(57)【要約】本発明は、ヒドロキサム酸化合物、および該化合物の調製方法を提供する。また、本発明は、ヒドロキサム酸化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は、処置を必要とする被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによる癌などの細胞増殖性障害の処置方法を提供する。本発明の化合物によって処置される疾患としては、前癌性状態、ならびに腺癌、扁平上皮癌、肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、または白血病を含む癌が挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１１０】
2010536876.tif 000117
の化合物であって、式中、
Ｒは
【化１１１】
2010536876.tif 000118
であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルキル、アリール、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４からなる群より選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
ｐおよびｑは、各々独立して、０、１、２および３からなる群より選択され；
Ｘは結合、ＮＲ５、またはＳもしくはＯであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｓＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨＯＨＲ６からなる群より選択され；
Ｒ６は、アルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；Ｒ６とＲ７は、５〜７員飽和環を形成していてもよく；
ｓは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され；
Ｙは、結合、Ｃ（＝Ｏ）、またはＮＲ８であり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
ＶおよびＷは、各々独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、および−ＣＨ２−アリールからなる群より選択されるか；またはＲ９はＲ１０とともに５員または６員飽和環を形成していてもよく；
ｒは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され；
Ｚは、結合、−ＣＨＲ１０、アリール、およびアルキレンからなる群より選択され；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１１は、−ＮＲ１２Ｒ１３、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、置換アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される、
化合物。
【請求項２】
Ｒが
【化１１２】
2010536876.tif 000119
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がすべてＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが結合であり、ｐが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮＲ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが
【化１１３】
2010536876.tif 000120
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＶとＷの両方がＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９が−ＣＨ２−アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９がＲ１０とともに６員飽和環を形成していてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚがアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚがフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが結合であり、ｑが１であり、ｒが、１、２、３、４または５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１１が−ＮＲ１２Ｒ１３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１２がＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１３がヒドロキシルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１３が置換アリールである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１１がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｎ−［６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド；Ｎ−［７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド；Ｎ−［８−（ヒドロキシアミノ）−８−オキソオクチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド；Ｎ−［５−（ヒドロキシアミノ）−５−オキソペンチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド；Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド；６−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド、６−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；４−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシブタンアミド；４−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシペンタンアミド；７−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルバモイル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド；７−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド；６−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルバモイル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；Ｎ−ベンジル−Ｎ−［７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド；７−｛［４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル］カルバモイル｝−３，４−ジヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；Ｎ−｛４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド；Ｎ−（６−オキソヘプチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド；３−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド；４−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］ブタン−２−オン；Ｎ−｛７−［（２−アミノフェニル）アミノ］−７−オキソヘプチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド；Ｎ−｛７−［（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）アミノ］−７−オキソヘプチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド；Ｎ−［７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル］−６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミド；およびＮ−［７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボキサミドからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容され得る担体または賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項２３】
さらに、第２の化学療法剤を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記第２の化学療法剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポシロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン  イマタニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブからなる群より選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
処置を必要とする被験体に、治療有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、薬学的に許容され得る担体とともに投与し、細胞増殖性障害を処置することを含む、細胞増殖性障害の処置方法。
【請求項２６】
前記細胞増殖性障害が前癌性状態である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記細胞増殖性障害が癌である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記癌が、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、または白血病である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記癌が、肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、急性白血病、慢性白血病、多発性黒色腫、卵巣癌、悪性神経膠腫、平滑筋肉腫、肝細胞癌、または頭頸部癌である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物が、第２の化学療法剤とともに投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記第２の化学療法剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポシロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン  イマタニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブからなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌の処置が、腫瘍サイズの縮小、腫瘍増殖の遅延、患者の生存における改善、または患者の生活の質の改善を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が原発性癌または転移性癌である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
処置を必要とする被験体に、治療有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、薬学的に許容され得る担体とともに投与し、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置することを含む、中枢神経系障害の処置方法。
【請求項３５】
前記中枢神経系障害が、レット症候群、精神遅滞関連ルービンスタイン−テービ症候群、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、運動ニューロン疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病（ＰＤ）、およびアルツハイマー病からなる群より選択される、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００７年８月２１日に出願された米国仮出願第６０／９６５，５８４号（この内容は、その全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
癌は、米国で第２位の死亡原因であり、心臓疾患がわずかに上回っている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２００４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｉｎｃ．）。最近の癌の診断および処置の進歩にもかかわらず、手術や放射線療法は、癌が早期に発見されれば治癒的であり得るが、転移性疾患に現在使用されている薬物療法は、ほとんどが待機的であり、長期使用による治癒はほとんどもたらされない。新たに市場に参入している化学療法剤を用いた場合でさえ、難治性の腫瘍の処置において、単独療法に有効な、またはファーストライン治療薬として、またセカンドライン治療薬およびサードライン治療薬としての既存薬剤との併用に有効な新たな薬物必要性が継続して存在する。
【０００３】
癌細胞は、定義によると異質性である。例えば、単一の組織型または細胞型において、多様な変異性「機構」により、癌の発生がもたらされ得る。そのため、異なる個体に由来する同じ組織および同じ型の腫瘍から採取した癌細胞間には、異質性が高頻度に存在する。一部の癌に関連する高頻度に観察される変異性「機構」は、ある組織型と別の組織型で異なっていることがあり得る（例えば、結腸癌をもたらす高頻度に観察される変異性「機構」は、白血病をもたらす高頻度に観察される「機構」と異なっていることがあり得る）。したがって、多くの場合、具体的なある癌が具体的なある化学療法剤に応答するかどうかを予測することは困難である（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第５版，Ｂａｓｔら編，Ｂ．Ｃ．Ｄｅｃｋｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ）。
【０００４】
例えば、乳癌は、女性において皮膚癌以外の癌で最も診断される頻度が高い癌であり、女性の癌による死亡例で肺癌に次いで第２位にランクされている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２００４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｉｎｃ．）。乳癌に対する現行の処置選択肢としては、手術、放射線療法、および化学療法／ホルモン療法が挙げられ、タモキシフェン、アロマターゼ阻害薬、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル）、シクロホスファミド、メトトレキサート、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、および５−フルオロウラシルなどの薬剤を使用する。癌の診断剤および治療剤が改善されているにもかかわらず、乳癌の罹患率は、１９８０年以来上昇し続けている。２００４年には、女性では、新たに約２１５，０００例の乳癌が予測され、男性では、新たに約１，４５０例の乳癌が予測されている。したがって、乳癌処置のための新規な化合物および方法が必要である。
【０００５】
癌の処置に使用される薬剤の特異性の改善は、該薬剤の投与に関連する副作用が低減されれば治療有益性が実現され得るため、非常に重要である。癌処置のためのアプローチの一例は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の標的化である。
【０００６】
転写の調節は、ＤＮＡが細胞内に封入されている様式によって影響される。ＤＮＡとヒストンからなる基本構成単位であるヌクレオソームは、メチル化、リン酸化およびアセチル化などの翻訳後修飾に供される。ヒストンのアセチル化レベルが上昇する過剰アセチル化は、遺伝子発現の増大をもたらすが、該アセチル化レベルが低下する低アセチル化は遺伝子発現を抑制する。ヒストンのアセチル化レベルは、２つの酵素ファミリー：ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって調節される（非特許文献１）。
【０００７】
現在、ＨＤＡＣスーパーファミリーの１８のメンバーが同定されており、構造的および機能的に多様な３つの類型に及ぶ（非特許文献２）。これらの酵素は、細胞および組織の一生の多くの側面に関与しており、その多くは、腫瘍学および細胞周期に関与している。ヒストンに加え、ＨＤＡＣは、ＨＳＰ９０、ｐ５３、Ｅ２Ｆなどのタンパク質および細胞増殖の種々の側面に関与している他のタンパク質もまた脱アセチル化し得る（非特許文献１）。ＨＤＡＣを阻害すると、ヒストンの過剰アセチル化と転写調節が誘導され、インビトロおよびインビボの両方において癌細胞の増殖停止、分化およびアポトーシスが誘導されることが示されている（非特許文献１）。
【０００８】
いくつかのＨＤＡＣインヒビター、例えば、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）およびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などは、既に抗癌剤として臨床試験中であり、マウスモデルでは、インビトロで分化および／またはアポトーシスが誘導され、腫瘍増殖が抑制されることが示されている（非特許文献１）。
【０００９】
癌の処置のためのさらなるＨＤＡＣインヒビターを開発する必要性が存在する。
【００１０】
本明細書に引用した参考文献は、特許請求の範囲に記載の発明に対する先行技術であることを是認するものではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，２００４，３（６），７７９
【非特許文献２】Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，２００５，２１，４１６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の他の特徴および利点は、種々の実施例を含む本明細書に示したさらなる記載から自明であろう。示した実施例は本発明の実施に有用な種々の成分および方法論を例示するものである。実施例は、特許請求の範囲に記載の発明を制限するものではない。本開示に基づき、当業者は、本発明の実施に有用な他の成分および方法論を特定し、使用することができよう。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
１．ヒドロキサム酸化合物
本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化１】
2010536876.tif 000002
（式中、
Ｒは
【００１５】
【化２】
2010536876.tif 000003
であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５置換アルキル、アリール、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４からなる群より選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
ｐおよびｑは、各々独立して、０、１、２および３からなる群より選択され；
Ｘは、結合、ＮＲ５、またはＳもしくはＯであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｓＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨＯＨＲ６からなる群より選択され；
Ｒ６は、アルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；Ｒ６とＲ７は、５〜７員飽和環を形成していてもよく；
ｓは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され；
Ｙは、結合、Ｃ（＝Ｏ）、またはＮＲ８であり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
ＶおよびＷは、各々独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、および−ＣＨ２−アリールからなる群より選択されるか；またはＲ９はＲ１０とともに５員または６員飽和環を形成していてもよく；
ｒは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され；
Ｚは、結合、−ＣＨＲ１０、アリール、およびアルキレンからなる群より選択され；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１１は、−ＮＲ１２Ｒ１３、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、置換アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される）
の化合物を提供する。
【００１６】
一実施形態において、Ｒは
【００１７】
【化３】
2010536876.tif 000004
である。
【００１８】
さらなる一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はすべてＨである。
【００１９】
さらなる一実施形態において、Ｘは結合であり、ｐは１である。別の実施形態では、ＸがＮＲ２である。
【００２０】
択一的な実施形態において、Ｒは、
【００２１】
【化４】
2010536876.tif 000005
である。
【００２２】
さらなる一実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００２３】
一実施形態において、ＶとＷの両方がＯである。
【００２４】
一実施形態において、Ｒ９はＨである。別の実施形態では、Ｒ９が−ＣＨ２−アリールである。別の実施形態では、Ｒ９がＲ１０とともに６員飽和環を形成している。
【００２５】
一実施形態において、Ｚはアリールである。別の実施形態では、Ｚがフェニルである。別の実施形態では、Ｚが結合であり、ｑが１であり、ｒが、１、２、３、４、または５である。
【００２６】
一実施形態において、Ｒ１１は、−ＮＲ１２Ｒ１３である。さらなる一実施形態において、Ｒ１２はＨである。なおさらなる一実施形態において、Ｒ１３はヒドロキシルである。択一的な実施形態では、Ｒ１３が置換アリールである。
【００２７】
一実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００２８】
一実施形態において、Ｒ１１はメチルであり。
【００２９】
代表的な式Ｉの化合物の一部を以下に示す。
【００３０】
該化合物は、Ｎ−［６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド；Ｎ−［７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド；Ｎ−［８−（ヒドロキシアミノ）−８−オキソオクチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド；Ｎ−［５−（ヒドロキシアミノ）−５−オキソペンチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド；Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド；６−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド、６−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；４−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシブタンアミド；４−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシペンタンアミド；７−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルバモイル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド；７−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド；６−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルバモイル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；Ｎ−ベンジル−Ｎ−［７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド；７−｛［４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル］カルバモイル｝−３，４−ジヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；Ｎ−｛４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド；Ｎ−（６−オキソヘプチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド；３−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド；４−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］ブタン−２−オン；Ｎ−｛７−［（２−アミノフェニル）アミノ］−７−オキソヘプチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド；Ｎ−｛７−［（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）アミノ］−７−オキソヘプチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド；Ｎ−［７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル］−６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミド；およびＮ−［７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボキサミドからなる群より選択されるものであり得る。
【００３１】
代表的な本発明の化合物は、本実施例にも示している。
【００３２】
特に規定のない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。専門用語に矛盾がある場合は、本発明の明細書に支配される。下記の用語は、一般的に下記の意味を有する。
【００３３】
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」には、飽和脂肪族基、例えば、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）、分枝鎖アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）が包含される。さらに、「アルキル」には、炭化水素主鎖の１個以上の炭素原子と置き換えられた酸素、窒素または硫黄原子を有するアルキル基が包含される。特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖アルキルはその主鎖内に６個以下（例えば、直鎖ではＣ１〜Ｃ６、分枝鎖ではＣ３〜Ｃ６）、より好ましくは４個以下の炭素原子を有するものである。
【００３４】
