(57)【要約】【課題】本発明の目的は、少なくとも一つのアクリロイルアミン基またはアクリロイルアミド基を含む少なくとも一つのアミノ酸、または、少なくとも一つのアクリロイルアミン基またはアクリロイルアミド基を含む少なくとも一つのアミノ酸オリゴペプチドによって互いに結合されたアクリルアミドモノマーから得られる生体分解性ポリアクリルアミドゲルである。本発明は、また、このゲルの合成方法及びその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つのアクリロイルアミン基またはアクリロイルアミド基を含む少なくとも一つのアミノ酸、または、少なくとも一つのアクリロイルアミン基またはアクリロイルアミド基を含む少なくとも一つのアミノ酸オリゴペプチドによって互いに結合されたアクリルアミドモノマーから得られる生体分解性ポリアクリルアミドゲル。
【請求項２】
少なくとも一つのアクリロイルアミン基またはアクリロイルアミド基を含むアミノ酸は、少なくとも一つのアクリロイルクロリドまたはメタクリロイルクロリドとのアミノ酸の反応によって得られることを特徴とする請求項１に記載のポリアクリルアミドゲル。
【請求項３】
アミノ酸は、リジン、グルタミン、アスパラギン及びアルギニンの中から選択されることを特徴とする請求項２に記載のポリアクリルアミドゲル。
【請求項４】
アクリルアミドモノマーは、２〜６個のアミノ酸によって形成された少なくとも一つのオリゴペプチドによって互いに結合されていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一つに記載のポリアクリルアミドゲル。
【請求項５】
９０〜９９．５％の水から構成されているヒドロゲルであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一つに記載のポリアクリルアミドゲル。
【請求項６】
下記の段階；
‐少なくとも一つのアミン基またはアミド基を含むアミノ酸からのアクリロイルアミノ酸またはアクリロイルアミノ酸オリゴペプチドの合成、
‐有機生成物及び反応しなかったアミノ酸を除去するための、製造されたアクリロイルアミノ酸またはアクリロイルアミノ酸オリゴペプチドの精製、及び、
‐精製したアクリロイルアミノ酸またはアクリロイルアミノ酸オリゴペプチドにアクリルアミドモノマーを反応させることによるポリアミドゲルの合成、
を備えることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一つに記載のポリアミドゲルの合成方法。
【請求項７】
アクリロイルアミノ酸の合成は、少なくとも一つのアミン基またはアミド基を含むアミノ酸を少なくとも一つのアクリロイルクロリドまたはメタクリロイルクロリドに反応させることからなることを特徴とする請求項６に記載のポリアミドゲルの合成方法。
【請求項８】
精製は、酢酸エチルによる抽出段階を含み、それによって、過剰なアクリロイルクロリドまたはメタクリロイルクロリドを除去することを特徴とする請求項７に記載のポリアミドゲルの合成方法。
【請求項９】
自然吸収性のインプラント、細胞外マトリックスの代替物としての請求項１〜５のいずれか一つの記載のポリアクリルアミドゲルの使用。
【請求項１０】
ヒト及び動物の組織の増加、特に、美容科で皺及び脂肪異栄養症を矯正するための請求項１〜５のいずれか一つの記載のポリアクリルアミドゲルの使用。
【請求項１１】
組織再生、組織修復のため、または、細胞培養基質としての請求項１〜５のいずれか一つの記載のポリアクリルアミドゲルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、美容及び／または治療目的で、インプラントとして使用され、場合によってはヒトまたは動物の組織に注入可能な自然吸収性の生体適合性ゲルに関する。
【０００２】
本発明は、また、このゲルの製造方法及びその使用に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
今日では、注入可能なインプラントの研究が極めて盛んであり、例えば、組織の復元、尿失禁の治療または皺の減少などの多数の用途がある。
【０００４】
一般的には、外傷、疾患の後に、または、美容目的で、形成術を実施し、または、この体の一部分を復元することによって体の一部分の外観を変更することができることが望まれる。
【０００５】
現在使用されている生体材料としては、コラーゲンまたはヒアルロン酸などの分解性の注入可能な製品、ポリメチルメタクリレート、アクリルヒドロゲル、さらにまたはポリアクリルアミドなどの非分解性の製品が公知である。例えば、特に特許文献１及び２に記載されている多孔性微粒子を含む注入可能なインプラントが挙げられる。
【０００６】
