(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；Ｗは、−ＣＺ１または窒素であり；Ｚ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ａは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよい５員のヘテロアリール、ピラジン、ピリミジンまたはキノリンもしくはキナゾリンであり；Ｂは、水素または１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよい５〜１０員のアリールもしくはヘテロアリールであり；ＡとＢはいずれの原子を介して連結されていてもよく；ただし、Ｗが−ＣＺ１である場合、式（Ｉ）の化合物はトランス立体化学を有する］の新規な化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；それらの製造方法、これらのプロセスに用いられる中間体、それらを含有する医薬組成物およびＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニストとしての、また、過食障害などの摂食障害の処置および／または予防のための薬剤としてのそれらの療法での使用に関する。
2010517966.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010517966.tif 000058
［式中：
Ｒは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｗは、−ＣＺ１または窒素であり；
Ｚ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ａは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよい５員のヘテロアリール、ピラジン、ピリミジンまたはキノリンもしくはキナゾリンであり；
Ｂは、水素または１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよい５〜１０員のアリールもしくはヘテロアリールであり；ＡとＢはいずれの原子を介して連結されていてもよく；
ただし、Ｗが−ＣＺ１である場合、式（Ｉ）の化合物はトランス立体化学を有する］
で示される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（ＩＩ）：
【化２】
2010517966.tif 000059
［式中：
Ｒは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａ’は、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいチアゾールであり；
Ｗは、−ＣＺ１または窒素であり；
Ｚ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｂは、水素、または１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよい５〜１０員のアリールもしくはヘテロアリールであり；
ただし、Ｗが−ＣＺ１である場合、式（Ｉ）の化合物はトランス立体化学を有する］
で示される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（ＩＩａ）：
【化３】
2010517966.tif 000060
［式中：
Ｒは、１以上の：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａ”はｗ１以上の：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいピラゾールであり；
Ｂは、水素、または１以上の：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよい５〜１０員のアリールまたはヘテロアリールである］
で示される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（ＩＩｂ）：
【化４】
2010517966.tif 000061
［式中：
Ｒは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａ’’’は、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいピラジンであり；
Ｂは水素、または１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよい５〜１０員のアリールまたはヘテロアリールである］
で示される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（ＩＩｃ）：
【化５】
2010517966.tif 000062
［式中：
Ｒは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｉｖは、１以上の：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいピリミジンであり；
Ｂは、水素、または１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよい５〜１０員のアリールまたはヘテロアリールである］
で示される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
請求項１に記載の式（ＩＩｄ）：
【化６】
2010517966.tif 000063
［式中：
Ｒは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｖは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいキノリンであり；
Ｂは、水素、または１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよい５〜１０員のアリールまたはヘテロアリールである］
で示される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
請求項１に記載の式（ＩＩｅ）：
【化７】
2010517966.tif 000064
［式中：
Ｒは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｖｉは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいキナゾリンであり；
Ｂは、水素または１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよい５〜１０員のアリールまたはヘテロアリールである］
の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ−［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］−デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］−デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］−デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−３−（３−ピリダジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ−［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピラジニル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピラジニル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピラジニル］−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［５−（２−ピリジニル）−２−ピラジニル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−３−キノリニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−Ｎ−３−キノリニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−２−キノキサリニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体の調節が有益である症状を処置する方法であって、それを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
症状が摂食障害である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
症状が過食症である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
症状が肥満である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
症状が鬱病である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
ＮＰＹ−Ｙ５受容体の調節が有益である哺乳類における症状の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
症状が摂食障害である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
症状が過食症である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
症状が肥満である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
症状が鬱病である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
治療に用いるための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＮＰＹ−Ｙ５受容体の調節が有益である哺乳類における症状の処置に用いるための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
摂食障害の処置に用いるための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
過食症の処置に用いるための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
肥満の処置に用いるための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
鬱病の処置に用いるための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容される担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニストとしての、また、過食障害などの摂食障害の処置および／または予防のための薬剤としての新規な化合物、それらの製造方法、これらのプロセスに用いられる中間体、それらを含有する医薬組成物およびそれらの療法での使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
３６個のアミノ酸からなるペプチドであるニューロペプチドＹ（以下、ＮＰＹと呼ぶ）は、１９８２年にTatemoto et al. [Nature, 296: 659 (1982)]によりブタの脳から初めて単離された。ＮＰＹは中枢神経系および末梢神経系に広く分布し、神経系で最も多いペプチドの１つとして種々の役割を果たす。ＮＰＹは中枢神経系で食欲促進物質として働き、種々のホルモンの分泌の媒介または神経系の作用によって脂肪の蓄積を著しく促進する。ＮＰＹの連続脳室内投与はこれらの作用に基づく肥満およびインスリン抵抗性を誘発することが知られている(International Journal of Obesity, vol.19: 517 (1995); Endocrinology, vol.133: 1753(1993))。また、ＮＰＹは、鬱病、不安、統合失調症、疼痛および痴呆などの疾病に関連する中枢作用を有することも知られている(Drugs, vol. 52, 371 (1996)。さらに、末梢では、ＮＰＹは交感神経終末においてノルエピネフリンと同時に存在し、交感神経系の緊張に関与している。ＮＰＹの末梢投与は血管収縮を引き起こし、ノルエピネフリンなどの他の血管収縮性物質の活性を増強することが知られている(British Journal of Pharmacology, vol.95: 419 (1988))。ＮＰＹは交感神経刺激の結果として心肥大の発生に関与している可能性があることも報告されている(Proceeding National Academic Science USA, Vol. 97, 1595(2000))。
【０００３】
リガンドとしてのＮＰＹおよび関連のペプチドと結合する内因性受容体タンパク質が同定および識別されており、このようなタンパク質のいくつかがクローニングされ、発現されている。現在、６つの異なる受容体サブタイプ［Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４（ＰＰ）、Ｙ５、Ｙ６］が結合プロフィール、薬理学および／または属性が既知の場合には組成に基づいて認識される。
【０００４】
Ｙ５サブタイプは最近米国特許第５，６０２，０２４号（ＷＯ９６／１６５４２）において単離、同定および報告された。ＮＰＹ  Ｙ５受容体により媒介される作用としては、摂食刺激および脂肪の蓄積が含まれる(Nature, vol. 382, 168(1996)); American Journal of Physiology, vol. 277, R1428(1999))。ＮＰＹ  Ｙ５受容体はまた、発作および癲癇などのいくつかのＣＮＳ作用、または疼痛およびモルヒネ禁断症状を媒介することも報告されている(Natural Medicine, vol. 3, 761 (1997); Proceeding Academic Science USA. vol. 96, 13518(1999); The Journal of Pharmacology and Experimental Therapetics, vol. 284, 633(1998))。末梢では、Ｙ５受容体はＮＰＹによって引き起こされる利尿および血糖降下作用に関与することが報告されている(British Journal of Pharmacology, vol. 120, 1335(1998); Endocrinology, vol. 139, 3018(1998))。ＮＰＹはまた、交感神経性の強調の結果として心肥大を増長することが報告されている(Proceeding National Academic Science USA, Vol. 97, 1595(2000))。
【０００５】
ＮＰＹの作用は中枢または末梢神経系においてＮＰＹ受容体と結合することで起こる。よって、ＮＰＹの作用はＮＰＹ受容体との結合を遮断することにより回避することができる。ＮＰＹ受容体に対するＮＰＹの結合に拮抗作用を及ぼす物質は、心血管疾患（例えば、高血圧症、腎症、心臓病、血管攣縮）、中枢神経系疾患（例えば、多食症、過食症、鬱病、不安、発作、癲癇、痴呆、疼痛、アルコール依存症、薬物禁断症状）、代謝疾患（例えば、肥満、糖尿病、ホルモン異常）、性・生殖機能不全、胃腸運動障害、呼吸器系障害、炎症または緑内障などなどの種々のＮＰＹ関連疾患の予防または治療に有用であり得る(Trends in Pharmacological Sciences, 15: 153(1994); Life Science,. 55, 551 (1994); Drugs, vol. 52, 371 (1996); The Journal of Allergy and Immunology, vol. 101, 345(1998); Nature, vol. 396, 366(1998); The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol.284, 633(1998); Trends in Pharmacological Science, vol. 20, 104(1999); Proceeding National Academic Science USA, vol. 97, 1595(2000))。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５，６０２，０２４号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Tatemotoら、Nature, 296: 659 (1982)
【非特許文献２】International Journal of Obesity, vol.19: 517 (1995)
【非特許文献３】Endocrinology, vol.133: 1753(1993)
【非特許文献４】Drugs, vol. 52, 371 (1996)
【非特許文献５】British Journal of Pharmacology, vol.95: 419 (1988)
【非特許文献６】Proceeding National Academic Science USA, Vol. 97, 1595(2000)
【非特許文献７】Nature, vol. 382, 168(1996)
【非特許文献８】American Journal of Physiology, vol. 277, R1428(1999)
【非特許文献９】Natural Medicine, vol. 3, 761 (1997)
【非特許文献１０】Proceeding Academic Science USA. vol. 96, 13518(1999)
【非特許文献１１】The Journal of Pharmacology and Experimental Therapetics, vol. 284, 633(1998)
【非特許文献１２】British Journal of Pharmacology, vol. 120, 1335(1998)
【非特許文献１３】Endocrinology, vol. 139, 3018(1998)
【非特許文献１４】Proceeding National Academic Science USA, Vol. 97, 1595(2000)
【非特許文献１５】Trends in Pharmacological Sciences, 15: 153(1994)
【非特許文献１６】Life Science,. 55, 551 (1994)
【非特許文献１７】Drugs, vol. 52, 371 (1996)
【非特許文献１８】The Journal of Allergy and Immunology, vol. 101, 345(1998)
【非特許文献１９】Nature, vol. 396, 366(1998)
【非特許文献２０】The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol.284, 633(1998)
【非特許文献２１】Trends in Pharmacological Science, vol. 20, 104(1999)
【非特許文献２２】Proceeding National Academic Science USA, vol. 97, 1595(2000)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は一般式（Ｉ）：
【化１】
2010517966.tif 000003
［式中、
Ｒは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｗは、−ＣＺ１または窒素であり；
Ｚ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ａは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよい５員のヘテロアリール、ピラジン、ピリミジンまたはキノリンもしくはキナゾリンであり；