また、用語「アルキル」には、「非置換」および「置換アルキル」の両方が包含され、後者は、炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の水素原子と置き換えられた置換基を有するアルキル部分をいう。かかる置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸基、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸基、硫酸基、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、アミンスルホキシド（ＮＨＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）ＮＨ）、スルホンアミド（ＮＨＳ（Ｏ）２もしくはＳ（Ｏ）２ＮＨ）、ニトロ、−ＣＦ３、ハロゲン、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。「アルキルアリール」またはアラルキル部分は、アリール（例えば、メチルフェニル（ベンジル））で置換されたアルキル部分である。また、「アルキル」には、天然および非天然アミノ酸の側鎖も包含される。
【００３５】
アリールとしては、芳香族性を有する基、例えば、５員および６員の「非共役」すなわち単環芳香族基（１〜４個のヘテロ原子を含むものであってもよい）ならびに「共役」すなわち少なくとも１つの芳香族環を有する多環式系が挙げられる。アリール基の例としては、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。さらに、用語「アリール」には、多環式基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプレイン（ｄｅａｚａｐｕｒｅｉｎｅ）、またはインドリジンが包含される。環構造内にヘテロ原子を有するアリール基（例えば、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、フラン、イソオキサゾール、イミダゾール［２，１，ｂ］チアゾール、トリアゾール、ピラジン、ベンゾチオフェン、イミダゾール、またはチオフェン）もまた、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」と称することがあり得る。
【００３６】
芳香族環は、環内の１つ以上の位置が、上記のような、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸基、カルボン酸、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、カルボキシアルキル、シアノ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸基、硫酸基、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの置換基で置換されたものであってもよい。また、アリール基は、脂環式の環または複素環（これらは、多環系が形成されるように芳香族ではない）と縮合または橋絡したもの（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）であってもよい。
【００３７】
「アルケニル」には、鎖長および可能な置換が上記のアルキルと類似しているが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基が包含される。例えば、用語「アルケニル」には、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基が包含される。さらに、用語「アルケニル」には、炭化水素主鎖の１個以上の炭素と置き換えられた酸素、窒素または硫黄を含むアルケニル基が包含される。特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖アルケニル基はその主鎖内に６個以下の炭素原子を有するもの（例えば、直鎖ではＣ２〜Ｃ６、分枝鎖ではＣ３〜Ｃ６）である。同様に、シクロアルケニル基は、その環構造内に３〜８個の炭素原子を有するもの、より好ましくは、環構造内に５個または６個の炭素原子を有するものであり得る。用語「Ｃ２〜Ｃ６」には、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基が包含される。
【００３８】
また、用語「アルケニル」には、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方が包含され、後者は、炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の水素原子と置き換えられた置換基を有するアルケニル部分をいう。かかる置換基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸基、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸基、硫酸基、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、フェニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。
【００３９】
「アルキニル」には、鎖長および可能な置換が上記のアルキルと類似しているが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基が包含される。例えば、「アルキニル」には、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基が包含される。さらに、用語「アルキニル」には、炭化水素主鎖の１個以上の炭素と置き換えられた酸素、窒素、硫黄またはリン原子を有するアルキニル基が包含される。特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖アルキニル基はその主鎖内に６個以下の炭素原子を有するもの（例えば、直鎖ではＣ２〜Ｃ６、分枝鎖ではＣ３〜Ｃ６）である。用語「Ｃ２〜Ｃ６」には、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基が包含される。
【００４０】
また、用語「アルキニル」には、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方が包含され、後者は、炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の水素原子と置き換えられた置換基を有するアルキニル部分をいう。かかる置換基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸基、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸基、硫酸基、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。
【００４１】
炭素原子の数が特に指定されていない限り、「低級アルキル」には、その主鎖構造内に１〜１０個、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する上記規定のアルキル基が包含される。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば、２〜５個の炭素原子の鎖長を有するものである。
【００４２】
本明細書で用いる場合、「アミン」または「アミノ」には、窒素原子が少なくとも１つの炭素原子またはヘテロ原子に共有結合された化合物が包含される。「アルキルアミノ」には、窒素原子が少なくとも１つのさらなるアルキル基に結合された化合物の基が包含される。アルキルアミノ基の例としては、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、およびフェネチルアミノが挙げられる。「ジアルキルアミノ」には、窒素原子が少なくとも２つのさらなるアルキル基に結合された基が包含される。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが挙げられる。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」には、それぞれ、窒素原子が少なくとも１つのアリール基または２つのアリール基に結合された基が包含される。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基と少なくとも１つのアリール基に結合されたアミノ基をいう。「アルカミノアルキル」には、窒素原子に結合されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であって、該窒素原子がさらにアルキル基に結合された基をいう。
【００４３】
用語「アミド」または「アミノカルボキシ」には、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合された窒素原子を含む化合物または部分が包含される。該用語には、カルボキシ基に結合されたアミノ基に結合されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基も包含される。該用語には、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合されたアミノ基に結合されたアリールまたはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボキシ基も包含される。用語「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」には、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が窒素原子に結合された部分であって、該窒素原子がカルボニル基の炭素に結合された部分が包含される。アミドは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環などの置換基で置換されたものであってもよい。アミド基上の置換基がさらに置換されていてもよい。
【００４４】
「アシル」には、アシル基（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含む化合物および部分が包含される。「置換アシル」には、水素原子の１個以上が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸基、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸基、硫酸基、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置き換えられたアシル基が包含される。
【００４５】
「アシルアミノ」には、アシル部分がアミノ基に結合された部分が包含される。例えば、該用語には、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド基も包含される。
【００４６】
用語「アルコキシ」または「アルコキシル」には、酸素原子に共有結合された置換および非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基が包含される。アルコキシ基（またはアルコキシル基）の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基が挙げられる。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸基、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸基、硫酸基、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換されたものであってもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメトキシが挙げられる。
【００４７】
用語「シクロアルキル」には、飽和非環式基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）が包含される。好ましいシクロアルキルは、その環構造内に３〜８個の炭素原子を有するもの、より好ましくは、環構造内に５個または６個の炭素原子を有するものである。シクロアルキルには、「非置換シクロアルキル」および「置換シクロアルキル」の両方が包含され、後者は、環構造内の１個以上の炭素の水素原子が置き換えらているものをいう。かかる置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸基、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸基、硫酸基、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。
【００４８】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式基」には、１個以上のヘテロ原子を含む閉環構造、例えば、３〜１０員または４〜７員の環が包含される。「ヘテロ原子」には、炭素または水素以外の任意の元素の原子が包含される。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、または硫黄が挙げられる。
【００４９】
ヘテロシクリル基は飽和または不飽和であり得、ピロリジン、ピラジン、ピリミジン、オキソラン、１，３−ジオキソラン、チオラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム（アゼチジノンおよびピロリジノンなど）、スルタム、ならびにスルトンが挙げられる。ピロールおよびフランなどの複素環式基は、芳香族の特質を有するものであり得る。複素環式基としては、キノリンおよびイソキノリンなどの縮合環構造が挙げられる。複素環式基の他の例としては、ピリジンおよびプリンが挙げられる。複素環は、１つ以上の位置が、上記のような、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸基、カルボン酸、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（例えば、アルキル  アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸基、硫酸基、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの置換基で置換されたものであってもよい。また、複素環式基は、１個以上の構成原子が、例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、または−ＣＮなどで置換されたものであってもよい。
【００５０】
用語「チオアルキル」には、硫黄原子に結合されたアルキル基を含む化合物または部分が包含される。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸基、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸基、硫酸基、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換されたものであってもよい。
【００５１】
用語「カルボニル」または「カルボキシ」には、二重結合で酸素原子に結合された炭素原子を含む化合物および部分が包含される。カルボニルを含む部分の例としては、限定されないが、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが挙げられる。
【００５２】
用語「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」には、二重結合で硫黄原子に結合された炭素原子を含む化合物および部分が包含される。
【００５３】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」には、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基が包含される。
【００５４】
用語「ハロゲン」には、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などが包含される。用語「ペルハロゲン化」は、一般的に、すべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられた部分をいう。
【００５５】
用語「Ｃ１〜Ｃ６」には、１〜６個の炭素原子（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）が包含される。用語「Ｃ２〜Ｃ６」には、２〜６個の炭素原子（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）が包含される。用語「Ｃ３〜Ｃ６」には、３〜６個の炭素原子（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）が包含される。用語「Ｃ３〜Ｃ８」には、２〜８個の炭素原子（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８）が包含される。用語「Ｃ５〜Ｃ８」には、５〜８個の炭素原子（Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８）が包含される。
【００５６】
原子価を満たさないヘテロ原子または炭素原子はいずれも、原子価が満たされるように水素原子を有すると仮定することに注意されたい。
【００５７】
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有するものであってもよい。非対称置換原子を含む本発明の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離され得る。光学活性形態をどのように作製するかは当該技術分野でよく知られている（例えば、ラセミ形態の分割または光学活性出発物質からの合成など）。また、オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合などが本明細書に記載の化合物に存在していてもよく、かかる安定な異性体はすべて、本発明において想定される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体を記載しており、異性体の混合物として、または分離された異性体形態として単離されたものであり得る。特定の立体化学構造または異性体形態を特に示していない限り、構造のあらゆるキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態、および幾何異性体の形態が意図される。また、図示および記載した化合物のすべての互変異性体も、本発明の一部とみなす。
【００５８】
したがって、特に記載のない限り、かかる不斉性により生じる異性体（例えば、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー）が本発明の範囲に包含されることは理解されよう。かかる異性体は、古典的な分離手法および立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形態で得られ得る。さらに、本出願書類において論考した構造および他の化合物および部分には、そのあらゆる互変異性体も包含される。アルケンには、適宜、Ｅ−またはＺ−配置が包含され得る。
【００５９】
用語「置換された」は、本明細書で用いる場合、指定した原子上の任意の１つ以上の水素原子が、記載した群からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、指定した原子の通常の原子価を超えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、該原子上の２つの水素原子が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分上には存在しない。環内二重結合は、本明細書で用いる場合、２つの隣接する環内原子間に形成された二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）。「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化に耐える充分に頑強である化合物を示すことが意図される。
【００６０】
置換基に対する結合が、環内の２つの原子を連結する結合と交差するように図示されている場合、かかる置換基は、その環内の任意の原子に結合されたものであり得る。置換基が、所与の式の化合物の残部と結合するために介在する原子が示されずに記載されている場合、かかる置換基は、該置換基内の任意の原子を介して結合され得る。置換基および／または可変部の組合せも許容され得るが、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合に限る。
【００６１】
本明細書において、本文中にそうでないとの明白な記載がない限り、単数形は複数形も包含する。
【００６２】
２．ヒドロキサム酸化合物の合成
本発明はまた、式Ｉの化合物の合成方法を提供する。一実施形態において、本発明は、下記のスキーム、および本実施例に示すプロトコルに従う化合物の合成方法を提供する。
【００６３】
本記載全体を通して、組成物が指定の成分を有する、含む、含有すると記載されている場合、該組成物はまた、記載の該成分から本質的になる、または記載の該成分からなることも想定される。同様に、方法またはプロセスが指定のプロセス工程を有する、含む、含有すると記載されている場合、該方法はまた、記載の該プロセス工程から本質的になる、または記載の該プロセス工程からなることも想定される。さらに、工程の順序または特定の作業が行なわれる順序は、本発明が実施可能である限り重要でないことを理解されたい。さらに、２つ以上の工程または作業が同時に実施されることがあり得る。
【００６４】
本発明の合成プロセスは、多種多様な官能基に対して許容可能であり、したがって、置換を有する種々の出発物質が使用され得る。該プロセスは、一般的に、プロセス全体の最後またはほぼ最後に所望の最終化合物を得るものであるが、場合によっては、該化合物を、さらにその薬学的に許容され得る塩、エステルまたはプロドラッグに変換することが望ましい場合もあり得る。
【００６５】
本発明の化合物はさまざまな様式で調製され得、その一部は当該技術分野で知られている。一般に、本発明の化合物は、市販の出発物質、文献で知られた化合物、または容易に調製される中間体から、当業者には公知の標準的な合成方法および手順、または本明細書の教示に鑑みると当業者に自明の合成方法および手順を用いることにより調製され得る。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献または当該技術分野の標準的な教科書から入手可能である。なんら１つまたはいくつかの情報源に限定されないが、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９（引用により本明細書に組み込まれる）などの古典的な教科書が有用であり、当業者に知られた有機合成の認知された参考教科書である。以下の合成方法の記載は、本発明の化合物の調製のための一般手順を例示するために設計したものであって、限定するためのものではない。
【００６６】
一般式Ｉを有する本発明の化合物は、市販の出発物質または文献の手順を用いて調製され得る出発物質から、下記のスキームに従って調製され得る。これらのスキームは、代表的な本発明の化合物の調製を示すものである。
【００６７】
【化５】
2010536876.tif 000006
式中、Ｒは
【００６８】
【化６】
2010536876.tif 000007
であり得る。
【００６９】
本発明における式Ｉの化合物であって、式中、ＷがＯであり、Ｒ１１がＮＨＯＨまたはＮＨＡｒであるものは、カルボン酸ＩＩ（式中、Ｒは、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄである）の反応により調製され得る（スキーム１）。
【００７０】
スキーム１
【００７１】
【化７】
2010536876.tif 000008
【００７２】
【化８】
2010536876.tif 000009
スキーム２
【００７３】
【化９】
2010536876.tif 000010
式Ｉの化合物は、当業者が熟知しているさまざまな方法によって簡便に調製され得る。一般的な経路の一例をスキーム１に示す。式中のＲがＩＩａである三環式の酸ＩＩは、文献（ＷＯ２００６０８６４８４、ＥＰ３８６６２８、ＤＥ３９０７３８９）に記載された方法および当業者には公知の方法によって容易に調製される。式中のＲがＩＩｂである三環式の酸ＩＩは、文献（ＷＯ２００３０７６４４２、ＷＯ２００１０４４２４７、Ｅｎｇｌｅｒ，Ｔｈｏｍａｓら  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４７（１６），３９３４）に記載された方法および当業者には公知の方法によって、ならびにスキーム２に示した方法に従って容易に調製される。
【００７４】
スキーム３
【００７５】
【化１０】
2010536876.tif 000011
式中のＲが三環式のケトＩＩｃである三環式の酸ＩＩは、文献に記載された方法および当業者には公知の方法（ＷＯ２００６０８６４８４、Ｄｉａｎａ，Ｐ．ら  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，１７（８），２３４２）ならびにスキーム３によって調製される。
【００７６】
式中のＲがイミダゾチアゾールＩＩｄである酸ＩＩは、文献に記載された方法および当業者には公知の方法（Ｒｕｂｉｎ  Ｚｈａｏら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，２１０１およびＷＯ２００４１１０９９０）によって調製される。
【００７７】
スキーム４
【００７８】
【化１１】
2010536876.tif 000012
エステルＶ（式中、Ｒ１４は、メチル、エチルであり得る）は、ｔ−ＢＯＣ保護アミノ酸ＸＩＩＩを、メタノール中にて塩化チオニルで処理することにより調製される（スキーム４、Ｓａｌａｕｅｎ  Ａら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，７１（１），１５０；Ｃｈａｒｖａｔ  Ｔ．ら  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，１４（１３），４５５２）。多くのアミノ酸は、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者には公知の方法によって容易に調製される。
【００７９】
スキーム５
【００８０】
【化１２】
2010536876.tif 000013
スキーム５に示すように、カルボン酸ＩＩをエステルＶで、塩基（トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）とＨＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）の存在下、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、室温にて処理する（Ｋａｄｚｉｍｉｒｚｉｓ  Ｄ．ら，ＷＯ２００７０５９９２１；Ｂｏｅｇｌｉｎ  Ｄ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，５０（６），１４０１；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，４８（１０），１７９５）。
【００８１】
スキーム６
【００８２】
【化１３】
2010536876.tif 000014
カルボン酸ＩＩを用いて式ＶＩＩの保護ヒドロキサミドが調製される。これは、当業者が熟知している方法（スキーム６）によって簡便に調製され得る。式ＩＶのカルボン酸化合物には、エステルＩＩＩを使用する。これは、当業者が熟知しているさまざまな方法によって簡便に調製され得る。エステルＩＩＩを、塩基（水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなど）の水溶液で、溶媒混合物（例えば、テトラヒドロフラン／メタノール）中、室温で０．５〜４時間処理し、酸ＩＶを得る（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．ら，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，国際版，２００６，４５（４６），７７８６；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，８（１８），４１６５）。カルボン酸ＩＶを、保護ヒドロキシルアミンＶＩ、カップリング剤（ＨＢＴＵなど）、塩基（トリエチルアミンなど）および溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）で０．５〜１６時間、周囲温度で処理すると、式ＶＩＩを有する保護ヒドロキサミドが得られる。あるいはまた、第３級アミン塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）と溶媒（テトラヒドロフランなど）を使用することもできる。
【００８３】
スキーム７
【００８４】
【化１４】
2010536876.tif 000015
あるいはまた、本発明における化合物ＶＩＩは、ＩＩと保護ヒドロキサミドＸＶＩからスキーム７に示すようにして調製され得、当業者には公知である。
【００８５】
スキーム８
【００８６】
【化１５】
2010536876.tif 000016
また、本発明における化合物Ｖは、スキーム７に示すようにして調製され得、当業者には公知である。
【００８７】
スキーム９
【００８８】
【化１６】
2010536876.tif 000017
