(57)【要約】式：（１．０）の置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンおよびイミダゾ［１，２−ｄ］トリアジン化合物が開示される。また、式１．０の化合物を用いてＪＮＫ１およびＥＲＫ媒介疾患を治療する方法も開示される。本発明は、キナーゼ経路に関連する疾患（または状態）を治療し、または予防するのに有用な新規な化合物を提供する。従って、本発明は、例えば、ＪＮＫ１、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２などの、ＭＡＰキナーゼに関連する疾患（または状態）を治療し、または予防するのに有用な新規な化合物を提供する。2010513495.tif 000355
2010513495.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１６６】
2010513495.tif 000310
（式中、
ＫはＣＨ、Ｎ、−Ｃ（アルキル）−、−Ｃ（アリール）−、−Ｃ（ハロ）−、および−Ｃ（ＲＣ）−よりなる群から選択され、ここで、ＲＣは：
【化１６７】
2010513495.tif 000311
よりなる群から選択され；
ＬはＣＨまたはＮであり；
ＱＡは：
（Ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；
（Ｂ）−Ｎ（Ｒ１４）２；
（Ｃ）置換されていないヘテロアリール；
（Ｄ）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは、（１）ハロ、（２）ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、（３）ヘテロシクロアルキル、（４）ベンゾジオキソリル、（５）アリール、（６）置換されたアリール、ここで、該置換基は−Ｓ（Ｏ）２アルキル、（７）アルキル、（８）−ＣＦ３よりなる群から選択される１以上の置換基で置換されており、
（Ｅ）
【化１６８−１】
2010513495.tif 000312
（Ｆ）
（１）−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル、
（２）アリール、
（３）置換されたアリール、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（５）−Ｃ（Ｏ）アリール（例えば、−Ｃ（Ｏ）フェニル）、および
（６）−（アルキレン）１−６−Ｎ（Ｒ１２）２
よりなる群から選択される１以上の置換基で置換された
【化１６８−２】
2010513495.tif 000313
ここで、該置換されたアリール部位（３）（例えば、置換されたフェニル）は、独立して、ハロ（例えば、ＣｌおよびＦ）および−ＣＮよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されており；
【化１６９】
2010513495.tif 000314
（Ｊ）Ｈ；
（Ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール；
（Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル−（アルキレン）１−６−置換アリール、ここで、該置換基は、独立して、ハロから選択され；
（Ｍ）−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル；
（Ｎ）−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル（アルキレン）１−６−ヘテロアリール；
（Ｏ）アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）；
（Ｐ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ここで、該ヘテロシクロアルキルは−（アルキレン）１−６−Ｎ（Ｒ１２）２で置換されており、ここで、各Ｒ１２は独立して選択され；
（Ｑ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル（アルキレン）１−６−（アルキル置換ヘテロシクロアルキル）；
（Ｒ）−（アルキレン）１−６−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；
（Ｓ）−（アルキレン）１−６−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ここで、Ｒ１およびＲ２は前記定義の通りであり；
（Ｔ）−ＮＨ−ヘテロアリール−ヘテロアリール；
（Ｕ）−ＮＨ−（縮合ヘテロアリールヘテロアリール）；
（Ｖ）−ＮＨ（置換されたヘテロアリール）；
（Ｗ）−ＮＨ−ヘテロアリール−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル；
（Ｘ）ビアリール；
（Ｙ）ビヘテロアリール；
（Ｚ）置換されたビアリール；および
（ＡＡ）置換されたビヘテロアリール
よりなる群から選択され、
ＱＢは：
（Ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６；
（Ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１；
（Ｃ）Ｈ；
（Ｄ）−Ｎ（Ｒ１２）２、ここで各Ｒ１２は独立して選択され；
（Ｅ）−ＣＨ２ＯＨ；
（Ｆ）−ＣＨ２ＯＣＨ３；
（Ｇ）−ＣＨ２ＳＣＨ３；
（Ｈ）−ＣＨ２Ｎ（ＲＢ）、ここで、各ＲＢは独立して：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールよりなる群から選択され；
（Ｉ）−Ｎ（Ｒ１２）２、ここで、各Ｒ１２は独立して選択され；
（Ｊ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル；
（Ｋ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ヒドロキシル置換アルキル）；
（Ｌ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル；
（Ｍ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２（ＣＨ３）２；
（Ｎ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２（ＣＨ３）２；
（Ｏ）アルキル；および
（Ｐ）アリール
よりなる群から選択され；
ＱＣは：
（Ａ）ヘテロアリール；
（Ｂ）ヘテロシクロアルキル；
（Ｃ）Ｈ；
（Ｄ）アルキル；
（Ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２；
（Ｆ）シクロアルキル；
（Ｇ）ハロ；
（Ｈ）−ＣＮ；
（Ｉ）−ＣＦ３；
（Ｊ）−ＣＨ２ＣＦ３；
（Ｋ）−ＳＲＡ、ここでＲＡは：アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールよりなる群から選択され；
（Ｌ）−Ｎ（ＲＢ）２、ここで、各ＲＢは、独立して：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールよりなる群から選択され；
（Ｍ）−ＯＲＡ、ここで、ＲＡは前記定義の通りであり；
（Ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ここで、ＲＡは前記定義の通りであり；
（Ｏ）アリール；
（Ｐ）アリールアルキル−；
（Ｑ）ヘテロアリールアルキル−；
（Ｒ）置換されたアリール、ここで該置換されたアリール上には１〜３の置換基が存在し；
（Ｓ）置換されたヘテロアリール；
（Ｔ）置換されたヘテロアリールアルキル；
（Ｕ）置換されたアラルキル；
【化１７０】
2010513495.tif 000315
【化１７１】
2010513495.tif 000316
【化１７２】
2010513495.tif 000317
よりなる群から選択され；
ＱＤは：Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して：
（１）Ｈ；
（２）置換されていない−（アルキレン）１−６ベンゾヘテロアリール；
（３）置換された−（アルキレン）１−６−ベンゾヘテロアリール、ここで：
（ａ）アルキレンまたはベンゾヘテロアリール部位のいずれかは置換されており、あるいはアルキレンおよびベンゾヘテロアリール部位の双方は置換されており、
（ｂ）アルキレン部位が置換されている場合、置換基は、独立して：アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルよりなる群から選択され、ここで、置換されたアルキレン部位はＲまたはＳ立体化学中心を含み、および
（ｃ）ベンゾヘテロアリール部位が置換されている場合、置換基は、独立して：（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＨ（アルキル）、（３）−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、（４）アルキル、（５）−Ｓ（アルキル）、および（６）ヘテロアリールよりなる群から選択され；
（４）置換されていない−（アルキレン）１−６−ヘテロアリール；
（５）独立してハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７よりなる群から選択される１以上の置換基で置換された、置換された（アルキレン）１−６−ヘテロアリール、ここで各Ｒ６は独立してＨおよびアルキルから選択され、Ｒ７はアルキルであり；
（６）置換されていない−ベンゾヘテロアリール；
（７）置換された−ベンゾヘテロアリール、ここで、該置換されたベンゾヘテロアリールは、独立して、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−Ｓ（アルキル）よりなる群から選択される１以上の置換基で置換されており；
（８）ヘテロアリール；
（９）独立して：ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−Ｓ（アルキル）よりなる群から選択される１以上の置換基で置換された、置換されたヘテロアリール；
（１０）アリール；
（１１）独立して：ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−Ｓ（アルキル）よりなる群から選択される１以上の置換基で置換された、置換されたアリール：
（１２）
【化１７３】
2010513495.tif 000318
（１３）置換されていない−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル；
（１４）置換された−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル、ここで、該置換された部位（１４）は−ＳＯ２Ｒ１３よりなる群から選択される１以上の置換基で置換されており、ここで、Ｒ１３は：
（ａ）アルキル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換されたアリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）置換されたヘテロアリール、
（ｆ）−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル、
（ｇ）−（アルキレン）１−６−ヘテロアリール、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）アリール、
（ｊ）−（アルキレン）１−６Ｎ（Ｒ１２）２
よりなる群から選択され、および
（ｋ）ここで、該部位（１４）の該置換された基（ｃ）および（ｅ）は、独立して：（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＨ、（ｉｉｉ）−ＯＲ１１、（ｉｖ）−ＣＦ３、（ｖ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、および（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１以上の置換基で、独立して置換されており；
（１５）−（アルキレン）１−６−二環架橋シクロアルキル；
（１６）−（アルキレン）１−６−二環架橋ヘテロシクロアルキル；
（１７）−（アルキレン）１−６−二環架橋スピロシクロアルキル；
（１８）−（アルキレン）１−６−二環架橋スピロヘテロシクロアルキル；
（１９）−（アルキレン）１−６−（置換されたヘテロアリール）、ここで、該ヘテロアリール上の置換基は独立して：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、ここで、各Ｒ１２は独立して、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルから選択され；
（２０）−シクロアルキル−ベンゾジオキソリル；
（２１）−シクロアルキル−（置換されたアリール）、ここで、該置換基は、独立して、メチレンジオキシおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３よりなる群から選択され；
（２２）アルキル；
（２３）シクロアルキル；
（２４）アルキル；
（２５）ヒドロキシル置換アルキル；
よりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は各々、独立して：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、置換されたアルキル、および置換されたシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１０は：
（ａ）アリール（例えば、フェニル）、
（ｂ）置換されたアリール、
（ｃ）ヘテロアリール、
（ｄ）置換されたヘテロアリール、
（ｅ）ベンゾヘテロアリール、
（ｆ）ヘテロシクロアルキル、
（ｇ）置換されたヘテロシクロアルキル、
（ｈ）−ピペリジニル−Ｓ（Ｏ）２−（アルキル置換ヘテロアリール）、
（ｉ）−ピペリジニル−Ｓ（Ｏ）２−アリール−ヘテロアリール
（ｊ）−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、
（ｋ）−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
（ｌ）−ピペリジニル−（置換されたアリール）、ここで該置換基は独立して、ハロおよびＣＮよりからなる群から選択され、
（ｍ）−ピペリジニル−ピリジル、
（ｎ）ベンゾジオキソリル、
（ｏ）ヘテロアリール−ＮＨ−シクロアルキル、および
（ｐ）−ヘテロアリール−ＮＨ−シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここで、該置換されたＲ８、Ｒ９およびＲ１０基は：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＯＲ１１、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）ヘテロシクロアルキル、
（ｆ）置換されたヘテロシクロアルキル、
（ｇ）ヘテロアリール、
（ｈ）置換されたヘテロアリール、
（ｉ）アリール、
（ｊ）置換されたアリール、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（ｌ）−Ｎ（Ｒ１２）２、
（ｍ）アルキル、
（ｎ）シクロアルキル、
（ｏ）−ＳＯ２Ｒ１１、
（ｐ）−Ｎ（アルキル）−ＮＨ−シクロアルキル、
（ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｒ）ベンゾヘテロアリール、および
（ｓ）置換されたベンゾヘテロアリール
よりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されており、
ここで、該置換された基（ｆ）、（ｈ）、および（ｊ）は：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＯＲ１１、
（ｉｖ）−ＣＦ３、
（ｖ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
（ｖｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、
（ｖｉｉ）＝Ｏ、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびーＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２よりなる群から独立して選択される１〜３の基で置換された、置換されたベンゾヘテロアリール、ここで、各アルキルは独立して選択され、
（ｉｘ）アルキル、
（ｘ）ＣＮ、
（ｘｉ）シクロアルキル、
（ｘｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、
（ｘｉｉｉ）アミノ、
（ｘｉｖ）アルキルアミノ、および
（ｘｖ）ジアルキルアミノ
よりなる群から独立して選択される１以上の置換基で独立して置換されており；
Ｒ１１はアルキルであり；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、およびヒドロキシル置換アルキルよりなる群から選択され；
各Ｒ１４は、独立して：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−アリール、置換されたアリール、およびベンゾジオキシルよりなる群から選択され、ここで、該置換されたアリールは：ハロ、−ＯＨ、−ＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は先に定義した通りである）、−ＣＮ、−ＣＦ３、アルキル、−ＮＨ２および−ＮＯ２よりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独立して：
（１）ヒドロキシル置換アルキル、
（２）アルキル、
（３）−ＳＯ２Ｒ１１、
（４）置換されていない−（アルキレン）１−６−Ｒ１７、ここで、Ｒ１７は；（ａ）ヘテロシクロアルキル、（ｂ）ヘテロアリール、および（ｃ）シクロアルキルよりなる群から選択され、
（５）
【化１７４】
2010513495.tif 000319
（６）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
（７）置換されたアルキル、ここで、該置換基は−ＯＲ１１から選択され、
（８）飽和した二環、
（９）ヒドロキシル置換−（アルキレン）１−６−シクロアルキル、
（１０）Ｈ、
（１１）ヘテロシクロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、
（１２）シクロアルキル、
（１３）１〜２の−ＯＨ基で置換されたシクロアルキル、
（１４）−（アルキレン）１−６−アリール、
（１５）−ＯＨおよびアルキルアミノよりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換された−（アルキレン）１−６−アリール、
（１６）−ＯＨおよびアルキルアミノよりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換された−（アルキレン）１−６−ヘテロアリール、
（１７）ヘテロシクロアルキル、
（１８）置換されたヘテロシクロアルキル、
（１９）−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル、ここで、該アルキレン部位はヒドロキシルで置換されており、
（２０）−（アルキレン）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（２１）縮合したヒドロキシル置換ベンゾシクロアルキル、
（２２）縮合したヒドロキシル置換アリールヘテロアリール、
（２３）ヒドロキシル−（アルキレン）１−６−シクロアルキル、
（２４）ヒドロキシル−（アルキレン）１−６−架橋シクロアルキル、
（２５）ヒドロキシル−（アルキレン）１−６−スピロシクロアルキル、
（２６）ヒドロキシル−（アルキレン）１−６−架橋ヘテロシクロアルキル、
（２７）ヒドロキシル−（アルキレン）１−６−スピロヘテロシクロアルキル、および
（２８）ヘテロシクロアルキル
よりなる群から選択され；
各Ｒ１８および各Ｒ１９は、独立して：Ｈ、アルキル、およびヒドロキシアルキル−よりなる群から選択され；
Ｒ２０は：
（ａ）アリール、
（ｂ）置換されたアリール、
（ｃ）ヘテロアリール、
（ｄ）ベンゾ縮合ヘテロアリール、
（ｅ）−（アルキレン）１−６ヘテロアリール、
（ｆ）−（アルキレン）１−６アリール、
（ｇ）−ＯＨで置換された−（アルキレン）１−６アリール、
（ｈ）ベンゾヘテロアリール−（アルキレン）１−６−、
（ｉ）シクロアルキルアルキル、
（ｊ）シクロアルキル（例えば、ヘキシル）、
（ｋ）ヘテロシクロアルキル、
（ｌ）ハロで置換された−（アルキレン）１−６アリール
（ｍ）−（アルキレン）１−６−Ｓ−アルキル、
（ｎ）−（アルキレン）１−６−Ｏ−アルキル、
（ｏ）−（アルキレン）１−６−Ｎ−アルキル、
（ｐ）−（アルキレン）１−６−シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここで、該置換されたアリールは：ハロ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＣＦ３、アルキル、−ＮＨ２および−ＮＯ２よりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２１は：
（１）ヘテロシクロアルキル、
（２）ベンゾ縮合シクロアルキル、
（３）シクロアルキル、
（４）多環シクロアルキル環、および
（５）（ａ）ヒドロキシル置換アルキル、（ｂ）−ＯＨ、（ｃ）−（アルキレン）１−６−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）１−６、（ｄ）アリール、および（ｅ）置換されたアリール（ここで、該置換されたアリールは独立してハロよりなる群から選択される１以上の置換基で置換される）よりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換された、置換されたヘテロシクロアルキル、
（６）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および−Ｃ（Ｏ）アルキルよりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
（７）ヘテロシクロアルキル、
（８）ヒドロキシ置換ヘテロシクロアルキル、および
（９）−ＯＨ
よりなる群から選択される）
の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステル、および溶媒和物。
【請求項２】
ＫがＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＬがＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＫがＣＨであって、ＬがＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２の一方がＨであって、他方が
【化１７５】
2010513495.tif 000320
よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＱＡが：
【化１７６】
2010513495.tif 000321
【化１７７】
2010513495.tif 000322
よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＱＡが：
【化１７８】
2010513495.tif 000323
である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ＱＡが：
【化１７９】
2010513495.tif 000324
である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＱＡが：
【化１８０】
2010513495.tif 000325
である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ＱＡが：
【化１８１】
2010513495.tif 000326
である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ＱＡが：
【化１８２】
2010513495.tif 000327
である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ＱＡが：
【化１８３】
2010513495.tif 000328
である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＱＡが：
【化１８４】
2010513495.tif 000329
である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ＱＡが：
【化１８５】
2010513495.tif 000330
である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ＱＡが：
【化１８６】
2010513495.tif 000331
である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
ＱＡが：
【化１８７】
2010513495.tif 000332
である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
ＱＡが：
【化１８８】
2010513495.tif 000333
である請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
ＱＡが−ＮＨ２である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
ＱＡがＨである請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
ＱＢが：
【化１８９】
2010513495.tif 000334
よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
ＱＢが：
【化１９０】
2010513495.tif 000335
である請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
ＱＢが：
【化１９１】
2010513495.tif 000336
である請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
ＱＢが：
【化１９２】
2010513495.tif 000337
である請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
ＱＢが：
【化１９３】
2010513495.tif 000338
である請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
ＱＢが：
【化１９４】
2010513495.tif 000339
である請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
ＱＢが：
【化１９５】
2010513495.tif 000340
である請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
ＱＢが：
【化１９６】
2010513495.tif 000341
である請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
ＱＢが：
【化１９７】
2010513495.tif 000342
である請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
ＱＢが−ＮＨ２
【化１９８】
2010513495.tif 000343
である請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
ＱＢがＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
ＱＢが：
【化１９９】
2010513495.tif 000344
【化２００】
2010513495.tif 000345
よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
ＱＣが：
【化２０１】
2010513495.tif 000346
よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
ＱＣが：
【化２０２】
2010513495.tif 000347
である請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
ＱＣが：
【化２０３】
2010513495.tif 000348
である請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
ＱＣが：
【化２０４】
2010513495.tif 000349
である請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
ＱＣが：
【化２０５】
2010513495.tif 000350
である請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
ＱＣが：
【化２０６】
2010513495.tif 000351
である請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
ＱＣが：
【化２０７】
2010513495.tif 000352
である請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
ＱＣが：
【化２０８】
2010513495.tif 000353
である請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
ＱＣが：
【化２０９】
2010513495.tif 000354
である請求項１記載の化合物。
【請求項４１】
ＱＣが−ＣＨ３である請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
ＱＣがＨである請求項１記載の化合物。
【請求項４３】
該化合物が化合物番号：１３〜９４、９７〜１０１、１１１〜１２５、１３０、１３１、１３９、１４０、１５０、１５４〜１５８、１６２、１６７、１７０〜２４６、２７１〜２８９、２９１〜３０３、３０５〜３０７、３２１〜３２４、３２６〜３２８、３５０〜３５４、４０４〜４１０、４４４〜５０６、５４２〜５４６、５７３〜５７６、５７８、５８４、５８８、５９０、５９３、５９７、５９８〜６００、６０５〜６２９、６３５、６４７、６５０〜６５２、６５９、６６４〜６６５、６７３〜６８０、６８６、６９１、６９２、６９９、７０３、７２０〜７２７、７３４、７３６、７４０〜７４３、７５５、７５６、７６２〜７７６、７８０、７８４、および７９１〜７９４よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４４】
該化合物が化合物番号：１４、１６、１７、２２、４６、４７、４８、５６、６９、９３、９４、１１１〜１１５、１１７、１１８、１３０、１３１、１３９、１４０、１５０、１５４、１５８、２０４〜２０６、２０９、２１３、２１５〜２２０、２２４、２３８、２４２、２７４、２７７、２７９、２８０、２８３、２８５、２９１、２９２、２９６、２９８、２９９、３００、３０１、３０５、３０６、３０７、３２３、３２４、３２６、３２７、４０５、４４５、４５１、４５２、４５３、４５６、４５７、４６０〜４６６、４７１、４７２、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８３、４８４、４８５、４８９、４９０、４９１、５０２、５４２、５４３、５４４、５４５、５９３、５９８、５９９、６０５、６２３〜６２９、６４７、６５０、６５１、６５２および６６４よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４５】
該化合物が化合物番号：１４、１６、１１２、１１４、１３９、１５６、２１６、２１８、２１９、２７７、２９６、３００、３０６、３０７、４６３、４７８、４７９、４８３、４８５、４９１、５０２、５９８、６２９、６４７、６５０、６５１、および６５２よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４６】
該化合物が化合物番号：１１２、４７８、４７９、５０２、６２９、６５１、および６５２よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４７】
有効量の請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４８】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、該患者においてＪＮＫ１媒介疾患または状態を治療する方法。
【請求項４９】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、該患者においてＥＲＫ媒介疾患または状態を治療する方法。
【請求項５０】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、該患者において癌を治療する方法。
【請求項５１】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、該患者において疾患または状態を治療する方法であって、該疾患または状態が炎症、慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、糖尿病、自己免疫疾患、代謝性疾患、神経学的疾患、疼痛および心臓血管の疾患よりなる群から選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への参照
この出願は、２００７年１２月２０日に出願された、米国仮出願第６０／８７５，９８９号（この開示は、参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規な置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｄ］トリアジン、該化合物を含む医薬組成物、および例えば、該化合物の少なくとも１つを投与することによって、炎症、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、代謝性疾患、心臓血管の疾患（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、および神経変性疾患などの疾患または状態を治療するための方法に関する。本発明の新規な化合物はキナーゼの阻害剤であり、従って、ＭＡＰキナーゼの阻害剤であり、従って、ＪＮＫ、ＥＲＫ１、およびＥＲＫ２の阻害剤である。かくして、例えば、本発明の新規な化合物はｃ−Ｊｕｎ−Ｎ−末端キナーゼを阻害し、従って、本発明の新規な化合物は、ｃ−Ｊｕｎ−Ｎ−末端キナーゼによって媒介される疾患を治療し、または阻害するのに用いられる。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは、それらのリン酸化部位（チロシン、またはセリンおよびスレオニン）に依存して、２つのファミリー（１）チロシンキナーゼファミリー、ならびに（２）セリンおよびスレオニンキナーゼファミリーに分けられる。プロテインキナーゼ活性は、成長、分化および増殖などの種々の細胞生命を制御する。チロシンキナーゼについてのいくつかの例はＡＬＫ４、Ａｚｌ、Ｂｒｋ、ＥｐｈＢ４、Ｆｅｒ、Ｆｇｒ、ＪＡＫファミリー（ＪＡＫ１およびＪＡＫ２）、Ｒｅｔ、ＴｒｋＡ、ＴｅｃファミリーＢＴＫ、ＩＫＫ、ＩＴＫであり、セリンおよびスレオニンキナーゼについての例はＡｒｋ５、Ｍｓｋ１、Ｎｅｋ２、Ｐｉｍ（Ｐｉｍ１およびＰｉｍ２）、ＰＬＫ、ＲｏｃｋＩおよびＩＩ、ＳＧＫ１、２、３、ＭＥＫ、Ｅｒｋ、Ｃｈｋ、ＡｕｒｒｏｒａおよびＣ−ｍｅｔキナーゼである。
【０００４】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼファミリーに属するＣ−Ｊｕｎ−Ｎ−末端キナーゼ（すなわち、ＪＮＫ）は、サイトカイン、マイトジェン、浸透圧ストレスおよび紫外線照射に応答してトリガーされる。ＪＮＫは、それらの遺伝子配列に依存して、３つ（ＪＮＫ１、ＪＮＫ２およびＪＮＫ３）の主なアイソフォームに分けられる。さらに、これらのＪＮＫは細胞中の１０のスプライシングアイソフォームに分けられる（非特許文献１）。ＪＮＫ１およびＪＮＫ２は普遍的に発現され（非特許文献２）、他方、ＪＮＫ３は脳において、および程度はより低いが心臓および精巣において発現される。
【０００５】
ＪＮＫは、ＭＫＫ４およびＭＫＫ７キナーゼによるＴｈｒ１８３およびＴｙｒ１８５の二重リン酸化によって活性化される（非特許文献３）。ＭＫＫ４は、優先的に、チロシン上のＪＮＫをリン酸化し、他方、ＭＫＫ７はスレオニン上のＪＮＫをリン酸化する。活性化されたｃ−Ｊｕｎ−Ｎ−末端キナーゼは、今度は、ｃ−Ｊｕｎ、ＡＰ１、ＡＴＦ２、ＩＲＳ１、ＮＦＡＴ４およびＢｃｌ−２等の種々の転写因子をリン酸化することによって活性化する（非特許文献４および非特許文献５）。マウスにおけるＪＮＫ１またはＪＮＫ２いずれかのノックアウト実験によりＴ−ヘルパー細胞における欠乏が明らかとなり（非特許文献６；非特許文献７、他方、二重ノックアウトは胚性致死である。（非特許文献８）。ＪＮＫ３ノックアウトマウスは海馬におけるカイニン酸誘導アポトーシスに対する、および続いての発作に対する抵抗性を呈する（非特許文献９）。
【０００６】
当業者には、ＪＮＫ経路が、例えば、炎症、神経変性および代謝性疾患などのいくつかの疾患において活性化されることが公知である。また、当業者には、多くのヒト癌において活性化されるオンコジーン、ＲＡＳによって誘導される形質転換にＪＮＫ活性化が必要であることが公知である。
【０００７】
ｃ−Ｊｕｎ−Ｎ−末端キナーゼによって媒介される疾患を治療する興味を考慮すると、ｃ−Ｊｕｎ−Ｎ−末端キナーゼを阻害する化合物は技術に対して歓迎される寄与であろう。本発明はその寄与を提供する。
【０００８】
腫瘍の成長、進行、および転移に関与するプロセスは、癌細胞において活性化されるシグナリング経路によって媒介される。ＥＲＫ経路は、ｅｒｂＢファミリー、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼなどのリガンド−結合細胞表面チロシンキナーゼ受容体からの細胞外シグナルを遅延させることによって哺乳動物細胞の成長を調節する際に中枢的な役割を演じる。ＥＲＫ経路の活性化は、Ｒａｓの活性化で開始するリン酸化事象のカスケードを介するものである。Ｒａｓの活性化は、セリン−スレオニンキナーゼであるＲａｆの動員および活性化に導く。次いで、活性化されたＲａｆはＭＥＫ１／２をリン酸化し、活性化し、次いで、これはＥＲＫ１／２をリン酸化し活性化する。活性化された場合、ＥＲＫ１／２は、細胞骨格変化および転写活性化を含めた非常に多数の細胞事象に関与するいくつかの下流標的をリン酸化する。ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は細胞増殖のための最も重要なものの１つであり、ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、しばしば、多くの腫瘍において活性化されると考えられる。ＥＲＫ１／２の上流にあるＲａｓ遺伝子は、結腸直腸癌、メラノーマ、乳癌および膵臓癌を含めたいくつかの癌において突然変異される。多くのヒト腫瘍においては、高いＲａｓ活性には上昇したＥＲＫ活性が伴う。加えて、ＲａｆファミリーのセリンースレオニンキナーゼであるＢＲＡＦの突然変異には、増加したキナーゼ活性が伴う。ＢＲＡＦの突然変異は、メラノーマ（６０％）、甲状腺癌（４０％を超える）、および結腸直腸癌において同定されてきた。これらの観察は、ＥＲＫ１／２シグナリング経路が、ヒト腫瘍の広いスペクトルにおいて抗ガン療法のための魅力的な経路であることを示す。
【０００９】
従って、当該分野に対する歓迎される寄与は、ＥＲＫ活性（すなわち、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２活性）を阻害する小分子（すなわち、化合物）であり、その小分子は、例えば、メラノーマ、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌などの広いスペクトルの癌を治療するのに有用であろう。そのような寄与は本発明によって提供される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｇｕｐｔａ，Ｓ．，Ｔ．Ｂａｒｒｅｔ，Ａ．Ｊ．，Ｗｈｉｔｍａｒｓｈ，Ｊ．Ｃａｖａｎａｇｈ，Ｈ．Ｋ．Ｓｌｕｓｓ，Ｂ．Ｄｅｒｉｊａｒｄ，およびＲ．Ｊ．Ｄａｖｉｓ  １９９６，ＥＭＢＯ  Ｊ．１５，２７６０−２７７０
【非特許文献２】Ｍｏｈｉｔ，Ａ．Ａ．，Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｃ．Ａ  Ｎｅｕｒｏｎ  １４，６７−７０，１９９５
【非特許文献３】Ｌｉｎ  Ａ．，Ｍｉｎｄｅｎ  Ａ．，Ｍａｒｔｉｎｅｔｔｏ  Ｈ．，Ｃｌａｒｅｔ  Ｆ．−Ｚ．，Ｌａｎｇｅ−Ｃａｒｔｅｒ  Ｃ．，Ｍｅｒｃｕｒｉｏ  Ｆ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｇ．Ｌ．，およびＫａｒｉｎ  Ｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６８：２８６−２８９，１９９５
【非特許文献４】Ｋａｒｉｎ  Ｍ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ  Ｔ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．５，７４７−７５７，１９９５
【非特許文献５】Ｓｈａｕｌｉａｎ，Ｅ．，およびＫａｒｉｎ，Ｍ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．４，Ｅ１３１−１３６，２００２
【非特許文献６】Ｄｏｎｇ，Ｃ．；Ｙａｎｇ，Ｄ．Ｄ．；Ｗｙｓｋ，Ｍ．；Ｗｈｉｔｎａｒｓｈ，Ａ．Ｊ．；Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｊ．；Ｆｌａｖｅｌｌ，Ｒ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８，２８２，２０９２−２０９５；Ｙａｎｇ，Ｄ．Ｄ．；Ｃｏｎｚｅ，Ｄ．；Ｗｈｉｔｎａｒｓｈ，Ａ．Ｊ．；Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｔ．；Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｊ．；Ｒｉｎｃｏｎ，Ｍ．；Ｆｌａｖｅｌｌ，Ｒ．Ａ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９８，９，５７５−５８５
【非特許文献７】Ｓａｂａｐａｔｈｙ，Ｋ．；Ｈｕ，Ｙ．；Ｋａｌｌｕｎｋｉ，Ｔ．；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｍ．；Ｄａｖｉｄ，Ｊｐ．；Ｊｏｃｈｕｍ，Ｗ．；Ｗａｇｎｅｒ，Ｅ．Ｆ．；Ｋａｒｉｎ，Ｍ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９，９，１１６−１２５）
【非特許文献８】Ｔｏｕｒｎｉｅｒ，Ｃ．；Ｈｅｓｓ，Ｐ．；Ｙａｎｇ，Ｄ．Ｄ．；Ｘｕ，Ｊ．；Ｔｕｒｎｅｒ，Ｔ．Ｋ．；Ｎｉｍｎｕａｌ，Ａ．；Ｂａｒ−Ｓａｇｉ，Ｄ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．Ｎ．；Ｆｌａｖｅｌｌ，Ｒ．Ａ．；Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００，２８８，８７０−８７４
【非特許文献９】Ｙａｎｇ，Ｄ．Ｄ．；Ｋｕａｎ，Ｃ．Ｙ．；Ｗｈｉｔｍａｒｓｈ，Ａ．Ｊ．；Ｒｉｎｃｏｎ，Ｍ．；Ｚｈｅｎｇ，Ｔ．Ｓ．；Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｊ．；Ｒａｋｉｃ，Ｐ．；Ｆｌａｖｅｌｌ，Ｒ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，３８９，８６５−８７０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、キナーゼ経路に関連する疾患（または状態）を治療し、または予防するのに有用な新規な化合物を提供する。従って、本発明は、例えば、ＪＮＫ１、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２などの、ＭＡＰキナーゼに関連する疾患（または状態）を治療し、または予防するのに有用な新規な化合物を提供する。
【００１２】
従って、例えば、本発明は、式１．０の新規な化合物を用い、ＪＡＫ活性化またはＪＮＫ経路に関連する状態を治療し、または予防する方法を提供する。
【００１３】
本発明は、例えば、ＪＮＫ（例えば、ＪＮＫ１）の阻害剤などの、キナーゼ、従って、ＭＡＰキナーゼの阻害剤である新規な化合物を提供する。本発明の新規な化合物は式：
【００１４】
【化１】
2010513495.tif 000003
またはその医薬上許容される塩、エステルおよび溶媒和物を有する。
【００１５】
また、本発明は化合物番号：１３〜９４、９７〜１０１、１１１〜１２５、１３０、１３１、１３９、１４０、１５０、１５４〜１５８、１６２、１６７、１７０〜２４６、２７１〜２８９、２９１〜３０３、３０５〜３０７、３２１〜３２４、３２６〜３２８、３５０〜３５４、４０４〜４１０、４４４〜５０６、５４２〜５４６、５７３〜５７６、５７８、５８４、５８８、５９０、５９３、５９７、５９８〜６００、６０５〜６２９、６３５、６４７、６５０〜６５２、６５９、６６４〜６６５、６７３〜６８０、６８６、６９１、６９２、６９９、７０３、７２０〜７２７、７３４、７３６、７４０〜７４３、７５５、７５６、７６２〜７７６、７８０、７８４、および７９１〜７９４を提供する。
【００１６】
また、本発明は、精製かつ単離された形態の式１．０の化合物（例えば、化合物番号：１３〜９４、９７〜１０１、１１１〜１２５、１３０、１３１、１３９、１４０、１５０、１５４〜１５８、１６２、１６７、１７０〜２４６、２７１〜２８９、２９１〜３０３、３０５〜３０７、３２１〜３２４、３２６〜３２８、３５０〜３５４、４０４〜４１０、４４４〜５０６、５４２〜５４６、５７３〜５７６、５７８、５８４、５８８、５９０、５９３、５９７、５９８〜６００、６０５〜６２９、６３５、６４７、６５０〜６５２、６５９、６６４〜６６５、６７３〜６８０、６８６、６９１、６９２、６９９、７０３、７２０〜７２７、７３４、７３６、７４０〜７４３、７５５、７５６、７６２〜７７６、７８０、７８４、および７９１〜７９４）を提供する。
【００１７】
また、本発明は、精製された形態の式１．０の化合物（例えば、化合物番号：１３〜９４、９７〜１０１、１１１〜１２５、１３０、１３１、１３９、１４０、１５０、１５４〜１５８、１６２、１６７、１７０〜２４６、２７１〜２８９、２９１〜３０３、３０５〜３０７、３２１〜３２４、３２６〜３２８、３５０〜３５４、４０４〜４１０、４４４〜５０６、５４２〜５４６、５７３〜５７６、５７８、５８４、５８８、５９０、５９３、５９７、５９８〜６００、６０５〜６２９、６３５、６４７、６５０〜６５２、６５９、６６４〜６６５、６７３〜６８０、６８６、６９１、６９２、６９９、７０３、７２０〜７２７、７３４、７３６、７４０〜７４３、７５５、７５６、７６２〜７７６、７８０、７８４、および７９１〜７９４）を提供する。
【００１８】
また、本発明は、単離された形態の式１．０の化合物（例えば、化合物番号：１３〜９４、９７〜１０１、１１１〜１２５、１３０、１３１、１３９、１４０、１５０、１５４〜１５８、１６２、１６７、１７０〜２４６、２７１〜２８９、２９１〜３０３、３０５〜３０７、３２１〜３２４、３２６〜３２８、３５０〜３５４、４０４〜４１０、４４４〜５０６、５４２〜５４６、５７３〜５７６、５７８、５８４、５８８、５９０、５９３、５９７、５９８〜６００、６０５〜６２９、６３５、６４７、６５０〜６５２、６５９、６６４〜６６５、６７３〜６８０、６８６、６９１、６９２、６９９、７０３、７２０〜７２７、７３４、７３６、７４０〜７４３、７５５、７５６、７６２〜７７６、７８０、７８４、および７９１〜７９４）を提供する。
【００１９】
また、本発明は、式１．０の化合物（例えば、化合物番号：１３〜９４、９７〜１０１、１１１〜１２５、１３０、１３１、１３９、１４０、１５０、１５４〜１５８、１６２、１６７、１７０〜２４６、２７１〜２８９、２９１〜３０３、３０５〜３０７、３２１〜３２４、３２６〜３２８、３５０〜３５４、４０４〜４１０、４４４〜５０６、５４２〜５４６、５７３〜５７６、５７８、５８４、５８８、５９０、５９３、５９７、５９８〜６００、６０５〜６２９、６３５、６４７、６５０〜６５２、６５９、６６４〜６６５、６７３〜６８０、６８６、６９１、６９２、６９９、７０３、７２０〜７２７、７３４、７３６、７４０〜７４３、７５５、７５６、７６２〜７７６、７８０、７８４、および７９１〜７９４）の医薬上許容される塩を提供する。
【００２０】
また、本発明は、式１．０の化合物（例えば、化合物番号：１３〜９４、９７〜１０１、１１１〜１２５、１３０、１３１、１３９、１４０、１５０、１５４〜１５８、１６２、１６７、１７０〜２４６、２７１〜２８９、２９１〜３０３、３０５〜３０７、３２１〜３２４、３２６〜３２８、３５０〜３５４、４０４〜４１０、４４４〜５０６、５４２〜５４６、５７３〜５７６、５７８、５８４、５８８、５９０、５９３、５９７、５９８〜６００、６０５〜６２９、６３５、６４７、６５０〜６５２、６５９、６６４〜６６５、６７３〜６８０、６８６、６９１、６９２、６９９、７０３、７２０〜７２７、７３４、７３６、７４０〜７４３、７５５、７５６、７６２〜７７６、７８０、７８４、および７９１〜７９４）の医薬上許容されるエステルを提供する。
【００２１】
また、本発明は、式１．０の化合物（例えば、化合物番号：１３〜９４、９７〜１０１、１１１〜１２５、１３０、１３１、１３９、１４０、１５０、１５４〜１５８、１６２、１６７、１７０〜２４６、２７１〜２８９、２９１〜３０３、３０５〜３０７、３２１〜３２４、３２６〜３２８、３５０〜３５４、４０４〜４１０、４４４〜５０６、５４２〜５４６、５７３〜５７６、５７８、５８４、５８８、５９０、５９３、５９７、５９８〜６００、６０５〜６２９、６３５、６４７、６５０〜６５２、６５９、６６４〜６６５、６７３〜６８０、６８６、６９１、６９２、６９９、７０３、７２０〜７２７、７３４、７３６、７４０〜７４３、７５５、７５６、７６２〜７７６、７８０、７８４、および７９１〜７９４）の溶媒和物も提供する。
【００２２】
また、本発明は、式１．０の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
また、本発明は、式１．０の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００２４】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてＪＮＫ（例えば、ＪＮＫ１）を阻害する方法も提供し、該方法は、有効量の式１．０の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の化合物を患者に投与することを含む。
【００２５】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてＪＮＫ（例えば、ＪＮＫ１）を阻害する方法も提供し、該方法は、有効量の式１．０の化合物を患者に投与することを含む。
【００２６】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてＪＮＫ（例えば、ＪＮＫ１）媒介疾患を治療する方法も提供し、該治療が有効量の式１．０の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の化合物を該患者に投与することを含む。
【００２７】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてＪＮＫ（例えば、ＪＮＫ１）媒介疾患を治療する方法も提供し、該治療は、有効量の式１．０の化合物を患者に投与することを含む。
【００２８】
また、本発明は、ＪＮＫ媒介疾患を治療する前記方法のいずれか１つを提供し、ここで、該ＪＮＫ媒介疾患が：炎症、（例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、膵臓炎、敗血症ショック、移植体拒絶および気管支炎などの）自己免疫疾患、（例えば、糖尿病、インスリン耐性、および肥満などの）代謝性疾患、（例えば、アルツハイマー病、癲癇、パーキンソン病、脊髄傷害、記憶および注意力障害（ｍｅｍｏｒｙ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）などの）神経学的疾患、疼痛および関連症候群、（例えば、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および小細胞肺癌などの）癌、（例えば、肥大、他のタイプの左心室再構築、虚血／再灌流傷害、脈管形成および粥腫発生などの）心臓血管の疾患、肝臓虚血、再灌流傷害、肺線維症（ｌｕｎｇ  ｆｉｂｒｏｓｉｓｍ）および肝臓線維症よりなる群から選択される。
【００２９】
また、本発明は、炎症が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療する前記方法のいずれか１つも提供する。
【００３０】
また、本発明は、慢性関節リウマチが治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療する前記方法のいずれか１つを提供する。
【００３１】
また、本発明は、喘息が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療する前記方法のいずれか１つも提供する。
【００３２】
また、本発明は、多発性硬化症が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つも提供する。
【００３３】
また、本発明は、炎症性腸疾患が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つを提供する。
【００３４】
また、本発明は、乾癬が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つを提供する。
【００３５】
また、本発明は、糖尿病が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つを提供する。
【００３６】
また、本発明は、自己免疫障害が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つを提供する。
【００３７】
また、本発明は、代謝性疾患が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つを提供する。
【００３８】
また、本発明は、神経学的疾患が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つを提供する。
【００３９】
また、本発明は、疼痛が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つを提供する。
【００４０】
また、本発明は、癌が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つを提供する。
【００４１】
また、本発明は、心臓血管の疾患が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つを提供する。
【００４２】
本発明は、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つを提供し、ここで、式１の化合物は、該疾患の治療のための当該分野で公知の少なくとも１つの他の有効成分と組合せて投与される。例えば、癌の治療においては、式１の化合物は、少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１）の化学治療剤と組合せて投与される。「組み合わせて」の投与は、同一治療プロトコルの間に薬物が投与されることを意味し、例えば、治療プロトコルの間の順次のまたは同時の投与である。化学治療剤の例は、例えば、タキソールなどの代謝拮抗物質を含む。
【００４３】
また、本発明は、前記方法のいずれか１つを提供し、ここで、該治療は、式１．０の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の化合物、および医薬上許容される担体を含む有効量の医薬組成物を患者に投与することを含む。
【００４４】
また、本発明は、前記方法のいずれか１つを提供し、ここで、該治療は、式１．０の化合物、および医薬上許容される担体を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００４５】
また、本発明は、有効量の式１．０の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化合物を患者に投与することを含む、治療を必要としている患者においてＥＲＫを阻害する（すなわち、ＥＲＫの活性を阻害する）方法を提供する。
【００４６】
また、本発明は、有効量の式１．０の少なくとも１（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化合物を患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする患者においてＥＲＫ１を阻害する（すなわち、ＥＲＫ１の活性を阻害する）方法を提供する。
【００４７】
また、本発明は、有効量の式１．０の少なくとも１つ（１、２または３、１または２、通常１）の化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者において、ＥＲＫ２を阻害する（すなわち、ＥＲＫ２の活性を阻害する）方法を提供する。
【００４８】
また、本発明は、有効量の式１．０の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者において、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２を阻害する（すなわち、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２の活性を阻害する）方法も提供する。
【００４９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の式１．０の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化合物を該患者に投与することを含む。
【００５０】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は有効量の式１．０の化合物の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化合物を含む医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００５１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の式１．０の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化合物を該患者に投与することを含む。
【００５２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の式１．０の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００５３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）のシグナル変換阻害剤と組合せて、有効量の式１．０の少なくとも１（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化合物を該患者に投与することを含む。
【００５４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）のシグナル変換阻害剤と組合せて、有効量の式１．０の少なくとも１（例えば、１、２または３、１、または２、通常１）を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００５５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において、癌、膵臓癌、結腸癌、（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌腫、表皮癌腫、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、頭部および頚部癌（例えば、頭部および頚部の扁平細胞癌）、卵巣癌、脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫（ｇｌｉｏｍａ  ｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）などの神経膠腫）、間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌腫（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ）、神経芽細胞腫、腎臓癌腫、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または退形成甲状腺癌腫を治療する方法を提供し、該方法は該患者に有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、および通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【００５６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において、肺癌、膵臓癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌腫、表皮癌腫、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、頭部および頚部癌（例えば、頭部および頚部の扁平細胞癌）、卵巣癌、脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫などの神経膠腫）、間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、腎臓癌腫、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または退形成甲状腺癌腫を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学療法剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【００５７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において、肺癌、膵臓癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌腫、表皮癌腫、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、頭部および頚部癌（例えば、頭部および頚部の扁平細胞癌）、卵巣癌、脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫などの神経膠腫）、間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、腎臓癌腫、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または退形成甲状腺癌腫を治療する方法を提供し、該方法は該患者に、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む、治療上有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【００５８】
また、本発明は、肺癌、膵臓癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌腫、表皮癌腫、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、頭部および頚部癌（例えば、頭部および頚部の扁平細胞癌）、卵巣癌、脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫などの神経膠腫）、間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、腎臓癌腫、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または退形成甲状腺癌腫を治療する方法を提供し、該方法は該患者に、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せた、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【００５９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は該患者に有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含み、ここで、該癌はメラノーマ、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌よりなる群から選択される。
【００６０】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は該患者に有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含み、ここで、該癌はメラノーマ、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌よりなる群から選択される。
【００６１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は該患者に有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含み、ここで、該癌はメラノーマ、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌よりなる群から選択される。
【００６２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含み、ここで、該癌はメラノーマ、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌よりなる群から選択される。
【００６３】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてメラノーマを治療する方法を提供し、該方法は該患者に有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【００６４】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてメラノーマを治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１、または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を患者に投与することを含む。
【００６５】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてメラノーマを治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００６６】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてメラノーマを治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００６７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において膵臓癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【００６８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において膵臓癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【００６９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において膵臓癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００７０】
また、本発明は、治療を必要とする患者において膵臓癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を患者に投与することを含む。
【００７１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において甲状腺癌を治療する方法を提供し、該方法は有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【００７２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において甲状腺癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【００７３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において甲状腺癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００７４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において甲状腺癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を患者に投与することを含む。
【００７５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において結腸直腸癌を治療する方法を提供し、該方法は有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【００７６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において結腸直腸癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【００７７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において結腸直腸癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００７８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において結腸直腸癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００７９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において肺癌を治療する方法を提供し、該方法は有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【００８０】
また、本発明は、治療を必要とする患者において肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【００８１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００８２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００８３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【００８４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【００８５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００８６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００８７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において卵巣癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【００８８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において卵巣癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【００８９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において卵巣癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００９０】
また、本発明は、治療を必要とする患者において卵巣癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００９１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を治療する方法を提供し、該治療は、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【００９２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を治療する方法を提供し、該治療は、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【００９３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を治療する方法を提供し、該治療は、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組合せて、および有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【００９４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を治療する方法を提供し、該方法は、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組合せて、および有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００９５】
本明細書中に記載された乳癌を治療する方法は、ホルモン依存性転移性および進行した乳癌の治療、ホルモン依存性原発性および初期乳癌についてのアジュバント療法、インサイチュでの腺管癌腫の治療、およびインサイチュでの炎症性乳癌の治療を含む。
【００９６】
ホルモン依存性乳癌を治療する方法を用いて、乳癌を発生する高い危険性を有する患者において乳癌を予防することもできる。
【００９７】
かくして、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を予防する方法を提供し、該治療は、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【００９８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を予防する方法を提供し、該治療は、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組合せた、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００９９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を予防する方法を提供し、該治療は、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組合せて、および有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【０１００】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を予防する方法を提供し、該治療は、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組合せて、および有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【０１０１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫などの神経膠腫）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１０２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫などの神経膠腫）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を患者に投与することを含む。
