(57)【要約】本発明は、イオンチャネルのインヒビターとして有用なピリジルスルホンアミド誘導体に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物および種々の障害の処置において上記組成物を使用するための方法を提供する。これら化合物および薬学的に受容可能な組成物は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身の神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経根性疼痛、坐骨神経痛、腰痛、頭部疼痛もしくは頸部疼痛、重篤もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、または癌性疼痛等の疾患、障害、もしくは状態を処置もしくはこれらの重篤度を軽減するために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩：
【化５８】
2010539244.tif 000066
であって、ここで
環Ｚは、チアゾリルもしくはチアジアゾリルであり、ここでＺは、ＲＺ置換基の最大ｑ個までの存在で必要に応じて置換され、ここで各ＲＺは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；そしてｑは０〜２であり；
ＷおよびＹ１の各々は、独立して、ＣＨもしくはＮであるが、ただしＷおよびＹ１のうちの少なくとも一方はＮであり；
ｘおよびｙの各々は、独立して、０〜３であるが；ただしｘ＋ｙは、２、３、もしくは４であり；
ｗは０〜４であり；
ｖは、０もしくは１であり；
ｚは、０〜４であり；
Ｖは、結合であり；
Ｘは、結合もしくはＣ（Ｒ２）２であり；
Ｑは、結合もしくはＣ１−Ｃ６の直線状もしくは分枝状のアルキリデン鎖であり、ここでＱの最大２個までの隣り合わないメチレンユニットは、必要に応じてかつ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＲ２−によって置換され；
ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環、またはＯ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１５員の飽和、部分不飽和、もしくは完全に不飽和の二環式環であり；
ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ３から独立して選択される最大４個までの置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ１１は、Ｒ２もしくはＹであり；
Ｒ２２は、Ｒ１もしくはＲ２であり；
Ｒ１は、オキソもしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは、０、１もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、もしくはＯＨであり；
Ｒ２は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、Ｒ１から独立して選択される最大２個までの置換基で必要に応じて置換され；そして
Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ８シクロ脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、もしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ３は、Ｒ１もしくはＲ２から独立して選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されている、
化合物。
【請求項２】
ｗは０であり、ｘおよびｙの各々は、独立して、１もしくは２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＺは、
【化５９】
2010539244.tif 000067
から選択され、ここでＺは、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ５から独立して選択される最大２個までのＲＺ置換基を有する、
化合物。
【請求項４】
Ｚは、チアゾール−２−イルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、−Ｃ（Ｍｅ）２−もしくは−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑは結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑは、Ｃ１−Ｃ６の直線状もしくは分枝状のアルキリデン鎖であり、ここでＱの最大１個までのメチレンユニットは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨによって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＱは、フェニル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＱは、ハロもしくはＣ１−４アルキルから独立して選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されたフェニル環である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全に不飽和の二環式環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲＱは、
【化６０】
2010539244.tif 000068
から必要に応じて置換された環である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、式ＩＡ：
【化６１】
2010539244.tif 000069
を有し、ここで
ＵおよびＴの各々は、独立して、ＣＨもしくはＮであるが；ただしＵおよびＴの両方は、同時にはＮではなく；
ＲＺは、Ｒ１もしくはＲ２から選択され；
ｑは、０〜２であり；
ｖは１であり；そして
Ｑは、Ｃ１−Ｃ４アルキリデンであり、ここでＱの最大２個までの隣り合わないメチレンユニットは、必要に応じてかつ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＲ２によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｑは０である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＵおよびＴは、ともにＣＨである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２２はオキソであり、カルボニルに結合した窒素に隣接している、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、もしくは−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、式ＩＩＡ：
【化６２】
2010539244.tif 000070
を有し、ここで：
ＵおよびＴの各々は、独立してＣＨもしくはＮであるが；ただし、ＵおよびＴの両方は、同時にはＮでなく；
ＲＺは、Ｒ１もしくはＲ２から選択され；
ｑは、０〜２であり；
ｖは１であり；そして
Ｑは、Ｃ１−Ｃ４アルキリデンであり、ここでＱの最大２個までの隣り合わないメチレンユニットは、必要に応じてかつ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＲ２によって置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ＵおよびＴは、ともにＣＨである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、式ＶＩＡ：
【化６３】
2010539244.tif 000071
を有し、ここで：
ＵおよびＴの各々は、独立して、ＣＨもしくはＮであるが；ただし、ＵおよびＴの両方は、同時にはＮではなく；
ＲＺは、Ｒ１もしくはＲ２から選択され；
ｑは、０〜２であり；そして
Ｑは、Ｃ１−Ｃ４アルキリデンであり、ここでＱの最大２個までの隣り合わないメチレンユニットは、必要に応じてかつ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＲ２によって置換される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、式ＶＩＡ−ｉ：
【化６４】
2010539244.tif 000072
を有し、ここで：
ＵおよびＴの各々は、独立して、ＣＨもしくはＮであるが；ただしＵおよびＴの両方は、同時にはＮではなく；そして
ＲＱは、
【化６５】
2010539244.tif 000073
であり、ここで環Ｂは、単一の窒素ヘテロ原子を有する、５〜７員の複素環式もしくはヘテロアリール環であり；ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ３から独立して選択される最大４個までの置換基で必要に応じて置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ＵおよびＴは、ともにＣＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲＱは、
【化６６】
2010539244.tif 000074
から選択され、ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ３から独立して選択される最大４個までの置換基で必要に応じて置換されている、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲＱは、
【化６７】
2010539244.tif 000075
から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物は、表２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、もしくはビヒクルを含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身の神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安および鬱病）、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経根性疼痛、坐骨神経痛、腰痛、頭部疼痛もしくは頸部疼痛、重篤もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、脳卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘導性もしくは運動誘導性のアンギナ、動悸、高血圧症、片頭痛、または異常な胃腸自動運動性の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物、もしくは化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、該処置または軽減を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
前記方法は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛を処置するかまたはその重篤度を軽減するために使用される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記方法は、神経根性疼痛、坐骨神経痛、腰痛、頭部疼痛、頸部疼痛、難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、腰痛、耳鳴りもしくは癌性疼痛を処置するか、またはその重篤度を軽減するために使用される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記方法は、大腿部の癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊椎管狭窄症；ニューロパチー性腰痛；ニューロパチー性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；顎関節痛；慢性内臓痛（異常な疼痛；膵臓疼痛；ＩＢＳ疼痛を含む）；慢性および急性の頭痛による疼痛；片頭痛；緊張型頭痛（群発性頭痛を含む）；慢性および急性の神経障害性疼痛（帯状疱疹後神経痛を含む）；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥースニューロパチー；遺伝性感覚性ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性の近位放電および遠位放電；神経根症；化学療法誘導性神経障害性疼痛；放射線療法誘導性神経障害性疼痛；乳房切除術後疼痛；中心性疼痛；脊髄損傷性疼痛；脳卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格痛；関節痛；機構的腰痛；頸部疼痛；腱炎；傷害／運動痛；急性内臓痛（腹痛を含む）；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞症；ヘルニアなど；胸痛（心臓痛を含む）；骨盤痛、腎仙痛、急性陣痛（陣痛を含む）；帝王切開後疼痛；急性炎症性、火傷および外傷の疼痛；急性間欠痛（子宮内膜症を含む）；急性帯状疱疹疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；口腔顔面痛（副鼻腔炎疼痛を含む）、歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；鬱時の疼痛；ハンセン病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛性脂肪症；静脈炎疼痛；ギラン・バレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；先肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；膀胱および泌尿生殖器疾患（尿失禁を含む）；過活動膀胱；膀胱疼痛症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；もしくは前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、Ｉ型およびＩＩ型；またはアンギナ誘導性疼痛、を処置またはこれらの重篤度を軽減するために使用される、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、イオンチャネル阻害剤として有用である化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容可能な組成物、および様々な障害の処置での該組成物の使用方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｎａチャネルは、神経および筋細胞のような全ての興奮性細胞の活動電位発生の中核を成す。それらは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄、および気道を含む興奮性組織において主要な役割を果たす。そのようにして、それらは癲癇（非特許文献１を見よ）、疼痛（非特許文献２および非特許文献３を見よ）、筋緊張症（非特許文献４および非特許文献５を見よ）、運動失調（非特許文献６を見よ）、多発性硬化症（非特許文献７および非特許文献８を見よ）、過敏性腸（非特許文献９および非特許文献１０を見よ）、尿失禁および内臓痛（非特許文献１１を見よ）、ならびに不安症およびうつ病のような精神機能障害（非特許文献１２を見よ）のような様々な疾患状態において重要な役割を果たす。
【０００３】
電位依存性ナトリウムチャネルは、９種類のサブタイプ（ＮａＶ１．１−ＮａＶ１．９）から成る遺伝子ファミリーを含む。表１に示すように、これらのサブタイプは、組織特異的な局在性および機能的違いを示す（非特許文献１３を見よ）。該遺伝子ファミリーのうち３つのメンバー（ＮａＶ１．８，１．９，１．５）は、周知のＮａチャネル遮断剤ＴＴＸによる遮断に対して耐性であり、この遺伝子ファミリー内におけるサブタイプ特異性を証明している。突然変異分析から、グルタメート３８７がＴＴＸ結合にとって重要な残基であることが特定されている（非特許文献１４を見よ）。
【０００４】
表１（略語：ＣＮＳ＝中枢神経系、ＰＮＳ＝末梢神経系、ＤＲＧ＝後根神経節、ＴＧ＝三叉神経節）
【０００５】
【表１】
2010539244.tif 000002
一般的に、電圧依存的ナトリウムチャネル（ＮａＶｓ）は、神経系の興奮性組織での活動電位の急激な上昇を担っており、正常および異常な疼痛感覚を構成およびコードする電気信号を伝達する。ＮａＶチャネルのアンタゴニストは、これらの疼痛信号を減衰し、急性、慢性、炎症性、および神経疼痛状態を含むがこれらに限定されない様々な疼痛状態の処置に有用である。ＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｌ．  Ｌ．  Ｃｈｅｎ  （２０００）  “Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ”  Ｐａｉｎ  ８７（１）：  ７−１７を見よ）、ブピバカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，  Ｔ．  Ｓ．  （２００２）  “Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６  （Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：  ６１−８を見よ）、ラモトリジン（Ｒｏｚｅｎ，  Ｔ．  Ｄ．  （２００１）  “Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ”  Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４１  Ｓｕｐｐｌ  １：  Ｓ２５−３２およびＪｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）  “Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６  （Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８を見よ）、ならびにカルバマゼピン（Ｂａｃｋｏｎｊａ，  Ｍ．  Ｍ．（２００２）“Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５９（５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：  Ｓ１４−７を見よ）のような既知のＮａＶアンタゴニストは、ヒトおよび動物モデルにおいて疼痛減衰に有用であることが示されている。
【０００６】
組織損傷または炎症存在下に発生する痛覚過敏（ある種の疼痛に極端に敏感な状態）は、少なくとも一部は、障害部位を支配する高閾値の一次求心性ニューロンの興奮性の上昇を反映するものである。電圧感受性ナトリウムチャネルの活性化は、神経活動電位の発生と伝搬にとって重要である。ＮａＶ電流の変調が神経興奮性の制御に用いられる内因性メカニズムであることを示す証拠が増加しつつある（Ｇｏｌｄｉｎ，  Ａ．  Ｌ．  （２００１）  “Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：  ８７１−９４を見よ）。背根神経節（ＤＲＧ）神経細胞内に、複数の動態的および薬理学的に区別される電位依存的ナトリウムチャネルが見出されている。ＴＴＸ−耐性電流は、マイクロモル濃度のテトロドトキシンには非感受性であり、他の電位依存性のナトリウムチャネルに比べてゆっくりとした活性化および非活性化の動態、ならびに高い脱分極活性化閾値を示す。ＴＴＸ−耐性ナトリウム電流は、痛覚に関与する感覚神経のサブ集団に主に限定される。具体的には、ＴＴＸ−耐性ナトリウム電流は、ほとんど小さな細胞体直径を有する神経細胞だけに発現されており；小直径の伝導速度の遅い軸索を生じ、これらはカプサシンに対し反応性である。多くの実験証拠は、ＴＴＸ−耐性ナトリウムチャネルはＣ−繊維に発現していること、および侵害情報の脊髄への伝達に重要であることを証明している。
【０００７】
ＴＴＸ−耐性ナトリウムチャネルの特定領域（ＮａＶ１．８）を標的とするアンチセンスオリゴ−デオキシヌクレオチドのクモ膜下投与は、ＰＧＥ２−誘発痛覚過敏を大きく低下させた（Ｋｈａｓａｒ，  Ｓ．  Ｇ．，  Ｍ．  Ｓ．  Ｇｏｌｄ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  “Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ”  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２５６（１）：  １７−２０を見よ）。ごく最近、Ｗｏｏｄと共同研究者によって、機能的ＮａＶ１．８を欠いたノックアウトマウス系統が作られた。該突然変異は、炎症性作用物質のカラゲナンに対する動物の反応を評価した試験において鎮痛作用を示した（Ａｋｏｐｉａｎ，  Ａ．  Ｎ．，  Ｖ．  Ｓｏｕｓｌｏｖａ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  “Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｈａｓ  ａ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ”  Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２（６）：  ５４１−８を見よ）。これに加えてこれらの動物では、機械的−および熱受容の両方が欠けていることが観察された。Ｎａｖ１．８ノックアウト突然変異体が示した鎮痛作用は、痛覚におけるＴＴＸ−耐性電流の役割に関する観察と一致する。
【０００８】
免疫組織化学、ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、およびｉｎ−ｖｉｔｒｏ電気生理学的実験はいずれも、ナトリウムチャネルＮａＶ１．８が背根神経節および三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在していることを示している（Ａｋｏｐｉａｎ，  Ａ．  Ｎ．，  Ｌ．  Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  “Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”  Ｎａｔｕｒｅ  ３７９（６５６２）：  ２５７−６２を見よ）。これらニューロンの主たる役割は、痛覚刺激の検出および伝達である。アンチセンスおよび免疫組織学的な証拠もまた、神経障害性の疼痛におけるＮａＶ１．８の役割を裏付けている（Ｌａｉ，  Ｊ．，  Ｍ．  Ｓ．  Ｇｏｌｄ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  “Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，  ＮａＶ１．８”  Ｐａｉｎ  ９５（１−２）：  １４３−５２、およびＬａｉ，  Ｊ．，  Ｊ．  Ｃ．  Ｈｕｎｔｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  “Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３１４：  ２０１−１３を見よ）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経傷害部近くの傷害を受けていないＣ−繊維にそってアップレギュレーションされる。アンチセンス処置は、該神経に沿ったＮａＶ１．８の再分配を阻止し、神経障害性疼痛を無効にする。遺伝子−ノックアウトデータおよびアンチセンスデータを合わせて、炎症および神経障害性疼痛の検出および伝達におけるＮａＶ１．８の役割を裏付けている。
【０００９】
