(57)【要約】  【解決手段】  本明細書において、ピリジン誘導体、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ、これを含む医薬組成物、および開示した化合物を使用し、被検体においてＨＩＦのレベルもしくは活性を調節する方法、被検体においてＨＩＦαの水酸化を阻害する方法、被検体におけるＨＩＦ調節遺伝子の発現を調節する方法、被検体のＨＩＦ関連障害を処置する方法、被検体において内因性ＥＰＯのレベルを増大させる方法、または被検体の障害を処置する方法を開示する。  【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグであって、
【化２４】
2010535855.tif 000031
式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−ＯＲ８またはハロであり、
Ｒ２は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、ハロ、およびシアノからなる群から選択されるものであり、
Ｒ３は、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１、および−ＣＲ９Ｒ１０−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２からなる群から選択されるものであり、
Ｒ４は、水素または−ＯＲ８であり、
Ｒ８は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群から選択されるものであり、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群から選択されるものであり、
Ｒ１１は、選択的に置換されたアリール、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるものであり、
Ｒ１２は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるものであり、
ｉ）Ｘ１は、硫黄であり、
Ｒ５は存在せず、
Ｘ２およびＸ３はともに炭素であり、
Ｒ６とＲ７は、一緒になって、これらが結合している炭素原子とともに以下の式の環を形成するものであり、
【化２５】
2010535855.tif 000032
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、ハロ、−ＯＲ８、およびシアノからなる群から選択されるものであり、
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、ハロ、ペルハロアルキル、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＨ（ＳＯ２）Ａｒ、および−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｒ８、シアノからなる群から選択されるものであり、ここで、Ａｒは、選択的に置換されたアリールであり、ｍおよびｐは、各々独立して、０〜１０（両端を含む）であり、
結合ａは単結合であり、結合ｂは二重結合であり、あるいは
ｉｉ）Ｘ１は、酸素であり、
Ｒ５は存在せず、
Ｘ２およびＸ３はともに炭素であり、
Ｒ６は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、および−ＯＲ８からなる群から選択されるものであり、
Ｒ７は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、および−ＳＯ２−Ａｒからなる群から選択されるものであり、ここで、Ａｒは、選択的に置換されたアリールであり、または
Ｒ６とＲ７は、一緒になって、これらが結合している炭素原子とともに、選択的に置換されたフェニルを形成するものであり、
結合ａは単結合であり、結合ｂは二重結合であり、あるいは
ｉｉｉ）Ｘ１は炭素であり、Ｘ２およびＸ３はともに窒素であり、
Ｒ５は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるものであり、
Ｒ６は存在せず、
Ｒ７は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、および−ＳＯ２−Ａｒからなる群より選択されるものであり、ここで、Ａｒは、選択的に置換されたアリールであり、
結合ａは単結合であり、結合ｂは二重結合である、
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードからなる群から選択されるものである、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１は−ＯＲ８であり、Ｒ８は、水素、および選択的に置換されたアルキルからなる群から選択されるものである、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ２は、水素、選択的に置換されたアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびシアノからなる群から選択されるものである、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ２は、水素、メチル、クロロ、ブロモ、およびシアノからなる群から選択されるものである、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ３は、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１、および−ＣＲ９Ｒ１０−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２からなる群から選択されるものである、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物において、Ｒ３は、選択的に置換されたフェニル、または選択的に置換されたピリジルである、化合物。
【請求項８】
請求項６に記載の化合物において、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群から選択されるものである、化合物。
【請求項９】
請求項６に記載の化合物において、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０は水素またはメチルである、化合物。
【請求項１０】
請求項６に記載の化合物において、Ｒ１１は、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたピリジル、および選択的に置換されたテトラゾリルからなる群から選択されるものである、化合物。
【請求項１１】
請求項６に記載の化合物において、Ｒ１１は、フェニル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、および［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イルからなる群から選択されるものである、化合物。
【請求項１２】
請求項６に記載の化合物において、Ｒ１２は、水素または選択的に置換されたアルキルである、化合物。
【請求項１３】
請求項６に記載の化合物において、Ｒ１２は水素またはメチルである、化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ４は−ＯＲ８であり、Ｒ８は、水素、および選択的に置換されたアルキルからなる群から選択されるものである、化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物において、Ｒ４は水素またはヒドロキシルである、化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ７は、水素、フェニル、ピリジル、および−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ５からなる群から選択されるものである、化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物において、
【化２６】
2010535855.tif 000033
は、
【化２７】
2010535855.tif 000034
からなる群から選択されるものである、化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素、ハロゲン、選択的に置換されたアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群から選択されるものである、化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードからなる群から選択されるものである、化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１５は、水素、ハロ、ペルハロアルキル、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＨ（ＳＯ２）Ａｒ、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｒ８、および−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｒ８からなる群から選択されるものである、化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１５は、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＳＯ２）−Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、および−Ｓ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｐｈ、および−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２Ｐｈからなる群から選択されるものである、化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１６は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたアリール、および−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｒ８からなる群から選択されるものである、化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１６は水素または−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３である、化合物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物において、式
【化２８】
2010535855.tif 000035
の環は、
【化２９】
2010535855.tif 000036
【化３０】
2010535855.tif 000037
からなる群から選択されるものである、化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物において、ｎは０である、化合物。
【請求項２６】
［（４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（７−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
（Ｓ）−２−［（７−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
［（４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−８−ニトロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
３−（カルボキシメチル−カルバモイル）−１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−８−イル−アンモニウム、
［（１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
（Ｓ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−［（１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
［（１−クロロ−８−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（４−アミノ−１−ブロモ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
［（１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル］−アミド、
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル］−アミド、
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド、
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−アミド、
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド、
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸フェニルアミド、
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ベンジルアミド、
［（１−クロロ−８−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−８−ジエチルアミノ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（８−アセチルアミノ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（４−クロロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−ヒドロキシ−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−９−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（４−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（４−ヒドロキシ−１−メチル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［ヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−４，８−ジヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−８−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−８−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−４，７−ジヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−８−エチルアミノ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（８−ベンゼンスルホニルアミノ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（８−ベンジルアミノ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−８−フェニルメタンスルホニル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−８−エタンスルホニル−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（８−ベンゼンスルホニル−１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（８−ベンゼンスルフィニル−１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグ。
【請求項２７】
治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグと、生理学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを有する医薬組成物。
【請求項２８】
被検体においてＨＩＦのレベルを調節する方法であって、それを必要とする被検体を特定する工程と、前記被検体のＨＩＦのレベルが調節されるのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグを前記被検体に投与する工程、または前記被検体に接触させる工程とを有する方法。
【請求項２９】
細胞内のＨＩＦの量を調節する方法であって、前記細胞内のＨＩＦの量が調節されるのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグを前記細胞に投与する工程、または前記細胞に接触させる工程を有する方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法において、前記細胞内のＨＩＦの量は増加するものである、方法。
【請求項３１】
被検体においてＨＩＦαの水酸化を阻害する方法であって、それを必要とする被検体を特定する工程と、前記被検体においてＨＩＦαの水酸化が阻害されるのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグを前記被検体に投与する工程、または前記被検体に接触させる工程とを有する方法。
【請求項３２】
被検体におけるＨＩＦ調節遺伝子の発現を調節する方法であって、それを必要とする被検体を特定する工程と、前記被検体におけるＨＩＦ調節遺伝子の発現が調節されるのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグを前記被検体に投与する工程、または前記被検体に接触させる工程とを有する方法。
【請求項３３】
被検体においてＨＩＦのレベルまたはＨＩＦの活性を調節する方法であって、それを必要とする被検体を特定する工程と、前記被検体においてＨＩＦのレベルまたはＨＩＦの活性が調節されるのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグを前記被検体に投与する工程、または前記被検体に接触させる工程とを有する方法。
【請求項３４】
被検体において、ＨＩＦの活性またはレベルを調節することが望ましい障害を治療する方法であって、それを必要とする被検体を特定する工程と、治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグを前記被検体に投与する工程、または前記被検体に接触させる工程とを有する方法。
【請求項３５】
被検体の障害を治療する方法であって、それを必要とする被検体を特定する工程と、治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグを前記被検体に投与する工程、または前記被検体に接触させる工程とを有し、前記障害は、虚血性障害、低酸素性障害、貧血性障害（例えば、限定されないが、自己免疫疾患と関連する貧血、関節リウマチ、全身性狼瘡、限定されないが例えばＨＣＶおよびＨＩＶ等の慢性感染症、炎症性腸疾患、化学療法誘発性の慢性心臓疾患、慢性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末期の腎疾患、未熟、甲状腺機能低下症、栄養不良、血液障害、例えば限定されないが鎌状赤血球貧血およびβ−サラセミア、悪性腫瘍）、狭心症、神経系の障害、脳卒中、癲癇、神経変性疾患、心筋梗塞、肝虚血、腎虚血、慢性腎臓疾患、末梢血管障害、潰瘍、火傷、慢性創傷、肺塞栓症、虚血性再灌流障害、手術および臓器移植と関連する虚血性再灌流障害、呼吸窮迫症候群、未熟児の気管支肺形成異常の予防、肺高血圧症、自己免疫疾患、糖尿病の副作用、糖尿病性網膜症、黄斑変性、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頚動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／ガラス体炎、ミコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視神経ピット、シュタルガルト病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラスマ症、外傷およびレーザー照射後の合併症、ルベオーシスと関連する疾患、代謝障害、ならびに増殖性硝子体網膜症からなる群から選択されるものである、方法。
【請求項３６】
請求項３２に記載の方法において、前記貧血性障害は、自己免疫障害、慢性感染症、炎症性腸疾患、慢性心臓疾患、慢性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末期の腎疾患、血液障害、化学療法誘発性の未熟、甲状腺機能低下症、栄養不良、および悪性腫瘍からなる群から選択されるものである、方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法において、前記血液障害は鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミアである、方法。
【請求項３８】
請求項３６に記載の方法において、前記慢性感染症はＨＣＶまたはＨＩＶである、方法。
【請求項３９】
請求項３６に記載の方法において、前記自己免疫障害は関節リウマチまたは全身性狼瘡である、方法。
【請求項４０】
低酸素誘導因子のαサブユニットを修飾するヒドロキシラーゼ酵素の活性を調節する方法であって、前記酵素を、少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグに接触させる工程を有する方法。
【請求項４１】
被検体の内因性ＥＰＯのレベルを調節する方法であって、それを必要とする被検体を特定する工程と、治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグを前記被検体に投与する工程、または前記被検体に接触させる工程とを有する方法。
【請求項４２】
被検体において血管新生を制御または調節する方法であって、それを必要とする被検体を特定する工程と、治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグを前記被検体に投与する工程、または前記被検体に接触させる工程とを有する方法。
【請求項４３】
被検体の虚血性組織の血管を新生させる方法であって、それを必要とする被検体を特定する工程と、治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグを前記被検体に投与する工程、または前記被検体に接触させる工程とを有する方法。
【請求項４４】
置換皮膚移植片の増殖を促進させる方法であって、それを必要とする被検体を特定する工程と、治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグを前記被検体に投与する工程、または前記被検体に接触させる工程とを有する方法。
【請求項４５】
組織再生誘導（ＧＴＲ）処置の状況において組織修復を促進させる方法であって、それを必要とする被検体を特定する工程と、治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグを前記被検体に投与する工程、または前記被検体に接触させる工程とを有する方法。
【請求項４６】
被検体の貧血を治療する方法であって、それを必要とする被検体を特定する工程と、治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグを前記被検体に投与する工程、または前記被検体に接触させる工程と有する方法。
【請求項４７】
被検体の貧血を調節する方法であって、それを必要とする被検体を特定する工程と、治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグを前記被検体に投与する工程、または前記被検体に接触させる工程とを有する方法。
【請求項４８】
被検体において貧血を予防する方法であって、それを必要とする被検体を特定する工程と、治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグを前記被検体に投与する工程、または前記被検体に接触させる工程とを有する方法。
【請求項４９】
被検体の虚血を治療する方法であって、それを必要とする被検体を特定する工程と、治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグを前記被検体に投与する工程、または前記被検体に接触させる工程とを有する方法。
【請求項５０】
被検体の低酸素関連障害を治療する方法であって、それを必要とする被検体を特定する工程と、治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグを前記被検体に投与する工程、または前記被検体に接触させる工程とを有する方法。
【請求項５１】
被検体の炎症性障害を治療する方法であって、それを必要とする被検体を特定する工程と、治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグを前記被検体に投与する工程、または前記被検体に接触させる工程とを有する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００７年８月１０日に出願された米国特許仮出願第６０／９５５，１９３号の優先権を主張するものであり、その開示内容は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、製薬化学の分野のもの、特に、低酸素誘導因子−α（ＨＩＦ−α）の安定性およびＨＩＦ調節遺伝子の発現に影響を及ぼす化合物、ならびに疾患の処置のためのその使用方法の分野のものである。
