(57)【要約】  Ｒ−バクロフェンの徐放性経口剤形、及びそのような剤形を経口投与することを含む、疾患の治療方法が開示される。
2010515754.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤を含む経口剤形であり、前記錠剤が(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸又はその医薬として許容される塩、少なくとも１つの放出速度を変更するポリマー、及び少なくとも１つのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む、前記経口剤形。
【請求項２】
前記(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸が、治療的に有効な量で存在する、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項３】
前記治療的に有効な量が、２ｍｇ相当量のＲ−バクロフェンから４０ｍｇ相当量のＲ−バクロフェンまでを含む、請求項２に記載の経口剤形。
【請求項４】
前記治療的に有効な量が、患者において中等度の鎮静作用及び運動活動の機能障害を引き起こす量よりも少ない、請求項２に記載の経口剤形。
【請求項５】
前記(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸が、約５ｍｇ〜約８０ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項６】
前記少なくとも１つの放出速度を変更するポリマーが、ポリ(エチレン)オキシド、ポリ酢酸フタル酸ビニルポリマー、及びメタクリル酸アンモニオアルキルコポリマーから選択される、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項７】
前記放出速度を変更するポリマーがポリ(エチレン)オキシドであり、並びに前記剤形が約３重量％〜約５重量％の(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、約３５重量％〜約４５重量％のポリ(エチレン)オキシド、及び１５重量％〜約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項６に記載の経口剤形。
【請求項８】
絶食したヒト患者への約５ｍｇ〜約１４０ｍｇの範囲の(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸の経口投与後、約２２０％〜約３４０％の範囲の(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の相対的な経口生体利用効率が得られ、その生体利用効率が、少なくとも１つの即時放出剤形の等量の(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の経口投与後のものに対して相対的である、請求項７に記載の経口剤形。
【請求項９】
絶食したヒト患者への約５ｍｇ〜約１４０ｍｇの範囲の(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸の経口投与後、
Ｃmax／投薬量の比率が約３．０ (１０6・ｍＬ) -1〜約７．５ (１０6・ｍＬ) -1の範囲であり；
Ｃmax／Ｃ12の比率が約３．０〜約６．２の範囲であり；及び
ＡＵＣ0-inf／投薬量の比率が約３３ｈ／１０6・ｍＬ〜約５０ｈ／１０6・ｍＬの範囲である
ことにより特徴付けられる、絶食したヒト患者の血中(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の薬物動態学的プロフィールが得られる、請求項７に記載の経口剤形。
【請求項１０】
前記放出速度を変更するポリマーがポリ酢酸フタル酸ビニルであり、並びに前記剤形が約３重量％〜約５重量％の(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、約２５重量％〜約３５重量％のポリ酢酸フタル酸ビニル、及び２０重量％〜約３０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項６に記載の経口剤形。
【請求項１１】
絶食したヒト患者への約５ｍｇ〜約１４０ｍｇの範囲の(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸の経口投与後、約１５０％〜約３５０％の範囲の(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の相対的な経口生体利用効率が得られ、その生体利用効率が、少なくとも１つの即時放出剤形の等量の(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の経口投与後のものに対して相対的である、請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項１２】
絶食したヒト患者への約５ｍｇ〜約１４０ｍｇの範囲の(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸の経口投与後、
Ｃmax／投薬量の比率が約２．３ (１０6・ｍＬ) -1〜約５．８ (１０6・ｍＬ) -1の範囲であり；
Ｃmax／Ｃ12の比率が約１．５〜約４．３の範囲であり；及び
ＡＵＣ0-inf／投薬量の比率が約２５ｈ／１０6・ｍＬ〜約４８ｈ／１０6・ｍＬの範囲である
ことにより特徴付けられる、絶食したヒト患者の血中(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の薬物動態学的プロフィールが得られる、請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項１３】
前記放出速度を変更するポリマーがメチルメタクリル酸アンモニオアルキルコポリマーであり、並びに前記剤形が約３重量％〜約５重量％の(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、約１２重量％〜約２２重量％のメタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー、及び３０重量％〜約４０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項６に記載の経口剤形。
【請求項１４】
絶食したヒト患者への約５ｍｇ〜約１４０ｍｇの範囲の(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸の経口投与後、約１００％〜約２００％の範囲の(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の相対的な経口生体利用効率を提供し、その生体利用効率が、少なくとも１つの即時放出剤形の等量の(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の経口投与後のものに対して相対的である、請求項１４に記載の経口剤形。
【請求項１５】
絶食したヒト患者への約５ｍｇ〜約１４０ｍｇの範囲の(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸の経口投与後、
Ｃmax／投薬量の比率が約１．０(１０6・ｍＬ) -1〜約２．２(１０6・ｍＬ) -1の範囲であり；
Ｃmax／Ｃ12の比率が約１．３〜約２．９の範囲であり；及び
ＡＵＣ0-inf／投薬量の比率が約２１ｈ／１０6・ｍＬ〜約３４ｈ／１０6・ｍＬの範囲である、
ことにより特徴付けられる、絶食したヒト患者の血中(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の薬物動態学的プロフィールが得られる、請求項１３に記載の経口剤形。
【請求項１６】
絶食したヒト患者への約５ｍｇ〜約１４０ｍｇの範囲の(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸の１日１回の経口投与後、
ＣSS,max／投薬量の比率が約１．４(１０6・ｍＬ) -1〜約３．０(１０6・ｍＬ) -1の範囲であり；
ＣSS,min／投薬量の比率が約０．２６(１０6・ｍＬ) -1〜約０．７０(１０6・ｍＬ) -1の範囲であり；
ＣSS,max／ＣSS,minの比率が約１．１〜約９．１の範囲であり；及び
ＡＵＣ0-i24／投薬量の比率が約１６ｈ／１０6・ｍＬ〜約３５ｈ／１０6・ｍＬの範囲である、
ことにより特徴付けられる、ヒト患者の血中(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の定常状態の薬物動態学的プロフィールが得られる、請求項１３に記載の経口剤形。
【請求項１７】
ＣSS,max／投薬量の比率が約１．８(１０6・ｍＬ) -1〜約２．６(１０6・ｍＬ) -1の範囲であり；
ＣSS,min／投薬量の比率が約０．３７(１０6・ｍＬ) -1〜約０．５９(１０6・ｍＬ) -1の範囲であり；
ＣSS,max／ＣSS,minの比率が約３．１〜約７．１の範囲であり；及び
ＡＵＣ0-i24／投薬量の比率が約２１ｈ／１０6・ｍＬ〜約３０ｈ／１０6・ｍＬの範囲である、
請求項１６に記載の経口剤形。
【請求項１８】
絶食したヒト患者への約５ｍｇ〜約１４０ｍｇの範囲の(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸の１日２回の経口投与後、
ＣSS,max／投薬量の比率が約２．２(１０6・ｍＬ) -1〜約５．２(１０6・ｍＬ) -1の範囲であり；
ＣSS,min／投薬量の比率が約１．２(１０6・ｍＬ) -1〜約２．２(１０6・ｍＬ) -1の範囲であり；
ＣSS,max／ＣSS,minの比率が約１．１〜約３．５の範囲であり；及び
ＡＵＣ0-i24／投薬量の比率が約４２ｈ／１０6・ｍＬ〜約７６ｈ／１０6・ｍＬの範囲である
ことにより特徴付けられる、ヒト患者の血中(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の定常状態の薬物動態学的プロフィールが得られる、請求項１３に記載の経口剤形。
【請求項１９】
ＣSS,max／投薬量の比率が約３．０(１０6・ｍＬ) -1〜約４．４(１０6・ｍＬ) -1の範囲であり；
ＣSS,min／投薬量の比率が約１．４(１０6・ｍＬ) -1〜約２．０(１０6・ｍＬ) -1の範囲であり；
ＣSS,max／ＣSS,minの比率が約１．７〜約２．９の範囲であり；及び
ＡＵＣ0-i24／投薬量の比率が約５１ｈ／１０6・ｍＬ〜約６７ｈ／１０6・ｍＬの範囲である、
請求項１７に記載の経口剤形。
【請求項２０】
前記(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸が約５ｍｇ〜約８０ｍｇの量で存在する、請求項７、１０、及び１３のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項２１】
患者の疾患を治療する方法であり、前記疾患が、痙直、胃食道逆流疾患、嘔吐、咳、麻薬中毒又は乱用、アルコール中毒又は乱用、ニコチン中毒又は乱用、神経障害痛、及び筋骨格痛から選択され、そのような治療を必要とする患者に請求項１に記載の少なくとも１つの経口剤形を経口投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
前記疾患が痙直である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患が胃食道逆流疾患である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記疾患が神経障害痛であり、そして前記神経障害痛が、ヘルペス後神経痛、末梢神経障害、三叉神経痛、疼痛を伴う糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害痛、癌性疼痛、及び線維筋痛から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患が筋骨格痛であり、そして前記筋骨格痛が、緊張性頭痛及び下背部痛から選択される、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００７年１月１１日に出願された米国仮出願第60/884,598号の35 U. S . C. § 119(e)を基礎として利益を主張し、その出願は、その全てにおいて本明細書中で参照されることにより援用される。
【０００２】
本開示は、Ｒ−バクロフェンの徐放性剤形、及びそのような剤形を経口投与することを含む、疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
(±)−４−アミノ−３−(４クロロフェニル)酪酸(バクロフェン)は、ＧＡＢＡB受容体を選択的に活性化し、神経過分極を引き起こす、ガンマ−アミノ酪酸(即ち、ＧＡＢＡ)の類似体の一つである。ＧＡＢＡB受容体は、一次感覚線維が到達(ｅｎｄ)する脊髄のラミナＩ−ＩＶに配されている。これらのＧ−タンパク質連結型受容体は、ある神経においてＫ+選択的イオンチャネルにより伝導性を活性化し、そしてＣａ2+チャネルにより誘起される電流を減少させ得る。バクロフェンは、前シナプスにおける興奮性神経伝達物質の放出に阻害効果を有し、そしてまた、後シナプスにおいても、運動ニューロンの発火を減少するように振る舞う(Bowery, Trends Pharmacol. Sci. 1989, 10, 401-407;及びMisgeld et al, Prog. Neurobiol. 1995, 46, 423-462を参照されたい)。
【０００４】
哺乳類におけるバクロフェンの主要な医薬的効果は筋緊張の減少であり、その結果本薬物は、しばしば痙直の治療に使用される。痙直は皮質脊髄路の障害に関連し、そしてそれは神経学的疾患の一般的な合併症である。痙直が顕著な症状であり得る疾患及び条件には、脳性麻痺、多発性硬化症、脳梗塞、頭部脊髄損傷、器質性脳障害、酸素欠乏症、及び神経変性疾患が含まれる。痙直の患者は、筋肉の凝り、不随意性痙攣、及び疼痛を訴える。これらの疼痛性痙攣は、自然発生的であるか、又は患者への接触等の軽微な感覚刺激により誘発され得る。
【０００５】
また、バクロフェンは、胃食道逆流疾患の制御(van Herwaarden et al, Aliment. Pharmacol Ther. 2002, 16(9), 1655-62; Ciccaglione and Marzio, Gut 2003, 52(4), 464-10; Andrews et al. , 米国特許第6,117,908号;及びFara et al, WO 02/096404)；アルコール中毒における断酒の促進(Gessa et al, WO 01/26638)；禁煙の促進(Gessa et al, WO 01/08675)；麻薬剤の嗜癖傾向の減少(Robson et al, 米国特許第4,126,684号)；嘔吐の治療(Bountra et al, 米国特許第5,719,185号)；咳の治療のための咳止めとしてcough (Kreutner et al, 米国特許第5,006,560号)；神経障害痛の治療(例えば、Fromm et al., Neurology 1981, 31(6), 683-7;及びRingel and Roy, Ann Neurol 1987, 21(5), 514-5を参照されたい)；並びに筋骨格痛の治療(例えば、Hering-Hanit, Cephalalgia 1999, 19(6), 589-591; Hering-Hanit and Gadoth, Headache 2000, 40(1), 48- 51; Freitag, CNS Drugs 2003, 17(6), 373-81; Slonimski et al, RegAnesth Pain Med 2004, 29(3), 269-76を参照されたい)に有用である。
【０００６】
バクロフェンは、経口的に、又は外科的に埋め込まれたプログラム可能なポンプによる髄腔内送達により投与され得る。薬物は消化管から急速に吸収され、そして約３〜４時間の排除半減期を有する。バクロフェンは、肝臓で部分的に代謝されるが、多くは変化せずに腎臓により排出される。バクロフェンの短い半減期により、１日に３回又は４回に分けて約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲の典型的な経口投与計画で頻繁な投与が必要となる。約８０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬの濃度の血中バクロフェンラセミ体は、患者におけるこれらの医薬として効果的な投与により生じる(Katz, Am. J. Phys. Med. Rehabil 1988, 67(3), 108-16;及びKrach, J Child Neurol. 2001, 16(1), 31-6)。バクロフェンが経口的に与えられたとき、鎮静作用は、特に高い投与量において、副作用の一つである。認知機能障害、混乱、記憶喪失、目まい、衰弱、運動失調、及び起立性低血圧症は、他の一般的に引き起こされるバクロフェン治療の副作用である。
【０００７】
髄腔内投与は、経口バクロフェンの耐え難い副作用が見出された患者に、しばしば推奨される。バクロフェンの髄腔内使用は、経口的に必要とされる量の１／１００th未満の投与で痙直の効果的な治療を可能とする。これは、脊髄くも膜下腔に直接投与されることで、脊髄の背角に位置するＧＡＢＡB受容体への速やかな到達が可能となるためである。しかしながら、ポンプの外科的な埋め込みは、不都合な、そして機械的、又は医学的合併症を生じ得る(例えば、カテーテル置換、よじれ、又は閉塞、ポンプの故障、敗血症、及び深部静脈血栓症が挙げられる)。バクロフェン治療の急な中止(例えば、機械の故障)は、幻覚、混乱、興奮、及び発作等の、深刻な禁断症状を引き起こし得る(Sampathkumar et al., Anesth. Analg. 1998, 57, 562-563)。
【０００８】
臨床的に処方されるバクロフェン産物（Ｌｉｎｏｓｅｓａｌ(商標))は、ラセミ体としてのみ入手可能であるが、ＧＡＢＡB受容体アゴニスト活性は、１つの光学異性体、Ｒ−(−)−バクロフェン(２)(Ｌ−バクロフェンとも称される)のみが保持する。
【０００９】
【化１】
2010515754.tif 000003
【００１０】
その他の光学異性体、Ｓ−バクロフェン(３)は、Ｒ−バクロフェンのＧＡＢＡB受容体における活動を拮抗阻害し、そしてラット脊髄において抗侵害受容作用を呈する(Terrence et al, Pharmacology 1983, 27, 85-94;及びSawynok et al, Pharmacology 1985, 31, 248-259)。経口投与されたＲ−バクロフェンは、経口投与されたラセミ体バクロフェンよりも約５倍強力であることが報告されており、１日３回の２ｍｇのＲ−バクロフェンの投与計画は、１日３回の１０ｍｇのラセミ体バクロフェンの投与計画と同等である(Fromm et al, Neurology 1987, 37(11), 1725-8)。更に、Ｒバクロフェンの投与後の副作用プロフィールは、同等に有効な投与量のラセミ体バクロフェンと比較して顕著に減少する。
【００１１】
両性イオンアミノ酸として、バクロフェンは、細胞膜を横切る効果的な受動透過にとって必要な物理化学的特徴を欠いている。消化管及び血液脳関門(ＢＢＢ)を横切る薬物の通行は主として、受動拡散によるよりも、能動輸送過程に誘起される。従って、バクロフェンは、ロイシン等の中性α−アミノ酸、並びにβ−アラニン及びタウリン等のβ−アミノ酸により共有される能動輸送気候の基質である(van Bree et al, Pharm. Res. 1988, 5, 369-371; Cercos-Fortea et al, Biopharm. Drug. Disp. 1995, 16, 563-577; Deguchi et al, Pharm. Res. 1995, 12, 1838-1844; and Moll-Navarro et al, J. Pharm. Sci. 1996, 55, 1248-1254)。ＢＢＢを横切る輸送は立体選択的であり、活性Ｒ−光学異性体(２)の選択的な取り込みが報告されている(van Bree et al, Pharm. Res. 1991, 8, 259-262)。加えて、ＢＢＢの毛細血管内皮細胞に局在する有機アニオン輸送体は、脳からのバクロフェンの流出に関与している(Deguchi et al, supra; and Ohtsuki et al., J. Neurochem. 2002, 83, 57-66)。３−(ｐ−クロロフェニル)ピロリジンは、バクロフェンのＣＮＳ透過性プロドラッグとして記載されている(Wall et al, J. Med. Chem. 1989, 32, 1340-1348)。他のＧＡＢＡBアゴニストのプロドラッグは、Bryans et al, WO 01/90052; Bryans et al, EP1178034; Cundy et al, 米国特許第6,992,076号; Gallop et al, 米国特許第6,818,787号, 6,927,036号,及び6,972,341号;並びにRaillard et al, 米国特許第7,232,924号に記載されている。
【００１２】
(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、(１)は、
【００１３】
【化２】
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【００１４】
ＧＡＢＡBアゴニストＲ−バクロフェン(２)((±)−４−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸)のプロドラッグであり、経口投与又は哺乳類の大腸内への直接投与のいずれのときも、Ｒ−バクロフェンとして高い生体利用効率を呈する(Gallop et al, 米国特許第7,109,239号及び第7,227,028号)。
【００１５】
化合物(１)の投与後のＲ−バクロフェンの高い経口生体利用効率は、徐放性経口剤形を含む経口剤形における化合物(１)の有効な使用、あるいはそのような経口剤形の、痙直及び胃食道逆流疾患等の疾患の治療(van Herwaarden et al , Aliment. Pharmacol. Ther. 2002, 16(9), 1655-62; Ciccaglione and Marzio, Gut 2003, 52(4), 464-70; Andrews et al. , U.S. Patent No. 6,117,908; and Fara et al. , International Publication No. WO 02/096404)；アルコール中毒における断酒の促進(Gessa et al, WO 01/26638号)；禁煙の促進(Gessa et al, WO 01/08675)；麻薬剤の嗜癖傾向の減少(Robson et al, 米国特許第4,126,684号)；嘔吐の治療(Bountra et al, 米国特許第5,719,185号)；咳の治療のための咳止めとしてcough (Kreutner et al, 米国特許第5,006,560号)；並びにジストニア及び吃逆等の運動性障害、筋刺激障害等の末梢神経障害、痙攣性不全対麻痺等の脊髄障害、舌咽神経痛及び三叉神経痛等の中枢神経障害、多発性硬化症、脳性麻痺の治療のための使用に有利に働く。
【００１６】
化合物(１)の合成は、Gallop et al, 米国特許第7,109,239号及び第7,227,028号に記載されており、それらのそれぞれが、その全てにおいて、本明細書中で参照されることにより援用される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
概要
Ｒ−バクロフェンの改善された生体利用効率を提供する、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸(１)を含む経口徐放性剤形の開発は、Ｒ−バクロフェン治療の利便性、有効性、及び副作用プロフィールを改善し得る。
【００１８】
第一の側面において、経口剤形は、錠剤を含んで提供され、その錠剤は(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸又はその医薬として許容される塩、少なくとも１つの放出速度を変更するポリマー、及び少なくとも１つのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。
【００１９】
第二の側面において、方法は、患者の痙直、胃食道逆流疾患、嘔吐、咳、麻薬中毒又は乱用、アルコール中毒又は乱用、ニコチン中毒又は乱用、神経障害痛、又は筋骨格痛等の疾患を治療するために、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸又はその医薬として許容される塩を含む経口剤形をそのような治療を必要とする患者に経口的に投与することを含んで提供される。
【００２０】
当業者は、本明細書に記載の本図面が、例示のみを目的とすることを理解し得る。本図面は、本開示の範囲の限定を意図しない。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実施例１により生産された放出制御カプセル(ＣＲ)のインビトロでの溶解プロフィールを示す。
【図２】実施例２により生産された徐放性錠剤(ＳＲ１)のインビトロでの溶解プロフィールを示す。
【図３】実施例３により生産された徐放性錠剤(ＳＲ２)のインビトロでの溶解プロフィールを示す。
【図４】実施例４により生産された徐放性錠剤(ＳＲ２)のインビトロでの溶解プロフィールを示す。
【図５】実施例１〜４により生産された、化合物(１)を含むＣＲ、ＳＲ１、ＳＲ２、又はＲ３剤形を、化合物(１)の投与量を１０ｍｇとして経口投与した後の、絶食したイヌの血中のＲ−バクロフェンの平均濃度を示す。
【図６】実施例１により生産された、１０ｍｇの化合物(１)を含むＣＲ剤形を、化合物(１)の投与量を１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、又は８０ｍｇ、として経口投与した後の、絶食した健康なヒト患者の血中のＲ−バクロフェンの平均濃度を示す。
【図７】Ｒ−バクロフェンの最高血中濃度と、絶食した健康なヒト患者にＣＲカプセルとして投与された化合物１の投与量との間の関連性を示す。
【図８】Ｒ−バクロフェンのＡＵＣinfと、絶食した健康なヒト患者にＣＲカプセルとして投与された化合物１の投与量との間の関連性を示す。
【図９】絶食した健康なヒト患者にＣＲカプセルとして投与された８０ｍｇの化合物(１)の投与後の、Ｒ−バクロフェン及び化合物(１)の血中濃度を示す。
【図１０】化合物(１)の投与量を２０ｍｇ(１０ｍｇを２錠)として、ＳＲ１、ＳＲ２、又はＳＲ３錠剤製剤を経口投与した後の、絶食した健康なヒト患者の血中Ｒ−バクロフェン平均(ＳＤ)濃度を示す。
【図１１】化合物(１)の投与量を２０ｍｇ(１０ｍｇを２錠)として、ＳＲ１、ＳＲ２、又はＳＲ３錠剤製剤を経口投与した後の、食事を与えた健康なヒト患者の血中Ｒ−バクロフェン平均(ＳＤ)濃度を示す。
【図１２】それぞれ化合物(１)の投与量を１０ｍｇ、及び化合物(１)の投与量を２０ｍｇ(１０ｍｇを２錠)として、徐放性錠剤製剤ＳＲ３を経口投与した後の、絶食したイヌ及び絶食したヒトの血中Ｒ−バクロフェン平均(ＳＤ)濃度を示す。
【図１３】健康なヒト患者にＳＲ３錠剤製剤として、化合物(１)の投与量を３０ｍｇ(１０ｍｇを３錠)、６０ｍｇ(１０ｍｇを６錠)、又は９０ｍｇ(１０ｍｇを９錠)として１日１回経口投与した後の、定常状態(７日)における血中Ｒ−バクロフェン平均(ＳＤ)濃度を示す。
【図１４】健康なヒト患者にＳＲ３錠剤製剤として、化合物(１)の投与量を３０ｍｇ(１０ｍｇを３錠)、６０ｍｇ(１０ｍｇを６錠)、又は９０ｍｇ(１０ｍｇを９錠)として１日２回経口投与した後の、定常状態 (１４日)における血中Ｒ−バクロフェン平均(ＳＤ)濃度を示す。
【図１５】健康なヒト患者にＳＲ３錠剤製剤として、化合物(１)の投与量を３０ｍｇ(１０ｍｇを３錠)、６０ｍｇ(１０ｍｇを６錠)、９０ｍｇ(１０ｍｇを９錠)、又は１２０ｍｇ(１０ｍｇを１２錠)として１日１回(ＱＤ)又は１日２回(ＢＩＤ)経口投与した後の、化合物(１)の投与量と、血中Ｒ−バクロフェンの平均定常状態Ｃmax,ssとの間の関連性を示す。
【図１６】健康なヒト患者にＳＲ３錠剤製剤として、化合物(１)の投与量を３０ｍｇ(１０ｍｇを３錠)、６０ｍｇ(１０ｍｇを６錠)、９０ｍｇ(１０ｍｇを９錠)、又は１２０ｍｇ(１０ｍｇを１２錠)として１日１回(ＱＤ)又は１日２回(ＢＩＤ)経口投与した後の、化合物(１)の投与量と、血中Ｒ−バクロフェンの平均定常状態ＡＵＣ0-24との間の関連性を示す。
【図１７】健康なヒト患者にＳＲ３錠剤製剤として、化合物(１)の投与量を３０ｍｇ(１０ｍｇを３錠)、６０ｍｇ(１０ｍｇを６錠)、９０ｍｇ(１０ｍｇを９錠)、又は１２０ｍｇ(１０ｍｇを１２錠)として１日１回(ＱＤ)経口投与した後の、血中Ｒ−バクロフェン平均(ＳＤ)トラフ濃度を示す。
【図１８】健康なヒト患者にＳＲ３錠剤製剤として、化合物(１)の投与量を３０ｍｇ(１０ｍｇを３錠)、６０ｍｇ(１０ｍｇを６錠)、９０ｍｇ(１０ｍｇを９錠)、又は１２０ｍｇ(１０ｍｇを１２錠)として１日２回(ＢＩＤ)経口投与した後の、血中Ｒ−バクロフェン平均(ＳＤ)トラフ血液濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
詳細な記載
定義
「薬物副作用」は、望まれない、不快な、有害な、又は潜在的に有害な薬物作用を指す。薬物副作用は、消化不良、頭痛、疲労、漠然とした筋肉痛、倦怠感、及び睡眠パターンの変化等の、軽度のものであり得る。中等度の薬物副作用は、皮膚の発疹、視覚障害、筋肉の震え、排尿困難、感情又は精神機能の顕著な変化、及び血液の組成の特定の変化等、それらを経験したものが憎らしく思い、苦悩し、又は耐え難く感じる反応を引き起こす。重度の薬物副作用の例には、命を脅かし得る、持続的な又は顕著な身体障害引き起こし、入院を要する、及び出生異常を引き起こす反応が含まれる。バクロフェン治療に関連することが知られている薬物副作用の例には、鎮静、認知機能障害、混乱、記憶喪失、目まい、衰弱、運動失調、目のかすみ又は複視、吐き気、息切れ、痙攣、及び起立性低血圧症が含まれる。
