８．３２〜８．５４（ｍ，２Ｈ）；ＣＩＭＳ：５５７．２（ＡＰＣＩ）＋、５５５．２（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：純度７７．０８％；保持時間＝７．８２３分；方法Ａ。不純物はＰＦ−０４３４７３５８であった。
【０５１２】
（実施例３５）
４−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルブタン−２−オール
【０５１３】
【化１５３】
2010513457.tif 000173
実施例２４の方法に従って、２−メチルブト−３−イン−２−オールをアルキンとして使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９３（ｓ，３Ｈ）１．１１（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｓ，３Ｈ）１．７７〜２．０５（ｍ，４Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ）２．６７〜２．７２（ｍ，１Ｈ）２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，９．６５Ｈｚ，１Ｈ）３．０２〜３．３０（ｍ，５Ｈ）３．３３〜３．４５（ｍ，１Ｈ）５．３１（ｓ，１Ｈ）６．００（ｔ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｓ，２Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）７．４９〜７．５６（ｍ，３Ｈ）７．５８〜７．６６（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５１４】
（実施例３６）
（Ｓ）−４−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ブタン−２−オール
【０５１５】
【化１５４】
2010513457.tif 000174
ステップ１
（Ｓ）−４−（２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−ブト−３−イン−２−オール
【０５１６】
【化１５５】
2010513457.tif 000175
５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３．００ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をバイアル中に入れ、無水ＴＨＦ（６．４ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１．６ｍＬ）中に溶解した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２８４ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびＣｕｌ（０．１５４ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を添加した。３−ブチン−２−オール（０．６３３ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ）を添加し、バイアル上に窒素を吹き付けた。バイアルを密閉し、５５℃で２４時間加熱した。ＭＳによって生成物形成を確かめた。混合物を冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を除去した。ヘキサン中の酢酸エチル（０〜４５％）で溶離するシリカゲル上でのＭＰＬＣによって残留物を精製した。純粋な留分を合わせ、溶媒を除去した。残留物を高真空で終夜乾燥した。（Ｓ）−４−（２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−ブト−３−イン−２−オールが淡帯黄色固体（２．４５ｇ、８３％収率）として得られた：ＣＩＭＳ  ７３２．２（ＡＰＣＩ）＋；４８８．１（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：純度９９．３１％；保持時間＝２１．０３３分；方法Ａ。
【０５１７】
ステップ２
（Ｓ，Ｓ）−４−（２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−ブタン−２−オール（ＰＦ−０４０２９８２９）。（Ｓ）−４−（２−エチル−７−メチル−３−｛５−［２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−ブト−３−イン−２−オール（２．４３ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を、１：１ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）上で１７時間水素化した。触媒をろ過除去し、溶媒を除去した。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、溶液を６５℃で２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ中のイソプロパノール（０〜４％）で溶離するシリカゲル中でのＭＰＬＣによる精製のために、残留物をカラム中に充填した。この精製は、２種の生成物をもたらした。クロマトグラフィー精製から最速の移動バンドを収集し、溶媒を除去した。残留物を高真空下で乾燥した。この化合物はＰＦ−０４０２９８２９として登録され、白色固体（０．６７２ｇ、４１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５６〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．５２〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．８８（ｍ，５Ｈ）、２．９４〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｂｓ，１Ｈ）、６．３３（ｂｓ，１Ｈ）、６．６９〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．７１（ｍ，２Ｈ）；ＣＩＭＳ：４９４．３（ＡＰＣＩ）＋；４９２．４（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：純度＞９９％；保持時間＝９．８３１分；方法Ａ。
【０５１８】
（実施例３７）
（Ｒ）−４−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ブタン−２−オール
【０５１９】
【化１５６】
2010513457.tif 000176
（Ｒ）−４−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ブタン−２−オール。実施例３６、ステップ２からのより緩慢な移動バンドも収集し、溶媒を除去した。（Ｒ）−４−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ブタン−２−オールがオフホワイトの固体（０．４６９ｇ、２９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．００（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５３〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．５１〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．８９（ｍ，５Ｈ）、２．９４〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５３，４．６８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｂｓ，１Ｈ）、６．３３（ｂｓ，１Ｈ）、６．６８〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．７１（ｍ，２Ｈ）；ＣＩＭＳ：４９４．３（ＡＰＣＩ）＋；４９２．４（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：純度＞９９％；保持時間＝９．８１６分；方法Ａ。
【０５２０】
（実施例３８）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（（Ｓ）−３−メトキシブチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５２１】
【化１５７】
2010513457.tif 000177
ステップ１
（Ｓ）−４−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ブト−３−イン−２−オール
【０５２２】
【化１５８】
2010513457.tif 000178
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．２４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ブト−３−イン−２−オール（９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）の混合物を、Ｎ２を５分間発泡させることにより、脱酸素化した。得られた混合物を、密閉管中、５０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。クロマトグラフィーによって残留物を精製し、（Ｓ）−４−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ブト−３−イン−２−オール（０．１５ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．６０〜７．１０（ｍ，１２Ｈ）、７．０５〜６．９０（ｍ，７Ｈ）、６．７０〜６．５０（ｍ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．２０（ｍ，８Ｈ）、１．８０（ｓ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０５２３】
