(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒは、水素、低級アルキル又はアミノであり；Ｘ−Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルコキシ）−もしくは−ＣＨ（ＯＨ）−であり、且つＹ−Ｒ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−ＣＨ（低級アルコキシ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（フェニル）−もしくは−Ｃ（低級アルキル）２−であるか；又はＸ−Ｒ１は、−ＮＨ−であり、且つＹ−Ｒ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−ＣＨ（低級アルコキシ）−、−ＣＨ（フェニル）−もしくは−Ｃ（低級アルキル）２−であり；Ａｒは、フェニル、ナフチル又はベンゾフラニルであり、それらの環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ジ−アルキルアミノ、モルホリニル、フェニル、ベンジルよりなる群から選択される１以上の置換基で、もしくはＯ−ベンジルで置換されている］で示される化合物又はその薬学的に好適な酸付加塩に関する。式（Ｉ）の化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有する。この化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠障害及び概日リズムの障害、ならびに心臓血管障害の処置のために使用しうる。
2010513373.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１０１】
2010513373.tif 000105
［式中、
Ｒは、水素、低級アルキル又はアミノであり；
Ｘ−Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルコキシ）−もしくは−ＣＨ（ＯＨ）−であり、且つ
Ｙ−Ｒ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−ＣＨ（低級アルコキシ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（フェニル）−もしくは−Ｃ（低級アルキル）２−であるか；又は
Ｘ−Ｒ１は、−ＮＨ−であり、且つ
Ｙ−Ｒ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−ＣＨ（低級アルコキシ）−、−ＣＨ（フェニル）−もしくは−Ｃ（低級アルキル）２−であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル又はベンゾフラニルであり、それらの環は、非置換であるか、あるいは、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ジ−アルキルアミノ、モルホリニル、フェニル、ベンジルよりなる群から選択される１以上の置換基で、又はＯ−ベンジルで置換されている］で示される化合物又は薬学的に好適な酸付加塩（ただし、
５−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール
５−（２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−フェニル−エタノール
５−（２，２−ジフェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−ｍ−トリル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（２，６−ジメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
５−（２−メチル−２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ｏ−トリルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（３−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジメチル−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール、及び
５−メチル−４−フェニルスルファニルメチル−１Ｈ−イミダゾールを除く）
【請求項２】
Ｘ−Ｒ１及びＹ−Ｒ２が、双方ともＣＨ２である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
化合物が、
４−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
５−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−ｍ−トリル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール、又は
４−［２−（２，６−ジメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｘ−Ｒ１がＣＨ２であり、且つＹ−Ｒ２が−ＣＨ（低級アルキル）である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、
４−（２−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール、又は
５−（２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｘ−Ｒ１がＣＨ２であり、且つＹ−Ｒ２がＯである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、
４−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
５−（ベンゾフラン−６−イルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ｏ−トリルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（３−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール、又は
４−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｘ−Ｒ１がＣＨ２であり、且つＹ−Ｒ２がＳである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
化合物が、
５−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１−イミダゾール
４−（４−クロロ−フェニルスルファニルメチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（ナフタレン−２−イルスルファニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール、又は
５−メチル−４−フェニルスルファニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項８記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化１０２】
2010513373.tif 000106
で示される化合物を、式Ｉ
【化１０３】
2010513373.tif 000107
（式中、定義は、上記のとおりである）で示される化合物へ脱保護すること、又は、
ｂ）式Ｖ：
【化１０４】
2010513373.tif 000108
で示される化合物を、式ＩＩ−１：
【化１０５】
2010513373.tif 000109
で示される化合物へ水素化し、次いで工程ａ）に従って、式Ｉ−１：
【化１０６】
2010513373.tif 000110
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりであり、Ｒ２は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシである）で示される化合物へ脱保護すること、又は、
ｃ）式ＩＸ：
【化１０７】
2010513373.tif 000111
で示される化合物を、式ＩＩ−２：
【化１０８】
2010513373.tif 000112
で示される化合物へアルキル化し、工程ａ）に従って、式Ｉ−２：
【化１０９】
2010513373.tif 000113
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ脱保護すること；又は、
ｄ）式ＸＩ：
【化１１０】
2010513373.tif 000114
で示される化合物と、式Ｘ：
【化１１１】
2010513373.tif 000115
で示される化合物を反応させて、式ＩＩ−３：
【化１１２】
2010513373.tif 000116
で示される化合物とし、工程ａ）に従って、式Ｉ−３：
【化１１３】
2010513373.tif 000117
（式中、定義は、上記のとおりである）で示される化合物へ脱保護すること、又は、
ｅ）式ＸＩＩ：
【化１１４】
2010513373.tif 000118
で示される化合物をアセトニトリルと反応させて、式ＸＩＩＩ：
【化１１５】
2010513373.tif 000119
で示される化合物とし、ヒドロキシ基を除去して、式Ｉ−４：
【化１１６】
2010513373.tif 000120
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物とすること、又は、
ｆ）式ＸＩＩＩ：
【化１１７】
2010513373.tif 000121
で示される化合物を、式ＸＩＶ：
【化１１８】
2010513373.tif 000122
で示される化合物と反応させて、式ＸＶ：
【化１１９】
2010513373.tif 000123
で示される化合物として、式Ｉ−５：
【化１２０】
2010513373.tif 000124
（式中、Ｒは、低級アルキルであり、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ脱保護すること、又は、
ｇ）式ＸＩ：
【化１２１】
2010513373.tif 000125
で示される化合物と、式Ｘ’：
【化１２２】
2010513373.tif 000126
で示される化合物を反応させて、式ＩＩ−４：
【化１２３】
2010513373.tif 000127
で示される化合物として、工程ａ）に従って、式Ｉ−６：
【化１２４】
2010513373.tif 000128
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ脱保護すること、又は、
ｈ）式ＩＩ−４：
【化１２５】
2010513373.tif 000129
で示される化合物を、式ＩＩ−５又はＩＩ−６：
【化１２６】
2010513373.tif 000130
で示される化合物へ酸化して、工程ａ）に従って、式Ｉ−７又はＩ−８：
【化１２７】
2010513373.tif 000131
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ脱保護すること；又は、
ｉ）式ＩＸＸ：
【化１２８】
2010513373.tif 000132
で示される化合物を、式ＩＩ−７：
【化１２９】
2010513373.tif 000133
で示される化合物へ還元して、工程ａ）に従って、式Ｉ−９：
【化１３０】
2010513373.tif 000134
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりであり、ＰＧは、一般的なＮ−保護基である）で示される化合物へ脱保護すること、
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法により、又は同等の方法により製造される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
式Ｉの及び
５−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール
５−（２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−フェニル−エタノール
５−（２，２−ジフェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−ｍ−トリル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（２，６−ジメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
５−（２−メチル−２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ｏ−トリルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（３−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジメチル−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール、及び
５−メチル−４−フェニルスルファニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
の１つ以上の化合物を含有する医薬。
【請求項１３】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠障害及び概日リズムの障害、ならびに心臓血管障害の処置のための、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
うつ病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１〜９に記載の１以上の化合物を含有する、請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠障害及び概日リズムの障害、ならびに心臓血管障害の処置のための医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物及び
５−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール
５−（２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−フェニル−エタノール
５−（２，２−ジフェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−ｍ−トリル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（２，６−ジメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
５−（２−メチル−２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ｏ−トリルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（３−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジメチル−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール、及び
５−メチル−４−フェニルスルファニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
の使用。
【請求項１６】
明細書中で先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１】
2010513373.tif 000003
［式中、
Ｒは、水素、低級アルキル又はアミノであり；
Ｘ−Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルコキシ）−もしくは−ＣＨ（ＯＨ）−であり、且つ
