(57)【要約】【課題】新規化合物を提供する。【解決手段】本発明は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に好適な下記一般式(1)【化１】2010513406.tif 000046（式中、R1〜R4、X及びnは請求項１の定義どおり）の化合物、及びその上記特性を有する薬物の調製のための使用を包含する。【選択図】なし
2010513406.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(1)
【化１】
2010513406.tif 000045
（式中、
XはN又はCHを表し、かつ
R1は、ハロゲン及びC1-4-ハロアルキルの中から選択される基を表し、かつ
R2は、水素及びC1-6-アルキルの中から選択される基を表し、かつ
R3は、CHに等しいXを表し、Ra、-NHRc及び-ORcの中から選択される基を表し、任意に、
R3は、Nに等しいXを表し、Ra、-NHRc、-ORc及び-C(O)NRcRcの中から選択される基を表すことがあり、かつ
R4は、ハロゲン、C1-4-アルキル、C1-3-ハロアルキルオキシ及び-ORfの中から選択される基を表し、かつ
Raは、任意に１つ以上の同一若しくは異なるRc及び／又はRbで置換されていてもよい基を表し、C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルキル、C4-16-シクロアルキルアルキル、C6-10-アリール、C7-16-アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び6〜18員ヘテロアリールアルキルの中から選択され、かつ
各Rbは、適切な基を表し、かつそれぞれ独立に=O、-ORc、C1-3-ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-CN(Rf)NRcRc、-CN(OH)Rc、-CN(OH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OCN(Rf)NRcRc、-N(Rf)C(O)Rc、-N(Rf)C(S)Rc、-N(Rf)S(O)2Rc、-N(Rf)C(O)ORc、-N(Rf)C(O)NRcRc、-[N(Rf)C(O)]2Rc、-N[C(O)]2Rc、-N[C(O)]2ORc、-[N(Rf)C(O)]2ORc及び-N(Rf)CN(Rf)NRcRcの中から選択され、かつ
各Rcは、相互独立に水素又は任意に、C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルキル、C4-11-シクロアルキルアルキル、C6-10-アリール、C7-16-アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び6〜18員ヘテロアリールアルキルの中から選択される１つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい基を表し、かつ
各Rdは、相互独立に水素又は任意に、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C4-11-シクロアルキルアルキル、C6-10-アリール、C7-16-アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び6〜18員ヘテロアリールアルキルの中から選択される１つ以上の同一若しくは異なるRe及び／又はRfで置換されていてもよい基を表し、かつ
各Reは、適切な基であり、かつそれぞれ独立に=O、-ORf、C1-3-ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRf、=NRf、=NORf、-NRfRf、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2ORf、-S(O)NRfRf、-S(O)2NRfRf、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)2ORf、-OS(O)2NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRf、-CN(Rg)NRfRf、-CN(OH)Rf、-C(NOH)NRfRf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、-N(Rg)C(O)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(O)2Rf、-N(Rd)C(O)ORf、-N(Rg)C(O)NRfRf、及び-N(Rg)CN(Rf)NRfRfの中から選択され、かつ
各Rfは、相互独立に水素、又は任意に、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C4-11-シクロアルキルアルキル、C6-10-アリール、C7-16-アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び6〜18員ヘテロアリールアルキルの中から選択される１つ以上の同一若しくは異なるRgで置換されていてもよい基を表し、かつ
各Rgは、相互独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C4-11-シクロアルキルアルキル、C6-10-アリール、C7-16-アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び6〜18員ヘテロアリールアルキルを表し、
nは0、1又は2を表す）
の化合物、
任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、かつ任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩でよい化合物。
（但し、下記化合物
2-[2-(4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-3-フルオロフェニルアミノ)-5-トリフルオロメチルピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド、
2-{2-[3-フルオロ-4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド及び
2-{2-[4-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-3-フルオロ-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド
は含まれない。）
【請求項２】
R1が臭素、塩素又は-CF3を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2がイソプロピルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
XがCHを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
医薬組成物として使うための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に有効な塩。
【請求項６】
抗増殖活性を有する医薬組成物を調製するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に有効な塩。
【請求項７】
活性物質として請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式(1)の１種以上の化合物又はその医薬的有効な塩を含み、任意に通常の賦形剤及び／又は担体を併用してよい医薬製剤。
【請求項８】
癌、感染症、炎症及び自己免疫性疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式(1)の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式(1)の化合物及び少なくとも１種の式(1)と異なる他の細胞分裂停止又は細胞障害活性物質、任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物でよく、かつ任意にその医薬的に有効な塩でよい化合物及び物質を含む、医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式(1)
【０００２】
【化１】
2010513406.tif 000003
【０００３】
（式中、基R1〜R4、X及びnは請求項及び明細書で与える意味を有する）
の新規化合物、その異性体、これらピリミジンの調製方法及びその医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
ピリミジンは、一般的にキナーゼのインヒビターとして知られている。従って、例えば、4-位に非芳香族基のある置換ピリミジンは、抗癌活性を有する活性成分として国際特許出願WO 02/096888及びWO 03/032997に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防及び／又は治療に使用できる新規な活性物質を示すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
〔発明の詳細な説明〕
今や驚くべきことに、一般式(1)（式中、基R1〜R4、X及びnは本明細書で後述する意味を有し得る）の化合物が特定の細胞周期キナーゼのインヒビターとして作用することが分かった。従って、例えば特定の細胞周期キナーゼの活性と関連し、また過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療のために本発明の化合物を使用できる。
本発明は、一般式(1)
【０００７】
【化２】
2010513406.tif 000004
【０００８】
（式中、
XはN又はCHを表し、かつ
R1は、ハロゲン及びC1-4-ハロアルキルの中から選択される基を表し、かつ
R2は、水素及びC1-6-アルキルの中から選択される基を表し、かつ
R3は、CHに等しいXを表し、Ra、-NHRc及び-ORcの中から選択される基を表し、任意に、
R3は、Nに等しいXを表し、Ra、-NHRc、-ORc及び-C(O)NRcRcの中から選択される基を表すことがあり、かつ
R4は、ハロゲン、C1-4-アルキル、C1-3-ハロアルキルオキシ及び-ORfの中から選択される基を表し、かつ
Raは、任意に１つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい基を表し、C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルキル、C4-16-シクロアルキルアルキル、C6-10-アリール、C7-16-アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び6〜18員ヘテロアリールアルキルの中から選択され、かつ
各Rbは、適切な基を表し、かつそれぞれ独立に=O、-ORc、C1-3-ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-CN(Rf)NRcRc、-CN(OH)Rc、-CN(OH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OCN(Rf)NRcRc、-N(Rf)C(O)Rc、-N(Rf)C(S)Rc、-N(Rf)S(O)2Rc、-N(Rf)C(O)ORc、-N(Rf)C(O)NRcRc、-[N(Rf)C(O)]2Rc、-N[C(O)]2Rc、-N[C(O)]2ORc、-[N(Rf)C(O)]2ORc及び-N(Rf)CN(Rf)NRcRcの中から選択され、かつ
各Rcは、相互独立に水素又は任意に、C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルキル、C4-11-シクロアルキルアルキル、C6-10-アリール、C7-16-アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び6〜18員ヘテロアリールアルキルの中から選択される１つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい基を表し、かつ
各Rdは、相互独立に水素又は任意に、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C4-11-シクロアルキルアルキル、C6-10-アリール、C7-16-アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び6〜18員ヘテロアリールアルキルの中から選択される１つ以上の同一若しくは異なるRe及び／又はRfで置換されていてもよい基を表し、かつ
各Reは、適切な基であり、かつそれぞれ独立に=O、-ORf、C1-3-ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRf、=NRf、=NORf、-NRfRf、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2ORf、-S(O)NRfRf、-S(O)2NRfRf、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)2ORf、-OS(O)2NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRf、-CN(Rg)NRfRf、-CN(OH)Rf、-C(NOH)NRfRf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、-N(Rg)C(O)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(O)2Rf、-N(Rd)C(O)ORf、-N(Rg)C(O)NRfRf、及び-N(Rg)CN(Rf)NRfRfの中から選択され、かつ
各Rfは、相互独立に水素、又は任意に、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C4-11-シクロアルキルアルキル、C6-10-アリール、C7-16-アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び6〜18員ヘテロアリールアルキルの中から選択される１つ以上の同一若しくは異なるRgで置換されていてもよい基を表し、かつ
