(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のベンゾフラン−２−カルボキシアミド（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に示された意味を有する）の製造方法に関する。2010513336.tif 000010
2010513336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010513336.tif 000007
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈまたは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキル基を示し、夫々、非置換であるか、Ａによって置換されており、アルキル基の１または２以上のＣＨ２基は、Ｏ原子もしくはＳ原子で、またはＣＨ＝ＣＨ基もしくはＣ＝Ｃ基によって置き換えられてもよく、またはアルキル基の１または２以上の水素原子は、Ｈａｌ、ＯＨ、Ａｒ、Ｈｅｔ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２ＣＮ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２ＡもしくはＳＯ２ＮＲ７によって置き換えられてもよく；
ＮＲ１Ｒ２は、ともに３〜７員の飽和ヘテロ環状環を示し、それに加えて、１もしくは２個のＮ原子および／または１もしくは２個のＳ原子および／または１もしくは２個のＯ原子および／または１つのＳ（Ｏ）ｍ基を有していてもよく、Ａ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ７および／またはカルボニル酸素によって置換されていてもよく；
Ａは、非分枝状もしくは分枝状の１〜６個のＣ原子を有するアルキルを示し、少なくとも１つのＣＨ２基がＯ原子もしくはＳ原子、またはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、または少なくとも１つのＨ原子がＦによって置き換えられていてもよい；
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、夫々、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ７もしくはＳ（Ｏ）ｍＡによって一置換または多置換されており；
Ｈｅｔは、飽和、不飽和または５〜１０員を有する芳香族モノへテロ環状基もしくは２環式へテロ環状基を示し、そのうち１〜４個のＮ原子および／または１〜４個のＳ原子および／または１〜４個のＯ原子を有していてもよく、ならびにヘテロ環状基はＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ７）２］Ｏ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ７）２］Ｏ−シクロアルキル、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＡ、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ７もしくはＳ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素によって一置換、二置換または三置換されていてもよく；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し；
ｎは、２、３、４または５を示し；
ｍは、１または２を示し；
ｏは、０、１、２、３または４を示し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、夫々、互いに独立して、Ｈ、Ａまたは１〜２０個のＣ原子を有するアルコキシ、Ａｒ、アリールオキシまたはＣＯＯＲ７、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ７もしくはＣＯ（Ｒ７）２ならびにＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６の基のひとつは、特にＲ４基は、代わりに４−ベンジルピペラジニル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル、脱離基または
【化２】
2010513336.tif 000008
も示し、
Ｒ７は、ＨまたはＡを示し；
Ｑは、Ｈまたはアミノ保護基を示す、
で表されるベンゾフラン−２−カルボキシアミドを、適当な塩基の存在下で式ＩＩおよび式ＩＩＩ
【化３】
2010513336.tif 000009
式中、
Ｘは、Ｈａｌを示し；
Ｒ８は、Ａを示し、
Ｒ１〜Ｒ７は、上記で示された意味を有する、
の化合物の反応によって製造する方法。
【請求項２】
Ｒ´およびＲ＊が、同時にＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ４が、脱離基、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルまたは４−ベンジルピペラジニルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が、互いに独立して、Ｈまたはメチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｒ７がＨである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｒ８がアルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラ−ジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミドを製造する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応が、極性非プロトン性溶媒中で行われることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式Ｉの化合物を得るための、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応が、ｐＨ値７〜１４および温度０〜２００℃で行われることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項１０】
化合物式ＩＩＩに、５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルピペラジン−１−ニル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2010513336.tif 000003
【０００２】