Ｙ−Ｒ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−ＣＨ（低級アルコキシ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（フェニル）−もしくは−Ｃ（低級アルキル）２−であるか；又は
Ｘ−Ｒ１は、−ＮＨ−であり、且つ
Ｙ−Ｒ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−ＣＨ（低級アルコキシ）−、−ＣＨ（フェニル）−もしくは−Ｃ（低級アルキル）２−であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル又はベンゾフラニルであり、それらの環は、非置換であるか、あるいは、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ジ−アルキルアミノ、モルホリニル、フェニル、ベンジルよりなる群から選択される１以上の置換基で、又はＯ−ベンジルで置換されている］で示される化合物又は薬学的に好適な酸付加塩（ただし、
５−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール
５−（２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−フェニル−エタノール
５−（２，２−ジフェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−ｍ−トリル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（２，６−ジメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
５−（２−メチル−２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ｏ−トリルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（３−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，６−ジメチル−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール、及び
５−メチル−４−フェニルスルファニルメチル−１Ｈ−イミダゾールを除く）に関する。
【０００３】
公知の化合物は、例えば、以下に示す参照文献に記載されているか、又は公共の化学ライブラリーに含まれている。
Ａ：  ５−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 94714-36-0）
Ｂ：  ５−（２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール（CAS 86347-25-3）
Ｃ：  １−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−フェニル−エタノール（CAS 79928-10-2）
Ｄ：  ５−（２，２−ジフェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール（CAS 102390-63-6）
Ｅ：  ４−（２−ｍ−トリル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール（CAS 79928-27-1）
Ｆ：  ４−［２−（２，６−ジメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール（CAS 79924-13-3）
Ｇ：  ４−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（CAS 527696-96-4）
Ｈ：  ５−（２−メチル−２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール（Beilstein Registry Number 4407995）
Ｉ：  ４−（２−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（CAS 27325-27-5）
Ｊ：  ４−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（CAS 401-45-6）
Ｋ：  ４−ｏ−トリルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 762177-70-8）
Ｌ：  ４−（３−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（CAS 802322-21-0）
Ｍ：  ４−（２，６−ジメチル−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（CAS 771450-63-6）
Ｎ：  ５−メチル−４−フェニルスルファニルメチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 700355-78-8）
【０００４】
本発明は、全てのラセミ混合物、全てのそれらの対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体を包含する。
【０００５】
更に、式Ｉの化合物の全ての互変異性形態もまた、本発明に包含される。
【０００６】
式Ｉの化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有する。この化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠障害及び概日リズムの障害、ならびに心臓血管障害の処置のために使用しうる。
【背景技術】
【０００７】
古典的な生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系において、神経伝達物質として重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び貯蔵ならびに放出後のそれらの分解及び再取り込みは、厳重に制御されている。生体アミンのレベルの不均衡は、多くの病的状態下での変容した脳機能の原因であることが知られている［２〜５］。内因性アミン化合物の第二のクラス、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝及び亜細胞局在に関して古典的な生体アミンと有意に重なり合う。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを包含し、それらは、哺乳類の神経系に、一般に、古典的な生体アミンよりも低いレベルで存在する［６］。
【０００８】
それらの制御不全は、統合失調症及びうつ病のような種々の精神病［７］及び注意欠陥多動性障害、片頭痛、パーキンソン病、薬物乱用及び摂食障害のような他の状態［８，９］に関連している。
【０００９】
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒト及び他の哺乳類のＣＮＳにおける解剖的に別個の高親和性ＴＡ結合部位に基づいて仮説が立てられてきたのみであった［１０，１１］。したがって、ＴＡの薬理学的な効果は、古典的な生体アミンの周知の機関を通して、それらの放出を開始させ、それらの再取り込みを阻害することにより、又はそれらの受容体システムと「交差反応する」ことにより、媒介されると思われていた［９，１２，１３］。この観点は、新規なＧＰＣＲファミリーのいくつかの構成員、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）の最近の同定と共に、有意に変更された［７，１４］。ヒトでは９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）があり、マウスでは１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）がある。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含まず（１つの例外として、ＴＡＡＲ２は１個のイントロンを含む）、同一の染色体セグメント上に互いに隣り合って位置している。受容体遺伝子の系統発生的関係は、詳細なＧＰＣＲ薬物団類似性比較及び薬理学的データのとおり、これらの受容体が３個の別々のサブファミリーを形成することを示唆している［７，１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトと齧歯類との間で高度に保存されている４個の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一のサブクラス中のものである。ＴＡは、Ｇαを通してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの制御不全は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の原因論に貢献することが示された。したがって、ＴＡＡＲ１リガンドは、これらの疾患の処置に高い活性を有する。
【００１０】
このため、微量アミン関連受容体についての知識を増やすことに広く関心がもたれている。
【００１１】
【表１】
2010513373.tif 000004
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、式Ｉの新規な化合物ならびに、微量アミン関連受容体への親和性に関連する疾患の処置用の医薬の製造のための式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩の使用、式Ｉの範囲内の新規な特定化合物、それらの製造、本発明に係る化合物に基づく医薬及びそれらの製造ならびに、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠障害及び概日リズムの障害、ならびに心臓血管障害のような疾病の抑制及び予防における式Ｉの化合物の使用である。
【００１３】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１４】
本明細書で使用する、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１５】
本明細書で使用する、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上で定義されたとおりであり、酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１６】
本明細書で使用する、用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられている、上で定義されたとおりのアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を意味する。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１８】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００１９】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｘ−Ｒ１及びＹ−Ｒ２が、双方ともＣＨ２であるものである。そのような化合物は、
４−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
５−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−ｍ−トリル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール、又は
４−［２−（２，６−ジメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
である。
【００２０】
更に好ましいものは、Ｘ−Ｒ１がＣＨ２であり、且つＹ−Ｒ２が−ＣＨ（低級アルキル）である化合物、例えば、以下の化合物：
４−（２−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール、又は
５−（２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
である。
【００２１】
更に好ましいものは、Ｘ−Ｒ１がＣＨ２であり、且つＹ−Ｒ２がＯである化合物、例えば、以下の化合物：
４−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
５−（ベンゾフラン−６−イルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ｏ−トリルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（３−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール、又は
４−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
である。
【００２２】
本発明の更なる実施態様は、Ｘ−Ｒ１がＣＨ２であり、且つＹ−Ｒ２がＳである式Ｉの化合物、例えば、以下の化合物：
５−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１−イミダゾール
４−（４−クロロ−フェニルスルファニルメチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（ナフタレン−２−イルスルファニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール、又は
５−メチル−４−フェニルスルファニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
である。
【００２３】
本発明の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当該技術において既知の方法、例えば、下記に記載の方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【００２４】
【化２】
2010513373.tif 000005
で示される化合物を、式Ｉ
【００２５】
【化３】
2010513373.tif 000006
（式中、定義は、上記のとおりである）で示される化合物へ脱保護すること、又は、
ｂ）式Ｖ：
【００２６】
【化４】
2010513373.tif 000007
で示される化合物を、式ＩＩ−１：
【００２７】
【化５】
2010513373.tif 000008
で示される化合物へ水素化して、工程ａ）に従って、式Ｉ−１：
【００２８】
【化６】
2010513373.tif 000009
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりであり、Ｒ２は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシである）で示される化合物へ脱保護すること、又は
ｃ）式ＩＸ：
【００２９】
【化７】
2010513373.tif 000010
で示される化合物を、式ＩＩ−２：
【００３０】
【化８】
2010513373.tif 000011
で示される化合物へアルキル化して、工程ａ）に従って、式Ｉ−２：
【００３１】
【化９】
2010513373.tif 000012
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ脱保護すること；又は、
ｄ）式ＸＩ：
【００３２】
【化１０】
2010513373.tif 000013
で示される化合物と、式Ｘ：
【００３３】
【化１１】
2010513373.tif 000014
で示される化合物を反応させて、式ＩＩ−３：
【００３４】
【化１２】
2010513373.tif 000015
で示される化合物として、工程ａ）に従って、式Ｉ−３：
【００３５】
【化１３】
2010513373.tif 000016
（式中、定義は、上記のとおりである）で示される化合物へ脱保護すること、又は、
ｅ）式ＸＩＩ：
【化１４】
2010513373.tif 000017
で示される化合物をアセトニトリルと反応させて、式ＸＩＩＩ：
【００３６】
【化１５】
2010513373.tif 000018
で示される化合物として、ヒドロキシ基を除去して、式Ｉ−４：
【００３７】
【化１６】
