(57)【要約】  本発明はある血管栓塞材料である。本明細書中に記載された生物分解現像微小球型血管栓塞材料は、血管の中に入れ込める生物分解材料とＸ線透過不能のＸ線不透過性材料を含んでいる。その中で、生物分解材料はＸ線不透過性材料を包んで粒の構造になる。この栓塞材料は生物分解が可能で、Ｘ線で観測し、血液の流れによって末梢血管に流れ込み、製造しやすいメリットを持っている。本明細書中に記載された薬物を含むＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料は血管の中に入れ込める生物分解材料とＸ線透過不能のＸ線不透過性材料と薬物を含んでいる。その中で、生物分解材料はＸ線不透過性材料と薬物を包んで粒の構造になっている。この栓塞材料は有効に血管を塞ぐと同時に決められた方向に薬物を送ることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管の中に入れ込むことのできる、生物分解材料とＸ線不透過性材料とを含むＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料であって、
生物分解材料はＸ線不透過性材料を包んで粒の構造になる、Ｘ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料。
【請求項２】
前記生物分解材料は、ポリ乳酸、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー、ポリ乳酸−ポリエーテルコポリマー又はそれらの誘導体の一種または一種以上の混合物を含む、ポリ乳酸類から製造されることを特徴とする、請求項１に記載のＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料。
【請求項３】
前記生物分解材料は、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトン−ポリエーテルブロックコポリマー、ポリカプロラクトンコポリマー、ポリカプロラクトン−ポリエーテル−ポリ乳酸コポリマー、ポリ（グリコリド−ポリ乳酸）コポリマー、グリコリド−Ｌ−ラクチド−ポリカプロラクトンコポリマー、ポリカプロラクトン−ポリカプロラクトン−グリコリドコポリマー及び脂肪酸ポリラクトンコポリマー或いはその誘導体の一種または一種以上の混合物を含む、ポリカプロラクトンから製造されることを特徴とする、請求項１に記載のＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料。
【請求項４】
前記生物分解材料は、コラーゲン、キチン質、キトサン、ゼラチン又はアルギン酸塩或いはその誘導体の一種または一種以上の混合物を含む、天然高分子物質から製造されることを特徴とする、請求項１に記載のＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料。
【請求項５】
前記Ｘ線不透過性材料は血管造影剤の有効成分を含むことを特徴とする、請求項１に記載のＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料。
【請求項６】
前記血管造影剤の有効成分は、イオン型造影剤ジアトリゾ酸メグルミンに対して真空冷凍乾燥を行って残った物質、非イオン型造影剤非イオン型造影剤オムニパーク（イオヘキソール（ｉｏｈｅｘｏｌ））イオプロミド（ｉｏｐｒｏｍｉｄｅ）、又はイオパミドール（ｉｏｐａｍｉｄｏｌ）に対して真空冷凍乾燥を行って残った物質、非イオン型イオトロラン（ｉｏｔｒｏｌａｎ）に対して真空冷凍乾燥を行って残った物質の少なくとも１種を含むことを特徴とする、請求項５に記載のＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料。
【請求項７】
前記栓塞材料の比重は０．８ｇ／ｃｍ３から１．６５ｇ／ｃｍ３までであり、好ましくは１．０ｇ／ｃｍ３から１．３５ｇ／ｃｍ３までであることを特徴とする、請求項１に記載のＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料。
【請求項８】
前記栓塞材料の直径は１０μｍから１５００μｍまでであり、微小球の直径の長さにより、１０μｍ〜１５０μｍ、１００μｍ〜３５０μｍ、２００μｍ〜５００μｍ、４００μｍ〜６５０μｍ、５００μｍ〜７５０μｍ、６５０μｍ〜９５０μｍ、８５０μｍ〜１１００μｍ、１０００μｍ〜１３５０μｍ、１２５０μｍ〜１５００μｍなどの等級に分けることができることを特徴とする、請求項１に記載のＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料。
【請求項９】
血管の中に入れ込むことができる、生物分解材料とＸ射線透過不能のＸ線不透過性材料と薬物とを含み、前記生物分解材料は前記Ｘ線不透過性材料及び薬物を包んで粒の構造になる、薬物を含むＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料。
【請求項１０】
前記薬物は腫瘍治療用薬物であることを特徴とする、請求項９に記載の薬物を含むＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料。