ステップ２
２−エチル−５−（（Ｓ）−３−メトキシブト−１−イニル）−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５２４】
【化１５９】
2010513457.tif 000179
ＴＨＦ中の（Ｓ）−４−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ブト−３−イン−２−オール（０．１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の冷溶液を、水素化ナトリウム（８ｍｇ、９５％、０．３１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドに通した。ろ液を濃縮し、２−エチル−５−（（Ｓ）−３−メトキシブト−１−イニル）−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．１１ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．６０〜７．１０（ｍ，１２Ｈ）、７．０５〜６．９０（ｍ，７Ｈ）、６．７０〜６．５０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．２０（ｍ，８Ｈ）、１．６０（ｄ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０５２５】
ステップ３
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（（Ｓ）−３−メトキシブチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５２６】
【化１６０】
2010513457.tif 000180
２−エチル−５−（（Ｓ）−３−メトキシブト−１−イニル）−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＣＯ２ＮＨ４（０．１４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（８０ｍｇ）の混合物を、Ｎ２下で１６時間還流させ、室温まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮した。クロマトグラフィーによって残留物を精製し、３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（（Ｓ）−３−メトキシブチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．７０〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．９０〜６．５０（ｍ，３Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、３．８０〜２．４０（ｍ，１５Ｈ）、２．００〜１．００（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ：５０８．２９（Ｍ＋＋１）。ＨＰＬＣ：９６．１６％。
【０５２７】
（実施例３９）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（（Ｒ）−３−メトキシブチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５２８】
【化１６１】
2010513457.tif 000181
（Ｒ）−ブト−３−イン−２−オールを試薬として使用して実施例３８と類似の手順を使用して、（Ｒ）−４−（２−エチル−７−メチル−３−（（Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ブト−３−イン−２−オールを得た。これに続く、アルコールのメチル化、三重結合の水素化およびトリチル部分の除去により、３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（（Ｒ）−３−メトキシブチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６０〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．０２〜６．６０（ｄ，４Ｈ）、６．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４０〜０．９５（ｍ，２４Ｈ）。ＭＳ＝５０８（Ｍ＋）、ＨＰＬＣ：９１．４６％。
【０５２９】
（実施例４０）
（Ｒ）−４−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ブタン−２−オール
【０５３０】
【化１６２】
2010513457.tif 000182
ステップ１
（Ｓ）−４−（７−メチル−２−プロピル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ブト−３−イン−２−オール
【０５３１】
【化１６３】
2010513457.tif 000183
実施例２４の方法に従って、アルキンを５−ブロモ−２−プロピル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンとカップリングするために、（Ｒ）−ブト−３−イン−２−オールを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，３Ｈ）１．１４（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，３Ｈ）１．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．７０〜１．７９（ｍ，２Ｈ）１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．７９，７．４１Ｈｚ，２Ｈ）２．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．６９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９６〜３．０８（ｍ，２Ｈ）３．１０〜３．１７（ｍ，２Ｈ）３．１７〜３．２４（ｍ，２Ｈ）３．２９（ｄ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ，２Ｈ）５．９０〜６．０２（ｍ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．２１，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．５１〜７．６２（ｍ，２Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．７０，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋／−）５０８．４／５０６．２。
【０５３２】
（実施例４１）
（Ｓ）−４−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ブタン−２−オール
【０５３３】
【化１６４】
2010513457.tif 000184
実施例２４の方法に従って、アルキンを５−ブロモ−２−プロピル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンとカップリングするために、（Ｓ）−ブト−３−イン−２−オールを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，３Ｈ）１．１２（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，３Ｈ）１．５４〜１．７８（ｍ，２Ｈ）１．８７〜２．０６（ｍ，４Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ）２．７９〜２．９４（ｍ，２Ｈ）３．００〜３．２３（ｍ，４Ｈ）３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７７，１０．９２Ｈｚ，１Ｈ）３．９２〜４．０２（ｍ，１Ｈ）５．９８（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）６．７５〜６．７８（ｍ，１Ｈ）６．８０〜６．８４（ｍ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）７．４９〜７．５６（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋／−）５０８．２／５０６．２。
【０５３４】
（実施例４２）
１−（２−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロペンタノール
【０５３５】
【化１６５】
2010513457.tif 000185