【０１０３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫などの神経膠腫）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１０４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫などの神経膠腫）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１０５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫などの神経膠腫）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を患者に投与することを含み、ここで、該化学治療剤はテモゾロミドである。
【０１０６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫などの神経膠腫）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含み、ここで、該化学治療剤はテモゾロミドである。
【０１０７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において前立腺癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１０８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において前立腺癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１０９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において前立腺癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１１０】
また、本発明は、治療を必要とする患者において前立腺癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１１１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄異形成症候群を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１１２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄異形成症候群を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１１３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄異形成症候群を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１１４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄異形成症候群を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１１５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄性白血病を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１１６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄性白血病を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１１７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において、骨髄性白血病を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１１８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄性白血病を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１１９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１２０】
また、本発明は、治療を必要とする患者において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤を組み合わせて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１２１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１２２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１２３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１２４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１２５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１２６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１２７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１２８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１２９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１３０】
また、本発明は、治療を必要とする患者において慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１３１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄性白血病を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１３２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄性白血病を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１３３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄性白血病を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１３４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄性白血病を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組み合わせて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１３５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において膀胱癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１３６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において膀胱癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１３７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において膀胱癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与すること含む。
【０１３８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において膀胱癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１３９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１４０】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１４１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１４２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１４３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１４４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１４５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１４６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１４７】
本発明の方法において、本発明の化合物は化学治療剤またはシグナル変換阻害剤と同時または順次に（すなわち、連続的に）投与することができる。
【０１４８】
本明細書中に記載された癌を治療する方法は、所望により、有効量の放射線を投与することを含むことができる（すなわち、本明細書に記載された癌を治療する方法は、所望により、放射線療法の投与を含む）。
【発明を実施するための形態】
【０１４９】
発明の詳細な説明
本明細書で用いるように、別途示さない限り、以下の略語は示された意味を有する。
【０１５０】
ＡＣＮ        アセトニトリル
ＡｃＯＮ      酢酸
ＤＣＣ        ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＵ        ジシクロヘキシル尿素
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＡＤ      ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ        ジメトキシエタン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＨＡＴＵ      Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ        ヘキサン
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィ質量分析
ｍＣＰＢＡ    メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ      メタノール
ＮａＨ        水素化ナトリウム
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ＰＦＰ        ペンタフルオロフェノール
ＰＭＢ        ｐ−メトキシベンジル
Ｐｙｒ        ピリジン
ＲＴ          室温
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳ        トリメチルシリル。
【０１５１】
本明細書で用いるように、以下の用語は別途示さない限り、示された以下の意味を有する：
「患者」はヒトおよび動物（好ましくは、ヒト）をともに含む。
【０１５２】
「哺乳動物」はヒトおよび他の哺乳動物を含む。
【０１５３】
「１以上」は、例えば、１、２または３、または１または２、または１を含む。
【０１５４】
「少なくとも１つ」は、例えば、１、２または３、または１または２、または１を含む。
【０１５５】
「アルキル」は、直鎖または分岐していてもよく、かつ鎖中に約１〜約２０の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６の炭素原子を含有する。分岐とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１以上の低級アルキル基が線状アルキル鎖に結合することを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分岐していてもよい鎖中に約１〜約６の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、置換されていないか、または所望により、同一または異なってもよい１以上の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルよりなる群から選択される。適当なアルキル基の非限定例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。
【０１５６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつ直鎖または分岐していてもよく、かつ鎖中に約２〜約１５の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は鎖中に約２〜約１２の炭素原子、より好ましくは鎖中に約２〜約６の炭素原子を有する。分岐とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１以上の低級アルキル基が線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分岐していてもよい鎖中の約２〜約６の炭素原子を意味する。「アルケニル」は置換されていないか、または所望により、同一または異なっていてもよい１以上の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）よりなる群から選択される。適当なアルケニル基の非限定例はエテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。
【０１５７】
「アルキレン」は、上記のアルキル基から水素原子を除去することによって得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定例はメチレン、エチレン、プロピレンを含む。
【０１５８】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、かつ直鎖または分岐していてもよく、かつ鎖中に約２〜約１５の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２の炭素原子；より好ましくは鎖中に約２〜約４の炭素原子を有する。分岐とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１以上の低級アルキル基が線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分岐していてもよい鎖中の約２〜約６の炭素原子を意味する。適当なアルキニル基の非限定例はエチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルを含む。「アルキニル」は置換されていないかまたは所望により同一または異なってよい１以上の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルよりなる群から選択される。
【０１５９】
「アリール」は、約６〜約１４の炭素原子、好ましくは約６〜約１０の炭素原子を含む芳香族単環または多環系を意味する。アリール基は、所望により、同一または異なっていてもよく、本明細書で定義された１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。適当なアリール基の非限定例はフェニルおよびナフチルを含む。
【０１６０】
「ヘテロアリール」は約５〜約１４の環原子、好ましくは約５〜約１０の環原子を含む芳香族単環または多環系を意味し、ここで、１以上の環原子は炭素以外の元素、例えば、単独または組み合わせて、窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは約５〜約６の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、所望により、同一または異なっていてもよく、本明細書に定義された１以上の「環系置換基」によって置換されていてもよい。ヘテロアリール語根名称前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、所望により、対応するＮ−オキサイドまで酸化させることができる。「ヘテロアリール」は前記定義のアリールに縮合した前記定義のヘテロアリールを含んでもよい。適当なヘテロアリールの非限定例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、（Ｎ−置換ピリドンを含めた）ピリドン、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどを含む。用語「ヘテロアリール」は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分的に飽和されたヘテロアリール部位もいう。
【０１６１】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが先に記載した通りであるアリールアルキル基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。適当なアラルキル基の非限定例はベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルを含む。親部位に対する結合は、アルキルを介している。
【０１６２】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが先に記載した通りであるアルキルアリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含む。適当なアルキルアリール基の非限定例はトリルである。親部位に対する結合はアリールを介している。
【０１６３】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０の炭素原子、好ましくは約５〜約１０の炭素原子を含む非芳香族単環または多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７の環原子を含有する。シクロアルキルは、所望により、同一または異なってもよく、かつ前記定義の通りである１以上の「環系置換基」で置換することができる。適当な単環シクロアルキルの非限定例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。適当な多環シクロアルキルの非限定例は１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどを含む。
【０１６４】
「シクロアルキルアルキル」は、（前記定義の）アルキル部位を介して親コアに連結された前記定義のシクロアルキル部位を意味する。適当なシクロアルキルアルキルの非限定例はシクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどを含む。
【０１６５】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、約３〜約１０の炭素原子、好ましくは約５〜約１０の炭素原子を含む非芳香族単環または多環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は約５〜約７の環原子を含有する。シクロアルケニルは、所望により、同一または異なってもよく、かつ前記定義の通りである１以上の「環系置換基」で置換することができる。適当な単環シクロアルケニルの非限定例はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどを含む。適当な多環シクロアルケニルの非限定例はノルボルニレニルである。
【０１６６】
「シクロアルケニルアルキル」は、（前記定義の）アルキル部位を介して親コアに連結された前記定義のシクロアルケニル部位を意味する。適当なシクロアルケニルアルキルの非限定例はシクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどを含む。
【０１６７】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのはフッ素、塩素およびヨウ素である。
【０１６８】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は同一または異なっていてよく、各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｚ１Ｚ２Ｎ−、Ｚ１Ｚ２Ｎ−アルキル−、Ｚ１Ｚ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｚ１Ｚ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＺ１Ｚ２よりなる群から選択され、ここで、Ｚ１およびＺ２は同一または異なってよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルよりなる群から選択される。「環系置換基」は、環系の２つの隣接する炭素原子（各炭素上の１つのＨ）上の２つの利用可能な水素を同時に置き換える単一部位も意味することができる。そのような部位の例はメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、それらは、例えば：
【０１６９】
【化２】
2010513495.tif 000004
などの部位を形成する。
【０１７０】
「ヘテロアリールアルキル」は、（前記定義の）アルキル部位を介して親コアに結合された前記定義のヘテロアリール部位を意味する。適当なヘテロアリールの非限定例は２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどを含む。
【０１７１】
「ヘテロシクリル」（例えば、「ヘテロシクロアルキル」）は、約３〜約１０の環原子、好ましくは約５〜約１０の環原子を含む非芳香族飽和単環または多環系を意味し、ここで、環系における１以上の原子は炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組み合わされて、窒素、酸素または硫黄である。環系に存在する隣接する酸素および／または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクリルは約５〜約６の環原子を含有する。ヘテロシクリル語根名称前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中のいずれの−ＮＨも、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在してもよく；そのような保護もまた本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、所望により、同一または異なってもよく、かつ本明細書に定義された通りである１以上の「環系置換基」によって置換することができる。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、所望により、対応するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ，Ｓ−ジオキサイドまで酸化させることができる。適当な単環ヘテロシクリル環の非限定例はピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどを含む。「ヘテロシクリル」は、環系の同一炭素原子上の２つの利用可能な窒素を同時に置き換える単一部位（例えば、＝Ｏ）で置換された（前記定義の）環系を意味してもよい。そのようなヘテロシクリルの例はピロリドン：
【０１７２】
【化３】
2010513495.tif 000005
である。
【０１７３】
「ヘテロシクリルアルキル」（例えば、「ヘテロシクロアルキルアルキル」）は、（前記定義の）アルキル部位を介して親コアに連結された前記定義のヘテロシクリル部位を意味する。適当なヘテロシクリルアルキルの非限定例はピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどを含む。
【０１７４】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０の環原子、好ましくは約５〜約１０の環原子を含む非芳香族単環または多環系を意味し、ここで、環系における１以上の原子は炭素以外の原子、例えば、単独でまたは組み合わされた、窒素、酸素または硫黄原子であり、これは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する。環系に存在する隣接する酸素および／または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６の環原子を含有する。ヘテロシクレニル語根名称前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、各々、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、所望により、１以上の環系置換基によって置換することができ、ここで、「環系置換基」は前記定義の通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、所望により、対応するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ，Ｓ−ジオキサイドまで酸化することができる。適当なヘテロシクレニル基の非限定例は１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］へプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどを含む。「ヘテロシクレニル」は、環系の同一炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置き換える単一部位（例えば、＝Ｏ）で置換された（前記した）環系を意味してもよい。そのようなヘテロシクレニルの例はピロリジノン：
【０１７５】
【化４】
2010513495.tif 000006
である。
【０１７６】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、（前記定義の）アルキル部位を介している親コアに連結された前記定義のヘテロシクレニル部位を意味する。
【０１７７】
本発明のヘテロ原子含有環系においては、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基がなく、また、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基がないことに注意すべきである。従って、例えば、環：
【０１７８】
【化５】
2010513495.tif 000007
においては、２および５でマークした炭素に直接的に結合した−ＯＨはない。
【０１７９】
また、例えば、部位：
【０１８０】
【化６】
2010513495.tif 000008
などの互変異性形態は本発明のある実施形態において同等であると考えられることにも注意すべきである。
【０１８１】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが先に記載した通りであるアルケニルアルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部位に対する結合はアルキルを介するものである。適当なアルキニルアルキル基の非限定例はプロパルギルメチルを含む。
【０１８２】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが先に記載された通りであるヘテロアリールアルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定例はピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルを含む。親部位への結合はアルキルを介するものである。
【０１８３】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが先に定義した通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含有する。適当なヒドロキシアルキル基の非限定例はヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルを含む。
【０１８４】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、種々の基が先に記載された通りである基を意味する。親部位への結合はカルボニルを介するものである。好ましいアシルは低級アルキルを含有する。適当なアシル基の非限定例はホルミル、アセチルおよびプロパノイルを含む。
【０１８５】
「アロイル」は、アリール基が先に記載した通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部位への結合はカルボニルを介するものである。適当な基の非限定例はベンゾイルおよび１−ナフトイルを含む。
【０１８６】
「アルコキシ」は、アルキル基が先に記載した通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適当なアルコキシ基の非限定例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシを含む。親部位への結合はエーテル酸素を介するものである。
【０１８７】
「アリールオキシ」は、アリール基が先に記載された通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適当なアリールオキシ基の非限定例はフェノキシおよびナフトキシを含む。親部位への結合はエーテル酸素を介するものである。
【０１８８】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が先に記載された通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適当なアラルキルオキシ基の非限定例はベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシを含む。親部位への結合はエーテル酸素を介するものである。
【０１８９】
「アルキルチオ」は、アルキル基が先に記載された通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適当なアルキルチオ基の非限定例はメチルチオ、およびエチルチオを含む。親部位への結合は硫黄を介するものである。
【０１９０】
「アリールチオ」は、アリール基が先に記載した通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適当なアリールチオ基の非限定例はフェニルチオおよびナフチルチオを含む。親部位への結合は硫黄を介するものである。
【０１９１】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が先に記載された通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適当なアラルキルチオ基の非限定例はベンジルチオである。親部位への結合は硫黄を介するものである。
【０１９２】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定例はメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルを含む。親部位への結合はカルボニルを介するものである。
【０１９３】
「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定例はフェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルを含む。親部位への結合はカルボニルを介するものである。
【０１９４】
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定例はベンジルオキシカルボニルである。親部位への結合はカルボニルを介するものである。
【０１９５】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部位への結合はスルホニルを介するものである。
【０１９６】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部位への結合はスルホニルを介するものである。
【０１９７】
用語「置換された」は、示された原子上の１以上の水素が示された基からの選択で置き換えられたことを意味し、但し、存在する状況下での示された原子の正常な原子価は過剰でなくかつ置換の結果安定な化合物が得られるものとする。置換基および／または変数の組み合わせは、もしそのような組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合にのみ許容可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までへの単離、および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑強な化合物を意味する。
【０１９８】
用語「所望により置換されていてもよい」は、特定の基、根または部位での任意の置換を意味する。
【０１９９】
化合物についての用語「精製された」、「精製された形態の」または「単離され精製された形態の」とは、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、または天然源またはその組合せから単離された後の該化合物の物理的状態をいう。かくして、化合物についての用語「精製された」、「精製された形態の」または「単離され精製された形態の」とは、本明細書に記載された、または当業者によく知られた標準的な分析技術によって特徴付け可能であるような十分な純度での、本明細書に記載された、または当業者によく知られた精製プロセスまたは複数プロセスから単離された後の該化合物の物理的状態をいう。
【０２００】
また、本明細書の文脈、スキーム、実施例および表中の満足されていない原子価をもついずれの炭素ならびにヘテロ原子も、原子価を満足するのに十分な数の水素原子を有するとされるのに注意すべきである。
【０２０１】
化合物中の官能基が「保護された」といわれる場合、これは、化合物が反応に付された場合に、該基が、保護された部位における望まない副反応を排除するために修飾された形態であることを意味する。適当な保護基は当業者によって、ならびに例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的なテキストブックを参照することによって認識されるであろう。
【０２０２】
いずれかの変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ３など）いずれかの構成要素においてまたは式１．０において１回を超えて起こる場合、各出現におけるその定義はあらゆる他の出現におけるその定義から独立している。
【０２０３】
本明細書で用いるように、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせに直接的または間接的に由来するいずれの生成物も含むことを意図する。
【０２０４】
「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解によって、インビボにて親化合物へ、すなわち、式１．０の化合物へ、またはその塩へ、および／または溶媒和物へ迅速に変換される化合物を表わし；徹底的な議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの、共に本明細書に参考として援用される、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｉｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４において、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。本発明の範囲は本発明の新規な化合物のプロドラッグを含む。
【０２０５】
例えば、式１．０の化合物、または該化合物の医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含有するとき、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイド−オキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシ−カルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、（β−ジメチルアミノエチルなどの）ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基での酸基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含むことができる。
【０２０６】
同様に、式１．０の化合物がアルコール官能基を含有するとき、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基でのアルコール基の水素原子の置き換えによって形成することができ、ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に生じるＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去に由来する基）などから選択される。
【０２０７】
式１．０の化合物がアミノ官能基を取り込むとき、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルなどの基でのアミン基における水素原子の置き換えによって形成することができ、ここで、ＲおよびＲ’は、各々、独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、あるいはＲ−カルボニルは天然αアミノアシルまたは天然α−アミノアシル、Ｙ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１、Ｙ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであってＹ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３、Ｙ４がＨまたはメチルであってＹ５がモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５などである。
【０２０８】
本発明の１以上の化合物は非溶媒和形態で存在でき、ならびに水、エタノールなどの医薬上許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができ、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の双方を含むことを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めた、種々の程度のイオンおよび共有結合を含む。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれる場合に単離が可能であろう。「溶媒和物」」は、液相および単離可能な溶媒和物双方を含む。適当な溶媒和物の非限定例はエタノレート、メタノレートなどを含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２０９】
本発明の１以上の化合物は、所望により、溶媒和物に変換することができる。溶媒和物の調製は一般に公知である。かくして、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチルにおける、ならびに水からの抗真菌フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する。溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの同様な調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），論文１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定プロセスは、本発明の化合物を、周囲温度より高い温度にて所望の量の所望の溶媒（有機物または水またはその混合物）に溶解させ、溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却させ、次いで、それを標準的な方法によって単離することができる。例えば、Ｉ．Ｒ．分光分析などの分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【０２１０】
また、本発明は、純粋なまたは単離された形態の式１．０の化合物を提供する。
【０２１１】
また、本発明は、式１．０の化合物の医薬エステルを含む。
【０２１２】
また、本発明は、式１．０の化合物の医薬上許容される溶媒和物を含む。
【０２１３】
「有効量」または「治療上有効量」は、前記した疾患を阻害し、かくして、所望の治療的、緩和的、阻害的、または予防的効果を生じるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を記載することを意図する。
【０２１４】
式１．０の化合物は、また本発明の範囲内にある塩を形成することができる。本明細書における式１．０の化合物への参照は、別途示さない限り、その塩への参照を含むと理解される。本明細書で使用されるように、用語「塩」は、無機および／または有機酸と形成された酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基と形成された塩基性塩を示す。加えて、式１．０の化合物が、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部位、および限定されないが、カルボン酸などの酸性部位の両方を含有する場合、双性イオン（「内塩」）を形成することができ、これは本明細書で用いる用語「塩」内に含まれる。医薬上許容される（すなわち、非毒性の生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式１．０の化合物の塩は、例えば、式１．０の化合物を、その中で塩が沈殿するものなどの媒体中で、あるいは水性媒体中で、当量などの一定量の酸または塩基と反応させ、続いて、凍結乾燥することによって形成することができる。
【０２１５】
例示的な酸付加塩は、
酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）、などを含む。加えて、塩基性医薬化合物からの医薬上有用な塩の形成に一般的に適していると考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．２００２．Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（これらのウェブサイトのＦｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）によって議論されている。これらの開示は本明細書に参考として援用される。
【０２１６】
例示的な塩基性塩はアンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチルサルフェート、ジエチルサルフェート、およびジブチルサルフェート、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルブロマイドおよびフェネチルブロマイド）その他などの剤で第４級化することができる。
【０２１７】
すべてのそのような酸性塩、および塩基性塩は、本発明の範囲内の医薬上許容される塩であることが意図され、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的では対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
【０２１８】
本発明の化合物の医薬上許容されるエステルは以下の群：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られたカルボン酸エステル、ここで、エステルグループ分けのカルボン酸部分の非カルボニル部位は直鎖または分岐鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、所望により、例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシまたはアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択され；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホネートエステル（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホネートエステル、および（５）モノ−、ジ−またはトリホスフェートエステルを含む。ホスフェートエステルは、さらに、例えば、Ｃ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってエステル化されていてもよい。
【０２１９】
式１．０の化合物、およびその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）それらの互変異性体で存在してもよい。すべてのそのような互変異性体形態はここで本発明の一部として考えられる。
【０２２０】
式１．０の化合物は不斉またはキラル中心を含有してもよく、したがって、異なる立体異性体形態で存在してもよい。式１．０の化合物のすべての立体異性体形態、並びにラセミ混合物を含めたその混合物は本発明の一部を形成することを意図する。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を含む。例えば、式１．０の化合物が二重結合または縮合環を含むとき、シス−およびトランス−形態の双方ならびに混合物は本発明の範囲内に含まれる。
【０２２１】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィおよび／または分別結晶化によるなどの当業者に周知の方法によってそれらの物理化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモーシャー酸塩化物などのキラル補助物）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、式１．０の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってよく、本発明の一部と考えられる。また、エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０２２２】
また、式１．０の化合物は異なる互変異性体形態で存在してもよい可能性もあり、すべてのそのような形態は本発明の範囲内に含まれる。また、例えば、該化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は本発明に含まれる。
【０２２３】
（不斉炭素の不在下においてさえ存在し得る）エナンチオマー形態、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー異性体を含めた、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものなどの、（当該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含めた）本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなどの）位置異性体がそうであるように本発明の範囲内にあると考えられる。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を含むとき、シス−およびトランス−形態の双方ならびに混合物は本発明の範囲内に含まれる。また、例えば、該化合物のすべてのケト−エノールおよびイミ−エナミン形態は本発明に含まれる）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、または、例えば、ラセミ体として、またはすべての他の、または他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨によって既定されるＳまたはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに同等に適用されることが意図される。
【０２２４】
また、本発明は、１以上の原子が、天然で通常見出される原子質量または質量番号とは異なる原子質量または質量番号を有する原子によって置き換えられるという事実以外は、本明細書で引用したものと同一である本発明の同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。
【０２２５】
式（Ｉ）のある同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製および検出性のその容易さから特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換によりより大きな代謝安定性（例えば、増大したインビボ半減期または低下した用量要件）に由来するある治療的利点を供することができ、よって、いくつかの状況においては好ましい場合がある。式１．０の同位体標識化合物は、一般には、非同位体標識試薬に代えて適当な同位体標識試薬で置き換えることにより、後のスキームおよび／または実施例に開示されたのと同様な以下の手法によって調製することができる。
【０２２６】
式１．０の化合物、および式１．０の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は本発明に含まれることを意図する。
【０２２７】
本発明による化合物は薬理学的特性を有し；特に、式１．０の化合物はＪＮＫ（例えば、ＪＮＫ１、２または３）の阻害剤である。
【０２２８】
用語「医薬組成物」は、バルク組成物、ならびにいずれかの医薬的に不活性な賦形剤と共に、例えば、本発明の化合物、および本明細書に記載されたさらなる剤のリストから選択されるさらなる剤などの２以上の（例えば、２）医薬的に活性な剤を含む個々の投与単位の両方を含むことも意図する。バルク組成物および各個々の投与単位は、固定量の前記「２以上の医薬的に活性な剤」を含有することができる。バルク組成物は、個々の投与単位に未だ形成されていない物質である。例示的な投与単位は錠剤、丸剤などの経口投与単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによって患者を治療する本明細書に記載された方法もまた、前記したバルク組成物および個々の投与単位の投与を含むことを意図する。
【０２２９】
「抗癌剤」、「化学治療剤」および「抗新生物剤」は同一の意味を有し、これらの用語は癌を治療するのに用いる薬物（医薬）を表わす。
【０２３０】
「抗新生物剤」は、癌に対して有効な化学治療剤を表わす。
【０２３１】
抗新生物剤との関連で、「化合物」は抗体である剤を含む。
【０２３２】
「同時」は、（１）時間が同時（例えば、同一時刻）；または（２）通常の治療スケジュールの過程の異なる時点を表わす。
【０２３３】
「連続的」は他のものに続いての１つを意味する。
【０２３４】
句「異なる抗新生物剤」で用いる「異なる」は、剤が同一の化合物または構造でないことを意味する。好ましくは、句「異なる抗新生物剤」中で用いる「異なる」は、同じクラスの抗新生物剤からではないことを意味する。例えば、１つの抗新生物剤はタキサンであり、別の抗新生物剤は白金配位化合物である。
【０２３５】
「有効量」または「治療上有効量」は、本明細書に記載された疾患、例えば、癌を阻害または治療するのに有効な、あるいはＪＮＫ（例えば、ＪＮＫ１）を阻害するのに有効な本発明の化合物または組成物の量を記載することを意図する。すなわち、有効量は、所望の治療的、緩和的、阻害的または予防的効果を生じる量である。例えば、（ａ）疾患（例えば、癌）によって引き起こされる１以上の兆候の低下、緩和または消失、または（ｂ）腫瘍サイズの低下、（ｃ）腫瘍の排除、および／または（ｄ）腫瘍の長期疾患安定化（成長阻止）をもたらす化合物または組成物の量。
【０２３６】
「順次に」は、（１）該方法の１つの成分（（ａ）本発明の化合物、または（ｂ）化学治療剤および／または放射線療法）の投与、引き続いての、他の成分または複数成分の投与を意味する。１つの成分の投与後、次の成分を第１の成分の実質的に直後に投与することができ、あるいは次の成分を第１の成分から有効な時間後に投与することができる。有効な時間は、第１の成分の投与からの最大利益の実現のために与えられた時間の量である。
【０２３７】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めた、種々の程度のイオンおよび共有結合を含む。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれた場合に単離することが可能であろう。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物双方を含む。適当な溶媒和物の非限定例は、エタノレート、メタノレート等を含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２３８】
用語「医薬組成物」は、バルク組成物、ならびに例えば、本発明の化合物、およびいずれかの医薬的に不活性な賦形剤と共に、本明細書に記載されたさらなる剤のリストから選択されるさらなる剤などの２以上の（例えば、２の）医薬的に活性な剤を含む個々の投与形態の両方を含むことを意図する。バルク組成物および各個々の投与単位は、固定量の前記「２以上の医薬上活性な剤」を含有することができる。バルク組成物は、個々の投与形態に未だ形成されていない物質である。例示的な投与単位は錠剤、丸剤等の経口投与単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによって患者を治療する本明細書に記載された方法もまた、前記バルク組成物および個々の投与単位の投与を含むことを意図する。
【０２３９】
環系に描かれた線は、示された結合が、２以上の環が存在する場合に、いずれかの環の置換可能な環炭素原子のいずれかに結合することができることを意味する。
【０２４０】
また、文脈、スキーム、実施例、構造式、および本明細書におけるいずれかの表中の満足されていない原子価を持ついずれの炭素またはヘテロ原子も、原子価を満足させるために水素原子または複数原子を有するとされることも注意すべきである。
【０２４１】
本発明はＪＮＫ（例えば、ＪＮＫ１）阻害剤である新規な化合物を提供する。本発明の新規な化合物は式：
【０２４２】
【化７】
2010513495.tif 000009
またはその医薬上許容される塩、エステル、および溶媒和物を有し、式中：
ＫはＣＨ、Ｎ、−Ｃ（アルキル）−、（例えば−Ｃ（ＣＨ３）−）、−Ｃ（アリール）−（例えば、−Ｃ（フェニル）−）、−Ｃ（ハロ）−（例えば、−Ｃ（Ｆ）−、または−（Ｃｌ）−または−Ｃ（Ｂｒ）−）、および−Ｃ（ＲＣ）−よりなる群から選択され、ここで、ＲＣは：
【０２４３】
【化８】
2010513495.tif 000010
（好ましくは、ＫはＣＨ）よりなる群から選択され；
ＬはＣＨまたはＮであり（好ましくは、ＣＨ）；
ＱＡは：
Ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；
Ｂ）−Ｎ（Ｒ１４）２（例えば、−ＮＨ２）；
Ｃ）（例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびベンゾ縮合ヘテロアリール（すなわち、ヘテロアリール環およびベンゼン環が、例えば、ベンゾイミダゾリルおよびキノリニルなどの共通する２つの隣接炭素を有するようにベンゼン環に縮合したヘテロアリール）などの）置換されていないヘテロアリール；
Ｄ）置換されたヘテロアリール（例えば、置換されたイミダゾリル、置換されたピラゾリル、置換されたオキサジアゾリル、置換されたピリミジニル、置換されたピリダジニル、および置換されたベンゾ縮合ヘテロアリール（すなわち、ヘテロアリール環およびベンゼン環が、例えば、置換されたベンゾイミダゾリル、および置換されたキノリニルなどの、共通した２つの隣接する環を有するような、ベンゼン環に縮合したヘテロアリール）、およびここで、該置換されたヘテロアリールは、（１）ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、（２）ヘテロアリール（例えば、ピリジルおよびピラジニル）、ベンゾ縮合ヘテロアリール（例えば、ベンゾイミダゾリル）（３）ヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニルおよびピロリジニル）、（４）ベンゾジオキソリル、（５）アリール（例えば、フェニル）、（６）置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）、ここで、該置換基は−Ｓ（Ｏ）２アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、（７）アルキル（例えば、メチル）、（８）−ＣＦ３よりなる群から選択される１以上（例えば、１〜３）の置換基で置換されており、ここで、該置換されたヘテロアリール部位（Ｄ）は限定されないが；
【０２４４】
【化９−１】
2010513495.tif 000011
を含み、
（Ｅ）
【０２４５】
【化９−２】
2010513495.tif 000012
（Ｆ）
（１）−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル（例えば、−（アルキレン）１−２−ヘテロシクロアルキル）、例えば、−（ＣＨ２）２モルホリニルおよび−ＣＨ２ピペニジニル、
（２）アリール（例えば、フェニル）、
（３）置換されたアリール（例えば、クロロフェニル、フルオロフェニル、およびシアノフェニルなどの置換されたフェニル）、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（５）−Ｃ（Ｏ）アリール（例えば、−Ｃ（Ｏ）フェニル）、および
（６）−（アルキレン）１−６−Ｎ（Ｒ１２）２（例えば、−（アルキレン）１−３−Ｎ（Ｒ１２）２）、例えば、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ１２）２
よりなる群から選択される１以上（例えば、１〜３）の置換基で置換されていてもよい
【０２４６】
【化９−３】
2010513495.tif 000013
ここで、該置換されたアリール部位（３）（例えば、置換されたフェニル）は、独立して、ハロ（例えば、ＣｌおよびＦ）、および−ＣＮよりなる群から選択される１以上（例えば、１〜３）の置換基で置換されており；
【０２４７】
【化１０】
2010513495.tif 000014
（Ｊ）Ｈ；
（Ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル−ピペリジニル）；
（Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル−アルキレン）１−６−置換アリール、ここで、該置換基は、独立して、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ）から選択され；
（Ｍ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル）；
（Ｎ）−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル（アルキレン）１−６−ヘテロアリール；
（Ｏ）アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）；
（Ｐ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ここで、該ヘテロシクロアルキルは−（アルキレン）１−６−Ｎ（Ｒ１２）２で置換されており、ここで、各Ｒ１２は独立して選択され；
（Ｑ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル（アルキレン）１−６−（アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）置換ヘテロシクロアルキル）（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル−ＣＨ２−Ｎ−メチルピペリジニル）；
（Ｒ）−（アルキレン）１−６−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；
（Ｓ）−（アルキレン）１−６−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ここで、Ｒ１およびＲ２は前記定義の通りであり；
（Ｔ）−ＮＨ−ヘテロアリール−ヘテロアリール（例えば、
【０２４８】
【化１１】
2010513495.tif 000015
）；
（Ｕ）−ＮＨ−（縮合ヘテロアリール、ヘテロアリール）、例えば、
【０２４９】
【化１２】
2010513495.tif 000016
（Ｖ）−ＮＨ−（置換されたヘテロアリール）、例えば；
−ＮＨ−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、例えば、
【０２５０】
【化１３】
2010513495.tif 000017
ならびに
−ＮＨ−ヘテロアリール−ヘテロアリール、例えば、
【０２５１】
【化１４】
2010513495.tif 000018
（Ｗ）−ＮＨ−ヘテロアリール−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、例えば、
【０２５２】
【化１５】
2010513495.tif 000019
（Ｘ）ビアリール（すなわち、−アリール−アリール）、
（Ｙ）ビヘテロアリール（−ヘテロアリール−ヘテロアリール）、
（Ｚ）置換されたビアリール（すなわち置換されたアリール−アリール）、および
（ＡＡ）
【０２５３】
【化１６】
2010513495.tif 000020
などの、例えば、−ヘテロアリール−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルなどの置換されたビヘテロアリール（すなわち、−置換されたヘテロアリール−ヘテロアリール）
よりなる群から選択され、
ＱＢは：
（Ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６；
（Ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、および
ここで、該−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１部位の例は、限定されないが、
【０２５４】
【化１７】
2010513495.tif 000021
を含み；
（Ｃ）Ｈ；
（Ｄ）−Ｎ（Ｒ１２）２、ここで各Ｒ１２は独立して選択され、ここで該（Ｄ）部位の１つの例は−ＮＨ２であり；
（Ｅ）−ＣＨ２ＯＨ；
（Ｆ）−ＣＨ２ＯＣＨ３；
（Ｇ）−ＣＨ２ＳＣＨ３、
（Ｈ）−ＣＨ２Ｎ（ＲＢ）、ここで、各ＲＢは独立して：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル、チアゾリル、およびイミダゾリル）、およびアリール（例えば、フェニル）よりなる群から選択され、
（Ｉ）−Ｎ（Ｒ１２）２、ここで、各Ｒ１２は独立して選択され、該−Ｎ（Ｒ１２）２部位の例は、例えば、−ＮＨ２、および−ＮＨアルキルを含み；
（Ｊ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２）；
（Ｋ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ヒドロキシル置換アルキル）；
（Ｌ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル（例えば、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）；
（Ｍ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２（ＣＨ３）２；
（Ｎ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２（ＣＨ３）２；
（Ｏ）アルキル（例えば、エチル）；および
（Ｐ）アリール（例えば、フェニル）
よりなる群から選択され；
ＱＣは：
（Ａ）ヘテロアリール（例えば、チエニルおよびピリジル）；
（Ｂ）ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル）；
（Ｃ）Ｈ；
（Ｄ）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、例えば、メチル、エチル、およびｔ−ブチル；
（Ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３；
（Ｆ）シクロアルキル（例えば、Ｃ３−７シクロアルキル）；
（Ｇ）ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；
（Ｈ）−ＣＮ；
（Ｉ）−ＣＦ３；
（Ｊ）−ＣＨ２ＣＦ３；
（Ｋ）−ＳＲＡ、ここでＲＡは：アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル、チアゾリル、およびイミダゾリル、およびアリール（例えば、フェニル）よりなる群から選択され；
（Ｌ）−Ｎ（ＲＢ）２、ここで、各ＲＢは、独立して：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール（例えば、ピアゾリル、チアゾリル、およびイミダゾリル）、およびアリール（例えば、フェニル）よりなる群から選択され；
（Ｍ）−ＯＲＡ、ここで、ＲＡは前記定義の通りであり；
（Ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ここで、ＲＡは前記定義の通りであり；
（Ｏ）アリール（例えば、フェニル）；
（Ｐ）アリールアルキル−；
（Ｑ）ヘテロアリールアルキル−；
（Ｒ）置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）、例えば、ハロ置換アリール（ハロ置換フェニルを有する）ここで、各ハロは独立して選択され（該ハロの例はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ）、ここで該置換されたアリール上には１〜３の置換基があり；
（Ｓ）置換されたヘテロアリール；
（Ｔ）置換されたヘテロアリールアルキル；
（Ｕ）置換されたアラルキル；
【０２５５】
【化１８】
2010513495.tif 000022
【０２５６】
【化１９】
2010513495.tif 000023
【０２５７】
【化２０】
2010513495.tif 000024
よりなる群から選択され；
ＱＤは：Ｈおよびアルキル（例えば、メチル）よりなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して：
（１）Ｈ；
（２）置換されていない−（アルキレン）１−６−ベンゾヘテロアリール（例えば、置換されていない−ＣＨ２−ベンゾヘテロアリール）、ここで、該ベンゾヘテロアリール部位の例は、限定されないが、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニルおよびベンゾイミダゾリルを含み、ここで、例は、限定されないが：
【０２５８】
【化２１】
2010513495.tif 000025
を含み；
（３）置換された−（アルキレン）１−６−ベンゾヘテロアリール、ここで該ベンゾヘテロアリール部位は限定されないが、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリルおよびベンゾイミダゾリルを含み、ここで：
（ａ）アルキレンまたはベンゾヘテロアリール部位のいずれかは置換されており、あるいはアルキレンおよびベンゾヘテロアリール部位の双方は置換されており、
（ｂ）アルキレン部位が置換されている場合、置換基（例えば、１〜３の置換基）は、独立して：アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル））よりなる群から選択され、ここで、置換されたアルキレン部位はＲまたはＳ立体化学中心を含み、
（ｃ）ベンゾヘテロアリール部位が置換されている場合、置換基（１以上、例えば、１または２の置換基）は、独立して：（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＨ（アルキル）（例えば、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば−ＮＨＣＨ３））、（３）−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３））、（４）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルおよびイソプロピル）、（５）−Ｓ（アルキル）（例えば、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、例えば、−ＳＣＨ３）、および（６）ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ｍ−ピリジル）よりなる群から選択され、
（ｄ）ここで、該置換された−（アルキレン）１−６−ベンゾヘテロアリールの例は、限定されないが、以下のものを含み：
【０２５９】
【化２２】
2010513495.tif 000026
ここで、Ｒ３は（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＨ（アルキル）（例えば、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−ＮＨＣＨ３））、（３）−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、（４）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルおよびイソプロピル）、（５）−Ｓ（アルキル）（例えば、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）例えば、−ＳＣＨ３）、および（６）ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ｍ−ピリジル）よりなる群から選択され；および、ここで、Ｒ３は、好ましくは、−ＮＨ２であり；および
【０２６０】
【化２３】
2010513495.tif 000027
ここで、Ｒ４およびＲ５は、各々、独立して：Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、メチルおよびイソプロピル）よりなる群から選択され、但し、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つはＨ以外であり；および１つの例において、Ｒ４はＨであって、Ｒ５はアルキルであり；別の例において、Ｒ４はＨであって、Ｒ５はメチルであり；別の例において、Ｒ４はＨであって、Ｒ５はイソプロピルであり；別の例において、Ｒ４はアルキルであって、Ｒ５はＨであり；別の例において、Ｒ４はメチルであって、Ｒ５はＨであり；別の例において、Ｒ４はアルキルであって、Ｒ５はアルキルであり；別の例において、Ｒ４はメチルであって、Ｒ５はメチルである；
（４）置換されていない−（アルキレン）１−６−ヘテロアリール（例えば、置換されていない−（アルキレン）１−２−ヘテロアリール）、ここで、該ヘテロアリール部位の例は、限定されないが：イミダゾリル、ピリジル（例えば、ｏ−ピリジル、ｍ−ピリジル、およびｐ−ピリジル）、チオフェニル（すなわちチエニル）、ピリミジニル、およびピラジニルを含み、該置換されていない−（アルキレン）１−６−ヘテロアリールの１つの例は；
【０２６１】
【化２４】
2010513495.tif 000028
であり；
（５）独立してハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、およびＢｒ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７よりなる群から選択される１以上（例えば、１〜３）の置換基で置換された、置換された（アルキレン）１−６−ヘテロアリール（例えば、置換された−（アルキレン）１−２−ヘテロアリール）、ここで、各Ｒ６は独立してＨおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）よりなる群から選択され；ここで、Ｒ７はアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで置換されたヘテロアリール部位の例は、限定されないが、置換されたイミダゾリル、置換されたピリジル（例えば、置換されたｏ−ピリジル、ｍ−ピリジル、ｐ−ピリジル）、置換されたチオフェニル（すなわち置換されたチエニル）、置換されたピリミジニル、および置換されたピラジニルを含み；
（６）置換されていない−ベンゾヘテロアリール、ここで、該ベンゾヘテロアリール部位の例は、限定されないが、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニルおよびベンゾイミダゾリルを含み、ここで、１つの例において、該置換されていない−ベンゾヘテロアリール部位は；
【０２６２】
【化２５】
2010513495.tif 000029
であり；
（７）置換された−ベンゾヘテロアリール、ここで、該置換されたベンゾヘテロアリール部位の例は、限定されないが、置換されたベンゾチアゾリル、置換されたインダゾリル、置換されたベンゾチエニル、置換されたキノリニルおよび、置換されたベンゾイミダゾリルを含み、ここで、該置換されたベンゾヘテロアリールは、独立して、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、イミダゾリル、およびピラゾリル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニルおよびピペリジル、および−Ｓ（アルキル）（例えば、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−ＳＣＨ３）よりなる群から選択される１以上（例えば、１〜３）の置換基で置換されており；
（８）ヘテロアリール（例えば、ピリミジニル、ピリジル、およびピラゾロ［１．５−ａ］−ピリミジニル）；
（９）独立して：ヘテロアリール（例えば、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル）、ヘテロシクロアルキル（モルホリニルおよびピペリジル）、および−Ｓ（アルキル）（例えば、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、例えば、−ＳＣＨ３）よりなる群から選択される１以上の置換基（例えば、１〜３の置換基）で置換された、置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールのヘテロアリール部位の例は、限定されないが、ピリミジニル、ピリジニル、およびピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジニルを含み；
（１０）アリール（例えば、フェニル）；
（１１）独立して：ヘテロアリール（例えば、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニル、およびピペリジル）、および−Ｓアルキル（例えば、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、例えば、−ＳＣＨ３）よりなる群から選択される１以上（例えば、１〜３）の置換基で置換された、置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）；