2010513373.tif 000019
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物とすること、又は、
ｆ）式ＸＩＩＩ：
【００３８】
【化１７】
2010513373.tif 000020
で示される化合物を、式ＸＩＶ：
【００３９】
【化１８】
2010513373.tif 000021
で示される化合物と反応させて、式ＸＶ：
【００４０】
【化１９】
2010513373.tif 000022
で示される化合物として、式Ｉ−５：
【００４１】
【化２０】
2010513373.tif 000023
（式中、Ｒは、低級アルキルであり、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ脱保護すること、又は
ｇ）式ＸＩ：
【００４２】
【化２１】
2010513373.tif 000024
で示される化合物と、式Ｘ’：
【００４３】
【化２２】
2010513373.tif 000025
で示される化合物を反応させて、式ＩＩ−４：
【００４４】
【化２３】
2010513373.tif 000026
で示される化合物として、工程ａ）に従って、式Ｉ−６：
【００４５】
【化２４】
2010513373.tif 000027
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ脱保護すること、又は、
ｈ）式ＩＩ−４：
【００４６】
【化２５】
2010513373.tif 000028
で示される化合物を、式ＩＩ−５又はＩＩ−６：
【００４７】
【化２６】
2010513373.tif 000029
で示される化合物へ酸化して、工程ａ）に従って、式Ｉ−７又はＩ−８：
【００４８】
【化２７】
2010513373.tif 000030
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ脱保護すること；又は、
ｉ）式ＩＸＸ：
【００４９】
【化２８】
2010513373.tif 000031
で示される化合物を、式ＩＩ−７：
【００５０】
【化２９】
2010513373.tif 000032
で示される化合物へ還元して、工程ａ）に従って、式Ｉ−９：
【００５１】
【化３０】
2010513373.tif 000033
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりであり、ＰＧは、一般的なＮ−保護基である）で示される化合物へ脱保護すること、
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法により製造することができる。
【００５２】
式Ｉの化合物は、上記の方法の変形例及び以下のスキーム１〜７に従って製造しうる。出発物質は、市販されているか、そうでない場合には化学文献に公知であるか、又はこの技術分野で周知の方法に従って調製しうる。
【００５３】
手順Ａ
Ｃ−Ｃ結合化合物の合成
【００５４】
【化３１】
2010513373.tif 000034
【００５５】
Ｒ２は、低級アルキル又は水素である。
【００５６】
工程Ａ：式ＩＩＩのアルデヒド又はケトンと（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）リン酸ジエチルエステル（ＩＶ）との間のウィッティヒ反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン又はこれらの混合物のような溶媒中、−７８℃〜８０℃の温度で、１５分〜８時間、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡなどの塩基を使用し、適切ならば、イリド生成用のクラウンエーテルを場合により添加し、次いで、同一の溶媒中、０℃〜８０℃の温度で、１〜２４時間、イリドをカルボニル化合物と縮合することにより達成することができる。あるいは、−７８℃〜８０℃の温度で、イリドを予め形成することなく、塩基、カルボニル化合物及び場合によるクラウンエーテルを反応混合物に同時に加えることができる。アリールケトンとの反応の好ましい条件は、塩基としてＫＯｔＢｕ及び溶媒としてＴＨＦを使用し、ホスホン酸エステルを室温で１５分間反応させる、室温でのイリド形成と、次いで、８０℃で一晩のカルボニル成分との縮合である。ベンズアルデヒドに対する好ましい条件は、カルボニル化合物の存在下に、塩基としてＫＯｔＢｕ及び溶媒としてＴＨＦを使用する、８０℃、一晩でのイリド形成である。
【００５７】
工程Ｂ：式Ｖのアルケンの還元は、常圧もしくは加圧下の水素での水素化により、又はＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦもしくはこれらの混合物のような溶媒中、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃもしくはラネーニッケルなどの触媒での水素源としてのギ酸アンモニウムもしくはシクロヘキサジエンを用いる移動水素化により達成することができる。あるいは、アルケンの還元は、ＭｅＯＨ中のＭｇにより又はＴＨＦもしくはジエチルエーテル中のＬｉＡｌＨ４により達成することができる。三置換アルケンについての好ましい手順は、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを用いる、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中での常圧での水素化である。二置換アルケンについての好ましい手順は、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを用いる、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ＡｃＯＨ中での常圧での水素化である。双方の条件は、トリチル保護基の部分的な損失をもたらしうる。この場合、保護及び非保護生成物の混合物は、直接、条件Ｃに付される。
【００５８】
工程Ｃ：トリチル基の開裂は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、０〜６０℃で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４などの鉱酸、又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸で行なうことができる。
【００５９】
好ましい条件は、還流下、１〜３時間のＥｔＯＨ中の２N ＨＣｌである。
【００６０】
手順Ｂ
イミダゾールに対してα位にアルコキシ置換基を有するＣ−Ｃ結合化合物の合成
【００６１】
【化３２】
2010513373.tif 000035
【００６２】
工程Ａ：２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチル−アミド（ＶＩＩ）のホルミル化は、−７８℃〜４０℃で、ＴＨＦ又はジエチルエーテルのような溶媒中、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ又はｔ−ＢｕＬｉなどの強塩基及び、場合によりテトラメチルエチレンジアミン又はペンタメチルジエチレントリアミンなどの添加剤で脱プロトン化し、続いて、−７８℃〜室温で１〜２４時間、ＤＭＦのようなホルミル化求電子剤でアニオンをクエンチすることにより行なうことができる。
【００６３】
好ましい条件は、−７８℃で１０分間のｎ−ＢｕＬｉでの脱プロトン化と、その後の−７８℃で２時間のＤＭＦとの反応である。
【００６４】
工程Ｂ：保護されたホルミルイミダゾール（ＶＩＩ）の塩化もしくは臭化アリールマグネシウム（ＶＩＩＩ）とのグリニャール反応は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ又はベンゼンのような溶媒中のグリニャール試薬の溶液（市販されているか、又は塩化もしくは臭化ベンジル及びＭｇから標準的方法で調製）を、−２０℃〜室温で先に記載の溶媒の一つの中のアルデヒドの溶液に添加し、２つの成分を室温〜還流温度で１〜２４時間反応させることにより行なうことができる。
【００６５】
好ましい条件は、ジエチルエーテル中のグリニャール試薬を、室温でＴＨＦ中のアルデヒドの溶液に添加し、室温で一晩反応させることである。
【００６６】
工程Ｃ：式ＩＸのアルコールのアルキル化は、−７８℃〜室温で、３０分〜２時間、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン又は１，２−ジメトキシエタンのような好適な溶媒中で相間移動触媒（テトラアルキルアンモニウム塩）の存在下、ヒドロキシル基をＮａＨ、ＫＨ，ｎ−ＢｕＬｉ、ＫＯｔＢｕ、ＫＯＨ又は水性ＮａＯＨ及びＫＯＨなどの塩基で脱プロトン化し、続いてハロゲン化アルキルを添加することにより行なうことができる。
【００６７】
好ましい条件は、室温で１時間のＴＨＦ中のＮａＨでの脱プロトン化、及び室温で一晩のヨウ化アルキルでのアルキル化である。
【００６８】
工程Ｄ：双方の保護基（ＩＩ−２）の同時開裂は、室温〜還流温度で１〜２４時間、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ又はＴＨＦのような溶媒中で、ＨＣｌ、ＨＢｒ又はＨ２ＳＯ４などの鉱酸の存在下に行なうことができる。
【００６９】
好ましい条件は、還流下、１〜３時間のＥｔＯＨ中の２N ＨＣｌである。
【００７０】
手法Ｃ
Ｃ−Ｏ結合化合物の合成
【００７１】
【化３３】
2010513373.tif 000036
【００７２】
工程Ａ：４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（ＸＩ）での置換フェノールのアルキル化は、室温〜１２０℃で、１〜２４時間、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、トルエン、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨのような溶媒中のＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、水性ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＨ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ又はトリエチルアミンなどの塩基、及び場合により、適切な場合には、臭化テトラブチルアンモニウムのような相間移動触媒又はクラウンエーテル、ヨウ化テトラブチルアンモニウムもしくはヨウ化カリウムのような添加剤を使用して行なうことができる。
【００７３】
好ましい条件は、８０℃で５時間のＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３である。
【００７４】
工程Ｂ：トリチル基の開裂は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、０〜６０℃で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４などの無機酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸で行なうことができる。
【００７５】
好ましい条件は、還流下、１〜３時間のＥｔＯＨ中の２N ＨＣｌである。
【００７６】
手順Ｄ
Ｃ−Ｃ結合２−メチル−４−イミダゾールの合成
【００７７】
【化３４】
2010513373.tif 000037
【００７８】
アリール−１−ブテン（ＸＩＩ）のような適切なオレフィンを、Scheinbaumら（Tetrahedron Lett. 1971, p. 2205）に従って、低温で、アセトニトリルなどのニトリル及びフルオロホウ酸ニトロソニウムと反応させて、イミダゾール−Ｎ−オキシドを形成することができる。イミダゾール誘導体Ｉ−４を形成するために、ヒドロキシ官能性は、Tetrahedron Lett. 25, 1984, p. 1319中でLipshutzらが記述しているように、Ｒｅｄ−Ａｌ、チタン（ＩＩＩ）塩、水素化アルミニウムリチウムなどの種々の還元剤により除去することができる。
【００７９】
手順Ｅ
Ｃ−Ｃ結合２−アミノ−４−イミダゾールの合成
【００８０】
【化３５】
2010513373.tif 000038
【００８１】
式ＸＩＩＩのα−ブロモケトンを、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、アセチルグアニジン（ＸＩＶ）のような保護されたグアニジンと反応させ、続いて、アミノ基を脱保護することにより、２−アミノイミダゾールＩ−５が形成される。この脱保護は、例えば、酸又は塩基触媒加水分解により、アセチル基の場合には、最も好ましくは、水、アルコール又は水とアルコールの混合物のような極性溶媒中の塩酸での処理により行なうことができる。
【００８２】
手順Ｆ
Ｃ−Ｓ結合化合物の合成
【００８３】
【化３６】
2010513373.tif 000039
【００８４】
工程Ａ：４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（ＸＩ）での置換フェノール（Ｘ）のアルキル化は、室温〜１２０℃で、１〜２４時間、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、トルエン、ＥｔＯＨ、又はＭｅＯＨのような溶媒中のＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、水性ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＨ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ又はトリエチルアミンのような塩基を使用して、場合により、適切な場合には、臭化テトラブチルアンモニウムのような相間移動触媒又はクラウンエーテル、ヨウ化テトラブチルアンモニウムもしくはヨウ化カリウムのような添加剤を使用することにより行なうことができる。
【００８５】
好ましい条件は、８０℃で５時間のＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３である。
【００８６】
工程Ｂ：トリチル基の開裂は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、０〜６０℃で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４などの鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸で行なうことができる。
【００８７】
好ましい条件は、還流で１〜３時間のＥｔＯＨ中の２N ＨＣｌである。
【００８８】
工程Ｃ：チオエーテル（ＩＩ−４）の対応するスルホキシド（ＩＩ−５）への酸化は、０℃〜還流温度で、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、ＭｅＯＨのような溶媒中、ｍＣＰＢＡ、２−ヨードキシ安息香酸イソプロピル、オキソン又は過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤により行なうことができる。
【００８９】
好ましい条件は、０℃〜室温で１〜５時間の、ＣＨ２Ｃｌ２中の１当量のｍＣＰＢＡである。
【００９０】
工程Ｄ：チオエーテル（ＩＩ−４）の対応するスルホキシド（ＩＩ−６）への酸化は、０℃〜還流温度で、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ、アセトン、ＭｅＯＨのような溶媒中、ｍＣＰＢＡ、Ｈ２Ｏ２、オキソン又はウォルフラム酸ナトリウムのような酸化剤により行なうことができる。
【００９１】
好ましい条件は、０℃〜室温で、１〜５時間の、ＣＨ２Ｃｌ２中の２当量のｍＣＰＢＡである。
【００９２】
手順Ｅ
Ｃ−Ｎ結合化合物の合成
【００９３】
【化３７】
2010513373.tif 000040
【００９４】
工程Ａ：置換アリールカルボン酸（ＸＶＩ）と適切に保護された４−アミノ−イミダゾール化合物（ＸＶＩＩ）とのカップリングでアミド化合物（ＩＸＸ）を得ることは、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はジクロロメタンのような溶媒中で、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）もしくは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤、及びトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンなどの塩基を使用して行なうことができる。好適な窒素保護基として、tert−ブトキシカルバメート（ＢＯＣ）、トリチル、ジメチルアミノスルホニル及びトリメチルシリル−エチル（ＳＥＭ）が挙げられる。
