(57)【要約】  本発明は、ウルソデオキシコール酸を含む経口投与のための高用量多粒子の薬学的製剤、並びに前記組成物を製造する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４００〜３０００ｍｇのウルソデオキシコール酸またはその薬学的に許容される塩を単一投与量容器に含み、且つ前記ウルソデオキシコール酸を伴うコアとコーティングとを含む単一種類の粒子を含む多粒子の形態にある即時放出の経口用薬学的製剤。
【請求項２】
セルロースおよびその誘導体、糖およびその誘導体、デンプンおよびその誘導体、ポリビニルポロリドン、カルボマーまたはワックスからなる群より選択される少なくとも１の薬学的に許容される賦形剤を、更に、粒子コアに含む請求項１に記載の製剤であって、好ましくは前記薬学的に許容される賦形剤がクロスポビドンである製剤。
【請求項３】
請求項１または２に記載の製剤であって、各粒子におけるウルソデオキシコール酸の量が当該粒子コアの総重量に基づいて４０〜９０重量％である製剤。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の製剤であって、前記コーティングが、水溶性セルロースポリマー、アクリルコポリマー、ポリビニル誘導体からなる群より選択される薬剤を含み、好ましくは当該コーティングがヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはエチルセルロースである製剤。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の製剤であって、当該粒子のサイズが１０〜２０００μｍである製剤。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載の製剤であって、当該粒子コーティングが、当該粒子コアに基づいて１〜５０重量％、当該コアの重量に基づいて好ましくは３〜２０重量％、より好ましくは５〜１５重量％である製剤。
【請求項７】
請求項１に記載の即時放出製剤であって、単一投与量容器において４００〜３０００ｍｇのウルソデオキシコール酸を含み、前記ウルソデオキシコール酸およびクロスポビドンを含む粒子コアとヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む粒子コーティングを含む多粒子の形態にある製剤。
【請求項８】
ｉ）  ウルソデオキシコール酸と少なくとも１の薬学的に許容される賦形剤を混合して粒子を形成する工程と；
ｉｉ）  工程ｉにおいて得られた粒子をコーティング剤で被覆する工程と；
ｉｉｉ）  任意に、工程ｉｉで得られた被覆された粒子を単一投与量容器に充填する工程と
を具備する多粒子薬学的製剤を製造する方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記薬学的に許容される賦形剤がクロスポビドンであり、前記コーティング剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはエチルセルロースである方法。
【請求項１０】
原発性胆汁性肝硬変症の治療のための医薬の製造のためのウルソデオキシコール酸の使用であって、前記医薬が、４００〜３０００ｍｇのウルソデオキシコール酸またはその薬学的に許容される塩を含む単一投与量容器における多粒子の形態にある即時放出製剤である使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ウルソデオキシコール酸の高用量組成を含む薬学的製剤に関する。
【０００２】
特に、経口投与のためのウルソデオキシコール酸を伴う多粒子を高用量で含む即時放出製剤並びに前記組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）は胆汁酸であり、コレステロール胆石の溶解において長くから使用されており、これは未だに主要な適応症である。後に、長期使用が安全であり、原発性胆汁性肝硬変症（primary biliary cirrhosis (PBC)）に罹患した患者の治療においても有効であることが示された。それから、種々の研究が肝障害におけるウルソデオキシコール酸の有益な効果を示している。今日の臨床的慣習において、ＵＤＣＡは胆汁鬱滞性肝疾患の患者の治療における確定された役割を有する。ＵＤＣＡは、２０年以上に亘り臨床的慣習において使用され、典型的に５０ｍｇから、１５０ｍｇおよび３００ｍｇの錠剤並びに２５０ｍｇのカプセルの範囲の異なる力価を有する経口錠剤または経口カプセルの何れかとして市販されている。
【０００４】
