(57)【要約】  式（Ｉ）：2010533159.tif 000104の化合物またはその薬学的に許容される塩、これらの調製方法、これらを含む医薬用組成物、および、たとえば癌などの増殖性疾患、特にｍＴＯＲキナーゼおよび／または１種または２種以上のＰＩ３Ｋ酵素が媒介する疾患の治療におけるこれらの使用。
2010533159.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性疾患の処置において薬剤として用いるための式（Ｉ）：
【化１】
2010533159.tif 000102
の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；
１ＹおよびＹ２は、独立に、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、１ＹおよびＹ２の一方がＮで、他方がＣＲ８であるという条件であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選ばれるリンカー基であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリから選ばれる基で、この基は、−ＮＲ１７ＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立に選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
あるいは、Ｒ１およびＲ４は、それらに結合している１個の原子または複数の原子とともに、４員から１０員の炭素環又は複素環を形成し、１、２、または３個の環炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳで置き換えられていてもよく、環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立に選ばれ；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、または、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ-１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７は、水素、または、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ-１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、または、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ-１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい）。
【請求項２】
１ＹはＣＨで、かつＹ２はＮである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−であり；かつ、
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフロオロメチル、トリフロオロメトキシ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨＣＨ３から選ばれる１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−であり；かつ、
Ｒ１は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−アミノフェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、チアゾル−２−イル、４−メチルチアゾル−２−イル、および３−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルから選ばれる基である、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２は次式：
【化２】
2010533159.tif 000103
（式中、Ａ１およびＡ２は、ＣＨまたはＮから選ばれ、Ａ１またはＡ２の少なくとも一方がＣＨである）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａ１およびＡ２がＣＨである、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１８が、水素、または、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、イミダゾイルメチル、イミダゾイルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、モルホリニルメチル、ピリミジニルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル、ピリジニル、およびピリミジニルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項５または６に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１８が、水素、または、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シアノシクロプロパ−１−イル、シクロプロパ−１−イルホルムアミド、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル、イミダゾル−４−イル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、チアゾル−５−イル、チエン−２−イル、−ＣＨ２（イミダゾル−４−イル）、−ＣＨ２（イミダゾル−２−イル）、−ＣＨ２（イミダゾル−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２（イミダゾル−４−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フラン−２−イル）、−ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＣＨ２（ピリミジン−２−イル）、−ＣＨ２（フラン−２−イル）、フラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロピラン−３−イル、１，２−ジメチルピロル−５−イル、イソオキサゾリル−５−イル、イソオキサゾリル−３−イル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル、５−メチルイソオキサゾル−３−イル、１−メチルピラゾル−４−イル、３−メチルピラゾル−１−イル、１，３−ジメチルピラゾル−５−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、２−メチルピリジン−５−イル、２−シアノピリジン−５−イル、チアジアゾル−４−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、−ＣＨ２（２−オキソピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２（３−メチルピラゾル−１−イル）、ピリジン−３イル、および１Ｈ−ピラゾル−３−イルから選ばれる基である、請求項５または６に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
次に挙げる化合物のいずれか一つから選ばれる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド、
２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］ブタンアミド、
Ｎ−［［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］カルバモイルメチル］アセトアミド、
２−アセトアミド−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
２−メチルスルホニル−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
３−メチル−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］ブタンアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］フラン−２−カルボキサミド、
２−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
３−エトキシ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］ブタンアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド、
２−シアノ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
２−ジメチルアミノ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
３−（２−フリル）−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］オキサミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］オキソラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド、
６−メチル−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド、
６−シアノ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド、
２−イミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
１，５−ジメチル−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］ピロール−２−カルボキサミド、
３−シクロプロピル−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
Ｎ’−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］オキサン−４−カルボキサミド、
３−アセトアミド−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２，５−ジメチル−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド、
３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
２−（２−フリル）−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−アセトアミド、
２，２−ジメチル−Ｎ’−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンジアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド、
２−（３−メチルピラゾル−１−イル）−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド、
（２Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
２，２−ジフルオロ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］チアジアゾール−４−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
３−シアノ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、および
Ｎ−［３−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド。
【請求項１０】
増殖性疾患の処置において薬剤として用いるための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
増殖性疾患の処置に用いる薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
ヒトなどの温血動物において抗増殖効果をもたらすための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物において抗増殖効果をもたらすのに用いられる薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
抗増殖効果をもたらす治療を必要とするヒトなどの温血動物において抗増殖効果をもたらす方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を該動物に投与することを含む方法。
【請求項１５】
癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または循環器疾患を治療することを必要とするヒトなどの温血動物において癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または循環器疾患を治療するための方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１６】
薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬用組成物。
【請求項１７】
薬剤として用いるための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、モルホリノピリミジン化合物、この化合物の調製方法、この化合物を含む医薬組成物、ならびにこの化合物の治療における使用、たとえば癌などの増殖性疾患、特にｍＴＯＲキナーゼおよび／または１種または２種以上のＰＩ３Ｋ酵素が媒介する疾患の治療における使用に関する。
【０００２】
発癌遺伝子および腫瘍抑制因子の遺伝子の調節解除が、たとえば細胞増殖の増加または細胞生存の増加を招くことで悪性腫瘍の形成の一因となることが、今ではよく分かっている。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲファミリーが媒介するシグナル伝達経路は、増殖および生存を含む多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を果たし、これらの経路の調節解除が、広範囲に及ぶヒトの癌および他の疾患の因子となることも知られている。
【０００３】
マクロライド系抗生物質ラパマイシン（シロリムス）の哺乳類標的は、酵素ｍＴＯＲである。この酵素は、タンパク質キナーゼのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーに属し、このファミリーは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびｈＳＭＧ−１も含む。ｍＴＯＲは、他のＰＩＫＫファミリーメンバーと同様に、検知可能な脂質キナーゼ活性を有さないが、その代わりに、セリン／トレオニンキナーゼとして機能する。ｍＴＯＲのシグナル伝達に関する知識の多くは、ラパマイシンの使用に基づいている。ラパマイシンは、まず１２ｋＤａイムノフィリンＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）と結合し、この複合体は、ｍＴＯＲのシグナル伝達を阻害する（Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37）。ｍＴＯＲタンパク質は、触媒キナーゼ領域、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合（ＦＲＢ）領域、Ｃ末端付近の推定リプレッサー領域、およびＮ末端の２０までの直列型反復ＨＥＡＴモチーフ、ならびにＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ（ＦＡＴ）およびＦＡＴのＣ末端領域で構成されている（Huang and Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377）。
【０００４】
ｍＴＯＲキナーゼは、細胞成長の主要な調節因子であり、翻訳、転写、ｍＲＮＡの代謝回転、タンパク質の安定性、アクチン骨格の再組織化、および自食現象を含む広範囲にわたる細胞機能を調節することが明らかとなっている（Jacinto and Hall, Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 2005, 4, 117-126）。ｍＴＯＲキナーゼは、成長因子（インスリンまたはインスリン様成長因子など）および栄養分（アミノ酸およびグルコースなど）からのシグナルを統合して、細胞成長を調節する。ｍＴＯＲキナーゼは、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路を介して成長因子により活性化される。哺乳類細胞におけるｍＴＯＲキナーゼの最も特徴的な機能は、２つの経路を介して翻訳を調節すること、すなわち、リボソームＳ６Ｋ１を活性化させて５’末端のオリゴピリミジン経路（ＴＯＰ：terminal oligopyrimidine tract）を有するｍＲＮＡｓの翻訳を促進すること、および４Ｅ−ＢＰ１を阻害してＣＡＰに依存したｍＲＮＡｓの翻訳を促進することである。
【０００５】
一般に、研究者たちは、細胞内標的としてのｍＴＯＲに対する特異性に基づく、ラパマイシンおよび関連するラパマイシン類似体による阻害作用を利用して、ｍＴＯＲの生理学的ならびに病理学的役割を研究してきた。しかし、最近のデータによると、ラパマイシンのｍＴＯＲのシグナル伝達機能に対する阻害作用は変化しやすく、ｍＴＯＲキナーゼ領域を直接阻害するほうが、ラパマイシンを用いて達成される抗癌活性よりも実質的に広い抗癌活性を示すことが示唆されている（Edinger et al., Cancer Research, 2003, 63, 8451-8460）。このため、ｍＴＯＲキナーゼ活性に対する強力で選択的な阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼの機能をより完全に理解し、有用な治療薬を提供するのに役立つと考えられる。
【０００６】
現在、ＰＩ３Ｋ経路などのｍＴＯＲの上流の経路が、癌中で頻繁に活性化されていることを示唆する相当な証拠が存在する（Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501; Bjornsti and Houghton, Nature Reviews Cancer, 2004, 4, 335-348; Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24）。たとえば、異なるヒト腫瘍中で変異するＰＩ３Ｋ経路の成分には、成長因子受容体の変異の活性化ならびにＰＩ３ＫおよびＡｋｔの増幅および／または過剰発現が含まれる。
【０００７】
さらに、内皮細胞増殖もｍＴＯＲのシグナル伝達に左右されることが証明されている。内皮細胞増殖は、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達経路の血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）の活性化により刺激される（Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328）。さらに、ｍＴＯＲのシグナル伝達は、低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ−１α：hypoxia-inducible factor-1α）の発現に対する影響を介して、ＶＥＧＦ合成を部分的に制御すると考えられている（Hudson et al., Molecular and Cellular Biology, 2002, 22, 7004-7014）。したがって、腫瘍血管新生は、２つの方法でのｍＴＯＲキナーゼのシグナル伝達、すなわち、腫瘍およびストローマ細胞によるＶＥＧＦの低酸素誘導合成、ならびに、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達を介する内皮増殖および内皮生存のＶＥＧＦ刺激により左右される。
【０００８】
これらの知見は、ｍＴＯＲキナーゼの薬理学的阻害剤には、細胞腫および肉腫などの固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ系腫瘍を含む種々の形態の癌の治療に対する、治癒的価値があることを示唆している。特に、ｍＴＯＲキナーゼの阻害剤は、たとえば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞上皮癌を含む）、および前立腺癌、ならびに胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化管組織癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚癌および外陰部癌の治療、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫およびリンパ種の治療に対する治癒的価値があるとされている。
【０００９】
ｍＴＯＲキナーゼは、腫瘍形成に加え、一連の過誤腫症候群の発症に役割を果たしていることが証明されている。最近の研究により、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＴＥＮおよびＬＫＢ１などの腫瘍抑制タンパク質は、ｍＴＯＲキナーゼのシグナル伝達を厳密に制御することが明らかになった。これらの抑制タンパク質が喪失すると、ｍＴＯＲキナーゼのシグナル伝達が昂進される結果、一連の過誤腫疾患に至る（Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37）。ｍＴＯＲキナーゼの調節不全に対して確立された分子リンクに伴う症候群として、ポイツ・ジェガース症候群（ＰＪＳ：Peutz-Jeghers syndrome）、カウデン病、バナヤン・ライリー・ルバルカバ症候群（ＢＲＲＳ：Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome）、プロテウス症候群、レルミット・デュクロ病、および結節性硬化症（ＴＳＣ：Tuberous Sclerosis）が挙げられる（Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24）。これらの症候群を有する患者は、複数の器官に良性の過誤腫を特徴的に発現する。
【００１０】
近年の研究により、他の疾患におけるｍＴＯＲキナーゼの役割が明らかになった（Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564）。ラパマイシンは、Ｔ細胞、Ｂ細胞の抗原誘導増殖および抗体産生を阻害して有力な免疫抑制剤であることが明らかにされ（Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S）、したがってｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、免疫抑制剤としても有用であるかもしれない。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は、再狭窄の予防にも有用であり、脈管構造疾患の治療におけるステントの導入に応えて、脈管構造中の通常細胞の好ましくない増殖を制御する（Morice et al., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780）。さらに、ラパマイシン類似体、すなわちエベロリムスは、心臓同種移植片脈管障害の重症度ならびに発生率を減少させることができる（Eisen et al., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858）。ｍＴＯＲキナーゼ活性の昂進は、心臓肥大に関連し、心臓肥大は、心不全の主な危険因子として臨床上重要で、心筋細胞の細胞サイズが増大した結果である（Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37）。したがって、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、癌に加え、広範囲にわたる疾患の予防および治療における価値があると期待されている。
【００１１】
また、これらのモルホリノピリミジン誘導体は、キナーゼのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）−３−キナーゼファミリーに対する阻害活性を有すると考えられている。
ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋｓ）は、細胞表面の受容体の下流および構成的細胞内膜およびタンパク質輸送経路中のトランスデューサーとしても機能する遍在性脂質キナーゼである。すべてのＰＩ３Ｋは、３−ヒドロキシの位置でホスホイノシチドをリン酸化する脂質キナーゼ活性を有する二重特異性酵素であるが、それに比べてタンパク質キナーゼ活性はあまり特徴的ではない。ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸［ＰＩ（３，４，５）Ｐ３］、ホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸［ＰＩ（３，４）Ｐ２］、およびホスファチジルイノシトール−３−一リン酸［ＰＩ（３）Ｐ］を含むＰＩ３Ｋ触媒反応の脂質産生物は、種々のシグナル伝達経路においてセカンドメッセンジャー（細胞増殖、細胞接着、細胞生存、細胞骨格再編成、および小胞輸送に必須なセカンドメッセンジャーを含む）を構成する。ＰＩ（３）Ｐは、すべての細胞に構成的に存在し、作動物質の刺激によって、そのレベルはさほど変化しない。その逆に、ＰＩ（３，４）Ｐ２およびＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、大部分の細胞には存在しないと言われているが、作動物質の刺激によって迅速に増幅する。
【００１２】
ＰＩ３Ｋ産生３−ホスホイノシチドのセカンドメッセンジャーの下流効果は、プレクストリン相同（ＰＨ：pleckstrin homology）領域、ならびに近年同定されたＦＹＶＥ領域およびｐｈｏｘ領域などの３−ホスホイノシチド結合領域を含む標的分子によって媒介される。ＰＩ３Ｋの特性の明確なタンパク質標的として、ＰＤＫ１およびタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）が挙げられる。また、ＢｔｋおよびＩｔｋのようなチロシンキナーゼは、ＰＩ３Ｋ活性に依存する。
【００１３】
脂質キナーゼであるＰＩ３Ｋファミリーは、その生理学的基質特異性により３グループに分類される（Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267）。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩのみをリン酸化する。一方、クラスＩＩのＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩとＰＩ４−リン酸［ＰＩ（４）Ｐ］の両方をリン酸化する。クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ、ＰＩ（４）Ｐ、およびＰＩ４，５−二リン酸［ＰＩ（４，５）Ｐ２］をリン酸化するが、ＰＩ（４，５）Ｐ２のみが生理学的細胞基質と考えられている。ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化により、脂質セカンドメッセンジャーＰＩ（３，４，５）Ｐ３が産生される。脂質キナーゼのスーパーファミリーのより遠縁のメンバーは、ｍＴＯＲ（上で考察）およびＤＮＡ依存性キナーゼなどのクラスＩＶキナーゼで、これらはタンパク質基質中でセリン／トレオニン残基をリン酸化する。研究・理解が最も進んでいるＰＩ３Ｋ脂質キナーゼは、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素である。
【００１４】
クラスＩのＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットおよび調節サブユニットで構成されるヘテロ二量体である。このファミリーは、調節パートナーおよび調節機序に基づいて、さらにクラスＩａ酵素とクラスＩｂ酵素に分類される。クラスＩａ酵素は、５つの異なる調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β、およびｐ５５γ）と二量体化する３つの異なる触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δ）で構成され、すべての触媒サブユニットは、すべての調節サブユニットと相互作用して種々のヘテロ二量体を形成することができる。クラスＩａのＰＩ３Ｋは、調節サブユニットＳＨ２領域と、活性受容体またはＩＲＳ−１などのアダプタータンパク質の特異的なホスホ−チロシン残基の相互作用により、通常、受容体型チロシンキナーゼの成長因子刺激に反応して活性化する。ｐ１１０αおよびｐ１１０βは、両方ともすべての細胞型において構成的に発現するが、ｐ１１０δの発現はより限定的で、白血球細胞群およびいくつかの上皮細胞に限られる。一方、単独のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットで構成される。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質結合受容体系（ＧＰＣＲｓ：G-protein coupled receptor system）に応じて活性化し、その発現は、白血球細胞および心筋細胞に限られるようである。
【００１５】
現在、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素が、直接または間接に、多岐にわたるヒト癌における腫瘍形成の一因となることを示す相当な証拠が存在する（Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501）。たとえば、ｐ１１０αサブユニットは、卵巣および子宮頚部の腫瘍などのいくつかの腫瘍において増幅される（Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21, 99-102）（Ma et al., Oncogene, 2000, 19, 2739-2744）。より最近、ｐ１１０α触媒サブユニットの触媒部位内の変異の活性化は、結腸直腸部分の腫瘍、ならびに胸部および肺の腫瘍などの種々の他の腫瘍に関連することが明らかになった（Samuels et al., Science, 2004, 304, 554）。ｐ８５α調節サブユニット中の腫瘍関連変異も卵巣癌および結腸癌などの癌で確認された（Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429）。直接効果の他にも、クラスＩａのＰＩ３Ｋの活性化が、たとえば、受容体型チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系、またはインテグリンの、リガンド依存性またはリガンド非依存性の活性化により、シグナル伝達経路の上流で発生する腫瘍形成現象の一因となると考えられている（Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204）。このような上流のシグナル伝達経路の例としては、ＰＩ３Ｋ媒介経路の活性化を導く種々の腫瘍中の受容体型チロシンキナーゼｅｒｂＢ２の過剰発現（Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114）、およびｒａｓ発癌遺伝子の過剰発現が挙げられる（Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548）。さらに、クラスＩａのＰＩ３Ｋは、様々な下流のシグナル伝達現象に起因する腫瘍形成の間接的な原因となる。たとえば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ（４，５）Ｐ２への逆転換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制因子脱リン酸化酵素の効果の喪失は、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ３Ｋ媒介産生物の調節解除により、非常に広範囲にわたる腫瘍と関連する（Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41）。さらに、他のＰＩ３Ｋ媒介シグナル伝達現象の効果の増大は、たとえばＡｋｔの活性化により、種々の癌の一因となると考えられている（Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395）。
【００１６】
腫瘍細胞における増殖および生存のシグナル伝達を媒介する役割に加え、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素が、腫瘍関連間質細胞における腫瘍形成の一因となることが証明されている。たとえば、ＰＩ３Ｋのシグナル伝達は、ＶＥＧＦなどの血管新生促進因子に応えて、内皮細胞内で血管新生現象を媒介するのに重要な役割を果たすことが知られている（Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300）。クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素は、運動性および遊走にも関与する（Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19）ため、ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤は、腫瘍細胞の侵入および転移の抑制により、治癒的利益を与える。さらに、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素は、炎症細胞の腫瘍形成促進効果の一因となる免疫細胞の調節に重要な役割を果たす（Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867）。
【００１７】
これらの知見は、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素の薬理学的阻害剤には、細胞腫および肉腫などの固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ系悪性腫瘍を含む異なる形態の癌疾患を含む種々の疾患の治療に対する治癒的価値があることを示唆している。特に、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素阻害剤は、たとえば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞上皮癌を含む）、および前立腺癌、ならびに胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化管組織癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚癌および外陰部癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫およびリンパ種の治療に対する治癒的価値があるとされている。
【００１８】
ＰＩ３Ｋγ、すなわちクラスＩｂのＰＩ３Ｋは、この酵素を欠いているマウス中で最終的に示されたように、ＧＰＣＲにより活性化される。したがって、ＰＩ３Ｋγ欠損動物に由来する好中球およびマクロファージは、種々の走化性物質（ＩＬ−８、Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、およびＭＩＰ−１ａなど）による刺激に反応してＰＩ（３，４，５）Ｐ３を産生することができなかったが、タンパク質チロシンキナーゼ結合受容体からクラスＩａのＰＩ３Ｋへのシグナル伝達は損なわれなかった（Hirsch et al., Science, 2000, 287(5455), 1049-1053; Li et al., Science, 2002, 287(5455), 1046-1049; Sasaki et al., Science 2002, 287(5455), 1040-1046）。さらに、ＰＫＢのＰＩ（３，４，５）Ｐ３媒介リン酸化は、ＰＩ３Ｋγ欠損細胞中のＧＰＣＲリガンドにより惹起されなかった。まとめると、これらの結果は、少なくとも休止造血細胞において、ＰＩ３Ｋγは、生体内でＧＰＣＲｓにより活性化される唯一のＰＩ３Ｋアイソフォームであることを示していた。野生型及びＰＩ３Ｋγ−／−マウスの骨髄由来好中球および腹膜マクロファージを生体外でテストすると、走化性および粘着性検定において、性能は減退しているが完全には阻害されていないことが観察された。ただし、これは、ＩＬ−８で促進された組織中への好血球浸潤の強烈な機能障害に翻訳された（Hirsch et al., Science, 2000, 287(5455), 1049-1053）。最近のデータによると、無作為な遊走はＰＩ３Ｋγを欠損している細胞でも損なわれないため、ＰＩ３Ｋγは、運動性のための機械力の発生ではなく、経路発見プロセスに関与していることが示唆されている（Hannigan et al., Proc. Nat. Acad. of Sciences of U.S.A., 2002, 99(6), 3603-8）。ＰＩ３Ｋγが、急性肺損傷を招くエンドトキシン誘導肺浸潤および好中球の活性化の調節に中心的な役割を果たすという説明に伴い、ＰＩ３Ｋγを呼吸器疾患の病状に関連づけるデータが提示された（Yum et al., J. Immunology, 2001, 167(11), 6601-8）。ＰＩ３Ｋγは、白血球中で高度に発現するが、その喪失は造血を妨げないようであるとの事実、ならびに、ＰＩ３Ｋγ欠損マウスに生存能力および繁殖力があるという事実は、ＰＩ３Ｋγアイソフォームが有力な薬物標的であることをさらに示唆している。ノックアウトマウスの研究により、ＰＩ３Ｋγは、肥満細胞の活性化に必須の増幅成分であることも確立された(Laffargue et al., Immunity, 2002, 16(3), 441-451)。
