(57)【要約】  式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩：式中、Ｒ1は、非置換アリール基であるか、または、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＲ6、ＣＯＯＲ6、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ8Ｒ9、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシからなる群から選択される同一であっても異なっていてもよい１、２、３または４個の置換基によって置換されているアリール基であり；ＷがＣＨであり、ＸがＮであるか、またはＷがＮであり、ＸがＣＨであるか、またはＷおよびＸがＣＨであり；Ｙは、Ｃ2〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＲ6、カルボキシ、ＣＯＯＲ6、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ8Ｒ9、モノ〜パーフルオロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはモノ〜パーフルオロ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであり；ｎは０〜５であり；Ｒ3はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ4はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニルＣ1〜Ｃ4アルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ6〜Ｃ14アリールＣ1〜Ｃ10アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ1〜Ｃ10アルキルであり；ここで、各基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＲ8Ｒ9、またはハロＣ1〜Ｃ4アルコキシである同一および／または異なる基によって１回またはそれ以上置換されていてもよく；Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルであり；Ｒ8およびＲ9は同一であるかまたは異なっており、水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルであるか、またはＲ9およびＲ10はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、酸素、窒素および硫黄から選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、かつ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルボキシ、アリール、およびアリールＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよい。これらの化合物は、アテローム性動脈硬化症または他の炎症性疾患の治療に有用である。2010506851.tif 000029
2010506851.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2010506851.tif 000028
［式中、
Ｒ1は、非置換アリール基であるか、またはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＲ6、ＣＯＯＲ6、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ8Ｒ9、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシからなる群から選択される同一であっても異なっていてもよい１、２、３または４個の置換基によって置換されているアリール基であり；
ＷがＣＨであり、ＸがＮであるか、またはＷがＮであり、ＸがＣＨであるか、またはＷおよびＸがＣＨであり；
Ｙは、Ｃ2〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＲ6、カルボキシ、ＣＯＯＲ6、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ8Ｒ9、モノ〜パーフルオロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはモノ〜パーフルオロ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであり；
ｎは、０〜５であり；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニルＣ1〜Ｃ4アルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ6〜Ｃ14アリールＣ1〜Ｃ10アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ1〜Ｃ10アルキルであり；ここで、各基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＲ8Ｒ9、またはハロＣ1〜Ｃ4アルコキシである同一の基および／または異なる基によって１回またはそれ以上置換されていてもよく；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、同一であるかまたは異なっており、水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルであるか、またはＲ9およびＲ10はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、酸素、窒素および硫黄から選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、かつ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルボキシ、アリール、およびアリールＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＷがＣＨであり、ＸがＮである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
ＷがＮであり、ＸがＣＨである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ1が、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ1〜Ｃ6アルコキシからなる群から選択される同一であっても異なっていてもよい１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
フェニルが非置換であるか、または１、２、３もしくは４個のハロゲンによって置換されている、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
フェニルが２,３−ジフルオロ、２,４−ジフルオロまたは４−フルオロによって置換されている、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｙがエチルである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ2が存在しないことによる水素であるか、またはハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、モノ〜パーハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、モノ〜パーハロ−Ｃ Ｃ1〜Ｃ４6アルコキシ、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ；特に、モノ〜パーフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、モノ〜パーフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ2が水素以外のものであり、(Ｒ2)nにおけるｎが１、２または３であり、置換パターンがメタおよび／またはパラである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ2が４−トリフルオロメチルまたは４−トリフルオロメトキシである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
以下のものである、請求項１記載の化合物またはその塩：
２−[４−(｛[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸メチル；
２−[４−(｛[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−１(４Ｈ)−イル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸メチル；
２−[４−(｛[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸エチル；
２−｛４−[｛[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]アセチル｝(｛４'−[(トリフルオロメチル)オキシ]−４−ビフェニリル｝メチル)アミノ]−１−ピペリジニル｝−２−メチルプロパン酸エチル；
２−[４−(｛[２−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸メチル；
２−｛４−[｛[２−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]アセチル｝(｛４'−[(トリフルオロメチル)オキシ]−４−ビフェニリル｝メチル)アミノ]−１−ピペリジニル｝−２−メチルプロパン酸エチル；または
２−[４−(｛[２−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸エチル；
２−[４−(｛[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−１(４Ｈ)−イル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸・トリフルオロ酢酸塩またはその遊離塩基、
２−[４−(｛[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸・トリフルオロ酢酸塩またはその遊離塩基、または