実施例２４の方法に従って、１−エチニルシクロペンタノールをアルキンとして使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１〜１．５７（ｍ，６Ｈ）、１．６１〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．３１，５．９５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．８６（ｍ，５Ｈ）、２．９３〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、６．６９〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２３，７．６０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１〜７．７０（ｍ，２Ｈ）；ＣＩＭＳ：５３４．４（ＡＰＣＩ）＋、５３２．４（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：純度９７．４７％；保持時間＝１１．００３分、方法Ａ。
【０５３６】
（実施例４３）
１−（２−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロペンタノール
【０５３７】
【化１６６】
2010513457.tif 000186
実施例２４の方法に従って、１−エチニルシクロペンタノールをアルキンとして使用し、５−ブロモ−２−プロピル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンとカップリングした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，３Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）１．２６（ｄ，Ｊ＝１０．５３Ｈｚ，１Ｈ）１．４５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．８５〜２．００（ｍ，３Ｈ）２．０８〜２．２１（ｍ，１Ｈ）２．６５（ｓ，４Ｈ）２．９５〜３．１３（ｍ，４Ｈ）３．１４〜３．２４（ｍ，２Ｈ）３．３０〜３．４２（ｍ，１Ｈ）５．３１（ｓ，１Ｈ）５．９６〜６．０４（ｍ，１Ｈ）６．６５〜６．７５（ｍ，２Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．４９〜７．５７（ｍ，２Ｈ）７．５７〜７．６５（ｍ，１Ｈ）８．０８〜８．１５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋／−）５４８．２／５４６．２。
【０５３８】
（実施例４４）
１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ペンタン−３−オール
【０５３９】
【化１６７】
2010513457.tif 000187
実施例２４の方法に従って、ペント−４−イン−２−オールをアルキンとして使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．０４，３．７０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．５２〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．８５（ｍ，５Ｈ）、２．９３〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｂｓ，１Ｈ）、６．３４（ｂｓ，１Ｈ）、６．６９〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．７２（ｍ，２Ｈ）；ＣＩＭＳ：５０８．２（ＡＰＣＩ）＋；５０６．２（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：純度＞９９％；保持時間＝１０．０７３分；方法Ａ。
【０５４０】
（実施例４５）
（Ｒ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ペンタン−３−オール
【０５４１】
【化１６８】
2010513457.tif 000188
実施例２４の方法に従って、ペント−１−イン−３−オールをアルキンとして使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７９（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．６２〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．５３〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．８８（ｍ，５Ｈ）、２．９２〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｂｓ，１Ｈ）、６．３３（ｂｓ，１Ｈ）、６．６９〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．７２（ｍ，２Ｈ）；ＣＩＭＳ：５０８．２（ＡＰＣＩ）＋；５０６．２（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：純度９８．２０％；保持時間＝１０．２３２分；方法Ａ。
【０５４２】
（実施例４６）
（Ｓ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ペンタン−３−オール
【０５４３】
【化１６９】
2010513457.tif 000189
実施例２４の方法に従って、ペント−１−イン−３−オールをアルキンとして使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，＝７．８０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．５１〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．８９（ｍ，５Ｈ）、２．９３〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｂｓ，１Ｈ）、６．３３（ｂｓ，１Ｈ）、６．６８〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．７２（ｍ，２Ｈ）；ＣＩＭＳ：５０８．２（ＡＰＣＩ）＋；５０６．３（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：純度９８．４５％；保持時間＝１０．５８１分；方法Ａ。
【０５４４】
（実施例４７）
３−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オール
【０５４５】
【化１７０】
2010513457.tif 000190
実施例２４の方法に従って、プロプ−２−イン−１−オールをアルキンとして使用した。
【０５４６】
（実施例４８）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（３−メトキシプロピル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５４７】
【化１７１】
2010513457.tif 000191
実施例２４の方法に従って、３−メトキシプロプ−１−インをアルキンとして使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，３Ｈ）、１．７１〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．５１〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．８９（ｍ，５Ｈ）、２．９４〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜３．２７（ｍ，３Ｈ）、６．３１（ｂｓ，１Ｈ）、６．６９〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．７１（ｍ，２Ｈ）；ＣＩＭＳ：４９４．２（ＡＰＣＩ）＋；４９２．３（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：純度９７．５２％；保持時間＝１０．５３７分；方法Ａ。
【０５４８】
（実施例４９）
４−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ブタン−２−オール
【０５４９】
【化１７２】
2010513457.tif 000192
実施例２４の方法に従って、ブト−３−イン−２−オールをアルキンとして使用し、５−ブロモ−２−プロピル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンとカップリングした。
【０５５０】
（実施例５０）
１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルペンタン−３−オール
【０５５１】
【化１７３】
2010513457.tif 000193
実施例２４の方法に従って、３−メチルペント−１−イン−３−オールをアルキンとして使用し、５−ブロモ−２−プロピル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンとカップリングした。
【０５５２】
（実施例５１）
４−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フェニルブタン−２−オール
【０５５３】
【化１７４】
2010513457.tif 000194
