(57)【要約】  １−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール、それらの製造方法および例えば炎症性腸疾患など、ＣＣＲ９が介在する障害の処置におけるそれらの薬剤としての使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＣＲ９活性が介在する障害、好ましくは炎症性腸疾患の処置のための薬剤の製造における、式
【化１】
2010517976.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ１−１２）アルコキシ、場合によりヘテロシクリルと縮合されていてもよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル、場合によりヘテロシクリルと縮合されていてもよい（Ｃ５−１２）シクロアルケニル、場合によりヘテロシクリルと縮合されていてもよい（Ｃ６−１８）アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、好ましくは、ＣＦ３、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオであり、
ここで、ヘテロシクリルは、３〜１２環員とＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、場合により別の環構造と縮環(anellated)されていてもよい、脂肪族または芳香族ヘテロシクリルであり、
シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールもしくはヘテロシクリルは非置換型であるか、または１以上のハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシもしくは（Ｃ１−４）アルキルチオにより置換されており、
Ｒ２およびＲ３は互いに異なり、独立に水素、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル（例えば（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル）、シアノ、アミノカルボニル（ここで、アミノはＮＨ２、一置換もしくは二置換アミノまたは環状アミンである）、ハロゲン、ＣＦ３のようなハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオである］
の化合物の、遊離型または塩形態での使用。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１が（Ｃ１−１２）アルキル（例えば、ｔｅｒｔ．ブチル）、（Ｃ１−１２）アルコキシ、場合によりヘテロシクリルと縮合されていてもよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル、場合によりヘテロシクリルと縮合されていてもよい（Ｃ５−１２）シクロアルケニル、場合によりヘテロシクリルと縮合されていてもよい（Ｃ６−１８）アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン（例えば、クロロ）、ハロ（Ｃ１−４）アルキル（好ましくは、ＣＦ３）、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオであり、
ここで、ヘテロシクリルは、３〜１２環員とＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、場合により別の環構造と縮環されていてもよい、脂肪族または芳香族ヘテロシクリル、例えば、４−モルホリン−４−イルまたは４−オキサゾール−５−イルであり、
シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールもしくはヘテロシクリルは非置換型であるか、または１以上のハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシもしくは（Ｃ１−４）アルキルチオで置換されており、
Ｒ２およびＲ３は互いに異なり、独立に水素、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル｛例えば、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル｝、シアノ、
アミノカルボニル（ここで、アミノはＮＨ２、一置換もしくは二置換アミノまたは環状アミンである）、例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、
ハロゲン、ＣＦ３のようなハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式
【化２】
2010517976.tif 000016
［式中、
Ｒ１は分枝（Ｃ４−１２）アルキル、好ましくは、ｔｅｒｔ．ブチル、（Ｃ１−１２）アルコキシ、場合によりヘテロシクリルと縮合されていてもよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル、場合によりヘテロシクリルと縮合されていてもよい（Ｃ５−１２）シクロアルケニル、場合によりヘテロシクリルと縮合されていてもよい（Ｃ６−１８）アリール、ヘテロシクリル、クロロまたはフルオロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル（好ましくは、ＣＦ３）、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオであり、
ここで、ヘテロシクリルは３〜１２環員とＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、場合により別の環構造と縮環されていてもよい、脂肪族または芳香族ヘテロシクリルであり、
シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールもしくはヘテロシクリルは非置換型であるか、または１以上のハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシもしくは（Ｃ１−４）アルキルチオで置換されており、
Ｒ２およびＲ３は互いに異なり、独立に水素、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル（例えば、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル）、シアノ、
アミノカルボニル（ここで、アミノはＮＨ２、一置換もしくは二置換アミノまたは環状アミンである）（ただし、Ｒ２が４−メチル−ピペラジン−１−イル−カルボニルであるとき、Ｒ２はその環構造の３位にある）、
クロロ、ＣＦ３のようなハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオである］
の化合物（ただし、式
【化３】
2010517976.tif 000017
の化合物および式
【化４】
2010517976.tif 000018
の化合物は除外される）。
【請求項４】
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−オキサゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル、
１−（４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
［１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸、
［１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ジメチルアミド、
［１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミドおよび
４−ｔｅｒｔ．ブチル−Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホン−アミド
からなる群から選択される化合物。
【請求項５】
塩形態の請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
医薬として用いるための請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物を少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物または請求項７に記載の医薬組成物を含み、さらに第二の薬剤物質を含む、医薬組合せ。
【請求項９】
ＣＣＲ９活性が介在する障害の処置のための方法であって、その処置がそのような処置を必要とする対象に治療上有効な量の請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物または請求項６に記載の医薬組成物を、場合により第二の薬剤物質と組み合わせて投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール、より具体的には、ＣＣＲ９活性の阻害剤としての１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドールに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＣケモカインリガンド２５（ＣＣＬ２５）は、元々は胸腺発現ケモカイン（ＴＥＣＫ）と記載され、ＣＣケモカイン受容体９（ＣＣＲ９）を介するシグナル伝達を介した、小腸へのＴ細胞ホーミング(homing)に重要な役割を果たす。ＣＣＬ２５は、小腸内、特に陰窩上皮において構成的に発現されるが、結腸およびその他の粘膜表面では弱いかまたは全く発現されない。ＣＣＲ９はＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５に関して唯一知られている受容体である。ＣＣＲ９の発現は末梢Ｔリンパ球が小腸にホーミングする能力と強く相関する。腸管上皮内リンパ球（ＩＥＬ）および固有層Ｔリンパ球（ＬＰＬ）の大部分はＣＣＲ９＋であるが、血中に循環しているＴ細胞ではＣＣＲ９＋はかなり低いパーセンテージである。末梢血に見られるＣＣＲ９＋Ｔ細胞はほぼ独占的に腸管ホーミング受容体α４β７を示す。ＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５に対する抗体でＣＣＲ９を遮断すると、Ｔリンパ球の小腸へのホーミングが有意に阻害される。さらに、大腸よりも小腸にＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５およびＣＣＲ９＋ＬＰＬの厳密な局在が見られるが、これは胃腸管の異なるセグメントにおける明瞭に異なるリンパ球動員機構を示唆している。
【０００３】
研究により、炎症腸粘膜でのＴリンパ球−内皮相互作用におけるＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５の役割もまた示唆されている。ＴＮＦα刺激後、ＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５発現が上昇し、小腸粘膜へのＬＰＬ接着が増強される。ＣＣＲ９または抗ＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５の脱感作により、小腸の微小血管へのリンパ球の動員を弱化させることができる。従って、ＣＣＬ２５−ＣＣＲ９相互作用の標的化遮断は免疫介在疾患、例えば自己免疫性および炎症性の疾患または状態のような腸障害における有効な治療的処置を提供し得る。小腸および結腸へのＴリンパ球（Ｔ細胞）浸潤はセリアック病、食物アレルギー、関節リウマチ、クローン病を含むヒト炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および、例えば潰瘍性直腸炎を含む潰瘍性大腸炎の病因に特に関連付けられている。ＣＣＲ９が介在するとも記載されている疾患には、例えばアレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、線維性疾患、移植により生じるかまたは媒介される障害および疾患、例えば移植片拒絶、および白血病（急性リンパ球性白血病）、固形腫瘍、胸腺腫、胸腺癌のような癌が含まれる。
【発明の概要】
【０００４】
今般、ＣＣＲ９阻害剤として驚くべき活性を示す化合物が見出された。
【０００５】
一態様において、本発明は、ＣＣＲ９活性が介在する障害、好ましくは炎症性腸疾患の処置のための薬剤の製造における、式
【化１】
2010517976.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ１−１２）アルコキシ、場合によりヘテロシクリルと縮合されていてもよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル、場合によりヘテロシクリルと縮合されていてもよい（Ｃ５−１２）シクロアルケニル、場合によりヘテロシクリルと縮合されていてもよい（Ｃ６−１８）アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、好ましくは、ＣＦ３、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオであり、
ここで、ヘテロシクリルは、３〜１２環員とＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、場合により別の環構造と縮環(anellated)されていてもよい、脂肪族または芳香族ヘテロシクリルであり、
シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールもしくはヘテロシクリルは非置換型であるか、または１以上のハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシもしくは（Ｃ１−４）アルキルチオにより置換されており、
Ｒ２およびＲ３は互いに異なり、独立に水素、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル（例えば（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル）、シアノ、アミノカルボニル（ここで、アミノはＮＨ２、一置換もしくは二置換アミノまたは環状アミンである）、ハロゲン、ＣＦ３のようなハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオである］
の化合物の、遊離型または塩形態での使用を提供する。
【０００６】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１は（Ｃ１−１２）アルキル（例えば、ｔｅｒｔ．ブチル）、（Ｃ１−１２）アルコキシ、場合によりヘテロシクリルと縮合されていてもよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル、場合によりヘテロシクリルと縮合されていてもよい（Ｃ５−１２）シクロアルケニル、場合によりヘテロシクリルと縮合されていてもよい（Ｃ６−１８）アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン（例えば、クロロ）、ハロ（Ｃ１−４）アルキル（好ましくは、ＣＦ３）、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオであり、
ここで、ヘテロシクリルは、３〜１２環員とＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、場合により別の環構造と縮環されていてもよい、脂肪族または芳香族ヘテロシクリル、例えば、４−モルホリン−４−イルまたは４−オキサゾール−５−イルであり、
シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールもしくはヘテロシクリルは非置換型であるか、または１以上のハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシもしくは（Ｃ１−４）アルキルチオで置換されており、
Ｒ２およびＲ３は互いに異なり、独立に水素、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル｛例えば、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル｝、シアノ、アミノカルボニル（ここで、アミノはＮＨ２、一置換もしくは二置換アミノまたは環状アミンである）、例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、
ハロゲン、ＣＦ３のようなハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオである。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物において、単一の定義された各置換基は、例えば定義された互いの置換基とは独立に、好ましい置換基であり得る。
【０００８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、クロロ、Ｎ、Ｏから選択される２個のヘテロ原子を有する脂肪族６員環構造、例えば、モルホリン−４−イルであり、Ｒ２およびＲ３は上記で定義された通りである。
【０００９】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は水素、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル（ここで、アミノはＮＨ２、一置換もしくは二置換アミノまたは環状アミンであり、例えば、アミノはＮＨ２である）、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、ヒドロキシカルボニル−イソプロピルアミノ、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イルであり、Ｒ１およびＲ３は上記で定義された通りである。
【００１０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は水素、シアノ、クロロ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニルアミノカルボニル、例えば、ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−フェニル）であり、Ｒ１およびＲ２は上記で定義された通りである。
【００１１】
別の態様において、本発明は、式
【化２】
2010517976.tif 000003
［式中、
Ｒ１は分枝（Ｃ４−１２）アルキル、好ましくは、ｔｅｒｔ．ブチル、（Ｃ１−１２）アルコキシ、場合によりヘテロシクリルと縮合されていてもよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル、場合によりヘテロシクリルと縮合されていてもよい（Ｃ５−１２）シクロアルケニル、場合によりヘテロシクリルと縮合されていてもよい（Ｃ６−１８）アリール、ヘテロシクリル、クロロまたはフルオロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル（好ましくは、ＣＦ３）、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオであり、
ここで、ヘテロシクリルは３〜１２環員とＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、場合により別の環構造と縮環されていてもよい、脂肪族または芳香族ヘテロシクリルであり、
シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールもしくはヘテロシクリルは非置換型であるか、または１以上のハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシもしくは（Ｃ１−４）アルキルチオで置換されており、
Ｒ２およびＲ３は互いに異なり、独立に水素、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル（例えば、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル）、シアノ、アミノカルボニル（ここで、アミノはＮＨ２、一置換もしくは二置換アミノまたは環状アミンである）（ただし、Ｒ２が４−メチル−ピペラジン−１−イル−カルボニルであるとき、Ｒ２はその環構造の３位にある）、