Ｏ−保護ヒドロキサミドＶＩＩを用いて、式Ｉを有するヒドロキサム酸化合物が調製される。これは、当業者が熟知している方法によって簡便に調製され得る。式中のＲ１５がベンジルである式ＶＩＩを有する保護ヒドロキサミドを、Ｐｄ（０）担持炭素で、水素雰囲気中、溶媒（メタノールなど）を用いて周囲温度で４〜２４時間処理する（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，１４（２１），７２４１；２００６，１４（１８），６３８３；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，４８（１７），５５３０）。一般的な経路の一例をスキーム９に示す。
【００８９】
スキーム１０
【００９０】
【化１７】
2010536876.tif 000018
あるいはまた、式ＶＩＩａの化合物のようにＲ１５がテトラヒドロピラニル基である場合、保護ヒドロキサミドを、酢酸などの酸と溶媒（テトラヒドロフランおよび水など）で、開放大気中６０℃で６〜１２時間処理する。あるいはまた、１０−カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸も使用され得る（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１２（１６），４３５１および２００６，１４（２２），７６２５）。一般的な経路の一例をスキーム１０に示す。
【００９１】
スキーム１１
【００９２】
【化１８−１】
2010536876.tif 000019
本発明における式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ１１がＮＨＡｒであるものは、式中のＲがＩＩａであり、文献に記載された方法および当業者には公知の方法によって調製されるカルボン酸ＩＩの反応により調製され得る。一般的な経路の一例をスキーム１１に示す。この場合、酸ＩＶを種々の置換ジアミノベンゼンと反応させてアニリンアミド誘導体ＶＩＩＩを得る。
【００９３】
【化１８−２】
2010536876.tif 000020
スキーム１２
【００９４】
【化１９】
2010536876.tif 000021
式中のＲがイソシアナト三環ＸＶである三環式の酸ＩＩは、文献（ＷＯ２００６０８６４８４；Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．ら，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，国際版，２００６，４５（４６），７７８６；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，８（１８），４１６５）に記載された方法および当業者には公知の方法ならびにスキーム１２によって調製される。三環式複素環ＸＶＩは、当業者が熟知している方法によって調製され得る。一般的な経路の一例をスキーム１２に示す。
【００９５】
スキーム１３
【００９６】
【化２０】
2010536876.tif 000022
本発明における式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ１１がアルキル基であるものは、カルボン酸ＩＶとＭｅＮＨＯＭｅの反応により、文献（Ｆｕｗａ  Ｈ．ら  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，１６（１６），４１８４；Ａｌｂｒｅｃｈｔ  Ｓ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，１４（２１），７２４１）に記載された方法および当業者には公知の方法によって調製され得る。一般的な経路の一例をスキーム１３に示す。
【００９７】
本発明に包含される化合物は、本合成プロセスに従って、または本発明の精神もしくは本質的な特徴から逸脱することなく他の合成プロセスに従って作製され得る。本化合物の意味および均等範囲に含まれるあらゆる変更が本明細書に包含されるものとする。したがって、当業者には、化合物において所望の置換パターンを得るため、生成物の収率の増加もしくは減少をもたらすため、反応副生成物を最小限に抑えるため、危険な、もしくは毒性の化学反応体の使用を排除するため、および／または所望の量の生成物を作製する（例えば、商業的製造のための反応規模の拡大）などのために、本明細書に示した合成スキームをどのようにして変更するかがわかるであろうと予測される。
【００９８】
さらに、本発明は、本明細書に開示した合成プロセスの１つ（例えば、実施例に開示したもの）によって調製される化合物を提供する。
【００９９】
３．処置方法
本発明はまた、処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物の細胞増殖性障害の処置方法を提供する。さらに、本発明は、細胞増殖性障害の処置に有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物の癌または前癌性状態の処置を提供する。哺乳動物は、例えば、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタであり得る。例えば、哺乳動物はヒトである。
【０１００】
有効量の式Ｉの化合物は、哺乳動物の細胞増殖性障害を処置するための方法において、該哺乳動物の正常細胞に影響を及ぼすことなく使用される。例えば、治療有効量の式Ｉの化合物は、哺乳動物の癌を処置するための方法において、該哺乳動物の正常細胞に影響を及ぼすことなく癌細胞の細胞死を誘導することにより使用される。細胞死は、アポトーシスまたは壊死いずれかの機構によって起こり得る。別の例では、治療有効量の式Ｉの化合物の投与により、正常細胞に細胞死を誘導することなく、異常増殖細胞に細胞死が誘導される。
【０１０１】
また、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することにより、哺乳動物において細胞増殖性障害を防御する方法を提供する。また、本発明は、細胞増殖性障害の予防に有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物において癌を予防する提供する。
【０１０２】
本発明の化合物は、例えば、本明細書に記載のもののような医薬組成物の形態で投与される。
【０１０３】
本明細書で用いる場合、「被験体」は、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラクダであり得る。好ましい一態様では、被験体はヒトである。
【０１０４】
本明細書で用いる場合、「（処置）を必要とする被験体」は、細胞増殖性障害を有する被験体、または一般的な集団と比べて細胞増殖性障害の発症のリスクが高い被験体である。一態様において、（処置）を必要とする被験体は、前癌性状態を有する患者である。好ましい一態様では、（処置）を必要とする被験体は癌を有する患者である。
【０１０５】
本明細書で用いる場合、用語「細胞増殖性障害」は、無秩序および／または異常な細胞増殖によって望ましくない状態または疾患（これは、癌性または非癌性（例えば、乾癬の状態）であり得る）の発症がもたらされ得る状態をいう。本明細書で用いる場合、用語「乾癬の状態」は、ケラチノサイトの過剰増殖、炎症細胞の浸潤、およびサイトカインの変化を伴う障害をいう。
【０１０６】
一実施形態において、細胞増殖障害は癌である。本明細書で用いる場合、用語「癌」には、充実性腫瘍（肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌など）、ならびに血液系腫瘍および／または悪性腫瘍、例えば、小児白血病およびリンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球および皮膚起源のリンパ腫、急性および慢性白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性または慢性骨髄性白血病など）、形質細胞腫、リンパ系の腫瘍およびＡＩＤＳに関連する癌が包含される。
【０１０７】
乾癬の状態に加え、本発明の組成物を用いて処置され得る増殖性疾患の型は、表皮嚢腫および類皮嚢腫、脂肪腫、腺腫、毛細血管腫および皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成性腫瘍、ならびに他の異形成塊などである。一実施形態において、増殖性疾患には、異形成および同様の疾患が包含される。
【０１０８】
本明細書で用いる場合、「単独療法」は、単独の活性化合物または治療用化合物を、それを必要とする被験体に投与することをいう。好ましくは、単独療法は、治療有効量の活性化合物の投与を伴うものである。例えば、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、類縁化合物もしくは誘導体のうちの１種類を、癌の処置を必要とする被験体に用いる癌の単独療法。単独療法は、多種類の活性化合物の組合せが投与される（好ましくは、該組合せの各成分を治療有効量で存在させる）併用療法とは対照的であり得る。一態様において、本発明の化合物を用いる単独療法は、所望の生物学的効果の誘導において、併用療法よりも有効である。
【０１０９】
本明細書で用いる場合、「処置すること」とは、疾患、病状または障害に対処する目的で患者を管理およびケアすることを示し、症状もしくは合併症の発症の予防、症状もしくは合併症の緩和、または疾患、病状もしくは障害の解消のための本発明の化合物の投与が包含される。
【０１１０】
一態様において、癌の処置により腫瘍サイズの縮小がもたらされる。別の態様では、癌の処置により腫瘍体積の減少がもたらされる。別の態様では、癌の処置により腫瘍の数の減少がもたらされる。別の態様では、癌の処置により、原発腫瘍部位から遠位の他の組織または器官における転移性病変部の数の減少がもたらされる。別の態様では、癌の処置により、担体単独を受けた集団と比べて、処置された被験体集団の平均生存期間の増大がもたらされる。別の態様では、癌の処置により、非処置被験体集団と比べて、処置された被験体集団の平均生存期間の増大がもたらされる。別の態様では、癌の処置により、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、類縁化合物もしくは誘導体ではない薬物での単独療法を受けた集団と比べて、処置された被験体集団の平均生存期間の増大がもたらされる。別の態様では、癌の処置により、担体単独を受けた集団と比べて、処置された被験体集団の死亡率の低下がもたらされる。別の態様では、癌の処置により、非処置集団と比べて、処置された被験体集団の死亡率の低下がもたらされる。さらなる態様において、癌の処置により、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、類縁化合物もしくは誘導体ではない薬物での単独療法を受けた集団と比べて、処置された被験体集団の死亡率の低下がもたらされる。別の態様では、癌の処置により腫瘍増殖速度の低下がもたらされる。別の態様では、癌の処置により腫瘍再発の低減がもたらされる。
【０１１１】
別の態様において、細胞増殖性障害の処置または予防により、細胞増殖速度の低下がもたらされる。別の態様では、細胞増殖性障害の処置または予防により、増殖性細胞の割合の減少がもたらされる。別の態様では、細胞増殖性障害の処置または予防により、細胞増殖面積または領域の大きさの低減がもたらされる。別の態様では、細胞増殖性障害の処置または予防により、異常な外観または形態構造を有する細胞の数または割合の減少がもたらされる。
【０１１２】
さらなる態様において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、代謝産物、類縁化合物もしくは誘導体は、化学療法剤と併用して投与され得る。細胞増殖性障害に対して活性を有する例示的な化学療法剤は、当業者には公知であり、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５９版，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ（２００５）などの参考教科書を見るとよい。例えば、化学療法剤は、タキサン、アロマターゼ阻害薬、アントラサイクリン、微小管標的化薬、トポイソメラーゼ毒薬物、被標的化モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、分子標的もしくは酵素の阻害薬（例えば、キナーゼ阻害薬）、またはシチジン類縁体薬物であり得る。好ましい態様において、化学療法剤は、限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール（letrozole）、シスプラチン、カルボプラチン、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル）、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン(minosine)、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビンＨＣｌ）、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（ゴセレリン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド(teniposide)、エトポシド、エポチロン(epothilone)、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン（ｄａｕｎｏｎｉｂｉｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン(amsacrine)、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン(epirubicin)、イダルビシン、もしくはＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマタニブ）、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（リンゴ酸スニチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシツマブ）、またはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｄｏｃｒｏｏｔ／ｃｄｇ／ｃｄｇ＿０．ａｓｐに示された薬剤であり得る。別の態様において、化学療法剤はサイトカイン、例えば、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）などであり得る。別の態様において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、代謝産物、類縁化合物もしくは誘導体は、放射線療法剤と併用して投与され得る。また別の態様において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、代謝産物、類縁化合物もしくは誘導体は、標準的な併用化学療法剤、例えば、限定されないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、アドリアマイシンおよび５−フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシンとシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロホスファミド）、ＡＣＴもしくはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミド、およびパクリタキセル）、またはＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシルおよびプレドニゾン）と併用して投与され得る。
【０１１３】
当該技術分野におけるクロマチンリモデリングの理解の進展により、遺伝子が調節される様式の理解が変わってきた。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）とヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）間の相互作用により、神経組織特異的遺伝子の発現の調節におけるこれらの奏効因子としての関与が次第に明らかになっている。ＨＤＡＣ結合タンパク質をコードする遺伝子の変異により、レット症候群および精神遅滞関連ルービンスタイン−テービ症候群などの神経系障害が引き起こされることが示されている。最近、ＨＤＡＣインヒビターにより、マウスモデルの脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、運動ニューロン疾患およびハンティングトン病の進行が改善されることがわかった（Ｇｒａｙ  ＆  Ｄａｎｇｏｎｄ  Ｆ，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，１（２）：６７−７５（２００６））。ＨＤＡＣインヒビターは、ハンティングトン病に関連する認知上および運動上の影響を低下させることが示されているため、該症候群においてＨＤＡＣモジュレーションに治療的役割が存在する可能性があると思われる（Ｂａｔｅｓ，Ｎａｔｕｒｅ，４１３：６９１−６９４（２００１））。研究により、ＨＤＡＣインヒビターはまた、α−シヌクレインの細胞質への隔離によって、パーキンソン病（ＰＤ）に関連する進行性の神経変性を減退させることが示されている（Ｋｏｎｔｏｐｏｕｌｏｓら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１５：３０１２−３０２３（２００６））。アルツハイマー病でさえ、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を修飾するタンパク質の転写調節不全が対処されることにより、ＨＤＡＣインヒビターによって緩和され得ることをを示す証拠がある（Ｃａｏ  ＆  Ｓｕｄｈｏｆ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９３：１１５−１２０（２００１））。総体的に、ヒトの中枢神経系（ＣＮＳ）障害の処置においてＨＤＡＣインヒビターのニューロン保護的要素を利用することが実現可能な理論的根拠が存在する。
【０１１４】
本発明はまた、処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）障害の処置方法を提供する。さらに、本発明は、ヒトの中枢神経系（ＣＮＳ）障害の処置に有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。哺乳動物は、例えば、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタであり得る。例えば、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、ヒトの中枢神経系（ＣＮＳ）障害は、レット症候群、精神遅滞関連ルービンスタイン−テービ症候群、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、運動ニューロン疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病（ＰＤ）、およびアルツハイマー病からなる群から選択されるものである。
【０１１５】
４．医薬組成物および製剤
開示した化合物の「薬学的に許容され得る塩」または「塩」は、イオン結合を含む開示した化合物の生成物であり、典型的には、開示した化合物を酸または塩基のいずれかと反応させることにより作製され、被験体への投与に適したものである。薬学的に許容され得る塩としては、限定されないが、酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキル硫酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、および酒石酸塩）；アルカリ金属カチオン（Ｎａ、Ｋ、Ｌｉなど）、アルカリ土類金属塩（ＭｇもしくはＣａなど）、または有機アミン塩が挙げられ得る。
【０１１６】
「医薬組成物」は、開示した化合物を被験体への投与に適した形態で含む製剤である。一実施形態において、医薬組成物は、バルク状態または単位投薬形態である。単位投薬形態は任意のさまざまな形態であり、例えば、カプセル剤、ＩＶバッグ、錠剤、エーロゾル剤吸入器の単回用量ポンプ、またはバイアルが挙げられる。該組成物の単位用量における活性成分（例えば、開示した化合物またはその塩の製剤）の量は有効量であるが、関与する具体的な処置により異なる。当業者には、患者の年齢および状態に応じて投薬量の常套的な変更を行なうことが、場合によっては必要であることが認識されよう。また、投薬量は投与経路に依存する。さまざまな経路が想定され、経口、肺経由、経直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内などが挙げられる。本発明の化合物の経表面投与または経皮投与のための投薬形態としては、粉末剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤および吸入剤が挙げられる。一実施形態において、活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容され得る担体、および必要とされる任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。
【０１１７】
また、本発明は、式Ｉの化合物を少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤または担体とともに含む医薬製剤を提供する。本明細書で用いる場合、「薬学的に許容され得る賦形剤」または「薬学的に許容され得る担体」は、医薬の投与に適合性の任意あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含することが意図される。好適な担体は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，”Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（これは、引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。かかる担体または希釈剤の例としては、限定されないが、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、および５％ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソームおよび非水性ビヒクル（固定油など）もまた使用され得る。医薬活性物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は、当該技術分野でよく知られている。活性化合物と非適合性でない限り、該組成物において任意の慣用的な媒体または薬剤の使用が想定される。また、補助活性化合物を該組成物中に組み込んでもよい。
【０１１８】
製剤化のための方法は、ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０２／２４２６２（ＷＯ０３／０１１２２４）、米国特許公開公報第２００３／００９１６３９号および米国特許公開公報第２００４／００７１７７５号（これらは各々、引用により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【０１１９】
式Ｉの化合物は、治療有効量（例えば、腫瘍増殖の抑制、腫瘍細胞の死滅、細胞増殖性障害の処置または予防などによって所望の治療効果が得られるのに充分有効なレベル）の式Ｉの化合物（活性成分として）を、標準的な医薬用担体または希釈剤を用いて、慣用的な手順に従って合わせることにより（すなわち、本発明の医薬組成物を作製することにより）作製される適当な投薬形態で投与される。このような手順は、所望の調製物を得るために、適宜、成分の混合、造粒および圧縮または溶解を伴うことがあり得る。別の実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物は、標準的な医薬用担体または希釈剤なしで、適当な投薬形態で投与される。
【０１２０】
薬学的に許容され得る担体としては、固形担体、例えば、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられる。例示的な液状担体としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などが挙げられる。同様に、担体または希釈剤として、当該技術分野で知られた次元的遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン（単独またはワックスとともに）、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルなどが挙げられ得る。また、他の充填剤、賦形剤、フレーバー剤、および当該技術分野で知られたものなどの他の添加剤を、本発明による医薬組成物に含めてもよい。
【０１２１】
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般的に知られた様式で、例えば、慣用的な混合、溶解、造粒、糖衣作製、研和、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。医薬組成物は、慣用的な様式で、活性化合物を調製物に加工処理するのを助長し、医薬として使用され得る１種類以上の生理学的に許容され得る担体（賦形剤および／または補助剤を含む）を用いて製剤化され得る。もちろん、適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。
【０１２２】
本発明の化合物または医薬組成物は被験体に、化学療法による処置に現在使用されているよく知られた方法うちの多くの方法で投与され得る。例えば、癌の処置では、本発明の化合物は、腫瘍内に直接注射され得るか、血流中もしくは体腔内に注射され得るか、または経口摂取され得るか、または貼付剤により皮膚を経由して適用され得る。乾癬の状態の処置では、全身投与（例えば、経口投与）、または皮膚の罹患領域への経表面的投与が好ましい投与経路である。選択される用量は、有効な処置を構築するのに充分であるが、許容され得ない副作用を引き起こすほど多くないのがよい。患者の病状（例えば、癌、乾癬など）の状態および健康は、処置中および処置後適当な期間、密に監視すべきである。
【０１２３】
代表的な本発明の化合物は、本実施例にも示している。
【実施例】
【０１２４】
以下、本発明の種々の特徴をさらに例示するために実施例を示す。また、実施例には、本発明を実施するための有用な方法論も示す。これらの実施例は、特許請求の範囲に示す発明を限定するものではない。
【０１２５】
実施例１：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）酢酸メチルの合成
【０１２６】
【化２１】
2010536876.tif 000023
５，６，９ａ，９ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（５．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（０℃）に、塩化オキサリル（１７．０ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中２．０Ｍ）を滴下した。混合物を３０分間攪拌し、次いで−７８℃まで冷却した。ナトリウムメトキシド（７５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、メタノール中０．５Ｍ）をゆっくりと添加し、混合物を２時間かけて室温まで昇温させた。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）とブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を５インチ厚のシリカゲル栓（５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）に通して濾過し、８７％（７．１９ｇ）を黄色固形物として得た。融点＝１０５〜１０８℃；４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：８．３１  （ｓ，１Ｈ），８．１４  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．２  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．９４  （ｓ，３Ｈ），３．０  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．３  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２４４  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例２：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）酢酸の合成
【０１２７】
【化２２】
2010536876.tif 000024