各Rgは、相互独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C4-11-シクロアルキルアルキル、C6-10-アリール、C7-16-アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び6〜18員ヘテロアリールアルキルを表し、かつ
nは0、1又は2を表す）
の化合物、
任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、かつ任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩でよい化合物に関する。
但し、下記化合物
2-[2-(4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-3-フルオロフェニルアミノ)-5-トリフルオロメチルピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド、
2-{2-[3-フルオロ-4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド及び
2-{2-[4-(3-ジメチルアミノ-2.2-ジメチル-プロピルアミノ)-3-フルオロ-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド
は含まれない。
【０００９】
一局面では、本発明は、R1が臭素、塩素又は-CF3を表す、一般式(1)の化合物に関する。
別の局面では、本発明は、R2がイソプロピルである、一般式(1)の化合物に関する。
別の局面では、本発明は、XがCHを表す、一般式(1)の化合物に関する。
別の局面では、本発明は、医薬組成物として使うための一般式(1)の化合物、又はその医薬的に有効な塩に関する。
別の局面では、本発明は、抗増殖活性を有する医薬組成物を調製するための一般式(1)の化合物、又はその医薬的に有効な塩に関する。
別の局面では、本発明は、活性物質として一般式(1)の１種以上の化合物、又はその医薬的有効な塩を含み、任意に通常の賦形剤及び／又は担体を併用してよい医薬製剤に関する。
別の局面では、本発明は、癌、感染症、炎症及び自己免疫性疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するための一般式(1)の化合物の使用に関する。
別の局面では、本発明は、一般式(1)の化合物、任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物でよく、かつ任意にその医薬的に有効な塩でよい化合物と、少なくとも１種の式(1)と異なる他の細胞分裂停止又は細胞障害活性物質とを含む医薬製剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
〔定義〕
本明細書で使用する場合、特に断らない限り、以下の定義を適用する。
アルキル置換基とは、各場合、飽和、不飽和、直鎖又は分岐の脂肪族炭化水素基（アルキル基）を意味し、これには飽和アルキル基と不飽和アルケニル及びアルキニル基の両者が含まれる。アルケニル置換基は、各場合、直鎖又は分岐の不飽和アルキル基であり、少なくとも１つの二重結合を有する。アルキニル置換基とは、少なくとも１つの三重結合を有する、各場合、直鎖又は分岐の不飽和アルキル基を意味する。
【００１１】
ヘテロアルキルは、1〜3個のヘテロ原子を含む不分岐又は分岐炭化水素鎖を表し、該へテロアルキル鎖中の利用可能な炭素及びヘテロ原子は、任意にそれぞれ独立に置換されていてもよく、かつヘテロ原子は、相互独立にO、N、P、PO、PO2、S、SO及びSO2の中から選択される（例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、2-ジイソプロピルアミノエチル、ビス-2-メトキシエチルアミノ、[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル、3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、2-メトキシエチル）。
【００１２】
ハロアルキルは、１つ以上の水素原子がハロゲン原子と置き換わっているアルキル基を指す。ハロルキルには、飽和アルキル基と不飽和アルケニル基及びアルキニル基の両者が含まれ、例えば、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3,-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3及び-CHFCH2CF3が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子を指す。
【００１３】
シクロアルキルは、単環式又は多環式環を意味し、環系は飽和環でよいが、不飽和、非芳香族環又はスピロ化合物でもよく、任意に二重結合を含んでもよい。例えば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、ニルボルネニル、インダニル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.3]オクタニル、スピロヘプタニル及びスピロ[4.2]ヘプタニルが挙げられる。
【００１４】
シクロアルキルアルキルは、炭素原子、通常末端C原子に結合している水素原子が前記定義どおりのシクロアルキル基と置き換わっている、前記定義どおりの非環式アルキルを含む。
アリールは、例えばフェニル及びナフチルのような、6〜12個の炭素原子を有する単環式又は二環式環に関する。
アリールアルキルは、炭素原子、通常末端C原子に結合している水素原子が前記定義どおりのアリール基と置き換わっている、前記定義どおりの非環式アルキルを含む。
【００１５】
ヘテロアリールとは、１つ以上の炭素原子の代わりに、１つ以上の同一若しくは異なってよいヘテロ原子、例えば窒素、イオウ又は酸素原子を含む単環式又は多環式環を意味する。例として、フリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル及びベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシドテトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル-N-オキシド、ピリミジニル-N-オキシド、ピリダジニル-N-オキシド、ピラジニル-N-オキシド、キノリニル-N-オキシド、インドリル-N-オキシド、インドリニル-N-オキシド、イソキノリル-N-オキシド、キナゾリニル-N-オキシド、キノキサリニル-N-オキシド、フタラジニル-N-オキシド、イミダゾリル-N-オキシド、イソキサゾリル-N-オキシド、オキサゾリル-N-オキシド、チアゾリル-N-オキシド、インドリジニル-N-オキシド、インダゾリル-N-オキシド、ベンゾチアゾリル-N-オキシド、ベンゾイミダゾリル-N-オキシド、ピロリル-N-オキシド、オキサジアゾリル-N-オキシド、チアジアゾリル-N-オキシド、トリアゾリル-N-オキシド、テトラゾリル-N-オキシド、ベンゾチオピラニル-S-オキシド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキシドである。
【００１６】
ヘテロアリールアルキルは、炭素原子、通常末端C原子に結合している水素原子が前記定義どおりのヘテロアリール基と置き換わっている、前記定義どおりの非環式アルキルを包含する。
【００１７】
ヘテロシクロアルキルは、3〜12個の炭素原子を含み、1個以上の炭素原子の代わりに窒素、酸素又はイオウ等のヘテロ原子を有する、飽和若しくは不飽和の非芳香族単環式、多環式若しくは架橋多環式環又はスピロ化合物に関する。該へテロサイクリル基の例は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ホモモルフォリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルフォリニル、チオモルフォリニル-S-オキシド、チオモルフォリニル-S、S-ジオキシド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルフォリニル-S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキシド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド、ホモチオモルフォリニル-S-オキシド、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノナン及び2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナンである。
【００１８】
ヘテロシクロアルキルアルキルは、炭素原子、通常末端C原子に結合している水素原子が前記定義どおりのヘテロシクロアルキル基と置き換わっている、前記定義どおりの非環式アルキルに関する。
「置換されている」という語は、問題の原子に直接結合している水素原子が異なる原子又は異なる原子群と置き換わっていることを意味する。=O、=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2などの二価の置換基は、問題の原子に直接結合している2個の水素原子との置換を要求する。従って、この種の二価の置換基は芳香族系内の置換基ではあり得ない。
【００１９】
略語のリスト
2010513406.tif 000005
【実施例】
【００２０】
以下の実施例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を説明する。
〔総括〕
反対に述べない限り、全ての反応は、化学研究所で慣用的な方法を用いて、商業的に入手可能な装置で行われる。分析に適した製品(pro analysi)品質で使用溶媒を購入し、さらに精製せずに使用する。全ての試薬をさらに精製せずに合成で直接使用する。空気及び／又は湿気に感受性の出発原料はアルゴン下で貯蔵され、それらを用いる対応反応及び操作は、保護ガス（窒素又はアルゴン）下で行われる。
【００２１】
〔クロマトグラフィー〕
Millipore(Granula Silica Si-60A 35-70μm)から得た分取用中圧クロマトグラフィー(MPLC、順相)シリカゲル又はMacherey Nagel(Polygoprep 100-50 C18)から得たC-18 RPシリカゲル(RP-相)を使用する。
Merck製の既製シリカゲル60 TLCプレート(蛍光指示薬F-254を有する)上で薄層クロマトグラフィーを行う。
分取用HPLCでは、Waters製カラム(XTerra Prep. MS C18, 5μM, 30*100mm又はXTerra Prep. MS C18, 5μm, 50*100mm OBD又はSymmetrie C18, 5μm, 19*100mm)を使用し、例えば、Agilent(Zorbax SB-C8, 5μm, 21.2*50mm)製カラムで分析用HPLC(反応のモニタリング)を行う。
【００２２】
〔HPLC-質量分析/UV-分光分析〕
実施例を特徴づけるための保持時間/MS-ESI+を、Agilent製のHPLC-MS装置(質量検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー)を用いて生成する。後述する「酸性」又は「塩基性」方法で装置を操作する。
方法１(酸性)：
クロマトグラフィー(カラム：XTerra MS C18, 2.5μm, 2.1*30mm, Messrs. Waters, 部品番号186000592)の次にダイオードアレイ検出器(Agilent製のG1315B)及び質量検出器(1100 LS-MSD SL; G1946D; Agilent)を順次接続するように装置を構成する。
この装置を1.1mL/分の流量で操作する。分離プロセスでは、3.1分以内、勾配で流す(開始時の勾配：水/MeCN 95/5、終了時の勾配：水/MeCN 5/95)；HCOOH(ギ酸)を水に加えて0.1％溶液(v/v)を作製する)。
方法２(塩基性)：
クロマトグラフィー(カラム：Gemini MS C18, 3μm, 2*20mm, Phenomenex製, 部品番号：00M-4439-B0-CE)の次にダイオードアレイ検出器(Agilent製のG1315B)及び質量検出器(1100 LS-MSD SL; G1946D; Agilent)を順次接続するように装置を構成する。
この装置を1.1mL/分の流量で操作する。分離プロセスでは、3.1分以内、勾配で流す(開始時の勾配：溶媒A/MeCN 95/5、終了時の勾配：溶媒A/MeCN 5/95；溶媒Aは、以下の組成の水溶液から成る：5mM NH4HCO3/20mM NH3、9.3のpH)。
出発化合物の製法を記載していない場合、これら出発化合物は商業的に入手可能であるか又は既知化合物又は本明細書で述べる方法と同様に作製される。文献記載の物質は、公表された方法を用いて調製される。
【００２３】
〔本発明の化合物の調製〕
以下に述べる合成方法を利用して本発明の化合物を調製することができる。一般式の置換基は前記意味を有する。この方法は、本発明の説明として意図され、その内容に本発明を限定せず、かつクレームした化合物の範囲をこれらの実施例に限定するものではない。
合成スキームＡ
【００２４】
【化３】
2010513406.tif 000006
【００２５】
合成スキームＤ
【００２６】
【化４】
2010513406.tif 000007
【００２７】
任意に、合成スキームの過程で、1つ以上の官能基(FG)の1つ以上の変換を行うこともできる。これについては関連する実施例で述べる。
【００２８】
〔合成成分A〜Dの調製〕
A-1) 2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
【００２９】
【化５】
2010513406.tif 000008
【００３０】
