(57)【要約】
2010515728.tif 000081  本発明は、式（Ｉ）のある種の新規なピリジン類似体、このような化合物を調製するための方法、Ｐ２Ｙ１２阻害剤及び抗血栓症（ｔｒｏｍｂｏｔｉｃ）剤等としてのその使用、心血管性疾病における医薬としての使用、並びにこれらを含有する医薬組成物に関する。
2010515728.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2010515728.tif 000065
［式中、
Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ７Ｃ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）、Ｒ１７Ｓ、Ｒ１８Ｃ（Ｓ）又は以下の基ｇＩＩ：
【化２】
2010515728.tif 000066
を表し、好ましくはＲ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）又はＲ７Ｃ（Ｏ）を表し；
Ｒ２は、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ４−Ｃ８）アルキルを表し；更にＲ２は、酸素によって割込まれた（Ｃ２−Ｃ３）アルキルを表し；更にＲ２は、一つ又はそれより多いＯＨ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、但し、いずれものこのようなＯＨ基は、いずれもの酸素から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とし；更にＲ２は、非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニルを表し；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表し；更にＲ４は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシを表し、ここにおいて前記アルコキシ基は、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ及び／又はＣＯＯＨ及び／又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルによって所望により置換されていることができ；更にＲ４は、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は式ＮＲａ（４）Ｒｂ（４）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（４）及びＲｂ（４）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（４）及びＲｂ（４）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ６は、酸素によって所望により割込まれていてもよい（但し、いずれものこのような酸素は、Ｒ６基を接続しているエステルの酸素から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表し；更にＲ６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ７は、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表し；更にＲ７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ８は、Ｈ、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表し；更にＲ８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリルを表し；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ（但し、このＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれもの異種原子から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又は一つ又はそれより多いＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲｅによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルを表し；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）（諸）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルを表し；更にＲ１４は、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヘテロシクリル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、又は式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（１４）及びＲｂ（１４）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（１４）及びＲｂ（１４）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ（但し、このＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれもの異種原子から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又は一つ又はそれより多いＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲｅによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表し；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）（諸）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表し；更にＲ１５は、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヘテロシクリル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、又は式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（１５）及びＲｂ（１５）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（１５）及びＲｂ（１５）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ１６は、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表し；更にＲ１６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ１７は、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表し；更にＲ１７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ１８は、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表し；更にＲ１８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒｃは、直接結合であるか、或いは非置換の又は一置換若しくは多置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ又はオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し、ここにおいて、いずれもの置換基は、それぞれ別個に、そして独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）から選択され、ここにおいて、Ｒａ（Ｒｃ）及びＲｂ（Ｒｃ）は、互いに別個に、そして独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、或いはＲａ（Ｒｃ）及びＲｂ（Ｒｃ）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；更にＲｃは、イミノ（−ＮＨ−）、Ｎ−置換イミノ（−ＮＲ１９−）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ又はＮ−置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ（−Ｎ（Ｒ１９）−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン）を表し、ここにおいて、前記アルキレン基は、非置換であるか、或いは上記によるいずれかの置換基で一置換又は多置換され；
Ｒ１９は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、そしてこれらの基のいずれもは、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、及び／又は一つ又はそれより多い次の基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル又は式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）の基で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒａ（Ｒｄ）及びＲｂ（Ｒｄ）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（Ｒｄ）及びＲｂ（Ｒｄ）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｘは、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）を表し、ここにおいて、前記炭素は、Ｂ環／環系、メチレンイミノ（−ＮＨ−ＣＨ２−）に接続し、ここにおいて、前記窒素は、Ｂ環／環系に接続し、そしてこれらの基中のいずれもの炭素及び／又は窒素は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで所望により置換されていることができ；更にＸは、ｎ＝２−６である（−ＣＨ２−）ｎ基を表すことができ、これは、所望により不飽和であってもよく、及び／又はハロゲン、ヒドロキシル或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル中から選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；そして
Ｂは、一つ又はそれより多い窒素、及び所望により酸素或いは硫黄から選択される一つ又はそれより多い原子を含んでなる、単環式又は二環式の４ないし１１員の複素環／環系であり、この窒素は、ピリジン環（式Ｉによる）に接続し、そして更にＢ環／環系は、そのもう一つの位置でＸに接続し、置換基Ｒ１４及びＲ１５は、第四アンモニウム化合物が形成されない（これらの接続によって）ように、Ｂ環／環系に接続している］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ２が、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ４−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ２は、酸素によって割込まれた（Ｃ２−Ｃ３）アルキルを表し；更にＲ２は、一つ又はそれより多いＯＨ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、但し、いずれものこのようなＯＨ基は、いずれもの酸素から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とし；更にＲ２は、非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルを表し；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ４は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表し、ここにおいて前記アルコキシ基は、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ及び／又はＣＯＯＨ及び／又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルによって所望により置換されていることができ；更にＲ４は、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は式ＮＲａ（４）Ｒｂ（４）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（４）及びＲｂ（４）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（４）及びＲｂ（４）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ６は、酸素によって所望により割込まれていてもよい（但し、いずれものこのような酸素は、Ｒ６基を接続しているエステルの酸素から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ７は、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ８は、Ｈ、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリルを表し；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ（但し、このＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれもの異種原子から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又は一つ又はそれより多いＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲｅによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）（諸）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ１４は、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヘテロシクリル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、又は式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（１４）及びＲｂ（１４）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（１４）及びＲｂ（１４）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ（但し、このＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれもの異種原子から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又は一つ又はそれより多いＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲｅによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）（諸）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ１５は、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヘテロシクリル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、又は式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（１５）及びＲｂ（１５）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（１５）及びＲｂ（１５）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ１６は、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ１６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ１７は、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ１７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ１８は、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ１８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し；そして
Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、そしてこれらの基のいずれもは、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、及び／又は一つ又はそれより多い次の基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル又は式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）の基で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒａ（Ｒｄ）及びＲｂ（Ｒｄ）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（Ｒｄ）及びＲｂ（Ｒｄ）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ７Ｃ（Ｏ）又は以下の基ｇＩＩ：
【化３】
2010515728.tif 000067
を表し；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ４は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表し、ここにおいて前記アルコキシ基は、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ及び／又はＣＯＯＨ及び／又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルによって所望により置換されていることができ；更にＲ４は、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、又は式ＮＲａ（４）Ｒｂ（４）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（４）及びＲｂ（４）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（４）及びＲｂ（４）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ（但し、このＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれもの異種原子から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又は一つ又はそれより多いＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲｅによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）（諸）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ１４は、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、又は式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（１４）及びＲｂ（１４）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（１４）及びＲｂ（１４）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；そして
Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ（但し、このＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれもの異種原子から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又は一つ又はそれより多いＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲｅによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）（諸）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ１４は、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、又は式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（１５）及びＲｂ（１５）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（１５）及びＲｂ（１５）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表す、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ４−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ２は、酸素によって割込まれた（Ｃ２−Ｃ３）アルキルを表し；更にＲ２は、一つ又はそれより多いＯＨ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、但し、いずれものこのようなＯＨ基は、いずれもの酸素から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とし；更にＲ２は、非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオを表し；
Ｒ４は、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子を表し；更にＲ４は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表し、ここにおいて前記アルコキシ基は、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）（諸）原子、ＯＨ及び／又はＣＯＯＨ及び／又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルによって所望により置換されていることができ；
Ｒ６は、酸素によって所望により割込まれていてもよい（但し、いずれものこのような酸素は、Ｒ６基を接続しているエステルの酸素から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ７は、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ８は、Ｈ、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ（但し、このＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれもの異種原子から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又は一つ又はそれより多いＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲｅによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）（諸）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ１４は、式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（１４）及びＲｂ（１４）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（１４）及びＲｂ（１４）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ１５は、Ｈを表し；
Ｒｃは、直接結合であるか、或いは非置換の又は一置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ又はオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し、ここにおいて、いずれもの置換基は、それぞれ別個に、そして独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；更にＲｃは、イミノ（−ＮＨ−）又はＮ−置換イミノ（−ＮＲ１９−）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ又はメチルを表し；
Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、そしてこれらの基のいずれもは、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、及び／又は一つ又はそれより多い次の基、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで所望により置換されていてもよく；そして
Ｘは、単結合、イミノ（−ＮＨ−）又はメチレン（−ＣＨ２−）を表す、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、エトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル及びｎ−ブチルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、シアノ、クロロ、ヒドロキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、（ベンゾイルオキシ）メチル、（（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ）メチル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル−メチル、及び１Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、ＣＮ、クロロ及びフルオロからなる群から選択され；
Ｒ６は、エチル又はイソプロピルであり；
Ｒ７は、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｒ１４は、Ｈであり；
Ｒ１５は、Ｈであり；
Ｒｃは、単結合又はメチレン（−ＣＨ２−）であり；
Ｒｄは、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−メトキシ−フェニル及び４−クロロ−２−フルオロフェニルからなる群から選択され；
Ｘは、単結合であり；そして
Ｂは、３−アゼチジン−１−イレン及び４−ピペリジン−１−イレンからなる群から選択され、そして置換基Ｒ１４及びＲ１５は、第四アンモニウム塩が形成されない（これらの結合によって）ような方法で、Ｂ環／環系に接続される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式（Ｉａ）：
【化４】
2010515728.tif 000068
のものである、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の式（Ｉｂ）：
【化５】
2010515728.tif 000069
のものである、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
以下の式（Ｉｃ）：
【化６】
2010515728.tif 000070
のものである、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
以下の式（Ｉｄ）：
【化７】
2010515728.tif 000071
のものである、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の式（Ｉｅ）：
【化８】
2010515728.tif 000072
のものである、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の式（Ｉｆ）：
【化９】
2010515728.tif 000073
のものである、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の式（Ｉｇ）：
【化１０】
2010515728.tif 000074
のものである、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の式（Ｉｈ）：
【化１１】
2010515728.tif 000075
のものである、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の式（Ｉｉ）：
【化１２】
2010515728.tif 000076
のものである、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）を表す、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｒ７Ｃ（Ｏ）又は以下の式ｇＩＩ：
【化１３】
2010515728.tif 000077
を表す、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の式（Ｉａａ）：
【化１４】
2010515728.tif 000078
のものである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の式（Ｉａｂ）：
【化１５】
2010515728.tif 000079
のものである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の式（Ｉｇｇ）：
【化１６】
2010515728.tif 000080
のものである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−エトキシニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（エチルチオ）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジシアノニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−メトキシ−６−｛４−［（フェニルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
６−（４−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
６−（４−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−２−メトキシ−６−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
６−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
６−（４−｛［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２，３−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−２−メトキシ−６−｛３−［（フェニルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
６−（３−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
６−（３−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−２−メトキシ−６−［３−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝カルバモイル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（３，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
６−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
６−（３−｛［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（２，３−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（エトキシメチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（エトキシメチル）ニコチン酸エチル
２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノニコチン酸エチル
２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノニコチン酸エチル
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸エチル
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−エトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−２−エトキシ−６−（３−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−エトキシ−６−（３−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−エトキシニコチン酸エチル
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−｛［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］メチル｝ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−フルオロ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２−メトキシエチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジシアノニコチン酸イソプロピル
１−（５−ブチリル−３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］ピペリジン−４−カルボキシアミド
１−（５−ブチリル−３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−［（４−クロロベンジル）スルホニル］ピペリジン−４−カルボキシアミド
Ｎ−（ベンジルスルホニル）−１−（５−ブチリル−３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシアミド
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸イソプロピル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸イソプロピル
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジクロロニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸イソプロピル
Ｎ−（ベンジルスルホニル）−１−［３−シアノ−６−（メチルチオ）−５−ペンタノイルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシアミド
１−［３−シアノ−６−（メチルチオ）−５−ペンタノイルピリジン−２−イル］−Ｎ−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］ピペリジン−４−カルボキシアミド；
から選択される化合物及び医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２１】
請求項１−２０のいずれか１項に記載の化合物を、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤及び／又は担体との組合せで含んでなる医薬組成物。
【請求項２２】
治療において使用するための、請求項１−２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
血小板凝集性疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１−２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
Ｐ２Ｙ１２受容体の阻害のための医薬の製造のための、請求項１−２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
血小板凝集性疾患の治療の、治療的に有効な量の請求項１−２０のいずれか１項に記載の化合物を、このような疾患に罹った患者に投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピリジン化合物、その医薬としての使用、それを含有する組成物及びその調製のための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
血小板の付着及び凝集は、動脈血栓症を開始する事象である。内皮下表面への血小板の付着の過程は、損傷された血管壁の補修において演じられる重要な役割を有することができるが、これを開始する血小板の凝集は、心筋梗塞及び不安定性狭心症のような、高い罹患率を伴う事象に導く急性の致命的な血管床の血栓症的閉塞を誘発することができる。血栓溶解及び血管形成術のような、これらの症状を防止又は緩和するために使用される処置の成功は、血小板仲介の閉塞又は再閉塞によっても更に相殺される。
【０００３】
止血は、血小板の凝集、凝固及び線維素溶解間の密接な均衡によって制御される。例えば動脈硬化症の粥腫の破裂のような病理学的条件下の血栓形成は、最初、血小板の付着、活性化及び凝集によって開始される。これは、血小板の栓の形成だけではなく、更に血液の凝集を促進する血小板膜の外部上の負に荷電したリン脂質の暴露をもたらす。初期の血小板の栓の蓄積の阻害は、血栓形成を減少し、そして例えばアスピリン（ＢＭＪ  １９９４；３０８：８１−１０６  Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ．Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｔｒｉａｌｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｉ：Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅａｔｈ，ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｓｔｒｏｋｅ  ｂｙ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｃａｔｅｇｏｒｉｅｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ）の抗血栓効果によって示されるように、心臓血管の事象の数を減少することが予想されるものである。
【０００４】
血小板の活性化／凝集は、各種の異なったアゴニストによって誘発することができる。然しながら、別々の細胞内シグナル伝達経路は、Ｇ−タンパク質Ｇｑ、Ｇ１２／１３及びＧｉによって仲介される完全な血小板の凝集を得るために活性化されなければならない（Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，ＡＤ  Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ  ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２，ＩＳＢＮ  ０−１２−４９３９５１−１；１９７−２１３：Ｄ  Ｗｏｕｌｆｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ，ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ，ａｎｄ  ｐｅｒｐｅｔｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｌｕｇ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）。血小板中で、Ｇ−タンパク質に結合した受容体Ｐ２Ｙ１２（従来、血小板Ｐ２Ｔ、Ｐ２Ｔａｃ、又はＰ２Ｙｃｙｃ受容体としても知られていた）は、Ｇｉを経由してシグナル伝達し、細胞内ｃＡＭＰの低下及び完全な凝集をもたらす（Ｎａｔｕｒｅ  ２００１；４０９：２０２−２０７  Ｇ  Ｈｏｌｌｏｐｅｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ＡＤＰ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｂｙ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ．）。密顆粒から放出されたＡＤＰは、Ｐ２Ｙ１２受容体にポジティブにフィードバックされて、完全な凝固を可能にするものである。国際特許出願公開ＷＯ２００２／０９８８５６及びＷＯ２００４／０５２３６６は、ピペラジノ−カルボニルメチルアミノカルボニル−ナフチル又は−キノリル誘導体を、ＡＤＰ受容体アンタゴニストとして記載している。
【０００５】
ＡＤＰ−Ｐ２Ｙ１２のフィードバック機構の重要な役割に対する臨床的証拠は、その活性化代謝産物が、選択的に、そして不可逆的にＰ２Ｙ１２受容体に結合するチエノピリジンプロドラッグであるクロピドグレルの臨床的使用によって与えられ、これは、いくつかの臨床試行において、危険性がある患者の心臓血管の事象に対する危険度を減少することにおいて有効であることが示されている（Ｌａｎｃｅｔ  １９９６；３４８：１３２９−３９：ＣＡＰＲＩＥ  Ｓｔｅｅｒｉｎｇ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｂｌｉｎｄｅｄ，ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｖｅｒｓｕｓ  ａｓｐｉｒｉｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｔ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｉｓｃｈａｅｍｉｃ  ｅｖｅｎｔｓ（ＣＡＰＲＩＥ）；Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１；３４５（７）：４９４−５０２）：Ｔｈｅ  Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｉｎ  Ｕｎｓｔａｂｌｅ  Ａｎｇｉｎａ  ｔｏ  ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｖｅｎｔｓ  Ｔｒｉａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｉｎ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｓｐｉｒｉｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ＳＴ−ｓｅｇｍｅｎｔ  ｅｌｅｖａｔｉｏｎ．）。これらの研究において、減少した出血の危険性を伴う臨床的利益は、チエノピリジンと比較して（Ｓｅｍ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓ  ２００５；３１（２）：１９５−２０４  ＪＪＪ  ｖａｎ  Ｇｉｅｚｅｎ  ＆  ＲＧ  Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｄｉｒｅｃｔ  Ｐ２Ｙ１２  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ。ＷＯ２００５／０００２８１は、一連のピラゾリジン−３，５−ジオン誘導体を記載し、そしてＷＯ２００６／１１４７７４２は、一連のフェニル−ピリミジン誘導体を記載し、これらの両方の系列は、血栓症の潜在的な治療のためのＰ２Ｙ１２アンタゴニストであることが記載されている。ＷＯ２００６／０７３３６１は、血栓症の潜在的な治療のためのいくつかのＰ２Ｙ１２アンタゴニストを開示している。
【０００６】
抗血栓症（ｔｒｏｍｂｏｔｉｃ）剤としての、改良された、強力な、可逆的な、そして選択的なＰ２Ｙ１２−アンタゴニストを提供することが、本発明の目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００２／０９８８５６
【特許文献２】ＷＯ２００４／０５２３６６
【特許文献３】ＷＯ２００５／０００２８１
【特許文献４】ＷＯ２００６／１１４７７４２
【特許文献５】ＷＯ２００６／０７３３６１
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＢＭＪ  １９９４；３０８：８１−１０６  Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ．Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｔｒｉａｌｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｉ：Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅａｔｈ，ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｓｔｒｏｋｅ  ｂｙ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｃａｔｅｇｏｒｉｅｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ
【非特許文献２】Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，ＡＤ  Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ  ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２，ＩＳＢＮ  ０−１２−４９３９５１−１；１９７−２１３：Ｄ  Ｗｏｕｌｆｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ，ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ，ａｎｄ  ｐｅｒｐｅｔｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｌｕｇ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ
【非特許文献３】Ｎａｔｕｒｅ  ２００１；４０９：２０２−２０７  Ｇ  Ｈｏｌｌｏｐｅｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ＡＤＰ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｂｙ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ
【非特許文献４】Ｌａｎｃｅｔ  １９９６；３４８：１３２９−３９：ＣＡＰＲＩＥ  Ｓｔｅｅｒｉｎｇ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｂｌｉｎｄｅｄ，ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｖｅｒｓｕｓ  ａｓｐｉｒｉｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｔ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｉｓｃｈａｅｍｉｃ  ｅｖｅｎｔｓ（ＣＡＰＲＩＥ）
【非特許文献５】Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１；３４５（７）：４９４−５０２）：Ｔｈｅ  Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｉｎ  Ｕｎｓｔａｂｌｅ  Ａｎｇｉｎａ  ｔｏ  ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｖｅｎｔｓ  Ｔｒｉａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｉｎ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｓｐｉｒｉｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ＳＴ−ｓｅｇｍｅｎｔ  ｅｌｅｖａｔｉｏｎ．
【非特許文献６】Ｓｅｍ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓ  ２００５；３１（２）：１９５−２０４  ＪＪＪ  ｖａｎ  Ｇｉｅｚｅｎ  ＆  ＲＧ  Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｄｉｒｅｃｔ  Ｐ２Ｙ１２  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ
【発明の概要】
【０００９】
本出願人等は、いまや驚くべきことに、本明細書中で以下本発明の化合物と呼ばれる以下の式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2010515728.tif 000003
【００１１】
のある種のピリジン化合物又は医薬的に受容可能なその塩が、可逆的な、そして選択的なＰ２Ｙ１２アンタゴニストであることを見出した。本発明の化合物は、思いがけなく、以下に記載するような疾病／症状の治療（英文明細書77-78頁を参照）において使用するために特に適したものを与える利益のある特性を示す。このような利益のある特性の例は、高い力価、高い選択性、そして好都合な治療的手段である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明によれば、以下の式（Ｉ）：
【００１３】
【化２】
2010515728.tif 000004
【００１４】
［式中、
Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ７Ｃ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）、Ｒ１７Ｓ、Ｒ１８Ｃ（Ｓ）又は以下の基ｇＩＩ：
【００１５】
【化３】
2010515728.tif 000005
【００１６】
を表し、好ましくはＲ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）又はＲ７Ｃ（Ｏ）を表し；
