(57)【要約】  光学的に活性な式（ＩＩ）【化１】2010502580.tif 000046〔式中、＊は、立体中心を示し；そして、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に定義のとおりである〕で示される化合物またはその塩を製造するための方法であって、光学的に活性な式（ＩＶ）【化２】2010502580.tif 000047〔式中、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義のとおりである〕で示される化合物を酸加水分解し、塩として得られた光学的に活性な式（ＩＩ）の化合物を回収し、その後、所望により、塩を式（ＩＩ）の化合物に変換することを含む方法。該方法は、医薬化合物、例えば、中間体を製造するために適当である。ある新規中間体も記載および請求している。
2010502580.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学的に活性な式（ＩＩ）
【化１】
2010502580.tif 000032
〔式中、＊は、立体中心を示し；Ｒ１は、所望により置換されているヒドロカルビル基であり；Ｒ７は、所望により置換されているヒドロカルビル基または所望により置換されているヘテロ環式基である〕で示される化合物またはその塩を製造するための方法であって、光学的に活性な式（ＩＶ）
【化２】
2010502580.tif 000033
〔式中、Ｒ１およびＲ７は、上記定義のとおりであり；そして、Ｒ５またはＲ６の一方は、所望により置換されている芳香族基または電子求引基であり、そして、もう一方は、所望により置換されているアルキル基である〕で示される化合物を酸加水分解し、塩として得られた光学的に活性な式（ＩＩ）の化合物を回収し、その後、所望により、塩を式（ＩＩ）の化合物に変換することを含む方法。
【請求項２】
酸加水分解を光学的に活性な酸を使用して実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
光学的に活性な酸がＬ−酒石酸である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＶ）の化合物が、光学的に活性な式（Ｖ）
【化３】
2010502580.tif 000034
〔式中、＊、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に定義のとおりであり、そして、＃は、第２の立体中心を示す〕で示される化合物を酸化剤と反応させることにより製造される、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
酸化剤が次亜塩素酸アルカリ金属塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
製造された式（ＩＶ）の化合物が、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物に、その場で、変換される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｖ）の化合物が、式（ＶＩ）
【化４】
2010502580.tif 000035
〔式中、Ｒ１およびＲ７は、請求項１に定義のとおりである〕で示される化合物を光学的に活性な式（ＶＩＩ）
【化５】
2010502580.tif 000036
〔式中、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に定義のとおりであり、そして、＃は、立体中心を示す〕で示される化合物またはその塩と、塩基の存在下で、反応させることにより製造される、請求項４から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
得られた式（ＩＩ）の化合物が、式（Ｉ）
【化６】
2010502580.tif 000037
〔式中、＊、Ｒ１およびＲ７は、請求項１に定義のとおりである〕で示される化合物またはその塩に、式（ＩＩＩ）
【化７】
2010502580.tif 000038
〔式中、Ｒ４は、アルキル、アラルキル、アリールまたはアシル基であり、これらすべては、所望により置換されていてもよい〕で示される化合物と反応させることにより、変換される、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
Ｒ４がアセチル、エチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＡ）
【化８】
2010502580.tif 000039
〔式中、Ｒ１およびＲ７は、請求項１に定義のとおりである〕で示される化合物である、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｖ）の化合物が、式（ＶＡ）
【化９】
2010502580.tif 000040
〔式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に定義のとおりである、ただし、Ｒ５は、所望により置換されている芳香族基または電子求引基であり、そして、Ｒ６は、アルキルである〕で示される化合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＶＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩＡ）
【化１０】
2010502580.tif 000041
〔式中、Ｒ５は、所望により置換されている芳香族基または電子求引基であり、そして、Ｒ６は、アルキル基である〕で示される化合物である、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物が請求項１０に定義の式（ＩＩＡ）の化合物であり、そして、得られた式（Ｉ）の化合物が式（ＩＡ）
【化１１】
2010502580.tif 000042
〔式中、Ｒ１およびＲ７は、請求項１に定義のとおりである〕で示される化合物またはその塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルまたは飽和ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルから選択される、所望により置換されている基を示す、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、同じかまたは異なっていてよい、１または２個のＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＣＮから選択される置換基により置換されている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ピリジル、２−ピリジルプロピル、２−もしくは４−ピリミジニルエチル（所望によりフッ素によりモノ置換されている）、２−もしくは４−ピリミジニルプロピル、２−（２−ピリミジニル）プロピル（所望によりフッ素によりモノ置換されている）または５−フルオロ−２−ピリミジニルエチルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ７が、基ＮＲ２Ｒ３であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらなるヘテロ原子を含む所望により置換されている飽和環を形成する、請求項１から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ７が、部分式（ｃ）
【化１２】
2010502580.tif 000043
〔式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮおよびＣから選択され；環Ｂは、１２個までの環原子および１個以上の独立してＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む、単環式または二環式シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であるか；または、環Ｂは、ビフェニルであるか；または、環Ｂは炭素原子αを有する環Ｂの２位をＸ２に結合するＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ鎖により環Ａに結合していてもよく；ｑは、０、１、２または３であり、そして、それぞれのＲ２０は、独立して、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＲまたは基ＯＲ２３（ここで、Ｒは水素またはＣ１−６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＯＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１０までのアリールオキシであり、そして、Ｒ２３はＣ１−６アルキルまたはアリールから選択される基を示し、ここで、該基は１