【００１９】
こうして、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素は、腫瘍形成だけでなく、他の疾患の一因にもなることが証明された（Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376）。クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素も、単独のクラスＩｂ酵素も、両方とも免疫系の細胞中で重要な役割を果たし（Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319）、したがって炎症およびアレルギー兆候の治療標的となる。最近の報告によると、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδの欠損したマウスは、生存能力はあるが、炎症およびアレルギー反応が減衰していることが示されている（Ali et al., Nature, 2004, 431(7011), 1007-11）。ＰＩ３Ｋの阻害は、抗炎症効果により、または直接心筋細胞に影響を与えることにより、循環器疾患の治療にも有用である（Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212）。したがって、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、癌に加え、広範囲にわたる疾患の予防および治療における治癒的価値があると期待されている。
【００２０】
ＰＩ３Ｋ、およびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩ３ＫＫ）を阻害するいくつかの化合物が同定されており、ワートマニンおよびケルセチン誘導体ＬＹ２９４００２を含む。これらの化合物は、他のキナーゼよりもＰＩ３ＫおよびＰＩ３ＫＫに対する適度に特異的な阻害剤だが、効力に欠け、ＰＩ３Ｋファミリー内ではほとんど選択性を示さない。
【００２１】
したがって、癌、炎症性疾患または閉塞性気道疾患、免疫疾患または循環器疾患の治療において用いるため、より効果的なｍＴＯＲおよび／またはＰＩ３Ｋ阻害剤を提供することが好ましい。
【００２２】
モルホリノピリミジン誘導体およびＰＩ３Ｋ阻害剤は、当技術分野において公知である。
国際特許出願公開ＷＯ２００４/０４８３６５号には、ＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を有し、癌治療に有用な化合物が開示されている。開示された化合物は、アリールアミノ置換およびヘテロアリールアミノ置換ピリミジンで、アリールアミノ置換基およびヘテロアリールアミノ置換基の点で、本発明の化合物と異なる。ＷＯ２００４/０４８３６５号には、本発明の−ＸＲ１置換基を有する化合物は開示されていない。癌治療に有用なＰＩ３Ｋ活性阻害剤は、欧州特許出願１，２７７，７３８号にも開示され、この開示はキナゾリンおよびピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体などの４−モルホリノ置換二環式ヘテロアリール化合物、ならびに４−モルホリノ置換三環式ヘテロアリール化合物について述べているが、単環式ピリミジン誘導体については述べていない。
【００２３】
ＷＯ２００７／０８０３８２号、ＷＯ２００８／０２３１８０号、およびＷＯ２００８／０２３１５９号には、ｍＴＯＲおよび／またはＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を有し癌治療に有用な化合物が開示されている。ＷＯ２００７／０８０３８２号、ＷＯ２００８／０２３１８０号、およびＷＯ２００８／０２３１５９号には、アミド基を含む化合物は開示されていない。
【００２４】
４−モルホリン−４−イル−６−（フェニルスルホニルメチル）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン、および４−｛６−［（フェニルスルホニル）メチル］−２−ピリジン−２−イルピリミジン−４−イル｝モルホリンなどのいくつかの化合物が、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓのデータベースに登録されているが、その有用性は示されておらず、これらの化合物がｍＴＯＲおよび／またはＰＩ３Ｋ阻害活性、あるいは有用な治療上の特性を有することも示唆されていない。
【００２５】
驚くべくことに、我々は、いくつかのモルホリノピリミジン誘導体が有用な治療上の特性を有することを発見した。理論的制約に縛られることなく、これらの誘導体の治療上の有用性は、ｍＴＯＲキナーゼおよび／または１種または２種以上のＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素および／またはクラスＩｂ酵素など）に対する阻害活性に由来すると考えられる。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲファミリーが媒介するシグナル伝達経路は、増殖および生存を含む多くの細胞プロセスにおいて中心的役割を果たすため、また、これらの経路の調節解除は、広範囲にわたるヒト癌および他の疾患の病原因子であるため、これらの誘導体は治療上有用であると期待される。特に、これらの誘導体は、抗増殖および／またはアポトーシス特性を有すると期待され、これらの特性は、これらの誘導体が癌のような増殖性疾患の治療に有用であろうことを意味する。本発明の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または循環器疾患などの種々の非悪性疾患に起因する、無制御な細胞増殖を抑制するのにも有用であるかもしれない。
【００２６】
一般に、本発明の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼに対する強力な阻害活性を有するが、１種または２種以上のＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素および／またはクラスＩｂ酵素など）に対する強力な阻害活性も有するかもしれない。
【００２７】
本発明の一側面にしたがって、増殖性疾患の処置において薬剤として用いるための、式（Ｉ）：
【００２８】
【化１】
2010533159.tif 000003
【００２９】
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される
（式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；
１ＹおよびＹ２は、独立に、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、１ＹおよびＹ２の一方がＮで、他方がＣＲ８であるという条件であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選ばれるリンカー基であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−ＮＲ１７ＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立に選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
あるいは、Ｒ１およびＲ４は、それらに結合している１個の原子または複数の原子とともに、４員から１０員の炭素環または複素環を形成し、１、２、または３個の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立に選ばれ；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい）。
【００３０】
本発明の他の側面にしたがって、増殖性疾患の治療において薬剤として用いるため、式（Ｉ）：
【００３１】
【化２】
2010533159.tif 000004
【００３２】
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される
（式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；
１ＹおよびＹ２は、独立に、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、１ＹおよびＹ２の一方がＮで、他方がＣＲ８であるという条件であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選ばれるリンカー基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、-ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｘ−Ｒ１は−ＣＲ６Ｒ７ＯＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−ＮＲ１７ＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立に選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
あるいは、Ｒ１およびＲ４は、それらに結合している１個の原子または複数の原子とともに、４員から１０員の炭素環または複素環を形成し、１、２、または３個の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立に選ばれ；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい）。
【００３３】
本発明の他の側面にしたがって、増殖性疾患の治療において薬剤として用いるため、式（Ｉ）：
【００３４】
【化３】
2010533159.tif 000005
【００３５】
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される
（式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；
１ＹおよびＹ２は、独立に、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、１ＹおよびＹ２の一方がＮで、他方がＣＲ８であるという条件であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選ばれるリンカー基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｘ−Ｒ１は−ＣＲ６Ｒ７ＯＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−ＮＲ１７ＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立に選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
あるいは、Ｒ１およびＲ４は、それらに結合している１個の原子または複数の原子とともに、４員から１０員の炭素環または複素環を形成し、１、２、または３個の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立に選ばれ；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい）。
【００３６】
本発明の他の側面にしたがって、増殖性疾患の治療に用いる薬剤の製造における、式（Ｉ）：
【００３７】
【化４】
2010533159.tif 000006
【００３８】
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される
（式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；
１ＹおよびＹ２は、独立に、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、１ＹおよびＹ２の一方がＮで、他方がＣＲ８であるという条件であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選ばれるリンカー基であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、-ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−ＮＲ１７ＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立に選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
あるいは、Ｒ１およびＲ４は、それらに結合している１個の原子または複数の原子とともに、４員から１０員の炭素環または複素環を形成し、１、２、または３個の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立に選ばれ；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい）。
【００３９】
本発明の他の側面にしたがって、増殖性疾患の治療に用いる薬剤の製造における、式（Ｉ）：
【００４０】
【化５】
2010533159.tif 000007
【００４１】
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される
（式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；
１ＹおよびＹ２は、独立に、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、１ＹおよびＹ２の一方がＮで、他方がＣＲ８であるという条件であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選ばれるリンカー基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、-ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｘ−Ｒ１は−ＣＲ６Ｒ７ＯＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−ＮＲ１７ＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立に選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
あるいは、Ｒ１およびＲ４は、それらに結合している１個の原子または複数の原子とともに、４員から１０員の炭素環または複素環を形成し、１、２、または３個の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立に選ばれ；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい）。
【００４２】
本発明の他の側面にしたがって、増殖性疾患の治療に用いる薬剤の製造における、式（Ｉ）：
【００４３】
【化６】
2010533159.tif 000008
【００４４】
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される
（式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；
１ＹおよびＹ２は、独立に、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、１ＹおよびＹ２の一方がＮで、他方がＣＲ８であるという条件であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選ばれるリンカー基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、-ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｘ−Ｒ１は−ＣＲ６Ｒ７ＯＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−ＮＲ１７ＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−Ｒ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立に選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
あるいは、Ｒ１およびＲ４は、それらに結合している１個の原子または複数の原子とともに、４員から１０員の炭素環または複素環を形成し、１、２、または３個の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立に選ばれ；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい）。
【００４５】
本発明のさらなる側面にしたがって、式（Ｉ）：
【００４６】
【化７】
2010533159.tif 000009
【００４７】
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される
（式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；
１ＹおよびＹ２は、独立に、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、１ＹおよびＹ２の一方がＮで、他方がＣＲ８であるという条件であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選ばれるリンカー基であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−Ｏ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、およびＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−ＮＲ１７ＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立に選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
あるいは、Ｒ１およびＲ４は、それらに結合している１個の原子または複数の原子とともに、４員から１０員の炭素環または複素環を形成し、１、２、または３個の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立に選ばれ；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい）。
【００４８】
本発明のさらなる側面にしたがって、式（Ｉ）：
【００４９】
【化８】
2010533159.tif 000010
【００５０】
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される
（式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；
１ＹおよびＹ２は、独立に、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、１ＹおよびＹ２の一方がＮで、他方がＣＲ８であるという条件であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選ばれるリンカー基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−Ｏ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、およびＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｘ−Ｒ１は−ＣＲ６Ｒ７ＯＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−ＮＲ１７ＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立に選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
あるいは、Ｒ１およびＲ４は、それらに結合している１個の原子または複数の原子とともに、４員から１０員の炭素環または複素環を形成し、１、２、または３個の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立に選ばれ；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい）。
【００５１】
本発明のさらなる側面にしたがって、式（Ｉ）：
【００５２】
【化９】
2010533159.tif 000011
【００５３】
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される
（式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；
１ＹおよびＹ２は、独立に、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、１ＹおよびＹ２の一方がＮで、他方がＣＲ８であるという条件であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選ばれるリンカー基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−Ｏ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、-ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、およびＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｘ−Ｒ１は−ＣＲ６Ｒ７ＯＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−ＮＲ１７ＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立に選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
あるいは、Ｒ１およびＲ４は、それらに結合している１個の原子または複数の原子とともに、４員から１０員の炭素環または複素環を形成し、１、２、または３個の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立に選ばれ；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい）。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、立体異性体として存在することができる。当然のことながら、本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体を含むこれらの混合物を包含する。互変異性体およびそれらの混合物も、本発明の一側面を形成する。溶媒和物およびその混合物も、本発明の一側面を形成する。例として、化合物（Ｉ）の適切な溶媒和物には、たとえば、半水和物、一水和物、二水和物、または三水和物、あるいは他の分量の水和物がある。
【００５５】
本発明は、本明細書中に規定する式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩に関する。医薬組成物に用いる塩は、薬学的に許容される塩だが、他の塩も、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩の製造に有用である。本発明の薬学的に許容される塩として、たとえば、酸付加塩を形成するのに十分な塩基性を有する、本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物の酸付加塩が挙げられる。このような酸付加塩として、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、ならびにリン酸および硫酸と形成される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに、式（Ｉ）の化合物が十分に酸性である場合、その塩は塩基塩で、例として、アルカリ金属塩（たとえばナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウムまたはマグネシウム）、あるいは有機アミン塩（トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、またはリジンなどのアミノ酸）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、生体内加水分解性エステルとしても提供される。カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の生体内加水分解性エステルは、たとえば、ヒトまたは動物体内で開裂して親酸または親アルコールを生成する、薬学的に許容されるエステルである。このようなエステルは、たとえば試験動物へ静脈内投与し、化合物を試験し、続いて試験動物の体液を調べることにより同定することができる。
【００５７】
カルボキシのための適切な薬学的に許容されるエステルとして、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル（たとえばメトキシメチル）、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル（たとえばピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル（たとえば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（たとえば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル）、およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（たとえば１−メトキシカルボニルオキシエチル）が挙げられ、これらのエステルは、本発明の化合物の任意のカルボキシ基で形成されることができる。
【００５８】
ヒドロキシのための薬学的に許容されるエステルとして、リン酸エステル（ホスホルアミド環状エステルを含む）などの無機エステル、ならびにα−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物が挙げられ、これらのエステルは、生体内加水分解の結果、破壊されて親ヒドロキシ基を生成する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例として、アセトキシメトキシ、および２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシのための生体内加水分解性エステル形成基の選択として、Ｃ１−１０アルカノイル（たとえば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイル、および置換フェニルアセチル）；（炭酸アルキルエステルを生成する）Ｃ１−１０アルコキシカルボニル（たとえばエトキシカルボニル）；（カルバミン酸エステルを生成する）ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルおよびＮ−（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノエチル）−Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイルの環置換基の例として、アミノメチル、Ｃ１−４アルキルアミノメチル、およびジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノメチル、ならびに、メチレン結合基を介して環窒素原子からベンゾイル環の３または４位に結合したモルホリノまたはピペラジノが挙げられる。他の興味深い生体内加水分解性エステルとして、たとえば、ＲＡＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル−ＣＯ−が挙げられ、ＲＡは、たとえばベンジルオキシ−Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである。このようなエステルにおけるフェニル基の適切な置換基として、たとえば、４−Ｃ１−４ピペラジノ−Ｃ１−４アルキル、ピペラジノ−Ｃ１−４アルキル、およびモルホリノ−Ｃ１−４アルキルが挙げられる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物体内で分解されて式（Ｉ）の化合物を生成するプロドラッグの形態で投与されてもよい。種々の形態のプロドラッグが、当技術分野において公知である。このようなプロドラッグ誘導体の例については、以下を参照されたい：
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); and
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【００６０】
本明細書において、総称“Ｃｐ−ｑアルキル”は、直鎖状および分枝鎖状アルキル基を両方とも含む。ただし、“プロピル”など個々のアルキル基を示す語は、直鎖状のものに限られ（すなわち、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、“ｔｅｒｔ−ブチル”など個々の分枝鎖状アルキル基を示す語は、分枝鎖状のものに限られる。
【００６１】
Ｃｐ−ｑアルキル、および他の用語（ｐおよびｑは整数）における接頭辞Ｃｐ−ｑは、基中の炭素原子数の幅を示し、たとえば、Ｃ１−４アルキルは、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルであるプロピル）、およびＣ４アルキル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル）を含む。
【００６２】
用語Ｃｐ−ｑアルコキシは、−Ｏ−Ｃｐ−ｑアルコキシ基を含む。
用語Ｃｐ−ｑアルカノイルは、−Ｃ（Ｏ）アルキル基を含む。
用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００６３】
“カルボシクリル”は、３から１４個の環原子を含む、飽和、不飽和、または部分飽和の、単環式、二環式、または三環式環系で、環ＣＨ２基はＣ＝Ｏ基で置き換えられていてもよい。“カルボシクリル”は、“アリール”、“Ｃｐ−ｑシクロアルキル”、および“Ｃｐ−ｑシクロアルケニル”を含む。
【００６４】
“アリール”は、芳香族の、単環式、二環式、または三環式のカルボシクリル環系である。
“Ｃｐ−ｑシクロアルケニル”は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含む、不飽和または部分飽和の、単環式、二環式、または三環式のカルボシクリル環式で、環ＣＨ２基はＣ＝Ｏ基で置き換えられていてもよい。
【００６５】
“Ｃｐ−ｑシクロアルキル”は、飽和の、単環式、二環式、または三環式のカルボシクリル環系で、環ＣＨ２基はＣ＝Ｏ基で置き換えられていてもよい。
“ヘテロシクリル”は、３から１４個の環原子を含む、飽和、不飽和、または部分飽和の、単環式、二環式、または三環式環系で、環原子中の１、２、３、または４個の環原子は、窒素、硫黄、または酸素から選ばれ、環は炭素結合または窒素結合でもよく、環窒素原子または環硫黄原子は、酸化されていてもよく、環ＣＨ２基はＣ＝Ｏ基で置き換えられていてもよい。“ヘテロシクリル”は、“ヘテロアリール”、“シクロヘテロアルキル”、および“シクロヘテロアルケニル”を含む。
【００６６】
“ヘテロアリール”は、特に５から１０個の環原子を有する、芳香族の、単環式、二環式、または三環式のヘテロシクリルで、環原子中の１、２、３、または４個の環原子は、窒素、硫黄、または酸素から選ばれ、環窒素または環硫黄は酸化されていてもよい。
【００６７】
“シクロヘテロアルケニル”は、特に５から１０個の環原子を有する、不飽和または部分飽和の、単環式、二環式、または三環式のヘテロシクリル環系で、環原子中の１、２、３、または４個の環原子は、窒素、硫黄、または酸素から選ばれ、環は炭素結合または窒素結合でもよく、環窒素原子または環硫黄原子は酸化されていてもよく、環ＣＨ２基はＣ＝Ｏ基で置き換えられていてもよい。
【００６８】
“シクロヘテロアルキル”は、特に５から１０個の環原子を有する、飽和の、単環式、二環式、または三環式のヘテロシクリル環系で、環原子中の１、２、３、または４個の環原子は、窒素、硫黄、または酸素から選ばれ、環は炭素結合または窒素結合でもよく、環窒素原子または環硫黄原子は酸化されていてもよく、環ＣＨ２基はＣ＝Ｏ基で置き換えられていてもよい。
【００６９】
本明細書では、合成用語を利用して、１つ以上の官能基を含む基を表す。本明細書中で他の記載がない限り、そのような用語は当技術分野において理解されているように解釈されるべきである。たとえば、カルボシクリルＣｐ−ｑアルキルは、カルボシクリルで置換されたＣｐ−ｑアルキルを含み、ヘテロシクリルＣｐ−ｑアルキルは、ヘテロシクリルで置換されたＣｐ−ｑアルキルを含み、さらに、ビス（Ｃｐ−ｑアルキル）アミノは、２つのＣｐ−ｑアルキル基で置換されたアミノを含み、この２つの基は同じものでも異なるものでもよい。
【００７０】
ハロＣｐ−ｑアルキルは、１つまたは２つ以上のハロ置換基、特に１つ、２つ、または３つのハロ置換基で置換されたＣｐ−ｑアルキル基である。同様に、ハロＣｐ−ｑアルコキシなど、ハロを含む他の総称は、１つまたは２つ以上のハロ置換基、特に１つ、２つ、または３つのハロ置換基を含んでいてもよい。
【００７１】
ヒドロキシＣｐ−ｑアルキルは、１つまたは２つ以上のヒドロキシル置換基、特に、１つ、２つ、または３つのヒドロキシ置換基で置換されたＣｐ−ｑアルキルで、同様に、ヒドロキシＣｐ−ｑアルコキシなどヒドロキシを含む総称は、１つまたは２つ以上、特に１つ、２つ、または３つのヒドロキシ置換基を含んでいてもよい。
【００７２】
Ｃｐ−ｑアルコキシＣｐ−ｑアルキルは、１つまたは２つ以上のＣｐ−ｑアルコキシ置換基、特に、１つ、２つ、または３つのＣｐ−ｑアルコキシ置換基で置換されたＣｐ−ｑアルキル基である。同様に、Ｃｐ−ｑアルコキシＣｐ−ｑアルコキシなどのＣｐ−ｑアルコキシを含む他の総称は、１つまたは２つ以上のＣｐ−ｑアルコキシ置換基、特に１つ、２つ、または３つのＣｐ−ｑアルコキシ置換基を含んでいてもよい。
【００７３】
任意の置換基が、“１つまたは２つ”、“１つ、２つ、または３つ”、あるいは“１つ、２つ、３つ、または４つ”の基または置換基から選ばれる場合、この定義は、すべての置換基が特定基の１つから選ばれること、すなわちすべての置換基が同じものであること、または、置換基が２つまたは３つ以上の特定基から選ばれること、すなわち、置換基が同じものではないことを含むものとする。
【００７４】
本発明の化合物は、コンピュータソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ、バージョン８．０）を用いて名付けられた。
“増殖性疾患”は、癌のような悪性疾患に加え、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または循環器疾患などの非悪性疾患をも含む。
【００７５】
任意のＲ基の適切な意味、あるいは、このような基の任意の部分または置換基として、
Ｃ１−４アルキルについて：メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチル；
Ｃ１−６アルキルについて：Ｃ１−４アルキル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、およびヘキシル；
Ｃ３−６シクロアルキルについて：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル；
Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルについて：シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチル；
アリールについて：フェニル、およびナフチル；
アリールＣ１−４アルキルについて：ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、およびナフチルエチル；
カルボシクリルについて：アリール、シクロヘキセニル、およびＣ３−６シクロアルキル；
ハロについて：フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード；
Ｃ１−４アルコキシについて：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシ；
Ｃ１−６アルコキシについて：Ｃ１−４アルコキシ、ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ、およびヘキシルオキシ；
Ｃ１−６アルカノイルについて：アセチル、プロパノイル、および２−メチルプロパノイル；