Ｒ２は、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、酸素によって所望により割込まれていてもよい（optionally interrupted by oxygen）、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ４−Ｃ８）アルキルを表し；更にＲ２は、酸素によって割込まれた（Ｃ２−Ｃ３）アルキルを表し；更にＲ２は、一つ又はそれより多いＯＨ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、但し、いずれものこのようなＯＨ基は、いずれもの酸素から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とし；更にＲ２は、非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニルを表し；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表し；更にＲ４は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシを表し、ここにおいてこのアルコキシ基は、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ及び／又はＣＯＯＨ及び／又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルによって所望により置換されていることができ；更にＲ４は、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は式ＮＲａ（４）Ｒｂ（４）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（４）及びＲｂ（４）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（４）及びＲｂ（４）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ６は、酸素によって所望により割込まれていてもよい（但し、いずれものこのような酸素は、Ｒ６基を接続しているエステルの酸素から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表し；更にＲ６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ７は、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表し；更にＲ７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ８は、Ｈ、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表し；更にＲ８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリルを表し；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ（但し、このＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれもの異種原子から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又は一つ又はそれより多いＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲｅによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルを表し；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）（諸）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルを表し；更にＲ１４は、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヘテロシクリル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、又は式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（１４）及びＲｂ（１４）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（１４）及びＲｂ（１４）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ（但し、このＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれもの異種原子から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又は一つ又はそれより多いＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲｅによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表し；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）（諸）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表し；更にＲ１５は、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヘテロシクリル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、又は式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（１５）及びＲｂ（１５）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ））、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（１５）及びＲｂ（１５）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ１６は、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表し；更にＲ１６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ１７は、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表し；更にＲ１７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ１８は、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表し；更にＲ１８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒｃは、直接結合であるか、或いは非置換の又は一置換若しくは多置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ又はオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し、ここにおいて、いずれもの置換基は、それぞれ別個に、そして独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）から選択され、ここにおいて、Ｒａ（Ｒｃ）及びＲｂ（Ｒｃ）は、互いに別個に、そして独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、或いはＲａ（Ｒｃ）及びＲｂ（Ｒｃ）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；更にＲｃは、イミノ（−ＮＨ−）、Ｎ−置換イミノ（−ＮＲ１９−）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ又はＮ−置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ（−Ｎ（Ｒ１９）−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン）を表し、ここにおいて、前述のアルキレン基は、非置換であるか、或いは上記によるいずれかの置換基で一置換又は多置換され；好ましくはＲｃは、イミノ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノであるか、或いは非置換であるか、又は上記によるいずれかの置換基で一置換若しくは多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基又は（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基を表し；
Ｒ１９は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、そしてこれらの基のいずれもは、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、及び／又は一つ又はそれより多い次の基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル又は式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）の基で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒａ（Ｒｄ）及びＲｂ（Ｒｄ）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（Ｒｄ）及びＲｂ（Ｒｄ）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｘは、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）を表し、ここにおいて、この炭素は、Ｂ環／環系、メチレンイミノ（−ＮＨ−ＣＨ２−）に接続し、ここにおいて、この窒素は、Ｂ環／環系に接続し、そしてこれらの基中のいずれもの炭素及び／又は窒素は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで所望により置換されていることができ；更にＸは、ｎ＝２−６である（−ＣＨ２−）ｎ基を表すことができ、これは、所望により不飽和であってもよく、及び／又はハロゲン、ヒドロキシル或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル中から選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
Ｂは、一つ又はそれより多い窒素、及び所望により酸素或いは硫黄から選択される一つ又はそれより多い原子を含んでなる、単環式又は二環式の４ないし１１員の複素環／環系であり、この窒素は、ピリジン環（式Ｉによる）に接続し、そして更にＢ環／環系は、そのもう一つの位置でＸに接続している。置換基Ｒ１４及びＲ１５は、第四アンモニウム化合物が形成されない（これらの接続によって）ような方法で、Ｂ環／環系に接続している］
の新規な化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００１７】
それぞれの可変基の好ましい意義、或いは可変基又は用語の具体的な態様は、以下のとおりである。このような意義又は態様は、本明細書中で先に又は以下に定義される本発明の意義、定義、請求項、側面、態様或いは諸態様において、適宜に使用することができる。特に、それぞれは、式（Ｉ）の広範囲な定義に対する個別の制約として使用することができる。
【００１８】
疑義の回避のために、本明細書中で、一つの基が‘本明細書中で先に定義された’、‘先に本明細書中で定義された’又は‘上記で定義された’によって規定されている場合、前記の基が、この基に対する最初に出現した、そして最も幅広い定義を、並びにこの基のための特別の定義のそれぞれ及び全てを包含することは理解されることである。
【００１９】
式Ｉの化合物がキラル中心を含有する場合、本発明の化合物が、光学的に活性な、又はラセミの形態で存在し、そして単離することができることは理解されるものである。本発明は、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストとして作用する式Ｉの化合物のいずれもの光学的に活性な又はラセミの形態を含む。光学的に活性な形態の合成は、当技術において公知の有機化学の標準的な技術によって、例えばキラルクロマトグラフィーによるラセミ混合物の分割、光学的に活性な出発物質からの合成、又は不斉合成によって行うことができる。
【００２０】
式Ｉの化合物が互変異性の現象を示すことができ、本発明が、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストである式Ｉの化合物のいずれもの互変異性の形態を含むことも更に理解されるものである。
【００２１】
本発明の化合物が溶媒和物として、そして特に水和物として存在する限り、これらが本発明の一部として含まれることも更に理解されるものである。
“アルキル”のような一般的用語が、ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖及び分枝鎖基の両方を含むことも更に理解されることである。然しながら、“ブチル”のような特定的な用語が使用された場合、これは、直鎖又は“ノルマル”ブチル基に対して特定的であり、“ｔ−ブチル”のような分枝鎖異性体は、意図した場合に特定的に言及される。
【００２２】
一つの態様において、アルキルは、非置換であるか、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、及び／又は一つ又はそれより多い次の基、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル又は式ＮＲａＲｂの基によって置換され、ここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ及びＲｂは、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表す。
【００２３】
用語“アルキル”は、他に規定しない限り、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）或いは混在するハロゲン原子によって所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖基の両方を含む。
【００２４】
アルキルの一つの態様は、一つ又はそれより多いハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）によって置換された場合、例えば一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されたアルキルである。ハロゲン置換アルキルのもう一つの態様は、トリフルオロメチルのようなペルフルオロアルキル基を含む。
【００２５】
用語“シクロアルキル”は、他の鎖長が規定されていない限り、一般的に置換された又は非置換の（Ｃ３−Ｃ６）環式炭化水素を意味する。
一つの態様において、シクロアルキルは、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、及び／又は一つ又はそれより多い次の基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル又は式ＮＲａＲｂの基によって置換され、ここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ及びＲｂは、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表す。
【００２６】
用語“アルコキシ”は、他に規定しない限り、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）或いは混在するハロゲン原子によって所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖基の両方を含む。
【００２７】
用語アリールは、置換された又は非置換の（Ｃ６−Ｃ１４）芳香族炭化水素を意味し、そして制約されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、及びフルオレニルを含む。
【００２８】
一つの態様において、アリールは、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、及び／又は一つ又はそれより多い次の基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル又は式ＮＲａＲｂの基によって置換され、ここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ及びＲｂは、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表す。
【００２９】
用語“ヘテロシクリル”は、環又は複数の環中の一つ若しくはそれより多い原子が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄である、置換された或いは非置換の４ないし１０員の単環式又は多環式環系、特に４、５又は６員の芳香族或いは脂肪族複素環基を意味し、そして制約されるものではないが、アゼチジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソチアゾール、オキサジアゾール、フラザン、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン並びにピリジン−Ｎ−オキシド、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、チアジアジン、ジチアジン、アザインドール、アザインドリン、インドール、インドリン、ナフチリジン、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、３−ベンゾイソオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロピラゾール基を含み、そして上記に定義した基の全ての異性体を含むことは理解されるべきである。上記の基、例えばアゼチジニルにおいて、用語“アゼチジニル”並びに“アゼチジニレン”、等は、全ての可能な位置異性体を含むと理解されるべきである。用語ヘテロシクリルを、一つの可変基のために与えられた可能な態様中の一つの選択によって具体化し、そしてもう一つの可変基のためにもう一つの（又は同一の）選択によって具体化することができ、例えばＲ４がヘテロシクリルとして選択された場合、フランであることができ、Ｒｄである場合、（更にヘテロシクリルとして選択される場合）ピロールであることができることは更に理解されることである。
【００３０】
一つの態様において、ヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、及び／又は一つ又はそれより多い次の基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル又は式ＮＲａＲｂの基によって置換され、ここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ及びＲｂは、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表す。
【００３１】
本発明のもう一つの態様において、ヘテロシクリル基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ、二つ又は三つの異種原子を含有する芳香族の５員又は６員の複素環、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ、二つ又は三つの異種原子を含有するベンゼン環に縮合した芳香族の５員又は６員の複素環を含んでなる；
本発明の別の態様において、ヘテロシクリル基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ、二つ又は三つの異種原子を含有するベンゼン環に縮合した非芳香族の５員又は６員の複素環である。
【００３２】
本発明の更なる態様において、ヘテロシクリル基は、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、Ｎ−オキシド−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリルのような）、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、ジヒドロピラゾール及びベンゾジオキサニル（１，４−ベンゾジオキサニルのような）の中から選択される基である。更に特別な意義は、例えばフリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロピラゾール及びベンゾジオキサニル（１，４−ベンゾジオキサニルのような）を含む。
【００３３】
本発明のなお更なる態様において、ヘテロシクリル基は、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、Ｎ−オキシド−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール又はジヒドロピラゾールの中から選択される基である。
【００３４】
本発明の一つの態様において、Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）を表す。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）を表す。
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ１は、Ｒ７Ｃ（Ｏ）を表す。
【００３５】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）又はＲ７Ｃ（Ｏ）を表す。
なお更なる態様において、Ｒ１は、以下の基（ｇＩＩ）：
【００３６】
【化４】
2010515728.tif 000006
【００３７】
を表す。
本発明の更なる態様において、Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）及びＲ１６ＳＣ（Ｏ）の中から選択され、ここにおいて、Ｒ６は、メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、シクロ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、シクロ−ブチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔブチル、シクロ−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ベンジル及び４−フルオロベンジルであることができ、そしてここにおいて、Ｒ１６は、エチルである。
【００３８】
本発明のなお、なお更なる態様において、Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）及びＲ７Ｃ（Ｏ）の中から選択され、ここにおいて、Ｒ６は、メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、シクロ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、シクロ−ブチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔブチル、シクロ−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ベンジル及び４−フルオロベンジルであることができ、そしてここにおいて、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの中から選択される。
【００３９】
本発明のもう一つの更なる態様において、Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）及びＲ７Ｃ（Ｏ）の中から選択され、ここにおいて、Ｒ６は、エチル及びイソプロピルであることができ、そしてここにおいて、Ｒ７は、プロピル及びブチルの中から選択される。
【００４０】
Ｒ１は、更に以下の基ｇＩＩ：
【００４１】
【化５】
2010515728.tif 000007
【００４２】
によって具体化することができ、ここにおいて、Ｒ８は、Ｈ、メチル又はエチルのような（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
Ｒ８基のためのもう一つの態様において、この基は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルの中から選択することができる。
【００４３】
Ｒ２のための態様は、例えば一つ又はそれより多いＯＨ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを含み、但し、いずれものこのようなＯＨ基は、いずれもの酸素から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする。
【００４４】
本発明の一つの態様において、Ｒ２は、非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオによって表される。
Ｒ２のための他の態様は、フェニル、メトキシ及びエトキシである。
【００４５】
もう一つの態様において、Ｒ２は、ＣＮ、非置換のアルコキシ及び非置換のアルキルチオからなる群から選択される。
更なる態様において、Ｒ２は、ＣＮ、メトキシ、エトキシ、メチルチオ及びエチルチオからなる群から選択される。
【００４６】
Ｒ４のための態様は、Ｈ、クロロのようなハロゲン、メチル、シアノ、ニトロ、非置換の、或いは一つ又は二つのメチル基で所望により置換されていてもよいアミノを含み、そして更に４−メトキシ−４−オキソブトキシ、３−カルボキシ−プロポキシ及びメチルカルボニルを含む。
【００４７】
更なる態様において、Ｒ４は、ＣＮ及びハロゲンからなる群から選択される。
なお更なる態様において、Ｒ４は、ＣＮ及びクロロ（Ｃｌ）からなる群から選択される。
【００４８】
本発明の一つの態様において、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
更なる態様において、Ｒ７は、プロピル及びブチルの中から選択される。
Ｒ８のための更なる態様は、水素、メチル及びエチルを含む。
【００４９】
Ｒ１４のための更なる態様は、例えば水素、メチル、アミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−イミノ、２−カルボキシエチル及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソ−プロピルを含む。
【００５０】
Ｒ１４のための他の更なる態様は、例えば水素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−イミノ、及びアミノを含む。
本発明の一つの態様において、Ｒ１５は、Ｈを表す。
【００５１】
本発明の一つの態様において、Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表す。
Ｒｄのための更なる態様は、アリール又はヘテロシクリル、更に特に、アリール又は芳香族ヘテロシクリルを含む。
【００５２】
Ｒｄのためのもう一つの態様は、フェニルのようなアリール及びチエニルのような芳香族ヘテロシクリルを含む。
Ｒｄの他の態様は、所望により置換されていることができるフェニルを含む。
【００５３】
特別な態様において、Ｒｄは、アリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表し、そしていずれものこれらの基は、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、或いは混在するハロゲン原子、及び／又は一つ又はそれより多い次の基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル又は式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）の基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒａ（Ｒｄ）及びＲｂ（Ｒｄ）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（Ｒｄ及びＲｂ（Ｒｄ）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表す。
【００５４】
Ｒｄのためのなお更なる態様は、２、３、４又は５−位において、並びにこれらのいずれもの組合せにおいて所望により置換されていてもよいフェニルを含む。置換基の例は、シアノ、テトラゾール−５−イル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルスルホニル、ニトロ、３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イルである。二つの隣接する位置（例えば２，３）も更に接続して、環を形成することができる。このような置換基の例は２−ナフチルである。更にヘテロアリールのための更なる具体的な意義は、２−クロロ−５−チエニル、３−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、２，５−ジメチル−３−フリル、６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、５−クロロ−３−チエニル、５−イソオキサゾール−５−イル−２−チエニル、５−イソオキサゾール−３−イル−２−チエニル、４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル、５−ブロモ−２−チエニル、５−ピリジン−２−イル−２−チエニル、２，５−ジクロロ−３−チエニル、４，５−ジクロロ−２−チエニル、ベンゾチエン−３−イル、２，５−ジメチル−３−チエニル、３−チエニル、２−チエニル、５−メチルイソオキサゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−チエニル、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル、５−（メトキシカルボニル）−２−フリル及び４−（メトキシカルボニル）−５−メチル−２−フリルである。
【００５５】
Ｒｄのためのなおもう一つの更なる態様は、２、３、４、５又は６−位において、並びにこれらのいずれもの組合せにおいて所望により置換されていてもよいフェニルを含む。置換基の例は、シアノ、テトラゾール−５−イル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルスルホニル、ニトロ、３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イルである。二つの隣接する位置（例えば２，３）も更に接続して、環を形成することができる。このような置換基の例は２−ナフチルである。更にヘテロアリールのための更なる具体的な意義は、２−クロロ−５−チエニル、３−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、２，５−ジメチル−３−フリル、６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、５−クロロ−３−チエニル、５−イソオキサゾール−５−イル−２−チエニル、５−イソオキサゾール−３−イル−２−チエニル、４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル、５−ブロモ−２−チエニル、５−ピリジン−２−イル−２−チエニル、２，５−ジクロロ−３−チエニル、４，５−ジクロロ−２−チエニル、ベンゾチエン−３−イル、２，５−ジメチル−３−チエニル、３−チエニル、２−チエニル、５−メチルイソオキサゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−チエニル、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル、５−（メトキシカルボニル）−２−フリル及び４−（メトキシカルボニル）−５−メチル−２−フリルである。
【００５６】
本発明の一つの態様において、Ｒｃは、非置換の、或いは一置換又は二置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し、ここにおいて、いずれもの置換基は、それぞれ別個に、そして独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）から選択され、ここにおいて、Ｒａ（Ｒｃ）及びＲｂ（Ｒｃ）は、別個に、そして互いに独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、或いはＲａ（Ｒｃ及びＲｂ（Ｒｃ）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し、そしてＲｄは、アリールを表し、即ちＲｃＲｄは、上記によるいずれかの置換基を持つアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表す。
【００５７】
本発明の好ましい態様において、Ｒｃは、非置換の、或いは一置換又は二置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基を表し、ここにおいて、いずれもの置換基は、それぞれ別個に、そして独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）から選択され、ここにおいて、Ｒａ（Ｒｃ）及びＲｂ（Ｒｃ）は、別個に、そして互いに独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、或いはＲａ（Ｒｃ及びＲｂ（Ｒｃ）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し、そしてＲｄは、アリールを表し、即ちＲｃＲｄは、上記によるいずれかの置換基を持つアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基を表す。
【００５８】
本発明の更なる態様において、Ｒｃは、非置換の、或いは一置換又は二置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し、ここにおいて、いずれもの置換基は、それぞれ別個に、そして独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）から選択され、ここにおいて、Ｒａ（Ｒｃ）及びＲｂ（Ｒｃ）は、別個に、そして互いに独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、或いはＲａ（Ｒｃ及びＲｂ（Ｒｃ）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し、そしてＲｄは、ヘテロシクリルを表し、即ちＲｃＲｄは、上記によるいずれかの置換基を持つヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表す。
【００５９】
本発明の更なる好ましい態様において、Ｒｃは、非置換の、或いは一置換又は二置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基を表し、ここにおいて、いずれもの置換基は、それぞれ別個に、そして独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）から選択され、ここにおいて、Ｒａ（Ｒｃ）及びＲｂ（Ｒｃ）は、別個に、そして互いに独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、或いはＲａ（Ｒｃ及びＲｂ（Ｒｃ）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し、そしてＲｄは、ヘテロシクリルを表し、即ちＲｃＲｄは、上記によるいずれかの置換基を持つヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基を表す。
【００６０】
本発明の特別な態様において、Ｒｃは、Ｃ１−アルキレン基を表し、ここにおいて、いずれもの置換基は、それぞれ別個に、そして独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）から選択され、ここにおいて、Ｒａ（Ｒｃ）及びＲｂ（Ｒｃ）は、別個に、そして互いに独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、或いはＲａ（Ｒｃ及びＲｂ（Ｒｃ）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し、そしてＲｄは、アリールを表し、即ちＲｃＲｄは、上記によるいずれかの置換基を持つアリール−Ｃ１−アルキレン基を表す。
【００６１】
本発明の更なる特別の態様において、Ｒｃは、非置換の、或いは一置換又は二置換されたＣ１−アルキレン基を表し、ここにおいて、いずれもの置換基は、それぞれ別個に、そして独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）から選択され、ここにおいて、Ｒａ（Ｒｃ）及びＲｂ（Ｒｃ）は、別個に、そして互いに独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、或いはＲａ（Ｒｃ及びＲｂ（Ｒｃ）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し、そしてＲｄは、アリールを表し、即ちＲｃＲｄは、上記によるいずれかの置換基を持つアリール−Ｃ１−アルキレン基を表す。
【００６２】
本発明の一つの態様において、Ｒ１９は、水素を表す。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１９は、メチルを表す。
本発明の最も特別な態様において、ＲｃＲｄは、ベンジル基、又はアリール基の置換に関して記載されたものによって置換されたベンジル基を表す。
【００６３】
本発明の一つの態様において、Ｘは、単結合を表す。
本発明のもう一つの態様において、Ｘは、イミノ（−ＮＨ−）又はメチレン（−ＣＨ２−）を表す。なおもう一つの態様において、Ｘは、イミノ（−ＮＨ−）を表す。更なる態様において、Ｘは、メチレン（−ＣＨ２−）を表す。
【００６４】
Ｂ環／環系のための適した意義は、例えばジアゼパニレン、ピペラジニレン、ピペリジニレン、ピロリジニレン及びアゼチジニレンを含み、ここにおいて、これらのいずれもは、いずれものその異性体の形態（例えばピペラジン−テトラヒドロピリダジン−テトラヒドロピリミジン）で存在することができる。
【００６５】
Ｂ環／環系のための態様は、例えばジアゼパニレン、ピペラジニレン、ピペリジニレン、ピロリジニレン及びアゼチジニレンを含む。更なる態様は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を有するＲ１４で置換されたこれらの基を含み、ここにおいて、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、所望によりＯＨ、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＲｅ（諸）基、例えば２−カルボキシエチル基で置換されていてもよく、そしてここにおいて、Ｒｅは、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）又は混在するハロゲン原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表す。
【００６６】
上記のＢ環／環系のための態様に対する別の方法として、態様は、例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を有するＲ１４で置換されたジアゼパニレン、ピペラジニレン、ピペリジニレン、ピロリジニレン及びアゼチジニレン基を含み、ここにおいて、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、所望によりＯＨ、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＲｅ（諸）基、例えば２−カルボキシエチル基で置換されていてもよく、そしてここにおいて、Ｒｅは、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）又は混在するハロゲン原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
【００６７】
式Ｉの第２の態様は；
Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ７Ｃ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）、Ｒ１７Ｓ、Ｒ１８Ｃ（Ｓ）又は以下の基ｇＩＩ：
【００６８】
【化６】
2010515728.tif 000008
【００６９】
を表し；
Ｒ２は、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ４−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ２は、酸素によって割込まれた（Ｃ２−Ｃ３）アルキルを表し；更にＲ２は、一つ又はそれより多いＯＨ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、但し、いずれものこのようなＯＨ基は、いずれもの酸素から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とし；更にＲ２は、非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルを表し；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ４は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表し、ここにおいて、このアルコキシ基は、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ及び／又はＣＯＯＨ及び／又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルによって所望により置換されていることができ；更にＲ４は、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は式ＮＲａ（４）Ｒｂ（４）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（４）及びＲｂ（４）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（４）及びＲｂ（４）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ６は、酸素によって所望により割込まれていてもよい（但し、いずれものこのような酸素は、Ｒ６基を接続しているエステルの酸素から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ７は、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ８は、Ｈ、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリルを表し；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ（但し、このＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれもの異種原子から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又は一つ又はそれより多いＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲｅによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）（諸）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ１４は、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヘテロシクリル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、又は式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（１４）及びＲｂ（１４）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（１４）及びＲｂ（１４）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ（但し、このＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれもの異種原子から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又は一つ又はそれより多いＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲｅによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）（諸）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ１５は、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヘテロシクリル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、又は式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（１５）及びＲｂ（１５）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ））、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（１５）及びＲｂ（１５）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ１６は、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ１６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ１７は、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ１７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ１８は、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ１８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒｃは、直接結合であるか、或いは非置換の又は一置換若しくは多置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ又はオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し、ここにおいて、いずれもの置換基は、それぞれ別個に、そして独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）から選択され、ここにおいて、Ｒａ（Ｒｃ）及びＲｂ（Ｒｃ）は、互いに別個に、そして独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、或いはＲａ（Ｒｃ）及びＲｂ（Ｒｃ）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；更にＲｃは、イミノ（−ＮＨ−）、Ｎ−置換イミノ（−ＮＲ１９−）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ又はＮ−置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ（−Ｎ（Ｒ１９）−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン）を表し、ここにおいて、前述のアルキレン基は、非置換であるか、或いは上記によるいずれかの置換基で一置換又は多置換され；好ましくはＲｃは、イミノ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノを表すか、或いは非置換であるか、又は上記によるいずれかの置換基で一置換若しくは多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基又は（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基を表し；
Ｒ１９は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、そしてこれらの基のいずれもは、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、及び／又は一つ又はそれより多い次の基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル又は式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）の基で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒａ（Ｒｄ）及びＲｂ（Ｒｄ）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（Ｒｄ）及びＲｂ（Ｒｄ）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｘは、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）を表し、ここにおいて、この炭素は、Ｂ−環／環系、メチレンイミノ（−ＮＨ−ＣＨ２−）に接続し、ここにおいて、この窒素は、Ｂ−環／環系に接続し、そしてこれらの基中のいずれもの炭素及び／又は窒素は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで所望により置換されていることができ；更にＸは、ｎ＝２−６である（−ＣＨ２−）ｎ基を表すことができ、これは、所望により不飽和であってもよく、及び／又はハロゲン、ヒドロキシル、或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの中から選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
Ｂは、一つ又はそれより多い窒素、及び所望により酸素或いは硫黄から選択される一つ又はそれより多い原子を含んでなる、単環式又は二環式の４ないし１１員の複素環／環系であり、この窒素は、ピリジン環（式Ｉによる）に接続し、そして更にＢ環／環系は、そのもう一つの位置でＸに接続している。置換基Ｒ１４及びＲ１５は、第四アンモニウム化合物が形成されない（これらの接続によって）ような方法で、Ｂ環／環系に接続している；
によって定義される。
【００７０】
式Ｉの第３の態様は；
Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）又は以下の基ｇＩＩ：
【００７１】
【化７】
2010515728.tif 000009
【００７２】
を表し；
Ｒ２は、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ４−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ２は、酸素によって割込まれた（Ｃ２−Ｃ３）アルキルを表し；更にＲ２は、一つ又はそれより多いＯＨ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、但し、いずれものこのようなＯＨ基は、いずれもの酸素から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とし；更にＲ２は、非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルを表し；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ４は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表し、ここにおいて、このアルコキシ基は、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ及び／又はＣＯＯＨ及び／又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルによって所望により置換されていることができ；更にＲ４は、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、又は式ＮＲａ（４）Ｒｂ（４）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（４）及びＲｂ（４）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（４）及びＲｂ（４）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ６は、酸素によって所望により割込まれていてもよい（但し、いずれものこのような酸素は、Ｒ６基を接続しているエステルの酸素から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ８は、Ｈ、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリルを表し；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ（但し、このＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれもの異種原子から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又は一つ又はそれより多いＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲｅによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）（諸）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ１４は、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、又は式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（１４）及びＲｂ（１４）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（１４）及びＲｂ（１４）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ（但し、このＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれもの異種原子から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又は一つ又はそれより多いＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲｅによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）（諸）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ１４は、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ又は式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（１５）及びＲｂ（１５）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（１５）及びＲｂ（１５）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ１６は、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒｃは、直接結合であるか、或いは非置換の又は一置換若しくは多置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ又はオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し、ここにおいて、いずれもの置換基は、それぞれ別個に、そして独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）から選択され、ここにおいて、Ｒａ（Ｒｃ）及びＲｂ（Ｒｃ）は、互いに別個に、そして独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、或いはＲａ（Ｒｃ）及びＲｂ（Ｒｃ）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；更にＲｃは、イミノ（−ＮＨ−）、Ｎ−置換イミノ（−ＮＲ１９−）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ又はＮ−置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ（−Ｎ（Ｒ１９）−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン）を表し、ここにおいて、前述のアルキレン基は、非置換であるか、或いは上記によるいずれかの置換基で一置換又は多置換され；好ましくはＲｃは、イミノ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノを表すか、或いは非置換であるか、又は上記によるいずれかの置換基で一置換若しくは多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基又は（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基を表し；
