(57)【要約】  本発明は、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）活性の阻害における、および特に神経変性障害、炎症性疾患および／またはおよび自己免疫性疾患の治療における式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。本発明はまた、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩およびそれらを含有する組成物の製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化２６９】
2010517980.tif 000282
［式中、
環Ｘはチアゾール環を表し、
Ｒ１は、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、
Ｒａは、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜６員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、単結合またはカルボニル基を表し、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基または４〜７員の非芳香族複素環基を表し、ここで、少なくとも１個の環ヘテロ原子は１から４個のＣ１〜６アルキル基で場合によりかつ独立に置換されている窒素原子であり、
Ｒ４は水素またはＣ１〜６アルキル基を表す］。
【請求項２】
式（Ｉａ）を有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化２７０】
2010517980.tif 000283
［式中、
環Ｘ、Ｒ１、ＲａおよびＲｂは、請求項１で記載の通りであり、
Ｒ２は、単結合またはカルボニル基を表し、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基または４〜７員の非芳香族複素環基を表し、ここで、少なくとも１個の環ヘテロ原子は１から４個のＣ１〜６アルキル基で場合によりかつ独立に置換されている窒素原子である］。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、
環Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２およびＲ３が、請求項２で定義した通りである、
請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されているシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、またはシクロヘキサジエニル基を表し、
Ｒａが、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂが、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜６員のヘテロアリール基を表す、
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基およびモルホリノ基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基またはシクロヘキサジエニル基を表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ２が単結合を表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ２がカルボニル基を表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６アルキル基で場合によりかつ独立に置換されている、メチル基、メチオキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、ジメチルアミノ基、ピペリジル基、ピペラジニル基またはモルホリノ基を表す、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ４が水素またはメチルである、請求項１、または４から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
以下の群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化２７１】
2010517980.tif 000284
【化２７２】
2010517980.tif 000285
【化２７３】
2010517980.tif 000286
【化２７４】
2010517980.tif 000287
【化２７５】
2010517980.tif 000288
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬品で使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫性疾患および／または臓器不全を予防および／または治療するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
神経変性障害が多発性硬化症である、請求項１３に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１５】
自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項１３に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１６】
糖尿病性腎障害、心不全および／または肝不全を予防および／または治療するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫性疾患および／または臓器不全を予防および／または治療するための方法であって、治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩または請求項１１に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１８】
神経変性障害が多発性硬化症である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
糖尿病性腎障害、心不全または肝不全を予防および／または治療するための方法であって、有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２１】
神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫性疾患および／または臓器不全を予防および／または治療するための医薬品を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２２】
神経変性障害が多発性硬化症である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
糖尿病性腎障害、心不全および／または肝不全を予防および／または治療するための医薬品を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７−アザインドール誘導体または薬学的に許容されるその塩、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）活性の阻害におけるそれらの使用、医薬品および特に神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫性疾患および／または臓器不全の治療におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、前記７−アザインドール誘導体およびそれらを含有する組成物の製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（以下「ＪＮＫ」と呼ぶ）は、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのファミリーおよびマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）ファミリーのメンバーである。３つの異なる遺伝子（ＪＮＫ１、ＪＮＫ２およびＪＮＫ３）が同定されている。
【０００３】
ＪＮＫは、多発性硬化症などの神経変性障害および関節リウマチなどの自己免疫性疾患に関連していることが知られている（ＷＯ２００４／０７８７５６）。
【０００４】
さらに、上記の特許文献はまた、Ｃ３位に環およびＣ５位にフェニル基などの芳香族基、またはモルホリノ基などの複素環基を有する７−アザインドール誘導体がＪＮＫ阻害活性を有することを開示している。
【０００５】
また、Ｃ３位に置換（例えば、チアゾリル基）およびＣ５位に置換（例えば、複素環基）を有する一定の７−アザインドール誘導体がその他のキナーゼ、即ちＴＥＣおよびＪＡＫキナーゼに対してｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害活性を示し得ることが知られている（ＷＯ２００６／００４９８４）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、Ｃ３位にチアゾリル基およびＣ５位に非芳香族炭素環基を有する７−アザインドール誘導体の開示はない。
【０００７】
その他のキナーゼよりもＪＮＫに対して優れた選択性を有するＪＮＫ阻害剤が望まれている。これは、予期しない副作用の危険を減少させるためである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
これらの状況下で、本発明者らは徹底的な研究を行ってきた。その結果、本発明者らは、Ｃ３位にチアゾリル基およびＣ５位（Ｉ）に非芳香族炭化水素環基を有する７−アザインドール誘導体がその他のキナーゼよりもＪＮＫキナーゼに対して優れた選択性を有し、かなりのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を有することを見出し、それにより本発明を完成させた。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、マウスのＥＡＥ実験におけるピーク疾患評点に対する（Ｉ−６０）（４０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【図２】図２は、マウスのＥＡＥ実験における動物の体重に対する（Ｉ−６０）（４０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【図３】図３は、マウスのＥＡＥ実験におけるピーク疾患評点に対する参照化合物Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【図４】図４は、マウスのＥＡＥ実験における動物の体重に対する参照化合物Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
したがって、本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、
【化１】
2010517980.tif 000002
【００１１】
式中、
環Ｘはチアゾール環を表し、
Ｒ１は、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、
Ｒａは、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜６員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、単結合またはカルボニル基を表し、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基または４〜７員の非芳香族複素環基を表し、ここで、少なくとも１個の環ヘテロ原子は、１から４個のＣ１〜６アルキル基で場合によりかつ独立に置換されている窒素原子であり、
Ｒ４は水素またはＣ１〜６アルキル基を表す。
【００１２】
本発明の第１の態様の好ましいフィーチャにおいて、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物である：
【化２】
2010517980.tif 000003
【００１３】
式中、
環Ｘはチアゾール環を表し、
Ｒ１は、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、
Ｒａは、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜６員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、単結合またはカルボニル基を表し、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基または４〜７員の非芳香族複素環基を表し、ここで、少なくとも１個の環ヘテロ原子は、１から４個のＣ１〜６アルキル基で場合によりかつ独立に置換されている窒素原子である。
【００１４】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、ＲａおよびＲｂは、上記で定義した通りである。
【００１５】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されているシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基またはシクロヘキサジエニル基を表し、
Ｒａは、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜６員のヘテロアリール基を表す。
【００１６】
好ましくは、Ｒ１は、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基およびモルホリノ基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基またはシクロヘキサジエニル基を表す。
【００１７】
好ましい実施形態では、Ｒ２は単結合を表す。
【００１８】
代替的な好ましい実施形態では、Ｒ２はカルボニル基を表す。
【００１９】
好ましい実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル基で場合によりかつ独立に置換されている、メチル基、メチオキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、ジメチルアミノ基、ピペリジル基、ピペラジニル基またはモルホリノ基を表す。
【００２０】
Ｒ４は好ましくは、水素またはメチルを表す。
【００２１】
第２の態様では、本発明は、以下の群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【化３】
2010517980.tif 000004
【化４】
2010517980.tif 000005
【化５】
2010517980.tif 000006
【化６】
2010517980.tif 000007
【化７】
2010517980.tif 000008
【００２２】
第３の態様では、本発明は、本明細書で定義した通りの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
第４の態様では、本発明は、医薬品で使用するための本明細書で定義した通りの化合物または医薬組成物を提供する。
【００２４】
第５の態様では、本発明は、神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫性疾患および／または臓器不全を予防および／または治療する使用のための本明細書で定義した通りの化合物または医薬組成物を提供する。好ましくは、神経変性障害は多発性硬化症である。好ましくは、炎症性疾患は多発性硬化症である。好ましくは、自己免疫性疾患は関節リウマチである。好ましくは、臓器不全は、心不全、肝不全または糖尿病性腎障害である。
【００２５】
第６の態様では、本発明は、神経変性障害（例えば、多発性硬化症）、炎症性疾患（例えば、多発性硬化症）、自己免疫性疾患（例えば、関節リウマチ）および／または臓器不全（例えば、心不全、肝不全または糖尿病性腎障害）を予防および／または治療するための方法であって、治療有効量の本明細書で定義した通りの化合物またはその薬学的塩または組成物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
第７の態様では、本発明は、神経変性障害（例えば、多発性硬化症）、炎症性疾患（例えば、多発性硬化症）、自己免疫性疾患（例えば、関節リウマチ）および／または臓器不全（例えば、心不全、肝不全または糖尿病性腎障害）を予防および／または治療するための医薬品を製造するための本明細書で定義した通りの化合物またはその薬学的塩の使用を提供する。
【００２７】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の製造に関与する中間体を製造する方法を提供する。前記化合物および中間体の製造方法は、反応スキーム１から８において以下で説明し、添付の実施例で例証する。
【００２８】
本出願の明細書で使用する記号および用語の意味を以下で説明し、本発明を詳述する。
【００２９】
本発明の化合物は、神経変性障害、炎症性疾患および／または自己免疫性疾患および／または臓器不全の予防およびまたは治療用に提供する。
【００３０】
本明細書で使用する「神経変性障害」の例は、多発性硬化症、認知症；アルツハイマー病；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；ハンチントン病；老人性舞踏病；シデナム舞踏病；低血糖症；頭部外傷を含む頭部および脊髄外傷；急性および慢性疼痛；癲癇および発作；オリーブ橋小脳認知症；神経細胞死；低酸素症関連神経変性；急性低酸素症；グルタメート神経毒性を含むグルタメート毒性；脳虚血；髄膜炎および／または神経症と関連した認知症；脳血管性認知症；またはＨＩＶ感染患者における認知症であり、好ましくは多発性硬化症である。
【００３１】
本明細書で使用する「自己免疫性疾患」の例は、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、糸球体腎炎、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬または移植片対宿主病であり、好ましくは関節リウマチである。
【００３２】
本明細書で使用する「炎症性疾患」の例は、喘息、自己免疫性疾患（多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡を含む）、慢性炎症、慢性前立腺炎、腎炎、過敏症、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、関節リウマチ、移植片拒絶反応および血管炎である。
【００３３】
炎症性疾患が、局所血管系、免疫系および傷害組織、例えば、脳、脊髄、滑膜関節、臓器系（心臓、肝臓、腎臓、肺、腸）および軟組織（筋肉、皮膚）などの種々の細胞を含む生化学的事象のカスケードを伴う疾患であることは理解されよう。本発明の目的では、炎症は急性または慢性のいずれであることもできる。本発明の炎症性疾患としては、免疫系（即ち、アレルギー反応およびいくつかの筋疾患で証明されているように）に関与するものがある。本発明の炎症性疾患としてはさらに、癌、アテローム性動脈硬化症および虚血性心疾患を含む、炎症過程に病因源を有する非免疫性疾患がある。
【００３４】
本発明の化合物はさらに、特に心臓、肝臓または腎臓の臓器不全の予防および／または治療のために提供される。本明細書で使用する「臓器不全」の例は、慢性または急性心不全、心臓肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞症、心筋梗塞後、急性または慢性心筋炎、左心室の拡張機能不全、左心室の収縮機能障害；高血圧および腎症およびその合併症としての腎炎、糖尿病性腎障害、内皮機能不全、動脈硬化症または血管形成術後再狭窄である。本発明は特に、糖尿病性腎障害の予防および／または治療に関する。
【００３５】
本発明の化合物はさらに、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、湿疹、皮膚炎、肝炎、腎炎、眼疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性腎障害、糖尿病性神経障害、肥満、乾癬、癌、脳卒中、脳血管性障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選択される臓器の虚血性障害、虚血再灌流傷害、内毒素性ショックまたは移植の拒絶反応の予防および／または治療のために提供される。
【００３６】
本明細書で使用する用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など、好ましくはフッ素原子または塩素原子、より好ましくはフッ素原子を意味する。
【００３７】
本明細書で使用する用語「Ｃ１〜６アルキル基」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であるアルキル基を意味する。したがって、アルキル基は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する。特に、「Ｃ１〜６アルキル基」の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基などがある。
【００３８】
本明細書で使用する用語「Ｃ１〜６アルコキシ基」は、前述で定義した「Ｃ１〜６アルキル基」に結合しているオキシ基を意味する。特に、「Ｃ１〜６アルコキシ基」の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−  １ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、２−メチルブトキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基などがある。
【００３９】
本明細書で使用する用語「（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基」は、上記の通りのＣ１〜６アルキル基で置換されているアミノ基を意味する。
【００４０】
本明細書で使用する用語「ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基」は、上記の通りの２個のＣ１〜６アルキル基で置換されているアミノ基を意味する。
【００４１】
本明細書で使用する用語「５〜７員の非芳香族炭化水素環基」は、５〜７員のシクロアルキル基、５〜７員のシクロアルケニル基および５〜７員のシクロアルカジエニル基を意味する。したがって、非芳香族炭化水素環基は、５、６または７個の環メンバーを有する。特に、「５〜７員の非芳香族炭化水素環基」の例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキサジエニル基およびシクロヘプタジエニル基がある。
【００４２】
本明細書で使用する用語「４〜７員の非芳香族複素環基」は、芳香族性を有さず、環を形成する原子の数が、４、５、６または７個であり、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１種または複数種含有する複素環基を意味する。特に、「４〜７員の非芳香族複素環基」の例としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、ジアゼパニル、オキサゼパニル基などがある。
【００４３】
本明細書で使用する用語「Ｃ６〜１０アリール基」は、６、７、８、９または１０個の炭素原子で構成され、単環基または二環基などの縮合環基を含むアリール基を意味する。特に、「Ｃ６〜１０アリール基」の例としては、フェニル基、インデニル基、ナフチル基またはアズレニル基などがある。インダンおよびテトラヒドロナフタレンなどの縮合環もアリール基に含まれることに留意すべきである。
【００４４】
本明細書で使用する用語「５〜６員のヘテロアリール基」は、環を形成する原子の数が、５から６個であり、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１種または複数種含有する単環式ヘテロアリール基を意味する。特に、「５〜６員のヘテロアリール基」の例としては、１）窒素含有ヘテロアリール基として、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基など；２）硫黄含有ヘテロアリール基として、チエニル基など；３）酸素含有ヘテロアリール基として、フリル基、ピラニル基など；および４）２種以上の異なるヘテロ原子を含有するヘテロアリール基として、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、フラザニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、フロピロリル基またはピリドオキサジニル基などがある。
【００４５】
次に、式（Ｉ）で表される本発明の化合物の置換基を説明する。
【００４６】
Ｒ１は、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、
Ｒａは、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜６員のヘテロアリール基を表す。
【００４７】
好ましくは、Ｒ１は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基またはシクロヘキサジエニル基を表す。
【００４８】
好ましくは、Ｒ１はシクロヘキシル基またはシクロヘキセニル基、より好ましくは、Ｒ１はシクロヘキシル基を表す。
【００４９】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されており、
Ｒａは、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜６員のヘテロアリール基を表す。
【００５０】
Ｒ１は、好ましくは、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されており、ＲａおよびＲｂは、上記で定義した通りである。
【００５１】
好ましくは、Ｒ１は、フッ素原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピペリジル基、フルオロピペリジル基、ピロリジニル基、メチルピペラジニル基、イソプロピルピペラジニル基、メチルジアゼパニル基、モルホリノ基、オキサゼパニル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている。
【００５２】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、
Ｒａは、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜６員のヘテロアリール基を表す。
【００５３】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、ＲａおよびＲｂは上記で定義した通りである。
【００５４】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基またはシクロヘキサジエニル基を表し、
Ｒａは、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜６員のヘテロアリール基を表す。
【００５５】
好ましくは、Ｒ１は、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基およびモルホリノ基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基またはシクロヘキサジエニル基を表す。
【００５６】
好ましくは、Ｒ１は、フッ素原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピペリジル基、フルオロピペリジル基、ピロリジニル基、メチルピペラジニル基、イソプロピルピペラジニル基、メチルジアゼパニル基、モルホリノ基、オキサゼパニル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、シクロヘキシル基またはシクロヘキセニル基を表す。
【００５７】
より好ましくは、Ｒ１は、フッ素原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピペリジル基、フルオロピペリジル基、ピロリジニル基、メチルピペラジニル基、イソプロピルピペラジニル基、メチルジアゼパニル基、モルホリノ基、オキサゼパニル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されているシクロヘキシル基を表す。
【００５８】
最も好ましくは、Ｒ１は、メチルピペラジニル基、モルホリノ基およびオキサゼパニル基から選択される置換基で場合によりかつ独立に置換されているシクロヘキシル基を表す。
【００５９】
Ｒ２は単結合またはカルボニル基を表す。好ましくは、Ｒ２は単結合を表す。
【００６０】
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基または４〜７員の非芳香族複素環基を表し、ここで、少なくとも１個の環ヘテロ原子は、１から４個のＣ１〜６アルキル基で場合によりかつ独立に置換されている窒素原子である。
【００６１】
好ましくは、Ｒ３は、ヒドロキシル基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基または４〜７員の非芳香族複素環基を表し、ここで、少なくとも１個の環ヘテロ原子は、１から４個のＣ１〜６アルキル基で場合によりかつ独立に置換されている窒素原子である。
【００６２】
好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル基で場合によりかつ独立に置換されている、メチル基、メチオキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、ジメチルアミノ基、ピペリジル基、ピペラジニル基またはモルホリノ基を表す。
【００６３】
好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル基で場合によりかつ独立に置換されている、ジメチルアミノ基、ピペリジル基、ピペラジニル基またはモルホリノ基を表す。
【００６４】
Ｒ４は水素またはＣ１〜６アルキル基を表し、好ましくは、Ｒ４は水素またはメチルである。
【００６５】
上記定義の通りの式（Ｉ）のＪＮＫ阻害化合物はかなりのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を有する。
【００６６】
具体的に、本発明による好ましい化合物は以下のものである：
【化８】
2010517980.tif 000009
【化９】
2010517980.tif 000010
【化１０】
2010517980.tif 000011
【化１１】
2010517980.tif 000012
【化１２】
2010517980.tif 000013
【００６７】
本化合物の構造式は便宜のため所定の異性体を表すように記載し得るが、構造的に生じ得る本化合物の全ての異性体、例えば幾何異性体、光学異性体、立体異性体および互変異性体は本発明に含まれ、単離された異性体（例えば、鏡像異性体）、または異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）であるかに関わらず、便宜のために記載した式に制限はない。
【００６８】
本発明による化合物が遊離形態で得られた場合、慣用の方法により塩またはその水和物に変換することができる。
【００６９】
本明細書において、本発明による化合物と塩を形成し、薬理学的に許容される限り、本発明による「塩」に制限はない。塩の好ましい例としては、ハロゲン化水素酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、無機酸塩（例えば、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩など）、有機カルボン酸塩（例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）、第四級アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩など）などがある。さらに、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩などは、本発明による化合物の「薬理学的に許容される塩」として好ましい。
【００７０】
さらに、本発明による化合物が種々の異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体、回転異性体、互変異性体など）を含み得る場合、慣用の分離方法、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法などの光学分割、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー法（例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガラスクロマトグラフィーなど）により単一の異性体に精製することもできる。しかし、本明細書における単一の異性体には、純度１００％の異性体のみでなく、慣用の精製操作を行った後に非標的異性体が依然として残る異性体も含まれる。さらに、本発明による化合物を医薬品の原料として使用する場合、上掲の単一の異性体を使用してよく、さらに、任意の割合の異性体の混合物を使用してよい。
【００７１】
本発明による化合物、その塩、またはその水和物には、結晶多形が存在し得るが、その多形結晶は全て本発明に含まれる。単一の異性体または混合物には結晶多形が存在し得、両方共、本発明に含まれる。
【００７２】
さらに、本発明による化合物がｉｎ  ｖｉｖｏでの酸化および加水分解などの代謝を受けた後に所望の薬理学的活性を依然として示す化合物も本発明に含まれる。
【００７３】
さらに、ｉｎ  ｖｉｖｏでの酸化、還元および加水分解などの代謝に付された場合に本発明による化合物を生じる化合物、いわゆるプロドラッグも本発明に含まれる。
【００７４】
本発明による化合物は医薬組成物として提供されることができる。医薬組成物は追加的に、薬学的に許容される賦形剤、例えば、薬学的に許容される担体および／または薬学的に許容される希釈剤を含んでよい。適切な担体および／または希釈剤は当技術分野でよく知られており、医薬品等級の澱粉、マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース（またはその他の糖）、炭酸マグネシウム、ゼラチン油、アルコール、界面活性剤、乳化剤または水（好ましくは滅菌）がある。組成物は組成物の混合製剤であってよく、または同時で別個のまたは連続の使用（投与を含む）のための組合せ製剤であってよい。
【００７５】
本発明による化合物、その塩またはその水和物は、慣用の方法で製剤することができる。好ましい剤形の例としては、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、コーティング錠、カプセル剤、シロップ、口内錠、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏、眼軟膏、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローションなどがある。製剤には、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤および着香剤を一般に使用し、必要に応じて、安定剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤および酸化防止剤などの添加剤を使用することができる。さらに、製剤化は、製剤の原料として一般に使用される成分を慣用の方法によって合わせることによっても可能である。これらの成分の例としては、（１）大豆油、牛脂などの動物油および合成グリセリド；（２）流動パラフィン、スクアランおよび固形パラフィンなどの炭化水素；（３）オクチルドデシルミリステートおよびイソプロピルミリステートなどのエステル油；（４）セトステアリルアルコールおよびベヘニルアルコールなどの高級アルコール；（５）シリコン樹脂；（６）シリコン油；（７）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどの界面活性剤；（８）ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンおよびメチルセルロースなどの水溶性ポリマー；（９）エタノールおよびイソプロパノールなどの低級アルコール；（１０）グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールおよびソルビトールなどの多価アルコール；（１１）グルコースおよび甘蔗糖などの糖；（１２）無水ケイ酸、マグネシウムケイ酸アルミニウムおよびケイ酸アルミニウムなどの無機粉末；ならびに（１３）精製水などがある。
【００７６】
上記の添加剤のうち、１）希釈剤として、ラクトース、コーンスターチ、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビット、微結晶セルロース、二酸化ケイ素など；２）結合剤として、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレンブロックコポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなど；３）崩壊剤として、澱粉、寒天、ゼラチン粉末、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルシウムカルボキシメチルセルロースなど；４）潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油など；５）着色剤として、薬剤へのその添加が許可されている限りにおける着色剤；６）着香剤として、ココア粉末、メントール、香料、ペパーミント油、シナモン粉末；ならびに７）酸化防止剤として、アスコルビン酸およびα−トコフェロールなど、薬剤へのその添加が許可されている酸化防止剤を使用することができる。
【００７７】
本発明の化合物は通常、例えば、遊離塩基として計算して式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩の１ｍｇから２０００ｍｇの間、好ましくは３０ｍｇおよび１０００ｍｇの間、例えば１０から２５０ｍｇの間の経口用量、または０．１ｍｇから１００ｍｇの間、好ましくは０．１ｍｇから５０ｍｇの間、例えば１から２５ｍｇの間の静脈内、皮下、筋肉内用量の１日量レジメン（成人患者に対して）で投与し、化合物は１日当たり１から４回投与する。化合物は、持続的療法の期間、例えば１週間以上投与されることが適切である。
【００７８】
一般的手順
式（Ｉ）で表される化合物の調製方法を以下に記載する。
【００７９】
化合物（Ｉ）は、以下の反応スキーム１から８で表される方法またはそれらと同等の方法によって得ることができる。
【００８０】
以下の反応スキーム１から８で示される化合物の各参照記号は上記定義と同じ意味を有する。反応スキームで示される化合物には、その化合物から形成される塩が含まれ、塩の例としては、化合物（Ｉ）の塩と同じもの等がある。
【化１３】
2010517980.tif 000014
【００８１】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を有し、Ｘ１およびＸ２は、独立に、ハロゲン原子を表し、Ｌ１は、フェニルスルホニル基またはジメチルアミノ基などのアミノ保護基を表し、Ｌ３およびＬ４は、独立に、トリアルキルスズ基、Ｂ（ＯＲ３２）２またはＳｉＲ３３２を表し、ここで、Ｒ３２のそれぞれは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルを表し、または２つのＲ３２はホウ素および酸素原子と一緒になって、５〜７員環を形成し、ここで、この環は１〜４個のＣ１〜６アルキル基で場合によって置換されており、Ｒ３３のそれぞれは、フルオロ原子、ヒドロキシル基またはＣ１〜６アルキル基を表す。
【００８２】
ステップ１−１
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＶ）を化合物（Ｖ）とＷＯ２００４／０７８７５６およびＷＯ２００６／０１５１２３で開示された金属触媒の存在下でカップリングさせることによって製造できる。カップリング反応には既知のカップリング反応；Ｓｔｉｌｌｅ反応、Ｓｕｚｕｋｉカップリング、Ｈｉｙａｍａ反応などがある。Ｓｔｉｌｌｅ反応は、Ｓｔｉｌｌｅ（Angew. Chem.、Int.ed、Engl. 1986、25、508）；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ（Synthesis、1992、803）またはＬｉｔｔｋｅら（J. Am. Chem. Soc. 2002、124、6343）に従って実施することができる。Ｓｕｚｕｋｉカップリングは、Ｓｕｚｕｋｉ（Pure Appl. Chem. 1991、63、419）またはＬｉｔｔｋｅら（J. Am. Chem. Soc. 2000、122、4020）に従って実施することができる。Ｈｉｙａｍａ反応は、Ｈａｔａｎａｋａら（J. Org. Chem. 1988、53、918）、Ｈａｔａｎａｋａら（Synlett、1991、845）、Ｔａｍａｏら（Tetrahedron Lett. 1989、30、6051）、またはＤｅｎｍａｒｋら（Org. Lett. 2000、2、565、同書、2491）に従って実施することができる。
【００８３】
化合物（ＩＶ）は、商業的に入手可能であり得るか、または商業的に入手可能な生成物から当業者に知られた方法によって調製し得る。
【００８４】
化合物（Ｖ）は、商業的に入手可能であり得るか、または商業的に入手可能な生成物から当業者に知られた方法によって調製し得る。
【００８５】
ステップ１−２
化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩＩ）を化合物（ＶＩ）と金属触媒の存在下でステップ１−１のようにカップリングさせることによって製造できる。
【００８６】
化合物（ＶＩ）は、商業的に入手可能であり得るか、または商業的に入手可能な生成物から当業者に知られた方法によって調製し得る。例えば、（ＶＩａ）として記載されるスタナンは関連するケトンから当技術分野でよく知られたいくつかの方法（J. Org. Chem. 2004、69、9109）を使用して製造できる。例えば、ケトンは以下で示す通りのエノールトリフレートにまず変換することができる。
【化１４】
2010517980.tif 000015
【００８７】
式中、Ｒは、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基または−Ｒａ−Ｒｂを表し、Ｒａは単結合または−ＣＨ２−を表し、Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜７員のヘテロアリール基を表す。
【００８８】
塩基として、ＮａＨ（Org. Biomol. Chem. 2006、4（3）、410）、（ＣＨ３Ｓｉ）２ＮＬｉ、（ＣＨ３Ｓｉ）２ＮＫ（J. Org. Chem. 2003、68、6905）またはｉ−Ｐｒ２ＮＬｉを使用することができる。第２のステップに適切なパラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４がある。代替方法（J. Org. Chem. 2004、69、220）は、中間体として、関連するビニルリチウム誘導体を伴い、商業的に入手可能なケトン（ＶＩＩ）から出発する。
【化１５】
2010517980.tif 000016
【００８９】
（ＶＩｂ）として記載されたボロン酸エステルはまた、関連するケトン（ＶＩＩ）から以下で示す通りの当技術分野でよく知られた方法（J. Med. Chem. 2006、49、3719-3742またはＷＯ２００５／００５４２２）を使用して製造できる:
【化１６】
2010517980.tif 000017
【００９０】
塩基として、（ＣＨ３Ｓｉ）２ＮＬｉまたはｉ−Ｐｒ２ＮＬｉを使用することができる。トリフレート（ＶＩＩＩ）のビス（ピナコラト）ジボロンとの反応に適切なパラジウム触媒としては、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆとの塩化パラジウム（ＩＩ）錯体またはトリフェニルホスフィンＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２との塩化パラジウム（ＩＩ）錯体がある。
【００９１】
（ＶＩａ）として記載したスタナンの調製に使用するものと類似の化学は、ケトン（ＶＩＩ）を（ＶＩｃ）として記載した関連するシランに変換するのに使用することができる（J. Am. Chem. Soc. 1987、109、7838）。
【化１７】
2010517980.tif 000018
【００９２】
化合物（ＩＩ）はまた、以下で示す通りのＨｅｃｋ反応によって調製することができる。
【化１８】
2010517980.tif 000019
【００９３】
（ＩＩａ）の種々の位置異性体は、反応条件に依存して形成することができる。反応は、Ｘ１＝Ｉ（Synlett 2002、12、2045）、Ｘ１＝Ｂｒ（Org. Lett. 1999、1、709）、Ｘ１＝Ｃｌ（Synlett 2000、11、1589）、および元素Ｐｄ、クロロ［４−（ジフェニルホスフィノ−κＰ）ベンズアミド］（η３−２−プロペニル）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、二酢酸パラジウムなどを含む種々のパラジウム触媒を伴う。反応は、ブチルビス（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、またはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下で実施し得る。
【００９４】
ステップ１−３
Ｌ１基の除去の条件は、Ｌ１基の特性に応じる。例えば、Ｌ１がフェニルスルホニル基である場合、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を塩基性条件下で、例えば水／エタノール中の水酸化ナトリウムを使用して処理することにより生成することができる。具体的には、以下の実施例を詳述する。
【００９５】
所望により、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の修飾は各ステップの前または後に実施してよい。例えば、不飽和環を含有する化合物（ＩＩａ）は、飽和環を含有する化合物（ＩＩｂ）に還元することができる。還元は、パラジウム、水酸化パラジウム、白金またはロジウムなどの触媒の上に水素ガスを使用することによって達成できる。
【００９６】
特に、シクロヘキセニル誘導体（ＩＩａ）を還元することにより、シス−およびトランス−（ＩＩｂ）の混合物を以下で示す通りに製造し得る。
【化１９】
2010517980.tif 000020
【００９７】
このような混合物は、必要に応じて、当技術分野でよく知られたクロマトグラフィー法を使用して分離することができる。別法として、シス−（ＩＩｂ）などのシス異性体は、Ｂｅｒｔｒａｎｄら（J. Org. Chem. 2006、71、7288）によって開発されたフリーラジカル法を使用して、トランス−（ＩＩｂ）などの熱力学的により安定なトランス−異性体に変換することができる。
【化２０】
2010517980.tif 000021
【００９８】
化合物（ＩＩ）は、１つまたは複数のさらなる反応を受けて別の化合物（ＩＩ）を提供し得る。例えば、化合物は、加水分解、還元的アミノ化、還元、酸化、脱離、置換および／または付加反応を受けてよい。特に還元的アミノ化については以下の実施例を詳述する。
【００９９】
さらに、所望により、ステップ１−１とステップ１−２の順序は下記の通り入れ替えることができる。別法として、式（ＩＩ）の化合物は、
ａ）パラジウム触媒の存在下における式（ＩＸ）の化合物のスタナン（Ｖａ）との反応または
ｂ）適切なパラジウム触媒の存在下における式（ＩＸ）の化合物のボロン酸またはエステル（Ｖｂ）との反応または
ｃ）パラジウム触媒の存在下における式（ＩＸ）の化合物のシラン（Ｖｃ）との反応
【化２１】
2010517980.tif 000022
【０１００】
（ここで、スキーム中の全ての記号は上記と同じ意味を有する）
によって調製できる。
【０１０１】
本発明の目的に適切な触媒としては、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２または（ＰＰｈ３）４Ｐｄ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［ＰｄＣｌ（η３−Ｃ３Ｈ５］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン）、Ｐｄ／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３がある。
【０１０２】
選択肢ａ）として挙げた反応は、Ｓｔｉｌｌｅ（Angew. Chem.、Int.ed、Engl. 1986、25、508）；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ（Synthesis、1992、803）またはＬｉｔｔｋｅら（J. Am. Chem. Soc. 2002、124、6343）に従って実施することができるＳｔｉｌｌｅ反応であることは理解されよう。
【０１０３】
選択肢ｂ）として挙げた反応は、Ｓｕｚｕｋｉ（Pure Appl. Chem. 1991、63、419）またはＬｉｔｔｋｅら（J. Am. Chem. Soc. 2000、122、4020）に従って実施することができるＳｕｚｕｋｉ反応である。
【０１０４】
選択肢ｃ）として挙げた反応は、Ｈａｔａｎａｋａら（J. Org. Chem. 1988、53、918）、Ｈａｔａｎａｋａら（Synlett、1991、845）、Ｔａｍａｏら（Tetrahedron Lett. 1989、30、6051）、またはＤｅｎｍａｒｋら（Org. Lett. 2000、2、565、同書、2491）に従って実施することができるＨｉｙａｍａ反応であることは理解されよう。
【０１０５】
別法として、チアゾール基を化合物のＣ（３）位に段階的に導入することができる。スキーム２はチアゾール−２−イル基を形成して化合物（ＩＩＩ）を得ることができる方法を示す。この目的のための重要な中間体は、スキーム２ａで示した通りに合成したチオアミド（ＸＩＩＩ）である。
【化２２】
2010517980.tif 000023
【０１０６】
ステップ２−１
混合無水物（Ｒ１１＝アルキル）を当業者に知られた標準手順を使用して関連するカルボン酸（Ｘ）から得る。関連する酸およびアミドの調製はＷＯ２００３０８２８６８で開示された。
【０１０７】
ステップ２−２
アミド（ＸＩＩ）は、化合物（ＸＩ）に水酸化アンモニアまたはアンモニウムを作用させることによる標準方法を使用して関連する混合無水物（ＸＩ）から容易に合成できる。
【０１０８】
ステップ２−３
チオアミド（ＸＩＩＩ）は、（ＸＩＩ）にローソン試薬を作用させるなど、当技術分野で知られた方法を使用してアミド（ＸＩＩ）から容易に調製できる。
【０１０９】
ステップ２−４
チアゾール（ＩＩＩ−ｉ）を調製するために、アミド（ＸＩＩＩ）をアルデヒド（ＸＩＶ）とＴｈｏｍｐｓｏｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９４、４、２４４１で示された通りに反応させる。
【０１１０】
ステップ２−５
チアゾール（ＩＩＩ−ｉｉ）はチオアミド（ＸＩＩＩ）をα−ハロケトン（ＸＶ）と縮合させることにより得ることができる（Schwarz Org. Synth. 1955、III、332; Gu et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999、9、569）。
【０１１１】
ステップ２−６
アミジン（ＸＶＩ）はジメチルホルムアミドジメチルアセタールＭｅ２ＣＨ（ＯＭｅ）２と反応させることによりチオアミド（ＸＩＩＩ）から調製できる（Thompson et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994、4、2441）。
【０１１２】
ステップ２−７
アルキルカルボニル基Ｒ１４Ｃ（Ｏ）−は、アミジン（ＸＶＩ）をα−ハロケトンＲ１４Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｙ１（ＸＶＩＩ）と当技術分野でよく知られた方法（Thompson et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994、4、2441）を使用して反応させることにより硫黄原子のα位に導入することができる。
【０１１３】
別法として、チオアミド（ＸＩＩＩ）はニトリル（ＸＶＩＩＩ）から形成することができ、その調製はＷＯ２００４１０１５６５で開示された（スキーム３）。
【化２３】
2010517980.tif 000024
【０１１４】
ステップ３−１
ニトリル（ＸＶＩＩＩ）のチオアミド（ＸＩＩＩ）への変換は種々の条件下で達成できる。例えば、チオアミド（ＸＩＩＩ）は、
・塩基性条件下のＨ２Ｓ（Bhattacharya et al. J. Chem. Soc.、Perkin Trans. I 1995、1543; Krawczyk et al. J. Med. Chem. 1995、38、4115）
・酸性条件下のチオアセトアミド（Gu et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999、9、569）
・ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の亜硫酸水素ナトリウムおよび塩化マグネシウム（Manaka and Sato Synth. Commun. 2005、35、761）
・（Ｍｅ３Ｓｉ）２Ｓ／ＭｅＯＮａ系（Lin et al. Synthesis 1992、1219; Qiao et al. Org. Lett. 2001、3、3655）
を使用して形成する。
【０１１５】
脱保護した７−アザインドール系のＣ（３）でチアゾリル基を生成することにより、以下で示した通りおよびスキーム４でより詳細に示した通りに化合物（ＸＸＩＩＩ）を保護して化合物（ＩＩＩ）を作製させる。
【化２４】
2010517980.tif 000025
【０１１６】
次いで化合物（ＩＩＩ）はスキーム１で上記した通りに（ＩＩ）および（Ｉ）に変換することができる。
【化２５】
2010517980.tif 000026
【０１１７】
ステップ４−１
ＷＯ２００６０１５１２３で開示された方法を使用して、商業的に入手可能な（ＸＩＸ）からハロケトン（ＸＸＩ）を合成することができる。
【０１１８】
ステップ４−２
ハロケトン（ＸＸＩ）とチオアミド（ＸＸＩＩ）を反応させることによりチアゾール誘導体（ＸＸＩＩＩ−ｉ）を形成する。反応は、Ｒ２−Ｒ３＝ＮＨ２（Hayashi et al. Heterocycles 1999、51、1233; Bansal et al. Indian J. Chem.、Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. 2000、39、357）、Ｒ２−Ｒ３＝ＮＨ−アリール（Di Fabio and Pentassuglia Synth. Commun. 1998、28、51）、Ｒ２−Ｒ３＝（置換）アルキル（Zawistoski J. Heterocycl. Chem. 1990、27、519）およびＲ２−Ｒ３＝アリール（Baldwin et al. J. Org. Chem. 2001、66、2588）に対して働く。
【０１１９】
ステップ４−３
当技術分野でよく知られた方法を使用して化合物（ＸＸＩＩＩ）を適切な保護基で保護することにより化合物（ＩＩＩ−ｉ）を作製する。好ましい保護基としては、フェニルスルホニル、トルエンスルホニルおよびＳＥＭがある。
【０１２０】
化合物（ＸＸＩＩＩ）は、以下に示す通り、およびステップ１−２で示した条件を使用して（Ｉ）に直接変換することができるが、そのような変換は通常、総収率が低い。
【化２６】
2010517980.tif 000027
【０１２１】
インドール似体についてＳａｌｅｈ（Nucleosides, Nucleotides Nucleic Acids 2002、21、401）が開発した方法を適用することにより、チアゾール−５−イル誘導体をスキーム５で示した通りに調製できる。
【化２７】
2010517980.tif 000028
【０１２２】
ステップ５−１
化合物（ＸＸＩＶ）は、関連するブロモケトン（ＸＸＩ）から、それをヘキサメチレンテトラミンと反応させ、次いでＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００２、５６（１−２）、５１９およびＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２、５４、１４７で記載された通りの酸性後処理をすることによって合成する。（ＸＸＩＶ）のインドール似体を得るための代替方法も知られている（Synthesis 2006、1、49; J. Am. Chem. Soc. 2004、126、12888; Org. Lett. 2000、2、3185; ibid 2000、2、2121）。
【０１２３】
ステップ５−２
α−アミノケトン（ＸＸＩＶ）とイソチオシアネートＲ１４ＮＣＳ（Ｒ１４＝アルキル、ヘテロシクリル）をＳａｌｅｈ（Nucleosides, Nucleotides Nucleic Acids 2002、21、401）で教示された通りに反応させて化合物（ＸＸＩＩＩ−ｉｉ）を形成する。
【０１２４】
別法として、アミノケトン（ＸＩＶ）はスキーム６で示した通りにＲ３−Ｒ２−Ｃ（Ｓ）ＳＣＨ２ＣＯＯＨと反応させることができる。
【化２８】
2010517980.tif 000029
【０１２５】
ステップ６−１
この変換は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４、１２６、１２８９７で記載された方法に従って実施できる。
【０１２６】
所望により、各ステップの順序は入れ替えることができる。
【化２９】
2010517980.tif 000030
【０１２７】
ここで、スキーム中の全ての記号は上記と同じ意味を有する。化合物（Ｉ）はまた、化合物（ＩＸ）を介して調製できる。化合物（ＩＸ）の調製は、５−ハロ−７−アザインドール（ＸＩＸ）から出発するＷＯ２００３／０８２８６９およびＷＯ２００４／０７８７５６に開示された一般的な方法に従う。化合物（ＸＩＸ）の化合物（ＸＸＶ）への変換はステップ１−２で記載した方法に従う。化合物（ＩＸ）は、Ｌ１基を化合物（ＸＸＶＩ）に導入することによって得る。しかし、当業者は、化合物（ＩＸ）を調製する実際の合成順序は使用する保護基Ｌ１のタイプに依存することを理解するであろう。特にＬ１がシリル基である場合、Ｌ１の導入は、以下で示す通りにＸ２の導入の前に起こり得る。
【化３０】
2010517980.tif 000031
【０１２８】
化合物（ＩＸ）から化合物（ＩＩ）への合成スキームはスキーム８で示した通りに反応性官能基を逆順にすることにより変更することができる。
【化３１】
2010517980.tif 000032
【０１２９】
式中、スキーム中の全ての記号は上記と同じ意味を有する。
【０１３０】
ステップ８−１
（ＸＸＶＩＩＩ）の合成は当技術分野で知られた方法を使用して実施できる。例えば、Ｒ１＝置換フェニル、Ｌ１＝ｔ−ブチルジメチルシリル、Ｌ３＝ＳｎＢｕ３およびＲ１＝置換フェニル、Ｌ１＝フェニルスルホニル、Ｌ３＝−Ｂ（ＯＣＭｅ２）２の調製はＷＯ２００４０７８７５６で開示されている。
【０１３１】
ステップ８−２
ハライド（ＸＸＶＩＩＩ）とスタナン（ＸＸＩＸ−ａ）またはボラン（ＸＸＩＸ−ｂ）またはシラン（ＸＸＩＸ−ｃ）のカップリング反応はスキーム１で論じた条件下で実施する。
【化３２】
2010517980.tif 000033
【０１３２】
ここで、スキーム中の全ての記号は上記と同じ意味を有する。
【０１３３】
ステップ９−１
化合物（ＩＩ）は化合物（ＸＸＸ）を化合物（ＸＸＸＩ）と反応させることによって調製できる。
【０１３４】
７−アザインドール系のＣ（５）にスタナン（−ＳｎＢｕ３）およびシラン（−ＳｉＭｅ３）部分を導入する方法は、ＷＯ２００４／０７８７５７で開示された。（ＩＸ）に類似のボロネートおよびボロン酸はまた、ＷＯ２００６／０１５１２３およびＷＯ２００５／０２８４７５で開示された。
