(57)【要約】  本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤として有用な、ベンゾオキサゾール−２−オン及びベンゾオキサチオール−２−オンの新規誘導体に関する。他の態様では、本発明は治療法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2010539074.tif 000009
式中Ｑは、
【化２】
2010539074.tif 000010
を表し、
式中Ｘは、−Ｓ−又は−ＮＲ５−を表し、Ｒ５は、水素又はアルキルを表し、
ｍは１であり、
ｎは０であり、
Ｒ１は、水素又はアルキルを表し、
該アルキルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、及びアルキニルから成る群から個々に選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成するか、
或いは、
ｍは０であり、
ｎは１であり、
Ｒ１及びＲ４は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、
Ｒ２は水素を表し、
Ｒ３は水素を表す
化合物、その立体異性体のいずれか、その立体異性体のいずれかの混合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式ＩＩ
【化３】
2010539074.tif 000011
（式中、Ｒ１及びＱは、請求項１に定義したとおりである）の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩＩ
【化４】
2010539074.tif 000012
（式中、Ｑは、請求項１に定義したとおりである）の請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、
【化５】
2010539074.tif 000013
を表す、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが、
【化６】
2010539074.tif 000014
（式中、Ｒ５は、請求項１に定義したとおりである）を表す、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
６−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン、
６−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
６−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、又は
薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか、その立体異性体のいずれかの混合物、又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤とを共に含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか、その立体異性体のいずれかの混合物、又は薬学的に許容されるその塩の、医薬品の製造のための使用。
【請求項１０】
中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に反応性を示す、ヒトを含む哺乳動物の疾患、障害又は病状を、治療、予防又は軽減するための、医薬組成物を製造のための、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記疾患、障害又は病状が、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に続発するうつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、全身病状による気分障害、物質誘発気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、肥満症、不安症、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、認知症、加齢における認知症、老年認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、後天性免疫不全症候群による合併認知症、加齢における記憶障害、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物依存症、薬物乱用、薬物乱用傾向、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、飲酒癖、アルコール依存症、窃盗癖、中毒性物質の使用停止が原因の禁断症状、疼痛、慢性痛、炎症痛、神経因性疼痛、片頭痛の痛み、緊張型の頭痛、慢性緊張型の頭痛、うつ病に伴う疼痛、線維筋痛症、関節炎、変形性関節炎、関節リウマチ、背部痛、癌性疼痛、過敏性腸の疼痛、過敏性腸症候群、術後痛、乳房切除術後の疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後の疼痛、薬物性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経性持続疼痛、三叉神経痛、歯痛、顔面筋痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、後期黄体期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、遷延性植物状態、尿失禁、ストレス失禁、切迫尿失禁、夜間尿失禁、性機能障害、早漏、勃起困難、勃起不全、未熟女子オルガズム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、拒食症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習不全、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳卒中に誘発された脳損傷、脳卒中に誘発された神経細胞損傷、ジルドラトゥーレット症候群、耳鳴、チック障害、身体醜形障害、敵対反抗障害、又は脳卒中後能力障害である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に反応性を示す、ヒトを含む動物生体の疾患、障害又は病状を、治療、予防又は軽減するための方法であって、それを必要とするそのような動物生体に、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか、その立体異性体のいずれかの混合物、又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤として有用な、ベンゾオキサゾール−２−オン及びベンゾオキサチオール−２−オンの新規誘導体に関する。