ヘテロアリールについて：ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、およびベンゾチエニル；
ヘテロアリールＣ１−４アルキルについて：ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、キノリニルプロピル、１，３，４−トリアゾリルプロピル、およびオキサゾリルメチル；
ヘテロシクリルについて：ヘテロアリール、ピロリジニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、およびテトラヒドロフラニル、が挙げられる。
【００７６】
本明細書中で用いられる用語のこれらの例は、限定的なものではないことに留意すべきである。
ｍ、Ｘ、１ＹおよびＹ２、Ｘ、Ｒ１、Ｘ−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、およびＲ１８の具体的な意味は、以下の通りである。このような意味は、本発明の任意の側面またはその一部に関連して、あるいは本明細書中で示された任意の定義、請求項、または態様に関連して、個々に、または適切な場合には組み合わせて用いられる。
【００７７】
ｍ
本発明の一側面において、ｍは、０、１、２、または３である。
他の側面において、ｍは、０、１、または２である。
【００７８】
さらなる側面において、ｍは、０または１である。
さらに他の側面において、ｍは０で、Ｒ３は存在しない。
さらに他の側面において、ｍは１で、Ｒ３はメチルである。
【００７９】
１ＹおよびＹ２
本発明の一側面において、１ＹはＮで、Ｙ２はＣＲ８である。
他の側面において、１ＹはＮで、Ｙ２はＣＨである。
【００８０】
さらに他の側面において、１ＹはＣＲ８で、Ｙ２はＮである。
さらなる側面において、１ＹはＣＨまたはＣＦで、Ｙ２はＮである。
さらなる側面において、１ＹはＣＨで、Ｙ２はＮである。
【００８１】
Ｘ
本発明の一側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選ばれるリンカー基である。
【００８２】
他の側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選ばれるリンカー基である。
【００８３】
さらなる側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選ばれるリンカー基である。
【００８４】
さらなる側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−から選ばれるリンカー基である。
【００８５】
さらに他の側面において、Ｘは、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−から選ばれるリンカー基である。
他の側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選ばれるリンカー基である。
【００８６】
他の側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選ばれるリンカー基である。
【００８７】
他の側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選ばれるリンカー基である。
【００８８】
他の側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−から選ばれるリンカー基である。
さらなる側面において、Ｘは、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−から選ばれるリンカー基である。
【００８９】
さらなる側面において、Ｘは、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−から選ばれるリンカー基である。
【００９０】
さらなる側面において、Ｘは、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選ばれるリンカー基である。
【００９１】
さらなる側面において、Ｘは、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−から選ばれるリンカー基である。
他の側面において、Ｘは、−ＳＣＨ２−または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。
【００９２】
他の側面において、Ｘは、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＳＣ（ＣＨ３）２−である。
他の側面において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【００９３】
他の側面において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−である。
他の側面において、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。
【００９４】
他の側面において、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−である。
Ｒ１
本発明の一側面において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００９５】
他の側面において、Ｒ１は、アダマンチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選ばれる１つ、２つ、または３つの置換基で置換されていてもよい。
【００９６】
さらなる側面において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフロオロメチル、トリフロオロメトキシ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨＣＨ３から選ばれる１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【００９７】
さらに他の側面において、Ｒ１は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−アミノフェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、チアゾル−２−イル、４−メチルチアゾル−２−イル、および３−メチル−１、３，４−チアジアゾル−２−イルから選ばれる基である。
【００９８】
さらに他の側面において、Ｒ１は、メチルから選ばれる基である。
Ｘ−Ｒ１
一態様において、Ｘ−Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨである。
【００９９】
一態様において、Ｘ−Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨである。
一態様において、Ｘ−Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
Ｒ２
本発明の一側面において、Ｒ２は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選ばれ、この基は、−ＮＲ１７ＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１００】
本発明の一側面において、Ｒ２は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選ばれ、この基は、−ＮＨＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０１】
本発明の一側面において、Ｒ２は、５員または６員のカルボシクリルまたはヘテロシクリルから選ばれ、この基は、−ＮＲ１７ＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０２】
本発明の一側面において、Ｒ２は、５員または６員のカルボシクリルまたはヘテロシクリルから選ばれ、この基は、−ＮＨＣＯＲ１８で置換され、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０３】
本発明の一側面において、Ｒ２は、６員のアリール、および５員または６員のヘテロアリールから選ばれ、この基は、−ＮＲ１７ＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０４】
本発明の一側面において、Ｒ２は、６員のアリール、および５員または６員のヘテロアリールから選ばれ、この基は、−ＮＨＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０５】
他の側面において、Ｒ２は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選ばれ、この基は、−ＮＲ１７ＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０６】
他の側面において、Ｒ２は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選ばれ、この基は、−ＮＨＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０７】
他の側面において、Ｒ２は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選ばれ、この基は、−ＮＲ１７ＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０８】
他の側面において、Ｒ２は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選ばれ、この基は、−ＮＨＣＯＲ１８で置換され、かつ、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０９】
他の側面において、Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＲ１８で置換されており、かつ、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルである。
【０１１０】
他の側面において、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＲ１８で置換されており、かつ、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルである。
【０１１１】
他の側面において、Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＲ１８で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである。
他の側面において、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＲ１８で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである。
【０１１２】
他の側面において、Ｒ２は
【０１１３】
【化１０】
2010533159.tif 000012
【０１１４】
である（式中、Ａ１およびＡ２は、ＣＨまたはＮから選ばれ、Ａ１またはＡ２の少なくとも一方がＣＨである）。
他の側面において、Ｒ２は
【０１１５】
【化１１】
2010533159.tif 000013
【０１１６】
である（式中、Ａ１およびＡ２はＣＨである）。
他の側面において、Ｒ２は
【０１１７】
【化１２】
2010533159.tif 000014
【０１１８】
である（式中、Ａ１およびＡ２は、ＣＨまたはＮから選ばれ、Ａ１またはＡ２の少なくとも一方がＣＨである）。
他の側面において、Ｒ２は
【０１１９】
【化１３】
2010533159.tif 000015
【０１２０】
である（式中、Ａ１およびＡ２はＣＨである）。
Ｒ４
本発明の一側面において、Ｒ４は水素またはメチルである。
【０１２１】
他の側面において、Ｒ４は水素である。
Ｒ４およびＲ１
本発明の他の側面において、Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、または−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒ１およびＲ４は、それらに結合している１個の原子または複数の原子とともに、４員から１０員の複素環を形成し、１、２、または３個の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換えられていてもよく、環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１２２】
本発明の他の側面において、Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、または−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒ１およびＲ４は、それらに結合している１個の原子または複数の原子とともに、５員または６員の複素環を形成し、１個の環炭素原子は、ＮまたはＯで置き換えられていてもよく、環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１２３】
Ｒ５
本発明の一側面において、Ｒ５は水素またはメチルである。
他の側面において、Ｒ５は水素である。
【０１２４】
他の側面において、Ｒ５はメチルである。
Ｒ６
本発明の一側面において、Ｒ６は水素またはメチルである。
【０１２５】
他の側面において、Ｒ６は水素である。
他の側面において、Ｒ６はメチルである。
Ｒ７
本発明の一側面において、Ｒ７は水素またはメチルである。
【０１２６】
他の側面において、Ｒ７は水素である。
他の側面において、Ｒ７はメチルである。
Ｒ８
本発明の一側面において、Ｒ８は水素またはハロである。
【０１２７】
他の側面において、Ｒ８は水素またはフルオロである。
さらなる側面において、Ｒ８は水素である。
Ｒ９
本発明の一側面において、Ｒ９は、水素、あるいは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−４アルキル）アミノから選ばれた１つ、２つ、または３つの置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【０１２８】
他の側面において、Ｒ９は、水素、あるいは、１つ、２つ、または３つのハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
さらなる側面において、Ｒ９は、水素、メチル、またはトリフロオロメチルである。
【０１２９】
Ｒ１０
本発明の一側面において、Ｒ１０は水素である。
Ｒ１１
本発明の一側面においてＲ１１は、水素、またはＣ１−４アルキル、アリール、およびシクロヘテロアルキルから選ばれる基であり、この基は、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選ばれる１つ、２つ、または３つの基で置換されていてもよい。
【０１３０】
他の側面において、Ｒ１１は、水素、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいメチル、フェニルまたはピロリジニルである。
他の側面において、Ｒ１１は水素またはメチルである。
【０１３１】
Ｒ１２
本発明の一側面において、Ｒ１２は水素またはメチルである。
Ｒ１７
本発明の一側面において、Ｒ１７は、水素、またはＣ１−４アルキル、アリール、およびシクロヘテロアルキルから選ばれる基であり、この基は、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選ばれる１つ、２つ、または３つの基で置換されていてもよい。
【０１３２】
他の側面において、Ｒ１７は、水素、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいメチル、フェニルまたはピロリジニルである。
他の側面において、Ｒ１７は水素またはメチルである。
【０１３３】
他の側面において、Ｒ１７は水素である。
Ｒ１８
本発明の一側面において、Ｒ１８は、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ−１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１３４】
本発明の一側面において、Ｒ１８は、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１３５】
本発明の一側面において、Ｒ１８は、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アザインドリル、インドリル、キノリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニル、モルホリニルＣ１−６アルキル、テトラヒドロフラニルＣ１−６アルキル、ジヒドロピラニルＣ１−６アルキル、テトラヒドロピラニルＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、ナフチルＣ１−６アルキル、ピロリルＣ１−６アルキル、ピロリジニルＣ１−６アルキル、イミダゾリルＣ１−６アルキル、イソオキサゾリルＣ１−６アルキル、ピラゾリルＣ１−６アルキル、フラニルＣ１−６アルキル、チエニルＣ１−６アルキル、チアゾリルＣ１−６アルキル、チアジアゾリルＣ１−６アルキル、ピリジニルＣ１−６アルキル、ピリミジニルＣ１−６アルキル、ピリダジニルＣ１−６アルキル、アザインドリルＣ１−６アルキル、インドリルＣ１−６アルキル、キノリニルＣ１−６アルキル、ベンゾイミダゾリルＣ１−６アルキル、ベンゾフラニルＣ１−６アルキル、ジベンゾフラニルＣ１−６アルキル、ベンゾチエニルＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１３６】
本発明の一側面において、Ｒ１８は、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アザインドリル、インドリル、キノリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニル、モルホリニルＣ１−６アルキル、テトラヒドロフラニルＣ１−６アルキル、ジヒドロピラニルＣ１−６アルキル、テトラヒドロピラニルＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、ナフチルＣ１−６アルキル、ピロリルＣ１−６アルキル、イミダゾリルＣ１−６アルキル、イソオキサゾリルＣ１−６アルキル、ピラゾリルＣ１−６アルキル、フラニルＣ１−６アルキル、チエニルＣ１−６アルキル、チアゾリルＣ１−６アルキル、ピリジニルＣ１−６アルキル、ピリミジニルＣ１−６アルキル、ピリダジニルＣ１−６アルキル、アザインドリルＣ１−６アルキル、インドリルＣ１−６アルキル、キノリニルＣ１−６アルキル、ベンゾイミダゾリルＣ１−６アルキル、ベンゾフラニルＣ１−６アルキル、ジベンゾフラニルＣ１−６アルキル、ベンゾチエニルＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１３７】
本発明の一側面において、Ｒ１８は、水素、またはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、イミダゾイルメチル、イミダゾイルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、モルホリニルメチル、ピリミジニルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル、ピリジニル、およびピリミジニルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１３８】
本発明の一側面において、Ｒ１８は、水素、またはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル、イミダゾイルメチル、イミダゾイルエチル、フラニルメチル、モルホリニルメチル、ピリミジニルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１３９】
本発明の一側面において、Ｒ１８は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シアノシクロプロパ−１−イル、シクロプロパ−１−イルホルムアミド、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル、イミダゾル−４−イル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、チアゾル−５−イル、チエン−２−イル、−ＣＨ２（イミダゾル−４−イル）、−ＣＨ２（イミダゾル−２−イル）、−ＣＨ２（イミダゾル−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２（イミダゾル−４−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フラン−２−イル）、−ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＣＨ２（ピリミジン−２−イル）、−ＣＨ２（フラン−２−イル）、フラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロピラン−３−イル、１，２−ジメチルピロル−５−イル、イソオキサゾリル−５−イル、イソオキサゾリル−３−イル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル、５−メチルイソオキサゾル−３−イル、１−メチルピラゾル−４−イル、３−メチルピラゾル−１−イル、１，３−ジメチルピラゾル−５−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、２−メチルピリジン−５−イル、２−シアノピリジン−５−イル、チアジアゾル−４−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、−ＣＨ２（２−オキソピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２（３−メチルピラゾル−１−イル）、ピリジン−３−イル、および１Ｈ−ピラゾル−３−イルから選ばれる基である。
【０１４０】
本発明の一側面において、Ｒ１８は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シアノシクロプロパ−１−イル、シクロプロパ−１−イルホルムアミド、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル、イミダゾル−４−イル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、チアゾル−５−イル、チエン−２−イル、−ＣＨ２（イミダゾル−４−イル）、−ＣＨ２（イミダゾル−２−イル）、−ＣＨ２（イミダゾル−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２（イミダゾル−４−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フラン−２−イル）、−ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＣＨ２（ピリミジン−２−イル）、−ＣＨ２（フラン−２−イル）、フラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロピラン−３−イル、１，２−ジメチルピロル−５−イル、イソオキサゾリル−５−イル、イソオキサゾリル−３−イル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル、５−メチルイソオキサゾル−３−イル、１−メチルピラゾル−４−イル、３−メチルピラゾル−１−イル、１，３−ジメチルピラゾル−５−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、２−メチルピリジン−５−イル、２−シアノピリジン−５−イル、ピリジン−３−イル、および１Ｈ−ピラゾル−３−イルから選ばれる基である。
【０１４１】
本発明の一側面において、Ｒ１８は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−シアノシクロプロパ−１−イル、シクロプロパ−１−イルホルムアミド、−ＣＨ２ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル、イミダゾル−４−イル、チアゾル−５−イル、−ＣＨ２（イミダゾル−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２（イミダゾル−４−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フラン−２−イル）、−ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＣＨ２（ピリミジン−２−イル）、−ＣＨ２（フラン−２−イル）、フラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロピラン−３−イル、１，２−ジメチルピロル−５−イル、イソオキサゾリル−５−イル、３−メチルピラゾル−１−イル、１，３−ジメチルピラゾル−５−イル、ピリミジン−２−イル、２−メチルピリジン−５−イル、２−シアノピリジン−５−イル、チアジアゾル−４−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、−ＣＨ２（２−オキソピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２（３−メチルピラゾル−１−イル）、ピリジン−３−イル、および１Ｈ−ピラゾル−３−イルから選ばれる基である。
【０１４２】
本発明の一側面において、Ｒ１８は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−シアノシクロプロパ−１−イル、シクロプロパ−１−イルホルムアミド、−ＣＨ２ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル、イミダゾル−４−イル、チアゾル−５−イル、−ＣＨ２（イミダゾル−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２（イミダゾル−４−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フラン−２−イル）、−ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＣＨ２（ピリミジン−２−イル）、−ＣＨ２（フラン−２−イル）、フラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロピラン−３−イル、１，２−ジメチルピロル−５−イル、イソオキサゾリル−５−イル、３−メチルピラゾル−１−イル、１，３−ジメチルピラゾル−５−イル、ピリミジン−２−イル、２−メチルピリジン−５−イル、２−シアノピリジン−５−イル、ピリジン−３−イル、および１Ｈ−ピラゾル−３−イルから選ばれる基である。
【０１４３】
本発明の一側面において、Ｒ１８は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−シアノシクロプロパ−１−イル、シクロプロパ−１−イルホルムアミド、−ＣＨ２ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、フェニル、イミダゾル−４−イル、チアゾル−５−イル、−ＣＨ２（イミダゾル−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２（イミダゾル−４−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フラン−２−イル）、−ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＣＨ２（ピリミジン−２−イル）、−ＣＨ２（フラン−２−イル）、フラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロピラン−３−イル、１，２−ジメチルピロル−５−イル、イソオキサゾリル−５−イル、−ＣＨ２（３−メチルピラゾル−１−イル）、１，３−ジメチルピラゾル−５−イル、２−メチルピリジン−５−イル、２−シアノピリジン−５−イル、チアジアゾル−４−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、−ＣＨ２（２−オキソピロリジン−１−イル）、ピリジン−３−イル、および１Ｈ−ピラゾル−３−イルから選ばれる基である。
【０１４４】
本発明の一側面において、式（Ｉ）の化合物のサブセットまたはその薬学的に許容される塩が提供される；式中、
ｍは、０、１、または２であり；
１ＹおよびＹ２は、独立に、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、１ＹおよびＹ２の一方がＮで、他方がＣＲ８であるという条件であり；
Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選ばれるリンカー基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｘ−Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、この基は、−ＮＲ１７ＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は、存在する場合、メチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
あるいは、Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒ１およびＲ４は、それらに結合している１個の原子または複数の原子とともに、５員または６員の複素環を形成し、１個の環炭素原子は、ＮまたはＯで置き換えられていてもよく、その環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立に選ばれ；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１７は、水素、またはＣ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
そして、
Ｒ１８は、水素、または、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１４５】
本発明の他の側面において、式（Ｉ）の化合物のサブセットまたはその薬学的に許容される塩が提供される；式中、
ｍは、０、１、または２であり；
１ＹおよびＹ２は、独立に、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、１ＹおよびＹ２の一方がＮで、他方がＣＲ８であるという条件であり；
Ｘは、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選ばれるリンカー基であり；
Ｒ１は、アダマンチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選ばれる、１つ、２つ、または３つの置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｘ−Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、５員または６員のアリールおよびヘテロアリールから選ばれ、この基は、−ＮＨＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は、存在する場合、メチルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
あるいは、Ｘが、−ＮＲ４ＣＨ２−または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ１およびＲ４は、それらに結合している１個の原子または複数の原子とともに、５員または６員の複素環を形成し、１個の環炭素原子は、ＮまたはＯで置き換えられていてもよく、その環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、または、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、または、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；そして、
Ｒ１８は、水素、または、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１４６】
式（Ｉ）の他の特定のクラスの化合物またはその薬学的に許容される塩において；
ｍは０または１であり；
１ＹはＣＨで、Ｙ２はＮであり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選ばれるリンカー基であり；
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチルシクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフロオロメチル、トリフロオロメトキシ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨＣＨ３から選ばれる１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
あるいは、−ＸＲ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選ばれ、この基は、−ＮＨＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、存在する場合、メチルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、または、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；そして、
Ｒ１８は、水素、または、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１４７】
式（Ｉ）のさらなる特定のクラスの化合物またはその薬学的に許容される塩において；
ｍは１であり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選ばれるリンカー基であり；
１ＹはＣＨで、Ｙ２はＮであり；
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフロオロメチル、トリフロオロメトキシ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨＣＨ３から選ばれる１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＮＨＣＯＲ１８で置換されており、かつフルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒ３はメチルであり；そして、
Ｒ１８は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル、イミダゾイルメチル、イミダゾイルエチル、フラニルメチル、モルホリニルメチル、ピリミジニルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１４８】
式（Ｉ）のさらなる特定のクラスの化合物またはその薬学的に許容される塩において；
ｍは１であり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選ばれるリンカー基であり；
１ＹはＣＨで、Ｙ２はＮであり；
Ｒ１は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−アミノフェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、チアゾル−２−イル、４−メチルチアゾル−２−イル、および３−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルから選ばれる基であり；
Ｒ２は、
【０１４９】
【化１４】
2010533159.tif 000016
【０１５０】
であり：
（式中、Ａ１およびＡ２は、ＣＨまたはＮから選ばれ、Ａ１またはＡ２の少なくとも一方はＣＨであり；
Ｒ１７は水素であり；
Ｒ１８は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シアノシクロプロパ−１−イル、シクロプロパ−１−イルホルムアミド、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル、イミダゾル−４−イル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、チアゾル−５−イル、チエン−２−イル、−ＣＨ２（イミダゾル−４−イル）、−ＣＨ２（イミダゾル−２−イル）、−ＣＨ２（イミダゾル−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２（イミダゾル−４−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フラン−２−イル）、−ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＣＨ２（ピリミジン−２−イル）、−ＣＨ２（フラン−２−イル）、フラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロピラン−３−イル、１，２−ジメチルピロル−５−イル、イソオキサゾリル−５−イル、イソオキサゾリル−３−イル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル、５−メチルイソオキサゾル−３−イル、１−メチルピラゾル−４−イル、３−メチルピラゾル−１−イル、１，３−ジメチルピラゾル−５−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、２−メチルピリジン−５−イル、２−シアノピリジン−５−イル、ピリジン−３−イル、および１Ｈ−ピラゾル−３−イルから選ばれる基である）；