【請求項１１】
前記腫瘍治療用薬物はカルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、タキソール（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、タキソテール（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、オキサリプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、グリコジン（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、アジスロマイシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、リポソームドキソルビシン（ＰｅｇｙｌａｔｅｄＬｉｐｏｓｏｍａＩＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ファルモルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、エトポシド（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ或はＶＰ−１６）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、フルオロウラシル（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ジェムザール（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、アクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、パクリタキソール（Ｐａｃｌｉｔａｘｏｌ、Ｔａｘｏｌ）或はその誘導体の混合物から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の薬物を含むＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料。
【請求項１２】
前記生物分解材料はそれはポリ乳酸、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー及びポリ乳酸−ポリエーテルコポリマー並びにその誘導体の混合物を含む、ポリ乳酸から選択されることを特徴とする、請求項９に記載のＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料。
【請求項１３】
前記生物分解材料は、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトン−ポリエーテルブロックコポリマー、ポリカプロラクトンコポリマー、ポリカプロラクトン−ポリエーテル−ポリ乳酸コポリマー、ポリ（グリコリド−ポリ乳酸）コポリマー、グリコリド−Ｌ−クラチド−ポリカプロラクトンコポリマー、ポリカプロラクトン−ポリカプロラクトン−グリコリドコポリマー及び脂肪酸ポリラクトンコポリマー並びにその誘導体の一種または一種以上の混合物を含む、ポリカプロラクトンから選択されることを特徴とする、請求項９に記載の薬物を含むＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料。
【請求項１４】
前記生物分解材料は、コラーゲン、キチン質、キトサン、ゼラチン及びアルギン酸塩並びにその誘導体の一種または一種以上の混合物を含む、天然高分子物質から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の薬物を含むＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料。
【請求項１５】
前記Ｘ線不透過性材料は血管造影剤の有効成分を含んでいることを特徴とする、請求項９に記載の薬物を含むＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料。
【請求項１６】
前記血管造影剤の有効成分は、以下の材料、イオン型造影剤ジアトリゾ酸メグルミンに対して真空冷凍乾燥を行って残った物質、非イオン型造影剤オムニパーク（イオヘキソール（ｉｏｈｅｘｏｌ））イオプロミド（ｉｏｐｒｏｍｉｄｅ）、又はイオパミドール（ｉｏｐａｍｉｄｏｌ）に対して真空冷凍乾燥を行って残った物質、或いは非イオン型イオトロラン（ｉｏｔｒｏｌａｎ）に対して真空冷凍乾燥を行って残った物質、の少なくとも一つを含むことを特徴とする、請求項９に記載の薬物を含むＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料。
【請求項１７】
前記栓塞材料の比重は０．８ｇ／ｃｍ３から２．６５ｇ／ｃｍ３までであり、好ましくは１．０ｇ／ｃｍ３から１．３５ｇ／ｃｍ３までであることを特徴とする、請求項１に記載の薬物を含むＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料。