実施例２４の方法に従って、２−フェニルブト−３−イン−２−オールをアルキンとして使用し、５−ブロモ−２−プロピル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンとカップリングした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．３８（ｄ，Ｊ＝９．７５Ｈｚ，３Ｈ）１．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）２．７３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７７（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ）６．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０９〜７．３０（ｍ，５Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１６．７７，７．４１Ｈｚ，２Ｈ）７．４５〜７．５３（ｍ，１Ｈ）７．５４〜７．６１（ｍ，１Ｈ）７．６３〜７．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０５５４】
（実施例５２）
１−（２−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサノール
【０５５５】
【化１７５】
2010513457.tif 000195
実施例２４の方法に従って、１−エチニルシクロヘキサノールをアルキンとして使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．００〜１．４４（ｍ，８Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝１０．５３Ｈｚ，４Ｈ）２．５３（ｓ，４Ｈ）２．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９４〜３．１０（ｍ，２Ｈ）６．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ）７．４６〜７．６１（ｍ，２Ｈ）７．６２〜７．７２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋／−）５４８．２／５４６．２。
【０５５６】
（実施例５３）
４−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルブタン−２−オール
【０５５７】
【化１７６】
2010513457.tif 000196
実施例２４の方法に従って、２−メチルブト−３−イン−２−オールをアルキンとして使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０７（ｄ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，６Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）、１．６１〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．８６（ｍ，５Ｈ）、２．９５〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｂｓ，１Ｈ）、６．３５（ｂｓ，１Ｈ）、６．６９〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．７１（ｍ，２Ｈ）；ＣＩＭＳ：５０８．２（ＡＰＣＩ）＋；５０６．２（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：純度９８．４９％；保持時間＝１０．１９８分；方法Ａ。
【０５５８】
（実施例５４）
３−（２−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−テトラヒドロフラン−３−オール
【０５５９】
【化１７７】
2010513457.tif 000197
実施例２４の方法に従って、３−エチニル−テトラヒドロフラン−３−オールをアルキンとして使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２５（ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）、１．６２〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．８８（ｍ，５Ｈ）、２．９４〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．６４〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｂｓ，１Ｈ）、６．３４（ｂｓ，１Ｈ）、６．６９〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．７１（ｍ，２Ｈ）；ＣＩＭＳ：５３６．３（ＡＰＣＩ）＋；５３４．３（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：純度９８．６５％；保持時間＝９．１７０分；方法Ａ。
【０５６０】
（実施例５５）
（Ｒ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジメチルペンタン−３−オール
【０５６１】
【化１７８】
2010513457.tif 000198
実施例２４の方法に従って、（Ｓ）−３，４−ジメチルペント−１−イン−３−オールをアルキンとして使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄｄ，Ｊ＝１８．７２，７．０２Ｈｚ，６Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）１．５２〜１．７２（ｍ，３Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）２．５５〜２．８７（ｍ，４Ｈ）２．９０〜３．０５（ｍ，２Ｈ）３．２６〜３．３２（ｍ，２Ｈ）４．０７〜４．１８（ｍ，１Ｈ）６．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．５７〜６．６５（ｍ，１Ｈ）６．７５〜６．８３（ｍ，１Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）７．２６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．３２〜７．３８（ｍ，２Ｈ）７．４７〜７．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０５６２】
（実施例５６）
１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−エチルペンタン−３−オール
【０５６３】
【化１７９】
2010513457.tif 000199
実施例２４の方法に従って、３−エチルペント−１−イン−３−オールをアルキンとして使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．６９〜０．８１（ｍ，６Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０〜１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．５２〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．４９〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．７４（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｂｓ，１Ｈ）、２．９３〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｂｓ，１Ｈ）、６．７０〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．７２（ｍ，２Ｈ）；ＣＩＭＳ：５３６．４（ＡＰＣＩ）＋、５３４．４（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：純度＞９９％；保持時間＝１１．３２４分；方法Ａ。
【０５６４】
（実施例５７）
（Ｒ）−１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−メチルペンタン−３−オール
【０５６５】
【化１８０】
2010513457.tif 000200
実施例２４の方法に従って、（Ｒ）−２−メチルペンタン−３−オールをアルキンとして使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７１〜０．８３（ｍ，６Ｈ）１．３２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．４２〜１．５６（ｍ，２Ｈ）１．６８（ｓ，１Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）２．５７〜２．６３（ｍ，１Ｈ）２．６３〜２．７８（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９７〜３．０８（ｍ，２Ｈ）３．０９〜３．１６（ｍ，２Ｈ）６．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７３〜６．８２（ｍ，１Ｈ）６．８４〜６．９２（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｓ，１Ｈ）７．４９〜７．６１（ｍ，２Ｈ）７．６２〜７．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０５６６】
