(57)【要約】損傷することなく、日焼けの影響を回復し、エージングの徴候を回復し、抗スケーリング特性を示し、アクネの治療を可能にすると共に、同時に、患部を日光に晒すことができる、外用薬として使用する化学化合物、およびその利用方法であって、この化合物は、クルクミン、水、アルコール、セルロース、抗炎症剤、カルボマー、ジアゾリニル尿素、トリエタノールアミン、ＥＤＴＡ、および、４．５乃至５．５の間の最適なｐＨを保持する酸性化合物を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスホリラーゼキナーゼを阻害することによって、色素沈着および傷跡を最小限にしてアクネ、火傷および日焼けなど損傷した皮膚を治しつつ、同時に日光を浴びることができる、皮膚損傷の望ましくない影響を回復させる医薬品組成物において、
クルクミン；
水；
アルコール；
セルロース；
抗炎症剤；
カルボマー；
ジアゾリニル尿素；
トリエタノールアミン；
酸性化合物；および
エチレンジアミンテトラ酢酸
を具えることを特徴とする組成物。
【請求項２】
加えられる前記酸性剤の量が、組成物のｐＨを２乃至１０の範囲に低下させるのに十分であること特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記酸性化合物が、以下の群、クエン酸、アスコビン酸、アゼライン酸、グリコール酸、酢酸、ヒドロキシ酸、から選択される酸であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記アルコールが、以下の群、イソプロピルアルコール、エチルアルコールまたはその他のアルキルアルコール、から選択されるアルコールであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗炎症剤がアロエベラであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が６０乃至８０体積％の水を含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が５乃至３０体積％のアルコールを含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が０．５乃至１０体積％のセルロースを含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が０．１乃至５体積％の尿素を含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が０．５乃至５体積％のカルボマーを含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が０．０００１乃至１０体積％のクルクミンを含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
ホスホリラーゼキナーゼを阻害することによって、色素沈着および傷跡を最小限にしてアクネ、火傷および日焼けなど損傷した皮膚を治しつつ、同時に日光を浴びることができる、損傷の好ましくない影響を回復させる医薬品を調整する方法において、
所定量の水、アルコール、セルロース、抗炎症剤、ジアゾリニル尿素、トリエチレンジアミンテトラ酢酸およびカルボマーを十分に混合するステップと、
所定量のクルクミンを加えるステップと、
得られた混合物のｐＨ値を測定するステップと、
ｐＨが２乃至１０の範囲になるように十分な量の酸を加えるステップと、
を具えることを特徴とする医薬品の調製方法。
【請求項１３】
前記アルコールが、以下の群：イソプロピルアルコール、エチルアルコールまたはその他のアルキルアルコール、から選択されるアルコールであることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記酸性剤が、以下の群：クエン酸、アスコビン酸、アゼライン酸、グリコール酸、酢酸、ヒドロキシ酸、から選択される酸であることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗炎症剤がアロエベラであることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が、６０乃至８０体積％の水を含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が、５乃至３０体積％のアルコールを含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が、０．５乃至１０体積％のセルロースを含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が、０．１乃至５体積％の尿素を含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が、０．５乃至５体積％のカルボマーを含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物が０．０００１乃至１０体積％のクルクミンを含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