その２,３−ジヒドロキシブタン二酸塩、または該遊離塩基の別の医薬上許容される塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および医薬賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、または急性および慢性炎症の予防または治療方法であって、かかる予防または治療を必要とする患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の有効量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の新規なキナゾリン類およびナフチリジン類、それらの製造方法、それらの製造に有用な中間体、それらを含む医薬組成物、ならびに治療における、特にアテローム性動脈硬化症の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１（SmithKline Beecham plc）には、ホスホリパーゼＡ2酵素リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ2（Ｌｐ−ＰＬＡ2）、その配列、単離および精製、該酵素をコードする単離核酸、ならびに該酵素をコードするＤＮＡで形質転換された組換え宿主細胞が記載されている。該酵素の阻害物質について示唆される治療用途として、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、ならびに急性および慢性炎症が挙げられている。同グループからのその後の刊行物には、ＬＤＬ ＰＬＡ2と称されているこの酵素が記載されている（非特許文献１）。後の特許出願（特許文献２、Icos Corporation）およびNatureにおける関連の刊行物（非特許文献２）には、Ｌｐ−ＰＬＡ2と本質に同じ配列を有する酵素ＰＡＦ−ＡＨが記載されており、病理的炎症イベントを調節するための治療用タンパク質としての可能性があるかもしれないことが示唆されている。
【０００３】
Ｌｐ−ＰＬＡ2は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）からその酸化形態への変換の間のホスファチジルコリンからリゾホスファチジルコリンへの変換に関与することが示されている。該酵素によって酸化ホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルが加水分解されて、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸が得られることが知られている。Ｌｐ−ＰＬＡ2作用の両生成物は生物学的に活性であり、リゾホスファチジルコリンは、特にともに動脈壁内での単球由来マクロファージ蓄積を促進する単球走化性および内皮障害の誘発を含むそれに帰するいくつかのアテローム生成促進活性を有する。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ2酵素の阻害は、（リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成の阻害により）これらのマクロファージに富んだ病変の構築を停止させることが期待されるであろうし、そこで、アテローム性動脈硬化症の治療に有用であることが期待されるであろう。
【０００４】
最近発表された研究（非特許文献３）では、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ2のレベルが冠動脈疾患における独立危険因子であることが示されている。
【０００５】
酸化的に修飾されたＬＤＬのリゾホスファチジルコリン含量の増加はまた、アテローム性動脈硬化症患者においてみられる内皮障害に関与するとも考えられている。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ2の阻害物質は、この現象の治療において有益であることを示す可能性があった。Ｌｐ−ＰＬＡ2阻害物質はまた、糖尿病、高血圧症、狭心症、ならびに虚血および再灌流後を含む内皮障害を示す他の病態における有用性を見出す可能性があった。
【０００６】
さらにまた、Ｌｐ−ＰＬＡ2阻害物質はまた、２つの有害な生成物、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を生成することができるＬｐ−ＰＬＡ2活性とともに脂質酸化が関与する如何なる障害においても一般的適用を有する可能性がある。かかる状態としては、上記状態、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、脳卒中、心筋梗塞、虚血、再灌流傷害ならびに急性および慢性炎症が挙げられる。
【０００７】
加えて、活性単球、マクロファージまたはリンパ球はすべて、Ｌｐ−ＰＬＡ2を発現するので、Ｌｐ−ＰＬＡ2阻害物質はまた、これらの細胞型が関与する如何なる障害においても一般的な適用を有する可能性がある。
【０００８】
さらにまた、Ｌｐ−ＰＬＡ2阻害物質はまた、２つの有害な生成物、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を生成することができるＬｐ−ＰＬＡ2活性とともに脂質酸化が関与する如何なる障害においても一般的適用を有する可能性がある。かかる状態としては、上記状態、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、脳卒中、心筋梗塞、虚血、再灌流傷害ならびに急性および慢性炎症が挙げられる。
【０００９】
特許文献３、４、５、６、７、８、９、１０および１１には、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ2の阻害物質が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ ９５／００６４９
【特許文献２】ＷＯ ９５／０９９２１
【特許文献３】ＷＯ ０１／６０８０５
【特許文献４】ＷＯ ０２／３０９１１
【特許文献５】ＷＯ ０２／３０９０４
【特許文献６】ＷＯ ０３／０１６２８７
【特許文献７】ＷＯ ０３／０４２２１８
【特許文献８】ＷＯ ０３／０４２２０６
【特許文献９】ＷＯ ０３／０４１７１２
【特許文献１０】ＷＯ ０３／０８６４００
【特許文献１１】ＷＯ ０３／８７０８８
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Tew D et al, Arterioscler Thromb Vas Biol 1996:16; 591-9
【非特許文献２】Tjoelker et al, Nature, vol 374, 6 April 1995, 549
【非特許文献３】WOSCOPS - Packard et al, N. Engl. J. Med. 343 (2000) 1148-1155
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の概要）
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010506851.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、非置換アリール基であるか、またはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＲ6、ＣＯＯＲ6、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ8Ｒ9、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシからなる群から選択される同一であっても異なっていてもよい１、２、３または４個の置換基によって置換されているアリール基であり；
ＷがＣＨであり、ＸがＮであるか、またはＷがＮであり、ＸがＣＨであるか、またはＷおよびＸが共にＣＨであり；
Ｙは、Ｃ2〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＲ6、カルボキシ、ＣＯＯＲ6、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ8Ｒ9、モノ〜パーフルオロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはモノ〜パーフルオロ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであり；
ｎは、０〜５であり；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、；
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニルＣ1〜Ｃ4アルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ6〜Ｃ14アリールＣ1〜Ｃ10アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ1〜Ｃ10アルキルであり；ここで、各基は、所望により、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＲ8Ｒ9、またはハロＣ1〜Ｃ4アルコキシである同一の基および／または異なる基によって１回またはそれ以上置換されていてもよく；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、同一であるかまたは異なっており、水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルであるか、またはＲ9およびＲ10はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、所望により、酸素、窒素および硫黄から選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、かつ、所望により、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルボキシ、アリール、およびアリールＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および医薬上許容される賦形剤を含む医薬製剤に関する。
【００１４】
さらなる態様では、本発明は、Ｌｐ−ＰＬＡ２酵素であるとして特徴付けられる酵素の阻害が疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、または急性および慢性炎症）を予防、緩和または治療する、疾患の予防または治療方法を包含する。
【００１５】
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、または急性および慢性炎症のような疾患を予防または治療するための薬剤を製造するための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
誤解を避けるために、他に特記しない限り、「置換される」なる用語は、１個またはそれ以上の所定の基で置換されることを意味する。基が多数の代替基から選択され得る場合には、選択される基は、同一であっても異なっていてもよい。