【００２３】
「ＡＵＣ」は、患者への化合物の投与後の時間の関数として患者の体液中のその化合物又はその代謝物の濃度を表す曲線の下の面積である。例えば、投与される化合物は、Ｒ−バクロフェンプロドラッグ(１)及び関連するＲ−バクロフェン代謝物であり得る。体液の例には、血漿及び血液が含まれ得る。前記ＡＵＣは、液体クロマトグラフ−タンデム質量分析(ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ)等の手法を用いて様々な時間間隔で血漿又は血液等の体液中の化合物又はその代謝物の濃度を測定し、そして時間に対する血漿中又は血中濃度の曲線の下の面積を計測することにより判定され得る。また、時間に対する濃度の曲線は、薬物動態学的プロフィールとも称される。時間に対する薬物濃度の曲線からＡＵＣを計測するための適切な方法は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｒ−バクロフェンにおけるＡＵＣは、患者に対し化合物(１)等のＲ−バクロフェンプロドラッグを投与後の、その患者の血漿中又は血中Ｒ−バクロフェンの濃度を測定することにより判定され得る。ＡＵＣ0-24は、投与(時間０)から投与後２４時間までの曲線の下の面積である。
【００２４】
「生体利用効率」は、患者に薬物又はそのプロドラッグを投与後の、その患者の体循環に到達したその薬物に割合及び量を指し、例えば、薬物の時間に対する血漿中又は血液中濃度プロフィール等を評価することにより判定され得る。時間に対する血漿中又は血液中濃度の曲線を特徴付けるために有用なパラメーターには、曲線下面積(ＡＵＣ)、最高濃度となる時間(Ｔmax)、及び最高薬物濃度(Ｃmax)が含まれ、ここでＣmaxは、患者に薬物又はそのプロドラッグを１回投与後の、その患者の血漿中又は血中のその薬物の最高濃度であり、そしてＴmaxは、患者に薬物又はそのプロドラッグを１回投与後の、その患者の血漿中又は血中のその薬物の最高濃度(Ｃmax)に達する時間である。
【００２５】
絶対経口生体利用効率は、経口投与後の化合物又はその代謝物の生体利用効率を、等量のその化合物又はその代謝物を静脈内投与後の生体利用効率と比較したものである。化合物又はその代謝物の相対経口生体利用効率は、化合物又はその代謝物の経口投与後の生体利用効率を、もう一つの剤形及び／又は投与経路でされた等量のその化合物又はその代謝物の投与と比較したものである。例えば、ある態様において、％Ｆrelと表される相対生体利用効率は、ＣＲカプセルとして２０ｍｇの化合物(１)を経口投与後のＲ−バクロフェンの生体利用効率と比較した、患者への化合物(１)の経口投与後のＡＵＣ0-24により判定されるＲ−バクロフェンの生体利用効率である。
【００２６】
「生物学的同等性」は、患者への等量の薬物又はプロドラッグの投与後の、薬物の吸収の割合及び程度の同等性を指す。本明細書中で使用されるとき、２つのプロフィールの平均の応答の比率における９０％の信頼区分が０．８〜１．２５の範囲であるとき、２つの薬物動態学的プロフィールは同等である。前記平均の応答には、Ｃmax、Ｔmax、及びＡＵＣ等のプロフィールの特性パラメーターの少なくとも１つを含む。
【００２７】
「化合物(１)」には、Ｒ−バクロフェンプロドラッグ化合物(１)、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、その医薬として許容される塩、及び以上の任意の結晶形態が含まれる。化合物(１)は、Ｒ−バクロフェンプロドラッグ(１)と同じ意味で使用される。ある態様において、Ｒ−バクロフェンプロドラッグ化合物(１)、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸は、遊離酸である。ある態様において、Ｒ−バクロフェンプロドラッグ化合物(１)、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸は、塩酸塩である。
【００２８】
「Ｃmax」は、患者への薬物又はそのプロドラッグの１回投与後のその患者の血中又は血漿中に認められる最高の薬物濃度である。Ｃmax,ssは、数日間にわたる投与計画で投与された後の、最高の定常状態の濃度である。
【００２９】
「Ｃ12」は、患者への薬物又はそのプロドラッグの１回投与の１２時間後の、その患者の血中又は血漿中に認められる薬物濃度である。
【００３０】
「Ｔmax」は、患者への薬物又はそのプロドラッグの１回投与後に、その患者の血中又は血漿中の薬物濃度が最高の薬物濃度(Ｃmax)に達する時間である。
【００３１】
「Ｔ1/2」は、Ｔmaxと患者の血中又は血漿中の薬物濃度が最高薬物濃度の半分に減少する時間との間の時間間隔である。
【００３２】
「放出制御」は、一定期間薬物放出が調整され、又は変更される、剤形からのその薬物の放出を指す。制御は、例えば、特定の時間での持続、遅延、又はパルス放出を意味し得る。また、制御は、剤形からの薬物の放出が、即時放出剤形における場合、即ち少なくとも数時間よりも長く延長されることを意味し得る。
【００３３】
「剤形」は、一定量の活性薬剤、又は例えばＲ−バクロフェンプロドラッグ等の活性薬剤のプロドラッグを含む製剤の形態を指し、治療的効果を達成するために患者に投与されるものであり得る。経口剤形は、口腔を経て、及び嚥下されて患者に投与されることが意図されている。経口剤形の例には、カプセル、錠剤、及び液体懸濁物が含まれる。１回分の薬物には、同時に、又は長時間をかけて投与される１つ以上の剤形が含まれる。
【００３４】
「絶食した患者」は、製剤が患者に投与されるとき、及び投与後少なくとも４時間、実質的に胃の中に食物が入っていない患者を指す。食事後に実質的に患者の胃の中に食物が入っていないようにするための時間は、例えば、カロリー数等の食事の量、脂肪率等の食事の内容、患者の健康状態、及び患者の消化管の状態等を含む、多くの要因に依存し得る。健康な被験者の胃は、典型的には食物の摂取後約４〜約８時間後に、実質的に食物が入っていない状態になる。ある態様において、絶食した患者は、投与前約１０時間から投与後約４時間までいかなる食物も口にせず(しかし任意の量の水又は清澄液を摂取できる)、投与前約２時間及び約１時間に約２５０ｍＬの水、そして投与後約２時間に２５０ｍＬの水を飲み、投与後約４時間に昼食を摂り、そして投与後約１０時間に夕食を摂る。
【００３５】
「食事を与えた患者」は、胃に食物を含んだ患者を指す。ある態様において、食事を与えた患者は、投与前約３０分に試験食を摂り始め、投与前約５分に試験食を摂り終え、投与後約４時間に昼食を摂り、投与後約１０時間に夕食を摂る。試験食は、高脂肪(試験食におけるカロリー数の合計の約５０％)及び高カロリー（合計約１０００カロリー)の朝食であり、例えば、バターで焼いた卵を２個、ベーコンが２切れ、バターを付けた小麦のパンを２枚、ハッシュブラウンポテトを４オンス、及びホールミルクを８オンス等を含むものであり得る。試験食は、タンパク質が１５０カロリー、炭水化物が２５０カロリー、及び脂肪が約５００〜６００カロリーであり得る。
【００３６】
「即時放出」は、インビトロで速やかに溶解し、そして胃又は上部消化管で吸収される製剤又は剤形を指す。即時放出製剤は、少なくとも９０％の活性成分又はその前駆体を、即時放出剤形の投与後約１５分以内、約３０分以内、約１時間以内、又は約２時間以内に放出し得る。
【００３７】
「最低有害濃度」は、非許容性の薬物副作用を生じない患者の血液中又は血漿中等の治療化合物の最低の濃度を指す。薬物副作用の非許容性は、例えば、患者、及び／又は薬物副作用の重症度を少なくとも一部で基礎とする処方医師、及び／又は患者に投与される化合物の治療上の利益を考慮した知覚リスクにより判定され得る。また、最低有害濃度は、少なくとも一部で、年齢、体重及び健康状態、治療中の疾患、症状の重症度及び頻度、並びに処方医師の判断に依存し得る。
【００３８】
「治療的に有効な最低濃度」は、意図される治療上の効果を生ずる患者の例えば血液中の又は血漿中の治療化合物の最低濃度を指す。
【００３９】
「患者」は、哺乳類、例えばヒト等を含む。
【００４０】
「医薬として許容される」は、米国連邦政府又は州政府の監督官庁により認可された、又は認可され得て、ヒトを含む哺乳類への使用に用いられるものとして米国薬局方に列記され、又は一般に認められた薬局方に列記されることを指す。
【００４１】
「医薬として許容される塩」は、医薬として許容され、そして親化合物の望ましい医薬的活性を保有する、化合物(１)等の化合物の塩を指す。そのような塩には、(１)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸により形成される；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシルベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ[２．２．２]−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸により形成される酸付加塩、及び(２)親化合物中に存在する酸性プロトンが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、若しくはアルミニウムイオン等の金属イオンにより置換された；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基が配位したかいずれかのときに形成される塩が含まれる。ある態様において、化合物(１)の塩は塩酸塩であり、及びある態様において、ナトリウム塩である。
【００４２】
「医薬として許容されるビヒクル」は、Ｒ−バクロフェンプロドラッグ、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸(１)等の化合物と共に患者に投与され得る、医薬として許容される希釈剤、医薬として許容される補助剤、医薬として許容される賦形剤、医薬として許容される運搬体、又は以上の任意の組合せであり、その医薬的な活性を破壊せず、及び治療的に有効な量のＲ−バクロフェン又はＲバクロフェン代謝物を提供するために十分な用量が投与されるとき毒性が無いものを指す。
【００４３】
「医薬組成物」は、Ｒ−バクロフェンプロドラッグ(１)、又はその医薬として許容される塩、及び前記プロドラッグと共に患者に投与されるべき少なくとも１つの医薬として許容されるビヒクルを含む組成物を指す。
【００４４】
「プロドラッグ」は、体内等の使用の条件下で形態の変換を受け、活性薬物を放出する、活性化合物(薬物)の誘導体を指す。プロドラッグは、必ずしもそうとは限らないが、しばしば活性薬物に転換されるまでは医薬として不活性である。プロドラッグは、典型的には薬物の官能基に、前部分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ)(本明細書中で定義される)を結合させることにより収得され得る。例えば、Ｒ−バクロフェンプロドラッグ(１)は患者の体内で代謝され、親薬物のＲ−バクロフェンを形成する。
【００４５】
「前部分」は、薬物、典型的にはその薬物の官能基に、特定の使用条件下で開裂する結合(単数又は複数)を介して結合する基を指す。前記薬物と前部分との間の結合(単数又は複数)は、酵素的、又は非酵素的手段で開裂する。使用の条件下で、例えば患者への投与後、薬剤と前部分との間の結合(単数又は複数)は開裂し、親化合物を放出する。前部分の開裂は、加水分解反応等を経て自発的に進行し得て、あるいは酵素、光、酸、又は温度、ｐＨ等の変化等の物理的若しくは環境的なパラメーターの変化若しくはそれらへの曝露等のもう一つの要因により、触媒され、又は誘導され得る。前記要因は、前記プロドラッグが投与された患者の体循環中に存在する酵素、若しくは胃内部の賛成条件等のように使用の条件において内在的であり得て、又は前記要因は、外来的に供給され得る。例えば、Ｒ−バクロフェンプロドラッグ(１)において、薬物はＲ−バクロフェンであり、そして前部分は以下の構造を有する。
【００４６】
【化３】
2010515754.tif 000005
【００４７】
「鎮静」は、本明細書中で使用されるとき、軽微な鎮静及び／又は中等度の鎮静を指す(例えば、American Society of Anesthesiologists, Anesthesiology 2002, 96, 1004- 17を参照されたい)。また、不安緩解とも称される軽微な鎮静は、薬学的、若しくは非薬学的方法、又はそれらの組合せにより、患者が独立して、及び定常的に気道を確保し、並びに物理的刺激又は言語による指示に適切に応答する能力を保持する最低限に抑えられた感情のレベルである。認知機能及び協調は若干損なわれ得るが、換気及び心臓血管機能は影響されない。その目的が成人を軽微に鎮静させようとするものであるとき、適切な用量は、例えば治療的に推奨される最高の用量等の、モニターされない家庭での使用のために処方され得る推奨される最高の用量以下である。中等度の鎮静は、患者が単独の、又は軽い触覚刺激と併せた言語による指示に意識的に応答する程度の感情の薬物誘導性の抑制である。患者の気道を確保する処置は不要である。鎮静は連続したつながりであり、個別の患者がいかに応答するかを予測することが常に可能とは限らない。鎮静剤の用量は、望ましい効果が達成されるまで、薬物、例えばＲ−バクロフェンプロドラッグ(１)等の漸増投与、複数回の投与により判定され得る。Ramsay scale (Ramsay et al., Br Med J 191 A, 2, 656-659)、Observer's Assessment of Alertness/Sedation scale (Chernik et al, J Clin Psychopharmacol 1990, 10, 244-251)、及び他(例えば、Sessler, Chest 2004, 126, 1727-1730を参照されたい)を含む様々な尺度が、鎮静の評価に使用され得る。鎮静の視覚的な判定には、Bispectral Index version XP及びPatient State Analyzer (例えば、Chisholm et al, Mayo Clin Proc 2006, 81(1), 46-52;及びTonner et al, Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2006, 20(1), 191-2000を参照されたい)等の脳波パラメーターの判定が含まれる。ある態様において、鎮静は軽度の鎮静を指し、ある態様において中等度の鎮静を指す。
【００４８】
「溶媒和物」は、化学量論的、又は非化学量論的な量の、化合物と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、例えば水、エタノール等の、医薬分野で一般的に使用されるものである。化合物又は化合物の一部と溶媒の分子複合体は、静電気力、ファンデルワールス力、及び水素結合等の、非共有的な分子間力により安定化され得る。「水和物」の用語は、前記１つ以上の溶媒分子が水であ複合体を指し、一水和物及び半水和物が含まれる。
【００４９】
「徐放」は、化合物の即時放出製剤の経口投与により達成されるものと比較して、血液体循環中でより長時間にわたり、化合物又はその活性代謝物の治療的な量を達成するために十分な率でされる、剤形からの化合物の放出を指す。幾つかの態様において、化合物のインビボでの放出は少なくとも約４時間の期間中、幾つかの態様において少なくとも約８時間の期間中、幾つかの態様において少なくとも約１２時間の期間中、幾つかの態様において少なくとも約１６時間の期間中、幾つかの態様において少なくとも約２０時間の期間中、及び幾つかの態様において少なくとも約２４時間の期間中に起こる。
【００５０】
「治療的に有効な量」は、疾患若しくは障害、又は少なくとも１つの疾患若しくは障害の臨床症状を治療するために被験者に投与されるとき、それらの疾患、障害、又は症状のそのような治療に作用するために十分な化合物の量を指す。前記治療的に有効な量は、例えば、化合物、その疾患、障害、及び／又はその疾患の症状、その疾患又は障害の重症度、年齢、体重、及び／又は治療を受ける患者の健康状態、並びに処方医師の判断に依存して変化し得る。治療的に有効な量は、当業者により確認され得て、又は日常の実験により判定が可能である。
【００５１】
任意の疾患を「治療すること」又は「治療」は、疾患、又は疾患若しくは障害の臨床症状の少なくとも１つを停止させ、又は改善し、疾患、又は疾患の臨床症状の少なくとも１つの罹患リスクを減少させ、疾患、又は疾患の臨床症状の少なくとも１つの進行を減少させ、あるいは疾患、又は疾患の臨床症状の少なくとも１つの進行リスクを減少させることを指す。また、「治療すること」又は「治療」は、物理的に(例えば、識別される症状の安定化)、若しくは生理学的に(例えば、物理的パラメーターの安定化)のいずれか、又は両方により疾患を阻害し、及び患者に識別されてもよく若しくは識別されなくともよい少なくとも１つの物理的パラメーターを阻害することを指す。ある態様において、「治療すること」又は「治療」は、患者が未だその疾患の症状を経験しておらず、又は示していなくとも、疾患又は障害に晒され、又はそれらの傾向があり得る患者において、疾患又はその少なくとも１つ以上の症状の発生を遅らせることを指す。
【００５２】
ここで、剤形及び手法のある態様について詳細な参考が作られる。その開示される態様は、請求の範囲の限定を意図しない。反対に、請求の範囲は、全ての代替、変更、及び同等物を含むことが意図される。
【００５３】
徐放性経口剤形
本開示により提供される剤形には、Ｒ−バクロフェンプロドラッグ(１)が含まれる。ある態様において、剤形は、カプセル又は錠剤であり得る。
【００５４】
放出制御カプセルには、複数の放出制御粒子が含まれ、各放出制御粒子には即時放出粒子が含まれ、即時放出粒子にはコア及び化合物(１)を含む被覆物及び結合剤が含まれる。即時放出粒子は、消化液に接触して直ちに、放出制御粒子よりも急速に、化合物(１)が消化管から吸収される効率に影響を与えない方法で、化合物(１)を放出する。
【００５５】
コアは、不活性又は活性であり得る。活性コアは、化合物(１)及び任意に結合剤等の追加的な成分を含む。
【００５６】
前記コアが不活性である態様において、不活性コアは、化合物(１)を含む即時放出性の被覆物で被覆され、即時放出粒子を形成する。コアが活性である態様において、化合物(１)を含むコアは即時放出被覆物で被覆され即時放出粒子を提供するか、又は化合物(１)を含むコアは、被覆物の有無にかかわらず即時放出粒子として使用され得る。ある態様において、即時放出粒子は、化合物(１)の被覆されていない顆粒若しくは粉末を含み得て、化合物(１)の被覆物を有する不活性コアを含み得て、又は高い溶解度を有する即時放出被覆物で被覆された化合物(１)の顆粒若しくは丸薬を含み得る。
【００５７】
不活性コアは、任意の適切な型の医薬への適用に有用なコア材料を含み得て、並びにセルロース球若しくは二酸化ケイ素のように不水溶性であり得て、又は澱粉及び／又は糖のように水溶性であり得る。コアは、ビーズ、イオン交換樹脂ビーズ、球状物、球、種子、丸薬、顆粒、若しくは他の微粒子形態を含み得る。コアは、糖、澱粉、糖及び澱粉、スクロース結晶、並びに微結晶セルロース及びラクトース等の賦形剤を含む、押出形成され、そして乾燥した球、若しくは炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、フマル酸、酒石酸等の酸性若しくはアルカリ性緩衝剤結晶、又は前記いずれかの組合せを含み得て、化合物(１)の微小環境を変化させ、化合物(１)の放出を促進し、及び／又は化合物(１)の化学的安定性に影響を及ぼす。ある態様において、不活性コアには、糖(Ｓｕｇａｒ Ｓｐｈｅｒｅ ＮＦ)が含まれる。不活性コアは、経口デリバリーに適した任意の適切な寸法を有する。例えば、不活性コアは、約１５メッシュ〜約５０メッシュ、約２０メッシュ〜約２５メッシュ、又は約３０メッシュ〜約３５メッシュの範囲の粒径を有し得る。ある態様において、不活性コアは、約０．２５ｍｍ〜約３ｍｍの範囲で、及びある態様において、約０．５ｍｍ〜約１ｍｍの範囲の粒径を有し得る。
【００５８】
即時放出粒子を生産するために、不活性コアは、化合物(１)の急速な放出を提供する化合物(１)を含む製剤で被覆され得る。更に被覆物は、コアと化合物(１)との間の接着を提供する結合剤を含む。結合剤は水溶性であり得て、そしてポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルソース(ＨＰＭＣ)、ポリメタクリル樹脂、エチルセルロース、又は以上の任意の組合せ等の任意の適切な結合剤を含み得る。ある態様において、結合剤は、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９／３２ Ｐｏｖｉｄｏｎｅ ＵＳＰ／ＮＦ等のポリビニルピロリドンポリマーである。Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ２９−３２は、ピロリドンビニルの直鎖状ホモポリマーであり、約２９〜約３２のＫ値を有し、２５℃で５％の水性溶液の粘度は２．５ｃｐであり、通常の分子量は５８ｘ１０３であり、及びガラス転移点、Ｔgは１６４℃である。ある態様において、被覆化合物は、被覆化合物の合計の固体重量に基づき、約２重量％〜約１０重量％の量の、及びある態様において約４重量％〜約６重量％の量の結合剤を含む。
【００５９】
化合物(１)を含む被覆物は、流動床被覆法、攪拌造粒法、パンコーティング法、又は溶射被覆法等の、医薬産業において既知の任意の適切な方法により、不活性コアに適用され得る。化合物(１)の懸濁液、及び結合剤は、イソプロピルアルコール、エタノール、アセトン、水、又は以上の任意の混合物等の低粘度の溶媒中で形成され得る。そしてそれらの懸濁液は不活性コアに適用され、所望の量の化合物(１)を提供するために十分な厚さの被覆物を提供する。そして、これらの化合物(１)で被覆されたコアは、即時放出粒子として使用され得る。
【００６０】
ある態様において、即時放出粒子は、化合物(１)を含む活性コアを有する粒子を含み得る。化合物(１)を含む活性コアは、例えば、本明細書中で開示される任意の適切なビヒクルを更に含み得る。化合物(１)を含むコアは、当業者に既知の造粒法により形成される顆粒であり得る。化合物(１)を含むコアは、化合物(１)を含んでもよく又は含まなくてもよい被覆物で被覆され得る。
【００６１】
ある態様において、１つ以上の被覆物は、化合物(１)を含む被覆物を有し、又は化合物(１)のコアを含む即時放出粒子に適用され得る。１つ以上の任意的な被覆物の目的は、それら粒子の物理的保護及び／又は更なる加工の促進である。これらの封止剤、又は保護被覆物は、即時放出粒子又はそれらの粒子を含む剤形からの化合物(１)の放出を変更し、又は影響を与えることを意図しない。これらの任意的な被覆物は、当業者に既知であり、そして本明細書中で開示される方法により、化合物(１)を含む粒子に適用され得る。物理的保護を提供する被覆物に有用な材料の例には、ヒドロキシプルピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びキサンタンゴム等の透過性又は可溶性材料が含まれる。加工を促進する被覆物に有用な材料の例には、滑石、コロイドシリカ、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、微粉化シリカ、ヒュームドシリカ、グリセロールモノステアレート、三ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、及び以上の任意の組合せが含まれる。
【００６２】
ある態様において、所望の放出特性を授ける１つ以上の任意の被覆物は、化合物(１)を含む即時放出粒子に適用され得る。そのような粒子は、放出制御粒子と称される。放出制御粒子は、即時放出粒子を包む放出制御被覆物を有する。放出制御被覆物は、消化管中の放出制御粒子からの化合物(１)の放出を変更し、又は調整する。有用な放出制御被覆物の材料には、生体内分解性の、漸進加水分解性の、漸進水溶性の、酵素により消化可能なポリマー、及び／又は腸溶性ポリマーが含まれる。
【００６３】
調整された、又は変更された放出に効果的な被覆材料の例には、限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸・フタル酸セルロース、酢酸・トリメリト酸セルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロースポリマー；アクリル酸並びにメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリメタクリル酸塩、ポリ（メタクリル酸メチル)コポリマー、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ(無水メタクリル酸)、メタクリル酸グリシジルコポリマー、メタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー、並びにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）．Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳを含むＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商標名の下で市販されるメタクリル酸樹脂；ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、酢酸・フタル酸ビニル、酢酸クロトン酸ビニルコポリマー、及び酢酸エチレンビニルコポリマー等のビニルポリマー並びにコポリマー；アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミラーゼ、及びグアーガム等の酵素により消化が可能なポリマー；並びにセラックが含まれる。また、前記のポリマーの任意の組合せも、放出制御被覆物の形成に使用され得る。ある態様において、１つより多くの放出制御被覆物が、放出制御粒子からの化合物(１)の放出特性を変更するために即時放出粒子に適用され、各放出制御被覆物は１つ以上の放出制御ポリマーを含む。
【００６４】
ある態様において、放出制御被覆物は、化合物(１)のｐＨ非依存性の放出を提供し得る。ｐＨ非依存性放出被覆物は、放出制御粒子が浸漬した流体のｐＨに非依存的な率で、その粒子から化合物(１)を放出する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ等のメタクリル酸アンモニオアルキルコポリマーは、有用なｐＨ非依存性放出ポリマーの例である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳは、第四級アンモニウム基の含有量が低いアクリル酸及びメタクリル酸エステルのコポリマーを含むアクリル樹脂である。前記アンモニウム基は、塩として存在し、硬化樹脂により形成される塗装膜に透過性を授ける。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳは水中及び消化液中でｐＨ非依存的な様式でで膨潤する。膨潤状態において、被覆物は水を透過し、活性化合物を放出させ、又は溶解させる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳは、ｐＨ非依存性放出被覆物中に、単独で、組み合わせられて、他のメタクリル酸アンモニオアルキルコポリマーと組み合わせられて、又は他のメタクリル酸コポリマーと組み合わせられて用いられ得て、所望の放出特性を達成する。ある態様において、ｐＨ非依存性放出ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ １００等のメタクリル酸アンモニオアルキルコポリマーである。
【００６５】
本開示により提供される即時放出、及び放出制御粒子を形成するために使用される被覆物は、例えば、界面活性剤、滑剤、希釈剤、可塑剤、抗接着剤、流動促進剤、緩衝剤、崩壊剤、充填剤、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、ｐＨ改変剤、安定化剤、キレート剤、結合剤、増粘剤、着色剤、又は以上の任意の組合せ等の、１つ以上の医薬として許容されるビヒクルを含み得る。
【００６６】
本開示により提供される被覆物に有用な、医薬として許容される界面活性剤の例は、医薬として許容されるアニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性(両親媒性／両疎媒性(ａｍｐｏｐｈｉｌｉｃ))界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリエチレングリコールエステル又はエーテル、及び以上の任意の組合せを含む。医薬として許容される有用なアニオン性界面活性剤の例は、カルボン酸一価アルキル、ラクチル酸アシル、カルボン酸アルキルエーテル、サルコシン酸Ｎ−アシル、カルボン酸多価アルキル、グルタミン酸Ｎ−アシル、脂肪酸−ポリペプチド凝縮物、硫酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、エトキシ化硫酸アルキル等の硫酸アルキル、ドキュセートナトリウム及びコハク酸ジオクチルナトリウム等のエステル連結スルホン酸塩、硫酸アルファ オレフィン、又はリン酸化エトキシ化アルコールを含む。本開示により提供される被覆物に有用な、医薬として許容されるカチオン性界面活性剤の例は、モノアルキル第四級アンモニウム塩、ジアルキル第四級アンモニウム化合物、アミドアミン、及びアミンイミドを含む。医薬として許容される有用な両性界面活性剤の例は、Ｎ−置換アルキルアミド、Ｎ−アルキルベタイン、スルホベタイン、及びＮ−アルキル−６−アミノプロピオネートを含む。本開示により提供される被覆物に有用な、医薬として許容されるポリエチレングリコールエステル又はエーテルの例は、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリエトキシ化水素化ヒマシ油、及び水素化ヒマシ油を含む。
【００６７】
滑剤及び帯電防止剤は、加工を補助するために、医薬として許容される被覆物に含まれる。本開示により提供される被覆物に有用な、医薬として許容される滑剤の例は、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、滑石、植物油、ステアリン酸亜鉛、及び以上の任意の組合せを含む。ある態様において、滑剤はモノステアリン酸グリセリンである。ある態様において、被覆物は、被覆物の合計の固体重量に基づき、約１重量％〜約１５重量％の範囲の量の滑剤を含み得る。