Ｂは、水素または１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよい５〜１０員のアリールもしくはヘテロアリールであり；ＡとＢはいずれの原子を介して連結されていてもよく；
ただし、Ｗが−ＣＺ１である場合、式（Ｉ）の化合物はトランス立体化学を有する］
の新規な化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一実施形態では、Ｗが−ＣＺ１であり、その立体化学がトランスである式（Ｉ）の化合物に相当する式（Ｉａ）の化合物が提供される。トランス立体化学は、シクロヘキサン環に反対側にあるシクロヘキサン環と結合しているＫａｈｎ−Ｐｒｅｌｏｇ−ｌｎｇｏｌｄの分類に従う最高優先基によるものである。トランス立体化学は「トランス配置」または「ａｎｔｉ」とも呼ばれ、式（Ｉ）’の場合には、（５ｒ，８ｒ）という記載もトランス立体化学を記載するために使用できる。
【化２】
2010517966.tif 000004
【００１０】
一実施形態では、Ｒはフェニル基である。もう１つの実施形態では、Ｒはピリジン基である。さらなる実施形態では、Ｒはピリダジン基である。
【００１１】
一実施形態では、Ｚ１は水素である。
【００１２】
一実施形態では、Ａはフリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルから選択される５員ヘテロアリールである。
【００１３】
一実施形態では、Ｂはフリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キナゾリニルおよびベンゾジオキソリルから選択される５〜１０員のヘテロアリールである。もう１つの実施形態では、Ｂはフリル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリルから選択される５〜６員のヘテロアリールである。
【００１４】
一実施形態では、Ｂはフェニルである。
【００１５】
本発明の化合物は薬学上許容される塩の形態であり得、かつ／または薬学上許容される塩で投与され得る。好適な塩についての総説としては、Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照。
【００１６】
一般に、薬学上許容される塩は所望の酸または塩基を適宜使用することで容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿させるか、濾取するか、または溶媒の蒸発により回収することができる。
【００１７】
好適な薬学上許容される付加塩は無毒の塩を形成する酸から形成され、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキザロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびそのイセチオン酸塩がある。
【００１８】
薬学上許容される塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの第一級、第二級および第三級アミンの塩を含む有機塩基の塩が挙げられる。
【００１９】
薬学上許容される塩はまた、常法を用い、式（Ｉ）の化合物の他の薬学上許容される塩を含む他の塩から調製することもできる。
【００２０】
有機化学の熟練者ならば、多くの有機化合物が、その中で反応したり、沈殿または結晶化したりする溶媒と錯体を形成し得ることが分かるであろう。これらの錯体は「溶媒和物」として知られる。例えば、水との錯体は「水和物」として知られる。本発明の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内にある。
【００２１】
さらに、プロドラッグも本発明の内容に含まれる。本明細書において「プロドラッグ」とは、体内で、例えば血中での加水分解によって、医学作用を有するその活性型へと変換される化合物を意味する。薬学上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carries in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987およびD. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130（それぞれ出典明示により本明細書の一部とされる）に記載されている。
【００２２】
プロドラッグはまた、このようなプロドラッグが患者に投与された際にin vivoにおいて構造（Ｉ）の化合物を放出するいずれの共有結合担体も包含する。プロドラッグは一般に、修飾が通常の操作によるか、またはin vivoにおいて開裂されて親化合物を生じるように官能基を修飾するこよによって作製される。プロドラッグには、例えば、アミン基が、患者に投与された際に開裂してアミン基を形成する任意の基と結合されている本発明の化合物が含まれる。よって、プロドラッグの代表例としては（限定されるものではないが）、構造（Ｉ）の化合物のアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられる。
【００２３】
立体異性体に関して、一般式（Ｉ）の化合物は１以上の不斉炭素原子を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物および個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在し得る。このような異性形は、その混合物を含め、本発明に含まれる。
【００２４】
一般式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体が必要とされる場合には、好適なキラル支持体を用いた対応するラセミ体のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．などの常法を用いた式（Ｉ）の化合物の対応する鏡像異性体混合物の分離、または対応するラセミ体を光学的に活性な好適な酸または塩基と反応させることにより形成されるジアステレオマー塩の分別結晶によって適宜得ることができる。あるいは、特定の鏡像異性体はまた、対応する光学的に純粋な中間体から調製することもできる。ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体またはｓｙｎおよびａｎｔｉ異性体は、例えば、立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によるなどの従来の技術によって達成することができる。
【００２５】
さらに、構造（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは多型として存在する場合があり、本発明に含まれる。
【００２６】
本明細書において１つの基または基の一部としてのＣ１−Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝型アルキル基を指し、このような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチルが挙げられる。
【００２７】
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。
【００２８】
ハロＣ１−Ｃ４アルキルとは、１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されているアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基などである。
【００２９】
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基とは、直鎖または分枝鎖アルコキシ基であり得、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ｂｕｔ−２−オキシまたはメチルプロプ−２−オキシなどである。
【００３０】
ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基とは、少なくとも１つのハロゲン、好ましくはフッ素で置換された上記で定義されたＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり得、例えば、ＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３である。
【００３１】
アリールとは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの芳香族炭素環式部分を意味する。
【００３２】
ヘテロアリールとは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含む、単環式環系および二環式環系双方を含む、５〜１０員の芳香族複素環を意味する。
【００３３】
代表的なヘテロアリールとしては、（限定されるものではないが）、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キナゾリニルおよびベンゾジオキソリルが挙げられる。
【００３４】
一態様において、本発明は、式（ＩＩ）
【化３】
2010517966.tif 000005
［式中、
Ｒは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａ’は、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいチアゾールであり；
Ｗは、−ＣＺ１または窒素であり；
Ｚ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｂは、水素、または１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよい５〜１０員のアリールもしくはヘテロアリールであり；
ただし、Ｗが−ＣＺ１である場合、式（Ｉ）の化合物はトランス立体化学を有する］
の化合物、それらの薬学上許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【００３５】
一実施形態では、Ｗは−ＣＺ１であり、Ｚ１は水素に相当する。
【００３６】
もう１つの態様において、本発明は、式（ＩＩａ）
【化４】
2010517966.tif 000006
［式中、
Ｒは、１以上の：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；Ａ”はｗ１以上の：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいピラゾールであり；
Ｂは、水素、または１以上の：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよい５〜１０員のアリールまたはヘテロアリールである］
の化合物、それらの薬学上許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【００３７】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩｂ）
【化５】
2010517966.tif 000007
［式中、
Ｒは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａ’’’は、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいピラジンであり；
Ｂは水素、または１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよい５〜１０員のアリールまたはヘテロアリールである］
の化合物、それらの薬学上許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【００３８】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩｃ）
【化６】
2010517966.tif 000008
［式中、
Ｒは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｉｖは、１以上の：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいピリミジンであり；
Ｂは、水素、または１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよい５〜１０員のアリールまたはヘテロアリールである］
の化合物、それらの薬学上許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【００３９】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩｄ）
【化７】
2010517966.tif 000009
［式中、
Ｒは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｖは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいキノリンであり；
Ｂは、水素、または１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよい５〜１０員のアリールまたはヘテロアリールである］
の化合物、それらの薬学上許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【００４０】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩｅ）
【化８】
2010517966.tif 000010
［式中、
Ｒは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｖｉは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいキナゾリンであり；
Ｂは、水素または１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよい５〜１０員のアリールまたはヘテロアリールである］
の化合物、それらの薬学上許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【００４１】
本発明の化合物例としては、
２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ−［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］−デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］−デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］−デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−３−（３−ピリダジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ−［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピラジニル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピラジニル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピラジニル］−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［５−（２−ピリジニル）−２−ピラジニル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−３−キノリニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−Ｎ−３−キノリニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−２−キノキサリニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
またはその薬学上許容される塩が挙げられる。
【００４２】
一般に、構造（Ｉ）の化合物は、本分野の熟練者に公知の有機合成技術に従って、ならびに実施例に示されている代表的方法により作製することができる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物は、以下に概略を示す一般法によって製造することができる。以下の記載において、基Ｒ、Ｚ１、Ｗ、ＡおよびＢは、特に断りのない限り、式（Ｉ）の化合物に関して従前に定義された意味を有する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から出発し、下記のスキーム１に従って便宜に製造することができる。
スキーム１
【化９】
2010517966.tif 000011
式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩ）’のアミンと式（ＩＩＩ）のカルボン酸とのカップリングによって製造することができる。このような成分置換の標準条件は、Tetrahedron, 2005, 61 (46), 10827-10852およびその中の参照文献に記載されている。式（ＩＩＩ）のカルボン酸は、式（ＩＶ）のエステルから、好適な溶媒中（例えば、メタノール／水またはＴＨＦ／水）、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの試薬を用いた加水分解と、その後の酸（例えば、塩酸）を用いた酸性化により製造することができる。
【００４５】
スキーム２
【化１０】
2010517966.tif 000012
式（ＩＶ）のエステルは、ＨＰＭＡ、ＤＭＰＵまたはＮＭＰなどの溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはＢＥＭＰなどの塩基の存在下、好ましくは１００℃より高い温度で、式（Ｖ）のエポキシドおよび式（ＶＩ）のカルバメートから製造することができる。式（ＶＩ）のエポキシドは、例えば、Sigma-Aldrich Chemicalsから市販されているケトン（ＶＩＩ）から製造することができ、式（ＶＩ）ンカルバメートは例えば、Sigma-Aldrich Chemicalsから市販されている。
【００４６】
スキーム３
【化１１】
2010517966.tif 000013
式（ＩＶ）のエステルは、式（ＶＩＩＩ）のエステルおよび式（ＩＸ）のハロゲン化アリールから製造することができる。好適な反応条件は’Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reacitons (2nd Edition)’, 2004, 2, 699-760; Angewandte Chemie, International Edition, 2003, 42(44), 5400-5449およびその中の参照文献に記載されている。式（ＩＸ）のハロゲン化アリールは例えば、Sigma-Aldrich Chemicalsから市販されている。式（ＶＩＩＩ）のエステルは、ＨＰＭＡ、ＤＭＰＵまたはＮＭＰなどの溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはＢＥＭＰなどの塩基の存在下、好ましくは１００℃より高い温度で、式（Ｖ）のエポキシドおよび式（Ｘ）のカルバメートから製造することができる。式（Ｘ）のカルバメートは例えば、Sigma-Aldrich Chemicalsから市販されている。
【００４７】
スキーム４
【化１２】
2010517966.tif 000014
