(57)【要約】ハイパーサーミア療法との組み合わせで、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグを用いて、癌などの増殖性疾患を治療する方法が、本明細書に開示される。放射線療法との組み合わせで、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグを用いて、癌などの増殖性疾患を治療する方法もまた開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハイパーサーミアとの組み合わせで、以下の構造式で表される化合物、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を対象に投与する段階を含む、増殖性障害を有する対象を治療する方法：
2010502616.tif 000052
式中、
Ｙは、共有結合もしくは置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、またはＹは、それが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基であり；
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、かつ／もしくはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成し；
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、または置換されていてもよいアリール基であり；
Ｚは、ＯまたはＳである。
【請求項２】
増殖性障害が癌である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一であり、かつＲ３とＲ４とが同一である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｙが、共有結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、トランス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、シス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、または−（Ｃ≡Ｃ）−であり；かつ
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、−Ｈ、脂肪族基、もしくは置換脂肪族基であるか、またはＲ５が−ＨでありかつＲ６が置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ５およびＲ６が一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基である、
請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｙが−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり；
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいアリール基であり；かつ
Ｒ３およびＲ４が各々、置換されていてもよい脂肪族基である、
請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ５が−Ｈであり、かつＲ６が−Ｈ、脂肪族基、または置換脂肪族基である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、かつＲ６が−Ｈまたはメチルである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいフェニル基である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１で表されるフェニル基およびＲ２で表されるフェニル基が、−Ｒａ、−ＯＨ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲａ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＲａＨ、−ＮＨＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＮＨ２、−ＮＲｃＣＯＮＲａＨ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＲａ、−ＮＨＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＣＨＲａ、−ＣＨ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＨＲａ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＣＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
式中、Ｒａ〜Ｒｄは各々独立して、アルキル基、芳香族基、非芳香族複素環基であるか、または一緒になった−Ｎ（ＲａＲｂ）が、置換されていてもよい非芳香族複素環基を形成し、ここでＲａ〜Ｒｄで表されるアルキル基、芳香族基、および非芳香族複素環基、ならびに−Ｎ（ＲａＲｂ）で表される非芳香族複素環基は各々独立して、Ｒ＃で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここでＲ＃は、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２であり、式中、Ｒ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式ヘテロアリール基、非芳香族複素環基、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミン、もしくはジアルキルアミンで置換されていてもよいフェニル基であるか、または−Ｎ（Ｒ＋）２が非芳香族複素環基であり、ただし、環状二級アミンを含むＲ＋および−Ｎ（Ｒ＋）２で表される非芳香族複素環基が、アシル化またはアルキル化されていてもよい、
請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、または−ＣＮで置換されていてもよい、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、かつＲ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
Ｙが−ＣＲ５Ｒ６−であり；
Ｒ１およびＲ２がいずれも、置換されていてもよい脂肪族基であり；
Ｒ５が−Ｈであり；かつ
Ｒ６が−Ｈまたは置換されていてもよい脂肪族基である、
請求項４記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２がいずれも、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ４がいずれも、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、かつＲ６が−Ｈまたはメチルである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２がいずれも、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
化合物が、以下の構造式で表されるか、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグである、請求項１記載の方法：
2010502616.tif 000053
式中、
Ｒ７〜Ｒ８がいずれも−Ｈであり；かつ
Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも４−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもエチルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がエチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がｎ−プロピルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれもメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がエチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもフェニルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもｔ−ブチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもフェニルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がエチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、または
Ｒ１およびＲ２がいずれもｎ−プロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈである。
【請求項１７】
化合物が、以下の構造式で表されるか、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグである、請求項１記載の方法：
2010502616.tif 000054
。
【請求項１８】
化合物が、以下の構造式のうちの１つで表されるか、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグである、請求項１記載の方法：
2010502616.tif 000055
。
【請求項１９】
化合物が、以下の構造式で表されるか、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグである、請求項１記載の方法：
2010502616.tif 000056
。
【請求項２０】
化合物が、二ナトリウム塩または二カリウム塩である、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
放射線療法との組み合わせで、以下の構造式で表される化合物、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を対象に投与する段階を含む、増殖性障害を有する対象を治療する方法：
2010502616.tif 000057
式中、
Ｙは、共有結合もしくは置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、またはＹは、それが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基であり；
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、かつ／もしくはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成し；
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、または置換されていてもよいアリール基であり；
Ｚは、ＯまたはＳである。
【請求項２２】
増殖性障害が癌である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
癌が、
（ｉ）線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、食道癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、肝細胞癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮体癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、心房粘液腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、甲状腺腫および副甲状腺腫、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮癌、神経膠腫、下垂体新生物、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、神経鞘腫、乏突起膠腫、髄膜腫、脊髄腫瘍、黒色腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、内分泌腫瘍症１型〜３型、網膜芽細胞腫からなる群から選択されるヒトの肉腫または癌腫；および
（ｉｉ）急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病；慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、重鎖病、Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞白血病；混合細胞型白血病、骨髄球性白血病、好中球性白血病、好酸球性白血病、単球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ型骨髄球性白血病、および非リンパ球性白血病からなる群から選択される白血病
からなる群から選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
癌が、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞白血病、前骨髄球、子宮肉腫、単球性白血病、またはリンパ腫からなる群から選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
癌が、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、有毛細胞白血病、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、白血病、前立腺癌、膵臓癌、頭頸部癌、および肝臓癌からなる群から選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
放射線療法との組み合わせで、以下の構造式で表される化合物、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を対象に投与する段階を含む、免疫感受性癌を有する対象を治療する方法：
2010502616.tif 000058
式中、
Ｙは、共有結合もしくは置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、またはＹは、それが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基であり；
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、かつ／もしくはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成し；
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、または置換されていてもよいアリール基であり；
Ｚは、ＯまたはＳである。
【請求項２７】
免疫感受性癌が、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱癌、前立腺癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
対象が黒色腫に罹患している、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
対象が、腎細胞癌に罹患している、請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２が同一であり、かつＲ３とＲ４とが同一である、請求項２１記載の方法。
【請求項３１】
Ｙが、共有結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、トランス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、シス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、または−（Ｃ≡Ｃ）−であり；かつ
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、−Ｈ、脂肪族基、もしくは置換脂肪族基であるか、またはＲ５が−ＨでありかつＲ６が置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ５およびＲ６が一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基である、
請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
Ｙが−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり；
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいアリール基であり；かつ
Ｒ３およびＲ４が各々、置換されていてもよい脂肪族基である、
請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ５が−Ｈであり、かつＲ６が−Ｈ、脂肪族基、または置換脂肪族基である、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、かつＲ６が−Ｈまたはメチルである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいフェニル基である、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１で表されるフェニル基およびＲ２で表されるフェニル基が、−Ｒａ、−ＯＨ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲａ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＲａＨ、−ＮＨＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＮＨ２、−ＮＲｃＣＯＮＲａＨ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＲａ、−ＮＨＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＣＨＲａ、−ＣＨ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ，−ＣＲｃ＝ＣＨＲａ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＣＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
式中、Ｒａ〜Ｒｄは各々独立して、アルキル基、芳香族基、非芳香族複素環基であるか、または一緒になった−Ｎ（ＲａＲｂ）が、置換されていてもよい非芳香族複素環基を形成し、ここでＲａ〜Ｒｄで表されるアルキル基、芳香族基、および非芳香族複素環基、ならびに−Ｎ（ＲａＲｂ）で表される非芳香族複素環基は各々独立して、Ｒ＃で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここでＲ＃は、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２であり、式中、Ｒ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式ヘテロアリール基、非芳香族複素環基、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミン、もしくはジアルキルアミンで置換されていてもよいフェニル基であるか、または−Ｎ（Ｒ＋）２が非芳香族複素環基であり、ただし、環状二級アミンを含むＲ＋および−Ｎ（Ｒ＋）２で表される非芳香族複素環基が、アシル化またはアルキル化されていてもよい、
請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、または−ＣＮで置換されていてもよい、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、かつＲ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
Ｙが−ＣＲ５Ｒ６−であり；
Ｒ１およびＲ２がいずれも、置換されていてもよい脂肪族基であり；
Ｒ５が−Ｈであり；かつ
Ｒ６が−Ｈまたは置換されていてもよい脂肪族基である、
請求項３１記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ１およびＲ２がいずれも、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ３およびＲ４がいずれも、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、かつＲ６が−Ｈまたはメチルである、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ１およびＲ２がいずれも、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
化合物が、以下の構造式で表されるか、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグである、請求項２１記載の方法：
2010502616.tif 000059
式中、
Ｒ７〜Ｒ８がいずれも−Ｈであり；かつ
Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも４−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもエチルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がエチルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がｎ−プロピルであり、かつＲ６が−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれもメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がエチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれも１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもフェニルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもｔ−ブチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもフェニルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がいずれもｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２がエチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、または
Ｒ１およびＲ２がいずれもｎ−プロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６がいずれも−Ｈである。
【請求項４４】
化合物が、以下の構造式で表されるか、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグである、請求項２１記載の方法：
2010502616.tif 000060
。
【請求項４５】
化合物が、以下の構造式のうちの１つで表されるか、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグである、請求項２１記載の方法：
2010502616.tif 000061
。
【請求項４６】
化合物が、以下の構造式で表されるか、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグである、請求項２１記載の方法：
2010502616.tif 000062
。
【請求項４７】
化合物が、二ナトリウム塩または二カリウム塩である、請求項２１記載の方法。
【請求項４８】
対象に抗癌剤を投与する段階をさらに含む、請求項２２記載の方法。
【請求項４９】
抗癌剤が、タキソール、タキソール類似体、ジスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても周知）；エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても周知）；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ  Ｎ−オキシド；エポチロンＡ  Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても周知）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても周知）、２６−フルオロエポチロンなど）；ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても周知）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても周知）；ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても周知）；ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても周知）；フィジアノリドＢ；ラウリマリド；カリバエオシド；カリバエオリン；タッカロノリド；エリュテロビン；サルコジクチン；ラウリマリド；ジクチオスタチン−１；ジャトロファンエステル；ならびにその類似体および誘導体からなる群から選択される微小管安定剤である、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
微小管安定剤がタキソールまたはタキソール類似体である、請求項４９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００６年８月３１日に出願された米国特許仮出願第６０／８４１，５７０号明細書の優先権の恩典を主張するものであり、その教示内容を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
癌とは、細胞分裂が制御されないことを特徴とする一連の疾患である。このように分裂が制御されないと、生物体の機能が低下する可能性があり、最終的には生物体が死に至ることすらある。
【０００３】
平均して、米国では男性の２人に１人で癌を発症する生涯リスクがあり、女性では３人に１人のリスクである。国際癌研究機関（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ）の推定によれば、２０００年には癌の診断がなされた新たな症例数が世界中で５３０万件にものぼり、３５０万人の癌患者が亡くなった。米国では、２００２年に新たに１２０万件を上回る症例で癌が診断され、５５０，０００人を超える患者がこの疾患で亡くなった。事実、癌は米国での死因の第二位であり、心疾患がわずかにこれを上回っている程度である。
【０００４】
多くの癌は免疫感受性である。免疫感受性の癌は、免疫治療剤すなわち免疫系を刺激する作用剤に応答する。免疫感受性癌の例としては、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病が挙げられる。
【０００５】
原核生物および真核生物のほぼすべての細胞には、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）というものが存在する。これらのタンパク質は、細胞で新生ポリペプチドのフォールディングを支持し、タンパク質の凝集を妨害し、他のタンパク質が膜を通って運ばれるのを助けている。Ｈｓｐ７０ファミリー（「Ｈｓｐ７０」と総称する）のタンパク質は、環境ストレスのかかった細胞が致死的な受傷をしないよう保護する一方で、免疫による細胞溶解攻撃の対象となる細胞を標的するという２つの役割を果たす。細胞質でのＨｓｐ７０の発現量が増えると、細胞質タンパク質のミスフォールディング、凝集、および変性が防止され、さまざまなアポトーシス経路が阻害されて、ストレス下にある広範囲にわたる細胞が保護されることが知られている（Ｍｏｓｓｅｒ，ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０００年１０月；２０（１９）：７１４６〜７１５９；Ｙｅｎａｒｉ、Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ、２００２、５１３、２８１〜２９９；ＫｉａｎｇおよびＴｓｏｋｏｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．１９９８；８０（２）：１８２〜２０１）。しかしながら、膜結合Ｈｓｐ７０は、ナチュラルキラー細胞によって媒介される細胞溶解的な攻撃の標的構造を与えるものである。
【０００６】
細胞には、温度、受傷（外傷）、遺伝病、代謝障害、アポトーシス、感染、毒素、放射線、酸化剤、栄養過剰／栄養不足、または代謝生成物などによるストレスがかかる可能性がある。たとえば、以下の多岐にわたる病状で損傷した細胞でＨｓｐ７０に応答して保護作用が生じ得ることが当該技術分野において周知である。
【０００７】
神経変性につながるタンパク質ミスフォールディング／凝集状態としては、アルツハイマー病（Ｚｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００４、２４（２３）、５３１５〜５３２１；Ｋｌｅｔｔｎｅｒ、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ、２００４  １７（５）、２９９〜３０６）；ハンチントン病（Ｋｌｅｔｔｎｅｒ、前出）；パーキンソン病（Ａｕｌｕｃｋ，ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２、２９５（５５５６）、８６５〜８６８）などが挙げられる。その他の神経変性症状としては、球脊髄性筋萎縮（Ｓｏｂｕｅ、日本神経精神薬理学雑誌、２００１、２１（１）、２１〜２５）および家族性筋萎縮性側索硬化症（Ｈｏｗｌａｎｄ，ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２００２、９９（３）、１６０４〜１６０９；Ｓｏｂｕｅ、前出；Ｖｌｅｍｉｎｃｋ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ、２００２、６１（１１）、９６８〜９７４）が挙げられる。
【０００８】