このところ、高用量ＵＤＣＡ療法が、多くの胆汁鬱滞性肝疾患において通例の用量の治療よりも有効であり、且つ同等に安全であることが分かってきた。１日当たり１〜２グラムまでの高用量の処方箋への傾向に対して、現在使用可能な治療は、患者が一日当たり４〜８錠または代わりに４〜８カプセルを服用する必要があることを意味し、それ故現在使用可能な１回分の投薬量の力価がこの高用量療法のためには最適ではない。更に、目下使用可能な錠剤およびカプセル製剤は元から大きく、より高い用量の製剤は服用が非常に困難になってきている。それ故、そのような用量の療法は、高い率の患者を服薬尊守なしに導き、結果的に治療の失敗を導き得る。
【０００５】
更に、ＵＤＣＡは極度の苦味があり、多くの患者において食道逆流、吐き気および／または嘔吐を引き起こす。現在使用可能な固体経口投与に対して、前記苦味は、それぞれカプセルシェルまたはフィルムコーティングを有するカプセルおよび錠剤によりマスクされる。前記フィルムコーティングは製剤からの活性成分の放出の遅延を導く。
【０００６】
ＪＰ  ６２０９４４１は、異なる種類の顆粒、即ち、即時放出顆粒剤および緩徐放出顆粒剤、を含むウルソデオキシコール酸の長時間作用性製剤を開示する。
【０００７】
ＧＢ  ２０３６５５８も、即時に放出されるＵＤＣＡおよび遅延または遅滞された放出のＵＤＣＡを確立する延長期間に亘って活性成分を放出するＵＤＣＡ製剤を開示する。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
従って、本発明の目的は、高い一日投与量の投与を可能にするＵＤＣＡの即時放出製剤を提供することである。
【０００９】
本発明の更なるもう一つの目的は、マスクされた適切な味の製剤を提供することである。
【００１０】
本発明の更なる目的は適切な口当たりを有する製剤を提供することである。
【００１１】
本発明の目的は、驚くべきことに多粒子投与量形態として製造される約４００〜３０００ｍｇのＵＤＣＡの高ＵＤＣＡ投与量形態を提供することにより達成された。都合よくは、本多粒子ＵＤＣＡ投与量形態は、商業的に入手可能な錠剤およびカプセルと比較した場合に相対的に服用が容易である。非常に望ましくないＵＤＣＡの感覚受容性および胃の副作用のために、多粒子製剤の実質的な味のマスキングが必須である。適切な味をマスクされた製剤は、粒子コアにＵＤＣＡを含むコートされた粒子を含む製剤により提供できることが見出された。有利なことには、本製剤は１００〜２０００μｍのサイズを有し、そのために適切な口当たりを適用する粒子を含む。
【００１２】
本発明の更なる目的は、ＵＤＣＡの即時放出多粒子製剤を製造する方法を提供することである。この目的は、ウルソデオキシコール酸および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を混合して粒子を形成する工程を含む方法により達成された。引き続いて、得られた粒子はコーティング剤でコートされる。任意に、このようにコートされた粒子は単一用量の容器に充填される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
１つの側面に従うと、本発明は、単一投与量容器内の４００または６００〜３０００ｍｇのウルソデオキシコール酸またはその薬学的に許容される塩を含む多粒子の形態にあり、前記ウルソデオキシコール酸を伴うコアとコーティングを含む単一種類の粒子を含む即時放出経口用薬学的製剤に関する。
【００１４】
本発明の目的のために、用語「即時放出」は、少なくとも７５％の活性成分を６０分以内に溶解させること、好ましくは７５％の活性成分を４５分以内に溶解させること、より好ましくは７０％の活性成分を３０分以内に溶解させること（０．１％のＳＤＳを含むｐＨ８．０のリン酸バッファー中で、１００ｒｐｍの攪拌を伴う３７℃での操作されたＵＳＰパドルシステム）を包含する。本発明の即時放出多粒子製剤は、腸溶性コーティングを含まず、即ち、当該多粒子は胃酸耐性ではなく、胃において溶解が開始される。
【００１５】
用語「多粒子」は、当業者によって結晶、顆粒、球、ビーズ、ペレット、ミニペレット、ミニまたはマイクロ錠剤と適切に呼ばれ得るそれらの形態において独立した複数の粒子を包含する。本発明において、当該多粒子は複数の粒子を含み、前記粒子は活性成分を含み、前記粒子の各々がコーティングされている。本発明の多粒子は、１種類または単一種類の粒子を含むか、好ましくは１種類または単一種類の粒子からなる。１つまたは単一種類の粒子は、存在するＵＤＣＡが未コーティングである、または存在するＵＤＣＡの粒子がＵＤＣＡの異なる放出プロファイルを生じる異なる種類のコーティングを有していないの多粒子形態にある本即時放出経口用薬学的製剤にあることを意味する。従って、１または単一種類の粒子は、全ての存在するＵＤＣＡが同じ種類のコーティングでコートされて、ここで定義される通りのＵＤＣＡの即時放出を生じる。
【００１６】
本発明の目的のために、用語「容器」はサシェット（sachet）、スティックパック、ポーチ、バッグ、瓶などを包含する。本発明に従う容器は多粒子を含むために適切であるが、経口消費のために意図されず、それ故に前記容器は当該製剤の摂取前に取り除かれるべきである。従って、薬学的に許容されるカプセル、例えば、高ゼラチンカプセルは本発明の範囲からは排除される。