（１２）：
【０２６３】
【化２６】
2010513495.tif 000030
式中、該部位（１２）の例は：
【０２６４】
【化２７】
2010513495.tif 000031
であり；
（１３）置換されていない−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル（例えば、置換されていない−（アルキレン）１−２−ヘテロシクロアルキル）、ここで、該ヘテロシクロアルキルの例は、限定されないが：ピペリジニル（例えば、ｐ−ピペリジニル、すなわち該ピペリジニルのＮは分子の残りに結合した炭素に対してパラである）およびピロリジニルを含み、１つの例において該ヘテロシクロアルキル部位はピペリジニルである；
（１４）置換された−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル（例えば、置換された−（アルキレン）１−２−ヘテロシクロアルキル）、ここで、該ヘテロシクロアルキルの例は、限定されないが：ピペリジニル（例えば、ｐ−ピペリジニルすなわち、該ピペリジニルのＮは分子の残りに結合した炭素に対してパラである）およびピロリジニルを含み、１つの例において、該ヘテロシクロアルキル部位はピペリジニルであり、ここで、該置換された部位（１４）は−ＳＯ２Ｒ１３よりなる群から選択される１以上の置換基、（例えば、１〜３）で置換されている、ここで、Ｒ１３は：
（ａ）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、１つの例において、メチル）
（ｂ）アリール（例えば、フェニル）、
（ｃ）置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル、例えば、クロロフェニル、フルオロフェニルおよびシアノフェニル）、
（ｄ）ヘテロアリール、（例えば、ピラジニルおよびピリジル）、
（ｅ）置換されたヘテロアリール（例えば、置換されたピラジニル、および置換されたピリジル）、
（ｆ）−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル（例えば、−（アルキレン）１−２−ヘテロシクロアルキル）、例えば、−（ＣＨ２）２−モルホリニルおよび−ＣＨ２−ピペリジニル、
（ｇ）−（アルキレン）１−６−ヘテロアリール（例えば、−（アルキレン）１−２−ヘテロアリール（例えば、−ＣＨ２−ピリジル）、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は先に定義した通りである）、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）アリール（例えば、−Ｃ（Ｏ）フェニル）、および
（ｊ）−（アルキレン）１−６Ｎ（Ｒ１２）２（例えば、−（アルキレン）１−３Ｎ（Ｒ１２）２）、例えば、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ１２）２、
よりなる群から選択され、および
（ｋ）ここで、該部位（１４）の該置換された基（ｃ）および（ｅ）は、独立して：（ｉ）ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、およびＩ）、（ｉｉ）−ＯＨ、（ｉｉｉ）−ＯＲ１１、（ｉｖ）−ＣＦ３、（ｖ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、および（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１以上（例えば、１〜３）の置換基で、独立して置換されており、および
（ｌ）ここで、該部位（１４）の例は；
【０２６５】
【化２８】
2010513495.tif 000032
である；
（１５）−（アルキレン）１−６−二環架橋シクロアルキル（例えば、−（アルキレン）１−６アダマンチル）；
（１６）−（アルキレン）１−６−二環架橋ヘテロシクロアルキル；
（１７）−（アルキレン）１−６−二環架橋スピロシクロアルキル；
（１８）−（アルキレン）１−６−二環架橋スピロヘテロシクロアルキル；
（１９）−（アルキレン）１−６−（置換されたヘテロアリール）、ここで、該ヘテロアリール上の置換基は独立して：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２（各Ｒ１２は独立して選択される）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アリール（例えば、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル））、例えば、−ＮＨＳ（Ｏ）２−ＣＨ３）、および−（アルキレン）１−６−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル（例えば、−（アルキレン）１−６−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、例えば、−（アルキレン）１−６−ＮＨＳ（Ｏ）２−ＣＨ３）から選択され；
（２０）−シクロアルキル−ベンゾジオキソビル（例えば、
【０２６６】
【化２９】
2010513495.tif 000033
）
（２１）−シクロアルキル−（置換されたアリール）、ここで、該置換基は、独立して、メチレンジオキシおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３よりなる群から選択され（該−シクロアルキル−（置換されたアリール）の例は、限定されないが：
【０２６７】
【化３０】
2010513495.tif 000034
を含み）；
（２２）アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル）
（２３）シクロアルキル；
（２４）アルキル；
（２５）ヒドロキシル置換アルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は各々、独立して：Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、置換されたアルキル（例えば、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、および置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）よりなる群から選択され；
Ｒ１０は：
（ａ）アリール（例えば、フェニル）、
（ｂ）置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）
（ｃ）ヘテロアリール（例えば、ピラジニル、ピリジル（例えば、ｏ−ピリジル、ｍ−ピリジルおよびｐ−ピリジル）、チオフェニル（すなわち、チエニル）、ピラゾリル（例えば、３−ピラゾリルおよび４−ピラゾリル）、チアゾリル、オキサゾリル、およびピリミジニル）
（ｄ）置換されたヘテロアリール（例えば、置換されたピラジニル、置換されたピリジル（例えば、置換されたｏ−ピリジル、置換されたｍ−ピリジル、および置換されたｐ−ピリジル）、置換されたチオフェニル（すなわち、置換されたチエニル）、置換されたピラゾリル（例えば、置換された３−ピラゾリルおよび置換された４−ピラゾリル）、置換されたチアゾリル、置換されたオキサゾリル、および置換されたピリミジニル）、
（ｅ）ベンゾヘテロアリール、
（ｆ）ヘテロアルキル、
（ｇ）置換されたヘテロシクロアルキル、
（ｈ）−ピペリジニル−Ｓ（Ｏ）２−（アルキル置換ヘテロアリール）、
（ｉ）−ピペリジニル−Ｓ（Ｏ）２−アリール−ヘテロアリール）、
（ｊ）−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、
（ｋ）−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−アルキル
（ｌ）−ピペリジニル−（置換されたアリール）、ここで該置換基は独立して、ハロ（例えば、Ｆ）およびＣＮよりからなる群から選択され、
（ｍ）−ピペリジニル−ピリジル（例えば、
【０２６８】
【化３１】
2010513495.tif 000035
）
（ｎ）ベンゾジオキソリル（すなわち、
【０２６９】
【化３２】
2010513495.tif 000036
）
（ｏ）−ヘテロアリール−ＮＨ−シクロアルキル（例えば、−ピリジル−ＮＨ−シクロアルキルアルキル）、および
（ｐ）−ヘテロアリール−ＮＨ−シクロアルキル（例えば、−ピリジル−ＮＨ−シクロアルキル）
よりなる群から選択され、および
（ここで、該Ｒ１０群（ｇ）〜（ｊ）の例は、限定されないが：
【０２７０】
【化３３】
2010513495.tif 000037
【０２７１】
【化３４】
2010513495.tif 000038
を含む）；
ここで、該置換されたＲ８、Ｒ９およびＲ１０基は：
（ａ）ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、およびＩ）、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＯＲ１１、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびピペリジニル）、
（ｆ）置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、置換されたピロリジニル（例えば、ピロリジノニル、すなわち、＝Ｏで置換されたピロリジニル）、置換されたピペラジニル、置換されたモルホリニル、および置換されたピペリジニル）、
（ｇ）ヘテロアリール（例えば、ピラゾリルおよびチアゾリル）、
（ｈ）置換されたヘテロアリール（例えば、置換されたピラゾリルおよび置換されたチアゾリル）、
（ｉ）アリール（例えば、フェニル）、
（ｊ）置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（ｌ）−Ｎ（Ｒ１２）２（例えば、−ＮＨＲ１２）、
（ｍ）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｎ）シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、
（ｏ）−ＳＯ２Ｒ１１、
（ｐ）−Ｎ（アルキル）−シクロアルキル、
（ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｒ）ベンゾヘテロアリール（例えば、ベンゾイミダゾリル）、および
（ｓ）例えば、アルキル（例えば、メチル）置換ベンゾイミダゾリルなどの、１〜２のアルキル基（例えば、メチル）で置換された置換ベンゾヘテロアリールなどの置換されたベンゾヘテロアリール（例えば、置換されたベンゾイミダゾリル）、
よりなる群から独立して選択される１以上（例えば、１〜３）の置換基で置換されており、
ここで、該置換された基（ｆ）、（ｈ）、および（ｊ）は：
（ｉ）ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、およびＩ）、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＯＲ１１、
（ｉｖ）−ＣＦ３、
（ｖ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、
（ｖｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、
（ｖｉｉ）＝Ｏ、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２よりなる群から独立して選択される１〜３の基で置換された、置換されたベンゾヘテロアリール（例えば、置換されたベンゾ一ミダゾリル）、ここで、各アルキルは独立して選択され、
（ｉｘ）アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル）、
（ｘ）ＣＮ、
（ｘｉ）シクロアルキル、
（ｘｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、
（ｘｉｉｉ）アミノ、
（ｘｉｖ）アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＣＨ３）、および
（ｘｖ）ジアルキルアミノ
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で独立して置換されており；
Ｒ１１はアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびヒドロキシル置換アルキルよりなる群から選択され、
ここで、該部位（１２）の例は：
【０２７２】
【化３５】
2010513495.tif 000039
であり；
各Ｒ１４は、独立して：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−アリール（例えば、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−２−フェニル、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル）、置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）、およびベンゾジオキシルよりなる群から選択され、およびここで、該置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）は：ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、およびＢｒ）、−ＯＨ、−ＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は先に定義した通りである）、−ＣＮ、−ＣＦ３、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２および−ＮＯ２よりなる群から独立して選択される１以上（例えば、１〜３）の置換基で置換されており；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独立して：
（１）ヒドロキシル置換アルキル、例えば、ヒドロキシル置換Ｃ１〜Ｃ８（好ましくはＣ１〜Ｃ６）アルキル、例えば、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、およびＮに結合した炭素原子がキラル中心を有する場合、該キラル中心のＳ−異性体が好ましく、
（２）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、例えば、ｉ−プロピル、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、および−（ＣＨ２）２（ＣＨ３）２、
（３）−ＳＯ２Ｒ１１、例えば、−ＳＯ２ＣＨ３、
（４）置換されていない−（アルキレン）１−６−Ｒ１７（例えば、置換されていない−（アルキレン）１−２−Ｒ１７）、ここで、Ｒ１７は；（ａ）ヘテロシクロアルキル（例えば、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニル）、（ｂ）ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、および（ｃ）シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）よりなる群から選択され、ここで、１つの例において、該アルキレン−Ｒ１７部位は：
【０２７３】
【化３６】
2010513495.tif 000040
であり；
（５）
【０２７４】
【化３７】
2010513495.tif 000041
ここで、該部位（５）の例は、限定されないが；
【０２７５】
【化３８】
2010513495.tif 000042
【０２７６】
【化３９】
2010513495.tif 000043
を含む；
（６）−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（７）置換されたアルキル、ここで、該置換基は、例えば、−（ＣＨＲ１２）１−６−ＯＲ１１（ここで、Ｒ１２は先に定義した通りである）、および、例えば、−（ＣＨＲ１２）１−３−ＯＲ１１などの−ＯＲ１１から選択され、ここで、該置換されたアルキル部位（７）の例は限定されないが：−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３を含み、
（８）飽和した二環、例えば、
【０２７７】
【化４０】
2010513495.tif 000044
（９）ヒドロキシル置換−（アルキレン）１−６−シクロアルキル、例えば、（例えば、置換された−（アルキレン）１−６−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、例えば、置換された−（アルキレン）１−２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、例えば、
【０２７８】
【化４１】
2010513495.tif 000045
（１０）Ｈ、
（１１）ヘテロシクロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、
（１２）シクロアルキル（例えば、Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、シクロヘキシル）、
（１３）１〜２の−ＯＨ基で置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、シクロヘキシル）、
（１４）−（アルキレン）１−６−アリール（例えば、−（アルキレン）１−６−フェニル）、
（１５）−ＯＨおよびアルキルアミノ（例えば、−ＮＨＣＨ３）よりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換された−（アルキレン）１−６−アリール（例えば、−（アルキレン）１−６−フェニル）、
（１６）−ＯＨおよびアルキルアミノ（例えば、−ＮＨＣＨ３）よりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換された−（アルキレン）１−６−ヘテロアリール、
（１７）ヘテロシクロアルキル、
（１８）置換されたヘテロシクロアルキル、例えば、アルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、例えば、メチルで置換されたシクロアルキル、
（１９）−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル、ここで、該アルキレン部位はヒドロキシルで置換されており、
（２０）−（アルキレン）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（２１）縮合したヒドロキシル置換ベンゾシクロアルキル（例えば、
【０２７９】
【化４２】
2010513495.tif 000046
）、
（２２）縮合したヒドロキシル置換アリールヘテロアリール（例えば、縮合したヒドロキシル置換ベンゾヘテロアリール）、
（２３）ヒドロキシル−（アルキレン）１−６−シクロアルキル（例えば、
【０２８０】
【化４３】
2010513495.tif 000047
）、
（２４）ヒドロキシル−（アルキレン）１−６−架橋シクロアルキル（例えば、
【０２８１】
【化４４】
2010513495.tif 000048
）、
（２５）ヒドロキシル−（アルキレン）１−６−スピロシクロアルキル、
（２６）ヒドロキシル−（アルキレン）１−６−架橋ヘテロシクロアルキル、
（２７）ヒドロキシル−（アルキレン）１−６−スピロヘテロシクロアルキル、および
（２８）ヘテロシクロアルキル
よりなる群から選択され；
各Ｒ１８および各Ｒ１９は、独立して：Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）、およびヒドロキシアルキル−（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）よりなる群から選択され、およびＲ１８、Ｒ１９およびＲ２０が結合した炭素原子がキラル中心である場合、該キラル中心のＳ−異性体が好ましく；
Ｒ２０は：
（ａ）アリール（例えば、フェニル）、
（ｂ）置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）、
（ｃ）ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、
（ｄ）ベンゾ縮合ヘテロアリール（例えば、インドリル）、
（ｅ）−（アルキレン）１−６（ヘテロアリール（例えば、−（アルキレン）１−２−ヘテロアリール）、例えば、−ＣＨ２イミダゾリル、
（ｆ）−（アルキレン）１−６アリール、
（ｇ）−ＯＨで置換された−（アルキレン）１−６アリール、
（ｈ）ベンゾヘテロアリール−（アルキレン）１−６−、
（ｉ）シクロアルキルアルキル、
（ｊ）シクロアルキル（例えば、ヘキシル）、
（ｋ）ヘテロシクロアルキル、
（ｌ）ｐ−クロロベンジルなどのハロ（例えば、Ｃｌ、ＦおよびＢｒ）で置換された−（アルキレン）１−６アリール
（ｍ）−（アルキレン）１−６−Ｓ−アルキル（例えば、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３）、
（ｎ）−（アルキレン）１−６−Ｏ−アルキル、
（ｏ）−（アルキレン）１−６−Ｎ−アルキル、および
（ｐ）−（アルキレン）１−６−シクロアルキル
よりなる群から選択され、
およびここで、該置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）は：ハロ（例えば、Ｃｌ、ＦおよびＢｒ）、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＣＦ３、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２および−ＮＯ２よりなる群から独立して選択される１以上の置換基（例えば、１〜３）で置換されており；
Ｒ２１は：
（１）ヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニル）、
（２）ベンゾ縮合シクロアルキル（すなわち、シクロアルキル環に縮合したベンゼン環、ここで、ベンゼン環およびシクロアルキル環に共通する２つの隣接する炭素原子がある）、例えば、インダニル、
（３）シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、例えば、シクロペンチル、
（４）多環シクロアルキル環、例えば、アダマンチル、および
（５）（ａ）ヒドロキシル置換アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）、（ｂ）−ＯＨ、（ｃ）−（アルキレン）１−６−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）１−６（例えば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）、（ｄ）アリール（例えば、フェニル）、および（ｅ）置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）よりなる群から独立して選択される１以上（例えば、１〜３）の置換基で置換された、置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、置換されたモルホリニル、置換されたピペリジニル、置換されたピペラジニル、および置換されたピロリジニル）、ここで、該置換されたアリール（例えば、該置換されたフェニル）は：ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）よりなる群から独立して選択された１以上（例えば、１〜３）の置換基で置換されており、
（６）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および−Ｃ（Ｏ）アルキルよりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
（７）ヘテロシクロアルキル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル環、その例は限定されないがピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルを含む）、
（８）ヒドロキシ置換ヘテロシクロアルキル（例えば、４〜７員ヒドロキシル置換ヘテロシクロアルキル環、その例は限定されないがヒドロキシル置換ピペラジニル、ヒドロキシル置換ピペリジニル、およびヒドロキシル置換ピロリジニル）、および
（９）−ＯＨ
よりなる群から選択される。
【０２８２】
本発明の１つの実施形態において、ＫはＣＨである。
【０２８３】
本発明の１つの実施形態において、ＫはＮである。
【０２８４】
本発明の１つの実施形態において、Ｋは−Ｃ（アルキル）−（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）−）である。
【０２８５】
本発明の１つの実施形態において、Ｋは−Ｃ（アリール）−（例えば、−Ｃ（フェニル）−）である。
【０２８６】
本発明の１つの実施形態において、Ｋは−Ｃ（ハロ）−（例えば、−Ｃ（Ｆ）−、または−Ｃ（Ｃｌ）−または−Ｃ（Ｂｒ）−）である。
【０２８７】
本発明の１つの実施形態において、Ｋは−Ｃ（ＲＣ）−であり、ここで、ＲＣは：
【０２８８】
【化４５】
2010513495.tif 000049
よりなる群から選択される。
【０２８９】
Ｒ１およびＲ２基の例は、限定されないが：
【０２９０】
【化４６】
2010513495.tif 000050
【０２９１】
【化４７】
2010513495.tif 000051
を含む。
【０２９２】
ＱＡ基の例は、限定されないが：
【０２９３】
【化４８】
2010513495.tif 000052
【０２９４】
【化４９】
2010513495.tif 000053
を含む。
【０２９５】
本発明の１つの実施形態において、ＱＡは：
【０２９６】
【化５０】
2010513495.tif 000054
である。
【０２９７】
本発明の別の実施形態において、ＱＡは：
【０２９８】
【化５１】
2010513495.tif 000055
である。
【０２９９】
本発明の別の実施形態において、ＱＡは：
【０３００】
【化５２】
2010513495.tif 000056
である。
【０３０１】
本発明の別の実施形態において、ＱＡは：
【０３０２】
【化５３】
2010513495.tif 000057
である。
【０３０３】
本発明の別の実施形態において、ＱＡは：
【０３０４】
【化５４】
2010513495.tif 000058
である。
【０３０５】
本発明の別の実施形態において、ＱＡは：
【０３０６】
【化５５】
2010513495.tif 000059
である。
【０３０７】
本発明の別の実施形態において、ＱＡは：
【０３０８】
【化５６】
2010513495.tif 000060
である。
【０３０９】
本発明の別の実施形態において、ＱＡは：
【０３１０】
【化５７】
2010513495.tif 000061
である。
【０３１１】
本発明の別の実施形態において、ＱＡは：
【０３１２】
【化５８】
2010513495.tif 000062
である。
【０３１３】
本発明の別の実施形態において、ＱＡは：
【０３１４】
【化５９】
2010513495.tif 000063
である。
【０３１５】
本発明の別の実施形態において、ＱＡは：
【０３１６】
【化６０】
2010513495.tif 000064
である。
【０３１７】
本発明の別の実施形態において、ＱＡは−ＮＨ２である。
【０３１８】
本発明の別の実施形態において、ＱＡはＨである。
【０３１９】
ＱＢの例は限定されないが：
【０３２０】
【化６１】
2010513495.tif 000065
を含む。
【０３２１】
本発明の１つの実施形態において、ＱＢは：
【０３２２】
【化６２】
2010513495.tif 000066
である。
【０３２３】
本発明の別の実施形態において、ＱＢは：
【０３２４】
【化６３】
2010513495.tif 000067
である。
【０３２５】
本発明の別の実施形態において、ＱＢは：
【０３２６】
【化６４】
2010513495.tif 000068
である。
【０３２７】
本発明の別の実施形態において、ＱＢは：
【０３２８】
【化６５】
2010513495.tif 000069
である。
【０３２９】
本発明の別の実施形態において、ＱＢは：
【０３３０】
【化６６】
2010513495.tif 000070
である。
【０３３１】
本発明の別の実施形態において、ＱＢは：
【０３３２】
【化６７】
2010513495.tif 000071
である。
【０３３３】
本発明の別の実施形態において、ＱＢは：
【０３３４】
【化６８】
2010513495.tif 000072
である。
【０３３５】
本発明の別の実施形態において、ＱＢは：
【０３３６】
【化６９】
2010513495.tif 000073
である。
【０３３７】
本発明の別の実施形態において、ＱＢは−ＮＨ２である。
【０３３８】
【化７０】
2010513495.tif 000074
本発明の別の実施形態において、ＱＢはＨである。
【０３３９】
ＱＢの例は、限定されないが：
【０３４０】
【化７１】
2010513495.tif 000075
【０３４１】
【化７２】
2010513495.tif 000076
も含む。
【０３４２】
ＱＣの例は、限定されないが：
【０３４３】
【化７３】
2010513495.tif 000077
を含む。
【０３４４】
本発明の１つの実施形態において、ＱＣは：
【０３４５】
【化７４】
2010513495.tif 000078
である。
【０３４６】
本発明の別の実施形態において、ＱＣは：
【０３４７】
【化７５】
2010513495.tif 000079
である。
【０３４８】
本発明の別の実施形態において、ＱＣは：
【０３４９】
【化７６】
2010513495.tif 000080
である。
【０３５０】
本発明の別の実施形態において、ＱＣは：
【０３５１】
【化７７】
2010513495.tif 000081
である。
【０３５２】
本発明の別の実施形態において、ＱＣは：
【０３５３】
【化７８】
2010513495.tif 000082
である。
【０３５４】
本発明の別の実施形態において、ＱＣは：
【０３５５】
【化７９】
2010513495.tif 000083
である。
【０３５６】
本発明の別の実施形態において、ＱＣは：
【０３５７】
【化８０】
2010513495.tif 000084
である。
【０３５８】
本発明の別の実施形態において、ＱＣは：
【０３５９】
【化８１】
2010513495.tif 000085
である。
【０３６０】
本発明の別の実施形態において、ＱＣは−ＣＨ３である。
【０３６１】
本発明の別の実施形態において、ＱＣはＨである。
【０３６２】
本発明の化合物は、以下に記載するプロセスに従って製造することができる。本発明の化合物は以下の実施例においても例示され、その実施例は開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本発明の範囲内にある別のメカニズム経路および同様な構造は当業者に明らかであろう。
【実施例】
【０３６３】
以下の表において、ＥＭＷは正確な分子量を表わす。ＥＭＷについてのＬＣ−ＭＳデータは３５００Ｖに設定された細管電圧を持ち、陽性モードで実施されるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ（四極、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧界面エレクトロスプレイ））を用いて選べた。
【０３６４】
以下の表において、保持時間は、２０ｍＬ／分の流量にて、水中の０．１％トリフルオロ酢酸〜９５：５アセトニトリル：水のグラジエントでのＣ１８逆相カラムを用いて達成された逆相クロマトグラフィを介する精製に対してである。試料はＵＶ（Ｇｉｌｓｏｎ、２５４ｎｍ）またはマススペクトル（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤモデルＳＬ）を用いて収集した。
【０３６５】
実施例１Ａ
【０３６６】
【化８２】
2010513495.tif 000086
エタノール（１００ｍＬ）中の２−アミノニコチン酸（１）（５ｇ、３６ミリモル）の溶液に濃硫酸（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間還流下で加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は反応が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去し、水を加え、粗製物を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ８．０に塩基性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し（×２）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、化合物２（６．０ｇ、１００％収率）を白色結晶性固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．４１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ２について計算した質量１６６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
実施例１Ｂ
【０３６８】
【化８３】
2010513495.tif 000087
（式中、Ｒ１はＱＡ基の残存する部位であり、Ｒ２は式１．０中のＱＢ基の残存する部位である）
パートＡ：
還流下で、トルエン（２００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１８．６ｇ、４６５ミリモル）（鉱油を除去するためにヘキサンで洗浄した鉱油中の６０％分散液）および炭酸ジエチル（３６ｍＬ、２９６ミリモル）を含有する混合物に、滴下漏斗を用いる滴下を介してトルエン（６０ｍＬ）中の３−アセチルチオフェン（３）（１８．７ｇ、１４８ミリモル）を加えた。滴下が完了した後、混合物をさらに３０分間還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、氷浴に入れ、酢酸（４２ｍＬ）、水でクエンチし、トルエンで抽出した。合わせたトルエン抽出物を水（×４）、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して茶色油を得、これを真空蒸留に付した。約１４０℃で沸騰する画分により、化合物４（１３．８ｇ、４７％収率）を得た。
【０３６９】
パートＢ：
クロロホルム（４０ｍＬ）中の臭素（２．７ｍＬ、５３ミリモル）を滴下漏斗を介して０℃（氷浴）のクロロホルム（６０ｍＬ）中の化合物４（１０．５ｇ、５３ミリモル）の攪拌溶液に滴下した。滴下が完了した後、溶液を室温にて２０分間攪拌し、その間に、反応の進行は薄層クロマトグラフィ（溶媒としてのジクロロメタン）によってモニタリングした。臭素（０．３ｍＬ）を加えて、出発物質の完全な変換を確実とした。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、化合物５（１４．４ｇ、９７％収率）を黄色油として得た。
【０３７０】
パートＣ：
エタノール（４００ｍＬ）中の化合物５（３１．６ｇ、１１４ミリモル）および化合物２（１８．９ｇ、１１４ミリモル）の混合物を６０時間還流下で加熱した。室温まで冷却した後、減圧下でエタノールのいくらかを除去し、エーテルの添加に際して、固体が形成され、これを濾過によって収集し、１Ｈ  ＮＭＲによって化合物２の臭化水素酸塩（１２ｇ）であると確認された。エーテル濾液を濃縮して残渣を得、これを、１０％ＨＣｌ溶液に溶解させると、未反応の化合物５が油として分離された。該油を除去し、酸性水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７．０まで中和し、次いで、ジクロロメタン（×２）で抽出した。有機物を濃縮して、化合物６（２０ｇ、５１％）を白色固体として得た。
【０３７１】
パートＤ：
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の化合物６（２０ｇ、５８ミリモル）およびＬｉＯＨ（１Ｍ、１８０ｍＬ、１８０ミリモル）の混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、水を加え、水性物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２．０まで酸性化した。得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥して、化合物７（９．７ｇ、５８％収率）を得た。
【０３７２】
パートＥ：
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の化合物７（１．０５ｇ、３．６ミリモル）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−１．３−ジイソプロピルイソ尿素（６ｇ、２９．２ミリモル）の混合物を還流下で６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。得られた沈殿を濾過によって除去し、ジクロロメタンを通して洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／酢酸エチル−１００：１）によって精製して、化合物８を白色泡状物（１．２２ｇ、８８％収率）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した質量４００．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７３】
パートＦ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の化合物８（１．２２ｇ、３．０５ミリモル）およびＬｉＯＨ（１Ｍ、３．０５ｍＬ、３．０５ミリモル）の混合物を室温にて１６時間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去し、水を加え、水性物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２．０まで酸性化した。生成物を酢酸エチル（×２）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、化合物９（０．８５ｇ、８１％収率）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算された質量３４４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
パートＧ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物９（５０ｍｇ、０．１４５ミリモル）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（６６ｍｇ、０．１７４ミリモル）の混合物にアミン形成ブロック（１．２当量）およびジイソプロピルアミン（３当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は反応が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去し、酢酸エチルを加え、順次飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）による精製によって、化合物１０を白色固体（５０〜９０％収率）として得た。
【０３７５】
パートＨ：
ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物１０（０．１ミリモル）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去し、アセトニトリルを加え、濃縮し、乾燥して、化合物１１（１００％収率）を得た。
【０３７６】
パートＩ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１１（０．１ミリモル）およびＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ミリモル）の混合物に、アミン形成ブロック（１．２当量）およびジイソプロピルアミン（３当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去し、酢酸エチルを加えて、順次飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。分取用ＬＣによる精製、および塩酸塩への変換により、化合物を白色固体として得た。
【０３７７】
実施例１Ｂと同様な手法を用い、表１中の化合物を合成した。
【０３７８】
【表１−１】
2010513495.tif 000088
【０３７９】
【表１−２】
2010513495.tif 000089
【０３８０】
【表１−３】
2010513495.tif 000090
【０３８１】
【表１−４】
2010513495.tif 000091
【０３８２】
【表１−５】
2010513495.tif 000092
【０３８３】
【表１−６】
2010513495.tif 000093
【０３８４】
【表１−７】
2010513495.tif 000094
【０３８５】
【表１−８】
2010513495.tif 000095
【０３８６】
【表１−９】
2010513495.tif 000096
【０３８７】
【表１−１０】
2010513495.tif 000097
【０３８８】
【表１−１１】
2010513495.tif 000098
【０３８９】
【表１−１２】
2010513495.tif 000099
【０３９０】
【表１−１３】
2010513495.tif 000100
【０３９１】
【表１−１４】
2010513495.tif 000101
【０３９２】
【表１−１５】
2010513495.tif 000102
【０３９３】
【表１−１６】
2010513495.tif 000103
【０３９４】
【表１−１７】
2010513495.tif 000104
【０３９５】
【表１−１８】
2010513495.tif 000105
【０３９６】
【表１−１９】
2010513495.tif 000106
【０３９７】
【表１−２０】
2010513495.tif 000107
【０３９８】
【表１−２１】
2010513495.tif 000108
実施例１Ｃ
【０３９９】
【化８４】
2010513495.tif 000109
（式中、Ｒ１はＱＡ基の残りの部位であって、Ｒ２は式１．０中ＱＢ基の残りの部位である）
パートＡ：
実施例１Ｂに記載された方法を用いて合成された粗製化合物をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、加水分解が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去し、アセトニトリルを加え、濃縮し、乾燥して、所望の化合物を得た。分取用ＬＣによる精製、および塩酸塩への変換により、白色固体としての化合物を得た。調製された化合物を表２に示す。
【０４００】
【表２−１】
2010513495.tif 000110
【０４０１】
【表２−２】
2010513495.tif 000111
実施例１Ｄ
【０４０２】
【化８５】
2010513495.tif 000112
パートＡ
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１０２（１ｇ、６．１７ミリモル）に０℃にて１Ｎ  ＬＡＨ溶液（１３ｍＬ）を加えた。ＬＡＨ溶液の完全な添加の後、反応混合物を室温まで温め、次いで、３時間還流した。溶液を０℃まで冷却し、次いで、過剰のＬＡＨをＮａ２ＳＯ４の飽和溶液でクエンチする。濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。溶液を濃縮して、化合物１０３を得た。
【０４０３】
パートＢ
ＴＨＦ中の５−（ヒドロキシメチル）−ベンゾイミダゾール１０３（０．７４ｇ、５ミリモル）の溶液にＤＰＰＡ（５．５ミリモル）、続いて、ＤＢＵ（１．２ミリモル）を加えた。得られた溶液を５時間加熱還流し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。メタノール−クロロホルム溶媒を用い、粗生成物１０４をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．８５５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ７Ｎ５について計算した質量１７３．０７、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
パートＤ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（アジドメチル）ベンゾイミダゾール１０４（０．５１９ｇ、３ミリモル）の攪拌溶液にＰｈ３Ｐ（６ミリモル）、続いて、水０．２０ｍＬを加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、乾燥ＨＣｌガスを溶液に通気した。沈殿を濾過して、化合物１０５を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ９Ｎ３で計算された質量１４７．０８、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０５】
表３中の形成ブロックは前記手法を用いて合成する。
【０４０６】
【表３】
2010513495.tif 000113
表４中の化合物は表３からの形成ブロック、および実施例１Ｂに記載されたのと同様な方法を用いて合成する。実施例１Ｂにおける反応パートＨまたはパートＩいずれかの後、化合物を分取用ＬＣで精製し、それらの塩酸塩に変換する。
【０４０７】
【表４−１】
2010513495.tif 000114
【０４０８】
【表４−２】
2010513495.tif 000115
【０４０９】
【表４−３】
2010513495.tif 000116
【０４１０】
【表４−４】
2010513495.tif 000117
実施例１Ｅ
【０４１１】
【化８６】
2010513495.tif 000118
パートＡ
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸１２６（１．７９ｇ、１０ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に懸濁させ、−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｎ溶液、１０ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間攪拌し、続いて、１０ｍＬのＴＨＦ中のＭｅＩ（１．２当量、１．７ｇ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、攪拌を一晩継続した。反応を０℃まで冷却し、次いで、ブライン溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物１２７を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１２３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ７ＮＯ２Ｓで計算した質量１９３．０２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
パートＢ
２−メチルベンゾトリアゾール−６−カルボン酸１２７を、実施例１Ｄに記載された手法を用いてそのアルコール１２８に変換した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９５５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ９ＮＯＳについて計算された質量１７９．０４、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
パートＣ
（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−メタノール１２８を、実施例１Ｄ、パートＣおよびパートＤに記載された手法を用いて（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−メチルアミン１２９に変換した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．２９５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｓについて計算した質量１７８．０６、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
表５中の化合物は、実施例１Ｂに記載された方法に従い、化合物１２９およびコア８を用いて製造する。
【０４１５】
【表５】
2010513495.tif 000119
実施例１Ｆ
【０４１６】
【化８７】
2010513495.tif 000120
パートＡ
３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸１３２（１ｇ、５．４０ミリモル）の溶液を、エタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、メチルアミン（水中４０ｗｔ％、１０ｍＬ）を加え、一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して、化合物１３３を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０８８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏ４について計算された質量１９６．０５、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１７】
パートＢ
３−メチルアミノ−４−ニトロ安息香酸１３３（１ｇ、５．１０ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、触媒量の炭素上の５％Ｐｄを加えた。反応フラスコをセプタムでシールし、真空を適用することによって排気し、水素バルーンを挿入し、一晩攪拌した。溶液をセライトパッドを通してろ過し、濃縮して、化合物１３４を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．２２９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ２について計算された質量１６６．０７、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１８】
パートＣ
４−アミノ−３−メチルアミノ安息香酸１３４を２０ｍＬの酢酸中に取り、一晩還流した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をメタノールおよびアセトニトリル混合物（１：１）中に取り、０℃にて、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ溶液、１０ミリモル）を加えた。溶液を１時間攪拌し、濃縮した。粗生成物を、メタノール／酢酸エチル溶媒系を用いてシリカゲルで精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７９７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２について計算された質量２０４．０９、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１９】
パートＤ
５０ｍＬのＤＣＭ中の２，３−ジメチル−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１３５（０．５ｇ、２．５ミリモル）の懸濁液に、−７８℃にて、３当量のＤＩＢＡＬ−Ｈの１Ｍ溶液を加え、混合物を４時間攪拌した。反応混合物を室温まで温めた。反応を０℃まで冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウムおよび３０％ロッシェル塩（１０ｍＬ）を順次加えることによってクエンチした。混合物を濾過し、残渣をＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、化合物１３６を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  式Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏについて計算された質量１４８．０６、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
パートＥ
実施例１Ｄ、パートＢおよびパートＣに示された手法を用い、２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノールを化合物１３７に変換した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．２１０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３について計算された質量１７５．１１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２１】
実施例１Ｇ
【０４２２】
【化８８】
2010513495.tif 000121
実施例１Ｆに記載された手法を用い、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸から出発し、（１，２−ジメチル−１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メチルアミンを合成した。
【０４２３】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．１７７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３について計算された質量１７５．１１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
表６中の化合物は、化合物１３７および１３８、および実施例１Ｂに記載された方法を用いて製造する。
【０４２５】
【表６−１】
2010513495.tif 000122
実施例１Ｈ
【０４２６】
【化８９】
2010513495.tif 000123
パートＡ
化合物１４１（１．０ｇ、４．５ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（１．３６ｍＬ、１０ミリモル）を加えた。混合物を氷水浴で０℃まで冷却し、塩化ベンゾイル（０．６７５ｇ、４．８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮の後、粗製残渣を短カラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）で精製し、生成物１４２（１．３１ｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３について計算した質量３２７．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２７】
パートＢ
化合物１４２（１．０ｇ、３．０ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（６Ｎ、５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。水性物をＮａＨＣＯ３（飽和水性、３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物１４３を得た。それをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏについて計算された質量２２７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２８】
パートＣ
２−アミノピリジン化合物１４３（１．１４ｇ、５ミリモル）をＨＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、臭素（０．２６０ｍＬ、５．０ミリモル）を室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣をＮａ２ＣＯ３（水性）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮後、生成物をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４０／６０）で精製して、純粋な生成物１４４（１．２８ｇ）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏについて計算された質量３０５．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
パートＤ
チオシアン酸アンモニウム（０．３５ｇ、４．３ミリモル）およびアセトン（１．５ｍＬ）の混合物を、透明な溶液が得られるまで温めた。次いで、塩化ベンゾイル（０．５３ｍＬ、４．３ミリモル）をゆっくりと滴下し、得られた懸濁液を５分間還流した。アセトン（１．５ｍＬ）中の２−アミノ−３−ブロモピリジン１４４（１．２８ｇ、４．３ミリモル）を加え、反応混合物を１時間還流した。室温まで冷却した後、溶液を水に注ぎ、濾過によって固体を収集し、水、エチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。生成物１４５（１．１５ｇ）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２Ｓについて計算された質量４６８．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
パートＥ
化合物１４５（１．１５ｇ、２．５ミリモル）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＭｅ（０．８１０ｇ、１５ミリモル）を加えた。混合物をアルゴン下、４時間で１２０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（水性）およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、有機物を濃縮し、残渣をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０／８０）によって精製して、化合物１４６（０．７１０ｇ）を黄色味がかった固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓについて計算された質量３８８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
パートＦ
化合物１４６（７１０ｍｇ、１．８ミリモル）をＨＣｌ（６Ｎ、５ｍＬ）で処理し、一晩加熱還流した。室温まで冷却した後、水性物をエチルエーテルで濃縮した。水性物を濃縮し、凍結乾燥で乾燥して、生成物１４７を得、これをさらに精製することなく直接次の工程で用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．１８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ７Ｈ８Ｎ４Ｓについて計算された質量１８０．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
パートＧ
実施例１Ｂ、パートＦに記載されたペプチドカップリング条件を用い、化合物１４８を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓ２について計算された質量５０６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３３】
パートＨ
実施例１Ｂ、パートＨに記載された加水分解条件を用い、化合物１４９を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１４Ｎ６Ｏ３Ｓ２について計算された質量４５０．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３４】
パートＩ
実施例１Ｂ、パートＩに記載されたペプチドカップリング条件を用い、化合物１５０を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７Ｏ３Ｓ２について計算された質量５４９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３５】
【表６−２】
2010513495.tif 000124
実施例２Ａ
【０４３６】
【化９０】
2010513495.tif 000125
パートＡ
実施例１Ｂ（パートＦおよびＧ）に記載された方法を用い、構造１５１の化合物を合成した。無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物１５１（０．０６４ミリモル）の攪拌溶液に、メタノール（１当量）、トリフェニルホスフィン（１．５当量）およびＤＩＡＤ（１．５当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で継続的に５時間攪拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィを用いて精製した。
【０４３７】
パートＢ
実施例１Ｂに記載された方法を用い、表７中の最終化合物を合成する。
【０４３８】
【表７−１】
2010513495.tif 000126
【０４３９】
【表７−２】
2010513495.tif 000127
実施例２Ｂ
【０４４０】
【化９１】
2010513495.tif 000128
パートＡ：
実施例１Ｂ（パートＨ）に記載された条件を用い、化合物１５９中のＢｏｃ保護基を脱保護した。
【０４４１】
パートＢ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌溶液（０．１ミリモル）に、ＤＣＥＡ（１００ｍＬ、０．６ミリモル）を加え、続いて、塩化アセチル（０．１５ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をさらに精製することなく次の反応で用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９２９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２１Ｎ５Ｏ４Ｓ２について計算された質量５１９．１０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
パートＣ：
実施例１Ｂ（パートＦおよびパートＩ）に記載された方法を用い、化合物１６１を最終生成物に変換した。
【０４４３】
【表７−３】
2010513495.tif 000129
実施例２Ｃ
【０４４４】
【化９２】
2010513495.tif 000130
パートＡ：
２−チオフェン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，８−ジカルボン酸１６３（０．０５ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、−２０℃まで冷却した。これに（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．２当量、０．０６ミリモル）を加えた。続いて、ジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加え、溶液を−２０℃で１５分間攪拌した。活性化された酸に（ＤＣＭまたはＮＭＰ；０．５ｍＬに予め溶解させた）アミンの０．０５ミリモル溶液を加えた。溶液を−５℃で１４時間振盪した。ＬＣＭＳ分析は反応の完了を示した。ＨＰＬＣ−ＬＣ−ＭＳ  式Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算した質量、５８９．２３；および観察されたｍ／ｚ  Ｍ＋＋Ｈ  ５９０．０。
【０４４５】
パートＢ：
８−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボモイル−ピペラジン−１−イル）−２−チオフェン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３カルボン酸エチルエステル１６４（０．０４０ｇ）をＴＨＦ：水（１：１；５ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（０．００４ｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、希ＨＣｌでｐＨ４まで中和した。ＥｔＯＡｃに抽出した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、乾燥した。ＨＰＬＣ  ＬＣ−ＭＳ  式Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算した質量、５６１．２０；および観察されたＭ＋＋Ｈ  ５６２．２。
【０４４６】
これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０４４７】
パートＣ：
前記溶液に、１当量の（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０５ミリモル）を各反応バイアルで加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（５当量）およびＳ−（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール（０．０５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳ分析は反応の完了を示した。
【０４４８】
ジクロロメタン／Ｎ−メチルピロリジン溶液を真空下で濃縮した。酢酸エチル（３×２ｍＬ）に抽出した。有機抽出物を真空下で乾燥し、メタノール−アセトニトリルに再度溶解させ、分取用ＬＣ精製に付して、所望の生成物を９５％純度で得た。ＨＰＬＣ  ＬＣ−ＭＳ  式Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ５Ｓとして計算した質量；６３２．２７、および観察されたＭ＋＋Ｈ＝６３７．２。
【０４４９】
パートＤ：
前記精製した生成物をジオキサン中の４Ｎ塩酸で１時間処理した。ジオキサン溶液を真空下で蒸発させ、水−アセトニトリルに再度溶解させ、凍結乾燥して、表記化合物の塩酸塩を得た。
【０４５０】
【表７−４】
2010513495.tif 000131
実施例３Ａ
【０４５１】
【化９３】
2010513495.tif 000132
パートＡ：
２−チオフェン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，８−ジカルボン酸７（０．１４４ｇ、０．５ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、−２０℃まで冷却した。これに（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０９３ｇ；１．２当量；０．６ミリモル）を加えた。続いて、ジイソプロピルエチルアミン（３当量、０．３１５ｍＬ）を加え、溶液を−２０℃で１５分間攪拌した。
【０４５２】
活性化された酸を４ｍＬの複数のバイアルに同等に分配した。各バイアルに（ＤＣＭまたはＮＭＰ；０．５ｍＬに予め溶解させた）アミンの０．０２５ミリモル溶液を加えた。溶液を−５℃で１４時間振盪した。ＬＣＭＳ分析は反応の完了を示した。
【０４５３】
パートＢ：
前記工程で得られた８−アラルキル／アリールカルボニル−２−チオフェン−３イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸１６８を精製することなくこの工程で用いた。反応混合物を室温まで温め、前記溶液に、１当量の（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０３ミリモル）を各反応バイアルに加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（５当量）およびＳ−（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール（０．０２７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳ分析は反応の完了を示した。
【０４５４】
ジクロロメタン／Ｎ−メチルピロリジン溶液を真空下で濃縮した。酢酸エチル（３×２ｍＬ）に抽出した。有機抽出物を真空下で乾燥し、メタノール−アセトニトリルに再度溶解させ、分取用ＬＣ精製に付して、表８中の生成物を得た。
【０４５５】
【表８−１】
2010513495.tif 000133
【０４５６】
【表８−２】
2010513495.tif 000134
【０４５７】
【表８−３】
2010513495.tif 000135
【０４５８】
【表８−４】
2010513495.tif 000136
【０４５９】
【表８−５】
2010513495.tif 000137
【０４６０】
【表８−６】
2010513495.tif 000138
【０４６１】
【表８−７】
2010513495.tif 000139
【０４６２】
【表８−８】
2010513495.tif 000140
【０４６３】
【表８−９】
2010513495.tif 000141
【０４６４】
【表８−１０】
2010513495.tif 000142
【０４６５】
【表８−１１】
2010513495.tif 000143
【０４６６】
【表８−１２】
2010513495.tif 000144
【０４６７】
【表８−１３】
2010513495.tif 000145
【０４６８】
【表８−１４】
2010513495.tif 000146
【０４６９】
【表８−１５】
2010513495.tif 000147
【０４７０】
【表８−１６】
2010513495.tif 000148
【０４７１】
【表８−１７】
2010513495.tif 000149
【０４７２】
【表８−１８】
2010513495.tif 000150
【０４７３】
【表８−１９】
2010513495.tif 000151
【０４７４】
【表８−２０】
2010513495.tif 000152
実施例３Ｂ
【０４７５】
【化９４】
2010513495.tif 000153
パートＡ：
カップリング反応で用いた一般的手法は、調製実施例３−パートＡに記載の通りである。
【０４７６】
パートＢ：
カップリング反応で用いた一般的手法は、調製実施例３−パートＢに記載の通りである。
【０４７７】
パートＣ：
カップリング反応で用いた一般的手法は、調製実施例２Ｃ−パートＢに記載の通りである。
【０４７８】
【表８−２１】
2010513495.tif 000154
実施例４Ａ
【０４７９】
【化９５】
2010513495.tif 000155
パートＡ：
ピペロニロニトリル２４７（０．７３５ｇ、０．５ミリモル）を乾燥エーテルに溶解させ、−７８℃まで冷却し、不活性雰囲気下で維持した。臭化エチルマグネシウム（１．２当量）を、温度を−７８℃に維持しつつ、シリンジによって前記溶液に加えた。添加後、反応を−７８℃で１時間攪拌し、反応混合物を室温まで温めた。攪拌を室温でさらに２時間継続した。ＬＣＭＳ分析は生成物の形成を示した。反応を水でクエンチし、反応混合物をエーテルで抽出した。エーテル層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４乾燥した。エーテルの蒸発により粗製物を得、ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムを通して、生成物１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロピルアミンを得た。計算されたＭ．Ｗ．＝１７７．１９、および観察されたＭ＋＋Ｈ  １７８．１。
【０４８０】
実施例４Ｂ
【０４８１】
【化９６】
2010513495.tif 000156
パートＡ：
化合物２５０は、実施例４Ａに記載の方法を用いて２４９から調製した。化合物２５３についての計算された質量は２１１．０６であり、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは２１２．２１である。
【０４８２】
実施例４Ｃ
【０４８３】
【化９７】
2010513495.tif 000157
パートＡ：
（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）メタノール２５１（０．７５ｇ、１ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、これに、ＤＰＰＡ（１．１当量、１．１ミリモル）およびＤＢＵ（１．５当量、１．５ミリモル）を加え、溶液を還流下で１４時間攪拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、得られた各粗製物はＬＣＭＳ分析から生成物の形成を示した。粗製物をシリカゲルカラムに通して、３−アジドメチル−５−フェニル−イソオキサゾール２５２を得た。化合物２５２について計算された質量は２００．１９であり、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは２０１．２４である。
【０４８４】
パートＢ：
前記工程で得られた３−アジドメチル−５−フェニル−イソオキサゾール２５２をジオキサンに溶解させ、樹脂結合トリフェニルホスフィン（過剰）を加え、室温で攪拌した。２時間後、ジオキサン／水（０．５０ｍＬ）の混合物を加え、攪拌をさらに２時間継続した。樹脂を濾過し、真空下でジオキサンを蒸発させ、所望のアミン（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）メチルアミン２５３を得た。化合物２５３について計算された質量は１７４．１９であり、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは１７５．２５であり、これを精製することなく次の工程で用いた。
【０４８５】
実施例４Ｄ
【０４８６】
【化９８】
2010513495.tif 000158
パートＡ：
化合物２５５は、実施例４Ｃに記載の方法を用いて２５４から調製した。化合物２５５について計算された質量は２３０．０８であり、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは２３９．１である。
【０４８７】
パートＢ：
化合物２５６は、実施例４Ｃに記載の方法を用いて２５５から調製した。化合物２５６について計算された質量は２０４．１であり、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは２０５．１である。
【０４８８】
実施例４Ｅ
【０４８９】
【化９９】
2010513495.tif 000159
パートＡ：
２−クロロ−５−カルボキシメチルピリミジン２５７（０．５ｇ）をモルホリンに溶解させ、１００℃で１４時間加熱した。過剰のモルホリンの除去、カラムの通過により、生成物２−モルホリノ−５−カルボキシメチルピリミジン２５８を得た。化合物２５８について計算された質量は２２３．２２であり、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは２２４．１である。
【０４９０】
パートＢ：
２−モルホリノ−５−カルボキシメチルピリミジン２５８（０．４ｇ）をＭｅＯＨに溶解させ、ＮａＢＨ４（１．５当量）を加え、反応を室温で１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、カラムに通して、アルコール２５９に対応する生成物を得た。化合物２５９について計算された質量は１９５．２１であり、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは１９６．１である。
【０４９１】
パートＣおよびパートＤ：
調製実施例４Ｃ、パートＡおよびパートＢに記載された一般的手法に従い、表記化合物を調製した。化合物２６１について計算された質量は１９４．２３であり、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは１９５．２である。
【０４９２】
実施例４Ｆ
【０４９３】
【化１００】
2010513495.tif 000160
パートＡ：
