(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ２”、Ｘ及びＹは、本明細書及び請求項に定義のとおりである］で示される新規なスルホンアミド誘導体及び生理学的に許容されるその塩に関するものである。これらの化合物はキマーゼを阻害し、医薬として使用することができる。
2010515699.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６７】
2010515699.tif 000070
［式中、
Ａは、
フェニル環であるか、又は、
ヘテロアリール環（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５もしくは６個の環原子を有する単環式芳香環である）であるか、又は、
ヘテロシクリル環（Ｎ及びＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣであり、このヘテロシクリル環の環炭素原子のうち１個が場合によりカルボニル基で置き換えられていてもよい、５もしくは６個の環原子を有する非芳香族単環式環である）であり；
Ｒ１及びＲ１’は、独立して、
水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、
−ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ０−６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されているへテロアリールカルボニル、場合により置換されているヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルスルホニル、場合により置換されているアリールスルホニル、場合により置換されているへテロアリールスルホニル及び場合により置換されているヘテロシクリルスルホニルからなる群より選択される）であるか、又は、
−（Ｃ０−６アルキレン）−ＯＲ’（ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、ホルミル又はＣ１−６アルキルカルボニルである）であるか、あるいは
Ｒ１’は、存在せず（この場合、Ｒ１のみが存在できる）；
Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２”は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｘは、フェニレン（場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アシル、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルコキシカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル及びヘテロアルキルカルボニルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）であり；
Ｙは、
場合により置換されているへテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、Ｎ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０又は１である）、Ｏ及びＳから選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、６個の環原子を有する単環式芳香族基を意味する）であるか、又は、
場合により置換されているヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択される１もしくは２個の環原子を含み、残りの環原子がＣである、６個の環原子を有する非芳香族単環式基を意味する）である］
で示される化合物ならびにそれらのプロドラッグ及び薬学的に許容される塩である［ここで、別に定義されない限り、
「ヘテロアルキル」という語は、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ及びモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキルを意味し；
「アリール」という語は、フェニル又はナフチルを意味し；
「ヘテロアリール」という語は、このヘテロアリール基の結合点は芳香環にあるという理解で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子を有する単環式又は二環式基を意味し；
「ヘテロシクリル」という語は、１又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、環原子３〜８個の非芳香族単環式又は二環式基を意味し；
「場合により置換されているアリール」、「場合により置換されているへテロアリール」、「場合により置換されているヘテロシクリル」及び「場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル」という語は各々、場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキルオキシ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、アシル、ホルミル、ヘテロアルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル及びヘテロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、それぞれアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びＣ３−７シクロアルキルを意味する］。
【請求項２】
Ａが、フェニル環又はヘテロアリール環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
【化６８】
2010515699.tif 000071
が、
【化６９】
2010515699.tif 000072
である、請求項１〜２いずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
【化７０】
2010515699.tif 000073
が、
【化７１】
2010515699.tif 000074
（式中、Ｒ１及びＲ１’は、独立して水素又はＣ１−６アルキルである）である、請求項１〜３いずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
【化７２】
2010515699.tif 000075
が、
【化７３】
2010515699.tif 000076
（式中、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２”は、独立して水素又はハロゲンである）である、請求項１〜４記載のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
【化７４】
2010515699.tif 000077
が、
【化７５】
2010515699.tif 000078
である、請求項１〜５いずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、−ＮＨ−ＳＯ２−基に関して、Ｘとしてのフェニレン基のパラ位にある、請求項１〜６記載のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｘは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているフェニレンである、請求項１〜７いずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、−ＮＨ−ＳＯ２−基に関してオルト位で、ハロＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルスルホニルにより置換されているフェニレンである、請求項１〜８いずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、−ＮＨ−ＳＯ２−基に関してオルト位で、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルにより置換されているフェニレンである、請求項１〜９いずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、場合により置換されているへテロアリール（ここでヘテロアリールとは、１もしくは２個の環窒素原子を含み、残りの環原子がＣである、６個の環原子を有する単環式芳香族基を意味する）、又は、場合により置換されているへテロシクリル（ここでヘテロシクリルとは、１もしくは２個の環窒素原子を含み、残りの環原子がＣである、６個の環原子を有する非芳香族単環式基を意味する）である、請求項１〜１０いずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、ピリジル、ピリミジニル又はピペリジルである、請求項１〜１１いずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ピリジン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド。
【請求項１４】
式（１）で示される化合物の製造方法であって：
【化７６】
2010515699.tif 000079
式（Ｂ）：
【化７７】
2010515699.tif 000080
で示される化合物を、
式（Ａ）：
【化７８】
2010515699.tif 000081
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２”、Ｘ及びＹは、請求項１と同義である）で示される化合物と反応させる工程を含む、方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ）
【化７９】
2010515699.tif 000082
［式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２”は、請求項１と同義であり；
Ｈａｌは、ハロゲンを意味し；
Ｒ４、Ｒ４’及びＲ４”は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アシル、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルコキシカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又はヘテロアルキルカルボニルからなる群より独立して選択される］
で示される化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１４いずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
治療上有効な物質として使用のための、請求項１〜１４いずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
アテローム血栓症又は喘息の治療及び／又は予防のための治療上有効な物質として使用するための、請求項１〜１４いずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
キマーゼに関連する疾患の治療的及び／又は予防的処置用の、医薬の製造のための、請求項１〜１４いずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
疾患が、アテローム血栓症又は喘息である、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
特に、新しい化合物、中間体、医薬、使用及び方法に言及される、本明細書上記定義の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010515699.tif 000003
［式中、
Ａは、
フェニル環であるか、又は、
ヘテロアリール環（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５もしくは６個の環原子を有する単環式芳香環である）であるか、又は、
ヘテロシクリル環（Ｎ及びＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣであり、このヘテロシクリル環の環炭素原子のうち１個が場合によりカルボニル基で置き換えられていてもよい、５もしくは６個の環原子を有する非芳香族単環式環である）であり；
Ｒ１及びＲ１’は、独立して、
水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、
−ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ０−６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されているへテロアリールカルボニル、場合により置換されているヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルスルホニル、場合により置換されているアリールスルホニル、場合により置換されているへテロアリールスルホニル及び場合により置換されているヘテロシクリルスルホニルからなる群より選択される）であるか、又は、
−（Ｃ０−６アルキレン）−ＯＲ’（ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、ホルミル又はＣ１−６アルキルカルボニルである）であるか、あるいは
Ｒ１’は、存在せず（この場合、Ｒ１のみが存在できる）；
Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２”は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｘは、フェニレン（場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アシル、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルコキシカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル及びヘテロアルキルカルボニルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）であり；
Ｙは、
場合により置換されているへテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、Ｎ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０又は１である）、Ｏ及びＳから選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、６個の環原子を有する単環式芳香族基を意味する）であるか、又は、
場合により置換されているヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択される１もしくは２個の環原子を含み、残りの環原子がＣである、６個の環原子を有する非芳香族単環式基を意味する）である］
で示される新規なスルホンアミド誘導体ならびにそれらのプロドラッグ及び薬学的に許容される塩に関するものである。
【０００２】
さらに本発明は、上記化合物を製造するための方法及び中間体、係る化合物を含有する医薬製剤、医薬製剤を製造するためのこれらの化合物の使用、ならびに中間体の製造方法に関するものである。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物はキマーゼを阻害する。キマーゼは、発現パターンが肥満細胞の亜集団（ＭＣＴ肥満細胞）に厳密に限定されているセリンプロテイナーゼである。
【０００４】
キマーゼは肥満細胞の活性化及び脱顆粒時にのみ活性化され、それによりこの酵素の活性をＭＣＴ陽性組織に限定される。キマーゼは幾つかの病理学に関連する基質を特異的に開裂し（Raymond, W. W., S. W. Ruggles, et al.; JBC 2003 278(36): 34517-34524）、それによってアンギオテンシンII、エンドセリン、ＴＧＦｂ、Ｉｌ１、ＳＣＦ、コラゲナーゼを活性化し、トロンビン、ＦＮ、ＡＰＯ Ａ１、２のような蛋白を分解することができる。このパターンがキマーゼを、アレルギー性、炎症性及び線維性疾患のための魅力的な標的としている。事実、キマーゼ阻害剤を用いた幾つかの成功した動物実験は、アトピー性動物、血管損傷及びアテローム性動脈硬化に有効であることを立証している（Doggrell SA, Wanstall JC Can J Physiol Pharmacol. 2005 Feb;83(2):123-30； Lindstedt KA, Kovanen PT. Curr Opin Lipidol. 2004 Oct;15(5):567-73；Reed CE, Kita H.J Allergy Clin Immunol. 2004 Nov;114(5):997-1008；Takai S, et al., Eur J Pharmacol. 2004 Oct 6;501(1-3):1-8；Takai S, et al., Trends Pharmacol Sci. 2004 Oct;25(10):518-22；Takai S, Miyazaki M. Curr Vasc Pharmacol. 2003 Jun;1(2):217-24）。
【０００５】
したがって、キマーゼの阻害は、アレルギー、喘息、末梢動脈閉塞疾患、重症虚血肢、脆弱性アテローム硬化性プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血性再灌流障害、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、創傷治癒（熱傷／糖尿病における潰瘍／ＣＬＩ）の有用な治療法であると思われる。
【０００６】
本発明は、キマーゼ阻害剤である新規な式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００７】
特に指示のない限り、本発明の描写に使用される様々な用語の意義及び範囲を説明及び定義するために以下の定義を開示する。
【０００８】
「ハロゲン」又は「ハロ」という語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、フッ素、塩素及びフッ素が好ましい。
【０００９】
「Ｃ１−６アルキル」という語は、単独で、又は他の基と組み合わせて、１〜６個の炭素原子を有する分岐又は直鎖一価アルキル基を意味する。この語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルといった基によっても例示される。Ｃ１−４アルキルがより好ましい。
【００１０】
「ハロＣ１−６アルキル」という語は、単独で、又は他の基と組み合わせて、１個以上の水素が同じ又は異なるハロゲンで置換されているＣ１−６アルキル、例えば−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、トリフルオロメチルを意味する。ハロゲンとして塩素、フッ素又は臭素が好ましく、塩素又はフッ素がより好ましい。
【００１１】
「ハロＣ１−６アルコキシ」という語は、単独で、又は他の基と組み合わせて、１個以上の水素が同じ又は異なるハロゲンで置換されているＣ１−６アルコキシを意味する。ハロゲンとして塩素、フッ素又は臭素が好ましく、塩素又はフッ素がより好ましい。
【００１２】
「アシル」という語は、単独で、又は他の基と組み合わせて、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキルを意味する。
【００１３】
「ヘテロアルキル」という語は、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ及びモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキルを意味する。この語はさらに、２−ヒドロキシエチル、ペルフルオロメチルのような基によっても例示される。
【００１４】
「Ｃ３−７シクロアルキル」という語は、単独で、又は他の基と組み合わせて、３〜７個の環炭素を有する飽和一価環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。
【００１５】
「Ｃ１−６アルコキシ」という語は、単独で、又は他の基と組み合わせて、基Ｒ’−Ｏ−［式中、Ｒ’はＣ１−６アルキルである］を意味する。
【００１６】
「Ｃ２−６アルケニル」という語は、単独で、又は他の基と組み合わせて、２〜６個の炭素原子を有する、オレフィン結合を含む直鎖又は分岐炭化水素基、例えばエテニル、２−プロペニルを意味する。
【００１７】
「Ｃ２−６アルキニル」という語は、単独で、又は他の基と組み合わせて、２〜６個の炭素原子を有する、三重結合を含む直鎖又は分岐炭化水素基、例えばエチニル、２−プロピニルを意味する。
【００１８】
「Ｃ０−６アルキレン」という語は、結合、又は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐二価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。Ｃ０アルキレンは結合を意味する。
【００１９】
「アリール」という語は、単独で、又は他の基と組み合わせて、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味する。
【００２０】
「ヘテロシクリル」という語は、単独で、又は他の基と組み合わせて、１又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、環原子３〜８個の非芳香族単環式又は二環式基を意味する。
【００２１】
「ヘテロアリール」という語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子を有する単環式又は二環式基を意味する。好ましくは、このヘテロアリール基の結合点は芳香環にある。
【００２２】
「場合により置換されているアリール」、「場合により置換されているへテロアリール」、「場合により置換されているヘテロシクリル」及び「場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル」という語は各々、場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキルオキシ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、アシル、ホルミル、ヘテロアルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル及びヘテロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、それぞれアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びＣ３−７シクロアルキルを意味する。
【００２３】
上にその定義を述べた化学基として好ましい基は、実施例に具体的に例示した基である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。こうした薬学的に許容される塩の例は、生理学的に適合性の鉱酸、例えば塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸；又は有機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸と式（Ｉ）の化合物との塩である。「薬学的に許容される塩」という語は、このような塩を指す。ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物は、塩基によっても塩を形成できる。そのような塩の例は、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩、例えばＮａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩である。「薬学的に許容される塩」という語はこのような塩をも指す。上に述べた酸付加塩が好ましい。
【００２５】
「場合による」又は「場合により」とは、その後に記載される事象又は状況が起こり得るが起こる必要がある訳ではないこと、そしてその記載が、当該事象又は状況が起こる例及び起こらない例を包含することを意味する。例えば、「場合によりアルキル基で置換されているアリール基」とは、アルキルが存在するかも知れないが存在する必要がある訳ではないことを意味し、この記載はアリール基がアルキル基で置換されている状況及びアリール基がアルキル基で置換されていない状況を包含する。
【００２６】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般に安全で、非毒性で、且つ生物学的にもその他の点でも不適切でない、医薬組成物の製造に有用な賦形剤を指し、獣医学的使用及びヒトへの薬学的使用のために許容される賦形剤を包含する。本明細書及び請求項で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、１及び１以上のこのような賦形剤両者を包含する。
【００２７】
