(57)【要約】式Ｉの置換インドールシステイニルロイコトリエン受容体調節因子、その調製工程、その医薬組成物、およびその使用方法を、本明細書に開示する。2010535234.tif 000081式Ｉ
2010535234.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉを有する化合物、
【化１】
2010535234.tif 000074
（Ｉ）
またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはプロドラッグ
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素および重水素から独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは、重水素である）。
【請求項２】
前記化合物は、実質的に、単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、実質的に、個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーおよび約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーの混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約９８％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約９０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約５０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約１０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、
【化２】
2010535234.tif 000075
【化３】
2010535234.tif 000076
【化４】
2010535234.tif 000077
【化５】
2010535234.tif 000078
【化６】
2010535234.tif 000079
またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、実質的に、単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、実質的に、個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーおよび約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーの混合物である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９８％の重水素濃縮を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１０％の重水素濃縮を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、
【化７】
2010535234.tif 000080
またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、実質的に、単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、実質的に、個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーおよび約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーの混合物である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９８％の重水素濃縮を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１０％の重水素濃縮を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物と、１つ以上の医薬上許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
１つ以上の放出制御賦形剤をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
１つ以上の非放出制御賦形剤をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物は、経口投与、非経口投与、または静脈内注入投与に適している、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記経口剤形は、錠剤またはカプセルである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記化合物が、約０．５ミリグラムから約１，０００ミリグラムの用量で投与される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
別の治療剤をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記追加治療剤は、アドレナリン作用薬、抗コリン作用薬、肥満細胞安定剤、キサンチン、ロイコトリエン拮抗薬、グルココルチコイド、去痰薬、充血除去剤、鎮咳薬、粘液溶解薬、抗ヒスタミン剤、敗血症治療、抗菌剤、抗真菌剤、抗凝血剤、血栓溶解剤、非ステロイド系抗炎症薬、抗血小板剤、ＮＲＩ、ＤＡＲＩ、ＳＮＲＩ、鎮静剤、ＮＤＲＩ、ＳＮＤＲＩ、モノアミン酸化酵素阻害剤、視床下部リン脂質、ＥＣＥ阻害剤、オピオイド、トロンボキサン受容体拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、トロンビン阻害剤、視床下部リン脂質、成長因子阻害剤、抗血小板剤、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）拮抗薬、抗凝固剤、低分子量ヘパリン、第ＶＩＩａ因子阻害剤および第因子Ｘａ阻害剤、レニン阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、ＭＴＰ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、カリウムチャネル活性剤、α−ムスカリン作用薬、β−ムスカリン作用薬、抗不整脈剤、利尿薬、血栓溶解剤、抗糖尿病薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、成長ホルモン分泌促進剤、ａＰ２阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤および細胞傷害薬、代謝拮抗剤、抗生物質、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ホルモン剤、微小管撹乱剤、微小管安定化剤、植物由来製品、エピポドフィロトキシン、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、シクロスポリン、細胞傷害薬、ＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ抗体および可溶性ＴＮＦ受容体、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、ならびに様座な薬剤からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療剤は、アドレナリン作用薬である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記アドレナリン作用薬は、サルブタモール、レボサルブタモール、フェノテロール、テルブタリン、バンブテロール、クレンブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、エピネフリン、イソプロテレノール、およびオルシプレナリンからなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記治療剤は、抗コリン作用薬である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記抗コリン作用薬は、イプラトロピウムおよびチオトロピウムからなる群から選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記治療剤は、肥満細胞安定剤である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記肥満細胞安定剤は、クロモグリク酸およびネドクロミルからなる群から選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記治療剤は、キサンチンである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記キサンチンは、アミノフィリン、テオブロミン、およびテオフィリンからなる群から選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記治療剤は、ロイコトリエン拮抗薬である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記ロイコトリエン拮抗薬は、モンテルカスト、プランルカスト、およびザフィルルカストからなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記治療剤は、グルココルチコイドである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記グルココルチコイドは、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、およびモメタゾンからなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記治療剤は、充血除去剤である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記充血除去剤は、塩酸フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、エフェドリン、ツアミノヘプタン、キシロメタゾリン、テトリゾリン、ナファゾリン、シクロペンタミン、トラマゾリン、メチゾリン、フェノキサゾリン、チマゾリン、およびオキシメタゾリンからなる群から選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記治療剤は、鎮咳薬である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記鎮咳薬は、デキストロメトルファン、エチルモルヒネ、ヒドロコドン、コデイン、ノルメタドン、ノスカピン、フォルコジン、テバコン、ジメモルファン、およびアセチルジヒドロコデイン、ベンゾナテート、ベンプロペリン、クロブチノール、イソアミニル、ペントキシベリン、オキソラミン、オキセラジン、クロフェダノール、ピパゼタート、ビベンゾニウムブロミド、ブタミラート、フェドリラート、ジペプロール、ジブナート、ドロキシプロピン、プレノクスジアジン、ドロプロピジン、クロペラスチン、メプロチキソール、ピペリジオン、チペピジン、モルクロホン、ネピナロン、レボドロプロピジン、およびジメトキサナートからなる群から選択される、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記治療剤は、粘液溶解薬である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記粘液溶解薬は、アセチルシステイン、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エプラジノン、メスナ、アンブロキソール、ソブレロール、ドミオドール、レトステイン、ステプロニン、チオプロニン、ドルナーゼアルファ、ネルテネジン（ｎｅｌｔｅｎｅｚｉｎｅ）、およびエルドステインからなる群から選択される、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記治療剤は、去痰薬である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記去痰薬は、チロキサポール、ヨウ化カリウム、グアイフェネシン、トコン、アルテア根、セネガ、五硫化アンチモン、クレオソート、グアヤコールスルホン酸、およびレボベルベノンからなる群から選択される、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記治療剤は、抗ヒスタミン剤である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記抗ヒスタミン剤は、ブロマジン、カルビノキサミン、クレマスチン、クロルフェノキサミン、ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ブロンフェニラミン、クロルフェナミン、デキスブロンフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジメチンデン、フェニラミン、タラスチン、クロロピラミン、ヒスタピロジン、メピラミン、メタピリレン、トリペレナミン、アリメマジン、ヒドロキシエチルプロメタジン、イソチペンジル、メキタジン、メトジラジン、オキソメマジン、プロメタジン、ブクリジン、セチリジン、クロルシクリジン、シンナリジン、シクリジン、ヒドロキシジン、レボセチリジン、メクリジン、ニアプラジン、オキサトミド、アンタゾリン、アザタジン、バミピン、シプロヘプタジン、デプトロピン、ディメボン、エバスチン、エピナスチン、ケトチフェン、メブヒドロリン、ミゾラスチン、フェニンダミン、ピメチキセン、ピロブタミン、ルパタジン、トリプロリジン、アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、テルフェナジン、アンタゾリン、アゼラスチン、エメダスチン、エピナスチン、ケトチフェン、オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウム(cromylin sodium)、およびテオフィリンからなる群から選択される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
対象における、システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患の１つ以上の症状を処置、予防、または軽減するための方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項５０】
前記システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患は、ぜんそく、副鼻腔疾患、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、片頭痛、慢性じんましん、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性結膜炎、肥満細胞症、細気管支炎、特発性肺線維症、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、関節リウマチ、通年性アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症、再発性外陰膣カンジダ症、乾癬、被膜拘縮、および炎症関連疾患からなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患は、システイニルロイコトリエン受容体調節因子を投与することにより、緩和、軽減、または予防され得る、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物は、以下の特性、
ａ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、前記化合物またはその代謝産物の血漿レベルにおける個人間の変動の減少、
ｂ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の平均血漿レベルの増加、
ｃ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの減少、
ｄ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの増加、
ｅ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記対象の処置の間の臨床効果の改善、のうちの少なくとも１つを有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物は、以下の特性、
ａ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、前記化合物またはその代謝産物の血漿レベルにおける個人間の変動の減少、
ｂ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の平均血漿レベルの増加、
ｃ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの減少、
ｄ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの増加、
ｅ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記対象の処置の間の臨床効果の改善、のうちの少なくとも２つを有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記方法は、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、対象において少なくとも１つの多形性で発現されたシトクロムＰ４５０アイソフォームにより、その投与量単位当たりの前記化合物の代謝の減少に影響を及ぼす、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームが、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６からなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記化合物は、前記非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記対象において少なくとも１つのシトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少により特徴付けられる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームまたはモノアミンオキシダーゼアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢからなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記方法は、前記対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、診断の肝胆機能エンドポイントにおいて、悪化を低減または排除しつつ、前記疾患の前記処置に影響を及ぼす、請求項４９に記載の方法。
【請求項５９】
前記診断の肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリフォスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、γ−グルタミルトランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓の超音波検査、肝臓核内スキャン、５′−ヌクレオチダーゼ、および血漿タンパク質からなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００７年７月３０日提出の米国特許仮出願第６０／９５２，８６２号の優先権の利益を主張し、その開示は、その全体が本明細書で記載されるかのように、本明細書に参照することによって組み込まれる。
【０００２】
本発明は、置換インドール、その医薬上許容し得る塩およびプロドラッグ、その化学合成、ならびに、ぜんそく、副鼻腔疾患、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、片頭痛、慢性じんましん、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性結膜炎、肥満細胞症、細気管支炎、特発性肺線維症、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、関節リウマチ、通年性アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症、再発性外陰膣カンジダ症、乾癬、被膜拘縮の処置および／もしくは管理のため、ならびに／または炎症関連疾患および／もしくはシステイニルロイコトリエン受容体を調節することにより軽減される疾患の処置、予防のためのこのような化合物の医療用途を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
ザフィルルカスト（Ａｃｃｏｌａｔｅ（登録商標））、４−（５−シクロペンチルオキシ−カルボニルアミノ−１−メチル−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−Ｏ−トリルスルホニルベンズアミドは、経口投与されるロイコトリエン受容体拮抗薬（ＬＴＲＡ）である。ザフィルルカストは、システイニルロイコトリエンＤ４およびＥ４（ＬＴＤ４およびＬＴＥ４）に対する選択的受容体競合拮抗薬である。システイニルロイコトリエン生成物および受容体占拠は、気道浮腫、平滑筋収縮、および炎症工程と関連する変性細胞活性を含む、ぜんそくの病態生理学と相関している（Ｎａｒａｎｊｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｒｅｖ．Ａｌｅｒｇ．Ｍｅｘ．２００７，５４（１），３−６、Ｃｕｒｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６，９７（６），７３１−４１、Ｋｅｍｐ  ＪＰ，Ｉｄｒｕｇｓ．２０００，３（４），４３０−４４１、Ｒｉｃｃｉｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００４，１３，７６３−７７６）。ぜんそくに罹患する患者は、非ぜんそく対象よりも吸入したＬＴＤ４の気管支収縮活性に対して２５〜１００倍以上感受性があることがある研究において認められた。ぜんそくに加えて、ザフィルルカストおよび他の抗ロイコトリエン剤は、被膜拘縮（Ｓｃｕｄｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ，Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ  Ｐｌａｓｔ．Ｓｕｒｇ．２００６，３０（５），５１３−２０）、アレルギー性鼻炎（Ｊｉａｎｇ  ＲＳ，Ｊ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  ２００６，３５（２），１１７−１２１）、嚢胞性線維症（Ｃｏｎｗａｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｙｓｔ．Ｆｉｂｒｏｓ．２００３，２（１），２５−８）、アレルギー性結膜炎（Ｌａｍｂｉａｓｅ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００３，１２１，６１５−６２０、Ｐａｐａｔｈａｎａｓｓｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．２００４，５３（８），３７３−６）、外陰膣カンジダ症（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｅｘ  Ｔｒａｎｓｍ．Ｉｎｆｅｃｔ．２００４，８０（３），２１９−２２２）、慢性閉塞性肺疾患（Ｎａｎｎｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００３，１６（５），３０７−１１、Ｇｏｍｐｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｓｔ  ２００２，１２２，２８９−２９４）、乾癬（Ｚｅｍｔｓｏｖ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００３，２０６（２），１７９−１８０）、副鼻腔疾患（Ｐａｒｎｅｓ  ＳＭ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．２００３，１１，１８４−１９１、Ｓｔｅｉｎｋｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３，１１１，３２９−３４２）、アレルギー性真菌性副鼻腔炎（Ｓｃｈｕｂｅｒｔ  ＭＳ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．２００４，３７，３０１−３２６、Ｔｈａｋａｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．２００４，１３０，２０９−２１６、Ｓｃｈｕｂｅｒｔ  ＭＳ．Ｄｒｕｇｓ  ２００４，６４，３６３−３７４）、片頭痛（Ｖａｐａａｔａｌｏ  Ｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９４，７５，７６−８０、Ｌａ  Ｍａｎｃｕｓａ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  １９９１，３１，４０９−４１４）、慢性じんましん（Ａｓｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ，Ａｌｌｅｒｇｙ  ２００１，６９，４５７、Ｂｅｎｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９，８３，３４８、Ｂａｇｅｎｓｔｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，１１３，１３４−１４０）、アトピー性皮膚炎（Ｓｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎ．Ｖｅｔ．Ｊ．２００２，４３（３），２０３−２０６、Ｒａｃｋａｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｋｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｌｅｔｔ．２００４，９，１−５、Ｎｅｔｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ａｃｔａ．Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ  ２００２，８２，２９７−２９８、Ｐｅｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，１２，１５４−１５８）、肥満細胞症（Ｍａｒｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．２００１，２５，５８３−５９４、Ｔｏｌａｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００４，３５０，７）、細気管支炎（Ｂｉｓｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００３，１６７，５４２−５４３、Ｓｚｅｆｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００３，１６７，２９０−２９１）、特発性肺線維症（Ｗｉｌｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，９７，１８２７−１８３６、Ｐｅｔｅｒｓ−Ｇｏｌｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００２，１６５，２２９−２３５）、間質性膀胱炎（Ｂｏｕｃｈｅｌｏｕｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｕｒｏｌ．２００１，１６６，１７３４−１７３７）、および過敏性腸症候群（Ｆｅｅ  ＷＨ，Ｃｈｅｓｔ  ２００２，１２２，１４９７、Ｈｏｌｍａ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，４２９，３０９−３１８）が挙げられるが、これらに限定されない、疾患を処置する際の療法として有望である。
【化１】
2010535234.tif 000003
ザフィルルカスト
【０００４】
ザフィルルカストは、広範囲に代謝される。最も一般的な代謝産物は、シトクロムＰ４５０酵素の作用から形成されるヒドロキシル化代謝産物である。血漿を用いて行われた生体外研究では、これらのヒドロキシル化代謝産物は、親化合物よりもＬＴＤ４受容体拮抗薬としての作用が少なくとも９０倍弱いことがわかった。ヒト肝臓ミクロソームを用いた他の生体外研究では、ザフィルルカストは、ほぼ臨床的に総血漿濃度に達した濃度で、シトクロムＰ４５０ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｃ９アイソザイムを阻害することがわかった。ザフィルルカストは、軽度から中等度のぜんそくの処置として示されるが、時折特異な肝毒性と関連している（Ｒｅｉｎｕｓ，ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．２０００，１３３，９６４−９６８、Ｍｏｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．Ｈｅｐｔａｌ．２００１，３５，５４１−５４２、Ｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｚｈｏｎｇｈｕａ  Ｙｉｘｕｅ  Ｚａｚｈｉ  ２００２，６５，５５３−５５６）。インドール環とフェニル環の間のメチレン炭素は、酵素的に酸化され、高反応性求電子種を形成することを示している。この求電子種は、ＧＳＨを自発的にアルキル化し、ＣＹＰ３Ａ酵素活性を阻害することがわかった（Ｋａｓｓａｈｕｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００５，１８，１４２７−１４３７）。
【発明の概要】
【０００５】
構造式Ｉを有する化合物、
【化２】
2010535234.tif 000004
（Ｉ）
またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを本明細書に開示し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素および重水素からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０００６】
さらに、システイニルロイコトリエン受容体を調節する方法を本明細書に開示する。
【０００７】
対象における、ロイコトリエン受容体媒介性疾患の１つ以上の症状を処置、予防、または軽減するための方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物を投与するステップを含む、方法を本明細書に開示する。
【０００８】
さらに、該システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患が、ぜんそく、副鼻腔疾患、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、片頭痛、慢性じんましん、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性結膜炎、肥満細胞症、細気管支炎、特発性肺線維症、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、関節リウマチ、通年性アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症、再発性外陰膣カンジダ症、乾癬、被膜拘縮、炎症関連疾患、および／またはシステイニルロイコトリエン受容体を調節することにより軽減される疾患からなる群から選択されるが、これらに限定されない、方法を本明細書に開示する。
