(57)【要約】本発明は、有用なインテグラーゼ阻害特性を有する４−オキソキノロン化合物を調製するために使用することができる合成プロセスおよび合成中間体を提供する。１つの実施形態においては、本発明は、式１０（明細書に記載）の化合物またはその化合物の薬学的に許容可能な塩を調製するための方法を提供し、そこでは、式４（明細書に記載）の化合物またはその化合物の塩が調製されて、式１０の化合物に変換され、その際、式４の化合物が、式１５（明細書に記載）の化合物またはその化合物の塩から、臭素原子をカルボキシル基で置き換えるステップ、およびそのヒドロキシル基を水素原子で置き換えるステップにより調製されることを特徴としている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１０
【化４１】
2010539101.tif 000045
の化合物または該化合物の塩を調製するための方法であって、式４
【化４２】
2010539101.tif 000046
の化合物または該化合物の塩が調製されて式１０の化合物に変換される方法において、該式４の化合物が、式１５
【化４３】
2010539101.tif 000047
の化合物または該化合物の塩から、臭素原子をカルボキシル基で置き換えるステップ、およびヒドロキシル基を水素原子で置き換えるステップにより調製されることを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記式４の化合物または該化合物の塩が、前記式１５の化合物または該化合物の塩をメタル化するステップ、二酸化炭素で処理して式３：
【化４４】
2010539101.tif 000048
の化合物または該化合物の塩をもたらすステップ、および該式３の化合物を変換して該式４の化合物をもたらすステップにより調製される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記式１５の化合物または該化合物の塩が式１５ａ
【化４５】
2010539101.tif 000049
の塩である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記式１５の化合物が式１６
【化４６】
2010539101.tif 000050
の化合物に変換され、その後、該式１６の化合物が、メタル化され、且つ、二酸化炭素で処理されて、式４の化合物を与える、請求項１記載の方法。
【請求項５】
式１５：
【化４７】
2010539101.tif 000051
の化合物または該化合物の塩および式１６
【化４８】
2010539101.tif 000052
の化合物から選択される化合物。
【請求項６】
式１５ａ
【化４９】
2010539101.tif 000053
の塩である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式１５：
【化５０】
2010539101.tif 000054
の化合物または該化合物の塩を調製するための方法であって、式１４：
【化５１】
2010539101.tif 000055
の対応する化合物を該式１５の化合物または該化合物の塩に変換するステップを含む、調製方法。
【請求項８】
前記式１５の化合物または該化合物の塩をもたらすべく、前記式１４の化合物をメタル化し、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドで処理することにより、該式１４の化合物が該式１５の化合物または該化合物の塩に変換される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
更に、前記式１５の化合物または該化合物の塩を式３：
【化５２】
2010539101.tif 000056
の化合物または該化合物の塩に変換するステップを含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記式３の化合物をもたらすべく前記式１５の化合物をメタル化し、且つ、二酸化炭素で処理することにより、該式１５の化合物が該式３の化合物に変換される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
更に、前記式３の化合物または該化合物の塩を式４：
【化５３】
2010539101.tif 000057
の化合物または該化合物の塩に変換するステップを含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
更に、前記式４の化合物または該化合物の塩を式５’：
【化５４】
2010539101.tif 000058
［式中、Ｒｃは脱離基である］の化合物または該化合物の塩に変換するステップを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒｃがハロまたは１−イミダゾリルである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記式５’の化合物が式５ａ：
【化５５】
2010539101.tif 000059
の化合物である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記式４の化合物が１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理することにより前記式５ａの化合物に変換される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
更に、前記式５’の化合物または該化合物の塩を式６：
【化５６】
2010539101.tif 000060
［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである］の化合物または該化合物の塩に変換するステップを含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記式５’の化合物が対応するモノアルキルマロナート塩で処理することにより前記式６の化合物に変換される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
Ｒがエチルである、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
前記式５’の化合物がマロン酸モノエチルエステルカリウム塩で処理することにより前記式６の化合物に変換される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
更に、前記式６の化合物または該化合物の塩を式７：
【化５７】
2010539101.tif 000061
［式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルである］の化合物に変換するステップを含む、請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
前記式６の化合物がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することにより前記式７の化合物に変換される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