同じ分子式を持つがそれらの原子の結合の性質もしくは順序、又はそれらの原子の空間における配置が異なる化合物を「異性体」と称する。それらの原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と称する。互いに鏡像でない立体異性体を「ジアステレオマー」と称し、互いに重ね合わせることのできない鏡像である異性体を「エナンチオマー」と称する。或る化合物が不斉中心を有する、例えば炭素原子が４個の異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが存在し得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けられ、カーン・インゴールド・プレローグのＲ−及びＳ−順位則によって記載されるか、又は、当該分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性（即ち、各々（＋）又は（−）異性体）と表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はそれらの混合物のいずれかとして存在し得る。均等な割合のエナンチオマーを含有する混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は１以上の不斉中心を有し得る。特に指示のない限り、本明細書及び請求項に記載の特定化合物の説明又は命名は、個々のエナンチオマー及びその混合物の両者（ラセミ又はその他の）、ならびに個々のエピマー及びその混合物を包含することを意図している。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は当分野で周知である。
【００２９】
Ａ、Ｒ１〜Ｒ２”、Ｘ及びＹの最も広い定義を上に記載したが、或る種の基が好ましい。
【００３０】
ｉ）式（Ｉ）の化合物において、Ａは好ましくはフェニル環又はヘテロアリール環である。Ａとしてのヘテロアリール環は好ましくは五員環である。
【００３１】
ii）式（Ｉ）の化合物において、
【化２】
2010515699.tif 000004
は、好ましくは、
【化３】
2010515699.tif 000005
であり、より好ましくは、
【化４】
2010515699.tif 000006
は、
【化５】
2010515699.tif 000007
［式中、Ｒ１及びＲ１’は、独立して水素又はＣ１−６アルキルである］
であり、さらに好ましくは、
【化６】
2010515699.tif 000008
は、
【化７】
2010515699.tif 000009
［式中、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２”は、独立して水素又はハロゲンである］
である。
【００３２】
【化８】
2010515699.tif 000010
は特に、
【化９】
2010515699.tif 000011
である。
【００３３】
iii）式（Ｉ）の化合物において、Ｙは、好ましくは、−ＮＨ−ＳＯ２−基に関して、Ｘとしてのフェニレン基のパラ位にある。
【００３４】
iv）式（Ｉ）の化合物において、Ｘは、好ましくは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているフェニレンであり、より好ましくは、Ｘは、−ＮＨ−ＳＯ２−基に関してオルト位のハロＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルスルホニルで置換されているフェニレンであり、さらに好ましくは、Ｘは、−ＮＨ−ＳＯ２−基に関してオルト位のトリフルオロメチル又はメチルスルホニルで置換されているフェニレンである。
【００３５】
v）式（Ｉ）の化合物において、Ｙは、好ましくは、場合により置換されているへテロアリール（ここでヘテロアリールとは、１もしくは２個の環窒素原子を含み、残りの環原子がＣである、６個の環原子を有する単環式芳香族基を意味する）、又は、場合により置換されているへテロシクリル（ここでヘテロシクリルとは、１もしくは２個の環窒素原子を含み、残りの環原子がＣである、６個の環原子を有する非芳香族単環式基を意味する）である。
【００３６】
より好ましくは、Ｙは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、ピリジル、ピリミジニル又はピペリジルである。
【００３７】
vi）本発明の好ましい化合物は、５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ピリジン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドである式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
本発明化合物は、例えば下に記載の一般的合成法によって製造できる。
【００３９】
一般的合成法
【化１０】
2010515699.tif 000012
スキーム１において、Ａ、Ｒ１〜Ｒ２”、Ｘ、Ｙ及びＨａｌは前記と同意義である。Ｒ４、Ｒ４’及びＲ４”は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アシル、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルコキシカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又はヘテロアルキルカルボニルである。
【００４０】
式（Ｉ）及び（II）の化合物は、塩基の存在下でスルホニルクロリド（Ｂ）をアミン（Ａ）又はアニリン（Ｃ）と反応させることにより有利に製造される。塩基は、好ましくは、水素化ナトリウム、又は、ピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び４−Ｎ−ジメチルアミノピリジンからなる群より選択されるアミン塩基である。最も好ましいアミンはピリジン及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。最適な溶媒は非プロトン性溶媒であり、好ましい溶媒はアセトニトリル、ジオキサン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びこれらの組み合わせから選択される。好ましい温度は０℃〜１００℃の範囲である。
【００４１】
化合物（II）を中間体として使用して、式（Ｉ）の化合物を、鈴木反応（ここではハロゲン化物を、塩基及びパラジウム触媒の存在下に、適当に置換されているボロン酸誘導体と反応させる）のようなＣ−Ｃ結合形成反応によって取得できる。
【００４２】
スルホニルクロリド（Ｂ）は、商業的に入手できるか、或いはナフタレンもしくは二環式ヘテロ芳香族化合物又はそれらの誘導体から最新技術により合成できる。特に、このスルホニルクロリド基は、アリールリチウム塩と二酸化硫黄の反応から出発してその後例えばスルホニルクロリド又はＮ−クロロスクシンイミドで酸化／塩素化することで導入できる。或いは、活性化された芳香族の位置を、クロロスルホン酸又は三酸化硫黄複合体、例えばＳＯ３・ＤＭＦ又はＳＯ３・ピリジンと反応させ、その後例えば塩化チオニルで塩素化することもできる。
【００４３】
アニリン化合物（Ａ）は商業的に入手できるか、又は最新技術により合成できる。一つの選択枝は、鈴木反応（ここではハロゲン化物を、塩基及びパラジウム触媒の存在下に、適当に置換されているボロン酸誘導体と反応させる）のようなＣ−Ｃ結合形成反応においてハロゲン化化合物（Ｃ）を使用することである。ハロゲン化アニリン誘導体（Ｃ）は商業的に入手できるか、又は最新技術により合成できる。
【００４４】
上記のように、式（Ｉ）の化合物は活性な化合物であり、キマーゼを阻害する。したがってこれらの化合物は、アンギオテンシンII、エンドセリン、ＴＧＦｂ、Ｉｌ１、ＳＣＦ、コラゲナーゼの活性化及びトロンビン、ＦＮ、ＡＰＯ Ａ１、２のような蛋白の分解を妨げる。故にこれらは、アレルギー性、炎症性及び／又は線維性疾患、例えばアレルギー、喘息、末梢動脈閉塞疾患、重症虚血肢、脆弱性アテローム硬化性プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血性再灌流障害、卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、アテローム血栓症及び／又は熱傷／糖尿病における潰瘍／ＣＬＩの治療及び／又は予防に使用できる。
【００４５】
アレルギー性、炎症性又は線維性疾患、特にアテローム血栓症又は喘息の予防及び／又は治療が、好ましい適応である。
【００４６】
故に本発明はさらに、上に定義した化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関するものである。
【００４７】
さらに本発明は、治療上有効な物質、特にアレルギー性、炎症性及び／又は線維性疾患の治療及び／又は予防のための治療上有効な物質、とりわけアレルギー、喘息、末梢動脈閉塞疾患、重症虚血肢、脆弱性アテローム硬化性プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血性再灌流障害、卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、アテローム血栓症及び／又は熱傷／糖尿病における潰瘍／ＣＬＩの治療及び／又は予防のための治療上有効な物質として使用するための上記化合物を包含する。
【００４８】
さらに本発明は、アレルギー性、炎症性及び／又は線維性疾患の治療的及び／又は予防的処置、特に、アレルギー、喘息、末梢動脈閉塞疾患、重症虚血肢、脆弱性アテローム硬化性プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血性再灌流障害、卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、アテローム血栓症及び／又は熱傷／糖尿病における潰瘍／ＣＬＩの治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、上記化合物の使用に関するものである。
【００４９】
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法及び中間体ならびに該中間体の製造方法に関するものである。
【００５０】
本発明化合物によるキマーゼの阻害は、以下に述べるペプチド基質アッセイにより立証できる。
【００５１】
キモトリプシン様化合物のための標準基質として４アミノ酸ペプチドＡＡＰＦを含む基質をキマーゼのために選択した（スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−［７−アミノ−４−メチルクマリン］；Lockhart BE, et al., “組換えヒト肥満細胞キマーゼ：ピキア・パストリス（Pichia pastoris）中での発現及び高活性酵素精製のための改善法” Biotechnol Appl Biochem. 即時公表対象として２００４年５月２６日に公表。原稿ＢＡ２００４４００７４））。このペプチドは、Bachem, Bubendorf, Switzerlandから純度９５％で合成された）。ヒト皮膚肥満細胞から精製されたキマーゼは、Calbiochem（Merck Biosciences, San Diego, California, USA）から入手した。アッセイ緩衝液は、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．０５Ｍ、トリスＨＣｌ、０．０５％ＣＨＡＰＳ（３−［（３−コラミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート）、０．１mg/mlヘパリン（ヘパリンナトリウム、Sigma、ブタ腸粘膜）、０．０２mM ＡＡＰＦ−基質、１nMキマーゼ（ｐＨ７．４）であった。このアッセイは、９６ウェルプレート（Packard Optiplate）中、０．０５ml容量、室温で実施した。キマーゼ活性は、基質から放出された遊離の７−アミノ−４−メチルクマリン由来の３４０／４４０nm（励起／発光）における蛍光の初期増加率によって示された。ＡＡＰＦ基質を含まないアッセイ緩衝液中、室温でキマーゼと共に３０分間プレインキュベートした後に、阻害性化合物による活性阻害を読み取った。その後、指示された濃度のＡＡＰＦ基質を添加することにより、アッセイを開始した。
【００５２】
本発明による活性化合物のＩＣ５０値は、好ましくは約１０００〜１nM、特に約３０〜１nMとなる。
【表１】
2010515699.tif 000013
【００５３】
式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は懸濁剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【００５４】
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉ及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒に調製する、当業者に周知である方法により実施できる。
【００５５】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００５６】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【００５７】