ニューロンおよびグリア（Ｃａｒｍｅｌ，ｅｔ  ａｌ．、Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ、２００４、１８５（１）８１〜９６；ＲｅｎｓｈａｗおよびＷａｒｂｕｒｔｏｎ、Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ、２００４、９、１１０〜１１６；Ｙｅｎａｒｉ、Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ、２００２、５１３、２８１〜２９９；ＫｅｌｌｙおよびＹｅｎａｒｉ、Ｃｕｒｒ  Ｒｅｓ  Ｍｅｄ  Ｏｐｉｎ、２００２、１８  Ｓｕｐｐｌ  ２、ｓ５５〜６０；Ｌｅｅ，ｅｔ  ａｌ．、Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ、２００１、１７０（１）、１２９〜１３９；Ｋｌｅｔｔｎｅｒ、前出；ＫｌｅｔｔｎｅｒおよびＨｅｒｄｅｇｅｎ、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００３、１３８（５）、１００４〜１０１２）；心筋（Ｍａｒｂｅｒ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５：１４４６〜１４５６；Ｐｌｕｍｉｅｒ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５：１８５４〜１８６０；Ｒａｄｆｏｒｄ，Ｎ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３（６）：２３３９〜２３４２；Ｖｏｓｓ，ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２８５：Ｈ６８７〜Ｈ６９２、２００３）；肝臓組織（Ｄｏｉ，ｅｔ  ａｌ．、Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００１年３月〜４月；４８（３８）：５３３〜４０；Ｇａｏ，ｅｔ  ａｌ．  Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２００４；１０（７）：１０１９〜１０２７）；骨格筋（Ｌｅｐｏｒｅ，ｅｔ  ａｌ．、Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｅｓｓ＆Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ、２００１、６（２）、９３〜９６）；腎臓組織（Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．１９９９；５６：１２７０〜１２７３；Ｂｅｃｋ，ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７９：Ｆ２０３−Ｆ２１５、２０００．）；肺組織（Ｈｉｒａｔｓｕｋａ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．１９９８年１２月；１７（１２）：１２３８〜４６）；膵臓組織（Ｂｅｌｌｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５年６月；９５（６）：２８４０〜２８４５）などをはじめとする多様な組織が虚血および関連の酸化障害に影響される。
【０００９】
ニューロンを損傷する発作症状としては、てんかん発作（Ｙｅｎａｒｉ、前出；Ｂｌｏｎｄｅａｕ，ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２、１０９（２）、２３１〜２４１）または化学的に誘発される発作（Ｔｓｕｃｈｉｙａ，ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、２００３、５３（５）、１１７９〜１１８７）などが挙げられる。
【００１０】
熱ストレスには、発熱、熱ショックなどの高熱症状（ＢａｒｃｌａｙおよびＲｏｂｅｒｔｓｏｎ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ、２００３  ５６（４）、３６０〜２７１；Ｓａｔｏ，ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ、１９９６、７４０（１−２）、１１７〜１２３）および低体温（ＫａｎｄｏｒおよびＧｏｌｄｂｅｒｇ、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１９９７年５月１３日；９４（１０）：４９７８〜４９８１）が含まれる。
【００１１】
老化には、平滑筋細胞に影響するアテローム性動脈硬化症（Ｍｉｎｏｗａｄａ，Ｇ．およびＷｅｌｃｈ，Ｗ．Ｊ．（１９９５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５：３〜１２；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ａｒｔｅｒｉｏ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１５（１）：２７〜３６）などの症状が含まれる。
【００１２】
その他の症状には、紫外線からマウス線維芽細胞などの組織への放射線損傷（Ｓｉｍｏｎ，Ｍ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．９５（３）：９２６〜９３３）およびレチナール細胞への光損傷（Ｙｕ，ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｖｉｓｉｏｎ  ２００１；７：４８〜５６）などが含まれる。
【００１３】
外傷には、たとえば緑内障でのレチナールガングリオンへの圧損（Ｉｓｈｉｉ，ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ、２００３、４４（５）、１９８２〜１９９２）などの機械的損傷が含まれる。
【００１４】
中毒症状には、たとえばメタンフェタミン（ＭａｌｂｅｒｇおよびＳｅｉｄｅｎ、Ｐｏｓｔｅｒ「ＭＤＭＡ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＨＳＰ７０  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ」Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ、ＬＡ、１９９７年１０月２５日〜３０日）；抗レトロウイルスＨＩＶ治療薬（Ｋｅｓｗａｎｉ，ｅｔ  ａｌ．、Ａｎｎａｌｓ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００２、５３（１）、５７〜６４）；重金属、アミノ酸類似体、化学酸化剤、エタノール、グルタミン酸塩、および他の毒素（Ａｓｈｂｕｒｎｅｒ，Ｍ．およびＢｏｎｎｅｒ，Ｊ．Ｊ．（１９７９）Ｃｅｌｌ：１７：２４１〜２５４；Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ，Ｓ．（１９８６）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５５：１１５１〜１１９１；Ｃｒａｉｇ，Ｅ．Ａ．（１９８５）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８（３）：２３９〜２８０；Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｈｅａｔ  Ｓｈｏｃｋ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅ、（１９９４）  ｐｐ．４１７〜４５５．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．）などの化学薬品または生化学薬品の服用量などが含まれる。
【００１５】
したがって、Ｈｓｐ７０に応答する機能障害を治療するためにＨｓｐ７０の発現量を増やす新たな方法に需要がある。
【００１６】
細胞外Ｈｓｐ７０および膜結合Ｈｓｐ７０は、自然免疫系の活性化に重要な役割を果たすことが分かっている。可溶性Ｈｓｐ７０タンパク質に応答して単球から炎症誘発性サイトカインが分泌されることが明らかになっており、また、膜結合Ｈｓｐ７０がナチュラルキラー細胞による細胞溶解的な攻撃の標的構造を与えることが分かっている。
【００１７】
一種の白血球であるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、体の免疫系の重要な成分であることが知られている。ＮＫ細胞を特徴付ける機能は、事前免疫のない自然発生的な細胞毒性であるので、ＮＫ細胞は免疫系での最初の防衛線になり得るものであり、癌細胞および感染症を攻撃する上で何らかの役割を果たすと思われる。免疫不全疾患、老化、毒素への曝露、子宮内膜症などの多くの症状は、対象にＮＫ細胞活性の低下または機能不全のＮＫ細胞を残し得る。
【００１８】
たとえば、慢性疲労症候群（慢性疲労免疫機能障害症候群）、またはエプスタイン・バーウイルス、ウイルス感染後疲労症候群、移植後症候群もしくは移植片対宿主病、抗癌剤もしくは一酸化窒素合成酵素インヒビターなどの薬剤への曝露、自然老化、ならびに重症複合型免疫不全症、分類不能型免疫不全症候群といったさまざまな免疫不全症状などの症状では、対象のＮＫ細胞活性が低下したり、不十分になったりすることがある（Ｃａｌｉｇｉｕｒｉ  Ｍ，Ｍｕｒｒａｙ  Ｃ，Ｂｕｃｈｗａｌｄ  Ｄ，Ｌｅｖｉｎｅ  Ｈ，Ｃｈｅｎｅｙ  Ｐ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  Ｄ，Ｋｏｍａｒｏｆｆ  ＡＬ，Ｒｉｔｚ  Ｊ．Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｆａｔｉｇｕｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９８７；１３９：３３０６〜１３；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ＬＪＡ，Ｂｅｈａｎ  ＷＨＭ，Ｂｅｈａｎ  ＰＯ．Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｓｔ−ｖｉｒａｌ  ｆａｔｉｇｕｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９１；８３：４４１〜６；Ｋｌｉｎｇｅｍａｎｎ，ＨＧ  Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｋｉｌｌｅｒ  Ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｂｌｏｏｄ  ａｎｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ２０００；６：９０〜９９；Ｒｕｇｇｅｒｉ  Ｌ，Ｃａｐａｎｎｉ  Ｍ，Ｍａｎｃｕｓｉ  Ａ，Ａｖｅｒｓａ  Ｆ，Ｍａｒｔｅｌｌｉ  ＭＦ，Ｖｅｌａｒｄｉ  Ａ．Ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔｏｏｌ  ｉｎ  ｍｉｓｍａｔｃｈｅｄ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００４年９月；１７（３）：４２７〜３８；Ｃｉｆｏｎｅ  ＭＧ，Ｕｌｉｓｓｅ  Ｓ，Ｓａｎｔｏｎｉ  Ａ．Ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ．Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年８月；１（８）：１５１３〜２４；Ｐｌａｃｋｅｔｔ  ＴＰ，Ｂｏｅｈｍｅｒ  ＥＤ，Ｆａｕｎｃｅ  ＤＥ，Ｋｏｖａｃｓ  ＥＪ．Ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．２００４年８月；７６（２）：２９１〜９．Ｅｐｕｂ  ２００４年３月２３日；Ａｌｐｄｏｇａｎ  Ｏ，ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒｉｎｋ  ＭＲ．ＩＬ−７  ａｎｄ  ＩＬ−１５：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５年１月；２６（１）：５６〜６４；Ｈｅｕｓｅｌ  ＪＷ，Ｂａｌｌａｓ  ＺＫ．Ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｔｏ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．���ｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｅｄｉａｔｒ．２００３年１２月；１５（６）：５８６〜９３；Ｈａｃｅｉｎ−Ｂｅｙ−Ａｂｉｎａ  Ｓ，Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ａ，Ｃａｖａｚｚａｎａ−Ｃａｌｖｏ  Ｍ．Ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ  ｓｅｖｅｒｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ．２００２年１１月；７６（４）：２９５〜８；Ｂａｕｍｅｒｔ  Ｅ，Ｓｃｈｌｅｓｉｅｒ  Ｍ，Ｗｏｌｆｆ−Ｖｏｒｂｅｃｋ  Ｇ，Ｐｅｔｅｒ  ＨＨ．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｓｕｂｓｅｔｓ  ｉｎ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｉｍｍｕｎ  Ｉｎｆｅｋｔ．１９９２年７月；２０（３）：７３〜５）。
【００１９】
ＮＫ細胞は、細菌、ウイルス、真菌、寄生原虫、細菌／ウイルス複合感染といった複合感染などの広範囲にわたる感染性病原体に対して活性を持つことが知られている。ＮＫ細胞は、細胞内感染を形成できるかなりの割合のウイルスおよび他の多くの病原体などの病原体が対象の細胞で複製する細胞内感染と闘う際に特に重要であると考えられる。
【００２０】
たとえば、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）や皮膚糸状菌（紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、コクシジオイデス・イミティス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）など）といった広範囲にわたる真菌感染がＮＫ細胞に標的されることが報告されている（Ｈｉｄｏｒｅ  ＭＲ，Ｍｉｓｌａｎ  ＴＷ，Ｍｕｒｐｈｙ  ＪＷ．Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｏｆ  ｍｕｒｉｎｅ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｕｎｇａｌ  ｔａｒｇｅｔ  Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．１９９１年４月；５９（４）：１４８９〜９９；Ａｋｉｂａ  Ｈ，Ｍｏｔｏｋｉ  Ｙ，Ｓａｔｏｈ  Ｍ，Ｉｗａｔｓｕｋｉ  Ｋ，Ｋａｎｅｋｏ  Ｆ；Ｒｅｃａｌｃｉｔｒａｎｔ  ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｉｃ  ｇｒａｎｕｌｏｍａ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＮＫ−ｃｅｌｌ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  ａ  ＳＬＥ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００１年１月〜２月；１１（１）：５８〜６２；Ｍａｔｈｅｗｓ  ＨＬ，Ｗｉｔｅｋ−Ｊａｎｕｓｅｋ  Ｌ．Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ（ＮＫ１．１＋）ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９９８年１１月；４７（１１）：１００７〜１４；Ａｍｐｅｌ  ＮＭ，Ｂｅｊａｒａｎｏ  ＧＣ，Ｇａｌｇｉａｎｉ  ＪＮ．Ｋｉｌｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．１９９２年１０月；６０（１０）：４２００〜４；Ｊｉｍｅｎｅｚ  ＢＥ，Ｍｕｒｐｈｙ  ＪＷ．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ  ｙｅａｓｔ  ｐｈａｓｅ．Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．１９８４年１１月；４６（２）：５５２〜８）。
【００２１】
同じくＮＫ細胞に標的されるものに、細菌、特にヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、トリ結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）などの細胞内細菌、ヒト免疫不全ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルスといった多くの異なるウイルス、ウイルス／細菌同時感染がある（Ｅｓｉｎ  Ｓ，Ｂａｔｏｎｉ  Ｇ，Ｋａｌｌｅｎｉｕｓ  Ｇ，Ｇａｉｎｅｓ  Ｈ，Ｃａｍｐａ  Ｍ，Ｓｖｅｎｓｏｎ  ＳＢ，Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  Ｒ，Ｗｉｇｚｅｌｌ  Ｈ．Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｈｕｍａｎ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｓｕｂｓｅｔｓ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｌｉｖｅ，ｋｉｌｌｅｄ  ｏｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｅｘｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍｙｃｏ．ａｖｉｕｍ．Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６年６月；１０４（３）：４１９〜２５；Ｋａｕｆｍａｎｎ  ＳＨ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｔｏ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９３；１１：１２９〜６３；Ｓｅｅ  ＤＭ，Ｋｈｅｍｋａ  Ｐ，Ｓａｈｌ  Ｌ，Ｂｕｉ  Ｔ，Ｔｉｌｌｅｓ  ＪＧ．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７年９月；４６（３）：２１７〜２４；Ｂｒｅｎｎｅｒ  ＢＧ，Ｄａｓｃａｌ  Ａ，Ｍａｒｇｏｌｅｓｅ  ＲＧ，Ｗａｉｎｂｅｒｇ  ＭＡ．Ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．１９８９年７月；４６（１）：７５〜８３；Ｋｏｔｔｉｌｉｌ  Ｓ．Ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ＨＩＶ−１  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＮＫ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｏｎ−ｃｙｔｏｌｙｔｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ．２００３年１１月；４１（１１）：１２１９〜２５；Ｈｅｒｍａｎ  ＲＢ，Ｋｏｚｉｅｌ  ＭＪ．Ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ：ｉｓ  ｌｏｓｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｔｈｅ  ｋｅｙ  ｔｏ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ？  Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ．２００４年１２月；２（１２）：１０６１〜３；Ｂｅａｄｌｉｎｇ  Ｃ，Ｓｌｉｆｋａ  ＭＫ．Ｈｏｗ  ｄｏ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｏ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ？  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．２００４年６月；１７（３）：１８５〜９１）。
【００２２】
また、ＮＫ細胞は、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症、レーシュマニア症、およびマラリア（特に細胞内感染）をはじめとする原虫感染とも闘う（Ｋｏｒｂｅｌ  ＤＳ，Ｆｉｎｎｅｙ  ＯＣ，Ｒｉｌｅｙ  ＥＭ．Ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｔｏ  ｐｒｏｔｏｚｏａｎ  ｐａｔｈｏｇｅｎｓ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００４年１２月；３４（１３〜１４）：１５１７〜２８；Ａｈｍｅｄ  ＪＳ，Ｍｅｈｌｈｏｒｎ  Ｈ．Ｒｅｖｉｅｗ：ｔｈｅ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｔｏ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｒｏｐｉｃａｌ  ｔｈｅｉｌｅｒｉｏｓｉｓ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ  Ｒｅｓ．１９９９年７月；８５（７）：５３９〜４９；Ｏｓｍａｎ  Ｍ，Ｌａｕｓｔｅｎ  ＳＢ，Ｅｌ−Ｓｅｆｉ  Ｔ，Ｂｏｇｈｄａｄｉ  Ｉ，Ｒａｓｈｅｄ  ＭＹ，Ｊｅｎｓｅｎ  ＳＬ．Ｂｉｌｉａｒｙ  ｐａｒａｓｉｔｅｓ．Ｄｉｇ  Ｓｕｒｇ．１９９８；１５（４）：２８７〜９６；Ｇａｚｚｉｎｅｌｌｉ  ＲＴ，Ｄｅｎｋｅｒｓ  ＥＹ，Ｓｈｅｒ  Ａ．Ｈｏｓｔ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ：ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｓｔｕｄｙｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｂｙ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐａｒａｓｉｔｅｓ．Ｉｎｆｅｃｔ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｄｉｓ．１９９３年６月；２（３）：１３９〜４９；Ａｓｋｏｎａｓ  ＢＡ，Ｂａｎｃｒｏｆｔ  ＧＪ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｆｒｉｃａｎ  ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｐｈｉｌｏｓ  Ｔｒａｎｓ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｌｏｎｄ  Ｂ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ．１９８４年１１月  １３；３０７（１１３１）：４１〜９；Ａｌｌｉｓｏｎ  ＡＣ，Ｅｕｇｕｉ  ＥＭ．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｍａｌａｒｉａ，ｗｉｔｈ  ｓｐｅｃｉａｌ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  ｏｘｉｄａｎｔ  ｓｔｒｅｓｓ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８３；１：３６１〜９２）。
【００２３】
ＮＫ細胞は、膜結合Ｈｓｐ７０に存在する癌細胞の攻撃に何らかの役割を果たすことが明らかになっている。膜結合Ｈｓｐ７０は、ＮＫ細胞表面のＣＤ９４受容体と結合し、この受容体に多量の酵素すなわちグランザイムＢ（膜結合Ｈｓｐ７０との相互作用によって腫瘍細胞に入り、アポトーシスを誘導すると考えられている）を産生および分泌させると思われる（ＲａｄｏｎｓおよびＭｕｌｔｈｏｆｆ、Ｅｘｅｒｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．（２００５）、１１：１７〜３３を参照のこと）。したがって、癌およびＮＫ誘導に応答する他の機能障害の治療を目的としてＮＫ細胞の活性を高めるための効果的な治療法が急務である。
【００２４】
一般に、癌の治療には放射線療法や化学療法が用いられている。しかしながら、これらの治療法では癌細胞が完全に死滅しないことも多く、癌が再発するとそれまでよりも放射線療法や化学療法に対する耐性の高い癌が生じることが周知である。
【００２５】
多くの化学療法剤は、細胞に活性酸素種（ＲＯＳ）を生成させるが、これがアポトーシスまたは増殖のいずれかを誘導する細胞シグナリングにつながる可能性がある。ＲＯＳは、細胞のミトコンドリアでの正常な代謝時に生成される。しかしながら、グルタチオンおよびチオレドキシンなどの内在性チオールの緩衝作用によって、細胞が酸化障害から保護され、細胞の還元−酸化（レドックス）状態を維持しやすくなる。細胞の緩衝容量を超えるレベルまでＲＯＳが増加すると、アポトーシスを誘導するシグナル伝達経路の活性化と遺伝子発現が起こり得る。癌細胞は通常、正常な細胞よりもＲＯＳ誘導アポトーシスの影響を受けやすい。これは、腫瘍が制御されない状態で成長することによって生まれる環境が一般に低酸素状態であることによるものである。しかしながら、一部の癌細胞のみを死滅させる放射線療法や化学療法は、結果として残りの癌細胞に酸化ストレスへの耐性を持たせることにつながることがある。たとえば癌細胞は、グルタチオン（ＧＳＨ）またはチオレドキシンレダクターゼなどのチオレドキシン系の成分の量を上方制御することで、ＲＯＳの生成を補償することができる。ＧＳＨは、ＲＯＳに電子を供与してこれを中和する還元チオール基を含有する細胞抗酸化剤の１つである。チオレドキシン系は、ＮＡＤＰＨの共存下にてチオレドキシンレダクターゼによって２つのジチオール基に還元可能なレドックス−活性ジスルフィド基を有するタンパク質であるチオレドキシンを含む。チオレドキシンのジチオール形態は、細胞のレドックス状態の調節を助ける強力なタンパク質−ジスルフィドレダクターゼである。パクリタキセルなどの抗癌薬に対する細胞耐性は、標的細胞の全体としての抗酸化剤容量に比例することが明らかになっている。
【００２６】
ＲＯＳに対する細胞の防御機序が上方制御されると、癌細胞は放射線療法剤や化学療法剤による破壊を逃れることができる。このため、ＲＯＳを補償する細胞機序を低減し、アポトーシスにつながる細胞シグナル伝達経路を誘導する作用剤に対する需要が存在する。このような作用剤は、既存の抗癌剤の効果も高めるものと思われる。
【発明の概要】
【００２７】
本発明の特定の化合物は、細胞でのＨｓｐ７０生成を誘導し、これによって細胞質内および細胞表面でのＨｓｐ７０濃度を高める。また、本発明の特定の化合物は、多剤耐性の癌細胞系をはじめとする癌細胞系に対して細胞毒性であり、タキソールおよびタキサン類似体の増殖抑制およびアポトーシス活性（抗癌活性など）を高める。
【００２８】
現在、ビス（チオヒドラジドアミド）をタキソールと併用すると、ＩＶ期の黒色腫の患者で疾患の無増悪期間が大幅に延長されることが明らかになっている。上述したように、黒色腫は免疫感受性癌である。ビス（チオヒドラジドアミド）と他の抗癌療法とを併用して癌などの増殖性障害を治療することを本明細書にて開示する。一態様では、この方法を用いて黒色腫や他の免疫感受性癌を治療する。
【００２９】
さらに、ビス（チオヒドラジドアミド）は腎臓に集中することも見いだされている。特定の一態様では、別の免疫感受性癌である腎細胞癌を治療する方法についても本明細書にて開示する。
【００３０】
本発明は、１種または複数の別の抗癌療法を含むものであってもよいハイパーサーミア療法との組み合わせで、ビス（チオヒドラジドアミド）の有効量を対象に投与する段階を含む、癌などの増殖性障害を有する対象を治療する方法を目的とするものである。
【００３１】
本発明はまた、１種または複数の別の抗癌療法を含むものであってもよい放射線療法との組み合わせで、ビス（チオヒドラジドアミド）の有効量を対象に投与する段階を含む、癌などの増殖性障害を有する対象を治療する方法を目的とするものである。
【００３２】
この方法は、ハイパーサーミア療法または放射線療法との組み合わせで、構造式Ｉで表されるビス（チオ−ヒドラジドアミド）、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を対象に投与する段階を含む：
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式中、
Ｙは、共有結合もしくは置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、またはＹは、それが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基である。
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、かつ／もしくはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香環を形成する。
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、または置換されていてもよいアリール基である。
ＺはＯまたはＳである。
【００３３】
（ｉ）線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、食道癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、肝細胞癌、膀胱癌、子宮体癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、心房粘液腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、甲状腺腫および副甲状腺腫、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮癌、神経膠腫、下垂体新生物、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、神経鞘腫、乏突起膠腫、髄膜腫、脊髄腫瘍、黒色腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、内分泌腫瘍症１型〜３型、網膜芽細胞腫からなる群から選択されるヒトの肉腫または癌腫；および
（ｉｉ）急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病；慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、重鎖病、Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞白血病；混合細胞型白血病、骨髄球性白血病、好中球性白血病、好酸球性白血病、単球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ型骨髄球性白血病、および非リンパ球性白血病からなる群から選択される白血病
からなる群から選択される癌の対象を治療する方法であって、
ハイパーサーミア療法または放射線療法との組み合わせで、構造式Ｉで表される化合物の有効量を対象に投与するする段階を含む、方法もまた、開示される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】パクリタキセル＋化合物（１）対パクリタキセルのみについての研究における無増悪期間（癌増殖の再開）のカプラン・マイヤーグラフである。
