(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のビフェニル化合物に関する。これらの化合物は、非ペプチド性低分子量のレニン阻害剤である。本発明はさらに、前記化合物を含有する医薬組成物、ならびにこれらの使用、ならびに心血管イベントおよび腎機能障害の治療方法に関する。2010536800.tif 000060
2010536800.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010536800.tif 000053
を有する式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるこの塩、またはこの光学異性体
［式中、
Ａｒ１は、非置換もしくは置換のアリール環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個から２個のヘテロ原子を含有する非置換もしくは置換の５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、ここで、置換アリール環および置換ヘテロアリール環は、
１）ＯＨ、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）Ｎ３、
５）ＮＯ２、
６）ＣＯＯＨ、
７）ＯＣＦ２Ｈ、
８）ＣＦ３、
９）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１０）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１１）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル
１３）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル
１４）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、
１５）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＡｒ４および
１６）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＡｒ４
からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、
ここで、置換基（９）−（１４）は、非置換、または
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＣＯＯＨ、
ｃ）ＣＮ、
ｄ）ＣＦ３、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｇ）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ａｒ２は、置換アリール環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個から２個のヘテロ原子を含有する置換５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、ここで、環はＡｒ３で置換されており、ならびに
１）ＯＨ、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）Ｎ３、
５）ＮＯ２、
６）ＣＯＯＨ、
７）ＯＣＦ２Ｈ、
８）ＣＦ３、
９）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１０）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１１）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、
１３）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１４）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、
１５）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび
１６）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
ここで、置換基（９）−（１６）は、非置換、または
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＣＯＯＨ、
ｃ）ＣＮ、
ｄ）ＣＦ３、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｇ）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ａｒ３は、置換アリール環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個から２個のヘテロ原子を含有する置換５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、ここで、環は、Ｒ１およびＲ２で置換されており、ならびにここで、ヘテロアリール環のＮヘテロ原子は、場合によって酸化されており；
Ｒ１は、Ａｒ２−Ａｒ３結合に対してオルト位に存在し、および
１）ハロゲン、
２）ＣＦ３、
３）ＣＮ、
４）（ＣＨ２）１−３ＯＲ３、
５）Ｏ（ＣＨ２）１−２ＯＲ３、
６）（ＣＨ２）１−３ＮＨＡｃ、
７）（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、
８）（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＲ３、
９）（ＣＨ２）１−３ＣＮ、
１０）（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
１１）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、
１２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１３）ＯＣＨ２Ｐｈ、
１４）ＣＨ２−Ｎ−モルホリン、
１５）ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ３、
１６）ＣＨ２−Ｎ−４−ピペリジノンおよび
１７）（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
１）水素、
２）ＯＨ、
３）ＣＮ、
４）ハロゲン、
５）Ｎ３、
６）ＮＯ２、
７）ＣＯＯＨ、
８）ＯＣＦ２Ｈ、
９）ＣＦ３、
１０）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１１）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、
１４）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび
１５）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択され、
ここで、置換基（１０）−（１５）は、非置換、または
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＣＯＯＨ、
ｃ）ＣＮ、
ｄ）ＣＦ３、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｆ）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキルおよび
ｇ）テトラゾリル
からなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、
１）水素、
２）ＣＦ２Ｈ、
３）ＣＨ２ＣＦ３、
４）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび
５）Ｃ２−Ｃ６アルケニル
からなる群から独立して選択され；
Ａｒ４は、非置換もしくは置換のアリール環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個から２個のヘテロ原子を含有する非置換もしくは置換の５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、ここで、置換アリール環および置換ヘテロアリール環は、
１）ＣＮ、
２）ハロゲン、
３）Ｎ３、
４）ＮＯ２、
５）ＯＣＦ２Ｈ、
６）ＣＦ３、
７）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
８）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
９）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
１０）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、
ここで、置換基（７）−（１０）は、非置換、または
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＣＯＯＨ、
ｃ）ＣＮ、
ｄ）ＣＦ３、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ｆ）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；ならびに
ｎ＝０、１または２である。］。
【請求項２】
Ａｒ１が、非置換もしくは置換のアリール環、または１個のＮヘテロ原子を含有する非置換もしくは置換の６員ヘテロアリール環であり、ここで、置換アリール環および置換ヘテロアリール環が、ハロゲンおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＡｒ４からなる群から独立して選択される１個または２個または３個の置換基で置換されている、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項３】
Ａｒ２が、置換アリール環、または１個のＮヘテロ原子を含有する置換６員ヘテロアリール環であり、ここで、環が、Ａｒ３で置換されており、ならびにハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項４】
Ａｒ３が、置換アリール環、または１個のＮヘテロ原子を含有する置換６員ヘテロアリール環であり、ここで、環が、Ｒ１およびＲ２で置換されており、ならびにここで、ヘテロアリール環のＮヘテロ原子が、場合によって酸化されている、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ａｒ２−Ａｒ３結合に対してオルト位に存在し、および
１）ハロゲン、
２）ＣＦ３、
３）ＣＮ、
４）（ＣＨ２）１−３ＯＨ、
５）（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、
６）Ｏ（ＣＨ２）１−２ＯＣＨ３、
７）Ｏ（ＣＨ２）１−２ＯＣＨ２ＣＨ３、
８）（ＣＨ２）１−３ＮＨＡｃ、
９）（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、
１０）（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＣＨ３、
１１）（ＣＨ２）１−３ＣＮ、
１２）（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
１３）Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ３、
１４）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１５）ＯＣＨ２Ｐｈ、
１６）ＣＨ２−Ｎ−モルホリン、
１７）ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ３、
１８）ＣＨ２−Ｎ−４−ピペリジノンおよび
１９）（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２
からなる群から選択される、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項７】
Ａｒ４が、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されている置換フェニル環である、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項８】
Ａｒ４が、
【化２】
2010536800.tif 000054
である、請求項７の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項９】
【化３】
2010536800.tif 000055
2010536800.tif 000056
2010536800.tif 000057
2010536800.tif 000058
2010536800.tif 000059
からなる群から選択される、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩の有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
高血圧、欝血性心不全、肺高血圧、腎機能障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心機能障害、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、糖尿病に起因する合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、緑内障、眼圧亢進、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓の術後合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤による治療の合併症に関連する疾患、ならびにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られている他の疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、請求項１に記載の化合物または請求項１０に記載の組成物の使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の薬学有効量を患者に投与することを含む、高血圧、欝血性心不全、肺高血圧、腎機能障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心機能障害、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、糖尿病に起因する合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、緑内障、眼圧亢進、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓の術後合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤による治療の合併症に関連する疾患、ならびにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られている他の疾患を治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
請求にかかる発明は、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，ＩｎｃとＡｃｔｅｌｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．との間の共同研究契約の範囲内で進められた活動の結果としてなされた。本契約は２００３年１２月４日に発効された。本発明の分野を以下に記載する。
【０００２】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規レニン阻害剤に関する。本発明はまた、本化合物を調製する方法、１種以上の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物、特に心血管イベントおよび腎機能障害におけるレニン阻害剤としてのこれらの使用を含む関連態様に関する。
【背景技術】
【０００３】
レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）において、生物学的に活性なアンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）は２段階機序により生成される。高度に特異的な酵素であるレニンは、アンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンＩ（Ａｎｇ  Ｉ）に開裂させ、次いで、ＡｎｇＩは、特異性が小さいアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりＡｎｇＩＩにさらに処理される。ＡｎｇＩＩは、ＡＴ１およびＡＴ２と称される少なくとも２種の受容体サブタイプに作用することが知られている。ＡＴ１はＡｎｇＩＩの既知の機能の大部分を伝達すると考えられている一方、ＡＴ２の役割は依然として不明である。
【０００４】
ＲＡＳの調節は、心血管疾患治療における主要な進歩を表している。ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤は、高血圧の治療に承認されている（Ｗａｅｂｅｒ  Ｂ．ら、「Ｔｈｅ  ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」、Ｂｉｒｋｅｎｈａｇｅｒ  Ｗ．Ｈ．、Ｒｅｉｄ  Ｊ．Ｌ．（編）：Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、１９８６、４８９−５１９頁；Ｗｅｂｅｒ  Ｍ．Ａ．、Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９２、５、２４７頁）。さらに、ＡＣＥ阻害剤は、腎臓保護（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．Ｅ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４、４５、４０３頁；Ｂｒｅｙｅｒ  Ｊ．Ａ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４、４５、１５６頁）に使用され、欝血性心不全（Ｖａｕｇｈａｎ  Ｄ．Ｅ．ら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．、１９９４、２８、１５９頁；Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ  Ｆ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ、１９８８、８４（増補３Ａ）、８３頁）および心筋梗塞（Ｐｆｅｆｆｅｒ  Ｍ．Ａ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９２、３２７、６６９頁）の予防に使用される。
【０００５】
レニン阻害剤を開発する根拠は、レニンの特異性である（Ｋｌｅｉｎｅｒｔ  Ｈ．Ｄ．、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ、１９９５、９、６４５頁）。レニンについて公知の唯一の基質はアンジオテンシノーゲンであり、アンジオテンシノーゲンは（生理学的条件下で）レニンによってのみ処理され得る。これに対し、ＡＣＥはＡｎｇＩの他にブラジキニンを開裂させることもでき、セリンプロテアーゼであるキマーゼにより迂回され得る（Ｈｕｓａｉｎ  Ａ．、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９３、１１、１１５５頁）。したがって、患者において、ＡＣＥを阻害することによりブラジキニンが蓄積し、咳（５−２０％）および潜在的に重篤な血管神経性浮腫（０．１−０．２％）が惹起される（Ｉｓｒａｉｌｉ  Ｚ．Ｈ．ら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９２、１１７、２３４頁）。キマーゼはＡＣＥ阻害剤によっては阻害されない。したがって、ＡＣＥ阻害剤により治療された患者においてはＡｎｇＩＩの形成が依然として考えられる。一方、（例えば、ロサルタンによって）ＡＴ１受容体を遮断することにより、他のＡＴ受容体サブタイプ（例えば、ＡＴ２）が、ＡＴ１受容体の遮断により濃度が顕著に増大したＡｎｇＩＩに過剰に曝露される。要約すると、レニン阻害剤は、ＲＡＳの遮断および安全性の面における効力に関して、ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤とは異なる薬学的プロファイルを示すことが予期される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｗａｅｂｅｒ  Ｂ．ら、「Ｔｈｅ  ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」、Ｂｉｒｋｅｎｈａｇｅｒ  Ｗ．Ｈ．、Ｒｅｉｄ  Ｊ．Ｌ．（編）：Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、１９８６、４８９−５１９頁
【非特許文献２】Ｗｅｂｅｒ  Ｍ．Ａ．、Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９２、５、２４７頁
【非特許文献３】Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．Ｅ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４、４５、４０３頁
【非特許文献４】Ｂｒｅｙｅｒ  Ｊ．Ａ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４、４５、１５６頁
【非特許文献５】Ｖａｕｇｈａｎ  Ｄ．Ｅ．ら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．、１９９４、２８、１５９頁
【非特許文献６】Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ  Ｆ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ、１９８８、８４（増補３Ａ）、８３頁
【非特許文献７】Ｐｆｅｆｆｅｒ  Ｍ．Ａ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９２、３２７、６６９頁
【非特許文献８】Ｋｌｅｉｎｅｒｔ  Ｈ．Ｄ．、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ、１９９５、９、６４５頁
【非特許文献９】Ｈｕｓａｉｎ  Ａ．、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９３、１１、１１５５頁
【非特許文献１０】Ｉｓｒａｉｌｉ  Ｚ．Ｈ．ら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９２、１１７、２３４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、非ペプチド性低分子量のレニン阻害剤の同定に関する。組織のレニン−キマーゼ系を活性化し、局所的機能、例えば腎臓、心臓および血管のリモデリング、アテローム性動脈硬化症、ならびにおそらく再狭窄を病態生理学的に変化させることができる、血圧調節を越えた適応症に活性である、長い作用持続時間の経口的に活性なレニン阻害剤を記載する。したがって、本発明は、これらの非ペプチドレニン阻害剤を記載する。
【０００８】
本発明に記載の化合物は、レニン阻害剤の新規構造クラスを表す。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、ある種の化合物およびレニン系に関連することが知られている病態の治療を含む、レニン酵素の阻害におけるこれらの使用を対象とする。本発明は、式Ｉの化合物を含む：
本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2010536800.tif 000003
の化合物および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、メソ体、互変異性体、塩、溶媒和物、ならびに形態学的形態
［式中、
Ａｒ１は、非置換もしくは置換のアリール環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個から２個のヘテロ原子を含有する非置換もしくは置換の５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、ここで、置換アリール環および置換ヘテロアリール環は、
１）ＯＨ、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）Ｎ３、
５）ＮＯ２、
６）ＣＯＯＨ、
７）ＯＣＦ２Ｈ、
８）ＣＦ３、
９）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１０）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１１）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル
１３）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル
１４）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、
１５）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＡｒ４および
１６）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＡｒ４
からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、
ここで、置換基（９）−（１４）は、非置換、または
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＣＯＯＨ、
ｃ）ＣＮ、
ｄ）ＣＦ３、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｇ）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ａｒ２は、置換アリール環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個から２個のヘテロ原子を含有する置換５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、ここで、環はＡｒ３で置換されており、