【０００９】
また、本明細書に開示される化合物を含有する製造品およびキットを本明細書に開示する。例示のみの目的で、キットまたは製造品は、本明細書に開示される所望の量の少なくとも１つの化合物（または化合物の医薬組成物）を含む容器（瓶等）を含むことができる。さらに、このようなキットまたは製造品にはさらに、本明細書に開示される該化合物（または化合物の医薬組成物）を用いるための取扱説明書も含むことができる。取扱説明書は、容器に接着してもよく、または容器を入れている（箱またはプラスチックまたはホイールバッグ等の）パッケージ中に含まれてもよい。
【００１０】
別の態様において、システイニルロイコトリエン受容体が、疾患の病因および／または症状の一因となる動物における疾患を処置するための、薬剤の製造における、本明細書に開示される化合物の利用が挙げられる。さらなる実施形態において、該疾患は、ぜんそく、副鼻腔疾患、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、片頭痛、慢性じんましん、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性結膜炎、肥満細胞症、細気管支炎、特発性肺線維症、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、関節リウマチ、通年性アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症、再発性外陰膣カンジダ症、乾癬、被膜拘縮、炎症関連疾患、および／またはシステイニルロイコトリエン受容体を調節することにより軽減される疾患であるが、これらに限定されない。
【００１１】
別の態様において、システイニルロイコトリエン受容体調節因子、またはプロドラッグ誘導体、または個々の異性体および異性体の混合物またはそのエナンチオマー等の他の医薬上許容し得る誘導体として、本明細書に記載される化合物を調製する工程である。
【００１２】
別の態様において、システイニルロイコトリエン受容体調節因子として、本明細書に開示される化合物を調製する工程である。
【００１３】
また、本明細書に開示される化合物を用いて医薬組成物を製剤化する工程を本明細書に開示する。
【００１４】
ある実施形態において、該医薬組成物は、１つ以上の放出制御賦形剤を含む。
【００１５】
他の実施形態において、該医薬組成物は、１つ以上の非放出制御賦形剤をさらに含む。
【００１６】
ある実施形態において、該医薬組成物は、経口投与、非経口投与、または静脈内注入投与に適している。
【００１７】
さらに他の実施形態において、該医薬組成物は、錠剤またはカプセルを含む。
【００１８】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、０．５ミリグラムから１，０００ミリグラムの用量で投与される。
【００１９】
なおさらなる実施形態において、該医薬組成物は、別の治療剤をさらに含む。
【００２０】
さらに他の実施形態において、該治療剤は、アドレナリン作用薬、抗コリン作用薬、肥満細胞安定剤、キサンチン、ロイコトリエン拮抗薬、グルココルチコイド、去痰薬、充血除去剤、鎮咳薬、粘液溶解薬、抗ヒスタミン剤、敗血症治療、抗菌剤、抗真菌剤、抗凝血剤、血栓溶解剤、非ステロイド系抗炎症薬、抗血小板剤、ＮＲＩ、ＤＡＲＩ、ＳＮＲＩ、鎮静剤、ＮＤＲＩ、ＳＮＤＲＩ、モノアミン酸化酵素阻害剤、視床下部リン脂質、ＥＣＥ阻害剤、オピオイド、トロンボキサン受容体拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、トロンビン阻害剤、視床下部リン脂質、成長因子阻害剤、抗血小板剤、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）拮抗薬、抗凝固剤、低分子量ヘパリン、第ＶＩＩａ因子阻害剤および第因子Ｘａ阻害剤、レニン阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、ＭＴＰ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、カリウムチャネル活性剤、α−ムスカリン作用薬、β−ムスカリン作用薬、抗不整脈剤、利尿薬、血栓溶解剤、抗糖尿病薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、成長ホルモン分泌促進剤、ａＰ２阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤および細胞傷害薬、代謝拮抗剤、抗生物質、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ホルモン剤、微小管撹乱剤、微小管安定化剤、植物由来製品、エピポドフィロトキシン、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、シクロスポリン、細胞傷害薬、ＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ抗体および可溶性ＴＮＦ受容体、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、ならびに雑多な薬剤からなる群から選択される。
【００２１】
さらに他の実施形態において、該治療剤は、アドレナリン作用薬である。
【００２２】
さらなる実施形態において、該運動促進剤の処置は、サルブタモール、レボサルブタモール、フェノテロール、テルブタリン、バンブテロール、クレンブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、エピネフリン、イソプロテレノール、およびオルシプレナリンからなる群から選択される。
【００２３】
さらに他の実施形態において、該治療剤は、抗コリン作用薬である。
【００２４】
さらなる実施形態において、該抗コリン作用薬は、イプラトロピウムおよびチオトロピウムからなる群から選択される。
【００２５】
さらに他の実施形態において、該治療剤は、肥満細胞安定剤である。
【００２６】
さらなる実施形態において、該肥満細胞安定剤は、クロモグリク酸およびネドクロミルからなる群から選択される。
【００２７】
さらに他の実施形態において、該治療剤は、キサンチンである。
【００２８】
さらなる実施形態において、該キサンチンは、アミノフィリン、テオブロミン、およびテオフィリンからなる群から選択される。
【００２９】
さらに他の実施形態において、該治療剤は、ロイコトリエン拮抗薬である。
【００３０】
さらなる実施形態において、該ロイコトリエン拮抗薬は、モンテルカスト、プランルカスト、およびザフィルルカストからなる群から選択される。
【００３１】
さらに他の実施形態において、該治療剤は、グルココルチコイドである。
【００３２】
さらなる実施形態において、該グルココルチコイドは、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、およびモメタゾンからなる群から選択される。
【００３３】
さらに他の実施形態において、該治療剤は、充血除去剤である。
【００３４】
さらなる実施形態において、該充血除去剤は、塩酸フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、エフェドリン、ツアミノヘプタン、キシロメタゾリン、テトリゾリン、ナファゾリン、シクロペンタミン、トラマゾリン、メチゾリン、フェノキサゾリン、チマゾリン、およびオキシメタゾリンからなる群から選択される。
【００３５】
さらに他の実施形態において、該治療剤は、鎮咳薬である。
【００３６】
さらなる実施形態において、該鎮咳薬は、デキストロメトルファン、エチルモルヒネ、ヒドロコドン、コデイン、ノルメタドン、ノスカピン、フォルコジン、テバコン、ジメモルファン、およびアセチルジヒドロコデイン、ベンゾナテート、ベンプロペリン、クロブチノール、イソアミニル、ペントキシベリン、オキソラミン、オキセラジン、クロフェダノール、ピパゼタート、ビベンゾニウムブロミド、ブタミラート、フェドリラート、ジペプロール、ジブナート、ドロキシプロピン、プレノクスジアジン、ドロプロピジン、クロペラスチン、メプロチキソール、ピペリジオン、チペピジン、モルクロホン、ネピナロン、レボドロプロピジン、およびジメトキサナートからなる群から選択される。
【００３７】
さらに他の実施形態において、該治療剤は、粘液溶解薬である。
【００３８】
さらなる実施形態において、該粘液溶解薬は、アセチルシステイン、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エプラジノン、メスナ、アンブロキソール、ソブレロール、ドミオドール、レトステイン、ステプロニン、チオプロニン、ドルナーゼアルファ、ネルテネジン（ｎｅｌｔｅｎｅｚｉｎｅ）、およびエルドステインからなる群から選択される。
【００３９】
さらに他の実施形態において、該治療剤は、去痰薬である。
【００４０】
さらなる実施形態において、該去痰薬処置は、チロキサポール、ヨウ化カリウム、グアイフェネシン、トコン、アルテア根、セネガ、五硫化アンチモン、クレオソート、グアヤコールスルホン酸、およびレボベルベノンからなる群から選択される。
【００４１】
さらに他の実施形態において、該治療剤は、抗ヒスタミン剤である。
【００４２】
さらなる実施形態において、該抗ヒスタミン剤は、ブロマジン、カルビノキサミン、クレマスチン、クロルフェノキサミン、ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ブロンフェニラミン、クロルフェナミン、デキスブロンフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジメチンデン、フェニラミン、タラスチン、クロロピラミン、ヒスタピロジン、メピラミン、メタピリレン、トリペレナミン（ピリベンザミン）、アリメマジン、ヒドロキシエチルプロメタジン、イソチペンジル、メキタジン、メトジラジン、オキソメマジン、プロメタジン、ブクリジン、セチリジン、クロルシクリジン、シンナリジン、シクリジン、ヒドロキシジン、レボセチリジン、メクリジン、ニアプラジン、オキサトミド、アンタゾリン、アザタジン、バミピン、シプロヘプタジン、デプトロピン、ディメボン、エバスチン、エピナスチン、ケトチフェン、メブヒドロリン、ミゾラスチン、フェニンダミン、ピメチキセン、ピロブタミン、ルパタジン、トリプロリジン、アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、テルフェナジン、アンタゾリン、アゼラスチン、エメダスチン、エピナスチン、ケトチフェン、オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウム、およびテオフィリンからなる群から選択される。
【００４３】
他の実施形態において、対象における、システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患のうちの１つ以上の症状を処置、予防、または軽減するための方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物を投与するステップを含む。
【００４４】
さらに他の実施形態において、該システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患は、ぜんそく、副鼻腔疾患、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、片頭痛、慢性じんましん、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性結膜炎、肥満細胞症、細気管支炎、特発性肺線維症、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、関節リウマチ、通年性アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症、再発性外陰膣カンジダ症、乾癬、被膜拘縮、炎症関連疾患、および／またはシステイニルロイコトリエン受容体を調節することにより軽減される疾患からなる群から選択される。
【００４５】
他の実施形態において、該システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患は、システイニルロイコトリエン受容体調節因子を投与することにより、緩和、軽減、または予防され得る。
【００４６】
他の実施形態において、該化合物は、以下の特性、
ａ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、該化合物またはその代謝産物の血漿レベルにおける個人間の変動の減少、
ｂ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該化合物の平均血漿レベルの増加、
ｃ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの減少、
ｄ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの増加、
ｅ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該対象の処置の間の臨床効果の改善、のうちの少なくとも１つを有する。
【００４７】
なおさらなる実施形態において、該化合物は、以下の特性、
ａ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、該化合物またはその代謝産物の血漿レベルにおける個人間の変動の減少、
ｂ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該化合物の平均血漿レベルの増加、
ｃ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの減少、
ｄ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの増加、
ｅ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該対象の処置の間の臨床効果の改善、のうちの少なくとも２つを有する。
【００４８】
ある実施形態において、該方法は、該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該対象において少なくとも１つの多形性で発現されたシトクロムＰ４５０アイソフォームにより、代謝を減少させる。
【００４９】
他の実施形態において、該シトクロムＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６からなる群から選択される。
【００５０】
なおさらなる実施形態において、該方法は、該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該対象において少なくとも１つのシトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害を減少させる。
【００５１】
ある実施形態において、該シトクロムＰ４５０アイソフォームまたはモノアミンオキシダーゼアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢからなる群から選択される。
【００５２】
他の実施形態において、該方法は、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、診断の肝胆機能エンドポイントにおいて、悪化を低減または排除しつつ、該疾患の処置に影響を及ぼす。
【００５３】
なおさらなる実施形態において、該診断の肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリフォスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、γ−グルタミルトランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓の超音波検査、肝臓核内スキャン、５′−ヌクレオチダーゼ、および血漿タンパク質からなる群から選択される。
【００５４】
参照による組み込み
背景技術の項目におけるものを含む、本明細書で引用されたすべての発行物および参考文献は、それら全体を参照することにより本明細書に明示的に組み込まれる。しかしながら、組み込まれた発行物または参考文献の両方で見られるいかなる類似または同一の語句、および本文書で明確に記載または定義される語句に関しても、本文書で明確に記載されるそれら語句の定義または意味は、あらゆる点で優先するものとする。
【発明を実施するための手段】
【００５５】
本明細書で列記した開示物の理解を促進するために、多数の語句を以下に定義する。一般に、本明細書に使用される用語、および本明細書に記載される有機化学、医学的化学および薬理学における研究室手順が、当業者によく知られており、一般に利用されている。他に定義しない限り、本明細書に使用されるすべての技術および科学用語が一般に、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同一の意味を有する。本明細書に使用される用語に対して多数の定義が存在する場合、他に言及しない限り、本項目で使用されるものを優先する。
【００５６】
本明細書に使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、他に特に言及しない限り、複数形を指してよい。
【００５７】
「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、霊長類（例えば、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ等）、齧歯類（例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、フェレット等）、ウサギ科、ブタ科（例えば、ブタ、ミニブタ）、ウマ科、イヌ科、ネコ科等が挙げられるが、これらに限定されない、動物を指す。「対象」および「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」という用語は、例えば、ヒト患者等の、哺乳動物対象に関連して、本明細書で同義的に使用される。
【００５８】
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患を軽減する、もしくは抑止すること、または疾患に関連した１つ以上の症状を軽減すること、もしくは抑止すること、ならびに／または疾患それ自体の原因を軽減すること、もしくは根絶すること、を含むことを意味する。
【００５９】
「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、疾患の開始を遅延させる、もしくは排除する、その付帯症状を遅延させる、もしくは排除する、対象が疾患に罹患することを防ぐ、ならびに／または疾患に罹患する対象のリスクを減少させる、方法を指す。
【００６０】
「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、投与したときに、処置している疾患の１つ以上の症状の発症を予防するため、またはある程度まで軽減するために十分な化合物の量を指す。「治療有効量」という用語はまた、研究者、獣医、医者または臨床家によって追求されている細胞、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘引するために必要な化合物の量を指す。
【００６１】
「医薬上許容し得る担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」、「医薬上許容し得る賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」、または「生理学的に許容し得る担体（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」または「生理学的に許容し得る賦形剤（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」という用語は、液体または固体充填剤、希釈液、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料等の、医薬上許容し得る材料、組成物、またはビヒクルを指す。各成分は、医薬製剤の他の成分と適合可能であることに関して、「医薬上許容し得る」ものでなければならない。過剰な毒性、炎症、アレルギー性応答、免疫発生、または他の問題または合併症、適切な利益／リスク比とのつりあいなしに、ヒトおよび動物の組織または器官に関連しての利用のために適していなければならない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、２００４参照）。
【００６２】
「重水素濃縮（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）」という用語は、水素の代わりの、分子内の該部分での重水素の取り込みの割合を指す。例えば、所与の位置での１％の重水素濃度が、所与の試料中の分子の１％が、特定の位置で重水素を含有することを意味する。天然に存在する重水素の分布は、約０．０１５６％であるので、非濃縮開始材料を用いて合成した化合物中の、任意の位置での重水素濃縮は、約０．０１５６％である。重水素濃縮は、質量分析および核磁気共鳴スペクトル等の、従来の解析方法を用いて判定することができる。
【００６３】
「重水素である」という用語は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３等の分子内の所与の位置、または記号「Ｄ」を記載するために使用される場合、分子構造の図において所与の位置を示すために使用される場合、特定の位置が、天然に存在する重水素の分布を超える重水素で濃縮されることを意味する。
【００６４】
一実施形態において、重水素濃縮は、特定の位置での重水素の約１％以上、別の実施形態において、約５％以上、別の実施形態において、約１０％以上、別の実施形態において、約２０％以上、別の実施形態において、約５０％以上、別の実施形態において、約７０％以上、別の実施形態において、約８０％以上、別の実施形態において、約９０％以上、または別の実施形態において、約９８％以上である。
【００６５】
「同位体濃縮（ｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）」という用語は、より一般的な要素の同位体のかわりに、分子中の所与の位置における、より低い要素の同位体の取り込みの組み合わせの割合を指す。
【００６６】
「非同位体的に濃縮した（ｎｏｎ−ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、種々の同位体の割合が、天然に存在する割合と実質的に同一である分子を指す。
【００６７】
「実質的に純粋（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｐｕｒｅ）」および「実質的に同質（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ）」という用語は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、および質量分析（ＭＳ）が挙げられるが、これらに限定されない、標準の解析方法によって判定されるように、簡単に検出可能な不純物を含まないことが明らかなほど実質的に同質であるか、またはさらなる精製が、基質の、物理学的および化学的特性、または酵素的および生物学的活性等の、生物学的および薬理学的特性を検出可能に変化させないように実質的に純粋であることを意味する。ある実施形態において、「実質的に純粋である」または「実質的に均質である」は、標準の解析方法によって判定されるように、そのラセミ混合物または単一立体異性体を含む、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または少なくとも９９．５％が単一の化合物である、分子の集団を指す。
【００６８】
「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、部分的に、値を測定するまたは判定する方法に依存する、特定の値に関して、許容可能な誤差を意味する。ある実施形態において、「約」とは、１つ以上の標準偏差を意味し得る。
【００６９】
「活性成分（ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」および「活性基質（ａｃｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）」という用語は、疾患の１つ以上の症状を処置するため、予防するため、または軽減するために、対象に、単独で、または１つ以上の医薬上許容し得る賦形剤および／または担体との組み合わせで、投与する化合物を指す。
【００７０】
「薬物（ｄｒｕｇ）」、「治療剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」および「化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」という用語は、疾患の１つ以上の症状を処置するため、予防するため、または軽減するために、対象に投与する、化合物またはその医薬組成物を指す。
【００７１】
本明細書に使用される「疾患」という用語は、一般的に同義語であることが意図され、「疾病（ｄｉｓｅａｓｅ）」、「症候群（ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」および「状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」（医学的状態等）と同義的に使用され、すべてが体または正常な機能を損なうその部分のうちの１つの異常な状態を反映し、特徴的な兆候および症状が典型的に現れる。
【００７２】
「放出制御賦形剤（ｒｅｌｅａｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」という用語は、その第一の機能が、従来の速効放出剤形と比較して、剤形からの活性基質の放出の期間、または位置を改変することである、賦形剤を指す。
【００７３】
「非放出制御賦形剤（ｎｏｎ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」という用語は、その第一の機能が、従来の速効放出剤形と比較して、剤形からの活性基質の放出の期間、または位置を改変することを含まない、賦形剤を指す。
【００７４】
「システイニルロイコトリエン受容体」という用語は、システイニルロイコトリエン（ＣｙｓＬＴ）の存在に反応するＧタンパク質共役型受容体の一クラスのメンバーを指す。システイニルロイコトリエンのＣｙｓＬＴ１およびＣｙｓＬＴ２に対して少なくとも２つのヒト受容体サブタイプがある。他に言及しない限り、システイニルロイコトリエン受容体とは、システイニルロイコトリエン受容体のすべての考えられるサブタイプを指す。
【００７５】
「システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患」という用語は、その活性が改変された場合、他の異常な生物学的工程の軽減をもたらす、異常なシステイニルロイコトリエン受容体活性または正常なシステイニルロイコトリエン受容体活性により特徴付けられる疾患を指す。システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患は、システイニルロイコトリエン受容体の調節により完全に、または部分的に媒介され得る。特に、システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患は、システイニルロイコトリエン受容体活性の調節が、基礎疾患におけるいくつかの効果をもたらす、例えば、システイニルロイコトリエン受容体調節因子を投与することが、処置される患者の少なくとも何人かにいくつかの改善をもたらすものである。
【００７６】
「システイニルロイコトリエン受容体調節因子」という用語は、一般的に同義語であることが意図され、「システイニルロイコトリエン受容体の調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）」または「システイニルロイコトリエン受容体を調節すること（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）」と同義的に使用され、システイニルロイコトリエン受容体の機能を変化させるために、本明細書に開示される化合物の能力を指す。「システイニルロイコトリエン受容体調節因子」は、システイニルロイコトリエン受容体の活性を活性化し得る、システイニルロイコトリエン受容体に暴露される化合物の濃度により異なるシステイニルロイコトリエン受容体の活性を活性化または阻害し得る、またはシステイニルロイコトリエン受容体の活性を阻害し得る。このような活性化または阻害は、シグナル変換経路の活性化等の特異的事象の発生を条件とし得る、および／または特定の細胞型においてのみ現れ得る。「システイニルロイコトリエン受容体調節因子」という用語はまた、複合体が、システイニルロイコトリエン受容体と天然結合パートナーとの間を形成する可能性を増加または減少することによりシステイニルロイコトリエン受容体の機能を変化させることを指す。「システイニルロイコトリエン受容体調節因子」は、このような複合体が、システイニルロイコトリエン受容体と天然結合パートナーとの間を形成する可能性を増加し得る、複合体が、システイニルロイコトリエン受容体に暴露される化合物の濃度によりシステイニルロイコトリエン受容体と天然結合パートナーとの間を形成する可能性を増加または減少し得る、および／または複合体が、システイニルロイコトリエン受容体と天然結合パートナーとの間を形成する可能性を減少し得る。いくつかの実施形態において、システイニルロイコトリエン受容体の調節は、米国特許第５，７０７，７９８号に記載されるように、受容体選択および増幅法（Ｒ−ＳＡＴ）を用いて評価され得、それらの開示は、それら全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００７７】
重水素速度論的同位体効果
その循環系から、治療的薬剤等の、外来基質を削除するために、動物の体は、シトクロムＰ４５０酵素またはＣＹＰ、エステラーゼ、プロテアーゼ、リダクターゼ、デヒドロゲナーゼおよびモノアミンオキシダーゼ等の種々の酵素を発現して、それらの外来基質と反応し、腎排出のために、より極性の中間体または代謝産物に変換する。最も一般的な医薬化合物の代謝反応のいくつかには、炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）π結合のいずれかに結合した、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合の酸化が含まれる。結果として得られた代謝産物は、生理学的条件下で、安定であるか、または不安定であり、親化合物に対して、実質的に異なる薬物動態学的、薬力学的、および急性および長期毒性特性を有し得る。ほとんどの薬物に対して、このような酸化は一般的に迅速であり、最終的に、複数回投与または高い一日用量の投与をもたらす。
【００７８】
活性化エネルギーと反応の速度の間の関係は、アレニウスの式、ｋ＝Ａｅ−Ｅａｃｔ／ＲＴによって定量してよく、式中Ｅａｃｔは活性エネルギーであり、Ｔは温度であり、Ｒは分子気体定数であり、ｋは反応の速度定数であり、Ａ（頻度因子）は、分子が正しい方向で衝突する可能性に依存した、各反応に特徴的な定数である。アレニウスの式は、エネルギー障壁を超えるのに十分なエネルギーを有する分子の画分、すなわち活性化エネルギーと少なくとも等しいエネルギーを有するものは、熱エネルギー（ＲＴ）に対する活性化エネルギーの比、分子が特定の温度で有する熱エネルギーの平均量に指数関数的に依存することを提示している。
【００７９】
反応における遷移状態は、本来の結合がその制限まで伸長する反応経路にそった、短命の状態（約１０−１４秒）である。定義によって、反応に対する活性化エネルギーＥａｃｔは、その反応の遷移状態に達するために必要なエネルギーである。多数の段階が関与する反応は必然的に、多数の遷移状態を有し、これらの例において、反応に対する活性化エネルギーは、反応物とほとんどの不安定遷移状態との間のエネルギー差に等しい。一旦遷移状態に達したならば、分子が元に戻り、したがって本来の反応物が再形成されるか、または新規の結合が形成されて、産物が発生し得る。正および逆の両方の経路が、結果としてエネルギーの放出となるので、この二分法が可能である。触媒は、遷移状態をもたらす活性化エネルギーを低下させることによって、反応工程を促進する。酵素は、特定の遷移状態を達成するのに必要なエネルギーを減少させる、生物学的触媒の例である。
【００８０】