【背景技術】
【０００３】
転写因子の低酸素誘導因子（ＨＩＦ）ファミリーは、全身において、低酸素に対する細胞内応答の制御に中心的な調節性の役割を果たしている。ＨＩＦそれ自体は、主に、プロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ）、ならびにアスパラギニルヒドロキシラーゼによって調節される。正常酸素圧条件下では、このＰＨＤは、ＨＩＦのαサブユニットを部位特異的に水酸化し、それにより最終的にこれを分解させる。したがって、充分な酸素負荷レベルでは、身体は、ＨＩＦαタンパク質の発現および分解を継続的に行なう。
【０００４】
本明細書に開示した化合物によるＰＨＤのモジュレーションにより、細胞内酸素の恒常性の調節が改変される。これは、虚血、低酸素、および／または貧血が一因である任意の疾患状態において有用性を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書において、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖ：
【０００６】
【化１】
2010535855.tif 000002
【０００７】
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを開示し、
式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、−ＯＲ８またはハロであり；
Ｒ２は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、ハロ、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ３は、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１、および−ＣＲ９Ｒ１０−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素または−ＯＲ８であり；
Ｘ１は、酸素、硫黄、および炭素からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるが、
Ｘ１が酸素または硫黄のとき、Ｒ５は存在しないものとし；
Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、窒素または炭素であるが、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つは炭素であるものとし；
Ｒ６は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、および−ＯＲ８からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、および−ＳＯ２−Ａｒからなる群より選択され、ここで、Ａｒは、選択的に置換されたアリールであるか；または
Ｘ２およびＸ３がともに炭素であり、Ｒ６とＲ７が一緒になって、これらが結合している炭素原子とともに式
【０００８】
【化２】
2010535855.tif 000003
【０００９】
の環を形成しており、
式中、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、ハロ、−ＯＲ８、およびシアノからなる群から選択されるものであり、
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、ハロ、ペルハロアルキル、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＨ（ＳＯ２）Ａｒ、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｒ８、およびシアノからなる群より選択され、ここで、Ａｒは、選択的に置換されたアリールであり、ｍおよびｐは、各々独立して、０〜１０（両端を含む）であり（すなわち、ｍまたはｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０からなる群より選択され）；
Ｒ８は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群から選択されるものであり、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群から選択されるものであり、
Ｒ１１は、選択的に置換されたアリール、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるものであり、
Ｒ１２は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるものであり、
結合ａおよび結合ｂは、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＲ５〜Ｒ７とともにオクテット則を満たすように単結合または二重結合である。
【００１０】
また、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ少なくとも１種類の治療有効量と、生理学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物も開示する。
【００１１】
また、被検体のＨＩＦレベルを制御する、被検体においてＨＩＦαの水酸化を阻害する、被検体においてプロリルヒドロキシラーゼを阻害する、被検体においてＨＩＦ制御遺伝子の発現を調節する、被検体のＨＩＦ関連障害を処置する、虚血、低酸素および／または貧血と関連する疾患を処置する、血管新生および／またはエリトロポイエチンレベルと関連する被検体の病状を処置する、または被検体の障害を処置する方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの少なくとも１種類を前記被検体に投与すること、または前記被検体と接触させることを含む方法を開示する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
用語「薬学的に許容される塩」は、被検体における使用に安全で有効であり、かつ所望の生物学的活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。薬学的に許容される塩としては、本発明の化合物内に存在する酸性基または塩基性基の塩が挙げられる。薬学的に許容され得る酸付加塩としては、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））が挙げられる。本発明の一部の特定の化合物は、種々のアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成したものであり得る。好適な塩基の塩としては、限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびジエタノールアミンの塩が挙げられる。薬学的に許容される塩に関する概説については、ＢＥＲＧＥ  ＥＴ  ＡＬ．，６６  Ｊ．ＰＨＡＲＭ．ＳＣＩ．１−１９（１９７７）（引用により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
【００１３】
用語「エステル」は、式−（Ｒ）ｎ−ＣＯＯＲ’を有する化学物質部分をいい、式中、ＲおよびＲ’は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環内炭素によって結合）およびヘテロ脂環式（環内炭素によって結合）からなる群より選択され、ｎは０または１である。
【００１４】
「アミド」は、式−（Ｒ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’または−（Ｒ）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’を有する化学物質部分であり、式中、ＲおよびＲ’は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環内炭素によって結合）およびヘテロ脂環式（環内炭素によって結合）からなる群より選択され、ｎは０または１である。アミドは、本発明の分子に結合され、それによりプロドラッグを形成するアミノ酸またはペプチド分子であってもよい。
【００１５】
本発明の化合物上のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖はいずれも、エステル化またはアミド化されていてもよい。この目的を達成するために使用される手順および具体的な基は、当業者に周知であり、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９（これは、その全体が本明細書に組み込まれる）などの参考文献情報源から容易に見い出され得る。
【００１６】
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤をいう。プロドラッグは、多くの場合、状況によっては、親薬物よりも投与が容易であり得るため、有用である。例えば、プロドラッグは経口投与によってバイオアベイラブルであり得るが、親はそうではない。また、プロドラッグは、医薬組成物において親薬物よりも改善された可溶性を有するものであり得る。プロドラッグの一例は、限定されないが、水溶性が可動性に不利益な細胞膜の通過を助長するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与される本発明の化合物であり得、次いで、これは、水溶性が有益な細胞内部に入ると、代謝によって活性な存在体カルボン酸に加水分解される。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得、この場合、該ペプチドは代謝されて活性部分が露出される。
【００１７】
本発明の基が「選択的に置換」されていると記載されている場合は、該基は、非置換であってもよく、該基に関して記載された置換基の１つ以上で置換されたものであってもよい。同様に、ある基が「非置換または置換された」と記載されている場合、置換されたものである場合は、その置換基は、同じ置換基群から選択され得る。特に記載のない限り、置換基が「選択的に置換」または「置換」されているとみなされる場合、置換基は、個々に独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル（ａｌｉｃｙｃｌｙｌ）、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロ（ｈｅｔｅｒｅｏ）アリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、ならびにアミノ（例えば、一置換および二置換アミノ基）、ならびにその保護誘導体から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい基であることを意味する。上記の置換基の保護誘導体が形成され得る保護基は当業者に周知であり、参考文献ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９（これは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）を見るとよい。
【００１８】
本明細書で用いる場合、「Ｃｍ〜Ｃｎ」の「ｍ」および「ｎ」の整数は、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基内の炭素原子の数、またはシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはアリール基の環内の炭素原子の数をいう。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、またはアリールの環は、「ｍ」〜「ｎ」（両端を含む）個の炭素原子を含み得る。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、および（ＣＨ３）３ＣＨ−をいう。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基に関して「ｍ」および「ｎ」が指定されていない場合、該定義に示される最大範囲を想定する。
【００１９】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の完全飽和（二重結合または三重結合がない）炭化水素（すべて炭素の）基をいう。本発明のアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を含むもの、すなわち、「ｍ」＝１および「ｎ」＝２０であり、「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」と指定されるものであり得る。本発明では、「ｍ」＝１および「ｎ」：＝１２（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）であることが好ましい。本発明では、「ｍ」＝１および「ｎ」＝６（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であることがより好ましい。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ｔｅｒｔ−アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが挙げられる。
【００２０】
本発明のアルキル基は、置換されているか、または非置換であり得る。置換されている場合、置換基（１つまたは複数）は、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、オキソ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、−ＮＲａＲｂ、保護ヒドロキシル、保護アミノ、保護カルボキシおよび保護アミド基から選択される１つ以上の基であり得る。
【００２１】
置換アルキル基の例としては、限定されないが、２−オキソ−プロプ−１−イル、３−オキソ−ブト−１−イル、シアノメチル、ニトロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、テトラヒドロピラニルオキシメチル、ｍ−トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、アリルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，４−ジクロロブチル、２−アミノプロピル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−ブロモエチル、２−クロロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１−ヨードエチル、２−ヨードエチル、１−クロロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、１−ブロモプロピル、２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピル、１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１−ヨードプロピル、２−ヨードプロピル、３−ヨードプロピル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、Ｎ−ベンゾイル−２−アミノエチル、Ｎ−アセチル−２−アミノエチル、Ｎ−ベンゾイル−１−アミノエチルおよびＮ−アセチル−１−アミノエチルが挙げられる。
【００２２】
本明細書で用いる場合、「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖内に１つ以上の二重結合を含むアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、限定されないが、ビニル（ＣＨ２＝ＣＨ−）、アリル（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ２−）、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル；１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、ならびにヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニルおよびドデセニルの種々の異性体が挙げられる。
【００２３】
本発明のアルケニル基は、非置換または置換されたものであり得る。置換されている場合、置換基（１つまたは複数）は、アルキル基の置換に関して上記に開示したものと同じ群から選択され得る。置換アルケニル基の例としては、限定されないが、スチレニル、３−クロロ−プロペン−１−イル、３−クロロ−ブテン−１−イル、３−メトキシ−プロペン−２−イル、３−フェニル−ブテン−２−イルおよび１−シアノ−ブテン−３−イルが挙げられる。
【００２４】
本明細書で用いる場合、「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖内に１つ以上の三重結合アルキル基をいう。
【００２５】
本発明のアルキニル基は、非置換または置換されたものであり得る。置換されている場合、置換基（１つまたは複数）は、アルキル基の置換に関して上記に開示したものと同じ群から選択され得る。
【００２６】
本明細書で用いる場合、「シクロアルキル」は、完全飽和（二重結合がない）炭化水素環をいう。本発明のシクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ８の範囲であり得る。シクロアルキル基は、非置換または置換されたものであり得る。置換されている場合、置換基（１つまたは複数）は、アルキル基の置換に関して上記に示したものと同じ群から選択され得る。「シクロアルキル」基は、２つ以上の縮合環（隣接する２つの炭素原子が共有されている環）で構成されたものであってもよい。シクロアルキルが縮合環系である場合、分子の残部に連結された環が、上記に定義したシクロアルキルである。縮合環系のその他の環（１つまたは複数）は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ脂環式であり得る。
【００２７】
本明細書で用いる場合、「シクロアルケニル」は、環内に１つ以上の二重結合を含むシクロアルキル基をいうが、１つより多く存在する場合、環内で完全に非局在化したπ電子系が形成され得ない（すなわち、その基は、本明細書において定義した「アリール」であり得る）。本発明のシクロアルケニル基は、非置換または置換されたものであり得る。置換されている場合、置換基（１つまたは複数）は、アルキル基の置換に関して上記に開示したものと同じ群から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、２つ以上の縮合環（隣接する２つの炭素原子が共有されている環）で構成されたものであってもよい。シクロアルケニルが縮合環系である場合、分子の残部に連結された環が、上記に定義したシクロアルケニルである。縮合環系のその他の環（１つまたは複数）は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ脂環式であり得る。
【００２８】
用語「アルキレン」は、本明細書において定義したアルキル基であって、ビラジカルであり、２つの他の部分に連結されるものをいう。したがって、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（ｐｒｏｙｌｅｎｅ）（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−）、およびイソブチレン（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）は、限定されないが、アルキレン基の例である。同様に、用語「シクロアルキレン」は、本明細書において定義したシクロアルキル基であって、同様に２つの他の部分に結合されるものをいう。アルキルおよびシクロアルキル基が不飽和炭素を含む場合、用語「アルケニレン」および「シクロアルケニレン」が使用される。
【００２９】
本明細書で用いる場合、「アシル」は「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」をいう。アシル基の例としては、限定されないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイルおよびベンゾイルが挙げられる。本発明において好ましいアシル基はアセチルとベンゾイルである。
【００３０】
本発明のアシル基は、非置換または置換されたものであり得る。置換されている場合、置換基（１つまたは複数）は、アルキル基の置換に関して上記に開示したものと同じ群から選択され得る。置換アシル基の例としては、限定されないが、４−フェニルブチロイル、３−フェニルブチロイル、３−フェニルプロパノイル、２−シクロヘキサニルアセチル、シクロヘキサンカルボニル、２−フラノイルおよび３−ジメチルアミノベンゾイルが挙げられる。
【００３１】
本明細書で用いる場合、「アリール」は、完全に非局在化したπ電子系を有する炭素環式（すべて炭素の）環をいう。「アリール」基は、２つ以上の縮合環（隣接する２つの炭素原子が共有されている環）で構成されたものであってもよい。アリールが縮合環系である場合、分子の残部に連結された環が、完全に非局在化したπ電子系を有する。縮合環系のその他の環（１つまたは複数）は、完全に非局在化したπ電子系を有するものであってもよく、そうでなくてもよい。アリール基の例としては、限定されないが、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられる。
【００３２】
本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を環内に含み、かつ完全に非局在化したπ電子系を有する環をいう。「ヘテロアリール」基は、２つ以上の縮合環（隣接する２つの炭素原子が共有されている環）で構成されたものであってもよい。ヘテロアリールが縮合環系である場合、分子の残部に連結された環が、完全に非局在化したπ電子系を有する。縮合環系のその他の環（１つまたは複数）は、完全に非局在化したπ電子系を有するものであってもよく、そうでなくてもよい。ヘテロアリール環の例としては、限定されないが、フラン、チオフェン、フタラジノン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンが挙げられる。
【００３３】
本明細書で用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」は、環系内に、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を有する環をいう。また、環は１つ以上の二重結合を含むものであってもよいが、該環内で、完全に非局在化したπ電子系を形成していないものとする。本発明のヘテロアリシクリル基は、非置換または置換されたものであり得る。置換されている場合、置換基（１つまたは複数）は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、アミノ、保護アミノ、カルボキサミド、保護カルボキサミド、アルキルスルホンアミドおよびトリフルオロメタンスルホンアミドからなる群より選択される１つ以上の基であり得る。「ヘテロシクロアルキル」基は、２つ以上の縮合環（隣接する２つの炭素原子が共有されている環）で構成されたものであってもよい。ヘテロシクロアルキルが縮合環系である場合、分子の残部に連結された環が、上記に定義したヘテロシクロアルキルである。縮合環系のその他の環（１つまたは複数）は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ脂環式であり得る。
【００３４】
本明細書で用いる場合、「フェニルアルキル」は、本明細書において定義したアルキル基に共有結合されたフェニル環をいう。限定されないが、フェニルアルキル基の例としては、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、４−フェニルヘキシル、３−フェニルアミルおよび３−フェニル−２−メチルプロピルが挙げられる。本発明において好ましいフェニルアルキル基は、フェニル基が本発明において好ましいアルキル基の１つに共有結合されたものである。本発明のフェニルアルキル基は、非置換または置換されたものであり得る。置換フェニルアルキル基の例としては、限定されないが、２−フェニル−１−クロロエチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、４−（２，６−ジヒドロキシフェニル）ヘキシル、２−（５−シアノ−３−メトキシフェニル）ペンチル、３−（２，６−ジメチルフェニル）プロピル、４−クロロ−３−アミノベンジル、６−（４−メトキシフェニル）−３−カルボキシ（ｎ−ヘキシル）、５−（４−アミノメチルフェニル）−３−（アミノメチル）ペンチルおよび５−フェニル−３−オキソ−ペント−１−イルが挙げられる。
【００３５】
本明細書で用いる場合、「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロアリシクリルアルキル」は、本明細書において定義したアルキル基に共有結合されたヘテロアリールまたはヘテロアリシクリル基をいう。かかる基の例としては、限定されないが、２−ピリジルエチル、３−ピリジルプロピル、４−フリルヘキシル、３−ピペラジルアミルおよび３−モルホリニルブチルが挙げられる。本発明において好ましいヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリシクリルアルキル基は、本発明において好ましいヘテロアリールまたはヘテロアリシクリル基が、本明細書に開示した本発明において好ましいアルキル基に共有結合されたものである。
【００３６】