１）ＯＨ、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）Ｎ３、
５）ＮＯ２、
６）ＣＯＯＨ、
７）ＯＣＦ２Ｈ、
８）ＣＦ３、
９）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１０）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１１）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、
１３）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１４）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、
１５）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび
１６）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
ここで、置換基（９）−（１６）は、非置換、または
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＣＯＯＨ、
ｃ）ＣＮ、
ｄ）ＣＦ３、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｇ）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ａｒ３は、置換アリール環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個から２個のヘテロ原子を含有する置換５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、ここで、環は、Ｒ１およびＲ２で置換されており；ここで、ヘテロアリール環は、窒素原子が環原子である場合、窒素原子において場合によって酸化されており；
Ｒ１は、Ａｒ２−Ａｒ３結合に対してオルト位に存在し、
１）ハロゲン、
２）ＣＦ３、
３）ＣＮ、
４）（ＣＨ２）１−３ＯＲ３、
５）Ｏ（ＣＨ２）１−２ＯＲ３、
６）（ＣＨ２）１−３ＮＨＡｃ、
７）（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、
８）（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＲ３、
９）（ＣＨ２）１−３ＣＮ、
１０）（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
１１）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、
１２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１３）ＯＣＨ２Ｐｈ、
１４）ＣＨ２−Ｎ−モルホリン、
１５）ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ３、
１６）ＣＨ２−Ｎ−４−ピペリジノンおよび
１７）（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
１）水素、
２）ＯＨ、
３）ＣＮ、
４）ハロゲン、
５）Ｎ３、
６）ＮＯ２、
７）ＣＯＯＨ、
８）ＯＣＦ２Ｈ、
９）ＣＦ３、
１０）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１１）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、
１４）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび
１５）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択され、
ここで、置換基（１０）−（１５）は、非置換、または
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＣＯＯＨ、
ｃ）ＣＮ、
ｄ）ＣＦ３、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｆ）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキルおよび
ｇ）テトラゾリル
からなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、
１）水素、
２）ＣＦ２Ｈ、
３）ＣＨ２ＣＦ３、
４）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび
５）Ｃ２−Ｃ６アルケニル
からなる群から独立して選択され；
Ａｒ４は、非置換もしくは置換のアリール環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個から２個のヘテロ原子を含有する非置換もしくは置換の５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、ここで、置換アリール環および置換ヘテロアリール環は、
１）ＣＮ、
２）ハロゲン、
３）Ｎ３、
４）ＮＯ２、
５）ＯＣＦ２Ｈ、
６）ＣＦ３、
７）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
８）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
９）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
１０）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、
ここで、置換基（７）−（１０）は、非置換、または
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＣＯＯＨ、
ｃ）ＣＮ、
ｄ）ＣＦ３、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ｆ）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
ｎ＝０、１または２である。］に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ａｒ１は、非置換もしくは置換のアリール環、または１個のＮヘテロ原子を含有する非置換もしくは置換の６員ヘテロアリール環であり、ここで、置換アリール環および置換ヘテロアリール環は、ハロゲンおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＡｒ４からなる群から独立して選択される１個または２個または３個の置換基で置換されており、全ての他の可変部は上記定義の通りである。
【００１２】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ａｒ２は、置換アリール環、または１個のＮヘテロ原子を含有する置換６員ヘテロアリール環であり、ここで、環は、Ａｒ３で置換されており、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、全ての他の可変部は上記定義の通りである。
【００１３】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ａｒ３は、置換アリール環、または１個のＮヘテロ原子を含有する置換６員ヘテロアリール環であり、ここで、環は、Ｒ１およびＲ２で置換されており、ここで、ヘテロアリール環のＮヘテロ原子は、場合によって酸化されており、全ての他の可変部は上記定義の通りである。
【００１４】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、Ａｒ２−Ａｒ３結合に対してオルト位に存在し、
１）ハロゲン、
２）ＣＦ３、
３）ＣＮ、
４）（ＣＨ２）１−３ＯＨ、
５）（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、
６）Ｏ（ＣＨ２）１−２ＯＣＨ３、
７）Ｏ（ＣＨ２）１−２ＯＣＨ２ＣＨ３、
８）（ＣＨ２）１−３ＮＨＡｃ、
９）（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、
１０）（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＣＨ３、
１１）（ＣＨ２）１−３ＣＮ、
１２）（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
１３）Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ３、
１４）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１５）ＯＣＨ２Ｐｈ、
１６）ＣＨ２−Ｎ−モルホリン、
１７）ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ３、
１８）ＣＨ２−Ｎ−４−ピペリジノンおよび
１９）（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２
からなる群から選択され、全ての他の可変部は上記定義の通りである。
【００１５】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、全ての他の可変部は上記定義の通りである。
【００１６】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ａｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されている置換フェニル環であり、全ての他の可変部は上記定義の通りである。式Ｉの化合物のこの実施形態のさらなる実施形態において、Ａｒ４は、
【００１７】
【化２】
2010536800.tif 000004
であり、全ての他の可変部は上記定義の通りである。
【００１８】
上記式Ｉの化合物および薬学的に許容されるこれらの塩は、レニン阻害剤である。本化合物は、レニンを阻害し、高血圧などの病態を治療するのに有用である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物に対するあらゆる表記はまた、このような化合物の光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、メソ体および互変異性体、ならびに塩（特に薬学的に許容される塩）および溶媒和物（水和物を含む。）、ならびに形態学的形態を必要に応じて便宜的に意味すると解されるべきである。本発明は、これら全ての形態を包含する。混合物は、自体公知の手段、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または結晶化において分離される。本発明の化合物は、キラル中心を有することができ、例えば１個のキラル中心（２種の立体異性体（Ｒ）および（Ｓ）を提供する。）または２個のキラル中心（最大４種の立体異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）を提供する。）を有することができる。本発明は、これらの光学異性体およびこれらの混合物全てを含む。特に記載のない限り、１種の異性体に対する表記は考えられる異性体のいずれにも当てはまる。異性体組成が明示されていない場合は、考えられる全ての異性体が含まれる。
【００２０】
式Ｉに定義の化合物の互変異性体も、本発明の範囲内に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト体）を含む化合物は、互変異性に供してヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール体）を形成させることができる。ケト体およびエノール体は、両方とも本発明の範囲内に含まれる。
【００２１】
さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物がＺ体およびＥ体で生じ得、この化合物の全ての異性形態が本発明に含まれる。
【００２２】
本発明の化合物は、１個以上の部位、例えば酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフィドリル縮合）および／または窒素を介してニトロソ化された式（Ｉ）のニトロソ化化合物をも含む。本発明のニトロソ化化合物は、当業者に公知の慣用の方法を使用して調製することができる。例えば、化合物をニトロソ化する公知の方法は、第５，３８０，７５８号、第５，７０３，０７３号、第５，９９４，２９４号、第６，２４２，４３２号および第６，２１８，４１７号；ＷＯ９８／１９６７２およびＯａｅら、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．、１５（３）：１６５−１９８頁（１９８３）に記載されている。
【００２３】
塩は、好ましくは式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。表現「薬学的に許容される塩」は、生物体に毒性を示さない無機酸もしくは有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、亜リン酸、亜硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、桂皮酸、パモ酸、ステアリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸などとの塩、または式（Ｉ）の化合物が酸性である場合、無機塩基、例えばアルカリもしくはアルカリ土類塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどとの塩を包含する。薬学的に許容される塩の他の例については、特に「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７頁を参照することができる。
【００２４】
本発明はまた、プロドラッグとして作用する式（Ｉ）の化合物の誘導体を含む。これらのプロドラッグは、患者への投与に続き、通常の代謝プロセスにより体内で式Ｉの化合物に変換される。このようなプロドラッグは、式Ｉの化合物の薬物吸収を改善するためのバイオアベイラビリティの向上（以下の表４を参照のこと。）、組織特異性および／または細胞送達を示すプロドラッグを含む。このようなプロドラッグの作用は、物理化学的特性、例えば親油性、分子量、電荷および薬物の浸透特性を決定する他の物理化学的特性の改変から得ることができる。
【００２５】
式Ｉにおいて上記および下記に使用の一般用語は、好ましくは、本開示内で、特に記載のない限り以下の意味を有する。複数の形態が化合物、塩、医薬組成物、疾患などについて使用される場合、この形態は単一の化合物、塩などをも意味するものとする。
【００２６】
用語「アルキル」は、単独で、または他の基との組合せにおいて、特に記載のない限り、１個から６個の炭素原子を有する飽和の直鎖および分枝鎖基（「Ｃ１−６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」により表すことができる。）を意味する。意図される意味がこれ以外の場合、例えば、炭素原子数が１個から４個の炭素原子の範囲内である場合、この意味は、「Ｃ１−４アルキル」または「Ｃ１−Ｃ４アルキル」のような様式で表される。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルである。メチル、エチルおよびイソプロピル基が好ましい。化合物の構造表現は、末端メチル基を「−ＣＨ３」、「Ｍｅ」または
【００２７】
【化３】
2010536800.tif 000005
として示すことができ、すなわち、これらは等価の意味を有する。
【００２８】
用語「アルケニル」は、単独で、または他の基との組合せにおいて、特に記載のない限り、２個から６個の炭素原子を有する不飽和（すなわち、少なくとも１個の二重結合を有する。）の直鎖および分枝鎖基（「Ｃ２−６アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」により表すことができる。）を意味する。意図される意味がこれ以外の場合、例えば、炭素原子数が２個から４個の炭素原子の範囲内である場合、この意味は、「Ｃ２−４アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」のような様式で表される。
【００２９】
用語「アルコキシ」は、単独で、または他の基との組合せにおいて、Ｒ−Ｏ−基（式中、Ｒはアルキル基である。）を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００３０】
用語「ヒドロキシ−アルキル」は、単独で、または他の基との組合せにおいて、ＨＯ−Ｒ−基（式中、Ｒはアルキル基である。）を意味する。ヒドロキシ−アルキル基の例は、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−およびＣＨ３ＯＨ（ＯＨ）−である。
【００３１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、好ましくはフッ素、塩素または臭素を意味し、特にフッ素または塩素を意味する。
【００３２】
用語「シクロアルキル」は、単独で、または他の基との組合せにおいて、特に記載のない限り、３個から８個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味する。この飽和環式炭化水素環系は、「Ｃ３−８シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」により表すことができる）。意図される意味がこれ以外の場合、例えば、炭素原子数が３個から６個の炭素原子の範囲内である場合、この意味は、「Ｃ３−６シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」のような様式で表される。
【００３３】
用語「アリール」は、単独で、または組合せにおいて、フェニル、ナフチルまたはインダニル基に関し、好ましくはフェニル基に関する。略語「Ｐｈ」はフェニルを表す。
【００３４】
用語「ヘテロアリール」は、単独で、または組合せにおいて、１個から４個の窒素原子を含有する６員芳香族環；１個から３個の窒素原子を含有するベンゾ縮合６員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含有する５員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含有するベンゾ縮合５員芳香族環；酸素、窒素および硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環、ならびにこのような環のベンゾ縮合誘導体；３個の窒素原子を含有する５員芳香族環およびこれらのベンゾ縮合誘導体；テトラゾリル環；チアジニル環；またはクマリニルを意味する。このような環系の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチエニル、キナゾリニルおよびキノキサリニルである。
【００３５】
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるこれらの塩の具体例は、以下の列記されるものを含む：
【００３６】
【化４】
2010536800.tif 000006
2010536800.tif 000007
2010536800.tif 000008
2010536800.tif 000009
2010536800.tif 000010
【００３７】
本発明はまた、薬学的に許容される担体および式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこれらの結晶形態もしくは水和物を含む医薬配合物を包含する。好ましい実施形態は、第２の薬剤をさらに含む、式Ｉの化合物の医薬組成物である。
【００３８】
略語リスト：
ＡＢＴＳ        ２，２'−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）２ＮＨ３
Ｂｏｃ          ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ          ウシ血清アルブミン
ＣＢｒ４  四臭化炭素
ＣＨ２Ｃｌ２      ジクロロメタン
ＤＩＢＡＨ      水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ        エチレンジアミン四酢酸
ＥＩＡ          酵素免疫測定法
Ｅｔ２Ｏ         ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＨＡＴＵ        Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ          ヘキサン
ＨＭＰＡ        ヘキサメチルホスホルアミド
ＬｉＨＭＤＳ    リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＯＨ        メタノール
ＭｇＳＯ４       硫酸マグネシウム
ＮＢＳ          Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ       塩化アンモニウム
ＮａＢＨ４       水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３     重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３      炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
ＰＢＳ          リン酸緩衝生理食塩水
ＰＰｈ３        トリフェニルホスフィン
Ｓ−ＰＨＯＳ    ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−６’−ジメトキシ−１−１’−ビフェニル
ＴＢＳ          ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＯ        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
Ｔｏｌ          トルエン
【００３９】
特段の記載がない限り、本に引用される全範囲が包括的である。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルと記載されるアルキル基は、このアルキル基が１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含有することができることを意味する。
【００４０】
任意の可変部が本発明の化合物を表現および説明する任意の成分または任意の式において１回以上生じる場合、各出現時のこの定義は、あらゆる他の出現時のこの定義から独立している。また、置換基および／または可変部の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００４１】
用語「置換されている」（例えば、「・・・１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル」におけるような）は、指定の置換基による一置換および多置換を、このような単一置換および複数置換（同一部位における複数置換を含む。）が化学的に許容される程度に含む。
【００４２】
ピリジル−Ｎ−オキシド部分を有する本発明の化合物において、このピリジル−Ｎ−オキシド部は、等価の意味を有する慣用表示、例えば
【００４３】
【化５】
2010536800.tif 000011
を使用して構造的に表現される。
【００４４】
本発明はまた、上記定義の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、高血圧、欝血性心不全、肺高血圧、収縮期高血圧、腎機能障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心機能障害、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、糖尿病に起因する合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、緑内障、眼圧亢進、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓の術後合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤による治療の合併症に関連する疾患、ならびにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られている他の疾患を治療および／または予防する方法に関する。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、高血圧、欝血性心不全、肺高血圧、腎機能障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心機能障害、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糖尿病に起因する合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害に関連する疾患を治療および／または予防する方法に関する。
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、レニン−アンジオテンシン系の調節不全に伴う疾患を治療および／または予防する方法、ならびに上記疾患を治療する方法に関する。
【００４７】
本発明はまた、上記疾患を治療および／または予防する医薬品の調製のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物または上記医薬組成物は、ＡＣＥ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、カルシウムアンタゴニスト、カリウム活性化物質、利尿薬、交感神経遮断薬、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト、アルファ−アドレナリンアンタゴニストを含む、他の薬理学的に有効な化合物と組み合わせても有用、または上記疾患の予防もしくは治療に有益な他の薬物と組み合わせても有用である。
【００４９】