式Ｉの化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜約１０００mg、特に約１〜約３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１又は複数回の一日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。
【００５８】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【００５９】
実施例
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【００６０】
実施例１
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【００６１】
【化１１】
2010515699.tif 000014
【００６２】
ピリジン（２５ml）中の４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（CAS 445-02-3、１８ｇ）の氷冷却した溶液に、５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（CAS:404964-34-7、２．０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離剤としてヘプタン／クロロホルムを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（２．３５ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：４６５．９、４６８．０（Ｍ−Ｈ）−
【００６３】
実施例２
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ピリジン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【００６４】
【化１２】
2010515699.tif 000015
【００６５】
１，２−ジメトキシエタン（６ml）、エタノール（２ml）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（４．０ml）中の５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（０．５ｇ）及び４−ピリジンボロン酸（０．１９７ｇ）の懸濁液を、３〜４回脱ガスして酸素を除去し、次に  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６５ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、氷／水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（０．３５ｇ）を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６６】
実施例３
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
【００６７】
【化１３】
2010515699.tif 000016
【００６８】
本化合物を実施例２と同様にして、１，２−ジメトキシエタン（１．５ml）、エタノール（０．３２ml）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（１．０ml）中の５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（０．１２ｇ）及び２，６−ジフルオロピリジン−４−ボロン酸（０．０６３ｇ）から出発し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５５ｇ）を用いて調製し、標記化合物（０．０５５ｇ）を褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２０．２（Ｍ＋ ＮＨ４）＋
【００６９】
実施例４
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
【００７０】
【化１４】
2010515699.tif 000017
【００７１】
本化合物を実施例２と同様にして、１，２−ジメトキシエタン（１．５ml）、エタノール（０．３２ml）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（１．０ml）中の５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（０．１２ｇ）及び３−フルオロピリジン−４−ボロン酸水和物（０．０６１ｇ）から出発し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５０ｇ）を用いて調製し、標記化合物（０．０２５ｇ）を黄色を帯びた泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８５．３（Ｍ＋ Ｈ）＋
【００７２】
実施例５
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
【００７３】
【化１５】
2010515699.tif 000018
【００７４】
本化合物を実施例２と同様にして、１，２−ジメトキシエタン（１．５ml）、エタノール（０．３２ml）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（１．０ml）中の５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（０．１２ｇ）及び２−フルオロピリジン−４−ボロン酸（０．０７２ｇ）から出発し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６５ｇ）を用いて調製し、標記化合物（０．０８５ｇ）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：４８３．４（Ｍ−Ｈ）−
【００７５】
実施例６
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ピリジン−３−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【００７６】
【化１６】
2010515699.tif 000019
【００７７】
本化合物を実施例２と同様にして、１，２−ジメトキシエタン（１．５ml）、エタノール（０．３２ml）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（０．８ml）中の５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（０．１０ｇ）及び３−ピリジンボロン酸（０．０５２ｇ）から出発し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５０ｇ）を用いて調製し、標記化合物（０．０８６ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７８】
実施例７
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
【００７９】
【化１７】
2010515699.tif 000020
【００８０】
本化合物を実施例２と同様にして、１，２−ジメトキシエタン（１．５ml）、エタノール（０．３２ml）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（０．８ml）中の５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（０．１０ｇ）及び２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（０．０６５ｇ）から出発し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１２ｇ）を用いて調製し、標記化合物（０．０８１ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８１】
実施例８
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ピリミジン−５−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【００８２】
【化１８】
2010515699.tif 000021
【００８３】
本化合物を実施例２と同様にして、１，２−ジメトキシエタン（１．５ml）、エタノール（０．３２ml）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（０．８ml）中の５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（０．１０ｇ）及びピリミジン−５−ボロン酸（０．０５３ｇ）から出発し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１２ｇ）を用いて調製し、標記化合物（０．０４５ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：４６６．１（Ｍ−Ｈ）−
【００８４】
実施例９
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
【００８５】
【化１９】
2010515699.tif 000022
【００８６】
本化合物を実施例２と同様にして、１，２−ジメトキシエタン（１．５ml）、エタノール（０．３２ml）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（１．０ml）中の５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（０．１０ｇ）及び２−メトキシ−５−ピリミジンボロン酸（０．０６６ｇ）から出発し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１２ｇ）を用いて調製し、標記化合物（０．０６４ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８７】
実施例１０
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
【００８８】
【化２０】
2010515699.tif 000023
【００８９】
本化合物を実施例２と同様にして、１，２−ジメトキシエタン（１．５ml）、エタノール（０．３２ml）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（１．０ml）中の５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（０．１２ｇ）及び５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０７２ｇ）から出発し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１５ｇ）を用いて調製し、標記化合物（０．０６５ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９０】
実施例１１
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
【００９１】
【化２１】
2010515699.tif 000024
【００９２】
本化合物を実施例２と同様にして、１，２−ジメトキシエタン（１．５ml）、エタノール（０．３２ml）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（１．０ml）中の５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（０．１２ｇ）及び２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（０．０７２ｇ）から出発し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１５ｇ）を用いて調製し、標記化合物（０．０７０ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９３】
実施例１２
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
【００９４】
【化２２】
2010515699.tif 000025
【００９５】