本明細書で用いる場合、「フェニル」は、６員のアリール基をいう。フェニル基は、非置換または置換されたものであり得る。置換されている場合、置換基（１つまたは複数）は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは上記に定義したとおりであるが、Ｒａはまた、本明細書において定義したアミノ保護基であってもよい）、カルボキサミド、保護カルボキサミド、Ｎ−アルキルカルボキサミド、保護Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノおよびフェニル（ビフェニル基の形成をもたらす）からなる群より選択される１つ以上、好ましくは１つまたは２つの基である。
【００３７】
置換フェニル基の例としては、限定されないが、２、３もしくは４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２、３もしくは４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２、３および４−フルオロフェニル、２、３もしくは４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、その保護ヒドロキシ誘導体、２、３もしくは４−ニトロフェニル；２、３もしくは４−シアノフェニル；２、３もしくは４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２、３もしくは４−（ｉｓｏ−プロピル）フェニル、２、３もしくは４−エチルフェニル、２、３もしくは４−（ｎ−プロピル）フェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２、３もしくは４−メトキシフェニル、２、３もしくは４−エトキシフェニル、２、３もしくは４−（イソプロポキシ）フェニル、２、３もしくは４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル；２、３もしくは４−トリフルオロメチルフェニル；２、３もしくは４−カルボキシフェニルまたは２，４−ジ（保護カルボキシ）フェニル；２、３、もしくは４−（保護ヒドロキシメチル）フェニルまたは３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；２、３もしくは４−（アミノメチル）フェニルまたは２，４−（保護アミノメチル）フェニル；ならびに２、３もしくは４−（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルが挙げられる。
【００３８】
本明細書で用いる場合、「フェニルアルコキシ」は「フェニルアルキル−Ｏ−」基をいい、「フェニル」および「アルキル」は、本明細書において定義したものである。本発明のフェニルアルコキシ基は、フェニル環、アルキル基または両方が置換されたもの、または非置換であり得る。フェニルアルコキシ基の例としては、限定されないが、２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ、４−（４−メトキシフェニル）ブトキシ、（２Ｒ）−３−フェニル−２−アミノ−プロポキシ、（２Ｓ）−３−フェニル−２−アミノ−プロポキシ、２−インダノキシ、６−フェニル−１−ヘキサノキシ、シンナミルオキシ、２−フェニル−１−プロポキシおよび２，２−ジメチル−３−フェニル−１−プロポキシが挙げられる。
【００３９】
本明細書で用いる場合、「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード原子をいう。好ましいハロゲンはクロロおよびフルオロである。
【００４０】
本明細書で用いる場合、「アミノ保護基」は、分子の意図される目的の官能基とは反応するが、アミノ基を、試薬との反応させないため（すなわち、「ブロック」または「保護」するため）に一般的に使用される基をいう。
【００４１】
本明細書で用いる場合、「保護カルボキサミド」は、窒素がアミノ保護基で置換されたカルボキサミドをいう。
【００４２】
アミノ保護基の例としては、限定されないが、ホルミル（「Ｆｏｒ」）、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、２−（４−ビフェニリル）プロピル−２−オキシカルボニル（「Ｂｐｏｃ」）、２−フェニルプロピル−２−オキシカルボニル（「Ｐｏｃ」）、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエチル−１−オキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロピル−１−オキシカルボニル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル−２−オキシカルボニル（「Ｄｄｚ」）、２−（ｐ−トルイル）プロピル−２−オキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシ−カルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）−エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）−エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジル−オキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピル−メトキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（「Ｃｂｚ」）、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシ−カルボニル、−２，４，５，−テトラメチルベンジルオキシカルボニル（「Ｔｍｚ」）、４−メトキシベンジルオキシ−カルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジル−オキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシ−カルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルメチルスルホニル、ジチアスクシノイル（「Ｄｔｓ」）、２−（ニトロ）フェニルスルフェニル（「Ｎｐｓ」）、およびジフェニルホスフィンオキシドが挙げられる。使用されるアミノ保護基の種は、誘導体化されたアミノ基が後続の反応（１つまたは複数）の条件に対して安定であり、分子の残部を崩壊させることなく適切な点で除去され得るものである限り、重要ではない。本発明において好ましいアミノ保護基はＢｏｃ、ＣｂｚおよびＦｍｏｃである。これらおよび他のアミノ保護基の説明は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，"第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９１，第７章，Ｍ．Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，"Ｐｒｉｎｃｉｐｌ��ｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，"改訂第１版および第２版，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８４年版および１９９３年版ならびにＳｔｅｗａｒｔおよびＹｏｕｎｇ，"Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，"第２版，Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．，１９８４を見るとよい。
【００４３】
本明細書で用いる場合、用語「カルボキシ保護基」は、カルボン酸をブロックまたは保護するために一般的に使用される不安定なエステルであって、化合物上の他の官能基とは反応するものをいう。カルボキシ保護基の例としては、限定されないが、ｔ−ブチル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４"−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロピル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、−（トリメチルシリル）エチル、−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、および１−（トリメチルシリルメチル）−プロペニルが挙げられる。使用されるエステルは、後続の反応（１つまたは複数）の条件に対して安定であり、分子の残部を崩壊させることなく適切な点で除去され得るものである限り、重要ではない。カルボキシ保護基のさらなる例は、Ｅ．Ｈａｓｌａｍ，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，"Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３，第５章、ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，"第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９１，第５章に見られる。
【００４４】
本明細書で用いる場合、「ヒドロキシル保護基」は、ヒドロキシル基の水素と置き換えられる容易に切断可能な基をいい、限定されないが、テトラヒドロピラニル、２−メトキシプロピル、１−エトキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４"−トリメトキシトリチル、ベンジル、アリル、トリメチルシリル、（ｔ−ブチル）ジメチルシリル、および２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルなどである。ヒドロキシル保護基の種は、誘導体化されたヒドロキシル基が後続の反応（１つまたは複数）の条件に対して安定であり、分子の残部を崩壊させることなく適切な点で除去され得るものである限り、重要ではない。ヒドロキシ保護基のさらなる例は、Ｃ．Ｂ．ＲｅｅｓｅおよびＥ．Ｈａｓｌａｍ，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，"Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３，それぞれ第３章および第４章、ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，"第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９１，第２章および第３章に示されている。
【００４５】
本明細書で用いる場合、「アルキルチオ」は「アルキル−Ｓ−」基をいい、アルキルは上記に定義したとおりである。アルキルチオ基の例としては、限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオおよびｔ−ブチルチオが挙げられる。
【００４６】
本明細書で用いる場合、「アルキルスルフィニル」は「アルキル−ＳＯ−」基をいい、アルキルは上記に定義したとおりである。アルキルスルフィニル基の例としては、限定されないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニルおよびｓｅｃ−ブチルスルフィニルが挙げられる。
【００４７】
本明細書で用いる場合、「アルキルスルホニル」は「アルキル−ＳＯ２−」基をいう。アルキルスルホニル基の例としては、限定されないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、およびｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
【００４８】
本明細書で用いる場合、「フェニルチオ」、「フェニルスルフィニル」および「フェニルスルホニル」は「フェニル−Ｓ−」、「フェニル−ＳＯ−」および「フェニル−ＳＯ２−」基をいい、フェニルは本明細書において定義したとおりである。
【００４９】
本明細書で用いる場合、「アルキルアミノカルボニル」は「アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−」基をいい、アルキルは本明細書において定義したとおりである。アルキルアミノカルボニル基の例としては、限定されないが、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニルおよびブチルアミノカルボニルが挙げられる。置換アルキルアミノカルボニルの例としては、限定されないが、メトキシメチル−アミノカルボニル、２−クロロエチルアミノカルボニル、２−オキソプロピルアミノカルボニルおよび４−フェニルブチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００５０】
本明細書で用いる場合、「アルコキシカルボニル」は「アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−」基をいい、アルキルは上記に定義したとおりである。
【００５１】
本明細書で用いる場合、「フェニルアミノカルボニル」は「フェニル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−」基をいい、フェニルは上記に定義したとおりである。置換フェニルアミノカルボニル基の例としては、限定されないが、２−クロロフェニル−アミノカルボニル、３−クロロフェニルアミノカルボニル、２−ニトロ（ｎｉｔｏｒ）フェニルアミノカルボニル、４−ビフェニルアミノカルボニル、および４−メトキシフェニルアミノカルボニルが挙げられる。
【００５２】
本明細書で用いる場合、「アルキルアミノチオカルボニル」は「アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−」基をいい、アルキルは上記に定義したとおりである。アルキルアミノチオ−カルボニル基の例としては、限定されないが、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニルおよびブチルアミノチオカルボニルが挙げられる。
【００５３】
アルキル置換アルキルアミノチオカルボニル基の例としては、限定されないが、メトキシメチルアミノチオカルボニル、２−クロロエチルアミノチオカルボニル、２−オキソプロピルアミノチオカルボニルおよび４−フェニルブチルアミノチオカルボニルが挙げられる。
【００５４】
本明細書で用いる場合、「フェニルアミノチオカルボニル」は「フェニル−ＮＨＣ（＝Ｓ）−」基をいい、フェニルは上記に定義したとおりである。フェニルアミノチオカルボニル基の例としては、限定されないが、２−クロロフェニルアミノチオカルボニル、３−クロロフェニル−アミノチオカルボニル、２−ニトロフェニルアミノチオカルボニル、４−ビフェニルアミノチオカルボニルおよび４−メトキシフェニルアミノチオカルボニルが挙げられる。
【００５５】
本明細書で用いる場合、「カルバモイル」は「−ＮＣＯ−」基をいう。
【００５６】
本明細書で用いる場合、「ヒドロキシル」は「−ＯＨ」基をいう。
【００５７】
本明細書で用いる場合、「シアノ」は「−Ｃ≡Ｎ」基をいう。
【００５８】
本明細書で用いる場合、「ニトロ」は「−ＮＯ２」基をいう。
【００５９】
「Ｏ−カルボキシ」基は「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基をいい、Ｒは上記に定義したとおりである。
【００６０】
「Ｃ−カルボキシ」基は「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基をいい、Ｒは上記に定義したとおりである。
【００６１】
「アセチル」基はＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−基をいう。
【００６２】
「トリハロメタンスルホニル」基は「Ｘ３ＣＳＯ２−」基をいい、式中、Ｘはハロゲンである。
【００６３】
「イソシアナート」基は「−ＮＣＯ」基をいう。
【００６４】
「チオシアナート」基は「−ＣＮＳ」基をいう。
【００６５】
「イソチオシアナート」基は「−ＮＣＳ」基をいう。
【００６６】
「スルフィニル」基は「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基をいい、Ｒは上記に定義したとおりである。
【００６７】
「Ｓ−スルホンアミド」基は「−ＳＯ２ＮＲ」基をいい、Ｒは上記に定義したとおりである。
【００６８】
「Ｎ−スルホンアミド」基は「ＲＳＯ２ＮＨ−」基をいい、Ｒは上記に定義したとおりである。
【００６９】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は「Ｘ３ＣＳＯ２ＮＲ−」基をいい、ＸはハロゲンおよびＲは上記に定義したとおりである。
【００７０】
「Ｏ−カルバミル」基は「−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ」基をいい、Ｒは上記に定義したとおりである。
【００７１】
「Ｎ−カルバミル」基は「ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−」基をいい、Ｒは上記に定義したとおりである。
【００７２】
「Ｏ−チオカルバミル」基は「−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲ」基をいい、Ｒは上記に定義したとおりである。
【００７３】
「Ｎ−チオカルバミル」基は「ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ−」基をいい、Ｒは上記に定義したとおりである。
【００７４】
「Ｃ−アミド」基は「−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａＲｂ基をいい、ＲａおよびＲｂは上記に定義したとおりである。
【００７５】
「Ｎ−アミド」基はＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基をいい、Ｒは上記に定義したとおりである。
【００７６】
用語「ペルハロアルキル」は、すべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルキル基をいう。
【００７７】
本明細書で用いる場合、「エステル」は「−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ」基をいい、Ｒａは本明細書において定義したとおりである。
【００７８】
本明細書で用いる場合、「アミド」は「−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ」基をいい、ＲａおよびＲｂは本明細書において定義したとおりである。
【００７９】
本明細書における化合物上の任意の非置換または一置換アミン基はアミドに、任意のヒドロキシル基はエステルに、および任意のカルボキシル基はアミドまたはエステルのいずれかに、当業者にはよく知られた手法を用いて変換され得る（例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９を参照のこと）。かかる変換されたヒドロキシル、アミノおよび／またはカルボン酸基を含む化合物はいずれも、本発明の範囲に含まれる。
【００８０】
本明細書で用いる場合、「エーテル」は「−Ｃ−Ｏ−Ｃ−」基をいい、式中、いずれかまたは両方の炭素が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリシクリル基の一部であり得る。
【００８１】
本明細書で用いる場合、「ハロゲン化エーテル」は、酸素の両側の基がともに、ハロゲンで置換されたアルキルであるエーテルをいう。
【００８２】
本明細書で用いる場合、「アミノ酸」は、２０種類の天然に存在するＬ−アミノ酸のいずれか１つ、その非天然Ｄ−エナンチオマー、天然に存在しないアミノ酸（限定されないが、ノルロイシン（「Ｎｌｅ」）、ノルバリン（「Ｎｖａ」）、Ｌ−またはＤ−ナフトアラニン（ｎａｐｈｔｈａｌａｎｉｎｅ）、オルニチン（「Ｏｒｎ」）、ホモアルギニン（ｈｏｍｏＡｒｇ）など）、およびペプチドの技術分野でよく知られた他のアミノ酸（Ｍ．Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，"Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，"改訂第１版および第２版，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８４年版および１９９３年版、ならびにＳｔｅｗａｒｔおよびＹｏｕｎｇ，"Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，"第２版，Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌに記載のものなど）をいう。
【００８３】
アミノ酸は、本明細書において、その完全な化学名、３文字コード、または１文字コードで示し、これらは当業者には周知である。アミノ酸のキラリティーが特に指定されていない限り、またはアミノ酸が天然に存在する（すなわち、Ｌ−）アミノ酸であると明示されていない限り、そのアミノ酸は、Ｄ体またはＬ体またはこの２つのラセミ混合物であり得る。
【００８４】
本明細書で用いる場合、「官能性付与樹脂」は、官能基が付加された任意の樹脂をいう。かかる官能性付与樹脂は当業者には周知であり、限定されないが、アミノ、アルキルハロ、ホルミルまたはヒドロキシ基で官能性付与された樹脂が挙げられる。固定化固相合成のための固相支持体として供され得る官能性付与樹脂の例は当該技術分野でよく知られており、限定されないが、４−メチルベンズヒドリルアミン−コポリ（スチレン−１％ジビニルベンゼン）（ＭＢＨＡ）、４−ヒドロキシメチルフェノキシメチル−コポリ（スチレン−１％ジビニルベンゼン）、４−オキシメチル−フェニル−アセトアミド−コポリ（スチレン（ｓｔｒｙｅｎｅ）−１％ジビニルベンゼン）（Ｗａｎｇ）、４−（オキシメチル）−フェニルアセトアミドメチル（Ｐａｍ）、およびＴｅｎｔａｇｅｌ（商標）（Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ  Ｇｍｂｈ製）、トリアルコキシ−ジフェニル−メチルエステル−コポリ（スチレン−１％ジビニルベンゼン）（ＲＩＮＫ）（これらはすべて市販されている）が挙げられる。本発明の化合物の合成に有用な他の官能性付与樹脂は、本明細書の開示内容に基づき、当業者に自明となろう。かかるすべての樹脂は本発明の範囲に含まれる。
【００８５】
２つの置換基が一緒になって、これらが結合している炭素原子とともに５員もしくは６員の選択的に置換された炭素環または選択的に置換された複素環を形成しているか、あるいは６員の選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリールを形成している場合、これは、下記の構造：
【００８６】
【化３】
2010535855.tif 000004
【００８７】
が、例えば、下記の構造：
【００８８】
【化４】
2010535855.tif 000005
【００８９】
（式中、Ｘはヘテロ原子である）
を代表するものであり得ることを意図する。
【００９０】
本開示全体を通して、ある特定の化合物がキラル中心を含む場合、本開示の範囲は、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を含む組成物、ならびに各エナンチオマーを個々に含み、他方のエナンチオマーを実質的に含まない組成物もまた含む。したがって、例えば、本明細書では、Ｓ体エナンチオマーを含み、Ｒ体エナンチオマーを実質的に含まない組成物、またはＲ体エナンチオマーを含み、Ｓ体エナンチオマーを実質的に含まない組成物が想定される。「実質的に含まない」により、組成物に含まれる少ない方のエナンチオマーが１０％未満、８％未満、５％未満、３％未満、または１％未満であることを意図する。ある特定の化合物が１つより多くのキラル中心を含む場合、本開示の範囲は、種々のジアステレオマーの混合物を含む組成物、ならびに各ジアステレオマーを含み、他方のジアステレオマーを実質的に含まない組成物もまた含む。特定のジアステレオマーになんら言及していない化合物の記載には、４種類すべてのジアステレオマーを含む組成物、Ｒ，ＲおよびＳ，Ｓの異性体のラセミ混合物を含む組成物、Ｒ，ＳおよびＳ，Ｒの異性体のラセミ混合物を含む組成物、Ｒ，Ｒ体エナンチオマーを含み、その他のジアステレオマーを実質的に含まない組成物、Ｓ，Ｓ体エナンチオマーを含み、その他のジアステレオマーを実質的に含まない組成物、Ｒ，Ｓ体エナンチオマーを含み、その他のジアステレオマーを実質的に含まない組成物、ならびにＳ，Ｒ体エナンチオマーを含み、その他のジアステレオマーを実質的に含まない組成物が包含される。
【００９１】
式Ｉの化合物に互変異性体が存在する場合、本発明は、特に図示または記載のない限り、任意の可能な互変異性体およびその薬学的に許容される塩、ならびにその混合物を含む。本発明の開示内容および特許請求の範囲は、化学結合の既知の一般原則に基づく。特許請求の範囲には、不安定であることがわかっている構造、または文献に基づいて存在し得ない構造は包含されないことを理解されよう。
化合物
一態様において、本明細書において、式Ｉ：
【００９２】
【化５】
2010535855.tif 000006
【００９３】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを開示し、
式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、−ＯＲ８またはハロであり；
Ｒ２は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、ハロ、およびシアノからなる群から選択されるものであり、
Ｒ３は、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、Ｒ１１、および−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＲ９Ｒ１０−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２からなる群から選択されるものであり、