（実施例５８）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５６７】
【化１８１】
2010513457.tif 000201
実施例２４の方法に従って、エチニルシクロヘキサンをアルキンとして使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７４〜０．９１（ｍ，２Ｈ）、１．０３〜１．１９（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．７４（ｍ，５Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．５１〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．８９（ｍ，５Ｈ）、２．９３〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｂｓ，１Ｈ）、６．７０〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．７２（ｍ，２Ｈ）；ＣＩＭＳ：５３２．３（ＡＰＣＩ）＋；５３０．３（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：純度９５．３４％；保持時間＝１４．０５０分；方法Ａ。
【０５６８】
（実施例５９）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（２−シクロプロピルエチル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５６９】
【化１８２】
2010513457.tif 000202
実施例２４の方法に従って、エチニルシクロプロパンをアルキンとして使用した。ＣＩＭＳ：４９０．６（ＡＰＣＩ）＋、４８８．９（ＡＰＣＩ）−；ＨＰＬＣ：純度９５．２８％；保持時間＝１２．１７３分、方法Ａ。
【０５７０】
（実施例６０）
１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルブタン−１−オン
【０５７１】
【化１８３】
2010513457.tif 000203
ステップ１
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【０５７２】
【化１８４】
2010513457.tif 000204
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４．３ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（０．７１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（１．７７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１４５Ｃで１６時間加熱した。酢酸エチル（５５ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。有機層を分離し、得られた残留物を、ヘキサン中の５〜２５％ＥｔＯＡｃを溶離液として用い、シリカ上で精製し、（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１．３ｇ、３５％収率）を白色固体として得た。
【０５７３】
ステップ２
【０５７４】
【化１８５】
2010513457.tif 000205
トルエン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（０．３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を２Ｍイソブチルマグネシウムクロリド（１ｍＬ）で処理し、混合物を６０Ｃで３０分間加熱した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。ヘキサン中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して、シリカゲルカラム上で有機残留物を精製し、（Ｓ）−１−（３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（０．２３ｇ、６６％収率）を淡色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７５〜０．９４（ｍ，６Ｈ）１．４０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．８０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．０３〜３．１７（ｍ，１Ｈ）３．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．４５〜７．６４（ｍ，２Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５７５】
ステップ３
１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルブタン−１−オン
【０５７６】
【化１８６】
2010513457.tif 000206
ＤＭＥ中の、（Ｓ）−１−（３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルブタン−１−オン（２３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ホウ酸テトラゾリルフェニル（２７２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２（ｇ）を１０分間発泡させて脱酸素化した。水（４３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物中にさらに２０分間Ｎ２（ｇ）を通して発泡させた。その後、懸濁液を８０Ｃで１６時間加熱した。溶液をセライトに通してろ過し、ヘキサン中の５〜５０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して、シリカゲルカラム上で精製し、１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルブタン−１−オン（３２０ｍｇ、８２％収率）をガム状物として得た。
【０５７７】
ステップ４
１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルブタン−１−オン
メタノール（２０ｍＬ）中の１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルブタン−１−オン（３２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を４時間還流させた。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨを溶離液として使用して、ショートパックアルミナカラム（中性、約１５０メッシュ）上で残留物を精製し、１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルブタン−１−オン（１６７ｍｇ、７７％収率）を淡色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−ＭＳ：Ｍ＋１  ５０６．１。
【０５７８】
（実施例６１）
２−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルブタン−２−オール
【０５７９】
【化１８７】
2010513457.tif 000207
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルブタン−１−オン（２６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の１．４Ｍ臭化メチルマグネシウムで処理し、室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物をメタノール（２５ｍＬ）中に溶解し、２０時間還流させた。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨを溶離液として使用して、シリカゲル上で残留物を精製し、２−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルブタン−２−オール（９０ｍｇ、５３％収率）を淡色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．６９（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）０．９３（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１Ｈ）１．５８（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ）１．６４（ｓ，３Ｈ）１．７２〜１．８５（ｍ，１Ｈ）２．２５〜２．４０（ｍ，１Ｈ）２．６８〜２．７３（ｍ，３Ｈ）２．８２〜２．９６（ｍ，１Ｈ）３．２５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，３Ｈ）３．３６〜３．４８（ｍ，１Ｈ）４．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．０５（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．９１〜６．９９（ｍ，２Ｈ）７．５２〜７．６１（ｍ，３Ｈ）７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ＋１  ５０８  ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣ：ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８  ５μＭ、４．６×２５０ｍｍカラム、９０：１０〜１０：９０、０．１％ＴＦＡ水：０．１％ＴＦＡアセトニトリル、１．６ｍＬ／分で２０分にわたる線形勾配；保持時間＝１０．２分。
