(57)【要約】  本発明は、医薬、特に膵性糖尿病を治療するための新規な医薬品を探索及び開発することに関する。本発明は、インドール誘導体類に基づいた効果的かつ低毒性の医薬品の開発に基づくものであり、これは、抗糖尿病、脂質低下、血糖降下、コレステロール低下活性、及びインスリン耐性改善作用、従来使用される化合物の構造とは相違する構造を示す。本発明のインドール誘導体類は、さらに低毒性であり、容易に認容される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗糖尿病、脂質低下、血糖降下及びコレステロール低下作用を備える医薬組成物であって、活性物質として有効量の一般式（I）：
【化１】
2010539160.tif 000018
（I）
〔式中、R1は、任意に置換されたアルキル、オキシアルキル、若しくはシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル若しくは任意に置換されたアリールから選択される。置換基としては、低級アルキル、ハロゲン、オキシアルキル、ハイドロキシル基、アミノ基若しくは同時に複数の列挙した置換基を使用できる。
R2は、-H、-CH2N(R’R’’)2（式中、R’及びR’’は、互いに独立して、水素、任意に置換されたアルケン、アルキル若しくはシクロアルキル、アルコキシ基、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールから選択されるアミノ基の置換基であり、又は、R’及びR’’は、それらが結合している窒素原子と共に、グアニジル若しくは任意に置換されたアザヘテロシクリルを形成する。）である。
R3は、アルコキシ基、若しくは-OHである、又はR2及びR3は共に、任意に置換されたオキサジン環を形成する。
R4は、水素、ハロゲン、シアノ基、-NO2基、トリフルオロメチル、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロシクリルから選択される置換基である。
Aは、-S、-SO、-SO2である。
Bは、-(CH2)k-R5（式中、R5は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルキル若しくはオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルである、又は、R5は、以下の一般式のタイプの置換基、
【化２】
2010539160.tif 000019
（式中、Rn1及びRn2は、置換基R’及びR’’について規定した通りであり、n＝0〜1；k＝0〜2である）〕の化合物、又は一般式（I）の化合物の水和物及び／又は製薬上許容される塩、ならびに製薬上許容される担体及び／又は賦形物を、含有する医薬組成物。
【請求項２】
有効成分として、以下の一般式の1-メチル-2-フェニルチオメチル-3-カルボエトキシ-4-ジメチルアミノメチル-5-ハイドロキシ-6-ブロモインドール塩酸塩、
【化３】
2010539160.tif 000020
を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
有効成分として、以下の一般式の1-メチル-2-ピロリジニル-1-メチル-3-カルボエトキシ-5-ハイドロキシ-6-（ピリジン-3-イル）インドール：
【化４】
2010539160.tif 000021
又は、その製薬上許容される塩及び／又は水和物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
有効成分として、以下の一般式の1-メチル-2-ピロリジノメチル-3-カルボエトキシ-4-ジメチルアミノメチル-5-ハイドロキシ-6-（ピリジン-3-イル）インドール、
【化５】
2010539160.tif 000022
又は、その製薬上許容される塩及び／又は水和物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
有効成分として、以下の一般式の1-メチル-2-ジメチルアミノメチル-3-カルボエトキシ-4-ピロリジノメチル-5-ハイドロキシ-6-（ピリジン-3-イル）インドール：
【化６】
2010539160.tif 000023
又は、その製薬上許容される塩及び／又は水和物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
有効成分として、以下の一般式の1-メチル-2-β-ナフチルチオメチル-3-カルボエトキシ-4-ジメチルアミノメチル-5-ハイドロキシ-6-ブロモインドール：
【化７】
2010539160.tif 000024
又は、その製薬上許容される塩及び／又は水和物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
有効成分として、以下の一般式の9-カルボエトキシ-2,7-ジメチル-5-ピリジン-3-イル-8-［（ピロリジン-1-イル）メチル］-1,2,3,7-テトラハイドロ［1,3］オキサジノ［5,6-e］インドール：
【化８】
2010539160.tif 000025