神経傷害性疼痛状態では、Ｎａチャネルの分布およびサブタイプのリモデリングがある。傷害された神経では、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．９の発現は大きく低下するのに対し、ＴＴＸ感受性サブユニットであるＮａＶ１．３の発現は５〜１０倍アップレギュレーションされる（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，  Ｓ．  Ｄ．，  Ｊ．  Ｆｊｅｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  “Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＤＲＧ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．”  Ｐａｉｎ  ８３（３）：  ５９１−６００を見よ）。神経傷害を加えた動物モデルでは、ＮａＶ１．３の増加の時間的変化は、異痛症の出現と平行した。ＮａＶ１．３チャネルの生物物理学は特徴的であり、それは活動電位に続く不活性化後に、非常に迅速な再プライミングを示す。これは、傷害神経でしばしば見られるような高い発火率の維持を可能とする（Ｃｕｍｍｉｎｓ，  Ｔ．  Ｒ．，  Ｆ．  Ａｇｌｉｅｃｏ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  “Ｎａｖ１．３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：  ｒａｐｉｄ  ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｌｏｗ  ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（１６）：  ５９５２−６１を見よ）。ＮａＶ１．３は、ヒトの中枢および末梢系に発現している。ＮａＶ１．９はＮａＶ１．８と同様で、背根神経節および三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在している（Ｆａｎｇ，  Ｘ．，  Ｌ．  Ｄｊｏｕｈｒｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）．    “Ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．９  （ＮａＮ）  ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｎｓ．”  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１７）：  ７４２５−３３を見よ）。それは遅い不活性化速度、および活性化のための電圧依存性の左方向へのシフトを示す（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，  Ｓ．，  Ｊ．  Ａ．  Ｂｌａｃｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  “ＮａＮ／Ｎａｖ１．９：  ａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｗｉｔｈ  ｕｎｉｑｕｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（５）：２５３−９を見よ）。これら二つの生物物理学的特性により、ＮａＶ１．９は侵害受容ニューロンの静止膜電位の確立にある役割を果たすことができる。ＮａＶ１．９発現細胞の静止膜電位は−５５〜−５０ｍＶの範囲であるのに対し、大部分の他の末梢および中枢ニューロンは−６５ｍＶである。この持続性の脱分極は、ＮａＶ１．９チャネルの持続的な低レベルの活性化に拠るところが大きい。この脱分極によって、ニューロンは、侵害刺激に対する反応において、活動電位の発火閾値により容易に達することが可能となる。ＮａＶ１．９チャネルを遮断する化合物は、疼痛刺激検出の設定���の確立において重要な役割を果たすだろう。慢性の疼痛状態では、神経および神経終末は膨張して過敏となり、弱い刺激によって、または無刺激でも高頻度に活動電位発火を示すようになるだろう。これらの病的な神経膨張は神経腫と呼ばれており、神経腫に発現している主要なＮａチャネルはＮａＶ１．８およびＮａＶ１．７である（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，  Ｔ．，  Ｌ．  Ｔ．  Ｈａｐｐｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  “Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＮ１  ａｎｄ  ＰＮ３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｍａ−  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ  （Ｗｉｅｎ）  １４４（８）：  ８０３−１０；  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ８１０を見よ）。ＮａＶ１．６およびＮａＶ１．７は、背根神経節ニューロンにも発現しており、これらの細胞に見られる小型のＴＴＸ感受性構成要素に関係している。それゆえに、特にＮａＶ１．７は、神経内分泌興奮性におけるその役割に加えて、潜在的な疼痛標的にすることもできる（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，  Ｎ．，  Ｌ．  Ｌａｃｉｎｏｖａ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）  “Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ”  Ｅｍｂｏ  Ｊ  １４（６）：  １０８４−９０を見よ）。
【００１０】
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，  Ｔ．，  Ｅ．  Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  “Ｎａｖ１．１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃａｕｓｅ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ．”  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（４）：  ７０３−５を見よ）およびＮａＶ１．２  （Ｓｕｇａｗａｒａ，  Ｔ．，  Ｙ．  Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  “Ａ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ  ＩＩ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｇｅｎｅ  Ｎａ（ｖ）１．２  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ａｎｄ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ”  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９８（１１）：  ６３８４−９を見よ）は、熱性痙攣を伴う癲癇状態と関連付けられている。９つを超える熱性痙攣と関連するＮａＶ１．１の遺伝的突然変異が存在する（Ｍｅｉｓｌｅｒ，  Ｍ．  Ｈ．，  Ｊ．  Ａ．  Ｋｅａｒｎｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  “Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：  ７２−８１を見よ）。
【００１１】
ＮａＶ１．５のアンタゴニストが開発されており、心不整脈の治療に用いられている。電流に対し大型の非活性化構成要素を生ずるＮａＶ１．５の遺伝的欠損は、ヒトでの延長ＱＴと関連付けされており、経口利用可能な局所麻酔薬のメキシリチンは、この状態の処置に用いられている（Ｗａｎｇ，  Ｄ．  Ｗ．，  Ｋ．  Ｙａｚａｗａ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  “Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．”  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：  １７１４−２０を見よ）。
【００１２】
臨床では癲癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，  Ｂ．  ａｎｄ  Ｄ．  Ｂｅｒｔｒａｎｄ  （２００２）  “Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：  ８５−９１を見よ）；急性（Ｗｉｆｆｅｎ，  Ｐ．，  Ｓ．  Ｃｏｌｌｉｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  “Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３を見よ）、慢性（Ｗｉｆｆｅｎ，  Ｐ．，  Ｓ．  Ｃｏｌｌｉｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  “Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３、およびＧｕａｙ，  Ｄ．  Ｒ．  （２００１）  “Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２１（９）：  １０７０−８１を見よ）、炎症性（Ｇｏｌｄ，  Ｍ．  Ｓ．  （１９９９）  “Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．”  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９６（１４）：  ７６４５−９を見よ）、および神経障害性の疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，  Ｇ．  Ｒ．，  Ｚ．  Ｚｈｏｕ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  “Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：  １８９−２０１、およびＳａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，  Ａ．，  Ｇ．  Ｒｕｍｐｏｌｄ  Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  “Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ”  Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４６（１０）：  １２６１−４を見よ）；心不整脈（Ａｎ，  Ｒ．  Ｈ．，  Ｒ．  Ｂａｎｇａｌｏｒｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  “Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ＬＱＴ−３  ｍｕｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ”  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ７９（１）：  １０３−８，  ａｎｄ  Ｗａｎｇ，  Ｄ．  Ｗ．，  Ｋ．  Ｙａｚａｗａ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  “Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ”  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：  １７１４−２０を見よ）；神経防護（Ｔａｙｌｏｒ，  Ｃ．  Ｐ．  ａｎｄ  Ｌ．  Ｓ．  Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ  （１９９７）  “Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”  Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３９：  ４７−９８を見よ）ならびに麻酔薬として（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，  Ｇ．  Ｒ．，  Ｚ．  Ｚｈｏｕ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  “Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．”  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：  １８９−２０１を見よ）の処置に、複数のＮａチャネル遮断薬が現在使用または試験されている。
【００１３】
臨床的な有意義な様々な動物モデルが、各種疼痛適用に関するナトリウムチャネルモジュレーターの研究のために開発されている。例えば悪性慢性疼痛、（Ｋｏｈａｓｅ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．  ２００４；  ４８（３）：３８２−３を見よ）；大腿骨癌疼痛（Ｋｏｈａｓｅ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．  ２００４；  ４８（３）：３８２−３を見よ）；非悪性慢性骨疼痛（Ｃｉｏｃｏｎ，  Ｊ．  Ｏ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ．  １９９４；  ４２（６）：５９３−６を見よ）；リウマチ関節炎（Ｃａｌｖｉｎｏ，  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９８７；  ２４（１）：１１−２９を見よ）；骨関節炎（Ｇｕｚｍａｎ，  Ｒ．  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．  ２００３；  ３１（６）：６１９−２４を見よ）；脊髄狭窄（Ｔａｋｅｎｏｂｕ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．  ２００１；  １０４（２）：１９１−８を見よ）；神経傷害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．  ２００２；  ３（４）：３６１−５；  Ｍａｓｓｉｅ，  Ｊ．  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．  ２００４；  １３７（２）：２８３−９）；神経障害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．  ２００２；  ３（４）：３６１−５；  Ｍａｓｓｉｅ，  Ｊ．  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．  ２００４；  １３７（２）：２８３−９を見よ）；筋筋膜性疼痛症候群（Ｄａｌｐｉａｚ  ＆  Ｄｏｄｄｓ，  Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．  ２００２；  １６（１）：９９−１０４；  Ｓｌｕｋａ  ＫＡ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．  ２００１；  ２４（１）：３７−４６を見よ）；繊維筋痛（Ｂｅｎｎｅｔ  ＆  Ｔａｉ，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．  １９９５；１５（３）：１１５−９を見よ）；側頭骨顎関節痛（Ｉｍｅ  Ｈ，  Ｒｅｎ  Ｋ，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９９９；  ６７（１）：８７−９７を見よ）；腹痛を含む慢性内臓痛（Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，  Ｅ．  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．  ２０００；  １１９（５）：１２７６−８５を見よ）；骨盤／会陰痛（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．  １９９８；  ２４６（２）：７３−６を見よ）；膵臓痛（Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，  Ｌ．  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．  ２００３；  ９８（２）：４７４−８４を見よ）；ＩＢＳ疼痛（Ｖｅｒｎｅ，  Ｇ．  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  ２００３；  １０５（１−２）：２２３−３０；  Ｌａ  ＪＨ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｗｏｒｌｄ    Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  ２００３；  ９（１２）：２７９１−５を見よ）；慢性頭痛（Ｗｉｌｌｉｍａｓ  ＆  Ｓｔａｒｋ，  Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．  ２００３；  ２３（１０）：９６３−７１を見よ）；片頭痛（Ｙａｍａｍｕｒａ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．  １９９９；  ８１（２）：４７９−９３を見よ）；群発性頭痛を含む緊張性頭痛（Ｃｏｓｔａ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．  ２０００；  ２０（２）：８５−９１を見よ）；疱疹後神経痛を含む慢性神経障害性疼痛（Ａｔｔａｌ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．  ２００４；  ６２（２）：２１８−２５；  Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２，  Ｐａｉｎ  ５０：３５５を見よ）；糖尿病性ニューロパチー（Ｂｅｉｄｏｕｎ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２００４；  ２０（３）：１７４−８；  Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  １９９３；  ５３（１）：８１−８を見よ）；ＨＩＶ−関連神経障害（Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ  ＆  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，  Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．  ２００１；  １４５（１５）：７３１−５；Ｊｏｓｅｐｈ  ＥＫ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  ２００４；  １０７（１−２）：１４７−５８；  Ｏｈ，  Ｓ．  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００１；  ２１（１４）：５０２７−３５を見よ）；三叉神経痛（Ｓａｔｏ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ  Ｏｒａｌ  Ｍｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｌ  Ｅｎｄｏｄ．  ２００４；  ９７（１）：１８−２２；  Ｉｍａｍｕｒａ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９９７；  １１６（１）：９７−１０３を見よ）；シャルコー・マリー・ツースニューロパチー（Ｓｅｒｅｄａ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．１９９６；  １６（５）：１０４９−６０を見よ）；遺伝性感覚神経障害（Ｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．  ２００３；  １２（１５）：１９１７−２５を見よ）；末梢神経傷害（Ａｔｔａｌ，Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．  ２００４；  ６２（２）：２１８−２５；  Ｋｉｍ＆Ｃｈｕｎｇ  １９９２，  Ｐａｉｎ  ５０：３５５；  Ｂｅｎｎｅｔｔ＆Ｘｉｅ，１９８８，  Ｐａｉｎ  ３３：８７；  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，  Ｉ．＆Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．，２０００，  Ｐａｉｎ  ８７：１４９；  Ｓｈｉｒ，Ｙ．＆Ｓｅｌｔｚｅｒ，  Ｚ．１９９０；  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  １１５：６２を見よ）；疼痛性神経腫（Ｎａｈａｂｅｄｉａｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ａｎｎ  Ｐｌａｓｔ  Ｓｕｒｇ．  ２００１；４６（１）：１５−２２；Ｄｅｖｏｒ＆Ｒａｂｅｒ，  Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｉｏｌ．１９８３；３７（２）：２７６−８３を見よ）；異所性近位および遠位性放電（Ｌｉｕ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００１；９００（１）：１１９−２７を見よ）；神経根障害（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒを見よ、（Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８；  Ｈａｙａｓｈｉ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｐｉｎｅ．１９９８；２３（８）：８７７−８５を見よ）；化学療法誘発性神経障害疼痛（Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６；  ７３（１）：２５９−６５を見よ）；放射線療法誘発性神経障害疼痛；乳腺切除後疼痛（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ，  Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；  １６（３）：２０５−８を見よ）；中心���疼痛（Ｃａｈａｎａ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．  ２００４；  ９８（６）：１５８１−４を見よ）、脊髄傷害疼痛（Ｈａｉｎｓ，  Ｂ．  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；  １６４（２）：４２６−３７を見よ）；脳卒中後疼痛；視床痛（ＬａＢｕｄａ，Ｃ．  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．  ２０００；２９０（１）：７９−８３を見よ）；複合局所痛症候群（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０００；９２（１）：７５−８３；  Ｘａｎｔｏｓ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２００４；  ５（３  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１を見よ）；幻想痛（Ｗｅｂｅｒ，  Ｗ．  Ｅ．，  Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．  ２００１；  １４５（１７）：８１３−７；  Ｌｅｖｉｔｔ  ＆  Ｈｅｙｂａｃｋ，  Ｐａｉｎ．  １９８１；  １０（１）：６７−７３を見よ）；難治性疼痛（Ｙｏｋｏｙａｍａ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．  ２００２；  ４９（８）：８１０−３を見よ）；急性疼痛、急性手術後痛（Ｋｏｐｐｅｒｔ，  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．  ２００４；  ９８（４）：１０５０−５；  Ｂｒｅｎｎａｎ，  Ｔ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  １９９６；  ６４（３）：４９３−５０１を見よ）；急性筋骨格痛；関節痛（Ｇｏｔｏｈ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．  １９９３；  ５２（１１）：８１７−２２を見よ）；機械的腰痛（Ｋｅｈｌ，  Ｌ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．２０００；  ８５（３）：３３３−４３を見よ）；頚部痛；腱炎；傷害／運動痛（Ｓｅｓａｙ，Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．  ２００２；  ４９（２）：１３７−４３を見よ）；腹痛を含む急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；等（Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ，  Ｍ．  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  １９９５；  ６１（３）：４５９−６９を見よ）；心臓痛を含む胸部疼痛（Ｖｅｒｇｏｎａ，  Ｒ．  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  １９８４；  ３５（１８）：１８７７−８４を見よ）；骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含む急性産科痛（Ｓｅｇａｌ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．  １９９８；  ８７（４）：８６４−９を見よ）；帝王切開痛；急性炎症、火傷および外傷痛；子宮内膜炎を含む急性間歇的疼痛（Ｃａｓｏｎ，  Ａ．  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｏｒｍ  Ｂｅｈａｖ．２００３；  ４４（２）：１２３−３１を見よ）；急性帯状ヘルペス疼痛；鎌形赤血球貧血；急性膵炎（Ｔｏｍａ，  Ｈ；  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．  ２０００；  １１９（５）：１３７３−８１を見よ）；突出痛；副鼻腔炎痛を含む口腔顔面痛、歯痛（Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｅｎｄｏｄ．  １９９８；  ２４（７）：４８７−９１；  Ｃｈｉｄｉａｃ，Ｊ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２００２；  ６（１）：５５−６７を見よ）；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛（Ｓａｋｕｒａｉ＆Ｋａｎａｚａｗａ，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．  １９９９；  １６２（２）：１６２−８を見よ）；鬱病中の疼痛（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｂ���  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ．  ２００３；  １９（４）：２７２−７を見よ）；らい病疼痛；べーチェット病疼痛；有痛脂肪症（Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ＆Ｏｒａｎｊｅ，  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９９９；  ２４（３）：２４０−１を見よ）；静脈炎疼痛；ギラン−バレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；先端紅痛症疼痛（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．  ２００３；  １３０（４）：４２９−３３を見よ）；ファブリー病疼痛（Ｇｅｒｍａｉｎ，  Ｄ．  Ｐ．，  Ｊ  Ｓｏｃ  Ｂｉｏｌ．  ２００２；１９６（２）：１８３−９０を見よ）；尿失禁を含む膀胱および泌尿器疾患（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｕｒｏｌ．  １９９３；  １５０（５  Ｐｔ  １）：１５４０−３を見よ）；過敏性膀胱（Ｃｈｕａｎｇ，  Ｙ．  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｕｒｏｌｏｇｙ．  ２００３；  ６１（３）：６６４−７０を見よ）；有痛性膀胱症候群（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００１；  ２１（２１）：８６９０−６を見よ）；間質性膀胱炎（ＩＣ）（Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ＆  Ｃａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ，  Ａｒｃｈ  Ｉｔａｌ  Ｕｒｏｌ  Ｎｅｆｒｏｌ  Ａｎｄｒｏｌ．  １９９２；  ６４（４）：３３７−９；  Ｂｏｕｃｈｅｒ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｕｒｏｌ．  ２０００；  １６４（１）：２０３−８を見よ）；ならびに前立腺炎（Ｍａｙｅｒｓａｋ，  Ｊ．  Ｓ．，  Ｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．  １９９８；  ８３（４）：３４７−９；Ｋｅｉｔｈ，  Ｉ．  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００１；１６６（１）：３２３−８を見よ）がある。
【００１４】
残念なことに、上記したように、上記の疾患状態に関して現在用いられているナトリウムチャネル遮断薬の効力は、数多くの副作用によって大きく制約されている。そのような副作用としては、視力障害、眩暈、悪心、および鎮静のような各種ＣＮＳ障害、ならびにより命を脅かす心不整脈および心不全が挙げられる。
【００１５】
このように、今なお更なるＮａチャネルアンタゴニスト、好ましくはより高い効力を有し、副作用の小さいＮａチャネルアンタゴニストの開発が求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｍｏｕｌａｒｄ，  Ｂ．  ａｎｄ  Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ  （２００２）  “Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１）
【非特許文献２】Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，  Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  “Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ”  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９６（１４）：７６３５−９
【非特許文献３】Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）“Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ”Ｊ  Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  ３７（５）：５１７−２８
【非特許文献４】Ｍｅｏｌａ，  Ｇ．  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓａｎｓｏｎｅ  （２０００）  “Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ”  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２１（５）：  Ｓ９５３−６１
【非特許文献５】Ｍａｎｋｏｄｉ，  Ａ．  ａｎｄ  Ｃ．  Ａ．  Ｔｈｏｒｎｔｏｎ  （２００２）  “Ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ”  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５（５）：  ５４５−５２
【非特許文献６】Ｍｅｉｓｌｅｒ，  Ｍ．  Ｈ．，  Ｊ．  Ａ．  Ｋｅａｒｎｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  “Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：  ７２−８１
【非特許文献７】Ｂｌａｃｋ，  Ｊ．  Ａ．，  Ｓ．  Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  “Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｉｓ  ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９７（２１）：  １１５９８−６０２、
【非特許文献８】Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，  Ｍ．，  Ｍ．  Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  “Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ（ｖ）１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｐｅｒｔｕｒｂｓ  ｔｈｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌｓ”  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９５９（２）：  ２３５−４２
【非特許文献９】Ｓｕ，  Ｘ．，  Ｒ．  Ｅ．  Ｗａｃｈｔｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  “Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ”  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７７（６  Ｐｔ  １）：  Ｇ１１８０−８
【非特許文献１０】Ｌａｉｒｄ，  Ｊ．  Ｍ．，  Ｖ．  Ｓｏｕｓｌｏｖａ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  “Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  Ｎａｖ１．８  （ＳＮＳ／ＰＮ３）−  ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ”  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１９）：  ８３５２−６
【非特許文献１１】Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，  Ｎ．，  Ｓ．  Ｓｅｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  “Ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．８  （ＰＮ３／ＳＮＳ）  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ”  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（２１）：  ８６９０−６
【非特許文献１２】Ｈｕｒｌｅｙ，  Ｓ．  Ｃ．  （２００２）  “Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ３６（５）：  ８６０−７３
【非特許文献１３】Ｇｏｌｄｉｎ，  Ａ．  Ｌ．  （２００１）  “Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：  ８７１−９４
【非特許文献１４】Ｎｏｄａ，  Ｍ．，  Ｈ．  Ｓｕｚｕｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９８９）  “Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＩＩ”  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２５９（１）：  ２１３−６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（発明の要旨）
いまや、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物が、電位開口型ナトリウムチャネルのインヒビターとして有用であることが見いだされた。これら化合物は、一般式Ｉ：
【００１８】
【化１】
2010539244.tif 000003
もしくはその薬学的に受容可能な塩を有する。
【００１９】
これら化合物および薬学的に受容可能な組成物は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身の神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安および鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経根性疼痛、坐骨神経痛、腰痛、頭部疼痛もしくは頸部疼痛、重篤もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、または癌性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない種々の疾患、障害、もしくは状態を処置もしくはこれらの重篤度を軽減するために有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００２１】
【化２】
2010539244.tif 000004
もしくはその薬学的に受容可能な塩
を提供し、ここで：
環Ｚは、チアゾリルもしくはチアジアゾリルであり、ここで環Ｚは、ＲＺ置換基の最大ｑ個までの存在で必要に応じて置換され、ここで各ＲＺは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；そしてｑは０〜２であり；
ＷおよびＹ１の各々は、独立して、ＣＨもしくはＮであるが、ただし、ＷおよびＹ１のうちの少なくとも一方はＮであり；
ｘおよびｙの各々は、独立して、０〜３であるが；ただし、ｘ＋ｙは、２、３、もしくは４であり；
ｗは０〜４であり；
ｖは、０もしくは１であり；
ｚは０〜４であり；
ＶおよびＸの各々は、結合、Ｏ、ＮＲ２、もしくはＣ（Ｒ２）２であり；
Ｑは、結合もしくはＣ１−Ｃ６の直線状もしくは分枝状のアルキリデン鎖であり、ここでＱの最大２個までの隣り合わないメチレンユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−、もしくはスピロシクロアルキレン部分によって置換され；
ＲＱは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環、またはＯ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１５員の飽和、部分不飽和、もしくは完全に不飽和の二環式環もしくは参観式縮合環もしくはスピロ環式環系であり；
ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される最大４個までの置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ１１は、Ｒ２もしくはＹであり；
Ｒ２２は、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ４であり；
ここで環Ａは、必要に応じてフェニル環に縮合され、ここで上記フェニル環は、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ４から独立して選択される最大４個までの置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、＝Ｎ−ＯＲ６、＝Ｎ−ＯＲ７、Ｒ６もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは、０、１もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしくはＯＲ６であるか；または
隣接する環原子上の２個のＲ１が一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される最大２個までの置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ８シクロ脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、もしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５から独立して選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５））であり；
Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ８シクロ脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、もしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は、最大３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ６は、ＨもしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロ脂肪族、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、もしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される最大２個までの置換基で必要に応じて置換され、ここでｍは０〜２であり；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、もしくはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル−、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル−である。
【００２２】
本発明の目的に関して、上記化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  １９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，  編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１（これらの内容全体は、本明細書に参考として援用される）に記載される。
【００２３】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、１個以上の置換基（上記で一般に記載されるもの、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるもの）で必要に応じて置換され得る。語句「必要に応じて置換され」とは、語句「置換されているかもしくは置換されていない」と交換可能に使用されることが認識される。一般に、用語「置換され」とは、用語「必要に応じて」が前に前に置かれようが置かれまいが、所定の構造における水素ラジカルを特定の置換基のラジカルで置換することをいう。別段示されない限り、必要に応じて置換される基は、上記基の各置換可能な（すなわち、所定の置換基において利用可能な必要な結合価を有する）位置において置換基を有し得、そして任意の所定の構造における１個より多くの位置が特定の基から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、上記置換基は、あらゆる位置において同じてあってもよいし、異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なもしくは化学的に実現可能な化合物の形態を生じるものである。用語「安定な」とは、本明細書において使用される場合、化合物の生成、検出、および好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書で開示される目的のうちの１つ以上についての使用を可能にする条件に供される場合、実質的に変化しない化合物に言及する。いくつかの実施形態において、安定な化合物もしくは化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度において、水分もしくは他の化学的に反応性の条件の非存在下で、少なくとも１週間にわたって保持される場合に、実質的に変化しないものである。
【００２４】
用語「脂肪族」もしくは「脂肪族基」とは、本明細書において使用される場合、完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和ユニットを含む、直鎖（すなわち、非分枝状）もしくは分枝状の、置換されているかもしくは置換されていない炭化水素鎖を意味する。別段特定されない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、なお他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。適切な脂肪族基としては、直線状もしくは分枝状の、置換されているかもしくは置換されていない、アルキル、アルケニル、アルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。用語「シクロ脂肪族」とは、完全に飽和であるかまたは１個以上の不飽和ユニットを含むが、芳香族でなくかつ分子の残りへの単一の結合点を有する、単素環式炭化水素、二環式、もしくは三環式の炭化水素を意味する。いくつかの実施形態において、「シクロ脂肪族」とは、完全に飽和であるかまたは１個以上の不飽和ユニットを含むが、芳香族でなくかつその分子の残りへの単一の結合点を有し、ここで上記二環式環系における任意の個々の環が３〜７員を有する、単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素もしくは二環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素をいう。
【００２５】
別段特定されない限り、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」もしくはは「複素環式」とは、本明細書において使用される場合、非芳香族の、単環式、二環式、もしくは三環式環系であって、１個以上の環員における１個以上の環原子が、独立して選択されるヘテロ原子であるものを意味する。複素環式環は、飽和であってもよいし、１個以上の不飽和結合を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、上記「複素環」、「ヘテロシクリル」、もしくは「複素環式」基は、３〜７個の環員を有し、ここで１個以上の環員は、酸素、硫黄、窒素、もしくはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、上記環系における各環が３〜７個の環員を含む。
【００２６】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、もしくはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換されたピロリジニルにおけるような）を含む）を意味する。
【００２７】