Ｒ４は、水素または−ＯＲ８であり；
Ｒ８は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群から選択されるものであり、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群から選択されるものであり、
Ｒ１１は、選択的に置換されたアリール、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるものであり、
Ｒ１２は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるものであり、
ｉ)Ｘ１は、硫黄であり；
Ｒ５は存在せず；
Ｘ２およびＸ３はともに炭素であり；
Ｒ６とＲ７が一緒になって、これらが結合している炭素原子とともに、式
【００９４】
【化６】
2010535855.tif 000007
【００９５】
の環を形成しており、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、ハロ、−ＯＲ８、およびシアノからなる群から選択されるものであり、
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、ハロ、ペルハロアルキル、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＨ（ＳＯ２）Ａｒ、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｒ８、およびシアノからなる群より選択され、ここで、Ａｒは、選択的に置換されたアリールであり、ｍおよびｐは、各々独立して、０〜１０（両端を含む）であり；
結合ａは単結合であり、結合ｂは二重結合である；あるいは
ｉｉ）Ｘ１は、酸素であり；
Ｒ５は存在せず；
Ｘ２およびＸ３はともに炭素であり；
Ｒ６は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、および−ＯＲ８からなる群から選択されるものであり、
Ｒ７は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、および−ＳＯ２−Ａｒからなる群より選択され、ここで、Ａｒは、選択的に置換されたアリールであるか；または
Ｒ６とＲ７が一緒になって、これらが結合している炭素原子とともに、選択的に置換されたフェニルを形成しており；
結合ａは単結合であり、結合ｂは二重結合である；あるいは
ｉｉｉ）Ｘ１は炭素であり、Ｘ２およびＸ３はともに窒素であり；
Ｒ５は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるものであり、
Ｒ６は存在せず；
Ｒ７は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、および−ＳＯ２−Ａｒからなる群より選択され、ここで、Ａｒは、選択的に置換されたアリールであり；
結合ａは単結合であり、結合ｂは二重結合である。
【００９６】
別の態様において、本明細書に、式Ｉ：
【００９７】
【化７】
2010535855.tif 000008
【００９８】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを開示し、
式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、−ＯＲ８またはハロであり；
Ｒ２は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、ハロ、およびシアノからなる群から選択されるものであり、
Ｒ３は、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１、および−ＣＲ９Ｒ１０−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２からなる群から選択されるものであり、
Ｒ４は、水素または−ＯＲ８であり；
Ｘ１は、酸素、硫黄および炭素からなる群から選択されるものであり、
Ｒ５は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるが、
Ｘ１が酸素または硫黄のとき、Ｒ５は存在しないものとし；
Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、窒素または炭素であるが、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つは炭素であるものとし；
Ｒ６は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、および−ＯＲ８からなる群から選択されるものであり、
Ｒ７は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、および−ＳＯ２−Ａｒからなる群より選択され、ここで、Ａｒは、選択的に置換されたアリールであるか；または
Ｘ２およびＸ３がともに炭素であり、Ｒ６とＲ７が一緒になって、これらが結合している炭素原子とともに式
【００９９】
【化８】
2010535855.tif 000009
【０１００】
の環を形成しており、
式中、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、ハロ、−ＯＲ８、およびシアノからなる群から選択されるものであり、
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、ハロ、ペルハロアルキル、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＨ（ＳＯ２）Ａｒ、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｒ８、およびシアノからなる群より選択され、ここで、Ａｒは、選択的に置換されたアリールであり、ｍおよびｐは、各々独立して、０〜１０（両端を含む）；
Ｒ８は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群から選択されるものであり、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群から選択されるものであり、
Ｒ１１は、選択的に置換されたアリール、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるものであり、
Ｒ１２は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるものであり、
結合ａおよび結合ｂは、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＲ５〜Ｒ７とともにオクテット則を満たすように単結合または二重結合である。
【０１０１】
一部の実施形態において、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードからなる群より選択される。このような実施形態の一部において、Ｒ１はクロロである。
【０１０２】
一部の特定の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ８であり、Ｒ８が、水素、および選択的に置換されたアルキルからなる群より選択される。このような実施形態の一部において、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。
【０１０３】
一部の実施形態において、Ｒ２は、水素、選択的に置換されたアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびシアノからなる群より選択される。該アルキル基は、このような実施形態の一部において、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。一部の実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、クロロ、ブロモ、およびシアノからなる群より選択される．
一部の実施形態において、Ｒ３は、選択的に置換されたアリールであり、これは、選択的に置換されたフェニルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３はフェニルである。他の実施形態において、Ｒ３は、選択的に置換されたヘテロアリールであり、これは、選択的に置換されたピリジルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３はピリジルである。
【０１０４】
他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１である。このような実施形態の一部において、Ｒ９は、水素、選択的に置換されたアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群より選択される。一部の実施形態において、Ｒ９は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１０は、水素、選択的に置換されたアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群より選択される。一部の実施形態において、Ｒ１０は水素またはメチルである。上記の実施形態におけるアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択され得る。
【０１０５】
一部の実施形態において、Ｒ１１は、選択的に置換されたアリールであり、これは、選択的に置換されたフェニルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ１１はフェニルである。他の実施形態において、Ｒ１１は、選択的に置換されたヘテロアリールであり、これは、選択的に置換されたピリジルまたは選択的に置換されたテトラゾリルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ１１はピリジルであるが、他の実施形態では、Ｒ１１は１Ｈ−テトラゾル−５−イルである。このような実施形態の一部の特定のものにおいて、Ｒ１１は［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イルである。
【０１０６】
他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＲ９Ｒ１０−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２である。一部の実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は上記のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、水素または選択的に置換されたアルキルであり、該アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択され得る。一部の実施形態において、Ｒ１２は水素またはメチルである。
【０１０７】
一部の実施形態において、Ｒ４は−ＯＲ８であり、Ｒ８が、水素、および選択的に置換されたアルキルからなる群より選択され得る。このような実施形態の一部の特定のものにおいて、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。一部の実施形態において、Ｒ４は水素またはヒドロキシルである。
【０１０８】
一部の実施形態において、Ｘ１は酸素であり、Ｒ５は存在しないが、他の実施形態では、Ｘ１が炭素であり、Ｒ５が、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群より選択される。このような実施形態におけるアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択され得る。
【０１０９】
他の実施形態において、Ｘ１は炭素であり、Ｒ５は水素である。
【０１１０】
一部の実施形態において、Ｘ２は窒素であり、Ｒ６は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群より選択され、該アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択され得る。このような実施形態の一部において、Ｘ２は窒素であり、Ｒ６は水素である。
【０１１１】
他の実施形態において、Ｘ２は炭素であり、Ｒ６は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群より選択され、該アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択され得る。このような実施形態の一部において、Ｘ２は炭素であり、Ｒ６は水素またはフェニルである。
【０１１２】
一部の実施形態において、Ｘ３は窒素であり、Ｒ７は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、および−ＳＯ２−Ａｒからなる群より選択され、該アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択され得る。このような実施形態の一部において、アリールはフェニルである。他の実施形態において、該ヘテロアリールはピリジルである。さらなる実施形態において、Ａｒはフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ７は、水素、フェニル、ピリジル、および−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ５からなる群より選択される。他の実施形態において、Ｘ３は炭素であり、Ｒ７は上記のとおりである。このような実施形態の一部において、Ｘ３は炭素であり、Ｒ７は水素またはフェニルである。
【０１１３】
一部の実施形態は、上記の式Ｉの化合物に関し、ここで、
【０１１４】
【化９】
2010535855.tif 000010
【０１１５】
は、
【０１１６】
【化１０】
2010535855.tif 000011
【０１１７】
からなる群より選択される。
【０１１８】
式Ｉの化合物の一部の実施形態において、Ｘ１は、酸素であり；Ｒ５は存在せず；Ｘ２およびＸ３はともに炭素であり；Ｒ６とＲ７が一緒になって、これらが結合している炭素原子とともに、選択的に置換されたフェニルを形成している。
【０１１９】
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｘ１は、硫黄であり；Ｒ５は存在せず；Ｘ２およびＸ３はともに炭素であり；Ｒ６とＲ７が一緒になって、これらが結合している炭素原子とともに、式
【０１２０】
【化１１】
2010535855.tif 000012
【０１２１】
（式中、Ｒ１３〜Ｒ１６は、本明細書に記載のとおりである）
の環を形成している。
【０１２２】
一部の実施形態において、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、選択的に置換されたアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群より選択される。このような実施形態の一部において、Ｒ１３は水素である。他の実施形態では、Ｒ１３が、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードからなる群より選択される。一部の実施形態において、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、選択的に置換されたアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群より選択される。このような実施形態の一部において、Ｒ１４は水素である。他の実施形態では、Ｒ１４が、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードからなる群より選択される。
【０１２３】
一部の実施形態において、Ｒ１６は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたアリール、および−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｒ８からなる群より選択される。このような実施形態の一部において、ｍは０である。他の実施形態ではｍが１である。一部の実施形態においてｐは０であるが、他の実施形態ではｐが１である。このような実施形態の一部において、各Ｒ９は、独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群より選択される。一部の実施形態において、各Ｒ９は独立して水素である。一部の実施形態において、各Ｒ１０は、独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群より選択される。一部の実施形態において、各Ｒ１０は独立して水素である。他の実施形態において、Ｒ８は、選択的に置換されたアルキルであり、該アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択され得る。一部の実施形態において、Ｒ１６は水素である。他の実施形態において、Ｒ１６は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１２４】
一部の実施形態において、Ｒ１５は、水素、ハロ、ペルハロアルキル、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８、および−ＮＨ（ＳＯ２）Ａｒからなる群より選択される。
【０１２５】
このような実施形態の一部において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードからなる群より選択される。一部の特定の実施形態において、Ｒ１５はフルオロ（ｆｌｕｒｏｒｏ）である。一部の実施形態において、該ペルハロアルキルは、ペルフルオロアルキル、ペルクロロアルキル、ペルブロモアルキル、およびペルヨードアルキルからなる群より選択される。「ペルハロアルキル」により、アルキル上に通常存在するすべての水素原子がハロゲンで置き換えられたアルキル部分を意図する。したがって、例えば、ペルクロロアルキルは、分子の残部に連結されていない炭素原子がすべて塩素原子に連結されたアルキル部分である。このような実施形態の一部において、ペルハロアルキル置換基のアルキル部分は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。一部の特定の実施形態において、Ｒ１５はトリフルオロメチルである。
【０１２６】
他の実施形態において、Ｒ１５は−ＯＲ８である。このような実施形態の一部において、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。一部の特定の実施形態において、Ｒ１５は−ＯＨである。
【０１２７】
一部の実施形態において、Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ８）２であり、式中、各Ｒ８は、独立して、水素、選択的に置換されたメチル、選択的に置換されたエチル、選択的に置換されたｎ−プロピル、選択的に置換されたイソプロピル、選択的に置換されたｎ−ブチル、選択的に置換されたｓｅｃ−ブチル、および選択的に置換されたｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。このような実施形態の一部において、Ｒ１５は、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、および−ＮｉＰｒ２（−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２）からなる群より選択される。
【０１２８】
一部の実施形態において、Ｒ１５は−ＮＨ（ＳＯ２）Ａｒであり、式中、Ａｒは、選択的に置換されたフェニルである。このような実施形態の一部において、Ｒ１５は−ＮＨ（ＳＯ２）−Ｃ６Ｈ５である。
【０１２９】
一部の実施形態において、Ｒ１５は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８である。このような実施形態の一部において、Ｒ８は、選択的に置換されたアルキルであり、該アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択され得る。一部の実施形態において、Ｒ１５は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【０１３０】
一部の実施形態において、Ｒ１５は−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｒ８である。このような実施形態の一部において、ｍは０である。他の実施形態では、ｍが１である。一部の実施形態においてｐは０であるが、他の実施形態ではｐが１である。このような実施形態の一部において、各Ｒ９は、独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群より選択される。一部の実施形態において、各Ｒ９は独立して水素である。一部の実施形態において、各Ｒ１０は、独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群より選択される。一部の実施形態において、各Ｒ１０は独立して水素である。一部の実施形態において、Ｒ８は、選択的に置換されたアリールである。このような実施形態の一部において、アリールはフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１５は−Ｓ（＝Ｏ）−Ｐｈである。
【０１３１】
一部の実施形態において、Ｒ１５は−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｒ８である。このような実施形態の一部において、ｍは０である。他の実施形態では、ｍが１である。一部の実施形態においてｐは０であるが、他の実施形態ではｐが１である。このような実施形態の一部において、各Ｒ９は、独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群より選択される。一部の実施形態において、各Ｒ９は独立して水素である。一部の実施形態において、各Ｒ１０は、独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群より選択される。一部の実施形態において、各Ｒ１０は独立して水素である。一部の実施形態において、Ｒ８は、選択的に置換されたアリールである。このような実施形態の一部において、アリールはフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ８は、選択的に置換されたアルキルであり、該アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択され得る。一部の実施形態において、Ｒ１５は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｐｈ、および−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２Ｐｈからなる群より選択される。
【０１３２】
式Ｉの化合物の一部の実施形態において、Ｒ１５は、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＳＯ２）−Ｃ６Ｈ５、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｐｈ、および−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２Ｐｈからなる群より選択される。
【０１３３】
式Ｉの化合物の一部の実施形態において、式
【０１３４】
【化１２】
2010535855.tif 000013
【０１３５】
の環は、
【０１３６】
【化１３】
2010535855.tif 000014
【化１４】
2010535855.tif 000015
【０１３７】
からなる群より選択される。
【０１３８】
別の態様において、本明細書に、式ＩＩ
【０１３９】
【化１５】
2010535855.tif 000016
【０１４０】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを開示し、
式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、−ＯＲ８またはハロであり；
Ｒ２は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、ハロ、およびシアノからなる群から選択されるものであり、
Ｒ４は、水素または−ＯＲ８であり；
Ｘ１は、酸素、硫黄および炭素からなる群から選択されるものであり、
Ｒ５は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるが、
Ｘ１が酸素または硫黄のとき、Ｒ５は存在しないものとし；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群から選択されるものであり、
Ｒ１２は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるものであり、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、ハロ、−ＯＲ８、およびシアノからなる群から選択されるものであり、
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、ハロ、ペルハロアルキル、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＨ（ＳＯ２）Ａｒ、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｒ８、およびシアノからなる群より選択され、ここで、Ａｒは、選択的に置換されたアリールであり、ｍおよびｐは、各々独立して、０〜１０（両端を含む）である。
【０１４１】
別の態様において、本明細書に、式ＩＩＩ
【０１４２】
【化１６】