あるいは、式（ＩＶ）のエステルは、ジクロロメタンなどの溶媒中、所望によりトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（ＸＩ）のアミノ−アルコールおよびホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジ−イミダゾール、炭酸ジスクシンイミジル、二酸化炭素、ギ酸アルキル（例えば、ギ酸ベンジルまたはギ酸エチル）、ギ酸アリール（例えば、ギ酸フェニルまたはピロ炭酸ジアルキル（例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ無水物））などの試薬から製造することができる。式（ＸＩ）のアミノ−アルコールは、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはエトキシエタノールなどのプロトン性溶媒中、１００℃より高い温度で、式（Ｖ）のエポキシドおよび式（ＸＩＩ）のアミンから製造することができる。アニリンなどの式（ＸＩＩ）のアミンは、例えば、Sigma-Aldrich Chemicalsから市販されている。
【００４８】
スキーム５
【化１３】
2010517966.tif 000015
Ｗ＝Ｎである式（Ｉ）の化合物に相当する式（Ｉｂ）の化合物は、アセトニトリルなどの溶媒中、ジ−イソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、所望により６０℃に加熱しながら、式（ＸＩＩＩ）のアミンおよび式（ＸＩＶ）のカルバメートから製造することができる。式（ＸＩＩＩ）のアミンの製造は、Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38(19), 3772-9、ＵＳ４２４４９６１およびＷＯ９７１１９４０に記載されている。式（ＸＩＶ）のカルバメートは、式（ＩＩＩ）のアミンおよびギ酸フェニルなどの試薬から、Tetrahedron, 2005, 61 (46), 10827-10852およびその中の参照文献に記載されている条件に従って製造することができる。
【００４９】
当業者ならば、本発明の化合物またはその溶媒和物の製造において、望ましくない副反応を防ぐため、分子内の１以上の感受性基を保護することが必要とされ、かつ／または望ましい場合あることが分かるであろう。本発明に従って用いるための好適な保護基は当業者に周知であり、常法により使用可能である。例えば、"Protective groups in organic synthesis", T.W. Greene and P. G. M. Wuts (John Wiley & sons 1991）または" Protective groups", P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)参照。好適なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。好適な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；またはアセテートなどのエステルが挙げられる。
【００５０】
目的の発明はまた、１以上の原子が、通常天然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されていることを除けば、式（Ｉ）および以下に挙げられているものと同じ同位元素標識化合物も含む。本発明の化合物およびその薬学上許容される塩に組み込み可能な同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位元素、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８０、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【００５１】
上述の同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含む本発明の化合物および該化合物の薬学上許容される塩も本発明に範囲内にある。本発明の同位元素標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位元素は、調製の容易さと検出が可能であるために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位元素はＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位元素はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）に特に有用であり、全て、脳画像法に有用である。式Ｉおよび本発明の下記の同位元素標識化合物は一般に、非同位元素標識試薬を容易に利用可能な同位元素標識試薬に置換することで、下記のスキームおよび／または実施例に開示されている手順を行うことによって製造することができる。
【００５２】
本発明の化合物はＮＰＹ  Ｙ５受容体のアンタゴニストであり、それ自体、Ｙ５受容体サブタイプに関連する障害または疾病の予防および治療に、特に、肥満、神経性食欲不振症および神経性多食症などの摂食障害、ならびに糖尿病、高血圧症、高脂血症、高コレステロール血症、うっ血性心不全、腎不全、性／生殖機能障害、鬱病、不安、ショック、てんかん発作、記憶喪失、睡眠障害、疼痛、片頭痛、脳出血、鼻腔うっ血、胃腸障害、関節炎および免疫不全症候群などの他の異常な症状の予防および治療に有用である。
【００５３】
本発明の化合物はまた、肥満の予防および治療において有効性を増すために、他の抗肥満薬と組み合わせて使用してもよい。このような薬剤としては、限定されるものではないが、シブトラミン；デクスフェンフルラミン；レプチン；米国特許第５，５３６，７１６号に開示および明示されているものなどの成長ホルモン分泌促進薬アンタゴニスト；エラノタンＩＩなどのメラノコルチンアゴニスト；特許公報Ｗ０９４／１８１６１、Ｗ０９５／２９１５９、Ｗ０９７／４６５５６、Ｗ０９８／０４５２６およびＷ０９８／３２７５３に開示および明示されているものなどのβ−３アゴニスト；５ＨＴ−２アゴニスト；オレキシンアンタゴニスト；メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト；ガラニンアンタゴニスト；ＣＣＫアゴニスト；ＧＬＰ−１アゴニスト；コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；Ｙ１アンタゴニスト、およびＣＢ１アンタゴニストが挙げられる。
【００５４】
より詳しくは、本発明の化合物は、過食障害などの摂食障害の治療および／または予防のための薬剤として有用であり得る。
【００５５】
本発明の治療方法は、そのような治療を必要とする患者に、他のＮＰＹ受容体に優先してＹ５受容体に選択的に拮抗作用を及ぼす、無毒の治療上有効な量の本発明の化合物を投与することによりＹ５受容体に拮抗作用を及ぼし、Ｙ５受容体介在疾病を治療する方法を含む。
【００５６】
本発明の範囲内で、本明細書に用いられているいくつかの適応を記載する用語は、the American Psychiatric Association (DSM-IV)により出版されているthe Diagnostic and Atatistical Manual of Mental Disorders, 第４版および／またはthe International Classification of Diseases, 第１０版（ＩＣＤ−１０）で分類されている。本明細書に記載の障害の種々のタイプは、本発明の一部と考えられる。以下に挙げられている疾病の後の括弧の中の数字はＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００５７】
大鬱エピソード、躁病エピソード、混合型エピソードおよび軽躁病エピソードを含む鬱病および気分障害；大鬱障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の鬱病障害（３１１）を含む鬱病障害；一般身体的疾患による気分障害（２９３．８３）（鬱病の特徴を伴うサブタイプ、大鬱様エピソードを伴うサブタイプ、躁病の特徴を伴うサブタイプおよび混合型の特徴を伴うサブタイプを含む）、物質誘発性気分障害（鬱病の特徴を伴うサブタイプ、躁病の特徴を伴うサブタイプおよび混合型の特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）を含むその他の気分障害；
【００５８】
パニック発作；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）を含むパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の病歴のない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液・注射・傷害型、状況型およびその他の型のサブタイプを含む特定の恐怖症（３００．２９、以前は単一恐怖症）、社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全身性不安障害（３００．０２）、一般身体的疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安による適応障害（３０９．２４）および特定不能の不安障害（３００．００）；を含む不安障害；
【００５９】
物質依存症、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質禁断症状、物質誘発性譫妄、物質誘発性持続性痴呆、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性認知障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害；アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール禁断症状（２９１．８１）、アルコール中毒譫妄、アルコール禁断症状譫妄、アルコール誘発性持続性痴呆、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン禁断症状（２９２．０）、アンフェタミン中毒譫妄、アンフェタミン誘発性精神障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存症（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒譫妄、大麻誘発性精神障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン禁断症状（２９２．０）、コカイン中毒譫妄、コカイン誘発性精神障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存症（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性認知障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒譫妄、幻覚剤誘発性精神障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存症（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒譫妄、吸入剤誘発性持続性痴呆、吸入剤誘発性精神障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン禁断症状（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド禁断症状（２９２．０）、オピオイド中毒譫妄、オピオイド誘発性精神障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒譫妄、フェンシクリジン誘発性精神障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮痛剤、催眠剤または抗不安薬依存症（３０４．１０）、鎮痛剤、催眠剤または抗不安薬濫用（３０５．４０）、鎮痛剤、催眠剤または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮痛剤、催眠剤または抗不安薬禁断症状（２９２．０）、鎮痛剤、催眠剤または抗不安薬中毒譫妄、鎮痛剤、催眠剤または抗不安薬禁断症状譫妄、鎮痛剤、催眠剤または抗不安薬持続性痴呆、鎮痛剤、催眠剤または抗不安薬持続性健忘障害、鎮痛剤、催眠剤または抗不安薬誘発性精神障害、鎮痛剤、催眠剤または抗不安薬誘発性気分障害、鎮痛剤、催眠剤または抗不安薬誘発性不安障害、鎮痛剤、催眠剤または抗不安薬誘発性性機能不全、鎮痛剤、催眠剤または抗不安薬誘発性睡眠障害および鎮痛剤、特定不能の催眠剤または抗不安薬関連障害（２９２．９）などの鎮痛剤、催眠剤または抗不安薬関連障害；重複物質依存症（３０４．８０）などの重複物質関連障害；同化ステロイド、消散吸入剤および二酸化窒素などのその他の（または未知の）物質関連障害；を含む物質関連障害；
【００６０】
一次性不眠症（３０７．４２）、一次性過眠症（３０７．４４）、睡眠発作（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、２４時間周期睡眠障害（３０７．４５）および特定不能睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常のような一次性睡眠障害；悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、睡眠遊行障害（３０７．４６）および特定不能の睡眠随行症（３０７．４７）などの睡眠随行症のような一次性睡眠障害；別の精神病に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神病に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神病に関連する睡眠障害；一般身体的疾患による睡眠障害；および不眠症型、過眠症型、睡眠随行症型および混合型のサブタイプを含む物質誘発性睡眠障害；を含む睡眠障害；
【００６１】
制限型および無茶食い／排出型のサブタイプを含む神経性食欲不振症（３０７．１）；排出型および非排出型のサブタイプを含む神経性多食症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；過食障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）；などの摂食障害；
【００６２】
性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）などの性的欲求障害；女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）などの性的興奮障害；女性のオルガスム障害（３０２．７３）、男性のオルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）などのオルガスム障害；性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）などの性的疼痛障害；特定不能の性機能不全（３０２．７０）；誇示癖（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、痴漢症（３０２．８９）、小児愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、衣服執着フェティシズム（３０２．３）、のぞき癖（３０２．８２）および特定不能の性的倒錯（３０２．９）などの性的倒錯；小児の性同一性障害（３０２．６）および青年または成人の性同一性障害（３０２．８５）などの性同一性障害；ならびに特定不能の性障害（３０２．９）を含む性機能不全。
【００６３】
さらなる実施形態では、本発明は、過食障害の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６４】
さらなる実施形態では、本発明は、過食障害に苦しんでいる哺乳類の処置方法であって、該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
さらなる実施形態では、本発明は、肥満の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６６】
さらなる実施形態では、本発明は、肥満に苦しんでいる哺乳類の処置方法であって、該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００６７】
一般式（Ｉ）の化合物は、経口投与または非経口投与することができ、例えば、心血管障害（例えば、高血圧症、腎症、心臓病、血管攣縮、動脈硬化症）、中枢神経系障害（例えば、多食症、鬱病、不安、発作、癲癇、痴呆、疼痛、アルコール依存症、薬物禁断症状）、代謝疾患（例えば、肥満、糖尿病、ホルモン異常、高コレステロール血症、高脂血症）、性・生殖機能不全、胃腸運動障害、呼吸器系障害、炎症または緑内障など、好ましくは、多食症、肥満、糖尿病などを含む種々のＮＰＹ関連疾患の処置のための薬剤を提供するために投与に好適な形態で処方することができる。
【００６８】
治療に用いるため、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物はそのままの化学物質として投与することもできるが、有効成分を医薬組成物として提供することもできる。よって、さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物を１以上の薬学上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。担体、希釈剤または賦形剤はその処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに害がないという意味で許容可能でなければならない。さらなる実施形態では、本発明はまた、（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と１以上の薬学上許容される担体、希釈剤または賦形剤を混合することを含む医薬組成物の製造方法を提供する。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、例えば、経口（口内または舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（口内、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路などの好適ないずれの経路による投与のために処方することができる。よって、本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、クリームまたは経口もしくは無菌非経口溶液もしくは懸濁液などの液体製剤として処方することができる。このような医薬処方物は、例えば、有効成分を担体または賦形剤と会合させるなど、製薬分野で公知のいずれの方法によって製造してもよい。
【００７０】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位用量剤形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガムまたはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤といった慣例の賦形剤を含み得る。これらの錠剤は通常の薬務でよく知られている方法に従ってコーティングしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水またはその他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供してもよい。このような液体製剤は、沈殿防止剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアガム）；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、アーモンド油、油性エステル（グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなど）；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルベンゾまたはソルビン酸、ならびに所望により慣例の香味剤または着色剤といった慣例の添加剤を含み得る。
【００７１】