クロロホルム（５．０ml）中の５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ピリジン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例２を参照、０．２７ｇ）の溶液に、８５％ ｍ−クロロ過安息香酸（０．１９５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、重炭酸溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルカラム（１０ｇ）のクロマトグラフィーに付して、標記化合物（０．０６５ｇ）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９６】
実施例１３
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メチルスルファニルメチル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド
【００９７】
【化２３】
2010515699.tif 000026
【００９８】
ａ）５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−メチルスルファニルメチル−フェニル）−アミド
【００９９】
【化２４】
2010515699.tif 000027
【０１００】
本化合物を実施例１と同様にして、４−ブロモ−２−メチルスルファニルメチル−フェニルアミン（Allen, David George; Eldred, Colin David; Judkins、Brian David; Mitchell, William Leonard, WO 9749699、４．６ｇ）及び５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（１．０６ｇ）から出発して調製して、所望の化合物（１．３ｇ）を褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：４５８．１、４６０．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１０１】
ｂ）５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メチルスルファニルメチル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド
本化合物を実施例２と同様にして、１，２−ジメトキシエタン（１０ml）、エタノール（２ml）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（２ml）中の５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−メチルスルファニルメチル−フェニル）−アミド（０．２３ｇ）及び４−ピリジンボロン酸（０．０９２ｇ）から出発し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５８ｇ）を用いて調製し、標記化合物（０．１５３ｇ）を褐色を帯びた泡状物（０．１５３ｇ）として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：４５７．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１０２】
実施例１４
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メタンスルフィニルメチル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド
【０１０３】
【化２５】
2010515699.tif 000028
【０１０４】
ａ）５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−メタンスルフィニルメチル−フェニル）−アミド
【０１０５】
【化２６】
2010515699.tif 000029
【０１０６】
クロロホルム（２５ml）中の５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−メチルスルファニルメチル−フェニル）−アミド（０．４６ｇ）（実施例１３ａを参照）の溶液に、８５％ ｍ−クロロ過安息香酸（０．２７２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、粗残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（０．３１ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：４７３．９、４７６．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１０７】
ｂ）５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−メタンスルフィニルメチル−フェニル）−アミド
【０１０８】
【化２７】
2010515699.tif 000030
【０１０９】
本化合物を実施例２と同様にして、１，２−ジメトキシエタン（１０ml）、エタノール（２ml）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（２ml）中の５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−メタンスルフィニルメチル−フェニル）−アミド（０．２３８ｇ）及び４−ピリジンボロン酸（０．０９２ｇ）から出発し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５８ｇ）を用いて調製し、標記化合物（０．０７７ｇ）を黄色を帯びた泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：４７３．３（Ｍ−Ｈ）−
【０１１０】
実施例１５
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メタンスルホニルメチル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド
【０１１１】
【化２８】
2010515699.tif 000031
【０１１２】
ａ）５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−メタンスルホニルメチル−フェニル）−アミド
【０１１３】
【化２９】
2010515699.tif 000032
【０１１４】
クロロホルム（２５ml）中の５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−メチルスルファニルメチル−フェニル）−アミド（０．４６ｇ）（実施例１３ａを参照）の溶液に、８５％ ｍ−クロロ過安息香酸（０．２７２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、粗残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（０．１３８ｇ）を褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：４９０．０、４９２．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１１５】
ｂ）５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メタンスルホニルメチル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド
本化合物を実施例２と同様にして、１，２−ジメトキシエタン（５ml）、エタノール（１ml）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（２ml）中の５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−メタンスルホニルメチル−フェニル）−アミド（０．１２３ｇ）及び４−ピリジンボロン酸（０．０４６２ｇ）から出発し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３５ｇ）を用いて調製し、標記化合物（０．０２９ｇ）を黄色を帯びた泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：４８９．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１１６】
実施例１６
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−エチル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド
【０１１７】
【化３０】
2010515699.tif 000033
【０１１８】
ａ）５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−エチル−フェニル）−アミド
【０１１９】
【化３１】
2010515699.tif 000034
【０１２０】
本化合物を実施例１と同様にして、ピリジン（２．０ml）中の４−ブロモ−２−エチルアニリン（CAS:45762-41-2、２．０ｇ）及び５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（０．２６５ｇ）から出発し、４時間調製して、所望の化合物（０．２０ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４５．０、４４７．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１２１】
ｂ）５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−エチル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド
本生成物を実施例２と同様にして、１，２−ジメトキシエタン（１．５ml）、エタノール（０．２５ml）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（０．９ml）中の５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−エチル−フェニル）−アミド（０．１０ｇ）及び４−ピリジンボロン酸（０．０４３ｇ）から出発し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１３ｇ）を用いて調製し、標記化合物（０．０２５ｇ）を黄色を帯びた泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
実施例１７
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【０１２３】
【化３２】
2010515699.tif 000035
【０１２４】
本化合物を実施例１と同様にして、ピリジン（２．０ml）中の４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（CAS: 175278-09-8、２．８２ｇ）及び５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（０．２６５ｇ）から出発し、１８時間調製して、所望の化合物（０．１２ｇ）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５０１．０、５０３．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１２５】
実施例１８
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ピリジン−４−イル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【０１２６】
【化３３】
2010515699.tif 000036
【０１２７】
本化合物を実施例２と同様にして、１，２−ジメトキシエタン（１．５ml）、エタノール（０．２５ml）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（０．６ml）中の５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．０７５ｇ）及び４−ピリジンボロン酸（０．０２９ｇ）から出発し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００９ｇ）を用いて調製し、標記化合物（０．０５５ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２８】
実施例１９
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド
【０１２９】
【化３４】
2010515699.tif 000037
【０１３０】