Ｒ１９は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、そしてこれらの基のいずれもは、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、及び／又は一つ又はそれより多い次の基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル又は式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）の基で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒａ（Ｒｄ）及びＲｂ（Ｒｄ）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（Ｒｄ）及びＲｂ（Ｒｄ）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｘは、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）を表し、ここにおいて、この炭素は、Ｂ環／環系、メチレンイミノ（−ＮＨ−ＣＨ２−）に接続し、ここにおいて、この窒素は、Ｂ環／環系に接続し、そしてこれらの基中のいずれもの炭素及び／又は窒素は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで所望により置換されていることができ；更にＸは、ｎ＝２−６である（−ＣＨ２−）ｎ基を表すことができ、これは、所望により不飽和であってもよく、及び／又はハロゲン、ヒドロキシル、或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの中から選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
Ｂは、一つ又はそれより多い窒素、及び所望により酸素或いは硫黄から選択される一つ又はそれより多い原子を含んでなる、単環式又は二環式の４ないし１１員の複素環／環系であり、この窒素は、ピリジン環（式Ｉによる）に接続し、そして更にＢ環／環系は、そのもう一つの位置でＸに接続している。置換基Ｒ１４及びＲ１５は、第四アンモニウム化合物が形成されない（これらの接続によって）ような方法で、Ｂ環／環系に接続している；
によって定義される。
【００７３】
式Ｉの別の第３の態様は；
Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ７Ｃ（Ｏ）又は以下の基ｇＩＩ：
【００７４】
【化８】
2010515728.tif 000010
【００７５】
を表し；
Ｒ２は、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ４−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ２は、酸素によって割込まれた（Ｃ２−Ｃ３）アルキルを表し；更にＲ２は、一つ又はそれより多いＯＨ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、但し、いずれものこのようなＯＨ基は、いずれもの酸素から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とし；更にＲ２は、非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルを表し；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ４は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表し、ここにおいて、このアルコキシ基は、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ及び／又はＣＯＯＨ及び／又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルによって所望により置換されていることができ；更にＲ４は、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、又は式ＮＲａ（４）Ｒｂ（４）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（４）及びＲｂ（４）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（４）及びＲｂ（４）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ６は、酸素によって所望により割込まれていてもよい（但し、いずれものこのような酸素は、Ｒ６基を接続しているエステルの酸素から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ７は、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ８は、Ｈ、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリルを表し；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ（但し、このＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれもの異種原子から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又は一つ又はそれより多いＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲｅによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）（諸）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ１４は、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、又は式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（１４）及びＲｂ（１４）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（１４）及びＲｂ（１４）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ（但し、このＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれもの異種原子から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又は一つ又はそれより多いＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲｅによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）（諸）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ１４は、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、又は式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（１５）及びＲｂ（１５）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ））、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（１５）及びＲｂ（１５）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒｃは、直接結合であるか、或いは非置換の又は一置換若しくは多置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ又はオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し、ここにおいて、いずれもの置換基は、それぞれ別個に、そして独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）から選択され、ここにおいて、Ｒａ（Ｒｃ）及びＲｂ（Ｒｃ）は、互いに別個に、そして独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、或いはＲａ（Ｒｃ）及びＲｂ（Ｒｃ）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；更にＲｃは、イミノ（−ＮＨ−）、Ｎ−置換イミノ（−ＮＲ１９−）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ又はＮ−置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ（−Ｎ（Ｒ１９）−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン）を表し、ここにおいて、前述のアルキレン基は、非置換であるか、或いは上記によるいずれかの置換基で一置換又は多置換され；好ましくはＲｃは、イミノ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノであるか、或いは非置換であるか、又は上記によるいずれかの置換基で一置換若しくは多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基又は（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基を表し；
Ｒ１９は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、そしてこれらの基のいずれもは、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、及び／又は一つ又はそれより多い次の基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル又は式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）の基で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒａ（Ｒｄ）及びＲｂ（Ｒｄ）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（Ｒｄ）及びＲｂ（Ｒｄ）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｘは、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）を表し、ここにおいて、この炭素は、Ｂ環／環系、メチレンイミノ（−ＮＨ−ＣＨ２−）に接続し、ここにおいて、この窒素は、Ｂ環／環系に接続し、そしてこれらの基中のいずれもの炭素、及び／又は窒素は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで所望により置換されていることができ；更にＸは、ｎ＝２−６である（−ＣＨ２−）ｎ基を表すことができ、これは、所望により不飽和であってもよく、及び／又はハロゲン、ヒドロキシル或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル中から選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
Ｂは、一つ又はそれより多い窒素、及び所望により酸素或いは硫黄から選択される一つ又はそれより多い原子を含んでなる、単環式又は二環式の４ないし１１員の複素環／環系であり、この窒素は、ピリジン環（式Ｉによる）に接続し、そして更にＢ環／環系は、そのもう一つの位置でＸに接続している。置換基Ｒ１４及びＲ１５は、第四アンモニウム化合物が形成されない（これらの接続によって）ような方法で、Ｂ環／環系に接続している；
によって定義される。
【００７６】
式Ｉの第４の態様は；
Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）又は以下の基ｇＩＩ：
【００７７】
【化９】
2010515728.tif 000011
【００７８】
を表し；
Ｒ２は、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ４−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ２は、酸素によって割込まれた（Ｃ２−Ｃ３）アルキルを表し；更にＲ２は、一つ又はそれより多いＯＨ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、但し、いずれものこのようなＯＨ基は、いずれもの酸素から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とし；更にＲ２は、非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオを表し；
Ｒ４は、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子を表し；更にＲ４は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表し、ここにおいて、このアルコキシ基は、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）（諸）原子、ＯＨ及び／又はＣＯＯＨ及び／又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルによって所望により置換されていることができ；
Ｒ６は、酸素によって所望により割込まれていてもよい（但し、いずれものこのような酸素は、Ｒ６基を接続しているエステルの酸素から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ８は、Ｈ、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ（但し、このＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれもの異種原子から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又は一つ又はそれより多いＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲｅによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）（諸）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ１４は、式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（１４）及びＲｂ（１４）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（１４）及びＲｂ（１４）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ１５は、Ｈを表し；
Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ4）アルキルを表し；
Ｒｃは、直接結合であるか、或いは非置換の又は一置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ又はオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し、ここにおいて、いずれもの置換基は、それぞれ別個に、そして独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；更にＲｃは、イミノ（−ＮＨ−）又はＮ−置換イミノ（−ＮＲ１９−）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ又はメチルを表し；
Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、そしてこれらの基のいずれもは、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、及び／又は一つ又はそれより多い次の基、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで所望により置換されていてもよく；
Ｘは、単結合、イミノ（−ＮＨ−）又はメチレン（−ＣＨ２−）を表し；そして
Ｂは、一つ又はそれより多い窒素、及び所望により酸素或いは硫黄から選択される一つ又はそれより多い原子を含んでなる、単環式又は二環式の４ないし１１員の複素環／環系であり、この窒素は、ピリジン環（式Ｉによる）に接続し、そして更にＢ環／環系は、そのもう一つの位置でＸに接続している。置換基Ｒ１４及びＲ１５は、第四アンモニウム化合物が形成されない（これらの接続によって）ように、Ｂ環／環系に接続している；
によって定義される。
【００７９】
式Ｉの別の第４の態様は；
Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ７Ｃ（Ｏ）又は以下の基ｇＩＩ：
【００８０】
【化１０】
2010515728.tif 000012
【００８１】
を表し；
Ｒ２は、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ４−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ２は、酸素によって割込まれた（Ｃ２−Ｃ３）アルキルを表し；更にＲ２は、一つ又はそれより多いＯＨ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、但し、いずれものこのようなＯＨ基は、いずれもの酸素から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とし；更にＲ２は、非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオを表し；
Ｒ４は、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子を表し；更にＲ４は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表し、ここにおいて、このアルコキシ基は、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）（諸）原子、ＯＨ及び／又はＣＯＯＨ及び／又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルによって所望により置換されていることができ；
Ｒ６は、酸素によって所望により割込まれていてもよい（但し、いずれものこのような酸素は、Ｒ６基を接続しているエステルの酸素から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ７は、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ８は、Ｈ、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子によって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ（但し、このＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれもの異種原子から少なくとも炭素原子２個分離れていなければならないことを条件とする）、酸素によって所望により割込まれていてもよい、及び／又は一つ又はそれより多いＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲｅによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、或いは一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）（諸）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；更にＲ１４は、式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）の基を表し、ここにおいて、Ｒａ（１４）及びＲｂ（１４）は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）を表すか、或いはＲａ（１４）及びＲｂ（１４）は、窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表し；
Ｒ１５は、Ｈを表し；
Ｒｃは、直接結合であるか、或いは非置換の又は一置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ又はオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し、ここにおいて、いずれもの置換基は、それぞれ別個に、そして独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；更にＲｃは、イミノ（−ＮＨ−）又はＮ−置換イミノ（−ＮＲ１９−）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ又はメチルを表し；
Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、そしてこれらの基のいずれもは、一つ又はそれより多いハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、及び／又は一つ又はそれより多い次の基、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで所望により置換されていてもよく；
Ｘは、単結合、イミノ（−ＮＨ−）又はメチレン（−ＣＨ２−）を表し；そして
Ｂは、一つ又はそれより多い窒素、及び所望により酸素或いは硫黄から選択される一つ又はそれより多い原子を含んでなる、単環式又は二環式の４ないし１１員の複素環／環系であり、この窒素は、ピリジン環（式Ｉによる）に接続し、そして更にＢ環／環系は、そのもう一つの位置でＸに接続している。置換基Ｒ１４及びＲ１５は、第四アンモニウム化合物が形成されない（これらの接続によって）ように、Ｂ環／環系に接続している；
によって定義される。
【００８２】
式Ｉの第５の態様は;
Ｒ１は、エトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル及びｎ−ブチルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、シアノ、クロロ、ヒドロキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、（ベンゾイルオキシ）メチル、（（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ）メチル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル−メチル、及び１Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、ＣＮ、クロロ及びフルオロからなる群から選択され；
Ｒ６は、エチル又はイソプロピルであり；
Ｒ７は、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｒ１４は、Ｈであり；
Ｒ１５は、Ｈであり；
Ｒｃは、単結合又はメチレン（−ＣＨ２−）であり；
Ｒｄは、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−メトキシ−フェニル及び４−クロロ−２−フルオロフェニルからなる群から選択され；
Ｘは、単結合であり；そして
Ｂは、３−アゼチジン−１−イレン及び４−ピペリジン−１−イレンからなる群から選択され、そして置換基Ｒ１４及びＲ１５は、第四アンモニウム塩が形成されない（これらの接続によって）ような方法でＢ環／環系に接続している；
によって定義される。
【００８３】
式（Ｉ）の第６の態様において、式（Ｉ）は、以下の式（Ｉａ）−（Ｉｉ）：
【００８４】
【化１１】
2010515728.tif 000013
【００８５】
【化１２】
2010515728.tif 000014
【００８６】
のいずれかの（諸）化合物として定義される。
上記ＩａないしＩｉにおいて、Ｒの各種の意義は、上記で定義したとおりであり、そして先に記述した態様のいずれをも含む。
【００８７】
第７の態様において、式（Ｉ）は、式（Ｉａａ）−（Ｉｊｊ）；
【００８８】
【化１３】
2010515728.tif 000015
【００８９】
のいずれかの（諸）化合物として定義される。
上記ＩａａないしＩｇｇにおいて、Ｒの各種の意義（Ｒ５、Ｒ１４及びＲ１５が全てＨであることを除き）は、上記で定義したとおりであり、そして先に記述した態様のいずれをも含む。
本発明による具体的な化合物の例は：
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−エトキシニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（エチルチオ）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジシアノニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−メトキシ−６−｛４−［（フェニルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
６−（４−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
６−（４−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−２−メトキシ−６−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
６−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
６−（４−｛［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２，３−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−２−メトキシ−６−｛３−［（フェニルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
６−（３−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
６−（３−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−２−メトキシ−６−［３−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝カルバモイル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（３，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
６−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
６−（３−｛［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（２，３−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（エトキシメチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（エトキシメチル）ニコチン酸エチル
２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノニコチン酸エチル
２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノニコチン酸エチル
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸エチル
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−エトキシニコチン酸エチル
５−シアノ−２−エトキシ−６−（３−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−エトキシ−６−（３−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−エトキシニコチン酸エチル
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−｛［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］メチル｝ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−フルオロ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２−メトキシエチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジシアノニコチン酸イソプロピル
１−（５−ブチリル−３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］ピペリジン−４−カルボキシアミド
１−（５−ブチリル−３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−［（４−クロロベンジル）スルホニル］ピペリジン−４−カルボキシアミド
Ｎ−（ベンジルスルホニル）−１−（５−ブチリル−３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシアミド
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸イソプロピル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸イソプロピル
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジクロロニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸イソプロピル
Ｎ−（ベンジルスルホニル）−１−［３−シアノ−６−（メチルチオ）−５−ペンタノイルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシアミド
１−［３−シアノ−６−（メチルチオ）−５−ペンタノイルピリジン−２−イル］−Ｎ−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］ピペリジン−４−カルボキシアミド；
及び医薬的に受容可能なこれらの塩から選択することができる。
【００９０】
製法
以下の方法は、中間体と共に、本発明の更なる特徴として提供される。
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法ａ１−ａ１０によって調製することができる；
ａ１）  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｃ及びＲｄが上記の式（Ｉ）のように定義され、Ｘが単結合又は炭素である式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）：
【００９１】
【化１４】
2010515728.tif 000016
【００９２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４及びＲ１５は、上記の式（Ｉ）のように定義され、Ｘは、単結合又は炭素である］
の化合物を、以下の式（ＩＩＩ）：
Ｈ２ＮＳＯ２−Ｒｃ−Ｒｄ    （ＩＩＩ）
［式中、Ｒｃ及びＲｄは、上記の式（Ｉ）のように定義される］
の化合物と反応させることによって形成することができる。
【００９３】
反応は、一般的にジクロロメタンのような不活性の有機溶媒中で周囲温度で行われる。反応は、標準的な条件を使用して、即ちＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢｒｏｐ又はＥＤＣＩ及びＨＯＢｔの組合せの存在中で行うことができる。所望により、反応は、トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
【００９４】
ａ２）  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｃ及びＲｄが上記の式（Ｉ）のように定義され、ＸがＢ環の一員である窒素に接続している窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）又は単結合である式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＶ）：
【００９５】
【化１５】
2010515728.tif 000017
【００９６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４、及びＲ１５は、上記の式（Ｉ）のように定義され、そしてＸは、Ｂ環の一員である窒素に接続している窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ２）又は水素である］
の化合物を、上記のように定義される一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって形成することができる。
【００９７】
反応は、一般的にＤＣＭのような不活性溶媒中で行われる。反応は、ＣＤＩの存在中で行うことができる。所望により、反応は、トリエチルアミン、ＤＢＵ又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
【００９８】
ａ３）  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｃ及びＲｄが上記の式（Ｉ）のように定義され、ＸがＢ環の一員である窒素に接続している窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）又は単結合である式（Ｉ）の化合物は、上記ａ２）で定義した式（ＩＶ）の化合物を、以下の式（Ｖ）：
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−ＳＯ２−ＲｃＲｄ    （Ｖ）
［式中、Ｒｃ及びＲｄは、上記の式（Ｉ）のように定義される］
の化合物と反応させることによって形成することができる。
【００９９】
反応は、一般的にＴＨＦのような不活性溶媒中で行われる。所望により、反応は、トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
ａ４）  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｃ及びＲｄが上記の式（Ｉ）中のように定義され、ＸがＢ環の一員である窒素に接続している窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）又は単結合である式（Ｉ）の化合物は、上記で定義した式（ＩＶ）の化合物を、以下の式（ＶＩ）：
ＲｄＲｃ−ＳＯ２ＮＨ−ＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３    （ＶＩ）
［式中、Ｒｃ及びＲｄは、上記の式（Ｉ）のように定義される］
の化合物と反応させることによって形成することができる。反応は、一般的にＤＭＡのような不活性溶媒中で行われる。所望により、反応は、トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
【０１００】
ａ５）  式（Ｉ）の化合物は、更に以下の式（ＶＩＩ）：
【０１０１】
【化１６】
2010515728.tif 000018
【０１０２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、上記の式（Ｉ）中のように定義され、そしてＬは、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、トリフレート（ＯＴｆ）メシレート（ＯＭｓ）又はトシレート（ＯＴｓ）のような適した脱離基である］
の化合物を、以下の一般式（ＶＩＩＩ）：
【０１０３】
【化１７】
2010515728.tif 000019
【０１０４】
［式中、Ｂ、Ｘ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｃ及びＲｄは、上記の式（Ｉ）中のように定義される］
の化合物と反応させることによって調製することもできる。
【０１０５】
反応は、一般的にＤＭＡのような不活性溶媒中で行われる。所望により、反応は、トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
反応は、一般的に標準的な機器を使用して、又は単一ノードのマイクロ波オーブン中で高温で行われる。
【０１０６】
いくつかの化合物において、反応をエタノール中で、トリエチルアミンのような有機塩基の存在中で行うことが好都合である。
ａ６）  Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）を表し、そしてＲ２、Ｒ４、Ｂ、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、Ｒｃ及びＲｄが上記の式（Ｉ）中のように定義される式（Ｉ）の化合物は、標準的な方法を使用して、又はＲ６’−Ｏ−Ｌｉ＋試薬と反応させて、Ｒ１がＲ６’ＯＣ（Ｏ）になった一般式（Ｉ）のもう一つの化合物になることによって、エステル交換することができる。
【０１０７】
ａ７）  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲｄが上記の式（Ｉ）のように定義され、そしてＲｃが、イミノ（−ＮＨ−）又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルイミノを表す式（Ｉ）の化合物は、ここにおいて、イミノ基を、標準的な条件を使用して、即ちＲ１９が上記の式（Ｉ）のように定義され、そしてＬがクロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート（ＯＴｆ）又はトシレート（ＯＴｓ）によって例示される脱離基であるＬ−Ｒ１９のようなアルキル化剤を使用して置換して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲｄが上記の式（Ｉ）中のように定義され、そしてＲｃがＮ−置換イミノ（−ＮＲ１９−）又はＮ−置換式（Ｃ１−Ｃ４）アルキルイミノ（−Ｎ（Ｒ１９）−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）を表す（Ｉ）の化合物を、所望によりＮａＨのような強塩基の存在中で得ることができる。
【０１０８】
ａ８）  Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であり、そしてＲ４、Ｂ、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、Ｒｃ及びＲｄが上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ｒ２が上記の式（Ｉ）のように定義される（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基である式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＸ）：
【０１０９】
【化１８】
2010515728.tif 000020
【０１１０】
［式中、Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）であり、そしてＲ４、Ｂ、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、Ｒｃ及びＲｄは、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりである］
の化合物を、以下の式（Ｘ）：
Ｌ−Ｒ２’    （Ｘ）
［式中、Ｒ２’は、上記の式（Ｉ）のように定義される（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり、そしてＬは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート（ＯＴｆ）又はトシレート（ＯＴｓ）のような脱離基である］
の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１１１】
反応は、ＤＭＡ、ＴＨＦ又はＣＨ３ＣＮのような不活性有機溶媒中で行うことができる。反応は、標準的な条件を使用して、即ち水素化ナトリウム、ＤＩＰＥＡ又は炭酸銀若しくは炭酸カリウムのような適した塩基の存在中で行うことができる。好ましくは炭酸銀が使用される。
【０１１２】
反応は、周囲温度で、或いは標準的な機器又は単一ノードのマイクロ波オーブンを使用して高温で行うことができる。
ａ９）  Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であり、そしてＲ４、Ｂ、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、Ｒｃ及びＲｄが上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノ基、上記の式（Ｉ）のように定義される（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基又は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ基である式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＸＩ）：
【０１１３】
【化１９】
2010515728.tif 000021
【０１１４】
［式中、Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）であり、そしてＲ４、Ｂ、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、Ｒｃ及びＲｄは、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり、そしてＬは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフレート（ＯＴｆ）のような適した脱離基である］
の化合物を、シアン化ナトリウム、対応する（Ｃ１−Ｃ１２）アルコール及び（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオとそれぞれ反応させることによって調製することができる。
【０１１５】
反応は、ＰＰｈ３又はＸＡＮＴＰＨＯＳのような適したホスフィンリガンドと組合わせた、或いはＰｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ２（ｄｂａ）３のようなパラジウム触媒の存在中の標準的な条件を使用して行うことができる。反応は、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はジオキサンのような不活性溶媒の存在中で、所望によりＤＩＰＥＡのような塩基の存在中で行うことができる。
【０１１６】
反応は、周囲温度で、或いは標準的な機器又は単一ノードのマイクロ波オーブンを使用して高温で行うことができる。
ａ１０）  Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であり、そしてＲ４、Ｂ、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、Ｒｃ及びＲｄが上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ｒ２が上記の式（Ｉ）のように定義される置換されたＣ１−アルキル基である式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＸＩＩ）：
【０１１７】
【化２０】
2010515728.tif 000022
【０１１８】
［式中、Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）であり、そしてＲ４、Ｂ、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、Ｒｃ及びＲｄは、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり、そしてＬは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート（ＯＴｆ）又はトシレート（ＯＴｓ）のような適した脱離基である］
の化合物を、上記でＲ２のために記載された置換されたＣ１−アルキル基を得るための、対応する求核試薬と反応させることによって調製することができる。
【０１１９】
反応は、標準的な条件を使用して、ＥｔＯＨ、ＤＭＦ又はアセトンのような不活性溶媒中で行われる。
好ましくは、反応は、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在中で行われる。
【０１２０】
所望により、反応は、ヨウ化ナトリウムの存在中で行ってもよい。
反応は、周囲温度で、或いは標準的な機器又は単一ノードのマイクロ波オーブンを使用して高温で行うことができる。
【０１２１】
上記で言及された中間体は、例えば以下に概要を記載する方法／過程によって調製することができる。
ｂ）  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４及びＲ１５が上記の式（Ｉ）のように定義され、Ｘが単結合又は炭素である式（ＩＩ）の化合物は、上記で定義され、そしてＬが適した脱離基（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート（ＯＴｆ）メシレート（ＯＭｓ）又はトシレート（ＯＴｓ）のような）である式（ＶＩＩ）の化合物を、以下の一般式（ＸＩＩＩ）：
【０１２２】
【化２１】
2010515728.tif 000023
【０１２３】
［式中、Ｂ、Ｒ１４及びＲ１５は、上記の式（Ｉ）のように定義され、そしてＸは、単結合又は炭素である］
の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１２４】
反応は、一般的に標準的な機器又は単一ノードのマイクロ波オーブンを使用して高温で行われる。反応は、エタノール、ＤＭＡ又はエタノール−水のような溶媒の混合物のような不活性溶媒中で行うことができる。所望により、反応は、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
【０１２５】
ｃ）  上記のように定義される式（ＩＶ）の化合物は、上記で定義した式（ＶＩＩ）の対応する化合物を、以下の式（ＸＩＶ）：
【０１２６】
【化２２】
2010515728.tif 000024
【０１２７】
［式中、Ｂ、Ｒ１４及びＲ１５は、上記の式（Ｉ）のように定義され、Ｘは、Ｂ環の一員である窒素に接続している窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）又は単結合である］
の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１２８】
反応は、一般的に標準的な機器又は単一ノードのマイクロ波オーブンを使用して高温で行われる。反応は、エタノール、ＤＭＡ又はエタノール−水のような溶媒の混合物のような不活性溶媒中で行うことができる。所望により、反応は、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
【０１２９】
ｄ）  以下の一般式（ＸＶ）：
【０１３０】
【化２３】
2010515728.tif 000025
【０１３１】
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ、Ｒ８、Ｒ１４及びＲ１５は、上記の式（Ｉ）のように定義され、そしてＸは、炭素又は単結合である］
の化合物の合成は、以下の工程（ｄ１−ｄ５）を含んでなる。
【０１３２】
ｄ１）  上記のように定義される一般式（ＸＩＩＩ）の対応する化合物を、以下の一般式（ＸＶＩ）：
【０１３３】
【化２４】
2010515728.tif 000026
【０１３４】
［式中、Ｒ２及びＲ４は、上記の式（Ｉ）のように定義され、そしてＬは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート（ＯＴｆ）、メシレート（ＯＭｓ）又はトシレート（ＯＴｓ）のような適した脱離基である］
の化合物と反応させて、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得ること。
【０１３５】
反応は、標準的な機器又は単一ノードのマイクロ波オーブンを使用して高温で行われる。所望により、反応は、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
【０１３６】
ｄ２）  次いで以下の式（ＸＶＩＩ）：
【０１３７】
【化２５】
2010515728.tif 000027
【０１３８】
の化合物を、以下の一般式（ＸＶＩＩＩ）：
【０１３９】
【化２６】
2010515728.tif 000028
【０１４０】
［式中、Ｒ８は、上記の式（Ｉ）中のように定義される］
の化合物と反応させて、以下の一般式（ＸＩＸ）：
【０１４１】
【化２７】
2010515728.tif 000029
【０１４２】
の化合物を得ることができる。反応は、標準的な条件を使用して、即ちＥＤＣＩ又はＥＤＣＩ及びＨＯＢｔの組合せの存在中で行うことができる。所望により、反応は、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
【０１４３】
ｄ３）  次いでこの化合物（ＸＩＸ）を、一般式（ＸＸ）の化合物に転換することができる。
ｄ４）  一般式（ＸＸ）：
【０１４４】
【化２８】
2010515728.tif 000030
【０１４５】
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ、Ｒ８、Ｒ１４及びＲ１５は、上記の式（Ｉ）のように定義され、そしてＸは、炭素又は単結合である］
を持つ化合物の、既知の方法又は塩化メタンスルホニルのような既知の試薬を使用する調製。所望により、反応は、ＴＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
【０１４６】
ｄ５）  上記で定義したとおりの一般式（ＸＶ）の化合物は、一般式（ＸＸ）の対応する化合物を、ＤＤＱのような既知の酸化剤を使用して酸化することによって製造することができる。