【００１７】
ここで使用される用語「単一投与量」は、一度に患者により服用されるべきことが意図されるＵＤＣＡの量を意味すると理解される。
【００１８】
好ましい態様に従うと、当該製剤は単一投与量においてウルソデオキシコール酸の重量で400mg、500 mg、600 mg、750 mg、800 mg、1000 mg、1200 mg、1500 mg、2000 mg、2500 mgまたは3000 mgの量を含む。前記量は、ＵＤＣＡの遊離酸として測定される。好ましくは、当該製剤は、サシェットまたはスティックパック中に含まれる。より好ましい側面において、当該量はサシェット当たり1000〜1500 mgのウルソデオキシコール酸である。
【００１９】
もう一つの態様に従うと、粒子におけるＵＤＣＡの割合は粒子コアの重量を基準に４０〜９０重量％である。１態様におて、好ましくは当該粒子におけるＵＤＣＡの割合は５０〜６０％である。また１つの態様においては好ましくは粒子中のＵＤＣＡの割合は６０〜８０％である。
【００２０】
更なるもう一つの態様に従うと、本発明は少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を当該粒子コアに更に含むＵＤＣＡ粒子に関する。個々で使用されるとき、用語薬学的に許容される賦形剤は、薬学的製剤を製造するために活性成分と組み合わせてよい何れかの物質をいい、結合剤、球体形成補助剤（spheronization aid）、希釈剤、崩壊補助剤（disintegration aid）、可溶化剤および流出補助剤などを含んでもよい。当業者は、賦形剤が複数の機能を有してもよく、それにより下に要約される賦形剤がそれらの示される機能に限定されると解釈されるべきではないことを知っている。使用される活性成分並びに賦形剤は微粉された形態で適切に使用されてもよい。
【００２１】
本発明の製剤において使用するための適切な結合剤は、これらに制限するものではないが、セルロースおよびその誘導体、糖およびその誘導体、デンプンおよびその誘導体、ポリビニルピロリドン、カルボマーおよびワックスを含む。
【００２２】
本発明の製剤において使用するための適切な球体形成補助剤は、これらに制限するものではないが、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、カオリン、デンプンおよびその誘導体、ワックス、クロスポビドン（crospovidone）、ペクチンまたはペクチン酸を含む。球体形成補助剤は、単独でまたは互いの組み合わせにおいて使用されてもよい。
【００２３】
もう一つの態様に従うと、粒子コアは、セルロースおよびその誘導体、糖およびその誘導体、デンプン及びその誘導体、ポリビニルピロリドン、カルボマー、ワックスまたはペクチンからなる群より選択される薬学的に許容される賦形剤を含み、好ましくは薬学的に許容される賦形剤はアルファ化修飾されたデンプンである。より好ましくは薬学的に許容される賦形剤はクロスポビドンである。
【００２４】
本発明のために、用語セルロースおよびその誘導体は、粉末化セルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロースを含む。
【００２５】
本発明のために、用語糖およびその誘導体は、スクロース、ラクトース、マンニトール、マルトース、マルトデキストリン、ソルビトールを含む。
【００２６】
本発明のために、用語デンプンおよびその誘導体は適切に天然デンプン（トウモロコシ、ジャガイモ、コメ、タピオカまたはコムギ由来）、アルファ化デンプン、高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピルデンプンおよびヒドロキシプロピルアルファ化デンプンを含んでよい。好ましくは、当該デンプンはアルファ化修飾デンプンであり、例えば、アミロースに富むデンプンの酵素による脱分枝により適切に得ることが可能である。例えば、アルファ化修飾デンプンは米国特許５２８１２７６に開示され、商用名ノベロース（Novelose（登録商標））３３０またはその薬学的等級の等価物（ナショナルスターチおよびケミカルカンパニー（National Starch and Chemical company））で商業的に入手可能である。
【００２７】
本発明の製剤に含まれるために適切な希釈剤は、セルロースおよびその誘導体、ラクトースおよび他の適切な糖誘導体、例えば、マンニトール、ソルビトールまたはリン酸カルシウムなどである。
【００２８】
