(57)【要約】本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、１以上の第二選択活性成分（例えば、コリンエステラーゼ阻害剤；AMPA受容体アンタゴニスト；NMDA受容体アンタゴニストなど）とを認知症および軽度認知機能障害の治療、予防およびその発症の遅延を必要とする患者に投与することによって、認知症および軽度認知機能障害を治療、予防およびその発症を遅らせるための方法を提供する。本発明はまた、医薬組成物、組合せおよびキットも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（A）式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
【化３０】
2010524844.tif 000031
（式中、R1は、
（1）-X1-Ar1であり、ここでX1は、必要によりC1-6アルキル基で置換されたC1-6アルキレン基であり；かつ、Ar1は、（i）ハロゲン原子および（ii）必要により１〜５個のC1-6アルキル基で置換され得るC1-6アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要により置換されたフェニル基である；
（2）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたインデニル基である；
（3）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたテトラヒドロナフチル基である；または
（4）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたクロマニル基である）
（B）コリンエステラーゼ阻害剤；AMPA受容体アンタゴニスト；NMDA受容体アンタゴニスト；または２以上のこれらの混合物もしくは組合せ；および
（C）１以上の医薬的に許容可能な担体
を含有する医薬組成物。
【請求項２】
R1は、-X1-Ar1（式中X1は、必要によりC1-6アルキル基で置換されたC1-6アルキレン基であり；かつ、Ar1は、（i）ハロゲン原子および（ii）必要により１〜５個のC1-6アルキル基で置換され得るC1-6アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要により置換されたフェニル基である）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
R1は、必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたインデニル基；必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたテトラヒドロナフチル基；または必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたクロマニル基である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
（A）は、
(E)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-インダン-2-イル-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(4R)-クロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(4S)-クロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(2S)-5-フルオロインダン-2-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(2R)-5-フルオロインダン-2-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(4R)-7-フルオロクロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；あるいは(E)-1-[(4S)-7-フルオロクロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]-1-[(2R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]-1-[(2S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；および
(E)-1-[(1R)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；あるいは(E)-1-[(1S)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩
から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
（B）が、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩、ヒューペルジン Aまたはその医薬的に許容可能な塩、タクリンまたはその医薬的に許容可能な塩、リバスチグミンまたはその医薬的に許容可能な塩、ガランタミンまたはその医薬的に許容可能な塩、プラミラセタムまたはその医薬的に許容可能な塩、アニラセタムまたはその医薬的に許容可能な塩、ネフィラセタムまたはその医薬的に許容可能な塩、EGb 761またはその医薬的に許容可能な塩、ロシグリタゾンまたはその医薬的に許容可能な塩、ラサジリンまたはその医薬的に許容可能な塩、レバセカルニンまたはその医薬的に許容可能な塩、セレコキシブまたはその医薬的に許容可能な塩、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン、その医薬的に許容可能な塩またはその水和物、タランパネルまたはその医薬的に許容可能な塩、ベカンパネルまたは医薬的に許容可能なその塩；メマンチンまたはその医薬的に許容可能な塩、ネラメキサンまたはその医薬的に許容可能な塩、キサリプロデンまたはその医薬的に許容可能な塩、タレンフルビルまたはその医薬的に許容可能な塩、トラミプロセートまたはその医薬的に許容可能な塩、およびリュープロレリン-Dまたはその医薬的に許容可能な塩からなる群より選択される１以上の化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
（B）が、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン、その医薬的に許容可能な塩またはその水和物およびメマンチンまたはその医薬的に許容可能な塩からなる群より選択される１以上の化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
（B）が、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が、認知症または１以上の軽度認知機能障害の治療；認知症または１以上の軽度認知機能障害の予防；あるいは認知症または１以上の軽度認知機能障害の発症の遅延のために使用される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
（A）式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
【化３１】
2010524844.tif 000032
（式中、R1は、
（1）-X1-Ar1であり、ここでX1は、必要によりC1-6アルキル基で置換されたC1-6アルキレン基であり；かつ、Ar1は、（i）ハロゲン原子および（ii）必要により１〜５個のC1-6アルキル基で置換され得るC1-6アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要により置換されたフェニル基である；
（2）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたインデニル基である；
（3）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたテトラヒドロナフチル基である；または
（4）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたクロマニル基である）；および
（B）コリンエステラーゼ阻害剤；AMPA受容体アンタゴニスト；NMDA受容体アンタゴニスト；または２以上のこれらの混合物もしくは組合せ
を含む組合せ。
【請求項１０】
R1は、-X1-Ar1（式中X1は、必要によりC1-6アルキル基で置換されたC1-6アルキレン基であり；かつ、Ar1は、（i）ハロゲン原子および（ii）必要により１〜５個のC1-6アルキル基で置換され得るC1-6アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要により置換されたフェニル基である）である、請求項９に記載の組合せ。
【請求項１１】
R1は、必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたインデニル基；必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたテトラヒドロナフチル基；または必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたクロマニル基である、請求項９に記載の組合せ。
【請求項１２】
（A）は、
(E)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-インダン-2-イル-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(4R)-クロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(4S)-クロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(2S)-5-フルオロインダン-2-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(2R)-5-フルオロインダン-2-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(4R)-7-フルオロクロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；あるいは(E)-1-[(4S)-7-フルオロクロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]-1-[(2R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]-1-[(2S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；および
(E)-1-[(1R)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；あるいは(E)-1-[(1S)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩
から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項９に記載の組合せ。
【請求項１３】
（B）が、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩、ヒューペルジン Aまたはその医薬的に許容可能な塩、タクリンまたはその医薬的に許容可能な塩、リバスチグミンまたはその医薬的に許容可能な塩、ガランタミンまたはその医薬的に許容可能な塩、プラミラセタムまたはその医薬的に許容可能な塩、アニラセタムまたはその医薬的に許容可能な塩、ネフィラセタムまたはその医薬的に許容可能な塩、EGb 761またはその医薬的に許容可能な塩、ロシグリタゾンまたはその医薬的に許容可能な塩、ラサジリンまたはその医薬的に許容可能な塩、レバセカルニンまたはその医薬的に許容可能な塩、セレコキシブまたはその医薬的に許容可能な塩、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン、その医薬的に許容可能な塩またはその水和物、タランパネルまたはその医薬的に許容可能な塩、ベカンパネルまたは医薬的に許容可能なその塩；メマンチンまたはその医薬的に許容可能な塩、ネラメキサンまたはその医薬的に許容可能な塩、キサリプロデンまたはその医薬的に許容可能な塩、タレンフルビルまたはその医薬的に許容可能な塩、トラミプロセートまたはその医薬的に許容可能な塩、およびリュープロレリン-Dまたはその医薬的に許容可能な塩からなる群より選択される１以上の化合物である、請求項９に記載の組合せ。
【請求項１４】
（B）が、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン、その医薬的に許容可能な塩またはその水和物およびメマンチンまたはその医薬的に許容可能な塩からなる群より選択される１以上の化合物である、請求項９に記載の組合せ。
【請求項１５】
（B）が、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩である、請求項９に記載の組合せ。
【請求項１６】
（A）および（B）が、患者に別々に投与されるか、または医薬組成物の形態で患者に投与される、請求項９に記載の組合せ。
【請求項１７】
前記組合せが、認知症または１以上の軽度認知機能障害の治療；認知症または１以上の軽度認知機能障害の予防；あるいは認知症または１以上の軽度認知機能障害の発症の遅延のために使用される、請求項９に記載の組合せ。
【請求項１８】
認知症または１以上の軽度認知機能障害を治療する；認知症または１以上の軽度認知機能障害を予防する；あるいは認知症または１以上の軽度認知機能障害の発症を遅らせる医薬組成物を製造するための、化合物（A）および（B）の使用であって、（A）および（B）は、
（A）式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
【化３２】
2010524844.tif 000033
（式中、R1は、
（1）-X1-Ar1であり、ここでX1は、必要によりC1-6アルキル基で置換されたC1-6アルキレン基であり；かつ、Ar1は、（i）ハロゲン原子および（ii）必要により１〜５個のC1-6アルキル基で置換され得るC1-6アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要により置換されたフェニル基である；
（2）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたインデニル基である；
（3）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたテトラヒドロナフチル基である；または
（4）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたクロマニル基である）；および
（B）コリンエステラーゼ阻害剤；AMPA受容体アンタゴニスト；NMDA受容体アンタゴニスト；または２以上のこれらの混合物もしくは組合せ
である、前記使用。
【請求項１９】
R1は、-X1-Ar1（式中X1は、必要によりC1-6アルキル基で置換されたC1-6アルキレン基であり；かつ、Ar1は、（i）ハロゲン原子および（ii）必要により１〜５個のC1-6アルキル基で置換され得るC1-6アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要により置換されたフェニル基である）である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
R1は、必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたインデニル基；必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたテトラヒドロナフチル基；または必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたクロマニル基である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
（A）は、
(E)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-インダン-2-イル-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(4R)-クロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(4S)-クロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(2S)-5-フルオロインダン-2-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(2R)-5-フルオロインダン-2-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(4R)-7-フルオロクロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；あるいは(E)-1-[(4S)-7-フルオロクロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]-1-[(2R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]-1-[(2S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；および
(E)-1-[(1R)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；あるいは(E)-1-[(1S)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩
から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
（B）が、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩、ヒューペルジン Aまたはその医薬的に許容可能な塩、タクリンまたはその医薬的に許容可能な塩、リバスチグミンまたはその医薬的に許容可能な塩、ガランタミンまたはその医薬的に許容可能な塩、プラミラセタムまたはその医薬的に許容可能な塩、アニラセタムまたはその医薬的に許容可能な塩、ネフィラセタムまたはその医薬的に許容可能な塩、EGb 761またはその医薬的に許容可能な塩、ロシグリタゾンまたはその医薬的に許容可能な塩、ラサジリンまたはその医薬的に許容可能な塩、レバセカルニンまたはその医薬的に許容可能な塩、セレコキシブまたはその医薬的に許容可能な塩、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン、その医薬的に許容可能な塩またはその水和物、タランパネルまたはその医薬的に許容可能な塩、ベカンパネルまたは医薬的に許容可能なその塩；メマンチンまたはその医薬的に許容可能な塩、ネラメキサンまたはその医薬的に許容可能な塩、キサリプロデンまたはその医薬的に許容可能な塩、タレンフルビルまたはその医薬的に許容可能な塩、トラミプロセートまたはその医薬的に許容可能な塩、およびリュープロレリン-Dまたはその医薬的に許容可能な塩からなる群より選択される１以上の化合物である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２３】
（B）が、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン、その医薬的に許容可能な塩またはその水和物およびメマンチンまたはその医薬的に許容可能な塩からなる群より選択される１以上の化合物である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２４】
（B）が、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２５】
（A）および（B）が、患者に別々に投与されるか、または医薬組成物の形態で患者に投与される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２６】
認知症または１以上の軽度認識障の治療；認知症または１以上の軽度認知機能障害の予防；あるいは認知症または１以上の軽度認知機能障害の発症の遅延において使用するための化合物（A）および（B）であって、（A）および（B）は、
（A）式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
【化３３】
2010524844.tif 000034
（式中、R1は、
（1）-X1-Ar1であり、ここでX1は、必要によりC1-6アルキル基で置換されたC1-6アルキレン基であり；かつ、Ar1は、（i）ハロゲン原子および（ii）必要により１〜５個のC1-6アルキル基で置換され得るC1-6アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要により置換されたフェニル基である；
（2）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたインデニル基である；
（3）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたテトラヒドロナフチル基である；または
（4）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたクロマニル基である）；および
（B）コリンエステラーゼ阻害剤；AMPA受容体アンタゴニスト；NMDA受容体アンタゴニスト；または２以上のこれらの混合物もしくは組合せ
である、化合物（A）および（B）。
【請求項２７】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項９〜１７のいずれか１項に記載の組合せを含む、キット。
【請求項２８】
認知症または１以上の軽度認知機能障害の治療；認知症または１以上の軽度認知機能障害の予防；あるいは認知症または１以上の軽度認知機能障害の発症の遅延のための方法であって、
認知症または１以上の軽度認知機能障害の治療、予防もしくはその発症の遅延を必要とする患者に、治療的有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物または治療的有効量の請求項９〜１７のいずれか１項に記載の組合せを投与する工程
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、米国特許法第119条のもとUS仮出願番号60/924,009（2007年4月26日出願）の優先権を主張する。上記仮出願の開示は、その全体が本明細書において参考として組み込まれる。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、シンナミド化合物を含む医薬組成物、組合せおよびキット、ならびにシンナミド化合物を用いて認知症を治療するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
［発明の背景］
コリンエステラーゼ阻害剤は、アルツハイマー病およびアルツハイマー型老年認知症などの認知症を治療するために従来から使用されている。特に、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤として作用する塩酸ドネペジルは、脳の中でアセチルコリンを増加させ、アルツハイマー型老年認知症を治療するための薬物として広く使用される。ドネペジルは、米国特許第4,895,841号に記載されている。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）受容体アンタゴニストを含む他の薬物もまた使用されている。それにもかかわらず、新規な薬物および治療方法が必要とされている。
【０００４】
NMDA受容体アンタゴニストである塩酸メマンチン（NAMENDA（登録商標）、Forest Pharmaceuticals, Inc.；AXURA（登録商標）、Merz Pharmaceuticals）は、アマンタジン誘導体であって、神経細胞を保護し、パーキンソン病の症状を改善することが知られている。塩酸メマンチンは、中程度〜重度アルツハイマー病を治療するための薬物として最近開発されており、液状形態またはフィルムコーティング錠剤として提供される。
【０００５】
1,2-ジヒドロピリジン化合物は、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）受容体アンタゴニストとして公知であり、米国特許第6,949,571号に記載されている。これらの化合物をコリンエステラーゼ阻害剤と併用して疾患を治療し、これらを投与するための方法は、WO 2006/107859に記載されている。
【０００６】
シンナミド化合物は、アミロイド前駆体タンパク質からのアミロイドβ 40およびアミロイドβ 42の産生を阻害するための薬剤として公知である。シンナミド化合物は、アミロイドβによって引き起こされる神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病およびダウン症候群）を治療するために有効である。シンナミド化合物は、例えば、米国公開公報No. 2006/0004013およびPCT公報No. WO 2006/046575に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
新規な医薬組成物または組合せを用いて認知症を治療することに対する必要性が当該分野において存在する。本発明は、これらの重要な目的および他の重要な目的を目指すものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
［発明の要旨］
本発明は、認知症および／または軽度認知機能障害の治療、予防もしくはその発症の遅延を必要とする患者において、認知症および／または軽度認知機能障害を治療するための方法；認知症および／または軽度認知機能障害を予防するための方法；ならびに認知症および／または軽度認知機能障害の発症を遅らせるための方法を提供し、この方法は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、コリンエステラーゼ阻害剤；AMPA受容体アンタゴニスト；NMDA受容体アンタゴニスト；プラミラセタム；アニラセタム（aniracetam）；アセチルコリン放出刺激剤（acetylcholine releasing stimulant）；カルシウムチャネルアゴニスト；フリーラジカルスカベンジャー（free radical scavenger）；血小板活性化因子アンタゴニスト；血小板凝集アンタゴニスト；インスリン感作物質；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアゴニスト；モノアミンオキシダーゼB阻害薬；カルニチンアセチルトランスフェラーゼ刺激剤；NSAID；神経成長因子アゴニスト；βアミロイド阻害剤；免疫調節剤；NF-κ B阻害剤；甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト；ドーパミンD2受容体アンタゴニスト；セロトニン2受容体アンタゴニスト；ムスカリン性M1受容体アゴニスト；α 1アドレナリン作動性受容体アゴニスト受容体アゴニスト；セロトニン 3受容体アンタゴニスト；ドーパミンD2受容体アゴニスト；ドーパミンD2受容体アンタゴニスト；セロトニン1A受容体アゴニスト；セロトニン2A受容体アンタゴニスト；糖質コルチコイドアンタゴニスト；プロゲステロンアンタゴニスト；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；アデノシン取り込み阻害剤（adenosine uptake inhibitor）；ホスホジエステラーゼ阻害剤；アセチルコリン受容体アゴニスト；膜透過促進剤（membrane permeability enhancer）；カンナビノイド1受容体アンタゴニスト；カンナビノイド受容体アゴニスト；血管新生阻害剤（angiogenesis inhibitor）；免疫抑制剤；チューブリンアンタゴニスト；トロンボキサンA2シンターゼ阻害剤；抗酸化物質；αアドレナリン作動性受容体アンタゴニスト；エストロゲンアゴニスト；3-β ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤；シグナル伝達経路阻害剤；メラトニン受容体アゴニスト；免疫刺激剤；HIVエントリー阻害剤（HIV entry inhibitor）；ナトリウムチャネルアンタゴニスト；微小管阻害剤；グリシンNMDAアゴニスト；アデノシンA1受容体アンタゴニスト；ATPase刺激剤；ミトコンドリア機能促進剤（mitochondrial function enhancer）；および成長ホルモン放出因子アゴニストからなる群より選択される１以上の第二選択活性成分とを投与することによるものである。
【０００９】
本発明は、（i）少なくとも１つのシンナミド化合物；および（ii）本明細書に記載される第二選択活性成分からなる群より選択される１以上の化合物を含む医薬的組合せ、医薬組成物ならびにキットを提供する。医薬的組合せは、別々に（例えば、同時に、連続的に）患者に投与されてもよい活性成分を含む２以上の製剤を含むことができる。医薬組成物は、２以上の活性成分を含み得る。
【００１０】
予想外なことに、シンナミド化合物と１以上の第二選択化合物との組合せが、認知症もしくは軽度認知機能障害の治療および／または予防において、ならびに認知症もしくは軽度認知機能障害の発症の遅延において、相乗効果を生じるさせることが見出された。
【００１１】
本発明は、以下に関する。
（１）（A）式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
【化１】
2010524844.tif 000002
（式中、R1は、
（a）-X1-Ar1であり、ここでX1は、必要によりC1-6アルキル基で置換されたC1-6アルキレン基であり；かつ、Ar1は、（i）ハロゲン原子および（ii）必要により１〜５個のC1-6アルキル基で置換され得るC1-6アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要により置換されたフェニル基である；
（b）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたインデニル基である；
（c）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたテトラヒドロナフチル基である；または
（d）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたクロマニル基である）
（B）コリンエステラーゼ阻害剤；AMPA受容体アンタゴニスト；NMDA受容体アンタゴニスト；または２以上のこれらの混合物もしくは組合せ；および
（C）１以上の医薬的に許容可能な担体
を含有する医薬組成物。
（２）R1は、-X1-Ar1（式中X1は、必要によりC1-6アルキル基で置換されたC1-6アルキレン基であり；かつ、Ar1は、（i）ハロゲン原子および（ii）必要により１〜５個のC1-6アルキル基で置換され得るC1-6アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要により置換されたフェニル基である）である、（１）に記載の医薬組成物。
（３）R1は、必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたインデニル基；必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたテトラヒドロナフチル基；または必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたクロマニル基である、（１）に記載の医薬組成物。
（４）（A）は、
(E)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-インダン-2-イル-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(4R)-クロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(4S)-クロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(2S)-5-フルオロインダン-2-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(2R)-5-フルオロインダン-2-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(4R)-7-フルオロクロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；あるいは(E)-1-[(4S)-7-フルオロクロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]-1-[(2R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]-1-[(2S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；および
(E)-1-[(1R)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；あるいは(E)-1-[(1S)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩
から選択される少なくとも１つの化合物である、（１）に記載の医薬組成物。
（５）（B）が、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩、ヒューペルジン Aまたはその医薬的に許容可能な塩、タクリンまたはその医薬的に許容可能な塩、リバスチグミンまたはその医薬的に許容可能な塩、ガランタミンまたはその医薬的に許容可能な塩、プラミラセタムまたはその医薬的に許容可能な塩、アニラセタムまたはその医薬的に許容可能な塩、ネフィラセタムまたはその医薬的に許容可能な塩、EGb 761またはその医薬的に許容可能な塩、ロシグリタゾンまたはその医薬的に許容可能な塩、ラサジリンまたはその医薬的に許容可能な塩、レバセカルニンまたはその医薬的に許容可能な塩、セレコキシブまたはその医薬的に許容可能な塩、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン、その医薬的に許容可能な塩またはその水和物、タランパネルまたはその医薬的に許容可能な塩、ベカンパネルまたはその医薬的に許容可能な塩；メマンチンまたはその医薬的に許容可能な塩、ネラメキサンまたはその医薬的に許容可能な塩、キサリプロデンまたはその医薬的に許容可能な塩、タレンフルビルまたはその医薬的に許容可能な塩、トラミプロセートまたはその医薬的に許容可能な塩、およびリュープロレリン-Dまたはその医薬的に許容可能な塩からなる群より選択される１以上の化合物である、（１）に記載の医薬組成物。
（６）（B）が、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン、その医薬的に許容可能な塩またはその水和物およびメマンチンまたはその医薬的に許容可能な塩からなる群より選択される１以上の化合物である、（１）に記載の医薬組成物。
（７）（B）が、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩である、（１）に記載の医薬組成物。
（８）前記組成物が、認知症または１以上の軽度認知機能障害の治療；認知症または１以上の軽度認知機能障害の予防；あるいは認知症または１以上の軽度認知機能障害の発症の遅延のために使用される、（１）に記載の医薬組成物。
（９）（A）式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
【化２】
2010524844.tif 000003
（式中、R1は、
（a）-X1-Ar1であり、ここでX1は、必要によりC1-6アルキル基で置換されたC1-6アルキレン基であり；かつ、Ar1は、（i）ハロゲン原子および（ii）必要により１〜５個のC1-6アルキル基で置換され得るC1-6アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要により置換されたフェニル基である；
（b）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたインデニル基である；
（c）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたテトラヒドロナフチル基である；または
（d）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたクロマニル基である）；および
（B）コリンエステラーゼ阻害剤；AMPA受容体アンタゴニスト；NMDA受容体アンタゴニスト；または２以上のこれらの混合物もしくは組合せ
を含む組合せ。
（１０）R1は、-X1-Ar1（式中X1は、必要によりC1-6アルキル基で置換されたC1-6アルキレン基であり；かつ、Ar1は、（i）ハロゲン原子および（ii）必要により１〜５個のC1-6アルキル基で置換され得るC1-6アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要により置換されたフェニル基である）である、（９）に記載の組合せ。
（１１）R1は、必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたインデニル基；必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたテトラヒドロナフチル基；または必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたクロマニル基である、（９）に記載の組合せ。
（１２）（A）は、