【０００２】
他の態様では、本発明は、治療法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、最近、うつ病やパニック障害を含む種々のＣＮＳ障害の治療において効能をもたらしている。ＳＳＲＩは、一般に、精神科医及び家庭医により、有効で、忍容性が良好であり、投与が容易であると認識されている。しかし、これら薬剤には望ましくない多くの特徴が伴っている。
【０００４】
したがって、セロトニンの再取り込み対ノルアドレナリン及びドーパミンの再取り込みの活性比などの、モノアミン神経伝達物質であるセロトニン、ドーパミン及びノルアドレナリンの再取り込みに対する活性に関して、最適化された薬理学的プロフィールを有する化合物に対し依然として強い必要性が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としての活性を示す新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第１の態様では、本発明は、式１
【化１】
2010539074.tif 000002
の化合物、その立体異性体のいずれか、その立体異性体のいずれかの混合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ及びＱは以下に定義される。
【０００７】
その第２の態様では、本発明は、本発明の化合物、その立体異性体のいずれか、その立体異性体のいずれかの混合物、又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
別の態様では、本発明は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に反応性を示す、ヒトを含む哺乳動物の疾患、障害又は病状を、治療、予防又は軽減するための医薬組成物の製造を目的とする、本発明の化合物、その立体異性体のいずれか、その立体異性体のいずれかの混合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０００９】
さらに別の態様では、本発明は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に反応性を示す、ヒトを含む動物生体の疾患、障害又は病状を、治療、予防又は軽減するための方法であって、それを必要としている動物生体に、本発明の化合物、その立体異性体のいずれか、その立体異性体のいずれかの混合物、又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。
【００１０】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から当業者には明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
ベンゾオキサゾール−２−オン及びベンゾオキサチオール−２−オンの誘導体
その第１の態様では、本発明は、式１
【化２】
2010539074.tif 000003
の化合物、その立体異性体のいずれか、その立体異性体のいずれかの混合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中Ｑは、
【化３】
2010539074.tif 000004
を表し、
式中Ｘは、−Ｓ−又は−ＮＲ５−を表し、Ｒ５は、水素又はアルキルを表し、
ｍは１であり、
ｎは０であり、
Ｒ１は、水素又はアルキルを表し、
該アルキルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルから成る群から個別に選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成するか、
或いは、
ｍは０であり、
ｎは１であり、
Ｒ１及びＲ４は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、
Ｒ２は水素を表し、
Ｒ３は水素を表す。
【００１２】
１つの実施形態では、本発明は、式ＩＩ
【化４】
2010539074.tif 000005
の化合物を提供し、式中、Ｒ１及びＱは、上記に定義したとおりである。
【００１３】
式ＩＩの化合物の特殊な実施形態では、Ｒ１は、水素を表す。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ
【化５】
2010539074.tif 000006
の化合物を提供し、式中、Ｑは、請求項１に定義したとおりである。
【００１５】
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｑは、
【化６】
2010539074.tif 000007
を表す。
【００１６】
特殊な実施形態では、Ｑは、ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン−６−イルを表す。
【００１７】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物のさらに別の実施形態では、Ｑは、
【化７】
2010539074.tif 000008
を表し、式中、Ｒ５は上記に定義したとおりである。特殊な実施形態では、Ｒ５は水素を表す。別の実施形態では、Ｒ５は、メチルなどのアルキルを表す。特殊な実施形態では、Ｑは、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、又は３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イルを表す。
【００１８】
特殊な実施形態では、本発明の化合物は、
６−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン、
６−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
６−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
又は薬学的に許容されるその塩である。
【００１９】
上記に記載した実施形態の２つ以上のいずれの組合せも、本発明の範囲に含まれるものとみなされる。
【００２０】
置換基の定義
本発明に関して、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００２１】