【００９５】
好ましい条件は、４０℃で１６時間のＤＭＦ中のＴＢＴＵ及びエチルジイソプロピルアミンであり、好ましい保護基は、トリチルである。
【００９６】
工程Ｂ：置換アリールカルボン酸クロリド（ＸＶＩＩＩ）と適切に保護された４−アミノ−イミダゾール化合物（ＸＶＩＩ）とのカップリングでアミド化合物（ＩＸＸ）を得ることは、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はジクロロメタンのような溶媒中で、場合により、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒を使用し、ピリジン、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンなどの塩基を使用して行なうことができる。
【００９７】
好ましい条件は、室温で１時間のジクロロメタン中のトリエチルアミンであり、好ましい保護基は、トリチルである。
【００９８】
工程Ｃ：アミド（ＩＸＸ）のアミン（ＩＩ−７）への還元は、高温で、ジオキサン、エーテル又はテトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウムのような金属水素化物還元剤又はボラン−テトラヒドロフラン錯体のようなボラン試薬を使用して行なうことができる。
【００９９】
好ましい条件は、還流温度で１６時間のテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムである。
【０１００】
工程Ｄ：脱保護条件は、使用される保護基の性質に依存し、多くの方法が、当技術分野で周知である。
【０１０１】
トリチル保護基の場合、好ましい脱保護条件は、室温で１〜２時間のジオキサン中の４M 塩酸水溶液である。
【０１０２】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載の化合物及び中間体の単離及び精製は、所望ならば、任意の好適な分離又は精製手法、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取用低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手法の組み合わせにより行なうことができる。好適な分離及び単離手法の具体的な例証は、以下の本明細書における調製及び実施例を参照することにより得ることができる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手法も、当然に使用しうる。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
【０１０３】
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換しうる。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等での処理により行なうことができる。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどのような不活性有機溶媒に溶解し、同様な溶媒中で酸を加える。温度は、０℃〜５０℃の間に維持する。得られた塩は、自然に析出するか又は、より極性の低い溶媒で、溶媒から析出させうる。
【０１０４】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的に当量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等で処理することにより、対応する遊離塩基に変換しうる。
【０１０５】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用しうる付加塩は、有益な薬理学的な特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に良好な親和性を有することが見出されている。
【０１０６】
化合物は、以下に示される試験に従って検討した。
【０１０７】
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミドの構築及び安定的にトランスフェクトされた株細胞
発現プラスミドを構築するために、ヒト、ラット及びマウスＴＡＡＲ１のコード配列を、基本的にLindemannらが記述しているようにして、ゲノムＤＮＡから増幅した［１４］。エキスパンドハイフィデリティＰＣＲシステム（Expand High Fidelity PCR System）（Roche Diagnostics）を、１．５mM Ｍｇ２＋と共に使用し、精製したＰＣＲ生成物を、製造者の指示に従って、pCR2.1-TOPOクローニングベクター（Invitrogen）にクローン化した。ＰＣＲ生成物は、pIRESneo2ベクター（BD Clontech, Palo Alto, California）にサブクローン化し、発現ベクターは、株細胞に導入する前に配列検証した。
【０１０８】
ＨＥＫ２９３細胞（ATCC#CRL-1573）を、基本的にLindemann ら (2005)が記述しているようにして培養した。安定的にトランスフェクトされた株細胞を生成するために、ＨＥＫ２９３細胞を、製造者の指示に従って、Lipofectamine2000（Invitrogen）と共にＴＡＡＲコード配列（上記）を含有するpIRESneo2発現プラスミドでトランスフェクトし、トランスフェクションの２４時間後に、培養培地に１mg/ml G418（Sigma, Buchs, Switzerland）を補足した。約１０日間の培養期間の後、クローンを単離し、展開し、次いで、製造者が提供した非アセチル化ＥＩＡ手順に従って、cAMP Biotrak Enzymeイムノアッセエイ（ＥＩＡ）システム（Amersham）を用いて、微量アミン（全ての化合物は、Sigmaから購入）への応答性について試験した。１５継代に亘る培養期間の間、安定なＥＣ５０を示すモノクローナル株細胞を、全てのその後の試験に使用した。
【０１０９】
膜調製及び放射性リガンドの結合
コンフルエンスの細胞を、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まず、１０mM ＥＤＴＡを含有する氷冷リン酸緩衝塩水ですすぎ、１０００rpmで、４℃にて５分間遠心分離してペレット化した。次いで、ペレットを氷冷リン酸緩衝塩水で２回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素に浸漬することにより直ちに凍結し、使用するまで−８０℃で保存した。その後、細胞ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含む２０mlのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）、ｐＨ７．４中に懸濁し、Polytron (PT 3000, Kinematica)を用いて、１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを、４８，０００xgで、４℃にて３０分間遠心分離し、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含む２０mlのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）、ｐＨ７．４（緩衝液Ａ）中に再懸濁し、Polytronを用いて、１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。次いで、ホモジネートを、４８，０００xgで、４℃にて３０分間遠心分離し、ペレットを、２０mlの緩衝液Ａ中に再懸濁し、Polytronを用いて、１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。タンパク質濃度を、Pierce (Rockford, IL)の方法で決定した。その後、ホモジネートを、４８，０００xgで、４℃にて１０分間遠心分離し、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含むＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）、ｐＨ７．０（緩衝液Ｂ）中に再懸濁し、Polytronを用いて、１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。
【０１１０】
結合アッセイは、最終容積１mlで、４℃にて３０分間のインキュベーション時間で行った。放射性リガンド［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、計算されたＫｄ値の６０nMと等しい濃度で使用して、全添加放射性リガンド濃度の約０．１％で、全結合の約７０〜８０％を示す特異的結合の結合物を得た。非特異的結合は、適切な非標識リガンド（１０μM）の存在下に結合された［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として規定した。競合リガンドは、広範囲の濃度（１０pM〜３０μM）で試験した。アッセイにおける最終ジメチルスルホキシド濃度は２％であり、それは、放射性リガンド結合に影響を与えなかった。各々の実験は、２回ずつ行った。全てのインキュベーションは、UniFilter-96プレート（Packard Instrument Company）及びポリエチレンイミン０．３％中で少なくとも２時間予備浸漬したガラスフィルターＧＦ／Ｃを通しての高速濾過ならびにFiltermate 96 Cell Harvester（Packard Instrument Company）を用いることにより終了した。次いで、管とフィルターを、冷緩衝液Ｂの１mlアリコートで３回洗浄した。フィルターを乾燥せずに、Ultima gold（４５ml／ウェル、Packard Instrument Company）に浸漬し、結合放射能活性を、TopCount Microplate & Scintillation Counter(Packard Instrument Company)でカウントした。
【０１１１】
好ましい化合物は、ＴＡＡＲ１についてマウスで、下表に示されるように、＜０．１μMの範囲のＫｉ値（μM）を示す。
【０１１２】
【表２】
2010513373.tif 000041
【０１１３】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０１１４】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０１１５】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【０１１６】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、製剤化することを含む医薬の調製方法と同様に、本発明の目的である。
【０１１７】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、うつ病、精神異常、パーキンソン病、不安症及び注意欠如多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防である。
【０１１８】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０１１９】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目 成分                mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【０１２０】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１２１】
カプセルの処方
品目 成分                mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        −−−
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【０１２２】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１２３】
実験
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を制限するものではない。
【０１２４】
実施例１
４−（２−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  ４−（２−フェニル−ブタ−１−エニル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
【０１２５】
【化３８】
2010513373.tif 000042
【０１２６】
ＴＨＦ（２０ml）中の（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（１．２４ｇ；CAS 473659-21-1）の撹拌した溶液に、カリウムtert−ブチラート（３０１mg）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。室温で１５分撹拌した後、プロピオフェノン（０．３ml）を一度に加えた。混合物を８０℃に加熱し、その温度で撹拌を２日間続けた。凝集した懸濁液を室温に冷まし、固体を濾別して、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮すると、暗紫色で粘性の油状物が残った。これをＥｔＯＡｃに取り、ブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）により精製して、４−（２−フェニル−ブタ−１−エニル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２６９mg；十分に純粋でない）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４３．２（［Ｔｒｔ］＋）
【０１２７】
ｂ）  ４−（２−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１２８】
【化３９】
2010513373.tif 000043
【０１２９】
メタノール（５ml）及びジクロロメタン（２ml）中の４−（２−フェニル−ブタ−１−エニル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２６０mg）の撹拌した溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２６mg）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。次に混合物を、水素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、４−（２−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール（１８mg）を無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３０】
実施例２
４−（３−メチル−２−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  ４−（３−メチル−２−フェニル−ブタ−１−エニル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
【０１３１】
【化４０】
2010513373.tif 000044
【０１３２】