(E)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-インダン-2-イル-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(4R)-クロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(4S)-クロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(2S)-5-フルオロインダン-2-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(2R)-5-フルオロインダン-2-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(4R)-7-フルオロクロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；あるいは(E)-1-[(4S)-7-フルオロクロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]-1-[(2R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]-1-[(2S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；および
(E)-1-[(1R)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；あるいは(E)-1-[(1S)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩
から選択される少なくとも１つの化合物である、（９）に記載の組合せ。
（１３）（B）が、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩、ヒューペルジン Aまたはその医薬的に許容可能な塩、タクリンまたはその医薬的に許容可能な塩、リバスチグミンまたはその医薬的に許容可能な塩、ガランタミンまたはその医薬的に許容可能な塩、プラミラセタムまたはその医薬的に許容可能な塩、アニラセタムまたはその医薬的に許容可能な塩、ネフィラセタムまたはその医薬的に許容可能な塩、EGb 761またはその医薬的に許容可能な塩、ロシグリタゾンまたはその医薬的に許容可能な塩、ラサジリンまたはその医薬的に許容可能な塩、レバセカルニンまたはその医薬的に許容可能な塩、セレコキシブまたはその医薬的に許容可能な塩、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン、その医薬的に許容可能な塩またはその水和物、タランパネルまたはその医薬的に許容可能な塩、ベカンパネルまたはその医薬的に許容可能な塩；メマンチンまたはその医薬的に許容可能な塩、ネラメキサンまたはその医薬的に許容可能な塩、キサリプロデンまたはその医薬的に許容可能な塩、タレンフルビルまたはその医薬的に許容可能な塩、トラミプロセートまたはその医薬的に許容可能な塩、およびリュープロレリン-Dまたはその医薬的に許容可能な塩からなる群より選択される１以上の化合物である、（９）に記載の組合せ。
（１４）（B）が、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン、その医薬的に許容可能な塩またはその水和物およびメマンチンまたはその医薬的に許容可能な塩からなる群より選択される１以上の化合物である、（９）に記載の組合せ。
（１５）（B）が、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩である、（９）に記載の組合せ。
（１６）（A）および（B）が、患者に別々に投与されるか、または医薬組成物の形態で患者に投与される、（９）に記載の組合せ。
（１７）前記組合せが、認知症または１以上の軽度認知機能障害の治療；認知症または１以上の軽度認知機能障害の予防；あるいは認知症または１以上の軽度認知機能障害の発症の遅延のために使用される、（９）に記載の組合せ。
（１８）認知症または１以上の軽度認知機能障害を治療する；認知症または１以上の軽度認知機能障害を予防する；あるいは認知症または１以上の軽度認知機能障害の発症を遅らせる医薬組成物を製造するための、化合物（A）および（B）の使用であって、（A）および（B）は、
（A）式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
【化３】
2010524844.tif 000004
（式中、R1は、
（a）-X1-Ar1であり、ここでX1は、必要によりC1-6アルキル基で置換されたC1-6アルキレン基であり；かつ、Ar1は、（i）ハロゲン原子および（ii）必要により１〜５個のC1-6アルキル基で置換され得るC1-6アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要により置換されたフェニル基である；
（b）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたインデニル基である；
（c）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたテトラヒドロナフチル基である；または
（d）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたクロマニル基である）；および
（B）コリンエステラーゼ阻害剤；AMPA受容体アンタゴニスト；NMDA受容体アンタゴニスト；または２以上のこれらの混合物もしくは組合せ
である、前記使用。
（１９）R1は、-X1-Ar1（式中X1は、必要によりC1-6アルキル基で置換されたC1-6アルキレン基であり；かつ、Ar1は、（i）ハロゲン原子および（ii）必要により１〜５個のC1-6アルキル基で置換され得るC1-6アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要により置換されたフェニル基である）である、（１８）に記載の使用。
（２０）R1は、必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたインデニル基；必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたテトラヒドロナフチル基；または必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたクロマニル基である、（１８）に記載の使用。
（２１）（A）は、
(E)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-インダン-2-イル-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(4R)-クロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(4S)-クロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(2S)-5-フルオロインダン-2-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(2R)-5-フルオロインダン-2-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-1-[(4R)-7-フルオロクロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；あるいは(E)-1-[(4S)-7-フルオロクロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；
(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]-1-[(2R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]-1-[(2S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；および
(E)-1-[(1R)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；あるいは(E)-1-[(1S)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩
から選択される少なくとも１つの化合物である、（１８）に記載の使用。
（２２）（B）が、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩、ヒューペルジン Aまたはその医薬的に許容可能な塩、タクリンまたはその医薬的に許容可能な塩、リバスチグミンまたはその医薬的に許容可能な塩、ガランタミンまたはその医薬的に許容可能な塩、プラミラセタムまたはその医薬的に許容可能な塩、アニラセタムまたはその医薬的に許容可能な塩、ネフィラセタムまたはその医薬的に許容可能な塩、EGb 761またはその医薬的に許容可能な塩、ロシグリタゾンまたはその医薬的に許容可能な塩、ラサジリンまたはその医薬的に許容可能な塩、レバセカルニンまたはその医薬的に許容可能な塩、セレコキシブまたはその医薬的に許容可能な塩、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン、その医薬的に許容可能な塩またはその水和物、タランパネルまたはその医薬的に許容可能な塩、ベカンパネルまたはその医薬的に許容可能な塩；メマンチンまたはその医薬的に許容可能な塩、ネラメキサンまたはその医薬的に許容可能な塩、キサリプロデンまたはその医薬的に許容可能な塩、タレンフルビルまたはその医薬的に許容可能な塩、トラミプロセートまたはその医薬的に許容可能な塩、およびリュープロレリン-Dまたはその医薬的に許容可能な塩からなる群より選択される１以上の化合物である、（１８）に記載の使用。
（２３）（B）が、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン、その医薬的に許容可能な塩またはその水和物およびメマンチンまたはその医薬的に許容可能な塩からなる群より選択される１以上の化合物である、（１８）に記載の使用。
（２４）（B）が、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩である、（１８）に記載の使用。
（２５）（A）および（B）が、患者に別々に投与されるか、または医薬組成物の形態で患者に投与される、（１８）に記載の使用。
（２６）認知症または１以上の軽度認識障の治療；認知症または１以上の軽度認知機能障害の予防；あるいは認知症または１以上の軽度認知機能障害の発症の遅延において使用するための化合物（A）および（B）であって、（A）および（B）は、
（A）式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
【化４】
2010524844.tif 000005
（式中、R1は、
（a）-X1-Ar1であり、ここでX1は、必要によりC1-6アルキル基で置換されたC1-6アルキレン基であり；かつ、Ar1は、（i）ハロゲン原子および（ii）必要により１〜５個のC1-6アルキル基で置換され得るC1-6アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要により置換されたフェニル基である；
（b）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたインデニル基である；
（c）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたテトラヒドロナフチル基である；または
（d）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたクロマニル基である）；および
（B）コリンエステラーゼ阻害剤；AMPA受容体アンタゴニスト；NMDA受容体アンタゴニスト；または２以上のこれらの混合物もしくは組合せ
である、化合物（A）および（B）。
（２７）（１）〜（８）のいずれか１項に記載の医薬組成物または（９）〜（１７）のいずれか１項に記載の組合せを含む、キット。
（２８）認知症または１以上の軽度認知機能障害の治療；認知症または１以上の軽度認知機能障害の予防；あるいは認知症または１以上の軽度認知機能障害の発症の遅延のための方法であって、
認知症または１以上の軽度認知機能障害の治療、予防もしくはその発症の遅延を必要とする患者に、治療的有効量の（１）〜（８）のいずれか１項に記載の医薬組成物または治療的有効量の（９）〜（１７）のいずれか１項に記載の組合せを投与する工程
を含む、前記方法。
【００１２】
本発明のこれらの態様および他の態様は、本明細書においてより詳細に記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
［発明の詳細な説明］
「患者」とは、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトをいう。用語「患者」には、男性および女性が含まれ、成人、小児および乳幼児を含む。
【００１４】
「活性成分」とは、認知症の治療、認知症の発症の遅延または認知症の予防のために有用な化合物をいい、そしてこれらの化合物を含む。上記活性成分は、既知の作用メカニズムを有するものでも、未知の作用メカニズムを有するものでもよく、この活性成分は、１以上の作用メカニズムを有することができる。活性成分は、置換基の型に依存して不斉炭素を有してもよく、立体異性体（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーなど）を有してもよい。活性成分またはその立体異性体は、医薬的に許容可能な塩を形成することができる。活性成分、その医薬的に許容可能な塩、その立体異性体またはその立体異性体の医薬的に許容可能な塩は、無水物である場合があり、そして溶媒和物を形成する場合もある。活性成分、その医薬的に許容可能な塩、その立体異性体、その立体異性体の医薬的に許容可能な塩またはその溶媒和物は、結晶であっても非晶質のものであってもよい。活性成分、その医薬的に許容可能な塩、その立体異性体、その立体異性体の医薬的に許容可能な塩またはその溶媒和物中には結晶多型が存在してもよいが、これに限定されることなく、本発明の範囲内にある任意の型の結晶が単独または組合せで存在し得る。活性成分の例としては、シンナミド化合物および本明細書に記載の第二選択化合物が挙げられる。
【００１５】
「治療（処置）（treatment）」および「治療（処置）する（treating）」とは、所望の薬理的効果および／または生理的効果を獲得することをいう。これらの効果は、疾患および／または症状を完全もしくは部分的に妨げるという観点からは予防的であり、そして疾患および／または疾患によって引き起こされる有害事象を完全もしくは部分的に治癒するという観点からは治療的である。「治療」および「治療する」とは、患者の疾患の全ての治療を含み、これらの治療としては、例えば、（a）ある疾患または症状に罹患しやすい疑いがあるが、まだ罹患したとは診断されていない患者において疾患または症状を防ぐこと；（b）疾患の症状を抑制すること、すなわち、症状の進行を抑制または遅らせること；および（c）疾患の症状を軽減すること、すなわち、疾患の症状を後退（reverse）もしくは消去すること；または症状の進行を後退することが挙げられる。
【００１６】
本明細書に記載される疾患の治療および／または予防および／または疾患の発症を遅らせるために２以上の活性成分を投与することに関して、「別々に投与される」とは、例えば、任意の順番での活性成分の連続投与または活性成分の同時投与が挙げられる。活性成分の同時投与とは、投与様式に依存して、それらの活性成分が同じ期間に連続的に患者に投与される、または厳密に同時に患者に投与されることを意味する。活性成分の連続投与は任意の順番で行ってもよいし、活性成分の投与の間に中断の時間があってもよい。連続投与は、どの活性成分が最初に投与されるべきか、どの活性成分が二番目に投与されるべきか、そして活性成分の投与の間にどのくらいの時間の中断をとるべきかに影響する因子に基づいて行うことができる。例えば、２以上の活性成分が別々かつ連続的に投与される場合、いつ患者に活性成分を投与するかということに影響する因子としては、例えば、（a）投与される活性成分についての最良の効能が提供される時間、（b）投与される活性成分について副作用が最小限になる時間、（c）活性成分の投薬量、（d）活性成分の投与経路、（e）治療される疾患、（f）治療される患者、（g）投与される活性成分と当該分野で公知の他の因子とのインビボでの関係が挙げられる。一般的には、連続投与のための時間間隔は、活性成分を組合せて使用する際に治療される疾患に対する効果が、活性成分の一方のみを使用して得られる治療効果と比較して、相加的なレベルを超えるように選択される。
【００１７】
用語「組合せ（combination）」とは、別個の医薬製剤として別々に投与される２以上の活性成分をいう（例えば、シンナミド化合物を含む第１の医薬製剤および第二選択活性成分を含む第２の医薬製剤）。上記医薬製剤は、投与様式が同じであっても異なっていてもよい。
【００１８】
「単剤療法」は、疾患の治療および／または予防および／または疾患の発症の遅延のために、１種の活性成分のみを使用する治療である。
【００１９】
「併用療法」は、疾患の治療および／または予防および／または疾患の発症の遅延のために、２種以上の活性成分が別々に投与される、あるいは１つの医薬組成物の形態で投与される治療である。
【００２０】
「治療的有効量」とは、疾患を治療および／または予防および／または疾患の発症を遅らせるために必要な活性成分の量をいう。２種以上の活性成分が１つの医薬組成物として、または併用療法のために投与される場合、用語「治療的有効量」とは、疾患を治療および／または予防および／または疾患の発症を遅らせるために必要な活性成分の量をいい、例えば、以下の（a）〜（d）が挙げられる：（a）治療的有効量の第１の活性成分と治療的有効量の第２の活性成分（すなわち、疾患を治療および／または予防するための単剤療法に使用される各活性成分の量が、医薬組成物または併用療法のために使用される）；（b）治療的有効量の第１の活性成分と治療的有効量より少ない第２の活性成分、これらは組合せて疾患の治療および／または予防を有効に提供する（例えば、治療的有効量よりも少ない第２の活性成分が医薬組成物または併用療法において使用されて、第２の活性成分が単剤療法で使用される場合に達成される結果と等しい結果またはそれを超える結果を達成することができる）；（c）治療的有効量よりも少ない第１の活性成分と治療的有効量の第２の活性成分、これらは組合せて疾患の治療および／または予防を有効に提供する（例えば、治療的有効量よりも少ない第１の活性成分が医薬組成物または併用療法において使用されて、第１の活性成分が単剤療法で使用される場合に達成される結果と等しい結果またはそれを超える結果を達成することができる）；および（d）治療的有効量よりも少ない第１の活性成分と治療的有効量よりも少ない第２の活性成分、これらは併用療法において疾患もしくは障害の治療および／または予防を提供する（例えば、治療的有効量よりも少ない第１の活性成分を医薬組成物または併用療法において使用して、第１の活性成分が単剤療法で使用される場合に達成される結果と等しい結果またはそれを超える結果を達成することが可能であり、かつ、治療的有効量よりも少ない第２の活性成分を医薬組成物または併用療法において使用して、第２の活性成分が単剤療法で使用される場合に達成される結果と等しい結果またはそれを超える結果を達成することが可能である）。
【００２１】
「キット」は、（i）シンナミド化合物を含む第１の医薬組成物または製剤；（ii）１以上の第二選択活性成分；（iii）疾患を治療もしくは予防するため、または疾患の発症を遅らせるための医薬組成物または製剤を使用することについての指示書；および（iv）必要により、医薬組成物もしくは製剤を投与するための他の材料（例えば、シリンジ、希釈剤、医療用グローブ、手の殺菌剤など）、身体中の薬物レベルをモニタリングする材料、薬剤の服用に関して患者のコンプライアンスをサポートする材料、または疾患の状態をモニタリングする材料の組合せを含むことができる。上記キットは、数日間、数週間または数ヶ月間に十分な薬剤および材料を供給することができる。別の実施形態において、「キット」は、（i）シンナミド化合物と１以上の第二選択活性成分との両方を含む医薬組成物または製剤；（ii）疾患を治療もしくは予防するため、または疾患の発症を遅らせるための医薬組成物または製剤を使用するための指示書；および（iii）必要により、医薬組成物もしくは製剤を投与するための他の材料（例えば、シリンジ、希釈剤、医療用グローブ、手の殺菌剤など）、身体中の薬物レベルをモニタリングする材料、薬剤の服用に関して患者のコンプライアンスをサポートする材料、または疾患の状態をモニタリングする材料を含むことができる。上記キットは、数日間、数週間または数ヶ月間に十分な薬剤および材料を供給することができる。
【００２２】
「溶媒和物」は当該分野で周知である。上記溶媒和物は、医薬的に許容可能な溶媒和物であることが好ましい。医薬的に許容可能な溶媒和物は、水和物または非水和物のいずれであってもよいが、好ましくは水和物である。水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（DMSO）などの溶媒を使用することができる。
【００２３】
「水和物」は、結晶の水分子を含む活性な成分または化合物をいう。結晶の水分子は、１個以上（例えば、１〜１０個）の整数値をとってもよいし、０よりも大きいいずれの分数でも１〜１０の整数の分数でもよい。例えば、水和物は、(活性成分)・1/4 H2O；(活性成分)・1/2 H2O；(活性成分)・3/4 H2O；(活性成分)・2H2O；(活性成分)・5 1/2 H2O；(活性成分)・6H2Oなどとして表すことができる。
【００２４】
「医薬的に許容可能な塩」は当該分野で周知であり、これらとしては、無機酸の塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩およびリン酸塩）および有機酸の塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびトルエンスルホン酸塩）が挙げられる。特定の置換基が選択される場合、上記の活性成分は、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、有機アミン塩（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミンまたはN,N’-ジベンジルエチレンジアミンとの塩）を形成することができる。当業者は、活性成分を他の任意の医薬的に許容可能な塩の形態として作製することができることを認識する。当業者はまた、本明細書に記載の任意の活性成分は医薬的に許容可能な塩の形態をとることができることも認識する。
【００２５】
「認知症」とは、知的機能の衰退をいい、認知機能障害、見当識障害、記憶障害、判断力の低下、知的障害などのうちの１以上の症状によって特徴付けられる。「認知症」には、行動障害も含まれ得る。行動障害の例としては、性的な脱抑制、活動の変化、対人関係の変化、身体的攻撃性（physical aggressiveness）、身体的非攻撃性（physical non-aggressiveness）（例えば、徘徊）、言語的攻撃性、および言語的非攻撃性（例えば、発声の繰り返し）が挙げられる。認知症に関して、本発明の方法は、（i）認知症に関連する知的機能；（ii）認知症に関連する行動障害；または（iii）認知症に関連する知的機能および行動障害を治療、予防またはこれらの発症を遅らせるために使用することができる。１つの実施形態において、本発明は、認知症に関連する知的機能を治療、予防、またはその発症を遅らせるために使用する方法を提供する。認知症の原因は、既知のものであっても未知のものであってもよい。
【００２６】
「軽度認知機能障害」は、通常の加齢による認識変化と、認知症によって引き起こされるより深刻な問題との間の過渡的な段階である。軽度認知機能障害は、認識の広い領域に影響し得るが（言語、注意、論証、判断、読み書き）、ほとんどの研究は、記憶に対する影響について重点的に行われている。この障害は、２つ広いサブタイプに分けることができる。健忘性の軽度認知機能障害が記憶に著しく影響する一方で、非健忘性の軽度認知機能障害はそうではない。言語および注意持続期間などの他の機能は、いずれのサブタイプでも正常に機能しなくなる場合がある。
【００２７】
認知症および／または軽度認知機能障害の原因の例としては、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、レヴィー小体病、血管の疾患（例えば、脳血管疾患）、HIV/AIDS、てんかん、脳腫瘍、脳病変、多発性硬化症、ダウン症候群、レット症候群、進行性核上性麻痺、前頭葉症候群、精神分裂病、外傷性脳損傷（例えば、閉鎖性頭部外傷）、冠動脈バイパス移植手術の後、電気痙攣ショック療法、化学療法、放射線療法、放射線照射、脳炎、髄膜炎、胎児アルコール症候群、コルサコフ症候群、低酸素性脳損傷、心肺蘇生術、糖尿病、閉経期、脳卒中、高コレステロールレベル、または脊髄の障害が挙げられる。認知症および軽度認知機能障害についてのさらなる記載については、米国特許第6,458,807号、US公開公報（US Publication）No. 2006/0018839およびWO 2005/074535の開示が、その全体が本明細書において参考として組み込まれる。
【００２８】
「神経変性疾患」とは、当該分野で公知の任意の神経変性疾患をいう。神経変性疾患の例としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ピック病、レヴィー小体病、プリオン病（例えば、クロイツフェルト−ヤコブ病）、てんかん、脳卒中などが挙げられる。
【００２９】
「アルツハイマー病」とは、軽度のアルツハイマー病、軽度〜中程度のアルツハイマー病、中程度のアルツハイマー病、中程度〜重度のアルツハイマー病、および重度のアルツハイマー病のうちの１以上をいい、そしてこれらの１以上を含む。アルツハイマー病の臨床症状には、進行性の見当識障害、健忘症および失語症が含まれ、ついには無力（incompetence）、言語喪失および運動不能を引き起こす。アルツハイマー病の病理学的徴候の例としては、神経原線維変化、老人斑およびアミロイド血管障害が挙げられる。「アルツハイマー病の進行を妨げる」とは、アルツハイマー病の臨床症状および／または病理学的兆候の発症またはさらなる進行を妨げることをいう。例えば、臨床症状または病理学的兆候の進行を、アルツハイマー病の臨床症状または病理学的兆候を呈していない患者に対して妨げることができる。さらに、軽度のアルツハイマー病の患者については、アルツハイマー病がより重度に進行することを妨げることができる。「アルツハイマー病の進行を遅らせる」とは、アルツハイマー病の症状および／または病理学的兆候の発症を遅らせること、あるいは、臨床症状および／または病理学的兆候によって決定されるアルツハイマー病の進行の速度を低下させることをいう。「アルツハイマー病の進行を後退させる」とは、アルツハイマー病の症状の重症度を軽減すること、すなわち、患者の症状を重度の状態からより軽度の状態に変化させることをいい、これは、臨床症状および／または病理学的兆候の減少によって決定される。
【００３０】
アルツハイマー病の診断は、種々の公知の方法を用いて行うことができる。典型的には、臨床的評価および病理学的評価を合わせて、アルツハイマー病の患者を診断する。例えば、ミニメンタルステート調査（Mini Mental State Examination (MMSE) (Mohs et al, (1996) Int. Psychogeriatr8:195-203)）；Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-cog) (Galasko et al, (1997) Alzheimer Dis. Assoc. Disord., 11 Suppl. 2:S33-39)；Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living scale (ADCS-ADL) (McKhann et al, (1984) Neurology 34:939-944)；およびNational Institute of Neurologic Communicative Disorders and the Stroke-Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA)判定基準(Folstein et al, (1975) J. Psychiatr. Res.12:189-198; McKhann et al, (1984) Neurology34:939-944)を用いて、アルツハイマー病の進行または重症度を評価することができる。さらに、脳の種々の領域を評価して老人斑または神経原線維変化の頻度を推定することができる方法を使用することもできる (Braak et al (1991) Acta Neuropathol82:239-259; Khachaturian (1985) Arch Neuro 42:1097-1105; Mirra et al, (1991) Neurology, 41:479-486; Mirra et al, (1993) Arch Pathol Lab Med 117:132-144)。
【００３１】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ヒューペルジン A、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン）；AMPA受容体アンタゴニスト（例えば、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンなどの1,2-ジヒドロピリジン化合物）；およびNMDA受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）からなる群より選択される１以上の第二選択活性成分とを投与することによって、認知症および／または軽度認知機能障害の治療、予防もしくはその発症の遅延を必要とする患者において、認知症および／または軽度認知機能障害を治療するための方法；認知症および／または軽度認知機能障害を予防するための方法；ならびに認知症および／または軽度認知機能障害の発症を遅らせるための方法を提供する。
【００３２】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ヒューペルジン A、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン）；AMPA受容体アンタゴニスト（例えば、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンなどの1,2-ジヒドロピリジン化合物）；およびNMDA受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）；プラミラセタム；アニラセタム；アセチルコリン放出刺激剤（例えば、ネフィラセタム）；カルシウムチャネルアゴニスト（例えば、ネフィラセタム）；フリーラジカルスカベンジャー（例えば、EGb 761）；血小板活性化因子アンタゴニスト（例えば、EGb 761）；血小板凝集アンタゴニスト（例えば、EGb 761、トリフルサル（triflusal））；インスリン感作物質（例えば、ロシグリタゾン）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト（例えば、ロシグリタゾン）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアゴニスト（例えば、ロシグリタゾン）；モノアミンオキシダーゼB阻害剤（例えば、ラサジリン、セレジリン、プロカイン）；カルニチンアセチルトランスフェラーゼ刺激剤（例えば、レバセカルニン）；NSAID（例えば、トリフルサル、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤（例えば、セレコキシブ））；神経成長因子アゴニスト（例えば、キサリプロデン、FPF 1070）；βアミロイド阻害剤（例えば、タレンフルビル、トラミプロセート、リュープロレリン-D）；免疫調節剤（例えば、タレンフルビル、免疫グロブリン、イコサペントエチルエステル（icosapentethyl ester））；およびNF-κ B阻害剤（例えば、タレンフルビル）からなる群より選択される１以上の第二選択活性成分とを投与することによって、認知症および／または軽度認知機能障害の治療、予防もしくはその発症の遅延を必要とする患者において、認知症および／または軽度認知機能障害を治療するための方法；認知症および／または軽度認知機能障害を予防するための方法；ならびに認知症および／または軽度認知機能障害の発症を遅らせるための方法を提供する。
【００３３】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ヒューペルジン A、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン）；AMPA受容体アンタゴニスト（例えば、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンなどの1,2-ジヒドロピリジン化合物）；およびNMDA受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）；プラミラセタム；アニラセタム；アセチルコリン放出刺激剤（例えば、ネフィラセタム）；カルシウムチャネルアゴニスト（例えば、ネフィラセタム）；フリーラジカルスカベンジャー（例えば、EGb 761）；血小板活性化因子アンタゴニスト（例えば、EGb 761）；血小板凝集アンタゴニスト（例えば、EGb 761、トリフルサル）；インスリン感作物質（例えば、ロシグリタゾン）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト（例えば、ロシグリタゾン）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアゴニスト（例えば、ロシグリタゾン）；モノアミンオキシダーゼB阻害剤（例えば、ラサジリン、セレジリン、プロカイン）；カルニチンアセチルトランスフェラーゼ刺激剤（例えば、レバセカルニン）；NSAID（例えば、トリフルサル、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤（例えば、セレコキシブ））；神経成長因子アゴニスト（例えば、キサリプロデン、FPF 1070）；βアミロイド阻害剤（例えば、タレンフルビル、トラミプロセート、リュープロレリン-D）；免疫調節剤（例えば、タレンフルビル、免疫グロブリン、イコサペントエチルエステル）；NF-κ B阻害剤（例えば、タレンフルビル）；甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト（例えば、タルチレリン）；ドーパミンD2受容体アンタゴニスト（例えば、リスペリドン）；セロトニン2受容体アンタゴニスト（例えば、リスペリドン）；ムスカリン性M1受容体アゴニスト（例えば、セビメリン）；α 1アドレナリン作動性受容体アゴニスト（例えば、モダフィニル）；セロトニン3受容体アンタゴニスト（例えば、アロセトロン（alosetron）；ドーパミンD2受容体アゴニスト（例えば、アリピプラゾール）；ドーパミンD2受容体アンタゴニスト（例えば、アリピプラゾール）；セロトニン1A受容体アゴニスト（例えば、アリピプラゾール）；セロトニン2A受容体アンタゴニスト（例えば、アリピプラゾール）；糖質コルチコイドアンタゴニスト（例えば、ミフェプリストン）；プロゲステロンアンタゴニスト（例えば、ミフェプリストン）；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン）；アデノシン取り込み阻害剤（例えば、プロペントフィリン（propentofylline）；ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、プロペントフィリン）；アセチルコリン受容体アゴニスト（例えば、コリンアルホスセラート（choline alfoscerate）；膜透過促進剤（例えば、コリンアルホスセラート）；カンナビノイド1受容体アンタゴニスト（例えば、リモナバント）；カンナビノイド受容体アゴニスト（例えば、ドロナビノール）；血管新生阻害剤（例えば、パクリタキセル）；免疫抑制剤（例えば、パクリタキセル）；チューブリンアンタゴニスト（例えば、パクリタキセル）；トロンボキサンA2シンターゼ阻害剤（例えば、トリフルサル）；抗酸化物質（例えば、イデベノン）；αアドレナリン作動性受容体アンタゴ���スト（例えば、ニセルゴリン）；エストロゲンアゴニスト（例えば、抱合エストロゲン、トリロスタン）；3-β ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、トリロスタン）；シグナル伝達経路阻害剤（例えば、トリロスタン）；メラトニン受容体アゴニスト（例えば、ラメルテオン）；免疫刺激剤（例えば、免疫グロブリン、イコサペントエチルエステル、プロカイン）；HIVエントリー阻害剤（例えば、プロカイン）；ナトリウムチャネルアンタゴニスト（例えば、プロカイン）；微小管阻害剤（例えば、CPH 82）；グリシンNMDAアゴニスト（例えば、シクロセリン）；アデノシンA1受容体アンタゴニスト（例えば、KW 3902）；ATPase刺激剤（例えば、トリアセチルウリジン（triacetyluridine））；ミトコンドリア機能促進剤（例えば、トリアセチルウリジン）；および成長ホルモン放出因子アゴニスト（例えば、テサモレリン（tesamorelin）からなる群より選択される１以上の第二選択活性成分とを投与することによって、認知症および／または軽度認知機能障害の治療、予防もしくはその発症の遅延を必要とする患者において、認知症および／または軽度認知機能障害を治療するための方法；認知症および／または軽度認知機能障害を予防するための方法；ならびに認知症および／または軽度認知機能障害の発症を遅らせるための方法を提供する。
【００３４】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、ドネペジル、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンおよびメマンチンからなる群より選択される１以上の第二選択活性成分とを投与することによって、認知症および／または軽度認知機能障害の治療、予防もしくはその発症の遅延を必要とする患者において、認知症および／または軽度認知機能障害を治療するための方法；認知症および／または軽度認知機能障害を予防するための方法；ならびに認知症および／または軽度認知機能障害の発症を遅らせるための方法を提供する。
