(57)【要約】  化合物のイオントフォレーシス特性を評価するためのシステム、装置、方法。インピーダンススペクトル計は、化合物のインピーダンスを測定するように動作可能であり、処理装置は、当該化合物の測定されたインピーダンスをデータベースのと記録された値と比較するように構成されている。【選択図】  図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオントフォレーシスによる送達のための候補薬物をスクリーニングする方法であって、
少なくとも１の候補薬物を含むバルク溶液に交流電流を印加するステップと、
前記少なくとも１の候補薬物を含む前記バルク溶液のインピーダンス応答を測定するステップと、
測定された前記少なくとも１の候補薬物を含む前記バルク溶液のインピーダンス応答に部分的に基づいて前記少なくとも１の候補薬物を順位付けするステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記少なくとも１の候補薬物を含む前記バルク溶液のインピーダンス応答を測定する前記ステップが、交流電流の２以上の周波数でインピーダンス応答を測定するステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１の候補薬物を含む前記バルク溶液のインピーダンス応答を測定する前記ステップが、交流電流の２以上の周波数での応答信号の振幅又は位相シフトの少なくとも１つを得るステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１の候補薬物を含む前記バルク溶液の前記測定されたインピーダンス応答に部分的に基づいて流量値を決定するステップを更に含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記バルク溶液が２以上の候補薬物を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１の候補薬物を含む組成物の少なくとも１の抵抗要素を通るインピーダンス応答を測定するステップと、
前記測定された前記少なくとも１の抵抗要素を通るインピーダンス応答に部分的に基づいて前記少なくとも１の候補薬物を含む前記組成物を順位付けするステップを更に含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
イオントフォレーシスによる医薬組成物の送達性の決定する分析法であって、
前記医薬組成物の少なくとも１の抵抗特性又は容量特性を評価するステップと、
前記少なくとも１の抵抗特性又は容量特性を、前記医薬組成物のイオントフォレーシスによる輸率推定値と関連付けるステップと、
前記イオントフォレーシスによる輸率推定値に部分的に基づいて前記組成物を順位付けるステップとを含むことを特徴とする分析法。
【請求項８】
前記医薬組成物が少なくとも１の候補薬物化合物を含むことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記医薬組成物の前記少なくとも１の抵抗特性又は容量特性を評価するステップが、
前記医薬組成物を含むバルク溶液に交流電流を印加するステップと、
インピーダンススペクトル計で前記医薬組成物のインピーダンス応答を測定するステップとを含むことを特徴とする請求項７に記載の分析法。
【請求項１０】
前記医薬組成物の前記インピーダンス応答を測定するステップが、交流電流の２以上の周波数で前記インピーダンス応答を測定するステップを含むことを特徴とする請求項９に記載の分析法。
【請求項１１】
前記医薬組成物の前記少なくとも１の抵抗特性又は容量特性を評価するステップが、
前記医薬組成物を含むバルク溶液に交流電流を印加するステップと、
インピーダンススペクトル計で前記交流電流の２以上の周波数での前記医薬組成物の応答信号の振幅又は位相シフトの少なくとも１つを得るステップとを含むことを特徴とする請求項７に記載の分析法。
【請求項１２】
前記医薬組成物の前記少なくとも１の抵抗特性又は容量特性を評価するステップが、
イオントフォレーシス薬物送達パッチに含まれる医薬組成物に交流電流を印加するステップと、
インピーダンススペクトル計で前記医薬組成物のインピーダンス応答を測定するステップとを含むことを特徴とする請求項７に記載の分析法。
【請求項１３】
前記医薬組成物の前記少なくとも１の抵抗特性又は容量特性が、インピーダンス、イオン移動度、拡散係数、輸率、流量値から選択されることを特徴とする請求項７に記載の分析法。
【請求項１４】
イオントフォレーシスによる薬物療法のための候補薬物の評価方法であって、
バルク溶液中の少なくとも１の薬物候補を含む組成物のイオン移動度を評価するステップと、
少なくとも１の候補薬物を含む組成物の１以上の抵抗要素を通るイオン移動度を評価するステップと、
前記候補薬物についてバルク溶液中の前記イオン移動度を１以上の抵抗要素を通る前記イオン移動度に関連付けるステップと、
前記候補薬物についての輸率推定値を決定するステップとを有することを特徴とする方法。
【請求項１５】
前記イオン移動度を評価するステップが、前記少なくとも１の候補薬物を含む組成物に交流電流を印加するステップと、インピーダンススペクトル計でインピーダンス応答を測定するステップとを含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記インピーダンス応答が、測定された信号の振幅又は測定された信号の位相シフトの少なくとも１つから選択されることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記イオン移動度を評価するステップが、
少なくとも１の候補薬物を含む前記組成物に２以上の周波数での交流電流を印加するステップと、前記交流電流の前記２以上の周波数のそれぞれに対するインピーダンス応答を測定するステップとを含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記１以上の抵抗要素がイオントフォレーシス送達パッチを含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
