(57)【要約】  ロスバスタチンの製造のための方法及び中間体を提供する。
2010533188.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2010533188.tif 000035
｛式中、ＸがＯ、Ｎ、又はＳであり、そしてＹが、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ1-Ｃ4アリール及びＣ1-Ｃ4アルキルアリール基からなる群から選ばれる｝
で表される化合物(１９ＯＨ-ＸＹＰＯ)。
【請求項２】
前記化合物が以下の：
【化２】
2010533188.tif 000036
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、ＧＣにより計測された場合に少なくとも約９５.５％領域の純度を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、少なくとも約９８.４％の純度を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、ＧＣにより計測された場合に少なくとも約９９.５％領域の純度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、少なくとも約９８.４％ｗ／ｗのアッセイ純度を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、少なくとも約９９％ｗ／ｗのアッセイ純度を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、少なくとも約１００％ｗ／ｗのアッセイ純度を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、以下の式：
【化３】
2010533188.tif 000037
｛式中、ＸがＯ、Ｎ、又はＳであり、そしてＹが、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ6-Ｃ12アリール及びＣ6-Ｃ12アルキルアリール基からなる群から選ばれる｝
を有する化合物(１９-ＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹ)を、ジメチルメチルホスホネート(ＤＭＭＰ)及びＤＭＭＰ上にカルバニオンを作成することができる塩基と混合することを含む、前記方法。
【請求項１０】
前記化合物が、以下の：
【化４】
2010533188.tif 000038
である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ロバスタチン又はその医薬として許容される塩を製造する方法であって、請求項９又は１０の方法により得られる化合物を、ロスバスタチン又はその医薬として許容される塩に変換することを含む、前記方法。
【請求項１２】
前記方法が、ＯＨ-ＭＢＳＧ、ジメチルメチルホスホネート(ＤＭＭＰ)及びＤＭＭＰ上にカルバニオンを作成することができる塩基を混合して、非保護水酸基中間体１９ＯＨ-ＴＢＰＯを取得し、そして得られた１９ＯＨ-ＴＢＰＯをＦＰＰ-アルデヒド及び塩基と混合することを含む、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
以下の：
【化５】
2010533188.tif 000039
で表される化合物ＴＢ２１を製造する方法であって、Ｗｉｔｔｉｇ-Ｈｏｒｎｅｒ反応によって、請求項９〜１０、１２において得られる化合物を化合物ＴＢ２１に変換することを含む、前記方法。
【請求項１４】
請求項１３において調製されたＴＢ２１を、ロスバスタチン又は医薬として許容される塩へと変換することを含む、ロスバスタチン又はその医薬として許容される塩の製造方法。
【請求項１５】
以下の式：
【化６】
2010533188.tif 000040
｛式中、ＸがＯ、Ｎ、又はＳであり、そしてＹが、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ6-Ｃ12アリール及びＣ6-Ｃ12アルキルアリール基からなる群から選ばれる｝
で表される化合物(１９-ＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹ)であって、ＧＣにより計測する場合に少なくとも約９５.５％の純度を有する、前記化合物。
【請求項１６】
前記化合物が以下の：
【化７】
2010533188.tif 000041
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、少なくとも約９８.４％の純度を有する、請求項１５又は１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、ＧＣにより少なくとも約９９.５％領域の純度を有する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、精製後に少なくとも約９８.４％ｗ／ｗのアッセイ純度を有する、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、精製後に、少なくとも約９９％ｗ／ｗのアッセイ純度を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、精製後に、少なくとも約１００％ｗ／ｗのアッセイ純度を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
以下の構造：
【化８】
2010533188.tif 000042
｛式中、ＸがＯ、Ｎ、又はＳであり、そしてＹが、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ6-Ｃ12アリール及びＣ6-Ｃ12アルキルアリール基からなる群から選ばれる｝
で表される化合物(１９ＯＨ-ＸＹＰＯ)を製造する方法であって、請求項１５の化合物を、ジメチルメチルホスホネート(ＤＭＭＰ)及びＤＭＭＰ上にカルバニオンを作成することができる塩基を混合することを含む、前記方法。
【請求項２３】
前記塩基がＬＤＡ、ヘキサメチルジシラザンのナトリウム又はリチウム塩、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ、ＮａＨ、ＫＨ、ＫｔＢｕＯ、ＮａＢｕＯ、及びＣ4−Ｃ10アルキルリチウムである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ジメトキシエタン(ＤＭＥ)、ヘキサン、メチレンクロリドテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)及びジオキサンからなる群から選ばれる有機溶媒が用いられる、請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記有機溶媒がＴＨＦである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