本発明に関して、アルキル基は、一価の飽和した直鎖又は分枝した炭化水素鎖を意味する。炭化水素鎖は、好ましくは１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６−アルキル）を含有し、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む。好ましい実施形態では、アルキルはＣ１〜４−アルキル基を表し、ブチル、イソブチル、第二ブチル及び第三ブチルを含む。本発明の別の好ましい実施形態では、アルキルはＣ１〜３−アルキル基を表し、特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルとすることができる。
【００２２】
本発明に関して、アルケニル基は、１個又は複数の二重結合を含有する炭素鎖を意味し、ジエン、トリエン、ポリエンを含む。好ましい実施形態では、本発明のアルケニル基は、２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜６−アルケニル）を含み、少なくとも１個の二重結合を含む。最も好ましい実施形態では、本発明のアルケニル基は、エテニル、１−若しくは２−プロペニル、１−、２−若しくは３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−、２−、３−、４−若しくは５−へキセニル、１，３−ヘキサジエニル、又は１，３，５−ヘキサトリエニルである。
【００２３】
本発明に関して、アルキニル基は、１個又は複数の三重結合を含む炭素鎖を意味し、ジイン、トリイン、ポリインを含む。好ましい実施形態では、本発明のアルキニル基は、２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜６−アルキニル）を含み、少なくとも１個の三重結合を含む。その最も好ましい実施形態では、本発明のアルキニル基は、エチニル、１−若しくは２−プロピニル、１−、２−若しくは３−ブチニル、１，３−ブタジイニル、１−、２−、３−、４−ペンチニル若しくは１，３−ペンタジイニル、１−、２−、３−、４−若しくは５−へキシニル、１，３−ヘキサジイニル、又は１，３，５−ヘキサトリイニルである。
【００２４】
本発明に関して、シクロアルキル基は、環状アルキル基を意味し、好ましくは３〜７個の炭素原子（Ｃ３〜７−シクロアルキル）を含有し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００２５】
アルコキシは、Ｏ−アルキルであり、アルキルは上記に定義したとおりである。
【００２６】
シクロアルコキシは、Ｏ−シクロアルキルを意味し、シクロアルキルは上記に定義したとおりである。
【００２７】
シクロアルキルアルキルは、上記のシクロアルキル及び上記のアルキルを意味し、例えば、シクロプロピルメチルを意味する。
【００２８】
アミノは、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル又はＮ−（アルキル）２であり、アルキルは上記に定義したとおりである。
【００２９】
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、意図する投与に適切ないずれかの形態で提供することができる。適切な形態は、本発明の化合物の薬学的に（即ち、生理的に）許容される塩、及びプレ若しくはプロドラッグ形態が挙げられる。
【００３０】
薬学的に許容される付加塩の例としては、それらだけに限らないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、エイコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコ−ル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの、無毒性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩が挙げられる。このような塩は、当技術分野でよく知られ、説明されている方法により生成することができる。
【００３１】
本発明の化合物の薬学的に許容されるカチオン塩の例としては、それらだけに限らないが、陰イオン基を含有する本発明の化合物の、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム及びアンモニウムなどの塩が挙げられる。このようなカチオン塩は、当技術分野でよく知られ、説明されている方法により生成することができる。
【００３２】
本発明に関して、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も、また、薬学的に許容される塩であると想定している。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【００３３】
本発明の化合物のプレ又はプロドラッグ形態の例には、本発明による物質の適当なプロドラッグの例が含まれ、親化合物の１個又は複数の反応性基又は誘導体化可能な基において修飾された化合物が含まれる。特に関心を引く化合物の中には、カルボキシル基、ヒドロキシル基又はアミノ基において修飾されたものがある。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
【００３４】
本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と共に、溶解形態又は非溶解形態で提供することができる。溶解形態には、１水和物、２水和物、半水和物、３水和物、４水和物などの、水和した形態もまた含めることができる。一般に、溶解形態は、本発明の目的にとって非溶解形態と同等とみなされる。
【００３５】
立体異性体
本発明の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はシス−トランス異性体を含む異なる立体異性体で存在できることが、当業者には理解されよう。
【００３６】
例えば、式１の−Ｏ−Ｑ基は、アザ二環式の環に対して、特にエキソ配置又はエンド配置をとることができる。
【００３７】
本発明には、ラセミ混合物を含むこのようなあらゆる異性体、及びそのいずれの混合物も含まれる。
【００３８】
ラセミ体は、既知の方法や技術により、分割して鏡像異性体にすることができる。鏡像異性体の化合物（鏡像異性体の中間体を含む）を分離する１つの方法は、化合物がキラル酸である場合では、光学的に活性なアミンを使用し、ジアステレオ異性の分割した塩を酸で処理することにより遊離させることによる。ラセミ体を光学鏡像異性体に分割する別の方法は、光学活性マトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づいている。このようにして、本発明のラセミ化合物は、例えば、Ｄ塩又はＬ塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、カンファースルホン酸塩）の分別結晶などによって、その鏡像異性体に分割することができる。
【００３９】
