(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはこの異性体、または、これらの医薬として許容可能な塩もしくは水和物に関する。本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物および光学異性体の調製のための方法に、ならびに、薬としての、特に、Ｂ型肝炎の処置および予防のための薬としての、式（Ｉ）の化合物もしくはこの異性体、または、これらの医薬として許容可能な塩もしくは水和物の使用に関する。    【化１】2010515763.tif 000091
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2010515763.tif 000087
式中、
Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アシル、スルホニル、もしくはベンゾイルを表し、
Ｒ2は：水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシルカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、もしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノから選ばれる同一もしくは異なる置換基を用いて１置換もしくは多置換される５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ3は：水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、トリフルオロメタンスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選ばれる同一もしくは異なる置換基を用いて１置換もしくは多置換されるアリールもしくはヘテロアリールを表し、ここで、該アルキルは、６〜１０炭素原子を有するアリール、ハロゲン、または、−Ｓ−Ｒ5、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、もしくは−Ａ−ＣＨ2−Ｒ10により表される基を用いて置換され得、
式中、
Ｒ5は、ハロゲンを用いて任意に置換され得るフェニルを表し、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は、同一もしくは異なっており、独立に、水素、フェニル、ヒドロキシル置換フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、もしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表し、ここで、該アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、フェニル、もしくはヒドロキシル置換フェニルを用いて置換され得、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ2を表し、
Ｒ10は：ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、もしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから選ばれる同一もしくは異なる置換基を用いて任意に１もしくは多置換されるフェニルを表し、
Ｒ4は：水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシルカルボニル、６〜１０炭素原子を有するアリールもしくはヘテロアリールから選ばれる、任意に１もしくは多置換される、同一もしくは異なる置換基を表し、ここで、該アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲンもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを用いて置換され得る
もしくはこの異性体、または、これらの医薬として許容可能な塩もしくは水和物。
【請求項２】
Ｒ1は、水素、メチル、アセチル、ベンゾイル、もしくはメチルスルホニルを表し、
Ｒ2は：水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシル、アミノ、もしくは（Ｃ1〜Ｃ3）アシルアミノから選ばれる同一もしくは異なる置換基を用いて１置換もしくは多置換される５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ3は：水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、トリフルオロメタンスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、および、式−ＣＯＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＯＮＨＣ6Ｈ5、−ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、もしくは−Ｓ−ｐＣｌ−Ｃ6Ｈ4により表される基から選ばれる同一もしくは異なる基を用いて１もしくは多置換されるアリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ4は：水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシルカルボニル、アリール、もしくは、６〜１０炭素原子を有するヘテロアリールから選ばれる、任意に１もしくは多置換される、同一もしくは異なる置換基を表し、ここにおいて、該アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲンもしくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを用いて置換され得る
請求項１の式（Ｉ）の化合物もしくはこの異性体、または、これらの医薬として許容可能な塩もしくは水和物。
【請求項３】
Ｒ1は、水素、アセチル、もしくはメチルスルホニルを表し、
Ｒ2は：水素、弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシル、アミノ、もしくは（Ｃ1〜Ｃ3）アシルアミノから選ばれる同一もしくは異なる置換基を用いて任意に１もしくは多置換される、フリル、フェニル、ピリジル、もしくはピラジニルを表し、
Ｒ3は：水素、弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、トリフルオロメタンスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、もしくはメトキシカルボニルから選ばれる同一もしくは異なる置換基を用いて任意に１もしくは多置換されるフェニルを表し、
Ｒ4は：水素、弗素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、もしくはフェニルから選ばれる、任意に１もしくは多置換される、同一もしくは異なる置換基を表し、ここにおいて、該フェニルは、弗素、塩素、もしくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを用いて置換され得る
請求項１の式（Ｉ）の化合物もしくはこの異性体、または、これらの医薬として許容可能な塩もしくは水和物。
【請求項４】
Ｒ1は、水素を表し、
Ｒ2は：水素および弗素から選ばれる同一もしくは異なる置換基を用いて任意に１もしくは多置換される、フリル、フェニル、ピリジル、もしくはピラジニルを表し、
Ｒ3は：水素、塩素、および弗素から選ばれる同一もしくは異なる置換基を用いて任意に１もしくは多置換されるフェニルを表し、
Ｒ4は：水素およびメチルから選ばれる、任意に１もしくは多置換される、同一もしくは異なる置換基を表す
請求項１の式（Ｉ）の化合物もしくはこの異性体、または、これらの医薬として許容可能な塩もしくは水和物。
【請求項５】
以降の構造
（１）２−（ピリジン−３−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２）塩酸２−（ピリジン−３−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（３）２−（ピリジン−３−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（４）２−（ピリジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（５）２−（ピリジン−３−イル）−４−フェニル−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（６）２−（ピリジン−３−イル）−４−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（７）２−（ピリジン−３−イル）−４−（２−クロロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（８）２−（ピリジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（９）２−（ピリジン−３−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（１０）２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（１１）２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（１２）２−（ピリジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（１３）２−（ピラジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（１４）２−（ピラジン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（１５）２−（ピラジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（１６）２−（ピラジン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（１７）２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（１８）２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（１９）２−（フラン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２０）２−（フラン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２１）２−（ピリジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２２）２−（ピリジン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２３）２−（ピリジン