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈまたは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキル基を示し、夫々、非置換であるか、Ａによって置換されており、アルキル基の１または２以上のＣＨ２基は、Ｏ原子もしくはＳ原子で、またはＣＨ＝ＣＨ基もしくはＣ＝Ｃ基によって置き換えられてもよく、またはアルキル基の１または２以上の水素原子は、Ｈａｌ、ＯＨ、Ａｒ、Ｈｅｔ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２ＣＮ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２ＡもしくはＳＯ２ＮＲ７によって置き換えられてもよく；
ＮＲ１Ｒ２は、ともに３〜７員の飽和ヘテロ環状環を示し、それに加えて、１もしくは２個のＮ原子および／または１もしくは２個のＳ原子および／または１もしくは２個のＯ原子および／または１つのＳ（Ｏ）ｍ基を有していてもよく、Ａ、Ｈａｌ、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ７および／またはカルボニル酸素によって置換されていてもよく；
【０００３】
Ａは、非分枝状もしくは分枝状の１〜６個のＣ原子を有するアルキルを示し、少なくとも１つのＣＨ２基がＯ原子もしくはＳ原子、またはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、または少なくとも１つのＨ原子がＦによって置き換えられていてもよい；
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、夫々、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ７もしくはＳ（Ｏ）ｍＡによって一置換または多置換されており；
【０００４】
Ｈｅｔは、飽和、不飽和または５〜１０員を有する芳香族モノへテロ環状基もしくは２環式へテロ環状基を示し、そのうち１〜４個のＮ原子および／または１〜４個のＳ原子および／または１〜４個のＯ原子を有していてもよく、ならびにヘテロ環状基はＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ７）２］Ｏ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ７）２］Ｏ−シクロアルキル、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＡ、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ７もしくはＳ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素によって一置換、二置換または三置換されていてもよく；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し；
【０００５】
ｎは、２、３、４または５を示し；
ｍは、１または２を示し；
ｏは、１、２、３または４を示し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、夫々、互いに独立して、Ｈ、Ａまたは１〜２０個のＣ原子を有するアルコキシ、Ａｒ、アリールオキシまたはＣＯＯＲ７、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ７もしくはＣＯ（Ｒ７）２ならびにＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６の基のひとつは、特にＲ４基は、代わりに４−ベンジルピペラジニル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル、脱離基または
【化２】
2010513336.tif 000004
も示し、
【０００６】
Ｒ７は、ＨまたはＡを示し；
Ｑは、アミノ保護基を示す、
で表されるベンゾフラン−２−カルボキシアミドを、適当な塩基の存在下で式ＩＩおよび式ＩＩＩ
【化３】
2010513336.tif 000005
【０００７】
式中、
Ｘは、Ｈａｌを示し；
Ｒ８は、Ａを示し、
Ｒ１〜Ｒ７は、上記で示された意味を有する、
の化合物の反応によって製造する方法に関する。
【０００８】
本発明は、特に、例えば、抗うつ薬などの薬剤調製の出発化合物として適している置換ベンゾフラン−２−カルボキシアミドの合成を容易にする。特に、簡単な方法での５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミド調製の可能性を広げる。この種の化合物は、例えば、抗うつ薬ＥＭＤ６８８４３（ビラゾドン）などの抗うつ薬の合成の前駆体である。
【０００９】
現在まで、置換サリチルアルデヒドからの（Ｉ）の調製の２つの方法が記述されている。これらのうち、置換サリチルアルデヒドはＸＣＨ２ＣＯＯＲとＸＣＨ（ＣＯＯＲ）２のどちらとも反応し、ここでＲは、アルキル基を表す。したがって、現在までに知られている方法は、比較的低い収率のマルチカット方法である。
【００１０】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物または塩の調製方法の発展、平易化（一段階過程）と高収率の両方の目的に基づいていた。
【００１１】
特に、例えばこれらの中枢神経系で作用する薬剤の調製のための重要な中間体である式Ｉの化合物ならびにその塩は、式ＩＩの化合物またはその塩と式ＩＩＩの化合物またはその塩の反応によって行うことができると発見されている。
【００１２】
本明細書を通して、基Ｒ１〜Ｒ８、ならびにＱおよびＸは、明確に異なるものと示されない限り、式Ｉ〜ＩＩＩで示される意味を有する。
【００１３】
基Ａは、非分枝状または分枝状アルキルを示し、ならびに１〜６個の、好ましくは１、２、３、もしくは４個、特に１もしくは２個の炭素原子を有する。したがって、アルキルは、特に、例えばメチル、さらにエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、もしくはｔｅｒｔ−ブチル、さらにペンチル、１−、２−、もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−、もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、へキシル、１−、２−、３−、もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−１，３−、２，２−、２，３−、もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピルを示し、そのなかでＣＨ２基はＯ原子もしくはＳ原子またはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられるか、または少なくとも一つの水素原子がフッ素によって置き換えられることが可能である。したがって、基Ａは、さらに、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルスルファニルエチル、メチルスルファニルプロピル、エチルスルファニルメチル、 エチルスルファニルエチル、エチルスルファニルプロピル、アリル、プロペニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル、またはヘキサ−３−エニルを示す。