2010535855.tif 000017
【０１４３】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを開示し、
式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、−ＯＲ８またはハロであり；
Ｒ２は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、ハロ、およびシアノからなる群から選択されるものであり、
Ｒ４  ｉｓ  水素または−ＯＲ８；
Ｘ１は、酸素、硫黄および炭素からなる群から選択されるものであり、
Ｒ５は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるが、
Ｘ１が酸素または硫黄のとき、Ｒ５は存在しないものとし；
Ｒ６は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、および−ＯＲ８からなる群から選択されるものであり、
Ｒ７は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、および−ＳＯ２−Ａｒからなる群より選択され、ここで、Ａｒは、選択的に置換されたアリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群から選択されるものであり、
Ｒ１２は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１４４】
別の態様において、本明細書に、式ＩＶ
【０１４５】
【化１７】
2010535855.tif 000018
【０１４６】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを開示し、
式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、−ＯＲ８またはハロであり；
Ｒ２は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、ハロ、およびシアノからなる群から選択されるものであり、
Ｒ４  ｉｓ  水素または−ＯＲ８；
Ｘ１は、酸素、硫黄および炭素からなる群から選択されるものであり、
Ｒ５は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるが、
Ｘ１が酸素または硫黄のとき、Ｒ５は存在しないものとし；
Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、窒素または炭素であるが、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つは炭素であるものとし；
Ｒ６は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、および−ＯＲ８からなる群から選択されるものであり、
Ｒ７は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、および−ＳＯ２−Ａｒ、式中、Ａｒは選択的に置換されたアリールからなる群から選択されるものであり、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、および選択的に置換されたアリールからなる群から選択されるものであり、
Ｒ１２は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるものであり、
結合ａおよび結合ｂは、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＲ５〜Ｒ７とともにオクテット則を満たすように単結合または二重結合である。
【０１４７】
別の態様において、本明細書に、式Ｖ
【０１４８】
【化１８】
2010535855.tif 000019
【０１４９】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを開示し、
式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、−ＯＲ８またはハロであり；
Ｒ２は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、ハロ、およびシアノからなる群から選択されるものであり、
Ｒ３は、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、および−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群から選択されるものであり、
Ｒ４は、水素または−ＯＲ８であり；
Ｘ１は、酸素、硫黄および炭素からなる群から選択されるものであり、
Ｒ５は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるが、
Ｘ１が酸素または硫黄のとき、Ｒ５は存在しないものとし；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、ハロ、−ＯＲ８、およびシアノからなる群から選択されるものであり、
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリール、ハロ、ペルハロアルキル、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＨ（ＳＯ２）Ａｒ、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｒ８、およびシアノからなる群より選択され、ここで、Ａｒは、選択的に置換されたアリールであり、ｍおよびｐは、各々独立して、０〜１０（両端を含む）である。
【０１５０】
別の態様において、本明細書に、
［（４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（７−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
（Ｓ）−２−［（７−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
［（４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−８−ニトロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
３−（カルボキシメチル−カルバモイル）−１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−８−イル−アンモニウム、
［（１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
（Ｓ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−［（１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
［（１−クロロ−８−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−ベンゼンスルホニル−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−ベンゼンスルホニル−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル、
［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（４−アミノ−１−ブロモ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
［（１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル］−アミド、
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル］−アミド、
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド、
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−アミド、
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド、
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸フェニルアミド、
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ベンジルアミド、
［（１−クロロ−８−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−８−ジエチルアミノ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（８−アセチルアミノ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（４−クロロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−ヒドロキシ−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−９−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（４−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（４−ヒドロキシ−１−メチル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［ヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−４，８−ジヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−８−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−８−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−４．７−ジヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−８−エチルアミノ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（８−ベンゼンスルホニルアミノ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（８−ベンジルアミノ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−８−フェニルメタンスルホニル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（１−クロロ−８−エタンスルホニル−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（８−ベンゼンスルホニル−１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、
［（８−ベンゼンスルフィニル−１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
からなる群より選択される化合物およびまたはその薬学的に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを開示する。
【０１５１】
別の態様において、本明細書に開示した化合物は、他のＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼモジュレータと比べて、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼに対して増大もしくは低下した効力を有する、ＨＩＦプロリル（ｐｙｒｏｌｙｌ）ヒドロキシラーゼの開もしくは閉コンホメーションに結合する、より至適な薬物動態、改善された投与スケジュール、低い毒性を有する、ＨＩＦ  ＰＨ２に対してより高い選択性（より低いオフターゲット活性）を有する、ＨＩＦ調節遺伝子の発現をより高い程度もしくは低い程度まで増大もしくは低減させる、または前述の組合せをもたらすものである。
【０１５２】
合成
別の態様において、本明細書に式Ｉの化合物の合成方法を開示する。本明細書に開示した一部の化合物は、一般に認められた有機合成法、例えば、以下のスキーム１に示した方法論を用いることにより合成され得る。当業者には、一部の官能基が、一部の特定の反応を行なう前に種々の保護基を用いて保護／脱保護され得ることが認識されよう。このような保護基の使用は、当該技術分野でよく知られており、例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９（これは、その全体が本明細書に組み込まれる）に示されている。
【０１５３】
種々の出発物質（例えば、アリールカルボン酸誘導体）は、さまざまな既知の合成方法に従って調製され得る。また、一部のこのような化合物は、試薬の製造業者および供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｗａｋｏ、Ｋａｎｔｏ、Ｆｌｕｏｒｃｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ、Ａｂｏｃａｄｏ、Ａｌｆａ、Ｆｌｕｋａなどから市販されている。
スキーム１
式Ｉの化合物の一般的な合成スキーム
【０１５４】
【化１９】
2010535855.tif 000020
【０１５５】
式Ｉの化合物は、ｏ−メチル置換アリールカルボン酸から、スキーム１に示した合成スキームに従って合成され得る。カルボン酸基は、一般的なエステル化プロセスによってエステルに変化する。ｏ−メチル基を臭素化し、次いで、ＤＭＢ保護基を有するグリシンエステルと縮合させる。環化および酸化反応後、種々のアミンとのカップリング反応により、式Ｉの化合物の合成がもたらされる。次いで、ラジカルハロゲン化工程後、Ｒ１基が種々の置換反応によって導入され得る。
【０１５６】
本明細書に開示した一部の化合物を合成するのに使用され得る別の合成経路を以下のスキーム２に示す。当業者には、本明細書に開示したその他の化合物を合成するために、スキーム２に示した合成方法論をどのようにして使用するかが認識されよう。
スキーム２
【０１５７】
【化２０】
2010535855.tif 000021
【０１５８】
スキーム２の中間体（Ｉ）は、スキーム３に示すように、本明細書に開示した一部の化合物を合成するための出発点として使用され得る。
スキーム３
式Ｉの化合物の一般的な合成スキーム
【０１５９】
【化２１】
2010535855.tif 000022
【０１６０】
一般化され、本明細書に開示した一部の化合物を合成するために使用され得る別の合成スキームをスキーム４に示す。
スキーム４
式Ｉの化合物の一般的な合成スキーム
【０１６１】
【化２２】
2010535855.tif 000023
【０１６２】
本明細書に開示した一部の化合物は、スキーム５に示した手順に従って合成され得る。
スキーム５
【０１６３】
【化２３】
2010535855.tif 000024
【０１６４】
医薬組成物
別の態様において、本明細書に、治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物および生理学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を開示する。
【０１６５】
用語「医薬組成物」は、本明細書に開示した化合物と、希釈剤または担体などの他の化学物質成分との混合物をいう。医薬組成物は、被検体への該化合物の投与を容易にするものである。当該技術分野には、化合物投与の多様な手法が存在し、限定されないが、経口、注射、エーロゾル、非経口、および局所投与が挙げられる。また、医薬組成物は、該化合物を無機または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることにより得られるものであってもよい。
【０１６６】
用語「担体」は、細胞または組織内への化合物の組込みを助長する化学物質の化合物と定義する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、被検体の細胞または組織内への多くの有機化合物の取込みを助長するため、一般的に使用されている担体である。
【０１６７】
用語「希釈剤」は、対象化合物を溶解するとともに該化合物の生物学的に活性な形態を安定化させる化学物質の化合物を水に希釈させたものと定義する。当該技術分野では、塩を緩衝溶液中に溶解させたものが希釈剤として使用される。リン酸緩衝生理食塩水は、ヒトの血液中の塩条件を模倣したものであるため、一般的に使用されている緩衝溶液の一例である。緩衝塩は低濃度の溶液のｐＨを制御し得るものであるため、緩衝希釈剤によって化合物の生物学的活性が変更されることは稀である。
【０１６８】
用語「生理学的に許容され得る」は、担体または希釈剤が、該化合物の生物学的活性および性質を消去しないこと、および／または投与対象の被検体に対して有害でないことと定義する。
【０１６９】
本明細書に記載の医薬組成物は被検体に、それ自体を投与してもよく、併用療法剤の場合のように他の活性成分と、または適当な担体もしくは賦形剤（１種類または複数種）と混合した医薬組成物で投与してもよい。本発明出願における化合物の製剤化および投与のための手法は、"Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，"Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，第１８版，１９９０を見るとよい。
【０１７０】
好適な投与経路としては、例えば、経口、経直腸、経粘膜、もしくは腸内投与；非経口送達、例えば、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、または眼球内注射が挙げられ得る。
【０１７１】
あるいはまた、該化合物を、全身様式ではなく局所投与してもよい（例えば、該化合物を直接痛みの領域内に注射することによって（多くの場合、デポーまたは徐放製剤にて））。さらに、該薬物を標的化薬物送達系にて、例えば、組織特異的抗体でコートしたリポソームにて投与してもよい。リポソームは、対象標的器官に選択的に標的化され、取り込まれる。
【０１７２】
本明細書に開示した医薬組成物は、それ自体公知の様式で、例えば、慣用的な混合、溶解、造粒、糖衣作製、研和、乳化、カプセル化、封入または打錠プロセスによって製造され得る。
【０１７３】
したがって、本開示に従う使用のための医薬組成物は、慣用的な様式で、調製物への活性化合物の加工処理を容易にし、かつ製薬に使用され得る１種類以上の生理学的に許容され得る担体（賦形剤および助剤を含む）を用いて製剤化され得る。適正な製剤は、選択される投与経路に依存する。任意のよく知られた手法、担体および賦形剤が、適宜、当該技術分野（例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で理解されているようにして使用され得る。
【０１７４】
注射用の場合、本明細書に開示した薬剤は、水溶液中、好ましくは生理学的適合性バッファー中（ハンクス液、リンゲル液、または生理生理食塩水バッファーなど）にて製剤化され得る。経粘膜投与の場合では、透過すべき関門に適切な浸透剤が製剤において使用される。かかる浸透剤は当該技術分野で一般に知られている。
【０１７５】
経口投与の場合では、該化合物は、活性化合物を、当該技術分野でよく知られた薬学的に許容され得る担体と合わせることにより製剤化され得る。かかる担体により、本明細書に開示した化合物を、処置対象の患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することが可能になる。経口使用のための医薬調製物は、１種類以上の固形賦形剤を、本明細書に開示した併用医薬と混合し、選択で、得られた混合物を磨砕し、所望により適当な助剤を添加した後、顆粒混合物を加工処理して錠剤または糖衣錠の芯剤を得ることにより得られ得る。好適な賦形剤は、特に、充填剤（糖類など、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトール）；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、イモデンプン、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望により、崩壊剤（架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）など）が添加され得る。
【０１７６】
糖衣錠の芯剤には、適当なコーティングが施される。この目的のためには濃縮糖溶液が使用され得、これには、選択で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液、ならびに適当な有機溶媒または溶媒混合物を含めてもよい。錠剤または糖衣錠のコーティングには、識別のため、または異なる組合せの活性化合物用量を特徴的に表示するために染料または顔料を添加してもよい。
【０１７７】
経口使用され得る医薬調製物としては、ゼラチン製のプッシュフィット型カプセル剤、ならびにゼラチンと可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）で作製された密閉型軟カプセル剤が挙げられる。プッシュフィット型カプセル剤には、活性成分が、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）および／または滑沢剤（タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなど）ならびに選択で安定剤と混合した状態で含まれ得る。軟カプセル剤では、活性化合物を適当な液体、例えば、脂肪油、液状パラフィンまたは液状ポリエチレングリコールなどに溶解または懸濁させ得る。また、安定剤を添加してもよい。経口投与のための製剤はすべて、かかる投与に適した投薬量であるのがよい。
【０１７８】
口腔内投与の場合では、該組成物には、慣用的な様式で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の形態が採用され得る。
【０１７９】
吸入による投与の場合では、本開示に従う使用のための化合物は、エーロゾルスプレー剤調製物の形態で加圧パックまたはネブライザーから、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用を伴って簡便に送達される。加圧エーロゾル剤の場合、単位投薬量は、定量を送達するための弁を設けることにより決定され得る。吸入器または吹送器における使用のためには、該化合物と適当な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）との粉末ミックスを含有するカプセル剤およびカートリッジ剤（例えば、ゼラチン製）が製剤化され得る。
【０１８０】
該化合物は、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、保存料を添加し、単位投薬形態、例えば、アンプルまたは反復用量容器にて提示され得る。該組成物には、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤などの形態が採用され得、製剤化剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などが含有され得る。
【０１８１】
非経口投与のための医薬製剤としては、水溶性形態の活性化合物水性液剤が挙げられる。また、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性注射用懸濁剤として調製され得る。好適な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（ゴマ油など）、または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなど）、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁剤には、該懸濁剤の粘度を増大させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどを含めてもよい。選択で、該懸濁剤にはまた、適当な安定剤、または高度に濃縮された液剤の調製を可能にする該化合物の可溶性を増大させる薬剤を含めてもよい。
【０１８２】
あるいはまた、活性成分は、使用前に適当なビヒクル（例えば、滅菌パイロジェンフリー水）を用いて構成するための粉末形態であり得る。
【０１８３】
また、該化合物は、例えば、慣用的な坐剤用基剤（ココアバターまたは他のグリセリドなど）を含有する坐剤または停留注腸剤などの経直腸用組成物に製剤化され得る。
【０１８４】
前述の製剤に加え、該化合物はまた、デポー調製物として製剤化され得る。かかる長時間作用性製剤は、埋入（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、該化合物は、適当な高分子物質もしくは疎水性物質を用いて（例えば、許容され得る油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂を用いて製剤化され得るか、あるいは難溶性の誘導体（例えば、難溶性の塩）として製剤化され得る。
【０１８５】
本明細書に開示した疎水性化合物のための医薬用担体は、ベンジルアルコール、無極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。使用される一般的な共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり、これは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの無極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０（商標）、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００の、全量までが無水エタノールで構成された溶液である。当然、共溶媒系の比率は、その可溶性と毒性の特性を破壊することなく、かなり異なり得る。さらに、共溶媒の成分の具体物は種々であり得、例えば、ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ  ８０（商標）の代わりに他の低毒性無極性界面活性剤が使用され得、ポリエチレングリコールの画分サイズは種々であり得、ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）が使用され得、他の糖類または多糖類が使用され得る。