用語「不飽和の」とは、本明細書において使用される場合、１個以上の不飽和ユニットを有するが、芳香族ではない部分を意味する。
【００２８】
用語「アルコキシ」、もしくは「チオアルキル」とは、本明細書において使用される場合、上記で定義されるように、酸素原子を介して主要な炭素鎖に結合されたアルキル基（「アルコキシ」）もしくは硫黄原子を介して主要な炭素差に結合されたアルキル基（「チオアルキル」）をいう。
【００２９】
用語「アリール」とは、単独でもしくはより大きな部分の一部として、「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」のように使用され、合計５〜１４個の環炭素原子を有する単環式、二環式、および三環式の環系であって、ここで上記系における少なくとも１個の環が芳香族であり、上記系における各環が３〜７個の環炭素原子を含むものをいう。用語「アリール」とは、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」とは、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるように、単独もしくはより大きな部分の一部として使用され、合計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系であって、上記系における少なくとも１個の環が芳香族であり、上記系における少なくとも１個の環が１個以上のヘテロ原子を含み、そして上記系における各環が、３〜７個の環員を含むものをいう。用語「ヘテロアリール」とは、用語「ヘテロアリール環」もしくは用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
【００３１】
用語「アルキリデン鎖」とは、直線状もしくは分枝状の炭素鎖であって、完全に飽和であってもよいし、１個以上の不飽和ユニットを有していてもよいし、そしてその分子の残りに対して２個の結合点を有するものをいう。
【００３２】
用語「スピロシクロアルキレン」とは、シクロ脂肪族環であって、その分子の残りに対して同じ炭素原子から２つの結合点を有するものをいう。
【００３３】
別段示されない限り、本明細書において示される構造はまた、上記構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマ−、および幾何異性体（もしくは配座異性体）；例えば、各不斉中心のＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）二重結合異性体および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）配座異性体および（Ｅ）配座異性体））を含むことが意味される。従って、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性混合物、ジアステレオマ−混合物、および幾何異性混合物（または配座異性混合物）は、本発明の範囲内である。別段示されない限り、本発明の化合物の全ての互変異形態は、本発明の範囲内である。さらに、別段示されない限り、本明細書において示される構造はまた、１種以上の同位体富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことが意味される。例えば、１個以上の水素原子が重水素もしくはとトリチウムで置換されているか、または１個以上の炭素原子が、１３Ｃ富化炭素もしくは１４Ｃ富化炭素によって置換されている式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール、プローブ、または改善された治療的プロフィールでのナトリウムチャネルブロッカーとして有用である。
【００３４】
一実施形態において、Ｚは、必要に応じて置換された環である：
【００３５】
【化３】
2010539244.tif 000005
別の実施形態において、環Ｚは、チアゾール−２−イルである。
【００３６】
別の実施形態において、Ｚは、以下から選択される必要に応じて置換された環：
【００３７】
【化４】
2010539244.tif 000006
である。
【００３８】
一実施形態において、環Ｚはｉｉである。または、環Ｚは、ｉｉｉである。または、環Ｚはｉｖである。
【００３９】
一実施形態において、ＲＺはＲ１である。または、ＲＺはＲ２である。別の実施形態において、ＲＺはＲ４である。
【００４０】
一実施形態において、ｑは０である。または、ｑは、１〜２である。
【００４１】
式Ｉの一実施形態によれば、Ｒ１はオキソである。または、Ｒ１は、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、もしくは＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）である。別の実施形態によれば、Ｒ１はＲ６である。
【００４２】
一実施形態によれば、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎ−Ｙである。または、Ｒ１はＹである。
【００４３】
例示的Ｙとしては、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ＮＲ（Ｃ１−４脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−４脂肪族）もしくはＯ（Ｃ１−４脂肪族）が挙げられる。または、隣接する環原子上の２個のＲ１は一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成する。別の実施形態において、Ｙは、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。別の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される。
【００４４】
別の実施形態において、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎ−Ｙである。一実施形態において、ｎは、０もしくは１である。または、ｎは２である。一実施形態において、Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、もしくはＣＯＯＲ６である。別の実施形態において、Ｙは、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、もしくはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。
【００４５】
一実施形態において、隣接する環原子上の２個のＲ１は一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成する。
【００４６】
式（Ｉ）の別の実施形態によれば、Ｒ２は、最大２個までのＲ１置換で必要に応じて置換された、直線状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルもしくはアルキニルである。
【００４７】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族である。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６直線状もしくは分枝状のアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ１もしくはＲ４から独立して選択される最大２個までの置換基で必要に応じて置換されている。または、Ｒ２は、Ｒ１もしくはＲ５から独立して選択される最大２個までの置換基で必要に応じて置換されている。
【００４８】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５から独立して選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８シクロ脂肪族である。例示的シクロ脂肪族としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５から独立して選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。例示的なアリール環としては、フェニルもしくはナフチルが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５から独立して選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８複素環式である。例示的な複素環式環としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはチオモルホリニルが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５から独立して選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である。例示的なヘテロアリール環としては、ピリジル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリジニル、もしくはプテリジニルが挙げられる。
【００４９】
一実施形態において、Ｒ４は、ＯＲ５もしくはＯＲ６から選択される。または、Ｒ４は、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６もしくはＯＣ（Ｏ）Ｒ５から選択される。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２もしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）から選択される。なお別の実施形態において、Ｒ４は、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、もしくはＮ（Ｒ５Ｒ６）から選択される。または、Ｒ４は、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、もしくはＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択される。
【００５０】
一実施形態において、Ｒ５は、最大３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８シクロ脂肪族である。例示的なシクロ脂肪族としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ５は、最大３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。例示的なアリール環としては、フェニルもしくはナフチルが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ５は、最大３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８複素環式である。例示的な複素環式環としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはチオモルホリニルが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ５は、最大３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である。例示的なヘテロアリール環としては、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリジニル、もしくはプテリジニルが挙げられる。
【００５１】
一実施形態において、Ｒ６はＨである。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。または、Ｒ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族である。
【００５２】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される最大２個までの置換基で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８シクロ脂肪族であり、ここでｍは０〜２である。例示的なシクロ脂肪族としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される最大２個までの置換基で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、ここでｍは０〜２である。例示的なアリール環としては、フェニルもしくはナフチルが挙げられる。または、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される最大２個までの置換基で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８複素環式環であり、ここでｍは０〜２である。例示的な複素環式環としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはチオモルホリニルが挙げられる。または、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される最大２個までの置換基で必要に応じて置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、ここでｍは０〜２である。例示的なヘテロアリール環としては、ピリジル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリジニル、もしくはプテリジニルが挙げられる。
【００５３】
一実施形態において、Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ），ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、もしくはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択される。
【００５４】
一実施形態において、Ｘは結合である。
【００５５】
別の実施形態において、ＸはＯである。または、ＸはＣ（Ｒ２）２である。または、ＸはＮＲ２である。
【００５６】
一実施形態において、ＸはＣＨ２である。または、ＸはＣＨＭｅである。または、ＸはＣ（Ｍｅ）２である。
【００５７】
別の実施形態において、ＸはＮＭｅである。
【００５８】
一実施形態において、Ｑは結合である。
【００５９】
別の実施形態において、Ｑは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ２である。ある実施形態において、ＱはＯである。または、ＱはＳである。または、ＱはＮＲ２である。または、Ｑは、ＮＨもしくはＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００６０】
別の実施形態において、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６直線状もしくは分枝状のアルキリデン鎖であり、ここでＱの最大１個までのメチレンユニットは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されている。
【００６１】
別の実施形態において、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ここで１個のメチレン基は、スピロシクロアルキレン基（例えば、スピロシクロプロピレン）によって置換されている。
【００６２】
別の実施形態において、Ｑは、−Ｘ２−（Ｘ１）ｐ−であり、ここで：
Ｘ２は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される最大２個までの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族であり；そして
ｐは、０もしくは１であり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ２である。
【００６３】
一実施形態において、Ｘ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルキリデンである。または、Ｘ２は、Ｒ１もしくはＲ４で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。一実施形態において、Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｐｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、または−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−から選択される。
【００６４】
特定の実施形態において、Ｘ１はＮＨである。または、Ｘ１は、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−である。
【００６５】
一実施形態において、ｐは０である。
【００６６】
別の実施形態において、ｐは１であり、Ｘ１はＯである。
【００６７】
別の実施形態において、ｐは１であり、Ｘ１はＳである。
【００６８】
別の実施形態において、ｐは１であり、Ｘ１はＮＲ２である。好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００６９】
一実施形態において、ｚは０である。または、ｚは１である。別の実施形態において、ｚは２である。
【００７０】
一実施形態において、ＲＱは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基であり、ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される最大４個までの置換基で必要に応じて置換されている。
【００７１】
別の実施形態において、ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環であり、ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から選択される最大４個までの置換基で必要に応じて置換されている。一実施形態において、ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されている。
【００７２】
一実施形態において、ＲＱは、必要に応じて置換されたフェニルであり、ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から選択される最大４個までの置換基で必要に応じて置換されている。一実施形態において、ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されたフェニルである。
【００７３】
一実施形態において、ＲＱは、必要に応じて置換されたナフチルであり、ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から選択される最大４個までの置換基で必要に応じて置換されている。一実施形態において、ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される最大５個までの置換基で必要に応じて置換されたナフチルである。
【００７４】
または、ＲＱは、必要に応じて置換された３〜８員のシクロ脂肪族環であり、ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から選択される最大４個までの置換基で必要に応じて置換されている。一実施形態において、ＲＱは、必要に応じて置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルから選択される。
【００７５】
または、ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される最大３個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５〜６員の単環式の、不飽和、部分的飽和、もしくは芳香族環である。または、ＲＱは、３〜７員の単環式の、複素環式環である。
【００７６】
一実施形態において、ＲＱは、以下から選択される必要に応じて置換された環：
【００７７】
【化５】
2010539244.tif 000007
【００７８】
【化６】
2010539244.tif 000008
から選択される。
【００７９】
別の実施形態において、ＲＱは、環ａ−１〜ａ−１３もしくはａ−１５のうちのいずれかから選択され、ここで上記環は、必要に応じて置換されたフェニル環に縮合される。
【００８０】
別の実施形態において、ＲＱは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルから選択される必要に応じて置換された環から選択される。
【００８１】
別の実施形態において、ＲＱは、以下から選択される必要に応じて置換された環である：
【００８２】
【化７】
2010539244.tif 000009
別の実施形態において、ＲＱは、上記の環ａ−１６〜ａ−２１のうちのいずれか１つであり、ここで上記環は、必要に応じて置換されたフェニル環に縮合される。
【００８３】
ＲＱが環ａ−１８である別の実施形態において、上記環は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員の単環式のスピロ環式環で必要に応じて置換され；上記スピロ環式環は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４もしくはＲ５から独立して選択される最大４個までの置換基で必要に応じて置換され；そして上記スピロ環式環は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される最大４個までの置換基で必要に応じて置換されたフェニル環に、必要に応じて縮合されている。
【００８４】
別の実施形態において、ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全に不飽和の二環式環系であり、ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から選択される最大４個までの置換基で必要に応じて置換されている。一実施形態において、ＲＱは、必要に応じて置換されたナフチルである。または、ＲＱは、必要に応じて置換された８〜１０員の二環式のヘテロ芳香族環である。または、ＲＱは、必要に応じて置換された８〜１０員の二環式の複素環式環である。
【００８５】
一実施形態において、ＲＱは、以下から選択される必要に応じて置換された環である：
【００８６】
【化８】
2010539244.tif 000010
別の実施形態において、ＲＱは、以下から選択される必要に応じて置換され環である：
【００８７】
【化９】
2010539244.tif 000011
【００８８】
【化１０】
2010539244.tif 000012
別の実施形態において、ＲＱは、以下から選択される必要に応じて置換され環である：
【００８９】
【化１１】
2010539244.tif 000013
別の実施形態において、ＲＱは、以下から選択される：
【００９０】
【化１２】
2010539244.tif 000014
別の実施形態において、ＲＱは、ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，５−ジメチル−４−モルホリン−１−イル、インドール−１−イル、５−クロロ−インドール−１−イル、テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−クロロ−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−トリフルオロメチル−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−フルオロ−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、６−メチル−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、６−クロロ−テトラヒドロキノ−１−イル、８−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル、ピリジン−３−イル、もしくはピリジン−４−イルから選択される。
【００９１】
一実施形態において、ＲＱは、
【００９２】
【化１３】
2010539244.tif 000015
であり、ここで環Ｂは、単一の窒素ヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式環もしくはヘテロアリール環である；ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ３から選択される最大４個までの置換基で必要に応じて置換される。