【０１３５】
ステップ９−２
このステップはステップ１−３に従って実施できる。
【０１３６】
実施例
本発明を実施例を参照して、より詳細に説明するが、本発明の範囲がこれに限定されると考えるものではない。
【０１３７】
本発明の化合物の合成の合成方法
７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａ
手順Ａ
【化３３】
2010517980.tif 000034
【０１３８】
７−アザインドール（ＩＩ）（１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。１０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、反応を３０〜４０分間８０℃〜還流温度に加熱した。冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えた。次いで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。溶離液として適切な溶媒を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ）により、または溶離液として適切な溶媒を使用する分取ＴＬＣ（ＰＴＬＣ）により、または溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗生成物を精製した。
【０１３９】
エステル官能基を含む化合物（ＩＩ）において、粗製反応混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去し、氷酢酸を滴下することにより中和すると、化合物（Ｉ）が沈殿した。沈殿物を濾別し、真空乾燥させ、さらには精製せずにさらなる変換に使用した。
【０１４０】
手順Ｂ
【化３４】
2010517980.tif 000035
【０１４１】
濃ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）をシリル保護したアザインドール（ＩＩ）（０．２８〜０．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で１５〜３０分間撹拌した。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に加え、ＡｃＯＥｔ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で磨砕により精製して、７−アザインドール（Ｉ）を白色の粉末として得た（５０〜９５％）。
【０１４２】
カルボン酸官能基を含む７−アザインドールを使用するアミドの形成の一般的手順
【化３５】
2010517980.tif 000036
【０１４３】
式中、Ｒ１は上記した意味と同一の意味を有し、ＲおよびＲ’は独立して水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基を示すかまたは、ＲおよびＲ’は、結合している窒素原子と共に、ハロゲン原子またはＣ１〜６のアルキル基で任意選択的に置換された４〜８員環を形成する。
【０１４４】
粗製の酸（Ｉ−ｉ）（０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１〜２ｍＬ）溶液に、アミンＲ’ＲＮＨまたはその塩酸塩（０．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン（０．２６ｍｍｏｌ；Ｒ’ＲＮＨ塩酸塩を用いる場合は０．５２ｍｍｏｌ）、および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ；１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間〜３日間撹拌し、ＡｃＯＥｔ（６５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により残渣を精製して、アミド（Ｉ−ｉｉ）を固体として得た。もう一つの方法として、後処理を行わず、粗製反応混合物を上記条件を用いるＬＣＭＳにより直接精製する。収率１０〜６０％。
【０１４５】
Ｃ（５）で部分的に不飽和の環を含む７−アザインドールの水素化の一般的手順
【化３６】
2010517980.tif 000037
【０１４６】
式中、Ｒ２は上記した意味と同一の意味を有し、Ｒ１ａは５〜７員環の不飽和炭化水素環を示し、Ｒ１ｂは５〜７員環の飽和炭化水素環を示す。
【０１４７】
化合物（ＩＩ−ａ）（１ｍｍｏｌ）を適当な溶媒（ＭｅＯＨまたは溶解度を向上させるためにＭｅＯＨとＣＨ２Ｃｌ２もしくは酢酸エチルとの混合物）（１０〜３０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ＯＨ）２（０．１〜０．３ｍｍｏｌ）（Ｃ上２０％、湿潤、デグッサ型）またはＰｄ／Ｃ（０．２５〜０．５０ｍｍｏｌ）（Ｃ上１０％、湿潤したデグッサ型Ｅ１０１）を一度に加えた。反応を水素下で１〜７日間撹拌した。セライトの小さなパッドを通して反応混合物を濾過し、大量のＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を除去して生成物（ＩＩｂ）を得、これを粗製物として次に進めた。
【０１４８】
アミンおよびケト官能基を含む７−アザインドールを使用する還元的アミノ化の一般的手順
手順Ａ
【化３７】
2010517980.tif 000038
【０１４９】
式中、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は上記した意味と同一の意味を有する。
【０１５０】
ケトン（ＩＩｂ−ｉ）（１ｍｍｏｌ）を、窒素下で第二級アミンＲ’ＲＮＨ塩酸塩（６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に室温（ＲＴ）で５分間にわたって加え、次いで混合物を室温で５分間撹拌した。遊離アミンを用いる場合、ＨＣｌのＭｅＯＨ１．２５Ｍ溶液（２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５分間撹拌することによりその塩酸塩をｉｎ  ｓｉｔｕで調製した。固体のＮａＢＨ３ＣＮ（２ｍｍｏｌ）を室温で一度に固体として、または−２０℃でＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液として加えた。次いで反応を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（４×３５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。溶離液として適切な溶媒を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ）により、または溶離液として適切な溶媒を使用する分取ＴＬＣ（ＰＴＬＣ）により、または溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗生成物を精製して、トランス−（ＩＩｂ）およびシス−（ＩＩｂ）を得た。
【０１５１】
手順Ｂ
【化３８】
2010517980.tif 000039
【０１５２】
酢酸（１ｍｍｏｌ）を、ケトン（ＩＩｂ−ｉ）（０．５ｍｍｏｌ）およびアミンＲＲ’ＮＨ（１．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４．４ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで固体のトリアセトキシ水素化ホウ素（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。次いで溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３７ｍＬ）に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、溶離液として適切な溶媒を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ）により、または溶離液として適切な溶媒を使用する分取ＴＬＣ（ＰＴＬＣ）により、または溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により精製して、トランス−（ＩＩｂ）およびシス−（ＩＩｂ）を得た。
【０１５３】
Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順
手順Ａ
【化３９】
2010517980.tif 000040
【０１５４】
式中、それぞれの記号は上記した意味と同一の意味を有する。
【０１５５】
臭化物（ＩＩＩ）（１ｍｍｏｌ）、ボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルＲ１−Ｂ（ＯＲ３２）２（２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。次いで１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（２０〜２５ｍＬ）を加え、反応を１０５〜１１０℃に８時間加熱した。反応混合物を冷却した。水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（勾配溶離０％〜１００％酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ）により、または溶離液として適切な溶媒系を使用する分取ＴＬＣ（ＰＴＬＣ）により、生成物（ＩＩａ）を単離した。
【０１５６】
（ＸＸＩＩＩ）を（Ｉａ）に変換するために、本質的に同一のプロトコールを使用することができる。
【化４０】
2010517980.tif 000041
【０１５７】
次いで生成物（Ｉａ）の粗製抽出物を、溶離液（勾配で；流速８０ｍＬ／分）として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により精製する。
【０１５８】
手順Ｂ
【化４１】
2010517980.tif 000042
【０１５９】
式中、それぞれの記号は上記した意味と同一の意味を有する。
【０１６０】
ハロゲン化物（ＩＶ）［１０ｍｍｏｌ；国際公開特許第２００４／０７８７５６号に開示された（ＩＶ−ａ）（Ｘ１＝Ｂｒ、Ｘ２＝Ｉ、Ｌ１＝ＳＯ２Ｐｈ）の調製］、ボロン酸またはボロン酸ピナコールエステル（Ｖｂ）（１１ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５ｍｍｏｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（２５ｍＬ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびトルエン（２５ｍＬ）混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（３５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。結晶化によりおよび／または溶離液として適切な溶媒系を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ）により、生成物（ＩＩＩ）を単離した。収率３３〜８０％。
【０１６１】
Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順
（ＩＶ−ａ）を使用する手順Ａ
【化４２】
2010517980.tif 000043
【０１６２】
（ＩＶ−ａ）（１０ｍｍｏｌ；国際公開特許第２００４／０７８７５６号に開示された調製）、トリアルキルスタンナン（Ｖ）（１０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（３２ｍＬ）撹拌溶液を、６時間還流させた（浴温１１０℃）。次いで反応混合物を冷却し、ＡｃＯＥｔ（２１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。溶離液として適切な溶媒系を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ）により残渣を精製した。収率４４％。
【０１６３】
（ＩＸ）を使用する手順Ｂ
【化４３】
2010517980.tif 000044
【０１６４】
（ＩＸ）（０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２．３ｍＬ）撹拌溶液に、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および関連するスタンナン（Ｖ）（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を加熱還流（浴温１１０℃）させ、反応をＴＬＣにより監視した。出発物質がもはや存在しなくなった際（２〜６時間）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して油を得、これをＳＧＣおよび溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン：ＡｃＯＥｔ（ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１：０から９：９：２、ｖ／ｖの勾配）を用いて精製して、保護した３−チアゾリル７−アザインドール（ＩＩ）を得た。収率２５〜８０％。
【０１６５】
（ＸＸＩＩＩ）の保護の一般的手順
【化４４】
2010517980.tif 000045
【０１６６】
（ＸＸＩＩＩ）（１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５３ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（７１ｍｇ〜５００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ〜１．４７ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（１．４ｍＬ）を加えた。次いでＰｈＳＯ２Ｃｌ（１．８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を室温で１．５時間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２９０ｍＬ）およびアセトン（１４ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×７０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、粗製物（ＩＩＩ）を得た。この生成物は、溶離液として適切な溶媒系を使用するＳＧＣにより精製し、またはＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶して、純粋な（ＩＩＩ）を得ることができる。ＳＧＣにより精製することにより母液からさらに生成物を得た。（ＩＩＩ）の合計収率４０〜６０％。同じ手順を（ＸＸＶＩ）の保護に適用して、（ＩＸ）を得ることができる。
【０１６７】
エノールトリフレートの合成の一般的手順
【化４５】
2010517980.tif 000046
【０１６８】
式中、Ｒは上記した意味と同一の意味を有する。
【０１６９】
−７８℃に冷却したケトン（ＶＩＩ）（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ１．０Ｍ溶液（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌を続けた。Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．９３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を一度に加え、−７８℃で１時間、次いで室温で１９．５時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝７：１（ｖ／ｖ）を使用するアルミナ（中性、等級１）上でのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。その代わりとして、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝３９：６０：１（ｖ／ｖ／ｖ）（１９：８０：１で始まる勾配溶離）を使用するＳＧＣにより生成物を単離して、トリフレート（ＶＩＩＩ）を得ることができる。収率６２〜８４％。
【０１７０】
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順
【化４６】
2010517980.tif 000047
【０１７１】
式中、Ｒは上記した意味と同一の意味を有する。
【０１７２】
トリフレート（ＶＩＩＩ）（１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（３．８０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．９４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．４１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４３ｍＬ）混合物を８５℃で６〜１７時間撹拌して、均一の黒色の溶液を得た。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。溶離液として酢酸エチル：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ）（勾配溶離液）を使用するＳＧＣにより残渣を精製して、化合物（ＶＩ−ｂ）を得た。収率４７〜６７％。
【０１７３】
５−シクロペント−１−エニル−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１）
【化４７】
2010517980.tif 000048
【０１７４】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）中の化合物（ＩＩａ−１）（２１３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、３０分間還流させることにより脱保護した。粗生成物（Ｉ−１）（ｘｘｍｇ、ｘｘ％）は淡黄色の固体であり、充分な純度であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９４〜２．２８（ｍ，８Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．５７〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔｔ，Ｊ＝３．９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（五重線，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３６５（ＭＨ＋）。
【０１７５】
４−（５−シクロペンテニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボン酸（Ｉ−２）
【化４８】
2010517980.tif 000049
【０１７６】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）中の化合物（ＩＩａ−３９）（３７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、１時間還流させることにより脱保護した。反応混合物を約２ｍＬにまで濃縮し、ＡｃＯＨを滴下することにより中和した。沈殿物を濾別して、粗製物（Ｉ−２）（２５６ｍｇ、粗製収率＞１００％）を黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２３（五重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．９９〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、６．５８〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７７】
［４−（５−シクロペント−１−エニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（Ｉ−３）
【化４９】
2010517980.tif 000050
【０１７８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物（Ｉ−２）（２５ｍｇ、７５μｍｏｌ以下）、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、モルホリン（５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、アミドの形成の一般的手順に従い、（Ｉ−３）に変換した。抽出による後処理により得られた粗生成物（３６ｍｇ）を、溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により精製して、（Ｉ−３）（１８ｍｇ、４７μｍｏｌ、５９％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．２１（五重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８５〜３．９５（ｍ，６Ｈ）、４．６６〜４．７４（ｍ，２Ｈ）、６．２６〜６．２９（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３８１（ＭＨ＋）。
【０１７９】
［４−（５−シクロペント−１−エニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（Ｉ−４）
【化５０】
2010517980.tif 000051
【０１８０】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物（Ｉ−２）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ以下）、トリエチルアミン（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、１８時間撹拌し、アミドの形成の一般的手順に従うことにより、（Ｉ−４）に変換した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗製反応混合物を精製して、（Ｉ−４）（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５０％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７３〜１．８４（ｍ，６Ｈ）、２．１２（五重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜４．５２（ｍ，２Ｈ）、６．２７（五重線，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３７９（ＭＨ＋）。
【０１８１】
［４−（５−シクロペント−１−エニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｉ−５）
【化５１】
2010517980.tif 000052
【０１８２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物（Ｉ−２）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ以下）、トリエチルアミン（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、１８時間撹拌し、アミドの形成の一般的手順に従うことにより、（Ｉ−５）に変換した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗製反応混合物を精製して、（Ｉ−５）（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４４％）を黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ−６  ＤＭＳＯ）δ  ２．０２（五重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２〜２．５７（ｍ，７Ｈ）、２．７６〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜３．００（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、４．４１〜４．４９（ｍ，２Ｈ）、６．３５（五重線，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１２．０３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３９４（ＭＨ＋）。
【０１８３】
４−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボン酸（Ｉ−６）
【化５２】
2010517980.tif 000053
【０１８４】
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（３．５ｍＬ）中の粗製化合物（ＩＩｂ−４２）（６００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ以下）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、１時間還流させることにより脱保護した。反応混合物を約４ｍＬにまで濃縮し、ＡｃＯＨを滴下することにより中和した。沈殿物を濾別して、粗製物（Ｉ−６）（３７０ｍｇ、粗製収率１００％）を粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ−６  ＤＭＳＯ）δ  １．２３〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．５２〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．８９（ｍ，４Ｈ）、２．６５〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１１．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１８５】
［４−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（Ｉ−７）
【化５３】
2010517980.tif 000054
【０１８６】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物（Ｉ−６）（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ以下）、ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（８５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、２４時間撹拌し、アミドの形成の一般的手順に従うことにより、（Ｉ−７）に変換した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗製反応混合物を精製して、（Ｉ−７）（１９ｍｇ、４９μｍｏｌ、２１％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２６〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜２．０５（ｍ，６Ｈ）、２．６７〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、３．８３〜３．９５（ｍ，６Ｈ）、４．６４〜４．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，Ｊ＝１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３９５（ＭＨ＋）。
【０１８７】
［４−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（Ｉ−８）
【化５４】
2010517980.tif 000055
【０１８８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物（Ｉ−６）（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ以下）、ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、モルホリン（８７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、２４時間撹拌し、アミドの形成の一般的手順に従うことにより、（Ｉ−８）に変換した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗製反応混合物を精製して、（Ｉ−８）（４６ｍｇ、１１６μｍｏｌ、５０％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２５〜１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．７２〜１．８８（ｍ，７Ｈ）、１．８９〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、２．６７〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、４．４３〜４．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，Ｊ＝１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３９７（ＭＨ＋）。
【０１８９】
４−［５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−チアゾール−２−カルボン酸ジメチルアミド（Ｉ−９）
【化５５】
2010517980.tif 000056
【０１９０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物（Ｉ−６）（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ以下）、ジイソプロピルエチルアミン（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（８２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、２４時間撹拌し、アミドの形成の一般的手順に従うことにより、（Ｉ−８）に変換した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗製反応混合物を精製して、（Ｉ−９）（３１ｍｇ、８７μｍｏｌ、３８％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２９〜１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．７９〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３５５（ＭＨ＋）。
【０１９１】
［４−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｉ−１０）
【化５６】
2010517980.tif 000057
【０１９２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物（Ｉ−６）（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ以下）、ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペリジン（１００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、２４時間撹拌し、アミドの形成の一般的手順に従うことにより、（Ｉ−８）に変換した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗製反応混合物を精製して、（Ｉ−１０）（１７ｍｇ、４２μｍｏｌ、１８％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２０〜１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３３〜１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．７１〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．９６（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．４７〜２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．５９〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、４．５１〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４１０（ＭＨ＋）。
【０１９３】
５−シクロヘキシル−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１１）
【化５７】
2010517980.tif 000058
【０１９４】
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）、トルエン（２ｍｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１．０ｍｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−ｈ）（２９１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、シクロヘキス−１−エニルボロン酸（９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（７０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０ｍｇ、４３μｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて１時間反応させた。次いで２相混合物を冷却し、ＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（３×２５ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製物（ＩＩａ−４０）（２１８ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（デグッサ型、４０ｍｇ）を用い２日間にわたって、７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて、この生成物を水素化した。次いでセライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮して、粗製還元生成物（ＩＩｂ−１１）（１１５ｍｇ）を油として得た。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）中の粗製化合物（ＩＩｂ−１１）（１１５ｍｇ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、１時間還流させることにより脱保護した。次いで、溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗生成物（Ｉ−１１）を精製して、（Ｉ−１１）（４ｍｇ、１１μｍｏｌ、２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２９〜１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．７８〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．０９〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．２８〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．５６（ｍ，５Ｈ）、２．６５〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．２７（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３８１（ＭＨ＋）。
【０１９５】
４−（５−シクロヘキセニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルチアゾール−２−アミン（Ｉ−１２）
【化５８】
2010517980.tif 000059
【０１９６】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）中の化合物（ＩＩａ−１２）（１７ｍｇ、３５μｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、１．５時間還流させることにより脱保護した。粗生成物（Ｉ−１２）をオフホワイト色の固体として得た（１１．３ｍｇ、３２μｍｏｌ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．６０〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、６．０６〜６．１０（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０１９７】
｛４−［５−（４−メチル−シクロヘキス−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−チアゾール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（Ｉ−１３）
【化５９】
2010517980.tif 000060
【０１９８】
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）、トルエン（１ｍｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．５ｍｌ）中の粗製臭化物（ＸＸＩＩＩ−ｄ）（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ以下）、４−メチル−シクロヘキセン−１−イルボロン酸（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５ｍｇ、３６μｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて２時間還流下で反応させた。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗生成物（１０９ｍｇ）を精製して、（Ｉ−１３）（１２ｍｇ、２９μｍｏｌ、１０％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５〜１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．５２〜１．８５（ｍ，３Ｈ）、２．１７〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．７９（ｍ，６Ｈ）、４．４８〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、５．９６〜６．０１（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４０９（ＭＨ＋）。
【０１９９】
｛４−［５−（４−メチル−シクロヘキス−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−チアゾール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｉ−１４）
【化６０】
2010517980.tif 000061
【０２００】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、トルエン（１ｍＬ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．５ｍＬ）中の粗製臭化物（ＸＸＩＩＩ−ｅ）（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ以下）、４−メチル−シクロヘキセン−１−イルボロン酸（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５ｍｇ、３６μｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて２時間還流下で反応させた。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗生成物（８９ｍｇ）を精製して、（Ｉ−１４）（４２ｍｇ、９９μｍｏｌ、３７％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．９９（ｍ，３Ｈ）、２．３３〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．４８〜２．６８（ｍ，６Ｈ）、３．８８〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、４．８０〜４．８８（ｍ，２Ｈ）、６．１１〜６．１６（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４２２（ＭＨ＋）。
【０２０１】
４−（５−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１，５−ジエニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボン酸（Ｉ−１５）
【化６１】
2010517980.tif 000062
【０２０２】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）中の化合物（ＩＩａ−３５）（１１２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、１時間還流させることにより脱保護した。反応混合物を約５ｍＬにまで濃縮し、ＡｃＯＨを滴下することにより中和した。沈殿物を濾別して、粗製物（Ｉ−１５）（６１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、８３％）を褐色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０６（ｓ，６Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．６，９．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１１．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２０３】
｛４−［５−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１，５−ジエニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−チアゾール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（Ｉ−１６）
【化６２】
2010517980.tif 000063
【０２０４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物（Ｉ−１５）（３０ｍｇ、８８μｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、モルホリン（３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、３日間撹拌し、アミドの形成の一般的手順に従うことにより、（Ｉ−１６）に変換した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗製反応混合物を精製して、（Ｉ−１６）（１４．５ｍｇ、３４μｍｏｌ、３９％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１３（ｓ，６Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５〜３．９１（ｍ，６Ｈ）、４．６４〜４．７１（ｍ，２Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４２１（ＭＨ＋）。
【０２０５】
｛４−［５−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１，５−ジエニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−チアゾール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｉ−１７）
【化６３】
2010517980.tif 000064
【０２０６】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物（Ｉ−１５）（３０ｍｇ、８８μｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、３日間撹拌し、アミドの形成の一般的手順に従うことにより、（Ｉ−１６）に変換した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗製反応混合物を精製して、（Ｉ−１７）（１３．９ｍｇ、３２μｍｏｌ、３６％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０３（ｓ，６Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．７４（ｍ，４Ｈ）、３．８１〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．５６〜４．６７（ｍ，２Ｈ）、５．７２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４３４（ＭＨ＋）。
【０２０７】
４−（５−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボン酸（Ｉ−１８）
【化６４】
2010517980.tif 000065
【０２０８】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（デグッサ型、１００ｍｇ）を用い３日間にわたって、７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて、化合物（ＩＩａ−３８）（５４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を水素化した。次いでセライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮して、粗製還元生成物（ＩＩｂ−１８）（５２４ｍｇ、粗製収率９６％）を油として得た。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）中の粗製化合物（ＩＩｂ−１８）（５２４ｍｇ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、１時間還流させることにより脱保護した。反応混合物を約５ｍＬにまで濃縮し、ＡｃＯＨを滴下することにより中和した。沈殿物を濾別して、ジアステレオ異性の酸類の粗製混合物（Ｉ−１８）（ｘｘｍｇ、ｘｘ％）を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０２０９】
４−［５−（４−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−チアゾール−２−カルボン酸ジメチルアミド（Ｉ−１９）
【化６５】
2010517980.tif 000066
【０２１０】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物（Ｉ−１８）（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、２時間撹拌し、アミドの形成の一般的手順に従うことにより、（Ｉ−１９）に変換した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗製反応混合物を精製して、（Ｉ−１９）（３４ｍｇ、９２μｍｏｌ、６６％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１．２Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．８Ｈ）、１．１１〜１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．４９〜２．０８（ｍ，８Ｈ）、２．６２〜２．７１（ｍ，０．４Ｈ）、２．７２〜２．８１（ｍ，０．６Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，１．２Ｈ）、３．８１（ｓ，１．８Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，０．４Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，０．６Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，０．４Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，０．６Ｈ）、１０．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３６９（ＭＨ＋）。
【０２１１】
｛４−［５−（４−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン（Ｉ−２０）
【化６６】
2010517980.tif 000067
【０２１２】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物（Ｉ−１８）（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ピペリジン（５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、３時間撹拌し、アミドの形成の一般的手順に従うことにより、（Ｉ−２０）に変換した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗製反応混合物を精製して、（Ｉ−２０）（３３ｍｇ、８１μｍｏｌ、３５％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．２Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．８Ｈ）、１．１２〜１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜２．１０（ｍ，１４Ｈ）、２．６１〜２．７１（ｍ，０．４Ｈ）、２．７１〜２．８１（ｍ，０．６Ｈ）、３．７４〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．４Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．６Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．４Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．６Ｈ）、９．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４０９（ＭＨ＋）。
【０２１３】
｛４−［５−（４−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−チアゾール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（Ｉ−２１）
【化６７】
2010517980.tif 000068
【０２１４】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物（Ｉ−１８）（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、モルホリン（５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、３時間撹拌し、アミドの形成の一般的手順に従うことにより、（Ｉ−２０）に変換した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗製反応混合物を精製して、（Ｉ−２１）（３８ｍｇ、９３μｍｏｌ、４０％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．２Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．８Ｈ）、１．１３〜１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．４８〜２．１１（ｍ，８Ｈ）、２．６２〜２．７２（ｍ，０．４Ｈ）、２．７３〜２．８２（ｍ，０．６Ｈ）、３．８０〜３．９７（ｍ，６Ｈ）、４．６３〜４．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，０．４Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，０．６Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．４Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．６Ｈ）、１０．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４１１（ＭＨ＋）。
【０２１５】
｛４−［５−（４−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−チアゾール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｉ−２２）
【化６８】
2010517980.tif 000069
【０２１６】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物（Ｉ−１８）（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、３時間撹拌し、アミドの形成の一般的手順に従うことにより、（Ｉ−２０）に変換した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗製反応混合物を精製して、（Ｉ−２２）を白色の粉末として得た（３６ｍｇ、８５μｍｏｌ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．２Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．８Ｈ）、１．０３〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜２．００（ｍ，８Ｈ）、２．３２（ｓ，１．８Ｈ）、２．３２（ｓ，１．８Ｈ）、２．４６〜２．６２（ｍ，５．４Ｈ）、２．６３〜２．７２（ｍ，０．６Ｈ）、３．７６〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．４９〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、８．１３〜８．２５（ｍ，２Ｈ）、１０．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４２４（ＭＨ＋）。
【０２１７】
５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−２３）
【化６９】
2010517980.tif 000070
【０２１８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（デグッサ型、４０ｍｇ）を用い２０時間にわたって、７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて、化合物（ＩＩａ−３６）（１４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を水素化した。次いでセライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮して、粗製還元生成物（ＩＩｂ−２３）（１３１ｍｇ）を油として得た。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）中の粗製化合物（ＩＩｂ−２３）（１３１ｍｇ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、１時間還流させることにより脱保護した。次いで、溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗生成物（Ｉ−２３）（９２ｍｇ）を精製して、（Ｉ−２３）（１３．５ｍｇ、３０μｍｏｌ、１４％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７６〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜２．０３（ｍ，６Ｈ）、２．２６〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．５０（ｍ，５Ｈ）、２．７２〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．１３〜３．２５（ｍ，５Ｈ）、４．０４（ｓ，４Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４５３（ＭＨ＋）。
【０２１９】
２−（５−シクロヘキセニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（Ｉ−２４）
【化７０】
2010517980.tif 000071
【０２２０】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）中の化合物（ＩＩａ−２４）（２５ｍｇ、５９μｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。粗生成物（Ｉ−２４）（１５ｍｇ、３９μｍｏｌ、６６％）をオフホワイト色の粉末として得、これはさらに精製する必要はなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６１〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、６．０９〜６．１３（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２２１】
｛４−［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン（Ｉ−２５）
【化７１】
2010517980.tif 000072