【００１７】
「独立して」なる用語は、２個以上の置換基が可能性のある多数の置換基から選択される場合にこれらの置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意味する。
【００１８】
「有効量」とは、例えば研究者または臨床医が求めている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を発揮するであろう式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の量を意味する。さらにまた、「治療上有効量」なる用語は、かかる量が投与されなかった対応する対象体と比べて、疾患、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防もしくは寛解の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす量を意味する。該用語はまた、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量をその範囲内に包含する。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「アルキル」なる用語は、所定の数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基をいい、そこで、例えば、本明細書で使用する場合、「Ｃ1〜Ｃ4−アルキル」および「Ｃ1〜Ｃ10アルキル」なる用語は、炭素原子を少なくとも１個、最大でそれぞれ４個または１０個まで有するアルキル基をいう。本発明に有用なかかる分枝鎖または直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシル、ならびに最後の５つの直鎖アルカンの分枝鎖類似体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
「ハロＣ1〜Ｃ4アルキル」なる用語が使用される場合、それは、いずれかまたは全ての炭素原子上にてＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される少なくとも１個のハロゲンで置換されている、炭素原子を少なくとも１個、最大で４個まで有するアルキル基をいう。例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、２,２,２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、２−(トリフルオロメチル)エチル、およびノナフルオロ−tert−ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
「ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ」なる用語が使用される場合、それは、いずれかまたは全ての炭素原子上にてＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される少なくとも１個のハロゲンで置換されている、炭素原子を少なくとも１個、最大で４個まで有するアルキル基をいう。例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、２,２,２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、２−(トリフルオロメチル)エチル、およびノナフルオロ−tert−ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
「アルケニル」（または「アルケニレン」）なる用語が使用される場合、それは、所定の数の炭素原子を含有し、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個、最大で５個まで含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。例えば、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル（またはプロペニレン）が挙げられる。
【００２３】
「アルキニル」（または「アルキニレン」）なる用語が使用される場合、それは、所定の数の炭素原子を含有し、炭素−炭素三重結合を少なくとも１個、最大で５個まで含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。例えば、エチニル（またはエチニレン）およびプロピニル（またはプロピニレン）が挙げられる。
【００２４】
「シクロアルキル」が使用される場合、それは、所定の数の炭素原子を含有する非芳香族飽和環状炭化水素環をいう。そこで、例えば、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」なる用語は、３〜８個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環をいう。本発明に有用な代表的な「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
「Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル」なる用語は、所定の数の炭素原子を有し、炭素−炭素二重結合を最大で３個まで有する非芳香族単環式炭素環をいう。「シクロアルケニル」としては、一例として、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００２６】
「３〜８員ヘテロシクロアルキル」なる語句が使用される場合、それは、飽和しているかまたは１つまたはそれ以上の不飽和を有し、Ｏ、Ｓおよび／またはＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する、所定の数の環原子を含有する非芳香族複素環を意味する。かかる環は、所望により、１個またはそれ以上の他の「複素環」またはシクロアルキル環と縮合していてもよい。「複素環」部分の例としては、アジリジン、チイラン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、２,４−ピペラジンジオン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンおよび同類のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
「アリール」とは、６〜１４個の炭素原子を有し、かつ、ヒュッケル則を満たす少なくとも１個の芳香環を有する単環式および多環系の非縮合または縮合炭素環基をいう。かかる環は、所望により、１個またはそれ以上の他の「複素環」またはシクロアルキル環と縮合していてもよい。アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタレニル、インデニル、フルオレニル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシニル、１,３−ベンゾジオキソリル、２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェニル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾオキサゾリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾチアゾリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−クロメニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチオピラニルおよび同類のものである。
【００２８】
「ヘテロアリール」とは、芳香族単環式環または多環式縮合炭素環系であって、少なくとも１個の環がヒュッケル則を満たし、かつ、所定の数の環原子を有しており、その環がＮ、Ｏおよび／またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、該環または該環系を意味する。「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、プリニル、インダゾリルおよびカルバゾリル；ならびにそれらの誘導体が挙げられる。
【００２９】
「所望により」なる用語は、かかる用語に続いて記載される事象が生じても生じなくてもよく、生じる事象と生じない事象の両方を含む。
【００３０】
「溶媒和物」なる用語は、溶質および溶媒によって形成される可変化学量論の錯体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨害してはならない。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。好適な医薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００３１】
結晶形のものもあるこれらの化合物の遊離塩基形態が特に興味深いが、塩もまた、本発明の範囲内である。本明細書では、「医薬上許容される塩」なる用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、最小限の望ましくない毒物効果を示す塩をいう。これらの医薬上許容される塩は、化合物の最終単離および精製の間に該反応系で、または、別に、遊離酸または遊離塩基形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基または酸と反応させることによって製造され得る。
【００３２】
ある実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、例えばＲ5が水素である場合に、塩を形成するのに十分に酸性である酸性官能基を含有することができる。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の塩のような医薬上許容される金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛のような医薬上許容される金属陽イオンの炭酸塩および重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルアミンを包含する医薬上許容される有機第１、第２および第３アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびシクロヘキシルアミンが挙げられる。
【００３３】