【０１８６】
あるいはまた、疎水性医薬用化合物のための他の送達系が使用され得る。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物用の送達ビヒクルまたは担体のよく知られた例である。また、ジメチルスルホキシドなどの一部の特定の有機溶媒も使用され得るが、通常、毒性が大きいという犠牲を伴う。また、該化合物は、徐放系を用いて、例えば、治療用薬剤を含有する疎水性固形ポリマーの半透過性マトリックスなど送達され得る。種々の徐放材料が確立されており、当業者には周知である。徐放カプセル剤は、その化学的性質に応じて、該化合物を数週間から１００日を超えるまで放出するものであり得る。治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、安定化のためのさらなるストラテジーが使用され得る。
【０１８７】
本明細書に開示した併用医薬に使用される化合物の多くは、医薬適合性の対イオンとの塩として提供され得る。医薬適合性の塩は、多くの酸、例えば、限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などと形成され得る。塩は、対応する遊離の酸形態または塩基形態よりも水性または他のプロトン性溶媒に可溶性である傾向がある。
【０１８８】
本明細書に開示した方法における使用に適した医薬組成物としては、活性成分が、意図される目的が達成されるのに有効な量で含まれた組成物が挙げられる。より具体的には、治療有効量は、疾患を予防、その症状を緩和もしくは改善するのに有効な、または処置対象の被検体の生存期間を延ばすのに有効な該化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に、本明細書に示した詳細な開示内容に鑑みると、充分当業者の能力の範囲内である。
【０１８９】
本明細書に開示した医薬組成物の厳密な製剤、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択され得る（例えば、Ｆｉｎｇｌら  １９７５の"Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ"，第１章第１頁を参照のこと）。典型的には、患者に投与される組成物に関する用量は、約０．５〜１０００ｍｇ／ｋｇ患者体重、または１〜５００ｍｇ／ｋｇ、または１０〜５００ｍｇ／ｋｇ、または５０〜１００ｍｇ／ｋｇ患者体重であり得る。投薬量は、単回投薬量であってもよく、患者に必要とされる場合は、１日以上の間で２回以上で連続して投与される投薬量であってもよい。本開示において挙げた具体的な化合物は、ほぼすべてについて、少なくともいくつかの病状の処置のためのヒトへの投薬量が確立されていることに注意のこと。したがって、ほとんどの場合、本明細書に開示した方法では、該投薬量と同じ投薬量、または該確立されたヒトへの投薬量の約０．１％〜５００％、もしくは約２５％〜２５０％、もしくは５０％〜１００％である投薬量が使用される。新たに見い出された医薬用化合物の場合のように、ヒトへの投薬量が確立されていない場合、適当なヒトへの投薬量は、ＥＤ５０もしくはＩＤ５０の値、またはインビトロもしくはインビボ試験から誘導される他の適切な値（動物での毒性試験および有効性試験によって適確であるとする）から推断され得る。
【０１９０】
厳密な投薬量は、薬物ごとに決定されるが、ほとんどの場合、投薬量に関してある程度一般化が行なわれ得る。成人ヒト患者に対する日投薬量レジメンは、本明細書に開示した医薬組成物またはその薬学的に許容される塩（遊離塩基として計算）の各成分が、例えば、経口用量で０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇ、または各成分の静脈内、皮下もしくは筋肉内用量が０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば１〜４０ｍｇであり得、該組成物は１日１〜４回投与される。あるいはまた、本明細書に開示した組成物は、連続的な静脈内注入によって、好ましくは各成分４００ｍｇ／日までの用量で投与され得る。したがって、経口投与による各成分の総日投薬量は、典型的には１〜２０００ｍｇの範囲であり、非経口投与による総日投薬量は、典型的には０．１〜４００ｍｇの範囲である。好適には、該化合物は、連続的な治療期間、例えば、１週間以上、または数ヶ月間もしくは数年間投与される。
【０１９１】
投薬の量および期間は、調節効果または最小有効濃度（ＭＥＣ）が維持されるのに充分な血漿レベルの該活性部分が提供されるように個々に調整され得る。ＭＥＣは各化合物ごとに異なるが、インビトロデータから推定され得る。ＭＥＣが達成されるのに必要な投薬量は、個体の特徴および投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いて血漿濃度を測定することもできる。
【０１９２】
投薬期間もまた、ＭＥＣ値を用いて決定され得る。該組成物は、血漿レベルが該期間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％の間、ＭＥＣより上に維持されるレジメンを用いて投与されるのがよい。
【０１９３】
局所投与または選択的取込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度と関連していないことがあり得る。
【０１９４】
投与される組成物の量は、もちろん、処置対象の被検体、被検体の体重、苦痛の重症度、投与様式および処方する医師の判断に依存する。
【０１９５】
該組成物は、所望により、活性成分を含む単位投薬形態が１つ以上含まれ得るパックまたはディスペンサーデバイスにて提示され得る。パックは、例えば、金属またはプラスチックホイルで構成されたもの、例えば、ブリスターパックなどであり得る。パックまたはディスペンサーデバイスに、投与のための使用説明書が添付されていてもよい。また、パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器に関するに関する通知書が添付されていてもよく、該通知書は、該形態の薬物のヒトまたは獣医科用投与に対する該機関の承認を反映する。かかる通知書は、例えば、処方薬物、または承認された製品の添付文書が米国食品医薬品局によって承認されているというラベル表示であり得る。また、適合性の医薬用担体にて製剤化された本明細書に開示した化合物を含む組成物は、調製され、適切な容器内に入れられ、適応症の病状の処置に関してラベル表示され得る。
【０１９６】
使用方法
本開示全体、続く特許請求の範囲を通して、「式Ｉの化合物」、「式ＩＩの化合物」、「式ＩＩＩの化合物」、「式ＩＶの化合物」、「式Ｖの化合物」または「式Ｉ〜Ｖの化合物」という用語の記載は、その範囲に、本明細書に記載の化合物を包含し、その任意の薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグも包含する。
【０１９７】
別の態様において、本明細書に、細胞に、細胞内のＨＩＦの発現レベルが調節されるのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を投与することを含む、細胞内のＨＩＦの発現レベルの制御方法を開示する。同様に、本明細書において、細胞を、細胞内のＨＩＦの発現レベルが調節されるのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物と接触させることを含む、細胞内のＨＩＦの発現レベルの制御方法を開示する。
【０１９８】
化合物の投与に関連する用語「投与すること」は、投与する化合物を含有する本明細書に記載の製剤を調製し、該製剤を任意の既知の方法によって被検体または細胞に投与することをいう。例えば、該化合物を含有する液剤が、被検体に注射され得るか、または細胞を含有する培地に添加され得、あるいは被検体が、該化合物を含有する製剤を経口摂取してもよい。用語「接触させること」は、被検体または細胞を該化合物との接触に至らせることをいう。したがって、プロドラッグの製剤を被検体に投与すると、該プロドラッグが代謝され得る。次いで、この代謝産物は、全身循環中または細胞質内のいずれかに存在する。この状況において、プロドラッグは被検体に「投与」され、被検体および細胞はともに、代謝産物と「接触」している。
【０１９９】
別の態様において、本明細書に、被検体におけるＨＩＦの発現レベルを制御する方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体に、前記被検体におけるＨＩＦの発現レベルが調節されるのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を投与することを含む方法を開示する。同様に、本明細書において、被検体におけるＨＩＦの発現レベルを制御する方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体を、前記被検体におけるＨＩＦの発現レベルが調節されるのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物と接触させることを含む方法を開示する。
【０２００】
別の態様において、本明細書に、細胞内のＨＩＦの量が調節されるのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を細胞に投与すること、または細胞と接触させることを含む、細胞内のＨＩＦの量を調節するための方法を開示する。同様に、本明細書において、細胞内のＨＩＦの量が調節されるのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を細胞に投与すること、または細胞と接触させることを含む、細胞内のＨＩＦの量を調節するための方法を開示する。用語「調節する」または「調節すること」は、化合物がＨＩＦのレベルまたは濃度を改変することができる能力をいう。一部の実施形態において、モジュレータは、細胞内のＨＩＦのレベルを増大させるもので、または濃度を増大させるものである。他の実施形態において、モジュレータは、細胞内のＨＩＦのレベルまたは濃度を低下させるものである。好ましくは、モジュレータは、細胞内のＨＩＦのレベルまたは濃度を増大させるものである。
【０２０１】
別の態様において、本明細書に、細胞に、該細胞内でのＨＩＦαの水酸化が阻害されるのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を投与することを含む、細胞内でのＨＩＦαの水酸化を阻害する方法を開示する。同様に、本明細書において、細胞を、該細胞内でのＨＩＦαの水酸化が阻害されるのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物と接触させることを含む、細胞内でのＨＩＦαの水酸化を阻害する方法を開示する。
【０２０２】
別の態様において、本明細書に、被検体においてＨＩＦαの水酸化を阻害する方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体に、被検体においてＨＩＦαの水酸化が阻害されるのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を投与することを含む方法を開示する。同様に、本明細書において、細胞内でのＨＩＦαの水酸化を阻害する方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体を、被検体においてＨＩＦαの水酸化が阻害されるのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物と接触させることを含む方法を開示する。
【０２０３】
別の態様において、本明細書に、細胞に、細胞内でのＨＩＦ調節遺伝子の発現が調節されるのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を投与することを含む、細胞内でのＨＩＦ調節遺伝子の発現を調節する（増大または低減させる）方法を開示する。同様に、本明細書において、細胞を、細胞内でのＨＩＦ調節遺伝子の発現が調節されるのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物と接触させることを含む、細胞内でのＨＩＦ調節遺伝子の発現を調節する方法を開示する。
【０２０４】
別の態様において、本明細書に、被検体におけるＨＩＦ調節遺伝子の発現を調節する方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体に、被検体におけるＨＩＦ調節遺伝子の発現が調節されるのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を投与することを含む方法を開示する。同様に、本明細書において、被検体におけるＨＩＦ調節遺伝子の発現を調節する方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体を、被検体におけるＨＩＦ調節遺伝子の発現が調節されるのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物と接触させることを含む方法を開示する。
【０２０５】
別の態様において、本明細書に、細胞に、細胞内のＨＩＦのレベルまたはＨＩＦの活性が増大するのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を投与することを含む、細胞内のＨＩＦのレベルまたはＨＩＦの活性を増大させるための方法を開示する。同様に、本明細書において、細胞を、細胞内のＨＩＦのレベルまたはＨＩＦの活性が増大するのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物と接触させることを含む、細胞内のＨＩＦのレベルまたはＨＩＦの活性を増大させるための方法を開示する。
【０２０６】
別の態様において、本明細書に、被検体においてＨＩＦのレベルまたはＨＩＦの活性を増大させるための方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体に、前記被検体においてＨＩＦのレベルまたはＨＩＦの活性が増大するのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を投与することを含む方法を開示する。同様に、本明細書に、被検体においてＨＩＦのレベルまたはＨＩＦの活性を増大させるための方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体を、前記被検体においてＨＩＦのレベルまたはＨＩＦの活性が増大するのに充分な量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物と接触させることを含む方法を開示する。
【０２０７】
別の態様において、本明細書に、被検体において、ＨＩＦのレベルまたは活性を調節することが望ましい障害を処置する方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体に治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を投与することを含む方法を開示する。同様に、本明細書において、被検体のＨＩＦ関連障害を処置する方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体を治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物と接触させることを含む方法を開示する。ＨＩＦ関連障害により、ＨＩＦのレベルまたは活性のモジュレーションにより治療効果がもたらされる障害を意図する。
【０２０８】
一部の実施形態において、ＨＩＦ関連障害は、虚血性障害、低酸素性障害、貧血性障害（例えば、限定されないが、自己免疫疾患と関連する貧血、関節リウマチ、全身性狼瘡、限定されないがＨＣＶおよびＨＩＶなどの慢性感染症、炎症性腸疾患、化学療法誘発性の慢性心臓疾患、慢性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末期の腎疾患、未熟、甲状腺機能低下症、栄養不良、血液障害、例えば限定されないが鎌状赤血球貧血およびβ−サラセミア、悪性腫瘍）、狭心症、神経系の障害、脳卒中、癲癇、神経変性疾患、心筋梗塞、肝虚血、腎虚血、慢性腎臓疾患、末梢血管障害、潰瘍、火傷、慢性創傷、肺塞栓症、虚血性再灌流障害、手術および臓器移植と関連する虚血性再灌流障害、呼吸窮迫症候群、未熟児の気管支肺形成異常の予防、肺高血圧症、自己免疫疾患、糖尿病の副作用、糖尿病性網膜症、黄斑変性、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頚動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／ガラス体炎（ｖｉｔｒｉｔｉｓ）、ミコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ）、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視神経ピット、シュタルガルト病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラスマ症、外傷およびレーザー照射後の合併症、ルベオーシスと関連する疾患、代謝障害、例えば、糖尿病、ならびに増殖性硝子体網膜症からなる群より選択される。
【０２０９】
用語「処置すること」または「処置」は、必ずしも完全な治癒を意味するのではない。疾患の任意の望ましくない徴候もしくは症状の任意の程度までの任意の緩和、または疾患の進行速度の低下が処置とみなされ得る。さらに、処置には、患者の全般的な幸福感または外観を悪化させることがあり得る作用が包含され得る。また、処置には、たとえ症状が緩和されなくても、疾患状態が改善されなくても、または患者の全般的な幸福感が改善されなくても、患者の寿命の延長が包含され得る。
【０２１０】
別の態様において、本明細書に、被検体の障害を処置する方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体に治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を投与することを含み、該障害が、虚血性障害、低酸素性障害、貧血性障害（例えば、限定されないが、自己免疫疾患と関連する貧血、関節リウマチ、全身性狼瘡、限定されないがＨＣＶおよびＨＩＶなどの慢性感染症、炎症性腸疾患、化学療法誘発性の慢性心臓疾患、慢性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末期の腎疾患、未熟、甲状腺機能低下症、栄養不良、血液障害、例えば限定されないが鎌状赤血球貧血およびβ−サラセミア、悪性腫瘍）、狭心症、神経系の障害、脳卒中、癲癇、神経変性疾患、心筋梗塞、肝虚血、腎虚血、慢性腎臓疾患、末梢血管障害、潰瘍、火傷、慢性創傷、肺塞栓症、虚血性再灌流障害、手術および臓器移植と関連する虚血性再灌流障害、呼吸窮迫症候群、未熟児の気管支肺形成異常の予防、肺高血圧症、自己免疫疾患、糖尿病の副作用、糖尿病性網膜症、黄斑変性、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頚動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／ガラス体炎、ミコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視神経ピット、シュタルガルト病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラスマ症、外傷およびレーザー照射後の合併症、ルベオーシスと関連する疾患、代謝障害、例えば、糖尿病、ならびに増殖性硝子体網膜症からなる群より選択される方法を開示する。同様に、本明細書において、被検体の障害を処置する方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体を治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物と接触させることを含み、該障害が、貧血性障害、神経系の障害、脳卒中、外傷、癲癇、神経変性疾患、心筋梗塞、肝虚血、腎虚血、末梢血管障害、潰瘍、火傷、慢性創傷、肺塞栓症、および虚血性再灌流障害からなる群より選択される方法を開示する。
【０２１１】
別の態様において、本明細書に、ＨＩＦのαサブユニットを修飾するヒドロキシラーゼ酵素の活性を阻害する方法であって、該酵素を少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物と接触させることを含む方法を開示する。
【０２１２】
別の態様において、本明細書に、ＨＩＦαの水酸化を阻害し、それによりＨＩＦを安定化させること、および／またはＨＩＦ調節遺伝子の発現を調節することにより、ＨＩＦおよび／またはＥＰＯの発現レベルを調節する方法を開示する。該方法は、ＨＩＦおよび／またはＥＰＯと関連する病状、例えば、貧血、虚血および低酸素を予防、治療および処置するために有用であり得る。
【０２１３】
虚血、貧血、および低酸素は、ＨＩＦと関連する３つの病状であり、限定されないが、虚血性障害、低酸素性障害、貧血性障害（例えば、限定されないが、自己免疫疾患と関連する貧血、関節リウマチ、全身性狼瘡、限定されないがＨＣＶおよびＨＩＶなどの慢性感染症、炎症性腸疾患、化学療法誘発性の慢性心臓疾患、慢性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末期の腎疾患、未熟、甲状腺機能低下症、栄養不良、血液障害、例えば限定されないが鎌状赤血球貧血およびβ−サラセミア、悪性腫瘍）、狭心症、神経系の障害、脳卒中、癲癇、神経変性疾患、心筋梗塞、肝虚血、腎虚血、慢性腎臓疾患、末梢血管障害、潰瘍、火傷、慢性創傷、肺塞栓症、虚血性再灌流障害、手術および臓器移植と関連する虚血性再灌流障害、呼吸窮迫症候群、未熟児の気管支肺形成異常の予防、肺高血圧症、自己免疫疾患、糖尿病の副作用、糖尿病性網膜症、黄斑変性、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頚動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／ガラス体炎、ミコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視神経ピット、シュタルガルト病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラスマ症、外傷およびレーザー照射後の合併症、ルベオーシスと関連する疾患、代謝障害、例えば、糖尿病、ならびに増殖性硝子体網膜症が挙げられる。一部の実施形態において、本明細書に開示した方法は、虚血または低酸素が心筋梗塞、脳卒中、または腎虚血再灌流障害と関連している場合、虚血もしくは低酸素の発生の前／後または虚血もしくは低酸素時にＨＩＦαの安定化をもたらすものである。
【０２１４】
別の態様において、本明細書に、式Ｉ〜Ｖの化合物を用いて、さまざまな虚血性および／または低酸素関連障害を処置するための方法を開示する。一部の特定の実施形態において、本明細書に開示した方法は、該化合物が虚血または低酸素の発生の前または後に投与される場合、処置に好都合である。例えば、本明細書に開示した方法により、死亡率の低下、ならびに心筋梗塞発生後の心臓の構造および動作の改善がもたらされ得る。
【０２１５】
さらに、本明細書において、肝臓疾患（ｄｉｅｓｅａｓｅ）と関連する条件および／または因子への曝露の前または後に、式Ｉ〜Ｖの化合物を投与することを含む、肝臓障害の処置方法を開示する。例えば、低酸素は、エタノールなどの肝臓に対して毒性の化合物と関連している肝臓疾患、特に慢性肝臓疾患と関連している。また、ＨＩＦα、例えば、一酸化窒素シンターゼおよびグルコーストランスポーター−１によって調節されることがわかっている遺伝子の発現は、アルコール性肝臓疾患において増大している。
【０２１６】
したがって、本明細書において、虚血または低酸素と関連している病状を処置するための方法であって、被検体に治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｅ）を含む方法を開示する。
【０２１７】
一部の実施形態において、式Ｉ〜Ｖの化合物は患者に、急性虚血、例えば、心筋梗塞、肺塞栓症、腸梗塞、虚血性脳卒中、および腎虚血再灌流障害などの病状の発病後に投与される。他の実施形態において、式Ｉ〜Ｖの化合物は患者に、患者が慢性虚血と関連する病状、例えば、限定されないが、心臓性肝障害（ｃａｒｄｉａｃ肝障害）、黄斑変性、肺塞栓症、急性呼吸機能障害、新生児呼吸窮迫症候群、および鬱血性心不全であると診断された後に投与される。他の実施形態において、式Ｉ〜Ｖの化合物は患者に、外傷または負傷後に投与される。
【０２１８】
別の態様において、本明細書に、本明細書に開示した化合物により、虚血性または低酸素性病状を発現するリスクのある患者を処置するための方法を開示する。ハイリスクの個体としては、例えば限定されないが、アテローム性動脈硬化の患者が挙げられる。アテローム性動脈硬化のリスクファクターとしては、例えば限定されないが、高脂血症、喫煙、高血圧、糖尿病、高インスリン血症、および内臓肥満が挙げられる。したがって、本明細書において、虚血性組織損傷を予防または緩和するための方法であって、それを必要とする被検体に、治療有効量の式Ｉ〜Ｖの化合物を投与することを含む方法を開示する。一部の実施形態において、本明細書に開示した化合物は、高血圧、糖尿病、閉塞性動脈疾患、慢性静脈不全、レーノー病、皮膚の慢性潰瘍、肝障害、鬱血性心不全、および全身性硬化症などの病状を処置するために投与され得る。
【０２１９】