【０５８０】
（実施例６２）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５８１】
【化１８８】
2010513457.tif 000208
ステップ１
（Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アセトヒドラジド
【０５８２】
【化１８９】
2010513457.tif 000209
ヒドラジン水和物（０．５００ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−［３−（５−ブロモ−インダン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−酢酸メチルエステル（０．２５０ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１６時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、（Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アセトヒドラジドが白色固体（２６０ｍｇ、９６％収率）として得られた。さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）２．６６〜２．７８（ｍ，２Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）３．０４〜３．１８（ｍ，１Ｈ）３．３０〜３．４３（ｍ，１Ｈ）３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．１５Ｈｚ，２Ｈ）３．７０（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．００，０．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：４２９．２（ＡＰＣＩ）＋。
【０５８３】
ステップ２
（Ｓ）−Ｎ’−（２−（３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アセチル）プロピオノヒドラジド
【０５８４】
【化１９０】
2010513457.tif 000210
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アセトヒドラジド（０．２００ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を、ＤＩＥＡ（０．６７０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）およびプロピオニルクロリド（０．０４９ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフ分析し、（Ｓ）−Ｎ’−（２−（３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アセチル）プロピオノヒドラジド（０．２１９ｇ、９６％収率）を得た。ＭＳ：４８５．２（ＡＰＣＩ）＋。
【０５８５】
ステップ３
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５８６】
【化１９１】
2010513457.tif 000211
トルエン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ’−（２−（３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アセチル）プロピオノヒドラジド（０．２１９ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３２２ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（０．１２４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、４８時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析し、（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７９．３ｍｇ、３７．６％収率）を得た。ＭＳ：４６７．１（ＡＰＣＩ）＋。
【０５８７】
ステップ４
２−エチル−５−（（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５８８】
【化１９２】
2010513457.tif 000212
トリフェニルホスフィン（０．０２０１ｇ、０．０７６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００３８２ｇ、０．０１７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０７６４ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、（２−（２−トリチル−イミダゾール）−フェニルボロン酸（０．０８８２ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．０７９３ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および水（０．０１４１ｍＬ、０．７８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１０ｍＬ）中に溶解し、３０分間脱気した。その後、混合物を１００℃まで３．５時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したとみなされた。溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフ分析し、２−エチル−５−（（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．０９５ｇ、７２％収率）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：７７４．３、５３２．３（トリチル基の損失）（ＡＰＣＩ）＋。５３０．３（ＡＰＣＩ）−。
【０５８９】
ステップ５
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５９０】
【化１９３】
2010513457.tif 000213
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２−エチル−５−（（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．０９５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（７５％ＥｔＯａｃ／ヘプタン１％ＡｃＯＨ）し、３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−５−（（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．０４９ｇ、７５％単離収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｔ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，３Ｈ）１．４６（ｔ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，３Ｈ）２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６９，８．００Ｈｚ，１Ｈ）２．５３〜２．６２（ｍ，１Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）２．７５〜２．８３（ｍ，１Ｈ）２．８６（ｑ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ）２．９４〜３．０３（ｍ，１Ｈ）３．０７（ｑ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ）４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．７９Ｈｚ，１Ｈ）４．９５（ｄ，Ｊ＝１６．７９Ｈｚ，１Ｈ）５．８７（ｔ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．４５〜６．５６（ｍ，２Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）７．４７〜７．５６（ｍ，３Ｈ）７．５７〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：５３２．３（ＡＰＣＩ）＋。
【０５９１】
（実施例６３）
２−（（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサノン
【０５９２】
【化１９４】
2010513457.tif 000214
