(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍおよびｎは、詳細な説明および請求項と同義である］で示される新規ヘテロシクリル化合物および生理学的に許容されるその塩に関するものである。これらの化合物は、ＣＣＲ２レセプター、ＣＣＲ５レセプターおよび／またはＣＣＲ３レセプターのアンタゴニストであり、医薬として使用できる。
2010533672.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７５】
2010533672.tif 000083
［式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリール［ここで、前記アリールおよび前記へテロアリールは、場合により、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、または、前記アリールおよび前記へテロアリールは、場合によりＣ１−６アルキレンジオキシで置換されていてもよい］であり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）または−Ｎ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ１１）［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ７−１０ビシクロアルキル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１−６アルキル［ここで、前記Ｃ３−７シクロアルキルおよび前記Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルのシクロアルキル、前記フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、前記ヘテロアリールＣ１−３アルキルのへテロアリールならびに前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルＣ１−６アルキルのヘテロシクリルは、場合により、Ｒｄより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒｄより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、そして、Ｒ１およびＲ２により形成される前記ヘテロシクリルの環上炭素原子のうち１個は場合によりカルボニル基に置き換わっていてもよく；そして／または、
Ｒ１およびＲ２により形成されるヘテロシクリルの環上炭素原子のうち１個は、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルである別の環の環上炭素原子であってよく、その別の環の１または２個の環上炭素原子は場合によりカルボニル基に置き換わっていてもよく、そして、その別の環は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはハロＣ１−６アルキルであるか；または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルおよびハロゲンより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する］
であり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル［ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよび前記Ｃ３−７シクロアルキルは、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい］であるか；または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル［ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、カルバモイル、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイルおよびＣ１−６アルコキシカルボニル、アリールならびにヘテロアリール［ここで、前記アリールおよび前記へテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい］より成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい］であり：
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｄは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキルおよびヘテロシクリル［ここで、前記フェニルおよび前記フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、前記へテロアリールおよび前記へテロアリールＣ１−３アルキルのヘテロアリール、ならびにヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルチオより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく、そして、ヘテロシクリルの１または２個の環上炭素原子は場合によりカルボニル基に置き換えられていてもよい］であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｍ＋ｎは、１〜５の整数である］
で示される化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
［ここで、特に指示のない限り、
「アリール」という語は、フェニルまたはナフチルを意味し；
「ヘテロシクリル」という語は、４〜９個の環上原子を有する非芳香族単環式または二環式基（ここで、１〜３個の環上原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎ［式中、ｎは、０〜２の整数である］から独立して選ばれるヘテロ原子であり、残りの環上原子はＣである）を意味し；
「ヘテロアリール」という語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選ばれる１〜３個の環上ヘテロ原子を有し、残りの環上原子はＣである、５〜１０個の環上原子を有する単環式または二環式基を意味し；
「アシル」という語は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルである］を意味する］。
【請求項２】
Ａがフェニルまたはナフチルである［ここで、前記フェニルおよび前記ナフチルは、場合により１〜３個の同じまたは異なるハロゲンで置換されていてもよい］、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、塩素およびフッ素より成る群から独立して選ばれる１または２個のハロゲン原子で置換されているフェニルである、請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、フェニル基の３および４位において、塩素およびフッ素より成る群から独立して選ばれる２個のハロゲン原子で置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、フェニル基の３および４位において、２個の塩素原子または１個の塩素原子および１個のフッ素原子で置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、そしてＲ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒｄより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、そして、Ｒ１およびＲ２により形成される前記ヘテロシクリルの環上炭素原子のうち１個が、場合によりカルボニル基に置き換わっていてもよく；そして／または、
Ｒ１およびＲ２により形成されるヘテロシクリルの環上炭素原子のうち１個が、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルである別の環の環上炭素原子であってよく、その別の環の１または２個の環上炭素原子が、場合によりカルボニル基に置き換わっていてもよく、そして、その別の環が場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２により形成されるヘテロシクリルが、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジルまたはピロリジニルであり、そして前記ピペリジルおよびピロリジニルが、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびヒドロキシＣ１−６アルキルより成る群から独立して選ばれる１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、そして／または、
Ｒ１およびＲ２により形成される前記ピペリジルおよびピロリジニルの環上炭素原子のうち１個が、Ｃ３−７シクロアルキル環により共有されていてよい、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２により形成されるヘテロシクリルが、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジルまたはピロリジニルであり、そして前記ピペリジルおよびピロリジニルが、場合によりヒドロキシまたはヒドロキシメチルで置換されていてもよく、そして／または、
Ｒ１およびＲ２により形成される前記ピペリジルおよびピロリジニルの環上炭素原子のうち１個が、シクロプロパン環により共有されていてよい、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルまたは（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍ＋ｎが１、２または３の整数である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍ＋ｎが２である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、他方が水素またはヒドロキシである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ４の両者が水素である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち１または２個がＣ１−６アルキルであり、他が水素である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５およびＲ６の一方が水素またはＣ１−６アルキルであり、他方が水素であり、そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５およびＲ６の一方がメチルであり、他方が水素であり、そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＹがＣ（Ｏ）である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＹがＳ（Ｏ）２である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン、
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１，１−ジオキソ−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１−ｌ−６−［１，２，５］チアジアジナン−５−イル］−プロペノン、
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン又は
（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式（III）：
【化７６】
2010533672.tif 000084
［式中、Ｚは、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルである］
で示される化合物。
【請求項２２】
式（４）：
【化７７】
2010533672.tif 000085
で示される化合物を、式（５）：
【化７８】
2010533672.tif 000086
［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍおよびｎは、請求項１と同義である］
で示される化合物と反応させる工程を含む、式（Ｉ）：
【化７９】
2010533672.tif 000087
で示される化合物を製造する方法。
【請求項２３】
ケトレダクターゼまたはアルコールデヒドロゲナーゼを使用して、式（４７）：
【化８０】
2010533672.tif 000088
で示されるケトンの不斉酵素還元を実施する工程を含む、式（４８）：
【化８１】
2010533672.tif 000089
［式中、Ｒａは、ベンジル、アリルまたはＣ１−６アルキルである］
で示される（Ｓ）−アルコールを製造する方法。
【請求項２４】
ケトレダクターゼが、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰ−１０４、ＫＲＥＤ−ＮＡＤ−１２３、ＫＲＥＤ−ＮＡＤ−１１１およびＫＲＥＤ−ＮＡＤ−１１７より成る群から選ばれる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ケトレダクターゼがＫＲＥＤ−ＮＡＤ−１１７である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
リパーゼを使用して、式（４６）：
【化８２】
2010533672.tif 000090
で示されるラセミアルコールのエナンチオ選択的酵素的アシル化を実施する工程を含む、式（４８）：
【化８３】
2010533672.tif 000091
［式中、Ｒａは、ベンジル、アリルまたはＣ１−６アルキルである］
で示される（Ｓ）−アルコールを製造する方法。
【請求項２７】
リパーゼが、Candida antarcticaＢ型、Alcaligenes sp.またはPseudomonas stutzeri由来である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
リパーゼがPseudomonas stutzeri由来である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
リパーゼを使用して、式（４５）：
【化８４】
2010533672.tif 000092
で示されるラセミアルコールのエナンチオ選択的酵素的アシル化を実施する工程を含む、式（４９）：
【化８５】
2010533672.tif 000093
［式中、Ｒａは、ベンジル、アリルまたはＣ１−６アルキルである］
で示される（Ｓ）−アルコールを製造する方法。
【請求項３０】
リパーゼが、Candida antarcticaＢ型、Achromobacter sp.またはThermomyces lanuginosus由来である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
リパーゼがThermomyces lanuginosus由来である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ケトレダクターゼまたはアルコールデヒドロゲナーゼを使用して、式（５４）：
【化８６】
2010533672.tif 000094
で示されるケトンの不斉酵素還元を実施する工程を含む、式（５５）：
【化８７】
2010533672.tif 000095
で示される（Ｓ）−アルコールを製造する方法。
【請求項３３】
ケトレダクターゼが、ＫＲＥＤ−ＮＡＤ−１０１、ＫＲＥＤ−ＮＡＤ−１０２、ＫＲＥＤ−ＮＡＤ−１１７、ＫＲＥＤ−ＮＡＤ−１２３およびＫＲＥＤ−ＮＡＤＰ−１０４より成る群から選ばれる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ケトレダクターゼがＫＲＥＤ−ＮＡＤ−１１７である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３６】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
ＣＣＲ２レセプターアンタゴニスト、ＣＣＲ３レセプターアンタゴニストまたはＣＣＲ５レセプターアンタゴニストにより処置できる疾患の処置および／または予防のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
ＣＣＲ２レセプターアンタゴニスト、ＣＣＲ３レセプターアンタゴニストまたはＣＣＲ５レセプターアンタゴニストにより処置できる疾患の治療的および／または予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
疾患が、末梢動脈閉塞性疾患、重症下肢虚血、不安定アテローム性動脈硬化性プラーク患者、不安定アンギナ、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再潅流障害、卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経障害性疼痛、アテローム性血栓症および／または糖尿病／重症下肢虚血における火傷／潰瘍、または喘息である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
特に、新規化合物、中間体、医薬、使用および方法に関する、本明細書前記に定義される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010533672.tif 000003
［式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリール［ここで、前記アリールおよび前記へテロアリールは、場合により、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、または、前記アリールおよび前記へテロアリールは、場合によりＣ１−６アルキレンジオキシで置換されていてもよい］であり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）または−Ｎ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ１１）［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ７−１０ビシクロアルキル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１−６アルキル［ここで、前記Ｃ３−７シクロアルキルおよび前記Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルのシクロアルキル、前記フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、前記ヘテロアリールＣ１−３アルキルのへテロアリールならびに前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルＣ１−６アルキルのヘテロシクリルは、場合により、Ｒｄより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒｄより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、そして、Ｒ１およびＲ２により形成される前記ヘテロシクリルの環上炭素原子のうち１個は場合によりカルボニル基に置き換わっていてもよく；そして／または、
Ｒ１およびＲ２により形成されるヘテロシクリルの環上炭素原子のうち１個は、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルである別の環の環上炭素原子であってよく、その別の環の１または２個の環上炭素原子は場合によりカルボニル基に置き換わっていてもよく、そして、その別の環は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはハロＣ１−６アルキルであるか；または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルおよびハロゲンより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する］
であり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル［ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよび前記Ｃ３−７シクロアルキルは、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい］であるか；または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル［ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、カルバモイル、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイルおよびＣ１−６アルコキシカルボニル、アリールならびにへテロアリール［ここで、前記アリールおよび前記へテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい］より成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい］であり：
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｄは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキルおよびヘテロシクリル［ここで、前記フェニルおよび前記フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、前記へテロアリールおよび前記へテロアリールＣ１−３アルキルのヘテロアリール、ならびにヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルチオより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく、そして、ヘテロシクリルの１または２個の環上炭素原子は場合によりカルボニル基に置き換えられていてもよい］であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｍ＋ｎは、１〜５の整数である］
で示される新規ヘテロシクリル化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩に関するものである。
【０００２】
さらに本発明は、上の化合物の製造のための方法および中間体、係る化合物を含有する薬学的調製物、薬学的調製物を製造するためのこれらの化合物の使用に関するものである。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ２レセプター（ケモカインレセプター２／単球走化性蛋白１レセプター）アンタゴニストであり、さらにＣＣＲ５レセプター（ケモカインレセプター５）および／またはＣＣＲ３レセプター（ケモカインレセプター３）アンタゴニストである。ケモカインとは、白血球の化学誘引物質として機能する、小さな分泌性プロ炎症性サイトカインの１ファミリーである。これらは、炎症シグナルに応答した白血球の血管床から周囲組織への輸送を促進する。走化性は、ケモカインがレセプター（ＧＰＣＲ）に結合する時、Ｃａフラックスの増大、ｃＡＭＰ生成の阻害、細胞骨格の再編、インテグリンおよび細胞運動性プロセスの活性化、ならびに接着蛋白の発現増大を含むシグナル伝達経路を始動させることによって開始する。プロ炎症性ケモカインは、アテローム性動脈硬化症および炎症要素を伴うその他の重要な疾患、例えば関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、移植拒絶、ならびに腎症および末梢血管疾患において特異的で著明な影響を伴う虚血性再潅流障害の発症に関与していると考えられる。単球走化性蛋白１は、単球および幾つかのＴリンパ球上のＣＣＲ２レセプターを介して、これらの疾患における炎症プロセスを仲介する主要な被刺激性ケモカインであると考えられる。さらに、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２は、メタボリックシンドロムからより重大な肥満および糖尿病の段階へと進行することに関連しているとの議論がある。ＣＣＲ２はまた、宿主細胞へのウイルス侵入のコレセプターとしての役割を有するＣＣＲ５とヘテロ二量体形成を行うことで、ＨＩＶ感染、ひいては自己免疫疾患の過程に関係している。
【０００４】
したがってＣＣＲ２は、末梢血管疾患の処置、より具体的には重症下肢虚血患者の処置のための新たな医薬の標的となり得る。さらに、この適応のための新たなＣＣＲ２医薬品開発からの研究結果および実験は、アテローム性動脈硬化症処置のフォローアップ開発を容易にし得る。ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路は、単球／マクロファージの動員に、そして内膜過形成ならびにアテローム性動脈硬化病変の形成および安定性に不可欠であるということを示す、ｗｔまたはａｐｏＥ−／−またはＬＤＬ−Ｒ−／−バックグラウンドのＭＣＰ−１およびＣＣＲ２ ｋｏマウスの動物モデルからの情報が多数ある。加えて、数々の報告が、人間における受傷後および種々の炎症プロセスでの（血管床におけるそれを包含する）ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路の関与を記載している。
【０００５】
本発明は、ＣＣＲ３およびＣＣＲ５においても幾らかのアンタゴニスト活性を有する、ＣＣＲ２レセプターアンタゴニストである式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
【０００６】
特に指示のない限り、本明細書に記載の発明を記載するために使用する種々の用語の意義および範囲を説明および定義するために、以下の定義を開示する。
【０００７】
「ハロゲン」または「ハロ」という語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、塩素およびフッ素が好ましい。
【０００８】
「Ｃ１−６アルキル」という語は、単独でまたは他の基と組み合わされて、１〜６個の炭素原子を有する分岐または直鎖一価アルキル基を意味する。この語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルといった基で例示される。Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルキルがより好ましい。「Ｃ２−６アルキル」という語は、Ｃ２−６アルキルが２〜６個の炭素原子を有する事以外は「Ｃ１−６アルキル」と同じ意味である。
【０００９】
「ヒドロキシＣ１−６アルキル」という語は、１以上、好ましくは１個のヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキルを意味する。
【００１０】
「ハロＣ１−６アルキル」という語は、１以上の同じまたは異なるハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルを意味する。
【００１１】
「Ｃ１−２アルキレン」という語は、１〜２個の炭素原子を有する直線状飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレンを意味する。
【００１２】
「Ｃ３−７シクロアルキル」という語は、単独でまたは他の基と組み合わされて、３〜７個の環上炭素原子を有する飽和一価単環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。
【００１３】
「Ｃ７−１０ビシクロアルキル」という語は、単独でまたは他の基と組み合わされて、２個の環を持つ、７〜１０個の環上炭素原子を有する飽和一価環式炭化水素基（ここで、一方の環の２以上の環上炭素原子が他方の環の環上炭素原子である）、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプチルを意味する。
【００１４】