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）酢酸メチル（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）と水（１ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（９８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ：Ｈ２Ｏ（１：１）に溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタン（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、８７％（８２０ｍｇ）を明黄色固形物として得た。融点＝１５２〜１５５℃；４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．８０  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．４２  （ｓ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２９  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．９５  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．１５  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２３０  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例３：６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸の合成
【０１２８】
【化２３】
2010536876.tif 000025
６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸は、６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸エチル（０．５００ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）と、ＬｉＯＨ（０．０７７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を室温で撹拌して合成した。反応が終了したら（ＬＣＭＳにより観察時）、濃ＨＣｌでｐＨ４にしてクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この乾燥剤を濾別し、溶媒を真空除去し、得られた残渣をそのまま次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：２７５  （Ｍ＋Ｈ］
実施例４：エチル−７−Ｎ−ベンジルアミノヘプタンノエートの合成
【０１２９】
【化２４】
2010536876.tif 000026
７−ブロモヘプタン酸エチル（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（２．３ｍＬ、２１．０８ｍｍｏｌ）を添加した反応液を室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。２０ｍＬのＥｔＯＡｃを残渣に添加した。固形物を濾過して除去し、濾液を濃縮乾固した。粗製生成物は次の工程ですぐ使用できる状態であった。ＬＣＭＳ：２６４  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５：一般スキーム１
【０１３０】
【化２５】
2010536876.tif 000027
実施例５．１：一般手順Ａ：工程１
【０１３１】
【化２６】
2010536876.tif 000028
実施例５．１．１：｛４−［（ベンジルオキシ）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０１３２】
【化２７】
2010536876.tif 000029
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸（５．６０２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（１１．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．８１ｍＬ、４１．４５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．８４５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（４．１９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を添加することにより反応液をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和１．０Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（ＳｉＯ２、７０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）、５．４１ｇの純粋な最終生成物が淡黄色固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）４００  ＭＨｚ  δ  ９．３５  （ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３  （ｍ，５Ｈ），５．０−４．６２  （ｍ，３Ｈ），３．２−３．０３  （ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５  （ｍ，２Ｈ），１．８−１．７  （ｍ，２Ｈ），１．４１  （ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＝  ３０９  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５．１．２：｛５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−５−オキソペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０１３３】
【化２８】
2010536876.tif 000030
化合物｛５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−５−オキソペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、５−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸、および手順Ａに概要を示した条件を用いて合成した。融点＝９２〜９４℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）４００  ＭＨｚ  δ  ８．３１  （ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３  （ｍ，５Ｈ），５．０−４．８０  （ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５５  （ｍ，１Ｈ），３．２−３．０３  （ｍ，２Ｈ），２．１５−２．００  （ｍ，２Ｈ），１．７−１．５８  （ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４０  （ｍ，２Ｈ），１．４２  （ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＝  ３２３  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５．１．３：｛６−［（ベンジルオキシ）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０１３４】
【化２９】
2010536876.tif 000031
化合物｛６−［（ベンジルオキシ）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸、および手順Ａに概要を示した条件を用いて合成した。融点＝５２〜５４℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）４００  ＭＨｚ  δ  ８．１２  （ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３５  （ｍ，５Ｈ），５．０−４．８０  （ｍ，２Ｈ），４．６０−４．５０  （ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０３  （ｍ，２Ｈ），２．１５−２．００  （ｍ，２Ｈ），１．７−１．５８  （ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４０  （ｍ，２Ｈ），１．４３  （ｓ，９Ｈ），１．３８−１．２２  （ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＝  ３３７  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５．１．４：｛７−［（ベンジルオキシ）アミノ］−７−オキソヘプチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０１３５】
【化３０】
2010536876.tif 000032
化合物｛７−［（ベンジルオキシ）アミノ］−７−オキソヘプチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘプタン酸、および手順Ａに概要を示した条件を用いて合成した。融点＝５５〜５７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）４００  ＭＨｚ  δ  ８．２９  （ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３５  （ｍ，５Ｈ），５．０−４．８０  （ｍ，２Ｈ），４．６０−４．５５  （ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０３  （ｍ，２Ｈ），２．１５−２．００  （ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５８  （ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４０  （ｍ，２Ｈ），１．４３  （ｓ，９Ｈ），１．３８−１．２２  （ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＝  ３５１  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５．１．５：｛８−［（ベンジルオキシ）アミノ］−８−オキソオクチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０１３６】
【化３１】
2010536876.tif 000033
化合物｛８−［（ベンジルオキシ）アミノ］−８−オキソオクチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、８−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］オクタン酸、および手順Ａに概要を示した条件を用いて合成した。融点＝５５〜５７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）４００  ＭＨｚ  δ  ８．１９  （ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３５  （ｍ，５Ｈ），５．０−４．８０  （ｍ，２Ｈ），４．６０−４．５０  （ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０３  （ｍ，２Ｈ），２．１５−２．００  （ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５８  （ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４０  （ｍ，２Ｈ），１．４３  （ｓ，９Ｈ），１．３８−１．２２  （ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＝  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５．２：一般手順Ｂ：工程２
【０１３７】
【化３２】
2010536876.tif 000034
実施例５．２．１：４−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）ブタンアミド塩酸塩の合成
【０１３８】
【化３３】
2010536876.tif 000035
｛４−［（ベンジルオキシ）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中４．０ＭのＨＣｌ（気体）の溶液を添加した。反応液を室温で１６時間撹拌した。所望の生成物を白色固形物として分離し、これを濾過し、減圧下で乾燥させた。融点＝７７〜７８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）４００  ＭＨｚ  δ  １１．１８  （ｓ，１Ｈ），８．０２  （ｓ，３Ｈ），７．４３−７．３  （ｍ，５Ｈ），４．７９  （ｓ，２Ｈ），２．８−２．７  （ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５  （ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７  （ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＝  ２０９  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５．２．２：５−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）ペンタンアミド塩酸塩の合成
【０１３９】
【化３４】
2010536876.tif 000036
化合物５−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）ペンタンアミド塩酸塩は、｛５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−５−オキソペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、および手順Ｂに概要を示した条件を用いて合成した。融点＝１２９〜１３２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）４００  ＭＨｚ  δ  １１．１８  （ｓ，１Ｈ），８．０８  （ｓ，３Ｈ），７．４３−７．３  （ｍ，５Ｈ），４．７９  （ｓ，２Ｈ），２．８−２．５５  （ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９５  （ｍ，２Ｈ），１．８−１．６  （ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＝  ２２３  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５．２．３：６−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）ヘキサンアミド塩酸塩の合成
【０１４０】
【化３５】
2010536876.tif 000037
化合物６−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）ヘキサンアミド塩酸塩は、｛６−［（ベンジルオキシ）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、および手順Ｂに概要を示した条件を用いて合成した。融点＝８６〜８８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）４００  ＭＨｚ  δ  １１．０８  （ｓ，１Ｈ），８．０１  （ｓ，３Ｈ），７．４３−７．３  （ｍ，５Ｈ），４．７９  （ｓ，２Ｈ），２．８−２．６  （ｍ，２Ｈ），２．０−１．９５  （ｍ，２Ｈ），１．６−１．４  （ｍ，４Ｈ），１．３５−１．２  （ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＝  ２３７  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５．２．４：７−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）ヘプタンアミド塩酸塩の合成
【０１４１】
【化３６】
2010536876.tif 000038
化合物７−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）ヘプタンアミド塩酸塩は、｛７−［（ベンジルオキシ）アミノ］−７−オキソヘプチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、および手順Ｂに概要を示した条件を用いて合成した。融点＝１１０〜１１３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）４００  ＭＨｚ  δ  １１．０５  （ｓ，１Ｈ），７．９７  （ｓ，３Ｈ），７．４３−７．３  （ｍ，５Ｈ），４．７８  （ｓ，２Ｈ），２．８−２．６  （ｍ，２Ｈ），２．０−１．９５  （ｍ，２Ｈ），１．６−１．４  （ｍ，４Ｈ），１．３８−１．２  （ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＝  ２５１  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５．２．５：８−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）オクタンアミド塩酸塩の合成
【０１４２】
【化３７】
2010536876.tif 000039
化合物８−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）オクタンアミド塩酸塩は、｛８−［（ベンジルオキシ）アミノ］−８−オキソオクチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、および手順Ｂに概要を示した条件を用いて合成した。融点＝１１２〜１１４℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）４００  ＭＨｚ  δ  １１．０５  （ｓ，１Ｈ），７．９７  （ｓ，３Ｈ），７．４３−７．３  （ｍ，５Ｈ），４．７８  （ｓ，２Ｈ），２．８−２．６  （ｍ，２Ｈ），２．０−１．９５  （ｍ，２Ｈ），１．６−１．４  （ｍ，４Ｈ），１．３８−１．２  （ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＝  ２６５  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例６：一般スキーム２
【０１４３】
【化３８】
2010536876.tif 000040
実施例６．１：工程１：６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸の合成
【０１４４】
【化３９】
2010536876.tif 000041
６−アミノヘプタン酸（２．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．６７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６時間攪拌し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗製生成物を高真空下で乾燥させると、４．０８ｇ（１１５％）の所望の生成物が得られた。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８５  （ｑ，Ｊ＝  １３．２、６．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．１５  （ｔ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．４３  （ｍ，４Ｈ），１．３４  （ｓ，９Ｈ），１．２２−１．１８  （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ＝２３２  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例６．２：一般手順Ｃ−工程２
実施例６．２．１：｛６−［メトキシ（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０１４５】
【化４０】
2010536876.tif 000042
６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸（３．５３ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（８．０３ｍＬ、４７．３４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６．３７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２．９６ｇ、３０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）、３．８４ｇ（９７％）の純粋な最終生成物が得られた。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６７  （ｓ，３Ｈ），３．０６  （ｓ，３Ｈ），２．８８  （ｑ，Ｊ＝  １２．８，７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．３４  （ｔ，Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．４２  （ｍ，４Ｈ），１．３７  （ｓ，９Ｈ），１．２４−１．１８  （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ＝  ２７５［Ｍ＋Ｈ］．
実施例６．２．２：４−｛３−［メトキシ（メチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０１４６】
【化４１】
2010536876.tif 000043
４−（２−カルボキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、手順Ｃを用いてＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させた。収率＝９７％。この粗製物質を、そのまま次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：３０１  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例６．３：工程３：（６−オキソヘプチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０１４７】
【化４２】
2010536876.tif 000044
−７８℃まで冷却しておいた｛６−［メトキシ（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４９７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（１．２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下様式で添加した。反応液を−７８℃で５分間攪拌し、次いで室温まで昇温させた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム（４ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。水層をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。所望の生成物０．２２５ｇ（５５％）を淡黄色油状物として単離し、なんら精製せずに次の反応に使用した。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８７  （ｑ，Ｊ＝  １３．２、６．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．３９  （ｔ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，３Ｈ），２．０６  （ｓ，３Ｈ），１．４６−１．３０  （ｍ，１３Ｈ），１．２１−１．１４  （ｍ，２Ｈ）．
実施例６．４：工程４
実施例６．４．１：７−アミノヘプタン−２−オンの合成
【０１４８】
【化４３】
2010536876.tif 000045
（６−オキソヘプチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２５ｇ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中４ＭのＨＣｌの溶液を添加した。反応混合物を１６時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、所望の生成物０．２０９ｇ（１２４％）を黄色固形物として単離した。この粗製生成物を、なんらさらに精製せずに、次の反応にを使用した。ＬＣＭＳ＝  １３０  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例６．４．２：４−ピペリジン−４−イルブタン−２−オンの合成
【０１４９】
【化４４】
2010536876.tif 000046
４−［メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１．１４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃まで冷却し、０℃になったら塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、６．７６ｍｌ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間攪拌した。反応が終了したら、飽和塩化アンモニウム（５ｍｌ）を添加した後、水（２０ｍｌ）を添加し、１０分間攪拌した。さらに水（１０ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、透明な油状物（０．９ｇ、定量的）が得られた。この粗製物質を次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：２５６［Ｍ＋Ｈ］。４−（３−オキソ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍｌ）に溶解させ、１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ、２０．３ｍｍｏｌ）中４Ｍの塩化水素の溶液を添加し、室温で５時間攪拌した。反応が終了したら、反応混合物を真空濃縮し、塩酸塩の４−ピペリジン−４−イル−ブタン−２−オン（０．７４ｇ、定量的）を得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８７  （ｄ，Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．６０  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４１  （ｔ，Ｊ＝５、９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４  （ｓ，３Ｈ），１．５６  （ｄ，Ｊ＝  １６．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．２６−１．３８  （ｍ，５Ｈ），０．８６−０．９４  （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：１５６  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例６．５：一般手順Ｄ−工程５
実施例６．５．１：Ｎ−（６−オキソヘプチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミドの合成
【０１５０】
【化４５】
2010536876.tif 000047