特許文献３に記載のヒアルロン酸エステルのような公知の生体分解性の注入可能な製品は、皮膚の欠陥を修正するために、特に、皺や凹みを埋めるために多く使用されている。それらは、通常は満足できる仕上がりとなるが、その有効期間は３〜１８ヶ月で、作用が時間的に限られており、したがって、頻繁に繰り返し注入することを必要とする。
【０００７】
他の製品は、それ自体が吸収性ではなく、長期間では副作用を引き起こすこともある。例えば、肉芽腫が出現し、場合によっては痛みを伴うこともあり、通常美しくない。また、アクリルアミドモノマー及び多官能アクリルアミド誘導体から製造される公知のポリアクリルアミドは完全に不活性、不溶性及び親水性であり、そのため、容易に使用することができない。
【０００８】
したがって、生体適合性で、生体分解性で、且つ、使用が簡単で、同時に健康へ害がなく、吸収性と有効期間を制御することができる、ヒト及び動物の細胞外マトリックスの代替物となる製品への要望が存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許出願第１１３１１１号
【特許文献２】仏国特許出願第２７８５８１１号
【特許文献３】米国合衆国特許第４９５７７４４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、自然吸収性の、独自のポリアクリルアミドゲルを提案して、この問題を解決するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、特に、少なくとも一つのアクリロイルアミン基またはアクリロイルアミド基を含む少なくとも一つのアミノ酸によって、または、少なくとも一つのアクリロイルアミン基またはアクリロイルアミド基を含む少なくとも一つのアミノ酸オリゴペプチドによって互いに結合されたアクリルアミドモノマーから得られる生体分解性ポリアクリルアミドゲルを目的とする。
【発明の効果】
【００１２】
そのようなゲルは、細胞外マトリックスの代替品の役割を果たすことができる。
【００１３】
そのゲルは、好ましくは自然吸収性で、その耐用期間を高精度で調整することができる。
【００１４】
本発明のその他の特徴及び利点は、本発明をたどる下記の説明から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明によるポリアクリルアミドゲルは、少なくとも一つのアクリロイルアミン基またはアクリロイルアミド基を含む少なくとも一つのアミノ酸によって、または、少なくとも一つのアクリロイルアミン基またはアクリロイルアミド基を含む少なくとも一つのアミノ酸オリゴペプチドによって互いに結合されたアクリルアミドモノマーによって構成される。
【００１６】
第一の実施例によると、本発明によるポリアクリルアミドゲルは、下記化学式１に対応する。
【００１７】
【化１】
2010539318.tif 000002
上記式において、ｎ及びｍは正の整数であり、Ｒはアクリルアミドモノマー結合剤であり、アクリロイルアミン基またはアクリロイルアミド基を含むアミノ酸、または、アクリロイルアミン基またはアクリロイルアミド基を含むアミノ酸オリゴペプチドを示す。
【００１８】
別の実施例によると、本発明によるポリアクリルアミドゲルは、下記化学式２に対応する。
【００１９】
【化２】
2010539318.tif 000003
上記式において、ｎ及びｍは正の整数であり、Ｒはアクリルアミドモノマー結合剤であり、二つのアクリロイルアミン基またはアクリロイルアミド基を含むアミノ酸、または、二つのアクリロイルアミド基またはアクリロイルアミン基を含むアミノ酸オリゴペプチドを示す。
【００２０】
本発明によるゲルの作製に使用されるアクリロイルアミノ酸は、少なくとも一つのアミン基またはアミド基を含むアミノ酸を少なくとも一つのアクリロリルクロリドまたはメタクリロイルクロリドに反応させることによって製造することができる。
【００２１】
本発明の好ましい一実施態様によると、アクリロイルアミノ酸は、Ｓｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応によって、下記の化学式３である反応式によって、少なくとも一つのアミン基またはアミド基を含むアミノ酸をアクリロイルクロリドに反応させることによって得られる。
【００２２】
【化３】
2010539318.tif 000004
【００２３】
使用されるアミノ酸は、天然でも合成でもよい。例として、リジン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンが挙げられる。
【００２４】
一実施態様によると、アクリルアミドモノマー結合剤は、少なくとも一つのアクリロイルアミン基またはアクリロイルアミド基を含むアミノ酸２〜６個から形成されたオリゴペプチドである。
【００２５】