「Ｃ１−６アルコキシ」という語は、単独でまたは他の基と組み合わされて、基Ｒ’−Ｏ−［式中、Ｒ’はＣ１−６アルキルである］を意味する。
【００１５】
「ハロＣ１−６アルコキシ」という語は、単独でまたは他の基と組み合わされて、１以上、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルコキシを意味する。
【００１６】
「Ｃ１−６アルキレンジオキシ」という語は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−を意味する。メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシが好ましい。
【００１７】
「Ｃ３−６アルケニル」という語は、単独でまたは他の基と組み合わされて、３〜６個の炭素原子を有する、炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐炭化水素残基（但し、当該分子の残部に対するＣ３−６アルケニルの結合点の炭素原子は、炭素−炭素二重結合によってＣ３−６アルケニルの他の炭素原子に結合していない）を意味する。Ｃ３−６アルケニルの一例は２−プロペニルである。
【００１８】
「Ｃ３−６アルキニル」という語は、単独でまたは他の基と組み合わされて、３〜６個の炭素原子を有する、炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐炭化水素残基（但し、当該分子の残部に対するＣ３−６アルキニルの結合点の炭素原子は、炭素−炭素三重結合によってＣ３−６アルキニルの他の炭素原子に結合していない）を意味する。Ｃ３−６アルキニルの一例は２−プロピニルである。
【００１９】
「アシル」という語は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルである］を意味する。
【００２０】
「ヘテロシクリル」という語は、単独でまたは他の基と組み合わされて、４〜９個の環上原子を有する非芳香族単環式または二環式基（ここで、１〜３個の環上原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎ［式中、ｎは、０〜２の整数である］から独立して選ばれるヘテロ原子であり、残りの環上原子はＣである）を意味する。
【００２１】
「アリール」という語は、単独でまたは他の基と組み合わされて、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００２２】
「ヘテロアリール」という語は、単独でまたは他の基と組み合わされて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選ばれる１〜３個の環上ヘテロ原子を有し、残りの環上原子はＣである、５〜１０個の環上原子を有する単環式または二環式基を意味する。
【００２３】
「二環式基」という語は、一方の環の２以上の環上原子が他方の環の環上炭素原子である、２個の環を有する基を意味する。
【００２４】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」、「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」および「Ｃ１−６アルキルチオ」という語は、各々Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−およびＣ１−６アルキル−Ｓ−を意味する。
【００２５】
その定義が上に記載されている化学基に対する好ましい基は、実施例で具体的に例示されている基である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。そのような薬学的に許容される塩の例は、生理学的に適合性の鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸；または有機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸による式（Ｉ）の化合物の塩である。「薬学的に許容される塩」という語はこのような塩を指す。
【００２７】
「場合による」または「場合により」とは、その後に記載される事象または状況が起こり得るが起こる必要がある訳ではないこと、そしてその記載が、当該事象または状況が起こる例と起こらない例を包含することを意味する。例えば、「場合によりアルキル基で置換されていてもよいアリール基」とは、アルキルが存在するかも知れないが存在する必要がある訳ではないことを意味し、この記載は、アリール基がアルキル基で置換されている状況およびアリール基がアルキル基で置換されていない状況を包含する。
【００２８】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般的に安全で、非毒性で、且つ生物学的にもその他の点でも不適切でない、医薬組成物の製造に有用な賦形剤を指し、獣医学的使用および人間への薬学的使用のために許容される賦形剤を包含する。本明細書および請求項で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、１およびそれ以上のこのような賦形剤両者を包含する。
【００２９】
同じ分子式を持つがそれらの原子の結合の性質もしくは順序、または原子の空間における配置が異なる化合物を「異性体」と称する。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と称する。互いに鏡像でない立体異性体を「ジアステレオマー」と称し、互いに重ね合わせることのできない鏡像である異性体を「エナンチオマー」と称する。或る化合物が不斉中心を有する場合、例えば炭素原子が４個の異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが存在し得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けられ、カーン・インゴルド・プレログのＲ−およびＳ−順位則によって記載されるか、または、当該分子が偏光面を回転させる方式によって記載され、右旋性または左旋性（即ち、各々（＋）または（−）異性体）と表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはそれらの混合物のいずれかとして存在し得る。均等な割合のエナンチオマーを含有する混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は１以上の不斉中心を有し得る。特に指示のない限り、本明細書および請求項に記載の特定化合物の説明または命名は、個々のエナンチオマーおよびその混合物（ラセミまたはその他の）の両者、ならびに個々のエピマーおよびその混合物を包含することを意図している。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は当分野で周知である（”Advanced Organic chemistry” 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992のChapter 4の考察を参照されたい）。
【００３１】
本発明の最も広い定義を上に記載したが、式（Ｉ）の或る化合物が好ましい。
【００３２】
ｉ）式（Ｉ）の化合物において、Ａは好ましくはフェニルまたはナフチルであり、前記フェニルおよび前記ナフチルは場合により１〜３個の同じまたは異なるハロゲンで置換されていてもよい。好ましくはＡは、塩素およびフッ素より成る群から独立して選ばれる１または２個のハロゲン原子で置換されているフェニルである。より好ましくは、Ａは、フェニル基の３および４位において、塩素およびフッ素より成る群から独立して選ばれる２個のハロゲン原子で置換されているフェニルである。Ａは特に、フェニル基の３および４位において２個の塩素原子または１個の塩素原子および１個のフッ素原子で置換されているフェニルである。
【００３３】
ii）式（Ｉ）の化合物において、Ｘは、好ましくは−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）である。
【００３４】
より好ましくは、Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、そしてＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒｄより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、そして、Ｒ１およびＲ２により形成される前記ヘテロシクリルの環上炭素原子のうち１個は場合によりカルボニル基に置き換わっていてもよく；そして／または、
Ｒ１およびＲ２により形成されるヘテロシクリルの環上炭素原子のうち１個は、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルである別の環の環上炭素原子であってよく、その別の環の１または２個の環上炭素原子は場合によりカルボニル基に置き換わっていてもよく、そして、その別の環は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。
【００３５】
それらが結合している窒素原子と一緒になってＲ１およびＲ２により形成されるヘテロシクリルは、好ましくはピペリジルまたはピロリジニルであり、前記ピペリジルおよびピロリジニルは場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびヒドロキシＣ１−６アルキルより成る群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよく、そして／または、Ｒ１およびＲ２により形成される前記ピペリジルおよびピロリジニルの環上炭素原子のうち１個は、Ｃ３−７シクロアルキル環により共有されていてよい。
【００３６】
より好ましくは、Ｒ１およびＲ２により形成されるヘテロシクリルは、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジルまたはピロリジニルであり、前記ピペリジルおよびピロリジニルは、場合により、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルで置換されていてもよく、そして／または、Ｒ１およびＲ２により形成される前記ピペリジルおよびピロリジニルの環上炭素原子のうち１個は、シクロプロパン環により共有されていてよい。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物において、特に（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルまたは（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イルがＸとして好ましい。
【００３８】
iii）式（Ｉ）の化合物において、ｍ＋ｎは、好ましくは整数１、２または３、より好ましくは２である。
【００３９】
iv）式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３およびＲ４は好ましくは水素であり、他は水素またはヒドロキシであり、より好ましくはＲ３およびＲ４はいずれも水素である。
【００４０】
ｖ）式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち１または２個はＣ１−６アルキルであって他は水素であり、より好ましくは、Ｒ５およびＲ６の一方は水素またはＣ１−６アルキルであって他方は水素であり、且つＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は水素である。さらに好ましくは、Ｒ５およびＲ６の一方はメチルであって他方は水素であり、且つＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は水素である。
【００４１】
vi）式（Ｉ）の化合物において、Ｙは好ましくはＣ（Ｏ）である。
【００４２】
vii）式（Ｉ）の化合物において、Ｙは好ましくはＳ（Ｏ）２である。
【００４３】
viii）別の好ましい本発明化合物は、
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン、
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１，１−ジオキソ−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１−ｌ−６−［１，２，５］チアジアジナン−５−イル］−プロペノン、
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン又は
（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
である式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
一般合成法
式（Ｉ）の化合物は当分野で公知の方法により、または下記のようにして、もしくはそれと同様にして製造できる。特に指示のない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、ｍおよびｎは、上記と同義である。出発物質は商業的に入手できるか、当分野で公知の方法により製造できる。
【００４５】
Ｘが−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）でありＹがＣ（Ｏ）である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）で表される。これらは、スキーム１に記載するように、場合により、溶媒、例えばメタノール中でのＲ１１−Ｘ［式中、Ｘは臭素またはヨウ素である］によるアルキル化により、式（Ｉｂ）［式中、Ｘは−Ｎ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ１１）であり、ＹはＣ（Ｏ）である］で示される化合物に変換できる。同様に、Ｘが−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）でありＹがＳ（Ｏ）２である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）で表され、場合により、式（Ｉｄ）［式中、Ｘは−Ｎ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ１１）であり、ＹはＳ（Ｏ）２である］で示される化合物に変換できる。
【００４６】
【化２】
2010533672.tif 000004
【００４７】
スキーム１において、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍおよびｎは、上記と同義である。
【００４８】
式（Ｉａ）の化合物はスキーム２に概説するようにして製造できる。ＰＧは、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルといった適当な保護基であり、ＬＧは、塩素、臭素、ヨウ素、またはメタンスルホニルオキシといった脱離基である。
【００４９】
スキーム２の工程ａでは、保護されたピペラジノン１を、塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブチラートの存在下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、アルキル化剤２と反応させる。
【００５０】
スキーム２の工程ｂでは、３の保護基を当分野で公知の方法を用いて除去し、第二アミン４を導く。ＰＧがtert−ブトキシカルボニルである場合、好適な脱保護試薬および条件は、室温またはそれ以下の温度での１，４−ジオキサンまたはジクロロメタンのような溶媒中の強酸、例えば塩化水素またはトリフルオロ酢酸である。ＰＧがベンジルオキシカルボニルである場合、この保護基は、メタノール、エタノール、または酢酸エチルのような溶媒中、０℃〜１００℃の温度、１〜１００barの圧力で水素化により除去する。
【００５１】
スキーム２の工程ｃでは、第二アミン４を、当業者に周知の方法、例えばカップリング試薬を用いるアミド形成を用いて、桂皮酸誘導体５との反応により、一般式（Ｉａ）で示される化合物に変換する。反応は、典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびそれらの混合物といった非プロトン性溶媒中、０℃〜８０℃の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、および／または４−（ジメチルアミノ）ピリジンといった塩基の存在下または不在下に実施する。典型的に使用されるカップリング剤は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファートおよびブロモ−ｔｒｉｓ−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファートである。あるいは、この反応は、まず５のハロゲン化アシル誘導体を形成させ、続いて塩基存在下でアミン４とのカップリング反応を行う２工程で実施することもできる。アシルクロリドの生成のために典型的に使用される試薬は、塩化チオニル、五塩化リン、オキサリルクロリドまたは塩化シアヌルであり、反応は一般に溶媒不在下に、またはジクロロメタン、トルエンもしくはアセトンといった非プロトン性溶媒の存在下に実施する。場合によりピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは４−メチルモルホリンのような塩基を添加でき、また、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用できる。得られたアシルクロリドを単離し、またはそのまま、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトンのような非プロトン性溶媒中、塩基の存在下にアミン４と反応させることができる。典型的な塩基は、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンもしくは４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたはそれらの混合物である。
【００５２】
【化３】
2010533672.tif 000005
【００５３】
スキーム２において、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍおよびｎは、上記と同義である。
【００５４】
中間体３はスキーム３に記載するようにして合成することもできる。ＰＧはtert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルといった適当な保護基であり、ＬＧは塩素、臭素、ヨウ素、またはメタンスルホニルオキシといった脱離基である。
【００５５】
スキーム３の工程ａでは、保護されたピペラジノン１をアルキル化剤６ａ、６ｂ、または６ｃと反応させて、各々７ａ、７ｂ、および７ｃを導く。この反応は、スキーム２の工程ａと同様にして実施する。
【００５６】
スキーム３の工程ｂでは、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド７ａを、適当な試薬、例えば水素化アルミニウムリチウムとの反応によりアルデヒド８へと還元する。この反応は、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような溶媒中、０℃未満、好ましくは約−３０℃で実施する。あるいはアルデヒド８は、当分野で公知の方法を用いる酸化により、アルケン７ｂから得ることもできる。好ましくは７ｂを触媒量の四酸化オスミウムの存在下に、アセトン、tert−ブチルアルコール、水、またはそれらの混合物といった溶媒中、０℃〜３０℃の温度で過ヨウ素酸ナトリウムと反応させる。あるいは、アルデヒド８を、スキーム１１の工程ａおよびｃと同様にしてベンジルエーテル７ｃから得ることもできる。
【００５７】
スキーム３の工程ｃでは、アルデヒド８を、当分野で周知の方法、例えば還元的アミノ化を用いるアミン（II）との反応により、３へと変換する。この反応は、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはボランピリジン複合体を使用し、メタノール、エタノール、酢酸、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、またはそれらの混合物のような溶媒中、０℃〜８０℃の温度で実施する。
【００５８】
【化４】
2010533672.tif 000006
【００５９】
スキーム３において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍおよびｎは、上記と同義である。
【００６０】
中間体３はスキーム４に記載するようにして合成することもできる。ＰＧはtert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルといった適当な保護基であり、ＬＧ１およびＬＧ２は、塩素、臭素、ヨウ素、またはメタンスルホニルオキシといった脱離基である。
【００６１】
スキーム４の工程ａでは、保護されたピペラジノン１をアルキル化剤９と反応させて１０を導く。この反応は、スキーム２の工程ａと同様にして実施する。
【００６２】
スキーム４の工程ｂでは、中間体１０をアミン（II）と反応させて３を導く。この反応は、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン中、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンの存在下に、０〜１００℃で実施する。ＬＧ２が塩素である場合、場合により工程ｂの前に、アセトンまたは２−ブタノン中、好ましくは溶媒の沸点で、ヨウ化ナトリウムとの反応により、中間体１０を対応するヨウ化物（ＬＧ２＝ヨウ化物を有する一般構造１０）に相互変換することもできる。
【００６３】
【化５】
2010533672.tif 000007
【００６４】
スキーム４において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍおよびｎは、上記と同義である。
【００６５】
中間体７ｂはスキーム５に記載するようにして合成することもできる。ＰＧはtert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルといった適当な保護基であり、ＬＧは脱離基、好ましくは塩素または臭素であり、Ｗは、ＯＨまたはハロゲンのいずれか、好ましくは塩素または臭素である。
【００６６】
スキーム５の工程ａではアミン１２を以下のように１１と反応させる；１１がアシルクロリド（Ｗ＝塩素または臭素）である場合、反応は、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランといった溶媒中、−７８℃〜２５℃の温度で実施する。１１がカルボン酸（Ｗ＝ＯＨ）である場合、反応は、スキーム２の工程ｃと同様にして実施する。
【００６７】
スキーム５の工程ｂでは、ハロアセトアミド１３がアミノアルコール１４による求核置換を受けて１５が導かれる。この反応は、アセトン、アセトニトリル、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたはトリエチルアミンの存在下で実施する。
【００６８】
スキーム５の工程ｃでは、第二アミン１５を、当分野で公知の方法を用いて適当な保護基で保護する。好ましくはＰＧはtert−ブトキシカルボニルであり、１５から１６への変換は、ジクロロメタンのような溶媒中、場合により塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、０〜４０℃で、ジ−tert−ブチルジカルボナートによって実施する。
【００６９】
スキーム５の工程ｄではδ−ヒドロキシアミド１６を、当分野で周知の方法、例えばミツノブ反応を用いてピペラジノン７ｂへと環化する。この反応は、ホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィン、およびジアルキル−アゾジカルボキシラート、例えばジエチルアゾジカルボキシラートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシラートを必要とし、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはトルエン中、０℃〜１００℃の温度で実施する。
【００７０】
【化６】
2010533672.tif 000008
【００７１】
スキーム５において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍおよびｎは、上記と同義である。
【００７２】
中間体７ｂはスキーム６に記載するようにして合成することもできる。ＰＧはtert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルといった適当な保護基であり、ＬＧは脱離基、好ましくはトリフルオロメタンスルホニルオキシまたは臭素である。
【００７３】
スキーム６の工程ａでは、アミン１２を、スキーム２の工程ｃと同様にカルボン酸１７と反応させて１８を導く。
【００７４】
スキーム６の工程ｂでは、アミド１８をエタン誘導体１９で環化して７ｂを導く。この反応は、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、−２０℃〜室温の温度で、塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブチラートの存在下で実施する。
【００７５】
【化７】
2010533672.tif 000009
【００７６】
スキーム６において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍおよびｎは、上記と同義である。
【００７７】
中間体７ｂおよび７ｃは、スキーム７に記載するようにして合成することもできる。ＰＧは適当な保護基、例えばtert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、ＬＧは脱離基、好ましくは塩素または臭素である。
【００７８】
スキーム７の工程ａでは、当分野で公知の方法を使用し、アミノアルコール２０を求核置換によりハロゲン化物２１ａまたは２１ｂと反応させて、各々第二アミン２２ａおよび２２ｂを導く。例えばこの反応は、メタノール、エタノール、またはアセトニトリルのような溶媒中、２０℃および溶媒の沸点の間の温度で、塩基、例えば炭酸水素カリウム、炭酸カリウムの存在下、場合によりヨウ化ナトリウムの存在下で実施する。
【００７９】
スキーム７の工程ｂでは、第二アミン２２ａまたは２２ｂを、スキーム２の工程ｃと同様にしてtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ−）保護アミノ酸２３とカップリングさせ、各々アミド２４ａおよび２４ｂを生成する。
【００８０】
スキーム７の工程ｃでは、アミノ酸アミド２４ａまたは２４ｂのtert−ブチルカルバメート保護基を除去し、各々２５ａおよび２５ｂを導く。好適な脱保護試薬および条件は、室温またはそれ以下の、１，４−ジオキサンまたはジクロロメタンのような溶媒中の塩化水素またはトリフルオロ酢酸といった強酸である。
【００８１】
スキーム７の工程ｄでは、スキーム５の工程ｄと同様にして、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−アミノアセトアミド２５ａまたは２５ｂを各々ピペラジノン２６ａおよび２６ｂに環化する。
【００８２】
あるいは、Ｒ１０≠Ｈである場合、（ｉ）スキーム１１の工程ｃと同様のアルコール基の酸化、ならびに（ii）その後の還元、および、ジクロロメタンのような溶媒中、約０℃での、トリフルオロ酢酸中のトリエチルシランによるアルデヒドまたはヘミアミナール中間体のtert−ブチルカルバメート基の同時除去、により、ピペラジノン２６ａおよび２６ｂを、それぞれ２５ａまたは２５ｂから取得することもできる。
【００８３】
スキーム７の工程ｅでは、ピペラジノン２６ａまたは２６ｂを、当分野で公知の方法および試薬を用いて各々Ｎ−保護誘導体７ｂおよび７ｃに変換する。ＰＧがtert−ブトキシカルボニルである場合、反応は、ジクロロメタンのような溶媒中、場合により塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、室温でジ−tert−ブチルジカルボナートを用いて実施する。ＰＧがベンジルオキシカルボニルである場合、反応は、アセトン、水、テトラヒドロフラン、メタノール、またはそれらの混合物のような溶媒中、クロロギ酸ベンジルおよび塩基、例えば炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンを用いて０〜３０℃で実施する。