５，６−ジヒドロ−４−Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸（０．２０１ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．５２６ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．４１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した後、７−アミノヘプタン−２−オン塩酸塩（０．２０９ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃから２％メタノール含有ジクロロメタン）、０．０３６８ｇ（１２％）の純粋な最終生成物が得られた。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９３  （ｓ，１Ｈ），７．８２  （ｄ，Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−  ７．７４  （ｍ，１Ｈ），７．０１５  （ｔ，Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０  （ｄ，Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．１８  （ｔ，Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．２１  （ｍ，２Ｈ），２．９２  （ｔ，Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．４２  （ｔ，Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．１３  （ｍ，２Ｈ），２．０６  （ｓ，３Ｈ），１．５１−１．４６  （ｍ，４Ｈ），１．２８−１．２５  ９ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３１３［Ｍ＋Ｈ］．
実施例６．５．２：４−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］ブタン−２−オンの合成
【０１５１】
【化４６】
2010536876.tif 000048
５，６−ジヒドロ−４−Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸を、手順Ｄを用いて４−ピペリジン−４−イルブタン−２−オンと反応させた。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６６  （ｓ，１Ｈ），７．４０  （ｄ，Ｊ＝  ８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１  （ｔ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０  （ｄ，Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．２６  （ｄ，Ｊ＝  １３．２  Ｈｚ，２Ｈ），４．１９  （ｔ，Ｊ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．８９  （ｍ，４Ｈ），２．４６  （ｄ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．１４  （ｔ，Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．６７  （ｄ，Ｊ＝  １３．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．４５−１．４１  （ｍ，２Ｈ），１．０８５−１．０４９  （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３９［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７：一般スキーム３
【０１５２】
【化４７】
2010536876.tif 000049
実施例７．１：一般手順Ｅ−工程１
実施例７．１．１：４−｛［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸メチルの合成
【０１５３】
【化４８】
2010536876.tif 000050
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸（０．５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍｌ）をＨＢＴＵ（０．９５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間維持し、次いで、４−アミノメチル安息香酸メチル（０．５５２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＭＡＰ（０．３３５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７７０μｌ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで水（３００ｍｌ）に注入した。この物質を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、黄色固形物が得られた。この粗製物質をＥｔ２Ｏ中で摩砕した。４−｛［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸メチルが薄黄色固形物（０．６１６ｇ、７１％）として得られた。融点＝１９７〜１９８℃．４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４８  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．０３  （ｓ，１Ｈ），７．９２  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．８６  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．０４  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．５５  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．２１  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．８４  （ｓ，３Ｈ），２．９４  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．１４  （五重項、Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４９  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．１．２：｛４−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸エチルの合成
【０１５４】
【化４９】
2010536876.tif 000051
４−アミノフェニル酢酸エチルを、手順Ｅを用いて５，６−ジヒドロ−４−Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸と反応させた。収率＝５５％．４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：８．０３  （ｓ，１Ｈ），７．７６  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９  （ｓ，１Ｈ），７．６３  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２  （ｄ，Ｊ  ＝  ８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３  （ｑ，Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６  （ｓ，２Ｈ），２．９２  （ｔ，Ｊ  ＝  ６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０９  （ｍ，２Ｈ），１．２４  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３６３  ［Ｍ＋Ｈ］
実施例７．１．３：Ｎ−｛５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−５−オキソペンチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミドの合成
【０１５５】
【化５０】
2010536876.tif 000052
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸を、手順Ｅを用いて５−アミノ−ペンタン酸ベンジルオキシ−アミド塩酸塩と反応させた。収率＝３８％；融点１５４〜１５５℃、４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９７  （ｓ，１Ｈ），７．９４  （ｓ，１Ｈ），７．７８  （ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３４  （ｍ，５Ｈ），７．０２  （ｔ，Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０  （ｄ，Ｊ＝  ６．８０  Ｈｚ，１Ｈ），４．７７  （ｓ，２Ｈ），４．１９  （ｔ，Ｊ＝  ５．６０  Ｈｚ，２Ｈ），３．２３  （ｍ，２Ｈ），２．９３  （ｔ，Ｊ＝  ５．８０  Ｈｚ，２Ｈ），２．１３  （ｍ，２Ｈ），１．９９  （ｔ，Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−  １．４７  （ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０６  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．１．４：６−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）アミノ］ヘキサン酸メチルの合成
【０１５６】
【化５１】
2010536876.tif 000053
６−ジヒドロ−４−Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸とメチル−７−アミノヘキサン酸塩酸塩を、手順Ｅを用いて反応させた。収率＝４０％．４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７２  （ｓ，１Ｈ），７．６１  （ｄ，Ｊ＝  ８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６  （ｄ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９９  （ｄ，Ｊ＝  ６．８２  Ｈｚ，１Ｈ），６．００  （ｍ，１Ｈ），４．１７  （ｔ，Ｊ＝  ５．４７  Ｈｚ，２Ｈ），３．５０  （ｑ，Ｊ＝  １２、７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．００  （ｔ，Ｊ＝  ６  Ｈｚ，２Ｈ），２．３３  （ｔ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．２０  （ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６３  （ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４１  （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３２９［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．１．５：７−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）アミノ］ヘプタン酸メチルの合成
【０１５７】
【化５２】
2010536876.tif 000054
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸を、手順Ｅを用いて７−アミノヘプタン酸メチル塩酸塩と反応させた。収率＝４８％  融点＝６６〜６７℃；４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．７１  （ｓ，１Ｈ），７．５９  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１４  （ｍ，１Ｈ），６．９８  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．９６  （ｂｓ，１Ｈ），４．１７  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．６６  （ｓ，３Ｈ），３．５０−３．４６  （ｍ，２Ｈ），３．００  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．３１  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．２３  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．６３  （ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３８  （ｍ，４  Ｈ）；ＬＣＭＳ：３４３  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．１．６：７−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イルカルボニル）アミノ］ヘプタン酸メチルの合成
【０１５８】
【化５３】
2010536876.tif 000055
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸を、手順Ｅを用いて７−アミノヘプタン酸メチル塩酸塩と反応させた。ＬＣＭＳ：３４３  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．１．７：７−（｛［６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）ヘプタン酸メチルの合成
【０１５９】
【化５４】
2010536876.tif 000056
６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸を、手順Ｅに従って７−アミノヘプタン酸塩酸塩と反応させた。ＬＣＭＳ：４１６  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．１．８：Ｎ−｛８−［（ベンジルオキシ）アミノ］−８−オキソオクチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミドの合成
【０１６０】
【化５５】
2010536876.tif 000057
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸を、手順Ｅを用いて８−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）オクタンアミド塩酸塩と反応させた。収率＝８２％．ＬＣＭＳ：４４８  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．１．９：３−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸メチルの合成
【０１６１】
【化５６】
2010536876.tif 000058
５，６−ジヒドロ−４−Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸を、手順Ｅに従って３−ピペリジン−４−イルプロピオン酸メチル塩酸塩と反応させた。収率＝３８％．４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯｄ６）δ：７．６６  （ｓ，１Ｈ），７．４０  （ｄ，Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２  （ｔｄ，Ｊ  ＝  ７．２、１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ６．８，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．２７  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，２Ｈ），４．１９  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．５９  ９ｓ、３Ｈ），２．９６  −  ２．８３  （ｍ，４Ｈ），２．３５  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．１４  （五重項，Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．６９  （ｄ，Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．５１  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，３Ｈ），１．１６  −  １．０４  （ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３５５  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．１．１０：Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝ブタンアミドの合成
【０１６２】
【化５７】
2010536876.tif 000059
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）酢酸を、手順Ｅを用いて４−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）ブタンアミド塩酸塩と反応させた。収率＝７３％．融点＝８８〜９０℃；３００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９８  （ｓ，１Ｈ），８．７３  （ｓ，２Ｈ），７．９５  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８  （ｂｓ，５Ｈ），７．１８  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．７８  （ｓ，２Ｈ），４．２９  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．１７  （ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９２  （ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１１  （ｍ，２Ｈ），２．０１  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．７１  （ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２０  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．１．１１：Ｎ−（ベンジルオキシ）−５−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝ペンタンアミドの合成
【０１６３】
【化５８】
2010536876.tif 000060
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）酢酸を、手順Ｅを用いて５−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）ペンタンアミド塩酸塩と反応させた。収率＝６９％．融点＝６２〜６４℃；３ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１０．９７  （ｓ，１Ｈ），８．７３  （ｓ，２Ｈ），７．９５  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７  （ｂｓ，５Ｈ），７．２１  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．７８  （ｓ，２Ｈ），４．２８  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１７  （ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９２  （ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１１  （ｍ，２Ｈ），２．０１  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．５０  （ｂｓ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３４  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．１．１２：Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝ヘキサンアミドの合成
【０１６４】
【化５９】
2010536876.tif 000061
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−オキソ−酢酸を、手順Ｅを用いて６−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）ヘキサンアミド塩酸塩と反応させた。融点＝１１９〜１２１℃；４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：８．９２  （ｓ，１Ｈ），８．２１  （ｂｓ，１Ｈ），８．１２  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７  （ｂｓ，１Ｈ），７．３６  （ｂｓ，３Ｈ），７．２６  −７．２３  （ｍ，１Ｈ），７．０５  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．９１  （ｂｓ，２Ｈ），４．１９  （ｂｓ，２Ｈ），３．３８−３．３３  （ｍ，２Ｈ），３．００  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．３５  （ｂｓ，１Ｈ），２．２５  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．０５  （ｂｓ，１Ｈ），１．３６７−１．５７  （ｍ．  ４Ｈ），１．４０−１．３６  （ｍ，２  Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４８  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．１．１３：７−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝ヘプタン酸メチルの合成
【０１６５】
【化６０】
2010536876.tif 000062
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルオキソ酢酸を、手順Ｅに従って７−アミノヘプタン酸メチル塩酸塩と反応させた。収率＝８０％  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：８．９４  （ｓ，１Ｈ），８．１４  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．２７  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．２３  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．６７  （ｓ，３Ｈ），３．４（ｍ、２Ｈ），２．３  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．３１  （ｍ，４Ｈ），１．６１  （ｍ，４Ｈ），１．３８  （ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：３７１  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．１．１４：７−［ベンジル（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）アミノ］ヘプタン酸エチルの合成
【０１６６】
【化６１】
2010536876.tif 000063
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸を、手順Ｅを用いて７−（ベンジルアミノ）ヘプタン酸エチル塩酸塩と反応させた。収率＝６１％．３００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．５８  （ｓ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２５  （ｍ，６Ｈ），７．１１  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．８２  （ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０９  （ｍ，４Ｈ），３．４７  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．９９  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．２０  （ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５７  （ｍ，４Ｈ），１．２６−１．２１  （ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４７  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．１．１５：Ｎ−｛７−［メトキシ（メチル）アミノ］−７−オキソヘプチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミドの合成
【０１６７】
【化６２】
2010536876.tif 000064
７−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸を、手順Ｅを用いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させた。収率＝８３％  融点＝６１〜６２℃；４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．７２  （ｓ，１Ｈ），７．５９  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．９７  （ｂｓ，１Ｈ），４．１８  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．６５  （ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４６  （ｍ，２Ｈ），３．１７  （ｓ，３Ｈ），３．００  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．４２  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．２１  （ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６３  （ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４１  （ｍ，４  Ｈ）；ＬＣＭＳ：３７２  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．２：一般手順Ｆ−工程２
実施例７．２．１：７−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）アミノ］ヘプタン酸の合成
【０１６８】
【化６３】
2010536876.tif 000065
７−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）アミノ］ヘプタン酸メチル（０．７０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合物の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０９４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、５ｍＬの０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、２０ｍＬの水で希釈した。生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、濃縮し、高真空下、４５℃で一晩乾燥させると、０．７０ｇ（１００％）の標題化合物が褐色固形物として得られた。これを、さらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：３２９  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．２．２：７−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イルカルボニル）アミノ］ヘプタン酸の合成