個以上のフッ素基により置換されている）から選択され；Ｐは、−（ＣＨ２）ｓ−であり、ここで、ｓは０、１または２であるか、または、Ｐは６個までの炭素原子のアルケンまたはアルキン鎖であり；そして、ここで、Ｘ２はＣであり、Ｐは基−Ｚ−、−（ＣＨ［Ｒ２２］）ｔ−Ｚ−、−Ｚ（ＣＨ［Ｒ２２］ｔ−または−Ｚ−（ＣＨ［Ｒ２２］）ｔ−Ｚ−であってよく、ここで、Ｚは−ＣＯ−、−Ｓ−、ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２２−または−Ｏ−から選択され、ｔは１または２であるか、またはＰは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２２）−ＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）−および−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−から選択されてよく、そしてＲ２２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１０までのアラルキルまたはＣ９までのヘテロアリールであり；そして、環Ａは、所望により、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ１−６アルキル基は、所望により、ハロにより置換されている）、Ｃ１−６アルコキシまたはオキソ基から選択される基によりモノまたはジ置換されている５から７員飽和環である〕で示される基である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
製造された化合物が、式（Ｘ）
【化１３】
2010502580.tif 000044
〔式中、Ｂ’は、３または４位でハロゲンまたはトリフルオロメチルによりモノ置換されているか、または、３または４位でハロゲン（同じかまたは異なっていてよい）によりジ置換されているフェニル基を示すか；または、Ｂ’は、４−、５−または６−位でハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはＣ１−４アルキルによりモノ置換されている２−ピリジルまたは２−ピリジルオキシを示すか；または、Ｂ’は、所望により、６位でハロゲンまたはＣ１−４アルキルにより置換されている４−ピリミジニル基を示し；Ｘ３は、炭素または窒素原子を示し；Ｒ１ａは、トリメチル−１−ヒダントインＣ２−４アルキルまたはトリメチル−３−ヒダントインＣ２−４アルキル基；３または４位でハロゲン、トリフルオロメチル、チオ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシによりモノ置換されているフェニルまたはＣ２−４アルキルフェニル；フェニル−ＳＯ２ＮＨＣ２−４アルキル；２−ピリジルまたは２−ピリジルＣ２−４アルキル；３−ピリジルまたは３−ピリジルＣ２−４アルキル；２−ピリミジン−ＳＣＨ２ＣＨ２；所望によりハロゲンによりモノ置換されている２−もしくは４−ピリミジニルＣ２−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルオキシ、所望によりハロゲンにより置換されている２−ピラジニルまたは所望によりハロゲンにより置換されている２−ピラジニルＣ２−４アルキルを示す〕で示される化合物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
得られた化合物が、式（ＸＩ）
【化１４】
2010502580.tif 000045
〔式中、環Ｂ’’は、６個の環原子を有する単環式アリール環または６個までの環原子および１個以上のそれぞれのヘテロ原子は窒素である環ヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール環を示し；
Ｒ２３は、上記定義のとおりであり；ｒは、１、２または３であり；そして、Ｒ１ｂは、所望により置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルまたは飽和ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルから選択される基を示す〕で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ７が、請求項１７に定義の基ＮＲ２Ｒ３である、請求項１に定義の式（ＩＶ）の化合物、ここに定義の（ＩＶＡ）、請求項４に定義の（Ｖ）または請求項１１に定義の（ＶＡ）。
【請求項２２】
請求項１０に定義の式（ＩＩＡ）の化合物と光学的に活性な酸の塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化合物の製造における中間体として有用である、あるキラル化合物を製造する方法、製造において使用されるある新規化合物ならびに医薬化合物の製造におけるこれらの化合物を使用するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近、種々の医薬化合物が、例えば、ＷＯ９９／３８８４３、ＷＯ００／７５１０８、ＷＯ００／１２４７８、ＷＯ０１／６２７４２、ＷＯ０３／００１０９２、ＷＯ０３／０１４０９８、ＷＯ０３／０１４１１１、ＷＯ２００４／００６８２７、ＷＯ２００４／００６９２６およびＷＯ２００４／００６９２５に公開されている。
【０００３】
これらの文献に記載されている化合物は、１種以上のメタロプロテイナーゼ酵素の阻害剤である。メタロプロテイナーゼは、プロテイナーゼ（酵素）のスーパーファミリーであり、これらの数は数年で劇的に増加している。構造的および機能的考察に基づいて、これらの酵素はN. M. Hooper（FEBS Lett. 1994 354:1-6、参照）に記載されているとおりにファミリーおよびサブファミリーに分類されている。メタロプロテイナーゼの例は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、例えば、コラゲナーゼ（ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ２、ＭＭＰ９）、ストロメライシン（ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１）、マトリリシン（ＭＭＰ７）、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ１２）、エナメリシン（ＭＭＰ１９）、ＭＴ−ＭＭＰ（ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７）；レプロリシンまたはアダマリシンまたはセクレターゼおよびシェダーゼ（sheddases）、例えば、ＴＮＦ変換酵素（ＡＤＡＭ１０およびＴＡＣＥ）を含むＭＤＣファミリー；酵素、例えば、プロコラーゲンプロセシングプロテイナーゼ（ＰＣＰ）を含むアスタシンファミリー；ならびに他のメタロプロテイナーゼ、例えば、アグリカナーゼ、エンドセリン変換酵素ファミリーおよびアンギオテンシン変換酵素ファミリーを含む。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは、組織リモデリング、例えば、胚の発生、骨形成および月経中の子宮リモデリングを含む血液過剰な生理学的疾患プロセスにおいて重要であると考えられている。これは、広範囲のマトリックス基質、例えば、コラーゲン、プロテオグリカンおよびフィブロネクチンを開裂する、メタロプロテイナーゼの能力に基づく。メタロプロテイナーゼは、また、生物学的に重要な細胞メディエーター、例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のプロセッシングまたは分泌；および生物学的に重要な膜タンパク質、例えば、低親和性ＩｇＥ受容体  ＣＤ２３の翻訳後タンパク質プロセッシングまたは除去（さらに完全なリストに関してはN. M. Hooper et al., Biochem. J. 1997 321:265-279参照）において重要であるとも考えられている。
【０００５】
メタロプロテイナーゼは、多数の疾患状態と関連している。１つ以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患状態、例えば：種々の炎症性およびアレルギー性疾患、例えば、関節の炎症（とりわけ、リウマチ性関節炎、骨関節症および痛風）、胃腸管の炎症（とりわけ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎）、皮膚の炎症（とりわけ、乾癬、湿疹、皮膚炎）；腫瘍の転移または浸潤；細胞外マトリックスの非コントロール脱制御と関連する疾患、例えば、骨関節症；骨再吸収疾患（例えば、骨粗鬆症およびパジェット病）；異常な血管形成と関連する疾患；糖尿病、歯周病（例えば、歯肉炎）、角膜潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態（例えば、結腸吻合）および皮膚創傷治癒と関連するコラーゲンリモデリングの増加；中枢および末梢神経系の脱髄疾患（例えば、多発性硬化症）；アルツハイマー病；および心血管疾患、例えば、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症で観察される細胞外マトリックスリモデリングにおいて非常に利点がある。