そして、Ｒ３はメチルである。
【０１５１】
本発明の一側面において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【０１５２】
【化１５】
2010533159.tif 000017
【０１５３】
の化合物のサブセットあるいはその薬学的に許容される塩が提供される；式中、
１ＹおよびＹ２は、独立に、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、１ＹおよびＹ２の一方がＮで、他方がＣＲ８であるという条件であり；
Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選ばれるリンカー基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｘ−Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、この基は、−ＮＲ１７ＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
あるいは、Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒ１およびＲ４は、それらに結合している１個の原子または複数の原子とともに、５員または６員の複素環を形成し、１個の環炭素原子は、ＮまたはＯで置き換えられていてもよく、その環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立に選ばれ；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、または、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７は、水素、または、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；そして、
Ｒ１８は、水素、または、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１５４】
本発明の別の側面において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【０１５５】
【化１６】
2010533159.tif 000018
【０１５６】
の化合物のサブセットまたはその薬学的に許容される塩が提供される；
１ＹおよびＹ２は、独立に、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、１ＹおよびＹ２の一方がＮで、他方がＣＲ８であるという条件であり；
Ｘは、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選ばれるリンカー基であり；
Ｒ１は、アダマンチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選ばれる１つ、２つ、または３つの置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｘ−Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、５員または６員のアリールおよびヘテロアリールから選ばれ、この基は、−ＮＨＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
あるいは、Ｘが−ＮＲ４ＣＨ２−または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ１およびＲ４は、それらに結合している１個の原子または複数の原子とともに、５員または６員の複素環を形成し、１個の環炭素原子は、ＮまたはＯで置き換えられていてもよく、その環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、または、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、または、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ１８は、水素、または、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１５７】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【０１５８】
【化１７】
2010533159.tif 000019
【０１５９】
の他の特定のクラスの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩において；
１ＹはＣＨで、Ｙ２はＮであり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選ばれるリンカー基であり；
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフロオロメチル、トリフロオロメトキシ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨＣＨ３から選ばれる１つまたは２つの基で置換されていてもよく；
あるいは、−ＸＲ１は−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選ばれ、この基は、−ＮＨＣＯＲ１８で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、または、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ-１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく；そして、
Ｒ１８は、水素、または、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選ばれる基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１６０】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【０１６１】
【化１８】
2010533159.tif 000020
【０１６２】
のさらなる特定のクラスの化合物あるいはその薬学的に許容される塩において；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選ばれるリンカー基であり；
１ＹはＣＨで、Ｙ２はＮであり；
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフロオロメチル、トリフロオロメトキシ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨＣＨ３から選ばれる１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＮＨＣＯＲ１８で置換されており、かつフルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立に選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒ３はメチルであり；そして、
Ｒ１８は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル、イミダゾイルメチル、イミダゾイルエチル、フラニルメチル、モルホリニルメチル、ピリミジニルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１６３】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【０１６４】
【化１９】
2010533159.tif 000021
【０１６５】
のさらなる特定のクラスの化合物またはその薬学的に許容される塩において；
ｍは１であり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選ばれるリンカー基であり；
１ＹはＣＨで、Ｙ２はＮであり；
Ｒ１は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−アミノフェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、チアゾル−２−イル、４−メチルチアゾル−２−イル、および３−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルから選ばれる基であり；
Ｒ２は、
【０１６６】
【化２０】
2010533159.tif 000022
【０１６７】
であり：
（式中、Ａ１およびＡ２は、ＣＨまたはＮから選ばれ、Ａ１またはＡ２の少なくとも一方がＣＨであり；
Ｒ１７は水素であり；そして、
Ｒ１８は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シアノシクロプロパ−１−イル、シクロプロパ−１−イルホルムアミド、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル、イミダゾル−４−イル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、チアゾル−５−イル、チエン−２−イル、−ＣＨ２（イミダゾル−４−イル）、−ＣＨ２（イミダゾル−２−イル）、−ＣＨ２（イミダゾル−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２（イミダゾル−４−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フラン−２−イル）、−ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＣＨ２（ピリミジン−２−イル）、−ＣＨ２（フラン−２−イル）、フラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロピラン−３−イル、１，２−ジメチルピロル−５−イル、イソオキサゾリル−５−イル、イソオキサゾリル−３−イル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル、５−メチルイソオキサゾル−３−イル、１−メチルピラゾル−４−イル、３−メチルピラゾル−１−イル、１，３−ジメチルピラゾル−５−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、２−メチルピリジン−５−イル、２−シアノピリジン−５−イル、ピリジン−３−イル、および１Ｈ−ピラゾル−３−イルから選ばれる基である）；
そして、Ｒ３はメチルである。
【０１６８】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【０１６９】
【化２１】
2010533159.tif 000023
【０１７０】
のさらなる特定のクラスの化合物またはその薬学的に許容される塩において；
ｍは１であり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選ばれるリンカー基であり；
１ＹはＣＨで、Ｙ２はＮであり；
Ｒ１は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−アミノフェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、チアゾル−２−イル、４−メチルチアゾル２−イル、および３−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルから選ばれる基であり；
Ｒ２は、
【０１７１】
【化２２】
2010533159.tif 000024
【０１７２】
であり：
（式中、Ａ１およびＡ２はＣＨであり；
Ｒ１７は水素であり；そして、
Ｒ１８は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シアノシクロプロパ−１−イル、シクロプロパ−１−イルホルムアミド、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル、イミダゾル−４−イル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、チアゾル−５−イル、チエン−２−イル、−ＣＨ２（イミダゾル−４−イル）、−ＣＨ２（イミダゾル−２−イル）、−ＣＨ２（イミダゾル−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２（イミダゾル−４−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フラン−２−イル）、−ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＣＨ２（ピリミジン−２−イル）、−ＣＨ２（フラン−２−イル）、フラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロピラン−３−イル、１，２−ジメチルピロル−５−イル、イソオキサゾリル−５−イル、イソオキサゾリル−３−イル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル、５−メチルイソオキサゾル−３−イル、１−メチルピラゾル−４−イル、３−メチルピラゾル−１−イル、１，３−ジメチルピラゾル−５−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、２−メチルピリジン−５−イル、２−シアノピリジン−５−イル、ピリジン−３−イル、および１Ｈ−ピラゾル−３−イルから選ばれる基である）；
そして、Ｒ３はメチルである。
【０１７３】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【０１７４】
【化２３】
2010533159.tif 000025
【０１７５】
のさらなる特定のクラスの化合物またはその薬学的に許容される塩において；
ｍは１であり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選ばれるリンカー基であり；
１ＹはＣＨで、Ｙ２はＮであり；
Ｒ１は、メチルから選ばれる基であり；
Ｒ２は、
【０１７６】
【化２４】
2010533159.tif 000026
【０１７７】
であり：
（式中、Ａ１およびＡ２はＣＨであり；
Ｒ１７は水素であり；そして、
Ｒ１８は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−シアノシクロプロパ−１−イル、シクロプロパ−１−イルホルムアミド、−ＣＨ２ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、フェニル、イミダゾル−４−イル、チアゾル−５−イル、−ＣＨ２（イミダゾル−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２（イミダゾル−４−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フラン−２−イル）、−ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＣＨ２（ピリミジン−２−イル）、−ＣＨ２（フラン−２−イル）、フラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロピラン−３−イル、１，２−ジメチルピロル−５−イル、イソオキサゾリル−５−イル、−ＣＨ２（３−メチルピラゾル−１−イル）、１，３−ジメチルピラゾル−５−イル、２−メチルピリジン−５−イル、２−シアノピリジン−５−イル、チアジアゾル−４−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、−ＣＨ２（２−オキソピロリジン−１−イル）、ピリジン−３−イル、および１Ｈ−ピラゾル−３−イルから選ばれる基である）；
そして、Ｒ３はメチルである。
【０１７８】
本発明の他の側面は、実施例のいずれか１つから選ばれる化合物または複数の化合物の組み合わせ、あるいはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の側面は、下記のいずれか１つから選ばれる化合物または複数の化合物の組み合わせ、あるいはそれらの薬学的に許容される塩を提供する：
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド、
２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］ブタンアミド、
Ｎ−［［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］カルバモイルメチル］アセトアミド、
２−アセトアミド−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
２−メチルスルホニル−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
３−メチル−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］ブタンアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］フラン−２−カルボキサミド、
２−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
３−エトキシ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］ブタンアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド、
２−シアノ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
２−ジメチルアミノ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
３−（２−フリル）−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド，
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］オキサミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］オキソラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド、
６−メチル−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド、
６−シアノ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド、
２−イミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
１，５−ジメチル−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］ピロール−２−カルボキサミド、
３−シクロプロピル−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
Ｎ’−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］オキサン−４−カルボキサミド、
３−アセトアミド−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２，５−ジメチルＮ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド、
３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
２−（２−フリル）−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−アセトアミド、
２，２−ジメチル−Ｎ’−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンジアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド、
２−（３−メチルピラゾル−１−イル）−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド、
（２Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
２，２−ジフルオロ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］チアジアゾール−４−カルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
３−シアノ−Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、および
Ｎ−［３−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド。
【０１７９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法も提供する。
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−である）は、たとえば水とエタノールの混合溶媒系中でオキソン（Ｏｘｏｎｅ、登録商標）を室温で用いて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝ＳＣＲ６Ｒ７−である）を酸化することにより調製することができる。
【０１８０】
【化２５】
2010533159.tif 000027
【０１８１】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１Ｘ＝Ｒ１ＯＣＲ６Ｒ７−である）は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基、およびテトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１Ｘ＝ＨＯＣＲ６Ｒ７−である）と式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｌ１は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である）の反応により調製することができる。
【０１８２】
【化２６】
2010533159.tif 000028
【０１８３】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１Ｘ＝Ｒ１Ｒ４ＮＣＲ６Ｒ７−である）は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基、およびテトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１Ｘ＝ＨＲ４ＮＣＲ６Ｒ７−である）と式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｌ１は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である）との反応により、あるいは、ＮａＣＮＢＨ３などの適切な還元剤の存在下で、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１Ｘ＝ＨＲ４ＮＣＲ６Ｒ７−である）と式（ＩＩＩ）の化合物の反応により調製することができる。
【０１８４】
【化２７】
2010533159.tif 000029
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ１＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−Ｒ４ＮＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−である）は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基、およびテトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｌ１は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である）と式（Ｖ）の化合物の反応により調製することができる。
【０１８６】
【化２８】
2010533159.tif 000030
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝−ＳＣＲ６Ｒ７−である）は、エタノールなどの適切な溶媒中で、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｌ１は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である）とチオ尿素の反応により式（ＶＩ）の化合物を生成し、続いて、これを、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、式（ＩＩ）の化合物と反応させて調製することができる。
【０１８８】
【化２９】
2010533159.tif 000031
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝−Ｒ４ＮＣ（Ｏ）−である）は、ＨＡＴＵなどのカップリング剤の使用、あるいは塩化アシルへの転換などの、文献で知られる方法によるカルボン酸の適切な活性化の後に、式（ＶＩＩ）の化合物と式Ｒ１Ｒ４ＮＨのアミンの反応により調製することができる。
【０１９０】
【化３０】
2010533159.tif 000032
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−である）は、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのなどの適切な塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である）と式（ＶＩＩＩ）の化合物の反応、続いて式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｌ１は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である）との反応という連続的な反応により調製することができる。
【０１９２】
【化３１】
2010533159.tif 000033
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１Ｘ＝ＨＯＣＲ６Ｒ７−である）は、適切な溶液中で、式（Ｘ）の化合物と、グリニャール試薬などの式（ＸＩ）および式（ＸＩＩ）の適切な有機金属試薬の反応により調製することができる。Ｒ６およびＲ７が異なる場合、式（Ｘ）の化合物のワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドへの転換、式（ＸＩ）の有機金属試薬との反応、次いで式（ＸＩＩ）の有機金属試薬との反応という一連の工程などの文献で知られた手法を用いてもよい。
【０１９４】
【化３２】
2010533159.tif 000034
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物は、適切な金属触媒（パラジウムまたは銅など）の存在下、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ２は、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅなどの脱離基である）から、適切な有機金属試薬（ボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステルＲ２Ｂ（ＯＲ）２など）を用いて調製することができる。あるいは、Ｒ２が、窒素、酸素、または硫黄原子を介してピリミジン環に結合している場合、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ２は、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅなどの脱離基である）から、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、所要のアミン、アルコール、またはチオールとの反応により調製することができる。
【０１９６】
【化３３】
2010533159.tif 000035
【０１９７】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、上に挙げた酸化、アルキル化、還元的アミノ化などの手法か、あるいは文献で知られる手法により、他の式（ＸＩＩＩ）の化合物に転換してもよいと理解される。
【０１９８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘ１＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−Ｒ４ＮＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−である）は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基、およびテトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｌ１は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である）と式（Ｖ）の化合物の反応により調製することができる。
【０１９９】
【化３４】
2010533159.tif 000036
【０２００】
式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘ＝−ＳＣＲ６Ｒ７−である）は、エタノールなどの適切な溶媒中で、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｌ１は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である）とチオ尿素の反応により式（ＸＶ）の化合物を生成し、続いて、これを、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下で、式（ＩＩ）の化合物と反応させて調製することができる。
【０２０１】
【化３５】
2010533159.tif 000037
【０２０２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘ＝−Ｒ４ＮＣ（Ｏ）−である）は、ＨＡＴＵなどのカップリング剤の使用、または塩化アシルへの転換などの、文献で知られる方法によるカルボン酸の適正な活性化の後に、式（ＸＶＩ）の化合物と式Ｒ１Ｒ４ＮＨのアミンの反応により調製することができる。
【０２０３】
【化３６】
2010533159.tif 000038
【０２０４】
式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘ＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−である）は、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘ＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である）と式（ＶＩＩＩ）の化合物の反応、続いて式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｌ１は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である）との反応という連続的な反応により調製することができる。
【０２０５】
【化３７】
2010533159.tif 000039
【０２０６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１Ｘ＝ＨＯＣＲ６Ｒ７−である）は、適切な溶媒中で、式（ＸＶＩＩ）の化合物と、グリニャール試薬などの式（ＸＩ）および式（ＸＩＩ）の適切な有機金属試薬の反応により調製することができる。Ｒ６およびＲ７が異なる場合、式（ＸＶＩＩ）の化合物のワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドへの転換、式（ＸＩ）の有機金属試薬との反応、次いで式（ＸＩＩ）の有機金属試薬との反応という一連の工程などの文献で知られた手法を用いることができる。
【０２０７】
【化３８】
2010533159.tif 000040
【０２０８】
式（ＩＶ）の化合物は、適切な金属触媒（パラジウム又は銅など）の存在下、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｌ２は、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅなどの脱離基で、Ｌ１は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である）から、適切な有機金属試薬（ボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステルＲ２Ｂ（ＯＲ）２）を用いて調製することができる。あるいは、Ｒ２が、窒素、酸素、又は硫黄原子を介してピリミジン環に結合している場合、式（ＩＶ）の化合物は、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｌ２は、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅなどの脱離基である）から、所要のアミン、アルコールまたはチオールとの反応により調製することができる。
【０２０９】
【化３９】
2010533159.tif 000041
【０２１０】
式（Ｘ）の化合物は、適切な金属触媒（パラジウムまたは銅など）の存在下、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｌ２は、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅなどの脱離基で、Ｒは、水素またはＣ１−４アルキル基である）から、適切な有機金属試薬（ボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステルＲ２Ｂ（ＯＲ）２）を用いて調製することができる。あるいは、Ｒ２が、窒素、酸素、又は硫黄原子を介してピリミジン環に結合している場合、式（Ｘ）の化合物は、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｌ２は、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅなどの脱離基である）から、所要のアミン、アルコールまたはチオールとの反応により調製することができる。
【０２１１】
【化４０】
2010533159.tif 000042
【０２１２】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、適切な金属触媒（パラジウム又は銅など）の存在下、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｌ２は、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅなどの脱離基である）から、適切な有機金属試薬（ボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステルＲ２Ｂ（ＯＲ）２）を用いて調製することができる。あるいは、Ｒ２が、窒素、酸素、又は硫黄原子を介してピリミジン環に結合している場合、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式（ＸＩＸ)の化合物（式中、Ｌ２は、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅなどの脱離基である）から、所要のアミン、アルコールまたはチオールとの反応により調製することができる。
【０２１３】
【化４１】
2010533159.tif 000043
【０２１４】
式（ＸＸ）の化合物は、適切な金属触媒（パラジウム又は銅など）の存在下、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、式（ＸＸＩ）の化合物（式中、Ｌ２は、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅなどの脱離基である）から、適切な有機金属試薬（ボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステルＲ２Ｂ（ＯＲ）２）を用いて調製することができる。あるいは、Ｒ２が、窒素、酸素、又は硫黄原子を介してピリミジン環に結合している場合、式（ＸＸ）の化合物は、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式（ＸＸＩ）の化合物（式中、Ｌ２は、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅなどの脱離基である）から、所要のアミン、アルコールまたはチオールとの反応により調製することができる。