【０１４７】
ｅ）  一般式（ＸＶ）の化合物の調製も、更に以下の工程（ｅ１−ｅ７）を含んでなる；
ｅ１）  以下の一般式（ＸＸＩ）：
【０１４８】
【化２９】
2010515728.tif 000031
【０１４９】
［式中、Ｒ２及びＲ４は、上記の式（Ｉ）のように定義される］
の化合物を、一般式（ＸＸＩＩ）：
【０１５０】
【化３０】
2010515728.tif 000032
【０１５１】
［式中、Ｒ８は、上記の式（Ｉ）のように定義される］
の化合物と、標準的な条件を使用して、即ちＥＤＣＩ又はＥＤＣＩ及びＨＯＢｔの組合せの存在中で反応させること。所望により、反応は、ＴＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。この反応は、一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を与える。
【０１５２】
ｅ２）  次いで得られた以下の一般式（ＸＸＩＩＩ）：
【０１５３】
【化３１】
2010515728.tif 000033
【０１５４】
の化合物を、以下の一般式（ＸＸＩＶ）：
【０１５５】
【化３２】
2010515728.tif 000034
【０１５６】
［式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ８は、上記の式（Ｉ）のように定義される］
の化合物に、既知の技術を使用して、或いはＰＯＣｌ３のような既知の試薬を使用して又は水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム（バージェス試薬）の存在中で転換することができる。
【０１５７】
上記のように定義される一般式（ＸＸＩＶ）の化合物の調製は、更に以下の工程（ｅ３−ｅ５）を含んでなることができる；
ｅ３）  上記の一般式（ＸＸＩ）の化合物を、上記のように定義される一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、以下の式（ＸＸＶ）：
【０１５８】
【化３３】
2010515728.tif 000035
【０１５９】
の化合物を得ること。反応は、一般的にＤＣＭ中で周囲温度で行われる。反応は、標準的な条件を使用して、即ちＥＤＣＩ又はＥＤＣＩ及びＨＯＢｔの組合せの存在中で行うことができる。所望により、反応は、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
【０１６０】
ｅ４）  式（ＸＸＶ）の化合物を、標準的な条件、即ち塩化オキサリル及びＤＭＳＯの混合物のような酸化剤を使用して式（ＸＸＩＩＩ）の化合物に転換することができる。
ｅ５）  次いで式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、標準的な条件を使用して、即ち水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム（バージェス試薬）の存在中で、一般式（ＸＸＩＶ）の化合物に転換することができる。反応は一般的にＴＨＦのような不活性溶媒中で行われる。反応は、標準的な機器又は単一ノードのマイクロ波オーブンを使用して高温で行われる。
【０１６１】
ｅ６）  次いで一般式（ＸＸＩＶ）の化合物を、以下の一般式（ＸＸＶＩ）：
【０１６２】
【化３４】
2010515728.tif 000036
【０１６３】
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８は、上記の式（Ｉ）のように定義され、そしてＬは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート（ＯＴｆ）、メシレート（ＯＭｓ）又はトシレート（ＯＴｓ）のような満足な脱離基である］
の化合物に、既知の技術、即ち塩化オキサリル又は塩化チオニルのような試薬を使用して転換することができる。
【０１６４】
ｅ７）  次いで式（ＸＸＶＩ）の化合物を、上記のように定義される一般式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて、上記のように定義される一般式（ＸＶ）の化合物を得ることができる。反応は、標準的な機器又は単一ノードのマイクロ波オーブンを使用して高温で行うことができる。所望により、反応は、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
【０１６５】
ｆ）  以下の一般式（ＸＸＶＩＩ）：
【０１６６】
【化３５】
2010515728.tif 000037
【０１６７】
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ、Ｒ８、Ｒ１４及びＲ１５は、上記の式（Ｉ）のように定義され、Ｘは、Ｂ環の一員である窒素に接続している窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）又は単結合である］
の化合物の調製は、以下の工程（ｆ１−ｆ４）を含んでなる。
【０１６８】
ｆ１）  上記のように定義される一般式（ＸＩＶ）の化合物を、上記のように定義される一般式（ＸＶＩ）の化合物と反応させて、以下の一般式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【０１６９】
【化３６】
2010515728.tif 000038
【０１７０】
の化合物を得ること。
反応は、標準的な機器又は単一ノードのマイクロ波オーブンを使用して高温で行われる。所望により、反応は、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
【０１７１】
ｆ２）  式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、上記のように定義される式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、以下の一般式（ＸＸＩＸ）：
【０１７２】
【化３７】
2010515728.tif 000039
【０１７３】
の化合物を得ることができる。反応は、標準的な条件を使用して、即ちＥＤＣＩ又はＥＤＣＩ及びＨＯＢｔの組合せの存在中で行われる。所望により、反応は、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
【０１７４】
ｆ３）  次いでこの化合物を、以下の一般式（ＸＸＸ）：
【０１７５】
【化３８】
2010515728.tif 000040
【０１７６】
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ、Ｒ８、Ｒ１４及びＲ１５は、上記の式（Ｉ）のように定義され、Ｘは、Ｂ環の一員である窒素に接続している窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）又は単結合である］
の化合物に、既知の方法、即ち塩化メタンスルホニルのような満足な試薬を使用して転換することができる。所望により、反応は、ＴＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
【０１７７】
ｆ４）  次いで（ＸＸＶＩＩ）を、上記のように定義される一般式（ＸＸＸ）の化合物を酸化することによって調製することができる。反応は、標準的な条件、即ちＤＤＱのような試薬を使用して行うことができる。
【０１７８】
Ｒ１がＲ７Ｃ（Ｏ）であり、そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｂ、Ｒ１４及びＲ１５が上記の式（Ｉ）のように定義され、Ｘが単結合又は炭素である一般式（ＩＩ）の化合物は、以下の工程（ｇ１−ｇ２）を含んでなる：
ｇ１）  先に記載した一般式（ＸＶＩＩ）の化合物を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させること。反応は、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ又はＥＤＣＩ及びＨＯＢｔの組合せのような既知の試薬を使用して行って、以下の一般式（ＸＸＸＩ）：
【０１７９】
【化３９】
2010515728.tif 000041
【０１８０】
の化合物を得ることができる。
ｇ２）  上記のように定義される一般式（ＸＸＸＩ）の化合物を、Ｒ７が上記の式（Ｉ）のように定義され、そしてＸ’がハロゲンである一般式Ｒ７−ＭｇＸ’の試薬、又はＭがＺｎ及びＬｉによって例示される金属である式Ｒ７−Ｍの試薬と反応させること。
【０１８１】
Ｒ１がＲ７Ｃ（Ｏ）であり、そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｂ、Ｒ１４及びＲ１５が上記の式（Ｉ）のように定義され、Ｘが単結合又は炭素原子である一般式（ＩＩ）の化合物は、更に以下の工程（ｇ３−ｇ４）を含んでなる：
ｇ３）  以下の一般式ＬＩ：
【０１８２】
【化４０】
2010515728.tif 000042
【０１８３】
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４及びＲ１５は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ｘは、単結合又は炭素原子であり、そしてＬＧは、Ｃｌ又はＦのような脱離基である］
の化合物を、Ｒ７が上記の式（Ｉ）のように定義される一般式Ｒ７−ＭｇＸ’の試薬と反応させること。
【０１８４】
反応は、標準的な条件を使用して、ＴＨＦのような不活性溶媒中で、アセチルアセトン鉄又は例えばＦｅＣｌ３のような他の適した鉄塩によって触媒されて行われる。
反応は、周囲温度で、又は好ましくは低温で、例えば−７８℃ないし０℃の範囲で行うことができる。
【０１８５】
（例えば、Ｆｕｒｓｔｎｅｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，２００４，ｐｐ  ３９４３−３９４９を参照されたい）。
ｇ４）  上記の一般式（ＬＩ）の化合物は、上記のように定義される一般式（ＸＶＩＩ）の化合物を、標準的な条件を使用して、即ち塩化オキサリル、塩化チオニル又はＰＯＣｌ３のような塩素化剤と共に反応させることによって調製することができる（例えばＬＧがＣｌである場合）。好都合には、ジメチルホルムアミドを触媒として使用することができる。
【０１８６】
反応は、更に標準的な条件を使用して、フッ化シアヌルと共に、好ましくはピリジンの存在中で行うことができる（例えばＬＧがＦである場合）。
反応は、ＤＣＭ又はトルエンのような不活性溶媒中で行うことができる。反応は、周囲温度で又は高温で行われる。
【０１８７】
Ｒ１がＲ７Ｃ（Ｏ）であり（これは、以下にＲ７’−ＣＨ２として言及される、Ｒ１中のカルボニルの次にＣＨ２基を含有するＲ７基を含有する全ての化合物に対する特別な事例である）、そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｂ、Ｒ１４及びＲ１５が上記の式（Ｉ）のように定義され、Ｘが単結合又は炭素原子である一般式（ＩＩ）の化合物は、更に以下の工程（ｇ５−ｇ７）を含んでなる：
ｇ５）  以下の一般式（ＬＩＩ）：
【０１８８】
【化４１】
2010515728.tif 000043
【０１８９】
の化合物の二重脱カルボキシルによる。
反応は、一般的に標準的な機器を使用して高温で行われる。好ましくは、反応は、酸性の条件下で、ＭｅＣＮ又はＴＨＦのような不活性溶媒中で行われる。
【０１９０】
ｇ６）  上記の式（ＬＩＩ）の化合物は、式（ＬＩ）の化合物の、以下の式（ＬＩＩＩ）：
【０１９１】
【化４２】
2010515728.tif 000044
【０１９２】
の化合物との反応によって調製することができる。
反応は、ＴＨＦのような不活性溶媒中で、周囲温度で、ナトリウムペントキシド（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ）又はＮａＨのような適した塩基の存在中で行われる。
【０１９３】
（同様な化学反応については、Ａｓｉｓｈ  Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒｅａｎｓ．Ｉ，１９８９，ｐｐ  ６０３−６０７及びＲａｔｈｋｅ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐｐ  ２６２２−２４を参照されたい）。
【０１９４】
ｇ７）  Ｒ１がＲ１６ＳＣ（Ｏ）であり、そしてＲ２、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４及びＲ１５が上記の式（Ｉ）のように定義され、Ｘが単結合又は炭素原子である一般式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ＣＤＩ及びＲ１６ＳＨ又はＲ１６ＳＮａと反応させることによって製造することができる。この反応は、ＴＨＦ又はＤＣＭのような不活性溶媒中で、周囲温度又は高温で行われる。
【０１９５】
Ｒ１がＲ７Ｃ（Ｏ）であり、そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｂ、Ｒ１４及びＲ１５が上記の式（Ｉ）のように定義され、ＸがＢ環の一員である窒素に接続している窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）又は単結合である一般式（ＩＶ）の化合物は、以下の工程（ｈ１−ｈ２）を含んでなる。
【０１９６】
ｈ１）  上記のように定義される一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させること。反応は、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ又はＥＤＣＩ及びＨＯＢｔの組合せのような既知の試薬を使用して行って、以下の一般式（ＸＸＸＩＩ）：
【０１９７】
【化４３】
2010515728.tif 000045
【０１９８】
の化合物を得ることができる。
ｈ２）  上記のように定義される一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、Ｒ７が式（Ｉ）のように定義され、そしてＸがハロゲンである一般式Ｒ７−ＭｇＸの試薬、又はＭがＺｎ及びＬｉによって例示される金属である式Ｒ７−Ｍの試薬と反応させることができる。
【０１９９】
Ｒ１がＲ７Ｃ（Ｏ）であり、そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｂ、Ｒ１４及びＲ１５が上記の式（Ｉ）のように定義され、ＸがＢ環の一員である窒素に接続している窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）又は単結合である一般式（ＩＶ）の化合物は、更に以下の工程（ｈ３−ｈ４）を含んでなる。
【０２００】
ｈ３）  以下の式ＬＩＶ：
【０２０１】
【化４４】
2010515728.tif 000046
【０２０２】
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４及びＲ１５は、上記の式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｘは、Ｂ環の一員である窒素に接続している窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）又は単結合であり、そしてＬＧは、Ｃｌ又はＦのような脱離基である］
の化合物を、Ｒ７が上記の式（Ｉ）のように定義される一般式Ｒ７−ＭｇＸ’の試薬と反応させること。
【０２０３】
反応は、標準的な条件を使用して、ＴＨＦのような不活性溶媒中で、アセチルアセトン鉄又は他の適した鉄塩によって触媒されて行われる。
反応は、周囲温度で、又は好ましくは低温で、例えば−７８℃ないし０℃の範囲で行うことができる。
【０２０４】
（例えば、Ｆｕｒｓｔｎｅｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，２００４，ｐｐ  ３９４３−３９４９を参照されたい）。
ｈ４）  上記の一般式（ＬＩＶ）の化合物は、上記のように定義される一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、標準的な条件を使用して、即ち塩化オキサリル、塩化チオニル又はＰＯＣｌ３のような塩素化試薬と反応させることによって調製することができる（例えばＬＧがＣｌである場合）。好都合には、ジメチルホルムアミドを触媒として使用することができる。
【０２０５】
反応は、更に標準的な条件を使用して、フッ化シアヌルと共に、好ましくはピリジンの存在中で行うことができる（例えばＬＧがＦである場合）。
反応は、ＤＣＭ又はトルエンのような不活性溶媒中で行うことができる。反応は、周囲温度で又は高温で行われる。
【０２０６】
Ｒ１がＲ７Ｃ（Ｏ）であり（これは、以下にＲ７’−ＣＨ２として言及される、Ｒ１中のカルボニルの次にＣＨ２基を含有するＲ７基を含有する全ての化合物に対する特別な事例である）、そしてＲ２、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４及びＲ１５が上記の式（Ｉ）のように定義され、ＸがＢ環の一員である窒素に接続している窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）又は単結合である一般式（ＩＶ）の化合物は、更に以下の工程（ｈ５−ｈ６）を含んでなる：
ｈ５）  以下の一般式（ＬＶ）：
【０２０７】
【化４５】
2010515728.tif 000047
【０２０８】
の化合物の二重脱カルボキシルによる。
反応は、一般的に標準的な機器を使用して高温で行われる。好ましくは、反応は、酸性の条件下で、ＭｅＣＮ又はＴＨＦのような不活性溶媒中で行われる。
【０２０９】
ｈ６）  上記の式（ＬＶ）の化合物は、式（ＬＩＶ）の化合物の、以下の式（ＬＩＩＩ）：
【０２１０】
【化４６】
2010515728.tif 000048
【０２１１】
の化合物との反応によって調製することができる。
反応は、ＴＨＦのような不活性溶媒中で、周囲温度で、ナトリウムペントキシド又はＮａＨのような適した塩基の存在中で行われる。
【０２１２】
（同様な化学反応については、Ａｓｉｓｈ  Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒｅａｎｓ．Ｉ，１９８９，ｐｐ  ６０３−６０７及びＲａｔｈｋｅ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐｐ  ２６２２−２４を参照されたい）。
【０２１３】
ｈ７）  Ｒ１がＲ１６ＳＣ（Ｏ）であり、そしてＲ２、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４及びＲ１５が上記の式（Ｉ）のように定義され、ＸがＢ環の一員である窒素に接続している窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）又は単結合である一般式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、ＣＤＩ及びＲ１６ＳＨ又はＲ１６ＳＮａと反応させることによって製造することができる。
【０２１４】
反応は、ＴＨＦ又はＤＣＭのような不活性溶媒中で、周囲温度又は高温で行われる。
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、方法（ｉ１−ｉ４）の一つで形成することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好都合には、双性イオンとして単離される。以下の工程で使用される式（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）の化合物の環の窒素は、ｔ−ブチルオキシカルボニルのような保護基によって保護することができる。
【０２１５】
ｉ１）  Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｃ及びＲｄが上記の式（Ｉ）のように定義され、Ｘが単結合又は炭素である一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって形成することができる。反応は、一般的にジクロロメタンのような不活性有機溶媒中で、周囲温度で行われる。反応は、標準的な条件を使用して、即ちＥＤＣＩ又はＥＤＣＩ及びＨＯＢｔの組合せの存在中で行うことができる。所望により、反応は、トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
【０２１６】
ｉ２）  Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｃ及びＲｄが上記の式（Ｉ）のように定義され、ＸがＢ環の一員である窒素に接続している窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）又は単結合である一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、上記のように定義される式（ＸＩＶ）の化合物を、上記のように定義される式（Ｖ）の化合物と反応させることによって形成することができる。反応は、一般的にＴＨＦのような不活性溶媒中で行われる。反応は、更にトリエチルアミン又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
【０２１７】
ｉ３）  Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｃ及びＲｄが上記の式（Ｉ）のように定義され、ＸがＢ環の一員である窒素に接続している窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）又は単結合である一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、更に式（ＸＩＶ）の化合物を、上記のように定義される式（ＶＩ）の化合物と反応させることによって形成することもできる。反応は、一般的にＤＭＡのような溶媒中で行われる。反応は、更にトリエチルアミン又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
【０２１８】
ｉ４）  ｔ−ブトキシカルボニルで保護された式（ＶＩＩＩ）の化合物は、標準的な方法、即ちＨＣｌ又はＴＦＡのような試薬を使用して、保護基を持たない化合物に転換することができる。
【０２１９】
ｊ１）  上記のように定義される一般式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の式（ＸＸＸＩＩＩ）：
【０２２０】
【化４７】
2010515728.tif 000049
【０２２１】
の化合物を、標準的な条件を使用して、即ち塩化オキサリル、塩化チオニル又はＰＯＣｌ３のような塩素化剤と共に反応させることによって形成することができる。好都合には、ジメチルホルムアミドを使用することができる。反応は、ＤＣＭのような不活性溶媒中で行うことができる。好都合には、不活性溶媒は、トルエンである。
【０２２２】
反応は、更に塩化メチルスルホニルと、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在中で、ＤＣＭのような不活性溶媒中で行うこともできる。
ｊ２ａ）  Ｒ１がＲ１６Ｓ（ＣＯ）であり、ＬがＣｌであり、そしてＲ２、及びＲ４が式Ｉにおいて定義したとおりである一般式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の式Ｌ：
【０２２３】
【化４８】
2010515728.tif 000050
【０２２４】
［式中、Ｒ２及びＲ４は、式Ｉのように定義される］
の化合物を、Ｒ１６が式（Ｉ）のように定義されるＲ１６ＳＨ又はＲ１６ＳＮａと、ＤＣＭ又はＴＨＦのような不活性有機溶媒中で反応させることによって形成することができ、所望により反応は、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡのような有機塩基の存在中で行われる。
【０２２５】
ｊ２ｂ）  一般式（Ｌ）の化合物は、上記のように定義される式（ＸＸＩ）の化合物を、標準的な条件を使用して、即ち塩化オキサリル、塩化チオニル又はＰＯＣｌ３のような塩素化剤と反応させることによって形成することができる。好都合には、ジメチルホルムアミドを触媒として使用することができる。反応は、ＤＣＭ又はトルエンのような不活性溶媒中で行うことができる。反応は、周囲温度で又は高温で行われる。
【０２２６】
ｌ）  上記のように定義される一般式（ＸＸＩ）の化合物の調製は、以下の工程（ｌ１−ｌ３）を含んでなる；
ｌ１）  以下の式（ＸＸＸＩＶ）：
【０２２７】
【化４９】
2010515728.tif 000051
【０２２８】
［式中、Ｒ２及びＲ６は、上記の式（Ｉ）のように定義される］
の化合物を、ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンと反応させて、以下の式（ＸＸＸＶ）：
【０２２９】
【化５０】
2010515728.tif 000052
【０２３０】
の化合物を形成すること。
ｌ２）  次いでこの化合物（ＸＸＸＶ）を、更にＲ４が上記の式（Ｉ）のように定義される一般式Ｒ４ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の化合物と反応させて、以下の一般式（ＸＸＸＶＩ）：
【０２３１】
【化５１】
2010515728.tif 000053
【０２３２】
の化合物を得る。反応は、一般的にエタノールのような不活性溶媒中で、所望によりナトリウムエトキシドのような強塩基の存在中で行ってもよい。
ｌ３）  次いで一般式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を、一般式（ＸＸＩ）の化合物に転換することができる。反応は、一般的にＴＨＦ又はメタノールのような共溶媒を伴う水のようなプロトン性溶媒中で行われる。反応は、標準的な試薬を使用して、即ちＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨの存在中で行うことができる。
【０２３３】
ｍ）  Ｒ１４、Ｒ１５、Ｂ、Ｘ、Ｒｃ及びＲｄが式（Ｉ）のように定義され、Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であり、そしてＲ４がＣＮである一般式（ＩＸ）の化合物は、以下の工程ｍ１−ｍ９によって調製することができる。
【０２３４】
ｍ１）  以下の一般式（ＸＸＸＶＩＩ）：
【０２３５】
【化５２】
2010515728.tif 000054
【０２３６】
［式中、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、Ｒｃ及びＲｄは、上記式（Ｉ）で定義したとおりである］
の化合物を、以下の式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【０２３７】
【化５３】
2010515728.tif 000055
【０２３８】
の化合物と反応させること。
反応は、一般的にＥｔＯＨ又はＤＭＳＯのような不活性有機溶媒中で行われる。
反応は、周囲温度で、或いは標準的な機器又は単一ノードのマイクロ波オーブンを使用して高温で行われる。
【０２３９】
ｍ２）  上記で定義した一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、上記で定義したとおりの一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を、以下の式（ＸＸＸＩＸ）：
【０２４０】
【化５４】
2010515728.tif 000056
【０２４１】
の化合物と、本質的に［Ｍａｃｃｏｎｉ，Ａ  ｅｔ．Ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６，ｐ．１８５９（１９８９）］中に記載されているものと同様な方法を使用して反応させることによって調製することができる。
【０２４２】
ｍ３）  Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｃ及びＲｄが式（Ｉ）のように定義され、Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ４がＣＮであり、そしてＸが単結合又は炭素原子である上記の一般式（ＩＸ）の化合物は、以下の式（ＸＸＸＸ）：
【０２４３】
【化５５】
2010515728.tif 000057
【０２４４】
の化合物を、上記のように定義される式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる。
反応は、一般的にジクロロメタンのような不活性有機溶媒中で、周囲温度で行われる。反応は、標準的な条件を使用して、即ちＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢｒｏｐ又はＥＤＣＩ及びＨＯＢｔの組合せの存在中で行うことができる。所望により、反応は、トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
【０２４５】
ｍ４）  一般式（ＸＸＸＸ）の化合物は、以下の一般式（ＸＸＸＸＩ）：
【０２４６】
【化５６】
2010515728.tif 000058
【０２４７】
［式中、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＢは、式（Ｉ）のように定義され、そしてＸは、単結合又は炭素原子である］
の化合物を、上記のように定義される式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０２４８】
反応は、一般的にＥｔＯＨ又はＤＭＳＯのような不活性有機溶媒中で行われる。
反応は、周囲温度で、或いは標準的な機器又は単一ノードのマイクロ波オーブンを使用して高温で行われる。
【０２４９】
ｍ５）  上記で定義した一般式（ＸＸＸＸＩ）の化合物は、上記で定義したとおりの一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物と、本質的に［Ｍａｃｃｏｎｉ，Ａ  ｅｔ．Ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６，ｐ．１８５９（１９８９）］中に記載されているものと同様な方法を使用して反応させることによって調製することができる。
【０２５０】
ｍ６）  Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｃ及びＲｄが式（Ｉ）のように定義され、Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ４がＣＮであり、そしてＸがＢ環の一員である窒素に接続している窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）又は単結合である上記の一般式（ＩＸ）の化合物は、以下の式（ＸＸＸＸＩＩ）：
【０２５１】
【化５７】
2010515728.tif 000059
【０２５２】
の化合物を、上記のように定義される式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる。
反応は、一般的にＤＣＭのような不活性溶媒中で行われる。反応は、ＣＤＩの存在中で行うことができる。所望により、反応は、トリエチルアミン、ＤＢＵ又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
【０２５３】
ｍ７）  Ｒ１４、Ｒ１５、、Ｒｃ及びＲｄが式（Ｉ）のように定義され、Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ４がＣＮであり、そしてＸがＢ環の一員である窒素に接続している窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）又は単結合である上記の一般式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物を、上記で定義したとおりの一般式（Ｖ）の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０２５４】
反応は、一般的にＴＨＦのような不活性溶媒中で行われる。所望により、反応は、トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
ｍ８）  Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｃ及びＲｄが式（Ｉ）のように定義され、Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ４がＣＮであり、そしてＸがＢ環の一員である窒素に接続している窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）又は単結合である上記の一般式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物を、上記で定義したとおりの一般式（ＶＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０２５５】
反応は、一般的にＤＭＡのような不活性溶媒中で行われる。所望により、反応は、トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
ｍ９）  上記の一般式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物は、本質的に上記の工程ｍ４）−ｍ５）中に記載されたものと同様の方法によって、式（ＸＩＶ）の化合物から調製することができる。
【０２５６】
ｎ１）  Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ４がＣＮであり、そしてＢ、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、Ｒｃ及びＲｄが上記の式（Ｉ）において定義したとおりの上記の一般式（ＸＩＩ）の化合物は、以下の式（ＸＸＸＸＩＩＩ）：
【０２５７】
【化５８】
2010515728.tif 000060
【０２５８】
［式中、Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、ＣＮであり、そしてＬは、Ｃｌのような脱離基である］
の化合物を、上記のように定義される式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０２５９】
反応は、ＤＭＡ又はＥｔＯＨのような不活性溶媒中で行うことができる。所望により、反応は、トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で行うことができる。
【０２６０】
反応は、一般的に標準的な機器又は単一ノードのマイクロ波オーブンを使用して高温で行われる。
いくつかの化合物において、反応をエタノール中で、トリエチルアミンのような有機塩基の存在中で行うことが好都合である。
【０２６１】
ｎ２）  上記で定義したとおりの一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、以下の式（ＸＸＸＸＩＶ）：
【０２６２】
【化５９】
2010515728.tif 000061
【０２６３】
［式中、Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、ＣＮであり、そしてＬは、例えばＣｌのような脱離基である］
の化合物を、塩化オキサリル、塩化チオニル又はＰＯＣｌ３のような塩素化剤と反応させることによって調製することができる。好都合には、ジメチルホルムアミドを使用することができる。反応は、ＤＣＭのような不活性溶媒中で行うことができる。
【０２６４】
反応は、一般的に高温で行われる。
ｎ３）  上記で定義したとおりの一般式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物は、以下の一般式（ＸＸＸＸＶ）：
【０２６５】
【化６０】
2010515728.tif 000062
【０２６６】
［式中、Ｒ６は、式（Ｉ）において定義したとおりである］
の化合物を、ＮＣ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２と反応させることによって調製することができる。
【０２６７】
反応は、一般的にエタノールのような不活性溶媒中で、所望によりナトリウムエトキシドのような強塩基の存在中で行われる。
ｏ１）  Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｃ及びＲｄが式（Ｉ）のように定義され、Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であり、そしてＲ４がＣＮであり、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基であり、そしてＸが単結合又は炭素原子である一般式（ＩＩ）の化合物は、上記で定義したとおりの式（ＸＸＸＸ）の化合物を、以下の式（Ｘ）：
Ｌ−Ｒ２’    （Ｘ）
［式中、Ｒ２’は、上記の式（Ｉ）のように定義される（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり、そしてＬは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート（ＯＴｆ）又はトシレート（ＯＴｓ）のような脱離基である］
の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０２６８】
反応は、ＤＭＡ、ＴＨＦ又はＣＨ３ＣＮのような不活性有機溶媒中で行うことができる。反応は、標準的な条件を使用して、即ち水素化ナトリウム、ＤＩＰＥＡ或いは炭酸銀又は炭酸カリウムのような適した塩基の存在中で行うことができる。好ましくは炭酸銀が使用される。
【０２６９】
反応は、周囲温度で、或いは標準的な機器又は単一ノードのマイクロ波オーブンを使用して高温で行うことができる。
ｏ２）  Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｃ及びＲｄが式（Ｉ）のように定義され、Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ４がＣＮであり、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基であり、そしてＸがＢ環の一員である窒素原子に接続している窒素原子、（−ＣＨ２−ＮＨ−）又は単結合である一般式（ＩＶ）の化合物は、上記で定義したとおりの式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物を、以下の式（Ｘ）：
Ｌ−Ｒ２’    （Ｘ）
［式中、Ｒ２’は、上記の式（Ｉ）のように定義される（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり、そしてＬは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート（ＯＴｆ）又はトシレート（ＯＴｓ）のような脱離基である］
の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０２７０】
反応は、ＤＭＡ、ＴＨＦ又はＣＨ３ＣＮのような不活性有機溶媒中で行うことができる。反応は、標準的な条件を使用して、即ち水素化ナトリウム、ＤＩＰＥＡ或いは炭酸銀又は炭酸カリウムのような適した塩基の存在中で行うことができる。好ましくは炭酸銀が使用される。
【０２７１】
反応は、周囲温度で、或いは標準的な機器又は単一ノードのマイクロ波オーブンを使用して高温で行うことができる。
ｐ）  上記において定義したとおりの一般式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を、塩化チオニル、ＰＯＣｌ３又は塩化オキサリルのようなハロゲン化試薬と反応させることによって調製することができる。所望により反応は、ＤＭＦの存在中で行われる。
【０２７２】
反応は、更にＤＣＭのような不活性溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用して、所望によりＴＥＡ又はＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在中で、室温又はそれより低い温度で行うこともできる。
【０２７３】
ｑ）  以下の一般式（ＸＸＸＸＶＩ）：
【０２７４】
【化６１】
2010515728.tif 000063
【０２７５】
［式中、Ｂ、Ｒ１４及びＲ１５は、Ｒ１４がＸと同じ原子に接続していることを除き、式（Ｉ）のように定義され、そしてＸは、単結合として定義される］
の化合物の調製は、以下の工程を含んでなる；
ｑ１）  対応する以下の式（ＸＸＸＸＶＩＩ）：
【０２７６】
【化６２】
2010515728.tif 000064
【０２７７】
を、Ｌがクロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート（ＯＴｆ）、メシレート（ＯＭｓ）又はトシレート（ＯＴｓ）のような適した脱離基であるＲ１４−Ｌと、標準的な条件を使用して、即ちＢｕＬｉ及びジイソプロピルアミンの混合物（ＬＤＡを形成するため）の存在中で反応させて、一般式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物を形成する。
【０２７８】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製は、以下の方法（ｒ１−ｒ３）を含んでなる。
ｒ１）  Ｌがクロロ、ブロモ、ヨードのような適した脱離基である式ＬＲｃＲｄの化合物は、最初ＳＭＯＰＳ＊（＊Ｂａｓｋｉｎ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，４３，８４７９−８３．特に８４８０頁の左側の欄を参照）を使用し、続いてＤＭＳＯのような不活性溶媒中で、ＮａＯＭｅのような塩基を使用して室温で加水分解する一連の反応を使用して、対応する化合物（ＩＩＩ）に転換することができる。続いてＮＨ２ＯＳＯ３Ｈ及びＮａＯＡｃによって処理して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【０２７９】
ｒ２）  Ｌがクロロ、ブロモ、ヨードのような適した脱離基である式ＬＳＯ２ＲｃＲｄの化合物は、水酸化アンモニウムと、ＤＣＭのような不活性溶媒中で反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０２８０】
ｒ３）  Ｌがクロロ、ブロモ、ヨードのような適した脱離基である式ＬＲｃＲｄの化合物は、最初Ｎａ２ＳＯ３を、続いてＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３又はＳＯＣｌ２のような試薬を、続いて水酸化アンモニウムを使用する一連の反応を使用して、対応する化合物（ＩＩＩ）に転換して、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０２８１】
アミンで置換されたピリジンの合成中のいずれかの段階において、ピリジンの２、４又は６位のハロゲン置換基は、既知の技術を使用して、アジドと置換することができる。アジドは、対応するアミンに還元することができる。これらのアミンは、その後、既知の方法を使用して、即ちそれぞれハロゲン化アルキル又はハロゲン化アシルで、アルキル化又はアシル化することができる。
【０２８２】
酸を、酸塩化物のような対応する活性化されたエステルに転換し、それに続くチオール、Ｒ１６ＳＨとの反応によって、チオールエステル、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）を得ることができることを当業者は認識するものである。
【０２８３】
酸を、酸塩化物のような対応する活性化されたエステルに転換し、それに続くアルコール、Ｒ６ＯＨとの反応によって、エステル、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）を得ることができることを当業者は認識するものである。
【０２８４】
式（ＩＩＩ）の化合物を、スルホンアミドに対してアルファ位の炭素原子において、ハロゲン化アルキルを使用してアルキル化することができることを当業者は認識するものである。好ましくは水素化ナトリウムのような強塩基を使用する塩基性の条件下で。
【０２８５】
ピリジンの３位における窒素置換基を、既知の技術、即ちＲ１７ＳＳＲ１７及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、チオエーテル鎖、Ｒ１７Ｓ−によって置換することができることを当業者は認識するものである。
【０２８６】
チオケトンを、対応するケトンから既知の技術を使用して、即ちローソン試薬を使用して製造することができることを当業者は認識するものである。
ピリジンＮ−オキシドを、ピリジンから過酸化尿素又は過酸化水素のような酸化剤を、トリフルオロ酢酸無水物の存在を伴って、又は伴わずに使用することによって形成することができることを当業者は認識するものである。
【０２８７】
本発明の化合物は、その反応混合物から、慣用的な技術を使用して単離することができる。
先に、及び本明細書中で先に、そして以下に記載される方法が、中間体化合物の官能基を保護基によって保護する必要があり得ることは当業者によって認識されるものである。
【０２８８】
保護されることが好ましい官能基は、ヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸を含む。ヒドロキシルのための適した保護基は、所望により置換されていてもよい、及び／又は不飽和のアルキル基（例えばメチル、アリル、ベンジル又はｔｅｒｔ−ブチル）、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）及びテトラヒドロピラニルを含む。カルボン酸のための適した保護基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルエステルを含む。アミノのための適した保護基は、アリル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル又は２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）を含む。
【０２８９】
官能基の保護及び脱保護は、上述の方法のいずれもの反応の前又は後に行うことができる。
本発明の化合物を別の方法で、そしてある場合には更に好都合な方法で得るために、本明細書中で先に記述した個々の方法の工程を、異なった順序で行うことができるか、及び／又は個々の反応を、全体の経路の異なった段階で行うことができる（即ち、特定の反応に関して本明細書中で先に記述したものと異なった中間体に、置換基を付加することができ、及び／又は化学的転換を行うことができる）ことを当業者は認識するものである。これは、保護基の必要性を否定するか、又は必要な状態にすることができる。
【０２９０】
上記の方法のいずれかのための出発物質が、ある場合には商業的に入手可能であることを当業者は認識するものである。
上記のいくつかの出発物質のための方法が、一般的な普通の知識の中に見出されることを当業者は認識するものである。
【０２９１】
合成を達成するための関連する化学反応の種類並びに順序は、保護基に対する必要性に影響するものである。
保護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊ  Ｗ  Ｆ  ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３），及び“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｎｃｅ（１９９９）中に十分に記載されている。
【０２９２】
本発明の保護された誘導体は、標準的な脱保護技術を使用して（例えばアルカリ性又は酸性の条件下で）、本発明の化合物に化学的に転換することができる。式（ＩＩ）−（ＸＸＸＸＶＩＩ）及び（Ｌ）−（ＬＶ）のある種の化合物も、更に“保護された誘導体”と呼ぶことができることを当業者は更に認識するものである。
【０２９３】
本発明の化合物は、更に一つ又はそれより多い不斉炭素原子を含有することができ、そして従って、光学及び／又はジアステレオ異性を示すことができる。ジアステレオ異性体は、慣用的な技術、例えばクロマトグラフィー又は結晶化を使用して分離することができる。各種の立体異性体は、化合物のラセミ体又は他の混合物の分離によって、慣用的な、例えばＨＰＬＣ技術を使用して単離することができる。別の方法として、所望の光学的異性体は、適当な光学的に活性な出発物質の、ラセミ化又はエピマー化を起こさないものである条件下の反応によって、或いは例えばホモキラル酸による誘導、それに続くジアステレオ異性誘導体の慣用的な手段による分離（例えばＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィー又は結晶化）によって製造することができる。立体中心も更に不斉合成（例えばキラルリガンドを使用する有機金属反応）によって導入することができる。全ての立体異性体は、本発明の範囲に含まれる。上記の方法中に記載された化合物のいくつかが、互変異性の現象を示すことができ、そして先に記載された方法がいずれもの互変異性の形態を含むことも更に理解されるものである。
【０２９４】
全ての新規な中間体は、本発明の更なる側面を形成する。
式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離酸又はその塩、或いは遊離塩基、或いはこれらの塩、又は誘導体を、１当量又はそれより多い適当な塩基（例えばＣ１−Ｃ６アルキルによって所望により置換されていてもよい水酸化アンモニウム、或いはアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物）又は酸（例えばハロゲン化水素酸（特にＨＣｌ）、硫酸、シュウ酸又はリン酸）と反応させることによって形成することができる。反応は、塩が不溶性である溶媒又は媒体中で、或いは真空中で又は冷凍乾燥によって除去することができる塩が可溶性である溶媒、例えば水、エタノール、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で行われる。反応は、更にイオン交換樹脂上で行うこともできる。他の塩も、例えば生成物の単離又は精製において有用であることができるが、非毒性の生理学的に受容可能な塩が好ましい。
【０２９５】
薬理学的データ
Ｐ２Ｙ１２受容体の機能阻害は、Ｐ２Ｙ１２で形質移入されたＣＨＯ−細胞からの細胞膜を使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイによって測定することができ、方法は以下に示される。
【０２９６】
２−Ｍｅ−Ｓ−ＡＤＰで誘導されたＰ２Ｙ１２シグナル伝達の機能阻害：  ５μｇの膜を、２００μｌの２００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．０１％のＢＳＡ、３０μｇ／ｍｌのサポニン及び１０μＭのＧＤＰ中に希釈した。これに、ＥＣ８０濃度のアゴニスト（２−メチル−チオ−アデノシン二リン酸）、必要な濃度の試験化合物及び０．１μＣｉの３５Ｓ−ＧＴＰγＳを加えた。反応を３０℃で４５分間進行させた。次いで試料を、ＧＦ／Ｂフィルター上に、セルハーベスターを使用して移し、そして洗浄緩衝液（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄した。次いでフィルターをシンチラントで覆い、そしてフィルターによって保持された３５Ｓ−ＧＴＰγＳの量をカウントした。最大の活性は、非特異的活性に対して決定された値の差引き後のアゴニストの存在において、そして最小活性はアゴニストの非存在において決定された。各種の濃度における化合物の効果は、等式
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））
［式中、
Ａは、曲線の基底平坦域、即ち最終的な最小のｙ値である
Ｂは、曲線の平坦部の頂上、即ち最終的な最大のｙ値である
Ｃは、曲線の中央におけるｘ値である。これは、Ａ＋Ｂ＝１００である場合のｌｏｇ  ＥＣ５０値を表す
Ｄは、勾配係数である
ｘは、本来の既知のｘ値である
Ｙは、本来の既知のｙ値である］
によってプロットし、そしてＩＣ５０を推定した。
【０２９７】
本発明の殆んどの化合物は、記載された２−Ｍｅ−Ｓ−ＡＤＰで誘発されたＰ２Ｙ１２シグナル伝達の機能阻害アッセイで試験した場合、約２μＭ又はそれより低い濃度で活性を有する。
【０２９８】
例えば実施例７及び３５に記載した化合物は、記載した２−Ｍｅ−Ｓ−ＡＤＰで誘発されたＰ２Ｙ１２シグナル伝達の機能阻害アッセイにおいて、以下の試験結果を与えた。
ＩＣ５０（μＭ）
実施例７            ０．１３
実施例３５          ０．０９
本発明の化合物は、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストとして作用し、そして従って治療において有用である。従って、本発明の更なる側面によれば、治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２９９】
従って、本発明のもう一つの更なる側面によれば、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
更なる側面において、血小板凝集性疾患の治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。本発明のもう一つの側面において、Ｐ２Ｙ１２受容体の阻害のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０３００】
本発明のなおもう一つの側面において、Ｐ２Ｙ１２受容体の阻害剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明のなおもう一つの側面において、血小板凝集性疾患の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０３０１】
