(57)【要約】  本発明は、式（I）で表される化合物、光学異性体、またはその医薬として許容され得る塩、その製剤と使用に関するものである。式中、Rは明細書中に記載のごとく定義される。このような化合物は、光学異性体、もしくはラセミ混合物として提示され得る。化合物はインビボで代謝され、神経伝達物質の遮断薬として薬理学活性のある物質を生じ、統合失調症などの精神疾患に関する治療に使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物であって、
【化１】
2010524863.tif 000026
式中、
キラル中心（*）はR、S、またはRS（ラセミ混合物）配置をとることができ、Rは７-２０の炭素原子を有するアリ−ル基、もしくは、１-２０の炭素原子を有する飽和アルコキシもしくは、炭素原子２-２０を有する不飽和アルコキシ、もしくは炭素原子４-２０を有するシクロアルコキシ基、もしくは炭素原子７-２０を有するアリ−ルアルコキシ基を表すことを特徴とする化合物またはそれらの光学異性体、または医薬として許容され得る塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（I）の化合物であって、
Rは７-２０の炭素原子を有するアリ−ル基であって、好ましくは、
【化２】
2010524863.tif 000027
であり、式中、R４およびR５は互いに独立して水素、１-６の炭素原子を有する飽和アルキル基、または１-６の炭素原子を有するアルコキシ基、２-６の炭素原子を有する不飽和アルキル基、水酸基、塩素、フッ素、シアノ基、カルボキシル基、およびエステル基であり、好ましくは、水素、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素、またはカルボキシル基を表すことを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（I）の化合物であって、Rは、１-２０個の炭素原子を有する飽和アルコキシ基、もしくは２-２０の炭素原子を有する不飽和のアルコキシ基、もしくは４-２０の炭素原子を有するシクロアルコキシ基であり、好ましくは、Rは、１−１０の炭素原子を有する飽和アルコキシ基、もしくは２-１０の炭素原子を有する不飽和のアルコキシ基、もしくは４-１０個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基、または７-２０の炭素原子を有するアリ−ルアルコキシ基を表し、好ましくは、
【化３】
2010524863.tif 000028
であり、式中、R６、およびR７は互いに独立して水素、１-６の炭素原子を有する飽和アルキル基、もしくは１-６の炭素原子を有するアルコキシ基、２-６の炭素原子を有する不飽和のアルキル基、水酸基、塩素、フッ素、シアノ基、カルボキシル基およびエステル基であり、好ましくは、水素、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素、もしくはカルボキシル基を表すことを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（I）の化合物の塩であって、その化合物の塩は、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、またはその他の医薬として許容され得る塩であることを特徴とする塩。
【請求項５】
請求項１から５に記載の化合物のいずれかであって、
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル 安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ２−メチル安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ３−メチル安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ４−メチル安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ２−メトキシ安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ３−メトキシ安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ４−メトキシ安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ２−フルオロ安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ３−フルオロ安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ４−フルオロ安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ２−カルボキシ安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル メチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル エチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル プロピル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル イソプロピル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ブチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル イソブチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル t-ブチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ２-メチルブチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル n-ペンチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ２-ペンチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ３ペンチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル イソペンチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ネオペンチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ヘキシル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル シクロヘキシル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル フェニル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ２-メチルフェニル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ３-メチルフェニル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ４-メチルフェニル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ２-メトキシフェニル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ３-メトキシフェニル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ４-メトキシフェニル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ２-フルオロフェニル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ３-フルオロフェニル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ４-フルオロフェニル炭酸エステル
およびそれらの種々の塩および光学異性体からなる群から選択される化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載の化合物、または光学異性体、またはそれらの医薬として許容され得る塩、および医薬として許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
統合失調症などの精神疾患の治療用の神経伝達物質遮断薬製造における、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、または光学異性体、またはそれらの医薬として許容され得る塩の使用。
【請求項８】
経口投与、注射投与、経皮投与、鼻腔内投与、粘膜投与、または吸引投与されることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の医薬組成物であって、該組成物が慣用的剤形、徐放性剤形、遊離制御剤形、部位特異的送達剤形、迅速遊離剤形、好ましくは経口徐放性剤形、徐放性微小球埋入物の貯蔵型注入剤形で提供されることを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（I）で表される化合物とその塩、それと同一物の製剤工程、それと同一物を含む医薬組成物及び、それらの精神疾患の治療のための使用、またはその補助的使用に関するものである。
【０００２】
【化１】
2010524863.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
化合物[式（II）] [３-{２-[４-(６-フルオロ-ベンゾ[d]イソキサゾール−３−イル)ピペリジン-１-イル]-エチル]-９-ヒドロキシ-２-メチル-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-４-オン、またはそのIUPAC名 [３-{２-[４-(６-フルオロ-ベンゾ[d]イソキサゾール−３−イル)-１-ピペラジル]-エチル]−７−ヒドロキシ-４-メチル-１,５-ジアザビシクロ[４.４．０]デカ-３,５-ジエン-２-オン；CAS 登録番号１４４５９８−７５−４；分子量  ４２６．４８；パリペリドン、または９-水酸化リスペリドン、または９-水酸化リスペリドンは、ベンゾイソキサゾール誘導体であって、新世代の向精神病薬であると報告されている。化合物[式（II）]は、選択的なモノアミン作動性遮断薬で、特異な性質を有し、セロトニン作動性５-HT２受容体、およびドーパミンD２受容体に強い親和性を有する。化合物[式（II）]は、また、α１-アドレナリン作動性受容体にも結合しうるし、ヒスタミン作動性H１受容体や、α２-アドレナリン作動性受容体にも、比較的弱い親和性であるが結合しうる。化合物[式（II）]は、コリン作動性受容体に対しては結合しない。化合物[式（II）]は、強力なD２遮断薬であり、統合失調症における陽性症状を改善するが、古典的向精神病薬と比べ、運動機能抑制や強直症惹起が弱い。中枢神経系のセロトニンや、ドーパミンに対するその調節された遮断効果は、錐体外路障害の副作用惹起の可能性を低減し、そして、その治療効果は、統合失調症における陰性症状や情動症状へと拡大するかもしれない。
【０００４】
化合物[式（II）]は、レスピリドン関連の次世代向精神病薬である。米国食品医薬品局は２００６年１２月、JANSSEN製薬会社が研究開発した化合物[式（II）] の経口徐放性剤形（Invega）を精神疾患治療薬として上市認可した。
【０００５】
化合物の水酸基は親水性を増大させるため、経口投与による吸収率が低下し、絶対生体利用能はリスピレドンの対生体利用能（少なくとも７０％）よりもはるかに低いわずか２８％に過ぎない。そのため、毎日の服用量は著しく増加し、ひいては非吸収となりうる薬剤による標的組織に作用する前の副作用が増加する。[式（II）]の長鎖脂肪酸エステルは、特許文献１に掲載されている、しかし、それはインビボにおいて非常に緩慢な代謝によって化合物[式（II）]を生じるため、急速な効果的治療作用を達成することができない。
【０００６】
【化２】
2010524863.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第９９／２５３５４号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
新規化合物で精神疾患の治療に用いられるプロドラッグを開発することが、本発明の目的である。発明者によって得られたこのような下記の式（I）の化合物は、インビボにおいて急速に代謝され、化合物[式（II）]を生じさせる利点を有するため、生体利用率を増大し、吸収されない可能性のあるの薬剤によるプレシステムサイドエフェクト（Pr-esystem side effect）を低減し、投薬量の管理と治療効果を促進し、副作用や他の薬剤との相互作用の危険性を低減する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（I）で表される化合物の、光学異性体、またはそれについて医薬として許容できる塩に関連する発明であり、精神疾患の治療のためのプロドラッグである。
【００１０】
【化３】
2010524863.tif 000004
【００１１】
式中、
キラル中心（*）で、R体、S体、またはRS体（ラセミ混合物）をとりうる。Rは炭素原子数７-２０のアリ−ル基もしくは、１-２０の炭素原子を有する飽和アルコキシもしくは、２-２０の炭素原子を有する不飽和アルコキシ、もしくは４-２０の炭素原子を有するシクロアルコキシ基、もしくは７-２０の炭素原子を有するアリ−ルアルコキシ基を表し、または以下の式に表す１-２０の炭素原子を有するアミノ基を表す。
【００１２】
【化４】
2010524863.tif 000005
【００１３】
式中、R２とR３は互いに独立して水素、１-１０の炭素原子を有する飽和アルキル基、または、２-１０の炭素原子を有する不飽和アルキル基、または、炭素数７-１０の炭素原子を有するアリ−ル基を表す。
【００１４】