【００３５】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、ドネペジル、ヒューペルジン A、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、プラミラセタム、アニラセタム、ネフィラセタム、EGb 761、ロシグリタゾン、ラサジリン、レバセカルニン、セレコキシブ、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン、タランパネル、ベカンパネル、メマンチン、ネラメキサン、キサリプロデン、タレンフルビル、トラミプロセートおよびリュープロレリン-Dからなる群より選択される１以上の第二選択活性成分とを投与することによって、認知症および／または軽度認知機能障害の治療、予防もしくはその発症の遅延を必要とする患者において、認知症および／または軽度認知機能障害を治療するための方法；認知症および／または軽度認知機能障害を予防するための方法；ならびに認知症および／または軽度認知機能障害の発症を遅らせるための方法を提供する。
【００３６】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、コリンエステラーゼ阻害剤；AMPA受容体アンタゴニスト；およびNMDA受容体アンタゴニストからなる群より選択される１以上の第二選択活性成分との治療的有効量を含む医薬組成物を提供する。上記医薬組成物は、１以上の医薬的に許容可能な担体を含むことができる。
【００３７】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、コリンエステラーゼ阻害剤；AMPA受容体アンタゴニスト；NMDA受容体アンタゴニスト；プラミラセタム；アニラセタム；アセチルコリン放出刺激剤；カルシウムチャネルアゴニスト；フリーラジカルスカベンジャー；血小板活性化因子アンタゴニスト；血小板凝集アンタゴニスト；インスリン感作物質；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアゴニスト；モノアミンオキシダーゼB阻害薬；カルニチンアセチルトランスフェラーゼ刺激剤；NSAID；神経成長因子アゴニスト；βアミロイド阻害剤；免疫調節剤；およびNF-κ B阻害剤からなる群より選択される１以上の第二選択活性成分との治療的有効量を含む医薬組成物を提供する。上記医薬組成物は、１以上の医薬的に許容可能な担体を含むことができる。
【００３８】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、コリンエステラーゼ阻害剤；AMPA受容体アンタゴニスト；NMDA受容体アンタゴニスト；プラミラセタム；アニラセタム；アセチルコリン放出刺激剤；カルシウムチャネルアゴニスト；フリーラジカルスカベンジャー；血小板活性化因子アンタゴニスト；血小板凝集アンタゴニスト；インスリン感作物質；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアゴニスト；モノアミンオキシダーゼB阻害薬；カルニチンアセチルトランスフェラーゼ刺激剤；NSAID；神経成長因子アゴニスト；βアミロイド阻害剤；免疫調節剤；NF-κ B阻害剤；甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト；ドーパミンD2受容体アンタゴニスト；セロトニン2受容体アンタゴニスト；ムスカリン性M1受容体アゴニスト；α 1アドレナリン作動性受容体アゴニスト；セロトニン 3受容体アンタゴニスト；ドーパミンD2受容体アゴニスト；ドーパミンD2受容体アンタゴニスト；セロトニン1A受容体アゴニスト；セロトニン2A受容体アンタゴニスト；糖質コルチコイドアンタゴニスト；プロゲステロンアンタゴニスト；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；アデノシン取り込み阻害剤；ホスホジエステラーゼ阻害剤；アセチルコリン受容体アゴニスト；膜透過促進剤；カンナビノイド1受容体アンタゴニスト；カンナビノイド受容体アゴニスト；血管新生阻害剤；免疫抑制剤；チューブリンアンタゴニスト；トロンボキサンA2シンターゼ阻害剤；抗酸化物質；αアドレナリン作動性受容体アンタゴニスト；エストロゲンアゴニスト；3-β ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤；シグナル伝達経路阻害剤；メラトニン受容体アゴニスト；免疫刺激剤；HIVエントリー阻害剤；ナトリウムチャネルアンタゴニスト；微小管阻害剤；グリシンNMDAアゴニスト；アデノシンA1受容体アンタゴニスト；ATPase刺激剤；ミトコンドリア機能促進剤；および成長ホルモン放出因子アゴニストからなる群より選択される１以上の第二選択活性成分との治療的有効量を含む医薬組成物を提供する。上記医薬組成物は、１以上の医薬的に許容可能な担体を含むことができる。
【００３９】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、ドネペジル、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンおよびメマンチンからなる群より選択される１以上の第二選択活性成分との治療的有効量を含む医薬組成物を提供する。上記医薬組成物は、１以上の医薬的に許容可能な担体を含むことができる。
【００４０】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、ドネペジル、ヒューペルジン A、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、プラミラセタム、アニラセタム、ネフィラセタム、EGb 761、ロシグリタゾン、ラサジリン、レバセカルニン、セレコキシブ、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン、タランパネル、ベカンパネル、メマンチン、ネラメキサン、キサリプロデン、タレンフルビル、トラミプロセートおよびリュープロレリン-Dからなる群より選択される１以上の第二選択活性成分との治療的有効量を含む医薬組成物を提供する。上記医薬組成物は、１以上の医薬的に許容可能な担体を含むことができる。
【００４１】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、ドネペジル、ヒューペルジン A、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、プラミラセタム、アニラセタム、ネフィラセタム、EGb 761、ロシグリタゾン、ラサジリン、レバセカルニン、セレコキシブ、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン、タランパネル、ベカンパネル、メマンチン、キサリプロデン、タレンフルビル、トラミプロセート、リュープロレリン-D、タルチレリン、リスペリドン、セビメリン、モダフィニル、アロセトロン、アリピプラゾール、ミフェプリストン、アトルバスタチン、プロペントフィリン、コリンアルホスセラート、FPF 1070（CAS Number 143637-01-8）、リモナバント、ドロナビノール、ドコサヘキサエン酸、パクリタキセル、トリフルサル、イデベノン、ニセルゴリン、抱合エストロゲン、トリロスタン、シンバスタチン、セレジリン、ラメルテオン、免疫グロブリン、イコサペントエチルエステル、プロカイン、CPH 82、シクロセリン、KW 3902（CAS Number 136199-02-5）、トリアセチルウリジン、エストロゲン認知症治療剤（例えば、MIGENIX, Vancouver, Canada）およびテサモレリンからなる群より選択される１以上の第二選択活性との治療的有効量を含む医薬組成物を提供する。他の実施形態において、第二選択活性成分は、以下からなる群より選択される１以上の化合物であってもよい：リュープロレリン（levprorelin）、プラステロン、ペプチドT（CAS Number 53-43-0）、ベシピルジン（besipiridine）、レキシパファント（lexipafant）、スタコフィリン（stacofylline）、SGS 742（CAS Number 123690-78-8）、T 588（CAS Number 142935-03-3）、ネリスピリジン（nerispiridine）、デキサナビノール（dexanabinol）、サブコメリン（sabcomeline）、GTS 21（CAS Number 156223-05-1）、CX 516（CAS Number 154235-83-3）、ABT 089（CAS Number 161417-03-4）、アナプソス（anapsos）、テソフェンシン（tesofensine）、SIB 1553A（すなわち、4-[[2-(1-メチル-イル-2-ピロリジニル)エチル]チア]フェノール）、ラドスチギル（ladostigil）、ラデキニル（radequinil）、GPI 1485、イスプロニクリン（ispronicline）、アルンド酸（arundic acid）、MEM 1003（すなわち、3-イソプロピル5-(2-メトキシエチル) 4-(2-クロロ-3-シアノフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3,5-ジカルボキシレート）、V 3381（すなわち、2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-3-イルアミノ)アセトアミドヒドロクロライド）、ファラムパトル（farampator）、パリロデン（paliroden）、プラステロン-パラジン（prasterone-paladin）、ウロコルチン、DP b99（すなわち、2,2'-(エチレンジオキシ)ビス(2,1-フェニレン)ビス[N-[2-[2-(オクチルオキシ)エトキシ]-2-オキソエチル]イミノ]ビス(酢酸)）、カプセロッド（capserod）、DU 125530、バピニューズマブ（bapineuzumab）、AL 108（すなわち、L-アスパラギニル-L-アラニル-L-プロリル-L-バリル-L-セリル-L-イソロイシル-L-プロリル-L-グルタミン）、DAS 431、DEBIO 9902、DAR 100、ミトキノン（mitoquinone）、IPL 455903（すなわち、5(S)-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-3(S)-(3-メチルベンジル)ピペリジン-2-オン）、E2CDS、PYM 50028、PBT 2、レコゾタン（lecozotan）、SB 742457、CX 717、AVE 1625（すなわち、1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-((3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン)アゼチジン）、LY 450139（すなわち、N2-[2(s)-ヒドロキシ-3-メチルブチリル]-N1-[3-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン-1(S)-イル]-L-アラニンアミド）、EM 1421（すなわち、4,4'-[(2R,3S)-2,3-ジメチルブタン-1,4-ジイル]ビス(1,2-ジメトキシベンゼン）、SRN 001、TTP 488、PRX 03140、ジメボリン（dimebolin）、グリシン-プロリン-グルタメート、C105、AL 208、MEM 3454、AC 1202、L 830982、LY 451395（すなわち、(R)-N-[2-[4'-(メチルスルホンアミドメチル)ビフェニル-4-イル]プロピル]プロパン-2-スルホンアミド）、MK 0249、LY 2062430、ジエチルノルスペルミン（diethylnorspermine）、ネボグラミン（neboglamine）、S 18986、SA 4503（CAS Number 165377-44-6）、GRI 1、S 17092（すなわち、(2S, 3aS, 7aS)-1{[(R, R)-2-フェニルシクロプロピル]カルボニル}-2-[(チアゾリジン-3-イル)カルボニル]オクタヒドロ-1H-インドール）、SL 251188、EUK 189、R 1450、6,6-ジメチル-3-(2-ヒドロキシエチル)チオ-1-(チアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2-ベンゾチオフェン-4(5H)-オン、CERE 110、デキセファロキサン（dexefaroxan）、CAD 106、HF 0220、HF 0420、EHT 0202、VP 025、MEM 1414、BGC 201259（すなわち、N, N-ジメチルカルバミン酸、4-[1(S)-(メチルアミノ)-3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]フェニルエステル）、EN 100、ABT 834、ABT 239（すなわち、4-[2-[2-[(2R)-2-メチルピロリジニル]エチル]-ベンゾフラン-5-イル]ベンゾニトリル)、SGS 518、R 1500、C 9138、SSR 180711、アルファトラジオール、R 1577、T 817MA（すなわち、1-[3-[2-(1-ベンゾチエン-5-イル)エトキシ]プロピル]アゼチジン-3-オルマレート（olmaleate））、CNP 1061（すなわち、4-メチル-5-(2-ニトロオキシエチル)チアゾール）、KTX 0101（すなわち、ナトリウムβ-ヒドロキシブチレート）、GSK 189254（すなわち、6-[3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルオキシ]-N-メチルニコチンアミド）、AZD 1080、ACC 001、PRX 07034、ミダゾラム、R-フェンセリン（phenserine）、AZD 103（CAS Number 488-59-5）、SN 522、NGX 267（CAS Number 503431-81-0）、N-PEP-12、RN 1219、FGLL、AVE 8112、EVT 101、NP 031112、MK 0752、MK 0952、LX 6171、PAZ 417、AV 965、PF 3084014、SYN 114、GSI 953、SAM 315、SAM 531、D-セリン、レテプレニウムカリウム（leteprinim potassium）、BR 16A（CAS Number 149175-77-9）、RPR 107393（CAS Number 190841-57-7）、NXD 2858、REN 1654、CDD 0102、NC 1900（CAS Number 132925-74-7）、シクロスポリン、NCX 2216（すなわち、(E)-4-(ニトロオキシ)ブチル 3-[4-[2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロパノイルオキシ]-3-メトキシフェニル]アクリレート）、NXD 3109、NXD 1191、ZSET 845（すなわち、3,3-ジフェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-(3H)-オン）、ET 002、NT 13、RO 638695（すなわち、[1,6-(1,6-ジオキソヘキシル)]ジピロリジン-(2R)-カルボン酸）、ビスノーシムセリン（bisnorcymserine）、BA 1016、XD 4241、EUK 207（すなわち、(SP-5-13)-(アセタト-κO)[13,16,19,22-テトラオキサ-3,6-ジアザトリシクロ[21.3.18,12]オクタコサ-1(27),2,6,8,10,12(28),23,25-オクタン（octaene）-27,28-ジオラト(2-)-κN3, κN6,κO27,κO28]マンガン）、LG 617阻害剤、ZSET 1446、PAN 811、F 14413（すなわち、2-[5-フルオロ-2(S)-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾダイオキシン-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール）、FP 7832（すなわち、N-[2-(5-メトキシ-1-ニトロソ-1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド）、ARA 014418（すなわち、N-(4-メトキシベンジル)-N'-(5-ニトロ-1,3-チアゾール-2-イル)ウレア）、AZD 3102、KP 544（すなわち、2-アミノ-5-(4-クロロフェニルエチニル)-4-(4-trans-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン）、DP 155、5-クロロ-N-[3-[2-(ジメチルア��ノ)エチル]-1H-インドール-5-イル]ナフタレン-2-スルホンアミド、TAK 070、ヒューペルジン（huperzine）、N-[2-(3,5-ジメチルアダマント-1-イル)エチル]アセトアミジンヒドロクロライド、6-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]-5-エチル-2-メトキシフェニル]ピリジン-2-アミン、4,6-ジフェニル-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン、N-[(1S,2R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-1-[(5S,6R)-5-メチル-6-(ネオペンチルオキシ)モルホリン-3-イル]プロパン-2-イル]アセトアミドヒドロクロライド、N-[(1R,2S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-1-[(2R,4R)-4-フェノキシピロリジン-2-イル]プロパン-2-イル]-3-[(R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル]-5-メチルベンズアミド、R 1589、ミダホテル（midafotel）、フェンセリン、コルラセタム（coluracetam）、フィゾスチグミン、シプラリサント（cipralisant）、ニトロフルルビプロフェン、PPI 1019（すなわち、(3α,5β,7α,12α)-トリヒドロキシコラン（trihydroxycholan）-24-イル（oyl）-L-ロイシル-L-バリル-L-フェニルアラニル-L-フェニルアラニル-L-アラニン)、ダプソン、MDL 100453（CAS Number 129938-34-7）、NS 377、ミダキシフィリン（midaxifylline）、プロポフォールホスフェート、メトリホナート、セロナプリル（ceronapril）、テニルセタム（tenilsetam）、スルホキサジン（sufoxazine）、セグリチド（seglitide）、エビラチド（ebiratide）、ネブラセタム（nebracetam）、ミラセミド（milacemide）、ヨードドキソルビシン（iododoxorubicin）、SM 10888（CAS Number 129297-21-8）、U 80816（CAS Number 138554-11-7）、YM 954（CAS Number 132041-85-1）、SUT 8701（CAS Number 123577-73-1）、アポビンカミン（apovincamine）、FR 121196（CAS Number 133920-65-7）、LY 274614（CAS Number 136109-04-1）、CL 275838（CAS Number 115931-65-2）、イグメシン（igmesine）、K 7259（CAS Number 133667-88-6）、ビンコナート（vinconate）、イタセトロン（itasetron）、CL 287663（CAS Number 125109-98-0）、WAY 100289（CAS Number 136013-69-9）、SR 46559A（CAS Number 137733-33-6）、GYKI 46903（CAS Number 142999-59-5）、L 670548（CAS Number 121564-89-4）、Y 29794（CAS Number 129184-48-1）、AF 125（CAS Number 7631-86-9）、KFM 19（CAS Number 133058-72-7）、ST 796（すなわち、(S)-3-[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]ヘキサヒドロアゼピン-2-オン）、RU 33965（CAS Number 122321-05-5）、SDZ 210086（すなわち、(-)-1',2(S)-ジメチルスピロ[1,3-ジオキソラン-4,4'-ピペリジン]）、L 689660（CAS Number 144860-79-7）、L 689560（CAS Number 139051-78-8）、ST 618（すなわち、1-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフチル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン）、U 74500A（CAS Number 110101-65-0）、GEA 857（CAS Number 120493-42-7）、BIBN 99（CAS Number 145301-48-0）、DX 9366、ONO 1603（CAS Number 114668-76-7）、MDL 102234（CAS Number 137766-81-5）、P 9939（CAS Number 157971-37-4）、PD 140532（CAS Number 157971-39-6）、アゼチレリン（azetirelin）、MR 16728（CAS Number 147614-21-9）、ダベロチン（dabelotine）、MDL 102503（すなわち、8-[1(R)-メチル-2-フェニルエチル]-1,3-ジプロピル-7H-キサンチン）、PD 141606（すなわち、(±)-(Z)-3-(3-フェニル-2-プロピニルオキシイミノ)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン）、SNK 882（CAS Number 152221-12-0）、L 696986（CAS Number 141553-45-9）、タゾメリン（tazomeline）、LY 235959（CAS Number 137433-06-8）、2-(2-チオオキソピロリジン-1-イル)アセトアミド、AK 30 NGF、ABT 418（CAS Number 147402-53-7）、イタメリン（itameline）、HUP 13、シボピルジン（sibopirdine）、KST 5452（CAS Number 157998-88-4）、TJ 54、U 92798（すなわち、7-[4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イルメチル]-4-イソプロピル-2-メトキシ-2,4,6-シクロヘプタトリエン-1-オン）、U 92032（CAS Number 142223-92-5）、3-(スルファモイルオキシ)エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オン、P 11012（CAS Number 164723-36-8）、A 82695（CAS Number 147388-86-1）、FR 76659（CAS Number 116904-25-7）、アパキシフィリン（apaxifylline）、CX 417, 7 MEOTA（CAS Number 5778-80-3）、BU 4514N（CAS Number 151013-39-7）、プレグネノロン、メキシドール（mexidol）、ST 857（CAS Number 154755-63-2）、RU 49041（CAS Number 123828-80-8）、RU 35929（CAS Number 111711-47-8）、P 878184、P 128（CAS Number 157716-52-4）、ユーリスタチンA（eurystatin A）、ユーリスタチンB（eurystatin B）、LK 12、NBI 1
08、NBI 107、NBI 117、L 705106、バコシド（bacoside） A + B、クラウセナミド（clausenamide）、SM 21（CAS Number 155156-22-2）、アラプチド（alaptide）、RS 17017（すなわち、1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-5-(1-ピペリジニル)-1-ペンタノンヒドロクロライド）、AF 150(S)（すなわち、(S)-[1-メチル-ピペリジン-4-スピロ-(2'-メチルチアゾリン)]）、RO 153505（CAS Number 78771-13-8）、PV 113（すなわち、1,2,3,4-テトラヒドロピロロ-[1,2-a]-ピラジン）、アリスガシン（arisugacin）、A 98284（すなわち、2(R)-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)キヌクリジン）、AP 5（CAS Number 136941-85-0）、BD 1054、SDZ NDD 094（すなわち、ビス-(2-(2-メチルイミダゾール-1-イル]メチル)-ピリジン-tris(ヒドロゲン-フマレート）、AZ 36041（CAS Number 173324-76-0）、キロスチグミン（quilostigmine）、A 84543（すなわち、3-[1-メチルピロリジン-2-(S)-イルメトキシ]ピリジンフマレート）、BTG 4247（すなわち、(2-[2-クロロエトキシ[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスホリル]-アセトヒドラジド）、CGP 50068（CAS Number 158647-49-5）、セレブロクラスト（cerebrocrast）、デスフェリ−ノルダノキサミン（desferri-nordanoxamine）、イソライチェナン（isolichenan）、MHP 133（すなわち、3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシ)-1-メチル-2-(4-フェニル-セミカルバゾノ（semicarbazono）メチル)ピリジニウムクロライド)、FR 152558（CAS Number 151098-08-7）、GVS 111（CAS Number 157115-85-0）、P 11149（CAS Number 164724-79-2）、PDC 008004、KST 2818（CAS Number 158623-26-8）、KST 5410（CAS Number 158623-27-9）、RU 52583（CAS Number 123829-33-4）、PD 151832（CAS Number 149929-39-5）、UCL 1199（すなわち、4-[2-[(5-ニトロピリジン-2-イルスルファニル)エチル]-1H-イミダゾール）、イソバニヒューペルジンA（isovanihuperzine A）、SIB 1765F（CAS Number 179120-52-6）、JWS USC 751X（すなわち、3-[[[2-[[(5-ジメチルアミノメチル)-2-フラニル]メチル]チオ]エチル]アミノ]-4-ニトロピリダジン）、GR 175737（すなわち、3-(4-クロロベンジル)-5-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール）、KS 505A（CAS Number 131774-53-3）、ZTTA 1（すなわち、N-ベンジルオキシカルボニル-チオプロリル-チオプロリナル-ジメチルアセタ 1）、AGN 190837（CAS Number 136527-40-7）、P 10358 (188240-59-7）、WAY 131256（CAS Number 174001-71-9）、DBO 83（すなわち、3-(6-クロロピリダジン-3-イル)-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンジヒドロクロライドモノヒドレート）、FUB 181（CAS Number 152029-80-6）、RJR 2557、WSU 2088、LVV-ヘモルフィン（haemorphin）-7、M 40（すなわち、ガラニン[1-12]-Pro3-(Ala-Leu)2-Ala-NH2）、SIB 1757, SKF 74652（すなわち、[5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3-ベンゾフラニル][4-[3-(ジエチルアミノ)-プロポキシ]フェニル]メタノン）、CGP 71982、SCH 57790（すなわち、4-シクロヘキシル-α-[4-[[4-メトキシフェニル]スルフィニル]フェニル]-1-ピペラジンアセトニトリル）、プトレシン-D-YiAbeta11、DU 14（すなわち、p-O-(スルファモイル)-N-テトラデカノイルチラミン）、CLZ 4、SL 340026、PPRT 424、シプロキシファン（ciproxifan）、UR 1827（すなわち、2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-[4-(5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)フェニル]-1-エタノン）、カプロクタミン（caproctamine）、TGS 20（すなわち、L-ピログルタミル（pyroglutamil）-D-アラニンアミド）、PG 9（すなわち、α-トロパニル（tropanyl）2-[(4-ブロモ)フェニル]プロピオネート）、TEI 3356（すなわち、(16S)-15-デオキシ-16-ヒドロキシ-16-メチル-9-(O)-メタノ-DELTA6(9��)-プロスタグランジン I1）、LY 392098（すなわち、チオフェン、3-[(2-メチルエチル-2)スルホニルアミノプロピル-2]フェニル-4-イル-）、PG 1000、DM 232、NEPP 11（すなわち、12-イソ-15-デオキシ-18-(4-メチル)フェニル-13,14-ジヒドロ-δ7-プロスタグランジンA1メチルエステル）、VA 100（すなわち、(2,3-ジヒドロ-2-[[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]エチル]- 1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン）、VA 101（すなわち、(2, 3-ジヒドロ-2-[[(2-チエニルカルボニル)アミノ]エチル]-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン）、NC 111585（すなわち、(3S)-1, 3-ビス-[3-[(3-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)-1, 2, 5-チアジアゾール-4-イルオキシ]-1-プロピン-1-イル]ベンゼン、2L-(+)-タートレート（tartate））、IN 201、イモプロキシファン（imoproxifan）、カナコジオール（kanokodiol）、ピクロサイドI（picroside I）、ピクロサイドII（picroside II）、DM 235（すなわち、1-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン）、モノクローナル抗体10D5、JLK2、JLK 6、JLK 7、DAPT（すなわち、N-[N-(3,5-ジフルオロフェンアセチル(difluorophenacetyl))-L-アラニル]-S-フェニルグリシン t-ブチルエステル）、ヒューペリンX（huperine X）、SGS 111（すなわち、(S)-エチル 2-[1-(2-フェニルアセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド]アセテート）、NP 7557、C 9136、C 7617、R 1485、ロフェコキシブ、ベルナクリン（velnacrine）、モンチレリン（montirelin）、ラザベミド（lazabemide）、ORG 2766（CAS Number 50913-82-1）、サベルゾール（sabeluzole）、アダフェノキサート（adafenoxate）、CAS Number 9061-61-4、イピダクリン（ipidacrine）、ベネセトロン（bemesetron）、イダゾキサン（idazoxan）、リノピルジン（linopirdine）、セルホテル（selfotel）、スリトゾール（suritozole）、ミラメリン（milameline）、キサノメリン（xanomeline）、TJ 960、ファソラセタム（fasoracetam）、エプタスチグミン（eptastigmine）、エンサクリン（ensaculin）、ザナペジル（zanapezil）、ポサチレリン（posatirelin）、ザコプリド（zacopride）、RS 86（CAS Number 3576-73-6）、ORG 5667（CAS Number 37552-33-3）、RX 77368（CAS Number 76820-40-1）、BMS 181168（CAS Number 123259-91-6）、BY 1949（CAS Number 90158-59-1）、AWD 5239（CAS Number 109002-93-9）、YM 796 (171252-79-2)、アロラセタム（aloracetam）、CI 933（CAS Number 91829-95-7）、ST 793（CAS Number 99306-37-3）、セバラセタム（cebaracetam）、ジフロシロン（zifrosilone）、タルサクリジン（talsaclidine）、アルバメリン（alvameline）、JTP 2942 (148152-77-6)、OPC 14117（CAS Number 103233-65-4）、エルジベリン（elziverine）、AP 521（すなわち、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-3(R)-カルボキサミドヒドロクロライド）、S 8510（CAS Number 151466-23-8）、JTP 4819（CAS Number 162203-65-8）、イコペジル（icopezil）、SC 110、FK 960（CAS Number 133920-70-4）、DMP 543（CAS Number 160588-45-4）、ガンスチグミン（ganstigmine）、CI 1017（すなわち、(R)-(-)-(Z)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン、O-(3-(3'-メトキシフェニル)-2-プロピニル)-オキシムマレエート）、T 82（すなわち、2-[2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-9-メトキシ-1H-ピロロ[3,4-b]キノリン-1-オンヘミフマレート(hemifumarate)）、NGD 971、ワクチンのアスパルチル-アラニル-グルタミル-フェニルアラニル-アルギニル-ヒスチジル-アスパルチル-セリル-グリシル-チロシル-グルタミル-バリル-ヒスチジル-ヒスチジル-グルタミニル-リシル-��イシル-バリル-フェニルアラニル-フェニルアラニル-アラニル-グルタミル-アスパルチル-バリル-グリシル-セリル-アスパラギニル-リシル-グリシル-アラニル-イソロイシル-イソロイシル-グリシル-ロイシル-メチオニル-バリル-グリシル-グリシル-バリル-バリル-イソロイシル-アラニン、PBT 1（CAS Number 130-26-7）、TCH 346、FK 962（すなわち、N-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-フルオロベンズアミド）、ボキセルゴリド（voxergolide）、KW 6055（CAS Number 63233-46-5）、チオピロカルピン（thiopilocarpine）、ZK 93426（CAS Number 89592-45-0）、SDZ NVI 085（CAS Number 104195-17-7）、CI 1002（CAS Number 149028-28-4）、Z 321（CAS Number 130849-58-0）、ミリセトロン（mirisetron）、CHF 2060（すなわち、N-ヘプチルカルバミン酸2,4a,9-トリメチル-2,3,4,4a,9,9a-ヘキサヒドロ-1,2-オキサジノ[6,5-b]インドール-6-イルエステル-L-タートレート）、ゲドカルニル（gedocarnil）、テルベキニル（terbequinil）HOE 065（CAS Number 123060-44-6）、SL 650102、GR 253035、ALE 26015、SB 271046（すなわち、5-クロロ-N-(4-メトキシ-3-ピペラジン-1-イル-フェニル)-3-メチル-2-ベンゾチオフェンスルホンアミド）、iAbeta5、SCH 211803（すなわち、ピペリジン、1-[1-(3-メチル-2-アミノフェニル)カルボニルピペリジン-4イル]-4-[(3-クロロフェニル)スルホニルフェニル-4]メチル-）、EVT 301、α-リノレン酸/リノレン酸、Kamikihi-To、シアゴシド（siagoside）、FG 7142（CAS Number 78538-74-6）、RU 47067（CAS Number 111711-92-3）、RU 35963（CAS Number 139886-03-6）、FG 7080（CAS Number 100332-18-1）、E 2030（CAS Number 142007-70-3）、形質転換増殖因子β-1、A 72055（すなわち、2',1-ジメチルスピロ[ピペリジン-4,5'オキサゾリジン]-3'-カルボキシアルデヒド）、NS 626、ジミラセタム（dimiracetam）、GT 3001、GT 2501、GT 2342、GT 2016（CAS Number 152241-24-2）、ORG 20091（CAS Number 141545-50-8）、BCE 001（CAS Number 95678-81-2）、CGP 35348（CAS Number 123690-79-9）、WAY 100635（CAS Number 146714-97-8）、E 4804（CAS Number 162559-34-4）、LIGA 20（CAS Number 126586-85-4）、NG 121（すなわち、2-[4,8-ジメチル-3(E),7(E)-ノナジエニル]-3,5-ジヒドロキシ-2-メチル-3,4,7,9-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-h]-1-ベンゾピラン-7-オン）、MF 247（すなわち、N-[10-(ジエチルアミノ)デシル]カルバミン酸(3aS, 8aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルエステル）、JTP 3399（すなわち、N-ベンジル-2(S)-[2(S)-(フェノキシアセチル)ピロリジン-1-イルカルボニル] ピロリジン-1-カルボキサミド）、KF 17329、チオペラミド（thioperamide）、F 3796（すなわち、1-[2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)エチル]-3-[3,4-(メチレン-ジオキシ)ベンゾイル]チオウレア）、GT 4001、GT 4002、FPL 14995（CAS Number 123319-03-9）、RU 34332（CAS Number 137157-58-5）、SR 96777A（CAS Number 115767-94-7）、SIB T1980、NS 649（CAS Number 146828-02-6）、PD 142505（CAS Number 149929-08-8）、GYKI 52466（CAS Number 102771-26-6）、RO 246173（CAS Number 159723-57-6）、SCH 50911（CAS Number 160415-07-6）、Z 4105（CAS Number 119737-52-9）、RS 67333（CAS Number 168986-60-5）、NS 1546、ZM 241385（CAS Number 139180-30-6）、RO 249975（すなわち、[1S,3S(2'S),5R]-3-(1-ベンジル-5-オキソピロリジン-2-イルメチル)-5-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)シクロヘキサン-1-アセトアミド）、AF 185（すなわち、8-メチル-3-(2-プロピニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4,5]デカン-2,4-ジオン）、CEP 427、CX 423、CX 438、CX 480、CDP-エタノールアミン、GT 4003、GT 4011、GT 5011、MS 430（CAS Number 122113-44-4）、MBF 379（すなわち、[3,3-ビス(ヒ���ロキシメチル)-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル][3',5'-ジヒドロキシ-4'-(2-オキソ-2-フェニルエトキシ)フェニル]メタノン）、NGD 187（CAS Number 163565-48-8）、DUP 856、MR 3066、MF 8615（すなわち、5-アミノ-6-クロロ-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-チオピラノ-[3,4-b]キノリン）、ヒンバシン（himbacine）、ABS 300、RJR 2403（CAS Number 538-79-4）、MF 268（CAS Number 174721-00-7）、RO 465934（すなわち、N,N-ジメチルカルバミン酸3-(2-シクロヘキシルエチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[e]インドール-6-イルエステル）、NS 393、RGH 2716（CAS Number 134069-68-4）、