【０２１５】
【化４２】
2010533159.tif 000044
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ１は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である）は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式（ＸＸＩＩ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物との反応により調製することができる。
【０２１７】
【化４３】
2010533159.tif 000045
【０２１８】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、上に挙げたか、または文献で知られている酸化、アルキル化、還元的アミノ化などの手法により、他の式（ＸＸＩＩ）の化合物に転換してもよいと理解される。
【０２１９】
式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｌ１は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である）は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式（ＸＸＩＶ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の反応により調製することができる。
【０２２０】
【化４４】
2010533159.tif 000046
【０２２１】
式（Ｘ）の化合物（式中、Ｌ１は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基で、Ｒは、水素またはＣ１−４アルキル基である）は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式（ＸＸＶ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の反応により調製することができる。
【０２２２】
【化４５】
2010533159.tif 000047
【０２２３】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ１は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である）は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式（ＸＸＶＩ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の反応により調製することができる。
【０２２４】
【化４６】
2010533159.tif 000048
【０２２５】
式（ＸＸ）の化合物（式中、Ｌ１は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基で、Ｌ２は、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅなどの脱離基である）は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の反応により調製することができる。
【０２２６】
【化４７】
2010533159.tif 000049
【０２２７】
式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ１は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基で、Ｌ２は、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅなどの脱離基である）は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の反応により調製することができる。
【０２２８】
【化４８】
2010533159.tif 000050
【０２２９】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、上に挙げたか、または文献で知られている酸化、アルキル化、還元的アミノ化などの手法により、他の式（ＸＩＩＩ）の化合物に転換してもよいと理解される。
【０２３０】
式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｌ１は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基で、Ｌ２は、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅなどの脱離基である）は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式（ＸＸＩＸ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の反応により調製することができる。
【０２３１】
【化４９】
2010533159.tif 000051
【０２３２】
式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｌ１は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基で、Ｌ２は、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅなどの脱離基で、Ｒは水素またはＣ１−４アルキル基である）は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式（ＸＸＸ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の反応により調製することができる。
【０２３３】
【化５０】
2010533159.tif 000052
【０２３４】
式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｌ１はハロ、トシル、メシルなどの脱離基で、Ｌ２は、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅなどの脱離基である）は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式（ＸＸＸＩ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の反応により調製することができる。
【０２３５】
【化５１】
2010533159.tif 000053
【０２３６】
式（ＸＸＩ）の化合物（式中、Ｌ１は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基で、Ｌ２は、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅなどの脱離基である）は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物との反応により調製することができる。
【０２３７】
【化５２】
2010533159.tif 000054
【０２３８】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１Ｘ＝Ｈ２ＮＣＨ２−である）は、水素ガス、および炭素担持パラジウムなどの適切な触媒を用いて、エタノールなどの適切な溶媒中で、水素化などの還元により、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０２３９】
【化５３】
2010533159.tif 000055
【０２４０】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１Ｘ＝Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−である）は、たとえば、水とエタノールの混合物などの適切な溶媒中で、水酸化ナトリウムを用いて、加水分解により、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０２４１】
【化５４】
2010533159.tif 000056
【０２４２】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１Ｘ＝Ｈ２ＮＣＲ６Ｒ７−である）は、有機金属試薬（ＸＩ）および（ＸＩＩ）との反応により、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０２４３】
【化５５】
2010533159.tif 000057
【０２４４】
式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１Ｘ＝Ｈ２ＮＣＨ２−である）は、水素ガス、および炭素担持パラジウムなどの適切な触媒を用いて、エタノールなどの適切な溶媒中で、水素化などの還元により、式（ＸＩＸ）の化合物から調製することができる。
【０２４５】
【化５６】
2010533159.tif 000058
【０２４６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１Ｘ＝Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−である）は、たとえば、水とエタノールの混合物などの適切な溶媒中で、水酸化ナトリウムを用いて、加水分解により、式（ＸＩＸ）の化合物から調製することができる。
【０２４７】
【化５７】
2010533159.tif 000059
【０２４８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１Ｘ＝Ｈ２ＮＣＲ６Ｒ７−である）は、有機金属試薬（ＸＩ）および（ＸＩＩ）との反応により、式（ＸＩＸ）の化合物から調製することができる。
【０２４９】
【化５８】
2010533159.tif 000060
【０２５０】
Ｒ２基は、最初は炭素環式または複素環式アミン（必要に応じて窒素を保護し、このような保護基として、ニトロ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルバマートなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない）として、いずれの段階で導入してもよく、適切な塩基の存在下で、合成（適切な脱保護の後）における次の段階で、スルホニルクロリド（または他の適切に活性化された種）との反応により、あるいは文献で知られているスルホンアミドを形成する他の方法により、スルホンアミドに転換することができると理解される。
【０２５１】
本発明の化合物における種々の環置換基のいくつかは、上に述べた方法の前か、その後直ちに、標準的な芳香族置換反応により導入されてもよく、または、慣用の官能基修飾により生成されてもよく、このこと自体が本発明の方法の側面に含まれると理解される。たとえば、式（Ｉ）の化合物は、標準的な芳香族置換反応または慣用の官能基修飾により、さらに式（Ｉ）の化合物に転換されてもよい。このような反応および修飾として、たとえば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が挙げられる。このような手順のための試薬および反応の条件は化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体例として、濃硝酸を用いるニトロ基の導入、フリーデル・クラフツ反応条件下における、たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いるアシル基の導入；フリーデル・クラフツ反応条件下における、ハロゲン化アルキルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いるアルキル基の導入；ならびにハロゲン基の導入が挙げられる。修飾の具体例として、たとえばニッケル触媒を用いる接触水素化による、または塩酸の存在下で鉄を用いる加熱処理による、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化、が挙げられる。
【０２５２】
当然のことだが、本明細書で述べる反応のいくつかにおいて、化合物中の反応性の高い基は、いずれも保護することが必要あるいは望ましい場合がある。保護が必要または望ましい場合の例、および保護の適切な方法は、当業者に公知である。標準的な慣行にしたがって従来から使用されている保護基を用いることができる（実例は、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい）。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシ、またはヒドロキシなどの基を含んでいる場合、本明細書で述べるいくつかの反応において、その基を保護することが望ましい。
【０２５３】
アミノまたはアルキルアミノ基のため適切な保護基は、たとえばアシル基で、たとえばアルカノイル基（アセチルなど）、アルコキシカルボニル基（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル）、あるいはアロイル基（たとえばベンゾイル）などがある。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化する。したがって、たとえばアシル基（アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基など）、あるいはアロイル基は、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）などの適切な塩基を用いて、たとえば加水分解により除去することができる。あるいは、アシル基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）は、たとえば、適切な酸（塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸など）を用いる処理により除去してもよく、アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルなどなど）は、炭素担持パラジウムなどの触媒で、たとえば水素化により、あるいは、ルイス酸（たとえばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素）を用いる処理により除去してもよい。一級アミノ基の適切な他の保護基は、たとえばフタロイル基で、これは、アルキルアミン（たとえばジメチルアミノプロピルアミン）、またはヒドラジンを用いる処理により除去することができる。
【０２５４】
ヒドロキシ基のための適切な保護基は、たとえばアシル基で、たとえばアルカノイル基（アセチルなど）、アロイル基（たとえばベンゾイル）、アリールメチル基（たとえばベンジル）などがある。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択により変化する。したがって、たとえばアシル基（アルカノイルなど）、またはアロイル基は、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）などの適切な塩基を用いて、たとえば加水分解により除去することができる。あるいは、アリールメチル基（ベンジル基など）は、炭素担持パラジウムなどの触媒で、たとえば水素化により除去することができる。
【０２５５】
カルボキシ基のための適切な保護基は、たとえばエステル化基（たとえばメチルまたはエチル基）で、これは、たとえば水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて加水分解により除去してもよく、あるいは、たとえばｔｅｒｔ−ブチル基は、たとえば酸（たとえばトリフルオロ酢酸などの有機酸）を用いる処理により除去してもよく、あるいは、たとえばベンジル基は、炭素担持パラジウムなどの触媒により、たとえば水素化により除去してもよい。
【０２５６】
保護基は、化学技術分野で周知の手法を用いて、合成中のいつでも好都合な段階で除去することができる。
本明細書で規定する中間体の多くは、新規であり、これらは本発明のさらなる特徴として提供される。
【０２５７】
生物学的検定
次の各検定は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤としての、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としての、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路活性化の生体外（in vitro）阻害剤としての、およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞増殖の生体外阻害剤としての、本発明の化合物の効果を測定するために用いられる。
【０２５８】
（ａ）（ｉ）生体外（in vitro）ｍＴＯＲキナーゼ検定
本試験では、試験化合物が遺伝子組み換えｍＴＯＲによるリン酸化反応を抑制する能力を測定するため、アルファスクリーン（AlphaScreen）技術（Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245）を用いた。
【０２５９】
ｍＴＯＲのアミノ酸残基１３６２〜２５４９（ＥＭＢＬ登録番号：Ｌ３４０７５）を含むｍＴＯＲのＣ末端切断を、Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272に記載のとおり、ＨＥＫ２９３細胞中で、ＦＬＡＧ標識融合物として安定に発現させた。ＨＥＫ２９３ＦＬＡＧ標識ｍＴＯＲ（１３６２〜２５４９）の安定細胞株を、１０％の熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ：foetal calf serum；Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. F0392）、１％のＬ−グルタミン（Gibco, Catalogue No. 25030-024）、および２ｍｇ／ｍｌのジェネテシン（G418 sulfate; Invitrogen Limited, UK, Catalogue No. F0392）を含むダルベッコ変法イーグル成長培地（ＤＭＥＭ：Dulbecco's modified Eagle's growth medium；Invitrogen Limited, Paisley, UK Catalogue No. 41966-029）中で、３７℃で、５％のＣＯ２で最大７０〜９０％までの培養密度に規定どおりに維持した。哺乳類ＨＥＫ２９３細胞株中での発現後、ＦＬＡＧエピトープ標識を使用し、発現したタンパク質を標準的な精製手法を用いて精製した。
【０２６０】
試験化合物を１０ｍＭＤＭＳＯ原液として調製し、必要に応じて水で希釈して最終検定濃度の範囲にした。各化合物希釈物のアリコート（２μｌ）を、グレイナー３８４ウェル低容積（ＬＶ：low volume）白色ポリスチレン製検定板（Greiner Bio-one）に入れた。遺伝子組み換え精製ｍＴＯＲ酵素、１μｌのビオチン化ペプチド基質（Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2; Bachem UK Ltd）、ＡＴＰ（２０μＭ）、および緩衝液［ｐＨ７．４のトリス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．５ｍｇ／ｍＬ）、ＤＴＴ（１．２５ｍＭ）、および塩化マンガン（１０ｍＭ）を含む］の混合物３０μｌを、室温で９０分撹拌した。
【０２６１】
試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯを用いて、最大酵素活性に対応して最大シグナルを発生する対照ウェルを作った。試験化合物の代わりに、ＥＤＴＡ（８３ｍＭ）を加えて、十分に阻害された酵素に対応して最小シグナルを発生する対照ウェルを作った。これらの検定溶液を室温で２時間培養した。
【０２６２】
ＥＤＴＡ（５０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．５ｍｇ／ｍＬ）、およびｐ７０ Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体（Cell Signalling Technology, Catalogue No. 9206B）を含むｐＨ７．４のトリス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ）の混合物１０μｌを加えて各反応を停止させ、アルファスクリーン（AlphaScreen）ストレプトアビジン供与体およびタンパク質Ａ受容体ビーズ（２００ｎｇ；Perkin Elmer, Catalogue No.はそれぞれ6760002B、および6760137R）加えて、検定板を、暗闇中室温で約２０時間静置した。６８０ｎｍのレーザー光励起により生じたシグナルを、Packard Envision測定装置を用いて読み取った。
【０２６３】
ｍＴＯＲ媒介リン酸化反応の結果として、リン酸化ビオチン化ペプチドがその場（in situ）形成される。アルファスクリーンストレプトアビジン供与体ビーズと結合するリン酸化ビオチン化ペプチドは、アルファスクリーンタンパク質Ａ受容体ビーズと結合するｐ７０ Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体とともに複合体を形成する。６８０ｎｍのレーザー光で励起すると、供与体ドナービーズ：受容体ビーズ複合体は、測定可能なシグナルを生みだす。したがって、ｍＴＯＲキナーゼ活性の存在により検定シグナルが生じる。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が存在すると、シグナル強度は減少する。
【０２６４】
所定の試験化合物に対するｍＴＯＲ酵素の阻害をＩＣ５０値で示した。
（ａ）（ｉｉ）生体外（in vitro）ｍＴＯＲキナーゼ検定（エコー）
本検定では、試験化合物が遺伝子組み換えｍＴＯＲによるリン酸化反応を抑制する能力を測定するため、AlphaScreen技術（Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245）を用いた。
【０２６５】
ｍＴＯＲのアミノ酸残基１３６２〜２５４９（ＥＭＢＬ登録番号：Ｌ３４０７５）を含むｍＴＯＲのＣ末端切断を、Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272に記載のとおり、ＨＥＫ２９３細胞中で、ＦＬＡＧ標識融合物として安定して発現させた。ＨＥＫ２９３ＦＬＡＧ標識ｍＴＯＲ（１３６２〜２５４９）の安定細胞株を、１０％の熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ; Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. F0392）、１％のＬ−グルタミン（Gibco, Catalogue No. 25030-024）、および２ｍｇ／ｍｌのジェネテシン（G418 sulfate; Invitrogen Limited, UK Catalogue No. 10131-027）を含む、ダルベッコ変法イーグル成長培地(ＤＭＥＭ；Invitrogen Limited, Paisley, UK Catalogue No. 41966-029)中で、３７℃、５％のＣＯ２で最大７０〜９０％までの培養密度に規定どおりに維持した。哺乳類ＨＥＫ２９３細胞株中で発現後、発現したタンパク質を、ＦＬＡＧエピトープ標識を使用し、標準的な精製手法を用いて精製した。
【０２６６】
試験化合物を、１０ｍＭＤＭＳＯ原液として調製し、必要に応じて水−ＤＭＳＯで希釈して最終検定濃度の範囲にした。各化合物希釈物のアリコート（１２０ｎｌ２μｌ）をラボサイトエコー（Labcyte Echo）５５０を用いて音振動により分けて、グレイナー３８４ウェル低容積（ＬＶ：low volume）白色ポリスチレン製検定板（Greiner Bio-one）に入れた。遺伝子組み換え精製ｍＴＯＲ酵素、１μＭのビオチン化ペプチド基質（ビオチン−-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2；Bachem UK Ltd）、ＡＴＰ（２０μＭ）、および緩衝液［ｐＨ７．４のトリス−塩酸（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．５ｍｇ／ｍＬ）、ＤＴＴ（１．２５ｍＭ）、および塩化マンガン（１０ｍＭ）を含む］の混合物１２３０μｌを、室温で１２０９０分間培養した。
【０２６７】
試験化合物の代わりに、１００５％ＤＭＳＯを用いて、最大酵素活性に対応して最大シグナルを生む対照ウェルを作った。ＬＹ２９４００２ＥＤＴＡ（１００μＭ８３ｍＭ）化合物を加えて、十分に阻害された酵素に対応して最小シグナルを生む対照ウェルを作った。これらの検定溶液を、室温で２時間培養した。
【０２６８】
ＥＤＴＡ（５０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．５ｍｇ/ｍＬ）、およびｐ７０ Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体（Cell Signalling Technology, Catalogue No. 9206B）を含むｐＨ７．４のトリス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ）の混合物５１０μｌを加えて各反応を止め、アルファスクリーン（AlphaScreen）ストレプトアビジン供与体およびタンパク質受容体ビーズ（２００ｎｇ；Perkin Elmer, Catalogue No.はそれぞれ6760002Bおよび6760137R）を加えて、検定板を暗闇中室温で一晩静置した。６８０ｎｍのレーザー光励起で生じるシグナルを、Packard Envision測定装置で読み取った。
【０２６９】
ｍＴＯＲ媒介リン酸化反応の結果として、リン酸化ビオチン化ペプチドがその場形成される。アルファスクリーンストレプトアビジン供与体ビーズと結合するリン酸化ビオチン化ペプチドは、アルファスクリーンタンパク質Ａ受容体ビーズと結合するｐ７０ Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体とともに複合体を形成する。６８０ｎｍのレーザー光で励起すると、供与体ビーズ：受容体ビーズ複合体は、測定可能なシグナルを生みだす。したがって、ｍＴＯＲキナーゼ活性の存在により、検定シグナルが生じる。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が存在すると、シグナル強度は減少する。所定の試験化合物に対するｍＴＯＲ酵素の阻害をＩＣ５０値で示した。
【０２７０】
（ｂ）（ｉ）生体外（in vitro）ＰＩ３Ｋ酵素検定
本検定では、試験化合物が脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２の遺伝子組み換えＩ型ＰＩ３Ｋ酵素によるリン酸化反応を抑制する能力を測定するため、アルファスクリーン（AlphaScreen）技術（Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245）を用いた。
【０２７１】
標準的な分子生物学およびＰＣＲクローニング技術を用いて、ｃＤＮＡライブラリから、ヒトＰＩ３Ｋ触媒サブユニットおよび調節サブユニットをコードするＤＮＡ断片を単離した。選ばれたＤＮＡ断片を用いて、バキュロウイルス発現ベクターを産生した。特に、ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δ型ＩａヒトＰＩ３Ｋｐ１１０アイソフォーム（ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δのＥＭＢＬ登録番号は、それぞれＨＳＵ７９１４３、Ｓ６７３３４、Ｙ１００５５）の各全長ＤＮＡを、ｐＤＥＳＴ１０ベクター（Invitrogen Limited, Fountain Drive, Paisley, UK）にサブクローニングした。このベクターは、６−Ｈｉｓエピトープ標識を含むFastbac1のゲートウェイ（Gateway）対応型である。アミノ酸残基１４４〜１１０２（ＥＭＢＬ登録番号：Ｘ８３３６Ａ）に対応するＩｂ型ヒトＰＩ３Ｋｐ１１０γアイソフォームの切断型、および全長ヒトｐ８５α調節サブユニット（ＥＭＢＬ登録番号：ＨＳＰ１３ＫＩＮ）も、６−Ｈｉｓエピトープ標識を含むpFastBac1ベクターにサブクローニングした。Ｉａ型ｐ１１０構築物を、ｐ８５α調節サブユニットと同時発現させた。バキュロウイルス系で標準的なバキュロウイルス発現技術を用いて発現させた後、発現したタンパク質を、Ｈｉｓエピトープ標識を使用し、標準的な精製手法を用いて精製した。
【０２７２】
標準的な分子生物学およびＰＣＲクローニング技術を用いて、ｃＤＮＡライブラリから、ホスホイノシチドに対するヒト一般受容体（Grp1：general receptor for phosphoinositides）ＰＨ領域のアミノ酸２６３〜２８０に対応するＤＮＡを単離した。得られたＤＮＡ断片を、Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245に記載されているとおり、ＧＳＴエピトープ標識（Amersham Pharmacia Biotech, Rainham, Essex, UK）を含むｐＧＥＸ ４Ｔ１大腸菌発現ベクターにサブクローニングした。標準的な手法を用いてＧＳＴ標識Ｇｒｐ１のＰＨ領域を発現させ、精製した。
【０２７３】
試験化合物を１０ｍＭＤＭＳＯ原液として調製し、必要に応じて水で希釈して最検定終濃度の範囲にした。各化合物希釈物のアリコート（２μｌ）を、グレイナー３８４ウェル低容積（ＬＶ：low volume）白色ポリスチレン製検定板（Greiner Bio-one Brunel Way, Stonehouse, Gloucestershire, UK Catalogue No. 784075）に入れた。各々の選ばれた遺伝子組み換え精製ＰＩ３Ｋ酵素（１５ｎｇ）、ＤｉＣ８−ＰＩ（４，５）Ｐ２基質（４０μＭ；Cell Signals Inc., Kinnear Road, Columbus, USA, Catalogue No. 901）、アデノシン３リン酸（ＡＴＰ：adenosine triphosphate；４μＭ）、緩衝液［ｐＨ７．６のトリス−塩酸緩衝液（４０ｍＭ、１０μｌ）、３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ；０．０４％）、ジチオトレイトール（ＤＴＴ；２ｍＭ）、および塩化マグネシウム（１０ｍＭ）を含む］の混合物を、室温で２０分間撹拌した。
【０２７４】
試験化合物の代わりに５％のＤＭＳＯを用いて、最大酵素活性に対応して最小シグナルを発生する対照ウェルを作った。試験化合物の代わりに、ワートマニン（wortmannin；６ｎＭ；Calbiochem/Merck Bioscience, Padge Road, Beeston, Nottingham, UK, Catalogue No. 681675）を加えて、十分に阻害された酵素に対応して最大シグナルを発生する対照ウェルを作った。これらの検定溶液も室温で２０分間撹拌した。
【０２７５】
ＥＤＴＡ（１００ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，０．０４５％）、およびｐＨ７．６のトリス−塩酸緩衝液（４０ｍＭ）の混合物１０μｌを加えて、各反応を停止させた。
【０２７６】
ビオチン化−ＤｉＣ８−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３（５０ｎＭ；Cell Signals Inc., Catalogue No. 107）、遺伝子組み換え精製ＧＳＴ−Ｇｒｐ１ ＰＨタンパク質（２．５ｎＭ）、ならびにアルファスクリーン（AlphaScreen）抗ＧＳＴ供与体および受容体ビーズ（１００ｎｇ；Packard Bioscience Limited, Station Road, Pangbourne, Berkshire, UK, Catalogue No. 6760603M）を加えて、検定板を、暗闇中、室温で約５〜２０時間静置した。６８０ｎｍのレーザー光励起により生じたシグナルを、Packard AlphaQuest測定装置を用いて測定した。
【０２７７】
ＰＩ（４，５）Ｐ２のＰＩ３Ｋ媒介リン酸化反応の結果として、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３がその場（in situ）形成される。アルファスクリーン抗ＧＳＴ供与体ビーズに結合するＧＳＴ−Ｇｒｐ１のＰＨ領域は、アルファスクリーンストレプトアビジン受容体ビーズと結合するビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３とともに複合体を形成する。酵素的に産生されたＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＨ領域タンパク質への結合に関して、ビチオン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合する。６８０ｎｍでレーザー光励起すると、供与体ビーズ：受容体ビーズ複合体は、測定可能なシグナルを発生する。したがって、ＰＩ３Ｋ酵素活性によりＰＩ（３，４，５）Ｐ３が形成され、次にビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合すると、シグナルは減少する。ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤が存在すると、シグナル強度は回復する。
【０２７８】
所定の試験化合物に対するＰＩ３Ｋ酵素の阻害をＩＣ５０値で示した。
（ｂ）（ｉｉ）生体外（in vitro）ＰＩ３Ｋ酵素検定（エコー）
本検定では、試験化合物が脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２の遺伝子組み換えＩ型ＰＩ３Ｋ酵素によるリン酸化反応を抑制する能力を測定するため、アルファスクリーン（AlphaScreen）技術（Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245）を用いた。
【０２７９】
標準的な分子生物学およびＰＣＲクローニング技術を用いて、ｃＤＮＡライブラリから、ヒトＰＩ３Ｋ触媒サブユニットおよび調節サブユニットをコードするＤＮＡ断片を単離した。選ばれたＤＮＡ断片を用いて、バキュロウイルス発現ベクターを産生した。特に、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ型のＩａヒトＰＩ３Ｋｐ１１０アイソフォーム（ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δのＥＭＢＬ登録番号はそれぞれＨＳＵ７９１４３、Ｓ６７３３４、Ｙ１００５５）の各全長ＤＮＡを、ｐＤＥＳＴ１０ベクター（Invitrogen Limited, Fountain Drive, Paisley, UK）にサブクローニングした。このベクターは、６−Ｈｉｓエピトープ標識を含むＦａｓｔｂａｃ１のゲートウェイ（Gateway）対応種である。アミノ残基１４４〜１１０２（ＥＭＢＬ登録番号：Ｘ８３３６Ａ）に対応するＩｂ型ヒトＰＩ３Ｋｐ１１０γアイソフォームの切断形態、および全長ヒトｐ８５α調節サブユニット（ＥＭＢＬ登録番号：ＨＳＰ１３ＫＩＮ）も、６−Ｈｉｓエピトープ標識を含むｐＦａｓｔＢａｃ１ベクターにサブクローニングした。Ｉａ型ｐ１１０構築物を、ｐ８５α調節サブユニットと同時発現させた。標準的なバキュロウイルス発現技術を用いてバキュロウイルス系中で発現させた後、発現したタンパク質を、Ｈｉｓエピトープ標識を使用し、標準的な精製手法を用いて精製した。
【０２８０】
標準的な分子生物学およびＰＣＲクローニング技術を用いて、ｃＤＮＡライブラリから、ホスホイノシチドに対するヒト一般受容体（Ｇｒｐ１）ＰＨ領域のアミノ酸２６３〜３８０に対応するＤＮＡを単離した。Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245に記載のとおり、得られたＤＮＡ断片を、ＧＳＴエピトープ標識（Amersham Pharmacia Biotech, Rainham, Essex, UK）を含むｐＧＥＸ ４Ｔ１大腸菌発現ベクターにサブクローニングした。標準的な手法を用いて、ＧＳＴ標識Ｇｒｐ１のＰＨ領域を発現させ、精製した。
【０２８１】
試験化合物を、１０ｍＭＤＭＳＯ原液として調製し、必要に応じてＤＭＳＯ−水で希釈して、最終検定濃度を得た。ラボサイトエコー（Labcyte Echo）５５０を用いて、各化合物希釈物のアリコート（１２０ｎｌ２μｌ）を音振動により分け、グレイナー３８４ウェル低容積（ＬＶ：low volume）白色ポリスチレン製検定板（Greiner Bio-one, Brunel Way, Stonehouse, Gloucestershire, UK Catalogue No. 784075）に入れた。各々の選ばれた遺伝子組み換え精製ＰＩ３Ｋ酵素（１５ｎｇ）、ＤｉＣ８−ＰＩ（４，５）Ｐ２基質（４０μＭ；Cell Signals Inc., Kinnear Road, Columbus, USA, Catalogue No. 901）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ;４μＭ）、緩衝液［ｐＨ７．６のトリス−塩酸緩衝液（４０ｍＭ、１０μｌ）、３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ；０．０４％）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ；２ｍＭ）、および塩化マグネシウム（１０ｍＭ）を含む］の混合物を、室温で２０分間撹拌・培養した。