ＴＨＦ（２０ml）中の（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（９２１mg；CAS 473659-21-1）の撹拌した懸濁液に、カリウムtert−ブチラート（２４１mg）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。次に混合物を室温で１５分間撹拌し、イソブチロフェノン（０．２５ml）を一度に加えた。混合物（清澄な褐橙色の溶液）を、８０℃に２１時間加熱した。反応混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、４−（３−メチル−２−フェニル−ブタ−１−エニル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（９１mg；十分に純粋でない）を橙色で粘着性の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４３．２（［Ｔｒｔ］＋）
【０１３３】
ｂ）  ４−（３−メチル−２−フェニル−ブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
【０１３４】
【化４１】
2010513373.tif 000045
【０１３５】
メタノール（４ml）及びＣＨ２Ｃｌ２（１ml）中の４−（３−メチル−２−フェニル−ブタ−１−エニル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（８７mg）の撹拌した溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０mg）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。次に混合物を、水素雰囲気下、室温で３８時間撹拌した。触媒を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮するとオフホワイトで粘着性の固体の４−（３−メチル−２−フェニル−ブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（８２mg）が残り、それを次の工程にさらに精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４３．２（［Ｔｒｔ］＋）
【０１３６】
ｃ）  ４−（３−メチル−２−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１３７】
【化４２】
2010513373.tif 000046
【０１３８】
エタノール（２ml）中の４−（３−メチル−２−フェニル−ブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（８０mg）の撹拌した懸濁液に、２N ＨＣｌ（３ml）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物（懸濁液）を加熱還流（９０℃に達したときに清澄な明黄色の溶液に変わる）し、２時間３０分撹拌し、次に室温に冷まし、濃縮しすると、明褐色で粘着性の固体が残った。これをＨ２Ｏに取り、４N ＮａＯＨを加えてｐＨ＞１２に塩基性化した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８５：１５）により精製して、４−（３−メチル−２−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール（８mg）を無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３９】
実施例３
４−（３，３−ジメチル−２−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  ４−（３，３−ジメチル−２−フェニル−ブタ−１−エニル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
【０１４０】
【化４３】
2010513373.tif 000047
【０１４１】
ＴＨＦ（７．５ml）中の（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（３４１mg；CAS 473659-21-1）の撹拌した懸濁液に、カリウムtert−ブチラート（８３mg）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。次に混合物を室温で１５分間撹拌し、２，２−ジメチルプロピオフェノン（０．１ml）を一度に加えた。混合物（清澄な褐橙色の溶液）を８０℃に加熱し、その温度で撹拌を２４時間続けた。反応混合物をシリカゲルに直接吸着させた。生成物をクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６５：３５）により単離して、４−（３，３−ジメチル−２−フェニル−ブタ−１−エニル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１３５mg；十分に純粋でない）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４３．２（［Ｔｒｔ］＋）
【０１４２】
ｂ）  ４−（３，３−ジメチル−２−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１４３】
【化４４】
2010513373.tif 000048
【０１４４】
メタノール（５ml）及びジクロロメタン（１ml）中の４−（３，３−ジメチル−２−フェニル−ブタ−１−エニル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１２１mg）の撹拌した溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１２mg）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を水素雰囲気（バルーン）下で１７時間撹拌した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、４−（３，３−ジメチル−２−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール（２５mg）を無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４５】
実施例４
４−（１−メトキシ−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  ２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−ホルミル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０１４６】
【化４５】
2010513373.tif 000049
【０１４７】
ＴＨＦ（２０ml）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（１．０２ｇ；CAS 129378-52-5）の撹拌し、冷却した（−７８℃）溶液に、ブチルリチウム（３．３ml；ヘキサン類中１．６M 溶液）をアルゴン雰囲気下で１０分間かけて滴下した。３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１．３ml）を５分間かけて加え、混合物（清澄な明黄色の溶液）を−７８℃でさらに２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−ホルミル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（１．２２ｇ）を粘性で橙色の油状物として得て、それを次の反応工程にさらに精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４８】
ｂ）  ２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０１４９】
【化４６】
2010513373.tif 000050
【０１５０】
臭化ベンジル（４．１ml）を、ジエチルエーテル（１０ml）中のマグネシウム（１．０１ｇ）の撹拌した懸濁液に滴下した。激しい発熱反応が完了したら、上澄み液を固体からデカントし、冷蔵庫で保持して、使用に備えた。この溶液のアリコート（１ml）を、ＴＨＦ（５ml）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−ホルミル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（７２５mg）の冷却（０℃、氷浴）し、撹拌した溶液にアルゴン雰囲気下、室温で滴下した（発熱！）。添加が完了したら、撹拌を室温で一晩続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２５：７５）により精製して、２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（１６８mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５１】
ｃ）  ２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（１−メトキシ−２−フェニル−エチル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０１５２】
【化４７】
2010513373.tif 000051
【０１５３】
ＴＨＦ（５ml）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（１６０mg）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（１８mg；鉱油中５５％分散液）をアルゴン雰囲気下、室温で一度に加えた。室温で１時間撹拌した後、ＭｅＩ（０．０４ml）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６５：３５）により精製して、２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（１−メトキシ−２−フェニル−エチル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（１１１mg）を明黄色で粘性の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５４】
ｄ）  ４−（１−メトキシ−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１５５】
【化４８】
2010513373.tif 000052
【０１５６】
エタノール（３ml）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（１−メトキシ−２−フェニル−エチル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（１０５mg）の撹拌した懸濁液に、２N ＨＣｌ（３ml）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を３時間加熱還流した。混合物を室温に冷まし、濃縮すると明黄色の固体が残り、それをＨ２Ｏに取り、４N ＮａＯＨを加えることによりｐＨ１２にした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４：１で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、４−（１−メトキシ−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール（３８mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５７】
実施例５
４−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  ４−［２−（２−クロロ−フェニル）−ビニル］−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
【０１５８】
【化４９】
2010513373.tif 000053
【０１５９】
ＴＨＦ（７ml）中の（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（４４８mg；CAS 473659-21-1）の撹拌した懸濁液に、カリウムtert−ブチラート（１０９mg）及び２−クロロベンズアルデヒド（１１４mg）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物（清澄で褐橙色の溶液）を８０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）により精製して、４−［２−（２−クロロ−フェニル）−ビニル］−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（３２９mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４３．３（［Ｔｒｔ］＋）
【０１６０】
ｂ）  ４−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１６１】
【化５０】
2010513373.tif 000054
【０１６２】
エタノール（７ml）及びクロロホルム（３ml）中の４−［２−（２−クロロ−フェニル）−ビニル］−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（３２９mg）の撹拌した混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で酢酸（０．２ml）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（３０mg）を加えた。混合物を一晩水素化（周囲圧）した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。混合物を濃縮すると明褐色のガム状物が残った。この物質をエタノール（３ml）及び２N ＨＣｌ（３ml）に取り、３時間加熱還流した。次に、混合物を室温に冷まし、濃縮した。残留固体を１N ＮａＯＨ（１０ml）に取り、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４：１で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、４−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール（４４mg）を明褐色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６３】
実施例６
４−［２−（２−エチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１６４】
【化５１】
2010513373.tif 000055
【０１６５】
実施例５と同様にして、（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（CAS 473659-21-1）を２−エチルベンズアルデヒドと反応させ、次に４−［２−（２−エチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールに変換した。無色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６６】
実施例７
４−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１６７】
【化５２】
2010513373.tif 000056
【０１６８】
実施例５と同様にして、（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（CAS 473659-21-1）を２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと反応させ、次に４−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールに変換した。無色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６９】
実施例８
４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１７０】
【化５３】
2010513373.tif 000057
【０１７１】