【００８４】
【化８】
2010533672.tif 000010
【００８５】
スキーム７において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍおよびｎは、上記と同義である。
【００８６】
Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＨであり、そしてｍが１である一般式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｅ）で表される。化合物（Ｉｅ）はスキーム８に記載のように合成できる。ＰＧはtert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルといった適当な保護基であり、ＬＧは脱離基、好ましくは塩素または臭素である。
【００８７】
スキーム８の工程ａでは、ピペラジノン１をハロアルキル−オキシラン２７でアルキル化し、２８を導く。この反応はスキーム２の工程ａと同様にして実施する。
【００８８】
スキーム８の工程ｂでは、エポキシド２８をアミン（II）と反応させてアミノアルコール２９を生成する。この反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような溶媒中、塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下に０〜５０℃で実施する。
【００８９】
式２９の化合物からの一般式Ｉｅのアミドの製造は、中間体４からのＩａの製造に記載されたものと同じ合成経路に従う（スキーム２の工程ｂおよびｃ）。
【００９０】
【化９】
2010533672.tif 000011
【００９１】
スキーム８において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは、上記と同義である。
【００９２】
式１で示される保護ピペラジノンは、商業的に入手可能であるか、または当分野で公知の方法（例えば、Org. Prep. Proced. Int. 2002, 34, 367を参照されたい）に従って、例えばスキーム９に示すようにして製造できる。ＰＧは適当な保護基、例えばtert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、ＬＧは脱離基、好ましくは塩素または臭素であり、Ｒａは低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。
【００９３】
スキーム９の工程ａでは、ハロアセタート３０を１，２−ジアミノエタン誘導体３１と反応させ、ピペラジノン３２を導く。この反応は、メタノールまたはエタノールのような溶媒中、塩基、例えばナトリウムメチラート、炭酸カリウム、またはカリウムtert−ブトキシドの存在下に０〜１００℃で実施する。
【００９４】
スキーム９の工程ｂでは、ピペラジノン３２を、スキーム７、工程ｅと同様にして保護誘導体１に変換する。
【００９５】
【化１０】
2010533672.tif 000012
【００９６】
スキーム９において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記と同義である。
【００９７】
式（Ｉａ）の化合物はスキーム１０に示すようにして製造することもできる。ＬＧは塩素、臭素、ヨウ素、またはメタンスルホニルオキシといった脱離基である。
【００９８】
スキーム１０の工程ａでは、スキーム２の工程ｃと同様にしてピペラジノン３２を桂皮酸５とカップリングさせてアミド３３を生成する。
【００９９】
スキーム１０の工程ｂでは、スキーム３の工程ａと同様にして化合物３３を６ａまたは６ｂでアルキル化し、各々３４ａおよび３４ｂを導く。
【０１００】
スキーム１０の工程ｃでは、スキーム３の工程ｂに記載のようにして化合物３４ａまたは３４ｂをアルデヒド３５に変換する。
【０１０１】
スキーム１０の工程ｄでは、スキーム３の工程ｃと同様にしてアルデヒド３５をアミン（II）と反応させて化合物（Ｉａ）を導く。
【０１０２】
あるいは、スキーム２の工程ａと同様にして、アミド中間体３３をアルキル化剤２との反応により直接（Ｉａ）に変換することもできる。
【０１０３】
【化１１】
2010533672.tif 000013
【０１０４】
スキーム１０において、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍおよびｎは、上記と同義である。
【０１０５】
中間体３５は、スキーム１１に概説するようにして合成することもできる。
【０１０６】
スキーム１１の工程ａでは、当分野で公知の方法、例えば接触水素添加を用いて２６ｂのベンジルエーテル基を開裂し、アルコール３６を導く。例えばこの反応は、適当な溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中、０℃〜１５０℃の温度で、１bar〜１００bar圧力の水素雰囲気下に、適当な触媒、例えばパラジウム−活性炭の存在下で実施する。
【０１０７】
スキーム１１の工程ｂでは、スキーム２の工程ｃと同様にしてアミン３６を桂皮酸誘導体５と反応させてアミド３７を導く。
【０１０８】
スキーム１１の工程ｃでは、当分野で公知の試薬および方法を用いてアルコール３７をアルデヒド３５に酸化する。例えばこの酸化は、水およびジクロロメタンの二相混合物中、炭酸水素ナトリウムおよび触媒量の臭化カリウムおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカルの存在下に、０℃〜２５℃の温度で、次亜塩素酸ナトリウムによって実施する。あるいはこの酸化は、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはそれらの混合物といった溶媒中、０℃〜４０℃の温度で、化学量論的量の共酸化剤、例えば４−メチルモルホリン−４−オキシドおよび分子篩の存在下に、触媒量の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを用いて実施することもできる。あるいは、ジクロロメタンのような溶媒中、０℃未満、典型的には−７８℃〜−６０℃で、ジメチルスルホキシド型試薬、例えばジメチルスルホキシド−オキサリルクロリド、またはジメチルスルホキシド−無水トリフルオロ酢酸を使用することもできる。
【０１０９】
【化１２】
2010533672.tif 000014
【０１１０】
スキーム１１において、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍおよびｎは、上記と同義である。
【０１１１】
式（Ｉｃ）で示される化合物はスキーム１２に示すようにして製造できる。ＰＧはtert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルといった適当な保護基であり、ＬＧ、ＬＧ１、およびＬＧ２は脱離基、好ましくは塩素または臭素である。
【０１１２】
スキーム１２の工程ａでは、スキーム２の工程ｃと同様にして桂皮酸５をtert−ブトキシカルボニル保護１，２−ジアミノエタン誘導体３８とカップリングさせ、アミド３９を導く。
【０１１３】
スキーム１２の工程ｂでは、３９のtert−ブチルカルバメート保護基を除去して４０を得る。この反応はスキーム７の工程ｃと同様にして実施する。
【０１１４】
スキーム１２の工程ｃでは、アミン４０およびスルホニルクロリド４１を塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、室温またはそれ以下で反応させてスルホンアミド４２を導く。
【０１１５】
スキーム１２の工程ｄでは、ハロメチル−スルホンアミド４２を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、０〜６０℃で、塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブチラートで処理する。この反応は１，１−ジオキソ−［１，２，５］−チアジアジナン誘導体４３を生成する。
【０１１６】
スキーム１２の工程ｅでは、中間体４３を構築ブロック２でアルキル化して（Ｉｃ）を導く。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはテトラヒドロフランのような溶媒中、２０〜１００℃で、塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウムtert−ブチラート、炭酸カリウム、または炭酸セシウムの存在下に実施する。
【０１１７】
【化１３】
2010533672.tif 000015
【０１１８】
スキーム１２において、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍおよびｎは、上記と同義である。
【０１１９】
式（II）のアミンは、商業的に入手可能であるか、または実験の項に記載したように合成できる。
【０１２０】
より具体的には、（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール（４４）はスキーム１３に概説したようにして製造できる。Ｒａは、ベンジル、アリル、または低級アルキル、例えばメチル、エチルもしくはtert−ブチル、好ましくはtert−ブチルである。Ｒａ＝tert−ブチルであるアリルアルコール４５の合成は文献に記載されている。
【０１２１】
スキーム１３の工程ａでは、アリルアルコール４５のシクロプロパン化が４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸エステル４６を導く。この変換は、例えば、ジエチル亜鉛によるジヨードメタンまたはクロロヨードメタンの処理で得られるカルベノイドを使用し、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはジエチルエーテルといった不活性溶媒中、０℃および溶媒の沸点の間の温度で達成する。好ましい条件は、トルエンまたはジクロロメタン、好ましくはトルエンのような不活性溶媒中でのジヨードメタンの使用を含んでいる。反応は好ましくは１０℃〜５０℃、より好ましくは２０〜３０℃、さらに好ましくは２０℃〜２５℃で実施する。幾つかの添加順序、例えば、アリルアルコールおよびジヨードメタンの混合物にジエチル亜鉛を添加、または前もって製造しておいた亜鉛カルベノイド（ジエチル亜鉛と例えばジヨードメタンの反応から取得）にアルコールを添加することが可能である。後者は、これらの試薬の熱不安定性およびこうした混合物の暴走挙動のリスクのため、好まれない。好ましい添加方式は、前もって調製したジエチル亜鉛およびアリルアルコールの混合物にジヨードメタンを添加することである。添加は通常２〜３時間かけて行い、それにより反応熱の発生がうまく制御できる。さらにこの反応は、反応条件を適切に適合させた上で連続方式に置き換えることもできる。これらの数値に厳密に限定される訳ではないが、好ましい化学量論的量は、アリルアルコール１当量につきジエチル亜鉛２当量およびジヨードメタン３当量である。シクロプロパン化の完了後、反応混合物をカルボン酸、好ましくは２−エチルヘキサン酸で反応停止させ、次いで後処理するか、または水性後処理に直接導入できる。
【０１２２】
スキーム１３の工程ｂでは、アルコール４６を、当分野で公知の方法および試薬を用いてケトン４７に酸化する。例えばこの酸化は、水およびジクロロメタンの二相混合物中、炭酸水素ナトリウムおよび触媒量の臭化ナトリウムまたは臭化カリウムおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカルの存在下に、０℃〜２５℃の温度で、次亜塩素酸ナトリウムによって実施する。あるいはこの酸化は、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはそれらの混合物といった溶媒中、０℃〜４０℃の温度で、化学量論的量の共酸化剤、例えば４−メチルモルホリン−４−オキシドおよび分子篩の存在下に、触媒量の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを用いて実施することもできる。あるいは、ジクロロメタンのような溶媒中、０℃未満、典型的には−７８℃〜−６０℃で、ジメチルスルホキシド型試薬、例えばジメチルスルホキシド−オキサリルクロリド、またはジメチルスルホキシド−無水トリフルオロ酢酸を使用することもできる。あるいは、ジメチルスルホキシドまたはジメチルスルホキシド−ジクロロメタン溶媒混合物中、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下に、０℃〜２５℃の温度で、ピリジン−三酸化硫黄を使用することもできる。
【０１２３】
スキーム１３の工程ｃでは、ケトン４７をエナンチオ選択的酵素還元により、光学的に富化された（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸エステル４８に変換する。ケトン４７から（Ｓ）−アルコール４８への不斉還元を求めるスクリーニングにより、ケトレダクターゼＫＲＥＤ−ＮＡＤＰ−１０４、ＫＲＥＤ−ＮＡＤ−１２３、ＫＲＥＤ−ＮＡＤ−１１１およびＫＲＥＤ−ＮＡＤ−１１７（全てBioCatalytics（現在はCodexis）より）が、極めて選択的且つより高い基質濃度に対して寛容性であることが判明した。各々の補因子（ＮＡＤまたはＮＡＤＰ）の再生は、当分野で公知の再生系によって、例えばグルコース／ＧＤＨまたはギ酸／ＦＤＨの使用に基づいて、または過剰のイソプロパノールの適用に基づいて実施できる。ＫＲＥＤ−ＮＡＤ−１１７を優先的に使用し、最適化されたそし反応系を記載する（実験の項を参照されたい）。場合により酵素を、全細胞触媒として、または遺伝的に改変された型で、固定化型で使用することもある。
【０１２４】
あるいは、キラル固定相を用いる高速液体クロマトグラフィー分離により、光学的に富化された（Ｓ）−アルコール４８をラセミ化合物４６から取得することもできる。好適な条件は、固定相としてChiralpak（登録商標）ＡＤカラムおよび溶離液としてヘプタン／２−プロパノール（１９：１）である。
【０１２５】
あるいは、ほぼ無水の有機溶媒中、アシル供与体としてエノールエステルを使用して、望ましくない（Ｒ）−エナンチオマーのエナンチオ選択的酵素的エステル交換反応により、光学的に濃縮された（Ｓ）−アルコール４８をラセミ化合物４６から取得することもできる。好適な酵素は、各々Candida antarcticaＢ型（その市販型の１つがChirazyme L-2（Roche）である）、Alcaligenes sp.（その市販型がリパーゼＰＬまたはＱＬＭ（Meito Sangyo）である）またはPseudomonas stutzeri（その市販型の１つがリパーゼＴＬ（Meito Sangyo）である）由来のリパーゼであることが判明しており、後者が好ましい。有機溶媒の沸点という高い反応温度を使用し得る（実験の項を参照されたい）。好ましいアシル供与体は酢酸ビニルからカプロン酸ビニルまでであり、長鎖アシルエステルが後処理を容易にし得る。（Ｓ）−アルコール４８および例えば４６の（Ｒ）−エナンチオマーのＯ−ブチリル誘導体の混合物は、クロマトグラフィーまたは結晶化または向流抽出によって分離できる。
【０１２６】
スキーム１３の工程ｄでは、４８のカルバメート保護基を当分野で公知の方法および試薬を用いて除去する。好ましくは、Ｒａがtert−ブチルである場合、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、２−プロパノール、水、またはそれらの混合物といった溶媒中、０℃〜５０℃の温度で塩化水素を用いて反応を実施し、４４を塩酸塩として導き、これをそのままスキーム３、４、８、および１０に記載のように使用する。
【０１２７】
【化１４】
2010533672.tif 000016
【０１２８】
あるいは、光学的に濃縮された（Ｓ）−アルコール４８を、スキーム１４に説明するように製造することもできる。Ｒａは、ベンジル、アリル、または低級アルキル、例えばメチル、エチル、またはtert−ブチル、好ましくはtert−ブチルである。
【０１２９】
スキーム１４の工程ａでは、アシル供与体としてやはり上記のようなエノールエステルを使用して、望ましくない（Ｒ）−エナンチオマーのエナンチオ選択的酵素的エステル交換反応により、光学的に濃縮された（Ｓ）−アリルアルコール４９をラセミ化合物４５から取得する。好適な酵素は、各々Candida antarcticaＢ型、Achromobacter sp.（その市販型がリパーゼＡＬ（Meito Sangyo）である）またはThermomyces lanuginosus（その市販型の１つがリポザイムＴＬ ＩＭ（Novozymes）である）由来のリパーゼであることが判明しており、後者が好ましい。これもまた、供与体としてのビニルアシラートをほぼ無水の有機溶媒中、高い反応温度で使用でき（実験の項を参照されたい）、クロマトグラフィーまたは向流抽出による（Ｓ）−アルコール４９および４５の（Ｒ）−エナンチオマーのアシル化誘導体の混合物の分離は、長いアシル鎖によって強化され得る。
【０１３０】
あるいは、キラル固定相を用いる高速液体クロマトグラフィー分離により、光学的に富化された（Ｓ）−アルコール４９をラセミ化合物４５から分離することもできる。
【０１３１】
スキーム１４の工程ｂでは、スキーム１３の工程ａと同様にしてアリルアルコール４９をシクロプロパン化して４８とする。
【０１３２】
【化１５】
2010533672.tif 000017
【０１３３】
あるいは、スキーム１５に概説するようにして（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール（４４）を製造することもできる。出発物質１−（２−オキソエチル）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（５０）およびＮ−ベンジルグリシンtert−ブチルエステル（５１）の合成は文献に記載されている（詳細は実験の項を参照されたい）。
【０１３４】
スキーム１５の工程ａでは、アルデヒド５０およびアミン５１を、当分野で周知の試薬および条件を用いて還元的アミノ化反応により化合物５２に変換する。この反応は、メタノール、エタノール、酢酸、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、またはそれらの混合物といった溶媒中、０℃〜８０℃の温度で、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはボランピリジン複合体の存在下に実施する。好ましい条件はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの使用を含む。
【０１３５】
スキーム１５の工程ｂでは、ジエステル５２がディークマン縮合を受け、β−エノールエステル５３（ケト−エノール互変異性体として）が導かれる。この反応は、テトラヒドロフランのような溶媒中、０℃〜５０℃の温度で、強酸、例えばリチウムヘキサメチルジシラザニドまたはカリウムtert−ブチラートの存在下に実施する。好ましい条件は、テトラヒドロフラン中、０℃〜５０℃の温度、好ましくは２０℃〜３０℃の温度でリチウムヘキサメチルジシラザニドの使用を含む。
【０１３６】
スキーム１５の工程ｃでは、tert−ブチルエステル５３を酸性条件に付すと、加水分解および脱カルボキシル化を受け、６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オン（５４）が導かれる。好適な酸は、０℃〜１００℃の温度における、好ましくは水中の、例えば硫酸、塩酸、リン酸、ギ酸である。好ましい条件は、４０℃の水性硫酸の使用を含む。アミン５４は、塩、例えばその塩酸塩（５４ＨＣｌ）として単離でき、これをそのまま次工程に使用できる。
【０１３７】
スキーム１５の工程ｄでは、ケトン５４をエナンチオ選択的酵素還元により、光学的に富化されたアルコール５５に変換する。ケトン５４から（Ｓ）−アルコール５５への不斉還元を求めるスクリーニングにより、ケトレダクターゼＫＲＥＤ−ＮＡＤ−１０１、ＫＲＥＤ−ＮＡＤ−１０２、ＫＲＥＤ−ＮＡＤ−１１７、ＫＲＥＤ−ＮＡＤ−１２３およびＫＲＥＤ−ＮＡＤＰ−１０４（全てBioCatalytics（現在はCodexis）より）が、極めて選択的且つより高い基質濃度に対して寛容性であることが判明した。各々の補因子（ＮＡＤまたはＮＡＤＰ）の再生は、当分野で公知の再生系によって、例えばグルコース／ＧＤＨまたはギ酸／ＦＤＨの使用に基づいて、または過剰のイソプロパノールの適用に基づいて実施できる。ＫＲＥＤ−ＮＡＤ−１１７を優先的に使用し、最適化されたその反応系を記載する（実験の項を参照されたい）。場合により酵素を、全細胞触媒として、または遺伝的に改変された型で、固定化型で使用することもある。
【０１３８】
スキーム１５の工程ｅでは、アミン５５のベンジル保護基を、例えば接触水素添加によって除去し、（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール（４４）を提供する。この反応は、１bar〜１００bar圧力の水素雰囲気下に、適当な触媒、例えばパラジウム−活性炭またはパラジウム−硫酸バリウムの存在下に、メタノール、エタノール、酢酸、酢酸エチル、水またはそれらの混合物といった溶媒中、２０℃〜８０℃の温度で実施する。
【０１３９】
【化１６】
2010533672.tif 000018
【０１４０】
式Ｉの化合物は１以上の不斉炭素原子を有し、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物またはジアステレオ異性ラセミ化合物の混合物の形態で存在し得る。光学活性型は、例えばラセミ化合物の分割、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液によるクロマトグラフィー）によって取得できる。本発明はこれらの型を全て包含する。
【０１４１】
上記のように、式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ３およびＣＣＲ５においても幾らかのアンタゴニスト活性を有する、ＣＣＲ２レセプターアンタゴニストである。したがってこれらの化合物は、ＣＣＲ２刺激を遮断することにより様々な白血球集団の遊走を妨げる。故にそれらは、炎症性および／またはアレルギー性疾患、例えば末梢動脈閉塞性疾患、重症下肢虚血（ＣＬＩ）、不安定アテローム性動脈硬化性プラーク患者、不安定アンギナ、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再潅流障害、卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経障害性疼痛、アテローム性血栓症および／または糖尿病／ＣＬＩにおける火傷／潰瘍、ならびに喘息の処置および／または予防に使用できる。
【０１４２】
炎症性疾患、特に末梢動脈閉塞性疾患またはアテローム性血栓症の予防および／または処置が好ましい適応である。
【０１４３】
したがって本発明は、上の定義による化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関するものでもある。
【０１４４】
さらに本発明は、治療活性物質、特に炎症性および／またはアレルギー疾患の処置および／または予防のための治療活性物質、特に末梢動脈閉塞性疾患、重症下肢虚血、不安定アテローム性動脈硬化性プラーク患者、不安定アンギナ、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再潅流障害、卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経障害性疼痛、アテローム性血栓症、糖尿病／ＣＬＩにおける火傷／潰瘍、ならびにアレルギー、喘息の処置および／または予防のための治療活性物質として使用するための上記化合物を包含する。
【０１４５】
さらに本発明は、炎症性および／またはアレルギー疾患の治療的および／または予防的処置、特に末梢動脈閉塞性疾患、重症下肢虚血、不安定アテローム性動脈硬化性プラーク患者、不安定アンギナ、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再潅流障害、卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経障害性疼痛、アテローム性血栓症、糖尿病／ＣＬＩにおける火傷／潰瘍、ならびに喘息の治療的および／または予防的処置のための医薬を製造するための、上記化合物の使用に関するものである。このような医薬は上記化合物を含む。
【０１４６】
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法および中間体ならびに該中間体を製造するための方法に関するものである。
【０１４７】
本発明化合物によるＣＣＲ２レセプターアンタゴニスト活性は以下のアッセイにより証明できる。
【０１４８】
レセプター結合アッセイ
ヒトＣＣＲ２Ｂを安定的に過剰発現するＣＨＯＫ１−ＣＣＲ２Ｂ−Ａ５細胞（Euroscreen）由来の膜を用いて結合アッセイを実施した。
【０１４９】
１０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、１mM ＥＤＴＡ、０．０５mMベンズアミジン、ロイペプチン６mg/L中で細胞をホモジナイズし、１０００gで残屑を分離することにより膜を調製した。次いでこの膜を、５０mMＴｒｉｓ ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ２１０mM、ＥＧＴＡ １mM、グリセロール１０%、ベンズアミジン０．０５mM、ロイペプチン６mg/l中、１０００００gで単離した。
【０１５０】
結合のため、５０mMＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１mMＣａＣｌ２、５mMＭｇＣｌ２、０．５%ＢＳＡ、０．０１%ＮａＮ３中、種々の濃度のＣＣＲ２アンタゴニスト化合物を、１００pM１２５Ｉ−ＭＣＰ−１（PerkinElmer、２２００Ci/mmol）と共に約５fMolのＣＣＲ２膜に添加し、室温で１時間インキュベートした。非特異対照として５７．７nMのＭＣＰ−１（R&D SystemsまたはRocheで製造）を添加した。膜をＧＦ／Ｂ（グラスファイバーフィルター；PerkinElmer）プレートによって収穫し、０．３%ポリエチレンイミン、０．２%ＢＳＡで平衡化し、風乾し、トップカウンター（NXT Packard）で計数することにより結合を測定した。特異結合は、総結合から非特異結合を差し引いたものとして定義し、典型的には総結合の約９０〜９５%である。アンタゴニスト活性は、特異結合の５０%阻害に要するインヒビター濃度（ＩＣ５０）として示される。
【０１５１】
カルシウム動員アッセイ
ヒトケモカインレセプター２イソ型Ｂを安定的に過剰発現するＣＨＯＫ１−ＣＣＲ２Ｂ−Ａ５細胞（Euroscreenより）を、５%ＦＢＳ、１００U/mlペニシリン、１００μg/mlストレプトマイシン、４００μg/mlＧ４１８および５μg/mlピューロマイシンを添加したNutrient Hams F12培地で培養した。
【０１５２】
アッセイのため、細胞を、３８４ウェル黒色透明平底ポリスチレンプレート（Costar）で、３７℃５%ＣＯ２で一晩増殖させた。ＤＭＥＭ、２０mMＨＥＰＥＳ、２．５mMプロベネシド、０．１%ＢＳＡ（ＤＭＥＭアッセイ緩衝液）で洗浄した後、細胞に、同じＤＭＥＭアッセイ緩衝液中の４μM Fluo-4を３０℃で２時間ロードした。過剰の色素を除去し、細胞をＤＭＥＭアッセイ緩衝液で洗浄した。種々の濃度の被験化合物を添加したまたは添加していないＤＭＥＭアッセイ緩衝液／０．５%ＤＭＳＯによって３８４ウェルの化合物プレートを調製した。通常、アゴニストおよびアンタゴニスト活性について化合物を試験した。
【０１５３】
アッセイプレートに被験化合物を添加し、ＦＬＩＰＲにより蛍光として８０秒間アゴニスト活性を監視した（４８８nm励起；５１０〜５７０nm発光；Molecular Devices）。３０℃で２０〜３０分間インキュベートした後、２０nMＭＣＰ−１（R&D；Roche）を加え、蛍光を再度８０秒間監視した。細胞内カルシウムの増加をアゴニスト暴露後の最大蛍光から暴露前の基底蛍光を差し引いたものとして報告する。アンタゴニスト活性は、特異的カルシウム増加の５０%阻害に要するインヒビター濃度として示される。
【０１５４】
本発明の化合物Ｉは、Ｃａ動員アッセイにおいて、ＣＣＲ２について１nM〜１０μM、好ましくは１nM〜１．５μMのＩＣ５０値を示す。以下の表は、幾つかの選択された本発明化合物について測定された数値を示す。
【０１５５】
【表１】
2010533672.tif 000019
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１５７】