本発明の製剤に含むために適切な崩壊補助剤はデンプンおよびその誘導体、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンである。本発明の製剤に含まれる可溶化剤は界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、脂肪酸の一価の金属塩、例えば、ステアリン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ひまし油誘導体、ポロキサマーおよびポリエチレングリコールなどである。
【００２９】
本発明の製剤に含まれる流出補助剤はコロイド状二酸化珪素およびステアリン酸マグネシウムである。
【００３０】
本発明の更なる態様におて、粒子コアは薬学的に許容される賦形剤としてセルロースおよびアルファ化修飾デンプンを含む。驚くべきことに、賦形剤のこの新規な組み合わせは、個々の賦形剤に比較して比較的により高い程度の球形度のペレットを生じ、その組み合わせての使用がより急速な崩壊時間を生ずる。
【００３１】
本発明は、コーティングされた粒子を含む多粒子薬学的製剤に関する。好ましくは、前記コーティングは水可溶性セルロースポリマー；アクリルコポリマー；ポリビニル誘導体からなる群より選択される薬剤を含む。適切には、水可溶性セルロースポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースおよびその誘導体であってよい。適切には、アクリルコポリマーはブチルメタクリレート−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー（１：２：１）；メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー（１：１）、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライドコポリマー（１：２：０．２）；エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライドコポリマー（２：０：１）からなる群より選択されてよい。ポリビニル誘導体は、適切にポリビニルアルコールであってよい。これらのポリマーまたはその組み合わせの幾つかはユードラジット（Eudragit(登録商標)、Degussa）、セピフィルム（Sepifilm(登録商標)、Seppic）、コリコート（Kollicoat(登録商標)、BasF Pharma）、オパドライ８５（Opadry 85、Colorcon）、シュアリース（Surelease(登録商標)、Colorcon）の商標の下で公知でもある。
【００３２】
より好ましくは、コーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはブチルメタクリレート−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー（１：２：１）、例えば、ユードラジット（Eudragit(登録商標) E (Degussa)）の商標の下で商業的に入手可能なものを含む。もう一つの側面において、本発明はコーティング、特に薬学的組成物のためのコーティング、好ましくは腸内、好ましくは経口、投与を意図するコーティングであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロースを含むコーティングを提供する。本発明の好ましい態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとエチルセルロースの割合は１：１，５〜２０（Ｗ／Ｗ）である。顕著に、この組み合わせは制御された放出コーティングが期待されるのに反して、直接放出コーティングを生じる。
【００３３】
適切には、粒子のコーティングにおいて、更なる化合物、例えば、可塑剤および／または抗接着剤も存在してもよい。適切な可塑剤は、トリエチルシトレート、グリセリルトリアセテート、ポリエチレングリコールであってよい。適切な抗接着剤はタルクおよび細粉化されたグリセリルモノステアレートを含む。驚くべきことに、本発明のコーティングは十分な味のマスキングを提供し、活性成分の即時放出を可能にするのと同時に許容可能な味を生じる。
【００３４】
もう一つの態様において、本発明は、単一投与量容器の形態中において４００または６００〜３０００ｍｇの前記ウルソデオキシコール酸を含む多粒子の形態にある即時放出経口用薬学的製剤であって、前記ウルソデオキシコール酸および修飾されたアルファ化デンプンを含む粒子コアとヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む粒子コーティングとを含む製剤に関する。
【００３５】
更なるもう一つの態様において、多粒子製剤は、コアおよびコーティングを含む粒子を含み、コーティングの量はコアの重量を基に１〜５０重量％である。コアの重量に基づいて好ましくは３〜２０重量％、より好ましくは４〜１８重量％、最も好ましくは５〜１５重量％である。
【００３６】