ステップ１、２および３
（Ｅ）−２−（（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）シクロヘキサノン
【０５９３】
【化１９５】
2010513457.tif 000215
２３℃のジクロロメタン（８ｍＬ）中の、（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（０．３３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（０．１０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＭｇｌ２の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ）を滴下添加した。添加が完了した後、混合物を２３℃で３０分間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．９０ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．２０ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）で２時間処理した。得られた混合物を２３℃で１６時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＤＭＥ（８ｍＬ）および水（０．０８ｍＬ）中の、（２−（２−トリチル−イミダゾール）−フェニルボロン酸（０．２２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（９８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と混合した。Ｎ２を５分間発泡させることによって混合物を脱気し、その後、密閉容器中、９０℃で１６時間加熱し、２３℃まで冷却し、濃縮した。クロマトグラフィーによって残留物を精製し、（Ｅ）−２−（（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）シクロヘキサノン（３ステップにわたり、０．２６ｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．４０〜７．００（ｍ，１２Ｈ）、６．９８（ｓ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，７Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、３．００〜２．２０（ｍ，１１Ｈ）、１．６０〜１．００（ｍ，９Ｈ）。
【０５９４】
ステップ４
２−（（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサノン
【０５９５】
【化１９６】
2010513457.tif 000216
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）シクロヘキサノン（０．２６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ）を５０ｐｓｉで２時間水素化し、セライトのパッドに通してろ過し、濃縮し、４（０．２６ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．６０〜７．２０（ｍ，１６Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，４Ｈ）、６．８５（２Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．００〜２．００（ｍ，１３Ｈ）、１．８０〜１．００（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ：７７４（Ｍ＋＋１）。
【０５９６】
ステップ５
２−（（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサノン
【０５９７】
【化１９７】
2010513457.tif 000217
ＭｅＯＨ中の２−（（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサノン（８０ｍｇ、（０．１０ｍｍｏ）の溶液を３時間還流させ、室温まで冷却し、濃縮した。クロマトグラフィーによって残留物を精製し、（Ｓ）−２−（（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサノンおよび（Ｒ）−２−（（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサノンの混合物（２５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ８．００（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．００〜６．５０（ｍ，３Ｈ）、３．４０〜１．００（ｍ，２３Ｈ）。ＭＳ：５３２．２７（Ｍ＋＋１）。ＨＰＬＣ：８７．２５％。
【０５９８】
（実施例６４）
２−（（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサノール
【０５９９】
【化１９８】
2010513457.tif 000218
ステップ１
２−（（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサノン（０．１８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を水素化アルミニウムリチウム（０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理し、０ｏＣで３０分間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した塩化アンモニウム水溶液（０．１ｍＬ）でクエンチし、硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をメタノール（５ｍＬ）中で３時間還流させ、室温まで冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、２−（（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサノールを２つの異なる立体異性体６３ａ（１７ｍｇ）および６３ｂ（２０ｍｇ）として得た。絶対立体化学構造は決定しなかった。
６４ａのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．６０〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．００（ｔ，１Ｈ）、５．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．３０〜２．９０（ｍ，６Ｈ）、２．８０〜２．５０（ｍ，５Ｈ）、１．６０〜１．００（ｍ，１３Ｈ）。ＭＳ：５３４．２３（Ｍ＋＋１）。ＨＰＬＣ：９２．９８％。
６４ｂのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．００（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．６０（ｍ，５Ｈ）、１．９０〜１．００（ｍ，１３Ｈ）ＭＳ：５３４．２３（Ｍ＋＋１）。ＨＰＬＣ：９６．９７％。
【０６００】
（実施例６５）
２−（（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロペンタノール
【０６０１】
【化１９９】
2010513457.tif 000219
ステップ１
（Ｅ）−２−（（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）シクロペンタノン
【０６０２】
【化２００】
2010513457.tif 000220
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の、（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキサルデヒド（０．３４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（９０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化マグネシウム（０．３０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ）を滴下添加した。添加が終わった後、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．６３ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．１４ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＤＭＥ（３ｍＬ）および水（２滴）中の、ホウ酸テトラゾリルフェニル付加物（０．１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と混合した。Ｎ２を５分間発泡させることによって混合物を脱気し、その後、密閉容器中、９０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（Ｅ）−２−（（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）シクロペンタノン（３ステップにわたり、０．１１ｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．６０〜７．２０（ｍ，１４Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，６Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．００〜２．４０（ｍ，８Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０６０３】