また、本発明の化合物は、本発明の化合物と、（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸から誘導されるような光学活性な活性化カルボン酸との反応によるジアステレオ異性体アミドの形成、又は本発明の化合物と、光学活性なクロロギ酸などとの反応によるジアステレオ異性体カルバメートの形成によっても、分割することができる。
【００４０】
光学異性体を分割するさらなる方法は、当技術分野で知られている。そのような方法には、「鏡像異性体、ラセミ体、及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ、ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）にＪａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ、及びＷｉｌｅｎ  Ｓが記載した方法が含まれる。
【００４１】
また、光学活性の化合物は、光学活性な出発物質から調製することもできる。
【００４２】
標識化合物
本発明の化合物は、その標識形態又は非標識形態で使用することができる。本発明に関して、標識化合物は、通常自然界で見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換された１個又は複数の原子を有する。この標識によって、前記化合物の定量的検出が容易に可能となろう。
【００４３】
本発明の標識化合物は、様々な診断法において、診断ツール、放射性トレーサ、又はモニタリング剤として、及びｉｎ  ｖｉｖｏの受容体イメージングのために有用となり得る。
【００４４】
本発明の標識異性体は、好ましくは、少なくとも１つの放射性核種を標識として含有している。ポジトロンを放出する放射性核種は、すべてが使用目的の候補である。本発明に関して、放射性核種は、好ましくは、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１８Ｆから選択される。
【００４５】
本発明の標識異性体を検出する物理的方法は、ポジトロン放射形断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子イメージングコンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータ体軸Ｘ線断層撮影法（ＣＡＴ）又はそれらの組合せから選択することができる。
【００４６】
調製方法
本発明の化合物は、例えば実施例に記載した方法などの、従来の化学合成法で調製することができる。本出願に記載した方法のための出発物質は既知のものであるか、又は市販の化合物から従来の方法で容易に調製することができる。
【００４７】
また、本発明のある化合物は、従来の方法を用いて本発明の別の化合物へ変換することができる。
【００４８】
本明細書に記載された反応の最終生成物は、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の技法で単離することができる。
【００４９】
生物活性
本発明の化合物は、例えば、ＷＯ９７／３０９９７（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ  Ａ／Ｓ）などに記載されているような、シナプトソーム中のモノアミンであるドーパミン、ノルアドレナリン、及びセロトニンの再取り込みを阻害する能力について試験することができる。これらの試験で観察されたバランスの取れた活性に基づき、本発明の化合物は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に反応性である、ヒトを含む哺乳動物の疾患、障害、又は病状の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられる。
【００５０】
特殊な実施形態では、本発明の化合物は、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に続発するうつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、全身病状による気分障害、物質誘発気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、肥満症、不安症、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、認知症、加齢における認知症、老年認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、後天性免疫不全症候群による合併認知症、加齢における記憶障害、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物依存症、薬物乱用、薬物乱用傾向、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、飲酒癖、アルコール依存症、窃盗癖、中毒性物質の使用停止が原因の禁断症状、疼痛、慢性痛、炎症痛、神経因性疼痛、片頭痛の痛み、緊張型の頭痛、慢性緊張型の頭痛、うつ病に伴う疼痛、線維筋痛症、関節炎、変形性関節炎、関節リウマチ、背部痛、癌性疼痛、過敏性腸の疼痛、過敏性腸症候群、術後痛、乳房切除術後の疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後の疼痛、薬物性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経性持続疼痛、三叉神経痛、歯痛、顔面筋痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、後期黄体期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、遷延性植物状態、尿失禁、ストレス失禁、切迫尿失禁、夜間尿失禁、性機能障害、早漏、勃起困難、勃起不全、未熟女子オルガズム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、拒食症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習不全、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳卒中に誘発された脳損傷、脳卒中に誘発された神経細胞損傷、ジルドラトゥーレット症候群、耳鳴、チック障害、身体醜形障害、敵対反抗障害、又は脳卒中後能力障害の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられる。好ましい実施形態では、本化合物は、うつ病の治療、予防、又は軽減のために有用であると考えられる。