もう一つの態様において、本発明は更に甘味料および／または香味剤を含む多粒子薬学的製剤に関する。適切な甘味料は当該分野において公知であり、アスパルテーム、アセスルフェームカリウム（acesulfame potassium）、アリテーム（alitame）、スクラロース（sucralose）、スクロース、サッカロース、エリスリトール（eriythritol）、マンニトール、フルクトース、ソルビトール、キシリトール、マルイチトールおよびサッカリンを含んでよい。適切な香味剤は当該分野において公知であり、クエン酸、オレンジフレーバー、レモンフレーバー、バニラフレーバーを含んでよい。
【００３７】
他の態様に従うと、本発明は、更に唾液分泌促進剤（salivation enhancer）を含む製剤に関する。本発明に従う唾液分泌促進剤により、唾液分泌または口内給水効果（mouth watering effect）を生じる薬剤を意味する。適切な唾液分泌促進剤はクエン酸を含んでよい。
【００３８】
もう一つの態様において、本発明の製剤は、篩による分類で測定されたとき、10または100〜1000または2000μｍのサイズの粒子、好ましくは当該サイズは200〜1200μｍである。
【００３９】
もう一つの態様において、本発明の製剤は固体経口投与用形態にある。本発明の多粒子は好ましくは舌上に置かれることも可能であり、何れの液体の追加なく直接に嚥下されることも可能である。或いは、当該多粒子は水などの液体の存在において嚥下されることも可能である。
【００４０】
１側面において、本発明は、
ｉ．  ウルソデオキシコール酸と少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合して粒子を形成する工程；
ｉｉ．工程ｉで得られた前記粒子をコーティング剤で被覆する工程；
ｉｉｉ．任意に、工程ｉｉで得られた被覆された粒子を単一投与量容器に充填する工程；
を含む多粒子薬学的製剤を製造する方法に関する。
【００４１】
好ましくは、前記製造方法は、ウルソデオキシコール酸と少なくとも１の薬学的に許容される賦形剤を混合して粒子コアを形成する工程；続いて前記粒子コアをコーティングし、前記被覆された粒子を単一投与量容器に充填する工程を含む。
【００４２】
特定の態様において、当該多粒子は顆粒であり、前記顆粒は湿潤または乾燥顆粒化処理により製造され得る。湿潤顆粒化処理において、ＵＤＣＡは適切な希釈剤と混合されてよく、適切な結合溶液（binder solution）を使用して湿潤顆粒化されてよい。当該顆粒は、次に乾燥され必要なサイズに粉砕される。乾燥顆粒化の場合には、ＵＤＣＡは希釈剤と混合され、或いは乾燥結合剤と混合され、および圧縮（compacted）されてもよい。圧縮物は次に所望の粒子サイズに粉砕されてもよい。顆粒または球のの形成のための他の代替は、押出し−球形成（extrusion − spheronization）の方法による。
【００４３】
本発明の粒子がペレットである態様において、それらはウルソデオキシコール酸と少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合して顆粒を形成する工程；顆粒を生じる押出加工の工程；続く押出物を球形成し、ペレットを形成し、次にペレットを関する工程を含む方法に従って製造される。更なる他の好ましい態様において、ペレットまたは顆粒はマイクロ錠剤またはミニ錠剤に圧縮される。
【００４４】
その後に、コーティング剤を含む層が当該顆粒に適用される。
【００４５】
本発明のもう一つの態様において、香味剤が添加される。適切には、前記香味剤はコーティング層内に存在してもよく、個別の層として適用されてもよい。好ましくは香味剤はコーティングされた粒子と前記香味剤を含む乾燥粉末とを混合することにより適用される。
【００４６】
本発明の製剤は即時放出製剤である。１つの態様に従うと、多粒子製剤は６０分以内に少なくとも７５％が放出されるインビトロ放出プロファイルを有する。好ましくは７５が４５分以内に放出される。ｐＨ８．０リン酸バッファーと０，１％のＳＤＳ内でのＵＳＰパドルシステムを使用し、３７℃で１００ｒｐｍの攪拌を伴って操作されるモデルシステムにおいて測定される場合、より好ましくは７０％が３０分以内に放出される。本発明の好ましい態様において、８０％が３０分以内に放出される。より好ましくは、９０％が３０分以内に放出される。最も好ましくは、１００％のＵＤＣＡが２０分以内に放出される。
【００４７】
本発明の多粒子薬学的製剤は、単一投与量容器に充填される。前記単一投与量容器は１回の投与量に相当するＵＤＣＡを含む複数の粒子を含む。適切な容器はサシェット、スティックパックおよび当業者に公知の適切な充填用物を含む。本発明の多粒子製剤は、好ましくは水または他の流体との共投与の必要性を伴わずに患者に対して投与されてもよい。本発明の多粒子は、良好な口当たりを有し、容易に嚥下される。更に本発明の多粒子製剤はＵＤＣＡの苦味がマスクされて患者への許容が広かる粒子を含む。