ステップ２
【０６０４】
【化２０１】
2010513457.tif 000221
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）シクロペンタノン（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ）の混合物を５０ｐｓｉで２時間水素化し、セライトのパッドに通してろ過し、濃縮し、２−（（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロペンタノン（０．１１ｇ、１００％）を得た。ＭＳ：７６０（Ｍ＋＋１）。
【０６０５】
ステップ３および４
（Ｒ）−および（Ｓ）−２−（（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロペンタノール
【０６０６】
【化２０２】
2010513457.tif 000222
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（（２−エチル−７−メチル−３−（（１Ｓ）−５−（２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロペンタノン（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の冷（０ｏＣ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０ｏＣで３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した塩化アンモニウム水溶液（０．１ｍＬ）でクエンチし、乾燥し、濃縮した。残留物をメタノール（４ｍＬ）中に溶解し、３時間還流させ、室温まで冷却し、濃縮した。クロマトグラフィーによって残留物を精製し、２−（（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロペンタノール６５ａ（１６ｍｇ）および６ｂ（２２ｍｇ）の２個の立体異性体として実施例６５を得た。絶対立体化学構造は決定しなかった。
６５ａのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．００〜６．６０（ｍ，３Ｈ）、３．４０〜１．００（ｍ，２２Ｈ）。ＭＳ：５２０．１２（Ｍ＋＋１）。ＨＰＬＣ：９３．１１％。
６５ｂのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，４Ｈ）、６．９０〜６．７０（ｍ，３Ｈ）、５．９７（ｍ，１Ｈ）、４．００〜１．００（ｍ，２２Ｈ）。ＭＳ：５２０．２５（Ｍ＋＋１）。ＨＰＬＣ：９５．４１％。
【０６０７】
実施例６６および６７は、求核剤としてメシル酸塩に代えて適切な複素環アニオンを使用したことを除き、実施例４と類似の手順によって調製した。
【０６０８】
（実施例６６）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０６０９】
【化２０３】
2010513457.tif 000223
メシル酸塩に代えてｓｙｍ−トリアゾールアニオンを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）２．３１〜２．４４（ｍ，１Ｈ）２．５０〜２．６２（ｍ，ＩＨ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．８１〜２．９１（ｍ，１Ｈ）２．９２〜３．０４（ｍ，１Ｈ）３．０４〜３．１９（ｍ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ１５．６２Ｈｚ，１Ｈ）５．９１（ｓ，１Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝１５．６２Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄ，１Ｈ）６．６３（ｄ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．５２〜７．５８（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｓ，２Ｈ）７．６２〜７．６９（ｍ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ７．８１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１０】
（実施例６７）
３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０６１１】
【化２０４】
2010513457.tif 000224
メシル酸塩に代えて３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールアニオンを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．９０（ｄ，Ｊ＝１９．８８Ｈｚ，３Ｈ）１．９９（ｄ，Ｊ＝２４．１７Ｈｚ，３Ｈ）２．４７（ｓ，２Ｈ）２．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．８５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４９（ｓ，２Ｈ）５．２４（ｄ，Ｊ＝１８．７２Ｈｚ，１Ｈ）５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．９９（ｓ，１Ｈ）６．４０〜６．５８（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４８〜７．６０（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１２】
（実施例６８）
１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４，４−トリメチルペンタン−３−オール
【０６１３】
【化２０５】
2010513457.tif 000225
実施例２４の方法に従って、３，４，４−トリメチルペント−１−イン−３−オールをアルキンとして使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，９Ｈ）０．９９（ｓ，３Ｈ）１．３４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．４８〜１．６１（ｍ，１Ｈ）１．６５〜１．８０（ｍ，１Ｈ）２．５５（ｓ，１Ｈ）２．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．９６〜３．０９（ｍ，２Ｈ）６．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７６〜６．８５（ｍ，１Ｈ）６．９１〜６．９８（ｍ，１Ｈ）７．１０〜７．１５（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．４２，３．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２〜７．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０６１４】
（実施例６９）
１−（３−（（１Ｓ）−５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジメチルヘキサン−３−オール
【０６１５】
【化２０６】
2010513457.tif 000226
実施例２４の方法に従って、３，５−ジメチルヘキサ−１−イン−３−オールをアルキンとして使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８４〜０．９３（ｍ，６Ｈ）１．０５（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，３Ｈ）１．１８〜１．３４（ｍ，５Ｈ）１．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．６９〜１．７９（ｍ，１Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）２．６７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．７５〜２．８８（ｍ，１Ｈ）２．９１〜３．０４（ｍ，１Ｈ）６．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．５８〜６．６５（ｍ，１Ｈ）６．７４〜６．８２（ｍ，１Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）７．０６〜７．１６（ｍ，１Ｈ）７．２７〜７．４２（ｍ，３Ｈ）７．４９〜７．５８（ｍ，１Ｈ）。
【図１】
2010513457.tif 000236
【図２】
2010513457.tif 000237
【図３】
2010513457.tif 000238
【図４】
2010513457.tif 000239
【図５】
2010513457.tif 000240
【国際調査報告】
2010513457.tif 000241
2010513457.tif 000242
2010513457.tif 000243