【請求項１８】
前記栓塞材料の直径は１０μｍから１５００μｍまでであり、微小球の直径の長さにより、１０μｍ〜１５０μｍ、１００μｍ〜３５０μｍ、２００μｍ〜５００μｍ、４００μｍ〜６５０μｍ、５００μｍ〜７５０μｍ、６５０μｍ〜９５０μｍ、８５０μｍ〜１１００μｍ、１０００μｍ〜１３５０μｍ、１２５０μｍ〜１５００μｍなどの等級に分けることができることを特徴とする、請求項１に記載の薬物を含むＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明はある血管栓塞材料に関連がある。特にあるＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料に深い関連がある。薬物を含んでいる、あるＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料に深い関連がある。
【０００２】
［背景技術］
現在の技術から見れば、数多くの介入用の血管栓塞材料が採用されている。例えば、ポリビニルアルコール（ＰｏｌｙｖｉｎｙｌＡｌｃｌｈｏｌ，  ＰＶＡ）微小球、アルギン酸ナトリウム微小球、ゼルフォーム、縫合糸、ステンレスコイルばね、白金小型コイルばね、着脱自在のバルーン、シアノアクリレート（Ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅｓ）、無水エタノール、ヨード化油、モルイン酸ナトリウムなどである。臨床治療を行う場合、コイルばね、縫合糸、ゼルフォームは大血管を塞ぐのに効果がよいことが分かった。しかし、側副循環の発生により、長期の治療効果がよくなくなった。液状栓塞剤なら、例えば、シアノアクリレート（Ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅｓ）、無水エタノール、ヨード化油、モルイン酸ナトリウムは臨床治療を行う場合、栓塞の誤りを起こしやすく、操作が難しい。ポリビニルアルコール（ＰｏｌｙｖｉｎｙｌＡｌｃｌｈｏｌ，ＰＶＡ）、アルギン酸ナトリウム微小球、ゼルフォーム、縫合糸などはＸ線で見えないから栓塞の部位を観測しにくい。
【０００３】
［発明の開示］
［発明が解決しようとする課題］
本発明の目的は、Ｘ線不透過性生物分解現像微小球型血管栓塞材料を提供することである。この栓塞材料は生物分解が可能であり、Ｘ線で観測可能であり、血液の流れによって末梢血管に流れ込み、調製しやすいメリットを持っている。
【０００４】
本発明の中で利用されたＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料は、血管の中に埋め込むことができる、生物分解材料及びＸ線透過不能のＸ線不透過性材料を含んでいる。生物分解材料はＸ線不透過性材料を包んで、粒の構造になっている。
【０００５】
本発明の中で利用された生物分解材料は、ポリ乳酸、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー、ポリ乳酸−ポリエーテルコポリマー或はその誘導体の混合物などのポリ乳酸類である。
【０００６】
本発明で利用される生物分解材料は、ポリカプロラクトンから作られてもよい。それは、ポリカプロラクトン−ポリエーテルブロックコポリマー、ポリカプロラクトンコポリマー、ポリカプロラクトン−ポリエーテル−ポリ乳酸コポリマー、ポリ（グリコリド−ポリ乳酸）コポリマー、グリコリド−Ｌ−ラクチド−ポリカプロラクトンコポリマー、ポリカプロラクトン−ポリカプロラクトン−グリコリド  コポリマー及び脂肪酸ポリラクトンコポリマー或はその誘導体の混合物などを含んでいる。
【０００７】
本発明で利用される生物分解材料は、コラーゲン、キチン、キトサン、ゼラチン及びアルギン酸塩並びにそれらの誘導体の混合物などを含む、天然高分子物質から抽出されてもよい。
【０００８】
本発明で利用されるＸ線不透過性材料は血管造影剤の有効成分を含んでいる。
【０００９】
血管造影剤の有効成分は少なくとも以下の材料の一つを含まなければならない。イオン型造影剤ジアトリゾ酸メグルミンに対して真空冷凍乾燥を行って残った物質、非イオン型造影剤オムニパーク（イオヘキソール（ｉｏｈｅｘｏｌ））イオプロミド（ｉｏｐｒｏｍｉｄｅ）、又はイオパミドール（ｉｏｐａｍｉｄｏｌ）に対して真空冷凍乾燥を行って残った物質、非イオン型イオトロラン（ｉｏｔｒｏｌａｎ）に対して真空冷凍乾燥を行って残った物質。
【００１０】
本明細書中で記載されたＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料は、その比重は０．８ｇ／ｃｍ３から１．６５ｇ／ｃｍ３までである。１．０ｇ／ｃｍ３から１．３５ｇ／ｃｍ３までは一番適合である。
【００１１】
本明細書中で記載されたＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料は、その直径は１０μｍから１５００μｍまでである。微小球の直径の長さにより、１０μｍ〜１５０μｍ、１００μｍ〜３５０μｍ、２００μｍ〜５００μｍ、４００μｍ〜６５０μｍ、５００μｍ〜７５０μｍ、６５０μｍ〜９５０μｍ、８５０μｍ〜１１００μｍ、１０００μｍ〜１３５０μｍ、１２５０μｍ〜１５００μｍなどの等級に分けられてもいい。