実施例５と同様にして、（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（CAS 473659-21-1）を２−メトキシベンズアルデヒドと反応させ、次に４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールに変換した。無色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７２】
実施例９
｛２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
【０１７３】
【化５４】
2010513373.tif 000058
【０１７４】
実施例５と同様にして、（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（CAS 473659-21-1）を２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンズアルデヒドと反応させ、次に｛２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ジメチル−アミンに変換した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７５】
実施例１０
４−｛２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−モルホリン
【０１７６】
【化５５】
2010513373.tif 000059
【０１７７】
実施例５と同様にして、（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（CAS 473659-21-1）を２−モルホリノベンズアルデヒドと反応させ、次に４−｛２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−モルホリンに変換した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７８】
実施例１１
４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１７９】
【化５６】
2010513373.tif 000060
【０１８０】
実施例５と同様にして、（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（CAS 473659-21-1）を３−クロロベンズアルデヒドと反応させ、次に４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８１】
実施例１２
４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１８２】
【化５７】
2010513373.tif 000061
【０１８３】
実施例５と同様にして、（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（CAS 473659-21-1）を３−フルオロベンズアルデヒドと反応させ、次に４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８４】
実施例１３
４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１８５】
【化５８】
2010513373.tif 000062
【０１８６】
実施例５と同様にして、（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（CAS 473659-21-1）を３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと反応させ、次に４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールに変換した。オフホワイトで粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８７】
実施例１４
４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１８８】
【化５９】
2010513373.tif 000063
【０１８９】
実施例５と同様にして、（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（CAS 473659-21-1）を３−メトキシベンズアルデヒドと反応させ、次に４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９０】
実施例１５
４−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１９１】
【化６０】
2010513373.tif 000064
【０１９２】
実施例５と同様にして、（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（CAS 473659-21-1）を３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドと反応させ、次に４−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールに変換した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９３】
実施例１６
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１９４】
【化６１】
2010513373.tif 000065
【０１９５】
実施例５と同様にして、（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（CAS 473659-21-1）を４−クロロベンズアルデヒドと反応させ、次に４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９６】
実施例１７
４−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１９７】
【化６２】
2010513373.tif 000066
【０１９８】
実施例５と同様にして、（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（CAS 473659-21-1）を３，５−ジクロロベンズアルデヒドと反応させ、次に４−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９９】
実施例１８
２−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  ２−メチル−５−フェネチル−イミダゾール−１−オール
【０２００】
【化６３】
2010513373.tif 000067
【０２０１】
アセトニトリル（８ml）中のニトロソニウムテトラフルオロボラート（０．５６４ｇ、４．８３mmol）の溶液に、４−フェニル−１−ブテンを−３０℃で加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌し、次に水０．５mlを注意深く加えた。飽和塩化アンモニウム溶液を室温で加え、アセトニトリルを減圧下で蒸発させた。残留水溶液のｐＨを少量の水酸化ナトリウムで中性に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝９：１）を使用して精製し、オフホワイトの固体（０．２４５ｇ、１７％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２０２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０２】
ｂ）  ２−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール
【０２０３】
【化６４】
2010513373.tif 000068
【０２０４】
メタノール（３．５ml）中の２−メチル−５−フェネチル−イミダゾール−１−オール（０．２０ｇ、１．０mmol）の溶液に、塩化チタン（III）溶液（２．５ml、１５％）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。最初に飽和重炭酸ナトリウム溶液を、次に希水酸化ナトリウム溶液を加えて塩基性ｐＨにした。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）により精製して、白色の固体（０．１４mg、７５％）を得た；ＭＳ（ＥＩ）：１８６．１（Ｍ＋．）。
【０２０５】
実施例１９
５−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン
【０２０６】
【化６５】
2010513373.tif 000069
【０２０７】
ジメチルホルムアミド（７ml）中の１−アセチルグアニジン（１．３４ｇ、１３．２mmol）の溶液に、ジメチルホルムアミド（７ml）中の１−ブロモ−４−フェニル−ブタン−２−オン（１．５ｇ、６．６mmol）の溶液を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を加えると白色の固体が形成し、それを濾別し、酢酸エチル／ヘプタン（１：１）で洗浄した。減圧下で乾燥させた後、固体を濃塩酸（２ml）とメタノール（４ml）の混合物に溶解し、８５℃で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（カラム：Isolute（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２ Separtis製；溶離剤：酢酸エチル／メタノール＝１：１）により精製して、明黄色の固体（０．０６３mg、５％）を得た；ＭＳ（ＥＩ）：１８７．２（Ｍ＋．）。
【０２０８】
実施例２０
４−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  ４−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
【０２０９】
【化６６】
2010513373.tif 000070
【０２１０】
ＤＭＦ（５ml）中の４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（４００mg；CAS 103057-10-9）の撹拌した溶液に、２，３−ジクロロフェノール（２７３mg）及びＫ２ＣＯ３（３８５mg）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を８０℃に５時間加熱し、次に室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＮａＯＨで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、４−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（３６０mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４３．３（［Ｔｒｔ］＋）
【０２１１】
ｂ）  ４−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２１２】
【化６７】
2010513373.tif 000071
【０２１３】
エタノール（２ml）中の４−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１５０mg）の撹拌した懸濁液に、２N ＨＣｌ（３ml）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を６時間加熱還流し、次に濃縮するとオフホワイトの固体が残った。これを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に取り、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４：１で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４：１）により精製して、４−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（６５mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１４】
実施例２１
４−（２−エチル−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２１５】
【化６８】
2010513373.tif 000072
【０２１６】
実施例２１と同様にして、４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 103057-10-9）を２−エチルフェノールと反応させ、次に４−（２−エチル−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールに変換した。ロウ状でオフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１７】
実施例２２
４−（２−イソプロピル−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２１８】
【化６９】
2010513373.tif 000073
【０２１９】
実施例２０と同様にして、４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 103057-10-9）を２−イソプロピルフェノールと反応させ、次に４−（２−イソプロピル−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールに変換した。ロウ状でオフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２０】
実施例２３
４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２２１】
【化７０】
2010513373.tif 000074
【０２２２】
実施例２０と同様にして、４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 103057-10-9）を２−トリフルオロメチルフェノールと反応させ、次に４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールに変換した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２３】
実施例２４
４−（２−ベンジル−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２２４】
【化７１】
2010513373.tif 000075
【０２２５】
実施例２０と同様にして、４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 103057-10-9）を２−ベンジルフェノールと反応させ、次に４−（２−ベンジル−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールに変換した。ロウ状で白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２６】
実施例２５
４−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２２７】
【化７２】
2010513373.tif 000076
【０２２８】
実施例２０と同様にして、４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 103057-10-9）を２−メトキシフェノールと反応させ、次に４−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールに変換した。オフホワイトで無定形の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２９】
実施例２６
４−（２−イソプロポキシ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２３０】