48g(267mmol)の5-トリフルオロメチルウラシルを210mLのオキシ塩化リン(POCl3)に水分を除きながら懸濁させる。この懸濁液に47.7g(320mmol,1.2当量)のジエチルアニリンを、25℃〜30℃に温度を維持するようにゆっくり一滴ずつ加える。添加が終了した後、混合物をさらに5〜10分間水浴内で撹拌し、5〜6時間80〜90℃で加熱しながら水分を除く。約1200gの硫酸含有氷水中で撹拌することによって過剰のPOCl3を破棄し、即座に水相を各場合500mLのエーテル又はtert-ブチル-メチル-エーテルで3回抽出する。混合したエーテル抽出液を2回300mLの硫酸含有氷水(約0.1M)及び冷却食塩水で洗浄し、即座に硫酸ナトリウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ別し、真空中で溶媒を除去する。残留物を真空中(10mbar)で短カラム(20cm)(ヘッド温度：65〜70℃)に通して蒸留して35.3gの液体を得、保護ガス下で注ぎ出して貯蔵する。
TLC：Rf=0.83(cHex:EE = 3:1)
5-ハロ-2,4-ジクロロピリミジンは、ウラシル誘導体から同様に調製され、又は商業的に入手可能である。
A-2a) (1S,2R)-2-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)シクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミド
【００３１】
【化６】
2010513406.tif 000009
【００３２】
10.6g(48.9mmol)のA-1を75mLのDMAに溶解してから7.5g(44mmol,0.9当量)(1S,2R)-2-アミノ-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド(B-2)を加える。69.5mL(406.2mmol,8.3当量)のN-エチル-ジイソプロピルアミンの添加後、反応混合物を70℃で1時間撹拌する。この時間後、薄層クロマトグラフィーで全変換を実証することができる。RTに冷却した後、反応混合物をシリカゲルと混合し、真空中で揮発成分を除去する。カラムクロマトグラフィー(順相、シリカゲル、cHex/EE 85/15)で精製して4.2g(11.9mmol,24％)のA-2aを得る。
Rf=0.17(シリカゲル,cHex:EE 3:1)
RT = 2.01分
MS-ESI+: 351 (M+H)+
【００３３】
A-2b) (1S,2R)-2-(2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イルアミノ)シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド
【００３４】
【化７】
2010513406.tif 000010
【００３５】
5.7g(34.3mmol,1.4当量)の5-フルオロ-2,4-ジクロロピリミジンを650mLのイソプロパノールの溶解し、まず最初に47.8g(345.6mmol,14.3当量)の炭酸カリウム、次に4g(24.2mmol,1当量)の(1S,2R)-2-アミノシクロペンタンカルボン酸を激しく撹拌しながら加える。全変換が得られるまで反応混合物を50℃で5時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮乾固させ、残留物を400mLの水に取り、50mLのDCMで3回洗浄する。有機相を捨て、激しく撹拌しながら濃塩酸で水相をpH 2に調整する。生じた沈殿物をろ別し、真空中で乾燥させる。母液をEEで3回抽出し、混合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で揮発成分を除去する。全部で5.5g(21.0mmol,87％)の(1S,2R)-2-(2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イルアミノ)シクロペンタンカルボン酸を得る。
3.3g(12.6mmol,1当量)の(1S,2R)-2-(2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イルアミノ)シクロペンタンカルボン酸を300mLのDCMに懸濁させ、この懸濁液に10.8g(62.8mmol,5当量)のヒューニッヒ塩基を加え、生じた溶液を連続的に5.6g(17.6mmol,1.4当量)のTBTU及び1.4mL(16.6mmol,1.3当量)のイソプロピルアミンと混合する。反応混合物をRTで2時間撹拌し、この時間後に反応をモニタリングすることによって全変換を観察することができる。回転式エバポレーターを用いて真空中で全ての揮発成分を反応混合物から除き、残留物を10mLのDMFに取り、この溶液を500mLの水中に注ぐ。これを塩基性にし、生じた沈殿物をろ別し、DCMに溶解して硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で全ての揮発成分を除去した後、3.4g(11.4mmol,90％)のA-2bを得る。
RT = 1.67分
MS-ESI+: 301 (M+H)+
【００３６】
A-2c) (1S,2R)-2-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イルアミノ)シクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミド
【００３７】
【化８】
2010513406.tif 000011
【００３８】
3.9g(34.3mmol,1.4当量)の2,4,5-トリクロロピリミジンを650mLのイソプロパノールに溶解し、まず最初に47.8g(345.6mmol,14.3当量)の炭酸カリウム、次に4g(24.2mmol,1当量)の(1S,2R)-2-アミノシクロペンタンカルボン酸を激しく撹拌しながら加える。反応混合物を50℃で4.5時間撹拌してから薄層クロマトグラフィーで反応をモニタリングすると、全変換を示す。反応混合物を真空中で濃縮乾固させ、残留物を400mLの水に取り、50mLのDCMで3回洗浄する。有機相を捨て、激しく撹拌しながら濃塩酸で水相をpH 2に調整する。生じた沈殿物をろ別し、真空中で乾燥させる。5.2g(18.7mmol,77％)の(1S,2R)-2-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イルアミノ)シクロペンタンカルボン酸を得る。
RT = 1.74分
MS-ESI+: 276 (M+H)+
5.2g(18.7mmol,1当量)の(1S,2R)-2-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イルアミノ)シクロペンタンカルボン酸を300mLのDCMに懸濁させ、この懸濁液に16.1mL(93.6mmol,5当量)のヒューニッヒ塩基を加え、結果として生じた溶液を連続的に8.4g(26.2mmol,1.4当量)のTBTU及び2.1mL(24.7mmol,1.3当量)のイソプロピルアミンと混合する。全変換が得られるまで反応混合物をRTで約2時間撹拌する。回転式エバポレーターを用いて全ての揮発成分を反応混合物から除き、残留物を少量のDMFに取り、この溶液を1Lの水中に注いでから炭酸カリウムで塩基性にし、生じた沈殿物をろ別し、真空中で乾燥させる。5.3g(16.6mmol,89％)のA-2cを得る。
RT = 1.87分
MS-ESI+: 317 (M+H)+
【００３９】
A-2d) (1S,2R)-2-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イルアミノ)シクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミド
【００４０】
【化９】
2010513406.tif 000012
【００４１】
2.2g(9.7mmol,1当量)の5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンを14mLの1-ブタノールに溶解し、この溶液を2g(11.7mmol,1.2当量)の(1S, 2R)-2-アミノシクロペンタン-カルボン酸-イソプロピルアミドと混合し、8.3mL(48.3mmol,5当量)のヒューニッヒ塩基の添加後、反応混合物を70℃で2時間撹拌する。真空中で冷却後、全ての揮発成分が反応混合物から除去され、得られた固体を少量のMeOHで温浸する。固体を吸引ろ過し、母液を再び真空中でエバポレートして100mLの水上に注ぐ。得られた固体を吸引ろ過し、最初に得られた生成物と混合する。全部で3.1g(8.5mmol,89％)のA-2dを得る。
RT = 1.88分
MS-ESI+: 361/363 (M+H)+
【００４２】
A-2e) (1S,2R)-2-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イルアミノ)シクロペンタンカルボン酸-メチルアミド
【００４３】
【化１０】
2010513406.tif 000013
【００４４】
15.5g(68.2mmol,1当量)の5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンを900mLのイソプロパノールに溶解し、まず最初に88g(680.9mmol,10当量)の炭酸カリウム、次に11.5g(68.2mmol,1当量)の(1S, 2R)-2-アミノシクロペンタンカルボン酸を激しく撹拌しながら加える。反応混合物を50℃で16時間撹拌してからTLCで反応をモニタリングすると、全変換を示す。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留物を1Lの水に取り、350mLのDCMで3回洗浄する。有機相を捨て、激しく撹拌しながら濃塩酸で水相をpH 2に調整する。生じた沈殿物をろ別し、EEに取り、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で全ての揮発成分を除去した後、15.6g(48.7mmol,71％)の(1S,2R)-2-(2-クロロ-5-ブロモピリミジン-4-イルアミノ)シクロペンタンカルボン酸を得る。
RT = 1.78分
MS-ESI+：320/322 (M+H)+
5g(15.6mmol,1当量)の(1S,2R)-2-(2-クロロ-5-ブロモピリミジン-4-イルアミノ)シクロペンタンカルボン酸を200mLのDCMに懸濁させ、この懸濁液に15.2mL(109.2mmol,7当量)のトリエチルアミンを加え、結果として生じた溶液を連続的に7.1g(18.7mmol,1.2当量)のHATU及び3.2g(46.8mmol,3当量)のメチルアミン-塩酸塩と混合する。反応混合物をRTで16時間撹拌し、この時間後、反応のモニタリングによって事実上完全な変換を得ることができる。反応混合物を2ロットの200mLの1N NaOH(aq)及び200mLの水で連続的に洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で全ての揮発成分除去後、5.4g(14.6mmol,含量90％,93％)のA-2eを得る。
RT = 1.69分
MS-ESI+：333/335 (M+H)+
【００４５】
B-1) (1S,2R)-2-アミノシクロペンタンカルボン酸塩酸塩
【００４６】
【化１１】
2010513406.tif 000014
【００４７】
この合成は、文献(Forro, E.  And Fueloep, F. (2003) Lipase-Catalyzed Enantioselective Ring Opening of Unactivated Alicyclic-Fused β-Lactams in an Organic Solvent. Org. Lett. 5, 1209-1212)に記載の反応計画に従って行われる。ラセミのラクタムの酸性加水分解による開環によって、ラセミのcis-2-アミノシクロペンタンカルボン酸も得られる。
【００４８】
B-2) (1S,2R)-2-アミノシクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミド
【００４９】
【化１２】
2010513406.tif 000015
【００５０】
1.2g(7.2mmol,1当量)の(1S, 2R)-2-アミノシクロペンタンカルボン酸塩酸塩B-1を15.4mL(181.2mmol,25当量)のイソプロピルアミンと混合してから、撹拌しながら3.6g(10.9mmol,1.5当量)のTBTUを加える。約30分後、反応を9mLのDMFと混合し、反応混合物をRTで16時間撹拌する。TLCが全変換を示す。反応混合物を塩基性酸化アルミニウムでろ過し、DMFとMeOHで洗浄し、ろ液をシリカゲルと混合する。真空中で全ての揮発成分を除去した後、カラムクロマトグラフィー(順相, シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 95/5/0.5)で精製して1.2g(7.2mmol,99％)のB-2を得る。
Rf = 0.41 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 3/1/0.1)
MS-ESI+: 171 (M+H)+
【００５１】
C-1) 4-アミノ-ジメチルベンジルアミン
【００５２】
【化１３】
2010513406.tif 000016
【００５３】
7g(46.3mmol,1当量)の4-ニトロベンズアルデヒドを1,2-ジクロロエタンに溶解してから27.7mLのジメチルアミン(55.6mmol,1.2当量,THF中2モル濃度)を加え、溶液をRTで10分間撹拌する。これに連続的に、3.2mL(55.6mmol,1.2当量)の酢酸及び14.7g(69.5mmol,1.5当量)のナトリウムトリスアセトキシボロヒドリドを加え、反応混合物をRTで1時間撹拌する。反応混合物をゆっくり飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぐ。水相を100mLのDCMで2回洗浄し、混合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。6.9g(38.1mmol,82％)の4-ニトロ-ジメチルベンジルアミンを得、何らさらに精製せずに次の還元で使用する。
MS-ESI+: 181 (M+H)+
6.9g(38.1mmol)の4-ニトロ-ジメチルベンジルアミンを100mLのMeOHに溶解し、活性炭上パラジウム(10％ Pd)1gと混合し、オートクレーブ内、水素雰囲気下(5バール)で16時間撹拌する。この時間後、全変換が検出される(反応のHPLCによるモニタリング)。触媒をろ別し、真空中で全ての揮発成分を除去する。6.8gの粗生成物C-1を得、さらに精製せずに実施例1、2及び6の合成で使用する。
MS-ESI+: 151 (M+H)+
【００５４】
C-2) 4-[1-(4-アミノフェニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【００５５】
