(57)【要約】  本発明は、プロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、またはその薬学的に許容される誘導体もしくは類縁体と、少なくとも一つのルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬との組み合わせに関し、そしてＢＲＣＡ１−または２−媒介性疾患の予防および処置のための前記組み合わせの使用に関する。化合物、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンと組み合わせられ得るルテインホルモン放出ホルモン作動薬および拮抗薬は、例えばゴナドレリン、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、デスロレリン、ヒストレリン、アンチド、ラモレリクス、セトロレリクス、アンタレリクス、ＯＲＧ３０８５０、アバレリクス、ガニレリクス、およびリュープロリンである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＢＲＣＡ１−またはＢＲＣＡ２−媒介性乳癌の予防および処置のための、プロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、またはその薬学的に許容される誘導体もしくは類縁体と、少なくとも一つのルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬とを含む医薬の組み合わせ。
【請求項２】
前記ルテインホルモン放出ホルモン作動薬が、ゴナドレリン、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、デスロレリン、ヒストレリン、アンチド、リュープロリンであって、そして前記ルテインホルモン放出ホルモン拮抗薬が、ラモレリクス、セトロレリクス、アンタレリクス、ＯＲＧ３０８５０、アバレリクス、およびガニレリクスである、請求項１に記載の医薬の組み合わせ。
【請求項３】
前記プロゲステロン受容体拮抗薬、および前記ルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬の重量比が１：１００〜１００：１である、請求項１または２に記載の医薬の組み合わせ。
【請求項４】
前記プロゲステロン受容体拮抗薬、および前記ルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬の重量比が１：４〜４：１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬の組み合わせ。
【請求項５】
前記プロゲステロン受容体拮抗薬が０．１〜１００ｍｇの単位用量で存在し、そして前記ルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬が０．１〜２００ｍｇの単位用量で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬の組み合わせ。
【請求項６】
前記プロゲステロン受容体拮抗薬が１０〜１５０ｍｇの単位用量で存在し、そして前記ルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬が１０〜１５０ｍｇの単位用量で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬の組み合わせ。
【請求項７】
前記プロゲステロン受容体拮抗薬、および前記ルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬が、錠剤、丸薬、糖衣錠、ゲルカプセル、顆粒、坐薬、インプラント、注射用無菌水性もしくは油性溶液、懸濁液、エマルション、軟膏、クリーム、ゲル、経皮投与のためのパッチ、または吸入による投与に好適な製剤の形態で投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬の組み合わせ。
【請求項８】
前記組み合わせが、プロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、ルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、および薬理学的に活性のある薬剤を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬の組み合わせ。
【請求項９】
前記薬理学的に活性のある薬剤が細胞毒性薬剤である、請求項８に記載の医薬の組み合わせ。
【請求項１０】
経口投与用である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬の組み合わせ。
【請求項１１】
ＢＲＣＡ１−またはＢＲＣＡ２−媒介性乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮内膜症、骨髄腫、筋腫、および髄膜腫の予防または処置のための医薬としての、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
【請求項１２】
ＢＲＣＡ１−またはＢＲＣＡ２−媒介性乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮内膜症、骨髄腫、筋腫、および髄膜腫の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲステロン受容体拮抗薬、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、またはその薬学的に許容される誘導体もしくは類縁体と、少なくとも一つのルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬との組み合わせに関し、そしてＢＲＣＡ１−またはＢＲＣＡ２−媒介性疾患の予防および処置のための前記組み合わせの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＺＫ２３０２１１またはＺＫ−ＰＲＡとしても知られているプロゲステロン受容体拮抗薬、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン
【０００３】
【化１】
2010524996.tif 000002
【０００４】
は、他の内分泌的効果をほとんどまたは全く有さずに高い抗プロゲストゲン活性を有する（Fuhrmann, U. 他, J. Med. Chem. 2000, 43, 5010-5016）。
【０００５】
ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２は、いわゆる腫瘍抑制因子であり、それらの正常な形態において癌を防ぐ遺伝子である。それらがこれを行なう一つの方法は、そうしなければ癌を誘発する変異となり得るＤＮＡの損傷を、細胞が修復するのを助けることによってである。Poole 他, Science, Vol. 314, 12/2006において、腫瘍抑制因子遺伝子であるＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ２はプロゲステロン受容体の分解に関与し、当該遺伝子のタンパク質産物が乳房組織におけるプロゲステロンの増殖促進作用を明らかに制御していると記載されている。非特異的な抗プロゲスチンであるミフェプリストンは、乳腺中において不活性化されたげっ歯類型のＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を有するマウスにおいて、乳腺腫瘍の発症を阻害することが明らかとなった。Ｂｒｃａ１／ｐ５３−欠損モデルにおける、ミフェプリストン媒介性の乳癌発生阻害は、ＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ２に変異を有する女性における潜在的な化学予防的方法として、抗プロゲステロン剤の将来的な臨床的進歩のための分子的枠組みを提供することがさらに想定される。しかし、ルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬との併用における、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンの活性および反応性に関しては、何も記載されていない。
【０００６】
Rosen他は、正常なＢＲＣＡ１−またはＢＲＣＡ２が、プロゲステロン受容体の作用を阻害することについて記載しているが、そのメカニズムについては何も言及されていない。
【０００７】
内分泌療法は、転移性乳癌の有効な、毒性が最小限の、姑息的処置の中心である。手術不能である乳癌の標準的な姑息的処置、および乳癌の一次処置の後における補助的処置として、抗エストロゲン剤、例えば非ステロイド性の抗エストロゲン剤であるタモキシフェンが使用される。しかし、タモキシフェンは乳癌を治すことができない。したがって、二次処置のためにプロゲスチンまたはアロマターゼ阻害剤が一般的に使用される。閉経前の女性の卵巣摘出において、タモキシフェンおよびＬＨＲＨ（黄体ホルモン放出ホルモン）類縁体は、同等の結果を達成する（H.T. Mouridson 他, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 24, 99-105ページ, 1988）。タモキシフェンは、乳癌の補助的処置のために広く使用されるが、化学予防剤としてのその使用は問題があり、なぜならば当該処置は子宮内膜癌の発生を増加させることが明らかとされているからである(I.N. White, Carcinogenesis, 20(7):1153-60, 1999; L. Bergman 他, The Lancet, Vol. 356, Sept. 9, 2000)。
【０００８】
（抗プロゲスチン剤とも呼ばれる）選択的プロゲステロン受容体拮抗薬は、癌処置において大きな影響を有し得る、比較的新規かつ有望な処置剤の部類である。特定のプロゲステロン受容体拮抗薬は、プロゲステロンの受容体を有する癌の内分泌療法における重要性を近年獲得した(Nathalie Chabbert-Buffet 他, Human Reproduction Update, Vol. 11 , No. 3, 293-307, 2005)。
【０００９】
内分泌療法におけるこの新規方法は、インビトロにおけるプロゲステロン受容体陽性のヒト乳癌細胞株、およびインビボにおけるマウスおよびラットの幾つかのホルモン依存性乳腺腫瘍におけるプロゲステロン受容体拮抗薬の抗腫瘍活性に基づく。特に、プロゲステロン受容体拮抗薬であるオナプリストンおよびミフェプリストン（ＲＵ４８６）の抗腫瘍メカニズムは、マウスのホルモン依存性ＭＸＴ乳腺腫瘍モデル、ならびにＤＭＢＡ−およびＭＮＵで誘導されたラットの乳腺腫瘍モデルを使用して調べられた（M. R. Schneider 他, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., Vol. 25, No. 4, pp. 691-701 , 1989; H. Michna 他, Breast Cancer Research and Treatment 14:275-288, 1989; H. Michna, J. Steroid. Biochem. Vol. 34, Nos 1-6, pp. 447-453, 1989）。しかし、例えばミフェプリストンに関連する低い活性および副作用のために、これらの化合物は乳癌の処置において単剤として推奨され得なかった（D. Perrault 他, J. Clin. Oncol. 1996 Oct, 14(10), pp.2709-2712）。
【００１０】
ＲＵ４８６は、その強いグルココルチコイド活性のために幾つかの副作用を引き起こしている。これは長期間の使用を妨げる。ＲＵ４８６を使用したとき、さらなる問題は、例えば経口で投与された場合における低いバイオアベイラビリティである。したがって、当該化合物は一般的に高用量で投与されなければならず、そしてそれは可能性のある好ましくない副作用を引き起こす。さらに経口投与は、患者の利便性および服薬に関して望ましい。
【００１１】
さらに、乳癌および他のホルモン依存性疾患の処置のみならず、予防において活性のある組み合わせがなお必要とされている。
【００１２】