【００１２】
本発明は薬物を含んだＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料も提供する。この栓塞材料は生物分解可能であり、Ｘ線で観察可能であり、血液の流れによって末梢血管に流れ込み、制御しやすいメリットを持っているだけでなく、血管を塞ぐと同時に決められた方向に薬物を送ることができる。
【００１３】
本明細書中に記載した薬物を含んだＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料は、血管の中に入れ込む生物分解材料、Ｘ線透過不能のＸ線不透過性材料、薬物などを含んでいる。その中で、生物分解材料はＸ線不透過性材料と薬物を包んで粒の構造になっている。
【００１４】
本明細書中で記載された薬物は腫瘍治療用薬物である。
【００１５】
ここで記載された腫瘍治療用薬物は、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、タキソール（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、タキソテール（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、オキサリプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、グリコジン（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、アジスロマイシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、リポソームドキソルビシン（ＰｅｇｙｌａｔｅｄＬｉｐｏｓｏｍａＩＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ファルモルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、エトポシド（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ或はＶＰ−１６）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、フルオロウラシル（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ジェムザール（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、アクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、パクリタキソール（Ｐａｃｌｉｔａｘｏｌ、Ｔａｘｏｌ）或はその誘導体の混合物から抽出してもいい。
【００１６】
ここに記載した生物分解材料はポリ乳酸、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー、ポリ乳酸−ポリエーテルコポリマー或はその誘導体の混合物を含む、ポリ乳酸類から抽出してもよい。
【００１７】
ここで言われた生物分解材料は、ポリカプロラクトンから抽出してもよい。それはポリカプロラクトン、ポリカプロラクトン−ポリエーテルブロックコポリマー、ポリカプロラクトンコポリマー、ポリカプロラクトン−ポリエーテル−ポリ乳酸コポリマー、ポリ（グリコリド−ポリ乳酸）コポリマー、グリコリド−Ｌ−ラクチド−ポリカプロラクトンコポリマー、ポリカプロラクトン−ポリカプロラクトン−グリコリドコポリマー及び脂肪酸ポリラクトンコポリマー或はその誘導体の混合物などを含んでいる。
【００１８】
ここで言われた生物分解材料は、天然高分子物質から抽出されてもよい。それは、コラーゲン、キチン質、キトサン、ゼラチン或はアルギン酸塩或はその誘導体の混合物などを含んでいる。
【００１９】
本発明で利用されるＸ線不透過性材料は血管造影剤の有効成分を含んでいる。
【００２０】
血管造影剤の有効成分は少なくとも以下の材料の一つを含まなければならない。イオン型造影剤ジアトリゾ酸メグルミンに対して真空冷凍乾燥を行って残った物質、非イオン型造影剤オムニパーク（イオヘキソール（ｉｏｈｅｘｏｌ））イオプロミド（ｉｏｐｒｏｍｉｄｅ）、又はイオパミドール（ｉｏｐａｍｉｄｏｌ）に対して真空冷凍乾燥を行って残った物質、非イオン型イオトロラン（ｉｏｔｒｏｌａｎ）に対して真空冷凍乾燥を行って残った物質。
【００２１】
本明細書中に記載されたＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料は、その比重は０．８ｇ／ｃｍ３から２．６５ｇ／ｃｍ３までである。１．０ｇ／ｃｍ３から１．３５ｇ／ｃｍ３までが最適である。
【００２２】
本明細書中に記載されたＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料は、その直径は１０μｍから１５００μｍまでである。微小球の直径の長さにより、１０μｍ〜１５０μｍ、１００μｍ〜３５０μｍ、２００μｍ〜５００μｍ、４００μｍ〜６５０μｍ、５００μｍ〜７５０μｍ、６５０μｍ〜９５０μｍ、８５０μｍ〜１１００μｍ、１０００μｍ〜１３５０μｍ、１２５０μｍ〜１５００μｍなどの等級に分けられてもいい。