好ましくは、ゲルは、水９０〜９９．５％と、少なくとも一つのアクリロイルアミン基またはアクリロイルアミド基を含む少なくとも一つのアミノ酸、または、少なくとも一つのアクリロイルアミン基またはアクリロイルアミド基を含む少なくとも一つのアミノ酸オリゴペプチドによって互いに結合されたアクリルアミドモノマーから製造されたポリアクリルアミドとによって構成されたヒドロゲルである。
【００２６】
本発明によるゲルは、特にヒトまたは動物に注入可能なインプラントとして使用できる。
【００２７】
好ましくは、アクリロイルアミノ酸またはアクリロイルオリゴペプチドは生体分解性であるので、本発明によるゲルは、ヒトまたは動物の組織に注入されると自然吸収される。徐々にコロニー形成され、その吸収につれて細胞外マトリックスの代替物として取り代えられる。
【００２８】
使用する結合剤（数及び／または種類の異なるアミノ酸、数及び／または種類の異なるオリゴペプチド）に応じて、生体内でのゲルの耐用期間は、高精度で調節できる。それらの組織酵素に対する感度に応じて速度は多少異なるが、結合剤は分解され、短鎖ポリアクリルアミドを放出し、その分子量は十分に低く、可溶性である。これらの鎖は間質性の液体中に押し流され、そのままで胆汁管内に分泌される。
【００２９】
これらのポリアクリルアミド分画を徐々に排出することによって、ゲルの塊を徐々に減少させ、完全に消滅させる。
【００３０】
したがって、本発明によるゲルの吸収は、可溶性の短鎖ポリアクリルアミドを徐々に排出することによって実現される。
【００３１】
別の利点によると、本発明によるゲルは、例えばＤＡＤＭＡのような分子の添加によって正に帯電される。そのとき、循環する分子はゲルの内部に引きつけられ、これによって、細胞外マトリックスの代替物というその役割が容易になる。
【００３２】
本発明によるポリアクリルアミドゲルは、特に下記の段階；
‐少なくとも一つのアミン基またはアミド基を含むアミノ酸からのアクリロイルアミノ酸またはアクリロイルアミノ酸オリゴペプチドの合成、
‐有機生成物及び反応しなかったアミノ酸を排出するための、製造されたアクリロイルアミノ酸またはアクリロイルアミノ酸オリゴペプチドの精製、及び、
‐精製したアクリロイルアミノ酸またはアクリロイルアミノ酸オリゴペプチドにアクリルアミドモノマーを反応させることによるポリアミドゲルの合成
を備える方法を実施することによって製造できる。
【００３３】
好ましくは、アクリロイルアミノ酸の合成は、少なくとも一つのアミン基またはアミド基を含むアミノ酸を少なくとも一つのアクリロイルクロリドまたはメタクリロイルクロリドに反応させることからなる。
【００３４】
さらにより好ましくは、アクリロイルアミノ酸は、少なくとも一つのアミン基またはアミド基を含むアミノ酸をアクリロイルクロリドと反応させるＳｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応によって得られる。
【００３５】
一実施態様によると、アクリロイルアミノ酸の合成は、下記の操作方法によって実施される。
【００３６】
‐少なくとも一つのアミド基またはアミン基を含むアミノ酸を含む水性媒質を水酸化ナトリウムで使用し、
‐媒質を真空下に置き、空気を追い出し、次に−５〜１５℃の範囲の温度で不活性雰囲気下に置き、下記の化学式４である反応式によって生じるアクリロイルイクロリドの加水分解を防止し、
【００３７】
【化４】
2010539318.tif 000005
【００３８】
‐アミノ酸を含む媒質にアクリロイルクロリドを徐々に添加し、及び、
‐反応媒質を混合する。
【００３９】
得られたアクリロイルアミノ酸またはアクリロイルアミノ酸オリゴペプチドの精製段階は、酢酸エチルによる抽出を含むことがあり、それによって、特に過剰なアクリロイルまたはメタクリロイルクロリドを除去することができる。
【００４０】
得られたアクリロイルアミノ酸またはアクリロイルアミノ酸オリゴペプチドの精製は、好ましくは、下記の段階、
‐塩酸による反応媒質の酸性化、及び、
‐酢酸エチルによる抽出
の実施によって実現される。
【００４１】
最終的に、本発明によるポリアクリルアミドの合成は、精製したアクリロイルアミノ酸またはアクリロイルアミノ酸オリゴペプチドとアクリルアミドモノマーを反応させることによって実施される。
【００４２】
好ましくは、反応パラメータの正確な制御によって、質的‐量的に同一の組成物で、粘度及び生物学的半減期が様々なゲルを得ることができる。そのようにして、様々な応用を考案することができる。
【００４３】
特に、本発明によるゲルは、
‐組織の増加のため、
‐粘度補強のため
‐細胞培養基質として、
‐粘着防止のため、
‐組織再生のため、
‐組織修復のため、
‐宿主‐インプラント接触面を改良するために、
使用される。
【００４４】