又は、その製薬上許容される塩及び／又は水和物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
有効成分として、以下の群：1-メチル-2-フェニルスルフォメチル-3-カルボエトキシ-4-ジメチルアミノメチル-5-ハイドロキシ-6-ブロモインドール、1-メチル-2-フェニルスルフォキシメチル-3-カルボエトキシ-4-ジメチルアミノメチル-5-ハイドロキシ-6-ブロモインドール、1-メチル-2-フェニルスルフォメチル-3-カルボエトキシ-5-ハイドロキシ-6-ブロモインドール、及び1-メチル-2-フェニルスルフォキシメチル-3-カルボエトキシ-5-ハイドロキシ-6-ブロモインドール、から選択した化合物、又はその製薬上許容される塩及び／又は水和物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の医薬組成物を製造するための方法であって、前記活性物質を前記活性物質に関して不活性である物質、充填剤及び／又は希釈剤と混合する工程と、その後に錠剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤、液剤若しくは希釈剤を調製する工程と、ならびに適切なパッケージ内に包装する工程とを含み、前記一般式（I）の化合物、又はそのラセミ体、若しくは光学異性体、又は製薬上許容される塩及び／又は水和物が活性物質として使用されることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の医薬組成物を患者へ投与することによって真性糖尿病を治療又は予防するための方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の医薬組成物を患者へ投与することによって低脂血症を治療又は予防するための方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の医薬組成物を患者へ投与することによって低血糖症を治療又は予防するための方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の医薬組成物を患者へ投与することによって低コレステロール血症障害を治療又は予防するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤、液剤又は注射剤の形態にある医薬品を調製するために適切な、抗糖尿病、コレステロール低下、脂質低下及び血糖降下作用を備える医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病は、インスリンの不十分な作用に起因する高血糖レベルによって顕在化される疾患である。インスリンは、膵臓、特にランゲルハンス島のβ細胞によって産生されるホルモンである。真性糖尿病の間は、インスリンが実質的に欠如しているか（I型糖尿病、若しくはインスリン依存性糖尿病）、又は体細胞がインスリンに不十分にしか反応しないか（II型糖尿病、若しくはインスリン非依存性糖尿病）のいずれかである。インスリンの不十分な作用に起因して、以下の事象が発生する：血糖値が上昇する（高血糖）、グルコースが尿とともに排泄される（糖尿）、及びケトン体として公知である異常な脂肪燃焼の酸性産物が血液中に蓄積する（ケトアシドーシス）。治療は、糖尿病のタイプに依存する。I型糖尿病は、身体内の天然インスリンの欠如を補償するインスリン単独により治療される。II型糖尿病を治療するためには、主として経口抗糖尿病薬が使用される。
【０００３】
世界中の糖尿病患者の数は、年々増大しつつある。このプロセスは、例えば世界人口の増加、人口の「高齢化」、都市化、肥満の拡大、身体的活動の低下などの因子によって促進される。専門家の予測によると、全年齢群における真性糖尿病の罹患率は、2000年における2.8%から2030年には4.4%へ上昇し、開発途上国における都市住民が最高比率を示すであろう。絶対値では、糖尿病患者の総数は現在の1億7,100万人から2030年には3億6,600万人へ増大するであろう。これに関連して最も重要なことは、血糖値を降下させる強力な抗糖尿病作用を備え、コレステロール低下及び脂質低下作用を有する新規な医薬品の探索であると思われる。
【０００４】
現在、糖尿病を治療するためには、インスリン若しくはその代替剤及び経口抗糖尿病薬の2つのタイプの医薬品が使用されている。後者は幾つかの主要グループに分けられる：スルフォニルウレアの誘導体類、ビグアニド類（biguanides）、及び10のα−グルコシダーゼ類の阻害剤。スルフォニルウレア誘導体は、主として膵島のβ細胞を刺激し、これには内因性インスリンの動員及び産生増強が付随する。膵臓における機能的に活性なβ細胞の存在は、抗糖尿病薬の作用にとって必須条件である。これらの薬物はβ細胞のカリウムチャネルを「閉鎖し」、細胞外区間内におけるカリウム放出を減少させ、インスリン放出を刺激すると考えられている。その上、スルフォニルウレア誘導体は、標的細胞上のインスリン感受性受容体の数を増加させる。しかし、スルフォニルウレア薬の長期投与は、膵島のβ細胞機能の枯渇を引き起こし、これには真性糖尿病補償の減退及び重大な高血糖症が付随し、これらは、順に、II型糖尿病の場合には、既存のインスリン耐性（二次的インスリン耐性）を悪化させる。スルフォニルウレアの誘導体類による治療は、I型糖尿病若しくは二次性（膵性）真性糖尿病、妊娠及び授乳中（それらに催奇形作用があるため）、外科的処置（大手術）、重症感染症、傷害、及び重症低血糖のリスクがある場合には禁忌である。