本発明の局所用処方物は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエアゾールとして提供してもよく、保存剤、薬剤の浸透を助ける溶媒ならびに軟膏およびクリーム中の保湿剤などの好適な通常の添加剤を含んでもよい。これらの処方物はまた、クリームまたは軟膏基剤およびエタノールまたはローション用のオレイルアルコールなど、適合する慣例の担体を含んでもよい。このような担体は処方物の約１％〜約９８％として存在し得る。より通常には、それらは処方物の約８０％までである。
【００７２】
非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤およびその処方物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性無菌注射溶液；ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの処方物は単位用量または多用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供してもよく、使用直前に例えば注射用水などの無菌液体担体を添加するだけの凍結乾燥（リオフィライズ）状態で保存することができる。即時調合注射溶液および懸濁液は滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製可能である。
【００７３】
直腸投与に適合した医薬処方物は坐剤または浣腸として提供し得る。
【００７４】
担体が固体である場合の鼻腔投与に適合した医薬処方物は、ひと嗅ぎする様式で、すなわち、鼻に接近させて保持した粉末の容器から鼻道を経る迅速吸入によって投与される、例えば２０〜５００ミクロンの粒径を有する粗粉末を含み得る。鼻腔スプレーまたは点鼻剤としての投与のための、担体が液体である場合の好適な処方物は、有効成分の水性または油性溶液を含む。
【００７５】
吸入による投与に適合した医薬処方物は、種々のタイプの定量加圧エアゾール、ネブライザーまたは通気器の手段によって生成され得る微粒子、ダストまたはミストを含む。
【００７６】
膣投与に適合した医薬処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供し得る。
【００７７】
上記で特に述べた成分に加え、これらの処方物は、対象とする処方のタイプに関する技術分野で慣例の他の薬剤も含み得る。
【００７８】
本発明の化合物は、代謝および／または摂食障害に有用な他の薬剤と組み合わせて使用することができる。このような組合せの個々の成分は、その治療コースの異なる時点で別個に投与することもできるし、あるいは分割または単一の組合せ形態で同時に投与することもできる。よって、本発明は、このような全ての同時または交互処置計画を包含するものと理解され、「投与する」という用語も相応に解釈されるべきである。本発明の化合物と、代謝および／または摂食障害の処置に有用な他の薬剤との組合せの範囲は、基本的に代謝および／または摂食障害の処置に有用ないずれの医薬組成物とのいずれの組合せも含むと理解される。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効な量は、例えば、ヒトまたはその他の動物の齢および体重、処置を必要とする厳密な症状およびその重篤度、その処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって異なり、最終的に担当の医師または獣医師の裁量である。しかしながら、ＮＰＹ  Ｙ５受容体により媒介される障害の処置のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般に、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント（哺乳類）体重の範囲、より通常には１日当たり１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。よって、７０ｋｇの成体哺乳類では、１日当たりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇであり、この量は１日当たり単回投与、またはそれを超える、通常には、合計１日量が同じとなるような、１日当たり複数回（２回、３回、４回、５回または６回）の分割用量で投与し得る。その薬学上許容される塩または溶媒和物の有効量は、式（Ｉ）の化合物それ自体の有効量に比例して決定することができる。
【００８０】
本明細書に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、１以上の他の治療薬と組み合わせて使用可能である。よって、本発明は、さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物をさらなる治療薬（例えば、付加的抗肥満薬であり得る）とともに含む組合せを提供する。なおさらなる実施形態において、本発明はまた、ＮＰＹ  Ｙ５受容体により媒介される障害の処置における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物とさらなる治療薬を含む組合せの使用を提供する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が１以上の他の治療薬と組み合わせて用いられる場合、これらの化合物は慣例の任意の経路によって、逐次または同時のいずれで投与してもよい。
【００８２】
上記で述べた組合せは便宜には医薬処方物に形で使用するために提供することができ、上記で定義された組合せを薬学上許容される担体または賦形剤とともに含むこのような医薬処方物は本発明のさらなる実施形態をなす。このような組合せの個々の成分は、別個のまたは組み合わされた医薬処方物で別個または同時のいずれで投与してもよい。
【００８３】
同じ処方物に組み合わせる場合、その２種類の化合物は安定で、かつ互いに、またその処方物の他の成分と適合しなければならず、投与向けに処方することができる。別個に処方される場合、それらは任意の便宜な処方物で、便宜にはこのような化合物に関して当技術分野で公知の様式で提供することができると考えられる。
【００８４】
化合物が同じ疾病に対する第二の治療薬と組み合わせて用いられる場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で用いられる場合の用量とは異なる。当業者ならば、適当な用量を容易に認識することができる。
【００８５】
以下の実施例は本発明の特定の化合物の実験合成を記載し、化合物または工程に関して本発明の範囲を何ら限定するものではない。特定の試薬、溶媒、温度および時間が用いられるが、同様の結果を得るために使用できる、可能性のある多くの等価の選択肢があると理解される。本発明はこのような等価なものを含むものとする。
【実施例】
【００８６】
以下の化合物により本発明を説明する。
【００８７】
略号
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥＤＣ．ＨＣｌ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ  １−ヒドロキシベンジルトリアゾール水和物
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ  （Ｏ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＭＤＡＰ  mass-directed autopurification
【００８８】
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ  ６．０２化学命名ソフトウエア(Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada)を用いて命名し、立体化学の表記（５ｒ，８ｒ）は、より広く用いられている「トランス」の表記に置き換えられている。
【００８９】
分析装置
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Varian instrumentsの３００、４００、５００または６００ＭＨｚか、Bruker instrumentsの３００または４００ＭＨｚのいずれかで記録した。化学シフトは、内部標準として残留溶媒ラインを用い、ｐｐｍ（δ）で報告されている。スプリットパターンはｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広と表記される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲の温度で記録した。１を超える立体配座異性体が検出された場合には、最も多いものの化学シフトが報告されている。
【００９０】
質量スペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動する４ＩＩ三連四重極式質量分析計(Micromass UK)またはＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  １１００質量分析計で採取した。この方法論の使用は「ＭＳ」と示す。
【００９１】
ＨＰＬＣ−質量スペクトル（ＨＰＬＣ−ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １１００質量分析計とＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズをつないだもので採取した［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（３３×４．６ｍｍ、３ｍ）で行った（移動相：１００％［水＋０．１％ギ酸］１分、次いで１００％［水＋０．１％ギ酸］から５％［水＋０．１％ギ酸］へ、そして９５％［アセトニトリル］５分、最後にこれらの条件下で２分；Ｔ＝４０℃；流速＝１ｍＬ／分；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（−）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（３３×４．６ｍｍ、３ｍ）で行った（移動相：１００％［水＋０．０５％アンモニア］１分、次いで１００％［水＋０．０５％アンモニア］から５％［水＋０．０５％アンモニア］へ、そして９５％［アセトニトリル］５分、最後にこれらの条件下で２分；Ｔ＝４０度；流速＝１ｍＬ／分］。質量スペクトルでは、分子イオンクラスターの１つのピークのみを報告している。この方法論の使用は「ＨＰＬＣ−ＭＳ１」と示す。
【００９２】
あるいは、ＨＰＬＣ−ＭＳ測定は、プラットフォームＬＣＺＴＭ一連四重極式質量分析計(Micromass-Waters)をＨＰＬＣシステムＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズとつないだものを用いて行った。実験条件は、カラムＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５μｍ  ４．６×５０ｍｍ）、カラム温度３０℃、移動相Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡおよびＢ＝ＭｅＣＮ、勾配：ｔ＝０分  ０％（Ｂ）から１．５分で６０％（Ｂ）へ、３．５分で９５％（Ｂ）へ、１．５分持続（ｔ＝６．６０分  ０％Ｂ  停止時間＝７．０分）、流速２ｍｌ／分、ＤＡＤ  ＵＶ範囲２１０〜３５０ｎｍ、ＭＳイオン化モード、ポジティブエレクトロスプレー（ＥＳ＋）、ＭＳ範囲１１０〜１１００原子質量単位。記載されている化合物の分析的特徴において、この方法論の使用は「ＨＰＬＣ−ＭＳ２」と示す。
【００９３】
また、２９９６  ＰＤＡデテクターを装備し、ポジティブまたはネガティブエレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱＴＭ質量分析計につないだＵＰＬＣ−ＭＳ  ＡｃｑｕｉｔｙＴＭシステムで、全イオン流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ  ＵＶクロマトグラフィートレースをピークに関連するＭＳおよびＵＶスペクトルとともに採取した［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋／−）：分析はＡｃｑｕｉｔｙＴＭ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×２１ｍｍ、粒径１．７μｍ）、カラム温度４０℃（移動相：Ａ−水＋０．１％ギ酸／Ｂ−アセトニトリル＋０．０７５％ギ酸、流速：１．０ｍＬ／分、勾配：ｔ＝０分  ３％Ｂ、ｔ＝０．０５分  ６％Ｂ、ｔ＝０．５７分  ７０％Ｂ、ｔ＝１．４分  ９９％  Ｂ、ｔ＝１．４５分  ３％Ｂ）を用いて行った］。記載されている化合物の分析的特徴において、この方法論の使用は「ＵＰＬＣ−ＭＳ」と示す。
【００９４】
マイクロ波照射を含む反応では、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを用いた。
【００９５】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０〜４００メッシュ（Merck AG Darmstadt, Germanyから供給）またはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｅ−ＳｉプレパックカートリッジまたはプレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジで行った。
【００９６】
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Varianが供給しているイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジとともに用いられる溶出剤はメタノール、次いで、メタノール中２Ｎのアンモニア溶液である。
【００９７】
いくつかの製法では、Ｂｉｏｔａｇｅ手動フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）または自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ）システムのいずれかを用いて精製を行った。これらの装置は全て、標準的なＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジで作動する。
【００９８】
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Varianが供給しているシリカ固相抽出カラムである。
【００９９】
いくつかの製法では、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡデテクターを装備し、ポジティブおよびネガティブエレクトロスプレーイオン化モードＥＳ＋、ＥＳ−で作動するＺＱ（商標）質量分析計(Waters)（質量範囲１００〜１０００）につないだMass-Directed Autopurification（ＭＤＡＰ）システムＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）で精製を行った。酸性ならびに塩基性の半分取勾配のセットを用いた。
【０１００】
方法Ａ：粗生成物３０ｍｇまでの酸性クロマトグラフィー条件：
カラム：１００×２１．２ｍｍ  ＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌＴＭ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（粒径５μｍ）
移動相：Ａ［水＋０．１％ギ酸］／Ｂ［アセトニトリル＋０．１％ギ酸］
流速：２０ｍＬ／分
勾配：５％Ｂ  １分、９５％Ｂ  ９分、１００％Ｂ  ３．５分
【０１０１】
方法Ｂ：粗生成物１００ｍｇまでの酸性クロマトグラフィー条件：
カラム：１５０×３０ｍｍ  ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８（粒径１０μｍ）
移動相：Ａ［水＋０．１％ギ酸］／Ｂ［アセトニトリル＋０．１％ギ酸］
流速：  ４０ｍＬ／分
勾配：７分で１％Ｂから１００％Ｂへ、７．５分持続
【０１０２】
方法Ｃ：粗生成物１００ｍｇまでの塩基性クロマトグラフィー条件：
カラム：１５０×３０ｍｍ  ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８（粒径１０μｍ）
移動相：Ａ−水＋１０ｍＭ炭酸アンモニウム（アンモニアでｐＨ１０に調整）／Ｂ−アセトニトリル
流速：４０ｍＬ／分
勾配：１０％Ｂ  ０．５分、９５％Ｂ  １２．５分
反応は全て、０．２５ｍｍ  Ｅ．  Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）での薄層クロマトグラフィーによりモニタリングし、ＵＶ光、ヨウ素、５％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン溶液またはバニリン溶液で可視化した。
【０１０３】
支持化合物および中間体
中間体１
［４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバミン酸フェニル
【化１４】
2010517966.tif 000016
窒素雰囲気下、４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（４ｇ、０．０２３ｍｏｌ、Fluorochem Ltd.）を室温で乾燥ピリジン（６０ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液を−１０〜−１５℃に冷却し、ギ酸フェニル（３．４ｍＬ、０．０２７１ｍｏｌ、Aldrich）を１５分かけて滴下した。この反応物をこの温度で１時間攪拌した後、−１０℃にて、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることでクエンチした。分離した有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を蒸発させて粗固体を得、これをジエチルエーテル中で連続２回トリチュレーションを行うことで精製した。最後に固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物（４．５４ｇ、回収率：６７．７％）を灰白色固体として得た。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6): δ 12.49 (1H, s), 8.57 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.89 (1H, t), 7.85 (1H, m) 7.44 (2H, t), 7.31 (m, 2H), 7.26 (2H, m).
【０１０４】
中間体２
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１５】
2010517966.tif 000017
工業用メチル化アルコール（２５０ｍｌ）中、３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸フェニルメチル（中間体３、２９．５８ｇ、６８ｍｍｏｌ）の懸濁液にパラジウム炭素（１０％、５ｇ）を加えた。この混合物を５０ｐ．ｓ．ｉ．で６時間水素化した。この混合物をセライトパッドで濾過し、温メタノール（３×５００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮した。上記の方法を繰り返し、この２バッチの粗生成物を、３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸フェニルメチル（２．１５ｇ）、工業用メチル化アルコール（４０ｍｌ）およびパラジウム炭素（１０％、３５０ｍｇ）を用いて同様の方法で製造した別の生成物バッチと合わせた。合わせたバッチをメタノールから再結晶させ、標題化合物を得た（２１．９７ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.80-1.95 (4H, m), 2.80-3.00 (4H, m), 3.90 (2H, s), 7.55-7.62 (1H, m), 7.63-7.70 (1H, m) および 7.85 (1H, d); m/z 342, [M+MeCN]+.