ホスホリラーゼキナーゼを阻害することによって、色素沈着及び傷跡を最小限にしてアクネ、火傷および日焼けなどの損傷した皮膚を治すと共に、同時に、日光を浴びることができる、皮膚損傷の望ましくない影響を回復させる皮膚を治療する方法において、
患者の皮膚に化合物を塗布するステップを具え、
更に、前記化合物が、
クルクミン、
水、
アルコール、
セルロース、
抗炎症剤、
カルボマー、
ジアゾリニル尿素、
トリエタノールアミン、
酸性化合物、および、
エチレンジアミンテトラ酢酸
を具えることを特徴とする方法。
【請求項２３】
加えられる前記酸性剤の量が、前記組成物のｐＨを２乃至１０の範囲に低下させるのに十分であることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記酸性化合物が、以下の群：クエン酸、アスコビン酸、アゼライン酸、グリコール酸、酢酸、ヒドロキシ酸、から選択される酸であることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記アルコールが、イソプロピルアルコール、エチルアルコールまたはその他のアルキルアルコール、から選択されるアルコールであることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物が、患者の皮膚に、０．０００１乃至１０重量％の濃度で塗布されることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗炎症剤がアロエベラであることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物が、６０乃至８０体積％の水を含むことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が、５乃至３０体積％のアルコールを含むことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が、０．５乃至１０体積％のアルコールを含むことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物が、０．１乃至５体積％の尿素を含むことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が、０．５乃至５体積％のカルボマーを含むことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物が、０．０００１乃至１０体積％のクルクミンを含むことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、本発明者らによって２００３年１１月２５日に出願された出願番号１０／７２３，１９１（発明の名称「アクネを治療するための医薬品」）の一部継続出願である。
【０００２】
本発明は、一般的に、皮膚科学の分野に関し、より具体的には、日焼けの影響を回復し、加齢の徴候を回復し、耐傷跡（ａｎｔｉ−ｓｃａｒｒｉｎｇ）特性を示し、アクネ治療を可能にすると同時に、患者が損傷することなく患部を日光にさらすことができる、外用薬としての化合物、および、この化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アクネは、多形態性の皮膚疾患であり、一般的に、尋常性アクネと呼ばれている。アクネは、ブラックヘッド（ｂｌａｃｋｈｅａｄ）、ホワイトヘッド（ｗｈｉｔｅｈｅａｄ）、丘疹、膿疱、各種寸法の小結節および傷跡（ｓｃａｒ）によって特徴付けられる。この疾患は、毛嚢（ｈａｉｒ  ｆｏｌｌｉｃｌｅ）に関連し、皮脂腺およびダクトの膨張および感染によって特徴付けられる。皮脂腺は、毛嚢内に引き込まれている腺であり、脂肪、細胞デブリおよびケラチンからなる混合物である皮脂を産生し放出する。通常の毛嚢は、角質として周知である細胞の保護層によって裏打ち（ｌｉｎｅ）されている。
【０００４】