【０２２２】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−２５）（１０３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、１時間還流させることにより脱保護した。次いで、溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗生成物（Ｉ−２５）（６１ｍｇ）を精製して、（Ｉ−２５）（３ｍｇ、６．６μｍｏｌ、４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７２〜２．０４（ｍ，１４Ｈ）、２．７３〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，４Ｈ）、４．４６〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．８０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４５３（ＭＨ＋）。
【０２２３】
２−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（Ｉ−２６）
【化７２】
2010517980.tif 000073
【０２２４】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−２６）（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。粗生成物（Ｉ−２６）をオフホワイト色の粉末として得た（３４．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１６〜１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．６８〜１．９５（ｍ，５Ｈ）、２．６６（ｔｔ，Ｊ＝３．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，３Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２２５】
｛４−［５−（４−エチル−シクロヘキス−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−チアゾール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（Ｉ−２７）
【化７３】
2010517980.tif 000074
【０２２６】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、トルエン（１ｍＬ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１．０ｍＬ）中の粗製臭化物（ＸＸＩＩＩ−ｄ）（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ以下）、４−エチル−シクロヘキセン−１−イルボロン酸（１１７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２６．７ｍｇ、３８μｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて６時間還流下で反応させた。溶離液としてＡｃＯＥｔを使用するＰＴＬＣにより、粗生成物（１０９ｍｇ）を精製して、（Ｉ−２７）（３２ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５〜１．４９（ｍ，３Ｈ）、１．５２〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．５３〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、３．８３〜３．９５（ｍ，６Ｈ）、４．６５〜４．７３（ｍ，２Ｈ）、６．１２〜６．１８（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２２７】
４−（５−（（１ｓ，４ｓ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボン酸（Ｉ−２８）
【化７４】
2010517980.tif 000075
【０２２８】
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）中の粗製化合物（ＩＩｂ−４６）（１３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、８０℃に２時間１５分間加熱させることにより脱保護した。反応混合物を約３ｍＬにまで濃縮し、ＡｃＯＨを滴下することにより中和した。黄色の半固体が形成された。上澄み液を除去し、黄色の固体を真空で終夜乾燥させて、粗生成物（Ｉ−２８）（９９ｍｇ、９９％）を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０２２９】
４−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボン酸（Ｉ−２９）
【化７５】
2010517980.tif 000076
【０２３０】
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）中の粗製化合物（ＩＩｂ−４７）（１４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、８０℃に３時間加熱させることにより脱保護した。反応混合物を約３ｍＬにまで濃縮し、ＡｃＯＨを滴下することにより中和した。溶媒を蒸発させて、黄色の固体を得た。水（１ｍＬ）を固体に加え、混合物を５分間撹拌した。固体を濾別して、（Ｉ−２９）（５５ｍｇ、５１％）を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０２３１】
（４−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（Ｉ−３０）
【化７６】
2010517980.tif 000077
【０２３２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物（Ｉ−２８）（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、終夜撹拌し、アミドの形成の一般的手順に従うことにより、（Ｉ−３０）に変換した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗製反応混合物を精製して、化合物（Ｉ−３０）を白色の固体として得た（７ｍｇ、１８％；保持時間１６．３〜１６．７分間）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４８０．２（ＭＨ＋）。
【０２３３】
モルホリノ（４−（５−（（１ｓ，４ｓ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）メタノン（Ｉ−３１）
【化７７】
2010517980.tif 000078
【０２３４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物（Ｉ−２８）（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、モルホリン（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、終夜撹拌し、アミドの形成の一般的手順に従うことにより、（Ｉ−３１）に変換した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗製反応混合物を精製して、化合物（Ｉ−３１）（２ｍｇ、５％；保持時間１５．５〜１６．５分間）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４８２．２（ＭＨ＋）。
【０２３５】
（４−メチルピペラジン−１−イル）（４−（５−（（１ｓ，４ｓ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）メタノン（Ｉ−３２）
【化７８】
2010517980.tif 000079
【０２３６】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物（Ｉ−２８）（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、終夜撹拌し、アミドの形成の一般的手順に従うことにより、（Ｉ−３１）に変換した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗製反応混合物を精製して、化合物（Ｉ−３２）（７ｍｇ、１８％；保持時間１２．６〜１３．１分間）を無色の油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５６〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１９７〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、２．２５〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．８５〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．５５〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４９５．２（ＭＨ＋）。
【０２３７】
（４−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（Ｉ−３３）
【化７９】
2010517980.tif 000080
【０２３８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物（Ｉ−２９）（２７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、終夜撹拌し、アミドの形成の一般的手順に従うことにより、（Ｉ−３３）に変換した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗製反応混合物を精製して、化合物（Ｉ−３３）（５．８ｍｇ、１８％；保持時間１７．２〜１７．８分間）を黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ）δ  １．６９〜１．８１（ｍ，１０Ｈ）、２．１３〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．０および１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４８０．２（ＭＨ＋）。
【０２３９】
モルホリノ（４−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）メタノン（Ｉ−３４）
【化８０】
2010517980.tif 000081
【０２４０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物（Ｉ−２９）（２７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、モルホリン（３５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、終夜撹拌し、アミドの形成の一般的手順に従うことにより、（Ｉ−３４）に変換した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗製反応混合物を精製して、化合物（Ｉ−３４）（９ｍｇ、２８％；保持時間１４．２〜１５．０分間）を黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．４１〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．９５〜２．９７（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．７９〜３．８２（ｍ，４Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４８２．２（ＭＨ＋）。
【０２４１】
５−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（Ｉ−４８）
【化８１】
2010517980.tif 000082
【０２４２】
ヨウ化物（ＩＸｂ−６）および５−（トリブチルスタンニル）チアゾールを、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを用いて反応させ（収率２５％）、続いて７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに従って脱保護した（収率７０％）。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗生成物を精製して、（Ｉ−４８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２８〜１．６６（ｍ，５Ｈ）、１．７８〜２．０４（ｍ，５Ｈ）、２．７３（ｔｔ，Ｊ＝３．５，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２４３】
４−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（Ｉ−４９）
【化８２】
2010517980.tif 000083
【０２４４】
ヨウ化物（ＩＸｂ−６）および４−（トリブチルスタンニル）チアゾールを、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを用いて反応させ（収率２５％）、続いて７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに従って脱保護した（収率５８％）。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗生成物を精製して、（Ｉ−４９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２８〜１．６３（ｍ，５Ｈ）、１．７９〜２．０４（ｍ，５Ｈ）、２．７２（ｔｔ，Ｊ＝３．４，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、１０．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２４５】
４−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メトキシチアゾール（Ｉ−５０）
【化８３】
2010517980.tif 000084
【０２４６】
ヨウ化物（ＩＸｂ−６）および２−メトキシ−４−（トリブチルスタンニル）チアゾールを、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを用いて反応させ（収率６２％）、続いて７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに従って脱保護した（収率８７％）。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗生成物を精製して、（Ｉ−５０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１６〜１．５５（ｍ，５Ｈ）、１．６７〜１．９４（ｍ，５Ｈ）、２．６２（ｔｔ，Ｊ＝３．４，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、９．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２４７】
２−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−メチルチアゾール（Ｉ−５１）
【化８４】
2010517980.tif 000085
【０２４８】
ヨウ化物（ＩＸｂ−６）および４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）チアゾールを、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを用いて反応させ（収率６３％）、続いて７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに従って脱保護した（収率４９％）。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗生成物を精製して、（Ｉ−５１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１６〜１．５１（ｍ，５Ｈ）、１．６３〜１．８９（ｍ，５Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｔｔ，Ｊ＝３．３，１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２４９】
２−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチルチアゾール（Ｉ−５２）
【化８５】
2010517980.tif 000086
【０２５０】
ヨウ化物（ＩＸｂ−６）および５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）チアゾールを、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを用いて反応させ（収率３２％）、続いて７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに従って脱保護した（収率６１％）。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗生成物を精製して、（Ｉ−５２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２４〜１．６５（ｍ，５Ｈ）、１．７７〜２．０２（ｍ，５Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｔｔ，Ｊ＝３．２，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２５１】
４−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−エトキシチアゾール（Ｉ−５３）
【化８６】
2010517980.tif 000087
【０２５２】
ヨウ化物（ＩＸｂ−６）および２−エトキシ−４−（トリブチルスタンニル）チアゾールを、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを用いて反応させ（収率６３％）、続いて７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに従って脱保護した（収率９３％）。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗生成物を精製して、（Ｉ−５３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１６〜１．５３（ｍ，８Ｈ）、１．６９〜１．９４（ｍ，５Ｈ）、２．６１（ｔｔ，Ｊ＝３．３，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２５３】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−５５）
【化８７】
2010517980.tif 000088
【０２５４】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−５５）（４９１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。粗生成物を黄色の粉末として得（３５０ｍｇ）、これをＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で磨砕することによりに精製して、（Ｉ−５５）を白色の粉末として得た（２５１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、２．０６〜２．１８（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｔｔ，Ｊ＝３．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０〜２．７６（ｍ，５Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２５５】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−５６）
【化８８】
2010517980.tif 000089
【０２５６】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−５６）（４１１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。生成物（Ｉ−５６）をオフホワイト色の粉末として得た（２１８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５４〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、２．００〜２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．２９〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．４７〜２．５９（ｍ，５Ｈ）、２．８１〜２．９２（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２５７】
４−（５−シクロヘキセニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチルチアゾール（Ｉ−５７）
【化８９】
2010517980.tif 000090
【０２５８】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）中の化合物（ＩＩａ−５７）（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）で磨砕することにより粗生成物（２３ｍｇ）を精製して、（Ｉ−５７）（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１７％）をオフホワイト色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６０〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、６．０４〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２５９】
４−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチルチアゾール（Ｉ−５８）
【化９０】
2010517980.tif 000091
【０２６０】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−５８）（１３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用する分取ＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗生成物を精製して、（Ｉ−５８）（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１７％）をオフホワイト色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３０〜１．６３（ｍ，５Ｈ）、１．７８〜２．０３（ｍ，５Ｈ）、２．６６〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２６１】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−５９）
【化９１】
2010517980.tif 000092
【０２６２】
ヨウ化物（ＩＸｂ−２９）および４−トリブチルスタンニルチアゾールを、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを用いて反応させ（収率５７％）、続いて７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ｂに従って脱保護した（収率６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３３〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、２．３０〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。約２．５ｐｐｍの溶媒ピークの下に脂肪族ピークが隠れている。
【０２６３】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−６０）
【化９２】
2010517980.tif 000093
【０２６４】
ヨウ化物（ＩＸｂ−２９）および５−トリブチルスタンニルチアゾールを、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを用いて反応させ（収率４４％）、続いて７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ｂに従って脱保護した（収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１８（ｍ，４Ｈ）、２．３４〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．７５（ｍ，５Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、８．０６〜８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．２２〜８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．７６〜８．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０２６５】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−６１）
【化９３】
2010517980.tif 000094
【０２６６】
ヨウ化物（ＩＸｂ−２９）および４−メチル−２−トリブチルスタンニルチアゾールを、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを用いて反応させ（収率３９％）、続いて７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ｂに従って脱保護した（収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１８（ｍ，４Ｈ）、２．３４〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．７５（ｍ，５Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、８．０６〜８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．２２〜８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．７６〜８．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０２６７】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−６２）
【化９４】
2010517980.tif 000095
【０２６８】
ヨウ化物（ＩＸｂ−２９）および５−メチル−２−トリブチルスタンニルチアゾールを、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを用いて反応させ（収率９％）、続いて７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ｂに従って脱保護した（収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１７（ｍ，４Ｈ）、２．３６〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．６１〜２．７５（ｍ，５Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、７．４９（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２６９】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２−エトキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−６３）
【化９５】
2010517980.tif 000096
【０２７０】
ヨウ化物（ＩＸｂ−２９）および２−エトキシ−４−トリブチルスタンニルチアゾールを、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを用いて反応させ（収率８０％）、続いて７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ｂに従って脱保護した（収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２〜１．７４（ｍ，７Ｈ）、２．０７〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．３３〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．７４（ｍ，５Ｈ）、３．７６〜３．８４（ｍ，４Ｈ）、４．５８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２７１】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−６４）
【化９６】
2010517980.tif 000097
【０２７２】
ヨウ化物（ＩＸｂ−２９）および４，５−ジメチル−２−トリブチルスタンニルチアゾールを、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを用いて反応させ（収率４３％）、続いて７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ｂに従って脱保護した（収率５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜２．１９（ｍ，４Ｈ）、２．３５〜２．４７（ｍ，７Ｈ）、２．６１〜２．７７（ｍ，５Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、９．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２７３】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−６９）
【化９７】
2010517980.tif 000098
【０２７４】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−６９）（７８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。粗生成物をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）で磨砕により精製して、（Ｉ−６９）（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、６３％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、２．０８〜２．２１（ｍ，４Ｈ）、２．３７〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．８０（ｍ，５Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２７５】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−７０）
【化９８】
2010517980.tif 000099
【０２７６】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−７０）（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。粗生成物をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）で磨砕により精製して、（Ｉ−７０）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、６８％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５５〜１．７７（ｍ，４Ｈ）、２．００〜２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．２９〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４７〜２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．８５〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．９６〜８．００（ｍ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２７７】
２−メチル−４−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（Ｉ−７４）
【化９９】
2010517980.tif 000100
【０２７８】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−７４）（１７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。粗生成物（１０９ｍｇ）をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で磨砕により精製して、（Ｉ−７４）（８１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、６３％）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４６〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．０２〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．２７（ｍ，３Ｈ）、２．６５〜２．７８（ｍ，５Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２７９】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−７５）
【化１００】
2010517980.tif 000101
【０２８０】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−７５）（３４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。粗生成物（１８７ｍｇ）をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で磨砕により精製して、（Ｉ−７５）（１４９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、５９％）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４６〜１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．９１（五重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９〜２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．６３〜２．７６  （ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８４〜２．９１（ｍ，４Ｈ）、３．７５〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２８１】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−７６）
【化１０１】
2010517980.tif 000102
【０２８２】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−７６）（２２３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。粗生成物（１２５ｍｇ）をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で磨砕により精製して、（Ｉ−７６）（９３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、５６％）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５９〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８９（五重線，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８４〜２．９９（ｍ，６Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２８３】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−７８）
【化１０２】
2010517980.tif 000103
【０２８４】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−７８）（２７６ｍｇ、約８０％純度、０．３６ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗生成物（９７ｍｇ）を精製して、（Ｉ−７８）（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２７％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４９〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、２．１０〜２．２４（ｍ，６Ｈ）、２．３０〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．８１（ｍ，１０Ｈ）、３．００〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２８５】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−７９）
【化１０３】
2010517980.tif 000104
【０２８６】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−７９）（１４９ｍｇ、約８０％純度、０．２０ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。粗生成物（９６ｍｇ）をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）で磨砕により精製して、（Ｉ−７９）（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、４９％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５６〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．８６〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．２６（ｍ，８Ｈ）、２．２９〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．４９〜２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．８１〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２８７】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−８０）
【化１０４】
2010517980.tif 000105
【０２８８】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−８０）（９７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。粗生成物（６９ｍｇ）をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）で磨砕により精製して、（Ｉ−８０）（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、６４％）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５６〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．８７〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．６７〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．９７（ｍ，４Ｈ）、３．７６〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｑ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２８９】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−８１）
【化１０５】
2010517980.tif 000106
【０２９０】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−８１）（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。粗生成物（５５ｍｇ）をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）で磨砕により精製して、（Ｉ−８１）（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、６２％）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６１〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．９０（五重線，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜３．０２（ｍ，６Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２９１】
２−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール（Ｉ−８２）
【化１０６】
2010517980.tif 000107
【０２９２】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−８２）（９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。粗生成物（４３ｍｇ）をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）で磨砕により精製して、（Ｉ−８２）（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、４８％）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１８（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．７８（ｍ，１０Ｈ）、７．６６（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２９３】
２−（５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール（Ｉ−８３）
【化１０７】
2010517980.tif 000108
【０２９４】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−８３）（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。粗生成物（３０ｍｇ）をヘキサン（２ｍＬ）で磨砕により精製して、（Ｉ−８３）（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、９２％）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５２〜１．８２（ｍ，７Ｈ）、２．０３〜２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、（ｍ，４Ｈ）、２．４０〜２．７７（ｍ，５Ｈ）、２．８７〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｑ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２９５】
２−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール（Ｉ−８４）
【化１０８】
2010517980.tif 000109
【０２９６】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−８４）（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗生成物（２０ｍｇ）を精製して、（Ｉ−８４）（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、７１％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５９〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．９４〜２．００（ｍ，４Ｈ）、２．０４〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜３．０６（ｍ，４Ｈ）、７．６５（ｑ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１１．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２９７】
２−（５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール（Ｉ−８５）
【化１０９】
2010517980.tif 000110
【０２９８】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−８５）（５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗生成物（５５ｍｇ）を精製して、（Ｉ−８５）（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５４％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６０〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．７５〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．９１〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｔｔ，Ｊ＝３．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１１．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２９９】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−８９）
【化１１０】
2010517980.tif 000111
【０３００】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−８９）（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。粗製生成物（Ｉ−８９）（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、８６％）、淡黄色の粉末はさらに精製する必要はなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜２．１９（ｍ，４Ｈ）、２．３６〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．７９（ｍ，５Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ  Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３０１】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−９０）
【化１１１】
2010517980.tif 000112
【０３０２】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−９０）（８６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０分間還流させることにより脱保護した。粗製生成物（Ｉ−９０）（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、９４％）、淡黄色の粉末はさらに精製する必要はなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５６〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．１６（ｍ，４Ｈ）、２．２９〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．８７〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ．Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３０３】
２−メチル−４−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（Ｉ−９１）
【化１１２】
2010517980.tif 000113
【０３０４】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−９１）（１９２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、１時間還流させることにより脱保護した。粗製生成物（Ｉ−９１）（１３０ｍｇ、９２％）、白色の固体はさらに精製する必要はなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ数滴）δ  １．３８〜１．５０（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４〜１．６６（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．３６〜２．７５（ｍ，１０Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０３０５】
２−メチル−４−（５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（Ｉ−９２）
【化１１３】
2010517980.tif 000114
【０３０６】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．６ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−９２）（１７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、１時間還流させることにより脱保護した。粗製生成物（Ｉ−９２）（１１１ｍｇ、８４％）、白色の固体はさらに精製する必要はなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ数滴）δ  １．５４〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．９２〜２．０７（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．４４〜２．７１（ｍ，５Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．９４〜３．０２（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０７】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−９４）
【化１１４】
2010517980.tif 000115
【０３０８】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．６ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−９４）（４８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、２０分間還流させることにより脱保護した。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝８３：１５：２（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより、粗生成物を精製して、（Ｉ−９４）を白色の固体として得た（１９ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１〜１．５２（ｄｑ，Ｊ＝２．６，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８〜１．７０（ｄｑ，Ｊ＝２．２，１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９４〜２．２６（ｍ，１２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．９７〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜３．１３（ｔｔ，Ｊ＝３．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３２（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０３０９】
４−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール（Ｉ−９６）
【化１１５】
2010517980.tif 000116
【０３１０】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５７ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−９６）（４４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、２０分間還流させることにより脱保護した。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝８３：１５：２（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより、粗生成物を精製して、（Ｉ−９６）（１９．５ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３〜１．５５（ｄｑ，Ｊ＝２．１，１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７〜１．７０（ｄｑ，Ｊ＝１．９，１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１〜２．２５（ｍ，１２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３９〜２．４８（ｔｔ，Ｊ＝３．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６〜２．５９（ｍ，３Ｈ）、２．６１〜２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．９５〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜３．１２（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３３（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０３１１】
２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（Ｉ−９８）
【化１１６】
2010517980.tif 000117
【０３１２】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．３９ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−９８）（５７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、２０分間還流させることにより脱保護した。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝８３：１５：２（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより、粗生成物を精製して、（Ｉ−９８）（２１ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５〜１．５７（ｄｑ，Ｊ＝２．０，１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９〜１．７１（ｄｑ，Ｊ＝２．２，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．９１〜２．０８（ｍ，４Ｈ）、２．１０〜２．２４（ｍ，７Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．６５〜２．７５（ｍ，５Ｈ）、２．９５〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜３．１２（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６５（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０３１３】
４−（４−（３−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキス−３−エニル）モルホリン（Ｉ−１００）