【０１０５】
中間体３
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸フェニルメチル
【化１６】
2010517966.tif 000018
ジクロロメタン（９００ｍｌ）中、４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（中間体４、７４．９ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（５２．３ｍｌ、３７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５℃に冷却した（氷浴）。この混合物にジクロロメタン（１００ｍｌ）中、トリホスゲン（２８．２１５ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて加えた。この混合物を室温で１時間３０分攪拌した後、５℃に冷却した（氷浴）。この混合物に炭酸ナトリウム水溶液（１０％、２５０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウで乾燥させ、真空濃縮して橙色−褐色の油状物（８７．２ｇ）を得、これを４８時間静置して結晶化させた。酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え、得られた混合物を、スパチュラで穏やかに攪拌しながら加熱した。この混合物にヘキサン（７００ｍｌ）を加え、生じた沈殿を濾別し、ペンタン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ホットプレート上、５０℃で一晩乾燥させ、標題化合物（６４．４４ｇ、７８％）を黄色がかった固体として得た。Ｒｆ０．３６（１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、リンモリブデン酸により黒いスポット）；ｍ．ｐ．１０５℃。
【０１０６】
中間体４
４｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
【化１７】
2010517966.tif 000019
１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸フェニルメチル（ＵＳ４２４４９６１に記載のとおりに製造、４６．６ｇ、０．１８８ｍｏｌ）、３，４−ジクロロアニリン（２１３．４ｇ、１．３１６ｍｏｌ、Aldrich）およびエトキシエタノール（３００ｍｌ）の混合物を還流下で一晩加熱した。この混合物を真空濃縮して標題化合物（７４．９ｇ）を得、それ以上精製を行わずに用いた。Ｒｆ０．２８（１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）；ｍ．ｐ．１２８〜１３０℃。
【０１０７】
中間体５
２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
【化１８】
2010517966.tif 000020
２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体６）（９３．２ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）中、水酸化リチウム水和物（６３．１４ｍｇ）の溶液を加えた。この反応物を室温で４．５時間攪拌した。この反応物をＨＣｌ（３Ｎ）で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（５７．２ｍｇ、６７％）を得た。MS, m/z 276 [M+H]+。
同様の方法を用いて製造したサンプルは下記のＮＭＲスペクトルを示した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (1H, d), 7.34-7.41 (1H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.11-7.19 (1H, m), 6.84-7.01 (1H, m), 3.72-3.83 (1H, m), 2.54 (1H, brs), 2.36-2.49 (1H, m H), 0.78-2.21 (9H, m). シス/トランス 70:30
【０１０８】
中間体６
２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化１９】
2010517966.tif 000021
無水トルエン（２ｍｌ）中、４−ヒドロキシ−４−（｛フェニル［（フェニルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体７）（１２７．３ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（６０％、１９．２１ｍｇ）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて粗２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（９３．２ｍｇ）を得、それ以上精製を行わずに用いた。MS, m/z: 304 [M+H]+。
同様の方法を用いて製造したサンプルは下記のＮＭＲスペクトルを示した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.59 (2H, m), 7.35-7.43 (2H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 4.11-4.22 (2H, m), 3.71-3.74 (2H, m), 2.32-2.41 (1H, m), 1.86-2.21 (6H, m), 1.55-1.69 (2H, m), 1.23-1.33 (3H, m). シス/トランス 70:30
【０１０９】
中間体７
４−ヒドロキシ−４−（｛フェニルオキし（フェニルオキシ）カルボニル］アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
【化２０】
2010517966.tif 000022
０℃にて、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、粗４−ヒドロキシ−４−［（フェニルアミノ）メチル］シクロヘキサン−カルボン酸エチル（中間体８）（３．８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６６５μｌ、３．８２ｍｍｏｌ）およびギ酸フェニル（４８０μｌ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１２７．３ｍｇ、８％）を得た。（Ｒｆ＝０．４８、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；MS: m/z 398[M+H]+。同様の方法を用いて製造した同じ化合物の別のバッチは下記のＮＭＲスペクトルを示した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.44 (6H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.03-7.14 (2H, m), 4.05-4.19 (2H, m), 3.91-3.95 (1H, m), 3.82-3.90 (1H, m), 2.39-2.46 (1H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 1.47-1.94 (7H, m), 1.18-1.36 (5H, m). シス/トランス 70:30
【０１１０】
中間体８
４−ヒドロキシ−４−［（フェニルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
【化２１】
2010517966.tif 000023
１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸エチル（中間体９手順９ａ、７０４．５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（４ｍｌ）に溶解させ、アニリン（６９７μｌ、７．６５ｍｍｏｌ、Aldrich）を加えた。この反応物を３０分２サイクルのマイクロ波照射下、１５０℃で攪拌および加熱した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて粗４−ヒドロキシ−４−［（フェニルアミノ）メチル］−シクロヘキサンカルボン酸エチル（１．１９ｇ）を得、それ以上精製を行わずに用いた。同様の方法を用いて製造した同じ化合物の別のバッチは下記のＮＭＲスペクトルを示した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14-7.24 (2H, m), 6.65-6.77 (3H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 3.16-3.21 (1H, m), 3.09-3.13 (1H, m), 2.45-2.54 (1H, m), 2.23-2.34 (1H, m), 1.36-2.02 (9H, m), 1.22-1.30 (3H, m). シス/トランス 65:35
【０１１１】
中間体９
１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸エチル
【化２２】
2010517966.tif 000024
手順９ａ
ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物（Synthetic Communicationsm, 33(12), 2135-2143に報告されている通り；３．９ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、Aldrich）の溶液を加えた。この混合物を一晩室温で攪拌した。この混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて標題化合物（７０４．５ｍｇ、６５％）を得、精製を行わずに用いた。
同様の方法を用いて製造した同じ化合物の別のバッチは下記のＮＭＲスペクトルを示した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.06 (2H, q), 2.49-2.59 (2H, m), 2.26-2.28 (1H, m), 1.63-2.04 (6H, m), 1.27-1.49 (2H, m), 1.20 (3H, t) シス/トランス 65:35
【０１１２】
手順９ｂ
０℃にて、ヨウ化トリメチルスルホニウム（０．８１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）および４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．５６３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（１．１４ｍｌ、３．９４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５ｍｌ）の混合物を加えた。この混合物を０℃で３０分攪拌した後、室温まで温め、さらに１時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した後、ジエチルエーテルで希釈した。得られた懸濁液を３０分攪拌した後、濾過し、濾過ケーキをさらなるジエチルエーテルで洗浄した。合わせたエーテル相を減圧下で濃縮し、残渣を、５％〜１５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍカラム）でクロマトグラフィーに付し、標題化合物の〜６０：４０トランス：シス混合物を無色の油状物として得た（２５０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.16 (2H両異性体, q), 2.65 (2H両異性体, s), 2.62 (2H シス異性体, s), 2.35-2.48 (1H両異性体, m), 1.68-2.14 (6H両異性体, m), 1.37-1.52 (2H両異性体, m), 1.27 (3H両異性体, t).
【０１１３】
中間体１０
１，１−ジメチルエチル（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
【化２３】
2010517966.tif 000025
丸底フラスコ中、（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体１１、０．３８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（８ｍｌ）の攪拌混合物に、オキシ塩化リン（０．１５ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を４０℃に加熱し、２時間攪拌した。この間に別のバイアルで、テトラメチル−エチレンジアミン（０．７３ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）、第三級ブタノール（０．２０ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）をともに攪拌した。このフラスコを室温まで冷却し、フラスコ内の中間体酸塩化物の攪拌溶液にバイアルの内容物を滴下した。この混合物を３５℃に加熱し、１８時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を洗浄し（水、希塩酸、水）、疎水膜で濾過し、空濃縮し、粗生成物を得た（０．４７ｇ）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製し、溶出の速い異性体のみを含有する画分を合わせ、真空濃縮して標題化合物（０．１８５ｇ、４０％）を粘稠な油状物として得、これは静置すると結晶化した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.34 (2H, t, J=8 Hz), 7.09 (1H, t, J=7.5 Hz), 3.73 (2H, s), 2.37 (1H, m), 2.08-1.99 (2H, m), 1.96-1.88 (2H, m), 1.87-1.78 (2H, m), 1.72-1.61 (2H, m) および 1.44 (9H, s);  
UPLC-MS: 0.85 min, m/z 331 [M+H]+
【０１１４】
中間体１１
（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
【化２４】
2010517966.tif 000026
メタノール（１０ｍｌ）中、（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１２と同様に製造、０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（２ｍｌ）中、水酸化リチウム（０．１８ｇ）の溶液を滴下した。この混合物を１時間攪拌した後、１８時間静置した。この混合物を希塩酸（１Ｍ）で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、疎水膜で濾過し、真空濃縮し、標題化合物（０．３９３ｇ、９６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.38 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.14 (1H, t, J=7.5 Hz), 3.75 (2H, s), 2.43 (1H, m), 2.19 (1H, m), 2.16 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.06-1.98 (3H, m) および 1.65 (2H, m); 
UPLC-MS: 0.62 min, m/z 274 [M-H].
【０１１５】
中間体１２および１３
（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１２）および（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１３）
【化２５】
2010517966.tif 000027
手順１３ａ
４−ヒドロキシ−４−［（フェニルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体８と同様の方法で製造、１９０．５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素下で−５０℃に冷却した。この温度で、ＴＥＡ（１８９．３８μｌ、１．３６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１００．６９１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を−７８℃で２．５時間攪拌した。トリホスゲン（１００．０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物をさらに２時間（完了するまで）攪拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して残渣（１７５ｍｇ）を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（化合物Ｒｆ＝０．２７、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７：３）。精製後、異性体１（中間体１３、３２．９ｍｇ）と異性体２（中間体１２、１１３．２ｍｇ）の２つの分離した異性体が得られた。１つ目のものはトランス異性体に相当し、２つ目のものはシス異性体に相当する。
異性体１（トランス）、中間体１３：
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.55 (2H, d), 7.38 (2H, t), 7.14 (1H, t), 4.16 (2H, q), 3.78 (2H, s), 2.46-2.57 (1H, m), 2.04-2.17 (2H, m), 1.84-2.02 (4H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 1.28 (3H, t);
MS: m/z 304 [M+H]+
異性体２（シス）、中間体１２：
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.54 (2H, d), 7.38 (2H, t), 7.14 (1H, t), 4.15 (2H, q), 3.74 (2H, s), 2.30-2.42 (1H, m), 2.15 (2H, d), 1.91-2.09 (4H, m), 1.58-1.69 (2H, td), 1.28 (3H, t); 
MS: m/z 304[M+H]+
【０１１６】
手順１３ｂ
丸底フラスコにて、（トランス）２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１５）（０．２１ｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）をトルエン（２．１ｍｌ）に溶解させた。ヨードベンゼン（０．２０７ｍｌ、１．８４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７５３ｇ、２．３１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．８０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．０１１ｍｌ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で一晩（２４時間にわたって）攪拌した。この混合物を室温まで放冷し、水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２×２０ｍｌ）とで分液した。合わせた有機相を洗浄し（水）、Phase Separatorフィルターで濾過し、真空濃縮した。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル、１：０から１０：１から６：１、段階的勾配）により精製し、中間体１３（０．１６５ｇ、５９％）および中間体１２（０．０１７ｇ、７％）を得た。
中間体１３：
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.56 (2H, d), 7.39 (2H, t), 7.15 (1H, t), 4.17 (2H, q), 3.78 (2H, s), 2.48-2.57 (1H, m), 2.07-2.18 (2H, m), 1.85-2.03 (4H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 1.29 (3H, t);
UPLC-MS: 0.75 min, m/z 304 [M+H]+.
中間体１２：
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.55 (2H, d), 7.39 (2H, t), 7.15 (1H, t), 4.17 (2H, q), 3.75 (2H, s), 2.32-2.43 (1H, m), 2.12-2-22 (2H, m), 1.90-2.10 (4H, m), 1.58-1.70 (2H, m), 1.29 (3H, t)
UPLC-MS: 0.74 min, m/z 304 [M+H]+.