皮脂腺が毛嚢と関連して位置しているとき、これは表皮付近で発達中の濾胞（ｆｏｌｌｉｃｌｅ）側からの厚みのある突出部（ｔｈｉｃｋｅｎｄ  ｏｕｔｐｕｓｈｉｎｇ）を形成する。これらの皮脂腺中の中心細胞は、細胞質内に油（オイル）滴を形成する。これらの細胞は、皮脂として周知である皮脂腺オイルを分解して放出する。健康な皮膚では、毛管が通る中心通路は、開いており、妨げられることなく皮脂腺によって分泌された皮脂が、皮膚表面に容易に到達することができる。
【０００５】
皮脂は、皮脂腺細胞の破壊によって放出される複合液体であり、アクネの発症に実質的に関連している。周囲毛嚢炎（ｐｅｒｉｆｏｌｌｉｃｕｌｉｔｉｓ）は、毛嚢の中身（皮脂）の破裂後、真皮に移行する。これによって、ホワイトヘッドまたはブラックヘッドが皮脂毛嚢の開口部を二次的に塞いでしまう。炎症反応は、結果的に治癒するが、一般的に傷跡が残る。
【０００６】
アクネは、十代の若者に非常によくみられる。毛嚢がつまり、皮脂が放出できないとき、細菌が炎症を生じさせ、皮膚表面がしばしば赤らみ、にきびのような見た目となる。角質細胞の過剰層によって毛嚢がつまることは、アクネ障害の発症につながる潜在的な異常である。
【０００７】
アクネに対する最も一般的な治療は、過酸化ベンゾイルの局所適用である。過酸化ベンゾイルの目的は、詰まった濾胞に蓄積する細菌を殺すことである。過酸化ベンゾイルを用いるとき、詰まった濾胞のおおよその減少率は、ほとんどの場合１５〜２２％の範囲である。従って、過酸化ベンゾイルは、濾胞が詰まった状態には有効ではない。アクネの治療の主な効果は、細菌を殺すことで炎症性のニキビを減少できることである。
【０００８】
アクネは、皮膚落屑によって毛嚢の穴（ｏｒｉｆｉｃｅ）すなわち孔（ｐｏｒｅ）が詰まることによって生じる炎症性皮膚疾患である。アクネによって生じた詰まった濾胞は、しばしば、面ぼう（ｃｏｍｅｄｏｎｅ）と呼ばれる。この詰まりは、オイル、すなわち皮脂オイルからの皮脂腺分泌物の戻りをせき止めることとなり、これにより、膨張し、次いで、ピチロスポルムオバーレ（Ｐｉｔｙｏｓｐｏｒｕｍ  ｏｖａｌｅ）として知られる酵母細胞、および、プロプリオノバクテリウムアクネ（Ｐｒｏｐｒｉｏｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅ）すなわちＰ．アクネとして知られる細菌がコロニーを作る。これらの酵母および細菌は、炎症反応を引き起こす恐れがあり、アクネ様膿瘍（ａｃｎｅｆｏｒｍ  ａｂｓｃｅｓｓ）またはにきびとなる。面ぼう（ｃｏｍｅｄｏｎｅ）を除去する薬剤、すなわち、面ぼう分解（ｃｏｍｅｄｏｌｙｔｉｃ）剤で孔の詰まりを取ることによって、アクネの症状は改善する。
【０００９】
レチノイン酸は、有効な面ぼう分解剤である。レチノイン酸は、現在、アクネを治療するために使用されている。しかしながら、レチノイン酸ゲルは、ヒリヒリし、皮膚を赤くして鱗状にする。さらに、レチノイン酸ゲルは、患部が日光と反応するので、従って、夜にしか使用できない。レチノイン酸には、アクネ膿瘍から色素沈着および傷跡を減らす効果はない。
【００１０】
クルクミンゲルは、周知のホスホリラーゼキナーゼ阻害剤であり、本発明者は、乾癬の解決につながるホスホリラーゼキナーゼ阻害剤の使用に関する特許を所有する（米国特許第５，９２５，３７６号、Ｈｅｎｇ）。傷ついた皮膚で、得られるホスホリラーゼキナーゼ活性のブロッキング効果は、抗細胞分裂（抗スケーリング（ａｎｔｉ−ｓｃａｌｉｎｇ））特性ならびに抗炎症特性の両方を示す。
【００１１】
ホスホリラーゼキナーゼ活性は、リン酸化によってグリコーゲンの分解を刺激し、炎症細胞および乾癬表皮の他の皮膚細胞によって使用されるＡＴＰ（アデノシン三リン酸）の形態でのエネルギ供給を行う。
【００１２】
クルクミンは、安息香酸類似体および金属塩を具える抗菌組成物に関する米国特許第６，２９４，１８６号（Ｂｅｅｒｓｅ  ｅｔ  ａｌ）において、可能性のある多数の成分のうちの１つとして挙げられている。このＢｅｅｒｓｅ特許の発明は、抗菌組成物の一部としてのクルクミンの使用を部分的にのみしか記載してなく、この特許で開示された組成物がアクネを治療できることについても部分的にしか記載されていない。なお、本発明で記載しているような、クルクミン含有組成物による抗スケーリング、アンチエイジングおよび日焼けの影響の回復についての開示はなく、アクネ治療のための特定の組成物も開示されていない。
【特許文献１】米国特許第６，２９４，１８６号
【００１３】