【０２８２】
試験化合物の代わりに１００５％ＤＭＳＯを用いて、最大酵素活性に対応して最小シグナルを発生する対照ウェルを作った。試験化合物の代わりにワートマニン（Wortmannin；６μＭ；Calbiochem / Merck Bioscience, Padge Road, Beeston, Nottingham, UK, Catalogue No. 681675）を加えて、十分に制御された酵素に対応して最大シグナルを発生する対照ウェルを作った。これらの検定溶液も、室温で２０分間培養・撹拌した。
【０２８３】
ＥＤＴＡ（１００ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．０４５％）、ｐＨ７．６のトリス−塩酸（４０ｍＭ）の混合物１０μｌを加えて、各反応を停止させた。
ビオチン化−ＤｉＣ８−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３（５０ｎＭ；Cell Signals Inc., Catalogue No. 107）、遺伝子組み換え精製ＧＳＴ−Ｇｒｐ１のＰＨタンパク質（２．５ｎＭ）、およびアルファスクリーン（AlphaScreen）抗ＧＳＴ供与体ビースおよび受容体ビーズ（１００ｎｇ；Packard Bioscience Limited, Station Road, Pangbourne, Berkshire, UK, Catalogue No. 6760603M）を加え、検定板を、暗闇中室温で５〜２０時間静置した。Packard AlphaQuest測定装置を用いて、６８０ｎｍのレーザー光励起により生じたシグナルを読み取った。
【０２８４】
ＰＩ（４，５）Ｐ２のＰＩ３Ｋ媒介リン酸化反応の結果として、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３がその場（in situ）形成される。アルファスクリーン抗ＧＳＴ供与体ビーズと結合するＧＳＴ−Ｇｒｐ１のＰＨ領域タンパク質は、アルファスクリーンストレプトアビジン受容体ビーズと結合するビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３とともに複合体を形成する。酵素的に産生したＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＨ領域タンパク質への結合に関して、ビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合する。６８０ｎｍでレーザー光を励起すると、供与体ビーズ：授与体ビーズ複合体は、測定可能なシグナルを発生する。したがって、ＰＩ３Ｋ酵素活性によりＰＩ（３，４，５）Ｐ３が形成され、続いてビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合すると、シグナルは減少する。ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤が存在すると、シグナル強度は回復する。
【０２８５】
所定の試験化合物に対するＰＩ３Ｋ酵素の阻害をＩＣ５０値で示した。
（ｃ）生体外（in vitro）ホスホ−Ｓｅｒ４７３ Ａｋｔ検定
本検定では、Acumen Explorer技術（Acumen Bioscience Limited）、すなわちレーザー走査で発生させた画像の特徴を迅速に評価することができるプレートリーダーを用いて、試験化合物がＡｋｔ中のセリン４７３のリン酸化反応を阻害する能力を定量する。
【０２８６】
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞株（LGC Promochem, Teddington, Middlesex, UK, Catalogue No. HTB-132）を、１０％の熱不活化ＦＣＳおよび１％のＬ−グルタミンを含むＤＭＥＭ中で、３７℃、５％のＣＯ２で、最大７０〜９０％の培養密度に規定どおりに維持した。
【０２８７】
本検定のために、「Accutase」（Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA; Catalogue No. AT104）を使用し、標準的な組織培養方法を用いて、培養用フラスコから細胞を分離し、培地に再懸濁させて、１ｍＬあたり１．７×１０５個の細胞を得た。黒色Packard 96ウェル検定板（PerkinElmer, Boston, MA, USA; Catalogue No. 6005182）の内側の６０ウェルの各々に、アリコート（９０μｌ）を播種し、ウェルあたり約１５０００の細胞密度にした。培地のアリコート（９０μｌ）を外側のウェルに入れて、エッジ効果を防いだ。３７℃、５％のＣＯ２で、細胞を一晩培養して付着させた。
【０２８８】
２日目、試験化合物で細胞を処理し、３７℃、５％のＣＯ２で２時間培養した。試験化合物は、１０ｍＭＤＭＳＯ原液として調製し、必要に応じて成長培地で順次希釈して、所要の最終試験濃度の１０倍の濃度の範囲にした。各化合物希釈物のアリコート（１０μｌ）をウェルに入れて（３つずつ）最終所要濃度にした。最小反応対照として、各検定板には、最終濃度、すなわち１００μＭのＬＹ２９４００２（Calbiochem, Beeston, UK, Catalogue No. 440202）を有するウェルを含ませた。最大反応対照として、ウェルには、試験化合物の代わりに１％ＤＭＳＯを含ませた。培養後、１．６％ホルムアルデヒド水溶液（Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. F1635）を用いて、室温で１時間処理し、検定板の内容物を固定させた。
【０２８９】
すべての連続する吸引過程および洗浄過程は、Tecan 96ウェルプレート洗浄器（吸引速度：１０ｍｍ／秒）を用いて行った。固定溶液を除去し、検定板の内容物を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；５０μｌ；Gibco, Catalogue No. 10010015）で洗浄した。ＰＢＳおよび０．５％のTween-20の混合物からなる細胞透過処理緩衝液のアリコート（５０μｌ）を用いて、検定板の内容物を室温で１０分間処理した。「透過処理（permeabilisation）」緩衝液を除去し、ＰＢＳおよび０．０５％のTween-20の混合物に溶解した５％の乾燥脱脂粉乳［「Marvel」（登録商標）；Premier Beverages, Stafford, GB］からなるブロッキング緩衝液のアリコート（５０μｌ）を用いて、非特異的結合部位を室温で１時間処理し、ブロックした。「ブロッキング」緩衝液を除去し、「ブロッキング」緩衝液で１：５００に希釈したウサギ抗ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体溶液（ウェルあたり５０μｌ；Cell Signalling, Hitchin, Herts, U.K., Catalogue No 9277）を用いて、室温で１時間、細胞を培養した。ＰＢＳおよび０．０５％のTween-20の混合物中で、細胞を３回洗浄した。次に、「ブロッキング」緩衝液で１：５００に希釈したAlexafluor４８８標識ヤギ抗ウサギＩｇＧ（ウェルあたり５０μｌ；Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK, Catalogue No. A11008）を用いて、室温で１時間、細胞を培養した。ＰＢＳおよび０．０５％のTween-20の混合物で、細胞を３回洗浄した。ＰＢＳ（５０μｌ）のアリコートを、各ウェルに加えて、黒色検定板シーラー（sealer）で検定板を密封し、蛍光シグナルを検知して分析した。
【０２９０】
各化合物を用いて得られた蛍光線量反応データを分析し、Ａｋｔ中のセリン４７３の阻害度をＩＣ５０値で示した。
（ｄ）生体外（in vitro）ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌増殖検定
本検定では、Cellomics Arrayscan技術を用いて評価し、試験化合物が細胞増殖を抑制する能力を測定する。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞株（LGC Promochem, Catalogue No. HTB-132）を、本明細書中の生物検定（ｂ）に記載の通り、規定通りに維持した。
【０２９１】
増殖検定のため、Accutaseを用いて、培養用フラスコから細胞を分離し、１００μｌの完全成長培地中、ウェルあたり８０００細胞の密度で、黒色Packard 96ウェル検定板の内側の６０ウェルに播種した。外側のウェルには、１００μｌの無菌ＰＢＳを含ませた。細胞を、３７℃で、５％のＣＯ２で一晩培養して固着させた。
【０２９２】
２日目、試験化合物で細胞を処理し、３７℃で、５％のＣＯ２で４８時間培養した。試験化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液として調製し、必要に応じて成長培地で順次希釈して試験濃度の範囲にした。各化合物希釈物のアリコート（５０μｌ）をウェルに入れて、３７℃、５％のＣＯ２で細胞を２日間培養した。各検定板には、試験化合物を含まない対照ウェルを入れた。
【０２９３】
４日目、１：１０００の最終希釈度のＢｒｄＵ標識試薬（Sigma, Catalogue No. B9285）を加え、３７℃で２日間細胞を培養した。培地を除去し、エタノールおよび氷酢酸の混合物（９０％のエタノール、５％の氷酢酸、および５％の水）１００μｌを用いて、各ウェル中の細胞を室温で３０分間処理して固定させた。各ウェル中の細胞を、ＰＢＳ（１００μｌ）で２回洗浄した。塩酸水溶液（２Ｍ、１００μｌ）を各ウェルに加えた。２０分後、室温で、ＰＢＳを用いて細胞を２回洗浄した。過酸化水素（３％、５０μｌ；Sigma, Catalogue No. H1009）を各ウェルに加えた。１０分後、室温で、ＰＢＳを用いてウェルを再度洗浄した。
【０２９４】
１％のＢＳＡおよび０．０５％のTween-20を含むＰＢＳで１：４０に希釈したマウス抗ＢｒｄＵ抗体（５０μｌ；Caltag, Burlingame, CA, US; Catalogue No. MD5200）を用いて、室温で１時間培養すると、ＢｒｄＵの取り込みが検知された。ＰＢＳで２回洗浄し、非結合抗体を除去した。取り込まれたＢｒｄＵの可視化のため、Alexa fluor 488−標識ヤギ抗マウスＩｇＧの１：１０００希釈液を含む、ＰＢＳ（５０μｌ）および０．０５％のTween-20の緩衝液を用いて、室温で１時間、細胞を処理した。細胞核の可視化のため、Hoechst stain（Molecular Probes, Catalogue No. H3570）の１：１０００希釈液を加えた。各検定板をＰＢＳで順に洗浄した。次に、ＰＢＳ（１００μＭ）を各ウェルに加え、Cellomics array scanを用いて検定板を分析し、全細胞数およびＢｒｄＵ陽性細胞数を評価した。
【０２９５】
各化合物を用いて得られた蛍光線量反応データを分析し、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞増殖の阻害度をＩＣ５０値で示した。
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は、予想通り構造変化により変化するが、一般に、式（Ｉ）の化合物が有する活性は、１または２以上の上記の試験（ａ）〜（ｄ）における、次の濃度または投与量で示されると考えられる：
試験（ａ）（ｉ）：多くの化合物について、ｍＴＯＲキナーゼに対するＩＣ５０は１０μＭ未満、特に０．００１〜０．５μＭであり、例えば、実施例５ｐは２回測定され、その値は２．４５６μＭおよび１．６３６μＭであった；
試験（ｂ）（ｉ）：多くの化合物について、ｐ１１０γ型ＩｂヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０は１０μＭ未満、特に０．００１〜０．５μＭであり、そして、多くの化合物について、ｐ１１０α型ＩａヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０は１０μＭ未満、特に０．００１〜０．５μＭであり、例えば、実施例５ｐは２回測定され、その値は９３．３４９μＭおよび５１．６３１μであった；
試験（ｃ）：多くの化合物について、Ａｋｔ中のセリン４７３に対するＩＣ５０は１０μＭ未満、特に０．００１〜２０μＭであり、例えば、実施例５ｐについて測定され、その値は７．７６８μＭであった；
試験（ｄ）：２０μＭ未満のＩＣ５０。
【０２９６】
次の実施例を、酵素検定試験（ａ）（ｉ）で試験した：
【０２９７】
【表１】
2010533159.tif 000061
【０２９８】
本発明の化合物は、薬理学的活性を有する点で有利である。特に、本発明の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼ、および／またはＩａ型ＰＩ３Ｋ酵素（たとえばＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、およびＰＩ３Ｋδ）およびＩｂ型ＰＩ３Ｋ酵素（ＰＩ３Ｋγ）などのホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素を調節する（特に阻害する）。とりわけ、本発明の化合物はｍＴＯＲキナーゼを調節する（特に阻害する）。とりわけ、本発明の化合物は、１種または２種以上のＰＩ３Ｋ酵素を調節する（特に阻害する）。式（Ｉ）の化合物の阻害特性は、本明細書中および実験部分で説明される試験手順を用いて示すことができる。したがって、式（Ｉ）の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼおよび／または１種または２種以上のＰＩ３Ｋ酵素、特にｍＴＯＲキナーゼが媒介するヒトおよびヒト以外の動物の状態／疾患の処置（治癒的または予防的）に用いることができる。
【０２９９】
本発明は、薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、本明細書中に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬用組成物を提供する。
本発明の組成物は、経口使用に適切な形態（たとえば錠剤、トローチ、硬カプセルまたは軟カプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉剤または分散性顆粒剤、シロップ、またはエリキシル剤として）、局所的使用に適切な形態（たとえばクリーム、軟膏、ゲル、あるいは水性または油性溶液または懸濁液として）、吸入による投与に適切な形態（たとえば微粉末または液体エアゾロルとして）、ガス注入による投与に適切な形態（たとえば微粉末として）、あるいは非経口投与に適切な形態（たとえば、静脈内投薬、皮下投薬、腹腔内投薬、筋肉内投薬用の無菌水性溶液または無菌油性溶液として、あるいは直腸投薬用の坐薬として）であってもよい。
【０３００】
本発明の組成物は、当技術分野において周知の、従来から使用されている薬学的賦形剤を用いる従来の手順により得ることができる。したがって、経口使用のための組成物は、１種または２種以上の着色剤、甘味料、香味料、および／または保存料を含んでいてもよい。
【０３０１】
１種または２種以上の賦形剤と組み合わせて個々の投薬形態を作る活性成分の量は、処理される宿主および具体的な投与経路により必然的に変化する。たとえば、ヒトへの経口投与用の調剤は、一般に、適切かつ好都合な量の賦形剤（組成物全体の重量により約５％から約９８％まで変化する）と配合した、たとえば１ｍｇ〜１ｇの活性成分（より適切には、１〜２５０ｍｇ、たとえば１〜１００ｍｇ）を含む。
【０３０２】
治癒目的または予防目的のための式Ｉの化合物の用量は、周知の医学原理にしたがって、疾患状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路により、当然に変化する。
【０３０３】
式（Ｉ）の化合物の治癒目的または予防目的の使用において、この化合物は、一日の用量が１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲で受け入れられるように、必要ならば分割用量で投与される。一般に、非経口経路が採用される場合、より少ない用量が投与される。したがって、たとえば静脈内投与では、たとえば１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の用量が一般に用いられる。同様に、吸引による投与では、たとえば１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の用量が用いられる。通常、単位用量形態は、約１０ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含む。
【０３０４】
本明細書で述べる通り、ｍＴＯＲキナーゼおよびＰＩ３Ｋ酵素は、腫瘍形成に加え、多くの他の疾病の一因となることが知られている。我々は、式（Ｉ）の化合物が強力な抗腫瘍活性を有することを見出し、この抗腫瘍活性は、ｍＴＯＲキナーゼおよび／または１種または２種以上のＰＩ３Ｋ酵素の阻害により得られると考えられる。
【０３０５】
したがって、本発明の化合物は抗腫瘍剤として価値がある。特に、本発明の化合物は、固形および／または液体腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療において、抗増殖剤、アポトーシス剤、および／または抗浸潤剤として価値がある。特に、本発明の化合物は、ｍＴＯＲおよび／または１種または２種以上のＰＩ３Ｋ酵素（Ｉａ型ＰＩ３Ｋ酵素およびＩｂ型ＰＩ３Ｋ酵素など）の阻害に対して感受性の腫瘍の予防または治療において有用であると期待される。さらに、本発明の化合物は、ｍＴＯＲおよび／または１種または２種以上のＰＩ３Ｋ酵素（Ｉａ型ＰＩ３Ｋ酵素およびＩｂ型ＰＩ３Ｋ酵素など）が完全にまたは部分的に媒介する腫瘍の予防または治療において有用であると期待される。この化合物は、したがって、このような治療を必要とする温血動物において、ｍＴＯＲ酵素阻害効果をもたらす。いくつかの化合物は、このような治療を必要とする温血動物において、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果をもたらすために用いることができる。
【０３０６】
本明細書で述べる通り、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤および／または１種または２種以上のＰＩ３Ｋ酵素阻害剤は、癌、特に細胞腫および肉腫などの固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ系悪性腫瘍などの増殖性疾患の治療、特に、たとえば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞上皮癌を含む）、および前立腺癌、ならびに胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化管組織癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚癌、および外陰部癌、ならびに白血病［急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む］、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療のため治癒的価値があると考えられる。
【０３０７】
本発明のさらなる一側面にしたがえば、ヒトなどの温血動物において薬剤として用いるための、本明細書中に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０３０８】
本発明のさらなる一側面にしたがえば、ヒトなどの温血動物において抗増殖効果をもたらすのに用いるための、本明細書中に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０３０９】
本発明のさらなる一側面にしたがえば、ヒトなどの温血動物においてアポトーシス効果をもたらすのに用いるための、本明細書中に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０３１０】
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、ヒトなどの温血動物において、癌などの増殖性疾患の封じ込めおよび／または治療に抗浸潤剤として用いるための、本明細書中に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０３１１】
本発明のさらなる一側面にしたがえば、ヒトなどの温血動物において抗増殖効果をもたらすための、本明細書中に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０３１２】
本発明の本側面のさらなる一特徴にしたがえば、ヒトなどの温血動物において抗増殖効果をもたらすのに用いる薬剤の製造における、本明細書中に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０３１３】
本発明のさらなる一側面にしたがえば、ヒトなどの温血動物におけるアポトーシス効果をもたらすための、本明細書中に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０３１４】
本発明の本側面のさらなる一特徴にしたがえば、ヒトなどの温血動物においてアポトーシス効果をもたらすのに用いる薬剤の製造における、本明細書中に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０３１５】
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、ヒトなどの温血動物において癌などの増殖性疾患の封じ込めおよび／または治療で抗浸潤剤として用いる薬剤の製造における、本明細書中に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０３１６】
本発明の本側面のさらなる一特徴にしたがえば、抗増殖効果を生み出す治療を必要とするヒトなどの温血動物において抗増殖効果を生み出す方法が提供され、その方法は、有効量の、本明細書に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を該動物に投与することを含む。
【０３１７】
本発明の本側面のさらなる一特徴にしたがえば、固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療により抗浸潤効果をもたらす治療を必要とするヒトなどの温血動物において固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療により抗浸潤効果をもたらす方法が提供され、その方法は、有効量の、本明細書に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を該動物に投与することを含む。
【０３１８】
本発明のさらなる一側面にしたがえば、ヒトなどの温血動物において癌などの増殖性疾病の予防または治療に用いる薬剤の製造における、本明細書中に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０３１９】
本発明の本側面のさらなる特徴にしたがえば、癌などの増殖性疾病を予防または治療することを必要とするヒトなどの温血動物において癌などの増殖性疾病の予防または治療のための方法が提供され、その方法は、有効量の、本明細書に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を該動物に投与することを含む。
【０３２０】
本発明のさらなる一側面にしたがえば、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性、および遊走能力を招くシグナル伝達過程に関与するｍＴＯＲキナーゼおよび／または１種または２種以上のＰＩ３Ｋ（Ｉａ型酵素および／またはＩｂ型ＰＩ３Ｋ酵素など）の阻害に対して感受性の腫瘍の予防または治療に用いるための、本明細書に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０３２１】
本発明の本側面のさらなる一特徴にしたがえば、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性、および遊走能力を招くシグナル伝達過程に関与するｍＴＯＲキナーゼおよび／または１種または２種以上のＰＩ３Ｋ（Ｉａ型酵素および／またはＩｂ型ＰＩ３Ｋ酵素など）の阻害に対して感受性の腫瘍の予防または治療に用いる薬剤の製造における、本明細書に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０３２２】
本発明の本側面のさらなる一特徴にしたがえば、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性、および遊走能力をもたらすシグナル伝達過程に関与するｍＴＯＲキナーゼおよび／または１種または２種以上のＰＩ３Ｋ（Ｉａ型酵素および／またはＩｂ型ＰＩ３Ｋ酵素など）の阻害に対して感受性の腫瘍の予防または治療方法が提供され、その方法は、有効量の、本明細書に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む。
【０３２３】
本発明のさらなる一側面にしたがえば、ｍＴＯＲキナーゼ阻害効果および／またはＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（Ｉａ型ＰＩ３Ｋ酵素またはＩｂ型ＰＩ３Ｋ酵素の阻害効果など）を提供するのに用いるための、本明細書に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０３２４】
本発明の本側面のさらなる一特徴にしたがえば、ｍＴＯＲキナーゼ阻害効果および／またはＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（Ｉａ型ＰＩ３Ｋ酵素またはＩｂ型ＰＩ３Ｋ酵素の阻害効果など）を提供するのに用いる薬剤の製造における、本明細書に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０３２５】
本発明のさらなる一側面にしたがえば、ｍＴＯＲキナーゼ阻害効果および／またはＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（Ｉａ型ＰＩ３Ｋ酵素またはＩｂ型ＰＩ３Ｋ酵素の阻害効果など）の提供方法も提供され、その方法は、有効量の、本明細書に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０３２６】
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または循環器疾患の治療に用いるための、本明細書に規定される、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０３２７】
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、細胞腫および肉腫などの固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ系悪性腫瘍の治療で用いるための、本明細書に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０３２８】
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞上皮癌を含む）、および前立腺癌の治療に用いるための、本明細書に規定される、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０３２９】
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化管組織癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚癌および外陰部癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療に用いるための、本明細書に規定される、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０３３０】
本発明のさらなる特徴にしたがえば、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または循環器疾患の治療に用いる薬剤の製造における、本明細書に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０３３１】
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、細胞腫および肉腫などの固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ系悪性腫瘍の治療に用いる薬剤の製造における、本明細書に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０３３２】
本発明のさらなる特徴にしたがえば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞上皮癌を含む）、および前立腺癌の治療に用いる薬剤の製造における、本明細書に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０３３３】
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化管組織癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚癌および外陰部癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫およびリンパ種の治療に用いる薬剤の製造における、本明細書に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０３３４】
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または循環器疾患の治療を必要とするヒトなどの温血動物におけるそのような治療のための方法が提供され、その方法は、有効量の、本明細書に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０３３５】
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、細胞腫および肉腫などの固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ系悪性腫瘍の治療を必要とするヒトなどの温血動物におけるそのような治療のための方法が提供され、その方法は、有効量の、本明細書に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０３３６】
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞上皮癌を含む）、および前立腺癌の治療を必要とするヒトなどの温血動物におけるそのような治療のための方法が提供され、その方法は、有効量の、本明細書に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０３３７】
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化管組織癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚癌および外陰部癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫およびリンパ種の治療を必要とするヒトなどの温血動物におけるそのような治療のための方法が提供され、その方法は、有効量の、本明細書に規定される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０３３８】
本明細書で述べる通り、式（Ｉ）の化合物の生体内（in vivo）効果は、式（Ｉ）の化合物の投与後に、ヒトまたは動物の体内で形成される１種または２種以上の代謝産物により、部分的に発揮されてもよい。
【０３３９】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物を含む医薬用組成物または調剤が、同時または連続的に投与される、あるいは腫瘍疾患の抑制において他の治療との併合製剤として投与される、併用療法に関する。
【０３４０】
特に、本明細書に規定される治療は、唯一の療法として行われてもよく、あるいは、本発明の化合物に加えて、従来から用いられている手術あるいは放射線療法または化学療法を含んでいてもよい。したがって、本発明の化合物は、既存の癌治療の治療剤と併用してもよい。
【０３４１】
併用される適切な物質として次のものが含まれる：
（ｉ）アルキル化剤（たとえば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、およびニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（たとえば、５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジンなどの葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、およびゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（たとえば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにパクリタキセルおよびタキソテールのようなタキソイド）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（たとえば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシン）などの、腫瘍内科において用いられる抗増殖剤／抗腫瘍形成剤およびそれらの組み合わせ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウン調節剤（たとえばフルベストラント）、坑男性ホルモン物質（たとえばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗薬またはＬＨＲＨ作用薬（たとえばゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン）、プロゲストゲン（たとえば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（たとえばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン）、およびフィナステリドなどの５α−還元酵素阻害剤などの細胞増殖抑制剤；
（ｉｉｉ）坑侵襲剤（たとえば４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願公開ＷＯ０１／９４３４１）、およびＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ,BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能阻害剤：たとえばこのような阻害剤として、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（たとえば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン：商標］、および抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）が挙げられ；さらにこのような阻害剤として、たとえばチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば上皮増殖因子ファミリー阻害剤（たとえば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、およびラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤、イマチニブなどの血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤（たとえば、ファルネシル転移酵素阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、たとえばソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６））、およびＭＥＫおよび／またはＡｋｔキナーゼを介する細胞シグナル伝達阻害剤も挙げられる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を抑制する血管新生阻害剤［たとえば、抗血管新生細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチン：商標）、および４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１/３２６５１中の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２中の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８/３５９８５）、およびＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１/６０８１４）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ならびに他の機序で働く化合物（たとえば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤、およびアンジオスタチン）］