【化７３】
2010513373.tif 000077
【０２３１】
実施例２０と同様にして、４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 103057-10-9）を２−イソプロポキシフェノールと反応させ、次に４−（２−イソプロポキシ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３２】
実施例２７
４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２３３】
【化７４】
2010513373.tif 000078
【０２３４】
実施例２０と同様にして、４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 103057-10-9）を２−トリフルオロメトキシフェノールと反応させ、次に４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３５】
実施例２８
４−（２−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  ４−（２−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
【０２３６】
【化７５】
2010513373.tif 000079
【０２３７】
実施例２０．ａと同様にして、４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 103057-10-9）を２−ベンジルオキシフェノールと反応させて、４−（２−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールを得た。黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３８】
ｂ）  ４−（２−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２３９】
【化７６】
2010513373.tif 000080
【０２４０】
ＭｅＯＨ（２ml）中の４−（２−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（３４mg）の溶液を、ＡｃＯＨ（０．１ml）で処理し、７０℃に５時間加熱した。混合物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１１mg）を無色で無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４１】
実施例２９
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェノール
【０２４２】
【化７７】
2010513373.tif 000081
【０２４３】
実施例２０．ｂに記載のような条件下で、４−（２−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（実施例２８．ａ）を２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェノールに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４４】
実施例３０
４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２４５】
【化７８】
2010513373.tif 000082
【０２４６】
実施例２０と同様にして、４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 103057-10-9）を３−トリフルオロメチルフェノールと反応させ、次に４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールに変換した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４７】
実施例３１
４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２４８】
【化７９】
2010513373.tif 000083
【０２４９】
実施例２０と同様にして、４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 103057-10-9）を３−トリフルオロメトキシフェノールと反応させ、次に４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールに変換した。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５０】
実施例３２
［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−ジメチル−アミン
【０２５１】
【化８０】
2010513373.tif 000084
【０２５２】
実施例２０と同様にして、４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 103057-10-9）を３−ジメチルアミノフェノールと反応させ、次に［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−ジメチル−アミンに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５３】
実施例３３
４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン
【０２５４】
【化８１】
2010513373.tif 000085
【０２５５】
実施例２０と同様にして、４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 103057-10-9）を３−モルホリノフェノールと反応させて、４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリンに変換した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５６】
実施例３４
４−（２，６−ジエチル−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２５７】
【化８２】
2010513373.tif 000086
【０２５８】
実施例２０と同様にして、４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 103057-10-9）を２，６−ジエチルフェノールと反応させて、４−（２，６−ジエチル−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールに変換した。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５９】
実施例３５
４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２６０】
【化８３】
2010513373.tif 000087
【０２６１】
実施例２０と同様にして、４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 103057-10-9）を２，３−ジフルオロフェノールと反応させて、４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールに変換した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６２】
実施例３６
４−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２６３】
【化８４】
2010513373.tif 000088
【０２６４】
実施例２０と同様にして、４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 103057-10-9）を３，４−ジクロロフェノールと反応させて、４−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールに変換した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６５】
実施例３７
４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２６６】
【化８５】
2010513373.tif 000089
【０２６７】
実施例２０と同様にして、４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 103057-10-9）を４−クロロ−３−フルオロフェノールと反応させて、４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールに変換した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６８】
実施例３８
４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２６９】
【化８６】
2010513373.tif 000090
【０２７０】
実施例２０と同様にして、４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 103057-10-9）を３，４−ジフルオロフェノールと反応させて、４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールに変換した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７１】
実施例３９
５−（ベンゾフラン−６−イルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２７２】
【化８７】
2010513373.tif 000091
【０２７３】
実施例２０と同様にして、４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 103057-10-9）を６−ヒドロキシベンゾフランと反応させて、５−（ベンゾフラン−６−イルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールに変換した。
【０２７４】
実施例４０
４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２７５】
【化８８】
2010513373.tif 000092
【０２７６】
実施例２０と同様にして、４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 103057-10-9）を３−クロロ−５−フルオロフェノールと反応させて、４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールに変換した。オフホワイトで無定形の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７７】
実施例４１
５−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２７８】
【化８９】
2010513373.tif 000093
【０２７９】
実施例２０と同様にして、４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 103057-10-9）を４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノールと反応させて、５−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールに変換した。
【０２８０】
実施例４２
５−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１−イミダゾール
ａ）  ５−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１−トリチル−１−イミダゾール
【０２８１】
【化９０】
2010513373.tif 000094
【０２８２】
ＤＭＦ（１２ml）中の４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（６００mgｌ；CAS 103057-10-9）の溶液を、炭酸カリウム（５７８mg）及び２，３−ジクロロベンゼンチオール（４４９mg）でアルゴン雰囲気下、処理した。反応混合物を８０℃に５時間加熱し、次に室温に冷まし、水に取って、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、５−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１−トリチル−１−イミダゾール（５６４mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４３．３（［Ｔｒｔ］＋）
【０２８３】
ｂ）  ５−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１−イミダゾール
【０２８４】
【化９１】
2010513373.tif 000095
【０２８５】
実施例２０．ｂと同様にして、５−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１−トリチル−１−イミダゾールを５−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１−イミダゾールに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８６】
実施例４３
５−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルフィニルメチル）−１−イミダゾール
ａ）  ５−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルフィニルメチル）−１−トリチル−１−イミダゾール
【０２８７】
【化９２】
2010513373.tif 000096
【０２８８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中の５−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１−トリチル−１−イミダゾール（２５０mg；実施例４２．ａ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で０°に冷却し、メタ−クロロ過安息香酸（８６mg）で処理した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製して、５−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルフィニルメチル）−１−トリチル−１−イミダゾール（１２１mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８９】
ｂ）  ５−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルフィニルメチル）−１−イミダゾール
【０２９０】
【化９３】
2010513373.tif 000097
【０２９１】
実施例２０．ｂと同様にして、５−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルフィニルメチル）−１−トリチル−１−イミダゾールを５−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルフィニルメチル）−１−イミダゾールに変換した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２９２】
実施例４４
５−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２９３】
【化９４】
2010513373.tif 000098
【０２９４】