【化１１７】
2010517980.tif 000118
【０３１４】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）、トルエン（１０ｍｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（４．０５ｍｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−ｈ）（０．７０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ボロン酸（ＶＩｂ−５４）（０．４８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．１７ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０９５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて７２時間還流下で反応させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０から１００：０、ｖ／ｖの勾配）次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１００：０から９０：１０、ｖ／ｖの勾配）を使用するアミノシリカ（Chromatorex NH、Fuji Silysia）上でのＳＧＣにより粗生成物を精製して、（Ｉ−１００）を淡赤色の固体として得た（０．２７ｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５９〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．３０（ｍ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．４３〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．７４（ｍ，７Ｈ）、２．９４〜３．１２（ｍ，３Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、６．０６〜６．１０（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１１．２７（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０３１５】
４−（４−（３−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキス−３−エニル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−１０１）  −  ４−（４−（３−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキス−３−エニル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩａ−１０１）の調製参照
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−１０２）
【化１１８】
2010517980.tif 000119
【０３１６】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．１３ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１０２）（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、２０分間還流させることにより脱保護した。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝８３：１５：２（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより、粗生成物を精製して、（Ｉ−１０２）（８ｍｇ、５１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４６〜１．５７（ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９〜１．７１（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０〜２．１１（ｍ，８Ｈ）、２．１３〜２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．９９〜３．１３（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．６６（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０３１７】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−１０７）
【化１１９】
2010517980.tif 000120
【０３１８】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．３６ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１０７）（５３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、２０分間還流させることにより脱保護した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより、粗生成物を精製して、（Ｉ−１０７）（１２ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１〜１．５２（ｄｑ，Ｊ＝２．２，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９〜１．７０（ｄｑ，Ｊ＝２．２，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．３５〜２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．７３（ｍ，５Ｈ）、３．２９（ｔｔ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．７９〜３．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．９５（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０３１９】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−１０８）
【化１２０】
2010517980.tif 000121
【０３２０】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．３６ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１０８）（３３ｍｇ、５６μｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、２０分間還流させることにより脱保護した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより、粗生成物を精製して、（Ｉ−１０８）（９．４ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５４〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．１０（ｍ，６Ｈ）、２．２７〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．５５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．８２〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．８０〜３．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．７２（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０３２１】
４−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）チアゾール（Ｉ−１０９）
【化１２１】
2010517980.tif 000122
【０３２２】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５１ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１０９）（３１ｍｇ、５１μｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、２０分間還流させることにより脱保護した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８：２（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより、粗生成物を精製して、（Ｉ−１０９）（１７ｍｇ、７１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４〜１．５６（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９〜１．７０（ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．１７（ｍ，５Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３９〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．４７〜２．６２（ｂｒ  ｍ，５Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９〜３．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．７０（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０３２３】
４−（５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）チアゾール（Ｉ−１１０）
【化１２２】
2010517980.tif 000123
【０３２４】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．１５ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１１０）（２３ｍｇ、３８μｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、２０分間還流させることにより脱保護した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８：２（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより、粗生成物を精製して、（Ｉ−１１０）（１９．５ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５６〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．１２（ｍ，９Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３９〜２．６５（ｂｒ  ｍ，８Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．８３〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｔｔ，Ｊ＝１．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９〜３．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．７０（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０３２５】
２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−４−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（Ｉ−１１１）
【化１２３】
2010517980.tif 000124
【０３２６】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．１６ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１１１）（２３ｍｇ、４０μｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、３０分間還流させることにより脱保護した。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝８３：１５：２（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより、粗生成物を精製して、（Ｉ−１１１）（１０ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４６〜１．５７（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９〜１．７２（ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１〜１．９６（ｍ，６Ｈ）、１．９６〜２．０７（ｍ，５Ｈ）、２．１６〜２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．４０〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．６４〜２．７３（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９〜３．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．５６（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０３２７】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−１１３）
【化１２４】
2010517980.tif 000125
【０３２８】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．３０ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１１３）（４６ｍｇ、７６μｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、２０分間還流させることにより脱保護した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８５：１５（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより、粗生成物を精製して、（Ｉ−１１３）（１２ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４７〜１．５８（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０〜１．７１（ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４〜２．０４（ｍ，５Ｈ）、２．０５〜２．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．３８〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．９６（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｔｔ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．９２（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０３２９】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−１１４）
【化１２５】
2010517980.tif 000126
【０３３０】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．３０ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１１４）（３０ｍｇ、５０μｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、２０分間還流させることにより脱保護した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８５：１５（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより、粗生成物を精製して、（Ｉ−１１４）（７．５ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６５〜１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．８９〜２．０４（ｍ，８Ｈ）、２．１２（ｍ，３Ｈ）、２．３８〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．８９〜３．００（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、３．２９（ｔｔ，Ｊ＝２．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３３１】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−１１６）
【化１２６】
2010517980.tif 000127
【０３３２】
臭化物（ＩＸｂ−７５）（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（１３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト−ｋＰ）パラデート（２−）２水素（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を１３５℃で１９時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、オレンジ色の残渣を精製して、アザインドール（Ｉ−１１６）（２４．１ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５１〜１．６７（ｍ，４Ｈ）、２．０３〜２．１６（ｍ，６Ｈ）、２．５７〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜３．１２（ｍ，５Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３３３】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−１１７）
【化１２７】
2010517980.tif 000128
【０３３４】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．７０ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１１７）（３８．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、１．５時間還流させることにより脱保護した。粗製生成物（Ｉ−１１７）（２４．４ｍｇ、８５％）、淡黄色の粉末はさらに精製する必要はなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．００〜２．１１（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．６４〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．９２（ｍ，４Ｈ）、３．７４〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３３５】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−１１８）
【化１２８】
2010517980.tif 000129
【０３３６】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５０ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１１８）（（ＸＸＶＩＩｂ−７５）を含有する）（１５．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０℃で４０分間撹拌することにより脱保護した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗生成物を精製して、アザインドール（Ｉ−１１８）（６．１ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５２〜１．７１（ｍ，４Ｈ）、２．０４〜２．１６（ｍ，６Ｈ）、２．６３〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．００〜３．０９（ｍ，５Ｈ）、３．８２〜３．８７（ｍ，４Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３３７】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−１１９）
【化１２９】
2010517980.tif 000130
【０３３８】
粗製スタンナン（ＸＸＶＩＩＩ−７５）（２５０ｍｇ、約０．３０ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（８８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２ｍＬ）を、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを変形して用いて、８５℃で２０時間反応させた。反応混合物を濾過し、濃縮した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、続いてアミノシリカプレート（Chromatorex NH、Fuji Silysia）上でのＰＴＬＣにより、残った褐色の油を精製して、（Ｉ−１１９）（４．１ｍｇ、２．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４６〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜２．０９（ｍ，６Ｈ）、２．６４〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜２．９２（ｍ，４Ｈ）、３．７８〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３９】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２−メトキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−１２０）
【化１３０】
2010517980.tif 000131
【０３４０】
ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中の濃ＨＣｌ水溶液（２．００ｍｌ、２４．００ｍｍｏｌ）を使用して３０分間にわたって化合物（ＩＩｂ−１２０）（２８９．００ｍｇ、純度６０．００％、０．３４ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ｂに従って脱保護した。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により、粗生成物を精製して、（Ｉ−１２０）（５１．００ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４９（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５〜２．１８（ｍ，５Ｈ）、２．３５〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．７５（ｍ，５Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）４．２０（ｓ，３Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．８１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３４１】
３−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−［トランス−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１２１）
【化１３１】
2010517980.tif 000132
【０３４２】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．７０ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１２１）（１８．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０℃で１時間撹拌することにより脱保護した。通常の後処理により、粗製アザインドール（Ｉ−１２１）（１０．２ｍｇ、７５％）が淡黄色の粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．５２（ｓ．３Ｈ）、２．６２〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．８９（ｍ，４Ｈ）、３．７３〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１５（ｂｒｓ，ＮＨ）。
【０３４３】
５−［トランス−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロヘキシル］−３−（２−ピロリジン−１−イル−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１２２）
【化１３２】
2010517980.tif 000133
【０３４４】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．７０ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１２２）（３０．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０℃で１時間撹拌することにより脱保護した。通常の後処理により、粗製アザインドール（Ｉ−１２２）（１９．３ｍｇ、８４％）が淡黄色の粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１０（ｍ，６Ｈ）、２．５９〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．８９（ｍ，４Ｈ）、３．５３〜３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．７３〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．２９（ｂｒｓ，ＮＨ）。
【０３４５】
３−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−［トランス−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１２３）
【化１３３】
2010517980.tif 000134
【０３４６】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．７０ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１２３）（７０．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０℃で１．３時間撹拌することにより脱保護した。通常の後処理により、粗製アザインドール（Ｉ−１２３）（４４．４ｍｇ、８３％）が淡黄色の粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｓ，６Ｈ）、２．６３〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．８９（ｍ，４Ｈ）、３．７３〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１０．５０（ｂｒｓ，ＮＨ）。
【０３４７】
３−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−４−イル）−５−［トランス−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１２４）
【化１３４】
2010517980.tif 000135
【０３４８】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．７０ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１２４）（９４．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０℃で１時間撹拌することにより脱保護した。通常の後処理により、粗製アザインドール（Ｉ−１２４）（５５．８ｍｇ、７８％）が淡黄色の粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．１１（ｍ，４Ｈ）、２．６０〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．８９（ｍ，４Ｈ）、３．７３〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０７（ｂｒｓ，ＮＨ）。
【０３４９】
３−（２−エトキシ−１，３−チアゾール−４−イル）−５−［トランス−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１２５）
【化１３５】
2010517980.tif 000136
【０３５０】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．７０ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１２５）（８２．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａに記載した通りに、９０℃で１．５時間撹拌することにより脱保護した。通常の後処理により、粗製アザインドール（Ｉ−１２４）（２４．８ｍｇ、４０％）が淡黄色の粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４６〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．５７〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．１１（ｍ，４Ｈ）、２．６０〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．８８（ｍ，４Ｈ）、３．７３〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｑ，Ｊ＝７．１，１４．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１６（ｂｒｓ，ＮＨ）。
【０３５１】
４−（５−シクロペンテニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール（ＩＩａ−１）
【化１３６】
2010517980.tif 000137
【０３５２】
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）、トルエン（２ｍｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１．０ｍｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−ｈ）（２６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、シクロペント−１−エニルボロン酸（８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（７０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０ｍｇ、４３μｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて２時間還流下で反応させた。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １９：１（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（８９ｍｇ）を精製して、（ＩＩａ−１）（２１３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、８１％）を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８０〜２．１７（ｍ，８Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．４５〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．８７〜３．０３（ｍ，３Ｈ）、６．１８（五重線，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｔｔ，Ｊ＝１．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．１１〜８．１７（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５３】
（ＩＩｂ−１１）  −  （Ｉ−１１）の調製参照
４−（５−シクロヘキセニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルチアゾール−２−アミン（ＩＩａ−１２）
【化１３７】
2010517980.tif 000138
【０３５４】
ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）、トルエン（１．５ｍｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．７５ｍｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−ｉ）（２５３ｍｇ、約０．４５ｍｍｏｌ）、シクロヘキセニルボロン酸ピナコールエステル（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（８０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、７１μｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて３時間還流下で反応させた。ＣＨ２Ｃｌ２を使用するＳＧＣにより、粗生成物（３４４ｍｇ）を精製して、（ＩＩａ−１２）（１０５ｍｇ、２１３μｍｏｌ、４７％）を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．６５〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、６．１３〜６．１８（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝１．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５５】
（ＩＩｂ−１８）  −  （Ｉ−１８）の調製参照
２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩｂ−２３）
【化１３８】
2010517980.tif 000139
【０３５６】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）−ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（デグッサ型、０．４０ｇ）を用い２０時間にわたって、７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて、化合物（ＩＩａ−３６）（１．０８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を水素化した。次いでセライトを通して反応混合物を濾過し、多量のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：１）で洗浄した。溶媒を除去して、（ＩＩｂ−２３）（０．７６ｇ、７０％）を白色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５８〜１．９２（ｍ，１０Ｈ）、２．２２〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．６５〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，４Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．１９〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５７】
２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩｂ−２３）  −  （Ｉ−２３）の調製も参照
２−（５−シクロヘキセニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩａ−２４）
【化１３９】
2010517980.tif 000140
【０３５８】
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）、トルエン（１ｍｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．５ｍｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−ｊ）（１９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、シクロヘキセニルボロン酸ピナコールエステル（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（８０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５ｍｇ、３６μｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて３．５時間還流下で反応させた。ＣＨ２Ｃｌ２を使用するＳＧＣにより、粗生成物（褐色の油、３８５ｍｇ）を精製して、（ＩＩａ−２４）（１３９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、７３％）を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６７〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、６．１６〜６．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４〜８．２９（ｍ，３Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５９】
（４−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（ＩＩｂ−２５）
【化１４０】
2010517980.tif 000141
【０３６０】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ２）／Ｃ（デグッサ型、４０ｍｇ）を用い２０時間にわたって、７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて、化合物（ＩＩａ−３７）（１１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ以下）を水素化した。次いでセライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮して、粗製還元生成物（ＩＩｂ−２５）（１０３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、９６％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４８〜２．２０（ｍ，１４Ｈ）、３．７６〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，４Ｈ）、４．３１〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．１４〜８．２１（ｍ，３Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０３６１】
２−（５−シクロヘキシル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩｂ−２６）
【化１４１】
2010517980.tif 000142
【０３６２】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ２）／Ｃ（デグッサ型、３０ｍｇ）を用い４日間にわたって、７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて、化合物（ＩＩａ−２４）（１１４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を水素化した。次いでセライトを通して反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮して、粗製還元生成物を褐色の油として得た（９２ｍｇ）。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を使用するＳＧＣにより油を精製して、（ＩＩｂ−２６）（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４８％）を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１６〜１．５０（ｍ，５Ｈ）、１．６６〜１．８７（ｍ，５Ｈ）、２．６０（ｔｔ，Ｊ  ３．３，１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｔｔ，Ｊ＝１．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５〜８．２０（ｍ，３Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、＆８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６３】
エチル４−（５−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１，５−ジエニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキシレート（ＩＩａ−３５）
【化１４２】
2010517980.tif 000143
【０３６４】
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）、トルエン（２ｍｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１．０ｍｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ以下）、４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１，５−ジエニルボロン酸ピナコールエステル（１６３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（８０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて２時間還流下で反応させた。ＡｃＯＥｔ：ヘキサン  １：４（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（４３０ｍｇ）を精製して、（ＩＩａ−３５）（１１２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３５％）を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．００（ｓ，６Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．６９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５〜５．９９（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｔｔ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、８．１４〜８．２３（ｍ，４Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６５】
２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩａ−３６）
【化１４３】
2010517980.tif 000144
【０３６６】
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）、トルエン（１ｍｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．５ｍｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−ｈ）（１０９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル（ＶＩｂ−３６）（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５ｍｇ、３６μｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて１時間還流下で反応させた。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ２３：２（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（１８６ｍｇ）を精製して、（ＩＩａ−３６）（１４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、９２％）を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９１〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、２．１０〜２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．４７〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜３．１１（ｍ，３Ｈ）、４．０４（ｓ，４Ｈ）、５．９８〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．１９〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６７】
（４−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（ＩＩａ−３７）
【化１４４】
2010517980.tif 000145
【０３６８】
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）、トルエン（１ｍｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．５ｍｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−ｃ）（９６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル（ＶＩｂ−３６）（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５ｍｇ、３６μｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて１時間還流下で反応させた。ＡｃＯＥｔ：ヘキサン  １：１（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（２２１ｍｇ）を精製して、（ＩＩａ−３７）（１１５ｍｇ、粗製収率＞１００％）を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７１〜１．８１（ｍ，６Ｈ）、１．９６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，４Ｈ）、４．３５〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、５．９８〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｔｔ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６９】
エチル４−（５−（４−メチルシクロヘキス−１−エニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキシレート（ＩＩａ−３８）
【化１４５】
2010517980.tif 000146
【０３７０】
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）、トルエン（５ｍｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（２．０ｍｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（６００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、４−メチル−シクロヘキス−１−エニルボロン酸ピナコールエステル（２２０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１８０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて１時間還流下で反応させた。ＡｃＯＥｔ：ヘキサン  １：２（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより、粗生成物を精製して、（ＩＩａ−３８）（５４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、８１％）を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０４（ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８〜１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．７２〜２．００（ｍ，３Ｈ）、２．２９〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．４６〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．１１〜６．１９（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．３５（ｍ，４Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７１】
エチル４−（５−シクロペンテニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキシレート（ＩＩａ−３９）
【化１４６】
2010517980.tif 000147
【０３７２】
ＥｔＯＨ（４ｍｌ）、トルエン（４ｍｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（２．０ｍｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（４８０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、シクロペント−１−エニルボロン酸（１３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１４０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６０ｍｇ、８６μｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて１．５時間還流下で反応させた。ＡｃＯＥｔ：ヘキサン  １：４（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（５４８ｍｇ）を精製し、（ＩＩａ−３９）（３７４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、８０％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．０８（五重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．７７〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．３０（五重線，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｔｔ，Ｊ＝１．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、８．２３〜８．３０（ｍ，３Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７３】
（ＩＩａ−４０）  −  （Ｉ−１１）の調製参照
エチル４−（５−シクロヘキセニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキシレート（ＩＩａ−４１）
【化１４７】
2010517980.tif 000148
【０３７４】
ＥｔＯＨ（４ｍｌ）、トルエン（４ｍｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（２．０ｍｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（６６８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、シクロヘキス−１−エニルボロン酸（２００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１６５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて１時間還流下で反応させた。ＡｃＯＥｔ：ヘキサン  １：４（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（１．１８ｇ）を精製して、（ＩＩａ−４１）（６００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、８９％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．６６〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．１４〜６．１７（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｔｔ，Ｊ＝１．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．２９（ｍ，３Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７５】
エチル４−（５−シクロヘキシル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキシレート（ＩＩｂ−４２）
【化１４８】
2010517980.tif 000149
【０３７６】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ２）／Ｃ（デグッサ型、１００ｍｇ）を用い４日間にわたって、７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて、化合物（ＩＩａ−４１）（６００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を水素化した。次いでセライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮して、粗製還元生成物（ＩＩｂ−４２）（６５０ｍｇ、粗製収率＞１００％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２７〜１．５６（ｍ，７Ｈ）、１．７６〜１．９７（ｍ，６Ｈ）、２．６４〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｔｔ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３〜８．２９（ｍ，３Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７７】
エチル４−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキシレート（ＩＩａ−４３）
【化１４９】
2010517980.tif 000150
【０３７８】
ＥｔＯＨ（１５．２ｍｌ）、トルエン（１５．２ｍｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１５．２ｍｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（３．００ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル（ＶＩｂ−３６）（１．９４ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．７７ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて３時間還流下で反応させた。ＡｃＯＥｔ：ヘキサン（勾配溶離）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（２２１ｍｇ）を精製して、（ＩＩａ−４３）（２．３０ｇ、６８％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，４Ｈ）、４．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．０１〜６．０４（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、８．２１〜８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７９】