【化１４】
2010513406.tif 000017
【００５６】
38.2g(205.1mmol,1当量)の1-Boc-ピペラジンを350mLのTHFに溶解し、37mL(207.0mmol,1当量)の1-ベンジル-4-ピペリドンを加える。混合物を酢酸で酸性にしてpHを5にし、氷冷しながら23.2g(109.5mmol,0.53当量)のナトリウムトリスアセトキシボロヒドリドをゆっくり加える。混合物をRTで16時間撹拌してから炭酸カリウム水溶液で反応混合物のpHを9〜10に調整する。有機相を分別し、水相を150mLのEEで3回抽出し、有機相を混合した後、それらを硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中で全ての揮発成分を除去した後、64.3g(178.8mmol,87％)の4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る。
MS-ESI+: 360 (M+H)+
64.3g(178.8mmol)の4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert.ブチルを500mLのMeOHに溶解し、活性炭上パラジウム3.2g(3.01mmol,0.02当量,10％ Pd)と混合し、オートクレーブ内、RTで水素雰囲気下(8バール)にて反応混合物を全部で7日間撹拌する。触媒をろ別し、真空中で全ての揮発成分を除去した後、39.1g(145.3mmol,81％)の4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-カルボン酸tert.ブチルを得る。
MS-ESI+: 270 (M+H)+
10g(70.9mmol,1当量)の4-フルオロニトロベンゼンを20mLのイソプロパノールに溶解し、19.1g(70.9mmol,1当量)の4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-カルボン酸tert.ブチルと混合し、12.5ml(89.8mL,1.3当量)のトリエチルアミンの添加後、撹拌しながら(マイクロ波)160℃に10分間反応混合物を加熱する。反応混合物を真空中でエバポレートし、残留物をMeOH/DCMに取り、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィー(順相,シリカゲル,DCM/MeOH/NH3 95/5/0.5)で精製して20.5g(52.4mmol,74％)の4-[1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert.ブチルを得る。
4.16g(10.65mmol)の4-[1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert.ブチルを100mLのMeOHと75mLのDCMの混合物に溶解し、ラネーニッケルと混合し、全変換が得られるまで、オートクレーブ内、水素雰囲気下(10バール)で36時間RTで撹拌する。触媒をろ別し、真空中で全ての揮発成分を除去し、3.78g(10.5mmol,99％)のC-2を得、さらに精製せずに使用する。
MS-ESI+: 361 (M+H)+
【００５７】
C-3) 1-(4-アミノフェニル)-3-メチル-イミダゾリジン-2-オン
【００５８】
【化１５】
2010513406.tif 000018
【００５９】
200mg(1.16mmol,1当量)の4-ブロモアニリン、122mg(1.22mmol,1.05当量)の1-メチル-2-イミダゾリジノン及び22mgのヨウ化銅(I)(0.12mmol,0.1当量)を2mLのトルエンに懸濁させる。24.7μL(0.23mmol,0.2当量)のN,N'-ジメチル-エチレンジアミン及び321mg(2.33mmol,2当量)の炭酸カリウムの添加後、反応混合物をマイクロ波内で撹拌しながら2時間140℃で加熱する。冷却後、2mLのMeOHを加え、均質溶液を水と混合し、30mLのEEで5回抽出する。混合した有機相を乾燥させ、真空中で全ての揮発成分を除去する。カラムクロマトグラフィー(順相,シリカゲル,DCM/MeOH/NH3 100/0/ auf 80/20/2)で精製して118mg(0.62mmol,53％)のC-3を得る。
Rf = 0.20 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 95/5/0.5)
MS-ESI+: 192 (M+H)+
【００６０】
C-5) 4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン
【００６１】
【化１６】
2010513406.tif 000019
【００６２】
10.2g(111.7mmol,1当量)の2-ジメチルアミノ-エタノールを320mLのTHFに溶解し、氷冷しながら4.9g(123mmol,1.1当量,油中60％の分散液)の水素化ナトリウムを加える。溶液を4℃で30分間撹拌してから、80mLのTHFに溶解した15.7g(109.9mmol,1当量)の4-フルオロニトロベンゼンを一滴ずつ加える。混合物を2時間RTに加熱してから慎重に50mLの水と混合する。次に、全部で350mLの水を加え、混合物をまず最初に400mLのEEで抽出してから200mLのEEでさらに3回抽出する。有機相を混合し、真空中で全ての揮発成分を除去する。カラムクロマトグラフィー(順相,シリカゲル,DCM/MeOH 90/10)で精製して14.5g(68.9mmol,62％)のジメチル-[2-(4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-アミンを得る。
MS-ESI+: 211 (M+H)+
14.4g(68.5mmol,1当量)のジメチル-[2-(4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-アミンを140mLのTHFと20mLのMeOHの溶媒混合物に溶解し、活性炭上パラジウム(10％ Pd)1.25gと混合する。オートクレーブ内、水素雰囲気下(7バール)で16時間混合物を撹拌する。触媒をろ別し、25mLのMeOHで2回洗浄し、混合した有機相から真空中で全ての揮発成分を除く。12.3g(68mmol,99％)のC-5を得る。
MS-ESI+: 181 (M+H)+
【００６３】
C-6) 2-(4-アミノフェニル)-2-メチル-プロピオン酸
【００６４】
【化１７】
2010513406.tif 000020
【００６５】
200mg(0.96mmol)の2-メチル-2-(4-ニトロフェニル)-プロピオン酸を20mLのMeOHに溶解し、溶液を活性炭上パラジウム(5％ Pd)30mgと混合する。オートクレーブ内、水素雰囲気下(3バール)で混合物をRTで16時間撹拌する。触媒をろ別し、真空中でろ液から全ての揮発成分を除く。171mg(0.95mmol,100％)のC-6を得、さらに精製せずに実施例17の合成で使用する。
MS-ESI+: 180 (M+H)+
【００６６】
C-7) 2-(4-アミノフェニル)-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アセトアミド
【００６７】
【化１８】
2010513406.tif 000021
【００６８】
500mg(2.76mmol)の4-ニトロフェニル酢酸を5mLの塩化チオニル中で2.5時間撹拌しながら還流させ、真空中で冷却後濃縮し、残留物を石油エーテルの層で回収する。0℃に冷却かつ撹拌中、沈降した沈殿物をろ別し、真空中で乾燥させる。470mg(2.36mmol,85％)の粗製4-ニトロフェニル酢酸クロリドを得る。
235mg(1.18mmol,1当量)の酸塩化物を5mLのDCMに溶解し、5mLの水中297mg(3.53mmol,3当量)の炭酸水素ナトリウムの溶液と混合する。この2相系を189μL(1.18mmol,1当量)の1-メチル-4-(メチルアミノ)-ピペリジンと混合し、RTで1時間撹拌する。有機相を分別し、水相を5mLのDMCで3回抽出し、混合した有機相を乾燥させ、真空中で全ての揮発成分を除去する。204mg(0.70mmol,60％)の粗製N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-2-(4-ニトロ-フェニル)-アセトアミドを得る。
MS-ESI+: 292 (M+H)+
204mg(0.7mmol)の粗製N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-2-(4-ニトロ-フェニル)-アセトアミドを4mLのMeOHに溶解し、この溶液を活性炭上パラジウム(5％ Pd)30mgと混合する。オートクレーブ内、水素雰囲気下(4バール)で3日間混合物を撹拌してから触媒をろ別し、真空中でろ液から全ての揮発成分を除く。198mg(0.68mmol,90％,97％)のC-7を得、さらに精製せずに実施例18の合成で使用する。
【００６９】
C-8) 6-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-3-イルアミン
【００７０】
【化１９】
2010513406.tif 000022
【００７１】
200mg(1.32mmol,1当量)の(5-ニトロピリジン-2-イル)-アセトアルデヒドを1mLのDCMに溶解し、130μL(1.58mmol,1.2当量)のピロリジンを加え、混合物をRTで15分間撹拌する。次に反応混合物を連続的に90μL(1.58mmol,1.2当量)の酢酸及び390mg(1.84mmol,1.4当量)のナトリウムトリスアセトキシボロヒドリドと混合する。これをRTで30分間撹拌してから反応混合物を10mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び20mLのDCMと混合する。相分離後、有機相を分別し、水相を15mLのDCMで3回抽出し、混合した有機相を乾燥させ、真空中で揮発成分を除く。粗生成物(273mg,1.32mmol)を直接さらに使用する。
MS-ESI+: 208 (M+H)+
273mg(1.32mmol,1当量)の5-ニトロ-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジンを10mLのMeOHに溶解し、活性炭上パラジウム(5％ Pd)25mgと混合し、オートクレーブ内、水素雰囲気下(5バール)でRTにて2時間撹拌する。触媒をろ別した後、ろ液を1当量のジオキサン性HClと混合し、真空中で全ての揮発成分を除去する。308mgの粗製C-8を塩酸塩として得、さらに精製せずに実施例20の合成で使用する。
【００７２】
C-9) 4-(4-ペルヒドロアゼピン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-フェニルアミン
【００７３】
【化２０】
2010513406.tif 000023
【００７４】
1g(5mmol,1当量)の1-Boc-ピペリジン-4-オンを15mLの1,2-ジクロロエタンに溶解し、566μL(5mmol,1当量)のペルヒドロアゼピンを加える。混合物をRTで15分間撹拌してから0.29mL(5mmol,1当量)の酢酸及び1.57g(7mmol,1.4当量)のナトリウムトリスアセトキシボロヒドリドを加える。混合物をRTで16時間撹拌してから反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)と混合する。これを50mLのDCMで2回抽出し、混合有機相を乾燥させ、真空中で全ての揮発成分を除去後、1.23g(4.4mmol,87％)の粗製4-ペルヒドロアゼピン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得、直接さらに反応させる。
1.23g(4.4mmol)の4-ペルヒドロアゼピン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを4mLのジエチルエーテルに溶解し、溶液を8mL(6.3当量,ジオキサン中4M)の塩酸と混合する。RTで16時間撹拌後、真空中で全ての揮発成分を除去し、残留物をジエチルエーテルで洗浄する。真空中で乾燥後、1.04gの粗製1-ピペリジン-4-イル-ペルヒドロアゼピン塩酸塩を得、さらに精製せずに使用する。
80μL(0.75mmol,1当量)の4-フルオロニトロベンゼンを0.5mLのイソプロパノールに溶解し、248mg(1.13mmol,1.5当量)の1-ピペリジン-4-イル-ペルヒドロアゼピン塩酸塩及び368μL(2.64mmol,3.5当量)のトリエチルアミンと混合する。次に、マイクロ波内で撹拌しながら反応混合物を160℃で30分間加熱し、冷却後50mLの水中に注ぐ。これを濃アンモニア水溶液で塩基性にし、50mLのEEで3回抽出し、混合した有機相を乾燥させる。真空中で全ての揮発成分を除去した後、393mg(含量58％)の粗製1-[1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-ペルヒドロアゼピンを得、さらに精製せずに次工程で使用する。
MS-ESI+: 304 (M+H)+
393mg(0.75mmol,58％)の1-[1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-ペルヒドロアゼピンを5mLのTHFに溶解し、スパチュラ先端のラネーニッケルを加える。オートクレーブ内、水素雰囲気(5バール)でRTにて16時間混合物を撹拌し、触媒をろ別し、ろ液をジオキサン中4Mの塩酸0.8mLと混合し、真空中で濃縮する。294mg(0.76mmol,100％)の粗製C-9を得る。
同様に成分1-(4-アミノ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-シクロペンチルアミン(C-10)及び4-(4-モルフォリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-フェニルアミン(C-11)を調製でき、実施例22及び23の合成の出発化合物として使用する。
【００７５】
C-12) (S)-3-(4-アミノフェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert.ブチル
【００７６】
【化２１】
2010513406.tif 000024
【００７７】