【０１１７】
中間体１４
（トランス）−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
【化２６】
2010517966.tif 000028
手順１４ａ
ＤＣＭ（５．５ｍｌ）中、１，１−ジメチルエチル（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体１０と同様の方法で製造、２０２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．２ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で２時間３０分攪拌した後、この混合物をＤＣＭと水とで分液した。合わせた有機相を水で洗浄し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物（１７０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）を無色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.66 (2H, m), 7.32-7.46 (2H, m), 7.09-7.21 (1H, m), 3.71 (2H, s), 2.50-2.74 (1H, m), 2.06-2.27 (2H, m), 1.89-2.01 (4H, m), 1.72-1.89 (2H, m); 
UPLC-MS: 0.60 min, m/z 274 [M-H]-.
【０１１８】
手順１４ｂ
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（これは中間体１３に関して記載した通りに製造することができる）（２６０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解させ、５当量のＬｉＯＨ（１０３ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌し、この時、酸の形成が完了した。次に、メタノールを蒸発させ、粗生成物を水とジエチルエーテルとで分液した。水相をｐＨ２となるまでＨＣｌ  １２Ｎで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を回収し、乾燥させた後、濃縮し、標題化合物（１９５ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53-7.58 (2H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 3.79 (2H, s), 2.58-2.67 (1H, m), 2.11-2.22 (2H, m), 1.89-2.03 (4H, m), 1.77-1.89 (2H, m).
【０１１９】
中間体１５および１６
トランス−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１５）およびシス−２−オキソ−１−オキサ−Ｓ−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１６）
【化２７】
2010517966.tif 000029
室温にて、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中、カルバミン酸エチル（２７．６ｇ、３０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３．１４ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた曇りのある混合物を１時間攪拌した後、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中、１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸エチル（中間体９手順９ｂと同様の方法で製造）（１９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を一晩（〜１８時間）１３０℃に加熱した。冷却し、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、淡黄色の油状物とした。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ  １：１から出発し、純粋なＡｃＯＥｔまで；６５Ｍカラム）により精製し、中間体１５（８．２４ｇ）および中間体１６（４．３６ｇ）を得た。
中間体１５
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.39 (1H, brs), 4.15 (2H, q), 3.37 (2H, s), 2.47 (1H, sept), 2.01-2.11 (2H, m), 1.80-1.95 (4H, m), 1.62-1.74 (2H, m), 1.27 (3H, t).
中間体１６
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.27 (1H, brs), 4.15 (2H, q), 3.32 (2H, s), 2.28-2.37 (1H, m), 2.13 (2H, brd), 1.85-2.05 (4H, m), 1.53 (2H, td), 1.27 (3H, t).
【０１２０】
中間体１７
５−（２−ピリジニル）−２−ピラジンアミン
【化２８】
2010517966.tif 000030
５−ブロモ−２−ピラジンアミン（市販、２５０ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５４．７ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ビス）トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンナニル）ピリジン（５２９ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に懸濁させ、６０℃で２時間攪拌した後、マイクロ波照射下で１３０℃まで温めた（２×１時間）。次に、この反応混合物をジクロロメタンで注ぎ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１を用い、ＫＰ−ＮＨカートリッジｃで、シクロヘキサンと酢酸エチルの勾配を用いて精製した。標題化合物を４５％ＥｔＯＡｃで溶出させ、無色の固体として回収した（９０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 9.08 (d, 1H), 8.66 (dq, 1H), 8.17 (dt, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.80 (m, 1H), 4.75 (brs, 2H);
UPLC-MS: 0.32 min, 173 [M+H]+.
【０１２１】
中間体１８
５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピラジンアミン
【化２９】
2010517966.tif 000031
５−ブロモ−２−ピラジンアミン（２３２ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンナニル）−１，３−チアゾール（５００ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５０．９ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（９４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍｌ）に溶解させ、６０℃で４．５時間攪拌した。次に、この混合物をジクロロメタンですすぎ、水で洗浄した。有機相を回収し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出するＫＰ−ＮＨ  ２５Ｍカートリッジを用い、Ｂｉｏｔａｇｅで精製した。３０％ＥｔＯＡｃで標題化合物（１２０ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）が溶出した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.93 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.38 (1H, d), 4.95 (2H, brs);
UPLC-MS: 0.45 min, 179 [M+H]+.
【０１２２】
中間体１９
５−（２−フルオロフェニル）−２−ピラジンアミン
【化３０】
2010517966.tif 000032
脱気した１，４−ジオキサン（１７ｍｌ）に、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（０．９２０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ピラジンアミン（１．０４ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィニル）−パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２１０ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下室温で３０分攪拌した。脱気した炭酸ナトリウム水溶液（１７．９３ｍｌ、１７．９３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３回脱気し（真空／窒素サイクル）、加熱還流し、窒素下で３時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとで分液した。水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を洗浄し（水、ブライン）、疎水膜(Phase Separator)で濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：０から４：１から１：１勾配の後、無勾配）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．２７８ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (1H, s), 8.12 (1H, d), 7.92 (1H, td), 7.31-7.39 (1H, m), 7.26 (1H, dd), 7.17 (1H, ddd), 4.69 (2H, brs); 
UPLC-MS: 0.57 min, 190 [M+H]+
カラムの上部から非溶解固体残渣を回収し、それを酢酸エチル／ジクロロメタン混合物に溶解させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮することにより、さらなる量の標題化合物（０．５５５ｇ）を単離した。
【０１２３】
中間体２０
（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化３１】
2010517966.tif 000033
（トランス）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１５と同様の方法で製造、７００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を７ｍｌのトルエンに溶解させ、２−ヨードピリジン（１２６３ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２９．３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、（＋／−）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．０３７ｍｌ、０．３０８ｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５０９ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で加熱し、密閉試験管内、窒素雰囲気下で１８時間激しく攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（７０ｍｌ）と酢酸エチル（２×１００ｍｌ）とで分液した。合わせた有機抽出液を洗浄し（希塩酸、水）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９３：７から５０：５０勾配）で溶出するＳＰ１シリカゲルカラムで精製し、標題化合物（８２３．７ｍｇ、収率９７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 8.33 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.68-74 (1H, m), 7.04 (1H, dd), 4.16 (2H, q), 4.03 (2H, s), 2.44-2.52 (1H, m), 2.04-2.15 (2H, m), 1.94-2.02 (2H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 1.28 (3H, t); 
UPLC-MS: 0.74 min, 305[M+H]+
【０１２４】
中間体２１
（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
【化３２】
2010517966.tif 000034
標題化合物は、（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルを（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体２０）に置き換え、中間体１４の製造（手順１４ｂ）と同様の様式で製造し、標題化合物（２０７．８ｍｇ、収率〜６４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.35 (1H, d), 8.29 (1H, dd), 7.69-7.77 (1H, m), 7.01-7.10 (1H, m), 4.05 (1H, s), 4.03 (1H, s), 3.71 (1, s), 3.50 (1H, s), 2.48-2.60 (1H, m), 2.05-2.21 (2H, m), 1.72-2.04 (5H, m).
【０１２５】
中間体２２
（トランス）−２−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化３３】
2010517966.tif 000035
３−ブロモピリジン（２０９ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）、２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１５と同様の様式で製造、３００ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）、トランスジアミノシクロヘキサン（１５．０７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）を２０ｍｌのマイクロ波バイアルに採取し、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分、次いで１６０℃で２時間３０分攪拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）ですすぎ、水（２×２０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗生成物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用い、２５Ｍ  ＫＰ−ＮＨカートリッジでのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１で精製した。標題化合物を無色の固体として回収した（１９０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (1H, dd), 8.41 (1H, dd), 8.22 (1H, dq), 7.33 (1H, ddd), 4.18 (2H, q), 3.61 (2H, s), 2.50-2.60 (1H, m), 1-75-2.18 (8H, m), 1.29 (3H, t). UPLC-MS: 0.56 min, 305 [M+H]+.
対応するシス異性体（シス）−２−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］−デカン−８−カルボン酸エチルも無色の固体として回収した（１２０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (1H, d), 8.40 (1H, dd), 8.25 (1H, dq), 7.32 (1H, ddd), 4.17 (2H, q), 3.71 (2H, s), 2.33-2.43 (1H, m), 2.21-1.93 (6H, m), 1.71-1.61 (2H, m), 1.28 (3H, t).
【０１２６】
中間体２３
（トランス）−２−オキソ−３−（３−ピリダジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化３４】
2010517966.tif 000036
（トランス）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１５と同様の様式で製造、２５０ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）、３−クロロピリダジン（製造に関してはＷＯ２００１００７４１６を参照、１２６ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．０６６ｍｌ、０．５５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０５ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１６８ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を採取し、１２０℃で８時間振盪した。真空下で溶媒を除去し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）ですすぎ、別の試験管に濾過した。次に、得られた溶液を、ＤＣＭおよびＥｔ２Ｏの勾配で溶出する、シリカ２５ＭカラムでのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１で精製した。標題化合物はおよそ１５％のＥｔ２Ｏで溶出され、無色の固体として回収された（１１０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.10-1.74 (m, 8h); 
UPLC-MS: 0.62 m, 306 [M+H]+.
【０１２７】
中間体２４
（トランス）−２−オキソ−３−（３−ピリダジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸リチウム塩
【化３５】
2010517966.tif 000037
（トランス）−２−オキソ−３−（３−ピリダジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体２３、１１５ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．３７７ｍｌ、０．３７７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中で１週間にわたって攪拌した。次に、真空下で溶媒を除去し、標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。これはそれ以上精製を行わずに次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.00 (dd, 1H), 8.36 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 4.06 (1H, s), 3.40 (m, 1H), 2.00-1.50 (m, 8h). 
UPLC-MS: 0.47 m, 278 [M+H]+.
【０１２８】
実施例１
式（ＩＩ）の化合物の製造
【化３６】
2010517966.tif 000038
実施例１−１
２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド塩酸塩
２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（実施例１−２、１０５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させ、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、２３０μｌ、０．２２８ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。この混合物を３０分放置した後、沈殿を完了させるためにＥｔ２Ｏを加えた。溶媒を除去し、沈殿を真空下で乾燥させ、標題化合物（１０８ｍｇ、９５％）を固体として得た。
【０１２９】
実施例１−２
２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピリジニル−１．３−チアゾール−２−イル］−１−オキサ−３．８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
［４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバミン酸フェニル（中間体１、１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（１７５．５８μｌ、１．００８ｍｍｏｌ）および３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（製造に関してはＵＳ４２４４９６１を参照、１２６．２１ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で２．５時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１０６．２ｍｇ、７２％）を固体として得た。
【０１３０】
実施例１−３
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ−［４．５］デカン−８−カルボキサミド
［４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバミン酸フェニル（中間体１、５０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（４４．２４μｌ、０．５０４ｍｍｏｌ）および３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（中間体２、７７．１０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で２．５時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＤＣＭとで分液した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（７３．７ｍｇ、８７％）を固体として得た。
【０１３１】
実施例１−４
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体５、２９．９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）に溶解させ、攪拌下でＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（１６．８７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（２３．９６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１６．６２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、Fluorochem）を加え、反応物を室温で２日間攪拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物（４７．６ｍｇ）を、ＭＤＡＰを用いて精製し、分離された２つの生成物としての異性体を得た：１０．６ｍｇの（シス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび５．８ｍｇの標題化合物（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（１２％）。
【０１３２】
実施例１−５
（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］−デカン−８−カルボキサミド
（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（この化合物は中間体２１に関して記載した手順に従って製造し得る、３３．７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＣＨ３ＣＮに溶解させ、室温で攪拌下、ＨＯＢｔ（１８．６７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２３．３７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１８．７９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をこの条件で一晩放置した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して４８ｍｇの粗生成物を得、これをシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １０から５０％で溶出する、１２Ｍカラムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１５．８ｍｇ、収率３２．５％）を得た。
【０１３３】
全ての分析データを下表１−１に示す。ここで、Ｗ、Ｒ、Ａ’およびＢは以下のような意味を有する。
【化３７】
2010517966.tif 000039
【０１３４】
【表１】
2010517966.tif 000040
【０１３５】
実施例２
式（ＩＩａ）の化合物の製造
【化３８】
2010517966.tif 000041
実施例２−１
（トランス）−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］−デカン−８−カルボキサミド
２ｍｌのジクロロメタン中、（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体１４手順１４ａ、４０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ）（２１．５５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（６０．７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、市販）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）（９４ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。次に、１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（製造に関してはJournal of Organic Chemistry (2005), 70(23), 9222-9229を参照；２８．３５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で６６時間攪拌した後、９６時間静置した。その後、この混合物を蒸発させ、粗生成物を、ＭＤＡＰを用いて精製し、標題化合物（１２ｍｇ）を得た。
【０１３６】
実施例２−２
（トランス）−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］−デカン−８−カルボキサミド塩酸塩
メタノール（２ｍｌ）中、（トランス）−２−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体２２、４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（０．１３１ｍｌ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次に、溶媒を除去し、得られた固体を室温にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中、塩化チオニル（９．５９μｌ、０．１３１ｍｍｏｌ）で、出発材料が完全に消費されるまで処理した。その後、ピリジン（０．０３２ｍｌ、０．３９４ｍｍｏｌ）、次いで１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（製造に関してはJournal of Organic Chemistry (2005), 70(23), 9222-9229を参照；２５．６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次に、溶媒を除去し、油状物を、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアで溶出するイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ、２ｇ）により精製した。その後、得られた粗生成物（５０ｍｇ）を、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いる、１２Ｍ  ＫＰ−ＮＨカートリッジでのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１で精製し、（トランス）−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（１４ｍｇ）を無色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (br s, 1H), 8.34 (brs, 1H), 8.19-8.13 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.61-7.56 (m, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.06 (s, 2h), 2.59 (br s, 1H), 2.25-1.74 (dm, 8H); 
UPLC-MS: 0.60 m, 436 [M+H]+.