【００９３】
ＲＱの例示的な実施形態としては、以下が挙げられる：
【００９４】
【化１４】
2010539244.tif 000016
【００９５】
【化１５】
2010539244.tif 000017
【００９６】
【化１６】
2010539244.tif 000018
【００９７】
【化１７】
2010539244.tif 000019
【００９８】
【化１８】
2010539244.tif 000020
一実施形態において、ｘおよびｙは、各々１〜２である。
【００９９】
別の実施形態において、ｘは０であり、ｙは３である。または、ｘは１であり、ｙは２である。または、ｘおよびｙは、ともに２である。
【０１００】
一実施形態において、環Ａは、Ｗと一緒になって、Ｙ１、ｘおよびｙは、以下のとおりである：
【０１０１】
【化１９】
2010539244.tif 000021
である。
【０１０２】
別の実施形態において、環Ａは、Ｗと一緒になって、Ｙ１、ｘおよびｙは、以下のとおりである：
【０１０３】
【化２０】
2010539244.tif 000022
一実施形態において、本発明は、式ＩＡもしくは式ＩＢの化合物：
【０１０４】
【化２１】
2010539244.tif 000023
を提供し、ここで：
ＵおよびＴの各々は、独立して、ＣＨもしくはＮであるが；ただし、ＵおよびＴの両方は、同時にはＮではなく；
Ｒ２２は、Ｒ１もしくはＲ２であり；
ＲＺは、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ５から選択され；
ｑは、０〜２であり；
ｖは、０もしくは１であり；
Ｑは、Ｃ１−Ｃ４アルキリデンであり、ここでＱの最大２個までの隣り合わないメチレンユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−、もしくはスピロシクロアルキレン部分によって置換され；そして
ＲＱは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環、またはＯ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１５員の飽和、部分不飽和、もしくは完全に不飽和の二環式環もしくは三環式の縮合もしくはスピロ環式環系であり；
一実施形態において、ＵはＮであり、ＴはＣＨである。
【０１０５】
別の実施形態において、ＴはＮであり、ＵはＣＨである。
【０１０６】
別の実施形態において、ＵおよびＴは、ともにＣＨである。
【０１０７】
一実施形態において、ｚは０である。一実施形態において、Ｒ２２はオキソである。
【０１０８】
別の実施形態において、Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。例示的な実施形態としては、メチル、エチル、もしくはプロピルが挙げられる。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｑは、Ｃ１−Ｃ４アルキリデンであり、ここでＱの１個のメチレンユニットは、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、もしくはスピロシクロアルキレン部分によって置換され；
別の実施形態において、ＲＱは、上記で定義されるとおりである。
【０１１０】
一実施形態において、ＲＱは、以下から選択される：
【０１１１】
【化２２】
2010539244.tif 000024
ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ３から独立して選択される最大４個までの置換基で必要に応じて置換される。
【０１１２】
一実施形態において、ＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ３から独立して選択される最大４個までの置換基で必要に応じて置換されたフェニルである。
【０１１３】
一実施形態において、ＲＱは、
【０１１４】
【化２３】
2010539244.tif 000025
であり、ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ３から独立して選択される最大４個までの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１１５】
一実施形態において、ＴはＣＨである。別の実施形態において、ＴはＮである。
【０１１６】
一実施形態において、ＵはＮであり、ＴはＣＨである。
【０１１７】
別の実施形態において、ＴはＮであり、ＵはＣＨである。
【０１１８】
別の実施形態において、ＵおよびＴは、ともにＣＨである。
【０１１９】
一実施形態において、Ｑは、Ｃ１−Ｃ４直線状もしくは分枝状のアルキリデンである。例示的なＱとしては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−などが挙げられる。
【０１２０】
式ＩＡの一実施形態において：
ＵおよびＴは、ともにＣＨであり；
Ｑは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、もしくは−Ｃ（Ｍｅ）２−であり；そして
ＲＱは、上記の環ｂもしくは環ｃであり、ここでＲＱは、クロロ、フルオロ、もしくはＣＦ３から選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されであり；
式ＩＢ−ｉ、式ＩＢ−ｉｉ、式ＩＢ−ｉｉｉ、もしくは式ＩＡＢ−ｉｖの一実施形態において：
ＵはＣＨであり、ＴはＮであり；
Ｑは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、もしくは−Ｃ（Ｍｅ）２−であり；そして
ＲＱは、上記の環ｂもしくは環ｃであり、ここでＲＱは、クロロ、フルオロ、もしくはＣＦ３から選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１２１】
別の実施形態において、本発明は、式ＶＩＡの化合物：
【０１２２】
【化２４】
2010539244.tif 000026
を提供し、ここでＶは、結合、Ｏ、ＮＲ２、もしくはＣ（Ｒ２）２であり、そしてＵ、Ｔ、Ｒ２２、ＲＺ、ｚ、ｑ、ｖ、ＱおよびＲＱは、上記で定義されるとおりである。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｖは、結合、Ｏ、もしくはＮＨである。
【０１２４】
式ＶＩＡもしくは式ＶＩＢの一実施形態において、ｖ、ｑ、およびｚは、ともにゼロである。
【０１２５】
一実施形態において、ＴはＣＨである。別の実施形態において、ＴはＮである。
【０１２６】
一実施形態において、ＵはＮであり、ＴはＣＨである。
【０１２７】
別の実施形態において、ＴはＮであり、ＵはＣＨである。
【０１２８】
別の実施形態において、ＵおよびＴは、ともにＣＨである。
【０１２９】
一実施形態において、ｖは０であり、ＱおよびＶの各々は、結合であり、そしてｘ、ｙ、ｚ、Ｒ２２は、そこにある上記環と一緒になって、以下である：
【０１３０】
【化２５】
2010539244.tif 000027
ＲＱは、フェニル、
【０１３１】
【化２６】
2010539244.tif 000028
であり、ここで環Ｂは、単一の窒素ヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式もしくはヘテロアリール環である；
ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ３から独立して選択される最大４個までの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１３２】
一実施形態において、本発明は、式ＶＩＡ−ｉの化合物：
【０１３３】
【化２７】
2010539244.tif 000029
を提供し、ここで：
Ｕ、Ｔ、ＲＺ、およびｑは、上記で定義されるとおりであり；そして
ＲＱは、
【０１３４】
【化２８】
2010539244.tif 000030
であり、ここで環Ｂは、単一の窒素ヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式もしくはヘテロアリール環であり；ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ３から独立して選択される最大４個までの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１３５】
一実施形態において、ＵおよびＴは、ともにＣＨである。
【０１３６】
別の実施形態において、ＵはＣＨであり、ＴはＮである。
【０１３７】
一実施形態において、ＲＱは、以下から選択され：
【０１３８】
【化２９】
2010539244.tif 000031
ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ３から選択される最大４個までの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１３９】
本発明の化合物における例示的なＲＱとしては、以下が挙げられる：
【０１４０】
【化３０】
2010539244.tif 000032
【０１４１】
【化３１】
2010539244.tif 000033
【０１４２】
【化３２】
2010539244.tif 000034
【０１４３】
【化３３】
2010539244.tif 000035
【０１４４】
【化３４】
2010539244.tif 000036
本発明の例示的な化合物は、以下の表２に示される。
【０１４５】
【表２−１】
2010539244.tif 000037
【０１４６】
【表２−２】
2010539244.tif 000038
本発明の化合物は、当該分野で公知の方法を使用して、容易に調製され得る。本発明の化合物を作製するための例示的方法は、以下の実施例に記載される。
【０１４７】
（使用、処方および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上記で議論されるように、本発明は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルのインヒビターである化合物を提供し、従って、本発明の化合物は、以下が挙げられるが、これらに限定されない疾患、障害、および状態の処置に有用である：急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身の神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安および鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここでこれら組成物は、本明細書に記載されるように、上記化合物のうちのいずれかを含み、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これら組成物は、必要に応じて、１種以上のさらなる治療剤をさらに含み得る。
【０１４８】
本発明のある化合物は、処置のために遊離形態において、または適切であれば、その薬学的に受容可能な誘導体として存在し得ることも認識される。本発明に従って、薬学的に受容可能な誘導体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：被験体への投与の際に、直接的にもしくは間接的に、他のものとして本明細書に記載される化合物、またはその代謝産物もしくは残基を提供することができる、薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、または任意の他の付加物もしくは誘導体。
【０１４９】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒトおよび下級動物の組織と接触した状態で使用するのに適し、かつ合理的な利益／リスク比と釣り合った塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」とは、レシピエントへの投与の際に、直接的にもしくは間接的に、本発明の化合物もしくはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残基を提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩もしくはエステルの塩を意味する。本明細書において使用される場合、用語「その阻害的に活性な代謝産物もしくは残基」とは、その代謝産物もしくは残基がまた、電位開口型ナトリウムイオンチャネルのインヒビターであることを意味する。
【０１５０】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（本明細書に参考として援用される）において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機および有機の酸および塩に由来するものが挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）と、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と、あるいは当該分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得られ得る。代表的なアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに薬学的に受容可能な塩としては、適切である場合、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（例えば、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネート）を用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１５１】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、もしくはビヒクルをさらに含み、これらは、本明細書において使用される場合、所望される特定の投与形態に適切であるように、任意のおよび全ての溶媒、希釈剤、もしくは他の液体ビヒクル、分散補助剤もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張性薬剤、濃化剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を処方するにあたって使用されている種々のキャリアおよびその調製のための公知の技術を開示している。任意の従来のキャリア媒体が、本発明の化合物と不適合である（例えば、望ましくない生物学的活性を生じるか、または他の方法で上記薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な様式において相互作用することによって）範囲を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る物質のいくつかの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒトひと血清アルブミン）、緩衝化物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末化トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオ脂および坐剤ワックス）；油（例えば、落花生油、綿実油；サフラワー油；ごま油；オリーブ油；コーン油および大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性塩類；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝化溶液、ならびに他の非毒性の適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリンサンマグネシウム）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤。保存剤および抗酸化剤はまた、処方者の判断に従って、上記組成物中に存在し得る。
【０１５２】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
なお別の局面において、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身の神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安および鬱病）、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経根性疼痛、坐骨神経痛、腰痛、頭部疼痛もしくは頸部疼痛、重篤もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、または癌性疼痛の処置もしくはこれらの重篤度を軽減するための方法が提供され、上記方法は、有効量の化合物、もしくは化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、必要な患者に投与する工程を包含する。
【０１５３】
特定の実施形態において、脳卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘導性もしくは運動誘導性のアンギナ、動悸、高血圧症、片頭痛、もしくは異常な胃腸自動運動性の処置もしくはこれらの重篤度を軽減するための方法が提供され、上記方法は、有効な量の化合物、もしくは化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を必要な被験体に投与する工程を包含する。
【０１５４】
特定の実施形態において、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の処置もしくはその重篤度を軽減するための方法が提供され、上記方法は、有効な量の化合物、もしくは薬学的に受容可能な組成物を必要な被験体に投与する工程を包含する。特定の他の実施形態において、神経根性疼痛、坐骨神経痛、腰痛、頭部疼痛、もしくは頸部疼痛を処置もしくはこれらの重篤度を軽減するための方法が提供され、上記方法は、有効量の化合物もしくは薬学的に受容可能な組成物を必要な被験体に投与する工程を包含する。なお他の実施形態において、重篤もしくは難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、腰痛、耳鳴りもしくは癌性疼痛を処置もしくはこれらの重篤度を軽減するための方法が提供され、上記方法は、有効量の化合物もしくは薬学的に受容可能な組成物を必要な被験体に投与する工程を包含する。
【０１５５】
特定の実施形態において、大腿部の癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊椎管狭窄症；ニューロパチー性腰痛；ニューロパチー性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；顎関節痛；慢性内臓痛（異常なもの、膵臓疼痛、ＩＢＳ疼痛を含む）；慢性および急性の頭痛による疼痛；片頭痛；緊張型頭痛（群発性頭痛を含む）；慢性および急性の神経障害性疼痛（帯状疱疹後神経痛を含む）；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥースニューロパチー；遺伝性感覚性ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性の近位放電および遠位放電（ｅｃｔｏｐｉｃ  ｐｒｏｘｉｍａｌ  ａｎｄ  ｄｉｓｔａｌ  ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）；神経根症；化学療法誘導性神経障害性疼痛；放射線療法誘導性神経障害性疼痛；乳房切除術後疼痛；中心性疼痛；脊髄損傷性疼痛；脳卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格痛；関節痛；機構的腰痛；頸部疼痛；腱炎；傷害／運動痛；急性内臓痛（腹痛を含む）；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞症；ヘルニアなど；胸痛（心臓痛を含む）；骨盤痛、腎仙痛、急性陣痛（陣痛（ｌａｂｏｒ  ｐａｉｎ）を含む）；帝王切開後疼痛；急性炎症性、火傷および外傷の疼痛；急性間欠痛（子宮内膜症を含む）；急性帯状疱疹疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；口腔顔面痛（副鼻腔炎疼痛、歯痛を含む）；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；鬱における疼痛；ハンセン病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛性脂肪症；静脈炎疼痛；ギラン・バレー疼痛；痛む脚と動く足趾（ｐａｉｎｆｕｌ  ｌｅｇｓ  ａｎｄ  ｍｏｖｉｎｇ  ｔｏｅｓ）；ハグルンド症候群；先肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；膀胱および泌尿生殖器疾患（尿失禁を含む）；過活動膀胱；膀胱疼痛症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；または前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、Ｉ型およびＩＩ型；アンギナ誘導性疼痛を処置もしくはこれらの重篤度を軽減するための方法が提供され、上記方法は、有効量の化合物もしくは薬学的に受容可能な組成物を必要な被験体に投与する工程を包含する。
【０１５６】
本発明の特定の実施形態において、上記化合物もしくは薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身の神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安および鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経根性疼痛、坐骨神経痛、腰痛、頭部疼痛もしくは頸部疼痛、重篤もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、耳鳴りもしくは癌性疼痛のうちの１つ以上を処置もしくはこれらの重篤度を軽減するために有効な量である。
【０１５７】
上記化合物および組成物は、本発明の方法によれば、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身の神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安および鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経根性疼痛、坐骨神経痛、腰痛、頭部疼痛もしくは頸部疼痛、重篤もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、耳鳴りまたは癌性疼痛のうちの１つ以上を処置もしくはこれらの重篤度を軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および全身の状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体間で変動する。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与単位形態において処方される。表現「投与単位形態」とは、本明細書において使用される場合、処置されるべき被験体に適した薬剤の物理的に別個の単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の合計の一日使用量が、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることは理解される。任意の特定の被験体もしくは生物の特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存し、これらの要因としては、処置される障害および上記障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の化合物；上記被験体の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；上記使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置の持続時間；上記使用される特定の化合物と組み合わせてもしくは同時に使用される薬物、ならびに当該分野で周知の要因などが挙げられる。用語「被験体」とは、本明細書において使用される場合、動物、好ましくは、哺乳動物、および最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０１５８】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置される感染の重篤度に依存して、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、もしくは滴剤によるような）、口内に（経口スプレーもしくは鼻内スプレーとして）などに投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの被験体体重／日の投与量レベルにおいて、１日に１回以上経口投与もしくは非経口投与されて、望ましい治療効果を得ることができる。