【００１４】
アリールまたはＡｒは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを示し、これらは夫々、非置換もしくはＨａｌ、Ａ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＲ７、もしくはＳ（Ｏ）ｍＡ、によって一置換または多置換されており、Ａは、上記に示された意味のひとつを有し、ならびにＲ７およびｍは、下記に示される意味のひとつを有する。
【００１５】
Ａｒは、好ましくは非置換または置換されたフェニル、ナフチル、またはビフェニル、特にフェニルが好ましく、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−（トリフルオロメトキシ）フェニル、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−（ジフルオロメトキシ）フェニル、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−（フルオロメトキシ）フェニル、さらに好ましいのは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、もしくは３，５−ジブロモフェニル、
【００１６】
２−クロロ−３−メチル−、２−クロロ−４−メチル−、２−クロロ−５−メチル−、２−クロロ−６−メチル−、２−メチル−３−クロロ−、２−メチル−４−クロロ−、２−メチル−５−クロロ−、２−メチル−６−クロロ−、３−クロロ−４−メチル−、３−クロロ−５−メチル−もしくは３−メチル−４−クロロフェニル、２−ブロモ−３−メチル−、２−ブロモ−４−メチル−、２−ブロモ−５−メチル−、２−ブロモ−６−メチル−、２−メチル−３−ブロモ−、２−メチル−４−ブロモ−、２−メチル−５−ブロモ−、２−メチル−６−ブロモ−、３−ブロモ−４−メチル−、３−ブロモ−５−メチル−、もしくは３−メチル−４−ブロモ−フェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−、もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、さらに好ましいのは２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ５−もしくは４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−または４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）、２−クロロ−４−または２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブロモ−２−または４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、ｐ−ヨードフェニル、２−ニトロ−４−メトキシフェニル、２，５−ジメトキシ−４−ニトロフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２，４−ジメチル−３−ニトロフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニルまたは２，４，６−トリイソプロピルフェニルである。Ａｒは、とりわけフェニルが好ましい。
【００１７】
非置換もしくはＡによって置換された３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、４−メチル−シクロへキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチルで示される。シクロアルキルは、さらにモノ−もしくは２環式テルペン、好ましくは、ｐ−メンタン、メンソール、ピナン、ボルナン、もしくはカンファー、これらは各々立体異性体が含まれていることが知られており、またはアダマンチルを示す。カンファーに関して、これはＬ−カンファーならびにＤ−カンファーの両方を意味する。シクロアルキルは、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、または４−メチルシクロヘキシルが好ましい。
【００１８】
Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、特に塩素または臭素を示す。式Ｉの化合物中で、Ｈａｌは特にフッ素を示すのが好ましい。
【００１９】
Ｈｅｔは飽和、不飽和または５〜１０の環要素を有し、１〜４個のＮ原子および／または１〜４個のＳ原子および／または１〜４個のＯ原子が存在し、およびヘテロ環状基は、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ７）２］Ｏ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ７）２］Ｏ−シクロアルキル、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＡ、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ７もしくはＳ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素によってモノ、ジ、もしくはトリ置換されている芳香族モノ−または２環式へテロ環状基を示す。Ａならびにシクロアルキルは、前述で示された意味のひとつを有し、Ｒ７、ｍならびにｏは後述で示される意味のひとつを有する。
【００２０】
Ｈｅｔは、好ましくは置換された、または非置換の２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−、もしくは３−ピローリル、１−、２−、４−、もしくは５−イミダゾリル、３−、４−、もしくは５−ピラゾリル、２−、４−、もしくは５−オキサゾリル、３−、４−、もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−、もしくは５−チアゾリル、３−、４−、もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−、もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−、もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−４もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、２−、３−、４−、５−、もしくは６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−、もしくは４−４Ｈ−チオピラニル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