【図２】化合物（１）および化合物（１８）の組織分布のグラフである。
【図３】化合物１で処理したＲａｍｏｓ細胞が、ＤＭＳＯのみで処理した細胞よりも多くの活性酸素種を放出することを示すグラフである。活性酸素種で酸化されると、フローサイトメトリーでの検出対象となる緑色蛍光を放出する細胞透過性ＤＣＦ−ＤＡプローブを用いて、細胞による活性酸素種の生成を測定した。
【図４】化合物１と併用したＮＡＣでＲａｍｏｓ細胞を処理することで、化合物１による活性酸素種の誘導を阻止できることを示すグラフである。活性酸素種の生成については、ＤＣＦ−ＤＡプローブを用いて測定し、フローサイトメトリーで検出した。
【図５】化合物１がＲａｍｏｓ細胞で活性酸素種の生成を時間依存的に誘導したことを示すグラフである。活性酸素種の生成については、ＤＣＦ−ＤＡプローブを用いて測定し、フローサイトメトリーで検出した。
【図６】タイロンとＮＡＣのどちらも、細胞を化合物１で処理して誘導した活性酸素種の生成を阻止することを示すグラフである。タイロンとＮＡＣは、異なる機序で機能する抗酸化剤である。活性酸素種の生成については、ＤＣＦ−ＤＡプローブを用いて測定し、フローサイトメトリーで検出した。
【図７】タイロンが化合物１によるＨｓｐ７０の誘導を阻止することを示すグラフである。
【図８】電離放射線の分割照射と組み合わせて投与した場合に、化合物１がＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩＩＶＰヒト肺腫瘍細胞のインビボの増殖率に対しておよぼす影響を判断するためのヌードマウス異種移植研究の結果を示す。溶媒剤に１０ｍＬ／ｋｇの１０／１８  ＤＲＤを用いて、１００ｍｇ／ｋｇの化合物１を使用する場合と使用しない場合とで、腫瘍を有する動物（１群あたりマウス８匹）に対して１週間に５回で合計１５用量（黒い三角）を静脈内注射した。これらの動物には、１週間に３回で合計９線量（白い三角）の０．５Ｇｙ放射線も照射した。併用処置群では、動物に化合物１を投与する４２０分前に放射線を照射した。化合物１を投与しなかった群では各々、代わりに偽処置として１０／１８  ＤＲＤ溶媒剤を投与した。放射線を照射しなかった群では各々、代わりに偽照射として麻酔して拘束した。３〜４日ごとに各群の平均腫瘍体積を求めた（エラーバーは＋または−０．５ＳＥＭを示す。見やすくするために、溶媒剤群についてはエラーバーを示していない）。０．５Ｇｙの放射線を１週間に３回当てることと平行して、１００ｍｇ／ｋｇの化合物１を１週間に５回投与したところ、いずれかの治療法のみを用いた場合に比して腫瘍の増殖が実質的に阻害された。Ｔ／Ｃ値（％）を右側に示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
発明の詳細な説明
本発明は、別の増殖抑制療法または抗癌療法との組み合わせで、構造式（Ｉ）〜（ＩＸ）（またはこれらの構造式に包含される化合物）から選択される式で表されるビス（チオ−ヒドラジドアミド）、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を対象に投与する段階を含む、癌などの増殖性障害を有する対象を治療する方法に関するものである。
【００３６】
また、本発明は、ハイパーサーミア療法との組み合わせで、構造式（Ｉ）〜（ＩＸ）（またはこれらの構造式に包含される化合物）から選択される式で表されるビス（チオ−ヒドラジドアミド）、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を対象に投与する段階を含む、癌などの増殖性障害を有する対象を治療する方法にも関するものである。
【００３７】
また、本発明は、放射線療法との組み合わせで、構造式（Ｉ）〜（ＩＸ）（またはこれらの構造式に包含される化合物）から選択される式で表されるビス（チオ−ヒドラジドアミド）、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を対象に投与する段階を含む、癌などの増殖性障害を有する対象を治療する方法にも関するものである。
【００３８】
また、本発明は、ハイパーサーミア療法との組み合わせで、構造式（Ｉ）〜（ＩＸ）（またはこれらの構造式に包含される化合物）から選択される式で表されるビス（チオ−ヒドラジドアミド）、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を用いて免疫感受性癌を治療する方法も目的とするものである。特に、黒色腫および腎細胞癌が、本明細書に開示の方法で治療される２つの免疫感受性である。
【００３９】
また、本発明は、放射線療法との組み合わせで、構造式（Ｉ）〜（ＩＸ）（またはこれらの構造式に包含される化合物）から選択される式で表されるビス（チオ−ヒドラジドアミド）、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を用いて免疫感受性癌を治療する方法も目的とするものである。特に、黒色腫および腎細胞癌が、本明細書に開示の方法で治療される２つの免疫感受性癌である。
【００４０】
また、本発明は、癌の治療を受けている対象において、免疫感受性癌の再発を予防または遅らせる方法も目的とするものである。この方法は、別の増殖抑制療法または抗癌療法との組み合わせで、構造式Ｉで表されるビス（チオ−ヒドラジドアミド）、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を対象に投与する段階を含む。
【００４１】
ここに開示の発明で用いるビス（チオ−ヒドラジドアミド）は構造式Ｉで表され、構造式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００４２】
一態様において、構造式ＩのＹは、共有結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、トランス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、シス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、または−（Ｃ≡Ｃ）−基であり、好ましくは−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−である。Ｒ１〜Ｒ４は、構造式Ｉについて上述したとおりである。Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、−Ｈ、脂肪族基、または置換脂肪族基であるか、Ｒ５が−ＨでありかつＲ６が置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ５およびＲ６が一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基である。一態様において、構造式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩の形である。一態様において、構造式Ｉの化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容されるカチオンとの組み合わせで薬学的に許容される塩の形である。薬学的に許容されるカチオンは、詳細について後述するようなものである。
【００４３】
具体的な態様では、Ｙは、それが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基である。この例では、特定のビス（チオ−ヒドラジドアミド）が、構造式ＩＩで表されるか、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグである：
2010502616.tif 000003
式中、環Ａは置換または非置換であり、Ｖは、−ＣＨ−または−Ｎ−である。構造式ＩＩの他の変数については、構造式ＩまたはＩＩＩａについて本明細書で説明するとおりである。
【００４４】
特定の態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩＩａで表されるか、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグである：
2010502616.tif 000004
式中、
Ｒ１〜Ｒ８は、構造式Ｉについて上述したとおりである。
【００４５】
構造式Ｉ〜ＩＩＩａにおいて、Ｒ１およびＲ２が同一または異なっている、かつ／またはＲ３およびＲ４が同一または異なっており、好ましくは、Ｒ１とＲ２とが同一かつＲ３とＲ４とが同一である。構造式ＩおよびＩＩＩａでは、Ｚは好ましくはＯである。一般に構造式ＩおよびＩＩＩａでは、ＺはＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一であり、Ｒ３とＲ４とが同一である。一層好ましくは、ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一であり、Ｒ３とＲ４とが同一であり、Ｒ７とＲ８とが同一である。
【００４６】
他の態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩＩａで表され、この場合のＲ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいアリール基であり、好ましくは置換されていてもよいフェニル基である。Ｒ３およびＲ４は各々、置換されていてもよい脂肪族基であり、好ましくは、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルであり、一層好ましくは、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいメチル基またはエチル基であり、Ｒ６は−Ｈであるか、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルである。Ｒ５およびＲ６は上述のとおりであるが、Ｒ５は好ましくは−Ｈであり、Ｒ６は、好ましくは−Ｈ、脂肪族基、または置換脂肪族基である。
【００４７】
あるいは、Ｒ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ３およびＲ４は各々、置換されていてもよい脂肪族基であり、Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は、−Ｈ、脂肪族基、または置換脂肪族基である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ３およびＲ４は各々、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルであり、Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。なお一層好ましくは、Ｒ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいフェニル基であり、好ましくは、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ３およびＲ４は各々、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルであり、Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。Ｒ１およびＲ２で表されるアリール基、ならびにＲ３、Ｒ４、およびＲ６で表される脂肪族基に適した置換基は、アリールおよび脂肪族基について後述するとおりである。
【００４８】
別の態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は構造式ＩＩＩａで表され、この場合のＲ１およびＲ２は各々、置換されていてもよい脂肪族基であり、好ましくは、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、一層好ましくは、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである。Ｒ３およびＲ４は、構造式Ｉについて上述したとおりであり、好ましくはいずれも、置換されていてもよいアルキル基である。Ｒ５およびＲ６は上述のとおりであるが、Ｒ５は好ましくは−Ｈであり、Ｒ６は、好ましくは−Ｈ、脂肪族基、または置換脂肪族基であり、一層好ましくは−Ｈまたはメチルである。
【００４９】
あるいは、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は構造式ＩＩＩａで表され、この場合のＲ１およびＲ２は各々、置換されていてもよい脂肪族基である。Ｒ３およびＲ４は、構造式Ｉについて上述したとおりであり、好ましくはいずれも置換されていてもよいアルキル基である。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は−Ｈまたは置換されていてもよい脂肪族基である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２はいずれも、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｒ３およびＲ４はいずれも、構造式Ｉについて上述したとおりであり、好ましくはアルキル基である。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は−Ｈまたは脂肪族または置換脂肪族基である。一層好ましくは、Ｒ１およびＲ２はいずれも、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｒ３およびＲ４はいずれも、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。なお一層好ましくは、Ｒ１およびＲ２はいずれも、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれも、アルキル基であり、好ましくは、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は−Ｈまたはメチルである。
【００５０】
特定の態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩＩｂで表されるか、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグである：
2010502616.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、およびＺは、構造式ＩＩＩａについて上記にて定義したとおりである。
【００５１】
具体的な態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は構造式ＩＶａで表されるか、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグである：
2010502616.tif 000006
式中、Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもエチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６が−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも４−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６が−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもエチルであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６が−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６が−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６が−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６が−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６が−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６が−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもエチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６が−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６が−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５がｎ−プロピルであり、Ｒ６が−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもエチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がエチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもフェニルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもｔ−ブチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもフェニルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がエチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもｎ−プロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであり、Ｒ５およびＲ６がいずれも−Ｈである。
【００５２】
特定の態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は構造式ＩＶｂで表されるか、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグである：
2010502616.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、構造式ＩＶａについて上記にて定義したとおりである。
【００５３】
具体的な態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は構造式Ｖで表されるか、またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグである：
2010502616.tif 000008
式中、Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもｏ−ＣＨ３−フェニルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもｏ−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、Ｒ３およびＲ４がフェニルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもエチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもｎ−プロピルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもｐ−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもｐ−ニトロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもｎ−ブチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもｐ−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも３−ニトロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２−フラニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもフェニルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２−メトキシ−５−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもエチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２−メトキシ−５−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも３，６−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれも２−エチルフェニルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２−メチル−５−ピリジルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもｐ−ＣＦ３−フェニルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもｏ−ＣＨ３−フェニルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも−（ＣＨ２）３ＣＯＯＨであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもフェニルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも、以下の構造式：
2010502616.tif 000009
で表され、Ｒ３およびＲ４がいずれもフェニルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもｎ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもフェニルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもｎ−ペンチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもフェニルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれも２−ピリジルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもフェニルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれも２−エチルフェニルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれも２，６−ジクロロフェニルであるか、Ｒ１〜Ｒ４がすべてメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもｔ−ブチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもエチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもエチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれも２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がいずれもシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルであるか、Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がいずれもメチルである。
【００５４】
ビス（チオ−ヒドラジドアミド）の好ましい例としては、化合物（１）〜（１８）、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物が挙げられる。
2010502616.tif 000010
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。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）」という用語および本発明の構造式への言及は、これらの化合物、ならびに構造式の薬学的に許容される塩および溶媒和物も含む。許容される塩および溶媒和物の例は、米国特許出願公開第２００６０１３５５９５号明細書、および２００６年５月１１日に発明の名称「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）塩の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｏｆ  Ｂｉｓ（Ｔｈｉｏ−Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ  Ａｍｉｄｅ）Ｓａｌｔｓ）」で出願された米国特許出願第１１／４３２，３０７号明細書（それぞれの内容全体を本明細書に援用する）に記載されている。
【００５６】
これらの化合物は、好適な有機塩基または無機塩基と反応して、塩基付加塩を形成可能な１つまたは複数の十分に酸性のプロトンを含むことがある。塩基付加塩としては、アンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基に由来する塩基付加塩、アルコキシド、アルキルアミド、アルキル、およびアリールアミンなどの有機塩基に由来する塩基付加塩が挙げられる。このため、本発明の塩を調製するのに有用なそのような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどが含まれる。
【００５７】
たとえば、本明細書で用いるビス（チオ−ヒドラジド）アミドの薬学的に許容される塩（構造式Ｉ〜ＶＩで表されるもの、化合物１〜１８など）は、この化合物を１当量の好適な塩基と反応させて一価の塩（すなわち、化合物が、一価のカチオンなどの薬学的に許容される対カチオンと釣り合う１個の負電荷を有する）を形成するか、２当量の好適な塩基と反応させて二価の塩（化合物が、２個の薬学的に許容される対カチオン、たとえば薬学的に許容される一価のカチオン２個または薬学的に許容される二価のカチオン１個と釣り合う電子２個の負電荷を有するなど）を形成して得られる塩である。ビス（チオ−ヒドラジドアミド）の二価の塩が好ましい。「薬学的に許容される」とは、そのカチオンが対象に投与するのに適していることを意味する。一例として、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、およびＮＲ４＋が挙げられるが、各Ｒは独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基（ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、もしくはアンモニウムアルキル基など）、または置換されていてもよいアリール基であるか、２個のＲ基が一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい、置換されていてもよい非芳香族複素環を形成する。通常、薬学的に許容されるカチオンは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋、またはＮ（ＣＨ３）３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋であり、より一般的には、塩は二ナトリウム塩または二カリウム塩、好ましくは二ナトリウム塩である。
【００５８】
アミンなど十分に塩基性の基を有する、本明細書において用いるビス（チオ−ヒドラジド）アミドは、有機酸または無機酸と反応して、酸付加塩を形成することができる。塩基性の基を有する化合物から酸付加塩を形成するために一般的に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。このような塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。
【００５９】
開示されるビス（チオヒドラジドアミド）の塩は、互変異性体の形態を取るものであってもよい。例を挙げると、二塩の互変異性体の形態の１つとして、以下の構造式が挙げられる。
2010502616.tif 000014
Ｙは、共有結合または置換もしくは非置換の直鎖状ヒドロカルビル基である。Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、または置換アリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、かつ／もしくはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成する。Ｚは、−Ｏまたは−Ｓである。Ｍ＋は、薬学的に許容される一価のカチオンであり、Ｍ２＋は、薬学的に許容される二価のカチオンである。
【００６０】
一態様では、構造式（ＶＩ）の変数を以下のとおり定義する。
【００６１】
Ｍ＋は、薬学的に許容される一価のカチオンである。Ｍ２＋は、薬学的に許容される二価のカチオンである。「薬学的に許容される」とは、そのカチオンが対象への投与に適していることを意味する。Ｍ＋またはＭ２＋の一例として、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、およびＮＲ４＋が挙げられるが、各Ｒは独立して、水素、置換、または非置換の脂肪族基（ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、もしくはアンモニウムアルキル基など）、または置換もしくは非置換のアリール基であるか、２個のＲ基が一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する。好ましくは、薬学的に許容されるカチオンは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋、Ｎ（ＣＨ３）３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋、アルギニン、またはリシンである。一層好ましくは、薬学的に許容されるカチオンは、Ｎａ＋またはＫ＋である。Ｎａ＋がなお一層好ましい。
【００６２】
Ｙが−ＣＨ２−である構造式（ＶＩ）で表される二塩化合物の一例としての互変異性体の形態を以下に挙げておく。
2010502616.tif 000015
。
【００６３】
化合物（１）の二塩の代表的な互変異性体構造を以下に示す。
2010502616.tif 000016
【００６４】
本発明のビス（チオ−ヒドラジドアミド）二塩の好ましい例は以下のとおりである。
2010502616.tif 000017
。
２Ｍ＋およびＭ２＋は、構造式（ＶＩ）について上述したとおりである。好ましくは、薬学的に許容されるカチオンは２Ｍ＋であり、この場合のＭ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋、またはＮ（ＣＨ３）３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋である。一層好ましくは、Ｍ＋はＮａ＋またはＫ＋である。なお一層好ましくは、Ｍ＋はＮａ＋である。
【００６５】
本明細書に開示の化合物の互変異性体の一形態が構造的に示されている場合、他の互変異性体の形態も包含されることは理解できよう。
【００６６】