Rは好ましくは、７-２０の炭素原子を有するアリ−ル基を表すが、それに限定されるものではない。
【００１５】
【化５】
2010524863.tif 000006
【００１６】
式中、R４およびR５は互いに独立して水素、１-６の炭素原子を有する飽和アルキル基、もしくはアルコキシ基、２-６の炭素原子を有する不飽和アルキル基、もしくはアルコキシ基、水酸基、塩素、フッ素、シアノ基、カルボキシル基およびエステル基であり、好ましくは、水素、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素、またはカルボキシル基を表すが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
Rは、下記の式で表される炭素原子数１-２０の飽和アルコキシ基、または２-２０の炭素原子を有する不飽和アルコキシ基、または４-２０の炭素原子を有するシクロアルコキシで、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基、ペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基、または７-２０の炭素原子を有するアリ−ルアルコキシ基を表すが、これらに限定されるものではない
【００１８】
【化６】
2010524863.tif 000007
【００１９】
式中、式中R６およびR７は互いに独立して水素、１-６の炭素原子を有する飽和アルキル基、アルコキシ基、もしくは２-６の炭素原子を有するアルキル基、もしくはアルコキシ基、水酸基、塩素、フッ素、シアノ基、カルボキシル基、およびエステル基であり、好ましくは、水素、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素、またはカルボキシル基を表すが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
【化７】
2010524863.tif 000008
【００２１】
以下の式中におけるRは、１-２０の炭素原子を有するアミノ基である。
【００２２】
式中、R２およびR３は互いに独立して水素、１-１０の炭素原子を有する飽和アルキル基、または２-１０の炭素原子を有する不飽和アルキル基、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、または７-１０の炭素原子を有するアリ−ル基を表すが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
【化８】
2010524863.tif 000009
【００２４】
式中、R４およびR５は互いに独立して水素、１-６の炭素原子を有する飽和アルキル基、もしくはアルコキシ基、２-６の炭素原子を有する不飽和アルキル基、もしくはアルコキシ基、水酸基、塩素、フッ素、シアノ基、カルボキシル基およびエステル基であり、好ましくは、水素、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素、またはカルボキシル基を表すが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
本発明によれば、「光学異性体」の語は、式（I）の化合物のR-、またはS-光学異性体、またはRS-ラセミ混合物、またはその医薬として許容され得る塩を表す。
【００２６】
本発明によれば、式（I）の化合物に代表される化合物は、
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル 安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ２−メチル安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ３−メチル安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ４−メチル安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ２−メトキシ安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ３−メトキシ安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ４−メトキシ安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ２−フルオロ安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ３−フルオロ安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ４−フルオロ安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ２−カルボキシ安息香酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル メチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル エチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル プロピル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル イソプロピル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ブチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル イソブチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル t-ブチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ２-メチルブチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル n-ペンチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ２-ペンチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ３ペンチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル イソペンチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ネオペンチル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ヘキシル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル シクロヘキシル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル フェニル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ２-メチルフェニル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ３-メチルフェニル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ４-メチルフェニル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ２-メトキシフェニル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ３-メトキシフェニル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ４-メトキシフェニル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ２-フルオロフェニル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ３-フルオロフェニル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル ４-フルオロフェニル炭酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル N,N-ジメチルカルバミン酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル N,N-ジエチルカルバミン酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル N,N-ジプロピルカルバミン酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル N,N-ジイソプロピルカルバミン酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル N,N-ジブチルカルバミン酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル N,N-ジイソブチルカルバミン酸エステル
３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール−３−イル)-１-ピペリジニル]エチル}-２-メチル-４-オキソ-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル N,N-ジ-t-ブチルカルバミン酸エステル、
【００２７】
および種々の塩、およびそれらの光学異性体を含む。
通常の医薬製剤技術の製剤方法によれば、光学異性体およびラセミ混合物および医薬として許容される塩を含む本発明における式（I）の化合物は、経口、注射、経皮、鼻腔内、粘膜の各投与、および吸入その他、同類の投与形態に適した剤形に製剤することができる。
【００２８】
経口投与に適した剤形は、固形錠剤、カプセル、柔らかいカプセル、または滴状の丸剤、または液体、懸濁液、乳剤、または粉末剤でもよく、そして通常の剤形でよく、徐放性剤形、部位特異的薬物送達剤形、迅速薬物遊離剤形、または経口分解型剤形でもよい。注射による投与は、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射でもよく、それゆえ、適した剤形は、懸濁液、または乳液、および通常の剤形、または長期作用性の埋め込み型、微小体型、またはゲルのいずれであってもよい。経皮投与に適した剤形は、経皮パッチでもよく、ゲル、またはその他の経皮投与の剤形でもよい。鼻腔内投与および吸入に適した剤形は、液体、懸濁液、乳剤、または粉末でもよい。粘膜投与に適した剤形は、液体、懸濁液、乳剤、粉末、または座剤でもよい。
【００２９】
さらに本発明は、有効な量の式（I）の化合物、およびそれに適合し、医薬として許容できる担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関するものである。担体は、不活性の有機、または無機のいずれかの物質、例えば、水、ゼラチン、セルロース、澱粉、生分解性の化学重合性補助剤、例えば、ポリエステル、またはポリカーボネートもしくはそれらのいずれか２、または３種の要素の共重合体などでもよく、その他の薬理学的活性のある物質として、従来の添加物、例えば、安定剤、潤湿剤、乳化剤、香料や緩衝剤もであっても同様によい。
【００３０】
上述の化合物[式（II）]、およびその脂肪酸エステルに随伴するそれらの欠点を克服するため、一連の化合物[式（II）]の誘導体（式（I) 化合物）が合成され、化合物[式（II）]のプロドラッグとして使用されて、それがインビボで急速に代謝、減少して化合物[式（II）]を生じ、それが吸収されることによって治療効果を達成する。
【発明の効果】
【００３１】
本発明における式（I）の化合物は、光学異性体、ラセミ混合物、およびそれらの医薬として許容できる塩で、神経伝達物質の遮断薬として、毎日、０．０１から１００ｍｇを単回、または数回の服用による投与で、統合失調症などの精神疾患の治療に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
生理食塩水に溶かした[式（II）]の化合物と、そのプロドラッグである化合物１,２,３,４,５,６,７、および８のビーグル犬における吸収と代謝を示す。
【図１Ａ】化合物１,２および３（胃内投与）の活性代謝産物である化合物[式（II）]と、化合物[式（II）]（静脈注射）の血漿中における濃度の変化を示す図である。
【図１Ｂ】化合物５,６,７および８（胃内投与）の活性代謝産物である化合物[式（II）]と、化合物[式（II）]（静脈注射）の血漿中における濃度の変化を示す図である。
【図１Ｃ】化合物１,２,３,４,５,６,７および８のプロトタイプ化合物１,２,３,４,５,６,７および８（胃内投与）の血漿中における濃度の測定を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明はさらに以下の実施例によって説明されるが、発明の範囲に限定された構成ではない。
【００３４】
（実施例）
A.  化合物[式（II）]の合成
【実施例１】
【００３５】
３-(２-クロロエチル)-２-メチル-９-ベンジルオキシ-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ピリミジン-４-オンの調剤
トルエン１５００ｍL、２-アミノ-３-ベンジルオキシ-ピリジン  １２０ｇ（０．６５モル）、２-アセチル−ブチロラクトン  １１４mＬ（１．０５モル）を反応ビンに加え、オキシ塩化リンを３００ｍＬ（３．２１モル）滴下により添加した。反応は９０-９３℃にて５時間行った。溶媒を減圧下で蒸留し、残渣を砕氷に注ぎ、２５％アンモニア水にてｐＨを９に合わせ、クロロホルムにて３回抽出し（１回あたり１００ｍＬ）、水にて洗浄し、無水硫化マグネシウム上にて乾燥させた。溶媒は減圧下にて蒸留し、残渣は熱いうちに１００ｍＬのイソプロパノールに溶解し、一晩、放置した。沈殿結晶は濾過し、イソプロパノールにて洗浄し、乾燥させ６５．０のうすいピンク色の結晶を得た（収率３１％）融点１３９−１４０．９℃。
【００３６】