ある実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、塩基性の基を含有するものであってよく、したがって、好適な酸による処理によって医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、医薬上許容される無機酸および医薬上許容される有機酸が挙げられる。これらの塩は、結晶性であっても非晶質であってもよい。代表的な医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモン酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩（メシレート）、エタンスルホン酸塩（エシレート）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。特に興味深い塩としては、Ｌ−酒石酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシレート）、硫酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）が、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−乳酸塩、マロン酸塩およびＳ−カンファー−１０−スルホン酸塩を包含する他の興味深い塩とともに挙げられる。これらの塩には、溶媒和物を形成するものがあり、結晶性であるものがある。
【００３４】
特に興味深い化合物
いずれかの定義した置換基および／またはそれらの列挙された基を本発明の範囲から排除するものではなく、以下のＲ基および関連する基が特に興味深いものである：
【００３５】
Ｒ1に関しては、それは、所望により、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシから選択される同一であっても異なっていてもよい１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基であり得る。より詳しくは、フェニルは、置換されていないか、または１、２、３もしくは４個のハロゲン置換基、特に、１〜３個のフルオロ基、特に、２,３−ジフルオロ、２,４−ジフルオロまたは４−フルオロによって置換されている。
【００３６】
式（Ｉ）のさらなる実施態様は、Ｙが−ＣＨ2ＣＨ2−の場合である。
【００３７】
本発明はまた、Ｒ2が、存在しないことによる水素であるか、またはハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、モノ〜パーハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、モノ〜パーハロ−Ｃ Ｃ1〜Ｃ４6アルコキシ、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ；特に、モノ〜パーフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、モノ〜パーフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシである式（Ｉ）で示される化合物を提供する。特に興味深いものは、Ｒ2が水素以外のものであり、(Ｒ2)nにおけるｎが１、２または３であり、置換パターンがメタおよび／またはパラ、特にパラである、すなわち、４−位置換基である化合物である。化合物の例としては、Ｒ2が４−トリフルオロメチルまたは４−トリフルオロメトキシであるものが挙げられる。
【００３８】
Ｒ3およびＲ4は、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである。特に興味深いものは、Ｒ3およびＲ4が同一のものであり、メチルまたはエチルである（メチルが特に興味深い）、式（Ｉ）で示されるこれらの化合物である。
【００３９】
Ｒ5は、水素、直鎖または分枝鎖であるＣ(1-6)アルキルである。特に興味深いものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルである。
【００４０】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形または非結晶形で製造することができ、結晶形の場合は、例えば水和物として、溶媒和化され得る。本発明は、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）をその範囲内に包含する。
【００４１】
本明細書に記載される化合物には、１個またはそれ以上のキラル原子を含有するものがあるか、または、２つのエナンチオマーとして存在することができるものがある。特許請求の範囲に記載される化合物は、エナンチオマーの混合物、および精製したエナンチオマーまたは鏡像異性的に富む混合物を包含する。式（Ｉ）によって示されるかまたは特許請求の範囲に記載される化合物の個々の異性体およびその全体的または部分的に平衡した混合物もまた本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、特許請求の範囲に記載される化合物の個々の異性体を１個またはそれ以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物として含む。また、特許請求の範囲に記載される化合物のいずれもの互変異性体および互変異性体の混合物は式（Ｉ）で示される化合物の範囲内に包含されると解される。異なる異性体形態は、慣用方法によってお互いに分離または分割され得るか、または、慣用の合成法または立体特異的合成法もしくは不斉合成法によっていずれかの所定の異性体を得ることができる。
【００４２】
治療に用いるために、式（Ｉ）で示される化合物ならびに塩、溶媒和物および同類ものは純粋な調製物として、すなわち、さらなる担体を含まずに、投与できるかもしれない可能性があるが、より一般的なプラクティスは、活性成分を担体または希釈剤で調合して提供することである。したがって、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物および塩、溶媒和物および同類もの、ならびに１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）で示される化合物および塩、溶媒和物などは上記のとおりである。当該担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の残りの成分と適合し、そのレシピエントにとって有害ではないという意味で許容されなければならない。本発明の別の態様によると、式（Ｉ）で示される化合物または塩、溶媒和物などを１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬製剤の調製方法もまた提供される。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物が１種類またはそれ以上の互変異性体形態で存在することが可能である場合、かかる互変異性体の全ておよびその混合物は、本発明の範囲に包含される。
【００４４】
医薬組成物は、１単位投与量あたり所定の量の活性成分を含有する単位投与剤形で提供され得る。かかる単位は、処置される状態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば、式（Ｉ）で示される化合物を０.５ｍｇ〜１ｇ、好ましく１ｍｇ〜７００ｍｇ、さらに好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇ含有することができるか、または、医薬組成物は、１単位投与量あたり所定の量の活性成分を含有する単位投与剤形で提供され得る。好ましい単位投与組成物は、活性成分の、上記のような１日投与量もしくは細分用量（sub-dose）、またはその適当なフラクションを含有するものである。さらにまた、かかる医薬組成物は、薬剤学の分野において周知の方法によって調製することができる。
【００４５】
医薬組成物は、適当な経路による投与、例えば、経口経路（頬側または舌下を包含する）、直腸経路、経鼻経路、局所経路（頬側、舌下または経皮を包含する）、膣経路または非経口経路（皮下、筋肉内、静脈内または皮内）による投与に適し得る。かかる組成物は、薬剤学の分野で知られている方法によって、例えば、式（Ｉ）で示される化合物を担体または賦形剤と合わせることによって、調製することができる。
【００４６】
経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤のような不連続単位；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体による液剤もしくは懸濁剤；可食性フォーム剤もしくはホイップ剤；または水中油滴型液体乳剤もしくは油中水滴型液体乳剤として提供され得る。
【００４７】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシースに充填することによって製造される。充填操作前に粉末混合物に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールのような流動促進剤および滑沢剤を添加することができる。カプセル剤を経口摂取する場合に薬剤の利用能を改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤を添加することもできる。
【００４８】
さらにまた、所望により、または必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた混合物中に配合され得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースのような天然糖、コーンシロップ、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスならびに同類のものが挙げられる。これらの投与剤形で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび同類のものが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムおよび同類ものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッギングを行い、滑沢剤および崩壊剤を添加し、錠剤に打錠することにより調剤される。粉末混合物は、化合物（好適には粉砕された）を上記希釈剤または基剤と、所望によりカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのような結合剤、パラフィンのような溶液遅延剤、四級塩のような吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムのような吸収剤と一緒に混合することにより調製される。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって錠剤形成ダイスにより顆粒化される。次いで、滑沢剤処理した混合物を錠剤に打錠する。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と合わせ、顆粒化またはスラッギング工程を介さずに直接、錠剤に打錠することができる。セラックのシーリングコート、糖または高分子材料のコーティング、およびワックスのポリッシュコーティングからなる透明または不透明な保護コーティングが提供され得る。これらのコーティング剤に染料を加えて異なる単位投薬を区別することができる。