化合物は、治療、特に補助的療法において有用であり、特にこれらは：血小板活性化、凝集及び脱顆粒の阻害剤、血小板脱凝集の促進剤、抗血栓剤として使用するために、或いは不安定性狭心症、冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心筋梗塞、末梢血管血栓溶解（ｐｅｒｉｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ）、血栓性又は塞栓性脳卒中のようなアテローム性動脈硬化症の一次動脈血栓性合併症、一過性虚血発作、末梢血管性疾病、血栓溶解を伴う又は伴わない心筋梗塞、血管形成術、動脈内膜切除術、ステント設置、冠動脈及び他の血管移植手術のようなアテローム性動脈硬化性疾病における処置による動脈の合併症、事故的又は外科的外傷後の組織救済のような外科的又は機械的損傷の血栓性合併症、皮膚及び筋肉フラップを含む再建手術、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病のようなびまん性血栓性／血小板消耗成分を伴う症状、溶血性尿毒症症候群、敗血症の血栓性合併症、成人型呼吸促迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン誘発性血小板減少症及び妊娠中毒症／子癇、又は深部静脈血栓症、静脈閉塞性疾病のような静脈血栓症、血小板血症、鎌状赤血球症を含む骨髄増殖性疾病のような血液学的症状の治療又は予防；或いは心肺バイパス術及び体外膜型酸素供給（微小血栓塞栓症の予防）のようなｉｎ  ｖｉｖｏの機械的に誘発された血小板の活性化、血液製剤、例えば血小板濃縮物の保存における使用のようなｉｎ  ｖｉｖｏの機械的に誘発された血小板の活性化、又は腎臓透析及びプラズマフェレーシスのようなシャント閉塞、血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性大腸炎及び器官移植片拒絶のような血管損傷／炎症に対する二次的な血栓症、片頭痛、レイノー現象のような症状、アテローム性粥腫の形成／進行のような血管壁の炎症性疾病の過程の根底にある血小板が寄与することができる症状、血小板及び血小板由来因子が免疫学的疾病過程に関係する狭窄／再狭窄及び喘息のような他の炎症性症状の防止において指示される。
【０３０２】
本発明によれば、上記疾患の治療のための医薬の製造における、本発明による化合物の使用が更に提供される。特に本発明の化合物は、心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性虚血発作、末梢血管性疾病及び狭心症、特に不安定性狭心症を治療するために有用である。本発明は、更に上記の疾患の治療の、治療的に有効な量の本発明による化合物を、このような疾患に罹った患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０３０３】
更なる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤、アジュバント及び／又は担体と共に含んでなる医薬組成物を提供する。
【０３０４】
化合物は、局所的に、例えば肺及び／又は気道に、溶液、懸濁液、ＨＦＡエアゾール及び乾燥粉末製剤の形態で；或いは全身的に、例えば経口投与によって錠剤、丸薬、カプセル、シロップ、粉末又は顆粒の形態で、或いは非経口投与によって滅菌非経口溶液又は懸濁液の形態で、皮下投与によって、又は直腸投与によって座薬の形態で、或いは経皮的に投与することができる。
【０３０５】
本発明の化合物は、それ自体で、或いは本発明の化合物を、医薬的に受容可能な希釈剤、アジュバント又は担体と組合せて含んでなる医薬組成物として投与することができる。特に好ましいものは、有害な、例えばアレルギー性反応を起こすことが可能な物質を含有していない組成物である。
【０３０６】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤及び加圧式ＨＦＡエアゾールは、口腔又は鼻腔吸入によって投与することができる。吸入のために、化合物は、好ましくは微細に分割される。本発明の化合物は、更に乾燥粉末吸入器によって投与することもできる。吸入器は、一回又は複数回投与吸入器であることができ、そして呼吸作動型乾燥粉末吸入器であることができる。
【０３０７】
一つの可能性は、微細に分割された化合物を、担体物質、例えば単糖、二糖又は多糖類、糖アルコール或いは他のポリオールと混合することである。適した担体は、糖及びデンプンを含む。別の方法として、微細に分割された化合物は、もう一つの物質によって被覆することができる。粉末の混合物は、更にそれぞれが所望の投与量の活性化合物を含有する硬質ゼラチンカプセル中に分配することもできる。
【０３０８】
もう一つの可能性は、微細に分割された粉末を、吸入行為中に崩壊する球に加工することである。この球状の粉末は、例えばＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）として知られる複数回投与吸入器の薬物容器に充填することができ、ここにおいて、投与装置は患者によって次いで吸入される所望の投与量を計量する。この装置で、担体物質を伴う又は伴わない活性化合物が、患者に放出される。
【０３０９】
本発明の化合物を含んでなる医薬組成物は、好都合には、経口投与のための錠剤、丸薬、カプセル、シロップ、粉末又は顆粒；非経口投与のための滅菌非経口又は皮下溶液、懸濁液、或いは直腸投与のための座薬であることができる。
【０３１０】
経口投与のために、活性化合物は、アジュバント又は担体、例えばラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン又はアミロペクチンのようなデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン又はポリビニルピロリドンのような結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン、等のような潤滑剤と混合し、そして次いで錠剤に圧縮することができる。被覆された錠剤が必要な場合、先に記載したように調製した核を、例えばアラビアゴム、ゼラチン、滑石、二酸化チタン、等を含有することができる濃縮糖溶液で被覆することができる。別の方法として、錠剤は、容易に揮発する有機溶媒又は水性溶媒中のいずれかに溶解した適したポリマーで被覆することができる。
【０３１１】
軟質ゼラチンカプセルの調製のために、化合物は、例えば植物油又はポリエチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセルは、錠剤のために上述した賦形剤、例えばラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、セルロース誘導体、或いはゼラチンのいずれかを使用した化合物の顆粒を含有することができる。更に薬物の液体又は半固体製剤も、硬質ゼラチンカプセル中に充填することができる。
【０３１２】
経口適用のための液体製剤は、シロップ又は懸濁液、例えば化合物を含有し、残部が糖並びにエタノール、水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物である溶液の形態であることができる。所望により、このような液体製剤は、着色剤、芳香剤、サッカリン及び増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、又は当業者にとって既知の他の賦形剤を含有することができる。
【０３１３】
本発明は、以下の非制約的実施例により更に例示されるものである：
【実施例】
【０３１４】
一般的実験方法
質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェースを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｕｏイオントラップ質量分光計（ＬＣ−ＭＳ）で、又はＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ＬＣ装置を使用するＷａｔｅｒｓ  ＺＱからなるＬＣ−ＭＳ装置で記録した。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ測定は、３００及び４００の１Ｈ周波数で操作されるＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ＶＸＲ  ３００及び４００分光計、並びにそれぞれ４００、５００及び６００の１Ｈ周波数で操作されるＶａｒｉａｎ  ＵＮＩＴＹ  ｐｌｕｓ  ４００、５００及び６００分光計で行った。化学シフトは、溶媒を内部標準としたｐｐｍで与えられる。ＮＨ及びＯＨプロトンのような異種原子上のプロトンは、ＮＭＲで検出した場合にのみ報告され、そして従って欠落した可能性がある。
【０３１６】
ＨＰＬＣ分離は、Ｗａｔｅｒｓ  ＹＭＣ−ＯＤＳ  ＡＱＳ−３  １２０オングストローム  ３ｘ５００ｍｍ又はＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０μｍカラムを使用するＷａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｅｐ  Ｓｙｓｔｅｍｓで行った。
【０３１７】
精製法Ａ：以下のいくつかの実施例において言及される精製法Ａにおいて使用される精製装置及びＬＣ−ＭＳ装置は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ  Ｉ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ：Ｃｏｌｕｍｎ：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５μｍ  ＯＢＤ，１９ｘ１５０ｍｍカラムであった。０．１ｍＭのＨＣＯＯＨ（ｐＨ＝３）中の５−９５％のＣＨ３ＣＮの勾配。ＭＳ誘発画分収集器を使用した。質量スペクトルは、両方とも空気圧で補助されたエレクトロスプレーインターフェースを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ単一四重極型又はＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｑｕａｔｔｒｏ  ｍｉｃｒｏのいずれかで記録した。
【０３１８】
マイクロ波反応器中で行われた反応は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ、Ｓｍｉｔｈ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ又はＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒで行った。
【０３１９】
ＩＵＰＡＣ名称は、ＡＣＤＬａｂｓ  Ｎａｍｅ：Ｒｅｌｅａｓｅ  ９：００，Ｐｒｏｄｕｃｔ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０４で発生させた。
以下の実施例中に記述されるＧＴＰγＳ値（μＭのＩＣ５０）は、以下に記載する方法を使用して測定した：
２−Ｍｅ−Ｓ−ＡＤＰで誘導されたＰ２Ｙ１２シグナル伝達の機能阻害：  ５μｇの膜を、２００μｌの２００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．０１％のＢＳＡ、３０μｇ／ｍｌのサポニン及び１０μＭのＧＤＰ中に希釈した。これに、ＥＣ８０濃度のアゴニスト（２−メチル−チオ−アデノシン二リン酸）、必要な濃度の試験化合物及び０．１μＣｉの３５Ｓ−ＧＴＰγＳを加えた。反応を３０℃で４５分間進行させた。次いで試料を、ＧＦ／Ｂフィルター上に、細胞回収器を使用して移し、そして洗浄緩衝液（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄した。次いでフィルターをシンチラントで覆い、そしてフィルターによって保持された３５Ｓ−ＧＴＰγＳの量をカウントした。最大の活性は、非特異的活性に対して決定された値の差引き後のアゴニストの存在において、そして最小活性はアゴニストの非存在において決定された。各種の濃度における化合物の効果は、等式
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））
［式中、
Ａは、曲線の基底平坦域、即ち最終的な最小のｙ値である
Ｂは、曲線の平坦部の頂上、即ち最終的な最大のｙ値である
Ｃは、曲線の中央におけるｘ値である。これは、Ａ＋Ｂ＝１００である場合のｌｏｇ  ＥＣ５０値を表す
Ｄは、勾配係数である
ｘは、本来の既知のｘ値である
Ｙは、本来の既知のｙ値である］
によってプロットし、そしてＩＣ５０を推定した。
【０３２０】
略語の一覧
略語 説明
ＡｃＯＨ      酢酸
ａｑ          水溶液
Ｂｏｃ        ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ          幅広
Ｂｒｉｎｅ    水中の塩化ナトリウムの飽和溶液
ＢＳＡ        ウシ血清アルブミン
ＣＤＩ        カルボニルジイミダゾール
ｄ            二重線
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＤＱ        ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ        Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ      Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＦＡ          ギ酸
ＨＥＰＥＳ    ［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＦＡ        ヒドロフルオロアルカン
ＨＯＡｃ      酢酸
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ      高性能液体クロマトグラフィー
Ｈｚ          ヘルツ
ＩＰＡ        イソプロピルアルコール
ｉＰｒ        イソプロピル
ｉＰｒＯＡｃ  酢酸イソプロピル
Ｊ            カップリング定数
ＬＣ          液体クロマトグラフィー
ｍ            多重線
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭＨｚ        メガヘルツ
ｍＬ          ミリリットル
ＭＳ          質量スペクトル
Ｍｓ          メチルスルホニル
ＭＴＢＥ      メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＣＳ        Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＰ        Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ＯＡｃ        酢酸塩
Ｐｈ          フェニル
ＰｙＢｒｏｐ  ヘキサフルオロリン酸ブロモ（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム
ｑ            四重線
ｒ．ｔ        室温
ｓ            単一線
ｔ            三重線
ＴＢ          タイロード緩衝液
ＴＢＴＵ      テトラフルオロホウ酸Ｎ−［（１ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウム
ＴＥＡ        トリエチルアミン
Ｔｆ          トリフルオロメチルスルホニル
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ    Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
Ｔｓ          ｐ−トルエンスルホニル。
【０３２１】
スルホンアミド
スルホンアミドの合成
以下の実施例中で使用されるスルホンアミドの合成は、以下に記載される三つの方法の一つで行った：
ｉ）  対応する塩化スルホニルを、ＴＨＦ又はＭｅＯＨ中のアンモニアと反応させることによって、或いは塩化メチレン中の水酸化アンモニウムによる処理による。得られたスルホンアミドを、更なる精製なしに使用した。
【０３２２】
ｉｉ）  本質的に、Ｓｅｔｏ，Ｔ．ｅｔ．ａｌ．ｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ  ６８，Ｎｏ  １０（２００３），ｐｐ．４１２３−４１２５によって記載された方法による。
或いは
ｉｉｉ）本質的に、Ｗａｎｇ，Ｚ  ｅｔ．ａｌ．ｉｎ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ  ４３（２００２），ｐｐ  ８４７９−８４８３によって記載された方法による。
【０３２３】
実施例１
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
（ａ）  ４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ（５９１ｇ、５８４０ｍｍｏｌ）を、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４４８ｇ、１９５４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２３．１ｇ、５４５ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（６５７ｇ、２０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０００ｍＬ）中の窒素の雰囲気下の室温で撹拌された懸濁液に加えた。１−フェニルメタンスルホンアミドの溶液（１３００ｍＬのＴＨＦ中の３５２ｇ、２０５６ｍｍｏｌ）を、１．５時間後に加え、そして撹拌を一晩続けた。溶媒を真空中で除去して、濃厚な灰色−ベージュ色のスラリー（約２５００ｍＬの体積）を得た。ＥｔＯＡｃ（３５００ｍＬ）を、続いてＨＣｌ水溶液（１９６０ｍＬの３．６ＭのＨＣｌ及び１９６０ｍＬの水）を加えた。水相を除去し、そして有機相を２×１５００ｍＬの１ＭのＨＣｌで洗浄した。有機相を０℃に冷却し、これはＨＯＢｔの沈澱物を与え、これを濾過して除去した。殆んどの溶媒を真空中で除去して、濃厚な灰色−白色のスラリーを得た。ＥｔＯＨ（５０％、４０００ｍＬ）を加え、そしてスラリーを１．５時間攪拌した。沈澱した生成物を濾過して取出し、５０％のＥｔＯＨ（５００ｍＬ＋２×１５００ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブン中で２５℃で乾燥して、４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、白色の固体として得た。収量５８４ｇ（７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７５（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０３２４】
（ｂ）  ４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパ−１−エン（１０．８９ｇ、９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．７６ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、室温で２１時間撹拌した。水（７５ｍＬ）を加え、そして水相を４／１のヘプタン／ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、生成物を得て、これを更なる精製なしに使用した。
【０３２５】
（ｃ）  Ｎ−アリル−Ｎ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
２／１のＴＦＡ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）を、４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．６７６ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の０℃（氷／水浴）の撹拌された溶液に加え、そして撹拌を５分間、続いて室温で４時間続けた。溶媒を蒸発し、そして混合物をＤＣＭと共に二回同時蒸発して、生成物をＴＦＡ塩として得て、これを次の工程で更なる精製なしに使用した。
【０３２６】
（ｄ）  Ｎ−アリル−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−１−（２−シアノエタンイミドイル）ピペリジン−４−カルボキシアミド
Ｎ−アリル−Ｎ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｍｏｌ）を、２−シアノエタンイミド酸エチル（ＭｃＥｌｖａｉｎ，Ｓ．Ｍ．；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｊ．Ｐ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７１，ｐ．４０（１９４９）を参照）（１５．１４ｇ、１０１．２５ｍｍｏｌ、７５％純度）及びＤＩＰＥＡ（２３．２６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の冷（氷／水浴温度）溶液に加え、そして混合物を１０分間、続いて室温で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の完全な転換を示した。この溶液を、次の工程でそのまま使用した。
【０３２７】
（ｅ）  ６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（８．４３ｇ、３９ｍｍｏｌ）を、上記工程（ｄ）からの溶液に加え、そして反応混合物を１８時間室温で攪拌した。溶媒の蒸発により、３２ｇの粗製の生成物を得た。これの８ｇ（１／４）を取出し、そして分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８  １０μｍ、溶出剤：Ａ：ＣＨ３ＣＮ；Ｂ：９５／５の水中の０．２％のＨＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ；Ｃ：９５／５の０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ。注入中５／０／９５のＡ／Ｂ／Ｃを使用、そして次いで５／９５／０から１００／０／０へのＡ／Ｂ／Ｃの勾配で溶出）によって精製して、生成物を含有する二つの画分を得た。画分１：３０８ｍｇ（８％の化学的収率、ＬＣ−ＭＳにより１００％の純度及び画分２：８５３ｍｇ（ＬＣ−ＭＳにより７６％の純度）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５７−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．０３（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．３９／２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．６４−４．７２（２Ｈ，ｍ），５．１９−５．３０（２Ｈ，ｍ），６．６２−５．７５（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４５（５Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ）。
【０３２８】
（ｆ）  ６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
炭酸銀（２３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、Ｓｍｉｔｈ法バイアル中の６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の溶液に加えた。バイアルを密封し、そしてアルミニウムホイルで包装し、そして室温で２１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、正しい集団を示さなかった。１ｍＬのＤＭＳＯを加え、そしてバイアルを１００℃で１０分間マイクロ波オーブン中で、単一ノード加熱で加熱した。ＬＣ／ＭＳは完全な転換を示した。物質を濾過し、そして蒸発し、そして１０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）を加え、そして混合物を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を混合し、そして食塩水で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチルを得て、これを更なる精製なしに使用した。収量：２１ｍｇ。
【０３２９】
（ｇ）  ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
４−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２２２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル（４３７ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）の窒素の雰囲気下の溶液に加え、そして混合物を２時間室温で攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８  １０μｍ、溶出剤：Ａ：ＣＨ３ＣＮ；Ｂ：９５／５の水中の０．２％のＨＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ；Ｃ：９５／５の０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ。注入中５／０／９５のＡ／Ｂ／Ｃを使用、そして次いで５／９５／０から１００／０／０へのＡ／Ｂ／Ｃの勾配で溶出）によって精製して、所望の生成物を得た。収量：１２９ｍｇ（３４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７６−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２２（２Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６１−４．６７（４Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（３Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４８７（Ｍ＋１）。
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０μＭ）：０．０１２。
【０３３０】
実施例２
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
（ａ）  １−（トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−カルボン酸
トリフルオロ酢酸無水物（９３．５ｇ、４４５ｍｍｏｌ）を、固体のアセチジン−３−カルボン酸（１５ｇ、１４８ｍｍｏｌ）に０℃（氷／水浴冷却）で加えた。混合物をスパチュラーで手作業で３０分間、続いて機械的撹拌によって更に２時間４０分撹拌した（混合物は４０分後均質となった）。混合物を真空中で濃縮し、そして残った黄色の油状物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）間に分配した。相を分離し、そして有機相を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（Ｂｒｉｎｅ）（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、黄色の油状物を得た。室温における真空中の一晩の乾燥により、生成物を、黄色の固体として得た。収量：２９．２ｇ（１００％）。
【０３３１】
（ｂ）  １−（トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１６．５ｇ、８１ｍｍｏｌ）を、１−（トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−カルボン酸（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして混合物を還流で８時間加熱（ｈｅｔｅｄ）した。ＬＣ−ＭＳは、残存する出発物質を示し、そして従って、更なる量の１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２１．２ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加え、そして加熱を一晩続けた。ＬＣ−ＭＳは、なおある程度の出発物質（約１／２の出発物質／生成物）を示し、そしてＴＨＦをトルエン（１００ｍＬ）と交換し、そして混合物を１００℃（油浴温度）で２時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和）（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、所望の生成物を得た。収量：４．５ｇ（７０％）。
【０３３２】
（ｃ）  アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
炭酸カリウム（７．３７ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を、１−（トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のメタノール／水（７／３、７１ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で３．５時間攪拌した。メタノールを蒸発し、そしてＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして水祖をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を水（２×５０ｍＬ）、食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、所望の生成物を、黄色の油状物として得た。収量：１．１９ｇ（４０％）。
【０３３３】
（ｄ）  １−（２−シアノエタンイミドイル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
マイクロ波バイアルに、アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、９５％純度）、２−シアノエタンイミド酸エチル（ＭｃＥｌｖａｉｎ，Ｓ．Ｍ．；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｊ．Ｐ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７１，ｐ．４０（１９４９）を参照）（１．１２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、８０％純度）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を入れ、そして１００℃で１０分間加熱した。この混合物をそのまま、１００％の収率を仮定して次の工程で使用した。
【０３３４】
（ｅ）  ６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（２．１６ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を、上記工程（ｄ）からの溶液に加え、そして反応混合物を室温で１８時間、続いてマイクロ波の単一ノード加熱を使用して１００℃で１０分間、そして１１０℃で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣をＤＣＭ中に溶解し、そしてシリカゲルのプラグを通した（ＤＣＭ（１００％）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）、（５／１）及び（１／１）で溶出。生成物を含有する画分を収集し、そして蒸発して、粗製の生成物（３．１ｇ）を得た。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０μｍ、２５から７０％へのＣＨ３ＣＮ／水中の０．２％ＨＯＡｃの勾配を使用）によって精製して、冷凍乾燥後、所望の生成物を得た。収量：１．０４３ｇ（３６％）。
【０３３５】
（ｆ）  ６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（９１５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２．９９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、炭酸銀（１．７４ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入れ、そして８０℃で２＋２分間加熱した。ＤＣＭの添加及び沈澱した固体の濾過（濾過ケーキをＤＣＭで洗浄）、それに続くＤＣＭの蒸発及び粗製生成物の分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０μｍ、３０から１００％へのＣＨ３ＣＮ／０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃの勾配を使用）による精製により、冷凍乾燥後、所望の生成物を得た。収量：５６５ｍｇ（７４％）。
【０３３６】
（ｇ）  １−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸
ＴＦＡ（４．６３ｍＬ、６２．３ｍｍｏｌ）を、６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル（５６３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒及び過剰のＴＦＡを除去し、そして残渣を真空中で一晩乾燥して、所望の粗製生成物を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。収量：４９３ｍｇ（１０４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ），３．５１−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ），４．３０−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．５５（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｍ）。
【０３３７】
（ｈ）  ６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
ＰｙＢｒｏｐ（４５．２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（１４．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６２．７ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に加え、そして反応物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、そして粗製生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０μｍ、３０から１００％へのＣＨ３ＣＮ／０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃの勾配を使用）によって精製して、所望の生成物を得た。収量：１２ｍｇ（５４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ），３．５０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ），４．２５−４．４８（４Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），１１．８０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）  
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４５９（Ｍ＋１），４５７（Ｍ−１）。
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０１８。
【０３３８】
実施例３
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−エトキシニコチン酸エチル
（ａ）  ６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−エトキシニコチン酸エチル
ヨウ化エチル（１２７．８ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を、６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ及び炭酸銀（１３５．６ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の混合物に加え、そして混合物を還流で３時間加熱した。混合物を濾過し、そして濃縮して、粗製の生成物を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０３３９】
（ｂ）  ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−エトキシニコチン酸エチル
４−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム（７９．２ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を、６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−エトキシニコチン酸エチル（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の窒素の雰囲気下の溶液に加え、そして混合物を１５分間室温で攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０μｍ、５０．８ｘ３００ｍｍカラム、３０から１００％へのＣＨ３ＣＮ／水中の０．２％酢酸の勾配を使用）によって精製して、所望の生成物を得た。収量：５４ｍｇ（６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５７−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．２１（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４７−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４３（３Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），１１．５９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５０１（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０１２。
【０３４０】
実施例４
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（エチルチオ）ニコチン酸エチル
（ａ）  ６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ニコチン酸エチル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１８６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（３０８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２７３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の冷（氷／水浴温度）溶液に滴下により加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、そしてＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和）を加えた。水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、生成物を得て、これを更なる精製なしに使用した。
【０３４１】
（ｂ）  ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（エチルチオ）ニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ニコチン酸エチル（１１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、キサントフォス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（２４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、エタンチオール（０．１ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３ｍＬ）を入れ、そして反応混合物を１６０℃で５分間、マイクロ波の単一ノード加熱を使用して加熱した。ＬＣＭＳは、二つの生成物（アリル保護及びアリル脱保護生成物）を示した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した（三回）。混合した有機層を相分離器を通して処理し、そして蒸発した。粗製物質を分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０μｍ、２１．５ｘ２５０ｍｍカラム、流量２５ｍＬ／分、４０から８０％へのＣＨ３ＣＮ／０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃの勾配を使用）によって精製して、所望の生成物を得た。収量：１１ｍｇ（１２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６１−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１８−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５２−４．５７（２Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４１（３Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ），１１．６１（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５１７（Ｍ＋１），５１５（Ｍ−１）。
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．００６。
【０３４２】
実施例５
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジシアノニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ニコチン酸エチル（１１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、キサントフォス（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（２９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５ｍＬ）を入れ、そして反応混合物を１６０℃で１０分間、マイクロ波の単一ノード加熱を使用して加熱した。混合物をセライトのプラグを通して濾過し、そしてジオキサンで洗浄した。ジエチルエーテルを加え、そして混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）で抽出した（三回）。混合した水層にｐＨ２になるまで濃ＨＣｌを加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した（三回）。混合した有機層を相分離器を通して処理し、そして蒸発した。粗製物質を分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０μｍ、２１．５ｘ２５０ｍｍカラム、流量２５ｍＬ／分、１０から４０％へのＣＨ３ＣＮ／０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃの勾配を使用）で精製して、所望の生成物を得た。収量１９ｍｇ（２３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６４−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．２８（２Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４７−４．５２（２Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（３Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４８２（Ｍ＋１），４８０（Ｍ−１）。
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．００９。
【０３４３】
実施例６
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸エチル
（ａ）  ４−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−３−オキソブタン酸エチル
本質的に、Ｙａｓｏｈａｒａ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ，（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ａｓｓｙｍｅｔｒｙ，１２（２００１）ｐｐ．１７１３−１８） によって記載されている方法によって、ベンシルアルコールを（３，４−ジメトキシフェニル）メタノールで置換えて調製した。収量：９．６５ｇ（４４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．９６（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／Ｚ：２９５（Ｍ−１）。
【０３４４】
（ｂ）  ５−シアノ−２−｛［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］メチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
本質的に、実施例３５（ａ）において記載されたものと同じ方法によって、４−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−３−オキソブタン酸エチルから調製した。収量３．５３ｇ（５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．８６−７．００（３Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３９０（Ｍ＋ＮＨ４），３７１．３（Ｍ−１）。
【０３４５】
（ｃ）  ５−シアノ−２−｛［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］メチル｝−６−［（メチルスルホニル）オキシ］ニコチン酸エチル
ＤＩＰＥＡ（２６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及び塩化メシル（８１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬのＤＣＭ中に溶解）を、５−シアノ−２−｛［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］メチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして反応物を室温で約１０分間攪拌した。この溶液をそのまま以下の工程（ｅ）で使用した。
【０３４６】
（ｄ）  Ｎ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド
４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１（ａ）を参照）（５８３ｇ、１５２４ｍｍｏｌ）を、ギ酸（３０００ｍＬ）中に窒素雰囲気下で懸濁し、そして反応物を２０分間攪拌した。反応物はガスの放出のために泡立ち、そしてギ酸（５００ｍＬ）を使用して、反応容器の壁から泡を洗浄した。２時間後、発泡は停止し、そして反応物は残った僅かな固体を含むが透明となった。反応物を一晩撹拌し、そして２５００ｍｌのギ酸を真空中で除去した。水（１０００ｍＬ）を加え、そして反応物を濾過した。透明な溶液を蒸発し、そして水（３０００ｍＬ）を加えた。水中の水酸化アンモニウムの飽和溶液を使用して、酸性の溶液を中和し（全部で３９０ｍＬを加え、そしてｐＨは３．１０から６．１０になった）、そして終点（ｐＨ＝６．１０）において大量の生成物の沈殿物が形成した。混合物を一晩撹拌し、そして沈澱物を濾過して取出し、そして水（１０００ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中の２５℃における乾燥により、Ｎ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキシアミドを、白色の粉末として得た。収量３７２．４ｇ（８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．６０−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．１８（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．２８（５Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０３４７】
（ｅ）  ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−｛［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］メチル｝ニコチン酸エチル
Ｎ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド（２０８ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を、上記工程（ｃ）からの反応混合物に加え、そして混合物を１００℃でマイクロ波オーブン中で合計２５分間加熱した。水を加え、そして水相を１ＭのＨＣｌ（０．７ｍＬ）で酸性化した。有機相を蒸発し、そして粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０μｍ、５−５０％のＣＨ３ＣＮ／０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ５）の勾配を使用）によって精製して、所望の化合物を得た。収量：８７ｍｇ（２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８）δ  １．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８０−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．４３−２．５０（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５９５（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．６８−４．７５（４Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．４０（５Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／Ｚ：６３７（Ｍ＋１），６３５（Ｍ−１）。
【０３４８】
（ｅ）  ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸エチル
ＤＤＱ（３１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−｛［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］メチル｝ニコチン酸エチル（８７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に加え、そして水（１ｍＬ）を加えて、二相性の混合物を得て、これを室温で６０分間撹拌して、生成物へのきれいな転換を得た。粗製生成物は、分離用ＨＰＬＣによって精製することができた。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：６３７
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０１７。
【０３４９】
実施例７
５−シアノ−２−メトキシ−６−｛４−［（フェニルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
（ａ）  １−（２−シアノエタンイミドイル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