３-(２-クロロエチル)-２-メチル-９-ヒドロキシ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-a]ピリミジン-４-オンの調剤
室温にて、３-(２-クロロエチル)-２-メチル-９-ベンジルオキシ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-a]ピリミジン-４-オン  ４．０ｇ（０．０１２２モル）を、２５０ｍＬ容量の３つ口フラスコに投入し、８０ｍＬのメタノールを添加し、濃塩酸（約２５滴）を攪拌しながら滴下により添加し、ｐＨを３．０に合わせた。溶解が完了後、１．８ｇの５％湿性Ｐｄ-Ｃ（水分含有率：５６％）（Ｗ/Ｗ：１０/１）を添加し、アルゴンガスを送り込むことにより３回ガス交換し、水素ガスを送り込ことにより３回ガス交換し、反応は２７℃にて約３６時間行い、ＴＬＣ（エチルエーテル：n-ヘキサン：メタノール：トリエチルアミン＝２ｍＬ：０．５ｍＬ：６滴：６滴）によって脱ベンジル化産物を検出した。反応はすべての出発物質を消費した後、停止した。
【００３７】
吸引濾過によって淡緑色の液体を得た後、減圧蒸留によって溶媒を除去して濃緑色の粘性の高い液体を得た。約１６ｍＬの蒸留水を添加し、超音波によって溶解し、氷水浴を用いて温度を５℃低下させ、目標のｐＨである１０-１１付近で多量の白色固体を得るため、２Ｎの水酸化ナトリウムを添加してｐＨを合わせた。白色固体は減圧濾過した。濾液を２０ｍＬのクロロホルムにて２回抽出した。それらの有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液にて２回（１０ｍＬ毎）洗浄し、無水硫化マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸留後、淡黄色の固体を得た。結果物である固体を合わせて乾燥させ２．１４ｇの産物を得た（収率７２．６％）融点１００．８−１０２．７℃。
【００３８】
３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-２-メチル-９-ヒドロキシ-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ピリミジン-４-オン（化合物[式（II）]）の調剤
メタノール  １００ｍＬ、６-フルオロ-３-ピペリジン-４-イル-１,２-ベンゾイソキサゾール塩酸塩  １０．２７ｇ（０．０４モル）、３-(２-クロロエチル)-２-メチル-９-ベンジルオキシ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-a]ピリミジン-４-オン  ９．１７ｇ（０．０４モル）、ジイソプロピルアミン  １０ｍＬを反応ビンに加え、６０℃にて１４時間反応させた。溶媒は蒸留除去し、水とクロロフォルム（十分量）を添加し、１０％水酸化ナトリウムによってｐＨを８にし、得られたクロロフォルム抽出液は水で３回洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒は減圧下で蒸留除去し、粘性のある産物を得て、１００ｍＬのイソプロパノールを添加して可溶化し、一晩、放置した。沈殿結晶を濾過し粗産物９．０ｇを得た。
【００３９】
カラムクロマトグラフィー精製：シリカゲルでカラムクロマトグラフィーを、クロロフォルム−メタノール（１００：２）を溶出液に用いて行い、化合物[式（II）]  ５．６ｇ（収率３２．８％）、融点１７４−１７８．３℃の 精製産物を得た。
Ｂ．化合物[式（II）]の芳香族カルボン酸エステルの合成
一般的方法と工程
反応図
【００４０】
【化９】
2010524863.tif 000010
【００４１】
式中、Ｘは、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基のような７-２０の炭素原子を有するアリール基を表す。
【００４２】
１０ｍＬの無水ピリジンに、化合物[式（II）]０．４３ｇ（１ミリモル）を添加し、室温にて撹拌しながら溶解し、芳香族カルボン酸塩化物（２ミリモル）を滴下により添加し、ＴＬＣ上で出発物質のスポットが消失するまで反応を行った。反応液を水に注ぎ、１０％の水酸化ナトリウムによりｐＨを９とし、クロロフォルムにて３回抽出した（１５ｍＬ毎）。抽出液は水で洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去して反応産物を得た。反応産物は２ｍＬの無水エタノールに溶解し、３ｍＬの無水の飽和エタノール塩化水素溶液を滴下により添加し、混合物は一晩放置した。沈殿固体は濾過し、酢酸エチルにて洗い、乾燥させ３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-２-メチル-４-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル  芳香族カルボン酸エステル塩酸塩を得た。
【００４３】
以下の化合物は上記反応図に従って合成し特定した。
【００４４】
実施例１
化合物[式（II）]の芳香族カルボン酸エステル[式（III）]の合成
【００４５】
【化１０】
2010524863.tif 000011
【００４６】
３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-２-メチル-４-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル安息香酸エステルについて以下に実施例として提示する。
【００４７】
１０ｍＬの無水ピリジンに化合物[式（II）]０．４３ｇ（１ミリモル）を添加し、室温で撹拌しながら溶解し、塩化ベンゾイル０．２８ｇ（２ミリモル）を滴下により添加し、ＴＬＣ上で出発物質のスポットが消失するまで反応を行った。反応液を水に注ぎ、１０％の水酸化ナトリウムによりｐＨを９とし、クロロホルムにて３回抽出した（１５ｍＬ毎）。抽出液は水で洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒は減圧下で蒸留除去して反応産物を得た。反応産物は２ｍＬの無水エタノールに溶解し、３ｍＬの無水の飽和塩化水素エタノール溶液を滴下により添加し、混合物は一晩放置した。沈殿固体をろ過し、酢酸エチルにて洗い、乾燥させ、３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-２-メチル-４-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル  安息香酸エステル二塩酸塩を３．３ｇ得た。産物を３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-ピペリジン-１−イル] -エチル｝-２-メチル-４-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-a]ピリミジン-９-イル  安息香酸エステル０．３０ｇに転化した。融点は１３８．６-１４０.７℃である。
【００４８】
以下の化合物はこの方法にしたがって合成し、特定した。
【００４９】
化合物１．