２−（５−モルホリノ−４−イル−ピリジン−２イル−メチル）イソインドール−１，３−ジオン２６２（０．２００ｇ）をメタノールに溶解させ、過剰のヒドラジン水和物を加え、２時間還流した。溶媒の濃縮の後、残渣を分取用ＬＣに通して、所望の生成物２６３を得た。化合物２６３について計算された質量は１９３．２４であり、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは１９４．１である。
【０４９４】
実施例４Ｆ
文献ＪＯＣ，６２，５６２７（１９９７）に記載のように合成した１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル−１Ｈ−インダゾ−５−イル｝−メチルアミン
【０４９５】
【化１０１】
2010513495.tif 000161
パートＡ：
２５ｍＬのＥｔＯＨ中の３−メチル−４−ニトロベンジルアルコール２６４（２．１０ｇ、１２．６ミリモル）および炭素上の１０％パラジウム（０．２ｇ）の混合物を室温で水素化した。反応の完了後、触媒を濾過により除去した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空中で乾燥して、表記化合物を黄色固体（１．７ｇ、９７％）として得た。
【０４９６】
【化１０２】
2010513495.tif 000162
；化合物２６５について計算された質量は１３７．１７であり、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは１３８．２（Ｍ＋Ｈ）である。
【０４９７】
パートＢ：
５０ｍＬのＣＨＣｌ３中のパートＡからの生成物２６５（１．６５ｇ、１２ミリモル）、無水酢酸（３．４ｍＬ、３６ミリモル）および酢酸カリウム（２．３７ｇ、２４ミリモル）の混合物を室温で攪拌し、次いで、２時間還流し、室温で一晩攪拌した。次いで、ｎ−アミルニトリル（３．２ｇ、２７ミリモル）および１８−クラウン−６（０．１６ｇ、０．６ミリモル）を加え、混合物を２８時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を無水酢酸（１ｍＬ）に加え、室温にて一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて暗い茶色固体を得た。クロマトグラフィ（シリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表記生成物（１．７ｇ、５８％）を得た：
【０４９８】
【化１０３】
2010513495.tif 000163
；化合物２６６について計算された質量は２３２．２３であり、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは２３３．２（Ｍ＋Ｈ）である。
【０４９９】
パートＣ：
１０ｍＬの４８％ＨＢｒ中の前記化合物２６６（１．０ｇ、４．３ミリモル）の混合物を室温で１６時間攪拌した。固体を収集し、ブフナー漏斗で収集し、４８％ＨＢｒで洗浄し、Ｐ２Ｏ５およびＮａＯＨを含む真空デシケータ中で乾燥して、表記化合物を明るい黄褐色固体（１．１５ｇ、９２％）として得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。化合物２６７について計算された質量は２０９．９７であり、観察されたＬＣＭＳ  ｍｚは２１１．２（Ｍ＋Ｈ）である。
【０５００】
パートＤ：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の前記化合物２６７（１．６ｇ、５．７ミリモル）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１ｇ、１１．３ミリモル、２当量）の混合物を２時間還流し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で１００ｍＬまで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜２０％）により表記化合物をベージュ色固体（１．３ｇ、７９％）として得た。化合物２６８について計算された質量は２９３．０３であり、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは２９４．０（Ｍ＋Ｈ）である。
【０５０１】
パートＥ：
乾燥ＤＭＦ中の５−（ブロモメチル）−１−（２−テトラヒドロピラニル）インダゾール２６８（１ｇ、４ミリモル）の溶液をアジ化ナトリウム（０．７８ｇ、１２ミリモル）で一度に処理し、３０分間で９０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、エーテル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表記化合物アジド２６９を得た。さらなる精製は必要でない。化合物２６９について掲載された質量は２５７．１２であり、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは２５８．２（Ｍ＋Ｈ）である。
【０５０２】
パートＦ：
ＴＨＦ中の前記工程からのアジド２６９（１ｇ）の溶液を氷浴中で０℃まで冷却し、シリンジを介してＬＡＨ（１０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）で１０分間にわたって処理した。１時間後、反応混合物を、ＮａＯＨの１．０Ｍ溶液（１．５ｍＬ）の滴下によってクエンチした。反応混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過した（セライト）。有機層を蒸発させ、実質的に純粋なアミン２７０を得た。化合物２７０について計算された質量は２３１．１３であり、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは２３２．１（Ｍ＋Ｈ）である。
【０５０３】
表９中の化合物は実施例３パートＡおよびＢに記載の方法を用いて製造する。
【０５０４】
【表９−１】
2010513495.tif 000164
【０５０５】
【表９−２】
2010513495.tif 000165
実施例４Ｈ
【０５０６】
【化１０４】
2010513495.tif 000166
（式中、Ｒは式１．０中のＱＢ基の残りの部位である。）
表１０中の化合物は、実施例３、パートＡおよびＢ、および実施例２ＣパートＤに記載の方法を用いて製造する。
【０５０７】
【表１０−１】
2010513495.tif 000167
【０５０８】
【表１０−２】
2010513495.tif 000168
【０５０９】
【表１０−３】
2010513495.tif 000169
【０５１０】
【表１０−４】
2010513495.tif 000170
実施例５Ａ
【０５１１】
【化１０５】
2010513495.tif 000171
（式中、Ｒ基は表１１において確認される）
実施例３Ａに記載の方法を用いて調製された化合物２２１をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解させ、４ｍＬの複数バイアルに等しく分配させた。必要なアミンを過剰に加え、混合物を１００℃にて７２時間、またはＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで密閉管中で加熱した。
【０５１２】
粗製物質をＨＰＬＣ精製に付して、種々の収率の純粋な生成物を得た。得られた生成物を表１１に与える。
【０５１３】
【表１１−１】
2010513495.tif 000172
【０５１４】
【表１１−２】
2010513495.tif 000173
【０５１５】
【表１１−３】
2010513495.tif 000174
【０５１６】
【表１１−４】
2010513495.tif 000175
実施例５Ｂ
【０５１７】
【化１０６】
2010513495.tif 000176
パートＡ：
化合物２２１（０．１５ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に取り、０．０１５ミリモルのＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２を加え、適当なボロン酸（０．１８ミリモル；１．２当量）およびＫ３ＰＯ４（０．７０ｍｇ；２．５ミリモル）を加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、８０℃にて１４時間加熱した。ＬＣ  ＭＳ分析は反応の完了を示した。
【０５１８】
反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、ＨＰＬＣ精製に付して、９０％純度の表記化合物を得た。得られた化合物は表１２中で確認される。
【０５１９】
【表１２】
2010513495.tif 000177
実施例６Ａ
【０５２０】
【化１０７】
2010513495.tif 000178
パートＡ：
アセトニトリル（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の化合物３０８（０．１５ミリモルの溶液に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２Ｍ、０．１１ｍＬ、０．２２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は反応が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去して、化合物３０９を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．８２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ９ＣｌＦＮＯ２について計算された質量２１７．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２１】
実施例６Ｂ
【０５２２】
【化１０８】
2010513495.tif 000179
パートＡ：
０℃（氷浴）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−アミノメチルピリジン３１０（１ｇ、７．０ミリモル）の溶液にジクロロメタン（１０ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、８．５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去して、化合物３１１（１００％収率）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏについて計算された質量２３８．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２３】
パートＢ：
化合物３１１（０．１８０ｇ、０．７６ミリモル）および３−メチルピラゾール（２ｍＬ）の混合物を１１０℃にて７２時間加熱した。反応混合物が室温まで冷却されると、ＬＣ−ＭＳ分析は反応が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール−９：１）によって精製して、化合物３１２を白色固体（３５％収率）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏについて計算された質量２８４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２４】
パートＣ：
メタノール（３ｍＬ）中の化合物３１２（０．００７ｇ、０．０３ミリモル）およびＮａＯＨ（１Ｍ、０．３ｍＬ、０．３ミリモル）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了していないことを示した。ＮａＯＨ（１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ミリモル）を加え、反応混合物を５５℃にて１６時間加熱した。反応混合物が室温まで冷却されると、ＬＣ−ＭＳ分析は、十分な加水分解が起こったことを示した。揮発物を真空中で除去し、粗製物を乾燥して化合物３０を白色ペースト（１００％収率）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４について計算された質量１８８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２５】
実施例６Ｃ
【０５２６】
【化１０９】
2010513495.tif 000180
パートＡ：
実施例６Ｂ、パートＡに記載の手法を用いて化合物３１４を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ３について計算された質量３１９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２７】
パートＢ：
実施例６Ｂ、パートＢに記載の手法を用いて化合物３１６を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．４０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏについて計算された質量２１９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２８】
パートＣ：
化合物３１６（０．１０ｇ、０．４６ミリモル）およびビニル酢酸（５ｍＬ）の混合物を１１０℃にて９６時間加熱した。反応混合物が室温まで冷却されると、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去し、粗製物を分取用ＬＣによって精製して、化合物３１７を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．４９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ２について計算された質量２８７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２９】
パートＤ：
実施例６Ｂ、パートＣに記載の手法を用い、化合物３１８を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．１８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏについて計算された質量１９１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３０】
実施例６Ｄ
【０５３１】
【化１１０】
2010513495.tif 000181
パートＡ：
化合物３２１および３２２は異性体であり、実施例１Ｂ、パート１に記載のカップリング条件を用いて化合物３０９から調製した。分取用ＬＣによる精製により、両方のジアステレオマーを単離した。化合物３２３および３２４は、各々、実施例１Ｂ、パートＩに記載のカップリング条件を用いて化合物３１４および３１８から調製した。
【０５３２】
表１３中の化合物はこの手法を用いて合成した。
【０５３３】
【表１３−１】
2010513495.tif 000182
【０５３４】
【表１３−２】
2010513495.tif 000183
実施例６Ｅ
【０５３５】
【化１１１】
2010513495.tif 000184
パートＡ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物３１９（０．１ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．０４６ｇ、０．１２ミリモル）の混合物にアミン形成ブロック（１．２当量）およびジイソプロピルアミン（３当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去し、酢酸エチルを加え、順次、飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をジオキサン（１ｍＬ）に再度溶解させ、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌの溶液を０℃（氷浴）で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去し、アセトニトリルを加え、濃縮し、乾燥して、化合物を得た。分取用ＬＣによる精製、および塩酸塩への変換により、化合物を白色固体として得た。
【０５３６】
表１４中の化合物はこの手法を用いて合成した。
【０５３７】
【表１４−１】
2010513495.tif 000185
【０５３８】
【表１４−２】
2010513495.tif 000186
実施例７Ａ
【０５３９】
【化１１２】
2010513495.tif 000187
化合物５は、実施例１Ｂに記載された手法を用いて調製した。
【０５４０】
パートＡ：
エタノール（５ｍＬ）中の化合物５（０．１４８ｇ、０．５３ミリモル）および２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピリジン（０．１００ｇ、０．５３ミリモル）の混合物を６０時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。揮発物を真空中で除去し、酢酸エチルを加え、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、ブライン（×１）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物を分取用薄層クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン−１：１）により精製して化合物３３０を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓについて計算された質量３６３．９９、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４１】
化合物３３１は２−クロロアセト酢酸エチル３３２および２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピリジンの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２について計算された質量２９６．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４２】
化合物３３２は、化合物５および２−アミノ−３−ブロモ−５−フェニルピリジンの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓについて計算された質量４２６．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４３】
化合物３３３は、２−クロロアセト酢酸エチル３３２および２−アミノ−３−ブロモ−５−フェニルピリジンの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２について計算された質量３５８．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４４】
化合物３３４は、２−クロロアセト酢酸エチル３３２および２−アミノ−３−ブロモ−６−メチルピリジンの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２について計算された質量２９６．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４５】
パートＢ：
２０ｍＬのシンチレーションバイアル中の一酸化炭素の飽和溶液を、無水酢酸（０．０３２ｍＬ、０．３４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３４ミリモル）を、脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）中のギ酸ナトリウム（０．０３４ｇ、０．５１ミリモル）の溶液に加えることによって調製した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。別のフラスコにおいて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００１１３ｇ、０．００５ミリモル）を、脱気したＤＭＳ（２ｍＬ）中の１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．００２０７ｇ、０．００５ミリモル）の溶液に加え、室温で３０分間攪拌した。塩化リチウム（０．０２１ｇ、０．５１ミリモル）を加え、溶液を音波処理して、沈殿がないことを確実とした。化合物３３０（０．０６１ｇ、０．１７ミリモル）を加え、反応混合物を一酸化炭素の飽和溶液に迅速に移した。バイアルをキャップし、反応混合物を８０℃にて１６時間加熱した。バイアルを室温まで冷却し、反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。沈殿を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、粗製物をアセトニトリル（１ｍＬ）に再度溶解させた。溶液を１．０Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４．０まで酸性化し、濃縮し、乾燥して化合物３３５を得、これを次の工程において粗製物として用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算された質量３３０．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４６】
化合物３３６は化合物３３１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ４について計算された質量２６２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
化合物３３７は化合物３３２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算された質量３９２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４８】
化合物３３８は化合物３３３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ４について計算された質量３２４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４９】
化合物３３９は化合物３３４から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ４について計算された質量２６２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５０】
パートＣ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物３３５（０．１ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．０４６ｇ、０．１２ミリモル）の混合物に、（６−アミノメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１．２当量）およびジイソプロピルアミン（３当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は反応が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去し、酢酸エチルを加え、有機溶液を順次飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物を分取用薄層クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）によって精製して、化合物３４０を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓ２について計算された質量５９１．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５９２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５１】
化合物３４１は化合物３３６から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算された質量５２３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５２】
化合物３４２は化合物３３７から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３４Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓ２について計算された質量６５３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５３】
化合物３４３は化合物３３８から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３１Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算された質量５８５．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５４】
化合物３４４は化合物３３９から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算された質量５２３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５５】
パートＤ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物３４０（０．０１０ｇ、０．０１７ミリモル）およびＬｉＯＨ（１Ｍ、５１ｕＬ、０．０５１ミリモル）の混合物を５５℃にて１６時間加熱した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。ヘキサン（１ｍＬ）を加えて、二相溶液を形成した。水性相を分離し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４．０まで酸性化し、濃縮し、アセトニトリルおよび水（１．１）で凍結乾燥して、化合物３４５を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｓ２について計算された質量５６３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５６】
化合物３４６は化合物３４１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算された質量４９５．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５７】
化合物３４７は化合物３４２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３２Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓ２について計算された質量６２５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６２６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５８】
化合物３４８は化合物３４３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算された質量５５７．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５９】
化合物３４９は化合物３４４から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算された質量４９５．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６０】
パートＥ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物３４５（０．１ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．０４６ｇ、０．１２ミリモル）の混合物に、Ｌ−ロイシノール（１．２当量）およびジイソプロピルアミン（３当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去し、酢酸エチルを加え、順次、飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をジオキサン（１ｍＬ）に再度溶解させ、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液を０℃（氷浴）で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、加水分解が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去し、アセトニトリルを加え、濃縮し、乾燥して、化合物を得た。分取用ＬＣによる精製、および塩酸塩への変換により、化合物３５０〜３５４（表１５）を白色固体として得た。
【０５６１】
表１５中のリガンドは、この手法を用いて合成した。
【０５６２】
【表１５−１】
2010513495.tif 000188
【０５６３】
【表１５−２】
2010513495.tif 000189
実施例９Ａ
【０５６４】
【化１１３】
2010513495.tif 000190
パートＡ：
実施例１Ｂ、パートＢに記載の手法を用い、化合物３６６をニコチノイル酢酸メチル３６５から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ８ＢｒＮＯ３について計算した質量２５７．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６５】
実施例９Ｂ
【０５６６】
【化１１４】
2010513495.tif 000191
パートＡ：
実施例１Ｂ、パートＢに記載の手法を用い、化合物３６８を４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル３６７から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ６Ｈ６ＢｒＦ３Ｏ３について計算した質量２６１．９、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６７】
実施例９Ｃ
【０５６８】
【化１１５】
2010513495.tif 000192
化合物５は、実施例１Ｂに記載の手法を用いて調製した。
【０５６９】
パートＡ：
エタノール（５ｍＬ）中の化合物５（０．１４８ｇ、０．５３ミリモル）および２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピリジン（０．１１０ｇ、０．５３ミリモル）の混合物を６０時間加熱還流した。室温まで冷却して反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。揮発物を真空中で除去し、酢酸エチルを加え、有機溶液を、順次、飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物を分取用薄層クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン−１：１）によって精製して、化合物３６９を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２Ｏ２Ｓについて計算した質量３８３．９、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７０】
化合物３７０は、２−クロロアセト酢酸エチル３２９および２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピリジンの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２Ｏ２について計算した質量３１６．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７１】
化合物３７１は、２−クロロアセト酢酸エチル３２９および６−アミノ−５−ブロモ−ニコチノニトリルの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２について計算した質量３０７．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７２】
化合物３７２は、化合物５および２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロピリジンの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＦＮ２Ｏ２Ｓについて計算した質量３６８．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７３】
化合物３７３は、２−クロロアセト酢酸エチル３２９および２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロピリジンの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＦＮ２Ｏ２について計算した質量３００．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７４】
化合物３７４は、化合物３６６および２−アミノ−３−ブロモ−ピリジンの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２について計算した質量３３１．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７５】
化合物３７５は、化合物３６７および２−アミノ−３−ブロモ−ピリジンの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２について計算した質量３３６．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７６】
パートＢ：
化合物３７６は、実施例７Ａ、パートＤに記載された手法を用いて化合物３６９から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８０（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ６ＢｒＣｌＮ２Ｏ２Ｓについて計算した質量３５５．９、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７７】
化合物３７７は、化合物３７０から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ６ＢｒＣｌＮ２Ｏ２について計算した質量２８７．９、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７８】
化合物３７８は化合物３７１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ３について計算した質量２９７．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７９】
化合物３７９は化合物３７２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ６ＢｒＦＮ２Ｏ２Ｓについて計算した質量３３９．９、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８０】
化合物３８０は化合物３７３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ６ＢｒＦＮ２Ｏ２について計算した質量２７２．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８１】
化合物３８１は化合物３７４から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ２について計算した質量３１７．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８２】
化合物３８２は化合物３７５から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２について計算した質量３０７．９、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８３】
パートＣ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物３７６（０．１ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．０４６ｇ、０．１２ミリモル）の混合物に、Ｌ−ロイシノール（１．２当量）およびジイソプロピルアミン（３当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去し、酢酸エチルを加え、有機溶液を順次、飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物を分取用薄層クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール−９：１）によって精製して、化合物３８３を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＣｌＮ３Ｏ２Ｓについて計算した質量４５５．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８４】
化合物３８４は化合物３７７から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＣｌＮ３Ｏ２について計算した質量３８７．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８５】
化合物３８５は化合物３７８から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ３について計算した質量３９６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８６】
化合物３８６は化合物３７９から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＦＮ３Ｏ２Ｓについて計算した質量４３９．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８７】
化合物３８７は化合物３８０から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＦＮ３Ｏ２について計算した質量３７１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８８】
化合物３８８は化合物３８１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２について計算した質量４１６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８９】
化合物３８９は化合物３８２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２について計算した質量４０７．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９０】
パートＤ：
一酸化炭素（約１．５ｍＬ）を−７８℃（液体窒素）にて排気したＡＣＥ圧力管（３５ｍＬ）内で凝縮させた。エタノール（７ｍＬ）中の化合物３８３（０．５８ミリモル）の溶液を反応管に移し、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１０モル％）を加え、圧力管をキャップし、反応混合物を室温までゆっくりと温め、次いで、最後に、８０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を０℃（氷浴）まで冷却し、圧力管のキャップを外すことによって圧力を解放した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。沈殿を濾過し、揮発物を真空中で除去した、粗製物を分取用薄層クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／エタノール−９：１）によって精製して、化合物３９０を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓについて計算した質量４４９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９１】
化合物３９１は化合物３８４から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４について計算した質量３８１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９２】
化合物３９２は化合物３８５から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ５について計算した質量３９０．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９３】
化合物３９３は化合物３８６から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４Ｓについて計算した質量４３３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９４】
化合物３９４は化合物３９７から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４について計算した質量３６５．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９５】
化合物３９５は化合物３８８から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４について計算した質量４１０．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９６】
化合物３９６は化合物３８９から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４について計算した質量４０１．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９７】
パートＥ：
化合物３９７は、実施例２Ａ、パートＤに記載の手法を用いて化合物３９０から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓについて計算した質量４２１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９８】
化合物３９８は化合物３９１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４について計算した質量３５３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９９】
化合物３９９は化合物３９２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ５について計算した質量３６２．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６００】
化合物４００は化合物３９３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４Ｓについて計算した質量４０５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０１】
化合物４０１は化合物３９４から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．００分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４について計算した質量３３７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０２】
化合物４０２は化合物３９５から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ４について計算した質量３８２．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０３】
化合物４０３は化合物３９６から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４について計算した質量３７３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０４】
パートＦ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のモノ−酸（０．１ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．０４６ｇ、０．１２ミリモル）の混合物にアミン形成ブロック（１．２当量）およびジイソプロピルアミン（３当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去し、酢酸エチルを加え、順次、飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。化合物４０４〜４０５および４０７〜４１０については、粗製物をジオキサン（１ｍＬ）に再度溶解させ、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液を０℃（氷浴）で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、加水分解が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去し、アセトニトリルを加え、濃縮し、乾燥して、化合物を得た。分取用ＬＣによる精製、および塩酸塩への変換により、化合物４０４〜４１０を白色固体として得た。
【０６０５】
表１６中の化合物はこの手法を用いて合成した。
【０６０６】
【表１６−１】
2010513495.tif 000193
【０６０７】
【表１６−２】
2010513495.tif 000194
【０６０８】
【表１６−３】
2010513495.tif 000195
実施例１０Ａ
【０６０９】
【化１１６】
2010513495.tif 000196
パートＡ：
化合物４１２は、実施例１Ｂ、パートＢに記載の手法を用いて４−フルオロベンゾイル酢酸エチル４１１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＦＯ３について計算した質量２８８．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１０】
実施例１０Ｂ
【０６１１】
【化１１７】
2010513495.tif 000197
パートＡ：
化合物４１４は、実施例１Ｂ、パートＢに記載の手法を用いて４−クロロベンゾイル酢酸エチル４１３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌＯ３について計算した質量３０４．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１２】
実施例１０Ｃ
【０６１３】
【化１１８】
2010513495.tif 000198
パートＡ：
エタノール（８ｍＬ）中の化合物３５７（２ミリモル）および２−アミノ−３−シアノピリジン（０．２００ｇ、１．６７ミリモル）の混合物を６０時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。揮発物を真空中で除去し、酢酸エチルを加え、有機溶液を、順次、飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物を分取用薄層クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン−１：１）によって精製して、化合物４１５を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ２について計算した質量２９１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１４】
化合物４１６は化合物４１２および２−アミノ−３−シアノピリジンの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１２ＦＮ３Ｏ２について計算した質量３０９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１５】
化合物４１７は化合物４１４および２−アミノ−３−シアノピリジンの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２について計算した質量３２５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１６】
パートＢ：
エタノール（５ｍＬ）中の化合物４１５（０．０９０ｇ、０．３１ミリモル）およびクロロトリメチルシラン（０．３９３ｍＬ、３．１ミリモル）の混合物を６０℃にて１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。室温まで冷却した後、反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。揮発物を真空中で除去し、酢酸エチルを加え、有機溶液を、順次、飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物を分取用薄層クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）によって精製して、化合物４１８を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４について計算した質量３３８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１７】
化合物４１９は化合物４１６から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４について計算した質量３５６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１８】
化合物４２０は化合物４１７から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４について計算した質量３７２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１９】
実施例１０Ｄ
【０６２０】
【化１１９】
2010513495.tif 000199
化合物５は、実施例１Ｂに記載された手法を用いて調製した。
【０６２１】
パートＡ：
化合物４２１は、実施例１Ｂ、パートＣに記載の手法を用いて化合物５および２−アミノ−５−ブロモニコチン酸メチルの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ４Ｓについて計算した質量４０８．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２２】
実施例１０Ｅ
【０６２３】
【化１２０】
2010513495.tif 000200
パートＡ：
化合物４２２は、実施例１Ｂ、パートＣに記載の手法を用いて２−クロロアセト酢酸エチル３２９および２−アミノ−５−ブロモニコチン酸メチルの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ４について計算した質量３４０．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２４】
実施例１０Ｆ
【０６２５】
【化１２１】
2010513495.tif 000201
パートＡ：
化合物４２４は、実施例１Ｂ、パートＣに記載の手法を用い、２−クロロ−３−オキソペンタン酸メチル４２３および化合物２の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ４について計算した質量２７６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２６】
実施例１０Ｇ
【０６２７】
【化１２２】
2010513495.tif 000202
パートＡ：
化合物４２６は、実施例１Ｂ、パートＢに記載の手法を用いてピコリノイル酢酸エチル４２５から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯ３について計算した質量２７１．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２８】
パートＢ：
化合物４２７は、実施例１Ｂ、パートＣに記載の手法を用いて化合物４２６および化合物２の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ４について計算した質量３３９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２９】
実施例１０Ｈ
【０６３０】
【化１２３】
2010513495.tif 000203
パートＡ：
化合物４２９は、実施例１Ｂ、パートＢに記載の手法を用いてイソニコチノイル酢酸エチル４２８から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯ３について計算した質量２７１．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３１】
パートＢ：
化合物４３０は、実施例１Ｂ、パートＣに記載の手法を用いて化合物４２９および化合物２の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ４について計算した質量３３９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３２】
実施例１０Ｉ
【０６３３】
【化１２４】
2010513495.tif 000204
パートＡ：
実施例４３２は、実施例１Ｂ、パートＢに記載の手法を用いて４，４−ジメチル−３−オキソペンタン酸メチル４３１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ１３ＢｒＯ３について計算した質量２３６．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３４】
パートＢ：
化合物４３３は、実施例１Ｂ、パートＣに記載の手法を用いて化合物４３２および化合物２の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ４について計算した質量３０４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３５】
実施例１０Ｊ
【０６３６】
【化１２５】
2010513495.tif 000205
パートＡ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物４１８（０．０９ミリモル）およびＬｉＯＨ（１Ｍ、０．１８ｍＬ、０．１８ミリモル）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。ヘキサン（１ｍＬ）を加えて、二相溶液を形成した。水性相を分離し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４．０まで酸性化し、濃縮し、アセトニトリルおよび水（１：１）で凍結乾燥して、化合物４３４を白色固体（１００％収率）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ４について計算した質量３１０．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３７】
化合物４３５は化合物４１９から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ２Ｏ４について計算した質量３２８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３８】
化合物４３６は化合物４２０から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ４について計算した質量３４４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３９】
化合物４３７は化合物４２１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ４Ｓについて計算した質量３９４．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４０】
化合物４３８は化合物４２２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ４について計算した質量３２６．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４１】
化合物４３９は化合物４２４から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．８７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ４について計算した質量２４８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４２】
化合物４４０は化合物４２７から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ４について計算した質量３１１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４３】
化合物４４１は化合物４３０から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ４について計算した質量３１１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４４】
化合物４４２は化合物４３３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ４について計算した質量２９０．１  観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４５】
パートＢ：
化合物４４３は、実施例１Ｂ、パートＧに記載のカップリング手法を用いて調製した。
【０６４６】
パートＣ：
エステルをケン化して、実施例７Ａ、パートＤに記載の手法を用いて化合物４４４を形成した。
【０６４７】
表１７中の化合物はこの手法を用いて合成した。
【０６４８】
【表１７−１】
2010513495.tif 000206
【０６４９】
【表１７−２】
2010513495.tif 000207
パートＤ：
化合物４５１〜５０６（表１８）は、実施例６Ｅ、パートＡに記載の手法を用いて調製した。
【０６５０】
【表１８−１】
2010513495.tif 000208
【０６５１】
【表１８−２】
2010513495.tif 000209
【０６５２】
【表１８−３】
2010513495.tif 000210
【０６５３】
【表１８−４】
2010513495.tif 000211
【０６５４】
【表１８−５】
2010513495.tif 000212
【０６５５】
【表１８−６】
2010513495.tif 000213
【０６５６】
【表１８−７】
2010513495.tif 000214
【０６５７】
【表１８−８】
2010513495.tif 000215
【０６５８】
【表１８−９】
2010513495.tif 000216
【０６５９】
【表１８−１０】
2010513495.tif 000217
【０６６０】
【表１８−１１】
2010513495.tif 000218
【０６６１】
【表１８−１２】
2010513495.tif 000219
【０６６２】
【表１８−１３】
2010513495.tif 000220
【０６６３】
【表１８−１４】
2010513495.tif 000221
実施例１１
【０６６４】
【化１２６】
2010513495.tif 000222
パートＡ：
エタノール（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（チエニル）−１−エタノン５０７（０．４１０ｇ、２ミリモル）および化合物２（０．１６６ｇ、１ミリモル）の混合物を４８時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。揮発物を真空中で除去し、酢酸エチルを加え、有機溶液を、順次、飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物を分取用薄層クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／酢酸エチル−４：１）によって精製して、化合物５１２を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した質量２７２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６５】
化合物５１３はクロロアセトアルデヒド５０８および化合物２の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．２１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２について計算した質量１９０．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６６】
化合物５１４は臭化３，５−ジフルオロフェナシル５０９および化合物２の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ２について計算した質量３０２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６７】
化合物５１５は臭化２−フルオロフェナシル５１０および化合物２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２について計算した質量２８４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６８】
化合物５１６は臭化３−フルオロフェナシル５１１および化合物２の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２について計算した質量２８４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６９】
パートＢ：
化合物５１２（０．１００ｇ、０．３７ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（０．１２５ｇ、０．５６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。必要であれば、過剰のＮ−ヨードスクシンイミド（０．０８３２ｇ、０．３７ミリモル）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。揮発物を真空中で除去した。酢酸エチルを加え、有機溶液を、順次、飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、化合物５１７を得、これを粗製物として次の工程に用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１１ＩＮ２Ｏ２Ｓについて計算した質量３９８．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７０】
化合物５１８は、化合物５１３およびＮ−ブロモスクシンイミドの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２について計算した質量２６８．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７１】
化合物５１９は化合物５１４およびＮ−ヨードスクシンイミドの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２ＩＮ２Ｏ２について計算した質量４２８．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７２】
化合物５２０は化合物５１５およびＮ−ヨードスクシンイミドの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１２ＦＩＮ２Ｏ２について計算した質量４１０．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７３】
化合物５２１は化合物５１６およびＮ−ヨードスクシンイミドの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１２ＦＩＮ２Ｏ２について計算した質量４１０．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７４】
パートＣ：
エタノール（３ｍＬ）中の化合物５１７（０．０６３ｇ、０．１６ミリモル）、モリブデンヘキサカルボニル（０．０８４、０．３２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．１８ミリモル）の混合物に、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１０モル％）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、キャップし、８０℃にて１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応はＬＣ−ＭＳによって完了していないことが示された。過剰のモリブデンヘキサカルボニル（０．０８４ｇ、０．３２ミリモル）を加え、反応混合物をさらに１６時間加熱した。沈殿を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、分取用薄層クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／酢酸エチル−１５：１）によって精製して、化合物５２２を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した質量３４４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７５】
化合物５２３は化合物５１８から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ４について計算した質量２６２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７６】
化合物５２４は化合物５１９から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．８３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ４について計算した質量３７４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７７】
化合物５２５は化合物５２０から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４について計算した質量３５６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７８】
化合物５２６は化合物５２１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．７４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４について計算した質量３５６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７９】
実施例１１Ｂ
【０６８０】
【化１２７】
2010513495.tif 000223
パートＡ：
化合物５２７は、実施例５Ｋ、パートＡに記載の手法を用いて化合物５２２のケン化から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した質量３１６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８１】
化合物５２８は化合物５２３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ４について計算した質量２３４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８２】
化合物５２９は化合物５２４から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．６３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ４について計算した質量３４６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８３】
化合物５３０は化合物５２５から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ２Ｏ４について計算した質量３２８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８４】
化合物５３１は化合物５２６から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ２Ｏ４について計算した質量３２８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８５】
パートＢ：
化合物５３２は、実施例３Ａ、パートＣに記載の手法を用いて化合物５２７および（６−アミノメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのカップリングから調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓ２について計算した質量５７７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５７８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８６】
化合物５３３は化合物５２８から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算した質量４９５．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８７】
化合物５３４は化合物５２９から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３０Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算した質量６０７．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６０８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８８】
化合物５３５は化合物５３０から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ５Ｏ５Ｓについて計算した質量５８９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５９０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８９】
化合物５３６は化合物５３１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．６３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ５Ｏ５Ｓについて計算した質量５８９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５９０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９０】
パートＣ：
化合物５３７は、実施例３Ａ、パ−トＤに記載の手法を用いて化合物５３２のケン化から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ５Ｓ２について計算した質量５４９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９１】
化合物５３８は化合物５３３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算した質量４６７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９２】
化合物５３９は化合物５３４から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算した質量５７９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９３】
化合物５４０は化合物５３５から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５Ｓについて計算した質量５６１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９４】
化合物５４１は化合物５３６から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５Ｓについて計算した質量５６１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９５】
パートＤ：
化合物５４２〜５４６（表１９）は、実施例７Ａ、パートＥに記載のカップリング手法を用いて調製した。
【０６９６】
【表１９−１】
2010513495.tif 000224
【０６９７】
【表１９−２】
2010513495.tif 000225
実施例１２Ａ
【０６９８】
【化１２８】
2010513495.tif 000226
パートＡ：
メタノール（５０ｍＬ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−プロリン５４７（２５．０ｇ、０．１１６モル）の溶液に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２Ｍ、１１６ｍＬ、０．２３２モル）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応を薄層クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル−４：１）によってモニタリングした。酢酸（５ｍＬ）を加えて、過剰の（トリメチルシリル）ジアゾメタンをクエンチした。揮発物を真空中で除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物５４８を無色油として得た。
【０６９９】
パートＢ：
リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の新鮮な溶液を、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、８７ｍＬ、０．２１８モル）を、−７８℃にて、不活性雰囲気下で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３２ｍＬ、０．２２９モル）の攪拌溶液に加えることによって調製した。ＬＤＡ溶液を攪拌しつつ１時間で−２０℃（塩氷浴）まで温めた。クロロヨードメタン（１６ｍＬ、０．２１８モル）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物５４８（１０．０ｇ、０．０４４）の溶液に加え、−７８℃まで冷却した。ＬＤＡ溶液をカニューレを介して９０分間にわたって反応混合物に移し、次いで、混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の酢酸（７．５ｍＬ）の溶液を、温度を−７０℃に維持しつつ、ゆっくりと反応に加えた。反応混合物を−７０℃でさらに１０分間攪拌し、次いで、室温まで温めた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、沈殿を濾過によって除去した。濾液を水（×１）、飽和Ｎａ２ＨＰＯ４（×１）、飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）（ヘキサン／酢酸エチル−４：１）によって精製して、化合物５４９を深い赤色油として得た。