【００４９】
液剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口流体は、所定の量が式（Ｉ）で示される化合物の所定量を含有するように投与単位形態で調製され得る。シロップ剤は、適切にフレーバー剤処理された水性溶液に化合物を溶解することにより調製され得、一方、エリキシル剤は、無毒性アルコール系ビヒクルの使用により調製される。懸濁剤は、無毒性ビヒクルに化合物を分散させることにより処方され得る。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルのようなフレーバー添加剤、または天然甘味剤またはサッカリンまたは他の人工甘味剤、ならびに同類ものを添加することもできる。
【００５０】
適切な場合には、経口投与用投与単位医薬組成物は、マイクロカプセル化され得る。該製剤はまた、例えばポリマー、ワックスまたは同類のものに特定の材料をコーティングするかまたは埋め込むことによって、放出が延長または持続するように調製され得る。直腸投与に適した医薬組成物は、坐剤または浣腸として提供され得る。
【００５１】
膣投与に適した医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤として提供され得る。
【００５２】
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および該組成物を予定レシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。該医薬組成物は、単回投与または複数回投与容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中にて提供され得、使用直前の滅菌液体担体（例えば、注射用蒸留水）の添加だけを必要とする凍結乾燥状態で貯蔵され得る。即席注射液剤および懸濁剤は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。
【００５３】
当該医薬組成物は、上記にて詳しく挙げた成分に加えて、問題になっている製剤のタイプに関して当該技術分野で慣用となっている他の剤を含むことができると解されるべきであり、例えば、経口投与に好適なものはフレーバー剤を含むことができる。
【００５４】
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、予定レシピエントの年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路を包含する多くのファクターに依存するであろうし、最終的には薬物適用を規定する添付書類の条件であろう。しかしながら、貧血の治療のための式（Ｉ）で示される化合物の有効量は、一般に、１日につきレシピエントの体重１ｋｇあたり０.１〜１００ｍｇの範囲であろうし、さらに通常、１日につき体重１ｋｇあたり１〜１０ｍｇの範囲であろう。かくして、７０ｋｇの成体哺乳動物について、１日あたりの実際の量は、通常、７０〜７００ｍｇであり、この量は、１日あたり１回投与量で、または総日用量が同じとなるように１日あたり多数回（例えば、２、３、４、５または６回）の細分用量で、または断続的に（例えば、１日おきに）与えることができる。塩または溶媒和物などの有効量は、式（Ｉ）で示される化合物自体の有効量の割合として決定され得る。同様の投与量が上記した他の状態の治療に適当であると予想される。
【００５５】
一般的な精製方法および分析方法
Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ18 ５.０μｍカラム（５０ｍｍ×５０ｍｍ、内径）を有するＧｉｌｓｏｎ装置にて以下の方法によって分取ＨＰＬＣを行った：
Ａ）流速８４ｍｌ／分で、ＮＨ4ＯＨ（ｐＨ＝１０）／ＣＨ3ＣＮ ４５％〜９０％の１５分間にわたる勾配で溶離、
Ｂ）流速８４ｍｌ／分で、ＮＨ4ＯＨ（ｐＨ＝１０）／ＣＨ3ＣＮ ４０％〜９０％、１５分間にわたる勾配で溶離。
【００５６】
分析用ＬＣＭＳは、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ18 ５.０μｍカラム（３.０ｍｍ×５０ｍｍ、内径）を装着したエレクトロスプレー陽性［ＥＳ＋ｖｅ、ＭＨ+が得られる］を使用するＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬまたはＶＬにて、３.０分間にわたって以下の溶離勾配液１０％〜９９％（溶媒Ｂ）を用い、流速１.０ｍｌ／分で１.０分間９９％に保持して水中０.０５％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０.０５％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶離して行った。
【００５７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ分光計を使用して記録した。実施例１〜７についてのスペクトルの割当は、典型的には、二重ピークおよび非整数ピーク積分を導くアミド結合についての回転体の混合物の存在によって困難になった。最も紛らわしいケースについては、部分スペクトルだけを記載する。
【００５８】
略語
本明細書では以下の略語を使用する：
2010506851.tif 000004
【００５９】
命名
中間体および実施例は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ version ６.０２（Advanced Chemistry Development, Inc.、[ＡＣＤ／Ｌａｂｓ]、カナダ国トロント；http://www.acdlabs.com/products/name_lab/name/.）を使用して命名した。
【００６０】
例示
以下の合成法および実施例は、本発明をより具体的に説明するために提供される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定しようとするものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を調製および使用するための当業者へのガイダンスを提供するものである。本発明の特定の実施態様が記載されるが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更および修正を行うことができることは当業者には当然のことであろう。
【００６１】
合成経路
以下のフローチャートは、本発明の化合物の製造方法を例示する。
【化２】
2010506851.tif 000005
【００６２】
加えて、読者は、このフローチャートに記載されている中間体のいくつかを製造するのに有用な化学反応についてＰＣＴ出願公開ＷＯ ０３／０１６２８７を参照する。これらの化学反応は、それらがこのケースに有用である範囲で、本明細書に十分に記載されているかのように出典明示により本明細書の一部を構成する。加えて、上記したＰＣＴ出願公開ＷＯ ０１／６０８０５、ＷＯ ０２／３０９１１、ＷＯ ０２／３０９０４、ＷＯ ０３／０４２２１８、ＷＯ ０３／０４２２０６、ＷＯ ０３／０４１７１２、ＷＯ ０３／０８６４００、およびＷＯ ０３／８７０８８に記載されている合成法が参照される。読者が上記経路におけるもの以外の中間体、試薬、溶媒、時間、温度などを使用することによって本化合物を調製したいという範囲で、これらのＰＣＴ出願公開は、有用なガイダンスを提供することができる。これらのＰＣＴ出願における化学反応が本化合物を製造するのに適切である範囲で、これらの材料は、出典明示により本明細書の一部を構成する。
【実施例】
【００６３】
（特定の実施例）
中間体Ａ１
｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミン
【化３】
2010506851.tif 000006
この化合物の製造法は、ＷＯ ０２／３０９１１において中間体Ｄ７として記載されている。
【００６４】
中間体Ａ２
(｛４'−[(トリフルオロメチル)オキシ]−４−ビフェニリル｝メチル)アミン・塩酸塩
【化４】
2010506851.tif 000007
４'−[(トリフルオロメチル)オキシ]−４−ビフェニルカルボニトリル（ＷＯ ０２／３０９１１の中間体Ｄ６の４'−トリフルオロメチル類似体について記載されている方法と類似の方法によって｛４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝ボロン酸から製造された）（６６.６ｇ）のエタノール（２０００ｍｌ）および濃塩酸（１００ｍｌ）中溶液を２５ｐｓｉにてＰｅａｒｌｍａｎ触媒（１０ｇ）で、還元が完了するまで水素添加した。該触媒をセライトでの濾過によって除去し、次いで、溶媒を真空除去して、所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ ＝ ２.２１２分；ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ]+ ＝ ２５１.０
【００６５】
中間体Ａ３
２−メチル−２−(４−オキソ−１−ピペリジニル)プロパン酸メチル
【化５】
2010506851.tif 000008
２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチル（８０.８７ｍｌ、５当量）、４−ピペリドン・塩酸塩・一水和物（１９.６ｇ、１当量）、アセトニトリル（２００ｍｌ）および炭酸カリウム（６９.１ｇ、４当量）の混合物を、機械的撹拌しながら窒素下にて還流させながら１７.５時間加熱し、次いで、氷浴中にて冷却した後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を添加した。セライトで濾過し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチル）および生成物フラクションの蒸発により、所望の生成物を黄色油状物として得た（１４.２８ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.４１（６Ｈ，ｓ）、２.４７（４Ｈ，ｍ）、２.８８（４Ｈ，ｍ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）。
【００６６】
中間体Ａ４
２−メチル−２−(４−オキソ−１−ピペリジニル)プロパン酸エチル
【化６】
2010506851.tif 000009