式Ｉの化合物に関する用語「投与」およびこの変形（例えば、化合物を「投与する」）は、治療または予防が必要とされる個体に化合物または該化合物のプロドラッグを提供することを意味する。本発明の化合物またはこのプロドラッグが１種以上の他の有効薬剤（例えば、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤などの薬剤または血圧を降下させることが知られている他の有効薬剤）と組み合わせて提供される場合、「投与」およびこの変形は、化合物またはプロドラッグおよび他の薬剤を同時に、または異なる時間に提供することを含むとそれぞれ解される。組合せ薬剤が同時投与される場合、組合せ薬剤は単一組成物として一緒に投与することができ、または別個に投与することができる。
【００５０】
本において使用される用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物および特定の成分を特定の量で組み合わせることから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００５１】
「薬学的に許容される」は、医薬組成物の成分が、互いに適合性でなければならず、このレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００５２】
本において使用される用語「対象」は、治療、観察または実験の目的である動物を意味し、好ましくは哺乳動物を意味し、最も好ましくはヒトを意味する。
【００５３】
本において使用される用語「有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家により求められている、組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する有効化合物または医薬剤の量を意味する。一実施形態において、有効量は、治療されている疾患または病態の症状を緩和する「治療有効量」である。別の実施形態において、有効量は、防止されている疾患または病態の症状を予防する「予防有効量」である。この用語は、本において、レニンを阻害し、これにより、求められている応答を誘発させるのに十分な有効化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）をも含む。有効化合物（すなわち、有効成分）が塩として投与される場合、有効成分の量という表記は、化合物の遊離形態（すなわち、非塩形態）に対するものである。
【００５４】
好ましい実施形態において、この量は１日当たり１ｍｇから１０００ｍｇである。特に好ましい実施形態において、この量は１日当たり１ｍｇから５００ｍｇである。さらに特に好ましい実施形態において、この量は１日当たり１ｍｇから２００ｍｇである。
【００５５】
本発明の（すなわち、レニンを阻害する）方法において、場合によって塩の形態である式Ｉの化合物を、有効薬剤を薬剤作用部位と接触させる任意の手段により投与することができる。本発明の化合物は、個々の治療剤として、または治療剤の組合せにおいて、医薬に関連する使用に利用可能な任意の慣用手段により投与することができる。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、典型的には、選択される投与経路および標準的な医薬実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。本発明の化合物は、化合物の有効量、ならびに慣用の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する医薬組成物の単位投与量の形態で、例えば経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入技術を含む。）、吸入噴霧投与または直腸投与することができる。経口投与に好適な液体製剤（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤など）は、当該分野において公知の技術により調製することができ、通常の媒体、例えば水、グリコール、油、アルコールなどのいずれかを使用することができる。経口投与に好適な固体製剤（例えば、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤）は、当該分野で公知の技術により調製することができ、固体賦形剤、例えばデンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。非経口組成物は、当該分野において公知の技術により調製することができ、典型的には、担体として滅菌水を使用し、他の成分、例えば溶解助剤を場合によって使用することができる。注射液剤は、当該分野で公知の方法により調製することができ、ここで、担体は、生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水およびグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明に使用される医薬組成物の調製に使用するのに好適な方法および前記組成物に使用するのに適切な成分のさらなる記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９９０に提供されている。
【００５６】
合成方法
本発明の化合物は、下記に示され、記載されている例示の合成反応スキームに表現されている種々の方法により作製することができる。これらの化合物の調製において使用される出発材料および試薬は、一般に、供給業者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手可能、または当業者に公知の方法により、参考文献、例えばＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒ'ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１−２１巻；Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、増補２版  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（編）１−９巻  Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編）Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ  １９８４、１−９巻；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ、Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編）Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ  １９９６、１−１１巻；およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１、１−４０巻に記載の手順に従って調製される。以下の合成反応スキームおよび実施例は、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を単に例示するためのものにすぎず、本出願に含まれる開示を参照して、これらの合成反応スキームの種々の改変をなすことができ、当業者に示唆される。
【実施例】
【００５７】
合成反応スキームの出発材料および中間体は、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む慣用の技術を使用して所望により単離および精製することができる。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含め、慣用の手段により特性決定することができる。
【００５８】
特に記載のない限り、実験手順を以下の条件下で実施した。溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを使用し、減圧（６００−４０００パスカル：４．５−３０ｍｍＨｇ）下で、最高６０℃の浴温度により実施した。反応は、特に記載のない限り、典型的には窒素雰囲気下で周囲温度で実行する。無水溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＭＥおよびトルエンは、市販グレードである。試薬は市販グレードであり、さらに精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０−４００メッシュ）上で実行する。反応過程を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法により追跡し、所与の反応時間は単に例示するためのものにすぎない。全ての最終生成物の構造および純度をＴＬＣ、質量分析法、１Ｈ  ＮＭＲおよび高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した。化学記号は、これらの通常の意味を有する。以下の略語も使用した：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）。特に記載がない限り、下記の全ての可変部は上記の意味を有する。
【００５９】
本発明の化合物は、スキーム１に記載の以下の一般方法により調製することができる。例えば、ＬｉＨＭＤＳ／ＨＭＰＡを使用してベンジルニトリルＩＩＩを脱保護し、次いでタイプＩＩ（式中、Ｘは、臭化物またはヨウ化物であってよい。）の活性化ベンジル部分を添加することにより、中間体ＩＶを得ることができる。中間体ＩＶは、パラジウムにより触媒されるＳｕｚｕｋｉカップリングを介し、適切なボロン酸Ｖを使用してＶＩＩに変換することができる。最後に、ニトリルＶＩＩを種々の条件（水素化、ＣｏＣｌ２／ＮａＢＨ４、ＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４）下で還元して化合物Ｉを得ることができる。代替的に、ベンジルニトリルＩＩＩを、ＶＩとのＳｕｚｕｋｉカップリングを介してビアリールニトリルＶＩＩＩにホモログ化することができる。次いで、ビアリールを上記の通りベンジル化して先行中間体ＶＩＩを生成することができる。考えられる第３の経路は、ＣｏＣｌ２／ＮａＢＨ４を使用してニトリルＩＶを選択的に還元し、次いで、得られたアミンをカルバミン酸ｔ−ブチルとして保護してＩＸを提供することを含む。保護アミンＩＸは、パラジウムにより触媒されるピナコールジボランとのカップリングを使用して対応するボロン酸ピナコール誘導体Ｘに変換することができる。最後に、ボロン酸ピナコールＸを適切な臭化アリールＶとＳｕｚｕｋｉカップリングさせ、次いでカルバミン酸ｔ−ブチル保護基を脱保護することによりＩを提供する。スキーム１に記載の第４の経路も、２段階手順において先行中間体ＩＸを導くことができる。最初に、アルデヒドＸＩとベンジルニトリルＩＩＩとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌタイプの縮合により不飽和類似体ＸＩＩを得ることができ、ＶＩＩを上記条件下で最終的に還元してＩＸを生じさせることができる。
【００６０】
【化６】
2010536800.tif 000012
【００６１】
出発材料ＩＩ、ＩＩＩ、ＶおよびＸＩの例を以下に記載する：
【００６２】
【表１】
2010536800.tif 000013
【００６３】
ＩＩ．１；１，３−ジクロロ−２−｛２−［４−（ヨードメチル）フェノキシ］エトキシ｝−５−メチルベンゼン
段階１：２−（２，４−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エタノール
２，６−ジクロロ−４−メチルフェノール（１当量）、炭酸エチレン（１当量）およびイミダゾール（０．５％ローディング）を合わせ、１５０℃で４時間加熱して表題化合物を褐色油状物として得た。
【００６４】
段階２：４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンズアルデヒド
前段階からの２−（２，４−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エタノール（１当量）および４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）を、新たに脱酸素した３：１（ｖ／ｖ）トルエン：ＴＨＦ中で合わせた（０．３Ｍ）。次いで、この溶液に１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（１．２当量）を添加し、最後にトリブチルホスフィン（１．２当量）を添加した。得られた橙色溶液を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルにより希釈し、１Ｎ水性ＮａＯＨにより洗浄した。水性洗液をエーテルにより逆抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を濾過し、真空中で濃縮することにより、黄色半固体を得た。こうして得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；０％から２０％）を用いて精製することにより、表題化合物を白色針状物として得た。
【００６５】
段階３：｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝メタノール
段階２からのアルデヒド（１当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物中（２／１、０．２１Ｍ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を分けて添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、１ＮのＨＣｌによりゆっくりとクエンチし、最後に真空中で濃縮した。残留水相をジエチルエーテルにより２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を１０％のＥｔ２Ｏ／Ｈｅｘ中で４時間撹拌し、次いで濾過することにより、所望のアルコールを白色結晶性固体として得た。
【００６６】
段階４：表題化合物ＩＩ．１
トリフェニルホスフィン（１．１当量）およびヨウ素（１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．１２Ｍ）室温溶液に、段階３からのアルコール（１当量）およびイミダゾール（１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．１２Ｍ）溶液を２時間にわたり添加した。最終混合物を室温で１４時間撹拌した。得られた懸濁液にシリカゲルを添加し、混合物を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルのパッド上に置き、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ１０％により溶出させることにより、蒸発後に表題化合物を白色固体として得た。
【００６７】
ＩＩ．２；１，３−ジクロロ−２−｛２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］エトキシ｝−５−メチルベンゼン
ＩＩ．１の段階３からの｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝メタノール（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．１Ｍ）室温溶液に、トリメチルシリルブロミド（１．０５当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（１．０Ｍ）溶液を添加した。最終混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた懸濁液にシリカゲルを添加し、混合物を真空中で蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｈｅｘ／Ｅｔ２Ｏ５％により溶出させて精製することにより所望の化合物を結晶性白色固体として得た。
【００６８】
【表２】
2010536800.tif 000014
【００６９】
ＩＩＩ．１；（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アセトニトリル
段階１：（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール
ボランジメチルスルフィド錯体（２．５当量）を、市販の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１当量）のＴＨＦ中（０．３Ｍ）撹拌溶液に添加した。混合物を、凝縮器を用いずに３時間還流させ、ＳＭｅ２を排出させておいた。最終反応濃度は０．５Ｍであった。混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ１Ｎをゆっくりと添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔ２Ｏにより抽出した。有機抽出物を水、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の材料を黄色固体として得た。
【００７０】
段階２：４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン
臭化水素酸（濃度、２当量）を、段階１からのアルコール（１当量）の酢酸中（０．２２Ｍ）撹拌溶液に添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、水中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏにより抽出した。有機抽出物を水、水性炭酸水素ナトリウム（３×）、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の臭化ベンジルを淡黄色固体として得た。
【００７１】
段階３：（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アセトニトリル
ＫＣＮ（１．４当量）を、臭化ベンジルのＤＭＦ中（０．２２Ｍ）および少量の水（１％）中撹拌溶液に添加した。懸濁液を８０℃で７２時間撹拌した。反応を小アリコートのＮＭＲによりモニタリングした。最終混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏにより抽出した。有機抽出物を水（２×）、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５％、次いで１０％）により溶出させて精製して表題化合物ＩＩＩ．１を黄色固体として生じさせた。
【００７２】
ＩＩＩ．２；［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル
段階１：４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
市販の４−ブロモ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１当量）、ＮＢＳ（１．１当量）および過酸化ベンゾイルの触媒量のＣＣｌ４中（０．２１Ｍ）溶液を、１５０Ｗのスポットランプ下で室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｈｅｘにより溶出させて精製することにより所望の材料を油状物として得た。
【００７３】
段階２：［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル
段階１からの臭化ベンジル（１当量）およびＫＣＮ（１．１当量）のＭｅＯＨ中（０．３２Ｍ）混合物を、マイクロ波（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ；Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）に）８０℃で２０分間供した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ５％により溶出させて精製することにより表題化合物ＩＩＩ．２をオフホワイト色固体として得た。
【００７４】
ＩＩＩ．３；（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセトニトリル
段階１：（４−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール
ＩＩＩ．１の段階１に記載の手順により、市販の４−ブロモ−２−クロロ安息香酸から出発して調製した。所望の材料を、Ｈｅｘ中での粉砕による後処理に続き精製して白色固体を得た。
【００７５】
段階２：４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン
段階１からのベンジルアルコール（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．１Ｍ）０℃溶液に、ＣＢｒ４（１．２当量）およびＰＰｈ３（１．２当量）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｈｅｘにより溶出させて精製することにより所望の化合物をオフホワイト色固体として得た。
【００７６】
段階３：（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセトニトリル
ＩＩＩ．１の段階３に記載の手順により、段階２に記載の臭化ベンジルから出発して調製した。
【００７７】
ＩＩＩ．４：（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル
ＩＩＩ．１の段階２および３に記載の手順により、市販の（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）メタノールから出発して調製した。
【００７８】
ＩＩＩ．５：メチル２−ブロモ−５−（シアノメチル）ベンゾエート
段階１：メチル２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゾエート
ＩＩＩ．２の段階１に記載の手順により、市販のメチル２−ブロモ−５−メチルベンゾエートから出発して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ１０％により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【００７９】
段階２：メチル２−ブロモ−５−（シアノメチル）ベンゾエート
ＩＩＩ．２の段階２に記載の手順により、段階１からの臭化ベンジルから出発して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯからのＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＰＡｃ１０％から３０％により溶出させて精製することにより所望の化合物を白色固体として得た。
【００８０】
【表３】
2010536800.tif 000015
2010536800.tif 000016
【００８１】
Ｖ．１；３−（２−ブロモフェニル）プロパン−１−オール
ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２．２当量）を、市販の３−（２−ブロモフェニル）プロパン酸（１当量）のＴＨＦ中（０．１５Ｍ）撹拌溶液に添加した。混合物を、凝縮器を用いずに３時間還流させ、ＳＭｅ２を排出させておいた。最終反応濃度は０．３Ｍであった。混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ１Ｎをゆっくりと添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔ２Ｏにより抽出した。有機抽出物を水、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の材料を黄色固体として得た。
【００８２】
Ｖ．２；２−（２−ブロモフェニル）エチルメチルエーテル
市販の２−（２−ブロモフェニル）エタノール（１当量）のＴＨＦ／ＤＭＦ中（４／１；０．１２Ｍ）０℃溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液；１．５当量）を添加した。次いで、混合物を３０分間撹拌し、ヨードメタン（２当量）を添加した。最終混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、次いでＥｔ２Ｏにより抽出した。有機抽出物を水、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯからのＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ０％から５０％により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【００８３】
Ｖ．３；３−（２−ブロモフェニル）プロピルメチルエーテル
Ｖ．２に記載の手順により、アルコールＶ．１から出発して調製した。
【００８４】
Ｖ．４；１−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン
市販の２−ヨードフェノール（１当量）および２−ブロモエチルメチルエーテル（１．１当量）のＤＭＦ中（０．２１Ｍ）０℃溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）を添加した。混合物を５０℃で６時間撹拌し、室温に冷却し、水中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏにより抽出した。有機抽出物を水、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ１０％により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【００８５】
Ｖ．５；１−ヨード−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン
Ｖ．４に記載の手順により調製したが、１−ブロモ−３−メトキシプロパンを出発材料として使用した。
【００８６】
Ｖ．６：３−（２−ブロモフェニル）プロパンニトリル
市販の２−（２−ブロモフェニル）エタノール（１当量）のベンゼン中（０．０６４Ｍ）室温溶液に、アセトンシアノヒドリン（１．５当量）、１−１’（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．５当量）を添加し、次いで５分間にわたりトリフェニルホスフィン（１．５当量）を滴加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、ヘキサンにより希釈し（０．０３Ｍ）、シリカゲルのパッド上で濾過した。所望の材料を含有する分画を合わせ、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％から３０％、３０分間）により溶出させて２回目の精製を行うことにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【００８７】
Ｖ．７；２−（２−ブロモフェニル）エチルカルバメート