クロロ、ＣＦ３のようなハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオである］
の化合物（ただし、式
【化３】
2010517976.tif 000004
の化合物および式
【化４】
2010517976.tif 000005
の化合物は除外される）
を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−オキサゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル、
１−（４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
［１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸、
［１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ジメチルアミド、
［１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミドおよび
４−ｔｅｒｔ．ブチル−Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
例えば、実施例の表１に示されているような化合物１〜２７
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００１３】
本発明により提供される化合物は以下、「本発明の化合物」と呼ぶ。本発明の化合物には任意の形態、例えば遊離形態、塩の形態、溶媒和物の形態ならびに塩および溶媒和物の形態の化合物が含まれる。
【００１４】
別の態様において、本発明は、塩酸塩などの塩の形態の本発明の化合物を提供する。
【００１５】
このような塩には好ましくは薬学上許容される塩が含まれるが、例えば製造／単離／精製目的のための薬学上許容されない塩も含まれる。
【００１６】
本発明には任意の異性体形態および任意の異性体混合物の本発明の化合物が含まれる。互変異性体が存在し得る場合には、本発明により提供される化合物の互変異性体もまた本発明に含まれる。
【００１７】
別の態様において、本発明は、
ａ．式
【化５】
2010517976.tif 000006
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記で定義された通り）
の化合物を式
【化６】
2010517976.tif 000007
（式中、Ｒ１は上記で定義された通り）
の化合物と反応させ、得られた式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物をこの反応混合物から単離し、さらに場合により、得られた式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を反応させて式（Ｉ）または（ＩＩ）の別の化合物を得るステップを含む、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。
【００１８】
この反応は、例えばアミンを塩化スルホニルと反応させることによるアミンスルホニル化反応である。このような反応は公知であり、適当であれば、例えば水素化ナトリウムなどの水素化物、またはｔｅｒｔ．ブチルアルコールなどのアルコールのナトリウムもしくはカリウム塩のような塩基の存在下、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒などの有機溶媒中で、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることによって行うことができる。
【００１９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の別の化合物を得るために、得られた式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、例えば、得られた式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物をさらに反応させることによって式（Ｉ）または（ＩＩ）の別の化合物へ変換することができ、例えば、得られた式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に対して、適当な、例えば通常のさらなる反応を行うことができ、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ１がハロゲン、例えば、ブロモであるとき、このようなハロゲン基に対して、例えばジオキサンのようなエーテルなどの有機溶媒中、例えばｒａｃ−ＢＩＮＡＰおよびＫ３ＰＯ４の存在下、例えば、モルホリンなどの複素環式環中に窒素原子を含む脂肪族ヘテロシクリルなどのヘテロシクリルによって求核置換を行い、このようにして得られた混合物を、例えばアルゴン下などの不活性雰囲気下にてＰｄ（ｄｂａ）２で処理することができる。
【００２０】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の中間体（出発材料）では、官能基が存在するとき、場合により、保護された形態で、または塩形成基が存在する場合には塩の形態であってもよい。場合により存在する保護基は、適当な段階、例えば通常の方法に従い、例えばそれと同様にして除去することができる。例えば、式ＩＩの化合物においてＲがカルボキシであるとき、カルボキシは保護形態であってもよく、その保護基は適当な反応段階で、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させた後に除去することができる。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物のＲ１またはＲ２がアルコキシカルボニル、例えば（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルであるとき、このアルコキシ基は、例えば、適当であれば、例えば、常法により、例えば、Ｒ１またはＲ２がアルコキシカルボニルである式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、例えばジオキサンのようなエーテルなどの有機溶媒中、ＬｉＯＨで処理することによって除去し、Ｒ１またはＲ２がヒドロキシカルボニルである式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００２１】
あるいは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得るために、Ｒ１またはＲ２が水素またはヒドロキシカルボニルもしくはアルコキシカルボニル以外の置換基である式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させて、Ｒ１またはＲ２が水素またはヒドロキシカルボニルもしくはアルコキシカルボニル以外の置換基である式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得、得られたこのような化合物を、Ｒ１またはＲ２がヒドロキシカルボニルである式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得るためにさらに反応させることができ、例えば、得られたこのような化合物をｎ−ＢｕＬｉおよび過剰量のＣＯ２と反応させることにより、Ｒ１またはＲ２がヒドロキシカルボニルである式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得ることができる。このようなヒドロキシカルボニル基を、例えば、さらに反応させて、例えば、適当な、例えば通常のエステル化反応によって、Ｒ１またはＲ２がアルコキシカルボニルである式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００２２】
式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の中間体（出発材料）は公知であるか、または通常の、または本明細書に記載されている方法に従って、例えばそれと同様にして製造することができる。本明細書に記載の任意の化合物、例えば、本発明の化合物および式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の中間体は、適当な、例えば、通常の、または本明細書に明示されている方法に従って、例えばそれと同様にして製造することができる。
【００２３】
例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む本発明の化合物は薬理活性を示し、従って、医薬として有用である。本発明の化合物は、
・シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡアッセイ）
・Ｅｕ−ＧＴＰ結合アッセイ
・カルシウム流動アッセイ（ＦＬＩＰＲアッセイ）
において、例えば、通常の条件下、例えば本明細書に記載されている条件下、例えばナノモルから低マイクロモル濃度までの範囲のＩＣ５０で、用量依存的阻害を示す。
【００２４】
炎症性腸疾患処置における活性は、例えば炎症性腸疾患のＳＣＩＤマウスモデルにおいて決定される。
【００２５】
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
ＳＰＡの原理
ケモカインは標的細胞における７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介してその作用を媒介する。ＧＰＣＲへのリガンド結合はα、βおよびγサブユニットからなるヘテロ三量体Ｇタンパク質におけるＧＴＰ／ＧＤＰ交換を刺激する。アゴニストが結合したＧＰＣＲは、αサブユニットからのＧＤＰの解離を触媒することによりグアニンヌクレオチドサイクルを開始し、内在性ＧＴＰの結合およびβγ複合体の解離を可能にする。Ｇα−ＧＴＰおよびＧβγサブユニットは各々アデニリルシクラーゼ、ホスホリパーゼＣおよびイオンチャネルのようなエフェクターを活性化することができる（例えば、Neer EJ, Cell; 80:249-57(1995)参照）。Ｇα−ＧＴＰはＧＴＰをＧＤＰに加水分解する内因性ＧＴＰアーゼ活性により不活化され、続いてＧＤＰ含有Ｇタンパク質は次の活性化サイクルに備えられる。この過程は、５'−Ｏ−（３−[３５Ｓ]チオリン酸（［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ）のような加水分解耐性ＧＴＰ類似体の、着目する受容体を含む細胞膜への結合を測定することによってin vitroでモニタリングすることができる。ＧＴＰγＳシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、ＴＥＣＫによるＣＣＲ９の活性化をモニタリングするのに有用な機能的アッセイであることが示されている。
【００２６】
ＳＰＡは広範囲の生物学的プロセスの迅速かつ感受性の高いアッセイのための均質かつ多用途のアッセイ技術である。アッセイ形式は分離工程を必要とせず、しかも自動化しやすい。受容体を担持する膜を、糖タンパク質部分を介して蛍光コムギ胚芽凝集素がコートされたビーズ（Amersham Bioscience、＃ＲＮＰＱ０００１）に結合させる。一度固定されると、受容体はビーズに十分近接しているので、アゴニストが結合したＧＰＣＲがグアニンヌクレオチドサイクルを開始すると、[３５Ｓ]ＧＴＰγＳ（Amersham Bioscience、＃ＳＪ１３０８）が膜に結合する。放射活性分子は十分近位で近接して保持されるので、崩壊粒子はビーズ内のシンチラントを刺激して光を放射し、これが次にＰＭＴに基づくシンチレーションカウンターにより検出される。結合していない放射性リガンドはビーズから離れていてエネルギーを伝達することができないので検出されない。
【００２７】
細胞および細胞培養
ヒトＣＣＲ９受容体でトランスフェクトされたマウスプレＢ細胞３００−１９を細胞培養フラスコ中の懸濁液（１６２ｃｍ２細胞培養フラスコ中、細胞懸濁液１００ｍｌ）、３７℃、５％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気下、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）、Ｌ−グルタミン（終濃度４．５ｍＭ）、１０％ＦＢＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０.０５μＭ  ２−メルカプトエタノール、１.５μｇ／ｍｌピューロマイシンおよび２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを添加したＲＰＭＩ１６４０培地中で増殖させる。細胞は膜調製のために約１２継代使用可能である（すなわち、ＣＣＲ９受容体密度は許容されるほどに十分高い）。ＣＣＲ９の発現はAlexa Fluor ６４７コンジュゲートマウス抗ヒトＣＣＲ９抗体を用いるＦＡＣＳ分析によりモニタリングされる。ＣＣＲ９発現はＦＡＣＳにより、Alexa Fluorイソ型対照に対して５０％以上陽性細胞でなければならない。概算として、１：３０〜１：５０希釈を用いて１０×１０５細胞／ｍｌの培養物を分割すると、２〜３日後に出発細胞密度に達し得る（スピナーフラスコ培養では約４〜５日）。８〜１０×１０５細胞／ｍｌの密度で、３００〜１０００ｇで１０分間の遠心分離により細胞を採取する。一般に、細胞を培養し、およそ１×１０１０細胞になるまで増やす。合わせた細胞ペレットを冷ＰＢＳ（カルシウムおよびマグネシウム不含）で１回洗浄し、ピペット操作によって冷膜バッファー中におよそ２×１０８細胞／ｍｌで再懸濁させ、ドライアイス上で凍結させ、そして−８０℃で保存する。
【００２８】
膜バッファー
膜バッファーｐＨ＝７.５（１０００ｍｌ）：７.５ｍＭトリス、１２.５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２５０ｍＭスクロース、濾過除菌し、＋４℃で保存。
ホモジナイゼーションバッファー（５０ｍｌ）：
膜バッファー４５ｍｌ＋１０％グリセロール
膜の調製
細胞懸濁溶液を丈夫な試験管にピペットで入れ、各溶液をホモジナイズする。このホモジネートを遠沈管に移し、１０００ｇで１０分間遠心分離する。上清を集める。新しい膜バッファー２０ｍｌを各ペレットに加え、元の丈夫な試験管に移し、ホモジナイズし、もう一度遠心分離する。上清を集める。合わせた上清を４００００ｇで３０分間遠心分離する。Dounceホモジナイザーを用いて各ペレットを冷ホモジナイゼーションバッファー３ｍｌに再懸濁させる。この均質な懸濁液中のタンパク質濃度を測定する（ＢＩＯ ＲＡＤアッセイ、参照ＢＳＡ）。ブラッドフォード法（マイクロアッセイ手順）。概算として、１×１０１０細胞がタンパク質１０〜２０ｍｇの膜産生をもたらす。アリコートを−８０℃で保存する。
【００２９】
化合物試験のために最適化されたバッファーおよび溶液
ＨＥＰＥＳ／ＢＳＡバッファー：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５０μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ
２.５×アッセイバッファー：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４、５０μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５μＭ  ＧＤＰ、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３７５μｇ／ｍｌサポニン
ＴＥＣＫ：ＴＥＣＫ希釈物をＰＢＳ中０.１％ＢＳＡで調製し、ＧＴＰ結合アッセイ用の２０倍ＴＥＣＫ溶液を得る。化合物試験には、７.４μＭ濃度のＴＥＣＫを用い、反応物中の終濃度を０.３７μＭとする。
化合物の希釈：試験化合物をＤＭＳＯに最高１００倍（アッセイの終濃度）で溶解する。ＤＭＳＯでこれらの濃縮化合物溶液の連続希釈液を作製し、それをＨＥＰＥＳ／ＢＳＡバッファーに５倍希釈して、２０（ｖ／ｖ）％濃度のＤＭＳＯを含有する２０倍濃度の化合物溶液を作製する。アッセイ中のＤＭＳＯ終濃度は１（ｖ／ｖ）％である。
膜の希釈：使用前に膜（２.４ｍｇ／ｍｌ保存液；バッチＣＣＲ９−１）をＨＥＰＥＳ／ＢＳＡバッファーで希釈して６０μｇ／ｍｌとする。この膜５０μｌを各ウェルに加える。（膜バッチＣＣＲ９−１用のアッセイ終濃度３μｇ／ウェル）。
化合物試験のための最終アッセイ条件：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４、５０μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  ＧＤＰ、１５０μｇ／ｍｌサポニン、０.３７μＭ  ＴＥＣＫおよび３μｇ／ウェルの膜。
【００３０】
アッセイプロトコール
本アッセイは、プレインキュベーションなく、個別添加と同様に試験サンプル、膜、放射性リガンドおよびビーズの連続的添加を含むゼロ時間形式で行う。
【００３１】
要するに、膜をアゴニストおよび化合物の存在下、[３５Ｓ]ＧＴＰγＳおよびシンチレーションビーズと１時間、室温で振動ミキサー上でインキュベートする。液体取扱いロボットを使用して、以下の試薬を９６ウェル白色・透明Ｉｓｏｐｌａｔｅ(Wallac, #1450-515)に、以下の順番で手早く入れる：
４０μｌアッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１μ  ＭＧＤＰ、１０μｇ／ｍｌサポニン、５０μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）
１０μlアゴニスト  ヒトＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５、２５μg／ｍｌ(R&D Systems, #334-TK-025)
１０μlサンプル、５０％ＤＭＳＯ溶液中
５０μl膜、アッセイバッファー中６０μｇ／ｍｌ
５０μl[３５Ｓ]ＧＴＰγＳ、アッセイバッファー中１ｎＭ
４０μｌビーズ懸濁液１８.７５ｍｇ／ｍｌアッセイバッファー
インキュベーション後、プレートを５分間、１０００ｘｇで遠心分離し、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｃｏｕｎｔｅｒ(EG&G Wallac)にてＰａｒａＬｕｘ  ＳＰＡカウントモードでカウントする。
【００３２】
データ分析
データ分析を、エクセル・フィット４.０ソフトウエアパッケージ(Microsoft)で行う。アッセイの実験ウインドウの質を決定するために、対照データのみを用いてＺ’因子を計算する（基底値および刺激値）。このアッセイでは、Ｚ’は０.７３と概算され、これは大きな分離バンドおよび全体的に優れたアッセイの質を示す。
【００３３】
Ｅｕ−ＧＴＰ結合アッセイ
Ｅｕ−ＧＴＰ結合アッセイの原理
非放射性、非加水分解性のユーロピウム標識ＧＴＰ類似体Ｅｕ−ＧＴＰを使用する、Ｇタンパク質活性化の測定のための時間分解蛍光定量法。
【００３４】
材料
ＲＰＭＩ  １６４０培地（粉末から作製、Gibco #074-01800)
ペニシリン／ストレプトマイシン溶液、液体(Gibco #15140-122)
ＦＢＳ（保証済み、Gibco [#16000]から入手し、熱不活性化したもの）
ピルビン酸ナトリウム(Gibco #11360-039)
ピューロマイシン（選択マーカーとして使用；Sigma #P-8833）
完全プロテアーゼ阻害剤(Roche #1697498)
Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７コンジュゲートマウス抗ヒトＣＣＲ９抗体(Pharmingen #557975)
Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７コンジュゲートＩｇＧ２ａイソ型対照(BD Pharmingen #557715)
ＴＥＣＫ（ａａ２４−１５０−ｈｉｓ６、ＢＭＰツールタンパク質データベース#BTP04-005213、−８０℃で保存したＴＥＣＫ保存溶液のアリコート（５ｍｇ／ｍｌ；〜３５０μＭ）。
ＢＳＡ(Roche Diagnostics GmbH #775827)
以下の成分を含むＥｕ−ＧＴＰ(Perkin-Elmer Life Sciences, Wallac, Turku, Finland;製品コード:AD0260)キット：
Ｅｕ−ＧＴＰ（１．６５ｎｍｏｌ）
凍結乾燥Ｅｕ−ＧＴＰを蒸留水で再構成して、Ｅｕ−ＧＴＰ濃度１０μＭとした。この再構成Ｅｕ−ＧＴＰのアリコートを−２０℃で保存した。
ＧＤＰ（２．３μｍｏｌ）
凍結乾燥ＧＤＰを蒸留水で再構成して、ＧＤＰ濃度２ｍＭとした。この再構成ＧＤＰのアリコートを−２０℃で保存する。