一部の実施形態において、本明細書に開示した方法は、損傷組織および潰瘍において血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｓｉｓ）および／または肉芽組織形成を刺激するために使用される。例えば、本明細書に開示した化合物は、創傷治癒過程における肉芽組織形成の刺激に有効である。炎症細胞、血小板および活性化内皮からの増殖因子の分泌により、線維芽細胞および内皮細胞のトランスロケーションならびに肉芽組織の増殖が刺激される。本明細書に開示した方法は、肉芽組織形成の刺激に有効である。したがって、本明細書において、例えば、梗塞による組織損傷に苦しむ患者、外傷によって誘導された損傷に苦しむ患者、または糖尿病などの障害によって引き起こされた慢性損傷もしくは潰瘍に苦しむ患者を処置するための方法を開示する。本明細書に開示した方法は、治療有効量の式Ｉ〜Ｖの化合物を、それを必要とする被検体に投与することを含む。
【０２２０】
別の態様において、本明細書に、本明細書に開示した化合物を用いることにより、虚血または低酸素と関連する組織損傷の発生を低減または予防するために被検体を予備処置するための方法を開示する。本明細書に開示した方法は、該化合物を虚血または低酸素の発生前に投与した場合、処置に関して利点を有する。例えば、本明細書に開示した化合物を心筋梗塞が誘導される前に投与した場合、本明細書に開示した方法により死亡率が低下し、心臓の構造および動作が有意に改善される。また、本明細書に開示した化合物を虚血再灌流障害の発生前および／または発生中に投与した場合、本明細書に開示した方法により、腎不全に関して治療効果がもたらされる。
【０２２１】
したがって、本明細書において、虚血または低酸素と関連する組織損傷の発生を低減または予防するために被検体を予備処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に開示した化合物を、虚血性障害に苦しむ患者、例えば、心筋梗塞の病歴を有する患者、または重篤な虚血の症状、例えば狭心症に苦しむ患者に投与することを含む方法を開示する。一部の実施形態において、本明細書に開示した化合物は、虚血が起こる可能性と関連している条件下（例えば、全身麻酔下）にあるヒト、または一時的に高地で作業しているヒトに投与され得る。他の実施形態において、本明細書に開示した化合物は、臓器移植処置において、臓器をレシピエントに移植する前に、ドナーから取り出された臓器を維持するために臓器ドナーを本明細書に開示した化合物で事前に処置することにより使用され得る。
【０２２２】
別の態様において、本明細書に、被検体において血管新生を調節するための方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体に治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を投与することを含む方法を開示する。同様に、本明細書において、被検体において血管新生を調節するための方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体を治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物と接触させることを含む方法を開示する。
【０２２３】
別の態様において、本明細書に、被検体の虚血性組織の血管を新生させる方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体に治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を投与することを含む方法を開示する。同様に、本明細書において、被検体の虚血性組織の血管を新生させる方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体を治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物と接触させることを含む方法を開示する。
【０２２４】
別の態様において、本明細書に、置換皮膚移植片の増殖を促進させるための方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体に治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を投与することを含む方法を開示する。同様に、本明細書において、置換皮膚移植片の増殖を促進させるための方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体を治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物と接触させることを含む方法を開示する。
【０２２５】
別の態様において、本明細書に、組織再生誘導（ＧＴＲ）処置の状況において組織修復を促進させるための方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体に治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を投与することを含む方法を開示する。同様に、本明細書において、組織再生誘導（ＧＴＲ）処置の状況において組織修復を促進させるための方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体を治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物と接触させることを含む方法を開示する。
【０２２６】
別の態様において、本明細書に、被検体の貧血を処置するための方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および  治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を前記被検体に投与すること、または前記被検体と接触させることを含む方法を開示する。同様に、本明細書において、被検体の貧血を処置するための方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を前記被検体に投与すること、または前記被検体と接触させることを含む方法を開示する。
【０２２７】
別の態様において、本明細書に、被検体の貧血を調節するための方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体に治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を投与することを含む方法を開示する。同様に、本明細書において、被検体の貧血を調節するための方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体を治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物と接触させることを含む方法を開示する。
【０２２８】
別の態様において、本明細書に、被検体の貧血を予防するための方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体に治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物を投与することを含む方法を開示する。同様に、本明細書において、被検体の貧血を予防するための方法であって、それを必要とする被検体を特定すること、および前記被検体を治療有効量の少なくとも１種類の式Ｉ〜Ｖの化合物と接触させることを含む方法を開示する。
【０２２９】
本明細書において、内因性エリトロポイエチン（ＥＰＯ）のレベルを増大させるための方法を開示する。この方法は、インビボまたはインビトロで、例えば、細胞培養制御培地において使用され得る。また、本明細書において、不充分なＥＰＯレベルと関連している病状、またはＥＰＯの増加が有益であり得る病状（脳卒中患者の場合など）、貧血と関連している病状、および神経系の障害（例えば、パーキンソン病）を予防、治療または処置するために内因性ＥＰＯのレベルを増大させるための方法を開示する。ＥＰＯレベルの低下と関連している病状としては、貧血、急性または慢性腎疾患などの障害、糖尿病、癌、潰瘍、急性または慢性の感染症、例えば、ウイルス感染（ＨＩＶなど）、細菌感染、または寄生虫感染；炎症性障害、自己免疫疾患、悪性腫瘍、重症の外傷（例えば、熱傷）などが挙げられる。これらの病状は、一般的に被検体に貧血をもたらす。さらに、本明細書に開示した方法は、放射線療法、化学療法、透析または手術などの治療処置と関連する貧血を処置するために使用される。貧血と関連する障害の他の例としては、小球性貧血、低色素性貧血、再生不良性貧血などの障害に見られる異常なヘモグロビンおよび／または血液細胞レベルなどが挙げられる。
【０２３０】
本明細書に開示した方法は、予防処置またはある種の治療処置を受けている被検体において内因性ＥＰＯのレベルを増大させるために使用され得る。例としては、アジドチミジン（ジドブジン）または他の逆転写酵素阻害薬で処置されているＨＩＶに感染した貧血性被検体、定期的なシスプラチン含有もしくはシスプラチン無含有化学療法剤を受けている患者、または外科手術が予定されている貧血患者もしくは非貧血患者が挙げられる。内因性ＥＰＯのレベルを増大させる方法は、神経の損傷または神経組織の変性と関連しているＥＰＯに関連する病状、例えば限定されないが、脳卒中、外傷、癲癇、脊髄損傷、および神経変性障害を予防、予備処置または処置するために使用され得る。
【０２３１】
また、本明細書に開示した方法は、内因性ＥＰＯのレベルを増大させることにより、関節置換術などの手術が予定されている貧血患者もしくは非貧血患者の同種血輸血の必要性を低減させるため、または手術前の自己血採血を容易にするために使用され得る。このような方法により、限定されないが感染性疾患の伝染などの非自己血輸血と関連するリスクが低減され得る。
【０２３２】
本明細書に開示した方法はまた、身体能力を向上させるため、運動能力を改善するため、および有酸素コンディショニングを助長および強化するためにも使用され得る。このような方法は、例えば、アスリートがトレーニングを容易にするため、および軍事要員がエネルギーとスタミナを向上させるために使用され得る。
【０２３３】
本明細書に開示した方法は、培地中で処理した動物血清中およびインビトロで培養した細胞由来のインビボでの内因性エリトロポイエチンのレベル増大させるために使用され得る。腎臓はエリトロポイエチンの主なインビボ供給源であるが、他の器官（例えば、脳、肝臓および骨髄）も、エリトロポイエチンを産生するように刺激すると産生するようになり得る。本明細書に開示した方法は、種々の器官（例えば、脳、腎臓および肝臓）での内因性エリトロポイエチンの発現を増大させるために使用され得る。
【０２３４】
本明細書に開示した方法は、本明細書に開示した化合物によりインビボで処置された動物において細胞容積およびヘモグロビンレベルを増大させるために使用され得る。本明細書に開示した化合物の作用による血漿ＥＰＯ、細胞容積および血中ヘモグロビンレベルの増大は、投与された化合物の量に対して感受性である。したがって、本明細書に開示した化合物の均一で制御されたレベルの効果がもたらされるように治療レジメンを確立することが可能である。
【０２３５】
本明細書に開示した化合物で処置された動物において細胞容積および血中ヘモグロビンが増大すると、血液中を循環する未熟な血液細胞（網状赤血球）の増大がもたらされる。したがって、本明細書において、血液中網状赤血球レベルを増大させるための本明細書に開示した化合物の使用を開示する。
【０２３６】
実施例
【実施例１】
【０２３７】
［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸の合成
ａ）  ３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化チオニル（１５ｇ、２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に添加し、３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を溶解させ、４時間還流し、次いでエバポレートし、目的化合物３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５．１０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を得た。
【０２３８】
ｂ）  ３−ブロモメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２００ｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）をベンゼンに溶解させ、ＮＢＳ（０．１７３ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）および触媒量の過酸化ベンゾイルを添加し、３時間還流し、室温まで冷却させ、減圧下でエバポレートして溶媒を除去し、次いで、カラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物３−ブロモメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２４８ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を得た。
【０２３９】
ｃ）  ３−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
３−ブロモメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．６０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）をベンゼンに溶解させ、（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸メチルエステル（１．５６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８５３ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭ）、目的化合物（２．３０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を得た。
【０２４０】
ｄ）  ２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
３−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２９ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解させ、ドライアイス／アセトン浴内で冷却し、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（１０．３ｍｌ）を窒素の存在下で３０分間滴下し、次いで室温で２時間撹拌した。得られた反応液に１Ｎ  ＨＣｌを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いでエバポレートし、目的化合物（１．１２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を得た。
【０２４１】
ｅ）  ４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．９１７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１６ｍｌ）に溶解させ、塩化チオニル（０．２５ｍｌ）を添加し、室温で４時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、次いでジクロロメタンで抽出した。得られた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、目的化合物（０．９７４ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を得た。
【０２４２】
ｆ）  １−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．３８０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をベンゼンに溶解させ、ＮＣＳ（０．１９６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（３５．５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間還流し、減圧下でエバポレートして溶媒を除去し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、目的化合物（０．７３０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を得た。
【０２４３】
ｇ）  ［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（９５．０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を、０．５Ｍのナトリウムメトキシドのメタノール溶液（３６．５ｍｌ）に溶解させ、マイクロ波反応器内で１２０℃で１０分間反応させ、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、目的化合物（３１．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を得た。
【実施例２】
【０２４４】
［（７−ヒドロキシ−３−フェニル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）  ４−ブロモ−３−メチル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル
３−メチル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４８ｍｌ）に溶解させ、ＮＢＳ（２．８４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、目的化合物および生成物の混合物（１．５３ｇ）を得た。
【０２４５】
ｂ）  ４−ブロモ−３−ブロモメチル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル
先で調製した４−ブロモ−３−メチル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（１．５３ｇ）をベンゼン（２１ｍｌ）に溶解させ、ＮＢＳ（１．５１ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．２０６ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）を添加し、１５時間還流し、室温まで冷却させ、減圧下でエバポレートして溶媒を除去し、次いで、カラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−３−ブロモメチル−フラン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物（１．９６ｇ）を得た。
【０２４６】
ｃ）  ４−ブロモ−３−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−フラン−２−カルボン酸メチルエステル
４−ブロモ−３−ブロモメチル−フラン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物（１．９６ｇ）をベンゼン（２２ｍｌ）に溶解させ、（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸メチルエステル（２．１３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡＣ）、目的化合物４−ブロモ−３−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２３８ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）および３−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（１．２５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を得た。
【０２４７】
ｄ）  ３−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−４−フェニル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル
４−ブロモ−３−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１６０ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８５．２ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７．１ｍｇ、２１．０ｕｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１１．６ｍｇ、２１．０ｕｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（８１．６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ、１００℃で１５時間反応させ、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、３−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−４−フェニル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１０３ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を淡黄色油状物として得た。
【０２４８】
ｅ）  ５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
３−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−４−フェニル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１０３ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、ドライアイス／アセトン浴内で冷却し、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（０．４５２ｍｌ）を窒素の存在下で３０分間滴下し、次いで室温で２時間撹拌した。得られた反応液に１Ｎ  ＨＣｌを添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、目的化合物（７１．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を得た。
【０２４９】
ｆ）  ７−ヒドロキシ−３−フェニル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（７１．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタンに溶解させ、塩化チオニルを添加し、室温で３時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、次いでジクロロメタンで抽出した。得られた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、目的化合物（２７．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を得た。
【０２５０】
ｇ）  ［（７−ヒドロキシ−３−フェニル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−３−フェニル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（１０．９ｍｇ、４０．５ｕｍｏｌ）とグリシン（３０．４ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を、０．５Ｍのナトリウムメトキシドのメタノール溶液に溶解させ、ＣＥＭマイクロ波反応器内で１２０℃で１０分間反応させ、１Ｍ  ＨＣｌでオキシド化（ｏｘｉｄｉｆｙ）し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、目的化合物（１．２７ｍｇ、４．０７ｕｍｏｌ）を得た。
【実施例３】
【０２５１】
分析データ
上記の方法を用いて合成した最終目的化合物の分析データを以下に示す。
【０２５２】
［（４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ），７．４９（ｂｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝２８６．９（Ｍ＋Ｈ）
［（４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４３（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｂｓ，１Ｈ），８．１９２（ｂｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝３０３．０（Ｍ＋Ｈ）
［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９６（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）
［（７−ヒドロキシ−３−フェニル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｓ，２Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝３１３．１（Ｍ＋Ｈ）