従って、本明細書に開示されている組成物は、先行技術に対して新規で改良されたものであり、アクネの治療、抗スケーリング特性、皮膚損傷の回復、エージングの影響の低減、および、患者の皮膚を日光に暴露しながら同時に患者の治療を行うことができること、など予想外の結果が得られる。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の好適な実施例は、ホスホリラーゼキナーゼを阻害することによって、色素沈着と傷跡を最小限にして、アクネ、火傷および日焼けなどの損傷した皮膚を治すとともに、同時に日光を浴びることができる、皮膚損傷の望ましくない影響を回復させる医薬品組成物を教示しており、この組成物は、クルクミン、水、アルコール、セルロース、抗炎症剤、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、ジアゾリニル尿素（ｄｉａｚｏｌｉｎｙｌ  ｕｒｅａ）、トリエタノールアミン、酸性化合物、エチレンジアミンテトラアセチル酸を具える。
【００１５】
第２の実施例は、ホスホリラーゼキナーゼを阻害することによって、色素沈着と傷跡を最小限にして、アクネ、火傷および日焼けなど損傷した皮膚を治すとともに、同時に日光を浴びることができる、皮膚損傷の望ましくない影響を回復させる医薬品の調製方法を含み、この方法は、所定量の水、アルコール、セルロース、抗炎症剤、ジアゾリニル尿素、トリエチレンジアミンテトラ酢酸およびカルボマーを十分に混合するステップと、所定量のクルクミンを加えるステップと、得られた混合物のｐＨを測定するステップと、ｐＨを２乃至１０の範囲にするために十分な量の酸を加えるステップと、を具える。
【００１６】
第３の実施例は、ホスホリラーゼキナーゼを阻害することによって、色素沈着と傷跡を最小限にして、アクネ、火傷および日焼けなどの損傷した皮膚を治すとともに、同時に日光を浴びることができる、皮膚損傷の望ましくない影響を回復させるように皮膚を治療する方法を含み、この方法は、患者の皮膚に化合物を塗布するステップを具え、更に、前記化合物は、クルクミン、水、アルコール、セルロース、抗炎症剤、カルボマー、ジアゾリニル尿素、トリエタノールアミン、酸性化合物およびエチレンジアミンテトラ酢酸を具える。
【００１７】
３つの上記実施例の全ては、組成物のｐＨを２乃至１０の範囲に低下させるために十分な量の酸性剤を加えることによって更に修正可能である。
【００１８】
３つの上記実施例の全ては、以下の群、クエン酸、アスコビン酸、アゼライン酸、グリコール酸、酢酸およびヒドロキシ酸から酸酸性化合物を決定することによって更に修正可能である。
【００１９】
３つの上記実施例の全ては、以下の群、イソプロピルアルコール、エチルアルコールまたはその他のアルキルアルコールからアルコールを決定することによって更に修正可能である。
【００２０】
３つの上記実施例の全ては、アロエベラ（ａｌｏｅ  ｖｅｒａ）、あるいは、緑茶又は赤ワインのポリフェノールを抗炎症剤として更に決定することによって更に修正可能である。
【００２１】
３つの上記実施例の全ては、６０乃至８５体積％の水、５乃至３０体積％のアルコール、０．５乃至１０体積％のセルロース、０．１乃至５体積％の尿素、０．５乃至５体積％のカルボマーおよび０．０００１乃至１０重量％のクルクミンとして化学的組成物を更に決定することによって更に修正可能である。
【００２２】
本発明の主な目的は、アクネを引き起こす皮膚の孔の詰まりを取り除くために使用できる化学的組成物を提供することである。
【００２３】
本発明のさらに別の目的は、ホスホリラーゼキナーゼを阻害することによって、色素沈着と傷跡を最小限にして、アクネ、火傷および日焼けした皮膚など損傷した皮膚を回復させる、皮膚損傷の望ましくない影響を回復する化学的組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
クルクミンは、本発明の混合物における活性成分である。その純粋な形状では、クルクミンは皮膚を介して吸収されない。本発明は、効率的に皮膚を介したクルクミンの吸収を可能にする製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を提供する。
【００２５】
クルクミンは、酵素すなわちホスホリラーゼキナーゼ（ＰｈＫ）の天然の阻害剤である。ＰｈＫは、グリコーゲンを分解することで得られるＡＴＰ（アデノシン三リン酸）の形態でエネルギを提供することに関与しており、多くの細胞プロセスにエネルギを付与する。しばしば、上記炎症経路は、赤み、スケーリング（ｓｃａｌｉｎｇ）、色素沈着および傷跡など、見苦しい皮膚の様子となる。ＰｈＫ活性をクルクミンゲルで阻害することによって、見苦しい皮膚の変容は改善される。
【００２６】
本発明は、クルクミン、アルコール（イソプロピルアルコールを使用でき、エチルアルコール又は別のアルコールも使用できる）、アロエベラなど抗炎症剤、セルロース、カルボマー、ジアゾリニル尿素、トリエタノールアミン、ＥＤＴＡ、酸（クエン酸、アスコビン酸、アゼライン酸、グリコール酸、酢酸またはヒドロキシ酸）および水の混合物である化合物の塗布に関する。この混合物によって形成されるアルコール性ゲルは、角質の「ドライアウト状態（ｄｒｉｅｄ  ｏｕｔ  ｓｔａｔｅ）」を保持し、これによって、角質を密な状態に保持する。