市販の２−（２−ブロモフェニル）エタノール（１当量）のベンゼン中（０．８５Ｍ）室温溶液に、シアン酸ナトリウム（２．１当量）を添加し、次いでＴＦＡ（２．２当量）を滴加した。混合物を室温で６時間撹拌し、水性ＮａＯＨ（１Ｎ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を水、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｅｔ２Ｏ中での再結晶により、所望の化合物を白色固体として得た。
【００８８】
Ｖ．８；４−（２−ブロモフェニル）ブタンニトリル
Ｖ．６に記載の手順により調製したが、Ｖ１を出発材料として使用した。
【００８９】
Ｖ．９；３−（２−ブロモフェニル）プロピルカルバメート
Ｖ．７に記載の手順により調製したが、Ｖ１を出発材料として使用した。
【００９０】
Ｖ．１０；３−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）プロピルメチルエーテル
段階１：エチル３−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）プロパノエート
市販のエチル（２Ｅ）−３−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）アクリレート（１当量）のトルエン中（０．１Ｍ）還流溶液に、ベンゼンスルホニルヒドラジド（３当量）を添加した。反応混合物を３時間還流させ、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏにより希釈した。有機相を水性の１ＮのＮａＯＨ、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％から２０％、３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を得た。
【００９１】
段階２：３−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）プロパン−１−オール
段階１からのエステル（１当量）のＴＨＦ中（０．０７Ｍ）−７８℃溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．１当量）を滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ゆっくりと０℃に加温し、水性の１ＮのＨＣｌによりクエンチし、最後にＥｔ２Ｏにより希釈した。有機抽出物を水性の６ＮのＨＣｌ、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％から５０％、３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を得た。
【００９２】
段階３：３−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）プロピルメチルエーテル
Ｖ．２に記載の手順により、段階２に記載のアルコールから出発して調製した。
【００９３】
Ｖ．１１；３−（２−ブロモフェニル）プロパンアミド
市販の３−（２−ブロモフェニル）プロパン酸（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．２２Ｍ）室温溶液に、塩化オキサリル（１６当量）およびＤＭＦの触媒量を添加した。混合物を２時間撹拌し、トルエンにより希釈し（０．０２２Ｍ）、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中で希釈した０℃の残留物（０．１Ｍ）に、アンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ（３当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、水性ＮａＯＨ１Ｎによりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を水、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１）中での再結晶により、所望の化合物を白色固体として得た。
【００９４】
Ｖ．１２；３−（２−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
Ｖ．１１に記載の手順により調製したが、ＴＨＦ中のジメチルアミン（２Ｍ）を試薬として使用した。
【００９５】
Ｖ．１３；Ｎ−（２−ブロモベンジル）アセトアミド
市販の１−（２−ブロモフェニル）メタンアミン塩酸塩（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．３Ｍ）室温溶液に、トリエチルアミン（２．１当量）を添加し、次いで無水酢酸（１．１当量）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、水性ＨＣｌ（０．５Ｎ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の化合物を白色固体として得た。
【００９６】
Ｖ．１４；Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］アセトアミド
Ｖ．１３に記載の手順により調製したが、市販の２−（２−ブロモフェニル）エタンアミンを試薬として使用した。
【００９７】
Ｖ．１５；Ｎ−［３−（２−ブロモフェニル）プロピル］アセトアミド
段階１：３−（２−ブロモフェニル）プロパン−１−アミン
Ｖ．１に記載の手順により、アミドＶ１１を出発材料として使用して調製した。
【００９８】
段階２：３−（２−ブロモフェニル）プロパン−１−アミン
Ｖ．１３に記載の手順により調製したが、段階１からのアミンを出発材料として使用した。
【００９９】
Ｖ．１６；２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
段階１：３−メトキシ−２−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）ピリジン
市販の２−クロロ−３エトキシピリジン（１当量）のアセトアミド中（１．９Ｍ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２（０．０１５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４当量）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−６’−ジメトキシ−１−１’−ビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ；０．０４４当量）を添加した。懸濁液を５分間超音波処理し、次いで３−メトキシプロプ−１−イン（１．７当量）を添加した。最終混合物を１００℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、ジエチルエーテルにより希釈した。有機分画を水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン５％により溶出させて精製することにより所望の化合物を得た。
【０１００】
段階２：３−メトキシ−２−（３−メトキシプロピル）ピリジン
段階１からのアルキンのＥｔＯＡｃ中（０．２Ｍ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０％（０．１当量）を添加した。混合物を水素雰囲気下で１２時間撹拌した。混合物をセライト上で濾過し、濃縮して所望の化合物を黄色油状物として得た。
【０１０１】
段階３：２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−３−オール
段階２からのメトキシピリジンのＤＭＦ中（０．３５Ｍ）溶液に、エタンチオール（３当量）およびＮａＨ（６０％分散液；３当量）を添加した。最終混合物を１５０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１／１）により抽出した。有機抽出物を水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン２０％から５０％により溶出させて精製することにより所望の化合物を得た。
【０１０２】
段階４：２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
段階３からのフェノールのＣＨ２Ｃｌ２中（０．１３Ｍ）０℃溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）および無水トリフレート（１．１当量）を添加した。最終混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％から７５％、３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を得た。
【０１０３】
Ｖ．１７；５−ブロモ−２−メトキシ−４−（３−メトキシプロピル）ピリジン
段階１：５−ブロモ−２−メトキシイソニコチンアルデヒド
ジイソプロピルアミンのＴＨＦ中（０．１Ｍ）０℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．１当量）を添加した。溶液を３０分間撹拌し、次いで市販の５−ブロモ−２−メトキシピリジンのＴＨＦ中（０．１Ｍ）−７８℃溶液中にカニューレ添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１．５当量）を添加した。最終反応混合物を０℃に加温しておいてから、この混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％から５０％、３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を白色固体として得た。
【０１０４】
段階２：エチル（２Ｅ）−３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）アクリレート
段階１からの５−ブロモ−２−メトキシイソニコチンアルデヒド（１当量）およびホスホノ酢酸トリエチル（１．１当量）の０℃溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ；１．１当量）を添加した。反応混合物を室温に加温しておき、１時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％から５０％、３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を得た。
【０１０５】
段階３：エチル３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）プロパノエート
段階２からのエチル（２Ｅ）−３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）アクリレート（１当量）のトルエン中（０．２３Ｍ）１１０℃溶液に、ベンゼンスルホニルヒドラジド（３当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏにより希釈した。有機相を飽和ＮａＯＨ（１Ｎ）、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％から５０％、３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を得た。
【０１０６】
段階４：３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）プロパン−１−オール
段階３からのエチル３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）プロパノエート（１当量）のＴＨＦ中（０．１８Ｍ）−７８℃溶液に、ＤＩＢＡＨ（２．５当量）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで０℃で２時間撹拌した。反応物をＨＣｌ（１Ｎ）により０℃でクエンチし、次いでＥｔ２Ｏにより希釈した。有機抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％から７５％、３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を得た。
【０１０７】
段階５：５−ブロモ−２−メトキシ−４−（３−メトキシプロピル）ピリジン（Ｖ．１７）
段階４からの３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（１当量）のＤＭＦ中（０．１６Ｍ）０℃溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液；１．１当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでヨードメタン（１．０５当量）を添加し、最終混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、次いでＥｔ２Ｏにより抽出した。有機抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％から５０％、３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０１０８】
（実施例１）
２−（２’−クロロ−３−メチル−ビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピルアミン
【０１０９】
【化７】
2010536800.tif 000017
【０１１０】
段階１：（２’−クロロ−３−メチルビフェニル−４−イル）メタノール
ベンジルニトリルＩＩＩ．１（段階１）からの（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（１当量）および２−クロロフェニルボロン酸（１．２当量）のｎ−プロパノール中（０．１Ｍ）溶液に、酢酸パラジウム／トリフェニルホスフィン（１：３；０．０５当量）および水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ；３当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％から７５％、３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を得た。
【０１１１】
段階２：（２’−クロロ−３−メチルビフェニル−４−イル）メチルメタンスルホネート
段階１からの（２’−クロロ−３−メチルビフェニル−４−イル）メタノールのＣＨ２Ｃｌ２中（０．１３Ｍ）０℃溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）を添加し、次いで塩化メタンスルホニル（１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を水、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得、この化合物を次の段階にこのまま使用した。
【０１１２】
段階３：（２’−クロロ−３−メチルビフェニル−４−イル）アセトニトリル
ＫＣＮ（１．１当量）を、段階２からの（２’−クロロ−３−メチルビフェニル−４−イル）メチルメタンスルホネート（１当量）のＤＭＦ中（０．１３Ｍ）撹拌溶液に添加した。懸濁液を８０℃で１２時間撹拌した。最終混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏにより抽出した。有機抽出物を水（２×）、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％から５０％、３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物をベージュ色固体として得た。
【０１１３】
段階４：２−（２’−クロロ−３−メチルビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリル
段階１からの（２’−クロロ−３−メチルビフェニル−４−イル）アセトニトリル（１当量）のＴＨＦ中（０．１０Ｍ）−７８℃溶液に、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ；４当量）を添加し、次いでリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ；１．２当量）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。得られた溶液に、１，３−ジクロロ−２−｛２−［４−（ヨードメチル）フェノキシ］エトキシ｝−５−メチルベンゼン（ＩＩ．１；１．０５当量）の溶液を１０分間にわたりカニューレ添加した。最終混合物を０℃にゆっくり加温しておき、さらに２時間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、最後にＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を水、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％から２０％、３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０１１４】
段階５：実施例１
段階４からの２−（２’−クロロ−３−メチルビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリル（１当量）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ中（４：１；０．０８Ｍ）室温溶液に、塩化第一コバルト六水和物（ＣｏＣｌ２．６Ｈ２Ｏ；２当量）を添加し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）を分けて添加した。最終黒色混合物を室温で１２時間撹拌し、水性ＮａＯＨ（１Ｎ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより希釈した。沈殿物をセライト上で濾別し、有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＮＨ３  ２Ｍ）４％により溶出させて精製することにより表題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．４０−７．２５（ｍ，６Ｈ）；７．１１（ｓ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．３９−４．３２（ｍ，４Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；３．０−２．７５（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０１１５】
（実施例２）
３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（２−メトキシエチル）−３−メチルビフェニル−４−イル］プロパン−１−アミン
【０１１６】
【化８】
2010536800.tif 000018
【０１１７】
段階１：２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリル
実施例１の段階４に記載の手順により、（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アセトニトリル（ＩＩＩ．１）を出発材料として使用して調製した。
【０１１８】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメート
段階１からの２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリル（１当量）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ中（６：１；０．２Ｍ）室温溶液に、塩化第一コバルト六水和物（ＣｏＣｌ２．６Ｈ２Ｏ；２当量）を添加し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（５当量）を３０分間にわたり分けて添加した。最終黒色混合物を室温で３時間撹拌し、水性の１ＮのＨＣｌ中に注ぎ、濃縮した（初期容量の１／３）。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ中で懸濁させ、混合物を水性ＮａＯＨ（１Ｎ）により中和（ｐＨ＝１０）した。有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた残留物（０．２Ｍ）に、ジイソプロピルエチルアミン（４当量）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を水、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％および１５％）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０１１９】
段階３：［２−（２−メトキシエチル）フェニル］ボロン酸
２−（２−ブロモフェニル）エチルメチルエーテル（Ｖ．２；１当量）のＴＨＦ中（０．１６Ｍ）−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ；１．１当量）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでトリイソ−プロピルボレート（１．２当量）を添加し、最終混合物を室温にゆっくりと加温しておき、１時間撹拌した。反応物を水性ＨＣｌ（１Ｎ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の材料を泡状物として得、この材料をこのまま使用した。
【０１２０】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（２−メトキシエチル）−３−メチルビフェニル−４−イル］プロピル｝カルバメート
実施例１の段階１に記載の手順により、段階３からの［２−（２−メトキシエチル）フェニル］ボロン酸および段階２からのｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメートを出発材料として使用して調製した。
【０１２１】
段階５：実施例２
段階４からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（２−メトキシエチル）−３−メチルビフェニル−４−イル］プロピル｝カルバメート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０６Ｍ）室温溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ４Ｍ（３０当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＮＨ３  ２Ｍ）４％より溶出させて精製することにより表題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ７．４６−７．２０（ｍ，６Ｈ）；７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ）；７．０７−６．９７（ｍ，３Ｈ）；６．８１（ｄ，２Ｈ）；４．３９−４．３２（ｍ，４Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．３１−３．１９（ｍ，１Ｈ）；３．０−２．７５（ｍ，６Ｈ）；２．４５（ｔ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０１２２】
（実施例３）
３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］プロパン−１−アミン
【０１２３】
【化９】
2010536800.tif 000019
【０１２４】
段階１：［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］ボロン酸
実施例２の段階３に記載の手順により、３−（２−ブロモフェニル）プロピルメチルエーテル（Ｖ．３)を出発材料として使用して調製した。
【０１２５】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］プロピル｝カルバメート
実施例１の段階１に記載の手順により、段階１からの［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］ボロン酸および実施例２の段階２からのｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメートを出発材料として使用して調製した。
【０１２６】
段階３：実施例３
実施例２の段階５に記載の手順により、段階２からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］プロピル｝カルバメートを出発材料として使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ７．４２（ｄ，１Ｈ）；７．３３−７．１８（ｍ，５Ｈ）；７．１４（ｍ，２Ｈ）；７．０４−６．９７（ｍ，３Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．３４（ｄｄ，４Ｈ）；３．６１−３．４５（ｍ，３Ｈ）；３．２７−３．１９（ｍ，３Ｈ）；３．１７（ｓ，３Ｈ）；２．９５−２．８０（ｍ，３Ｈ）；２．６７（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；２．１７（ｓ，３Ｈ）；１．７３−１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１２７】
（実施例４）
３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルビフェニル−４−イル］プロパン−１−アミン
【０１２８】
【化１０】
2010536800.tif 000020
【０１２９】
段階１：［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ボロン酸
実施例２の段階３に記載の手順により、１−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（Ｖ．４）を出発材料として使用して調製した。
【０１３０】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルビフェニル−４−イル］プロピル｝カルバメート
実施例１の段階１に記載の手順により、段階１からの［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ボロン酸および実施例２の段階２からのｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメートを出発材料として使用して調製した。