WIN 678702 (12,12-ビス(3-フリル)-6,11-ジヒドロ-6,11-エタノベンゾ[b]キノリジニウムクロライド）、RS 66252（すなわち、1-ブチル-2-[(2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イル)メチル]-1H-インドール-3-カルボン酸）、AIT 034（CAS Number 138117-48-3）、NG 012（CAS Number 131774-53-3）、PD 142012（CAS Number 5778-84-7）、GT 4054、GT 4077、GT 4035、P 26（CAS Number 152191-74-7）、RGH 5279（すなわち、(-)-(13aR,13bS)-13a-エチル-2,3,5,6,13a,13b-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-デ]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-カルボン酸 2-アセトキシエチルエステル）、AIT 083、CeNeS、エストラジオール（すなわち、1,3,5(10)-エストラトリエン-3,17β-ジオール）、WAY 132983（(3R,4R)-3-(3-ヘキシルスルファニルピラジン-2-イルオキシ)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロライド）、ABS 205、ABS 401、SX 3507（すなわち、3-(3-プロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノキサリン-2(1H)-オン）、ARR 17779（すなわち、(-)-スピロ[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3,5-オキサゾリジン]-2-オン）、XE 991（すなわち、10,10-ビス(4-ピリジルメチル)アントラセン-10(9H)-オン）、フェネチルノルシムセリン（phenethylnorcymserine）、RO 657199、RJR 1781（すなわち、R(+)-2-(3-ピリジル)-1-アザビシクロ[2.2.2.]オクタン）、RJR 1782（すなわち、S(-)-2-(3-ピリジル)-1-アザビシクロ[2.2.2.]オクタン）、ギラチド（gilatide）、トルセリン（tolserine）、TC 2559（すなわち、(E)-N-メチル-4-[3-(5-エトキシピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミン）、ER 127528（すなわち、1-(3-フルオロベンジル)-4-[(2-フルオロ-5,6-ジメトキシ-1-インダノン-2-イル)メチル]ピペリジンヒドロクロライド）、チアトルセリン（thiatolserine）、ターガセプト（targacept）、アクソニクス（axonyx）、シムセリン（cymserine）、チアシムセリン（thiacymserine）、モノクローナル抗体266、Apan-CH、DP 103、SPI 339（すなわち、4-[3-(4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロインドール-1-イル)プロピオニルアミノ]安息香酸エチルエステル）、S 37245（すなわち、4-(1,4-ベンゾジオキサン-5-イル)-1-[3(S)-ヒドロキシ-5-ニトロ-インダン-2-イル]-ピペラジン）、LLG 88、AZD 2858、トロメタモール（trometamol）、AN 240、NG 002（すなわち、5-ヒドロキシ-5-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)- 4-メトキシフラン-2(5H)-オン）、UCB 29427（すなわち、2-シクロプロピル-4-(シクロプロピルアミノ)-6-(モルホリノ)-1,3,5-トリアジン）、TRH-SR、RO 401641（CAS Number 122199-02-4）、MPV 1743AIII（CAS Number 150586-64-4）、IDRA 21（CAS Number 22503-72-6）、CEP 431、ACPD（CAS Number 67684-64-4）、CT 3577（すなわち、3,7-ジメチル-1-[11-(3,4,5-トリメトキシベンジルアミノ)-11-オキソウンデシル]キサンチン）、CT 2583およびNXD 9062。上記医薬組成物は、１以上の医薬的に許容可能な担体を含むことができる。
【００４２】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、コリンエステラーゼ阻害剤；AMPA受容体アンタゴニスト；およびNMDA受容体アンタゴニストからなる群より選択される１以上の第二選択活性成分との治療的有効量を含む医薬的組合せを提供する。
【００４３】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、コリンエステラーゼ阻害剤；AMPA受容体アンタゴニスト；NMDA受容体アンタゴニスト；プラミラセタム；アニラセタム；アセチルコリン放出刺激剤；カルシウムチャネルアゴニスト；フリーラジカルスカベンジャー；血小板活性化因子アンタゴニスト；血小板凝集アンタゴニスト；インスリン感作物質；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアゴニスト；モノアミンオキシダーゼB阻害薬；カルニチンアセチルトランスフェラーゼ刺激剤；NSAID；神経成長因子アゴニスト；βアミロイド阻害剤；免疫調節剤；およびNF-κ B阻害剤からなる群より選択される１以上の第二選択活性成分との治療的有効量を含む医薬的組合せを提供する。
【００４４】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、コリンエステラーゼ阻害剤；AMPA受容体アンタゴニスト；NMDA受容体アンタゴニスト；プラミラセタム；アニラセタム；アセチルコリン放出刺激剤；カルシウムチャネルアゴニスト；フリーラジカルスカベンジャー；血小板活性化因子アンタゴニスト；血小板凝集アンタゴニスト；インスリン感作物質；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアゴニスト；モノアミンオキシダーゼB阻害薬；カルニチンアセチルトランスフェラーゼ刺激剤；NSAID；神経成長因子アゴニスト；βアミロイド阻害剤；免疫調節剤；NF-κ B阻害剤；甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト；ドーパミンD2受容体アンタゴニスト；セロトニン2受容体アンタゴニスト；ムスカリン性M1受容体アゴニスト；α 1アドレナリン作動性受容体アゴニスト；セロトニン 3受容体アンタゴニスト；ドーパミンD2受容体アゴニスト；ドーパミンD2受容体アンタゴニスト；セロトニン1A受容体アゴニスト；セロトニン2A受容体アンタゴニスト；糖質コルチコイドアンタゴニスト；プロゲステロンアンタゴニスト；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；アデノシン取り込み阻害剤；ホスホジエステラーゼ阻害剤；アセチルコリン受容体アゴニスト；膜透過促進剤；カンナビノイド1受容体アンタゴニスト；カンナビノイド受容体アゴニスト；血管新生阻害剤；免疫抑制剤；チューブリンアンタゴニスト； トロンボキサンA2シンターゼ阻害剤；抗酸化物質；αアドレナリン作動性受容体アンタゴニスト；エストロゲンアゴニスト；3-β ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤；シグナル伝達経路阻害剤；メラトニン受容体アゴニスト；免疫刺激剤；HIVエントリー阻害剤；ナトリウムチャネルアンタゴニスト；微小管阻害剤；グリシンNMDAアゴニスト；アデノシンA1受容体アンタゴニスト；ATPase刺激剤；ミトコンドリア機能促進剤；および成長ホルモン放出因子アゴニストからなる群より選択される１以上の第二選択活性成分との治療的有効量を含む医薬的組合せを提供する。
【００４５】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、ドネペジル、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンおよびメマンチンからなる群より選択される１以上の第二選択活性成分との治療的有効量を含む医薬的組合せを提供する。
【００４６】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、ドネペジル、ヒューペルジン A、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、プラミラセタム、アニラセタム、ネフィラセタム、EGb 761、ロシグリタゾン、ラサジリン、レバセカルニン、セレコキシブ、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン、タランパネル、ベカンパネル、メマンチン、ネラメキサン、キサリプロデン、タレンフルビル、トラミプロセートおよびリュープロレリン-Dからなる群より選択される１以上の第二選択活性成分との治療的有効量を含む医薬的組合せを提供する。
【００４７】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、ドネペジル、ヒューペルジン A、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、プラミラセタム、アニラセタム、ネフィラセタム、EGb 761、ロシグリタゾン、ラサジリン、レバセカルニン、セレコキシブ、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン、タランパネル、ベカンパネル、メマンチン、キサリプロデン、タレンフルビル、トラミプロセート、リュープロレリン-D、タルチレリン、リスペリドン、セビメリン、モダフィニル、アロセトロン、アリピプラゾール、ミフェプリストン、アトルバスタチン、プロペントフィリン、コリンアルホスセラート、FPF 1070（CAS Number 143637-01-8）、リモナバント、ドロナビノール、ドコサヘキサエン酸、パクリタキセル、トリフルサル、イデベノン、ニセルゴリン、抱合エストロゲン、トリロスタン、シンバスタチン、セレジリン、ラメルテオン、免疫グロブリン、イコサペントエチルエステル、プロカイン、CPH 82、シクロセリン、KW 3902（CAS Number 136199-02-5）、トリアセチルウリジン、エストロゲン認知症治療剤（例えば、MIGENIX, Vancouver, Canada）およびテサモレリンからなる群より選択される１以上の第二選択活性成分との治療的有効量を含む医薬的組合せを提供する。他の実施形態において、第二選択活性成分は、以下からなる群より選択される１以上の化合物であってもよい：リュープロレリン、プラステロン、ペプチドT（CAS Number 53-43-0）、ベシピルジン、レキシパファント、スタコフィリン、SGS 742（CAS Number 123690-78-8）、T 588（CAS Number 142935-03-3）、ネリスピリジン、デキサナビノール、サブコメリン、GTS 21（CAS Number 156223-05-1）、CX 516（CAS Number 154235-83-3）、ABT 089（CAS Number 161417-03-4）、アナプソス、テソフェンシン、SIB 1553A（すなわち、4-[[2-(1-メチル-イル-2-ピロリジニル)エチル]チア]フェノール）、ラドスチギル、ラデキニル、GPI 1485、イスプロニクリン、アルンド酸、MEM 1003（すなわち、3-イソプロピル5-(2-メトキシエチル)4-(2-クロロ-3-シアノフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3,5-ジカルボキシレート）、V 3381（すなわち、2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-3-イルアミノ)アセトアミドヒドロクロライド）、ファラムパトル、パリロデン、プラステロン-パラジン、ウロコルチン、DP b99（すなわち、2,2'-(エチレンジオキシ)ビス(2,1-フェニレン)ビス[N-[2-[2-(オクチルオキシ)エトキシ]-2-オキソエチル]イミノ]ビス(酢酸)）、カプセロッド、DU 125530、バピニューズマブ、AL 108（すなわち、L-アスパラギニル-L-アラニル-L-プロリル-L-バリル-L-セリル-L-イソロイシル-L-プロリル-L-グルタミン）、DAS 431、DEBIO 9902、DAR 100、ミトキノン、IPL 455903（すなわち、5(S)-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-3(S)-(3-メチルベンジル)ピペリジン-2-オン）、E2CDS、 PYM 50028、PBT 2、レコゾタン、SB 742457、CX 717、AVE 1625（すなわち、1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-((3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン)アゼチジン）、LY 450139（すなわち、N2-[2(s)-ヒドロキシ-3-メチルブチリル]-N1-[3-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン-1(S)-イル]-L-アラニンアミド）、EM 1421（すなわち、4,4'-[(2R,3S)-2,3-ジメチルブタン-1,4-ジイル]ビス(1,2-ジメトキシベンゼン）、SRN 001、TTP 488、PRX 03140、ジメボリン、グリシン-プロリン-グルタメート、C105、AL 208、MEM 3454、AC 1202、L 830982、LY 451395（すなわち、(R)-N-[2-[4'-(メチルスルホンアミドメチル)ビフェニル-4-イル]プロピル]プロパン-2-スルホンアミド）、MK 0249、LY 2062430、ジエチルノルスペルミン、ネボグラミン、S 18986、SA 4503（CAS Number 165377-44-6）、GRI 1、S 17092（すなわち、(2S, 3aS, 7aS)-1{[(R, R)-2-フェニルシクロプロピル]カルボニル}-2-[(チアゾリジン-3-イル)カルボニル]オクタヒドロ-1H-インドール）、SL 251188、EUK 189、R 1450、6,6-ジメチル-3-(2-ヒドロキシエチル)チオ-1-(チアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2-ベンゾチオフェン-4(5H)-オン、CERE 110、デキセファロキサン、CAD 106、HF 0220、HF 0420、EHT 0202、VP 025、MEM 1414、BGC 201259（すなわち、N, N-ジメチルカルバミン酸、4-[1(S)-(メチルアミノ)-3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]フェニルエステル）、EN 100、ABT 834、ABT 239（すなわち、4-[2-[2-[(2R)-2-メチルピロリジニル]エチル]-ベンゾフラン-5-イル]ベンゾニトリル)、SGS 518、R 1500、C 9138、SSR 180711、アルファトラジオール、R 1577、T 817MA（すなわち、1-[3-[2-(1-ベンゾチエン-5-イル)エトキシ]プロピル]アゼチジン-3-オルマレート）、CNP 1061（すなわち、4-メチル-5-(2-ニトロオキシエチル)チアゾール）、KTX 0101（すなわち、ナトリウムβ-ヒドロキシブチレート）、GSK 189254（すなわち、6-[3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルオキシ]-N-メチルニコチンアミド）、AZD 1080、ACC 001、PRX 07034、ミダゾラム、R-フェンセリン、AZD 103（CAS Number 488-59-5）、SN 522、NGX 267（CAS Number 503431-81-0）、N-PEP-12、RN 1219、FGLL、AVE 8112、EVT 101、NP 031112、MK 0752、MK 0952、LX 6171、PAZ 417、AV 965、PF 3084014、SYN 114、GSI 953、SAM 315、SAM 531、D-セリン、レテプレニウムカリウム、BR 16A（CAS Number 149175-77-9）、RPR 107393（CAS Number 190841-57-7）、NXD 2858、REN 1654、CDD 0102、NC 1900（CAS Number 132925-74-7）、シクロスポリン、NCX 2216（すなわち、(E)-4-(ニトロオキシ)ブチル 3-[4-[2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロパノイルオキシ]-3-メトキシフェニル]アクリレート）、NXD 3109、NXD 1191、ZSET 845（すなわち、3,3-ジフェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-(3H)-オン）、ET 002、NT 13、RO 638695（すなわち、[1,6-(1,6-ジオキソヘキシル)]ジピロリジン-(2R)-カルボン酸）、ビスノーシムセリン、BA 1016、XD 4241、EUK 207（すなわち、(SP-5-13)-(アセタト-κO)[13,16,19,22-テトラオキサ-3,6-ジアザトリシクロ[21.3.18,12]オクタコサ-1(27),2,6,8,10,12(28),23,25-オクタン（octaene）-27,28-ジオラト(2-)-κN3,κN6,κO27,κO28]マンガン）、LG 617阻害剤、ZSET 1446、PAN 811、F 14413（すなわち、2-[5-フルオロ-2(S)-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾダイオキシン-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール）、FP 7832（すなわち、N-[2-(5-メトキシ-1-ニトロソ-1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド）、ARA 014418（すなわち、N-(4-メトキシベンジル)-N'-(5-ニトロ-1,3-チアゾール-2-イル)ウレア）、AZD 3102、KP 544（すなわち、2-アミノ-5-(4-クロロフェニルエチニル)-4-(4-trans-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン）、DP 155、5-クロロ-N-[3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-インドール-5-イル]ナフタレン-2-スルホンアミド、TAK 070、ヒューペルジン、N-[2-(3,5-ジメチルアダマント-1-イル)エチル]アセトアミジンヒドロクロライド、6-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]-5-エチル-2-メトキシフェニル]ピリジン-2-アミン、4,6-ジフェニル-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン、N-[(1S,2R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ヒド��キシ-1-[(5S,6R)-5-メチル-6-(ネオペンチルオキシ)モルホリン-3-イル]プロパン-2-イル]アセトアミドヒドロクロライド、N-[(1R,2S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-1-[(2R,4R)-4-フェノキシピロリジン-2-イル]プロパン-2-イル]-3-[(R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル]-5-メチルベンズアミド、R 1589、ミダホテル、フェンセリン、コルラセタム、フィゾスチグミン、シプラリサント、ニトロフルルビプロフェン、PPI 1019（すなわち、(3α,5β,7α,12α)-トリヒドロキシコラン-24-イル（oyl）-L-ロイシル-L-バリル-L-フェニルアラニル-L-フェニルアラニル-L-アラニン）、ダプソン、MDL 100453（CAS Number 129938-34-7）、NS 377、ミダキシフィリン、プロポフォールホスフェート、メトリホナート、セロナプリル、テニルセタム、スルホキサジン、セグリチド、エビラチド、ネブラセタム、ミラセミド、ヨードドキソルビシン、SM 10888（CAS Number 129297-21-8）、U 80816（CAS Number 138554-11-7）、YM 954（CAS Number 132041-85-1）、SUT 8701（CAS Number 123577-73-1）、アポビンカミン、FR 121196（CAS Number 133920-65-7）、LY 274614（CAS Number 136109-04-1）、CL 275838（CAS Number 115931-65-2）、イグメシン、K 7259（CAS Number 133667-88-6)、ビンコナート、イタセトロン、CL 287663（CAS Number 125109-98-0）、WAY 100289（CAS Number 136013-69-9）、SR 46559A（CAS Number 137733-33-6）、GYKI 46903（CAS Number 142999-59-5）、L 670548（CAS Number 121564-89-4）、Y 29794（CAS Number 129184-48-1）、AF 125（CAS Number 7631-86-9）、KFM 19（CAS Number 133058-72-7）、ST 796（すなわち、(S)-3-[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]ヘキサヒドロアゼピン-2-オン）、RU 33965（CAS Number 122321-05-5）、SDZ 210086（すなわち、(-)-1',2(S)-ジメチルスピロ[1,3-ジオキソラン-4,4'-ピペリジン]）、L 689660（CAS Number 144860-79-7）、L 689560（CAS Number 139051-78-8）、ST 618（すなわち、1-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフチル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン）、U 74500A（CAS Number 110101-65-0）、GEA 857（CAS Number 120493-42-7）、BIBN 99（CAS Number 145301-48-0）、DX 9366、ONO 1603（CAS Number 114668-76-7）、MDL 102234（CAS Number 137766-81-5）、P 9939（CAS Number 157971-37-4）、PD 140532（CAS Number 157971-39-6）、アゼチレリン、MR 16728（CAS Number 147614-21-9）、ダベロチン、MDL 102503（すなわち、8-[1(R)-メチル-2-フェニルエチル]-1,3-ジプロピル-7H-キサンチン）、PD 141606（すなわち、(±)-(Z)-3-(3-フェニル-2-プロピニルオキシイミノ)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン）、SNK 882（CAS Number 152221-12-0）、L 696986（CAS Number 141553-45-9）、タゾメリン、LY 235959（CAS Number 137433-06-8）、2-(2-チオオキソピロリジン-1-イル)アセトアミド、AK 30 NGF、ABT 418（CAS Number 147402-53-7）、イタメリン、HUP 13、シボピルジン、KST 5452（CAS Number 157998-88-4）、TJ 54、U 92798（すなわち、7-[4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イルメチル]-4-イソプロピル-2-メトキシ-2,4,6-シクロヘプタトリエン-1-オン）、U 92032（CAS Number 142223-92-5）、3-(スルファモイルオキシ)エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オン、P 11012（CAS Number 164723-36-8）、A 82695（CAS Number 147388-86-1）、FR 76659（CAS Number 116904-25-7）、アパキシフィリン、CX 417、7 MEOTA（CAS Number 5778-80-3）、BU 4514N（CAS Number 151013-39-7）、プレグネノロン、メキシドール、ST 857（CAS Number 154755-63-2）、RU 49041（CAS Number 123828-80-8）、RU 35929（CAS Number 111711-47-8）、P 878184、P 128（CAS Number 157716-52-4）、ユーリスタチンA、ユーリスタチン B、LK 12、NBI 108、NBI 107、NBI 117、L 705106、バコシド A + B、クラウセナミド、SM 21（CAS Number 155156-22-2）、アラプチド、RS 17017（すなわち、1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-5-(1-ピペリジニル)-1-ペンタノンヒドロクロライド）、AF 150(S)（すなわち、(S)-[1-メチル-ピペリジン-4-スピロ-(2'-メチルチアゾリン)]）、RO 153505（CAS Number 78771-13-8）、PV 113（すなわち、1,2,3,4-テトラヒドロピロロ-[1,2-a]-ピラジン）、アリスガシン、A 98284（すなわち、2(R)-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)キヌクリジン）、AP 5（CAS Number 136941-85-0）、BD 1054、SDZ NDD 094（すなわち、ビス-(2-(2-メチルイミダゾール-1-イル]メチル)-ピリジン-tris(ヒドロゲン-フマレート）、AZ 36041（CAS Number 173324-76-0）、キロスチグミン、A 84543（すなわち、3-[1-メチルピロリジン-2-(S)-イルメトキシ]ピリジンフマレート）、BTG 4247（すなわち、(2-[2-クロロエトキシ[4-(ジメチ
ルアミノ)フェニル]ホスホリル]-アセトヒドラジド）、CGP 50068（CAS Number 158647-49-5）、セレブロクラスト、デスフェリ−ノルダノキサミン、イソライチェナン、MHP 133（すなわち、3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシ)-1-メチル-2-(4-フェニル-セミカルバゾノメチル)ピリジニウムクロライド）、FR 152558（CAS Number 151098-08-7）、GVS 111（CAS Number 157115-85-0）、P 11149（CAS Number 164724-79-2）、PDC 008004、KST 2818（CAS Number 158623-26-8）、KST 5410（CAS Number 158623-27-9）、RU 52583（CAS Number 123829-33-4）、PD 151832（CAS Number 149929-39-5）、UCL 1199（すなわち、4-[2-[(5-ニトロピリジン-2-イルスルファニル)エチル]-1H-イミダゾール）、イソバニヒューペルジン A、SIB 1765F（CAS Number 179120-52-6）、JWS USC 751X（すなわち、3-[[[2-[[(5-ジメチルアミノメチル)-2-フラニル]メチル]チオ]エチル]アミノ]-4-ニトロピリダジン）、GR 175737（すなわち、3-(4-クロロベンジル)-5-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール）、KS 505A（CAS Number 131774-53-3）、ZTTA 1（すなわち、N-ベンジルオキシカルボニル-チオプロリル-チオプロリナル-ジメチルアセタ 1）、AGN 190837（CAS Number 136527-40-7）、P 10358（188240-59-7）、WAY 131256（CAS Number 174001-71-9）、DBO 83（すなわち、3-(6-クロロピリダジン-3-イル)-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンジヒドロクロライドモノヒドレート）、FUB 181（CAS Number 152029-80-6）、RJR 2557、WSU 2088、LVV-ヘモルフィン-7、M 40（すなわち、ガラニン[1-12]-Pro3-(Ala-Leu)2-Ala-NH2）、SIB 1757、SKF 74652（すなわち、[5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3-ベンゾフラニル][4-[3-(ジエチルアミノ)-プロポキシ]フェニル]メタノン）、CGP 71982、SCH 57790（すなわち、4-シクロヘキシル-α-[4-[[4-メトキシフェニル]スルフィニル]フェニル]-1-ピペラジンアセトニトリル）、プトレシン-D-YiAbeta11、DU 14（すなわち、p-O-(スルファモイル)-N-テトラデカノイルチラミン）、CLZ 4、SL 340026、PPRT 424、シプロキシファン、UR 1827（すなわち、2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-[4-(5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)フェニル]-1-エタノン）、カプロクタミン、TGS 20（すなわち、L-ピログルタミル-D-アラニンアミド）、PG 9（すなわち、α-トロパニル 2-[(4-ブロモ)フェニル]プロピオネート）、TEI 3356（すなわち、(16S)-15-デオキシ-16-ヒドロキシ-16-メチル-9-(O)-メタノ-DELTA6(9α)-プロスタグランジン I1）、LY 392098（すなわち、チオフェン、3-[(2-メチルエチル-2)スルホニルアミノプロピル-2]フェニル-4-イル-）、PG 1000、DM 232、NEPP 11（すなわち、12-イソ-15-デオキシ-18-(4-メチル)フェニル-13,14-ジヒドロ-δ7-プロスタグランジンA1メチルエステル）、VA 100（すなわち、(2, 3-ジヒドロ-2-[[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]エチル]- 1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン）、VA 101（すなわち、(2, 3-ジヒドロ-2-[[(2-チエニルカルボニル)アミノ]エチル]-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン）、NC 111585（すなわち、(3S)-1, 3-ビス-[3-[(3-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)-1, 2, 5-チアジアゾール-4-イルオキシ]-1-プロピン-1-イル]ベンゼン、2L-(+)-タートレート）、IN 201、イモプロキシファン、カナコジオール、ピクロサイドI、ピクロサイドII、DM 235（すなわち、1-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン）、モノクローナル抗体10D5、JLK2、JLK 6、JLK 7、DAPT（すなわち、N-[N-(3,5-ジフルオロフェンアセチル)-L-アラニル]-S-フェニルグリシン t-ブチルエステル）、ヒューペリンX、SGS 111（す���わち、(S)-エチル 2-[1-(2-フェニルアセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド]アセテート）、NP 7557、C 9136、C 7617、R 1485、ロフェコキシブ、ベルナクリン、モンチレリン、ラザベミド、ORG 2766（CAS Number 50913-82-1）、サベルゾール、アダフェノキサート、CAS Number 9061-61-4、イピダクリン、ベネセトロン、イダゾキサン、リノピルジン、セルホテル、スリトゾール、ミラメリン、キサノメリン、TJ 960、ファソラセタム、エプタスチグミン、エンサクリン、ザナペジル、ポサチレリン、ザコプリド、RS 86（CAS Number 3576-73-6）、ORG 5667（CAS Number 37552-33-3）、RX 77368（CAS Number 76820-40-1）、BMS 181168（CAS Number 123259-91-6）、BY 1949（CAS Number 90158-59-1）、AWD 5239（CAS Number 109002-93-9）、YM 796（171252-79-2）、アロラセタム、CI 933（CAS Number 91829-95-7）、ST 793（CAS Number 99306-37-3）、セバラセタム、ジフロシロン、タルサクリジン、アルバメリン、JTP 2942（148152-77-6）、OPC 14117（CAS Number 103233-65-4）、エルジベリン、AP 521（すなわち、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-3(R)-カルボキサミドヒドロクロライド）、S 8510（CAS Number 151466-23-8）、JTP 4819（CAS Number 162203-65-8）、イコペジル、SC 110、FK 960（CAS Number 133920-70-4）、DMP 543（CAS