炭素−水素結合は、もともと共有化学結合である。このような結合は、類似の電気陰性度の２つの原子が、それらの価電子を共有し、それによって一緒に原子を維持する力が作り出される場合に形成される。この力または結合力は、エネルギーの単位で定量し、表現可能であり、このようなものとして、種々の原子間の共有結合を、結合を壊すか、または２つの原子を分離するために、どれくらいのエネルギーを適用しなければならないかに従って、分類可能である。
【００８１】
結合力は、結合の基底状態振動エネルギーの絶対値に正比例する。ゼロ点振動エネルギーとしても公知のこの振動エネルギーは、結合を形成する原子の質量に依存している。ゼロ点振動エネルギーの絶対値は、結合を増加させる１つまたは両方の原子の質量として増加する。重水素（Ｄ）は、水素（Ｈ）の二倍よりもさらに大きく、Ｃ−Ｄ結合は、対応するＣ−Ｈ結合よりも強い。Ｃ−Ｄ結合を有する化合物はしばしば、Ｈ２Ｏ中で無制限に安定であり、同位体研究のために広く利用されている。Ｃ−Ｈ結合が、化学的反応における速度決定段階（すなわち、もっとも高い遷移状態エネルギーをもつ段階）の間に破壊される場合、その水素を重水素に置換することによって、反応速度の減少が引き起こされ、工程が遅延し得る。この現象は、重水素速度論的同位体効果（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔ（ＤＫＩＥ））と呼ばれ、約１（同位体効果なし）〜５０以上等の、非常に大きな数字の範囲であり得、このことは、反応が、水素が重水素で置換される場合よりも、５０倍以上ゆっくりであり得ることを意味している。高いＤＫＩＥ値は、部分的にトンネル現象と呼ばれる現象により、これは不確定性原理の結果である。トンネル現象は、小さな大きさの水素原子に起因し、プロトンが含まれる遷移状態がしばしば、必要な活性化エネルギーがない場合に形成されるので発生する。重水素はより大きく、統計学的に本現象が起こる可能性は非常に低い。三重水素での水素の置換が結果として、重水素よりもまたより強い結合となり、非常に大きな同位体効果を与える。
【００８２】
Ｕｒｅｙによって１９３２年に発見されたように、重水素（Ｄ）は、水素の安定な、非放射性同位体である。純粋な形態で、その要素から分離された最初の同位体であり、水素の二倍の大きさを有し、地球上で水素の総重量の約０．０２％（この使用において、すべての水素同位体を意味する）をなす。２つの重水素が１つの酸素と結合する場合、酸化重水素（Ｄ２Ｏまたは「重水（ｈｅａｖｙ  ｗａｔｅｒ）」が形成される。Ｄ２Ｏは、Ｈ２Ｏのように見え、風味がするが、異なる物理的特性をもつ。１０１．４１℃にて沸騰し、３．７９℃にて凍結する。その熱容量、融解熱、気化熱、およびエントロピーはすべて、Ｈ２Ｏより大きい。それはまた、Ｈ２Ｏより粘度が高く、Ｈ２Ｏほど強力な溶媒ではない。
【００８３】
純粋なＤ２Ｏを齧歯類に与えた場合、簡単に吸収され、通常動物によって消費される濃度の約８０パーセントの平衡レベルに達する。毒性を誘導するのに必要な重水素の量は非常に高い。体内の水の０％〜１５％がＤ２Ｏによって置換された場合、動物は健康であるが、対照（未処理）群と同様の早さで体重を増加することはできない。約１５％〜約２０％の体内の水がＤ２Ｏによって置換される場合、動物が興奮しやすくなる。約２０％〜約２５％の体内の水がＤ２Ｏによって置換される場合、動物は刺激されると、頻繁にけいれんを起こすようになるほど興奮する。皮膚病変、脚および鼻口部における潰瘍、および尾の壊死が見られる。動物はまた、非常に活発になり、オスはほとんど制御不能になる。約３０％の体内の水がＤ２Ｏに置換される場合、動物は食べることを拒絶し、昏睡状態になる。これらの体重は激しく減少し、その代謝速度は通常よりも非常に低下し、約３０〜約３５％のＤ２Ｏでの置換にて、死亡する。Ｄ２Ｏにより以前の体重の３０％以上を減少しない限り、効果は可逆的である。研究によってまた、Ｄ２Ｏの利用が、癌細胞の増殖を遅延させ、特定の抗腫瘍剤の細胞傷害性を増強可能であることも示されている。
【００８４】
トリチウム（Ｔ）は、水素の放射性同位体であり、研究、融合反応器、中性子発生器、および放射性医薬品で利用される。トリチウムをリンと混合することによって、連続光源が提供され、一般に腕時計、コンパス、ライフル銃照準器および出口サインにて一般的に利用される技術である。トリチウムは、Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、Ｏｌｉｐｈａｎｔ、およびＨａｒｔｅｃｋによって１９３４年に発見され、宇宙線がＨ２分子と反応したときに、上層大気中で天然に産出される。トリチウムは、核に２つの中性子を有し、３に近い原子重量を有する水素原子である。非常に低い濃度で環境に天然に存在し、最も一般的には、無色無臭の液体Ｔ２Ｏとして見出される。トリチウムはゆっくりと壊れ（半減期＝１２．３年）、ヒト皮膚の外層を浸潤できない、低エネルギーベータ粒子を放出する。内部被爆は、本同位体に関する主要な危険であり、大量に摂取されると著しい健康リスクをもたらすに違いない。重水素と比較されるように、危険レベルに達する前に、より少量のトリチウムが消費されなくてはならない。
【００８５】
薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）および毒性特性を改善するために、医薬品の重水素化が、いくつかのクラスの薬物ですでに示されている。例えば、ＤＫＩＥを利用して、塩化トリフルオロアセチル等の反応種の生成をおそらく制限することによって、ハロタンの肝毒性を減少させた。しかしながら、本方法は、すべての薬物クラスに適用可能であるわけではない。例えば、重水素取り込みが、第Ｉ相酵素（例えばシトクロムＰ４５０３Ａ４）の活性化から、より高速なオフレートを有する酸化中間体を与え得る、代謝スイッチングを導き得る。代謝スイッチングの概要は、第Ｉ相酵素によって隔離した場合に、異種物が、一時的に結合し、化学反応（例えば酸化）の前に、種々の配座にて再結合し得ることを強く主張している。この仮説は、多くの第Ｉ相酵素における比較的大きなサイズの結合ポケットと、多くの代謝反応の混乱した特性によって支持される。代謝スイッチングは、潜在的に、公知の代謝産物、ならびに新規の代謝産物の異なる特性を導き得る。この新規代謝プロファイルは、程度の差はあるが毒性を与え得る。このような欠陥は、明らかでなく、これまで、任意の薬物クラスに関して先験的に十分に予測可能ではなかった。
重水素化置換インドール誘導体
【００８６】
ザフィルルカストは、インドール系のシステイニルロイコトリエン受容体調節因子である。ザフィルルカストの炭素−水素結合は、天然に存在する分布の水素同位元素、特に１Ｈすなわちプロチウム（約９９．９８４４％）、２Ｈすなわち重水素（約０．０１５６％），および３Ｈすなわちトリチウム（１０１８プロチウム原子当たり約０．５から６７までのトリチウム原子）を含有する。重水素の取り込みのレベルの増加は、天然に存在するレベルの重水素を有する化合物と比較して、このようなシステイニルロイコトリエン受容体調節因子の薬物動態学的、薬理学的および／または毒素学的プロファイルに影響を及ぼす可能性がある、検出可能な速度論的同位体効果（ＫＩＥ）を生じ得る。
【００８７】
ＫＩＥ文献を考慮すると同様に、我々の研究所でなされた発見に基づいて、ザフィルルカストは、シクロペンチル環、インドールメチル基、およびメチレン炭素で、代謝される可能性が高い。ほとんどの代謝産物は、肝臓内に認められたシトクロムＰ４５０酵素による酵素ヒドロキシル化から生じる。排出は、これらの代謝産物に主に関与し、排泄経路を介して行われる。分子上の他の部位はまた、未知の薬理学／毒物学を用いて代謝産物をもたらす変換を行い得る。他の起こり得る変換の間で、これらの変換のすべては、多形性で発現された酵素を介して生じ得、ひいては、このような化合物に対して患者間の変動を悪化し得る。結果として得られる前述の代謝産物の毒性および薬理作用は、絶対的な確実性をもって知られているわけではないが、インドール環とフェニル環との間のメチレン炭素の酸化は、高反応性および望ましくない求電子を産生することを示し、それは、ＣＹＰ３Ａ４の不可逆阻害の一因となる。これらの代謝産物の生成を制限することは、薬物の投与の危険を減らす可能性があり、投与量を増大し、同時に効力を増大することさえ可能になる。ザフィルルカストの半減期は、８時間から１６時間であるため、１日２回摂取するように処方されている。さらに、ぜんそく等の本発明により軽減される疾患に対して、２４時間体制で最も投薬される慢性症状を引き起こすことは、最も一般的である。また、ザフィルルカストの代謝産物は、血漿を用いて行われた生体外研究では、親化合物よりも９０倍弱いことがわかった。これらのすべては、さらに長期の半減期薬物療法が、より大きな効力およびコスト削減を伴い、これらの問題を減らす可能性を裏付け得る。
【００８８】
種々の重水素化パターンは、多剤併用が集約的であっても、またはなくとも、ａ）歓迎されない代謝産物を減少または排除するため、ｂ）親薬剤の半減期を増大するため、ｃ）所望の効果を達成するために必要とされる投与量を減らすため、ｄ）所望の効果を達成するために必要とされる用量の量を減少するために、ｅ）いずれかが形成された場合、活性代謝産物の形成を増大するために、および／またはｆ）特定の組織での破壊的な代謝産物の生成を減少するため、および／または多剤併用のためにいっそう有効な薬剤および／または安全な薬剤を作り出すために使用され得る。したがって、ザフィルルカスト等の改善されたシステイニルロイコトリエン受容体調節因子の必要性がある。重水素化アプローチは、種々の酸化的機構を介した代謝を遅らせ、毒性代謝産物の形成を阻害する強力な可能性がある。
【００８９】
一態様において、構造式Ｉを有する化合物、
【化３】
2010535234.tif 000005
（Ｉ）
またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを本明細書に開示し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素および重水素からなる群から独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００９０】
さらなる実施形態において、該化合物は、実質的に、単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、実質的に、個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーおよび約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーの混合物である。
【００９１】
別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約１％以上、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約９８％以上の重水素濃縮を有する。
【００９２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は重水素である。
【００９３】
さらに別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、およびＲ９のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００９４】
さらに別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、およびＲ９は、重水素である。
【００９５】
さらに別の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００９６】
さらに別の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、重水素である。
【００９７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１０は重水素である。
【００９８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１１は重水素である。
【００９９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１００】
さらに別の実施形態において、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、重水素である。
【０１０１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５は重水素である。
【０１０２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１０３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、重水素である。
【０１０４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１０５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、重水素である。
【０１０６】
さらに別の実施形態において、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１０７】
さらに別の実施形態において、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、重水素である。
【０１０８】
さらに別の実施形態において、Ｒ２６およびＲ２７のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１０９】
さらに別の実施形態において、Ｒ２６およびＲ２７は、重水素である。
【０１１０】
さらに別の実施形態において、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１１１】
さらに別の実施形態において、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、重水素である。
【０１１２】
さらに別の実施形態において、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１１３】
さらに別の実施形態において、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、重水素である。
【０１１４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１１５】
さらに別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、およびＲ９のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１１６】
さらに別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、およびＲ９は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１１７】
さらに別の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１１８】
さらに別の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１１９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１０は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１２０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１１は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１２１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１２２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１２３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１２４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１２５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１２６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１２７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１２８】
さらに別の実施形態において、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１２９】
さらに別の実施形態において、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１３０】
さらに別の実施形態において、Ｒ２６およびＲ２７のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１３１】
さらに別の実施形態において、Ｒ２６およびＲ２７は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１３２】
さらに別の実施形態において、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１３３】
さらに別の実施形態において、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１３４】
さらに別の実施形態において、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、水素である。
【０１３５】
さらに別の実施形態において、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、水素である。
【０１３６】
他の実施形態において、Ｒ１は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２は、水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ３は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ４は、水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ５は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ６は、水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ７は、水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ８は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ９は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１０は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ１１は、水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ１２は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ１３は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１４は、水素である。ある実施形態において、Ｒ１５は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１６は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ１７は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ１８は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１９は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２０は、水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ２１は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２２は、水素である。他の実施形態において、Ｒ２３は、水素である。ある実施形態において、Ｒ２４は、水素である。他の実施形態において、Ｒ２５は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２６は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ２７は、水素である。他の実施形態において、Ｒ２８は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２９は、水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ３０は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ３１は、水素である。他の実施形態において、Ｒ３２は、水素である。ある実施形態において、Ｒ３３は、水素である。
【０１３７】
他の実施形態において、Ｒ１は、重水素である。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、重水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ３は、重水素である。さらに別の実施形態において、Ｒ４は、重水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ５は、重水素である。さらに別の実施形態において、Ｒ６は、重水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ７は、重水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ８は、重水素である。一部の実施形態において、Ｒ９は、重水素である。他の実施形態において、Ｒ１０は、重水素である。さらに別の実施形態において、Ｒ１１は、重水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ１２は、重水素である。さらに別の実施形態において、Ｒ１３は、重水素である。他の実施形態において、Ｒ１４は、重水素である。ある実施形態において、Ｒ１５は、重水素である。他の実施形態において、Ｒ１６は、重水素である。さらに別の実施形態において、Ｒ１７は、重水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ１８は、重水素である。さらに別の実施形態において、Ｒ１９は、重水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ２０は、重水素である。さらに別の実施形態において、Ｒ２１は、重水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ２２は、重水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ２３は、重水素である。一部の実施形態において、Ｒ２４は、重水素である。他の実施形態において、Ｒ２５は、重水素である。さらに別の実施形態において、Ｒ２６は、重水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ２７は、重水素である。さらに別の実施形態において、Ｒ２８は、重水素である。他の実施形態において、Ｒ２９は、重水素である。ある実施形態において、Ｒ３０は、重水素である。他の実施形態において、Ｒ３１は、重水素である。さらに別の実施形態において、Ｒ３２は、重水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ３３は、重水素である。
【０１３８】
さらに別の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化４】
2010535234.tif 000006
【化５】
2010535234.tif 000007
【化６】
2010535234.tif 000008
【化７】
2010535234.tif 000009
【化８】
2010535234.tif 000010
またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される。
【０１３９】
別の実施形態において、Ｄとして表される位置のうちの少なくとも１つは独立して、約１％以上、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約９８％以上の重水素濃縮を有する。
【０１４０】
さらなる実施形態において、該化合物は、実質的に、単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、実質的に、個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーおよび約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーの混合物である。
【０１４１】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約６０重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約４０重量％以下の（＋）エナンチオマーを含有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約７０重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約３０重量％以下の（＋）エナンチオマーを含有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約８０重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約２０重量％以下の（＋）エナンチオマーを含有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーを含有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約９５重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約５重量％以下の（＋）エナンチオマーを含有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約９９重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約１重量％以下の（＋）エナンチオマーを含有する。
【０１４２】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約６０重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約４０重量％以下の（−）エナンチオマーを含有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約７０重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約３０重量％以下の（−）エナンチオマーを含有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約８０重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約２０重量％以下の（−）エナンチオマーを含有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約１０重量％以下の（−）エナンチオマーを含有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約９５重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約５重量％以下の（−）エナンチオマーを含有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約９９重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約１重量％以下の（−）エナンチオマーを含有する。
【０１４３】
本明細書に開示される重水素化合物はまた、炭素に関して１３Ｃまたは１４Ｃ、窒素に関して１５Ｎ、および酸素に関して１７Ｏまたは１８Ｏが挙げられるが、これらに限定されない、他の元素に対して一般的な同位体も含有し得る。
【０１４４】
一実施形態において、本明細書に開示される重水素化合物は、実質的に最大認容用量を増加させ、毒性を減少させ、半減期（Ｔ１／２）を増加させ、最小有効量（ＭＥＤ）の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を低下させ、有効量を低下させ、したがって非機能関連毒性を減少させ、および／または薬物間の相互作用の可能性を低下させつつ、対応する非同位体濃縮分子の有益な態様を維持する。
【０１４５】
水素同位体は、取り込み率が先に判定される、重水素化試薬を利用する合成技術によって、および／または、取り込み率が平衡条件により判定される、交換技術によって、本明細書に開示される化合物内に導入可能であり、反応条件に依存して非常に変化し得る。トリチウムまたは重水素を直接、および特異的に、公知の同位体含量のトリチウム化または重水素化薬剤によって挿入する合成技術が、高いトリチウムまたは重水素の存在をもたらし得るが、しかし、要求される化学反応によって制限され得る。さらに、標識されている分子を、使用する合成反応の重度に依存して、変化させてよい。一方で、変換技術は、より低いトリチウムまたは重水素取り込みをもたらすが、別の合成段階を必要とせず、標識化されている分子の構造を崩壊させる可能性が少ないという利点を提供する。
【０１４６】
本明細書に開示される化合物は、当業者に公知の方法およびその日常的改変によって、および／または本明細書の実施例の項目にて記述されたものと同様の手順、およびその日常的改変、および／またはＢａｕｍａｎｔ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．１９８８，９２，１０４０−１０５１、Ｋｙｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８（９），３４２５−３４３２、Ｍａｔａｓｓａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９０，３３，１７８１−１７９０、Ｈｏｐｆｇａｒｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍａｓｓ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１９９６，３１，６９−７６、Ｃｏｕｒｃｈａｙ  ｅｔ  ａｌ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ２００６，２５（２６），６０７４−６０８６、Ａｒｎｓｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８（２５），７０２２−７０２８、Ａｒｓｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９９１，１２４，１９９７、Ｋｈａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７４，３０１８−３０２２、米国特許第５，７６３，６４１号、ならびに本明細書で引用された参考文献にて見出される手順、およびその日常的改変に従って調製することができる。本明細書に開示される化合物はまた、以下のスキームのいずれかに示されるように、およびその日常的改変により調製することもできる。
【０１４７】
例えば、本明細書に開示されるある化合物を、スキーム１に示すように調製することができる。
【化９】
2010535234.tif 000011
スキーム１
【０１４８】