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２４）２−（ピリジン−２−イル）−４−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２５）２−（チアゾール−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２６）２−（チアゾール−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２７）２−（チアゾール−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２８）２−（チアゾール−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２９）２−（チアゾール−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（３０）２−（ピリジン−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（３１）２−（ピリジン−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（３２）２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（３３）２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（３４）２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（３５）２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（３６）２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（３７）２−（チオフェン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、もしくは
（３８）２−（チオフェン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
を有する、請求項１の化合物もしくはこれらの異性体、または、これらの医薬として許容可能な塩もしくは水和物。
【請求項６】
Ａ）式（ＩＩ）のアミジンもしくはこれの塩
【化２】
2010515763.tif 000088
（式中、Ｒ2は、上と同一の定義を有する）
を式（ＩＩＩ）のアルデヒド
Ｒ3ＣＨＯ    （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ3は、上と同一の定義を有する）
と、および、式（ＩＶ）の化合物
【化３】
2010515763.tif 000089
（式中、Ｒ4は、上と同一の定義を有する）
と、塩基もしくは酸の存在下もしくは非存在下、適する不活性溶媒中、２０〜１５０℃において反応させ；または
式（Ｖ）もしくは式（ＶＩ）の化合物
【化４】
2010515763.tif 000090
（式中、Ｒ3およびＲ4は、上の定義を有する）
を式（ＩＩ）の化合物と、塩基もしくは酸の存在下もしくは非存在下、適する不活性溶媒中、２０〜１５０℃において反応させ；
Ｂ）前の工程の生成物を式
Ｒ1Ｘ
（式中、Ｒ1は、同一の定義を有する）
の化合物と、塩基性条件下、適する不活性溶媒中、反応させる
ことを含む、請求項１〜５のいずれか１項の化合物を調製するための方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項の式（Ｉ）の化合物もしくはこれの如何なる可能な異性体、または、これらの医薬として許容可能な如何なる塩もしくは水和物、および、医薬として許容可能な少なくとも１種の担体を含み、もし相応しければ、更に、医薬として活性な他の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８】
急性もしくは慢性のウィルス疾病の処置のための薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項の式（Ｉ）の化合物もしくはこれの如何なる可能な異性体、または、これらの医薬として許容可能な如何なる塩もしくは水和物の、使用。
【請求項９】
Ｂ型肝炎ウィルスの急性もしくは慢性の感染の処置のための薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項の式（Ｉ）の化合物もしくはこれの如何なる可能な異性体、または、これらの医薬として許容可能な如何なる塩もしくは水和物の、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のテトラヒドロキナゾリノン化合物、これを調製するための方法、本化合物を含む医薬組成物、および、薬としての、特に、Ｂ型肝炎の処置および予防のための薬としての、本化合物、または、これの、異性体、医薬として許容可能な塩、もしくは水和物の、使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性Ｂ型肝炎は、世界中で広く罹患されている重篤な感染症であり、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）により、起こされており、肝硬変および肝臓癌の発症と密接に関連している。中国は、Ｂ型肝炎の高い罹患率の地域である。１９９２年〜１９９５年の中国におけるウィルス肝炎の国民的調査結果は、中国におけるＢ型肝炎ウィルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）キャリアーである人々は、その人口の９．７％を数えたことを示したが、１．３×１０8人のＨＢＶキャリアーがいることが推定された。中国におけるウィルス肝炎の伝染状況に関する研究は、Ｂ型肝炎の罹病の年間の報告が１９９０年における２１．９人／１０万人から２００３年における５３．３人／１０万人に増加したことを示し、明らかな上昇傾向を呈した（Ｗａｎｇ  Ｘｉａｏｊｕｎ、Ｚｈａｎｇ  Ｒｏｎｇｚｈｅｎ、およびＨｕ  Ｙｕａｎｓｈｅｎｇら、Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ、２００４年、１９（８）：２９０−２９２を見よ）。慢性Ｂ型肝炎は、人体の健康に深刻な影響を及ぼすだけでなく、家族および社会に重い経済的負担を強いる。慢性Ｂ型肝炎は、中国における公共の深刻な健康問題のうちの１つとなってきている。
【０００３】
慢性Ｂ型肝炎の処置のための薬剤は、普通、主な２分類（クラス）、つまり、免疫調節剤およびヌクレオシドＤＮＡポリメラーゼ阻害剤に属し（Ｌｏｏｍｂａ  Ｒ．、Ｌｉａｎｇ  Ｔ．Ｊ．、Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｔｈｅｒ．、２００６、１１（１）：１−１５）、ここで、前者は、インターフェロン−α２ｂ（ＩＦＮ−α２ｂ、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））およびＰｅｇ化インターフェロン−α２ａ（ｐｅｇ−ＩＦＮ−α２ａ、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））を包含する一方、後者は、Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、Ａｄｅｆｏｖｉｒ  Ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、およびＥｎｔｅｃａｖｉｒ（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））を包含する。比較して話すと、Ｂ型肝炎の臨床での処置のための極めて多くの数およびクラスにおける薬剤が存在している。これゆえ、新しい、安全な、および有効な抗ウィルス薬剤、特に、完全に新しい機序の作用を有するものを研究開発するのには、高い価値がある。
【０００４】
キナゾリノン化合物は、広範な生理活性を有し、例えば、アドレナリン受容体調節薬（ＷＯ２００５００５３９７）およびエストロゲン受容体調節薬（ＷＯ２００６１１６４０１）として使用され得る。この間、２（１Ｈ）および４（１Ｈ）−キナゾリノン化合物は、更に、解熱、鎮痛、および抗炎症活性（ＧＢ１３０８１９８、ＵＳ３８９５３９５、ＪＰ５７０１１９７０）のような活性を有し、４（３Ｈ）−キナゾリノン化合物は、抗潰瘍活性（ＥＰ０２７６８２６）を有する。しかしながら、全く、５（１Ｈ）−キナゾリノン化合物に関する報告は、見いだされていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）のテトラヒドロキナゾリノン化合物、または、この異性体、医薬として許容可能な塩、もしくは水和物に関し、
【０００６】
【化１】
2010515763.tif 000002
【０００７】
式中、
Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アシル、スルホニル、もしくはベンゾイルを表し、
Ｒ2は：水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシルカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、もしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノから選ばれる同一もしくは異なる置換基を用いて１置換もしくは多置換される５員もしくは６員アリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ3は：水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、トリフルオロメタンスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選ばれる同一もしくは異なる置換基を用いて１置換もしくは多置換されるアリールもしくはヘテロアリールを表し、ここで、該アルキルは、６〜１０炭素原子を有するアリール、ハロゲン、または、−Ｓ−Ｒ5、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、もしくは−Ａ−ＣＨ2−Ｒ10により表される基を用いて置換され得、
式中、
Ｒ5は、ハロゲン原子を用いて任意に置換されていてよいフェニルを表し、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は、同一もしくは異なっており、独立に、水素、フェニル、ヒドロキシル置換フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、もしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表し、ここで、該アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、フェニル、もしくはヒドロキシル置換フェニルを用いて置換され得、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ2を表し、