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上価値のある物質と組み合わせて、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施できる。
【０１５８】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１５９】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜約１０００mg、特に約１〜約３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、単回または複数回の一日投与量、例えば、１〜３の投与単位で投与することができる。
【０１６１】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【０１６２】
実施例
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０１６３】
略語：
ａｑ．＝水性の、ＦＤＨ＝ギ酸脱水素酵素、ＦＴＩＲ＝Fourier変換赤外分光法、ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー、ＧＤＨ＝グルコースデヒドロゲナーゼ、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＩＰＣ＝イオン対クロマトグラフィー、ＮＡＤ＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、ＮＡＤＰ＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、ｓａｔ．＝飽和、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
【０１６４】
中間体１
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中の３，４−ジクロロケイ皮酸（１９０mg、０．８８mmol）、３−メチルピペラジン−２−オン（１００mg、０．８８mmol）、４−メチルモルホリン（４４３mg、４．３８mmol）、及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−リン酸（５００mg、１．３１mmol）の溶液を室温で３時間撹拌し、次に反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により標記化合物（１９２mg、７０％）を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
中間体２
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン
中間体１で記載されたように、標記化合物を、３，４−ジクロロケイ皮酸及びピペラジン−２−オンから生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
中間体３
４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン
ジクロロメタン（１２．５ml）中の塩化オキサリル（４．１９ｇ、３３．０mmol）の溶液を、ジクロロメタン（２４０ml）中の３−クロロケイ皮酸（５．４８ｇ、３０．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）の溶液に室温で滴下した。２時間後、溶液を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１６０ml）に再溶解し、次にジクロロメタン（８０ml）中のピペラジン−２−オン（２．７０ｇ、２７mmol）及びトリエチルアミン（６．０７ｇ、６０．０mmol）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を１６時間かけて室温に達するにまかせ、次に１０％硫酸水素カリウム水溶液に注いだ。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（５．１２ｇ、７２％）を生成した。黄色の固体、ＭＳ（ＥＩ）＝２６４．１（Ｍ）＋。
【０１６７】
中間体４
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
中間体１で記載されたように、標記化合物を、３，４−ジクロロケイ皮酸及び３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オンから生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
中間体５
４−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミド
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン（中間体２；１．００ｇ、３．３４mmol）及び４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミド（Org. Lett. 2002, 4, 3047；７２６mg、３．６８mmol）の溶液を、０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（solium hydride）（油状物中の５５％分散、１５１mg、３．６８mmol）で処理した。反応混合物を０℃で２時間保持し、次に５０℃で１６時間加熱した。冷却後、揮発性物質をロータリーエバポレーターにより除去し、次に残留物をトルエン／メタノールに取り、再び濃縮した。クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５：５：０．２５）により標記化合物（６３mg、４％）を得た。黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
中間体６
３−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散、１．９６ｇ、４５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５０ml）中の３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６．０１ｇ、３０．０mmol）の溶液に室温で滴下し、次にトルエン中の１−（２−クロロエチル）−ピロリジンの溶液［市販の１−（２−クロロエチル）−ピロリジン塩酸塩（１６．１ｇ、９４．５mmol）からトルエン（７０ml）と１M水酸化ナトリウム水溶液（７０ml）に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させることにより調製した］を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に７５℃で８０分間加熱した。冷却した後、反応混合物をジエチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。ジエチルエーテルからの残留物の結晶化により標記化合物（３．７４ｇ、４２％）を得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
中間体７
４−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ）４−ブタ−３−エニル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、４２mg、１．０５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）中の３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg、１．００mmol）の溶液に室温で加え、そして１０分後、テトラヒドロフラン（１ml）中の４−ブロモ−１−ブテン（１４８mg、１．１０mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にもう一つの４−ブロモ−１−ブテン（４０mg、０．３０mmol）を滴下し、反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。冷却後、反応混合物を水とヘプタン／酢酸エチル  １：１に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル  １：１）により標記化合物（２１７mg、８１％）を得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
ｂ）４−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタ過ヨウ素酸ナトリウム（５０５mg、２．３６mmol）及びオスミウム（VIII）オキシド（tert−ブチルアルコール中の２．５％溶液、８０μL、７．９μmol）を、アセトン／水  １：１（１０ml）中の４−ブタ−３−エニル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．７９mmol）の溶液に０℃で加えた。３０分後、反応混合物を４５分間かけて室温に達するにまかせ、次に酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。粗アルデヒド中間体（３−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル）及びＤ−プロリノール（９５mg、０．９４mmol）を１，２−ジクロロエタン（２ml）に溶解し、次にエタノール（２ml）中のピリジンボラン錯体（ピリジン中の８M、０．２４ml、１．９mmol）及び酢酸（１７０mg、２．８３mmol）の新たに調製した溶液を室温で滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、次に２５％アンモニウムヒドロキシド水溶液（０．３９ml）を加え、揮発性物質をロータリーエバポレーターにより除去した。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８０：２０：０．２５）により精製して、標記化合物（１６０mg、６０％）を得た。明褐色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
中間体８
４−［３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体７ｂで記載されたように、標記化合物を、４−ブタ−３−エニル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体７ａ）及びピペリジン−３−オールから生成した。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
中間体９
４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体７ｂで記載されたように、標記化合物を、４−ブタ−３−エニル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体７ａ）及びＬ−プロリノールから生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
中間体１０
４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体７ｂで記載されたように、標記化合物を、４−ブタ−３−エニル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体７ａ）及びピペリジン−４−オールから生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
中間体１１
３−オキソ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体７ｂで記載されたように、標記化合物を、４−ブタ−３−エニル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体７ａ）及びピロリジンから生成した。明褐色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
中間体１２
４−［３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体７ｂで記載されたように、標記化合物を、４−ブタ−３−エニル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体７ａ）及びピロリジン−３−オールから生成した。明褐色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
中間体１３
４−［３−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体７ｂで記載されたように、標記化合物を、４−ブタ−３−エニル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体７ａ）及びピロリジン−３−イル−メタノールから生成した。明褐色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
中間体１４
２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ）２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
二炭酸ジ−tert−ブチル（１．９９ｇ、９．１２mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）中の３−メチル−２−オキソピペラジン（１．０４ｇ、９．１２mmol）の溶液に室温で加えた。１６時間後、反応混合物を水に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、標記化合物（２．１２ｇ、１００％）を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）２１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
ｂ）４−ブタ−３−エニル−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体７ａで記載されたように、標記化合物を、２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−ブロモ−１−ブテンから生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）２６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
ｃ）２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体７ｂで記載されたように、標記化合物を、４−ブタ−３−エニル−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、２−メチル−３−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルに酸化することにより、次にピロリジン−３−イル−メタノールで還元的アミノ化することにより生成した。明褐色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
中間体１５
４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体７ｂで記載されたように、標記化合物を、４−ブタ−３−エニル−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１４ｂ）及びＬ−プロリノールから生成した。明褐色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
中間体１６
４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体７ｂで記載されたように、標記化合物を、４−ブタ−３−エニル−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１４ｂ）及びピペリジン−４−オールから生成した。明褐色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
中間体１７
２−エチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ）２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体１４ａで記載されたように、標記化合物を、３−エチルピペラジン−２−オンから生成した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
ｂ）２−エチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散、４６mg、１．０５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ml）中の２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．８８mmol）の溶液に室温で加え、そして１０分後、トルエン（２ml）中の１−（３−クロロプロピル）−ピペリジンの溶液［中間体６で記載されたように、市販の塩酸塩（２６０mg、１．５８mmol）から、塩基抽出により調製した］を加えた。反応混合物を４０℃で７２時間撹拌し、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５：５：０．２５）により標記化合物（１４８mg、４８％）を得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
中間体１８
（Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ）２−ブロモ−Ｎ−ブタ−３−エニル−アセトアミド
ジクロロメタン（５ml）中のブロモアセチルブロミド（５．２１ｇ、２５．８mmol）の溶液を、ジクロロメタン（２０ml）中の３−ブテン−１−アミン（２．００ｇ、２５．８mmol）及びトリエチルアミン（２．５６ｇ、２５．８mmol）の溶液に−７８℃で滴下した。−７８℃で１０分後、反応混合物を２時間かけて室温に達するにまかせ、次に水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、標記化合物（４．５９ｇ、９４％）を生成した。黄色の液体、1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6.53 (広域 s, 1 H), 5.85-5.7 (m, 1 H), 5.2-5.1 (m, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.38 (q, J = 6.3, 2 H), 2.31 (q, J = 6.3, 2 H)。
【０１８６】
ｂ）ブタ−３−エニルカルバモイルメチル−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
炭酸水素カリウム（３．４０ｇ、３４．０mmol）を、アセトニトリル（１４０ml）中の２−ブロモ−Ｎ−ブタ−３−エニル−アセトアミド（４．３５ｇ、２２．７mmol）及びＤ−アラニノール（１．７４ｇ、３４．０mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次に不溶性物質を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、ジクロロメタン（５０ml）に再溶解し、次に二炭酸ジ−tert−ブチル（４．９５ｇ、２２．７mmol）及びトリエチルアミン（２．２９ｇ、２２．７mmol）を加え、溶液を５０℃で２０時間撹拌した。蒸発させた後、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物（５．４８ｇ、８０％）を得た。無色油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
ｃ）（Ｒ）−４−ブタ−３−エニル−２−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（２００ml）中のブタ−３−エニルカルバモイルメチル−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．２６ｇ、１４．９mmol）の溶液を、トリフェニルホスフィン（５．０７ｇ、１９．３mmol）とジイソプロピルアゾジカルボキシラート（３．９１ｇ、１９．３mmol）の混合物に、＜１０℃で滴下し、次に反応混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却し、揮発性物質を蒸発させて、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）に付して、標記化合物（２．５１ｇ、６３％）を得た。黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
ｄ）（Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体７ｂで記載されたように、標記化合物を、（Ｒ）−４−ブタ−３−エニル−２−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びピペリジンから生成した。明褐色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
中間体１９
（Ｓ）−２−メチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ）ブタ−３−エニルカルバモイルメチル−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
中間体１８ｂで記載されたように、標記化合物を、２−ブロモ−Ｎ−ブタ−３−エニル−アセトアミド（中間体１８ａ）及びＬ−アラニノールから生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
ｂ）（Ｓ）−４−ブタ−３−エニル−２−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体１８ｃで記載されたように、標記化合物を、ブタ−３−エニルカルバモイルメチル−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
ｃ）（Ｓ）−２−メチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体７ｂで記載されたように、標記化合物を、（Ｓ）−４−ブタ−３−エニル−２−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びピペリジンから生成した。明褐色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
中間体２０
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−１−ペンタ−４−エニル−ピペラジン−２−オン
ａ）２−メチル−３−オキソ−４−ペンタ−４−エニル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体７ａで記載されたように、標記化合物を、２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１４ａ）及び５−ブロモ−１−ペンテンから生成した。無色油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
ｂ）４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−１−ペンタ−４−エニル−ピペラジン−２−オン
塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中の４M、８ml）を、２−メチル−３−オキソ−４−ペンタ−４−エニル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．７１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、次に揮発性物質をロータリーエバポレーターにより除去した。残留物をジクロロメタン（１０ml）に取り、４−メチルモルホリン（３５８mg、３．５４mmol）で処理し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ml）に取り、次に４−メチルモルホリン（３５８mg、３．５４mmol）、３，４−ジクロロケイ皮酸（１６１mg、０．７１mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−リン酸（４０４mg、１．０６mmol）を加えた。溶液を室温で４８時間撹拌し、次に混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により標記化合物（２３３mg、８６％）を生成した。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
中間体２１
３−メチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール（２０ml）中の１，２−ジアミノプロパン（１２．１ｇ、１６３mmol）の溶液を、エタノール（７０ml）中のクロロ酢酸エチル（２．００ｇ、１６．３mmol）の溶液に室温で９０分間かけて加え、そして２時間後、炭酸カリウム（２．２６ｇ、１６．３mmol）を加えた。さらに２時間後、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。残留物をジクロロメタン（５０ml）に懸濁し、二炭酸ジ−tert−ブチル（２４．９ｇ、１１４mmol）で処理し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）に付して、所望の３−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと位置異性体３−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの３：２混合物９８４mgを得た。中間体１７ｂで記載されたように、この位置異性体の混合物２００mgを１−（３−クロロプロピル）ピペリジンでアルキル化して、２−メチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（約２０％）を位置異性体の不純物として含有する標記化合物（１２０mg）を生成した。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
中間体２２
２−エトキシカルボニルメチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ）２−エトキシカルボニルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体１４ａで記載されたように、標記化合物を、エチル２−（３−オキソ−２−ピペラジニル）アセタートから生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
ｂ）２−エトキシカルボニルメチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体１７ｂで記載されたように、標記化合物を、２−エトキシカルボニルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び１−（３−クロロプロピル）−ピペリジンから生成した。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
中間体２３
｛２−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
中間体１で記載されたように、標記化合物を、３，４−ジクロロケイ皮酸及び（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
中間体２４