二つのマイクロ波バイアルに、それぞれ２−シアノエタンイミド酸エチル（ＭｃＥｌｖａｉｎ，Ｓ．Ｍ．；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｊ．Ｐ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７１，  ｐ．４０（１９４９）を参照）（８４１ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）を入れ、そして１００℃で１０分間、マイクロ波オーブン中で、単一ノード加熱で加熱した。更なる２−シアノエタンイミド酸エチル（２５２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９６９ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）をそれぞれのバイアルに加え、そして撹拌を室温で１６時間続けた。ＬＣ−ＭＳは、なおある程度の残存するピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを示し、そして従って２−シアノエタンイミド酸エチル（２４６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を再び１００℃で、マイクロ波オーブン中で２０分間加熱した。バイアルからの溶液を混合し、そして更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０３５０】
（ｂ）  ６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（３．２４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、上記工程（ａ）からの溶液に加え、そして反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）（５０ｍＬ）を加え、そして水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得て、これを分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０μｍ、５０．８ｘ２５０ｍｍカラム、流量５０ｍＬ／分、５から１００％へのＣＨ３ＣＮ／０．１ＭのＮＨ４ＯＯＣＨの勾配を使用）によって精製して、所望の生成物を得た。収量：１．２６２ｇ（３２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６１（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３７（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５３−４．６１（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。  ＮＨプロトンの所在は不明。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３７６（Ｍ＋１）。
【０３５１】
（ｃ）  ６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、炭酸銀（２７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）を入れ、そして１００℃でマイクロ波オーブン中で、単一ノード加熱で２０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、８１％のＯ−アルキル化生成物を、１９％のＮ−アルキル化生成物を伴って示した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８  １０μｍ、溶出剤：Ａ：ＣＨ３ＣＮ；Ｂ：９５／５の水中の０．２  ％ＨＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ；Ｃ：９５／５の０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ。注入中５／０／９５のＡ／Ｂ／Ｃを使用、そして次いで５／９５／０から１００／０／０へのＡ／Ｂ／Ｃの勾配で溶出）によって精製して、所望の生成物を得た。収量：１４１ｍｇ（７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５１−４．６０（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ）。  
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３９０（Ｍ＋１）。
【０３５２】
（ｄ）  １−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
１／１のＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）を、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル（４７６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）に加え、そして溶液を２時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣をＤＣＭと二回同時蒸発して、粗製の生成物を得て、これを更なる精製なしに使用した。収量：４３５ｍｇ（１０７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８０−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．２６−４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５２−４．６１（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），９．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）。  
ＭＳ  ｍ／Ｚ  ３３４（Ｍ＋１）。
【０３５３】
（ｅ）  ５−シアノ−２−メトキシ−６−｛４−［（フェニルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
ＤＩＰＥＡ（１２９．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホンアミド（１８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｒｏｐ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に１分後に加え、そして混合物を室温で１６時間攪拌した。
【０３５４】
溶媒を蒸発し、そして粗製の生成物を精製法Ａ（一般的実験方法を参照）によって精製して、所望の生成物を得た。収量：２ｍｇ（４％）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４７３（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．１３４。
【０３５５】
実施例８
５−シアノ−６−（４−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例７（ｅ）に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：１３．６ｍｇ（２７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６２−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯシグナル下に隠蔽），３．１６−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５３−４．５９（２Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５０５（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０１。
【０３５６】
実施例９
６−（４−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例７（ｅ）に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（２−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：１７．２ｍｇ（３３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６３−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯシグナル下に隠蔽），３．１６−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５３−４．５９（２Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｓ），７．３９−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５２１（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０３２。
【０３５７】
実施例１０
５−シアノ−６−（４−｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例７（ｅ）に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（３−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：１６．３ｍｇ（３２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯシグナル下に隠蔽），３．１５−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５２−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１５（２Ｈ，  ｍ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ），７−４３−７．４９（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５０５（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０１６。
【０３５８】
実施例１１
５−シアノ−６−（４−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例７（ｅ）に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：２０．４ｍｇ（４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯシグナル下に隠蔽），３．１５−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５３−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５０５（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．００９。
【０３５９】
実施例１２
６−（４−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例７（ｅ）に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（２４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：１５．７ｍｇ（３０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯシグナル下に隠蔽），３．１５−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５３−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５２１（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．００９。
【０３６０】
実施例１３
５−シアノ−２−メトキシ−６−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
実施例７（ｅ）に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド（２８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：１８．９ｍｇ（３４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯシグナル下に隠蔽），３．１５−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５３−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５５５（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０１９。
【０３６１】
実施例１４
５−シアノ−６−（４−｛［（３，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例７（ｅ）に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：１８．３ｍｇ（３５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯシグナル下に隠蔽），３．１５−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５３−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５２３（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０１３。
【０３６２】
実施例１５
５−シアノ−６−（４−｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例７（ｅ）に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド（２８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：２０．６ｍｇ（３７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６２−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯシグナル下に隠蔽），３．１６−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５４−４．６１（２Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５５５（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０２２。
【０３６３】
実施例１６
５−シアノ−６−（４−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例７（ｅ）に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（２，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：２０．７ｍｇ（３９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯシグナル下に隠蔽），３．１５−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５３−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５２３（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．００８。
【０３６４】
実施例１７
６−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例７（ｅ）に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：２１．１ｍｇ（３９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６２−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯシグナル下に隠蔽），３．１６−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５４−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５６（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５３９（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０２４。
【０３６５】
実施例１８
６−（４−｛［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例７（ｅ）に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：１３．９ｍｇ（２６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６１−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯシグナル下に隠蔽），３．１６−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５４−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｍ），７−．４２−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５５（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５３９（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０１。
【０３６６】
実施例１９
５−シアノ−６−（４−｛［（２，３−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例７（ｅ）に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（２，３−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：１５．３ｍｇ（２９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６２−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯシグナル下に隠蔽），３．１６−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５３−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５２３（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０３１。
【０３６７】
実施例２０
５−シアノ−２−メトキシ−６−｛３−［（フェニルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
ＤＩＰＥＡ（１２９．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（３０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｒｏｐ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を、ベンゼンスルホンアミド（１８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）に加え、そして混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発し、そして粗製の生成物を精製法Ａ（一般的実験方法を参照）によって精製して、所望の生成物を得た。収量：１６．８ｍｇ、（３８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５１−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋１），４４３（Ｍ−１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．１０２。
【０３６８】
実施例２１
５−シアノ−６−（３−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例２０に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（３０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：２１．７ｍｇ（４５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５１−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋１），４４３（Ｍ−１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０１５。
【０３６９】
実施例２２
６−（３−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例２０に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（３０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（２−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（２４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：２５．７ｍｇ（５２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５２−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２５−４．４８（４Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋１），４９１（Ｍ−１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０１２。
【０３７０】
実施例２３
５−シアノ−６−（３−｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例２０に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（３０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（３−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：２３．２ｍｇ（４９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４８−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２２−４．４３（４Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋１），４７５（Ｍ−１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０４４。
【０３７１】
実施例２４
５−シアノ−６−（３−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例２０に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（３０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：２２．４ｍｇ（４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４８−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２０−４．４４（４Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋１），４７５（Ｍ−１）。
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．００９。
【０３７２】
実施例２５
６−（３−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例２０に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（３０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（２４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：１８．６ｍｇ（３８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４８−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２０−４．４５（４Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋１），４９１（Ｍ−１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．００６。
【０３７３】
実施例２６
５−シアノ−２−メトキシ−６−［３−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝カルバモイル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
実施例２０に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（３０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド（２７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：１９．８ｍｇ（３８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４８−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２０−４．４５（４Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．５２−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７４（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２７（Ｍ＋１），５２５（Ｍ−１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０１２。
【０３７４】
実施例２７
５−シアノ−６−（３−｛［（３，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例２０に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（３０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：１３．９ｍｇ（２８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４８−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１９−４．４３（４Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋１），４９３（Ｍ−１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０３５。
【０３７５】
実施例２８
５−シアノ−６−（３−｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例２０に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（３０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド（２８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：２０．９ｍｇ（４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５２−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２６−４．４８（４Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．４４−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２８（Ｍ＋１），５２６（Ｍ−１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．００５。
【０３７６】
実施例２９
５−シアノ−６−（３−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例２０に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（３０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（２，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：２６ｍｇ（５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５１−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２４−４．４８（４Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋１），４９３（Ｍ−１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０１。
【０３７７】
実施例３０
６−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例２０に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（３０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：１５ｍｇ（２９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５４−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３０−４．５０（４Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．６０（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），１２．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋１），５０９（Ｍ−１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．００９。
【０３７８】
実施例３１
６−（３−｛［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例２０に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（３０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：１６．３ｍｇ（３２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５１−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２６−４．４８（４Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋１），５０９（Ｍ−１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．００５。
【０３７９】
実施例３２
５−シアノ−６−（３−｛［（２，３−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸エチル
実施例２０に記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（３０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（２，３−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：２２．１ｍｇ（４４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５２−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２７−４．４９（４Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４７（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋１），４９５（Ｍ−１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０８３。
【０３８０】
実施例３３
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（エトキシメチル）ニコチン酸エチル
（ａ）  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中に溶解された（Ｂｏｃ）２Ｏ（２５．５３５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を、アゼチジン−３−カルボン酸（１０．１１ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２７．８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０５ｍＬ）中の室温で撹拌されたスラリーに２０分中に滴下により加え（穏やかな発熱反応）、そして混合物を一晩（１８時間）攪拌した。反応物を乾燥状態まで蒸発し、そしてＴＨＦ（１２０ｍＬ）を加え、そして蒸発して、粗製の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。収量：２５．８９ｇ（１２８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ），３．２１−３．３４（１Ｈ，ｍ），４．００−４．１３（４Ｈ，ｍ）。
【０３８１】
（ｂ）  ３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＢＴＵ（３３．７１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３０．３ｇ、３００ｍｍｏｌ）を、上記からの１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸の溶液（２５．８９ｇ、１００ｍｍｏｌを含有するものと仮定）に加え、そして反応物を室温で３０分間攪拌した。１−フェニルメタンスルホンアミド（１７．９７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（１．８４４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を室温で一晩（２３時間）続けた。反応物を約１／３が残るまで濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、そして有機相を２ＭのＨＣｌ（１×１５０ｍＬ、２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、及び溶媒の蒸発により、褐色の粉末（４８．６ｇ）を得た。粉末を１５０ｍＬのＭＴＢＥ中でスラリー化し、そして３時間撹拌した。固体を濾過して取出し、そしてＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で洗浄した。この方法を１００ｍＬのＭＴＢＥで二回繰返して（２５ｍＬで洗浄）、なおある程度のＨＯＢｔを含有する褐色がかった粉末（３３ｇ）を得た。この粉末を約１００ｍＬの温ＥｔＯＨ中に溶解し、そして水（１３０ｍＬ）を加えて、生成物の結晶化を誘発した。結晶を濾過して取出し、そして乾燥して、純粋な３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、オフホワイト色の粉末として得た。収量：２５．４ｇ（７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３９（９Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯ中の水のシグナルと重複），３．７８−３．９５８４Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（３Ｈ，ｍ），１１．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３５３（Ｍ−１）。
【０３８２】
（ｃ）  Ｎ−（ベンジルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキシアミド
３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．４ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）を、ＨＣＯＯＨ（３００ｍＬ）に室温で加え、そして反応物を一晩（２２時間）攪拌した。ギ酸を真空中で除去し、水（４０ｍＬ）を加え、そして真空中で除去した。残渣に水（１３０ｍＬ）を、続いてＮＨ４ＯＨ（水溶液）をｐＨが７．４に達するまで加え、この時点で沈澱が始まった。結晶を濾過して取出し、そして乾燥して、純粋なＮ−（ベンジルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキシアミドを、白色の固体として得た。収量１５．７３ｇ（８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２２（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３２（５Ｈ，ｍ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：２５５（Ｍ＋１）。
【０３８３】
（ｄ）  ２−（クロロメチル）−５−シアノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（１０ｇ、６０．７５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２７．３ｇ、２６７．３ｍｍｏｌ）及びオルト（ｏｅｔｈｏ）ギ酸トリエチルの混合物を、１２０℃（浴温度）で３時間加熱した。暗色の混合物を真空中で濃縮し、そしてトルエン（５０ｍＬ）と一回同時蒸発した。ヘプタン（５０ｍＬ）を加えて、生成物を沈澱させ、そして真空中で除去した。粗製の物質をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解した。
【０３８４】
別個のフラスコに、ナトリウムエトキシド（５０ｍＬ、６０．７５ｍｍｏｌ、ナトリウムのＥｔＯＨ（５０ｍＬ）との反応によって調製）を、２−シアノアセトアミド（５．１１ｇ、６０．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の冷（＜５℃）溶液に滴下により加え、そして混合物を３０分間撹拌し、その後、上記からの粗製物質質の溶液を１０分かけて加え、そして撹拌を室温で一晩続けた。形成した固体を濾過によって単離し、そしてＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液の乾燥により、２−（クロロメチル）−５−シアノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを、ベージュ色の固体として得た。収量：８．１５ｇ（５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ）。
【０３８５】
（ｅ）  ６−クロロ−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸エチル
ＤＭＦ（０．０７６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、２−（クロロメチル）−５−シアノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１０．５５ｇ、８３．１１ｍｍｏｌ）の室温で撹拌されたスラリーに加えた（即時のガスの放出が観察された）。混合物を７０℃で４時間、そして次いで５０℃で一晩加熱した。混合物をブチロニトリル（２０ｍＬで二回）で希釈し、そして蒸発して、過剰の塩化オキサリルを除去した。残渣をブチロニトリル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍｌ）間に分配し、そして水相を濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で酸性化し、続いて相分離を援助するためにＭｇＣｌ２（水溶液）を加えた。有機相を分離し、そして水（２５ｍＬ）、２０％のＮａ２ＣＯ３（水溶液）（０．５ｍＬ）、ＭｇＣｌ２（水溶液）（１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。粗製の物質をシリカのクロマトグラフィー（溶出剤：９０：１０から４０：６０の勾配  によって精製して、所望の精製物を、無色の固体として得た。収量：２．５６ｇ（６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／Ｚ：２５８（Ｍ−１）。
【０３８６】
（ｆ）  ６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、６−クロロ−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸（４１７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンジルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキシアミド（４２９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４０７ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）を入れ、そして１００℃で１０分間加熱した。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（２２６μＬ）で希釈した。相を分離し、そして有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、所望の生成物を、淡黄色の固体として得た。収量：５９０ｍｇ（７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５５−３．６３（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３１−４．５３（４Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），７．３１−７．４３（５Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ），１１．８３（１Ｈ，ｓ）。
【０３８７】
（ｇ）  ６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（エトキシメチル）ニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸エチル（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６８．３ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１５．７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）を入れ、そして混合物を１００℃でマイクロ波オーブン中で、単一ノード加熱で１５分間加熱し、そして室温で一晩。反応をＡｃＯＨ（０．０２４ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチし、そして蒸発した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）及び（ｎａｓ）水（５ｍＬ）間に分配した。相を分離し、そして有機相を蒸発して、粗製の生成物を得て、これを精製法Ａ（一般的実験方法を参照）によって精製して、所望の生成物を得た。収量：１１．１ｍｇ（２１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４７−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２５−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２９−７．３７（５Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４８７（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０６９。
【０３８８】
実施例３４
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（エトキシメチル）ニコチン酸エチル
（ａ）  ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、６−クロロ−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸エチル（５４０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド（６１８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５２７ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を入れ、そして１００℃で１０分間、マイクロ波オーブンを使用して加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をｉＰｒＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（１５ｍＬの水中の、４３５μＬの３７％ＨＣｌ）間に分配した。水相を分離し、そしてｉＰｒＯＡｃ（１０ｍＬ）で再度抽出した。混合した有機相をＭｇＣｌ２水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、生成物を得て、これを更なる精製なしに使用した。収量：９２９ｍｇ（８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７５−１．９４（４Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．８，４．１Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．１，２．３Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．４５（５Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ）。
【０３８９】
（ｂ）  ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（エトキシメチル）ニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸エチル（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２．３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を入れ、そして混合物を１００℃で、マイクロ波オーブン中で、単一ノード加熱で１５分間加熱し、そして室温で一晩。溶媒を蒸発し、そして残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）及び（ｎａｓ）水（５ｍＬ）間に分配した。相を分離し、そして有機相を蒸発して、粗製の生成物を得て、これを精製法Ａ（一般的実験方法を参照）によって精製して、所望の生成物を得た。収量：６．６ｍｇ（２４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５６−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８４（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５０−４．５６（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（３Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５１５（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０３４。
【０３９０】
実施例３５
２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノニコチン酸エチル
（ａ）  ２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−シアノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２．５２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を、未希釈の４−（ベンジルオキシ）−３−オキソブタン酸エチル（Ｙａｓｏｈａｒａ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ａｓｓｙｍｅｔｒｙ，１２（２００１）ｐｐ．１７１３−１８．）に加え、そして反応混合物を一晩攪拌した。揮発性物質を蒸発し、そして残渣をトルエン（２０ｍＬ）と一回同時蒸発し、そしてＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解した。この溶液をそのまま以下で使用した。
【０３９１】
ナトリウムエトキシドのＥｔＯＨ中の溶液（２５ｍＬのＥｔＯＨ中の４８７ｍｇのＮａ）を、２−シアノアセトアミド（１．７８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液に滴下により加えた（１０分中に）。上記からの溶液を滴下漏斗により加え（僅かに発熱）、そして滴下ロートをＥｔＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄した。生成物の淡黄色の沈殿物が反応中に形成した。スラリーを室温で一晩撹拌し、そしてＡｃＯＨ（１．２１ｍＬ、２１．１６ｍＬ）でクエンチした。固体を濾過によって単離し、そして濾過ケーキをＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄して、１．６ｇの粗製生成物を得た。母液を濃縮して、淡色の固体を得た。この固体を再び混合し、そして水（１００ｍＬ）＋１ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）中でスラリー化した。混合物を約３０分間撹拌し、そして固体を濾過によって単離した。湿った固体をトルエン（２００ｍＬ）中でスラリー化し、そして真空中で濃縮し、そしてＩＰＡ（１００ｍＬ）中で再度スラリー化し、そして濾過して、所望の生成物を得た。収量：３．７４ｇ（５７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．４１（５Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），１２．５２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３１３（Ｍ＋１），３１１（Ｍ−１）。
【０３９２】