【０００５】
ビグアニド類の作用は、主として肝臓における糖新生の抑制（グリコーゲン分解を含む）及びグルコースの末梢性利用の強化に制限される。ビグアニド類は、さらにインスリンの不活性化を抑制する。ビグアニド類は、肝臓及び筋肉における炭水化物代謝に作用し、酸素を利用せずにグルコース利用を増加させ（嫌気的解糖）、更に、それによって、主として心不全を患う患者においては、乳酸のレベル増加及びラクトアシドーシスを発生させる可能性があるので、心不全患者にはビグアニド類の化合物は推奨されない。
【０００６】
α−グルコシダーゼの阻害剤は、多糖類及びオリゴ糖類の分解を制限し、そうしてグルコースの生成及び腸吸収を低下させ、それによって食後高血糖の発生を防止する。しかし、それらの投与は消化不良の発生を引き起こすことがある。その結果として、約60%の患者は、薬物投与の初期3年間中に薬物摂取を停止せざるを得なくなる。
【０００７】
近年、新規な経口抗糖尿病薬群が出現している。フェニルアラニン誘導体類は、内因性インスリンへの組織感受性を強化することによって作用するので、そのためインスリン分泌促進物質（secretogen）とも称されている。カルバモイル安息香酸類は、膵島における機能的に活性なβ細胞の膜内でATP依存性カリウムチャネルを閉鎖し、それらの脱分極及びカルシウムチャネルの開放を誘導し、それによってインスリン分泌を誘導する。
【０００８】
最も前途有望な医薬品は、インスリン感受性遺伝子の転写を調節し、脂肪及び筋肉組織、ならびに肝臓内でのグルコース値のコントロール及び脂質代謝に関与するチアゾリジンジオン類（thiazolidinodiones）（若しくはグリタゾン類）である。このためグリタゾン類は、患者自身のインスリンに対する感受性を回復させる。血糖値及びトリグリセリド含量が正常値に戻るので、これは外因性インスリンの必要性を排除する、又は少なくとも低下させる。グリタゾン類は、相当良好に認容され、低血糖症を引き起こさない。しかし、グリタゾン類の投与は、それ自体が糖尿病の経過を困難にする体重増加を引き起こす。さらに、近年のデータは、Avandia（アバンディア：グリタゾン類の関連薬）を摂取した患者においては、無処置群と比較して、心筋梗塞発生率が43%高く、心筋梗塞後の致死率がAvandia投与群では64%高いことを証明している（非特許文献１）。
【０００９】
上記を前提として、新規な抗糖尿病薬に対する探索は現在も続けられている。
【００１０】
現在では、例えば、スルフォニルウレアやフェニルアラニンの誘導体類、ビグアニド類及びチアゾリジンジオン類などのすでに公知のクラスの化合物とは別に、抗糖尿病作用を備える多数の化合物が存在する。例えば、置換フェニルプロピオン酸の誘導体類（特許文献１及び特許文献２）、ヘキサハイドロジアゼピノン（hexahydrodiazepinone）の誘導体類（特許文献３）、及びオキサゾラリルプロピオン酸類（oxazolarylpropionic acids）の誘導体類（特許文献４）などが存在する。
【００１１】
しかし、抗糖尿病作用を備える上記に列挙した化合物の多くは未だ臨床試験を通過しておらず、このため潜在的医薬品であるとしか考えられないので、本発明者らは、最も近いアナログとして、実証済みの抗糖尿病作用を有するメトホルミン（ビグアニド）を選択した。例えば、国際糖尿病連合（IDF）によって1999年に刊行された非特許文献２は、経口投与のために推奨されるグルコース降下薬のリストの第１番目にメトホルミンを指名している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】露国特許第2300517号明細書
【特許文献２】露国特許第2303031号明細書
【特許文献３】露国特許第2301803号明細書
【特許文献４】露国特許第2303593号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】New England Journal of Medicine, v.356:2457-2471
【非特許文献２】Desktop manual for diabetes mellitus type 2
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の技術的結果は、インドール誘導体類に基づく新規な医薬組成物の作製であり、これは、抗糖尿病、コレステロール低下及び血糖降下作用を備えており、血中脂質レベルを低下させ、インスリン耐性を改善させ、そして従来使用されてきた化合物とは相違する構造を有する。これは抗糖尿病薬の数を拡大させるであろう。本発明において提案するインドール誘導体類は、それらの抗糖尿病作用とは別に、低毒性及び良好な認容性を備えている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記の結果は、活性物質として、一般式（I）：
【化１】