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４、および国際特許出願公開ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、 ＷＯ０２／０４４３４、およびＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物などの血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、たとえばＩＳＩＳ２５０３など上に挙げた標的を対象とする抗ｒａｓアンチセンス剤；
（ｖｉｉｉ）：異常ｐ５３あるいは異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置換する取り組み、チトシン脱アミノ酵素、チミジンキナーゼ、または細菌ニトロ還元酵素を用いるＧＤＥＰＴ（遺伝子対象酵素プロドラッグ療法）の取り組み、および、多剤耐性遺伝子療法など、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を強化する取り組み、を含む遺伝子療法取り組み；ならびに、
（ｉｘ）インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いる形質移入などの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を強化する取り組み、Ｔ細胞アネルギーを減衰させる取り組み、サイトカイン形質移入樹状細胞などの形質移入された免疫細胞を用いる取り組み、サイトカイン形質移入腫瘍細胞株を用いる取り組み、および、抗イディオタイプ抗体を用いる取り組み、を含む生体外および生体内の免疫療法的取り組み。
【０３４２】
ここで、本発明について、さらに以下の実施例を参照して説明する。
他に記述がない限り、出発物質は市販のものを用いた。すべての溶媒および市販の試薬は、実験用等級のものをそのまま使用した。
【０３４３】
各実施例では、Bruker DPX 300（３００ＭＨｚ）測定装置、Bruker DRX 400（４００ＭＨｚ）測定装置、またはBruker DRX 500（５００ＭＨｚ）測定装置を用いて、１ＨＮＭＲスペクトルを記録した。クロロホルム−ｄの中心ピーク（δＨ、７．２７ｐｐｍ）、ジメチルスルホキシド−ｄ６の中心ピーク（δＨ、２．５０ｐｐｍ）、またはアセトン−ｄ６の中心ピーク（δＨ、２．０５ｐｐｍ）を内部標準として用いた。次の略語を用いている：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広幅。
【０３４４】
シリカゲル（０．０４〜０．０６３ｍｍ、Merck）を用いてカラムクロマトグラフィーを行なった。全般に、分取ＨＰＬＣのため、Kromasil KR-100-5-C18逆相カラム（２５０×２０ｍｍ、Akzo Nobel）を使用し、アセトニトリルと水の混合物［０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む］を溶離剤として、１０ｍＬ／分の流速で用いた。
【０３４５】
液体クロマトグラフ測定（ＬＣ）／質量スペクトル（ＭＳ）分析のため、次の方式を用いた:
ＨＰＬＣ：Agilent 1100またはWaters Alliance HT(2790および2795)
質量分析計：Waters ZQ ESCi。
【０３４６】
ＨＰＬＣカラム：
使用した標準ＨＰＬＣカラムはPhemonenex Gemini C18 ５μｍ、５０×２ｍｍである。
酸性ＨＰＬＣ方式：
使用した移動相：移動相Ａ：水
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相Ｃ：１％ギ酸を含む５０：５０の水：ＭｅＣＮ（ｖ／ｖ）
各方式の後、５ｍＬの流速で０．４５分間、急激に平衡させた。
【０３４７】
４種の一般的なＨＰＬＣ方式が利用できる。
５分監視酸性方式：
【０３４８】
【表２】
2010533159.tif 000062
【０３４９】
化合物の早期抽出のための早期酸性方式：
【０３５０】
【表３】
2010533159.tif 000063
【０３５１】
化合物の中期抽出のための中期酸性方式：
【０３５２】
【表４】
2010533159.tif 000064
【０３５３】
化合物の後期抽出のための後期酸性方式。
【０３５４】
【表５】
2010533159.tif 000065
【０３５５】
塩基性ＨＰＣＬ方式：
いくつかの例において、標準的な酸性方式は、所要の化合物イオン化あるいはクロマトグラフ分離のいずれに対しても不適切な場合がある。このような場合、４種の類似の塩基性ＨＰＬＣ方式が利用できる。
【０３５６】
使用移動相：移動相Ａ：水
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相Ｄ：０．１％８８０アンモニアを含むアセトニトリル
各方式の後、５ｍＬの流速で０．４５分間、急激に平衡させた。
【０３５７】
分監視塩基性方式：
【０３５８】
【表６】
2010533159.tif 000066
【０３５９】
化合物の早期抽出のための早期塩基性方式：
【０３６０】
【表７】
2010533159.tif 000067
【０３６１】
化合物の中期抽出のための中期塩基性方式：
【０３６２】
【表８】
2010533159.tif 000068
【０３６３】
化合物の後期抽出のための後期塩基性方式。
【０３６４】
【表９】
2010533159.tif 000069
【０３６５】
液体クロマトグラフ測定（ＬＣ）／質量スペクトル（ＭＳ）分析のため、次の方式を用いた。
測定装置：Agilent 1100；カラム：Waters ‘Symmetry’２．１×３０ｍｍ；化学イオン化（ＡＰＣＩ）を用いる質量スペクトル分析；流量：０．７ｍＬ／分；吸収波長：２５４ｎｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ；溶媒勾配：１５〜９５％の溶媒Ｂで２．７分間、続いて９５％の溶媒Ｂで０．３分間。
【０３６６】
ＬＣ分析のため、次の方式を用いた。
方式Ａ：測定装置：Agilent 1100；カラム：Kromasil C18逆相シリカ、１００×３ｍｍ、粒子サイズ５μｍ；溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、溶媒Ｂ：０．０８％ＴＦＡを含むアセトニトリル；流速：１ｍＬ／分；溶媒勾配：１０〜１００％の溶媒Ｂで２０分間、続いて１００％の溶媒Ｂで１分間；吸収波長：２２０、２５４、および２８０ｎｍ。全般に、生成物の保持時間を記録した。
【０３６７】
方式Ｂ：測定装置：Agilent 1100；カラム：Waters ‘Xterra’ C8逆相シリカ、１００×３ｍｍ、粒子サイズ５μｍ；溶媒Ａ：０．０１５Ｍアンモニア水溶液、溶媒Ｂ：アセトニトリル；流速：１ｍＬ／分；溶媒勾配：１０〜１００％の溶媒Ｂで２０分間、次いで１００％の溶媒Ｂで１分間；吸収波長：２２０、２５４、および２８０ｎｍ。全般に、生成物の保持時間を記録した。
【０３６８】
本明細書中、または次の実例において、次の略語を用いる：
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフ測定；
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジン−２−オン；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；
ＤＣＣＩ：ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；
ＲＴ：室温（約１７〜２５℃）；
ｔＲ：保持時間；
ｍ／ｚ：質量／電荷比。
【０３６９】
化学名は、OpenEye Scientific Software（www.eyesopen.com）製のLexichem Toolkit（v.1.40）を用いるソフトウェアで作成し、ＩＵＰＡＣに準拠する名前を作った。
実施例１
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド：
【０３７０】
【化５９】
2010533159.tif 000070
【０３７１】
Ｎ−［４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］アセトアミド（２５０ｍｇ）、酢酸カリウム（３０２ｍｇ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（３１３ｍｇ）の混合物の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を５分間脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン付加物（５１ｍｇ）を加え、この反応物を３時間８０℃に加熱した。２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（２９９ｍｇ）、エタノール（０．７５ｍＬ）、炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（２．７ｍＬ）、および、追加の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン付加物（５４ｍｇ）を加え、さらに２．５時間加熱を続けた。冷却した反応混合物を、真空濃縮し、メタノールに溶解して、ＳＣＸ−２カラムに充填した。カラムをメタノールで洗浄し、化合物を、７Ｎアンモニアを含むメタノールで溶離した。溶液を真空濃縮し、残留物をシリカでクロマトグラフ分離し、０〜５％メタノールを含むＤＣＭで溶出して所望の物質（３４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０（３Ｈ，ｓ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．７４（８Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ）、４．５８（２Ｈ，ｄ）、５．３８（１Ｈ，ｄ）、６．８７（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ）、８．２１（１Ｈ，ｄ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）、９．３８（１Ｈ，ｓ）。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４２１。
【０３７２】
２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジンの調製について、以下に記載する。
２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン
【０３７３】
【化６０】
2010533159.tif 000071
【０３７４】
２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（１０．５６ｇ）のＤＣＭ（２３０ｍＬ）懸濁液を磁気的に撹拌し（窒素雰囲気中）、−５℃に冷却した。トリエチルアミン（６．７８ｍＬ）を加えた後、モルホリン（３．８５ｍＬ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を滴下して加え、反応温度を−５℃未満に維持した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、この有機混合物を水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した後、蒸発させて茶色固体を得た。これをシリカでクロマトグラフ分離し、５０％酢酸エチルを含むＤＣＭ溶液で溶出させて、所望の物質（６．８１ｇ）を白色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１２（３Ｈ、ｓ）、３．６３（４Ｈ、ｓ）、３．６８−３．７０（４Ｈ、ｍ）、４．４５（２Ｈ、ｓ）、６．９６（１Ｈ、ｓ）。
質量スペクトル：ＭＨ＋２９２。
【０３７５】
２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン
【０３７６】
【化６１】
2010533159.tif 000072
【０３７７】
６−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１２．７２ｇ）をオキシ塩化リン（１２５ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気中還流させながら１４時間加熱した。この溶液を冷却し、真空濃縮した。残留物に氷水（２５０ｍＬ）をゆっくり加えて、次いで生成物をＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで３回）。この有機物を真空濃縮して、所望の物質を茶色固体（１０．５６ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１４（３Ｈ、ｓ）、４．７９（２Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）。
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）−２３９。
【０３７８】
６−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
【０３７９】
【化６２】
2010533159.tif 000073
【０３８０】
６−（クロロメチル）ウラシル（１０．００ｇ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（７．６４ｇ）を加えた。この反応物を１２５℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮して、所望の物質を黄色固体（１２．７２ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１０（３Ｈ、ｓ）、４．２７（２Ｈ、ｓ）、５．６３（１Ｈ、ｓ）、１０．９４（１Ｈ、ｓ）、１１．１６（１Ｈ、ｓ）。
【０３８１】
Ｎ−［４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］アセトアミドの調製について、以下に記載する。
Ｎ−［４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］アセトアミド
【０３８２】
【化６３】
2010533159.tif 000074
【０３８３】
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）メタノール（３６４ｍｇ）をトリエチルアミン（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＭＡＰ（３ｍｇ）および塩化アセチル（０．３２１ｍＬ）を加え、この反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、蒸発乾固させた。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分配し、有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空濃縮した。残留物を７Ｎアンモニアのメタノール溶液に溶解して、室温で１時間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、所望の物質（４４０ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０６（３Ｈ、ｓ）、４．４８（２Ｈ、ｄ）、５．３７（１Ｈ、ｔ）、７．３９−７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｄ）、９．３１（１Ｈ、ｓ）。
質量スペクトル：Ｍ−Ｈ＋２４４。
【０３８４】
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）メタノール
【０３８５】
【化６４】
2010533159.tif 000075
【０３８６】
メチル−２−アミノ−５−ブロモベンゾアート（１ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（８．７ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を１０分以上かけてゆっくり加え、次いでこの反応物を室温に温めて、さらに１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフ分離し、２．５％メタノールを含むＤＣＭに溶出して、所望の物質（３９４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３５（２Ｈ、ｄ）、５．０５（２Ｈ、ｓ）、５．１０（１Ｈ、ｔ）、６．５８（１Ｈ、ｄ）、７．０７−７．１０（１Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）。
質量スペクトル：Ｍ−Ｈ＋２００。
【０３８７】
実施例２
Ｎ−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド
【０３８８】
【化６５】
2010533159.tif 000076
【０３８９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］アニリン（１９１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール−５−カルボン酸（９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３０１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物およびトリエチルアミン（０．１４６ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を滴下して加え、反応物をさらに９０分間撹拌した。濾過して固体を採集し、水（３ｍＬ）、次いで５０：５０の水：アセトニトリル（３ｍＬ）で洗浄し、真空炉で、４０℃で一晩乾燥して、所望の物質（１３８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：１ＨＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（ｄ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．２４−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、１Ｈ）、３．９９−４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、３Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．９１−７．９３（ｍ、２Ｈ）、８．３５−８．３７（ｍ、２Ｈ）、８．８４（ｄ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋４５８、保持時間１．７４分、方式：５分酸性。
【０３９０】
４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］アニリンの調製について、以下に記載する。
４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］アニリン
【０３９１】
【化６６】
2010533159.tif 000077
【０３９２】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］カルバマート（１．０９ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素を含むジオキサン溶液（５ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、この混合物を蒸発乾固させて暗褐色油を得、酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させた。水（５ｍＬ）を加えた後、中性ｐＨが得られるまで炭酸水素ナトリウム溶液を加えた（約２ｍＬ）。相を分離し、有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させて淡黄色発泡体（８０５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：１ＨＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２３（３Ｈ、ｄ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）、３．５（１Ｈ、ｍ）、３．６４（１Ｈ、ｍ）、３．７８（１Ｈ、ｍ）、４．１３（１Ｈ、ｍ）、４．４９（２Ｈ、ｍ）、５．５７（２Ｈ、ｓ）、６．６１（２Ｈ、ｄ）、６．６８（１Ｈ、ｓ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）；
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３６３、保持時間１．０２分、方式：５分酸性。
【０３９３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］カルバマート
【０３９４】
【化６７】
2010533159.tif 000078
【０３９５】
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（１．０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、１８％ＤＭＦを含む７：３：２のＤＭＥ：水：エタノール混合溶液（７ｍＬ）に溶解した。次いで、この溶液に、［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］フェニル］ボロン酸（１．１６５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒（１１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気中９０℃で５時間還流させた。この反応物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルと水の間で分配した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過・濃縮して乾固させた。油状粗製物をジクロロメタンに溶解し、濾過して、不溶性物質を除去した。濾液からベージュ色の固体が沈殿し、濾液を再度濾過した。この固体を分析すると、過剰のボロン酸であることがわかり、濾液は生成物およびいくつかの不純物を含んでいた。濾液をシリカクロマトグラフ法により精製し、０〜４０％酢酸エチルを含むイソヘキサンで溶出して、所望の化合物をオレンジ色の油（５３０ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋４６３、保持時間２．２３分、方式：５分酸性。
【０３９６】
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン
【０３９７】
【化６８】
2010533159.tif 000079
【０３９８】
２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（３０ｇ、０．１３ｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、−５℃で撹拌した（窒素雰囲気中）。トリエチルアミン（１７．４ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を加えて、透明な褐色の溶液を得た。（３Ｓ）−３−メチルモルホリンをジクロロメタンに溶解し、−５℃に維持しながら滴下して加えた。次いで、冷却浴を除去し、この混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を、還流させながら２時間加熱し、次いで、水で洗浄し、乾燥し、次いで蒸発させた。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の物質を固体（１９．３ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１ＨＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１−１．２３（ｍ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６２（１Ｈ、ｍ）、３．７３（ｄ、１Ｈ）、３．９２−３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３０６、保持時間１．４２分、方式：５分酸性。
【０３９９】
２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジンの調製について、前に記載した。
実施例３
２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド
【０４００】
【化６９】
2010533159.tif 000080
【０４０１】
４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］アニリン（１９１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−アセチルオキシ酢酸（６３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０ｍｏｌ当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で２．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を滴下して加え、白色固体を濾別して棄てた。濾液を蒸発乾固させて逆相クロマトグラフ法により精製した。精製中、この化合物は加水分解され、２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミドのみが白色固体（９８ｍｇ）として単離された。
ＮＭＲスペクトル：１ＨＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（３Ｈ、ｄ）、３．２１（３Ｈ、ｓ）、３．２３−３．２６（１Ｈ、ｍ）、３．４７−３．５４（１Ｈ、ｍ）、３．６４−３．６７（１Ｈ、ｍ）、３．７８（１Ｈ、ｄ）、３．９７−４．０１（１Ｈ、ｍ）、４．０３（２Ｈ、ｄ）、４．１８（１Ｈ、ｄ）、４．５０（３Ｈ、ｓ）、５．６４（１Ｈ、ｔ）、６．８１（１Ｈ、ｓ）、７．８３（２Ｈ、ｄ）、８．２８（２Ｈ、ｄ）、９．８３（１Ｈ、ｓ）
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋４２１、保持時間１．２３分、方式：監視酸性。
【０４０２】
４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］アニリンの調製については、前に記載した。
実施例４
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド
【０４０３】
【化７０】
2010533159.tif 000081
【０４０４】
４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］アニリン（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。塩化アセチル（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物に水（１０ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過により採集し、所望の粗生成物を得た。この粗生成物をＨＰＬＣ（５〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、蒸発させて、所望の化合物を白色固体（３５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３９１．４２、保持時間１．２８、方式：監視酸性
ＮＭＲスペクトル：１ＨＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ２．０９（３Ｈ、ｓ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、３．６１−３．７７（８Ｈ、ｍ）、４．６１（２Ｈ、ｓ）、６．９６（１Ｈ、ｓ）、７．７４（２Ｈ、ｄ）、８．２８（２Ｈ、ｄ）、１０．２５（１Ｈ、ｓ）。
【０４０５】
類似の方法で次の化合物を調製した：
【０４０６】
【表１０】
2010533159.tif 000082
【０４０７】
実施例４ａ：１ＨＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．７４（８Ｈ、ｓ）、４．５１（２Ｈ、ｓ）、６．８８（１Ｈ、ｓ）、７．５０−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．９４（２Ｈ、ｔ）、７．９９（２Ｈ、ｄ）、８．３４（２Ｈ、ｄ）、１０．４４（１Ｈ、ｓ）。
【０４０８】
４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］アニリンの調製方法について、以下に記載する。
４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］アニリン
【０４０９】
【化７１】
2010533159.tif 000083
【０４１０】
２−メチルスルファニル−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（１．００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、４−アミノフェニルボロン酸（９０４ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（１．６４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５３ｍｇ、０．０４当量、０．１３ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器に加え、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。この系をＮ２で脱気し、密封し、マイクロ波反応器中で、１３０℃で１時間加熱した。この反応物を冷却し、水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により採集し、真空乾燥して表題化合物を黄色がかった白色固体（９８８ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３４９．４１、保持時間１．４３、方式：監視酸性
ＮＭＲスペクトル：１ＨＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３．２０（３Ｈ、ｓ）、３．６１−３．８３（８Ｈ、ｍ）、４．４３（２Ｈ、ｓ）、５．５７（１Ｈ、ｓ）、６．６０（２Ｈ、ｄ）、６．７０（１Ｈ、ｓ）、８．０４（２Ｈ、ｄ）。
【０４１１】
２−メチルスルファニル−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン
【０４１２】
【化７２】
2010533159.tif 000084
【０４１３】
２−メチルスルファニル−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−オール（１５ｇ、６３．９７ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１００ｍｌ）中で還流しながら約１時間加熱した。オキシ塩化リンを蒸発させ、残留物を水酸化ナトリウム溶液で中和して、酢酸エチルに抽出した。次いで、得られた混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて粗製クロロ生成物を得た。次いで、これをＤＣＭに溶解し、モルホリン（３１９ｍｍｏｌ、２８ｍｌ）を加え、この反応物を室温で撹拌した。撹拌完了後、得られた沈殿物を白色固体として採集した。濾液を濃縮してさらに固体を得て、合わせて１３．７ｇを生成した。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．７４（ｍ、８Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３０４．５０、保持時間１．４９分、方式：監視塩基性。
【０４１４】
２−メチルスルファニル−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−オール
【０４１５】
【化７３】
2010533159.tif 000085
【０４１６】
６−（クロロメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−オール（１９．０７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４００ｍｌ）に懸濁した。この撹拌懸濁液に、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（１２．２５５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍｌ）を加えた。次いで、この反応物を１００℃に加熱し、暗色の懸濁液を得て、ＬＣＭＳにより監視した。反応完了後、溶媒を除去し、得られた生成物を１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２００ｍｌ）に加えて、酢酸（１０ｍｌ）で酸性化した。得られた沈殿物を採集し、水（２００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄して、一晩真空乾燥し、表題化合物を白色固体（１６．４５ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１ＨＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、１３．０９（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋２３５．２、保持時間０．５分、方式：５分早期塩基。
【０４１７】
６−（クロロメチル）−メチルスルファニル−ピリミジン−４−オール
【０４１８】
【化７４】
2010533159.tif 000086
【０４１９】
硫酸Ｓ−メチル−２−チオプソイド尿素（２０ｇ、７１．８５ｍｍｏｌ）、４−クロロアセト酢酸エチル（１０．７５５ｍｌ、７９．０４ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１３．９２５ｇ、１０７．７８ｍｍｏｌ）を水（１００ｍｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。この反応物をＴＬＣにより監視し、反応完了後、反応沈殿物を採集し、上清を６Ｎ塩酸で中和して、さらに反応沈殿物を生成して、これも採集した。次いで、合わせた沈殿物を水で洗浄し（３回）、黄色がかった白色固体を得た。これを６０℃で４８時間真空乾燥し、所望の化合物を淡黄色／白色固体（４３．２ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１ＨＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．５９（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、１２．７０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
質量スペクトル：Ｍ．＋１９０。
【０４２０】
実施例５
Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］シクロブタンカルボキサミド
【０４２１】
【化７５】
2010533159.tif 000087
【０４２２】
シクロブタンカルボン酸（５０ｍｇ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）溶液、続いて、トリエチルアミン（０．１０９ｍＬ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）溶液、およびＮ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アミン（８８ｍｇ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Gilson HPLC、Gemini C18 ５μｍ ３０×１００ｍｍカラム、０．５％アンモニア水中の３５〜７０％アセトニトリルのグラジエント、２５ｍＬ／分）を行い精製して、所望の化合物を白色固体（５４ｍｇ）として生成した。
ＮＭＲスペクトル：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７６（１Ｈ、ｍ）、１．８７−１．９１（１Ｈ、ｍ）、２．０４−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．１５−２．２１（２Ｈ、ｍ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、３．１６−３．２２（１Ｈ、ｍ）、３．６４−３．６９（８Ｈ、ｍ）、４．４２（２Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｓ）、７．６６（２Ｈ、ｄ）、８．２１（２Ｈ、ｄ）、９．８４（１Ｈ、ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋４３１、保持時間：２．８４、方式：監視塩基。