【０１３１】
段階３：実施例４
実施例２の段階５に記載の手順により、段階２からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルビフェニル−４−イル］プロピル｝カルバメートを出発材料として使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ７．４０（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，２Ｈ）、７．０９−７．００（ｍ，４Ｈ）、６．８１（ｄ，２Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ，４Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｄｄ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］；５９４．０
【０１３２】
（実施例５）
３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルビフェニル−４−イル］プロパン−１−アミン
【０１３３】
【化１１】
2010536800.tif 000021
【０１３４】
段階１：［２−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ボロン酸
実施例２の段階３に記載の手順により、１−ヨード−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（Ｖ．５）を出発材料として使用して調製した。
【０１３５】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルビフェニル−４−イル］プロピル｝カルバメート
実施例１の段階１に記載の手順により、段階１からの［２−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ボロン酸および実施例２の段階２からのｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメートを出発材料として使用して調製した。
【０１３６】
段階３：実施例５
実施例２の段階５に記載の手順により、段階２からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルビフェニル−４−イル］プロピル｝カルバメートを出発材料として使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ，５Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ，４Ｈ）、７．０１（ｔ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ，４Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ）、３．５７−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｄｄ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．９７−１．９２（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］；６０８．０
【０１３７】
（実施例６）
２−（２’−クロロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン−１−アミン
【０１３８】
【化１２】
2010536800.tif 000022
【０１３９】
段階１：２−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリル
実施例１の段階４に記載の手順により、市販の（４−ブロモフェニル）アセトニトリルおよび１，３−ジクロロ−２−｛２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］エトキシ｝−５−メチルベンゼン（ＩＩ．２）を出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ１５％により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０１４０】
段階２：２−（２’−クロロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリル
段階１からの２−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリル（１当量）、２−クロロフェニルボロン酸（２当量）のｎ−プロパノール：ジオキサン中（１：２；０．１７Ｍ）室温溶液に、酢酸パラジウム／トリフェニルホスフィン（１：３；０．０５当量）および水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ；４当量）を添加した。混合物をマイクロ波（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ；Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）中で１５０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を水、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ５％により溶出させて精製することにより所望の化合物を得た。
【０１４１】
段階３：実施例６
実施例１の段階５に記載の手順により、段階２からの２；２−（２’−クロロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリルを出発材料として使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．３−７．５１（ｍ，７Ｈ）、７．２５（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，２Ｈ）、４．３−４．４（ｍ，４Ｈ）、２．７−３．１（ｍ，５Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］；５４０．１
【０１４２】
（実施例７）
２−（２’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン−１−アミン
【０１４３】
【化１３】
2010536800.tif 000023
【０１４４】
段階１：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリル
実施例１の段階４に記載の手順により、市販の（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリルおよび１，３−ジクロロ−２−｛２−［４−（ヨードメチル）フェノキシ］エトキシ｝−５−メチルベンゼン（ＩＩ．１）を出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｈｅｘ／Ｔｏｌ５０％により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０１４５】
段階２：２−（２’−クロロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリル
段階１からの２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリル（１当量）および２−クロロフェニルボロン酸（２当量）のｔｅｒｔ−ブタノール中（０．１６Ｍ）室温溶液に、酢酸パラジウム／トリフェニルホスフィン（１：３；０．０５当量）および水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ；４当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｈｅｘ／Ｔｏｌ（５５％から６５％）により溶出させて精製することにより所望の化合物を得た。
【０１４６】
段階３：実施例７
実施例１の段階５に記載の手順により、段階２からの２；２−（２’−クロロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリルを出発材料として使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ７．０５−７．６（ｍ，１１Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、４．３−４．４（ｍ，４Ｈ）、２．８−３．６５（ｍ，５Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］；５５８．０
【０１４７】
（実施例８）
２−（２’−クロロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン−１−アミン
【０１４８】
【化１４】
2010536800.tif 000024
【０１４９】
段階１：２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリル
実施例１の段階４に記載の手順により、（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル（ＩＩＩ．４）および１，３−ジクロロ−２−｛２−［４−（ヨードメチル）フェノキシ］エトキシ｝−５−メチルベンゼン（ＩＩ．１）を出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｈｅｘ／Ｔｏｌ５０％から７５％により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０１５０】
段階２：２−（２’−クロロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリル
実施例７の段階２に記載の手順により、段階１からの２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリルを出発材料として使用して調製した。
【０１５１】
段階３：実施例８
実施例１の段階５に記載の手順により、段階２からの２−（２’−クロロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリルを出発材料として使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ７．２−７．６（ｍ，７Ｈ）、６．８−７．１（ｍ，６Ｈ）、４．３−４．４（ｍ，４Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．８−３．７５（ｍ，５Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］；５７０．１
【０１５２】
（実施例９）
メチル３−［４’−（２−アミノ−１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝エチル）−３’−メチルビフェニル−２−イル］プロパノエート
【０１５３】
【化１５】
2010536800.tif 000025
【０１５４】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝カルバメート
実施例２；段階２からのｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメート（１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１当量）のＤＭＦ中（０．０８Ｍ）溶液に、パラジウムジクロリドジフェニルホスフィノフェロセン（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２；０．０５当量）および無水酢酸カリウム（３当量）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで追加量のＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）２（０．０２５当量）およびＫＯＡｃ（１．５当量）を添加した。得られた混合物を７０℃でさらに１２時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し（０．０２Ｍ）、シリカゲルのプラグ上で濾過した。得られた溶液を濃縮し、水中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（３／１）により抽出した。有機抽出物を水（２×）、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０−２０％）により溶出させて迅速に精製することにより所望の化合物を泡状物として得た。
【０１５５】
段階２：メチル３−［４’−（２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝エチル）−３’−メチルビフェニル−２−イル］プロパノエート
実施例１の段階１に記載の手順により、段階１からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝カルバメートおよび市販のメチル３−（２−ブロモフェニル）プロパノエートを出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％から５０％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を泡状物として得た。
【０１５６】
段階３：実施例９
実施例２の段階５に記載の手順により、段階２からのメチル３−［４’−（２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝エチル）−３’−メチルビフェニル−２−イル］プロパノエートを出発材料として使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ７．４６−７．２０（ｍ，６Ｈ）；７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ）；７．０７−６．９７（ｍ，３Ｈ）；６．８１（ｄ，２Ｈ）；４．３９−４．３２（ｍ，４Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．３１−３．１９（ｍ，１Ｈ）；３．０−２．７５（ｍ，６Ｈ）；２．４５（ｔ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０１５７】
（実施例１０）
２−（２’，３−ジクロロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン−１−アミン
【０１５８】
【化１６】
2010536800.tif 000026
【０１５９】
段階１：２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリル
実施例１の段階４に記載の手順により、（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセトニトリル（ＩＩＩ．３）および１，３−ジクロロ−２−｛２−［４−（ヨードメチル）フェノキシ］エトキシ｝−５−メチルベンゼン（ＩＩ．１）を出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｈｅｘ／Ｔｏｌ（５０％から７５％）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０１６０】
段階２：２−（２’，３−ジクロロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリル
実施例７の段階２に記載の手順により、段階１からの２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリルを出発材料として使用して調製した。
【０１６１】
段階３：実施例１０
実施例１の段階５に記載の手順により、段階２からの２−（２’，３−ジクロロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリルを出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＮＨ３  ２Ｍ）２％により溶出させて精製することにより表題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ７．４−７．６（ｍ，７Ｈ）、７．２７（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、４．３−４．４（ｍ，４Ｈ）、２．９−３．７（ｍ，５Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］；５７５．８
【０１６２】
（実施例１１）
３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［６−［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロパン−１−アミン
【０１６３】
【化１７】
2010536800.tif 000027
【０１６４】
段階１：メチル６−［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
実施例１の段階１に記載の手順により、市販のメチル６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチネートおよび実施例３の段階１からの［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］ボロン酸を出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ１０％により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０１６５】
段階２:［６−［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
段階１からのメチル６−［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート（１当量）のＭｅＯＨ中（０．１４Ｍ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９．３当量）を分けて添加した。混合物を６５℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ２０％により溶出させて精製することにより所望の化合物を油状物として得た。
【０１６６】
段階３：５−（ブロモメチル）−２−［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
段階２からの［６−［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．１Ｍ）０℃溶液に、１−２ビス（ジフェニルホスフィン）エタン（１当量）およびＣＢｒ４（１当量）を添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ１０％により希釈し、セライト中で濾過し、濃縮することにより、所望の化合物を油状物として得た。
【０１６７】
段階４：［６−［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アセトニトリル
段階１からの５−（ブロモメチル）−２−［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１当量）およびＫＣＮ（５当量）のＭｅＯＨ中（０．０８Ｍ）混合物を、室温で４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ３０％により溶出させて精製することにより表題の所望材料をオフホワイト色固体として得た。
【０１６８】
段階５：３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［６−［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロパンニトリル
実施例１の段階４に記載の手順により、段階４からの［６−［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アセトニトリルを出発材料として使用して調製した。
【０１６９】
段階６：実施例１１
段階５からの３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［６−［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロパンニトリル（１当量）のＥｔＯＨ中（０．０５Ｍ）０℃溶液に、塩化ニッケル（ＮｉＣｌ２；１当量）を添加し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を分けて添加した。最終混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮アンモニア中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３  ２Ｍ）１０％により溶出させて精製することにより表題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｓ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、４．３４−４．２７（ｍ，４Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．１５（ｍ，６Ｈ）、３．１１（ｄ，２Ｈ）、３．０６−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０１７０】
（実施例１２）
３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（３−メトキシプロピル）−３，６’−ジメチルビフェニル−４−イル］プロパン−１−アミン
【０１７１】
【化１８】
2010536800.tif 000028
【０１７２】
段階１：［２−（３−メトキシプロピル）−６−メチルフェニル］ボロン酸
実施例２の段階３に記載の手順により、３−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）プロピルメチルエーテル（Ｖ．１０）を出発材料として使用して調製した。所望の材料をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ中での結晶化により精製した。
【０１７３】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（３−メトキシプロピル）−３，６’−ジメチルビフェニル−４−イル］プロピル｝カルバメート
実施例２の段階２からのｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメート（１当量）および段階１からの［２−（３−メトキシプロピル）−６−メチルフェニル］ボロン酸（１．１当量）の１−２ジメトキシエタン／水中（６／１；０．１Ｍ）室温溶液に、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０５当量）および水酸化バリウム（１．５当量）を添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌し、室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％から７０％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を得た。
【０１７４】
段階３：実施例１２
実施例２の段階５に記載の手順により、段階２からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（３−メトキシプロピル）−３，６’−ジメチルビフェニル−４−イル］プロピル｝カルバメート）を出発材料として使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ７．４５−７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，２Ｈ）；７．２０−７．０７（ｍ，３Ｈ）；７．０５−６．９５（ｍ，３Ｈ）；６．８３−６．７６（ｍ，３Ｈ）；４．３８−４．３１（ｍ，４Ｈ）；３．６２−３．４５（ｍ，４Ｈ）；３．２８−３．１３（ｍ，６Ｈ）；２．９５−２．８０（ｍ，３Ｈ）；２．４４−２．３７（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；１．９９（ｓ，３Ｈ）；１．６６−１．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０１７５】
（実施例１３）
３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（３−メトキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］プロパン−１−アミン
【０１７６】
【化１９】
2010536800.tif 000029
【０１７７】
段階１：２−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリル
実施例１の段階４に記載の手順により、［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル（ＩＩＩ．２）を出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％から１５％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０１７８】
段階２：３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（３−メトキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］プロパンニトリル
実施例７の段階２に記載の手順により、段階１からの２−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパンニトリルおよび実施例３の段階１からの［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］ボロン酸を出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（５％から１０％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０１７９】