Ｒ10は：ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、もしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから選ばれる同一もしくは異なる置換基を用いて任意に１置換もしくは多置換され得るフェニルを表し、
Ｒ4は：水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、または、６〜１０炭素原子を有するアリールもしくはヘテロアリールから選ばれる１置換もしくは多置換の同一もしくは異なる置換基を表し、ここで、該アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲンもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを用いて置換され得る。
【０００８】
本願明細書において、用語（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルは、ビニル、プロペニル、ｎ−ペンテニル、もしくはｎ−ヘキセニルを包含して、しかし、これらに限られておらず、２〜６炭素原子を有する、好ましくは、３〜５炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐アルケニルに関する。
【０００９】
本願明細書において、用語（Ｃ2〜Ｃ6）アシルは、２〜６炭素原子を有する、好ましくは、２〜４炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐アシルに関する。
【００１０】
本願明細書において、本アリールは、普通、５〜１４員芳香環系に関し、または、フェニルおよびナフチルを包含し、しかし、これらに限られておらず、縮合２環性もしくは３環性芳香環系を含んでよい。
【００１１】
本願明細書において、本ヘテロアリールは、普通、Ｎ、Ｏ、およびＳのようなヘテロ原子を有する５〜１４員芳香環系に関し、または、ピリジン、ピラジン、フラン、チアゾール、チオフェン、テトラヒドロキナゾリン、もしくはジヒドロキナゾリンを包含し、しかし、これらに限られておらず、縮合２環性もしくは３環性芳香環系を含んでよい。
【００１２】
本願明細書において、本（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２級ブチル、イソブチル、もしくは３級ブチルを包含し、しかし、これらに限られておらず、１〜６炭素原子を含有する、直鎖もしくは分岐基に関する。
【００１３】
本願明細書において、本（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、もしくは３級ブトキシ、または同様のものを包含し、しかし、これらに限られておらず、１〜６炭素原子を有する、好ましくは、１〜４炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐アルコキシに関する。
【００１４】
本願明細書において、本（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオは、１〜６炭素原子を有する、好ましくは、１〜４炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐アルキルチオに関する。
【００１５】
本願明細書において、本（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、もしくは３級ブトキシカルボニル、または同様のものを包含し、しかし、これらに限られておらず、１〜６炭素原子を有する、好ましくは、１〜４炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐アルコキシカルボニルに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびこの異性体（Ｉａ）ならびにこれらの混合物を包含する。Ｒ1が水素である場合、（Ｉ）および（Ｉａ）が互変異性体（トートマー）の形態のバランスにあり得る。
【００１７】
【化２】
2010515763.tif 000003
【００１８】
本発明の化合物は、光学異性体の形態において存在し得る。本光学異性体は、鏡像体（エナンチオマー）もしくはジアステレオ異性体であり得る。本発明は、これらの鏡像体（エナンチオマー）もしくはジアステレオ異性体、ならびに、これらの混合物に関する。ジアステレオ異性体のように、ラセミ体は、光学異性体の単一構成分であるように、既知の方法により分割され得る。例えば、該分割は、本化合物分子における塩基性窒素原子と共に酸性キラル分割剤の塩を形成させることにより実施され得る。分割のこの方法は、以降のとおり、特に記述されている：有機溶媒に、本発明の化合物および分割剤を独立に溶解させ、次いで、混合し、固体を沈澱させるように静置し、溶液から該固体を分離し、塩基性溶液を用いて独立に処理し、１対の鏡像体（エナンチオマー）を得るように、有機溶媒を用いてそれらを抽出する。
【００１９】
酸性キラル分割剤は、カンファー酸、Ｒ配置もしくはＳ配置のカンファースルホン酸、酒石酸、乳酸、林檎酸、Ｄ配置もしくはＬ配置の天然もしくは非天然のアミノ酸、およびこれらの誘導体を包含するが、これらに限られていない。
【００２０】
上の分割方法において使用される有機溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、エチルエーテル、石油エーテル、ジクロロメタン、トリクロロメタン（クロロホルム）等を包含するが、これらに限られていない。
【００２１】
あるいは、これら光学的に純粋な鏡像体（エナンチオマー）は、分けられるべき１対のジアステレオマーを形成するように、本発明の化合物の分子中に別のキラル基を導入し、分離および精製の後、導入される該キラル基を除去することにより、得られる。この方法は、以降のとおり、特に記載されている：
１）式（ＶＩＩ）の化合物および式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るように、塩基存在下、適する不活性溶媒中、その分子において少なくとも１キラル中心を有する酸の塩化物もしくは無水物と、式（Ｉ）の化合物を反応させるか、または、適する縮合剤存在下、その分子中少なくとも１キラル中心を有する酸と、式（Ｉ）の化合物を反応させ、
【００２２】
【化３】
2010515763.tif 000004
【００２３】
式中、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、上と同一の定義を有し、Ｒは、少なくとも１キラル中心を有するアシル基もしくはスルホニル基を表し、
２）式（Ｉ）の化合物の１対の鏡像体（エナンチオマー）を得るように、適する溶媒中、ナトリウムアルコキシドのような強い塩基と、式（ＶＩＩ）もしくは式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させ、
【００２４】
【化４】
2010515763.tif 000005
【００２５】
式中、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、上と同一の定義を有し、
ここで、その分子において少なくとも１キラル中心を有する該酸は、カンファー酸、Ｒ配置もしくはＳ配置のカンファースルホン酸、酒石酸、乳酸、林檎酸、Ｄ配置もしくはＬ配置の天然もしくは非天然のアミノ酸、およびこれらの誘導体を包含するが、これらに限られていない。
【００２６】
本縮合剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ＢＯＰ（Ｃａｓｔｒｏ縮合剤）等を包含するが、これらに限られていない。
【００２７】
本発明の化合物の不斉分割は、更に、以降の反応スキームにより例示されている：
【００２８】
【化５】
2010515763.tif 000006
【００２９】
本発明の化合物は、塩の形態にあってもよく、ここにおいて医薬として許容可能な塩が好ましい。
【００３０】
本発明の化合物の医薬として許容可能な塩は、塩化水素酸、硫酸、燐酸、亜燐酸、臭化水素酸、および硝酸のような、無機酸と共に形成される塩、ならびに、マレイン酸、フマル酸、林檎酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、枸櫞酸、酢酸、乳酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、パラ（ｐ−）トルエンスルホン酸、もしくはパルミチン酸のような、種々の有機酸と共に形成される塩を包含するが、これらに限られていない。
【００３１】
本発明の化合物の医薬として許容可能な塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、もしくはカルシウム塩のような、本発明に従う化合物の金属塩、ならびに、アンモニア、または、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、もしくは２−フェニルエチルアミンのような有機アミンと共に形成されるアンモニウム塩をも包含するが、これらに限られていない。
【００３２】
本発明に従うある幾つかの化合物は、水もしくは種々の有機溶媒から、結晶化もしくは再結晶されていてよい。この状況下、種々の溶媒和を形成するのが可能である。本発明は、凍結乾燥による調製の間中形成される、変動し得る水を含有する水和物および化合物を包含し、化学量論量の溶媒和を包含する。
【００３３】
好適さは、式（Ｉ）の化合物もしくはこの異性体、および、この塩もしくは水和物に与えられており、式中：
Ｒ1は、水素、メチル、アセチル、ベンゾイル、もしくはメチルスルホニルを表し、
Ｒ2は：水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ3）アシルアミノから選ばれる同一もしくは異なる置換基を用いて１置換もしくは多置換される５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ3は：水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、トリフルオロメタンスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、および、式−ＣＯＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＯＮＨＣ6Ｈ5、−ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、もしくは−Ｓ−ｐＣｌ−Ｃ6Ｈ4により表される基から選ばれる同一もしくは異なる置換基を用いて任意に１もしくは多置換されるアリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ4は：水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシカルボニル、アリール、もしくは、６〜１０炭素原子を有するヘテロアリールから選ばれる、任意に１もしくは多置換される、同一もしくは異なる置換基を表し、ここにおいて、該アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲンもしくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを用いて置換され得る。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物もしくはこの異性体およびこれらの塩もしくは水和物は、特別好ましく、