ジクロロメタン（１２．０ml）中の（４−ピリジン−４−イル）アニリン（CAS: 13296-04-3、０．２９０ｇ）の溶液に、５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（０．４４０ｇ）及びＤＭＡＰ（０．３０５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ジクロロメタン（１２ml）で希釈し、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（０．２０５ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：３９７．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１３１】
実施例２０
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メタンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
【０１３２】
【化３５】
2010515699.tif 000038
【０１３３】
ａ）４−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン
【０１３４】
【化３６】
2010515699.tif 000039
【０１３５】
１−ブロモ−４−クロロベンゼン（１２．２５ｇ）を、クロロスルホン酸（５６ｇ）に５〜１０℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を１３０℃に１６時間加熱した。冷却した後、混合物を十分に撹拌した氷／水（５００ml）にゆっくりと流し込み、撹拌をさらに３０分間続けた。無色の沈殿物を濾過により回収した。湿ったフィルターケーキをジクロロメタンに取り、水から分離し、有機相を乾燥させて、蒸発乾固（１４．１ｇ）した。２つの異性体の乾燥した混合物を、ＴＨＦ（２０ml）に溶解し、水（１００ml）中の亜硫酸ナトリウム（１５．３ｇ）の溶液に加えた。反応は発熱性であり、ｐＨは下がった。氷及び濃ＮａＯＨを加えて、温度を２０〜３０℃で及びｐＨを約９で保持した。次に反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃ＨＣｌでｐＨ９をｐＨ１に酸性化し、冷却した。沈殿物を濾別し、冷水で洗浄し、高真空下、Ｐ２Ｏ５で一晩乾燥させて、無色のスルフィン酸誘導体（１０．５ｇ）を得た。この酸をＤＭＦ（１００ml）に溶解し、ヨウ化メチル（１３ｇ）を加え、続いて炭酸カリウム（１４．０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、高真空下で濃縮した。残留物に水を加え、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、まだ２異性体の混合物であるメチルスルホニル誘導体（９．１ｇ）を生成した。この混合物（９．０ｇ）をジメトキシエタン（４００ml）及びエタノール（９０ml）に溶解し、２M 炭酸ナトリウム水溶液（２００ml）で置換した。反応混合物を数回脱ガスし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．０ｇ）を加えた。混合物を８０℃に１６時間加熱し、濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン／水に取り、抽出し、乾燥させて、濃縮した。固体の残留物をエーテルに取り、濾過し、洗浄し、乾燥させて、所望の化合物（５．５４ｇ）をオフホワイト色の結晶として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６７．１（Ｍ）
【０１３６】
ｂ）ベンジル−（２−メタンスルホニル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミン
【０１３７】
【化３７】
2010515699.tif 000040
【０１３８】
ベンジルアミン（２３ml）中の４−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン（５．５ｇ）の懸濁液を、１６０℃に４時間加熱し、高真空下で濃縮した。残留物を氷／水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥させて、濃縮した；残留物を、ヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。画分を含有する化合物を蒸発させ、残留物をメタノール／エーテルから結晶化して、所望の化合物（５．７５ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３９】
ｃ）２−メタンスルホニル−４−ピリジン−４−イル−フェニルアミン
【０１４０】
【化３８】
2010515699.tif 000041
【０１４１】
ジオキサン／メタノール  １：１（１００ml）中のベンジル−（２−メタンスルホニル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミン（２．０ｇ）の溶液に、２N ＨＣｌ（５ml）及びパラジウム黒（１．０ｇ）を加えた。反応混合物を１．１bar及び室温で１８時間水素化した。触媒をマイクロフィルターで濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発乾固して、所望の化合物（１．４５ｇ）を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４２】
ｄ）２−メタンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニルアミン；酢酸を含む化合物
【０１４３】
【化３９】
2010515699.tif 000042
【０１４４】
酢酸（１５ml）中の２−メタンスルホニル−４−ピリジン−４−イル−フェニルアミン（０．７０ｇ）及び酸化白金（０．７０ｇ）の懸濁液を、１．１bar及び８０℃で８時間水素化した。反応混合物を室温に冷まし、マイクロフィルターで濾過し、酢酸で洗浄し、濃縮乾固して、標記化合物（０．８９ｇ）を明黄色で無定形の粉末として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４５】
ｅ）４−（４−アミノ−３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【０１４６】
【化４０】
2010515699.tif 000043
【０１４７】
２−メタンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニルアミンの溶液；ジクロロメタン（３０ml）中の酢酸（１．５ｇ）を含む化合物の溶液に、ジ−tert−ブチルカルボナート（１．１５ｇ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ml）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（０．６４ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４８】
ｆ）４−［４−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【０１４９】
【化４１】
2010515699.tif 000044
【０１５０】
無水ＤＭＳＯ（３ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０〜６５％、０．０３０ｇ）の氷冷却した懸濁液に、４−（４−アミノ−３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．１０６ｇ）を加えた。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、無水ＤＭＳＯ（１ml）中の５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（０．２３７ｇ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、氷／水／１N ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（０．０２５ｇ）を黄色を帯びた泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：５８１．３（Ｍ−Ｈ）−
【０１５１】
ｇ）５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メタンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
酢酸エチル（１ml）中の４−［４−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．０２５ｇ）の溶液を、２．５N ＨＣｌ／酢酸エチル（２ml）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。エーテル（２０ml）を加え、沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄し、高真空下、Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、標記化合物（０．０２０ｇ）を黄色を帯びた粉末として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５２】
実施例２１
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メタンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド
【０１５３】
【化４２】
2010515699.tif 000045
【０１５４】
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メタンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド塩酸塩（実施例２０ｇを参照、６mg）を、アセトニトリル／水／ギ酸を用いるＨＰＬＣ−カラムに通し、標記化合物（３mg）をオフホワイト色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５５】
実施例２２
ナフタレン−２−スルホン酸（２−メタンスルホニル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド
【０１５６】
【化４３】
2010515699.tif 000046
【０１５７】
ピリジン（０．５ml）中の２−メタンスルホニル−４−ピリジン−４−イル−フェニルアミン（実施例２０ｃを参照、０．０４６ｇ）の溶液に、ナフタレン−２−スルホクロリド（０．０５１ｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタン／メタノール／アンモニアを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（０．０２５ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５８】
実施例２３
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メタンスルホニル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド
【０１５９】
【化４４】
2010515699.tif 000047
【０１６０】
本化合物を実施例２０ｆと同様にして、テトラヒドロフラン（１０ml）及び５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（０．２６５ｇ）中の２−メタンスルホニル−４−ピリジン−４−イル−フェニルアミン（実施例２０ｃを参照、０．２７ｇ）から出発し、水素化ナトリウム（０．１０ｇ）を用いて室温で１８時間調製し、標記化合物（０．０２５ｇ）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：４７５．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１６１】
実施例２４
４−［３−メタンスルホニル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【０１６２】
【化４５】
2010515699.tif 000048
【０１６３】