【０７００】
実施例１２Ｂ
【０７０１】
【化１２９】
2010513495.tif 000227
パートＡ：
化合物５５２は、実施例１１Ａ、パートＡに記載の手法を用いて（Ｒ）−１−ｂｏｃ−２−（２’−クロロアセチル）−ピロリジン５４９の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ４について計算した質量３５９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０２】
化合物５５３は（Ｓ）−１−ｂｏｃ−２−（２’−クロロアセチル）−ピロリジン５５０および化合物２の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ４について計算した質量３５９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０３】
化合物５５４は１−ブロモ−２−ブタノン５５１および３−アミノ−２−ピラゾールカルボン酸メチルの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ２について計算した質量２１９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０４】
パートＢ：
化合物５５５は、実施例６Ａ、パートＢに記載の手法を用いて化合物５５２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２４ＩＮ３Ｏ４について計算した質量４８５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０５】
化合物５５６は化合物５５３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２４ＩＮ３Ｏ４について計算した質量４８５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０６】
化合物５５７は化合物５５４から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１２ＩＮ３Ｏ２について計算した質量３４５．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０７】
パートＣ：
化合物５５８は、実施例５Ｋ、パートＡに記載の手法を用いて化合物５５５のケン化から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２０ＩＮ３Ｏ４について計算した質量４５７．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０８】
化合物５５９は化合物５５６から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２０ＩＮ３Ｏ４について計算した質量４５７．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０９】
化合物５６０は化合物５５７から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ８ＩＮ３Ｏ２について計算した質量３１７．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１０】
パートＤ：
化合物５６１は、実施例３Ａ、パートＣに記載の手法を用いて化合物５５８および（６−アミノメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのカップリングから調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３０Ｈ３５ＩＮ６Ｏ５Ｓについて計算した質量７１８．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７１９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１１】
化合物５６２は化合物５５８および（６−アミノメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのカップリングから調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３０Ｈ３５ＩＮ６Ｏ５Ｓについて計算した質量７１８．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７１９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１２】
化合物５６３は化合物５５９および１−（４−アミノメチルフェニル）ピロリジン−２−オンのカップリングから調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．００分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ３２ＩＮ５Ｏ４について計算した質量６２９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６３０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１３】
化合物５６４は化合物５６０および（６−アミノメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのカップリングから調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２３ＩＮ６Ｏ３Ｓについて計算した質量５７８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１４】
パートＥ：
化合物５６５は、実施例６、パートＣに記載のカルボニル化手法を用いて化合物５６１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ７Ｓについて計算した質量６６４．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１５】
化合物５６６は化合物５６２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ７Ｓについて計算した質量６６４．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１６】
化合物５６７は化合物５６３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３１Ｈ３７Ｎ５Ｏ６について計算した質量５７５．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１７】
化合物５６８は化合物５６４から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｓについて計算した質量５２４．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１８】
パートＦ：
化合物５６９は実施例７ＡパートＤに記載の手法を用いて化合物５６５のケン化から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ７Ｓについて計算した質量６３６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１９】
化合物５７０は化合物５６６から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ７Ｓについて計算した質量６３６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２０】
化合物５７１は化合物５６７から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ６について計算した質量５４７．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２１】
化合物５７２は化合物５６８から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ５Ｓについて計算した質量４９６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２２】
パートＧ：
化合物５７３〜５７６（表２０）は、実施例７Ａ、パートＥに記載のカップリング手法を用いて調製した。
【０７２３】
【表２０−１】
2010513495.tif 000228
【０７２４】
【表２０−２】
2010513495.tif 000229
実施例１３
【０７２５】
【化１３０】
2010513495.tif 000230
化合物１１は実施例１Ｂ、パートＡ〜Ｈに記載された手法を用いて調製した。
【０７２６】
パートＡ：
アセトニトリル（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の化合物１１（０．１５ミリモル）の溶液に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２Ｍ、０．１１ｍＬ、０．２２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去して、化合物５７７（１００％収率）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．８０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏ３Ｓ２について計算した質量４６３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２７】
パートＢ：
化合物５７７（０．０１０ｇ、０．０２ミリモル）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）の混合液に溶解させた。水素化ホウ素リチウム（０．００１４ｇ、０．０７ミリモル）を加え、反応混合物を５５℃で１時間加熱した。室温まで冷却し、反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。揮発物を真空中で除去した。酢酸エチルを加え、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、化合物５７８を得、これを分取用ＬＣによって精製した。
【０７２８】
以下のリガンドはこの手法を用いて合成した。
【０７２９】
【表２０−３】
2010513495.tif 000231
実施例１４Ａ
【０７３０】
【化１３１】
2010513495.tif 000232
パートＡ：
（６−アミノメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５７９（０．１００ｇ、０．３６ミリモル）をジクロロメタン（６ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）の混合液に溶解させた。塩化２−ニトロベンゼンンスルホニル（０．０８７ｇ、０．４ミリモル）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。揮発物を真空中で除去した。酢酸エチルを加え、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、化合物５８０を得、これを粗製物として次の工程に移動させた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ６Ｓ２について計算した質量４６４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３１】
パートＢ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物５８０（０．３６ミリモル）、炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ミリモル）およびヨードメタン（０．０５１ｇ、０．３６ミリモル）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。揮発物を真空中で除去した。酢酸エチルを加え、有機溶液をブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、化合物５８１を得、これを粗製物として次の工程に用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ６Ｓ２について計算した質量４７８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３２】
パートＣ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物５８１（０．０３０ｇ、０．０６ミリモル）、炭酸カリウム（０．００９５ｇ、０．０７ミリモル）およびベンゼンチオール（０．００７ｍＬ、０．０７５ミリモル）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。過剰のベンゼンチオール（０．０１４ｍＬ、０．１５ミリモル）を加え、反応混合物を室温でさらに１６時間攪拌した。揮発物を真空中で除去して、化合物５８２を得、これを粗製物として次の工程に用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算した質量２９３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３３】
実施例１４Ｂ
【０７３４】
【化１３２】
2010513495.tif 000233
化合物５８３は、実施例１３、パートＡ〜Ｄ、実施例６に記載の手法を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓについて計算した質量３５９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３５】
パートＡ：
化合物５８４は実施例６Ｄ、パートＡに記載のカップリング手法を用いて調製した。
【０７３６】
【表２０−４】
2010513495.tif 000234
実施例１５
【０７３７】
【化１３３】
2010513495.tif 000235
化合物５は実施例１Ｂに記載の手法を用いて調製した。
【０７３８】
パートＡ：
化合物５８５は、実施例７Ａ、パートＡに記載の手法を用いて化合物５および２−アミノ−３−ブロモピリジンから調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓについて計算した質量３５０．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３９】
パートＢ：
化合物５８６は、実施例７Ａ、パートＤに記載の手法を用いて化合物５８５から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓについて計算した質量３２１．９、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４０】
パートＣ：
化合物５８７は、実施例９Ｃ、パートＣに記載の手法を用いて化合物５８６から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ２Ｓについて計算した質量４２１．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４１】
パートＤ：
化合物５８７（０．０２２ｇ、０．０５２ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合液に溶解させた。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．０５３ｍＬ、０．１６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングし、所望のアルデヒドの形成を示したが、脱−臭素化副産物も形成された。揮発物を真空中で除去した。酢酸エチルを加え、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、化合物５８８および５８９の混合物を得、これを次の工程に移した。
【０７４２】
パートＥ：
化合物５８９（０．０５２ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解させた。（６−アミノメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５７８（０．０２２ｇ、０．０７８ミリモル）、酢酸（０．２００ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１２１ｇ、０．０６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングし、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチし、ジクロロメタンに抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をジオキサン（１ｍＬ）に再度溶解させ、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液を０℃（氷浴）で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は反応が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去し、アセトニトリルを加え、濃縮し、乾燥した。分取用ＬＣによる精製および塩酸塩への変換により、化合物５８８および５９０（表２１）を白色固体として得た。
【０７４３】
【表２１−１】
2010513495.tif 000236
実施例１６Ａ
【０７４４】
【化１３４】
2010513495.tif 000237
パートＡ：
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシノール（０．５００ｇ、２．３ミリモル）、酸化銀（２．６７ｇ、１１．５ミリモル）、およびヨードメタン（１．４３ｍＬ、２３ミリモル）の混合物を室温で７２時間攪拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。沈殿を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン）（酢酸エチル−１０：１）によって精製して、化合物５９２をＢＯＣ保護アミンとして得た。トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。揮発物を真空中で除去して、化合物５９２を無色油として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ７Ｈ１７ＮＯについて計算した質量１３１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４５】
実施例１６Ｂ
【０７４６】
【化１３５】
2010513495.tif 000238
化合物１１は実施例１Ｂに記載の手法を用いて調製した。
【０７４７】
パートＡ：
化合物５９３は、実施例１Ｂ、パートＩに記載の手法を用いて化合物１１および化合物５９２のカップリングから調製した。
【０７４８】
【表２１−２】
2010513495.tif 000239
実施例１７
【０７４９】
【化１３６】
2010513495.tif 000240
パートＡ：
２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，８−ジカルボン酸−３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５９４（０．１３８ｇ、０．５ミリモル）をジクロロメタンに溶解させた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０９３ｇ、０．６ミリモル）を加え、続いて、ＤＩＥＡ（１．５ミリモル、０．２６２ｍＬ）および３−クロロ−４−フルオロベンジルアミン（０．０８７ｇ、０．５５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１０時間攪拌し、ＬＣＭＳ分析は反応の完了を示した。
【０７５０】
反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ＥｔＯＡｃを蒸発させて、粗製８−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルカルボモイル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５９５を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出することによるこの物質のカラムクロマトグラフィにより、純粋な生成物を得た（７５％；０．３１０ｇ；Ｍ＋＋Ｈ  ４１８．２）。
【０７５１】
パートＢ：
８−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルカルボモイル）−２−メチル［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５９５（０．０４１７ｇ、０．１ミリモル）を乾燥ＴＨＦに溶解させ、ＴＨＦ中のＮａＨ（６０％；０．００５ｇ）を含有するフラスコに加えた。反応混合物を０℃まで冷却した。１０分後に、ＭｅＩ（１．２当量、０．０１７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、Ｎ−メチル化が完了したことを示した。５ｍＬの水を溶液に加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、８−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルメチルカルバモイル）−２−メチル［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５９６を定量的な収率（０．０４３ｇ）で得た。
【０７５２】
パートＣ：
８−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）メチル−カルバモイル−２−メチル［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５９６（０．０４０ｇ）をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで２時間処理して、遊離カルボン酸５９７を得た。得られた溶液を真空下で濃縮乾固し、分取用ＬＣによって精製した。
【０７５３】
【表２１−３】
2010513495.tif 000241
実施例１８
【０７５４】
【化１３７】
2010513495.tif 000242
表２２中の化合物は実施例２Ｃに記載の方法を用いて調製する。
【０７５５】
【表２２】
2010513495.tif 000243
実施例１９
【０７５６】
【化１３８】
2010513495.tif 000244
パートＡ：
化合物６０２は、実施例１Ｂに記載のペプチドカップリング条件を用いて調製した。
【０７５７】
パートＢ：
化合物６０３は実施例１Ｂに記載の加水分解条件を用いて調製した。
【０７５８】
パートＣ：
化合物６０４は実施例１Ｂに記載のペプチドカップリング条件を用いて調製した。
【０７５９】
パートＤ：
化合物６０５は実施例１Ｂに記載の脱保護条件を用いて調製した。
【０７６０】
表２３中の化合物は、実施例１９の記載と実質的に同様な手法および条件を用いて合成した。
【０７６１】
【表２３−１】
2010513495.tif 000245
【０７６２】
【表２３−２】
2010513495.tif 000246
【０７６３】
【表２３−３】
2010513495.tif 000247
【０７６４】
【表２３−４】
2010513495.tif 000248
【０７６５】
【表２３−５】
2010513495.tif 000249
【０７６６】
【表２３−６】
2010513495.tif 000250
【０７６７】
【表２３−７】
2010513495.tif 000251
実施例２０
【０７６８】
【化１３９】
2010513495.tif 000252
パートＡ：
化合物６３０はクロロアセトアルデヒドでの実施例８パートＣの記載と同一条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．２２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２について計算した質量１９０．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６９】
パートＢ：
化合物６３０（１．８４ｇ、９．７ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮＩＳ（２．３８ｇ、１０．６ミリモル）を室温で加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水性、５０ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、粗製化合物６３１をさらに精製することなく次の工程へ直接用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ９ＩＮ２Ｏ２について計算した質量３１６．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７０】
パートＣ：
アルゴン下、フラスコに化合物６３１（粗製、約９．７ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９００ｇ、１．１ミリモル）、およびＭｏ（ＣＯ）６（５．２８ｇ、２０ミリモル）を投入した。ＤＩＥＡ（２ｍＬ、１２ミリモル）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加え、フラスコをアルゴン流下でシールした。混合物を８０℃まで加熱し、一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、残渣をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４０／ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物６３２（１．０ｇ）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ４について計算した質量２６２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７１】
パートＤ：
化合物６０１は実施例８パートＥに記載の加水分解条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ４について計算した質量２３４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７２】
パートＥ：
化合物６３３は実施例１Ｂに記載のペプチドカップリング条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ４について計算した質量３３３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７３】
パートＦ：
化合物６３４は実施例８パートＧに記載の加水分解条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ４について計算した質量３０５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７４】
パートＧ：
化合物６３５は実施例１Ｂに記載のペプチドカップリング条件を用いて調製した。
【０７７５】
【表２３−８】
2010513495.tif 000253
実施例２１
【０７７６】
【化１４０】
2010513495.tif 000254
パートＡ：
数滴の臭素およびピリジン（０．０５０ｍＬ）を、３，３−ジエトキシプロピオン酸エチル（１５ｇ、７８．９ミリモル）、ＣＣｌ４（５０ｍＬ）および乾燥沈殿炭酸カルシウム（１２ｇ、１２０ミリモル）のよく攪拌された混合物に加えた。１５分攪拌した後、残った臭素（１３．５ｇ、８４ミリモル）を１２〜１５℃にて１時間の間に滴下した。二酸化炭素は規則的に発生し、混合物はかなり濃厚化した。臭素の完全な滴下後に、攪拌を１２〜１５℃で２時間継続した。次いで、混合物を氷水に注ぎ、過剰の炭酸カルシウムをセライトに通す濾過によって除去した。ＣＣｌ４層を除去し、水、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）、ブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ＣＣｌ４を除去した。粗生成物６３７を精製することなく、次の工程で直接用いた。
【０７７７】
パートＢ：
化合物６３２は実施例８Ｃの記載と同一条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ４について計算した質量２６２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７８】
パートＣ：
化合物６０１は実施例８パートＥに記載の加水分解条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ４について計算した質量２３４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７９】
パートＤ：
ピラゾール６３８（５．２ｇ、３０ミリモル）、ＤＨＰ（１１ｍＬ、１２０ミリモル）および触媒量のＴＦＡ（０．０５０ｍＬ）の混合物を６０℃まで加熱し、６時間攪拌した。室温まで冷却した後、過剰量のＤＨＰを濃縮で除去し、残渣をカラムで精製して、生成物６３９（５．５ｇ）を油として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３について計算した質量２２４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８０】
パートＥ：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエステル６３９（５．５ｇ、２４．５ミリモル）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｎ、５５ｍＬ）を室温でゆっくりと加え、得られた混合物を２時間攪拌した。混合物に、水（１．６５ｍＬ）を注意深く加え、１０分間攪拌した。次いで、１５％ＮａＯＨ（１．６５ｍＬ）を加え、さらに１０分間攪拌し、続いて、水（５ｍＬ）を加え、さらに３０分間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮後、粗生成物６４０をさらに精製することなく次の工程で直接用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２について計算した質量１８２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８１】
パートＦ：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のアルコール６４０（６．７ｇ、粗製、約３７ミリモル）、ＤＢＵ（６．１ｇ、４０ミリモル）およびＤＰＰＡ（１１ｇ、４０ミリモル）の混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、残渣をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０／８０）で精製して、生成物６４１（６．２ｇ）を油として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ１３Ｎ５Ｏについて計算した質量２０７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８２】
パートＧ：
化合物６４１（６．２ｇ、２９．９ミリモル）をジオキサン（１００ｍＬ）の混合液に溶解させ、樹脂に担持されたＰＰｈ３（約３ミリモル／ｇ、１５ｇ、４５ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１／１００ｍＬ）の混合物を加え、混合物を一晩攪拌した。樹脂を濾過によって除去し、濃縮により、粗生成物６４２を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．２３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ１５Ｎ３Ｏについて計算した質量１８１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８３】
パートＨ：
粗製化合物６４２（約２９．９ミリモル）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ（濃２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏで希釈し、エチルエーテルで抽出した。水性物を濃縮し、真空下で乾燥した。粗生成物６４３をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０７８４】
パートＩ：
化合物６４４は、実施例１Ｂに記載のペプチドカップリング条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ３について計算した質量３１３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８５】
パートＪ：
化合物６４５は、実施例８パートＧに記載の加水分解条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１１Ｎ５Ｏ３について計算した質量２８５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８６】
パートＫ：
化合物６４６は、実施例１ＢパートＩに記載のペプチドカップリング条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ３について計算した質量３８４．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８７】
パートＬ：
化合物６４６（０．０３９ｇ、０．１ミリモル）、ボロネート（０．０５４ｇ、０．２ミリモル）、ＣｕＰＡｃ２（０．０３６ｇ、０．２ミリモル）およびピリジン（０．０１６ｇ、０．２ミリモル）を投入したバイアルに、ジオキサン（２ｍＬ）を溶媒として加え、続いて、一滴の水を加えた。混合物を５０℃まで加熱し、キャップ無しで一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をＨＰＬＣで精製して、生成物６４７を得た。
【０７８８】
【表２３−９】
2010513495.tif 000255
実施例２２
【０７８９】
【化１４１】
2010513495.tif 000256
パートＡ：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物６４８（１．００ｇ、３．９１ミリモル）の溶液に室温にてジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３０ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃（氷浴）まで冷却し、対応するアミン（１．１当量）を加えた。反応混合物を室温まで温め、周囲温度で１６時間攪拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２％酢酸エチル／ジクロロメタン）による精製により、化合物６４９を白色固体として得た。
【０７９０】
パートＢ：
化合物６４６（０．１３９ミリモル）、炭酸セシウム（０．０９１ｇ、０．２７８ミリモル）、ブロマイド（１．１当量）および無水ジメチルアセタミド（１．５ｍＬ）の混合物を反応容器に加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．２７８ミリモル）および１，１０−フェナントロリン（０．０５１ｇ、０．２７８ミリモル）を加えた。反応容器を再度アルゴンでフラッシュし、混合物を密封管中１４０℃で２０時間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示す。次いで、混合物を室温まで冷却し濾過した。濾液を濃縮した。分取用ＬＣによる精製および塩酸塩への変換により、化合物６５０〜６５２を得た。
【０７９１】
表２４中の化合物はこの手法を用いて合成した。
【０７９２】
【表２４−１】
2010513495.tif 000257
【０７９３】
【表２４−２】
2010513495.tif 000258
実施例２３
【０７９４】
【化１４２】
2010513495.tif 000259
化合物６５８は、実施例１９の記載と実質的に同一手法を用いて合成した。
【０７９５】
パートＡ：
Ｎ−ｂｏｃ−Ｌ−ロイシノール化合物６５３（２．２ｇ、９５％、１０ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、１０℃まで冷却した。ＴＢＤＭＣＩ（１．５ｇ、１０ミリモル）およびイミダゾール（１．３６ｇ、２０ミリモル）を加えた。混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、残渣をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５／５）で精製して、生成物６５５（３．２５ｇ）を油として得た。
【０７９６】
パートＢ：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物６５４（３．２５ｇ、１０ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（０．６００ｇ、油中６０％、１５ミリモル）を注意深く加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、ＭｅＩ（２０ミリモル）を加えた。得られた混合物を一晩攪拌し、次いで、氷水浴で０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏを注意深く加えて、反応をクエンチした。水性物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、粗生成物６５５をさらに精製することなく次の工程で直接用いた。ＨＰＬＣ
パートＣ：
粗製化合物６５５（３．１９ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｂｕ４ＮＦ（１２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｎ）で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、粗生成物をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）精製して、生成物６５６（２．０９ｇ）を油として得た。
【０７９７】
パートＤ：
化合物６５６（２．０９ｇ、０ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（６Ｎ、１０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、エチルエーテル（４０ｍＬ）で抽出した。水性物を真空下で濃縮し、凍結乾燥で凍結して、生成物６５７（１．１１ｇ）を白色固体として得た。
【０７９８】
パートＥ：
化合物６５９は、実施例１Ｂに記載のペプチドカップリング条件を用いて調製した。
【０７９９】
【表２４−３】
2010513495.tif 000260
実施例２４
【０８００】
【化１４３】
2010513495.tif 000261
化合物９は、実施例１Ｂに記載の手法から調製した。
【０８０１】
パートＡ：
ｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の化合物９（０．２６６ｇ、０．７７ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（０．３３４ｍＬ、１．５４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３２３ｍＬ、２．３１ミリモル）の混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。揮発物を真空中で除去し、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物６６０を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．６８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓについて計算した質量４１５．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０２】
パートＢ：
化合物６６１は、実施例１Ｂ、パートＦに記載の手法を用いて化合物６６０から調製した。
【０８０３】
パートＣ：
化合物６６２は実施例１Ｂ、パートＧに記載の手法を用いて化合物６６１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓについて計算した質量４５８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０４】
パートＤ：
化合物６６３は、実施例１Ｂ、パートＨに記載の手法を用いて化合物６６２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓについて計算した質量３５８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０５】
パートＥ：
化合物６６４〜６６５（表２５）は、実施例１Ｂ、パートＩに記載の手法を用いて化合物３０７から調製した。
【０８０６】
【表２５】
2010513495.tif 000262
実施例２５Ａ
【０８０７】
【化１４４】
2010513495.tif 000263
パートＡ：
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物６６６（０．３００ｇ、２．０ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３５６ｍＬ、２．０ミリモル）を加え、続いて、モルホリン（０．１７４ｍＬ、２．０ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮した。残渣をカラム（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）で精製して、生成物６６７（０．３２０ｇ）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏについて計算した質量１９９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０８】
実施例２５Ｂ
【０８０９】
【化１４５】
2010513495.tif 000264
化合物３５８は実施例８において合成した。
【０８１０】
パートＡ：
化合物６６８は、実施例８パートＥに記載の加水分解条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ２について計算した質量２５３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１１】
パートＢ：
モノ酸６６８（０．２１２ｇ、０．６８ミリモル）をｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（０．０９６ｍＬ、０．６８ミリモル）およびＤＰＰＡ（０．１８７ｇ、０．６８ミリモル）を加えた。混合物を加熱還流し、一晩攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を濃縮で除去した。残渣をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０）で精製して、生成物６６９（０．２２１ｇ）を油として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．７３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４について計算した質量３８１．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１２】
パートＣ：
化合物６７０は、実施例８の記載と同一の脱保護条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２について計算した質量２８１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１３】
パートＤ：
アルゴン下で、バイアルに４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−モルホリン６６７（０．０６０ｇ、０．３ミリモル）、化合物６７０（０．１６８ｍｇ、０．６ミリモル）、Ｐｄ２ＤＢＡ３（０．０１６ｇ、０．０１７ミリモル）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロボレート（０．０１６ｇ、０．３５ミリモル）およびＮａＯｔＢｕ（０．０９６ｇ、１．０ミリモル）を投入した。ジオキサン（２ｍＬ）を溶媒として加え、バイアルをアルゴン流下でシールした。混合物を８０℃まで加熱し、一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水性）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、残渣をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０）で精製して、生成物６７１（０．０６９ｇ）を油として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ３について計算した質量４４４．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１４】
パートＥ：
化合物６７２は、実施例８パートＧに記載の加水分解条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ３について計算した質量４１６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１５】
パートＦ：
化合物６７３は、実施例１Ｂ、パートＩに記載のペプチドカップリング条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ３について計算した質量５００．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１６】
表２６中の化合物は実施例２５Ｂの記載と同一手法を用いて合成した。
【０８１７】
【表２６−１】
2010513495.tif 000265
【０８１８】
【表２６−２】
2010513495.tif 000266
【０８１９】
【表２６−３】
2010513495.tif 000267
実施例２６
【０８２０】
【化１４６】
2010513495.tif 000268
パートＡ：
化合物６８２は、実施例８パートＣに記載の条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２について計算した質量３４４．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２１】
パートＢ：
化合物６８４は、実施例２２パートＤに記載のアミン化条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ３について計算した質量４４３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２２】
パートＣ：
化合物６８５は、実施例２２パートＧに記載の加水分解条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ３について計算した質量４１５．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２３】
パートＣ：
化合物６８６は、実施例１Ｂに記載のペプチドカップリング条件を用いて調製した。
【０８２４】
【表２６−４】
2010513495.tif 000269
実施例２７
【０８２５】
【化１４７】
2010513495.tif 000270
パートＡ：
化合物６８７は、実施例１ＢパートＧに記載のペプチドカップリング条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．８９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓについて計算した質量３８２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２６】
パートＢ：
化合物６８７（０．０３８ｇ、０．１ミリモル）をＣＡＮ（５ｍＬ）に溶解させ、ＰＰｈ３（０．０６６ｇ、０．２５ミリモル）およびＣＣｌ４（０．０２４ｍＬ、０．２５ミリモル）を加えた。混合物を４０℃まで加熱し、一晩攪拌した。濃縮後、残渣をＮａＯＨ（０．５Ｎ、４ｍＬ）で取り、さらに１０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、粗生成物をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）で精製して、生成物６８８（０．０３１ｇ）を黄色がかった固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２Ｓについて計算した質量４００．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２７】
パートＣ：
アルゴン下、トルエン（２．０ｍＬ）中のクロロイミダゾール化合物６８８（０．０２０ｇ、０．０５ミリモル）をフラスコに加え、これにＰｄ２ｄｂａ３（０．００８ｇ、０．０１ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（０．０１９ｇ、０．０４ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（０．２１２ｇ、１．０ミリモル）、およびボロン酸（０．０１７ｇ、０．１ミリモル）を投入した。混合物を、交互にフラスコを真空およびアルゴンに連結することによって徹底的に脱気した。得られた溶液を１００℃まで加熱し、一晩攪拌し、室温まで冷却した後にＥｔＯＡｃによって希釈した。固体をセライトに通す濾過によって除去し、いくつかのＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮して溶媒を除去し、得られた残渣をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）で精製して、生成物６８９を油として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓについて計算した質量４８６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２８】
パートＤ：
化合物６８９（０．０１０ｇ、０．０２ミリモル）をＨＣｌ（濃２ｍＬ）で処理し、室温で１０分間攪拌した。濃縮後、粗生成物６９０を次の工程で直接用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓについて計算した質量４３０．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２９】
パートＥ：
化合物６９１は、実施例１ＢパートＩに記載のペプチドカップリング条件を用いて調製した。
【０８３０】
表２７中の化合物は、実施例２７の記載と同一手法を用いて合成した。
【０８３１】
【表２７−１】
2010513495.tif 000271
実施例２８
【０８３２】
【化１４８】
2010513495.tif 000272
パートＡ：
エチル−６−クロロニコチネート６９３（５ミリモル；０．９００ｇ）を５ｍＬのピロリジンに溶解させ、１４時間還流した。ピロリジンを真空下で除去し、得られたガム状物質を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカカラムによる精製の結果、表記化合物（４０％）を得た。
【０８３３】
パートＢ：
前記工程で得られた６−ピロリジン−１−イル−ニコチン酸エチルエステル６９４をエタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（５ｍＬ）を加え、反応混合物を４時間還流した。エタノールの濃縮により、表記化合物、ヒドラジド６９５を結晶性化合物（１００％）として得た。
【０８３４】
パートＣ：
２−チオフェン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，８−ジカルボン酸−３−ｔ−ブチルエステル（０．５ミリモル；０．１７２ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。これに（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０９３ｇ；１．２当量；０．６ミリモル）を加えた。続いて、ジイソプロピルエチルアミン（３当量、０．３１５ｍＬ）を加え、溶液を室温で１５分間攪拌した。
【０８３５】
活性化された酸を（ＮＭＰに予め溶解させた；０．５ｍＬ）６−ピロリジン−１−イル−ニコチン酸ヒドラジド６９５の０．５５ミリモル（０．１１５ｇ）溶液と共に加えた。溶液を室温で４時間振盪させた。ＬＣＭＳ分析は反応の完了を示した。
【０８３６】
反応容器に水を加え、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ＥＯＡｃを真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン−酢酸エチル）による精製によって、表記化合物６９６を得た。
【０８３７】
パートＤ：
８−［Ｎ’−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノカルボニル］−２−チオフェン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３カルボン酸ｔ−ブチルエステル６９６をジクロロメタン−四塩化炭素（１：１）に溶解させ、樹脂上のトリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ、３ｇ）を加え、反応を８時間還流した。反応を室温まで冷却し、樹脂を濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。得られた物質を精製することなく次の工程で用いた。
【０８３８】
パートＥ：
８−［５−（６−ピロリジン−１−イル−）［１，３，４−］オキサジゾール−２−イル−］−２−チオフェン−３イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６９７をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、２時間攪拌させた。ジオキサン／ＨＣｌを真空下で蒸発させて、表記化合物である遊離カルボン酸を得た。粗生成物をアセトニトリル水に溶解させ、フリーズ乾燥し、凍結乾燥して、生成物を粉末形態で得、これを精製することなく次の工程で用いた。式：Ｃ２３Ｈ１８Ｎ６Ｏ３Ｓで計算した質量；Ｍ．Ｗｔ＝４５８．１１；Ｍ＋Ｈ＝４５９．２１。
【０８３９】
パートＦ：
このようにして得られた８−［５−（６−ピロリジン−１−イル−）［１，３，４−］オキサジゾール−２−イル−］−２−チオフェン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸６９８をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１．２当量）、ＤＩＥＡ（３当量）を順次加えた。Ｌ−ロイシノール（１．２当量）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、ＥｔＯＡｃを真空下で除去して、表記化合物６９９を得た。これを質量トリガー分取用ＨＰＬＣによって精製して、９０％純度の生成物を得た。
【０８４０】
【表２７−２】
2010513495.tif 000273
実施例２９
【０８４１】
【化１４９】
2010513495.tif 000274
パートＡ：
化合物６８２は、実施例２６に記載の条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２について計算した質量３４４．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４２】
パートＢ：
ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．３０７ｇ、１．２ミリモル）、（０．２９４ｇ、３．０ミリモル）のＫＯＡｃ、および（０．０２７ｇ、０．０３ミリモル）のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を投入した２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の化合物６８２（０．３７５ｇ、１．０ミリモル）の溶液を加えた。交互にフラスコを真空およびアルゴンに連結することによって、混合物を徹底的に脱気した。次いで、この得られた混合物を一晩８０℃で加熱し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）によって希釈し、セライトに通して濾過した。濃縮後、残渣をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０）で精製して、生成物７００（０．３０１ｇ）を油として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２５ＢＮ２Ｏ４について計算した質量３９２．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４３】
パートＣ：
アルゴン下、ジオキサン（２．０ｍＬ）中のボルナート化合物７００（０．０５０ｇ、０．１３ミリモル）を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００８ｇ）、Ｋ３ＰＯ４（１．７９０ｇ、０．４ミリモル）、およびクロロピリミジン６６７（０．０２６ｇ、０．１３ミリモル）を投入したフラスコに加えた。交互にフラスコを真空およびアルゴンに連結することによって、混合物を徹底的に脱気した。得られた溶液を８０℃まで加熱し、一晩攪拌し、室温まで冷却した後にＥｔＯＡｃによって希釈した。固体をセライトに通して濾過によって除去し、いくらかのＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮して溶媒を除去し、得られた残渣をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）で精製して、生成物７０１を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ３について計算した質量４２９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４４】
パートＤ：
化合物７０２は、実施例８パートＧに記載の加水分解条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ３について計算した質量４０１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４５】
パートＥ：
該化合物７０３（０．０４０ｇ、０．１ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＴＩＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．０３８ｇ、０．１ミリモル）を室温で加え、続いて、Ｌ−ルシノール（０．０１１ｇ、０．１ミリモル）を加えた。混合物を一晩攪拌し、ＨＰＬＣによって精製した。
【０８４６】
【表２７−３】
2010513495.tif 000275
実施例３０Ａ
【０８４７】
【化１５０】
2010513495.tif 000276
パートＡ：
化合物７０５は、実施例２９パートＡに記載の条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２７ＢＮ２Ｏ４について計算した質量３５８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４８】
パートＢ：
化合物７０６は、実施例２９パートＢに記載の条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２について計算した質量３４４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４９】
実施例３０Ｂ
【０８５０】
【化１５１】
2010513495.tif 000277
パートＡ：
アルゴン下で、バイアルに２，４−ジクロロピリミジン７０７（０．１４９ｇ、１．０ミリモル）、６−アミノベンゾチアゾール（０．１５０ｇ、１．０ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０９０ｇ、０．１ミリモル）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロボレート（０．０９５ｇ、０．２ミリモル）およびＮａＯｔＢｕ（０．０９６ｇ、１．０ミリモル）を投入した。ジオキサン（２ｍＬ）を溶媒として加え、バイアルをアルゴン流下でシールした。混合物を８０℃まで加熱し、一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水性）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、残渣をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０）で精製して、生成物７０８および７０９を油として得た。７０８：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ４Ｓについて計算した質量２６２．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３．０（Ｍ＋Ｈ）。７０９：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ４Ｓについて計算した質量２６２．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５１】
実施例３０Ｃ
【０８５２】
【化１５２】
2010513495.tif 000278
パートＡ：
化合物７１１は、実施例２９パートＤに記載の条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ３について計算した質量１９３．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５３】
実施例３０Ｄ
【０８５４】
【化１５３】
2010513495.tif 000279
パートＡ：
化合物７１２および７１３は、実施例２９パートＣの記載と同一手法および条件を用いて調製した。
【０８５５】
実施例３０Ｅ
【０８５６】
【化１５４】
2010513495.tif 000280
パートＡ：
化合物７１４および７１５は、Ｂｏｒｏｗｓｋｉらの手法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，１９０１およびその中の文献）に従って化合物７０７から合成した。
【０８５７】
実施例３０Ｆ
【０８５８】
【化１５５】
2010513495.tif 000281
パートＡ：
化合物７１６は、実施例２９パートＣの記載と同一手法および条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏについて計算した質量１９９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５９】
実施例３０Ｇ
【０８６０】
【化１５６】
2010513495.tif 000282
パートＡ：
化合物７１９は、実施例２９パートＣの記載と同一手法および条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏについて計算した質量１９８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６１】
表２８中の化合物は、実施例２９の記載と同一手法を用いて調製した。
【０８６２】
【表２８−１】
2010513495.tif 000283
【０８６３】
【表２８−２】
2010513495.tif 000284
【０８６４】
【表２８−３】
2010513495.tif 000285
実施例３１
【０８６５】
【化１５７】
2010513495.tif 000286
パートＡ：
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３、４０ｍＬ）中のベンズアルデヒド７２８（１．０６ｇ、１０ミリモル）、２−アミノピリジン３５５（１．５２ｇ、１０ミリモル）、および１，１，３，３−テトラメチルブチルイソシアニド（１．９４ｍＬ、９０％、１０ミリモル）の混合物をＳｃ（ＯＴｆ）３（０．４９２ｇ、１．０ミリモル）に加えた。反応混合物を７０℃まで加熱し、３日間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を濃縮によって除去し、残渣をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって精製した。生成物７３０を黄色固体（２．１ｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２について計算した質量３７９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６６】
パートＢ：
化合物７３０（０．４００ｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の混合液に溶解し、１０分間攪拌した。次いで、溶媒を濃縮で除去し、得られた残渣を水性ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で処理した。水性物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、粗生成物７３１を次の工程で直接用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２について計算した質量２６７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６７】
パートＣ：
化合物７３２は、実施例８に記載の加水分解条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ２について計算した質量２５３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６８】
パートＤ：
化合物７３３は、実施例８に記載のペプチドカップリング条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓについて計算した質量５１４．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６９】
パートＥ：
化合物７３８は、実施例８の記載と同一の脱保護条件を用いて調製した。
【０８７０】
【表２８−４】
2010513495.tif 000287
実施例３２
【０８７１】
【化１５８】
2010513495.tif 000288
パートＡ：
化合物７３５は、実施例８に記載の加水分解条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ２について計算した質量３６５．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７２】
パートＢ：
化合物７３６は、２−アミノ−６−アミノメチル−ベンゾチアゾールと共に、実施例８に記載のペプチドカップリング条件を用いて調製した。
【０８７３】
【表２８−５】
2010513495.tif 000289
実施例３３
【０８７４】
【化１５９】
2010513495.tif 000290
パートＡ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７３１（０．０２７ｇ、０．１ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１００ｍＬ、０．６ミリモル）を加え、続いて、塩化アセチル（０．０１２ｇ、０．１５ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、得られた残渣をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０）で精製して、生成物７３７を油（０．０２３ｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．８４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ３について計算した質量３０９．１１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７５】
パートＢ：
化合物７３８は、実施例８に記載の加水分解条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３について計算した質量２９５．０１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７６】
パートＣ：
化合物７３９は、実施例８に記載のペプチドカップリング条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ２８Ｎ６Ｏ４Ｓについて計算した質量５５６．１９、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７７】
パートＤ：
化合物７４０は、実施例８の記載と同一の脱保護条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓについて計算した質量４５６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７８】
表２９中の化合物は、実施例３３と同一の手法を用いて調製した。
【０８７９】
【表２９−１】
2010513495.tif 000291
【０８８０】
【表２９−２】
2010513495.tif 000292
実施例３４
【０８８１】
【化１６０】
2010513495.tif 000293
パートＡ：
化合物７４５は、Ｊｕｎｇ  Ｄａｅ  Ｐａｒｋら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，９１１およびその中の文献）の手法に従って化合物７４４から合成した。
【０８８２】
パートＢ：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物７４５（０．１４６ｇ、１．０ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、４．５ミリモル）の混合物に、塩化アセチル（０．２３５ｇ、３．０ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機物をＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３（１０％水性、１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた水性物をＨＣｌ（１Ｎ）で処理して、ｐＨを約５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥した。濃縮後、粗生成物７４６をさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【０８８３】
パートＣ：
乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物７４６（０．１２５ｇ、０．６６ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（０．３ｍＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を３時間攪拌し、次いで、過剰量の塩化オキサリルおよびＤＣＭを真空下で除去した。７４７、および７４８の混合物を精製することなく次の工程で直接用いた。
【０８８４】
パートＤ：
化合物７４９および７５０は、実施例３３、パートＡの記載と同一のペプチドカップリング条件を用いて調製し、カラムによって分離した。７４９：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ５について計算した質量４３７．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）。７５０：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ３について計算した質量３７７．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８５】
パートＥ：
化合物７５１は、実施例８に記載の加水分解条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４について計算した質量３８１．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８６】
化合物７５２は、実施例８に記載の加水分解条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ３について計算した質量３６３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８７】
パートＦ：
化合物７５３は、実施例１に記載のペプチドカップリング条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３４Ｈ３８Ｎ６Ｏ５Ｓについて計算した質量６４２．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８８】
化合物７５４は、実施例８に記載のペプチドカップリング条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３４Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓについて計算した質量６２４．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８９】
パートＧ：
化合物７５５は、実施例８の記載と同一の脱保護条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ３Ｓについて計算した質量５４２．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９０】
化合物７５６は、実施例８の記載と同一の脱保護条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓについて計算した質量５２４．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９１】
【表２９−３】
2010513495.tif 000294
実施例３５
【０８９２】
【化１６１】
2010513495.tif 000295
パートＡ：