式中：
Ｒ1は、水素、アセチル、もしくはメチルスルホニルを表し、
Ｒ2は：水素、弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ3）アシルアミノから選ばれる同一もしくは異なる置換基を用いて任意に１もしくは多置換される、フリル、フェニル、ピリジル、もしくはピラジニルを表し、
Ｒ3は：水素、弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、トリフルオロメタンスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、メトキシカルボニルから選ばれる同一もしくは異なる置換基を用いて任意に１もしくは多置換されるフェニルを表し、
Ｒ4は：水素、弗素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、フェニルから選ばれる、任意に１もしくは多置換される、同一もしくは異なる置換基を表し、ここにおいて、該フェニルは、弗素、塩素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを用いて置換され得る。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物もしくはこの異性体およびこれらの塩もしくは水和物は、遙かに特別好ましく、
式中：
Ｒ1は、水素を表し、
Ｒ2は：水素、弗素、塩素から選ばれる同一もしくは異なる置換基を用いて任意に１もしくは多置換される、フリル、フェニル、ピリジル、もしくはピラジニルを表し、
Ｒ3は：水素、塩素、弗素から選ばれる同一もしくは異なる置換基を用いて任意に１もしくは多置換されるフェニルを表し、
Ｒ4は：水素、メチルから選ばれる、任意に１もしくは多置換される、同一もしくは異なる置換基を表す。
【００３６】
以降のとおり列挙されるとおりの式（Ｉ）の化合物もしくはこの異性体およびこれらの塩もしくは水和物は、遙かに特別好ましい：
（１）２−（ピリジン−３−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２）塩酸２−（ピリジン−３−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（３）２−（ピリジン−３−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（４）２−（ピリジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（５）２−（ピリジン−３−イル）−４−フェニル−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（６）２−（ピリジン−３−イル）−４−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（７）２−（ピリジン−３−イル）−４−（２−クロロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（８）２−（ピリジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（９）２−（ピリジン−３−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（１０）２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（１１）２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（１２）２−（ピリジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（１３）２−（ピラジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（１４）２−（ピラジン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（１５）２−（ピラジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（１６）２−（ピラジン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（１７）２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（１８）２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（１９）２−（フラン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２０）２−（フラン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２１）２−（ピリジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２２）２−（ピリジン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２３）２−（ピリジン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２４）２−（ピリジン−２−イル）−４−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２５）２−（チアゾール−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２６）２−（チアゾール−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２７）２−（チアゾール−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２８）２−（チアゾール−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（２９）２−（チアゾール−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（３０）２−（ピリジン−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（３１）２−（ピリジン−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（３２）２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（３３）２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（３４）２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（３５）２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（３６）２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（３７）２−（チオフェン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン、
（３８）２−（チオフェン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン。
【００３７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以降の方法により調製され得る：
Ａ）式（ＩＩ）のアミジンもしくはこの塩
【００３８】
【化６】
2010515763.tif 000007
【００３９】
式中、Ｒ2は、上と同一の定義を有する
を式（ＩＩＩ）のアルデヒド
Ｒ3ＣＨＯ    （ＩＩＩ）
式中、Ｒ3は、上と同一の定義を有する
および式（ＩＶ）の化合物
【００４０】
【化７】
2010515763.tif 000008
【００４１】
式中、Ｒ4は、上と同一の定義を有する
と、塩基もしくは酸の存在下もしくは非存在下、適する不活性溶媒中、反応させるか、または、式（Ｖ）もしくは式（ＶＩ）の化合物
【００４２】
【化８】
2010515763.tif 000009
【００４３】
式中、Ｒ3、Ｒ4は、上と同一の定義を有する
を式（ＩＩ）の化合物と、塩基もしくは酸の存在下もしくは非存在下、適する不活性溶媒中、２０〜１５０℃において反応させ；
Ｂ）前の工程の生成物を式Ｒ1Ｘの化合物と、塩基性条件下、適する不活性溶媒中、反応させ、式中、Ｒ1は、上と同一の定義を有する。
【００４４】
本発明の方法は、以降の反応スキームにより例示されている：
【００４５】
【化９】
2010515763.tif 000010
【００４６】
本反応に関して、適する溶媒は、如何なる不活性有機溶媒でもある。これらの溶媒は、好ましくは、エタノール、メタノール、イソプロパノールのようなアルコール、ジオキサン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、または、氷酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン、およびヘキサメチルホスホラミドを包含する。
【００４７】
反応温度は、広い範囲において変動し得る。普通、本反応は、温度２０〜１５０℃において、好ましくは、各溶媒の沸点において、遂行されている。
【００４８】
本反応は、通常圧力において遂行され得るが、上昇圧力においても遂行され得る。典型的に、本反応は、通常圧力において遂行されている。
【００４９】
本反応は、塩基もしくは酸の存在下もしくは非存在下、遂行され得る。有機酸は、蟻酸、氷酢酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸であり得、無機酸は、塩化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸等であり得る。好ましくは、本発明の反応は、酢酸もしくは蟻酸のような相対的に弱い酸の存在下、遂行され得る。
【００５０】
本反応に適する塩基は、トリエチルアミン、メチルジエチルアミン、ピリジン、ヘキサヒドロピリジン、モルホリンのような有機塩基、ならびに、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基を包含する。
【００５１】