ジクロロメタン（２．０ml）中の４−（４−アミノ−３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（実施例２０ｅを参照、０．０５０ｇ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホニルクロリド（０．０３６ｇ；Chan, Ming Fai; Wu, Chengde; Raju、Bore Gowda; Kogan, Timothy; Kois, Adam; Verner, Erik Joel; Castillo、Rosario Silvestre; Yalamorri、Venkatachalapathi; Balaji、Vitukudi Narayanaiyengar、US 5962490を参照）及びＤＭＡＰ（０．０２１ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、冷却し、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに直接付して、標記化合物（０．０４８ｇ）を黄色を帯びた泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：５４６．５（Ｍ−Ｈ）−
【０１６４】
実施例２５
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸（２−メタンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
【０１６５】
【化４６】
2010515699.tif 000049
【０１６６】
４−［３−メタンスルホニル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．０３８ｇ）の溶液を、２．５N ＨＣｌ／酢酸エチル（２．５ml）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にエーテル（２０ml）を加えた。沈殿物を回収し、エーテルで洗浄し、高真空下、Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、標記化合物（０．０３２ｇ）をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：４４６．４（Ｍ−Ｈ）−
【０１６７】
実施例２６
６−フルオロ−ナフタレン−２−スルホン酸（２−メタンスルホニル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド
【０１６８】
【化４７】
2010515699.tif 000050
【０１６９】
ジクロロメタン（１．０ml）中の２−メタンスルホニル−４−ピリジン−４−イル−フェニルアミン（実施例２０ｃを参照、０．２７ｇ）及び６−フルオロ−ナフタレン−２−スルホニルクロリド（０．１４８ｇ；Brown, George Robert; Stokes, Elaine Sophie Elisabeth; Waterson, David; Wood、Robin. WO 9706802を参照）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．０３７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに直接付して、標記化合物（０．０９８ｇ）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７０】
実施例２７
１Ｈ−インドール−２−スルホン酸（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
【０１７１】
【化４８】
2010515699.tif 000051
【０１７２】
ａ）２−（４−ピリジン−４−イル−フェニルスルファモイル）−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【０１７３】
【化４９】
2010515699.tif 000052
【０１７４】
１，２−ジクロロエタン（５．０ml）中の（４−ピリジン−４−イル）アニリン（CAS: 13296-04-3、０．０５４ｇ）及び２−クロロスルホニル−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．１２０ｇ；Shankar, Bandarpalle B.; Gilbert, Eric; Rizvi, Razia K.; Huang, Chunli; Kozlowski, Joseph A.; McCombie, Stuart; Shih, Neng-Yang. WO 2006002133を参照）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．０４７ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（０．０７０ｇ）を無色の粉末として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７５】
ｂ）１Ｈ−インドール−２−スルホン酸（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
酢酸エチル（１．０ml）中の２−（４−ピリジン−４−イル−フェニルスルファモイル）−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．０３０ｇ）の溶液に、３．５N ＨＣｌ／酢酸エチル（２．０ml）を加えた。反応混合物を４５℃で８時間撹拌し、次にエーテル（４０ml）で希釈した。沈殿物を回収し、エーテルで洗浄し、高真空下、Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、標記化合物（０．０２５ｇ）を無色で無定形の粉末として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７６】
実施例２８
５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸（２−メタンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
【０１７７】
【化５０】
2010515699.tif 000053
【０１７８】
ａ）５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホニルクロリド
【０１７９】
【化５１】
2010515699.tif 000054
【０１８０】
無水エーテル（１００ml）中の１−メチル−５−フルオロインドール（CAS: 116176-92-2、１．９８ｇ）の溶液に、tert−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７N、１２．４ml）を−７８℃で滴下した。反応混合物をその温度で６０分間撹拌し、次に二酸化硫黄を、発熱反応が停止するまで溶媒の表面に通した。混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、濃縮乾固した。粗残留物をジクロロメタン（１００ml）に懸濁し、ＮＣＳ（２．９４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、氷／水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物（０．４０５ｇ）を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４７．１（Ｍ）
【０１８１】
ｂ）４−［４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニル−フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【０１８２】
【化５２】
2010515699.tif 000055
【０１８３】
１，２−ジクロロエタン（３．０ml）中の４−（４−アミノ−３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（実施例２４ｅを参照、０．０４８ｇ）の溶液に、５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホニルクロリド（０．０３５ｇ）及びＤＭＡＰ（０．０２５ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で７２時間撹拌し、ジクロロメタン（２ml）で希釈し、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（０．０１９ｇ）をオフホワイト色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：５６４．３（Ｍ−Ｈ）−
【０１８４】
ｃ）５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸（２−メタンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
【０１８５】
【化５３】
2010515699.tif 000056
【０１８６】
４−［４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．０１９ｇ）の溶液を、２．５N ＨＣｌ／酢酸エチル（２．５ml）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にエーテル（２０ml）を加えた。沈殿物を回収し、エーテルで洗浄し、高真空下、Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、標記化合物（０．０１４ｇ）をオフホワイト色で無定形の粉末として生成した。ＭＳ（ＩＳＮ）：４６４．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１８７】
実施例２９
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸（４−ピリジン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド塩酸塩
【０１８８】
【化５４】
2010515699.tif 000057
【０１８９】
ａ）５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【０１９０】
【化５５】
2010515699.tif 000058
【０１９１】
ＴＨＦ（２５ml）中の５−フルオロ−３−メチル−インドール（CAS: 392-13-2、２．５ｇ）の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート（４．０２ｇ）及びＤＭＡＰ（０．２０５ｇ）を０〜５℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮し、残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（３．１５ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９２】
ｂ）２−クロロスルホニル−５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【０１９３】
【化５６】
2010515699.tif 000059
【０１９４】
本化合物を実施例２８ａと同様にして、エーテル／ＴＨＦ  １：２（１５ml）中の５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．０ｇ）から出発し、１．７N tert−ＢｕＬｉ（２．８５ml）、ＳＯ２−気体及びＮＣＳ（０．５９ｇ）を用いて調製し、標記化合物（０．８０ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３４７．２、２４７．１（Ｍ及びＭ−Ｂｏｃ）
【０１９５】
ｃ）２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファモイル）−５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【０１９６】
【化５７】
2010515699.tif 000060
【０１９７】
本化合物を実施例１と同様にして、ピリジン（５ml）中の２−クロロスルホニル−５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．２９ｇ）及び２−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオリド（２．０ｇ）から出発し、室温で７日間撹拌することにより調製して、標記化合物（０．０９５ｇ）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：５５１．４、５４９．３（Ｍ−Ｈ）−
【０１９８】
ｄ）５−フルオロ−３−メチル−２−（４−ピリジン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファモイル）−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【０１９９】