安息香酸１は、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で、水等の適切な溶媒中、硫酸ジメチル２と反応し、メトキシ安息香酸メチルエステル３を得る。過酸化ベンゾイル等の触媒の存在下で、化合物３は、クロロホルム等の適切な触媒中、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等の臭素化試薬と高温で反応し、ブロモメチル４を生じる。化合物４は、酸化銀等の塩基の存在下で、ジオキサン等の適切な溶媒中、高温かつ窒素等の不活性雰囲気下で、ニトロインドール５と反応し、インドール６を得、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、窒素等の不活性雰囲気下で、ヨードメタン７と反応し、Ｎ−メチルインドール８を得る。化合物８は、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、水素およびパラジウム炭素等の還元試薬で処理し、アミノインドール９を得、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン等の適切な塩基の存在下で、窒素等の不活性雰囲気下で、クロロギ酸シクロペンチル１０と反応し、シクロペンチルインドール１１を得る。化合物１１は、テトラヒドロフランとメタノールの混合物等の適切な溶媒中、窒素等の不活性雰囲気下で、水酸化リチウム一水和物等の塩基と反応させ、安息香酸インドール１２を生じ、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボンイミド塩酸塩等の適切なカップリング試薬および４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の適切な塩基の存在下で、窒素等の不活性雰囲気下で、トルエン−２−スルホンアミド１３と反応し、式Ｉの化合物１４を得る。
【０１４９】
適切な重水素化中間体を使用することによって、スキーム１に示される合成手段によって、重水素が、合成的に異なる位置に組み込むことができる。例えば、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、およびＲ２７のうちの１つ以上で重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸を使用することができる。Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０のうちの１つ以上で重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する硫酸ジメチルを使用することができる。Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの１つ以上で重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する５−ニトロインドールを使用することができる。Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちの１つ以上で重水素を導入するために、対応する重水素置換を有するヨードメタンを使用することができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうちの１つ以上で重水素を導入するために、対応する重水素置換を有するクロロギ酸シクロペンチルを使用することができる。Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの１つ以上で重水素を導入するために、対応する重水素置換を有するトルエン−２−スルホンアミドを使用することができる。これらの重水素化中間体は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法、または本明細書の実施例の項目で記載されたものに同様の方法、およびその日常的な改変によって調製することができる。
【０１５０】
また、プロトン‐重水素平衡交換を介して、カルバミン酸塩およびスルホンアミドＮ−Ｈ等の重水素を、交換可能なプロトンを有する種々の位置に組み込むこともできる。Ｒ１０およびＲ１１で重水素を導入するために、これらのプロトンを、当技術分野で公知のプロトン−重水素交換法を介して、選択的に、または非選択的に重水素と交換してもよい。
【０１５１】
本明細書に開示される化合物は、「炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐｐ．１１１９−１１９０で記載されるように、１つ以上のキラル中心、キラル軸、および／またはキラル平面を含有し得ることを理解されたい。このようなキラル中心、キラル軸およびキラル平面は、（Ｒ）または（Ｓ）配座いずれかであるか、またはその混合物であってよい。
【０１５２】
少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を含有する組成物を特性化するための別の方法は、偏光のビームにおける、組成物の効果によるものである。面偏光のビームが、キラル化合物の溶液を通過する場合、現れる光の偏光面は、本来の面に対して回転する。この現象は、光学活性として公知であり、偏光面を回転させる化合物は、光学的に活性であるといわれる。化合物の１つのエナンチオマーが、偏光のビームを一方向に回転させ、他のエナンチオマーが、偏光のビームを反対の方向に回転させる。時計回り方向に偏光を回転させるエナンチオマーが、（＋）エナンチオマーであり、反時計回り方向に偏光を回転させるエナンチオマーが、（−）エナンチオマーである。本明細書に開示される化合物の０〜１００％の（＋）および／または（−）エナンチオマーを含有する組成物が、本明細書に記載される組成物の範囲内に含まれる。
【０１５３】
本明細書に開示される化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、化合物は、幾何学的ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（またはＺ／Ｅ）異性体の１つまたは混合物として存在し得る。構造的異性体は、低エネルギー障壁を介して相互交換的である場合、本明細書に開示される化合物は、単一の互変体または互変体の混合物として存在し得る。これは、例えば、イミノ、ケト、またはオキシム基を含有する本明細書に開示される化合物中のプロトン互変異性の形態を取り得る、または芳香族部位を含有する化合物中の原子価互変異性と呼ばれる形態をとり得る。単一化合物は、１つ以上の異性体の型を示し得る、ということに従う。
【０１５４】
本明細書に開示される化合物は、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマー等の、鏡像異性的に純粋であり得、またはエナンチオマーの混合物、ラセミ混合物、またはジアステレオマー混合物のように、立体異性体混合物であり得る。このようなものとして、当業者は、その（Ｒ）形態での化合物の投与が、生体内でエピマー化を受けている化合物に関して、その（Ｓ）形態での化合物の投与と等価であることを認識する。個々のエナンチオマーの調製／単離に関する従来の技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶、分解、ジアステレオマー塩形成、またはジアステレオマー添加物への誘導化後の分離を用いる、ラセミ体の分解が含まれる。
【０１５５】
本明細書に開示される化合物が、酸性または塩基性部分を含有する場合、化合物がまた医薬上許容し得る塩として開示されてよい（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９、および「医薬用塩、特性および利用のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，）」Ｓｔａｈ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２参照）。
【０１５６】
医薬上許容し得る塩の調製のために好適な酸としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルホン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化塩素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、およびバレリアン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５７】
医薬上許容し得る塩の調製のために好適な塩基としては、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウム等の無機塩基、Ｌ−アルギニン、ベンタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン類、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールおよびトロメタミンを含む第一級、第二級、第三級および第四級、脂肪族および芳香族アミン類等の有機塩基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される化合物の機能的誘導体であり、生体内で簡単に親化合物に変換可能である、プロドラッグとして設計されてよい。プロドラッグはしばしば、一部の例において、親化合物よりも投与するのが簡単であり得るので、有用である。これらは、例えば、親化合物がそうではない一方で、経口投与によってバイオアベイラブルであり得る。プロドラッグはまた、親化合物に対して、医薬組成物中での可溶性が増強され得る。プロドラッグは、酵素処理および代謝加水分解を含む、種々の機構によって、親薬物に変換され得る。Ｈａｒｐｅｒ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６２，４，２２１−２９４、Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  “Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，  ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７、“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８７、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９，５，２６５−２８７、Ｐａｕｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９７，２７，２３５−２５６、Ｍｉｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９９８，１１，３４５−３６５、Ｇａｉｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒａｃｔ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．１９９６，６７１−６９６、Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ  ｉｎ  “Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａｍｉｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１８５−２１８，２０００、Ｂａｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９０，１５，１４３−５３、Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１８３−２０９、Ｂｒｏｗｎｅ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，２０，１−１２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９７９，８６，１−３９、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  １９８７，１７，１７９−９６、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９２，８，１−３８、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５−１３０、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１２，３６０−３８１、Ｆａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８３，７２，３２４−３２５、Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，８７５−８７７、Ｆｒｉｉｓ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａ���ｒｄ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９６，４，４９−５９、Ｇａｎｇｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｎａｌｏｇｓ，１９７７，４０９−４２１、Ｎａｔｈｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ  １９９３，４５，８６６−９４、Ｓｉｎｈａｂａｂｕ  ａｎｄ  Ｔｈａｋｋｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，２４１−２７３、Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  １９８５，２９，４５５−７３、Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１１７−１５１、Ｔａｙｌｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１３１−１４８、Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  ａｎｄ  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １９９７，２，１４８−１５５、Ｗｉｅｂｅ  ａｎｄ  Ｋｎａｕｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，６３−８０、Ｗａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９，２８，４９７−５０７参照。
【０１５９】
医薬組成物
活性成分として、医薬上許容し得るビヒクル、担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはその混合物と組み合わせて、またはその混合物として、すなわち、１つ以上の医薬上許容し得る賦形剤または担体との組み合わせにおいて、本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を本明細書に開示する。
【０１６０】
本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、すなわち、本明細書に記載される１つ以上の放出制御賦形剤または担体を含む、改変放出剤形における医薬組成物を本明細書に開示する。適切な改変放出剤形のビヒクルとしては、親水性または疎水性マトリックスデバイス、水溶性の分離層コーティング、腸溶コーティング、浸透性デバイス、多粒子デバイス、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。該医薬組成物はまた、非放出制御賦形剤または担体も含み得る。
【０１６１】
さらに、本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、すなわち、腸溶剤形における使用のための１つ以上の放出制御賦形剤または担体を含む、腸溶剤形における医薬組成物を本明細書に開示する。該医薬組成物はまた、非放出制御賦形剤または担体も含み得る。
【０１６２】
さらに、本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、すなわち、発泡剤形における使用のための１つ以上の放出制御賦形剤または担体を含む、発泡剤形における医薬組成物を本明細書に開示する。該医薬組成物はまた、非放出制御賦形剤または担体も含み得る。
【０１６３】
さらに、瞬間放出成分と、少なくとも１種の遅延放出成分を有し、０．１〜最大２４時間の間隔の少なくとも２つの連続パルスの形で化合物を不連続放出させることが可能な剤形の医薬組成物を、開示する。該医薬組成物は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、すなわち、崩壊可能な半透膜に適している賦形剤または担体、および膨潤性物質等の、１つ以上の放出制御および非制御賦形剤または担体を含む。
【０１６４】
また、本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、すなわち、部分的にアルカリで中和され、陽イオン交換能を有する胃液耐性の層状ポリマー材料および胃液耐性の外層を含む反応中間層に囲まれた、１つ以上の医薬上許容し得る賦形剤または担体を含む、対象への経口投与のための剤形における医薬組成物を本明細書に開示する。
【０１６５】
経口投与のためにフィルム被覆された錠剤の形態で、約０．１から約１０００ｍｇまで、約１から約５００ｍｇまで、約２ｍｇから約１００ｍｇまで、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇの本明細書に開示される１つ以上の化合物を含む医薬組成物を本明細書において提供する。該医薬組成物には、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ポビドン、ヒプロメロース、および二酸化チタンをさらに含む。
【０１６６】
本明細書に開示される医薬組成物は、単位剤形または複数剤形で開示されてよい。本明細書に使用される、単位剤形とは、ヒトおよび動物対象への投与に適し、当技術分野で公知のように個別包装された、物理的に別個の単位を指す。それぞれの単位剤形は、所望の治療効果を生むのに十分な所定量の活性成分を、必要な医薬担体または賦形剤と一緒に含む。単位剤形の例としては、アンプル剤、注射剤、および個別包装された錠剤およびカプセル剤が挙げられる。単位剤形は、画分でまたはそれを複数で投与することができる。複数剤形は、単位剤形を分離して投与するために、単一の容器内に包装された、複数の同一の単位剤形である。複数剤形の例としては、ガラス瓶、錠剤もしくはカプセル剤用の瓶、または１パイントもしくは１ガロン瓶が挙げられる。
【０１６７】
本明細書に開示される化合物は、単独で、または本明細書に開示される１つ以上の他の化合物、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて、投与することができる。本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および局所投与のための種々の剤形に製剤化することができる。該医薬組成物はまた、遅延放出剤形、徐放剤形、長期放出剤形、持続放出剤形、徐放剤形、パルス放出剤形、制御放出剤形、加速放出剤形および高速放出剤形、標的化放出剤形、プログラムされた放出剤形、ならびに胃内貯留剤形等の改変放出剤形として製剤化することもできる。これらの剤形は、当業者に公知である従来の方法および技術に従って調製可能である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、上記参照、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒａｔｈｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２；Ｖｏｌ．１２６参照）。
【０１６８】
本明細書に開示される医薬組成物は、単回投与、または時間の間隔を置いて複数回投与することができる。正確な用量および治療の持続期間は治療される患者の年齢、体重、および状態によって変化すると認識されており、かつ、公知の試験手順を用いて、または生体内試験または体外試験または診断データからの推定によって経験的に判定することができる。さらに、任意の特定個人に対して、個々の必要性および、製剤投与の個人管理または監督についての専門家の判断に従って、長期にわたり特定の用量管理を調節すべきであると認識されている。
【０１６９】
患者の状態が改善されない場合には、本化合物の投与については医師の裁量で、患者の疾病または疾患の症状を改善する、そうでなければ制御または制限するために、慢性的に、すなわち長期間にわたって（患者の生命が存続している間中、等）投与してよい。
【０１７０】
患者の状態が改善される場合には、本化合物の投与については、医師の裁量で、連続して、またはある一定期間、一時停止してよい（すなわち、「休薬期間」）。
【０１７１】
患者の状態改善が起こった時点で、必要であれば維持量を投与する。その後、症状に応じて、投与の用量または頻度、またはその両方を、疾病、疾患または状態が改善された状態で維持されるレベルまで減らすことができる。しかしながら、患者は、任意の症状の再発に際して、長期的に断続的な治療を要求することができる。
【０１７２】
Ａ．経口投与
本明細書に開示される医薬組成物は、経口投与用に、固体、半固体、または液体の剤形で製剤化してよい。本明細書に使用される経口投与はまた、口腔投与、舌投与、および舌下投与も含まれる。適切な経口剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸薬、トローチ、ドロップ、トローチ、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューイングガム、顆粒剤、原末、発泡性または非発泡性粉末剤もしくは顆粒剤、溶液剤、エマルション、懸濁剤、溶液剤、オブラート、噴霧剤、エリキシル剤、およびシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性成分に加えて、該医薬組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色流れ阻害剤、甘味剤、香料添加剤が挙げられるが、これらに限定されない、１つ以上の医薬上許容し得る担体または賦形剤を含有し得る。
【０１７３】
結合剤または顆粒化剤は錠剤にまとまりを与えて圧縮後に錠剤が確実に原型を保てるようにする。適切な結合剤または顆粒化剤としては、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびプレゼラチン化デンプン（例えば、ＳＴＡＲＣＨ  １５００）等のデンプン類、ゼラチン、ショ糖、ブドウ糖、デキストロース、糖液、および乳糖等の糖類、アカシア、アルギン酸、アルギン酸塩、アイリッシュ・モスの抽出物、パンワルゴム（Ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガッチゴム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、イサゴール外皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｖｅｅｇｕｍ、カラマツのアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、トラガカント末、およびグアーガム等の天然ゴムおよび合成ゴム、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のセルロース類、ＡＶＩＣＥＬ‐ＰＨ‐１０１、ＡＶＩＣＥＬ‐ＰＨ‐１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ‐５８１、ＡＶＩＣＥＬ‐ＰＨ‐１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ，Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，ＰＡ）等の微結晶性セルロース類、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な充填剤としては、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、プレゼラチン化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。結合剤または充填剤は、本明細書に開示される医薬組成物において、約５０〜約９９重量％存在してよい。
【０１７４】
適切な希釈剤としては、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、ソルビトール、ショ糖、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉糖が挙げられるが、これらに限定されない。マンニトール、乳糖、ソルビトール、ショ糖、およびイノシトール等の特定の希釈剤は、十分な量が存在する場合には、一部の圧縮錠剤に対して、口の中で咀嚼することによって崩れる性質を与えることができる。このような圧縮錠剤は、チュアブル錠として使用できる。
【０１７５】
適切な崩壊剤としては、寒天、ベントナイト、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース等のセルロース類、木材生産物、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガムおよびＶｅｅｇｕｍ  ＨＶ等のゴム類、かんきつ類の果肉、クロスカルメロース等の架橋セルロース類、クロスポビドン等の架橋ポリマー類、架橋デンプン、炭酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム等の微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、およびプレゼラチン化デンプン等のデンプン類、粘土、アライン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示される医薬組成物における崩壊剤の量は、製剤の種類によって異なり、当業者に容易に識別できる。本明細書に開示される医薬組成物は、約０．５〜１５重量％、または約１〜約５重量％の崩壊剤を含有し得る。
【０１７６】
適切な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ベヘン酸グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油、および大豆油等の硬化植物油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、デンプン、ヒカゲノカズラ、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）およびＣＡＢ‐Ｏ‐ＳＩＬ（登録商標）（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．）等のシリカまたはシリカゲル、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示される医薬組成物は、約０．１〜約５重量％の滑沢剤を含有し得る。
【０１７７】
適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ‐Ｏ‐ＳＩＬ（登録商標）（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．）、およびアスベスト不使用のタルクが挙げられる。着色剤としては、任意の、認可、認定された、水溶性ＦＤ＆Ｃ染料およびアルミナ白に懸濁させた不水溶性ＦＤ＆Ｃ染料、およびレーキ顔料、およびそれらの混合物が挙げられる。レーキ顔料は、水溶性染料を重金属の水和酸化物に吸着させて、不溶性の染料にした合成品である。香料添加剤としては、果実類等の植物から抽出した天然香料および、ペパーミントおよびメチルサリチル酸等の口当たりが良い感覚を生ずる化合物を合成的に混合したものが挙げられる。甘味剤としては、ショ糖、乳糖、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびにサッカリンおよびアスパルテーム等の人口甘味料が挙げられる。適切な乳化剤としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびトリエタノールアミンオレアート等の界面活性剤が挙げられる。懸濁化剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、アカシア、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。防腐剤としては、グリセリン、メチルパラベンおよびプロプルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。溶剤としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが挙げられる。エマルションに用いられる非水性液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。
【０１７８】
当然のことながら、多くの担体および賦形剤が、同一の製剤内においてさえもいくつもの機能をなし得る。
【０１７９】
本明細書に開示される医薬組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブルドロップ、速溶性錠剤、多重圧縮錠剤、または腸溶コーティング錠、糖衣錠もしくはフィルム被覆錠として製剤化してよい。腸溶コーティング錠は、胃の作用には耐えるが、腸内で溶解または分解する物質で被覆した圧縮錠剤で、活性成分を胃の酸性環境から保護する。腸溶コーティング剤としては、脂肪酸、脂質、サリチル酸フェニル、ワックス類、セラック、アンモニア処理したセラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。糖衣錠は、糖衣に囲まれた圧縮錠剤で、好ましくない味またはにおいを隠すこと、ならびに錠剤を酸化から保護することに有効であり得る。フィルム被覆錠は、水溶性材料の薄層または薄膜で被覆した圧縮錠剤である。フィルムコーティング剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。フィルムコーティングにより糖衣と同様の一般的特徴が得られる。多重圧縮錠剤は、層状錠剤および、加圧コーティング錠剤もしくは乾燥コーティング錠剤等の、２回以上の圧縮周期によって作られた圧縮錠剤である。
【０１８０】
錠剤の剤形は、粉末状、結晶状、もしくは顆粒状の活性成分を単独で、または結合剤、崩壊剤、放出制御ポリマー、滑沢剤、希釈剤、および／または着色剤等を含む、１つ以上の本明細書に記載される担体または賦形剤と組み合わせて、調製可能である。香料添加剤および甘味剤は、チュアブル錠およびチュアブルドロップの形成において特に有効である。
【０１８１】
本明細書に開示される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作製できる、ソフトカプセルまたはハードカプセルとして製剤化してよい。ハードゼラチンカプセルは、乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても知られ、２つの部分からなり、片方が他方を覆って滑り降りるので、活性成分を完全に封入できる。弾性ソフトカプセル（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトール、または類似のポリオールの添加によって可塑化した、軟らかい、ゼラチンの殻等の球状の殻である。軟らかいゼラチン殻には、微生物の増殖を防ぐ為の防腐剤を含有し得る。適切な防腐剤は、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびにソルビン酸を含む、本明細書に記載されるものである。本明細書に開示される液体、半固体、および固体の剤形は、カプセル中に封入してよい。適切な液体および半固体の剤形としては、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド類の溶液および懸濁液が挙げられる。このような溶液を含有するカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号、および第４，４１０，５４５号に記載されるように調製することができる。カプセルはまた、活性成分の溶解性を改良するためまたは持続させるために、当業者に公知のように被覆してよい。
【０１８２】