Number 160588-45-4）、ガンスチグミン、CI 1017（すなわち、(R)-(-)-(Z)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン、O-(3-(3'-メトキシフェニル)-2-プロピニル)-オキシムマレエート）、T 82（すなわち、2-[2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-9-メトキシ-1H-ピロロ[3,4-b]キノリン-1-オンヘミフマレート）、NGD 971、ワクチンのアスパルチル-アラニル-グルタミル-フェニルアラニル-アルギニル-ヒスチジル-アスパルチル-セリル-グリシル-チロシル-グルタミル-バリル-ヒスチジル-ヒスチジル-グルタミニル-リシル-ロイシル-バリル-フェニルアラニル-フェニルアラニル-アラニル-グルタミル-アスパルチル-バリル-グリシル-セリル-アスパラギニル-リシル-グリシル-アラニル-イソロイシル-イソロイシル-グリシル-ロイシル-メチオニル-バリル-グリシル-グリシル-バリル-バリル-イソロイシル-アラニン、PBT 1（CAS Number 130-26-7）、TCH 346、FK 962（すなわち、N-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-フルオロベンズアミド）、ボキセルゴリド、KW 6055（CAS Number 63233-46-5）、チオピロカルピン、ZK 93426（CAS Number 89592-45-0）、SDZ NVI 085（CAS Number 104195-17-7）、CI 1002（CAS Number 149028-28-4）、Z 321（CAS Number 130849-58-0）、ミリセトロン、CHF 2060（すなわち、N-ヘプチルカルバミン酸2,4a,9-トリメチル-2,3,4,4a,9,9a-ヘキサヒドロ-1,2-オキサジノ[6,5-b]インドール-6-イルエステル-L-タートレート）、ゲドカルニル、テルベキニル、HOE 065（CAS Number 123060-44-6）、SL 650102、GR 253035、ALE 26015、SB 271046（すなわち、5-クロロ-N-(4-メトキシ-3-ピペラジン-1-イル-フェニル)-3-メチル-2-ベンゾチオフェンスルホンアミド）、iAbeta5、SCH 211803（すなわち、ピペリジン、1-[1-(3-メチル-2-アミノフェニル)カルボニルピペリジン-4イル]-4-[(3-クロロフェニル)スルホニルフェニル-4]メチル-）、EVT 301、α-リノレン酸/リノレン酸、Kamikihi-To、シアゴシド、FG 7142（CAS Number 78538-74-6）、RU 47067（CAS Number 111711-92-3）、RU 35963（CAS Number 139886-03-6）、FG 7080（CAS Number 100332-18-1）、E 2030（CAS Number 142007-70-3）、形質転換増殖因子β-1、A 72055（すなわち、2',1-ジメチルスピロ[ピペリジン-4,5'オキサゾリジン]-3'-カルボキシアルデヒド）、NS 626、ジミラセタム、GT 3001、GT 2501、GT 2342、GT 2016（CAS Number 152241-24-2）、ORG 20091（CAS Number 141545-50-8）、BCE 001（CAS Number 95678-81-2）、CGP 35348（CAS Number 123690-79-9）、WAY 100635（CAS Number 146714-97-8）、E 4804（CAS Number 162559-34-4）、LIGA 20（CAS Number 126586-85-4）、NG 121（すなわち、2-[4,8-ジメチル-3(E),7(E)-ノナジエニル]-3,5-ジヒドロキシ-2-メチル-3,4,7,9-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-h]-1-ベンゾピラン-7-オン）、MF 247（すなわち、N-[10-(ジエチルアミノ)デシル]カルバミン酸(3aS, 8aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルエステル）、JTP 3399（すなわち、N-ベンジル-2(S)-[2(S)-(フェノキシアセチル)ピロリジン-1-イルカルボニル]ピロリジン-1-カルボキサミド）、KF 17329、チオペラミド、F 3796（すなわち、1-[2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)エチル]-3-[3,4-(メチレン-ジオキシ)ベンゾイル]チオウレア）、GT 4001、GT 4002、FPL 14995（CAS Number 123319-03-9）、RU 34332（CAS Number 137157-58-5）、SR 96777A（CAS Number 115767-94-7）、SIB T1980、NS 649（CAS Number 146828-02-6）、PD 142505（CAS Number 149929-08-8）、GYKI 52466（CAS Number 102771-26-6）、RO 246173（CAS Number 159723-57-6）、SCH 50911（CAS Number 160415-07-6）、Z 4105（CAS Number 119737-52-9）、RS 67333（CAS Number 168986-60-5）、NS 1546、ZM 241385（CAS Number 139180-30-6）、RO 249975（すなわち、[1S,3S(2'S),5R]-3-(1-ベンジル-5-オキソピロリジン-2-イルメチル)-5-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)シクロヘキサン-1-アセトアミド）、AF 185（すなわち、8-メチル-3-(2-プロピニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4,5]デカン-2,4-ジオン）、CEP 427、CX 423、CX 438、CX 480、CDP-エタノールアミン、GT 4003、GT 4011、GT 5011、MS 430（CAS Number 122113-44-4）、MBF 379（すなわち、[3,3-ビス(ヒドロキシメチル)-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル][3',5'-ジヒドロキシ-4'-(2-オキソ-2-フェニルエトキシ)フェニル]メタノン）、NGD 187（CAS Number 163565-48-8）、DUP 856、MR 3066、MF 8615（すなわち、5-アミノ-6-クロロ-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-チオピラノ-[3,4-b]キノリン）、ヒンバシン、ABS 300、RJR 2403（CAS Number 538-79-4）、MF 268（CAS Number 174721-00-7）、RO 465934（すなわち、N,N-ジメチルカルバミン酸3-(2-シクロヘキシルエチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[e]インドール-6-イルエステル）、NS 393、RGH 2716（CAS Number 134069-68-4）、WIN 678702（12,12-ビス(3-フリル)-6,11-ジヒドロ-6,11-エタノベンゾ[b]キノリジニウムクロライド）、RS 66252（すなわち、1-ブチル-2-[(2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イル)メチル]-1H-インドール-3-カルボン酸）、AIT 034（CAS Number 138117-48-3）、NG 012（CAS Number 131774-53-3）、PD 142012（CAS Number 5778-84-7）、GT 4054、GT 4077、GT 4035、P 26（CAS Number 152191-74-7）、RGH 5279（すなわち、(-)-(13aR,13bS)-13a-エチル-2,3,5,6,13a,13b-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-デ]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-カルボン酸2-アセトキシエチルエステル）、AIT 083、CeNeS、エストラジオール（すなわち、1,3,5(10)-エストラトリエン-3,17β-ジオール）、WAY 132983（(3R,4R)-3-(3-ヘキシルスルファニルピラジン-2-イルオキシ)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロライド）、ABS 205、ABS 401、SX 3507（すなわち、3-(3-プロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノキサリン-2(1H)-オン）、ARR 17779（すなわち、(-)-スピロ[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3,5-オキサゾリジン]-2-オン）、XE 991（すなわち、10,10-ビス(4-ピリジルメチル)アントラセン-10(9H)-オン）、フェネチルノルシムセリン、RO 657199、RJR 1781（すなわち、R(+)-2-(3-ピリジル)-1-アザビシクロ[2.2.2.]オクタン）、RJR 1782（すなわち、S(-)-2-(3-ピリジル)-1-アザビシクロ[2.2.2.]オクタン）、ギラチド、トルセリン、TC 2559（すなわち、(E)-N-メチル-4-[3-(5-エトキシピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミン）、ER 127528（すなわち、1-(3-フルオロベンジル)-4-[(2-フルオロ-5,6-ジメトキシ-1-インダノン-2-イル)メチル]ピペリジンヒドロクロライド）、チアトルセリン、ターガセプト、アクソニクス、シムセリン、チアシムセリン、モノクローナル抗体266、Apan-CH、DP 103、SPI 339（すなわち、4-[3-(4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロインドール-1-イル)プロピオニルアミノ]安息香酸エチルエステル）、S 37
245（すなわち、4-(1,4-ベンゾジオキサン-5-イル)-1-[3(S)-ヒドロキシ-5-ニトロ-インダン-2-イル]-ピペラジン）、LLG 88、AZD 2858、トロメタモール、AN 240、NG 002（すなわち、5-ヒドロキシ-5-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-メトキシフラン-2(5H)-オン）、UCB 29427（すなわち、2-シクロプロピル-4-(シクロプロピルアミノ)-6-(モルホリノ)-1,3,5-トリアジン）、TRH-SR、RO 401641（CAS Number 122199-02-4）、MPV 1743AIII（CAS Number 150586-64-4）、IDRA 21（CAS Number 22503-72-6）、CEP 431、ACPD（CAS Number 67684-64-4）、CT 3577（すなわち、3,7-ジメチル-1-[11-(3,4,5-トリメトキシベンジルアミノ)-11-オキソウンデシル]キサンチン）、CT 2583およびNXD 9062。
【００４８】
他の実施形態において、本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、コリンエステラーゼ阻害剤；AMPA受容体アンタゴニスト；およびNMDA受容体アンタゴニストからなる群より選択される１以上の第二選択活性成分との治療的有効量を含むキットを提供する。
【００４９】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、コリンエステラーゼ阻害剤；AMPA受容体アンタゴニスト；NMDA受容体アンタゴニスト；プラミラセタム；アニラセタム；アセチルコリン放出刺激剤；カルシウムチャネルアゴニスト；フリーラジカルスカベンジャー；血小板活性化因子アンタゴニスト；血小板凝集アンタゴニスト；インスリン感作物質；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアゴニスト；モノアミンオキシダーゼB阻害薬；カルニチンアセチルトランスフェラーゼ刺激剤；NSAID；神経成長因子アゴニスト；βアミロイド阻害剤；免疫調節剤；およびNF-κ B阻害剤からなる群より選択される１以上の第二選択活性成分との治療的有効量を含む医薬キットを提供する。
【００５０】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、コリンエステラーゼ阻害剤；AMPA受容体アンタゴニスト；NMDA受容体アンタゴニスト；プラミラセタム；アニラセタム；アセチルコリン放出刺激剤；カルシウムチャネルアゴニスト；フリーラジカルスカベンジャー；血小板活性化因子アンタゴニスト；血小板凝集アンタゴニスト；インスリン感作物質；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアゴニスト；モノアミンオキシダーゼB阻害薬；カルニチンアセチルトランスフェラーゼ刺激剤；NSAID；神経成長因子アゴニスト；βアミロイド阻害剤；免疫調節剤；NF-κ B阻害剤；甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト；ドーパミンD2受容体アンタゴニスト；セロトニン2受容体アンタゴニスト；ムスカリン性M1受容体アゴニスト；α 1アドレナリン作動性受容体アゴニスト；セロトニン 3受容体アンタゴニスト；ドーパミンD2受容体アゴニスト；ドーパミンD2受容体アンタゴニスト；セロトニン1A受容体アゴニスト；セロトニン2A受容体アンタゴニスト；糖質コルチコイドアンタゴニスト；プロゲステロンアンタゴニスト；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；アデノシン取り込み阻害剤；ホスホジエステラーゼ阻害剤；アセチルコリン受容体アゴニスト；膜透過促進剤；カンナビノイド1受容体アンタゴニスト；カンナビノイド受容体アゴニスト；血管新生阻害剤；免疫抑制剤；チューブリンアンタゴニスト； トロンボキサンA2シンターゼ阻害剤；抗酸化物質；αアドレナリン作動性受容体アンタゴニスト；エストロゲンアゴニスト；3-β ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤；シグナル伝達経路阻害剤；メラトニン受容体アゴニスト；免疫刺激剤；HIVエントリー阻害剤；ナトリウムチャネルアンタゴニスト；微小管阻害剤；グリシンNMDAアゴニスト；アデノシンA1受容体アンタゴニスト；ATPase刺激剤；ミトコンドリア機能促進剤；および成長ホルモン放出因子アゴニストからなる群より選択される１以上の第二選択活性成分との治療的有効量を含む医薬キットを提供する。
【００５１】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、ドネペジル、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンおよびメマンチンからなる群より選択される１以上の第二選択活性成分との治療的有効量を含む医薬キットを提供する。
【００５２】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、ドネペジル、ヒューペルジン A、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、プラミラセタム、アニラセタム、ネフィラセタム、EGb 761、ロシグリタゾン、ラサジリン、レバセカルニン、セレコキシブ、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン、タランパネル、ベカンパネル、メマンチン、ネラメキサン、キサリプロデン、タレンフルビル、トラミプロセートおよびリュープロレリン-Dからなる群より選択される１以上の第二選択活性成分との治療的有効量を含む医薬キットを提供する。
【００５３】
本発明は、少なくとも１つのシンナミド化合物と、ドネペジル、ヒューペルジン A、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、プラミラセタム、アニラセタム、ネフィラセタム、EGb 761、ロシグリタゾン、ラサジリン、レバセカルニン、セレコキシブ、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン、タランパネル、ベカンパネル、メマンチン、キサリプロデン、タレンフルビル、トラミプロセート、リュープロレリン-D、タルチレリン、リスペリドン、セビメリン、モダフィニル、アロセトロン、アリピプラゾール、ミフェプリストン、アトルバスタチン、プロペントフィリン、コリンアルホスセラート、FPF 1070（CAS Number 143637-01-8）、リモナバント、ドロナビノール、ドコサヘキサエン酸、パクリタキセル、トリフルサル、イデベノン、ニセルゴリン、抱合エストロゲン、トリロスタン、シンバスタチン、セレジリン、ラメルテオン、免疫グロブリン、イコサペントエチルエステル、プロカイン、CPH 82、シクロセリン、KW 3902（CAS Number 136199-02-5）、トリアセチルウリジン、エストロゲン認知症治療剤（例えば、MIGENIX, Vancouver, Canada）およびテサモレリンからなる群より選択される１以上の第二選択活性成分との治療的有効量を含む医薬キットを提供する。他の実施形態において、第二選択活性成分は、以下からなる群より選択される１以上の化合物であってもよい：リュープロレリン、プラステロン、ペプチドT（CAS Number 53-43-0）、ベシピルジン、レキシパファント、スタコフィリン、SGS 742（CAS Number 123690-78-8）、T 588（CAS Number 142935-03-3）、ネリスピリジン、デキサナビノール、サブコメリン、GTS 21（CAS Number 156223-05-1）、CX 516（CAS Number 154235-83-3）、ABT 089（CAS Number 161417-03-4）、アナプソス、テソフェンシン、SIB 1553A（すなわち、4-[[2-(1-メチル-イル-2-ピロリジニル)エチル]チア]フェノール）、ラドスチギル、ラデキニル、GPI 1485、イスプロニクリン、アルンド酸、MEM 1003（すなわち、3-イソプロピル5-(2-メトキシエチル)4-(2-クロロ-3-シアノフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3,5-ジカルボキシレート）、V 3381（すなわち、2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-3-イルアミノ)アセトアミドヒドロクロライド）、ファラムパトル、パリロデン、プラステロン-パラジン、ウロコルチン、DP b99（すなわち、2,2'-(エチレンジオキシ)ビス(2,1-フェニレン)ビス[N-[2-[2-(オクチルオキシ)エトキシ]-2-オキソエチル]イミノ]ビス(酢酸)）、カプセロッド、DU 125530、バピニューズマブ、AL 108（すなわち、L-アスパラギニル-L-アラニル-L-プロリル-L-バリル-L-セリル-L-イソロイシル-L-プロリル-L-グルタミン）、DAS 431、DEBIO 9902、DAR 100、ミトキノン、IPL 455903（すなわち、5(S)-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-3(S)-(3-メチルベンジル)ピペリジン-2-オン）、E2CDS、PYM 50028、PBT 2、レコゾタン、SB 742457、CX 717、AVE 1625（すなわち、1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-((3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン)アゼチジン）、LY 450139（すなわち、N2-[2(s)-ヒドロキシ-3-メチルブチリル]-N1-[3-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン-1(S)-イル]-L-アラニンアミド）、EM 1421（すなわち、4,4'-[(2R,3S)-2,3-ジメチルブタン-1,4-ジイル]ビス(1,2-ジメトキシベンゼン）、SRN 001、TTP 488、PRX 03140、ジメボリン、グリシン-プロリン-グルタメート、C105、AL 208、MEM 3454、AC 1202、L 830982、LY 451395（すなわち、(R)-N-[2-[4'-(メチルスルホンアミドメチル)ビフェニル-4-イル]プロピル]プロパン-2-スルホンアミド）、MK 0249、LY 2062430、ジエチルノルスペルミン、ネボグラミン、S 18986、SA 4503（CAS Number 165377-44-6）、GRI 1、S 17092（すなわち、(2S, 3aS, 7aS)-1{[(R, R)-2-フェニルシクロプロピル]カルボニル}-2-[(チアゾリジン-3-イル)カルボニル]オクタヒドロ-1H-インドール）、SL 251188、EUK 189、R 1450、6,6-ジメチル-3-(2-ヒドロキシエチル)チオ-1-(チアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2-ベンゾチオフェン-4(5H)-オン、CERE 110、デキセファロキサン、CAD 106、HF 0220、HF 0420、EHT 0202、VP 025、MEM 1414、BGC 201259（すなわち、N, N-ジメチルカルバミン酸、4-[1(S)-(メチルアミノ)-3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]フェニルエステル）、EN 100、ABT 834、ABT 239（すなわち、4-[2-[2-[(2R)-2-メチルピロリジニル]エチル]-ベンゾフラン-5-イル]ベンゾニトリル）、SGS 518、R 1500、C 9138、SSR 180711、アルファトラジオール、R 1577、T 817MA（すなわち、1-[3-[2-(1-ベンゾチエン-5-イル)エトキシ]プロピル]アゼチジン-3-オルマレート）、CNP 1061（すなわち、4-メチル-5-(2-ニトロオキシエチル)チアゾール）、KTX 0101（すなわち、ナトリウムβ-ヒドロキシブチレート）、GSK 189254（すなわち、6-[3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルオキシ]-N-メチルニコチンアミド）、AZD 1080、ACC 001、PRX 07034、ミダゾラム、R-フェンセリン、AZD 103（CAS Number 488-59-5）、SN 522、NGX 267（CAS Number 503431-81-0）、N-PEP-12、RN 1219、FGLL、AVE 8112、EVT 101、NP 031112、MK 0752、MK 0952、LX 6171、PAZ 417、AV 965、PF 3084014、SYN 114、GSI 953、SAM 315、SAM 531、D-セリン、レテプレニウムカリウム、BR 16A（CAS Number 149175-77-9）、RPR 107393（CAS Number 190841-57-7）、NXD 2858、REN 1654、CDD 0102、NC 1900（CAS Number 132925-74-7）、シクロスポリン、NCX 2216（すなわち、(E)-4-(ニトロオキシ)ブチル3-[4-[2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロパノイルオキシ]-3-メトキシフェニル]アクリレート）、NXD 3109、NXD 1191、ZSET  845（すなわち、3,3-ジフェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-(3H)-オン）、ET 002、NT 13、RO 638695（すなわち、[1,6-(1,6-ジオキソヘキシル)]ジピロリジン-(2R)-カルボン酸）、ビスノーシムセリン、BA 1016、XD 4241、EUK 207（すなわち、(SP-5-13)-(アセタト-κO)[13,16,19,22-テトラオキサ-3,6-ジアザトリシクロ[21.3.18,12]オクタコサ-1(27),2,6,8,10,12(28),23,25-オクタン（octaene）-27,28-ジオラト(2-)-κN3, κN6,κO27,κO28]マンガン）、LG 617阻害剤、ZSET 1446、PAN 811、F 14413（すなわち、2-[5-フルオロ-2(S)-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾダイオキシン-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール）、FP 7832（すなわち、N-[2-(5-メトキシ-1-ニトロソ-1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド）、ARA 014418（すなわち、N-(4-メトキシベンジル)-N'-(5-ニトロ-1,3-チアゾール-2-イル)ウレア）、AZD 3102、KP 544（すなわち、2-アミノ-5-(4-クロロフェニルエチニル)-4-(4-trans-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン）、DP 155、5-クロロ-N-[3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-インドール-5-イル]ナフタレン-2-スルホンアミド、TAK 070、ヒューペルジン、N-[2-(3,5-ジメチルアダマント-1-イル)エチル]アセトアミジンヒドロクロライド、6-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]-5-エチル-2-メトキシフェニル]ピリジン-2-アミン、4,6-ジフェニル-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン、N-[(1S,2R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-1-[(5S,6R)-5-メチル-6-(ネオペンチルオキシ)モルホリン-3-イル]プロパン-2-イル]アセトアミドヒドロクロライド、N-[(1R,2S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-1-[(2R,4R)-4-フェノキシピロリジン-2-イル]プロパン-2-イル]-3-[(R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル]-5-メチルベンズアミド、R 1589、ミダホテル、フェンセリン、コルラセタム、フィゾスチグミン、シプラリサント、ニトロフルルビプロフェン、PPI 1019（すなわち、(3α,5β,7α,12α)-トリヒドロキシコラン-24-イル（oyl）-L-ロイシル-L-バリル-L-フェニルアラニル-L-フェニルアラニル-L-アラニン）、ダプソン、MDL 100453（CAS Number 129938-34-7）、NS 377、ミダキシフィリン、プロポフォールホスフェート、メトリホナート、セロナプリル、テニルセタム、スルホキサジン、セグリチド、エビラチド、ネブラセタム、ミラセミド、ヨードドキソルビシン、SM 10888（CAS Number 129297-21-8）、U 80816（CAS Number 138554-11-7）、YM 954（CAS Number 132041-85-1）、SUT 8701（CAS Number 123577-73-1）、アポビンカミン、FR 121196（CAS Number 133920-65-7）、LY 274614（CAS Number 136109-04-1）、CL 275838（CAS Number 115931-65-2）、イグメシン、K 7259（CAS Number 133667-88-6）、ビンコナート、イタセトロン、CL 287663（CAS Number 125109-98-0）、WAY 100289（CAS Number 136013-69-9）、SR 46559A（CAS Number 137733-33-6）、GYKI 46903（CAS Number 142999-59-5）、L 670548（CAS Number 121564-89-4）、Y 29794（CAS Number 129184-48-1）、AF 125（CAS Number 7631-86-9）、KFM 19（CAS Number 133058-72-7）、ST 796（すなわち、(S)-3-[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]ヘキサヒドロアゼピン-2-オン）、RU 33965（CAS Number 122321-05-5）、SDZ 210086（すなわち、(-)-1',2(S)-ジメチルスピロ[1,3-ジオキソラン-4,4'-ピペリジン]）、L 689660（CAS Number 144860-79-7）、L 689560（CAS Number 139051-78-8）、ST 618（すなわち、1-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフチル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン）、U 74500A（CAS Number 110101-65-0）、GEA 857（CAS Number 120493-42-7）、BIBN 99（CAS Number 145301-48-0）、DX 9366、ONO 1603（CAS Number 114668-76-7）、MDL 102234（CAS Number 137766-81-5）、P 9939（CAS Number 157971-37-4）、PD 140532（CAS Number 157971-39-6）、アゼチレリン、MR 16728（CAS Number 147614-21-9）、ダベロチン、MDL 102503（すなわち、8-[1(R)-メチル-2-フェニルエチル]-1,3-ジプロピル-7H-キサンチン）、PD 141606（すなわち、(±)-(Z)-3-(3-フェニル-2-プロピニルオキシイミノ)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン）、SNK 882（CAS Number 152221-12-0）、L 696986（CAS Number 141553-45-9）、タゾメリン、LY 235959（CAS Number 137433-06-8）、2-(2-チオオキソピロリジン-1-イル)アセトアミド、AK 30 NGF、ABT 418（CAS Number 147402-53-7）、イタメリン、HUP 13、シボピルジン、KST 5452（CAS Number 157998-88-4）、TJ 54、U 92798（すなわち、7-[4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イルメチル]-4-イソプロピル-2-メトキシ-2,4,6-シクロヘプタトリエン-1-オン）、U 92032（CAS Number 142223-92-5）、3-(スルファモイルオキシ)エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オン、P 11012（CAS Number 164723-36-8）、A 82695（CAS Number 147388-86-1）、FR 76659（CAS Number 116904-25-7）、アパキシフィリン、CX 417、7 MEOTA（CAS Number 5778-80-3）、BU 4514N（CAS Number 151013-39-7）、プレグネノロン、メキシドール、ST 857（CAS Number 154755-63-2）、RU 49041（CAS Number 123828-80-8）、RU 35929（CAS Number 111711-47-8）、P 878184、P 128（CAS Number 157716-52-4）、ユーリスタチンA、ユーリスタチン B、LK 12、NBI 108、NBI 107、NBI 117、L 705106、バコシド A + B、クラウセナミド、SM 21（CAS Number 155156-22-2）、アラプチド、RS 17017（すなわち、1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-5-(1-ピペリジニル)-1-ペンタノンヒドロクロライド）、AF 150(S)（すなわち、(S)-[1-メチル-ピペリジン-4-スピロ-(2'-メチルチアゾリン)]）、RO 153505（CAS Number 78771-13-8）、PV 113（すなわち、1,2,3,4-テトラヒドロピロロ-[1,2-a]-ピラジン）、アリスガシン、A 98284（すなわち、2(R)-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)キヌクリジン）、AP 5（CAS Number 136941-85-0）、BD 1054、SDZ NDD 094（すなわち、ビス-(2-(2-メチルイミダゾール-1-イル]メチル)-ピリジン-tris(ヒドロゲン-フマレート）、AZ 36041（CAS Number 173324-76-0）、キロスチグミン、A 84543（すなわち、3-[1-メチルピロリジン-2-(S)-イルメトキシ]ピリジンフマレート）、BTG 4247（すなわち、(2-[2-クロロエトキシ[4-(ジメチ