【０００６】
多くのメタロプロテイナーゼ阻害剤は既知である；異なるクラスの化合物は、種々のメタロプロテイナーゼの阻害に対して異なる程度の効力および選択性を有し得る。
【０００７】
ＭＭＰ１３またはコラゲナーゼ−３は、最初に、乳腫瘍由来ｃＤＮＡライブラリーからクローニングされた［J. M. P. Freije et al., J. Biol. Chem. 1994 269(24):16766-16773］。広範囲の組織のＲＮＡのＰＣＲ−ＲＮＡ分析は、ＭＭＰ１３発現が乳房癌腫に限定であり、乳房繊維腺種、正常または静止乳腺、胎盤、肝臓、卵巣、子宮、前立腺または耳下腺または乳癌細胞系（Ｔ４７−Ｄ、ＭＣＦ−７およびＺＲ７５−１）において見出されないことを示した。この観察の後、ＭＭＰ１３は、形質転換した表皮性ケラチン生成細胞［N. Johansson et al., Cell Growth Differ. 1997 8(2):243-250］、扁平上皮癌腫［N. Johansson et al., Am. J. Pathol. 1997 151(2):499-508］および表皮性腫瘍［K. Airola et al., J. Invest. Dermatol. 1997 109(2):225-231］で検出された。これらの結果は、ＭＭＰ１３が形質転換上皮性細胞により分泌され、とりわけ浸潤性乳癌病巣および皮膚発癌における悪性上皮増殖で観察される、転移と関連する細胞外マトリックス崩壊および細胞−マトリックス相互作用と関連し得ることを示唆する。
【０００８】
最近出版されたデータは、ＭＭＰ１３が他の結合組織の反転の役割を果たすことを意味する。例えば、ＩＩ型コラーゲンの分解に対するＭＭＰ１３の基質の特異性および選択［P. G. Mitchell et al., J. Clin. Invest. 1996 97(3):761-768; V. Knauper et al., Biochem. J. 1996 271:1544-1550］との関連から、ＭＭＰ１３は、第一次骨化および骨リモデリング中［M. Stahle-Backdahl et al., Lab. Invest. 1997 76(5):717-728; N. Johansson et al., Dev. Dyn. 1997 208(3):387-397］；破壊性関節疾患、例えば、リウマチ性および骨関節炎［D. Wernicke et al., J. Rheumatol. 1996 23:590-595; P. G. Mitchell et al., J. Clin. Invest. 1996 97(3):761-768; O. Lindy et al., Arthritis Rheum. 1997 40(8):1391-1399］；および人工股関節の無菌的弛緩中［S. Imai et al., J. Bone Joint Surg. Br. 1998 80(4):701-710］に役割を果たすと仮説をたてられた。ＭＭＰ１３は、また、ヒト歯肉組織に存在する慢性炎症粘膜の上皮に局在化するため、慢性成人性歯周炎［V. J. Uitto et al., Am. J. Pathol. 1998 152(6):1489-1499］および慢性損傷のコラーゲンマトリックスのリモデリング［M. Vaalamo et al., J. Invest. Dermatol. 1997 109(1):96-101］と関連している。
【０００９】
したがって、種々の化合物が、メタロプロテイナーゼ、例えば、ＭＭＰ−１３を阻害する目的で開発された。
【００１０】
これらの多数は、部分式（ａ）
【化１】
2010502580.tif 000003
〔式中、＊は立体中心を示す〕
として示すことができる特定の官能基を含む。
【００１１】
これは、特に大規模な合成課題を有する複雑な化学的部分である。多数の医薬品と同様に単一のエナンチオマーが望ましいという事実によりこれらの課題をより困難にする。特に、必要とされる立体化学配置は、部分式（ｂ）
【化２】
2010502580.tif 000004
により示される。
【００１２】
これまで、このような化合物への経路は、一般的に最終産物または製造工程で利用される中間体のいずれかの光学分解工程が必要であった。大規模の光学分解は時間を要し、望ましくない異性体の十分なリサイクルが不可能である限り、本質的に非経済的である。
【発明の概要】
【００１３】
本出願人は、この型の化合物の製造への立体選択的方法を開発した。
特に、本発明は、光学的に活性な式（ＩＩ）
【化３】
2010502580.tif 000005
〔式中、＊は、立体中心を示し；Ｒ１は、所望により置換されているヒドロカルビル基であり；Ｒ７は、所望により置換されているヒドロカルビル基または所望により置換されているヘテロ環式基である〕で示される化合物またはその塩を製造するための方法であって、光学的に活性な式（ＩＶ）
【化４】
2010502580.tif 000006
〔式中、Ｒ１およびＲ７は、上記定義のとおりであり；そして、Ｒ５またはＲ６の一方は、所望により置換されている芳香族基または電子求引基であり、そして、もう一方は、所望により置換されているアルキル基である〕で示される化合物を酸加水分解し、塩として得られた光学的に活性な式（ＩＩ）の化合物を回収し、その後、所望により、塩を式（ＩＩ）の化合物に変換することを含む方法を提供する。
【００１４】
適当な所望により置換されている芳香族基Ｒ５またはＲ６は、下記定義のアリールまたはヘテロアリール基である。加えて、しかしながら、Ｒ５またはＲ６は、異なる電子求引基、例えば、電子求引官能基または電子求引性にさせる官能基で置換されているヒドロカルビル基であってよい。このような電子求引基の特定の例は、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイル、アシル、ニトロおよびペルフルオロアルキルを含む。
【００１５】
本明細書で使用される、“光学的に活性”なる表現は、光学活性を生じるとき、優勢（５０％以上）、好ましくは有意に優勢、例えば、８０％以上の単一のエナンチオマー形態を有する化合物を意味する。
【００１６】
式（ＩＶ）の化合物の加水分解は、出発物質のキラル完全性を大部分は保持するように実施してもよい。したがって、式（ＩＶ）の化合物が優勢の特定のエナンチオマーを含むとき、例えば、式（ＩＶＡ）
【化５】
2010502580.tif 000007
で示される化合物の加水分解で、優勢の式（ＩＩ）の化合物の特定のエナンチオマーを含む光学的に活性な生成物となる。したがって、例えば、出発物質が、Ｒ５が所望により置換されている芳香族基または電子求引基であり、そして、Ｒ６が所望により置換されているアルキル基、例えば、メチルである式（ＩＶＡ）の化合物であるとき、式（ＩＩ）の生成物は、優勢の式（ＩＩＡ）
【化６】
2010502580.tif 000008
〔式中、Ｒ１およびＲ７は、上記定義のとおりである〕で示されるエナンチオマーを含む。
【００１７】
適当には、該反応は、有機溶媒、例えば、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル、酢酸ブチルまたはそれらの混合物中で実施する。これらは、所望の生成物を結晶化により十分に得ることを保証するために必要または所望により、抗溶媒、例えば、酢酸イソプロピル、アニソール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）と組み合わせてもよい。
【００１８】
該反応は、適当には、中程度の温度、例えば、０から５０℃で、都合よくは約２０℃で実施する。
【００１９】
加水分解反応で使用される酸は、全ての有機酸であってよく、例えば、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、シュウ酸、シュウ酸二水和物、ジクロロ酢酸、２，４−ジニトロ安息香酸、２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸一水和物、マレイン酸、２−ニトロ安息香酸、ピルビン酸、２−ケトグルタル酸、２−オキソブタン酸、オキサル酢酸、３，５−ジニトロ安息香酸、マロン酸、クロロ酢酸、フマル酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸、クエン酸、グリオキシル酸一水和物、４−ニトロ安息香酸、３−ニトロ安息香酸、４−フルオロ安息香酸、ギ酸、安息香酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸およびプロパン酸を含む。
【００２０】
特に、しかしながら、使用される酸は、ジアステレオマー塩の特異的な結晶化を可能にするようなエナンチオマー的に純粋なキラル酸である。適当なキラル酸は、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、（−）−カンファー−１０−スルホン酸、２，３；４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸および（＋）−カンファー酸を含む。
