(57)【要約】  水和可能な貯蔵器を備えた経皮電気輸送薬品分配システムおよび個体に対する薬品分配方法。このシステムは貯蔵器中の水和レベルを判定するためのインピーダンス測定手段を備えた水和可能な貯蔵器を有する。
2010502270.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一対の電極組立品を含んでなるイオン泳動剤分配装置であって、該電極組立品の少なくとも１つがドナー電極およびイオン泳動分配しようとするイオン性薬品を含有するためのドナー貯蔵器を有し、該ドナー貯蔵器が水和可能でありそして水和時にイオン泳動分配用の体表面と薬品伝達関係で適用可能になり、この装置が貯蔵器内のインピーダンスを感知するための監視回路機構と電気的に連結可能な監視電極を有する、装置。
【請求項２】
脱水前のドナー貯蔵器が乾燥しておりそして監視回路機構が監視電極およびドナー電極と電気的に接続されるかまたは監視電極に接続可能な接続子およびドナー電極に電気的に接続されて監視電極およびドナー電極の間のインピーダンスを感知し、イオン性薬品を薬品分配用に駆動させるには効果のない試験電流をドナー貯蔵器中に送ることにより監視回路機構がインピーダンスを監視する請求項１の装置。
【請求項３】
イオン泳動薬品分配を調節する回路機構を含んでなり、調節回路機構が監視回路機構と電気的に連結されているため、ドナー貯蔵器を越えるインピーダンスが予め決められた条件に達したことが感知される時にドナー調節回路機構がドナー電極から体表面への薬品分配電流を流すことを許可する請求項２の装置。
【請求項４】
イオン泳動薬品分配を調節する調節回路機構を含んでなり、調節回路機構が監視回路機構と電気的に連結されており、調節回路機構がドナー電極からの電流の流れを調節するため、監視回路機構によりドナー電極および監視電極の間のインピーダンスが予め決められた条件に達したことが感知されるまでドナー電極から体表面への薬品分配電流の流れが作動され得ず、監視回路機構がインピーダンスを感知するための試験電流を使用する請求項２の装置。
【請求項５】
ドナー貯蔵器から体表面中を通る電流の流れのための通路を完成させるための対電極および対貯蔵器を含んでなる請求項２の装置。
【請求項６】
ドナー貯蔵器から体表面中を通る電流の流れのための通路を完成させるための対電極および対貯蔵器を含んでなり、監視電極が対電極とは異なりそして監視電極がドナー貯蔵器と接触しておりそしてドナー電極および体表面の間の外側空間に置かれる請求項２の装置。
【請求項７】
ドナー貯蔵器から体表面中を通る電流の流れのための通路を完成させるための対電極および対貯蔵器を含んでなり、監視電極が対電極と同じである請求項２の装置。
【請求項８】
体表面が皮膚の表面でありそして装置がドナー貯蔵器から皮膚を通る電流の流れのための通路を完成させるための対電極および対貯蔵器を含んでなり、監視電極が対電極と同じでありそしてドナー電極から対電極への皮膚インピーダンスを包含するインピーダンスが予め決められた条件に達したことを監視回路機構が判定する時に薬品分配電流の流れにスイッチを入れる調節回路機構を装置が有する請求項２の装置。
【請求項９】
監視回路機構からの電気信号を伝達して感知されたインピーダンスによって別の回路機構の作動を始動する回路機構をさらに含んでなる請求項２の装置。
【請求項１０】
電気信号を伝達して感知されたインピーダンスによって光または音警報の作動を始動する回路機構をさらに含んでなる請求項２の装置。
【請求項１１】
監視回路機構が摩擦適合接続子により調節子回路機構と接続可能でありそして切断可能である請求項３の装置。
【請求項１２】
ドナー貯蔵器が液体吸収性エステル重合体およびカチオン性薬品を含んでなる請求項３の装置。
【請求項１３】
ドナー貯蔵器が液体吸収性エステル重合体およびカチオン性薬品を含んでなり、エステル重合体がカチオン性薬品と非共有的に会合するためのエステル化されていないカルボキシル基を有する請求項１３の装置。
【請求項１４】
ドナー貯蔵器が液体吸収性エステル重合体およびカチオン性薬品を含んでなり、エステル重合体がヒドロキシアルキル重合体である単量体成分および酸重合体である単量体成分を有し、酸重合体がポリアクリル酸重合体およびポリメタクリル酸重合体の１つである請求項３の装置。
【請求項１５】
ａ．ドナー電極およびイオン泳動分配しようとするイオン性薬品を含有するためのドナー貯蔵器を有するドナー電極組立品であって、該ドナー貯蔵器が水和可能でありそして水和時にイオン泳動分配用の体表面上で適用可能になるドナー電極組立品、
ｂ．体表面を接触させて電流の流れのための通路を完成させるための対電極および対貯蔵器を有する対電極組立品、
ｃ．ドナー貯蔵器を接触させてドナー貯蔵器を越えるインピーダンスを判定する監視電極、並びに
ｄ．ドナー貯蔵器から体表面への電流の流れを調節する調節子であって、この調節子が試験電流をドナー貯蔵器を越えて送ってそのインピーダンスを判定することが可能であり、ドナー貯蔵器が水和を受けるにつれて貯蔵器を越える該インピーダンスが予め決められた条件より下に低下した後にのみこの調節子が薬品分配電流の流れにスイッチを入れる、調節子
を含んでなるイオン泳動剤分配装置。
【請求項１６】
ドナー貯蔵器が液体吸収性エステル重合体およびカチオン性薬品を含んでなり、エステル重合体がカチオン性薬品と非共有的に会合するためのエステル化されていないカルボキシル基を有する、請求項１５の装置。
【請求項１７】
液体を水和可能な貯蔵器に供給することにより該水和可能な貯蔵器をイオン泳動薬品分配装置中で水和し、水和可能な貯蔵器を越えるインピーダンスを感知し、インピーダンスが予め決められた条件に達するまでインピーダンスを感知し、そしてインピーダンスが予め決められた条件に達した後にはさらなる液体を水和可能な貯蔵器に供給しないことを含んでなる、イオン泳動薬品分配装置の製造方法。
【請求項１８】
試験電流をドナー電極および監視電極の間に供給してドナー貯蔵器のインピーダンスが予め決められた条件より下に低下したかどうかを判定することを含んでなり、該ドナー電極および監視電極が水和可能な貯蔵器を通して電気的に連結されており、該試験電流が電気輸送薬品分配用には不適切である請求項１７の方法。
【請求項１９】
ドナー貯蔵器を越えるインピーダンスに関する情報に従いそして貯蔵器を越えるインピーダンスが予め決められた条件に達した後に自動的に作動して薬品分配電流を流れさせうることを含んでなる請求項１７の方法。
【請求項２０】
監視電極を準備してドナー貯蔵器に接触させそして対電極および対貯蔵器を準備して体表面を接触させて電流の流れの通路を完成させることを含んでなり、対電極および監視電極が異なる電極である請求項１７の方法。
【請求項２１】
皮膚の体表面を接触させて電流の流れの通路を完成させるための対電極および対貯蔵器を準備することを含んでなり、対電極および監視電極が同じ電極であるため、ドナー電極および監視電極の間のインピーダンスがドナー貯蔵器、皮膚および対貯蔵器のインピーダンスを包含する請求項１７の方法。
【請求項２２】
ドナー貯蔵器を越えるインピーダンスに関する情報に従いそしてインピーダンス監視回路機構を調節子に物理的に接続してインピーダンスに対する電気的な連結を与える調節子を準備することを含んでなる請求項１７の方法。
【請求項２３】
監視されるインピーダンスが予め決められた条件より下に低下した時または電気輸送薬品分配電流の流れが開始する時に音または光信号を表示することを含んでなる請求項１７の方法。
【請求項２４】
液体吸収性エステル重合体およびカチオン性薬品をドナー貯蔵器中に包含することを含んでなる請求項１７の方法。
【請求項２５】
液体吸収性エステル重合体およびカチオン性薬品をドナー貯蔵器中に包含することを含んでなり、エステル重合体がカチオン性薬品と非共有的に会合するためのエステル化されていないカルボキシル基を有する請求項１７の方法。
【請求項２６】
液体吸収性エステル重合体およびカチオン性薬品をドナー貯蔵器中に包含することを含んでなり、液体吸収性重合体がヒドロキシアルキル重合体とポリアクリル酸重合体およびポリメタクリル酸重合体の１つとの間のエステル化により製造される請求項１７の方法。
【請求項２７】
電極組立品の少なくとも１つがドナー電極およびイオン泳動分配しようとするイオン性薬品を含有するためのドナー貯蔵器を有し、該ドナー貯蔵器が水和可能でありそして水和時にイオン泳動分配用の体表面上で適用可能になり、ドナー貯蔵器がドナー電極とは異なる位置で監視電極と電気的に連結可能であるような一対の電極組立品を含んでなる予備水和装置を準備し、
ドナー貯蔵器中のインピーダンスを感知するために監視回路機構によりドナー電極および監視電極に電気的な連結を与え、
水和用の液体をドナー貯蔵器に供給し、そして
装置が治療薬品電流を分配可能にする前に水和可能な貯蔵器中でインピーダンスを感知する
ことを含んでなるイオン泳動薬品分配装置の製作方法。
【請求項２８】
水和可能な貯蔵器に液体を供給することによりその貯蔵器を水和し、水和可能な貯蔵器を越えるインピーダンスを感知し、該インピーダンスが予め決められた条件に達した後にイオン泳動薬品分配を開始することを含んでなる、イオン泳動薬品分配方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は薬品を医学装置を装備した患者に電気輸送により投与することによる薬品の電気輸送経皮投与のための医学装置および被験体の処置方法に関する。特に、本発明は水和可能な薬品貯蔵器を備えた薬品投与のための経皮電気輸送システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
体表面、例えば皮膚、の本来の遮断機能は体内での血液循環中への治療薬の分配に対する障害（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）である。健康を維持しそして広範囲の疾患を治療的に処置するために生物学的活性剤または薬品の分配用の経皮装置が使用されてきた。例えば、鎮痛薬、ステロイド類などはそのような装置で分配されてきた。経皮薬品分配は一般的に２つの群である「受動的」機構による輸送または「能動的」輸送機構によるものの１つに属すると考えることができる。前者の態様では、例えば薬品分配皮膚パッチ剤のように、薬品は固体マトリックス、貯蔵器、および／または接着システム内に導入される。
【０００３】
ほとんどの受動的経皮分配システムは特定の特徴、例えば「オン−オフ」方式、拍動方式など、の下では薬品を分配し得ない。従って、種々のエネルギー形態が薬品の流れを駆動するような多くの代替法が提唱されてきた。数例は、イオン泳動、超音波、エレクトロポレーション（ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）、熱および微細針の使用を包含する。これらは「能動的」分配システムであると考えられる。イオン泳動は、例えば、溶解した薬品を電流によって皮膚を越えて輸送する「能動的」分配システムである。この機構の成否は、薬品の溶解性、拡散性および安定性、並びに装置内の電気化学性により制限される。
【０００４】
能動的経皮技術の有意な利点は、薬品分配の時機および特徴を調節できるため服用量を予め決められたスケジュールにより自動的に調節できるかまたは患者により要望に基づき自己−分配できることである。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、および特許文献９は薬品の電気輸送経皮分配に関する。また治療剤分配を補助するための微小突起列をさらに使用する電気輸送システムも特許文献１０に開示されていた。
【０００５】
イオン泳動システムでは、能動的またはドナー電極と称する１つの電極は活性剤を体内に分配させる電極である。逆または戻り電極と称する他の電極は身体を通る電気通路（回路）を閉じる、すなわち、完成する、ために作用する。患者の身体組織、例えば、皮膚、と一緒になって、電気エネルギー源に対するそして普通は装置を通過する電流を調節可能な回路機構に対する電極の接続により、回路が閉じられる。体内に駆動されるイオン性物質が正に荷電される場合には、正の電極（陽極）は能動的（またはドナー）電極でありそして負の電極（陰極）は対電極として作用するであろう。分配されるイオン性物質が負に荷電される場合には、陰極電極は能動的（またはドナー）電極でありそして陽極電極は対電極として作用するであろう。電気輸送装置は体内に分配されるかまたは導入される活性剤の貯蔵器または源を必要とする。そのような貯蔵器は電気輸送装置の陽極または陰極に接続されて１種もしくはそれ以上の所望する活性剤の固定的なまたは再生可能な源を与える。