出発原料としての式（ＩＩ）のアミジンは、ある幾つかの状況において知られており、または、参照文献において唱えられたとおりの既知の方法（Ｄｉａｎａ，Ｇ．Ｄ．、Ｙａｒｉｎｓｋｙ，Ａ．、Ｚａｌａｙ，Ｅ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６９年、１２（９）：７９１〜７９３；Ｇａｒｉｇｉｐａｔｉ，Ｒ．Ｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．１９９０年、３１（１４）：１９６９〜１９７２；Ｂｏｅｒｅ，Ｒ．Ｊ．、Ｏａｋｌｅｙ，Ｒ．Ｔ．、Ｒｅａｄ，Ｒ．Ｖ．Ｊ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、３３１：１６１〜１６７；Ｊｕｄｋｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．、Ａｌｌｅｎ，Ｄ．Ｇ．、Ｃｏｏｋ，Ｔ．Ａ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６年、２６（２３）：４３５１〜４３６７；Ｔｏｍｍａｓｉ，Ｒ．Ａ．、Ｍａｃｃｈｉａ，Ｗ．Ｍ．、Ｐａｒｋｅｒ，Ｄ．Ｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．１９９８年、３９：５９４７〜５９５０を見よ）に従いながら、対応しているニトリル化合物から調製され得る。
【００５２】
出発原料としての式（ＩＩＩ）のアルデヒドは、ある幾つかの状況において知られており、または、参照文献において唱えられたとおりの既知の方法（Ｔ．Ｄ．ＨａｒｒｉｓおよびＧ．Ｐ．Ｒｏｔｈ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９年、４４、１４６；ＤＥ２１６５２６０、１９７２年７月；ＤＥ２４０１６６５、１９７４年７月；Ｍｉｊａｎｏら、ＣＡ１９６３，５９，１３９２９ｃ；Ｅ．Ａｄｌｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｂｃｃｋｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９６１年，１５，８４９；Ｅ．Ｐ．Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ，Ｍ．Ｍａｒｄｉｎ，Ｃｈ．Ｉｓｓｉｄｏｒｉｄｉｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６年，７８，２５４３を見よ）に従いながら、調製され得る。
【００５３】
出発原料としての式（ＩＶ）の化合物が知られており、または、参照文献において唱えられたとおりの既知の方法（ＶｏｒｌａｎｄｅｒおよびＥｒｉｇ  Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ、Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１８９７年、２９４、３１４；Ｓｈｒｉｎｅｒ，Ｒ．Ｌ．およびＴｏｄｄ，Ｈ．Ｒ．  Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ  １９４３年、ＩＩ、２００；Ｆｒａｎｋ，Ｒ．Ｌ．およびＨａｌｌ，Ｈ．Ｋ．Ｊｒ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５０年、７２、１６４５を見よ）に従いながら、調製され得る。
【００５４】
出発原料としての式（Ｖ）もしくは式（ＶＩ）のイルエン−β−ケトエステル化合物は、参照文献において唱えられたとおりの既知の方法（有機反応、第ＸＶ巻、第２０４頁（１９６７年）中の、Ｇ．Ｊｏｎｅｓ、＜＜Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合＞＞を見よ）に従いながら、式（ＩＩＩ）のアルデヒドおよび式（ＩＶ）の化合物から調製され得る。
【００５５】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、従来の方法により個々に合成され得、または、コンビナトリアルケミストリーにおけるミックススプリット合成法もしくはパラレル合成法によりライブラリー（各ライブラリーは、少なくとも２、もしくは５〜１０００、より好ましくは１０〜１００の化合物を含む）の形態において合成され得る。本発明に従う化合物は、液相もしくは固相において合成され得る。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の調製に向かっての過程は、実施例においてより詳しく例示されている。
【００５７】
本発明に従う化合物の抗ウィルス効果は、Ｓｅｌｌｓら（Ｍ．Ａ．Ｓｅｌｌｓ、Ｍ．Ｌ．Ｃｈｅｎ、Ｇ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９８７年、８４、１００５〜１００９）およびＫｏｒｂａら（Ｂ．Ｅ．Ｋｏｒｂａ、Ｊ．Ｌ．Ｇｅｒｉｎ、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９２年、１９、５５〜７０）により記載された方法に従いながら、求められた。
【００５８】
これら抗ウィルスアッセイは、９６穴（ウェル）マイクロタイタープレートにおいて実施された。成長培地およびＨｅｐＧ２．２．１５細胞しか、ブランクのコントロールとして該プレートの第１の縦の列に加えられなかった。
【００５９】
これらテスト化合物のストック溶液（５０ｍＭ）は、当初、ＤＭＳＯに溶解されたが、更なる稀釈液が、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞の成長培地において調製された。本発明に従う化合物は、普通、テスト濃度１００μｇ／ｍｌ（第１テスト濃度）においてこのマイクロタイタープレートの第２の縦のテスト列中の各穴（ウェル）中にピペットにより加えられたが、引き続いて、該成長培地＋２％牛胎児血清（体積２５μｌ）を使用しながら、２10倍にまで、各回２倍稀釈された。
【００６０】
この成長培地＋２％牛胎児血清中、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞の懸濁（５×１０4細胞／ｍＬ）２２５μｌが、この時、このマイクロタイタープレートの９６穴（ウェル）に加えられた。
【００６１】
このアッセイ混合物は、４日間、３７℃、５％ＣＯ2においてインキュベートされた。この上清は、引き続いて吸い上げにより除かれて漉されたが、調製されたての成長培地２２５μｌが、各穴（ウェル）に加えられた。もう１回、本発明に従う化合物が、体積２５μｌの溶液中、加えられた。この混合物は、もう４日間、インキュベートされた。
【００６２】
これら上清が、抗ウィルス効果を決定するために集められる前、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞が、細胞毒性の変化を求める光学顕微鏡もしくは生化学的検出方法（例えば、アラマーブルー染色もしくはトリパンブルー染色）により審査された。
【００６３】
これら上清は、続いて、集められ、ナイロン膜を用いて覆われる真空下の９６穴（ウェル）ドットブロットチャンバー上に吸い上げられた（製造元の説明書に従って）。
【００６４】
細胞毒性測定
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における物質により誘発される細胞毒性もしくは細胞静止の変化は、例えば、光学顕微鏡により求められ得、該細胞の形態学における変化として発現され得る。例えば、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における、細胞溶解、液胞化、もしくは細胞形態学変化のような物質誘発変化は、処理されない細胞におけるものとの比較において明らかであった。これら病理学的変化は、指標として８日目における顕微鏡下、観察されたが、ここで、完璧な死滅は４として、指定されており、７５％は３として、５０％は２として、２５％は１として、全く病理学的変化のないものは０として、指定されている。種々の濃度における病理学的変化の度合いおよび阻害の百分率（％）が算出されたが、最大の半分の毒性濃度（ＴＣ50）および最大の非毒性濃度（ＴＣ0）がＲｅｅｄ＆Ｍｕｅｎｃｈの方法に従いながら、求められた。
【００６５】
ＴＣ50は、対応しているコントロールの細胞のものに似ている形態を当該細胞の５０％が有する、本発明に従う化合物の濃度を意味する。
【００６６】
抗ウィルス活性測定
ブロット装置のナイロン膜上へのこれら上清の移動後（上を見よ）、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞の上清は、変性され（１．５  Ｍ  ＮａＣｌ／０．５  Ｍ  ＮａＯＨ）、中和され（３Ｍ  ＮａＣｌ／０．５  Ｍ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．５）、洗浄された（２×ＳＳＣ）。そのＤＮＡは、続いて、２〜４時間、１２０℃におけるそのフィルターのインキュベートにより、該膜上に焼き付けられた。
【００６７】
ＤＮＡハイブリダイゼーション
ナイロンの該フィルター膜上の処理されたＨｅｐＧ２．２．１５細胞のウィルスＤＮＡは、各ケースにおいてジゴキシゲニンを用いて標識された非放射活性ジゴキシゲニン標識Ｂ型肝炎特異的ＤＮＡプローブを使用しながら、普通に検出され、精製され、製造元の説明書に従ってハイブリダイゼーションに使用された。
【００６８】
端的に話すと、この（前）ハイブリダイゼーションは、５×ＳＳＣ、１×ブロック剤、０．１％Ｎ−ラウロイルザルコシン、０．０２％ＳＤＳ、および、鰊の精子からの１００μｇのＤＮＡ中、完遂された。この前ハイブリダイゼーションは、３０分間、６０℃において完遂されたが、この特異的なハイブリダイゼーションは、ジゴキシゲニン化変性ＨＢＶ特異的ＤＮＡ２０〜４０ｎｇ／ｍｌを使用しながら、完遂された（１４時間、６０℃）。該フィルター膜は、続いて、洗浄されたが、ＨＢＶのＤＮＡのジゴキシゲニンに対する抗体が、決定された。
【００６９】
ジゴキシゲニン標識ＤＮＡが、製造元の説明書に従って免疫学的に検出された。
【００７０】
端的に話すと、該フィルター膜は、該ブロック剤中、洗浄され、前ハイブリダイゼーションされた（製造元の説明書に従って）が、次いで、アルカリホスファターゼに前もってカップリングされた抗ＤＩＧ抗体を使用しながら、３０分間、ハイブリダイゼーションされた。洗浄後、アルカリホスホエステラーゼの基質たる、ＣＳＰＤが、加えられたが、５分間、該フィルターと共にインキュベートされ、続いて、プラスチックフィルムにラッピングされ、更なる１５分間、３７℃においてインキュベートされた。Ｂ型肝炎に特異的なＤＮＡの化学蛍光シグナルが、Ｘ線フィルム上での該フィルターの被曝により測定された（該シグナルの強さに依りながら、１０分〜２時間のインキュベート）。最大の半分の阻害濃度（ＩＣ50）が、求められた。
【００７１】
最大の半分の阻害濃度（ＩＣ50）は、処理されないサンプルとの比較においてＢ型肝炎に特異的な帯（バンド）の５０％抑えられた、本発明に従う化合物の濃度を意味する。
【００７２】
本発明に従う化合物は、相対的に強い抗ウィルス効果を呈する。これらのような化合物は、Ｂ型肝炎（ウィルス、ＨＢＶ）への予期されない抗ウィルス効果を有し、これゆえ、種々のウィルス誘発疾病、特に、急性および慢性の、しつこいＨＢＶウィルス感染により起こされるものを処置するのに有用である。ＨＢＶにより起こされる慢性ウィルス疾病は、異なる重篤さの種々の複合症状に至り得る。知られているとおり、慢性Ｂ型肝炎ウィルス感染は、肝硬変および／または肝細胞癌腫を結果的に与え得る。
【００７３】
本発明に従う化合物が使用され得ると指し示す例は：感染症肝炎、例えば、Ｂ型肝炎ウィルスによる感染に至ることのある急性ウィルス感染および慢性ウィルス感染の処置。特に好ましいものは、慢性Ｂ型肝炎ウィルス感染の処置および急性Ｂ型肝炎ウィルス感染の処置に対して与えられている。