【００６８】
可塑剤は、硬化被覆物の物理的特性を増大させるために、医薬として許容される被覆物に含まれる。例えば、可塑剤は、エチルセルロース等の相対的に高いガラス転移温度を有するフィルム形成材料を含む被覆物の柔軟性及び弾力性を増大させ得る。本開示の被覆物に有用な可塑剤の例は、アジピン酸塩、アゼライン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、イソエブケート（ｉｓｏｅｂｕｃａｔｅ)、フタル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、グリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルトリブチルシトレート（ａｃｅｔｙｌｔｒｉｂｕｔｙｌｃｉｔｒａｔｅ)、トリ酢酸グリセロール、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、及び以上の任意の組合せを含む。ある態様において、被覆物は、被覆物の合計の固体重量に基づき、約１重量％〜約１５重量％の範囲の量の滑剤を含み得る。
【００６９】
流動促進剤は、加工、膜形成、及び／又は乾燥の間の粘着効果を減少させるために、医薬として許容される被覆物に含まれ得る。本開示により提供される被覆物に有用な流動促進剤の例は、滑石、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、コロイド状二酸化ケイ素、沈殿二酸化ケイ素、及び以上の任意の組合せを含む。
【００７０】
本開示により提供される被覆物に有用なｐＨ緩衝剤の例は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、フマル酸、フマル酸ナトリウム等を含む。
【００７１】
ｐＨ改変剤は、水性流体中に晒されたときに放出された化合物(１)又はＲ−バクロフェン代謝物周囲の微小環境を作り出し得る。例えば、ｐＨ改変剤は、プロドラッグ又はＲ−バクロフェン代謝物を最終的な中間型へ駆動し、それにより小腸上皮を介したその吸収率を強化する。
【００７２】
本開示により提供される被覆物に有用な安定化剤の例は、３，５−ジ−フェルト(ｆｅｒｔ)−ブチル−４−ヒドロキシトルエン(ＢＨＡ)、３−(又は２)−／エル(ｅｒ)／−ブチル−４−ヒドロキシアニソール(ＢＨＴ)、アスコルビン酸、トコフェロール等を含む。
【００７３】
結合剤は、被覆物の成分を繋ぎ合わせるために、被覆組成物に含まれ得る。本開示により提供される被覆物に有用な結合剤の例は、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、糖、デキストラン、コーンスターチ、及び以上の任意の組合せを含む。ある態様において、結合剤は、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９／３２Ｐｌａｓｄｏｎｅ(ISP Technologies, Wayne, NJ)等のポリビニルピロリドンである。
【００７４】
また、消泡剤も、医薬として許容される被覆物に含まれ得る。本開示により提供される被覆物に有用な消泡剤の例は、シリコーン及びシメチコンを含む。
【００７５】
本開示により提供される被覆物に有用な色素の例は、二酸化チタン、食用レーキ顔料、及び酸化鉄を含む。
【００７６】
また、本開示の放出制御被覆物は、澱粉及びゴム等の侵食(ｅｒｏｓｉｏｎ)促進剤、炭酸塩基がポリマー鎖中に再び生じる炭酸の線形ポリエステルにより特徴付けられるポリカーボネート等の使用環境において微小孔薄膜の形成に有用な材料、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、及びステアリン酸金属等の半透過性ポリマーを含む。
【００７７】
放出制御粒子からの化合物(１)の放出は、更に、例えば、１つ以上の被覆物を通る１つ以上の孔又は通路を提供することで所望の放出速度に調整されること等により左右され得る。放出制御被覆物に組み込まれ、孔形成材料として機能する放出改変材料は有機物又は無機物であり、例えば消化管又は消化管のある領域(単数又は複数)等の使用環境中で被覆物から溶解され、抽出され、又は浸出され得る、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の親水性材料等の材料を含む。
【００７８】
コポリマー、充填剤、可塑剤、並びに任意の賦形剤及び加工補助剤を含む、放出制御被覆物を形成する被覆物の全ての固体成分の組合せは、コアに約１０％〜約４５０％の増量を提供し得る。ある態様において、前記増量は、約３０％〜約１６０％であり得る。
【００７９】
化合物(１)及び放出速度改変被覆物を含む放出制御粒子は、カプセル、錠剤、及び液体懸濁物を含む、多くの経口剤形中に組み込まれ得る。ある態様において、放出制御粒子は、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセル中に、経口投与された患者の血中に治療的に有効な量のＲ−バクロフェンを提供するために十分な量が詰められる。放出制御粒子を含むカプセルは、本明細書中で、放出制御(ＣＲ)カプセルと称される。ある態様において、放出制御カプセルは、治療的に十分な量の、例えば約１ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物(１)を含む。ある態様において、放出制御カプセルは、治療的に十分な量よりも少ない化合物（１)を含み得て、その場合、治療的に十分な量の化合物(１)を提供するために、複数のカプセルが同時に、又は長期間をかけて投与される。
【００８０】
ある態様において、放出制御粒子及び任意のビヒクルは、確立された錠剤化設備及び標準的な技術を使用して、錠剤に圧縮され得る。錠剤(圧縮及び成型)、カプセル(硬ゼラチン及び軟ゼラチン)、及び丸薬を生産するための技術及び組成物は、当該技術分野で既知である。放出制御粒子が錠剤に組み込まれたとき、それらの粒子が砕けないように軽く圧縮される。摂取後の錠剤からの前記粒子の放出を促進するため、崩壊剤が放出制御粒子を含む錠剤中に含まれ得る。
【００８１】
放出制御粒子を含む剤形は、化合物(１)を含む放出制御粒子が医薬として許容される溶媒製剤中に分散している懸濁液を含み得る。溶媒製剤は、水、エタノール、香味料、着色料、又は以上の任意の組合せを含み得る。液体経口剤形は、水性及び非水性溶媒、乳濁液、懸濁液、及び非発泡性(ｎｏｎ−ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ)顆粒から再構築された、適切な溶媒を含む溶液及び／又は懸濁液、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、着色剤、並びに香料添加剤、保存料、並びに以上の任意の組合せを含み得る。水性の許容される医薬担体の溶媒は、完全に、又は大部分が水であり、そして懸濁剤を含み得る。担体の例は、水性溶液、シロップ、エリキシル、分散剤、懸濁剤、ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ乳濁液等の乳濁液、及びマイクロエマルジョンを含む。懸濁剤の例は、微結晶セルロース／カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアーガム等を含む。非水溶性成分を懸濁液中に可溶化し、そして組み込むために有用な共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ)は、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール溶液等を含む。加えて、液体製剤は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、着色料、香料、並びに保存料等のビヒクルを含み得る。有用な懸濁剤の例は、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカント、並びに以上の任意の組合せを含む。
【００８２】
ある態様において、剤形は、化合物(１)を含む錠剤の形態であり得る。錠剤剤形は、球状、角型の楕円状、又は楕円体状等の、薬物の経口投与に適した任意の形状であり得る。ある態様において、例えば錠剤の形態の経口剤形等の、本開示により提供される錠剤剤形は、Ｒ−バクロフェンプロドラッグ(１)が少なくとも１つの放出速度改変化合物を含むマトリックス系の中に分散されているマトリックス系である。マトリックス系は、例えば、"Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology," ed. D. L. Wise, Marcel Dekker, Inc. (2000)及び"Treatise on Controlled Drug Delivery, Fundamentals, Optimization, and Applications," ed. A. Kydonieus, Marcel Dekker, Inc. (1992)に記載されているように、当該技術分野で周知である。
【００８３】
放出速度改変化合物は、剤形からの化合物(１)の放出を遅延させる。放出速度改変化合物の例は、限定されないが、ｐＨ依存性放出ポリマー、ｐＨ非依存性放出ポリマー、水又は水性媒体に接触したときに高度な膨潤性を有する親水性ポリマー、水又は水性媒体に接触直後にゲルを形成するポリマー、水又は水性媒体との接触により膨潤及びゲル化特性の両方を呈するポリマー、ワックス等の脂肪化合物、及び生体分解性ポリマーを含む。
【００８４】
本開示により提供される錠剤剤形に有用なｐＨ依存性放出制御化合物の例は、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリメタクリル酸塩、ポリ（メタクリル酸メチル)コポリマー、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ(無水メタクリル酸)、メタクリル酸グリシジルコポリマー、メタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー、並びに以上の任意の組合せを含む。ある態様において、ｐＨ依存性ポリマーは、メタクリル酸ジエチルアミノエチル及び他の中性メタクリル酸エステルから合成されるコポリマーであって、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） (Rohm Pharma)として市販されるメタクリル酸コポリマー又はメタクリル酸ポリマーとしても知られている。
【００８５】
本開示により提供される錠剤剤形に有用なｐＨ非依存性放出ポリマーの例は、第四級アンモニウム基の含有量が低いアクリル酸及びメタクリル酸エステルのコポリマーを含むアクリル樹脂であるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ等のメタクリル酸アンモニオアルキルコポリマーを含む。
【００８６】
本開示により提供される、錠剤剤形に有用な高度の膨潤性を呈する親水性放出速度改変ポリマーの例は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルアミド、メタクリル酸ジビニルベンゼンカリウムコポリマー、ポリメチルメタクリル酸塩、ポリビニルピロリドン、高分子量ポリビニルアルコール、メチルセルロース、酢酸ビニルコポリマー、及び以上の任意の組合せを含む。
【００８７】
本開示により提供される、錠剤剤形に有用な、水との接触によりゲル化する放出速度改変ポリマーの例は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコール、非架橋ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、及び以上の任意の組合せを含む。
【００８８】
本開示により提供される、錠剤剤形に有用な膨潤性及びゲル化の両方の特性を呈する親水性放出速度改変ポリマーの例は、中粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び中粘度ポリビニルアルコールを含む。
【００８９】
ある態様において、本開示により提供される錠剤剤形に有用な放出速度改変ポリマーは、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、及び以上の任意の組合せ等から選択され得る。他の脂肪及び／又はワックスの放出速度改変化合物は、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、パルミトイルアルコール、オウリクリーワックス(ｏｕｒｉｃｕｒｙ ｗａｘ)、水素化植物油、カンデリラワックス、エスパルトワックス、ステアリン酸、パラフィンワックス、蜜蝋、グリコワックス、水素化ヒマシ油、カルナバワックス、及び以上の任意の組合せを含む。
【００９０】
生体内分解性ポリマーの例には、コラーゲン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオルトエステル、ポリアセチル、ポリオルトカーボネート、ポリアミド、ポリアミダシド、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、多糖類、ポリオルトエステル、ポリオルト炭酸塩、ポリアセチル、ポリ酸無水物、ポリデヒドロピラン（ｐｏｌｙｄｅｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ)、ポリジオキシノン(ｐｏｌｙｄｉｏｘｙｎｏｎｅ)、及び以上の任意の組合せが含まれる。
【００９１】
本開示により提供される錠剤剤形中に組み込まれ得る他の有用な放出速度改変化合物は、天然又は合成ゴム等の水性コロイド、アカシア、トラガカントゴム、ローカストビーンゴム、グアーゴム、寒天、ペクチン、カラギーナン（ｃａｒａｇｅｅｎｉｎ)、水溶性又は不溶性アルギン、カルボキシポリメチレン、カゼイン、ゼイン、ポリエチレンオキシド、無水マレイン酸／メチルビニルエーテルコポリマー酸等の炭水化物を基礎とする物質、及びゼラチン等のタンパク質系物質を含む。
【００９２】
放出速度改変ポリマー又は化合物は、単独で、又は１つ以上の他の放出速度改変ポリマー又は化合物との組合せで用いられ得て、及び／又は１つより多い放出速度改変ポリマーのコポリマーであり得る。
【００９３】
ある態様において、錠剤剤形は、ポリ(エチレン)オキシド、ポリ酢酸フタル酸ビニルポリマー、及びメタクリル酸アンモニオアルキルコポリマーから選択される放出速度改変ポリマーを含む。ある態様において、放出速度改変ポリマーは、例えば、分子量が約３００，０００ドルトン、２５℃で５％の水性溶液の粘度が約６００ｃｐ〜約１，２０００ｃｐであることにより特徴付けられる、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ Ｎ−７５０(Dow Chemical Co.)等のポリ(エチレン)オキシドである。ある態様において、放出速度改変ポリマーは、例えば、ポリ酢酸フタル酸ビニル、可塑剤、及び他の加工物の混合された組合せである、Ｓｕｒｅｔｅｒｉｃ（登録商標） (Colorcon)等のポリ酢酸フタル酸ビニルである。ある態様において、放出速度改変ポリマーは、例えば、分子量が約１２５，０００ドルトン〜約１７５，０００ドルトンであることにより特徴付けられる、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ（登録商標）３０Ｄ(Ｔｙｐｅ Ａ)( Degussa)等のメタクリル酸アンモニオアルキルコポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄは、乾燥物質においてアンモニオメタクリル酸塩が約１０．１８％〜約１３．７３％であることにより特徴付けられる、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ １００の水性分散物である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ １００は、第四級アンモニウム基の含有量が低いアクリル酸及びメタクリル酸エステルのコポリマーであり、約１５０，０００ドルトンの平均分子量を有する。
【００９４】
ある態様において、本開示により提供される、錠剤形態等の経口剤形は、更に、親水性ポリマー等の第二の放出速度改変ポリマーを含み得る。ある態様において、第二の放出速度改変ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ある態様において、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８から選択される。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ４Ｍ(Dow Chemical Co.)として市販されており、そして、メトキシルの含有量が約２８重量％〜約３０重量％、ヒドロキシプロピルの含有量が約７重量％〜約１２重量％、及び３７℃における２％の水性溶液の粘度が約３，０００ｍＰａ−ｓｅｃ〜約５，６００ｍＰａ−ｓｅｃであることにより特徴付けられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ４Ｍとして市販されており、そして、メトキシルの含有量が約１９重量％〜約２４重量％、ヒドロキシプロピルの含有量が約７重量％〜約１２重量％、及び３７℃における２％の水性溶液の粘度が約２，３０８ｍＰａ−ｓｅｃ〜約３，７５７ｍＰａ−ｓｅｃであることにより特徴付けられる。
【００９５】
ある態様において、本開示により提供される錠剤剤形は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにポリ(エチレン)オキシド、ポリ酢酸フタル酸ビニルポリマー、及びメタクリル酸アンモニオアルキルコポリマーから選択されるポリマーを含む。ある態様において、本開示により提供される錠剤剤形は、約３重量％〜約５重量％の(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、約３５重量％〜約４５重量％のポリ(エチレン)オキシド、及び約１５重量％〜約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、そしてある態様において、約３．５重量％〜約４．５重量％の(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、約３７．５重量％〜約４２．５重量％のポリ(エチレン)オキシド、及び約１７．５重量％〜約２２．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。ある態様において、本開示により提供される錠剤剤形は、約３重量％〜約５重量％の(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、約２５重量％〜約３５重量％のポリ酢酸フタル酸ビニル、及び約２０重量％〜約３０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、そしてある態様において、約３．５重量％〜約４．５重量％の(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、約２７．５重量％〜約３２．５重量％のポリ酢酸フタル酸ビニル、及び約２２．５重量％〜約２７．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。ある態様において、本開示により提供される錠剤剤形は、約３重量％〜約５重量％の(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、約１２重量％〜約２２重量％のメタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー、及び約３０重量％〜約４０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、そしてある態様において、約３．５重量％〜約４．５重量％の(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、約１４．５重量％〜約２１．５重量％のメタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー、及び約３２．５重量％〜約３７．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００９６】
化合物(１)及び１つ以上の放出速度改変化合物を含む錠剤剤形は、湿式造粒法、流動層造粒法、乾式造粒法、又は直接圧縮等の、当該技術分野で周知の標準的な技術により生産され得る。湿式造粒法において、所定の量の薬物及び１つ以上のビヒクルは、機械式粉末混合機、又はミキサーを用いて、均一になるまで混合される。液体の結合剤が粉末の混合物に添加され、粉末粒子の接着を促進する。前記の湿った塊は、顆粒を提供するためにふるいを通して圧力が加えられ、そしてその顆粒は乾燥される。その乾燥した顆粒は、粒径を減少させるためにふるい(ｓｃｒｅｅｎｅｄ)を通過する。乾燥した滑剤がその乾燥した顆粒に添加され、得られた混合物は、錠剤に圧縮成型される。流動層造粒法において、薬物を含む顆粒は、気体流中に浮遊する。顆粒材料を含む溶液は、気体流中に噴霧され、粒子を被覆する。乾燥し、ビヒクルを添加した後、顆粒化した材料は、錠剤に圧縮成型される。乾燥造粒法において、薬物並びに結合剤、希釈剤、及び／又は滑剤等のビヒクルは、混合され、ローラー圧縮又はスラッギング（ｓｌｕｇｇｉｎｇ)により圧縮される。圧縮された材料は、網目スクリーンを通してふるいにかけられ、粒状物を提供する。任意のビヒクルが前記粒状物に混合され得て、その混合物は錠剤に圧縮成型される。また、錠剤は、十分な相互接着特性を有する化合物の直接圧縮によっても形成され得る。
【００９７】
化合物(１)が少なくとも１つの放出速度改変化合物を含むマトリックス中に分散しているマトリックス系は、放出改変ポリマー、充填剤、化合物(１)、及びビヒクルが乾燥混合され、続いてその混合物が好ましい顆粒化が収得されるまでアルコールを用いて顆粒化されることにより生産され得る。顆粒化は、当該技術分野で既知の方法により達成され得る。湿った顆粒は、流動層で乾燥され、篩い分けられ、及び好ましい粒径になるまで磨り潰される。滑剤は、最終的な製剤を収得するために、乾燥された下流に混合され得る。ある態様において、そのような製剤は、当該技術分野で周知の方法により錠剤剤形に圧縮され得る。
【００９８】
ある態様において、本開示により提供される剤形中の化合物(１)の量は約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であり、ある態様においては、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、及びある態様においては、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲にある。剤形中に化合物(１)の医薬として許容される塩及び／又は溶媒和物を含む剤形において、剤形中の化合物(１)の量は、塩及び／又は水和物を含む化合物(１)の質量相当量(ｍａｓｓ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｗｅｉｇｈｔ)と称する。ある態様において、錠剤剤形は、治療的に有効な量の錠剤剤形を含み得る。治療的に有効な化合物(１)の量は、約１ｍｇ相当量〜約１００ｍｇ相当量のＲ−バクロフェン、約２ｍｇ相当量〜約８０ｍｇ相当量のＲ−バクロフェン、約２ｍｇ相当量〜約４０ｍｇ相当量のＲ−バクロフェン、又は約５ｍｇ相当量のＲ−バクロフェン〜約２０ｍｇ相当量のＲ−バクロフェンを含み得る。１ｍｇの化合物(１)は、０．５３５ｍｇ相当量のＲ−バクロフェンを含む。ある態様において、本開示により提供される剤形中の化合物(１)の量は、患者に中等度の鎮静及び運動活動の機能障害を引き起こす量より少ない。ある態様において、治療的に有効な化合物(１)の量は、患者に中等度の鎮静及び運動活動の機能障害を引き起こす量より少ない。
【００９９】
ある態様において、錠剤剤形が治療的に有効な量の化合物(１)の量より少量で含まれる場合、患者に対して多重の錠剤剤形が同時に、又は長期間をかけて投与されることにより、治療的に有効な量の化合物(１)が提供される。
【０１００】
本明細書中に開示される化合物(１)及び放出速度改変化合物に加えて、錠剤剤形も、界面活性剤、滑剤、可塑剤、結合剤、希釈剤、抗接着剤、流動促進剤、緩衝剤、色素、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、増粘剤、崩壊剤、着色剤等の、医薬として許容されるビヒクルを１つ以上含み得る。
【０１０１】
希釈剤、又は充填剤は、バルクを増加させ、剤形を圧縮に実用的なサイズにするために添加され得る。本開示により提供される錠剤剤形に有用な希釈剤の例は、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、ラクトース、微結晶セルロースを含むセルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、アルファ澱粉、圧縮性の糖、マンニトール、及び以上の任意の組合せを含む。ある態様において、希釈剤は、リン酸水素カルシウム及び微結晶セルロースから選択される。充填剤は、水溶性、非水溶性、又はそれらの組合せであり得る。非水溶性の有用な充填剤の例は、二酸化ケイ素、二酸化チタン、滑石、アルミナ、澱粉、カオリン、ポラクリリンカリウム(ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ)、粉末セルロース、微結晶セルロース、ヒュームドシリカ、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイドシリカ、微粉化シリカ、三ケイ酸マグネシウム、石膏、及び以上の任意の組合せを含む。水溶性の有用な充填剤の例は、ラクトース、グルコース、フルクトース、スクロース、マンノース、デキストロース、ガラクトース、それらに関連する糖アルコール並びにマンニトール、ソルビトール、キシリトール等の他の糖アルコール、並びに以上の任意の組合せ等の水溶性の糖及び糖アルコールを含む。本発明のある態様において、希釈剤は微結晶セルロースであり、錠剤剤形は約２５重量％〜６０重量％の、及びある態様において、約３０重量％〜５５重量％の範囲の量のその希釈剤を含み得る。
【０１０２】
流動促進剤は、加工、膜形成、及び／又は乾燥の間の粘着効果を減少させるために、本開示により提供される剤形中に含まれ得る。有用な流動促進剤の例は、滑石、ステアリン酸マグネシウム、グリセロールモノステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、沈殿二酸化ケイ素、ヒュームド二酸化ケイ素、及び以上の任意の組合せを含む。ある態様において、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。錠剤剤形は、約２重量％未満の流動促進剤を含み、及びある態様において、約１重量％未満の流動促進剤を含み得る。
【０１０３】
結合剤は、構成物質の接着を促進するために、剤形に含まれ得る。本開示により提供される錠剤剤形に有用な結合剤の例は、ポリ酢酸フタル酸ビニル、糖蜜、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、及びポリビニルピロリドンを含む。本開示により提供されるある態様において、結合剤は、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００(FMC Corporation)等の微結晶セルロースである。
【０１０４】
可塑剤は、本開示により提供される錠剤剤形に含まれ得る。本開示により提供される錠剤剤形に有用な可塑剤の例は、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、及びクエン酸アセチルトリブチル等のクエン酸アルキル；酢酸トリエチル等の酢酸塩；スクロース脂肪酸エステル；トリアセチン、グリセリンモノ脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン及びアセチル化モノグリセリド等の、グリセリンモノ−、ジ−、及びトリ−脂肪酸エステル；ポリグリセリン脂肪酸エステル；マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００及びマクロゴール６０００等のポリエチレングリコール；セバシン酸ジブチル；セバシン酸トリブチル；ビニルピロリドン；プロピレングリコール；胡麻油；ヒマシ油；グリセリン；シリコン樹脂；Ｄ−ソルビトール；フィトステロール；フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル及びフタル酸ジオクチル等のフタル酸アルキル；アジピン酸ポリエステル；ミリスチン酸イソプロピル；中鎖トリグリセリド；ブチルフタリルグリコール酸ブチル；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；及び以上の任意の組合せを含む。錠剤剤形は、約０．１重量％〜約１０重量％の、約１重量％〜約８重量％の、ある態様においては約２重量％〜約６重量％の範囲の量の可塑剤を含み得る。本開示により提供される剤形の一の態様において、その剤形は、クエン酸トリエチル及び酢酸トリエチルから選択される約２重量％〜約６重量％の可塑剤を含む。
【０１０５】
滑剤及び抗接着剤は、加工を補助するために、本開示により提供される錠剤剤形に含まれ得る。本開示により提供される錠剤剤形に有用な滑剤及び／又は抗接着剤の例は、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、滑石、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛、及び以上の任意の組合せを含む。ある態様において、滑剤はステアリン酸マグネシウムである。錠剤剤形は、約０．１重量％〜約５重量％の、及びある態様においては約０．１重量％〜約１重量％の範囲の量の滑剤及び／又は抗接着剤を含み得る。
【０１０６】