【００２３】
［発明の効果］
本明細書中に記載するＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料は、血管の中に入れ込む粒の微小球構造（生物分解材料はＸ線透過不能のＸ線不透過性材料を包んで粒の構造になる）を採用したから、以下のメリットを持っている。Ｘ線でよく見えるから栓塞の部位を詳しく観測して、有効に栓塞の誤りを防いだり、生物分解性能を持つから決められた時間通りに栓塞物を分解して器官に対しての損害を防いだり、磁性がないから栓塞をした後核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）検査を行ったりできる。比重が適当であるから血液の中に浮いて、血液の循環によって末梢血管に流れ込み、血液の中に沈殿、栓塞しやすく、逆流しにくく、定位しやすい。微小球の直径を制御できる。製品は製造しやすい。理想的な介入用の血管栓塞材料（特に末梢血管栓塞材料）を提供した。
【００２４】
本明細書中に記載する薬物を含んだＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料は、血管の中に入れ込む生物分解材料、Ｘ線透過不能のＸ線不透過性材料、腫瘍治療用薬物などを含んでいる。その中で、生物分解材料は現像材料と薬物を包んで粒の構造になっている。
本製品は以下のメリットを持っている。Ｘ線でよく見えるから栓塞の部位を詳しく観測して有効に栓塞の誤りを防いだり、生物分解の性能を持つから決められた時間通りに栓塞物を分解して器官に対しての損害を防いだり、磁性がないから栓塞をした後核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）検査を行ったりすることができる。比重が適当であるから、血液の中に浮いて、血液の循環によって末梢血管に流れ込み、血液の中に沈殿、栓塞しやすく、流れ返しにくく、定位しやすい。直径を制御できる。製品は製造しやすい。理想的な介入用の血管栓塞材料（特に末血管栓塞材料）を提供した。
【００２５】
［発明を実施するための形態］
実施例１：本明細書に記載したＸ線不透過性ポリ乳酸（ＰＬＡ）微小球型血管栓塞材料
【００２６】
市販の血管造影剤（例えばイオン型造影剤ジアトリゾ酸メグルミン）を購入し、真空冷凍乾燥法を利用して処理を行い、残った物質をＸ線不透過性材料とする。
【００２７】
ポリ乳酸を生物分解材料として、ポリ乳酸を各種の薬物の包装材料として薬物を含む微小球を作る一般に知られた方法を利用して、簡単にＸ線不透過性材料微小球を作ることができる。
【００２８】
ポリ乳酸を各種の薬物の包装材料として薬物を含む微小球を作る方法はいろいろある。例えば、楊帆らは「シプロフロキサシンポリ乳酸微小球製造方法についての研究」（中国医薬大学新聞、２００４年、３５：２０７−２１０）をテーマとしての文章の中でシプロフロキサシン薬物を利用して乳酸微小球を作る製造方法を公開した。趙瑞玲は「Ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ（ラクトビオン酸アジスロマイシン）ポリ乳酸微小球製造及び体外薬物放出性についての研究」（中国病院薬学雑誌２００４第２４巻第２期）をテーマとしての文章の中でＡｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ薬物を含む乳酸微小球製造方法を紹介した。李岩らは「ポリ乳酸、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー微小球の製造及び品質要素についての研究の進捗」（国外医学薬学分冊、２００１年６月、第２８巻第３期）をテーマとしての文章の中で、いろいろな微小球の製造及び品質に影響を与える要素を紹介した。
【００２９】
本実施例の中に記載されたＸ線不透過性ポリ乳酸類微小球型血管栓塞材料の製造は、乳化−溶剤蒸発法を利用してＸ線不透過性材料を含むポリ乳酸微小球を作る。具体的な作り方は次の通りである。
【００３０】
適切な量のポリ乳酸を有機溶剤（例えばメチレンクロライド）の中に溶かした。決められた比率に従って作ったＸ線不透過性材料をその中に入れる。決められた速度で攪拌して、分散媒体（ＰＶＡ溶液）の中に入れて、決められた時間乳化を行ってから、拡散媒体（濃度が低いＰＶＡ溶液）の中に入れて有機媒体を揮発させてから、遠心、濾過、洗浄、乾燥、抽出、殺菌を行ってＸ線不透過性材料を含むポリ乳酸微小球を作製した。
【００３１】
本実施例の中で、非イオン型造影剤オムニパーク（イオヘキソール（ｉｏｈｅｘｏｌ））イオプロミド（ｉｏｐｒｏｍｉｄｅ）、又はイオパミドール（ｉｏｐａｍｉｄｏｌ）、非イオン型イオトロラン（ｉｏｔｒｏｌａｎ）など血管造影剤に対して真空冷凍乾燥を行って残った物質をＸ線不透過性材料としてもいい。基本的に同じ方法を採用して本発明の中で言われたＸ線不透過性生物分解微小球型血管栓塞材料も作ることができる。
【００３２】