【００７４】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、以降のルート：経口、噴霧吸入、直腸、鼻腔、膣、局所、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、蜘蛛膜下、（脳）室内、基質内、もしくは細胞内のような、非経口、注射、もしくは輸液のいずれか１ルートにより投与され得、または、外植貯蔵、好ましくは、経口投与、筋内注射（筋注）、腹腔内投与、もしくは静脈内投与により投与され得る。
【００７５】
本発明に従う化合物、もしくは、本発明の化合物を含む医薬組成物は、単位用量形態において投与され得る。投与用量形態は、液体もしくは固体の用量形態であり得る。液体の用量形態は、本来の溶液、コロイド、粒子、エマルション、懸濁であり得る。他の用量形態は、例えば、錠剤（タブレット）、カプセル、ドロップ、ピル、エアロゾル、ピル、粉末、溶液、懸濁、エマルション、粒子、坐薬、凍結乾燥粉末、包接体、埋蔵体、パッチ、擦剤等を包含する。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、医薬として許容可能な担体を更に含み、本明細書において、医薬として許容可能な該担体は：イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清蛋白のような血清蛋白、燐酸塩のような緩衝剤（バッファー）、グリセロール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセロ脂質混合物、水、塩、もしくは、硫酸魚精蛋白、燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような電解質、コロイド状シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース材料、ポリグリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蜜蝋、ラノリン等を包含するが、これらに限られていない。本医薬組成物における担体含量は、１重量％〜９８重量％であり得、一般的に、約８０重量％であり得る。便利なように、局所麻酔剤（局麻剤）、保存料、および緩衝剤等は、該担体に直接溶解され得る。
【００７７】
経口錠剤（タブレット）およびカプセルは、バインダーのような賦形剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ソルビトール、バッソラゴム、もしくはポリビニルピロリドン、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、玉蜀黍澱粉（コーンスターチ）、燐酸カルシウム、ソルビトール、アミノ酢酸、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリグリコール、シリカ、崩壊剤、例えば、馬鈴薯澱粉（ポテトスターチ）、もしくは、ラウリル硫酸ナトリウムのような、医薬として許容可能な湿潤剤を含有し得る。該錠剤は、医薬分野において知られる方法によりコーティングされ得る。
【００７８】
経口液体は、水および油の懸濁、溶液、エマルション、シロップ、もしくはエリキシルへと調製され得、水もしくは他の適するビヒクルと共に供給されている、使用前の乾燥製品へも調製され得る。この液体処方は、懸濁剤、ソルビトール、セルロースメチルエーテル、グルコースシロップ、ゲル、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂、レシチンのような乳化剤、Ｓｐａｎ−８０、アラビアゴム；または、アーモンド油のような非含水担体（食用油を含有してよい）、グリセロール、エチレングリコール、もしくはエタノールのような脂肪；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルのような保存料、ソルビン酸のようなルーティーンの添加剤を含有し得る。もし、必要とされれば、香料もしくは着色料が加えられ得る。
【００７９】
坐薬は、ココアバターもしくは他のグリセリドのようなルーティーンの坐薬基剤を含有し得る。
【００８０】
非経口投与に関し、液体用量形態は、化合物および無菌担体から普通処方されている。該担体は、水から原則的に選ばれている。選ばれる担体および医薬濃度の違いに従い、該化合物は、該担体に溶解され得、懸濁へと調製され得る。注射溶液の調製されている場合、該化合物は、水に溶解され、次いで、濾過され、封を有する瓶もしくはアンプル中に、消毒され、パックされている。
【００８１】
皮膚に局所的に投与される場合、本発明に従う化合物は、外用薬、ローション、もしくはクリームの適する形態へと調製され得、ここにおいて、本活性成分は、１種以上の担体に懸濁もしくは溶解されている。外用薬処方における使用のための担体は、鉱油、液体パラフィン、白色パラフィン、プロパンジオール、ポリエチレンオキシド、ポリオキシトリメチレン、乳化ワックス、および水を包含するが、これらに限られておらず；ローションおよびクリームにおける使用のための担体は、鉱油、一ステアリン酸ソルビタン、Ｔｗｅｅｎ６０、セテアリルエステルワックス、ヘキサデシレン芳香族アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水を包含するが、これらに限られていない。
【００８２】
上述された医薬処方において、式（Ｉ）の活性化合物は、当該混合物全重量のおよそ０．１〜９９．５重量％の、好ましくはおよそ０．５〜９５（重量）％の濃度において存在しているはずである。
【００８３】
上述された医薬処方は、式（Ｉ）の化合物に加え、医薬として活性な化合物を更に含んでよい。
【００８４】
一般的に、望まれる結果を得るのに、もし、幾つかの個々の用量においてふさわしければ、２４時間当たり、約０．５〜５００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の全量における本活性化合物（１種もしくは複数種）を投与するのが、ヒトおよび脊椎動物両方の医療において有利であると判ってきている。個々の用量は、好ましくは約１〜８０ｍｇ、より好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の量における本活性化合物（１種もしくは複数種）を含有する。しかしながら、処置されるべき被験体の種および体重、疾病の性質および重篤さ、本医薬品の処方のタイプおよび投与のモード、ならびに、投与の期間もしくは時間の間隔に依りながら、特定用量から分散することが必要であることがある。
【００８５】
具体的な実施方式
以降の特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態であり、如何なるやり方においても本発明に対する拘束として解釈されるべきでない。
【００８６】
これら化合物の融点は、ＲＹ−１融点装置により求められたが、その温度計は、較正されなかった。これら化合物の質量スペクトルは、高分解能（分解能１０００）を有する  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺａｂＳｐｅｃ  質量スペクトル計により求められた。これら化合物の1Ｈ  ＮＭＲは、ＪＮＭ−ＥＣＡ−４００超伝導ＮＭＲ機器により求められたが、1Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ、13Ｃ  ＮＭＲ  １００  ＭＨｚの操作周波数を有していた。
【実施例】
【００８７】
実施例１  ２−（ピリジン−３−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オンの調製
【００８８】
【化１０】
2010515763.tif 000011
塩酸３−ピリジンカルボキサミジン（Ｓｃｈａｅｆｅｒ  Ｆ．Ｃ．、Ｐｅｔｅｒｓ  Ｇ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；１９６１；２６（２）；４１２−４１８．）２．１６４ミリモル、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド２．１６４ミリモル、５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン２．１６４ミリモル、および酢酸ナトリウム３．２ミリモルが、１８時間、還流下、無水エタノール８ｍｌ中、反応させられ、縮合され、酢酸エチルおよび水および１規定塩酸（１Ｎ  ＨＣｌ）が、加えられ、層分離させた。水層が、そのｐＨの塩基性となるまでずっと、濃ＮａＯＨ溶液を用いて調整され、次いで、酢酸エチルが、加えられ、２回、抽出された。有機層が、合わされ、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、カラムクロマトグラフィーにより分離され、黄色の固体０．２２ｇ（収率２６％）を得た；融点（ｍｐ）１８６〜１８７℃。
【００８９】
【表１】
2010515763.tif 000012
【００９０】
実施例２  塩酸２−（ピリジン−３−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オンの調製
【００９１】
【化１１】
2010515763.tif 000013
実施例１において得られた対象化合物０．３８ｇが、無水エタノール２ｍｌに溶解され、これに、塩化水素エチル（エーテル）溶液が、滴下され、固体を沈澱させ、濾過され、オフホワイトの粉末の固体０．４１ｇ、融点（ｍｐ）１９７〜１９９℃を得た。該固体は、非常に容易に水に可溶、メタノールおよびエタノールに僅かに可溶、ならびに、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン等に不溶であった。
【００９２】
実施例３  ２−（ピリジン−３−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オンの調製
【００９３】
【化１２】
2010515763.tif 000014
塩酸３−ピリジンカルボキサミジン（Ｓｃｈａｅｆｅｒ  Ｆ．Ｃ．、Ｐｅｔｅｒｓ  Ｇ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；１９６１；２６（２）；４１２−４１８．）２．１６４ミリモル、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド２．１６４ミリモル、１，３−シクロヘキサンジオン２．１６４ミリモル、および酢酸ナトリウム３．２ミリモルが、１８時間、還流下、無水エタノール８ｍｌ中、反応させられ、縮合され、これに、酢酸エチル、水、および１規定塩酸（１Ｎ  ＨＣｌ）が、加えられ、次いで、層分離された。水層が、そのｐＨの塩基性となるまでずっと、濃ＮａＯＨ溶液を用いて調整され、次いで、酢酸エチルが、加えられ、２回、抽出された。有機層が、合わされ、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、カラムクロマトグラフィーにより分離され、黄色の固体０．２１ｇ（収率２７％）を得た。
【００９４】
【表２】