本発明の特定の化合物は、異なる立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーなど）として得られることがある。本発明は、本明細書に開示の化合物のすべての異性体形態およびラセミ混合物、ならびにその純粋な異性体および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方で対象を治療する方法を含む。立体異性体は、クロマトグラフィーなどの好適な方法を用いて分離および単離可能なものである。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「包接体」という用語は、ゲスト分子（溶媒または水など）が捕捉される空間（チャネルなど）を含む結晶格子状の本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００６８】
本明細書で使用する場合、特に明記しないかぎり、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件（インビトロまたはインビボ）下で加水分解、酸化、または反応して、本発明の化合物を提供することが可能な化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でのこのような反応時に活性になり得るか、未反応の形態で活性を持ち得る。本発明で企図されるプロドラッグの例としては、生加水分解可能な（ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ）アミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なカルバメート、生加水分解可能なカーボネート、生加水分解可能なウレイド、および生加水分解可能なホスフェート類似体など、生加水分解可能な部分を有する式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）および表１の化合物の類似体または誘導体が挙げられるが、これに限定されるものではない。プロドラッグの他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含む、式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）および表１の化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは一般に、１  ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５）１７２〜１７８、９４９〜９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編、第５版）に記載されているものなどの周知の方法で調製可能である。
【００６９】
本明細書で使用する場合、特に明記しないかぎり、「生加水分解可能なアミド」、「生加水分解可能なエステル」、「生加水分解可能なカルバメート」、「生加水分解可能なカーボネート」、「生加水分解可能なウレイド」、および「生加水分解可能なホスフェート類似物」という用語はそれぞれ、（１）化合物の生物活性を損なわずに、その化合物に対して、水溶性の改善、（プロドラッグの代謝が下がることなどによる）循環血中半減期の改善、取り込みの改善、作用の持続時間の改善、または作用発現の改善など、インビボでの好都合な特性を与えるか、（２）それ自体が生物学的に不活性であるが、インビボで生物学的に活性な化合物に変換されるかのいずれかである、アミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド、またはホスフェート類似物を意味する。生加水分解可能なアミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これに限定されるものではない。生加水分解可能なエステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルが挙げられるが、これに限定されるものではない。生加水分解可能なカルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式および複素芳香族アミン、ならびにポリエーテルアミンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００７０】
「アルキル基」は、直鎖もしくは分枝鎖の鎖式または環式飽和炭化水素基である。一般に、直鎖アルキル基または分枝アルキル基は、１から約２０個、好ましくは１から約１０個の炭素原子を有し、環状アルキル基は、３から約１０個、好ましくは３から約８個の炭素原子を有する。アルキル基は、好ましくは直鎖アルキル基または分枝アルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、またはオクチルなどであるか、３から約８個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。Ｃ１〜Ｃ８の直鎖アルキル基もしくは分枝アルキル基またはＣ３〜Ｃ８の環状アルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。アルキル基に適した置換基は、本明細書に開示の化合物の抗癌活性に実質的に干渉しないものである。好適な置換基は、脂肪族基について後述するとおりである。アルキル基での好ましい置換基としては、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、および−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）が挙げられる。アルキル基での一層好ましい置換基としては、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびＣ１〜Ｃ８アルコキシが挙げられる。アルキル基での一層好ましい置換基としては、−ＯＨ、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシが挙げられる。
【００７１】
「直鎖状ヒドロカルビル基」は、結合基で代置されていてもよい１つまたは複数の（好ましくは１つの）内部メチレン基を有するアルキレン基すなわち−（ＣＨ２）ｙ−である。ｙは、正の整数（１から１０など）であり、好ましくは１から６、一層好ましくは１または２である。「結合基」とは、直鎖状ヒドロカルビルのメチレンを代置する官能基を示す。好適な結合基の例としては、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−）、アルケン、アルキン、フェニレン、エーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）、またはアミン（−Ｎ（Ｒａ）−）が挙げられ、Ｒａについては下記に定義する。好ましい結合基は−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり、Ｒ５およびＲ６は上記にて定義したとおりである。アルキレン基およびヒドロカルビル基に好適な置換基は、本明細書に開示の化合物の抗癌活性に実質的に干渉しないものである。Ｒ５およびＲ６は、Ｙで表されるアルキレンまたはヒドロカルビル基に好ましい置換基である。
【００７２】
脂肪族基は、完全に飽和しているか、不飽和の１つまたは複数の単位を含む直鎖、分枝鎖、または環状の非芳香族炭化水素である。一般に、直鎖脂肪族基または分枝脂肪族基は、１から約２０個、好ましくは１から約１０個の炭素原子を有し、環状脂肪族基は、３から約１０個、好ましくは３から約８個の炭素原子を有する。脂肪族基は、好ましくは直鎖アルキル基または分枝アルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、またはオクチル、３から約８個の炭素原子を有するシクロアルキル基などである。Ｃ１〜Ｃ８直鎖アルキル基もしくは分枝アルキル基またはＣ３〜Ｃ８環状アルキル基も「低級アルキル」基と呼ばれる。
【００７３】
「芳香族基」という用語は、「アリール」「アリール環」「芳香環」「アリール基」および「芳香族基」と互換可能に用いられる。芳香族基には、フェニル、ナフチル、アントラシルなどの炭素環芳香族基、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジ（ｐｙｒｉｍｉｄｙ）、ピラニル、ピラゾリル、ピロイル（ｐｙｒｒｏｙｌ）、ピラジニル、チアゾール、オキサゾリル、テトラゾールなどのヘテロアリール基が含まれる。「ヘテロアリール基」という用語は、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリール環」、「複素芳香環」、「複素芳香族基」と互換可能に用いられる。ヘテロアリール基は、環構造中に、硫黄、酸素、および窒素などの１個または複数個のヘテロ原子を含む芳香族基である。好ましくは、ヘテロアリール基は、１から４個のヘテロ原子を含む。
【００７４】
また、芳香族基は、炭素環式芳香環またはヘテロアリール環が１つまたは複数の他のヘテロアリール環に縮合している縮合多環式芳香環系を含む。一例として、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリルが挙げられる。
【００７５】
非芳香族複素環は、窒素、酸素、または硫黄などのヘテロ原子を環中に１個または複数個含む非芳香環である。環は、５、６、７、または８員環であり得る。好ましくは、複素環基は、１から約４個のヘテロ原子を含む。一例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒロチオフェニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびチアゾリジニルが挙げられる。
【００７６】
脂肪族基（アルキレン基を含む）、非芳香族複素環基、ベンジル基、またはアリール基（炭素環およびヘテロアリール）での好適な置換基としては、本明細書に開示の化合物の抗癌活性に実質的に干渉しないものが挙げられる。置換基のある化合物において、置換基のない化合物に比して抗癌活性が約５０％よりも減少するのであれば、その置換基は実質的に抗癌活性に対して干渉する。好適な置換基の例としては、−Ｒａ、−ＯＨ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲａ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＲａＨ、−ＮＨＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＮＨ２、−ＮＲｃＣＯＮＲａＨ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＲａ、−ＮＨＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＣＨＲａ、−ＣＨ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＨＲａ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＣＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａが挙げられる。
【００７７】
Ｒａ〜Ｒｄは各々独立して、アルキル基、芳香族基、非芳香族複素環基であるか、または一緒になった−Ｎ（ＲａＲｂ）は、非芳香族複素環基を形成する。Ｒａ〜Ｒｄで表されるアルキル基、芳香族基、および非芳香族複素環基、ならびに−Ｎ（ＲａＲｂ）で表される非芳香族複素環基は各々独立して、Ｒ＃で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。好ましくはＲａ〜Ｒｄは非置換である。
【００７８】
Ｒ＃は、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２である。
【００７９】
Ｒ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式ヘテロアリール基、非芳香族複素環基、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミン、もしくはジアルキルアミンで置換されていてもよいフェニル基である。好ましくは、Ｒ＋は非置換である。基−Ｎ（Ｒ＋）２が非芳香族複素環基であってもよいが、この場合、環状二級アミンを含むＲ＋および−Ｎ（Ｒ＋）２で表される非芳香族複素環基が、アシル化またはアルキル化されていてもよい。
【００８０】
Ｒ１〜Ｒ４で表されるフェニル基を含むフェニル基の好ましい置換基としては、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、または−ＣＮが挙げられる。Ｒ１〜Ｒ４で表されるフェニル基を含むフェニル基に一層好ましいものとして、Ｒ１およびＲ２が挙げられ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい。
【００８１】
Ｒ１およびＲ２で表されるシクロアルキル基を含むシクロアルキル基に好ましい置換基は、メチル基またはエチル基などのアルキル基である。
【００８２】
別の増殖抑制療法または抗癌療法を本発明の化合物と組み合わせ、増殖性疾患および癌を治療することができる。本発明による発明性のある抗癌剤と組み合わせて使用可能な他の療法または抗癌剤としては、手術、放射線療法（γ線、中性子線による放射線療法、電子線による放射線療法、陽子線療法、小線源療法、および全身放射性同位体を含むがこれに限定されるものではない）、内分泌療法、生物反応修飾物質（インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を含むがこれに限定されるものではない）、加温療法および寒冷療法、有害作用を弱める作用剤（制吐薬など）、ならびに他の認可された化学療法剤が挙げられる。
【００８３】
本発明の併用療法での予防薬または治療薬は、順次または同時に投与可能である。
【００８４】
本明細書で使用する場合、「加温療法」「発熱加温療法」「熱療法」および「温熱療法」という用語は、体組織を高温（最高１１３°Ｆ）に曝露する処置を意味し、互換可能に用いられる。この用語は、本明細書で使用する場合、局所的、局部的、および全身のあらゆる形態の加温療法を含む。電磁波、無線周波、レーザー、および超音波など、さまざまな形態のエネルギーを利用して、所望の部分に熱を送ることができる。治療温度は腫瘍の場所と使用する手法に応じて異なる。
【００８５】
局所加温療法では、小さな面積（腫瘍など）に熱を印加する。局所加温療法での手法は腫瘍の場所によって異なる。皮膚のすぐ内側または皮下の腫瘍の治療には、外からの手法を用いる。この方法では、腫瘍の近辺または周囲に熱を加え、エネルギーを直接腫瘍に送る。管腔内または腔内の手法では、プローブを使って体腔内または体腔付近の腫瘍にエネルギーを送る。体の深部にある腫瘍（脳腫瘍など）の治療には、プローブまたはニードルを麻酔下で腫瘍に挿入する、組織内手法を用いる。
【００８６】
局部加温療法では、組織の大きな面積（体腔、臓器、または肢など）に熱を印加する。体内の癌（頸部癌または膀胱癌など）の治療には、外部のアプリケータを利用する深部組織手法を用いる。四肢または臓器の癌（黒色腫、肝臓癌、または肺癌など）の治療には局所灌流手法を用いる。この手法では、血液の一部を抜き取って加熱した後、ポンプで肢または臓器に戻す。この過程で抗癌薬を与えてもよい。腹腔膜（腹膜中皮腫または胃癌）における癌の治療には持続温熱腹膜灌流療法（ＣＨＰＰ）を用いる。この手法では、加熱した抗癌薬をポンプで腹腔膜に送る。
【００８７】
転移性の癌の治療には全身加温療法を用いる。この手法では、サーマルチャンバまたは温水ブランケットなどのさまざまな技法を用いて全身を１０７〜１０８°Ｆまで加熱する。
【００８８】
体温上昇状態はＨｓｐ７０の合成を誘導することが知られている。
【００８９】
本明細書で使用する場合、「Ｈｓｐ７０」は、構成的形態、同族形態、細胞特異的形態、グルコース調節形態、誘導可能な形態をはじめとする、質量約７０キロダルトンの熱ショックタンパク質ファミリーの各メンバーを含む。具体的なＨｓｐ７０タンパク質の例としては、ｈｓｐ７０、ｈｓｐ７０ｈｏｍ；ｈｓｃ７０；Ｇｒｐ７８／ＢｉＰ；ｍｔ−ｈｓｐ７０／Ｇｒｐ７５など）が挙げられる。一般に、ここに開示の方法は、誘導可能なＨｓｐ７０の発現量を増す。機能的に、７０ｋＤａのＨＳＰ（ＨＳＰ７０）ファミリーは、細胞質、ミトコンドリア、および小胞体でのタンパク質のフォールディング、搬送、および会合を助けるシャペロン群である。膜結合Ｈｓｐ７０。ヒトでは、Ｈｓｐ７０ファミリーは、極めて関連したタンパク質群をコードする少なくとも１１の遺伝子を包含する。たとえば、Ｔａｖａｒｉａ，ｅｔ  ａｌ．、Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｅｓｓ  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ、１９９６；１（１）：２３〜２８；Ｔｏｄｒｙｋ，ｅｔ  ａｌ．、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２００３、１１０（１）：１〜９；ＧｅｏｒｇｏｐｏｕｌｏｓおよびＷｅｌｃｈ、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９３；９：６０１〜６３４（これらの文書の教示内容全体を本明細書に援用する）を参照のこと。
【００９０】
免疫治療剤（生物学的応答調節処置剤、生物学的（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）処置剤、生処置剤（ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ）、免疫処置剤、または生物（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）処置剤とも呼ばれる）は、免疫系の一部を利用して疾患に対処する治療剤である。免疫治療剤は、免疫系が癌細胞を認識するのを助け、または癌細胞に対する応答を亢進する。免疫治療剤には、能動免疫治療剤と受動免疫治療剤がある。能動免疫治療剤が体自体の免疫系を刺激するのに対し、受動免疫治療剤は通常、体外で作られた免疫系の成分を利用する。
【００９１】
能動免疫治療剤の例としては、癌ワクチン、腫瘍細胞ワクチン（自家または同種）、ウイルスワクチン、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、ＤＮＡワクチン、またはインターロイキン−２（ＩＬ−２）もしくはリンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞処置剤を有する腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）ワクチンをはじめとするワクチンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００９２】
受動免疫治療剤の例としては、モノクローナル抗体および毒素含有標的処置剤が挙げられるが、これに限定されるものではない。モノクローナル抗体としては、裸抗体およびコンジュゲート抗体（タグ抗体、標識抗体、またはロード（ｌｏａｄｅｄ）抗体とも呼ばれる）が挙げられる。裸のモノクローナル抗体には薬剤または放射性物質が結合されていないのに対し、コンジュゲートしたモノクローナル抗体は、たとえば、化学療法薬剤（化学標識）、放射性粒子（放射性標識）、または毒素（免疫毒素）と結合されている。
【００９３】
本発明の特定の態様では、裸のモノクローナル抗体薬剤などの受動免疫治療剤を本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用して、本発明の方法において癌を治療することができる。これらの裸のモノクローナル抗体薬剤の例としては、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫などの治療に用いられるＣＤ２０抗原に対する抗体であるリツキシマブ（リツキサン）、進行乳癌などの治療に用いられるＨＥＲ２タンパク質に対する抗体であるトラスツズマブ（ハーセプチン）、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）などの治療に用いられるＣＤ５２抗原に対する抗体であるアレムツズマブ（カンパス）、たとえばイリノテカンとの併用で進行結腸直腸癌および頭頸部癌などの治療に用いられるＥＧＦＲタンパク質に対する抗体であるセツキシマブ（エルビタックス）、ＶＥＧＦタンパク質に対して作用し、たとえば化学処置剤との併用で、転移性結腸直腸癌などの治療に用いられる抗血管形成処置剤であるベバシズマブ（アバスチン）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００９４】
使用可能な治療用抗体のさらに別の例としては、転移性乳癌患者の治療用ヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体であるハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）（ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、カリフォルニア州）；血餅形成予防のための血小板上の抗糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体であるレオプロ（登録商標）（アブシキシマブ）（セントコア（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））；腎臓の同種移植片に対する急性拒絶予防のための免疫抑制ヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体であるゼナパックス（登録商標）（ダクリズマブ）（ロシュ・ファーマスーティカルズ（Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、スイス）；マウス抗１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（商標）（グラクソ・ウェルカム（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）／セントコア（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））；マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２（インクローン・システム（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ））；キメラ抗ＥＧＦＲ  ＩｇＧ抗体であるＩＭＣ−Ｃ２２５（インクローン・システム（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ））；ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体であるビタキシン（商標）（アプライド・モレキュラー・エボリューション（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）／メッドイミューン（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ））；ヒト化抗ＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体であるカンパス１Ｈ／ＬＤＰ−０３（ロイコサイト（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ））；ヒト化抗ＣＤ３３  ＩｇＧ抗体であるスマートＭ１９５（プロテイン・デザイン・ラボ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ）／カネボウ）；キメラ抗ＣＤ２０  ＩｇＧ１抗体であるリツキサン（商標）（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ）／ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）；ヒト化抗ＣＤ２２  ＩｇＧ抗体であるリンフォサイド（商標）（イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；リンフォサイド（商標）Ｙ−９０（イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；リンフォスキャン（Ｌｙｍｐｈｏｓｃａｎ）（Ｔｃ−９９ｍ−標識；放射性イメージング；イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；ヌヴィオン（対ＣＤ３；プロテイン・デザイン・ラブス（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ））；ＣＭ３はヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体である（アイコス・ファーム（ＩＣＯＳ  Ｐｈａｒｍ））；ＩＤＥＣ−１１４は霊長類化抗ＣＤ８０抗体である（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ）／三菱）；ゼバリン（商標）は放射性標識マウス抗ＣＤ２０抗体である（ＩＤＥＣ／シェーリング社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ））；ＩＤＥＣ−１３１はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体である（ＩＤＥＣ／エーザイ）；ＩＤＥＣ−１５１は霊長類化抗ＣＤ４抗体である（ＩＤＥＣ）；ＩＤＥＣ−１５２は霊長類化抗ＣＤ２３抗体である（ＩＤＥＣ／生化学）；スマート抗ＣＤ３はヒト化抗ＣＤ３  ＩｇＧである（プロテイン・デザイン・ラボ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ））；５Ｇ１．１はヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である（アレクシオン・ファーム（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍ））；Ｄ２Ｅ７はヒト化抗Ｔ���Ｆ−α抗体である（ＣＡＴ／ＢＡＳＦ）；ＣＤＰ８７０はヒト化抗ＴＮＦ−α  Ｆａｂフラグメントである（セルテック（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ））；ＩＤＥＣ−１５１は霊長類化抗ＣＤ４  ＩｇＧ１抗体である（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ）／スミスクライン・ビーチャム（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ））；ＭＤＸ−ＣＤ４はヒト抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体である（メダレックス（Ｍｅｄａｒｅｘ）／エーザイ／ジェンマブ（Ｇｅｎｍａｂ））；ＣＤ２０−ストレプトアビジン（ｓｒｅｐｔｄａｖｉｄｉｎ）（＋ビオチン−イットリウム９０；ＮｅｏＲｘ）；ＣＤＰ５７１はヒト化抗ＴＮＦ−α  ＩｇＧ４抗体である（セルテック（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ））；ＬＤＰ−０２はヒト化抗α４β７抗体である（ロイコサイト（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）／ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））；オルソクローンＯＫＴ４Ａはヒト化抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体である（オルトバイオテク（オルトバイオテク（Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）））；ＡＮＴＯＶＡ（商標）はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ  ＩｇＧ抗体である（バイオジェン（Ｂｉｏｇｅｎ））；アンテグレン（商標）はヒト化抗ＶＬＡ−４  ＩｇＧ抗体である（エラン（Ｅｌａｎ））；ＣＡＴ−１５２はヒト抗ＴＧＦ−β２抗体である（ケンブリッジ・エービー・テック（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｂ  Ｔｅｃｈ））が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００９５】
本発明の特定の態様では、コンジュゲートモノクローナル抗体などの受動免疫治療剤を、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用して、本発明の方法において癌を治療することができる。これらのコンジュゲートモノクローナル抗体の例としては、放射能を直接に癌性Ｂリンパ球に送達し、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫などの治療に用いられる放射性標識抗体イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン）；特定のタイプの非ホジキンリンパ腫などの治療に用いられる放射性標識抗体トシツモマブ（ベキサール）；カリチアマイシンを含有し、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの治療に用いられる免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）が挙げられるが、これに限定されるものではない。ＢＬ２２は、有毛細胞白血病などを治療するためのコンジュゲートモノクローナル抗体、白血病、リンパ腫、および脳腫瘍などを治療するための免疫毒素、さらには結腸直腸癌および卵巣癌などのためのオンコシント、前立腺癌などのためのプロスタシントといった放射性標識抗体である。
【００９６】
本発明の特定の態様では、毒素含有標的処置剤を、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用して、本発明の方法において癌を治療することができる。毒素含有標的処置剤は、成長因子と結合した毒素であり、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）との併用で皮膚リンパ腫（皮膚のＴ細胞リンパ腫）などの治療に使用可能なデニロイキンディフチトクス（オンタック）などの抗体を含まない。
【００９７】
本発明はまた、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）との組み合わせで、アジュバント免疫治療剤を使用することも含み、このようなアジュバント免疫治療剤としては、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−α、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、およびＩＬ−２７を含む）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−αを含む）、ならびにインターフェロン（ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γを含む）などのサイトカイン；水酸化アルミニウム（ミョウバン）；ウシ型弱毒結核菌ワクチン（ＢＣＧ）；キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）；不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；ＱＳ−２１；ＤＥＴＯＸ；レバミソール；ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ならびに、たとえばインターロイキン（ＩＬ−２など）と他のサイトカイン（ＩＦＮ−αなど）との組み合わせなど、これらの組み合わせが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００９８】