（ｂ）  ２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−クロロ−５−シアノニコチン酸エチル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した塩化オキサリル（６．１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−シアノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（３．００ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７０２ｍｇ、９．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の懸濁液に１０分かけて加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した（出発物質がなお残っていた）。１ｍＬのアリコートを取出し、そして１００℃で３０分間、マイクロ波オーブン中で加熱した（ＬＣ−ＭＳは、本質的に完全な転換を示した）。残りの物質を同様な方法で三回のバッチで加熱した。バッチを再度混合し、そして１ＭのＮａＯＨでクエンチし、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、そして黒色の有機相を濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：１０から６０：４０へのヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配を使用）によって精製して、所望の生成物を得た。収量：１．７０ｇ（５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３３３（Ｍ＋１），３３１（Ｍ−１）。
【０３９３】
（ｃ）  ２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−クロロ−５−シアノニコチン酸エチル（２００ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンジルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキシアミド（１６１ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９５ｍｇ、１．５１２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）を入れ、そして混合物を１００℃で、マイクロ波オーブン中で、単一ノード加熱で１０分間加熱した。反応混合物をｉＰｒＯＡｃ（１０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（１．５ｍＬ）及び水（８．５ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、そして濃縮して、淡色の固体を得た。固体をＩＰＡ中で４０℃でスラリー化した。固体（ｓｏｌｉｓ）を濾過によって単離して、所望の化合物を得た。収量：２６３ｍｇ（７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５４−３．６３（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２９−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．４２（１０Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），１１．８３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５４９（Ｍ＋１），５４７（Ｍ−１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０８９。
【０３９４】
実施例３６
２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−クロロ−５−シアノニコチン酸エチル（２００ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド（１７１ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９５ｍｇ、１．５１２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）を入れ、そして混合物を１００℃でマイクロ波オーブン中で、単一ノード加熱で１０分間加熱した。反応混合物をｉＰｒＯＡｃ（１０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（１．５ｍＬ）及び水（８．５ｍＬ）で希釈した。固体を濾過によって単離し、そしてＩＰＡ（１０ｍＬ）で洗浄して、所望の化合物を、無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５９−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６４（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５３−４．６２（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．４３（１０Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），１１．６０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５７７（Ｍ＋１），５７５（Ｍ−１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０５５。
【０３９５】
実施例３７
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸エチル
（ａ）  ５−シアノ−２−｛［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］メチル｝−６−［（メチルスルホニル）オキシ］ニコチン酸エチル
ＤＩＰＥＡ（２６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及び塩化メシル（２３０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１ｍＬのＤＣＭ中に溶解）を、５−シアノ−２−｛［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］メチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に加え、そして反応物を室温で約１０分間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、そして水相を１ＭのＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。有機相を分離し、そして蒸発して、所望の生成物を得た。収量：６７０ｍｇ（９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７４（６Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．８２−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９３（２Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４５１（Ｍ＋１），４６８（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０３９６】
（ｂ）  ６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−｛［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］メチル｝ニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、５−シアノ−２−｛［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］メチル｝−６−［（メチルスルホニル）オキシ］ニコチン酸エチル（５９０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンジルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキシアミド（３２９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を入れ、そして１００℃でマイクロ波オーブン中で１０分間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、そして水相を１ＭのＨＣｌで酸性にし、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、そして次の工程でそのまま使用した。
【０３９７】
（ｃ）  ６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸エチル
ＤＤＱ（１３３ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を、上記からのＤＣＭ溶液に、水（０．５ｍＬ）と共に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、そして相分離器を通して、沈澱した固体を除去した。粗製生成物の１／４を分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０μｍ、１０−６０％のＣＨ３ＣＮ／０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃの勾配、続いてＣＨ３ＣＮ／水中の０．２％ＨＯＡｃ（ｐＨ４）の勾配を使用）による精製にかけて、所望の生成物を得た。収量：２３．１ｍｇ（４％、粗製物質の１／４のみを精製のために採取したことによる計算値２０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８）δ  １．２３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４０（４Ｈ，五重線，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３５−４．４８（４Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．２９（５Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４５９（Ｍ＋１），４５７（Ｍ−１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０４７。
【０３９８】
実施例３８
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−エトキシニコチン酸エチル
（ａ）  ６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−エトキシニコチン酸エチル
ヨウ化エチル（４４９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を、６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）及びＡｇ２ＣＯ３（３９７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の混合物に加え、そして混合物を還流で一晩加熱した。反応物を濾過し、そして溶媒を蒸発して、生成物を得て、これを更なる精製なしに使用した。収量：２１６ｍｇ（９９％）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３７６（Ｍ＋１）。
【０３９９】
（ｂ）  １−［３−シアノ−６−エトキシ−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸
Ｔｆａ（１．７７ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）を、６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−エトキシニコチン酸エチル（２１６ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）のｄｃｍ（５ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒及び過剰のｔｆａを真空中で除去して、粗製の生成物を得て、これを更なる精製なしに使用した。粗製物質収量：６４５ｍｇ（１１２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２４−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．４２−４．５３（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３２０（Ｍ＋１），３１８（Ｍ−１）。
【０４００】
（ｃ）  ６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−エトキシニコチン酸エチル
ｄｃｍ（２ｍｌ）及びｄｉｐｅａ（１２９．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）中に溶解された１−［３−シアノ−６−エトキシ−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１−フェニルメタンスルホンアミド（１８．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びｐｙｂｒｏｐ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のｄｃｍ（１ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で４０分間攪拌した。有機相を１％のＫＨＳＯ４（１ｍｌ）で洗浄した。水相をｄｃｍ（０．５ｍｌ）で逆抽出し、そして混合した有機相を相分離器を通し、そして蒸発して、粗製の生成物を得て、これを精製法ａ（一般的実験方法を参照）によって精製して、純粋な生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５０−３．５６（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２２−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．４１（４Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３７（５Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４７４（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０４７。
【０４０１】
実施例３９
５−シアノ−２−エトキシ−６−（３−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
実施例３８（ｃ）に記載された方法によって、１−［３−シアノ−６−エトキシ−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び１−（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２０．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５０−３．５６（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２１−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４９１（Ｍ＋１）。
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０３２。
【０４０２】
実施例４０
５−シアノ−２−エトキシ−６−（３−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
実施例３８（ｃ）に記載された方法によって、１−［３−シアノ−６−エトキシ−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２０．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５３−３．５９（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２５−４．４８（６Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４９１（Ｍ＋１）。
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０３１。
【０４０３】
実施例４１
５−シアノ−６−（３−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−エトキシニコチン酸エチル
実施例３８（ｃ）に記載された方法によって、１−［３−シアノ−６−エトキシ−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び１−（２，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２２．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５１−３．５７（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１８−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．４１（４Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４５（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５０９（Ｍ＋１）。
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０８７。
【０４０４】
実施例４２
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−｛［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］メチル｝ニコチン酸エチル
実施例３７（ｂ）を参照されたい。
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．１３５。
【０４０５】
実施例４３
５−クロロ−６−（４−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
（ａ）  ２，６−ジクロロニコチン酸エチル
２，６−ジクロロニコチン（ｎｉｃｉｔｉｎｉｃ）酸（３．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中に溶解し、硫酸（１．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びオルト（ｏｒｔｏ）ギ酸トリエチル（４．４５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン（ｏｗｅｎ）（単一ノード加熱）中で、１５０℃で１５分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で、１０％Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）から抽出した。混合した有機相を水（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、２，６−ジクロロニコチン酸エチルを得た。粗製の物質を、更なる精製なしで次の工程で使用した。
【０４０６】
（ｂ）  ６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロニコチン酸エチル
２，６−ジクロロニコチン酸エチル（１．２５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１６ｍＬ）中に溶解し、４−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１．３９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中で１５０℃で、マイクロ波オーブン（ｏｗｅｎ）（単一ノード加熱）中で１０分間加熱し、溶媒を真空中で濃縮し、そして食塩水（８ｍＬ）を加え、そして水相をＤＣＭ（３×）で抽出し、有機相を乾燥（相分離器）し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、１０：１から４：１へのヘプタン／Ｅｔ２Ｏを溶出剤として精製して、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロニコチン酸エチルを得た。収量：６３０ｍｇ（３０％）。
【０４０７】
（ｃ）  ６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−２，５−ジクロロニコチン酸エチル
６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロニコチン酸エチル（６２１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（２９２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をマイクロ波オーブン（ｏｗｅｎ）（単一ノード加熱）中で１００℃で１０分間加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、６：１から４：１へのヘプタン／Ｅｔ２Ｏを溶出剤として精製して、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−２，５−ジクロロニコチン酸エチルを油状物として得た。収量：５６０ｍｇ（８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３８（３Ｈ，ｔ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７４−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５２（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．１３（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ），８．０７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４０３（Ｍ＋１）。
【０４０８】
（ｄ）  ６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−クロロ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
チオメチル酸ナトリウム（２６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−２，５−ジクロロニコチン酸エチル（１０１ｍｇ、（０．２５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を８０℃で５分間加熱した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０ｍｍ、５％から１００％へのＭｅＣＮの勾配を、酸性の第２の溶出剤（９５／５／０．１のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨと共に使用）によって精製して、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−クロロ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチルを得た。収量：８５ｍｇ（８２％）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４１５（Ｍ＋１）。
【０４０９】
（ｅ）  １−［３−クロロ−５−（エトキシカルボニル）−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−クロロ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチルを、ＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１、１ｍＬ）中に溶解し、そして室温で２．５時間撹拌した。溶媒及び過剰のＴＦＡを真空中で除去して、１−［３−クロロ−５−（エトキシカルボニル）−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸を得て、これを更なる精製なしに使用した。収量：７３ｍｇ（９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８６−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．１７（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），１０．６６（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３５９（Ｍ＋１）。
【０４１０】
（ｆ）  ５−クロロ−６−（４−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
ＤＩＰＥＡ（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、１−［３−クロロ−５−（エトキシカルボニル）−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、１−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（２４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びヘキサフルオロリン酸ブロモ（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム（７２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に加え、そして混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発し、そして粗製の生成物を精製法Ａ（一般的実験方法を参照）によって精製して、５−クロロ−６−（４−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチルを得た。収量：２７ｍｇ（４９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８４−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．９３−３．０２（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｍ），９．５２（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５４６（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．１３２。
【０４１１】
実施例４４
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−フルオロ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
（ａ）  塩化２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（４．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）及び塩化チオニル（２０ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）中の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下で３時間還流した。混合物を冷却し、そして溶媒を真空中で濃縮し、そして残渣をトルエンと二回同時蒸発して、塩化２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイルを、黄色の油状物として得て、これを更なる精製なしに、生成物の定量的収率を仮定して次の工程で使用した。
【０４１２】
（ｂ）  ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸エチル
冷エタノール（４０ｍＬ）を、塩化２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル（４．７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ））に０℃で加え、混合物を１５分間０℃で、続いてＮ２雰囲気下の還流で１時間攪拌した。ＥｔＯＨを真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）中に溶解し、そして有機相をＫＨＣＯ３（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸エチルを、油状物として得た。粗製の生成物を更なる精製なしに次の工程で使用した。収量：４．６４ｇ（９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２（３Ｈ，ｔ），４．４４（２Ｈ，ｑ），８．００（１Ｈ，ｄ）。
【０４１３】
（ｃ）  ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸エチル
ＤＩＰＥＡ（１．２９３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸エチル（１．１９ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＮ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド（１．４１２ｇ、５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中のスラリーに加え、そして混合物を９０℃（Ｎ２雰囲気）で一晩（１９時間）加熱して、黄色の溶液を得た。溶媒を蒸発し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に取込み、そしてＮＨ４Ｃｌ（２×１５ｍＬ）、水（１×１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、２．３５ｇの白色の泡状の固体を得た。溶媒を蒸発して除去し、そしてＥｔＯＨ（９９．５％、２５ｍＬ）を加え、そしてスラリーを６０度で２時間攪拌した。室温に冷却後、固体を濾過して取出し、そしてＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で乾燥して、純粋な生成物を、白色の固体として得た。収量：１．８９ｇ（７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２９（３Ｈ，ｔ），１．５５−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．５−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０９（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３０（４Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３０／２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ），１１．５７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４８４（Ｍ＋１），４８２（Ｍ−１）。
【０４１４】
（ｄ）  ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−フルオロ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
ＮａＳＭｅ（４０．９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸エチル（１１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の溶液に加え、そして反応混合物を室温で２日間攪拌した。ＬＣＭＳは、２７：５３の比の生成物及び出発物質を示した。従って、反応混合物を１００℃で５分間、単一ノードのマイクロ波オーブン中で加熱した。ＬＣＭＳは、２７：５０の比の生成物及び出発物質を示した。更なるＮａＳＭｅ（４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１２０℃で１０分間、単一ノードのマイクロ波オーブン中で加熱した。ＬＣＭＳは、５８：２０の比の生成物及び出発物質を示した。更なるＮａＳＭｅ（４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１２０℃で１０分間、単一ノードのマイクロ波オーブン中で加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質の完全な転換を示した。ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、そして混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。混合した有機相を相分離器を通して処理し、そして蒸発した。粗製の生成物を精製法Ａ（一般的実験方法を参照）によって精製して、６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−フルオロ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチルを、固体として得た。収量：５３．１ｇ（４３％）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４９６（Ｍ＋１），４９４（Ｍ−１）。
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０４２。
【０４１５】
実施例４５
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２−メトキシエチル）ニコチン酸エチル
（ａ）  ５−シアノ−２−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解されたマロニトリル（２．０４３ｇ、３０．９３ｍｍｏｌ）を、２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−５−メトキシ−３−オキソペンタン酸エチル（６．４５ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２８５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の窒素の雰囲気下の溶液に３分中に加えた（僅かに発熱（ｅｘｏｔｅｒｍｉｃ）反応）。混合物を２６時間室温で撹拌し、そしてＨＯＡｃ（１．９３ｍＬ）を滴下により加えて、沈澱物を得た。混合物を７０度で加熱し（均質な溶液）、そして水（４５ｍＬ）を加えて、沈澱物を得た。混合物を冷蔵庫中に一晩入れ、そして固体を濾過して取出し、そして冷水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空中で乾燥して、生成物を黄−緑色の粉末として得た。収量：４．９７ｇ（７０％）、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２７（３Ｈ，ｔ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｔ），３．５６（２Ｈ，ｔ），４．２２（２Ｈ，ｑ），８．４５（１Ｈ，ｓ），１２．９５（１Ｈ，ｂｓ）
ＭＳ  ｍ／Ｚ：２５１（Ｍ＋１），２４９（Ｍ−１）。
【０４１６】
（ｂ）  ６−クロロ−５−シアノ−２−（２−メトキシエチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（４．９５ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（４．８５ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中のスラリーを、窒素の雰囲気下の８０度で（１０−１５分後、スラリーは均質な暗緑色の溶液となった）２６時間加熱（暗赤褐色の溶液）した。ＭＴＢＥ（メチル−ｔｅｒｔブチルエーテル、９０ｍＬ）を加え、そして混合物を氷／水浴中で冷却し、続いて水（３０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして水相を５０ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。混合した有機相を水（２０ｍＬ）、５％Ｋ２ＣＯ３（水溶液）（２×２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒の蒸発により、５．４８ｇの赤色の油状物を得た。粗製物質をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして１×１０ｍＬのブラインで洗浄して、４．５８ｇの赤色の油状物を得た。これをＢｉｏｔａｇｅ装置を使用するクロマトグラフィー（溶出剤０−３０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１カラム体積を排出、その後１０カラム体積）にかけた。これにより生成物を固体として得た。収量：０．５ｇ（９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４０（３Ｈ，ｔ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ），３．７９（２Ｈ，ｔ），４．４２（２Ｈ，ｑ），８．４４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／Ｚ：２６９（Ｍ＋１），２６７（Ｍ−１）。
【０４１７】
（ｃ）  ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２−メトキシエチル）ニコチン酸エチル
６−クロロ−５−シアノ−２−（２−メトキシエチル）ニコチン酸エチル（１００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド（１０５ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）を、マイクロ波バイアル中に入れ、そして単一ノードのマイクロ波オーブン（ｏｗｅｎ）中で１０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、完全な転換を示した。溶媒を除去し、そして粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０μＭ、２５０ｘ２０ｍｍ  ＩＤ、移動相Ａ（９５／５／０．２の水／アセトニトリル／ＨＣＯＯＨ）、Ｂ（ＣＨ３ＣＮ）、（２０分間で６５／３５から４０／６０へのＡ／Ｂの連続勾配を使用、そして化合物は４０／６０のＡ／Ｂ比で溶出）によって精製した。関連する画分を収集し、蒸発し、そして冷凍乾燥して、純粋な生成物を、白色の固体として得た。収量：１３０ｍｇ（６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５７−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，見掛けｔ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，見掛けｄ），４．６９（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（３Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），１１．６０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋１），５１３（Ｍ−１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０６。
【０４１８】
実施例４６
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸エチル
実施例４４（ｃ）を参照されたい。
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０４８。
【０４１９】
実施例４７
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、６−クロロ−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸エチル（実施例３４（ａ））（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（２７ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）を入れ、そして１００℃で１５分間、マイクロ波オーブンを使用して加熱した。溶媒を蒸発し、そして粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０ｍｍ、ＭｅＣＮの、酸性の第２の溶出剤（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＦＡ、９５／５／０．２）との勾配を使用）によって精製して、６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：１２ｍｇ（２２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４０−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．６６（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９２（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），５．５６（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２８（３Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：５３８（Ｍ＋１），５３６（Ｍ−１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０７７。
【０４２０】
実施例４８
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）ニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、６−クロロ−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸エチル（実施例３４（ａ））（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリアゾール（２７ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）を入れ、そして１００℃で１５分間、マイクロ波オーブンを使用して加熱した。溶媒を蒸発し、そして粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０ｍｍ、ＭｅＣＮの、酸性の第２の溶出剤（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＦＡ、９５／５／０．２）との勾配を使用）によって精製して、６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２３ｍｇ（４３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５１−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６９（１Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．０５（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６１−７．７７（２Ｈ，ｂｒｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），９．６１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：５３８（Ｍ＋１），５３６（Ｍ−１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０３２。
【０４２１】
実施例４９
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、６−クロロ−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸エチル（実施例３４（ａ））（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２７ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）を入れ、そして１００℃で１５分間、マイクロ波オーブンを使用して加熱した。溶媒を蒸発し、そして粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０ｍｍ、ＭｅＣＮの、酸性の第２の溶出剤（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＦＡ、９５／５／０．２）との勾配を使用）によって精製して、６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：１７ｍｇ（３２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），５．８５（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋１），５３５（Ｍ−１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０７３。
【０４２２】
実施例５０
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジシアノニコチン酸イソプロピル
（ａ）  ６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
本質的に実施例７（ｂ）記載されたものと同じ方法で、（エトキシメチレン）マロン酸ジイソプロピル（５．５４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）及び１−（２−シアノエタンイミドイル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８０ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）から調製して、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピルを得た。収量：２．４４ｇ（４１％）。
【０４２３】
（ｂ）  ６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ニコチン酸イソプロピル
（Ｔｆ）２Ｏ（７９７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル（１．００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７７９ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の冷溶液（氷／水浴温度）に５分中に加え、そして混合物を２５分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）を加え、そして有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ニコチン酸イソプロピルを得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。収量：１．４９ｇ（１１１％、粗製物質収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３５（６Ｈ，ｄ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，七重線），３．４１（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ）。
【０４２４】
（ｃ）  ６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−２，５−ジシアノニコチン酸イソプロピル
マイクロ波バイアルに、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ニコチン酸イソプロピル（２００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、キサントフォス（３３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（５６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５ｍＬ）を入れ、そして反応混合物を１６０℃で２０分間、マイクロ波の単一ノード加熱を使用して加熱した。
【０４２５】
混合物を濾過し、そしてジエチルエーテルで希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、２００ｍｇの粗製の生成物をシロップ状物として得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの増加する勾配（５から５０％へ）を使用して精製して、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−２，５−ジシアノニコチン酸イソプロピルを得た。収量：１９ｍｇ（１２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４０（６Ｈ，ｄ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８１（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，七重線），３．３９（２Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ）。
【０４２６】
（ｄ）  １−［３，６−ジシアノ−５−（イソプロポキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−２，５−ジシアノニコチン酸イソプロピル（１９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３中の溶液に加え、そして混合物を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発して、１−［３，６−ジシアノ−５−（イソプロポキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。収量：１６ｍｇ（９８％）。
【０４２７】
（ｅ）  ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジシアノニコチン酸イソプロピル
１−フェニルメタンスルホンアミド（１０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、１−［３，６−ジシアノ−５−（イソプロポキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（１６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｒｏｐ（３３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の室温の溶液に加えた。混合物を一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、そして水で抽出した。溶媒を乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得て、これを分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０ｍｍ、ＭｅＣＮの、酸性の第２の溶出剤（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＦＡ、９５／５／０．２）との勾配を使用）によって精製して、６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジシアノニコチン酸イソプロピルを得た。収量：１ｍｇ（４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４１（６Ｈ，ｄ），１．７５−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，七重線），３．２６（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｍ）    ４．６７，（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（５Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ）。