3.1g(16.56mmol,1.18当量)の(S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert.ブチルを80mLのTHFに溶解し、5℃に氷冷しながら900mg(22.5mmol,1.6当量,油中60％の分散液)の水素化ナトリウムを加える。混合物を5℃で15分間撹拌してから、20mLのTHFに溶解した1.5mL(14mmol,1当量)の4-フルオロニトロベンゼンをゆっくり一滴ずつ加える。混合物をRTに加熱し、RTで5時間撹拌する。次に50mLの水を加え、再び混合物を撹拌し、最後に反応混合物を200mLの水中に注ぎ、EEで3回抽出する。混合した有機相を乾燥させ、真空中で全ての揮発成分を除去する。カラムクロマトグラフィー(順相,シリカゲル,cHex/EE 9/1→8/2)で精製して3g(9.7mmol,69％)の(S)-3-(4-ニトロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る。
3g(9.7mmol)の(S)-3-(4-ニトロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert.ブチルを100mLのTHFに溶解し、反応混合物を活性炭上パラジウム(5％ Pd)310mgと混合し、オートクレーブ内、水素雰囲気下(6バール)でRTにて16時間撹拌する。触媒をろ別した後、真空中で全ての揮発成分を除去して2.8gの粗製C-12を得、さらに精製せずに実施例24、25及び29の合成で反応させる。
(R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert.ブチルから出発して同様に(R)-3-(4-アミノ-フェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert.ブチルC-13を得る。実施例26〜28の合成の出発原料としてC-13を使用する。
【００７８】
C-14) (R)-3-(3-アミノフェニルアミノ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert.ブチル
【００７９】
【化２２】
2010513406.tif 000025
【００８０】
1.15g(6.17mmol,1当量)の(R)-3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert.ブチルを5.8mLのDMSOに溶解してから20g(145mmol,23.4当量)の炭酸カリウムを加える。次に、657μL(6.17mmol,1当量)の4-フルオロニトロベンゼンを一滴ずつ加える。炭酸カリウムを時々加えながら(全部で20g)、反応混合物を140℃で8日間撹拌する。RTに戻し、最後に反応混合物を150mLの水中に注ぎ、50mLのEEで3回抽出する。混合した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で全ての揮発成分を除去する。2.2g(4.2mmol,68％)の(R)-3-(3-ニトロ-フェニルアミノ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert.ブチルを得る。
MS-ESI+: 252 (M+H)+
2.16g(4.2mmol)の(R)-3-(3-ニトロフェニルアミノ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert.ブチルを32mLのMeOHに溶解し、反応混合物を131mgのラネーニッケルと混合し、オートクレーブ内、水素雰囲気下(6バール)でRTにて16時間撹拌する。触媒をろ別した後、真空中で全ての揮発成分を除去して1.15gの粗製C-14を得、さらに精製せずに実施例30、31及び32の合成で反応させる。
MS-ESI+: 278 (M+H)+
【００８１】
C-15) (S)-3-(4-アミノフェニルアミノ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert.ブチル
【００８２】
【化２３】
2010513406.tif 000026
【００８３】
C-16) (R)-3-(4-アミノ-フェニルアミノ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert.ブチル
【００８４】
【化２４】
2010513406.tif 000027
【００８５】
溶媒としてDMSO及び塩基としてトリエチルアミン(3.5当量)を用いて、C-15及びC-16を調製する。反応温度は100〜120℃であり、反応を5〜16時間続ける。対応するニトロ中間体の還元を活性炭上パラジウムを用いてTHF中で行う。
4-フルオロ-3-メトキシ-ニトロベンゼン、3-クロロ-4-フルオロ-ニトロベンゼン、3,4-ジフルオロニトロベンゼン又は2-フルオロ-5-ニトロトルエンを用いて、実施例37〜41を調製するための置換合成成分を、C-14について述べた手順と同様に合成する。
【００８６】
D-1) 4-アミノ安息香酸ベンジル
【００８７】
【化２５】
2010513406.tif 000028
【００８８】
15.01g(89.9mmol)の4-ニトロ安息香酸を500mLのMeCNに懸濁させてから15.03g(108.7mmol,1.2当量)の炭酸カリウムと混合する。15.4g(90.4mmol,1.01当量)の臭化ベンジルを撹拌しながら一滴ずつ加え、反応混合物を60℃で5時間撹拌する。これを750mLの蒸留水と混合し、250mLのEEで4回抽出し、有機相を混合した後、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中で全ての揮発成分を除去した後、粗生成物をトルエンに2回続けて懸濁させ、真空中で全ての揮発成分を除去する。20.6g(80.1mmol)の4-ニトロ安息香酸ベンジルを得、さらに精製せずに次工程で使用する。
20.6gの4-ニトロ安息香酸ベンジルを350mLのジオキサンに溶解し、この溶液を6.9g(49.9mmol,0.61当量)のラネーニッケルと混合する。5バールのH2圧で撹拌しながら16時間混合物を水素化する。触媒をろ別し、真空中で全ての揮発成分を除去して17gのD-1を得る。
【００８９】
D-2) 4-(4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸ベンジル
【００９０】
【化２６】
2010513406.tif 000029
【００９１】
10g(44mmol)の4-アミノ安息香酸ベンジルD-1を200mLのDMAに溶解し、8mLのヒューニッヒ塩基(0.97当量)を加え、この溶液にRTで、50mLのDMAに溶解した10.4g(48.21mmol)の2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリミジンを一滴ずつ加える。反応溶液を60℃で一晩撹拌してから300mLのDCMと混合し、蒸留水で抽出する(3回300mL)。有機相を乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。粗生成物を100mLのMeOHと混合して温浸し、2時間放置する。次に、これを10分間撹拌し、沈殿物をろ別してMeOHで洗浄する。最後に粗生成物を再びMeOHに懸濁させ、ろ別し、少量のMeOHで洗浄し、真空乾燥器内で60℃にて乾燥させる。8.5gのD-2を得る。
Rf = 0.71 (シリカゲル, cHex:EE 1:2)
MS-ESI+: 408 (M+H)+
【００９２】
D-3) 4-[4-((1R,2S)-2-カルボキシシクロペンチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸ベンジル
【００９３】
【化２７】
2010513406.tif 000030
【００９４】
2.05g(5mmol,1当量)のD-2及び1gの(1S,2R)-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸塩酸塩(6mmol,1.2当量)を18mLのEtOHに入れ、7.3mL(42.5mmol,8.5当量)のヒューニッヒ塩基を加えて混合物を70℃で4時間撹拌する。反応混合物を275mLの水中で撹拌し、ろ過して不溶性物質を除去し、飽和KHSO4水溶液でろ液のpHを2に調整し、5分間撹拌し、結果として生じた沈殿を吸引ろ過する。粗生成物を水で洗浄し、真空中で乾燥させて2.37gのD-3を得る。
MS-ESI+: 501 (M+H)+
【００９５】
D-4) 4-[4-((1R,2S)-2-イソプロピルカルバモイルシクロペンチルアミノ)-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸ベンジル
【００９６】
【化２８】
2010513406.tif 000031
【００９７】
2.59g(4.9mmol)のD-3、2.21g(6.9mmol,1.4当量)のTBTU及び4.21mL(24.6mmol,5当量)のヒューニッヒ塩基を75mLのDMFに溶解し、RTで20分間撹拌する。次に0.63mL(7.38mmol,1.5当量)のイソプロピルアミンを加えて混合物をRTで一晩撹拌する。混合物を塩基性酸化アルミニウムに通して吸引ろ過し、DMFで洗浄し、母液を400mLの水中で撹拌し、さらに30分間撹拌して沈殿を吸引ろ過する。粗生成物を水で洗浄し、真空中で乾燥させる。これを精製のため50mLのMeCNと5℃で30分間撹拌し、吸引ろ過し、少量の冷MeCNで洗浄し、残留物を真空中で乾燥させる。2.13gのD-4を得る。
Rf = 0.53 (シリカゲル, cHex:EE 1:1)
MS-ESI+: 542 (M+H)+
【００９８】
D-5) 4-[4-((1R,2S)-2-イソプロピルカルバモイルシクロペンチルアミノ)-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸
【００９９】
【化２９】
2010513406.tif 000032
【０１００】
2.13g(3.9mmol)のD-4を150mLのTHFに溶解し、250mgの水酸化パラジウム/C触媒(活性炭上20wt.％のPd)を加える。6バールのH2圧でRTにて撹拌しながら16時間混合物を水素化する。次に30mLのMeOHを加え、触媒をケイソウ土でろ過し、MeOHで洗浄し、ろ液をエバポレートする。残留物を45mLのEtOHと煎じ、ゆっくり5℃に冷却し、さらに1時間撹拌してから吸引ろ過し、冷EtOHで洗浄する。2.46gのD-5を得る。
Rf = 0.46 (シリカゲル, CH2Cl2:MeOH:AcOH 5:1:0.1)
MS-ESI+: 452 (M+H)+
【０１０１】
〔実施例の調製〕
実施例1：(1S,2R)-2-[5-ブロモ-2-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド
250mg(0.69mmol)のA-2dを1.5mLの1-ブタノールに溶解し、650μL(2.6mmol,3.8当量)の塩酸(ジオキサン中4M)及び290mg(1.74mmol,2.5当量)のC-1を加える。マイクロ波内で撹拌しながら反応混合物を130℃で45分間加熱する。冷却後、沈殿物をろ別し、ろ液をRPゲルと混合する。真空中で揮発成分を除去し、RP相(水/MeCN(＋各場合0.2％のHCOOH)、15分で86/14から69/31へ)に通してカラムクロマトグラフィーで生成物を精製かつ単離する。対応する生成物留分を混ぜ合わせ、濃塩酸と混合し、凍結乾燥によって溶媒を除去し、75mgの化合物1を塩酸塩として得る。
RT = 2.04分
MS-ESI+: 475/477 (M+H)+
同様に、かつ一般合成スキームAに記載されている通りに、溶媒としてMeOHを用いて実施例2及び6を調製する。従って、実施例2の場合、出発原料は成分A-2cであり、実施例6の合成は成分A-2eから出発する。
【０１０２】
実施例3：(1S,2R)-2-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド
この合成は、D-5から出発して還元-酸化の順序後、還元的アミノ化が行われる。
885mg(1.96mmol,1.0当量)のD-5を200mLのTHFに保護ガス下0℃にて懸濁させ、この懸濁液に0℃で19.6mL(19.6mmol,10当量)のボラン-THF錯体(THF中1M溶液)を一滴ずつ加える。混合物を0℃で1時間及びRTで2時間撹拌してからゆっくり200mLの水と混合する。沈殿物をろ別し、真空中で乾燥させる。689mg(1.6mmol,80％)の粗製(1S,2R)-2-[2-(4-ヒドロキシメチル-フェニルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミドを得、さらに精製せずに使用する。
689mg(1.58mmol,1当量)の(1S,2R)-2-[2-(4-ヒドロキシメチル-フェニルアミノ)-5-トリフルオロ-メチルピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミドを30mLのTHFに溶解し、この溶液に0℃で2.5mg(0.016mmol,0.01当量)のTEMPOと0.42g(1.73mmol,1.1当量)のトリクロロイソシアヌル酸を連続的に加える。これを0℃で30分間撹拌し、反応のHPLCモニタリングが全変換を示すまでRTでさらに2時間撹拌する。溶液を150mLのDCMと混合してから50mLの水で3回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で全ての揮発成分を除去して720mgの粗製(1S,2R)-2-[2-(4-ホルミル-フェニルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンタン-カルボン酸イソプロピルアミドを得、この物質をさらに精製せずに還元的アミノ化で使用する。
720mg(1.65mmol,1当量)の(1S,2R)-2-[2-(4-ホルミル-フェニルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミドを5mLのDMFの溶解し、273μL(3.3mol,2当量)のピロリジンを加え、混合物をRTで10分間撹拌する。次に113μL(2.0mmol,1.2当量)の酢酸と526mg(2.5mmol,1.5当量)のナトリウムトリスアセトキシボロヒドリドを加え、反応混合物をRTで1時間撹拌する。反応混合物を直接RPゲルと混合し、真空中で揮発成分を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー(水/MeCN 95/5(＋各場合0.2％ HCOOH)→2/98、15分)で精製する。対応する生成物留分を混ぜ合わせ、濃塩酸と混合し、凍結乾燥で溶媒を除き、100mgの化合物3を塩酸塩として得る。