ＶＩＣＴＯＲ２（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ(Perkin-Elmer Life Sciences, Wallac, Turku, Finland)
細胞および細胞培養
本明細書の「シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）」における「細胞および細胞培養」に記載されている通りに行う。
【００３５】
膜バッファーおよびホモジナイゼーションバッファー
本明細書の「シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）」における「膜バッファーおよびホモジナイゼーションバッファー」に記載されている通りに行う。
【００３６】
膜の調製
本明細書の「シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）」における「膜の調製」に記載されている通りに行う。
【００３７】
化合物試験のために最適化されたバッファーおよび溶液
本明細書の「シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）」における「化合物試験のために最適化されたバッファーおよび溶液」に記載されている通りに行う。
Ｅｕ−ＧＴＰに関して：Ｅｕ−ＧＴ保存溶液を使用前にＨＥＰＥＳ／ＢＳＡバッファーで１００ｎＭに希釈する。ＧＴＰ洗浄溶液：１０×ＧＴＰ洗浄溶液を蒸留水で１：１０希釈し、氷上で冷やす。
【００３８】
化合物試験のためのＥｕ−ＧＴＰ結合アッセイプロトコール
Ｅｕ−ＧＴＰ結合アッセイを、Ａｃｒｏ−Ｗｅｌｌフィルタープレート中、最終容量１００μlで行う。アッセイ成分を、以下の順番でウェルに加える。４０μlアッセイバッファー（２．５×）を各ウェルに加える（ウェルＢ２〜Ｇ１２）。５μｌ  ＴＥＣＫ（７．４μＭ）をカラム２〜１１に加え、アッセイのＴＥＣＫ終濃度を０．３７μＭとする。５μｌの０.１％ＢＳＡをカラム１２のウェルへ加え、これは基底対照として用いる。カラム３〜１１に、各化合物濃縮液５μｌ（２０％ＤＭＳＯ中終濃度の２０倍）をトリプリケートで加える（すなわち、各濃縮液につき３ウェル）。５μlの２０％ＤＭＳＯをカラム２および１２に加え、これはそれぞれ基底対照および刺激対照となる。全ウェルのＤＭＳＯ終濃度は１％（ｖ／ｖ）である。５０μｌ膜（３μｇ／サンプル）を全ウェルに加え、マイクロタイタープレートシェーカー(MS1 Minishaker)上、８００ｒｐｍで短い混合を行う。プレートを、オービタルプレートシェーカー（ＭＴＳ  ２／４デジタルマイクロタイターシェーカー）上、３００ｒｐｍでゆっくり振盪させながらで３０分間インキュベートする。ウェルあたり１０μlの１００ｎＭ  Ｅｕ−ＧＴＰを加え、終濃度１０ｎＭとする。プレートをさらに３０分間、オービタルプレートシェーカー上、３００ｒｐｍでゆっくり振盪させながらインキュベートする。真空濾過により反応を終了させ、フィルタープレートをウェルあたり３００μｌの氷冷ＧＴＰ洗浄バッファーを用い、真空濾過により２回洗浄する。フィルター上に保持されたＥｕ−ＧＴＰをＶＩＣＴＯＲ２（商標）  Ｖ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（励起３４０ｎｍ／発光６１５ｎｍ、０．４ｍｓ遅延、０．４ｍｓウインドウ）で、洗浄工程後３０分以内に測定する。
【００３９】
表Ａ（プレートレイアウト）
【表１】
2010517976.tif 000008
【００４０】
データ分析
アゴニスト刺激により引き起こされる実際のＥｕ−ＧＴＰ結合シグナル（＝ａ）を基底結合（＝ｂ）と比較し、最終結果を、基底結合を超えるパーセントとして計算する［基底を超えるパーセント＝（ａ／ｂ×１００）−１００］。
【００４１】
各試験化合物についての基底結合を超える算出刺激パーセントの用量応答曲線を、エクセル・アドオン・プログラムＸＬｆｉｔ（商標）(ID Business Solutions, Guilford, Surrey, UK)を使用して、４パラメータロジスティック方程式（Ｍｏｄｅｌ  ２０５）に当てはめる。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）Ｄ）））
（式中、ｘは濃度値、ｙはｘ値に対応する基底結合を超える刺激％である）。
【００４２】
当てはめたパラメータは：
Ａ：曲線の下プラトー、Ｂ：曲線の上プラトー、Ｃ：曲線中央のｘ値（すなわち、下プラトーと上プラトーの間）、Ｄ：傾きの係数（ヒル係数としても知られる）。
【００４３】
本アッセイのＩＣ５０は、ＴＥＣＫを含有する溶媒対照と刺激無しの溶媒対照の中点として定義される。
【００４４】
Ｚ’値は、各実験について対照データ点のみを用いて計算される（６つの基底値と６つの刺激値）。全アッセイでＺ’は０.５６〜０.７９の間で変化する。
【００４５】
カルシウム流動アッセイ
ａ）カルシウム流動アッセイの原理
ケモカイン受容体は、百日咳毒素（ＰＴＸ）感受性Ｇαｉタンパク質共役７回膜貫通型受容体である。多くの研究が、ほとんどのケモカインについて、また、複数の細胞種で、サイトゾル細胞内カルシウム濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の上昇を含む種々のシグナル伝達経路の活性化を実証している。この過程は、in vitroで、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を用い、カルシウム感受性蛍光色素により［Ｃａ２＋］ｉレベルを測定することによってモニタリングすることができる。ＦＬＩＰＲ技術を用いて測定されるようなＭＯＬＴ−４細胞の細胞内カルシウム流動は、ＴＥＣＫによりＣＣＲ９の活性化をモニタリングするのに有用な機能的アッセイであることが示される。
【００４６】
ｂ）細胞および細胞培養
ヒトＴ細胞白血病系統ＭＯＬＴ−４はAmerican Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA)から得た。ＭＯＬＴ−４細胞を、１０％ＦＣＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０である培地で、３７℃で５％ＣＯ２を用いて培養する。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）をZLB Behring  (Vienna, Austria)から２０％溶液として得られる。
【００４７】
ｃ）カルシウム流動アッセイプロトコール
以下の溶液を調製する。
・ＨＰＳＳ：７.０１ｇ  ＮａＣｌ、０.４ｇ  ＫＣｌ、０.２ｇ  ＭｇＳＯ４.７Ｈ２Ｏ、４.７６ｇ  ＨＥＰＥＳ、２ｇグルコース、Ｈ２Ｏ（１Ｌ中）
・実施バッファー（ＷＢ）：６００ｍｌ  ＨＰＳＳ＋０．９ｍｌ  １Ｍ  ＣａＣｌ２＋１２ｍｌ  １Ｍ  ＨＥＰＥＳ
・％ＢＳＡ／ＷＢ：６０ｍｌ  ＷＢ＋０．０６ｇ  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；Sigma A7906）
・プロベネシド保存溶液：３５６ｍｇプロベネシド＋２．５ｍｌ  １Ｎ  ＮａＯＨ＋２．５ｍｌ  ＷＢ
・プロベネシドバッファー：３５０ｍｌ  ＷＢ＋３．５ｍｌプロベネシド保存溶液
・Ｆｌｕｏ−４溶液：５０μg  Ｆｌｕｏ−４、ＡＭ＋０.０２５ｍｌ  ＤＭＳＯ＋０.０２５ｍｌ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７(Invitrogen/Molecular Probes # P3000MP；ＤＭＳＯ中２０％として供給）。
・色素溶液：１０５ｍｌ培地＋１.０５ｍｌプロベネシド保存溶液＋２.１ｍｌの１Ｍ  ＨＥＰＥＳ＋０.２１ｍｌ  Ｆｌｕｏ−４溶液
・ＴＥＣＫ：０.１％ＢＳＡ／ＷＢ中に調製
【００４８】
ＭＯＬＴ−４細胞を採取し、製造者の説明書(Invitrogen/Molecular Probes, Eugene, OR)に従い、Ｆｌｕｏ−４／アセトキシメチルエステル（Ｆｌｕｏ−４／ＡＭ）を加える。要するに、細胞を、色素溶液中、３７℃および５％ＣＯ２で６０分間インキュベートする（３ｍｌ当たり１×１０７細胞）。その後、細胞をプロベネシドバッファーで２回洗浄し、９６ウェルアッセイプレート（透明底、黒色ポリスチレンプレート；Corning Costar #3603)に、ウェルあたり２×１０５細胞、０.０７５ｍｌをピペットで移し、次いで１２００回転／分で３〜４分遠心分離し、細胞をプレート底に均一に分散させる。これらのプレートを６０分間、暗所、室温（ＲＴ）でインキュベートし、細胞内ＡＭエステルの脱エステル化を行う。試験化合物をまずＤＭＳＯに溶解させ、これらのＤＭＳＯ保存溶液０.００６ｍｌを０.１９４ｍｌ  ＷＢ（±ＨＳＡ）に希釈し、その後、細胞プレートに注入する（０．０２５ｍｌ／ウェル）。暗所、ＲＴで３０分間インキュベートした後、細胞内Ｃａ２＋流動を、ＴＥＣＫ注入後にＦＬＩＰＲ装置(Molecular Devices, Ismaning/Munich, Germany)を用いて測定する（少なくともＥＣ８０のほぼ最大有効濃度を得るため）。ＴＥＣＫ（０．０２５ｍｌ／ウェル）を注入する２５秒前にベースラインの読み取り値を採取し（３．５秒間隔）、その後、ＴＥＣＫ注入の後、１秒間隔で８０秒間採取する。蛍光読み取りは標準的な設定で行い、全データを以下の式を用いて標準化する。
ｄ）計算
カルシウム応答＝［Ｆｍａｘ−Ｆｍｉｎ］／Ｆｍｉｎ
（式中、Ｆｍａｘは最大蛍光応答を、Ｆｍｉｎは最小のベースライン蛍光を表す）。各試験化合物に関するカルシウム応答データの用量応答曲線を、エクセル・アドオン・プログラムＸＬｆｉｔ（商標）(ID Business Solutions, Guilford, Surrey, UK)を用いて、４パラメータロジスティック方程式（Ｍｏｄｅｌ  ２０５）に当てはめ、ＩＣ５０値を得る。
【００４９】
本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイで活性を示し、本発明の化合物は、ＣＣＲ９活性が介在する障害の処置における治療活性を示す傾向にある。
ＣＣＲ９活性が介在し、ＣＣＲ９阻害剤によって首尾よく処置される傾向にある障害は、例えばＣＣＲ９の活性が原因的または寄与的役割を果たす障害、例えばＣＣＲ９のＣＣＬ２５への結合が関連する障害、例えば、対象における白血球のＣＣＲ９介在ホーミングが介在する障害を含む。
本明細書で用いる障害は疾患を含む。
【００５０】
ＣＣＲ９活性が介在する傾向にある障害としては、例えば以下のものが含まれる。
−炎症関連障害
例えば（慢性）炎症性障害、気管支（例えば気管支炎を含む）、子宮頸（例えば子宮頸炎を含む）、結膜（例えば結膜炎）、食道（例えば食道炎）、心筋（例えば心筋炎）、直腸（例えば直腸炎）、強膜（例えば強膜炎）、歯肉（骨を含む）、肺炎症（肺胞炎）、気道、例えば喘息（例えば気管支喘息）、急性呼吸器窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、炎症性皮膚障害（例えば接触性過敏症、アトピー性皮膚炎）の炎症が関連する障害；繊維性疾患（例えば、肺線維症）、脳炎(encephilitis)、炎症性骨溶解を含む。
【００５１】
−免疫系症状関連障害
免疫、例えば自己免疫性障害、例えば、グレーブス病、橋本病（慢性甲状腺炎）、多発性硬化症、関節リウマチ、関節炎、痛風、骨関節症、強皮症、狼瘡症候群、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎を含む）；敗血症、敗血症性ショック、自己免疫性溶血性貧血（ＡＨＡ）、自己抗体誘引蕁麻疹、天疱瘡、腎炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、強直性脊椎炎、ライター症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、サイトカイン介在毒性、インターロイキン−２毒性、円形脱毛症、ブドウ膜炎、扁平苔癬、類天疱瘡、重症筋無力症、Ｉ型真性糖尿病、免疫介在不妊症（例えば早期卵巣機能不全、多腺性機能不全、甲状腺機能低下症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡(pemphigus I-oliaceus)、腫瘍随伴性天疱瘡、自己免疫性肝炎（Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が関与するものを含む）、アジソン病、自己免疫性皮膚疾患（例えば、乾癬、疱疹状皮膚炎、表皮水疱症、直線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、後天性表皮水疱症、小児の慢性水疱疾患、悪性貧血、溶血性貧血、白斑症、Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型自己免疫性多腺性症候群、自己免疫性副甲状腺機能低下症、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、妊娠性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、混合型本態性クリオグロブリン血症、免疫性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、自己免疫性好中球減少症、イートン・ランバート筋無力症症候群、スティッフマン症候群、脳脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、小脳変性、網膜症、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、グルテン感受性腸疾患、活動性関節炎疹、多発性筋炎／皮膚筋炎、混合型結合組織疾患、ベーチェット症候群(Bechet's syndrome)、結節性多発性動脈炎、アレルギー性血管炎および肉芽腫症（チャーグ・ストラウス病）、多発性血管炎重複症候群（過敏症）脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、川崎病、サルコイドーシス、寒冷症、セリアック病を含む。
【００５２】
−サイトカイン媒介毒性関連障害
例えば、インターロイキン−２毒性を含む。
【００５３】
−骨関連障害、
例えば、骨粗鬆症、骨関節症を含む。
【００５４】
−脳および神経関連障害
−例えば、中枢神経系の障害ならびに末梢神経系の障害を含む神経変性障害、例えば、中枢神経感染、脳損傷、脳血管障害を含むＣＮＳ障害およびそれらの続発症、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症、運動神経疾患、ＡＬＳを含む認知症、多発性硬化症、外傷性障害（外傷および外傷の炎症性続発症を含む）、外傷性脳傷害、卒中、卒中後、外傷後脳傷害、小血管脳血管疾患、摂食障害を；さらなる認知症（例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、レヴィ小体を伴う認知症、前頭側頭骨性認知症および第１７染色体関連パーキンソン病、前頭側頭骨性認知症（ピック病を含む）、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ハンチントン病、視床変性、クロイツフェルド・ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症、コルサコフ精神病、認知関連障害（例えば、軽度認知障害、加齢性記憶障害、加齢性認知低下、血管性認知障害、注意血管障害、注意欠損多動性障害および小児の学習障害を伴う記憶障害を含む）；視床下部・下垂体・副腎系軸関連症状
−神経障害、例えば、神経移動障害、緊張減退（筋肉緊張の低下）、筋肉弱化、発作、発育遅延（身体的または精神的発育困難）、精神遅滞、成長障害、摂食困難、リンパ浮腫、小頭症、頭部および脳に影響する症状、運動機能障害を含む。
【００５５】
−眼関連障害
例えば、網膜ぶどう膜炎(uveoritinitis)、硝子体網膜症、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障(cateracts)、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、結膜炎(conjunctivits)、角膜炎を含む。
【００５６】
−胃腸管関連障害
例えば、大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、胃炎、食道炎(oseophagitis)を含む。
【００５７】
−心臓および血管症状関連障害
−例えば、心血管障害、例えば、心不全、心梗塞、心肥大、心不全（例えば、根底の原因と無関係に、高拍出性および低拍出性の、急性および慢性の、右側または左側の、収縮期性または拡張期性など心臓ポンプ機能不全の全ての形態を含む）；心筋梗塞（ＭＩ）、ＭＩ予防（一次予防および二次予防）、ＭＩの急性処置、合併症の予防；心臓障害、増殖性血管障害、脈管炎、結節性多発性動脈炎、虚血の炎症性続発症、虚血性心疾患、心梗塞、卒中、末梢血管疾患、肺高血圧症、虚血性障害（例えば、心筋虚血、例えば、安定型狭心症、不安定型狭心症を含む）、狭心症、気管支炎；無症候性不整脈、例えば、全ての形態の心房性および心室性不整頻搏、心房性頻脈、心房粗動、心房細動、房室心リエントリ性頻脈、興奮前症候群、心室性頻脈、心室粗動、心室性細動、不整脈の徐拍性形態；不整脈、慢性閉塞性肺疾患、高血圧症（例えば、収縮期または拡張期高血圧症、例えば、本態性および二次性高血圧症、例えば、高血圧性血管障害、例えば、原発性ならびに全ての種類の二次性高血圧症、腎臓、内分泌、神経性およびその他を含む）；動脈流および／または静脈流が低下して血液供給と組織酸素要求のアンバランスをもたらす末梢血管障害、例えば、アテローム性動脈硬化症(artherosclerosis)、慢性末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、急性動脈血栓症および塞栓症、炎症性血管障害、レイノー現象および静脈障害；血管壁がリモデリングされた疾患（例えば、血管壁の内膜への、細胞（平滑筋細胞および単球／マクロファージ炎症性細胞の双方の蓄積を含む）であるアテローム性動脈硬化症；低血圧症を含む。
【００５８】
−肝臓および腎臓関連障害
例えば、腎臓(renal)障害、腎臓(kidney)障害、例えば、急性腎不全、急性腎臓疾患、肝臓障害、例えば、硬変、肝炎、肝不全、胆汁鬱滞、急性／慢性肝炎、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、急性／慢性間質性／糸球体腎炎、肉芽腫症疾患を含む。
【００５９】
−胃または膵臓症状関連障害
例えば、胃障害、例えば、胃潰瘍、消化器潰瘍、膵臓障害、膵臓疲労を含む。
【００６０】
−気道および肺関連障害
例えば、肺障害、慢性肺疾患、急性（成人）呼吸器窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、喘息性気管支炎、気管支拡張症、びまん性間質性肺障害、塵肺症、線維化肺胞炎(fibrosing aveolitis)、肺線維症を含む。
【００６１】
−皮膚および結合組織症状関連障害
例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、座瘡、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、チャーグ・ストラウス症候群、日焼け、皮膚癌、創傷治癒、蕁麻疹、中毒性表皮壊死症を含む。
【００６２】
−アレルギー性症状関連障害
例えば、遅延型過敏症、アレルギー性結膜炎、薬物アレルギー、鼻炎、アレルギー性鼻炎、脈管炎、接触性皮膚炎を含む。
【００６３】
−血管形成関連障害
例えば、血液供給動員能の不足、血管形成の改変(odified)を特徴とする障害、腫瘍関連血管形成を含む。
【００６４】
−癌および細胞過増殖関連障害
例えば、前悪性状態、過増殖性障害、原発性または転移性の癌、子宮頸癌および転移性癌、制御を欠いた細胞増殖による癌、固形腫瘍（例えば、ＷＯ０２０６６０１９に記載のもの、非小細胞肺癌、子宮頸癌を含む）；腫瘍増殖、リンパ腫、Ｂ細胞またはＴ細胞リンパ腫、良性腫瘍、良性異常増殖性障害、腎臓癌、食道癌、胃癌、腎臓癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、鼻咽頭癌、骨癌、卵巣癌、子宮癌；前立腺癌、皮膚癌、白血病、腫瘍新血管形成、血管腫、骨髄異形成障害、正常細胞死誘発シグナルへの不応（不死化）、細胞運動性および侵襲性の増大、遺伝的不安定性、制御を欠いた遺伝子発現、（神経）内分泌癌（カルチノイド）、血液の癌、リンパ球性白血病、神経芽腫；軟組織癌、転移の予防を含む。
【００６５】
−糖尿病性症状関連障害
例えば、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、糖尿病性網膜症(retiropathy)、インスリン依存性糖尿病、真性糖尿病、妊娠性糖尿病、インスリン分泌過少、肥満を含む。