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の２−アミノニコチン酸１（１５．０ｇ、１０９ミリモル）の溶液に塩化チオニル（２２ｇ、１６３ミリモル）を加えた。得られた混合物を１６時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、次いで、減圧によって濃縮した。得られた固体をクロロホルム（１５０ｍＬ）に再度溶解させ、次いで、クロロホルム（５０ｍＬ）中の４−メトキシベンジルアルコール（２２．５ｇ、１６３ミリモル）よびジイソプロピルエチルアミン（９．４６ｍＬ、５４．３ミリモル）の予め混合した溶液を酸塩化物溶液に加えた。混合物を還流下で１６時間加熱した。揮発物を真空中で除去し、酢酸エチルを加え、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。単離された粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／酢酸エチル−９：１）によって精製して、化合物７５７をわずかに黄色の固体として得た。
【０８９３】
パートＢ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物７５７（２．７ｇ、１１ミリモル）の化合物の溶液にブロモピルビン酸エチル（４．１ｇ、２１ミリモル）および炭酸セシウム（６．８ｇ、２１ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃にて１６時間加熱した。沈殿を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン−７：３）によって精製して、化合物７５８を白色固体として得た。
【０８９４】
パートＣ：
化合物７５８（１．０ｇ）に、トリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶液をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合液でクエンチし、次いで、濃縮乾固して、化合物７５９を白色固体として得た。
【０８９５】
パートＤ：
化合物７６０を、実施例１Ｂ、パートＧに記載のカップリング手法を用いて調製した。
【０８９６】
パートＥ：
化合物７６１は、実施例１Ｂ、パートＤに記載のケン化手法を用いて調製した。
【０８９７】
パートＦ：
化合物７６２〜７７６（表３０）は、実施例１Ｂ、パートＥに記載のカップリング手法を用いて調製した。
【０８９８】
【表３０−１】
2010513495.tif 000296
【０８９９】
【表３０−２】
2010513495.tif 000297
【０９００】
【表３０−３】
2010513495.tif 000298
【０９０１】
【表３０−４】
2010513495.tif 000299
実施例３６
【０９０２】
【化１６２】
2010513495.tif 000300
パートＡ：
化合物７７７は、実施例７Ａ、パートＡに記載の手法を用いて２−アミノ−３−ブロモピリジン６８１およびブロモピルビン酸エチルのカップリングから調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２について計算した質量２６８．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０３】
パートＢ：
化合物７７８は、実施例１Ｂ、パートＤに記載のケン化手法を用いて化合物７７７から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．５１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ２について計算した質量２４０．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０４】
パートＣ：
化合物７７９は、実施例１Ｂ、パートＧに記載のカップリング手法を用いて、化合物７７８から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏについて計算した質量４０９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０５】
パートＤ：
４−ヨードピラゾール（０．１２０ｇ、０．６１ミリモル）を水素化ナトリウム（６０％、２５ｍｇ、０．６１ミリモル）を含有するＮＭＰ（２ｍＬ）の溶液に加え、次いで、室温で３０分間攪拌した。ＮＭＰ（２ｍＬ）中の化合物７７９（０．０２５ｇ、０．０６１ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を１１０℃にて１２０時間加熱した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。反応が完了すれば、揮発物を真空中で除去し、単離された粗製物を分取用ＬＣによって精製して７８０を得た。
【０９０６】
【表３０−５】
2010513495.tif 000301
実施例３７
【０９０７】
【化１６３】
2010513495.tif 000302
化合物７５９は、実施例３５に記載の手法を用いて調製した。
【０９０８】
パートＡ：
化合物７８１は、実施例１Ｂ、パートＧに記載の手法を用いて化合物７５９およびアミノアセトニトリルのカップリングから調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１２Ｎ４Ｏ３について計算した質量２７２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０９】
パートＢ：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の化合物７８１（０．０２２ｇ、０．０８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．０５３ｇ、０．２ミリモル）、および四塩化炭素（０．０２０ｍＬ、０．２ミリモル）の混合物を４５℃にて１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、乾燥して、化合物７８２を得、これを直接的に次の工程に用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ２について計算した質量２９０．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１０】
パートＣ：
化合物７８３は、実施例１Ｂ、パートＤに記載の手法を用いて化合物７８１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．００分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ４Ｏ２について計算した質量２６２．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１１】
パートＤ：
化合物７８４は、実施例１Ｂ、パートＧに記載のカップリング条件を用いて実施例７８３から調製した。
【０９１２】
以下のリガンドはこの手法を用いて合成した。
【０９１３】
【表３０−６】
2010513495.tif 000303
実施例３８
【０９１４】
【化１６４】
2010513495.tif 000304
パートＡ：
化合物７８６は、実施例８パートＢに記載のブロモ化条件を用いて調製した。
【０９１５】
パートＢ：
化合物７８７は、実施例８パートＣに記載の環化条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２について計算した質量２９６．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１６】
パートＣ：
アルゴン下、ジオキサン（２．０ｍｌ）中の臭素化合物７８８（０．０６０ｇ、０．２ミリモル）を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１８ｇ、０．０２ミリモル）を投入したフラスコに加え、続いて、塩化４−メトキシベンジル亜鉛（０．０８９ｇ、０．４ミリモル）を加えた。交互にフラスコを真空およびアルゴンに連結することによって、混合物を徹底的に脱気した。得られた溶液を８０℃まで加熱し、一晩攪拌し、室温まで冷却した後にＥｔＯＡｃによって希釈した。固体をセライトに通す濾過によって除去し、いくらかのＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮して溶媒を除去し、得られた残渣をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４０／６０）で精製して、生成物７８９を油として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３について計算した質量３３８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１７】
パートＤ：
化合物７９０は、実施例８パートＧに記載の加水分解条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ３について計算した質量３１０．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１８】
パートＥ：
化合物７９１は、実施例１Ｂに記載のペプチドカップリング条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３について計算した質量４０９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１９】
表３１中の化合物は同一手法を用いて合成した。
【０９２０】
【表３１】
2010513495.tif 000305
生物学的アッセイ：
ＤＥＬＦＩＡ（解離増強ランタニド蛍光イムノアッセイ（Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｌａｎｔｈａｎｉｄｅ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍｍｕｎｏ−ａｓｓａｙ））
キナーゼ反応の開始前に、化合物を酵素と共に１０分間プレインキュベートした。プレインキュベーション反応は、４０μＬの合計容量中に、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．３、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、７５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％ＣＨＡＰＳ、２ｎＭ  ＪＮＫ１、６ｕｇ／ｍＬビオチン化ＧＳＴ−ＡＴＦ２、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５％ＤＭＳＯおよび０〜１００μＭの化合物を含有した。１０分の室温でのプレインキュべーション後、１０μＬの３５μＭ  ＡＴＰを加えて、反応を開始させた（ＡＴＰの最終濃度＝７ｕＭ）。反応を室温で３０分間インキュベートした。小さなアリコート（１０ｕｌ）を取り、１００ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する１９０ｕＬのＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液を加えることによってクエンチした。ビオチン化ＧＳＴ−ＡＴＦ２に移されたホスフェートの量を、製造業者のプロトコルに従って、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒからの解離増強ランタニド蛍光イムノアッセイ（ＤＥＬＦＩＡ）を用いて測定した。簡単に述べると、ビオチン化ＧＳＴ−ＡＴＦ２をストレプトアビジン被覆プレートに１時間捕獲し、２回洗浄し、次いで、ウサギ抗ホスホＡＴＦ２抗体の１：１０００希釈物、およびユーロピウム標識抗ウサギ二次抗体の１：３５００希釈物と共に１時間インキュベートした。遊離抗体を６回の洗浄で除去し、ユーロピウムを抗体から解離させ、ユーロピウム蛍光を、３４０ｎＭの励起波長および６１５ｎＭの発光波長を用いて測定した。ＡＴＰの最終濃度が、各々、４ｕＭおよび２ｕＭであったことを除いて、ＪＮＫ２およびＪＮＫ３キナーゼ反応は同様に行った。
【０９２１】
細胞アッセイ
ジャーカットＩＬ２アッセイ
以下の培地：グルタミン、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ  １６４０、１０％胎児ウシ血清中の１００マイクロリットルの培養されたジャーカット細胞（１，０００，０００／ミリリットル）を、接着性抗ＣＤ３抗体を含有する９６ウエルプレート（Ｔ−細胞活性化プレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃３５４７２５）に加えた。付着した抗体を含まないさらなるプレートも、可溶性抗ＣＤ２８抗体、およびさらなる抗ＣＤ３対照としての細胞を用いてか、またはそれらを用いずに培養した。系列的に希釈された化合物（０．４％ＤＭＳＯ）を含有する５０マイクロリットルの培地を化合物ウエルに加え、５０マイクロリットルの培地＋０．４％ＤＭＳＯを化合物の代わりに対照ウエルに加えた。抗ＣＤ２８抗体、１，６マイクロモラーを含有する５０マイクロリットルの培地を、次に、抗Ｄ２８対照を除く全てのウエルに加えた。２００マイクロリットルの最終容量中の細胞を、細胞培養キャビネット（４％二酸化炭素）中で３７℃にて２日間インキュベートした。インキュベーション後、１００マイクロリットルの上清（細胞は接着性）をウエルから除去し、ＩＬ２の生産をＥＬＩＳＡ（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｅｎｄｏｇｅｎ  キット＃ＥＨ２ＩＬ２５）によって定量した。ＩＬ２の生産はＳｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ  Ｐｌｕｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．）プレ−トリーダーで定量した。細胞の生存性は、１００マイクロリットルのＰｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏキット＃Ｇ７５７１を加えることによって定量し、続いて、Ｖｉｃｔｏｒ２  Ｖ  １４２０蛍光リーダーで蛍光を定量した。ＩＬ２阻害および細胞生存性データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）で分析した。
【０９２２】
化合物番号：１３〜１６、２１〜２４、２７、３０、３３〜４０、４２〜４８、５１〜７４、８０、８４〜９４、９９、１０１、１１１、１１２〜１３１、１３９〜１５８、１６２〜１７２、１７５、１７７〜１８１、１８４、１８６、１９０、１９１、１９３〜１９５、２００〜２３５、２３７〜２４６、２７１〜３０７、３２１〜３２４、３２６、３２７、３５４、４０４〜４１０、４４４〜４５３、４５６、４５７、４６０〜４６６、４６８、４６９、４７１〜４８９、４９４〜５０６、５４２〜５４５、５７３、５７４、５７６、５７８、５８４、５８８、５９０、５９３、５９８〜６００、６０５〜６１１、６１３〜６１５、６１９、６２０、６２２〜６２９、６３５、６４７、６５０〜６５２、６６４、６６５、６７２、６７３〜６８０、６８６、６９１、６９２、６９９、７０３、７２０〜７２７、７３４、７３６、７４０〜７４３、７５５、７５６、７６２〜７７６、７８０、７８４、および７９１〜７９４は６〜１００，０００ｎＭの範囲内のＪＮＫ１  ＩＣ５０を有した。
【０９２３】
化合物番号：１４、１６、１７、２２、４６、４７、４８、５６、６９、９３、９４、１１１〜１１５、１１７、１１８、１３０、１３１、１３９、１４０、１５０、１５４、１５８、２０４〜２０６、２０９、２１３、２１５〜２２０、２２４、２３８、２４２、２７４、２７７、２７９、２８０、２８３、２８５、２９１、２９２、２９６、２９８、２９９、３００、３０１、３０５、３０６、３０７、３２３、３２４、３２６、３２７、４０５、４４５、４５１、４５２、４５３、４５６、４５７、４６０〜４６６、４７１、４７２、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８３、４８４、４８５、４８９、４９０、４９１、５０２、５４２、５４３、５４４、５４５、５９３、５９８、５９９、６０５、６２３〜６２９、６４７、６５０、６５１、６５２および６６４は、６〜１００ｎＭの範囲内のＪＮＫ１  ＩＣ５０を有した。
【０９２４】
化合物番号：１４、１６、１１２、１１４、１３９、１５６、２１６、２１８、２１９、２７７、２９６、３００、３０６、３０７、４６３、４７８、４７９、４８３、４８５、４９１、５０２、５９８、６２９、６４７、６５０、６５１、および６５２は、６〜２０ｎＭの範囲内のＪＮＫ１  ＩＣ５０を有した。
【０９２５】
化合物番号：１４、１６、１１２、１１４、１３９、１５６、２１６、２１８、２１９、２７７、２９６、３００、３０６、３０７、４６３、４７８、４７９、４８３、４８５、４９１、５０２、５９８、６２９、６４７、６５０、６５１、および６５２は６〜２０ｎＭの範囲内のＪＮＫ１  ＩＣ５０を有した。
【０９２６】
化合物番号：１１２、４７８、４７９、５０２、６２９、６５１、および６５２は、６〜１０ｎＭの範囲内のＪＮＫ１  ＩＣ５０を有した。
【０９２７】
化合物番号：１４、１６、１７、１１２、１１４、１１５、１３０、１５５、２１６、２１８、２１９、２９６、２９９、３００、３０１、３０６、３０７、３２３、３２７、４５１、４５６、４６３、４７８、４７９、４８３、５４２、５４４、５９９および６０５は、４．０〜４６．０ｎＭの範囲内のＪＮＫ２  ＩＣ５０を有した。
【０９２８】
化合物番号：２２、４２、９３、１１１、１１３、２０５、２０６、２１５、および４５２は５２．０〜９４．０ｎＭの範囲内のＪＮＫ２  ＩＣ５０を有した。
【０９２９】
化合物番号：１５、２３、４８、５６、６２および２９１は１０７．０〜１７３．０ｎＭの範囲内のＪＮＫ２  ＩＣ５０を有した。
【０９３０】
化合物番号：１３、３８、１７８、１８１、および２３０は２０１．０〜６６６．０ｎＭの範囲内のＪＮＫ２  ＩＣ５０を有した。
【０９３１】
化合物番号：１７０、３５０、および３５１は１０７０〜１１，５００ｎＭの範囲内のＪＮＫ２  ＩＣ５０を有した。
【０９３２】
化合物番号：１４、１６、１７、２２、１１２、１１４、１１５、１３０、１５５、２１５、２１６、２１８、２１９、２９６、２９９、３００、３０１、３０６、３０７、３２３、４５１、４５６、４６３、４７８、４７９、４８３、５４２、５４４、５９９、および６０５は９．０〜５０．０ｎＭの範囲内のＪＮＫ３  ＩＣ５０を有した。
【０９３３】
化合物番号：１３、３８、６２、９３、１１１、１１３、２０５、２０６、２９１、３２７、および４５２は５４．０〜９８．０ｎＭの範囲内のＪＮＫ３  ＩＣ５０を有した。
【０９３４】
化合物番号：１５、２３、４２、５６、１７０、および１８１は１１８．０〜１７４．０ｎＭの範囲内のＪＮＫ３  ＩＣ５０を有した。
【０９３５】
化合物番号：４８、１７８、および２３０は２０９．０〜４９７．０ｎＭの範囲内のＪＮＫ３  ＩＣ５０を有した。
【０９３６】
化合物番号：３５０は１６，１００ｎＭのＪＮＫ３  ＩＣ５０を有し、および化合物番号３５６１は１０，０００ｎＭのＪＮＫ３  ＩＣ５０を有した。
【０９３７】
化合物番号１６、１１２、１１８、４７８、４８３、５４４、６０５、６４７、６５１、および６５２についてのＪＮＫ１データ（ｎＭで表す）を以下の表に与える。
【０９３８】
【表３２−１】
2010513495.tif 000306
【０９３９】
【表３２−２】
2010513495.tif 000307
【０９４０】
【表３２−３】
2010513495.tif 000308
本発明の化合物はＥＲＫ１およびＥＲＫ２の活性を阻害する。かくして、本発明は、さらに、有効量（例えば、治療上有効量）の１以上（例えば、１）の本発明の化合物の投与によって哺乳動物、特に、ヒトにおいてＥＲＫを阻害する方法を提供する。ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２を阻害するための本発明の化合物の患者への投与は癌の治療で有用である。
【０９４１】
本明細書に記載された癌を治療する方法のいずれにおいても、別途記載しない限り、該方法は、所望により、有効量の１以上（例えば、１、２または３、または１または２、または１）の化学治療剤の投与を含むことができる。化学治療剤は本発明の化合物と同時にまたは続いて投与することができる。
【０９４２】
本明細書に記載された癌を治療する方法は、薬物の組合せ（すなわち、化合物または医薬上活性な成分、または医薬組成物）の組合せが用いられる方法を含む（すなわち、本発明の癌を治療する方法は組合せ療法を含む）。当業者であれば、薬物は、医薬組成物として一般には個々に投与されることを認識するだろう。２以上の薬物を含む医薬組成物の使用は本発明の範囲内にある。
【０９４３】
本明細書に記載された癌を治療する方法のいずれにおいても、別途記載しない限り、該方法は、所望により、有効量の放射線療法の投与を含むことができる。放射線療法では、γ線が好ましい。
【０９４４】
本発明の方法によって治療することができる癌の例は、限定されないが：（Ａ）肺癌（例えば、肺腺癌腫および非小細胞肺癌）、（Ｂ）膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌腫（ｅｘｏｃｒｉｎｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）などの膵臓癌腫）、（Ｃ）結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌腫）、（Ｄ）骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、（Ｅ）甲状腺癌、（Ｆ）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、（Ｇ）膀胱癌腫、（Ｈ）表皮癌腫、（Ｉ）メラノーマ、（Ｊ）乳癌、（Ｋ）前立腺癌、（Ｌ）頭部および頚部癌（例えば、頭部および頚部の扁平細胞癌）、（Ｍ）卵巣癌、（Ｎ）脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫などの神経膠腫）、（Ｏ）間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、（Ｐ）肉腫、（Ｑ）奇形癌腫、（Ｒ）神経芽細胞腫、（Ｓ）腎臓癌腫、（Ｔ）ヘパトーム、（Ｕ）非ホジキンリンパ種、（Ｖ）多発性骨髄腫、および（Ｗ）退形成甲状腺癌腫を含む。
【０９４５】
化学治療剤（抗新生物剤）は、限定されないが：微小管作用剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、および合成物を含む。
【０９４６】
（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼンを含めた）アルキル化剤の例は：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンーメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミドを含む。
【０９４７】
（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含めた）代謝拮抗物質の例は：メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンを含む。
【０９４８】
天然産物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシンを含む）の例は：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは微小管作用剤であって、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として入手可能である）、パクリタキセル誘導体（例えば、タキソテール）、ミトラマイシン、デオキシコ−フォルマイシン、マイトマイシンーＣ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシドを含む。
【０９４９】
（合成アナログを含めた）ホルモンおよびステロイドの例は：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メデストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、およびゾラデックスを含む。
【０９５０】
（白金配位錯体などの無機錯体を含めた）合成物の例は：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクニン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ヘキサメチルメラニンを含む。
【０９５１】
他の化学治療剤の例は：ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、およびドロロキサフィンを含む。
【０９５２】
本明細書で用いるように、微小管作用剤（例えば、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体またはパクリタキセル様化合物）は、微小管形成および／または作用に影響することによって、細胞有糸分裂に干渉する、すなわち、抗有糸分裂効果を有する化合物である。そのような薬剤は、例えば、微小管安定剤、または微小管形成を破壊する薬剤で有り得る。
【０９５３】
本発明の方法で有用な微小管作用剤は当業者によく知られており、限定されないが：アロコルヒチン（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）ＮＳＣ１２５９７３）、パクリタキセル誘導体（例えば、タキソテール、ＮＳＣ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ８３２６５）、ビンブラスチン硫酸塩（ＮＳＣ４９８４２）、ビンクリスチン硫酸塩（ＮＳＣ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロン、ディスコデルモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９参照）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などを含む。そのような剤の例は、例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５−３０６４，Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１０５６０−１０５６４、Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４−３３４６，Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８−２７２，Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３−９８５，およびＰａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７−２９８１２に記載されている。
【０９５４】
パクリタキセル様活性を持つ化学治療剤は、限定されないが、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）およびアナログを含む。パクリタキセルおよびその誘導体（例えば、タキソールおよびタキソテール）は商業的に入手可能である。加えて、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体およびアナログを製造する方法は当業者によく知られている（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；第５，５６５，４７８号；第５，５３０，０２０号；第５，５２７，９２４号；第５，５０８，４４７号；第５，４８９，５８９号；第５，４８８，１１６号；第５，４８４，８０９号；第５，４７８，８５４号；第５，４７８，７３６号；第５，４７５，１２０号；第５，４６８，７６９号；第５，４６１，１６９号；第５，４４０，０５７号；第５，４２２，３６４号；第５，４１１，９８４号；第５，４０５，９７２号；および第５，２９６，５０６号参照）。
【０９５５】
より詳細には、用語「パクリタキセル」とは、本明細書で用いるように、タキソール（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として商業的に入手可能な薬物をいう。タキソール（登録商標）は、チューブリン部分の、有糸分裂のための適切な構造に再組織化できない安定化された微小管束への重合を高めることによって真核生物の細胞複製を阻害する。多くの入手可能な化学治療薬物のうち、パクリタキセルは、卵巣および乳腺腫瘍を含めた薬物難治性腫瘍に対する臨床試験におけるその有効性のため注目を生じた（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７−２３，Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４−１４６，Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｉ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７−１２５９）。
【０９５６】
さらなる微小管作用剤は、当該分野で知られた多くのそのようなアッセイの一つ、例えば、細胞アッセイと組合せてパクリタキセルアナログのチューブリン重合活性を測定して、有糸分裂において細胞をブロックするこれらの化合物の能力を測定する半自動アッセイを用いて評価することができる（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７−４７参照）。
【０９５７】
一般に、試験化合物の活性は、細胞をその化合物と接触させ、細胞周期が、特に、有糸分裂事象の阻害を通じて破壊されるか否かを決定することによって決定される。そのような阻害は、有糸分裂装置の破壊によって、例えば、正常な紡錘体形成の破壊によって媒介することができる。有糸分裂が中断された細胞は、改変された形態（例えば、微小管圧密（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）、増大した染色体の数など）によって特徴付けることができる。
【０９５８】
可能なチューブリン重合活性を持つ化合物はインビトロでスクリーニングすることができる。例えば、化合物は、増殖の阻害について、および／または改変された細胞形態について、特に、微小管圧密について、（系６９−２  ｗａｐ−ｒａｓマウスから誘導された）培養されたＷＲ２１細胞に対してスクリーニングされる。次いで、陽性試験化合物のインビボスクリーニングは、ＷＲ２１腫瘍細胞を保持するヌードマウスを用いて行うことができる。このスクリーニング方法についての詳細なプロトコルはＰｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５−１５０によって記載されている。
【０９５９】
所望の活性について化合物をスクリーニングする他の方法は当業者によく知られている。典型的には、そのようなアッセイは、微小管組立および／または解体の阻害についてのアッセイを含む。微小管組立についてのアッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７−７５８によって記載されている。また、米国特許第５，５６９，７２０号は、パクリタキセル様活性を持つ化合物についてのインビトロおよびインビボアッセイを提供する。
【０９６０】
かくして、少なくとも１つの化学治療剤を用いる本発明の方法において、該化学治療剤の例は微小管作用剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物およびそれらの誘導体、（合成アナログを含めた）ホルモンおよびステロイドおよび合成物よりなる群から選択されるものを含む。
【０９６１】
少なくとも１つの化学治療剤を用いる本発明の方法において、該化学治療剤の例は：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である表皮成長因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸塩アンタゴニスト、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤；（１７）脈管形成の阻害剤および／またはサリドマイド（または関連イミド）などの腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）の抑制剤、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子であるＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子であるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などの細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤、および（２４）（ＦＰＴ阻害剤またはＦＴＩ（すなわち、ファルネシル移動阻害剤（ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ））としても知られている）ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤を含む。
【０９６２】
少なくとも１つの化学治療剤を用いる本発明の方法において、そのような化学治療剤の例は：
（１）パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））および／またはドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））などのタキサン；
（２）例えば、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチン（例えば、エロキサチン）などの白金配位化合物；
（３）ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（Ｅｒｂｉｔｕｘ，ＩＭＣ−Ｃ２２５，ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＥＭＤ７２０００（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、抗ＥＦＧＲモノクローナル抗体ＡＢＸ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＴｈｅｒａＣＩＭ−ｈ−Ｒ３（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、モノクローナル抗体４２５（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、モノクローナル抗体ＩＣＲ−６２（ＩＣＲ，Ｓｕｔｔｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）；Ｈｅｒｚｙｍｅ（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｉｅｓ  ａｎｄ  Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＫＢ６５９（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ＧＷ５７２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＣＩ１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、トラスツズマブ−メイタンシノイドコンジュゲート（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｉｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）およびＭｅｌｖａｘ  ＩＩ（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）などの抗体であるＥＧＦ阻害剤；
（４）タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（ＴＭ）（ＯＳＩ−７７４，ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、およびイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（ＺＤ１８３９，Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）などの小分子であるＥＧＦ阻害剤；
（５）ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、およびＩＭＣ−１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＤＣ１０１（ＩｍＣｌｏｎｅ  ＳｙｓｔｅｍｓからのＫＤＲ  ＶＥＧＦ受容体２）などの抗体であるＶＥＧＦ阻害剤；
（６）（Ｓｕｇｅｎ，Ｉｎｃからの）ＳＵ５４１６、（Ｓｕｇｅｎ，Ｉｎｃ．からの）ＳＵ  ６６８８、Ｂａｙ４３−９００６（Ｂａｙｅｒ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓおよびＯｎｙｘ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのデュアルＶＥＧＦおよびｂＲＡＦ阻害剤）などの小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤；
（７）タモキシフェン、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ラロキシフェン、トランス−２，３−ジヒドロラロキシフェン、レボルメロキシフェン（ｌｅｖｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ＭＤＬ１０３，３２３、およびアコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）などのエストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）；
（８）５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、フルダラビン（Ｆ−Ａｒａ−Ａ）、デシタビン、およびクロロデオキシアデノシン（Ｃｄａ，２−Ｃｄａ）などの抗腫瘍ヌクレオシド誘導体；
（９）ＢＭＳ−２４７５５０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、およびＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などのエポチロン；
（１０）トポテカン（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、およびカンプトザール（ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）などのトポイソメラーゼ阻害剤；
（１１）ナベルビン（Ａｎｖａｒ  ａｎｄ  Ｆａｂｒｅ，Ｆｒａｎｃｅ）、ビンクリスチンおよびビンブラスチンなどのビンカアルカロイド；
（１２）ＬＭ−６０９などの、αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６，ｐａｇｅ３０５６−３０６１，Ａｕｇｕｓｔ  ２０００参照；その開示は本明細書に参考として援用される）；
（１３）メトトレキセート（ＭＴＸ）、およびプレメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）などの葉酸塩アンタゴニスト；
（１４）ヒドロキシ尿素（ＨＵ）などのリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；
（１５）ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、およびイダルビシンなどのアントラサイクリン；
（１６）インターフェロン（例えば、Ｉｎｔｒｏｎ−ＡおよびＲｏｆｅｒｏｎ）、ｐｅｇ化インターフェロン（例えば、Ｐｅｇ−ＩｎｔｒｏｎおよびＰｅｇａｓｙｓ）、およびリツキシマブ（非ホジキンリンパ腫の治療で用いる抗体であるリツキサン）などの生物製剤；
（１７）サリドマイド（または関連イミド）；
（１８）例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（ＳＴＩ−５７１）、ＡＭＮ−１７，ＯＮＯ１２３８０、ＳＵ１１２４８（スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ））およびＢＭＳ−３５４８２５などのＢｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤；
（１９）ＰＤ０３２５９０１およびＡｒｒｙ−１４２８８６（ＡＺＤ６２４４）などのＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤；
（２０）例えば、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１などの小分子であるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤；
（２１）例えば、ＢＡＹ４３−９００６（ソラニフェブ（ｓｏｒａｎｉｆｅｂ））などの、ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤；
（２２）例えば、ＣＹＣ２０２、ＢＭＳ３８７０３２、およびフラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）などの、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などの細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤；
（２３）例えば、テモゾロミドのＴｅｍｏｄａｒ（登録商標）ブランドなどのアルキル化剤；
（２４）例えば：
（ａ）ロニファルニブ（ｌｏｎｉｆａｒｎｉｂ）のＳａｒａｓａｒ（登録商標）（すなわち、４−［２−［４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル］−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、例えば、各々の開示が本明細書に参考として援用される１９９９年２月２３日に発行された米国特許第５，８７４，４４２号、および２００３年１０月１４日に発行された米国特許第６，６３２，４５５号参照）
（ｂ）ティピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）のＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）ブランド（すなわち、（Ｒ）−６−アミノ［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、例えば、各々の開示が本明細書に参考として援用される、１９９７年５月９日に公開されたＷＯ９７／１６４４３、および１９９９年１０月１９日に発行された米国特許第５，９６８，９５２号参照、および
（ｃ）Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  ２１４６６２：
【０９６３】
【化１６５】
2010513495.tif 000309
（各々の開示が本明細書に参考として援用される、１９９７年８月２８日に公開されたＷＯ９７／３０９９２、および２０００年１月４日に発行された米国特許第６，０１１，０２９号、および米国特許第６，４５５，５２３号参照）
などの、ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤；
を含む。
【０９６４】
前記したＢｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤およびＨＥＲ２抗体（抗体であるＥＧＦ受容体阻害剤）もまたシグナル変換阻害剤として知られている。従って、化学治療剤は、本明細書で用いるように、シグナル変換阻害剤を含む。
【０９６５】
化学治療剤である典型的なシグナル変換阻害剤は、限定されないが：（ｉ）例えば、ＳＴＩ５７１（Ｇｌｅｅｖｅｃ）などのＢｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（ｉｉ）例えば、キナーゼ阻害剤（イレッサ，ＯＳＩ−７７４）および抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ：Ｃ２２５（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら（１９９５），Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８）、およびＡｂｇｅｎｉｘ：ＥＢＸ−ＥＧＦ）などの表皮成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、および（ｉｉｉ）例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）などのＨＥＲ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤を含む。
【０９６６】
これらの化学治療剤のほとんどの安全かつ有効な投与のための方法は当業者に知られている。加えて、それらの投与は標準的な文献に記載されている。例えば、化学治療剤の多くの投与は、その開示が本明細書に参考として援用される、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆａｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ），Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ‘Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆａｒｅｎｃｅ，第５６版，２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５−１７４２によって公開）、およびＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５７版，２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５−１７４２によって公開）に記載されている。
【０９６７】
例えば、式１．０の化合物（例えば、式１．０の化合物を含む医薬組成物）は、（例えば、カプセル剤として）経口投与することができ、化学治療剤は、通常、ＩＶ溶液として静脈内投与することができる。２以上の薬物を含む医薬組成物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０９６８】
式１．０の化合物および化学治療剤は、治療上有効な用量で投与して、臨床的に許容される結果、例えば、症状または腫瘍の低減または排除を得る。かくして、式１．０の化合物および化学治療剤は治療プロトコルにおいて同時または連続して投与することができる。化学治療剤の投与は、当該分野で既に知られた治療プロトコルに従ってなすことができる。
【０９６９】
一般に、２以上の化学治療剤を本発明の方法で用いる場合、化学治療剤はそれらの標準投与形態にて同時または連続のいずれかで同日に投与される。例えば、化学治療剤は、通常、好ましくは、当業者によく知られたＩＶ溶液（例えば、等張生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース））を使用するＩＶ点滴によって静脈内投与される。
【０９７０】
２以上の化学治療剤を用いる場合、化学治療剤は一般に同日に投与され、しかしながら、当業者によれば、化学治療剤は異なる日、または異なる週に投与できるのを認識するだろう。当業者であれば剤の製造業者からのその推奨される投与スケジュールに従って化学治療剤を投与することができ、例えば、治療に対する患者の応答に基づいて、患者の要求に従ってスケジュールを調整することができる。例えば、ゲムシタビンを、例えば、シスプラチンなどの白金配位化合物と組合せて用いて、肺癌を治療する場合、デムシタビンおよびシスプラチンの双方は治療周期の１日目に同日に与え、次いで、ゲムシタビンを８日に単独で与え、１５日に再度単独で与える。
【０９７１】
本発明の化合物および化学治療剤は、通常１〜７週間継続する治療プロトコルで投与することができ、典型的には、６〜１２回反復する。一般に、治療プロトコルは１〜４週間継続させることができる。１〜３週間の治療プロトコルを用いることもできる。１〜２週間の治療プロトコルを用いることもできる。この治療プロトコルまたは周期の間に、本発明の化合物は毎日投与することができ、他方、化学治療剤は１週間に１回以上投与することができる。一般に、本発明の化合物は、毎日（すなわち、１日１回）、１つの実施形態においては、１日２回投与することができ、化学治療剤は１週間に１回、または３週間毎に１回投与される。例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））またはドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は１週間に１回、または３週間毎に１回投与することができる。
【０９７２】
しかしながら、当業者であれば、治療プロトコルは患者の要求に従って変化させることができるのを認識するであろう。かくして、本発明の方法で用いる化合物（薬物）の組合せは、前記したプロトコルの変形で投与することができる。例えば、本発明の化合物は治療周期の間、継続するよりはむしろ断続的に投与することができる。かくして、例えば、治療周期の間、本発明の化合物を１週間の間毎日投与することができ、次いで、１週間中断し、この投与を治療周期の間反復する。あるいは、本発明の化合物は２週間の間毎日投与し、１週間停止することができ、この投与を治療周期の間反復する。かくして、本発明の化合物は周期の間、１週間以上の間毎日投与し、周期の間、１週間以上中断することができ、この投与パターンを治療周期の間反復する。この不連続な治療もまた、全１週間よりはむしろ日数に基づくことができる。例えば、１〜６日間毎日投与し、１〜６日間投与せず、このパターンを治療プロトコルの間反復する。本発明の化合物が投与されない日（または週）の数は、本発明の化合物が投与される日（または週）の数と等しい必要はない。通常、不連続な投与プロトコルを用いるとき、本発明の化合物が投与される日または週の数は、本発明の化合物が投与されない日または週の数と少なくとも等しく、またはそれよりも大きい。
【０９７３】
化学治療剤はボーラスまたは継続的注入によって与えることができよう。化学治療剤は、治療周期の間、毎日〜毎週１回、または２週間毎に１回、または３週間毎に１回、または４週間毎に１回与えることができよう。治療周期の間毎日投与すると、この毎日の投与は治療周期の週の数に渡って中断することができる。例えば、１週間（または多数の日）投与し、１週間（または多数の日）投与せず、該パターンを治療周期の間反復する。
【０９７４】
本発明の化合物は、好ましくは、固体投与形態として、１つの実施形態においては、カプセル剤として経口投与することができ、他方、治療的に有効な１日の総用量を１日に１〜４、または１〜２分割用量で投与することができ、一般に、治療有効用量は、１日１回または２回、１つの実施形態においては、１日２回与えられる。本発明の化合物は１日１回、約５０〜約４００ｍｇの量で投与することができ、１日１回、約５０〜約３００ｍｇの量で投与することができる。本発明の化合物は、一般に、１日２回約５０〜約３５０ｍｇ、通常、１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、１つの実施形態において、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが投与され、別の実施形態において、１日２回、約１００ｍｇが投与される。
【０９７５】
患者が応答するか安定であれば、治療周期の完了の後に、技量がある臨床家の判断に従って治療周期を反復することができる。治療周期の完了に関して、患者は治療プロトコルで投与された同一用量で本発明の化合物に対して患者を継続させることができ、容量が１日２回、２００ｍｇ未満であれば、用量を１日２回、２００ｍｇまで上昇させることができる。この維持用量は、患者が進行し、またはもはや該用量を許容できなくなるまで継続することができる（その場合、該用量は減少させることができ、患者は低減した用量で継続することができる）。
【０９７６】
本発明の化合物と共に用いられる化学治療剤は治療周期の間に通常に処方される用量で投与される（すなわち、化学治療剤はこれらの薬物の投与のための実施の標準に従って投与される）。例えば：（ａ）タキサンでは約３０〜約３００ｍｇ／ｍ２；（ｂ）シスプラチンでは約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２；（ｃ）カルボプラチンでは約２〜約８のＡＵＣ；（ｄ）抗体であるＥＧＦ阻害剤では約２〜約４ｍｇ／ｍ２；（ｅ）小分子であるＥＧＦ阻害剤については約５０〜約５００ｍｇ／ｍ２；（ｆ）抗体であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤では約１〜約１０ｍｇ／ｍ２；（ｇ）小分子であるＶＥＧＦ阻害剤では約５０〜２４００ｍｇ／ｍ２；（ｈ）ＳＥＲＭについては約１〜約２０ｍｇ／ｍ２；（ｉ）抗腫瘍ヌクレオチド５−フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびカペシタビンでは約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２；（ｊ）抗腫瘍ヌクレオシドシタラビン（Ａｒａ−Ｃ）では、３〜４週間毎に７〜１０日間、１００〜２００ｍｇ／ｍ２／日、および難治性白血病およびリンパ腫については高用量、すなわち、３〜４週間毎に４〜８用量については１２時間毎に１時間の間、１〜３ｇｍ／ｍ２；（ｋ）抗腫瘍ヌクレオシドフルダラビン（Ｆ−ａｒａ−Ａ）については、３〜４週間毎に１０〜２５ｍｇ／ｍ２／日；（ｌ）抗腫瘍ヌクレオシドデシタビンについては、最大８周期の間、６週間ごとに３日間の間、３０〜７５ｍｇ／ｍ２；（ｍ）抗腫瘍ヌクレオシドクロロデオキシアデノシン（ＣｄＡ、２−ＣｄＡ）については３〜４週間ごとに７日までの間、継続的注入として０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日；（ｎ）エポチロンについては約１〜約１００ｍｇ／ｍ２；（ｏ）トポイソメラーゼ阻害剤については約１〜約３５０ｍｇ／ｍ２；（ｐ）ビンカアルカロイドについては約１〜約５０ｍｇ／ｍ２；（ｑ）葉酸塩アンタゴニストメトトレキセート（ＭＴＸ）については、３〜４週間毎に経口、ＩＶまたはＩＭによる２０〜６０ｍｇ／ｍ２、中間用量レジメンは３〜４週間毎の６０分間に渡る８０〜２５０ｍｇ／ｍ２ＩＶであって、高用量レジメンは、３〜４週間毎にロイコボリンとともに投与される２５０〜１０００ｍｇ／ｍ２ＩＶであり；（ｒ）葉酸塩アンタゴニストプレメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）については、３週間毎の３００〜６００ｍｇ／ｍ２（１０分のＩＶ注入、１日）（ｓ）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤ヒドロキシ尿素（ＨＵ）については、（血液細胞数を低減するのに必要な）２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日（ｔ）白金配位化合物オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）については、３〜４週間毎の５０〜１００ｍｇ／ｍ２（好ましくは、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、および卵巣癌などの固体腫瘍で用いる）；（ｕ）アントラサイクリンダウノルビシンについては、３〜５週間毎に１０〜５０ｍｇ／ｍ２／日ＩＶ；（ｖ）アントラサイクリンドキソルビシン（アドリアマイシン）については、３〜４週間毎の１〜４日に渡る５０〜１００ｍｇ／ｍ２ＩＶ連続的注入、または毎週の１０〜４０ｍｇ／ｍ２ＩＶ；（ｗ）アントラサイクリンイダルビシンについては、３〜４週間毎の１０〜２０分に渡るゆっくりとしたＩＶ注入としての１〜３日間の毎日の１０〜３０ｍｇ／ｍ２；（ｘ）生物製剤インターフェロン（Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ，Ｒｏｆｅｒｏｎ）については、１週間に３回の５００〜２０００万ＩＵ；（ｙ）生物製剤ＰＥＧ化インターフェロン（ＰＥＧ−ｉｎｔｒｏｎ，Ｐｅｇａｓｙｓ）については、３〜４マイクログラム／ｋｇ／日慢性皮下（再発または活性の喪失まで）；（ｚ）生物製剤リツキシマブ（リツキサン）（非ホジキンリンパ腫で用いる抗体）については、６ヶ月間の４〜８週間に渡る毎週の２００〜４００ｍｇ／ｍ２ＩＶ；（ａａ）アルキル化剤テモゾロミドについては、７５ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、例えば、１５０ｍｇ／ｍ２、または例えば、５日間の２００ｍｇ／ｍ２などの２００ｍｇ／ｍ２；および（ｂｂ）ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤ＰＤ０３２５９０１については、４週間毎の２１日間の毎日の１５ｍｇ〜３０ｍｇ、例えば、１５ｍｇ。
【０９７７】
Ｇｌｅｅｖｅｃは約２００〜約８００ｍｇ／日の量で経口的に用いることができる。
【０９７８】
サリドマイド（および関連イミド）は約２００〜約８００ｍｇ／日の量で経口的に用いることができ、再発または毒性まで連続的に投与し、または用いることができる。例えば、その開示が本明細書に参考として援用される、Ｍｉｔｓｉａｄｅｓら、「Ａｐｏｐｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ａｎａｌｏｑｕｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｕｔｉｐｕｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ；ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ｂｌｏｏｄ，９９（１２）：４５２５−３０，Ｊｕｎｅ１５，２００２参照。
【０９７９】
ＦＰＴ阻害剤Ｓａｒａｓａｒ（登録商標）（ロニファルニブのブランド）は、１日２回与えられる約５０〜約２００ｍｇの量で、（例えば、カプセル剤）経口投与することができ、あるいは１日あたり２回与えられる約７５〜約１２５ｍｇの量で、あるいは１日２回与えられる約１００〜約２００ｍｇの量で、あるいは１日２回与えられる約１００ｍｇの量で経口投与することができる。
【０９８０】
パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、例えば、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２、別の例では、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与することができる。別の例において、パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２、別の例では、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で、３週間毎に１回投与することができる。
【０９８１】
別の例において、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与することができる。別の例において、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与することができる。
【０９８２】
別の例において、シスプラチンは、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与することができる。別の例において、シスプラチンは、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与することができる。
【０９８３】
別の例において、カルボプラチンは、約２〜約３のＡＵＣを生じる量で１週間に１回投与することができる。別の例において、カルボプラチンは約５〜約８のＡＵＣを生じる量で３週間毎に１回投与することができる。
【０９８４】
別の実施形態において、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１つ（１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【０９８５】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１つ（１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および有効量の化学治療剤を投与することを含む。
【０９８６】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１つ（１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および有効量の化学治療剤を投与することを含み、ここで、該化学治療剤は：パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ハーセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６およびＳＵ６６８８よりなる群から選択される。
【０９８７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１つ（１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物および有効量の化学治療剤を投与することを含み、ここで、該化学治療剤は：パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビン、およびハーセプチンよりなる群から選択される。
【０９８８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１つ（１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物および有効量の化学治療剤を投与することを含み、ここで、該化学治療剤はシクロホスファミド、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびゲムシタビンよりなる群から選択される。
【０９８９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１つ（１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物および有効量の化学治療剤を投与することを含み、ここで、該化学治療剤はゲムシタビン、シスプラチンおよびカルボプラチンよりなる群から選択される。
【０９９０】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該治療は、該患者に、治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および治療上有効量の：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である表皮成長因子（ＥＧＦ）、（４）小細胞であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸塩アンタゴニスト、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤；（１７）脈管形成の阻害剤および／またはサリドマイド（または関連イミド）などの腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）の抑制剤、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子であるＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子であるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などの細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤、および（２４）（ＦＰＴ阻害剤またはＦＴＩ（すなわち、ファルネシル移動阻害剤）としても知られている）ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤よりなる群から選択される少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または２、または１）の化学治療剤を投与することを含む。
【０９９１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該治療は、該患者に、治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および治療上有効量の：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である表皮成長因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害座である抗体、（１３）葉酸塩アンタゴニスト、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤；（１７）脈管形成の阻害剤、および／またはサリドマイド（または関連イミド）などの腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）の抑制剤、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子であるＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子であるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などの細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤、および（２４）（ＦＰＴ阻害剤、またはＦＴＩ（すなわち、ファルネシル移動阻害剤）としても知られている）ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤よりなる群から選択される少なくとも２つ（例えば、２または３、または２、通常２）の異なる抗新生物剤を投与することを含む。
【０９９２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１また２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および：（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、および（４）小分子であるＶＥＧＦ阻害剤よりなる群から選択される抗新生物剤を投与することを含む。この前記組合せ療法と組合せて放射線療法を用いることもでき、すなわち、本発明の化合物および抗新生物剤の組み合わせを用いる前記方法は、治療上有効量の放射線の投与を含むこともできる。
【０９９３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物および：（１）ＣＭＬを治療するためのＧｌｅｅｖｅｃおよびインターフェロン；（２）ＣＭＬを治療するためのＧｌｅｅｖｅｃおよびＰＥＧ化インターフェロン；（３）ＣＭＬを治療するためのＧｌｅｅｖｅｃ；（４）ＡＭＬを治療するための抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）；または（５）ＡＭＬを治療するためのアントラサイクリンと組合せた抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）を投与することを含む。
【０９９４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および：（１）生物製剤（例えば、リツキサン）；（２）生物製剤（例えば、リツキサン）および抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン）；または（３）ゲナセンス（ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）を投与することを含む。
【０９９５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および：（１）プロテオソーム阻害剤（例えば、ＭｉｌｌｅｎｉｕｍからのＰＳ−３４１）；または（２）サリドマイド（または関連イミド）を投与することを含む。
【０９９６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータ、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、および（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体よりなる群から選択される少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または２、または１）の抗新生物剤を投与することを含む。
【０９９７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータ、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、および（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体よりなる群から選択される少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または２、または１）の抗新生物剤を投与することを含む。
【０９９８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（４）トポイソメラーゼ阻害剤、および（５）ビンカアルカロイドよりなる群から選択される少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または２、または１）の抗新生物剤を投与することを含む。
【０９９９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）パクリタキセルを投与することを含む。
【１０００】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、（ｂ）シスプラチン、および（ｃ）ゲムシタビンを投与することを含む。
【１００１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）ゲムシタビンを投与することを含む。
【１００２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）ドセタキセルを投与することを含む。
【１００３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）：（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小細胞であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤よりなる群から選択される少なくとも抗新生物剤を投与することを含む。
【１００４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において頭部および頚部の扁平細胞癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）：（１）タキサン、および（２）白金配位化合物よりなる群から選択される少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または２、または１）の抗新生物剤を投与することを含む。
【１００５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において頭部および頚部の扁平細胞癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、および（３）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル）よりなる群から選択される少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または２、または１）抗新生物剤を投与することを含む。
【１００６】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてＣＭＬを治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、（ｂ）Ｇｌｅｅｖｅｃおよび（ｃ）インターフェロン（例えば、Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ）を投与することを含む。
【１００７】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてＣＭＬを治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、（ｂ）Ｇｌｅｅｖｅｃおよび（ｃ）ＰＥＧ化インターフェロン（例えば、Ｐｅｇ−Ｉｎｔｅｒｎ、およびＰｅｇａｓｙｓ）を投与することを含む。
【１００８】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてＣＭＬを治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の：（ａ）（例えば、実施形態番号１〜１６１のいずれか１つに記載の）少なくとも１つ（例えば、１、２、または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）Ｇｌｅｅｖｅｃを投与することを含む。
【１００９】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてＣＭＭＬを治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２、または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【１０１０】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてＡＭＬを治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２、または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、シタラビン（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））を投与することを含む。
【１０１１】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてＡＭＬを治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２、または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物（ｂ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、シタラビン（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））、および（ｃ）アントラサイクリンを投与することを含む。
【１０１２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）リツキシマブ（リツキサン）を投与することを含む。
【１０１３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、（ｂ）リツキシマブ（リツキサン）、および（ｃ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン（すなわち、Ｆ−ａｒａ−Ａ）を投与することを含む。
【１０１４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）ゲナセンス（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）を投与することを含む。
