(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびヒスタミン３受容体に関係するかその影響を受ける中枢神経系障害を治療するためのその使用を提供する。    【化１】2010539180.tif 000126
2010539180.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2010539180.tif 000121
［式中、
Ｘ１は、（ＣＲ４Ｒ５）ｐ、ＣＯ、またはＯであり、
Ｘ２ａおよびＸ２ｂは、それぞれＨであるか、または一緒になって＝Ｏを形成しており、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、２、３または４であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、１、２または３であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、または各基とも任意選択で置換されているアルキルもしくはハロアルキル基であり、
Ｒ３は、ＮＲ６Ｒ７、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、但し、Ｘ１がＯであるとき、Ｒ３はＮＲ６Ｒ７以外でなければならず；Ｘ２ａおよびＸ２ｂが一緒になって＝Ｏを形成しており、ｐが０であるとき、Ｒ３は、キノキサリニル−２（１Ｈ）−オンまたは任意選択で置換されている１，３，４−オキサジアゾールにはならず；Ｘ２ａおよびＸ２ｂがＨであり、ｐが０であるとき、Ｒ３は、任意選択で置換されている１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンにはならず、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、または任意選択で置換されているアルキルもしくはシクロアルキル基であり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ６およびＲ７は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意選択で置換されている４〜７員環か、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意選択で置換されている二環式もしくは三環式の９〜１５員縮合芳香環系を形成していてもよい］または
その立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｘ１が（ＣＲ４Ｒ５）ｐまたはＯである、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｘ１が（ＣＲ４Ｒ５）ｐであり、ｐが０である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立にＨまたはメチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｘ２ａおよびＸ２ｂがそれぞれＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｘ２ａおよびＸ２ｂが一緒になって＝Ｏを形成している、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ３が、任意選択で置換されているアミノカルボニルフェニルもしくはシクロヘテロアルキルカルボニルフェニル基である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ３が、フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、ペルハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、ペルハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニルフェニル、シアノヘテロアリール、カルボキシフェニル、シクロアルキルアミノカルボニルフェニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルフェニル、アルキルアミノカルボニルフェニル、アルキシクロヘテロアルキルカルボニルフェニル、アミノカルボニルフェニル、アルキルアミノカルボニルヘテロアリール、シクロアルキルカルボニルフェニル、シアノフェニルアルコキシ、およびジヒドロイソキノリノンからなる群から選択される請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
式Ｉａの構造を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物
【化２】
2010539180.tif 000122
［式中、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキル基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意選択で置換されている４〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ１２は、Ｈ、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である］または
その立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ８がＨまたはハロゲンであり、Ｒ９がＣＯＮＲ１０Ｒ１１である、請求項９に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
ｍが０または１である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
ｎが２または３である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
ｑが１または２である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンゾニトリル、
６−フェニル−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（３−フルオロフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンゾニトリル、
２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（４−メトキシフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸メチル、
４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸メチル、
４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ベンゾニトリル、
３−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンゾニトリル、
４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンゾニトリル、
４−［１−オキソ−２−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンゾニトリル、
３−［１−オキソ−２−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンゾニトリル、
６−ピリジン−４−イル−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（４−フルオロフェニル）−２−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（４−フルオロフェニル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（２−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンゾニトリル、
４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンゾニトリル、
６−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ニコチノニトリル、
６−［（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］ニコチノニトリル、
４−［（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
５−［（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル、
６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−シクロペンチル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−メチル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−イソプロピル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