混合が約-５０℃〜約-１００℃の温度で行われる、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記塩基が、ＢｕＬｉである、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、以下の：
【化９】
2010533188.tif 000043
である、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
請求項２２の方法により得られた化合物を、ロスバスタチン又はその医薬として許容される塩に変換することを含む、ロスバスタチン又はその医薬として許容される塩の製造方法。
【請求項３０】
以下の：
【化１０】
2010533188.tif 000044
で表される化合物ＴＢ２１を製造する方法であって、請求項２２の方法により得られた化合物を、Ｗｉｔｔｉｇ-Ｈｏｒｎｅｒ反応により化合物ＴＢ２１に変換することを含む、前記方法。
【請求項３１】
前記方法が、ＯＨ-ＭＢＳＧ、ジメチルメチルホスホネート(ＤＭＭＰ)及びＤＭＭＰ上にカルバニオンを作成することができる塩基を混合して、非保護水酸基中間体１９ＯＨ-ＴＢＰＯを得て；そして当該得られた１９ＯＨ-ＴＢＰＯをＦＰＰ-アルデヒド及び塩基と混合することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ロスバスタチン又はその医薬として許容される塩の製造方法であって、請求項３０又は３１に記載の方法により製造されるＴＢ２１を、ロスバスタチン又は医薬として許容される塩へと変換することを含む、前記方法。
【請求項３３】
１又は複数のロスバスタチン中間体、以下の式：
【化１１】
2010533188.tif 000045
で表される１９ＯＨ-ＸＹＰＯ又は以下の式：
【化１２】
2010533188.tif 000046
で表されるＯＨーＭＢＳＧ-ＸＹ｛これらの式中、ＸがＯ、Ｎ又はＳであり、そしてＹが、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ6-Ｃ12アリール及びＣ6-Ｃ12アルキルアリール基からなる群から選ばれる｝の製造方法であって、１気圧未満の圧力の下で、中間体を含む供給液の表面領域を増加させる力を適用して、それにより精製形態の中間体を提供することを含む、前記方法。
【請求項３４】
前記方法が、前記中間体を薄膜エバポレーターに供給することを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記方法が、ワイパーブレードを用いて薄膜エバポレーターに前記中間体を供給することを含む、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記中間体が、以下の式：
【化１３】
2010533188.tif 000047
を有する１９ＯＨ-ＸＹＰＯである、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記中間体が、以下の式：
【化１４】
2010533188.tif 000048
を有する１９ＯＨ-ＴＢＰＯである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記中間体が、以下の式：
【化１５】
2010533188.tif 000049
を有するＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹである、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記中間体が、以下の式：
【化１６】
2010533188.tif 000050
を有するＯＨ-ＭＢＳＧである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記方法が、約１３０℃〜約２００℃の温度で行われる、請求項３３〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記温度が約１５０℃〜約１６０℃である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記方法が、約０ｍｂａｒ〜約１５ｍｂａｒの圧力で行われる、請求項３３〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記圧力が、約０.９７ｍｂａｒ〜約１.２ｍｂａｒである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記中間体が、精製後に、ＧＣにより計測された場合に少なくとも約９５.５％領域の純度を有する、請求項３３〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記中間体が、精製後に、ＧＣにより計測された場合に少なくとも約９８.４％領域の純度を有する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記中間体が、精製後に、ＧＣにより計測された場合に少なくとも約９９.５％領域の純度を有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記中間体が、精製後に、少なくとも約９８.４％ｗ／ｗのアッセイ純度を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４８】
前記中間体が、精製後に、少なくとも９９％ｗ／ｗのアッセイ純度を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記中間体が、精製後に、少なくとも約１００％ｗ／ｗのアッセイ純度を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記得られた、精製ＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹが、さらに１９ＯＨ-ＸＹＰＯに変換される、請求項３３〜４５、３８〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
ロスバスタチン又はその医薬として許容される塩の製造方法であって、請求項３３〜３５,３８〜５０に記載されるようにＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹを精製し、そして当該化合物をロスバスタチン又は医薬として許容される塩に変換することを含む、前記方法。
【請求項５２】
以下の化合物ＴＢ２１：
【化１７】
2010533188.tif 000051
の製造方法であって、請求項３３〜５０において得られる化合物を、Ｗｉｔｔｉｇ-Ｈｏｒｎｅｒ反応によって化合物ＴＢ２１へと変換することを含む、前記方法。
【請求項５３】
ロスバスタチン又はその医薬として許容される塩の製造方法であって、請求項３３〜５０において記載されるように１９ＯＨ-ＸＹＰＯを精製し、そして当該化合物をロバスタチンに変換することを含む、ロバスタチン又はその医薬として許容される塩の製造方法。
【請求項５４】