本明細書に開示される医薬組成物は、エマルション、溶液剤、懸濁剤、エリキシル剤、およびシロップを含む液体および半固体の剤形に製剤化してよい。エマルションは、一方の液体が他方の液体全体に小球状に分散している２相系であり、水中油型または油中水型であり得る。エマルションは、医薬上許容し得る非水性の液体または溶媒、乳化剤、および防腐剤を含み得る。懸濁剤は、医薬上許容し得る懸濁化剤および防腐剤を含み得る。水性アルコール溶液は、医薬上許容し得る、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール（「低級」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する）等のアセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール、ならびにプロピレングリコールおよびエタノール等の、１つ以上の水酸基を有する水混和性溶媒を含み得る。エリキシル剤は、透明な、甘味がある、含水アルコール溶液である。シロップ剤は、例えば、ショ糖等の糖の濃縮水溶液であり、また、防腐剤を含有し得る。液体の剤形については、例えば、ポリエチレングリコール溶液を、例えば、水等の十分な量の医薬上許容し得る液体担体で希釈し、投与のために簡便に測定することができる。
【０１８３】
他の有用な液体および半固体の剤形としては、本明細書に開示される活性成分（１種または複数種）を含有するもの、ならびに、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（但し、３５０、５５０、および７５０はポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す）を含む、ジアルキル化されたモノ−またはポリ−アルキレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。これらの製剤はさらに、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピン酸、およびそのエステル、ならびにジチオカルバミン酸等の１つ以上の抗酸化剤を含み得る。
【０１８４】
本明細書に開示される経口投与のための医薬組成物はまた、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、またはナノ系の形で製剤化してよい。ミセル剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されるように調製することができる。
【０１８５】
本明細書に開示される医薬組成物は、液体の剤形に再構成できるように、非発泡性または発泡性の顆粒および粉末として製剤化してよい。非発泡性の顆粒または粉末に用いられる、医薬上許容し得る担体および賦形剤としては、希釈剤、甘味剤、および湿潤剤が挙げられる。発泡性の顆粒または粉末に用いられる、医薬上許容し得る担体および賦形剤としては、有機酸および二酸化炭素源を含み得る。
【０１８６】
着色剤および香料添加剤は、上記の剤形のすべてに用いることができる。
【０１８７】
本明細書に開示される医薬組成物は、遅延放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形、制御放出剤形、標的化放出剤形、およびプログラムされた放出剤形を含む、即効性剤形または改変放出剤形として製剤化してよい。
【０１８８】
本明細書に開示される医薬組成物は、所望の治療作用を損なうことのない他の活性成分と、またはドロトレコギンα、およびヒドロコルチゾン等の所望の作用を補足する物質と共に製剤化してよい。
【０１８９】
Ｂ．非経口投与
本明細書に開示される医薬組成物は、局所投与または全身投与のために、注射、注入、またはインプラントによる非経口で投与してよい。本明細書に使用される非経口投与には、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、くも膜下投与、脳室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、骨液嚢内投与、および皮下投与が含まれる。
【０１９０】
本明細書に開示される医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、エマルション、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノ系、および、注射前に溶液または懸濁剤に液化するのに適している固体形を含む、非経口投与に適している任意の剤形に製剤化してよい。このような剤形は、薬学の当業者に公知の従来の方法に従って調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、上記参照）。
【０１９１】
非経口投与を対象とした医薬組成物は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水溶性ビヒクル、抗菌剤または微生物の増殖に対する防腐剤、安定剤、溶解度増加剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁および分散剤、湿潤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖またはキレート剤、凍結防止剤、分散防止剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、および不活性ガスが挙げられるが、これらに限定されない、１つ以上の医薬上許容し得る担体および賦形剤を含み得る。
【０１９２】
適切な水性ビヒクルとしては、水、食塩水、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射、Ｒｉｎｇｅｒｓ注射、等張性のデキストロース注射、滅菌水注射、デキストロースおよび乳酸Ｒｉｎｇｅｒｓ注射が挙げられるが、これらに限定されない。非水性ビヒクルとしては、植物由来の固定油、ヒマシ油、とうもろこし油、綿実油、オリーブ油、ピーナツ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、硬化植物油、硬化大豆油、およびココナツ油の中鎖トリグリセリド、およびパーム核油が挙げられるが、これらに限定されない。水混和性ビヒクルとしては、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
適切な抗菌剤または防腐剤としては、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、およびソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な等張剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、およびデキストロースが挙げられるが、これらに限定されない。適切な緩衝剤としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。適切な抗酸化剤は、亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されるものである。適切な局所麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられるが、これに限定されない。適切な懸濁および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む、本明細書に記載されるものである。適切な乳化剤としては、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン８０、およびオレイン酸トリエタノールアミンを含む、本明細書に記載されるものが挙げられる。適切な金属イオン封鎖またはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられるが、これに限定されない。適切なｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な錯化剤としては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）等のシクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９４】
本明細書に開示される医薬組成物は、単回投与または複数回投与用に製剤化することができる。単回投与用量は、アンプル、バイアル、または注射器に包装される。複数用量の非経口剤形は、静菌性または静真菌性濃度で抗菌剤を含有する必要がある。すべての非経口製剤は、当技術分野で公知かつ実践されているように滅菌される必要がある。
【０１９５】
一実施形態において、医薬組成物は、そのまま使用できる滅菌溶液として製剤化される。別の実施形態において、医薬組成物は、使用前にビヒクルを用いて再構成するために、凍結乾燥粉末および皮下注射用錠剤を含み、滅菌した乾燥溶解性製品として製剤化される。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、そのまま使用できる滅菌懸濁剤として製剤化される。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、使用前にビヒクルを用いて再構成するための、滅菌した乾燥不溶性製品として製剤化される。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、そのまま使用できる滅菌エマルションとして製剤化される。
【０１９６】
本明細書に開示される医薬組成物は、遅延放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形、制御放出剤形、標的化放出剤形、およびプログラムされた放出剤形を含む、即効性剤形または改変放出剤形として製剤化してよい。
【０１９７】
医薬組成物は、埋め込みデポとして投与するために、懸濁剤、固体、半固体、または揺変性液体として製剤化してよい。一実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、体液には不溶性だが、医薬組成物中の活性成分はそれを通して拡散できるような高分子外膜に囲まれた、固体の内部基質中に分散される。
【０１９８】
適切な内部基質としては、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸ケイ素共重合体、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および架橋した部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル等が挙げられる。
【０１９９】
適切な高分子外膜としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニルの共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、ポリエチレンテレフタレートのアイオノマー、ブチルゴム、エピクロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三元重合体、およびエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体が挙げられる。
【０２００】
Ｃ．局所投与
本明細書に開示される医薬組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所的に投与することができる。本明細書に使用される局所投与には、皮膚（内）投与、結膜投与、角膜内投与、眼内投与、経眼投与、経耳投与、経皮投与、経鼻投与、膣内投与、尿道内投与、呼吸器投与、および直腸投与が含まれる。
【０２０１】
本明細書に開示される医薬組成物は、局所的なまたは全身的な効果のための局所投与に適している任意の剤形で製剤化することができ、それらとしては、エマルション、溶液剤、懸濁剤、クリーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、軟膏、散布剤、包帯剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、フィルム剤、エアロゾル剤、潅注剤、スプレー剤、坐薬、包帯、皮膚パッチが挙げられる。本明細書に開示される医薬組成物の局所製剤には、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノ系、およびそれらの混合物も含まれ得る。
【０２０２】
本明細書に開示される局所製剤のために適している医薬上許容し得る担体および賦形剤としては、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、細菌の増殖に対する抗菌剤または保存剤、安定化剤、可溶性増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁および分散剤、湿潤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、浸潤増強剤、抗凍結剤、抗親液剤、増粘剤および不活性気体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０３】
医薬組成物はまた、エレクトロポレーション、イオントフォレーゼ、ホノフォレシス、ソノフォレシス、およびＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（登録商標）（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）、およびＢＩＯＪＥＣＴ（登録商標）（Ｂｉｏｊｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｔｕａｌａｔｉｎ，ＯＲ）等の、ミクロニードルまたはニードルなしの注射によって、局所に投与してよい。
【０２０４】
本明細書に開示される医薬組成物は、軟膏、クリーム、およびゲルの形態で製剤化してよい。好適な軟膏賦形剤には、豚脂、安息香豚脂、オリーブ油、木綿油および他の油、白色ペトロラタム等のものを含む、脂肪性または炭化水素ビヒクル、親水性ペトロラタム、ヒドロキシステアリン硫酸および無水ラノリン等の乳化または吸収ビヒクル、親水性軟膏等の水着脱ビヒクル、種々の分子量のポリエチレングリコールを含む、水溶性軟膏ビヒクル、セチルアルコール、グリセリル一ステアリン酸、ラノリンおよびステアリン酸を含む油中水（Ｗ／Ｏ）エマルションまたは水中油（Ｏ／Ｗ）エマルションのいずれかの、エマルションビヒクルが含まれる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、上記参照）。これらのビヒクルは、皮膚軟化剤であるが、一般的に、抗酸化剤および保存剤の添加を必要とする。
【０２０５】
好適なクリーム基剤は、水中油または油中水であり得る。クリームビヒクルは、水洗浄可能であり得、油相、乳化剤および水性相を含有する。油相はまた、「内部（ｉｎｔｅｒｎａｌ）」相とも呼ばれ、一般に、ペトロラタムとセチルまたはステアリルアルコール等の脂肪族アルコールからなる。水相は通常、容量にて油相を上回り、一般に、保湿剤を含有するが、必ずしもそうである必要はない。クリーム製剤内の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤であってよい。
【０２０６】
ゲルは、半固体、懸濁型系である。単一相ゲルは、液体担体を通して実質的に均質に分散した、有機巨大分子を含有する。好適なゲル化剤には、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）等の架橋アシル酸ポリマー、酸化ポリエチレン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、およびポリビニルアルコール等の親水性ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメチルセルロース等のセルロース性ポリマー、トラガカントおよびキサンタンガム等のガム、アルギン酸ナトリウムおよびゼラチンが含まれる。均質ゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリン等の分散剤を加えることができ、またはゲル化剤を、粉砕、機械的混合および／または撹拌によって分散可能である。
【０２０７】
本明細書に開示される医薬組成物は、座薬、ペッサリー、ブージー、湿布またはパップ、練り粉、粉末、包帯、クリーム、硬膏、避妊薬、軟膏、溶液剤、エマルション、懸濁剤、タンポン、ゲル、泡、スプレーまたはかん腸の形態で、直腸、尿道、膣または腹膜膣に投与してよい。これらの剤形は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記参照）にて記載される従来の工程を用いて製造可能である。
【０２０８】
直腸、尿道、および膣座薬は、通常温度では固体であるが、体温で融解するか、または軟化して、活性成分（類）を開口部内に放出する、体開口部内への挿入のための固体である。直腸および膣座薬に利用される医薬上許容し得る担体には、本明細書に開示される医薬組成物と製剤化したときに、体温の近くで融点を生じ、硬化剤と、亜硫酸水素塩およびメタ亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載される抗酸化剤等の、基剤またはビヒクルが含まれる。好適なビヒクルとしては、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ロウ、パラフィン、白色および黄色ワックス、および脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの適切な混合物、ポリビニルアルコール等のハイドロゲル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリル酸、グルセリン化ゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。種々のビヒクルの組み合わせを使用してよい。直腸および膣座薬は、加圧法または成形によって調製してよい。典型的な直腸および膣座薬の質量は、約２〜約３ｇである。
【０２０９】
本明細書に開示される医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、軟膏、エマルション、ゲル形成溶液、溶液のための粉末、ゲル、眼球挿入物、およびインプラントの形態で、眼に投与してよい。
【０２１０】
本明細書に開示される医薬組成物は、鼻腔内に、または気道への吸入によって投与してよい。医薬組成物は、単独、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の好適な高圧ガスとの組み合わせで、加圧容器を用いた送達のためのエアゾルまたは溶液、ポンプ、スプレー、微細なミストを産出するために電子流体力学を用いる噴霧器等の噴霧器、またはネブライザーの形態で製剤化してよい。医薬組成物はまた、単独、またはラクトースまたはリン脂質等の不活性担体との組み合わせで、吹送のための乾燥粉末、および点鼻剤として製剤化してよい。鼻腔内使用のために、粉末は、キトサンまたはシクロデキストリンを含む、生体接着剤を含み得る。
【０２１１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザーで用いる溶液または懸濁剤は、本明細書に開示される活性成分を分散し、可溶化し、または徐放するためのエタノール、水性エタノール、または好適な代替薬剤、溶媒としての噴射剤、および／または三オレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸等の界面活性剤を含有するように製剤化してよい。
【０２１２】
本明細書に開示される医薬組成物を、約５０マイクロメートル以下、または約１０マイクロメートル以下のように、吸入による送達に適している大きさに微粉にしてよい。このような大きさの粒子は、らせんジェット製粉、流体床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界超過流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥等の、当業者に公知の粉砕方法を用いて調製可能である。
【０２１３】
吸入または吸入器で用いるカプセル、ブリスター、およびカートリッジを、本明細書に開示される医薬組成物、ラクトースまたはデンプン等の好適な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウム等の性能改変物の粉末混合物を含有するように製剤化してよい。ラクトースは、無水物であるか、または一水和物の形態であってよい。他の好適な賦形剤または担体には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。吸入／鼻腔内投与のための本明細書に開示される医薬組成物はさらに、メンソールおよびレボメンソール等の好適な香味料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料を含み得る。
【０２１４】
局所投与のための本明細書に開示される医薬組成物を、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラムされた放出を含む、即効性放出または改変放出であるように製剤化してよい。
【０２１５】
Ｄ．改変放出
本明細書に開示される医薬組成物は、改変放出剤形として製剤化してよい。本明細書に使用される「改変放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」という用語は、活性成分（類）の放出の速度または位置が、同一の経路によって投与される場合に、即効性剤形のものとは異なる、剤形を指す。可変放出剤形には、遅延放出剤形、徐放性錠剤、長期放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形、制御放出剤形、加速放出剤形および高速放出剤形、標的化放出剤形、プログラムされた放出剤形、ならびに胃貯留剤形が含まれる。改変放出剤形における医薬組成物は、マトリックス制御放出器具、浸透圧制御放出器具、多重微粒子制御放出器具、イオン−交換樹脂、腸溶性コーティング、多重層化コーティング、ミクロスフィア、リポソームおよびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない、当業者に公知の種々の改変放出器具および方法を用いて調製することができる。活性成分（類）の放出速度はまた、活性成分（類）の粒子の大きさおよび多型性を変更することによって改変することもできる。
【０２１６】
改変放出の例としては、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、第５，６３９，４８０号、第５，７３３，５６６号、第５，７３９，１０８号、第５，８９１，４７４号、第５，９２２，３５６号、第５，９７２，８９１号、第５，９８０，９４５号、第５，９９３，８５５号、第６，０４５，８３０号、第６，０８７，３２４号、第６，１１３，９４３号、第６，１９７，３５０号、第６，２４８，３６３号、第６，２６４，９７０号、第６，２６７，９８１号、第６，３７６，４６１号、第６，４１９，９６１号、第６，５８９，５４８号、第６，６１３，３５８号、および第６，６９９，５００号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１７】
１．マトリックス制御放出器具
改変放出剤形において本明細書に開示される医薬組成物を、当業者に公知のマトリックス制御放出器具を用いて加工してよい（Ｔａｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  “Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｖｏｌ．２，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９９９参照）。
【０２１８】
一実施形態において、改変放出剤形において本明細書に開示される医薬組成物は、合成ポリマーを含む、水膨潤性、浸食または可溶性ポリマーである、浸食マトリックス器具、ならびにポリサッカライドおよびタンパク質等の天然に存在するポリマーおよび誘導体を用いて製剤化する。
【０２１９】
浸食マトリックスを形成することにおいて有用な材料としては、キチン、キトサン、デキストランおよびプルラン、ガム寒天、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガッチガム、グアーガム、キサンタンガムおよびスクレログルカン、デキストリンおよびマルトデキストリン等のデンプン、ペクチン等の親水性コロイド、レシチン等のホスファチド、アルギン酸、プロピレングリコールアルギン酸、ゼラチン、コラーゲン、およびエチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、ブチル酸セルロース（ＣＢ）、酢酸ブチル酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）等のセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、ロームアメリカ社（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、ポリアクチド、Ｌ−グルタミン酸とエチル−Ｌ−グルタミン酸塩のコポリマー、分解可能乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシブチル酸、およびブチルメタクリレート、メチルメトアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、および塩化（トリメチルアミノエチル）メタクリレート等の他のアクリル酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２０】
さらなる実施形態において、医薬組成物を、非浸食マトリックス器具とともに製剤化する。活性成分（類）を、不活性マトリックス内に溶解または分散させ、まず、一旦投与したときに、不活性マトリックスを介した拡散によって放出される。非浸食マトリックス器具としての使用に適している材料としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロライド、メチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、酢酸ビニルとのビニルクロライドコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ビニル酢酸／ビニルアルコールテルポリマーおよびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、塩化ポリビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーン炭酸コポリマー等の不溶性プラスチック、およびエチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、および架橋され、部分的に加水分解されたポリビニル酢酸等の親水性ポリマー、ならびにカルナウバワックス、微晶質性ワックス、およびトリグリセリド等の脂肪化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２１】
マトリックス制御放出系において、所望の放出速度論は、例えば、利用したポリマー型、ポリマー粘度、ポリマーの粒子サイズおよび／または活性成分（類）、活性成分（類）のポリマーに対する比、および組成物中の他の賦形剤または担体を介して、制御することができる。
【０２２２】
改変放出剤形における本明細書に開示される医薬組成物は、直接圧縮、乾燥または湿潤顆粒化後の圧縮、溶解−顆粒化後の圧縮を含む、当業者に公知の方法によって調製してよい。
【０２２３】
２．浸透圧制御放出器具
改変放出剤形における本明細書に開示される医薬組成物は、１チャンバー系、２チャンバー系、非対称膜技術（ＡＭＴ）、および押出成形コア系（ＥＣＳ）を含む、浸透圧制御放出器具を用いて加工してよい。一般に、このような器具は、少なくとも２つの成分、（ａ）活性成分（類）を含有するコア、および（ｂ）コアをカプセル封入する、少なくとも１つの送達ポートを持つ、半透性膜を有する。半透性膜は、送達ポート（類）を介した押出成形による薬物放出を引き起こすように、利用の水性環境からコアへの水の流入を制御する。
【０２２４】
活性成分（類）に加えて、浸透圧器具のコアには任意に、器具のコア内への利用の環境からの水の輸送のための、駆動力を作り出す、浸透圧性薬剤が含まれる。浸透圧性薬剤の１つのクラスは、水膨張性親水性ポリマーであり、「オスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）」および「ハイドロゲル（ｈｙｄｒｏｇｅｌ）」と称され、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、アルギン酸カルシウム等のポリサッカリド、酸化ポリエチレン（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、メチルメタクリレートおよび酢酸ビニル等の疎水性モノマーとのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大ＰＥＯブロックを含有する親水性ポリウレタン、ナトリウムクロスカルメロース、カラゲーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチル、セルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、およびナトリウムデンプングリコレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２５】
他のクラスの浸透圧性薬剤は、吸収水が、周辺のコーティングのバリアにわたる、浸透圧勾配に影響を与えることが可能である、オスモーゲンである。好適なオスモーゲンとしては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウムおよび硫酸ナトリウム等の無機塩、デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロースおよびキシリトール等の糖、アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸等の有機塩、尿素およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
異なる溶解率の浸透圧性薬剤を、いかに迅速に活性成分（類）が、剤形からまず送達するかに影響を与えるように利用してよい。例えば、Ｍａｎｎｏｇｅｍｅ  ＥＺ（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ，Ｌｅｗｅｓ，ＤＥ）等の不定形糖を使用して、所望の治療的効果を即座に供給するために、最初の数時間のより速い送達、および長期間にわたる治療的および予防的効果の所望のレベルを維持するための残った量の徐々および連続放出を提供することができる。この場合、活性成分（類）は、代謝されるか、排泄される活性成分の量が置換される速度で放出される。
【０２２７】
コアにはまた、剤形の性能を増強させるため、または安定性または処理を促進するために、本明細書に記載される多種多様の他の賦形剤および担体を含み得る。
【０２２８】
半透性膜を形成することにおいて有用な材料には、生理学的に相等するｐＨにおいて、水浸潤性および水不溶性であるか、または架橋等の化学改変によって、水不溶性を与えられる余地のある、種々のグレードのアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、セルロース性誘導体が含まれる。コーティングを形成することにおいて有用な、好適なポリマーの例には、可塑性、非可塑性、および強化酢酸セルロース（ＣＡ）、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸ＣＡ、硝酸セルロース、酢酸ブチル酸セルロース（ＣＡＢ）、カルバミン酸ＣＡエチル、ＣＡＰ、カルバミン酸ＣＡメチル、コハク酸ＣＡ、酢酸トリメリテートセルロース（ＣＡＴ）、ＣＡジメチルアミノ酢酸、カルボン酸ＣＡエチル、クロロ酢酸ＣＡ、シュウ酸エチルＣＡ、メチルスルホン酸ＣＡ、ブチルスルホン酸ＣＡ、ｐ−トルエンスルホン酸ＣＡ、酢酸寒天、アミロース三酢酸、酢酸βグルカン、三酢酸βグルカン、アセトアルデヒドジメチル酢酸、ローカストビーンガムの三酢酸、水酸化エチレン−ビニル酢酸、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸およびエステルおよびポリ−（メタクリル）酸およびエステルおよびそれらのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然のワックス、および合成ワックスが含まれる。