４−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散；９２mg、２．１mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）中の３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３００mg、１．５０mmol）の溶液に０℃で加え、そして１０分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）中のエピブロモヒドリン（２５４mg、１．８０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次に氷に注ぎ、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）に取り、次にピペリジン（１９１mg、２．２５mmol）及び炭酸セシウム（４８８mg、１．５０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５：５：０．２５）により標記化合物（２５７mg、５０％）を得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
中間体２５
（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩
ａ）４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
方法Ａ
１，２−ジクロロエタン（８０ml）中のジエチル亜鉛（トルエン中の１．１M溶液、３７．５ml、０．０４mmol）の溶液に、Ａｒ下で０℃にてクロロヨードメタン（５．９９ml、０．０８mmol）を加えた。この混合物を１５分間撹拌した後、１，２−ジクロロエタン（１０ml）中の３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（J. Org. Chem. 2001, 66, 2487）（４．１９ｇ、１９．６mmol）の溶液を加え、その後に反応物を０℃で０．５時間撹拌し、次にさらに１時間撹拌しながら室温に達するにまかせた。次に反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチし、分離し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  ２：８〜１：１）により標記生成物（２．４ｇ、５４％）を結晶質固体として得た。ＭＳ：２２８．２（ＭＨ＋）。
【０２００】
方法Ｂ
３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２ｇ（９．４mmol、１当量）を、トルエンに２５℃で溶解した。トルエン中の１．１Mジエチル亜鉛溶液１７．０５ml（２当量）を、反応温度を３０℃未満に保持する速度で加えた。２５℃で１５〜３０分後、ジヨードメタン２．２９ml（３当量）を、反応温度を２５℃に保持しながら２〜３時間かけて加えた（好ましくは、反応に続いてＴｒ−Ｔｊ測定及び／又はインラインＦＴＩＲ反応によりモニタリングすると良い）。添加完了の３０〜６０分後、２−エチル−ヘキサン酸４．５７mlを、得られた白色の懸濁液に、反応温度を２５〜３０℃に保持する速度で加えた。濃厚な白色の懸濁液を３０分間撹拌した。ヘプタン１０ml、続いて２５％アンモニア水溶液２０ml及び水３０mlからなる混合物を加えた。有機相を分離し、２５％アンモニア水溶液１０ml及び水３０mlからなる混合物で洗浄した。有機相を半飽和塩化ナトリウム水溶液２０mlで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で油状物（放置して結晶化しうる）に濃縮した。粗スピロ−ピペリジノールを、ヘプタン中で又は代わりにtert−ブチルメチルエーテル／ヘプタン中での結晶化により精製し、標記生成物を収率約８０％で白色の粉末として得た。
【０２０１】
ｂ）（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
方法Ａ
標記化合物を、Chiralpak（登録商標）ADカラム（ヘプタン／２−プロパノール  ９５：５）での（rac）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルのキラル分離により調製した。
【０２０２】
方法Ｂ
４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．００ｇ；１３．０７mmol）を、tert−ブチルメチルエーテル（２０．５ml）及び酪酸ビニル（６．５ml）に溶解した。溶液を５０℃に加熱し、反応はLipase TL（３．０ｇ；Meito Sangyo, Tokyo）を加えることにより開始した。溶液を、保持されたアルコールの鏡像体過剰率が＞９９％になるまで、５０℃で４６時間かけて撹拌した。酵素を濾別し、フィルターケーキをtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留油状物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇ；０．０４０〜０．０６３mm；ジクロロメタン→ジクロロメタン／アセトン  ９：１）に付し、形成され、光学的に濃縮された（Ｒ）−酪酸を、保持された（Ｓ）−アルコール（１．１８ｇ  白色の結晶；４０％）から分離した。分析：＞９９ＧＣ；＞９９％ｅｅ（ＢＧＢ−１７６；３０m×０．２５mmでのＧＣ；Ｈ２；１．２bar；３℃／minで８０℃〜２１０℃まで；注入器温度２００℃；検出器温度２１５℃；保持時間：（Ｒ）−アルコール  ２８．５８分間、（Ｓ）−アルコール  ２９．００分間）。［α］Ｄ＝−４３．３５°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ３）。
【０２０３】
方法Ｃ
工程１：４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルから、ＴＥＭＰＯ／漂白酸化又はSwern酸化のどちらかにより生成した：
ａ）ＴＥＭＰＯ／漂白酸化
ジクロロメタン（１７０ml）中の４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０．０ｇ、８８．０mmol）の溶液に、臭化ブロミド（１．０９２ｇ、１０．６mmol）、重炭酸ナトリウム（２．４３９ｇ、２９．０mmol）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（２３７．１mg、１．４９mmol）を加えた。混合物を−５℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウム溶液（水中９．５％、５５．１６ml）を１０分間以内に加え、赤色呈色をもたらし、温度は９℃に上昇する。混合物を０〜５℃で３５分間撹拌し、変換が不完全な時（出発物質の残存２．５％）、さらなる次亜塩素酸ナトリウム溶液（水中の９．５％、７．０ml）を３０分間以内に加え、混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。ＧＣ分析は完全な変換（出発物質の残存＜０．１％）を示した。チオ硫酸ナトリウム溶液（水中の１０％、１００ml）を１０分間以内に加え、脱色した。有機相を分離し、水（１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥させ、濾過し、蒸発（１５mbar、４０℃）させて、４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルを、黄色を帯びた粉末（１９．８４ｇ）として得た、ＧＣ純度９９ａ％。粉末を温tert−ブチルメチルエーテル（２０ml）に溶解し、ヘプタン（６０ml）を加えて、結晶化を誘発し、白色の懸濁液を０〜５℃で１．５時間撹拌した。濾過し、ヘプタン（２０ml）で洗浄し、乾燥（１０mbar、４５℃）させることにより、４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７．２５ｇ、８７％）を白色の結晶性物質として得た、ＧＣ純度１００ａ％。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.08 (s, CH2(5)), 3.66 (m, CH2(7)), 1.88 (m, CH2(8)), 1.48 (s, tert-Bu), 1.40 (m, 2 H), 0.81 (m, 2H)。
【０２０４】
ｂ）Swern酸化
ジクロロメタン（９１０ml）中の塩化オキサリル（４２．３５ml、０．４８０mol）の溶液に、ジクロロメタン（９１０ml）中のジメチルスルホキシド（６８．２４ml、０．９６１mol）の溶液を−７０℃で４５分間以内に加えた。溶液を１５分間撹拌し、ジクロロメタン（９１０ml）中の４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（９１．００ｇ、０．４００mol）の溶液を、内部温度を−６０°未満に保持しながら４０分間以内に加えた。混合物を３５分間撹拌し、トリエチルアミン（２８０．４ml、２．００mol）を−６０℃未満で１０分間以内に加えた。冷却浴を取り外し、黄色の懸濁液を１時間撹拌し、次に水（１．４Ｌ）でクエンチした。有機相を分離し、水（３×１Ｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３Ｌ）で洗浄し、蒸発させた。残留橙色の粉末を、tert−ブチルメチルエーテル（１．４０Ｌ）に溶解し、混濁液を濾過（Hyflo Speedex）し、いくらかの不溶性物質を除去し、清澄な濾液を蒸発させて、粗４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の粉末（９１．９ｇ）として得た。物質をtert−ブチルメチルエーテル（３００ml）に再溶解し、３：１  ヘプタン／tert−ブチルメチルエーテル混合物（６．５Ｌ）を使用するシリカゲル（７００ｇ）での濾過により精製した。蒸発させ、乾燥（１０mbar、４０℃）させることにより、４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルを白っぽい粉末（８０．５８ｇ、８９％）として得た、ＧＣ純度１００ａ％。
【０２０５】
工程２：（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｄ（＋）−グルコース一水和物（３００ｇ）及び塩化マグネシウム六水和物（１．０ｇ）を、１０mM ＭＥＳ緩衝液ｐＨ６．５（２．４Ｌ；Sigma M3671）に溶解した。４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（３００ｇ；１．３３mmol）及びβ−ＮＡＤ（３．０ｇ；遊離酸；Roche Diagnostics Cat.No.10004626）の添加後、ｐＨを再調整し、懸濁液を３５℃に加熱した。反応は、ケト還元酵素ＫＲＥＤ−ＮＡＤＨ−１１７（３．０ｇ；旧Biocatalytics、現Codexis）及びグルコース脱水素酵素ＧＤＨ−１０２（３００mg；Biocatalytics）を加えることにより開始した。懸濁液を、１．０M水酸化ナトリウム水溶液の制御された添加（ｐＨ−スタット）により、ｐＨを６．５で一定に保持しながら３５℃で激しく撹拌した。１．３０７Ｌ（９８％変換に対応する；１７時間後）の消費後、反応混合物を酢酸エチル（１０Ｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発が低下するまで減圧下（２００mbar／４５℃）で濃縮した。冷却すると同時に、油性の残留物（４１１ｇ）は結晶化を始め、ヘプタン（１Ｌ）で２時間撹拌した。結晶を濾別し、濾液を蒸発乾固し、酢酸エチル（１５０ml）に再溶解し、上記のように減圧下で濃縮した。冷却すると同時に再び形成された結晶懸濁液は、ヘプタン（２００ml；２時間）で撹拌し、結晶を濾別した。結晶の産生物両方をヘプタンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を収率９３％（２５０．７７ｇ及び３４．６０ｇ  白色の結晶）で得て、それぞれ純度＞９８．５％ＧＣ及び９９．８％ｅｅを有する。［α］Ｄ＝−４４．９７°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ３）。
【０２０６】
方法Ｄ
工程１：（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．５０ｇ；２１．１０mmol）をtert−ブチルメチルエーテル（６３ml）及び酪酸ビニル（２２．５ml）に溶解した。溶液を５０℃に加熱し、反応はLipase TL IM（１．０８ｇ（担体固定）；Novozymes, Denmark）を加えることにより開始した。溶液を、保持されたアルコールの鏡像体過剰率が＞９９％になるまで５０℃で２０時間撹拌した。酵素を濾別し、フィルターケーキをtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留油状物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（１００ｇ；０．０４０〜０．０６３mm；ジクロロメタン→ジクロロメタン／アセトン  ９：１）に付して、形成され、光学的に濃縮された（Ｒ）−酪酸を、保持された（Ｓ）−アルコール（１．８３ｇ  白色の結晶；４１％）から分離した。分析：＞９９ＧＣ；＞９９％ｅｅ（ＢＧＢ−１７６；３０m×０．２５mmでのＧＣ；Ｈ２；１．２bar；３℃／minで８０℃〜２１０℃まで；注入器温度２００℃；検出器温度２１０℃；保持時間：（Ｒ）−アルコール  ２９．６０分間、（Ｓ）−アルコール  ２９．８１分間）。［α］Ｄ＝−１７．７０°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ３）。
【０２０７】
工程２：（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体２５ａ、方法Ｂと同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。
【０２０８】
ｃ）（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩
エタノール（１０ml）中の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．２６ｇ、１４．３mmol）の溶液を、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中の４M、３０ml）で室温にて処理し、そして１時間後、tert−ブチルメチルエーテル（４０ml）を加えた。懸濁液を１時間撹拌し、次に沈殿物を濾過により回収して、標記化合物（２．１１ｇ、９０％）を得た。白色の固体、ＭＳ：１２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩の代替調製
ｉ）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
tert−ブチル酸カリウム２１９．１ｇ（１９１３mmol、１当量）を、tert−ブチルメチルエーテル２．５Ｌに懸濁し、０〜５℃に冷却した。シクロプロパンカルボニルクロリド２００ｇ（１当量）を、温度を０〜５℃（氷−エタノール浴冷却）に保持しながら６０分間かけて加えた。インラインＦＴＩＲ反応モニタリングはフィード制御反応を示した。反応混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１Ｌを加えた。水相を分離し、tert−ブチルメチルエーテル５００mlで抽出した。有機相を半飽和塩化ナトリウム水溶液５００mlで洗浄し、合わせ、減圧下（３０℃／１５０mbar）で濃縮して、標記化合物２７１ｇ（８％残留tert−ブチルメチルエーテルについて修正して収率９１％）を得た。
【０２１０】
ii）１−アリル−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
ジイソプロピルアミン１５．９ml（１．１５当量）を、テトラヒドロフラン６５mlに溶解し、約−１０℃に冷却した。ヘキサン中の１．６Mブチルリチウム溶液６５ml（１．０８当量）を、温度を−１０℃〜０℃の間に保持しながら、２５分間かけて加えた。約−５℃で５０分後、反応混合物を−７５℃に冷却した。テトラヒドロフラン２０ml中のシクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル１５ｇ（９６．７mmol、１当量、純度９２％w/w）の溶液を、温度を−７５℃〜−７０℃の間に保持しながら、１５分間かけて加えた。反応混合物を−７５℃で５時間撹拌した（２．５時間後、乳白色の反応混合物を得た）。臭化アリル１２．８７ｇ（１．１０当量）の溶液を、温度を−７５℃〜−６０℃の間に保持しながら２０分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液１００mlを、続いて水３０mlを加えて、清澄な二相性の混合物を得た。混合物をtert−ブチルメチルエーテル５０mlで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（４０℃／２０mbar）で濃縮して、粗生成物１６．４４ｇを得た。粗生成物を蒸留（２mbar；約４０℃蒸留ヘッド温度）して、標記化合物を収率約６５％で得た。
【０２１１】
iii）１−（２−オキソ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
１−アリル−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル６．９ｇ（３６．３４mmol、１当量、ＧＣにより９６％ａ％）を、ジクロロメタン４０ml及びメタノール４０mlに溶解した。溶液を−７２℃に冷却し、オゾンを反応混合物に青色を得るまで泡立て入れた。次に窒素を、過剰量のオゾンを除去するために無色の溶液を得るまで泡立てた。ジメチルスルフィド１０ml（３．６８当量）及びトリエチルアミン１４ml（２．７６当量）を加えた。反応混合物を室温に温め、その温度で一晩撹拌した（ペルオキシド検査  陰性、ｐＨ７〜８）。黄色を帯びた反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（発熱性）１００mlに加え、ジクロロメタン７０mlで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗アルデヒドを得て、それをＳｉＯ２（ジクロロメタン；ＴＬＣ：酢酸エチル／ヘプタン  １：２）での濾過により精製して、標記化合物３．９０ｇ（ＧＣ９６％、収率５６％）を油状物として得た。
【０２１２】
iv）１−［２−（ベンジル−tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−エチル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
１−（２−オキソ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル１０．５ｇ（５４．７mmol、１当量）及びＮ−ベンジルグリシンtert−ブチルエステル１３．２１ｇ（１．０８当量）を、トルエン１４０mlに溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２１ｇ（１．６３当量）を加え（発熱性２５℃〜２８℃）、反応混合物を室温で５時間撹拌した（ＧＣによるＩＰＣ）。トルエン１５ml中の酢酸の溶液２ml（０．６４当量）を加えた。室温で３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００mlを４０分間かけて加えた（発泡性）。酢酸エチル５０mlを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル２００mlで、２回目は５０mlで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlで、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液５０mlで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物２１．５ｇを油状物として得た（約３％残留トルエン及び３％アミン出発物質について修正して、収率約９５％）。
【０２１３】
ｖ）６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オン塩酸塩
１−［２−（ベンジル−tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−エチル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル１０．８ｇ（２４．４mmol、１当量）を、テトラヒドロフラン３５mlに溶解した。テトラヒドロフラン中の１Mリチウムヘキサメチルジシラザニド溶液５０ml（２．０５当量）を、温度を２０℃〜２５℃に保持しながら２．５時間かけて滴下した。室温で２時間後（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）、反応混合物（６−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−エン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルのリチウム塩を含有する）を、−１０℃に冷却（氷エタノール冷却浴）し、１M硫酸水溶液７５mlを加えた（温度は２℃に上昇した）。反応混合物を室温に温め、テトラヒドロフランを減圧下で４０℃にて除去した。得られた反応混合物を４０℃に１時間加熱し、室温で１５時間、さらに４０℃で３時間撹拌して、反応（ＧＣによりＩＰＣ；中間体６−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−エン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを加水分解し、脱炭酸反応が続く）を完了した。反応混合物を０℃に冷却し、２M水酸化ナトリウム水溶液１０mlを加えることによりｐＨ７．４に中和し、ｐＨを９．４に合わせながら１M炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlを加えた。粗溶液をtert−ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＳｉＯ２のプラグで濾過した。溶液を減圧下（４５℃／２０mbar）で濃縮して、粗生成物４．５６ｇを遊離塩基として得た。粗油状物を酢酸エチル８mlに溶解し、０℃に冷却し、塩化水素溶液（酢酸エチル中の４．３M）５．１mlを滴下した（発熱２℃〜１８℃）。反応混合物を室温で一晩撹拌し（ガム状の結晶）、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル１０mlで洗浄し、恒量まで減圧下で乾燥させて、標記化合物４．５４ｇをオフホワイトの結晶（収率７４％）として得た。
【０２１４】
vi）（Ｓ）−６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール
６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オン塩酸塩（１．１９mmol、１当量）３００mg、２−プロパノール１．５ml及び３０mMトリス−ＨＣｌ水緩衝液（ｐＨ８．１）２８mlの混合物を、３５℃に加熱した。ｐＨを８．０に再調整した。反応をβ−ＮＡＤ（１mg；遊離酸；Roche Diagnostics Cat.No.10004626）及びケト還元酵素ＫＲＥＤ−ＮＡＤＨ−１１７（２９．３mg；Codexis［前Biocatalytics］）を加えることにより開始した。懸濁液を、１．０M水酸化ナトリウム水溶液を制御添加（ｐＨ−スタット）することにより、ｐＨを８．０で一定に保ちながら３５℃で撹拌した。およそ８０領域％の変換及び１日後、さらなる２−プロパノール（０．３ml）、β−ＮＡＤ（３mg；遊離酸；Roche Diagnostics Cat.No.10004626）、ケト還元酵素ＫＲＥＤ−ＮＡＤＨ−１１７（３０mg；Codexis［前Biocatalytics］）及び塩化マグネシウム（１２．７mg）を加えた。４日間、９８．５領域％の変換、１．０M水酸化ナトリウム水溶液５．９mlの消費の後、塩化ナトリウム（９ｇ）、酢酸エチル（３０ml）及び濾過助剤（Dicalite Speedex １ｇ）を加えることにより反応混合を止めた。混合物を３０分間撹拌し、濾過した。濾液を酢酸エチル３０mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物をe.e.９９．９％超で得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標記化合物を無色の油状物として得た。
【０２１５】
vii）（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール
（Ｓ）−６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール１００mgを、メタノール１mlに溶解し、硫酸バリウムでパラジウムにより水素化した。脱ベンジル化（ＧＣによるＩＰＣ）の後、触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。アミノアルコールを、酢酸エチル中のＨＣｌで処理することにより標記化合物の塩酸塩を得た。
【０２１６】
標記化合物をトリエチルアミン存在下、メタノール中のジ−tert−ブチル−ジカルボナートで処理した。粗tert−ブトキシカルボニル保護アミン生成物をキラルＧＣ（ＢＧＢ−１７６；３０m×０．２５mm；４３分間で８０℃〜２１０℃）により分析し、中間体２５ｂと一致することが証明された。
【０２１７】
Ｎ−ベンジルグリシンtert−ブチルエステルの調製
tert−ブチルブロモアセタート４０ｇ（２０５mmol、１当量）を、アセトニトリル２００mlに溶解した。溶液を０〜５℃に冷却し、アセトニトリル９０ml中の溶液中のベンジルアミン（２．１４当量）４７ｇを１５分間加えた。５分後、反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した（ＧＣによるＩＰＣ）。得られた懸濁液を濾過し、恒量に蒸発させて、黄色の油状物４９ｇを得た。油状物をヘプタン２００mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlで３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物３５．８ｇを得た。高真空下での蒸留により標記生成物２７．２ｇを得た（ＧＣによる純度９５％）。
【０２１８】
中間体２６
（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
ａ）（rac，trans）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（rac，trans）−１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−オール（Tetrahedron. Lett. 2000, 41, 5817）（１３．０ｇ、６３mmol）を、パラジウムヒドロキシド（２０％担持活性炭、４ｇ）を用いてメタノールに溶解し、水素雰囲気（バルーン）下で１６時間撹拌し、その後、二炭酸ジ−tert−ブチル（１３．８ｇ、６３mmol）を加え、反応物を１時間撹拌し、Hyfloで濾過し、濃縮して、標記生成物（１３．３ｇ、９８％）を結晶質固体として得た。ＭＳ：２１６．２（ＭＨ＋）。
【０２１９】
ｂ）（rac，trans）−４−メチル−３−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（rac，trans）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６．０ｇ、２８mmol）を、トリフェニルホスフィン（８．９ｇ、３４mmol）、４−ニトロ安息香酸（５．７ｇ、３４mmol）を用いてテトラヒドロフラン（４０ml）に溶解し、０℃に冷却し、その後ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（６．９ｇ、３４mmol）を滴下添加した。氷浴を取り外し、反応物を１６時間撹拌しながら室温に達するにまかせた。次に反応物をシリカゲル上で直接吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  ２：８）により精製し、標記生成物（４．０ｇ、４０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３６５．２（ＭＨ＋）。