化合物のインピーダンスを測定するように動作可能なインピーダンススペクトル計と、
前記化合物を送達するように動作可能なイオントフォレーシス薬物送達装置と、
前記化合物の前記測定されたインピーダンスをデータベースの記録された値と比較するように構成された処理装置とを備えることを特徴とするイオントフォレーシスによる薬物送達のための候補化合物を評価するためのシステム。
【請求項２０】
前記処理装置が、測定されたインピーダンスに部分的に基づいて前記化合物を順位付けするように更に構成されていることを特徴とする請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記インピーダンススペクトル計が、交流電流の少なくとも２つの選択された周波数に対する前記化合物の前記インピーダンスを測定するように構成されていることを特徴とする請求項１９に記載のシステム。
【請求項２２】
前記記録された値が、１組のインピーダンスデータ及び１組の流量データから選択されることを特徴とする請求項１９に記載のシステム。
【請求項２３】
前記インピーダンススペクトル計が、交流電流の少なくとも２つの選択された周波数に対する前記化合物の前記インピーダンスを測定するように動作可能であることを特徴とする請求項１９に記載のシステム。
【請求項２４】
前記化合物の前記測定されたインピーダンスが振幅及び移送シフトの少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項１９に記載のシステム。
【請求項２５】
前記処理装置が、前記化合物の測定されたインピーダンスに部分的に基づいて流量値を決定するように更に構成されていることを特徴とする請求項１９に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、米国仮特許出願第６０／８４２，４３８号（２００６年９月５日提出）（この記載内容はその全体において参照により本明細書中で援用される）の米国特許法第１１９条（e）項下での利益を主張する。
本開示は一般的に、イオントフォレーシスの分野に関し、さらに特定的には、化合物のイオントフォレーシス特性を評価するためのインピーダンスシステム、装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオントフォレーシスは、同様に荷電された活性物質及び／又はそのビヒクルを含有するイオントフォレーシスチャンバに隣接した電極に小さい電位を印加することにより、活性物質（例えば荷電物質、イオン化化合物、イオン性薬物、治療薬、生体活性物質等）を生体界面（例えば皮膚、粘膜等）に運ぶために起電力及び／又は電流を用いる。
【０００３】
イオントフォレーシス装置は、典型的には、例えば化学電池などの電源の反対極又は端子に各々接続される作用側電極構造体及び対向電極構造体を包含する。各電極構造体は、典型的には、起電力及び／又は電流を印加するためのそれぞれの電極要素を包含する。このような電極要素はしばしば、犠牲要素又は化合物、例えば銀又は塩化銀を含む。
【０００４】
活性物質は陽イオン性又は陰イオン性のいずれでもあり得、電源は、活性物質の極性に基づいて適切な電圧極性を印加するように構成され得る。イオントフォレーシスは、有益には、活性物質の送達速度を増強するか又は制御するために用いられ得る。活性物質は、貯留槽、例えばキャビティ中に貯留され得る（例えば米国特許第５，３９５，３１０号参照）。代替的には、活性物質は、多孔性構造又はゲルのような貯留槽中に貯留され得る。イオン交換膜は、活性物質貯留槽と生体界面との間の極性選択的障壁として役立つように配置され得る。典型的には、一の特定の型のイオン（例えば荷電した活性物質）に関してのみ透過性の膜は、皮膚又は粘膜からの逆荷電イオンの逆流を防止する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００７／０４１１１５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
イオントフォレーシス装置の商業的受入れは、種々の因子、例えば製造コスト、保存寿命、貯蔵中の安定性、活性物質送達の効率及び／又は適時性、生物学的能力、及び／又は廃棄問題に依存する。イオントフォレーシス装置の商業的受入れは、イオントフォレーシスで送達できる薬物の入手可能性にも依存する。従って、イオントフォレーシスを用いて潜在的に送達し得る薬物のライブラリをスクリーニングする新規なアプローチを有することが望ましい。
【０００７】
本開示は、上記の１つ又は複数の欠点を克服し、そしてさらなる関連の利点を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、本開示は、イオントフォレーシスによる薬物送達のための候補組成物を評価するためのシステムに関する。当該システムは、インピーダンススペクトル計（impedance spectrometer）及び処理装置を含む。インピーダンススペクトル計は組成物のインピーダンスを測定するように動作可能であり、処理装置は測定された組成物のインピーダンスをデータベースの記録された値と比較するように動作可能である。当該システムは、当該組成物を送達するように動作可能なイオントフォレーシス薬物送達装置を更に含み得る。
【０００９】
他の態様では、本開示は、イオントフォレーシスによる送達のための候補薬物（candidate drugs）をスクリーニングする方法に関する。当該方法は、少なくとも１の候補薬物を含むバルク溶液に交流電流を印加するステップと、当該少なくとも１の候補薬物を含むバルク溶液のインピーダンス応答を測定するステップと、測定された少なくとも１の候補薬物を含むバルク溶液のインピーダンス応答に部分的に基づいて少なくとも１の候補薬物を順位付けするステップとを含む。
【００１０】