【０００６】
電気輸送はイオン性薬品の分配用に有用であるが、必ずしも全てのイオン性薬品がそのような分配に適するものではない。使用時および貯蔵中の両方における薬品安定性が製薬
学的製品の製造および貯蔵にとって重要である。例えば薬品を使用すべき期間満了前の推奨期間（貯蔵寿命）の如きある貯蔵期間にわたり許容可能な安定性を与えるであろう調剤を見出すことが重要である。薬品分子が製品調剤中で安定でない場合には薬品を製品内に組み入れることができない。それ故、多くの薬品は治療的に有用であり且つ経皮的に分配し易いにもかかわらず商業的径路および使用による分配に適する期間にわたって安定性を維持する方法がないなら患者は利用できないであろう。
【０００７】
実用的な電気輸送分配を達成するためのさらに別の課題は、分配システム内に存在する水分−敏感性電気部品と非常に近くにある水をベースとした調剤との物理的相容性の保持を含む。敏感性電気回路機構の金属部品は、例えば、湿度または水性タイプ調剤の大量の水に呈された場合には腐食による破損を受けうる。使用直前まで調剤を乾燥または脱水状態に保つことが貯蔵中の薬用量形態の安定性を高めるであろう。
【０００８】
イオン泳動で使用される薬品貯蔵器は典型的には親水性重合体を使用する水性ベースシステムである。これが電場の影響下で最大のイオン運動性および導電率を可能にする。現在までに多種の薬品貯蔵器、例えばポリビニルアルコール（ＰＶＯＨ）、並びにセルロースをベースとした重合体がある。ほとんどの貯蔵器は溶液中に溶解した薬品塩を含有する。この形態が薬品負荷の最も簡単な手段を与えるが、これまでの方法および装置では、溶液（例えば、水性薬品調剤）および電気的安定性の問題は不適切なままである。
【０００９】
貯蔵器内の薬品の水安定性の欠如を解決する試みは水和可能なシステムの使用を包含する。水和は、ここで使用される際には、イオン運動用の液体媒体、例えば電気輸送用途のためのイオン形態での荷電された薬品分子、を与えるための水和可能な貯蔵器中へのいずれかの溶媒または剤の吸収をさす。薬品水溶液は、もちろん、そのような液体媒体の一例である。水和された貯蔵器中で、正イオンおよび負イオンは電気運動力の下で適当な方向にそれらのそれぞれの極性に応じて電極に向かったりまたは離れて移動しうる。薬品−含有貯蔵器が使用前に水和されるような開発されているシステムの例はポリウレタンをベースとしたシステムである。貯蔵器の水和に関するこれまでの開示の例は、例えば、引用することにより本発明の内容となる特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、および特許文献１７を包含する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５０５７０７２号明細書
【特許文献２】米国特許第５０８４００８号明細書
【特許文献３】米国特許第５１４７２９７号明細書
【特許文献４】米国特許第６０３９９７７号明細書
【特許文献５】米国特許第６０４９７３３号明細書
【特許文献６】米国特許第６１８１９６３号明細書
【特許文献７】米国特許第６２１６０３３号明細書
【特許文献８】米国特許第６３１７６２９号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００３０１９１９４６号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００２００１６５６２号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，２３６，４１２号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，２８８，２８９号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，５３３，９７２号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，５８２，５８７号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，６４５，５２７号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，２７５，７２８号明細書
【特許文献１７】米国特許第６，３１７，６２９号明細書
【発明の概要】
【００１１】
しかしながら、遅い水和速度、長い溶媒和時間、および貯蔵器が適切に水和されたかどうかを判定する困難さが水和可能なシステムに伴う幾つかの問題である。貯蔵器が適切に水和されない場合には、イオン運動は妨害されそして薬品分配は無効になるであろう。薬品貯蔵器の劣悪なまたは不完全な水和は劣悪な皮膚接触を生じて適用部位内での低い抵抗を有する優先的な輸送通路を生ずるようである。これはまた、適用部位上の電流通路内の高い電流密度による局限性刺激を生ずるであろう。他方で、過剰な水和もそれが貯蔵器中での薬品安定性およびゲルの機械的性質に悪影響を与えうる点で望ましくない。さらに、従来方式によりシステムを水和可能にするのにかかる長時間の待機は不便でありそしてシステムの許容性を妨げる。水和速度は従来は重合体貯蔵器を蒸留水中に浸漬しそして重量変化を秒数による時間の関数として監視することにより測定される。貯蔵器が水和後に患者に対して使用される場合または水和の測定がその場で行われる場合には、そのような方法は、もちろん、実用的でない。貯蔵器の寸法が小さいためそしてゲルを設置するための余分な取り扱いが繊細なゲルを損傷させうるために、その場での水和の方がより望ましい。
【００１２】
治療剤の経皮分配は３０年間にわたる熱心な研究および開発の課題であったが、以上の理由のために、ほんのわずかだけの薬品が経皮電気輸送適用に適することが見出されていた。イオン泳動薬品分配システムを水和するためのより良好なシステムに関するさらなる改良が必要である。
【００１３】
本発明は、水和方法をより良好に調節してより信頼のおける電気輸送薬品分配を与える方法および装置を提供する。
【００１４】
要旨
薬品イオン泳動はあるレベルの極性液体の存在を必要とする。薬品流である、単位面積、時間、および電流当たりの膜を越えて輸送される物体の量は、薬品を含有する貯蔵器の水和条件の関数である。水和可能な薬品を含有する貯蔵器の抵抗または導電率値はその水和状態の関数でありそしてシステム内のイオン輸送の性質および能力を示す。導電率またはインピーダンスを水和度に関連させることができるため、水和可能な貯蔵器（例えば、ゲル層またはフィルムの層）が水和前または水和後かどうかにかかわらず貯蔵器のインピーダンスを測定して貯蔵器の水和レベルを判定することができ、それにより適切な水和レベルに達した時にのみ電気輸送を可能にするという利点を、本発明は有する。
【００１５】
皮膚上のインピーダンスを測定するための試みが種々の理由のためにこれまでに行われてきたが（例えば、米国特許文献第５００３９８７号、第５２８９８２２号、第６１６７３０１号、第６３９１０１５号、第６７３１９８７号、および第２００３０２０４１６３号を参照のこと）、今までのところ電気輸送装置の貯蔵器を越えるインピーダンスを監視して電気輸送貯蔵器内の水和の進行度を判定する装置または方法は誰も開示していなかった。一面では、貯蔵器を越えるインピーダンスおよび貯蔵器から皮膚へのインピーダンスを監視するための機構の保有が、電気輸送薬品分配を必要とする個体に利する信頼性のある、安定な、小型のシステムを提供する。
【００１６】
本発明は、水和可能な貯蔵器を有するシステムを用いてイオン泳動薬品分配を改良するための方法および装置を提供する。一面では、適切な水和レベルが生じたことを判定するためのインピーダンスセンサーを有するシステムが提供される。別の面では、貯蔵器のインピーダンスを判定することにより、所望するインピーダンスのレベルに達した（すなわち、インピーダンスが予め決められたレベルにまたはそれより下に低下した）時にシステムはイオン泳動薬品分配を開始可能にする。
【００１７】
一面では、イオン泳動薬品分配システムは貯蔵器（例えば、ドナー貯蔵器）から体表面への電流の流れを調節する調節子を有しそして調節子は試験電流を貯蔵器を越えて送ってそのインピーダンスを判定するように設計されそして構成される。貯蔵器が水和を受けるにつれて貯蔵器を越えるインピーダンスが予め決められた条件（例えば、しきい値レベル）より下に低下した後にのみ、調節子は薬品分配電流の流れのスイッチを入れることを可能にするであろう。
【００１８】
本発明は、貯蔵器ゲルの水和度をその場での方式で当該貯蔵器（すなわち、ドナー貯蔵器）を越える導電率／インピーダンス測定から監視するための方法およびシステムを提供する。そのような方法およびシステムの利点の１つは、貯蔵器をドナー区画から取り出すことなく水和可能な貯蔵器の水和を測定できることである。一面では、抵抗は直流（ＤＣ）下で測定できる。さらに別の面では、交流（ＡＣ）インピーダンス測定を行って水和度に関する情報を提供するシステムおよび方法が提供される。この方式は、交流は集中分極（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）をもたらさないため、長い範囲のイオン輸送の条件を示すために特に適する。
【００１９】
別の面では、脱水された貯蔵器および水和用液体源を有する携帯可能な電気輸送装置を包含するキットを提供することができる。携帯可能な電気輸送装置はインピーダンス計を包含することができまたは別個のインピーダンス計に接続可能である。
【００２０】
導電率測定を使用して、イオンの運動に依存するシステム内のイオン輸送を示すことができる。イオンおよび水を含有する水溶液は、貯蔵器、例えば、ヒドロゲル、を通るイオン輸送を促進するであろう。この場合には、イオンを含有する液体電解質は水性媒体中のイオン運動のために電流の強い導体である。固体基質中に過剰のイオン性電荷を含有する固体電解質の場合には、結晶構造における欠陥（例えば、ショットキー（Ｓｃｈｏｔｔｋｙ）、フレンケル（Ｆｒｅｎｋｅｌ）、および格子間）並びに水和がイオン輸送を促進しうる。同じことは、有機溶媒またはいずれかの親水性成分の存在による溶媒和が導電率に対して寄与しうる非−水性ゲル電解質にも適用される。それ故、水和度（この場合には有機溶媒を用いる溶媒和を意味する）を判定するためのインピーダンス測定は非−水性ゲルを有する装置中で行うこともできる。固体電解質のある種のタイプは、イオンの輸送が適用される電場下での重合体の低振幅の区分的運動によると信じられている重合体電解質を包含する。本発明は全てのそのような水和判定（それは水、水性、または有機溶媒を用いる溶媒和でありうる）に適用可能であることが意図される。
【００２１】
一面では、本発明はイオン泳動薬品分配装置の製造方法を提供する。この方法は、液体を水和可能な貯蔵器に供給することにより水和可能な貯蔵器を水和し、水和可能な貯蔵器を越えるインピーダンスを感知し、インピーダンスが予め決められた条件に達するまでインピーダンスを監視し、そしてインピーダンスが予め決められた条件に達した後にはさらなる液体を水和可能な貯蔵器に供給することを停止する段階を包含する。
【００２２】
一面では、本発明は装置中で水和可能な貯蔵器マトリックスを製造しそしてインピーダンス測定能力を与えることを包含する薬品分配用の電気輸送装置の製造方法を提供する。この方法は一対の電極組立品を含んでなる予備水和装置を準備しそして装置中の貯蔵器を液体で水和することを包含する。電極組立品の少なくとも１つはドナー電極およびイオン泳動分配しようとするイオン性薬品を含有するドナー貯蔵器を有する。ドナー貯蔵器は水和可能であり（例えば、液体吸収性重合体を有しており）そして水和時にイオン泳動分配用の体表面と薬品伝達関係で適用可能になる。ドナー貯蔵器は監視電極とドナー電極とは異なる位置で電気的に連結する。この方法は、監視回路機構によるドナー電極およびドナー貯蔵器中のインピーダンスを感知するための監視電極との電気的連結を与えることもさ