【００２７】
本発明のゲルタイプの組成物は、種々の量の種々の成分を含有しながら、形成可能である。しかしながら、全ての組成物は、酸性化合物と、さらに、表皮の角質細胞内に保持される接合物質を分解する酵素の活性を刺激する因子と、を具え、これによって、濾胞の詰まりを取り除く。酸性化合物は、クエン酸、アスコビン酸、アゼライン酸、グリコール酸、酢酸およびヒドロキシ酸からなる群から選択される。ゲルは、所定量の水、アルコール、セルロース、アロエベラなど抗炎症剤、ジアゾリニル尿素、トリエチレンジアミンテトラ酢酸、および、カルボマーをとともに組み合わせてこれらを完全に混合することによって製剤化される。
【００２８】
次いで、クルクミンを加え、さらに完全に混合する。次いで、この物質のｐＨを測定し記録する。一般的に、ｐＨは７付近である。さらに、酸の１つである（クエン酸が一般的には好ましい）最終的な薬品を、ゲル全体のｐＨが４．５乃至５．５（５が好ましい）の範囲内になるまで加える。濾胞の詰まりを取り除くための酵素を刺激する相乗反応が、１日あたり、１５０，０００Ｉ．Ｕから５００，０００Ｉ．Ｕ．（好ましくは３００，０００Ｉ．Ｕ．）の投与量で、経口投与される高投与量のビタミンＡと組み合わせることで得られる。
【００２９】
本発明のゲルに関する一般的な組成物は、６０乃至８５体積％の水、５乃至３０体積％のアルコール、０．５乃至１０体積％のセルロース、０．１乃至５体積％の尿素および０．５乃至５体積％のカルボマーである。クルクミンの量は、０．０００１乃至１０体積％である。クエン酸の量は、約ｐＨ５に達するのに必要な濃度に相関している。
【００３０】
皮膚の第１の層として使用されるとき、本発明の組成物は、第２層としてトップに塗布されるときのクリーム、化粧品、日焼け止め剤、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒ）など局所的調製の湿潤効果から濾胞を保護する。これは、アクネを患う個人が、孔を詰まらせずに日焼け止めや化粧品を使用することができる唯一の方法である。
【００３１】
さらに、組成物中の適正なｐＨ、すなわち、ｐＨが５付近で、本発明は、面ぼう分解（ｃｏｍｅｄｏｌｙｔｉｃ）特性を保持することが観察される。すなわち、本発明の化合物は、面ぼうを除去することによって濾胞の詰まりを取り除く。
【００３２】
面ぼう（ｃｏｍｅｄｏｎｅ）は数百から数千の角質層の複数層からなるので、通常、皮膚表面に排出される脂腺からの皮脂が通る毛嚢の開通性を侵害する。角質層は、通常、「デスモグレイン」と呼ばれる細胞間物質によって「ともに接着」され、デスモグレインは、角質層同士の「接着剤」として機能する。デスモグレイン又は角質への結合が分裂した場合、角質層は互いに分離（ｄｅｔａｃｈ）する。組成物のｐＨを変化させることによって、角質層を分離（ｂｒｅａｋ  ｄｏｗｎ）できることが実験的に示されている。このことは、ｐＨ５で活性化されるプロテアーゼ酵素の活性を介して起こると考えられている。活性化されると、プロテアーゼは、デスモグレイン、または、角質細胞への結合を分解し、これにより、角質細胞が互いに分かれて分離する。
【００３３】
このプロテアーゼは、好中球などの炎症性細胞、あるいは、毛嚢でコロニーを形成するプロプリオノバクテリウムアクネなどの細菌、又は、ピチロスポルムオバーレなどの脂肪親和性酵母に由来してもよい。通常の濾胞では、アクネ細菌は、角質細胞膜トリグリセリド（ｐＨ７）を遊離脂肪酸（ｐＨ５）に変換する酵素を放出し、これにより、ヒトまたは細菌のものと考えられる、角質層を分離させる他のプロテアーゼが活性化される。
【００３４】
上記機構は、細菌が濾胞の穴の開通性を維持するために必要な細菌の生存特性であってもよい。角質が湿潤剤によって腫大したとき、濾胞を酸性化する能力があるので、細菌によって占有される入手可能な空間が制約される。本発明のクルクミンゲル製剤のアルコール性ゲル組成物は、角質を密な状態に維持し、従って、毛嚢の開口部の開通性を最大限にすることができる。
【００３５】
本明細書に記載された例示および実施例は、例示を目的とするものであって、添付の特許請求の範囲を限定するものではない。この開示は、本発明の法則の例証として考慮されるものであって、例示された実施例の発明および／または特許請求の範囲の意図および範囲を限定するものではない。当業者であれば、本発明の特定のアプリケーションに対して本発明を修正できるであろう。
【国際調査報告】
2010502700.tif 000002