【０１６９】
【化６４】
2010536876.tif 000066
７−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イルカルボニル）アミノ］ヘプタン酸メチルを、手順Ｆを用いて加水分解し、７−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イルカルボニル）アミノ］ヘプタン酸を得た。ＬＣＭＳ：３２９  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．２．３：６−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）アミノ］ヘキサン酸の合成
【０１７０】
【化６５】
2010536876.tif 000067
６−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）アミノ］ヘキサン酸メチルを、手順Ｆを用いて加水分解し、６−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボニル）アミノ］−ヘキサン酸を白色固形物（７５％）として得た。融点１５８〜１６１℃．ＬＣＭＳ：３１５  ［Ｍ＋Ｈ］．４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９７  （ｓ，１Ｈ），７．９３  （ｓ，１Ｈ），７．８３  （ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５  （ｔ，Ｊ＝  ６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１  （ｍ，１Ｈ），６．９０  （ｄ，Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．１９  （ｔ，Ｊ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．２２  （ｍ，２Ｈ），２．９３  （ｔ，Ｊ＝  ５．８０  Ｈｚ，２Ｈ），２．２１  （ｔ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．１３  （ｔ，Ｊ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．５３  （ｍ，４Ｈ），１．３４−１．３０  （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３１６［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．２．４：７−（｛［６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）ヘプタン酸の合成
【０１７１】
【化６６】
2010536876.tif 000068
７−（｛［６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）ヘプタン酸メチルを、手順Ｆを用いて加水分解し、７−（｛［６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）ヘプタン酸を褐色固形物として得た。ＬＣＭＳ：４０３  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．２．５：７−［ベンジル（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）アミノ］ヘプタン酸の合成
【０１７２】
【化６７】
2010536876.tif 000069
７−［ベンジル（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）アミノ］ヘプタン酸エチルを手順Ｆに従って加水分解した。収率＝８９％、融点＝４５〜４７℃；４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．５８  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２  （ｍ，６Ｈ），７．１  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８２  （ｓ，２Ｈ），４．１１（ｔ、Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．４７  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．９７  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．２５  （ｍ，４Ｈ），１．５９  （ｍ，４Ｈ），１．２８  （ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＣ：４１９  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．２．６：｛４−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸の合成
【０１７３】
【化６８】
2010536876.tif 000070
｛４−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸エチルを、手順Ｆを用いて加水分解した。収率＝７４％．４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．２７  （ｓ，１Ｈ），９．６７  （ｓ，１Ｈ），８．２５  （ｓ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ  ＝  ８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５  （ｄ，Ｊ  ＝  ６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２  （ｓ，２Ｈ），２．９６  （ｔ，Ｊ  ＝  ６Ｈｚ，２Ｈ），２．２−２．１４  （ｍ，２Ｈ）．
実施例７．２．７：３−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパン酸の合成
【０１７４】
【化６９】
2010536876.tif 000071
３−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸メチルを、手順Ｆを用いて加水分解した。収率＝９０％．ＬＣＭＳ：３４１  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．２．８：７−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝ヘプタン酸の合成
【０１７５】
【化７０】
2010536876.tif 000072
７−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝ヘプタン酸メチルを、手順Ｆを用いて加水分解した。収率＝７９％．４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９８  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．７１  （ｍ，２Ｈ），８．１４  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．２９  （ｍ，２Ｈ），３．２０  （ｍ，２Ｈ），２．９５  （ｍ，２Ｈ），２．１９  （ｍ，４Ｈ），１．４９  （ｍ，４Ｈ），１．２８  （ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：３５７  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．２．９：４−｛［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸の合成
【０１７６】
【化７１】
2010536876.tif 000073
４−｛［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル（０．６１６ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１６ｍｌ）／ＴＨＦ（８ｍｌ）を、ＫＯＨ（２．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４５℃で２時間攪拌し、次いで水（４０ｍｌ）に注入した。濃ＨＣｌを用いてｐＨを２に調整した。この物質を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、褐色固形物が得られた。この粗製物質をＥｔ２Ｏ中で摩砕した。４−｛［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸が薄黄色固形物（０．５０７ｇ、８６％）として得られた。融点＝２５５〜２５６℃．４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４６  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．０３  （ｓ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．８６  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．０４  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．５４  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，２Ｈ），４．２１  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．９４  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．１４  （五重項、Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３５  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．３：一般手順Ｇ−工程３
実施例７．３．１：７−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘプタンアミドの合成
【０１７７】
【化７２】
2010536876.tif 000074
７−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝ヘプタン酸（７７３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（３０５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（９８６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（ＳｉＯ２、１％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）、８０％（１．０４ｇ）が黄色固形物として得られた。融点＝１４０〜１４２℃；４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：８．９５  （ｓ，１Ｈ），８．６３  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．３０  （ｂｒｓ，１Ｈ），４．２６  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．９６  （ｂｒｓ，１Ｈ），３．６２  （ｍ，１Ｈ），３．３９  （ｍ，２Ｈ），３．０４  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６  （ｂｒｓ，２Ｈ），１．８１  （ｍ，３Ｈ），１．６８  （ｍ，７Ｈ），１．３９  （ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５６  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．３．２：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸［６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）−ヘキシル］−アミドの合成
【０１７８】
【化７３】
2010536876.tif 000075
７−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イルカルボニル）アミノ］ヘプタン酸を、手順Ｇを用いてＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミンと反応させた。ＬＣＭＳ：４２９  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．３．３：Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］エチル｝フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミドの合成
【０１７９】
【化７４】
2010536876.tif 000076
｛４−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−酢酸（２７５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、手順Ｇを用いてＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミンと反応させた。収率＝８５％．４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．２２  （ｓ，１Ｈ），９．６６  （ｓ，１Ｈ），８．２５  （ｓ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３  （ｓ，１Ｈ），４．２５  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．９１  （ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５１  （ｍ，１Ｈ），３．２９  （ｓ，２Ｈ），２．９６  （ｔ，Ｊ  ＝  ６Ｈｚ，２Ｈ），２．２−２．１４  （ｍ，２Ｈ），１．７−１．４６  （ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３４  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．３．４：６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−｛７−オキソ−７−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］ヘプチル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミドの合成
【０１８０】
【化７５】
2010536876.tif 000077
７−（｛［６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）ヘプタン酸を、手順Ｇを用いてＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミンと反応させた。ＬＣＭＳ：５０１  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．３．５：Ｎ−｛４−［（ベンジルオキシ）カルバモイル］ベンジル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミドの合成
【０１８１】
【化７６】
2010536876.tif 000078
４−｛［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸を、手順Ｇを用いてＯ−ベンジルヒドロキシルアミンと反応させた。Ｎ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミドが薄黄色固形物として得られた。収率＝９２％．融点＝２３４〜２３５℃．４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７３  （ｓ，１Ｈ），８．４４  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．０２  （ｓ，１Ｈ），７．８５  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．３０  （ｍ，７Ｈ），７．０３  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．９１  （ｓ，２Ｈ），４．５１  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．２１  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．９４  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．１４  （五重項、Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４０  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．４：一般手順Ｈ−工程４
実施例７．４．１：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミドの合成
【０１８２】
【化７７】
2010536876.tif 000079
Ｎ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド（０．５７０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４０ｍｌ）（Ｐｄ／Ｃ１０％（０．４ｇの含水物質、０．１３ｍｍｏｌ）含有）を、大気圧で４時間、Ｈ２に供した。触媒を濾別した。混合物を真空濃縮すると、褐色固形物が得られた。この粗製物質を酢酸エチル中で摩砕した。Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミドがベージュ色固形物（０．３７２ｇ、８２％）として得られた。融点＝１９１〜１９２℃．４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１７  （ｓ，１Ｈ），８．９９  （ｓ，１Ｈ），８．４４  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．０２  （ｓ，１Ｈ），７．８６  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．３９  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．０３  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．５０  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．２１  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．９４  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．１４  （五重項、Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５０  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．４．２：Ｎ−［５−（ヒドロキシアミノ）−５−オキソペンチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミドの合成
【０１８３】
【化７８】
2010536876.tif 000080
Ｎ−｛５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−５−オキソペンチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミドを手順Ｈの条件に供し、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸（４−ヒドロキシカルバモイル−ブチル）−アミドを得た。融点１７９〜１８１℃、４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３５  （ｓ，１Ｈ），８．６７  （ｄ，Ｊ＝  １．６０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４  （ｓ，１Ｈ），７．８３  （ｄ，Ｊ＝  ７．８３  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９  （ｔ，Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，１Ｈ），（ｄｄ、Ｊ＝  ７．２、０．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０  （ｄ，Ｊ＝  ６．８０  Ｈｚ，１Ｈ），４．１９  （ｔ，Ｊ＝  ５．６０  Ｈｚ，２Ｈ），３．２３  （ｍ，２Ｈ），２．９３  （ｔ，Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．１３  （ｔ，Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．９８  （ｔ，Ｊ＝  ７．２０  Ｈｚ，２Ｈ），１．５４−  １．４８  （ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：３１６  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．４．３：Ｎ−［８−（ヒドロキシアミノ）−８−オキソオクチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミドの合成
【０１８４】
【化７９】
2010536876.tif 000081
Ｎ−｛８−［（ベンジルオキシ）アミノ］オクチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミドを水素化手順Ｈの条件に供し、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸（７−ヒドロキシカルバモイル−ヘプチル）−アミドを得た。収率＝４２％．融点＝１７４〜１７６℃．４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３  （ｓ，１Ｈ），８．６  （ｄ，Ｊ＝  １．６０  Ｈｚ  １Ｈ），７．９４  （ｓ，１Ｈ），７．８３  （ｄ，Ｊ＝  ７．６０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６  （ｍ，１Ｈ），７．００  （ｄｄ，Ｊ＝  ７．６、６．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０  （ｄ，Ｊ＝  ６．８０  Ｈｚ，１Ｈ），４．１９  （ｔ，Ｊ＝  ５．６０  Ｈｚ，２Ｈ），３．２３  （ｍ，２Ｈ），２．９３  （ｔ，Ｊ＝  ５．８０  Ｈｚ，２Ｈ），２．１３  （ｍ，２Ｈ），１．９３  （ｔ，Ｊ＝  ７．２０  Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−  １．４６  （ｍ，４Ｈ），１．２９  （ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５８  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．４．４：４−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシブタンアミドの合成
【０１８５】
【化８０】
2010536876.tif 000082
Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝ブタンアミドを、手順Ｈを用いて水素化した。収率＝７８％．融点＝９５〜９７℃；３００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３９  （ｓ，１Ｈ），８．７３  （ｂｓ，３Ｈ），７．９５  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．９，１Ｈ），４．２９  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．１７  （ｍ，２Ｈ），２．９６  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．１２  （ｍ，２Ｈ），２．００  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．７１  （ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３３０  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．４．５：４−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシペンタンアミドの合成
【０１８６】
【化８１】
2010536876.tif 000083
Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝ペンタンアミドを、手順Ｈの条件下で水素化した。収率＝８０％．融点＝１３５〜１３７℃；３００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３５  （ｓ，１Ｈ），８．７２  （ｂｓ，２Ｈ），８．６８  （ｓ，１Ｈ），７．９５  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．９  、１Ｈ），４．３２−４．２７  （ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１７  （ｍ，２Ｈ），２．９６  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．１２  （ｍ，２Ｈ），１．９６  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．４８  （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４４  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．４．６：６−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミドの合成
【０１８７】
【化８２】
2010536876.tif 000084
６−［２−オキソ−２−（２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−アセナフチレン−１−イル）−アセチルアミノ］−ヘキサン酸ベンジルオキシを、手順Ｈを用いて水素化条件に供した。融点＝１５０〜１５５℃；４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３３  （ｓ，１Ｈ），８．７２−８．６６  （ｍ，３Ｈ），７．９４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２９  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．０９  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．９５  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−２．１１  （ｍ，２Ｈ），１．９４  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈ、２Ｈ），１．５４−１．４６  （ｍ，４Ｈ），１．２５−１．２３  （ｍ，２  Ｈ）；ＬＣＭＳ：３５８  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．５：一般手順Ｉ−工程４
実施例７．５．１：７−｛［５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの合成
【０１８８】
【化８３】
2010536876.tif 000085