【０２２０】
ｃ）（rac，cis）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（rac，trans）−４−メチル−３−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ、１４mmol）を、メタノール（７０ml）に溶解し、６M水酸化ナトリウム水溶液（４．５ml、２７mmol）を加えた。反応を１時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とジクロロメタンに分配し、有機物を回収し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、標記生成物（２．６ｇ、８７％）を結晶質固体として得た。ＭＳ：２１６．１（ＭＨ＋）。
【０２２１】
ｄ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
（rac，cis）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Chiralpak ADカラム（イソプロパノール／ヘプタン  ５：９５）で分離し、次いで、（−）−鏡像異性体をジオキサン中のＨＣｌで脱保護して、標記化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ：１１６．２（ＭＨ＋）。
【０２２２】
中間体２７
（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
ａ）（Ｓ）−３−（ベンジル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−酪酸エチルエステル
０℃に冷却したエタノール（５５ml）に、アセチルブロミド（４１ml、０．６mol）を、続いてエタノール（２０ml）中の（Ｓ）−４−メチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（Tetrahedron 1983, 39 , 3107；１８．６ｇ、０．２mol）の溶液を滴下した。氷浴を取り外し、反応物を室温に達するにまかせた。２時間撹拌した後、反応物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、（Ｓ）−４−ブロモ−３−メチル−酪酸エチルエステル（３３．６ｇ、定量）を得た。これをエタノール（１００ml）に再溶解し、０℃に冷却し、Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（２８．２ｇ、０．１４mol）及びトリエチルアミン（２２．４ml、０．１６mmol）を加えた。次に反応物を７５℃に４日間温め、その後、反応物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  ５：９５）による精製により標記生成物を明金色油状物（２０．３ｇ、４３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）＝３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
ｂ）（Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−オン
トルエン（９０ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散、６．４ｇ、１４mmol）の懸濁液に、トルエン（１０ml）中の（Ｓ）−３−（ベンジル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−酪酸エチルエステル（２０．３ｇ、０．０６mol）を、続いてエタノール（１ml）を加えた。激しい反応が起こり、１５分後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  １：９）による精製によりジアステレオマーの錯体混合物（７．２ｇ、４２％）を得た。この物質の一部（３．５ｇ、１３mmol）を２５％塩酸水溶液（２０ml）に溶解し、緩く閉めたチューブ内で１２０℃にて３６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  １：４）による精製により標記生成物を結晶質固体（１．１ｇ、４３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）＝２０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
ｃ）（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−オール
乾燥テトラヒドロフラン（１５ml）中の（Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−オン（１．１ｇ、５mmol）の溶液に、Ｋ−セレクトライド（１０．８ml、１１mmol、テトラヒドロフラン１M溶液）を−７８℃で加えた。−７８℃で２時間後、水数滴を注意深く加え、反応物を室温に達するにまかせ、蒸発によりテトラヒドロフランを除去し、残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  １：４）による精製により、標記生成物を結晶質固体（０．９ｇ、４３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）＝２０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
ｄ）（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
（Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−オン（０．９ｇ、４mmol）の溶液を、メタノールに溶解し、ｐＨが酸性になるまで２５％塩酸水溶液を、次にパラジウム（１０％担持活性炭、０．２ｇ）を加えた。混合物を水素の１雰囲気（バルーン）下で６時間撹拌した。次に反応物を、Hyfloを通して濾過し、濃縮して、標記生成物を白色の粉末（０．６６ｇ、定量）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）＝１１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
中間体２８
（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン
ａ）２−（３−ベンジルオキシ−プロピルアミノ）−エタノール
ヨウ化ナトリウム（１．６７ｇ、１１．１mmol）を、エタノール（２５０ml）中のベンジル３−ブロモプロピルエーテル（２６．０ｇ、１１１mmol）及びエタノールアミン（３５．０ｇ、５５６mmol）の溶液に加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、次に室温に冷まし、減圧下で蒸発させた。残留物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。水層を４０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相をプールし、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（２０．９ｇ、９０％）を得た。明黄色の液体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
ｂ）｛（Ｓ）−１−［（３−ベンジルオキシ−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（９０mg、０．４８mmol）、２−（３−ベンジルオキシ−プロピルアミノ）−エタノール（１００mg、０．４８mg）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８５mg、１．４３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７１mg、０．５２mmol）、及びＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０１mg、０．５２mmol）の溶液を、室温で１８時間撹拌し、次に１M塩酸水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により標記化合物（１２１mg、６７％）を生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
ｃ）（Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン
ジメチルスルホキシド（７．６０ｇ、９７．２mmol）を、ジクロロメタン（３００ml）中の塩化オキサリル（６．１７ｇ、４８．６mmol）の溶液に−７８℃で滴下し、そして１０分後、ジクロロメタン（３００ml）中の｛（Ｓ）−１−［（３−ベンジルオキシ−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１６．８ｇ、４４．２mmol）の溶液を−７０℃未満の温度で加えた。１時間後、トリエチルアミン（１６．１ｇ、１５９mmol）を加え、そして１５分後、氷浴を取り外した。反応混合物を室温に達するにまかせ、次に炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物をジクロロメタン（３００ml）に取り、次にトリエチルシラン（１０．３ｇ、８８．４mmol）及びトリフルオロ酢酸（７５．６ｇ、６６３mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物をジクロロメタン（１００ml）に溶解し、次にトリエチルアミン（６０ml）を０℃で３０分間かけて加え、そして４５分後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に溶解し、次に２M炭酸ナトリウム水溶液を氷冷却下で加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：０．２５）により標記化合物（９．０７ｇ、７８％）を生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
ｄ）（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン
メタノール中の（Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン（９．０７ｇ、３４．６mmol）の溶液を、パラジウム（１０％担持活性炭、７．３６ｇ）存在下、水素雰囲気（７bar）下で７０℃にて１４時間加熱した。冷却後、濾過により不溶性物質を除去し、濾液を蒸発させて、標記化合物（５．９０ｇ、９９％）を生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝１７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
ｅ）（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ml）中の３−クロロ−４−フルオロケイ皮酸（４．５２ｇ、２１．９mmol）、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン（３．７６ｇ、２１．９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．４６ｇ、６５．５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．２５ｇ、２４．０mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．６０ｇ、２４．０mmol）の溶液を、室温で１８時間撹拌し、次に１M塩酸水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を１M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：０．２５）により標記化合物（６．５４ｇ、８４％）を生成した。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
中間体２９
（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン
中間体２８ｅと同様にして、標記化合物を、３−クロロケイ皮酸及び（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２８ｄ）から生成した。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
中間体３０
（Ｒ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン
ａ）｛（Ｒ）−１−［（３−ベンジルオキシ−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
中間体２８ｂと同様にして、標記化合物を、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン及び２−（３−ベンジルオキシ−プロピルアミノ）−エタノール（中間体２８、工程ａ）から生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
ｂ）（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン
中間体２８ｃと同様にして、標記化合物を、｛（Ｒ）−１−［（３−ベンジルオキシ−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルから生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
ｃ）（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン
中間体２８ｄと同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オンから生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝１７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
ｄ）（Ｒ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン
中間体２８工程ｅと同様にして、標記化合物を、３−クロロ−４−フルオロケイ皮酸及び（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オンから生成した。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
中間体３１
（Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ）２−ブタ−３−エニルアミノ−エタノール
中間体２８ａと同様にして、標記化合物を、エタノールアミン及び４−ブロモ−ブタ−１−エンから生成した。無色の液体、1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 5.85-5.7 (m, 1 H), 5.15-5.0 (m, 2 H), 3.65-3.6 (m, 2 H), 2.8-2.75 (m, 2 H), 2.71 (t, J = 6.6, 2 H), 2.3-2.2 (m, 2 H), 1.92 (br. s, 2 H)。
【０２３７】
ｂ）｛（Ｒ）−１−［ブタ−３−エニル−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
中間体２８ｂと同様にして、標記化合物を、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン及び２−ブタ−３−エニルアミノ−エタノールから生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
ｃ）（Ｒ）−１−ブタ−３−エニル−３−メチル−ピペラジン−２−オン
１，４−ジオキサン（８ml）中の｛（Ｒ）−１−［ブタ−３−エニル−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７５０mg、２．６２mmol）の溶液を、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中の４M、１３ml）で処理した。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１５ml）に取り、次にトリエチルアミン（１．３３ｇ、１３．１mmol）を加え、反応混合物を濃縮した。残留物をテトラヒドロフランに懸濁し、トリフェニルホスフィン（８２４mg、３．１４mmol）及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート（６３５mg、３．１４mmol）で処理し、そして１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５：５：０．２５）により標記化合物（１８０mg、４１％）を生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝１６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
ｄ）（Ｒ）−４−ブタ−３−エニル−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体１４ｂで記載されたように、標記化合物を、（Ｒ）−１−ブタ−３−エニル−３−メチル−ピペラジン−２−オンから生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２６９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
ｅ）（Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体７ｂで記載されたように、標記化合物を、（Ｒ）−４−ブタ−３−エニル−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから（Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルへの酸化、続いてピペリジンとの還元的アミノ化により生成した。明褐色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
中間体３２
（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ）｛（Ｓ）−１−［ブタ−３−エニル−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
中間体２８ｂと同様にして、標記化合物を、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン及び２−ブタ−３−エニルアミノ−エタノール（中間体３１ａ）から生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
ｂ）（Ｓ）−１−ブタ−３−エニル−３−メチル−ピペラジン−２−オン
中間体３１ｃと同様にして、標記化合物を、｛（Ｓ）−１−［ブタ−３−エニル−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルから生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝１６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
ｃ）（Ｓ）−４−ブタ−３−エニル−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体１４ｂで記載されたように、標記化合物を、（Ｓ）−１−ブタ−３−エニル−３−メチル−ピペラジン−２−オンから生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２６９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
ｄ）（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体７ｂで記載されたように、標記化合物を、（Ｓ）−４−ブタ−３−エニル−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルへの酸化、続いてピペリジンとの還元的アミノ化により生成した。明褐色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
中間体３３
（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ）｛（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−［ブタ−３−エニル−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
中間体２８ｂと同様にして、標記化合物を、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリン及び２−ブタ−３−エニルアミノ−エタノール（中間体３１ａ）から生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４１５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２４６】
ｂ）（Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−ブタ−３−エニル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体３１ｃと同様にして、｛（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−［ブタ−３−エニル−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを（Ｒ）−３−ベンジルオキシメチル−１−ブタ−３−エニル−ピペラジン−２−オンに転換し、続いて中間体１４ｂで記載されたように、Ｂｏｃ保護することにより、標記化合物を生成した。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３７５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
ｃ）（Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体７ｂで記載されたように、標記化合物を、（Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−ブタ−３−エニル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから（Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルへの酸化、続いてピペリジンとの還元的アミノ化により生成した。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
ｄ）（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
酢酸（９ml）中の（Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３２１mg、０．７２mmol）の溶液をパラジウム（１０％担持活性炭、１６１mg）存在下、水素雰囲気（３bar）下で室温にて１８時間撹拌し、次に濾過により不溶性物質を除去し、濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと２M炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（２００mg、７８％）を得た。明褐色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
中間体３４
（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ）｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−［ブタ−３−エニル−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
中間体２８ｂと同様にして、標記化合物を、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン及び２−ブタ−３−エニルアミノ−エタノール（中間体３１ａ）から生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４１５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２５０】
ｂ）（Ｓ）−２−ベンジルオキシメチル−４−ブタ−３−エニル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体３１ｃと同様にして、標記化合物を、｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−［ブタ−３−エニル−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−３−ベンジルオキシメチル−１−ブタ−３−エニル−ピペラジン−２−オンに転換し、続いて中間体１４ｂで記載されたようにＢｏｃ保護することにより生成した。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３７５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
ｃ）（Ｓ）−２−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体７ｂで記載されたように、標記化合物を、（Ｓ）−２−ベンジルオキシメチル−４−ブタ−３−エニル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから（Ｓ）−２−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルへの酸化、続いてピペリジンとの還元的アミノ化により生成した。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
ｄ）（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体３３ｄと同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−２−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。明褐色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５３】
中間体３５
８−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ）（１−ブタ−３−エニルカルバモイル−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
中間体１と同様にして、標記化合物を、１−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸及び３−ブテン−１−アミンから生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２７７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２５４】