特定の態様では、本発明の方法で使用するのに、本明細書に記載の免疫治療剤を本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用することが可能である。このような一態様において、本発明の方法は、有効量のビスチオ（ヒドラジドアミド）と、ハイパーサーミア療法と、任意に有効量の免疫治療剤とを用いて黒色腫を治療する方法である。
【００９９】
特定の態様では、本発明の方法で使用するのに、本明細書に記載の免疫治療剤を本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用することが可能である。このような一態様において、本発明の方法は、有効量のビスチオ（ヒドラジドアミド）と、放射線療法と、任意に有効量の免疫治療剤とを用いて黒色腫を治療する方法である。
【０１００】
本発明のこの方法および他の方法に好適な免疫治療剤の例としては、以下のものが挙げられる：
転移性黒色腫などを治療するためのＩＦＮ−αおよびＩＬ−２；黒色腫ワクチンおよび任意に他の免疫治療剤などとの併用でＢＣＧ；腫瘍浸潤リンパ球；皮膚での再発性黒色腫の腫瘍などを治療するためのガングリオシド抗原に対するヒトモノクローナル抗体；自家および同種腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン（多価抗原ワクチンを含む）、樹状細胞ワクチン；ウイルスワクチン；Ｂ１６Ｆ１０黒色腫、ルイス肺（ＬＬ／２）癌およびＬ１肉腫などを治療するための混合ＩＬ−１２／ＴＮＦ−α免疫治療剤；悪性黒色腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病およびカポジ肉腫などを治療するためのＩＦＮ−α。
【０１０１】
特定の態様では、本発明の方法で使用するのに、本明細書に記載の免疫治療剤を本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用することができる。このような一態様において、本発明の方法は、有効量のビスチオ（ヒドラジドアミド）と、ハイパーサーミア療法と、任意に有効量の免疫治療剤とを用いて腎臓（ｒｅｎａｌ）癌を治療する方法である。
【０１０２】
特定の態様では、本発明の方法で使用するのに、本明細書に記載の免疫治療剤を本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用することができる。このような一態様において、本発明の方法は、有効量のビスチオ（ヒドラジドアミド）と、放射線療法と、任意に有効量の免疫治療剤とを用いて腎臓癌を治療する方法である。
【０１０３】
本発明のこの方法および他の方法に好適な免疫治療剤の例としては、以下のものが挙げられる：
ＩＦＮ−αおよびＩＬ−２単独または併用；ＩＬ−２、インターフェロンおよび化学療法の組み合わせ；腫瘍細胞ワクチンプラスアジュバントＢＣＧ；ＤＮＡワクチンおよび腫瘍浸潤リンパ球；キメラ二特異性Ｇ２５０／抗ＣＤ３モノクローナル抗体。
【０１０４】
特定の態様では、本発明は、有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のラパマイシン、ゲルダナマイシン（ｇｅｌｄｅｎａｍｙｃｉ）、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン、ヒストン脱アセチル化酵素インヒビター、トポイソメラーゼＩインヒビター、チオレドキシン１インヒビター、微小管崩壊因子、エポチロン、ＥＰ０９０６、アロジェニック骨髄幹細胞移植、アロジェニック造血幹細胞移植、ＰＴＫ  ７８７、ＳＵ  １１２４８  ｂｅｙ  ４３−９００６、メドロキシプロゲステロン、ＡＢＸ−ＥＧＦ、イマチニブメシル酸塩、ＺＤ１８３９、ＳＵ５４１６、ボルテゾミブ（ＰＳ−３４１）、ＢＡＹ  ５９−８８６２、ＨＳＰＰＣ−９６、サリドマイドＡＢＴ−５１０、ＣＣＩ−７７９もしくはＲＡＤ−００１もしくはベバシズマブとサリドマイドとの組み合わせ、またはサリドマイドとＩＦＮ−αとの組み合わせ、またはＦＵＮＩＬとサリドマイドとの組み合わせ、またはＣＡＰＥとＩＦＮ−αとの組み合わせ、またはゲムシタビン（ＧＥＭ）とカペシタビン（ＣＡＰＥ）との組み合わせ、またはサリドマイドとＩＬ−２およびサリドマイドとの組み合わせ、またはＨＳＰＰＣ−９６とＩＬ−２との組み合わせ、またはベバシズマブ、ＩＬ−２、インターフェロン、および任意に別の抗癌剤との組み合わせを投与することを目的とするものである。
【０１０５】
特定の態様では、本発明の方法は、免疫感受性癌を有する対象に、本明細書に記載の有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、ハイパーサーミア療法と、本明細書に記載の有効量の免疫治療剤と、抗癌剤／薬剤、生物処置剤、放射線処置剤、抗血管形成処置剤、遺伝子処置剤、またはホルモン処置剤から選択される１種または複数種の別の抗癌処置剤とを投与する段階を含む。
【０１０６】
特定の態様では、本発明の方法は、免疫感受性癌を有する対象に、本明細書に記載の有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、放射線療法と、本明細書に記載の有効量の免疫治療剤と、抗癌剤／薬剤、生物処置剤、ハイパーサーミア処置剤と、抗血管形成処置剤、遺伝子処置剤、またはホルモン処置剤から選択される１種または複数種の別の抗癌処置剤とを投与する段階を含む。
【０１０７】
抗癌剤／薬剤の例については後述する。
【０１０８】
一態様では、抗癌剤／薬剤は、たとえば、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクォン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸リュープロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンである。
【０１０９】
他の抗癌剤／薬剤としては、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトセシン誘導体；カナリアポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ダイドクス（ｄｉｄｏｘ）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリ���ール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチの二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍サプレッサ（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ）１をベースにした処置剤；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節物質；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫調節物質；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；微小藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロナート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣薬；セムスチン；老化由来阻害因子１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節物質；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプタートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣薬；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子処置剤；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これに限定されるものではない。好ましい別の抗癌薬は５−フルオロウラシルおよびロイコボリンである。
【０１１０】
本明細書に開示する方法でのビス（チオヒドラジドアミド）と組み合わせて本発明の方法で使用可能な作用剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、またはホルモンが挙げられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法において有用なアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード（メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファランなど）、エチレンイミン、およびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン、チオテパなど）、スルホン酸アルキル（ブスルファンなど）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）など）が挙げられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法において有用な代謝拮抗剤の例としては、葉酸類似体（メトトレキサートなど）、またはピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビンなど）、プリン類似体（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンなど）が挙げられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法において有用な天然物の例としては、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチンなど）、エピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシドなど）、抗生物質（アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンなど）、または酵素（Ｌ−アスパラギナーゼなど）が挙げられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法における癌の治療または予防に有用なホルモンおよびアンタゴニストとしては、副腎皮質ステロイド（プレドニゾンなど）、プロゲスチン（カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロンなど）、エストロゲン（ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（タモキシフェンなど）、アンドロゲン（プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロンなど）、抗アンドロゲン（フルタミドなど）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体（ロイプロリドなど）が挙げられるが、これに限定されるものではない。癌の治療または予防の目的で本発明の方法において使用できる他の作用剤としては、白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチンなど）、アントラセンジオン（ミトキサントロンなど）、置換尿素（ヒドロキシ尿素など）、メチルヒドラジン誘導体（プロカルバジンなど）、副腎皮質抑制物質（ミトタン、アミノグルテチミドなど）が挙げられる。
【０１１１】
好ましくは、抗癌剤／薬剤は、微小管を安定させる作用剤である。本明細書で使用する場合、「微小管安定剤」とは、微小管の安定化によってＧ２−Ｍ期の細胞を抑止して作用する抗癌剤／薬剤を意味する。微小管安定剤の例としては、ＡＣＬＩＴＡＸＥＬ（登録商標）およびタキソール（登録商標）類似体が挙げられる。微小管安定剤の別の例としては、以下の市販薬ならびに開発中の薬剤が挙げられるが、これに限定されるものではない。ジスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても周知）；エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても周知）；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢおよびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ  Ｎ−オキシド；エポチロンＡ  Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても周知）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても周知）、２６−フルオロエポチロンなど）；ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても周知）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても周知）；ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても周知）；ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても周知）；フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ；ラウリマリド；カリバエオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）；カリバエオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）；タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ）；エリュテロビン；サルコジクチン（Ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；ラウリマリド；ジクチオスタチン（Ｄｉｃｔｙｏｓｔａｔｉｎ）−１；ジャトロファン（Ｊａｔｒｏｐｈａｎｅ）エステル；ならびにその類似体および誘導体。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、「微小管インヒビター」とは、チューブリン重合または微小管アセンブリを抑制することで作用する抗癌剤を意味する。微小管インヒビターの例としては、以下の市販薬および開発中の薬剤が挙げられるが、これに限定されるものではない。エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても周知）；ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても周知）；イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても周知）；ビンクリスチン；ＮＳＣ−６３９８２９；ＡＢＴ−７５１（アボット（Ａｂｂｏｔ）、Ｅ−７０１０としても周知）；アルトリルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ）（アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣなど）；スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、スポンギスタチン９など）；セマドチン塩酸塩（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても周知）；アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても周知）；ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても周知）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５７７としても周知）；ＬＳ−４５７８（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４７７−Ｐとしても周知）；ＬＳ−４４７７（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））、ＬＳ−４５５９（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））；ＲＰＲ−１１２３７８（アヴェンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ））；硫酸ビンクリスチン；ＤＺ−３３５８（第一）；ＧＳ−１６４（武田薬品工業）；ＧＳ−１９８（武田薬品工業）；ＫＡＲ−２（ハンガリー科学アカデミー（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））；ＳＡＨ−４９９６０（リリー（Ｌｉｌｌｙ）／ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））；ＳＤＺ−２６８９７０（リリー（Ｌｉｌｌｙ）／ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））；ＡＭ−９７（アーマッド（Ａｒｍａｄ）／協和発酵）；ＡＭ−１３２（アーマッド（Ａｒｍａｄ））；ＡＭ−１３８（アーマッド（Ａｒｍａｄ）／協和発酵）；ＩＤＮ−５００５（インデナ（Ｉｎｄｅｎａ））；クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても周知）；ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）；ツブリシンＡ；カナデンソリド；センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても周知）；Ｔ−１３８０６７（ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７、およびＴＩ−１３８０６７としても周知）；ＣＯＢＲＡ−１（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても周知）；Ｈ１０（カンザス州立大学（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））；Ｈ１６（カンザス州立大学（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））；オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても周知）；ＤＤＥ−３１３（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））；ＳＰＡ−２（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））；ＳＰＡ−１（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても周知）；３−ＩＡＡＢＵ（サイトスケルトン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）／マウントサイナイ医科大学（Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＭＦ−５６９としても周知）；ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても周知）；ノスカピン、Ｄ−２４８５１（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ））、Ａ−１０５９７２（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ヘミアステルリン；３−ＢＡＡＢＵ（サイトスケルトン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）／マウントサイナイ医科大学（Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＭＦ−１９１としても周知）；ＴＭＰＮ（アリゾナ州立大学（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））；バナドセンアセチルアセトナート；Ｔ−１３８０２６（ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ））；モナストロール；インダノシン（ＮＳＣ−６９８６６６としても周知）；３−ＩＡＡＢＥ（サイトスケルトン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）／マウントサイナイ医科大学（Ｍｔ．  Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ））；Ａ−２０４１９７（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；Ｔ−６０７（ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｔ−９００６０７としても周知）；ＲＰＲ−１１５７８１（アヴェンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ））；エロイテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、およびＺ−エロイテロビンなど）；ハリコンドリンＢ；Ｄ−６４１３１（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ））；Ｄ−６８１４４（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ））；ジアゾナミドＡ；Ａ−２９３６２０（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ＮＰＩ−２３５０（ネレウス（Ｎｅｒｅｕｓ））；ＴＵＢ−２４５（アヴェンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ））；Ａ−２５９７５４（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）；（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても周知）；Ｄ−６８８３８（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ））；Ｄ−６８８３６（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ））；ミオセベリンＢ；Ｄ−４３４１１（ゼンタリス（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８１８６２としても周知）；Ａ−２８９０９９（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；Ａ−３１８３１５（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロアセタート塩としても周知）（ワイス（Ｗｙｅｔｈ））；Ｄ−８２３１７（ゼンタリス（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；Ｄ−８２３１８（ゼンタリス（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）；レスベラスタチン（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ）ホスファートナトリウム；ＢＰＲ−０Ｙ−００７（國家衛生研究院（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ））；ＳＳＲ−２５０４１１（サノフィ（Ｓａｎｏｆｉ））；コンブレタスタチンＡ４；ならびにその類似体および誘導体。
【０１１３】
「パクリタキセル」とも呼ばれるタキソール（登録商標）が、微小管形成を促進および安定化して作用する周知の抗癌薬である。タキソテールをはじめとして、タキソール（登録商標）の多くの類似体も知られている。タキソテールは、「ドセタキセル」とも呼ばれる。他のタキソール（登録商標）類似体の構造を以下（および内容全体を本明細書に援用する米国特許出願第１１／１５７，２１３号明細書）に示す。
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。
【０１１４】
これらの化合物は、構造面での共通の特徴としてタキサン型の基本骨格を有し、微小管の安定化によるＧ２−Ｍ期の細胞を抑止する機能があることが示されている。よって、多岐にわたる置換基で、生物活性に悪影響をおよぼすことなくタキサン型の骨格を修飾することができる。また、タキソール（登録商標）類似体の０個、１個または両方のシクロヘキサン環が、示された位置で二重結合を含み得ることも明らかである。分かりやすくする目的で、タキサン型の基本骨格を以下の構造式（Ｘ）に示す。
2010502616.tif 000026
【０１１５】
構造式（Ｘ）で表されるタキサン型の骨格では、シクロヘキサン環から二重結合を省いてある。タキサン型の基本骨格は、以下の構造式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）に示されるように、一方または両方のシクロヘキサン環に、０個または１個の二重結合を含み得る。一般的にタキソール（登録商標）類似体間で構造の違いが生じる部位を示すために、構造式（Ｘ）では原子もいくつか省いてある。たとえば、酸素原子のみでのタキサン型の骨格上での置換は、ヒドロキシル、アシル、アルコキシ、または別の酸素を有する置換基が当該部位に共通して見られることを示す。タキサン型の骨格上のこれらの置換および他の置換は、微小管形成を促進および安定化させる機能を失うことなくなされる。したがって、「タキソール類似体」という表現は、本明細書では、タキソール型の基本骨格を有し、微小管形成を増進する化合物を意味するよう定義される。タキソール（登録商標）類似体は、ナノ粒子コロイド組成物として製剤化できるものであり、輸液時間を改善し、患者によっては過敏反応の原因となるクレモフォールと当該薬剤とを一緒に送達しなくてもよくなる。ナノ粒子コロイド組成物として製剤化されたタキソール（登録商標）類似体の一例に、生理食塩水で再構成されるタンパク質安定化パクリタキセルのナノ粒子コロイド組成物であるＡＢＩ−００７がある。
【０１１６】
一般に、本明細書で使用するタキソール（登録商標）類似体は構造式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）で表される。
2010502616.tif 000027
式中、
Ｒ１０は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、−ＳＲ１９、−ＮＨＲ１９、または−ＯＲ１９である。
Ｒ１１は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基、または置換アリール基である。
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）である。
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、Ｒ１４と一緒になって−ＣＨ２−である。
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−（低級アルキル）であるか、Ｒ２０と一緒になって二重結合である。
Ｒ１５は、−Ｈ、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルクチオメチル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（置換低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（低級アルキル）、または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（置換低級アルキル）である。
Ｒ１６はフェニルまたは置換フェニルである。
Ｒ１７は、−Ｈ、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、（低級アルコキシ）メチル、または（低級アルキル）チオメチルである。
Ｒ１８は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、Ｒ１７、ならびにＲ１７およびＲ１８が結合する炭素原子と一緒になって、５員環または６員環の非芳香族複素環である。
Ｒ１９は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基である。
Ｒ２０は−Ｈまたはハロゲンである。
Ｒ２１は、−Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシル、または置換低級アシルである。
【０１１７】
好ましくは、構造式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の変数は、以下に定義するとおりである。Ｒ１０は、フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、またはパラ−クロロフェニルである。Ｒ１１は、フェニル、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、−２−フラニル、シクロプロピル、またはパラ−トルイルである。Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ−、または−（ＣＨ２）２−Ｎ−モルホリノである。Ｒ１３は、メチルであるか、Ｒ１３およびＲ１４が一緒になって、−ＣＨ２−である。
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。Ｒ１５はＣＨ３ＣＯ−である。
Ｒ１６はフェニルである。Ｒ１７は−Ｈであるか、Ｒ１７およびＲ１８が一緒になって、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−である。
Ｒ１８は−Ｈである。Ｒ２０は−Ｈ、または−Ｆである。Ｒ２１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＢｒ−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１１８】
タキソール（登録商標）類似体をポリアクリルアミドなどの薬学的に許容されるポリマーに結合したり、このポリマーからぶら下げる（ｐｅｎｄｅｎｔ）ことが可能である。このタイプのポリマーの一例が米国特許出願公開第２００６／０１３５５９５号明細書に記載されている。「タキソール類似体」という表現は、本明細書で使用する場合、このようなポリマーを含む。
【０１１９】
いくつかの態様では、タキソール（登録商標）類似体は、構造式ＩＸで表されるタキサン型の骨格を有し、この場合のＺは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲである。構造式ＩＸで示すタキサン型の骨格を有するタキソール（登録商標）類似体は、タキサン型の骨格に結合したさまざまな置換基を含み得るものであり、たとえば図３〜２３に示すように、０個、１個、または両方のシクロヘキサン環に二重結合を含むものであってもよい。
2010502616.tif 000028
【０１２０】