ロバスタチン又はその医薬として許容される塩の製造方法であって、まず請求項３３〜５０に記載されるようにＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹを精製し、そして当該精製されたＯＨ-ＭＢＳＧを用いて、１９ＯＨ-ＸＹＰＯを合成し、続いて請求項３３〜５０に記載されるように１９ＯＨ-ＸＹＰＯを精製し、そして精製された１９ＯＨ-ＸＹＰＯをロスバスタチン又はその医薬として許容される塩へと変換することを含む、前記方法。
【請求項５５】
１９ＯＨ-ＸＹＰＯが、ＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹを塩基、溶媒及びＤＭＭＰと混合することにより調製される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
ジメトキシエタン(ＤＭＥ)、ヘキサン、メチレンクロリドテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)及びジオキサンからなる群から選ばれる有機溶媒が用いられる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記溶媒がＴＨＦである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記塩基が、ＢｕＬｉである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
以下の式：
【化１８】
2010533188.tif 000052
により表される化合物の製造方法であって、以下の式：
【化１９】
2010533188.tif 000053
を有するＯＨ-ＭＢＳＧを、ＤＭＭＰ及びＤＭＭＰ上にカルバニオンを作成することができる塩基と混合して、以下の式：
【化２０】
2010533188.tif 000054
を有する非保護水酸基中間体１９-ＯＨ-ＴＢＰＯを取得し、そして当該得られた１９ＯＨ-ＴＢＰＯを、ＦＰＰ-アルデヒド及び塩基と混合することを含む、前記方法。
【請求項６０】
ロスバスタチン、ロスバスタチンカルシウム又はＴＢ１のせいぞうにおける前記任意の請求項に記載の化合物又は方法の使用。
【請求項６１】
ＸがＯであり、かつＹが、Ｃ1-Ｃ4アルキルからなる群から選ばれ、好ましくはｔ-ブチルである、前記任意の請求項に記載の方法又は化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願はロバスタチン中間体の新規合成に関する。
【０００２】
本出願は、２００７年１０月２日に出願された米国仮特許出願第60/997,446号、及び２００８年５月５日に出願された同第61/126,638号の利益を主張する。これらの出願の内容を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００３】
心臓血管疾患の合併症、例えば、心筋梗塞、脳卒中及び末梢血管疾患は、米国における死因の半分を占める。血流中における高いレベルの低密度リポタンパク質が、血流を遮り、そして血栓を促進する冠動脈病変の形成に関連してきた(Goodman and Gilman, The Pharnmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., p. 879 (1996)を参照のこと)。血漿ＬＤＬレベルを低下させることは、心臓血管疾患を患う患者において、並びに心臓血管疾患を患わないが、高コレステロール血症を患う患者において臨床兆候のリスクを低下させることが示されている(Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b)。
【０００４】
スタチン系の薬は、心臓血管疾患のリスクを有する患者の血流中におけるＬＤＬのレベルを低下させるために利用可能である今現在で最も治療に有効な薬剤である。
【０００５】
スタチン系の薬の作用機序は、いくらか詳細に解明されている。スタチン系の薬剤は、肝臓におけるコレステロール及び他のステロール類の合成を、３-ヒドロキシ-３-メチル-グルタリル-コエンザイムＡ還元酵素(ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素)を競合的に阻害することにより妨害する。ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素は、コレステロールの生合成における律速段階であるＨＭＧ-ＣｏＡのメバロン酸への変換を触媒する。結果として、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素の阻害は、肝臓におけるコレステロールの形成速度の低下を招く。コレステロールの生産低下は、ＬＤＬ受容体の数の増加、そして血流中におけるＬＤＬ粒子の濃度の相応な低下をもたらす。血流中におけるＬＤＬレベルの低下は、冠動脈疾患のリスクを低下する(J.A.M.A. 1984; 251: 351-74)。
【０００６】
現在利用可能なスタチンとして、とりわけ、コンパクチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、及びアトルバスタチンが挙げられ、これらはラクトン形態で、ナトリウム塩として、又はカルシウム塩として投与される。
【０００７】
ロスバスタチン(７-［４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル］-(３Ｒ,５Ｓ)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテン酸)カルシウム、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤、は、ＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドレベルを第一世代スタチン系薬剤よりも効果的に低下することができる。ロスバスタチン・カルシウムは、以下の化学式：
【化１】
2010533188.tif 000003
を有する。
【０００８】
ロスバスタチン及びその塩についての多くの製造方法が開示されている。ロスバスタチン・カルシウム、ロスバスタチンの中間体、及びその製造方法は、米国特許5,260,440号(本明細書で以下'４４０特許と呼ぶ)に開示されている。ＰＣＴ公報WO03/097614号は、後期中間体メチル(３Ｒ)-３-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-５-オキソ-６-トリフェニル-ホスホラニリデン・ヘキサネート('４４０特許において開示された中間体)からロスバスタチンを合成することを開示する。ＰＣＴ公報00/49014号は、Ｗｉｔｔｉｇ反応を介して他の側鎖を有する中間体を用いたロスバスタチンの合成を開示する。EP850,902は、混合物中におけるトリフェニルホスフィン誘導体の除去を開示する。
【０００９】
ＰＣＴ公報WO 06/091771号は、以下に与えられるスキームに従いロスバスタチン・カルシウムを合成することを記載する。