【０１５９】
経口投与用の液体投与形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁物、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、上記液体投与形態は、当該分野で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水もしくは他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、上記経口用組成物は、補助剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤）を含み得る。
【０１６０】
注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性懸濁物もしくは油性懸濁物）は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って処方され得る。上記滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての）、滅菌注射用溶液、懸濁物もしくはエマルジョンであり得る。使用され得る上記受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液（米国局方）、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒もしくは懸濁媒体として従来から使用されている。この目的で、任意の刺激の強くない不揮発性油（合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドを含む）が、使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射物の調製において使用される。
【０１６１】
上記注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散させられ得る滅菌固体組成物の形態において滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０１６２】
本発明の化合物の効果を長期化するために、皮下注射もしくは筋肉内注射からの上記化合物の吸収を遅らせることはしばしば望ましい。このことは、不十分な水溶性を有する結晶性もしくは非晶質の物質の液体懸濁物の使用によって達成され得る。次いで、上記化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延した吸収は、油ビヒクル中に上記化合物を溶解もしくは懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に上記化合物の微小被包マトリクスを形成することによって、作製される。化合物  対  ポリマーの比および使用される上記特定のポリマーの性質に依存して、上記化合物の放出速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用処方物はまた、身体組織と適合性のリポソームもしくはマイクロエマルジョン中に上記化合物を捕捉することによって調製される。
【０１６３】
直腸投与もしくは膣投与のための組成物は、好ましくは、坐剤であり、上記坐剤は、本発明の化合物と、周囲温度では固体であるが、体温で液体であり、従って、直腸腔もしくは膣腔中で溶解し、上記活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤もしくはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤用ワックス）とを混合することによって、調製され得る。
【０１６４】
経口投与のための固体投与形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体投与形態において、上記活性化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウム）および／もしくはａ）充填剤もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアガム）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶液抑制剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ）、ならびにｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物）と、混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合において、上記投与形態はまた、緩衝化剤を含み得る。
【０１６５】
類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質充填ゼラチンカプセルおよび硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は、コーティングおよび殻（例えば、腸溶性コーティングおよび医薬処方分野において周知の他のコーティング）とともに調製され得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含み得、組成物の一部（ｏｆ  ａ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）であり得、これらは、上記活性成分のみを、または優先的には、腸管の特定の部分において、必要に応じて、遅延した様式において放出する。使用され得る埋め込み組成物（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質充填ゼラチンカプセルおよび硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。
【０１６６】
上記活性化合物はまた、上記のように、１種以上の賦形剤とともに微小被包形態において存在し得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の上記固体投与形態は、コーティングおよび殻（例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬処方分野において周知の他のコーティング）とともに調製され得る。このような固体投与形態において、上記活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースもしくはデンプン）と混合され得る。このような投与形態はまた、通常の実施のように、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、錠剤形成滑沢剤および他の錠剤形成補助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース）を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合において、上記投与形態はまた、緩衝化剤を含み得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含み得、組成物の一部であり得、これらは、上記活性成分のみを、または優先的には、腸管の特定の部分において、必要に応じて、遅延した様式において放出する。使用され得る埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１６７】
本発明の化合物の局所的投与もしくは経皮的投与のための投与形態としては、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、粉末、液剤、スプレー、吸入薬もしくはパッチが挙げられる。上記活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされる保存剤もしくは必要とされ得る場合に緩衝化剤と混合される。眼科用処方物、点耳剤、および点眼剤はまた、本発明の範囲内にあると予期される。さらに、本発明は、経皮的パッチの使用を企図し、上記パッチは、身体への化合物の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する。このような投与形態は、上記化合物を適切な媒体中に溶解もしくは分散させることによって調製される。吸収増強剤はまた、皮膚を横断する上記化合物のフラックスを増大させるために使用され得る。上記速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に上記化合物を分散させるかのいずれかによって、制御され得る。
【０１６８】
上記で一般に記載されるように、本発明の化合物は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルのインヒビターとして有用である。一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、もしくはＮａＶ１．９のうちの１種以上のインヒビターであり、従って、いかなる特定の理論によっても拘束されることは望まないが、上記化合物および組成物は、疾患、状態、もしくは障害を処置もしくはこれらの重篤度を軽減するために特に有用である。ここでこのようなチャネルのうちの１種以上の活性化もしくは過剰活動は、上記疾患、状態もしくは障害において影響を与える。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、もしくはＮａＶ１．９の活性化もしくは過剰活動が、特定の疾患、状態もしくは障害に影響を与えている場合、上記疾患、状態もしくは障害はまた、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８もしくはＮａＶ１．９媒介性の疾患、状態もしくは障害」として言及され得る。従って、別の局面において、本発明は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、もしくはＮａＶ１．９のうちの１種以上の活性化もしくは過剰活動が、上記疾患状態に影響を与えている疾患、状態もしくは障害を処置もしくはこれらの重篤度を軽減するための方法を提供する。
【０１６９】
本発明において、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、もしくはＮａＶ１．９のインヒビターとして利用される化合物の活性は、本明細書における実施例において一般に記載される方法に従って、または当業者に利用可能な方法に従ってアッセイされ得る。
【０１７０】
特定の例示的実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．３および／もしくはＮａＶ１．１のインヒビターとして有用である。
【０１７１】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物が併用療法において使用され得ること、すなわち、上記化合物および薬学的に受容可能な組成物が、１種以上の他の望ましい治療剤もしくは医療的手順と同時に、その前に、もしくはその後に投与され得ることも認識される。併用レジメンにおいて使用する治療（治療剤もしくは手順）の特定の組み合わせは、望ましい治療剤および／もしくは手順の適合性、ならびに達成されるべき望ましい治療効果を考慮に入れる。使用される治療が、同じ障害について望ましい効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物が、同じ障害を処置するｔまえに使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、またはそれらが異なる効果を達成し得る（例えば、任意の有害な効果を制御し得る）こともまた、認識される。本明細書において使用される場合、特定の疾患、もしくは状態を処置もしくは予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「上記処置されている疾患、もしくは状態に適切な」として既知である。例えば、例示的なさらなる治療剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：非オピオイド性鎮痛剤（エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチンのようなインドール；ナブメトンのようなナフチルアルカノン；ピロキシカムのようなオキシカム；アセトアミノフェンのようなパラ−アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンのようなプロピオン酸；アスピリン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサルのようなサリチル酸；メクロフェナム酸、メフェナム酸のようなフェナム酸塩；およびフェニルブタゾンのようなピラゾール）；またはオピオイド性（麻薬性）アゴニスト（例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシン）。さらに、非薬物性鎮痛剤アプローチは、１種以上の本発明の化合物の投与とともに利用され得る。例えば、麻酔学的アプローチ（脊椎内注入、神経ブロック）、神経外科的アプローチ（ＣＮＳ経路の神経麻痺）、神経刺激的アプローチ（経皮的電気的神経刺激、後角電気刺激）、自然療法的アプローチ（自然療法、矯正デバイス、ジアテルミー）、もしくは心理学的アプローチ（認知法−催眠、生体フィードバック、もしくは行動法）もまた、利用され得る。さらなる適切な治療剤もしくはアプローチは、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１７版，編者．Ｍａｒｋ  Ｈ．Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ，Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１９９９および食品医薬品局ウェブサイト（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ）（これらの内容全体は、本明細書に参考として援用される）に一般的に記載されている。
【０１７２】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、上記唯一の活性薬剤として、わずか、その治療剤を含む組成物において通常投与される量である。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療的に活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲に及ぶ。
【０１７３】
本発明の化合物もしくはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療用デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物へと組み込まれ得る。従って、本発明は、別の局面において、上記に記載されるように、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、本発明の化合物、ならびに上記移植可能なデバイスをコーティングするために適したキャリアを含む移植可能なデバイスをコーティングするための組成物を含む。なお別の局面において、本発明は、上記に記載されるように、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、本発明の化合物、ならびに上記移植可能なデバイスをコーティングするために適したキャリアを含む組成物でコーティングされた移植可能なデバイスを含む。適切なコーティングおよびコーティングされたデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号において記載されている。上記コーティングは、代表的には、生体適合性ポリマー物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびこれらの混合物）である。上記コーティングは、必要に応じて、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質もしくはこれらの組み合わせの適切なトップコートによってさらに覆われて、上記組成物において制御放出特徴を付与し得る。
【０１７４】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルもしくは被験体におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、もしくはＮａＶ１．９のうちの１種以上の活性を阻害することに関し、この方法は、上記被験体に投与する工程、または上記生物学的サンプルと、式Ｉの化合物もしくは上記化合物を含む組成物とを接触させる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」とは、本明細書において使用される場合、細胞培養物もしくはその抽出物；哺乳動物から得られる生検物質もしくはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液、またはそれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
生物学的サンプルにおけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、もしくはＮａＶ１．９のうちの１種以上の活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、生物学的現象および病理的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究；ならびに新たなナトリウムイオンチャネルインヒビターの比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１７６】
一般的方法。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトルおよび１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）スペクトルを、重水素クロロホルム（ＣＤＣｌ３）もしくはジメチルスルホキシド−Ｄ６（ＤＭＳＯ）中の溶液として得た。質量スペクトル（ＭＳ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ５０×４．６０ｍｍ  ｌｕｎａ−５μ  Ｃ１８カラムを装備したＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ  ＥＸ  ＬＣ／ＭＳシステムを使用して得た。上記ＬＣ／ＭＳ溶出系は、４．５分間の直線勾配および４．０ｍＬ／分の流速を使用する、０．０３５％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸を含む、Ｈ２Ｏ中の１０〜９９％  アセトニトリルであった。シリカゲルクロマトグラフィーは、２３０〜４００メッシュの粒径を有するシリカゲル−６０を使用して行った。ピリジン、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、乾燥窒素下で維持したＡｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌボトルから得た。全ての反応系は、別段注記されなければ、機械的に攪拌した。別段特定されなければ、全ての温度は、内部反応温度に言及する。
【０１７７】
６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド
【０１７８】
【化３５】
2010539244.tif 000039
−１０℃において、水（１２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（６９８ｍｇ，１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２６ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２．６ｍＬ）中の５−アミノ−２−クロロピリジン（１．０ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。これは、溶液１である。酢酸（５０ｍＬ）中のＣｕＣｌ２（０．５２ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣｌ（２３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、スルホン酸（２６ｍＬ）を滴下した。上記反応溶液を、−１０℃に冷却した。これは、溶液２である。溶液１を、溶液２に滴下した。上記反応を継続して、−１０℃において３０分間にわたって攪拌した。上記反応混合物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。上記有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で上記溶媒をエバポレートした後、ヘキサン中の１０〜１５％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製したところ、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドを白色固体として得た（１．１ｇ，６７％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：  Ｍ＋１  実測値＝２１１．７；ｔＲ＝１．３分。
【０１７９】
６−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０１８０】
【化３６】
2010539244.tif 000040
Ｎ２雰囲気下で、上記６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（０．９５ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（０．４５２ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）、およびピリジン（７．０ｍＬ）の混合物を、室温において１９時間にわたって攪拌した。上記粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の（２〜１０％）ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製した。減圧下で上記溶媒をエバポレートした後、ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜１０％  ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製したところ、６−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを白色固体として得た（０．８４１ｇ，６８％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１  実測値＝２７６．２；ｔＲ＝０．６分。
【０１８１】
６−アミノ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０１８２】
【化３７】
2010539244.tif 000041
Ｎ２雰囲気下で、６−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．７ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（７．５ｍＬ）およびエタノール（７．５ｍＬ）の混合物を、密封チューブ中で１２０ｏＣにおいて４日間にわたって攪拌した。上記反応系を、室温へと冷却した。減圧下で上記溶媒をエバポレートした後、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％〜１０％  メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製したところ、６−アミノ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを橙色固体として得た（０．１４ｇ，２２％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１  実測値＝２５７．２；ｔＲ＝０．２分。