本開示により提供される錠剤剤形に有用な界面活性剤の例は、医薬として許容されるアニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性(両親媒性／両疎媒性)界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリエチレングリコールエステル又はエーテル、及び以上の任意の組合せを含む。医薬として許容される有用なアニオン性界面活性剤の例は、カルボン酸一価アルキル、ラクチル酸アシル、カルボン酸アルキルエーテル、サルコシン酸Ｎ−アシル、カルボン酸多価アルキル、グルタミン酸Ｎ−アシル、脂肪酸−ポリペプチド凝縮物、硫酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、エトキシ化硫酸アルキル等の硫酸アルキル、ドキュセートナトリウム及びコハク酸ジオクチルナトリウム等のエステル連結スルホン酸塩、硫酸アルファ オレフィン、又はリン酸化エトキシ化アルコールを含む。医薬として許容される有用なカチオン性界面活性剤の例は、モノアルキル第四級アンモニウム塩、ジアルキル第四級アンモニウム化合物、アミドアミン、及びアミンイミドを含む。医薬として許容される有用な両性界面活性剤の例は、Ｎ−置換アルキルアミド、Ｎ−アルキルベタイン、スルホベタイン、及びＮ−アルキル−６−アミノプロピオネートを含む。医薬として許容される有用なポリエチレングリコールエステル又はエーテルの例は、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリエトキシ化水素化ヒマシ油、及び水素化ヒマシ油を含む。ある態様において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びドデシル硫酸ナトリウムから選択される。ある態様において、錠剤剤形は、約３重量未満の界面活性剤、及びある態様においては、約２重量％未満の界面活性剤を含み得る。
【０１０７】
崩壊剤は、例えば水に晒されたときの崩壊剤の膨張による錠剤の分解を引き起こすために、錠剤製剤に含まれる。有用な崩壊剤の例は、水膨潤性物質、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(クロスカルメロースナトリウム)、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、イオン交換樹脂、微結晶セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、澱粉及びアルファ澱粉、ホルマリン−カゼイン、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩、並びに以上の任意の組合せを含む。
【０１０８】
本開示により提供される錠剤剤形は、錠剤の一部、又は全部を被覆し得る１つ以上の被覆物を更に含み得る。ある被覆物は、消化管中の錠剤剤形からの化合物(１)の放出を改変し、又は放出に影響を与えるために適用され得る一方、他の被覆物はそのような影響を与えないものであり得る。例えば、１つ以上の任意的な被覆物は、物理的保護、美観、嚥下の容易化、識別、及び／又は錠剤の更なる加工を促進するためのものであり得る。被覆物は、不透湿性、又は透湿性であり得る。透湿性外装錠剤被覆物は、乾燥剤の存在下で包装された剤形中の低含水率を維持するために有用であり得て、故に、例えば錠剤剤形の保存性を強化し得る。物理的保護のための被覆物に有用な材料の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びキサンタンゴム等の透過性又は溶解性材料を含む。更なる加工を促進するための外装錠剤被覆物に有用な材料の例には、滑石、コロイドシリカ、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、微粉化シリカ、ヒュームドシリカ、グリセロールモノステアレート、三ケイ酸マグネシウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む。外装錠剤被覆物は、可塑剤、結合剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤(ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｉｄ)、及び以上の任意の組合せ等の１つ以上のビヒクルを更に含み得る。１つ以上の追加的な被覆物は、本明細書中で開示される任意の材料を含む単独の材料、又は１つより多くの材料の組合せを含む。これらの追加的な被覆物は、当業者に既知の方法により、錠剤剤形に適用され得る。
【０１０９】
ある態様において、本開示により提供される剤形は、化合物(１)及び／又はＲ−バクロフェンの分子内環化反応により形成されるラクタム副生物を実質的に含まない。剤形は、例えば１年より長い長期保存において安定であり得て、実質的なラクタムの形成を例えば０．５重量％未満、０．２重量％未満、又は０．１重量％未満の頻度でしか生じないものであり得る。
【０１１０】
剤形の放出特性
化合物(１)を含む徐放性剤形は、Ｒ−バクロフェン及び／又はラセミ化合物の同等の剤形が投与されたときと比較して、強化されたＲ−バクロフェンとしての経口生体利用効率を呈する。強化された化合物(１)の経口生体利用効率は、受動的な、及び／又は能動的な輸送機構を経る、大腸を含む消化管全体の化合物(１)の効率的な吸収によるものと信じられている。本開示により提供される剤形は、剤形が消化管を通る間に剤形からの化合物(１)の放出を提供する。
【０１１１】
患者への経口投与の後、化合物(１)を含む徐放性剤形は、患者の体循環中にＲ−バクロフェンを提供する。化合物(１)は、消化管から吸収され得て、そして体循環中に入り、そこで前部分が開裂してＲ−バクロフェンが放出される。化合物(１)のプロモエティーは、化学的に、及び／又は酵素的に開裂し得る。例えば、哺乳類の胃、腸管腔、腸組織、血液、肝臓、脳、又は他の適切な組織中に存在するエステラーゼ等の１つ以上の酵素は、化合物(１)のプロモエティーを酵素的に開裂させ得る。
【０１１２】
本開示により開示される剤形が患者に経口投与されたとき、即ち患者の嚥下により、剤形は、継続的な期間中、患者の血中に持続的な治療的に有効な濃度のＲ−バクロフェンを提供する。ある態様において、剤形は、患者の血中に、患者の血中のＲ−バクロフェンの治療上有効な最低濃度より高く、そして最低有害濃度よりも低い濃度のＲ−バクロフェンを提供し得る。ある態様において、本開示により提供される剤形は、患者の血中に、Ｒ−バクロフェンの最低有害濃度を超えること無く、継続的な期間にわたり、治療的に有効な濃度のＲ−バクロフェンを提供する。本開示により提供される剤形は、継続的な期間にわたり患者の血中に治療的に有効な濃度のＲ−バクロフェンを提供し得る一方で、Ｒ−バクロフェンを含む形態の経口投与後の、高濃度の、例えば上述の最低有害濃度の、血中Ｒ−バクロフェンに関連する、経口投与後薬物副作用を減少させ、又は消滅させ得る。化合物(１)を含む剤形を使用する、Ｒ−バクロフェンの達成可能な高い生体利用活性は、Ｒ−バクロフェンを含む経口剤形中のＲ−バクロフェンの量と比較して、患者の血中で、Ｒ−バクロフェンが治療的に有効な濃度を持続的に達成するための、より低い質量相当量の一服中のＲ−バクロフェンの使用を促進し得る。
【０１１３】
本開示により提供される徐放性剤形は、経口投与後の患者の血中に持続的な治療的に有効な濃度のＲ−バクロフェンを提供することが可能である。例えば、剤形は、少なくとも約４時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約２０時間、又は少なくとも約２４時間から選択される継続的な期間中、患者の血中に持続的な治療的に有効な濃度のＲ−バクロフェンを提供し得る。ある態様において、患者の血中のＲ−バクロフェンの濃度は、剤形が患者に経口投与された後のいかなる時点においても、最低有害濃度を超え得ない、例えば患者に不都合な症状を引き起こす濃度に達し得ない。患者の血中の治療的に有効なＲ−バクロフェンの濃度は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１，０００ｎｇ／ｍＬの範囲であり得て、及びある態様においては、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬの範囲であり得る。血中Ｒ−バクロフェン濃度の薬物動態学的プロフィールは、血中Ｒ−バクロフェン量が同程度のＡＵＣinfを提供するＲ−バクロフェンを含む即時放出経口製剤と徐放性経口製剤とを比較して、低いＣmax／Ｃ12比、及び低いＣmax／投薬量により特徴付けられ得る。
【０１１４】
ある態様において、ヒトの患者への経口投与の後、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸及び少なくとも１つのメタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー等のｐＨ非依存性放出ポリマーを含む粒子剤形は：Ｃmax／Ｃ12比が、約１〜約６の範囲にあり；Ｃmax／投薬量比が、約１．２５(１０6・ｍＬ)-1〜約３．２５(１０6・ｍＬ)-1の範囲にあり；及びＡＵＣinf／投薬量比が、１３(ｈｒ／１０6ｍＬ)〜約３３(ｈｒ／１０6ｍＬ)の範囲にあることにより特徴付けられる血中(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸濃度を提供する。ある態様において、ヒトの患者への経口投与の後、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸及び少なくとも１つのメタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー等のｐＨ非依存性放出ポリマーを含む粒子剤形は：Ｃmax／Ｃ12比が、約２．３〜約４．３の範囲にあり；Ｃmax／投薬量比が、約１．７５(１０6・ｍＬ)-1〜約３．２５(１０6・ｍＬ)-1の範囲にあり；及びＡＵＣinf／投薬量比が、１８(ｈｒ／１０6ｍＬ)〜約２８(ｈｒ／１０6ｍＬ)の範囲にあることにより特徴付けられる血中(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸濃度を提供する。ある態様において、ヒトの患者への経口投与の後、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸及び少なくとも１つのメタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー等のｐＨ非依存性放出ポリマーを含む粒子剤形は：Ｃmax／Ｃ12比が、約２．８〜約３．８の範囲にあり；Ｃmax／投薬量比が、約２．０(１０6・ｍＬ)-1〜約２．５(１０6・ｍＬ)-1の範囲にあり；及びＡＵＣinf／投薬量比が、１８(ｈｒ／１０6ｍＬ)〜約２８(ｈｒ／１０6ｍＬ)の範囲にあることにより特徴付けられる血中(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸濃度を提供する。
【０１１５】
ある態様において、イヌへの経口投与の後、ポリ(エチレン)オキシド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むポリマーマトリックス中に分散された化合物(１)を含む錠剤剤形は、Ｃmax／Ｃ12比が、約１〜約１０の範囲にあり；Ｃmax／投薬量比が、約６(１０6・ｍＬ)-1〜約１６(１０6・ｍＬ)-1の範囲にあり；及びＡＵＣinf／投薬量比が、５０(ｈｒ／１０6ｍＬ)〜約１１０(ｈｒ／１０6ｍＬ)の範囲にあることにより特徴付けられる血中Ｒ−バクロフェンの薬物動態学的プロフィールが得られる。ある態様において、イヌへの経口投与の後、ポリ(エチレン)オキシド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むポリマーマトリックス中に分散された化合物(１)を含む錠剤剤形は、Ｃmax／Ｃ12比が、約１〜約１０の範囲にあり；Ｃmax／投薬量比が、約８．５(１０6・ｍＬ)-1〜約１３．５(１０6・ｍＬ)-1の範囲にあり；及びＡＵＣinf／投薬量比が、６５(ｈｒ／１０6ｍＬ)〜約９５(ｈｒ／１０6ｍＬ)の範囲にあることにより特徴付けられる血中Ｒ−バクロフェンの薬物動態学的プロフィールを呈する。上記態様のあるものにおいて、錠剤剤形は、イヌへの経口投与後に約７０％〜約１１０％の範囲にある、及びある態様においては、約８０％〜約１００％の範囲にある、Ｒ−バクロフェンの経口生体吸収効率を提供する。ここで前記経口生体吸収効率は、Ｒ−バクロフェン１０ｍｇの静脈内投与(ＡＵＣinf＝１．９８μｇ・ｈｒ／ｍＬ)との比較により判定される。上記態様のあるものにおいて、投与される錠剤剤形は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量の化合物(１)を含み、及び上記態様のあるものにおいては、その錠剤剤形は、約１０ｍｇの化合物(１)を含む。
【０１１６】
ある態様において、イヌへの経口投与の後、ポリ酢酸フタル酸ビニルポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むポリマーマトリックス中に分散された化合物(１)を含む錠剤剤形は、Ｃmax／Ｃ12比が、約１〜約６の範囲にあり；Ｃmax／投薬量比が、約５(１０6・ｍＬ)-1〜約２７(１０6・ｍＬ)-1の範囲にあり；及びＡＵＣinf／投薬量比が、９６(ｈｒ／１０6ｍＬ)〜約１２６(ｈｒ／１０6ｍＬ)の範囲にあることにより特徴付けられる血中Ｒ−バクロフェンの薬物動態学的プロフィールが得られる。上記態様のあるものにおいて、メタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む錠剤剤形は、イヌへの経口投与後に約８０％〜約１００％の範囲にあるＲ−バクロフェンの経口生体吸収効率を提供する。ここで前記経口生体吸収効率は、Ｒ−バクロフェン１０ｍｇの静脈内投与(ＡＵＣinf＝１．９８μｇ・ｈｒ／ｍＬ)との比較により判定される。上記態様のあるものにおいて、投与される錠剤剤形は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量の化合物(１)を含み、及び上記態様のあるものにおいては、その錠剤剤形は、約１０ｍｇの化合物(１)を含む。
【０１１７】
ある態様において、イヌへの経口投与の後、メタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むポリマーマトリックス中に分散された化合物(１)を含む錠剤剤形は、Ｃmax／Ｃ12比が、約１〜約６の範囲にあり；Ｃmax／投薬量比が、約１．２５(１０6・ｍＬ)-1〜約６．４(１０6・ｍＬ)-1の範囲にあり；及びＡＵＣinf／投薬量比が、１３(ｈｒ／１０6ｍＬ)〜約３３(ｈｒ／１０6ｍＬ)の範囲にあることにより特徴付けられる血中Ｒ−バクロフェンの薬物動態学的プロフィールが得られる。上記態様のあるものにおいて、錠剤剤形は、イヌへの経口投与後に約２４％〜約７２％の範囲にある、及びある態様においては、約３６％〜約６０％の範囲にある、Ｒ−バクロフェンの経口生体吸収効率を提供する。ここで前記経口生体吸収効率は、Ｒ−バクロフェン１０ｍｇの静脈内投与(ＡＵＣinf＝１．９８μｇ・ｈｒ／ｍＬ)との比較により判定される。上記態様のあるものにおいて、投与される錠剤剤形は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量の化合物(１)を含み、及び上記態様のあるものにおいては、その錠剤剤形は、約１０ｍｇの化合物(１)を含む。
【０１１８】
ある態様において、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、ポリ(エチレン)オキシド、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む少なくとも１つの経口剤形の絶食したヒト患者への経口投与は、約２２０％〜約３４０％の範囲にある(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の相対経口生体吸収効率を提供する。ここで、前記経口生体吸収効率は、少なくとも１つの即時放出剤形による等量の(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の経口投与後のものと相対的である。
【０１１９】
ある態様において、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、ポリ(エチレン)オキシド、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む少なくとも１つの経口剤形の絶食したヒト患者への経口投与は：Ｃmax／投薬量比が、約３．０(１０6・ｍＬ)-1〜約７．５(１０6・ｍＬ)-1の範囲にあり；Ｃmax／Ｃ12比が、約３．０〜約６．２の範囲にあり；及びＡＵＣ0-inf／投薬量比が、３３ｈ／１０6ｍＬ〜約５０ｈ／１０6ｍＬの範囲にあることにより特徴付けられる、絶食したヒト患者の血中(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の薬物動態学的プロフィールが得られる。
【０１２０】
ある態様において、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む少なくとも１つの経口剤形の食事を与えたヒト患者への経口投与は、約２６０％〜約３８０％の範囲にある(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の相対経口生体吸収効率を提供する。ここで、前記経口生体吸収効率は、少なくとも１つの即時放出剤形による等量の(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の経口投与後のものと相対的である。
【０１２１】
ある態様において、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、ポリ(エチレン)オキシド、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む少なくとも１つの経口剤形の食事を与えたヒト患者への経口投与は：Ｃmax／投薬量比が、約６(１０6・ｍＬ)-1〜約１０(１０6・ｍＬ)-1の範囲にあり；Ｃmax／Ｃ12比が、約３．５〜約８．３の範囲にあり；及びＡＵＣ0-inf／投薬量比が、３９ｈ／１０6ｍＬ〜約５５ｈ／１０6ｍＬの範囲にあることにより特徴付けられる、食事を与えたヒト患者の血中(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の薬物動態学的プロフィールが得られる。
【０１２２】
ある態様において、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、ポリ酢酸フタル酸ビニル、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む少なくとも１つの経口剤形の絶食したヒト患者への経口投与は、約１５０％〜約３５０％の範囲にある(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の相対経口生体吸収効率を提供する。ここで、前記経口生体吸収効率は、少なくとも１つの即時放出剤形による等量の(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の経口投与後のものと相対的である。
【０１２３】
ある態様において、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、ポリ酢酸フタル酸ビニル、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む少なくとも１つの経口剤形の絶食したヒト患者への経口投与は：Ｃmax／投薬量比が、約２．３(１０6・ｍＬ)-1〜約５．８(１０6・ｍＬ)-1の範囲にあり；Ｃmax／Ｃ12比が、約１．５〜約４．３の範囲にあり；及びＡＵＣ0-inf／投薬量比が、３３ｈ／１０6ｍＬ〜約５０ｈ／１０6ｍＬの範囲にあることにより特徴付けられる、絶食したヒト患者の血中(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の薬物動態学的プロフィールが得られる。
【０１２４】
ある態様において、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、ポリ酢酸フタル酸ビニル、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む少なくとも１つの経口剤形の食事を与えたヒト患者への経口投与は、約３２０％〜約４２０％の範囲にある(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の相対経口生体吸収効率を提供する。ここで、前記経口生体吸収効率は、少なくとも１つの即時放出剤形による等量の(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の経口投与後のものと相対的である。
【０１２５】
ある態様において、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、ポリ酢酸フタル酸ビニル、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む少なくとも１つの経口剤形の食事を与えたヒト患者への経口投与は：Ｃmax／投薬量比が、約６(１０6・ｍＬ)-1〜約１３(１０6・ｍＬ)-1の範囲にあり；Ｃmax／Ｃ12比が、約３．７〜約６．９の範囲にあり；及びＡＵＣ0-inf／投薬量比が、４３ｈ／１０6ｍＬ〜約６４ｈ／１０6ｍＬの範囲にあることにより特徴付けられる、食事を与えたヒト患者の血中(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の薬物動態学的プロフィールが得られる。
【０１２６】
ある態様において、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、メタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む少なくとも１つの経口剤形の絶食したヒト患者への経口投与は、約１００％〜約２００％の範囲にある(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の相対経口生体吸収効率を提供する。ここで、前記経口生体吸収効率は、少なくとも１つの即時放出剤形による等量の(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の経口投与後のものと相対的である。
【０１２７】
ある態様において、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、メタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む少なくとも１つの経口剤形の絶食したヒト患者への経口投与は：Ｃmax／投薬量比が、約１．０(１０6・ｍＬ)-1〜約２．２(１０6・ｍＬ)-1の範囲にあり；Ｃmax／Ｃ12比が、約１．３〜約２．９の範囲にあり；及びＡＵＣ0-inf／投薬量比が、２１ｈ／１０6ｍＬ〜約３４ｈ／１０6ｍＬの範囲にあることにより特徴付けられる、絶食したヒト患者の血中(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の薬物動態学的プロフィールが得られる。
【０１２８】
ある態様において、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、メタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む少なくとも１つの経口剤形の食事を与えたヒト患者への経口投与は、約１７０％〜約３７０％の範囲にある(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の相対経口生体吸収効率を提供する。ここで、前記経口生体吸収効率は、少なくとも１つの即時放出剤形による等量の(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の経口投与後のものと相対的である。
【０１２９】
ある態様において、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、メタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む少なくとも１つの経口剤形の食事を与えたヒト患者への経口投与は：Ｃmax／投薬量比が、約１．９(１０6・ｍＬ)-1〜約４．２(１０6・ｍＬ)-1の範囲にあり；Ｃmax／Ｃ12比が、約０．９〜約２．３の範囲にあり；及びＡＵＣ0-inf／投薬量比が、２９ｈ／１０6ｍＬ〜約５８ｈ／１０6ｍＬの範囲にあることにより特徴付けられる、食事を与えたヒト患者の血中(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の薬物動態学的プロフィールが得られる。
【０１３０】
ある態様において、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、メタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む少なくとも１つの経口剤形の患者への1日1回の経口投与は：ＣSS,max／投薬量比が、約１．４μｇ／ｍＬ〜約３．０μｇ／ｍＬの範囲にあり；ＣSS,min／投薬量比が、約０．２６(１０6・ｍＬ)-1〜約０．７０(１０6・ｍＬ)-1の範囲にあり；ＣSS,max／ＣSS,min比が、約１．１〜約９．１の範囲にあり；及びＡＵＣ0-i24／投薬量比が、１６ｈ／１０6ｍＬ〜約３５ｈ／１０6ｍＬの範囲にあることにより特徴付けられる、ヒト患者の血中(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の定常状態薬物動態学的プロフィールが得られる。
【０１３１】
ある態様において、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、メタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む少なくとも１つの経口剤形の患者への1日1回の経口投与は：ＣSS,max／投薬量比が、約１．８(１０6・ｍＬ)-1〜約２．６(１０6・ｍＬ)-1の範囲にあり；ＣSS,min／投薬量比が、約０．３７(１０6・ｍＬ)-1〜約０．５９(１０6・ｍＬ)-1の範囲にあり；ＣSS,max／ＣSS,min比が、約３．１〜約７．１の範囲にあり；及びＡＵＣ0-i24／投薬量比が、２１ｈ／１０6ｍＬ〜約３０ｈ／１０6ｍＬの範囲にあることにより特徴付けられる、ヒト患者の血中(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の定常状態薬物動態学的プロフィールが得られる。
【０１３２】
ある態様において、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、メタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む少なくとも１つの経口剤形の患者への1日２回の経口投与は：ＣSS,max／投薬量比が、約２．２(１０6・ｍＬ)-1〜約５．２(１０6・ｍＬ)-1の範囲にあり；ＣSS,min／投薬量比が、約１．２(１０6・ｍＬ)-1〜約２．２ (１０6・ｍＬ)-1の範囲にあり；ＣSS,max／ＣSS,min比が、約１．１〜約３．５の範囲にあり；及びＡＵＣ0-i24／投薬量比が、４２ｈ／１０6ｍＬ〜約７６ｈ／１０6ｍＬの範囲にあることにより特徴付けられる、ヒト患者の血中(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の定常状態薬物動態学的プロフィールが得られる。
【０１３３】
ある態様において、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、メタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む少なくとも１つの経口剤形の患者への1日２回の経口投与は：ＣSS,max／投薬量比が、約３．０(１０6・ｍＬ)-1〜約４．４(１０6・ｍＬ)-1の範囲にあり；ＣSS,min／投薬量比が、約１．４(１０6・ｍＬ)-1〜約２．０ (１０6・ｍＬ)-1の範囲にあり；ＣSS,max／ＣSS,min比が、約１．７〜約２．９の範囲にあり；及びＡＵＣ0-i24／投薬量比が、５１ｈ／１０6ｍＬ〜約６７ｈ／１０6ｍＬの範囲にあることにより特徴付けられる、ヒト患者の血中(Ｒ)−３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)酪酸の定常状態薬物動態学的プロフィールが得られる。
【０１３４】
先行する態様のあるものにおいて、少なくとも１つの経口剤形は、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸が約５ｍｇ〜約１４０ｍｇの範囲の用量で、及び先行する態様のあるものにおいて、約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇの範囲の用量で、ヒト患者に投与される。先行する態様のあるものにおいて、投与される(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸の用量は、患者に中等度の鎮静及び運動活動の機能障害を引き起こす(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸の用量より少ない。
【０１３５】