【００６６】
−子宮内膜症(endiometriosis)、精巣機能障害関連障害
【００６７】
−感染性障害、例えば慢性感染症状関連障害、
例えば、細菌性障害、中耳炎、ライム病、甲状腺炎(thryoditis)、ウイルス性障害、寄生虫性障害、真菌性障害、マラリア（例えば、マラリア貧血症）、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック（例えば、内毒素誘発敗血症性ショック、外毒素誘発毒素ショック、感染性（真性敗血症）ショック、グラム陰性菌によって引き起こされる敗血症性ショック、骨盤炎症性疾患、ＡＩＤＳ、腸炎、肺炎；髄膜炎、脳炎、リンパ管フィラリア感染症を含む。
【００６８】
−重症性筋無力症関連障害
【００６９】
−腎炎関連障害
例えば、糸球体腎炎、間質性腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、線維症を含む。
【００７０】
−疼痛関連障害
例えば、ＣＮＳ障害、例えば、多発性硬化症、脊髄損傷、坐骨神経痛、腰椎術後疼痛症候群、外傷性脳損傷、癲癇、パーキンソン病、卒中後、ならびに脳および脊髄における血管病変（例えば、梗塞、出血、血管奇形）関連のもの；
非中枢神経障害性疼痛、例えば、乳房切除後疼痛、幻影感覚、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、三叉神経根障害、術後疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連疼痛、癌性疼痛、代謝性ニューロパシー（例えば、糖尿病性ニューロパシー、結合組織疾患に続発する血管炎性ニューロパシー）、例えば、肺の癌腫、または白血病、またはリンパ腫、または前立腺、結腸もしくは胃の癌腫と関連する腫瘍随伴性多発性ニューロパシー、三叉神経痛、頭側神経痛およびヘルペス後神経痛；
末梢神経傷害関連疼痛、中枢疼痛（すなわち、大脳虚血による）および種々の慢性疼痛、すなわち、腰痛、背部疼痛（背下部疼痛）、炎症性および／またはリウマチ性疼痛；
頭痛疼痛（例えば、前兆有りの偏頭痛、前兆無しの偏頭痛および他の偏頭痛障害）、偶発性および慢性緊張型頭痛、緊張型様頭痛、群発性頭痛および慢性発作性片側頭痛；
内臓痛、例えば、膵炎、腸内膀胱炎、月経困難症、過敏性腸症候群、クローン病、胆道仙痛、尿管疝痛、心筋梗塞および骨盤腔の疼痛症候群、例えば、外陰部痛、精巣痛、尿道症候群１５および前立腺痛(protatodynia)；
急性疼痛、例えば、術後疼痛および外傷後疼痛を含む。
【００７１】
リウマチ性障害関連障害
例えば、関節炎、関節リウマチ、骨関節症、乾癬性関節炎、結晶性関節症、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、狼瘡症候群、全身性紅斑性狼瘡、硬化症、強皮症(sclerodema)、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化(artherosclerosis)、動脈硬化症、脊椎関節症、全身性硬化症、活動性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、多発性筋炎を含む。
【００７２】
−サルコイドーシス関連障害
【００７３】
−移植関連障害
例えば、移植拒絶反応および移植後の他の障害、例えば、臓器または組織（異種）移植片拒絶、例えば、心臓、肺、心肺複合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、角膜移植のレシピエントの処置のため、移植片対宿主病（例えば、骨髄移植後のもの）、虚血再灌流傷害を含む。
【００７４】
−避妊（排卵の阻害による）
排卵の阻害は障害ではないが、避妊（排卵の阻害による）は、また、本発明の「ＣＣＲ９活性が介在する傾向にある障害」の定義に包含されるものとする。
【００７５】
ＣＣＲ９が介在する傾向にある障害としては、例えば、好ましくは
−自己免疫性障害、
−炎症性障害、
−アレルギー性障害、
−移植後障害、
−癌
が挙げられ、より好ましくは、自己免疫性障害、炎症性障害、移植後障害、例えば、セリアック病、食物アレルギー、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、繊維性疾患、移植後疾患、ＧＶＨ拒絶、癌、白血病（急性リンパ性白血病）、固形腫瘍、カルチノイド、胸腺腫、胸腺癌腫、好ましくはＩＢＤ、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎（例えば、潰瘍性直腸炎を含む）が挙げられる。
【００７６】
他の態様において、本発明は、例えば、ＣＣＲ９活性が介在する障害の処置のための
−医薬として使用するための本発明の化合物、
−医薬としての本発明の化合物の使用、
−医薬の製造のための本発明の化合物の使用；
例えば、ＣＣＲ９活性が介在する障害（例えば、ＣＣＲ９とＣＣＬ２５の結合の妨害が関連する障害、例えば、対象におけるＣＣＲ９が介在する白血球ホーミングにより媒介される障害）の処置、ＣＣＲ９活性が介在する障害の処置のための本発明の化合物を提供する。
【００７７】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドールである。
【００７８】
別の態様では、本発明は、例えば、ＣＣＲ９活性が介在する障害、例えば上記で示したものなどの処置のための、
−医薬としての１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドールの使用、
−医薬の製造のための１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドールの使用
を提供する。
【００７９】
別の態様では、本発明は、炎症性腸疾患の処置を目的とした医薬の製造のための本発明の化合物を提供する。
【００８０】
医薬使用では、１種類以上の本発明の化合物を使用でき、例えば２種以上の本発明の化合物の組合せ、好ましくは１種類の本発明の化合物が用いられる。
【００８１】
本発明の化合物は、医薬組成物の形態で医薬として使用することができる。
【００８２】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を、少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤、例えば増量剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑沢剤、糖類または甘味剤、香料、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含む適当な担体および／または希釈剤とともに含む医薬組成物を提供する。
【００８３】
別の態様において、本発明は、
−ＣＣＲ９活性が介在する障害の処置に使用するための本発明の医薬組成物、
−ＣＣＲ９活性が介在する障害の処置のための本発明の医薬組成物の使用、
−炎症性腸疾患の処置のための本発明の化合物を含む医薬組成物の使用、
−ＣＣＲ９活性が介在する障害の処置のための本発明の化合物を含む医薬組成物の使用
を提供する。
【００８４】
本明細書において障害（疾患）の処置は、予防（防御）も含む。このような処置では、適当な用量は、もちろん、例えば、使用する本発明の化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、個々の宿主、投与様式および処置する症状の性質および重篤度によって異なる。しかしながら、一般に、例えばヒトなどの大型哺乳類での満足のいく結果のために、指示される１日量は
−約０.０００１ｇ〜約１.５ｇ、例えば０.００１ｇ〜１.５ｇ、
−約０.００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０.０１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重
の本発明の化合物の範囲を含み、例えば、１日４回までの分割量で投与される。本発明の化合物は、例えばヒトなどの大型哺乳動物に、ＣＣＲ９活性の他のメディエーター、例えば低分子量阻害剤の場合に通常使用されているものと類似の投与様式で投与することができる。
【００８５】
さらなる態様において、本発明は、例えば上記で明示した障害を含む、ＣＣＲ９活性が介在する障害の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に治療上有効量の本発明の化合物を、例えば医薬組成物の形態で投与することを含む方法を提供する。
【００８６】
別の態様において、本発明は、ＣＣＲ９活性が介在する障害の処置のための、
−医薬の製造のための本発明の化合物、
−医薬、例えば医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用
を提供する。
【００８７】
さらなる態様において、本発明は、炎症性腸疾患の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療上有効量の本発明の化合物を、例えば医薬組成物の形態で投与することを含む方法を提供する。
【００８８】
本発明の化合物は、任意の慣用経路で、例えば、経腸投与（例えば、経鼻、頬側、直腸、経口投与を含む）；非経腸投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮下、骨内輸液、経皮（無傷の皮膚を介した拡散）、経粘膜（粘膜を介した拡散）、吸入投与を含む）；局所投与（例えば、皮膚上、鼻腔内、気管内投与を含む）；腹腔内投与（腹腔への注射または注入）；硬膜上（硬膜外）投与（硬膜上空間への注射または注入）；くも膜下腔内投与（脳脊髄液内への注射または注入）；硝子体内投与（眼を介した投与）；または例えば局所送達のための、医療デバイス、例えばステントを介して、例えばコーティング錠剤または非コーティング錠剤、カプセル、（注射）溶液、注入溶液、固体溶液、懸濁液、分散物、固体分散物の形態で；例えばアンプル、バイアルの形態で、クリーム、ゲル、ペースト、吸入用粉末、泡沫、チンキ、リップスティック、滴剤、スプレーの形態で、または坐剤の形態で投与することができる。
【００８９】
例えば、眼への投与を含む局所使用では、１日数回、例えば１日２〜５回の０.５〜１０％、例えば１〜３％濃度の有効物質の局所投与で満足のいく結果を得ることができる。
【００９０】
本発明の化合物は、薬学上許容される塩、例えば酸付加塩または金属塩の形態で、または遊離形態で、所望により溶媒和物の形態で投与することができる。塩形態の本発明の化合物は、遊離形態の、場合により溶媒和物形態の本発明の化合物と同程度の活性を示す。
【００９１】
本発明の化合物は、本明細書に記載されているいずれの方法または使用のためにも、単独または少なくとも１種類の他の第二の薬剤物質との組合せで使用し得る。
【００９２】
別の態様において、本発明は
−本発明の化合物と少なくとも１種類の第二の薬剤物質の組合せ、
−本発明の化合物を少なくとも１種類の第二の薬剤物質と組み合わせて含む医薬組合せ、
−本発明の化合物を少なくとも１種類の第二の薬剤物質および１種類以上の薬学上許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物、
−本明細書に定義されているいずれかの方法に使用するための、例えば医薬組合せまたは組成物の形態での、少なくとも１種類の第二の薬剤物質と組み合わせた本発明の化合物、
−医薬として使用するための、本発明の化合物と少なくとも１種類の第二の薬剤物質を含む組合せ、医薬組合せまたは医薬組成物、
−例えば医薬組合せまたは組成物の形態の、少なくとも１種類の第二の薬剤物質と組み合わせた本発明の化合物の医薬としての使用、
−例えば本明細書に示す治療的処置のいずれかのための、第二の薬剤物質と組み合わせて使用するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、
−処置を必要とする対象におけるＣＣＲ９活性が介在する障害の処置方法であって、治療上有効量の本発明の化合物および少なくとも１種類の第二の薬剤物質を、例えば医薬組合せまたは組成物の形態で、同時投与または並行投与または逐次投与することを含む方法、
−ＣＣＲ９活性が介在する障害において使用するための薬剤の製造に使用するための、少なくとも１種類の第二の薬剤物質と組み合わせた、例えば医薬組合せまたは組成物の形態の、本発明の化合物
を提供する。
【００９３】
組合せは、本発明の化合物および少なくとも１種類の第二の薬剤物質が同じ製剤中にある固定組合せ；別個の製剤中の本発明の化合物と少なくとも１種類の第二の薬剤物質が同じ包装内に、例えば同時投与に関する説明書とともに提供されるキット；および本発明の化合物と少なくとも１種類の第二の薬剤物質が別個に包装されているが、並行投与または逐次投与に関する説明書が添えられている自由な組合せを含む。
【００９４】
別の態様において、本発明は、
−本発明の化合物である第一の薬剤物質と少なくとも１種類の第二の薬剤物質とともに組合せ投与の説明書を含む医薬包装物、
−本発明の化合物と、少なくとも１種類の第二の薬剤物質との組合せ投与に関する説明書を含む医薬包装物、
−少なくとも１種類の第二の薬剤物質とともに本発明の化合物との組合せ投与に関する説明書を含む医薬包装物
を提供する。
【００９５】
本発明の組合せによる処置は、単剤処置と比べて改善を提供し得る。
【００９６】
別の態様において、本発明は、
−一定量の本発明の化合物と一定量の第二の薬剤物質を含む医薬組合せ（ここで、該量は相乗的治療効果を生ずるのに適当なものである）、
−治療上有効量の本発明の化合物と第二の薬剤物質の、例えば並行投与または逐次投与などの同時投与を含む、本発明の化合物の治療的有用性を改善する方法、
−治療上有効量の本発明の化合物と第二の薬剤物質の、例えば並行投与または逐次投与などの同時投与を含む、第二の薬剤物質の治療的有用性を改善する方法
を提供する。
【００９７】
本発明の組合せおよび組合せ相手としての第二の薬剤物質は、例えば本発明の化合物に関して上記で示されているようないずれの慣用の経路でも投与可能である。第二の薬剤は、適当な投与量で、例えば、単剤処置で使用する場合と同様の用量範囲で、または、例えば、相乗作用の場合では、慣用の用量範囲よりいっそう低い用量範囲で投与可能である。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、例えば混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥法によるなど、常法に従い、例えば準じて、製造することができる。単位投与形は、例えば、約０.１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、例えば１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含み得る。本発明の組合せを含む医薬組成物および本明細書に記載される第二の薬剤を含む医薬組成物は、適当であれば、例えば、常法または本発明の医薬組成物に関して本明細書で記載されているような方法に従い、例えば準じて提供することができる。
【００９９】
「第二の薬剤物質」とは、本発明の薬剤以外の化学療法薬、とりわけ任意の化学療法剤を意味する。例えば、本明細書において第二の薬剤物質としては、
−例えば抗体および低分子量化合物を含む本発明の化合物以外のＣＣＲ９阻害剤、
−抗炎症薬および／または免疫調節薬、
−抗アレルギー薬、
−抗癌薬、
−麻酔薬
−止瀉薬
を含む。
【０１００】
ＩＢＤ処置について、「第二の薬剤物質」とは、抗炎症および／または免疫調節薬を含むものとし、例えば、ＩＢＤ予防または処置に有効であり、かつ／またはＩＢＤの顕在化、例えばＩＢＤ症状の処置に有効な薬剤および薬剤、例えば麻酔薬または止瀉薬を含む。
【０１０１】
本発明の化合物との組合せに有用である傾向にある抗炎症性および／または免疫調節薬としては、例えば、以下のものが含まれる。
−式
【化７】
2010517976.tif 000009
のラパマイシンおよび、例えば４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）−エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば３２−デオキソラパマイシン、１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体、例えば１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、４０位の酸素基がアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−メチルプロパノエート］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９としても知られる）、４０位がヘテロシクリルで置換されているラパマイシン誘導体、例えば４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても知られる）、例えば、ＷＯ９８０２４４１、ＷＯ０１１４３８７およびＷＯ０３６４３８３に記載されているような、いわゆるラパログ、例えばＡＰ２３５７３、およびＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１およびバイオリムス（例えばバイオリムスＡ９）の名称で開示されている化合物を含む、ラパマイシン誘導体を含む、ｍＴＯＲ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
【０１０２】
−カルシニューリンのメディエーター、例えば阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６；
−免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；
−コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；レフルノミド；ミゾルビン；
−ミコフェノール酸または塩、例えばナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル；
−１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性相同体、類似体または誘導体；
−ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
−ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
−ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばグリベック（イマチニブ）；
−ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
−ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
−ＰＫＣ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＷＯ０２３８５６１またはＷＯ０３８２８５９に開示されているもの、例えば実施例５６または７０の化合物；
−ＪＡＫ３キナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムアミド（チロホスチン  ＡＧ  ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離型または薬学上許容される塩形態、例えば一クエン酸塩の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、またはＷＯ２００４０５２３５９またはＷＯ２００５０６６１５６に開示されている化合物；
−Ｓ１Ｐ受容体活性のメディエーター、例えばアゴニストまたはモジュレーター、例えば所望によりリン酸化されているＦＴＹ７２０またはその類似体、例えば所望によりリン酸化されている２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸またはその薬学上許容される塩；
【０１０３】
−免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、Ｂｌｙｓ／ＢＡＦＦ受容体、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−２３受容体またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；