上記Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールでの処理が約１００±５０℃の温度において酢酸の存在下で実施される、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
更に、前記式７の化合物を式８：
【化５８】
2010539101.tif 000062
の化合物に変換するステップを含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
前記式７の化合物が（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールで処理することにより前記式８の化合物に変換される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
更に、前記式８の化合物を式９：
【化５９】
2010539101.tif 000063
の化合物に変換するステップを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
前記式８の化合物が塩化カリウムおよびＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドで処理することにより前記式９の化合物に変換される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
更に、前記式９の化合物を式１０：
【化６０】
2010539101.tif 000064
の化合物に変換するステップを含む、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
前記式９の化合物が塩基で処理することにより前記式１０の化合物に変換される、請求項２７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の優先権）
本出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２００７年９月１１日に出願された米国仮特許出願第６０／９７１，３９５号からの優先権を主張し、この仮出願の内容は、本明細書中でその全体を援用する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
特許文献１は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な幾つかの４−オキソキノロン化合物を開示している。それらの化合物は抗ＨＩＶ薬として有用であると報じられている。
【０００３】
特許文献２は、これらの４−オキソキノロン化合物のうちの１つである６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノロン−３−カルボン酸の幾つかの特定の結晶性形状を開示している。それらの特定の結晶性形状は、その化合物の他の物理的形状に比べて、優れた物理的および化学的安定性を有していると報じられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００４／０４６１１５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／１１３５０８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
（発明の要旨）
現在、国際特許出願公開公報ＷＯ第２００４／０４６１１５号および国際特許出願公開公報ＷＯ第２００５／１１３５０８号で報じられている４−オキソキノロン化合物を調製するための改善された方法に対するニーズが存在する。具体的には、もっと簡単もしくはもっと安価に実行することができ、高められた収量をもたらす、または有毒な試薬もしくは高価な試薬の使用を排除する、新たな合成方法に対するニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、国際特許出願公開公報ＷＯ第２００４／０４６１１５号および国際特許出願公開公報ＷＯ第２００５／１１３５０８号で報じられている４−オキソキノロン化合物を調製するのに役立つ新規な合成プロセスおよび合成中間体を提供する。
【０００７】
従って、１つの実施形態においては、本発明は、式１０
【０００８】
【化１】
2010539101.tif 000002
の化合物またはその化合物の薬学的に許容可能な塩を調製するための方法を提供し、そこでは、式４
【０００９】
【化２】
2010539101.tif 000003
の化合物またはその化合物の塩が調製されて、式１０の化合物に変換され、その際、式４の化合物が、式１５
【００１０】
【化３】
2010539101.tif 000004
の化合物またはその化合物の塩から、臭素原子をカルボキシル基で置き換えるステップ、およびそのヒドロキシル基を水素原子で置き換えるステップにより調製されることを特徴としている。
【００１１】
別の実施形態においては、本発明は、式１５：
【００１２】
【化４】
2010539101.tif 000005
の化合物またはその化合物の塩を提供する。
【００１３】
別の実施形態においては、本発明は、式１５：
【００１４】
【化５】
2010539101.tif 000006
の化合物またはその化合物の塩を調製するための方法を提供し、その方法は、式１４：
【００１５】
【化６】
2010539101.tif 000007
の対応する化合物を式１５の化合物またはその化合物の塩に変換するステップを含む。
【００１６】
別の実施形態においては、本発明は、式１５ａ：
【００１７】
【化７】
2010539101.tif 000008
の化合物を提供し、その化合物は、４−オキソキノン化合物を調製するための中間体として有用である。
【００１８】
別の実施形態においては、本発明は、式１６：
【００１９】
【化８】
2010539101.tif 000009
の化合物を提供し、その化合物は、４−オキソキノン化合物を調製するための中間体として有用である。
【００２０】
また、本発明は、４−オキソキノン化合物を調製するのに有用な、本明細書で開示されている他の合成プロセスおよび合成中間体も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（詳細な説明）
別な具合に記述されていない限り、以下の定義が用いられる：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキルは直鎖状および分枝鎖状の両方の基を表すが、プロピルなどの個々のラジカルへの言及は、直鎖ラジカルおよび具体的に言及されているイソプロピルなどの分枝鎖異性体のみを包含する。
【００２２】
当業者であれば、キラル中心を有する化合物は光学活性体およびラセミ体の形態で存在することが可能であり、また、そのような形態で単離することも可能であることが認識されよう。ある化合物は多形を呈することもあり得る。本発明はここで記述されている化合物のあらゆるラセミ体、光学活性体、多形体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの形態の混合物を調製するためのプロセスを包含していることを理解すべきであり、光学的に活性な形態を調製する仕方は当技術分野において広く知られている（例えば、ラセミ体の分割による方法、再結晶化法、光学的に活性な開始材料から合成する方法、キラル合成による方法、またはキラル固定相を用いてクロマトグラフィーにより分離する方法など）。