他の態様では、本開示は、医薬組成物（pharmaceutical composition）のイオントフォレーシスによる送達性を決定するための分析法（assay）に関する。当該分析法は、医薬組成物の少なくとも１の抵抗特性又は容量特性を評価するステップと、当該少なくとも１の抵抗特性又は容量特性を、当該医薬組成物のイオントフォレーシスの輸率推定値（transport value estimate）と関連付けるステップとを含む。当該分析法は、上記イオントフォレーシスによる輸率推定値に部分的に基づいて組成物を順位付けるステップとを更に含み得る。
【００１１】
更に他の態様では、本開示は、イオントフォレーシスによる薬物療法のための候補薬物の評価方法に関する。当該方法は、バルク溶液中の少なくとも１の薬物候補を含む組成物のイオン移動度を評価するステップと、少なくとも１の候補薬物を含む組成物の１以上の抵抗要素を通るイオン移動度を評価するステップと、バルク溶液中のイオン移動度を１以上の抵抗要素を通るイオン移動度と関連付けるステップと、上記候補薬物についてのイオントフォレーシスによる輸率推定値を決定するステップとを有することを特徴とする方法。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
添付の図面中では、同一参照番号は類似の要素又は作用を示す。添付の図中の要素のサイズ及び相対位置は、必ずしもスケール通りには描かれていない。例えば、種々の要素の形状及び角度はスケール通りには描かれていないし、これらの要素のいくつかは、添付の図面を見やすくするために随意に拡大され、配置される。さらに、図示される要素の特定の形状は、その特定の要素の実際の形状に関する何らの情報をも伝えるよう意図されておらず、専ら添付の図面中での認識を容易にするために選択されている。
【図１】例示的な１実施形態に係るイオントフォレーシスによる薬物送達の候補化合物を評価するシステムを示す機能ブロック図。
【図２】例示的な他の実施形態に係るイオントフォレーシスによる薬物送達の候補薬物をスクリーニングする方法の流れ図。
【図３】例示的な他の実施形態に係る医薬組成物のイオントフォレーシスによる送達性を決定する分析の流れ図。
【図４】例示的な他の実施形態に係るイオントフォレーシスによる薬物療法のための候補薬物を評価するための方法の流れ図。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
下記において、或る種の特定の詳細は、種々の開示実施形態の十分な理解を提供するために含まれる。しかしながら、実施形態は1つ又は複数のこれらの特定の詳細なしに、或いは他の方法、構成成分、材料等を用いて実行され得ると当業者は認識する。その他の場合、電解質試料セル（electrolytic sample cell）、波形生成器（waveform generator）、デジタル相関器（digital correlator）、周波数応答アナライザ（frequency response analyzers）などのインピーダンススペクトル計に関連する既知の構造物は、実施形態の不必要に曖昧な記述を避けるために図示されても詳細に示されてもいない。
【００１４】
文脈から他の解釈が必要とされない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、「含む（comprise）」という語及びその変形、例えば「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」は、開放の包括的意味で、「包含するが、限定されない」と解釈されるべきである。
【００１５】
本明細書全体を通して、「１実施形態」又は「１つの実施形態」又は「別の実施形態において」という言及は、実施形態に関連して記載される特定の関連のある特徴、構造又は特質が少なくとも１つの実施形態に包含されるということを意味する。したがって本明細書全体を通して種々の箇所における「１実施形態における」又は「１つの実施形態における」又は「別の実施形態における」という語句の出現は、必ずしもすべてが同一実施形態を指すわけではない。さらに、特定の特徴、構造又は特質は、１つ又は複数の実施形態において任意の好適な態様で組合せられ得る。
【００１６】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の指示物を包含するということに留意すべきである。したがって例えば、「単数形の制御装置（a controller）」を含むイオントフォレーシスによる薬物送達のための候補化合物を評価するシステムへの言及は、単一の制御装置、或いは２つ以上の制御装置を包含する。「又は」という用語は一般的に、はっきりと別記しない限り、「及び／又は」を含めた意味で用いられるということにも留意すべきである。
【００１７】
本明細書中で用いる場合、「膜」という用語は、透過性である場合も、透過性でない場合もある境界、層、障壁、又は物質を意味する。「膜」という用語はさらに、界面を指し得る。別記しない限り、膜は、固体、液体又はゲルの形態を取り得るし、そして明確な格子、非架橋構造又は架橋構造を有しても、有しなくてもよい。
【００１８】
本明細書中で用いる場合、「イオン選択膜」という用語は、イオンに対して実質的に選択性であり、或る種のイオンを通すが、他のイオンの通過を遮断する膜を意味する。イオン選択膜は、例えば電荷選択膜の形態を取り得、又は半透性膜の形態を取り得る。
【００１９】
本明細書中で用いる場合、「電荷選択膜」という用語は、主にイオンにより保有される極性又は電荷に基づき、イオンを実質的に通過及び／又は実質的に遮断する膜を意味する。電荷選択膜は典型的にはイオン交換膜を指し、そしてこれらの用語は、本明細書中で及び添付の特許請求の範囲において互換的に用いられる。電荷選択膜又はイオン交換膜は、陽イオン交換膜、陰イオン交換膜及び／又は両極性膜の形態を取り得る。陽イオン交換膜は、陽イオンの通過を実質的に許容し、そして陰イオンを実質的に遮断する。市販の陽イオン交換膜の例としては、ＮＥＯＳＥＰＴＡ、ＣＭ−１、ＣＭ−２、ＣＭＸ、ＣＭＳ及びＣＭＢ（株式会社トクヤマ）の呼称で入手可能なものが挙げられる。逆に陰イオン交換膜は、陰イオンの通過を実質的に許容し、そして陽イオンを実質的に遮断する。市販の陰イオン交換膜の例としては、ＮＥＯＳＥＰＴＡ、ＡＭ−１、ＡＭ−３、ＡＭＸ、ＡＨＡ、ＡＣＨ及びＡＣＳ（同じく株式会社トクヤマ）の呼称で入手可能なものが挙げられる。