Ｈｅｎｎｅｎｆｅｎｔ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １７：７３５〜７４９；Ｇｒａｄｉｓｈａｒ（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．７（８）：１０４１〜５３；Ａｔｔａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｐａｔｈｏｌ  Ｂｉｏｌ  ５４（２）：７２〜８４；Ｓｔｒａｕｂｉｎｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．３９１：９７〜１１７；Ｔｅｎ  Ｔｉｊｅ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．４２（７）：６６５〜８５；およびＮｕｉｊｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ．１９（２）：１４３〜５３（それぞれの教示内容を本明細書に援用する）に、さまざまなタキソール（登録商標）類似体およびタキソール（登録商標）製剤について記載されている。
【０１２１】
特定の態様では、本発明は、ハイパーサーミア療法および有効量の微小管安定剤（たとえば、タキソールまたはタキソテール）との組み合わせで、有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を対象に投与する段階を含む、癌などの増殖性疾患を有する対象を治療する方法である。一態様では、腎細胞癌および黒色腫を本明細書に開示の方法で治療する。
【０１２２】
特定の態様では、本発明は、ハイパーサーミア療法、有効量の微小管安定剤（たとえば、タキソールまたはタキソテール）、本明細書に記載したような有効量の別の抗癌剤との組み合わせで、有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を対象に投与する段階を含む、癌などの増殖性疾患を有する対象を治療する方法である。一態様では、腎細胞癌および黒色腫を本明細書に開示の方法で治療する。
【０１２３】
特定の態様では、本発明は、放射線療法および有効量の微小管安定剤（たとえば、タキソールまたはタキソテール）との組み合わせで、有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を対象に投与する段階を含む、癌などの増殖性疾患を有する対象を治療する方法である。一態様では、腎細胞癌および黒色腫を本明細書に開示の方法で治療する。
【０１２４】
特定の態様では、本発明は、放射線療法、有効量の微小管安定剤（たとえば、タキソールまたはタキソテール）、本明細書に記載したような有効量の別の抗癌剤との組み合わせで、有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を対象に投与する段階を含む、癌などの増殖性疾患を有する対象を治療する方法である。一態様では、腎細胞癌および黒色腫を本明細書に開示の方法で治療する。
【０１２５】
特定の態様では、抗癌剤は、ダカルバジン（商品名ＤＴＩＣ）、テモゾロミド（商品名テモダール）、シスプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵとしても周知）、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチンソラフェニブ、およびブレオマイシンからなる群から選択される。別の特定の態様では、抗癌剤は、カルボプラチン、タモキシフェン、およびノルバデックスからなる群から選択される。別の特定の態様では、抗癌剤は、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、およびナベルビンからなる群から選択される。別の特定の態様では、抗癌剤は、ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦまたはカルボプラチンおよびソラフェニブから選択される薬剤の組み合わせから選択される。別の特定の態様では、抗癌剤は、ダカルバジンおよび顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、カルボプラチンおよびソラフェニブ、ダカルバジン、カルムスチンシスプラチン、およびタモキシフェン、またはシスプラチン、ビンブラスチン、およびダカルバジンから選択される薬剤の組み合わせから選択される。
【０１２６】
特定の態様では、本発明は、免疫感受性癌、特に黒色腫を有する対象に、加温療法または放射線療法との組み合わせでの有効量のビス（チオヒドラジドアミド）、有効量の免疫治療剤および任意に１種または複数種の別の抗癌剤を投与することを目的とするものであり、免疫治療剤および抗癌剤は、インターロイキン２（ＩＬ２；プロロイキン）、インターフェロン（ＩＦＮ  α−２ｂ、ＩＦＮ）、ＩＦＮ（インターフェロン）併用、ＭＤＸ  ０１０、ＭＤＸ−１３７９、ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）、ゲナセンス、シスプラチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ダカルバジン、もしくはノルバデックスから選択されるか、または以下の群から選択される。
生物学的応答調節物質：
インターロイキン２（ＩＬ２；プロロイキン）
インターフェロン（ＩＦＮ  α−２ｂ、ＩＦＮ）
生化学療法：
ＩＦＮ（インターフェロン）
ＭＤＸ  ０１０＋ＩＬ−２
ＭＤＸ０１０＋ＭＤＸ−１３７９
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋ゲナセンス
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋シスプラチン＋ＩＦＮ
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋シスプラチン＋ＩＦＮ＋ＩＬ−２
シスプラチン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
カルムスチン＋ダカルバジン＋シスプラチン＋ノルバデックス＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ。
【０１２７】
特定の態様では、本発明は、免疫感受性癌、特に腎細胞癌を有する対象に、加温療法または放射線療法との組み合わせでの有効量のビス（チオヒドラジドアミド）、有効量の免疫治療剤および任意に１種または複数種の別の抗癌剤を投与することを目的とするものであり、免疫治療剤および抗癌剤は、ラパマイシン、ゲルダナマイシン（ｇｅｌｄｅｎａｍｙｃｉ）、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン、ヒストン脱アセチル化酵素インヒビター、トポイソメラーゼＩインヒビター、チオレドキシン１インヒビター、微小管崩壊因子、エポチロン、ＥＰ０９０６、アロジェニック骨髄幹細胞移植、アロジェニック造血幹細胞移植、ＰＴＫ  ７８７、ＳＵ  １１２４８  ｂｅｙ  ４３−９００６、メドロキシプロゲステロン、ＡＢＸ−ＥＧＦ、イマチニブメシル酸塩、ＺＤ１８３９、ＳＵ５４１６、ボルテゾミブ（ＰＳ−３４１）、ＢＡＹ  ５９−８８６２、ＨＳＰＰＣ−９６、サリドマイドＡＢＴ−５１０、ＣＣＩ−７７９もしくはＲＡＤ−００１もしくはベバシズマブとサリドマイドとの組み合わせ、またはサリドマイドとＩＦＮ−αとの組み合わせ、またはＦＵＮＩＬとサリドマイドとの組み合わせ、またはＣＡＰＥとＩＦＮ−αとの組み合わせ、またはゲムシタビン（ＧＥＭ）とカペシタビン（ＣＡＰＥ）との組み合わせ、またはサリドマイドとＩＬ−２およびサリドマイドとの組み合わせ、またはＨＳＰＰＣ−９６とＩＬ−２との組み合わせ、またはベバシズマブ、ＩＬ−２、インターフェロン、および任意に別の抗癌剤との組み合わせ、またはＩＦＮ−αとＩＬ−２との組み合わせから選択される。
【０１２８】
特定の態様では、本発明は、免疫感受性癌、特に腎細胞癌を有する対象に、加温療法または放射線療法との組み合わせでの有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、ＩＦＮ−αとＩＬ−２との組み合わせである有効量の免疫治療剤とを投与することを目的とするものである。
【０１２９】
すぐ上の段落に開示した上記の方法は、黒色腫の治療にあたっては特に好都合である。
【０１３０】
癌ではない多数の疾患で、過形成と呼ばれる過剰または異常増殖性の細胞成長が起こる。本明細書で使用する場合、「増殖性障害」または「過剰増殖性障害」および「細胞増殖機能障害」という用語は、細胞の病的な増殖を伴う疾患または病状の意味で互換可能に用いられる。このような機能障害には癌が含まれる。
【０１３１】
非癌性の増殖性障害としては、平滑筋細胞増殖、全身性硬化症、肝臓の肝硬変、成人呼吸促迫症候群、特発性心筋症、紅斑性狼瘡、網膜症（糖尿病性網膜症または他の網膜症など）、心肥大（ｃａｒｄｉａｃ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）、良性前立腺肥大、および卵巣嚢胞などの生殖器官関連の障害、肺線維症、子宮内膜症、線維腫症、過誤腫、リンパ管腫症、サルコイドーシス、デスモイド腫瘍などが挙げられる。
【０１３２】
平滑筋細胞増殖としては、増殖性の血管障害、たとえば、内膜平滑筋細胞過形成、再狭窄、および血管閉塞、特に生物学的または機械的な血管損傷に続く狭窄、たとえばバルーン血管形成または血管狭窄に関連した血管損傷が挙げられる。さらに、内膜平滑筋細胞過形成は、胆管閉塞、喘息患者の肺の気管支気道、腎間質線維化のある患者の腎臓での過形成といった脈管構造以外の平滑筋での過形成を含み得る。
【０１３３】
また、非癌性増殖性障害は、乾癬やそのさまざまな臨床形態、ライター症候群、毛孔性紅色秕糠疹、角化障害の過剰増殖性の異型（光線角化症、老人性角化症など）、強皮症などの皮膚細胞の過剰増殖が挙げられる。
【０１３４】
本発明の方法で治療できる癌としては、ヒトの肉腫および癌腫、たとえば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、食道癌、胃癌、肝細胞癌、膀胱癌、子宮体癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、心房粘液腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、甲状腺腫および副甲状腺腫、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、下垂体新生物、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、神経鞘腫、乏突起膠腫、髄膜腫、脊髄腫瘍、黒色腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、内分泌腫瘍症１型〜３型、網膜芽細胞腫；白血病、たとえば、急性リンパ球性白血病および急性骨髄球性白血病（骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、および赤白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ球性白血病）；真性多血症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、および重鎖病が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１３５】
白血病の他の例としては、急性および／または慢性白血病、たとえば、リンパ球性白血病（一例としてｐ３８８（マウス）細胞株など）、大顆粒リンパ球性白血病およびリンパ芽球性白血病；Ｔ細胞白血病、たとえば、Ｔ細胞白血病（一例としてＣＥＭ、Ｊｕｒｃａｔ、およびＨＳＢ−２（急性）、ＹＡＣ−１（マウス）細胞株など）、Ｔリンパ球性白血病およびＴリンパ芽球性白血病；Ｂ細胞白血病（一例としてＳＢ（急性）細胞株など）およびＢリンパ球性白血病；混合細胞白血病、たとえば、ＢおよびＴ細胞白血病、ならびにＢおよびＴリンパ球性白血病；骨髄性白血病、たとえば、顆粒球性白血病、骨髄球性白血病（一例としてＨＬ−６０（前骨髄球）細胞株など）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（一例として、Ｋ５６２（慢性）細胞株など）；好中球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病（一例として、ＴＨＰ−１（急性）細胞株など）；骨髄単球性白血病；ネーゲリ型骨髄性白血病；非リンパ球性白血病が挙げられる。白血病の他の例については、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｏｕｒｃｅｂｏｏｋ、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｃ．Ｐｅｒｒｙ編、ウィリアムズ・アンド・ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ）（１９９２）の第６０章、ならびにＨｏｌｌａｎｄ  Ｆｒｉｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  第５版、Ｂａｓｔ  ｅｔ  ａｌ．編、Ｂ．Ｃ．デッカー・インコーポレイテッド（Ｄｅｃｋｅｒ  Ｉｎｃ．）（２０００）の第３６章に記載されている。上記引用文献の教示内容全体を本明細書に援用する。
【０１３６】
一態様では、本発明の方法は、多発性骨髄腫などの非固形腫瘍、Ｔ白血病（一例として、ＪｕｒｃａｔおよびＣＥＭ細胞株など）；Ｂ白血病（一例として、ＳＢ細胞株など）；前骨髄球（一例として、ＨＬ−６０細胞株など）；子宮肉腫（一例として、ＭＥＳ−ＳＡ細胞株など）；単球性白血病（一例として、ＴＨＰ−１（急性）細胞株など）；リンパ腫（一例として、Ｕ９３７細胞株など）が挙げられるが、これに限定されるものではない、癌を治療することを含む。
【０１３７】
免疫感受性の癌は、免疫治療剤すなわち免疫系を刺激する作用剤に応答する。免疫感受性癌の例としては、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病が挙げられる。
【０１３８】
特定の態様では、本発明は、ハイパーサーミアとの組み合わせで、有効量の
2010502616.tif 000029
またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグと、任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤を投与することを含む、癌などの増殖性疾患の治療を受けている対象において、癌などの増殖性疾患の再発を予防または遅らせることを目的とするものである。
【０１３９】
特定の態様では、本発明は、放射線療法との組み合わせで、有効量の
2010502616.tif 000030
またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグと、任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤を投与することを含む、癌などの増殖性疾患の治療を受けている対象において、癌などの増殖性疾患の再発を予防または遅らせることを目的とするものである。
【０１４０】
特定の態様では、本発明は、ハイパーサーミアとの組み合わせで、有効量の
2010502616.tif 000031
またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグと、任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤を投与することを含む、癌の治療を受けている対象において、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌の再発を予防または遅らせることを目的とするものである。
【０１４１】
特定の態様では、本発明は、放射線療法との組み合わせで、有効量の
2010502616.tif 000032
またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグと、任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤を投与することを含む、癌の治療を受けている対象において、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌の再発を予防または遅らせることを目的とするものである。
【０１４２】
特定の態様では、本発明は、ハイパーサーミアとの組み合わせで、有効量の
2010502616.tif 000033
またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグと、任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤を投与することを含む、癌などの増殖性疾患を有する対象を治療することを目的とするものである。
【０１４３】
特定の態様では、本発明は、放射線療法との組み合わせで、有効量の
2010502616.tif 000034
またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグと、任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤を投与することを含む、癌などの増殖性疾患を有する対象を治療することを目的とするものである。
【０１４４】
特定の態様では、本発明は、ハイパーサーミアとの組み合わせで、有効量の
2010502616.tif 000035
またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグと、任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤を投与することを含む、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を有する対象を治療することを目的とするものである。
【０１４５】
特定の態様では、本発明は、放射線療法との組み合わせで、有効量の
2010502616.tif 000036
またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグと、任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤を投与することを含む、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を有する対象を治療することを目的とするものである。
【０１４６】
別の態様では、ここに開示の方法は、黒色腫の対象を治療するものである。
【０１４７】
黒色腫は主に５つの病型に分けられる。
（ｉ）先天性母斑：先天的であって悪性ではない。
（ｉｉ）悪性黒子（ハッチンソン黒色斑）：高齢者世代に多い黒色腫の形態である。これらの病変は、これよりも悪性度の高い垂直増殖期に発展する前にインサイチューの腫瘍として何年もかけて発達することがある。このタイプの黒色腫は、顔面、耳、腕、および上幹の損傷皮膚に最も多く見られる。
（ｉｉｉ）表在拡大型悪性黒色腫：通常、診断された黒色腫の約６５％を占める最も一般的な形態である。この癌はおそらく、真皮結合部分の皮膚の一増殖巣で初発する。この癌は最初のうち、真皮結合部分に沿ってその上下で水平に増殖する。これは黒色腫の「水平」増殖期と呼ばれ、臨床的には黄斑状またはわずかに盛り上がっている程度である。
この黒色腫は、さらに深部まで侵入する前にかなり長期間にわたって皮膚の最表層に沿って移動する。黒色腫は全身のほぼどこにでも見られるが、たいていは男性では胴、女性では脚、また男女とも上背に生じる。このタイプの黒色腫は主に、若い世代に多い。
（ｉｖ）末端黒子型悪性黒色腫：表在拡大型悪性黒色腫、末端黒子型悪性黒色腫と同様に、さらに深部まで侵入する前に表面を転移する。ただ、この黒色腫は爪の裏側または足底もしくは手掌での黒や茶色の変色として表れるのが普通であるため、他の黒色腫とは大きく異なる。このタイプの黒色腫はアフリカ系アメリカ人とアジア人では最も一般的な黒色腫であり、コーカサス人種では極めてまれである。
（ｖ）結節性悪性黒色腫：それほど一般的ではない形態の黒色腫である。他のタイプとは違って、結節性黒色腫は通常、診断された時点で浸潤性である。しこりになると悪性度が分かる。この腫瘍では、おそらく水平増殖期がない。病変深度が対象の予後と相関しているようであり、結節性黒色腫は、表層部で転移する腫瘍よりも確定的治療になじみにくい。
【０１４８】
本発明の方法は、上記にて定義した黒色腫の病型をすべて治療することを包含する。
【０１４９】
黒色腫はさらに、疾患の進行度に応じて４つの異なる病期に分けられる。
Ｉ期
皮膚外層（表皮）および／または皮膚内層の上層部（真皮）に癌を認めるが、周辺リンパ節への転移を認めない。腫瘍の厚さが１．５ミリメートル（１／１６インチ）未満である。
ＩＩ期
腫瘍の厚さが１．５ミリメートルから４ミリメートル（１／６インチ未満）である。皮膚内層の下層部（真皮）への転移があるが、皮下組織や周辺リンパ節への転移を認めない。
ＩＩＩ期
以下のいずれかに該当する場合、その腫瘍はＩＩＩ期である。
腫瘍が厚さ４ミリメートル（約１／６インチ）を超える。
体の皮下組織への腫瘍転移を認める。
初発腫瘍の１インチ以内に別の腫瘍増殖（サテライト腫瘍）がある。
周辺リンパ節への腫瘍転移または初発腫瘍とその領域のリンパ節との間に別の腫瘍増殖（サテライト腫瘍）を認める。
ＩＶ期
初発腫瘍を越えて他の臓器またはリンパ節に腫瘍転移を認める。
【０１５０】
もう１つの態様では、ここに開示の方法は、腎細胞癌の対象を治療するものである。
【０１５１】
腎細胞癌は、最も一般的なタイプの腎臓癌であって、悪性腎臓腫瘍の９０％より多くを占める。腎細胞癌は初発巣が小さく、時間の経過とともに大きく増殖する。腎細胞癌は通常、腎臓内で単一の塊として増殖するが、腎臓に２個以上の腫瘍が存在することもある。ときには、両方の腎臓で同時に腫瘍が認められることもある。腎細胞癌によっては、極めて大きくなるまで気付かないことがあるが、ほとんどは血流またはリンパ管を通して他の臓器に転移する前に発見される。ほとんどの癌と同様に、腎細胞癌も一度転移したら治療が困難である。
【０１５２】
腎細胞癌には主に、淡明細胞型、乳頭状、色素嫌性型、集合管癌、および「未分類」の５つのタイプがある。
【０１５３】
顕微鏡で観察すると、淡明細胞型腎細胞癌を構成する個々の細胞は極めて淡い色または透明に見える。これは腎細胞癌の最も一般的な形態である。腎細胞癌のある人の約８０％がこれに類する癌である。
【０１５４】
乳頭状腎細胞癌が二番目に一般的なタイプである。約１０％から１５％の人がこれに類する癌である。これらの癌には、すべての癌腫ではないにしてもいくつかには小指の形をした突起（乳頭と呼ばれる）がある。これらの癌では、組織を顕微鏡で観察できるようにする際に用いる特定の染料が細胞に取り込まれてピンク色に見えるため、医師によっては好色素性であるとする人もいる。
【０１５５】
色素嫌性型腎癌は、症例全体の約５％を占める三番目に一般的なタイプである。これらの癌の細胞は淡明細胞型と同じように淡い色あるが、淡明細胞型の細胞よりもずっと大きく、両者を区別できる他のいくつかの特徴がある。
【０１５６】
四番目のタイプである集合管腎癌は、極めてまれである。主な特徴に、癌細胞が不規則な管を形成し得るということがある。
【０１５７】
腎臓癌の約５％は見た目が他のどのカテゴリにも合わないがゆえに未分類である。
【０１５８】
腎細胞癌は通常、４つの病期に分けられる。これらの病期は、癌の大きさと腎臓から外にどれだけ転移しているかについて示すものである。
【０１５９】
これらの病期は通常、下記のとおり定義される。
Ｉ期：
腫瘍が７ｃｍ以下で、腎臓のみにとどまっている。リンパ節や遠隔臓器への転移はない。
ＩＩ期：
腫瘍が７ｃｍより大きいが、依然として腎臓にとどまっている。リンパ節や遠隔臓器への転移はない。
ＩＩＩ期：
これには以下のものが含まれる。
周辺リンパ節１か所に転移しているが、２か所以上のリンパ節もしくは他の臓器には転移していない腫瘍および／または
リンパ節または遠隔臓器には転移していないが、副腎、腎臓周囲の脂肪組織に転移した腫瘍、および／もしくは腎臓から心臓への大静脈（ｌａｒｇｅ  ｖｅｉｎ）（大静脈（ｖｅｎａ  ｃａｖａ））に増殖した腫瘍。
ＩＶ期：
これには以下のものが含まれる。
脂肪組織からジェロータ筋膜を超えて、腎臓を囲む線維組織に直接に転移した癌および／または
腎臓周囲のリンパ節もしくは腎臓から離れたリンパ節もしくは肺、骨、もしくは脳などの遠隔臓器２か所以上に転移した癌。
【０１６０】
本明細書に開示の方法は、すぐ上で定義した病期の４つの病期のどの段階かを問わず、５つのタイプの腎細胞癌すべてを治療する段階を含む。
【０１６１】
腎細胞癌の治療で最初にすることは、初期の段階で発見していれば、たいていは放射状の腎摘出などで癌を外科的に取り除くことである。しかしながら、多くの症例で、２０％または３０％もの対象において転移性（ＩＩＩ期またはＩＶ期）疾患に至る。転移性（ＩＩＩ期またはＩＶ期）腎細胞癌を有する対象の予後は不良である。
【０１６２】
特定の態様では、本発明は、ハイパーサーミアとの組み合わせで、有効量の
2010502616.tif 000037
またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグと、任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤を投与することを含む、対象での腎細胞癌を治療することを目的とするものである。
【０１６３】
特定の態様では、本発明は、ハイパーサーミアとの組み合わせで、有効量の
2010502616.tif 000038
またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグと、任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤を投与することを含む、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の腎細胞癌の治療を受けている対象において、腎細胞癌の再発を予防または遅らせることを目的とするものである。
【０１６４】
特定の態様では、本発明は、放射線療法との組み合わせで、有効量の
2010502616.tif 000039
またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグと、任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤を投与することを含む、対象での腎細胞癌を治療することを目的とするものである。
【０１６５】
特定の態様では、本発明は、放射線療法との組み合わせで、有効量の
2010502616.tif 000040
またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグと、任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤を投与することを含む、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の腎細胞癌の治療を受けている対象において、腎細胞癌の再発を予防または遅らせることを目的とするものである。
【０１６６】
特定の態様では、本発明は、ハイパーサーミアとの組み合わせで、本明細書に記載の有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤を投与することを含む、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の腎細胞癌の治療を受けている対象において、腎細胞癌の再発を予防または遅らせることを目的とするものである。
【０１６７】
特定の態様では、本発明は、ハイパーサーミアとの組み合わせで、本明細書に記載の有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、タキソールまたはタキソテールなどの有効量の微小管安定剤とを投与することを含む、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の腎細胞癌の治療を受けている対象において、腎細胞癌の再発を予防または遅らせることを目的とするものである。
【０１６８】
特定の態様では、本発明は、ハイパーサーミアとの組み合わせで、本明細書に記載の有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、タキソールまたはタキソテールなどの有効量の微小管安定剤とを用いて、ＩＩＩおよびＩＶ期の腎細胞癌の対象を治療することを目的とするものである。
【０１６９】
特定の態様では、本発明は、ハイパーサーミアとの組み合わせで、本明細書に記載の有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、タキソールまたはタキソテールなどの有効量の微小管安定剤とを用いて、ＩＶ期の腎細胞癌の対象を治療することを目的とするものである。
【０１７０】
特定の態様では、本発明は、放射線療法との組み合わせで、本明細書に記載の有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤を投与することを含む、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の腎細胞癌の治療を受けている対象において、腎細胞癌の再発を予防または遅らせることを目的とするものである。
【０１７１】
特定の態様では、本発明は、放射線療法との組み合わせで、本明細書に記載の有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、タキソールまたはタキソテールなどの有効量の微小管安定剤とを投与することを含む、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の腎細胞癌の治療を受けている対象において、腎細胞癌の再発を予防または遅らせることを目的とするものである。
【０１７２】
特定の態様では、本発明は、放射線療法との組み合わせで、本明細書に記載の有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、タキソールまたはタキソテールなどの有効量の微小管安定剤とを用いて、ＩＩＩおよびＩＶ期の腎細胞癌の対象を治療することを目的とするものである。
【０１７３】
特定の態様では、本発明は、放射線療法との組み合わせで、本明細書に記載の有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、タキソールまたはタキソテールなどの有効量の微小管安定剤とを用いて、ＩＶ期の腎細胞癌の対象を治療することを目的とするものである。
【０１７４】
特定の態様では、本発明は、ハイパーサーミアとの組み合わせで、有効量の
2010502616.tif 000041
またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグと、任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤を投与することを含む、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の腎細胞癌の治療を受けている対象において、腎細胞癌の再発を予防または遅らせることを目的とするものである。
【０１７５】
特定の態様では、本発明は、ハイパーサーミアとの組み合わせで、有効量の
2010502616.tif 000042
またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグと、タキソールまたはタキソテールなどの有効量の微小管安定剤とを投与することを含む、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の腎細胞癌の治療を受けている対象において、腎細胞癌の再発を予防または遅らせることを目的とするものである。