らに包含する。この方法は、装置が治療薬品分配電流中で操作可能になる前に許容可能なレベルに達するまでインピーダンスを水和可能な貯蔵器中で感知することもさらに包含する。装置を次に体表面上で使用して電流を身体組織の中に薬品の電気輸送のために体表面下に流すことを可能にする。
【００２３】
導電率測定という条件は、イオン泳動薬品分配システムが薬品を設定通りの適切な方法で分配させる確実性を大きく改良する。水和可能なゲルの水和を測定する信頼のおける方法を用いない水和したてのイオン泳動薬品分配システムの皮膚上への設置はシステムが期待するように機能しないかもしれないという疑いを常に残す。改良された信頼性があると、腐食による薬品変性または電気システム故障のための製品不合格の恐れを持たずに水和可能なマトリックスを長期間にわたり貯蔵しうるシステムを提供する手段として薬品療法においてさらに良好に受け入れられるようになる。急速に水和する貯蔵器（例えばここに開示されている液体の吸収性エステル重合体）の出現で、乾燥マトリックスを急速に水和しそして貯蔵器が治療用イオン泳動に適することを急速に、多分瞬間的に、認識しうる便利さが乾燥マトリックスを使用可能にするだけでなく経皮薬品分配の好ましい方式にする。
【００２４】
従って、本発明はイオン泳動薬品分配における有意な進歩および患者に対する大きな利益を与える。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
本発明を態様において例示説明するが、同様な参照番号が同様な要素を示す添付図面の図面に限定されるものではない。図面は断らない限り比例尺を示すものではない。
【図１】図１は本発明のインピーダンス測定回路機構を有する代表的な電気輸送装置の図式的拡大図を説明する。
【図２】図２はインピーダンス計を有する電気輸送システムの態様の図式的表示を示す。
【図３】図３はドナー貯蔵器のインピーダンスを測定しうる別の態様を示す。
【図４】図４は水和後のＴＥＣＯＧＥＬ(R)マトリックスからのアポモルフィンのインビトロ流を示す。
【図５】図５は水和前のヒドロキシルエチルセルロース−ポリアクリル酸重合体マトリックスのインピーダンスを示す。
【図６】図６は水和中および後の図５のヒドロキシルエチルセルロース−ポリアクリル酸重合体マトリックスのインピーダンスを示す。
【図７】図７は水和前のＴＥＣＯＧＥＬ(R)のインピーダンスを示す。
【図８】図８は水和中のＴＥＣＯＧＥＬ(R)のインピーダンスを示す。
【図９】図９は段階的水和下のプロピレングリコールを有するＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）のゲルのインピーダンスを示す。
【００２６】
詳細な記述
本発明は、システム中の水和可能な（液体吸収性の）貯蔵器内の水和度を判定するためのインピーダンス計または導電率計を包含する電気輸送システムに関する。インピーダンス（または導電率）が予め決められた条件または値に達した後に電気輸送薬品分を始めることができる。
【００２７】
本発明を記載する際には、以下の用語が使用されそしてそれらは以下に示されている通りに定義される。この明細書および添付された特許請求の範囲で使用される際には、単数形「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は明らかに断らない限り複数指示も包含する。
【００２８】
ここで使用される際には、用語「経皮」は全身循環器内への通過のための薬品の局部的
適用による薬品投与のための部位としての皮膚、粘膜、および／または他の体表面の使用をさす。
【００２９】
「生物学的活性剤」はその最も広い意味ではある種の生物学的な、有利な、治療的な、または他の意図する効果、例えば浸透の促進または疼痛の緩和、を生ずることが意図されるいずれかの物質を意味するようにみなすべきである。ここで使用される際には、用語「薬品」は生物学的な、有利な、治療的な、または他の意図する効果、例えば疼痛の緩和、を生ずるいずれかの物質をさす。
【００３０】
「電気輸送」または「イオン泳動」は、電位の適用により分配が少なくとも部分的に誘発または補助されるような体表面（例えば皮膚、粘膜、眼の組織）を通る製薬学的活性剤（荷電された、荷電されていない、またはそれらの混合物）の分配をさす。剤は電気泳動、エレクトロポレーション、電気浸透またはそれらのいずれかの組み合わせにより分配されうる。電気泳動は、電位における差によりイオンを動かすことによる体表面を通る荷電されたイオンの電気的に誘発された輸送を包括する。
【００３１】
ここで使用される際には、用語「マトリックス」は有益な剤が存在する空間を有しておりそして電気輸送用の液体を保持しうる固体または半固体の物質、例えば、重合体状物質またはゲル、をさす。マトリックスは、有益な剤が内部に含有され得るかまたは含有される容器として（貯蔵器内の構造的または担体物質として）機能しそして多孔性でありうる。断らない限り、マトリックスは内部に含まれる有益な剤をすでに有していてもまたは有していなくてもよい。
【００３２】
ここで使用される際には、用語「治療的に有効な」は薬品または治療剤に適用される時には所望する治療成果を生ずるために必要な薬品（治療剤）の量または薬品（治療剤）投与の速度をさす。
【００３３】
抵抗または導電率計、例えばこれまでに開示された電気輸送システムの多くと同様なもの、が電気輸送システムに含まれる。例えば、米国特許第６，１８１，９６３号明細書、第６，３１７，６２９号明細書、などのようなものの如き電気輸送システムは本発明に記載されているようにインピーダンス計または導電率計を組み入れうる。米国特許第６，１８１，９６３号明細書のものと同様なイオン泳動システムが図１に示されており、そしてインピーダンス計または導電率計を装備しそしてそのようなシステムを用いて実行することができる。図１は押しボタンスイッチ１２の形態の作動スイッチを有する電気輸送装置１０の透視拡大図および発光ダイオード（ＬＥＤ）１４の形態のディスプレイを示す。装置１０は、上部ハウジング１６、回路板組立品１８、下部ハウジング２０、陽極電極２２、陰極電極２４、陽極貯蔵器２６、陰極貯蔵器２８および皮膚−相容性接着剤３０を包含する。上部ハウジング１６は患者の皮膚上での装置１０の保持を助ける横翼１５を有する。上部ハウジング１６は好ましくは射出成型可能なエラストマー（例えば、エチレンビニルアセテート）より構成される。
【００３４】
印刷回路板組立品１８は離散電気部品４０および電池３２に連結された集積回路１９を包含する。印刷回路板組立品１８はハウジング１６に開口部１３ａおよび１３ｂを通過する柱（示されていない）により連結され、柱の端部は回路板組立品１８をハウジング１６に熱溶接するために加熱／溶融される。下部ハウジング２０は上部ハウジング１６に接着剤３０により連結され、接着剤３０の上表面３４は翼１５の底表面を含む下部ハウジング２０および上部ハウジング１６の両方に接着する。
【００３５】
印刷回路板組立品１８の下側には電池３２、好ましくはボタン電池そして最も好ましくはリチウム電池、が（部分的に）示されている。他のタイプの電池を使用して装置１０を
作動させることもできる。
【００３６】
回路板組立品１８の回路出力は、電気伝導性接着剤片４２、４２’により、下部ハウジング内に形成された凹部２５、２５’内の開口部２３、２３’を通る電極２４および２２と電気的に接触する。電極２２および２４は、また、貯蔵器２６および２８の頂部面４４’、４４と直接機械的および電気的に接触する。貯蔵器２６、２８の底面４６’、４６は接着剤３０中の開口部２９’、２９を通って患者の皮膚と接触する。そのような装置はシステム中に本発明のエステル重合体のマトリックスを包含しうる。
【００３７】
印刷回路組立品１８は、装置の操作を調節するための調節子およびドナー貯蔵器のインピーダンスを監視するためのインピーダンス感知回路機構さえ含有しうる。装置は、外部回路を差し込みそしてそれに接続しうる接続子も含有しうる。例えば、外部抵抗計またはインピーダンス計を接続しうる。
【００３８】
本発明は、水和のレベルをその場で検査する必要性がある（すなわち、水和貯蔵器が貯蔵器中で分子泳動を駆動する電極に接続されている）水和可能な貯蔵器を有する全てのシステムに適用可能である。例えば、インピーダンス測定回路機構は米国特許公開第２００２００１６５６２号明細書に開示されている微小突起列および貯蔵器を有する電気輸送装置上で図１のシステムと同様な方法で実行できる。そのようなシステムでは、比較的大きい分子量、例えば１万ダルトン、のイオンを分配しうる。そのようなシステムでは、小さい分子だけでなく大きい分子量の生物剤も分配しうる。
【００３９】
図２は、インピーダンスを判定して水和可能な貯蔵器の水和度を測定するためのインピーダンス計（抵抗計）を有する電気輸送システムの態様の図式的表示を示す。この図面では、図面をインピーダンス測定に関してより容易に理解可能にするためにインピーダンスの測定と関係ない特徴は示されていない。電気輸送システム１００は、イオン薬品貯蔵器１０２、薬品電気輸送用に体表面（示されていない）上に置かれる対貯蔵器１０４を包含する。ドナー電極１０６は薬品貯蔵器１０２と接触して薬品分配用の電流を供給する。対電極１０９は体表面への電気輸送薬品分配中の電気的連結を完成させるための対貯蔵器１０４に接触する。一般的には、ドナー電極または対電極は対応する貯蔵器の面に中心に配置されて電流をそれに対して均一に分配させる。電圧源１１０は電流の流れを駆動させるための出力を与える。電圧源１１０、ドナー電極１０６および対電極１０９に作用効果的に接続されている調節子１１２は電気輸送システムの操作、例えば投薬期間、種々のシステム条件（例えば、電圧または電流の流れの範囲の中から）に基づく薬品分配システムのオンまたはオフの切り替えなど、を調節する。インピーダンス計１１４はドナー電極１０６および補助電極１０８（これはまたドナー貯蔵器に接続される）に接続されてドナー電極１０６および補助電極１０８の間のドナー貯蔵器１０２を越えるインピーダンスを測定する。インピーダンス計１１４はインピーダンス情報を与えるための調節子１１２と電気的に連結されている。
【００４０】
２点間のインピーダンスまたは逆数が判定されるという点で、すなわちそれがオームによるインピーダンスまたはシーメンス（すなわち、オーム−１）による導電率に換算して判定されるかどうかの点で、抵抗計、インピーダンス計および電導率計は全て等価物になることが注目される。電気インピーダンスは一定の電圧において電気部品が電流の流れにどのくらい抵抗するかの表示である。それは記号Ｚにより示されそしてオームにより測定される。直流下の抵抗器のようなものに関しては、インピーダンスは簡単に抵抗であろう。誘導性質またはキャパシティ性質を有する部品および回路用の交流下での可能な位相オフセットを考慮に入れる点で、インピーダンスは単なる抵抗とは異なる。水和を推定する目的のためには、我々は一般的にはインピーダンスを抵抗と同様であるとみなしうる。抵抗およびインピーダンスの値を例えば抵抗計およびインピーダンス計の如き装置により判
定しそして示すことができる。
【００４１】
インピーダンスを測定して皮膚のインピーダンスの真の成分（抵抗）および虚の成分（すなわち、リアクタンス）を得る可能性は当業者の能力内である。例えば、引用することにより本発明の内容となるＫａｌｉａ  ａｎｄ  Ｇｕｙ，“Ｔｈｅ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｋｉｎ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ”，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１６０５−１６１３，１９９５を参照のこと。しかしながら、水和のレベルを判定する目的のためには、インピーダンスの真の成分だけの使用で通常は充分であろう。それ故、一般的には、インピーダンスの実験的な測定においては、抵抗（真の成分）または真および虚の成分（リアクタンス成分）の両方を有するインピーダンスのいずれかを使用することができる。例えば、リアクタンスを包含するインピーダンスを測定する能力がない時には、簡単さのために真の成分（抵抗）だけを測定することにより水和を測定することができる。
【００４２】