７−［２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−２−オキソ−アセチルアミノ］−ヘプタン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（７４０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：メタノール混合物（３：１ｖ／ｖ）（２５０ｍＬ）に溶解させ、カンファースルホン酸（４１５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、層分離させた。水層をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗製生成物を５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（ＳｉＯ２、０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭから８％％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）、４９％（３０１ｍｇ）が白色固形物として得られた。融点＝１５８〜１５９℃；４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１９  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．６９  （ｓ，１Ｈ），８．４９  （ｍ，２Ｈ），７．９５  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ）；４．２９  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０  （ｍ，２Ｈ），２．９５  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５  （ｍ，２Ｈ），１．９５  （ｍ，２Ｈ），１．５２  （ｍ，４Ｈ），１．３０  （ｍ，４ｈ）；ＬＣＭＳ：３７２  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．５．２：Ｎ−［７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボキサミドの合成
【０１８９】
【化８４】
2010536876.tif 000086
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸［６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）−ヘキシル］−アミドを、手順Ｉを用いて１０−カンファースルホン酸と反応させた。融点＝１６０〜１６１℃；４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３３  （ｓ，１Ｈ），８．６６  （ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３９  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．８６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−  ７．３９  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．４４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２  （ｓ，１Ｈ），６．９９−  ６．９２  （ｍ，２Ｈ），４．４７  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．８６  Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．２  （ｍ，２Ｈ），２．９２  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．８６  Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．０７  （ｍ，２Ｈ），１．９４  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．４３  Ｈｚ，２Ｈ），１．５３−１．２５  （ｍ，８  Ｈ）；ＬＣＭＳ：３４４  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．５．３：Ｎ−［７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル］−６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミドの合成
【０１９０】
【化８５】
2010536876.tif 000087
Ｎ−［７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル］−６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミドは、手順Ｉに従って６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−｛７−オキソ−７−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］ヘプチル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミドを用いて合成した。融点＝２０９〜２１１℃；４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３１  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．６４−  ８．６８  （ｍ，２Ｈ），８．５５  （ｓ，１Ｈ），８．３６  （ｓ，１Ｈ），７．３９−  ７．４１  （ｍ，２Ｈ），７．２７−  ７．３１  （ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８４  （ｍ，１Ｈ）；３．７８  （ｓ，３Ｈ）、３．１９−  ３．２６  （ｍ，２Ｈ），１．９０−  １．９５  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．４３  Ｈｚ，２Ｈ），１．２４−１．５２  （ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ：４１７  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．６：一般手順Ｊ−工程４
Ｎ−｛４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミドの合成
【０１９１】
【化８６】
2010536876.tif 000088
Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］エチル｝フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５ｍｌ）酢酸（１０ｍｌ）と水（３ｍｌ）の溶液を、６０℃まで６時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、得られた薄褐色固形物を、メタノール／水から再結晶させると、オフホワイト色の固形物（１１４ｍｇ、４７％）が得られた。融点＝１９９〜２０２℃、４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．６４  （ｓ，１Ｈ），９．６６  （ｓ，１Ｈ），８．８２  （ｓ，１Ｈ），８．２５  （ｓ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４  （ｓ，２Ｈ），２．９６  （ｔ，Ｊ  ＝  ６Ｈｚ，２Ｈ），２．２−２．１４  （ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３５０  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．７：一般手順Ｋ
３−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミドの合成
【０１９２】
【化８７】
2010536876.tif 000089
３−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパン酸を、手順Ｇを用いてＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミンと反応させ、所望の生成物３−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミドを得た。融点＝１１０〜１１３℃；４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯｄ６）δ  １０．３４  （ｓ，１Ｈ），８．６６  （ｓ，１Ｈ），７．６４  （ｓ，１Ｈ），７．３８  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９９  （ｔ，Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．２４  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．１７  （ｔ，ｔ，Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．９５  −  ２．６６  （ｍ，４Ｈ），２．１１  （五重項，Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．９６  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，３Ｈ），１．６６  （ｄ，Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．４４  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，３Ｈ），１．２６  −  ０．９４  （ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３５６  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．８：一般手順Ｌ
実施例７．８．１：Ｎ−［６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミドの合成
【０１９３】
【化８８】
2010536876.tif 000090
６−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）アミノ］ヘキサン酸（０．９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁し、窒素下で１分間撹拌した後、エチルクロロホルメート（０．３３ｍｌ、４．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍｌ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加し、濁った混合物を５分間攪拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３９４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を含むトリエチルアミン（０．６ｍｌ、４．２９ｍｍｏｌ）とメタノール（４ｍｌ）の混合物を添加し、窒素下で一晩撹拌した。反応が終了したら、ＴＨＦ（４０ｍｌ）を添加し、遠心分離した。溶媒をデカンテーションし、このプロセスを２回繰り返した。得られた白色固形物を、希ＨＣｌを用いて超音波処理し、ＨＣｌ層をデカンテーションした。このプロセスを２回繰り返して未反応ヒドロキシルアミンを除去し、（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシカルバモイル−ペンチル）−アミドを白色固形物（０．５０ｇ、５０％）として得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３  （ｓ，１Ｈ），８．６  （ｓ，１Ｈ），７．９３  （ｓ，１Ｈ），７．８３  （ｄ，Ｊ＝  ７．８２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９  （ｔ，Ｊ＝  ６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１  （ｔ，Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９  （ｄ，Ｊ＝  ６．６５  Ｈｚ，１Ｈ），４．１８  （ｔ，Ｊ＝  ５．４７  Ｈｚ，２Ｈ），３．２２  （ｑ，Ｊ＝  １２．９１、７．０４  Ｈｚ，２Ｈ），２．９２  （ｔ，Ｊ＝  ５．８６  Ｈｚ，２Ｈ），２．１３  （ｍ，２Ｈ），１．９５  （ｔ，Ｊ＝  ７．４３  Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−  １．４６  （ｍ，４Ｈ），１．３２−１．２４  （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３１［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．８．２：Ｎ−［７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミドの合成
【０１９４】
【化８９】
2010536876.tif 000091
７−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸を、手順Ｌを用いてヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させた。収率＝４０％．融点＝２０５〜２０６℃；４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３３  （ｓ，１Ｈ），８．６６  （ｓ，１Ｈ），７．９４  （ｓ，１Ｈ），７．８３  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．１８  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．２  （ｍ，２Ｈ），２．９２  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．１２  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．９４  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．５１−１．４８  （ｍ，４Ｈ），１．２８  （ｂｓ，４  Ｈ）；ＬＣＭＳ：３４４  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．８．３：Ｎ−ベンジル−Ｎ−［７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミドの合成
【０１９５】
【化９０】
2010536876.tif 000092
７−［ベンジル−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸を、手順Ｌを用いてヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させた。収率＝３２％．融点＝７１〜７３℃；４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２９  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．６２  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９  （ｓ，１Ｈ），７．４８  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３Ｈ），６．９９  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．７３  （ｓ，２Ｈ），４．１５  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．９２  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．１０  （ｍ，２Ｈ），１．８５  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，２Ｈ），１．５２  （ｍ，３Ｈ），１．３９  （ｍ，３Ｈ），１．１５  （ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３４  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．８．４：Ｎ−｛７−［（２−アミノフェニル）アミノ］−７−オキソヘプチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミドの合成
【０１９６】
【化９１】
2010536876.tif 000093
７−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸の溶液を、手順Ｌを用いてベンゼン−１，２−ジアミンと反応させた。収率＝５３％．融点＝１４４〜１４５℃；４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．６９  （ｓ，１Ｈ），７．６８  （ｓ，１Ｈ），７．６２  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０２  （ｍ  １Ｈ），６．９８  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７５  （ｍ，２Ｈ），６．０４  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．１４  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４９  （ｍ，２Ｈ），３．００  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．４０  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．２１  （ｍ，２Ｈ），１．７７  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．６４  （ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４５  （ｍ，４  Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１９  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７．８．５：Ｎ−｛７−［（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）アミノ］−７−オキソヘプチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミドの合成
【０１９７】
【化９２】
2010536876.tif 000094
７−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸の溶液を、手順Ｌを用いて４，５−ジクロロ−ベンゼン−１，２−ジアミンと反応させた。収率＝３４％．融点＝１２４〜１２５℃；４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１１  （ｓ，１Ｈ），７．９３  （ｓ，１Ｈ），７．８２  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４  （ｓ，１Ｈ），７．０１  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８９  （ｍ  ２Ｈ），５．３３  （ｓ，２Ｈ），４．１８  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．２１  （ｍ，２Ｈ），２．９２  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．３２  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．１１  （ｍ，２Ｈ），１．５９  （ｂｓ，２Ｈ），１．５２  （ｂｓ，２Ｈ），１．３４（ｂｓ、４  Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８７  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例８：一般スキーム４
【０１９８】
【化９３】
2010536876.tif 000095
実施例８．１：工程１
１−イソシアナト−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリンの合成
【０１９９】
【化９４】
2010536876.tif 000096
５，６−ジヒドロ−４−Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０７ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液に、ジフェニルホスホン酸アジド（１．４４ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧除去した。粗製生成物は、次の工程ですぐ使用できる状態であった。
【０２００】
実施例８．２：一般手順Ｍ−工程２
実施例８．２．１：Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルバモイル）アミノ］ヘキサンアミドの合成
【０２０１】
【化９５】
2010536876.tif 000097
１−イソシアナト−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（０．１３９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１９２ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−（クロロアミノ）ヘキサンアミド（０．２６３ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（ＳｉＯ２、５％ＤＣＭ含有メタノール）、所望の生成物が薄黄色固形物（０．２０ｇ、６７％）として得られた。ＬＣＭＳ：４３５  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例８．２．２：Ｎ−（ベンジルオキシ）−７−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルバモイル）アミノ］ヘプタンアミドの合成
【０２０２】
【化９６】
2010536876.tif 000098
１−イソシアナト−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリンを、同じ手順Ｍを用いて７−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）ヘプタンアミドと反応させた。収率＝９６％．ＬＣＭＳ：４４９  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例８．３：一般手順Ｎ−工程３
実施例８．３．１：６−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルバモイル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミドの合成
【０２０３】
【化９７】
2010536876.tif 000099
ＳＭ（０．２０ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．１６ｇ）を添加した。反応混合物を室温で２〜３時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過して除去し、溶媒を減圧除去した。粗製生成物を、メタノールとジクロロメタンを用いて再結晶させると、所望の生成物がオフホワイト色固形物（０．０４７ｍｇ、３０％）として得られた。融点＝１６１〜１６３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３  （ｓ，１Ｈ），８．６６  （ｓ，１Ｈ），７．９３  （ｓ，１Ｈ），７．８２  （ｄ，Ｊ＝  １０．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５  （ｍ，１Ｈ），７．０１  （ｔ，Ｊ＝  １０．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９  （ｄ，Ｊ＝  ９．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．１８  （ｔ，Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．２２  （ｍ，２Ｈ），２．９２  （ｍ，２Ｈ），２．１２  （ｔ，Ｊ＝  ８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５  （ｔ，Ｊ＝  ９．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．５２  （ｍ，２Ｈ），１．２８  （ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３４５  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例８．３．２：７−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルバモイル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの合成
【０２０４】
【化９８】
2010536876.tif 000100
Ｎ−（ベンジルオキシ）−７−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルバモイル）アミノ］ヘプタンアミドを、手順Ｎと同じ水素化条件に供した。収率＝７５％．融点＝１８５〜１８７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３  （ｓ，１Ｈ），８．６６  （ｓ，１Ｈ），７．９３  （ｓ，１Ｈ），７．８２  （ｄ，Ｊ＝  １０．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５  （ｍ，１Ｈ），７．０１  （ｔ，Ｊ＝  １０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９  （ｄ，Ｊ＝  ９．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．１８  （ｔ，Ｊ＝  ８  Ｈｚ，２Ｈ），３．２２  （ｍ，２Ｈ），２．９２  （ｔ，Ｊ＝  ８  Ｈｚ，２Ｈ），２．１２  （ｍ，２Ｈ），１．９３  （ｔ，Ｊ＝  １０  Ｈｚ，２Ｈ），１．４９  （ｍ，２Ｈ），１．２８  （ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３５９  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例９：一般スキーム５
【０２０５】
【化９９】
2010536876.tif 000101
実施例９．１：工程１
２−［（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）アミノ］エタノールの合成
【０２０６】
【化１００】
2010536876.tif 000102
７−ホルミルインドール（５．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）溶液に、アミノエタノール（２．５ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を添加した後、氷酢酸（４．０ｍＬ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．０３ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）と１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）の添加によって反応液をクエンチした。有機層を分離し、水層をもう一度１，２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（２×６０ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。所望の粗製生成物（４．６５ｇ）が油状物として得られ、なんらさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＝  １８９  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例９．２：工程２