【０４２３】
類似の方法で、次の化合物を調製した：
【０４２４】
【表１１】
2010533159.tif 000088
【０４２５】
【表１２】
2010533159.tif 000089
【０４２６】
【表１３】
2010533159.tif 000090
【０４２７】
【表１４】
2010533159.tif 000091
【０４２８】
【表１５】
2010533159.tif 000092
【０４２９】
【表１６】
2010533159.tif 000093
【０４３０】
【表１７】
2010533159.tif 000094
【０４３１】
【表１８】
2010533159.tif 000095
【０４３２】
実施例５ａ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０３（３Ｈ、ｔ）、２．２９（２Ｈ、ｍ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、３．６４-３．６９（８Ｈ、ｍ）、４．４２（２Ｈ、ｓ）、６．７８（１Ｈ、ｓ）、７．６４（２Ｈ、ｄ）、８．２１（２Ｈ、ｄ）、９．９８（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｂ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８６（３Ｈ、ｔ）、１．５４−１．５９（２Ｈ、ｍ）、２．２５（２Ｈ、ｔ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、３．６４−３．６８（８Ｈ、ｍ）、４．４２（２Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｓ）、７．６４（２Ｈ、ｄ）、８．２１（２Ｈ、ｄ）、９．９８（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｃ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８３（３Ｈ、ｓ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、３．６３−３．６８（８Ｈ、ｍ）、３．８３（２Ｈ、ｄ）、４．４２（２Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｓ）、７．６４（２Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｔ）、８．２１（２Ｈ、ｄ）、１０．０８（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｄ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４−１．１７（３Ｈ、ｍ）、１．７３（３Ｈ、ｓ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．６３−３．６８（８Ｈ、ｍ）、４．４３（２Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｓ）、７．６４（２Ｈ、ｄ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（２Ｈ、ｄ）、１０．０６（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｅ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１１（３Ｈ、ｓ）、３．１３（３Ｈ、ｓ）、３．６３−３．６８（８Ｈ、ｍ）、４．２５（２Ｈ、ｓ）、４．４２（２Ｈ、ｓ）、６．７９（１Ｈ、ｓ）、７．６３（２Ｈ、ｄ）、８．２６（２Ｈ、ｄ）、１０．５３（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｆ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）３．１４（３Ｈ、ｓ）、３．６３−３．６８（８Ｈ、ｍ）、４．４２（２Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｓ）、７．７４−７．７６（２Ｈ、ｍ）、７．８８（２Ｈ、ｍ）、８．２１（２Ｈ、ｄ）、９．８９（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｇ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０４（６Ｈ、ｄ）、２．５３−２．５７（１Ｈ、ｍ）、３．１３（３Ｈ、ｓ）、３．６２−３．６８（８Ｈ、ｍ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、６．７６（１Ｈ、ｓ）、７．６４（２Ｈ、ｄ）、８．１９（２Ｈ、ｄ）、９．９３（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｈ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８６（６Ｈ、ｄ）、１．９９−２．０４（１Ｈ、ｍ）、２．１４（２Ｈ、ｄ）、３．１２（３Ｈ、ｓ）、３．６１−３．６６（８Ｈ、ｍ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、７．６３（２Ｈ、ｄ）、８．１９（２Ｈ、ｄ）、９．９５（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｉ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１３（３Ｈ、ｓ）、３．６３−３．６８（８Ｈ、ｍ）、４．４２（２Ｈ、ｓ）、６．６３−６．６４（１Ｈ、ｍ）、６．７８（１Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．８０（２Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．２４（２Ｈ、ｄ）、１０．２７（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｊ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１１（３Ｈ、ｓ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．７２−３．７８（８Ｈ、ｍ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、４．４２（２Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）、８．２６（２Ｈ、ｄ）、１０．２８（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｋ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４９（２Ｈ、ｔ）、３．１２（３Ｈ、ｓ）、３．１６（３Ｈ、ｓ）、３．５４（２Ｈ、ｔ）、３．６２−３．６８（８Ｈ、ｍ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、７．６２（２Ｈ、ｄ）、８．１９（２Ｈ、ｄ）、１０．０４（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｌ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０１（３Ｈ、ｔ）、２．４９（２Ｈ、ｔ）、３．１２（３Ｈ、ｓ）、３．３７（２Ｈ、ｑ）、３．５８（２Ｈ、ｔ）、３．６２−３．６８（８Ｈ、ｍ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、７．６２（２Ｈ、ｄ）、８．１９（２Ｈ、ｄ）、１０．０４（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｍ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４９−２．５５（４Ｈ、ｍ）、３．１２（３Ｈ、ｓ）、３．６２−３．６８（８Ｈ、ｍ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、７．６１（２Ｈ、ｄ）、８．２０（２Ｈ、ｄ）、１０．１８（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｎ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７０−０．７５（４Ｈ、ｍ）、１．７１−１．７４（１Ｈ、ｍ）、３．１１（３Ｈ、ｓ）、３．６２−３．６８（８Ｈ、ｍ）、４．３９（２Ｈ、ｓ）、６．７４（１Ｈ、ｓ）、７．６１（２Ｈ、ｄ）、８．１８（２Ｈ、ｄ）、１０．２８（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｏ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１１（３Ｈ、ｓ）、３．６２−３．６８（８Ｈ、ｍ）、３．８３（２Ｈ、ｓ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、６．７９（１Ｈ、ｓ）、７．５８（２Ｈ、ｄ）、８．２３（２Ｈ、ｄ）、１０．３９（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｐ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２２（６Ｈ、ｓ）、３．１１（３Ｈ、ｓ）、３．６１（２Ｈ、ｓ）、３．６２−３．６８（８Ｈ、ｍ）、４．３９（２Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、７．６７（２Ｈ、ｄ）、８．１８（２Ｈ、ｄ）、９．８３（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｑ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５８（２Ｈ、ｔ）、２．８４（２Ｈ、ｔ）、３．１０（３Ｈ、ｓ）、３．６２−３．６８（８Ｈ、ｍ）、４．３８（２Ｈ、ｓ）、６．０２（１Ｈ、ｍ）、６．２４（１Ｈ、ｍ）、６．７４（１Ｈ、ｓ）、７．４１（１Ｈ、ｍ）、７．６１（２Ｈ、ｄ）、８．１８（２Ｈ、ｄ）、１０．０７（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｒ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１２（３Ｈ、ｓ）、３．６２−３．６８（８Ｈ、ｍ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、６．７６（１Ｈ、ｓ）、７．４７−７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．８１（２Ｈ、ｄ）、８．２１−８．２２（１Ｈ、ｍ）、８．２５（２Ｈ、ｄ）、８．６７−８．６８（１Ｈ、ｍ）、９．０３（１Ｈ、ｄ）、１０．５２（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｓ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１１（３Ｈ、ｓ）、３．１８（２Ｈ、ｓ）、３．６２−３．６８（８Ｈ、ｍ）、４．３９（２Ｈ、ｓ）、６．７６（１Ｈ、ｓ）、７．８５（２Ｈ、ｄ）、８．２１（２Ｈ、ｄ）、１０．６３（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｔ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８９−１．９４（１Ｈ、ｍ）、２．０２−２．０７（１Ｈ、ｍ）、２．１０−２．１４（１Ｈ、ｍ）、２．２２−２．２８（１Ｈ、ｍ）、３．１０（３Ｈ、ｓ）、３．６２−３．６８（８Ｈ、ｍ）、４．１１−４．１３（１Ｈ、ｍ）、４．３８（２Ｈ、ｓ）、６．７４（１Ｈ、ｓ）、７．６３（２Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｓ）、８．２０（２Ｈ、ｄ）、１０．１３（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｕ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９７−２．０１（２Ｈ、ｍ）、３．０５−３．０８（１Ｈ、ｍ）、３．０９（３Ｈ、ｓ）、３．５９−３．６９（１１Ｈ、ｍ）、３．８４（１Ｈ、ｔ）、４．３８（２Ｈ、ｓ）、６．７３（１Ｈ、ｓ）、７．６１（２Ｈ、ｄ）、８．１８（２Ｈ、ｄ）、１０．１０（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｖ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１１（３Ｈ、ｓ）、３．６１−３．６７（８Ｈ、ｍ）、４．３９（２Ｈ、ｓ）、６．７６（１Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．７９（２Ｈ、ｄ）、８．２５（２Ｈ、ｄ）、８．７２（１Ｈ、ｄ）、１０．８０（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｗ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５８（３Ｈ、ｓ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．７２−３．７８（８Ｈ、ｍ）、４．５１（２Ｈ、ｓ）、６．８８（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｄ）、７．９１（２Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｄ）、８．３６（２Ｈ、ｄ）、９．０３（１Ｈ、ｄ）、１０．５３（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｘ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．７２−３．７８（８Ｈ、ｍ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、６．８８（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．９０（２Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．３４（２Ｈ、ｄ）、９．１８（１Ｈ、ｄ）、１０．５１（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｙ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０５（３Ｈ、ｓ）、３．５７−３．６２（８Ｈ、ｍ）、４．３３（２Ｈ、ｓ）、４．８０（２Ｈ、ｓ）、６．６９（１Ｈ、ｓ）、６．８１（１Ｈ、ｓ）、７．０７（１Ｈ、ｓ）、７．５５（２Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｍ）、８．１６（２Ｈ、ｄ）、１０．３６（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ｚ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２５（３Ｈ、ｓ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．７１−３．７７（８Ｈ、ｍ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、４．５０（２Ｈ、ｓ）、５．９４（１Ｈ、ｄ）、６．８５（１Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．８４（２Ｈ、ｄ）、８．２９（２Ｈ、ｄ）、９．８３（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ａａ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０７−０．１０（２Ｈ、ｍ）、０．４０−０．４３（２Ｈ、ｍ）、０．７３−０．７７（１Ｈ、ｍ）、１．５３（２Ｈ、ｑ）、２．４３（２Ｈ、ｔ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、３．７２−３．７８（８Ｈ、ｍ）、４．５０（２Ｈ、ｓ）、６．８５（１Ｈ、ｓ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）、８．２８（２Ｈ、ｄ）、１０．０８（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ａｂ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９−１．２５（４Ｈ、ｍ）、３．２１（３Ｈ、ｓ）、３．７２−３．７８（８Ｈ、ｍ）、４．５１（２Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、７．３４（２Ｈ、ｓ）、７．７１（２Ｈ、ｄ）、８．２９（２Ｈ、ｄ）、１１．３９（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ａｃ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６６−１．７２（４Ｈ、ｍ）、２．６２−２．６６（１Ｈ、ｍ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、３．７１−３．７８（１０Ｈ、ｍ）、３．９２−３．９４（２Ｈ、ｍ）、４．５０（２Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｓ）、７．７４（２Ｈ、ｄ）、８．２９（２Ｈ、ｄ）、１０．０９（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ａｅ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．７２−３．７８（８Ｈ、ｍ）、４．５１（２Ｈ、ｓ）、６．８１−６．８５（１Ｈ、ｍ）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、７．８８−９．９４（１Ｈ、ｍ）、７．９６（２Ｈ、ｄ）、８．３２（２Ｈ、ｄ）、１０．２２（１Ｈ、ｓ）．
実施例５ａｆ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２２（３Ｈ、ｓ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．７２−３．７８（８Ｈ、ｓ）、４．０３（３Ｈ、ｓ）、４．５１（２Ｈ、ｓ）、６．８７−６．８８（２Ｈ、ｍ）、７．８７（２Ｈ、ｄ）、８．３４（２Ｈ、ｄ）、１０．３０（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ａｇ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７９−１．８２（２Ｈ、ｍ）、２．２４−２．２７（２Ｈ、ｍ）、３．１７（３Ｈ、ｓ）、３．６６−３．７２（８Ｈ、ｍ）、３．９７−４．００（２Ｈ、ｍ）、４．４４（２Ｈ、ｓ）、６．７９（１Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）、８．２２（２Ｈ、ｄ）、９．４３（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ａｈ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６４（２Ｈ、ｔ）、２．８３（２Ｈ、ｔ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、３．６５−３．７０（８Ｈ、ｍ）、４．４４（２Ｈ、ｓ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、６．９１（１Ｈ、ｓ）、７．６５−７．７１（３Ｈ、ｍ）、８．２３（２Ｈ、ｄ）、１０．１３（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ａｉ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．６３−３．６９（８Ｈ、ｍ）、３．７１（２Ｈ、ｓ）、４．４４（２Ｈ、ｓ）、６．２３−６．２５（１Ｈ、ｍ）、６．３５−６．３７（１Ｈ、ｍ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．５２−７．５３（２Ｈ、ｍ）、８．２４（２Ｈ、ｄ）、１０．３１（１Ｈ、ｍ）。
実施例５ａｊ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．２２（２Ｈ、ｔ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．４０（２Ｈ、ｔ）、３．６４−３．７０（８Ｈ、ｍ）、４．０１（２Ｈ、ｓ）、４．４３（２Ｈ、ｓ）、６．７９（１Ｈ、ｓ）、７．６３（２Ｈ、ｄ）、８．２４（２Ｈ、ｄ）、１０．２１（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ａｋ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．６４−３．７０（８Ｈ、ｍ）、３．９８（２Ｈ、ｓ）、４．４３（２Ｈ、ｓ）、６．７９（１Ｈ、ｓ）、７．３６（１Ｈ、ｔ）、７．６７（２Ｈ、ｄ）、８．２４（２Ｈ、ｄ）、８．７２（２Ｈ、ｄ）、１０．４１（１Ｈ、ｓ）．
実施例５ａｌ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３７（６Ｈ、ｓ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．６１（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．６４−３．７０（８Ｈ、ｍ）、４．４３（２Ｈ、ｓ）、６．７８（１Ｈ、ｓ）、７．７０（２Ｈ、ｄ）、８．２１（２Ｈ、ｄ）、９．５７（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ａｍ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４７−２．４９（４Ｈ、ｍ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．５８−３．６１（４Ｈ、ｍ）、３．６４−３．７０（１０Ｈ、ｍ）、４．４３（２Ｈ、ｓ）、６．７８（１Ｈ、ｓ）、７．６９（２Ｈ、ｄ）、８．２４（２Ｈ、ｄ）、９．８８（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ａｎ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１２（３Ｈ、ｓ）、３．１７（３Ｈ、ｓ）、３．６４−３．７０（８Ｈ、ｍ）、４．４５（２Ｈ、ｓ）、４．８９（２Ｈ、ｓ）、６．０１（１Ｈ、ｓ）、６．８１（１Ｈ、ｓ）、７．５９（１Ｈ、ｄ）、７．６７（２Ｈ、ｄ）、８．２７（２Ｈ、ｄ）、１０．４２（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ａｏ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１７（３Ｈ、ｓ）、３．６４-３．７０（８Ｈ、ｍ）、４．４５（２Ｈ、ｓ）、６．８２（１Ｈ、ｓ）、７．８０（２Ｈ、ｄ）、８．３０（２Ｈ、ｄ）、８．６８（１Ｈ、ｓ）、９．２７（１Ｈ、ｓ）１０．５７（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ａｐ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８（３Ｈ、ｄ）、２．４４（３Ｈ、ｓ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．６４-３．７０（８Ｈ、ｍ）、３．８５（１Ｈ、ｑ）、４．４４（２Ｈ、ｓ）、６．７９（１Ｈ、ｓ）、７．７６（２Ｈ、ｄ）、８．２３（２Ｈ、ｄ）、９．９３（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ａｑ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４１（２Ｈ、ｓ）、３．１２（３Ｈ、ｓ）、３．６４-３．７０（８Ｈ、ｍ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、６．７６（１Ｈ、ｓ）、７．５８（２Ｈ、ｄ）、８．２３（２Ｈ、ｄ）、１０．３９（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ａｒ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１０（１Ｈ、ｓ）、３．１２（３Ｈ、ｓ）、３．６４-３．７０（８Ｈ、ｍ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、６．７８（１Ｈ、ｓ）、７．６９（２Ｈ、ｄ）、８．２５（２Ｈ、ｄ）、１０．８１（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ａｓ：３．１２（３Ｈ、ｓ）、３．６４-３．７０（８Ｈ、ｍ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｓ）、７．９１（２Ｈ、ｄ）、８．２７（２Ｈ、ｄ）、９．７４（１Ｈ、ｓ）、１０．１３（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ａｔ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６９−１．７２（４Ｈ、ｍ）、３．２１（３Ｈ、ｓ）、３．６６−３．７２（８Ｈ、ｍ）、４．５０（２Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、７．７３（２Ｈ、ｄ）、８．３１（２Ｈ、ｄ）、１０．２１（１Ｈ、ｓ）。
実施例５ａｕ：１ＨＮＭＲ（７００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７４−２．７６（４Ｈ、ｍ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、３．６７−３．７２（８Ｈ、ｍ）、４．５０（２Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｓ）、７．７１（２Ｈ、ｄ）、８．３１（２Ｈ、ｄ）、１０．２９（１Ｈ、ｓ）。
【０４３３】
実施例６
Ｎ−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトアミド
【０４３４】
【化７６】
2010533159.tif 000096
【０４３５】
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、１８％ＤＭＦを含む７：３：２のＤＭＥ：水：エタノール（１．５ｍＬ）の混合物に溶解した。次いで、この溶液に、（４−アセトアミドフェニル）ボロン酸（０．７４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中９０℃で１６時間還流させた。この反応物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルと水の間で分配した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製固体をＤＣＭに溶解し、不溶性不純物を濾過により除去し、次いで、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を白色固体（９１ｍｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１ＨＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（３Ｈ、ｄ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）、３．２１（３Ｈ、ｓ）、３．２３（１Ｈ、ｍ）、３．５０（１Ｈ、ｍ）、３．６５（１Ｈ、ｍ）、３．７８（１Ｈ、ｄ）、３．９９（１Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｄ）、４．４４（１Ｈ、ｓ）、４．４９（２Ｈ、ｓ）、６．８１（１Ｈ、ｓ）、７．６９（２Ｈ、ｄ）、８．２７（２Ｈ、ｄ）、１０．１２（１Ｈ、ｓ）
ＬＣＭＳスペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４０５；保持時間１．３８；方式：監視酸性。
【０４３６】
類似の方法で、次の化合物を調製した。
【０４３７】
【表１９】
2010533159.tif 000097
【０４３８】
実施例６ａ：１ＨＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２６（３Ｈ、ｄ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．２５（１Ｈ、ｍ）、３．５２（１Ｈ、ｍ）、３．６７（１Ｈ、ｍ）、３．８０（１Ｈ、ｄ）、４．００（１Ｈ、ｍ）、４．１９（１Ｈ、ｄ）、４．４８（１Ｈ、ｓ）、４．５２（２Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｔ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｄ）、８．５１（１Ｈ、ｓ）、１０．０４（１Ｈ、ｓ）。
【０４３９】
実施例７
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド
【０４４０】
【化７７】
2010533159.tif 000098
【０４４１】
Ｎ−メチル−４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］アニリン（１９１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１，２−オキサゾール−５−カルボン酸（９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３０１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．１４６ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この撹拌したオレンジ色溶液に、水（１０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチルに抽出し（１５ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固させた。この粗生成物を逆相クロマトグラフ法により精製して、所望の物質を白色固体（４１ｍｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１ＨＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（３Ｈ、ｄ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、３．２１−３．２５（１Ｈ、ｍ）、３．４２（３Ｈ、ｓ）、３．４７−３．５４（１Ｈ、ｍ）、３．６３−３．６７（１Ｈ、ｍ）、３．７８（１Ｈ、ｄ）、３．９７−４．０１（１Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｄ）、４．５２（３Ｈ、ｓ）、６．２５（１Ｈ、ｓ）、６．８８（１Ｈ、ｓ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、８．３３−８．３５（２Ｈ、ｍ）、８．４９（１Ｈ、ｄ）
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋４７２、保持時間１．７６分、方式：監視酸性。
【０４４２】
類似の方法で、次の化合物を調製した。
【０４４３】
【表２０】
2010533159.tif 000099
【０４４４】
実施例７ａ：１ＨＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（３Ｈ、ｓ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、３．２６（１Ｈ、ｍ）、３．４９−３．５６（１Ｈ、ｍ）、３．６６−３．６９（１Ｈ、ｍ）、３．８０（１Ｈ、ｄ）、３．９９−４．０３（１Ｈ、ｍ）、４．２２（１Ｈ、ｄ）、４．４９（１Ｍ、ｍ）、４．５４（２Ｈ、ｓ）、６．８９（１Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｔ）、７．５１（１Ｈ、ｔ）、７．９１−７．９４（１Ｈ、ｍ）、８．１３−８．１６（１Ｈ、ｍ）、８．７３（１Ｈ、ｔ）、８．８３（１Ｈ、ｄ）、１０．８７（１Ｈ、ｓ）。
【０４４５】
Ｎ−メチル−４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］アニリン、および３−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］アニリンの調製について、以下に記載する。
【０４４６】
Ｎ−メチル−４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］アニリン
【０４４７】
【化７８】
2010533159.tif 000100
【０４４８】
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（１．０１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、１８％ＤＭＦを含む７：３：２のジメトキシエタン：水：エタノール（７ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、窒素雰囲気中９０℃で３時間還流させ、次いで、この混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。茶色油状物質をＤＣＭに溶解し、濾過して不溶性物質を除去し、次いで、濾液をシリカでクロマトグラフ分離し、０〜４％メタノールを含むＤＣＭで溶出して、所望の生成物を黄色発泡体として得た（１．１２ｇ、９０％）。
ＮＭＲスペクトル：１ＨＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２３（ｄ、３Ｈ）、２．７４（ｄ、３Ｈ）、３．０６−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、１Ｈ）、３．９６−４．００（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｑ、１Ｈ）、６．５７−６．６１（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．１３（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３７７、保持時間１．３３分、方式：５分酸性。
【０４４９】
３−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］アニリン
【０４５０】
【化７９】
2010533159.tif 000101
【０４５１】
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（１．５０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を、１８％ＤＭＦを含む７：３：２のジメトキシエタン：水：エタノール（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、（３−アミノフェニル）ボロン酸（１．０１ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（５ｍＬ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、窒素雰囲気中９０℃で１８時間還流させ、次いで、冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で乾固させた。得られた茶色油状物質をＤＣＭに溶解し、濾過して不溶性物質を除去し、次いで、濾液をシリカでクロマトグラフ分離し、０〜４％メタノールを含むＤＣＭで溶出して、所望の生成物を黄色油状物質（１．６１ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１ＨＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２４−１．２６（ｍ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、３Ｈ）、６．６７−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３６４、保持時間０．９３分、方式：５分酸性。
【国際調査報告】
2010533159.tif 000105
2010533159.tif 000106
2010533159.tif 000107
2010533159.tif 000108
2010533159.tif 000109