本開示により提供される剤形の経口投与を採用する投薬計画は、より長期間にわたり患者の血中Ｒ−バクロフェン濃度を治療的に有効な最低濃度よりも高く、最低有害濃度よりも低い濃度を維持するように発展し得る。ある態様において、Ｒ−バクロフェンの治療的に有効な最低濃度は、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬの範囲であり得て、及びある態様においては約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬの範囲であり得る。ある態様において、最低有害濃度は、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約２，０００ｎｇ／ｍＬの範囲であり得て、及びある態様においては約５００ｎｇ／ｍＬ〜約１，０００ｎｇ／ｍＬの範囲であり得る。治療的に有効な最低濃度及び最低有害濃度は、治療される疾患、疾患の進行度、意図される臨床転帰、治療される患者の状態等の、多くの要素に依存する。そのような計画は、本開示により提供される１つ以上の剤形の反復投与を採用し得る。投与の好ましい間隔は、例えば、剤形中の化合物(１)の量、剤形の組成物、剤形からの化合物(１)の放出特性、治療される疾患、患者の状態、潜在的な副作用、及び処方医の判断等に依存し得る。投薬計画は、各投与間隔における同一の剤形の反復投与、又は投与間隔ごとに異なる剤形の反復投与を含み得る。例えば、１日２回の投薬計画は、朝に第１の剤形の投与、及び夜に第２の剤形の投与を含み得る。
【０１３６】
本開示により提供される剤形は、例えば米国医薬品局により定義され、及び"Guidance for Industry - Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products"(2003)において考察されるような、吸収の率及び範囲において本明細書中に開示される剤形と生物学的に同等な剤形を更に含む。
【０１３７】
崩壊プロフィール
化合物(１)を含む本開示により提供される剤形は、部分的に、インビトロでの崩壊プロフィールにより特徴付けられ得る。剤形の崩壊プロフィールを判定する方法は、医薬分野の当業者に周知である。米国薬局方により示される標準的な手順が使用され得る。例えば、崩壊プロフィールは、米国薬局方Ｉ型装置（バスケット)又は米国薬局方ＩＩ型装置(パドル)のいずれかにより測定され得る。
【０１３８】
後者の方法を使用して、本開示により提供される剤形の崩壊、又は放出プロフィールは、ｐＨ７．４、及び温度３７℃のリン酸一カリウム緩衝液(Ｋ−Ｈ2ＰＯ4)中に剤形を浸漬することにより判定され得る。前記崩壊媒体は、７５ｒｐｍ(ＵＳＰ、ＩＩ型)で攪拌される。試料は一定間隔ごとに改終され、前記崩壊媒体中の化合物(１)及び又はＲ−バクロフェンの含有量が、逆相ＨＰＬＣを使用して判定される。
【０１３９】
ある態様において、放出制御粒子からの化合物(１)の放出は、ｐＨ７．４及び３７℃の７５ｒｐｍ(ＵＳＰ、ＩＩ型)で攪拌する１０ｍＭリン酸一カリウム緩衝液中で、約４時間以内に約３５％〜約４５％の化合物(１)が放出され；約７．６時間以内に約６０％〜約８０％の化合物(１)が放出され；約１３時間以内に約８５％〜約９５％の化合物(１)が放出される、インビトロ崩壊プロフィールを呈する。ある態様において、放出制御粒子からの化合物(１)の放出は、ｐＨ７．４及び３７℃の７５ｒｐｍ(ＵＳＰ、ＩＩ型)で攪拌する１０ｍＭリン酸一カリウム緩衝液中で、約４時間以内に約２０％以上の化合物(１)が放出され；約７．６時間以内に約７０％以上の化合物(１)が放出され；約１３時間以内に約９０％以上の化合物(１)が放出される、インビトロ崩壊プロフィールを呈する。
【０１４０】
ある態様において、ポリエチレンオキシド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む錠剤剤形からの化合物(１)の放出は、ｐＨ７．４及び３７℃の７５ｒｐｍ(ＵＳＰ、ＩＩ型)で攪拌する１０ｍＭリン酸一カリウム緩衝液中で、約１．８時間以内に約１９％〜約２１％の化合物(１)が放出され；約５．１時間以内に約４４％〜約５６％の化合物(１)が放出され；約９．４時間以内に約７２％〜約８８％の化合物(１)が放出される、インビトロ崩壊プロフィールを呈する。ある態様において、ポリエチレンオキシド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む錠剤剤形からの化合物(１)の放出は、ｐＨ７．４及び３７℃の７５ｒｐｍ(ＵＳＰ、ＩＩ型)で攪拌する１０ｍＭリン酸一カリウム緩衝液中で、約１．８時間以内に約２０％以上の化合物(１)が放出され；約５．１時間以内に約５０％以上の化合物(１)が放出され；約９．４時間以内に約８０％以上の化合物(１)が放出される、インビトロ崩壊プロフィールを呈する。
【０１４１】
ある態様において、ポリ酢酸フタル酸ビニル及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む錠剤剤形からの化合物(１)の放出は、ｐＨ７．４及び３７℃の７５ｒｐｍ(ＵＳＰ、ＩＩ型)で攪拌する１０ｍＭリン酸一カリウム緩衝液中で、約３．５時間以内に約９％〜約１１％の化合物(１)が放出され；約１０時間以内に約１９％〜約２１％の化合物(１)が放出され；約１６．５時間以内に約２８％〜約３２％の化合物(１)が放出される、インビトロ崩壊プロフィールを呈する。ある態様において、ポリ酢酸フタル酸ビニル及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む錠剤剤形からの化合物(１)の放出は、ｐＨ７．４及び３７℃の７５ｒｐｍ(ＵＳＰ、ＩＩ型)で攪拌する１０ｍＭリン酸一カリウム緩衝液中で、約３．５時間以内に約１０％以上の化合物(１)が放出され；約１０時間以内に約２０％以上の化合物(１)が放出され；約１６．５時間以内に約３０％以上の化合物(１)が放出される、インビトロ崩壊プロフィールを呈する。
【０１４２】
ある態様において、メタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む錠剤剤形からの化合物(１)の放出は、ｐＨ７．４及び３７℃の７５ｒｐｍ(ＵＳＰ、ＩＩ型)で攪拌する１０ｍＭリン酸一カリウム緩衝液中で、約２時間以内に約９％〜約１１％の化合物(１)が放出され；約７時間以内に約１９％〜約２１％の化合物(１)が放出され；約１１時間以内に約２８％〜約３２％の化合物(１)が放出される、インビトロ崩壊プロフィールを呈する。ある態様において、メタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む錠剤剤形からの化合物(１)の放出は、ｐＨ７．４及び３７℃の７５ｒｐｍ(ＵＳＰ、ＩＩ型)で攪拌する１０ｍＭリン酸一カリウム緩衝液中で、約２時間以内に約１０％以上の化合物(１)が放出され；約７時間以内に約２０％以上の化合物(１)が放出され；約１１時間以内に約３０％以上の化合物(１)が放出される、インビトロ崩壊プロフィールを呈する。
【０１４３】
治療的な使用
本開示により提供される徐放経口剤形は、親薬物であるＲ−バクロフェンが治療的に有効であることが知られ、信じられ、今後判定される任意の疾患又は障害に苦しむ患者に投与され得る。Ｒ−バクロフェンが処方されている、従って本開示に係る剤形もまた有効である適応症には、痙直、胃食道逆流疾患、麻薬中毒又は乱用、アルコール中毒又は乱用、ニコチン中毒又は乱用、嘔吐、咳、神経障害痛、及び筋骨格痛が含まれる。
【０１４４】
上に列挙された疾患の治療における本開示により提供される剤形の適合性は、当該技術分野において記載される方法により判定され得る(例えば、Bowery, Trends Pharmacol. Sci. 1989, 10, 401-407; Misgeld et al, Prog. Neurobiol. 1995, 46, 423-462; van Herwaarden et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 2002, 16(9), 1655-62; Ciccaglione and Marzio, Gut 2003, 52(4), 464-470; Andrews et al, 米国特許第6,117,908号; Fara et al, WO 02/096404; Gessa et al, WO 01/26638; Gessa et al, WO 01/08675); Robson et al, 米国特許第4,126,684号; Bountra et al, 米国特許第5,719,185号;及びKreutner et al, 米国特許第5,006,560号; Katz, Am. J Phys. Med. Rehabil. 1988, 67(3), 108-16; Krach, J Child Neurol 2001, 16(1), 31-6; Bryans et al, WO 01/90052; Bryans et al, EP 1178034; Cundy et al, 米国特許公開公報第2002/0151529号; Gallop et al, 米国特許公開公報第2003/0176398号; Gallop et al, 米国特許公開公報第2003/0171303号; Gallop et al, 米国特許公開公報第2004/0006132号;及びRaillard et al, 米国特許公開公報第2004/0014940号を参照されたい)。
【０１４５】
Ｒ−バクロフェンによる治療を必要とする患者に投与されるべき化合物(１)の適切な用量は、Ｒ−バクロフェンの相当量及び化合物(１)により提供されるＲ−バクロフェンの強化された経口生体吸収効率を基礎として推測され得る。
【０１４６】
痙直
痙直は、米国で約５０万人が、そして世界で１２００万人が罹患していると推測されている。痙直は不随意的な、速度依存的な、伸長への抵抗の亢進である。痙直は、伸長速度を増大させながら外部から加えられる運動に対する抵抗の亢進を示す筋緊張亢進により特徴付けられる(Lance et al, Trans Am. Neurol. Assoc. 1970, 95, 212-21 A;及びSanger et al, Pediatrics 2003, 111, e89-e97)。痙直は、誕生前、誕生中、又は誕生後における脳の酸素欠乏 (脳性麻痺)；物理的外傷(脳又は脊髄損傷)；脳内の血管の閉塞又は出血(脳梗塞)；ある種の代謝病；副腎白質ジストロフィー；フェニルケトン尿症；パーキンソン症及び筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患；並びに多発性硬化症等の神経学的障害により引き起こされ得る。痙直は皮質脊髄路の損傷に関連し、そしてそれは神経学的疾患の一般的な合併症である。痙直が顕著な症状であり得る疾患及び状態には、脳性麻痺、多発性硬化症、脳梗塞、頭部脊髄損傷、器質性脳障害、酸素欠乏症、及び神経変性疾患が含まれる。痙直の患者は、筋肉の凝り、不随意性痙攣、及び疼痛を訴える。これらの疼痛性痙攣は、自然発生的であるか、又は患者への接触等の軽微な感覚刺激により誘発され得る。
【０１４７】
痙直の症状は、筋緊張高進(筋緊張の増大)、クローヌス(一連の急速な筋収縮)、深部腱反射高進、筋痙攣、シザーリング（ｓｃｉｓｓｏｒｉｎｇ)（不随意的な足の交差)、固定関節の変形、筋肉の凝り、及び／又は四肢を普通に動かすことを強いることにより引き起こされる疲労を含み得る。他の合併症には、尿路感染症、慢性便秘、発熱若しくは他の全身疾患、及び／又は床ずれが含まれる。痙直の程度は、軽微な筋肉の凝りから重度の、疼痛を伴う、制御の及ばない筋痙攣まで変化し得る。痙直は、他の症状と共に存在し得るが、硬直(不随意的な双方向性の速度非依存的な運動に対する抵抗)、クローヌス(緊張高進に続発する自律性の振動運動)、ジストニア(ねじれた異常姿勢により引き起こされる不随意的な持続性の収縮)、アテトーゼ様運動(不随意性の不規則な融合性の身悶えするような運動)、舞踏病(不随意性の、突発性の、急速な、不規則な、及び非持続的な運動)、バリスム(四肢又は体の不随意的な短期間の運動)、並びに振戦(自立的ではない、不随意性の、律動的な、反復的な振動)からは区別される。痙直は、股関節脱臼、拘縮、若しくは脊柱側弯症等の整形外科的変形；着衣、入浴、及び排出等の日常生活活動の機能障害；歩行、回転、若しくは着座不能等の運動性の機能障害；位置調整の困難及びせん断圧力による皮膚の損傷；疼痛若しくは感覚フィードバックの異常；高いカロリー消費による体重増加の不順；睡眠障害；及び／又は機能的独立性の喪失によるうつ病を引き起こし得る。
【０１４８】
痙直の治療は、機能に基づく治療、リハビリテーション等の物理療法及び作業療法、神経発達療法、固有受容性神経筋促通法、及び感覚間統合等の促進術；バイオフィードバック；電気刺激；並びに整形術を含む。痙直の治療に有用な経口薬には、バクロフェン、ジアゼピン等のベンゾジアゼピン、ダントロレンナトリウム；クロニジン及びチザニジン等のイミダゾリン；並びにガバペンチンが含まれる。痙直の治療に有用な髄腔内薬には、バクロフェンが含まれる。また、リドカイン及びキシロカイン；Ａ型ボツリヌス毒素及びＢ型ボツリヌス毒素；フェノール及びアルコール注射等の局部麻酔に伴う化学除神経も、痙直の治療に有用であり得る。痙直の治療に有用な外科的治療には、選択的後根切断術等の神経手術；並びに拘縮開放、腱移行術、骨切り術、及び関節固定術等の整形外科手術が含まれる。
【０１４９】
痙直の治療のために本開示により提供される剤形の有効性は、痙直の動物モデルを使用して、及び異なる病因の痙直の臨床関連研究において評価され得る。痙直の動物モデルは、既知である(例えば、Eaton, J Rehab Res Dev 2003, 40(4), 41-54; Kakinohana et al, Neuroscience 2006, 141, 1569-1583; Ligresti et al, British J Pharm 2006, 147, 83-91; Zhang et al, Chinese J Clin Rehab, 2006, 10(38), 150-151; Hefferan et al., Neuroscience Letters 2006, 403, 195-200;及びLi et al., J Neurophysiol 2004, 92, 2694-2703を参照されたい)。例えば、痙直の動物モデルには、(ａ)突然変異体痙攣マウス(Chai et al., Pr oc. Soc. Exptl. Biol. Med. 1962, 109, 491)；(ｂ)急性／慢性脊髄切断ラット及び急性除脳ラット(例えば、Wright and Rang, Clin Orthop Relat Res 1990, 253, 12-19; Shimizu et al., J Pharmacol Sci 2004, 96, 444-449; 及びLi et al, J Neurophysiol 2004, 92, 2694-2703を参照されたい)；(ｃ)ラットにおける基礎的試験のＩｒｗｉｎ試験(Irwin, Psychopharmacologia 1968, 13, 222-57)；並びに(ｄ)ラット及びマウスにおけるＲｏｔａｒｏｄ試験(Dunham et al., J. Am. Pharm. Assoc. 1957, 46, 208-09)が含まれる。他の動物モデルには、一時的な脊髄虚血後のラットにおいて誘導された痙直(Kakinohana et al., Neuroscience 2006, 141, 1569-1583; 及びHefferan et al, Neuroscience Letters 2006, 403, 195-200)、多発性硬化症のマウスにおける痙直(Ligresti et al, British J Pharmacol 2006, 147, 83-91)；並びに脳性麻痺のラットモデルにおける痙直(Zhang et al., Chinese J Clin Rehabilitation 2006, 10(38), 150-151)が含まれる。げっ歯類における最大電気ショック発作(ＭＥＳ)閾値試験は、潜在的な沈痙属性の高感度な検出が可能である(Loscher and Schmidt, Epilepsy Res 1988, 2(3), 145-181)。このモデルにおいて、沈痙剤は、電気誘導性の発作の閾値を高め、一方で痙攣誘発剤は、発作の閾値を下げる。
【０１５０】
痙直の治療のために本開示により提供される剤形の有効性は、偽薬をコントロールとした二重盲検臨床試験を使用して、ヒトにおいても評価され得る｛脊髄損傷により引き起こされる痙直の臨床試験の実施及び評価の例として、Priebe et al, Spinal Cord 1997, 35(3), 171-5; Gruenthal et al, Spinal Cord 1997, 35(10), 686-9; Tuszynski et al, Spinal Cord2007, 45, 222-231及びSteeves et al, Spinal Cord 2007, 45, 206-221 を参照されたい)。痙直を測定する臨床試験の結果には、Ａｓｈｗｏｒｔｈ Ｓｃａｌｅ、改変Ａｓｈｗｏｒｔｈ Ｓｃａｌｅ、筋進展反射、有害な刺激に対するクローヌス及び反射の応答の存在が含まれる。痙直は、臨床実験の組合せ、Ａｓｈｗｏｒｔｈ Ｓｃａｌｅ、改変Ａｓｈｗｏｒｔｈ Ｓｃａｌｅ、痙攣頻度の尺度、及び反射評点等の評価尺度、振り子試験等の生体力学的研究、エレクトロマイオグラフィー等の電気生理学的研究、並びにＳｅｎｓｏｎｉｍｏｔｏｒ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ評点のＦｕｇｌ−Ｍｅｙｅｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ等の機能的測定等の、当該技術分野において既知の方法及び手順を用いて評価され得る。Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ Ｓｃａｌｅ(Hobart et al, Brain 2006, 129(1), 224-234)等の他の評価基準は、特定の障害に関連した痙直を評価するために用いられ得る。
【０１５１】
胃食道逆流疾患
胃食道逆流疾患(ＧＥＲＤ)は、食道における異常な逆流により引き起こされる慢性の症状又は粘膜損傷として定義される。ＧＥＲＤの症状には、胸焼け、食道炎、狭窄、嚥下障害、慢性の胸痛、咳、嗄声、声の変化、慢性の耳痛、胸の灼熱痛、吐き気、及び副鼻腔炎が含まれる。
【０１５２】
下部食道括約筋の持続性収縮は、胃内容物の食道への逆流を防ぐ主要な要因である。一時的な下部食道括約筋の弛緩(ＴＬＥＳＲ)は、正常な被験者及びＧＥＲＤ患者における根本的な逆流の主要な機構である。Ｒ−バクロフェン等のＧＡＢＡBアゴニストは、ヒトにおいてＴＬＥＳＲを減少させることが示されている(Lidums et al., Gastroenterology 2000, 118(1), 7-13; Vela et al, Aliment Pharmacol Ther 2003, 17(2), 243-51; Ciccaglione and Marzio, Gut 2003, 52(4), 464-70;及びZhang et al, Gut 2002, 50(1), 19-24)。バクロフェンによるＴＬＥＳＲの減少は、迷走神経求心性、孤束核と迷走神経の背側運動核との間の情報の移送、及び迷走神経遠心性流出(ｖａｇａｌ ｅｆｆｅｒｅｎｔ ｏｕｔｆｌｏｗ)の阻害によるものと考えられている(Hornby et al, Gastroenterol Clin N Am 2002, 31 (4 Suppl), S11-S20)。
【０１５３】
より具体的には、(３Ｒ)−４−｛[(１Ｓ)−２−メチル−１−(２−メチルプロパノイルオキシ)プロポキシ]カルボニルアミノ｝−３−(４−クロロフェニル)酪酸、化合物(１)は、臨床試験において逆流症状の発現を減少させることが示されている(Castell et al., Am J. Gastroenterology 2006, 101 (suppl 2) (52), S59 及び American College of Gastroenterology 2006 Annual Meeting, October 20-25, 2006, Las Vegas, NVにおけるポスター発表;並びにCastell et al., Gastroenterology 2007, suppl. A, 486 及びDigestive Disease Week Meeting, May 19-24, 2007, Washington D.Cにおけるポスター発表)。
【０１５４】
ＧＥＲＤの治療の有効性は、Blackshaw et al, Am. J. Physiol. 1999, 277, G867-G874; Lehmann et al., Gastroenterology 1999, 117, 1147-1154;及びStakeberg and Lehmann, Neurogastroenterol. Mot. 1999, 11, 125-132に記載の動物モデルを使用して、並びに臨床試験において評価され得る。
【０１５５】
嘔吐(Ｅｍｅｓｉｓ)
悪心(ｎａｕｓｅａ)、嘔吐(ｖｏｍｉｔｉｎｇ)、及び吐き気（ｒｅｔｃｈｉｎｇ)は、毒物の吸収に対する、又はある種の刺激に対する、正常なヒトの防御的な反射である。悪心は、顔面の蒼白又は紅潮、頻脈、及び嘔吐への衝動の意識に関連する、喉の奥又は上腹部における主観的に不快な波様の感覚である。また、発汗、唾液の過剰分泌、及び冷感又は熱感も生じ得る。嘔吐は、筋肉の異常収縮、横隔膜の下降、及び胃の噴門の開口により特徴付けられ、胃内容物の口からの強制的な排出を引き起こす。吐き気は、胃内容物の排出を引き起こさない横隔膜並びに胸部及び腹壁の筋肉の突発的な収縮に関与する。嘔吐は、本明細書中において、悪心、嘔吐、及び／又は吐き気を指す用語として用いられる。
【０１５６】
バクロフェンはモルヒネにより誘導される吐き気及び嘔吐を抑制することが示されており、故に、ＧＡＢＡB受容体の嘔吐制御経路への関与が指示される(Suzuki et al, Neuropharmacology 2005, 49(8), 1121-31)。また、バクロフェンは、動物モデルにおいて、ニコチン及び運動により誘導される嘔吐を拮抗的に抑制することも示されている(Chan et al, Eur J Pharmacology 2007, 559(2-3), 196-201)。
【０１５７】
嘔吐の治療の有効性は、適切な動物モデルを用いて、及び臨床試験を用いて評価され得る。例えば、化学治療剤等により誘導される嘔吐の治療における有効性の評価は、ラット、マウス、フェレットにおける異食症、消化管の鬱滞、及び摂食の減少等の嘔吐を示す効果に基づき判定され得る(例えば、Liu et al, Physiology & Behavior, 2005, 85, 271-277; Endo et al, Biogenic Amines, 2004, 18(3-6), 419-434;及びMalik et al, Eur. J. Pharmacol, 2007, 555, 164-173を参照されたい。臨床試験において、Ｄｕｋｅ Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅ Ｓｃａｌｅ、Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ、Ｍｏｒｒｏｗ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｅｍｅｓｉｓ、Ｒｈｏｄｅｓ Ｉｎｄｅｘ ｏｆ Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ Ｆｏｒｍ−２、及びＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｎｄｅｘ Ｅｍｅｓｉｓ等の評価機器が、有効性の測定に使用され得る(例えば、Rhodes et al, CA Cancer J Clin, 2001, 51, 232-248 及び本明細書中の参考を参照されたい)。一般的に、適切に制御された偽薬をコントロールとする二重盲検試験が、ヒトにおける有効性の評価に使用され得る。
【０１５８】
咳
気道内に存在する咳受容体の活性化により引き起こされる咳反射は、吸入された刺激物及び外来物質を気道から除去し、及び、粘膜繊毛系と連動して、異常な状態の下で生産された過剰な気道分泌物を気道から吐き出させ得る。咳は、穏和な急性の気道上部の炎症、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺癌、胃食道逆流疾患、後鼻漏、及び心臓又は耳の障害により引き起こされ得る。しかしながら、特定出来る原因の無い慢性の非湿性の咳は、咳を示す患者の相当のパーセントを占める。慢性の咳は、喘息症状の増悪、肋骨骨折、腹筋の破断、気胸、失神、第２度及び第３度心ブロック、並びに意識消失に関連する。持続的な、及び制御できない咳は、これらの患者の病状悪化を引き起こし、及び生活の質を著しく損なう。
【０１５９】
咳には、任意の型、病因、又は発症機序の急性及び慢性の咳、並びに特に喉頭部の感覚性ニューロパシーに関連する咳が含まれる。
【０１６０】
バクロフェンの抗咳効果は周知である(例えば、Dicpinigaitis and Dobkin, Chest 1997, 111(4), 996-9; Dicpinigaitis and Rauf, Respiration 1998, 65(1), 86-8; Dicpinigaitis et al, J Clin Pharmacol 1998, 38(4), 364-7;並びに Kreutner et al, 米国特許第5,006,560号及び国際公開WO 91/08740号を参照されたい)。
【０１６１】
咳の治療における有効性は、適切な動物モデル及び臨床試験を使用して評価され得る。咳の動物モデルは、Lewis et al, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2007, 20, 325-333に概説されている。
【０１６２】
麻薬中毒又は乱用
臨床試験において、R-バクロフェンは、コカイン中毒(Brebner et al, Alcohol Alcohol 2002, 37(5), 478-84;及び Haney et al, Neuropsychopharmacology 2006, 31, 1814-21)；メタンフェタミン依存(Heinzerling et al, Drug Alcohol Depend '2006, 85(3), 177-84)；オピオイド依存(Assadi et al, BMC Psychiatry 2003, 3(16);及びAhmadi-Abhari et al, J Clin Pharm Therapeutics 2001, 26(1), 67-71)；アルコール渇望及び吸収(Addolorato et al, Alcohol Alcohol 2002, 37(5), 504-8;及びFlannery et al, Alcohol Clin Exp Res 2004, 28(10), 1517-23)；ニコチンの使用(Markou et al, Ann N. Y. Acad Sci 2004, 1025, 491-503)；並びに通常は薬物中毒(Cousins et al, Drug Alcohol Dependence 2002, 65(3), 209-20)の治療に有効であるこが示されている。
【０１６３】
麻薬中毒及び乱用を治療するための有効性は、動物モデルを使用して、及び臨床試験において評価され得る(例えば、Fattore et al, Alcohol & Alcoholism 2002, 37(5), 495-498 (ニコチン); Spano et al, Neuropharmacology 2007, 52, 1555-1562 (オピエート中毒); 及びMaccioni et al, Alcohol 2005, 36, 161-168 (アルコール乱用)を参照されたい。
【０１６４】
神経障害痛
神経障害痛は、欧米で約６００万人、そして世界で２６００万人の患者が罹患していると推測されている。神経障害痛は、通常神経組織への直接的な障害又は損傷の後に生じる、感覚入力の異常処理を含む。神経障害痛は、感染、炎症、糖尿及び多発性硬化症等の疾患、主要な末梢神経の外傷又は圧迫、並びに化学物質又は放射線により誘起される神経損傷を含む異なる病因により特徴付けられる障害の集合である(Jensen et al, Eur J Pharmacol 2001, 429, 1-11)。神経障害痛は、典型的には、組織の障害が消散した後長期間持続する。本開示により提供されるＧＡＢＡBアゴニストのプロドラッグは、神経障害痛の治療に使用され得る。ある態様において、本開示により提供されるＧＡＢＡBアゴニストのプロドラッグは、例えば、ヘルペス後神経痛、末梢神経障害、三叉神経痛、疼痛を伴う糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害痛、癌性疼痛、又は線維筋痛等の、神経障害痛の治療に使用され得る。
【０１６５】
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ Ｐａｉｎは、神経障害痛の症状を、正常な状態で中枢神経系に有害な情報を伝達する、神経系(単数又は複数)の病変又は機能不全により特徴付けられる疾患として定義する。神経障害痛の症状の根本的な機構は高度にヘテロジーニアスであるが、神経障害痛の全ての型は、神経の障害及び中枢及び／又は末梢神経系における耐性感覚処理のある種の一般的な異常を含むと推測されている(Baron, Nat Clin Pract Neurol 2006, 2, 95-106; 及びBeggs and Salter, DrugDev Res 2006, 67, 289-301)。神経障害痛の潜在的な原因には、物理的損傷、感染、及び化学物質への曝露が含まれる。神経障害痛は、一般的に、例えばヘルペス後神経痛等の末梢神経系の限局性／多局性の病変、例えば疼痛を伴う糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連ＮＰ)等の全身性の病変、中枢神経系の病変、又はより複合的な神経障害性の機能不全として分類され得る。末梢神経障害痛は、上腕神経叢損傷等の外傷及び手術に関連した神経損傷；椎間板圧迫、手根管症候群等のエントラップメント神経障害；糖尿病及びＨＩＶ−ＡＩＤＳ等の疾患関連神経障害；神経根障害；複合性局所疼痛症候群；並びに／又は神経の圧迫若しくは浸潤をもたらす腫瘍の成長の結果として生じ得る。中枢神経障害痛は、脳梗塞、多発性硬化症、虚血後脊髄障害；ヘルペス後神経痛；及び／又は外傷後脊髄損傷により引き起こされ得る。
【０１６６】