エチル４−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキシレート（ＩＩｂ−４４）
【化１５０】
2010517980.tif 000151
【０３８０】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４１．７ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ２）／Ｃ（デグッサ型、０．２９ｇ）を用い５日間にわたって、７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて、化合物（ＩＩａ−４３）（２．３０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を水素化した。次いでセライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮して、粗製還元生成物（ＩＩｂ−４４）（２．１３ｇ、９２％）を黄色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．６８〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．９３（ｍ，６Ｈ）、２．６８〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，４Ｈ）、４．５３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３〜８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８１】
エチル４−（５−（４−オキソシクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキシレート（ＩＩｂ−４５）
【化１５１】
2010517980.tif 000152
【０３８２】
化合物（ＩＩｂ−４４）（２．１３ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３８．５ｍＬ）に溶解した。次いで、７ＭのＨＣｌ（１．２８ｍＬ）を室温で一度に加えた。反応を室温で終夜撹拌した。次いで１０分間にわたって飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物（ＩＩｂ−４５）を黄色の泡状物として得た（１．９２ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．９６〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．４９〜２．５９（ｍ，４Ｈ）、３．２１（ｔｔ，Ｊ＝３．３および１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８３】
メチル４−（５−（（１ｓ，４ｓ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキシレート（ＩＩｂ−４６）およびメチル４−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキシレート（ＩＩｂ−４７）
【化１５２】
2010517980.tif 000153
【０３８４】
無水メタノール（９．８ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−４５）（０．５０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．５１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、１．２５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．５７ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．１２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化のための一般的手順Ａに従って反応させた。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより、粗生成物を精製して、メチルエステル（ＩＩｂ−４６）（１３８ｍｇ、２５％）および（ＩＩｂ−４７）（１４７ｍｇ、２６％）を無色の油として得た。
【０３８５】
シス異性体（ＩＩｂ−４６）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９２〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．４３〜２．５３（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、２．６６〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．７７〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．７９（ｍ，４Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、７．４６〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、８．２０〜８．２８（ｍ，４Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８６】
トランス異性体（ＩＩｂ−４７）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３７〜１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．９７〜２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．３０〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．６９（ｍ，５Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０〜８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）。
【０３８７】
４−（４−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキス−３−エニル）モルホリン（ＩＩａ−５４）
【化１５３】
2010517980.tif 000154
【０３８８】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）、トルエン（１０ｍｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（４．０ｍｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−ｋ）（１．０７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル（ＶＩｂ−５４）（８６３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３１２ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて２時間還流下で反応させた。ＡｃＯＥｔ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：５０：０から４５：４５：１０；ｖ／ｖの勾配溶離）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（１．６５ｇ；暗褐色の油）を精製して、（ＩＩａ−５４）（１．１５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、９０％）を淡褐色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５７〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．７３（ｍ，８Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．０７〜６．１２（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１７〜８．２１（ｍ，３Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８９】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−５５）  ４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−５６）
【化１５４】
2010517980.tif 000155
【０３９０】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（３ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ２）／Ｃ（デグッサ型、５０ｍｇ）を用い３日間にわたって、７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて、化合物（ＩＩａ−５４）（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を水素化した。次いでセライトを通して反応混合物を濾過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、粗製還元生成物を油として得た（１３３ｍｇ）。ＡｃＯＥｔ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：５０：０から４５：４５：１０ｖ／ｖの勾配）を使用するＳＧＣにより油を精製した。最初の溶離物は（ＩＩｂ−５６）（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４１％）、次いで（ＩＩｂ−５５）（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４４％）であった。
【０３９１】
（ＩＩｂ−５５）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３８〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．９９〜２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．３０〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２１〜８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９２】
（ＩＩｂ−５６）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５１〜１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．９３〜２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．２６〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．７７〜２．８７（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９３】
４−（５−シクロヘキセニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチルチアゾール（ＩＩａ−５７）
【化１５５】
2010517980.tif 000156
【０３９４】
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）、トルエン（２ｍｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．７２ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ｋ）（２０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキセニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて２時間還流下で反応させた。ＡｃＯＥｔ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：５０：０から４５：４５：１０；ｖ／ｖの勾配溶離）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（０．３８ｇ；暗褐色の油）を精製して、（ＩＩａ−５７）（１８３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、８８％）を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６６〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、６．１２〜６．１６（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．２１〜８．２６（ｍ，３Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９５】
４−（５−シクロヘキシル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチルチアゾール（ＩＩｂ−５８）
【化１５６】
2010517980.tif 000157
【０３９６】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ２）／Ｃ（デグッサ型、５０ｍｇ）を用い１８時間にわたって、７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて、化合物（ＩＩａ−５７）（１３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を水素化した。次いでセライトを通して反応混合物を濾過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、粗製還元生成物（ＩＩｂ−５８）を油（１３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、９７％）として得、これはさらに精製する必要はなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１７〜１．４７（ｍ，５Ｈ）、１．６６〜１．８８（ｍ，５Ｈ）、２．５３〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．１３〜８．１７（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９７】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−５９）  −  （Ｉ−５９）の調製参照
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−６０）  −  （Ｉ−６０）の調製参照
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−６１）  −  （Ｉ−６１）の調製参照
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−６２）  −  （Ｉ−６２）の調製参照
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（２−エトキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−６３）  −  （Ｉ−６３）の調製参照
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−６４）  −  （Ｉ−６４）の調製参照
２−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール（ＩＩａ−６５）
【化１５７】
2010517980.tif 000158
【０３９８】
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）、トルエン（８ｍＬ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（３．８７ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−ｌ）（１．２６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ボロン酸（ＶＩｂ−３６）（６９０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３３０ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌを、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて３時間還流下で反応させた。ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（２．６４ｇ；暗褐色の油）を精製し、淡褐色の泡状物を得、これをＥｔ２Ｏで磨砕することによりさらに精製して、（ＩＩａ−６５）を白色の粉末として得た（１．２６ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，４Ｈ）、６．０５〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５〜８．３０（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９９】
２−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール（ＩＩｂ−６６）
【化１５８】
2010517980.tif 000159
【０４００】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ２）／Ｃ（デグッサ型、１００ｍｇ）を用い３日間にわたって、７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて、化合物（ＩＩａ−６５）（１．２６ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を水素化した。次いでセライトを通して反応混合物を濾過し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、還元生成物（ＩＩｂ−６６）（１．１１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７０〜２．００（ｍ，８Ｈ）、２．７３〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，４Ｈ）、６．０５〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．２６〜８．３２（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４０１】
４−（１−（フェニルスルホニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサノン（ＩＩｂ−６７）
【化１５９】
2010517980.tif 000160
【０４０２】
６．０ＭのＨＣｌ水溶液（７ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を（ＩＩｂ−６６）（１．１３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）にゆっくり加え、混合物をＡｃＯＥｔ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、（ＩＩｂ−６７）を透明な油として得た（１．０４ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９８〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．６３（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｔｔ，Ｊ＝３．２，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、８．２７〜８．３１（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，２Ｈ）。
【０４０３】
４−（４−（１−（フェニルスルホニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキス−３−エニル）モルホリン（ＩＩａ−６８）
【化１６０】
2010517980.tif 000161
【０４０４】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）、トルエン（４ｍＬ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−ｌ）（４５５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ボロン酸（ＶＩｂ−５４）（３６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１２０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて１６時間還流下で反応させた。ＡｃＯＥｔ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：５０：０から４５：４５：１０、ｖ／ｖの勾配）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（６７６ｍｇ；暗褐色の油）を精製して、不純物を含む生成物（３７８ｍｇ）を得、これをＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）により磨砕することによりさらに精製して、（ＩＩａ−６８）を白色の粉末として得た（２８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５９〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．７３（ｍ，８Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、６．１１〜６．１６（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．２６〜８．３０（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４０５】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−（フェニルスルホニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−６９）  ４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１−（フェニルスルホニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−７０）
【化１６１】
2010517980.tif 000162
【０４０６】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ２）／Ｃ（デグッサ型、１００ｍｇ）を用い４日間にわたって、７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて、化合物（ＩＩａ−６８）（２８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を水素化した。次いでセライトを通して反応混合物を濾過し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、還元生成物（２６１ｍｇ）を油として得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（１：２から２：１、ｖ／ｖの勾配）を使用するＳＧＣ（NHシリカ、Fuji Silysia）により、油を精製して、シス異性体（ＩＩｂ−７０）（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２０％）を得た。次に溶離したのはトランス異性体（ＩＩｂ−６９）（７８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２７％）であった。
【０４０７】
トランス異性体（ＩＩｂ−６９）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３９〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、２．００〜２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．３２〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．７４（ｍ，５Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５〜８．３０（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４０８】
シス異性体（ＩＩｂ−７０）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５２〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９５〜２．１１（ｍ，４Ｈ）、２．２６〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．８４（ｍ，４Ｈ）、６．１１〜６．１６（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．２５〜８．３３（ｍ，３Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４０９】
２−メチル−４−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩａ−７１）
【化１６２】
2010517980.tif 000163
【０４１０】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−ｋ）（１．８７ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、ボロン酸（ＶＩｂ−３６）（１．６６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（５５０ｍｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて２時間還流下で反応させた。ＡｃＯＥｔ：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン＝１：１：２（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（３．６１ｇ；暗褐色の油）を精製して、淡褐色の泡状物（２．０９ｇ）を得、これをＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で磨砕することによりさらに精製して、（ＩＩａ−７１）（１．７１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、８０％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｓ，４Ｈ）、６．００〜６．０４（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．２１〜８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１１】
２−メチル−４−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩｂ−７２）
【化１６３】
2010517980.tif 000164
【０４１２】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ２）／Ｃ（デグッサ型、２５０ｍｇ）を用い３日間にわたって、７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて、化合物（ＩＩａ−７１）（１．７１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を水素化した。次いでセライトを通して反応混合物を濾過し、エタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、（ＩＩｂ−７２）（１．６７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７０〜１．９６（ｍ，８Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｓ，４Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１３】
４−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサノン（ＩＩｂ−７３）
【化１６４】
2010517980.tif 000165
【０４１４】
（ＩＩｂ−７２）（１．７１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に６．０ＭのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）にゆっくり加え、混合物をＡｃＯＥｔ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、（ＩＩｂ−７３）（１．３７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、８８％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９８〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｔｔ，Ｊ  ３．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．２７（ｍ，３Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１５】
２−メチル−４−（１−（フェニルスルホニル）−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩｂ−７４）
【化１６５】
2010517980.tif 000166
【０４１６】
無水メタノール（２ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−７３）（３７１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（５００ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、および１．２５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２．５０ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液として−２０℃で加えたＮａＣＮＢＨ３（１００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化のための一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液としてＡｃＯＥｔ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（４７：４７：５：１から４２：４２：１５：１；ｖ／ｖ／ｖ／ｖの勾配）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（３８０ｍｇ）を精製して、（ＩＩｂ−７４）を白色の粉末として得た（１７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５４〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０９（ｍ，６Ｈ）、２．０７〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、３．０５〜３．１４（ｍ，４Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２０〜８．２４（ｍ，３Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。当該シス異性体も反応で形成されたが単離しなかった。
【０４１７】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩｂ−７５）および４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩｂ−７６）
【化１６６】
2010517980.tif 000167
【０４１８】
無水メタノール（８ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−７３）（６０３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン塩酸塩（１．４７ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（６９０ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液として−２０℃で加えたＮａＢＨ３ＣＮ（１６８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化のための一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液としてＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ（９８：２から８５：１５、ｖ／ｖの勾配）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（８７７ｍｇ、油）を精製した。最初に溶離したのはシス異性体（ＩＩｂ−７６）（２２３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３１％）が透明油としてであった。さらに溶離すると、トランス異性体（ＩＩｂ−７５）（３４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、４９％）が固体として得られた。
【０４１９】
トランス異性体（ＩＩｂ−７５）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜２．１７（ｍ，６Ｈ）、２．６５（ｔｔ，Ｊ＝３．６，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８８〜２．９９（ｍ，４Ｈ）、３．７６〜３．８８（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２１〜８．２５（ｍ，３Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２０】
シス異性体（ＩＩｂ−７６）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６０〜２．１４（ｍ，１０Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８３〜２．９９（ｍ，６Ｈ）、３．７５〜３．８７（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．２６（ｍ，３Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２１】
４−（４−（３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキス−３−エニル）モルホリン（ＩＩａ−７７）
【化１６７】
2010517980.tif 000168
【０４２２】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）、トルエン（４ｍＬ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−ｎ）（７７８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ボロン酸（ＶＩｂ−５４）（５１０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１９１ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて１６時間還流下で反応させた。ＡｃＯＥｔ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（４７．５：４７：５：５から４２．５：４２．５：１５、ｖ／ｖ／ｖの勾配）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（１．１４ｇ；暗褐色の油）を精製して、５９２ｍｇのほぼ純粋な物質を得、これをＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で磨砕することによりさらに精製して、（ＩＩａ−７７）（５７７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、６４％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５７〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．３３（ｍ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．４５〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．７３（ｍ，６Ｈ）、２．７９〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．０９〜６．１３（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．２８（ｍ，３Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２３】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−７８）および４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−７９）
【化１６８】
2010517980.tif 000169
【０４２４】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ２）／Ｃ（デグッサ型、１００ｍｇ）を用い３日間にわたって、７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて、化合物（ＩＩａ−７７）（５７７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を水素化した。次いでセライトを通して反応混合物を濾過し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、還元生成物（５３５ｍｇ）を油として得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（１０：０：０．０５から８：２：０．０５、ｖ／ｖ／ｖの勾配）を使用するＳＧＣにより、油を精製して、シス異性体（ＩＩｂ−７９）（１４９ｍｇ、約８０％純度、０．２０ｍｍｏｌ、２１％）を得た。次に溶離したのはトランス異性体（ＩＩｂ−７８）（２７６ｍｇ、約８０％純度、０．３６ｍｍｏｌ、３８％）であった。
【０４２５】
トランス異性体（ＩＩｂ−７８）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２〜１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．８９〜２．３４（ｍ，６Ｈ）、２．４０〜２．８０（ｍ，１０Ｈ）、３．０３〜３．１７（ｍ，６Ｈ）、３．７１〜３．９１（ｍ，４Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．２９（ｍ，３Ｈ）、８．３５〜８．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０４２６】
シス異性体（ＩＩｂ−７９）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２６〜１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．７６〜１．９９（ｍ，６Ｈ）、２．０３〜２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．３６〜２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．７１〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８９〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２〜８．１９（ｍ，３Ｈ）、８．３３〜８．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０４２７】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−（フェニルスルホニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩｂ−８０）および４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１−（フェニルスルホニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩｂ−８１）
【化１６９】
2010517980.tif 000170
【０４２８】
無水メタノール（６ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−６７）（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン塩酸塩（４００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２５６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液として−２０℃で加えたＮａＢＨ３ＣＮ（６２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化のための一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液としてＡｃＯＥｔ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（４９：４９：２から４２．５：４２．５：１５、ｖ／ｖ／ｖの勾配）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（３５６ｍｇ、油）を精製した。最初に溶離したのはシス異性体（ＩＩｂ−８１）（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２５％）であった。さらに溶離すると、トランス異性体（ＩＩｂ−８０）（９７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３３％）が固体として得られた。
【０４２９】
トランス異性体（ＩＩｂ−８０）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４６〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９２〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．６３〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．８７〜２．９６（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６〜８．３０（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４３０】
シス異性体（ＩＩｂ−８１）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５８〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．８４〜１．９９（ｍ，４Ｈ）、２．０１〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．７７〜２．９６（ｍ，６Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６〜８．３２（ｍ，３Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４３１】
２−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール（ＩＩｂ−８２）および２−（５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール（ＩＩｂ−８３）
【化１７０】
2010517980.tif 000171
【０４３２】
無水メタノール（６ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−６７）（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ（１．６０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチル−ピペラジン（３９６ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液として−２０℃で加えたＮａＢＨ３ＣＮ（６２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化のための一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液としてＡｃＯＥｔ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（４９：４９：２から４２．５：４２．５：１５、ｖ／ｖ／ｖの勾配）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（３５６ｍｇ、油）を精製した。最初に溶離したのは透明な油としてのシス異性体（ＩＩｂ−８３）（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１４％）であった。さらに溶離すると、トランス異性体（ＩＩｂ−８２）（９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３２％）が固体として得られた。
【０４３３】
トランス異性体（ＩＩｂ−８２）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５４〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、２．０３〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．６５〜３．００（ｍ，１０Ｈ）、３．０３〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５〜８．３０（ｍ，３Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４３４】
シス異性体（ＩＩｂ−８３）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２０〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．５１〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９５〜２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．２８〜２．３７（ｍ，５Ｈ）、２．３８〜２．７３（ｍ，６Ｈ）、２．８１〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．２６〜８．３１（ｍ，３Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４３５】
２−（１−（フェニルスルホニル）−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール（ＩＩｂ−８４）および２−（１−（フェニルスルホニル）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール（ＩＩｂ−８５）
【化１７１】
2010517980.tif 000172
【０４３６】
無水メタノール（６ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−６７）（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ（１．６０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（２８４ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液として−２０℃で加えたＮａＢＨ３ＣＮ（６３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化のための一般的手順Ａに従って反応させた。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（３００ｍｇ、油）を精製した。最初に溶離したのはシス異性体（ＩＩｂ−８５）（５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１９％）が透明油としてであった。さらに溶離すると、いくつかの混合画分（これは廃棄した）、およびトランス異性体（ＩＩｂ−８４）（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、８％）が固体として得られた。
【０４３７】
トランス異性体（ＩＩｂ−８４）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．７５〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．８９〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．２３（ｍ，３Ｈ）、２．４５〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４３８】
シス異性体（ＩＩｂ−８５）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４６〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．６６〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．８１〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．６８〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６〜８．２３（ｍ，３Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４３９】
２−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩａ−８６）
【化１７２】
2010517980.tif 000173
【０４４０】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−ｊ）（１．４１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ボロン酸（ＶＩｂ−３６）（１．００ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（４００ｍｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて３時間還流下で反応させた。ＡｃＯＥｔ：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン＝１：１：２（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（２．３５ｇ；暗褐色の油）を精製して、（ＩＩａ−８６）（１．２４ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、８３％）を淡褐色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，４Ｈ）、６．０４〜６．０８（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ．Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４〜８．２８（ｍ，３Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４１】
２−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩｂ−８７）
【化１７３】
2010517980.tif 000174
【０４４２】
ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ２）／Ｃ（デグッサ型、１００ｍｇ）を用い２日間にわたって、７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて、化合物（ＩＩａ−８６）（１．２４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を水素化した。次いでセライトを通して反応混合物を濾過し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、油（１．１８ｇ）を得た。ＡｃＯＥｔ：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン＝１：１：２（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより、油を精製して、（ＩＩｂ−８７）（８０３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、６０％）を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６９〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．９７（ｍ，６Ｈ）、２．７２〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ．Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４〜８．２９（ｍ，３Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４３】
２−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩｂ−８７）−調製の代替方法
【化１７４】
2010517980.tif 000175
【０４４４】
ヨウ化物（ＩＸｂ−２３）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（１０７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを用いて、封止した反応容器中１２０℃（油浴）で５時間反応させた。反応混合物を濾過し、濃縮し、溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により精製して、（ＩＩｂ−８７）（４２．２ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５７〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．７０〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，４Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ．Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２４〜８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４５】
４−（１−（フェニルスルホニル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサノン（ＩＩｂ−８８）
【化１７５】
2010517980.tif 000176
【０４４６】
（ＩＩｂ−８７）（８０３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）撹拌溶液に６．０ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）にゆっくり加え、混合物をＡｃＯＥｔ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、（ＩＩｂ−８８）（７４０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、定量的）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．００〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．６０（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｔｔ，Ｊ  ３．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ．Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５〜８．３０（ｍ，３Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４７】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−（フェニルスルホニル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−８９）および４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１−（フェニルスルホニル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−９０）
【化１７６】