ルアミノ)フェニル]ホスホリル]-アセトヒドラジド）、CGP 50068（CAS Number 158647-49-5）、セレブロクラスト、デスフェリ−ノルダノキサミン、イソライチェナン、MHP 133（すなわち、3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシ)-1-メチル-2-(4-フェニル-セミカルバゾノメチル)ピリジニウムクロライド）、FR 152558（CAS Number 151098-08-7）、GVS 111（CAS Number 157115-85-0）、P 11149（CAS Number 164724-79-2）、PDC 008004、KST 2818（CAS Number 158623-26-8）、KST 5410（CAS Number 158623-27-9）、RU 52583（CAS Number 123829-33-4）、PD 151832（CAS Number 149929-39-5）、UCL 1199（すなわち、4-[2-[(5-ニトロピリジン-2-イルスルファニル)エチル]-1H-イミダゾール）、イソバニヒューペルジン A、SIB 1765F（CAS Number 179120-52-6）、JWS USC 751X（すなわち、3-[[[2-[[(5-ジメチルアミノメチル)-2-フラニル]メチル]チオ]エチル]アミノ]-4-ニトロピリダジン）、GR 175737（すなわち、3-(4-クロロベンジル)-5-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール）、KS 505A（CAS Number 131774-53-3）、ZTTA 1（すなわち、N-ベンジルオキシカルボニル-チオプロリル-チオプロリナル-ジメチルアセタ 1）、AGN 190837（CAS Number 136527-40-7）、P 10358 (188240-59-7）、WAY 131256（CAS Number 174001-71-9）、DBO 83（すなわち、3-(6-クロロピリダジン-3-イル)-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンジヒドロクロライドモノヒドレート）、FUB 181（CAS Number 152029-80-6）、RJR 2557、WSU 2088、LVV-ヘモルフィン-7、M 40（すなわち、ガラニン[1-12]-Pro3-(Ala-Leu)2-Ala-NH2）、SIB 1757、SKF 74652（すなわち、[5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3-ベンゾフラニル][4-[3-(ジエチルアミノ)-プロポキシ]フェニル]メタノン）、CGP 71982、SCH 57790（すなわち、4-シクロヘキシル-α-[4-[[4-メトキシフェニル]スルフィニル]フェニル]-1-ピペラジンアセトニトリル）、プトレシン-D-YiAbeta11、DU 14（すなわち、p-O-(スルファモイル)-N-テトラデカノイルチラミン）、CLZ 4、SL 340026、PPRT 424、シプロキシファン、UR 1827（すなわち、2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-[4-(5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)フェニル]-1-エタノン）、カプロクタミン、TGS 20（すなわち、L-ピログルタミル-D-アラニンアミド）、PG 9（すなわち、α-トロパニル 2-[(4-ブロモ)フェニル]プロピオネート）、TEI 3356（すなわち、(16S)-15-デオキシ-16-ヒドロキシ-16-メチル-9-(O)-メタノ-DELTA6(9α)-プロスタグランジン I1）、LY 392098（すなわち、チオフェン、3-[(2-メチルエチル-2)スルホニルアミノプロピル-2]フェニル-4-イル-）、PG 1000、DM 232、NEPP 11（すなわち、12-イソ-15-デオキシ-18-(4-メチル)フェニル-13,14-ジヒドロ-δ7-プロスタグランジンA1メチルエステル）、VA 100（すなわち、(2, 3-ジヒドロ-2-[[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]エチル]- 1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン）、VA 101（すなわち、(2, 3-ジヒドロ-2-[[(2-チエニルカルボニル)アミノ]エチル]-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン）、NC 111585（すなわち、(3S)-1, 3-ビス-[3-[(3-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)-1, 2, 5-チアジアゾール-4-イルオキシ]-1-プロピン-1-イル]ベンゼン、2L-(+)-タートレート）、IN 201、イモプロキシファン、カナコジオール、ピクロサイドI、ピクロサイドII、DM 235（すなわち、1-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン）、モノクローナル抗体10D5、JLK2、JLK 6、JLK 7、DAPT（すなわち、N-[N-(3,5-ジフルオロフェンアセチル)-L-アラニル]-S-フェニルグリシン t-ブチルエステル）、ヒューペリンX、SGS 111（す��わち、(S)-エチル 2-[1-(2-フェニルアセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド]アセテート）、NP 7557、C 9136、C 7617、R 1485、ロフェコキシブ、ベルナクリン、モンチレリン、ラザベミド、ORG 2766（CAS Number 50913-82-1）、サベルゾール、アダフェノキサート、CAS Number 9061-61-4、イピダクリン、ベネセトロン、イダゾキサン、リノピルジン、セルホテル、スリトゾール、ミラメリン、キサノメリン、TJ 960、ファソラセタム、エプタスチグミン、エンサクリン、ザナペジル、ポサチレリン、ザコプリド、RS 86（CAS Number 3576-73-6）、ORG 5667（CAS Number 37552-33-3）、RX 77368（CAS Number 76820-40-1）、BMS 181168（CAS Number 123259-91-6）、BY 1949（CAS Number 90158-59-1）、AWD 5239（CAS Number 109002-93-9）、YM 796（171252-79-2）、アロラセタム、CI 933（CAS Number 91829-95-7）、ST 793（CAS Number 99306-37-3）、セバラセタム、ジフロシロン、タルサクリジン、アルバメリン、JTP 2942（148152-77-6）、OPC 14117（CAS Number 103233-65-4）、エルジベリン、AP 521（すなわち、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-3(R)-カルボキサミドヒドロクロライド）、S 8510（CAS Number 151466-23-8）、JTP 4819（CAS Number 162203-65-8）、イコペジル、SC 110、FK 960（CAS Number 133920-70-4）、DMP 543（CAS Number 160588-45-4）、ガンスチグミン、CI 1017（すなわち、(R)-(-)-(Z)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン、O-(3-(3'-メトキシフェニル)-2-プロピニル)-オキシムマレエート）、T 82（すなわち、2-[2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-9-メトキシ-1H-ピロロ[3,4-b]キノリン-1-オンヘミフマレート）、NGD 971、ワクチンのアスパルチル-アラニル-グルタミル-フェニルアラニル-アルギニル-ヒスチジル-アスパルチル-セリル-グリシル-チロシル-グルタミル-バリル-ヒスチジル-ヒスチジル-グルタミニル-リシル-ロイシル-バリル-フェニルアラニル-フェニルアラニル-アラニル-グルタミル-アスパルチル-バリル-グリシル-セリル-アスパラギニル-リシル-グリシル-アラニル-イソロイシル-イソロイシル-グリシル-ロイシル-メチオニル-バリル-グリシル-グリシル-バリル-バリル-イソロイシル-アラニン、PBT 1（CAS Number 130-26-7）、TCH 346、FK 962（すなわち、N-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-フルオロベンズアミド）、ボキセルゴリド、KW 6055（CAS Number 63233-46-5）、チオピロカルピン、ZK 93426（CAS Number 89592-45-0）、SDZ NVI 085（CAS Number 104195-17-7）、CI 1002（CAS Number 149028-28-4）、Z 321（CAS Number 130849-58-0）、ミリセトロン、CHF 2060（すなわち、N-ヘプチルカルバミン酸2,4a,9-トリメチル-2,3,4,4a,9,9a-ヘキサヒドロ-1,2-オキサジノ[6,5-b]インドール-6-イルエステル-L-タートレート）、ゲドカルニル、テルベキニル、HOE 065（CAS Number 123060-44-6）、SL 650102、GR 253035、ALE 26015、SB 271046（すなわち、5-クロロ-N-(4-メトキシ-3-ピペラジン-1-イル-フェニル)-3-メチル-2-ベンゾチオフェンスルホンアミド）、iAbeta5、SCH 211803（すなわち、ピペリジン、1-[1-(3-メチル-2-アミノフェニル)カルボニルピペリジン-4イル]-4-[(3-クロロフェニル)スルホニルフェニル-4]メチル-）、EVT 301、α-リノレン酸/リノレン酸、Kamikihi-To、シアゴシド、FG 7142（CAS Number 78538-74-6）、RU 47067（CAS Number 111711-92-3）、RU 35963（CAS Number 139886-03-6）、FG 7080（CAS Number 100332-18-1）、E 2030（CAS Number 142007-70-3）、形質転換増殖因子β-1、A 72055（すなわち、2',1-ジメチルスピロ[ピペリジン-4,5'オキサゾリジン]-3'-カルボ���シアルデヒド）、NS 626、ジミラセタム、GT 3001、GT 2501、GT 2342、GT 2016（CAS Number 152241-24-2）、ORG 20091（CAS Number 141545-50-8）、BCE 001（CAS Number 95678-81-2）、CGP 35348（CAS Number 123690-79-9）、WAY 100635（CAS Number 146714-97-8）、E 4804（CAS Number 162559-34-4）、LIGA 20（CAS Number 126586-85-4）、NG 121（すなわち、2-[4,8-ジメチル-3(E),7(E)-ノナジエニル]-3,5-ジヒドロキシ-2-メチル-3,4,7,9-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-h]-1-ベンゾピラン-7-オン）、MF 247（すなわち、N-[10-(ジエチルアミノ)デシル]カルバミン酸(3aS, 8aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルエステル）、JTP 3399（すなわち、N-ベンジル-2(S)-[2(S)-(フェノキシアセチル)ピロリジン-1-イルカルボニル]ピロリジン-1-カルボキサミド）、KF 17329、チオペラミド、F 3796（すなわち、1-[2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)エチル]-3-[3,4-(メチレン-ジオキシ)ベンゾイル]チオウレア）、GT 4001、GT 4002、FPL 14995（CAS Number 123319-03-9）、RU 34332（CAS Number 137157-58-5）、SR 96777A（CAS Number 115767-94-7）、SIB T1980、NS 649（CAS Number 146828-02-6）、PD 142505（CAS Number 149929-08-8）、GYKI 52466（CAS Number 102771-26-6）、RO 246173（CAS Number 159723-57-6）、SCH 50911（CAS Number 160415-07-6）、Z 4105（CAS Number 119737-52-9）、RS 67333（CAS Number 168986-60-5）、NS 1546、ZM 241385（CAS Number 139180-30-6）、RO 249975（すなわち、[1S,3S(2'S),5R]-3-(1-ベンジル-5-オキソピロリジン-2-イルメチル)-5-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)シクロヘキサン-1-アセトアミド）、AF 185（すなわち、8-メチル-3-(2-プロピニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4,5]デカン-2,4-ジオン）、CEP 427、CX 423、CX 438、CX 480、CDP-エタノールアミン、GT 4003、GT 4011、GT 5011、MS 430（CAS Number 122113-44-4）、MBF 379（すなわち、[3,3-ビス(ヒドロキシメチル)-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル][3',5'-ジヒドロキシ-4'-(2-オキソ-2-フェニルエトキシ)フェニル]メタノン）、NGD 187（CAS Number 163565-48-8）、DUP 856、MR 3066、MF 8615（すなわち、5-アミノ-6-クロロ-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-チオピラノ-[3,4-b]キノリン）、ヒンバシン、ABS 300、RJR 2403（CAS Number 538-79-4）、MF 268（CAS Number 174721-00-7）、RO 465934（すなわち、N,N-ジメチルカルバミン酸3-(2-シクロヘキシルエチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[e]インドール-6-イルエステル）、NS 393、RGH 2716（CAS Number 134069-68-4）、WIN 678702 (12,12-ビス(3-フリル)-6,11-ジヒドロ-6,11-エタノベンゾ[b]キノリジニウムクロライド）、RS 66252（すなわち、1-ブチル-2-[(2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イル)メチル]-1H-インドール-3-カルボン酸）、AIT 034（CAS Number 138117-48-3）、NG 012（CAS Number 131774-53-3）、PD 142012（CAS Number 5778-84-7）、GT 4054、GT 4077、GT 4035、P 26（CAS Number 152191-74-7）、RGH 5279（すなわち、(-)-(13aR,13bS)-13a-エチル-2,3,5,6,13a,13b-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-デ]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-カルボン酸 2-アセトキシエチルエステル）、AIT 083、CeNeS、エストラジオール（すなわち、1,3,5(10)-エストラトリエン-3,17β-ジオール）、WAY 132983（(3R,4R)-3-(3-ヘキシルスルファニルピラジン-2-イルオキシ)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロライド）、ABS 205、ABS 401、SX 3507（すなわち、3-(3-プロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノキサリン-2(1H)-オン）、ARR 17779（すなわち、(-)-スピロ[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3,5-オキサゾリジン]-2-オン）、XE 991（すなわち、10,10-ビス(4-ピリジルメチル)アントラセン-10(9H)-オン）、フェネチルノルシムセリン、RO 657199、RJR 1781（すなわち、R(+)-2-(3-ピリジル)-1-アザビシクロ[2.2.2.]オクタン）、RJR 1782（すなわち、S(-)-2-(3-ピリジル)-1-アザビシクロ[2.2.2.]オクタン）、ギラチド、トルセリン、TC 2559（すなわち、(E)-N-メチル-4-[3-(5-エトキシピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミン）、ER 127528（すなわち、1-(3-フルオロベンジル)-4-[(2-フルオロ-5,6-ジメトキシ-1-インダノン-2-イル)メチル]ピペリジンヒドロクロライド）、チアトルセリン、ターガセプト、アクソニクス、シムセリン、チアシムセリン、 モノクローナル抗体266、Apan-CH、DP 103、SPI 339（すなわち、4-[3-(4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロインドール-1-イル)プロピオニルアミノ]安息香酸エチルエステル）、S 
37245（すなわち、4-(1,4-ベンゾジオキサン-5-イル)-1-[3(S)-ヒドロキシ-5-ニトロ-インダン-2-イル]-ピペラジン）、LLG 88、AZD 2858、トロメタモール、AN 240、NG 002（すなわち、5-ヒドロキシ-5-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)- 4-メトキシフラン-2(5H)-オン）、UCB 29427（すなわち、2-シクロプロピル-4-(シクロプロピルアミノ)-6-(モルホリノ)-1,3,5-トリアジン）、TRH-SR、RO 401641（CAS Number 122199-02-4）、MPV 1743AIII（CAS Number 150586-64-4）、IDRA 21（CAS Number 22503-72-6）、CEP 431、ACPD（CAS Number 67684-64-4）、CT 3577（すなわち、3,7-ジメチル-1-[11-(3,4,5-トリメトキシベンジルアミノ)-11-オキソウンデシル]キサンチン）、CT 2583およびNXD 9062。
【００５４】
シンナミド化合物は、その全てが活性成分であり、当該分野で公知のいずれのものであってもよい。１つの実施形態において、シンナミド化合物は、US公開公報No. 2006/0004013および対応PCT公開公報No. WO 2005/115990に記載される化合物である。１つの実施形態において、シンナミド化合物は、式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
【化５】
2010524844.tif 000006
（式中、R1は、
（1）-X1-Ar1であり、ここでX1は、必要によりC1-6アルキル基で置換されたC1-6アルキレン基であり；かつ、Ar1は、（i）ハロゲン原子および（ii）必要により１〜５個のC1-6アルキル基で置換され得るC1-6アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要により置換されたフェニル基である；
（2）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたインデニル基である；
（3）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたテトラヒドロナフチル基である；または
（4）必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されたクロマニル基である）
である。
【００５５】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子をいう。１つの実施形態において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子または臭素原子である。
【００５６】
「C1-6アルキル基」とは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基をいう。C1-6アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、iso-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、1-メチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、1-メチル-2-エチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2-エチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル基などが挙げられる。
【００５７】
他の実施形態において、式（I）の化合物は、以下である：(E)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-インダン-2-イル-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(4R)-クロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(4S)-クロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(2S)-5-フルオロインダン-2-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(2R)-5-フルオロインダン-2-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(4R)-7-フルオロクロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(4S)-7-フルオロクロマン-4-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]-1-[(2R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]-1-[(2S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(1R)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩；(E)-1-[(1S)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]ピペリジン-2-オンまたはその医薬的に許容可能な塩。
【００５８】
投与の方法、用量およびシンナミド化合物の調製については、米国公開公報No. 2006/0004013およびPCT公開公報No. WO 2005/115990に記載されている。
【００５９】
本発明の方法および医薬組成物において使用される活性成分であるコリンエステラーゼ阻害剤は、当該分野のいずれのものであってもよい。コリンエステラーゼ阻害剤の例としては、ドネペジル、フェンセリン、トルセリン、フェネチルノルシムセリン、ガンスチグミン、エプタスチグミン（epastigmine）、タクリン、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン、ネオスチグミン、リバスチグミン、ガランタミン、シチコリン、ベルナクリン、ヒューペルジン（例えば、ヒューペルジン A）、メトリホナート、ヘプタスチグミン（heptastigmine）、エドロホニウム（edrophonium）、TAK-147（すなわち、3-[1-(ペンチルメチル)-4-ピペリジニル]-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンザゼピン-8-イル)-1-プロパノンフマレートまたはその他の塩）、T-82、アプレアジン（upreazine）などが挙げられる。
【００６０】
１つの実施形態において、コリンエステラーゼ阻害剤は、式（II）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
【化６】
2010524844.tif 000007
であり、
式中、Jは、
（a）（1）フェニル、（2）ピリジル、（3）ピラジル、（4）キノリル、（5）シクロヘキシル、（6）キノキサリルおよび（7）フリルからなる群より選択される置換基または非置換基；
（b）一価または二価の基であって、その基においてフェニルは、（1）インダニル、（2）インダノニル、（3）インデニル、（4）インデノニル、（5）インダンジオニル、（6）テトラロニル、（7）ベンズスベロニル、（8）インダノリルおよび（9）C6H5―CO―CH(CH3)―から選択される１以上の置換基を有し得る、一価または二価の基；
（c）環状アミド化合物から誘導される一価の基；
（d）低級アルキル基；または
（e）R21―CH=CH―の基（式中、R21は水素または低級アルコキシカルボニル基である）、
であり；
Bは、-(CHR22)r-、-CO-(CHR22)r-、-NR4-(CHR22)r-、-CO-NR5-(CHR22)r-、-CH=CH-(CHR22)r-、-OCOO-(CHR22)r-、-OOC-NH-(CHR22)r-、-NH-CO-(CHR22)r-、-CH2-CO-NH-(CHR22)r-、-(CH2)2-NH-(CHR22)r-、-CH(OH)-(CHR22)r-、=(CH-CH=CH)b-、=CH-(CH2)c-、=(CH-CH)d=、-CO-CH=CH-CH2-、-CO-CH2-CH(OH)-CH2-、-CH(CH3)-CO-NH-CH2-、-CH=CH=CO-NH-(CH2)2-、-NH-、-O-、-S-、ジアルキルアミノアルキル-カルボニルまたは低級アルコキシカルボニルである；
ここで、R4は、水素、低級アルキル、アシル、低級アルキルスルホニル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジルであり；R5は、水素、低級アルキルまたはフェニルであり；rは、0または約1〜約10の整数であり；R22は、水素またはメチルであり、その結果、１つのアルキレン基はメチル分岐を有さないか、または１以上のメチル分岐を有し得；bは、約1〜約3の整数であり；cは、0または約1〜約9の整数であり；dは、0または約1〜約5の整数である；
Tは、窒素または炭素であり；
Qは、窒素、炭素または
【化７】
2010524844.tif 000008
であり；
Qは、約1〜約3の整数であり；
Kは、水素、フェニル、置換フェニル、フェニル基が置換基を有し得るアリールアルキル、シンナミル、低級アルキル、ピリジルメチル、シクロアルキルアルキル、アダマンタンメチル、フリルメチル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニルまたはアシルであり；および
【化８】
2010524844.tif 000009
は、単結合または二重結合である。
【００６１】
式（II）の化合物において、Jは好ましくは（a）または（b）であり、より好ましくは（b）である。（b）の定義において、一価の基（2）、（3）および（5）、ならびに二価の基（2）が好ましい。好ましい基（b）としては、例えば、以下に示される式を有する基を挙げることができる：
【化９】
2010524844.tif 000010
式中、tは約1〜約4の整数であり；かつ、各Sは独立して水素または置換基（例えば、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルまたは1〜6個の炭素原子を有する低級アルコキシ）である。置換基のなかでも、メトキシが最も好ましい。フェニルは、該フェニル上に１〜３個のメトキシ基を有するものが最も好ましい。(S)tは、フェニル基の２つの隣接する炭素上でメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成することができる。上記の基のなかでも、フェニル上に必要により置換基を有するインダノニル、インダンジオニルおよびインデニルが最も好ましい。
【００６２】
Bの定義において、-(CHR22)r-、-CO-(CHR22)r-、=(CH-CH=CH)b-、=CH-(CH2)c-および=(CH-CH)d= が好ましい。基-(CHR22)r-（式中、R22は水素であり、rは1〜3の整数である）および基 =CH-(CH2)c- が最も好ましい。Bの好ましい基は、Jの（b）（特に（b）（2））と結合することができる。
【００６３】
式（II）においてTおよびQを含む環は、５員であっても６員であっても７員であってもよい。Qは窒素であり、Tは炭素または窒素であり、かつqは2であるか；またはQは窒素であり、Tは炭素であり、かつqは1もしくは3であるか；またはQは炭素であり、Tは窒素であり、かつqは2であることが好ましい。
【００６４】
Kは、フェニル、アリールアルキル、シンナミル、フェニルアルキルまたはフェニル上に置換基を有するフェニルアルキルであることが好ましい。
【００６５】
別の実施形態において、式（II）の環状アミン化合物は、式（III）のピペリジン化合物またはその医薬的に許容可能な塩である：
【化１０】
2010524844.tif 000011
式中、R1は、（1）置換または非置換のフェニル基；（2）置換または非置換のピリジル基；（3）置換または非置換のピラジル基；（4）置換または非置換のキノリル基；（5）置換または非置換のインダニル基；（6）置換または非置換のシクロヘキシル基；（7）置換または非置換のキノキサリル基；（8）置換または非置換のフリル基；（9）置換または非置換のフェニル環を有するインダノンから誘導される一価または二価の基；（10）環状アミド化合物から誘導される一価の基；（11）低級アルキル基；あるいは（12）式R3-CH=C-の基（式中、R3は、水素原子または低級アルコキシカルボニル基である）であり；
Xは、-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-、-N(R4)-(CH2)n-、-C(O)-N(R5)-(CH2)n-、-CH=CH-(CH2)n-、-O-C(O)-O-(CH2)n-、-O-C(O)-NH-(CH2)n-、-CH=CH-CH=CO-、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-、-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)n-、-CH(OH)-(CH2)n-、-C(O)-CH=CH-CH2-、-C(O)-CH2-CH(OH)-CH2-、-CH(CH3)-C(O)-NH-CH2-、-CH=CH-C(O)-NH-(CH2)2-、ジアルキルアミノアルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基であり；
ここでnは0〜6の整数であり；R4は、水素原子、低級アルキル基、アシル基、低級アルキルスルホニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、または置換もしくは非置換のベンジル基であり；かつR5は、水素原子、低級アルキル基またはフェニル基であり；
R2は、置換もしくは非置換のフェニル基；置換もしくは非置換のアリールアルキル基；シンナミル基；低級アルキル基；ピリジルメチル基；シクロアルキルアルキル基；アダマンタンメチル基；またはフリルメチル（furoylmethyl）基であり；および
【化１１】
2010524844.tif 000012
は、単結合または二重結合である。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「低級アルキル基」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル（アミル）、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、1,2-ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチル-ペンチル、3-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチル-ブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピルなどが挙げられる。低級アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、より好ましくはメチルである。
【００６７】
R1の定義中の置換または非置換のフェニル、ピリジル、ピラジル、キノリル、インダニル、シクロヘキシル、キノキサリルおよびフリル基についての置換基の具体的な例としては、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチル基；上記の低級アルキル基に対応する低級アルコキシ基、例えば、メトキシおよびエトキシ基；ニトロ基；ハロゲン原子、例えば、塩素、フッ素および臭素；カルボキシル基；上記の低級アルコキシ基に対応する低級アルコキシカルボル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、およびn-ブチルオキシカルボニル基；アミノ基；低級モノアルキルアミノ基；低級ジアルキルアミノ基；カルバモイル基；１〜６個の炭素原子を有する脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導されるアシルアミノ基、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノおよびピバロイルアミノ基；シクロアルキルオキシカルボニル基、例えば、シクロヘキシルオキシカルボニル基；低級アルキルアミノカルボニル基、例えば、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニル基；上に定義された低級アルキル基に対応する低級アルキルカルボニルオキシ基、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびn-プロピルカルボニルオキシ基；ハロゲン化低級アルキル基、例えば、トリフルオロメチル基；ヒドロキシル基；ホルミル基；ならびに低級アルコキシ低級アルキル基、例えば、エトキシメチル、メトキシメチルおよびメトキシエチル基が挙げられる。置換基の上記定義における「低級アルキル基」および「低級アルコキシ基」は、上記に言及された基から誘導される全ての基を含む。置換基は１〜３個であってよく、同じであっても異なっていてもよい。
【００６８】
置換基がフェニル基である場合、以下の基は置換フェニル基の範囲内である：
【化１２】
2010524844.tif 000013
式中、Gは、-C(O)-、-O-C(O)-、-O-、-CH2-NH-C(O)-、-CH2-O-、-CH2-SO2-、-CH(OH)-または-CH2-S((R)O)-であり；Eは炭素または窒素原子であり；そしてDは置換基である。
【００６９】
フェニル基についての置換基（すなわち、「D」）の好ましい例としては、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシカルボル、ホルミル、ヒドロキシル、および低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、およびベンゾイルおよびベンジルスルホニル基が挙げられる。置換基は２つ以上であってよく、同じであっても異なっていてもよい。
【００７０】
ピリジル基についての置換基の好ましい例としては、低級アルキルおよびアミノ基およびハロゲン原子が挙げられる。
【００７１】
ピラジル基についての置換基の好ましい例としては、低級アルコキシカルボル、カルボキシル、アシルアミノ、カルバモイルおよびシクロアルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００７２】
R1に関し、ピリジル基は、2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジル基であることが好ましく；ピラジル基は、2-ピラジニル基であることが好ましく；キノリル基は、2-キノリルまたは3-キノリル基であることが好ましく；キノキサリニル基は、2-キノキサリニルまたは3-キノキサリニル基であることが好ましく；そしてフリル基は、2-フリル基であることが好ましい。
【００７３】
非置換もしくは置換のフェニル環を有するインダノンから誘導される好ましい一価または二価の基の具体的な例としては、式（A）および（B）によって表される基が挙げられる：
【化１３】
2010524844.tif 000014
式中、mは1〜4の整数であり、各Aは、独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボル基、アミノ基、低級モノアルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導されるアシルアミノ基、シクロアルキルオキシカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシル基、ホルミル基、または低級アルコキシ低級アルキル基であり；好ましくは、水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり；最も好ましくは、インダノン基は、非置換であるか、または１〜３個のメトキシ基で置換されている。
【００７４】
環状アミド化合物から誘導される一価の基の例としては、キナゾロン、テトラヒドロイソキノリノン、テトラヒドロベンゾジアゼピノンおよびヘキサヒドロベンズアゾシノン（hexahydrobenzazocinone）が挙げられる。しかし、一価の基は、その構造式中に環状アミド基を有するいずれのものであってもよく、上記の具体例に限定されるものではない。環状アミド基は、単環式環または縮合へテロ環式環から誘導されるいずれのものでもよい。縮合へテロ環式環は、フェニル環との縮合によって形成されるものが好ましい。その場合、フェニル環は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基（好ましくは、メチル基）または１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換することができる。
【００７５】
一価の基の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる：
【化１４】
2010524844.tif 000015
【００７６】
上記の式において、Yは、水素原子または低級アルキル基であり；VおよびUは、各々、水素原子または低級アルコキシ基（好ましくは、ジメトキシ）であり；W1およびW2は、各々、水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり；そしてW3は、水素原子または低級アルキル基である。式（j）および（l）の右側の環は７員環であり、式（k）の右側の環は８員環である。
【００７７】
上記に定義されるR1の最も好ましい例としては、非置換または置換のフェニル基を有するインダノンから誘導される一価の基および環状アミド化合物から誘導される一価の基が挙げられる。
【００７８】
上記に定義されるXの最も好ましい例としては、-(CH2)n-、アミド基または上記の式によって表される基（式中、nは2である）が挙げられる。従って、式
【化１５】
2010524844.tif 000016
によって表される基の任意の部分にカルボニルまたはアミド基が有することが最も好ましい。
【００７９】
上記のR2の定義において、語句「置換または非置換のフェニル基」および「置換または非置換のアリールアルキル基」に含まれる置換基は、R1の定義においてフェニル基、ピリジル基、ピラジル基、キノリル基、インダニル基、シクロヘキシル基、キノキサリル基またはフリル基の上記の定義で記載された置換基と同じである。
【００８０】
用語「アリールアルキル基」は、非置換のベンジルまたはフェネチル基などを意味することが意図される。
【００８１】
ピリジルメチル基の具体的な例としては、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチルおよび4-ピリジルメチル基などが挙げられる。
【００８２】
R2の好ましい例としては、ベンジルおよびフェネチル基が挙げられる。記号：
【化１６】
2010524844.tif 000017
は、二重結合または単結合を意味する。R1が非置換または置換のフェニル環を有するインダノンから誘導される二価の基（B）である場合のみ結合は二重結合であり、他の場合には単結合である。
【００８３】
別の実施形態において、式IIの化合物は、式（IV）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩であり：
【化１７】
2010524844.tif 000018
式中、rは約1〜約10の整数であり；各R22は、独立して水素またはメチルであり；Kは、フェナルキル（phenalkyl）またはフェニル基上に置換基を有するフェナルキルであり；各Sは、独立して水素、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基または１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシであり；tは、1〜4の整数であり；qは、約1〜約3の整数であり；ただし、(S)tは、フェニル環の２つの隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基であってよい。
【００８４】