神経障害痛の基本的な部分は、求心性知覚神経の機能の部分的な、又は完全な喪失、及び疼痛領域におけるある種の過剰現象(ｈｙｐｅｒｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ)の奇異的な発生である。神経組織の病変は、脳、脊髄、又は末梢神経系において見出され得る。兆候は病状に依存して異なり、そして痛覚過敏(痛みの閾値の低下及び有害な刺激に対する応答の増大)、異痛症(冷感、熱感、又は接触等の無害な刺激による痛みの喚起)、痛感過敏(ｈｙｐｅｒｐａｔｈｉａ)(刺激の強度が知覚の閾値を越えたとき、知覚検出閾値が増大した皮膚の領域から突発的に喚起される、爆発的な痛みの応答)、発作(自然発生的に、若しくは無害な触覚刺激により若しくは鈍い圧迫による刺激の後に生じる、疼くような痛み、電撃痛、ショック様の痛み又は刺痛により特徴付けられる喚起された痛みの型)、錯感覚(ｐａｒａｅｓｔｈｅｓｉａ)(自然発生的に、又は喚起され得る、しばしばピン及び針として表現される、異常であるが痛みの無い知覚)、感覚異常(ｄｙｓｅｓｔｈｅｓｉａ)(自然発生的に、又は外部刺激により引き起こされる、異常で不快であるが必ずしも痛みの無い知覚)、投射痛及び異常な放散痛(痛みの異常な拡散)、並びにワインドアップ様疼痛及び後感覚(痛覚刺激を行って長時間後の痛覚の残留)として現れ得る。
【０１６７】
神経障害痛の患者は、典型的に、灼熱感、電撃痛、刺痛、痙攣痛、疼痛、時には圧迫痛を訴える。前記の痛みは、発作的、又は定常的であり得る。末梢神経(単数又は複数)、脊髄、及び脳の病理学的変化は、慢性の痛みの誘起及び維持に関与している。神経障害痛に苦しむ患者は、典型的には、現在の薬物治療では回復が困難な慢性の、消耗性の症状に耐え忍んでおり、生活の質が大いに損なわれている。三環性抗鬱薬及びガバペンチンを含む現在利用可能な神経障害痛の治療手段は、典型的には、大多数の患者において制限的な有効性を示すに過ぎない(Sindrup and Jensen, Pain 1999, 83, 389-400)。
【０１６８】
神経障害痛には、幾つかの型がある。疼痛を伴う神経障害を引き起こす損傷又は関連する病態生理学に関する分類には、手根管症候群、椎間板ヘルニア、エントラップメント神経障害、、尺骨神経障害、及び神経性胸郭出口症候群等の機械的な神経損傷に関連する神経障害；糖尿病性多発神経障害等の代謝性疾患に関連する神経障害；帯状疱疹及びヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)疾患等の神経向性ウイルス性疾患に関連する神経障害；癌若しくは結核の化学治療、放射線治療、薬剤誘導性神経障害、及びアルコール性神経障害等の神経毒性に関連する神経障害；多発性硬化症、抗スルファチド抗体神経障害、単クローン性免疫グロブリン血症に関連する神経症、シェーグレン症候群、狼瘡、脈管神経痛、多クローン性炎症性神経障害、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性神経障害、多巣性運動神経障害、腫瘍随伴自律神経障害、神経節アセチルコリン受容体抗体自立性神経障害、ランバート・イートン筋無力症症候群及び重症筋無力症等の炎症並びに／又は免疫学的機構に関連する神経障害；視床症候群(有痛性知覚脱失)等の神経系局所的虚血に関連する神経障害；複合性局所疼痛症候群(ＣＲＰＳ)等の多発性神経伝達物質系不全に関連する神経障害；変形性関節症、腰痛、線維筋痛、癌性骨痛、慢性断端痛、幻肢痛、及び腫瘍随伴性神経障害等の慢性／神経障害性疼痛に関連する神経障害；毒性神経障害(例えば、アクリルアミド、３−クロロフェン、カルバミン酸塩、二硫化炭素、エチレンオキサイド、ｎ−ヘキサン、メチルｎ−ブチルケトン、臭化メチル、有機リン酸エステル、ポリ塩化ビフェニル、ピリミニール、トリクロロエチレン、若しくはジクロロアセチレンへの暴露等の化学物質への暴露)、局所性外傷性神経障害、慢性断端痛及び幻肢痛、一神経根障害、並びに三叉神経痛；並びに虚血性脳血管損傷(脳梗塞)、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン症、筋萎縮性側索硬化症、腫瘍、くも膜炎、及び手術後の疼痛等を含む中枢神経障害；糖尿病性神経障害(感覚若しくは感覚運動神経障害、選択的小径線維性多発性神経障害、及び自律神経障害等の対称性多発性神経障害；脳神経障害、肢単発神経障害、胴体単発神経障害、単発神経障害の多重化、並びに非対称性下肢運動神経障害を含む)及び交感神経依存性疼痛等の混在した神経痛が含まれる。他の神経痛には、局所性神経障害；舌咽神経痛；虚血性疼痛；三叉神経痛；ファブリー病、セリアック病、遺伝性感覚性神経障害、若しくはＢ12−欠乏に関連する非定型顔面痛；シャルコー−マリー−トゥース病、レフスム病、シュトリンペル−ロラン病、及び網膜色素変性症等の遺伝性末梢神経痛；急性多発性神経根障害；並びに慢性神経根障害が含まれる。腫瘍随伴性神経障害には、腫瘍随伴性準急性感覚神経障害、腫瘍随伴性運動神経疾患、腫瘍随伴性神経性筋強直症、腫瘍随伴性脱髄性神経障害、腫瘍随伴性脈管神経障害、及び腫瘍随伴性自律神経不全症が含まれる。Ｒ−バクロフェンプロドラッグ(１)等のＧＡＢＡBアゴニストのプロドラッグは、前述のいずれかの型の神経障害痛を治療するために使用され得る。ある態様において、神経障害痛は、後シナプス神経痛、末梢神経障害、三叉神経痛、疼痛を伴う糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害痛、癌関連���経障害痛、及び線維筋痛から選択される。ある態様において、神経障害痛は、後シナプス神経痛及び三叉神経痛から選択される。
【０１６９】
ＧＡＢＡBアゴニストの(Ｒ，Ｓ)−バクロフェンは、急性の疼痛のモデルにおける抗侵害受容作用活性を有することが長く知られており、そして研究により、バクロフェンは、鎮静及び運動活性の機能障害を生ずるために要する量より少ない投与量で、持続性の神経障害性疼痛の慢性の閉塞及び脊髄神経結紮モデルにおいて、異痛及び痛覚過敏を阻害することが示されている(例えば、Hwang and Yaksh, Pain 1997, 70(1), 15-22; Smith et al., Neruopharmacology 1994, 33(9), 1103-8; Patel et al, Pain 2001, 90(3), 217-26; Balerio and Rubio, Pharmacol Res 2002, 46(3), 281-6; 及びReis and Duarte, Br J Pharmacol 2006, 149(6), 733-9を参照されたい)。
【０１７０】
臨床研究において、髄腔内バクロフェン投与は、脊髄損傷及び多発性硬化症に関連する神経障害痛(Herman et al., Clin J Pain 1992, 8(4), 338-45)、疼痛を伴う先端の錯感覚(Gatscher et al., Acta Neurochir Suppl 2002, 79, 75-76)、交感神経依存性疼痛(Van Hilten et al, N Engl J Med 2000, 343(9), 625-30; Becker et al, J Clin Neurosci 2000, 7(4), 316-9;及びZuniga et al, Reg Anesth Pain Med 2002, 27(1), 90-3)の治療に有効であることが示されている。また、バクロフェン等のＧＡＢＡBアゴニストも、三叉神経痛、舌咽神経痛、迷走舌咽神経痛、及び眼性−後ヘルペス神経痛(Fromm et al, Neurology 1981, 31(6), 683-7;及びRingel and Roy, Ann Neurol 1987, 21(5), 514- 5)、並びに糖尿病性神経障害の患者(Anghinah et al., Muscle Nerve 1994, 17(8), 958-59)に有効であることが示されている。約５０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日のバクロフェンの投与は、三叉神経痛に有効であることが示されている(Fromm et al., Ann Neurol 1984, 15(3), 240-4)。
【０１７１】
本開示により提供されるＧＡＢＡBアゴニストのプロドラッグの１つ以上の型の神経障害痛の治療に対する有効性は、神経障害痛の動物モデル及び臨床試験において評価され得る(例えば、Beggs and Salter, Drug Dev Res 2006, 67, 829-301を参照されたい)。神経障害痛の有用な動物モデルには、脊髄後根遮断術 (Lombard et al, Pain 1979, 6(2), 163-174)；脊髄神経結紮(Kim and Chung, Pain 1992, 50, 355-363;及びHwang and Yaksh, Pain 1997, 70(1), 15-22)；坐骨神経切断(Wall et al., Pain 1979, 7, 103-111)；ｃｕｆｆによる坐骨神経圧迫(Mosconi and Kruger, Pain 1996, 64, 37-57)；神経部分的結紮(Seltzer et al, Pain 1990, 43, 205-218)；絞扼(Bennett and Xie, Pain 1988, 33, 87-107)；ラット脊髄虚血モデル(Hao et al., Pain 1991, 45, 175-185;及びvon Heijne et al., Eur J Pain 2001, 5, 1-10)；及びｓｐａｒｅｄ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ(Decosterd and Woolf, Pain 2000, 87, 149-158) を含む、結紮又は狭窄による末梢神経の損傷が含まれる。免疫系活性化を含む神経障害、並びに代謝及び化学誘導性神経障害の他の動物モデルには、坐骨神経の凍結神経溶解（ｓｃｉａｔｉｃ ｃｒｙｏｎｅｕｒｏｌｙｓｉｓ) (DeLeo et al, Pain 1994, 56, 9-16)；ザイモサン誘導性神経炎(Chacur et al, Pain 2001, 94, 231-244)；ＨＩＶ ｇｐ１２０誘導性疼痛モデル(Herzberg and Sagen, J Neuroimmunol 2001, 116, 29-39)；光化学性虚血(Kupers et al, Pain 1998, 76(1-2), 45-59)；抗ガングリオシド抗体(Slart et al, Pain 1997, 69, 119-125)；ストレプトゾトシン神経障害(Fox et al, Pain 1999, 81, 307-316)；ＤＤＩ誘導性髄鞘障害(Joseph et al, Pain 2004, 107, 147-158)；高疼痛のホルマリン第２相モデル(Dirig and Yaksy, J Pharmacology Exper Ther 1995, 275, 219-227)；ビンンクリスチン誘導性疼痛モデル(Aley et al, Neuroscience 1996, 73, 259-265)；パクリタキセル誘導性疼痛モデル(Cavaletti et al, Exp Neurol 1995, 133, 64-72)；及びシスプラチン誘導性疼痛モデル(Authier et al, Neurosci Lett 2000, 25, 2576-2585)が含まれる。
【０１７２】
また、本開示により提供されるＧＡＢＡBアゴニストのプロドラッグの様々な型の神経障害痛の治療についての有効性は、例えば、無作為化された二重盲検法を使用した臨床試験においても評価され得る。神経障害痛の臨床試験において使用される終点は、Ｂｒｉｅｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、 Ｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌ Ｓｃａｌｅ、 Ｇｒａｃｅｌｙ Ｐａｉｎ Ｓｃａｌｅ、 Lｉｋｅｒｔ Ｓｃａｌｅ, Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉc Ｐａｉｎ Ｓｃａｌｅ、 Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｐａｉｎ Ｓｃａｌｅ, Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ＭｃＧｉｌｌ Ｐａｉｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、 Ｖｅｒｂａｌ Ｐａｉｎ Ｓｃａｌｅ、 Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ (ＶＡＳ)、 ＶＡＳ Ｐａｉｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ Ｓｃａｌｅ、及び／又はＶＡＳ Ｐａｉｎ Ｒｅｌｉｅｆ Ｓｃａｌｅ等の、認証された神経障害痛の基準を使用して判定され得る。
【０１７３】
筋骨格痛
圧痛及び筋骨格痛及び筋肉の痙攣を引き起こす筋骨格の状態には、線維筋痛、緊張性頭痛、筋筋膜疼痛症候群、面関節痛、内部円盤崩壊(ｉｎｔｅｒｎａｌ ｄｉｓｃ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ)、体性機能不全、脊椎骨折、化膿性脊椎炎、リウマチ性多発性筋痛、環軸関節の不安定、環椎後頭関節痛、骨粗しょう症性脊椎圧迫骨折、ショイエルマン病、脊椎症（Ｓｐｏｎｄｙｌｏｓｉｓ)、脊椎すべり症、棘突起接触症、仙腸関節痛、仙骨の疲労骨折、尾骨痛、腰椎術後疼痛症候群(ｆａｉｌｅｄ−ｂａｃｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ)、及び機械的な腰痛又は頭痛が含まれる(例えば、Meleger and Krivickas, Neurol Clin 2007, 25, 419-438を参照されたい。これらの状態において、筋肉の痙攣は、痙直に典型的な緊張高進又は反射を示さない、罹患した筋肉群を含む、局所的な要因に関連する。筋肉、腱、靭帯、椎間板、関節軟骨、及び骨は、筋骨格痛を生じ得る。頸部及び背部の痛みをもたらし得る障害には、筋挫傷、靭帯の捻挫、筋筋膜痛、線維筋痛、面関節痛、ｉｎｔｅｒｎａｌ ｄｉｓｃ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ、体性機能不全、脊椎骨折、化膿性脊椎炎、並びにリウマチ性多発性筋痛、環軸関節の不安定及び環椎後頭関節痛が含まれる(例えば、Meleger and Krivickas, Neurological Clinics 2007, 25(2), 419-438を参照されたい)。
【０１７４】
研究により、ＧＡＢＡBアゴニストは、末端の筋骨格の状態に関連する筋肉痛及び／又は痙攣の治療に有効であることが示されている。バクロフェンは、偏頭痛(Hering-Hanit, Cephalalgia 1999, 19(6), 589-91;及びHering-Hanit and Gadoth, Headache 2000, 40(1), 48-51)及び特に緊張性頭痛(Freitag, CNS Drugs 2003, 17(6), 373-81)；並びに腰痛及び神経根障害(Slonimski et al, RegAnesth Pain Med 2004, 29(3), 269-76; Dapas et al, Spine 1985, 10(4), 345-9;及びRaphael et al, BMC Musculoskeletal Disorders 2002, 3(17))の治療に有効であることが示されている。
【０１７５】
本開示により提供される、１つ以上の型の筋骨格痛の治療におけるＧＡＢＡBアゴニストのプロドラッグの有効性は、神経障害痛の動物モデル及び臨床試験において評価され得る。Kehlらは、カラギーナンの筋肉内注射を採用した筋肉過形成モデルを開示しており、これは筋骨格痛の機構及び運営の調査に有用である(Kehl et al, Pain 2000, 55, 333-343)。
【０１７６】
一般的に腰痛は、腰椎Ｌ１〜Ｌ５に位置する背部の腰部に生じる。腰痛は、背部の筋肉、靭帯、面関節、及び／若しくは仙腸関節の１つの捻挫、緊張、若しくは痙攣；脊椎の捻挫若しくは過剰な圧迫；又は椎間板の断裂若しくは膨隆により生じ得る。また、腰痛は、神経若しくは筋肉の炎症、又は骨の病変を反映し得る。殆どの腰痛は、背部の損傷又は外傷に続いて起こるが、疼痛は、関節炎、若しくは椎間板の疾患、骨粗しょう症、又は他の骨疾患、ウイルス感染、関節及び椎間板の炎症、あるいは脊椎の先天的な異常等の変性的な状態によっても引き起こされ得る。また、肥満、喫煙、妊娠中の体重増加、ストレス、体調不良、遂行される活動における不自然な姿勢、及び睡眠時の不自然な姿勢も、腰痛に寄与し得る。加えて、背部を損傷してひとりでに治癒したときに形成される瘢痕組織は、正常な組織のような強度又は柔軟性を有しない。反復的な損傷により瘢痕組織が蓄積すると、やがて背部が脆弱化し、そしてより深刻な損傷を引き起こす。場合によっては、腰痛はより深刻な医学的問題を誘発し得る。発熱又は腸若しくは膀胱の制御不全、咳に伴う疼痛、及び脚部の進行的な脆弱化を伴う疼痛は、神経の危機的状態、又は他の深刻な状態を誘発する場合がある。糖尿病の人々は、神経障害に関連する深刻な廃部の疼痛又は脚部の放散痛を有し得る。腰痛は、椎間板の膨隆(例えば、突出、脱出、断裂した椎間板)、坐骨神経痛、脊椎変性、脊椎の狭窄、骨粗しょう症、変形性関節症、圧迫骨折、骨格の不整（ｉｒｒｅｇｕｌａｒｉｔｙ)、線維筋痛、脊椎症、及び／又は脊椎すべり症により引き起こされ得る。腰痛を引き起こしうるあまり一般的ではない脊椎の状態には、強直性脊椎症、細菌感染、骨髄炎、脊椎腫瘍、パジェット病、及びショイエルマン病が含まれる。臨床結果は、バクロフェン等のＧＡＢＡBアゴニストが腰痛の治療に有効であることを示している(Dapas et al, Spine 1985, 10(4), 345-9;及びRaphael et al, BMC Musculoskeletal Disorders 2002, 3(17)。例えば、約２０ｍｇ／日〜約８０ｍｇ／日のバクロフェンの投与は、急性の腰痛の治療に有効であることが示されている(Dapas et al, Spine 1985, 10(4), 345-9)。
【０１７７】
ある態様において、本開示により提供される腰痛を治療する方法は、筋肉の痙攣等の腰痛に関連する疾患、状態、及び／又は症状の治療を含む。腰痛の症状は、その原因に依存する。例えば、背部の捻挫又は背部の緊張は、筋肉の痙攣、筋痙攣（ｃｒａｍｐｉｎｇ)、凝り、及び背部及び臀部に集中する疼痛を含む。神経根の圧迫の症状は、坐骨神経痛とも称される脚部の疼痛、及び脚部若しくは足 (ｆｏｏｔ)、下肢、又は両脚部における疼き、無感覚、又は脱力等の、神経に関連する兆候を含む。脊椎の関節症の症状は、背部及び臀部において顕著な疼痛及び凝りを含む。
【０１７８】
線維筋痛は、筋肉、腱及び全身の関節における、しかし特に脊椎の周囲における疼き及び疼痛により特徴付けられる状態である。また、罹患者の身体は、圧痛点又は発痛点と称される特定の部位に触れると痛みを感じる。線維筋痛の他の症状には、睡眠障害、鬱、日中の疲労感、頭痛、下痢便秘交代症、手及び足の無感覚及び疼き、脱力感、記憶障害、並びに目まいが含まれる。線維筋痛の病院は知られていないが、ストレス、睡眠パターンの不調、神経系における痛みに関連する化学物質の異常生産、及び／又は低いレベルの成長ホルモンは、線維筋痛の発病に寄与すると信じられている。
【０１７９】
通常、線維筋痛は、２０〜６０歳の人々に起こり、そして女性の３．４％、及び男性の０．５％が罹患すると概算されている。就学時期の少女における青少年の初期の線維筋痛の発生率は、約１．２％と概算されている。
【０１８０】
現在の線維筋痛の治療は、症状を基礎として、疼痛の緩和、睡眠の回復、及び一般的な生活の質の改善を目的とする。幾つかの非医薬的な治療には、体操、教育、行動及び理学療法が含まれる。医薬的な治療には、三環式化合物、セロトニン再取込み阻害剤、鎮痛薬、筋弛緩剤、及びＡＣＥ阻害剤が含まれる。バクロフェン等のＧＡＢＡBアゴニストには、線維筋痛の症状の改善に有用であるという証拠が存在する(Taylor-Gjevre and Gjevre, Lupus 2005, 14(6), 486-8)。
【０１８１】
本開示により提供される、線維筋痛の治療における投与化合物の有効性は、線維筋痛の動物モデル及び臨床結果を使用して評価され得る。(例えば、Dooley et al, 米国特許公開公報第2004/0180959号及び第2004/0138305号; Crofford et al, Arthritis & Rheumatism 2005, 52, 4, 1264-1273; Eaton, J Rehabilitation Research and Development 2003, 40(4), 41S-54S; Guay, Am J Geriatr Pharmacother 2005, 3, 274-287; Freynhagen et al, Pain 2005, 115, 254-263; Backonja et al, Clin Ther. 2003, 25, 81-104; Gidal et al, Am JManag Care. 2006, 12, S269-S278;並びにArgoff, JAOA, 2002, Suppl. 3, 102(9), S21-S26を参照されたい)。特に、神経障害痛の動物モデル、又は異なる型の神経障害痛の臨床的に関連する研究は、例えば、Bennett and Xie, Pain 1988, 33, 87- 107; Chaplan et al, J. Neurosci. Meth. 1994, 55, 55-63; Fox et al, Pain 2003, 105, 355- 362; Milligan et al, Brain Res. 2000, 861, 105-116; De Vry et al, Eur. J. Pharmacol. 2004, 491, 137-148;及びPolomano et al, Pain 2001, 94, 293-304等で開示されているように、線維筋痛の治療における治療的な活性を評価するために有用であることが見出されている。
【０１８２】
投薬
本明細書中で開示される特定の疾患の治療に効果的であり得る化合物(１)の量は、前述のように、少なくとも部分的に、疾患の性質に依存し、そして当該技術分野で既知の通常の臨床技術により判定され得る。加えて、インビトロ又はインビボの実験は、最適の投薬量の範囲を特定するために、任意的に採用される。また、投薬計画及び投薬周期も、当業者に既知の方法により判定され得る。投与される化合物(１)の量は、他の要素の内、治療される対象、その対象の体重、疾患又は障害の進行度、投与の方式、及び処方医の判断に依存する。
【０１８３】
化合物(１)の投薬は、Ｒ−バクロフェンが等モル量又は質量相当投薬量で提供されるように調整され得る。投薬は、本開示により提供される多重の剤形を含み得る。Ｒ−バクロフェンの治療的に有効な投薬量は、一般的には、１日に体重１ｋｇあたり約０．０３ｍｇ〜約１ｍｇである。ある態様において、日常投薬量は、質量相当量が約１ｍｇ〜約１００ｍｇのＲ−バクロフェンを含み得て、ある態様においては約５ｍｇ〜約８０ｍｇであり、ある態様においては約５ｍｇ〜約６０ｍｇであり、ある態様においては約１０ｍｇ〜約４０ｍｇである。ある態様において、化合物(１)の量は、患者が中等度の鎮静及び運動活性の機能障害を引き起こす投薬量より少ない。化合物(１)の投与量及び適切な投薬周期は、患者の血中でＲ−バクロフェンの治療的に有効な濃度を持続的に維持するように選択され得て、そしてある態様において、最低有害濃度を超えない。
【０１８４】
ある態様において、本開示により提供される剤形は、１日に１回、１日に２回投与され得て、そしてある態様においては、その周期は１日に１回より長い。投薬は、単独で、又は他の薬物と組み合わされて提供され得て、そしてその疾患の有効な治療に必要な期間継続され得る。投薬は、絶食した、又は食事を与えた、ヒト等の哺乳類への剤形の投与を含む。
【０１８５】
併用療法
本開示により提供される剤形は、化合物(１)に加え、１つ以上の医薬として活性な化合物を更に含む。そのような化合物は、化合物(１)により治療される疾患と同一の疾患、又は異なる疾患を治療するために提供され得る。
【０１８６】
ある態様において、化合物(１)は、少なくとも１つ以上の他の治療剤と組み合わされて使用され得る。ある態様において、化合物(１)は、痙直等の運動障害、胃食道逆流疾患及び嘔吐等の消化器障害、若しくはニコチンの中毒若しくは乱用、アルコールの中毒若しくは乱用、麻薬の中毒若しくは乱用等の中毒若しくは乱用の障害、咳、神経障害痛、又は筋骨格痛の治療のための、もう一つの化合物と共に患者に投与され得る。ある態様において、前記少なくとも１つの他の治療剤は、異なるＲ−バクロフェンプロドラッグであり得る。化合物(１)及び前記少なくとも１つの治療剤は、付加的に、又は、ある態様においては、相乗的に振る舞い得る。前記少なくとも１つの任意的な治療剤は、化合物(１)を含む剤形と同一の剤形に、又は別個の剤形に含まれ得る。従って、本開示により提供される方法は、化合物(１)の投与に加え、化合物(１)により治療される疾患と同一の疾患、又は異なる疾患の治療に効果的な１つ以上の治療剤の投与を更に含み得る。本開示により提供される方法は、その組合せが化合物(１)の治療効果を阻害せず、及び／又は組合せにより有害の効果を生じないという条件で、化合物(１)の及び１つ以上の他の治療剤の投与を含む。
【０１８７】
ある態様において、化合物(１)を含む剤形は、化合物(１)を含む剤形と同一の剤形の一部、又は異なる剤形のであるもう一つの治療剤の投与と同時に投与され得る。化合物(１)は、もう一つの治療剤より先に、又は後に投与され得る。併用療法の一の態様において、その併用療法は、例えば、特定の薬物に関連する薬物副作用を最小限にするために、化合物(１)ともう一つの治療剤を含む組成物とを交互に投与することを含む。限定されないが、毒性を含む薬物副作用を潜在的に生じ得るもう一つの治療剤と同時に化合物(１)が投与されるとき、当該他の治療剤は、その薬物副作用が刺激される閾値を下回る投薬量で、有利に投与され得る。
【０１８８】
ある態様において、化合物(１)を含む剤形は、化合物(１)の放出、生体利用効率、治療的な有効性、治療的な能力、安定性等を高め、変化させ、及び／又は制御するための１つ以上の物質と共に投与され得る。例えば、化合物(１)又はその代謝産物であるＲ−バクロフェンの治療的な有効性を高めるために、化合物(１)は、化合物(１)若しくはＲ−バクロフェンの吸収又は消化管から体循環への拡散を向上させ、あるいは患者の血中の化合物(１)若しくはＲ−バクロフェンの減衰を阻害する１つ以上の活性剤と共に投与され、又は化合物(１)を含む剤形がそれを含み得る。ある態様において、化合物(１)を含む剤形は、化合物(１)の治療的な有効性を高める医薬としての効果を有する活性剤と共に投与され得る。
【０１８９】
加えて、本開示により提供される剤形は、それ自体が痙直、胃食道逆流疾患、麻薬中毒又は乱用、アルコール中毒又は乱用、ニコチン中毒又は乱用、嘔吐、咳、神経障害痛、及び／又は筋骨格痛を有害な効果として引き起こし、それによりそのような有害な効果の発生を予防又は減少させるものとして知られる他の薬物と組み合わせて使用され得る。
【０１９０】
ある態様において、本開示により提供される剤形は、痙直等の運動障害の治療に効果的であることが知られ、又は信じられている治療又はもう一つの治療剤と組み合わせて、痙直等の運動障害の治療のために患者に投与され得る。化合物(１)と併せて投与され得る、痙直等の運動障害の治療のための薬物の例には、レボドパ、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロルアゼペート、ジアゼパム、ロラゼパム、及びオキサゼパムを含むベンゾジアゼピン等の穏和な鎮静剤；バクロフェン等の筋弛緩剤、トリヘキシフェニジル、及びジフェニルドラミン等の抗コリン作用薬物等；クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、ケチアピン、リスペリドン、及びジプラシドン等の抗精神病剤；並びにアミトリプチリン等の抗抑制薬が含まれる。
【０１９１】
ある態様において、本開示により提供される剤形は、胃食道逆流疾患等の消化器障害の治療に効果的であることが知られ、又は信じられている治療又はもう一つの治療剤と組み合わせて、胃食道逆流疾患等の消化器障害の治療のために患者に投与され得る。化合物(１)と併せて投与され得る、胃食道逆流疾患等の消化器障害の治療のための薬物の例には、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、及びラニチジン等のＨ２阻害剤；オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、及びエクソメプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤；並びにシスパリド、ベタネコール、及びメトクロプラミド等の運動促進剤が含まれる。
【０１９２】
ある態様において、本開示により提供される剤形は、嘔吐の治療に効果的であることが知られ、又は信じられている治療又はもう一つの治療剤と組み合わせて、嘔吐の治療のために患者に投与され得る。化合物(１)と併せて投与され得る、嘔吐(悪心及び嘔吐)の治療のための薬物の例には、メトクロプラスミド等のベンズアミン；プロクラルペラジン、ペルフェナジン、クロルプロマジン、プロメタジン、及びチエチルペラジン等のフェノチアジン；ドロペリドル、及びハロペリドル等のブチロフェノン；メトクロルパミド等のドーパミン２アンタゴニスト；オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロン等の５−ＨＴ３アンタゴニスト；アプレピタント等のＮＫ−１受容体アンタゴニスト、デキサメタゾン等のコルチコステロイド；ジフェノヒドラミン及びヒドロキシジン等の抗ヒスタミン；並びにロラゼパム、ミダゾラム、アルプラゾラム、並びにオランザピンが含まれる。
【０１９３】
ある態様において、本開示により提供される剤形は、アルコール中毒若しくは乱用の治療に効果的であることが知られ、又は信じられている治療又はもう一つの治療剤と組み合わせて、アルコール中毒若しくは乱用の治療のために患者に投与され得る。化合物(１)と併せて投与され得る、アルコール中毒若しくは乱用の治療のための薬物の例には、ジスルフィラム、マルトレキソン、クロニジン、メタドン、１−アルファ−アセチルメタドール、ブプレノルフィン、及びブプロピンが含まれる。
【０１９４】