2010517980.tif 000177
【０４４８】
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−８８）（１４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、モルホリン（８８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、酢酸（４１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化のための一般的手順Ｂに従って反応させた。溶離液としてＡｃＯＥｔ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：５０：０から４５：４５：１０、ｖ／ｖ／ｖの勾配溶離）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（１５１ｍｇ、油）を精製した。最初に溶離したのはシス異性体（ＩＩｂ−９０）（８６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５０％）であった。さらに溶離すると、トランス異性体（ＩＩｂ−８９）（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２６％）が固体として得られた。
【０４４９】
トランス異性体（ＩＩｂ−８９）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３７〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｔｔ，Ｊ＝３．４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９〜２．７２（ｍ，５Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ  Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３〜８．２９（ｍ，３Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５０】
シス異性体（ＩＩｂ−９０）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５２〜１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．９６〜２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．２６〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．８１〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ．Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５〜８．３０（ｍ，３Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５１】
２−メチル−４−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩｂ−９１）および２−メチル−４−（５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩｂ−９２）
【化１７７】
2010517980.tif 000178
【０４５２】
無水メタノール（１５ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−７３）（０．６９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン（１．７０ｍＬ、１５．３２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ（４．９０ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）に、一度に加えたＮａＢＨ３ＣＮ（０．１９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、還元的アミノ化のための一般的手順Ａに従って終夜反応させた。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９８：２から８５：１５、ｖ／ｖの勾配）を使用するＳＧＣにより、粗生成物を精製した。最初に溶離したのは白色の泡状物としてのシス異性体（ＩＩｂ−９２）（０．１７８ｇ、２２％）であった。さらに溶離すると、トランス異性体（ＩＩｂ−９１）（０．１９２ｇ、２３％）が白色の泡状物として得られた。
【０４５３】
トランス異性体（ＩＩｂ−９１）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．４５〜２．６９（ｍ，７Ｈ）、２．７２〜２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．７０〜２．７９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．１５（ｓ，３Ｈ）、８．２２〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５４】
シス異性体（ＩＩｂ−９２）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６３〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．９４〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．５２〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．９８（ｍ，９Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ，３Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５５】
４−（３−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサノン（ＩＩｂ−９３）
【化１７８】
2010517980.tif 000179
【０４５６】
７ＮのＨＣｌ水溶液（１．８８ｍＬ、１３．１３ｍｍｏｌ）を室温でケタール（ＩＩｂ−２３）（０．７６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に一度に加え、混合物を室温で５時間撹拌した。次いで反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）に２０分間にわたってゆっくり注ぎ入れた。それをＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、（ＩＩｂ−９３）を白色の泡状物として得た（０．５７ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９２〜２．０７（ｍ，４Ｈ）、２．１１〜２．３０（ｍ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．４８〜２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．９５〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．２０〜８．２５（ｍ，３Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５７】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−９４）および４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−９５）
【化１７９】
2010517980.tif 000180
【０４５８】
無水メタノール（１０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−９３）（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、モルホリン（３２６ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ（０．６０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）に、一度に加えたＮａＢＨ３ＣＮ（４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、還元的アミノ化のための一般的手順Ａに従って終夜反応させた。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して、不純物を含み同定されなかったシス異性体（ＩＩｂ−９５）（４５ｍｇ、２０％）、およびトランス異性体（ＩＩｂ−９４）（４８ｍｇ、２１％）を得た。
【０４５９】
トランス異性体（ＩＩｂ−９４）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６〜１．４８（ｄｑ，Ｊ＝２．１，１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８〜１．６０（ｄｑ，Ｊ＝２．１，１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５〜２．２５（ｍ，１２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．５８〜２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．９６〜３．１５（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｍ，２Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６０】
４−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール（ＩＩｂ−９６）および４−（５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール（ＩＩｂ−９７）
【化１８０】
2010517980.tif 000181
【０４６１】
無水メタノール（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ（０．６０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）中のケトン（ＩＩｂ−９３）（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（３７４ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）に、一度に加えたＮａＢＨ３ＣＮ（４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、還元的アミノ化のための一般的手順Ａに従って終夜反応させた。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより、粗生成物を精製して、不純物を含み、特性決定しないシス異性体（ＩＩｂ−９７）（２９ｍｇ、１２％）およびトランス異性体（ＩＩｂ−９６）（４４ｍｇ、１９％）を得た。
【０４６２】
トランス異性体（ＩＩｂ−９６）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３９〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜２．１０（ｍ，８Ｈ）、２．１７〜２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．５０（ｔｔ，Ｊ＝３．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１〜２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．６６〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜３．１２（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１１．５Ｈｚ，４Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．１９〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ計算値Ｃ３３Ｈ４２Ｎ６Ｏ２Ｓ２  Ｍ＝６１８、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１９．４。
【０４６３】
２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩｂ−９８）および２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩｂ−９９）
【化１８１】
2010517980.tif 000182
【０４６４】
無水メタノール（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ（０．５２ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）中のケトン（ＩＩｂ−９３）（１７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（２２９ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）に、一度に加えたＮａＢＨ３ＣＮ（４０．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、還元的アミノ化のための一般的手順Ａに従って終夜反応させた。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝８００：１９９：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより、粗生成物を精製して、シス異性体（ＩＩｂ−９９）（３７ｍｇ、１９％）およびトランス異性体（ＩＩｂ−９８）（５９ｍｇ、３１％）を得た。
【０４６５】
トランス異性体（ＩＩｂ−９８）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４８〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．８１〜１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．９３〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．１０〜２．２２（ｍ，７Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．６４〜２．８１（ｍ，４Ｈ）、２．９３〜３．０１（ｍ，３Ｈ）、３．０〜３．１０（ｔｔ，Ｊ＝３．７，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．１９〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６６】
シス異性体（ＩＩｂ−９９）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６２〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．８８〜２．０５（ｍ，１０Ｈ）、２．１１〜２．２５（ｍ，６Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．６７〜２．８４（ｍ，４Ｈ）、２．９３〜３．１０（ｍ，３Ｈ）、７．４５〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．５３〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．２０〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６７】
４−（４−（３−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキス−３−エニル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩａ−１０１）および４−（４−（３−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキス−３−エニル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−１０１）
【化１８２】
2010517980.tif 000183
【０４６８】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）、トルエン（３０ｍＬ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１９．３ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−ｈ）（１．００ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ボロン酸（ＶＩｂ−１０１）（０．７１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．２５ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて７２時間還流下で反応させた。ＡｃＯＥｔ：ヘキサン（５０：５０から１００：０、ｖ／ｖの勾配）、次いでＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ（１００：０から９０：１０、ｖ／ｖの勾配）を使用するＳＧＣにより、粗生成物を精製して、（ＩＩａ−１０１）（０．１４ｇ、１２％）および（Ｉ−１０１）（０．２３ｇ、２５％）を淡赤色の固体として得た。
【０４６９】
（ＩＩａ−１０１）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８１〜２．００（ｍ，５Ｈ）、２．０４〜２．２８（ｍ，５Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．３６〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．５３〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．７６〜２．８７（ｍ，５Ｈ）、２．９０〜３．０７（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．０４〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．１７〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７０】
（Ｉ−１０１）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６８〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．０８〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．３１（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．９４〜３．０３（ｍ，３Ｈ）、３．０３〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．０８〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．８２（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０４７１】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩｂ−１０２）および４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩｂ−１０３）
【化１８３】
2010517980.tif 000184
【０４７２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ２）／Ｃ（デグッサ型、３０ｍｇ）を用い２０時間にわたって、７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて、化合物（ＩＩａ−１０１）（１００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を水素化した。次いでセライトを通して反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１：１で洗浄し、濃縮して、白色の泡状物を得た。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣ  ＳＧＣにより、泡状物を精製して、シス異性体（ＩＩｂ−１０３）（１０ｍｇ、１０％；高いＲｆ）を白色の泡状物として、およびトランス異性体（ＩＩｂ−１０２）（２０ｍｇ、２０％；低いＲｆ）を白色の泡状物として得た。
【０４７３】
トランス異性体（ＩＩｂ−１０２）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜２．０７（ｍ，８Ｈ）、２．１０〜２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．９７〜３．１０（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，２Ｈ）、８．２０〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７４】
シス異性体（ＩＩｂ−１０２）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５９〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．８６〜２．１４（ｍ，１０Ｈ）、２．１４〜２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．８３〜２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．９７〜３．１２（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．２１〜８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７５】
２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩａ−１０４）
【化１８４】
2010517980.tif 000185
【０４７６】
ＥｔＯＨ（２１．８ｍｌ）、トルエン（２１．８ｍｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−ｑ）（１．１０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ボロン酸（ＶＩｂ−３６）（０．７０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．２８ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて７２時間還流下で反応させた。ＡｃＯＥｔ：ヘキサン（０：１００から１００：０、ｖ／ｖの勾配）を使用するＳＧＣにより、粗生成物を精製して、（ＩＩａ−１０４）（０．９１ｇ、７４％）を灰色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８３〜２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．４８〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．３３（ｔｔ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８〜３．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，４Ｈ）、５．９８〜６．０２（ｔｔ，Ｊ＝１．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１９〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７７】
２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩｂ−１０５）
【化１８５】
2010517980.tif 000186
【０４７８】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）−ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ２）／Ｃ（デグッサ型、０．３５ｇ）を用い２０時間にわたって、７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて、化合物（ＩＩａ−１０４）（０．９１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を水素化した。次いでセライトを通して反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１：１で洗浄し、濃縮して、粗製（ＩＩｂ−１０５）を白色の固体（０．８１ｇ、８９％）として得、これはさらに精製する必要はなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６６〜１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．８１〜１．９５（ｍ，５Ｈ）、１．９７〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７０〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，４Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．２１〜８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７９】
４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサノン（ＩＩｂ−１０６）
【化１８６】
2010517980.tif 000187
【０４８０】
７ＮのＨＣｌ水溶液（１．０２ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を室温でケタール（ＩＩｂ−１０５）（０．８１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に一度に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）に３０分間にわたってゆっくり注ぎ入れた。それをＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、（ＩＩｂ−１０６）を得た（０．７４ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６６〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜２．０５（ｍ，５Ｈ）、２．２０〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．５１〜２．５７（ｍ，４Ｈ）、３．１９（ｔｔ，Ｊ＝３．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｔｔ，Ｊ＝１．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７〜３．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ，３Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８１】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−１０７）および４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−１０８）
【化１８７】
2010517980.tif 000188
【０４８２】
無水メタノール（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ（０．５２ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）中のケトン（ＩＩｂ−１０６）（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、モルホリン（２８４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）に、一度に加えたＮａＢＨ３ＣＮ（４１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、還元的アミノ化のための一般的手順Ａに従って終夜反応させた。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５：５（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより、粗生成物を精製して、シス異性体（ＩＩｂ−１０８）（３７ｍｇ、１９％）を白色の泡状物として、およびトランス異性体（ＩＩｂ−１０７）（５３ｍｇ、２７％）を白色の泡状物として得た。
【０４８３】
トランス異性体（ＩＩｂ−１０７）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３７〜１．４９（ｄｑ，Ｊ＝２．２，１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０〜１．６２（ｄｑ，Ｊ＝２．２，１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３〜２．１３（ｍ，８Ｈ）、２．３１〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．５９〜２．６７（ｍ，５Ｈ）、３．２７（ｔｔ，Ｊ＝１．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２０〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８４】
シス異性体（ＩＩｂ−１０８）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４９〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜２．０５（ｍ，８Ｈ）、２．３７〜２．５２（ｍ，６Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｔｔ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．７８〜３．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．２０〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８５】
４−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）チアゾール（ＩＩｂ−１０９）および４−（５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）チアゾール（ＩＩｂ−１１０）
【化１８８】
2010517980.tif 000189
【０４８６】
無水メタノール（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ（０．５０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）中のケトン（ＩＩｂ−１０６）（１６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（３１３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）に、一度に加えたＮａＢＨ３ＣＮ（３９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、還元的アミノ化のための一般的手順Ａに従って終夜反応させた。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９０：１０（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより、粗生成物を精製して、シス異性体（ＩＩｂ−１１０）（２３ｍｇ、１２％）およびトランス異性体（ＩＩｂ−１０９）（３１ｍｇ、１６％）を得た。
【０４８７】
トランス異性体（ＩＩｂ−１０９）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜２．０６（ｍ，６Ｈ）、２．０６〜２．１３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．７０（ｍ，６Ｈ）、２．７１〜２．８２（ｂｒ  ｓ，５Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８〜３．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１９〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８８】
シス異性体（ＩＩｂ−１１０）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５１〜１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．０５（ｍ，７Ｈ）、２．２８〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．６５（ｂｒ  ｍ，８Ｈ）、２．８２（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８〜３．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８９】
２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩｂ−１１１）および２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩｂ−１１２）
【化１８９】
2010517980.tif 000190
【０４９０】
無水メタノール（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ（０．４３ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）中のケトン（ＩＩｂ−１０６）（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１９１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）に、一度に加えたＮａＢＨ３ＣＮ（３４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化のための一般的手順Ａに従って終夜反応させた。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９０：１０（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより、粗生成物を精製して、シス異性体（ＩＩｂ−１１２）（１０ｍｇ、６％）およびトランス異性体（ＩＩｂ−１１１）（２３ｍｇ、１５％）を得た。
【０４９１】
トランス異性体（ＩＩｂ−１１１）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５０〜１．６２（ｄｑ，Ｊ＝２．６，１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５〜２．０７（ｍ，１５Ｈ）、２．１８〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．５７〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｔｔ，Ｊ＝３．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｔｔ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９〜３．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４５  −７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．１９〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９２】
シス異性体（ＩＩｂ−１１２）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７２〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．８１〜１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．９２〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．１８（ｂｒ  ｍ，５Ｈ）、２．３４〜２．６４（ｍ，１０Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．７４〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、８．２０〜８．２３（（ｍ，２Ｈ）、８．２７（，ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４９３】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩｂ−１１３）および４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩｂ−１１４）
【化１９０】
2010517980.tif 000191
【０４９４】
無水メタノール（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ（０．４３ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）中のケトン（ＩＩｂ−１０６）（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ホモモルホリン塩酸塩（３１０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液として−２０℃で加えたＮａＢＨ３ＣＮ（３４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化のための一般的手順Ａに従って終夜反応させた。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９０：１０（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して、シス異性体（ＩＩｂ−１１４）（３２ｍｇ、１４％）を無色の濃厚油として、およびトランス異性体（ＩＩｂ−１１３）（４６ｍｇ、２０％）を得た。
【０４９５】
トランス異性体（ＩＩｂ−１１３）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４９〜１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜２．１５（ｍ，１０Ｈ）、２．３９〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜３．０６（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８〜３．８５（ｍ，５Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１９〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９６】
シス異性体（ＩＩｂ−１１４）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７１〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜２．０４（ｍ，８Ｈ）、２．０８〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．９０〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜３．１３（ｍ，５Ｈ）、３．２７（ｔｔ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７〜３．８６（ｍ，５Ｈ）、７．４４〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．２０〜８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．２５ｎ（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９７】
４−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩｂ−１１５）
【化１９１】
2010517980.tif 000192
【０４９８】
ヨウ化物（ＩＸｂ−２３）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（１０７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを用いて、封止した反応容器中１２０℃（油浴）で１時間反応させた。反応混合物を濾過し、濃縮し、溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により精製して、（ＩＩｂ−１１５）（２２．２ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６８〜１．９０（ｍ，８Ｈ）、２．６９〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，４Ｈ）、７．４６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．２５（ｍ，３Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９９】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩｂ−１１７）
【化１９２】
2010517980.tif 000193
【０５００】
ヨウ化物（ＩＸｂ−７５ａ）（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（１５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを用いて、封止した反応容器中１２０℃（油浴）で５時間反応させた。反応混合物を濾過し、濃縮し、溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）、次いでアミノシリカプレート（Chromatorex NH、Fuji Silysia）上でのＰＴＬＣにより精製して、（ＩＩｂ−１１７）（３８．８ｍｇ、２６．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１〜１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．８４〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．５８〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．７９〜２．８４（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１〜８．２４（ｍ，３Ｈ）、８．３１〜８．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０５０１】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩｂ−１１８）
【化１９３】
2010517980.tif 000194
【０５０２】
粗製スタンナン（ＸＸＶＩＩＩ−７５）（２５０ｍｇ、約０．３０ｍｍｏｌ）、５−ブロモチアゾール（８８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２ｍＬ）を、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを変形して用いて、８５℃で１８時間反応させた。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）でのＬＣＭＳを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して、（Ｉｂ−１１８）と（ＸＸＶＩＩｂ−７５）との混合物（１５．１０ｍｇ）を得、これをさらには精製せずにさらなる工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）スペクトル：δ  ０．６５（ｓ，６Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、１．４６〜１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．９１〜２．１０（ｍ，６Ｈ）、２．５３〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．７５〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）で選択共鳴。
【０５０３】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（２−メトキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−１２０）
【化１９４】
2010517980.tif 000195
【０５０４】
トルエン（３．０ｍＬ）中の臭化物（ＩＸｂ−２９）（３１２．００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（３９．６９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（１６．９１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（２８９．８８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＳｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを用いて１８時間反応させた。溶離液として水−アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流速８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）、次いで溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（５０：５０：０から４５：４５：１０；ｖ／ｖ／ｖの勾配溶離）を使用するＳＧＣにより、粗生成物を精製して、（ＩＩｂ−１２０）を得た（２８９．００ｍｇ、６０．００％純度、０．３４ｍｍｏｌ、５２％）。
【０５０５】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩｂ−１２１）
【化１９５】
2010517980.tif 000196
【０５０６】
ヨウ化物（ＩＸｂ−７５ａ）（１０１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを用いて、封止した反応容器中１２０℃（油浴）で５．５時間反応させた。反応混合物を濾過し、濃縮し、アミノシリカプレート（Chromatorex NH、Fuji Silysia）上でのＰＴＬＣにより精製して、（ＩＩｂ−１２１）（１８．３ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３８〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．５７〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．８４（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．２１〜８．２４（ｍ，２Ｈ）および８．３３〜８．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０５０７】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−（フェニルスルホニル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩｂ−１２２）
【化１９６】
2010517980.tif 000197
【０５０８】
ヨウ化物（ＩＸｂ−７５ａ）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−（ピロリジン−１−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）混合物を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ｂに従って４．５時間反応させた。アミノシリカプレート（Fuji Silysia、Chromatorex NH）上でのＰＴＬＣにより生成物を精製して、（ＩＩｂ−１２２）を得た（３０．１ｍｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３９〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．６６〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．０６〜２．１１（ｍ，４Ｈ）、２．５４〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．７９〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．７２〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｔｔ，Ｊ＝７．４および１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５０９】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩｂ−１２３）
【化１９７】
2010517980.tif 000198
【０５１０】
ヨウ化物（ＩＸｂ−７５ａ）（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４，５−ジメチル−２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを用いて、封止した反応容器中１２０℃（油浴）で４時間反応させた。反応混合物を濾過し、濃縮し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１（ｖ／ｖ）を使用するアミノシリカプレート（Chromatorex NH、Fuji Silysia）上でのＰＴＬＣにより精製して、（ＩＩｂ−１２３）を得た（７０．３ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３８〜１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．５７〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．７９〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．２０〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５１１】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２−メトキシチアゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩｂ−１２４）
【化１９８】
2010517980.tif 000199
【０５１２】
ヨウ化物（ＩＸｂ−７５ａ）（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（１６１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを用いて、封止した反応容器中１２０℃（油浴）で２時間反応させた。反応混合物を濾過し、濃縮し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１（ｖ／ｖ）を使用するアミノシリカプレート（Chromatorex NH、Fuji Silysia）上でのＰＴＬＣにより精製して、（ＩＩｂ−１２４）を得た（９４．４ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３８〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、２．５５〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．８４（ｍ，４Ｈ）、３．７０〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，３Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．１９〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５１３】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２−エトキシチアゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩｂ−１２５）
【化１９９】
2010517980.tif 000200
【０５１４】
ヨウ化物（ＩＸｂ−７５ａ）（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−エトキシ−４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（１６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ｂを用いて、封止した反応容器中１２０℃（油浴）で４．３時間反応させた。反応混合物を濾過し、濃縮し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１（ｖ／ｖ）を使用するアミノシリカプレート（Chromatorex NH、Fuji Silysia）上でのＰＴＬＣにより精製して、（ＩＩｂ−１２５）を得た（８２．３ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３９〜１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．８３〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、２．５５〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．８４（ｍ，４Ｈ）、３．７０〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１，１４．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．１９〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５１５】
４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（ＩＩＩ−ａ）
【化２００】
2010517980.tif 000201
【０５１６】
ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の化合物（ＸＸＩＩＩ−ａ）（６．０８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（１００ｍｇ、触媒量）、ＰｈＳＯ２Ｃｌ（２．５０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を室温で１．５時間（ＸＸＩＩＩ）の保護の一般的手順に従って反応させた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶して、純粋な（ＩＩＩ−ａ）（２．３３ｇ）を黄色の固体として得た。溶離液としてヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（２：１：１、ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより、母液からさらに生成物を得た。（ＩＩＩ−ａ）の合計収率（４．４０ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、４．５５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５１７】
（４−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（ＩＩＩ−ｃ）
【化２０１】
2010517980.tif 000202
【０５１８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物（ＸＸＩＩＩ−ｃ）（７７０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、ＰｈＳＯ２Ｃｌ（０．４０ｍＬ、５５４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を室温で１．５時間（ＸＸＩＩＩ）の保護の一般的手順に従って反応させた。ＡｃＯＥｔ：ヘキサン  １：４（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより、粗製の褐色の油（７３８ｍｇ）を精製して、（ＩＩＩ−ｃ）（３８５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、３７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７１〜１．８８（ｍ，６Ｈ）、３．７６〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｔｔ，Ｊ  １．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２１〜８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５１９】
４−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＩＩ−ｆ）