【０１３７】
その後、（トランス）−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドをジクロロメタンに溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ  ２．０当量で処理し、標題化合物（１３ｍｇ）を得た。
【０１３８】
実施例２−３
（トランス）−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−３−（３−ピリダジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド塩酸塩
（トランス）−２−オキソ−３−（３−ピリダジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸リチウム塩（中間体２４、５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（９．２１μｌ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）を採取し、室温で攪拌した。２４時間後、必要な酸塩化物は痕跡しかなかった。真空下で溶媒および塩化チオニルを除去し、残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、得られた粗生成物をジクロロメタンに懸濁させた。塩化オキサルキシル（０．０１７ｍｌ、０．１８９ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（２滴）を加え、得られた紫色の混合物を室温で２時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）に置き換えた。ピリジン（０．０３１ｍｌ、０．３７９ｍｍｏｌ）および１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（製造に関してはJournal of Organic Chemistry (2005), 70(23), 9222-9229を参照；２２．３６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩室温で攪拌した。溶媒を除去し、ジクロロメタン（２．０ｍｌ）に置き換え、ＨＢＴＵ（７１．８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびピリジン(pyrdin)（０．０３１ｍｌ、０．３７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩攪拌した後、ジクロロメタン（２０ｍｌ）ですすぎ、水（２×５ｍｌ）で洗浄し、その後濃縮した。得られた粗生成物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いる、２５Ｍ  ＫＰ−ＮＨカラムでのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１で精製した。（トランス）−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−３−（３−ピリダジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドは６０％ＥｔＯＡｃで溶出され、無色の固体として回収された（３８ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (br, 1H), 8.60-8.47 (m, 2H), 7.95 (br s, 1H), 7.80=7.74 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.28 (br s, 3H), 7.01 (br s, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.36 (br s, 1H), 2.18-1.75 (dm, 8H). 
UPLC-MS: 0.65 m, 437 [M+H]+.
【０１３９】
（トランス）−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−３−（３−ピリダジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドをジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ  １．０当量と反応させることにより対応する塩酸塩へ変換させ、標題化合物を無色の固体として得た。
【０１４０】
全ての分析データを下表２−１に示す。ここで、Ｒ、Ａ”およびＢは以下のような意味を有する。
【化３９】
2010517966.tif 000042
【０１４１】
【表２】
2010517966.tif 000043
【０１４２】
実施例３
式（ＩＩｂ）の化合物の製造
【化４０】
2010517966.tif 000044
実施例３−１
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
ＤＣＭ（１ｍｌ）中、（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体１４手順１４ａ、４０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．２９０ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦの混合物を室温で３時間３０分攪拌した後、１８時間静置した。真空下で溶媒を蒸発させ、得られた残渣を２ｍｌのトルエンに溶解させた。この溶液に２−アミノ−５−フェニルピラジン（２７．４ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、市販）およびＤＩＰＥＡ（５６．１１ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で３時間攪拌した後、６６時間静置した。この混合物を真空濃縮した後、ＤＣＭと水とで分液し、ＮａＨＣＯ３で中和し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた粗生成物をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（１７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を得た。
【０１４３】
実施例３−２
（トランス）−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピラジニル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
ジクロロメタン（３ｍｌ）中、（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体１４手順１４ｂと同様の方法で製造、５０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に１滴のＤＭＦを加えた。次に、塩化オキサリル（３４．６ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。その後、ジクロロメタンを蒸発させ、粗生成物をトルエン（３．０ｍｌ）に溶解させた。ＤＭＡＰ（２．２１９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ピラジンアミン（３７．９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で２０時間攪拌した。トルエンを蒸発させ、得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。有機相を回収し、乾燥させた後、蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物で溶出する、１２ＭシリカカートリッジでのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１を用いたクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物は不純状態で回収された。この不純化合物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、標題化合物（７ｍｇ）を得た。
【０１４４】
実施例３−３
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピラジニル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド塩酸塩
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピラジニル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（１５ｍｇ）は、５−ブロモ−２−ピラジンアミンの代わりに５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピラジンアミン（中間体１８）を用い、実施例３−２に関して記載したものと同様の方法で製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.53 (1H, d), 9.12 (1H, d), 8.22 (1H, brs), 7.95 (1H, d), 7.60-7.55 (2H, m), 7.50 (1H, d), 7.43-7.38 (2H, m), 7.18-7.14 (1H, m), 3.86 (2H, s), 2.62-2.55 (1H, m), 2.55-1.55 (8H, m). 
UPLC-MS: 0.74 m, 436 [M+H]+
【０１４５】
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピラジニル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドをジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ、ジエチルエーテル中２．１当量のＨＣｌで処理し、標題化合物（１６ｍｇ）を得た。
【０１４６】
実施例３−４
（トランス）−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピラジニル］−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中、（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体１４手順１４ｂと同様の方法で製造、５０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（０．０１３ｍｌ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した後、さらに１．０当量のＳＯＣｌ２（０．０１３ｍｌ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、５−（２−フルオロフェニル）−２−ピラジン−アミン（中間体１９、３４．４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０４４ｍｌ、０．５４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩攪拌した。次に、真空下で溶媒を除去し、粗生成物をジクロロメタン（１５ｍｌ）ですすぎ、水（２ｍｌ）で洗浄し、濃縮し、ジクロロメタンおよびエタノールの勾配を用いる、２５ＭシリカカートリッジでのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１で精製し、（５ｒ，８ｒ）−Ｎ−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピラジニル］−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドと５−（２−フルオロフェニル）−２−ピラジンアミンの混合物をやや黄色がかった固体として得た。次に、この混合物をＥｔ２Ｏ（１０×８ｍｌ）でトリチュレートし、（トランス）−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピラジニル］−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（４４ｍｇ）を無色の固体として得た。
1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 9.64 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.60-7.5 (2H, m), 7.45-7.40 (3H, m), 7.33-7.14 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.57 (br s, 1H), 2.25-1.86 (8H, m). 
UPLC-MS: 0.81 m, 447 [M+H]+.
【０１４７】
次に、（トランス）−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピラジニル］−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドをジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ  ２．０当量で処理し、標題化合物を得た。
【０１４８】
実施例３−５
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［５−（２−ピリジニル）−２−ピラジニル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体１４手順１４ｂと同様の方法で製造、４８．０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に懸濁させた。塩化オキサリル（０．０２３ｍｌ、０．２６１ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（８．９９μｌ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次に、真空下で溶媒を除去し、トルエン（２ｍｌ）ですすいだ。５−（２−ピリジニル）−２−ピラジンアミン（これは中間体１７に関して記載したように製造し得る）（２０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．４１９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０℃で一晩振盪した。その後、溶媒を除去し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）ですすぎ、水（２×２ｍｌ）で洗浄した。得られた有機相を真空濃縮した後、溶出剤としてジクロロメタン／ＭｅＯＨの勾配を用いる、１２ＭシリカカートリッジでのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１で精製し、（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［５−（２−ピリジニル）−２−ピラジニル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドと（シス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［５−（２−ピリジニル）−２−ピラジニル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（ＵＰＬＣ−ＭＳにより〜８５：１５、２６ｍｇ）の混合物を黄色固体として得た。この混合物を０．５ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、ＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（４ｍｇ）を得た。
【０１４９】
全ての分析データを下表３−１に示す。ここで、Ｒ、Ａ’’’およびＢは以下のような意味を有する。
【化４１】
2010517966.tif 000045
【０１５０】
【表３】
2010517966.tif 000046
【０１５１】
実施例４
式（ＩＩｃ）の化合物の調製
【化４２】
2010517966.tif 000047
【０１５２】
実施例４−１
（トランス）−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
ＤＣＭ（１ｍｌ）中、（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体１４手順１４ａ、４０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（０．２９０ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを加えた。この混合物を室温で４時間攪拌した後、１８時間静置した。真空下で溶媒を除去し、得られた残渣を２ｍｌのトルエンに溶解させた、得られた溶液に５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン（製造に関してはＷＯ２００３０１０１７５を参照、３０．３ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５６．１１ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（３．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０℃で５時間攪拌した後、１８時間静置した。この混合物を真空濃縮し、残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物を固体として得た（８ｍｇ）。
【０１５３】
全ての分析データを下表４−１に示す。ここで、Ｒ、ＡｉｖおよびＢは以下のような意味を有する。
【化４３】
2010517966.tif 000048
【０１５４】
【表４】
2010517966.tif 000049
【０１５５】
実施例５
式（ＩＩｄ）の化合物の製造
【化４４】
2010517966.tif 000050
実施例５−１
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−３−キノリニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド塩酸塩
窒素でパージしたバイアル内で、（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体１４手順１４ｂ、０．１８２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）をジメチルアセトアミド（１ｍｌ）に溶解させた。この溶液を攪拌し、−１０℃に冷却し、塩化チオニル（０．１９１ｍｍｏｌ、１４μｌ）で３０分処理した。塩化アシルの形成が完了したことを、質量分析によりモニタリングした。次に、予め製造しておいた、ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）およびピリジン（０．５ｍｌ）中、３−キノリンアミン（０．１９３ｍｍｏｌ、２７．８ｍｇ）の溶液を加え、この反応混合物を室温まで温め、４２時間攪拌した。この溶液をＳＣＸカートリッジにのせ、まずメタノールで、次いでメタノール中２Ｍのアンモニア溶液で溶出した。標題化合物は出発アミンから精製されず、２アリコートを一緒に加え、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をジクロロメタンと水とで分液した。有機相を回収し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物をＥｔＯＡｃ１００％で精製し、（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−３−キノリニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（３１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78-8.89 (2 H, m), 8.52 (1 H, s), 8.06 (1 H, d), 7.81 (1 H, d), 7.62-7.69 (1 H, m), 7.53-7.61 (3 H, m), 7.41 (2 H, t), 7.17 (1 H, t), 3.88 (2 H, s), 2.56-2.65 (1 H, m), 2.13-2.23 (4 H, m), 1.83-1.98 (4 H, m).