−他の免疫調節性化合物、例えばＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外ドメイン部分またはその変異体を有する、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合されたＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外部分またはその変異体を有する、組換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えばＡＴＣＣ６８６２９と呼称）またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；
−接着分子活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；
−ＭＩＦ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
−５−アミノサリチレート（５−ＡＳＡ）剤、例えばスルファサラジン、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ａｓａｃｏｌ（登録商標）、Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（登録商標）、Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標）、Ｒｏｗａｓａ（登録商標）、Ｃａｎａｓａ（登録商標）、Ｃｏｌａｚａｌ（登録商標）、例えばメサラミン含有薬剤；例えば、ヘパリンとメサラジンの組合せ；
−ＴＮＦ−α活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＴＮＦ−αに結合する抗体を含む、例えばインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、サリドマイド、レナリドマイド；
−酸化窒素遊離非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばＣＯＸ阻害性ＮＯ供与薬（ＣＩＮＯＤ）を含む；
−ホスホロジエステラーゼ、例えばＰＤＥ４Ｂ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
−カスパーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
−Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＢＡＲ１のメディエーター、例えばアゴニスト；
−セラミドキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
−「多機能性抗炎症」薬（ＭＦＡＩＤ）、例えば細胞質ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）阻害剤、例えばグリコサミノグリカンに結合された膜固定ホスホリパーゼＡ２阻害剤；
−抗生物質、例えばペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、スルホンアミド、例えばスルファジアジン、スルフイソキサゾール；スルホン、例えばダプソン；プレウロムチリン、フルオロキノロン、例えばメトロニダゾール、キノロン、例えばシプロフロキサシン；レボフロキサシン；プロバイオティクスおよび共生細菌例えば乳酸桿菌、ラクトンバチルス・レウテリ(Lactobacillus reuteri)；
−抗ウイルス薬、例えばリバビリン、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、オセルタミビルホスフェート、ファムシクロビル、アタザナビル、アマンタジン、ジダノシン、エファビレンツ、フォスカーネット、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジン。
【０１０４】
本発明の化合物との組合せにおいて有用である傾向にある抗アレルギー剤としては、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナク、スリンダック、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）など；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ；ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２およびＣＣＲ−３のアンタゴニスト；コレステロール低下薬、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン）、金属イオン封鎖薬（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、およびプロブコールなど；抗コリン作用薬、例えば、ムスカリンアンタゴニスト（臭化イプラトロピウム）；テオフィリン、スルファサラジンおよびアミノサリチレート、例えば、５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ；ならびに抗糖尿病薬が挙げられる。
【０１０５】
本発明の化合物との組合せで有用である傾向にある抗アレルギー剤としては、例えば、抗ヒスタミン（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えば、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、ならびに非ステロイド系抗喘息薬、例えば、β２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）；気管支拡張薬、抗喘息薬（肥満細胞安定化剤）が挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物との組合せ相手として有用である傾向にある抗癌剤としては、例えば以下のものが挙げられる。
ｉ．ステロイド、例えばプレドニゾン。
【０１０７】
ｉｉ．核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝を標的とする、低下させる、または阻害するアデノシン−キナーゼ−阻害剤、例えば５−ロドツベルシジン(lodotubercidin)（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、５−ヨード−７−β−Ｄ−リボフラノシルとしても知られる）。
【０１０８】
ｉｉｉ．５−ＦＵ−ＴＳ結合を増強するアジュバント、ならびにアルカリホスファターゼを標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、ロイコボリン、レバミソール。
【０１０９】
ｉｖ．副腎皮質活性を標的とする、低下させる、または阻害し、コルチコステロイドの末梢代謝を変化させて１７−ヒドロキシコルチコステロイドの低下をもたらす副腎皮質アンタゴニスト、例えばミトタン。
【０１１０】
ｖ．ＡＫＴ経路阻害剤、例えば、Ａｋｔ（タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）としても知られる）を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、デグエリン（３Ｈ−ビス［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ：６’，５’−ｅ］ピラン−７（７ａＨ）−オン、１３，１３ａ−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３，３−ジメチル−，（７ａＳ，１３ａＳ）としても知られる）；およびトリシリビン（１，４，５，６，８−ペンタアザアセナフチレン−３−アミン，１，５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラノシルとしても知られる）。
【０１１１】
ｖｉ．ＤＮＡのアルキル化を引き起こし、ＤＮＡ分子の破壊ならびに双子鎖の架橋をもたらし、その結果、ＤＮＡ複製およびＲＮＡ転写を妨害するアルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン（ストレプトゾトシン、ＳＴＺ、Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、ＢＣＮＵ；Ｇｌｉａｄｅｌ；ダカルバジン、メクロレタミン（例えば塩酸塩形態）、プロカルバジン（例えば塩酸塩形態）、チオテパ、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標））、マイトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、エストラムスチン、ウラムスチン。シクロホスファミドは、例えば、例えば、商品名ＣＹＣＬＯＳＴＩＮ（登録商標）として、また、イフォスファミドはＨＯＬＯＸＡＮ（登録商標）として市販されている形態で投与することができる。
【０１１２】
ｖｉｉ．新血管の産生を標的とする、低下させる、または阻害する、例えば、メチオニンアミノペプチダーゼ−２（ＭｅｔＡＰ−２）、マクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１α）、ＣＣＬ５、ＴＧＦ−β、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼおよびトポイソメラーゼを標的とする、またはｐ２１、ｐ５３、ＣＤＫ２およびコラーゲン合成を間接的に標的とする血管形成阻害剤、例えば、フマギリン（２,４,６,８−デカテトラエン二酸、モノ［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル］エステル，（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（９ＣＩ）としても知られる）；シコニン（１，４−ナフタレンジオン，５，８−ジヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル］−（９ＣＩ）としても知られる）；トラニラスト（安息香酸，２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]としても知られる）；ウルソール酸；スラミン；ベンガミドまたはそれらの誘導体、サリドマイド、ＴＮＰ−４７０が含まれる。
【０１１３】
ｖｉｉｉ．正常および悪性前立腺組織の増殖を刺激する副腎および精巣起源のアンドロゲンの作用を遮断する抗アンドロゲン；例えば、ニルタミド；ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標））（例えばＵＳ４６３６５０５に記載されているように製剤することができる）。
【０１１４】
ｉｘ．エストロゲンの作用にエストロゲン受容体レベルで拮抗する抗エストロゲン；例えば、エストロゲン産生、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害するアロマターゼ阻害剤を含み、例えば、アタメスタン、エキセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、トレミフェン；ビカルタミド；フルタミド；タモキシフェン、クエン酸タモキシフェン；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェン、塩酸ラロキシフェンを含む。タモキシフェンは、例えばＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）として市販されている形態で投与することができ、また、塩酸ラロキシフェンはＥＶＩＳＴＡ（登録商標）として市販されている。フルベストラントはＵＳ４６５９５１６に開示されているように製剤することができ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）として市販されている。
【０１１５】
ｘ．高カルシウム血症の処置に使用される抗高カルシウム血症薬、例えば、硝酸ガリウム（ＩＩＩ）水和物；およびパミドロン酸二ナトリウム。
【０１１６】
ｘｉ．ＤＮＡの合成を阻害するまたは混乱させて細胞死をもたらす代謝拮抗薬、例えば、葉酸、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド；プリン類、例えば、６−メルカプトプリン、クラドリビン、クロファラビン；フルダラビン、チオグアニン（チオグアニン）、６−チオグアニン、ペントスタチン（デオキシコホルマイシン）；シタラビン；フロクスウリジン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、カペシタビン；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア（例えばＨｙｄｒｅａ（登録商標））；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン；エダトレキサート。カペシタビンおよびゲムシタビンは、例えば、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）およびＧＥＭＺＡＲ（登録商標）などの市販の形態で投与することができる。
【０１１７】
ｘｉｉ．細胞において、その死に至る正常な一連の事象を誘発する、例えばアポトーシスタンパク質ＸＩＡＰのＸ関連哺乳動物阻害剤を選択的に誘発するか、または例えばＢＣＬ−ｘＬをダウンレギュレーションするアポトーシス誘発剤；例えば、エタノール、２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］；ガンボグ酸；エンベリン（２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン，２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−（９ＣＩ）としても知られる）；三酸化ヒ素。
【０１１８】
ｘｉｉｉ．有糸分裂チェックポイントおよび後期有糸分裂を経る全ての経路での、細胞周期のＧ２／Ｍチェックポイントから後の段階を標的とする、低下させる、または阻害するオーロラキナーゼ阻害剤；例えば、ビヌクレイン２（メタンイミドアミド、Ｎ’−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（９ＣＩ）としても知られる）。
【０１１９】
ｘｉｖ．ヒトおよびマウスＢ細胞の発達を標的とする、低下させる、または阻害するＢｒｕｔｏｎのチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、例えばテレ酸。
【０１２０】
ｘｖ．Ｔ細胞活性化経路を標的とする、低下させる、または阻害するカルシニューリン阻害剤；例えば、シペルメトリン（シクロプロパンカルボン酸、３−（２，２−ジクロロエテニル）−２，２−ジメチル−，シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステルとしても知られる）；デルタメトリン（シクロプロパンカルボン酸、３−（２，２−ジブロモエテニル）−２，２−ジメチル−（Ｓ）−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル，（１Ｒ，３Ｒ）としても知られる）；フェンバレレート（ベンゼン酢酸、４−クロロ−α−（１−メチルエチル）−，シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステルとしても知られる）；およびチロホスチン８；シクロスポリンまたはＦＫ５０６を除く。
【０１２１】
ｘｖｉ．ＣａＭキナーゼを標的とする、低下させる、または阻害するＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；ホスホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼおよびＣａＭキナーゼＩ−ＩＶを含む構造的に関連する酵素のファミリーを構成する；例えば、５−イソキノリンスルホン酸、４−［（２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル（９ＣＩ）；ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ。
【０１２２】
ｘｖｉｉ．種々の炎症性障害および免疫障害の処置の助けとなる、Ｓｒｃ−ファミリータンパク質チロシンキナーゼの脱リン酸化調節性ｐＴｙｒ残基を標的とする、低下させる、または阻害するＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；例えば、ホスホン酸、［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］ヒドロキシメチル］。
【０１２３】
ｘｖｉｉｉ．腫瘍において過剰発現される脱リン酸化サイクリン依存性キナーゼを標的とする、低下させる、または阻害するＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；例えば、１，４−ナフタレンジオン、２，３−ビス［（２−ヒドロキシエチル）チオ］。
【０１２４】
ｘｉｘ．抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２の過剰発現を標的とする、低下させる、または阻害するＣＨＫキナーゼ阻害剤；例えば、デブロモヒメニアルジシン。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の標的はＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２である。
【０１２５】
ｘｘ．ゲニステイン、オロムシン(olomucine)および／またはチロホスチンを調節するための制御剤；例えば、ダイゼイン（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン，７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）としても知られる）；イソオロモムシンおよびチロホスチン１。
【０１２６】
ｘｘｉ．例えば、酵素Ｃｏｘ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）を標的とする、低下させる、または阻害するＣｏｘ−２阻害剤を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤；例えば、１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブ；または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブ；およびセレコキシブ。
【０１２７】
ｘｘｉｉ．ＴＮＦにより誘発されるＥ−セレクチンおよび血管接着分子−１のアップレギュレーションを標的とする、低下させる、または阻害するｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；例えば、３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドル−２−オン；およびベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］。Ｒａｆキナーゼは、細胞分化、増殖、およびアポトーシスにおける細胞外シグナル調節キナーゼとして重要な役割を果たす。ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤の標的は、限定されるものではないが、ＲＡＦ１を含む。
【０１２８】