【化２】
2010533188.tif 000004
【００１０】
ＰＣＴ公報WO 03/087112号は、中間体ｔ-ブチル(３Ｒ)-(ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-６-ジメトキシホスフィニル-５-オキソヘキサネート(１９ＴＢＰＯ)からのロスバスタチンの合成を開示する。このプロセスは、１９ＴＢＰＯ中間体を経ることによりｔ-ブチル-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３Ｒ)-３-ヒドロキシ-５-オキソ-６-ヘプタネート(ＴＢ２１)(ロスバスタチンの製法における主要中間体)の製造を記載する。当該プロセスは、以下のスキーム：
【化３】
2010533188.tif 000005
に示される。
【００１１】
他の中間体及びその製法は、米国特許第5,354,879号及び第5,717,124号に記載されており、これらの特許は、カラムクロマトグラフィーによる精製を用いた中間体１９ＴＢＰＯ、又はエステルアナログの製法を開示する。
【００１２】
他の合成化合物と同様に、ロスバスタチン・カルシウムは、多くのソースから生じうる外部からの化合物又は不純物を含む場合がある。これらは、未反応の開始物質、反応副産物、副反応の生成物、又は分解生成物を含みうる。ロスバスタチンの不純物、又は任意の活性医薬成分(ＡＰＩ)は、望まれないものであり、そして極端な場合、十分量の不純物が存在しているＡＰＩの剤形で治療された患者に対して有害である場合すらある。
【００１３】
ロスバスタチン中間体の製造について、費用効率が高い工業的規模の方法、及びより短いプロセスについての必要性が本分野において依然として存在している。
【発明の概要】
【００１４】
１の実施態様では、本発明は、以下の式：
【化４】
2010533188.tif 000006
｛式中、ＸがＯ、Ｎ又はＳであり、そしてＹが、Ｃ1-Ｃ4アルキル、アリール及びアルキルアリール基からなる群から選ばれる｝
を有する非保護水酸基の中間体、１９ＯＨ-ＸＹＰＯ、好ましくは以下の式：
【化５】
2010533188.tif 000007
を有する１９ＯＨ-ＴＢＰＯを包含する。
【００１５】
別の実施態様では、本発明は１９ＯＨ-ＸＹＰＯ(特に１９ＯＨ-ＴＢＰＯ)の製法であって、以下の式：
【化６】
2010533188.tif 000008
を有する化合物１９ＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹ、好ましくは以下の式：
【化７】
2010533188.tif 000009
を有するＯＨ-ＭＢＳＧ、ジメチメチルホスホネート(ＤＭＭＰ)と塩基(当該塩基はＤＭＭＰ上のカルバニオンを作成することができる)とを混合することを含む製法を包含する。
【００１６】
他の実施態様では、本発明は１９ＯＨ-ＸＹＰＯ(特に１９ＯＨ-ＴＢＰＯ)を調製し、そしてさらに当該化合物をＴＢ２１及び／又はロバスタチン、及びその医薬として許容される塩に変換する方法を提供する。
【００１７】
他の実施態様では、本発明は、以下の式：
【化８】
2010533188.tif 000010
｛式中、ＸはＯ、Ｎ又はＳであり、そしてＹがＣ1-Ｃ4アルキル、アリール、及びアルキルアリール基からなる群から選ばれる｝
を有する化合物、ＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹ、好ましくはＯＨ-ＭＢＳＧを提供し、ここで当該化合物はＧＣ法により計測する場合に少なくとも約９５.５％の純度を有する。
【００１８】
他の実施態様では、本発明は、ＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹ(特に、ＯＨ-ＭＢＳＧ)を製造し、そしてさらに当該化合物をＴＢ２１及び／又はロスバスタチン、及びその医薬として許容される塩に変換する方法を提供する。
【００１９】
他の実施態様では、本発明は、薄膜エバポレーター(thin film evaporator)、より好ましくはワイプされた薄膜エバポレーター(thin wiped film evaporator)を用いることによりＯＨ-ＭＢＳＧ及び／又は１９ＯＨ-ＴＢＰＯを精製する方法を提供する。
【００２０】
他の実施態様では、本発明は、１９ＯＨ-ＸＹＰＯ(特に１９ＯＨ-ＴＢＰＯ)、ＦＰＰ-アルデヒドと塩基とを混合させることを含むＷｉｔｔｉｇ-Ｈｏｒｎｅｒ反応により化合物ＴＢ２１を調製する方法を包含する。
【００２１】
他の実施態様では、本発明は、以下の式：
【化９】
2010533188.tif 000011
を有するＴＢ２１を調製する方法であって、ＯＨ-ＭＢＳＧ、ジメチルメチルホスホネート(ＤＭＭＰ)と塩基(当該塩基はＤＭＭＰ上にカルバニオンを作成することができる)を混合して、保護されていない水酸基を有する中間体１９ＯＨ-ＴＢＰＯを得て；そして得られた１９ＯＨ-ＴＢＰＯを、ＦＰＰアルデヒド及び塩基と混合することを含む方法を包含する。
【００２２】
他の実施態様では、本発明は、ＴＢ２１を製造し、そしてさらに当該化合物をロスバスタチン及び医薬として許容されるその塩に変換する方法に関する。
【００２３】
他の実施態様では、本発明は以下の式：
【化１０】
2010533188.tif 000012
で表される１又は複数のロスバスタチン中間体、又は以下の式：
【化１１】
2010533188.tif 000013
｛式中、ＸはＯ、Ｎ又はＳであり、そしてＹは、Ｃ1-Ｃ4アルキル、アリール、及びアルキルアリール基からなる群から選ばれる｝
で表されるＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹの精製方法であって、１気圧未満の圧力下で、力を適用して、中間体を含む供給液の表面領域を増加させ、それにより中間体を精製形態で提供する方法に関する。１の実施態様では、中間体を薄膜エバポレーターに供給することを含む方法が使用される。１の実施態様では、当該方法は、ワイパーブレードを用いて中間体を薄膜エバポレーターに供給することを含む。好ましくはＸはＯであり、そしてＹがｔ-ブチルである。
【００２４】
他の実施態様では、本発明は、ＴＢ２１を調製し、そしてさらに当該化合物をロスバスタチン及びその医薬として許容される塩に変換する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書に用いられる場合、「Ｗｉｔｔｉｇ-Ｈｏｎｅｒ」という語句は、ホスホネート誘導体とアルデヒドを縮合反応して、二重結合を作成する反応を指す(Ｈｏｒｎｅｒ-Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ-Ｅｍｍｏｎｓ反応としても知られている)(Maryanof et al. “The Wittig olefination reaction”, Chem. Rev. (1989) 89, 863-927; Boutagy et al. “Olefin synthesis with organic phosphonate carbanions”, Chem. Rev. (1974), 74 (1), 87 - 99; Wadsworth et al.” The utility of phosphonate carbanions in olefin synthesis”, JACS (1961), 83, 1733-1738; Tsuge et al. “Horner-Emmons Olefination”, Bull. Chem. Soc. Jpn. (1987), 60, 4091-4098.)。