RT = 1.50分
MS-ESI+: 491 (M+H)+
同様に実施例4及び5を調製する。
【０１０３】
実施例7：(1S,2R)-2-[5-ブロモ-2-(3-モルフォリン-4-イルメチルフェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド
631mg(1.74mmol,1当量)のA-2dを3mLのDMAに懸濁させ、465mg(3.84mmol,2.21当量)の3-アミノベンズアルデヒドを加える。1.08mL(4.32mmol,2.48当量,ジオキサン中4M)の塩酸の添加後、反応混合物を70℃に24時間加熱する。反応混合物を100mLの水上に注ぎ、生じた沈殿物をろ別し、真空中で乾燥させる。450mg(1.01mmol,58％)の粗製(1S,2R)-2-[5-ブロモ-2-(3-ホルミル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミドを得、さらに精製せずに使用する。
70mg(0.16mmol,1当量)の(1S,2R)-2-[5-ブロモ-2-(3-ホルミルフェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミドを1.7mLのDMAに溶解し、51μL(0.47mmol,3当量)のモルフォリンと混合する。溶液をRTで30分間撹拌してから27μL(0.47mmol,3当量)の酢酸と31mg(0.47mmol,3当量)のナトリウムトリスアセトキシボロヒドリドを加える。16時間RTで撹拌後、混合物をRP相(MeCN/水5/95＋(各場合0.2％ HCOOH)→25/75、12分で)に通してクロマトグラフィーで精製する。生成物留分を混合し、塩酸(ジオキサン中4M)を加え、混合物を凍結乾燥させた後、化合物7の塩酸塩8mgを得る。
RT = 1.94分
MS-ESI+: 517/519 (M+H)+
ピロリジン又は4-アミノ-1-メチルピペリジンを用いて、同様に実施例8及び9を調製する。
【０１０４】
実施例10：(1S,2R)-2-(5-クロロ-2-{4-[4-(4-イソブチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェニルアミノ}-ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド
804mg(2.54mmol,1当量)のA-2cを10mLのMeOHに溶解し、905mg(2.51mmol,1当量)のC-2と混合し、127μLの塩酸(0.51mmol,0.2当量,ジオキサン中4M)の添加後、反応混合物をマイクロ波内で撹拌しながら30分間130℃で加熱する。冷却後、反応混合物をシリカゲルと混合し、真空中で全ての揮発成分を除去した後、カラムクロマトグラフィー(順相,シリカゲル、DCM/MeOH 80/20→40/60)で精製して591mg(1.1mmol,44％)の(1S,2R)-2-{5-クロロ-2-[4-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミドを得る。
MS-ESI+: 541 (M+H)+
50mg(0.09mmol,1当量)の(1S,2R)-2-{5-クロロ-2-[4-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミドを200μLのDMFに溶解し、16.7μL(0.18mmol,2当量)のイソブチルアルデヒドの添加後、反応混合物をRTで1時間撹拌する。次に5μL(0.09mmol,1当量)の酢酸と19.5mg(0.09mmol,1当量)のナトリウムトリスアセトキシボロヒドリド(少量のDMFに溶解)を連続的に加え、混合物をRTで16時間撹拌する。これをRP相に通してクロマトグラフィーで精製する。生成物留分を混合し、濃塩酸を添加し(ジオキサン中4M)、混合物を凍結乾燥させた後、化合物10の塩酸塩24mgを得る。
RT = 2.32分
MS-ESI+: 597 (M+H)+
ホルムアルデヒド又はシクロプロパンカルバルデヒドを用いて同様に実施例11及び12を調製する。
【０１０５】
実施例13：(1S,2R)-2-{2-[4-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド
50mg(0.14mmol,1当量)のA-2aを41mg(0.21mmol,1.5当量)のC-3と、少量のNMPに懸濁させ、反応混合物を7μL(0.03mmol,0.2当量,ジオキサン中4M)の塩酸と混合する。これをマイクロ波内で撹拌しながら30分間100℃で加熱してから反応混合物をMeOHで希釈し、25mLの水中に注ぎ、真空中で濃縮する。沈殿物をろ別し、真空中で乾燥させる。1当量のHCl(水性)を添加後、混合物を凍結乾燥させて化合物13の塩酸塩66mg(0.12mmol,85％)を得る。
RT = 1.82分
MS-ESI+: 506 (M+H)+
【０１０６】
実施例15：(1S,2R)-2-{5-ブロモ-2-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド
356mg(0.98mmol,1当量)のA-2dを9mLのMeOHと1.8mLの水の混合物に溶解してから197mg(1.08mmol,1.1当量)のC-5を加え、最後に反応混合物を145μL(1.91mmol,1.9当量)のトリフルオロ酢酸と混合する。撹拌しながら(マイクロ波)反応混合物を16時間105℃で加熱してからRTに冷却後、25mLの濃アンモニア水溶液と混合する。生じた沈殿物をろ別し、少量の水/MeCN(1/3)に取った後、これをRP相に通してカラムクロマトグラフィーで精製する。対応する生成物留分を混合し、凍結乾燥で溶媒を除き、301mgの化合物15を得る。
RT = 1.99分
MS-ESI+:505/507 (M+H)+
【０１０７】
実施例16：{4-[4-((1R,2S)-2-イソプロピルカルバモイル-シクロペンチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-酢酸メチル
100mg(0.29mmol,1当量)のA-2aを2mLの1-ブタノールに溶解し、66mg(0.34mmol,1.2当量,85％)の4-アミノフェニル-酢酸メチルを加え、21μL(0.09mmol,0.3当量,ジオキサン中4M)の塩酸の添加後、混合物を撹拌しながら2時間70℃に加熱する。反応混合物を直接RPゲルと混合し、真空中で揮発成分を除去し、生成物をRP相に通してカラムクロマトグラフィーで精製する(水/MeCN 70/30(＋各場合0.2％ HCOOH)→40/60、15分)。対応する生成物留分を混ぜ合わせ、濃塩酸と混合し、凍結乾燥で溶媒を除いて56mgの化合物16を得る。
RT = 2.09分
MS-ESI+: 480 (M+H)+
C-6及びC-7を用いて同様の反応条件下で実施例17及び18を調製する。
【０１０８】
実施例19：5-[4-((1R,2S)-2-イソプロピルカルバモイル-シクロペンチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-2-カルボン酸メチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド
300mg(0.86mmol,1当量)のA-2aを1mLのDMAに溶解し、154mg(1.11mmol,1.3当量)の5-アミノピリジン-2-カルボン酸を加えてから反応混合物を492μL(1.97mmol,2.3当量,ジオキサン中4M)の塩酸と混合する。反応混合物を70℃で48時間撹拌し、直接RPゲルと混合し、真空中で揮発成分を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー(水/MeCN 78/22(＋各場合0.2％ HCOOH)→60/40、15分)で精製する。対応する生成物留分を混合し、凍結乾燥で溶媒を除く。11mgの5-[4-((1R,2S)-2-イソプロピルカルバモイル-シクロペンチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-2-カルボン酸を得る。
MS-ESI+: 453 (M+H)+
11mg(24μmol,1当量)の5-[4-((1R,2S)-2-イソプロピルカルバモイル-シクロペンチルアミノ)-5-トリフルオロ-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-2-カルボン酸を120μLのDMFに溶解してから、まず最初に21μL(0.12mmol,4.9当量)のヒューニッヒ塩基、次に11mg(34μmol,1.4当量)ｍのTBTUを加える。反応混合物をRTで20分間撹拌してから5μL(36μmol,1.5当量)の1-メチル-4-(メチルアミノ)-ピペリジンと混合する。混合物をRTで16時間撹拌してから直接RPゲルと混合し、真空中で揮発成分を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー(水/MeCN 88/12(＋各場合0.2％ HCOOH)→70/30、15分)で精製する。対応する生成物留分を混合し、ジオキサン性塩酸と混合し、凍結乾燥で溶媒を除く。化合物9の塩酸塩8mgを得る。
RT = 1.80分
MS-ESI+: 563 (M+H)+
【０１０９】
実施例20：(1S,2R)-2-[2-(6-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-3-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド
40mg(114μmol,1当量)のA-2aを0.4mLのNMPに溶解し、37mg(171μmol,1.5当量)のC-8を加え、14μL(0.06mmol,0.5当量,ジオキサン中4M)の塩酸と混合し、マイクロ波内で撹拌しながら120℃に1時間加熱する。次に反応混合物を直接RP相(水/MeCN(＋各場合0.2％ HCOOH) 5/95→50/50)に通してクロマトグラフィーで精製する。生成物留分を混合し、塩酸(ジオキサン中4M)を添加し、凍結乾燥させた後、化合物20の塩酸塩40mgを得る。
RT = 2.00分
MS-ESI+: 492 (M+H)+
【０１１０】
実施例21：(1S,2R)-2-{2-[4-(4-ペルヒドロ-アゼピン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド
77mg(0.22mmol,1当量)のA-2aを1.7mLのNMPに溶解し、80mg(0.21mmol,0.95当量)のC-9を加え、反応混合物を撹拌しながら16時間100℃に加熱する。次に、反応混合物を直接RP相(水/MeCN(＋各場合0.2％ HCOOH) 85/15→65/35、15分)に通してクロマトグラフィーで精製する。生成物留分を混合し、0.4mLの塩酸(ジオキサン中4M)を加え、凍結乾燥させた後、化合物21の二塩酸塩88mgを得る。
RT = 2.65分
MS-ESI+: 588 (M+H)+
A-2dとC-10から出発し、またA-2aとC-11から出発して同様に実施例22及び23を調製する。両場合、使用した塩酸塩C-10及びC-11由来の過剰の塩酸と結合させるため、いくらかのヒューニッヒ塩基を加える。
【０１１１】
実施例24：(1S,2R)-2-(5-ブロモ-2-{4-[(S)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド
1.123g(3.11mmol,1当量)のA-2dを12mLのMeOHに溶解し、1.198g(4.27mmol,1.4当量)のC-12、次いで1.22ml(4.87mmol,1.6当量,ジオキサン中4M)の塩酸を加える。反応混合物をマイクロ波内で撹拌しながら40分間130℃に加熱する。冷却後、反応混合物を200mLの水中に注ぎ、水酸化カリウムで塩基性にし、沈殿物をろ別する。これをMeOHで洗浄し、真空中で乾燥させる。1.70gの粗製(1S,2R)-2-{5-ブロモ-2-[4-((S)-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタン-カルボン酸-イソプロピルアミドを得、さらに精製せずに反応させる。
79mg(157μmol,1当量)の(1S,2R)-2-{5-ブロモ-2-[4-((S)-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミドを1.5mLのDMAに溶解し、19mg(188μmol,1.2当量)のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンを添加後、22μL(377μmol,2.4当量)の酢酸を加える。反応混合物をRTで30分間撹拌してから107mg(507μmol,3.2当量)のナトリウムトリスアセトキシボロヒドリドを加える。次に反応混合物をRTで2時間撹拌してから直接RP相(水/MeCN(＋各場合0.2％ HCOOH) 95/5→65/35、10分)に通してクロマトグラフィーで精製する。生成物留分を混合し、0.2mLの塩酸(ジオキサン中4M)を加え、凍結乾燥させた後、化合物24の塩酸塩83mgを得る。
RT = 1.98分
MS-ESI+: 587/589 (M+H)+
成分A-2d又はA-2aとC-12又はC-13を反応させ、引き続き、対応するアルデヒドとの還元的アミノ化によって、実施例25、26及び28を同様に調製する。
【０１１２】
実施例27：(1S,2R)-2-(5-ブロモ-2-{4-[(R)-1-(2-フルオロ-エチル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド
146mg(290μmol,1当量)の(1S,2R)-2-{5-ブロモ-2-[4-((R)-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド(実施例24で述べたエナンチオマー成分と同じ方法で調製した)を1mLのDMFに溶解し、77mg(556μmol,1.9当量)の炭酸カリウムを加える。24mg(191μmol,0.7当量)の1-ブロモ-2-フルオロエタンの添加後、混合物をRTで20時間撹拌する。次に反応混合物を直接RP相(水/MeCN(＋各場合0.2 ％ HCOOH) 95/5→63/37、10分で)に通してクロマトグラフィーで精製する。生成物留分を混合し、0.2mLの塩酸(ジオキサン中4M)を加え、凍結乾燥させた後、化合物27の塩酸塩64mgを得る。
RT = 2.01分