段階３：実施例１３
実施例１１の段階６に記載の手順により、段階２からの３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（３−メトキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］プロパンニトリルを出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ５％により溶出させて精製することにより所望の化合物を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．５４−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．０５−７．０１５（ｍ，２Ｈ）、６．８２−６．７９（ｍ，２Ｈ）、４．３５−４．２９（ｍ，４Ｈ）、３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．０６−２．９９（ｍ，３Ｈ）、２．９４（ｄｄ，１Ｈ）、２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．７０−１．６３（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋１｝；６４５．９
【０１８０】
（実施例１４）
３−［４’−（２−アミノ−１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝エチル）−３’−メチルビフェニル−２−イル］プロパンニトリル
【０１８１】
【化２０】
2010536800.tif 000030
【０１８２】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−［２’−（２−シアノエチル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル｝カルバメート
実施例７の段階２に記載の手順により、実施例９の段階１からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝カルバメートおよび３−（２−ブロモフェニル）プロパンニトリル（Ｖ．６）を出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％から７５％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０１８３】
段階２：実施例１４
段階１からのｔｅｒｔ−ブチル（２−［２’−（２−シアノエチル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル｝カルバメート（１当量）のアセトニトリル中（０．０５Ｍ）室温溶液に、ヨードトリメチルシラン（２当量）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＮＨ３  ２Ｍ）４％により溶出させて精製することにより表題化合物を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ，４Ｈ）、３．３４−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１０−２．９４（ｍ，３Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ）、２．８１（ｄｄ，１Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］；５７２．９
【０１８４】
（実施例１５）
３−［４’−（２−アミノ−１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝エチル）−３’−メチルビフェニル−２−イル］ブタンニトリル
【０１８５】
【化２１】
2010536800.tif 000031
【０１８６】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−［２’−（２−シアノプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメート
実施例７の段階２に記載の手順により、実施例９の段階１からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝カルバメートおよび３−（２−ブロモフェニル）ブタンニトリル（Ｖ．８）を出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％から７５％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０１８７】
段階２：実施例１５
実施例１４の段階２に記載の手順により、段階１からのｔｅｒｔ−ブチル（２−［２’−（２−シアノプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメートを出発材料として使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４−７．２３（ｍ，５Ｈ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、４．３８−４．３１（ｍ，４Ｈ）、３．３６−３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．０９−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｄｄ，１Ｈ）、２．８６−２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｔ，２Ｈ）。１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］；５８７．１
【０１８８】
（実施例１６）
３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−｛４−［２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−３−イル］−２−メチルフェニル｝プロパン−１−アミン
【０１８９】
【化２２】
2010536800.tif 000032
【０１９０】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−｛４−［２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−３−イル］−２−メチルフェニル｝プロピル）カルバメート
実施例７の段階２に記載の手順により、実施例９の段階１からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝カルバメートおよび２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｖ．１６）を出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％から７５％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０１９１】
段階２：実施例１６
実施例２の段階５に記載の手順により、段階１からのｔｅｒｔ−ブチル（３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−｛４−［２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−３−イル］−２−メチルフェニル｝プロピル）カルバメートを出発材料として使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（ｔｄ，１Ｈ）、７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ，１．Ｈ）、７．１８（ｄｄ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．０１−６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄｄ，２Ｈ）、４．３８−４．３１（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｔ，２Ｈ）、３．３６−３．１９（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｄ，２Ｈ）、２．９７−２．７４（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．０７−１．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０１９２】
（実施例１７）
２−［４’−（２−アミノ−１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝エチル）−３’−メチルビフェニル−２−イル］エタノール
【０１９３】
【化２３】
2010536800.tif 000033
【０１９４】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルビフェニル−４−イル］プロピル｝カルバメート
実施例７の段階２に記載の手順により、実施例９の段階１からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝カルバメートおよび市販の２−（２−ブロモフェニル）エタノールを出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％から７５％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０１９５】
段階２：実施例１７
実施例２の段階５に記載の手順により、段階１からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルビフェニル−４−イル］プロピル｝カルバメートを出発材料として使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．２４（ｍ，５Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、４．３８−４．２９（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ）、２．８７−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］；５６４．０
【０１９６】
（実施例１８）
２−［４’−（２−アミノ−１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝エチル）−３’−メチルビフェニル−２−イル］プロパン−１−オール
【０１９７】
【化２４】
2010536800.tif 000034
【０１９８】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］プロピル｝カルバメート
実施例７の段階２に記載の手順により、実施例９の段階１からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝カルバメートおよび市販の３−（２−ブロモフェニル）プロパン−１−オールを出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％から７５％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０１９９】
段階２：実施例１８
実施例２の段階５に記載の手順により、段階１からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２’−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］プロピル｝カルバメートを出発材料として使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ７．３１−７．１８（ｍ，６Ｈ）、７．１２（ｓ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、４．３８−４．２８（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｔ，２Ｈ）、３．４３−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１６−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｄｄ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄ，１Ｈ）、２．６９（ｔ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］；５７７．９
【０２００】
（実施例１９）
２−［４’−（２−アミノ−１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝エチル）−３’−メチルビフェニル−２−イル］エチルカルバメート
【０２０１】
【化２５】
2010536800.tif 000035
【０２０２】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２’−｛２−［（アミノカルボニル）オキシ］エチル｝−３−メチルビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメート
実施例７の段階２に記載の手順により、実施例９の段階１からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝カルバメートおよび２−（２−ブロモフェニル）エチルカルバメート（Ｖ．７）を出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％から７５％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０２０３】
段階２：実施例１９
実施例２の段階５に記載の手順により、段階１からのｔｅｒｔ−ブチル（２−（２’−｛２−［（アミノカルボニル）オキシ］エチル｝−３−メチルビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメートを出発材料として使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２−７．２４（ｍ，５Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、４．３８−４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．０５−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄ，１Ｈ）、３．０７（ｄｄ，１Ｈ）、２．９９−２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］；６０６．９
【０２０４】
（実施例２０）
２−［４’−（２−アミノ−１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝エチル）−３’−メチルビフェニル−２−イル］プロピルカルバメート
【０２０５】
【化２６】
2010536800.tif 000036
【０２０６】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２’−｛２−［（アミノカルボニル）オキシ］プロピル｝−３−メチルビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメート
実施例７の段階２に記載の手順により、実施例９の段階１からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝カルバメートおよび２−（２−ブロモフェニル）プロピルカルバメート（Ｖ．９）を出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％から７５％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０２０７】
段階２：実施例２０
実施例２の段階５に記載の手順により、段階１からのｔｅｒｔ−ブチル（２−（２’−｛２−［（アミノカルボニル）オキシ］プロピル｝−３−メチルビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメートを出発材料として使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２−７．２２（ｍ，５Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，２Ｈ）、４．９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３９−４．３１（ｍ，４Ｈ）、３．９５−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｄｄ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，１Ｈ）、２．７９−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．７３−１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］；６２０．９
【０２０８】
（実施例２１）
３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−｛４−［２−（３−メトキシプロピル）−１−オキシドピリジン−３−イル］−２−メチルフェニル｝プロパン−１−アミン
【０２０９】
【化２７】
2010536800.tif 000037
【０２１０】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−｛４−［２−（３−メトキシプロピル）−１−オキシドピリジン−３−イル］−２−メチルフェニル｝プロピル）カルバメート
実施例１６の段階１からのｔｅｒｔ−ブチル（３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−｛４−［２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−３−イル］−２−メチルフェニル｝プロピル）カルバメート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０３Ｍ）室温溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ５％により溶出させて精製することにより表題化合物を泡状物として得た。
【０２１１】
段階２：実施例２１
実施例２の段階５に記載の手順により、段階１からのｔｅｒｔ−ブチル（３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−｛４−［２−（３−メトキシプロピル）−１−オキシドピリジン−３−イル］−２−メチルフェニル｝プロピル）カルバメートを出発材料として使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．３１（ｍ，４Ｈ）、３．６−３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，３Ｈ）、２．９７−２．７４（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．９−１．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０２１２】
（実施例２２）
メチル４−（２−アミノ−１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝エチル）−２’−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−２−カルボキシレート
【０２１３】
【化２８】
2010536800.tif 000038
【０２１４】
段階１：メチル２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゾエート
ＩＩＩ．２の段階１に記載の手順により、市販のメチル２−ブロモ−５−メチルベンゾエートを出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％から１０％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得、この化合物を冷却により結晶化した。
【０２１５】
段階２：メチル２−ブロモ−５−（シアノメチル）ベンゾエート
ＩＩＩ．２の段階２に記載の手順により、段階１からのメチル２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゾエートを出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％から２０％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を白色固体として得た。
【０２１６】
段階３：メチル２−ブロモ−５−（１−シアノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）ベンゾエート
実施例１の段階４に記載の手順により、段階２からの２；メチル２−ブロモ−５−（シアノメチル）ベンゾエートを出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ１０％により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０２１７】
段階４：メチル４−（１−シアノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）−２’−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−２−カルボキシレート
実施例７の段階２に記載の手順により、段階３からのメチル２−ブロモ−５−（１−シアノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）ベンゾエートおよび実施例３の段階１からの［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］ボロン酸を出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（５％、次いで１０％）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０２１８】
段階５：実施例２２
実施例１１の段階６に記載の手順により、段階４からのメチル４−（１−シアノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）−２’−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−２−カルボキシレートを出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１０％により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た（１：１の回転異性体混合物）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７８（ｄ，０．５Ｈ）、７．６５（ｄ，０．５Ｈ）、７．４５（ｄｄ，０．５Ｈ）、７．３１（ｄｄ，０．５Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．１３（ｍ，４Ｈ）、７．０３−６．９７（ｍ，３Ｈ）、６．８２−６．７８（ｍ，２Ｈ）、４．３５−４．２７（ｍ，４Ｈ）、３．５６２（ｓ，１．５Ｈ）、３．５４（ｓ，１．５Ｈ）、３．２４−３．１８（ｍ，５Ｈ）、３．１２−３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０２１９】
（実施例２３）
３−［４’−（２−アミノ−１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝エチル）−３’−メチルビフェニル−２−イル］プロパンアミド
【０２２０】
【化２９】
2010536800.tif 000039
【０２２１】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２’−｛２−［（アミノカルボニル）オキシ］プロピル｝−３−メチルビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメート
実施例７の段階２に記載の手順により、実施例９の段階１からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝カルバメートおよび３−（２−ブロモフェニル）プロパンアミド（Ｖ．１１）を出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％から７５％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０２２２】
段階２：実施例２３
実施例２の段階５に記載の手順により、段階１からのｔｅｒｔ−ブチル（２−（２’−｛２−［（アミノカルボニル）オキシ］プロピル｝−３−メチルビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメートを出発材料として使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．３４−７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、５．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４０−４．３５（ｍ，４Ｈ）、３．４０−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．１５−２．９５（ｍ，５Ｈ）、２．８５（ｄｄ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｔ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０２２３】
（実施例２４）
３−［４’−（２−アミノ−１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝エチル）−３’−メチルビフェニル−２−イル］−Ｎ−Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【０２２４】
【化３０】
2010536800.tif 000040