【００２３】
ラジカル、置換基および範囲に対して以下でリストアップされている特定の意義および好適な意義は、例証を目的としたものにすぎない；それらの意義は、ラジカルおよび置換基に対する他の定められた意義または定められた範囲内における他の意義を除外するものではない。
【００２４】
具体的に言うと、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチルまたはヘキシルであり得る。
【００２５】
Ｒａに対する特定の意義はメチルである。
【００２６】
Ｒｂに対する特定の意義はメチルである。
【００２７】
Ｒｃに対する特定の意義は１−イミダゾリルである。
【００２８】
Ｒに対する特定の意義はエチルである。
【００２９】
１つの実施形態においては、式４の化合物またはその化合物の塩は、式１５の化合物またはその化合物の塩をメタル化（ｍｅｔａｌａｔｅ）し、二酸化炭素で処理して、式３：
【００３０】
【化９】
2010539101.tif 000010
の化合物またはその化合物の塩をもたらし、その後、得られた式３の化合物を式４の化合物に変換することにより調製される。
【００３１】
式１５の化合物またはその化合物の塩は、例えば、式１５ａ
【００３２】
【化１０】
2010539101.tif 000011
の塩であってよい。
【００３３】
別の実施形態においては、式１５の化合物が式１６
【００３４】
【化１１】
2010539101.tif 000012
の化合物に変換され、その後、式４の化合物をもたらすべく、上で得られた式１６の化合物がメタル化され、二酸化炭素で処理される。
【００３５】
臭素原子をカルボキシル基で置き換える上述のステップはカルボキシル化ステップであることが認識されよう。このステップは、都合良くは、メタル化、例えば塩化イソプロピルマグネシウムまたは塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体での処理、それに続く二酸化炭素での処理により果たすことができる。
【００３６】
また、ヒドロキシル基を水素原子で置き換える上述のステップは脱ヒドロキシル化ステップであることも認識されよう。このステップは、都合良くはトリフルオロ酢酸の存在下において、トリエチルシランなどのトリアルキルシランで処理することにより果たすことができる。
【００３７】
本発明の別の実施形態においては、式１５の化合物またはその化合物の塩が、式３：
【００３８】
【化１２】
2010539101.tif 000013
の化合物またはその化合物の塩に変換される。例えば、式１５の化合物またはその化合物の塩は、式３の化合物またはその化合物の塩をもたらすべく、式１５の化合物またはその化合物の塩を（例えば塩化イソプロピルマグネシウムで処理することにより）メタル化し、二酸化炭素で処理することにより、式３の化合物またはその化合物の塩に変換することができる。
【００３９】
本発明の別の実施形態においては、式３の化合物またはその化合物の塩が、式４：
【００４０】
【化１３】
2010539101.tif 000014
の化合物またはその化合物の塩に変換される。
【００４１】
本発明の別の実施形態においては、式４の化合物が、式５’：
【００４２】
【化１４】
2010539101.tif 000015
の化合物またはその化合物の塩に変換され、ここで、式中のＲｃは脱離基（例えばハロまたは１−イミダゾリルなど）である。化合物４のカルボン酸官能基は、適切な試薬で処理することにより、例えば適切な溶媒（例えばトルエンまたはテトラヒドロフラン）中における塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化シアヌルまたは１，１’−カルボニルジイミダゾールなどで処理することにより、活性種、例えば酸塩化物またはアシルイミダゾリド（化合物５’）などに変換することができる。式５’の化合物を後に式６の化合物に変換できることを条件として、あらゆる適切な脱離基Ｒｃをその分子に組み入れることができる。上述の反応は、都合良くは、テトラヒドロフラン中における約１当量の１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いて実施することができる。１つの実施形態においては、式５’の化合物は、式５ａ
【００４３】
【化１５】
2010539101.tif 000016
の化合物である。式４の化合物を１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理することにより式５ａの化合物に変換することもできる。
【００４４】
本発明の別の実施形態においては、式５’の化合物またはその化合物の塩を、式６：
【００４５】
【化１６】
2010539101.tif 000017
の化合物またはその化合物の塩に変換することができ、ここで、式中のＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの実施形態においては、式５’の化合物は、対応するモノアルキルマロナート塩で処理することにより、式６の化合物に変換される。モノアルキルマロナート塩の１つの例はマロン酸モノエチルエステルカリウム塩である。例えば、式５’の化合物を、適切な溶媒中において、約１〜５当量のモノアルキルマロナート塩および約１〜５当量のマグネシウム塩と化合させることができる。都合良くは、式５’の化合物を約１．７当量のマロン酸モノエチルエステルカリウム塩および約１．５当量の塩化マグネシウムと化合させることができる。適切な塩基、例えばトリエチルアミンまたはイミダゾールなどをその反応に加えることができる。上述の反応は、都合良くは、ある高められた温度（例えば約１００±５０℃）において、何らかの適切な技術により（例えばＨＰＬＣにより）反応の完了をモニタリングしながら実行することができる。反応が終了した後、あらゆる適切な技術を用いて（例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により）化合物６を単離することができる。
【００４６】
本発明の別の実施形態においては、式６の化合物またはその化合物の塩を、式７：
【００４７】
【化１７】
2010539101.tif 000018
の対応する化合物に変換することができ、ここで、式中のＲａおよびＲｂはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。化合物６は、ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール（例えば、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）またはトリアルキルオルトホルマートなどのホルマート基供与体で処理することにより、化合物７などの活性化されたアルキリデン類似体に変換することができる。その反応は高められた温度（例えば、約１００±５０℃）で実行することができる。また、この反応は、酸触媒、例えばアルカン酸、安息香酸、スルホン酸または鉱酸など加えることにより加速することが可能である。都合良くは、約５００ｐｐｍから１％までの酢酸を使用することができる。この反応の進行状況が何らかの適切な技術により（例えば、ＨＰＬＣにより）モニタリングされてよい。化合物７を単離してもよいし、または、以下で記述されているように、式８の化合物を調製するために化合物７を直接的に使用することもできる。