ｘｘｉｉｉ．哺乳類細胞周期の調節に役割を果たすサイクリン依存性キナーゼを標的とする、低下させる、または阻害するサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；例えば、Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン(olomoucine)；オロモウシン(olomoucine)；プルバラノールＢ（安息香酸，２−クロロ−４−［［２−［［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−（９ＣＩ）としても知られる）；ロスコビチン；インジルビン（２Ｈ−インドル−２−オン，３−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インドル−２−イリデン）−１，３−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても知られる）；ケンパウロン（インドロ［３，２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オン，９−ブロモ−７，１２−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても知られる）；プルバラノールＡ（１−ブタノール，２−［［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−３−メチル−，（２Ｒ）−（９ＣＩ）としても知られる）；インデイルビン−３’−モノオキシム。細胞周期の進行は、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）およびサイクリンの活性化およびその後の不活性化を含む一連の連続事象により調節される。Ｃｄｋは、それらの調節サブユニットであるサイクリンに結合することにより活性ヘテロ二量体複合体を形成するセリン／トレオニンキナーゼのグループである。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の標的の例としては、限定されるものではないが、ＣＤＫ、ＡＨＲ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ４／６、ＧＳＫ３βおよびＥＲＫが挙げられる。
【０１２９】
ｘｘｉｖ．哺乳類細胞のターンオーバーおよびアポトーシスにおいて中枢的な役割を果たすシステインプロテアーゼを標的とする、低下させる、または阻害するシステインプロテアーゼ阻害剤；例えば、４−モルホリンカルボキサミド，Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］。
【０１３０】
ｘｘｖ．ＤＮＡに結合し、ＤＮＡ、ＲＮＡ、およびタンパク質合成を阻害するＤＮＡインターカレーター；例えば、プリカマイシン、ダクチノマイシン。
【０１３１】
ｘｘｖｉ．ＤＮＡ鎖の分離をもたらし、ＤＮＡ合成を阻害し、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻害するＤＮＡ鎖破壊剤；例えば、ブレオマイシン。
【０１３２】
ｘｘｖｉｉ．ユビキチン鎖のタンパク質への移動を阻害し、プロテアソーム中での分解のためのそれらをマーキングするＥ３リガーゼを標的とする、低下させる、または阻害するＥ３リガーゼ阻害剤；例えば、Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミド。
【０１３３】
ｘｘｖｉｉｉ．主として下垂体に作用し、男性ではホルモンの抑制をもたらし（正味の作用としてはテストステロンを去勢レベルにまで減少させる）；女性では卵巣エストロゲンとアンドロゲンの双方の合成が阻害される内分泌ホルモン；例えば、リュープロリド、メゲストロール、酢酸メゲストロール。
【０１３４】
ｘｘｉｘ．受容体チロシンキナーゼ（ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体のメンバー、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、特に、ＷＯ９７０２２６６（例えば実施例３９の化合物）、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５７４７４９８、ＷＯ９８１０７６７、ＷＯ９７３００３４、ＷＯ９７４９６８８、ＷＯ９７３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６３０３４７（例えば、ＣＰ３５８７７４として知られる化合物）、ＷＯ９６３３９８０（例えば、ＺＤ１８３９として知られる化合物）およびＷＯ９５０３２８３（例えば、ＺＭ１０５１８０として知られる化合物、例えば、二重作用性チロシンキナーゼ阻害剤（ＥｒｂＢ１およびＥｒｂＢ２）ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６）、例えば二トシル酸ラパチニブを含む）に全般的かつ具体的に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；パニズツマブ、トラスツマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、例えばＷＯ０３０１３５４１に開示されている７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、エルロチニブ、ゲフィチニブ。エルロチニブは、例えばＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）など、それらが市販されている形態で、また、ゲフィチニブはＩＲＥＳＳＡ（登録商標）として投与することができ、上皮細胞増殖因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体としてはＡＢＸ−ＥＧＦＲが含まれる。
【０１３５】
ｘｘｘ．ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；例えば、チロホスチン２３、チロホスチン２５、チロホスチン４７、チロホスチン５１およびチロホスチンＡＧ８２５を含むＥＧＦＲキナーゼ阻害剤；２−プロペンアミド、２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−（２Ｅ）；チロホスチンＡｇ１４７８；ラベンダスティンＡ；３−ピリジンアセトニトリル、α−［（３，５−ジクロロフェニル）メチレン］−、（αＺ）；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例としては、例えば、チロホスチン４６が挙げられる。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤はチロホスチン４６を含む。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の標的は、グアニリルシクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＰＴＫおよびチューブリンを含む。
【０１３６】
ｘｘｘｉ．Ｒａｓタンパク質を標的とする、低下させる、または阻害するファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；例えば、ａ−ヒドロキシファルネシルホスホン酸；ブタン酸，２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−，１−メチルエチルエステル，（２Ｓ）；マニュマイシンＡ；Ｌ−７４４，８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、ティピファニブ（Ｒ１１５７７７）、ＳＣＨ６６３３６（ロナファルニブ）、ＢＭＳ−２１４６６２、
【０１３７】
ｘｘｘｉｉ．Ｆｌｋ−１チロシンキナーゼ活性を標的とする、低下させる、または阻害するＦｌｋ−１キナーゼ阻害剤；例えば、２−プロペンアミド，２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（２Ｅ）。Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤の標的は、限定されるものではないが、ＫＤＲを含む。
【０１３８】
ｘｘｘｉｉｉ．グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）を標的とする、低下させる、または阻害するグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；例えば、インデイルビン−３’−モノオキシム。極めて保存性が高く、遍在発現するセリン／トレオニンタンパク質キナーゼグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３；タウタンパク質キナーゼＩ）は、複数の細胞プロセスのシグナル伝達カスケードに関与する。これは、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管集合／解離、およびアポトーシスを含む、多用な一連の細胞機能の調節に関与することが示されているタンパク質キナーゼである。
【０１３９】
ｘｘｘｉｖ．ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有するヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；例えば、ＷＯ０２２２５７７に開示されている化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび薬学上許容されるその塩；スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）；［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；酪酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド；デプデシン；トラポキシン、ＨＣ毒素（シクロ［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（□Ｓ，２Ｓ）−□−アミノ−□−オキソオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（９ＣＩ）としても知られる）；フェニル酪酸ナトリウム、スベロイルビス−ヒドロキサム酸；トリコスタチンＡ、ＢＭＳ−２７２７５、ピロキサミド、ＦＲ−９０１２２８、バルプロ酸。
【０１４０】
ｘｘｘｖ．ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させる、または阻害するＨＳＰ９０阻害剤は、ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させる、または阻害する。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤の他の例としては、ゲルダナマイシン，１７−デメトキシ−１７−（２−プロペニルアミノ）がある。ＨＳＰ９０阻害剤の可能性のある間接的標的としては、ＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＹＰ３Ａ５＊３および／またはＮＱ０１＊２がある。ニロチニブは、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤の一例である。
【０１４１】
ｘｘｘｖｉ．ＮＦ−κＢを標的とする、低下させる、または阻害するＩ−κＢ−αキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；例えば、２−プロペンニトリル、３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（２Ｅ）。
【０１４２】
ｘｘｘｖｉｉ．ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、微小管関連タンパク質、およびＳ６キナーゼの活性を調節するインスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；例えば、ヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸、ＬＹ２９４００２。
【０１４３】
ｘｘｘｖｉｉｉ．Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼを標的とする、低下させる、または阻害するｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；例えば、ピラゾールアントロンおよび／またはエピガロカテキンガレート。セリン指向性タンパク質キナーゼであるＪｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）は、ｃ−ＪｕｎおよびＡＴＦ２のリン酸化および活性化に関与し、代謝、増殖、細胞分化およびアポトーシスに重要な役割を果たす。ＪＮＫキナーゼ阻害剤の標的としては、限定されるものではないが、ＤＮＭＴを含む。
【０１４４】
ｘｘｘｉｘ．有糸分裂および静止期細胞機能に不可欠な微小管ネットワークを妨げることにより作用する微小管結合剤；例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン；ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；ビノレルビン；タキサン、例えばタキサン、例えばドセタキセル；パクリタキセル；ディスコデルモライド；コルヒチン(cochicine)、エポチロンおよびそれらの誘導体、例えば、エポチロンＢまたはそれらの誘導体。パクリタキセルはタキソール（登録商標）として；ドセタキセルはタキソテール（登録商標）として；硫酸ビンブラスチンはＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ（登録商標）として；また硫酸ビンクリスチンはＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（登録商標）として市販されている。また、パクリタキセルの一般形ならびにパクリタキセルの種々の投与形態も含まれる。パクリタキセルの一般形としては、限定されるものではないが、塩酸ベタキソロールが挙げられる。パクリタキセルの種々の投与形態としては、限定されるものではないが、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）；ＯＮＸＯＬ（登録商標）、ＣＹＴＯＴＡＸ（登録商標）として市販されているアルブミンナノ粒子パクリタキセルが挙げられる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５０１００９９に記載されているように得ることができる。また、ＵＳ６１９４１８１、ＷＯ９８／０１２１、ＷＯ９８２５９２９、ＷＯ９８０８８４９、ＷＯ９９４３６５３、ＷＯ９８２２４６１およびＷＯ００３１２４７に開示されているエポチロン誘導体も含まれる。とりわけ好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１４５】
ｘｌ．マイトジェン活性化タンパク質を標的とする、低下させる、または阻害するマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤；例えば、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ。マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼは、種々の細胞外刺激に応答して活性化され、細胞表面から核へのシグナル伝達を媒介するタンパク質セリン／トレオニンキナーゼのグループである。それらは、炎症、アポトーシス細胞死、発癌性形質転換、腫瘍細胞浸潤および転移を含むいくつかの生理学的および病理学的細胞現象を調節する。
【０１４６】
ｘｌｉ．ＭＤＭ２とｐ５３腫瘍サプレッサーの相互作用を標的とする、低下させる、または阻害するＭＤＭ２阻害剤；例えば、トランス−４−ヨード、４’−ボラニル−シャルコン。
【０１４７】
ｘｌｉｉ．ＭＡＰキナーゼＭＥＫのキナーゼ活性を標的とする、低下させる、または阻害するＭＥＫ阻害剤；例えば、ソラフェニブ、例えばＮｅｘａｖａｒ（登録商標）（トシル酸ソラフェニブ）、ブタンジニトリル、ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］。ＭＥＫ阻害剤の標的としては、限定されるものではないが、ＥＲＫを含む。ＭＥＫ阻害剤の間接的標的としては、限定されるものではないが、サイクリンＤ１が挙げられる。
【０１４８】
ｘｌｉｉｉ：腫瘍周囲の組織構造の損失の促進ならびに腫瘍増殖、血管形成および転移の促進に関与する、酵素ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を含む、ポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒するプロテアーゼ酵素のクラスを標的とする、低下させる、または阻害するマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；例えば、アクチノニン（ブタンジアミド、Ｎ−４−ヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−２−ペンチル−，（２Ｒ）−（９ＣＩ）としても知られる）；没食子酸エピガロカテキン；コラーゲンペプチドミメティックおよび非ペプチドミメティック阻害剤；テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチドミメティック阻害剤バチマスタット；およびその経口生体利用可能な類似体マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ネオバスタット、タノマスタット、ＴＡＡ２１１、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６。ＭＭＰ阻害剤の標的としては、限定されるものではないが、ポリペプチドデホルミラーゼを含む。
【０１４９】
ｘｌｉｖ．神経増殖因子依存性ｐ１４０ｃ−ｔｒｋチロシンリン酸化を標的とする、低下させる、または阻害するＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；例えば、チロホスチンＡＧ８７９。ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的としては、限定されるものではないが、ＨＥＲ２、ＦＬＫ１、ＦＡＫ、ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＣを含む。間接的標的はＲＡＦ１の発現を阻害する。
【０１５０】
ｘｌｖ．ＭＡＰＫファミリーメンバーであるｐ３８−ＭＡＰＫを標的とする、低下させる、または阻害する、ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤；例えば、フェノール、４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］。ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］が挙げられる。ＭＡＰＫファミリーメンバーは、チロシンおよびトレオニン残基のリン酸化により活性化されるセリン／トレオニンキナーゼである。このキナーゼは、多くの細胞ストレスおよび炎症性刺激によりリン酸化および活性化され、アポトーシス応答および炎症性反応などの重要な細胞応答の調節に関与すると考えられている。
【０１５１】
ｘｌｖｉ．Ｔ細胞の発達および活性化に重要なリンパ特異的ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼである酵素であるｐ５６チロシンキナーゼを標的とする、低下させる、または阻害するｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；例えば、ダムナカントール（２−アントラセンカルボクスアルデヒド，９，１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１メトキシ−９，１０−ジオキソ、チロホスチン４６としても知られる）。ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤の標的は、限定されるものではないが、Ｌｃｋを含む。ＬｃｋはＣＤ４、ＣＤ８の細胞質ドメインおよびＩＬ−２受容体のβ鎖と関連し、ＴＣＲ介在Ｔ細胞活性化の初期段階に関与すると考えられる。
【０１５２】
ｘｌｖｉｉ．Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とする、低下させる、または阻害する、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低下させる、または阻害する、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３および／またはｃ−ＫＩＴが挙げられ、例えば、チロホスチンＡＧ１２９６；チロホスチン９；１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボニトリル，２−アミノ−４−（１Ｈ−インドル−５−イル）；Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）がある。ＰＤＧＦは、正常細胞ならびに癌、アテローム性動脈硬化症および繊維性疾患などの種々の病態において細胞増殖、走化性および生存の調節に中枢的役割を果たす。ＰＤＧＦファミリーは、二量体イソ型（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣおよびＰＤＧＦ−ＤＤ）からなり、それは２種の受容体チロシンキナーゼに示差的に結合することによりその細胞効作用を発揮する。ＰＤＧＦＲ−αおよびＰＤＧＦＲ−βはそれぞれ約１７０および１８０ｋＤａの分子量を有する。