ホルモン依存性腫瘍の増殖は、例えばエストロゲン、プロゲステロン、およびさらにテストステロンに特に依存することが分かった。例えば、大部分の乳癌はエストロゲンおよびプロゲステロン受容体を示す。したがって、プロゲステロン受容体拮抗薬とルテインホルモン放出ホルモンとの組み合わせは、閉経前および後の乳癌の処置において有効であり得る。
【発明の概要】
【００１３】
したがって、本発明の目的は、特に乳癌の発症、ならびに女性のＢＲＣＡ１−またはＢＲＣＡ２の変異におけるプロゲステロンに依存した他の疾患、例えば卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、胃癌、子宮内膜症、骨髄腫、筋腫、および髄膜腫の予防および処置のための非常に有効なツールを提供することである。
【００１４】
現在驚くべきことに、少なくとも１つのルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬との組み合わせにおける１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンは、ＢＲＣＡ１−またはＢＲＣＡ２−媒介性乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、胃癌、子宮内膜症、骨髄腫、筋腫、および髄膜腫の予防および処置のために使用され得ることが分かった。
【００１５】
現在さらに最も驚くべきことに、プロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンと、ルテインホルモン放出ホルモン拮抗薬または作動薬との組み合わせは、プロゲステロン受容体拮抗薬またはルテインホルモン放出ホルモン作動薬もしくは拮抗薬単剤の阻害と比較したとき、相乗効果を示すことが分かった。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
化合物１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンと組み合わされ得るルテインホルモン放出ホルモン作動薬は、例えばゴナドレリン、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、デスロレリン、ヒストレリン、アンチド、リュープロリンなどである。
【００１７】
化合物１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンと組み合わされ得るルテインホルモン放出ホルモン拮抗薬は、例えばラモレリクス、セトロレリクス、アンタレリクス、ＯＲＧ３０８５０、アバレリクス、ガニレリクスなどである。
【００１８】
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、またはルテインホルモン放出ホルモン作動薬もしくは拮抗薬との組み合わせは、腫瘍細胞のアポトーシスの増加、特に乳癌および他のホルモン依存性疾患の予防または処置のための有利な作用メカニズムを伴うことがさらに分かった（ここで高リスクの指標は、細胞周期のＳ期における腫瘍細胞量の増加である）。かかる他のホルモン依存性疾患は、卵巣癌、子宮内膜癌、骨髄腫、筋腫、肺癌、髄膜腫、すなわちホルモン受容体および／またはホルモン依存性経路の存在によって実質的に由来する、または影響される疾患を含んでもよい。
【００１９】
本発明は、女性のＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２の変異における癌の予防および処置のための、ならびに他のホルモン依存性疾患の処置のための医薬の製造のための組み合わせの使用にさらに関する。特に、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンとルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬との組み合わせは、プロゲステロン受容体拮抗薬またはルテインホルモン放出ホルモン作動薬もしくは拮抗薬の単剤と比較して、腫瘍の増殖を有効に阻害することが示された。
【００２０】
別の態様において本発明は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２遺伝子における変異のために、かかる処置を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける乳癌および他のホルモン依存性疾患の予防ならびに処置方法を提供し、ここで前記方法は、薬学的に有効な量のプロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、またはその薬学的に許容される誘導体もしくは類縁体を含む組成物を、それを必要としている哺乳動物へ投与することを含む。
【００２１】
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンまたはその薬学的に許容される誘導体もしくは類縁体は、少なくとも一つのルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬と組み合わせて、本発明に従って使用され得る。
【００２２】
プロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンは、本発明の目的のための好ましいプロゲステロン受容体拮抗薬であるが、これは他の好適なプロゲステロン受容体拮抗薬を同様に使用する可能性を除外しない。
【００２３】
先行技術に対する本発明の組み合わせの優位性に関連して、プロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンは、アンドロゲン、エストロゲンまたは抗グルココルチコイド活性のような内分泌性の副作用を非常に弱く示すか、または全く示さないことが特に好ましい。
【００２４】
プロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、およびルテインホルモン放出ホルモン作動薬、ならびにその薬学的に許容される誘導体または類縁体を含む、本発明の組み合わせの高いバイオアベイラビリティのために、当該組み合わせは経口で投与され得る。
【００２５】
経口投与は、改善された利便性および患者の服薬についての利点を有する。さらに好ましい結果として、本発明の組み合わせは十分に耐用性を有する。