５、６−、もしくは７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−、もしくは７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、もしくは７−１Ｈ−インドリル、１−、２−、４−、もしくは５−ベンズ−イミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−、もしくは７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−、もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、もしくは７−ベンゾチアゾリル、４−もしくは５−ベンゾチアジアゾリル、２−、４−、５−、６−、もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−、もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、
【００２１】
１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−イソキノリニル、１−、２−、３−、４−、もしくは９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、もしくは９−アクリジニル、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−キナゾリニルである。ヘテロ環基もまた部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。このようにＨｅｔは２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−、もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−、もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、もしくは−５−ピローリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、もしくは−５−ピローリル、１−、２−、もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−、もしくは−３−ピロリル、テトラヒドロ−１−、−２−、もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒド−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドローー、−２−、−３−、−４−、−５−、もしくは−６−ピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、もしくは−６−ピリジル１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、１−、２−、３−もしくは４−アゼパニル、２−、３−、もしくは４−モルフォリニル、テトラヒドロ−２−、−３−、もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−、もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−、もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−、もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリニルをもまた示すだろう。
【００２２】
Ｈｅｔは、好ましくは特に、非置換フラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、チオフェン−２−イルもしくはイミダゾール−５−イルである。
【００２３】
Ｒ１は、３〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは非分枝状または分枝状の１〜１０個のＣ原子を有するアルキルを示す。その各々は非置換またはＡによって置換されており、およびアルキル基の１または２以上のＣＨ２基がＯ原子もしくはＳ原子、ＣＨ＝ＣＨ基、またはＣ＝Ｃ基によって置き換えられていることがあり、またはアルキル基の１または２以上の水素原子がＨａｌ、ＯＨ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２ＣＮ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２ＡもしくはＳＯ２ＮＲ７によって置き換えられていることがある。Ａ、Ａｒ、Ｈａｌ、Ｈｅｔ、およびシクロアルキルは、前述で示された意味のひとつを有し、ならびにＲ７は、後述で示された意味のひとつを有する。
【００２４】
Ｒ１は、さらに好ましくは、Ｈ、アリル、ベンジル、フェニルエチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、アミノカルボニルメチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、２−メチルアミノエチル、シアノメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、プロパ−２−イニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フラン−２−イルメチル、２−モルフォリン−４−イルエチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−イミダゾール−５−イルメチル、チオフェン−２−イルメチルまたはテトラヒドロフラン−２−イルメチルを示す。
【００２５】
Ｒ２は、Ｈ、ＡまたはＲ１を示し、ＡならびにＲ１は、前述で示された意味のひとつを有する。Ｒ２は、特にＨが好ましい。
【００２６】
ＮＲ１Ｒ２は、ともに３〜７員の飽和へテロ環状環を示し、加えて、環には、１もしくは２個のＮ原子および／または１もしくは２個のＳ原子および／または１もしくは２個のＯ原子および／または１つのＳ（Ｏ）ｍ基が存在してもよく、Ａ、Ｈａｌ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ７、および／またはカルボニル酸素によって置換されているだろう。Ａ、Ｈａｌ、およびシクロアルキルは前述で示された意味のひとつを有し、ならびにＲ７は後述で言及される意味のひとつを有する。
【００２７】
ＮＲ１Ｒ２は、好ましくは、１−、２−、もしくは３−ピローリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−、もしくは４−イミダゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１−、２−、３−もしくは４−ピペラジニル、１−、２−、３−もしくは４−アゼパニル、２−、３−もしくは４−ピリダジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−、もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニルまたは１−、２−、もしくは３−ピペラジニルである。ＮＲ１Ｒ２は、特に好ましくは、ピペリジン−１−イルならびにモルフォリン−１−イルである。