【００４８】
本発明の別の実施形態においては、式７の化合物を、式８：
【００４９】
【化１８】
2010539101.tif 000019
の対応する化合物に変換することができ、ここで、式中のＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。化合物７は、化合物８をもたらすべく、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（Ｓ−バリノール、約１．１当量）と化合させることができる。この反応の進行状況が何らかの適切な技術により（例えば、ＨＰＬＣにより）モニタリングされてよい。式８の化合物を単離してもよいし、または、以下で記述されているように、式９の化合物を調製するために式８の化合物を直接的に使用することもできる。
【００５０】
別の実施形態においては、本発明は、式９：
【００５１】
【化１９】
2010539101.tif 000020
の化合物［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである］を調製するための方法を提供し、その方法は、式８：
【００５２】
【化２０】
2010539101.tif 000021
の対応する化合物を環化するステップを含む。化合物８は、シリル化試薬（例えば、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドまたはヘキサメチルジシラザン）で処理することにより、化合物９をもたらすべく環化することができる。その反応は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまたはアセトニトリル）中において実施することができる。この反応を加速するために、塩（例えば、塩化カリウム、塩化リチウム、塩化ナトリウムまたは塩化マグネシウムなど）を加えることができる。典型的には、約０．５当量の塩化カリウムなどの塩が加えられる。もし都合のよい反応時間を得ることが必要な場合には、その反応を高められた温度（例えば、約１００±２０℃の温度）で実行することもできる。この反応の進行状況をあらゆる適切な技術により（例えば、ＨＰＬＣにより）モニタリングすることができる。精密に検査する際には、シリル化試薬と化合物８のアルコール部分との反応により生じるシリルエーテルを加水分解するために酸を使用することができる。典型的な酸は、鉱酸、スルホン酸またはアルカン酸を含む。使用され得る１つの特定の酸は塩酸水溶液である。加水分解が終了した後、化合物９をあらゆる適切な方法により（例えばクロマトグラフィーにより、または結晶化により）単離することができる。上述の変換ステップにおいて、シリル化試薬はアルコールを一時的に保護し、その後、取り除かれる。これは、別々の保護ステップおよび脱保護ステップの必要性を排除し、これにより、その変換ステップの効率を高めることができる。
【００５３】
本発明の別の実施形態においては、式９の化合物が、式１０：
【００５４】
【化２１】
2010539101.tif 000022
の化合物に変換される。化合物９は適切な塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム）で処理することにより化合物１０に変換することができる。例えば、約１．３当量の水酸化カリウムを都合よく使用することができる。この反応は、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、またはそれらの混合物などのあらゆる適切な溶媒中において実施されてよい。また、その溶媒は水も含むことができる。都合良くは、イソプロパノールと水との混合物を使用することができる。この反応の進行状況が何らかの適切な技術により（例えば、ＨＰＬＣにより）モニタリングされてよい。最初に形成されたカルボキシラート塩は、酸（例えば塩酸または酢酸）で処理することにより中和することができる。例えば、約１．５当量の酢酸を都合よく使用することができる。中和後、あらゆる適切な技術を用いて（例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により）化合物１０を単離することができる。
【００５５】
本発明の別の実施形態においては、式１０の化合物は、式１０の化合物を含む溶液に種結晶を加えることにより結晶化させることができる。国際特許出願公開公報ＷＯ第２００５／１１３５０８号は、幾つかの特定の結晶性形状の６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノロン−３−カルボン酸を開示している。国際特許出願公開公報ＷＯ第２００５／１１３５０８号の内容全体（特に、その出願公開公報の１２−６２ページを参照のこと）が参照により本明細書に組み入れられる。この出願公開公報においては、それらの特定の結晶性形状が、結晶形ＩＩおよび結晶形ＩＩＩとして同定されている。結晶形ＩＩは、Ｘ線粉末回折計で測定したときに、６．５６、１３．２０、１９．８６、２０．８４、２１．２２および２５．２２の回折角２θ（°）に特性回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有している。結晶形ＩＩＩは、Ｘ線粉末回折計で測定したときに、８．５４、１４．０２、１５．６８、１７．０６、１７．２４、２４．１６および２５．７４の回折角２θ（°）に特性回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有している。また、国際特許出願公開公報ＷＯ第２００５／１１３５０８号は、約１６２．１℃の推定結晶化開始温度を有する結晶性形状の６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２メチルプロピル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノロン−３−カルボン酸を調製する方法、更には、約７０％を下回らない結晶純度を有する種結晶を調製する方法も開示している。従って、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノロン−３−カルボン酸の種結晶は、場合によっては、国際特許出願公開公報ＷＯ第２００５／１１３５０８号に記載されているようにして調製することもできる。有利には、以下のスキームＩに描かれているプロセスは、付加的な精製ステップを伴うことなく（例えば、結晶形ＩＩなどの他の多形体の事前形成を伴うことなく、または何らかの他の形態の事前精製を伴うことなく）、直接的に結晶化して結晶形ＩＩＩを与えることができる、化合物１０の粗製混合物をもたらす（以下の実施例６参照）。
【００５６】
ここで特定されている化合物が安定した酸性塩または塩基性塩を形成するのに充分な程度に塩基性または酸性である場合には、本発明は、そのような化合物の塩も提供する。そのような塩は、例えばそのような化合物を精製するための中間体として有用であり得る。有用な塩の例は、酸を用いて形成される有機酸付加塩、例えばトシラート、メタンスルホナート、アセタート、シトラート、マロナート、タルタラート、スクシナート、ベンゾアート、アスコルバート、α−ケトグルタラートおよびα−グリセロホスファートなどを含む。適切な無機塩も形成されてよく、そのような無機塩は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む。