【０１８３】
（一般的手順１）
【０１８４】
【化３８】
2010539244.tif 000042
−２０〜−４０℃のＮ２雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２〜３当量）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−ジヒドロ−３−ヒドロキシフラン−２（３Ｈ）−オン（１当量）の溶液に滴下した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１〜１．２当量）を滴下し、その内部温度を、＜−２０℃に維持した。添加が完了した際に、上記混合物を、−２０〜−４０℃において１時間にわたって攪拌した。上記アミン（１．５当量）を、上記−２０℃の反応混合物に滴下した。上記反応系を、−２０〜−４０℃において完了するまで維持するか、またはＲＴへと３０分間にわたって加温し、次いで、室温において１６時間にわたって攪拌した。上記反応混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した（３×）。上記有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（２×）。上記溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ヘキサン中の０〜４０％  酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製したところ、所望の生成物を得た。
【０１８５】
（Ｓ）−３−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０１８６】
【化３９】
2010539244.tif 000043
一般的手順１を使用して調製した。−４０℃のＮ２雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４．１ｍＬ，１９６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ジヒドロ−３−ヒドロキシフラン−２（３Ｈ）−オン（１０．０ｇ，９８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１７．３ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）を、この溶液に滴下して、−４０℃未満の上記反応混合物の内部温度を維持した。添加が完了した際に、上記混合物を−４０℃において１時間にわたって攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の４−クロロ−５−フルオロインドリン（２７．６，１４７ｍｍｏｌ）の溶液を、この溶液に滴下し、上記反応混合物の内部温度を−４０℃に維持した。上記反応を、−２０℃に加温し、この温度において４８時間にわたって維持した。上記反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中の０〜４０％  酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製したところ、（Ｓ）−３−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを白色固体として得た（２２．９ｇ，９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１  実測値＝２５６．１；ｔＲ＝１．５４分。
【０１８７】
（一般的手順２）
【０１８８】
【化４０】
2010539244.tif 000044
ＣＨ２Ｃｌ２もしくはＤＣＥ（０．５Ｍ）中の６−アミノ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１〜１．２当量）の溶液に、室温の窒素下で、ヘキサン（２．０Ｍ，１〜１．２当量）中のトリメチルアルミニウムの溶液を５〜１０分にわたって添加した。室温において３０分間にわたって攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２もしくはＤＣＥ（０．４Ｍ）中のラクトン（１当量）の溶液を、１０分間にわたって滴下した。上記攪拌を、１８〜３６時間にわたって室温においてもしくは還流下で継続し、次いで、上記反応混合物を、０℃へと冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を注意深く添加することによってクエンチした。相を分離し、上記水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜１０％  ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製したところ、望ましい生成物を得た。
【０１８９】
（Ｓ）−２−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）ピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０１９０】
【化４１】
2010539244.tif 000045
一般的手順２を使用して調製した。Ｎ２下で、室温において６−アミノ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（９２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（２．０ｍＬ）の攪拌懸濁物に、ヘキサン（０．１８ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  トリメチルアルミニウムを５分間にわたって滴下した。上記溶液を周囲温度において３０分間にわたって攪拌した。この溶液に、ＤＣＥ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−クロロ−５−フルオロインドリン（ｆｌｕｒｏｉｎｄｏｌｉｎ）−１−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（９２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって添加した。上記溶液を、７０ｏＣにおいて１９時間にわたって攪拌した。上記溶液を０℃へと冷却し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液を滴下した。上記有機性部分を、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し（２×５．０ｍＬ）、減圧下で乾燥するまでエバポレートした。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％〜１０％  ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製したところ、（Ｓ）−２−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）ピリジン−２−イル）ブタンアミド（４７ｍｇ，２６％）を黄色固体として得た。
【０１９１】
（一般的手順３）
【０１９２】
【化４２】
2010539244.tif 000046
Ｎ２下で、０℃のＴＨＦ（０．４Ｍ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾ−ジカルボキシレート（２〜４当量）の黄色溶液に、トリブチルホスフィン（２〜４当量）にゆっくりと添加し、光延試薬の上記得られた無色溶液を、室温において１０〜３０分間にわたって攪拌し、次いで、Ｎ２下で、０℃のＴＨＦ（０．３Ｍ）中のアミドアルコール（１当量）の溶液に添加した。上記反応混合物を、０℃もしくは室温において完了させた。完了したら、上記反応混合物を、Ｈ２Ｏの添加によってクエンチした。ＥｔＯＡｃを添加し、上記相を分離し、上記水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。上記合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製したところ、所望の生成物を得た。
【０１９３】
（Ｓ）−６−（３−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０１９４】
【化４３】
2010539244.tif 000047
一般的手順３を使用して調製した。Ｎ２下で、０℃のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（４４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）の攪拌溶液に、トリブチルホスフィン（４８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を５分間に亘って滴下した。上記無色溶液を、０℃において３０分間にわたって攪拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）ピリジン−２−イル）ブタンアミド（２４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間にわたって滴下した。上記溶液を、周囲温度において２時間にわたって攪拌した。この溶液に、Ｈ２Ｏ（４０μＬ）を添加し、上記溶液を乾燥するまでエバポレートした。その残渣を、１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）を使用する逆相ＨＰＬＣを介して精製したところ、（Ｓ）−６−（３−（４−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１  実測値＝４９４．１；ｔＲ＝１．６９分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０１９５】
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０１９６】
【化４４】
2010539244.tif 000048
Ｎ２下で、０℃の（Ｒ）−３−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（４１．０ｇ，４０１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６１．４ｇ，９２０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）の攪拌溶液に、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１２９ｍＬ，１３８ｇ，４９７ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって滴下した。上記混合物を、室温において１９時間にわたって攪拌した。上記混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。上記有機部分を、減圧下で乾燥するまで濃縮した。その残渣を、ヘキサン中の５０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製したところ、所望のラクトンを白色固体として得た（１２７ｇ，３７３ｍｍｏｌ，９３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，６Ｈ），４．４１−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）。
【０１９７】
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ（ｓｉｏｌｏｘｙ））−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）ピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０１９８】
【化４５】
2010539244.tif 000049
Ｎ２下で、室温のＤＣＥ（４３ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２．００ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁物に、トリメチルアルミニウム（３．９ｍＬ，７．８０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。上記溶液を、周囲温度において１０分間にわたって攪拌した。この溶液に、ＤＣＥ（２２ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ  ブチルジフェニルシロキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２．６６ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって添加した。上記反応系を、周囲温度において３日間にわたって攪拌した。次いで、それを０℃へと冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６５ｍＬ）をゆっくりと添加した。上記水層を、次いで、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、上記有機層を合わせて、濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ中の５％  ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）ピリジン−２−イル）ブタンアミド（１．３１ｇ，２８％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：  Ｍ＋１  実測値＝５９７．１，ｔＲ＝１．９５分。
【０１９９】
（Ｓ）−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２００】
【化４６】
2010539244.tif 000050
Ｎ２下で、０℃においてＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（１．０１ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリブチルホスフィン（１．１ｍＬ，４．３８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。上記無色溶液を、０℃において３０分間にわたって攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）ピリジン−２−イル）ブタンアミド（６５３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間にわたって滴下した。さらに５分間攪拌した後、上記反応系を、Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）でクエンチした。上記水層を、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、上記有機抽出物を合わせて、濃縮した。上記粗製物質を、ヘキサン中の１０％〜１００％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、（Ｓ）−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを白色固体として得た（０．５１ｇ，８０％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）），  ｍ／ｚ：  Ｍ＋１  実測値＝５７９．３，ｔＲ＝２．３２分。
【０２０１】
（Ｓ）−Ｎ−アリル−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２０２】
【化４７】
2010539244.tif 000051
Ｎ２下で、０℃においてＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１．０２ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アリルブロミド（３０５μＬ，３．５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（６１３μＬ，３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。上記溶液を室温へと加温し、一晩攪拌した。次いで、それを濃縮し、ヘキサン中の５％〜５０％  ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。上記生成物を濃縮して、白色の発泡性固体を得た（０．６２ｇ，５７％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）），  ｍ／ｚ：  Ｍ＋１  実測値＝６１９．５，ｔＲ＝２．５６分。
【０２０３】
（Ｒ）−Ｎ−アリル−６−（３−ヒドロキシル−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２０４】
【化４８】
2010539244.tif 000052
Ｎ２下で０℃において、ＴＨＦ（４．４ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−アリル−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（６１９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の１．０Ｍ  テトラブチルアンモニウムフルオリドを添加した。一晩攪拌した後、上記反応系を濃縮した。上記粗製物質を、ＤＣＭ中の２％  ＭｅＯＨを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、（Ｒ）−Ｎ−アリル−６−（３−ヒドロキシル−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを定量的収量（３８０ｍｇ）において橙色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）），  ｍ／ｚ：  Ｍ＋１  実測値＝３８１．１，ｔＲ＝０．９３分。
【０２０５】
（一般的手順４）
【０２０６】
【化４９】
2010539244.tif 000053
（方法Ａ）
Ｎ２下で、−４０℃においてアルコール（１．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴下した。上記混合物を、−４０℃において０．５〜１時間にわたって攪拌した。この溶液に、−４０℃においてアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。上記溶液を、特定の温度（−２０℃〜２５℃）において特定の期間にわたって保持し、続いて、Ｈ２Ｏもしくは飽和ＮａＨＣＯ３（５．５ｍｍｏｌ）でクエンチした。上記反応系を、減圧下で乾燥するまでエバポレートした。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨを使用するシリカゲルを介して精製したところ、所望のラクタムを得た。
【０２０７】
（方法Ｂ）
Ｎ２雰囲気下で−３０℃において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２〜４当量）を、ＣＨ３ＣＮ（０．５Ｍ）中のアルコール（１当量）の溶液に滴下した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１〜２．１当量）を、この溶液に滴下し、上記反応混合物の内部温度を−３０℃未満に維持した。ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中のアミン／フェノール（１．５〜３当量）の０℃の溶液に、ＣＨ３ＣＮ中のＮａＨ（アミン／フェノールに対して０．９当量）を滴下した。添加が完了した際に、上記混合物を、０℃において１時間にわたって攪拌した。このアミン反応混合物を、上記トリフルオロメタンスルホン酸無水物混合物に、−３０℃において添加した。上記反応系を０℃へと加温し、この温度において２４時間にわたって維持した。上記反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中の０〜４０％  酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して生成したところ、所望の生成物を得た。
【０２０８】
（一般的手順５）
【０２０９】
【化５０】
2010539244.tif 000054
アリルスルホンアミド（１．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（３．８ｍＬ）の攪拌懸濁物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（１０ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を、完了するまで６０℃において加熱した。上記反応系を、減圧下で乾燥するまでエバポレートした。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨを使用するシリカゲルを介して精製したところ、所望のスルホンアミドを得た。
【０２１０】
（Ｓ）−Ｎ−アリル−６−（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２１１】
【化５１】
2010539244.tif 000055
一般的手順４、方法Ａを使用して調製した。Ｎ２下で、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−アリル−６−（３−ヒドロキシル−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（７５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、次いで、上記溶液を、ドライアイス／アセトンバス中で−４０℃へと冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加した（３７μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）。上記反応系を、−４０℃において３０分間にわたって攪拌し、次いで、ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中に溶解した６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。上記溶液を−２０℃へと加温し、−２０℃の冷凍庫中に一晩置いた。次いで、上記溶液を室温へと加温し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、上記水層を、ＤＣＭ（５ｍＬ）で１回抽出した。上記有機層を合わせて、濃縮した。その残渣を、ヘキサン中の５％〜７０％  ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、（Ｓ）−Ｎ−アリル−６−（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（９４ｍｇ）を８９％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：  Ｍ＋１  実測値＝５３０．１，ｔＲ＝２．０５分。
【０２１２】
（Ｓ）−６−（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２１３】
【化５２】
2010539244.tif 000056
一般的手順５を使用して調製した。上記（Ｓ）−Ｎ−アリル−６−（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（９４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルバルビツール酸（１６６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、およびパラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（４２ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を、フラスコ中で合わせ、上記フラスコを、Ｎ２下に置いた。次いで、アセトニトリル（１．２ｍＬ）を添加し、上記懸濁物を、６０ｏＣに加熱した。１．５時間後、上記懸濁物を濾過して、濃縮した。その残渣を、マストリガー  ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））によって１５分間にわたって精製したところ、（Ｓ）−６−（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：  Ｍ＋１  実測値＝４９０．３，ｔＲ＝１．８１分。