【１０１５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ−３４１（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ））を投与することを含む。
【１０１６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）サリドマイドまたは関連イミドを投与することを含む。
【１０１７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）サリドマイドを投与することを含む。
【１０１８】
また、本発明は、本明細書中に記載された癌、特に前記したものを治療する方法を対象とし、ここで、式１．０の化合物および抗新生物剤の投与に加えて、放射線療法も治療周期に先立って、その間に、またはその後に投与する。
【１０１９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌（例えば、肺癌、前立腺癌および骨髄性白血病）を治療する方法を提供し、該方法は、（２）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または２、または１）の抗新生物剤、微小管作用剤および／または放射線療法と組合せて、（１）有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【１０２０】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）のシグナル変換阻害剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【１０２１】
かくして、１つの例（例えば、非小細胞肺の治療）において、（１）式１．０の化合物を１日２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、別の例において、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与し、なお別の例において、１日２回約１００ｍｇを投与し、（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））を、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与し、別の例において、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与し、および（３）カルボプラチンを約２〜約３のＡＵＣを生じる量で１週間に１回投与する。
【１０２２】
別の例（例えば、非小細胞肺の治療）において、（１）式１．０の化合物を１日２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍを１日２回投与し、なお別の例において、約１００ｍを１日２回投与し、（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））を約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与し、別の例において、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与し、および（３）シスプラチンを、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で１週間１回投与する。
【１０２３】
別の例（例えば、非小細胞肺の治療）において、（１）式１．０の化合物を１日２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日２回投与し、なお別の例において、約１００ｍｇを１日２回投与し、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で１週間１回投与し、および（３）カルボプラチンを、約２〜約３のＡＵＣを生じる量で１週間１回投与する。
【１０２４】
別の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）において、（１）式１．０の化合物を約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投与し、別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日２回投与し、なお別の例において、約１００ｍｇを１日２回投与し、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与し、および（３）シスプラチンを、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与する。
【１０２５】
別の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）において、（１）式１．０の化合物を約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投与し、別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日２回投与し、なお別の例において、約１００ｍｇが１日２回投与し、（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））を約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与し、別の例において、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２、なお別の例６において、約１７５ｍｇ／ｍ２の量で投与し、（３）カルボプラチンを約５〜約８のＡＵＣを生じる量で３週間毎に１回投与する。
【１０２６】
非小細胞肺癌を治療する別の例において、（１）式１．０の化合物を１日２回投与される１００ｍｇの量で投与し、（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））を１７５ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与し、および（３）カルボプラチンを６のＡＵＣを生じる量で３週間毎に１回投与する。
【１０２７】
別の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）において、（１）式１．０の化合物を１日２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で１日２回投与し、およびなお別の例において、約１００ｍｇを１日２回投与し、（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））を約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与し、なお別の例において、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与し、および（３）シスプラチンを、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与する。
【１０２８】
別の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）において、（１）式１．０の化合物を約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投与し、および別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍを１日２回投与し、なお別の例において、約１００ｍを１日２回投与し、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与し、および（３）カルボプラチンを約５〜約８のＡＵＣを生じる量で３週間毎に１回投与する。
【１０２９】
別の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）において、（１）式１．０の化合物を約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投与し、別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日２回投与し、なお別の例において、約１００ｍｇを１日２回投与し、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与し、および（３）シスプラチンを、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間ごとに１回投与する。
【１０３０】
式１．０の化合物、ドセタキセルおよびカルボプラチンを用いて非小細胞肺癌を治療するための別の例において、（１）式１．０の化合物を約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投与し、別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日２回投与し、なお別の例において、約１００ｍｇが１日２回投与し、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を約７５ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与し、（３）カルボプラチンを約６のＡＵＣを生じる量で３週間毎に１回投与する。
【１０３１】
前記した非小細胞肺癌の治療の別の例において、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ）およびシスプラチン、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））およびカルボプラチン、パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））およびカルボプラチン、またはパクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））およびシスプラチンを同日に投与する。
【１０３２】
別の例（例えば、ＣＭＬ）において、（１）式１．０の化合物を１日２回投与される約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、（２）Ｇｌｅｅｖｅｃを約４００〜約８００ｍｇ／日の量で経口投与し、（３）インターフェロン（Ｉｎｔｅｒｏｎ−Ａ）を約５００〜約２０００万ＩＵの量で１日３回投与する。
【１０３３】
別の例（例えば、ＣＭＬ）において、（１）式１．０の化合物を１日２回投与される約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、（２）Ｇｌｅｅｖｅｃを約４００〜約８００ｍｇ／日の量で経口投与し、および（３）ＰＥＧ化インターフェロン（Ｐｅｇ−ＩｎｅｔｒｏｎまたはＰｅｇａｓｙｓ）を約３〜６マイクログラム／ｋｇ／日の量で投与する。
【１０３４】
別の例（例えば、非−ホジキンリンパ腫）においては、（１）式１．０の化合物を約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投与し、別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日２回投与し、なお別の例において、約１００ｍｇを１日２回投与し、および（２）ゲナセンス（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）を３〜４週間毎に、５〜７日間、約２〜約５ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、３ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で連続ＩＶ注入として投与する。
【１０３５】
別の例（例えば、多発性骨髄腫）においては、（１）式１．０の化合物を約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投与し、別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日２回投与し、なお別の例において、約１００ｍｇを１日２回投与し、および（２）プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ−３４１−Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）を約１．５ｍｇ／ｍ２の量で、２連続週の間、１週間を残りの期間とし毎週２回投与する。
【１０３６】
別の例（例えば、多発性骨髄腫）においては、（１）式１．０の化合物を約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投与し、別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日２回投与し、なお別の例において、約１００ｍｇを１日２回投与し、および（２）サリドマイド（または関連イミド）を約２００〜約８００ｍｇ／日の量で経口投与し、投与は再発または毒性まで連続的である。
【１０３７】
本発明の癌を治療する方法の１つの実施形態において、化学治療剤はパクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ハーセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６およびＳＵ６６８８よりなる群から選択される。
【１０３８】
本発明の癌を治療する方法の別の実施形態において、化学治療剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビン、およびハーセプチンよりなる群から選択される。
【１０３９】
かくして、本発明の１つの実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、タキサン、および白金配位化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法を対象とする。
【１０４０】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、タキサン、および白金配位化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法を対象とし、ここで、該式１．０の化合物を毎日投与し、該タキサンを周期当たり１週間に１回投与し、該白金配位化合物を周期当たり１週間に１回投与する。別の実施形態において、治療は周期当たり１〜４週間の間である。
【１０４１】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、タキサン、および白金配位化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法を対象とし、ここで、該式１．０の化合物を毎日投与し、該タキサンを周期当たり３週間毎に１回投与し、および該白金配位化合物を周期当たり３週間毎に１回投与する。別の実施形態において、治療は周期当たり１〜３週間の間である。
【１０４２】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、パクリタキセル、およびカルボプラチンを、治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法を対象とする。別の実施形態において、該式１．０の化合物を毎日投与し、該パクリタキセルを周期当たり１週間毎に１回投与し、および該カルボプラチンを周期当たり１週間に１回投与する。別の実施形態において、治療は周期当たり１〜４週間である。
【１０４３】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、パクリタキセル、およびカルボプラチンを、治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法を対象とする。別の実施形態において、該式１．０の化合物を毎日投与し、該パクリタキセルを周期当たり３週間毎に１回投与し、および該カルボプラチンを周期当たり３週間毎に１回投与する。別の実施形態において、治療は周期当たり１〜３週間の間である。
【１０４４】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物を毎日投与し、治療上有効量のカルボプラチンを周期当たり１週間に１回投与し、および治療上有効量のパクリタキセルを周期当たり１週間に１回投与することを含む、治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、ここで、該治療は周期当たり１〜４週間の間与えられる。別の実施形態において、該式１．０の化合物を１日２回投与する。別の実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルを同日に投与し、別の実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルを順次に投与し、別の実施形態において、該カルボプラチンを該パクリタキセルの後に投与する。
【１０４５】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物を毎日投与し、治療上有効量のカルボプラチンを周期当たり３週間毎に１回投与し、および治療上有効量のパクリタキセルを周期当たり３週間毎に１回投与することを含む、治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、ここで、該治療は１〜３週間の間である。別の実施形態において、式１．０の化合物を１日２回投与する。別の実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルを同日に投与し、別の実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルを順次に投与し、および別の実施形態において、該カルボプラチンを該パクリタキセルの後に投与する。
【１０４６】
本発明の別の実施形態は、約５０〜約２００ｍｇの式１．０の化合物を１日２回投与し、カルボプラチンを約２〜約８（別の実施形態においては、約２〜約３）のＡＵＣを生じる量にて周期当たり１週間に１回投与し、および約６０〜約３００ｍｇ／ｍ２（別の実施形態において、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２、なお別の実施形態において、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを周期当たり１週間に１回投与することを含む、治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、ここで、該治療を周期当たり１〜４週間与える。別の実施形態において、該式１．０の化合物を約７５〜約１２５ｍｇの量で１日２回、別の実施形態において、約１００ｍｇの量で１日２回投与する。別の実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルを同日に投与し、別の実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルを順次に投与し、別の実施形態において、該カルボプラチンを該パクリタキセル後に投与する。
【１０４７】
別の実施形態において、本発明は、約５０〜約２００ｍｇの式１．０の化合物を１日２回投与し、約２〜約８（別の実施形態において、約５〜約８、別の実施形態において、６）のＡＵＣを生じる量にてカルボプラチンを周期当たり３週間毎に１回投与し、および約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２（別の実施形態において、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２、別の実施形態において、１７５ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを周期当たり３週間毎に１回投与することを含む、治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、ここで、該治療を１〜３週間与える。別の実施形態において、該式１．０の化合物を約７５〜約１２５ｍｇの量で１日２回、別の実施形態において、約１００ｍｇの量で１日２回投与する。別の実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルを同日に投与し、別の実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルを順次に投与し、別の実施形態において、該カルボプラチンを該パクリタキセル後に投与する。
【１０４８】
本発明の他の実施形態は、パクリタキセルおよびカルボプラチンの代わりに、本発明で一緒に用いられるタキサンおよび白金配位化合物が：（１）ドセタキセル（Ｔａｏｔｅｒｅ（登録商標））およびシスプラチン；（２）パクリタキセルおよびシスプラチン；および（３）ドセタキセルおよびカルボプラチンである以外は、前記した実施形態（すなわち、タキサンおよび白金配位化合物で癌を治療し、および非小細胞肺癌を治療することを対象とした実施形態）に記載された癌を治療する方法を対象とする。本発明の方法の別の実施形態において、シスプラチンを、約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で用いる。本発明の方法の別の実施形態において、ドセタキセルを約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で用いる。
【１０４９】
別の実施形態において、本発明は、治療上有効量の式１．０の化合物、タキサン、および抗体であるＥＧＦ阻害剤を、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を対象とする。別の実施形態において、用いるタキサンはパクリタキセルであって、ＥＧＦ阻害剤はＨＥＲ２抗体（別の実施形態において、ハーセプチン）またはセツキシマブであり、別の実施形態において、ハーセプチンを用いる。治療の長さおよび該式１．０の化合物およびタキサンの量および投与は先の実施形態で記載した通りである。抗体であるＥＧＦ阻害剤を周期当たり１週間に１回投与し、別の実施形態において、タキサンと同日に投与し、別の実施形態において、タキサンと共に順次に投与する。例えば、ハーセプチンを約３〜約５ｍｇ／ｍ２（別の実施形態において、約４ｍｇ／ｍ２）の負荷用量で投与し、次いで、約２ｍｇ／ｍ２の維持用量にて、治療の周期の残りの間、周期当たり１週間に１回投与する（通常、周期は１〜４週間である）。１つの実施形態において、治療される癌は乳癌である。
【１０５０】
別の実施形態において、本発明は、治療上有効量の：（１）式１．０の化合物、（２）タキサン、（３）（ａ）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（ｂ）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、および（ｃ）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤よりなる群から選択される抗新生物剤を、治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法を対象とする。別の実施形態において、タキサン、パクリタキセル、またはドセタキセルが用いられる。別の実施形態において、抗新生物剤はタルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ４３−９００６よりなる群から選択される。治療の長さ、および該式１．０の化合物およびタキサンの投与は前記実施形態に記載された通りである。抗体であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤は、通常、周期当たり１週間に１回与えられる。小分子であるＥＧＦおよびＶＥＧＦ阻害剤は、通常、周期当たり毎日与えられる。別の実施形態において、抗体であるＶＥＧＦ阻害剤をタキサンと同日に与え、別の実施形態においては、タキサンと同時に投与する。別の実施形態において、小分子であるＥＧＦ阻害剤、または小分子であるＶＥＧＦ阻害剤を、タキサンと同日に投与する場合、投与はタキサンと同時である。ＥＧＦまたはＶＥＧＦキナーゼ阻害剤は一般に、約１０〜約５００ｍｇ／ｍ２の量で投与する。
【１０５１】
別の実施形態において、本発明は、治療上有効量の式１．０の化合物、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、および白金配位化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を対象とする。
【１０５２】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体および白金配位化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法を対象とし、ここで、該式１．０の化合物を毎日投与し、該抗腫瘍ヌクレオシド誘導体を周期当たり１週間に１回投与し、および該白金配位化合物を周期当たり１週間に１回投与する。該治療は周期当たり１〜４週間の間であり得るが、１つの実施形態においては、治療は周期当たり１〜７週間の間である。
【１０５３】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、および白金配位化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を対象とし、ここえ、該式１．０の化合物を毎日投与し、該抗腫瘍ヌクレオシド誘導体を周期当たり１週間に１回投与し、該白金配位化合物を周期当たり３週間毎に１回投与する。治療は周期当たり１〜４週間の間であり得るが、１つの実施形態においては、治療は周期当たり１〜７週間の間である。
【１０５４】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、ゲムシタビン、およびシスプラチンを、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を対象とする。別の実施形態において、該式１．０の化合物を毎日投与し、該ゲムシタビンを周期当たり１週間に１回投与し、および該シスプラチンを周期当たり１週間に１回投与する。１つの実施形態において、治療は周期当たり１〜７週間の間である。
【１０５５】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、ゲムシタビン、およびシスプラチンを、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を対象とする。別の実施形態において、該式１．０の化合物を毎日投与し、該ゲムシタビンを周期当たり１週間に１回投与し、および該シスプラチンを周期当たり３週間毎に１回投与する。別の実施形態において、治療は１〜７週間の間である。
【１０５６】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、ゲムシタビン、およびカルボプラチンを、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を対象とする。別の実施形態において、該式１．０の化合物を毎日投与し、該ゲムシタビンを、周期当たり１週間に１回投与し、および該カルボプラチンを周期当たり１週間に１回投与する。別の実施形態において治療は周期当たり１〜７週間の間である。
【１０５７】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、ゲムシタビン、およびカルボプラチンを、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を対象とする。別の実施形態において、該式１．０の化合物を毎日投与し、該ゲムシタビンを周期当たり１週間に１回投与し、および該カルボプラチンを周期当たり３週間毎に１回投与する。別の実施形態において、治療は周期当たり１〜７週間の間である。
【１０５８】
ゲムシタビンを用いる前記実施形態において、式１．０の化合物および白金配位化合物を、タキサンを用いる実施形態について前記したように投与する。ゲムシタビンを約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与する。１つの実施形態において、ゲムシタビンを白金配位化合物と同日に投与し、１つの実施形態において、白金配位化合物と連続して投与し、別の実施形態において、ゲムシタビンを白金配位化合物後に投与する。
【１０５９】
本発明の別の実施形態は、患者に、式１．０の化合物、および全て前記した、（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、および（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤から選択される抗新生物剤を投与することを含む、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とする。治療は周期当たり１〜７週間の間であり、一般に、周期当たり１〜４週間の間である。式１．０の化合物は、本発明の他の実施形態について前記したのと同様に投与する。小分子抗新生物剤は、通常、毎日投与し、および抗体抗新生物剤は通常、周期当たり１週間１回投与する。１つの実施形態において、抗新生物剤はハーセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ４３−９００６よりなる群から選択される。
【１０６０】
白金配位化合物ならびに少なくとも１つの他の抗新生物剤が用いられ、かつこれらの薬物が連続的に投与される本発明の実施形態において、白金配位化合物を、通常、他の抗新生物剤が投与された後に投与する。
【１０６１】
本発明の他の実施形態は、前記した実施形態における式１．０の化合物および抗新生物剤の投与に加え、治療上有効量の放射線の患者への投与を含む。放射線は当業者によく知られた技術およびプロトコルに従って投与する。
【１０６２】
本発明の別の実施形態は、少なくとも２つの異なる化学治療剤、および静脈内投与用の医薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。好ましくは、医薬上許容される担体は等張生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【１０６３】
本発明の別の実施形態は、式１．０の化合物、および少なくとも２つの異なる抗新生物剤、および静脈内投与用の医薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。好ましくは、医薬上許容される担体は等張生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【１０６４】
本発明の別の実施形態は、式１．０の化合物および少なくとも１つの抗新生物剤、および静脈内投与用の医薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。好ましくは、医薬上許容される担体は等張生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【１０６５】
本発明の他の実施形態は、少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、および乳癌の治療のための薬物の組合せの使用を対象とし、すなわち、本発明は乳癌の治療用の組合せを対象とする。当業者であれば式１．０の化合物および薬物は、一般に個々の医薬組成物として投与されるのを認識するであろう。２以上の薬物を含む医薬組成物の使用は本発明の範囲内である。
【１０６６】
かくして、本発明の別の実施形態は、患者に治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、および治療上有効量の：（ａ）アロマターゼ阻害剤（ｂ）抗エストロゲン、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与することを含む、治療を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を治療する（または予防する）方法を対象とし、該治療は、所望により少なくとも１つの化学治療剤の投与を含む。
【１０６７】
式１．０の化合物を、好ましくは経口投与し、１つの実施形態において、カプセル形態で投与する。
【１０６８】
アロマターゼ阻害剤の例は、限定されないが：アナストロゾール（例えば、アリミデックス）、レトロゾール（例えば、フェーマーラ（Ｆｅｍａｒａ））、エキセメスタン（アロマ新）、ファドロゾールおよびフォルメスタン（例えば、レンタロン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ））を含む。
【１０６９】
抗エストロゲンの例は、限定されないが：タモキシフェン（例えば、ノルバデックス）、フルベストラント（例えば、ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ））、ラロキシフェン（例えば、エビスタ）、およびアコルビフェンを含む。
【１０７０】
ＬＨＲＨアナログの例は、限定されないが：ゴセレリン（例えば、ゾラデックス）およびロイプロリド（例えば、ルプロン（Ｌｕｐｒｏｎ）、またはルプロンデポ（Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ）などの酢酸ロイプロリド）を含む。
【１０７１】
化学治療剤の例は、限定されないが：トラスツズマブ（例えば、ハーセプチン）、ゲフィチニブ（例えば、イレッサ）、エルロチニブ（例えば、タルセバなどのエルロチニブＨＣｌ）、ベバシズマブ（例えば、アバスチン）、セツキシマブ（例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ）、およびボルテゾミブ（例えば、ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ））を含む。
【１０７２】
好ましくは、２以上の抗ホルモン剤を用いる場合、各剤は異なるカテゴリーの剤から選択される。例えば、１つの剤はアロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタン）、であって、１つの剤は抗エストロゲン（例えば、タモキシフェンまたはフルベストラント）である。
【１０７３】
本発明の別の実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療するまたは予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、および：（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲンおよび（ｃ）ＬＨＲＨアナログよりなる群から選択される、少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与し；次いで、有効量の少なくとも１つの化学治療剤を投与することを含む。
【１０７４】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において、乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、および：（ａ）アロマターゼ阻害剤（ｂ）抗エストロゲンおよび（ｃ）ＬＨＲＨアナログよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与することを含む。
【１０７５】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、および：（ａ）アロマターゼ阻害剤、および（ｂ）抗エストロゲンよりなる群から選択される、少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与することを含む。
【１０７６】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、および：（ａ）アロマターゼ阻害剤および（ｂ）抗エストロゲンよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤、および少なくとも１つの化学治療剤を投与することを含む。
【１０７７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において、乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、および少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を投与することを含む。
【１０７８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において、乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、少なくとも１つのアロマターゼ、および少なくとも１つの化学治療剤を投与することを含む。
【１０７９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において、乳癌を治療し、予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の：（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物：（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンよりなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン、および（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドよりなる群から選択されるＬＨＲＨよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与し；次いで、有効量の：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される少なくとも１つの化学治療剤を投与することを含む。
【１０８０】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；および（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンよりなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン、および（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドよりなる群から選択されるＬＨＲＨアナログよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与することを含む。
【１０８１】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において、乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；および（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンよりなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、および（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与することを含む。
【１０８２】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンよりなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与し；次いで、有効量の、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される少なくとも１つの化学治療剤を投与することを含む。
【１０８３】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；および（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンよりなる群から選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を投与することを含む。
【１０８４】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において、乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンよりなる群から選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を投与し；次いで、（３）有効量の、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルデゾミブよりなる群から選択される少なくとも１つの化学治療剤を投与することを含む。
【１０８５】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において、乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；（２）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤；および（３）少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与することを含む。
【１０８６】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；（２）少なくとも１つの抗エストロゲン；および（３）少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与することを含む。
【１０８７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンよりなる群から選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、および（３）ゴセレリンおよびロイプロリドよりなる群から選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与することを含む。
【１０８８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；（２）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される少なくとも１つの抗エストロゲン；および（３）ゴセレリンおよびロイプロリドよりなる群から選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与することを含む。
【１０８９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびアナストロゾールを投与することを含む。
【１０９０】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびレトロゾールを投与することを含む。
【１０９１】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびエキセメスタンを投与することを含む。
【１０９２】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびファドロゾールを投与することを含む。
【１０９３】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびフォルメスタンを投与することを含む。
【１０９４】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【１０９５】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびフルベストラントを投与することを含む。
【１０９６】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびラロキシフェンを投与することを含む。
【１０９７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびアコルビフェンを投与することを含む。
【１０９８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびゴセレリンを投与することを含む。
【１０９９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびロイプロリドを投与することを含む。
【１１００】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾール、およびタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンを投与することを含む。
【１１０１】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾール、およびタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンを投与することを含む。
【１１０２】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エキセメスタン、およびタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンを投与することを含む。
【１１０３】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ファドロゾール、およびタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンを投与することを含む。
【１１０４】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、フォルメスタン、およびタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンを投与することを含む。
【１１０５】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾール、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【１１０６】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾール、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【１１０７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エキセメスタン、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【１１０８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ファドロゾール、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【１１０９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、フォルメスタン、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【１１１０】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む。
【１１１１】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む。
【１１１２】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エキセメスタン、およびフルベストラントを投与することを含む。
【１１１３】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ファドロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む。
【１１１４】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、フォルメスタン、およびフルベストラントを投与することを含む。
【１１１５】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾール、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１１６】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾール、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１１７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エキセメスタン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１１８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ファドロゾール、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１１９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、フォルメスタン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１２０】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、タモキシフェン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１２１】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、フルベストラント、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１２２】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ラロキシフェン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１２３】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アコルビフェン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１２４】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１２５】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロレイン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１２６】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；アナストロゾール；タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン；およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１２７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；レトロゾール；タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン；およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１２８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；エキセメスタン；タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン；およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１２９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；ファドロゾール；タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン；およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１３０】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；フォルメスタン；タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン；およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１３１】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾール、タモキシフェン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１３２】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾール、タモキシフェン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１３３】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エキセメスタン、タモキシフェン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１３４】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ファドロゾール、タモキシフェン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１３５】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、フォルメスタン、タモキシフェン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１３６】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾール、フルベストラント、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１３７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾール、フルベストラント、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１３８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エキセメスタン、フルベストラント、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１３９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ファドロゾール、フルベストラント、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１４０】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、フォルメスタン、フルベストラント、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【１１４１】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびタモキシフェンを投与することを含む。
【１１４２】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびフルベストラントを投与することを含む。
【１１４３】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびラロキシフェンを投与することを含む。
【１１４４】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびアコルビフェンを投与することを含む。
【１１４５】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリド、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【１１４６】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリド、およびフルベストラントを投与することを含む。
【１１４７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリド、およびラロキシフェンを投与することを含む。
【１１４８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリド、およびアコルビフェンを投与することを含む。
【１１４９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびアナストロゾールを投与することを含む。
【１１５０】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびレトロゾールを投与することを含む。
【１１５１】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびエキセメスタンを投与することを含む。
【１１５２】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびファドロゾールを投与することを含む。
【１１５３】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびフォルメスタンを投与することを含む。
【１１５４】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリドおよびアナストロゾールを投与することを含む。
【１１５５】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリドおよびレトロゾールを投与することを含む。
【１１５６】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリドおよびエキセメスタンを投与することを含む。
【１１５７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリドおよびファドロゾールを投与することを含む。
【１１５８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリドおよびフォルメスタンを投与することを含む。
【１１５９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびアナストロゾールを投与することを含む。
【１１６０】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびレトロゾールを投与することを含む。
【１１６１】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびエキセメスタンを投与することを含む。
【１１６２】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【１１６３】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびフルベストラントを投与することを含む。
【１１６４】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む。
【１１６５】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む。
【１１６６】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エキセメスタン、およびフルベストラントを投与することを含む。
【１１６７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾール、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【１１６８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾール、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【１１６９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エキセメスタン、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【１１７０】
本発明の他の実施形態は、乳癌の治療または予防のための前記実施形態のいずれかを対象とし、ここで、化学治療剤はトラスツズマブである。
【１１７１】
本発明の他の実施形態は、乳癌の治療または予防のための前記実施形態のいずれかを対象とし、ここで、該方法は乳癌の治療を対象とする。
【１１７２】
式１．０の化合物、抗ホルモン剤および化学治療剤は同時にまたは順次投与することができる。
【１１７３】
抗ホルモン剤および任意の化学治療剤は、当業者によく知られたそれらのプロトコル、、投与量、および投与形態に従って投与される（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅまたは公開された文献）。例えば、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ロイプロリドおよびゴセレリンについては、その開示が本明細書に参考として援用される、Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．０７６４５−１７４２においてＴｈｏｍａｓ  ＰＤＲによって公開されたＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５７版，２００３、参照。
【１１７４】
一般、乳癌を治療する方法を対象とした実施形態においては、（１）式１．０の化合物は毎日（例えば、１日１回、１つの実施形態においては１日２回）投与することができ、（２）アロマターゼ阻害剤は用いるアロマターゼ阻害についての公知のプロトコルに従って（例えば、１日１回）投与することができ、（３）抗エストロゲンは用いる抗エストロゲンについての公知のプロトコルに従って（例えば、１日１回〜１か月に１回）投与することができ、（４）ＬＨＲＨアナログは用いるＬＨＲＨアナログについての公知のプロトコルに従って（例えば、１か月に１回〜３か月毎に１回）投与することができ、および（５）化学治療剤は用いる化学治療剤についての公知のプロトコルに従って（例えば、１日１回〜１週間に１回）投与することができる。
【１１７５】
放射線療法は、乳癌の前記治療において投与するとき、一般には、式１．０の化合物、抗ホルモン剤および任意の化学治療剤の投与の前に公知のプロトコルに従って投与する。
【１１７６】
乳癌を治療する方法に従った治療は連続的である（すなわち、連続的投与スケジュールが続く）。治療は、完全な応答があるまで、あるいは技量がある臨床家が、患者が（例えば、病気の進行がある場合に）治療から利益を享受していないと決定するまで継続される。
【１１７７】
乳癌についての連続的治療プロトコルは、技量がある臨床家の判断において、患者が１以上の投与される薬物による不連続的治療スケジュールからの利益を享受しているとき、不連続的治療スケジュールに変更することができる。例えば、式１．０の化合物は、治療で用いる残りの薬物を本明細書に記載されたように与えつつ、不連続的治療スケジュールを用いて与えることができる。式１．０の化合物についての不連続的治療プロトコルの例は、式１．０の化合物を用いて３週間、続いての式１．０の化合物を用いずに１週間の反復周期である。
【１１７８】
乳癌治療で完全な応答が達成された後、式１．０の化合物を用いる維持療法は本発明の方法で記載された投与を用いて継続することができる。維持療法は本発明の方法で記載された投与を用いる抗ホルモン剤の投与を含むこともできる。維持療法は、ちょうど、抗ホルモン剤を用いることができる。例えば、完全な応答は達成された後、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン）を５年までの間継続することができる。あるいは、例えば、抗エストロゲン、例えば、タモキシフェンを完全な応答が達成された後に５年までの間用いることができる。あるいは、例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）を、完全な応答が達成された後に５年までの間用いることができ、続いて５年までの間、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン）を用いることができる。
【１１７９】
前記した乳癌の治療を対象とした実施形態において、式１．０の化合物は約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの日用量で連続的に投与される。通常、この量は分割用量で投与され、１つの実施形態において、この量は１日２回投与される。１つの実施形態において、式１．０の化合物を、用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で１日２回投与する。別の実施形態において、式１．０の化合物を、用量当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投与する。その例は、用量当たり１００ｍｇにて１日２回投与される式１．０の化合物を含む。その例は、用量当たり２００ｍｇにて１日２回投与される式１．０の化合物を含む。
【１１８０】
アナストロゾールは経口投与され、用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量で、１つの実施形態においては、用量当たり約１．０ｍｇの量にて１日１回投与される。
【１１８１】
レトロゾールは経口投与され、用量当たり約１．０〜約１０ｍｇの量で、１つの実施形態においては、用量当たり約２．５ｍｇの量で１日１回投与される。
【１１８２】
エキセメスタンは経口投与され、用量当たり約１０〜約５０ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり約２５ｍｇの量で１日１回投与される。
【１１８３】
ファドロゾールは経口投与され、用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり約２．０ｍｇの量で１日２回投与される。
【１１８４】
フォルメスタンは筋肉内投与され、用量当たり約１００〜約５００ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり約２５０ｍｇの量で２週間毎に１回投与される。
【１１８５】
タモキシフェンは経口投与され、用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり約２０ｍｇの量で１日１回投与される。
【１１８６】
フルベストラントは筋肉内投与され、用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり約２５０ｍｇの量で、１か月に１回投与される。
【１１８７】
ラロキシフェンは経口投与され、用量当たり約１０〜約１２０ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり約６０ｍｇの量で１日１回投与される。
【１１８８】
アコルビフェンは経口投与され、用量当たり約５〜約２０ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり約２０ｍｇの量で１日１回投与される。
【１１８９】
ゴセレリンは皮下投与され、用量当たり約２〜約２０ｍｇの量で、１つの実施形態において、１か月に１回投与する場合は、用量当たり約３．６ｍｇの量で、別の実施形態において、３週間毎に１回投与する場合は用量当たり約１０．８ｍｇの量で１か月に１回または３か月毎に１回投与される。
【１１９０】
ロイプロリドは皮下投与され、用量当たり約２〜約２０ｍｇの量で、１つの実施形態において、１か月に１回投与する場合には用量当たり約３．７５ｍｇの量で、別の実施形態において、３か月毎に１回投与する場合は用量当たり約１１．２５ｍｇの量で１か月に１回または３か月毎に１回投与される。
【１１９１】
トラスツズマブは静脈内によって投与され、用量当たり約２〜約２０ｍｐｋの量で、１つの実施形態において、用量当たり約２ｍｐｋの量で、１週間に１回投与される。トラスツズマブは、一般には、最初、一般には毎週の用量の２倍の用量である負荷用量で投与される。従って、例えば、４ｍｐｋの負荷用量を投与し、次いで、投与は１週間当たり用量につき２ｍｐｋである。
【１１９２】
ゲフィチニブは経口投与され、用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり約２５０ｍｇの量で１日１回投与される。
【１１９３】
エルロチニブは経口投与され、用量当たり約１００〜約５００ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり約１５０ｍｇの量で１日１回投与される。
【１１９４】
ベバシズマブは静脈内投与され、用量当たり体重キログラム当たり約２．５〜１５ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たりキログラム当たり約１０ｍｇの量で２週間毎に１回投与される。
【１１９５】
セツキシマブは静脈内投与され、メートル平方用量当たり約２００〜約５００ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり平方メートル当たり約２５０ｍｇの量で１週間に１回投与される。
【１１９６】
ボルテゾミブは静脈内投与され、用量当たり平方メートル当たり約１．０〜約２．５ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり平方メートル当たり約１．３ｍｇの量で、最大８治療周期の間、２週間の間は１週間に２回、続いて１０日の残りの期間（２１日治療周期）を続ける。
【１１９７】
かくして、本発明の１つの実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の化合物１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、および（２）用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量のアナストロゾールを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【１１９８】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、および（２）用量当たり約１．０ｍｇの量のアナストロゾールを投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【１１９９】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、および（２）用量当たり約１．０〜約１０ｍｇの量のレトロゾールを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【１２００】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、および（２）用量当たり約２．５ｍｇの量のレトロゾールを経口投与することを含み、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【１２０１】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、および（２）用量当たり約１０〜約５０ｍｇの量のエキセメスタンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【１２０２】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、および（２）用量当たり約２５ｍｇの量のエキセメスタンを投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【１２０３】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、および（２）用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量のフルベストラントを筋肉内投与し、ここで、各用量を１ヶ月に１回投与することを含む。
【１２０４】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、および（２）用量当たり約２５０ｍｇの量のフルベストラントを筋肉内投与し、ここで、各用量を１ヶ月に１回投与することを含む。
【１２０５】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、および（２）用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量のタモキシフェンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【１２０６】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、および（２）用量当たり約２０ｍｇの量のタモキシフェンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【１２０７】
本発明の他の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、ここで、該治療は、式１．０の化合物、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタン、１つの実施形態においては、アナストロゾール）の１つ、および抗エストロゲン（例えば、フルベストラントまたはタモキシフェン）の１つを投与することを含み、ここで、式１．０の化合物、アロマターゼ阻害剤および抗エストロゲンは前記した用量で投与する。
【１２０８】
かくして、例えば、本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において、乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量のアナストロゾールを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量のフルベストラントを筋肉内投与し、ここで、各用量を１か月に１回投与することを含む。
【１２０９】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約１．０ｍｇの量のアナストロゾールを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約２５０ｍｇの量のフルベストラントを筋肉内投与し、ここで、各用量を１か月に１回投与することを含む。
【１２１０】
別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約１．０〜約１０ｍｇの量のレトロゾールを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量のフルベストラントを投与し、ここで、各用量を１ヶ月に１回投与することを含む。
【１２１１】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約２．５ｍｇの量のレトロゾールを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約２５０ｍｇの量のフルベストラントを筋肉内投与し、ここで、各用量を１ヶ月に１回投与することを含む。
【１２１２】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約１０〜約５０ｍｇの量のエキセメスタンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量のフルベストラントを筋肉内投与し、ここで、各用量を１ヶ月に１回投与することを含む。