【０２２５】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−｛２’−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝プロピル）カルバメート
実施例７の段階２に記載の手順により、実施例９の段階１からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝カルバメートおよび３−（２−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（Ｖ．１２）を出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％から７５％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０２２６】
段階２：実施例２４
実施例２の段階５に記載の手順により、段階１からのｔｅｒｔ−ブチル（３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−｛２’−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝プロピル）カルバメートを出発材料として使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．４０−７．２２（ｍ，６Ｈ）、７．１６（ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、４．４０−４．３５（ｍ，４Ｈ）、３．４５−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．１５−３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．０１−２．９４（ｍ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｄｄ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
（実施例２５）
４−（２−アミノ−１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝エチル）−２’−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−２−カルボン酸
【０２２８】
【化３１】
2010536800.tif 000041
【０２２９】
メチル４−（２−アミノ−１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ベンジル｝エチル）−２’−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−２−カルボキシレート（１．０当量；実施例２２）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ中（１／１；０．０９Ｍ）溶液に、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ；３当量）を添加した。混合物をマイクロ波（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ；Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）中で）１２０℃で８０分間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、過剰の酢酸によりクエンチし、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＮＨ３；２Ｍ）５％により溶出させて精製することにより表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．５０（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ）、７．４４（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ）、７．２５−７．１１（ｍ，６Ｈ）、７．１１−７．０３（ｍ，４Ｈ）、６．８７−６．８１（ｍ，２Ｈ）、４．３６−４．２７（ｍ，４Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ，８Ｈ）、３．０１−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．７７−１．６４（ｍ，２Ｈ）（回転異性体の混合物）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］；６２２．２
【０２３０】
（実施例２６）
３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−｛４−［６−メトキシ−４−（３−メトキシプロピル）ピリジン−３−イル］−２−メチルフェニル｝プロパン−１−アミン
【０２３１】
【化３２】
2010536800.tif 000042
【０２３２】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−｛４−［６−メトキシ−４−（３−メトキシプロピル）ピリジン−３−イル］−２−メチルフェニル｝プロピル）カルバメート
実施例７の段階２に記載の手順により、実施例９の段階１からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝カルバメートおよび５−ブロモ−２−メトキシ−４−（３−メトキシプロピル）ピリジン（Ｖ．１７）を出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％から７５％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０２３３】
段階２：実施例２６
実施例２の段階５に記載の手順により、段階１からのｔｅｒｔ−ブチル（３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−｛４−［６−メトキシ−４−（３−メトキシプロピル）ピリジン−３−イル］−２−メチルフェニル｝プロピル）カルバメートを出発材料として使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，３Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６１−３．４３（ｍ，３Ｈ）、３．２４（ｍ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．７４−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０２３４】
（実施例２７）
２−｛２’−［（アセチルアミノ）メチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン−１−アミン塩酸塩
【０２３５】
【化３３】
2010536800.tif 000043
【０２３６】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛２’−［（アセチルアミノ）メチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメート
実施例７の段階２に記載の手順により、実施例９の段階１からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝カルバメートおよびＮ−（２−ブロモベンジル）アセトアミド（Ｖ．１３）を出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％から１００％  １５分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０２３７】
段階２：実施例２７
実施例２の段階５に記載の手順により、段階１からのｔｅｒｔ−ブチル（２−｛２’−［（アセチルアミノ）メチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメートを出発材料として使用して調製した。フラッシュクロマトグラフィーに続き、所望の材料（無色油状物）をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ（１／１）中で溶解させた。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）を過剰に添加し、得られた懸濁液をＥｔ２Ｏにより粉砕して濾過後に表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．４１−７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，２Ｈ）、４．３５−４．２９（ｍ，６Ｈ）、４．２３（ｄ，１Ｈ）、３．６８−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３８】
（実施例２８）
２−｛２’−［３−（アセチルアミノ）プロピル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン−１−アミン塩酸塩
【０２３９】
【化３４】
2010536800.tif 000044
【０２４０】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛２’−［（アセチルアミノ）プロピル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメート
実施例７の段階２に記載の手順により、実施例９の段階１からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝カルバメートおよびＮ−［３−（２−ブロモフェニル）プロピル］アセトアミド（Ｖ．１５）を出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％から１００％  １５分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０２４１】
段階２：実施例２８
実施例２の段階５に記載の手順により、段階１からのｔｅｒｔ−ブチル（２−｛２’−［（アセチルアミノ）プロピル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメートを出発材料として使用して調製した。フラッシュクロマトグラフィーに続き、所望の材料（無色油状物）をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ（１／１）中で溶解させた。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）を過剰に添加し、得られた懸濁液をＥｔ２Ｏにより粉砕して濾過後に表題化合物をオフホワイト色塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．３１−７．１１（ｍ，７Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，２Ｈ）、４．３３（ｂｒｄ，４Ｈ）、３．５５−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．０７−３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．８６（ｄｄ，１Ｈ）、２．６６−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．６５−１．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０２４２】
（実施例２９）
３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−｛４−［３−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２−イル］−２−メチルフェニル｝プロパン−１−アミン
【０２４３】
【化３５】
2010536800.tif 000045
【０２４４】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−｛４−（３−ホルミルピリジン−２−イル）−２−メチルフェニル］プロピル｝カルバメート
実施例７の段階２に記載の手順により、実施例９の段階１からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝カルバメートおよび市販の２−ブロモニコチンアルデヒドを出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％から７５％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０２４５】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−（４−｛３−［（１Ｅ／Ｚ）−３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−２−メチルフェニル）プロピル］カルバメート
（２−メトキシエチル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（１．１当量）のＴＨＦ中（０．１Ｍ）−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中２．５Ｍ；１．１当量）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、この混合物に、段階１からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［４−（３−ホルミルピリジン−２−イル）−２−メチルフェニル］プロピル｝カルバメート（１当量）のＴＨＦ中（０．１Ｍ）溶液をカニューレ添加した。最終混合物を室温にゆっくりと加温しておき、さらに１時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物をＮａＨＣＯ３、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％から７５％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０２４６】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−｛４−［３−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２−イル］−２−メチルフェニル｝プロピル）カルバメート
段階２からのｔｅｒｔ−ブチル［３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−（４−｛３−［（１Ｅ／Ｚ）−３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−２−メチルフェニル）プロピル］カルバメート（１当量）のトルエン中（０．１Ｍ）還流溶液に、ベンゼンスルホニルヒドラジド（３当量）を添加した。反応混合物を３時間還流させ、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％から７５％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を得た。
【０２４７】
段階４：実施例２９
実施例２の段階５に記載の手順により、段階３からのｔｅｒｔ−ブチル（３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−｛４−［３−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２−イル］−２−メチルフェニル｝プロピル）カルバメートを出発材料として使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ８．４８（ｄｄ，１Ｈ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；７．３５−７．２２（ｍ，４Ｈ）；７．２１（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，２Ｈ）；６．８１（ｄ，２Ｈ）；４．４０−４．３２（ｍ，４Ｈ）；３．８０−３．６０（ｍ，３Ｈ）；３．４０−３．３０（ｍ，５Ｈ）；３．１０−２．７５（ｍ，６Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；１．７９−１．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０２４８】
（実施例３０）
２−｛２’−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン−１−アミニウムクロリド
【０２４９】
【化３６】
2010536800.tif 000046
【０２５０】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛２’−［（アセチルアミノ）エチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメート
実施例７の段階２に記載の手順により、実施例９の段階１からのｔｅｒｔ−ブチル｛３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝カルバメートおよびＮ−［３−（２−ブロモフェニル）エチル］アセトアミド（Ｖ．１１）を出発材料として使用して調製した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％から１００％  １５分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０２５１】
段階２：実施例３０
実施例２の段階５に記載の手順により、段階１からのｔｅｒｔ−ブチル（２−｛２’−［（アセチルアミノ）エチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）カルバメートを出発材料として使用して調製した。フラッシュクロマトグラフィーに続き、所望の材料（無色油状物）をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ（１／１）中で溶解させた。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）を過剰に添加し、得られた懸濁液をＥｔ２Ｏにより粉砕して濾過後に表題化合物をオフホワイト色塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、４．３５−４．３１（ｍ，４Ｈ）、３．５７−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｄ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄ，１Ｈ）、２．８４−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０２５２】
（実施例３１）
２−［２’−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−３−ピリジン−３−イルプロパン−１−アミンビス塩酸塩
【０２５３】
【化３７】
2010536800.tif 000047
【０２５４】
段階１：２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−ピリジン−３−イルプロパンニトリル
ＴＨＦ中（０．１８Ｍ）の（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アセトニトリル（ＩＩＩ．１；１当量）およびヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ；３．３当量）の−７８℃溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ；１．９当量）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。得られた溶液に、３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素塩（０．８当量）のＴＨＦ中（０．１Ｍ）懸濁液をカニューレ添加した。最終混合物を０℃にゆっくりと加温しておき、２時間撹拌し、室温に加温し、次いでさらに２時間撹拌した。得られた混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、最後にＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％から６０％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０２５５】
段階２：２−［２’−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−３−ピリジン−３−イルプロパンニトリル
段階１からの２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−ピリジン−３−イルプロパンニトリル（１当量）および実施例３の段階１からの［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］ボロン酸（１．２当量）のＤＭＥ中（０．１Ｍ）室温溶液に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４；０．０５当量）およびＣｓＦ（２．４当量）を添加した。混合物を２時間還流させ、室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％から６５％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を得た。
【０２５６】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２’−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−３−ピリジン−３−イルプロピル｝カルバメート
段階２からの２−［２’−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−３−ピリジン−イルプロパンニトリル（１当量）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ中（３：１；０．１Ｍ）室温溶液に、塩化第一コバルト六水和物（ＣｏＣl２．６Ｈ２Ｏ；２当量）を添加し、次いで（ＢＯＣ）２Ｏ（２当量）を添加し、最後に水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）を分けて添加した。最終黒色混合物を室温で３時間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｎ）によりクエンチした。飽和水性Ｎａ２ＣＯ３を使用してｐＨを８に調節し、得られた混合物をＥｔＯＡｃにより数回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０％から７５％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０２５７】
段階４：実施例３１
段階３からのｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２’−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−３−ピリジン−３−イルプロピル｝カルバメート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．１Ｍ）溶液に、ＺｎＢｒ２（１０当量）を添加した。混合物を３０分間超音波処理し、シリカゲルのプラグ上で濾過した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＮＨ３  ２Ｍ）１０％により洗浄し、合わせた分画を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム；勾配４０％から９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ０．１％）により精製した。所望の材料を含有する分画を合わせ、濃縮し、ＮａＯＨ（１Ｎ）により中和し、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ；４当量）により酸性化し、得られた懸濁液をＥｔ２Ｏの添加により粉砕して濾過後に表題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７１（ｄ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒｔ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、３．７４−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、３．２１−３．１７（ｍ，４Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，１Ｈ）、２．６１−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０２５８】
（実施例３２）
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［２’−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］プロパン−１−アミン
【０２５９】
【化３８】
2010536800.tif 000048
【０２６０】
段階１：［２’−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］アセトニトリル
（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アセトニトリル（１当量）および実施例３の段階１からの［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］ボロン酸のＤＭＦ中（０．２２Ｍ）溶液に、水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ；３当量）を添加した。窒素をこの溶液中で１５分間バブリングしてから、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０５当量）を添加した。最終混合物を９０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、水中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏにより抽出した。有機抽出物を水、ＨＣｌ（０．０１Ｍ）、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（５％から３０％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０２６１】