【０１７６】
特定の態様では、本発明は、ハイパーサーミアとの組み合わせで、有効量の
2010502616.tif 000043
またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグと、タキソールまたはタキソテールなどの有効量の微小管安定剤とを投与することを含む、ＩＩＩおよびＩＶ期の腎細胞癌の対象を治療することを目的とするものである。
【０１７７】
特定の態様では、本発明は、放射線療法との組み合わせで、有効量の
2010502616.tif 000044
またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグと、任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤を投与することを含む、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の腎細胞癌の治療を受けている対象において、腎細胞癌の再発を予防または遅らせることを目的とするものである。
【０１７８】
特定の態様では、本発明は、放射線療法との組み合わせで、有効量の
2010502616.tif 000045
またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグと、タキソールまたはタキソテールなどの有効量の微小管安定剤とを投与することを含む、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の腎細胞癌の治療を受けている対象において、腎細胞癌の再発を予防または遅らせることを目的とするものである。
【０１７９】
特定の態様では、本発明は、放射線療法との組み合わせで、有効量の
2010502616.tif 000046
またはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグと、タキソールまたはタキソテールなどの有効量の微小管安定剤とを用いて、ＩＩＩおよびＩＶ期の腎細胞癌の対象を治療することを目的とするものである。
【０１８０】
別の態様では、ここに開示の方法は、癌が「多剤耐性」になった場合の対象を治療するものである。
【０１８１】
特定の態様では、ここに開示の方法は、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、有毛細胞白血病、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、白血病、前立腺癌、膵臓癌、頭頸部癌、および肝臓癌を含むがこれに限定されるものではない、免疫感受性癌を治療するものである。好ましくは、免疫感受性癌は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される。
【０１８２】
好ましい一態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量の癌ワクチンを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０１８３】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量の腫瘍細胞ワクチンを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０１８４】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のウイルスワクチンを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０１８５】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量の自家腫瘍細胞ワクチンを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０１８６】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量の同種腫瘍細胞ワクチンを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０１８７】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量の樹状細胞ワクチンを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０１８８】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量の抗原ワクチンを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０１８９】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量の抗イディオタイプワクチンを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０１９０】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のＤＮＡワクチンを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０１９１】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与することを含み、有効量の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）ワクチン（インターロイキン−２（ＩＬ−２併用））を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０１９２】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のリンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞処置剤を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０１９３】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のリツキシマブ（リツキサン）を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０１９４】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のトラスツズマブ（ハーセプチン）を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０１９５】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のアレムツズマブ（カンパス）を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０１９６】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のセツキシマブ（エルビタックス）を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０１９７】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のベバシズマブ（アバスチン）を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０１９８】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量の放射性標識抗体イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン）を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０１９９】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量の放射性標識抗体トシツモマブ（ベキサール）を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２００】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量の免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２０１】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のＢＬ２２を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２０２】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のオンコシントを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２０３】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のプロスタシントを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２０４】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のデニロイキンディフチトクス（オンタック）を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２０５】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量の顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２０６】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量の顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２０７】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−αを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２０８】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のインターロイキンを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２０９】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のＩＬ−１を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２１０】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のＩＬ−２を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２１１】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のＩＬ−４を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２１２】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のＩＬ−６を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２１３】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のＩＬ−７を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２１４】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のＩＬ−１２を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２１５】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のＩＬ−１５を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２１６】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のＩＬ−１８を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２１７】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のＩＬ−２１を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２１８】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のＩＬ−２７を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２１９】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量の腫瘍壊死因子を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２２０】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のＴＮＦ−αを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２２１】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のインターフェロンを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２２２】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のＩＦＮ−αを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２２３】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のＩＦＮ−βを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２２４】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のＩＦＮ−γを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２２５】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量の水酸化アルミニウム（ミョウバン）を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２２６】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のウシ型弱毒結核菌ワクチン（ＢＣＧ）を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２２７】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２２８】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量の不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２２９】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のＱＳ−２１を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２３０】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のＤＥＴＯＸを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２３１】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のレバミソールを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２３２】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量のジニトロフェニル（ＤＮＰ）を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２３３】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量の腫瘍浸潤リンパ球を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２３４】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、ガングリオシド抗原に対する有効量のヒトモノクローナル抗体を投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２３５】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、有効量の多価抗原ワクチンを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２３６】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、ＩＬ−２とＩＦＮ−αとの有効量の組み合わせを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２３７】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、インターロイキンとサイトカインとの有効量の組み合わせを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２３８】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、ＩＬ−１２とＴＮＦ−αとの有効量の組み合わせを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２３９】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、ＢＣＧと、黒色腫ワクチンと、任意に本明細書に記載したような別の免疫治療剤との有効量の組み合わせを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２４０】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、ＩＬ−２、インターフェロン、および本明細書に記載したような抗癌剤の有効量の組み合わせを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２４１】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、腫瘍細胞ワクチンとＢＣＧとの有効量の組み合わせを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２４２】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、ＤＮＡワクチンと腫瘍浸潤リンパ球との有効量の組み合わせを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２４３】
別の好ましい態様では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、ハイパーサーミアまたは放射線療法との併用で、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する段階を含み、キメラ二特異性Ｇ２５０／抗ＣＤ３モノクローナル抗体の有効量の組み合わせを投与する段階をさらに含む、方法である。
【０２４４】
好ましい態様についての上述した段落ではいずれも、タキソールまたはタキソテールを投与してもよい。
【０２４５】
本発明の一態様では、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）および本明細書に記載の他の抗癌処置剤を、医薬組成物の形で対象に投与することが可能である。
【０２４６】
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」は、対象に投与するのに適した形態で本明細書に開示の化合物を含有する製剤であればよい。医薬組成物は、原末であっても単位剤形であってもよい。単位剤形は、たとえば、カプセル、ＩＶ袋、錠剤、エアロゾル吸入器の単段ポンプ、またはバイアルをはじめとする多種多様な形態のいずれであってもよい。単位用量の組成物における活性成分（すなわち、本明細書に開示の化合物またはその塩の製剤）の量は有効量であればよく、個々の治療で変更可能である。患者の年齢および症状に応じて薬用量を日常的に変更しなければならない可能性があるのは言うまでもない。この薬用量は、投与経路に左右されることもある。好適な薬用量の例については、発明の名称「ビス［チオヒドラジド］アミド化合物を用いた癌の併用療法（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｉｔｈ  Ｂｉｓ［Ｔｈｉｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ］Ａｍｉｄｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」で２００６年４月１３日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４５３１号明細書に記載されている量があり、その内容全体を本明細書に援用する。局所投与、経口投与、肺投与、直腸投与、膣投与、非経口投与（経皮投与を含む）、皮下投与、静脈投与、筋肉内投与、腹腔内投与、および鼻腔内投与をはじめとして、多種多様な経路が企図される。
【０２４７】
本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬品中にて薬学的に許容される担体または希釈剤と併用可能である。薬学的に許容される好適な担体としては、不活性固体充填剤または希釈剤および滅菌水溶液または有機溶液が挙げられる。これらの化合物は、本明細書の記載の範囲で所望の薬用量を得るのに十分な量で当該医薬組成物中に存在し得るものである。本明細書に開示の本発明による化合物の処方および投与方法については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、マック・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）、ペンシルバニア州イーストン（１９９５）に記載されている。本明細書に開示のビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、発明の名称「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）製剤（Ｂｉｓ（Ｔｈｉｏ−Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ  Ａｍｉｄｅ）Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」で２００５年８月１６日に出願された米国特許仮出願第６０／７０８，９７７号明細書に記載の方法で調製可能であり、その教示内容全体を本明細書に援用する。
【０２４８】
一態様では、タキソールをクレモフォール（登録商標）に入れた溶液に、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を加える。一態様において、クレモフォール（登録商標）溶液中に、タキソールが６ｍｇ／ｍＬ、ビス（チオヒドラジドアミド）（化合物（１）が１６ｍｇ／Ｌなどである。任意に、この溶液を食塩溶液で希釈してもよい。具体的には、静脈投与の場合：輸液前にタキソールを希釈する。たとえば、最終濃度が０．３から１．２ｍｇ／ｍＬになるように、０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰ；５％デキストロース注射液、ＵＳＰ；５％デキストロースおよび０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰ、またはリンゲル注射液中５％デキストロースでタキソールを希釈する。
【０２４９】
経口投与の場合、本明細書に開示の化合物またはその塩を、好適な固体担体または液体担体または希釈剤と組み合わせて、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成することができる。
【０２５０】
錠剤、丸剤、カプセルなどは、約１から約９９重量パーセントの活性成分と、トラガントガム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの補形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および／またはスクロース、乳糖、またはサッカリンなどの甘味料を含み得る。単位剤形（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍ）がカプセルの場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含むものであってもよい。
【０２５１】
コーティングとして、または薬用単位（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）の物理形状を変更する目的で、さまざまな他の材料を含有させることができる。たとえば、セラック、糖、またはその両方で錠剤を被覆してもよい。シロップまたはエリキシル剤に、活性成分のみでなく、甘味料としてのスクロース、保存料としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、着色料、ならびにサクランボまたはオレンジの風味などの香味料といったものを含むようにしてもよい。
【０２５２】
非経口投与の場合、ビス（チオ−ヒドラジド）アミドを滅菌水溶液または有機媒体と併用して、注射溶液または懸濁液を形成することが可能である。たとえば、ゴマ油または落花生油、水性プロピレングリコールなどの溶液、および上記化合物の薬学的に許容される水溶性塩の水溶液を用いることができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物の油中分散液を調製することも可能である。通常の保管条件および使用条件下であれば、これらの調製物には微生物の成長を防止するための保存料が含まれる。
【０２５３】
上述した製剤に加えて、これらの化合物をデポー製剤として処方してもよい。このタイプの好適な製剤としては、架橋させたまたは水不溶性の多糖製剤、重合可能なポリエチレンオキシド製剤、含浸膜などを用いる生体適合性かつ生分解性のポリマー系ヒドロゲル製剤が挙げられる。このような長時間作用型製剤は、移植または経皮送達（たとえば皮下投与または筋肉内投与）、筋肉注射または経皮パッチで投与できるものである。一般に、これらの製剤は罹患臓器または組織の微小環境に移植可能または適用可能であり、たとえば、本明細書に開示の化合物を含浸させた膜を開放創または火傷による外傷に適用することができる。よって、たとえば、これらの化合物を、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料と一緒に、たとえば、許容可能な油中もしくはイオン交換樹脂でのエマルションとして、または、難溶性誘導体、たとえば、難溶性塩として処方すればよい。
【０２５４】
局所投与の場合、好適な製剤は、生体適合性オイル、ワックス、ゲル、粉末、ポリマー、または他の液体もしくは固体担体を含むものであってもよい。このような製剤は罹患組織に直接塗布して投与できるものであり、たとえば、結膜組織感染を治療するための液体製剤を対象の目に滴下投与可能であり、クリーム製剤を創傷部位に塗ることが可能であり、または包帯に製剤を含浸させるなどしてもよい。
【０２５５】
直腸投与の場合、好適な医薬組成物は、たとえば、局所製剤、坐薬または浣腸液である。
【０２５６】
膣投与の場合、好適な医薬組成物は、たとえば、局所製剤、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーである。
【０２５７】
また、たとえば、手作業でのポンプ式スプレー、ネブライザ、または加圧定量噴霧式吸入器を使用して活性剤を含有するエアロゾル製剤を投与するなど、肺投与で活性剤を送達するように化合物を処方してもよい。このタイプの好適な製剤に、本明細書に開示の化合物を効果的なエアロゾルとして維持するための帯電防止剤などの他の作用剤を含有させてもよい。
【０２５８】
「肺」という用語は、本明細書で使用する場合、主な機能が患者の体内での外部環境とのガス交換すなわち、Ｏ２／ＣＯ２交換である部分、組織、または臓器を示す。「肺」とは一般に呼吸器の組織を示す。よって、「肺投与」という表現は、主な機能が外部環境とのガス交換である部分、組織、または臓器（口、鼻、咽頭、中咽頭、咽頭喉頭部、喉頭、気管、気管分岐部、気管支、細気管支、肺胞など）に本明細書に記載の製剤を投与することを示す。本発明の目的で、「肺」とは、呼吸器、特に、洞に付随する組織または腔も含むものとする。
【０２５９】
エアロゾル送達用の薬剤送達装置には、上述したような医療用エアロゾル製剤の入った計量弁と、キャニスタを保持して薬剤送達を行うことができるアクチュエータハウジングとを有する好適なエアロゾルキャニスタを含み得る。薬剤送達装置のキャニスタには、キャニスタの総容積の約１５％よりも大きいヘッドスペースがある。多くの場合、肺投与を意図したポリマーは、溶媒、界面活性剤、および噴霧剤の混合物中に、溶解、懸濁、またはこの中で乳化される。この混合物を、計量弁で封止したキャニスタ内で加圧下に維持する。
【０２６０】
経鼻投与の場合、固体または液体のいずれかの担体を用いることができる。固体担体は、粒度がたとえば約２０から約５００ミクロンの範囲の粗粉末を含み、このような製剤は鼻腔経由での急速吸引（ｒａｐｉｄ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）で投与される。液体担体を用いるのであれば、点鼻薬または液滴として製剤を投与すればよく、活性成分の油または水溶液を含むものであってもよい。
【０２６１】
上述した製剤に加えて、製剤に１種もしくは複数種の別の薬剤を含むか、または製剤を１種もしくは複数種の別の薬剤と同時投与するようにしてもよい。また、この製剤は、保存剤、可溶化剤、化学緩衝剤、界面活性剤、乳化剤、着色剤、着臭剤、および甘味剤を含むものであってもよい。
【０２６２】
「対象」とは、哺乳動物、好ましくはヒトであるが、ペット（イヌ、ネコなど）、家畜（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、実験動物（ラット、マウス、モルモットなど）などの、獣医師による処置を必要とする動物であってもよい。
【０２６３】