（２−ヒドロキシエチル）（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０２０７】
【化１０１】
2010536876.tif 000103
２−［（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）アミノ］エタノール（４．６５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、ＢＯＣ無水物（５．７３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）、５．９８ｇの純粋な最終生成物が油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）４００  ＭＨｚ  δ  １０．１８  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６０  （ｍ，１Ｈ），７．２−７．２５  （ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０  （ｍ，２Ｈ），４．７１  （ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６５  （ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３０  （ｍ，２Ｈ），１．５０  （ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＝  ２９１  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例９．３：工程３
メタンスルホン酸２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）アミノ］エチルの合成
【０２０８】
【化１０２】
2010536876.tif 000104
（２−ヒドロキシエチル）（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．７１ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．８９ｍＬ、２７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、塩化メシル（２．０ｍＬ、２５．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下様式で添加した。反応液を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）と１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加することにより反応液をクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１．０Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。粗製生成物（８．７６ｇ）を油状物として単離し、なんらさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＝  ３７０  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例９．４：工程４
３，４−ジヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０２０９】
【化１０３】
2010536876.tif 000105
水素化ナトリウム（油中６０％の分散液、１．８２３ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）の０℃の冷却混合物に、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）アミノ］エチルメタンスルホン酸（８．７６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１時間反応させた。水（２００ｍＬ）を添加することにより反応液をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（ＳｉＯ２、１００％ジクロロメタン）、５．２９ｇ（２工程で８４％）の純粋な最終生成物が油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）４００  ＭＨｚ  δ  ７．５８−７．５  （ｍ，１Ｈ），７．１−６．９２  （ｍ，３Ｈ），６．５３  （ｄ，Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．８９  （ｓ，１Ｈ），４．８１  （ｓ，１Ｈ），４．３−４．２１  （ｍ，２Ｈ），４．０−３．９  （ｍ，２Ｈ），１．５−１．４  （ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＝  ２７３  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例９．５：工程５
７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０２１０】
【化１０４】
2010536876.tif 000106
塩化ホスホリル（０．３３６ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を入れた０℃の冷却丸底フラスコに、無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を滴下様式で添加した。混合物を０℃で１５分間反応させた。この溶液に、３，４−ジヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。反応液を室温まで昇温させ、３０分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）を添加することにより反応液をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。粗製生成物（０．１４ｇ）を油状物として単離し、なんらさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＝  ３０２  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例９．６：工程６
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７−カルボン酸の合成
【０２１１】
【化１０５】
2010536876.tif 000107
７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）溶液に、次亜塩素酸ナトリウム（１．８９９ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）、リン酸二水素カリウム（１．９０５ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）の水（６．０ｍＬ）溶液を添加した後、２−メチル−２−ブテン（４．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１６時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）、０．０３５ｇの純粋な最終生成物が黄色粉末として得られた。ＬＣＭＳ  ＝  ３１８  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例９．７：工程７
７−｛［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］カルバモイル｝−３，４−ジヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０２１２】
【化１０６】
2010536876.tif 000108
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７−カルボン酸（０．２２ｇ．６．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（０．２９１ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミノピリジン（０．１２８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した後、４−アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩（０．１５５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加することにより反応液をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンから７５％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）、０．１８ｇの純粋な最終生成物が黄色固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）４００  ＭＨｚ  δ：８．２０  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．９２−７．８  （ｍ，１Ｈ），７．７−７．６２  （ｍ，１Ｈ），７．４５  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．２−７．０３  （ｍ，２Ｈ），６．２８−６．２  （ｍ，１Ｈ），４．９３  （ｓ，１Ｈ），４．８３  （ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７２  （ｍ，２Ｈ），４．４−４．３４  （ｍ，２Ｈ），４．０−３．９２  （ｍ，２Ｈ），３．９１  （ｓ，３Ｈ），１．４８−１．４０  （ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＝  ４６４  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例９．８：工程８
４−［（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸の合成
【０２１３】
【化１０７】
2010536876.tif 000109
７−｛［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］カルバモイル｝−３，４−ジヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．０１５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の水（４．０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を４０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣に、水（１０ｍＬ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および１．０Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。粗製生成物（０．２４ｇ）を固形物として単離し、なんらさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＝  ４５０  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例９．９：工程９
７−（｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイル）−３，４−ジヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０２１４】
【化１０８】
2010536876.tif 000110
４−［（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸（０．２４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（０．２２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．０７１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン２−（アミノオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．０９４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加することにより反応液をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム（２×２０ｍＬ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃ）、０．１５１ｇの純粋な最終生成物が淡黄色固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）４００  ＭＨｚ  δ  ９．１６  （ｓ，１Ｈ），８．０−７．８  （ｍ，１Ｈ），７．７−７．６２  （ｍ，３Ｈ），７．４−７．３３  （ｍ，２Ｈ），７．２−７．０  （ｍ，２Ｈ），６．６−６．４３  （ｍ，１Ｈ），５．０８  （ｓ，１Ｈ），４．９１  （ｓ，１Ｈ），４．８２  （ｓ，１Ｈ），４．６８−４．６１  （ｍ，２Ｈ），４．３８−４．２３  （ｍ，２Ｈ），４．０７−４．０  （ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９１  （ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６  （ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８  （ｍ，３Ｈ），１．７５−１．５６  （ｍ，３Ｈ），１．５−１．３８  （ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＝  ４６５  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例９．１０：工程１０
７−｛［４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル］カルバモイル｝−３，４−ジヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０２１５】
【化１０９】
2010536876.tif 000111
７−（｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイル）−３，４−ジヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、水（５．０ｍＬ）と氷酢酸（２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。次いで溶媒を減圧除去した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（ＳｉＯ２、５％メタノール含有ジクロロメタンから１０％メタノール含有ジクロロメタン）、０．０３１ｇの純粋な最終生成物が淡黄色固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）４００  ＭＨｚ  δ  １０．７６  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１８  （ｍ，２Ｈ），７．９２  （ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７２  （ｍ，３Ｈ），７．５−７．４  （ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０  （ｍ，２Ｈ），４．９５−４．８３  （ｍ，２Ｈ），４．６４  （ｓ，１Ｈ），４．４８  （ｓ，１Ｈ），３．９８  （ｓ，１Ｈ），１．４５−１．３０  （ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＝  ４６５  ［Ｍ＋Ｈ］．
実施例１０：ＨＤＡＣアッセイ
ＨＤＡＣのインヒビターを評価するための蛍光生化学的アッセイを開発した。このアッセイは、小分子が基質の脱アセチル化を阻害する能力を測定するものである。アクチベータ試薬は、リシンが脱アセチル化された場合のみ基質を認識する。切断されるとアミノ−クマリンが放出され、これが４４０〜４６０ｎｍで蛍光により検出され得る（３５０〜３８０ｎｍで励起した場合）（図１）。
【０２１６】
この均一系アッセイは同じウェル内で、洗浄工程なしで行なわれる。ＨＤＡＣ供給源であるＨｅＬａ核抽出物を、インヒビター化合物の存在下で基質とともにインキュベートする。反応時間の終了時、トリプシンとＴＳＡを含有するアクチベータ溶液を添加して脱アセチル化反応を停止させ、アミノ−クマリンを脱アセチル化基質から切断する。次いで、Ｕｍｂｉｌｌｉｆｅｒｏｎｅフィルターセットを使用し、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＶｉｃｔｏｒまたはＥｎｖｉｓｉｏｎシステムのいずれかでプレートの読み取りを行なう。ＨＤＡＣがペプチドを脱アセチル化するのを抑制する化合物は、蛍光シグナルの低下をもたらす。シグナルはＨＤＡＣの活性に正比例し、化合物のＨＤＡＣ阻害はシグナルの減少によってモニタリングされる。
【０２１７】
手順：
１．試薬および実験器具
９６ウェルの２分の１の領域が平底白色のポリスチレン製プレートはＣｏｒｎｉｎｇ（カタログ番号３６９３）から購入したものであった。トリプシンはＳｉｇｍａ（カタログ番号Ｔ−８８０２）から購入したものであり、１０ｍｇ／ｍＬでＤＰＢＳ中に再懸濁させた。トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）は、Ｕｐｓｔａｔｅ（カタログ番号１９−１３８）から購入したものであり、ＤＭＳＯ中にストック濃度３０ｍＭまで再懸濁させた。
【０２１８】
基質は内部で合成した。ストックはＤＭＳＯ（１０ｍＭ）で調製した。
【０２１９】
アッセイバッファー組成：２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２
２．作業溶液の調製
ＨｅＬａ抽出物作業溶液：２２．５μｇ／ｍＬ（１μｇ／ウェル）
基質作業溶液：２４．５μｇ／ｍＬ（アッセイでは１００μＭ）
化合物作業溶液：化合物をアッセイバッファーに４×スクリーニング濃度で溶解
アクチベータ溶液：トリプシン（１０ｍｇ／ｍＬ）を、４μＭ  ＴＳＡを含有するアッセイバッファー中で１：１６００に希釈
３．アッセイ条件
全反応用量：４０μＬ
反応は３７℃で６０分間行なった
４．アッセイ手順
１．解凍アッセイバッファー、基質およびＴＳＡ（すべて−２０℃にしておく）、氷上に維持。
【０２２０】
２．２分の１の領域が白色のウェルプレート内で合わせる：１０μｌの４×化合物（またはバッファー）、１５μｌの基質および１５μｌのＨｅＬａ抽出物。充分に混合
３．３７℃で６０分間インキュベート。
【０２２１】
４．アクチベータ溶液を調製。トリプシンをアッセイバッファー＋４μＭ  ＴＳＡ中で１：１６００に希釈。アッセイ点あたり２０μｌが必要である。
【０２２２】
５．２０μｌの調製したアクチベータ溶液を添加し、充分に混合。
【０２２３】
６．プレートの読み取りを行なう。励起＝３５０〜３８０ｎｍ、発光＝４４０〜４６０ｎｍ。
【０２２４】
本発明のヒドロキサム酸系化合物を、生化学的アッセイで、そのｐａｎ−ＨＤＡＣ阻害活性について試験した。アッセイの結果を表に示した？
実施例１１：ＨＤＡＣアイソフォームアッセイ
終了したｐａｎ−ＨＤＡＣ評価に加え、対象のいくつかの化合物も、パラレルプラットホームＨＤＡＣアイソフォームアッセイにて評価した。アッセイ手順はＰａｎ  ＨＤＡＣと同一である；アッセイ組成物は以下のとおりである。
【０２２５】
【数１】
2010536876.tif 000112
ＫＩ  １７７、ＫＩ−１７８およびＫＩ１７９は、ＢＰＳ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入したものであった。
【０２２６】
ＨＤＡＣ−１アッセイは、新規な免疫捕捉アッセイ手順である。
【０２２７】
ＨＤＡＣ１のインヒビターを評価するための蛍光生化学的アッセイを開発した。このアッセイは、小分子がＨＤＡＣ１酵素による基質の脱アセチル化を阻害する能力を測定するものである。ＨＤＡＣ１特異的抗体を用いてＨＤＡＣ１をプロテインＡコートプレート上に捕捉し、次いで基質と反応させる。アクチベータ試薬は、リシンが脱アセチル化された場合のみ基質を認識する。切断されるとアミノ−クマリンが放出され、これが４４０〜４６０ｎｍで蛍光により検出され得る（３５０〜３８０ｎｍで励起した場合）。
【０２２８】
このアッセイは、４つの一般的な工程で行なわれる。第１工程（図１Ａ）では、ＨＤＡＣを含有する細胞抽出物（本実験ではＨｅＬａ）を、ウサギポリクローナルＨＤＡＣ１抗体（バックグラウンド対照にはウサギＩｇＧ抗体を使用する）とともにインキュベートし（細胞シグナル伝達）、酵素を抗体に結合させる。第２工程では、複合体形成混合物を、該抗体が捕捉されるプロテインＡ被覆プレートに添加する。第３工程では、非結合タンパク質を洗い流した後、基質とインヒビターを添加し、脱アセチル化を行なわせる。反応時間の終了時、トリプシンとＴＳＡを含有するアクチベータ溶液を添加して脱アセチル化反応を停止させ、アミノ−クマリンを脱アセチル化基質から切断する。次いで、Ｕｍｂｉｌｌｉｆｅｒｏｎｅフィルターセットを使用し、ＶｉｃｔｏｒまたはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎシステムのいずれかでプレートの読み取りを行なう。ＨＤＡＣがペプチドを脱アセチル化するのを抑制する化合物は、蛍光シグナルの低下をもたらす。シグナルはＨＤＡＣの活性に正比例し、化合物のＨＤＡＣ阻害はシグナルの減少によってモニタリングされる。
【０２２９】
１．試薬および実験器具
９６ウェルの２分の１の領域が平底白色のポリスチレン製プレートはＣｏｒｎｉｎｇ（カタログ番号３６９３）から購入したものであった。
【０２３０】
９６ウェルプロテインＡコートプレートはＰＩＥＲＣＥ（カタログ番号１５１３０）から購入したものであった。
【０２３１】
抗ＨＤＡＣ１抗体はＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（カタログ番号２０６２）から購入したものであった。
【０２３２】
トリプシンはＳｉｇｍａ（カタログ番号Ｔ−８８０２）から購入したものであり、１０ｍｇ／ｍＬ含有ＤＰＢＳ中に再懸濁させた。
【０２３３】
トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）はＵｐｓｔａｔｅ（カタログ番号１９−１３８）から購入したものであり、ＤＭＳＯ中にストック濃度３０ｍＭまで再懸濁させた。
【０２３４】
基質は内部で合成した。ストックはＤＭＳＯ（１０ｍＭ）で調製した。
【０２３５】
アッセイバッファー組成：２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２
２．作業溶液の調製
Ａ．ＨｅＬａ抽出物をＨＤＡＣ１抗体作業溶液（ＤＰＢＳ中）を用いて複合体形成させる：
２００μｇ／ｍＬ（１０μｇ／ウェル）のＨｅＬａ抽出物および６．７μｇ／ｍＬ（０．３３５μｇ／ウェル）の抗ＨＤＡＣ１
Ｂ．基質作業溶液（ＨＤＡＣバッファー中）：
１５μｇ／ｍＬ（アッセイでは２５μＭ；最終濃度は１２．５μＭ）である
Ｃ．化合物作業溶液（ＨＤＡＣバッファー中）：
化合物をアッセイバッファー中で２×スクリーニング濃度に希釈
Ｄ．アクチベータ溶液：
トリプシン（１０ｍｇ／ｍＬ）を４μＭ  ＴＳＡ含有アッセイバッファー中で１：１６００に希釈
３．アッセイ条件
抽出物と抗体との複合体形成は、振とうさせながら室温で６０分間行なった。プロテインＡプレート上への複合体の結合は、５０μＬで室温で６０分間行なった。反応は５０μＬで、プロテインＡプレート内で６０分間３７℃にて行なった。４０μＬの反応液を、活性化および読み取りのためにプレートの白色の２分の１の領域に移動させた。
【０２３６】
４．アッセイ手順（１つのプレートに対して）
１．１５０μｌの５％ＢＳＡ含有ＴＢＳＴで６０分間室温にてブロックするためにＰＩＥＲＣＥ  プロテインＡプレートを設定。
【０２３７】
２．プレートごとに合わせる：１０００μｇの抽出物を３３．３μｇの抗体とともに１５００μｌの最終容量（ＰＢＳ中）でインキュベートし、インキュベーションは、静かに振とうさせながら（振とう機で）室温で６０分間行なった。
【０２３８】
３．複合体を、３．５ｍＬのＰＢＳ（最終総容量５ｍＬ）を添加することによりさらに（２．３倍）希釈。
【０２３９】
４．複合体にＴＢＳＴを添加する前にブロックされたプロテインＡプレートを洗浄。
【０２４０】
５．５０μｌの希釈複合体をプロテインＡプレートに添加し、室温で６０分間インキュベート。
【０２４１】
６．プレートをＴＢＳＴで洗浄。
【０２４２】
７．２５μｌの希釈化合物（ＨＤＡＣバッファー中）を各ウェルに添加し、室温で１０分間インキュベート。
【０２４３】
８．２５μｌの２５μＭ基質（最終濃度は１２．５μＭである）含有ＨＤＡＣバッファーをプレートに添加し、３７℃で６０分間インキュベート。
【０２４４】
９．４０μｌの反応液を白色プレートに移動させ、２０μｌもアクチベータ／顕色剤溶液を添加し、充分に混合。
【０２４５】
１０．プレートの読み取りを行なう。励起＝３５０〜３８０ｎｍ、発光＝４４０〜４６０ｎｍ。
【０２４６】
実施例１２．ＭＴＳアッセイ
ＭＴＳ細胞バイアビリティアッセイを使用し、増殖インヒビターが有する効力を調べた。ＭＴＳは、ミトコンドリアデヒドロゲナーゼ活性を測定するものであり、生細胞の数の代替的（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ）読み出し値として有用である。下記のプロトコルは、Ｐｒｏｍｅｇａから販売されている“ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ”に基づくものである（技術告示番号１６９）。
【０２４７】
１．材料
【０２４８】
【数２】
2010536876.tif 000113
２．細胞増殖インヒビターのＩＣ５０を測定するためのＭＴＳアッセイ
ＭＴＳアッセイのため、細胞を９６ウェルプレート内に２０００細胞／ウェルで平板培養し、該化合物の存在下で７２時間インキュベートした。ＭＴＳは、各ウェルに製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ）の指示通りに添加し、プレートを３７℃で４時間インキュベートした。各ウェルの吸光度を、マイクロプレートリーダーを用いて４９０ｎｍで測定した。
【０２４９】
実施例１３．ｐ２１およびヒストンＨ４のアッセイ
ＨＣＴ−１１６細胞を、１ｍｌ／培地／ウェルにて、ほぼ６０％密集度で平板培養した。細胞を、インキュベータ内で、３７℃で８時間または２４時間、所望の濃度の該化合物で処理した。
【０２５０】
培地を細胞から除去し、１５０μＬの１×Ｅ−ｐａｇｅ  Ｌｏａｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をウェル上に添加することにより細胞溶解産物を得た。ウェルの擦過物をマイクロ遠心チューブ内に入れ、１０〜１５秒間３回超音波処理した。次いで、試料を７０℃まで１０分間加熱し、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｅ−ｐａｇｅゲル上に負荷して分離させ、ニトロセルロース膜に移した。抗ｐ２１または抗アセチルヒストンＨ４抗体を用いてウエスタンブロッティングを行ない、また、試料の標準化には抗アクチン抗体を使用した。この後、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ６８０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）またはＩＲＤＹＥ８００（Ｒｏｃｋｌａｎｄ）二次抗体を用いて検出を行なった。ブロットの読み取りはＬＩＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  ＩＲスキャナーで行なった。
【０２５１】
実験１１〜１３のデータの一部を表１にまとめる。
【０２５２】
他の実施形態も添付の特許請求の範囲に含まれる。いくつかの実施形態を図示および記載したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の変形が行なわれ得る。
【０２５３】
【表１−１】
2010536876.tif 000114
【０２５４】
【表１−２】
2010536876.tif 000115
【０２５５】
【表１−３】
2010536876.tif 000116
【国際調査報告】
2010536876.tif 000121
2010536876.tif 000122
2010536876.tif 000123
2010536876.tif 000124
2010536876.tif 000125