【１２１３】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約２５ｍｇの量のエキセメスタンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約２５０ｍｇの量のフルベストラントを筋肉内投与し、ここで、各用量を１ヶ月に１回投与することを含む。
【１２１４】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量のアナストロゾールを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量のタモキシフェンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【１２１５】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約１．０ｍｇの量のアナストロゾールを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約２０ｍｇの量のタモキシフェンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【１２１６】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約１．０〜約１０ｍｇの量のレトロゾールを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量のタモキシフェンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【１２１７】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約２．５ｍｇの量のレトロゾールを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約２０ｍｇの量のタモキシフェンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【１２１８】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約１０〜約５０ｍｇの量のエキセメスタンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量のタモキシフェンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【１２１９】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約２５ｍｇの量のエキセメスタンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約２０ｍｇの量のタモキシフェンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【１２２０】
当業者であれば、抗ホルモン剤の他の組合せを用いる場合、個々の抗ホルモン剤は、その個々の抗ホルモン剤について先に特定された量で用いることは認識するであろう。
【１２２１】
乳癌の治療の他の実施形態は、前記した乳癌の治療方法を対象とし、ここで、式１．０の化合物を用量当たり約１００ｍｇの量で１日２回投与する。
【１２２２】
乳癌の治療の他の実施形態は、前記した乳癌の治療方法を対象とし、ここで、式１．０の化合物を用量当たり約２００ｍｇの量で１日２回投与する。
【１２２３】
乳癌の治療の他の実施形態は、前記した乳癌の治療方法を対象とし、ここで、式１．０の化合物および抗ホルモン剤（または複数の抗ホルモン剤）に加えて、化学治療剤を投与る。これらの実施形態において、式１．０の化合物および抗ホルモン剤の用量範囲は、組合せ療法において前記したもの、または式Ｉの個々の化合物および抗ホルモン剤について前記したものであり、および化学治療剤の用量は個々の化学治療剤について前記したものである。化学治療剤についての用量は当該分野でよく知られている。
【１２２４】
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物および少なくとも１つの抗ホルモン剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【１２２５】
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物、少なくとも１つの抗ホルモン剤、少なくとも１つの化学治療剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【１２２６】
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物、少なくとも１つの化学治療剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【１２２７】
当業者であれば、本発明の方法で用いる化合物（薬物）は、医薬組成物（投与形態）において技量がある臨床家が製造業者から入手可能であり、それらの組成物において用いられることが認識するであろう。そこで、前記方法における化合物または化合物のクラスの引用は、特定の化合物または化合物のクラスを含む医薬組成物の引用で置き換えることができる。例えば、治療を必要とする患者に、治療上有効量の式１．０の化合物、タキサン、および白金配位化合物を投与することを含む癌を治療する方法を対象とする実施形態は、その範囲内に、治療を必要とする患者に、式１．０の化合物を含む医薬組成物、タキサンを含む医薬組成物、および白金配位化合物を含む医薬組成物の治療上有効量を投与することを含む癌を治療する方法を含む。
【１２２８】
当業者であれば、本発明の方法で使用される実際の用量および投与のプロトコルを、技量がある臨床家の判断に従って変化させることができるのを認識するであろう。使用される実際の用量は、患者の要件、および治療すべき疾患の重症度に依存して変化し得る。特定の状況についての適切な用量の決定は当該分野における技量の範囲内である。投与のための用量およびプロトコルを変化させるための決定は技量がある臨床家が患者の年齢、状態およびサイズならびに治療すべき疾患（例えば、癌）の重症度、および治療に対する患者の応答などの因子を考慮した後になすことができる。
【１２２９】
（癌が治療される方法における）式１．０の化合物および化学治療剤の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに治療すべき疾患（例えば、癌）の重症度などの因子を考慮し、従事する臨床家（医師）の判断に従って調節されるであろう。
【１２３０】
化学治療剤は、当該分野でよく知られた治療プロトコルに従って投与することができる。化学治療剤の投与は、治療すべき癌、およびその疾患に対する化学治療剤の知られた効果に依存して変化し得るのは当業者に明らかであろう。また、技量がある臨床家の知識に従い、治療プロトコル（例えば、用量および投与の回数）は、患者に対する投与された治療剤の観察された効果を考慮し、および投与された治療剤に対する癌の観察された応答と考慮して変化させることができる。
【１２３１】
最初の投与は、当該分野で知られた確立されたプロトコルに従ってなすことができ、次いで、投与の観察された効果、用量、態様、および投与回数に基づき、技量がある臨床家が修飾することができる。
【１２３２】
化学治療剤の特定の選択は、主治医の診断、および患者の状態のその判断、および適切な治療プロトコルに依存するであろう。
【１２３３】
投与の順序、および治療プロトコルの間の化学治療剤の投与の反復回数の決定は、治療すべき癌および患者の状態の評価の後は、技量がある医師の十分に知識内である。
【１２３４】
かくして、経験および知識に従い、実践する医師は、治療が進むにつれ、個々の患者の要求に従い、化学治療剤の投与についての各プロトコルを修飾することができる。全てのそのような修飾は本発明の範囲内である。
【１２３５】
抗ホルモン剤、任意の化学治療剤および任意の放射線の特定の選択は主治医の診断、および患者の状態および適切な治療プロトコルの判断に依存するであろう。
【１２３６】
投与の順序、および抗ホルモン剤、任意の化学治療剤および任意の放射線の治療プロトコルの間における投与の反復回数の決定は、治療すべき乳癌および患者の状態の評価の後は、技量がある医師の十分に知識内である。
【１２３７】
かくして、経験および知識に従い、実践する医師は、治療が進むにつて、個々の患者の要求に従い、抗ホルモン剤、任意の化学治療剤および任意の放射線の投与についての各プロトコルを修飾することができる。全てのそのような修飾は本発明の範囲内である。
【１２３８】
従事する臨床家は、投与される用量において治療が効果的か否かを判断するにおいて、患者の一般的な幸福、ならびに病気の救済（例えば、癌については、癌関連兆候（例えば、疼痛、（肺癌については）咳、および（肺癌については）呼吸の短さ、腫瘍成長の阻害、腫瘍の現実収縮、または転移の阻害）などの、よりはっきりとした兆候を考慮するであろう。腫瘍のサイズは放射線学研究、例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャンなどの標準的な方法によって測定することができ、連続的な測定を用いて、癌の成長が遅れたか、または逆行さえしたか否かを判断することができる。疼痛などの疾患関連兆候の救済および総じての状態の改良を用いて、治療の有効性を判断するのを助けることもできる。
【１２３９】
本発明によって記載された化合物から医薬組成物を調製するために、不活性な医薬上許容される担体は、固体または液体のいずれとすることもできる。固体形態の製剤は粉末、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐薬を含む。粉末および錠剤は約５〜約９５パーセントの有効成分よりなることができる。適当な固体形態、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースは当該分野で知られている。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与に適した固体投与形態として用いることができる。医薬上許容される担体、および種々の組成物を製造する方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤに見出すことができる。
【１２４０】
液体形態の製剤は溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。その例として、非経口注射、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョン用の甘味剤および不透明化剤の添加のための水または水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。液体形態の製剤は、鼻内投与用の溶液を含むこともできる。
【１２４１】
吸入に適したエアロゾル製剤は、不活性圧縮ガス、例えば、窒素などの医薬上許容される担体と組合せることができる、溶液および粉末形態固体を含むことができる。
【１２４２】
また、使用の直前に、蛍光または非経口投与用の液体形態製剤に変換することが意図される固体形態の製剤も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。
【１２４３】
本発明の化合物は経皮送達可能であってもよい。経皮組成物はクリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとることができ、この目的で当該分野において慣用的なように、マトリックスまたは貯蔵庫タイプの経皮パッチに含めることができる。
【１２４４】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【１２４５】
好ましくは、医薬製剤は単位投与形態である。そのような形態においては、製剤は、適切な量の有効成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
【１２４６】
製剤の単位用量の活性な化合物の量は、特定の適用に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変化させ、または調整することができる。
【１２４７】
使用する実際の用量を、患者の要件、および治療すべき疾患の重症度に依存して変化させることができる。特定の状況についての適切な用量レジメンの決定は当該分野における技量内である。便宜には、合計日用量は分割し、必要に応じてその日の間に何回かに分けて投与することができる。
【１２４８】
本発明の化合物および／またはその医薬上許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに治療すべき兆候の重症度などの因子を考慮し、従事する臨床家の判断に従って調節されるだろう。経口投与のための典型的な推奨される日用量レジメンは、２〜４の分割用量での、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲とすることができる。
【１２４９】
本発明を前記した具体的な実施形態と共に記載してきたが、その多くの代替法、修飾および変形は当業者に明らかだろう。全てのそのような代替法、修飾および変形は本発明の精神および範囲内に入ることを意図する。
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月17日(2009.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１６６】
2010513495.tif 000356
（式中、
ＫはＣＨ、Ｎ、−Ｃ（アルキル）−、−Ｃ（アリール）−、−Ｃ（ハロ）−、および−Ｃ（ＲＣ）−よりなる群から選択され、ここで、ＲＣは：
【化１６７】
2010513495.tif 000357
よりなる群から選択され；
ＬはＣＨまたはＮであり；
ＱＡは：
（Ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；
（Ｂ）−Ｎ（Ｒ１４）２；
（Ｃ）置換されていないヘテロアリール；
（Ｄ）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは、（１）ハロ、（２）ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、（３）ヘテロシクロアルキル、（４）ベンゾジオキソリル、（５）アリール、（６）置換されたアリール、ここで、該置換基は−Ｓ（Ｏ）２アルキル、（７）アルキル、（８）−ＣＦ３よりなる群から選択される１以上の置換基で置換されており、
（Ｅ）
【化１６８−１】
2010513495.tif 000358
（Ｆ）
（１）−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル、
（２）アリール、
（３）置換されたアリール、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（５）−Ｃ（Ｏ）アリール（例えば、−Ｃ（Ｏ）フェニル）、および
（６）−（アルキレン）１−６−Ｎ（Ｒ１２）２
よりなる群から選択される１以上の置換基で置換された
【化１６８−２】
2010513495.tif 000359
ここで、該置換されたアリール部位（３）（例えば、置換されたフェニル）は、独立して、ハロ（例えば、ＣｌおよびＦ）および−ＣＮよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されており；
【化１６９】
2010513495.tif 000360
（Ｊ）Ｈ；
（Ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール；
（Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル−（アルキレン）１−６−置換アリール、ここで、該置換基は、独立して、ハロから選択され；
（Ｍ）−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル；
（Ｎ）−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル（アルキレン）１−６−ヘテロアリール；
（Ｏ）アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）；
（Ｐ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ここで、該ヘテロシクロアルキルは−（アルキレン）１−６−Ｎ（Ｒ１２）２で置換されており、ここで、各Ｒ１２は独立して選択され；
（Ｑ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル（アルキレン）１−６−（アルキル置換ヘテロシクロアルキル）；
（Ｒ）−（アルキレン）１−６−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；
（Ｓ）−（アルキレン）１−６−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ここで、Ｒ１およびＲ２は前記定義の通りであり；
（Ｔ）−ＮＨ−ヘテロアリール−ヘテロアリール；
（Ｕ）−ＮＨ−（縮合ヘテロアリールヘテロアリール）；
（Ｖ）−ＮＨ（置換されたヘテロアリール）；
（Ｗ）−ＮＨ−ヘテロアリール−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル；
（Ｘ）ビアリール；
（Ｙ）ビヘテロアリール；
（Ｚ）置換されたビアリール；および
（ＡＡ）置換されたビヘテロアリール
よりなる群から選択され、
ＱＢは：
（Ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６；
（Ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１；
（Ｃ）Ｈ；
（Ｄ）−Ｎ（Ｒ１２）２、ここで各Ｒ１２は独立して選択され；
（Ｅ）−ＣＨ２ＯＨ；
（Ｆ）−ＣＨ２ＯＣＨ３；
（Ｇ）−ＣＨ２ＳＣＨ３；
（Ｈ）−ＣＨ２Ｎ（ＲＢ）、ここで、各ＲＢは独立して：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールよりなる群から選択され；
（Ｉ）−Ｎ（Ｒ１２）２、ここで、各Ｒ１２は独立して選択され；
（Ｊ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル；
（Ｋ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ヒドロキシル置換アルキル）；
（Ｌ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル；
（Ｍ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２（ＣＨ３）２；
（Ｎ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２（ＣＨ３）２；
（Ｏ）アルキル；および
（Ｐ）アリール
よりなる群から選択され；
ＱＣは：
（Ａ）ヘテロアリール；
（Ｂ）ヘテロシクロアルキル；
（Ｃ）Ｈ；
（Ｄ）アルキル；
（Ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２；
（Ｆ）シクロアルキル；
（Ｇ）ハロ；
（Ｈ）−ＣＮ；
（Ｉ）−ＣＦ３；
（Ｊ）−ＣＨ２ＣＦ３；
（Ｋ）−ＳＲＡ、ここでＲＡは：アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールよりなる群から選択され；
（Ｌ）−Ｎ（ＲＢ）２、ここで、各ＲＢは、独立して：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールよりなる群から選択され；
（Ｍ）−ＯＲＡ、ここで、ＲＡは前記定義の通りであり；
（Ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ここで、ＲＡは前記定義の通りであり；
（Ｏ）アリール；
（Ｐ）アリールアルキル−；
（Ｑ）ヘテロアリールアルキル−；
（Ｒ）置換されたアリール、ここで該置換されたアリール上には１〜３の置換基が存在し；
（Ｓ）置換されたヘテロアリール；
（Ｔ）置換されたヘテロアリールアルキル；
（Ｕ）置換されたアラルキル；
【化１７０】
2010513495.tif 000361
【化１７１】
2010513495.tif 000362
【化１７２】
2010513495.tif 000363
よりなる群から選択され；
ＱＤは：Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して：
（１）Ｈ；
（２）置換されていない−（アルキレン）１−６ベンゾヘテロアリール；
（３）置換された−（アルキレン）１−６−ベンゾヘテロアリール、ここで：
（ａ）アルキレンまたはベンゾヘテロアリール部位のいずれかは置換されており、あるいはアルキレンおよびベンゾヘテロアリール部位の双方は置換されており、
（ｂ）アルキレン部位が置換されている場合、置換基は、独立して：アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルよりなる群から選択され、ここで、置換されたアルキレン部位はＲまたはＳ立体化学中心を含み、および
（ｃ）ベンゾヘテロアリール部位が置換されている場合、置換基は、独立して：（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＨ（アルキル）、（３）−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、（４）アルキル、（５）−Ｓ（アルキル）、および（６）ヘテロアリールよりなる群から選択され；
（４）置換されていない−（アルキレン）１−６−ヘテロアリール；
（５）独立してハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７よりなる群から選択される１以上の置換基で置換された、置換された（アルキレン）１−６−ヘテロアリール、ここで各Ｒ６は独立してＨおよびアルキルから選択され、Ｒ７はアルキルであり；
（６）置換されていない−ベンゾヘテロアリール；
（７）置換された−ベンゾヘテロアリール、ここで、該置換されたベンゾヘテロアリールは、独立して、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−Ｓ（アルキル）よりなる群から選択される１以上の置換基で置換されており；
（８）ヘテロアリール；
（９）独立して：ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−Ｓ（アルキル）よりなる群から選択される１以上の置換基で置換された、置換されたヘテロアリール；
（１０）アリール；
（１１）独立して：ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−Ｓ（アルキル）よりなる群から選択される１以上の置換基で置換された、置換されたアリール：
（１２）
【化１７３】
2010513495.tif 000364
（１３）置換されていない−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル；
（１４）置換された−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル、ここで、該置換された部位（１４）は−ＳＯ２Ｒ１３よりなる群から選択される１以上の置換基で置換されており、ここで、Ｒ１３は：
（ａ）アルキル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換されたアリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）置換されたヘテロアリール、
（ｆ）−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル、
（ｇ）−（アルキレン）１−６−ヘテロアリール、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）アリール、
（ｊ）−（アルキレン）１−６Ｎ（Ｒ１２）２
よりなる群から選択され、および
（ｋ）ここで、該部位（１４）の該置換された基（ｃ）および（ｅ）は、独立して：（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＨ、（ｉｉｉ）−ＯＲ１１、（ｉｖ）−ＣＦ３、（ｖ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、および（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１以上の置換基で、独立して置換されており；
（１５）−（アルキレン）１−６−二環架橋シクロアルキル；
（１６）−（アルキレン）１−６−二環架橋ヘテロシクロアルキル；
（１７）−（アルキレン）１−６−二環架橋スピロシクロアルキル；
（１８）−（アルキレン）１−６−二環架橋スピロヘテロシクロアルキル；
（１９）−（アルキレン）１−６−（置換されたヘテロアリール）、ここで、該ヘテロアリール上の置換基は独立して：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、ここで、各Ｒ１２は独立して、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルから選択され；
（２０）−シクロアルキル−ベンゾジオキソリル；
（２１）−シクロアルキル−（置換されたアリール）、ここで、該置換基は、独立して、メチレンジオキシおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３よりなる群から選択され；
（２２）アルキル；
（２３）シクロアルキル；
（２４）アルキル；
（２５）ヒドロキシル置換アルキル；
よりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は各々、独立して：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、置換されたアルキル、および置換されたシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１０は：
（ａ）アリール（例えば、フェニル）、
（ｂ）置換されたアリール、
（ｃ）ヘテロアリール、
（ｄ）置換されたヘテロアリール、
（ｅ）ベンゾヘテロアリール、
（ｆ）ヘテロシクロアルキル、
（ｇ）置換されたヘテロシクロアルキル、
（ｈ）−ピペリジニル−Ｓ（Ｏ）２−（アルキル置換ヘテロアリール）、
（ｉ）−ピペリジニル−Ｓ（Ｏ）２−アリール−ヘテロアリール
（ｊ）−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、
（ｋ）−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
（ｌ）−ピペリジニル−（置換されたアリール）、ここで該置換基は独立して、ハロおよびＣＮよりからなる群から選択され、
（ｍ）−ピペリジニル−ピリジル、
（ｎ）ベンゾジオキソリル、
（ｏ）ヘテロアリール−ＮＨ−シクロアルキル、および
（ｐ）−ヘテロアリール−ＮＨ−シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここで、該置換されたＲ８、Ｒ９およびＲ１０基は：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＯＲ１１、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）ヘテロシクロアルキル、
（ｆ）置換されたヘテロシクロアルキル、
（ｇ）ヘテロアリール、
（ｈ）置換されたヘテロアリール、
（ｉ）アリール、
（ｊ）置換されたアリール、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（ｌ）−Ｎ（Ｒ１２）２、
（ｍ）アルキル、
（ｎ）シクロアルキル、
（ｏ）−ＳＯ２Ｒ１１、
（ｐ）−Ｎ（アルキル）−ＮＨ−シクロアルキル、
（ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｒ）ベンゾヘテロアリール、および
（ｓ）置換されたベンゾヘテロアリール
よりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されており、
ここで、該置換された基（ｆ）、（ｈ）、および（ｊ）は：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＯＲ１１、
（ｉｖ）−ＣＦ３、
（ｖ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
（ｖｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、
（ｖｉｉ）＝Ｏ、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびーＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２よりなる群から独立して選択される１〜３の基で置換された、置換されたベンゾヘテロアリール、ここで、各アルキルは独立して選択され、
（ｉｘ）アルキル、
（ｘ）ＣＮ、
（ｘｉ）シクロアルキル、
（ｘｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、
（ｘｉｉｉ）アミノ、
（ｘｉｖ）アルキルアミノ、および
（ｘｖ）ジアルキルアミノ
よりなる群から独立して選択される１以上の置換基で独立して置換されており；
Ｒ１１はアルキルであり；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、およびヒドロキシル置換アルキルよりなる群から選択され；
各Ｒ１４は、独立して：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−アリール、置換されたアリール、およびベンゾジオキシルよりなる群から選択され、ここで、該置換されたアリールは：ハロ、−ＯＨ、−ＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は先に定義した通りである）、−ＣＮ、−ＣＦ３、アルキル、−ＮＨ２および−ＮＯ２よりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独立して：
（１）ヒドロキシル置換アルキル、
（２）アルキル、
（３）−ＳＯ２Ｒ１１、
（４）置換されていない−（アルキレン）１−６−Ｒ１７、ここで、Ｒ１７は；（ａ）ヘテロシクロアルキル、（ｂ）ヘテロアリール、および（ｃ）シクロアルキルよりなる群から選択され、
（５）
【化１７４】
2010513495.tif 000365
（６）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
（７）置換されたアルキル、ここで、該置換基は−ＯＲ１１から選択され、
（８）飽和した二環、
（９）ヒドロキシル置換−（アルキレン）１−６−シクロアルキル、
（１０）Ｈ、
（１１）ヘテロシクロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、
（１２）シクロアルキル、
（１３）１〜２の−ＯＨ基で置換されたシクロアルキル、
（１４）−（アルキレン）１−６−アリール、
（１５）−ＯＨおよびアルキルアミノよりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換された−（アルキレン）１−６−アリール、
（１６）−ＯＨおよびアルキルアミノよりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換された−（アルキレン）１−６−ヘテロアリール、
（１７）ヘテロシクロアルキル、
（１８）置換されたヘテロシクロアルキル、
（１９）−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル、ここで、該アルキレン部位はヒドロキシルで置換されており、
（２０）−（アルキレン）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（２１）縮合したヒドロキシル置換ベンゾシクロアルキル、
（２２）縮合したヒドロキシル置換アリールヘテロアリール、
（２３）ヒドロキシル−（アルキレン）１−６−シクロアルキル、
（２４）ヒドロキシル−（アルキレン）１−６−架橋シクロアルキル、
（２５）ヒドロキシル−（アルキレン）１−６−スピロシクロアルキル、
（２６）ヒドロキシル−（アルキレン）１−６−架橋ヘテロシクロアルキル、
（２７）ヒドロキシル−（アルキレン）１−６−スピロヘテロシクロアルキル、および
（２８）ヘテロシクロアルキル
よりなる群から選択され；
各Ｒ１８および各Ｒ１９は、独立して：Ｈ、アルキル、およびヒドロキシアルキル−よりなる群から選択され；
Ｒ２０は：
（ａ）アリール、
（ｂ）置換されたアリール、
（ｃ）ヘテロアリール、
（ｄ）ベンゾ縮合ヘテロアリール、
（ｅ）−（アルキレン）１−６ヘテロアリール、
（ｆ）−（アルキレン）１−６アリール、
（ｇ）−ＯＨで置換された−（アルキレン）１−６アリール、
（ｈ）ベンゾヘテロアリール−（アルキレン）１−６−、
（ｉ）シクロアルキルアルキル、
（ｊ）シクロアルキル（例えば、ヘキシル）、
（ｋ）ヘテロシクロアルキル、
（ｌ）ハロで置換された−（アルキレン）１−６アリール
（ｍ）−（アルキレン）１−６−Ｓ−アルキル、
（ｎ）−（アルキレン）１−６−Ｏ−アルキル、
（ｏ）−（アルキレン）１−６−Ｎ−アルキル、
（ｐ）−（アルキレン）１−６−シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここで、該置換されたアリールは：ハロ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＣＦ３、アルキル、−ＮＨ２および−ＮＯ２よりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２１は：
（１）ヘテロシクロアルキル、
（２）ベンゾ縮合シクロアルキル、
（３）シクロアルキル、
（４）多環シクロアルキル環、および
（５）（ａ）ヒドロキシル置換アルキル、（ｂ）−ＯＨ、（ｃ）−（アルキレン）１−６−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）１−６、（ｄ）アリール、および（ｅ）置換されたアリール（ここで、該置換されたアリールは独立してハロよりなる群から選択される１以上の置換基で置換される）よりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換された、置換されたヘテロシクロアルキル、
（６）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および−Ｃ（Ｏ）アルキルよりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
（７）ヘテロシクロアルキル、
（８）ヒドロキシ置換ヘテロシクロアルキル、および
（９）−ＯＨ
よりなる群から選択される）
の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステル、および溶媒和物。
【請求項２】
ＫがＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＬがＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＫがＣＨであって、ＬがＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２の一方がＨであって、他方が
【化１７５】
2010513495.tif 000366
よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＱＡが：
【化１７６】
2010513495.tif 000367
【化１７７】
2010513495.tif 000368
よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＱＡが：
【化１７８】
2010513495.tif 000369
である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ＱＡが：
【化１７９】
2010513495.tif 000370
である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＱＡが：
【化１８０】
2010513495.tif 000371
である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ＱＡが：
【化１８１】
2010513495.tif 000372
である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ＱＡが：
【化１８２】
2010513495.tif 000373
である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ＱＡが：
【化１８３】
2010513495.tif 000374
である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＱＡが：
【化１８４】
2010513495.tif 000375
である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ＱＡが：
【化１８５】
2010513495.tif 000376
である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ＱＡが：
【化１８６】
2010513495.tif 000377
である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
ＱＡが：
【化１８７】
2010513495.tif 000378
である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
ＱＡが：
【化１８８】
2010513495.tif 000379
である請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
ＱＡが−ＮＨ２である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
ＱＡがＨである請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
ＱＢが：
【化１８９】
2010513495.tif 000380
よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
ＱＢが：
【化１９０】
2010513495.tif 000381
である請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
ＱＢが：
【化１９１】
2010513495.tif 000382
である請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
ＱＢが：
【化１９２】
2010513495.tif 000383
である請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
ＱＢが：
【化１９３】
2010513495.tif 000384
である請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
ＱＢが：
【化１９４】
2010513495.tif 000385
である請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
ＱＢが：
【化１９５】
2010513495.tif 000386
である請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
ＱＢが：
【化１９６】
2010513495.tif 000387
である請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
ＱＢが：
【化１９７】
2010513495.tif 000388
である請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
ＱＢが−ＮＨ２
【化１９８】
2010513495.tif 000389
である請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
ＱＢがＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
ＱＢが：
【化１９９】
2010513495.tif 000390
【化２００】
2010513495.tif 000391
よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
ＱＣが：
【化２０１】
2010513495.tif 000392
よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
ＱＣが：
【化２０２】
2010513495.tif 000393
である請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
ＱＣが：
【化２０３】
2010513495.tif 000394
である請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
ＱＣが：
【化２０４】
2010513495.tif 000395
である請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
ＱＣが：
【化２０５】
2010513495.tif 000396
である請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
ＱＣが：
【化２０６】
2010513495.tif 000397
である請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
ＱＣが：
【化２０７】
2010513495.tif 000398
である請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
ＱＣが：
【化２０８】
2010513495.tif 000399
である請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
ＱＣが：
【化２０９】
2010513495.tif 000400
である請求項１記載の化合物。
【請求項４１】
ＱＣが−ＣＨ３である請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
ＱＣがＨである請求項１記載の化合物。
【請求項４３】
該化合物が化合物番号：１３〜９４、９７〜１０１、１１１〜１２５、１３０、１３１、１３９、１４０、１５０、１５４〜１５８、１６２、１６７、１７０〜２４６、２７１〜２８９、２９１〜３０３、３０５〜３０７、３２１〜３２４、３２６〜３２８、３５０〜３５４、４０４〜４１０、４４４〜５０６、５４２〜５４６、５７３〜５７６、５７８、５８４、５８８、５９０、５９３、５９７、５９８〜６００、６０５〜６２９、６３５、６４７、６５０〜６５２、６５９、６６４〜６６５、６７３〜６８０、６８６、６９１、６９２、６９９、７０３、７２０〜７２７、７３４、７３６、７４０〜７４３、７５５、７５６、７６２〜７７６、７８０、７８４、および７９１〜７９４よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４４】
該化合物が化合物番号：１４、１６、１７、２２、４６、４７、４８、５６、６９、９３、９４、１１１〜１１５、１１７、１１８、１３０、１３１、１３９、１４０、１５０、１５４、１５８、２０４〜２０６、２０９、２１３、２１５〜２２０、２２４、２３８、２４２、２７４、２７７、２７９、２８０、２８３、２８５、２９１、２９２、２９６、２９８、２９９、３００、３０１、３０５、３０６、３０７、３２３、３２４、３２６、３２７、４０５、４４５、４５１、４５２、４５３、４５６、４５７、４６０〜４６６、４７１、４７２、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８３、４８４、４８５、４８９、４９０、４９１、５０２、５４２、５４３、５４４、５４５、５９３、５９８、５９９、６０５、６２３〜６２９、６４７、６５０、６５１、６５２および６６４よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４５】
該化合物が化合物番号：１４、１６、１１２、１１４、１３９、１５６、２１６、２１８、２１９、２７７、２９６、３００、３０６、３０７、４６３、４７８、４７９、４８３、４８５、４９１、５０２、５９８、６２９、６４７、６５０、６５１、および６５２よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４６】
該化合物が化合物番号：１１２、４７８、４７９、５０２、６２９、６５１、および６５２よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４７】
有効量の請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４８】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む、治療を必要とする患者においてＪＮＫ１媒介疾患または状態を治療するための組成物。
【請求項４９】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む、治療を必要とする患者においてＥＲＫ媒介疾患または状態を治療するための組成物。
【請求項５０】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む、治療を必要とする患者において癌を治療するための組成物。
【請求項５１】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む、治療を必要とする患者において疾患または状態を治療するための組成物であって、該疾患または状態が炎症、慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、糖尿病、自己免疫疾患、代謝性疾患、神経学的疾患、疼痛および心臓血管の疾患よりなる群から選択される、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式：
【化１６６】
2010513495.tif 000401
（式中、
ＫはＣＨ、Ｎ、−Ｃ（アルキル）−、−Ｃ（アリール）−、−Ｃ（ハロ）−、および−Ｃ（ＲＣ）−よりなる群から選択され、ここで、ＲＣは：
【化１６７】
2010513495.tif 000402
よりなる群から選択され；
ＬはＣＨまたはＮであり；
ＱＡは：
（Ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；
（Ｂ）−Ｎ（Ｒ１４）２；
（Ｃ）置換されていないヘテロアリール；
（Ｄ）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは、（１）ハロ、（２）ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、（３）ヘテロシクロアルキル、（４）ベンゾジオキソリル、（５）アリール、（６）置換されたアリール、ここで、該置換基は−Ｓ（Ｏ）２アルキル、（７）アルキル、（８）−ＣＦ３よりなる群から選択される１以上の置換基で置換されており、
（Ｅ）
【化１６８−１】
2010513495.tif 000403
（Ｆ）
（１）−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル、
（２）アリール、
（３）置換されたアリール、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（５）−Ｃ（Ｏ）アリール（例えば、−Ｃ（Ｏ）フェニル）、および
（６）−（アルキレン）１−６−Ｎ（Ｒ１２）２
よりなる群から選択される１以上の置換基で置換された
【化１６８−２】
2010513495.tif 000404
ここで、該置換されたアリール部位（３）（例えば、置換されたフェニル）は、独立して、ハロ（例えば、ＣｌおよびＦ）および−ＣＮよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されており；
【化１６９】
2010513495.tif 000405
（Ｊ）Ｈ；
（Ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール；
（Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル−（アルキレン）１−６−置換アリール、ここで、該置換基は、独立して、ハロから選択され；
（Ｍ）−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル；
（Ｎ）−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル（アルキレン）１−６−ヘテロアリール；
（Ｏ）アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）；
（Ｐ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ここで、該ヘテロシクロアルキルは−（アルキレン）１−６−Ｎ（Ｒ１２）２で置換されており、ここで、各Ｒ１２は独立して選択され；
（Ｑ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル（アルキレン）１−６−（アルキル置換ヘテロシクロアルキル）；
（Ｒ）−（アルキレン）１−６−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；
（Ｓ）−（アルキレン）１−６−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ここで、Ｒ１およびＲ２は前記定義の通りであり；
（Ｔ）−ＮＨ−ヘテロアリール−ヘテロアリール；
（Ｕ）−ＮＨ−（縮合ヘテロアリールヘテロアリール）；
（Ｖ）−ＮＨ（置換されたヘテロアリール）；
（Ｗ）−ＮＨ−ヘテロアリール−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル；
（Ｘ）ビアリール；
（Ｙ）ビヘテロアリール；
（Ｚ）置換されたビアリール；および
（ＡＡ）置換されたビヘテロアリール
よりなる群から選択され、
ＱＢは：
（Ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６；
（Ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１；
（Ｃ）Ｈ；
（Ｄ）−Ｎ（Ｒ１２）２、ここで各Ｒ１２は独立して選択され；
（Ｅ）−ＣＨ２ＯＨ；
（Ｆ）−ＣＨ２ＯＣＨ３；
（Ｇ）−ＣＨ２ＳＣＨ３；
（Ｈ）−ＣＨ２Ｎ（ＲＢ）、ここで、各ＲＢは独立して：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールよりなる群から選択され；
（Ｉ）−Ｎ（Ｒ１２）２、ここで、各Ｒ１２は独立して選択され；
（Ｊ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル；
（Ｋ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ヒドロキシル置換アルキル）；
（Ｌ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル；
（Ｍ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２（ＣＨ３）２；
（Ｎ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２（ＣＨ３）２；
（Ｏ）アルキル；および
（Ｐ）アリール
よりなる群から選択され；
ＱＣは：
（Ａ）ヘテロアリール；
（Ｂ）ヘテロシクロアルキル；
（Ｃ）Ｈ；
（Ｄ）アルキル；
（Ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２；
（Ｆ）シクロアルキル；
（Ｇ）ハロ；
（Ｈ）−ＣＮ；
（Ｉ）−ＣＦ３；
（Ｊ）−ＣＨ２ＣＦ３；
（Ｋ）−ＳＲＡ、ここでＲＡは：アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールよりなる群から選択され；
（Ｌ）−Ｎ（ＲＢ）２、ここで、各ＲＢは、独立して：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールよりなる群から選択され；
（Ｍ）−ＯＲＡ、ここで、ＲＡは前記定義の通りであり；
（Ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ここで、ＲＡは前記定義の通りであり；
（Ｏ）アリール；
（Ｐ）アリールアルキル−；
（Ｑ）ヘテロアリールアルキル−；
（Ｒ）置換されたアリール、ここで該置換されたアリール上には１〜３の置換基が存在し；
（Ｓ）置換されたヘテロアリール；
（Ｔ）置換されたヘテロアリールアルキル；
（Ｕ）置換されたアラルキル；
【化１７０】
2010513495.tif 000406
【化１７１】
2010513495.tif 000407
【化１７２】
2010513495.tif 000408
よりなる群から選択され；
ＱＤは：Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して：
（１）Ｈ；
（２）置換されていない−（アルキレン）１−６ベンゾヘテロアリール；
（３）置換された−（アルキレン）１−６−ベンゾヘテロアリール、ここで：
（ａ）アルキレンまたはベンゾヘテロアリール部位のいずれかは置換されており、あるいはアルキレンおよびベンゾヘテロアリール部位の双方は置換されており、
（ｂ）アルキレン部位が置換されている場合、置換基は、独立して：アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルよりなる群から選択され、ここで、置換されたアルキレン部位はＲまたはＳ立体化学中心を含み、および
（ｃ）ベンゾヘテロアリール部位が置換されている場合、置換基は、独立して：（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＨ（アルキル）、（３）−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、（４）アルキル、（５）−Ｓ（アルキル）、および（６）ヘテロアリールよりなる群から選択され；
（４）置換されていない−（アルキレン）１−６−ヘテロアリール；
（５）独立してハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７よりなる群から選択される１以上の置換基で置換された、置換された（アルキレン）１−６−ヘテロアリール、ここで各Ｒ６は独立してＨおよびアルキルから選択され、Ｒ７はアルキルであり；
（６）置換されていない−ベンゾヘテロアリール；
（７）置換された−ベンゾヘテロアリール、ここで、該置換されたベンゾヘテロアリールは、独立して、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−Ｓ（アルキル）よりなる群から選択される１以上の置換基で置換されており；
（８）ヘテロアリール；
（９）独立して：ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−Ｓ（アルキル）よりなる群から選択される１以上の置換基で置換された、置換されたヘテロアリール；
（１０）アリール；
（１１）独立して：ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−Ｓ（アルキル）よりなる群から選択される１以上の置換基で置換された、置換されたアリール：
（１２）
【化１７３】
2010513495.tif 000409
（１３）置換されていない−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル；
（１４）置換された−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル、ここで、該置換された部位（１４）は−ＳＯ２Ｒ１３よりなる群から選択される１以上の置換基で置換されており、ここで、Ｒ１３は：
（ａ）アルキル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換されたアリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）置換されたヘテロアリール、
（ｆ）−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル、
（ｇ）−（アルキレン）１−６−ヘテロアリール、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）アリール、
（ｊ）−（アルキレン）１−６Ｎ（Ｒ１２）２
よりなる群から選択され、および
（ｋ）ここで、該部位（１４）の該置換された基（ｃ）および（ｅ）は、独立して：（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＨ、（ｉｉｉ）−ＯＲ１１、（ｉｖ）−ＣＦ３、（ｖ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、および（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１以上の置換基で、独立して置換されており；
（１５）−（アルキレン）１−６−二環架橋シクロアルキル；
（１６）−（アルキレン）１−６−二環架橋ヘテロシクロアルキル；
（１７）−（アルキレン）１−６−二環架橋スピロシクロアルキル；
（１８）−（アルキレン）１−６−二環架橋スピロヘテロシクロアルキル；
（１９）−（アルキレン）１−６−（置換されたヘテロアリール）、ここで、該ヘテロアリール上の置換基は独立して：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、ここで、各Ｒ１２は独立して、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルから選択され；
（２０）−シクロアルキル−ベンゾジオキソリル；
（２１）−シクロアルキル−（置換されたアリール）、ここで、該置換基は、独立して、メチレンジオキシおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３よりなる群から選択され；
（２２）アルキル；
（２３）シクロアルキル；
（２４）アルキル；
（２５）ヒドロキシル置換アルキル；
よりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は各々、独立して：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、置換されたアルキル、および置換されたシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１０は：
（ａ）アリール（例えば、フェニル）、
（ｂ）置換されたアリール、
（ｃ）ヘテロアリール、
（ｄ）置換されたヘテロアリール、
（ｅ）ベンゾヘテロアリール、
（ｆ）ヘテロシクロアルキル、
（ｇ）置換されたヘテロシクロアルキル、
（ｈ）−ピペリジニル−Ｓ（Ｏ）２−（アルキル置換ヘテロアリール）、
（ｉ）−ピペリジニル−Ｓ（Ｏ）２−アリール−ヘテロアリール
（ｊ）−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、
（ｋ）−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
（ｌ）−ピペリジニル−（置換されたアリール）、ここで該置換基は独立して、ハロおよびＣＮよりからなる群から選択され、
（ｍ）−ピペリジニル−ピリジル、
（ｎ）ベンゾジオキソリル、
（ｏ）ヘテロアリール−ＮＨ−シクロアルキル、および
（ｐ）−ヘテロアリール−ＮＨ−シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここで、該置換されたＲ８、Ｒ９およびＲ１０基は：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＯＲ１１、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）ヘテロシクロアルキル、
（ｆ）置換されたヘテロシクロアルキル、
（ｇ）ヘテロアリール、
（ｈ）置換されたヘテロアリール、
（ｉ）アリール、
（ｊ）置換されたアリール、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
（ｌ）−Ｎ（Ｒ１２）２、
（ｍ）アルキル、
（ｎ）シクロアルキル、
（ｏ）−ＳＯ２Ｒ１１、
（ｐ）−Ｎ（アルキル）−ＮＨ−シクロアルキル、
（ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｒ）ベンゾヘテロアリール、および
（ｓ）置換されたベンゾヘテロアリール
よりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されており、
ここで、該置換された基（ｆ）、（ｈ）、および（ｊ）は：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＯＲ１１、
（ｉｖ）−ＣＦ３、
（ｖ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
（ｖｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、
（ｖｉｉ）＝Ｏ、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびーＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２よりなる群から独立して選択される１〜３の基で置換された、置換されたベンゾヘテロアリール、ここで、各アルキルは独立して選択され、
（ｉｘ）アルキル、
（ｘ）ＣＮ、
（ｘｉ）シクロアルキル、
（ｘｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、
（ｘｉｉｉ）アミノ、
（ｘｉｖ）アルキルアミノ、および
（ｘｖ）ジアルキルアミノ
よりなる群から独立して選択される１以上の置換基で独立して置換されており；
Ｒ１１はアルキルであり；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、およびヒドロキシル置換アルキルよりなる群から選択され；
各Ｒ１４は、独立して：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−アリール、置換されたアリール、およびベンゾジオキシルよりなる群から選択され、ここで、該置換されたアリールは：ハロ、−ＯＨ、−ＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は先に定義した通りである）、−ＣＮ、−ＣＦ３、アルキル、−ＮＨ２および−ＮＯ２よりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独立して：
（１）ヒドロキシル置換アルキル、
（２）アルキル、
（３）−ＳＯ２Ｒ１１、
（４）置換されていない−（アルキレン）１−６−Ｒ１７、ここで、Ｒ１７は；（ａ）ヘテロシクロアルキル、（ｂ）ヘテロアリール、および（ｃ）シクロアルキルよりなる群から選択され、
（５）
【化１７４】
2010513495.tif 000410
（６）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
（７）置換されたアルキル、ここで、該置換基は−ＯＲ１１から選択され、
（８）飽和した二環、
（９）ヒドロキシル置換−（アルキレン）１−６−シクロアルキル、
（１０）Ｈ、
（１１）ヘテロシクロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、
（１２）シクロアルキル、
（１３）１〜２の−ＯＨ基で置換されたシクロアルキル、
（１４）−（アルキレン）１−６−アリール、
（１５）−ＯＨおよびアルキルアミノよりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換された−（アルキレン）１−６−アリール、
（１６）−ＯＨおよびアルキルアミノよりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換された−（アルキレン）１−６−ヘテロアリール、
（１７）ヘテロシクロアルキル、
（１８）置換されたヘテロシクロアルキル、
（１９）−（アルキレン）１−６−ヘテロシクロアルキル、ここで、該アルキレン部位はヒドロキシルで置換されており、
（２０）−（アルキレン）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（２１）縮合したヒドロキシル置換ベンゾシクロアルキル、
（２２）縮合したヒドロキシル置換アリールヘテロアリール、
（２３）ヒドロキシル−（アルキレン）１−６−シクロアルキル、
（２４）ヒドロキシル−（アルキレン）１−６−架橋シクロアルキル、
（２５）ヒドロキシル−（アルキレン）１−６−スピロシクロアルキル、
（２６）ヒドロキシル−（アルキレン）１−６−架橋ヘテロシクロアルキル、
（２７）ヒドロキシル−（アルキレン）１−６−スピロヘテロシクロアルキル、および
（２８）ヘテロシクロアルキル
よりなる群から選択され；
各Ｒ１８および各Ｒ１９は、独立して：Ｈ、アルキル、およびヒドロキシアルキル−よりなる群から選択され；
Ｒ２０は：
（ａ）アリール、
（ｂ）置換されたアリール、
（ｃ）ヘテロアリール、
（ｄ）ベンゾ縮合ヘテロアリール、
（ｅ）−（アルキレン）１−６ヘテロアリール、
（ｆ）−（アルキレン）１−６アリール、
（ｇ）−ＯＨで置換された−（アルキレン）１−６アリール、
（ｈ）ベンゾヘテロアリール−（アルキレン）１−６−、
（ｉ）シクロアルキルアルキル、
（ｊ）シクロアルキル（例えば、ヘキシル）、
（ｋ）ヘテロシクロアルキル、
（ｌ）ハロで置換された−（アルキレン）１−６アリール
（ｍ）−（アルキレン）１−６−Ｓ−アルキル、
（ｎ）−（アルキレン）１−６−Ｏ−アルキル、
（ｏ）−（アルキレン）１−６−Ｎ−アルキル、
（ｐ）−（アルキレン）１−６−シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここで、該置換されたアリールは：ハロ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＣＦ３、アルキル、−ＮＨ２および−ＮＯ２よりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２１は：
（１）ヘテロシクロアルキル、
（２）ベンゾ縮合シクロアルキル、
（３）シクロアルキル、
（４）多環シクロアルキル環、および
（５）（ａ）ヒドロキシル置換アルキル、（ｂ）−ＯＨ、（ｃ）−（アルキレン）１−６−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）１−６、（ｄ）アリール、および（ｅ）置換されたアリール（ここで、該置換されたアリールは独立してハロよりなる群から選択される１以上の置換基で置換される）よりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換された、置換されたヘテロシクロアルキル、
（６）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および−Ｃ（Ｏ）アルキルよりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
（７）ヘテロシクロアルキル、
（８）ヒドロキシ置換ヘテロシクロアルキル、および
（９）−ＯＨ
よりなる群から選択される）
の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステル、および溶媒和物。
（項目２）
ＫがＣＨである項目１記載の化合物。
（項目３）
ＬがＣＨである項目１記載の化合物。
（項目４）
ＫがＣＨであって、ＬがＣＨである項目１記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１およびＲ２の一方がＨであって、他方が
【化１７５】
2010513495.tif 000411
よりなる群から選択される項目１記載の化合物。
（項目６）
ＱＡが：
【化１７６】
2010513495.tif 000412
【化１７７】
2010513495.tif 000413
よりなる群から選択される項目１記載の化合物。
（項目７）
ＱＡが：
【化１７８】
2010513495.tif 000414
である項目１記載の化合物。
（項目８）
ＱＡが：
【化１７９】
2010513495.tif 000415
である項目１記載の化合物。
（項目９）
ＱＡが：
【化１８０】
2010513495.tif 000416
である項目１記載の化合物。
（項目１０）
ＱＡが：
【化１８１】
2010513495.tif 000417
である項目１記載の化合物。
（項目１１）
ＱＡが：
【化１８２】
2010513495.tif 000418
である項目１記載の化合物。
（項目１２）
ＱＡが：
【化１８３】
2010513495.tif 000419
である項目１記載の化合物。
（項目１３）
ＱＡが：
【化１８４】
2010513495.tif 000420
である項目１記載の化合物。
（項目１４）
ＱＡが：
【化１８５】
2010513495.tif 000421
である項目１記載の化合物。
（項目１５）
ＱＡが：
【化１８６】
2010513495.tif 000422
である項目１記載の化合物。
（項目１６）
ＱＡが：
【化１８７】
2010513495.tif 000423
である項目１記載の化合物。
（項目１７）
ＱＡが：
【化１８８】
2010513495.tif 000424
である項目１記載の化合物。
（項目１８）
ＱＡが−ＮＨ２である項目１記載の化合物。
（項目１９）
ＱＡがＨである項目１記載の化合物。
（項目２０）
ＱＢが：
【化１８９】
2010513495.tif 000425
よりなる群から選択される項目１記載の化合物。
（項目２１）
ＱＢが：
【化１９０】
2010513495.tif 000426
である項目１記載の化合物。
（項目２２）
ＱＢが：
【化１９１】
2010513495.tif 000427
である項目１記載の化合物。
（項目２３）
ＱＢが：
【化１９２】
2010513495.tif 000428
である項目１記載の化合物。
（項目２４）
ＱＢが：
【化１９３】
2010513495.tif 000429
である項目１記載の化合物。
（項目２５）
ＱＢが：
【化１９４】
2010513495.tif 000430
である項目１記載の化合物。
（項目２６）
ＱＢが：
【化１９５】
2010513495.tif 000431
である項目１記載の化合物。
（項目２７）
ＱＢが：
【化１９６】
2010513495.tif 000432
である項目１記載の化合物。
（項目２８）
ＱＢが：
【化１９７】
2010513495.tif 000433
である項目１記載の化合物。
（項目２９）
ＱＢが−ＮＨ２
【化１９８】
2010513495.tif 000434
である項目１記載の化合物。
（項目３０）
ＱＢがＨである項目１記載の化合物。
（項目３１）
ＱＢが：
【化１９９】
2010513495.tif 000435
【化２００】
2010513495.tif 000436
よりなる群から選択される項目１記載の化合物。
（項目３２）
ＱＣが：
【化２０１】
2010513495.tif 000437
よりなる群から選択される項目１記載の化合物。
（項目３３）
ＱＣが：
【化２０２】
2010513495.tif 000438
である項目１記載の化合物。
（項目３４）
ＱＣが：
【化２０３】
2010513495.tif 000439
である項目１記載の化合物。
（項目３５）
ＱＣが：
【化２０４】
2010513495.tif 000440
である項目１記載の化合物。
（項目３６）
ＱＣが：
【化２０５】
2010513495.tif 000441
である項目１記載の化合物。
（項目３７）
ＱＣが：
【化２０６】
2010513495.tif 000442
である項目１記載の化合物。
（項目３８）
ＱＣが：
【化２０７】
2010513495.tif 000443
である項目１記載の化合物。
（項目３９）
ＱＣが：
【化２０８】
2010513495.tif 000444
である項目１記載の化合物。
（項目４０）
ＱＣが：
【化２０９】
2010513495.tif 000445
である項目１記載の化合物。
（項目４１）
ＱＣが−ＣＨ３である項目１記載の化合物。
（項目４２）
ＱＣがＨである項目１記載の化合物。
（項目４３）
該化合物が化合物番号：１３〜９４、９７〜１０１、１１１〜１２５、１３０、１３１、１３９、１４０、１５０、１５４〜１５８、１６２、１６７、１７０〜２４６、２７１〜２８９、２９１〜３０３、３０５〜３０７、３２１〜３２４、３２６〜３２８、３５０〜３５４、４０４〜４１０、４４４〜５０６、５４２〜５４６、５７３〜５７６、５７８、５８４、５８８、５９０、５９３、５９７、５９８〜６００、６０５〜６２９、６３５、６４７、６５０〜６５２、６５９、６６４〜６６５、６７３〜６８０、６８６、６９１、６９２、６９９、７０３、７２０〜７２７、７３４、７３６、７４０〜７４３、７５５、７５６、７６２〜７７６、７８０、７８４、および７９１〜７９４よりなる群から選択される項目１記載の化合物。
（項目４４）
該化合物が化合物番号：１４、１６、１７、２２、４６、４７、４８、５６、６９、９３、９４、１１１〜１１５、１１７、１１８、１３０、１３１、１３９、１４０、１５０、１５４、１５８、２０４〜２０６、２０９、２１３、２１５〜２２０、２２４、２３８、２４２、２７４、２７７、２７９、２８０、２８３、２８５、２９１、２９２、２９６、２９８、２９９、３００、３０１、３０５、３０６、３０７、３２３、３２４、３２６、３２７、４０５、４４５、４５１、４５２、４５３、４５６、４５７、４６０〜４６６、４７１、４７２、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８３、４８４、４８５、４８９、４９０、４９１、５０２、５４２、５４３、５４４、５４５、５９３、５９８、５９９、６０５、６２３〜６２９、６４７、６５０、６５１、６５２および６６４よりなる群から選択される項目１記載の化合物。
（項目４５）
該化合物が化合物番号：１４、１６、１１２、１１４、１３９、１５６、２１６、２１８、２１９、２７７、２９６、３００、３０６、３０７、４６３、４７８、４７９、４８３、４８５、４９１、５０２、５９８、６２９、６４７、６５０、６５１、および６５２よりなる群から選択される項目１記載の化合物。
（項目４６）
該化合物が化合物番号：１１２、４７８、４７９、５０２、６２９、６５１、および６５２よりなる群から選択される項目１記載の化合物。
（項目４７）
有効量の項目１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
（項目４８）
有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、該患者においてＪＮＫ１媒介疾患または状態を治療する方法。
（項目４９）
有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、該患者においてＥＲＫ媒介疾患または状態を治療する方法。
（項目５０）
有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、該患者において癌を治療する方法。
（項目５１）
有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、該患者において疾患または状態を治療する方法であって、該疾患または状態が炎症、慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、糖尿病、自己免疫疾患、代謝性疾患、神経学的疾患、疼痛および心臓血管の疾患よりなる群から選択される方法。
本発明は、キナーゼ経路に関連する疾患（または状態）を治療し、または予防するのに有用な新規な化合物を提供する。従って、本発明は、例えば、ＪＮＫ１、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２などの、ＭＡＰキナーゼに関連する疾患（または状態）を治療し、または予防するのに有用な新規な化合物を提供する。
【国際調査報告】
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