【０１５３】
ｘｌｖｉｉｉ．ＰＩ  ３−キナーゼを標的とする、低下させる、または阻害するホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；例えば、ワートマニン（３Ｈ−フロ［４，３，２−ｄｅ］インデノ［４，５−ｈ］−２−ベンゾピラン−３，６，９−トリオン，１１−（アセチルオキシ）−１，６ｂ，７，８，９ａ，１０，１１，１１ｂ−オクタヒドロ−１−（メトキシメチル）−９ａ，１１ｂ−ジメチル−，（１Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１１Ｒ，１１ｂＲ）−（９ＣＩ）としても知られる）；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン；ケルセチン、ケルセチン二水和物。ＰＩ  ３−キナーゼ活性は、インスリン、血小板由来増殖因子、インスリン様増殖因子、上皮細胞増殖因子、コロニー刺激因子および肝細胞増殖因子を含む、多くのホルモンおよび増殖因子刺激に応答して増加することが示されており、細胞増殖および形質転換に関連した過程に関連づけられている。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の標的の例としては、限定されるものではないが、Ｐｉ３Ｋが挙げられる。
【０１５４】
ｘｌｉｘ．ホスファターゼを標的とする、低下させる、または阻害するホスファターゼ阻害剤；例えば、カンタリド酸；カンタリジン；およびＬ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−（Ｅ）。ホスファターゼは、ホスホリル基を除去し、タンパク質をその本来の脱ホスホリル化状態にする。ゆえに、このリン酸化−脱リン酸化サイクルは、分子「オン−オフ」スイッチとして見なすことができる。
【０１５５】
ｌ．白金を含み、ＤＮＡ分子の鎖間および鎖内架橋を形成することによりＤＮＡ合成を阻害する白金剤；例えば、カルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；シスプラスチン；サトラプラチンおよびＺＤ０４７３、ＢＢＲ３４６４などの白金剤。カルボプラチは、例えば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（登録商標）などのその市販されている形態で、また、オキサリプラチンはＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）として投与することができる。
【０１５６】
ｌｉ．タンパク質ホスファターゼを標的とする、低下させる、または阻害する、ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤。ＰＰ１およびＰＰ２Ａ阻害剤の例としては、カンタリド酸および／またはカンタリジンが挙げられる。チロシンホスファターゼ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミソールオキザレート；２（５Ｈ）−フラノン，４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−，（５Ｒ）；およびベンジルホスホン酸が挙げられる。
【０１５７】
本明細書において「ＰＰ１またはＰＰ２阻害剤」とは、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼを標的とする、低下させる、または阻害する化合物に関する。ＰＰ１を含むＩ型ホスファターゼは、阻害剤−１（Ｉ−１）および阻害剤−２（Ｉ−２）として知られる２種の熱安定性タンパク質により阻害することができる。それらはホスホリラーゼキナーゼのサブユニットを優先的に脱リン酸化する。ＩＩ型ホスファターゼは、自発活性型（ＰＰ２Ａ）、ＣＡ２＋依存型（ＰＰ２Ｂ）およびＭｇ２＋依存型（ＰＰ２Ｃ）種のホスファターゼに細分される。
【０１５８】
本明細書において「チロシンホスファターゼ阻害剤」とは、チロシンホスファターゼを標的とする、低下させる、または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は、ホスファターゼファミリーに比較的最近追加された。それらは、タンパク質のホスホリル化チロシン残基からリン酸基を除去する。ＰＴＰは多用な構造的特徴を示し、細胞増殖、分化、細胞接着および運動性、ならびに細胞骨格機能の調節に重要な役割を果たす。チロシンホスファターゼ阻害剤の標的の例としては、限定されるものではないが、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ヘパラナーゼ、ＰＴＰアーゼおよび／または前立腺酸ホスファターゼが挙げられる。
【０１５９】
ｌｉｉ．ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤：本明細書において「ＰＫＣ阻害剤」とは、タンパク質キナーゼＣならびにそのアイソザイムを標的とする、低下させる、または阻害する化合物に関する。遍在性の、リン脂質依存性酵素であるタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）は、細胞増殖、分化およびアポトーシスに関連するシグナル伝達に関与する。ＰＫＣ阻害剤の標的の例としては、限定されるものではないが、ＭＡＰＫおよび／またはＮＦ−κＢが挙げられる。ＰＫＣ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、１−Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン，３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−（１Ｈ−インドル−３−イル）；ビスインドリルマレイミドＩＸ；スフィンゴシン（４−オクタデセン−１，３−ジオール，２−アミノ−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−（９ＣＩ）としても知られる）；スタウロスポリン（９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オンとしても知られる）、ＥＰ０２９６１１０に記載されているスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン；２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）−，（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ）−（９ＣＩ）；チロホスチン５１；およびヒペリシン（フェナンスロ［１，１０，９，８−ｏｐｑｒａ］ペリレン−７，１４−ジオン、１，３，４，６，８，１３−ヘキサヒドロキシ−１０，１１−ジメチル−、立体異性体（６ＣＩ，７ＣＩ，８ＣＩ，９ＣＩ）、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシンとしても知られる）；リモフォシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６が挙げられる。本明細書において「ＰＫＣδキナーゼ阻害剤」としては、ＰＫＣのδアイソザイムを標的とする、低下させる、または阻害する化合物に関する。δアイソザイムは、一般的なＰＫＣアイソザイムであり、Ｃａ２＋依存性である。ＰＫＣδキナーゼ阻害剤の例としては、ロッテルリン（２−プロペン−１−オン，１−［６−［（３−アセチル−２，４，６−トリヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−３−フェニル−，（２Ｅ）−（９ＣＩ）としても知られる）が挙げられる。
【０１６０】
ｌｉｉｉ．ポリアミンスペルミジンを標的とする、低下させる、または阻害するポリアミン合成阻害剤；例えば、ＤＭＦＯ（（−）−２−ジフルオロメチルオルニチンとしても知られる）；Ｎ１、Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣｌ。ポリアミンスペルミジンおよびスペルミンは細胞増殖に極めて重要であるが、それらの厳密な作用機序は明らかではない。腫瘍細胞は、生合成酵素の活性の上昇およびポリアミンプールの増大に反映されるポリアミンホメオスタシスの変化を有する。
【０１６１】
ｌｉｖ．プロテアソームを標的とする、低下させる、または阻害するプロテオソーム阻害剤；例えば、アクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ３４１；ボルテゾミブ；ベルケイド。プロテオソーム阻害剤の標的の例としては、限定されるものではないが、Ｏ（２）（−）産生ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＮＦ−κＢおよび／またはファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルトランスフェラーゼＩが挙げられる。
【０１６２】
ｌｖ．ＰＴＰ１Ｂを標的とする、低下させる、または阻害するＰＴＰ１Ｂ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；例えば、Ｌ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−，（Ｅ）。
【０１６３】
ｌｖｉ．ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤。
本明細書において「タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤」とは、タンパク質チロシンキナーゼを標的とする、低下させる、または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞増殖、分化、代謝、移動および生存の制御に重要な役割を果たす。それらは、受容体ＰＴＫおよび非受容体ＰＴＫに分類される。受容体ＰＴＫは、トランスメンブランセグメントを有する一本のポリペプチド鎖を含む。このセグメントの細胞外末端は、高親和性リガンド結合ドメインを含み、一方、細胞質末端は、触媒コアと調節配列を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、Ｂｒｕｔｏｎのチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）、ＪＡＫ２、ＥＲＫ１／２、ＰＤＧＦＲおよび／またはＦＬＴ３が挙げられる。間接的な標的の例としては、限定されるものではないが、ＴＮＦα、ＮＯ、ＰＧＥ２、ＩＲＡＫ、ｉＮＯＳ、ＩＣＡＭ−１および／またはＥ−セレクチンが挙げられる。チロシンキナーゼ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、チロホスチンＡＧ  １２６；チロホスチンＡｇ１２８８；チロホスチンＡｇ１２９５；ゲルダナマイシン；およびゲニステインが挙げられる。
【０１６４】
非受容体チロシンキナーゼとしては、Ｓｒｃ、Ｔｅｃ、ＪＡＫ、Ｆｅｓ、Ａｂｌ、ＦＡＫ、ＣｓｋおよびＳｙｋファミリーが含まれる。それらは細胞質ならびに核に存在する。それらは、異なるキナーゼ調節、基質リン酸化および機能を示す。これらのキナーゼの脱制御もまた、いくつかのヒト疾患に関連する。
【０１６５】
本明細書において「ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤」とは、ＳＲＣを標的とする、低下させる、または阻害する化合物に関する。ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定されるものではないが、ＰＰ１（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（１−ナフタレニル）−（９ＣＩ）としても知られる）；およびＰＰ２（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン，３−（４−クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−（９ＣＩ）としても知られる）が挙げられる。
【０１６６】
本明細書において「Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤」とは、Ｓｙｋを標的とする、低下させる、または阻害する化合物に関する。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例としては、限定されるものではないが、Ｓｙｋ、ＳＴＡＴ３および／またはＳＴＡＴ５が挙げられる。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ピシアタンノール（１，２−ベンゼンジオール，４−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エテニル］−（９ＣＩ）としても知られる）が挙げられる。
【０１６７】
本明細書において「ヤヌス（ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３）チロシンキナーゼ阻害剤」は、ヤヌスチロシンキナーゼを標的とする、低下させる、または阻害する化合物に関する。ヤヌスチロシンキナーゼ阻害剤は、抗血栓性、抗アレルギー性および免疫抑制性特性を備えた抗白血病性薬剤であることが示されている。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の標的としては、限定されるものではないが、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３が挙げられる。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の間接的標的としては限定されるものではないが、ＣＤＫ２が挙げられる。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、チロホスチンＡＧ４９０；および２−ナフチルビニルケトンが挙げられる。
【０１６８】
ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物としては、例えば、ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０が挙げられる。
【０１６９】
ｌｖｉｉ．レチノイド依存性受容体を標的とする、低下させる、または阻害するレチノイド；例えば、イソトレチノイン、トレチノイン、アリトレチノイン、ベキサロテン。
【０１７０】
ｌｖｉｉｉ．ＣＨＯ細胞におけるインスリン刺激核および細胞質ｐ７０Ｓ６キナーゼを標的とする、低下させる、または阻害し；カゼインキナーゼＩＩに依存性であり得るＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写を標的とする、低下させる、または阻害し；また、ウシ卵母細胞における胚胞分解を標的とする、低下させる、または阻害するＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤；例えば、５，６−ジクロロ−１−β−Ｄ−リボフラノシルベンゾイミダゾール。
【０１７１】
ｌｖｉｘ．セリン／トレオニンキナーゼを阻害するセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤；例えば、２−アミノプリン。セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤の標的の例としては、限定されるものではないが、ｄｓＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）が挙げられる。セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤の間接的標的の例としては、限定されるものではないが、ＭＣＰ−１、ＮＦ−κＢ、ｅｌＦ２α、ＣＯＸ２、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ８、ＣＹＰ２Ａ５、ＩＧＦ−１、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｂ２、ＣＹＰ２Ｈ１、ＡＬＡＳ−１、ＨＩＦ−１、エリスロポエチンおよび／またはＣＹＰ１Ａ１が挙げられる。
【０１７２】
ｌｘ．ステロール、例えばコレステロールの生合成を阻害するステロール生合成阻害剤；例えば、テルビナジン。ステロール生合成阻害剤の標的の例としては、限定されるものではないが、スクアレンエポキシダーゼおよびＣＹＰ２Ｄ６が挙げられる。
【０１７３】
ｌｘｉ．トポイソメラーゼＩ阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含むトポイソメラーゼ阻害剤。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテカンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９１７８０４の化合物Ａ１）；１０−ヒドロキシカンプトテシン、例えば酢酸塩；イダルビシン、例えば、その塩酸塩；イリノテカン、例えば、その塩酸塩；エトポシド；テニポシド；トポテカン、塩酸トポテカン；ドキソルビシン；エピルビシン、塩酸エピルビシン；ミトキサントロン、ミトキサントロン、例えば、その塩酸塩；ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、バルルビシン、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）が挙げられる。イリノテカンは、例えば、商標ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている形態投与することができる。トポテカンは、例えば、商標ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている形態で投与することができる。本明細書において「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」としては、限定されるものではないが、アントラサイクリン類、例えば、ドキソルビシン（例えば、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン（例えば、ＤＡＵＮＯＳＯＭＥ（登録商標）などのリポソーム製剤を含む）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン；アントラキノン、ミトキサントロンおよびロソキサントロン；ならびにポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。エトポシドはＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）として；テニポシドはＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ（登録商標）として；ドキソルビシンはＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（登録商標）またはアドリアマイシン（登録商標）として；エピルビシンはＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）として、イダルビシンはＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）として；およびミトキサントロンはＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（登録商標）として市販されている。
【０１７４】