実施例２：本明細書中に記載されたＸ線不透過性ポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）コポリマー微小球型血管栓塞材料
【００３３】
実施例２と実施例１の製品の製造方法は大体同じであるが、違うのは次の通りである。ポリ乳酸グリコール酸コポリマーを生物分解材料とする。以下の物質の中のある一つを選んでＸ線不透過性材料とする。イオン型造影剤ジアトリゾ酸メグルミンに対して真空冷凍乾燥を行って残った物質、非イオン型造影剤オムニパーク（イオヘキソール（ｉｏｈｅｘｏｌ））イオプロミド（ｉｏｐｒｏｍｉｄｅ）、又はイオパミドール（ｉｏｐａｍｉｄｏｌ）に対して真空冷凍乾燥を行って残った物質、非イオン型イオトロラン（ｉｏｔｒｏｌａｎ）に対して真空冷凍乾燥を行って残った物質。
【００３４】
本明細書中に記載されたＸ線不透過性ＰＬＡ微小球とＸ線不透過性ＰＬＧＡ微小球は乳化分散法と相分離凝集法を利用して製造する。その他、超臨界流体新技術を採用して、生物分解材料とＸ線不透過性材料を含む溶液を霧化させて圧縮ＣＯ２を含んだ容器の中に噴出して、有機溶剤がＣＯ２の中で抽出、拡散をしてコポリマーの沈殿を作り出して、Ｘ線不透過性ＰＬＡ、Ｘ線不透過性ＰＬＧＡなどＸ線不透過性生物分解材料微小球を作り出せる。その微小球は流動性、外観がよく、表面の活性剤の使用量と溶剤の残留量も減少する。
【００３５】
実施例３：本明細書中に記載されたＸ線不透過性ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＧＡコポリマー微小球型血管栓塞材料
【００３６】
実施例３と実施例１の製品の製造方法は大体同じであるが、違うのは次の通りである。ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＧＡコポリマーを生物分解材料とする。以下の物質の中のある一つを選んでＸ線不透過性材料とする。イオン型造影剤ジアトリゾ酸メグルミン  に対して真空冷凍乾燥を行って残った物質、非イオン型造影剤オムニパーク（イオヘキソール（ｉｏｈｅｘｏｌ））イオプロミド（ｉｏｐｒｏｍｉｄｅ）、又はイオパミドール（ｉｏｐａｍｉｄｏｌ）非イオン型イオトロラン（Ｉｏｔｒｏｌａｎ）に対して真空冷凍乾燥を行って残った物質。一般的な乳化分散法と相分離凝集法を利用して微小球を作ったりＣＯ２超臨界流体新技術を利用して微小球を作ったりしてもいい。
【００３７】
実施例４：本明細書に記載したＸ線不透過性キトサン微小球型血管栓塞材料
【００３８】
実施例４と実施例１の製品の製造方法は大体同じであるが、違うのは次の通りである。キトサンを生物分解材料とする。ジアトリゾ酸メグルミンに対して真空冷凍乾燥を行って残った物質をＸ線不透過性材料とする。乳化分散法或いは相分離凝集法或いはＣＯ２超臨界流体法を利用して、本明細書中に記載したＸ線不透過性ジアトリゾ酸メグルミン−キトサン微小球を作る。
【００３９】
実施例５：本発明の中で言われたＸ線不透過性ゼラチン微小球型血管栓塞材料
【００４０】
実施例５と実施例１の製品の製造方法は大体同じであるが、違うのは次の通りである。ゼラチンを生物分解材料とする。ジアトリゾ酸メグルミンに対して真空冷凍乾燥を行って残った物質をＸ線不透過性材料とする。乳化分散法或いは相分離凝集法或いはＣＯ２超臨界流体法を利用して、本明細書中に記載したＸ線不透過性ジアトリゾ酸メグルミン−ゼラチン微小球を作る。
【００４１】
実施例６：本明細書中に記載した薬物を含むＸ線不透過性ポリ乳酸微小球型血管栓塞材料
【００４２】
市販の血管造影剤（例えばイオン型造影剤ジアトリゾ酸メグルミン（Ｕｒｏｇｒａｆｉｎ））に対して真空冷凍乾燥法を利用して処理を行って、残った物質をＸ線不透過性材料とする。
【００４３】
以下のある薬物の一種または二種以上の薬物の混合物を選んで腫瘍治療用薬物とする。これらの薬物は次のようである。カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、タキソール（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、タキソテール（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、オキサリプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、グリコジン（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、アジスロマイシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、リポソームドキソルビシン（ＰｅｇｙｌａｔｅｄＬｉｐｏｓｏｍａＩＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ファルモルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、エトポシド（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ或はＶＰ−１６）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、フルオロウラシル（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ジェムザール（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、アクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、パクリタキソール（Ｐａｃｌｉｔａｘｏｌ、Ｔａｘｏｌ）或はその誘導体の混合物。