貯蔵器のインピーダンスの整合的な測定を与える限り、補助電極１０８は図２により表示されているようにドナー貯蔵器の側面にまたはドナー貯蔵器１０２の面の側に配置しうる。この方法で、補助電極（または監視電極）はドナー電極および体表面の間の空間外にある。いずれかの特定の電極配置で、実験的な分析を当業者により行って貯蔵器内のインピーダンスと水和度との関連性を与えうる。
【００４３】
ドナー電極、対電極、または監視電極を包含する電極（すなわち、約０のインピーダンスを有する金属部品または同様な部品）のいずれも皮膚に直接的に接触しないことが好ましい。典型的には、電極が接続される貯蔵器の中に電流が流れうるようにそのような電極の各々が貯蔵器上に接触する。この配置が貯蔵器のインピーダンスを測定可能にする。
【００４４】
インピーダンス計が体表面連結ユニットの一部、すなわち、体表面に連結されそして患者により持ち運ばれる携帯可能な電気輸送装置の一部、でありうることまたはそれが携帯可能な電気輸送装置に接続可能でありそして切断可能である別個のユニットでありうることが注目される。回路は集積回路チップ上に与えられそして携帯可能な電気輸送装置中に設置されるかまたは携帯可能な装置に接続可能であるかもしくは切断可能な別個のユニットの中に置かれうる。例えば、携帯可能な電気輸送装置もしくはインピーダンス計のいずれか（または両方）が電気受容体を有することができ、その中で電気輸送装置／インピーダンス計の対の他の構成員からの接続子を物理的に挿入しそして摩擦適合させるかまたは噛み合わせて接続を切断させることなくインピーダンス測定用に摩擦的に保持しうる。インピーダンス測定後に、インピーダンス計を離脱させる目的で接続を引っ張って離す。そのような電気受容体並びに接続子（例えば、プロングおよびソケット）は当該技術で既知である。インピーダンス計を携帯可能な電気輸送装置と噛み合わせるために使用できる他の接続子は、切断可能な電気的連結を与えるためのクランプ、クリップ、グリップなどを包含しうる。携帯可能な電気輸送ユニット上に与えうるインピーダンス測定回路機構の設計はそのような回路設計技術の専門家の能力内である。例えば、接続可能なインピーダンス計態様に関しては、インピーダンス計を携帯可能な装置の中に差し込んでインピーダンスを監視しそしてインピーダンスに関する信号を携帯可能な装置中の調節子に送るためにそれを電気的に連結させうる。水和可能な貯蔵器を定期的に交換することにより再使用できる装置に関しては、インピーダンス計が携帯可能な装置自体の上にあることが好ましい。
【００４５】
電極は当該技術で既知の典型的な物質を用いて製造することができる。例えば、当業者に既知であるように、陽極電極は銀を用いて製造することができ、陰極電極は塩化銀を用いて製造することができ、そして補助電極は銀、塩化銀、非消耗物質、例えば炭素、他の
金属物質、例えば白金、金、チタン、タングステン、ステンレス鋼、金メッキ物質など、を用いて製造することができる。
【００４６】
ある態様では、水和時または後であるが電気輸送薬品分配の開始前に、すなわち治療薬品分配用の全電圧および電流のスイッチを入れる前に、ドナー貯蔵器１０２を通して試験電流が送られるかまたは送られることが試みられてドナー電極１０６および補助電極１０８の間の貯蔵器のインピーダンスを判定する。試験電流の大きさは治療薬品分配を駆動するために必要なものより実質的に低く、例えば、薬品分配電流の１０％より低い。ドナー貯蔵器のインピーダンスが所望する範囲またはレベルに達した（すなわち、低下した）時に、インピーダンス計１１４からの電気的連結による情報を受ける調節子１１２が治療用薬品の分配用に使用される全電圧および電流処方を利用可能にすることにより、治療電気輸送薬品分配を可能にするであろう。この時点で、患者作動装置に関しては、使用者が装置上のボタンを押すことにより治療投薬を開始することができる。調節子は分配のプログラムを自動的に開始するようにこのシステムを自動的薬品分配用に設計することもできるが、その前にインピーダンスが高すぎる理由のためにプログラムを開始することができない。装置はディスプレイまたは警報（例えば、光もしくは音または両方）を有して使用者に対してインピーダンスの適切なレベルに達したことまたは装置が治療薬品を電流により流しうる時を知らせることができる。インピーダンスの所望する条件に達した時には、好ましくはそれ以上の水和液体がその後に加えられることはなく（または実質的な量がなく）、そのためゲルは湿りすぎない。例えば、インピーダンスの所望する条件に達した後には、これまでに加えられた水和液体の２０％以上は加えるべきでない。
【００４７】
治療薬品イオン泳動を駆動する出力源（電池）を用いて試験電流を作動させることが可能であるが、試験電流は治療薬品イオン泳動を駆動する出力源とは異なる出力源からのインピーダンス計により送られうる。
【００４８】
抵抗／インピーダンスを感知するための試験電流は直流（ＤＣ）または交流（ＡＣ）でありうる。ＡＣの使用はＡＣが電極の分極化に寄与しないという利点をさらに与える。オームの法則によると特定のインピーダンスに関すると低い電圧は低い電流を駆動するため、低い試験電流および低い電圧が好ましい。ＡＣインピーダンス（Ｚ）に関すると、インピーダンス（Ｚ）はＤＣ抵抗（Ｒ）、誘導リアクタンス（ＸＬ）、および容量抵抗（ＸＬ）の合計であり、すなわち、Ｚ＝Ｒ＋ＸＬ＋ＳＣである。
【００４９】
インピーダンスのＡＣリアクタンス成分が周波数依存性であることが見出されていた。しかしながら、特定の貯蔵器の水和のレベルを周波数に対して目盛り付けする限り、インピーダンスの変動を使用して貯蔵器の水和を測定することができる。例えば、特定の周波数（例えば、整合的否周波数を１０Ｈｚ〜１００ＫＨｚの範囲内の周波数であるように選択できる）が使用される場合には、種々の水和レベルにおいて水和可能な重合体の特定タイプの貯蔵器サンプルを用いてインピーダンスを目盛り付けすることができる。ＡＣまたはＤＣにかかわらず、試験電流および試験電流を与えるための試験電圧は治療薬品分配用に必要なものよりはるかに低くてよい（例えば、１０％より低い）。ＡＣの周波数は測定で得られるインピーダンスの値に影響を与える。周波数は測定の簡便性のために選択することができる。未知試料および標準試料を測定する際に同じ周波数が使用される限り、未知試料中の水和度は容易に測定することができる。適用可能な周波数は数Ｈｚから数百ＫＨｚに変動することができ、１０Ｈｚ〜１０ＫＨｚが好ましく、好ましくは５００Ｈｚ〜１０００Ｈｚである。もちろん、インピーダンスの判定において試験電流が有用である限り、本発明の範囲は試験電流の大きさにより限定されるものではない。
【００５０】
図３は、ドナー貯蔵器のインピーダンスを測定できるさらに別の態様を示す。この態様では、電気輸送の開始前に２つの電極間に試験電流が送られて、ドナー貯蔵器１０２の抵
抗、対貯蔵器１０４、および皮膚抵抗を包含するドナー電極および対電極１０９の間の全インピーダンスを判定するように、インピーダンス計１１４はドナー電極１０６および対電極１０９に接続される。システム全体のインピーダンスが水和後の薬品分配に適するレベルまたは条件に達した（低下した）ことが判定された後に、治療薬品分配に適する大きさの薬品分配電流が開始される。上記のように、試験電流は薬品分配電流より実質的に低く、例えば薬品分配電流の１０％より低い。図２の態様で適用可能な特徴は図３の態様でも同様に適用されうることを当業者は理解するであろう。
【００５１】
薬品分配システム中で、インピーダンス計および調節子は別個のユニットでありうるか、またはそれらが両方の機能を行いうる一体ユニットでありうることが注目される。実際に、一体ユニット、調節子ユニット、およびインピーダンス−監視ユニットのいずれもＡＳＩＣ（用途特定集積回路）またはプログラム可能なマイクロプロセッサーもしくは他の離散論理回路および同様な回路を導入する設計でありうる。インピーダンス測定回路、例えば電圧、電流、インピーダンス、時間、または他の事象における変化の如き予め決められた条件に基づき電圧レベルおよび電流レベルを調節しうる調節回路の設計は当該技術の回路設計者に既知である。調節子ユニットおよび調節子は両者とも、体表面に付着可能な薬品分配システム（「パッチ剤」）中に存在しうる。或いは、インピーダンス監視ユニットは電気的連結用に調節子内につなぐために物理的に接続可能でありそして切断可能である別個のユニットでありうる。この方法では、インピーダンス監視ユニットは医師により異なる体表面付着可能パッチ剤用に繰り返して再使用することができる。
【００５２】
調節子は好ましくは薬品分配システムの操作を調節しそして種々の電極を通る電流の流れの方向および大きさ並びにそれらの電圧を、電気輸送により、すなわち、ドナー電極および対電極の間の電位差により、有効な治療用イオン薬品分配用の電流および電圧の正しいレベルに指定する。好ましくは、薬品分配中の電流または電圧が当業者により判定できるような（安全理由に基づいた）予め決められた範囲外にある時に体表面に対する電流の流れを妨害する回路機構を調節子は有する。処方、例えば、服用量、時間間隔など、に応じて薬品を分配するように薬品分配装置を調節することもできる。好ましくは、調節子の有利な特徴はそれが薬品分配電流の流れをドナー貯蔵器から例えば皮膚のような体表面を通して対貯蔵器に流しうるようにスイッチを入れうるプログラム可能な論理または配線回路のいずれかによる回路機構を有することである。さらに、例えば装置が体表面から離脱し始める時のようにインピーダンスが所望する範囲外になる場合に調節子がドナー貯蔵器への電流の流れのスイッチを切るようにシステムが薬品分配中でもインピーダンスを監視する監視回路機構を有することが好ましい。インピーダンスが所望する範囲に戻る時に薬品分配電流の流れを再開始できる。好ましくは、調節子はドナー貯蔵器を越えるインピーダンスが予め決められたレベルより上にある時に電流が体表面へ流れるのを妨害する回路機構を有する。
【００５３】
ドナー貯蔵器を越える所望するインピーダンスは、ある種の薬品は治療服用量を分配するために比較的小さい電流だけを必要とするため、分配される特定の薬品に幾分依存性である。しかしながら、典型的には約１〜１０Ｋオームより上にあるインピーダンスはコンプライアンス電圧最大出力により電池操作される皮膚パッチ電気輸送装置内の適当な電圧と共にほとんどのイオン性薬品に関しては適切な薬品を流すことを可能にするであろう。一般的には、ドナー貯蔵器を越える所望するインピーダンスは約５００オームより低く、好ましくは約１００オーム〜５００オーム、より好ましくは約５０オーム〜２００オームである。
【００５４】
ドナー電極および対電極の間でインピーダンスが測定される場合には、体表面組織（例えば、皮膚組織）インピーダンスも測定に包含される。一般的には、体表面組織、例えば、皮膚、のインピーダンスは例えば組織、例えば角質層、の水和量の如き因子によってそ
して（皮膚のインピーダンスは電気輸送で低下する傾向があるため）組織が電気輸送を受けたかどうかにより変動しうる。測定用に使用される電流の周波数に依存して、皮膚のインピーダンスは一般的に数Ｋオーム〜数百Ｋオームである。例えば、Ｋａｌｉａ  ａｎｄ
Ｇｕｙ，“Ｔｈｅ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｋｉｎ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ”，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１６０５−１６１３，１９９５を参照のこと。それ故、貯蔵器の間の皮膚のインピーダンスは組織および貯蔵器のインピーダンスの組み合わせである。しかしながら、本発明の範囲は身体組織または貯蔵器の特定の値には、それらがインピーダンス測定装置および方法により測定しうる範囲内にある限り、依存しない。
【００５５】
貯蔵器、例えば、薬品ドナー貯蔵器または逆イオン貯蔵器、は水和可能な物質で製造することができそして電気輸送薬品分配用に必要な時間に水和されうる。貯蔵器は当該技術で既知の液体吸収性物質で製造することができる。例えば、貯蔵器は乾燥ヒドロゲルから製造することができまたは液体溶液もしくはゲル物質を保有しうる担持物質を有することができる。ヒドロゲルは架橋結合されているポリエチレンオキシド重合体でありうる。ヒドロゲル用に適する親水性重合体は、ポリビニルピロリドン類、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド類、例えばユニオン・カーバイド・コーポレーション（Ｕｎｉｏｎ
Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏｒｐ．）により製造されるＰＯＬＹＯＸ(R)、オハイオ州、アクロンのＢＦ・グッドリッチ（ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）により製造されるＣＡＲＢＯＰＯＬ(R)；ポリオキシエチレンもしくはポリエチレングリコール類とポリアクリル酸の配合物、例えばＣＡＲＢＯＰＯＬと配合されたＰＯＬＹＯＸ、ポリアクリルアミド、ＫＬＵＣＥＬ(R)、架橋結合されたデキストラン、例えばＳＥＰＨＡＤＥＸ（ファーマシア・ファイン・ケミカルズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ＡＢ、アップサラ、スウェーデン）、澱粉−グラフト−ポリ（ナトリウムアクリレート−コ−アクリルアミド）重合体であるＷＡＴＥＲ  ＬＯＣＫ(R)（グレイン・プロセッシング・コーポレーション（Ｇｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）、ムスカチン、アイオワ州）、セルロース誘導体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低−置換されたヒドロキシプロピルセルロース、および架橋結合されたＮａ−カルボキシメチルセルロース、例えばＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（ＦＭＣコーポレーション（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．）、フィラデルフィア、ペンシルバニア州）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ナショナル・パテント・デベロップメント・コーポレーション（Ｎａｓｔｉｏｎａｌ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．））、天然ゴム類、キトサン、ペクチン、澱粉、グアーゴム、イナゴマメゴムなど、並びにそれらの配合物を包含する。担持物質は、例えば、親水性フォーム、例えばポリウレタンフォーム、不織多孔性ポリエステル、繊維質または布物質などでありうる。親水性濃稠化剤、例えば、高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、高分子量ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン（ＰＶＰ）、または他の置換されたピロリドン類、ポリアクリルアミド（ＰＡＡｍ）、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＰＡｍ）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）、または親水性の置換されたＨＥＭＡ類、多糖類、例えばアガロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、デキストラン類、改質された澱粉類、改質されたコラーゲン類、キサンタンゴム、グアーゴム、改質された天然ゴム類、部分的に中和されたポリ電解質、例えばポリアクリル酸、ポリイミド類、およびアルギネート類、が担持物質中に存在しうる。ある種の環境では、上記のものの共重合体混合物も適する。重合体は、当業者に既知であるように、取扱いおよび電気輸送用の水和されたマトリックス中に所望する種々の性質を与えるように選択される。
【００５６】
水和可能な水−吸収性貯蔵器を製造するために使用できる別の種類の重合体はエステル
化されない酸基を有するため、カルボキシル基が遊離してカチオン性薬品と会合する重合体状エステルである。重合体状エステルは、酸重合体（例えば、ポリアクリル酸（ＰＡＡ））である単量体成分およびヒドロキシル重合体である単量体成分を有する重合体である。エステルは、共有エステル架橋結合を形成するための酸重合体の遊離カルボキシル基と第二重合体（ヒドロキシル重合体）のヒドロキシル基との間の反応により製造される。架橋結合のためにヒドロキシル重合体が複数のヒドロキシル基を有しそして酸重合体が複数のカルボキシル基を有することが好ましい。ヒドロキシル重合体として有用な種類の物質はヒドロキシアルキル重合体である。そのようなヒドロキシアルキル重合体は重合体中のアルキル結合により別の基に連結されたヒドロキシル基−ＯＨを有し、すなわち、単結合された炭化水素結合（例えば、−ＣＨ２−）を介して重合体中の他の基に結合された−ＯＨを有する。好ましくは、−ＯＨは単結合された炭化水素結合を介してエーテル結合中の酸素に結合される。好ましくは、単結合された炭化水素結合は炭素数１〜３である。より好ましくは、単結合された炭化水素結合は炭素数１〜２、例えばヒドロキシエチル基中のような−ＣＨ２−ＣＨ２−、である。さらに、例えば、ポリエチレングリコール重合体、アルキレンオキシド（例えば、エチレンオキシド、プロピレンオキシド）重合体、および炭水化物類似構造中のような繰り返し部分を連結する重合体中のエーテル結合である。
【００５７】
ヒドロキシアルキル重合体の有用なタイプは、炭水化物、例えば多糖類、およびそれらの誘導体、を包含する。そのような炭水化物およびそれらの誘導体は重合されたサッカロース環構造を含有する。炭水化物誘導体は、それらが酸重合体とのエステルを形成しうるヒドロキシル基、特に第一級または第二級ヒドロキシル基、を有する限り、有用である。好ましくは、ヒドロキシル重合体はセルロース誘導体のようにセルロース系である。好ましいセルロース系ヒドロキシル重合体はヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロースなどを包含する。多糖類そして特にセルロース系ヒドロキシル重合体により与えられる利点の１つは、特に吸収性水溶液中でのそれらの液体吸収能力である。別の利点は、それらが良好な機械的性質、例えば撓み性および粘り強さ、を有するフィルムを形成しうることである。他の好ましいヒドロキシル重合体は澱粉および澱粉誘導体、マルトデキストリン、キトサン、並びに天然ゴム類、例えばイナゴマメゴム、グアーゴム、カラゲニン、寒天、およびカロブゴム、並びにそれらの誘導体を包含する。
【００５８】
ヒドロキシル重合体の別の種類は、環構造を含まない、好ましくは重合体の両端にヒドロキシル基を有する、線状重合体である。例えば、エチレンオキシド単位のブロックを有するヒドロキシル重合体が有用である。そのようなエチレンオキシド含有ヒドロキシル重合体の例はポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびエチレンオキシド−プロピレンオキシド−エチレンオキシド三ブロック共重合体を包含する。
【００５９】
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体もエステル生成用の好ましいヒドロキシル重合体である。この重合体のポリエチレングリコール連鎖は端部に第一級−ＯＨを有するため要求される反応性を与え、そしてさらにグラフト共重合体は生来の良好なフィルム形成性質および引っ張り性質を有する。
【００６０】
エステルを生成するための酸重合体は酸性カルボキシル基を有する繰り返し単位を有する重合体であるため、これらのカルボキシル基がヒドロキシル重合体との共有結合を形成しそしてそれと架橋結合する時にそれらは架橋結合されたエステルを生じそしてそれにより液体−吸収性であるが不溶性の構造を得る。液体導入の適切な条件下で、マトリックスはゲル−類似コンシステンシーをマトリックス全体を通して均質な物理的性質と共に有することができる。そのような酸重合体の例は、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリエチルアクリル酸、メタクリル酸の共重合体、例えばアクリル酸エチル／メタクリル酸共
重合体、酢酸フタル酸セルロース、酢酸琥珀酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、および酢酸トリメリト酸セルロース、アルギン酸、並びにペクチン酸、ゼラチン、カゼイン、アラキン、グリシニン、およびゼインを包含し、これらのあるものはポリペプチド類および蛋白質である。そのような酸重合体は、それらがヒドロキシル重合体中の−ＯＨ基と反応性であってエステルを生成する複数のカルボキシル基を有する限り、置換された懸垂基を有することができそしてホモ重合体または共重合体であることができる。
【００６１】
ヒドロキシル重合体と反応させるためには、ポリアクリル酸が特に好ましい。ポリアクリル酸は架橋結合されていてもまたは架橋結合されていなくてもよい。しかしながら、ポリアクリル酸が架橋結合されている場合には、架橋結合の量はポリアクリル酸が大量の水を吸収しうるのに充分なほど低い。市販されている有用なポリアクリル酸はＣＡＲＢＯＰＯＬ(R)ポリアクリル酸（これは現在はオハイオ州、クリーブランド、ブレックスビル・ロード、９９１１のノベオン・インコーポレーテッド（Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ．）から入手可能な２００６Ａ．Ｄ．である）、例えばＣＡＲＢＯＰＯＬ９０７（これは架橋結合されていない）、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９８０（これは架橋結合されている）、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０およびＣＡＲＢＯＰＯＬ２９８４など、を包含する。より好ましいポリアクリル酸は水中に可溶性であるかまたは大量の（例えば、１００重量倍、好ましくは５００重量倍より多い、より好ましくは１０００重量倍より多い）水をほぼ中性のｐＨにおいて吸収して均質な物質を形成しうる。ｐＨ７．５の緩衝液中に０．５重量％の濃度で溶解させた時の好ましいポリアクリル酸の粘度はブルックフィールド粘度計により毎分２０回転で測定して好ましくは約１，０００〜８０，０００センチポイズ、好ましくは４０，０００〜６０，０００センチポイズ、の範囲内である。架橋結合されたポリアクリル酸に関しては、好ましくは、分子量は架橋結合されたポリアクリル酸が架橋結合剤なしである（すなわち、架橋結合剤を用いずに同じ成分から製造された）場合に線状ポリアクリル酸を基準として使用するゲル透過クロマトグラフィーにより測定される重量平均分子量が約２００，０００〜１，０００，０００、好ましくは４００，０００〜６００，０００、であるようなものである。従って、ポリアクリル酸中には、ヒドロキシル重合体と反応しうる多くの−ＣＯＯＨ基がある。
【００６２】
ヒドロキシル重合体対カルボキシル重合体の比を実験的に判定して実用範囲を同定することができる。一般的に、比較的少量の酸重合体の使用（例えば、比較的低濃度のポリアクリル酸の使用）は水和時に低い機械的一体性を有するゼリー状であるエステル重合体フィルムを生ずるであろう。一般的に、イオン泳動薬品分配用の貯蔵器を製造するためには、フィルム形態のエステル重合体が便利な構造である。そのようなフィルムはイオン泳動装置中に入れられる小さい寸法に切断することができる。反応におけるより大量の酸重合体（例えば、比較的高濃度のＰＡＡの使用）は乾燥状態において取扱うには脆すぎるエステル重合体を生ずるであろう。例えば、ＰＡＡおよびＨＥＣの同じ重量％溶液を用いると、機械的性質におけるこれらの極値を回避するためには、混合物中の約１０〜３０容量％の範囲内のＰＡＡ溶液が適しており、約１５〜２５容量％が好ましい。この開示に鑑みて、当業者は各反応物の重量％溶液のおよび２種の溶液に関して使用される混合物の容量％の別の変動を理解するであろう。
【００６３】