ある態様において、本開示により提供される剤形は、麻薬中毒若しくは乱用の治療に効果的であることが知られ、又は信じられている治療又はもう一つの治療剤と組み合わせて、麻薬中毒若しくは乱用の治療のために患者に投与され得る。化合物(１)と併せて投与され得る、麻薬中毒若しくは乱用の治療のための薬物の例には、ブプレノルフィン、トラマドール、メタドン、及びマルトレキソンが含まれる。
【０１９５】
ある態様において、本開示により提供される剤形は、ニコチン中毒若しくは乱用の治療に効果的であることが知られ、又は信じられている治療又はもう一つの治療剤と組み合わせて、ニコチン中毒若しくは乱用の治療のために患者に投与され得る。化合物(１)と併せて投与され得る、ニコチン中毒若しくは乱用の治療のための薬物の例には、ブプロピオン、クロニジン、及びニコチンが含まれる。
【０１９６】
ある態様において、本開示により提供される剤形は、咳の治療に効果的であることが知られ、又は信じられている治療又はもう一つの治療剤と組み合わせて、咳の治療のために患者に投与され得る。化合物(１)と併せて投与され得る、咳の治療のための薬物の例には、デキストロメトルファン、グアイフェネシン、ハイドロコドン、ベンゾナテート、ジフェンハイドラミン、シュードエフェドリン、アセトアミノフェン、及びカルビノキサミンが含まれる。
【０１９７】
ある態様において、本開示により提供される剤形は、神経障害痛の治療に効果的であることが知られ、又は信じられている治療又はもう一つの治療剤と組み合わせて、神経障害痛の治療のために患者に投与され得る。神経障害痛の治療のために有用な薬物の例には、モルヒネ、コデイン、フェンタニル、メペリジン、メタドン、プロポキシフェン、レボルファノール、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシモルフォン、トラマドール、及びペンタゾシン等のオピオイド鎮痛剤；アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、及びアセとアミノフェン等の非オピオイド鎮痛剤；アスピリン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、サルサレート、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、及びトメチン等の非ステロイド抗炎症薬；ガバペンチン、プレガバリン、カルバナゼピン、フェニトイン、ラモトリギン、及びトピラメート等の抗癲癇剤；ズロキセチン、アミトリプチリン、ベンラファキシン、ノルトリプチリン、イミプラミン、及びデシプラミン等の抗鬱剤；リドカイン、及びメキシレチン等の局所麻酔剤；デキストロペトルファン、メマンチン、及びケタミン等のＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；ジコノチド等のＮ型カルシウムチャネルブロッカー；カプサイシン等のバニロイド受容体−１モジュレーター；サティベックス等のカンナビロイド受容体モジュレーター；ラネピタント等のニューロキニン受容体アンタゴニスト；ニューロトロピン等の他の鎮痛剤；並びにデシプラミン、クロナゼパム、ジバルプロエクス、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ブトルフタノール、バルデコキシブ、ビコプロフェン、ペンタゾシン、プロポキシヘン、フェノプロフェン、ピロキシカム、インドメトナシン、ヒドロキシジン、ブプレノルフィン、ベンゾカイン、クロニジン、フルルビプロフェン、メペリジン、ラコサミド、デスベンラファキシン、及びビシファジン等の他の薬物が含まれる。
【０１９８】
ある態様において、神経障害痛の治療のために有用な薬物は、プロポキシフェン、メペリジン、ヒドロモルフォン、ハイドロコドン、モルヒネ、コデイン、２−ピペリジノール−１−アルカノール、エリプロジル、イフェンプロジル、ロフェコキシブ、セレコキシブ、サリチル酸、ジクロフェナク、ピロキシカムインドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、ガバペンチン、カルバマゼピン、プレガバリン、トピラメート、バルプロ酸、スマトリプタン、エリトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、フレキセリル、カリソプロドール、ロバキシサル（ｒｏｂａｘｉｓａｌ)、ノルゲシク（ｎｏｒｇｅｓｉｃ)、ダントリウム、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、ロラゼパム、アセトアミノフェン、亜酸化窒素、ハロタン、リドカイン、エチドカイン、ロピバカイン、クロロプロカイン、サラピン、ブピバカイン、カプサイシン、デシプラミン、アミトリプチリン、ドキセピン、ペルフェナジン、プロトリプチリン、トラニルシプロミン、バクロフェン、クロニジン、メキセリチン、ジフェニルヒドラミン、ヒドロキシジン、カフェイン、プレドニソン(ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ)、メチルプレドニソン、デカドロン、セルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、トラマドール、レボドパ、デキストロメトルファン、サブスタンスＰ、及びボツリヌス毒素から選択される。
【０１９９】
ある態様において、神経障害痛の治療のために有用な薬物は、ニコチン受容体の部分的アゴニスト、及びCoe et al, 米国特許公開公報第2003/0133951号に開示される鎮痛薬；Lippa et al, 米国特許公開公報第2007/00892939号に開示される１−アリル−３−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン；並びにSun and Tafesse, 米国特許公開公報第2007/0032500号に開示されるニトロ(シアノ)ビニルピペリジンから選択され得る。
【０２００】
神経障害痛の治療のための非医薬的な治療には、経皮電気的神経刺激(ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ)、経皮的電気神経刺激(ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ)、及び鍼治療が含まれる。
【０２０１】
ある態様において、本開示により提供される剤形は、線維筋痛の治療に効果的であることが知られ、又は信じられている治療又はもう一つの治療剤と組み合わせて、線維筋痛、或いはある態様においては線維筋痛に関連する疾患、障害、又は状態の治療のために患者に投与され得る。線維筋痛の薬物治療は、線維筋痛の症状の進行度及び発現頻度に合わせて編成され得る。症状の発現が突発的である場合、即時の治療が指示され得る。線維筋痛の症状が１月に２回以上発現し、又はそれが患者の日常生活に重大な影響を与えるときは、継続的な長期の治療が適切であり得る。
【０２０２】
症状の発現頻度を減少させる繊維筋痛の治療には、非ステロイド抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、アドレナリンベータブロッカー、カルシウムチャンネルブロッカー、三環系抗鬱剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、鎮痙剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、選択的５−ＨＴ3受容体アンタゴニスト、オピオイド、筋弛緩剤、催眠鎮静剤等を使用する治療が含まれる。線維筋痛の治療に有用なＮＳＡＩＤの例には、アスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メフェナム酸、及びナプロキセンが含まれる。線維筋痛の治療に有用なアドレナリンベータブロッカーの例には、アセブトロール、アテノロール、イミロール、メトプロロール、ナドロール、ピンドロール、プロプラノロール、及びチモロールが含まれる。線維筋痛の治療に有用なカルシウムチャンネルブロッカーには、アミロジピン、ジルチアゼム、ドタリジン、フェロジピン、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、及びベラパミルが含まれる。線維筋痛の治療に有用な三環系抗鬱剤の例には、アミトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、シクロベンザプリン、及びプロトリプチリンが含まれる。線維筋痛の治療に有用な選択的セロトニン再取り込み阻害剤の例には、フルオキセチン、メチセルジド、ネファゾドン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、及びベンラファキシンが含まれる。線維筋痛の治療に有用な抗鬱剤の例には、ブプロピオン、ネファゾドン、ノレピネフリン、ベンラファキシン、デュロキセチン、及びトラゾドンが含まれる。線維筋痛の治療に有用な鎮痙剤(抗癲癇剤)の例には、ジバルプロエクスナトリウム、フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸塩、及びゾニサミドが含まれる。線維筋痛の治療に有用なＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの例には、デキストロメトルファン、マグネシウム、及びケタミンが含まれる。線維筋痛の治療に有用なドーパミンアゴニストの例には、α−ジヒドロエルゴクリプチンが含まれる。線維筋痛の予防に有用なオピオイドの例には、トラマドール、オキシコドン、及びメタドンが含まれる。線維筋痛の治療に有用な筋弛緩剤の例には、シクロベンザプリンが含まれる。線維筋痛の治療に有用な治療の例には、体操、教育、インターフェロン、成長ホルモン、ホルモン療法、動物性脂肪の摂取量を下げ、そして食物繊維の摂取量を上げる食事制限、カウンセリング／心理療法等の補完療法、弛緩訓練、漸進的筋弛緩、誘導イメージ療法、横隔膜呼吸、バイオフィードバック、針治療、並びに理学及びマッサージ療法が含まれる。
【０２０３】
筋／骨格痛、及び関連する任意的な症状の進行を消滅又は減少させる即時の線維筋痛の治療には、トリプタン(５−ヒドロキシトリプトファン(５−ＨＴ)アゴニスト)等、例えば、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、及びゾルミトリプタン等のセロトニン受容体アゴニスト；ジヒドロエルゴタミン及びエルゴタミン等のエルゴタミンを基礎とする化合物；メトクロプラミド及びプロクロルピラジン等の制吐剤；並びに鎮痛作用を提供する化合物が含まれる。
【０２０４】
線維筋痛の治療に有用な薬物の他の例には、アセトアミノフェン−アスピリン、カフェイン、シプロヘプタジン、メチセルジド、バルプロ酸、ジクロフェナク等のＮＳＡＩＤ、フルビプロフェン、ケタプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナム酸塩、及びナトリウムナプロキセン；コデイン、メペリジン、及びオキシコドン等のオピオイド；並びにデキサメタゾン、プレドニゾン、及びメチルプレドニソロン等のグルココルチコイドが含まれる。
【０２０５】
ある態様において、本開示により提供される剤形は、筋骨格痛の治療に効果的であることが知られ、又は信じられている治療又はもう一つの治療剤と組み合わせて、筋骨格痛の治療のために患者に投与され得る。筋骨格痛の治療に有用な薬物の例には、シクロベンザプリン、クロラゼプ酸塩、ジアゼパム、フルニトリアゼパム、ロラゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、プラゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、及びボツリヌス毒素が含まれる。ある態様において、神経障害痛の治療に有用な薬物のいずれかが、筋骨格痛の治療のためにＧＡＢＡBアゴニストのプロドラッグと組み合わせられ得る。
【０２０６】
ある態様において、本開示により提供される剤形は、腰痛の治療に効果的であることが知られ、又は信じられている治療又はもう一つの治療剤と組み合わせて、腰痛の治療のために患者に投与され得る。腰痛の治療に有用な薬物の例には、アスピリン、ナプロキセン、及びイブプロフェン等のＮＳＡＩＤ；鎮痙剤、アミトリプチリン及びデシプラミン等の抗鬱剤；並びにコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、及びモルヒネ等のオピオイドが含まれる。ある態様において、神経障害痛の治療に有用な薬物のいずれかが、腰痛の治療のためにＧＡＢＡBアゴニストのプロドラッグと組み合わせられ得る。腰痛の治療には、冷湿布及び温湿布の使用、床上安静、体操、脊椎のマニピュレーション、鍼治療、バイオフィードバック、介入治療、牽引、経皮電気的神経刺激、超音波、椎体形成術(ｖｅｒｔｅｂｒｏｐｌａｓｔｙ)、椎骨形成術(ｋｙｐｈｏｐｌａｓｔｙ)、椎間板切除術、椎間孔拡大術、硬膜内電気療法、高周波椎間板減圧術、高周波による破壊(ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｌｅｓｉｏｎｉｎｇ)、脊椎固定術、及び脊椎椎弓切除術が含まれる。
【０２０７】
ある態様において、本開示により提供される剤形は、例えば腰痛に関連する筋痙攣等の筋痙攣に効果的であることが知られ、又は信じられている治療又は筋弛緩剤等のもう一つの治療剤と組み合わせて、腰痛の治療のために患者に投与され得る。筋痙攣を治療するための筋弛緩剤として有用な薬物の例には、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾンシクロベンザプリン、ジアゼパム、メタキサノン、メトカルバモール、オルフェナドリン、及びチザニジンが含まれる。
【実施例】
【０２０８】
実施例
以下の実施例において、化合物(１)を含む経口徐放性剤形の生産、そのような剤形を評価する方法、及びそのような剤形を使用する方法が詳細に記載される。本開示の範囲から逸脱すること無く、材料と方法との両方において、多くの改変が実施されうることは、当業者にとって明白である。
【０２０９】
下の実施例において、以下の略語は、以下の意味を有する。ある略語が定義されていないとき、その一般的に受け入れられている意味が適用される。
ｇ＝            グラム
ｈ＝            時間
ｋｇ＝          キログラム
ｋｐ＝          キロポンド
Ｌ＝            リットル
ＬＣ／ＭＳ＝    液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー
ｍｇ＝          ミリグラム
ｍｉｎ＝        分
ｍＬ＝          ミリリットル
ｍｍ＝          ミリメートル
ｍＭ＝          ミリモラー
ｎｍ＝          ナノメートル
ｒｐｍ＝        １分あたりの回転数
μｍ＝          マイクロメートル
ｗ％＝          重量パーセント
【０２１０】
実施例１
放出制御カプセル
Ｒ−バクロフェンプロドラッグ(１)を含む放出制御(ＣＲ)カプセルは、Ｒ−バクロフェンプロドラッグを含むコアをｐＨ非依存性放出被覆物で被覆することにより生産された。２０／２５ｍｅｓｈの球状糖(球状糖ＮＦ、Paulaur, Cranbury, NJ)が流動床被覆装置のボウルに加えられ、そして２１〜３１℃まで加熱された。被覆製剤は、イソプロパノール及びアセトンの５０：５０の混合物中に溶解した、Ｒ−バクロフェンプロドラッグ(１)及び結合剤(Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標） Ｋ２９／３２ Ｐｏｖｉｄｏｎｅ ＵＳＰ／ＮＦ、 ISP Corporation)により生産された。前記被覆製剤は、出口温度を２９〜３１℃に維持しながら前記球状糖にスプレーされ、コアが形成された。コアを形成する成分の量は、表１に提示される。
【０２１１】
【表１】
2010515754.tif 000006
【０２１２】
放出制御粒子は、即時放出コアをｐＨ非依存性放出ポリマーで被覆することにより生産された。コアは、イソプロピルアルコール及びアセトンの６０：４０の混合物１２５ｇ中に溶解した、９．７ｇのＡ型メタクリル酸アンモニオアルキルコポリマー(Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＲＬ １００, Rohm Pharma)及び０．３ｇのモノステアリン酸グリセリルを含む混合物で、スプレー被覆された。
【０２１３】
そして、前記ｐＨ非依存性放出ポリマーで被覆された放出制御粒子は、サイズ＃０のヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)カプセル中に、Ｒ−バクロフェン５．３５ｍｇに相当する量である、１０ｍｇの化合物(１)が収められた。そして、前記ＣＲ粒子は、ＨＰＭＣカプセルに納められた。放出制御粒子を形成する組成の相対的な量は、表２に提示されている。
【０２１４】
【表２】
2010515754.tif 000007
【０２１５】
実施例２
徐放性錠剤剤形(ＳＲ１)
化合物(１)及びポリ(エチレン)オキシドを含む徐放性錠剤は、１５０ｇのバッチサイズに基づいて、以下の手順に従って生産された。
【０２１６】
化合物(１)(６ｇ)、ポリ(エチレン)オキシド(Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ−Ｎ−７５０、Dow Chemical Co.)、及び微結晶セルロース(Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００、FMC Biopolymer)(５３．２５ｇ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ４Ｍ、Dow Chemical Co.)(３０ｇ)が量り取られ、＃２０ｍｅｓｈステンレススチールのふるいでふるいにかけられ、そしてＶ−攪拌機(２クオート、Ｍｏｄｅｌ ＭＢ−１、Globe Pharma, New Brunswick, NJ)中で５分間混合された。
【０２１７】
前記混合物は取り出され、そして１Ｌのボウルが付いたＫＧ−５Ｍｉｘｅｒ／ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ(Key International, Englishtown, NJ)の高速せん断で湿式造粒された。湿式造粒は、１５ｍＬの水を使用し、１ｍｍの大きさの管に入れられ（ｔｕｂｉｎｇ)、インペラー(ｉｍｐｅｌｌｅｒ)の速度が２５０ｒｐｍ、及びチョッパー(Ｃｈｏｐｐｅｒ)の速度が１５００ｒｐｍで実施された。
【０２１８】
前記顆粒は湿式粉砕され、そして吸気の温度が４５℃、排気の温度が３０℃未満の、２５ＳＣＦＭの吸入口と、２００〜９００ｍｍ Ｈ2Ｏの加圧フィルターを用いるＦｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｍｏｄｅｌ ０００２(Fluid Air, Aurora, IL)造粒機／乾燥機中で乾燥された。前記対象の乾燥による重量の減少は、３％未満であった。
【０２１９】
前記乾燥した生産物は、０．０７９インチＧｒｅａｔｅｒ−Ｔｙｐｅのふるい(ID No. 7L079G03123-(2007)0503)、及び操作速度２５００ｒｐｍ、ステンレススチール製の１５０砂粒(ｇｒｉｔ)（Ｒａ１．０６)の表面仕上げを使用するＣｏｍｉｌ Ｍｏｄｅｌ Ｕ５粉砕機(Quadro Engineering, Inc., Millburn, NJ)に通し、更なる圧縮のための粉砕された材料が収得された。
【０２２０】
ステアリン酸マグネシウム(０．７５ｇ)は量り取られ、そして＃４０ｍｅｓｈのふるいに通された。前記粉砕された材料及び前記ステアリン酸マグネシウムは、Ｖ−混合機に納められ、そして２５℃で５分間混合された。
【０２２１】
前記混合した材料は、取り出され、そして圧縮され、化合物(１)を１０ｍｇ(４重量％)含む合計の重量が２５０ｍｇの錠剤が形成された。標準的な同心円の上部及び下部の穴あけ器の半径を５／１６インチに調整したＡ１０ ｓｔａｔｉｏｎ，Ｍｉｎｉ Ｐｒｅｓｓ−ＩＩＢＤ(Globe Pharma, New Brunswick, NJ)、並びに５／１６インチ（ＩＤ)×１．１８７５ＯＤの直線状の穴の開いたスチール製の型打ち機が、前記錠剤の圧縮に使用された。前記錠剤は、約６ｋｐ〜約１０ｋｐ(５９〜８８ニュートン)の平均最終硬度を有した。
【０２２２】
上記手順により生産された錠剤は、７．１±０．７ｋｐの平均硬度、０．３２１ｇ／ｍＬのかさ密度、０．４２２ｇ／ｍＬのタップ密度、及び２４％の圧縮性指数を呈した。
【０２２３】
１０ｍｇのＲ−バクロフェンプロドラッグ及びポリ（エチレン)オキシドを含む徐放性錠剤中の成分の量は、表３に提示される。
【０２２４】
【表３】
2010515754.tif 000008
【０２２５】
実施例３
徐放性錠剤剤形(ＳＲ２)
化合物(１)及びポリ酢酸フタル酸ビニルを含む徐放性錠剤(ＳＲ２)は、１５０ｇのバッチサイズに基づいて、以下の手順に従い生産された。
【０２２６】
化合物(１)(６ｇ)、微結晶セルロース(Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００、FMC Biopolymer)(７５．７５ｇ)、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ４Ｍ、Dow Chemical Co.)(３７．５ｇ)が量り取られ、＃２０ｍｅｓｈステンレススチールのふるいでふるいにかけられ、そしてＶ−攪拌機(２クオート、Ｍｏｄｅｌ ＭＢ−１、Globe Pharma, New Brunswick, NJ)中で５分間混合された。
【０２２７】
前記混合物は取り出され、そして１Ｌのボウルが付いたＫＧ−５Ｍｉｘｅｒ／ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ(Key International, Englishtown, NJ)の高速せん断で湿式造粒された。湿式造粒は、１００ｍＬの水を使用し、１ｍｍの大きさの管に入れられ、インペラーの速度が２５０ｒｐｍ、及びチョッパーの速度が１５００ｒｐｍで実施された。
【０２２８】
前記顆粒は湿式粉砕され、そして吸気の温度が４５℃、排気の温度が３０℃未満の、２５ＳＣＦＭの吸入口と、２００〜９００ｍｍ Ｈ2Ｏの加圧フィルターを用いるＦｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｍｏｄｅｌ ０００２(Fluid Air, Aurora, IL)造粒機／乾燥機中で乾燥された。前記対象の乾燥による重量の減少は、３％未満であった。
【０２２９】
前記乾燥した生産物は、０．０７９インチＧｒｅａｔｅｒ−Ｔｙｐｅのふるい(ID No. 7L079G03123-(2007)0503)、及び操作速度２５００ｒｐｍ、ステンレススチール製の１５０砂粒（Ｒａ１．０６)の表面仕上げを使用するＣｏｍｉｌ Ｍｏｄｅｌ Ｕ５粉砕機(Quadro Engineering, Inc., Millburn, NJ)に通し、更なる圧縮のための粉砕された材料が収得された。
【０２３０】
前記顆粒はＫＧ−５混合機／造粒機に戻され、そしてインペラの速度を２５０ｒｐｍ、そしてチョッパーの速度を１５００ｒｐｍとしながら２．４ｍＬ／分でポリ酢酸フタル酸ビニル(Ｓｕｒｅｔｅｒｉｃ（登録商標）, Colorcon, West Point, PA)(３０ｇ)の水溶液を添加することにより、ポリ酢酸フタル酸ビニル及び賦形剤を含む混合物で被覆された。
【０２３１】
ステアリン酸マグネシウム(１０．７５ｇ)( Ｈｙｑｕａｌ（登録商標） 植物源)は、量り取られ、そして＃４０ｍｅｓｈのふるいに通された。前記粉砕された材料及び前記ステアリン酸マグネシウムは、Ｖ−攪拌機に納められ、そして２５ｒｐｍで５分間撹拌された。
【０２３２】
前記撹拌された材料は、取り出され、そして圧縮され、化合物(１)を１０ｍｇ(４重量％)含む合計の重量が２５０ｍｇの錠剤が形成された。標準的な同心円の上部及び下部の穴あけ器の半径を５／１６インチに調整したＡ１０ ｓｔａｔｉｏｎ，Ｍｉｎｉ Ｐｒｅｓｓ−ＩＩＢＤ(Globe Pharma, New Brunswick, NJ)、並びに５／１６インチ（ＩＤ)×１．１８７５ＯＤの直線状の穴の開いたスチール製の型打ち機が、前記錠剤の圧縮に使用された。前記錠剤は、約６ｋｐ〜約９ｋｐ(５９〜８８ニュートン)の平均最終硬度を有した。
【０２３３】
上記手順により生産された錠剤は、７．１±０．７ｋｐの平均硬度、０．３２１ｇ／ｍＬのかさ密度、０．４２２ｇ／ｍＬのタップ密度、及び２４％の圧縮性指数を呈した。
【０２３４】
１０ｍｇの化合物(１)及びポリ酢酸フタル酸ビニルを含む徐放性錠剤(ＳＲ２)中の成分の量は、表４に提示される。
【０２３５】
【表４】
2010515754.tif 000009
【０２３６】
実施例４
徐放性錠剤剤形(ＳＲ３)
化合物(１)及びアンモニオアルキルメタクリレートポリマーを含む徐放性錠剤剤形(ＳＲ３)は、３００ｇのバッチサイズにおいて、Ｓｕｒｅｔｅｒｉｃ（登録商標）をＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄに置き換え、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ４ＭをＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）に置き換えた、実施例３に記載の手順を使用して、生産された。以下：化合物(１)が１２，０ｇ、微結晶セルロース(Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ４Ｍ)が１０６．５ｇ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー(Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ)、及びステアリン酸マグネシウム(Ｈｙｑｕａｌ（登録商標）植物源)の成分の量は、３００ｇのバッチを生産するために使用された。１０ｍｇの化合物(１)及びアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーを含む徐放性錠剤(ＳＲ３)中の成分の量は、表５に提示される。
【０２３７】
【表５】
2010515754.tif 000010
【０２３８】
実施例５
各剤形のインビトロ溶解プロフィール
実施例１〜４に従い生産された各剤形のインビトロ溶解プロフィールは、Ｍｏｄｅｌ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ４３００−７ Ｖｅｓｓｅｌ ＵＳＰ ＩＩバス(Distek Inc., New Brunswick, NJ)を用いたＵＳＰ Ｍｅｔｈｏｄ ２(ＴｙｐｅＩＩ，パドル(ｐａｄｄｌｅ)法)に従い判定された。剤形は、ｐＨ７．４、３７℃の１０ｍＭ第一リン酸カリウム(ＫＨ2ＰＯ4)５００ｍＬの入った溶解容器中に置かれた。前記溶解媒体は、７５ｒｐｍ(ＵＳＰ，Ｔｙｐｅ ＩＩ)で撹拌された。試料は約２０時間ごとの間隔で回収され、そして溶液中の化合物(１)の濃度は、Ｃ１８カラム及びリン酸バッファー／アセトニトリル／水のアイソクレチック移動相を使用する逆相ＨＰＬＣにより、２１０ｎｍのフォトダイオード検出で判定された。実施例１に従い生産された放出制御カプセルのインビトロ溶解プロフィールは、図１に示される。実施例２〜４に従い生産された徐放性錠剤剤形のインビトロ溶解プロフィールは、それぞれ図２〜４に、及び図６に示される。
【０２３９】
【表６】
2010515754.tif 000011
【０２４０】
実施例６
イヌにおけるＲ−バクロフェンの薬物動態
化合物(１)を含む剤形は、化合物(１)の投薬量１０ｍｇで、４頭のオス成体ビーグル犬(体重およそ８ｋｇ)の群に経口的に強制投与された。前記イヌは、研究前の一昼夜及び投薬後４時間絶食しられた。血液試料(１ｍＬ)は、経口投与後２４時間より後に一定間隔ごと大腿動脈から採取された。血液は、１％の蟻酸とともにアセトニトリルを使用して即座にクエンチされ、そして解析されるまで−２０℃で凍結された。
【０２４１】
クエンチされた全血中のＲ−バクロフェンの濃度は、Ｓｈｉｍａｚｕバイナリーポンプ及びＬｅａｐ ＣＴＣオートサンプラーを搭載したＡＰＩ ２０００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて判定された。室温における、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｈｙｄｏｒｏ−ＲＰ ４．６×５０ｍｍカラム動作が使用された。移動相は、(Ａ)０．１％の蟻酸を含む水、及び(Ｂ)０．１％の蟻酸を含むアセトニトリルである。勾配の条件は：５％のＢが０．５分間、そして９５％までのＢが１．８分以内；そして９５％のＢの維持が１．２分間であった。そして移動相は、５％のＢに２分間戻された。ＡＰＩ ２０００には、ＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙソースが使用された。本解析は、陽イオンモードで実行され、そしてＲ−バクロフェンの解析において、ｍ／ｚが２１４／１５１のＭＲＭ遷移(ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ)が使用された。１０μＬの血液サンプルが注入された。ピークはＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）Ｓｏｆｔｗａｒｅ(Agilent Technologies)を用いて統合され、前記血液試料中のＲ−バクロフェンの濃度が得られた。
【０２４２】
実施例１〜４に従い１０ｍｇの化合物(１)を含むように生産された徐放性剤形の、イヌへの経口投与後の薬物動態的プロフィールは、図５に示されている。関連する薬物動態的なパラメーターは、表７に提示されている。各製剤の生体利用効率は、静脈内投与された１０ｍｇ−ｅｑ／ｋｇのＲ−バクロフェン(ＡＵＣinf＝１．９８μｇ・ｈ／ｍＬ)に対して相対的に定められる。
【０２４３】
【表７】
2010515754.tif 000012
【０２４４】
実施例７
化合物(１)を含むＣＲカプセルの投与後のヒト患者中のＲ−バクロフェンの薬物動態
化合物(１)を含むＣＲカプセルの経口投与後の健康なヒト患者中のＲ−バクロフェンの薬物動態が、判定された。
【０２４５】