【００５７】
それらの塩は、当技術分野において周知の標準的な手順を用いて得られてよく、例えばアミンなどの充分に塩基性の化合物を、アニオンを与える適切な酸と反応させることにより得ることができる。例えば、カルボン酸のアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えばカルシウムもしくはマグネシウム）塩も生成することができる。
【００５８】
次に、本発明を以下の非限定的な実施例により例証する。
【００５９】
式１０のインテグラーゼ阻害剤は、以下のスキーム１に描かれているようにして調製することができる。
【００６０】
スキーム１
【００６１】
【化２２】
2010539101.tif 000023
【実施例】
【００６２】
実施例１：化合物３の調製
【００６３】
【化２３】
2010539101.tif 000024
化合物１４（１０ｇ）を２８ｍＬのＴＨＦおよび９ｍＬのビスジメチルアミノエチルエーテルと化合させた後、０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中における２２．９ｍＬの２．０７Ｍ溶液）を加え、得られた混合物を夜通し室温に温めた。変換の様相を改善すべく、付加的な塩化イソプロピルマグネシウム（５ｍＬ）を加えた後、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（４．４ｍＬ）を加えた。環境温度で２時間撹拌した後、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体の３８．６ｇの１４重量％ＴＨＦ溶液を加えた。環境温度で夜通し撹拌した後、その反応混合物中にＣＯ２ガスをバブリングした。変換が完了したときに、その反応を２Ｍ塩酸でｐＨ＜３にクエンチした。生じた相を分離し、有機相を酢酸エチルで抽出した。それらを合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った。得られた有機相を濃縮し、生じた生成物をＭＴＢＥの付加により沈殿させた。そのスラリーをろ過し、得られた生成物を空気乾燥させることにより、化合物３がもたらされた：
【００６４】
【化２４】
2010539101.tif 000025
実施例２：化合物４の調製
氷浴中において予め冷却されていたトリフルオロ酢酸（３３．１３ｇ）にトリエチルシラン（６．８３ｇ）を加えた。温度を１５℃以下に維持しながら、その混合物に化合物３（１０ｇ）を加えた。２時間撹拌した後、ＭＴＢＥを加えてその生成物を沈殿させた。生じたスラリーをろ過し、得られた生成物を付加的なＭＴＢＥで洗った。乾燥させた後、９．１２ｇの化合物４が単離された：
【００６５】
【化２５】
2010539101.tif 000026
代替的に、化合物４を以下のようにして調製することもできる。
【００６６】
氷浴中において予め冷却されていたトリフルオロ酢酸（４９．０２ｇ）にトリエチルシラン（７．５０ｇ）を加えた。温度を１５℃以下に維持しながら、その混合物に化合物３（１４．６５ｇ）を加えた。１時間撹拌した後、１４７ｍＬのメタノール中における１７．６３ｇの酢酸ナトリウムの溶液を加えた。得られた混合物を加熱して３時間還流させた後、０℃に冷却した。生じたスラリーをろ過し、得られた生成物を付加的なメタノールで洗った。乾燥させた後、１２．３ｇの化合物４（収率、８９．７％）が単離された：
【００６７】
【化２６】
2010539101.tif 000027
実施例３：化合物５ａの調製
イミダゾール（０．４２ｇ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．４９ｇ）を環境温度において３０ｍＬのＴＨＦ中でスラリー化した。化合物４（１０ｇ）を一度に加え、生じた混合物を、ＨＰＬＣにより反応が完了するまで、環境温度で撹拌した。結果として生じたスラリーをろ過し、得られた固体をＭＴＢＥで洗った。その固体を乾燥させることにより、化合物５ａがもたらされた：
【００６８】
【化２７】
2010539101.tif 000028
実施例４：化合物６ａの調製
イミダゾール（０．４２ｇ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．４９ｇ）を環境温度において３０ｍＬのＴＨＦ中でスラリー化した。化合物５ａ（１０ｇ）を一度に加え、生じた混合物を環境温度で４時間撹拌して化合物５ａのスラリーを形成した。別のフラスコ内において、８．９１ｇのマロン酸モノエチルエステルカリウム塩を４０ｍＬのＴＨＦ中でスラリー化した。塩化マグネシウム（４．４０ｇ）を加え、結果として生じたスラリーを５５℃に９０分間温めた。化合物５ａのスラリーを塩化マグネシウム／マロン酸モノエチルエステルカリウム塩混合物へ移し、５５℃で夜通し撹拌した。その後、得られた混合物を室温に冷却し、８０ｍＬの２８重量％Ｈ３ＰＯ４水溶液を１滴ずつ加えることによりクエンチした。生じた相を分離し、有機相をＮａＨＳＯ４、ＫＨＣＯ３およびＮａＣｌ水溶液で連続的に洗った。その有機相を濃縮してオイル状にした後、エタノールを用いて共蒸発させた。結果として生じた固体を３０ｍＬのエタノールおよび６ｍＬの水に溶解した。冷却することにより、化合物６ａが結晶化された。得られた固体をろ過により単離し、その生成物をエタノール水溶液で洗った。乾燥後、化合物６ａが得られた：
【００６９】
【化２８】
2010539101.tif 000029
代替的に、化合物６ａを以下のようにして調製することもできる。
【００７０】
カルボニルジイミダゾール（１０．９９ｇ）を環境温度において６０ｍＬのＴＨＦ中でスラリー化した。化合物４（２０ｇ）を一度に加え、生じた混合物を環境温度で３０分間撹拌して化合物５のスラリーを形成した。別のフラスコ内において、１５．７２ｇのマロン酸モノエチルエステルカリウム塩を１００ｍＬのＴＨＦ中でスラリー化した。塩化マグネシウム（６．４５ｇ）を加え、結果として生じたスラリーを５５℃に５時間温めた。化合物５のスラリーを塩化マグネシウム／マロン酸モノエチルエステルカリウム塩混合物へ移し、５５℃で夜通し撹拌した。その後、得られた混合物を室温に冷却し、１２０ｍＬの２８重量％Ｈ３ＰＯ４水溶液上でクエンチした。生じた相を分離し、有機相をＫＨＣＯ３およびＮａＣｌ水溶液で連続的に洗った。その有機相を濃縮してオイル状にした後、エタノールを用いて共蒸発させた。結果として生じた固体を１００ｍＬのエタノールおよび１２ｍＬの水に溶解した。冷却することにより、化合物６ａが結晶化された。得られた固体をろ過により単離し、その生成物をエタノール水溶液で洗った。乾燥後、２１．７４ｇの化合物６ａ（収率、８９％）が得られた：
【００７１】
【化２９】
2010539101.tif 000030
実施例５：化合物９ａの調製
化合物６ａ（２０ｇ）を６．６ｇのジメチルホルムアミドジメチルアセタール、６６ｇのトルエンおよび０．０８ｇの氷酢酸と共に撹拌した。生じた混合物を９０℃に４時間温めた。その後、得られた混合物を環境温度に冷却し、５．８ｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールを加えた。得られた混合物を環境温度で１時間撹拌した後、濃縮して濃厚なオイルにした。ジメチルホルムアミド（３６ｇ）、塩化カリウム（１．８ｇ）およびビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２９．６ｇ）を加え、得られた混合物を９０℃に１時間温めた。その混合物を室温に冷却し、２００ｇのジクロロメタンで希釈した。希塩酸（４４ｇ、約１Ｎ）を加え、得られた混合物を環境温度で２０分間撹拌した。生成された相を分離し、有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続的に洗った。溶媒をアセトニトリルに換え、体積を１６０ｍＬに調整した。その混合物を透明になるまで加熱し、僅かに冷却し、種を入れ、冷却して化合物９ａを結晶化させた。得られた生成物をろ過により単離し、付加的な冷たいアセトニトリルで洗った。真空乾燥することにより、化合物９ａがもたらされた：