重合体状エステルの合成は熱および真空により可能になる共有エステル架橋結合を形成するためのカルボキシル重合体の遊離カルボキシル基とヒドロキシル重合体の遊離ヒドロキシルとの間の縮合反応により行うことができる。例えば、反応は真空オーブン中で６００−７００ｍｍＨｇの真空および４０−８０℃の範囲内の温度で行うことができる。架橋結合が、生じた重合体状エステルを水中に不溶性にさせる（それにより分配システムが体表面から除去される時により少ない重合体残渣が体表面、例えば、皮膚、上に残るようにさせる）。重合体が生成した後に、それを乾燥しそして薬品溶液中に入れて薬品に導入す
ることができる。
【００６４】
上部に充填された薬品を有する重合体を脱水して乾燥している水和可能な物質を生成することができ、それは液体を吸収して電気輸送用の貯蔵器を生じうる。電気輸送前に、適当な溶媒を用いる乾燥薬品−含有重合体の処置が電位の適用により移動させるイオン薬品を遊離する。水和段階が、結合された薬品分子（例えば、エステルゲルのカルボキシル基）を貯蔵器から解離させそして電場の影響下で薬品イオンを流させる水性または極性有機溶媒でありうる。溶媒または溶媒混合物を用いるエステル重合体の水和は、薬品イオンを溶媒和しそしてそれを電気輸送分配用のイオン性状態に保存することができる極性液体の使用を必要とする。これに関して使用される溶媒は、当業者が薬品に関して認識しているような有機溶媒、無機溶媒、種々の溶媒の溶液、緩衝液などを包含する。そのような溶媒は水、エタノール、エタノール：水配合物（特に７０：３０〜３０：７０比が有用である）、メタノール、メタノール：水配合物、グリセリン、グリセリン：水配合物、プロピレングリコール、プロピレングリコール：水配合物、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド：水配合物、オレイン酸グリセロール溶液、低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ４００）、ＰＥＧ：水配合物、ＰＥＧ６６０  １２−ステアリン酸ヒドロキシ（註：室温ではペースト状であるが皮膚温度では液体）、並びにそれらの組み合わせを包含するが、それらに限定されない。
【００６５】
本発明の水和可能な貯蔵器の水和は、例えば、ピペットもしくは注射器タイプの装置または水和液体の調節された量を与える他の装置を使用して行うことができる。水和工程の最初から終わりまで、貯蔵器物質のインピーダンスを監視して水和の進行度を判定することができる。適切な水和が起きたことが判定される時に、装置を次に薬品分配のために安全に使用することができる。非常に高い値から安定な低い値へのインピーダンスの急な低下が示された時に水和の許容可能なレベルが得られ、イオンが貯蔵器中を容易に泳動しうることを示す。典型的には、水和前に、乾燥している水和されていないドナー電極を越えるインピーダンスはほとんど無限である。水和可能な重合体が液体を吸収するにつれて、インピーダンスは非線状的方式で落下するが指数関数的のようである。急速に水和する水和可能な重合体状マトリックス、例えばポリアクリル酸−ヒドロキシエチルセルロースエステル製のもの、に関すると、電気輸送に関する適切な水和を示すインピーダンスは１分間以下の程度の短い分による時間数で得られうる。
【００６６】
簡便さのために、正確な量の水和用液体を水和しようとする貯蔵器に関して予め決めておく脱水された貯蔵器および水和用液体源を有する携帯可能な電気輸送装置を包含するキットを準備することができる。例えば、水和用液体は液体を水和可能な貯蔵器に入れるためのチップを有する容器中でありうる。携帯可能な電気輸送装置はインピーダンス計を包含することができまたは上記のように別個のインピーダンス計に接続可能である。
【００６７】
種々の生物学的活性剤または薬品をそのような薬品による処置を必要とする個体を処置する際の使用のために本発明の貯蔵器マトリックス中に導入することができる。生物学的活性剤または薬品は吸収および乾燥により導入することができる。薬品含有マトリックスを次に薬品分配前に水和することができる。そのような生物学的活性剤または薬品は当業者に既知であるカチオン性薬品を包含する。マトリックス中に導入できる剤または薬品は、例えば、個別のまたは組み合わせての、インターフェロン類（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ）、アルフェンタニル（ａｌｆｅｎｔａｎｙｌ）、アンフォテリシンＢ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ）、アンギオペプチン（ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎ）、バクロフェン（ｂａｃｌｏｆｅｎ）、ベクロメタソン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベタメタソン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ビスホスホネート類（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、カルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、シク
ロピロックス（ｃｉｃｌｏｐｉｒｏｘ）、オラミン（ｏｌａｍｉｎｅ）、コッパー（ｃｏｐｐｅｒ）、デスモプレッシン（ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ドブタミン（ｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ）、ドーパミン作用物質（ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ）、ドーパミン作用物質（ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ）、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、エナラプリラト（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）およびその同族体並びにそれらの塩類（例えば、アルフェンタニル（ａｌｆｅｎｔａｎｉｌ）、カルフェンタニル（ｃａｒｆｅｎｔａｎｉｌ）、ロフェンタニル（ｌｏｆｅｎｔａｎｉｌ）、レミフェンタニル（ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ）、スフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｉｌ）、トレフェンタニル（ｔｒｅｆｅｎｔａｎｉｌ））、エンカイニド（ｅｎｃａｉｎｉｄｅ）、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＨＲＦ、ＧＨＲＨ、ゴナドレリン（ｇｏｎａｄｏｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ヒドロコルチソン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、インスリン（ｉｎｓｕｌｉｎ）、インスリノトロピン（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｎ）、インターロイキン類（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｓ）、イソソルバイド・ジナイトレート（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  ｄｉｎｉｔｒａｔｅ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、ＬＨＲＨ、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ＬＭＷヘパリン（ＬＭＷ  ｈｅｐａｒｉｎ）、メラトニン（ｍｅｌａｔｏｎｉｎ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、ミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、ミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ＮＭＤＡ拮抗物質（ＮＭＤＡ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）、オクトレブチド（ｏｃｔｒｅｂｔｉｄｅ）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）、ＰＧＥ１、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、スコポラミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）、セグリチド（ｓｅｇｌｉｔｉｄｅ）、スフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｉｌ）、テルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ）、テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、テトラカイン（ｔｅｔｒａｃａｉｎｅ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バソプレッシン（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ワルファリン（ｗａｒｆａｒｉｎ）、ザコプリド（ｚａｃｏｐｒｉｄｅ）、ジンク（ｚｉｎｃ）、およびゾタセトロン（ｓｏｔａｓｅｔｒｏｎ）を包含する。
【００６８】
水和可能なマトリックス物質は、典型的には少なくとも約３００ダルトンの分子量、そして典型的には約３００〜４０，０００ダルトンの範囲内の分子量、を有する例えばペプチド類、ポリペプチド類および他の高分子の如き剤または薬品を導入するために有用である。この寸法範囲内のペプチド類および蛋白質の具体例はＬＨＲＨ、ＬＨＲＨ同族体、例えばブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ゴナドレリン（ｇｏｎａｄｏｒｅｌｉｎ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）およびロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、ＧＨＲＨ、インスリン（ｉｎｓｕｌｉｎ）、へパリン（ｈｅｐａｒｉｎ）、カルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、エンドルフィン（ｅｎｄｏｒｐｈｉｎ）、ＴＲＨ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン（ｌｉｐｒｅｃｉｎ）、下垂体ホルモン類（例えば、ＨＧＨ、ＨＭＧ、ＨＣＧ、デスモプレッシン・アセテート（ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）など）、小胞ルテオイド類（ｆｏｌｌｉｃｌｅ  ｌｕｔｅｏｉｄｓ）、αＡＮＦ、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、βＭＳＨ、ＴＧＦ−β、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）、心房ナトリウム排泄増加ペプチド、ブラジキニン（ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ）、ソマトトロピン（ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｉｎ）、血小板−由来