実施例４３と同様にしたが、最初の反応工程でメタ−クロロ過安息香酸の２当量を使用して、５−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１−トリチル−１−イミダゾール（２５０mg；実施例４２．ａ）を５−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルメチル）−１Ｈ−イミダゾールに変換した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２９５】
実施例４５
４−ベンゼンスルフィニルメチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【０２９６】
【化９５】
2010513373.tif 000099
【０２９７】
実施例４３と同様にして、ベンゼンチオールのアルキル化のために４−クロロメチル−５−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 106147-85-7）を使用して、標記化合物を調製した
【０２９８】
実施例４６
４−（４−クロロ−フェニルスルファニルメチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【０２９９】
【化９６】
2010513373.tif 000100
【０３００】
実施例４２と同様にして、４−クロロベンゼンチオールのアルキル化のために４−クロロメチル−５−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 106147-85-7）を使用して、標記化合物を調製した。
【０３０１】
実施例４７
４−（ナフタレン−２−イルスルファニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３０２】
【化９７】
2010513373.tif 000101
【０３０３】
標記化合物を、実施例４２と同様にしてナフタレン−２−チオールから出発して調製した。
【０３０４】
実施例４８ベンジル−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミン塩酸塩
ａ）  Ｎ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド
【０３０５】
【化９８】
2010513373.tif 000102
【０３０６】
ジクロロメタン（４ml）中の４−アミノ−１−トリチルイミダゾール（０．３０ｇ、０．９２mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．１９ml、１．３７mmol）及びベンゾイルクロリド（０．１３ml、１．１２mmol）を順次加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン  ０：１００〜１０：９０）により精製して、標記化合物を橙色の固体（０．３６ｇ、９２％）として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：４３０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０７】
ｂ）  ベンジル−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミン
【０３０８】
【化９９】
2010513373.tif 000103
【０３０９】
テトラヒドロフラン（１０ml）中のＮ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド（０．３６ｇ、０．８３mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．１６ｇ、４．１４mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷まし、水を滴下した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン  ０：１００〜１０：９０）により精製して、標記化合物を白色の固体（０．１５ｇ、４４％）として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：４１６．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１０】
ｃ）  ベンジル−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミン塩酸塩
【０３１１】
【化１００】
2010513373.tif 000104
【０３１２】
ベンジル−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミン（０．１５ｇ、０．３５mmol）を、ジオキサン（５ml）中の４M ＨＣｌの溶液に溶解した。混合物を室温で９０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をエーテルで粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の固体（７３mg、１００％）として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：１７４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１３】
実施例１〜４８の化合物は新規である。実施例Ａ〜Ｎの化合物は既知である。
【０３１４】
実施例Ａ〜Ｎ
加えて下記の既知の化合物を、上記の化合物と同様の手順を使用して、ＴＡＡＲ１アゴニストとして調製した：
Ａ：５−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 94714-36-0）
Ｂ：５−（２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール（CAS 86347-25-3）
Ｃ：１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−フェニル−エタノール（CAS 79928-10-2）
Ｄ：５−（２，２−ジフェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール（CAS 102390-63-6）
Ｅ：４−（２−ｍ−トリル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール（CAS 79928-27-1）
Ｆ：４−［２−（２，６−ジメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール（CAS 79924-13-3）
Ｇ：４−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（CAS 527696-96-4）
Ｈ：５−（２−メチル−２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール（Beilstein Registry Number 4407995）
Ｉ：４−（２−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（CAS 27325-27-5）
Ｊ：４−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（CAS 401-45-6）
Ｋ：４−ｏ−トリルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 762177-70-8）
Ｌ：４−（３−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（CAS 802322-21-0）
Ｍ：４−（２，６−ジメチル−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（CAS 771450-63-6）
Ｎ：５−メチル−４−フェニルスルファニルメチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS 700355-78-8）
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月5日(2009.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１０１】
2010513373.tif 000135
［式中、
Ｒは、水素、低級アルキル又はアミノであり；
Ｘ−Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルコキシ）−もしくは−ＣＨ（ＯＨ）−であり、且つ
Ｙ−Ｒ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−ＣＨ（低級アルコキシ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、もしくは−Ｃ（低級アルキル）２−であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル又はベンゾフラニルであり、それらの環は、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ジ−アルキルアミノ、モルホリニル、フェニル、ベンジルよりなる群から選択される１以上の置換基で、又はＯ−ベンジルで置換されている］で示される化合物又は薬学的に好適な酸付加塩の、
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、薬物乱用、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、又は体温ホメオスタシスの異常及び機能不全の処置のための医薬を製造するための使用。
【請求項２】
化合物が、
４−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
５−（２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
５−（ベンゾフラン−６−イルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−ｏ−トリルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（３−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
４−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
５−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１−イミダゾール
４−（４−クロロ−フェニルスルファニルメチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（ナフタレン−２−イルスルファニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール、又は
５−メチル−４−フェニルスルファニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
である、式Ｉの化合物。
【請求項３】
請求項２記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化１０２】
2010513373.tif 000136
で示される化合物を、式Ｉ
【化１０３】
2010513373.tif 000137
（式中、定義は、上記のとおりである）で示される化合物へ脱保護すること、又は、
ｂ）式Ｖ：
【化１０４】
2010513373.tif 000138
で示される化合物を、式ＩＩ−１：
【化１０５】
2010513373.tif 000139
で示される化合物へ水素化し、次いで工程ａ）に従って、式Ｉ−１：
【化１０６】
2010513373.tif 000140
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりであり、Ｒ２は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシである）で示される化合物へ脱保護すること、又は、
ｃ）式ＩＸ：
【化１０７】
2010513373.tif 000141
で示される化合物を、式ＩＩ−２：
【化１０８】
2010513373.tif 000142
で示される化合物へアルキル化し、工程ａ）に従って、式Ｉ−２：
【化１０９】
2010513373.tif 000143
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ脱保護すること；又は、
ｄ）式ＸＩ：
【化１１０】
2010513373.tif 000144
で示される化合物と、式Ｘ：
【化１１１】
2010513373.tif 000145
で示される化合物を反応させて、式ＩＩ−３：
【化１１２】
2010513373.tif 000146
で示される化合物とし、工程ａ）に従って、式Ｉ−３：
【化１１３】
2010513373.tif 000147
（式中、定義は、上記のとおりである）で示される化合物へ脱保護すること、又は、
ｅ）式ＸＩＩ：
【化１１４】
2010513373.tif 000148
で示される化合物をアセトニトリルと反応させて、式ＸＩＩＩ：
【化１１５】
2010513373.tif 000149
で示される化合物とし、ヒドロキシ基を除去して、式Ｉ−４：
【化１１６】
2010513373.tif 000150
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物とすること、又は、
ｆ）式ＸＩＩＩ：
【化１１７】
2010513373.tif 000151
で示される化合物を、式ＸＩＶ：
【化１１８】
2010513373.tif 000152
で示される化合物と反応させて、式ＸＶ：
【化１１９】
2010513373.tif 000153
で示される化合物として、式Ｉ−５：
【化１２０】
2010513373.tif 000154
（式中、Ｒは、低級アルキルであり、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ脱保護すること、又は、
ｇ）式ＸＩ：
【化１２１】
2010513373.tif 000155
で示される化合物と、式Ｘ’：
【化１２２】
2010513373.tif 000156
で示される化合物を反応させて、式ＩＩ−４：
【化１２３】
2010513373.tif 000157
で示される化合物として、工程ａ）に従って、式Ｉ−６：
【化１２４】
2010513373.tif 000158
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ脱保護すること、又は、
ｈ）式ＩＩ−４：
【化１２５】
2010513373.tif 000159
で示される化合物を、式ＩＩ−５又はＩＩ−６：
【化１２６】
2010513373.tif 000160
で示される化合物へ酸化して、工程ａ）に従って、式Ｉ−７又はＩ−８：
【化１２７】
2010513373.tif 000161
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ脱保護すること；
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法により製造される、請求項２の化合物。
【請求項５】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、薬物乱用、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、又は体温ホメオスタシスの異常及び機能不全の処置のための、請求項１及び２に記載の式Ｉの化合物を含む医薬。
【請求項６】
うつ病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
明細書中で先に記載の発明。
【国際調査報告】
2010513373.tif 000162
2010513373.tif 000163
2010513373.tif 000164
2010513373.tif 000165
2010513373.tif 000166
2010513373.tif 000167
2010513373.tif 000168
2010513373.tif 000169
2010513373.tif 000170