2010515763.tif 000015
【００９５】
実施例４  ２−（ピリジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オンの調製
【００９６】
【化１３】
2010515763.tif 000016
実施例１の方法が使用されたが、ここで、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドは、４−フルオロベンズアルデヒドにより置き換えられ、淡い黄色の顆粒０．２３ｇ（収率３０％）を得た。
【００９７】
【表３】
2010515763.tif 000017
【００９８】
実施例５  ２−（ピリジン−３−イル）−４−フェニル−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オンの調製
【００９９】
【化１４】
2010515763.tif 000018
実施例１の方法が使用されたが、ここで、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドは、ベンズアルデヒドにより置き換えられ、淡い黄色の顆粒０．２０ｇ（収率２８％）を得た。
【０１００】
【表４】
2010515763.tif 000019
【０１０１】
実施例６  ２−（ピリジン−３−イル）−４−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オンの調製
【０１０２】
【化１５】
2010515763.tif 000020
実施例３の方法が使用されたが、ここで、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドは、ベンズアルデヒドにより置き換えられ、淡い黄色の顆粒０．２１ｇ（収率３１％）を得た。
【０１０３】
【表５】
2010515763.tif 000021
【０１０４】
実施例７  ２−（ピリジン−３−イル）−４−（２−クロロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オンの調製
【０１０５】
【化１６】
2010515763.tif 000022
実施例１の方法が使用されたが、ここで、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドは、２−クロロベンズアルデヒドにより置き換えられ、淡い黄色の固体０．２２ｇ（収率２６％）を得た。
【０１０６】
【表６】
2010515763.tif 000023
【０１０７】
実施例８  ２−（ピリジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１０８】
【化１７】
2010515763.tif 000024
実施例３の方法が使用されたが、ここで、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドは、４−フルオロベンズアルデヒドにより置き換えられ、淡い黄色の顆粒０．１９ｇ（収率２７％）を得た。
【０１０９】
【表７】
2010515763.tif 000025
【０１１０】
実施例９  ２−（ピリジン−３−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１１１】
【化１８】
2010515763.tif 000026
実施例３の方法が使用されたが、ここで、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドは、２−クロロベンズアルデヒドにより置き換えられ、淡い黄色の固体０．１６ｇ（収率２４％）を得た。
【０１１２】
【表８】
2010515763.tif 000027
【０１１３】
実施例１０  ２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１１４】
【化１９】
2010515763.tif 000028
実施例３の方法が使用されたが、ここで、塩酸３−ピリジンカルボキサミジンは、酢酸２，４，６−トリフルオロベンズアミジンにより置き換えられ、オフホワイトの固体０．２２ｇ（収率２５％）を得た。
【０１１５】
【表９】
2010515763.tif 000029
【０１１６】
実施例１１  ２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１１７】
【化２０】
2010515763.tif 000030
実施例１の方法が使用されたが、ここで、塩酸３−ピリジンカルボキサミジンは、酢酸２，４，６−トリフルオロベンズアミジンにより置き換えられ、オフホワイトの固体０．２ｇ（収率２２％）を得た。
【０１１８】
【表１０】
2010515763.tif 000031
【０１１９】
実施例１２  ２−（ピリジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１２０】
【化２１】
2010515763.tif 000032
実施例１の方法が使用されたが、ここで、塩酸３−ピリジンカルボキサミジンは、塩酸２−ピリジンカルボキサミジンにより置き換えられ、黄色の固体０．２２ｇ（収率２６％）を得た。
【０１２１】
【表１１】
2010515763.tif 000033
【０１２２】
実施例１３  ２−（ピラジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１２３】
【化２２】
2010515763.tif 000034
実施例１の方法が使用されたが、ここで、塩酸３−ピリジンカルボキサミジンは、塩酸２−アミジノピラジニウムにより置き換えられ、黄色の固体０．２８ｇ（収率３４％）を得た。
【０１２４】
【表１２】
2010515763.tif 000035
【０１２５】
実施例１４  ２−（ピラジン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１２６】
【化２３】
2010515763.tif 000036
実施例１の方法が使用されたが、ここで、塩酸３−ピリジンカルボキサミジンおよび２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドは、塩酸２−アミジノピラジニウムおよび２−クロロベンズアルデヒドにより分けて置き換えられ、黄色の固体０．２６ｇ（収率３３％）を得た。
【０１２７】
【表１３】
2010515763.tif 000037
【０１２８】
実施例１５  ２−（ピラジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１２９】
【化２４】
2010515763.tif 000038
実施例３の方法が使用されたが、ここで、塩酸３−ピリジンカルボキサミジンは、塩酸２−アミジノピラジニウムにより置き換えられ、黄色の固体０．２７ｇ（収率３５％）を得た。
【０１３０】
【表１４】
2010515763.tif 000039
【０１３１】
実施例１６  ２−（ピラジン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１３２】
【化２５】
2010515763.tif 000040
実施例３の方法が使用されたが、ここで、塩酸３−ピリジンカルボキサミジンおよび２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドは、塩酸２−アミジノピラジニウムおよび２−クロロベンズアルデヒドにより分けて置き換えられ、黄色の固体０．２１ｇ（収率２９％）を得た。
【０１３３】
【表１５】
2010515763.tif 000041
【０１３４】
実施例１７  ２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１３５】
【化２６】
2010515763.tif 000042
実施例１の方法が使用されたが、ここで、塩酸３−ピリジンカルボキサミジンは、塩酸３−フルオロピリジン−２−カルボキサミジンにより置き換えられ、黄色の固体０．２６ｇ（収率３０％）を得た。
【０１３６】
【表１６】
2010515763.tif 000043
【０１３７】
実施例１８  ２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１３８】
【化２７】
2010515763.tif 000044
実施例３の方法が使用されたが、ここで、塩酸３−ピリジンカルボキサミジンは、塩酸３−フルオロピリジン−２−カルボキサミジンにより置き換えられ、黄色の固体０．２５ｇ（収率３５％）を得た。
【０１３９】
【表１７】
2010515763.tif 000045
【０１４０】
実施例１９  ２−（フラン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１４１】
【化２８】
2010515763.tif 000046
実施例１の方法が使用されたが、ここで、塩酸３−ピリジンカルボキサミジンは、塩酸フラン−２−カルボキサミジンにより置き換えられ、淡い黄色の固体０．２４ｇ（収率３０％）を得た。
【０１４２】
【表１８】
2010515763.tif 000047
【０１４３】
実施例２０  ２−（フラン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１４４】
【化２９】
2010515763.tif 000048
実施例３の方法が使用されたが、ここで、塩酸３−ピリジンカルボキサミジンは、塩酸フラン−２−カルボキサミジンにより置き換えられ、淡い黄色の固体０．２１ｇ（収率２８％）を得た。
【０１４５】
【表１９】
2010515763.tif 000049
【０１４６】
実施例２１  ２−（ピリジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１４７】
【化３０】
2010515763.tif 000050
実施例３の方法が使用されたが、ここで、塩酸３−ピリジンカルボキサミジンは、塩酸２−ピリジンカルボキサミジンにより置き換えられ、淡い黄色の固体０．２４ｇ（収率３１％）を得た。
【０１４８】
【表２０】
2010515763.tif 000051
【０１４９】
実施例２２  ２−（ピリジン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１５０】
【化３１】
2010515763.tif 000052
実施例３の方法が使用されたが、ここで、塩酸３−ピリジンカルボキサミジンおよび２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドは、塩酸２−ピリジンカルボキサミジンおよび２−クロロベンズアルデヒドにより分けて置き換えられ、淡い黄色の固体０．２１ｇ（収率２９％）を得た。
【０１５１】
【表２１】
2010515763.tif 000053
【０１５２】
実施例２３  ２−（ピリジン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１５３】
【化３２】
2010515763.tif 000054
実施例３の方法が使用されたが、ここで、塩酸３−ピリジンカルボキサミジンおよび２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドは、塩酸２−ピリジンカルボキサミジンおよび４−フルオロベンズアルデヒドにより分けて置き換えられ、淡い黄色の固体０．２３ｇ（収率３３％）を得た。