【００４４】
ポリ乳酸を生物分解材料として、ポリ乳酸を各種の薬物の包装材料として薬物を含む微小球を作る一般に知られた方法を利用して、Ｘ線不透過性材料と腫瘍治療用薬物を含んだ、本発明の薬物を含む現像ポリ乳酸（ＰＬＡ）微小球を簡単に作ることができる。
【００４５】
本明細書中に記載した製品の製造は乳化−溶剤蒸発法を利用してＸ線不透過性材料を含んだポリ乳酸微小球を作ることができる。具体的な作り方は次のようである。
【００４６】
適切な量のポリ乳酸を有機溶剤（例えばメチレンクロライド）の中に溶かす。決められた比率に従って作ったＸ線不透過性材料をその中に入れる。決められた速度で攪拌して、分散媒体（ポリビニルアルコール、ＰＶＡ溶液）の中に入れて、決められた時間乳化を行ってから、拡散媒体（濃度が低いＰＶＡ溶液）の中に入れて有機媒体を揮発させてから、遠心、濾過、洗浄、乾燥、抽出、殺菌を行って、本発明の中で言われた、薬物を含む現像ポリ乳酸（ＰＬＡ）微小球を作り出せる。
【００４７】
本実施例の中で、非イオン型造影剤オムニパーク（イオヘキソール（ｉｏｈｅｘｏｌ））イオプロミド（ｉｏｐｒｏｍｉｄｅ）、又はイオパミドール（ｉｏｐａｍｉｄｏｌ）、非イオン型イオトロラン（ｉｏｔｒｏｌａｎ）など血管造影剤に対して真空冷凍乾燥を行って残った物質をＸ線不透過性材料としてもいい。
【００４８】
実施例７：本明細書中に記載したＸ線不透過性ポリ乳酸グリコール酸コポリマー微小球型血管栓塞材料
【００４９】
実施例７と実施例１の製品の製造方法は大体同じであるが、違うのは次の通りである。ポリ乳酸グリコール酸コポリマーを生物分解材料とする。以下の物質の一つをＸ線不透過性材料とする。イオン型造影剤ジアトリゾ酸メグルミンに対して真空冷凍乾燥を行って残った物質、非イオン型造影剤オムニパーク（Ｉｏｈｅｘｏｌ）或はイオプロミド（Ｉｏｐｒｏｍｉｄｅ）或はイオパミドール（Ｉｏｐａｍｉｄｏｌ）に対して真空冷凍乾燥を行って残った物質、非イオン型イオトロラン（Ｉｏｔｒｏｌａｎ）に対して真空冷凍乾燥を行って残った物質。以下の物質のある一つを腫瘍治療用薬物とする。カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、タキソール（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、タキソテール（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、オキサリプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、グリコジン（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、アジスロマイシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、リポソームドキソルビシン（ＰｅｇｙｌａｔｅｄＬｉｐｏｓｏｍａＩＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ファルモルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、エトポシド（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ或はＶＰ−１６）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、フルオロウラシル（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ジェムザール（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、アクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、パクリタキソール（Ｐａｃｌｉｔａｘｏｌ、Ｔａｘｏｌ）或はその誘導体の混合物。
【００５０】
本明細書の中で記載したＸ線不透過性ＰＬＡ微小球とＸ線不透過性ＰＬＧＡ微小球は乳化分散法と相分離凝集法を利用して製造する。その他、超臨界流体新技術を採用して、生物分解材料とＸ線不透過性材料を含む溶液を霧化させて圧縮ＣＯ２を含んだ容器の中に噴出して、有機溶剤がＣＯ２の中で抽出、拡散をしてコポリマーの沈殿を作り出して、Ｘ線不透過性ＰＬＡ、Ｘ線不透過性ＰＬＧＡなどＸ線不透過性生物分解材料微小球を作り出せる。その微小球は流動性、外観がよく、表面の活性剤の使用量と溶剤の残留量も減少する。
【００５１】
実施例８：本明細書中に記載された薬物を含むＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＧＡコポリマー微小球型血管栓塞材料