成長因子、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、ブレオマイシン・サルフェート（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、キモパパイン（ｃｈｙｍｏｐａｐａｉｎ）、コレシストキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）、絨毛性ゴナドトロピン（ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ）、コルチコトロピン（ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｈｉｎ）（ＡＣＴＨ）、表皮成長因子、エリスロポイエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、エポプロステノール（ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）（血小板凝集阻害剤）、小胞刺激ホルモン、グルカゴン（ｇｌｕｃａｇｏｎ）、ヒルログ類（ｈｉｒｕｌｏｇｓ）、ヒアルロニダーゼ（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）、インターフェロン類（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ）、インスリン−類似成長因子、インターロイキン類（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｓ）、メノトロピン類（ｍｅｎｏｔｒｏｐｉｎｓ）（ウロフォリトロピン（ｕｒｏｆｏｌｌｉｔｒｏｐｉｎ）（ＦＳＨ）およびＬＨ）、オキシトシン（ｏｘｙｔｏｃｉｎ）、ストレプトキナーゼ（ｓｔｒｅｐｔｏｋｉｎａｓｅ）、組織プラスミノゲン活性化剤、ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、バソプレッシン（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）、ＡＣＴＨ同族体、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害剤、アンギオテンシンＩＩ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ）拮抗物質、抗利尿ホルモン作用物質、抗利尿ホルモン拮抗物質、ブラジキニン（ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ）拮抗物質、ＣＤ４、セレダーゼ（ｃｅｒｅｄａｓｅ）、ＣＳＦ類、エンケファリン類（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎｓ）、ＦＡＢ断片、ＩｇＥペプチド抑制剤、ＩＧＦ−１、ニューロペプチドＹ（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ｙ）、神経栄養因子、阿片剤ペプチド類、甲状腺旁ホルモンおよび作用物質、甲状腺旁ホルモン拮抗物質、プロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ）拮抗物質、ペンチゲチド（ｐｅｎｔｉｇｅｔｉｄｅ）、蛋白質Ｃ、蛋白質Ｓ、ラモプラニン（ｒａｍｏｐｌａｎｉｎ）、レニン（ｒｅｎｉｎ）阻害剤、チモシン・アルファ−１（ｔｈｙｍｏｓｉｎ  ａｌｐｈａ−１）、血栓崩壊剤、ＴＮＦ、ワクチン類、バソプレッシン（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）拮抗物質同族体、アルファ−１抗−トリプシン（組み換え体）を包含するが、それらに限定されない。
【００６９】
貯蔵器マトリックス中に導入できる他の薬品は抗ヒスタミン活性を有するジフェニルメタン誘導体、例えばシクリジン（ｃｙｃｌｉｚｉｎｅ）、クロルシクリジン（ｃｈｌｏｒｃｙｃｌｉｚｉｎｅ）、ブロモジフェンヒドラミン（ｂｒｏｍｏｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、ジフェニルピラリン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｙｒａｌｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、クロルシクリジン（ｃｈｌｏｒｃｙｃｌｉｚｉｎｅ）、メドリルアミン（ｍｅｄｒｉｌａｍｉｎｅ）、フェニルトロキサミン・クレマスチン（ｐｈｅｎｙｌｔｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ｃｌｅｍａｓｔｉｎｅ）；抗ヒスタミン活性を有するピリジン誘導体、例えばクロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、ブロムフェニラミン（ｂｒｏｍｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、フェニラミン（ｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、メピラミン（ｍｅｐｙｒａｍｉｎｅ）、トリペレンナアミン（ｔｒｉｐｅｌｅｎｎａｍｉｎｅ）、クロロピラミン（ｃｈｌｏｒｏｐｙｒａｍｉｎｅ）、テニイジアミン（ｔｈｅｎｙｉｄｉａｍｉｎｅ）、メタピリレン（ｍｅｔｈａｐｙｒｉｌｅｎｅ）；抗コリン作用活性を有するジフェニルメタン誘導体、例えばアジフェニン（ａｄｉｐｈｅｎｉｎｅ）、ピペリドレート（ｐｉｐｅｒｉｄｏｌａｔｅ）、ベンズトロピン（ｂｅｎｚｔｒｏｐｉｎｅ）、オルフェナドリン（ｏｒｐｈｅｎａｄｒｉｎｅ）、クロルフェノキサミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｏｘａｍｉｎｅ）、ラケシン（ｌａｃｈｅｓｉｎｅ）、ポルジン（ｐｏｌｄｉｎｅ）、ピペンゾレート（ｐｉｐｅｎｚｏｌａｔｅ）、クリジニウム（ｃｌｉｄｉｎｉｕｍ）、ベンジロニウム（ｂｅｎｚｉｌｏｎｉｕｍ）、アンブトニウム（ａｍｂｕｔｏｎｉｕｍ）；抗コリン作用剤、例えばオキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）、オキシフェノニウム（ｏｘｙｐｈｅｎｏｎｉｕｍ）、トリシクラモル（ｔｒｉｃｙｃｌａｍｏｌ）、ジシクロミン（ｄｉｃｙｃｌｏｍｉｎｅ）、グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｎｉｕｍ）、ペンチエネート（ｐｅｎｔｈｉｅｎａｔｅ）；抗鬱剤、例えばフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、イプリンドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍ
ｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｌｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｌｉｎｅ）、ノキシプチリン（ｎｏｘｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ブトリプチリン（ｂｕｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、イプリンドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｙｐｔｉｌｉｎｅ）、メリトラセン（ｍｅｌｉｔｒａｃｅｎｅ）、ジメタクリン（ｄｉｍｅｔａｃｒｉｎｅ）、オピプラモル（ｏｐｉｐｒａｍｏｌ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）；精神安定剤、例えばプロマジン（ｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、クロルプロエタジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｅｔｈａｚｉｎｅ）、メトキシプロマジン（ｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、メスプロマジン（ｍｅｔｈｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、ジメトチアジン（ｄｉｍｅｔｈｏｔｈｉａｚｉｎｅ）、メチオメプラジン（ｍｅｔｈｉｏｍｅｐｒａｚｉｎｅ）、トリメプラジン（ｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）、メチオトリメプラジン（ｍｅｔｈｉｏｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）、ジエタジン（ｄｉｅｔｈａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、ペラジン（ｐｅｒａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、チオペラジン（ｔｈｉｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、チエチルペラジン（ｔｈｉｅｔｈｙｌｐｅｒａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナリン・チオプロパゼート（ｆｌｕｐｈｅｎａｒｉｎｅ  ｔｈｉｏｐｒｏｐａｚａｔｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）；抗精神病薬、例えばピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、チオプロパゼート（ｔｈｉｏｐｒｏｐａｚａｔｅ）、フルペンチキソール（ｆｌｕｐｅｎｔｈｉｘｏｌ）、クロペンチキソール（ｃｌｏｐｅｎｔｈｉｘｏｌ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）；食欲減退剤、例えばフェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）およびクロルフェンテルミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）；鎮痛薬、例えばメタドン（ｍｅｔｈａｄｏｎｅ）およびデクストロプロポキシフェン（ｄｅｘｔｒｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ）；局部麻酔薬、例えばテトラカイン（ｔｅｔｒａｃａｉｎｅ）、スタダカイン（ｓｔａｄａｃａｉｎｅ）、シンコカイン（ｃｉｎｃｈｏｃａｉｎｅ）、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）；抗高血圧症剤、例えばプロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、オクスプレノロール（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ）、アセブトトール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）；抗不整脈剤および抗狭心症剤、例えばアミオダロン（ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｈｉａｚｅｍ）およびベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）；抗エストロゲ���剤、例えばタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）；並びに抗オステオポローシス剤、例えばラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）を包含する。引用することにより本発明の内容となる米国特許第６１８１９６３号明細書に挙げられたカチオン性薬品を使用することもできる。
【００７０】
伝統的にほとんどの薬品、例えば、化学物質、抗生物質など、は小分子であり、それらの多くは化学合成により製造される。現在では、生物剤が重要になってきている。生物剤は、生存細胞から由来または製造される一般的に大きい複合分子（典型的には蛋白質）である。生物剤の例はワクチン類、血液製品、サイトカイン類、モノクローン抗体、ホルモン類などを包含する。生物剤は特に変性しがちである。ある種の剤または薬品、特に生物剤、蛋白質、ポリペプチド類、ポリヌクレオチド類など、は溶液中で急速に変性しうる。溶液中では、あるものは室温において１週間またはそれ以内に９０％より少ない回収率を有しうる。あるものは溶液からの回収率が３週間、２週間、または１週間で８０％またはそれより少ないという程度まで不安定でありうる。それ故、多くの生物学的活性剤は乾燥状態で貯蔵する必要がある。そのような生物学的活性剤または薬品は水和前の乾燥貯蔵用の水和可能なマトリックスの使用から利益を得るであろう。