【０２２９】
半透性膜はまた、米国特許第５，７９８，１１９号にて開示される、孔が実質的に気体で充填され、水性培地によっては湿らないが、水蒸気に対して浸透性である、疎水性微小孔膜であってもよい。このような疎水性であるが、水蒸気透過性の膜は、特に、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、フッ化ポリビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、ならびに合成ワックスの疎水性ポリマーからなる。
【０２３０】
半透性膜上の送達ポート（類）は、機械的またはレーザードリルによって、コーティングの後に形成してよい。送達ポート（類）はまた、水溶性材料のプラグの浸食によって、またはコアのへこみ上の、膜の薄い部分の破裂によって、原位置で形成してよい。さらに、送達ポートは、米国特許第５，６１２，０５９号および第５，６９８，２２０号に開示される型の、非対称膜コーティングの場合のように、コーティング工程の間に形成してよい。
【０２３１】
放出される活性成分（類）の総量および放出速度は実質的に、半透性膜の厚さと気孔率、コアの組成、送達ポートの数、大きさおよび位置を介して調節することができる。
【０２３２】
浸透圧制御放出剤形における医薬組成物はさらに、製剤の性能または処理を促進するために、本明細書に記載される追加の従来の賦形剤または担体を含み得る。
【０２３３】
浸透圧制御放出剤形は、当業者に公知の従来の方法および技術に従って調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、上記参照、Ｓａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９９５，３５，１−２１、Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２０００，２６，６９５−７０８、Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２００２，７９，７−２７参照）。
【０２３４】
ある実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物を、ＡＭＴ制御放出剤形として製剤化し、これには、活性成分（類）と他の医薬上許容し得る賦形剤または担体を含むコアを被覆する、非対称性浸透性膜が含まれる。米国特許第５，６１２，０５９号および国際公開第ＷＯ  ２００２／１７９１８号を参照。ＡＭＴ制御放出剤形は、直接圧縮、乾燥顆粒化、湿潤顆粒化、およびディップ−コーティング法を含む、当業者に公知の従来の方法および技術に従って調製することができる。
【０２３５】
ある実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、ＥＳＣ制御放出剤形として製剤化し、これには、活性成分（類）、ヒドロキシエチルセルロース、およびの医薬上許容し得る賦形剤または担体を含むコアを被覆する、浸透性膜が含まれる。
【０２３６】
３．多重微粒子制御放出器具
改変放出剤形における本明細書に開示される医薬組成物は、直径約１０μｍ〜約３ｍｍ、約５０μｍ〜約２．５ｍｍ、または約１００μｍ〜約１ｍｍの範囲で、多数の粒子、顆粒またはペレットを含む、多重微粒子制御放出器具を加工してよい。このような多重微粒子は、湿潤および乾燥顆粒化、押出成形／球形化、ローラー−圧縮、融解−凍結を含む、当業者に公知の工程によって、そしてスプレー−コーティングシードコアによって、作製してよい。例えば、Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：１９９４、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：１９８９参照。
本明細書に記載される他の賦形剤または担体を、多重微粒子を処理する、および形成するのに役立てるために、医薬組成物と混合してよい。結果として得られた粒子はそれ自身、多重微粒子器具を構成してよく、または腸溶性ポリマー、水膨潤性および水可溶性ポリマー等の、種々のフィルム形成材料によって被覆してよい。多重微粒子をさらに、カプセルまたは錠剤として処理することができる。
【０２３７】
４．標的化送達
本明細書に開示される医薬組成物はまた、リポソーム、再封鎖赤血球および抗体に基づく送達系を含む、特定の組織、受容体または処置されるべき対象の体の他の領域に標的化するために製剤化してよい。例としては、米国特許第６，３１６，６５２号、第６，２７４，５５２号、第６，２７１，３５９号、第６，２５３，８７２号、第６，１３９，８６５号、第６，１３１，５７０号、第６，１２０，７５１号、第６，０７１，４９５号、第６，０６０，０８２号、第６，０４８，７３６号、第６，０３９，９７５号、第６，００４，５３４号、第５，９８５，３０７号、第５，９７２，３６６号、第５，９００，２５２号、第５，８４０，６７４号、第５，７５９，５４２号、および第５，７０９，８７４号が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３８】
使用方法
システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患のうちの１つ以上の症状を処置、予防、または軽減するための方法であって、このような疾患に罹患する、または罹患すると疑われる対象に、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を開示する。
【０２３９】
システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患としては、ぜんそく、副鼻腔疾患、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、片頭痛、慢性じんましん、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性結膜炎、肥満細胞症、細気管支炎、特発性肺線維症、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、関節リウマチ、通年性アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症、再発性外陰膣カンジダ症、乾癬、被膜拘縮、ならびに／または、炎症関連疾患および／もしくはシステイニルロイコトリエン受容体を調節することにより軽減される疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４０】
システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患に罹患する、または罹患すると疑われる、ヒトを含む、対象を処置するため、または疾患の傾向のある対象においてこのような疾患を予防するための方法であって、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、疾患の処置中、化合物またはその代謝産物の血漿レベルでの個人間の変動の減少に影響を及ぼすように、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与するステップを含む方法を本明細書に開示する。
【０２４１】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物またはその代謝産物の血漿レベルにおける、個人間の変動が、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、約５％を超える、約１０％を超える、約２０％を超える、約３０％を超える、約４０％を超えるまたは約５０％を超えるまで減少する。
【０２４２】
システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患に罹患する、または罹患すると疑われる、ヒトを含む、対象を処置するため、または疾患の傾向のある対象においてこのような疾患を予防するための方法であって、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの増加または減少に影響を及ぼすように、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与するステップを含む方法を本明細書に開示する。
【０２４３】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物の平均血漿レベルが、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、約５％を超える、約１０％を超える、約２０％を超える、約３０％を超える、約４０％を超えるまたは約５０％を超えるまで増加する。
【０２４４】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物の代謝産物の平均血漿レベルが、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、約５％を超える、約１０％を超える、約２０％を超える、約３０％を超える、約４０％を超えるまたは約５０％を超えるまで減少する。
【０２４５】
本明細書に開示される化合物、またはその代謝産物の血漿レベルは、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ（Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ２００５，１９，１９４３−１９５０）によって記載される方法を用いて測定する。
【０２４６】
システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患に罹患する、または罹患すると疑われる、ヒトを含む、対象を処置するため、または疾患の傾向のある対象においてこのような疾患を予防するための方法であって、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、疾患の処置中、該対象において少なくとも１つのシトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害および／または代謝の減少に影響を及ぼすように、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与するステップを含む方法を本明細書に開示する。
【０２４７】
哺乳動物対象におけるシトクロムＰ４５０アイソフォームの例としては、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、およびＣＹＰ５１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４８】
哺乳動物対象における、モノアミンオキシダーゼアイソフォームの例としては、ＭＡＯＡおよびＭＡＯＢが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４９】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物による、シトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少は、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、約５％を超える、約１０％を超える、約２０％を超える、約３０％を超える、約４０％を超えるまたは約５０％を超える。
【０２５０】
シトクロムＰ４５０アイソフォームの阻害は、Ｋｏら（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，４９，３４３−３５１）の方法によって測定する。ＭＡＯＡアイソフォームの阻害は、Ｗｅｙｌｅｒら（Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９８５，２６０，１３１９９−１３２０７）の方法によって測定する。ＭＡＯＢアイソフォームの阻害は、Ｕｅｂｅｌｈａｃｋら（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９８，３１，１８７−１９２）の方法によって測定する。
【０２５１】
システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患に罹患する、または罹患すると疑われる、ヒトを含む、対象を処置するため、または疾患の傾向のある対象においてこのような疾患を予防するための方法であって、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、疾患の処置中、対象において少なくとも１つの多形性で発現されたシトクロムＰ４５０アイソフォームを介して、代謝の減少に影響を及ぼすように、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与するステップを含む方法を本明細書に開示する。
【０２５２】
哺乳動物対象における、多型的に発現したシトクロムＰ４５０アイソフォームの例としては、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５３】
ある実施形態において、少なくとも１つの多型的に発現したシトクロムＰ４５０アイソフォームシトクロムＰ４５０アイソフォームによる、本明細書に開示される化合物の代謝の減少は、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、約５％を超える、約１０％を超える、約２０％を超える、約３０％を超える、約４０％を超えるまたは約５０％を超える。
【０２５４】
シトクロムＰ４５０アイソフォームの代謝活性は、実施例１０で記載される方法によって測定する。モノアミンオキシダーゼアイソフォームの代謝活性は、実施例１１、および１２で記載される方法によって測定する。
【０２５５】
システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患に罹患する、または罹患すると疑われる、ヒトを含む、対象を処置するため、または疾患の傾向のある対象においてこのような疾患を予防するための方法であって、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、少なくとも１つの統計学的に有意な改善疾患制御および／または疾患撲滅エンドポイントに影響を及ぼすように、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与するステップを含む方法を本明細書に開示する。
【０２５６】
改善疾患制御および／または疾患撲滅エンドポイントの例としては、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、トレッドミル運動時間の統計学的に有意な改善（継続時間の増加）、肝毒性が挙げられるが、これに限定されない、毒物学有害事象の減少が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５７】
システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患に罹患する、または罹患すると疑われる、ヒトを含む、対象を処置するため、または疾患の傾向のある対象においてこのような疾患を予防するための方法であって、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、改善された臨床効果に影響を及ぼすために、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与するステップを含む方法を本明細書に開示する。改善疾患制御および／または疾患撲滅エンドポイントの例としては、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、トレッドミル運動時間の統計学的に有意な改善（継続時間の増加）、ぜんそくの発作数および重篤度、気管支収縮、呼吸困難、喘鳴、慢性気管支炎、細気管支炎、肺炎症、線維症、ならびに肺における結節性病変の形成、肝毒性が挙げられるが、これに限定されない、毒物学有害事象の減少が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５８】
システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患に罹患する、または罹患すると疑われる、ヒトを含む、対象を処置するため、または疾患の傾向のある対象においてこのような疾患を予防するための方法であって、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、主要な臨床的利益として異常な食事および肝臓パラメータの再発の防止、または減少もしくは出現の遅延に影響を及ぼすように、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与するステップを含む方法を本明細書に開示する。
【０２５９】
システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患に罹患する、または罹患すると疑われる、ヒトを含む、対象を処置するため、または疾患の傾向のある対象においてこのような疾患を予防するための方法であって、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、任意の診断の肝胆機能エンドポイントにおいて、悪化を低減または排除しつつ、システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患の治療を可能にするために、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与するステップを含む方法を本明細書に開示する。
【０２６０】
診断の肝胆機能エンドポイントの例としては、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」または「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリフォスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、γ−グルタミルトランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、または「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓の超音波検査、肝臓核内スキャン、５′−ヌクレオチダーゼ、および血漿タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。肝胆エンドポイントは、「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｓｔ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｏｓｂｙ，１９９９で定められる規定の正常レベルと比較される。これらのアッセイは、標準プロトコルに従って、認可を受けた研究室により実行される。
【０２６１】
処置されるべき疾患、および対象の状態に依存して、本明細書に開示される化合物を、経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射または注入、皮下注射またはインプラント）、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、または局所（例えば経皮または局所）投与経路によって投与してよく、各投与経路のために適切な、医薬上許容し得る担体、アジュバント、およびビヒクルとの好適に投与量単位において、単独または一緒に製剤化してよい。
【０２６２】
用量は、１日あたり、適切な間隔で投与される、１、２、３、４、５、６またはそれ以上のサブ用量の形態であってよい。用量またはサブ用量は、投与量単位当たり、約０．１〜約１０００ミリグラム、約０．１〜約５００ミリグラム、または約０．５〜約１００ミリグラム活性成分（類）を含有する投与量単位の形態で投与してよく、患者の状態が要求する場合、用量は、他の方法として、連続注入として投与可能である。
【０２６３】
ある実施形態において、適切な投与量レベルは、単一または複数回投与してよい、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な投与量レベルは、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。この範囲内で、投与量は、約０．０１〜約０．１、約０．１〜約１．０、約１．０〜約１０、または約１０〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。
【０２６４】
組み合わせ療法
本明細書に開示される化合物は、システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患の１つ以上の症状の処置、予防、または軽減に有用な他の薬剤と一体化して、または組み合わせて用いてもよい。または、例としてのみ、本明細書に記述される化合物の内の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強され得る（すなわち、単独で、アジュバントは、最小の治療的利益のみを示し得るが、別の治療剤との組み合わせで、患者に対する全体的治療利益が増強される）。
【０２６５】
このような他の薬剤、アジュバント、または薬物を、本明細書に開示される化合物と同時に、または連続して、その目的のために一般的に使用される経路によって、および量で投与してよい。本明細書に開示される化合物を、１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本明細書に開示される化合物に加えて、このような他の薬物を含有する医薬組成物を利用してよいが、必須ではない。したがって、本明細書に開示される医薬組成物には、本明細書に開示される化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分または治療的薬剤を含有するものが含まれる。
【０２６６】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、サルブタモール、レボサルブタモール、フェノテロール、テルブタリン、バンブテロール、クレンブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、エピネフリン、イソプロテレノール、およびオルシプレナリンが挙げられるが、これらに限定されない、当技術分野で公知の１つ以上のアドレナリン作用薬と組み合わせることができる。
【０２６７】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、イプラトロピウムおよびチオトロピウムが挙げられるが、これらに限定されない、当技術分野で公知の１つ以上の抗コリン作用薬と組み合わせることができる。
【０２６８】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、クロモグリク酸およびネドクロミルが挙げられるが、これらに限定されない、当技術分野で公知の１つ以上の肥満細胞安定剤と組み合わせることができる。
【０２６９】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、アミノフィリン、テオブロミン、およびテオフィリンが挙げられるが、これらに限定されない、当技術分野で公知の１つ以上のキサンチンと組み合わせることができる。
【０２７０】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、モンテルカスト、プランルカスト、およびザフィルルカストが挙げられるが、これらに限定されない、当技術分野で公知の１つ以上のロイコトリエン拮抗薬と組み合わせることができる。
【０２７１】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、およびモメタゾンが挙げられるが、これらに限定されない、当技術分野で公知の１つ以上のグルココルチコイド処置と組み合わせることができる。
【０２７２】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、塩酸フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、エフェドリン、ツアミノヘプタン、キシロメタゾリン、テトリゾリン、ナファゾリン、シクロペンタミン、トラマゾリン、メチゾリン、フェノキサゾリン、チマゾリン、およびオキシメタゾリンが挙げられるが、これらに限定されない、当技術分野で公知の１つ以上の充血除去剤と組み合わせることができる。
【０２７３】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、デキストロメトルファン、エチルモルヒネ、ヒドロコドン、コデイン、ノルメタドン、ノスカピン、フォルコジン、テバコン、ジメモルファン、およびアセチルジヒドロコデイン、ベンゾナテート、ベンプロペリン、クロブチノール、イソアミニル、ペントキシベリン、オキソラミン、オキセラジン、クロフェダノール、ピパゼタート、ビベンゾニウムブロミド、ブタミラート、フェドリラート、ジペプロール、ジブナート、ドロキシプロピン、プレノクスジアジン、ドロプロピジン、クロペラスチン、メプロチキソール、ピペリジオン、チペピジン、モルクロホン、ネピナロン、レボドロプロピジン、およびジメトキサナートが挙げられるが、これらに限定されない、当技術分野で公知の１つ以上の鎮咳薬と組み合わせることができる。
【０２７４】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、アセチルシステイン、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エプラジノン、メスナ、アンブロキソール、ソブレロール、ドミオドール、レトステイン、ステプロニン、チオプロニン、ドルナーゼアルファ、ネルテネジン（ｎｅｌｔｅｎｅｚｉｎｅ）、およびエルドステインが挙げられるが、これらに限定されない、当技術分野で公知の１つ以上の粘液溶解薬と組み合わせることができる。
【０２７５】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、チロキサポール、ヨウ化カリウム、グアイフェネシン、トコン、アルテア根、セネガ、五硫化アンチモン、クレオソート、グアヤコールスルホン酸、およびレボベルベノンが挙げられるが、これらに限定されない、当技術分野で公知の１つ以上の去痰薬での処置と組み合わせることができる。
【０２７６】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、ブロマジン、カルビノキサミン、クレマスチン、クロルフェノキサミン，ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ブロンフェニラミン、クロルフェナミン、デキスブロンフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジメチンデン、フェニラミン、タラスチン、クロロピラミン、ヒスタピロジン、メピラミン、メタピリレン、トリペレナミン（ピリベンザミン）、アリメマジン、ヒドロキシエチルプロメタジン、イソチペンジル、メキタジン、メトジラジン、オキソメマジン、プロメタジン、ブクリジン、セチリジン、クロルシクリジン、シンナリジン、シクリジン、ヒドロキシジン、レボセチリジン、メクリジン、ニアプラジン、オキサトミド、アンタゾリン、アザタジン、バミピン、シプロヘプタジン、デプトロピン、ディメボン、エバスチン、エピナスチン、ケトチフェン、メブヒドロリン、ミゾラスチン、フェニンダミン、ピメチキセン、ピロブタミン、ルパタジン、トリプロリジン、アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、テルフェナジン、アンタゾリン、アゼラスチン、エメダスチン、エピナスチン、ケトチフェン、オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウム、およびテオフィリンが挙げられるが、これらに限定されない、当技術分野で公知の１つ以上の抗ヒスタミン剤と組み合わせることができる。
【０２７７】
本明細書に開示される化合物はまた、例えば、ドロトレコギンα等の敗血症治療；例えば、アンピシリン等の抗菌剤；例えば、テルビナフィン等の抗真菌剤；例えば、ビバリルジン等の抗凝血剤；例えば、ストレプトキナーゼ等の血栓溶解剤；例えば、アスピリン等の非ステロイド系抗炎症薬；例えば、クロピドグレル等の抗血小板剤；例えば、アトモキセチン等のノルエピネフィリン再摂取阻害剤（ＮＲＩ）；例えば、メチルフェニデート等のドーパミン再摂取阻害剤（ＤＡＲＩ）；例えば、ミルナシプラン等のセロトニンノルエピネフィリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）；例えば、ディアゼパム等の鎮静剤；例えば、ブプロピオン等のノルエピネフィリンドルパミン再摂取阻害剤（ＮＤＲＩ）；例えば、ベンラファキシン等のセロトニンノルエピネフィリンドルパミン再摂取阻害剤（ＳＮＤＲＩ）；例えば、セレギリン等のモノアミン酸化酵素阻害剤；例えば、視床下部リン脂質；例えば、例えば、ホスホラミドン等のエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤；例えば、トラマドール等のオピオイド；例えば、イフェトロバン等のトロンボキサン受容体拮抗薬；カリウムチャンネル開口薬；例えば、ヒルジン等のトロンビン阻害剤；例えば、ＰＤＧＦ活性の調節因子等の成長因子阻害剤；例えば、血小板活性因子（ＰＡＦ）拮抗薬；例えば、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブドキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）拮抗薬（例えば、クロピドグレル、チクロピジンおよびＣＳ−７４７）、およびアスピリン等の抗血小板薬；例えば、ワルファリン等の抗凝血剤；例えば、エノキサパリン等の低分子量ヘパリン；第ＶＩＩａ因子阻害剤および第因子Ｘａ阻害剤；レニン阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト等のバソペプシダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）；例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（別名、イタバスタチン、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、またはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））、およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチンもしくはアタバスタチンもしくはビサスタチンとしても知られる）等のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤；スクアレン合成酵素阻害剤；フィブラート；例えば、クエストラン等の胆汁酸金属イオン封鎖剤；ナイアシン；例えば、ＡＣＡＴ阻害剤等の抗アテローム性動脈硬化剤；ＭＴＰ阻害剤；例えば、ベシル酸アムロジピン等のカルシウムチャネル遮断薬；カリウムチャネル活性剤；α−アドレナリン作用薬；例えば、クロロトラジド、ヒドロチオロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリチオロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチラジド、エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセニルド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、およびスピロノラクトン等の利尿薬；例えば、組織プラスミノゲン活性剤（ｔＰＡ）、組み換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性剤複合体（ＡＰＳＡＣ）等の血栓溶解剤；例えば、ビグアニド（例えば、メトフォルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、インシュリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニルウレア（例えば、グリメピリド、グリブリド、およびグリピジド）、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、およびＰＰＡＲ−γアゴニスト等の抗糖尿病薬；例えば、スピロノラクトンおよびエプレレノン等のミネラロコルチコイド受容体拮抗薬；ａＰ２阻害剤；例えば、ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）およびＰＤＥ  Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル、ヴァルデナフィル）等のホスホジエステラーゼ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；抗炎症薬；例えば、メトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、マイコフェノラートモフェチル等の抗増殖薬；化学療法薬；免疫抑制剤；抗癌剤および細胞傷害薬（例えば、ニトロゲンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、エチレンイミン、およびトリアゼン等のアルキル化剤）；例えば、葉酸拮抗剤、プリン類似体、およびピリジン類似体等の代謝拮抗剤；例えば、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシン等の抗生物質；例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ等の酵素；ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；例えば、グルココルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗剤、および酢酸オクトレオチド等のホルモン剤；例えば、エクチナサイジン等の微小管撹乱剤；例えば、パシタキセル、ドセタキセル、およびエポチロンＡ−Ｆ等の微小管安定剤；例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、およびタキサン等の植物由来製品；ならびにトポイソペラーゼ阻害剤；プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ならびにシクロスポリン；例えば、プレドニゾンおよびデキサメタゾン等のステロイド；例えば、アザチプリンおよびシクロホスファミド等の細胞傷害薬；例えば、テニダップ等のＴＮＦ−α阻害剤；例えば、エタネルセプト、ラパマイシン、およびレフルニミド（ｌｅｆｌｕｎｉｍｉｄｅ）等の抗ＴＮＦ抗体または溶解性ＴＮＦ受容体；ならびに例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；ならびに、例えば、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物、例えば、シスプラチン、サトラプラチン、およびカルボプラチン等のプラチナ調整複合体等の種々雑多な薬剤が挙げられるが、これらに限定されない、他のクラスの化合物と組み合わせて投与することもできる。