６−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−エトキシエチル）−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−イソプロピル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−メチル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
６−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−シクロペンチル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
６−（４−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（４−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−メチル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ベンズアミド、
Ｎ−イソプロピル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ベンズアミド、
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−７−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
Ｎ−メチル−４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
Ｎ−イソプロピル−４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
Ｎ−メチル−６−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ニコチンアミド、
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
６−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）イソインドリン−１−オン、
６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−［１−オキソ−２−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンゾニトリル、
２−（２−アゼパン−１−イルエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］安息香酸、
４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝安息香酸、
（Ｒ）−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ベンゾニトリル、
４−｛［（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル、
４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（２−チエニルメチル）ベンズアミド、
６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（２−フリルメチル）−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
６−｛４−［（３−メトキシピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−プロピルベンズアミド、
４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド、
６−［４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
６−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−エチル−４−［２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−メチル−４−［２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
６−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−［２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−メチル−４−［１−オキソ−２−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
６−（４−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−６，６’−ビイソキノリン−１，１’（２Ｈ，２’Ｈ）−ジオン、
６−（アゼパン−１−イルカルボニル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−シクロブチル−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−６−カルボキサミド、
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド、
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−Ｎ−ピリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド、
６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（４−フルオロフェニル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
６−（３−フルオロフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−（２−アゼパン−１−イルエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−エチル−３−フルオロ−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−５−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−イソインドリン−１−オン、
Ｎ−メチル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）ベンズアミド、
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−６−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（ピペリジン−１−イル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（ピペリジン−１−イル）−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−６−（ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（アゼパン−１−イル）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−メチル−２’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−６，６’−ビイソキノリン−１，１’（２Ｈ，２’Ｈ）−ジオン、
２−メチル−２’−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−６，６’−ビイソキノリン−１，１’（２Ｈ，２’Ｈ）−ジオン、
２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（イソインドリン−２−カルボニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（ピペリジン−１−カルボニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−６−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−６−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−４−（２−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
６−（４−（（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、および
（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
ヒスタミン３（Ｈ３）受容体に関係するかその影響を受ける認知障害の治療において使用するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記障害が神経変性障害である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記障害が、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、せん妄、健忘性障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、記憶障害、うつ病に関連する記憶障害、統合失調症、精神病性障害、パラノイア、躁うつ病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、失読症、発達障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ染色体症候群、実行機能の喪失、学習した情報の喪失、脳血管性認知症、認知機能低下、神経変性障害、ＨＩＶによって誘発される認知症、頭部外傷、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、Ｂｏｄｙ認知症、脳血管性認知症、手術手順によって誘発される認知機能不全、外傷性脳損傷、または脳卒中である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