【００５２】
実施例８と実施例１の製品の製造方法は大体同じであるが、違うのは次の通りである。ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＧＡコポリマーを生物分解材料とする。以下の物質の中のある一つを選んでＸ線不透過性材料とする。イオン型造影剤ジアトリゾ酸メグルミンに対して真空冷凍乾燥を行って残った物質、非イオン型造影剤オムニパーク（Ｉｏｈｅｘｏｌ）或はイオプロミド（Ｉｏｐｒｏｍｉｄ）或はイオパミドール（ｉｏｐａｍｉｄｏｌ）、非イオン型イオトロラン（ｉｏｔｒｏｌａｎ）に対して真空冷凍乾燥を行って残った物質。以下の物質のある一つを腫瘍治療用薬物とする。カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、タキソール（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、タキソテール（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、オキサリプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、グリコジン（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、アジスロマイシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、リポソームドキソルビシン（ＰｅｇｙｌａｔｅｄＬｉｐｏｓｏｍａＩＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ファルモルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、エトポシド（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ或はＶＰ−１６）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、フルオロウラシル（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ジェムザール（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、アクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、パクリタキソール（Ｐａｃｌｉｔａｘｏｌ、Ｔａｘｏｌ）或はその誘導体の混合物。
【００５３】
一般に知られた乳化分散法と相分離凝集法を利用して微小球を作ったりＣＯ２超臨界流体新技術を利用して微小球を作ったりしてもいい。
【００５４】
実施例９：本明細書中に記載された、シスプラチンを含んだＸ線不透過性キトサン微小球型血管栓塞材料
【００５５】
実施例９と実施例１の製品の製造方法は大体同じであるが、違うのは次の通りである。キトサンを生物分解材料とする。ジアトリゾ酸メグルミンに対して真空冷凍乾燥を行って残った物質をＸ線不透過性材料とする。シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）を腫瘍治療用薬物とする。乳化分散法或いは相分離凝集法或いはＣＯ２超臨界流体法を利用して、本明細書中に記載されたＸ線不透過性ジアトリゾ酸メグルミン−キトサン微小球を作ることができる。
【００５６】
実施例１０：本明細書中に記載されたカルボプラチンを含むＸ線不透過性アルギン酸ナトリウム微小球血管栓塞材料
【００５７】
実施例１０と実施例１の製品の製造方法は大体同じであるが、違うのは次の通りである。キトサンを生物分解材料とする。ジアトリゾ酸メグルミンに対して真空冷凍乾燥を行って残った物質をＸ線不透過性材料とする。カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）を腫瘍治療用薬物とする。乳化分散法或いは相分離凝集法或いはＣＯ２超臨界流体法を利用して、本明細書中に記載されたＸ線不透過性ジアトリゾ酸メグルミン−キトサン微小球を作ることができる。
【００５８】
また、生物分解材料の分子量及び化学成分を調節する方法を利用して、本明細書中に記載されたＸ線不透過性微小球の分解時間を制御して、臨床の要求に満足できる。例えば、７日間で分解した微小球、１５日間で分解した微小球、３０日間で分解した微小球、６０日間で分解した微小球、１８０日間で分解した微小球など。
【００５９】
注意：本文の中で公開、説明した形態は他の効果が同じ形態で代替してもよい。また本明細書中で紹介した実施例は本発明を実現するための唯一の形態ではない。本発明の優先的な実施例を、本文の中で紹介、説明をしたが、同業界の技術者なら、これらの実施例は例を挙げて説明したものに過ぎないことが分かるだろう。技術者たちは本発明に基づいて無数の変形、改善、代替を行ってもいい。したがって、本明細書に添付された請求の範囲の主旨と範囲に基づいて本発明の保護範囲を決めなければならない。
【国際調査報告】
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