【００７１】
水和可能な重合体を有する薬品貯蔵器を、水和前に、図２もしくは図３のインピーダンス測定特徴またはそれらの変種を有する例えば図１に示されているような電気輸送装置に入れることができる。装置に入れる時に、薬品貯蔵器は例えば銀または塩化銀電極の如き配電部品と接触しそして薬品分配のための水和後に体表面と接触しうる。
【実施例】
【００７２】
本発明を実施するための具体的な態様の例を以下に記す。実施例は説明目的だけのために示され、そして本発明の範囲をいずれかの方法で限定しようとするものではない。以下の実施例では、全ての百分率は断らない限り重量による。以下の実施例では、インピーダンス測定は断らない限り１Ｖ  ＡＣ試験電流を用いて９６２ＨＺにおいて行われた。
【実施例１】
【００７３】
ＴＥＣＯＧＥＬ(R)中のアポモルフィンのインビトロ流
図４は水和後のＴＥＣＯＧＥＬ(R)（工業用（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）ポリウレタン、ノベオン・インコーポレーテッド（Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、クリーブランド、オハイオ州）マトリックスからのアポモルフィンのインビトロ流を示す。菱形記号は特定の時間間隔における平均データ点を示しそして垂直線は標準偏差を示す。ＴＥＣＯＧＥＬ(R)の水和中のインピーダンスの測定は図８に報告されそして以下の実施例３に記載されている。アポモルフィン遊離塩基の流は電気輸送時間（時間）の関数としてプロットされる。流に関する単位はμｇ／ｃｍ２時である。プロットは約３時間の定常状態への上昇を示しそしてその後には約２４時間における読み取り終了まで約３２μｇ／ｃｍ２の定常状態流を示す。これは、水和されたマトリックスが薬品流を担持しうることを示す。水和を行うことができそして水和のレベルを測定できることを説明するためにＴＥＣＯＧＥＬ(R)が使用されたことが注目される。薬品イオンを電位下で泳動可能にしうるゲルが製造されうる限り、使用されるポリウレタンゲルの正確なタイプは重要でない。
【００７４】
説明目的のためのインビトロ流実験用には以下の方法が使用された。
【００７５】
ＤＥＬＲＩＮ(R)重合体状物質から社内製造された注文製作された水平拡散電池をインビトロ皮膚流実験用に使用しそして熱分離された人間表皮が使用された。薬品と同じ極性を有する消耗用Ａｇ電極をドナー電池として機能するＤＥＬＲＩＮ(R)物質拡散電池の一端に付けた。ＡｇＣｌ製の対電極を反対側端部に付けた。これらの電極を電池を越える直流を適用した電流発生器（Ｍａｃｃｏｒ）に接続した。Ｍａｃｃｏｒユニットは一定のイオン泳動電流を維持するために２０Ｖまでの電圧を適用可能であった。
【００７６】
典型的な実験では、熱分離された人間表皮に２４ｍｍ（１５／１６インチ）直径の適当な円を穿孔しそして使用直前まで冷蔵した。皮膚をＤＥＬＲＩＮ(R)ハウジング組立品の中央部分に適合する２４ｍｍ（１５／１６インチ）スクリーン上に置いた。スクリーンの下には、直径が１３ｍｍ（１／２インチ）であり、深さが１．６ｍｍ（１／１６インチ）でありそして約２５０μｌの受容体溶液を保持しうる小さい貯蔵器があった。皮膚の角質層側を薬品含有ヒドロゲルに面して置きそして表皮側を受容体貯蔵器に向けた。受容体溶液（食塩水、ホスフェートまたは薬品と相容性である他の緩衝溶液）を貯蔵器を通して注射器／ポンプ組立品の端部に連結された重合体管（アップチャーチ・サイエンティフィック（Ｕｐｃｈｕｒｃｈ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））を介して連続的にポンプ送入した。薬品含有重合体層をドナー電極および熱分離された表皮の間に置いた。組立品全体が一緒に組立てられた時に薬品−含有重合体が皮膚に強く押されすぎてそれを穿孔しないように注文製作されたＤＥＬＲＩＮ(R)スペーサーを使用して薬品層を包んだ。両面接着テープを使用して全てのＤＥＬＲＩＮ(R)部品間を密封しそして実験中に漏出がないことを確保した。組立品全体を３７℃に設定されている２つの加熱ブロックの間に入れて皮膚温度を再
現した。
【００７７】
実験設定とインターフェース接続されたハンソン・リサーチ（Ｈａｎｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）のＭＩＣＲＯＥＴＴＥＴＭ収集システムが皮膚下の貯蔵器からの薬品含有受容体溶液をＨＰＬＣ瓶内に直接収集した。収集システムは流実験の長さに依存する特定の時間間隔で、例えば、２４時間にわたり毎時に、試料を収集するようにプログラムされた。ハンソンシステムは調剤中の薬品の分配効率を判定するためにＨＰＬＣにより分析しようとする試料を収集した。
【００７８】
１／１０希釈されたデルベッコス（Ｄｅｌｂｅｃｃｏｓ）ホスフェート緩衝溶液（ＤＰＢＳ）受容体溶液は内因性流体と同じ濃度を有するため、それが使用された。ＤＰＢＳを受容体溶液貯蔵器中に１ｍｌ／時でポンプ送入した。薬品溶液（酸化防止剤を含有する水中のアポモルフィン）をＴＥＣＯＧＥＬ(R)マトリックス中に吸収により導入した。薬品−含有ＴＥＣＯＧＥＬ(R)（ネベオン（Ｎｅｖｅｏｎ））重合体状物質を次にＡｇ電極に隣接するドナー区画内に置いた。水和段階を電気輸送前に行い−水滴を加えて電流を作動させる前にフィルムを水和させた。
【実施例２】
【００７９】
ＨＥＣ−ＣＡＲＢＯＰＯＬフィルムの水和
ヒドロキシエチルセルロース（ヒドロキシル種）であるＮＡＴＲＯＳＯＬ２５０およびＣＡＲＢＯＰＯＬポリアクリル酸（カルボキシル種）であるＣＡＲＢＯＰＯＬ９８０の間の縮合反応により製造されたエステル重合体を事例研究用に使用した。水和中のインピーダンスを測定した。以下の方法が使用された。
【００８０】
ステンレス鋼円形電極を有するＤＥＬＲＩＮ(R)（デュポン（ＤｕＰｏｎｔ））製の注文製作された導電率試験電池をインピーダンス測定用に使用した。このユニットは試料の厚さを測定するためのスプリングが充填された電極に連結されたマイクロメーターを有していた。両端にあるステンレス鋼スクリューが接続導線として機能した。重合体フィルム（マトリックス）を有する導電率電池を垂直方式で置きそして重合体フィルムを電極の一方ではそのまま電極の開口部を介して水を導入することにより、インピーダンスに対する水和の影響を試験した。
【００８１】
円形電極の１つを作動中の電極（図２におけるドナー電極１０６と同じ）に接続しそして他の円形電極をインピーダンスを測定するためのＣＨインストルメント（ＣＨ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）電気化学的作業台の監視導線（または補助電極）（図２における監視電極１０８と同じ）に接続した。ＣＨインストルメントの基準電極導線も監視電極に接続した。インピーダンス測定は９６２Ｈｚの周波数における非常に小さいＡＣ電圧（１Ｖ）の適用により行われた。実施時間は試料毎に変動し（１１０−２５０秒）そしてデータを１０秒毎に測定した。
【００８２】
図５はインピーダンス測定値を示す。インピーダンスはＣＨインストルメントメーターモデル８６０Ａにより測定された。図５におけるインピーダンス（Ｚ）対時間（Ｔ）プロットは水和前に約２分間の期間にわたる約８．３×１０６オームのインピーダンス値を示す。図面において、インピーダンス測定値は１０６オームの単位で示される。水和時のその物質のインピーダンスは図６に示され、それはオームの単位によるインピーダンス対秒数による時間を示す。（横座標は秒数による時間を示す。）図６は、イオン泳動システムに関する典型的な寸法（約１．３ｃｍ２、水和後の約０．２ｃｍの厚さ）の水和可能な貯蔵器上での１０μｌの水を用いる水和時に、最初の５０秒以内にインピーダンスにおける急速な低下があったことを示す。５０秒以内にインピーダンスは１６０オームより下に下がった。水をマトリックス上に入れた後にはインピーダンスは引き続き約１分間で約１６
０オームの値に安定化した。これは、水和可能な貯蔵器が急速に水和されうることを説明する。
【実施例３】
【００８３】
ＴＥＣＯＧＥＬ(R)フィルムの水和
工業用ポリウレタンをベースとしたＴＥＣＯＧＥＬ(R)を試料として使用しそして図７上のＺ−Ｔプロットは水和状態前のＴＥＣＯＧＥＬ(R)のインピーダンスを示す。インピーダンスは１０６オームの単位で示される。横座標は秒数による時間を示す。水和はイオン泳動システムに関する典型的な寸法（約１．３ｃｍ２、水和後の約０．２ｃｍの厚さ）の水和可能な貯蔵器上で行われた。水和可能な貯蔵器が含まれる限り、インピーダンス測定は他の電気輸送システムと同様にして行うことができる。ゲルは水和前に約２分間の期間にわたる約８．２×１０６オームの基準値を示した。水和時には、図８上のプロットで示されるようなインピーダンスは約１８００秒間における約３．６×１０６オームへのインピーダンスのゆっくりした減退を示し、その時点でもインピーダンスは依然として低下しつつあった。図８においても、インピーダンスは１０６オームの単位で示される。
【００８４】
異なる物質に関する水和時のインピーダンスにおける変化は物質性質に基づき水和速度を同定するための方法の感度を示す。ＨＥＣ−ＣＡＲＢＯＰＯＬエステル重合体はその親水性のために急速に水和したが、疎水性であるポリウレタンをベースとしたＴＥＣＯＧＥＬ(R)はインピーダンス値で示されたように水和に対して抵抗性であった。
【実施例４】
【００８５】
ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）フィルムの水和
賦形剤として加えられたプロピレングリコールを含有するＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）の重合体を水で水和しそしてインピーダンスを測定した。水和中のインピーダンスは図９に示されており、それはインピーダンスを縦座標に１０４オームの単位で示す。横座標は秒数による時間を示す。水和はイオン泳動システムに関する典型的な寸法（約１．３ｃｍ２×水和後の０．２ｃｍ）の水和可能な貯蔵器上で行われた。物質は水和前に４．４×１０４オームの基準インピーダンスを示した。重合体フィルムに対する０．２ｍｌの水の添加後にインピーダンスは低下した。プロットは、追加量の水が加えられるにつれての体系的な減少を示す。水和の最初の部分における０．２ｍｌの水の添加の場合の方が後半部分における０．１ｍｌ添加のものと比べてインピーダンスにおける低下はより高かった。このプロットはインピーダンス測定による水和判定技術の感度を示す。
【００８６】
以上の実施例は水和度を本発明のシステムおよび方法を用いて判定しうることを説明するためのものである。具体的な貯蔵器物質および水和方法は水和の判定を説明するためのものである。水和の速度にかかわらず、すなわちそれが数分間という秒数であるかどうかにかかわらず、本発明を使用して水和度を推定して水和可能な貯蔵器が電気輸送薬品分配用にすぐ使えるかどうかを判定する手段を与えうる。
【００８７】
この文書で引用または記載されている各特許、各出願、および文献の全ての開示は引用することにより本発明の内容となる。本発明の実施は、断らない限り、製薬学的製品開発における当業者により使用される従来方法を使用するであろう。本発明の態様が具体的に記載されてきた。態様は本発明の個別面でなく全ての面を説明することを意図する。本発明の範囲から逸脱しないようなここに記載されたスキームの種々の構成部分、部品および成分の種々の組み合わせおよび順序交換を当業者により実行しうることを理解すべきである。この開示で引用された全ての特許および特許出願文献は引用することにより本発明の内容となる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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