【００４８】
本発明の更なる目的は、４００または５００または６００〜３０００ｍｇのウルソデオキシコール酸を含む単一投与量容器において多粒子の形態にある即時放出製剤の原発性胆汁性肝硬変症の治療のための医薬の製造のための使用を提供することである。
【００４９】
本発明は更に以下の例において説明されるが、これらの例は本発明の範囲を制限するものであるとは解釈されるべきではない。
【００５０】
［例１］
例１：ＵＤＣＡペレット製剤の製造
［ペレットの製造］
処方（バッチサイズ：５００ｇ）
API (UDCA)                   50 % (w/w, 乾燥質量)
HPMC (Methocel(登録商標)E15 LV)      5 % (w/w, 乾燥質量)
UNI-PURE(登録商標) EX starch        45 % (w/w, 乾燥質量) 
Water                        52 % (固体内容物を基礎に)。
【００５１】
５００グラムのペレットのバッチを、押出−球形成化により製造した。２５０グラムのＵＤＣＡ  ＡＰＩ、２５グラムのＨＰＭＣ（メトセルＥ１５、Methocel E15）および２２５グラムのユニピュアＥＸ−スターチ（Unipure EX-starch、National Starch and Chemical Company; Novelose(登録商標) 330としても知られる）を計量し、ハイシャーリングミキサー(high shear mixer)に移して、３分間混合した。水（２６０ｍｌ）を添加し、均質な湿潤塊を５分間ブレンディングすることにより製造した。
【００５２】
湿潤塊を押出機の送りチャンバーに移し、当該混合物を押出した。押出スクリーンの直径：６００μｍ。押出物を直接に球形成機に移した。球形成のスピードは８００ｒｐｍであり、球形成は３分後に停止した。球形成の後、ペレットを乾燥機で乾燥した。
【００５３】
コーティング前、ペレットは３００μｍよりも小さいサイズのペレットと８００μｍよりも大きいサイズのペレットが、篩により材料から排除された。４００グラムの未コーティングペレットがコーティングのために使用できる。
【００５４】
［コーティングされたペレットの製造］
オパドライＩＩ（Opadry II (Colorcon)）コーティング懸濁液がバニリン（vanillin）を含んで製造された。最初、バニリンは水にウルトラツラックスと共に分散された。この水を次にオパドライＩＩ粉末に対して添加し、コーティング溶液を４５分間の連続的な攪拌により製造した。コーティング溶液の固体含量は１５％であった。
【００５５】
篩にかけたペレットの４００グラムを、流動床においてオパドライＩＩ／バニリンコーティング懸濁液を用いてコーティングした。生成物温度は４０〜４５℃で維持し、スプレーガンを０．８ｍｍのノイズで操作し、噴霧空気圧を２ｂａｒｓで操作した。スプレー速度は４ｇ／分であった。５％固体のコーティング重量の増加が達成されたときに、コーティングが停止された。
【００５６】
得られたコートされたペレットは許容可能な味を有し、溶解試験が活性成分の放出が３０分以内で８０％よりも多いことを示す。
【００５７】
例２：ＵＤＣＡペレット製剤の製造
［ペレットの製造］
処方（バッチサイズ：５００ｇ）
API (UDCA)             69 % (w/w, 乾燥質量)
クロスポビドン(BASF)     20 % (w/w, 乾燥質量)
HPMC                  2 % (w/w, 乾燥質量)
微結晶性セルロース      5 % (w/w, 乾燥質量) 
ポリエチレングリコール  4 % (w/w, 乾燥質量)
水                      35 % (固体含量を基準に)。
【００５８】
５００グラムのペレットのバッチを例１に記載の通りの押出−球形成化により製造する。
【００５９】
［コーティングペレットの製造］
オパドライＩＩ（Opadry II (Colorcon)）コーティング懸濁液（２０％）とシュアリース（Surelease(登録商標) (Colorcon)）コーティング懸濁液（８０％）の混合物を調製した。
【００６０】
篩にかけたペレットの４００グラムを例１に記載の方法に従ってコーティングした。コーティング重量増が４％固体が達成された（coating weight gain of 4 % solids was reached）ときに、コーティングを停止した。
【００６１】
１０００ｍｇ活性成分に相当する複数の被覆ペレットをサシェットに充填した。
【００６２】
得られたコーティングペレットは許容可能な味を有し、溶解試験により、６０分以内に７５％よりも多くの活性成分が放出することが示される。
【国際調査報告】
2010524926.tif 000002
2010524926.tif 000003
2010524926.tif 000004