【００２０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「両極性膜」という用語は、２つの異なる電荷又は極性に対して選択的である膜を意味する。別記しない限り、両極性膜は、一体膜構造、多重膜構造又は積層膜の形態を取り得る。一体膜構造は、陽イオン交換物質又は基を含む第１の部分と、陰イオン交換物質又は基を含む第１の部分と向き合った第２の部分とを包含し得る。多重膜構造（例えば二重皮膜構造）は、陰イオン交換膜に積層されるか又はそうでなければ結合される陽イオン交換膜を含み得る。陽イオン及び陰イオン交換膜は最初に異なる構造物として出発し、そしてその結果生じる両極性膜の構造中でそれらの弁別性を保持し得るか、又は保持し得ない。
【００２１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「半透性膜」という用語は、イオンのサイズ又は分子量に基づいて実質的に選択的である膜を意味する。したがって半透性膜は、第１の分子量又はサイズのイオンを実質的に通す一方で、第１の分子量又はサイズより大きい第２の分子量又はサイズのイオンの通過を実質的に遮断する。或る実施形態では、半透性膜は、第１の速度で或る分子の通過を許容し、或る他の実施形態では、第１の速度と異なる第２の速度で或る他の分子の通過を許容し得る。さらなる実施形態では、「半透性膜」は或る種の選択された分子のみの通過を許容する選択的透過性膜の形態を取り得る。
【００２２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「多孔性膜」という用語は、問題のイオンに関して実質的に選択的ではない膜を意味する。例えば多孔性膜は、極性に基づいて実質的に選択的でなく、且つ対象の要素又は化合物の分子量又はサイズに基づいて実質的に選択的でないものである。
【００２３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「ゲルマトリクス」という用語は、三次元網目構造、固体中の液体のコロイド懸濁液、半固体、架橋ゲル、非架橋ゲル、ゼリー様状態等の形態をとる貯留槽の型を意味する。いくつかの実施形態では、ゲルマトリクスは、絡み合い高分子（例えば円柱状ミセル）の三次元網目構造から生じ得る。いくつかの実施形態では、ゲルマトリクスは、ヒドロゲル、オルガノゲル等を包含し得る。ヒドロゲルは、例えばゲルの形態で実質的に水で構成される架橋親水性ポリマーの三次元網目構造を指す。ヒドロゲルは、正味正電荷又は負電荷を有し得るか、又は中性であり得る。
【００２４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「貯留槽」という用語は、液体状態、固体状態、気体状態、混合状態及び／又は遷移状態で、要素、化合物、医薬組成物（pharmaceutical composition）、活性物質等を保有するための任意の形態のメカニズムを意味する。例えば別記しない限り、貯留槽は、一構造物により形成される１つ又は複数のキャビティを含み得るし、そしてこのようなものが少なくとも一時的に要素又は化合物を保有し得る場合には、１つ又は複数のイオン交換膜、半透性膜、多孔性膜及び／又はゲルを含み得る。典型的には、貯留槽は、生体界面への起電力及び／又は電流による生物学的活性物質の放出の前に、このような物質を保有する役割を果たす。貯留槽は、電解質溶液も保有し得る。
【００２５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「活性物質（active agent）」という用語は、任意の宿主、動物、脊椎動物又は無脊椎動物、例えば魚類、哺乳類、両生類、爬虫類、鳥類及びヒトからの生物学的応答を引き出す化合物、分子又は治療物質を指す。活性物質の例としては、治療用物質、薬学的物質、調合薬（例えば薬剤、治療用化合物、薬学的塩等）、非調合薬（例えば化粧用物質等）、ワクチン、免疫学的作用物質、局所麻酔薬又は全身麻酔薬又は鎮痛剤、抗原又はタンパク質又はペプチド、例えばインスリン、化学療法薬、抗腫瘍薬が挙げられる。いくつかの実施形態では、「活性物質」という用語はさらに、活性物質、並びにその薬理学的活性塩、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、類縁体等を指す。いくつかのさらなる実施形態では、活性物質としては、少なくとも１つのイオン性、陽イオン性、イオン化可能及び／又は中性治療薬及び／又はそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。さらに他の実施形態では、活性物質は、水性媒質中で正に荷電され及び／又は正電荷を生じ得る１つ又は複数の「陽イオン性活性物質」を含み得る。例えば多数の生物学的活性物質は、陽性イオンに容易に転化可能であるか又は水性媒質中で正荷電イオン及び対イオンに解離し得る官能基を有する。その他の活性物質は、分極されるか又は分極可能であり、即ち別の部分に比べてある部分で極性を示す。例えばアミノ基を有する活性物質は、典型的には、固体状態でアンモニウム塩形態をとり、そして適切なｐＨの水性媒質中で遊離アンモニウムイオン（ＮＨ４＋）に解離することができる。「活性物質」という用語は、電気浸透圧流により送達され得る中性な作用物質、分子又は化合物も指す。電気的に中性な作用物質は、典型的には、例えば電気泳動中の溶媒の流れにより運ばれる。したがって適切な活性物質の選択は、当業者の知識内である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、１つ又は複数の活性物質は、鎮痛薬、麻酔薬、麻酔薬ワクチン、抗生剤、アジュバント、免疫学的アジュバント、免疫原、寛容原、アレルゲン、トル様受容体アゴニスト、トル様受容体アンタゴニスト、免疫アジュバント、免疫調節物質、免疫応答物質、免疫刺激物質、特異的免疫刺激物質、非特異的免疫刺激物質、及び免疫抑制物質、又はこれらの組合せから選択されてもよい。