【００２１】
最適な生成物の回収のために使用される酸の選択は、因子、例えば、式（ＩＩ）の化合物の正確な性質に依存して変化する。しかしながら、一般的に、式（ＩＩ）の化合物の結晶塩が得られる酸を利用することが好ましい。
【００２２】
本出願人は、Ｌ−酒石酸が、いくつかの場合における方法で使用するための好ましい酸であることを見出した。
【００２３】
式（ＩＶ）の化合物は、適当には、光学的に活性な式（Ｖ）
【化７】
2010502580.tif 000009
〔式中、＊、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ５およびＲ６は上記定義のとおりであり、そして、＃は、第２の立体中心を示す〕で示される化合物を酸化剤と反応させることにより製造される。適当には、Ｒ５が芳香族基または電子求引基、例えば、シアノであり、そして、Ｒ６がアルキル、例えば、メチルであるとき、式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＡ）
【化８】
2010502580.tif 000010
〔式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ５およびＲ６は上記定義のとおりである〕で示されるジアステレオマーであるか、またはそれを含む。
【００２４】
適当な酸化剤は、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、ハロスクシンイミド、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、トリクロロイソシアヌル酸、オキソン（登録商標）、過マンガン酸アルカリ金属、例えば、過マンガン酸カリウム、または、次亜塩素酸アルカリ金属塩、例えば、次亜塩素酸ナトリウム塩を含む。
【００２５】
特に、しかしながら、使用される酸化剤は、次亜塩素酸アルカリ金属塩、例えば、次亜塩素酸ナトリウム塩である。適当には、使用される次亜塩素酸ナトリウム塩は、１５％未満、好ましくは約５％（約０．７５Ｍ）の利用できる塩素含有量を有し、これは保存に際しさらなる安定性を提供する。
【００２６】
該反応は、適当には、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ベンゾニトリル、アセトニトリルまたはそれらの混合物中で実施する。トルエンは、いくつかの場合において、非常にクリーンな反応を介在する好ましい溶媒であるが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、単独で、またはニトリルと組み合わせて、より迅速な反応速度を達成し得る。
【００２７】
必要なとき、相間移動触媒、例えば、テトラブチル−、テトラオクチル−、またはテトラヘキサデシルアンモニウムブロマイドを反応速度を高めるために反応に含ませてもよい。
【００２８】
特定の好ましい態様において、製造される式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に、その場で、最初に単離することなしに変換させる。これは、該方法の製造可能性および経済性の両方を高める。
【００２９】
式（Ｖ）の化合物は、適当には、式（ＶＩ）
【化９】
2010502580.tif 000011
〔式中、Ｒ１およびＲ７は上記定義のとおりである〕で示される化合物を、光学的に活性な式（ＶＩＩ）
【化１０】
2010502580.tif 000012
〔式中、Ｒ５およびＲ６は上記定義のとおりであり、そして、＃は立体中心を示す〕で示される化合物またはその塩と塩基の存在下で反応させることにより製造される。
【００３０】
逆コープ結合付加である、この反応は立体選択的である。したがって、式（ＶＩＩ）の化合物が式（ＶＩＩＡ）
【化１１】
2010502580.tif 000013
〔式中、Ｒ５は芳香族基、例えば、フェニル、ｐ−メトキシフェニルまたはナフチルまたは電子求引基、例えば、シアノであり、そして、Ｒ６はアルキル基、例えば、メチルである〕で示される化合物であるとき、式（ＶＩ）の化合物との反応は式（ＶＡ）のジアステレオマー優勢の光学的に活性な生成物となる。スルホンアミド基に対する立体中心βの選択的導入は、式（ＩＶ）の中間体ニトロンの上記製造を可能にする後続の工程中でキラル完全性が維持される限り、その後の分割工程が必要でなくなるという意味において、非常に有用である。
【００３１】
式（ＶＩ）と（ＶＩＩ）の化合物の反応は、適当には、溶媒、例えば、水、アルカノール、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール、２−メトキシエタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、工業用メチル化アルコール（ＩＭＳ）、アルキルエーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）またはジ（エチレングリコール）、酢酸アルキル、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−酢酸ブチルまたは酢酸イソプロピル、アルキルケトン、例えば、アセトン、ニトリル、例えば、アセトニトリルまたはベンゾニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ハロ炭素、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）およびクロロベンゼン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはそれらの混合物中で実施する。
【００３２】
好ましい溶媒はエタノール、工業用メチル化アルコール（ＩＭＳ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチルおよびｔｅｒｔ−酢酸ブチルを含む。
【００３３】
該反応は塩基の存在下で実施し、適当な塩基はピリジン、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウム、アミン、例えば、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、４−アミノピリジン、ベンジルアミン、トリエチルアミン、ピペラジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯＴＭ）、モルホリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはキヌクリジン（quinuclindine）を含む。
【００３４】
特定の塩基はトリエチルアミンおよびＤＡＢＣＯＴＭである。ＤＡＢＣＯＴＭが特に好ましい塩基である。
該反応は、適当には、中程度の温度、例えば、０から５０℃および慣用には約２０℃で実施する。
【００３５】
特に、Ｒ７は基ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２およびＲ３が下記定義のとおりである）であるとき、式（ＶＩ）の化合物のビニルスルホンアミドが製造される。本出願人は、マイケルアクセプター（Michael acceptor）が比較的に不十分であるのに対し、式（ＶＩ）のビニルスルホンアミドがこの型の逆コープ付加における求電子パートナーとして作用することを見出した。しかしながら、本出願人は、この反応は、適当な塩基および溶媒、例えば、上記のものの選択に依存して、良い収率および良い立体選択性で進行することができることを見出した。
【００３６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、既知の化合物（例えば、H. Tokuamaya et al., Synthesis 2000 9:1299-1304、参照）であり、そして、慣用の方法を使用して製造できる。式（ＶＩＩ）の化合物を製造するための好ましい方法は、同日付の出願人の同時係属出願に記載され、請求されている。
【００３７】
式（ＶＩ）の化合物は、慣用の化学的方法により製造でき、正確な経路は分子中に存在するＲ１およびＲ７の特定の意味に依存する。
【００３８】
例えば、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
2010502580.tif 000014
〔式中、Ｒ１およびＲ７は上記定義のとおりである〕で示される化合物から水の慣用の除去により製造してもよい。
【００３９】
該反応は、適当には、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で、試薬、例えば、塩化メタンスルホニルを使用して、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で実施する。−５から２５℃の範囲の温度が適当には使用される。