［（４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），，８．２７（ｂｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ），７．４９（ｂｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）
［（４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４３（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），，８．５９（ｂｓ，１Ｈ），８．１９２（ｂｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）
［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９６（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）
［（７−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）
［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸添付
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），，８．７１（ｂｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｓ，２Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）
（Ｓ）−２−［（７−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１９（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）
［（４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）
［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）
［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−８−ニトロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０）．ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ）
３−（カルボキシメチル−カルバモイル）−１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−８−イル−アンモニウム
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７）、７．２１（ｑ，１Ｈ），４．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７）．ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）
［（１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３６（ｓ，１Ｈ），９．１２−９．０９（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）
（Ｓ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９７（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６９〜７．６５（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｑ，１Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）
（Ｓ）−２−［（１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１２（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．６７〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、４．６７（ｑ，１Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）
［（１−クロロ−８−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３），８．２６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５）．ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３９６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）
［（１−ベンゼンスルホニル−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６），３．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８）．ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）
［（１−ベンゼンスルホニル−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．２２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９），４．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７），３．７７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）
［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）
［（４−アミノ−１−ブロモ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１６（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８８（ｓ，１Ｈ），９．１０−９．０７（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）
［（１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），７．７２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０）．ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル］−アミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．４０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ０，７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル］−アミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．０４（ｓ，１Ｈ），９．１９−９．１５（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２０−９．１７（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−アミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１２（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０９（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸フェニルアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８５（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ベンジルアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１８−９．１５（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）
［（１−クロロ−８−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）
［（１−クロロ−８−ジエチルアミノ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６０〜３．４２（ｍ，４Ｈ）、１．２６〜１．１７（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）
［（８−アセチルアミノ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９８（ｂｒ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，２Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ、２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）
［（４−クロロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−ヒドロキシ−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８０（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｍ，１Ｈ），８．９８（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）
［（１−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）
［（１−クロロ−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １３．０９（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．，３Ｈｚ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９．３Ｈｚ），７．５９（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）
［（１−クロロ−９−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）
［（４−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）
［（４−ヒドロキシ−１−メチル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）
［ヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）
［（１−クロロ−４，８−ジヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０３（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ  ａｎｄ  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）
［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０３（ｓ，１Ｈ），１２．７８（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．３  Ｈｚ  ａｎｄ  ２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）
［（１−クロロ−８−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ  ａｎｄ  ０．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）
［（１−クロロ−８−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ  ａｎｄ  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２  Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）
［（１−クロロ−４．７−ジヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９−１２．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ  ａｎｄ  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）
［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２−１２．８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．３  Ｈｚ  ａｎｄ  ２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）
［（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２６（ｓ，１  Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）
［（１−クロロ−８−エチルアミノ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０１（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）
［（８−ベンゼンスルホニルアミノ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４３−９．２６（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．１，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）
［（８−ベンジルアミノ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４２−９．２５（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）
［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）
［（１−クロロ−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．９６（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４．５Ｈｚ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．７７（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）．ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）
［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−８−フェニルメタンスルホニル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．００（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１６（ｍ，５Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ）
［（１−クロロ−８−エタンスルホニル−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）
［（８−ベンゼンスルホニル−１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ）
［（８−ベンゼンスルフィニル−１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｂｒｓ，２Ｈ）
【実施例４】
【０２５３】
試験および投与
生物学的試験
本発明による化合物の生物学的活性は、任意の慣用的な既知の方法を用いて評価され得る。適当なアッセイは当該技術分野で広く知られている。以下のアッセイは例示の目的で示しており、なんら本発明の範囲を限定することを意図しない。本発明の化合物は、以下のアッセイの少なくとも１つにおいて活性を示す。
【０２５４】
ＨＩＦα安定化の細胞系アッセイ
種々の組織由来のヒト細胞を、それぞれ３５ｍｍの培養皿に播種し、標準的な培養培地（例えば、１０％ＦＢＳを補給したＤＭＥＭ）中、３７℃、２０％Ｏ２および５％ＣＯ２の条件下で培養した。その細胞層をクラスター状に増殖させ、培地をＯＰＴＩ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ  ＣＡ）と交換し、細胞層を２０％Ｏ２および５％ＣＯ２の条件下、３７℃で２４時間培養した。該化合物または０．０１３％ＤＭＳＯを現状の培地に添加し、次いで一晩培養した。
【０２５５】
培養後、培地を除去し、遠心分離し、後の解析（下記のＶＥＧＦおよびＥＰＯのアッセイを参照）のために保存した。細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、次いで、氷内に維持したまま、１ｍｌの１０ｍＭ  ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％ＩＧＥＰＡＬ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）およびプロテアーゼインヒビターミックス（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の溶液に１５分間溶解させた。細胞可溶化物を４℃で５分間、３，０００×ｇの回転速度で遠心分離し、細胞質ゾル画分（上清み）を収集した。核（ペレット）を、１００μｌの２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、４００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭジチオトレイトールおよびプロテアーゼミックス（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の溶液に再懸濁させて溶解させ、４℃で５分間、１３，０００×ｇの回転速度で遠心分離し、次いで、核タンパク質画分（上清み）を収集した。
【０２５６】
核画分をＨＩＦ−１αについて、ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥイムノアッセイ（Ｒ&Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ  ＭＮ）を製造業者の使用説明書に従って用いて解析した。
【０２５７】
ＨＩＦ−ＰＨ２（ＰＨＤ２）アッセイ
材料
ＨＩＦ−ＰＨ２（ＥＧＬＮ１）を大腸菌細胞から発現させ、２つのプロセス：Ｎｉ−アフィニティークロマトグラフィーカラムとサイズ排除クロマトグラフィーカラムを用いて精製した。
【０２５８】
ＨＩＦ−ＰＨ２（ＰＨＤ２）解析（蛍光偏光法）
ＨＩＦ  ＰＨ２インヒビターの活性を評価するため、まず遺伝子組換えによって過剰発現させ、次いで精製したＨＩＦ  ＰＨ２酵素を用いて酵素反応を行なった。最初に、２００ｎＭのＨＩＦ  ＰＨ２酵素を、５０ｎＭのペプチド基質（ＦＩＴＣ−ＡＣＡ−ＤＬＤＬＥＡＬＡＰＹＩＰＡＤＤＤＦＱＬＲ；配列番号：１）と、反応バッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ４０）中で反応させた。このとき、２ｍＭのアスコルビン酸と、５ｍＭのケトグルタル酸を１００μＭのＦｅＣｌ２とともに、またはＦｅＣｌ２なしで粗製酵素とともに使用した。試験対象濃度のＨＩＦ  ＰＨ２インヒビターを３０℃で１時間処理および反応させた。反応後、得られた反応生成物を９５℃で１分間で煮沸し、酵素反応を抑制した。
【０２５９】
基質においてプロリル水酸化が二次反応として起こるかどうかを調べるため、５００ｎＭのＧＳＴ−ＶＢＣ（ＧＳＴ−ＶＨＬ−Ｅｌｏｎｇｉｎ  Ｂ−Ｅｌｏｎｇｉｎ  Ｃ）タンパク質を、反応バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ４０）に添加し、ＧＳＴ−ＶＢＣ結合反応を室温で３０分間行なった。反応終了後、蛍光偏光を４８５ｎｍ／５３５ｎｍ（励起／発光）の波長で、Ｆｕｓｉｏｎ−ＦＰ（Ｐａｃｋａｒｄ）システムを用いることにより測定した。
【０２６０】
ＨＩＦ  ＰＨ２インヒビターで処理されていない試料の蛍光偏光の値を１００％対照として使用し、ＨＩＦ  ＰＨ２インヒビターの活性を、試験対象濃度のＨＩＦ  ＰＨ２インヒビターで処理された試料中に残留しているＨＩＦ  ＰＨ２酵素活性の割合として測定した。漸増濃度のＨＩＦ  ＰＨ２インヒビターで処理した後の残留ＨＩＦ  ＰＨ２酵素活性を測定し、ＨＩＦ  ＰＨ２インヒビターのＩＣ５０を計算し、次いで、対照と比べてＨＩＦ  ＰＨ２酵素活性の５０％が阻害される該インヒビターの濃度をＩＣ５０と決定した。ＩＣ５０のデータを表１に示す。
【０２６１】
【表１】
2010535855.tif 000025
2010535855.tif 000026
2010535855.tif 000027
【０２６２】
ヒトＥＰＯイムノアッセイ
肝細胞癌（Ｈｅｐ３Ｂ）組織（例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ  ＶＡ）参照）由来のヒト細胞を、３７℃、２０％Ｏ２、５％ＣＯ２で、ＤＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ）＋１０％ＦＢＳ、４．５ｇ／Ｌ  Ｄ−グルコース；Ｌ−グルタミン酸および１１０ｍｇ／Ｌピルビン酸ナトリウム中で培養した。９６ウェルプレートに４×１０４  ＨＥＰ３Ｂ細胞／ウェルを播種した。培地を除去し、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳと交換した。該化合物をウェルに１μＭ〜１００μＭ濃度の濃度で添加し、２４時間インキュベーションした。細胞培養培地を回収し、ＥＰＯの濃度を、Ｈｕｍａｎ  Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ  Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＩＶＤ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ（Ｒ&Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）をベンチトップアッセイに関する製造業者の使用説明書に従って用いて測定した。未加工データおよび対照（１００μＭ）との比較の両方を含む結果を表２に示す。
【０２６３】
【表２】
2010535855.tif 000028
【０２６４】
ＶＥＧＦおよびＥＰＯレポーターの細胞系アッセイ
ルシフェラーゼアッセイを使用し、細胞内のＥＰＯ遺伝子およびＶＥＧＦ遺伝子の転写量の変化を調べた。ルシフェラーゼアッセイでは、まず、ヒトＨＩＦ１α遺伝子を動物細胞発現ベクターｐＦｌａｇ−ＣＭＶ内にクローニングしてｐＦｌａｇ−ＨＩＦ１αベクターを作製し、次いで、ＥＰＯ遺伝子の３’−エンハンサードメインの低酸素応答性エレメント（ＨＲＥ）配列をルシフェラーゼ遺伝子とＴＫプロモーター遺伝子の上流にクローニングし、ｐＥＰＯ  ＨＲＥ−Ｌｕｃ発現ベクターを作製した。また、ＶＥＧＦ遺伝子のプロモーターとルシフェラーゼドメインをｐＧＬ３基本ベクター内にクローニングし、ｐＶＥＧＦ−Ｌｕｃ発現ベクターを作製した。ＨｅＬａ細胞を培地皿内で種培養し、約７０〜８０％の密度まで１日培養した後、ＨｅＬａ細胞を使用した。ＨｅＬａ細胞を、作製した各ｐＥＰＯ  ＨＲＥ−ＬｕｃおよびｐＶＥＧＦ−Ｌｕｃ発現ベクターで、ｐＦｌａｇ−ＨＩＦ１αおよびＲｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）とともに、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ  ＰＬＵＳ（商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ  ＣＡ）を用いることによりトランスフェクトした。トランスフェクションの３時間後、培地をＤＭＥＭ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン含有１０％ＦＢＳ（血清を補給）と交換した。このとき、培養細胞を、表示した濃度の各化合物で処理した。次いで、３７℃、２０％Ｏ２および５％ＣＯ２の条件下に維持したインキュベータ内で細胞を２４時間培養した。培養後、細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄した。細胞のルシフェラーゼ活性を、デュアルルシフェラーゼアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を用いて測定した。この解析の結果を表３に示す。
【０２６５】
【表３】
2010535855.tif 000029
2010535855.tif 000030
【配列表】
2010535855000001.xml
【国際調査報告】
2010535855.tif 000039
2010535855.tif 000040
2010535855.tif 000041