他の実施形態において、コリンエステラーゼ阻害剤は、1-ベンジル-4-((5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジン；1-ベンジル-4-((5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イリンデニル（ylindenyl）)メチルピペリジン；1-ベンジル-4-((5-メトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジン；1-ベンジル-4-((5,6-ジエトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジン；1-ベンジル-4-((5,6-メチレンジオキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジン；1-(m-ニトロベンジル)-4-((5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジン；1-シクロヘキシルメチル-4-((5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジン；1-(m-フルオロベンジル)-4-((5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジン；1-ベンジル-4-((5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル)プロピルピペリジン；1-ベンジル-4-((5-イソプロポキシ-6-メトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジン；1-ベンジル-4-((5,6-ジメトキシ-1-オキソインダノン)-2-イル)プロペニルピペリジン；あるいはその立体異性体および／または医薬的に許容可能な塩である。
【００８５】
さらに他の実施形態において、上記コリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル（すなわち、1-ベンジル-4-((5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジン）またはその医薬的に許容可能な塩（例えば、塩酸塩）である。塩酸ドネペジルはARICEPT（登録商標）（Eisai Inc., Teaneck, NJ）として市販されている。
【００８６】
１つの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物において使用されるAMPA受容体アンタゴニストは、当該分野で公知であるいずれのものであってもよい。例示的なAMPA受容体アンタゴニスト（これらの全ては活性成分である）としては、1,2-ジヒドロピリジン化合物、キノキサリンジオンアミノアルキルホスホネートなどが挙げられる。
【００８７】
１つの実施形態において、AMPA受容体アンタゴニストは、1,2-ジヒドロピリジン化合物である。本明細書に記載の方法および組成物において使用される1,2-ジヒドロピリジン化合物は、当該分野で公知のいずれのものであってもよい。「1,2-ジヒドロピリジン化合物」には、1,2-ジヒドロピリジン化合物、1,2-ジヒドロピリジン化合物の医薬的に許容可能な塩、1,2-ジヒドロピリジン化合物の立体異性体、1,2-ジヒドロピリジン化合物の立体異性体の医薬的に許容可能な塩、1,2-ジヒドロピリジン化合物の水和物、1,2-ジヒドロピリジン化合物の医薬的に許容可能な塩の水和物、1,2-ジヒドロピリジン化合物の水和物の立体異性体および1,2-ジヒドロピリジン化合物の医薬的に許容可能な塩の水和物の立体異性体が含まれる。
【００８８】
本明細書に記載の方法および組成物において使用される1,2-ジヒドロピリジン化合物は、式（V）の化合物：
【化１８】
2010524844.tif 000019
（式中、QはNH、OまたはSであり；X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、単結合、必要により置換されたC1-6アルキレン、必要により置換されたC2-6アルケニレン、必要により置換されたC2-6アルキニレン、-O-、-S-、-CO-、-SO-、-SO2-、-N(R6)- 、-N(R7)-CO-、-CO-N(R8)-、-N(R9)-CH2-、-CH2-N(R10)-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-N(R11)-S(O)m-、-S(O)n-N(R12)-、-CH2-S(O)p-、-S(O)q-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-N(R13)-CO-N(R14)-または-N(R15)-CS-N(R16)であり；R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり；m、n、pおよびqは、それぞれ独立して0、1または2の整数であり；A1、A2およびA3は、それぞれ独立して、必要により置換されたC3-8シクロアルキル、必要により置換されたC3-8シクロアルケニル、必要により置換された5〜14員の非芳香族ヘテロ環式環、必要により置換されたC6-14芳香族炭化水素環式環または必要により置換された5〜14員の芳香族ヘテロ環式環であり；そしてR17およびR18は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルである）
であってもよい。
【００８９】
本発明は、式（V）の化合物（式中、X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、単結合、必要により置換されたC1-6アルキレン、必要により置換されたC2-6アルケニレンまたは必要により置換されたC2-6 アルキニレンである）を提供する。置換基は、-O-、-S-、-CO-、-SO-、-SO2-、-N(R6)-、-N(R7)-CO-、-CO-N(R8)-、-N(R9)-CH2-、-CH2-N(R10)-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-N(R11)-S(O)m-、-S(O)n-N(R12)-、-CH2-S(O)p-、-S(O)q-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-N(R13)-CO-N(R14)-および-N(R15)-CS-N(R16)-の１以上であってよく；R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり；m、n、pおよびqは、それぞれ独立して0、1または2の整数であり；A1、A2およびA3は、それぞれ独立して、必要により置換されたC3-8シクロアルキル、必要により置換されたC3-8シクロアルケニル、必要により置換された5〜14員の非芳香族ヘテロ環式環、必要により置換されたC6-14芳香族炭化水素環式環または必要により置換された5〜14員の芳香族ヘテロ環式環である。
【００９０】
本発明の1,2-ジヒドロピリジン化合物のための置換基は、以下のものの１以上であってよい：ヒドロキシ；ハロゲン；ニトリル；ニトロ；C1-6アルキル；C2-6アルケニル；C2-6アルキニル［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、独立して、かつ必要により、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C2-6アルケニルアミノ、ジ(C2-6アルケニル)アミノ、C2-6アルキニルアミノ、ジ(C2-6 アルキニル)アミノ、N-C1-6アルキル-N-C2-6アルケニルアミノ、N-C1-6アルキル-N-C2-6アルキニルアミノ、N-C2-6アルケニル-N-C2-6アルキニルアミノ、アラルキルオキシ、TBDMSオキシ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C2-6 アルケニルカルボニルオキシ、C2-6アルキニルカルボニルオキシ、N-C1-6アルキルカルバモイル、N-C2-6アルケニルカルバモイルおよびN-C1-6アルキニルカルバモイルから選択される１以上の基で置換され得る］；C1-6アルコキシ；C2-6アルケニルオキシ；C2-6アルキニルオキシ［ここで、アルコキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシは、独立して、かつ必要により、C1-6アルキルアミノ、アラルキルオキシおよびヒドロキシから選択される１以上の基で置換され得る］；C1-6アルキルチオ；C2-6アルケニルチオ；C2-6アルキニルチオ［ここで、アルキルチオ、アルケニルチオおよびアルキニルチオは、独立して、かつ必要により、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、C1-6アルキルアミノ、アラルキルオキシ、TBDMSオキシ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルカルボニルオキシおよびC1-6アルキルカルバモイルから選択される１以上の基によって置換され得る］；必要により置換されたカルボニル［これは、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C2-6アルケニルアミノ、ジ(C2-6アルケニル)アミノ、C2-6アルキニルアミノ、ジ(C2-6アルキニル)アミノ、N-C1-6アルキル-N-C2-6アルケニルアミノ、N-C1-6アルキル-N-C2-6アルキニルアミノおよびN-C2-6アルケニル-N-C2-6アルキニルアミノによって置換され得る］；必要により置換されたアミノ［これは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルスルホニル、C2-6アルケニルスルホニル、C2-6アルキニルスルホニル、C1-6アルキルカルボニル、C2-6アルケニルカルボニルおよびC2-6アルキニルカルボニルから選択される１または２の基で置換され得る］；C1-6アルキルスルホニル；C2-6アルケニルスルホニル；C2-6アルキニルスルホニル；C1-6アルキルスルフィニル；C2-6アルケニルスルフィニル；C2-6 アルキニルスルフィニル；ホルミル；必要により置換されたC3-8シクロアルキル；必要により置換されたC3-8シクロアルケニル［ここで、シクロアルキル基および／またはシクロアルケニル基は、独立して、かつ必要により、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルおよびアラルキルから選択される１以上の基によって置換され得る］；5〜14員の非芳香族ヘテロ環式環［これは、必要により、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルおよびアラルキルから選択される１以上の基によって置換され得る］；C6-14芳香族炭化水素環式環［これは、必要により、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6 アルキルオキシC1-6アルキルおよびアラルキルから選択される１以上の基によって置換され得る］；および5〜14員の芳香族ヘテロ環式環［これは、必要により、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルおよびアラルキルから選択される１以上の基によって置換され得る］。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、式（V）の化合物（式中、A1、A2およびA3は、それぞれ独立して、必要により置換されたC3-8シクロアルキル、必要により置換されたC3-8シクロアルケニルまたは必要により置換された5〜14員の非芳香族へテロ環である）を提供する。別の実施形態において、本発明は、式（V）の化合物（式中、A1、A2およびA3は、それぞれ独立して、必要により置換されたC6-14 芳香族炭化水素環または必要により置換された5〜14員の芳香族へテロ環である）を提供する。別の実施形態において、本発明は、式（V）の化合物（式中、A1、A2およびA3は、それぞれ独立して、フェニル、ピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フリル、ナフチル、キノリル、iso-キノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジル、カルバゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ジオキシニル、アダマンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリル（morpholyl）であり；これらのうちのいずれも、必要により置換基を有していてもよい）を提供する。別の実施形態において、本発明は、式（V）の化合物（式中、A1、A2およびA3は、それぞれ独立して：
【化１９】
2010524844.tif 000020
（これらのうちのいずれも、必要により置換され得る）から選択される）を提供する。別の実施形態において、本発明は、式（V）の化合物（式中、A1、A2およびA3は、それぞれ独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたはニトリルで置換される）を提供する。別の実施形態において、本発明は、式（V）の化合物（式中、A1、A2およびA3は、それぞれ独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトリルまたはニトロである）を提供する。別の実施形態において、本発明は、式（V）の化合物（式中、Qは酸素である）を提供する。
【００９２】
別の実施形態において、本発明は、式（V）の化合物（式中、X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、単結合、-CH2-、-CH(OH)-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-O-または-CO-である）を提供する。別の実施形態において、本発明は、式（V）の化合物（式中、X1、X2およびX3は、それぞれ単結合である）を提供する。別の実施形態において、本発明は、式（V）の化合物（式中、R17およびR18は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、n-プロピルまたはiso-プロピルである）を提供する。別の実施形態において、本発明は、式（V）の化合物（式中、R17およびR18は、それぞれ水素である）を提供する。
【００９３】
「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを示し、好ましいハロゲン原子としては、フッ素、塩素および臭素が挙げられる。
【００９４】
「C1-6アルキル」とは、1〜6個の炭素を有するアルキル基をいい、例としては、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル(1-メチルプロピル)、tert-ブチル、iso-ペンチル、n-ペンチル、tert-ペンチル(1,1-ジメチルプロピル)、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル(ネオペンチル)、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、n-ヘキシル、iso-ヘキシル、1,2-ジメチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチルブチル、1-メチルブチル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチルなどの直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられる。
【００９５】
「C2-6アルケニル」とは、2〜6個の炭素を有するアルケニル基をいい、例としては、ビニル、1-エチルエテニル(1-ブテン-2-イル)、アリル(2-プロペニル)、1-プロペニル、iso-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-1-プロペニル(2-ブテン-2-イル)、2-メチル-2-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、1-ブテニル(1-ブテン-1-イル)、2-ブテニル(2-ブテン-1-イル)、3-ブテニル、1-ペンテニル、1-ヘキセニル、1,3-ヘキサジエニル、1,6-ヘキサジエニルなどが挙げられる。
【００９６】
「C2-6アルキニル」とは、2〜6個の炭素を有するアルキニル基をいい、例としては、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-エチル-1-プロピニル、1-エチニル-2-プロピニル、2-メチル-3-ブテニル、1-ペンチニル、1-ヘキシニル、1,3-ヘキサジイニル（hexadiynyl）、1,6-ヘキサジイニルなどが挙げられる。
【００９７】
「C1-6アルコキシ」とは、1〜6個の炭素を有するアルコキシ基をいい、例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、iso-ペンチルオキシ、tert-ペンチルオキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、ネオペンチルオキシ、1-エチルプロポキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ（methylbutyoxy）、n-ヘキシルオキシ、iso-ヘキシルオキシ、1-エチル-1-メチルプロポキシ、1-エチル-2-メチルプロポキシ、1,1,2-トリメチルプロポキシ、1,2,2-トリメチルプロポキシ、1,1-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、3,3-ジメチルブトキシ、2-エチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、1-エチルブトキシ、1-メチルブトキシ、1-メチルペンチルオキシ、2-メチルペンチルオキシ、3-メチルペンチルオキシなどが挙げられる。
【００９８】
「C2-6アルキニルオキシ」とは、2〜6個の炭素原子を有するアルキニルオキシ基をいい、例としては、エチニルオキシ、1-プロピニルオキシ、2-プロピニルオキシ、1-ブチニルオキシ、2-ブチニルオキシ、3-ブチニルオキシ、1-メチル-2-プロピニルオキシ、1-エチル-2-プロピニルオキシ、1-エチニル-2-プロピニルオキシ、1-ペンチニルオキシ、1-ヘキシニルオキシ、1,3-ヘキサジニルオキシ、1,6-ヘキサジニルオキシなどが挙げられる。
【００９９】
「C2-6アルケニルオキシ」とは、2〜6個の炭素を有するアルケニルオキシ基をいい、例としては、ビニルオキシ、1-エチルエテニルオキシ(1-ブテン-2-イルオキシ)、アリルオキシ(2-プロペニルオキシ)、1-プロペニルオキシ、iso-プロペニルオキシ、2-メチル-1-プロペニルオキシ、1-メチル-1-プロペニルオキシ(2-ブテン-2-イルオキシ)、2-メチル-2-プロペニルオキシ、1-メチル-2-プロペニルオキシ(1-ブテン-3-イルオキシ)、1-ブテニルオキシ(1-ブテン-1-イルオキシ)、2-ブテニルオキシ(2-ブテン-1-イルオキシ)、3-ブテニルオキシ、1-ペンテニルオキシ、1-ヘキセニルオキシ、1,3-ヘキサジエニルオキシ、1,6-ヘキサジエニルオキシなどが挙げられる。
【０１００】
「C3-8シクロアルキル」とは、3〜8個の炭素原子で構成されるシクロアルキル基をいい、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【０１０１】
「C3-8シクロアルケニル」とは、3〜8個の炭素原子で構成されるシクロアルケニル基をいい、例としては、シクロプロペン-1-イル、2-シクロプロペン-1-イル、シクロブテン-1-イル、2-シクロブテン-1-イル、1,3-シクロブタジエン-1-イル、シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、1,3-シクロペンタジエン-1-イル、1,4-シクロペンタジエン-1-イル、2,4-シクロペンタジエン-1-イル、シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル、1,3-シクロヘキサジエン-1-イル、1,4-シクロヘキサジエン-1-イル、1,5-シクロヘキサジエン-1-イル、2,4-シクロヘキサジエン-1-イル、2,5-シクロヘキサジエン-1-イル、シクロヘプテン-1-イル、2-シクロヘプテン-1-イル、3-シクロヘプテン-1-イル、4-シクロヘプテン-1-イル、1,3-シクロペンタジエン-1-イル、1,4-シクロペンタジエン-1-イル、1,5-シクロヘプタジエン-1-イル、1,6-シクロヘプタジエン-1-イル、2,4-シクロヘプタジエン-1-イル、2,5-シクロヘプタジエン-1-イル、2,6-シクロヘプタジエン-1-イル、3,5-シクロヘプタジエン-1-イル、1,3,5-シクロヘプタトリエン-1-イル、1,3,6-シクロヘプタトリエン-1-イル、1,4,6-シクロヘプタトリエン-1-イル、2,4,6-シクロヘプタトリエン-1-イル、シクロオクテン-1-イル、2-シクロオクテン-1-イル、3-シクロオクテン-1-イル、4-シクロオクテン-1-イル、1,3-シクロオクタジエン-1-イル、1,4-シクロオクタジエン-1-イル、1,5-シクロオクタジエン-1-イル、1,6-シクロオクタジエン-1-イル、1,7-シクロオクタジエン-1-イル、2,4-シクロオクタジエン-1-イル、2,5-シクロオクタジエン-1-イル、2,6-シクロオクタジエン-1-イル、2,7-シクロオクタジエン-1-イル、3,5-シクロオクタジエン-1-イル、3,6-シクロオクタジエン-1-イル、1,3,5-シクロオクタトリエン-1-イル、1,3,6-シクロオクタトリエン-1-イル、1,3,7-シクロオクタトリエン-1-イル、1,4,6-シクロオクタトリエン-1-イル、1,4,7-シクロオクタトリエン-1-イル、1,5,7-シクロオクタトリエン-1-イル、2,4,6-シクロオクタトリエン-1-イル、2,4,7-シクロオクタトリエン-1-イル基などが挙げられる。
【０１０２】
「5〜14員の非芳香族ヘテロ環式環」とは、窒素、硫黄および酸素から選択される１以上のヘテロ原子を含む、単環式、二環式または三環式の5〜14員の非芳香族ヘテロ環式環をいう。具体的な例としては、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリニル、オキサゾリニルなどが挙げられる。さらに、ピリドン環および非芳香族縮合環に由来する基（例えば、フタルイミド環、スクシンイミド環などに由来する基）もまた、非芳香族へテロ環式環に含まれる。
【０１０３】
「C6-14芳香族炭化水素環式環およびアリール（C6-14 aromatic hydrocarbocyclic ring and the aryl）」とは、6〜14個の炭素原子から構成される芳香族炭化水素環式環、単環式環、および縮合した二環式環、三環式環などをいう。具体的な例としては、フェニル、インデニル、1-ナフチル、2-ナフチル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インデニル（indathenyl）、アセナフチル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、アントラセニル、シクロペンタシクロオクテニル、ベンゾシクロオクテニルなどが挙げられる。
【０１０４】
「5〜14員の芳香族ヘテロ環式環およびヘテロアリール環」とは、窒素、硫黄および酸素から選択される１以上のヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式の5〜14員の芳香族ヘテロ環式環をいう。具体的な例としては、（1）ピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、iso-インドリル、インドリジニル、プレニル、インダゾリル、キノリル、iso-キノリル、キノリジニル、フタラジル、ナフチルイジニル（naphthylidinyl）、キノキサリル（quinoxalyl）、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、イミダゾトリアジニル、ピラジノピリダジニル、アクリジニル、フェナントリジニル、カルバゾリル、カルバゾリニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニルまたはピラゾロピリジルなどの窒素を含有する芳香族ヘテロ環式環；（2）チエニルまたはベンゾチエニルなどの硫黄を含有する芳香族ヘテロ環式環；（3）フリル、ピラニル、シクロペンタピラニル、ベンゾフリルまたはiso-ベンゾフリルなどの酸素を含有する芳香族ヘテロ環式環；および（4）チアゾリル、iso-チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾロオキサジアゾリル（pyrazoloxadiazolyl）、イミダゾチアゾリル、チエノフラニル、フロピロリルまたはピリドキサジニル（pyridoxadinyl）などの２以上の異なるヘテロ原子を含有する芳香族ヘテロ環式環が挙げられる。
【０１０５】
本明細書に記載の方法および組成物において使用される1,2-ジヒドロピリジン化合物は、式（VI）の化合物：
【化２０】
2010524844.tif 000021
（式中、X1、X2、X3、A1、A2、A3、R17およびR18は、上記の式（V）の化合物において定義された意味と同じ意味を有する）
であってもよい。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、式（VI）の化合物（式中、A1、A2およびA3は、それぞれ独立して、必要により置換されたC6-14芳香族炭化水素環または5〜14員の芳香族へテロ環である）を提供する。別の実施形態において、本発明は、式（VI）の化合物（式中、A1、A2およびA3は、それぞれ独立して、フェニル、ピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フリル、ナフチル、キノリル、iso-キノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジル、カルバゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ジオキシニル、アダマンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリル（morpholyl）であり；ここで各々は、必要により置換され得る）を提供する。別の実施形態において、本発明は、式（VI）の化合物（式中、A1、A2およびA3は、それぞれ独立して：
【化２１】
2010524844.tif 000022
（これらの各々は、必要により置換され得る）から選択される）を提供する。別の実施形態において、本発明は、式（VI）の化合物（式中、A1、A2およびA3における置換基の結合部位は、それぞれ、基X1、X2およびX3に結合する炭素原子のα位である）を提供する。別の実施形態において、本発明は、式（VI）の化合物（式中、X1、X2およびX3は単結合である）を提供する。別の実施形態において、本発明は、式（VI）の化合物（式中、R7およびR18は水素である）を提供する。
【０１０７】
本明細書に記載の方法および組成物において使用される1,2-ジヒドロピリジン化合物は、化合物Cであってよい：
【化２２】
2010524844.tif 000023
化合物CについてのIUPAC名称は、2-(2-オキソ-1-フェニル-5-ピリジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリルである。化合物Cは、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンと呼ばれる場合もある。化合物Cは、ペランパネル（perampanel）としても公知である。
【０１０８】
用語「化合物C」、「2-(2-オキソ-1-フェニル-5-ピリジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル」、「3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン」および「ペランパネル」は、その医薬的に許容可能な塩、その立体異性体、その立体異性体の医薬的に許容可能な塩、その水和物、その医薬的に許容可能な塩の水和物、その水和物の立体異性体およびその医薬的に許容可能な塩の水和物の立体異性体を含むことが意図される。別の実施形態において、用語「化合物C」、「2-(2-オキソ-1-フェニル-5-ピリジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル」、「3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン」および「ペランパネル」は、その医薬的に許容可能な塩、その水和物およびその医薬的に許容可能な塩の水和物を含むことが意図される。
【０１０９】
他の実施形態において、本発明の方法および組成物において有用な1,2-ジヒドロピリジン化合物は、以下のものである：3-(2-シアノフェニル)-5-(2-メチルスルホニルアミノフェニル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-クロロ-3-ピリジル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン； 3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-ニトロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-アミノフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-メチルスルホニルアミノフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-メチルアミノフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-ジメチルアミノフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-[3-(5-メトキシメチル-2-オキサゾリジノン-3-イル)-フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-メトキシカルボニルフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-メチルアミノカルボニルフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノ-3-ピリジル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-クロロフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-クロロフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(4-ジメチルアミノエトキシフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-ホルミルフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-シアノメチルフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-アセチルアミノメチルフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-メチルスルホニルアミノメチルフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-アセトキシメチルフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(4-メチルチオフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(4-メチルスルホニルフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ホルミルチオフェン-3-イル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ジエチルアミノメチルチオフェン-3-イル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ヒドロキシメチルチオフェン-3-イル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-ベンジル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-フェニル-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-1,5-ジフェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-メトキシフェニル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(チオフェン-3-イル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピ��ジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-フルオロフェニル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(チオフェン-2-イル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(3-フルフリル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-フルフリル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-クロロフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-メトキシカルボニルフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-フェニル-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-フルオロフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-クロロフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-メトキシフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-フルオロ-3-ピリジル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(4-メトキシ-3-ピリジル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-フルオロ-3-ピリジル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-メトキシフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-フルオロ-3-ピリジル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(4-メトキシフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-メトキシ-フェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-フェニル-5-(2-ピリジル)-1-(3-フルオロフェニル-)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-クロロフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(4-ホルミルフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(2-ホルミルフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-クロロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-トリル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(チオフェン-3-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-フルフリル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(4-トリル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(2-メトキシピリジン-5-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(ピリミジン-5-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-ベンジルオキシメチルピリジン-5-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(2-エチルチオピリジン-5-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(4-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-メトキシピリジン-5-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(2-クロロピリジン-5-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェ��ル)-5-(2-ピリジル)-1-(2-フルオロピリジン-5-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(2-メトキシフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-フェニル-5-(2-ピリジル)-1-(3-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-クロロフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(チオフェン-3-イル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2,6-ジメチルフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノチオフェン-3-イル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-フルオロ-3-ピリジル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-クロロフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-クロロフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-ジメチルアミノエトキシフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-クロロフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(3-ジメチルアミノプロポキシフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(2-ヒドロキシメチルフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(4-シアノメチルフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(2-シアノメチルフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(6-ジエチルアミノメチル-2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-1-フェニル-5-(2-ピリミジニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-ヒドロキシピリジン-6-イル)-1-フェニル-5-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；1-(2-アミノベンゾチアゾール-6-イル)-3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-[2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1-フェニル-5-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(6-メチルピリジン-2-イル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(5-メチルピリジン-2-イル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-1-フェニル-5-(2-チアゾリル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-メトキシピリジン-6-イル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；1-(4-アミノフェニル)-3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；1-(3-アミノフェニル)-3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリミジニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(2-アミノトルエン-4-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-1-[3-(ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-5-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-1-[3-(ピペリジノエトキシ)フェニル]-5-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-1-[3-(ピロリジノエトキシ)フェニル]-5-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-1-[3-(ジイソプロピルアミノエトキシ(diisoproylaminoethoxy))フェニル]-5-(-2-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-1-[3-(4-ピペリジノブチル-1-オキシ)フェニル]-5-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-1-(4-ニトロフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；1-フェニル-5-(2-ピリジル)-3-(2-チアゾリル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-1-(3-ピリジル)-5-(2-ピリミジニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-フェニル-5-(2-ピリミジニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノピリジン-3-イル)-1-フェニル-5-(2-ピリミジニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-1-(3-ニトロフェニル)-5-(2-ピリミジニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-ニトロフェニル)-1-フェニル-5-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-ホルミルチオフェン-3-イル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(2-ナフチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(1-ナフチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；5-(2-アミノピリジン-6-イル)-3-(2-シアノフェニル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；5-(2-ブロモピリジン-6-イル)-3-(2-シアノフェニル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-モルホリノピリジン-6-イル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ
ピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-1-(3-ヒドロキシフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-1-[3-(4-ピペリジルオキシ)]フェニル-5-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；1-[3-(N-アセチルピペリジン-4-イル-オキシ)フェニル]-3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-1-{3-[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル-オキシ]フェニル}-5-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；1-[3-(N-メチルピペリジン-4-イル-オキシ)フェニル]-3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-(2-ニトロトルエン-4-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-(2-シアノチオフェン-3-イル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-[2-(5-オキサゾリル)フェニル]-1-フェニル-5-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；3-[2-(5-オキサゾリル)チオフェン-3-イル]-1-フェニル-5-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン；および3-(2-エトキシカルボニルビニルチオフェン-3-イル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン。
【０１１０】
上記1,2-ジヒドロピリジン化合物および上記1,2-ジヒドロピリジン化合物を作製するための方法は、米国特許第6,949,571号、米国公開公報2004/0023973号、ならびにPCT公開公報WO 03/047577、WO 04/009553、WO 06/004100、WO 06/004107、WO07/072868、およびWO07/072869に記載されており、これらの各々の開示は、その全体が本明細書において参考として組み込まれる。
【０１１１】
キノキサリンジオンアミノアルキルホスホネートなどの他のAMPA受容体アンタゴニストの投与方法、用量およびその作製方法は、例えば、WO 2005/094797およびWO 98/17672に記載されている。１つの実施形態において、AMPA受容体アンタゴニストは、式（VII）の化合物：
【化２３】
2010524844.tif 000024
（式中、R1はヒドロキシ、脂肪族基、アリール脂肪族基または芳香族基であり；R2は、水素、脂肪族基またはアリール脂肪族基であり；R3、R4およびR5は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはC1-7アルキル基であり；そしてXは、脂肪族基、脂環式基、アリール脂肪族基、ヘテロアリール脂肪族基または芳香族基である）
である。
【０１１２】
他の実施形態において、AMPA受容体アンタゴニストは、以下のものであってよい：ベカンパネル、EGIS 8332（7-アセチル-5-(4-アミノフェニル)-8,9-ジヒドロ-8-メチル-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-8-カルボニトリル）；GYKI 47261（4-(7-クロロ-2-メチル-4H-3,10,10a-トリアザ-ベンゾ[f]アズレン-9-イル)フェニルアミン)）；イラムパネル（irampanel）（N,N-ジメチル-2-[2-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ]エタンアミン）；KRP 199（(7-[4-[[[[4-カルボキシフェニル)-アミノ]カルボニル]オキシ]メチル]-1H-イミダゾール-1-イル]-3,4-ジヒドロ-3-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-2-キノキサリンカルボン酸）；NS 1209（2-[[[5-[4-[(ジメチルアミノ)-スルホニル]フェニル]-1,2,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-8-メチル-2-オキソ- 3H-ピロロ[3,2-h]イソキノリン-3-イリデン]アミノ]オキシ]-4-ヒドロキシブタン酸モノナトリウム塩）；トピラメート（topiramate）（TOPAMAX（登録商標））；タランパネル（LY-300164、(R)-7-アセチル-5-(4-アミノフェニル)-8,9-ジヒドロ（dibydro）-8 メチル-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾ-ジアゼピン；YM9OK（6-イミダゾール-1-イル-7-ニトロ-1,4-ジヒドロ（dibydro）-キノキサリン-2,3-ジオン)；S-34730（7-クロロ-6-スルファモイル-2-(1H)-キノリノン-3-ホスホン酸）；ゾナンパネル（Zonampanel）（YM-872；（7-イミダゾール-1-イル-6-ニトロ-2,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル)-酢酸）；GYKI 52466 (4-(8-メチル-9H-1,3-ジオキサ-6,7-ジアザ-シクロヘプタ[f]インデン-5-イル)-フェニルアミン)；ZK 200775（MPQX、(7-モルホリン-4-イル-2,3-ジオキソ-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イルメチル)-ホスホン酸）；CP-465022（3-(2-クロロフェニル)-2-[2-(6-ジエチルアミノメチル-ピリジン-2-イル)-ビニル]-6-フルオロ-3H-キナゾリン-4-オン)；SYM-2189（4-(4-アミノ-フェニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-フタラジン-2-カルボン酸プロピルアミド）；SYM-2206（8-(4-アミノ-フェニル)-5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]フタラジン-6-カルボン酸プロピルアミド）；RPR-117824（(4-オキソ-2-ホスホノ-5,10-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-9-イル)-酢酸）；またはLY-293558（6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-デカヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸）。
【０１１３】
活性成分であるNMDA受容体アンタゴニストは、当該分野で公知のいずれのものであってもよい。１つの実施形態において、NMDA受容体アンタゴニストは、式（VIII）によって表される化合物：
【化２４】
2010524844.tif 000025
（式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖のC1-6アルキル基であるか、あるいは、R1およびR2は、窒素原子とともにC5-6ヘテロ環式環を形成し；R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖の C1-6 アルキル基、C5-6シクロアルキル基またはフェニルであり；かつR5は、水素または直鎖もしくは分岐鎖のC1-6アルキル基である）
、その医薬的に許容可能な塩、その立体異性体またはその立体異性体の医薬的に許容可能な塩である。１つの実施形態において、R1、R2、R3、R4およびR5は、同時に水素原子ではない。１つの実施形態において、上記医薬的に許容可能な塩は、医薬的に許容可能な酸付加塩である。例示的な分岐鎖または直鎖のC1-6アルキル基としては、メチル、エチル、iso-プロピル、n-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルおよびその異性体が含まれる。
【０１１４】
１つの実施形態において、式（VIII）の化合物は、化合物（D）、その医薬的に許容可能な塩、その立体異性体、またはその立体異性体の医薬的に許容可能な塩である：
【化２５】
2010524844.tif 000026
【０１１５】
別の実施形態において、式（VIII）の化合物は、化合物（D1）またはその医薬的に許容可能な塩である：
【化２６】
2010524844.tif 000027
【０１１６】
化合物（D1）は、メマンチンとしても公知であり、当該分野で公知の任意の医薬的に許容可能な塩の形態であることができる。１つの実施形態において、メマンチンは、塩酸塩の形態である。化合物（D）および（D1）は、1-アミノ-3,5-ジメチル-アダマンタン（adamantane）としても公知である。
【０１１７】
他の実施形態において、アダマンタン化合物は、以下のものである：1-アミノアダマンチン（adamantine）；1-アミノ-3-フェニルアダマンチン；1-アミノ-メチル-アダマンタン；1-アミノ-3,5-ジメチルアダマンチン；1-アミノ-3-エチルアダマンチン；1-アミノ-3-イソプロピルアダマンチン；1-アミノ-3-n-ブチルアダマンチン；1-アミノ-3,5-ジエチルアダマンチン；1-アミノ-3,5-ジイソプロピルアダマンチン；1-アミノ-3,5-ジ-n-ブチルアダマンチン；1-アミノ-3-メチル-5-エチルアダマンチン；1-N-メチルアミノ-3,5-ジメチルアダマンチン；1-N-エチルアミノ-3,5-ジメチルアダマンチン；1-N-イソプロピル-アミノ-3,5-ジメチルアダマンチン；1-N,N-ジメチル-アミノ-3,5-ジメチルアダマンチン；1-N-メチル-N-イソプロピル-アミノ-3-メチル-5-エチルアダマンチン；1-アミノ-3-ブチル-5-フェニルアダマンチン；1-アミノ-3-ペンチルアダマンチン；1-アミノ-3,5-ジペンチルアダマンチン；1-アミノ-3-ペンチル-5-ヘキシルアダマンチン；1-アミノ-3-ペンチル-5-シクロヘキシルアダマンチン；1-アミノ-3-ペンチル-5-フェニルアダマンチン；1-アミノ-3-ヘキシルアダマンチン；1-アミノ-3,5-ジヘキシルアダマンチン；1-アミノ-3-ヘキシル-5-シクロヘキシルアダマンチン；1-アミノ-3-ヘキシル-5-フェニルアダマンチン；1-アミノ-3-シクロヘキシルアダマンチン；1-アミノ-3,5-ジシクロヘキシルアダマンチン；1-アミノ-3-シクロヘキシル-5-フェニルアダマンチン；1-アミノ-3,5-ジフェニルアダマンチン；1-アミノ-3,5,7-トリメチルアダマンチン；1-アミノ-3,5-ジメチル-7-エチルアダマンチン；1-アミノ-3,5-ジエチル-7-メチルアダマンチン；1-N-ピロリジノおよび1-N-ピペリジンの誘導体；1-アミノ-3-メチル-5-プロピルアダマンチン；1-アミノ-3-メチル-5-ブチルアダマンチン；1-アミノ-3-メチル-5-ペンチルアダマンチン；1-アミノ-3-メチル-5-ヘキシルアダマンチン；1-アミノ-3-メチル-5-シクロヘキシルアダマンチン；1-アミノ-3-メチル-5-フェニルアダマンチン；1-アミノ-3-エチル-5-プロピルアダマンチン；1-アミノ-3-エチル-5-ブチルアダマンチン；1-アミノ-3-エチル-5-ペンチルアダマンチン；1-アミノ-3-エチル-5-ヘキシルアダマンチン；1-アミノ-3-エチル-5-シクロヘキシルアダマンチン；1-アミノ-3-エチル-5-フェニルアダマンチン；1-アミノ-3-プロピル-5-ブチルアダマンチン；1-アミノ-3-プロピル-5-ペンチルアダマンチン；1-アミノ-3-プロピル-5-ヘキシルアダマンチン；1-アミノ-3-プロピル-5-シクロヘキシルアダマンチン；1-アミノ-3-プロピル-5-フェニルアダマンチン；1-アミノ-3-ブチル-5-ペンチルアダマンチン；1-アミノ-3-ブチル-5-ヘキシルアダマンチン；1-アミノ-3-ブチル-5-シクロヘキシルアダマンチン；これらのN-メチル、N,N-ジメチル、N-エチル、N-プロピル誘導体。これらの化合物の各々は、その医薬的に許容可能な塩、その立体異性体またはその立体異性体の医薬的に許容可能な塩の形態であってもよい。
【０１１８】
化合物（VIII）、（D）および（D1）を調製するための方法は、米国特許第5,061,703号に記載されており、当該特許の開示は、その全体が本明細書において参考として組み込まれる。メマンチンは、Forest LaboratoriesからNAMENDA（登録商標）として市販されている。
【０１１９】
別の実施形態において、NMDA受容体アンタゴニストは、式（IX）の化合物：
【化２７】
2010524844.tif 000028
（式中、R1はアミノ基または
【化２８】
2010524844.tif 000029
であり；ここで、X1およびX2は、それぞれ独立して水素またはC1-5脂肪族基であり；R2〜R16 は、それぞれ独立して水素または鎖状のC1-5脂肪族基であり、R4およびR10は、代替的および独立して、水素であってもアシル基であってもよい） 
、その医薬的に許容可能な塩、その立体異性体またはその立体異性体の医薬的に許容可能な塩である。
【０１２０】
１つの実施形態において、式（IX）の化合物は、アマンタジン、その医薬的に許容可能な塩、その立体異性体またはその立体異性体の医薬的に許容可能な塩である（ここで、R2-R16はすべて水素原子である）。別の実施形態において、式（IX）の化合物は、メマンチン、その医薬的に許容可能な塩、その立体異性体またはその立体異性体の医薬的に許容可能な塩であり、メマンチンは化合物（D）および（D1）として示される。別の実施形態において、式（IX）の化合物は、リマンタジン、その医薬的に許容可能な塩、その立体異性体またはその立体異性体の医薬的に許容可能な塩である（ここで、R2-R17はすべて水素原子であり、R1は：
【化２９】
2010524844.tif 000030
である（式中、X1は水素であり、X2はメチルである））。
【０１２１】
化合物（IX）を調製するための方法は、米国特許第5,614,560号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書において参考として組み込まれる。
【０１２２】
別の実施形態において、NMDA受容体アンタゴニストは、米国特許第6,034,134号およびWO 2004/037234（これらの開示はその全体が本明細書において参考として組み込まれる）に記載されるネラメキサン（neramexane）（すなわち、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン）またはその医薬的に許容可能な塩である。
【０１２３】
他の実施形態において、本明細書に記載の組成物、組合せおよび方法において使用することができる例示的なNMDA受容体アンタゴニストには、ケタミンまたはその医薬的に許容可能な塩、エリプロディル（eliprodil）またはその医薬的に許容可能な塩、イフェンプロジルまたはその医薬的に許容可能な塩、ジゾシルピンまたはその医薬的に許容可能な塩、レマセミド（remacemide）またはその医薬的に許容可能な塩、ラモトリジンまたはその医薬的に許容可能な塩、リルゾールまたはその医薬的に許容可能な塩、アプチガネル（aptiganel）またはその医薬的に許容可能な塩、フェンシクリジンまたはその医薬的に許容可能な塩、フルピルチン（flupirtine）またはその医薬的に許容可能な塩、セルフォテル（celfotel）またはその医薬的に許容可能な塩、フェルバメートまたはその医薬的に許容可能な塩、スペルミンまたはその医薬的に許容可能な塩、スペルミジンまたはその医薬的に許容可能な塩、レベモパミル（levemopamil）またはその医薬的に許容可能な塩、デキストロメトルファン（(+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン）またはその医薬的に許容可能な塩、デキストロファン（dextrorphan）（(+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン）またはその医薬的に許容可能な塩などが含まれる。これらのNMDA受容体アンタゴニストは、当該分野で公知であり、例えば、PCT公開公報WO 2004/071431およびWO 2006/121560に記載されている（これらの開示は、その全体が本明細書において参考として組み込まれる）。
【０１２４】
当該分野で公知の他のNMDA受容体アンタゴニストを、本明細書に記載の組成物、組合せおよび方法で使用することができ、これらとしては、米国特許第4,346,112号、同第5,061,703号、同第5,334,618号、同第5,382,601号、同第6,444,702号、同第6,620,845号および同第6,662,845号に記載のNMDA受容体アンタゴニストが挙げられる（これらの開示は、その全体が本明細書において参考として組み込まれる）。
【０１２５】
本発明の組合せ、キットおよび／または医薬組成物に含まれる製剤の投薬形態は、特に限定されない。本発明の組合せ、キットおよび／または医薬組成物は、認知症および／または軽度認知機能障害を治療するため；認知症および／または軽度認知機能障害を予防するため；ならびに認知症および／または軽度認知機能障害の発症を遅らせるための組合せ、キットおよび／または医薬組成物として有用である。
【０１２６】
本発明の組合せ、キットおよび／または医薬組成物は、認知症および／または軽度認知機能障害を治療するため； 認知症および／または軽度認知機能障害を予防するため；ならびに認知症および／または軽度認知機能障害の発症を遅らせるための薬物として使用することができる。
【０１２７】
本発明の組合せ、キットおよび／または医薬組成物は、患者に投与することができる。
【０１２８】
本発明の組合せ、キットおよび／または医薬組成物は、経口投与または非経口投与によって使用することができる。本発明の組合せ、キットおよび／または医薬組成物が使用される場合、本発明の化合物の投与される用量は、患者の症状の程度、年齢、性別、体重および感受性の差、投与の様式、投与期間、投与間隔、医薬組成物の性質、処方およびタイプ、ならびに活性な要素のタイプに依存して異なる。
【０１２９】
本発明の医薬組成物は、種々の形態（例えば、経口用固形製剤、注射用溶液など）にすることができる。
【０１３０】
本明細書に記載の活性成分は、所望の慣用的な非毒性の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する投薬単位製剤で、経口的、非経口的または経直腸的に投与することができる。用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内、胸骨内への注射または注入技術が含まれる。
【０１３１】
経口投与のためには、本発明のシンナミド化合物の一日の用量は、30 μg/日〜10 g/日；100 μg/日〜5 g/日；または100 μg/日〜1 g/日とすることができる。非経口投与のためには、シンナミド化合物の一日の用量は、30 μg/日〜3 g/日；100 μg/日〜1 g/日；または100 μg/日〜500 mg/日とすることができる。シンナミド化合物は、単回用量として、または複数回用量として、投与することができる。
【０１３２】
コリンエステラーゼ阻害剤の一日の用量は、通常、0.01 mg/日〜300 mg/日；0.1 mg/日〜50 mg/日；または1 mg/日〜25 mg/日である。ARICEPT（登録商標）（Eisai Inc., Teaneck, NJ）として市販されている塩酸ドネペジルは、3 mgの塩酸ドネペジル、5 mgの塩酸ドネペジルまたは10 mgの塩酸ドネペジルのいずれかを含む錠剤として投与することができる。この錠剤は、一日に一回〜約四回投与することができる。
【０１３３】
本発明の1,2-ジヒドロピリジン化合物（例えば、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン）などのAMPA受容体アンタゴニストの一日の用量は、通常、経口投与の場合、30 μg/日〜10 g/日；好ましくは、100 μg/日〜5 g/日、またはより好ましくは、100 μg/日〜100 mg/日である。注射による投与の場合、一日の用量は、通常、30 μg/日〜1 g/日；100 μg/日〜500 mg/日、または100 μg/日〜30 mg/日である。AMPA受容体アンタゴニストは、一日に一回または一日数回に分けて投与される。
【０１３４】
本発明のアダマンタン化合物（例えば、メマンチン）などのNMDA受容体アンタゴニストの一日の用量は、通常、0.01 mg/日〜100 mg/日；0.01 mg/日〜1000 mg/日；0.1 mg/日〜500 mg/日；1 mg/日〜100 mg/日；1 mg/日〜50 mg/日；または10 mg/日〜30 mg/日である。NMDA受容体アンタゴニストは、一日に一回または一日数回に分けて投与される。
【０１３５】
本明細書に記載の他の活性成分は、市販されているか、または当該分野で公知のプロセスによって調製することができ、そして当該分野で公知の投薬量で投与することが可能である。
【０１３６】
１つの実施形態において、投与の様式は、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射または動脈内注射などの注射によるものである。適切な分散剤または湿潤剤、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、Polysorbate 80、ヒドロキシエチルセルロース、アカシア、粉末トラガカント、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなど）、ｐＨ調整剤、緩衝剤、可溶化剤（例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、Polysorbate 80、ニコチンアミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸のエチルエステルなど）、安定剤（例えば、亜硫酸ナトリウムおよびピロ亜硫酸ナトリウム；保存剤の例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなど）、等張化剤および保存剤を使用して、当該分野に従って注射用調製物（例えば、滅菌注射用水溶液または油性懸濁液）を処方することができる。滅菌注射用調製物は、例えば、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中（例えば、1,3-ブタンジオール溶液中）の滅菌注射用溶液または懸濁液としてもよい。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒質として滅菌固定油が慣用的に使用される。この目的にために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の刺激の少ない固定油を使用することができ、さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射用調製物において使用することができる。このような調製物は、当該分野で公知の方法によって、凍結乾燥することができる。
【０１３７】
固体の経口製剤を調製するために、賦形剤、および必要により、結合剤、崩壊剤、滑剤、着色剤、矯味矯臭剤などを主薬に添加し、次いで、慣用的な方法に従って錠剤、コーティング剤、顆粒剤、細粒剤、分散剤、カプセル剤などに成形する。
【０１３８】
例えば、賦形剤として、ラクトース、コーンスターチ、スクロース、グルコース、ソルビトール（sorbit）、結晶セルロール、二酸化ケイ素などを使用することができ；例えば、結合剤として、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセスロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを使用することができ；例えば、滑剤として、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなどを使用することができ；着色剤として薬物に添加することができるものを使用することができ；例えば、矯味矯臭剤として、ココアパウダー、メントール、芳香族酸、ペパーミント油、樟脳油、シナモンパウダーなどを使用することができる。もちろん、必要な場合には、これらの錠剤および顆粒剤は、糖コーティング、ゼラチンコーティングなどにより適宜コーティングされていてもよい。
【０１３９】
経口投与のための固体投薬形態としては、チューインガム、カプセル剤、錠剤、舌下剤、粉剤、顆粒剤およびゲルを挙げることができる。このような固体投薬形態において、活性成分は、ラクトースまたはデンプンなどの１以上の不活性な希釈剤と混合することができる。慣行として、そのような投薬形態は、他の物質（ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤が挙げられる）も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、上記投薬形態は、緩衝剤を含むこともできる。錠剤は、腸溶性コーティングまたはフィルムコーティングなどにより調製することもできる。
【０１４０】
錠剤を作製するために、ビヒクル（例えば、ラクトース、白砂糖、マンニトール、グルコース、デンプン、炭酸カルシウム、結晶セルロース、ケイ酸など）、結合剤（例えば、水、エタノール、ミラノール（myranol）、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、 ポリビニルピロリドンなど）、分解剤（例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、ラクトースなど）、吸収促進剤（例えば、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えば、グリセリン、デンプンなど）、滑剤（例えば、ステアリン酸、ポリエチレングリコールなど）、および矯味矯臭剤（例えば、甘味料）などの当該分野で公知の医薬的に許容可能な担体と活性成分を混合することができる。錠剤は、従来の錠剤、成形剤、カシェ剤などの形態にすることができる。舌下投与とは、口の中での投与（例えば、舌の下、頬と歯肉との間、舌と口蓋との間）をいう。口の中の血管の多い粘膜内層は、身体に投与されるべき活性成分にとって都合のよい位置である。
【０１４１】
他の実施形態において、固体投薬形態は、医薬的に許容可能な担体中に、顆粒剤または粉剤としてパッケージされていてもよく、顆粒剤または粉剤は、パッケージから取り出して食物に振りかけられるか、または水もしくはジュースなどの液体と混合されるか、あるいは、顆粒剤は、カプセルに封入される。この実施形態において、本明細書に記載の活性成分は、矯味矯臭剤または甘味剤と混合することができる。パッケージする材料は、プラスチックでもコーティング紙でもよいし、顆粒剤および／または粉剤に水もしくは湿気が到達することを防ぐ任意の材料でもよい。
【０１４２】
経口投与のための液体投薬形態としては、当該分野で一般的に使用される不活性な希釈剤（例えば、水）を含む、医薬的に許容可能なゲル、乳剤、溶液、舌下用溶液、懸濁液およびシロップを挙げることができる。このような組成物は、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、ならびに甘味剤、矯味矯臭剤および香料）も含むことができる。舌下用溶液を作製するために、活性成分は、種々の担体、賦形剤、ｐＨ調整剤など（例えば、水、砂糖、乳酸、酢酸、フルクトース、グルコース、サッカリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アルコール、ベントナイト、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アスパルテーム、ソルビトール、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、人工の矯味矯臭剤および着色剤）と混合することができる。
【０１４３】
以下に、本発明を特定の実施例によって説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【０１４４】
本発明のシンナミド化合物とコリンエステラーゼ阻害剤との併用によるアルツハイマー患者に対する臨床試験
NINCDS-ADRDA基準を満たす軽度〜中程度のアルツハイマー病の患者（男性および女性、60歳〜85歳）を集め、メイン試験のためのシンナミド化合物処置群として50〜100人の患者を登録する。投与の前に、NINCDS-ADRDA基準に基づいてメイン試験に適用する患者を医師が判断する。医師はまた、認知症および軽度認知機能障害についての患者の臨床的な兆候（見当識障害、記憶障害、判断力の低下、知的障害、不安、うつ病、動揺（agitation）および日常生活の活動の衰退（deterioration）など）も診断し、家族または介護者からの報告および医療の期間など、分析する時点で利用可能な全ての情報に基づいて判断する。アルツハイマー病の被験体は、投与レジメン、通院および本試験についての手順のコンプライアンスを確認する介護者によって世話をされる。医学的に重篤な症状を呈する他の疾患に罹患している患者、なんらかの禁忌を有する患者またはシンナミド化合物を定期的に使用している患者は、除外する。アルツハイマー病のためのコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、塩酸ドネペジル）による処置を受けている患者は、少なくとも数週（好ましくは、４週）の間に約3〜20 mg/日の範囲の一定用量を投与されている場合は、その患者は除外しない。
【０１４５】
NINCDS-ADRDA基準を満たすアルツハイマー病患者に、選択する投与レジメンのために適切な担体中に処方される量のシンナミド化合物を投与する。患者に対してシンナミド化合物処置プロトコルを開始する。約10〜500 mg/日の範囲の量のシンナミド化合物（例えば、100 mg/日）を1〜3回の投与で処方する。試験期間の間、投与は毎日繰り返す。0日目から開始して、試験の評価スケールを定期的に実施する（例えば、月に一度）。
【０１４６】
例えば、認識および記憶の機能、脳脊髄液もしくは血漿中に存在するA β、脳の中のA β沈着、脳のアミロイド斑または脳もしくは海馬の容積を含む１つまたはいくつかの評価項目について、シンナミド化合物処置群を評価する。シンナミド化合物処置群において、疾患の進行は抑制または遅延し、あるいは疾患の症状は未処置のコントロール群と比較して緩和する。具体的には、患者の見当識障害、記憶障害、判断力の低下および知的障害の程度または期間が低減するか、患者の不安、うつ病、動揺、欲求不満または無気力が低減されるか、あるいは、患者が安定を感じ始め、社会的に活動的になり、または言語能力もしくは理解力が改善されるような結果が得られる。
【０１４７】
本明細書において引用される特許、特許出願および公報の各々は、その全体が本明細書において参考として組み込まれる。
当業者は、添付の特許請求の範囲の趣旨または範囲から逸脱することなく、本発明に対して種々の改変がなされ得ることを理解する。
【国際調査報告】
2010524844.tif 000035
2010524844.tif 000036