2010539160.tif 000002
【００１６】
〔式中、R1は、任意に置換されたアルキル、オキシアルキル、若しくはシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル若しくは任意に置換されたアリールから選択される。置換基としては、低級アルキル、ハロゲン、オキシアルキル、ハイドロキシル基、アミノ基若しくは同時に複数の列挙した置換基が存在する。
R2は、-H、-CH2N(R’R’’)2（式中、R’及びR’’は、互いに独立して、水素、任意に置換されたアルケン、アルキル若しくはシクロアルキル、アルコキシ基、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールから選択されるアミノ基の置換基であり、又は、R’及びR’’は、それらが結合している窒素原子と共に、グアニジル若しくは任意に置換されたアザヘテロシクリルを形成する。）である。
R3は、アルコキシ基、若しくは-OHである、又はR2及びR3は共に、任意に置換されたオキサジン環を形成する。
R4は、水素、ハロゲン、シアノ基、-NO2基、トリフルオロメチル、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロシクリルから選択される。
Aは、-S、-SO、-SO2である。
Bは、-(CH2)k-R5（式中、R5は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルキル若しくはオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルである、又は、R5は、以下のタイプの置換基、
【化２】
2010539160.tif 000003
【００１７】
（式中、Rn1及びRn2は、置換基R’及びR’’について規定したとおりであり、n＝0〜1；k＝0〜2である）〕に由来する化合物、又は一般式（I）の化合物の水和物及び／又は製薬上許容される塩、ならびに製薬上許容される担体及び／又は賦形物を、含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤、液剤又は注射剤の形態にある医薬品を調製するための抗糖尿病、脂質低下、コレステロール低下及び血糖降下作用を備える医薬組成物の作製によって達成される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ラットにおけるアロキサン糖尿病、第10日目、ランゲルハンス島構造の変質を、ヘマトキシリン−エオシン染色、倍率40×7で示す図である。
【図２】ラットにおけるアロキサン糖尿病、第10日目、ランゲルハンス島の破壊を、細胞溶解及び核数の減少によって、ヘマトキシリン−エオシン染色、倍率40×7で示す図である。
【図３】ランゲルハンス島の正常構造、第10日目、ヘマトキシリン−エオシン染色、倍率40×7で示す図である。
【図４】正常ラットの膵臓ランゲルハンス島の正常構造、第２０日目、アルデヒドフクシン染色、倍率20×7で示す図である。
【図５】メトモルフィン治療第20日目の、実験ラットの膵臓ランゲルハンス島の回復を、細胞及び核数の増加によって、ヘマトキシリン−エオシン染色、倍率40×7で示す図である。
【図６】MC-200治療第20日目の、実験ラットの膵臓ランゲルハンス島の回復を、細胞及び核数の増加によって、ヘマトキシリン−エオシン染色、倍率40×7で示す図である。
【図７】MC-217治療第20日目の、実験ラットの膵臓ランゲルハンス島の回復を、細胞及び核数の増加によって、ヘマトキシリン−エオシン染色、倍率４０×７で示す図である。
【図８】メトモルフィン処置第20日目の、実験ラットの膵臓ランゲルハンス島の回復を、細胞及び核数の増加によって、アルデヒドフクシン染色、倍率20×7で示す図である。
【図９】MC-217処置第20日後の、実験ラットの膵臓ランゲルハンス島の回復を、島のサイズ、細胞数及びインスリン合成細胞数の顕著な増加によって、アルデヒドフクシン染色、倍率20×7で示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
一般式（I）に対応する上述した化合物については、それらの合成及び物理化学的特性を含めて、文献（Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurnal, No.21, 1995,. p.51-53, Khimiko-FarmatsevtichekiiZhurnal, JSTs 2 ; 1995, p.5-8 ;  Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, No.5, 1988, p.565-569）、ならびに国際出願第RU2007/000246号に記載されている。本発明における全ての最終化合物は、上記の文献に記載された方法を使用して入手されるか、又は有機化学の分野における当業者には公知である類似の方法を用いて入手できる。しかし現在までに、一般式（I）に対応する化合物が抗糖尿病作用を示すことは公知ではなく、これは本発明者らによって初めて証明された。本発明は、最も一般的な実施形態において、有効成分として有効量の一般式（I）の化合物を含有する医薬組成物を開示する。