ｂ）７−ブタ−３−エニル−８−オキソ−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、２０６mg、５．１５mmol）を、テトラヒドロフラン（８ml）中の（１−ブタ−３−エニルカルバモイル−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４００mg、１．５７mmol）の溶液に０℃で加え、そして１５分後に、テトラヒドロフラン（１ml）中の１，２−ビス（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）エタン（Chem. Ber. 1981,114,810；６１６mg、１．８９mmol）の溶液を滴下した。１時間後、もう一つの水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１０３mg、２．５８mmol）を、１５分後、１，２−ビス（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）エタン（６１６mg、１．７８mmol）を加え、反応混合物を室温に１時間かけて達するにまかせ、次に酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により標記化合物（２０８mg、４７％）を生成した。黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
ｃ）８−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体７ｂで記載されたように、標記化合物を、７−ブタ−３−エニル−８−オキソ−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルから８−オキソ−７−（３−オキソ−プロピル）−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルへの酸化、続いてピペリジンとの還元的アミノ化により生成した。明褐色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例１
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０２５７】
【化１７】
2010533672.tif 000020
【０２５８】
水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散、２１mg、０．４８mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ml）中の４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体１；１００mg、０．３２mmol）の溶液に室温で加え、そして２０分後、トルエン（１ml）中の１−（３−クロロプロピル）−ピペリジンの溶液（中間体６で記載されたように、市販の塩酸塩（１２７mg、０．６４mmol）から塩基抽出により調製した）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５：５：０．２５）により標記化合物（６６mg、４７％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例２
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０２６０】
【化１８】
2010533672.tif 000021
【０２６１】
実施例１と同様にして、標記化合物を、４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン（中間体２）及び１−（３−クロロプロピル）−ピペリジンから生成した。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
実施例３
４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０２６３】
【化１９】
2010533672.tif 000022
【０２６４】
実施例１と同様にして、標記化合物を、４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン（中間体３）及び１−（３−クロロプロピル）−ピペリジンから生成した。オフホワイトの泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例４
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３，３−ジメチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０２６６】
【化２０】
2010533672.tif 000023
【０２６７】
実施例１と同様にして、標記化合物を、４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン（中間体４）及び１−（３−クロロプロピル）−ピペリジンから生成した。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例５
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−ピペラジン−２−オン
【０２６９】
【化２１】
2010533672.tif 000024
【０２７０】
水素化アルミニウムリチウム溶液（テトラヒドロフラン中の１M、０．１３ml、０．１３mmol）を、４−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミド（中間体５；５４mg、０．１３mmol）の溶液に−３０℃で滴下し、そして１０分後、反応混合物を−７５℃に冷却し、アセトン（１６１mg、２．８mmol）を加えた。均質な溶液を１６時間かけて室温に達するにまかせ、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。粗アルデヒド中間体（４−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−ブチルアルデヒド）及びにピペリジン（１０mg、０．１２mmol）を１，２−ジクロロエタンに溶解し、次に新たに調製したエタノール（１ml）中のピリジンボラン錯体（ピリジン中の８M、３０μL、０．３３mmol）及び酢酸（２２mg、０．３７mmol）の溶液を室温で滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、次にロータリーエバポレーターにより揮発性物質を除去した。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：０．２５）により精製して、標記化合物（２８mg、５１％）を得た。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
実施例６
４−（（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロイル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−２−オン
【０２７２】
【化２２】
2010533672.tif 000025
【０２７３】
３−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体６；０．０３ｇ、０．１mmol）を、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中の４M、１ml）で１５分間処理し、その後、溶媒を蒸発させた。粗塩をトリエチルアミン（０．０６ml、０．４mmol）を用いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ml）に溶解し、（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−アクリル酸（０．０２ｇ、０．１mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−リン酸（０．０４ｇ、０．１mmol）を加えた。混合物を１時間振とうし、その後、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）＝３７８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例７
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−２−オン
【０２７５】
【化２３】
2010533672.tif 000026
【０２７６】
実施例６と同様にして、標記化合物を、３−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体６）及び３，４−ジクロロケイ皮酸から出発して調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）＝３９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
実施例８
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン
【０２７８】
【化２４】
2010533672.tif 000027
【０２７９】
塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中の４M、２ml）を、１，４−ジオキサン（２ml）中の４−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体７；１５７mg、０．４６mmol）の溶液に加え、そして９０分後、ロータリーエバポレーターにより揮発性物質を除去した。残留物をジクロロメタン（１０ml）に取り、４−メチルモルホリン（２３２mg、２．３０mmol）で処理し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）に、次に４−メチルモルホリン（２３２mg、２．３０mmol）に取り、３，４−ジクロロケイ皮酸（１０８mg、０．４８mmol）、及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−リン酸（２６２mg、０．６９mmol）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、次に混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８０：２０：０．２５）により標記化合物（８２mg、４１％）を生成した。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例９
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン
【０２８１】
【化２５】
2010533672.tif 000028
【０２８２】
実施例８と同様にして、標記化合物を、４−［３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体８）及び３，４−ジクロロケイ皮酸から生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
実施例１０
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン
【０２８４】
【化２６】
2010533672.tif 000029
【０２８５】
実施例８と同様にして、標記化合物を、４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体９）及び３，４−ジクロロケイ皮酸から生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
実施例１１
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン
【０２８７】
【化２７】
2010533672.tif 000030
【０２８８】
実施例８と同様にして、標記化合物を、４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１０）及び３，４−ジクロロケイ皮酸から生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例１２
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０２９０】
【化２８】
2010533672.tif 000031
【０２９１】
実施例８と同様にして、標記化合物を、３−オキソ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１１）及び３，４−ジクロロケイ皮酸から生成した。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
実施例１３
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン
【０２９３】
【化２９】
2010533672.tif 000032
【０２９４】
実施例８と同様にして、標記化合物を、４−［３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１２）及び３，４−ジクロロケイ皮酸から生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例１４
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン
【０２９６】
【化３０】
2010533672.tif 000033
【０２９７】
実施例８と同様にして、標記化合物を、４−［３−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１３）及び３，４−ジクロロケイ皮酸から生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例１５
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０２９９】
【化３１】
2010533672.tif 000034
【０３００】
実施例８と同様にして、標記化合物を、２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１４）及び３，４−ジクロロケイ皮酸から生成した。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例１６
４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０３０２】
【化３２】
2010533672.tif 000035
【０３０３】
実施例８と同様にして、標記化合物を、２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１４）及び３−クロロケイ皮酸から生成した。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例１７
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０３０５】
【化３３】
2010533672.tif 000036
【０３０６】
実施例８と同様にして、標記化合物を、４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１５）及び３，４−ジクロロケイ皮酸を生成した。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
実施例１８
４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０３０８】
【化３４】
2010533672.tif 000037
【０３０９】
実施例８と同様にして、標記化合物を、４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１５）及び３−クロロケイ皮酸から生成した。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例１９
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０３１１】
【化３５】
2010533672.tif 000038
【０３１２】
実施例８と同様にして、標記化合物を、４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１６）及び３，４−ジクロロケイ皮酸から生成した。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例２０
４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０３１４】
【化３６】
2010533672.tif 000039
【０３１５】
実施例８と同様にして、標記化合物を、４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１６）及び３−クロロケイ皮酸から生成した。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
実施例２１
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−エチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０３１７】
【化３７】
2010533672.tif 000040
【０３１８】
実施例８と同様にして、標記化合物を、２−エチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１７）及び３，４−ジクロロケイ皮酸から生成した。橙色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
実施例２２
４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−３−エチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０３２０】
【化３８】
2010533672.tif 000041
【０３２１】
実施例８と同様にして、標記化合物を、２−エチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１７）及び３−クロロ−４−フルオロケイ皮酸から生成した。橙色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
実施例２３
（Ｒ）−４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−５−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０３２３】
【化３９】
2010533672.tif 000042
【０３２４】
実施例８と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１８）及び３，４−ジクロロケイ皮酸から生成した。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例２４
（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−５−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０３２６】
【化４０】
2010533672.tif 000043
【０３２７】
実施例８と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−２−メチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）及び３，４−ジクロロケイ皮酸から生成した。橙色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例２５
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−１−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−ピペラジン−２−オン
【０３２９】
【化４１】
2010533672.tif 000044
【０３３０】
メタ過ヨウ素酸ナトリウム（３１０mg、１．４５mmol）及びオスミウム（VIII）オキシド（tert−ブチルアルコール中の２．５％溶液、４９μL、４８μmol）を、アセトン／水  １：１（１０ml）中の４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−１−ペンタ−４−エニル−ピペラジン−２−オン（中間体２０；１８４mg、０．４８mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に４５分間かけて室温に達するにまかせ、次に酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。粗アルデヒド中間体［４−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−ブチルアルデヒド］及びピペリジン（３３mg、０．３９mmol）を１，２−ジクロロエタン（１．５ml）に溶解し、次に新たに調製したエタノール（１．５ml）中のピリジンボラン錯体（ピリジン中の８M、７１μL、０．７８mmol）及び酢酸（６９mg、１．１６mmol）の溶液を室温で滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、次に２５％水酸化アンモニウム水溶液（０．１６ml）を加え、ロータリーエバポレーターにより揮発性物質を除去した。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：０．２５）により精製して、標記化合物（１５mg、１１％）を得た。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
実施例２６
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０３３２】
【化４２】
2010533672.tif 000045
【０３３３】
実施例２５と同様にして、標記化合物を、４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−１−ペンタ−４−エニル−ピペラジン−２−オン（中間体２０）及びＬ−プロリノールから生成した。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
実施例２７
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０３３５】
【化４３】
2010533672.tif 000046
【０３３６】
実施例２５と同様にして、標記化合物を、４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−１−ペンタ−４−エニル−ピペラジン−２−オン（中間体２０）及びＤ−プロリノールから生成した。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
実施例２８
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０３３８】
【化４４】
2010533672.tif 000047
【０３３９】
実施例２５と同様にして、標記化合物を、４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−１−ペンタ−４−エニル−ピペラジン−２−オン（中間体２０）及びピペリジン−３−オールから生成した。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
実施例２９
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０３４１】
【化４５】
2010533672.tif 000048
【０３４２】
実施例２５と同様にして、標記化合物を、４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−１−ペンタ−４−エニル−ピペラジン−２−オン（中間体２０）及びピペリジン−４−オールから生成した。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
実施例３０
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−６−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０３４４】
【化４６】
2010533672.tif 000049
【０３４５】
実施例８と同様にして、標記化合物を、３−メチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２１）及び３，４−ジクロロケイ皮酸から生成した。橙色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
実施例３１及び３２
（＋）−４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−６−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン及び
（−）−４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−６−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０３４７】
【化４７】
2010533672.tif 000050
【０３４８】
ラセミ化合物４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−６−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン（実施例３０；６４mg、０．１５mmol）を、ヘプタン／２−プロパノール  ８５：１５を溶離剤として使用して、Chiralpak AD ＨＰＬＣカラムで分離した。これにより（＋）−鏡像異性体（８mg、１３％；無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３８．４（Ｍ＋Ｈ）＋）及び（−）鏡像異性体（１４mg、２２％；無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３８．４（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０３４９】
実施例３３
［１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−イル］−酢酸エチルエステル
【０３５０】
【化４８】
2010533672.tif 000051
【０３５１】
実施例８と同様にして、標記化合物を、２−エトキシカルボニルメチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２２）及び３，４−ジクロロケイ皮酸から生成した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
実施例３４
（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１，１−ジオキソ−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，２，５］チアジアジナン−５−イル］−プロペノン
【０３５３】
【化４９】
2010533672.tif 000052
【０３５４】