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０１６。
【０４２８】
実施例５１
１−（５−ブチリル−３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］ピペリジン−４−カルボキシアミド
（ａ）  ６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸
マイクロ波バイアルに、ＮａＯＨ（０．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸エチル（３８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ／水（１／１、８ｍＬ）を入れ、そして混合物を８０℃で５分間、マイクロ波の単一ノード加熱を使用して加熱した。ＦＡ（１ｍＬ）を加え、そして混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発して、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。収量：３９５ｍｇ（１０９％、粗製物質）。
【０４２９】
（ｂ）  １−｛３−シアノ−６−メトキシ−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＩＰＥＡ（１．３２ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）を、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸（３７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｒｏｐ（７１６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発して、粗製の生成物を得て、これを分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０ｍｍ、ＭｅＣＮの、酸性の第２の溶出剤（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＨＯＡｃ、９５／５／０．１）との勾配を使用）によって精製して、１−｛３−シアノ−６−メトキシ−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。収量：７３４ｍｇ（７２％）。
【０４３０】
（ｃ）  １−（５−ブチリル−３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｎ−ＰｒＭｇＣｌ（０．７６ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ溶液、２当量）を、１−｛３−シアノ−６−メトキシ−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０７ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の窒素の雰囲気下の冷（−７８℃）溶液に加えた。反応物を−７８℃で３０分間、続いて室温で２０分間攪拌した。アリコートを取出し、そして水でクエンチし、そして次いで１：１のＤＭＳＯ／メタノール中に溶解した。ＬＣ／ＭＳは、Ａが転換されていないことを示した。
【０４３１】
従って反応混合物を再び−７８度に冷却し、そして更なるｎ−ＰｒＭｇＣｌ（３．８ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ溶液、１０当量）を加えた。１０分後、冷却浴を取除き、そして反応混合物を１時間中に室温に到達させた。上記のように処理したアリコートのＬＣ／ＭＳは、生成物への完全な転換を示した。水（５ｍＬ）を加え、そして混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で相分離器を使用することによって抽出し、そして混合した有機相を蒸発して、１−（５−ブチリル−３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２７−３．３６（２Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．５２−４．６０（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３８８（Ｍ＋１）。
【０４３２】
（ｄ）  １−（５−ブチリル−３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−ブチリル−３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１、１ｍＬ）中の溶液を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒及び過剰のＴＦＡを蒸発して、１−（５−ブチリル−３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸を得て、これを更なる精製なしに使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：３３０（Ｍ−１）。
【０４３３】
（ｅ）  １−（５−ブチリル−３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］ピペリジン−４−カルボキシアミド
ＤＩＰＥＡ（２１１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、１−（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（１１４ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及び１−（５−ブチリル−３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（５４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で２２時間攪拌した。水（１ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭ（２×１ｍＬ）で相分離器を使用することによって抽出した。有機相を混合し、そして濃縮し、そして粗製物質を精製法Ａ（一般的実験方法を参照）によって（ｂｔ）精製して、１−（５−ブチリル−３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］ピペリジン−４−カルボキシアミドを得た。収量：４２ｍｇ（５１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５１−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５６（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯシグナル下に隠蔽），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１４−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．５３−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），１１．６０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５０３（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０５。
【０４３４】
実施例５２
１−（５−ブチリル−３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−［（４−クロロベンジル）スルホニル］ピペリジン−４−カルボキシアミド
実施例５１（ｅ）に記載された方法によって、１−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及び１−（５−ブチリル−３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（５４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：４０ｍｇ（４７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５１−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５６（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯシグナル下に隠蔽），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１４−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．５３−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），１１．６２（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５１９（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０５５。
【０４３５】
実施例５３
Ｎ−（ベンジルスルホニル）−１−（５−ブチリル−３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシアミド
実施例５１（ｅ）に記載された方法によって、１−フェニルメタンスルホンアミド（４２ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及び１−（５−ブチリル−３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（５４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：１０ｍｇ（１２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６２−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１３−３．２２（２Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．６１−４．６９（４Ｈ，ｍ），７．３１−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（３Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４８５（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０７６。
【０４３６】
実施例５４
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
実施例５１（ｅ）に記載された方法によって、１−フェニルメタンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及び１−［３−クロロ−５−（エトキシカルボニル）−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：７ｍｇ（１３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．５６（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯシグナル下に隠蔽），２．９４−３．０５（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１１．６１（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５１２（Ｍ＋１）
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０３９。
【０４３７】
実施例５５
６−（４−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸イソプロピル
（ａ）  ６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸イソプロピル
ヨウ化メチル（２００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に加え、そして反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、ある程度の残存する出発物質を示し、そして更なる少量のヨウ化メチル及びＫ２ＣＯ３を加え、そして混合物を更に４時間攪拌した。ＤＣＭを加え、そして有機相をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。抽出後、ある程度のＤＭＦがなお残存し、そして混合物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）中に再び溶解し、そして水（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸イソプロピルを得て、これを更なる精製なしに使用した。収量：４９０ｍｇ（９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２７（６Ｈ，ｄ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，七重線），３．２６（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）。
【０４３８】
（ｂ）  １−［３−シアノ−５−（イソプロポキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸イソプロピル（４９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＴＦＡ（２／１、６ｍＬ）中の溶液を、そして混合物を２．５時間室温で攪拌した。溶媒及び過剰のＴＦＡを真空中で蒸発して、１−［３−シアノ−５−（イソプロポキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸を、白色の固体として定量的収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３３（６Ｈ，ｄ），１．７９，（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，七重線），３．３６（２Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ）。
【０４３９】
（ｃ）  ６−（４−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸イソプロピル
１−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（６２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を、１−［３−シアノ−５−（イソプロポキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１２９ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７４ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の予備混合（１時間）された溶液に加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。水（２ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和）（２ｍＬ）を加え、そして混合物を相分離器を通した。有機溶媒を蒸発して、２４０ｍｇの粗製の生成物を得て、これを先ず分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０ｍｍ、ＭｅＣＮの、第２の溶出剤（０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ／ＭｅＣＮ、９５／５）との増加する勾配を使用）によって、続いてフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘプタン中の３０−７０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製して、６−（４−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸イソプロピルを得た。収量：２０ｍｇ、（１３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３４（６Ｈ，ｄ），１．７８−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．６２−４．６９（４Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（４Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｓ）。
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０１１。
【０４４０】
実施例５６
５−シアノ−６−（４−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸イソプロピル
実施例５５（ｃ）に記載された方法によって、１−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（５７ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）及び１−［３−シアノ−５−（イソプロポキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：５ｍｇ（３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３２（６Ｈ，ｄ），１．７５−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．６１−４．６８（４Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄｄ），７．３３（２Ｈ，ｄｄ），８．３０（１Ｈ，ｓ）。
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０２５。
【０４４１】
実施例５７
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
（ａ）  ６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ニコチン酸エチル
Ｔｆ２（Ｏ）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（実施例２（ｅ））（１００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の冷（氷／水浴温度）溶液に加え、そして混合物を３０分間攪拌した。溶媒及び過剰の試薬を蒸発し、そしてＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、そして混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。混合した有機層を相分離器を通して処理し、そして蒸発して、６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ニコチン酸エチルを得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０４４２】
（ｂ）  ６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、ＤＩＰＥＡ（７４ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ニコチン酸エチル（１３８ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、メチルチオール酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）を入れ、そして混合物を１４０℃で５分間、マイクロ波の単一ノード加熱を使用して加熱した。ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、そして混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。混合した有機層を相分離器を通して処理し、そして蒸発して、６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチルを得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。収率は、定量的と仮定した。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３７８（Ｍ＋１）。
【０４４３】
（ｃ）  １−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸
６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル（１０９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＴＦＡ（４／３、７ｍＬ）中の溶液を、室温で１．５時間撹拌した。溶媒及び過剰のＴＦＡを真空中で除去して、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３２２（Ｍ＋１），３２０（Ｍ−１）。
【０４４４】
（ｄ）  ６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
ＤＩＰＥＡ（１８５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、１−フェニルメタンスルホンアミド（５２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（１６４ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及び１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（９２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（％ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で７２時間攪拌した。更なるＰｙＢｒｏｐ及び１−フェニルメタンスルホンアミドを、ＬＣ−ＭＳによって出発した酸の完全な消費が示されるまで加えた。
【０４４５】
ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、そして混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。混合した有機相を相分離器を通して処理し、そして蒸発して、粗製の物質を得て、これをＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０ｍｍ、ＭｅＣＮの、第２の溶出剤（０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ／ＭｅＣＮ、９５／５）との増加する勾配を使用）によって精製して、６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチルを得た。収量：３５ｍｇ（２５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．６１（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３１−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．５１（２Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．４１（５Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），１１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４７５（Ｍ＋１），４７３（Ｍ−１）。
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０１８。
【０４４６】
実施例５８
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
（ａ）  ６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ニコチン酸エチル
Ｔｆ２（Ｏ）（０．３ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（実施例７（ｂ）を参照）（６２６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の冷（氷／水浴温度）混合物に加え、そして混合物を４０分間攪拌した。
【０４４７】
混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製物質を更なる精製なしに次の工程で使用した。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５０８（Ｍ＋１）。
（ｂ）  １−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、粗製の６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ニコチン酸エチル（３．９９ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に加え、そして反応混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製の生成物を更なる精製なしに次の工程で使用した。収量は、定量的と仮定した。
【０４４８】
（ｃ）  ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノニコチン酸エチル
ＤＩＰＥＡ（５ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を、粗製の１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３．５５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（３．６６ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で１００分間攪拌した。１−フェニルメタンスルホンアミド（１．３５ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で更に２０時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、そして混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。混合した有機物を相分離器を通して処理し、そして減圧下で濃縮した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８  １０μｍ、５０．８×３００ｍｍ、２０−６０％のＣＨ３ＣＮ／０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃの勾配を使用）によって精製して、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノニコチン酸エチルを、水からの冷凍乾燥後、白色の固体として得た。収量：１．７９ｇ（３９％）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５９０（Ｍ＋１），５８８（Ｍ−１）。
【０４４９】
（ｄ）  ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、ＤＩＰＥＡ（５９２ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノニコチン酸エチル（９００ｍｇ、１．５２６ｍｍｏｌ）、メチルチオール酸ナトリウム（２１４ｍｇ、３．０５３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨを入れ、そして混合物を１２０℃で５分間、マイクロ波の単一ノード加熱を使用して加熱した。溶媒を蒸発し、そして粗製の生成物をＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０μｍ、ＭｅＣＮの、酸性の第２の溶出剤（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＦＡ、９５／５／０．２との勾配を使用）によって精製して、６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（メチルチオ）ニコチン酸エチルを得た。収量：２３０ｍｇ（２９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６２−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５４−４．５９（２Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（３Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ），１１．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５０３（Ｍ＋１），５０１（Ｍ−１）。
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．００７７。
【０４５０】
実施例５９
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジクロロニコチン酸エチル
（ａ）  ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２−クロロニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、ＤＩＰＥＡ（２．７３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロニコチン酸エチル（実施例４３（ａ））（１．５４７ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド（実施例６（ｄ））（２．２８ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦを入れ、そして混合物を１２０℃で１０分間、続いて１５０℃で１０分間、マイクロ波の単一ノード加熱を使用して加熱した。
【０４５１】
二つの可能性のある位置異性体の比は、ある程度のビス付加複合体を伴って、約１：１である。粗製の生成物を、先ずＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０μｍ、ＭｅＣＮの、酸性の第２の溶出剤（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ、９５／５／０．１）との勾配を使用）を使用することによって、続いてフラッシュクロマトグラフィーによって、１／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ、次いで１／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ＋０．１５％ＦＡ、そして最後に１／２のヘプタン／ＥｔＯＡｃ＋０．１５％ＦＡの段階的勾配を使用して精製して（生成物のＲｆ（１／２のヘプタン／ＥｔＯＡｃ＋０．１５％ＦＡ）＝０．４７）、６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２−クロロニコチン酸エチルを得た。収量：６１０ｍｇ（１９％）。
【０４５２】
（ｂ）  ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジクロロニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２−クロロニコチン酸エチル（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１．２ｍＬ）を入れ、そして混合物を１００℃で３０分間、マイクロ波の単一ノード加熱を使用して加熱した。溶媒の蒸発により、粗製の生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって、３／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ、次いで２／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ、そして最後に２／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ＋０．１％ＦＡの段階的勾配を使用して精製して、６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジクロロニコチン酸エチルを得た。収量：２８ｍｇ（３７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６３−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５５（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯシグナル下に隠蔽），２．９２−３．０１（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（３Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），１１．６１（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：５００（Ｍ＋１）。
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０３３。
【０４５３】
実施例６０
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メトキシニコチン酸イソプロピル
実施例５５（ｃ）記載された方法によって、１−［３−シアノ−５−（イソプロポキシカルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（実施例５５（ｂ））（１００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、及び１−フェニルメタンスルホンアミド（５２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：２５ｍｇ（１７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３２（６Ｈ，ｄ），１．７５−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，七重線），３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．５８−４．６６（４Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４０（５Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）。
ＧＴＰγＳ（ＩＣ５０  μＭ）：０．０２７。
【０４５４】
実施例６１
Ｎ−（ベンジルスルホニル）−１−［３−シアノ−６−（メチルチオ）−５−ペンタノイルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシアミド
（ａ）  ６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（メチルチオ）ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル
マイクロ波バイアルに、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ニコチン酸エチル（実施例５８（ａ））（１３９ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、メタンチオール酸ナトリウム（２４．４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、キサントフォス（１５．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、乾燥ジオキサン（３ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．５７４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１２０℃で５分間、マイクロ波の単一ノード照射を使用して加熱した。ＬＣＭＳは、完全な転換を示した。ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、そして混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。混合した有機層を相分離器を通して処理し、そして蒸発した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８  １０μｍ、２１．５ｘ２５０ｍｍ、ＭｅＣＮの、９５／５の０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ／ＭｅＣＮ）の第２の溶出液との勾配を使用）によって精製して、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（メチルチオ）ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
収量：６９ｍｇ（６２％）。
【０４５５】
（ｂ）  ６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（メチルチオ）ニコチン酸
マイクロ波バイアルに、１ＭのＮａＯＨ（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（メチルチオ）ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）を入れた。反応混合物を６０℃で５分間、単一ノードのマイクロ波オーブン中で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして酢酸（０．３６ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）及び水を加えた。固体を濾過して取出し、そして２−プロパノール／ＤＥＥ（１：１）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、生成物をオフホワイト色の固体（２０３ｍｇ）として得た。濾液を蒸発し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、そして混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。混合した有機物を相分離器を通して処理し、そして蒸発した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８  １０μｍ、２１．５ｘ２５０ｍｍ、ＭｅＣＮの、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＦＡ）の第２の酸性の溶出剤との増加する勾配を使用）によって精製して、更なる３６６ｍｇの６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（メチルチオ）ニコチン酸を、白色の固体として得た。収量：５６９ｍｇ（４５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３９（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．６４（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．３６（２Ｈ，ｍ，３．３におけるＤＭＳＯシグナルによって隠蔽（ｃｏｎｓｅａｌ）），４．３８−４．４７（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ），１２．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３７８．０（Ｍ＋１），３７６．２（Ｍ−１）。
【０４５６】
（ｃ）  １−［３−シアノ−５−（フルオロカルボニル）−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥ピリジン（０．１５ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）及びフッ化シアヌル（０．１５ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を、６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（メチルチオ）ニコチン酸（５６９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、１０％の酸を示した（試料を乾燥ＭｅＯＨ中の１％のＤＩＰＥＡでクエンチした）。反応混合物を室温で更に５０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、なお１０％の酸を示したが、しかし２０％の酸無水物が形成されたことを示した。乾燥ピリジン（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及びフッ化シアヌル（０．０２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で更に１５分間攪拌した。ＬＣＭＳは、４％の酸が残っていることを示した。固体を濾過して除去し、そして乾燥ＤＣＭで洗浄した。水を濾液に加え、有機層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。混合した有機物を相分離器を通して処理し、そして蒸発して、粗製の１−［３−シアノ−５−（フルオロカルボニル）−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、固体として得た。粗製物質を更なる精製なしに、定量的収率を仮定して、次の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．５４（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４８（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．６６（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ）。（１Ｈ  ＮＭＲは、４：１の比の生成物／酸無水物を示した）。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３９２（Ｍ＋１）。（ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥＡでクエンチ後、メチルエステルと同定された）。
【０４５７】
（ｄ）  （｛６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル｝カルボニル）（プロピル）マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
上記からの粗製の１−［３−シアノ−５−（フルオロカルボニル）−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の懸濁液を、プロピルマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５４１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に加え、そしてナトリウムペントキシド（３２６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを冷水浴で冷却した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＴＦＡ（０．８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を蒸発した。水を加え、そして混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。混合した有機物を相分離器を通して処理し、そして蒸発した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８  １０μｍ、２１．５ｘ２５０ｍｍ、ＭｅＣＮの、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＦＡ）の第２の酸性の溶出剤との、増加する勾配を使用）によって精製して、（｛６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル｝カルボニル）（プロピル）マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、白色の固体として得た。収量：３６６ｍｇ（２工程で３９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４５（１８Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．５９（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３９（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．６１（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳｍ／ｚ：６１８（Ｍ＋１）。
【０４５８】
（ｅ）  １−［５−（カルボキシペンタノイル）−３−シアノ−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＦＡ（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を、（｛６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル｝カルボニル）（プロピル）マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、そして蒸発して、１−［５−（カルボキシペンタノイル）−３−シアノ−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸を、固体として得た。粗製物質を更なる精製なしに次の工程で使用した。収率は、定量的と仮定した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４８（２Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６２−４．７０（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。
【０４５９】
（ｆ）  １−［３−シアノ−６−（メチルチオ）−５−ペンタノイルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
マイクロ波（ｍｉｃｒｏｗｑａｖｅ）バイアルに、１−［５−（カルボキシペンタノイル）−３−シアノ−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（０．５８３ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を１２０℃で１０分間、単一ノードのマイクロ波オーブン中で加熱した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な転換を示した。反応混合物を蒸発し、そしてＤＣＭから同時蒸発して、粗製の１−［３−シアノ−６−（メチルチオ）−５−ペンタノイルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸を、固体として得た。収率は、定量的と仮定した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２３−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２７−３．３５（２Ｈ，ｍ，３．３１におけるＤＭＳＯシグナルによって隠蔽），４．４３−４．５０（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），１２．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋１），３６０（Ｍ−１）。
【０４６０】
（ｇ）  Ｎ−（ベンジルスルホニル）−１−［３−シアノ−６−（メチルチオ）−５−ペンタノイルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシアミド
ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を、粗製の１−［３−シアノ−６−（メチルチオ）−５−ペンタノイルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（０．２９ｍｍｏｌ）、及びＴＢＴＵ（１４４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中の懸濁液に加え、そして反応混合物を室温で２時間攪拌してから、１−フェニルメタンスルホンアミド（６７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、そして混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。混合した有機物を相分離器を通して処理し、そして蒸発した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８  １０μｍ、５０×３００ｍｍ、ＭｅＣＮの、第２の酸性の溶出剤９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＦＡ）との増加する勾配を使用）によって精製して、Ｎ−（ベンジルスルホニル）−１−［３−シアノ−６−（メチルチオ）−５−ペンタノイルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシアミドを、白色の固体として得た。収量：１１４ｍｇ（３工程で７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１５−３．２３（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（３Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ），１１．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋１），５１３（Ｍ−１）。
【０４６１】
実施例６１
１−［３−シアノ−６−（メチルチオ）−５−ペンタノイルピリジン−２−イル］−Ｎ−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］ピペリジン−４−カルボキシアミド
実施例６０（ｇ）に記載された方法によって、１−［３−シアノ−６−（メチルチオ）−５−ペンタノイルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（０．２９ｍｍｏｌ）及び１−［４−（メトキシ）フェニル］スルホンアミド（８３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収量：１２９ｍｇ（３工程で８１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２３−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１３−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．５２−４．６１（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ  ＡＢ系の一部，ＪＡＢ＝８．６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ  ＡＢ系の一部，ＪＡＢ＝８．６Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ），１１．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５４５（Ｍ＋１），５４３（Ｍ−１）。
【国際調査報告】
2010515728.tif 000082
2010515728.tif 000083
2010515728.tif 000084
2010515728.tif 000085
2010515728.tif 000086