【００２０】
上述した化合物は、不斉中心を有するので、これらの化合物は相違するエナンチオマー及びジアステレオマーとして存在する可能性がある。本発明では、さらにまた一般式（I）の化合物の光学異性体、ラセミ体、ならびにそれらの混合物を含有する医薬組成物を取り扱う。「ラセミ体」は、等量のエナンチオマー対を含有する混合物を意味している。
【００２１】
その上、本発明は、プロドラッグを含有する医薬組成物をさらに含んでいる。本発明によると、プロドラッグは、一般式（I）の化合物の誘導体であり、それら自体は比較的弱い作用を有する、又は作用を有し得ず、しかし、生理的条件下で薬物摂取が行われた後には（例えば、その代謝経過における加溶媒分解に起因して、又は何らかの他の機序によって）、それらは生物学的に活性な形態に変換させることができる。
【００２２】
下記の化合物は、有効成分として使用するために最も好ましい（本文及び本発明の式における説明に便宜的であるように、表１に化学式及び簡単な説明を記載した）。
【００２３】
【表１−１】
2010539160.tif 000004
【００２４】
【表１−２】
2010539160.tif 000005
【００２５】
【表１−３】
2010539160.tif 000006
【００２６】
【表１−４】
2010539160.tif 000007
【００２７】
【表１−５】
2010539160.tif 000008
【００２８】
【表１−６】
2010539160.tif 000009
【００２９】
【表１−７】
2010539160.tif 000010
【００３０】
【表１−８】
2010539160.tif 000011
【００３１】
本発明による一般式（I）の化合物は、非インスリン依存性真性糖尿病を治療するための医薬組成物の有効成分として使用できる。
【００３２】
本医薬組成物の特別な特徴は、一般式（I）の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、及び／又は、水和物を活性物質として使用できることである。本医薬組成物を生成するためには、この活性物質を、この物質に対して不活性である賦形剤と混合し、その後に錠剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤を調製し、溶解若しくは希釈し、それらを適切な包装内に配置することが好ましい。
【００３３】
患者における有効成分として一般式（I）の化合物を含有する医薬組成物の用量は、身体内での有効成分の治療有効性及び生体内利用率、それらの代謝速度及び身体からの排出速度に依存して補正することができる。その上に、有効量は、さらに患者の体重、年齢及び性別、ならびに合併症の存在に左右される可能性がある。成人の１日量は、10〜1,000mg、好ましくは50〜250mgであってよい。医師の指示にしたがって、本薬物は、1日に例えば1〜5回、好ましくは1〜3回のように、数回摂取することができる。
【００３４】
以下では、本発明を説明するために使用してきた幾つかの用語について説明する。
【００３５】
用語「アルキル」は、1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜15個の炭素原子、一層より好ましくは1〜5個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分枝鎖を備える飽和脂肪族炭化水素残基を意味する。
【００３６】
用語「オキシアルキル」は、RO-基（式中、Rはアルキルを表す）を意味する。非限定的に、次のオキシアルキル類、即ち、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ若しくはイソブトキシを使用するのが好ましい。
【００３７】
用語「低級アルキル」若しくは「低級オキシアルキル」は、その中の炭素部分が1〜7個、好ましくは1〜4個の炭素原子を含有する基を表すために使用する。
【００３８】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子、主として６〜１０個の炭素原子を含む芳香族系、単環若しくは多環を表す。アリールは、同一又は異なっていてもよい１つ以上の置換基を含有していてよい。好ましいバリアントは、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換されたナフチルである。
【００３９】
用語「置換フェニル」は、好ましくは一置換若しくは多置換された、例えばハロゲン、ハイドロキシル、低級アルキル若しくはシクロアルキル、低級オキシアルキル、アミノ基、ハイドロキシ基などによって一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル基を意味しており、好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル及び／又は低級オキシアルキルである。
【００４０】
用語「置換ナフチル」は、好ましくは、例えば、非限定的にハロゲン、低級アルキル及び／又は低級アルコキシなどの置換基を含むナフチル基を意味する。