トリフルオロ酢酸（６．９ｇ、６０mmol）を、ジクロロメタン（２２ml）中の｛２−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体２３；２．１６ｇ、６．０２mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を９０分間かけて室温に達するにまかせ、次にロータリーエバポレーターにより揮発性物質を除去した。残留物を酢酸エチルと１M水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。粗中間体［（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリルアミド］及びトリエチルアミン（６０８mg、６．０２mmol）をテトラヒドロフラン（２２ml）に溶解し、０℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン（１０ml）中のクロロ−メタンスルホニルクロリド（９１４mg、６．０２mmol）の溶液を室温で滴下し、１時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、粗（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロメタンスルホニルアミノ−エチル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリルアミド（２．１１ｇ）を生成した。この中間体をテトラヒドロフラン（５０ml）に懸濁し、次にカリウムtert−ブチラート（１．５１ｇ、１３．５mmol）を加え、橙色の溶液を４０℃で２時間加熱し、次に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：０．２５）の後、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアジナン−５−イル］−プロペノン及び未同定の不純物の混合物４１０mgを得た。この物質をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ml）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散、８０mg、２．０mmol）と室温で処理し、２０分後、トルエン（４ml）中の１−（３−クロロプロピル）−ピペリジン［中間体６で記載されたように、市販の塩酸塩（４８５mg、２．４５mmol）から塩基抽出により調製した］の溶液を加えた。反応混合物を５０℃で５時間加熱し、次に水とヘプタン／酢酸エチル  １：１に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：０．２５）により標記化合物（４５mg、２％）を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
実施例３５
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０３５６】
【化５０】
2010533672.tif 000053
【０３５７】
実施例８と同様にして、標記化合物を、４−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２４）及び３，４−ジクロロケイ皮酸から生成した。橙色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
実施例３６
４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０３５９】
【化５１】
2010533672.tif 000054
【０３６０】
実施例８と同様にして、標記化合物を、４−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２４）及び３−クロロ−４−フルオロケイ皮酸から生成した。橙色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
実施例３７
４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０３６２】
【化５２】
2010533672.tif 000055
【０３６３】
実施例８と同様にして、標記化合物を、４−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２４）及び３−クロロケイ皮酸から生成した。橙色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
実施例３８
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０３６５】
【化５３】
2010533672.tif 000056
【０３６６】
ジクロロメタン（１ml）中の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２５；０．０３ｇ、０．２mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．０３ml、０．２mmol）及び酢酸（０．０２ml、０．４mmol）、続いてジクロロメタン（１ml）中の粗２−メチル−３−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１４ｃ；０．０６ｇ、０．２４mmol）の溶液を加えた。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６ｇ、０．２６mmol）を加え、混合物を２時間撹拌し、その後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。次に粗残留物をジオキサン（２ml、４N）中のＨＣｌで処理し、３０分間撹拌し、その後、反応物を濃縮して、粗１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン２塩酸塩を白色の粉末（０．１ｇ）として得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ml）中の粗１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン２塩酸塩（０．０３ｇ、０．１mmol）の溶液に、３，４−ジクロロケイ皮酸（０．２ｇ、０．１mmol）、トリエチルアミン（０．０５ml、０．４mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−リン酸（４ｇ、０．１mmol）を加え、反応物を１時間振とうし、その後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。これにより標記生成物を無色のガムとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
実施例３９
４−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０３６８】
【化５４】
2010533672.tif 000057
【０３６９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ml）中の粗１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン２塩酸塩（実施例３８；０．０３ｇ、０．１mmol）の溶液に、４−クロロ−３−フルオロケイ皮酸（０．０２ｇ、０．１mmol）、トリエチルアミン（０．０５ml、０．４mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−リン酸（０．０４ｇ、０．１mmol）を加え、反応物を１時間振とうし、その後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。これにより標記生成物を無色のガムとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
実施例４０
４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０３７１】
【化５５】
2010533672.tif 000058
【０３７２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ml）中の粗１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン２塩酸塩（実施例３８；０．０３ｇ、０．１mmol）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロケイ皮酸（０．０２ｇ、０．１mmol）、トリエチルアミン（０．０５ml、０．４mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−リン酸（０．０４ｇ、０．１mmol）を加え、反応物を１時間振とうさせ、その後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。これにより標記生成物を無色のガムとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
実施例４１
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０３７４】
【化５６】
2010533672.tif 000059
【０３７５】
ジクロロメタン（１ml）中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩（中間体２６；０．０４ｇ、０．３mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．０４ml、０．３mmol）及び酢酸（０．０３ml、０．５mmol）、続いてジクロロメタン（１ml）中の粗２−メチル−３−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１４ｃ；０．０８ｇ、０．３mmol）の溶液を加えた。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７ｇ、０．４mmol）を加え、混合物を２時間撹拌し、その後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。次に粗残留物をジオキサン（２ml、４N）中のＨＣｌで処理し、３０分間撹拌し、その後、反応物を濃縮して、粗１−［３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン２塩酸塩を白色の粉末（０．１ｇ）として得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ml）中の粗１−［３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン２塩酸塩（０．０３ｇ、０．１mmol）の溶液に、３，４−ジクロロケイ皮酸（０．０２ｇ、０．１mmol）、トリエチルアミン（０．０５ml、０．４mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−リン酸（０．０４ｇ、０．１mmol）を加え、反応物を１時間振とうし、その後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。これにより標記生成物を無色のガムとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
実施例４２
４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０３７７】
【化５７】
2010533672.tif 000060
【０３７８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ml）中の粗１−［３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン２塩酸塩（実施例４１；０．０３mg、０．１mmol）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロケイ皮酸（０．０２ｇ、０．１mmol）、トリエチルアミン（０．０５ml、０．４mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−リン酸（０．０４ｇ、０．１mmol）を加え、反応物を１時間振とうし、その後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。これにより標記生成物を無色のガムとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
実施例４３
４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０３８０】
【化５８】
2010533672.tif 000061
【０３８１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ml）中の粗１−［３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン２塩酸塩（実施例４１；０．０３ｇ、０．１mmol）の溶液に、３−クロロ−ケイ皮酸（０．０２ｇ、０．１mmol）、トリエチルアミン（０．０５ml、０．４mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−リン酸（０．０４ｇ、０．１mmol）を加え、反応物を１時間振とうし、その後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。これにより標記生成物を無色のガムとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
実施例４４
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン
【０３８３】
【化５９】
2010533672.tif 000062
【０３８４】
実施例３８と同様にして、標記化合物を、粗３−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体７ｂ）及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２５）から出発して調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
実施例４５
４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン
【０３８６】
【化６０】
2010533672.tif 000063
【０３８７】
実施例４０と同様にして、標記化合物を、粗３−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体７ｂ）及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２５）から出発して調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
実施例４６
４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン
【０３８９】
【化６１】
2010533672.tif 000064
【０３９０】
実施例４３と同様にして、標記化合物を、粗３−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体７ｂ）及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２５）から出発して調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
実施例４７
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０３９２】
【化６２】
2010533672.tif 000065
【０３９３】
実施例３８と同様にして、標記化合物を、粗２−メチル−３−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１４ｃ）及び（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩（中間体２７）から出発して調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
実施例４８
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０３９５】
【化６３】
2010533672.tif 000066
【０３９６】
実施例４０と同様にして、標記化合物を、粗２−メチル−３−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１４ｃ）及び（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩（中間体２７）から出発して調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
実施例４９
４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０３９８】
【化６４】
2010533672.tif 000067
【０３９９】
実施例４３と同様にして、標記化合物を、粗２−メチル−３−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１４ｃ）及び（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩（中間体２７）から出発して調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
実施例５０
（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０４０１】
【化６５】
2010533672.tif 000068
【０４０２】
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ml）を、（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２８；５．７０ｇ、１６．１mmol）、カリウムブロミド（１９１mg、１．６１mmol）、及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（２５mg、０．１６mmol）の溶液に加えた。次亜塩素酸ナトリウム溶液（水中の１０％、９．６ml、１６mmol）を０℃で滴下し、酸化の経過を薄層クロマトグラフィーによりモニタリングした。すべての出発物質が反応した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機相をプールし、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させ、このようにして３−｛（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−プロピオンアルデヒド（５．１５ｇ）を得た。これをジクロロメタン（１００ml）に溶解し、（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２５；２．３７ｇ、１４．４mmol）、トリエチルアミン（１．４６ｇ、１４．４mmol）、酢酸（１．７４ｇ、２８．８mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（純度９０％；３．７８ｇ、１６mmol）の懸濁液に２０分間かけて加えた。４５分間後、反応混合物を氷水と２M炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム  ９０：１０：０．２５）により標記化合物（５．９２ｇ、７９％）を生成した。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
実施例５１
（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０４０４】
【化６６】
2010533672.tif 000069
【０４０５】
実施例５０と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２９）及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２５）から生成した。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
実施例５２
（Ｒ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０４０７】
【化６７】
2010533672.tif 000070
【０４０８】
実施例５０と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体３０）及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２５）から生成した。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
実施例５３
２−［１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【０４１０】
【化６８】
2010533672.tif 000071
【０４１１】
水酸化カリウム溶液（水中の２M、９０μL、０．１８mmol）を、エタノール（１ml）中の［１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−イル］−酢酸エチルエステル（実施例３３；９２mg、０．１８mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、そして蒸発させた後、カリウム［１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−イル］−アセタートを得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）に溶解し、次にジメチルアミン塩酸塩（１４mg、０．１７mmol）、４−メチルモルホリン（８１mg、０．９９mmol）、及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−リン酸（９２mg、０．２４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に酢酸エチルと水に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム  ９０：１０：０．２５）により標記化合物（７３mg、７９％）を得た。オフホワイトの泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
実施例５４
３−アミノメチル−４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０４１３】
【化６９】
2010533672.tif 000072
【０４１４】
水酸化カリウム溶液（水中の２M、８０μL、０．１６mmol）を、エタノール（１ml）中の［１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−イル］−酢酸エチルエステル（実施例３３；８３mg、０．１６mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、そして蒸発させた後、カリウム［１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−イル］−アセタートを得た。これを１，４−ジオキサン（２ml）に溶解し、次にトリエチルアミン（１６mg、０．１６mmol）及びジフェニルホスホリルアジド（４７mg、０．１７mmol）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱するとすぐに、ガスの放出を観察した。ガスの放出が終わった後、反応混合物を室温に冷まし、２M水酸化カリウム水溶液（２ml）で処理し、そして１時間後、減圧下で濃縮した。残留水をトルエンと共沸混合物にした。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム  ９０：１０：０．２５）により標記化合物（１３mg、１６％）を得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
実施例５５
（Ｒ）−４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０４１６】
【化７０】
2010533672.tif 000073
【０４１７】
実施例８と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３１）及び３，４−ジクロロケイ皮酸から生成した。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
実施例５６
（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０４１９】
【化７１】
2010533672.tif 000074
【０４２０】
実施例８と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３２）及び３，４−ジクロロケイ皮酸から生成した。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
実施例５７
（Ｒ）−４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−ヒドロキシメチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０４２２】
【化７２】
2010533672.tif 000075
【０４２３】
実施例８と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３３）及び３，４−ジクロロケイ皮酸から生成した。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
実施例５８
（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−ヒドロキシメチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０４２５】
【化７３】
2010533672.tif 000076
【０４２６】
実施例８と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３４）及び３，４−ジクロロケイ皮酸から生成した。オフホワイトの泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
実施例５９
４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン
【０４２８】
【化７４】
2010533672.tif 000077
【０４２９】
実施例８と同様にして、標記化合物を、８−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３５）及び３，４−ジクロロケイ皮酸から生成した。明褐色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる：
【０４３１】
【表２】
2010533672.tif 000078
【０４３２】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０４３３】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
【０４３４】
【表３】
2010533672.tif 000079
【０４３５】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０４３６】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
【０４３７】
【表４】
2010533672.tif 000080
【０４３８】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０４３９】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を常法により製造することができる：
【０４４０】
【表５】
2010533672.tif 000081
【０４４１】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０４４２】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを常法により製造することができる：
【０４４３】
【表６】
2010533672.tif 000082
【０４４４】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【国際調査報告】
2010533672.tif 000096
2010533672.tif 000097
2010533672.tif 000098
2010533672.tif 000099
2010533672.tif 000100
2010533672.tif 000101