２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（４８.３ｍｌ、５当量）、４−ピペリドン・塩酸塩・一水和物（１００ｇ、１当量）、アセトニトリル（１２１６ｍｌ）および炭酸カリウム（３５３ｇ、４当量）の混合物を機械的撹拌しながら窒素下にて還流させながら２０時間加熱し、次いで、氷浴中にて冷却した後、ジエチルエーテル（約１４００ｍｌ）を添加した。該混合物をセライトで濾過し、真空中にて蒸発させ、次いで、過剰のブロモエステルを留去した（５０℃蒸留ヘッド温度／１０トール）。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜３０％酢酸エチル）および生成物フラクションの蒸発により、粗生成物を黄色油状物として得た。若干残存しているブロモエステル混入物を除去するために、これを酢酸エチルと２Ｍ塩酸水溶液との間で分配させた。有機層を廃棄し、水性層を炭酸ナトリウムで塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物の乾燥および蒸発により所望の生成物を黄色油状物として得た（５４.７ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.２７（３Ｈ，ｔ）、１.４０（６Ｈ，ｓ）、２.４７（４Ｈ，ｍ）、２.９０（４Ｈ，ｍ）、４.２０（２Ｈ，ｑ）。
【００６７】
中間体Ａ５
２−メチル−２−(４−オキソ−１−ピペリジニル)プロパン酸１,１−ジメチルエチル
【化７】
2010506851.tif 000010
２−ブロモ−２−メチルプロパン酸１,１−ジメチルエチル（８.０ｇ、１.１当量）、４−ピペリドン・塩酸塩（５.０ｇ、１当量）、アセトン（５０ｍｌ）および炭酸カリウム（１３.０ｇ、３当量）の混合物を撹拌しながら還流させながら２４時間加熱し、次いで、濾過し、濾液を蒸発させた。粗残留物を精製せずに次工程で使用した。
ＥＳ＋ＭＳ m／z [Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]+ ＝１８６.１
【００６８】
中間体Ｂ１
２−メチル−２−[４−(｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]プロパン酸メチル
【化８】
2010506851.tif 000011
２−メチル−２−(４−オキソ−１−ピペリジニル)プロパン酸メチル（中間体Ａ３）（１４.２８ｇ、１当量）、｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミン（中間体Ａ１）（１９.６ｇ、０.８５当量）、ＤＣＥ（３００ｍｌ）、酢酸（３.８ｍｌ、０.９０当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０.７ｇ、１.２５当量）の混合物を窒素下にて室温で１７.５時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ溶液、過剰）を添加し、４時間撹拌し、次いで、混合物をジエチルエーテルとＴＨＦとの混合物で抽出した。有機抽出物を水およびブラインで逆洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルのパッドで濾過し、ＤＣＭ中２.５％メタノールですすいだ。真空中にて蒸発させた後、粗生成物をエーテル／ヘキサンから、最後には氷浴温度で、結晶化させ、乾燥させた後、白色固体を得た（２０.９ｇ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ ＝ ２.０７０分；ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ]+ ＝ ４３５.２
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.１５−１.３２（８Ｈ，ｍ）、１.７５−１８７(２Ｈ，ｍ）、１.９７−２.１２（２Ｈ，ｍ）、２.２７−２.４０（１Ｈ，ｍ）、２.７７−２.９０(２Ｈ，ｍ）、３.６０（３Ｈ，ｓ）、３.７６（２Ｈ，ｓ）、７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ）、７.６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２８Ｈｚ）、７.８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ）、７.８８（２Ｈ，ｄ，８.０３Ｈｚ）
【００６９】
中間体Ｂ２
２−メチル−２−[４−(｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]プロパン酸エチル
【化９】
2010506851.tif 000012
２−メチル−２−(４−オキソ−１−ピペリジニル)プロパン酸エチル（中間体Ａ４）（２５.６ｇ、１.２当量）、｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミン（中間体Ａ１）（３１.１ｇ、１.０当量）、ＤＣＥ（４００ｍｌ）および酢酸（６.３ｍｌ、１.１当量）の混合物を窒素下にて室温で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３.５ｇ、１.５当量）を添加し、撹拌を１９時間続けた。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ溶液、過剰）を添加し、１.５時間撹拌し、次いで、該混合物をジエチルエーテルとＴＨＦとの混合物で抽出した。有機抽出物を水およびブラインで逆洗し、シリカゲルのパッドで濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。所望の生成物を白色固体として得（４４.２ｇ）、これをそれ以上精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ ＝ ２.１９４分；ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ]+ ＝ ４４９.３
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.０６−１.３２（１１Ｈ，ｍ）、１.７４−１.８９（２Ｈ，ｍ）、１.９９−２.１４（２Ｈ，ｍ）、２.２５−２.３９（１Ｈ. ｍ）、２.６９−２.８９（２Ｈ，ｍ）、３.７５（２Ｈ，ｓ）、４.０１−４.１２（２Ｈ，ｍ）、７.４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５５Ｈｚ）、７.６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８１Ｈｚ）、７.７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０６Ｈｚ）、７.８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０６Ｈｚ)
【００７０】
中間体Ｂ３
２−メチル−２−｛４−[(｛４'−[(トリフルオロメチル)オキシ]−４−ビフェニリル｝メチル)アミノ]−１−ピペリジニル｝プロパン酸エチル
【化１０】
2010506851.tif 000013
２−メチル−２−(４−オキソ−１−ピペリジニル)プロパン酸エチル（中間体Ａ４）（１.０９ｇ、１.２当量）、(｛４'−[(トリフルオロメチル)オキシ]−４−ビフェニリル｝メチル)アミン・塩酸塩（中間体Ａ２）（１.２８ｇ、１.０当量）、ＤＣＥ（２１ｍｌ）および酢酸（０.２７ｍｌ、１.１当量）の混合物を窒素下にて室温で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.４２ｇ、１.５当量）を添加し、撹拌を３時間続けた。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ溶液、過剰）を添加し、４５分間撹拌し、次いで、該混合物をジエチルエーテル／ＴＨＦの混合物と水との間で分配させた。有機抽出物を水およびブラインで逆洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中にて蒸発させた。所望の生成物を淡黄色固体として得（２.１４ｇ）、これをそれ以上精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ ＝ ２.２４４分；ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ]+ ＝ ４６５.３
【００７１】
中間体Ｂ４
２−メチル−２−[４−(｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]プロパン酸１,１−ジメチルエチル
【化１１】
2010506851.tif 000014
２−メチル−２−(４−オキソ−１−ピペリジニル)プロパン酸１,１−ジメチルエチル（中間体Ａ６）（３７０ｍｇ、１.２当量）、｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミン（中間体Ａ１）（３９７ｍｇ、１当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ、１.５当量）、ＤＣＭ（１０ｍｌ）および酢酸（０.０７６ｍｌ、１当量）の混合物を合わせ、ＬＣＭＳによってアミン出発物質の消失が確認されるまで（約１８時間）室温で撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を添加し、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、固体（４２０ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ ＝ ２.２４分；ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ]+ ＝ ４７７.３
【００７２】
中間体Ｃ１
[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]酢酸
【化１２】
2010506851.tif 000015
この化合物の製造法は、ＷＯ ０２／３０９１１において中間体Ｃ４３として記載されている。
【００７３】
中間体Ｃ２
[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−１(４Ｈ)−イル]酢酸
【化１３】
2010506851.tif 000016
この化合物の製造法は、ＷＯ ０２／３０９０４において中間体Ｅ２１として記載されている。
【００７４】
中間体Ｃ３
[２−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]酢酸
【化１４】
2010506851.tif 000017
この化合物の製造法は、ＷＯ ０２／３０９１１において中間体Ｃ４５として記載されている。
【００７５】
実施例１
２−[４−(｛[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸メチル・２,３−ジヒドロキシブタン二酸塩（塩）
【化１５】
2010506851.tif 000018