【００２６】
本明細書において使用される場合、室温(ＲＴ)は約２０℃〜約２７℃の温度を指す。
【００２７】
本明細書において使用される場合、「ＯＨ-ＭＢＳＧ」という語句は、以下の式：
【化１２】
2010533188.tif 000014
を有する(Ｒ)-１-tert-ブチル ５-メチル ３-ヒドロキシペンタンジオエートを指す。
【００２８】
本明細書において使用される場合、「１９ＯＨ-ＴＢＰＯ」という語句は、以下の式：
【化１３】
2010533188.tif 000015
を有する中間体(Ｒ)-ブチル ５-(メトキシカルビノ)-２-ヒドロキシ-４-オキソペンタノエートを指す。
【００２９】
本明細書において使用される場合、「ＦＰＰアルデヒド」という語句は、以下の式：
【化１４】
2010533188.tif 000016
を有する４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジンを指す。
【００３０】
本明細書において使用される場合、「ＴＢ２１」という語句は、以下の式：
【化１５】
2010533188.tif 000017
を有するｔ-ブチル-７-［４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル］-(３Ｒ)-３-ヒドロキシ-５-オキソ-６-ヘプテネートを指す。
【００３１】
本明細書において使用される場合、「ＴＢＲＥ」という語句は、以下の式：
【化１６】
2010533188.tif 000018
を有するｔ-ブチル-７-［４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎメチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル］-(３Ｒ,５Ｓ)-３,５-ジヒドロキシ-６-ヘプテネートを指す。
【００３２】
本明細書において使用される場合、「１９ＯＨ-ＸＹＰＯ」は、以下の式：
【化１７】
2010533188.tif 000019
｛式中、ＸがＯ、Ｎ又はＳであり、そしてＹが、Ｃ1-Ｃ4アルキル、アリール、及びアルキルアリール基からなる群から選ばれる｝
で表される化合物を指す。
【００３３】
本明細書において使用される場合、「ＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹ」は、以下の式：
【化１８】
2010533188.tif 000020
｛式中、ＸがＯ、Ｎ、又はＳであり、そしてＹがＣ1-Ｃ4アルキル、アリール、及びアルキルアリール基から成る群から選ばれる｝
で表される化合物を指す。
【００３４】
本発明は、以下の構造：
【化１９】
2010533188.tif 000021
｛式中、ＸがＯ、Ｎ、又はＳであり、そしてＹが、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ6-Ｃ12アリール、及びＣ6-Ｃ12アルキルアリール基からなる群から選ばれる｝
を有する非保護水酸基中間体、１９ＯＨ-ＸＹＰＯを包含する。好ましくはＸはＯであり、そしてＹがＣ1-Ｃ4アルキル基であり、そしてさらに好ましくはＹはｔ-ブチルエステルであり、以下の式：
【化２０】
2010533188.tif 000022
を有する１９ＯＨ-ＴＢＰＯを提供する。
この化合物の実際のＮＭＲを調べ、それによりこの化合物の存在が確認された。この化合物のおよそのＮＭＲは実施例に開示されている。
【００３５】
１９ＯＨ-ＸＹＰＯ、特に１９ＯＨ-ＴＢＰＯは、ロスバスタチンカルシウムの製造における主要な中間体である。中間体１９ＯＨ-ＴＢＰＯは、透明〜黄みがかった油であり、結晶化などの慣用の拡張可能な方法によって精製することはできない。
【００３６】
さらに、１９ＯＨ-ＴＢＰＯは、約１００℃の高温で分解し、そうして慣用の蒸留によって精製することができない。分解を引き起こすことなく慣用の蒸留により不純物を除去することは、約０.３ｍｍＨｇ未満の低い圧力そして約１２０℃の高い温度の下で１９ＯＨ-ＴＢＰＯを維持することを必要とする。これらの要件により慣用の蒸留法は、１９ＯＨ-ＴＢＰＯのラージスケールの量を精製するためには不適切なものとなり、そうして慣用される１９ＯＨ-ＴＢＰＯの蒸留は工業的に適用できなかった。
【００３７】
本発明は、ロスバスタチン中間体、ＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹ(特にＯＨ-ＭＢＳＧ)及び／又は１９ＯＨ-ＸＹＰＯ(特に１９ＯＨ-ＴＢＰＯ)の精製方法を提供し、ここで当該方法は、クロマトグラフィーステップを必要としないので、工業的用途に適している。この方法は、１９ＯＨ-ＴＢＰＯ及びＯＨ-ＴＢＰＯの不純物を、薄膜エバポレーター(ＴＦＥ)装置で蒸留することを含む。保護／脱保護をする必要性がないことにより、プロセスがずっと短くなる。
【００３８】
薄膜エバポレーターの使用により、ＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹ(特に、ＯＨ-ＭＢＳＧ)及び／又は１９ＯＨ-ＸＹＰＯ(特に１９ＯＨ-ＴＢＰＯ)の分解を引き起こすことなく、蒸留プロセスの間において温度を上昇させることが可能になり、純粋な物質の調製が可能になる。
【００３９】
典型的な薄膜エバポレーターは、２つの主要なアセンブリ：加熱体(heated body)とクローズクリアランスローター(close clearance rotor)を含む。供給液(feed)は、回転分配プレート(rotating distributor plate)を移動する。供給液は、上部から入れられてもよく、これは次に重力により自然にプレート上に降下する。
【００４０】
任意のワイパーブレードは、プレートを回転させることにより生じる遠心力を伴い、供給液を最適に均等に壁上に分布させることにより、薄膜を作り出す。プレートチャンバー内を減圧し、そして表面領域が増加するため、揮発性成分は容易に蒸発する。残った「純粋な」固体をブレードにより端に押しだし、そして回収する。
【００４１】
供給液は典型的に、ＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹ(特にＯＨ-ＭＢＳＧ)及び／又は１９ＯＨ-ＸＹＰＯ(特に１９ＯＨ-ＴＢＰＯ)が入っている溶媒を取り除くことにより得られる油の形態である。供給液は、溶液の形態であってもよい。溶媒は、一般的にエバポレーター内で取り除かれ、これは油を残す(溶媒を伴わない)。原則として、スケールアップ装置では、これらの２つの操作(溶媒の蒸発、そして油の精製)は、ＴＦＥ中で行うことができる。第二プレート上に第一回転分配プレートが存在してもよく、そして第一及び第二プレートは、異なる温度で加熱することができる。