【００７２】
【化３０】
2010539101.tif 000031
代替的に、化合物９ａを以下のようにして調製することもできる。
【００７３】
化合物６ａ（５０ｇ）を１７．５ｇのジメチルホルムアミドジメチルアセタール、９０ｇのＤＭＦおよび０．２ｇの氷酢酸と共に撹拌した。生じた混合物を６５℃に３時間温めた。その後、得られた混合物を環境温度に冷却し、１４．５ｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールおよび２５ｇのトルエンを加えた。得られた混合物を環境温度で夜通し撹拌した後、蒸留により濃縮した。塩化カリウム（４．５ｇ）およびビス（トリメチルシリル）アセトアミド（８０．２ｇ）を加え、得られた混合物を９０℃に２時間温めた。その混合物を室温に冷却し、２５０ｇのジクロロメタンで希釈した。希塩酸（１１０ｇ、〜１Ｎ）を加え、得られた混合物を環境温度で３０分間撹拌した。生成された相を分離し、有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続的に洗った。蒸留により溶媒をアセトニトリルに換えた。その混合物を透明になるまで加熱し、僅かに冷却し、種を入れ、冷却して化合物９ａを結晶化させた。得られた生成物をろ過により単離し、付加的な冷たいアセトニトリルで洗った。真空乾燥することにより、４８．７ｇ（収率、８１％）の化合物９ａがもたらされた：
【００７４】
【化３１】
2010539101.tif 000032
実施例６：化合物１０の調製
化合物９ａ（６．０２ｇ）を３６ｍＬのイソプロパノールおよび２４ｍＬの水中においてスラリー化した。水酸化カリウム水溶液（２．０４ｇの４５重量％溶液）を加え、その混合物を４０℃に温めた。３時間後、１．１３ｇの氷酢酸を加え、得られた混合物に１０ｍｇの化合物１０を用いて種入れした。その混合物を氷浴中において２時間冷却し、生じた固体をろ過により単離した。そのケーキをイソプロパノール水溶液で洗い、乾燥させることにより、化合物１０がもたらされた：
【００７５】
【化３２】
2010539101.tif 000033
代替的に、化合物１０は、以下の例証的実施例７−９で説明されているようにして、化合物４から調製することもできる。
【００７６】
実施例７：式６ａの化合物の調製
【００７７】
【化３３】
2010539101.tif 000034
カルボニルジイミダゾールおよびイミダゾールを無水テトラヒドロフランと化合させる。化合物４をこの混合物に加えて化合物５を形成し、その反応をＨＰＬＣでモニタリングする。別の反応器内において、マロン酸モノエチルエステルカリウム塩をテトラヒドロフランと化合させ、その後、温度を３０℃以下に維持しながら、無水塩化マグネシウムを加える。結果として生じたスラリーを５０℃に温め、少なくとも２時間保持した後、化合物５の混合物を加える。その反応をＨＰＬＣでモニタリングする。化合物５の形成が完了した後、その混合物を１８〜２５℃に冷却し、リン酸水溶液に加えてクエンチする。有機相を重硫酸ナトリウム水溶液、ブライン、重炭酸カリウムおよびブライン溶液で洗った後、ろ過して質を磨く（ｐｏｌｉｓｈ  ｆｉｌｔｅｒｄ）。溶媒を無水エタノールに換える。水を加え、得られた混合物を温めて固体を溶解し、約４０℃に冷却し、化合物６ａを用いて種入れし、０〜５℃に冷却する。生じた生成物をろ過し、冷たいエタノール水溶液で洗い、４０℃以下において乾燥させることにより、化合物６ａがもたらされる。
【００７８】
【表１】
2010539101.tif 000035
手順：
１．０．５５ｋｇのＣＤＩおよび０．０４２ｋｇのイミダゾールを反応器１に充填する。
【００７９】
２．２．６７ｋｇのＴＨＦを反応器１に充填し、撹拌してスラリーを形成する。
【００８０】
３．１．００ｋｇの化合物４を、ＣＯ２オフガスの発生を穏やかにするために小分けして反応器１に充填する。この付加は吸熱性である。
【００８１】
４．０．８９ｋｇのＫＥＭを反応器２に充填する。
【００８２】
５．４．４５ｋｇのＴＨＦを反応器２に充填し、撹拌してスラリーを形成する。
【００８３】
６．０．４４ｋｇのＭｇＣｌ２を反応器２に充填する（発熱を穏やかにするために小分けして加えることができる）。
【００８４】
７．反応器２の内容物を５０℃に温め、その温度で少なくとも２時間撹拌する。
【００８５】
８．反応器１の内容物を反応器２へ移す。非常に急速に移された場合には、混合物が一時的に濃厚になる。
【００８６】
９．反応器２の内容物を５０℃で少なくとも１２時間撹拌する。
【００８７】
１０．得られたスラリーを環境温度に冷却する。
【００８８】
１１．その反応混合物を７．０ｋｇの２８重量％Ｈ３ＰＯ４水溶液（４．７ｋｇのＨ２Ｏ中に溶解された２．３ｋｇの８５重量％Ｈ３ＰＯ４）へ移すことにより、反応をクエンチする。この付加は発熱性である。水性層の最終的なｐＨは１−２になるはずである。
【００８９】
１２．有機相（上側の相）を１．２ｋｇの２０重量％ＮａＨＳＯ４水溶液（０．９６ｋｇのＨ２Ｏ中に溶解された０．２４ｋｇのＮａＨＳＯ４）で洗う。水性層の最終的なｐＨは１−２になるはずである。
【００９０】
１３．有機相（上側の相）を１．２ｋｇの２０重量％ＮａＣｌ水溶液（０．９６ｋｇのＨ２Ｏ中に溶解された０．２４ｋｇのＮａＣｌ）で洗う。
【００９１】
１４．有機相（上側の相）を５．０ｋｇの１０重量％ＫＨＣＯ３水溶液（４．５ｋｇのＨ２Ｏ中に溶解された０．５０ｋｇのＫＨＣＯ３）で洗う。水性層の最終的なｐＨは８−１０になるはずである。
【００９２】
１５．有機相（上側の相）を１．２ｋｇの２０重量％ＮａＣｌ水溶液（０．９６ｋｇのＨ２Ｏ中に溶解された０．２４ｋｇのＮａＣｌ）で洗う。水性層の最終的なｐＨは７−９になるはずである。
【００９３】
１６．有機相を濃縮し、溶媒をＥｔＯＨに換える。
【００９４】
１７．濃度を〜３．５Ｌ／ｋｇインプットに調整する。
【００９５】
１８．０．６体積の水を充填する。
【００９６】
１９．７０−８０℃に温めて透明な溶液を形成する。
【００９７】
２０．４０℃に冷却し、０．１重量％の化合物６を用いて種入れする。
【００９８】
２１．ゆっくりと５℃まで冷却する。
【００９９】
２２．少なくとも２時間保持する。
【０１００】
２３．ろ過し、生じたケーキを２回に小分けした１．３５ｋｇずつの量の５０：５０のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１．５ｋｇのＨ２Ｏと混ぜ合わされた１．２ｋｇのＥｔＯＨ）で洗う。
【０１０１】
２４．得られたケーキを５０℃未満で乾燥させる。
【０１０２】
実施例８．式９ａの化合物の調製
【０１０３】
【化３４】
2010539101.tif 000036