【００２７】
このような活性物質の非限定的な例としては、リドカイン、アルチカイン及び−カイン群の他のもの、モルヒネ、ヒドロモルホン、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、メタドン及び同様のオピオイドアゴニスト、コハク酸スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタンＨＣｌ、安息香酸リザトリプタン、リンゴ酸アルモトリプタン、コハク酸フロバトリプタン及び他の５−ヒドロキシトリプタミン１受容体サブタイプアゴニスト、レシキモド（resiquimod）、イミキモド（imiquidmod）並びに同様のＴＬＲ７及びＴＬＲ８のアゴニスト及びアンタゴニスト、ドンペリドン、塩酸グラニセトロン、オンダンセトロン及びこのような鎮吐剤、酒石酸ゾルピデム及び同様の睡眠剤、Ｌ−ドーパ及び他の抗パーキンソン病薬、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロザピン及びジプラシドン並びに他の精神安定剤、エクセナチド等の糖尿病薬、並びに肥満及び他の疾患の治療用のペプチド及びタンパク質が挙げられる。
【００２８】
活性物質のさらなる非限定的な例としては、アンブカイン、アメトカイン、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル、アモラノン、アモキセカイン、アミロカイン、アプトカイン、アザカイン、ベンカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニルベンゾカイン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルベンゾカイン、グリシルベンゾカイン、β−アドレナリン受容体アンタゴニストベトキシカイン、ブメカイン、ブピバカイン（bupivicaine）、レボブピバカイン（levobupivicaine）、ブタカイン、ブタンベン、ブタニリカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、メタブトキシカイン、カルビゾカイン（carbizocaine）、カルチカイン、セントブクリジン（centbucridine）、セパカイン（cepacaine）、セタカイン（cetacaine）、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、プソイドコカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジクロニン、エコグニン（ecognine）、エコゴニジン（ecogonidine）、アミノ安息香酸エチル、エチドカイン、ユープロシン、フェナルコミン、フォモカイン、ヘプタカイン、ヘキサカイン、ヘキソカイン、ヘキシルカイン、ケトカイン、ロイシノカイン、レボキサドロール、リグノカイン、ロツカイン、マーカイン、メピバカイン、メタカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ネパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセタゼイン、パレントキシカイン（parenthoxycaine）、ペンタカイン、フェナシン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、ポリカイン、プリロカイン、プラモキシン、プロカイン（ノボカイン（登録商標））、ヒドロキシプロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、カタカイン、リノカイン、リソカイン、ロドカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、ヒドロキシテトラカイン、トリカイン（tolycaine）、トラペンカイン、トリカイン（tricaine）、トリメカイン、トロパコカイン、ゾラミン、これらの薬学的に許容可能な塩、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００２９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「対象（subject）」という用語は、一般的に、任意の宿主、動物、脊椎動物又は無脊椎動物を指し、そして魚類、哺乳類、両生類、爬虫類、鳥類及び特にヒトを含む。
【００３０】
本明細書中で提示される見出しは、便宜上に過ぎず、当該実施形態の範囲又は意味を説明するものではない。
【００３１】
図１は、イオントフォレーシスによる薬物送達のための候補化合物を評価するための例示的なシステム１０を示す。システム１０は、制御システム１２とインピーダンススペクトル計１４を含む。システム１０は更に電解質サンプルセル１８を含み得る。
【００３２】
インピーダンスは電流への抵抗の測定値であり、典型的には試料要素に掛かる電圧と試料要素を通る電流の関係を表す。電流は、部分的には、印加された電位差に応答したイオンの移動の結果として生じる。印加された電位（励起信号又は入力信号）が正弦曲線（例えば、E=E0sin[ωt]）であれば、結果としての電流（応答信号又は出力信号）もまたI=I0sin[ωt+φ]の値の正弦曲線である。印加された電位（E）及び電流（I）の関係はインピーダンス（Z）として知られる。インピーダンス（Z）は（|Z|）の振幅（強度）と位相（φ）を有し、一般的に抵抗（R）とリアクタンス（X）の複素ベクトル和で表現される。周波数応答はシステムの移送特性、即ち、入力／出力の関係を表す。例えば、交流電流（ＡＣ）の振幅及び位相シフトは、加えたＡＣに対する試料要素の応答である。
【００３３】