【００４２】
１の実施態様では、ＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹ(特にＯＨ-ＭＢＳＧ)を、ＴＦＥ法により精製する。この方法では、ＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹ(特にＯＨ-ＭＢＳＧ)を、薄膜エバポレーターに供給し、そして約１３０℃〜２００℃、より好ましくは約１５０℃〜１６０℃の温度で蒸発を行う。好ましくは、蒸発を、約０ｍｂａｒ〜１５ｍｂａｒ、より好ましくは約０.５ｍｂａｒ〜約５ｍｂａｒ、さらにより好ましくは約０.９７ｍｂａｒ〜約１.２ｍｂａｒの圧力下で行う。
【００４３】
好ましくは、本発明の薄膜蒸発法により得られたＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹ(特に、ＯＨ-ＭＢＳＧ)は、ＧＣにより少なくとも約９５.５％、より好ましくは少なくとも約９８.４％、そしてさらにより好ましくは少なくとも約９９.５％領域の純度を有する。好ましくは、得られたＯＨ-ＭＢＳＧは、少なくとも約９８.４％、より好ましくは少なくとも約９９％、そして最も好ましくは少なくとも約１００％ｗ／ｗのアッセイ純度を有する。
【００４４】
本発明は、ＧＣにより少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％、そしてさらにより好ましくは少なくとも約９８％領域の純度を有するＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹ(特にＯＨ-ＭＢＳＧ)を提供する。好ましくは、ＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹ(特にＯＨ-ＭＢＳＧ)は、少なくとも約９８.４％、より好ましくは少なくとも約９９％、そして最も好ましくは少なくとも約１００％ｗ／ｗを有する。
【００４５】
１の実施態様では、１９ＯＨ-ＸＹＰＯ(特に、１９ＯＨ-ＴＢＰＯ)は、ＴＦＥ法により精製される。この方法では１９ＯＨ-ＸＹＰＯ(特に１９ＯＨ-ＴＢＰＯ)が薄膜エバポレーターに供給され、そして蒸発を、約１３０℃〜約２００℃、より好ましくは約１５０℃〜約１６０℃の温度で行う。好ましくは、蒸発を、約０ｍｂａｒ〜約１５ｍｂａｒ、より好ましくは約０.９７ｍｂａｒ〜約１.２ｍｂａｒの圧力の下で行う。
【００４６】
好ましくは、本発明の薄膜蒸発法により得られたＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹ(特に、ＯＨ-ＭＢＳＧ)及び／又は１９ＯＨ-ＸＹＰＯ(特に１９ＯＨ-ＴＢＰＯ)が、ＧＣにより計測した場合に少なくとも約９５.５％、より好ましくは少なくとも約９８.４％、そしてさらにより好ましくは少なくとも９９.５％領域の純度を有する。好ましくは、得られた１９ＯＨ-ＴＢＰＯは、少なくとも約９８.４％、より好ましくは少なくとも約９９％、そして最も好ましくは少なくとも約１００％ｗ／ｗのアッセイ純度を有する。
【００４７】
本発明は、ＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹ(特にＯＨ-ＭＢＳＧ)及び／又は１９ＯＨ-ＸＹＰＯ(特に１９ＯＨ-ＴＢＰＯ)の精製方法、そしてさらにそれらのロスバスタチンへの変換方法を提供する。
【００４８】
１９ＯＨ-ＸＹＰＯ(特に１９ＯＨ-ＴＢＰＯ)は、以下の式：
【化２１】
2010533188.tif 000023
を有する化合物ＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹ(特に、ＯＨ-ＭＢＳＧ)、ジメチルメチルホスホネート(ＤＭＭＰ)及び塩基(ＤＭＭＰ上にカルバニオンを作成できる)を混合することを含む方法であって、以下に提供されるスキームにおいて例示される方法により製造することができる。
【化２２】
2010533188.tif 000024
ここで、Ｍは塩基の金属対イオンである。同様に、１９ＯＨ-ＸＹＰＯは、ＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹから製造することができる。
【００４９】
当該方法は、強塩基に対して非反応性である有機溶媒中にＤＭＭＰを溶解し、そしてカルバニオンを生成するために十分強力な塩基を滴下又はゆっくり加えることにより行われる。このような塩基の例として、ＬＤＡ、ヘキサメチルジシラザンのナトリウム塩又はリチウム塩、ｓｅｃ-ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ-ＢｕＬｉ、ＮａＨ、ＫＨ、ＫｔＢｕＯ、ＮａＢｕＯ、及びＣ4〜Ｃ10アルキルリチウムが挙げられる。好ましくは、有機溶媒は、以下の：ジメトキシエタン(ＤＭＥ)、ヘキサン、メチレンクロリドテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)及びジオキサンからなる群から選ばれる。より好ましくは、有機溶媒はＴＨＦであり、最も好ましくは乾燥ＴＨＦ(２重量％未満の水しか含まない)である。溶液を約-５０℃〜約-１００℃、より好ましくは約-７５℃の温度に冷却することができる。
【００５０】
ＤＭＭＰ上にカルバニオンを作成することができる塩基は、好ましくはＢｕＬｉである。好ましくは、ｎ-ＢｕＬｉが溶液に加えられて、反応混合液が得られる。反応混合液は、約-５０℃〜約-１００℃の温度で維持することができる。より好ましくは、反応混合液を約-７０℃〜約-１００℃の温度で維持する。好ましくは、ｎ-ＢｕＬｉをヘキサン中に溶解させる。
【００５１】
塩基は、カルバニオン反応の生成を許容させるために用いられる。好ましくは、反応後の塩基は、リチウム、ナトリウム、カリウム及びセシウムからなる群から選ばれる金属カチオン(Ｍ＋)を提供する。より好ましくは、Ｍ＋は、リチウム〜塩基であってホスホネートの調製のために用いられる塩基である。
【００５２】
ＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹ(特にＯＨ-ＭＢＳＧ)は、４回にわけて反応混合液と混合することができる。好ましくは、ＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹ(特に、ＯＨ-ＭＢＳＧ)は、約５分から約６０分の間隔で、より好ましくはグラムスケールで約３０分の間隔で加えられる。
【００５３】
ＯＨ-ＭＢＳＧ-ＸＹ(特にＯＨ-ＭＢＳＧ)の添加前に反応混合液を攪拌することができる。攪拌は、約-５０℃〜約-１００℃、より好ましくは約-７０℃〜約-７５℃の温度で行うことができる。攪拌は、約１時間〜約６時間、より好ましくは約３時間攪拌することができる。
【００５４】
反応混合液を洗浄して不純物を取り除くことができる。洗浄は、当該方法のあいだに用いられたのと同じ溶媒で行うことができる。
【００５５】
洗浄ステップ後に、行われる場合、反応混合液を攪拌することができる。攪拌は約-５０℃〜-１００℃の温度で行われる。約-７０℃〜約-７５℃の温度において行われることが好ましい。攪拌が約２時間行われるのが好ましい。