【００５１】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、１日当たりＡＰＩ約０．１〜約１０００ｍｇ、より好ましくは、１日当たりＡＰＩ約１０〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、１日当たりＡＰＩ約３０〜約１００ｍｇの範囲にあると現在想定しているが、厳密な投与方式、投与する際の剤形、考えられる適応症、関与する対象及び特に対象の体重、さらに担当の医師又は獣医の好み及び経験によって左右される。
【００５２】
本発明の好ましい化合物は、マイクロモル未満及びマイクロモルの範囲、即ち、１μＭ未満〜約１００μＭの範囲で、生物活性を示す。
【００５３】
医薬組成物
別の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を含む新規の医薬組成物を提供する。
【００５４】
治療に用いる本発明の化合物は、原料化合物の形態で投与することができるが、活性成分を、任意選択で、生理的に許容可能な塩の形態で、医薬組成物中に、１種又は複数種の補助薬、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の慣習上の医薬添加剤と共に添加することが好ましい。
【００５５】
好ましい実施形態では、本発明は、当技術分野において既知であり、使用されている、１種又は複数種の薬学的に許容される担体、及び任意選択で、他の治療成分及び／又は予防成分と共に本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又は誘導体を含む医薬組成物を提供する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合し、その被投与者に無害であるという意味において「許容される」ものでなければならない。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、所望される治療に適する、あらゆる簡便な経路で投与することができる。好ましい投与経路には、特に錠剤、カプセル、糖剤、散剤、又は液状での経口投与、及び特に皮内、皮下、筋肉内、又は静脈内注射での非経口投与が含まれる。本発明の医薬組成物は、所望される剤形に適切な標準的な方法及び従来の技術を用いて、いずれの当業者によっても製造することができる。所望する場合、活性成分に徐放性を与えるようにした組成物を採用してもよい。
【００５７】
製剤及び投与の技術に関するさらなる詳細は、「レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版に見出すことができる。
【００５８】
実際の投与量は、治療される疾患の性質及び重症度に依存し、医師の自由裁量の範囲内にあるが、望ましい治療効果を上げるために、本発明の特定の状況に合わせた投与量の力価測定により変更することができる。しかし、個々の投与量当たりの有効成分を約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは、約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは、約１〜約１０ｍｇ含有する医薬組成物が治療処置に適切であると、現在想定している。
【００５９】
活性成分は、１日当たり１回又は数回で投与することができる。特定の症例では、０．１μｇ／ｋｇの静脈内投与、及び１μｇ／ｋｇほどの少量の経口投与で、満足な結果を得ることができる。投与量範囲の上限は、静脈内投与では約１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与では１００ｍｇ／ｋｇであると、現在考えられている。好ましい範囲は、静脈内投与では１日当たり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与では１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。
【００６０】
治療方法
別の態様では、本発明は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に反応性である、ヒトを含む動物生体の疾患、障害又は病状を、治療、予防又は軽減するための方法であって、それを必要とするヒトを含むそのような動物生体に、本発明の化合物の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【００６１】
適切な投与量範囲は、１日に０．１〜１０００ミリグラム、１日に１０〜５００ミリグラム、特に１日に３０〜１００ミリグラムであると現在想定しているが、通常、厳密な投与方式、投与する際の剤形、投与が指示される適応症、関与する対象及び関与する対象の体重、さらに担当の医師又は獣医の好み及び経験によって左右される。
【実施例】
【００６２】
本発明は、以下の例を参照してさらに例示するが、このような例は、請求項に記載された本発明の範囲をいかなる形でも制限するものではない。
【００６３】
調製例
空気に反応する試薬又は中間物を関与させるすべての反応は、窒素中及び無水溶媒中で行った。硫酸マグネシウムを乾燥剤として後処理手順において使用し、溶媒は減圧下で蒸発させた。
【００６４】
エンド−安息香酸８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル
塩化ベンゾイル（８４．３ｇ、６００ｍｍｏｌ）を、トロピン（７０．６ｇ、５００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（６７．３ｇ、６００ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５００ｍｌ）の混合物に３０℃未満で３０分かけて加えた。混合物は室温で２時間攪拌した。水（１Ｌ）を加え、続いてジエチルエーテル（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を水で２回洗浄し（２×２００ｍｌ）、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。エーテル層を乾燥させ、エタノール中の塩酸（１７０ｍｌ、３Ｍ）を加えた。沈殿した塩酸塩を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。過剰なアンモニア水を加え、続いてエチル酢酸塩とジエチルエーテルの混合物で抽出することによって、遊離塩基が得られた。収量６６．８ｇ（５４％）。
【００６５】
エンド−安息香酸８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル
２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（７５．０ｍｌ、５４４ｍｍｏｌ）を、エンド−安息香酸８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（６６．８ｇ、２７２ｍｍｏｌ）と乾燥トルエン（５００ｍｌ）の混合物に滴下した。混合物を室温で１時間、続いて１００℃で１５時間攪拌させた。水（２５０ｍｌ）を加え、続いて１時間攪拌した。複数の層が分離し、有機層を水で２回洗浄した（２×２００ｍｌ）。中間物、３−ベンゾイルオキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸トリクロロメチルエステルの混合物を乾燥させ蒸留した。酢酸（３５０ｍｌ）を加え、続いて３時間かけて亜鉛（５３．４ｇ、８１７ｍｍｏｌ）を加えた。水（１００ｍｌ）を加え、氷を加えて冷却し、濃縮アンモニア水（約４００ｍｌ）を加えてアルカリ性にし、混合物をジクロロメタンで抽出した（２×３００ｍｌ）。収量４４．５ｇ（６１％）。
【００６６】
エンド−３−ベンゾイルオキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中で溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３９．９ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を、エンド−安息香酸８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（４４．５ｇ、１６６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６７．４ｇ、６６６ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２５０ｍｌ）の室温で０．５時間攪拌した混合物に加え、続いて１時間攪拌した。水（１Ｌ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した（２×３００ｍｌ）。集めたエーテル層を水で２回洗浄し（２×２００ｍｌ）、乾燥させ、蒸留した。収量６０．１ｇ（１００％）。
【００６７】
エンド−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エンド−３−ベンゾイルオキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１１．２ｇ、１９９ｍｍｏｌ）、及びエタノール（９９％、４００ｍｌ）の混合物を室温で３日間攪拌した。安息香酸カリウムを濾別し、濾液を蒸留した。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加え、残った安息香酸カリウムを濾別し、濾液を蒸留した。生成物を石油を用いてすりつぶした。収量３０．０ｇ（８０％）。Ｍｐ１３９．５〜１４０．８℃。
【００６８】
方法Ａ
６−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン塩酸塩
酢酸（１０ｍｌ、１Ｍ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−オキソ−ベンゾ［１，３］オキサチオール−６−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）と塩化水素の混合物を室温で１時間攪拌した。沈殿した生成物にジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、続いて濾過し、結晶をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄した。収量０．９３ｇ（９７％）。
【００６９】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−オキソ−ベンゾ［１，３］オキサチオール−６−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジエチルアゾジカルボキシレート（５．２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（３．１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）とトルエン（５０ｍｌ）の氷冷して攪拌した混合物に２０℃未満の温度で滴下し、続いて室温で１０分間攪拌した。エンド−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１０分間攪拌した。６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾキサチオール−２−オン（１．８５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。温度を３０分かけて２８℃まで上昇させ、１５時間攪拌した。水（５０ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（１０ｍｌ、１Ｍ）を加えた。複数の層が分離し、水層をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をプールし、水（５０ｍｌ）で洗浄した。結晶が沈殿し、これを濾過した。収量１．１５ｇ（３０％）。母液を蒸留し、エタノール（２５ｍｌ）中で沸騰させ、冷却し、沈殿物を濾過し、エタノール（５ｍｌ）で洗浄した。収量１．３３ｇ（３５％）。総収量２．４８ｇ（６５％）。
【００７０】
６−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン塩酸塩
上記を方法Ａに従って、６−ヒドロキシ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン及びエンド−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２７５．１４０１Ｄａを示す。計算値は、２７５．１３９５６８Ｄａ、偏差は、１．９ｐｐｍ。
【００７１】
６−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−３Ｈ−べンゾオキサゾール−２−オンの遊離塩基
上記を方法Ａに従って、３−アセチル−６−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン及びエンド−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製し、続いてエタノールと水酸化ナトリウムの混合物中で還流によってアセチル基を加水分解した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２７５．１４０１Ｄａを示す。計算値は、２７５．１３９５６８Ｄａ、偏差は、１．９ｐｐｍ。
【国際調査報告】
2010539074.tif 000015
2010539074.tif 000016