３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-２-メチル-４-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル  安息香酸エステル
【００５０】
2010524863.tif 000012
【００５１】
13C-NMR ：２０.６１、２２.９０、２３.７９、２７.６９（２C）、３３.６６、３４.２７、４２.６５、４８.７３（２C）、５０.７４、７９.５７、９９.７０、１０７.３６、１１４.３１、１１８.６３、１２６.８３、１２９.０７（２C）、１３０.０９（２C）、１３０.９７、１３３.０２、１４１.９１、１４３.７５、１５５.１１、１５７.００、１６３.７８、１６５.５８、１６６.５７。
【００５２】
化合物２．
３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-２-メチル-４-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル  ４-メチル安息香酸エステル
塩化ベンゾイルが４-メチル塩化ベンゾイルに置き換わった他、反応条件は、実質的に同じで、０．３６ｇの３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-２-メチル-４-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル  ４-メチル安息香酸エステルを得た。
【００５３】
融点１１２．１-１１３.５℃
【００５４】
2010524863.tif 000013
【００５５】
13C-NMR ：２０.６１、２１.４０、２２.９０、２３.７９、２７.６９（２C）、３３.６６、３４.２７、４２.６５、４８.７３（２C）、５０.７４、７９.５７、９９.７０、１０７.３６、１１４.３５、１１８.６３、１２５.８４、１２６.４３、１２７.２１（２C）、１２９.２３（２C）、１４１.９０、１４１.９１、１４３.７５、１５５.１１、１５７.００、１６３.７８、１６５.５８、１６６.５７。
【００５６】
化合物３．
３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-２-メチル-４-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル  ４-メトキシ安息香酸エステル
４-メチル塩化ベンゾイルが４-メトキシ塩化ベンゾイルに置き換わったの他は、反応条件は実質的に同じで、０．２６ｇの３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-２-メチル-４-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル  ４-メトキシ安息香酸エステルを得た。融点９６．１-９８．０℃。
【００５７】
2010524863.tif 000014
【００５８】
13C-NMR ：２０．６１、２２.９０、２３．７９、２７．６９（２C）、３３.６６、３４.２７、４２.６５、４８.７３（２C）、５０.７４、５５.２５、７９.５７、９９.７０、１０７.３６、１１４.２４（２C）、１１４.３５、１１８.６３、１２１.８０、１２５.８４、１３０.８２（２C）、１４１.９１、１４３.７５、１５５.１１、１５７.００、１６２.５０、１６３.７８、１６５.５８、１６６.５７。
【００５９】
化合物４．
３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-２-メチル-４-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル  ４-フルオロ安息香酸エステル
４-メチル塩化ベンゾイルが４-フッ化塩化ベンゾイルに置き換わったの他は、反応条件は実質的に同じである。
1H-NMR：σ１.９４-２.１２（６H ｍ-CH2-）、２.１９（３H  s-CH3）、２.２０-２.３０（４H t-NCH2-）、２.４８（２H  t-CH2-）、２.５４（２H  t-CH2N-）、２.５８（１H ｍ >CH-）、２.６１-２.７６（２H  m-CH2-）、 ３.４３-３.５５（２H  t-CH2N-）、 ５.８５（１H  t＞CHOC(C=O)-）、６.６１（１H m Ar-H）、７.１７-８.０３（６H mAr-H）。
13C-NMR ：２０.６１、２２.９０、２３.７９、２７.６９（２C）、３３.６６、３４.２７、４２.６５、４８.７３（２C）、５０.７４、７９.５７、９９.７０、１０７.３６、１１４.３１、１１５.８６（２C）、１１８.６３、１２５.８４、１２６.３６、１３０.２５（２C）、１４１.９１、１４３.７５、１５５.１１、１５７.００、１６３.８７、１６４.８８、１６５.５８、１６６.５７。
【００６０】
融点２２６.１-２２７.６℃（塩酸塩）。
【実施例２】
【００６１】
化合物[式（II）]のカルボニルカルボン酸エステル（式（IV））の合成
【００６２】
【化１１】
2010524863.tif 000015
【００６３】
一般的方法と工程
反応図
【００６４】
【化１２】
2010524863.tif 000016
【００６５】
式中、Ｙは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャルブチル、ペンチルおよび、シクロヘキシルなど、それらの種々の異性体のような、１-２０の炭素原子を有する飽和アルキル、もしくは２-２０の炭素原子を有する不飽和のアルキル、もしくは４-２０の炭素原子を有するのシクロアルキル、もしくは、シクロヘキシルその他など、それらの種々の異性体、またはフェニル、トリル、メトキシフェニルのような７-２０の炭素原子を有するアリ−ル基を表す。
【００６６】
化合物５．
３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-２-メチル-４-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル  エチル炭酸エステル塩酸塩
３０ｍＬの無水ジクロロメタンに３ｍＬの無水ピリジンおよび２.０ｇ（４.６９ミリモル）の化合物[式（II）]を添加し、室温で撹拌しながら溶解し、１.０ｇ（９.３８ミリモル）のエチルクロロギ酸エステルを滴下により添加し、出発物質がＴＬＣ上で消失するまで反応を行った。反応液を十分量の水に注ぎ、１０％水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨを９にあわせ、ジクロロメタンによって３回抽出した（３０ｍＬ毎）。抽出液は水で洗い、減圧下で溶媒を蒸留除去した。残渣は５ｍＬの無水エタノールに溶解し、次いで５ｍＬの無水飽和エタノール-塩酸溶液を滴下により添加した。一晩、放置後、沈殿した固体を濾過して不純物を取り除き、酢酸エチルによって洗い、乾燥させて１.６０ｇの３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-２-メチル-４-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル  エチル炭酸エステル塩酸塩、融点２２９．０-２２９．５℃を得た。
【００６７】