【００４０】
これらの式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）
【化１３】
2010502580.tif 000015
〔式中、Ｒ１およびＲ７は上記定義のとおりである〕で示される化合物の還元により製造してもよい。
【００４１】
この場合における、適当な還元剤は、水素化ホウ素アルカリ金属、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを含む。該反応は、適当には、有機溶媒系、例えば、水性テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはメタノール／ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で２０から５０℃の温度で実施する。
【００４２】
式（ＩＸ）の化合物は、適当には、式（Ｘ）
【化１４】
2010502580.tif 000016
〔式中、Ｒ７は上記定義のとおりである〕で示される化合物を式（ＸＩ）
【化１５】
2010502580.tif 000017
〔式中、Ｒ１は上記定義のとおりであり、そしてＲ１０はアルキル基、例えば、エチルのようなＣ１−６アルキルである〕で示される化合物と反応させることにより製造される。
これらの２つの化合物の縮合は、適当には、リチウムヘキサメチルジシルアジド（ＬｉＨＭＤＳ）を使用して有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で−７８から−１０℃の温度で実施する。
【００４３】
式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、または、それらは既知の化合物から当業者に明白である方法により製造できる。例えば、したがって、ある式（ＸＩ）の化合物および製造方法は、ＷＯ２００４／００６９２７に記載されている。
式（Ｘ）の化合物は、Ｒ７基の特定の性質に依存する種々の方法を使用して製造される。式（Ｘ）の化合物およびそれらの製造の特定の例は、ＷＯ０１／６２７４２に記載されている。
【００４４】
本発明の方法を使用して得たとき、光学的に活性な式（ＩＩ）の化合物またはその塩は、適当には、式（Ｉ）
【化１６】
2010502580.tif 000018
〔式中、Ｒ１およびＲ７は上記定義のとおりであり、そして＊は、立体中心を示す〕で示される化合物またはその塩を、式（ＩＩＩ）
【化１７】
2010502580.tif 000019
〔式中、Ｒ４は、アルキル、アラルキル、アリールまたはアシル基であり、これらすべては、所望により、例えば、官能基、例えば、ハロ、特にフルオロで置換されていてもよい〕で示される化合物で反応させることにより変換される。基Ｒ４の特定の例は、アセチル、エチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルを含む。この反応は、適当には、−１０から６０℃の範囲の温度で、好ましくは約０℃で実施する。反応の適当な溶媒は、無水物、例えば、無水酢酸と結合させるとき、式（ＩＩＩ）の化合物、特に式（ＩＩＩＡ）
【化１８】
2010502580.tif 000020
で示される化合物を、その場で生じさせるギ酸である。
【００４５】
特に、式（ＩＩ）の化合物が上記定義の式（ＩＩＡ）の化合物であるならば、得られる式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）
【化１９】
2010502580.tif 000021
〔式中、Ｒ１およびＲ７は式（ＩＩ）に関する上記定義のとおりである〕で示される化合物またはその塩である。
【００４６】
あるこれらの化合物は、例えば、ＷＯ９９／３８８４３、ＷＯ００／７５１０８、ＷＯ００／１２４７８、ＷＯ０１／０６２７４２、ＷＯ０３／００１０９２、ＷＯ０３／０１４０９８、ＷＯ０３／０１４１１１、ＷＯ２００４／００６８２７、ＷＯ２００４／００６９２６およびＷＯ２００４／００６９２５で説明されるとおり、メタロプロテイナーゼ阻害剤として使用してもよい。
【００４７】
本明細書で使用される“ヒドロカルビル”なる用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基を意味する。
本明細書で使用される“アルキル”なる用語は、１０個まで、好ましくは６個までの炭素原子を含む基を含み、これは直鎖および分岐鎖アルキル基両方、例えば、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルであってよい。同様に、“アルケニル”および“アルキニル”なる用語は、２から１０個、好ましくは２から６個の炭素原子を有する不飽和基を含み、これも、直鎖または分岐鎖であってよい。“シクロアルキル”なる用語は、Ｃ３−８シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００４８】
類似の慣用則を他の一般名に適用する。例えば“アルコキシ”は酸素を介して結合している上記定義のアルキル基を含み、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどを含む。
【００４９】
“アリール”なる用語は、芳香族炭化水素環、例えば、フェニルまたはナフチルを意味する。“ヘテロ環式”または“ヘテロシクリル”なる用語は、一または二環式であってよく、そして３から１５個の原子、少なくとも１個、適当には１から４個のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄または窒素を含む環構造を含む。環は、芳香族性、非芳香族性、または縮合環系の環の一方が芳香族性であり、他方が非芳香族性であってよいという意味で部分的に芳香族性であってもよい。このような環系の特定の例は、フリル、ベンゾフラニル、テトラヒドロフリル、クロマニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピペリジニル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピロリル、ピロリジニル、インドリル、インドリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニルオキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、オキサゼパニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルまたはチオモルホリニルを含む。
【００５０】
環が窒素原子を含むとき、窒素の結合必要性を果たすために必要であるとき、これらは水素原子または置換基、例えば、Ｃ１−６アルキル基を有するか、または、それらは窒素原子を介して構造の残りに結合していてもよい。ヘテロシクリル基内の窒素原子は対応するＮ−オキシドを生じるように酸化されていてもよい。
【００５１】
“ヘテロアリール”なる用語は、具体的には、実質、芳香族であるヘテロ環式環、例えば、ピリジル、ピリミジニルなどを意味する。“アラルキル”なる用語は、アリール基により置換されているアルキル基を意味し、特定の例はベンジルである。飽和ヘテロ環式基の例は、モルホリンまたはテトラヒドロピラニルを含む。
【００５２】
“ハロ”または“ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
ヒドロカルビル基Ｒ１およびヒドロカルビルまたはヘテロ環式基Ｒ７に対する適当な所望の置換基は、所望により官能基で置換されていてもよい、官能基またはアリールもしくはヘテロ環式基を含む。
【００５３】
官能基の例は、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ｎＲ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ＝ＣＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１Ｒ１２またはＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４を含み、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているヒドロカルビルから選択されるか、または、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている上記定義のヘテロシクリル環を形成し、これは、所望により、さらなるヘテロ原子、例えば、Ｓ（Ｏ）ｎ、酸素および窒素を含み、ここで、ｎは１または２の整数であり、ｍは０または１から３の整数である。
【００５４】
全てのシクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基Ｒ１およびＲ７は、また、所望により上記官能基、アリール基またはヘテロ環式基により置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基により置換されていてもよい。