【化５８】
2010515699.tif 000061
【０２００】
本化合物を実施例２と同様にして、１，２−ジメトキシエタン（５．０ml）、エタノール（０．４ml）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（０．８ml）中の２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファモイル）−５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．１０８ｇ）、４−ピリジンボロン酸（０．０３６ｇ）から出発し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２３ｇ）を用いて調製し、所望の化合物（０．０５８ｇ）を褐色を帯びた泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：５４８．３（Ｍ−Ｈ）−
【０２０１】
ｅ）５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸（４−ピリジン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド塩酸塩
本化合物を実施例２７ｂと同様にして、５−フルオロ−３−メチル−２−（４−ピリジン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファモイル）−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．０５２ｇ）、２．５N ＨＣｌ／酢酸エチル（１０．０ml）から出発して調製し、標記化合物（０．０４１ｇ）を褐色を帯びた無定形の粉末として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：４４８．４（Ｍ−Ｈ）−
【０２０２】
実施例３０
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸（４−ピリジン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０２０３】
【化５９】
2010515699.tif 000062
【０２０４】
ａ）５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール
【０２０５】
【化６０】
2010515699.tif 000063
【０２０６】
ＤＭＦ（２０ml）中の５−フルオロ−３−メチル−インドール（CAS: 392-13-2、２．５ｇ）の溶液に、水酸化カリウム（１．４１ｇ）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、ヨードメタン（２．８５ｇ）を０〜５℃で滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、高真空下で濃縮した。残留物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させて、濃縮した。粗残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（２．１５ｇ）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：１６３．１（Ｍ）
【０２０７】
ｂ）５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−スルホニルクロリド
【０２０８】
【化６１】
2010515699.tif 000064
【０２０９】
本化合物を実施例２８ａと同様にして、エーテル／ＴＨＦ  １：２（１５ml）中の５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール（１．０ｇ）から出発し、１．７Ｎ tert−ＢｕＬｉ（４．３３ml）、ＳＯ２気体及びＮＣＳ（０．９０ｇ）を用いて調製し、標記化合物（０．２７ｇ）を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：２４１．９（Ｍ−Ｆ）
【０２１０】
ｃ）５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０２１１】
【化６２】
2010515699.tif 000065
【０２１２】
本化合物を実施例１と同様にして、ピリジン（５ml）中の５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−スルホニルクロリド（０．２５ｇ）及び２−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオリド（２．３ｇ）から出発し、３５℃で１８時間調製して、標記化合物（０．２９３ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：５５１．４、５４９．３（Ｍ−Ｈ）−
【０２１３】
ｄ）５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸（４−ピリジン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
本生成物を実施例２と同様にして、１，２−ジメトキシエタン（５．０ml）、エタノール（１．０ml）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（１．０ml）中の５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（０．１００ｇ）、４−ピリジンボロン酸（０．０４０ｇ）から出発し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２５ｇ）を用いて調製し、標記化合物（０．０５８ｇ）を褐色を帯びた泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：４６２．４（Ｍ−Ｈ）−
【０２１４】
実施例３１
５−フルオロ−３−イソブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ピリジン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０２１５】
【化６３】
2010515699.tif 000066
【０２１６】
ａ）５−フルオロ−３−イソブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン
【０２１７】
【化６４】
2010515699.tif 000067
【０２１８】
ＴＨＦ（３０ml）中の３−ブロモメチル−５−フルオロベンゾチオフェン（２．０ｇ；Raga, Manuel; Palacin、Celia; Castello、Josep Maria; Ortiz、Jose A.; Cuberes, Maria Rosa; Moreno-Manas、Marcial, Eur. J. Med. Chem. (1986), 21(4), 329-32を参照）の溶液に、イソプロピル臭化マグネシウム（１．０M、１６．６ml）を５分間かけて加えた。反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、冷却し、氷／水及び塩化アンモニウム溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／塩化メチレンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（１．３５ｇ）を黄色を帯びた油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２０８．３（Ｍ）
【０２１９】
ｂ）５−フルオロ−３−イソブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
【０２２０】
【化６５】
2010515699.tif 000068
【０２２１】
クロロホルム（１０ml）中の５−フルオロ−３−イソブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン  ０．５５ｇ）の溶液に、クロロスルホン酸（１．５４ｇ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌し、氷／水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機相を水及び重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（０．４９ｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３０６．８（Ｍ）
【０２２２】
ｃ）５−フルオロ−３−イソブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０２２３】
【化６６】
2010515699.tif 000069
【０２２４】
本化合物を実施例１と同様にして、ピリジン（５ml）中の５−フルオロ−３−イソブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（０４４ｇ）、２−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオリド（３．４４ｇ）から出発し、室温で１８時間調製して、所望の化合物（０．２４ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：５０８．２、５１０．３（Ｍ−Ｈ）−
【０２２５】
ｄ）  ５−フルオロ−３−イソブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ピリジン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
本化合物を実施例２と同様にして、１，２−ジメトキシエタン（７ml）、エタノール（１ml）及び２モル炭酸ナトリウム（２．０ml）中の５−フルオロ−３−イソブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（０．１０ｇ）及び４−ピリジンボロン酸（０．０３６ｇ）から出発し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２７ｇ）を用いて調製し、標記化合物（０．４７ｇ）を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：５０７．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２２６】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０２２７】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２２８】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０２２９】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２３０】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ポリエチレングリコール400       １５０．０mg
酢酸                        ｐＨ５．０を得るのに適切な量
注射用水                    全量を１．０mlするまで適量
【０２３１】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０２３２】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分的硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル剤の重量                    １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
酸化鉄黄                                １．１mg
【０２３３】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２３４】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０２３５】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
2010515699.tif 000083
2010515699.tif 000084
2010515699.tif 000085
2010515699.tif 000086