2010524863.tif 000017
【００６８】
13C-NMR ：１３.９３、２０.６１、２２.９０、２４.０２、２７.６９（２C）、３２.１０、３４.２７、４２.６５、４８.７３（２C）、５０.７４、６２.４０、８１.８２、９９.７０、１０７.３６、１１４.３１、１１８.６３、１２０.８２、１２６.８３、１４８.２０、１５０.０５、１５５.１１、１６３.７８、１６５.０８、１６６.５７。
【００６９】
化合物６．
３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-２-メチル-４-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル  イソブチル炭酸エステル塩酸塩
３０ｍＬの無水ジクロロメタンに３ｍＬの無水ピリジン、２.０ｇ（４.６９ミリモル）の化合物[式（II）]を添加し、室温で撹拌しながら溶解し、次いで１.２９ｇ（９.３８ミリモル）のイソブチルクロロギ酸エステルを滴下により添加し、そして出発物質がＴＬＣ上で消失するまで反応を行った。反応液を十分量の水に注ぎ、１０％水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨを９にあわせ、ジクロロメタンによって、３回抽出した（３０ｍＬ毎）。抽出液は水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸留除去した。残渣は、５ｍＬの無水エタノールに溶解し、次に５ｍＬの無水飽和エタノール-塩酸溶液を滴下により添加した。一晩、放置後、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチルによって洗い、乾燥させて１.６５ｇの３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-２-メチル-４-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル  イソブチル炭酸エステル塩酸塩、融点２４２.１-２４３.５℃を得た。
【００７０】
2010524863.tif 000018
【００７１】
13C-NMR ：１９.１２（２C）、２０.６１、２２.９０、２４.０２、２７.８３、２７.６９（２C）、３２.１０、３４.２７、４２.６５、４８.７３（２C）、５０.７４、７０.６６、８１.８２、９９.７０、１０７.３６、１１４.３１、１１８.６３、１２０.８２、１２６.８３、１４８.２０、１５０.０５、１５５.１１、１６３.７８、１６５.０８、１６６.５７。
【００７２】
化合物７．
３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-２-メチル-４-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル  n-ペンチル炭酸エステル二塩酸塩
３０ｍＬの無水ジクロロメタンに、３ｍＬの無水ピリジンおよび２.０ｇ（４.６９ミリモル）の化合物[式（II）]を添加し、室温で撹拌しながら溶解し、１.４２ｇ（９.３８ミリモル）のペンチルクロロギ酸エステルを滴下により添加し、出発物質がＴＬＣ上で消失するまで反応を行った。反応液を十分量の水に注ぎ、１０％水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨを９にあわせ、ジクロロメタンによって３回抽出した（３０ｍＬ毎）。抽出液を水で洗い、減圧下で溶媒を蒸留除去した。残渣を５ｍＬの無水エタノールに溶解し、次いで、５ｍＬの無水飽和エタノール-塩酸溶液を滴下により添加した。一晩放置後、沈殿した固体を濾過して不純物を取り除き、酢酸エチルによって洗い、乾燥させて１.７２ｇの３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-２-メチル-４-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル  n-ペンチル炭酸エステル二塩酸塩、融点２３２.５-２３３.６℃を得た。
【００７３】
2010524863.tif 000019
【００７４】
13CNMR ：１３.９９、２０.６１、２２.４２、２２.９０、２４.０２、２７.６９（２C）、２８.２３、２８.４８、３２.１０、３４.２７、４２.６５、４８.７３（２C）、５０.７４、６４.６４、８１.８２、９９.７０、１０７.３６、１１４.３１、１１８.６３、１２０.８２、１２６.８３、１４８.２０、１５０.０５、１５５.１１、１６３.７８、１６５.０８、１６６.５７
【００７５】
化合物８．
３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-２-メチル-４-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル  フェニル炭酸エステル塩酸塩
１０ｍＬの無水ジクロロメタンに１ｍＬの無水ピリジン、および２.０ｇ（４.６９ミリモル）の化合物[式（II）]を添加し、室温で撹拌しながら溶解し、１.４８ｇ（９.３８ミリモル）のフェニルクロロギ酸エステルを滴下により添加し、出発物質がＴＬＣ上で消失するまで反応を行った。反応液を十分量の水に注ぎ、１０％水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨを９にあわせ、ジクロロメタンによって３回抽出した（１５ｍＬ毎）。抽出液を水で洗い、減圧下で溶媒を蒸留除去した。残渣を２ｍＬの無水エタノールに溶解し、次いで３ｍＬの無水飽和エタノール-塩酸溶液を滴下により添加した。一晩、放置後、沈殿した固体を濾過して不純物を取り除き、酢酸エチルによって洗い、乾燥させて１.５１ｇの３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-２-メチル-４-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル  フェニル炭酸エステル塩酸塩、融点１８６.７-１８７.８℃を得た。
【００７６】
2010524863.tif 000020
【００７７】
13C-NMR ：２０.６１、２２.９０、２４.０２、２７.６９（２C）、３２.１０、３４.２７、４２.６５、４８.７３（２C）、５０.７４、８１.８２、９９.７０、１０７.３６、１１４.３１、１１８.６３.１２０.８２、１２１.４８（２C）、１２５.６０、１２７.９２、１３０.０９（２C）、１４２.５８、１５０.０５、１５０.３５、１５５.１１、１６３.７８、１６３.７８、１６５.０８、１６６.５７。融点２４９.２-２５１.５℃。
【００７８】
化合物９．
３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-２-メチル-４-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル  ｐ-ニトロフェニル炭酸エステル塩酸塩