MS-ESI+: 549/551 (M+H)+
A-2bとC-12から出発し、次に、実施例27で述べた通りにアルキル化を行って同様に実施例29を得る。
A-2dとC-14から出発し、実施例27で述べた通りにアルキル化を行って、実施例27で述べた方法と同様に実施例31を得る。
A-2d又はA-2aとC-14から出発し、実施例24で述べた通りに還元的アミノ化を行って、実施例24で述べた方法と同様に実施例30及び32を得る。
A-2a、A-2c又はA-2d及びC-15又はC-16から出発し、実施例24又は実施例27で述べた方法と同様に実施例33〜36を得る。実施例33及び35の場合、実施例27について述べた通りにアルキル化を行い、実施例34及び36の場合、実施例24について述べた通りに還元的アミノ化を行う。
A-2b、A-2c又はA-2d並びにC-14、C-15及びC-16と同様に調製した置換された合成成分(成分Cの調製参照)を用いて、実施例24又は実施例27で述べた方法と同様に実施例37〜41を得る。
【０１１３】
実施例1〜41
【化３０】
2010513406.tif 000033
【０１１４】
2010513406.tif 000034
【０１１５】
2010513406.tif 000035
【０１１６】
2010513406.tif 000036
【０１１７】
2010513406.tif 000037
【０１１８】
2010513406.tif 000038
【０１１９】
2010513406.tif 000039
【０１２０】
2010513406.tif 000040
【０１２１】
2010513406.tif 000041
【０１２２】
2010513406.tif 000042
【０１２３】
2010513406.tif 000043
【０１２４】
2010513406.tif 000044
【０１２５】
実施例は、これら実施例に本発明を限定することなく本発明の化合物の生物学的活性を記述する。
DNA染色後のFACS又はセロミクス(Cellomics)アレイスキャン分析によって実証されるように、本発明の化合物によってもたらされる増殖阻害は、とりわけ染色体分離のエラーによって媒介される。不完全な分離の蓄積のため、大量の倍数性が生じ、最終的に増殖の阻害又はアポトーシスにさえ至り得る。その生物学的性質に基づき、本発明の一般式(I)の化合物、その異性体及びその生理学的に許容しうる塩は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に好適である。
【０１２６】
（オーロラ-Bキナーゼアッセイ例）
細菌から得て精製した、アフリカツメガエル(Xenopus laevis)INCENP(アミノ酸790〜847)との複合体のN-末端位にGSTタグ(アミノ酸60〜361)を備えた大腸菌発現組換えアフリカツメガエルオーロラB野生型タンパク質を用いて、放射性酵素阻害アッセイを展開した。同様の様式で、アフリカツメガエルINCENP790-847との複合体のアフリカツメガエルオーロラB変異体(G96V)を使用してもよい。
【０１２７】
（発現及び精製）
アフリカツメガエル由来のオーロラ-B60-361のコード配列を、BamHI及びSalI切断部位を介してpGEX-6T(Amersham Biotech)の修飾異形にクローン化する。このベクターは、リボソーム結合部位で隔てられた2つのクローン化カセットを含み、バイシストロニック発現を可能にする。この配置では、アフリカツメガエルオーロラBは第1のカセットによって発現され、アフリカツメガエルINCENP790-847は第2のカセットによって発現される。結果として生じたベクターはpAUB-IN847である。
まず最初に大腸菌株BL21(DE3)をpUBS520ヘルパープラスミド及びpAUB-IN847で同時共形質変換させた後、0.3mMのIPTGを0.45〜0.7のOD600で用いてタンパク質発現を誘導する。そして撹拌しながら23〜25℃で約12〜16時間発現を続ける。
次に、遠心分離で細菌を取り出し、このペレットをリーシス緩衝液(50mM Tris/Cl pH 7.6、300mM NaCl、1mM DTT、1mM EDTA、5％のグリセロール、Rocheのコンプリートプロテアーゼインヒビタータブレット)に、超音波を用い、大腸菌培養1リットル当たり20〜30mLのリーシス緩衝液を用いて溶解する。溶解した材料から遠心分離(12000rpm、45〜60分、JA20ローター)でデブリを除く。大腸菌培養1リットル当たり300μLの平衡化GST Sepharose Fast Flow(Amersham Biosciences)と共に上清を4℃で4〜5時間インキュベートする。次に、カラム材料を30ボリュームのリーシス緩衝液で洗浄してから30ボリュームの切断緩衝液(50mM Tris/Cl pH 7.6、150mM NaCl、1mM DTT、1mM EDTA)で平衡にする。GSTタグをオーロラBから切断するため、基質1ミリグラム当たり10単位のPrescission Protease(Amersham Biosciences)を用いて混合物を4℃で16時間インキュベートする。切断生成物を含む上清を、イオン交換緩衝液(50mM Tris/Cl pH 7.6、150mM NaCl、1mM DTT、1mM EDTA)と平衡化した6mLのResource Qカラム(Amersham Biosciences)上に装填する。オーロラB/INCENP複合体が通過する間にそれを捕らえてから濃縮し、SEC緩衝液(10mM Tris/Cl pH 7.6、150mM NaCl、1mM DTT、1mM EDTA)と平衡化したSuperdex 200サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)カラム上に装填する。オーロラB/INCENP複合体を含む留分を収集し、Vivaspin濃縮器(分子量排除3000〜5000Da)を用いて最終濃度12mg/mLに濃縮する。この原液からキナーゼアッセイ用に一定分量(例えば240ng/μL)を凍結緩衝液(50mM Tris/Cl pH 8.0、150mM NaCl、0.1mM EDTA、0.03％のBrij-35、10％のグリセロール、1mM DTT)に移して-80℃で貯蔵する。
【０１２８】
（キナーゼアッセイ）
10μM〜0.0001μMの濃度枠を対象とするため、試験物質をポリプロピレン皿(96ウェル,Greiner #655 201)に入れる。このアッセイのDMSOの最終濃度は5％である。25％のDMSO中で準備した10μlの試験物質に、30μLのタンパク質混合物(凍結緩衝液中50mMのトリス/Cl pH 7.5、25mM MgCl2、25mM NaCl、167μM ATP、10ngのアメリカツメガエルオーロラB/INCENP複合体)をピペットで加え、これをRTで15分間インキュベートする。次に、10μLのペプチド混合物(100mMのトリス/Cl pH 7.5、50mM MgCl2、50mM NaCl、5μM NaF、5μM DTT、1μCiのγ-P33-ATP[Amersham]、50μMの基質ペプチド[ビオチン-EPLERRLSLVPDS若しくはそのマルチマー、又はビオチン-EPLERRLSLVPKM若しくはそのマルチマー、又はビオチン-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])を加える。反応を75分間(周囲温度)インキュベートし、180μLの6.4％のトリクロロ酢酸を添加して反応を終わらせ、氷上で20分間インキュベートする。マルチスクリーンろ過プレート(Millipore, MAIP NOB10)をまず最初に100μLの70％エタノールと平衡させてから180μLのトリクロロ酢酸と平衡させ、適切な吸引ろ過装置を用いて液体を除去する。次に、停止したキナーゼ反応を適用する。各場合1％のトリクロロ酢酸180μLによる5回の洗浄工程後、皿の下方半分を乾燥させ(55℃で10〜20分)、25μLのシンチレーションカクテル(Microscint, Packard # 6013611)を加える。組み込まれたγ-ホスフェートをWallac 1450 Microbeta Liquid Scintillation Counterで定量する。試験物質又は基質ペプチドのないサンプルをコントロールとして使用する。Graph Pad Prismソフトウェアを用いてIC50値を得る。
培養したヒト腫瘍細胞に関する増殖試験及び／又は例えばNCI-H460腫瘍細胞に関する細胞周期分析で本発明の化合物の抗増殖活性を決定する。両試験方法において、化合物1〜41は良い乃至非常に良い活性、すなわち例えばNCI-H460増殖試験のEC50値が1μmol/L未満、通常0.1μmol/L未満を示す。
【０１２９】
（培養したヒト腫瘍細胞上の増殖の阻害の測定）
培養したヒト腫瘍細胞上の増殖を測定するため、肺腫瘍細胞系NCI-H460(アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)から得た)の細胞をRPMI 1640培地(Gibco)及び10％の胎児ウシ血清(Gibco)内で培養し、対数増殖期に収集する。次に、NCI-H460細胞を96-ウェルの平底プレート(Falcon)内にRPMI 1640培地中、1ウェル当たり1000個の細胞密度で入れてインキュベーター内(37℃及び5％のCO2)で一晩インキュベートする。活性物質を種々濃度で細胞に加える(DMSOに溶解；DMSOの最終濃度：0.1％)。72時間のインキュベーション後、20μlのAlamarBlue試薬(AccuMed International)を各ウェルに加え、細胞をさらに5〜7時間インキュベートする。インキュベーション後、Wallac Microbeta蛍光分光光度計でAlamarBlue試薬の色の変化を決定する。Standard Levenburg Marquardアルゴリズム(GraphPadPrizm)を用いてEC50値を計算する。
例えばFACS分析(蛍光励起セルソーター)又はセロミクスアレイスキャン(CellCycle Analysis)を用いて細胞周期分析を行う。
【０１３０】
（FACS分析)
ヨウ化プロピジウム(PI)は化学量論的に二本鎖DNAに結合するので、細胞のDNA含量に基づいて、細胞周期のG1、S、及びG2/M期の細胞の割合を決定するの適する。G0及びG1期の細胞は二倍性DNA含量(2N)を有し、G2又は有糸分裂期の細胞は4NのDNA含量を有する。
例えば、PI染色のため、1.75x106個のNCI-H460細胞を75cm2の細胞培養フラスコ上に接種し、24時間後、コントロールとして0.1％のDMSOを加えるか、種々の濃度で物質を加える(0.1％のDMSO中)。物質又はDMSOと共に細胞を42時間インキュベートする。次に、細胞をトリプシンで引き離して遠心分離にかける。細胞ペレットを緩衝食塩水(PBS)で洗浄してから細胞を80％で-20℃にて少なくとも2時間固定化する。PBSによるさらなる洗浄工程後、氷上Triton X-100(Sigma；PBS中0.25％)で5分間細胞を透過処理してから、ヨウ化プロピジウム(Sigma；10μg/ml)及びRNAse(Serva；1mg/mLl)の9:1比の溶液と少なくとも20分間暗所でインキュベートする。
Becton Dickinson FACS分析計でアルゴンレーザー(500mW、発光488nm)を用いてDNAの測定を行い；データを得、DNA Cell Quest Programme(BD)を用いて評価する。
【０１３１】
（セロミクスアレイスキャン)
96-ウェルの平底皿(Falcon)内にRPMI 1640培地(Gibco)と10％の胎児ウシ血清(Gibco)に1ウェル当たり2000個の細胞密度でNCI-H460細胞を接種し、インキュベーター(37℃及び5％のCO2)で一晩インキュベートする。活性物質を細胞に種々の濃度(DMSOに溶解；DMSOの最終濃度：0.1％)で加える。42時間のインキュベーション後、培地を吸引ろ過し、細胞を10分間4％のホルムアルデヒド溶液及びTriton X-100(1:200、PBS中)で周囲温度にて固定化し、同時に透過処理してから0.3％のBSA溶液(Calbiochem)で2回洗浄する。次に、暗所で周囲温度にて1時間、50μL/ウェルの4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI；Molecular Probes)を添加して(最終濃度300nM)DNAを染色する。この調製品を慎重にPBSで2回洗浄し、プレートを黒色接着フィルムで下に固定し、CellCycle BioApplicationプログラムを用いてセロミクスアレイスキャンで分析し、Spotfireを用いて可視化及び評価する。
【０１３２】
本発明の物質はオーロラキナーゼインヒビターである。その生物学的性質に基づき、本発明の一般式(I)の化合物、その異性体及びその生理学的に許容しうる塩は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適する。
該疾患として、例えば、ウイルス感染症(例えばHIV及びカポジ肉腫)；炎症性及び自己免疫性疾患(例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び創傷治癒)；細菌、真菌及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び固形腫瘍(例えば癌腫及び肉腫)、皮膚疾患(例えば乾癬)；細胞数の増加を特徴とする過形成に基づく疾患(例えば線維芽細胞、肝細胞、骨及び骨髄の細胞、関節又は平滑筋の細胞又は上皮細胞(例えば子宮内過形成))；骨疾患及び心臓血管疾患(例えば再狭窄及び肥大)が挙げられる。