【０２７８】
キット／製造品
本明細書に記載される治療的適用のために、キットおよび製造品もまた本明細書に記載される。このようなキットには、バイアル、チューブ等の１つ以上の容器を受け入れるために区分けられる担体、パッケージ、または容器が含まれ得、各容器（類）には、本明細書に記載される方法において使用されるべき、分離要素のうちの１つが含まれる。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験チューブが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の種々の材料から形成することができる。
【０２７９】
例えば、容器（類）には、任意に組成物中、または本明細書に開示される別の薬剤との組み合わせで、１つ以上の本明細書に記載される化合物を含むことができる。容器（類）は任意に、無菌アクセスポートを有してよい（例えば、容器は、静脈溶液バッグ、または皮下注射ニードルによって穴を開けることが可能なストッパーを有するバイアルであってよい）。このようなキットには任意に、同定記述またはラベル、または本明細書に記載される方法においてその使用に関連した取扱説明書を伴う、化合物を含む。
【０２８０】
キットには典型的に、１つ以上のさらなる容器が含まれ、それぞれが、本明細書に記載される化合物の使用のための商業的およびユーザ観点から望ましい１つ以上の種々の材料（任意に濃縮形態での、試薬、および／または器具等）を含む。このような材料の非限定例としては、緩衝液、希釈液、フィルター、ニードル、シリンジ、担体、パッケージ、容器、バイアル、および／または内容物を列記するチューブラベル、および／または使用のために取扱説明書、および使用の説明書を伴うパッケージ挿入物が挙げられるが、これらに限定されない。一組の取扱説明書がまた、典型的に含まれる。
【０２８１】
ラベルは、容器上または容器に結合してよい。ラベルは、文字、数字または他のラベルを形成する要素が接着する場合、容器上であり得、容器それ自身へ型にいれるか、またはエッチ処理してよく、例えばパッケージ挿入物として、容器をまた保持するレセプタクルまたは担体内に存在する場合に、ラベルを容器に貼り付けることも可能である。ラベルを、内容物が、特定の治療的適用のために利用されるべきであることを示すために利用可能である。ラベルはまた、本明細書に記載される方法において、内容物の使用に関する説明を示すことも可能である。これらの他の治療薬剤を、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）にて示された量で、または当業者によって決定されるように、使用してよい。
【０２８２】
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。
【０２８３】
実施例１
３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸シクロペンチルエステル
【化１０】
2010535234.tif 000012
ステップ１
【化１１】
2010535234.tif 000013
【０２８４】
３−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル：３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（１５．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）中で懸濁し、ｐＨを、５０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いて約１１．５まで調整した。約２０℃で、硫酸ジメチル（１５．８ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を、ｐＨを１１．２から１１．８までの範囲内で維持しながら、４時間にわたり、懸濁液に加えた。その後、混合物を、５５℃まで加熱し、硫酸ジメチル（６ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を、ｐＨを８．２から９．０までの範囲内で維持しながら、４時間にわたり、加えた。有機相を抽出し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、ｖ／ｖ、溶出）により精製し、表題生成物（１１．８ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８１（ＭＨ）＋。
ステップ２
【化１２】
2010535234.tif 000014
【０２８５】
（４−ブロモメチル）−３−メトキシ安息香酸メチルエステル：Ｎ−ブロモコハク酸イミド（７．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（３００ｍＬ）中に３−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（７．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に加えた。その後、混合物を、約１８時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１、５／１、ｖ／ｖ、溶出）により精製し、表題生成物（８．２５ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（ＭＨ）＋。
ステップ３
【化１３】
2010535234.tif 000015
【０２８６】
３−メトキシ−４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル：窒素雰囲気下で、酸化銀（９ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍＬ）中に５−ニトロインドール（６．２８ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−３−メトキシ安息香酸メチル（１０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に加えた。混合物を、約６０℃で、約２０時間加熱した。溶媒を真空内で蒸発させ、酢酸エチルを加えた。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、結果として得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１、ｖ／ｖ、溶出）により精製し、表題生成物（６ｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ）、７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（ＭＨ）＋。
ステップ４
【化１４】
2010535234.tif 000016
【０２８７】
３−メトキシ−４−（１−メチル−５ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル：窒素雰囲気下で、３−メトキシ−４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中に溶解した油を含まない水酸化ナトリウム（７１０ｍｇ、６０％、１７．８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に加えた。ヨードメタン（１．１４ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、周囲温度で約１時間撹拌し、その後、１Ｍ  塩酸（３０ｍＬ）に注いだ。酢酸エチルを用いて標準的な抽出調製を行った後、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１、ｖ／ｖ、溶出）により精製し、表題生成物（５ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１．８Ｈｚ）、７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ，）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５（ＭＨ）＋。
ステップ５
【化１５】
2010535234.tif 000017
【０２８８】
４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル：パール反応器（ｐａｒｒ  ｒｅａｃｔｏｒ）の中に、パラジウム炭素（１０％  ｗ／ｗ、０．５ｇ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（１−メチル−５ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その後、反応器を約１２時間、水素ガス（３．４５バール）で加圧した。混合物を、珪藻土パットを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、ｖ／ｖ、溶出）により精製し、表題生成（３．８２ｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８，７．８Ｈｚ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．５９−６．５４（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５（ＭＨ）＋。
ステップ６
【化１６】
2010535234.tif 000018
【０２８９】
４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル：窒素雰囲気下で、クロロギ酸シクロペンチル（０．０５Ｍ、１８．５ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．０２ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に加えた。混合物を、周囲温度で約２時間撹拌し、その後、１Ｍ  塩酸（２０ｍＬ）に注いだ。酢酸エチルを用いて標準的な抽出調製を行った後、粗残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、ｖ／ｖ、溶出）により精製し、表題生成物（０．３７ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．１７−５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．５５（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７（ＭＨ）＋。
ステップ７
【化１７】
2010535234.tif 000019
【０２９０】
４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸：窒素雰囲気下で、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の混合物に溶解した４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（８５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。約２０時間後、混合物を真空内で濃縮し、１Ｍ  塩酸（２０ｍＬ）で酸性化した。分離された白色沈殿物は、濾過により回収し、水で洗浄し、表題生成物（８００ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．８７−１．６０（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（ＭＨ）＋。
ステップ８
【化１８】
2010535234.tif 000020
【０２９１】
３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸シクロペンチルエステル：窒素雰囲気下で、４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、トルエン−２−スルホンアミド（３４１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解した。混合物を、周囲温度で、約１８時間撹拌し、その後、１Ｍ  塩酸（１００ｍＬ）に注いだ。クロロホルムを用いて標準的な抽出調製を行った後、粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、ｖ／ｖ、溶出）により精製し、表題化合物（２００ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５５−７．２２（ｍ，９Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、１．９６−１．７６（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：９９％（純度）。
【０２９２】
実施例２
ｄ３−３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸シクロペンチルエステル
【化１９】
2010535234.tif 000021
ステップ１
【化２０】
2010535234.tif 000022
【０２９３】
ｄ６−３−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル：表題生成物は、実施例１、ステップ１に記載される手順に従うが、硫酸ジメチルの代わりにｄ６−硫酸ジメチルを用いることにより製造した（３．１ｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８７（ＭＨ）＋。
ステップ２
【化２１】
2010535234.tif 000023
【０２９４】
ｄ６−（４−ブロモメチル）−３−メトキシ安息香酸メチルエステル：（３．５８ｇ、８２％）。表題生成物は、実施例１、ステップ２に記載される手順に従うが、３−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの代わりにｄ６−３−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルを用いることにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）。
ステップ３
【化２２】
2010535234.tif 000024
【０２９５】
ｄ６−３−メトキシ−４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル：表題生成物は、実施例１、ステップ３に記載される手順に従うが、（４−ブロモメチル）−３−メトキシ安息香酸メチルエステルの代わりにｄ６−（４−ブロモメチル）−３−メトキシ安息香酸メチルエステルを用いることにより製造した（１．０５ｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、７．６０−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（ＭＨ）＋。
ステップ４
【化２３】
2010535234.tif 000025
【０２９６】
ｄ６−３−メトキシ−４−（１−メチル−５ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル：表題生成物は、実施例１、ステップ４に記載される手順に従うが、３−メトキシ−４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステルの代わりにｄ６−３−メトキシ−４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステルを用いることにより製造した（３８０ｍｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ）、７．５５−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ，）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップ５
【化２４】
2010535234.tif 000026
【０２９７】
ｄ６−４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル：表題生成物は、実施例１、ステップ５に記載される手順に従うが、３−メトキシ−４−（１−メチル−５ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステルの代わりにｄ６−３−メトキシ−４−（１−メチル−５ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステルを用いることにより製造した（３００ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．７２−６．６７（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１（ＭＨ）＋。
ステップ６
【化２５】
2010535234.tif 000027
【０２９８】
ｄ６−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル：表題生成物は、実施例１、ステップ６に記載される手順に従うが、４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの代わりにｄ６−４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを用いることにより製造した（０．２１ｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．１９−５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．５９（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３（ＭＨ）＋。
ステップ７
【化２６】
2010535234.tif 000028
【０２９９】
ｄ３−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸：表題生成物は、実施例１、ステップ７に記載される手順に従うが、４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの代わりにｄ６−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを用いることにより製造した（２００ｍｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．８７−１．６０（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６（ＭＨ）＋。
ステップ８
【化２７】
2010535234.tif 000029
【０３００】
ｄ３−３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸シクロペンチルエステル：表題生成物は、実施例１、ステップ８に記載される手順に従うが、４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸の代わりにｄ３−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸を用いることにより製造した（１６０ｍｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５２−７．０９（ｍ，９Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、１．８７−１．５９（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７９（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：９７％（純度）。
【０３０１】
実施例３
ｄ３−３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸シクロペンチルエステル
【化２８】
2010535234.tif 000030
ステップ１
【化２９】
2010535234.tif 000031
【０３０２】
ｄ３−トルエン−２−スルホンアミド：ｄ３−トルエン（２ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）を、約３０分間にわたり、クロロスルホン酸（６ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。溶液を、周囲温度で約４時間撹拌し、その後、水酸化アンモニウム（８．５ｍＬ）に加えた。結果として得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、５５〜６０℃で約１．５時間撹拌し、その後、周囲温度まで冷却した。結果として得られた沈殿物を濾過により回収し、予めＨＰＬＣにより精製し、表題生成物（１ｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ）；ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７４（Ｍ）＋。
ステップ２
【化３０】
2010535234.tif 000032
【０３０３】
ｄ３−３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸シクロペンチルエステル：表題生成物は、実施例１、ステップ８に記載される手順に従うが、トルエン−２−スルホンアミドの代わりにｄ３−トルエン−２−スルホンアミドを用いることにより製造した（１４０ｍｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５４−７．０９（ｍ，９Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、１．８７−１．５９（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７９（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：９９％（純度）。
【０３０４】
実施例４
ｄ３−３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸シクロペンチルエステル
【化３１】
2010535234.tif 000033
ステップ１
【化３２】
2010535234.tif 000034
【０３０５】
ｄ３−３−メトキシ−４−（１−メチル−５ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル：３−メトキシ−４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、窒素下で、無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中にオイルフリーの水酸化ナトリウム（３５５ｍｇ、６０％、８．９ｍｍｏｌ）を撹拌した懸濁液に加えた。ｄ３−ヨードメタン（０．５７ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。混合物を、１Ｍ  塩酸（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、混合した抽出物を、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１、ｖ／ｖ、溶出）により精製し、生成物（２．８３ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ）、７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ，）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８（ＭＨ）＋。
ステップ２
【化３３】
2010535234.tif 000035
【０３０６】
ｄ３−４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル：表題生成物は、実施例１、ステップ５に記載される手順に従うが、３−メトキシ−４−（１−メチル−５ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステルの代わりにｄ３−３−メトキシ−４−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステルを用いることにより製造した（２ｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８（ＭＨ）＋。
ステップ３
【化３４】
2010535234.tif 000036
【０３０７】
ｄ３−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル：表題生成物は、実施例１、ステップ６に記載される手順に従うが、４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの代わりにｄ３−４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを用いることにより製造した（１ｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、１．８７−１．５９（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０（ＭＨ）＋。
ステップ４
【化３５】
2010535234.tif 000037
【０３０８】
ｄ３−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸：表題生成物は、実施例１、ステップ７に記載される手順に従うが、４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの代わりにｄ３−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを用いることにより製造した（９０２ｍｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．６１（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６（ＭＨ）＋。
ステップ５
【化３６】
2010535234.tif 000038
【０３０９】
ｄ３−３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸シクロペンチルエステル：表題生成物は、実施例１、ステップ８に記載される手順に従うが、４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸の代わりにｄ３−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸を用いることにより製造した（１ｍｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５４−７．０７（ｍ，９Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．６０（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７９（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：９５％（純度）。
【０３１０】
実施例５
ｄ９−３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸シクロペンチルエステル
【化３７】
2010535234.tif 000039
ステップ１
【化３８】
2010535234.tif 000040
【０３１１】
安息香酸ｄ９−シクロペンチル：安息香酸（２．２２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、ｄ９−ブロモシクロペンタン（２．６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を、約６０℃で、約１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水（２００ｍＬ）に注いだ。酢酸エチルを用いた標準的な抽出調製により表題生成物を得た（２．５４ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ）；ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ）＋。
ステップ２
【化３９】
2010535234.tif 000041
【０３１２】
ｄ９−シクロペンタノール：重水（１５ｍＬ）およびｄ１−水酸化ナトリウム（５６２ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、ｄ４−メタノール（５ｍＬ）中のｄ９−シクロペンチルベンゾエート（２．５４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、約６０℃で約１０時間維持し、その後、エチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発させ、表題生成物（１．２ｇ、９９％）を得、次のステップに直接使用した。