【００２８】
ｎは、２，３，４、または５を示し、特に４が好ましい。
ｍは、１または２を示す。
ｏは、０、１、２、３または４を示す。
【００２９】
脱離基とは反応の間に離れる基を示す。特に、この目的に適しているの基は、Ｈａｌ、ＣｌもしくはＢｒ、トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、ならびにトリフルオロメタンスルホニルである。
【００３０】
アミノ保護基という用語は、化学反応に対してアミノ基を保護する能力のある基に関係があるが、望みの反応のあと簡単に、分子のどこか他のところへ取り除かれることができる。典型的には、アミノ保護基は、特に、非置換のアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応の後、取り除かれるので、種類と大きさは比較的重要ではない要素である。それにもかかわらず、好ましくはアミノ保護基は、１〜２０個のＣ原子を有し、特に、１〜８個のＣ原子を有するのが好ましい。アシル基は、脂肪族、アルアリファチック（araliphatic）、芳香族、またはヘテロ環状カルボン酸もしくはスルホン酸および特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルならびにさらにアルアルコキシカルボニル基の誘導体の意味を有する。この種のアシル基の例は、アセチル、プロピノイルなどのアルカノイル、フェニルアセチルなどのアルアルカノイル、ベンゾイルもしくはトリルなどのアロイル、フェノキシアセチルなどのアリールアルカノイル、メトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、２−ヨードエトキシカルボニル、ＣＢＺ（カルボベンゾキシカルボニル）などのアルアルキロキシカルボニル、４−メトキシベンゾキシカルボニル、ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）、Ｍｔｒ（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）などのアリールスルホニルがある。特に、アミノ保護基は、ベンジルまたはＢＯＣを示す。
【００３１】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ならびにＲ６は、好ましくはお互いに独立してＨ、メチルもしくはエチル、を示すが、特にＨである。
Ｒ４は、特に好ましくはメチル、エチル、４−ベンジルピペラジニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルまたは脱離基を示すが、特にＨもしくは４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルまたは脱離基を示す。
Ｒ７およびＲ８は、好ましくは、お互いに独立して、メチルもしくはエチルを示すが特にエチルを示す。
【００３２】
特に好ましい式ＩＩの化合物は、ブロモマロン酸モノエチルエステルモノアミドである。
特に好ましい式ＩＩＩの化合物は、５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドまたは
【化４】
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【００３３】
式中、Ｌは脱離基を示し、Ｂｒが好ましい、である。本発明の方法のなかで、式ＩＩＩの化合物は好ましくは、例えば水、アルコール、エーテル、飽和または芳香族のハロゲン化されたもしくはハロゲンフリーの炭化水素、またはそれらの混合物などの溶媒のなかで溶解もしくは懸濁するが、特に、例えばジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒がよい。例えば、炭酸カリウムもしくはアルカリ金属アルコキシドなどの適当な塩基が加えられる。式ＩＩの化合物は後に加えられ、ならびに１〜２時間、好ましくは２〜１０時間攪拌される。その反応混合物は２０℃〜２００℃で、好ましくは５０℃〜１８０℃で、特に８０℃〜１５０℃で温められ、さらに１〜２４時間、好ましくは２〜１０時間温められる。この方法で作られた目的の化合物は慣習的な操作によって得られる。
【００３４】
慣習的な操作とは、好ましくは、ろ過、水の追加と再ろ過を意味する。
本発明による方法の望ましい体系化は後述によって与えられる。
【００３５】
式Ｉの化合物を与える式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応が述べられた、式Ｉの化合物の調製方法は、０℃〜２００℃で行われる。
【００３６】
式Ｉの化合物を与える式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応が述べられた、式Ｉの化合物の調製方法は、ｐＨ７〜１４、好ましくはｐＨ８〜１１で行われる。
【００３７】
本発明にしたがう方法の助力で調製されたこの物質は、抗うつ薬の合成のための前駆体として、特に抗うつ薬ＥＭＤ６８８４３（ビラゾドン（vilazodone））の合成に役に立つことができる。
後述の℃はセルシウス温度を示す。
【００３８】
例１：
１．４ｇの２−ヒドロキシベンズアルデヒドを溶解させた１５ｍｌのジメチルホルムアミドを２０℃で攪拌する。２．１ｇの炭酸カリウムを加え１５分攪拌する。２．８ｇの２−ブロモマロン酸モノエチルエステルモノアミドを後で計量し加える。その混合物を室温で２時間攪拌し、それから１２０℃で５時間攪拌する。２０℃まで冷却したあと、固形成分はろ過して取り除く；ろ過の残基は２０ｍｌジメチルホルムアミドで洗浄し廃棄する。化合したろ液は攪拌しながら１５０ｍｌの水でゆっくり希釈し、２０℃で１時間攪拌する。生成した固形生成物はろ過で取り除かれ、ろ過の残基は水で洗浄し乾燥させる。その固形生成物はトルエン／ｎ−ヘプタンから再結晶させる。
【００３９】
例２
３．５ｇの５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを溶解させた１５ｍｌのジメチルホルムアミドを２０℃で攪拌する。２．１ｇの炭酸カリウムを加え１５分攪拌する。２．８ｇの２−ブロモマロン酸モノエチルエステルモノアミドを後で計量し加える。その混合物を室温で２時間攪拌し、それから１２０℃で５時間攪拌する。２０℃まで冷却したあと、固形成分はろ過して取り除く；ろ過の残基は２０ｍｌジメチルホルムアミドで洗浄し廃棄する。化合したろ液は攪拌しながら１５０ｍｌの水でゆっくり希釈し、２０℃で１時間攪拌する。生成した固形生成物はろ過で取り除かれ、ろ過の残基は水で洗浄し乾燥させる。その固形生成物はトルエン−ヘプタンから再結晶させる。
【国際調査報告】
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