【００５５】
ヒドロカルビルまたはヘテロシクリル基Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４に対する適当な所望の置換基は、ハロ、ペルハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ（ここで、アリール基はハロ、ニトロまたはヒドロキシにより置換されていてもよい）、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはオキシイミノを含む。
【００５６】
Ｒ１１およびＲ１２が、一体となって、ヘテロ環式基を形成するとき、これは、所望によりヒドロカルビル、例えば、アルキルならびにヒドロカルビル基Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４に対して上記の置換基によりにより置換されていてもよい。
【００５７】
適当な基Ｒ１は、所望により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、飽和ヘテロシクリルおよび飽和ヘテロシクリルアルキルを含み、これらすべては、所望により上記のとおりに置換されていてもよい。
【００５８】
特にＲ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ１０までのアリール、Ｃ１０までのヘテロアリール、Ｃ１２までのアラルキルまたはＣ１２までのヘテロアリールアルキルから選択され、これら全ては、所望により、独立して３個までのＮＯ２、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６までのシクロアルキル、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ８で置換されているＣ１−４アルキル、ＳＲ８（およびその酸化類似体）、ＮＲ８、Ｎ−Ｙ−Ｒ８またはＣ１−４アルキル−Ｙ−ＮＲ８から選択される基により置換されていてもよい。
【００５９】
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１０までのアリールまたはＣ１０までのヘテロアリールまたはＣ９までのアラルキルであり、それぞれ独立して、所望により、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＯＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシにより置換されており、そして、Ｙは−ＳＯ２−および−ＣＯ−から選択される。
【００６０】
特定の態様において、Ｒ１は、所望により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルまたは飽和ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルから選択される基を示す。
【００６１】
適当なＲ１に対する所望の置換基は、上記のとおりである。しかしながら、好ましくは、Ｒ１が置換されているとき、これは、好ましくは、同じかまたは異なっていてよい、１または２個のＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＣＮから選択される置換基により置換されている。
【００６２】
好ましい置換基は、ハロゲン、特にフッ素である。
好ましくはＲ１が置換されているとき、それはモノ置換である。
【００６３】
さらに特に、Ｒ１は、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ピリジル、２−ピリジルプロピル、２−もしくは４−ピリミジニルエチル（所望によりフッ素によりモノ置換されている）、２−もしくは４−ピリミジニルプロピル、２−（２−ピリミジニル）プロピル（所望によりフッ素によりモノ置換されている）；とりわけ２−ピリミジニルプロピル、２−（２−ピリミジニル）プロピル（所望によりフッ素によりモノ置換されている）または５−フルオロ−２−ピリミジニルエチルから選択される。
【００６４】
基Ｒ７の例は、ＷＯ９９／３８８４３で“Ｂ”として記載されている基を含み、これは、Ｃ１−６アルキル−アリール、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、飽和ヘテロシクリル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１−６アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールであり、これらすべての基は、所望により、Ｒ１５、Ｃ１−６アルキル−Ｒ１５、Ｃ２−６アルケニル−Ｒ１５、アリール（所望によりＲ１５で置換されている）、アリール−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１５、Ｃ１−６アルキル−アリール（所望によりＲ１５で置換されている）、Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール（所望によりＲ１５で置換されている）、アリール−Ｃ２−６アルケニル−Ｒ１６、ヘテロアリール（所望によりＲ１５で置換されている）、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１５、シクロアルキル（所望によりＲ１５で置換されている）およびヘテロシクロアルキル（所望によりＲ１５で置換されている）（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１７）２、ＯＲ１７、ＣＯＲ１７、Ｃ（＝ＮＯＲ１８）Ｒ１７、ＣＯ２Ｒ１９、ＣＯＮ（Ｒ１７）２、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１８およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２からなる群から選択される）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよく；ここで、Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、飽和ヘテロシクリルおよび飽和ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される置換基であり、ここで、該置換基は所望によりＲ１８、ＣＯＲ１８、ＳＯ０−２Ｒ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＯＲ１８、ＣＯＮＲ１９Ｒ１８、ＮＲ１９Ｒ１８、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ１８またはＮＯ２で置換されており、そしてＮ（Ｒ１５）２のそれぞれの場合において、Ｒ１５基は同じかまたは異なっており、または、Ｎ（Ｒ１５）２は、所望によりＲ１８、ＣＯＲ１８、ＳＯ０−２Ｒ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＯＲ１８、ＣＯＮＲ１９Ｒ１８、ＮＲ１９Ｒ１８、ＮＲ１９Ｒ１８、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ１８またはＮＯ２で置換されている飽和ヘテロシクリルであり；
Ｒ１６は、ＣＯＲ１５ＣＯＮ（Ｒ１５）２、ＣＯ２Ｒ１８およびＳＯ２Ｒ１８からなる群から選択され；
Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１９は、水素またはＣ１−６アルキルである。
【００６５】
特にＲ７は、置換飽和ヘテロ環式基である。さらに具体的に、Ｒ７は基ＮＲ２Ｒ３であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により置換されている飽和環を形成し、これは所望によりさらなるヘテロ原子を含む。
【００６６】
このような基の特定の例は、Ｒ７が、部分式（ｃ）
【化２０】
2010502580.tif 000022
〔式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮおよびＣから選択され；
環Ｂは、１２個までの環原子および１個以上の独立してＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む、単環式または二環式シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であるか；
または、環Ｂは、ビフェニルであってよく；
または、環Ｂは炭素原子αを有する環Ｂの２位をＸ２に結合するＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ鎖により環Ａに結合していてもよく；