インピーダンススペクトル計１４は候補化合物のインピーダンスを測定するように動作可能であり、プルグラムされた振幅及び周波数の入力信号を提供するように構成された入力信号発生器３２（例えば、正弦波発生器）と、信号応答から振幅及び位相情報を得るように構成された１以上の応答アナライザー３４を有する。入力信号発生器３２及び１以上の応答アナライザー３４は単一の周波数応答アナライザー（ＦＲＡ）３６中に含むことができ、又は、分離した構成部分として配することもできる。インピーダンススペクトル計１４は、更にポテンシオスタット／ガルバノメーター３８を含み得る。
【００３４】
いくつかの実施形態では、ＦＲＡ３６は、イオントフォレーシスによる薬物送達のための候補化合物を含むイオントフォレーシス装置、イオントフォレーシス送達パッチ、電解質セル及び／又は電極構造体に励起信号を印加するように構成される。ＦＲＡ３６は更に、励起信号から生じる応答信号を解析するように構成され得る。１実施形態では、ＦＲＡ３６は、２又は４つの電極インピーダンス測定に適したスタンドアローンモードでのインピーダンス測定を提供するように構成され得る。
【００３５】
インピーダンススペクトル計１４は更に、交流電流の選択された少なくとも２つの周波数に対する候補化合物のインピーダンスを測定するように動作可能であり得る。他の実施形態では、インピーダンススペクトル計１４は、候補化合物に周波数走査される正弦波を印加し、１以上の応答アナライザー３４を用いて応答信号を検査することで候補化合物のインピーダンスを測定するよう動作可能であり得る。インピーダンスの測定は、例えば、交流信号の少なくとも２つの選択された周波数に対する候補化合物の測定信号の振幅及び移送シフトの少なくとも１つを測定することを含み得る。ある実施形態では、交流信号の周波数は約１０μＨｚから１ＭＨｚの範囲から選択される。他の実施形態では、交流電流の周波数は、周波数スペクトルの３以上の領域から選択される。
【００３６】
制御システム１２は、マイクロプロセッサー２０、デジタル信号プロセッサー（ＤＳＰ）（不図示）、ＡＳＩＣ（Application Specific Integrated Circuits）（不図示）などの１以上の制御装置を含み得る。制御システム１２は、例えば、リードオンリーメモリー（ＲＯＭ）２２、ランダムアクセスメモリー（ＲＡＭ）２４などの１以上のメモリーも有し得る。制御システム１２は、更に、１以上の入力装置２６（例えば、ディスプレイ、マウス、キーボード及び他の周辺装置）を含み得る。１実施形態では、マイクロプロセッサー２０は、候補化合物の測定されたインピーダンスをデータベース２８の記録された値と比較するように構成され得る。データベース２８の記録された値は、インピーダンスのデータ、流量（flux）のデータ、イオン伝導性のデータ、抵抗データ、リアクタンスデータ、イオン易動度のデータ、拡散係数、輸率、一般的なイオントフォレーシスの傾向（trend）の統計平均データなどを含み得る。データベース２８の記録された値は、更に、分配係数（partition coefficient）ClogDのデータ、分子量のデータ、イオン性荷電のデータ、親油度（lipophilicity）のデータ、溶解度のデータ、重量当たり荷電比率（charge to mass ration）のデータ、イオン移動度のデータ、反応速度（reaction kinetic）のデータ、酸化還元電位のデータなどを更に含み得る。ある実施形態では、マイクロプロセッサー２０は更に、測定されたインピーダンスに部分的に基づいて決定される流量値（flux value）に部分的に基づいて候補化合物を順位付けるように構成され得る。
【００３７】
図２は、他の例示的な実施形態に従うイオントフォレーシスによる送達のための候補薬物のスクリーニングのための方法１００を示す。
【００３８】
方法１００は、１０２において少なくとも１の候補薬物を含むバルク溶液に交流電流を印加するステップを含む。例えば、ＦＰＡ３６は、少なくとも１の候補薬物を含むバルク溶液に交流電流を印加するように構成される。印加される交流電流は、プログラム可能な振幅及び周波数、周波数走査される正弦波、生成された波形、単一正弦波、複正弦波などの入力信号を含み得る。ある実施形態では、交流電流は、イオントフォレーシス送達パッチ、イオントフォレーシス薬物送達装置、電解質サンプルセルなどに含まれる少なくとも１の候補薬物を含むバルク溶液に印加される。
【００３９】
この方法は、１０４において、少なくとも１の候補薬物を含むバルク溶液のインピーダンス応答を測定するステップを含む。例えば、１以上の応答アナライザ３４は、印加された交流電流への少なくとも１の候補薬物を含むバルク溶液のインピーダンス応答を分析するように構成され得る。ある実施形態では、インピーダンス応答を測定するステップは、（例えば、ＡＣ抵抗、容量及びインダクタンスを測定するための）交流電流ブリッジ、高速フーリエ変換技術、Lissajous図形、位相敏感検波器（例えば、ロックインアンプ）、サインコリレーションなどのデータ取得技術の１以上を用いることを含み得る。インピーダンス応答を測定するステップは、２以上の周波数の交流電流でのインピーダンス応答を測定し、それぞれの応答信号について振幅又は位相シフトの少なくとも１つを得ることを更に含み得る。ある実施形態では、インピーダンス応答を測定するステップは、少なくとも１の抵抗要素を通る少なくとも１の候補薬物を含む化合物のインピーダンス応答を測定することを更に含み得る。抵抗要素の例には、イオントフォレーシス送達パッチ、イオントフォレーシス装置、膜（例えば、イオン選択膜、電荷選択膜、バイポーラ膜、半透膜、多孔膜、ゲルマトリクスなど）、貯留槽、電解質セルなどが含まれる。１実施形態では、抵抗要素は、少なくとも１の候補薬物を送達するように動作可能なイオントフォレーシス薬物送達装置を含む。
【００４０】