絶食したヒト患者は無作為化され、二重盲検の方式で、ＣＲ−カプセル又は適切な偽薬の単独の経口投薬を受けた。本研究は、化合物(１)の投与レベルが１０、２０、３０、４０、６０、及び８０ｍｇの６つについて調査された。投与はカプセルの状態でされ、そのカプセルは、放出制御粒子及び１０ｍｇの化合物(１)を含む。それぞれ１０人の被験者からなる６つの群に対して、連続して試験が行われた(１つの投与レベルあたり被験者１０人)。各投与群中８人の被験者にはＣＲカプセルが投与され、そして２人には偽薬が投与された。
【０２４６】
全ての試験において、投与前、及び投与後０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１８、２４、３０、及び３６時間後に、患者から血液試料が採取された。分注された血液試料は、化合物(１)の更なる加水分解を防ぐため、メタノールでクエンチされた。分注された血液試料は、−７０℃の冷凍庫で保管された。前記分注された血液試料は、高感度かつ特異的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して、全血の上澄み中のＲ−バクロフェン及び化合物(１)について解析された。
【０２４７】
血中のＲ−バクロフェン及び化合物(１)の濃度データは、Ｗｉｎｎｏｎｌｉｎ（登録商標）Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン４．１(Pharsight Corporation, Mountain View, CA)を使用して解析された。濃度データ及び薬物動態パラメーターは、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ（登録商標）バージョン９．０を使用して描画された。正確なタイムポイントは、薬物動態パラメーターの計算に用いられた。最高濃度(Ｃmax)及びＣmaxに至る時間(Ｔmax)は、観察により収得された。最終相における３つ以上の対数変換されたデータポイントの一次回帰により、明確な半減期(Ｔ1/2)が判定された。時間対濃度曲線下面積(ＡＵＣ)は、投与間隔の間の濃度データを用いた一次台形法(linear trapezoidal method)により判定された。無限に外挿されたＡＵＣ値(ＡＵＣinf)は以下のように計算された：
ＡＵＣinf＝ＡＵＣ(0-tlast)＋Ｃlast／λz
式中、ｔlastは、最後に定量可能な濃度(Ｃlast)であった時間であり、そしてλzは、明らかな最終排出相の速度定数である。１０、２０、３０、４０、６０、及び８０ｍｇの投薬量から得られたデータを使用したところ、一次回帰が、ＳＡＳ（登録商標）Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用バージョン９．１を使用した、投薬量に対するＡＵＣinf、及び投薬量に対するＣmaxに適していた。
【０２４８】
健康な患者へのＣＲカプセルの経口投与後の、Ｒ−バクロフェン及びＲ−バクロフェンプロドラッグの血中濃度及び薬物動態パラメーターは、図６〜９に示され、そして、Ｒ−バクロフェンプロドラッグ(１)の異なる投薬量における薬物動態パラメーターの概要は、表８に提示される。
【０２４９】
【表８】
2010515754.tif 000013
【０２５０】
１０ｍｇの化合物(１)を含むＣＲカプセルのイヌ及びヒトへの経口投与後のＲ−バクロフェンの薬物動態パラメーターは、表９において比較されている。
【０２５１】
【表９】
2010515754.tif 000014
【０２５２】
実施例８
化合物(１)を含む錠剤剤形のヒト患者への経口投与後の、ヒト患者体内のＲ−バクロフェンの薬物動態
１０ｍｇの化合物(１)を含む２錠の錠剤剤形として２０ｍｇの化合物(１)を経口投与した後の、健康なヒト体内のＲ−バクロフェンの薬物動態が判定された。
【０２５３】
食事を与えた、又は絶食したヒト患者は無作為化され、１０ｍｇの化合物(１)を含む２錠のＳＲカプセルとして、２０ｍｇの化合物（１)の経口投薬を受けた。
【０２５４】
投薬前及び投薬後一定間隔後に、患者から血液試料(約４ｍＬ)が採取され、Ｋ2ＥＤＴＡが入ったチューブに納められた。分注した血液試料は、化合物(１)の更なる加水分解を防ぐため、エタノールでクエンチされた。２つの分注試料(各１ｍＬ)は、直ちにＮａｌｇｅｎｅチューブに移され、そして３ｍｌのメタノールでクエンチされた。分注した血液試料は、−８０℃の冷凍庫で保管された。前記分注した血液試料は、高感度かつ特異的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して、全血の上澄み中のＲ−バクロフェン及び化合物(１)について解析された。
【０２５５】
血中のＲ−バクロフェン及び化合物(１)の濃度データは、Ｗｉｎｎｏｎｌｉｎ（登録商標）Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン４．１(Pharsight Corporation, Mountain View, CA)を使用して解析された。濃度データ及び薬物動態パラメーターは、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ（登録商標）バージョン９．０を使用して描画された。正確なタイムポイントは、薬物動態パラメーターの計算に用いられた。観察された最高の薬物濃度(Ｃmax)及びＣmaxに至る時間(Ｔmax)は、観察により収得された。最終相における３つ以上の対数変換されたデータポイントの一次回帰により、明確な半減期(Ｔ1/2)が判定された(ｌｎ(２)Ｋelとして計算された。ここでＫelは、時間対ログ濃度の曲線の最終直線部(ｔｅｒｍｉｎａｌ ｌｉｎｅａｒ ｐｏｒｔｉｏｎ)の一次回帰により計算された最終排出速度定数である)。一次回帰モデル下の面積は、ＳＡＳ（登録商標）Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用バージョン９．１を使用した、投薬量に対するＡＵＣinf、及び投薬量に対するＣmaxに適していた。両方のモデルにおいて、投薬量の効果は、不等間隔の値の直交多項式係数を使用してパラメーター化された。
【０２５６】
食事を与えた、又は絶食したヒト患者への、１０ｍｇの化合物(１)を含む２錠の錠剤剤形としての、２０ｍｇの投与量の化合物（１)の経口投薬後の、Ｒ−バクロフェンの血中濃度及び薬物動態パラメーターは図１０及び１１に示され、そして、それらの薬物動態パラメーターの概要は、表８に提示される。この表において、ＡＵＣは、時間０〜時間ｔまでの、一次台形総和形(ｌｉｎｅａｒ ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ ｓｕｍｍａｔｉｏｎ ｆｏｒｍ)を用いて計算された、薬物濃度−時間曲線の下の面積である。ここでｔは、測定可能な濃度(Ｃt)であった最後の時間であり；ＡＵＣ(0-inf)は、時間０〜無限時間までの、薬物濃度−時間曲線の下の面積であり、ＡＵＣ(0-inf)＝ＡＵＣ(0-t)＋ＡＵＣt/kelで表され；及び％Ｆrelは、２０ｍｇの化合物(１)を放出制御カプセル剤形(１０ｍｇを２錠)(実施例１)として絶食した健康な患者に投与した後の、Ｒ−バクロフェンのＡＵＣ0-24(２７９ｎｇ・ｈ／ｋｅｌ)に対して相対的である、生体利用効率パーセントである。
【０２５７】
【表１０】
2010515754.tif 000015
【０２５８】
【表１１】
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【０２５９】
絶食したイヌ(１０ｍｇの化合物(１))及び絶食したヒト(１０ｍｇの化合物(１)を２錠)に対する、徐放性錠剤製剤ＳＲ３の経口投与後の、血中Ｒ−バクロフェンの薬物動態プロフィールは、図１２において比較されている。
【０２６０】
実施例９
化合物(１)を含む錠剤剤形のヒト患者への経口投与後の、ヒト患者体内のＲ−バクロフェンの定常状態の薬物動態
健康な成人被験者における、ＳＲ３錠剤製剤(実施例４)の定常状態の薬物動態についての、無作為化された、二重盲検の、偽薬をコントロールとした、漸増多重投薬(ａｓｃｅｎｄｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｄｏｓｅ)試験が実施された。
【０２６１】
全ての投薬は、１０ｍｇの化合物(１)又は適切な偽薬を含むＳＲ３錠剤の複数回投与として行われた。被験者に対する投薬量は、１日１回の目標投薬レベルまで漸増され、そして目標投薬量で７日間維持された。そして被験者に対する投薬量は、同一の化合物(１)の日常投薬量の２倍に増やされ、新たな目標投薬量で７日間維持され、そして薬物の投与量は徐々に減らされた。コホート１において、１１人の被験者に、化合物(１)又は適切な偽薬が、１日１回(ＱＤ)３０ｍｇで(１０ｍｇが３錠)７日間投与され、そして１日２回(ＢＩＤ)３０ｍｇで７日間投与された。コホート２において、１２人の被験者に、化合物(１)又は適切な偽薬が、ＱＤ６０ｍｇで(１０ｍｇが３６錠)７日間投与され、そしてＢＩＤ６０ｍｇで７日間投与された。コホート３において、１２人の被験者に、化合物(１)又は適切な偽薬が、ＱＤ９０ｍｇで(１０ｍｇが９錠)７日間投与され、そしてＢＩＤ９０ｍｇで７日間投与された。コホート４において、被験者は、ＱＤ６０ｍｇで７日間の投与を受けた。全ての投薬は、中等度に脂肪を含む食事と共に行われた。
【０２６２】
Ｒ−バクロフェンの血中濃度は、実施例７に記載されたものと同様に測定され、解析された。ＳＲ３錠剤としての化合物(１)の繰り返しのＱＤ投薬後の、血中Ｒ−バクロフェンの定常状態の濃度は、表１２及び図１６に提示されている。ＳＲ３錠剤としての化合物(１)の繰り返しのＢＩＤ投薬後の、血中Ｒ−バクロフェンの定常状態の濃度は、表１２及び図１４に提示されている。ＱＤ及びＢＩＤにおける、化合物(１)と、Ｃmax,ss及びＡＵＣ0-24との関連性は、図１５及び１６に示されている。ＳＲ３錠剤としての化合物(１)のＱＤ及びＢＩＤ投薬の間の定常状態のトラフ濃度の平均(ＳＤ)、ＣSS,minは、それぞれ図１７及び１８に提示されている。
【０２６３】
【表１２】
2010515754.tif 000017
【０２６４】
実施例１０
痙直の治療における治療効果の評価のための動物モデル
突然変異痙直マウスは、中枢神経系全体のグリシン受容体の欠損により特徴付けられる、遺伝的痙直の常染色体劣性形質を担持する、ホモ接合性マウスである(Chai et al, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 1962, 109, 491)。前記マウスは、誕生時は正常で、そして生後２〜３週齢で、粗大振戦、異常歩行、筋固縮、立ち直り反射の異常が発生する。突然変異痙直マウスにおける痙直の評価は、電気生理学的な測定法を使用して、又は立ち直り反射(１秒より長い立ち直り反射は、異常とみなされる)、振戦(尾を持ってマウスをつかまえ、振戦を主観的に評価する)、及び柔軟性を測定することにより、実施され得る。
【０２６５】
急性の痙直のモデルには、急性の除脳ラット、急性又は慢性の脊髄切断ラット、及び慢性の脊髄損傷ラットが含まれる(例えば、Wright and Rang, Clin Orthop Relat Res 1990, 253, 12-19; Shimizu et al, J Pharmacol Sci 2004, 96, 444-449;及びLi et al, J Neurophysiol 2004, 92, 2694-2703を参照されたい)。急性のモデルは、痙直の発生機構の解明に有益であるが、それらが急性であるため、厳しい批判に晒されている。前記動物は、通常死亡するか、又は痙直から完全に回復する。それらの痙直は介入直後に発生し、ほとんどの場合弛緩性麻痺がその最初の兆候とされる、ヒトの痙直の症状で見られる痙直とは異なっている。ヒトにおいて、僅か数週間、及び数ヶ月で、痙直が発達する。痙直のより慢性の損傷モデル、又は脊髄切断モデルの幾つかは、術後に弛緩性麻痺を示す。損傷／切断後約４週間後、その弛緩は、様々な進行度の痙直に変化する。これらのモデルの全ては、ヒトの痙直の症状の実際の態様と比べて、それらに特有の不利な点、及び欠けている点を有するが、それらはヒトの痙直の治療の開発に有用であることが示されている。また、これらのモデルの多くは、ネコ、イヌ、及び霊長類等の異なる種においても援用される。バクロフェン、ジアゼパム、及びチザニジン、ヒトに有効な抗痙直剤は、これらのモデルにおいて、筋緊張の電気生理学的評価の異なるパラメーターに対し有効である。
【０２６６】
Ｉｒｗｉｎ試験は、試験物質の生理学的、行動的、及び毒性効果を検出し、及び後の実験に使用され得る投薬量の範囲を特定するために使用され得る(Irwin, Psychopharmacologia 1968, 13, 222-57)。典型的には、ラット（群あたり３頭)は、試験物質を投与され、そしてビヒクルが投与されたコントロール群と比較して観察される。行動的な変化、神経毒性の症状、瞳孔径、及び直腸温が、Ｉｒｗｉｎ試験の標準化された観察項目に従って記録される。前記項目には、以下：行動性、鎮静、興奮、積極性、挙尾；身もだえ、痙攣、振戦、眼球突出、流涎、流涙、立毛、排便、恐怖、牽引、接触に対する反応、弛緩性麻痺の喪失、睡眠、運動失調、筋緊張、定型化（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｅ)、首振り、カタレプシー、把握、眼瞼下垂症、呼吸、角膜反射、無痛覚症、異常歩行、前肢の足踏み運動、平衡感覚の失調、頭の単収縮、直腸温、及び瞳孔径等の事項が含まれる。観察は、試験化合物の投与後１５、３０、６０、１２０、及び１８０分に、並びに２４時間後にも、実施される。
【０２６７】
Ｒｏｔａｒｏｄ試験(Dunham et al, J. Am. Pharm. Assoc. 1957, 46, 208-09)において、ラット又はマウスは、１分間に８回転する棒の上に置かれる。３分以内に棒から落下する動物の数が数えられ、そして落下した時間が記録される(最高で１８０秒)。ベンゾジアゼピン系の一種であるジアゼパムは、参照物質として、８ｍｇ／ｋｇが腹腔内投与され得る。
【０２６８】
実施例１１
胃食道逆流疾患の動物モデル
Stakeberg and Lehmann, Neurogastroenterol. Mot. 1999, 11, 125-132に記載の方法は、一時的な下部食道括約筋弛緩に関連する胃食道逆流疾患の治療における有効性の評価に使用され得る。イヌは、食道瘻造設術に採用される。回復後、前記イヌに、水を還流させたマルチルーメンのデンストリーブ・アセンブリ(Ｄｅｎｔｓｌｅｅｖｅ ａｓｓｅｍｂｌｙ)が挿管され、食道、下部食道括約筋及び胃の圧力が記録された。前記圧力計アセンブリに隣接してｐＨカテーテルが設置され、逆流症状の発現が測定される。空気を還流させた薄いカテーテルが下咽頭に逆行して設置され、嚥下が測定される。蠕動波後の咽頭の収縮のみが、解析に含まれる。ＴＬＯＳＲは、空気吹送後の酸性化した栄養スープの注入により刺激される。試験化合物は、スープの注入前に投与された。
【０２６９】
実施例１２
嘔吐の動物モデル
異食症、摂食量の減少、胃内容排出、及び胃中のガスの発生は、嘔吐反射を欠くラットにおいて、嘔吐の行動的な関連要因と考えられている(例えば、Malik et al., Eur J Pharmacology 2007, 555, 164-173を参照されたい)。
【０２７０】
オスのラットは、薬物の注射前に３日間の馴化期間中ケージに収容され、そして試験後も２日間同一のケージに保持される。餌、水、及びカオリンは、不断に供給された。体重、餌及び水の摂取、及びカオリンは、試験中日常的にモニターされる。
【０２７１】
胃の内容物及びガスの発生は、試験終了時点でそのラットを殺し、胃を摘出することにより判定される。前記胃は、直ちに１００ｍＬの１５０ｍＭ ＮａＣｌに落とされ、そして、ガスの発生は、その胃が液面に浮くか、又は沈むかのいずれであるかにより判定された。そして、前記胃の内容物は、取り出され、湿式重量が測定された。
【０２７２】
前記動物は、シスプラチン誘起性の嘔吐の評価の前に３日間適応させられる。１日目に、ラットは、シスプラチン(６ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．)又はビヒクルの単独の腹腔内投与の１時間前に、抗嘔吐薬物又はビヒクルを与えられる。動物は、更なる投与量の抗嘔吐薬物を適宜与えられ得て、そしてそれは適宜その後数日継続される。シスプラチンは摂食量を減少させ、カオリンの消費を増加させ(異食症)、胃内容物の重量を増加させ、胃中のガスの発生を増加させ、及び運動活性を減少させる。これらのシスプラチン誘起性の効果を減少させる化合物は、嘔吐、特に化学治療剤により誘起される嘔吐の治療に有用であり得る。
【０２７３】
実施例１３
咳の治療の有効性
オスのモルモットは、密封した風防ガラス曝露チャンバー内に個別に置かれ、そして咳刺激物(ｔｕｓｓｉｖｅ ｓｔｉｍｕｌｕｓ)又はエアロゾルによる試験化合物の投与前に、試験環境に慣らされる。咳反応は、クエン酸(２０％、１０分)又はカプサイシン(１５μＭ、４分)のいずれかのエアロゾルに、それぞれ２Ｌ／ｍｉｎ及び３Ｌ／ｍｉｎの流量で曝露されることにより誘起される。観察者は、その動物を継続的にモニターし、そして咳刺激物のエアロゾル投与の開始から１５分の時間中の咳の回数を数える。そしてモルモットは、試験化合物又はコントロールのいずれかを受けるよう無作為に振り分けられ、そして再び咳刺激物に暴露され、そして咳の回数が記録される。
【０２７４】
健康で、非喫煙の、少なくとも評価前４週間以内に呼吸器感染又は季節的アレルギーの症状を経験しておらず、そして通常の肺機能を示す被験者が、試験に参加した。被験者は、圧縮空気により駆動し、薬量計により制御される噴霧器から、カプサイシン溶液(０．９８μｍｏｌ／Ｌ〜１，０００μｍｏｌ／Ｌの範囲)を、１呼吸吸入する。１呼吸のカプサイシン溶液は、咳の回数が５回以上に達するまで上向的な様式で与えられ、試行の盲目性を上昇させるために、生理食塩水溶液の吸入が無作為に組み込まれている。吸気は、１分の間隔で供給される。各吸入直後１分の間の各濃度のカプサイシンに応答する咳の回数は、目隠しした観察者により記録される。被験者は、この試験の評価項目が誘起された咳の回数であることを認識していない。基準となるカプサイシンにより誘起される咳の試行を実施した後、被験者は、二重盲検の様式で無作為に振り分けられ、そして適切な投与量の試験化合物又は偽薬を投与され、その後、咳の試行が繰り返される。顕著な応答は、５回以上の咳を引き起こすために、カプサイシン濃度を４倍以上にする必要があるものとして定義され得る。
【０２７５】
実施例１４
神経障害痛の治療における化合物の有効性の評価のための動物モデルの使用
炎症性痛覚−ホルマリン試験
５０μＬの５％ホルマリン溶液が右後肢の背側に皮下注射され、そしてそれらのラットは、透明な観察ケージ中に個別に置かれる。ラットは６０分間、又はホルマリン試験のフェーズＩ(ホルマリン注射後０〜１０分)及びフェーズＩＩ(ホルマリン注射後３０〜５０分)に相当する時間継続して観察される(Abbott et al, Pain 1995, 60, 91-102)。注射された足のフリンチ（ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ)行動の数は、各動物が各５分間隔で１度に６０秒間観察されるサンプリング技術を使用して記録される。試験化合物は、ホルマリン注射の３０分前、又は他の適切な時間前に投与される。
【０２７６】
炎症性痛覚−カラギーナン誘起性の急性温熱性痛覚過敏及び浮腫
肢の浮腫及び急性温熱性痛覚過敏は、ラットの右後肢の足底面に１００μＬの１％λ−カラギーナン生理食塩水溶液を注射することにより誘起される。温熱性痛覚過敏は、Hargreaves et al, Pain 1988, 32, 77-88に記載されるように、カラギーナンの注射の２時間後に、サーマル・ポー・スティミュレーターを使用して判定される。ラットは、３０℃に維持されたガラス表面上に立てたプラスチック製の小区画内に置かれ、そして焦点を合わせられた映写用電球から放たれる放射熱の形態の温熱刺激が、各後肢の底面に加えられる。曝露の最長時間は、組織に損傷が生じ得る時間に限定して設定される。温熱刺激から後肢の活発な引っ込め行動(ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ)を示すまでの経過時間は、フォトダイオード・モーションセンサーを使用して自動的に記録される。各ラットの右及び左肢は、約５分間隔の３回連続の試行で試験される。肢を離すまでの待ち時間（ＰＷＬthermal)のカラギーナン誘起性温熱性痛覚過敏は、２つの最短の待ち時間の平均として計算される。試験化合物は、温熱性痛覚過敏の評価前に投与される。
【０２７７】
肢の浮腫の容積は、カラギーナン注射の２時間後に、肢容積測定装置に肢を足首の生え際まで(約１．５ｃｍ)沈めたときの、押しのけられる水の量を用いて測定される。前記押しのけられた水の量は、変換機により測定され、そして記録される。試験化合物は、カラギーナン注射から適切な時間(例えば、３０分又は９０分)後に投与される。
【０２７８】
内臓痛
試験化合物の投与後３０分で、マウスは、Mogil et al., Pain 1999, 80, 67-82に記載されているように、０．６％酢酸蒸留水溶液(１０ｍＬ／ｋｇ ｉ．ｐ．)の注射を受ける。そしてマウスは、卓上プレキシガラス観察筒(高さ６０ｃｍ × 直径４０ｃｍ)に置かれ、そして、酢酸注射の５〜２０分後から１５分の継続観察時間中の収縮／身もだえ(尾部から腹壁まで伝わる穏和な収縮及び伸長の波であり、胴体の僅かな捻転を伴い、続いて後肢が両側に伸展する)の回数が記録される。
【０２７９】
神経障害痛−脊髄神経の結紮
ラットは、Kim and Chung, Pain 1992, 50, 355-363に記載されているように、第５腰椎(Ｌ５)及び第６腰椎(Ｌ６)の脊髄神経の、片側のみの結紮を受ける。前記ラットの左側のＬ５及びＬ６の脊髄神経は、脊柱に隣接して単離され、そして、５−０絹縫合糸で背根神経節の遠位が固く結紮される。ここで、第４腰椎(Ｌ４)の脊髄神経の損傷を避けるように、注意が要される。コントロールのラットには同一の手順が遂行されるが、神経の結紮は行われない。全ての動物には、機械的な異痛症の評価に先立ち、少なくとも１週間、３週間未満の回復期間が設けられる。機械的異痛症は、Chaplan et al, JNeurosci Methods 1994, 53, 55-63に記載されているように、調整されたｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントをしようして評価される。ラットは、金網格子上に伏せられたプラスチック容器(２０ｃｍ × １２．５ｃｍ × ２０ｃｍ)中に置かれ、２０分間試験チャンバーに馴化させられる。前記ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントは、選択された後肢の底面に直角に提示され、そしてぞのフィラメントを僅かにたわませるのに十分な力で、この位置に約８秒固定される。陽性の応答には、刺激を与えた後肢の急激な引っ込め行動、又は刺激除去後の急激なフリンチ行動が含まれる。５０％が肢の引っ込め行動を生ずる閾値(ＰＷＴ)は、Dixon, Rev Pharmacol Toxicol 1980, 20, 441-462に記載されている手順を使用して判定される。ＰＭＴ＜５．０ｇであるラットは異痛症であるとみなされ、そして試験化合物の鎮痛剤活性の試験に利用される。試験化合物は、機械的異痛症の評価の３０分前、又は他の適切な時間前に投与される。
【０２８０】
神経障害痛−坐骨神経の慢性狭窄損傷
Bennett and Xie, Pain 1988, 33, 87-107に記載の方法による、坐骨神経の慢性狭窄損傷により誘起される神経障害痛のモデルが使用される。右の総坐骨神経は、大腿部の中程の位置で分離され、そして１ｍｍの間隔により区分された４号のクロミック縫合糸(４−０)により、緩やかに結紮される。コントロールのラットには同一の手順が遂行されるが、坐骨神経の狭窄は行われない。全ての動物には、機械的な異痛症の試験に先立ち、少なくとも２週間、５週間以下の回復期間が設けられる。異痛症のＰＷＴは、脊髄神経結紮動物の項で記載されているものと同様の手順で、前記動物において評価される。ＰＷＴ＜５．０ｇのラットのみが異痛症とみなされ、そして試験化合物の鎮痛剤活性の評価に利用される。試験化合物は、機械的異痛症の評価の３０分前、又は他の適切な時間前に投与される。
【０２８１】
神経障害痛−ビンクリスチン誘起性の機械的異痛症
化学治療により誘起される神経障害痛のモデルは、定常的なビンクリスチンの静脈内注入により作製される(Nozaki-Taguchi et al, Pain 2001, 93, 69- 76)。麻酔を施したマウスに、頸静脈にカテーテルを挿管し、及びビンクリスチンを充填したポンプを皮下移植する、外科的手順が遂行される。１４日間のビンクリスチンの静脈内注入(３０μｇ／ｋｇ／日)により、その動物に全身性の神経障害痛が引き起こされる。コントロールの動物には同一の外科的手順が遂行されるが、注入されるのは生理的食塩水である。左肢のＰＷＴは、脊髄神経結紮モデルの項で記載されているものと同様の手順で、移植後１４日の動物において評価される。試験化合物は、機械的異痛症の評価の３０分前、又は他の適切な時間前に、処理前にＰＷＴ＜５．０ｇであったラットに投与される。
【０２８２】
手術後の疼痛
手術後の疼痛のモデルは、Brennan et al., Pain 1996, 64, 493-501に記載されているように、ラットにおいて実施される。左後肢の肢底面は、プラスチックのドレープに開いた穴を通じて露出され、そして皮膚及び筋膜を貫いて縦に１ｃｍ切開される(踵の近位端から切り込み、爪先方向に進める)。底足筋が持ち上げられ、筋基点（ｍｕｓｃｌｅ ｏｒｉｇｉｎ)及び付着点を無傷で残し、縦に切開される。穏やかな圧迫により止血をした後、その切開部は縫合される。そして動物は、手術から２時間の回復時間が設けられ、その後、機械的異痛症及び温熱性痛覚過敏が評価される。
【０２８３】
機械的異痛症に対する試験化合物の効果は、投薬後、脊髄神経結紮モデルの項において記載されたように、損傷を与えた、及び損傷を与えていない両方のこれらの動物において試験されたＰＭＴにより、組織的に切開部の内側の方を向くｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントにより、評価される。独立した実験において、温熱性痛覚過敏に対する試験化合物の効果は、試験化合物の投薬後、カラギーナン誘起性の温熱性痛覚過敏モデルの項において記載されたように判定されたＰＷＬthermalにより、肢底面の切開部の中央に行われる温熱刺激により、評価される。
【０２８４】
実施例１５
筋骨格痛の治療のためのＧＡＢＡBアゴニストのプロドラッグの有効性の評価のための動物モデルの使用
Kehl et al, Pain 2000, 55, 333-343に記載される筋痛覚過敏の動物モデルは、筋骨格痛の治療のための有効性を評価するために使用され得る。
【０２８５】
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットが、本研究に使用される。動物は、各実験前に１週間飼育され、カラギーナンが注射されるときに体重が約１００〜１５０ｇである。各実験が開始されるとき、前肢及び後肢の握力のベースライン値が取得される。そして各動物は、短時間麻酔され、そしてカラギーナン(三頭筋あたり４ｍｇ／７５μＬ)又はＰＢＳビヒクル(７５μＬ)が、両方の三頭筋に注射される。握力の減少がカラギーナンに特異的に誘起されたものであるかを判定するために、様々な投薬量のカラギーナン又は同量のＰＢＳビヒクルが、両方の三頭筋に注射される。そして、前肢及び後肢の握力が、注射後の様々な時間後に測定され、そして、カラギーナン投与前のレベルと比較される。
【０２８６】
前肢の握力の測定値は、電子握力計を使用して取得された。この装置は、げっ歯類の前肢及び後肢の握力応答中に表示されるとき、それらの神経筋能力を測定する。２つの独立した握力測定器が、その応答を測定するために使用される。１つの測定器は、その装置の前方に位置する部分で、前肢の握力の測定に使用され、その他の測定器は、その装置の後方に位置する部分で、後肢の握力の測定に使用される。試験の間、各ラットはその尾により固定され、金網格子を静かに通され(約１０ｃｍ／ｓｅｃ)、そしてひずみゲージにより、握力が測定される。各動物が網格子に力を加える時間の長さは、その動物、よって並びに発せられる力の大きさ及び持続時間が、痛覚過敏等の、その動物の行動能力に影響を与える要因に従うことにより判定される。
【０２８７】
カラギーナンにより喚起される握力の減少の解剖学的特徴を試験するために、力測定装置は、両方の力測定装置が、その装置の前方に隣り合って取り付けられた金網格子と共に位置するように変更される。ラットは、左右の前肢から同時に独立して前肢のベースライン握力測定値を取得するために、その尾により固定され、そして隣り合った金網格子を静かに通される(約１０ｃｍ／ｓｅｃ)。そしてラットは、両側の三頭筋中に、カラギーナン(４ｍｇ)又はＰＢＳ(７５μＬ)を注射され、以下：(１)両側にＰＢＳ(７５μＬ)；両側にカラギーナン(４ｍｇ)；並びに(３)１つの三頭筋にＰＢＳ(７５μＬ)、及び反対側の三頭筋にカラギーナン(４ｍｇ)を注射する、３つの群が取得される。カラギーナン注射が選択された側は、無作為化され、観察者は処理の割り当てを知らされていない。そして、両側の握力値は、４８時間以上の間隔をおいて測定され、ベースライン測定値と比較される。
【０２８８】
化合物の臨床的な筋肉痛の治療の有効性を評価するために、最初にベースライン握力値が取得される。そして、カラギーナンが両側に注射され、最初の試験において握力のピークの減少を呈することが判定された時間に、握力が測定される。試験直後に、試験化合物が投与される。適切な時間後、握力が測定され、そして各動物におけるベースラインレベルと比較される。カラギーナンにより喚起される握力の減少を阻害する試験化合物は、ヒトの筋骨格痛の治療に有効であり得る。
【０２８９】
最後に、本明細書中に開示された態様を実施する代替的な手段が存在することが注目されるべきである。従って、本態様は、例示的なものであり、制限的なものではないとみなされるべきであり、そして、請求項は、本明細書中に記載された詳細な説明に限定されるべきではないが、それらの範囲、及び同等物の中で改変され得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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