ｑは、０、１、２または３であり、そして、それぞれのＲ２０は、独立して、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＲまたは基ＯＲ２３（ここで、Ｒは水素またはＣ１−６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＯＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１０までのアリールオキシであり、そして、Ｒ２３はＣ１−６アルキルまたはアリールから選択される基を示し、ここで、該基は１個以上のフッ素基により置換されている）から選択され；
Ｐは、−（ＣＨ２）ｓ−であり、ここで、ｓは０、１または２であるか、または、Ｐは６個までの炭素原子のアルケンまたはアルキン鎖であり；そして、ここで、Ｘ２はＣであり、Ｐは基−Ｚ−、−（ＣＨ［Ｒ２２］）ｔ−Ｚ−、−Ｚ（ＣＨ［Ｒ２２］ｔ−または−Ｚ−（ＣＨ［Ｒ２２］）ｔ−Ｚ−であってよく、ここで、Ｚは−ＣＯ−、−Ｓ−、ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２２−または−Ｏ−から選択され、ｔは１または２であるか、またはＰは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２２）−ＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）−および−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−から選択されてよく、そしてＲ２２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１０までのアラルキルまたはＣ９までのヘテロアリールであり；そして、環Ａは、所望により、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ１−６アルキル基は、所望により、ハロにより置換されている）、Ｃ１−６アルコキシまたはオキソ基から選択される基によりモノまたはジ置換されている５から７員飽和環である〕で示される基を示す。
【００６７】
環Ａがオキソ置換基を有するとき、環窒素原子に結合していることが適当である。
好ましくはＸ１およびＸ２は、両方Ｎである。好ましくは環Ｚが非置換である。
【００６８】
適当な環Ｂは、１０個までの環原子を有する単環式または二環式アリールまたはヘテロアリール環、とりわけ７個までの環原子を有する単環式アリールまたはヘテロアリール、さらにとりわけ６個までの環原子を有する単環式アリールまたはヘテロアリール、例えば、フェニルまたはピリジル環である。
【００６９】
Ｐは、ｓが０または１である−（ＣＨ２）ｓ−、または、−Ｏ−または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２２）−が好ましい。
より好ましくはｓが０である。
【００７０】
Ｒ２０の特定の例は、ハロゲン、例えば、塩素、臭素またはフッ素、ＮＯ２、ＣＦ３、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシ、特に、メトキシまたはフッ素を含む。あるいは、Ｒ２０はＣＦ３である。好ましくはｑが１である。
【００７１】
あるいは、Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルまたはアリールから選択される基であり、ここで、該基は１個以上のフッ素基により置換されている。このような基の特定の例は、１から５個のフッ素基により置換されているＣ１−６アルキル基、例えば、ＣＦ２ＣＨＦ２またはＣＨ２ＣＦ３である。
【００７２】
可能である基Ｒ７のさらなる特定の例は、下記部分式（ｄ）
【化２１】
2010502580.tif 000023
〔式中、Ｂ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１２までのアリールおよびＣ１２までのヘテロアリールから選択され、全てのアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、所望により、３個までのＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから選択される基により置換されている；
Ｌ１およびＬ２は、独立して、直接結合およびＣ１−６アルキルから選択され、そして、
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５は、それぞれ独立して、ＮおよびＣから選択される〕を含む。
部分式（ｄ）内の好ましい基の例は、ＷＯ０３／０１４１１１に記載されている。
【００７３】
式（ＩＡ）の化合物の特定の例は、式（Ｘ）
【化２２】
2010502580.tif 000024
〔式中、Ｂ’は、３または４位でハロゲンまたはトリフルオロメチルによりモノ置換されているか、または、３または４位でハロゲン（同じかまたは異なっていてよい）によりジ置換されているフェニル基を示すか；または、Ｂ’は、４−、５−または６−位でハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはＣ１−４アルキルによりモノ置換されている２−ピリジルまたは２−ピリジルオキシを示すか；または、Ｂ’は、所望により、６位でハロゲンまたはＣ１−４アルキルにより置換されている４−ピリミジニル基を示し；
Ｘ３は、炭素または窒素原子を示し；
Ｒ１ａは、トリメチル−１−ヒダントインＣ２−４アルキルまたはトリメチル−３−ヒダントインＣ２−４アルキル基；３または４位でハロゲン、トリフルオロメチル、チオ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシによりモノ置換されているフェニルまたはＣ２−４アルキルフェニル；フェニル−ＳＯ２ＮＨＣ２−４アルキル；２−ピリジルまたは２−ピリジルＣ２−４アルキル；３−ピリジルまたは３−ピリジルＣ２−４アルキル；２−ピリミジン−ＳＣＨ２ＣＨ２；所望によりハロゲンによりモノ置換されている２−もしくは４−ピリミジニルＣ２−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルオキシ、所望によりハロゲンにより置換されている２−ピラジニルまたは所望によりハロゲンにより置換されている２−ピラジニルＣ２−４アルキルを示す〕で示される化合物である。
【００７４】
特に、Ｂ’は、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４ブロモフェニルまたは４−トリフルオロフェニル；４または５位で、例えば、５−クロロ−２−ピリジル、５−ブロモ−２−ピリジル、５−フルオロ−２−ピリジル、５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、５−シアノ−２−ピリジル、５−メチル−２−ピリジル；とりわけ４−フルオロフェニル、５−クロロ−２−ピリジルまたは５−トリフルオロメチル−２−ピリジルでモノ置換されている、２−ピリジルまたは２−ピリジルオキシを示し；
Ｘ３は、窒素原子を示し；
Ｒ１ａは、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ピリジル、２−ピリジルプロピル、２−もしくは４−ピリミジニルエチル（所望によりフッ素によりモノ置換されている）、２−もしくは４−ピリミジニルプロピル、２−（２−ピリミジニル）プロピル（所望によりフッ素によりモノ置換されている）；とりわけ２−ピリミジニルプロピル、２−（２−ピリミジニル）プロピル（所望によりフッ素によりモノ置換されている）または５−フルオロ−２−ピリミジニルエチルを示す。
【００７５】
別の態様において、式（ＩＡ）の化合物は、式（ＸＩ）
【化２３】
2010502580.tif 000025
〔式中、環Ｂ’’は、６個の環原子を有する単環式アリール環または６個までの環原子および１個以上のそれぞれのヘテロ原子は窒素である環ヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール環を示し；
Ｒ２３は、上記定義のとおりであり；
ｒは、１、２または３であり；そして、
Ｒ１ｂは、所望により置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルまたは飽和ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルから選択される基を示す〕で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物である。
【００７６】
本明細書で使用される“プロドラッグ”なる用語は、インビボで加水分解され式（Ｉ）の化合物を形成する化合物の誘導体を意味する。これらは、エステルおよびアミド誘導体、特に薬学的に許容されるエステルおよび薬学的に許容されるアミド誘導体、例えば、アルキルエステルまたはアルキルアミドを含んでもよい。これらは、慣用の方法により製造してもよい。
【００７７】
ある化合物は溶媒和物ならびに非溶媒和物形態、例えば、水和物形態で存在できることも理解すべきである。溶媒和物形態は、本明細書において“溶媒和物”と称する。