【化２０２】
2010517980.tif 000203
【０５２０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物（ＸＸＩＩＩ−ｆ）（１．２４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＰｈＳＯ２Ｃｌ（０．５０ｍＬ、６９０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を室温で終夜（ＸＸＩＩＩ）の保護の一般的手順に従って反応させた。粗製（ＩＩＩ−ｆ）（８４０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。終夜放置すると、水性抽出物に沈殿物が現れ、これを濾過して、さらに（ＩＩＩ−ｆ）（７１０ｍｇ）を白色の粉末として得た。２つの固体を合わせて（ＩＩＩ−ｆ）をオフホワイト色の固体として得た（１．５５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５１（ｓ，９Ｈ）、１．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．６Ｈｚ，２ｘ１Ｈ）、１．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．６Ｈｚ，２ｘ１Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２１】
４−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール（ＩＩＩ−ｇ）
【化２０３】
2010517980.tif 000204
【０５２２】
（ＩＩＩ−ｆ）（５．８０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）撹拌溶液にＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）にゆっくり注ぎ入れ、混合物を２０分間撹拌した。それをＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、粗生成物を得、これをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で磨砕した。固体を濾過して、（ＩＩＩ−ｇ）（４．８０ｇ、９９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９５〜２．０６（ｄｑ，Ｊ＝３．８および１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０〜２．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４および１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８〜２．５７（ｄｔ，Ｊ＝２．４および１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９〜３．０８（ｔｔ，Ｊ＝３．８および１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．１８〜５．２１（ｍ，２Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２３】
１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ  ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩＩ−ｈ）
【化２０４】
2010517980.tif 000205
【０５２４】
（ＩＩＩ−ｇ）（４．８０ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液にホルムアルデヒドの４０％水溶液（１０ｍＬ）を加えた。酢酸（０．０３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．０４ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応を室温で終夜撹拌した。気体の発生が止まるまで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）を反応混合物に２０分間にわたってゆっくり加えた。それをＣＨ２Ｃｌ２（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、（ＩＩＩ−ｈ）を得た（３．８１ｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９０〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜２．１８（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９５〜３．１０（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２５】
１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ  ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩＩ−ｈ）  −  （ＩＩＩ−ｇ）を単離しない代替調製
【化２０５】
2010517980.tif 000206
【０５２６】
（ＩＩＩ−ｆ）（１．５５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液にＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を加えた。１時間後、溶媒を濃縮乾固し、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。得られた（ＩＩＩ−ｇ）ＴＦＡ塩の懸濁液に、ホルムアルデヒド（４０％水溶液、１ｍＬ、過剰）、酢酸（３滴、触媒）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで１．０ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えることによりクエンチした。次いで混合物を１．０ＮのＮａＯＨ水溶液（約１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で中和し、ＡｃＯＥｔ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、（ＩＩＩ−ｈ）（８４０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、６３％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８５〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜２．２３（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９３〜３．０７（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２７】
４−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルチアゾール−２−アミン（ＩＩＩ−ｉ）
【化２０６】
2010517980.tif 000207
【０５２８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の粗製化合物（ＸＸＩＩＩ−ｉ）（２．９７ｇ、約７．１９ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＰｈＳＯ２Ｃｌ（１．２０ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ）を室温で２時間（ＸＸＩＩＩ）の保護の一般的手順に従って反応させた。粗生成物（３．８７ｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で磨砕して、（ＩＩＩ−ｉ）（２．１４ｇ、推定純度８５％）を淡褐色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、３．５７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２９】
２−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール（ＩＩＩ−ｊ）
【化２０７】
2010517980.tif 000208
【０５３０】
トルエン（３０ｍＬ）中の臭化物（ＩＶ−ａ）（４．３５ｇ、９．３９ｍｍｏｌ；ＷＯ２００４／０７８７５６に開示された調製）、２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（３．７１ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（３５５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、Ｓｔｉｌｌｅ反応のための一般的手順Ａを用いて６時間反応させた（浴温１１０℃）。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物（暗褐色の油、８．８９ｇ）を精製して、（ＩＩＩ−ｊ）を淡黄色の泡状物として得た（１．７２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．２９（ｍ，３Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５３１】
４−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチルチアゾール（ＩＩＩ−ｋ）
【化２０８】
2010517980.tif 000209
【０５３２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物（ＸＸＩＩＩ−ｋ）（２．６３ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＰｈＳＯ２Ｃｌ（２．２１ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）を室温で２時間（ＸＸＩＩＩ）の保護の一般的手順に従って反応させた。次いで溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色の固体を得た。固体をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で磨砕して、（ＩＩＩ−ｋ）を白色の粉末として得た（３．２８ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．７２（ｓ，３Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．１０〜８．１３（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５３３】
２−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール（ＩＩＩ−ｌ）
【化２０９】
2010517980.tif 000210
【０５３４】
（ＸＩＩＩ−ａ）（５．６５ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（３．０１ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。次いで反応混合物を室温で１８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に加え、ＡｃＯＥｔ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、粗製ヒドロキシチアゾリン（１０．１６ｇ）を得た。ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌することにより、チアゾールへの脱離を行った。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油（８．３４ｇ）を得、溶離液としてＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより精製して、不純物を含む生成物を得た（５．１１ｇ、推定純度８５％）。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で磨砕することにより生成物をさらに精製して、（ＩＩＩ−ｌ）を白色の粉末として得た（１．７１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４〜８．２９（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５３５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＩＩＩ−ｍ）
【化２１０】
2010517980.tif 000211
【０５３６】
（ＸＩＩＩ−ａ）（３．６０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）（３．０３ｇ、９．９０ｍｍｏｌ；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004、14、3419、ibid. 2005、15、2129に記載された調製）を加え、反応混合物を室温で１１日間撹拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物をＡｃＯＥｔ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、（ＩＩＩ−ｍ）（６．０２ｇ、約８５％純度、８．４８ｍｍｏｌ、９３％）を黄色の固体として得、これをさらには精製せずに使用した。
【０５３７】
２−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール（ＩＩＩ−ｎ）
【化２１１】
2010517980.tif 000212
【０５３８】
（ＩＩＩ−ｍ）（６．０２ｇ、約８５％純度、８．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで溶液を濃縮し、次いでトルエン（２×１００ｍＬ）と共沸させて、オフホワイト色の固体（７．９６ｇ）を得た。固体をＴＨＦ（１００ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％、３．０ｍＬ）に溶解した。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．７０ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間撹拌した。次いで混合物をＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、固体（４．３９ｇ）を得た。固体をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で磨砕し、オフホワイト色の粉末を廃棄し、濾液を蒸発させて、（ＩＩＩ−ｎ）（３．０４ｇ、純度約９２％、５．４０ｍｍｏｌ、６４％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８３〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．７８〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１〜８．２７（ｍ，３Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５３９】
４−［４ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＩＩＩ−ｏ）
【化２１２】
2010517980.tif 000213
【０５４０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物（ＸＸＩＩＩ−ｏ）（２．４４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（１８５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＰｈＳＯ２Ｃｌ（０．９７ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（２．１７ｍＬ）を室温で終夜（ＸＸＩＩＩ）の保護の一般的手順に従って反応させた。次いで溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、褐色の固体を得た。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１００から１００：０、ｖ／ｖの勾配溶離）を使用するＳＣＧにより固体を精製して、生成物（ＩＩＩ−ｏ）を黄色の固体として得た（２．６５ｇ、８３％）。化合物は回転異性体として存在する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３５（ｓ，６Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、１．９３〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ）、５．２６〜５．３３（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ）、７．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０〜８．２４（ｍ，３Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，０．６Ｈ）、８．５３（ｓ，０．４Ｈ）。
【０５４１】
４−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）チアゾール（ＩＩＩ−ｐ）
【化２１３】
2010517980.tif 000214
【０５４２】
（ＩＩＩ−ｏ）（２．６５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（３．４６ｍＬ）を加えた。反応を室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れ、混合物を２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、粗生成物（ＩＩＩ−ｐ）（１．６５ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ数滴）δ  １．８８〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．３４〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、４．６８〜４．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．１５〜５．１８（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４３】
４−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）チアゾール（ＩＩＩ−ｑ）
【化２１４】
2010517980.tif 000215
【０５４４】
（ＩＩＩ−ｐ）（１．６５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、４０％ホルムアルデヒド水溶液（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．０２ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２．１４ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。反応を室温で終夜撹拌した。気体の発生が止まるまで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）を反応に２０分間にわたってゆっくり加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（０：１００から１００：０、ｖ／ｖの勾配溶離）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して、（ＩＩＩ−ｑ）（１．１１ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８２〜２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．３７〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、３．２４〜３．３３（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８〜３．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１９〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４５】
ボロン酸エステル（ＶＩｂ−５４）の合成
【化２１５】
2010517980.tif 000216
【０５４６】
４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−モルホリン（１）
【化２１６】
2010517980.tif 000217
【０５４７】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１０．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）の混合物を２．５時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．０５ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いてさらにモルホリン（１５ｍＬ）を加えた。発熱反応が起こり、混合物を氷浴で２分間冷却した。次いで混合物を室温で１６時間撹拌した。エタノール（１２０ｍＬ）および水（２８ｍＬ）を得られた濃厚スラリー液に加え、白色の固体を濾過し、エタノール（２回）で洗浄し、濾液を濃縮した。次いで酢酸エチルを加え、沈殿物を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残った油をクーゲルロール蒸留により精製して、１（９．０３ｇ、６２％；沸点１４０℃／０．０５ｍｍＨｇ）を透明油として得、これは放置すると固化した。
【０５４８】
４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−モルホリン（１）−代替方法
【化２１７】
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【０５４９】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８２ｇ、１．８ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２００．０ｇ、１．２８ｍｏｌ）、モルホリン（１１１．４ｇ、１．２８ｍｏｌ）および氷ＡｃＯＨ（７３．２ｍＬ、１．２８ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４Ｌ）混合物に一度に加えた。わずかに発熱反応が起こり、それに伴い温度が１２℃上昇した。次いで混合物を室温で終夜撹拌した。１０％ＮａＯＨ水溶液（１．８Ｌ）を２０分間にわたって加えることにより反応をクエンチした。有機層を分離し、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１（２３７．６６ｇ）を白色の固体として得た。水層をＡｃＯＥｔ（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、さらに１（４４ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。１の合計収率（２８１．６６ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲは、前に得られたデータと同一であった。
【０５５０】
４−モルホリン−４−イル−シクロヘキサノン（ＶＩＩ−ａ）
【化２１８】
2010517980.tif 000219
【０５５１】
１（４．５０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に７ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１７時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４７５ｍＬ）に注ぎ入れることにより反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（１回）次いでＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。得られた油をクーゲルロール蒸留により精製して、（ＶＩＩ−ａ）（３．１７ｇ、８７％）を透明油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８０〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．６５（ｍ，８Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）。
【０５５２】
トリフルオロメタンスルホン酸４−モルホリン−４−イル−シクロヘキス−１−エニルエステル（ＶＩＩＩａ−３６）
【化２１９】
2010517980.tif 000220
【０５５３】
エノールトリフレートの合成の一般的手順を用い、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のケトン（ＶＩＩ−ａ）（５．３０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（３４．７ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルフィンイミド）（１１．３７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を用いて、トリフレート（ＶＩＩＩａ−５４）を調製した。溶離液として酢酸エチル：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝３９：６０：１（ｖ／ｖ／ｖ）（１９：８０：１で出発する勾配溶離）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して、トリフレート（ＶＩＩＩａ−５４）（７．６６ｇ、８４％）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６１〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．４８（ｍ，３Ｈ）、２．５０〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０５５４】
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサゾリジン−２−イル）−シクロヘキス−３−エニル］−モルホリン（ＶＩｂ−５４）
【化２２０】
2010517980.tif 000221
【０５５５】
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を用いて化合物を調製した。ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中のトリフレート（ＶＩＩＩａ−５４）（８．００ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（９．６６ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．４７ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．０４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を８５℃で１７時間撹拌した。溶離液として酢酸エチル：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ）（勾配溶離）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して、（ＶＩｂ−５４）（４．９５ｇ、６７％）を薄オレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２６（ｓ，１２Ｈ）、１．９５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０５５６】
ボロン酸エステル（ＶＩｂ−１０１）の合成
【化２２１】
2010517980.tif 000222
【０５５７】
４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１，４−オキサゼパン（３）
【化２２２】
2010517980.tif 000223
【０５５８】
Ｅｔ３Ｎ（９６．９ｍＬ、０．６９５ｍｏｌ）を、ホモモルホリン塩酸塩（７９．７６ｇ、０．５７９ｍｏｌ）およびケトン１（９０．５ｇ、０．５７９ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．８１Ｌ）撹拌懸濁液に一度に加えた。次いで氷酢酸（３４．８ｍＬ、０．６０７ｍｏｌ）を一度に加え、続いて固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５４ｇ、０．７２７ｍｏｌ）を同様に一度に加えた。これにより反応混合物の温度が５℃上昇した。２時間４５分後、１０％ＮａＯＨ水溶液（８００ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、油（１４２．３６ｇ）をいくらかの懸濁した固体と共に得、これを濾別した（３．００ｇ）。反応混合物の水性部分をブライン洗液と合わせ、ＡｃＯＥｔ（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、さらに油を得た（１６．８２ｇ）。２つの油性生成物を合わせ、真空蒸留して、３（１０１．０７ｇ、７２％）を無色の液体として得た、沸点１２２℃／８．９  １０−３ｍｂａｒ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４８〜１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．７０〜１．８８（ｍ，６Ｈ）、２．５０〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．８１（ｍ，４Ｈ）、３．６６〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，４Ｈ）。
【０５５９】
４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロヘキサノン（ＶＩＩ−ｂ）
【化２２３】
2010517980.tif 000224
【０５６０】
３（１０．３１ｇ、４２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１６ｍＬ）冷却（＜１５℃）溶液に、７ＮのＨＣｌ水溶液（８６ｍＬ、０．６０２ｍｏｌ）を５分間にわたって加えた。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、外部冷却浴（０℃）を用いて内温を１０〜１３℃で維持しながら３０分間にわたって５０％ＮａＯＨ水溶液（４８ｇ、０．６０２ｍｏｌ）を滴下することにより、反応混合物をｐＨ８に塩基性化した。ヘキサン（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の液体を得た（７．２１ｇ）。水層をＡｃＯＥｔ（４×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、第二の部分として粗生成物を得た（１．５８ｇ）。粗生成物の両方の部分を合わせ、真空蒸留して、ケトン（ＶＩＩ−ｂ）（７．２７ｇ、８６％）を無色の液体として得た、沸点９８℃／５．３  １０−３ｍｂａｒ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７３〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８９（五重線，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．７９〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｔｔ，Ｊ＝１０．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５６１】
４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロヘキス−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート（ＶＩＩＩａ−１０１）
【化２２４】
2010517980.tif 000225
【０５６２】
エノールトリフレートの合成の一般的手順を用い、乾燥ＴＨＦ（１１５ｍＬ）中のケトン（ＶＩＩ−ｂ）（６．４９ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（３９．５ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルフィンイミド）（１２．９４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を用いて、トリフレート（ＶＩＩＩａ−１０１）を調製した。粗製反応混合物をヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１（１１５ｍＬ）（ｖ／ｖ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。液体残渣を真空蒸留して、（ＶＩＩＩａ−１０１）（６．９８ｇ、６４％）を無色の液体として得た、沸点１１４℃／５．７  １０−３ｍｂａｒ。１Ｈ  ＮＭＲにより約８５％の純度。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６３〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．８６（五重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．７４〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．８２〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．７２（ｄｔ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５６３】
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エニル）−１，４−オキサゼパン（ＶＩｂ−１０１）
【化２２５】
2010517980.tif 000226
【０５６４】
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を用いて化合物を調製した。ＤＭＦ（８６ｍＬ）中のトリフレート（ＶＩＩＩａ−１０１）（６．６０ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（７．６２ｇ、３０．０９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（５．９０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を８５℃で１時間４５分撹拌し、この時ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ（１２５ｍＬ）−水（１２５ｍＬ）の間で分配した。有機層を水（１２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、溶離液としてヘキサン−ＡｃＯＥｔ（勾配溶離）を使用するアミノシリカ（Chromatorex NH、Fuji Silysia）上でのクロマトグラフィーにより分離して、（ＶＩｂ−１０１）（２．１４９ｇ、３５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２６（ｓ，１２Ｈ）、１．３３〜１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．９３（ｍ，３Ｈ）、２．０４〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．８４（ｍ，５Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０５６５】
ボロン酸エステル（ＶＩｂ−１２６）の合成
【化２２６】
2010517980.tif 000227
【０５６６】
１−メチル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピペラジン（４）
【化２２７】
2010517980.tif 000228
【０５６７】
１−メチル−ピペラジン（１２８．２７ｇ、１０５．９０ｍｌ、１．２８ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２００．００ｇ、１．２８ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２．０Ｌ）撹拌冷却（３℃）溶液に一度に加えた。次いで氷酢酸（７６．９０ｇ、７３．３１ｍｌ、１．２８ｍｏｌ）を一度に加え、２０分間にわたって固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７９．９７ｇ、１．７９ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。１０％ＮａＯＨ水溶液（３×４５０ｍＬ）を２５分間にわたって撹拌しながら加えることにより反応をクエンチした。約１０℃の発熱が観測された。混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１Ｌ）でさらに抽出した。ブライン（１０００ｍＬ）を水層に加え、ＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、４（３０５．００ｇ、１．２７ｍｏｌ、収率９９．１０％）を褐色／オレンジ色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．７２〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，２Ｈ）、２．５６〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｂｓ，６Ｈ）、３．８６〜３．９５（ｍ，４Ｈ）。
【０５６８】
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサノン（ＶＩＩ−ｃ）
【化２２８】
2010517980.tif 000229
【０５６９】
４（２７０．００ｇ、１，１２３．３９ｍｍｏｌ）および水（１２８３．００ｍＬ）の冷却（０〜５℃）混合物に、７ＮのＨＣｌ水溶液（１，２８３．８７ｍｌ、８，９８７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、氷浴で内温を３５℃未満で維持しながら５０％ＮａＯＨ水溶液を滴下することにより、反応混合物をｐＨ９に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で、続いてＣＨ２Ｃｌ２（２×２Ｌ）で抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、（ＶＩＩ−ｃ）（１４２．５０ｇ、７２５．９６ｍｍｏｌ、６４．６２％）を帯オレンジ色の白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６８〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜２．４３（ｍ，５Ｈ）、２．４３〜２．７０（ｍ，５Ｈ）。
【０５７０】
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキス−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート（ＶＩＩＩａ−１２６）
【化２２９】
2010517980.tif 000230
【０５７１】
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のケトン（ＶＩＩ−ｃ）（５０．００ｇ、２５４．７２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの１Ｍ溶液（３８２．０８ｍｌ、１．００Ｍ、３８２．０８ｍｍｏｌ）（これは−４０℃未満で加えた）、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルフィンイミド）（１０９．２０ｇ、３０５．６７ｍｍｏｌ）（これは−７８℃でＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の溶液として加えた）を使用するエノールトリフレートの合成変形手順を使用してトリフレート（ＶＩＩＩａ−１２６）を調製した。粗製反応混合物を室温で終夜撹拌した。５％ＮａＯＨ溶液（１５００ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。混合物を５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１００から６０：４０、ｖ／ｖの勾配溶離）を使用するアミノシリカ（Chromatorex NH、Fuji Silysia）上のでＳＧＣにより残渣を精製して、（ＶＩＩＩａ−１２６）（６２．００ｇ、７４％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５８〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．７０（ｍ，１２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、５．７２（ｄｔ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５７２】
１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エニル）ピペラジン（ＶＩｂ−１２６）
【化２３０】
2010517980.tif 000231
【０５７３】
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を用いて化合物（ＶＩｂ−１２６）を調製した。ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のトリフレート（ＶＩＩＩａ−１２６）（６６．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（６１．２５ｇ、２４１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（５９．１９ｇ、６０３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（８．２８ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を８５℃で３時間撹拌し、この時ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）−水（１０００ｍＬ）の間で分離した。有機層を水（１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００：０から４０：６０、ｖ／ｖの勾配溶離）を使用するアミノシリカ（Chromatorex NH、Fuji Silysia）上でのクロマトグラフィーにより分離して、（ＶＩｂ−１２６）（３２．２ｇ、５２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２４（ｓ，１２Ｈ）、１．２９〜１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２４〜２．３９（ｍ，３Ｈ）、２．３９〜２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．５５〜２．８３（ｍ，４Ｈ）、６．４７〜６．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０５７４】
４−モルホリン−４−イル−シクロヘキサノン（ＶＩＩ−ａ）  −  （ＶＩｂ−５４）の調製参照
４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロヘキサノン（ＶＩＩ−ｂ）  −  （ＶＩｂ−１０１）の調製参照
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサノン（ＶＩＩ−ｃ）  −  （ＶＩｂ−１２６）の調製参照
トリフルオロメタンスルホン酸４−モルホリン−４−イル−シクロヘキス−１−エニルエステル（ＶＩＩＩａ−３６）  −  （ＶＩｂ−５４）の調製参照
４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロヘキス−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート（ＶＩＩＩａ−１０１）  −  （ＶＩｂ−１０１）の調製参照
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキス−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート（ＶＩＩＩａ−１２６）  −  （ＶＩｂ−１２６）の調製参照
５−シクロヘキシル−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＸｂ−６）
【化２３１】
2010517980.tif 000232
【０５７５】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の化合物（ＸＸＶＩｂ−６）（１．９２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＰｈＳＯ２Ｃｌ（１．５６ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（０．６６ｍＬ）を、（ＸＸＩＩＩ）の保護の一般的手順に従って、室温で１時間反応させた。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（３：１ｖ／ｖから純ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）を使用するＳＧＣにより粗生成物（３．３８ｇ、油）を精製して、（ＩＸｂ−６）を泡状物として得た（２．３９ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２５〜１．５３（ｍ，５Ｈ）、１．７６〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｔｔ，Ｊ＝３．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、８．２０〜８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５７６】
３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＸｂ−２３）
【化２３２】
2010517980.tif 000233
【０５７７】
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の化合物（ＸＸＶＩｂ−２３）（３．７３ｇ、９．７２ｍｍｏｌ；粗製）、ｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．４９４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＰｈＳＯ２Ｃｌ（１．９２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（４．０ｍＬ）を、（ＸＸＩＩＩ）の保護の一般的手順に従って、室温で３．５時間反応させた。粗生成物（オレンジ色の油）を冷ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）で１．５時間撹拌した。得られた固体を濾別して、アザインドール（ＩＸｂ−２３）（３．９６ｇ、（ＸＸＶｂ−２３）から２工程にわたって７８％）を白色の粉末として得た。
【０５７８】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＸｂ−２９）
【化２３３】
2010517980.tif 000234
【０５７９】
（ＸＸＶＩＩｂ−２９）（６．６７ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）撹拌溶液に、ピリジン（１．５０ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）を加え、続いて臭素（２．９３ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液として２０分間にわたって滴下した。室温で２時間撹拌後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）飽和水溶液、ブライン（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、ＡｃＯＥｔ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（７．４４ｇ）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５：５（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣによる精製により、（ＩＸｂ−２９）を泡状物として得た（６．１９ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．５０（ｓ，６Ｈ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）、１．２６〜１．５７（ｍ，５Ｈ）、１．８８〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．１９〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．５７（ｍ，５Ｈ）、３．６１〜３．６９（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５８０】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＸｂ−７５）
【化２３４】
2010517980.tif 000235
【０５８１】
アザインドール（ＸＸＶＩＩｂ−７５）（０．５０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびピリジン（０．１２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＢｒ２（０．２１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を４分間にわたって加えた。２．５時間さらに撹拌した後、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２×１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、臭化物（ＩＸｂ−７５）（０．６５ｇ、１００％）を粘稠な黄金色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．６０（ｓ，６Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）、１．４３〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．００〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．５７〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，４Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５８２】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＸｂ−７５ａ）
【化２３５】
2010517980.tif 000236
【０５８３】
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の化合物（ＸＸＶＩｂ−７５）（１．５５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．１９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＰｈＳＯ２Ｃｌ（０．７２ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ）を、（ＸＸＩＩＩ）の保護の一般的手順に従って、室温で２．５時間反応させた。得られたオレンジ色の油をヘキサン：ＡｃＯＥｔ（７５：２５から５０：５０、ｖ／ｖの勾配溶離）を使用するアミノシリカ（Chromatorex NH、Fuji Silysia）上でのＳＧＣにより精製して、アザインドール（ＩＸｂ−７５ａ）（１．０６ｇ、（ＸＸＶＩＩｂ−７５）から３工程について５１％）を白色の粉末として得た。
【０５８４】
５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｘ−ａ）
【化２３６】
2010517980.tif 000237
【０５８５】
亜塩素酸ナトリウム（９．７１ｇ、１０７．３ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を、５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（２８．００ｇ、７６．６７ｍｍｏｌ；国際公開特許第２００４１０１５６５号に開示された調製）およびスルファミン酸（１０．４２ｇ、１０７．３ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）−１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）撹拌混合物に１時間にわたって滴下した。反応混合物の温度は外部冷却浴で２５℃未満に維持した。次いで混合物を室温で１時間撹拌し、氷水（３００ｍＬ）で希釈した。固体を濾別し、冷水（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、終夜真空乾燥させて、（Ｘ−ａ）（２８．５５ｇ、９８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６４〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．７６〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、８．１８〜８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．４５〜８．４９（ｍ，２Ｈ）、８．５５〜８．５９（ｍ，１Ｈ）、１３．３４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０５８６】
５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（ＸＩＩ−ａ）
【化２３７】
2010517980.tif 000238
【０５８７】
Ｅｔ３Ｎ（１３．５ｇ、１８．６ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を、（Ｘ−ａ）（２８．２６ｇ、７４．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）撹拌懸濁液に加えた。透明溶液が形成した。溶液を０℃に冷却し、混合物の温度を０℃に維持しながらクロロギ酸イソブチル（１３．１６ｇ、１２．５０ｍＬ、９６．４ｍｍｏｌ）を７分間にわたって滴下した。０℃で３０分間撹拌を続けた。次いで混合物を−１０℃に冷却し、気体状のアンモニア（７．３１ｇ、４２９ｍｍｏｌ）を素早く導入した。冷却浴を除去した。６時間後、過剰のアンモニアを蒸発させ、固体を濾別して、（ＸＩＩ−ａ）（２７．９４ｇ、純度７１％、収率７０％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４８（ｂｓ，１Ｈ）、７．６０〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．７２〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、８．０８〜８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｂｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０５８８】
５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボチオアミド（ＸＩＩＩ−ａ）
【化２３８】
2010517980.tif 000239
【０５８９】
（ＸＩＩ−ａ）（２６．６６ｇ；純度７１％、約４９．１ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（４２．５４ｇ、１０５．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５６０ｍＬ）混合物を、窒素下７０℃で１時間１５分撹拌した。混合物を真空で濃縮し、半固体の残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５０ｍＬ）：ＡｃＯＥｔ（３５０ｍＬ）と共に１０分間撹拌した。有機層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：３（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより分離した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮して固体を得、これをヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１（ｖ／ｖ）（１００ｍＬ）で、続いてジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、（ＸＩＩＩ−ａ）（１３．９１ｇ、純度９４％）を得た。ＮＨシリカ（Chromatorex、Fuji Silysia）および溶離液としてヘキサン：ＡｃＯＥｔ（勾配溶離）を使用するＳＧＣにより、合わせた混合画分および洗液を精製して、さらに（ＸＩＩＩ−ａ）（２．０２ｇ）を得た。合計収率１５．９３ｇ（８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６４〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．７６〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、８．１３〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．５７（ｂｓ，１Ｈ）、９．７７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０５９０】