上述したように、本発明の一態様は、免疫感受性癌を有する対象を治療することを目的とするものである。「免疫感受性癌を有する対象を治療すること」とは、部分的または実質的に、以下の結果のうちの１つまたは複数を達成することを含む。癌の増殖または転移の抑止、癌の度合いの軽減（腫瘍サイズの縮小または罹患部位数の低減など）、癌増殖率の抑制、および癌に関連する臨床症状または指標の寛解または改善。また、「免疫感受性癌を有する対象を治療すること」は、癌転移を含む癌の進行を部分的または完全に抑制する、遅らせる、または予防すること；（癌の治療を受けている対象において）癌転移を含む癌の再発を部分的または完全に抑制する、遅らせる、または予防する；あるいは、癌の発症または発達を部分的または完全に予防すること（化学予防）を含む。再発を部分的または完全に抑制する、遅らせる、または予防するとは、たとえば手術によって初発腫瘍を除去した後に、癌の再発を抑制する、遅らせる、または予防することを意味する。「免疫感受性癌の治療を受けている」対象とはたとえば、原発腫瘍が、たとえば外科的に除去されたか、化学療法などでの治療後に寛解した対象のことである。
【０２６４】
「有効量」という表現は、癌を有する対象に化合物を投与したときに有益な臨床転帰が達成される化合物の量である。「有益な臨床転帰」とは、何ら治療をしない場合との比較で、癌の再発の予防、抑制、またはこれを遅らせること、腫瘍量の低減、転移の低減、癌関連の症状の重篤度の低減、および／または対象の寿命延長を含む。対象に投与される免疫治療剤、化合物、または他の抗癌剤の厳密な量は、疾患または症状のタイプおよび重篤度、ならびに全身健康状態、年齢、性別、体重、および薬物に対する耐性などの対象の特徴によって左右されることになる。また、癌の程度、重篤度、およびタイプによっても変わる。当業者であれば、これらの要因および他の要因に応じて適切な薬用量を判断することができよう。本明細書に開示のビス（チオヒドラジドアミド）の有効量は一般に、１日あたり約１ｍｇ／ｍｍ２から１日あたり約１０グラム／ｍｍ２の範囲であり、好ましくは１日あたり１０ｍｇ／ｍｍ２から約５グラム／ｍｍ２の範囲である。免疫治療剤または他の抗癌剤と同時投与するのであれば、免疫治療剤または抗癌剤の「有効量」は、使用する薬剤のタイプに左右される。認可された抗癌剤および認可された免疫治療剤については好適な薬用量が周知であり、当業者であれば、対象の症状、治療対象となる癌のタイプ、使用するビス（チオ−ヒドラジドアミド）二塩の量に応じて調節可能である。
【０２６５】
タキサンと併用する場合の本明細書に開示の化合物の具体的な投与計画例については後述する。免疫治療剤と併用する場合には、有効量の免疫治療剤も用いることは理解できよう。
【０２６６】
ある１つの投与計画では、約２４３μｍｏｌ／ｍ２〜３１５μｍｏｌ／ｍ２の量のタキサン（たとえば、パクリタキセル約２１０〜２７０ｍｇ／ｍ２に相当）と、約１４７３μｍｏｌ／ｍ２〜約１７２２μｍｏｌ／ｍ２の量のビス（チオヒドラジドアミド）（構造式Ｉで表されるものなど）（化合物（１）約５９０〜６９０ｍｇ／ｍ２など）を３〜５週間にわたって対象に同時投与する段階を含む。
【０２６７】
他の投与計画では、タキサンおよびビス（チオ−ヒドラジド）アミドを各々、４週間の期間のうちの３週間、同じ１週間用量で３回投与することが可能である。好ましい態様では、癌が寛解するまで４週間の投与期間を繰り返すことが可能である。タキサンは、本明細書で定義するどのタキサンであってもよい。具体的な態様では、タキサンは、１週間用量約９４μｍｏｌ／ｍ２（８０ｍｇ／ｍ２）で静脈内投与されるパクリタキセルである。一般に、ビス（チオヒドラジドアミド）は、１週間用量約５００μｍｏｌ／ｍ２〜約５６２μｍｏｌ／ｍ２、またはより一般的には１週間用量約５３２μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約５９０〜６９０ｍｇ／ｍ２など）で静脈内投与可能なものである。
【０２６８】
他の投与計画としては、４週間の期間で、約９４μｍｏｌ／ｍ２の量のパクリタキセルと、約５３２μｍｏｌ／ｍ２の量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とを同じ１週間用量で３回、対象に静脈内投与することが挙げられる。
【０２６９】
別の投与計画では、ビス（チオヒドラジドアミド）約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１３１０μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約８８〜５２５ｍｇ／ｍ２など）を３週間に一度、通常は約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１０９３μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約８８〜４３８ｍｇ／ｍ２など）を３週間に一度、一般には約６２４μｍｏｌ／ｍ２〜約１１２４μｍｏｌ／ｍ２  ｍ２（化合物（１）約２５０〜４５０ｍｇ／ｍ２など）、より一般的には約８１１μｍｏｌ／ｍ２〜約９３６μｍｏｌ／ｍ２  ｍ２（化合物（１）約３２５〜３７５ｍｇ／ｍ２など）、または特定の態様では、約８７４μｍｏｌ／ｍ２（（化合物（１）約３５０ｍｇ／ｍ２など）、対象に静脈内投与することが可能である。特定の態様では、ビス（チオヒドラジドアミド）約５８２μｍｏｌ／ｍ２〜約６６４μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約２３３〜２６６ｍｇ／ｍ２など）を３週間に一度、対象に静脈内投与することが可能である。特定の態様では、ビス（チオヒドラジドアミド）は約６６４μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約２６６ｍｇ／ｍ２など）の量である。
【０２７０】
別の投与計画では、約２００μｍｏｌ／ｍ２〜約２６３μｍｏｌ／ｍ２のタキサンをパクリタキセルとして３週間に一度（パクリタキセル約１７５〜２２５ｍｇ／ｍ２など）、対象に静脈内投与することが可能である。いくつかの態様では、約２００μｍｏｌ／ｍ２〜約２３４μｍｏｌ／ｍ２のタキサンをパクリタキセルとして３週間に一度（パクリタキセル約１７５〜２００ｍｇ／ｍ２など）、対象に静脈内投与することが可能である。特定の態様では、約２３４μｍｏｌ／ｍ２（２００ｍｇ／ｍ２）の量でパクリタキセルを投与する。特定の態様では、約２０５μｍｏｌ／ｍ２（１７５ｍｇ／ｍ２）の量でパクリタキセルを投与する。
【０２７１】
一態様では、パクリタキセルなどのタキサンと、化合物（１）などのビス（チオヒドラジドアミド）を、単一の医薬組成物で一緒に投与することが可能である。
【０２７２】
一態様では、本発明の方法は、独立して、または約２０５μｍｏｌ／ｍ２（パクリタキセル約１７５ｍｇ／ｍ２など）の量のタキサンと、約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１３１０μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約８８〜５２５ｍｇ／ｍ２など）の量の構造式Ｉで表されるビス（チオヒドラジドアミド）もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物との併用で、３週間に一度、対象を治療することを含む。一般に、タキサンは、約２０５μｍｏｌ／ｍ２の量で静脈内投与されるパクリタキセルである。ビス（チオヒドラジドアミド）については、一般に約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１０９３μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約８８〜４３８ｍｇ／ｍ２など）、より一般的には約７４９μｍｏｌ／ｍ２〜約９９９μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約３００〜４００ｍｇ／ｍ２など）、いくつかの態様では約８１１μｍｏｌ／ｍ２〜約９３６μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約３２５〜３７５ｍｇ／ｍ２など）で静脈内投与可能である。特定の態様では、ビス（チオヒドラジドアミド）は、約８７４μｍｏｌ／ｍ２（約３５０ｍｇ／ｍ２）の間で静脈内投与される化合物（１）であればよい。
【０２７３】
特定の態様では、本発明の方法は、一用量すなわち約２０５μｍｏｌ／ｍ２（１７５ｍｇ／ｍ２）の量のパクリタキセルと、約８７４μｍｏｌ／ｍ２（３５０ｍｇ／ｍ２）の量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、３週間の期間ごとに対象に静脈内投与するものである。
【０２７４】
個々の製剤、薬用量、および投与形式については、各々の内容全体を本明細書に援用する）米国特許出願公開第２００６０１３５５９５号明細書および発明の名称「ビス［チオヒドラジド］アミド化合物を用いた癌の併用療法（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｉｔｈ  Ｂｉｓ［Ｔｈｉｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ］Ａｍｉｄｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」で２００６年４月１３日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４５３１号明細書に記載のとおりである。
【０２７５】
本明細書に開示のビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、米国特許出願公開第２００６０１３５５９５号明細書、同第２００３／００４５５１８号明細書および同第２００３／０１１９９１４号明細書、２００６年５月１１日に発明の名称「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｏｆ  Ｂｉｓ（Ｔｈｉｏ−Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ  Ａｍｉｄｅ）Ｓａｌｔｓ」で出願された米国特許出願第１１／４３２，３０７号明細書、２００５年８月１６日に発明の名称「Ｂｉｓ（Ｔｈｉｏ−Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ  Ａｍｉｄｅ）Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ」で出願された米国特許仮出願第６０／７０８，９７７号明細書に記載の方法で調製可能であり、また、発明の名称「ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＦＯＲ  ＣＡＮＣＥＲＳ」での米国特許出願公開第２００４／０２２５０１６  Ａ１号明細書に記載された方法でも調製可能である。これらの出願の教示内容全体を本願明細書に援用する。
【０２７６】
以下、実施例を参照して本発明について説明するが、これらの実施例は本発明を限定することを意図したものではない。
【実施例】
【０２７７】
実施例１：無増悪期間に基づく、パクリタキセルのみの場合と比較した、ＩＶ期の転移性黒色腫患者における化合物（１）およびパクリタキセルの組み合わせの１週間ごとの治療計画
ＩＶ期の黒色腫に罹患した患者合計８１名を、化合物（１）＋パクリタキセル（５３名）：パクリタキセルのみ（２８名）の２：１の比で無作為化試験にて試験した。投与した薬用量は化合物（１）が２１３ｍｇ／ｍ２、パクリタキセルが８０ｍｇ／ｍ２であり、投与計画は４週間のサイクルごとに１週間用量を３回とした。疾患が進行するまで患者を治療した。パクリタキセルのみで進行した患者には、化合物（１）＋パクリタキセルとのクロスオーバーの選択肢を与え、進行するまで治療した。基線、サイクル２、その後の他のサイクルすべてで腫瘍を評価した。
【０２７８】
患者の転移性疾患の基線グレードを以下に示す。
【０２７９】
2010502616.tif 000047
【０２８０】
パクリタキセルのみでの処置群では大多数の患者がＭ１ｃであったが、Ｍグレードの影響についての分析では、患者の病状がさらに短期間で進行する尤度に統計的に有意な影響は認められなかった（ｐ値＝０．５３６８）。患者が受けた実際の治療には、患者の病状がさらに短期間で進行する尤度に統計的に有意な影響があった（ｐ値＝０．０２８１）。
【０２８１】
潜在的な予後の範囲（ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ）の確率値を最良から最悪までの４つのシナリオに分けた。
（ｉ）逆転または同じ結果；
（ｉｉ）４７８３  より良い  ｐ＞０．２；
（ｉｉｉ）良好０．０５＜ｐ＜０．２〜；および
（ｉｖ）良好ｐ＜０．０５。
【０２８２】
表１は、疾患の無増悪期間のカプラン・マイヤー（Ｋａｐｌｉｅｒ  Ｍｅｙｅｒ）推定値を示す（有効性サンプル）。
【０２８３】
【表１】
2010502616.tif 000048
ｐ値についてはログランク検定で得る。
【０２８４】
上記の４つのシナリオに照らすと、研究結果は考えられる４つのシナリオのうち最適なものと一致する。
【０２８５】
表２に、固形癌の治療効果判定のためのガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）による最良総合効果を示す（有効性サンプル）。
【０２８６】
【表２】
2010502616.tif 000049
【０２８７】
表２から明らかなように、本発明の化合物をパクリタキセルと併用すると、パクリタキセルのみの場合に比して有意な改善が認められる。特に、本発明の化合物をパクリタキセルと併用すると、１名の患者で完全奏功、５０％を超える患者で疾患が安定したのに対し、パクリタキセルのみの場合では疾患が安定したのは３７％の患者にすぎなかった。
【０２８８】
表３および表４に、化合物（１）をパクリタキセルと併用した場合とパクリタキセルのみの場合、さらには現時点で黒色腫の治療に用いられている他の治療薬について、相対的な治療結果を示す。表３および表４から明らかなように、化合物（１）をパクリタキセルと併用すると、パクリタキセルのみの場合に比して疾患が進行するまでの日数が大幅に長くなる。また、無増悪期間の恩恵については、どの処置剤単剤の場合よりもずっと良好であり、併用剤１つを除いてずっと良好である。
【０２８９】
シスプラチン  ビンブラスチン  ダカルバジン  ＩＬ−２、およびＩＦＮを併用すると、化合物（１）をパクリタキセルと組み合わせる場合よりも無増悪期間が長いが、副作用も強いため、この組み合わせで投与するのであれば患者を入院させる必要がある。逆に、化合物（１）をパクリタキセルと併用しても副作用はパクリタキセルのみの場合と比べて若干強くなる程度であった。いずれの副作用も、試験時に化合物（１）とパクリタキセルとを併用した治療を中止しなければならないほど重篤なものではなかった。
【０２９０】
【表３】
2010502616.tif 000050
【０２９１】
【表４】
2010502616.tif 000051
【０２９２】
シスプラチン  ビンブラスチン  ダカルバジン  ＩＬ−２、およびＩＦＮ
実施例２：本発明の化合物が腎臓に蓄積
１群あたりＮ＝２の雌のＳＷマウス（溶媒剤での対照群を含めて合計４群で化合物（１）および（１８）の組織分布について調べるための研究を設計した。試薬については、ミズーリ州セントルイスのシグマ（Ｓｉｇｍａ）から入手した；マウスはタコニック・ファームズ（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ）（ニューヨーク州ジャーマンタウン）から得た。使用した溶媒剤は１０％ＤＭＳＯ、１８％クレモフォールＲＨ４０であった。化合物を用量２５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。投与３０分後に血液を採取し、血液採取後にすみやかに組織を採取した。５０μＬの血漿＋５０μＬの１％ジチオトレイトール（ＤＴＴ）＋１５０μＬのＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）を組み合わせて血漿試料を調製し、１０，０００ｒｐｍ×５分；１５０μＬ上清＋９０μＬ  Ｈ２Ｏで遠心処理した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、×１）＋１％ＤＴＴ（×１）＋ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）（×３））で秤量した組織試料を均質化して組織試料を調製し、１０，０００ｒｐｍ×５分；１５０μＬ上清＋９０μＬ  Ｈ２Ｏで遠心処理した。５〜９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）を溶離液として用いて１００μＬの調製試料をＨＰＬＣにかけた。実施時間を１５分とした。この方法で、化合物（１８）の保持時間は７．２５分、化合物（１）では７．９９分であった。
【０２９３】
図１は、最初の実験での注射の３０分後に測定した、マウスの血漿、脳、腎臓、肝臓、および脾臓における化合物（１）および化合物（１８）の濃度を示す棒グラフである。図２は、化合物（１）および化合物（１８）の組織分布のグラフである。化合物（１）は腎臓にて約２８μＭの濃度で検出されたが、これは血漿の約２１１％であった。化合物（１８）は腎臓にて約５１μＭの濃度で検出されたが、これは血漿濃度の約１６４％であった。このように、どちらの化合物も効果的に腎臓に蓄積される。
【０２９４】
実施例３：薬剤処理した細胞で化合物１がＲＯＳの生成を誘導することを示す直接的な証拠
本発明者らは、薬剤処理した細胞で化合物１がＲＯＳの生成を誘導することを直接的に示すための一連の実験を実施した。これらの実験で、本発明者らは細胞透過性のカルボキシ−Ｈ２ＤＣＦＤＡプローブを用いてＲＯＳの生成をモニターした。このプローブは、ＲＯＳで酸化されると、フローサイトメトリーまたは蛍光顕微鏡で検出可能な緑色蛍光を放出する。Ｒａｍｏｓ細胞を化合物１（０．５μＭ）で２４時間処理するか、または化合物１を加える前に１．０ｍＭもしくは１０ｍＭのＮＡＣで１時間事前処理し、続いて温かいＨＢＳＳ／Ｃａ／Ｍｇ（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）．１４０２５）で静かに１回洗浄した。２５μＭのカルボキシ−Ｈ２ＤＣＦＤＡ（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。Ｃ４００）希釈標準溶液を加えて細胞を覆い、これらの細胞を３７℃で３０分間インキュベートして、光から保護した。温かいＨＢＳＳ／Ｃａ／Ｍｇ中で細胞を静かに３回洗浄した。蛍光強度で測定されるＲＯＳレベルを、フローサイトメトリーで求めた（４９５ｎｍで励起、５２９ｎｍで放出）。
【０２９５】
Ｒａｍｏｓ細胞を化合物１で２４時間処理した場合、細胞でＲＯＳの生成が誘導され、カルボキシ−Ｈ２ＤＣＦＤＡプローブが酸化および活性化された（図３）。薬剤処理細胞をＮＡＣで処理した場合は、化合物１によるＲＯＳの生成がほぼ完全に阻止された（図４）。化合物１はＲＯＳを時間依存的に誘導し、３時間という早い段階でＲＯＳの誘導が観察された（図５）。これらのデータから、化合物１が薬剤処理細胞で酸化ストレスとＲＯＳの生成を誘導することが分かる。
【０２９６】
実施例４：フリーラジカルスカベンジャーであるタイロンも化合物１によるＲＯＳ生成およびＨｓｐ７０誘導を阻止
タイロンはＲＯＳの直接スカベンジャーであり、酸化ストレスの強力なインヒビターである。化合物１（０．５μＭ）を２４時間加える前にＲａｍｏｓ細胞を５００ｍＭのタイロンで１時間事前処理した後、実施例３と同様にしてＲＯＳレベルの測定を実施した。化合物１処理細胞にタイロンを加えると、化合物１がＲＯＳを生成する働きが阻止され（図６）、Ｈｓｐ７０を誘導する働きも阻止された（図７）。これらのデータから、作用機序の異なる複数の抗酸化剤で化合物１の活性を阻止できることが分かる。
【０２９７】
実施例５：マウス異種移植モデルでのヒト腫瘍細胞に対する電離放射線の抗腫瘍活性を化合物１が亢進
ヒト扁平上皮非小細胞肺癌細胞系であるＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩ（ＲＣＢ０４４４；Ｓ．Ｋｙｏｉｚｕｍｉ，ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４５：３２７４〜３２８１、１９８５）を理化学研究所細胞材料開発室（茨城県つくば市、日本）から入手した。イスコブ変法ダルベッコ培地と、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）と、１％１００×ペニシリン−ストレプトマイシンと、１％１００×Ｌ−グルタミンと、１％１００×ピルビン酸ナトリウムと、１％１００×ＭＥＭ非必須アミノ酸とを用いて調製した成長培地で、これらの細胞を培養した。ＦＢＳについては、米国微生物系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（米国バージニア州マナッサス）から入手し、他の試薬はいずれもインビトロジェン・コーポレーション（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）（米国カリフォルニア州カールズバッド）から入手した。液体窒素中で凍結保存した細胞を３７℃ですみやかに解凍し、成長培地の入った組織培養フラスコに移した後、５％ＣＯ２インキュベータにて３７℃でインキュベートした。細胞系を増殖させるために、フラスコが９０％コンフルエントになるまで（一般には５〜７日間）２〜３日ごとに成長培地を交換した。室温のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１０ｍＬで培養物を洗浄して継代した後、５ｍＬの１×トリプシン−ＥＤＴＡを加えて細胞がフラスコ表面から剥がれるまで３７℃でインキュベートして、細胞を解離させた。トリプシンを不活性化するために、成長培地５ｍＬを加え、続いてフラスコ内容物を遠心処理して細胞をペレット化した。上清を吸引し、細胞ペレットを成長培地１０ｍＬに再懸濁させ、血球計数器で細胞数を求めた。成長培地５０ｍＬの入った１７５ｃｍ２容のフラスコに、フラスコ１本あたり約１〜３×１０６個の細胞を播種し、５％ＣＯ２インキュベータにて３７℃でインキュベートした。フラスコが９０％コンフルエンスに至ったら、マウスに移植できるだけの十分な細胞が得られるまで上記の継代プロセスを繰り返した。
【０２９８】
チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（米国マサチューセッツ州ウィルミントン）から、７〜８週齢の雌のホモ接合Ｃｒｌ：ＣＤ１−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ｎｕ（ヌード）マウスを入手した。これらのマウスをマイクロアイソレータにて１２時間／１２時間の明暗周期で１ケージあたり４〜５匹ずつ飼育し、使用前に少なくとも１週間は馴化させ、通常の飼料を自由に与えた。移植時に９〜１０週齢のマウスで研究を実施した。ヌードマウスにＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩ腫瘍細胞を移植するために、上記のように細胞培養物をトリプシン処理し、ＰＢＳ中で洗浄し、５０％成長培地と５０％マトリゲル基底膜マトリクス（＃３５４２３４；ＢＤ  バイオサイエンシーズ（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；米国マサチューセッツ州ベッドフォード）に細胞数５×１０７個／ｍＬの濃度で再懸濁させた。２７ゲージの注射針と１ｃｃの注射器とを使用して、ヌードマウスの側腹部に細胞懸濁液０．１ｍＬを皮下注射した。腫瘍の幅（Ｗ）、長さ（Ｌ）、厚さ（Ｔ）をノギスで測定し、以下の式Ｖ＝０．５２３６×（Ｌ×Ｗ×Ｔ）から腫瘍体積（Ｖ）を算出した。
【０２９９】
インビボにて継代したＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩ腫瘍細胞（ＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩＩＶＰ）を単離し、ヌードマウスの親細胞株よりも腫瘍移植率を改善した。体積が約２５０ｍｍ３になるまでＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩ腫瘍をインビボで発達させたが、これには移植から約３週間を要した。ＣＯ２窒息でマウスを安楽死させ、層流フード内でマウスの外皮を７０％エタノールで殺菌した。無菌操作を利用し、腫瘍を切除し、５０ｍＬのＰＢＳ中で外科手術用のメスを用いてダイスカットした。５５ｍＬのウィートン・セーフ・グラインド（Ｗｈｅａｔｏｎ  Ｓａｆｅ−Ｇｒｉｎｄ）組織粉砕器（カタログ番号６２４００−３５８；ＶＷＲインターナショナル（ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、米国ペンシルバニア州ウェストチェスター）を用いて、乳棒を回転させずに上下に４〜５回動かして、単一細胞懸濁液を調製した。この懸濁液を７０μＭのナイロン製セルストレーナで濾した後、遠心処理して細胞をペレット化した。得られたペレットを０．１ＭのＮＨ４Ｃｌに再懸濁させ、混入している赤血球を溶解した上で、すみやかに遠心処理して細胞をペレット化した。この細胞ペレットを成長培地に再懸濁させ、成長培地５０ｍＬの入った１７５ｃｍ２容のフラスコに、フラスコ１本あたり１〜３腫瘍またはフラスコ１本あたり約１×１０７個の密度で播種した。５％ＣＯ２インキュベータにて３７℃で一晩インキュベーションした後、ＰＢＳで２回すすいで非接着細胞を除去し、続いて培養に新鮮な成長培地を供給した。フラスコが９０％コンフルエンスに至ったら、上述したようにしてマウスに移植できるだけの十分な細胞が得られるまで上記の継代プロセスを繰り返した。
【０３００】
次に、大部分が腫瘍体積９０〜２３０ｍｍ３になるまでＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩＩＶＰ腫瘍をインビボで発達させたが、これには移植から約３週間を要した。長円形で極めて小さいまたは大きい腫瘍を有するマウスを除外し、増殖率が一貫していた腫瘍を保有するマウスのみを研究用に選択した。マウスを無作為に処置群に分け、投薬の開始時に各群の平均腫瘍体積が同等になるようにした。有効性を示す尺度としてのＴ／Ｃ値（％）を以下のようにして求めた。
（ｉ）ΔＴ＞０の場合：  Ｔ／Ｃ（％）＝（ΔＴ／ΔＣ）×１００
（ｉｉ）ΔＴ＜０の場合：  Ｔ／Ｃ（％）＝（ΔＴ／Ｔ０）×１００
（ｉｉｉ）ΔＴ＝投薬開始時と研究終了時との間の平均腫瘍体積の変化
（ｉｖ）ΔＣ＝投薬開始時と研究終了時との間の平均腫瘍体積の変化
（ｖ）Ｔ０＝投薬開始時の平均腫瘍体積
【０３０１】
化合物１を１０／１８  ＤＲＤで製剤化するために、超音波水浴中での超音波処理によって、適量の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、被験物品のストック溶液を調製した。ストック溶液を毎週調製し、−２０℃で保管し、投与用に毎日新しく希釈した。２０％クレモフォールＲＨ４０（ポリオキシル４０硬化ヒマシ油；ビーエーエスエフ・コーポレーション（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）、アクツィエンゲゼルシャフト（Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）、ドイツのルートヴィヒスハーフェン（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ））を５％デキストロース水溶液（Ｄ５Ｗ；アボット・ラボラトリーズ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、米国イリノイ州ノースシカゴ）に入れた溶液についても、まずは１００％クレモフォールＲＨ４０を透明な液体になるまで５０〜６０℃で加熱し、１００％Ｄ５Ｗで１：５に希釈し、透明になるまでもう一度再加熱した後、十分に混合して調製した。この溶液を、使用するまで室温で最長３か月間保管した。連日投与用の１０／１８  ＤＲＤ製剤を調製するために、ＤＭＳＯストック溶液を２０％クレモフォールＲＨ４０で１：１０に希釈した。投与用の最終的な１０／１８  ＤＲＤ製剤には、ＤＭＳＯが１０％、クレモフォールＲＨ４０が１８％、デキストロース３．６％、水６８．４％、適量の被験物品を含有するものであった。この製剤を体重１ｋｇあたり１０ｍＬの量で１週間あたり５日間（月曜日、火曜日、水曜日、木曜日、金曜日）で合計１５用量、マウスに静脈内（ｉ．ｖ．）注射した。
【０３０２】
較正した１３７Ｃｓ  γ線（０．６６２ＭｅＶ）モデル３０  Ｍａｒｋ  Ｉ照射器（Ｊ．Ｌ．シェパード・アンド・アソシエーツ（Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  ａｎｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）、米国カリフォルニア州サンフランシスコ）を用いてマウスに光線を照射した。移動式の麻酔装置（ベトエクイップ（ＶｅｔＥｑｕｉｐ）、米国カリフォルニア州プレザントン）にて、酸素蒸気を用いて０．８Ｌ／分、３％容積／容積で導入したイソフルラン（イソフロ（ＩｓｏＦｌｏ）、アボット・ラボラトリーズ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、米国イリノイ州ノースシカゴ）を約４分間吸入させ、腫瘍を有するマウスを麻酔した。このようにして、各群から４〜５匹ずつを照射器に入れる際にマウスを動けなくするには十分であるが、一般にその群での照射完了の１〜２分前に効果が切れる程度に麻酔をかけた。５匹ずつ保持できる拘束装置（Ｊ．Ｌ．シェパード・アンド・アソシエーツ（Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  ａｎｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ））を利用して、麻酔後のマウスを１３７Ｃｓ線源の約３ｃｍ手前の位置で照射器に入れた。１３７Ｃｓ線源の前に設置した１ｃｍ幅のコリメータ（Ｊ．Ｌ．シェパード・アンド・アソシエーツ（Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  ａｎｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ））を用いて、皮下移植したＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩＩＶＰ腫瘍に電離放射線の焦点を合わせた。１分あたり１．６Ｇｙ（１６０ｒａｄ）の光線をマウスに照射した。線量測定を行ったところ、焦点を合わせた放射線がマウスの頭と肩の部分に対して約４５０：１の比で腫瘍に到達したことが明らかになった。
【０３０３】
本発明者らは、化合物１がインビボにて電離放射線の抗腫瘍活性を促進する機能について調査した。図８に示すように、１００ｍｇ／ｋｇの化合物１を１週間に５回投与した場合と、０．５Ｇｙ電離放射線を１週間に３回照射した場合のどちらの処置でも、ヌードマウスにおけるＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩＩＶＰ細胞の増殖率の十分な低減には至らず、それぞれＴ／Ｃ（％）が１１２および８５であった。しかしながら、０．５Ｇｙの放射線を１週間に３回当てることと平行して、１００ｍｇ／ｋｇの化合物１を１週間に５回投与（照射の４２０分後に化合物１を投与）したところ、ヌードマウスでのＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩＩＶＰ細胞の増殖率が実質的に減少し、Ｔ／Ｃ（％）は４７であった。各処置群の平均体重増加率が研究全般を通して研究開始時の＋３．４％から＋６．０％であったことから、上記の効果は過剰な毒性とは関連していなかった。
【０３０４】
以上、本発明の好ましい態様を参照して、本発明について個々に示し、説明してきたが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく形態および詳細に対してさまざまな変更をほどこし得ることは、当業者であれば理解できよう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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