例えば、以下の癌を本発明の化合物で治療できるが、これらに限定されない：脳腫瘍、例えば聴神経炎、星細胞腫、例えば毛様細胞の星細胞腫、線維性星細胞腫、原形質星細胞腫、大円形細胞性星細胞腫、未分化星細胞腫及びグリオブラトーマ、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチノーマ、HGH(ヒト成長ホルモン)産生性腫瘍及びACTH産生性腫瘍(副腎皮質刺激ホルモン)、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫及び乏突起神経膠腫；神経腫瘍(新生物)、例えば植物性神経系の腫瘍、例えば神経芽細胞腫、神経節性神経腫、傍神経節腫(褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫)及び頚動脈球腫瘍、抹消神経系上の腫瘍、例えば切断神経腫、神経線維腫、神経鞘腫(neurinoma)(神経鞘腫(neurilemmoma)、シュワン腫)及び悪性シュワン腫、並びに中枢神経系の腫瘍、例えば脳及び骨髄腫瘍；腸癌、例えば直腸、結腸、肛門、小腸及び十二指腸の癌；眼瞼腫瘍、例えば基底細胞癌又は基底細胞癌腫；膵臓癌又は膵臓の癌腫；膀胱癌又は膀胱の癌腫；肺癌(気管支癌腫)、例えば小細胞気管支癌腫(燕麦細胞癌)及び非小細胞気管支癌腫、例えば板状上皮癌腫、線腫及び大細胞気管支癌腫；乳癌、例えば乳腺癌、例えば浸潤性腺管癌、膠様癌、小葉浸潤性癌、管状癌、腺様嚢胞癌及び乳頭癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えばバーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉腫(mucosis fungoides)；子宮癌又は子宮体部癌又は体癌；CUP症候群(原発不明癌)；卵巣癌又は卵巣癌腫、例えば粘液、子宮内膜又は漿液癌；胆嚢癌；胆管癌、例えばクラッキン腫瘍；精巣癌、例えば精上皮腫及び非精上皮腫；リンパ腫(リンパ肉腫)、例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫(多発性骨髄腫)、免疫性芽球腫、バーキットリンパ腫、T-ゾーン菌状息肉腫、大細胞未分化リンパ芽球腫及びリンパ芽球腫；喉頭癌、例えば声帯の腫瘍、声門上部、声門及び声門下部の腫瘍；骨癌、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫瘍、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、巨細胞腫瘍、線維性骨異形成症、若年性骨嚢腫及び動脈瘤骨嚢腫；頭頚部腫瘍、例えば唇、舌、口床、口腔、歯茎、口蓋、唾液腺、咽喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓癌、例えば肝臓細胞癌又は肝細胞癌(HCC)；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性/リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃癌又は胃癌腫、例えば乳頭状、管状及び粘液腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌及び未分化癌；黒色腫、例えば表面伝播性、結節性、悪性黒子及び末端性黒子性黒色腫；腎臓癌、例えば腎細胞癌又はグラビッツ腫瘍(hypernephroma又はGrawitz's tumour）；食道癌又は食道の癌腫；陰茎癌；前立腺癌；喉頭癌又は咽頭癌、例えば上咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽腫；膣癌又は膣癌腫；板状上皮癌、腺癌、in situ癌、悪性黒色腫及び肉腫；甲状腺癌、例えば乳頭状、小嚢状及び髄性甲状腺癌、並びに未分化癌；棘細胞癌、類表皮癌(epidormoid carcinoma)及び皮膚の板状上皮癌；胸腺腫、尿道の癌及び陰門の癌。
【０１３３】
上記疾患の予防、短期又は長期治療のため新規化合物を使用することができ、任意に、放射線療法又は他の「最新技術の」化合物、例えば細胞分裂停止又は細胞障害性物質、細胞増殖インヒビター、抗血管新生物質、ステロイド又は抗体などと併用してもよい。
一般式(1)の化合物を単独で又は本発明の他の活性物質と組み合わせて使用してよく、任意に他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。
本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化学療法薬として、限定するものではないが、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテトン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチンソン(fludrocortinsone)、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクテトリド)、アロマターゼインヒビター(例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば酢酸ゴセレリン、ルプロリド)、増殖因子のインヒビター(増殖因子、例えば「血小板由来増殖因子」及び「肝細胞増殖因子」、インヒビターは、例えば「増殖因子」抗体、「増殖因子受容体」抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えばゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブセツキシマブ(Erbitux(登録商標))及びトラスツズマブである)；代謝拮抗物質(例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキセート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン)；抗腫瘍抗体(例えばアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、ミトマイシン-C、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン)；白金誘導体(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン)；アルキル化薬(例えばエストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロ源、例えばカルムスチン及びロムスチン、チオテパ)；抗有糸分裂薬(例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；及びタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル)；トポイソメターゼインヒビター(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びエトポホス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン)及び種々の化学療法薬、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられる。
【０１３４】
好適な製剤として、例えば錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液、特に注射(皮下、静脈内、筋肉内)及び点滴用溶液−エリキシル剤、エマルション又は分散性粉末が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として、組成物の0.1〜90wt.-％、好ましくは0.5〜50wt.-％の範囲、すなわち、以下に指定する用量範囲を達成するのに十分な量でなければならない。必要な場合、指定用量を１日数回与えてもよい。
好適な錠剤は、例えば、活性物質を既知賦形剤、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトース、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン若しくはアルギン酸、結合剤、例えばデンプン若しくはゼラチン、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、若しくはポリ酢酸ビニルと混合することによって得られる。
従って、錠剤と同様に作製したコアを、錠剤コーティングに常用される物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって、コーティング錠剤を調製することができる。遅延放出を達成するため又は配合忌避を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、コーティングがいくつかの層から成って、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて、遅延放出を達成し得る。
本発明の活性物質又はその組合せを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、甘味料、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の調味料をさらに含有し得る。シロップ剤又はエリキシル剤は、懸濁アジュバント又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾエートをさらに含んでもよい。
注射及び点滴用溶液は、常法で、例えば、等張剤、保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を添加して調製され、任意に乳化剤及び／又は分散剤を使用してよく、さらに希釈剤として水を使用する場合、例えば、溶媒和剤若しくは溶解助剤として有機溶媒を使用してよく、注射用バイアル若しくはアンプル又は点滴ビンに移される。
１種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトールと混合し、それをゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
好適な坐剤は、例えば、この目的のために提供されている担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体と混合することによって作製される。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬的に許容しうる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単又は多官能性アルコール(例えばEtOH又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
【０１３５】
常法、好ましくは経口又は経皮経路、最も好ましくは経口経路で製剤を投与する。経口投与では、当然、錠剤は、上記担体以外に、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と共に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤を含んでよい。さらに、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを錠剤化プロセスと同時に使用してよい。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加えて種々の風味向上剤又は着色剤と活性物質を混合してよい。
非経口使用では、活性物質と適切な液状担体の溶液を使用し得る。
静脈内使用の薬用量は、1時間当たり1〜1000mg、好ましくは1時間当たり5〜500mgである。
しかし、体重、投与経路、薬物に対する個体の反応、その製剤の性質及び薬物を投与する時間又は間隔によっては、指定量を逸脱する必要あることもある。従って、時には、上記最小用量未満の使用で十分であり、上限を超えなければならない場合がある。大量に投与する場合は、薬用量を数回の小量に分けて１日全体に広げることが賢明である。
【０１３６】
以下の製剤例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を例証する。
〔医薬製剤の例〕
A)  錠剤                        1錠当たり
式(1)の活性物質                 100mg
ラクトース                      140mg
トウモロコシデンプン            240mg
ポリビニルピロリドン             15mg
ステアリン酸マグネシウム          5mg
500mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びいくらかのトウモロコシデンプンを一緒に混合する。この混合物をふるいにかけてから水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混練し、湿式顆粒化して乾燥させる。この顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混合する。この混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を作製する。
【０１３７】
B)  錠剤                                 1錠当たり
式(1)の活性物質                          80mg
ラクトース                               55mg
トウモロコシデンプン                    190mg
微結晶性セルロース                       35mg
ポリビニルピロリドン                     15mg
ナトリウム-カルボキシメチルデンプン      23mg
ステアリン酸マグネシウム                  2mg
400mg
微細に粉砕した活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、この混合物をふるいにかけ、残りのトウモロコシデンプン及び水とこねて顆粒を形成し、乾燥させてふるいにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を形成する。
【０１３８】
C)  アンプル溶液
式(1)の活性物質                          50mg
塩化ナトリウム                            50mg
注射用水                                   5ml
活性物質をそれ自体のpH又は任意に5.5〜6.5のpHで水に溶解し、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を熱源なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移してから滅菌し、融解により閉じる。アンプルは、5mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。
【国際調査報告】
2010513406.tif 000047
2010513406.tif 000048
2010513406.tif 000049