ｌｘｉｉ．正常および病理学的な血管形成の調節に関与する既知の血管新生増殖因子およびサイトカインを標的とする、減少させる、かつ／または阻害するＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤。ＶＥＧＦファミリー（ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）およびそれらの対応する受容体チロシンキナーゼ［ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１、ＫＤＲ）、およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）］は、血管新生およびリンパ脈管新生過程の多くの面の制御に卓越した、かつ欠くことのできない役割を果たす。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例としては、３−（４−ジメチルアミノベンジリデニル）−２−インドリノンが挙げられる。ＶＥＧＦＲの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、とりわけ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する、ＶＥＧＦ受容体もしくはＶＥＧＦへの結合を阻害する化合物、タンパク質または抗体、特にＷＯ９８３５９５８（例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学上許容される塩、例えばコハク酸塩）、またはＷＯ０００９４９５、ＷＯ００２７８２０、ＷＯ００５９５０９、ＷＯ９８１１２２３、ＷＯ００２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に全般的かつ具体的に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばM. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21,1999に記載のもの；ＷＯ００３７５０２およびＷＯ９４１０２０２に記載のもの；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328に記載されているアンジオスタチン；M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285に記載されているエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４（バンデタニブ）；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばＲｈｕＭａｂ（ベバシズマブ）である。抗体とは、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの完全な抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生物活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。ＶＥＧＦ−Ｒ２阻害剤の例としては、例えばアクシチニブがある。
【０１７５】
ｌｘｉｉｉ．ゴナドレリンアゴニスト、例えばアバレリクス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン。
ｌｘｉｖ．細胞分化過程を誘発する化合物、例えば、レチノイン酸、α、γまたは８−トコフェロールまたはα、γまたは８−トコトリエノール。
ｌｘｖ．例えばエチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む、ビスホスホネート。
【０１７６】
ｌｘｖｉ．硫酸ヘパラン分解を防ぐヘパラナーゼ阻害剤、例えばＰＩ−８８。
ｌｘｖｉｉ．生物応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンα。
ｌｘｖｉｉｉ．テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン。
【０１７７】
ｌｘｉｘ．カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼのメディエーター、例えば阻害剤、例えばエンタカポン。
ｌｘｘ．イスピネシブ、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ＢＭＳ２２４８１８（ＬＥＡ２９Ｙ）。
ｌｘｘｉ．ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、例えばオクトレオチド（Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）またはＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標））。
【０１７８】
ｌｘｘｉｉ．増殖ホルモン受容体アンタゴニスト、例えばペグビソマント、フィルグラスチムまたはペグフィルグラスチム、またはインターフェロンα。
ｌｘｘｉｉｉ．例えば白血病（ＡＭＬ）処置に有用なモノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、リツキシマブ／リツキサン（登録商標））、ゲムツズマブ（オゾガマイシン、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、エピラツズマブ。
ｌｘｘｉｖ．アルトレタミン、アムサクリン、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、デニロイキンジフチトクス、マソプロコール、ペガスパルガーゼ。
【０１７９】
ｌｘｘｖ．ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばアナグレリド（Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ｘａｇｒｉｄ（登録商標））。
ｌｘｘｖｉ．癌ワクチン、例えばＭＤＸ−１３７９。
【０１８０】
所望により、例えば本明細書に示すものなどの抗癌剤と組み合わせた本発明の化合物による癌処置は、放射性療法と組み合わせることができる。所望により抗癌剤と組み合わせた本発明の化合物による癌処置は、例えば他の抗癌剤もしくは他の癌治療による処置の後の第二選択処置であり得る。
【０１８１】
本発明の化合物との組合せ相手として有用である傾向にある麻酔剤としては、例えば、エタノール、ブピバカイン、クロロプロカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、デスフルラン、イソフルラン、ケタミン、プロポフォール、セボフルラン、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、マーカイン、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、レミフェンタニル、スフェンタニル、ブトルファノール、ナルブフィン、トラマドール、ベンゾカイン、ジブカイン、塩化エチル、キシロカインおよびフェナゾピリジンが挙げられる。
【０１８２】
本発明の薬剤またはＩＢＤ剤との組合せ相手として有用である傾向にある止瀉性薬剤物質としては、例えば、ジフェノキシレート、ロペラミド、コデインが挙げられる。
【０１８３】
本発明の化合物を、他の医薬物質と組み合わせて投与するとき、同時投与される第二の薬剤物質の用量は、もちろん、本発明の化合物の場合と同様、用いる併用薬のタイプ、用いる特定の薬剤、処置する症状によって異なる。一般に、第二薬剤の供給者により提供されるものと同様の用量が適当であり得る。
【０１８４】
本明細書に示す本発明の化合物の化学名は、ＩＳＩＳバージョン２．５(AutoNom 2000 Name)のコピーである。第二の薬剤物質および他の物質の化学名は、例えばSCI FINDERのような検索プログラムによってインターネットから得ることができる。
【０１８５】
以下の実施例において、示されている温度は全て摂氏である（°として省略）。以下の略語を用いる。
ＤＭＡＰ              ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ    ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｐｄ（ｄｂａ）２       ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
ＰＰＡ                １−プロパンホスホン酸環状無水物
ＲＴ                  室温
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ｔ−Ｂｕ              ｔｅｒｔ．ブチル
【実施例】
【０１８６】
実施例１
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（表１の化合物１）
Ａ）１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
２４４ｍｇの１８−クラウン−６を１２ｍｌのカリウム−ｔｅｒｔ．ブトキシド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、得られた混合物に、２４ｍｌのＴＨＦ中、２ｇの５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの溶液を滴下する。得られた混合物を０°に冷却し（１５分）、１２ｍｌのＴＨＦ中、２．０８の塩化４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニルの溶液で処理し、室温で１６時間攪拌し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。得られた有機相を０．１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、得られた混合物から溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付し、１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得る。
【０１８７】
Ｂ）１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
４０ｍｌのＴＨＦ中、１．０５ｇの１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの溶液に、４０ｍｌのＨ２Ｏ中、３１８ｍｇのＬｉＯＨｘＨ２Ｏの溶液を加える。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、得られた有機相を蒸発させる。得られた水相をＣＨＣｌ３で洗浄し、得られた混合物のｐＨを、６Ｎ  ＨＣｌを加えることでｐＨ＝４に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。得られた有機層を合わせたものを乾燥させ、得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＲＰ−ＨＰＬＣに付す。１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸が得られる。融点１９８〜２０２。
【０１８８】
適当な出発物質を用いること以外は実施例１に記載されているものと同様にして、表１に示され、特徴付けられている実施例２〜１０の化合物を得る。
【０１８９】
実施例１１
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（表１の実施例１１の化合物）
Ａ）１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール
１０ｍｌのＤＭＦ中、３００ｍｇのインドールの溶液に、１５１ｍｇのＮａＨ（鉱油中６０％）および５９６ｍｇの塩化４−ｔｅｒｔ．ブチルベンゼンスルホニルを加える。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られた有機層を合わせたものを乾燥させ、得られた混合物から溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をＥｔＯＨから沈殿させる。１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドールが得られる。
【０１９０】
Ｂ）１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
−７８°にて、４６０μｌのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｎの溶液）を、２ｍｌの乾燥ＴＨＦ中、１０５μｌのジイソプロピルアミンの溶液に１０分かけて滴下する。得られた溶液を０°まで温め（３０分）、１ｍｌの乾燥ＴＨＦ中、２００ｍｇの１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドールの溶液で処理する。得られた混合物を３０分攪拌し、−７８°に冷却し、過剰量の乾燥ＣＯ２でクエンチする。得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、得られた混合物を１時間還流させる。得られた有機相を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、得られた混合物から溶媒蒸発させる。蒸発残渣をＲＰ−ＨＰＬＣに付す。１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸が得られる。
【０１９１】
実施例１２：
１−（４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（表１の実施例１２の化合物）
Ａ）１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
１５ｍｌのＤＭＦ中、５００ｍｇの１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルの溶液に、１７１ｍｇのＮａＨ（鉱油中６０％）を加える。得られた混合物を１５分攪拌し、７８９ｍｇの塩化４−ブロモ−ベンゼンスルホニルで処理し、得られた混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈する。得られた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、得られた混合物から溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルが得られる。
【０１９２】
Ｂ）１−（４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
２ｍｌの乾燥ジオキサン中、３０ｍｇの１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルの溶液に、８ｍｇのｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、８１．８ｍｇ（０．３７４ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４および２７μｌのモルホリンを加える。得られた混合物をアルゴンでパージし（３０分）、３．５８ｍｇのＰｄ（ｄｂａ）２を加える。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈する。得られた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、得られた混合物から溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をＲＰ−ＨＰＬＣに付す。１−（４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルが得られる。
【０１９３】
実施例１３：
１−（４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（表１の実施例１３の化合物）
４０ｍｌのＴＨＦ中、１２０ｍｇの１−（４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルの溶液に、４ｍｌのＨ２Ｏ中、６２．８ｍｇのＬｉＯＨｘＨ２Ｏの溶液を加える。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。得られた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、得られた混合物から溶媒を蒸発させる。蒸発残渣をＲＰ−ＨＰＬＣに付す。１−（４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸が得られる。
【０１９４】
実施例１４：
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド（表１の実施例１４の化合物）
１ｍｌのＤＭＦ中、１２０ｍｇの１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および１６５ｍｇのＮＨ４Ｃｌの溶液に、１ｍｌのジイソプロピル−エチルアミンおよび１ｍｌのＰＰＡ（ＤＭＦ中５０％）および２ｍｇのＤＭＡＰを加える。この混合物を室温で１８時間攪拌する。得られた有機相を濾過し、濾液をＲＰ−ＨＰＬＣに付す。１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドが得られる。
【０１９５】
適当な出発材料を用いること以外は実施例１４に記載されているものと同様にして、表１に示され、特徴付けられている実施例１５〜２２の化合物を得る。
【０１９６】
実施例２３：
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（表１の実施例２３の化合物）
アルゴン雰囲気下、０°で、６ｍｌのピリジン中、４４０ｍｇの１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドの溶液に、２０８μｌのＰＯＣｌ３を滴下する。得られた混合物を１時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈する。得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させる。有機相を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルが得られる。
【０１９７】
適当な出発材料を用いること以外は実施例２３に記載されているものと同様にして、表１に示され、特徴付けられている実施例２４および２５の化合物を得る。
【０１９８】
実施例２６および２７：
１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミドおよび４−ｔｅｒｔ．ブチル−Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（表１の実施例２６および２７の化合物）
２ｍｌの無水ＴＨＦ中、１４０ｍｇの１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミドおよび２３．８ｍｇの１８−クラウン−６の溶液をアルゴン雰囲気下で０°まで冷却する。得られた混合物に、０°下、１．１ｍｌのカリウム−ｔｅｒｔ．ブトキシド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）、次いで４ｍｌの無水ＴＨＦ中、２２４ｍｇの塩化４−ｔｅｒｔ．ブチルベンゼン−スルホニルの溶液を滴下する。得られた混合物をこの温度で１時間攪拌し、溶媒を蒸発させる。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈する。得られた混合物をブラインで洗浄し、乾燥させる。得られた有機相を濃縮し、得られた残渣をＲＰ１８でのクロマトグラフィーに付す。１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  アミドおよび４−ｔｅｒｔ．ブチル−Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミドが得られる。
【０１９９】
以上の実施例１〜２７に記載されている化合物は式
【化８】
2010517976.tif 000010
（式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは下表１に定義される通り）の化合物であり、以上に記載されている方法と同様にして得られたものである。得られた対応する化合物の融点も表１に示す。
【表２】
2010517976.tif 000011
【表３】
2010517976.tif 000012
【表４】
2010517976.tif 000013
【表５】
2010517976.tif 000014
【国際調査報告】
2010517976.tif 000019
2010517976.tif 000020
2010517976.tif 000021