ステップ３
【化４０】
2010535234.tif 000042
【０３１３】
ｄ９−クロロギ酸シクロペンチル：周囲温度で、（トルエン  １００ｍＬ）中のトリホスゲン（６６０ｍｇ）の冷却した（０〜４℃）溶液を、１時間にわたり、トルエン（６７ｍＬ）中のｄ９−シクロペンタノール（１．２ｇ）およびピリジン（１．２６ｍＬ）の溶液にゆっくりと加えた。その後、混合物を、氷水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、トルエン（１６７ｍＬ）中の約０．０５Ｍ溶液として、表題生成物を得た。
ステップ４
【化４１】
2010535234.tif 000043
【０３１４】
ｄ９−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル：表題生成物は、実施例１、ステップ６に記載される手順に従うが、クロロギ酸シクロペンチルの代わりにｄ９−クロロギ酸シクロペンチルを用いることにより製造した（１ｇ、８３％）。（０．２ｇ、２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６（ＭＨ）＋。
ステップ５
【化４２】
2010535234.tif 000044
【０３１５】
ｄ９−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸：表題生成物は、実施例１、ステップ７に記載される手順に従うが、４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの代わりにｄ９−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを用いることにより製造した（１９３ｍｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２（ＭＨ）＋。
ステップ６
【化４３】
2010535234.tif 000045
【０３１６】
ｄ９−３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸シクロペンチルエステル：表題生成物は、実施例１、ステップ８に記載される手順に従うが、４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸の代わりにｄ９−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸を用いることにより製造した（３０ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５３−７．１１（ｍ，９Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：９５％（純度）。
【０３１７】
実施例６
ｄ１８−３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸シクロペンチルエステル
【化４４】
2010535234.tif 000046
ステップ１
【化４５】
2010535234.tif 000047
【０３１８】
ｄ９−３−メトキシ−４−（１−メチル−５ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル：表題生成物は、実施例２、ステップ４に記載される手順に従うが、ヨードメタンの代わりにｄ３−ヨードメタンを用いることにより製造した（２５０ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ）、７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ，）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２
【化４６】
2010535234.tif 000048
【０３１９】
ｄ９−４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル：表題生成物は、実施例２、ステップ３に記載される手順に従うが、ｄ６−４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの代わりにｄ９−４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを用いることにより製造した（２．７ｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．７４−６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４（ＭＨ）＋。
ステップ３
【化４７】
2010535234.tif 000049
【０３２０】
ｄ１８−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル：表題生成物は、実施例５、ステップ４に記載される手順に従うが、４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの代わりにｄ９−４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを用いることにより製造した．（４５ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．２３−７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５（ＭＨ）＋。
ステップ４
【化４８】
2010535234.tif 000050
【０３２１】
ｄ１５−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸：表題生成物は、実施例５、ステップ５に記載される手順に従うが、ｄ９−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの代わりにｄ１８−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを用いることにより製造した．（４４ｍｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．１７（ｍ，３Ｈ）、６．８０−６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８（ＭＨ）＋。
ステップ５
【化４９】
2010535234.tif 000051
【０３２２】
ｄ１８−３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸シクロペンチルエステル：表題生成物は、実施例３、ステップ２に記載される手順に従うが、４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸の代わりにｄ１５−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸を用いることにより製造した（１４０ｍｇ、５８％）。（２９９ｍｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５３−７．１１（ｍ，９Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９４（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：１００％（純度）。
【０３２３】
実施例７
ｄ９−３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸シクロペンチルエステル
【化５０】
2010535234.tif 000052
ステップ１
【化５１】
2010535234.tif 000053
【０３２４】
ｄ９−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル：表題生成物は、実施例２、ステップ６に記載される手順に従うが、ｄ６−４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの代わりにｄ９−４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを用いることにより製造した（１．１ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．２３−７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．２１−５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、１．８８−１．５５（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６（ＭＨ）＋。
ステップ２
【化５２】
2010535234.tif 000054
【０３２５】
ｄ６−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸：表題生成物は、実施例２、ステップ７に記載される手順に従うが、ｄ６−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの代わりにｄ９−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを用いることにより製造した（１．０６ｍｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１−７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、５．２１−５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、１．８８−１．５５（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９（ＭＨ）＋。
ステップ３
【化５３】
2010535234.tif 000055
【０３２６】
ｄ９−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸シクロペンチルエステル：表題生成物は、実施例３、ステップ２に記載される手順に従うが、４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸の代わりにｄ６−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸を用いることにより製造した（２８０ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．５２−７．１２（ｍ，９Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．２１−５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、１．８８−１．６０（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：９８％（純度）。
【０３２７】
実施例８
ｄ２９−３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸シクロペンチルエステル
【化５４】
2010535234.tif 000056
ステップ１
【０３２８】
重水素化ラネーニッケル：Ｋｈａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７４，３０１８−３０２２により記載される方法を用いて、手順を実行する。ラネーニッケル（２５ｇ、ジオキサンを用いて湿潤状態である）を、遠心分離により２５ｍＬの分量のジオキサンで１回洗浄し、１０ｍＬの重水で懸濁し、その後、定期的に撹拌しながら、ストッパー付きチューブ内で４８時間放置する。その後、ニッケルは、２５ｍＬの分量のジオキサンで３回洗浄し、約１２５ｍＬのジオキサンと共に、Ｊｏｓｈｅｌ装置の反応槽（２５０ｍＬ）に移す。反応槽内で、５ｍＬの重水を、触媒に加える。その後、反応槽上の栓を閉め、系を真空にし、約１００ｍＬの重水素ガスが５００ｍＬの容器内に収集されるまで、重水素ガスを導入する。すべての栓をした後、反応槽上の栓を開け、ジオキサン中の触媒を、重水素ガスの存在下で、微弱な圧力下で、約２時間かき回す。その後、系を、乾燥無酸素窒素で洗浄する。その後、該工程は、未使用の重水素を用いて３回以上繰り返す。この方法で調製されたニッケルは、少量の重水と共に、精製したジオキサン内に貯蔵される。
ステップ２
【化５５】
2010535234.tif 000057
【０３２９】
ｄ６−３−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル：米国特許第ＵＳ５，７６３，６４１号に記載される方法を用いて、手順を実行する。３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（１．２ｋｇ）を水（１．５Ｌ）で懸濁し、ｐＨを、５０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いて、１１．５に調整する。約２０℃で、ｄ６−硫酸ジメチル（１．８ｋｇ）を、４時間にわたり加えつつ、ｐＨを、１１．２から１１．８までの範囲内で維持する。その後、反応混合物を、約５５℃まで加熱し、ｄ６−硫酸ジメチル（０．５ｋｇ）を、４時間にわたり加えつつ、ｐＨを、８．２から９．０までの範囲内で維持する。標準的な抽出調製により表題生成物を得る。
ステップ３
【化５６】
2010535234.tif 000058
【０３３０】
ｄ６−（４−ブロモメチル）−３−メトキシ安息香酸メチルエステル：Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９０，３３，１７７１−１７８１に記載される方法を用いて実行される。クロロホルム（１．４Ｌ）中にｄ６−３−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（６７３．３ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液を、３５０Ｗのタングステン電球を用いて還流加熱し、水流吸引器に取り付けられているＴ管を用いて空気パージに曝する。その後、クロロホルム（５００ｍＬ）中の臭素（６７０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間にわたり滴下する。溶媒を蒸発させ、結果として得られた黄色の残渣を、エーテル−ヘキサン（１：ｌ、５００ｍＬ）を用いて、粉砕する。残渣を濾過により回収し、表題生成物を得る。
ステップ４
【化５７】
2010535234.tif 000059
【０３３１】
ｄ５−シクロペンタノール：シクロペンタノン（４２ｇ；ｄ４−３，３，４−シクロペンタノン、ｄ４−２，２，５，５−シクロペンタノン、およびｄ８−シクロペンタノンは、ＣＤＮ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  Ｉｎｃ．から商業的に入手可能である）と重水（２００ｍＬ）中の無水炭酸カリウム（１４０ｇ）の混合物を、約２４時間還流加熱する。濃黄色の溶液は、２層の接合部分で、濃い膜で形成される。有機層の約１／３は、真空供給され、重水（約１ｍＬ）の下層を有する透明な溶液を得る。ｄ４−シクロペンタノン中の重水素取り組みが、（１Ｈ−ＮＭＲにより判定されるように）９５％以上になるまで、手順を繰り返す。その後、粗生成物は、硫酸マグネシウム上で乾燥され、無水エーテル中の重水素化リチウムアルミニウムで還元される。標準的な抽出調製を行った後、粗生成物を、真空蒸留により精製し、表題生成物を得る。
ステップ５
【化５８】
2010535234.tif 000060
【０３３２】
ｄ５−クロロギ酸シクロペンチル：周囲温度で、トルエン（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（６６０ｍｇ）の冷却した（０〜４℃）溶液を、１時間にわたり、トルエン（２０ｍＬ）中のｄ５−シクロペンタノール（３．３２ｍｍｏｌ）およびピリジン（３００マイクロリットル）に加えた。その後、混合物を氷水で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過する。濾液を、部分的に蒸留し、表題生成物を得る。
ステップ６
【化５９】
2010535234.tif 000061
【０３３３】
ｄ６−３−メトキシ−４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル：Ｍａｔａｓｓａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９０，３３，１７８１−１７９０に記載される方法を用いて、手順を実行する。窒素雰囲気下で、酸化銀（３０．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）中に５−ニトロインドール（３０．８ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−３−メトキシ安息香酸ｄ６−メチル（３０．８ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に加える。混合物を、約６０℃で、約２０時間加熱する。溶媒を真空内で蒸発させ、酢酸エチルを加え、混合物を、珪藻土パットを通して濾過する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィーで単離し、表題生成物を得る。
ステップ７
【化６０】
2010535234.tif 000062
【０３３４】
ｄ９−３−メトキシ−４−（１−メチル−５ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル：Ｍａｔａｓｓａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９０，３３，１７８１−１７９０に記載される方法を用いて、手順を実行する。窒素雰囲気下で、ｄ６−３−メトキシ−４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（１．２９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中にオイルフリーの水酸化ナトリウム（１．２９ｍｍｏｌ）を撹拌した懸濁液に加える。ｄ３−ヨードメタン（１．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、周囲温度で、約３０分間撹拌し、その後、１Ｍ  塩酸（３０ｍＬ）に注ぐ。酢酸エチルを用いて標準的な抽出調製を行った後、粗生成物をクロマトグラフィーで単離し、表題生成物を得る。
ステップ８
【化６１】
2010535234.tif 000063
【０３３５】
ｄ９−４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル：Ｍａｔａｓｓａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９０，３３，１７８１−１７９０に記載される方法を用いて、手順を実行する。パラジウム炭素（１０％  ｗ／ｗ、０．１ｇ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のｄ９−３−メトキシ−４−（１−メチル−５ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（０．５６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を、３．４５バールの圧力で２時間水素化する。混合物を、珪藻土パットを通して濾過し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、クロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得る。
ステップ９
【化６２】
2010535234.tif 000064
【０３３６】
ｄ１４−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル：Ｍａｔａｓｓａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９０，３３，１７８１−１７９０に記載される方法を用いて、手順を実行する。窒素雰囲気下で、ｄ５−クロロギ酸シクロペンチル（０．７７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中にｄ９−４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．７７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．７７ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に加える。混合物を、周囲温度で約２時間撹拌し、その後、１Ｍ  塩酸（２０ｍＬ）に注ぐ。酢酸エチルを用いて標準的な抽出調製を行った後、粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得る。
ステップ１０
【化６３】
2010535234.tif 000065
【０３３７】
ｄ１１−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸：Ｍａｔａｓｓａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９０，３３，１７８１−１７９０に記載される方法を用いて、手順を実行する。窒素雰囲気下で、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の混合物中にｄ１４−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．５７ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に加える。約２０時間後、混合物を真空内で濃縮し、１Ｍ  塩酸（２０ｍＬ）で酸性化する。結果として得られた白色の沈殿物を、濾過により回収し、水で洗浄し、表題生成物を得る。
ステップ１１
【化６４】
2010535234.tif 000066
【０３３８】
ｄ３−２−ブロモトルエン：Ｃｏｕｒｃｈａｙ  ｅｔ  ａｌ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ２００６，２５（２６），６０７４−６０８６と同様に、手順を実行する。２−ブロモ安息香酸メチルエステルを、重水素化リチウムアルミニウムと反応させ、表題生成物を得る。
ステップ１２
【化６５】
2010535234.tif 000067
【０３３９】
ｄ６−ジブチル−ジ−ｏ−トリル−スタンナン：Ａｒｎｓｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８（２５），７０２２−７０２８と同様に、手順を実行する。ｄ３−２−ブロモトルエンを、マグネシウムおよびジブチル−ジクロロスタンナンと反応させ、表題生成物を得る。
ステップ１３
【化６６】
2010535234.tif 000068
【０３４０】
ｄ３−トルエン−２−スルホンアミド：Ａｒｓｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９９１，１２４，１９９７と同様に、手順を実行する。ｄ６−ジブチル−ジ−ｏ−トリル−スタンナン（１当量）を、約４０℃で、約１０時間、イソシアン酸クロロスルホニル（３当量）と反応させ、表題生成物を得る。
ステップ１４
【化６７】
2010535234.tif 000069
【０３４１】
ｄ１４−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド：Ｍａｔａｓｓａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９０，３３，１７８１−１７９０に記載される方法を用いて、手順を実行する。窒素雰囲気下で、ｄ１１−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸（１４．２ｍｍｏｌ）、ｄ３−トルエン−２−スルホンアミド（１４．９１ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１４．９１ｍｍｏｌ）、および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中に溶解する。混合物を、周囲温度で、約１８時間撹拌し、その後、１Ｍ  塩酸（１００ｍＬ）に注ぐ。標準的な抽出調製を行った後、粗生成物は、加熱したメタノール水から沈殿し、表題生成物を得る。
ステップ１５
【化６８】
2010535234.tif 000070
【０３４２】
ｄ２７−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド：Ｐｏｊｅｒ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８４，２５（２３），２５０７−２５０８およびそこで引用された参考文献に記載される方法を用いて、手順を実行する。ｄ１４−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド（０．１ｇ）の撹拌した溶液を、テトラヒドロフランまたは重水（５ｍＬ）中の重水素化ラネーニッケル（２ｍＬ  湿潤）と共に、約７０〜１００℃で、約１８時間加熱する。反応物を周囲温度まで冷却し、濾過し、ラネーニッケルを除去する。濾液は、重水中の希薄なｄ１−塩酸で処置し、標準的な抽出調製により表題生成物を得る。
ステップ１６
【化６９】
2010535234.tif 000071
【０３４３】
ｄ２９−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド：Ｈｏｐｆｇａｒｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍａｓｓ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１９９６，３１，６９−７６と同様に、手順を実行する。ｄ２７−４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミドを、重水とジオキサン（１：１）の混合物に取り込む。混合物を、１Ｈ−ＮＭＲによりモニタリングされるように、交換可能なスルホンアミドおよびカルバメートプロトンが消失するまで、周囲温度で維持する。
【０３４４】
実施例９
体外肝ミクロソーム安定性アッセイ
肝ミクロソーム安定性アッセイを、２％ＮａＨＣＯ３（２．２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、２５．６ｍＭグルコース６−ホスフェート、１ｍＬ当たり６単位のグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼおよび３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中のＮＡＤＰＨ−発生系を用いて、１ｍＬ当たり１ｍｇの肝臓ミクロソームタンパク質で行う。試験化合物を、２０％アセトミトリル‐水中の溶液として調製し、アッセイ混合液（最終アッセイ濃度１μＭ）に加え、３７℃でインキュベートする。アッセイ中のアセトニトリルの最終濃度は、＜１％であるべきである。一定分量（５０μＬ）を、０、７．５、１５、２２．５および３０分で採取し、氷冷アセトニトリル（２００μＬ）で希釈して、反応を停止させる。サンプルを、１０分間、１２，０００ＲＰＭで遠心分離して、タンパク質を沈殿させる。上清を微量遠心管に移し、そして試験化合物の崩壊半減期のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために保存する。したがって、このアッセイで試験されている本発明による、式（２）の化合物が、非同位体的に濃縮した薬物と比較した場合、崩壊半減期で改善されることが分かっている。一部の化合物は、非同位体的に濃縮した薬物と比較した場合、崩壊半減期の５％未満の減少を示した。さらに、一部の化合物は、非同位体的に濃縮した薬物と比較した場合、崩壊半減期の少なくとも５％の増加を示した。さらに、一部の化合物は、非同位体的に濃縮した薬物と比較した場合、崩壊半減期の１５％を超える増加を示す一方、他の化合物は、２５％を超える増加を示した。
【表１】
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【０３４５】
実施例１０
ヒトシトクロムＰ４５０酵素を用いた体外代謝
シトクロムＰ４５０酵素を、バキュロウイルス発現系（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を用いて、対応するヒトｃＤＮＡから発現させる。１００ミリモルのリン酸カリウム（ｐＨ７．４）中の１ミリリットル当たり０．８ミリグラムのタンパク質、１．３ミリモルのＮＡＤＰ＋、３．３ミリモルのグルコース−６−リン酸、０．４Ｕ／ｍＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、３．３ミリモルの塩化マグネシウムおよび０．２ミリモルの式１の化合物、対応する非同位体的に濃縮した化合物、または標準もしくは対照を含有する、０．２５ミリリットルの反応混合物を、３７℃で２０分間インキュベートする。インキュベーションした後、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、２０％トリクロロ酢酸、９４％アセトニトリル／６％氷酢酸、７０％過塩素酸、９４％アセトニトリル／６％氷酢酸）の添加によって反応を停止し、３分間遠心（１０，０００ｇ）する。上清をＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって解析する。
【表２】
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【０３４６】
実施例１１
モノアミンオキシダーゼＡ阻害および酸化ターンオーバー
Ｗｅｙｌｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８５，２６０，１３１９９−１３２０７により記載される方法を用いて、手順を実行する。モノアミンオキシダーゼＡ活性は、４−ヒドロキシキノリンの形成を用いるキヌラミンの酸化の際に、３１４ｎｍでの吸収の増加をモニタリングすることにより分光光度法で測定される。測定は、３０℃で、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００（モノアミンオキシダーゼアッセイ緩衝液）に加えて、１ｍＭキヌラミン、および総量１ｍＬ中の所望の量の酵素を含有する、ｐＨ７．２の５０ｍＭ  ＮａＰｉ緩衝液中で実行される。
【０３４７】
実施例１２
モノアミンオキシダーゼＡ阻害および酸化ターンオーバー
Ｕｅｂｅｌｈａｃｋ、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９８、３１、１８７−１９２により記載される方法を用いて、手順を実行する。
【０３４８】
実施例１３
細胞内ロイコトリエン受容体活性
ヒト組み換えＬＴＤ４（ＣｙｓＬＴ１）受容体に対して細胞内機能作用薬および拮抗薬のためのアッセイは、Ｓａｒａｕ，Ｈ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９９，５６，６５７−６６３と同様に、実行される。
＊      ＊      ＊      ＊      ＊
【０３４９】
上で列記した実施例は、請求された実施形態の製造および使用方法の完全な開示および説明に付与するために開示され、発明者が本明細書に開示されるものであると見なす範囲を制限するものではない。明白な改変は、以下の特許請求の範囲内であることを意図される。本明細書で言及されたすべての発行物、特許、および特許出願は、それぞれのこのような発行物、特許、または特許出願が、参照することによって、本明細書に具体的および個別に組み込まれることが示されるかのように、参照することにより本明細書に組み込まれる。しかしながら、組み込まれた発行物または参考文献の両方で見られるいかなる類似または同一の語句、および本文書で明確に記載または定義される語句に関しても、本文書で明確に記載されるそれら語句の定義または意味は、あらゆる点で優先するものとする。
【国際調査報告】
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