【００５６】
反応混合液は、利用可能なプロトンを有する薬剤を加えることにより反応を止めることができる。反応停止は、水、有機酸又は無機酸を用いて行われてもよい。好ましくは、反応停止は、ＡｃＯＨ及びＥｔＯＨを用いて行われる。反応混合液を加熱して、分離前に温度を約-１０℃〜約３０℃、例えば室温又は約２０℃の温度にする。１９ＯＨ-ＸＹＰＯ(特に１９ＯＨ-ＴＢＰＯ)の抽出を行うために、加熱された反応混合液に水を加えて、２相系を得ることができる。
【００５７】
抽出のため、２つの相を分離する。水相を抽出する。ＣＨ2Ｃｌ2、ジエチルカーボネート、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロペンチルメチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの極性溶媒、好ましくはＥｔＯＡｃ(酢酸エチル)を用いて抽出を行うことができる。
【００５８】
場合により、有機相を乾燥させ、そしてろ過する。脱水試薬又は分子シーブ、より好ましくは脱水試薬を用いて乾燥を行うことが好ましい。好ましくは、脱水試薬は、硫酸ナトリウム(Ｎａ2ＳＯ4)又は硫酸マグネシウム(ＭｇＳＯ4)であり、好ましくはＮａ2ＳＯ4である。
【００５９】
得られた乾燥され、そしてろ過された相をさらに濃縮して、１９ＯＨ-ＸＹＰＯ(特に１９ＯＨ-ＴＢＰＯ)の残渣を得る。好ましくは、濃縮は、１気圧未満の圧力、又は１００ｍｍＨｇ未満の圧力下、例えば真空下で行われる。好ましくは、濃縮は、真空蒸留により行われる。好ましくは、真空蒸留は、例えば約２０℃〜約９０℃の温度に加熱している間に行われる。
【００６０】
好ましくは、得られた非保護水酸基中間体、１９ＯＨ-ＸＹＰＯ(特に、１９ＯＨ-ＴＢＰＯ)は、薄膜エバポレーターによりさらに精製される。大規模装置では、抽出後及び精製後の１９ＯＨ-ＨＹＰＯ(特に１９ＯＨ-ＴＢＰＯ)の濃縮は、ＴＦＥ中で行うことができる。
【００６１】
本発明の方法により得られた１９ＯＨ-ＸＹＰＯ(特に１９ＯＨ-ＴＢＰＯ)は、ＰＣＴ公報WO 06/091771号に記載される方法に従い、ロスバスタチン及び医薬として許容されるその塩を調製するためにさらに使用されてもよい。
【００６２】
場合により薄膜蒸発精製により得られる１９ＯＨ-ＸＹＰＯ(特に１９ＯＨ-ＴＢＰＯ)を、Ｗｉｔｔｉｇ-Ｈｏｒｎｅｒ反応によりＴＢ２１(又は他のエステル)に変換することができる。Ｗｉｔｔｉｇ-Ｈｏｒｎｅｒ反応により化合物ＴＢ２１を調製する方法は、１９ＯＨ-ＴＢＰＯ、ＦＰＰ-アルデヒド及び塩基を混合することを含む。
【化２３】
2010533188.tif 000025
【００６３】
当該方法の前に、１９ＯＨ-ＸＹＰＯ(特に１９ＯＨ-ＴＢＰＯ)を、乾燥溶媒(２体積％未満の水を含む)中に溶解することができる。乾燥溶媒の例として、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジオキサン、ジメトキシエタン(ＤＭＥ)、芳香族溶媒、例えばトルエン、塩素化溶媒及びアセトニトリルが挙げられるがこれらには限定されるものではない。溶媒が乾燥ＴＨＦであるのがより好ましい。溶液は、約-２０℃〜約１０℃、より好ましくは約０℃の温度に冷却することができる。
【００６４】
Ｗｉｔｔｉｇ-Ｈｏｒｎｅｒ反応に適した塩基としては、金属水素化物、ＭＯＭｅ、ＭＯＨ、ＭＯｔＢｕ、Ｍ2ＣＯ3(ここでＭは、ナトリウム、カリウム、リチウム又はセシウムである)、ＢｕＬｉ又は他のリチオ化塩基(lithiated base)、ＤＢＵ(１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エン)、及びＤＡＢＣＯ(ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン)が挙げられるがそれらに限定されるものではない。好ましくは当該塩基は、ＫＯｔＢｕである。好ましくは、当該塩基を冷却溶液に加えて、反応混合液を得る。攪拌下で塩基を加えることができる。反応混合液を、約-２０℃〜約４０℃の温度、より好ましくは約０℃の温度で攪拌することができる。反応混合液をさらに攪拌することができる。攪拌は、約１分〜約１時間、より好ましくは約１５分間でありうる。
【００６５】
１の実施態様では、ＦＰＰ-アルデヒドを反応混合液に加える。ＦＰＰ-アルデヒドを添加した後に、反応混合液を、約０℃〜約６０℃、より好ましくは約４０℃の温度で攪拌することができる。混合液を、約１時間〜約１２時間、例えば約７時間攪拌することができる。
【００６６】
反応の完了後に、酸、例えばＡｃＯＨ(酢酸)を用いて、反応を止めることができる。水(及び場合により塩類溶液)及び水不混和性有機溶媒、例えば酢酸エチルを加えて２つの相を得ることにより、生成物の回収について反応混合液を最適化することができる。
【００６７】
次にこの相を分離することができる。有機相を、水又は飽和炭酸水素塩及び塩類溶液で洗浄することができる。１の実施態様では、洗浄は、飽和炭酸水素塩及び塩類溶液で行われる。
【００６８】
相分離に続いて、残りの溶媒を取り除いてＴＢ２１を得る。好ましくは、溶媒の除去は、１気圧未満の圧力、例えば真空(１００ｍｍＨｇ未満)下で行われる。
【００６９】
１の実施態様では、化合物ＴＢ２１：
【化２４】
2010533188.tif 000026
を、以下の式：
【化２５】
2010533188.tif 000027
を有するＯＨ-ＭＢＳＧ、ＤＭＭＰ及び塩基(当該塩基はＤＭＭＰ上にカルバニオンを作成することができる)を混合して、以下の式：
【化２６】
2010533188.tif 000028
を有する非保護水酸基中間体１９ＯＨ-ＴＢＰＯを得て、そして得られた１９ＯＨ-ＴＢＰＯを、ＦＰＰアルデヒド及び塩基と混合することを含む方法により調製される。
【００７０】
本発明の方法により得られたＴＢ２１を、ロスバスタチン及びその医薬として許容される塩にさらに変換してもよい。変換は、ＰＣＴ公報WO 06/091771号及びUSRE37,314号に従い行われてもよい。PCT公報WO06/091771号に記載される方法は、ＴＢ２１を中間体ＴＢＲＥを経由してロスバスタチンへと変換することを含む。ＴＢＲＥは、以下に提供されるスキームに従って中間体ＴＢ２１を還元することにより得られる。
【化２７】
2010533188.tif 000029
【００７１】
このプロセスは、ＴＨＦ中のジエチルメトキソボラン及び水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことができる。ロスバスタチンは、以下の：
【化２８】
2010533188.tif 000030
に提供されるスキームに従ってＴＢＲＥを鹸化して得ることができる。
【００７２】
本発明の方法は、以下のスキームに示される：
【化２９】
2010533188.tif 000031
【００７３】