段階３：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［２’−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］プロパンニトリル
段階１からの［２’−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］アセトニトリル（１．２当量）のＴＨＦ中（０．０２Ｍ）−７８℃溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ；１．３当量）を添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。得られた溶液に、臭化３，５−ジフルオロベンジル（１当量）のＴＨＦ中（０．０４Ｍ）溶液をカニューレ添加した。最終混合物を室温にゆっくりと加温しておき、次いでさらに４時間撹拌した。得られた混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯによるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）により、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％から５０％  ３０分間）により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。
【０２６２】
段階４：実施例３２
段階３からの３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［２’−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］プロパンニトリル（１当量）のＴＨＦ中（０．１Ｍ）溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（５当量）を添加した。混合物を、凝縮器を用いずに５時間還流させてジメチルスルフィドを放出させた。最終濃度は０．２Ｍであった。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ）によりゆっくりとクエンチした。ＮａＯＨ（１Ｎ）を使用してｐＨを１０に設定し、最後に混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＮＨ３；２Ｍ）５％により溶出させて精製することにより所望の化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．７６−６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．２０（ｍ，７Ｈ）、３．１５（ｄｄ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄ，１Ｈ）、２．６５（ｄ，１Ｈ）、２．６４（ｄ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．７０−１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０２６３】
以下の実施例は、実施例７の段階２および実施例２の段階５に記載の手順により、市販または外注のボロン酸を使用して調製した。
【０２６４】
【表４】
2010536800.tif 000049
2010536800.tif 000050
2010536800.tif 000051
【０２６５】
生物学的活性を実証するアッセイ
ヒト組換えレニンの阻害
酵素的インビトロアッセイを３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ）中で実施した。アッセイ緩衝液は、１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．１％のＢＳＡを含むＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）からなるものであった。反応混合物は、ＤＭＳＯ中の１ウェル当たり４７．５μＬの酵素混合物および２．５μＬのレニン阻害剤から構成されるものであった。酵素混合物を４℃で予備混合し、酵素混合物は、以下の成分からなる：
・ヒト組換えレニン（４０ｐＭ）
・合成ヒトアンジオテンシン（１−１４）（０．５μＭ）
・硫酸ヒドロキシキノリン（１ｍＭ）
次いで、混合物を３７℃で３時間温置した。酵素反応を、反応プレートを湿潤氷上に配置することにより停止させた。
【０２６６】
酵素的活性およびこの阻害を求めるため、蓄積したＡｎｇＩを３８４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）中で酵素免疫測定法（ＥＩＡ）により検出した。５μＬの反応混合物または標準液を、ＡｎｇＩおよびウシ血清アルブミンの共有結合複合体（ＡｎｇＩ−ＢＳＡ）が事前にコートされている免疫プレートに移した。０．０１％のＴｗｅｅｎ２０を含む７５μＬの上記アッセイ緩衝液中のＡｎｇＩ−抗体を添加し、プレートを４℃で一晩温置した。
【０２６７】
代替プロトコールを、最終濃度０．０２ＮのＨＣｌにより酵素的反応を停止させることにより使用することもできた。５μＬの反応混合物または標準液を免疫プレートに移し、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０を含む７５μＬの上記アッセイ緩衝液中のＡｎｇＩ−抗体を添加し、プレートを室温で４時間温置した。
【０２６８】
プレートを、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳで３回洗浄し、次いで抗ウサギ−ペルオキシダーゼ結合抗体（ＷＡ９３４、Ａｍｅｒｓｈａｍ）とともに室温で２時間温置した。プレートを３回洗浄した後、ペルオキシダーゼ基質のＡＢＴＳ（（２，２'−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）２ＮＨ３）を添加し、プレートを室温で６０分間温置した。プレートをマイクロプレートリーダーにおいて４０５ｎｍで評価した。阻害率を各濃度点について計算し、酵素活性を５０％だけ阻害するレニン阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。全試験化合物のＩＣ５０値は１μＭ未満であった。
【０２６９】
ヒト血漿におけるレニンの阻害
酵素的インビトロアッセイを３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ）中で実施した。アッセイ緩衝液は、１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．１％のＢＳＡを含むＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）からなるものであった。反応混合物は、ＤＭＳＯ中の１ウェル当たり８０μＬのヒト血漿、酵素、ＡｎｇＩ−抗体の混合物および５μＬのレニン阻害剤から構成されるものであった。ヒト血漿混合物を４℃で予備混合し、ヒト血漿混合物は、
・１０名の正常ドナーから得られたヒト血漿
・ヒト組換えレニン（３ｐＭ）
・ＡｎｇＩ−抗体
からなる。
【０２７０】
次いで、混合物を３７℃で２時間温置した。
【０２７１】
酵素的活性およびこの阻害を求めるため、蓄積したＡｎｇＩを３８４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）中で酵素免疫測定法（ＥＩＡ）により検出した。１０μＬの反応混合物または標準液を、ＡｎｇＩおよびウシ血清アルブミンの共有結合複合体（ＡｎｇＩ−ＢＳＡ）が事前にコートされている免疫プレートに移した。７０μＬのアッセイ緩衝液を添加し、プレートを４℃で一晩温置した。プレートを、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳにより３回洗浄し、次いで抗ウサギ−ペルオキシダーゼ結合抗体（ＷＡ９３４、Ａｍｅｒｓｈａｍ）とともに室温で２時間温置した。プレートを３回洗浄した後、ペルオキシダーゼ基質のＡＢＴＳ（（２，２'−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）２ＮＨ３）を添加し、プレートを室温で６０分間温置した。プレートをマイクロプレートリーダーにより４０５ｎｍで評価した。阻害率を各濃度点について計算し、酵素活性を５０％だけ阻害するレニン阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。全試験化合物のＩＣ５０値は１０μＭ未満であった。
【０２７２】
【表５】
2010536800.tif 000052
【０２７３】
インビボ動物モデル−雌性二重トランスジェニックラットをＲＣＣ  Ｌｔｄ、Ｆｕｌｌｉｎｇｓｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。全動物を同一条件下で維持し、通常のペレット化ラット飼料および水を自由に摂取させた。ラットを最初にエナラプリル（１ｍｇ／ｋｇ／日）により２ヵ月間処置した。エナラプリル処置を中止して約２週間後、二重トランスジェニックラットは高血圧になり、１６０−１７０ｍｍＨｇの範囲の平均動脈圧に達する。
【０２７４】
送信機移植−ラットを９０ｍｇ／ｋｇのＫｅｔａｍｉｎ−ＨＣｌ（Ｋｅｔａｖｅｔ、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ、Ｂｅｒｌｉｎ  ＦＲＧ）および１０ｍｇ／ｋｇのキシラジン（ｘｙｌａｚｉｎ）（Ｒｏｍｐｕｎ、Ｂａｙｅｒ、Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ、ＦＲＧ）の混合物により腹腔内麻酔した。圧力送信機を無菌条件下で腹腔内に移植し、検出カテーテルを下行大動脈中に腎動脈下で上流に向けて配置した。送信機を腹部筋系に縫合し、皮膚を閉じた。
【０２７５】
遠隔測定システム−遠隔測定装置をＤａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ）から入手した。移植されるセンサは、真空と比較した絶対動脈圧を計測する極めて安定な低コンダクタンスひずみゲージ式圧力変換器に接続された液体充填カテーテル（直径０．７ｍｍ、長さ８ｃｍ；モデルＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０）および無線送信機からなるものであった。カテーテルの先端に、血液逆流を防止する粘稠性ゲルを充填し、血栓形成を阻害する抗血栓性皮膜を被覆した。移植片（長さ＝２．５ｃｍ、直径＝１．２ｃｍ）は重量９ｇであり、典型的な電池寿命は６ヵ月である。受信機プラットフォーム（ＲＰＣ−１、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）により、無線信号を専用パーソナルコンピュータ（Ｃｏｍｐａｑ、ｄｅｓｋｐｒｏ）に送信されるデジタル化入力に接続した。動脈圧を、周囲圧力基準（ＡＰＲ−１、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）からの入力を使用して較正した。収縮期血圧、平均血圧および拡張期血圧を水銀柱ミリメートル（ｍｍＨｇ）で表した。
【０２７６】
血行力学的計測−圧力送信機が移植された二重トランスジェニックラットに、ビヒクルまたは１０ｍｇ／ｋｇの試験物質（１群当たりｎ＝６）を強制経口投与し、平均動脈圧を連続的にモニタリングした。試験物質の効果を、対照群に対する処置群における平均動脈圧（ＭＡＰ）の最大減少として表す。
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月14日(2009.1.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010536800.tif 000061
を有する式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるこの塩、またはこの光学異性体
［式中、
Ａｒ１は、非置換もしくは置換のアリール環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個から２個のヘテロ原子を含有する非置換もしくは置換の５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、ここで、置換アリール環および置換ヘテロアリール環は、
１）ＯＨ、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）Ｎ３、
５）ＮＯ２、
６）ＣＯＯＨ、
７）ＯＣＦ２Ｈ、
８）ＣＦ３、
９）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１０）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１１）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル
１３）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル
１４）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、
１５）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＡｒ４および
１６）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＡｒ４
からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、
ここで、置換基（９）−（１４）は、非置換、または
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＣＯＯＨ、
ｃ）ＣＮ、
ｄ）ＣＦ３、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｇ）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ａｒ２は、置換アリール環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個から２個のヘテロ原子を含有する置換５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、ここで、環はＡｒ３で置換されており、ならびに
１）ＯＨ、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）Ｎ３、
５）ＮＯ２、
６）ＣＯＯＨ、
７）ＯＣＦ２Ｈ、
８）ＣＦ３、
９）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１０）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１１）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、
１３）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１４）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、
１５）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび
１６）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
ここで、置換基（９）−（１６）は、非置換、または
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＣＯＯＨ、
ｃ）ＣＮ、
ｄ）ＣＦ３、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｇ）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ａｒ３は、置換アリール環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個から２個のヘテロ原子を含有する置換５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、ここで、環は、Ｒ１およびＲ２で置換されており、ならびにここで、ヘテロアリール環のＮヘテロ原子は、場合によって酸化されており；
Ｒ１は、Ａｒ２−Ａｒ３結合に対してオルト位に存在し、および
１）ハロゲン、
２）ＣＦ３、
３）ＣＮ、
４）（ＣＨ２）１−３ＯＲ３、
５）Ｏ（ＣＨ２）１−２ＯＲ３、
６）（ＣＨ２）１−３ＮＨＡｃ、
７）（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、
８）（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＲ３、
９）（ＣＨ２）１−３ＣＮ、
１０）（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
１１）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、
１２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１３）ＯＣＨ２Ｐｈ、
１４）ＣＨ２−Ｎ−モルホリン、
１５）ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ３、
１６）ＣＨ２−Ｎ−４−ピペリジノンおよび
１７）（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
１）水素、
２）ＯＨ、
３）ＣＮ、
４）ハロゲン、
５）Ｎ３、
６）ＮＯ２、
７）ＣＯＯＨ、
８）ＯＣＦ２Ｈ、
９）ＣＦ３、
１０）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１１）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、
１４）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび
１５）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択され、
ここで、置換基（１０）−（１５）は、非置換、または
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＣＯＯＨ、
ｃ）ＣＮ、
ｄ）ＣＦ３、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｆ）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキルおよび
ｇ）テトラゾリル
からなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、
１）水素、
２）ＣＦ２Ｈ、
３）ＣＨ２ＣＦ３、
４）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび
５）Ｃ２−Ｃ６アルケニル
からなる群から独立して選択され；
Ａｒ４は、非置換もしくは置換のアリール環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個から２個のヘテロ原子を含有する非置換もしくは置換の５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、ここで、置換アリール環および置換ヘテロアリール環は、
１）ＣＮ、
２）ハロゲン、
３）Ｎ３、
４）ＮＯ２、
５）ＯＣＦ２Ｈ、
６）ＣＦ３、
７）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
８）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
９）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
１０）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、
ここで、置換基（７）−（１０）は、非置換、または
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＣＯＯＨ、
ｃ）ＣＮ、
ｄ）ＣＦ３、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ｆ）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；ならびに
ｎ＝０、１または２である。］。
【請求項２】
Ａｒ１が、非置換もしくは置換のアリール環、または１個のＮヘテロ原子を含有する非置換もしくは置換の６員ヘテロアリール環であり、ここで、置換アリール環および置換ヘテロアリール環が、ハロゲンおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＡｒ４からなる群から独立して選択される１個または２個または３個の置換基で置換されている、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項３】
Ａｒ２が、置換アリール環、または１個のＮヘテロ原子を含有する置換６員ヘテロアリール環であり、ここで、環が、Ａｒ３で置換されており、ならびにハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項４】
Ａｒ３が、置換アリール環、または１個のＮヘテロ原子を含有する置換６員ヘテロアリール環であり、ここで、環が、Ｒ１およびＲ２で置換されており、ならびにここで、ヘテロアリール環のＮヘテロ原子が、場合によって酸化されている、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ａｒ２−Ａｒ３結合に対してオルト位に存在し、および
１）ハロゲン、
２）ＣＦ３、
３）ＣＮ、
４）（ＣＨ２）１−３ＯＨ、
５）（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、
６）Ｏ（ＣＨ２）１−２ＯＣＨ３、
７）Ｏ（ＣＨ２）１−２ＯＣＨ２ＣＨ３、
８）（ＣＨ２）１−３ＮＨＡｃ、
９）（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、
１０）（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＣＨ３、
１１）（ＣＨ２）１−３ＣＮ、
１２）（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
１３）Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ３、
１４）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１５）ＯＣＨ２Ｐｈ、
１６）ＣＨ２−Ｎ−モルホリン、
１７）ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ３、
１８）ＣＨ２−Ｎ−４−ピペリジノンおよび
１９）（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２
からなる群から選択される、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項７】
Ａｒ４が、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されている置換フェニル環である、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項８】
Ａｒ４が、
【化２】
2010536800.tif 000062
である、請求項７の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項９】
【化３】
2010536800.tif 000063
2010536800.tif 000064
2010536800.tif 000065
2010536800.tif 000066
2010536800.tif 000067
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩の有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
高血圧、欝血性心不全、肺高血圧、腎機能障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心機能障害、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、糖尿病に起因する合併症、腎症、脈管障害および神経障害、緑内障、眼圧亢進、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓の術後合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤による治療の合併症に関連する疾患、ならびにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られている他の疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、請求項１に記載の化合物または請求項１０に記載の組成物の使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の薬学有効量を患者に投与することを含む、高血圧、欝血性心不全、肺高血圧、腎機能障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心機能障害、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、糖尿病に起因する合併症、腎症、脈管障害および神経障害、緑内障、眼圧亢進、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓の術後合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤による治療の合併症に関連する疾患、ならびにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られている他の疾患を治療または予防する方法。
【国際調査報告】
2010536800.tif 000068
2010536800.tif 000069
2010536800.tif 000070
2010536800.tif 000071