インピーダンス応答の測定後、１０６において、少なくとも１の候補薬物は、対応する測定されたインピーダンス応答１０４に部分的に基づいて順位付けされる。順位付けは、測定されたインピーダンス応答をデータベースの記録された値と比較することを含み得る。上記のように、記録された値は、インピーダンスのデータ、流量のデータ、イオン伝導性のデータ、抵抗データ、リアクタンスデータ、イオン易動度のデータ、拡散係数などを含み得る。プロセッサー２０は、測定されたインピーダンスに部分的に基づいて決定された流量値に部分的に基づいて少なくとも１の候補薬物を順位付けするように構成され得る。ある実施形態では、順位付けは更に、測定されたインピーダンス応答を分配係数ClogD、分子量、イオン性荷電、親油度、溶解度、重量当たり荷電比率、イオン移動度などを含む特性に関連付け、関連付けられた特性に部分的に基づいて候補薬物を順位付けることを含み得る。
【００４１】
図３は、他の例示的な実施形態に従う医薬組成物のイオントフォレーシスによる送達性を判断するための評価法２００を示す。医薬組成物は、例えば、少なくとも１の候補薬物化合物、治療剤、活性物質、又は、その薬学的塩を含み得る。
【００４２】
２０２において、医薬組成物の少なくとも１の抵抗特性又は容量特性が評価される。抵抗特性又は容量特性の例には、インピーダンス、イオン移動度、拡散係数、流量、輸率等が含まれる。
【００４３】
医薬組成物の少なくとも１の抵抗特性又は容量特性を評価するステップは、医薬組成物を含むバルク溶液に交流電流を印加し、インピーダンススペクトル計１４で医薬組成物のインピーダンス応答を測定することを含み得る。ある実施形態では、医薬組成物の少なくとも１の抵抗特性又は容量特性を評価するステップは、医薬組成物を含むバルク溶液に交流電流を印加し、交流電流の２以上の周波数でインピーダンススペクトル計１４で医薬組成物についての応答信号の少なくとも１の振幅又は位相シフトを得ることを含み得る。他の実施形態では、医薬組成物の少なくとも１の抵抗特性又は容量特性を評価するステップは、医薬組成物を含むイオントフォレーシス薬物送達パッチに交流電流を印加し、インピーダンススペクトル計１４で薬剤組成物のインピーダンス応答を測定することを含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物のインピーダンス応答の測定は、交流電流の２以上の周波数でのインピーダンス応答を測定することを含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物の少なくとも１の抵抗特性又は容量特性を評価するステップは更に、医薬組成物、候補薬物化合物、治療薬、活性物質、或いは、レドックス（酸化−還元）試薬としての使用を意図する他の検討すべき化合物の反応速度をこれを必要とする電極システムにおいて評価することを含み得る。いくつかの他の実施形態では、医薬組成物の少なくとも１の抵抗特性又は容量特性を評価するステップは更に、医薬組成物、候補薬物化合物、治療薬、活性物質、或いは、他の検討すべき化合物の吸収特性（物理化学的特性、薬物吸収に影響する生理学的過程、反応速度への影響など）を評価することを含み得る。
【００４４】
２０４において少なくとも１の抵抗特性又は容量特性は医薬組成物についてのイオントフォレーシスによる輸率の推定値と相関させられる。相関させることには、例えば、少なくとも１の抵抗特性又は容量特性と、類似の電荷及び／又は化学特性の化合物について記録された抵抗特性及び／又は容量特性のデータとの比較を行うことを含む。いくつかの実施形態では、マイクロプロセッサー２０などの１以上の制御装置は、少なくとも１の抵抗特性又は容量特性を医薬組成物についてのイオントフォレーシスによる輸率の推定値と相関させるように構成され得る。
【００４５】
２０６において医薬組成物は決定されたイオントフォレーシスによる輸率の推定値に部分的に基づいて順位付けされる。順位付けは、医薬組成物の輸率の推定値の他の医薬組成物についての記録された輸率のデータとの比較を行うことを含み得る。いくつかの実施形態では、１以上のマイクロプロセッサー２０などの制御装置は、決定されたイオントフォレーシスによる輸率の推定値に部分的に基づいて医薬組成物を順位付けるように構成され得る。
【００４６】
図４は、イオントフォレーシスによる薬物療法のための候補薬物を評価する方法３００を示す。
【００４７】
３０２において、バルク溶液中に少なくとも１の候補薬物を含む組成物のイオン移動度が評価される。３０４において、少なくとも１の候補薬物を含む組成物の１以上の抵抗要素を通るイオン移動度が評価される。
【００４８】
ある実施形態では、イオン移動度の評価は、少なくとも１の候補薬物を含む組成物に交流電流を印加し、インピーダンススペクトル計１４でインピーダンス応答を測定することを含み得る。インピーダンス応答は、測定された信号の振幅と測定された信号の移送シフトの少なくとも１つを含み得る。イオン移動度の評価は、少なくとも１の候補薬物を含む組成物に２以上の周波数での交流電流を印加し、対応する応答信号のインピーダンス応答を測定することを含み得る。
【００４９】
３０６において、バルク溶液中の少なくとも１の候補薬物を含む組成物から評価されたイオン移動度は、１以上の抵抗要素を通して評価されたイオン移動度と関連付けられる。関連付けは、バルク溶液中の少なくとも１の候補薬物のイオン移動度と、少なくとも１以上の抵抗要素を通るイオン移動度を記録された輸率の値と関連付けることを含み得る。関連付けは、更に、バルク溶液中の少なくとも１の候補薬物の移動度と少なくとも１以上の抵抗要素を通るイオン移動度の統計的な関係を確立することを含み得る。
【００５０】
３０７において、候補薬物についてのイオントフォレーシスによる輸率の推定値が決定される。イオントフォレーシスによる輸率の推定値の決定は、候補薬物に関連する電流密度を、例えば医薬組成物及び／又はそのようなものの中に存在する全てのイオンの電流密度の和で割り、その比を、バルク溶液中の少なくとも１の候補薬物を含む組成物のイオン移動度及び／又は１以上の抵抗要素を通るイオン移動度に関連付けることを含み得る。
【００５１】
要約に記載されたものを含めて上記の例示的実施形態についての記載は、網羅的であるように意図されないし、実施形態を開示されたそのままの形態に限定するものでもない。例示の目的で特定の実施形態及び実施例を本明細書に記載しているが、当業者に理解されるように、本発明の精神及び範囲を逸脱しない限り種々の等価の改変がなされ得る。本明細書に提供される種々の実施形態の教示は、必ずしも一般的に上記した例示的な課題解決システム、装置、方法に限らず、他の課題解決システム、装置、方法にも適用可能である。