【０１５４】
【表２２】
2010515763.tif 000055
【０１５５】
実施例２４  ２−（ピリジン−２−イル）−４−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１５６】
【化３３】
2010515763.tif 000056
実施例３の方法が使用されたが、ここで、塩酸３−ピリジンカルボキサミジンおよび２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドは、塩酸２−ピリジンカルボキサミジンおよびベンズアルデヒドにより分けて置き換えられ、淡い黄色の固体０．１９ｇ（収率３０％）を得た。
【０１５７】
【表２３】
2010515763.tif 000057
【０１５８】
実施例２５  ２−（チアゾール−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１５９】
【化３４】
2010515763.tif 000058
塩酸２−チアゾールカルボキサミジン（Ｓｃｈａｅｆｅｒ  Ｆ．Ｃ．、Ｐｅｔｅｒｓ  Ｇ．Ａ．ら）２．１６４ミリモル、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド２．１６４ミリモル、５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン２．１６４ミリモル、および酢酸ナトリウム３．２ミリモルが、１８時間、還流下、無水エタノール８ｍｌ中、反応させられ、縮合され、これに酢酸エチルおよび水および１規定塩酸（１Ｎ  ＨＣｌ）が、加えられ、分離された。水層が、ｐＨ値の塩基性となるまでずっと、濃ＮａＯＨ溶液を用いて調整され、次いで、酢酸エチルが、加えられ、２回、抽出された。有機層が、合わされ、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、カラムクロマトグラフィーにより分離され、黄色の結晶０．２３ｇ（収率２８％）を得た。
【０１６０】
【表２４】
2010515763.tif 000059
【０１６１】
実施例２６  ２−（チアゾール−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１６２】
【化３５】
2010515763.tif 000060
塩酸２−チアゾールカルボキサミジン（Ｓｃｈａｅｆｅｒ  Ｆ．Ｃ．、Ｐｅｔｅｒｓ  Ｇ．Ａ．ら）２．１６４ミリモル、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド２．１６４ミリモル、１，３−シクロヘキサンジオン２．１６４ミリモル、および酢酸ナトリウム３．２ミリモルが、１８時間、還流下、無水エタノール８ｍｌ中、反応させられ、縮合され、これに酢酸エチルおよび水および１規定塩酸（１Ｎ  ＨＣｌ）が、加えられ、層分離された。水層が、ｐＨ値の塩基性となるまでずっと、濃ＮａＯＨ溶液を用いて調整され、次いで、酢酸エチルが、再び加えられ、２回、抽出された。有機層が、合され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、カラムクロマトグラフィーにより分離され、黄色の結晶０．２１ｇ（収率２７％）を得た。
【０１６３】
【表２５】
2010515763.tif 000061
【０１６４】
実施例２７  ２−（チアゾール−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１６５】
【化３６】
2010515763.tif 000062
実施例２６の方法が使用されたが、ここで、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドは、４−フルオロベンズアルデヒドにより置き換えられ、淡い黄色の顆粒０．２０ｇ（収率３０％）を得た。
【０１６６】
【表２６】
2010515763.tif 000063
【０１６７】
実施例２８  ２−（チアゾール−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１６８】
【化３７】
2010515763.tif 000064
実施例２６の方法が使用されたが、ここで、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドは、２−クロロベンズアルデヒドにより置き換えられ、淡い黄色の顆粒０．２２ｇ（収率３２％）を得た。
【０１６９】
【表２７】
2010515763.tif 000065
【０１７０】
実施例２９  ２−（チアゾール−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１７１】
【化３８】
2010515763.tif 000066
実施例２５の方法が使用されたが、ここで、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドは、２−クロロベンズアルデヒドにより置き換えられ、淡い黄色の顆粒０．２４ｇ（収率３１％）を得た。
【０１７２】
【表２８】
2010515763.tif 000067
【０１７３】
実施例３０  ２−（ピリジン−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１７４】
【化３９】
2010515763.tif 000068
実施例２５の方法が使用されたが、ここで、塩酸２−チアゾールカルボキサミジンは、塩酸４−ピリジンカルボキサミジンにより置き換えられ、淡い黄色の顆粒０．２７ｇ（収率３３％）を得た。
【０１７５】
【表２９】
2010515763.tif 000069
【０１７６】
実施例３１  ２−（ピリジン−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１７７】
【化４０】
2010515763.tif 000070
実施例２６の方法が使用されたが、ここで、塩酸２−チアゾールカルボキサミジンは、塩酸４−ピリジンカルボキサミジンにより置き換えられ、淡い黄色の顆粒０．３４ｇ（収率３６％）を得た。
【０１７８】
【表３０】
2010515763.tif 000071
【０１７９】
実施例３２  ２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１８０】
【化４１】
2010515763.tif 000072
実施例２５の方法が使用されたが、ここで、塩酸２−チアゾールカルボキサミジンは、塩酸３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボキサミジンにより置き換えられ、淡い黄色の顆粒０．１８ｇ（収率２０％）を得た。
【０１８１】
【表３１】
2010515763.tif 000073
【０１８２】
実施例３３  ２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１８３】
【化４２】
2010515763.tif 000074
実施例２６の方法が使用されたが、ここで、塩酸２−チアゾールカルボキサミジンは、塩酸３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボキサミジンにより置き換えられ、淡い黄色の顆粒０．２０ｇ（収率２４％）を得た。
【０１８４】
【表３２】
2010515763.tif 000075
【０１８５】
実施例３４  ２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１８６】
【化４３】
2010515763.tif 000076
実施例２５の方法が使用されたが、ここで、塩酸２−チアゾールカルボキサミジンは、塩酸３−フルオロピリジン−２−カルボキサミジンにより置き換えられ、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドは、４−フルオロベンズアルデヒドにより置き換えられ、淡い黄色の顆粒０．２４ｇ（収率３０％）を得た。
【０１８７】
【表３３】
2010515763.tif 000077
【０１８８】
実施例３５  ２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１８９】
【化４４】
2010515763.tif 000078
実施例２６の方法が使用されたが、ここで、塩酸２−チアゾールカルボキサミジンは、塩酸３−フルオロピリジン−２−カルボキサミジンにより置き換えられ、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドは、４−フルオロベンズアルデヒドにより置き換えられ、淡い黄色の顆粒０．１８ｇ（収率２５％）を得た。
【０１９０】
【表３４】
2010515763.tif 000079
【０１９１】
実施例３６  ２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１９２】
【化４５】
2010515763.tif 000080
実施例２６の方法が使用されたが、ここで、塩酸２−チアゾールカルボキサミジンは、塩酸３−フルオロピリジン−２−カルボキサミジンにより置き換えられ、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドは、４−フルオロベンズアルデヒドにより置き換えられ、淡い黄色の顆粒０．２１ｇ（収率２７％）を得た。
【０１９３】
【表３５】
2010515763.tif 000081
【０１９４】
実施例３７  ２−（チオフェン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１９５】
【化４６】
2010515763.tif 000082
実施例２５の方法が使用されたが、ここで、塩酸２−チアゾールカルボキサミジンは、塩酸２−チオフェンカルボキサミジンにより置き換えられ、淡い黄色の顆粒０．１８ｇ（収率２２％）を得た。
【０１９６】
【表３６】
2010515763.tif 000083
【０１９７】
実施例３８  ２−（チオフェン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（１Ｈ）−オン
【０１９８】
【化４７】
2010515763.tif 000084
実施例２６の方法が使用されたが、ここで、塩酸２−チアゾールカルボキサミジンは、塩酸２−チオフェンカルボキサミジンにより置き換えられ、淡い黄色の顆粒０．２０ｇ（収率２６％）を得た。
【０１９９】
【表３７】
2010515763.tif 000085
【０２００】
実施例３９    これら化合物の細胞毒性および抗ウィルス活性の決定
本発明に従う化合物の細胞毒性および抗ウィルス活性は、上記の方法により求められたが、その結果は、表１において示された。
【０２０１】
【表３８】
2010515763.tif 000086
【国際調査報告】
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2010515763.tif 000093
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