[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]酢酸（中間体Ｃ１）（１００ｍｇ、１当量）、２−メチル−２−[４−(｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]プロパン酸メチル（中間体Ｂ１）（１３０ｍｇ、１.０３当量）、ＤＩＰＥＡ（０.１ｍｌ、３.６当量）、アセトニトリル（２ｍｌ）およびＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、１.４当量）の混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、蒸発させ、アセトニトリルに再溶解した。逆相ＨＰＬＣによる精製（分取法Ａ）により、２−[４−(｛[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸メチル（１２８ｍｇ）を得た
ＬＣＭＳ Ｒｔ ＝ ２.６８６分；ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ]+ ＝ ７６１.３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.３３（３Ｈ，ｓ）、１.３６（３Ｈ，ｓ）、１.８３−２.０２（４Ｈ，ｍ）、２.３６−２.４８（２Ｈ，ｍ）、２.８７−２.９１（１Ｈ，ｍ）、３.０６−３.０９（２Ｈ，ｍ）、３.１６−３.２０（２Ｈ，ｍ）、３.２６−３.２９（１Ｈ，ｍ）、３.７１−３.７３（３Ｈ，ｍ）、４.０２／４.５１（１Ｈ、２ｘ ｂｒ ｍ）、４.７４（１Ｈ，ｓ）、４.９２（１Ｈ，ｓ）、５.１２（１Ｈ，ｓ）、５.５６（１Ｈ，ｓ）、７.００−７.１９（３Ｈ，ｍ）、７.３２−７.３７（１Ｈ，ｍ）、７.４８−７.６２（５Ｈ，ｍ）、７.７２−７.８１（５Ｈ，ｍ）、８.２２−８.２８（１Ｈ，ｍ）。
Ｌ−酒石酸（１.６７５ｇ、１.０当量）を一度に添加することによって遊離塩基を二酒石酸塩に変換し、室温で３０分間撹拌した。該溶液を真空中にて濃縮してオフホワイト色の粉末にし、真空オーブン中にて室温で乾燥させた。
【００７６】
実施例２
２−[４−(｛[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−１(４Ｈ)−イル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸メチル・２,３−ジヒドロキシブタン二酸塩（塩）
【化１６】
2010506851.tif 000019
[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−１(４Ｈ)−イル]酢酸（中間体Ｃ２）（１００ｍｇ、１当量）、カルボニルジイミダゾール（５０ｍｇ、１.０５当量）およびジメチルアセトアミド（４ｍｌ）の混合物を６０℃で３０分間撹拌し、次いで、２−メチル−２−[４−(｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]プロパン酸メチル（中間体Ｂ１）（１３２ｍｇ、１.０５当量）を添加し、温度を８０℃に２時間上昇させた。さらにカルボニルジイミダゾール（０.５当量）を添加し、撹拌を８０℃で１５時間続けた。冷却後、粗混合物を逆相ＨＰＬＣ（分取法Ａ）に負荷して、２−[４−(｛[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−１(４Ｈ)−イル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸メチル（９９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ ＝ ２.８４５分；ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ]+ ＝ ７６１.３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.２８（３Ｈ，ｓ）、１.３１（３Ｈ，ｓ）、１.７３−２.０５（４Ｈ，ｍ）、２.２５（１Ｈ、ｔ）、２.３９−２.４６（１Ｈ，ｍ）、２.９６−２.９９（１Ｈ，ｍ）、３.００−３.１２（４Ｈ，ｍ）、３.１９（１Ｈ，ｓ）、３.６８−３.７３（３Ｈ，ｍ）、４.１１／４.４１（１Ｈ、２ｘ ｂｒ ｍ）、４.７３（１Ｈ，ｓ）、４.９７（１Ｈ，ｓ）、５.５１（１Ｈ，ｓ）、６.２９−６.３４（１Ｈ，ｍ）、７.０６−７.２０（２Ｈ，ｍ）、７.３５−７.４１（１Ｈ，ｍ）、７.４８−７.５８（２Ｈ，ｍ）、７.６８−７.８４（６Ｈ，ｍ）、８.６０−８.６８（１Ｈ，ｍ）、８.８７−８.９１（１Ｈ，ｍ）。
実施例１について記載した方法と類似の方法によって、これを二酒石酸塩に変換した。
【００７７】
実施例３
２−[４−(｛[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸エチル・２,３−ジヒドロキシブタン二酸塩（塩）
【化１７】
2010506851.tif 000020
[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]酢酸（中間体Ｃ１）（１１５ｍｇ、１当量）、２−メチル−２−[４−(｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]プロパン酸エチル（中間体Ｂ２）（１５０ｍｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、１.２当量）、ＤＭＦ（２.７ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.１７ｍｌ、３当量）の混合物を室温で５時間振盪した。反応混合物を酢酸エチル／メタノールと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させ、次いで、有機層をブライン洗浄し、乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３〜４％メタノール）により、２−[４−(｛[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(４Ｈ)−イル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸エチルを白色固体として得た（１９０ｍｇ)。
ＬＣＭＳ Ｒｔ ＝ ２.５５分；ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ]+ ＝ ７７５.３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.１８−１.４０（９Ｈ，ｍ）、１.６１−２.０９（４Ｈ，ｍ）、２.２２−２.４５（２Ｈ，ｍ）、２.７５−２.８５（１Ｈ，ｍ）、２.９０−３.３４（５Ｈ，ｍ）、３.７１／４.６６（１Ｈ、２ｘ ｍ）、４.１２−４.２６（２Ｈ，ｍ）、４.７０−４.８５（３Ｈ，ｍ）、５.０８（１Ｈ，ｓ）、６.８０−６.８８（１Ｈ，ｍ）、６.９５−７.１３（３Ｈ，ｍ）、７.２７−７.３３（１Ｈ，ｍ）、７.３４−７.５２（３Ｈ，ｍ）、７.５６−７.６２（１Ｈ，ｍ）、７.６３−７.７７（４Ｈ，ｍ）、８.２９−８.４４（２Ｈ，ｍ）。
実施例１において記載した方法と類似の方法によって、これを二酒石酸塩に変換した。
【００７８】
実施例４
２−｛４−[｛[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]アセチル｝(｛４'−[(トリフルオロメチル)オキシ]−４−ビフェニリル｝メチル)アミノ]−１−ピペリジニル｝−２−メチルプロパン酸エチル・２,３−ジヒドロキシブタン二酸塩（塩）
【化１８】
2010506851.tif 000021
[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]酢酸（中間体Ｃ１）（１２４ｍｇ、１.２当量）、２−メチル−２−｛４−[(｛４'−[(トリフルオロメチル)オキシ]−４−ビフェニリル｝メチル)アミノ]−１−ピペリジニル｝プロパン酸エチル（中間体Ｂ３）（１３９ｍｇ、１当量）、ＤＭＦ（１.２ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.１６ｍｌ、３当量）の混合物を室温で３０分間振盪し、次いで、ＨＡＴＵ（１７６ｍｇ、１.５当量）を添加し、振盪を４時間続けた。逆相ＨＰＬＣ（分取法Ｂ）により、２−｛４−[｛[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]アセチル｝(｛４'−[(トリフルオロメチル)オキシ]−４−ビフェニリル｝メチル)アミノ]−１−ピペリジニル｝−２−メチルプロパン酸エチルを白色固体として得た（１７４ｍｇ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ ＝ ２.７７分；ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ]+ ＝ ７９１.３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特徴的なピーク：δ １.２１−１.４２（９Ｈ，ｍ）、１.５８−２.０８（４Ｈ，ｍ）、２.２０−２.４８（２Ｈ，ｍ）、２.７１−５.１（１３Ｈ，ｂｒ ｍ）、６.７９−６.８７（１Ｈ，ｄ）、６.９２−７.１１（３Ｈ，ｍ）、７.３０−７.４６（５Ｈ，ｍ）、７.４８−７.６３（５Ｈ，ｍ）、８.２６−８.４０（１Ｈ，ｍ）
実施例１において記載した方法と類似の方法によって、これを二酒石酸塩に変換した。
【００７９】
実施例５
２−[４−(｛[２−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸メチル・２,３−ジヒドロキシブタン二酸塩（塩）
【化１９】
2010506851.tif 000022
[２−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]酢酸（中間体Ｃ３）（１００ｍｇ、１当量）、２−メチル−２−[４−(｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]プロパン酸メチル（中間体Ｂ１）（１３０ｍｇ、１.０３当量）、ＤＩＰＥＡ（０.１ｍｌ、２当量）、アセトニトリル（２ｍｌ）およびＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、１.４当量）の混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、蒸発させ、アセトニトリルに再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（分取法Ｂ）による精製によって、２−[４−(｛[２−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸メチル（１２６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ ＝ ２.６９８分；ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ]+ ＝ ７６１.３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.３０（３Ｈ，ｓ）、１.３４（３Ｈ ｓ）、１.８１−２.０３（４Ｈ，ｍ）、２.２９−２.３５（１Ｈ，ｍ）、２.３９−２.４５（１Ｈ，ｍ）、２.８２−２.８７（１Ｈ，ｍ）、３.００−３.１４（４Ｈ，ｍ）、３.１９−３.２４（１Ｈ，ｍ）、３.７０−３.７３（３Ｈ，ｍ）、４.００／４.５１（１Ｈ、２ｘ ｂｒ ｍ）、４.７４（１Ｈ，ｓ）、４.９１（１Ｈ，ｓ）、５.１０（１Ｈ，ｓ）、５.５４（１Ｈ，ｓ）、６.７７−６.８４（１Ｈ，ｍ）、６.８７−６.９８（１Ｈ，ｍ）、７.２８−７.４３（２Ｈ，ｍ）、７.４８−７.６１（５Ｈ，ｍ）、７.７３−７.８１（５Ｈ，ｍ）、８.２３−８.２９（１Ｈ，ｍ）。