本発明の方法により得られるロスバスタチンは、ロスバスタチンの医薬として許容される塩、好ましくはカルシウム塩にさらに変換されてもよい(米国特許5,260,440号を参照のこと)。ロスバスタチンをその医薬として許容される塩に変換する方法は、ロスバスタチンを、水酸化カルシウムと、又はより強い塩基、例えば水酸化ナトリウムと接触させることを含む。好ましくは、塩基は、適切な温度、例えば約２５℃±５℃の温度でロスバスタチンの反応混合液に滴下して混合される。反応混合液は、適切な水不混和性有機溶媒を用いて洗浄されてもよい。適切な水不混和性有機溶媒は、炭化水素類を含むがそれに限定されず、水不混和性有機溶媒がトルエンであることが好ましい。水不混和性有機溶媒は、相分離により取り除かれてもよい。残った水不混和性有機溶媒を、好ましくは減圧下(約５０ｍｍＨｇ以下)で約４０℃〜約４５℃の温度で、反応混合液を蒸留することにより取り除いてもよい。
カラム＆パッキング：ＤＢ-１７ ３０ｍ×０.５３mm  １μｍ膜厚
【００７４】
次に反応混合液を、塩化カルシウム又は酢酸カルシウムなどのカルシウム源を含むアルカリ金属と混合して、ロスバスタチンの塩を形成することができる(例えば、米国特許第6,777,552号を参照のこと)。例えば、塩化カルシウムは、適切な温度、例えば約３５℃〜約４５℃、そして好ましくは約４０℃の温度で、約３０〜約９０分の期間にわたりロスバスタチンの反応混合物に滴下して加えられてもよい。活性炭をロスバスタチンの反応混合液と混合して、反応混合液から不純物を取り除くことができる。ロスバスタチンをその医薬として許容される塩に変換している間に活性炭を用いる場合、活性炭は、ロスバスタチンをアルカリ金属と接触前又は後に使用されてもよい。
【００７５】
ロスバスタチンのその医薬として許容される塩への変換は、反応混合液のろ過を含むことがある。反応混合液は、水不混和性有機溶媒を用いた洗浄前又は後に、Ｓｙｎｔｅｒ及びＨｙｆｌｏ(商標)などを用いてろ過されてもよい。
【００７６】
特定の好ましい実施態様及び例示的な実施例を参照して本発明が記載されてきたが、当業者は、明細書に開示された発明の本質及び範囲から逸脱せずに記載され及び例示された発明に変更を加えることを認めることができる。実施例は、本発明の理解の助けとなるように記載されているが、発明の範囲を如何様にも制限することを意図しておらず、そして制限するように解釈すべきではない。そうではないという言及がない限り、上に記載された特定の実施態様の任意の組合せが、本発明に適合しており、そして本発明に包含される。
【００７７】
装置：
Ｐｏｐｅ製のワイプされた膜エバポレーター
０.０２ｍ2熱転移領域、５０ｍｍ直径、３つのテフロンワイパーを伴うガラス製。
ＧＣ法：
【表１】
2010533188.tif 000032
【００７８】
標準溶液調製
１０ｍｌの容量フラスコに、正確に秤量した２０ｍｇの１９ＴＢＰＯ標準を入れ、希釈液に溶解し、そして体積を合わせる。
サンプル溶液調製
１０ｍｌの容量フラスコに、正確に秤量した２０ｍｇの１９ＴＢＰＯサンプルを入れ、希釈液に溶解し、そして体積を合わせる。
【００７９】
方法
標準溶液及びサンプル溶液を注入し、クロクロマトグラムを勾配の終点まで続ける。
【実施例】
【００８０】
実施例１：１９ＯＨ-ＴＢＰＯの調製
【化３０】
2010533188.tif 000033
ＤＭＭＰ(２５.５７ｇ)を乾燥ＴＨＦ(１４０ｍｌ)中に溶解し、そして溶液を-７５℃に冷却する。ｎ-ＢｕＬｉ(ヘキサン中に２.５Ｍ、７３.３ｍｌ)を滴下して加え、温度を-７０℃未満に維持した。混合液を-７０℃〜-７５℃で３時間攪拌した。ヒドロキシ-ＭＢＳＧ(１０ｇ)を３０分おきに４回に分けて加えた。ＴＨＦ(１０ｍｌ)を用いて、微量のヒドロキシＭＢＳＧをシリンジから洗浄した。-７０〜-７５℃で２時間攪拌後に、ＡｃＯＨ(１２ｍｌ)及びＥｔＯＡｃ(１００ｍｌ)を用いて混合液の反応を止めた。混合液を２０℃に加熱し、そして水(１００ｍｌ)を加えた。相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ(１００ｍｌ、４回)で抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残渣は、３０％超のＤＭＭＰを含み、残渣を８０〜９０℃に加熱して真空蒸留(３ｍｂａｒ)により取り除いた。残渣(１２.１ｇ)は、８１.２％の１９ＯＨ-ＴＢＰＯ(収率６９％)を含んだ。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.40 (s, 9H), 2.85 (d, 2H, J=6 Hz), 2.40 (d, 2H, J=6Hz), 3.10 (d, 2H, J=23 Hz), 3.75 (d,6H), 4.50 (m, IH) (approximate).
【００８１】
ヒドロキシＭＢＳＧ(ＯＨ-ＭＢＳＧ)は、本明細書に援用されるWO03/087112号に従い、ジメチルヒドロキシグルタレートの酵素反応及びエステル化により、得ることができる。
【００８２】
実施例２：
２０ｇの１９-ＯＨＴＢＰＯ残渣(純度ＧＣ  ６３.４％)を、１５０℃で、１.２ｍｂａｒ吸引下で薄膜エバポレーター(ＴＦＥ)により精製して、１１.６ｇの１９-ＯＨＴＢＰＯを得た(純度：ＧＣ９５.５％領域、アッセイ９８.４％ｗ／ｗ)。
【００８３】
実施例３：１９ＯＨ-ＴＢＰＯからのＴＢ２１の調製
【化３１】
2010533188.tif 000034
１９ＯＨ-ＴＢＰＯ(２.１７ｇ、アッセイ９２％)を含むＴＨＦ(１０ｍｌ)溶液を、０℃に冷却した。ＫＯｔＢｕ(０.６７ｇ)を攪拌しながら加えた。混合液を０℃で１５分間攪拌し、そしてＦＰＰ-アルデヒド(１.５１ｇ)を加えた。混合液を４０℃で７時間攪拌し、そしてＡｃＯＨ(０.１５ｍｌ)で反応を止めた。塩類溶液(１５ｍｌ)及びＥｔＯＡｃ(３０ｍｌ)を加えた。相を分離した。有機相を飽和炭酸水素塩溶液(１５ｍｌ)及び塩類溶液(１５ｍｌ)で洗浄した。溶媒を真空下で取り除き、粗製ＴＢ-２１を得た(２.９９ｇ、アッセイ４６％、収率６０％)。
【００８４】
実施例４：化合物ＴＢＲＥのロスバスタチンＣａへの変換、トルエン中での抽出
機械的攪拌子を備えた１Ｌの反応容器にＥｔＯＨ(３００ｍｌ)、水(９０ｍｌ)、及び２２ＴＢ(６０ｇ)を入れ、反応混合液を形成した。ＮａＯＨ(４７％、１.２当量、１１.４ｇ)を室温にて滴下して反応混合液に加えた。反応混合液をおよそ室温で２時間攪拌した。Ｓｙｎｔｅｒ及びＨｙｆｌｏ(商標)を用いて減圧下で反応混合液をろ過して、存在する小さい粒子を取り除いた。水(４２０ｍｌ)を反応混合液に加えた。
【００８５】
次に混合液をトルエン(３０００ｍｌ)で抽出し、そして室温で３０分間攪拌した。水相が形成し、そして担利した。減圧下で４０℃にて水相を半量にまで濃縮した。残った水相の半分を５００ｍｌの反応容器に移し、そして水(１１０ｍｌ)を加えて溶液を作った。この溶液を室温で５分間攪拌した。室温で１１７分書けてＣａ(ＯＡｃ)(８.８ｇ)を滴下して当該溶液に加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、ろ過し、そして６０ｍｌの水で洗浄して、粉末化合物を生成した(２６ｇ、９４％)。
【国際調査報告】
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