HPLC/MS: 2.33 min, 402 [M+H]+
【０１５６】
塩酸塩は、（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−３−キノリニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（３１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテル中ＨＣｌ  １Ｍ（０．１ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、半時間攪拌した。ジクロロメタンを蒸発させ、得られた粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を得た。
【０１５７】
実施例５−２
（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−Ｎ−３−キノリニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド二塩酸塩
（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体２１、１５５．３ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）に溶解させ、室温にて２時間攪拌下で塩化チオニル（０．０４１ｍｌ、０．５６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を減圧下で濃縮し、（１６０ｍｇ、定量的収量）の粗生成物トランス−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニルクロリドを得た。５４ｍｇのこの粗生成物（０．１８３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）に溶解させ、３−キノリンアミン（２６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３８ｍｌ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を９０℃で一晩加熱した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏで溶出する、ＮＨカートリッジでのＳＰ１で精製し、（８．８ｍｇ、収率１２％）の（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−Ｎ−３−キノリニル−１−オキサ−３−アザスピロ−［４．５］デカン−８−カルボキサミドを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.86 (1H, dd), 8.41 (1H, d), 8.31-8.36 (1H, m), 8.20-8.28 (1H, m), 8.15 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.69-7.76 (1H, m), 7.49-7.65 (1H, m), 7.41 (1H, dd), 7.01-7.08 (1H, m), 5.17-5.45 (1H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 3.63-3.69 (2H, m), 3.34-3.49 (1H, m), 2.46-2.61 (1H, m), 2.07-2.29 (2H, m), 1.96 (3H, s).
【０１５８】
ＤＣＭ（２ｍｌ）中、（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−Ｎ−３−キノリニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（８．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌下でＥｔ２Ｏ中、ＨＣｌの溶液（１Ｍ  ０．０４８ｍｌ、０．０４８ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を攪拌下、室温で３０分放置した後、沈殿を分離し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、窒素流下で、次いで、高真空下、４０℃で１８時間乾燥させ、標題化合物（７．３ｍｇ、収率７０％）を得た。
【０１５９】
全ての分析データを下表５−に示す。ここで、Ｒ、ＡｖおよびＢは以下のような意味を有する。
【化４５】
2010517966.tif 000051
【０１６０】
【表５】
2010517966.tif 000052
【０１６１】
実施例６
式（ＩＩｅ）の化合物の製造
【化４６】
2010517966.tif 000053
実施例６−１
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−２−キノキサリニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５１デカン−８−カルボキサミド塩酸塩
１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中、（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体１４手順１４ｂと同様の方法で製造、５０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（０．１０６ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。次に、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中、２−キノキサリンアミン（２６．４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃で２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、Ｈ２Ｏで２回洗浄した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ジクロロメタンを蒸発させた。得られた粗生成物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出する、１２ＭシリカカートリッジでのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１で精製した。（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−２−キノキサリニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］−デカン−８−カルボキサミドは４０％ＥｔＯＡｃで溶出された（４ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.85 (s, 1H), 8.2 (brs, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 3.86 (2H, s), 2.53-2.70 (1H, m), 2.05-2.34 (4H, m), 1.85-2.02 (4H, m).
UPLC-MS: 0.73 min, 403 [M+H]+.
【０１６２】
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−Ｎ−２−キノキサリニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドを１ｍｌのＤＣＭに溶解させ、ジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ溶液２．１当量を加え、標題化合物（４ｍｇ）を得た。
【０１６３】
全ての分析データを下表６−１に示す。ここで、Ｒ、ＡｖｉおよびＢは以下のような意味を有する。
【化４７】
2010517966.tif 000054
【０１６４】
【表６】
2010517966.tif 000055
【０１６５】
実施例７
in vitroプロフィール
ＮＰＹ−Ｙ５アンタゴニスト化合物のin vitro評価では、ＮＰＹ−Ｙ５受容体に対する効力および親和性を測定するために種々のアッセイ系を用いた。
【０１６６】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体に対する本発明の化合物の親和性は、下記の結合アッセイによって測定することができる。このような親和性は一般に、競合実験で得られたＩＣ５０から、受容体から放射性標識リガンドの５０％を脱離するのに必要な化合物の濃度として算出され、以下の方程式：
【数１】
2010517966.tif 000056
［式中、Ｌ＝放射性リガンド、ＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドの親和性(Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099, 1973)］
により算出される「Ｋｉ」値として報告される。本発明においては、Ｋｉの代わりにｐＫｉ値（Ｋｉの真数に相当する）が用いられ、ｐＫｉ結果は約０．３〜０．５に対してのみ正確であると評価される。
【０１６７】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体に対する本発明の化合物の機能活性は、下記のようなＦＬＩＰＲ／Ｃａ２＋アッセイによって測定することができる。このような効力は一般に、ＦＬＩＰＲ実権において、８０％の応答を惹起するＰＹＹの濃度（すなわち、ＥＣ８０）への細胞曝露後のカルシウ放出を５０％低下させるのに必要な化合物の濃度として得られるＩＣ５０から算出され、以下の方程式：
【数２】
2010517966.tif 000057
［式中、ＥＣ８０およびＥＣ５０はそれぞれ８０％および５０％の応答を惹起するアゴニスト（ＰＹＹ）濃度に相当する（ChengおよびPrusoffの方程式に相当）］
により算出される「ｆＫｉ」値として報告される。本発明では、ｆＫｉの代わりにｐｆＫｉ値（ｆＫｉの真数に相当する）が用いられ、ｐｆＫｉ結果は約０．３〜０．５に対してのみ正確であると評価される。
【０１６８】
組換えヒトＮＰＹ−Ｙ５受容体における機能活性
ＨＥＫ２９３細胞で安定発現されるヒトＮＰＹ−Ｙ５受容体における機能活性はＦＬＩＰＲ／Ｃａ２＋の方法論（細胞系統名：ＨＥＫ２９３シグナル−ｈＮＰＹ−Ｙ５／Ｇ１６ｚ４９）を用いて評価した。このアッセイは、受容体により媒介されるシグナル伝達を、ごたまぜのＧα１６ｚ４９タンパク質による細胞内貯蔵庫からのカルシウム放出に振り向けるよう構成されている。ＰＹＹ（ペプチドＹＹ）は内因性アゴニストであり、Ｆｌｕｏ４−ＡＭにより感知され、ＦＬＩＰＲにより測定される細胞内のカルシウムレベルの増加が生じた際に受容体を活性化することができる。アンタゴニスト作用は、ｈＮＰＹ−Ｙ５受容体とＧα１６ｚ４９を同時発現する細胞が８０％応答を惹起するＰＹＹの濃度（すなわち、ＥＣ８０）にひと度曝された際のカルシウム放出の遮断または低下によってモニタリングされる。これらのデータの非線形４パラメーターロジスティック曲線への当てはめにより、ｐｌＣ５０値が得られた。アンタゴニスト濃度−一定のＰＹＹ濃度の阻害に対する応答にCheng-Prusoffの方程式を当てはめることでｆｐＫｉ値が得られた。
【０１６９】
細胞は、１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢおよび５００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２中で培養する。ＦＬＩＰＲ実験の前日、細胞を３８４ウェルのポリ−Ｄ−リシンコーティングＦＬＩＰＲプレートに２０００００細胞／ｍＬの密度でプレーティングし、抗生物質不含培地を用いて、１００００細胞／５０μＬ／ウェルとなるように補正する。実験当日、細胞を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ、１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｇ／Ｌ  Ｄ−グルコースおよび２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７．３を含有するアッセイバッファーで洗浄し、３７℃、５％ＣＯ２で６０分、２μＭ  Ｆｌｕｏ−４  ＡＭを付加した。細胞をバッファーで洗浄することで、余分な色素溶液を除去する。化合物を無希釈のＤＭＳＯで連続希釈した後、最終的に、０．０５％プルロン酸を加えたアッセイバッファーで１：５０希釈することにより作製した化合物溶液を加え、付加した細胞とともに３７℃、５％ＣＯ２で３０分インキュベートする。次に、８０％の応答を惹起するＰＹＹ濃度に相当する刺激を付加するために、細胞をＦＬＩＰＲ下に置く。アゴニストに対する細胞の応答は速く、ＰＹＹ添加後２分間測定する。
【０１７０】
ヒトおよびラットＮＰＹ−Ｙ５受容体における結合親和性
ヒトおよびラットＮＰＹ５受容体に対する化合物の親和性を測定するために用いたアッセイは、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技術を用いる結合アッセイであった。このＳＰＡは、細胞膜断片と、それらのグリコシル化残基を介した、ＳＰＡビーズの表面に存在する麦芽凝集素（ＷＧＡ）との結合を含む。この結合メカニズムは、受容体をＳＰＡビーズ内のシンチラントに近接して固定するので、放射性標識リガンドの受容体との結合は、遊離リガンドから結合したものを分離する必要なく、直接測定することができる。結合実験は３８４ウェルプレートで行う。アッセイバッファーは５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．０５％プルロン酸を含む。特異的結合は、１μＭヒトＰＹＹにより置換可能な［１２５Ｉ］−ブタＰＹＹの部分として定義される。これらのデータの非線形４パラメーターロジスティック曲線への当てはめにより、ｐｌＣ５０値およびｐＫｉ値が得られた。
【０１７１】
ヒトＮＰＹ−Ｙ５  ＢａｃＭａｍ膜上の１２５Ｉ−ＰＹＹ結合
底が透明な白色３８４ウェルプレートにて、最終量５０μＬで競合実験を行う。ＰＶＴ−ＷＧＡビーズおよび膜（ＨＥＫ２９３Ｆ  Ｇ０細胞から調製）を、それぞれ２．５ｍｇ／ｍＬおよび５０μｇ／ｍＬとなるようにアッセイバッファーで希釈し、４℃で６０分予備結合させる。［１２５Ｉ］−ＰＹＹを膜−ビーズ混合物に加え、濃度２０ｐＭとする。０．５μＬの化合物溶液の入った各ウェルに５０μＬのＳＰＡ混合物を加える。化合物を無希釈のＤＭＳＯで連続希釈することで化合物溶液を作製する。穏やかに攪拌しながら、室温で３時間インキュベーションを続ける。その後、プレートを一晩室温で放置し、ビーズを沈降させ、結合した放射能をＴｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａを用いて測定する。
【０１７２】
ラットＮＰＹ−Ｙ５  ＢａｃＭａｍ膜上の１２５Ｉ−ＰＹＹ結合
白色３８４ウェルプレートにて、最終量３０μＬで競合実験を行う。ＷＧＡ−ポリスチレンＬＥＡＤシーカーイメージングビーズおよび膜（ＨＥＫ２９３Ｆ  Ｇ０細胞から調製）を、それぞれ２．５ｍｇ／ｍＬおよび３０μｇ／ｍＬとなるようにアッセイバッファーで希釈し、４℃で６０分予備結合させる。［１２５Ｉ］−ＰＹＹを膜−ビーズ混合物に加え、濃度７５ｐＭとする。０．３μＬの化合物溶液の入った各ウェルに３０μＬのＳＰＡ混合物を加える。化合物を無希釈のＤＭＳＯで連続希釈することで化合物溶液を作製する。穏やかに攪拌しながら、室温で３時間インキュベーションを続ける。その後、プレートを一晩室温で放置し、結合した放射能を、ＶｉｅｗＬｕｘを用いて測定する。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物は一般に、ＮＰＹ  Ｙ５受容体に対して６より大きいｐＫｉを示す。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は一般に、ＮＰＹ  Ｙ５受容体に対して７より大きいｐＫｉを示す。もう１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は一般に、ＮＰＹ  Ｙ５受容体に対して８より大きいｐＫｉを示す。さらなる実施形態では、式（Ｉ）’の化合物は一般に、ＮＰＹ  Ｙ５受容体に対して９より大きいｐＫｉを示す。
【国際調査報告】
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