実施例１において記載した方法と類似の方法によって、これを二酒石酸塩に変換した。
【００８０】
実施例６
２−[４−(｛[２−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸エチル・２,３−ジヒドロキシブタン二酸塩（塩）
【化２０】
2010506851.tif 000023
[２−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]酢酸（中間体Ｃ３）（１２０ｍｇ、１当量）、２−メチル−２−[４−(｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]プロパン酸エチル（中間体Ｂ２）（２０４ｍｇ、１.３当量）、ＤＭＦ（１.４ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.１８３ｍｌ、３当量）の混合物を室温で振盪し、次いで、強く撹拌しながらＨＡＴＵ（２０６ｍｇ、１.５当量）を添加し、振盪を１.５時間続けた。さらに中間体Ｄ５（１２ｍｇ、０.１当量）を添加し、次いで、振盪を２日間続けた。逆相ＨＰＬＣ（分取法Ｂ）により、２−[４−(｛[２−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸エチルを白色固体として得た（１７３ｍｇ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ ＝ ２.７５１分；ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ]+ ＝ ７７５.３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（回転体の混合物）特徴的なピーク：１.２２−１.４７（９Ｈ，ｍ）、１.６３−２.１０（４Ｈ，ｍ）、２.１６−５.１１（１５Ｈ，ｂｒ ｍ）、６.７５−６.８８（２Ｈ，ｍ）、７.１４−７.８０（１２Ｈ，ｍ）、８.２６−８.４０（１Ｈ，ｍ）。
実施例１において記載した方法と類似の方法によって、これを二酒石酸塩に変換した。
【００８１】
実施例７
２−｛４−[｛[２−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]アセチル｝(｛４'−[(トリフルオロメチル)オキシ]−４−ビフェニリル｝メチル)アミノ]−１−ピペリジニル｝−２−メチルプロパン酸エチル・２,３−ジヒドロキシブタン二酸塩（塩）
【化２１】
2010506851.tif 000024
[２−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]酢酸（中間体Ｃ３）（１１４ｍｇ、１.１当量）、２−メチル−２−｛４−[(｛４'−[(トリフルオロメチル)オキシ]−４−ビフェニリル｝メチル)アミノ]−１−ピペリジニル｝プロパン酸エチル（中間体Ｂ３）（１３９ｍｇ、１当量）、ＤＭＦ（１.２ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.１６ｍｌ、３当量）の混合物を室温で振盪し、次いで、強く撹拌しながらＨＡＴＵ（１７６ｍｇ、１.５当量）を添加し、振盪を３０分間続けた。さらに中間体Ｄ５（２１ｍｇ、０.２当量）を添加し、１時間後にさらにＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０.２当量）を添加し、次いで、振盪を１８時間続けた。逆相ＨＰＬＣ（分取法Ｂ）により、２−｛４−[｛[２−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]アセチル｝(｛４'−[(トリフルオロメチル)オキシ]−４−ビフェニリル｝メチル)アミノ]−１−ピペリジニル｝−２−メチルプロパン酸エチルを白色固体として得た（１４９ｍｇ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ ＝ ２.７９３分；ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ]+ ＝ ７９１.３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特徴的なピーク：δ １.２０−１.４５（９Ｈ，ｍ）、１.５８−２.１２（４Ｈ，ｍ）、２.１４−２.４８（２Ｈ，ｍ）、２.６２０−５.１１（１１Ｈ，ｍ）、６.５９−６.７２（１Ｈ，ｍ）、６.７３−６.９０（２Ｈ，ｍ）、７.１６−７.６４（１１Ｈ. ｍ）、８.２５−８.４０（１Ｈ，ｍ）。
実施例２において記載した方法と類似の方法によって、これを二酒石酸塩に変換した。
【００８２】
実施例８
２−[４−(｛[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−１(４Ｈ)−イル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸・トリフルオロ酢酸塩
【化２２】
2010506851.tif 000025
２−メチル−２−[４−(｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]プロパン酸１,１−ジメチルエチル（中間体Ｂ４）（１当量）、[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−１(４Ｈ)−イル]酢酸（中間体Ｃ２）（１.２当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）およびＤＭＦ（１.０ｍｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。ＨＡＴＵ（１.５当量）を一度に添加し、さらに５分間撹拌する。粗反応混合物を濃縮し、シリカのプラグで濾過し、アセトンで溶離し、蒸発させて、粗２−[４−(｛[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−１(４Ｈ)−イル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸１,１−ジメチルエチルを得る。
該プロパン酸エステルを、単離せずに、ＴＦＡとＤＣＭとの１：１混合液に溶解し、室温で４時間撹拌する。蒸発および分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により、表記化合物を得る。
他の塩は慣用手段により製造され得る。遊離塩基もまた、慣用手段により製造され得る。
【００８３】
実施例９
２−[４−(｛[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸・トリフルオロ酢酸塩
【化２３】
2010506851.tif 000026
２−メチル−２−[４−(｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]プロパン酸１,１−ジメチルエチル（中間体Ｂ４）（１当量）、[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]酢酸（中間体Ｃ１）（１.２当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）およびＤＭＦ（１.０ｍｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。ＨＡＴＵ（１.５当量）を一度に添加し、さらに５分間撹拌する。粗反応混合物を濃縮し、シリカのプラグで濾過し、アセトンで溶離し、蒸発させて、粗２−[４−(｛[２−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−４−オキソ−１(４Ｈ)−キナゾリニル]アセチル｝｛[４'−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]メチル｝アミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチルプロパン酸１,１−ジメチルエチルを得る。
該プロパン酸エステルを、単離せずに、ＴＦＡとＤＣＭとの１：１混合液に溶解し、室温で４時間撹拌する。蒸発および分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により、表記化合物を得る。
他の塩は慣用手段により製造され得る。遊離塩基もまた、慣用手段により製造され得る。
【００８４】
生物学的データ
１）Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害についてのスクリーン
亜鉛キレートカラム、ブルーセファロースアフィニティクロマトグラフィーおよび陰イオン交換カラムを使用して、バキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞から組換えＬｐ−ＰＬＡ２を均一になるまで精製した。精製および限外濾過の後、該酵素を６ｍｇ／ｍｌで４℃にて貯蔵した。アッセイバッファーは、室温でトリス−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１５０ｍＭ）および１ｍＭ ＣＨＡＰＳ（ｐＨ７.４）からなっていた。活性は、３８４ウェルのマイクロタイタープレートを有する蛍光プレートリーダーを使用して、基質としてのＮ−((６−(２,４−ジニトロフェニル）アミノ)ヘキサノイル)−２−(４,４−ジフルオロ−５,７−ジメチル−４−ボラ−３ａ,４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ペンタノイル)−１−ヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン・トリエチルアンモニウム塩（ＰＥＤ６、Molecular Probes カタログ参照番号Ｄ−２３７３９）の加水分解後の５３５ｎｍでの発光の増加によって測定された。総量１０μｌで阻害剤に酵素（最終的に重量により約４００ｐＭ）および基質（最終的に５μＭ）を添加することにより反応が開始された。
【化２４】
2010506851.tif 000027
【００８５】
結果
実施例１〜７に記載の化合物を上記のように試験し、これらの化合物が０.１〜１０ｎＭの範囲でＩＣ50値を有することが分かった。
【国際調査報告】
2010506851.tif 000030