【０２１４】
６−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２１５】
【化５３】
2010539244.tif 000057
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（８．２ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１２．５ｇ，１４５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃へと一晩加熱した。上記反応混合物を、減圧下で乾燥するまでエバポレートし、メタノール中のジクロロメタン／２０％  ３．５Ｍ  ＮＨ３を用いるシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーによって精製した。上記生成物含有画分を、最小量の水およびメタノール中に溶解し、水およびメタノールの勾配を用いて逆相カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって精製した。上記溶液の約半分を精製した後、結晶を、液体中に形成した。この物質を濾過によって集め、メタノールで洗浄して、さらなる物質を得た。合計で１．７ｇ（１７％）の６−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．９０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１６】
（一般的手順６）
【０２１７】
【化５４】
2010539244.tif 000058
１：１（ｖ／ｖ）  ＤＣＭ：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のカルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（３２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応系を、周囲温度において一晩攪拌した。次いで、上記溶液を、５００μＬ  ＤＭＳＯで希釈し、１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製したところ、所望の生成物を得た。
【０２１８】
（Ｒ）−６−（４−（２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２１９】
【化５５】
2010539244.tif 000059
一般的手順６および（Ｒ）−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）），  ｍ／ｚ：  Ｍ＋１  実測値＝５１５．５，ｔＲ＝３．１２分。
【０２２０】
（Ｒ）−６−（４−（２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２２１】
【化５６】
2010539244.tif 000060
一般的手順６および（Ｒ）−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸（２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）），  ｍ／ｚ：  Ｍ＋１  実測値＝５３１．３，ｔＲ＝３．２６分。
【０２２２】
（Ｒ）−６−（４−（２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２２３】
【化５７】
2010539244.tif 000061
一般的手順６および（Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロパン酸（２１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）），  ｍ／ｚ：  Ｍ＋１  実測値＝５２２．３，ｔＲ＝３．２１分。
【０２２４】
（化合物のＮａＶ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ）
化合物のＮａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
本発明の化合物は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を、以下のように評価した。目的のＮａＶを発現する細胞を、マイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション期間の後、上記細胞を、膜電位に感受性の蛍光色素で染色した。上記試験化合物を、上記マイクロタイタープレートに添加した。上記細胞を、化学的手段もしくは電気的手段のいずれかで刺激して、ブロックされていないチャネルからのＮａＶ依存性膜電位変化を誘発し、これを、膜電位感受性色素で検出および測定した。アンタゴニストを、上記刺激に対して低下した膜電位応答として検出した。上記光学的膜電位アッセイは、蛍光変化を測定するための機器（例えば、電位／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ（登録商標）））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ら．（１９９９）  「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照のこと）とともに、Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ａｎｄ  Ｔｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）  「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）  「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７を参照のこと）によって記載される電位感受性ＦＲＥＴセンサを利用した。
【０２２５】
化学刺激でのＶＩＰＲ（登録商標）光学膜電位アッセイ法
（細胞取り扱いおよび色素添加）
ＶＩＰＲに対するアッセイの２４時間前に、ＮａＶ１．２タイプ電位開口型ＮａＶを内因的に発現するＣＨＯ細胞を、６０，０００細胞／ウェルにおいて、９６ウェルポリ−リジンをコーティングしたプレート中に播種する。他のサブタイプを、目的のＮａＶを発現する細胞株において類似の様式で行う。
１）上記アッセイの日に、培地を吸引し、細胞を、２２５μＬのバス溶液＃２（ＢＳ＃２）で２回洗浄する。
２）１５μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を、５ｍＭ  クマリンストック溶液と、１０％  プルロニック  １２７とを１：１で混合し、次いで、ＢＳ＃２の適切な溶液中に上記混合物を溶解することによって、調製する。
３）バス溶液を、上記９６ウェルプレートから除去した後、上記細胞に、８０μＬの上記ＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を添加する。プレートを、３０分間にわたって室温において遮光してインキュベートする。
４）上記細胞をクマリンで染色している間に、ＢＳ＃２中の１５μＬ  オキソノール溶液を調製する。ＤｉＳＢＡＣ２（３）に加えて、この溶液は、０．７５ｍＭ  ＡＢＳＣ１および３０μＬ  ベラトリジン（１０ｍＭ  ＥｔＯＨストック（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｖ−５７５４）から調製）を含むはずである。
【０２２６】
３０分後、ＣＣ２−ＤＭＰＥを除去し、上記細胞を、２２５μＬのＢＳ＃２で２回洗浄する。先と同様に、その残りの容積は、４０μＬであるはずである。
【０２２７】
上記バスを外した後、上記細胞に、８０μＬのＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を添加し、その後、試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、これを添加して、各ウェルへと薬物添加プレートから望ましい試験濃度を達成し、完全に混合する。上記ウェル中の容積は、およそ１２１μＬであるはずである。次いで、上記細胞を、２０〜３０分間インキュベートする。
【０２２８】
一旦上記インキュベーションが完了したら、上記細胞は、直ぐにナトリウムａｄｄ  ｂａｃｋプロトコルを用いてＶＩＰＲ（登録商標）でアッセイされる。１２０μＬのバス溶液＃１を添加して、ＮａＶ依存性脱分極を刺激する。２００μＬ  テトラカインを、ＮａＶチャネルのブロックのためのアンタゴニストポジティブコントロールとして使用した。
【０２２９】
ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析：
データを分析し、４６０ｎｍチャネルおよび５８０ｎｍチャネルにおいて測定されたバックグラウンド差し引き放出強度の正規化した比率として表す。次いで、バックグラウンド強度を、各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度を、細胞が存在しない同様に処置したアッセイウェルから、同じ期間の間に上記放出強度を測定することによって得られる。次いで、時間の関数としての応答を、以下の式を使用して得られる比として報告する：
【０２３０】
【数１】
2010539244.tif 000062
上記データを、初期（Ｒｉ）比および最終（Ｒｆ）比を計算することによって、さらに縮小する。これらは、上記予備刺激期間の一部もしくは全ての間の、および上記刺激期間の間のサンプル点の間の、平均比率値である。次いで、刺激に対する応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。上記Ｎａ＋  ａｄｄｂａｃｋ分析タイムウィンドウについて、ベースラインを、２〜７秒であり、最終応答は、１５〜２４秒においてサンプリングする。
【０２３１】
コントロール応答を、所望の特性を有する化合物（ポジティブコントロール）（例えば、テトラカイン）を有する化合物の存在下で、および薬理学的薬剤（ネガティブコントロール）の非存在下で、アッセイを行うことによって得る。上記ネガティブ（Ｎ）およびポジティブ（Ｐ）コントロールに対する応答を、上記のように計算する。上記化合物アンタゴニスト活性Ａは、以下のように定義される：
【０２３２】
【数２】
2010539244.tif 000063
（ここでＲは、上記試験化合物の応答比（ｒａｔｉｏ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）である）。
【０２３３】
溶液［ｍＭ］
バス溶液＃１：  ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０（ＮａＯＨでｐＨ７．４）
バス溶液＃２：  ＴＭＡ−Ｃｌ  １６０、ＣａＣｌ２  ０．１、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０（ＫＯＨ（最終Ｋ濃度  約５ｍＭでｐＨ７．４）
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：  ＤＭＳＯ中の５ｍＭ  ストック溶液として調製し、−２０℃で貯蔵
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：  ＤＭＳＯ中の１２ｍＭ  ストックとして調製し、−２０℃で貯蔵
ＡＢＳＣ１：  蒸留Ｈ２Ｏ中の２００ｍＭ  ストックとして調製し、室温において貯蔵。
【０２３４】
細胞培養物
ＣＨＯ細胞を、ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１０５６９−０１０）（１０％  ＦＢＳ（ウシ胎仔血清、確認済み（ｑｕａｌｉｆｉｅｄ）；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１６１４０−０７１）および１％  Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１５１４０−１２２）を補充）中で増殖させる。細胞を、通気口付き（ｖｅｎｔｅｄ）キャップのフラスコ中、９０％  湿度および１０％  ＣＯ２中で、１００％コンフルエントになるまで増殖させる。それらを、予定されている必要性に依存して、１：１０もしくは１：２０でトリプシン処理することによって、通常通り分け、次に分けるときまでに２〜３日間増殖させる。
【０２３５】
電機刺激を用いるＶＩＰＲ（登録商標）光学膜電位アッセイ方法
以下は、どのようにしてＮａＶ１．３阻害活性が、上記光学膜電位法＃２を使用して測定されるかの例である。他のサブタイプを、目的のＮａＶを発現する細胞株において類似の様式で行う。
【０２３６】
ＮａＶ１．３を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに入れる。適切なインキュベーション期間の後、上記細胞を、以下のように、電位感受性色素ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）で染色する。
【０２３７】
試薬：
乾燥ＤＭＳＯ中、１００ｍｇ／ｍＬ  プルロニック  Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ２４４３）
乾燥ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）（Ａｕｒｏｒａ  ＃００−１００−０１０）
乾燥ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ  ＃００−１００−００８）
Ｈ２Ｏ中、２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１
１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＃１５６３０−０８０）を補充したハンクス平衡塩類溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ  ＃ＳＨ３０２６８．０２）
負荷プロトコル：
２Ｘ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ：  １０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥを、１０％  プルロニックの当量とボルテックスし、続いて、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳの必要とされる量中でボルテックスする。各細胞プレートは、５ｍＬの２Ｘ  ＣＣ２−ＤＭＰＥを要する。５０μＬの２Ｘ  ＣＣ２−ＤＭＰＥを、洗浄した細胞を含むウェルに添加し、１０μＭ  最終染色濃度を生じる。上記細胞を、３０分間にわたって遮光して室温において染色する。
【０２３８】
ＡＢＳＣ１を含む２×ＤＩＳＢＡＣ２（３）＝６μＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）および１ｍＭ  ＡＢＳＣ１：  必要とされる量の１０ｍＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）を、５０ｍｌのコニカルチューブに添加し、作製されるべき溶液の各ｍＬに対して１μＬ  １０％  プルロニックと混合し、一緒にボルテックスする。次いで、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを添加して、２Ｘ溶液を作製する。最後に、上記ＡＢＳＣ１を添加する。
【０２３９】
上記２×ＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を、化合物プレートを溶媒和するために使用され得る。化合物プレートは、２×薬物濃度において作製されることに注意のこと。染色したプレートを再び洗浄して、残りの容積を５０μＬにする。５０μＬ／ウェルの上記２×ＤｉＳＢＡＣ２（３）（ＡＢＳＣ１含有）を添加する。３０分間にわたって遮光して、室温において染色する。
【０２４０】
上記電気刺激機器および使用方法は、ＩＯＮ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ａｓｓａｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２（本明細書に参考として援用される）に記載されている。上記機器は、マイクロタイタープレート取り扱い機器、上記クマリンおよびオキソノール放出を同時に記録しながらクマリン色素を励起するための光学システム、波形発生器、電流制御もしくは電位制御増幅器、および電極を挿入するためのデバイスをウェル中に含む。統合されたコンピューター制御下で、この機器は、ユーザープログラミングされた電気刺激プロトコルを、上記マイクロタイタープレートのウェル内の細胞に通す。
【０２４１】
試薬
アッセイ緩衝液＃１
１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  グルコース、ｐＨ  ７．４０、３３０ｍＯｓｍ
プルロニックストック（１０００×）：  乾燥ＤＭＳＯ中、１００ｍｇ／ｍＬ  プルロニック１２７
オキサノールストック（３３３３×）：  乾燥ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）
クマリンストック（１０００×）：  乾燥ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ
ＡＢＳＣ１ストック（４００Ｘ）：  水中、２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１。
【０２４２】
アッセイプロトコル
アッセイされるべき各ウェルに電極を挿入し、使用する。
【０２４３】
上記電流制御増幅器を使用して、刺激波パルスを３秒間送達する。２秒の予備刺激記録を行って、被刺激強度を得る。５秒の刺激後記録を行って、上記休止状態に対する弛緩を試験する。
【０２４４】
データ分析
データを分析し、４６０ｎｍチャネルおよび５８０ｎｍチャネルにおいて測定されたバックグラウンド差し引き放出強度の正規化した比率として表す。次いで、バックグラウンド強度を、各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度を、細胞が存在しない同様に処置したアッセイウェルから、同じ期間の間に上記放出強度を測定することによって得られる。次いで、時間の関数としての応答を、以下の式を使用して得られる比として報告する：
【０２４５】
【数３】
2010539244.tif 000064
上記データを、初期（Ｒｉ）比および最終（Ｒｆ）比を計算することによって、さらに縮小する。これらは、上記予備刺激期間の一部もしくは全ての間の、および上記刺激期間の間のサンプル点の間の、平均比率値である。次いで、刺激に対する応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。
【０２４６】
コントロール応答を、所望の特性を有する化合物（ポジティブコントロール）（例えば、テトラカイン）を有する化合物の存在下で、および薬理学的薬剤（ネガティブコントロール）の非存在下で、アッセイを行うことによって得る。上記ネガティブ（Ｎ）およびポジティブ（Ｐ）コントロールに対する応答を、上記のように計算する。上記化合物アンタゴニスト活性Ａは、以下のように定義される：
【０２４７】
【数４】
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ここでＲは、上記試験化合物の応答比である。
【０２４８】
試験化合物のＮａＶ活性および阻害のための電気生理学アッセイ
パッチクランプ電気生理学を、後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネルブロッカーの効力および選択性を評価するために使用した。上記後根神経節からラットニューロンを単離し、２〜１０日間にわたって、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で、培養で維持した（培養培地は、Ｂ２７、グルタミンおよび抗生物質を補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡからなった）。小さい直径のニューロン（侵害受容器、直径８〜１２μｍ）を、視覚的に同定し、増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続した微細な先端のガラス電極でプローブした。上記「電位クランプ」モードは、−６０ｍＶにおいて上記細胞を保持する上記化合物のＩＣ５０を評価するために使用した。さらに、上記「電流クランプ」モードを、電流注入に応じて、活動電位生成をブロックすることにおいて、上記化合物の効力を試験するために使用した。これら実験の結果を、上記化合物の効力プロフィールの定義に寄与した。
【０２４９】
ＤＲＧニューロンにおける電位クランプアッセイ
ＴＴＸ抵抗ナトリウム電流を、上記パッチクランプ技術の全細胞バリエーションを使用して、ＤＲＧ体から記録した。厚い壁のホウケイ酸塩ガラス電極（ＷＰＩ；Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して抵抗約３〜４ＭΩ）で、記録を室温（約２２℃）で行った。上記全細胞配置を確立した後、約１５分間、上記ピペット溶液を、記録をはじめる前に上記細胞内で平衡化させた。電流を、２〜５ｋＨｚの間のローパスフィルタに通し、１０ｋＨｚにおいてデジタルサンプリングした。一連の抵抗を、６０〜７０％補正し、上記実験を通じて連続してモニターした。上記細胞内ピペット溶液と上記外部記録溶液との間の液相界面電位（ｌｉｑｕｉｄ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）（−７ｍＶ）は、上記データ分析において計上されなかった。試験溶液を、重力駆動高速灌流システム（ｇｒａｖｉｔｙ  ｄｒｉｖｅｎ  ｆａｓｔ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、上記細胞に適用した。
【０２５０】
用量−応答関係を、上記実験特異的保持電位から、６０秒ごとに１回＋１０ｍＶの試験電位へと上記細胞を反復して脱分極することによって、電圧クランプモードにおいて決定した。次の試験濃度に進む前に、ブロック効果は、プラトーにした。
【０２５１】
溶液
細胞内溶液（ｍＭ単位）：  Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
【０２５２】
細胞外溶液（ｍＭ単位）：  ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４  ）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５×１０−３）。
【０２５３】
（化合物のＮａＶチャネル阻害活性についての電流−クランプアッセイ）
細胞を、Ｍｕｌｔｉｐｌａｍｐ  ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔ）で全細胞配置において電流クランプした。ホウケイ酸ピペット（４〜５ＭΩ）に、以下を充填した（ｍＭ単位）：１５０  グルコン酸Ｋ、１０  ＮａＣｌ、０．１  ＥＧＴＡ、１０  Ｈｅｐｅｓ、２  ＭｇＣｌ２（ＫＯＨでｐＨ７．３４に緩衝化）。細胞をバッチ処理した（ｍＭ単位）：  １４０  ＮａＣｌ、３  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ２、１  ＣａＣｌ２、および１０  Ｈｅｐｅｓ）。ピペット電位を、シール形成する前にゼロにし；液相界面電位を、獲得の間に較正した。記録を室温において行った。
【０２５４】
本明細書中の表２の例示的化合物は、本明細書上記に記載されるアッセイを使用して測定される場合、活性アゴニストＮａＶ  １．３および／もしくはＮａＶ  １．１チャネルである。
【０２５５】
本明細書において記載される実施形態の多くの改変およびバリエーションは、当業者に明らかなように、上記範囲から逸脱することなくなされ得る。本明細書に記載される特定の実施形態は、例示によってのみ提供される。
【国際調査報告】
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