【００７８】
Ｒ１ｂの特定の例は、Ｒ１ｂの定義に含まれるＲ１に対する上記基である。Ｒ１の適当な例は、テトラヒドロピラニル、２−ピリミジニル−ＣＨ２ＣＨ２−、２−ピリミジニル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または５−Ｆ−２−ピリミジニル−ＣＨ２ＣＨ２である。
【００７９】
ｒが１であり、そして好ましいＲ２３基が上記定義のとおりであることが適当である。
適当な基Ｂ’’は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルである。
【００８０】
上記方法において、Ｒ５またはＲ６の一方は、所望により置換されている芳香族基または電子求引基、例えば、シアノであり、そして、もう一方は、所望により置換されているアルキル基である。芳香族基は、上記定義のアリールまたはヘテロアリール基を含む。
【００８１】
適当なＲ５またはＲ６に対する所望の置換基は、上記定義の官能基を含む。アルキル基Ｒ５またはＲ６に対してさらなる可能である置換基はアリール、シクロアルキルまたはヘテロ環式基であり、芳香族基Ｒ５またはＲ６は、さらに所望により官能基で置換されているアルキル基で置換されていてもよい。
【００８２】
特に、Ｒ５またはＲ６は、基ＯＲ１３、例えば、ヒドロキシで置換されていてもよい。
好ましくは、Ｒ５またはＲ６は、非置換である。
特に、Ｒ５またはＲ６の一方は、Ｃ１−３アルキル、例えば、メチルであり、そして、もう一方は、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ピリジルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。
【００８３】
上記ある中間体は、新規化合物および本発明の一部である。特に、Ｒ７が上記基ＮＲ２Ｒ３である、式（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）および（ＶＡ）の化合物は新規であり、そして光学的に活性な酸との式（ＩＩ）の化合物および（ＩＩＡ）の塩のような本発明のさらなる局面を形成する。
ここで、本発明を、実施例により具体的に記載する。
【実施例】
【００８４】
実施例１
化合物Ｊの製造
工程１
【化２４】
2010502580.tif 000026
窒素下でテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の化合物Ａ（１０．０ｇ）の懸濁液に、リチウムヘキサメチルジシルラジド（テトラヒドロフラン中で１Ｍ、６１．４ｍＬ）を−１５℃で６０分にわたって入れた。９０分後、化合物Ｂ（８．２ｇ）を７５分にわたって入れ、その間、−１５℃の温度を維持した。−１５℃で３０分後、反応を酢酸（８０％ｗ／ｗ、１８．１ｍＬ）でクエンチした。混合物を４０℃に温め、水（５０ｍＬ）で希釈した。水性相を除去し、有機相を蒸留し、蒸留物を酢酸ブチル（１００ｍＬ）で置き換えた。バッチ温度を８０℃に調節し、次に１時間あたり２０℃の速度で１０℃に冷却した。１０℃で２時間後、生成物（化合物Ｃ）を濾過により単離し、５０℃までで減圧下乾燥させた（１２．３ｇ、７８％）。
【００８５】
工程２
【化２５】
2010502580.tif 000027
化合物Ｃ（２０．０ｇ）にテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）を加え、反応混合物を３５℃に窒素下で温めた。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０．０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ）を、２時間にわたって入れた。３５℃で４時間後、反応を塩酸（５Ｍ、３２．８ｍＬ）の１時間にわたる添加によりクエンチした。バッチを濾過し、濾液を３５℃に温め、水酸化ナトリウム水溶液（８Ｍ、１４．０ｍＬ）を１時間にわたって加えた。さらに水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、約５ｍＬ）を必要に応じて加えて、バッチをｐＨ７に調節した。バッチ温度を０℃に２時間にわたって冷却した。０℃で１時間後、生成物（化合物Ｄ）を濾過により単離し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、４３℃で減圧下乾燥させた（１９．４ｇ、９６％）。
【００８６】
工程３
【化２６】
2010502580.tif 000028
化合物Ｄ（１５．０ｇ）にジクロロメタン（４５０ｍＬ）を加え、反応混合物を３０℃に窒素下で温めた。スラリーを濾過し、濾液を０℃に冷却し、その後塩化メタンスルホニル（３．８ｍＬ、残留水含有量の補正を含む）を入れた。次にトリエチルアミン（２１．９ｍＬ、残留水含有量の補正を含む）を３０分にわたって加え、０から７℃の温度を維持した。バッチを１５分置き、１８℃に１時間にわたって加熱し、次にこの温度で４時間置いた。反応混合物を連続して水（２×１５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。残った有機相を約６０ｍＬのバッチ容量に減るまで蒸留し、イソプロパノール（１２０ｍＬ）を入れた。さらにバッチ容量を約１０５ｍＬに減少させ、７５℃に加熱し、３０分置き、次に−５℃に２時間にわたって冷却した。−５℃で１時間後、生成物（化合物Ｅ）を濾過により単離し、４３℃で減圧下乾燥した（１１．９ｇ、８３％）。
【００８７】
工程４
【化２７】
2010502580.tif 000029
化合物Ｅ（２５．２ｇ）および化合物Ｆ（２６．６ｇ）の混合物にテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）を入れ、残ったスラリーを５分、２０℃で窒素下で撹拌した。ＤＡＢＣＯＴＭ（１３．０ｇ）を１回で加え、撹拌を２４時間２０℃で続けた。次に反応混合物を塩化ナトリウム（１０％ｗ／ｗ）を含むクエン酸二ナトリウム水溶液（０．１Ｍ、２００ｍＬ）の添加により洗浄し、３０分撹拌した。次に混合物を放置し、その後下部水性相を除去した。化合物Ｇ（３０．３ｇ、８７％溶液の収量）を含む上部有機相を＜１０℃で窒素下で次の処理まで保存した。
【００８８】
工程５
【化２８】
2010502580.tif 000030
化合物Ｇ（１３．０ｇ）を含む工程４の有機相（約１００ｍＬ）を窒素下で撹拌しながら１５℃に冷却し、その後、次亜塩素酸ナトリウム塩水溶液（１．３Ｍ、６９ｍＬ）を、１５から２０℃の温度を維持しながら、２時間にわたってゆっくり加えた。次に混合物を１５℃で１時間維持し、温度を２０℃に調節した。混合物を放置し、下部水性相を除去した。化合物Ｈを含む残った有機相を、酢酸イソプロピル（１７５ｍＬ）に懸濁したＬ−酒石酸（６．７ｇ）に入れ、反応混合物を２０℃で２０時間撹拌し、その後、混合物を４０℃まで１時間あたり３０℃の速度で加熱し、この温度を３０分維持し、次に温度を０℃に１時間あたり１０℃の速度で下げ、この温度を３０分維持することからなる熱サイクル方法に付した。この方法をさらに２回繰り返し、その後０℃で３時間維持し、生成物（化合物Ｉ）を濾過により単離し、５０℃まで減圧下乾燥させた（９．４ｇ、６７％）。
【００８９】
工程６
【化２９】
2010502580.tif 000031
ギ酸（１０ｍＬ）に、無水酢酸（７．９ｍＬ）を０℃で窒素下で入れ、混合物を１時間撹拌した。次にこれをギ酸（５０ｍＬ）中の化合物Ｉ（７．４ｇ）に０℃でゆっくり加え、温度を０から５℃で維持した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）を０℃で、次に水酸化ナトリウム水溶液（６Ｍ、１２０ｍＬ）を１０℃以下の温度を維持しながらゆっくり加えた。下部水性相のｐＨが少なくとも３．６であることを確認するためにチェックし、その後、相を放置し、水性相を除去した。さらに水酸化ナトリウム水溶液（６Ｍ、約６０ｍＬ）を水性層のｐＨが５．５−６．０になるまで１０ｍＬずつ加えた。混合物を４５℃に加熱し、４時間置いた。相を再び放置し、次に下部水性層を除去した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを、バッチ容量が約８０ｍＬになるまで、残存有機相から蒸留により除去し、次にエタノール（１００ｍＬ）を加えた。さらに溶媒を、バッチ容量が約６０ｍＬになるまで、蒸留により除去し、残ったｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルは＜１０％ｗ／ｗであった（ＧＣ分析により測定した）。反応混合物を０℃に１分あたり０．５℃の速度で冷却し、少なくとも１時間置いた。生成物（化合物Ｊ）を濾過により単離し、連続して水（５０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、４２℃で減圧下蒸発させた（４．４６ｇ、７５％）。
【国際調査報告】
2010502580.tif 000048
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