【００４１】
用語「ヘテロシクリル」は、そのうちの１つ以上の炭素原子が、例えば、ヘテロシクリルの前に対応する接頭辞「アザ」、「オキサ」若しくは「チア」の付加によって強調できる、窒素、酸素若しくは硫黄などのヘテロ原子と置換されている3〜14個の炭素原子、主として5〜6個の炭素原子を含む単環式若しくは多環式であってよい芳香族（ヘテロアリール）若しくは非芳香族（アルキル若しくはアルケン）環系を意味している。ヘテロシクリルは、同一又は異なっていてもよい１つ以上の置換基を含有していてよい。好ましいヘテロシクリルは、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、チアゾリジン、テトラハイドロフランなどである。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」は、そのうちの1つ以上の炭素原子が、例えば窒素、酸素若しくは硫黄などのヘテロ原子と置換されている、5〜14個、好ましくは5〜10個の炭素原子を含む芳香族単環系若しくは多環系を意味する。ヘテロアリールは、同一又は異なっていてもよい1つ以上の置換基を有していてよい。好ましいヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル若しくはトリアゾリルである。
【００４３】
用語「製薬上許容される塩」は、典型的にはこの目的に使用される酸及びアルカリの適切な非毒性有機塩及び無機塩を意味する。例えば、そのような塩は、特許請求の範囲に記載した化合物の遊離塩及び適切な有機若しくは無機酸に基づいて入手できる。最も好ましい塩のバリアントは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、ベンゾールスルフォン酸塩などである（そのような塩類の特性についての詳細な説明は、”Pharmaceutical Salts”，J. Pharm. Sci. 1977, 66:1-19に見いだすことができる）。用語「製薬上許容される塩」は、さらに、また製薬上許容される溶媒、好ましくは水和物を含んでいる。
【００４４】
用語「医薬組成物」は、一般式（I）の化合物、及び例えば”Handbook of Pharmaceutical Excipients”（2nded. London : The Pharmaceutical Press ; 1994）に示されているように、製薬上許容され、そして製薬上適合する担体、充填剤、賦形剤、溶媒若しくは希釈剤、送達用媒体（delivery vehicle）、保存料、安定剤及びその他の目標添加物を含む群から選択されている少なくとも１つの成分を含む組成物を意味する。賦形剤と共に、加湿剤、乳化剤、増粘剤、甘味料、香味料、芳香剤、持続性送達の調節剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）、懸濁化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビットエーテル（sorbitic ether）、微結晶セルロース、アルミニウムメタハイドロキサイド、ベントナイト、ならびにこれらの物質の混合物）；ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなどの充填剤；デンプン、アルギン酸及びその塩、ケイ酸塩などの混合剤；抗菌剤及び抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸）を使用することができる。
【００４５】
注射用に意図される組成物は、さらにまた例えば糖、塩化ナトリウムなどの等張剤をさらに組み込むこともできる。以下は、適切な担体、溶媒、希釈剤、及び送達用媒体として使用できる：水、エタノール、様々な多価アルコール類、ならびに水−アルコール、植物油及び注射用有機複合エーテル類（例えば、オレイン酸エチル）。
【００４６】
上記の賦形剤は、他の活性成分と、それらが例えばアレルギー反応などの有害作用を引き起こさないことを条件に組み合わせて使用することができる。
【００４７】
本医薬組成物は、経口、舌下、筋肉内、静脈内、皮下、局所、又は直腸投与のために使用できる。適切な標準的投与形態には、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、チューインガム、液剤若しくは懸濁剤、エアロゾル剤、インプラント、ドロップ剤、坐剤、及び軟膏剤が含まれる。
【００４８】
以下では実施例によって本発明を例示するが、それらに限定されない。
【実施例１】
【００４９】
血糖降下剤活性
血糖値の変化は、糖尿病治療の有効性についての主要な指標である。その理由は、所定のパラメータを使用すると薬物群の作用を評価し、今後の研究のために最も前途有望な化合物を選択することが可能になるからである。
【００５０】
抗糖尿病作用を決定するための医薬組成物は、以下の組成：活性化合物1g、ジャガイモデンプン1g、水100mLを有していた。
【００５１】