２−ブロモ−１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（ＸＸＩ−ａ）  −  （ＸＸＩＩＩ−ａ）の調製参照
中間体（ＸＸＩＩＩ−ａ）〜（ＸＸＩＩＩ−ｂ）の合成
【化２３９】
2010517980.tif 000240
【０５９１】
２−ブロモ−１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（ＸＸＩ−ａ）
【化２４０】
2010517980.tif 000241
【０５９２】
（ＸＩＸ−ａ）（６．６５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の無水ＣＳ２（１２５ｍＬ）撹拌溶液に、ＡｌＣｌ３（１５．６０ｇ、１１７．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応容器に還流冷却器を装着し、温度を５０℃にし、ブロモアセチルブロミド（３．００ｍＬ、６．９５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。５０℃でさらに１時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、水１００ｍＬを（最初は非常に注意深く）加えた。発泡が止んで直ぐに、ＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。次いで固体のＮａＨＣＯ３を加えて水層のｐＨを１から３に合わせた。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで溶媒を真空で除去して、黄色の固体を得（８．３２ｇ）、これをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で磨砕することによりさらに精製して、（ＸＸＩ−ａ）をオフホワイト色の粉末として得た（７．１６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．３１（ｓ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０５９３】
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（ＸＸＩＩＩ−ａ）
【化２４１】
2010517980.tif 000242
【０５９４】
（ＸＸＩ−ａ）（４．９７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５５ｍＬ）撹拌溶液に、チオオキサミド酸エチル（２．２９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で１８時間激しく撹拌した。熱い反応混合物を濾過し、集めた生成物を冷ジオキサン（２５ｍＬ）で洗浄して、（ＸＸＩＩＩ−ａ）の臭化水素塩を黄色の粉末として得た（６．０８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、４．５２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０５９５】
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボン酸（ＸＸＩＩＩ−ｂ）
【化２４２】
2010517980.tif 000243
【０５９６】
エチル４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキシレート臭化水素塩（ＸＸＩＩＩ−ａ）（４．０３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の水：ＴＨＦ１：１（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９００ｍｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって少しずつ加えた。３時間撹拌した後、反応混合物を濾過して、黄色の固体（２．４９ｇ）を得た。次いで濾液を蒸発により約２０ｍＬにまで濃縮し、再度濾過して、さらに８２０ｍｇの黄色の固体を得た。固体を合わせて、（ＸＸＩＩＩ−ｂ）（３．３１ｇ、粗製収率＞１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ−６  ＤＭＳＯ）δ  ７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．７８（ｍ，３Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１２．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０５９７】
（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（ＸＸＩＩＩ−ｃ）
【化２４３】
2010517980.tif 000244
【０５９８】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物（ＸＸＩＩＩ−ｂ）（１．１４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ以下）、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７２６ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．７０ｍＬ、６０３ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（２．２５ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を、１８時間撹拌し、続いてアミドの形成の一般的手順に従うことにより、（ＸＸＩＩＩ−ｃ）に変換した。粗製反応混合物をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で処理し、ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１９（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより精製して、粗製（ＸＸＩＩＩ−ｃ）をオフホワイト色の粉末として得（１．２６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ以下）、これをさらには精製せずに引き続く反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７２〜１．９１（ｍ，６Ｈ）、３．７８〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０５９９】
（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（ＸＸＩＩＩ−ｄ）
【化２４４】
2010517980.tif 000245
【０６００】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物（ＸＸＩＩＩ−ｂ）（０．８５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ以下）、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５０８ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、モルホリン（４４８ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１．６０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、４日間撹拌し、アミドの形成の一般的手順に従うことにより、（ＸＸＩＩＩ−ｄ）に変換した。粗製反応混合物をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で処理し、ＮａＨＣＯ３（３×２５ｍＬ）で洗浄した。放置すると、水層に沈殿物が形成され、これを濾過して粗製（ＸＸＩＩＩ−ｄ）を白色の粉末として得（１．９６ｇ、粗製収率＞１００％）、これをさらには精製せずに引き続く反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．６７〜３．８４（ｍ，６Ｈ）、４．４０〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６０１】
（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（ＸＸＩＩＩ−ｅ）
【化２４５】
2010517980.tif 000246
【０６０２】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物（ＸＸＩＩＩ−ｂ）（１．４６ｇ、４．１０ｍｍｏｌ以下）、トリエチルアミン（１．３０ｍＬ、９４４ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ）、−メチル−ピペラジン（１．００ｍＬ、９０３ｍｇ、９．０１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（２．７０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を、４日間撹拌し、アミドの形成の一般的手順に従うことにより、（ＸＸＩＩＩ−ｅ）に変換した。粗製反応混合物をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で処理し、ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）で抽出し、蒸発させて粗製（ＸＸＩＩＩ−ｅ）をオフホワイト色の粉末として得（１．８０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ以下）、これをさらには精製せずに引き続く反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．４１〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６０３】
４−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＸＩＩＩ−ｆ）
【化２４６】
2010517980.tif 000247
【０６０４】
（ＸＸＩ−ａ）（１．７１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１−Ｂｏｃ−４−アミノチオカルボニルピペリジン（１．３１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機抽出物を蒸発させて、（ＸＸＩＩＩ−ｆ）（２．５８ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１００％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、１．６４〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、２．０７〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０６０５】
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルチアゾール−２−アミン（ＸＸＩＩＩ−ｉ）
【化２４７】
2010517980.tif 000248
【０６０６】
（ＸＸＩ−ａ）（２．３０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルチオ尿素（１．００ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。２４時間後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）を加え、溶液をＡｃＯＥｔ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た（２．９７ｇ、推定純度８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、３．５９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０６０７】
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチルチアゾール（ＸＸＩＩＩ−ｋ）
【化２４８】
2010517980.tif 000249
【０６０８】
（ＸＸＩ−ａ）（２．８９ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）撹拌溶液に、チオアセトアミド（０．６９ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱還流させた。６時間後、反応混合物を冷却し、ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、（ＸＸＩＩＩ−ｋ）を黄色の粉末として得た（２．６３ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．７３（ｓ，３Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０６０９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＸＸＩＩＩ−ｏ）
【化２４９】
2010517980.tif 000250
【０６１０】
（ＸＸＩ−ａ）（２．８０ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシレート（３．０４ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を終夜加熱還流させた。冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。溶離液として０％〜１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１００から１００：０、ｖ／ｖの勾配）を使用するＳＣＧにより粗生成物を精製して、生成物（ＸＸＩＩＩ−ｏ）（２．４４ｇ、６１％）を黄色の泡状物として得た。化合物は回転異性体として存在する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（ｓ，６Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．９３〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．２８〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、３．６４〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ）、５．３２〜５．３７（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ）、７．１５（ｓ，０．４Ｈ）、７．２３（ｓ，０．６Ｈ）、７．７６（ｓ，０．４Ｈ）、７．８４（ｓ，０．６Ｈ）、８．３７（ｓ，０．４Ｈ）、８．４０（ｓ，０．６Ｈ）、８．５０（ｓ，０．４Ｈ）、８．５５（ｓ，０．６Ｈ）、１０．７９（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，０．４Ｈ）、１０．８４（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，０．６Ｈ）。
【０６１１】
５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＸＶｂ−６）
【化２５０】
2010517980.tif 000251
【０６１２】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて、化合物（ＸＸＶａ−１２）を水素化した。それゆえ、（ＸＸＶａ−１２）（１．５０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（デグッサ型）（０．２５ｇ）を室温でＨ２下４日間撹拌した。ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１（２００ｍＬ）を用いてセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、（ＸＸＶｂ−６）を褐色の固体として得た（１．３７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２４〜１．５９（ｍ，５Ｈ）、１．７６〜２．００（ｍ，５Ｈ）、２．６６（ｔｔ，Ｊ  ３．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ  ３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０６１３】
５−シクロヘキセニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＸＶａ−１２）
【化２５１】
2010517980.tif 000252
【０６１４】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）中の（ＸＩＸ−ａ）（２．９０ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）、シクロヘキセニルボロン酸ピナコールエステル（３．４０ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．５２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１．８７ｇ、４４．１１ｍｍｏｌ）、および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて４時間反応させた。溶離液としてエチルアセテート：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：４（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより、粗生成物（５．７４ｇ；暗褐色の油）を精製して、（ＸＸＶａ−１２）を淡黄色の粉末として得た（１．５０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６８〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．４７〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、６．１０〜６．１４（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ  ２．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０６１５】
５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＸＶｂ−２３）
【化２５２】
2010517980.tif 000253
【０６１６】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて、化合物（ＸＸＶａ−３６）を水素化した。それゆえ、（ＸＸＶａ−３６）（８００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ならびに１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を、室温でＨ２下１６．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いてセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、（ＸＸＶｂ−２３）を白色の固体として得た（７９５ｍｇ、９９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜２．００（ｍ，６Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，４Ｈ）、６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｂｓ，１Ｈ）、１０．２１（ｂｓ，ＮＨ）。
【０６１７】
５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＸＶｂ−２３）  −  調製の代替方法
【化２５３】
2010517980.tif 000254
【０６１８】
アザインドール（ＸＸＶＩＩｂ−２３）（４．２３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＨＦ中１ＭのｎＢｕ４ＮＦ（２２．７ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。７５分後、混合物を濃縮し、溶離液としてヘキサン：ＡｃＯＥｔ（１００：０から０：１００、ｖ／ｖの勾配）を使用するＳＧＣにより分離して、アザインドール（ＸＸＶｂ−２３）（２．５１ｇ、８６％）を得、これは（ＸＸＶａ−３６）の還元により前に調製した化合物とＮＭＲでは区別できなかった。
【０６１９】
５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＸＶａ−３６）
【化２５４】
2010517980.tif 000255
【０６２０】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびトルエン（２５ｍＬ）中の（ＸＩＸ−ａ）（１．００ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（ＶＩｂ−３６）（２．１５ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３７８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６８４ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１３．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて３．５時間反応させた。溶離液（勾配溶離）としてエチルアセテート：ヘキサン＝６：４（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して、褐色の固体を得た。この固体をヘキサン中の１０％、次いで２０％、最後に３０％のエチルアセテートで洗浄して、（ＸＸＶａ−３６）（８８１ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９８（ｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，４Ｈ）、６．００（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，３．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝２．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．８８（ｂｓ，ＮＨ）。
【０６２１】
４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキス−３−エニル）モルホリン（ＸＸＶａ−５４）
【化２５５】
2010517980.tif 000256
【０６２２】
（ＸＩＸ−ａ）（１８．００ｇ、９１．３５ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（ＶＩｂ−５４）（３１．４０ｇ、１０７．０９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．２１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１１．６２ｇ、２７４．０６ｍｍｏｌ）、および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（９１．４ｍＬ、９１．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびトルエン（１５０ｍＬ）混合物を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて５時間反応させた。反応混合物を冷却し、ＡｃＯＥｔ（５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分離し、終夜置いた。１８時間後、水層を濾過して、（ＸＸＶａ−５４）を淡褐色の粉末として得た（１３．５９ｇ）。次いで水性濾液をＡｃＯＥｔ（５００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、暗褐色の油を得（３３．３７ｇ）、これをＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）で磨砕して、さらに（ＸＸＶａ−５４）を淡褐色の粉末として得た（２．７６ｇ）。（ＸＸＶａ−５４）の合計収率１７．２３ｇ（６０．８０ｍｍｏｌ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５７〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．７５（ｍ，８Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、６．０５〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０６２３】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＸＸＶｂ−７５）
【化２５６】
2010517980.tif 000257
【０６２４】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）および１２ＭのＨＣｌ（１．５０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）中のアザインドール（ＸＸＶＩＩｂ−７５）（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ｂを用いて４５分間にわたって脱保護して、アザインドール（ＸＸＶｂ−７５）（１．２７ｇ）をオフホワイト色の粉末として得、これをさらなる精製をせずに次の変換に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．８４〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、２．５６〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３（ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０６２５】
４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキス−３−エニル）−１，４−オキサゼパン（ＸＸＶａ−１０１）
【化２５７】
2010517980.tif 000258
【０６２６】
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）およびトルエン（２００ｍＬ）中の（ＸＩＸ−ａ）（１０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（ＶＩｂ−１０１）（１７．１５ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．９２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６．９３ｇ、１６３．４ｍｍｏｌ）、および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１３７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための一般的手順Ａを用いて２．５時間反応させた。反応混合物を冷却し、飽和ブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色の粉末を得た。これを冷ＥｔＯＡｃで磨砕し、濾過してＳｕｚｕｋｉ付加物（ＸＸＶａ−１０１）（１２．６５ｇ、８４％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６４〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．０５（ｍ，１Ｈ）、６．４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０６２７】
５−シクロヘキシル−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＸＶＩｂ−６）
【化２５８】
2010517980.tif 000259
【０６２８】
（ＸＸＶｂ−６）（１．３７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（０．７７ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。次いでヨウ素（１．７７ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって部分的に加え、反応を室温で２時間撹拌した。次いで溶液をＡｃＯＥｔ（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、（ＸＸＶＩｂ−６）（１．９２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、８６％）を黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２７〜１．６１（ｍ，５Ｈ）、１．７８〜２．００（ｍ，５Ｈ）、２．７０（ｔｔ，Ｊ＝３．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０６２９】
３−ヨード−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＸＶＩｂ−２３）
【化２５９】
2010517980.tif 000260
【０６３０】
アザインドール（ＸＸＶｂ−２３）（２．５１ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）および粉砕ＫＯＨペレット（２．０５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）撹拌混合物に、ヨウ化物（２．２２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、粗製ヨウ化物（ＸＸＶＩｂ−２３）を得、これを如何なる精製もせずにさらなる工程に直接使用した。
【０６３１】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＸＸＶＩｂ−７５）
【化２６０】
2010517980.tif 000261
【０６３２】
（ＸＸＶｂ−７５）（１．０９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および固体のＫＯＨ（０．７７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）撹拌混合物に、ヨウ化物（０．８３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を真空で部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、ヨウ化物（ＸＸＶＩｂ−７５）を得、これをさらには如何なる精製もせずにさらなる工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、２．５９〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．７３〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０６３３】
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＸＶＩＩｂ−２３）
【化２６１】
2010517980.tif 000262
【０６３４】
化合物（ＸＸＶＩＩａ−３６）を７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて水素化した。それゆえ、（ＸＸＶＩＩａ−３６）（４．３７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）およびＴＨＦ（３５ｍＬ）、ならびにＰｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％、デグッサ型）（１．００ｇ）を、室温でＨ２下２４時間撹拌した。ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）、ＡｃＯＥｔ（５００ｍＬ）を用いてセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、（ＸＸＶＩＩｂ−２３）（４．２３ｇ、９６％）を得た。
【０６３５】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＸＸＶＩＩｂ−２８）および４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＸＸＶＩＩｂ−２９）
【化２６２】
2010517980.tif 000263
【０６３６】
化合物（ＸＸＶＩＩａ−５４）を７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて水素化した。それゆえ、（ＸＸＶＩＩａ−５４）（１１．００ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）、ならびにＰｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％、デグッサ型）（２．００ｇ）を、室温でＨ２下２２時間撹拌した。エタノール（５００ｍＬ）を用いてセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、シスおよびトランス異性体の粗製混合物を得た。異性体をＡｃＯＥｔ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：２から２：１  ｖ／ｖの勾配）を使用するＳＧＣにより分離して、（ＸＸＶＩＩｂ−２８）（４．０８ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ、３７％）、次いで（ＸＸＶＩＩｂ−２９）（６．６７ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．５６（ｓ，６Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、１．３０〜１．６５（ｍ，５Ｈ）、１．８９〜２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．３８〜２．７６（ｍ，５Ｈ）、３．５８〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６３７】
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＸＶＩＩａ−３６）
【化２６３】
2010517980.tif 000264
【０６３８】
アザインドール（ＸＸＶａ−３６）（４．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．７４９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ；油中６０％）を一度に加えた。１０分後、テトラブチルジメチルシリルクロリド（３．０６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を１分間にわたって２度に分けて加えた。さらに１９．５時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５ｍＬ）で希釈し、分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、黄金色の粘稠な油を得た。これをヘキサン：ＡｃＯＥｔ（勾配溶離）を使用するＳＧＣにより精製して、シリル化誘導体（ＸＸＶＩＩａ−３６）（４．３７ｇ、７６％）を得た。
【０６３９】
４−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキス−３−エニル）モルホリン（ＸＸＶＩＩａ−５４）
【化２６４】
2010517980.tif 000265
【０６４０】
（ＸＸＶａ−５４）（１７．２３ｇ、６０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２．６７ｇ、鉱油中６０％、６６．６７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって部分的に加えた。反応混合物を１０分間撹拌させ、次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１１．００ｇ、７２．９６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって部分的に加えた。室温で３日間撹拌後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＡｃＯＥｔ（８００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×２５０ｍＬ）でさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、油（１７．４５ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、（ＸＸＶＩＩａ−５４）（１１．００ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ、４６％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．６０（ｓ，６Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、１．５３〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．６８（ｍ，８Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、５．９９〜６．０３（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６４１】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＸＸＶＩＩｂ−７５）および４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＸＸＶＩＩｂ−７６）
【化２６５】
2010517980.tif 000266
【０６４２】
化合物（ＸＸＶＩＩａ−１０１）を７−アザインドールの水素化の一般的手順を用いて水素化した。それゆえ、（ＸＸＶＩＩａ−１０１）（１５．３７ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、エタノール（１２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１２０ｍＬ）、ならびにＰｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％、デグッサ型）（３．５０ｇ）を、室温でＨ２下２３時間撹拌した。別の触媒（２．００ｇ）を加え、Ｈ２下２３．５時間撹拌を続けた。ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）、ＤＣＭ（５００ｍＬ）、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５００ｍＬ）および１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を用いてセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、シスおよびトランス異性体の粗製混合物（１５．４４ｇ）を粘稠な黄金色の油として得た。ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝９：１（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより異性体を分離して、（ＸＸＶＩＩｂ−７６）（５．９１ｇ、３８％）、次いで混合画分（２．０１ｇ、１３％）および（ＸＸＶＩＩｂ−７５）（４．１９ｇ、２７％）を得た。
【０６４３】
トランス異性体（ＸＸＶＩＩｂ−７５）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．６２（ｓ，６Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）、１．４２〜１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、２．５２〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｍ，１２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６４４】
４−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキス−３−エニル）−１，４−オキサゼパン（ＸＸＶＩＩａ−１０１）
【化２６６】
2010517980.tif 000267
【０６４５】
アザインドール（ＸＸＶａ−１０１）（１２．６５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）撹拌溶液に、鉱油中６０％ＮａＨ分散液（２．０４ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を３分間にわたって少しずつ加えた。１５分後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（８．３３ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに６６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で希釈し、分配した。水層をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、黄金色の粘稠な油を得た。これは、ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２（１００：０から０：１００、ｖ／ｖの勾配溶離）、次いでＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０から９０：１０、ｖ／ｖの勾配溶離）を使用するＳＧＣにより精製して、シリル化アザインドール（ＸＸＶＩＩａ−１０１）（１５．３７ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．６２（ｓ，６Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．８６（ｍ，５Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．０２〜６．０５（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６４６】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＸＸＶＩＩＩｂ−７５）
【化２６７】
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【０６４７】
ペンタン中１．７Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、臭化物（ＩＸｂ−７５）（５８５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に２分間にわたって滴下し、窒素雰囲気下−７８℃で撹拌した。さらに１５分後、ヨードトリブチル錫（０．４１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を一度に素早く加えた。混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、次いで室温に４０分間にわたって加温した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をＰｈＭｅ（１×３５ｍＬ）から共沸して、粘稠な黄色の油を得（１．０ｇ）（スタンナン（ＸＸＶＩＩＩｂ−７５）とアザインドール（ＸＸＶＩＩｂ−７５）との５：１混合物）、これをさらには如何なる精製もせずにさらなる変換に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）スペクトル：δ  ０．６２（ｓ，６Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、１．０７〜１．１１（ｍ，６Ｈ）、１．２７〜１．３９（ｍ，６Ｈ）、１．４５〜１．６４（ｍ，１０Ｈ）、１．８５〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．５１〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．８６（ｍ，４Ｈ）、３．７２〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）で選択共鳴。
【０６４８】
生物学的活性
ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３  −  ＳＰＡアッセイ
ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３  −  ＳＰＡアッセイ
１．化合物をＤＭＳＯに溶解して好都合な濃度にし、これを１０％ＤＭＳＯで希釈して所望の出発濃度（しばしば１：１００）の５倍にする。
【０６４９】
２．１０μｌの５００ｍＭ  ＥＤＴＡをＯｐｔｉプレートの列の代替ウェルに加え、これにキナーゼ反応とＤＭＳＯを入れる。これを陰性対照とする。
【０６５０】
３．ＪＮＫ２およびＪＮＫ３アッセイでは、水での６種の２倍希釈で化合物を調製し、各濃度を２回試験する。ＪＮＫ１アッセイでは、水での４種の５倍希釈で化合物を調製し、各濃度を３回試験する。対照を同様に処置する。
【０６５１】
４．１ウェル当たり２０μｌの各化合物濃度をＯｐｔｉプレートに２回移す。
【０６５２】
５．３０μｌ（ＪＮＫ２／３  ＳＰＡ）または５０μｌ（ＪＮＫ１  ＳＰＡ）の基質溶液（水中の２５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、ならびに３．３３μＭのＡＴＰ（ＪＮＫ２／３）または２μＭのＡＴＰ（ＪＮＫ１）、およそ７．５ｋＢｑの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、ＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎ）を各ウェルに加える。
【０６５３】
６．５０μｌ（ＪＮＫ２／３  ＳＰＡ）または３０μｌ（ＪＮＫ１  ＳＰＡ）のキナーゼ溶液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ中のＪＮＫ）を各ウェルに加える。
【表１】
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【０６５４】
７．プレートを３０分間室温でインキュベートする。
【０６５５】
８．１００μｌのビーズ／ストップ溶液を各ウェルに加える（５ｍｇ／ｍｌのグルタチオン−ＰＶＴ−ＳＰＡビーズ、ＰＢＳ中４０ｍＭのＡＴＰ）。
【０６５６】
９．プレートを密閉し、３０分間室温でインキュベートし、１０分間２５００ｇで遠心分離し、計数する。
【０６５７】
１０．ＩＣ５０値は試験する化合物の濃度として計算し、ここで、ｃ−Ｊｕｎのリン酸化は対照値の５０％に減少している。本発明の化合物の実施例ＩＣ５０値を表１および２に示す。
【表２】
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【表３】
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【０６５８】
キナーゼのパネルに対する化合物（Ｉ）の選択性
濃度１マイクロモルの化合物（Ｉ−８）および（Ｉ−６０）ならびに濃度５マイクロモルの化合物（Ｉ−６９）および（Ｉ−７０）のＡＴＰ濃度１０マイクロモルでの阻害能力をＵｐｓｔａｔｅ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅで、カイノーム内の全ての主要なファミリーを表す１００種のキナーゼのパネルに対して判定した。結果は表３に示し、残存活性の百分率として表す。
【表４】
2010517980.tif 000272
【表５】
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【表６】
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【０６５９】
比較する目的で、表４は（ヘテロ）芳香環を７−アザインドール系のＣ（５）に含有する参照化合物Ａ〜Ｌの関連する阻害データを含む。
【化２６８】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【０６６０】
ジニ係数として表される選択性
ジニ係数（J. Med. Chem. 2007、50、5773-5779）として表される本発明による化合物および参照化合物の選択性を表５に示す。個々のジニ係数は表３および４のデータを使用して計算している。ジニ値＝０は完全に非選択的な化合物に対応し、ジニ値＝１は完全な選択性（単一標的のみの阻害）を反映する。
【表１０】
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【０６６１】
マウスにおけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦα抑制
実験プロトコール
雄性Ｃ５７／Ｂｌ６マウスで研究を実施した。化合物（２０ｍｇ／ｋｇ；経口）をリポ多糖類（ＬＰＳ）の注射の３０分前に投与した。ＬＰＳは１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。動物をＬＰＳ注射の１時間後に犠牲にした。血液は血漿ＴＮＦα濃度の測定のためにヘパリン化管に集め、脾臓はｃ−Ｊｕｎリン酸化の測定のために集めた。血漿ＴＮＦαはＲ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓから購入したＥＬＩＳＡキットを使用して測定した。脾臓は均質化し、ホスファターゼ阻害剤を入れた高塩（２５０ｍＭのＮａＣｌ）溶菌バッファーに抽出し、ＨＴＲＦを使用してｃ−Ｊｕｎリン酸化を測定した。化合物の抑制効果をビヒクル処置動物と比較した血漿中のＴＮＦα濃度および脾臓中のＰ−ｃ−Ｊｕｎ濃度の減少率として計算した。
【０６６２】
結果
結果を表６に示す。
【表１１】
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【０６６３】
Ｃ５７／Ｂｌ６ＪマウスにおけるＭＯＧ（３５−５５）誘発性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）
実験プロトコール
試薬
ＰＢＳ：０．０１Ｍのリン酸バッファー、０．００２７Ｍの塩化カリウム、０．１３７Ｍの塩化ナトリウム  ｐＨ７．４（タブレットから調製  −  Sigma、Poole、Dorset、英国）
結核菌Ｈ３７  ＲＡ：Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、米国ミシガン州
ＭＯＧペプチド（３５−５５）：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｅｎｔｒｅ、Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｆａｃｕｌｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｃｈａｒｉｎｇ  Ｃｒｏｓｓ  Ｃａｍｐｕｓ、Ｆｕｌｈａｍ  Ｐａｌａｃｅ  Ｒｏａｄ、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｗ６  ８ＲＦのＲａｃｈｅｌ  Ｓｔｒｉｅｓｏｗが合成
百日咳毒素：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Merck Bioscience（英国）、Beeston、Nottingham、英国）
フロイント不完全アジュバント（Difco Laboratories、Detroit、米国ミシガン州）
動物
特定病原体不在雄性Ｃ５７／Ｂｌ６Ｊマウスを６〜８週齢（２０〜２４ｇ）でＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ＵＫ  Ｌｔｄ．（Margate、英国）から入手する。マウスを購入し、実験開始前の少なくとも３日間順応させる。ワイヤカバーを有する透明なプラスチックケージ（幅２７０×長さ３７０×高さ２３０ｍｍ）にマウスを１ケージ当たり２匹ずつ、恒温（２０〜２４℃）恒湿（４０〜７０％）で１２時間明暗サイクル（午前６時から午後６時まで明るくする）の部屋に入れる。動物にはペレットフード（ＲＭ１  Ｅ、Specialist Diet Services、Witham、英国）および水道水を自由に与える。
【０６６４】
方法
ＭＯＧ（３５−５５）アジュバントを以下の通りに調製した。
【０６６５】
１．プランジャーを除き、注射端部を栓（本発明者らはＴｒｅｆｆ  Ｐｅｌｌｅｔ  Ｍｉｘｅｒ（２．５ｍｌ）のカットオフエンドを使用する、Anachem、Lutons、Bedfordshire、英国）で塞ぐことによって２０ｍｌシリンジを調製する
２．５ｍｌの２ｍｇ／ｍｌ  ＭＯＧ３５−５５をＰＢＳに加える
３．５ｍｇ／ｍｌ（合計２５ｍｇ）の結核菌Ｈ３７ｒａを補充したフロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ）５ｍｌを２０ｍｌシリンジに加える
４．パラフィルムの２層で覆い、混合物を１分間ボルテックスする
５．超音波処理する（１５分間；Decon FS Minor超音波処理水浴）
６．２つの２０ｍｌシリンジの間に繰り返し通すことにより乳化させる（２０回の通過；シリンジはＰＶＣ管につなぎ、ケーブルタイで固定する）。
【０６６６】
７．エマルジョンをチェックする−エマルジョンの液滴を水の上に置く。液滴全体がとどまるべきである。液滴が直ちに消散する場合、ステップ５を繰り返す。
【０６６７】
８．１０ｍｌの一定量を１０ｍｌシリンジに分注し、冷凍（−８０℃）または氷上で使用まで保持する。
【０６６８】
誘発プロトコール
１．０日目にマウスの下脇腹の２箇所に０．１ｍｌのＭＯＧ（３５−５５）アジュバントを皮下注射した。マウスに１００μｌのＰＢＳ中の３０ｎｇの百日咳毒素も静脈内または腹腔内で与える。
【０６６９】
２．２日目にマウスに１００μｌのＰＢＳ中の３０ｎｇの百日咳毒素を静脈内または腹腔内で与えた。
【０６７０】
３．７日目にマウスの脇腹の中間の２箇所に０．１ｍＬのＭＯＧ（３５−５５）アジュバントを皮下注射した。
【０６７１】
４．マウスの臨床的症状を毎日観察した。
【０６７２】
注意点
アジュバント注射の部位は動物の首筋に関わる領域であってはならない。皮下部位の操作は誘発およびピーク評点の減少につながる。
【０６７３】
百日咳毒素、ＭＴＢ、ＭＯＧおよびＩＦＡは全てバッチ試験するべきである。誘発およびピーク評点を減少させるバッチがあるからである。
【０６７４】
動物は疾患の誘発時に２０ｇ超でなければならない。さもなければ死亡率は約２０％になる（通常は５％未満）。
【０６７５】
慢性マウスＥＡＥの評点
動物は２つの評点を受ける。１つは動物の能力障害の正確な評価を与える（累積評点）。２つ目は動物の全体的な重症度を反映する（ピーク評点）。
【０６７６】
ピーク評点＝到達した最大評点
累積評点＝各セクションからの評点の合計
例えば、マウスが、ＦＴ、ＩＲＲ、ＨＬＰを有していれば、ピーク評点は４であり、累積評点は７である。
【表１２】
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【０６７７】
評点の簡単な説明
尾
わずかに垂れた尾  −  尾の最大５０％に張りがない。
【０６７８】
垂れた尾  −  尾の５０％超に張りがない。
【０６７９】
後肢衰弱
後肢のわずかな衰弱  −  足取りは損われているが肢はまだ荷重に耐える。
【０６８０】
後肢衰弱  −  足取りは損われ、後肢は荷重に耐えられない。
【０６８１】
後肢の非常な衰弱  −歩幅の５０％超を通して後肢を動かすことができず、荷重に耐えられない。
【０６８２】
後肢麻痺  −  後肢の動きの完全な喪失
前肢衰弱
前肢のわずかな衰弱  −  前肢の握力の減少。
【０６８３】
前肢衰弱  −  前肢の握力の減少が前肢の動きの問題につながる。
【０６８４】
前肢の非常な衰弱  −  肢はまだ動くが、動くことはできない。
【０６８５】
前肢麻痺  −  前肢の動きの完全な喪失。
【０６８６】
痙縮
痙縮評点は能力障害において衰弱評点と比較可能であるが、筋緊張の喪失ではなく硬度による。
【０６８７】
参照文献
Ｎｉｃｏｌｅ  Ｈｅｉｊｍａｎｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１６７、（２００５）２３−３３
Ｄｕｓａｎｋａ  Ｓ．Ｓｋｕｎｄｒｉｃら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３６（２００３）３４−４５
Ｓ  Ａｍｏｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１５０、（１９９３）５６６６−５６７２
Ｂａｋｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２８、（１９９０）２６１−２７１
結果
（Ｉ−６０）および参照芳香族化合物ＡのＥＡＥ実験の結果を図１〜４に示す。薬物は、症状の発現時（評点１；垂れた尾）に投与した。
【０６８８】
図１は、マウスのＥＡＥ実験におけるピーク疾患評点に対する（Ｉ−６０）（４０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【０６８９】
図２は、マウスのＥＡＥ実験における動物の体重に対する（Ｉ−６０）（４０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【０６９０】
図３は、マウスのＥＡＥ実験におけるピーク疾患評点に対する参照化合物Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【０６９１】
図４は、マウスのＥＡＥ実験における動物の体重に対する参照化合物Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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