【００２６】
場合により、プロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンおよびルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬は、さらに追加的に薬理学的に活性のある薬剤、例えば細胞毒性薬剤と組み合わされ得る。
【００２７】
医薬／医薬組成物の製造は、当技術分野で既知の方法に従って行なわれてもよい。一般的に知られ、および使用される補助剤、ならびにさらなる好適な担体または希釈剤が使用されてもよい。
【００２８】
好適な担体および補助剤は、Ullmann's Encyclopedia of Technical Chemistry, Vol. 4, (1953), pp. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52 (1963), p. 918ff; H.v.Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind. 2, 1961 , p.72ff; Dr. HP. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg, 1971において、薬学、化粧品および関連する分野で推奨されているようなものであってもよい。
【００２９】
本発明の組み合わせはまた、医薬組成物を含み、そしてそれは経口、非経口、例えば腹腔内、筋肉内、皮下または経皮適用のための生薬を製造する既知の方法によって製造され得る。本発明の組み合わせはまた、組織内に埋め込まれ得る。
【００３０】
本発明の組み合わせはまた、錠剤、丸薬、糖衣錠、ゲルカプセル、顆粒、坐薬、インプラント、注射用無菌水性もしくは油性溶液、懸濁液もしくはエマルション、軟膏、クリーム、ゲル、経皮投与のためのパッチ、吸入による投与に好適な製剤（例えば鼻腔用スプレー）、または膣内投与による投与に好適な製剤（例えば膣リング）、または子宮内システム（ダイアフラム、ループ）による投与に好適な製剤の形態で投与され得る。
【００３１】
経口投与用の医薬組成物の製造のために、上で定義された本発明の目的に好適な活性薬剤は、一般的に知られ、かつ使用される補助剤および担体、例えばアラビアゴム、タルク、デンプン、糖、例えば、マンニトース、メチルセルロース、ラクトース、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性または非水性賦形剤、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、滑剤、保存剤、および香味剤（例えばエーテル油）と混合され得る。医薬組成物において、プロゲステロン受容体拮抗薬およびＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬は、微小粒子、例えばナノ粒子製剤中に分散されてもよい。
【００３２】
活性薬剤のバイオアベイラビリティをさらに向上させるために、上で定義された本発明の目的に好適な薬剤はまた、国際出願ＰＣＴ／ＥＰ９５／０２６５６号に開示された方法に従ってそれらをα−、β−、もしくはγ−シクロデキストリンまたはその誘導体と反応させることによって、シクロデキストリン包接化合物として製剤化され得る。
【００３３】
非経口投与のために、上で定義された本発明の目的に好適な活性薬剤は、生理的に許容される希釈剤（例えば、可溶化剤、界面活性剤、分散剤または乳化剤を有するもしくは有さない油）中に溶解または懸濁され得る。油として非限定の例として、オリーブ油、ピーナツ油、綿実油、大豆油、ヒマシ油、およびゴマ油が使用され得る。
【００３４】
本発明の医薬組成物はまた、場合により活性薬剤（複数）の徐放のために、蓄積注射またはインプラント調製物を通じて投与され得る。
【００３５】
インプラントは、不活性材料として例えば生物学的に分解される重合体、または合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含み得る。
【００３６】
経皮適用のために、活性薬剤（複数）はまた、粘着性物質へと製剤化されてもよい。
【００３７】
投与の好ましい形式は経口投与である。本発明の組み合わせは、経口投与に特に好適である。
【００３８】
本発明の組み合わせは、プロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンを、ルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬と共に適用することによって、あるいはプロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンを、ルテインホルモン放出ホルモン作動薬とは別々に適用することによって投与されることができ、例えばプロゲステロン受容体、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンは、皮下またはｉ．ｍ．で投与されることができ、そしてルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬は、経口で投与されることができ、あるいはその反対で投与されることができる。
【００３９】
投与されるべき組み合わされた活性薬剤の量（「薬学的に有効な量」）は、広範囲内で変化し、そして処置されるべき疾患および投与形式に依存する。それらは、目的とされた処置に有効な任意の量を含み得る。組み合わされた活性薬剤の「薬学的に有効な量」を決定することは当業者の範囲内である。
【００４０】
プロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンと、上で定義されたルテインホルモン放出ホルモン作動薬（複数）または拮抗薬（複数）との重量比は、広範囲内で変化し得る。それらは等しい量で存在するか、または一つの構成成分が他の構成成分よりも過剰に存在するかのいずれかであり得る。好ましくは、０．１〜２００ｍｇのルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、および０．１〜１００ｍｇのプロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンが単位用量で投与され、より好ましくは、ルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、およびプロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンのそれぞれが１０〜１５０ｍｇである単位用量で投与される。特別な場合において、２００ｍｇまでのプロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンが投与されてもよい。ルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、およびプロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンが、好ましくは１００：１〜１：１００の比で存在する。より好ましくは、それらは４：１〜１：４の比で存在する。
【００４１】
プロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンおよびルテインホルモン放出ホルモン作動薬（複数）または拮抗薬（複数）は、一緒にまたは別々のいずれかで、同時におよび／または連続的に投与されることができる。好ましくは、それらは一つの単位用量で混合されて投与される。それらが連続的に投与される場合において、好ましくはプロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンは、上で定義されたルテインホルモン放出ホルモン作動薬（複数）または拮抗薬（複数）の前に投与される。
【００４２】
プロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンと、ルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容される誘導体または類縁体の組み合わせは、ホルモン依存性乳癌モデル群において非常に強い腫瘍阻害効果を発揮する（実施例１を参照）。当該阻害は、これらの化合物単体で達成される阻害と比較して相乗的である。
【００４３】
例えば、腫瘍細胞の場合において、Ｇ0Ｇ1期への進行を阻害することによって細胞中におけるアポトーシスを誘導する、例えば本発明の種々の態様の組み合わせのような医薬は、多くの疾患を処置および予防するための潜在的適用を有する。
【００４４】
いずれの理論にも制限されることなく、実施例において提供される結果は、プロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンと、ルテインホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬との組み合わせの抗腫瘍作用の主なメカニズムが、最終的な細胞死と関わりのある最終的な分化の誘導を経由する、腫瘍細胞レベルでの直接的なエストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体媒介性抗増殖効果であることを示す。この方法において本発明の組み合わせは、プロゲステロン受容体陽性およびエストロゲン受容体陽性腫瘍における悪性腫瘍に特有の最終的分化における内因性の障害を除去することができると思われる。
【００４５】
ＢＲＣＡ１−またはＢＲＣＡ２活性がノックダウンされるとき、プロゲステロン受容体があまり分解されないことが、細胞培養を使用することによって明らかとなった。結果として、プロゲステロンによるプロゲステロン受容体の転写活性は、より長く、かつより強くなる。
【００４６】
我々は、本化合物および組み合わせを用いた予防的処置によって、ＢＲＣＡ１−またはＢＲＣＡ２ノックダウン細胞における増進されたＰＲシグナル伝達を減らすことができることを示した。これにより、これらの乳腺細胞の増殖が減った。
【００４７】
ＰＲ転写の制御の喪失は、全身における細胞においてＢＲＣＡ１−またはＢＲＣＡ２遺伝子が変異されているにもかかわらず、ＰＲに特に依存している器官、特に乳房、卵巣および子宮、子宮内膜、脳、肺中に腫瘍が生じる理由の一つの説明であるかもしれない。
【００４８】
ヒトＢＲＣＡ１−またはＢＲＣＡ２変異と同一のものを有する（そしてｐ５３遺伝子がノックアウトされている）雌マウスの乳腺組織は、細胞増殖の増加、およびプロゲステロン受容体の発現を示し、そして乳癌を発症した。しかし本化合物、組み合わせの各々で処理されたマウスは腫瘍が無かった。
【００４９】
本化合物、組み合わせの各々の効果は、腫瘍組織のみならず、ＢＲＣＡ１−またはＢＲＣＡ２変異を有するヒト乳房腫瘍に隣接した、正常な乳房由来の組織と比較してプロゲステロン発現の上昇を示す組織にも制限されない。
【００５０】
本発明は、実施例においてさらに説明される。しかし、以下の実施例は制限するものとして理解されるべきではない。
【実施例】
【００５１】
実施例１
プロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンと、エストロゲン欠乏との組み合わせであって、そしてそれはＬＨＲＨ類縁体のインビトロにおける一般的なＭｏＡを刺激し、そしてそれは内因性エストロゲン産生を非常に低いレベルへと減少させる。
【００５２】
腫瘍細胞が卵巣または副腎由来の細胞のようにステロイドを合成しないので、インビトロにおけるＬＨＲＨ類縁体の評価は可能ではない。
【００５３】
プロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンとエストロゲン除去との組み合わせで細胞を処理した。
【００５４】
当該組み合わせの効果がインビトロで示されなかったため、ＭＸＴ乳癌モデルを使用したインビボでの実験を行なった。本発明の、プロゲステロン受容体拮抗薬である１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンと、ルテインホルモン放出ホルモン作動薬との組み合わせは、ＭＸＴマウスの乳腺腫瘍の増殖の阻害において効能があることが明らかとなった。当該組み合わせは、単剤による増殖阻害よりも優れており、相乗効果を示す。
【国際調査報告】
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