１０ｍＬの無水ジクロロメタンに１ｍＬの無水ピリジン、および２.０ｇ（４.６９ミリモル）の化合物[式（II）]を添加し、室温で撹拌しながら溶解し、１.９１ｇ（９.３８ミリモル）のｐ−ニトロフェニルクロロギ酸エステルを滴下により添加し、出発物質がＴＬＣ上で消失するまで反応を行った。反応液を十分量の水に注ぎ、１０％水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨを９にあわせ、ジクロロメタンによって３回抽出した（１５ｍＬ毎）。抽出液を水で洗い、減圧下で溶媒を蒸留除去した。残渣を２ｍＬの無水エタノールに溶解し、次いで３ｍＬの無水飽和エタノール-塩酸溶液を滴下により添加した。一晩放置後、沈殿した固体を濾過して不純物を取り除き、酢酸エチルによって洗い、乾燥させて１.６９ｇの３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-２-メチル-４-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[１,２-α]ピリミジン-９-イル  ｐ−ニトロフェニル炭酸エステル塩酸塩を得た。
【００７９】
2010524863.tif 000021
【００８０】
13C-NMR ：２０.６１、２２.９０、  ２４.０２、２７.６９（２C）、３２.１０、３４.２７、４２.６５、４８.７３（２C）、５０.７４、８１.８２、９９.７０、１０７.３６、１１４.３１、１１８.６３.１２０.８２、１２２.１８（２C）、１２５.１８（２C）、１２７.９２、１４５.３８、１４８.２０、１５０.０５、１５５.１１、１５５.４７、１６３.７８、１６５.０８、１６６.５７。
【実施例３】
【００８１】
化合物の肝細胞における代謝による活性型成分３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-９-ヒドロキシ-２-メチル-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-４-オン（化合物[式（II）]）形成の試験
【００８２】
実施例１における４０μｇの化合物１（または化合物２、または化合物３、または化合物４、または化合物５、または化合物６、または化合物７、または化合物８、または化合物９）を、０.０１Ｍのリン酸カリウム緩衝液（１ｍＭのＮＡＤＰＨを含む。）に溶解し、２５μＬのヒト肝細胞  Ｓ９（２０ｍｇ  蛋白/ｍＬ、Ｈ９６１）と混合して３７℃にて２時間培養し、次いで濃過塩素酸で停止した。遠心分離によって沈殿蛋白を除去した後、得られた上清を濃リン酸カリウム溶液にてｐＨを３に合わせ、再度、遠心分離した。得られた上清を、直接高速液体クロマトグラフィーに分析のため注入した。
【００８３】
代謝の結果を表１に示した。肝臓細胞の代謝によって、２時間で化合物が活性成分３-｛２-[４-（６-フルオロ-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イル）-１-ピペリジニル]-エチル｝-９-ヒドロキシ-２-メチル-６，７，８，９-テトラヒドロ−ピリド[１,２-α]ピリミジン-４-オンを形成する代謝率は、エステル基の相違に依存し７０％から９５％の範囲であった。
【００８４】
【表１】
2010524863.tif 000022
【実施例４】
【００８５】
絶対生物学的利用率の測定-化合物[式（II）]、およびそのプロドラッグである化合物１，２，３，５，６，７および８のビーグル犬試験
体重約１０ｋｇの２１個体のビーグル犬を７群に分け、化合物１，２，３，５，６，７、および８を胃内投与により固体あたり、それぞれ９.４マイクロモルの用量で投与した。血液試料をあらかじめ決定された時間に採取し、活性代謝物（化合物[式（II）]、およびプロドラッグの血中濃度を測定した。一方、対照群として体重約１０ｋｇのビーグル犬３個体に、プロドラッグと等モル用量の化合物[式（II）]を静脈注射によって、投与し、化合物「式（II）」の血中濃度を測定した。
【００８６】
結果を、図１および表２に示した。非経口投与された化合物[式（II）]は、ビーグル犬の体内で直ちに代謝され、ほぼ完全に活性型代謝物を生じ、もとの化合物の濃度は極め低かった（図１Ｃ参照）。本結果はまた、化合物[式（II）]のプロドラッグの生物学的利用率は、Invega（２８％）のそれよりも顕著に高いことをも示した。とりわけ、炭酸エステル型のプロドラッグは、生物学的利用率の顕著な改善を認めた。
【００８７】
【表２】
2010524863.tif 000023
【００８８】
実施例６  通常の経口錠剤の調剤
成分
化合物１、または化合物６、または化合物７          ６％
微晶質セルロース                                ７２％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                ８％
リン酸水素カルシウムニ水和物                    １２％
ステアリン酸マグネシウム                      ０．８％
膠質無水シリカ                                １．２％
【００８９】
直接錠剤化により得た各錠剤は、６ｍｇの活性成分（化合物[式（II）]で表される]を含む。通常の経口錠剤は、溶解試験にかけられ、その結果が下記の表３に示される。
【００９０】
【表３】
2010524863.tif 000024
【００９１】
実施例７  経口徐放性カプセル製剤の調剤
Ａ.顆粒
化合物１、または化合物６、または化合物７          ５％
微晶質セルロース                                ９１％
ヒドロキシプロピルセルロース                      ４％
顆粒は通常の流動層を用いて得ることができる。  
Ｂ.被覆
エチルセルロース                                ８５％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              １５％
被覆化された顆粒は、被覆を乾燥した後、硬質ゼラチンカプセルへ充填され、各カプセルは６ｍｇの活性成分（化合物[式（II）]で表される]を含み、その被覆程度は６％であった。中華人民共和国薬局方規定の方法に従い、カプセルの溶解試験を行った。結果を下記の表４に示す。
【００９２】
【表４】
2010524863.tif 000025
【図１Ａ】
2010524863.tif 000029
【図１Ｂ】
2010524863.tif 000030
【図１Ｃ】
2010524863.tif 000031
【国際調査報告】
2010524863.tif 000032
2010524863.tif 000033
2010524863.tif 000034
2010524863.tif 000035
2010524863.tif 000036
2010524863.tif 000037
2010524863.tif 000038
2010524863.tif 000039
2010524863.tif 000040
2010524863.tif 000041
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2010524863.tif 000043