【００５２】
例えば、上記した詳細な説明では、ブロック図、概略図、実施例を用いて本システム、装置及び／又は方法の種々の実施形態を説明した。このようなブロック図、概略図、実施例が１以上の機能及び／又は動作を含む限り、そのようなブロック図、流れ図、実施例におけるそれぞれの機能及び／又は動作は、個々に、及び／又は、集合的に、多様なハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、又は実質的にこれらの任意の組合によって実施可能であることが当業者に理解される。１実施形態では、本願の主題はＡＳＩＣによって実施され得る。しかし、当業者は、本明細書に開示された実施例の全体又は一部が、標準の集積回路で１以上のコンピュータで動作する１以上のプログラム（例えば、１以上のコンピュータシステムで動作する１以上のプログラム）として、１以上の処理装置（例えば、マイクロコントローラ）で動作する１以上のプログラムとして、１以上の制御装置（例えばマイクロプロセッサ）で動作する１以上のプログラムとして、ファームウェアとして、又は、実質的にこれらの任意の組み合わせとして等価的に実施可能であり、回路の設計及び／又はソフトウェア又はファームウェアのコード作成は本開示に照らして当業者の知識の範囲内であることを理解する。
【００５３】
加えて、当業者は、本明細書で開示されたメカニズムは、多様な形態でプログラム製品として配布可能であり、その配布を現実に実行するために使用される信号担持媒体の特定のタイプに拘わらず、例示的な実施形態が等しく適用されることを理解する。信号担持媒体の例には、これに限られる訳ではないが、フロッピー（登録商標）ディスク、ハードディスクドライブ、ＣＤ−ＲＯＭ、デジタルテープ、及びコンピュータメモリーなどの記録可能タイプの媒体、ＴＤＭ又はＩＰに基づく通信リンクを用いたデジタル及びアナログの通信リンクなどの伝送タイプの媒体が含まれる。
【００５４】
上記の様々な実施形態を組合せて、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書で言及され、及び／又は、出願データシートに列挙されるすべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許出版物は、下記に列記のものを非限定的に含めて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５５】
２００６年９月５日に出願された米国仮特許出願第６０／８４２，４３９号、特許第３０４０５１７号として２０００年３月３日に発行され、特開平０４−２９７２７７号公報を有する１９９１年３月２７日に出願された特願平０３−８６００２号、特開２０００−２２９１２８号公報を有する１９９９年２月１０日に出願された特願平１１−０３３０７６号、特開２０００−２２９１２９号公報を有する１９９９年２月１２日に出願された特願平１１−０３３７６５号、特開２０００−２３７３２６号公報を有する１９９９年２月１９日に出願された特願平１１−０４１４１５号、特開２０００−２３７３２７号公報を有する１９９９年２月１９日に出願された特願平１１−０４１４１６号、特開２０００−２３７３２８号公報を有する１９９９年２月２２日に出願された特願平１１−０４２７５２号、特開２０００−２３７３２９号公報を有する１９９９年２月２２日に出願された特願平１１−０４２７５３号、特開２０００−２８８０９８号公報を有する１９９９年４月６日に出願された特願平１１−０９９００８号、特開２０００−２８８０９７号公報を有する１９９９年４月６日に出願された特願平１１−０９９００９号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０３０３７４２５を有する２００２年５月１５日に出願されたＰＣＴ特許出願ＷＯ２００２ＪＰ４６９６、２００５年３月３１日に公開された特開２００５−００７０８４０号公報、２００４年１０月２９日に出願された特願２００４／３１７３１７号、２００４年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／６２７，９５２号、２００４年１１月３０日に出願された特願２００４−３４７８１４号、２００４年１２月９日に出願された特願２００４−３５７３１３号、２００５年２月３日に出願された特願２００５−０２７７４８号、２００５年３月２２日に出願された特願２００５−０８１２２０号。
【００５６】
実施形態の態様は、更なる実施形態を提供するために、必要であれば、多様な特許、出願及び公報のシステム、回路及び概念を使用するように改変することが可能である。
【００５７】
上記の詳細な記載にかんがみて、様々な変更が為され得る。概して、添付の特許請求の範囲においては、用いられる用語は、本明細書及び添付の特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に限定するように解釈されるべきでなく、全ての可能な実施形態及びこのような特許請求の範囲に認められるべき均等の全範囲を含むように解釈されるべきである。従って、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により専ら確定されるべきである。
【図１】
2010502954.tif 000003
【図２】
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【図３】
2010502954.tif 000005
【図４】
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【国際調査報告】
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2010502954.tif 000008