化合物の抗糖尿病作用についての比較は、アロキサン糖尿病の標準モデル及び比較薬としてのメトモルフィン（metmorphin）を用いて実施した。アロキサン糖尿病は、24時間にわたり絶食させた体重180〜200gのラットへ150mg/kgの用量でアロキサン水和物（ICN Biomedical、米国）の水溶液を単回皮下注射することによって誘導した。以下の動物群について試験した：無処置正常（intact）ラット群、糖尿病性無処置ラット群、Polfa-Kutno製メトモルフィン（200mg/kg）を毎日（23日間）摂取した糖尿病性ラット群、活性化合物として本発明において記載した化合物であるMC-200からMC-225を含有する上記の医薬組成物を毎日（20日間）摂取した糖尿病性ラット群。本化合物は、デンプンゲル中に用量50mg/kg（ラット体重）で入れて1日1回胃内投与した。
【００５２】
試験薬の用量は、ヒトのための治療用量及び以前に決定した中毒量（試験化合物のLD50は、およそ500〜1,000mg/kgであった）を想定して選択した。ラットのためのメトモルフィン用量は、ヒトのための治療用量から推定された。薬物の投与は、血糖値がコントロール値に比較してほぼ3倍に増加したアロキサン注射の第3日に開始した。各動物群は、雌雄両性のラット20匹から構成した。入手した結果は、表２に示した。
【００５３】
【表２−１】
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【００５４】
【表２−２】
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【００５５】
入手したデータに基づいて、本発明者らは、より詳細な分析を行うために数種の活性化合物を選択した。
【実施例２】
【００５６】
活性物質として一般式Ｉの化合物のうちの１つを含有する医薬組成物の抗糖尿病、脂質低下及びコレステロール低下活性
抗糖尿病作用を決定するための医薬組成物は、実施例１に示した組成と同一組成を有していた。
【００５７】
化合物の抗糖尿病作用についての比較は、実施例１に記載したアロキサン糖尿病の標準モデルを、そして比較薬としてのメトモルフィンを用いて実施した。
【００５８】
実験の経過において、一般に容認された技術（Laboratory methods of studies in clinical practice, V.V. Menshikov, Ed., Moscow, “Medicine”, 1987）を用いて、以下のパラメータを記録した；動物の全身状態、水の摂取量、体重、グルコース値、総脂質値、トリグリセリド値、血清中コレステロール値、及び糖化ヘモグロビン値。実験糖尿病を備える白ラットにおける炭水化物及び脂質代謝の積分値を表３、４、５、及び６に示した。
【００５９】
【表３】
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【００６０】
【表４】
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【００６１】
【表５】
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【００６２】
【表６】
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【００６３】
これらの結果は、全試験薬が中等度の糖尿病中に顕著な治療作用を発揮すること、そして本薬物の有効性は、その時点のメトモルフィンの有効性に匹敵する、又は一部の場合には超える場合さえあることを示している。本薬物によって治療される全動物は、血糖値の降下を示し、脂質代謝値を正常化した。これは、膵臓の組織学的検査によっても確証された。
【実施例３】
【００６４】
膵臓の組織学検査
膵臓構造体の組織学的検査は、標準技術を使用して膵臓切片のヘマトキシリン−エオシン染色及びフクシンアルデヒド染色を使用して実施した。本実施例を例示する染色した膵臓切片の写真は、図１〜９に示した。
【実施例４】
【００６５】
錠剤塊を調製するための医薬組成物の製造
0.5kgのMC-200化合物、2.26kgのジャガイモデンプン、5.5gのポリビニルピロリドン、11.5gのメチルセルロース、7gのステアリン酸カルシウム、及び0.10gのステアリン酸を含有する混合物を製造する。混合した塊を使用して錠剤を調製する。
【００６６】
本発明によると、有効成分として他の化合物を含有する錠剤の形態にある医薬組成物は、同一方法で製造される。
【実施例５】
【００６７】
活性物質100mgを含有するカプセル剤を調製するための医薬組成物の製造
100gのMC-217化合物、28gのジャガイモデンプン、59gの微結晶セルロース、2gの二酸化ケイ素、9gのコリドン25、及び2gのステアリン酸カルシウムを注意深く混合する。粉末状の混合物を適切なサイズのゼラチンカプセル内に200mgずつ装填する。
【実施例６】
【００６８】
注射用医薬組成物の調製
1gのMC-212化合物を100mLの既製の0.9%の塩化ナトリウム溶液と混合する。この溶液を濾過し、できあがった生成物をアンプルに分注し、筋肉内及び静脈内注射のために使用する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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