化合物６ａをトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよび氷酢酸と化合させた後、１００℃に温める。その反応をＨＰＬＣでモニタリングする。化合物７ａの形成が完了したら、得られた混合物を１８〜２５℃に冷却し、その後、（Ｓ）−（＋）−バリノールを加える。この反応をＨＰＬＣでモニタリングする。化合物８ａの形成が完了した後、得られた混合物を濃縮する。生じた残分をジメチルホルムアミド、塩化カリウムおよびＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドと化合させ、１００℃に温める。その反応をＨＰＬＣでモニタリングする。完了したら、得られた混合物を冷却し、ジクロロメタンを加える。塩酸水溶液を加えて化合物９ａを脱シリル化する。この反応をＴＬＣでモニタリングする。完了したら、有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗う。溶媒をアセトニトリルに換え、生じた混合物を温める。得られた混合物に種入れし、冷却して化合物９ａを結晶化する。得られた生成物をろ過し、冷たいアセトニトリルで洗い、４０℃以下で乾燥させることにより、化合物９ａがもたらされる。
【０１０４】
【表２】
2010539101.tif 000037
１．反応器１に１．００ｋｇの化合物６ａを充填する。
【０１０５】
２．０．３３ｋｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．１当量）、０．００１ｋｇの氷酢酸および３．３ｋｇのトルエンを反応器１に充填する。
【０１０６】
３．得られた混合物を〜１００℃に温める（この操作中に幾分かのＭｅＯＨが蒸留する可能性があることに注意が必要である）。
【０１０７】
４．１時間後には、ＨＰＬＣにより、反応が完了しているはずである（〜２％の化合物６ａが見掛け上残存する）１。
【０１０８】
５．反応器１内の混合物を１８−２５℃に冷却する。
【０１０９】
６．１．０ｋｇのトルエン中に溶解された０．２９ｋｇの（Ｓ）−（＋）−バリノール（１．１当量）を反応器１に充填し、環境温度で撹拌し続ける。
【０１１０】
７．１時間後には、ＨＰＬＣにより、反応が完了しているはずである（＜１％の化合物６ａ）。
【０１１１】
８．反応器１の内容物を〜２Ｌ／ｋｇに濃縮する。
【０１１２】
９．１．８ｋｇのＤＭＦ、０．０９ｋｇの塩化カリウム（０．５当量）および１．１３ｋｇのＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（２．２当量）を反応器１に充填する。
【０１１３】
１０．反応器１内の混合物を〜１００℃に温める。
【０１１４】
１１．反応は〜１時間で完了しているはずである（〜５％の化合物８ａが残存する）。
【０１１５】
１２．反応器１の内容物を１８−２５℃に冷却する。
【０１１６】
１３．１０ｋｇのＤＣＭを反応器１に充填する。
【０１１７】
１４．混合物の温度を＜３５℃に維持しながら、２．０ｋｇの１ＮのＨＣｌ水溶液を〜１５分にわたって反応器１に充填する。
【０１１８】
１５．得られた混合物を少なくとも１０分間撹拌して、化合物８ａを脱シリル化する。この脱シリル化の進行状況をＴＬＣによりモニタリングする２。
【０１１９】
１６．生じた相を分離する。
【０１２０】
１７．有機相を４．０ｋｇの水で洗う。
【０１２１】
１８．有機相を４．０ｋｇの５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗う。
【０１２２】
１９．有機相を４．０ｋｇの水で洗う。
【０１２３】
２０．有機相を、蒸留により、〜１．５Ｌ／ｋｇの化合物６ａにまで濃縮する。
【０１２４】
２１．スラリーが形成されるまで、蒸留により、溶媒をＡＣＮに換える。最終的な量を〜８Ｌ／ｋｇの化合物６ａに調整する。
【０１２５】
２２．得られた混合物を加熱して還流させ、固体を再溶解する。
【０１２６】
２３．その溶液を７５℃に冷却し、化合物９ａの種を充填する。
【０１２７】
２４．生じた混合物を少なくとも２時間にわたって０℃に冷却し、その温度で少なくとも１時間保持する。
【０１２８】
２５．ろ過により化合物９ａを単離し、得られた湿性ケーキを１．６ｋｇの冷たいＡＣＮで洗う。
【０１２９】
２６．その湿性ケーキを真空下において＜４０℃で乾燥させる。
【０１３０】
注釈：
１．残存する化合物６ａのＨＰＬＣによるＡＮは、ベースラインのアーチファクトにより誇大化されている。歩調を合わせたＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ  ｉｎ  ｓｔｅｐ）は、化合物８ａに対して相対的に僅か２％の化合物６ａを示している。実験により、試薬をもっと多く加え、且つ、反応時間を延ばしても、典型的には、観測される化合物６ａのレベルがそれ以上には下がらないことが実証された。
【０１３１】
２．ＴＬＣ法：
溶出溶媒：１００％の酢酸エチル、
シリル化された化合物９ａのＲｆ：０．８５、化合物９ａのＲｆ：０．５０。
【０１３２】
実施例９．式１０の化合物の調製
【０１３３】
【化３５】
2010539101.tif 000038
化合物９ａをイソプロピルアルコール水溶液と化合させ、３０〜４０℃に温める。水酸化カリウム水溶液を加え、その反応をＨＰＬＣでモニタリングする。完了後、氷酢酸を加え、得られた混合物を６０〜７０℃に温める。その溶液を熱いままろ過し、５５〜６５℃に冷ます。得られた溶液に種入れをし（国際特許出願公開公報ＷＯ第２００５／１１３５０８号参照）、０℃に冷却する。生じた生成物をろ過により単離し、冷たいイソプロピルアルコール水溶液で洗い、５０℃以下で乾燥させることにより、化合物１０がもたらされる。
【０１３４】
【表３】
2010539101.tif 000039
１．１．００ｋｇの化合物９ａを反応器１に充填する。
【０１３５】
２．４．７ｋｇのイソプロピルアルコールおよび４．０ｋｇの水を反応器１に充填する。
【０１３６】
３．０．３４ｋｇの４５％ＫＯＨ水溶液を反応器１に充填する。
【０１３７】
４．反応器１内の混合物を３０−４０℃に温める。
【０１３８】
５．加水分解が完了したときに、０．１９ｋｇの氷酢酸を加える。
【０１３９】
６．得られた混合物を６０−７０℃に温め、その溶液をろ過して質を磨き、反応器２へ移す。
【０１４０】
７．反応器２内の混合物を５５−６５℃に冷ます。
【０１４１】
８．０．２８体積の６：４のイソプロピルアルコール：水中におけるスラリーとしての化合物１０を用いて種入れする（国際特許出願公開公報ＷＯ第２００５／１１３５０８号参照）。
【０１４２】
９．得られた混合物を少なくとも２時間にわたって１８−２５℃に冷却し、撹拌してスラリーを形成する。
【０１４３】
１０．その混合物を０℃に冷却し、少なくとも２時間撹拌する。
【０１４４】
１１．ろ過により化合物１０を単離し、得られたケーキを３×１Ｓの冷たいイソプロピルアルコール：水（６：４）溶液で洗う。
【０１４５】
１２．その単離された固体を真空下において＜５０℃で乾燥させる。
【０１４６】
実施例１０：化合物１５の調製
【０１４７】
【化３６】