本発明によるポリアクリルアミドゲルは、特に美容整形科、泌尿器科、胃腸科、リウマチ科及び婦人科で組織の容積を大きくするためのインプラントとして使用できる。
【００４５】
美容整形科では、本発明によるゲルは、特に皺及び脂肪異栄養症を矯正するために特に有効である。
【００４６】
泌尿器科では、本発明のゲルは、腹圧性尿失禁または膀胱尿管逆流現象の治療に使用される。女性の腹圧性尿失禁は、尿管括約筋虚弱及び／または子宮頚部‐尿管の過可動性によるものである。本発明によるゲルの注入によって粘膜下の組織の容積を大きくすることによって、尿管壁を接近させることになり、したがって、より良好に閉じるようになり、その結果尿失禁を回復させることができる。
【００４７】
胃腸科、直腸（肛門）科では、本発明によるゲルは、胃食道逆流現象または肛門失禁の治療に有効である。実際、本発明によるゲルの肛門周囲への移植によって、受動的な糞便失禁に苦しむ患者において静止肛門緊張低下を補うことができる。さらに、胃食道括約筋に本発明によるゲルを注入または移植することによって、内径を小さくし、すなわち、厚くすることができ、これによって、括約筋線維は逆流防止壁を再構成することになる。
【００４８】
リウマチ科及びスポーツ医学では、本発明によるゲルによって、皮下脂肪及び萎縮した踵の厚み及び物理的性質を回復して、特に距骨痛、踵の慢性痛を治療することができる。
【００４９】
婦人科外科手術では、本発明によるゲルの容積型作用を陰核の再生、外陰‐膣形成術及び膣の修復に使用できる。
【００５０】
第二の特徴によると、本発明によるポリアクリルアミドゲルは、特に関節症の治療において粘度補強に使用することができる。
【００５１】
関節内注射による本発明によるゲルの投与によって、軟骨の自然治癒過程を刺激することに貢献して、痛みを和らげ、関節の機能を向上させることができる。
【００５２】
別の特徴によると、本発明によるゲルを細胞培養基質として使用することが可能であり、特に美容科、皮膚科、リューマチ科及び胃腸科で応用される。実際、本発明による吸収性ゲルは、異なる種類の細胞の成長を支持するための良好な立体支持体である。
【００５３】
美容科では、毛細血管のクローニングまたは皺またはへこみを埋めるインプラントへの応用を挙げることができる。
【００５４】
皮膚科では、慢性的な外傷の治療にゲルを使用することができる。マトリクスとして、瘢痕形成過程の接面の成長及び肥厚性瘢痕形成の場合の肉芽形成の予防を可能にする。
【００５５】
リューマチ科及び整形外科では、細胞培養基質としての本発明によるゲルの使用は、特に軟骨導入による軟骨再生に適用されている。
【００５６】
胃腸科での細胞成長用の立体支持材としてのゲルの用途に関しては、特に人工膵臓で、免疫系からの攻撃、したがって、拒絶現象から膵臓細胞を保護するために使用される。
【００５７】
第四の特徴によると、本発明によるポリアクリルアミドゲルは、癒着の予防、特に内臓及び胸郭の外科手術において、骨盤の外科手術または虫垂切除後に腹部の癒着を防止するために有効である。ゲルは、ターゲット細胞に結合して、柔軟で粘着性のある障壁を形成することができる。
【００５８】
また別の特徴によると、特にリューマチ科、整形外科、外傷科において、また、神経外科において、また、皮膚科において、また、婦人科において及び歯列矯正科において、本発明によるゲルを組織再生に使用することができる。
【００５９】
リューマチ科、整形外科、外傷科においては、ゲルは、特に収縮または退化した椎間板の再生に、または、骨補強のときの骨形成の刺激に使用される。
【００６０】
神経外科では、その用途は、主に中枢神経系で傷ついた神経路の修復に関する。
【００６１】
皮膚科では、本発明によるゲルは、乾燥性、線維素原及び壊死の外傷の回復、様々な種類の外傷における乾燥性壊死の軟化及び剥離、さらに、慢性的外傷の瘢痕形成に使用することができる。
【００６２】
婦人科では、本発明によるゲルの使用は、外陰膣の乾燥の治療に関する。
【００６３】
歯列矯正科では、本発明のゲルによる細胞再生によって、歯肉炎のような炎症状態、出血、歯肉後退、または歯周ポケット、さらに外傷性の状態を治療することができる。
【００６４】
第六の特徴によると、本発明によるゲルは、組織再生に有用であり、特に脊椎の整形外科で、髄核を交換し、椎間板の高さ、腰椎の最適な可動性及び機械的機能を維持または回復するために有用である。
【００６５】
また、本発明によるゲルは、異物に対する反応を減少させる目的で、インプラント、例えば、人工血管などの生体適合性を向上させるために使用できる。
【００６６】
もちろん、本発明は上記の合成方法の例や使用に限定されるものではなく、あらゆる変形例を含むことは明らかである。
【国際調査報告】
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