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ビスジメチルアミノエチルエーテル（２．８４ｇ）を４２ｍＬのＴＨＦに溶解し、氷浴中で冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中における８．９ｍＬの２Ｍ溶液）続いて化合物１４（５ｍＬのＴＨＦ中に５ｇを溶解）を逐次的にゆっくりと加えた。得られた混合物を環境温度に温め、夜通し撹拌した。次に、２．１ｍＬの３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドを加えた。〜１時間撹拌した後、その混合物を２ＮのＨＣｌでｐＨ〜７にクエンチした。得られた生成物を酢酸エチル中に抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒をヘプタンに換えて生成物を沈殿させ、ヘプタン：ＭＴＢＥ（４：１）の混合物を加えてスラリーを形成した。ろ過後、その固体をトルエン中においてスラリー化し、ろ過し、真空乾燥することにより、化合物１５がもたらされた：
【０１４８】
【化３７】
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実施例１１：化合物１５ａの調製
【０１４９】
【化３８】
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化合物１４（５ｇ）、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中における８．９ｍＬの２Ｍ溶液）およびＴＨＦ（５６ｍＬ）を環境温度で化合させ、その後、〜５時間、５０℃に温めた。環境温度に冷却して夜通し撹拌した後、２．１ｍＬの３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドを滴下させながら加えてスラリーを形成した。夜通し撹拌した後、固体をろ過により単離し、ＭＴＢＥで洗うことにより、化合物１５ａがもたらされた。
【０１５０】
実施例１２：化合物１６の調製
【０１５１】
【化３９】
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氷浴中において予め冷却されていたトリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ）にトリエチルシラン（１．２ｍＬ）を加えた。温度を５℃以下に保ちながら、その混合物に化合物１５（１．４６６ｇ）を加えた。〜２時間撹拌した後、氷を加えて反応をクエンチした。得られた生成物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。その有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１．３４１ｇの化合物１６がもたらされた：
【０１５２】
【化４０】
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式１６の化合物は、実施例１で説明されているのと類似の方法に従って、カルボキシル化して式４の化合物をもたらすことができる。
【０１５３】
実施例１３：式３の化合物の代替的な調製
化合物１４を無水テトラヒドロフラン：ジオキサン（５：０．９）と化合させ、均一溶液が達成されるまで、その混合物を窒素雰囲気下において撹拌する。得られた溶液を−３℃に冷却し、テトラヒドロフラン中における１．３当量のｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌを加える。ＨＰＬＣ分析法による判定でモノ−グリニャールの形成が完了するまで、その反応混合物を０℃で撹拌する。次に、テトラヒドロフラン中における１．１当量の３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドの溶液を加える。ＨＰＬＣにより化合物１５ａの形成が完了するまで、この混合物を０℃で撹拌する。次に、テトラヒドロフラン中における付加的なｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ溶液（２．５当量）を加え、その反応混合物を約２０℃に温める。この第２グリニャール中間体への変換が完了した後、反応混合物を３℃に冷却する。その反応混合物に無水ＣＯ２（ｇ）を約５℃で充填する。反応混合物を約２０℃に調整する。ＨＰＬＣによりカルボキシル化反応が完了した後、その反応混合物を約１０℃に冷却し、水を充填して反応をクエンチし、続いて、濃塩酸を加えることによりｐＨを３以上にならないように調整する。その後、その反応混合物を約２０℃に温める。生じた相を分離する。有機相をイソプロピルアルコールおよび水の混合物に溶媒交換し、結果として生じたスラリーを約０℃に冷却する。その生成物をろ過により単離し、イソプロピルアルコールおよび水の混合物で洗い、約４０℃で乾燥させることにより、化合物３がもたらされる。
【０１５４】
実施例１４：式４の化合物の代替的な調製
トリフルオロ酢酸（１０当量）を反応器に充填し、０℃に冷却する。温度を＜１５℃に維持しながらトリエチルシラン（１．５当量）を加え、得られた混合物を充分に撹拌する。温度を＜１５℃に維持しながら、その充分に撹拌された混合物に化合物３を小分けして加える。ＨＰＬＣにより反応が完了したと判定されたときに、温度を４５℃以上にならないように維持しながら、メタノール中における５当量の酢酸ナトリウム（１３体積）の溶液を加えることにより化合物４を沈殿させる。得られたスラリーを温めて還流させ、２〜３時間撹拌する。そのスラリーを約０℃に冷却した後、その温度で２〜３時間撹拌する。得られた生成物をろ過により単離し、メタノールで洗い、約４０℃で乾燥させることにより、化合物４がもたらされる。
【０１５５】
実施例１５：式９ａの化合物の代替的な調製
化合物６ａをジメチルホルムアミド（１．９体積）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．１当量）および氷酢酸（０．０２６当量）と化合させ、その後、約６５℃に温める。その反応をＨＰＬＣでモニタリングする。反応が完了したら、その混合物を約２２℃に冷却し、その後、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（１．１当量）およびトルエン（１．２体積）を加える。その反応をＨＰＬＣでモニタリングする。反応が完了したら、その混合物を濃縮する。得られた残渣を塩化カリウム（０．５当量）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．５当量）と化合させ、約１００℃に温める。その反応をＨＰＬＣでモニタリングする。反応が完了したら、その混合物を冷却し、ジクロロメタン（６体積）を加える。塩酸水溶液を加えて生成物を脱シリル化する。この反応をＴＬＣによりモニタリングする。反応が完了したら、有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗う。溶媒をアセトニトリルに換え、得られた混合物を温めて溶液を形成する。その混合物に種入れし、冷却して化合物９ａを結晶化させる。その生成物をろ過し、冷たいアセトニトリルで洗い、４０℃以下で乾燥させることにより、化合物９ａがもたらされる。
【０１５６】
すべての出版物、特許および特許文書が、恰も参照により個別的に組み入れられるかのようにして、参照により本明細書に組み入れられる。本発明が様々な特定の且つ好適な実施形態および技術を参照しながら説明されてきた。しかし、本発明の精神および範囲内に留まりながら、多くの変形および変更を成し得ることを理解すべきである。
【国際調査報告】
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