前記障害が、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症、統合失調症における認知機能不全、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、またはうつ病からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
ヒスタミン３（Ｈ３）受容体に関係するかその影響を受ける認知障害を治療するための医薬の製造における請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
薬学的に許容できる担体と、有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
式Ｉの化合物
【化３】
2010539180.tif 000123
［式中、
Ｘ１は、（ＣＲ４Ｒ５）ｐ、ＣＯ、またはＯであり、
Ｘ２ａおよびＸ２ｂは、それぞれＨであるか、または一緒になって＝Ｏを形成しており、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、２、３または４であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、１、２または３であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、または各基とも任意選択で置換されているアルキルもしくはハロアルキル基であり、
Ｒ３は、ＮＲ６Ｒ７、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、但し、Ｘ１がＯであるとき、Ｒ３はＮＲ６Ｒ７以外でなければならず、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、または任意選択で置換されているアルキルもしくはシクロアルキル基であり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ６およびＲ７は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意選択で置換されている４〜７員環、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意選択で置換されている二環式もしくは三環式９〜１５員縮合芳香環系を形成していてもよい］または
その立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容できる塩の調製方法であって、
式ＩＩの化合物
【化４】
2010539180.tif 000124
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、ｍおよびｎは、式Ｉについて上述したとおりである］を、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下、場合により酸の存在下、場合により溶媒の存在下、式ＩＩＩのピロリジン
【化５】
2010539180.tif 000125
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについて上述したとおりである］と反応させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソキノリニルおよびイソインドリニル化合物、ヒスタミン３（Ｈ３）受容体のモジュレーションへのその使用、ならびにＨ３受容体に関係するかまたはその影響を受ける様々な中枢神経系障害の治療におけるその使用に関する。本発明はまた、アミノアルキルアゾール化合物を含む合成方法および医薬組成物も提供する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミン３（Ｈ３）受容体は、全種類がＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーの一員である４種のヒスタミン受容体サブタイプ（Ｈ１〜Ｈ４）の１種である。Ｈ３受容体は、大部分は中枢神経系で発現される。脳において、この受容体は、大脳皮質、海馬、線条体などの、学習および記憶と関連付けられる領域で見出される。
【０００３】
Ｈ３受容体は、自己受容体およびヘテロ受容体の両方として、ヒスタミンおよび他の神経伝達物質の放出を調節する働きをする。皮質内で、Ｈ３受容体は、皮質の介在ニューロンからのＧＡＢＡ放出を直接修正すると思われる。Ｈ３受容体への拮抗作用は、ＧＡＢＡ放出を減少させ、皮質のコリン作用性系統を脱抑制するものであり、アセチルコリンレベルを増大させる（Ｂａｃｃｉｏｔｔｉｎｉ，Ｌ．ら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１２４巻、２００１年、１８３〜１９４頁）。コリン作用性の神経伝達の直接的な調節に加え、Ｈ３受容体は、ドーパミン、セロトニン、およびノルエピネフリンの放出をモジュレートすることもわかっている（Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９巻、１９９８年、１７７〜１８３頁）。したがって、Ｈ３受容体の遮断によって、ヒスタミン、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリン、およびグルタミン酸を含めて、いくつかの神経伝達物質の濃度を上昇させることができ、したがって、多くの場合いくつもの神経伝達物質系を統合せざるを得ない認知過程をターゲットとすることへの手段が得られる。
【０００４】
Ｈ３作動薬は、対象認識、受動的回避（Ｂｌａｎｄｉｎａ，Ｐ．ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１１９巻（８）、１９９６年、１６５６〜１６６４頁）、社会的嗅覚記憶（Ｐｒａｓｔ，Ｈ．ら、第７３４巻、１９９６年、３１６〜３１８頁）などの様々な課題において記憶を弱めることが報告されているのに対し、Ｈ３拮抗薬は、薬理学的または遺伝的に生じた障害の救援策になることが報告されている。Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６１巻、１９９７年、３５５〜３６１頁；Ｍｅｇｕｒｏ，Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、第５０巻、１９９５年、３２１〜３２５頁；Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．ら、Ｂｅｈａｒｉｏｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１３１巻、２００２年、１５１〜１６１頁；およびＫｏｍａｔｅｒ，Ｖ．Ａ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１６７巻、２００３年、３６３〜３７２頁。
【０００５】
Ｈ３受容体は、睡眠−覚醒サイクルを調節する脳部位にヒスタミン作動性ニューロンと共局在しており、ヒスタミンの放出およびＣＮＳ中でのレベルをモジュレートするので、興奮状態および覚醒状態の制御、ならびに睡眠障害の治療のためのターゲットである。Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．第２５巻、６１８〜２５頁、２００４年。Ｒ−α−メチルヒスタミンなどの選択的なＨ３受容体作動薬を投与すると、ネコおよびげっ歯類において睡眠時間および徐波睡眠が増加し、モルモットでは鎮静が生じるのに対し、チオペラミドなどのＨ３拮抗薬は、ネコおよびラットにおいて覚醒を増進し、ラットにおいて徐波睡眠およびレム睡眠を減少させる。Ｍｏｎｔｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第２０５巻、２８３〜２８７頁、１９９１年、およびＥｓｂｅｎｓｈａｄｅら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ第６巻：７７〜８８頁、２００６年。
【０００６】
特にＡＤおよび認知症で広く認められる記憶固定および空間記憶障害についての研究から、Ｈ３拮抗薬のチオペラミドが早老症のマウスモデルならびに自然発症高血圧仔ラットにおいて想起を改善し、スコポラミンによる健忘症も予防することが明らかになっている。Ｍｅｇｕｒｏら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．第５０巻、３２１〜３２５頁、１９９５年、およびＨａｎｃｏｃｋら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ第１３巻、１２３７〜１２４８頁、２００４年。さらに、Ｈ３受容体ノックアウトマウスは、抑制性回避パラダイムにおいてスコポラミンの効果に非感受性であり、Ｈ３受容体によるコリン作動性機能のモジュレーションが記憶獲得において役割を果たすことの裏付けとなっている。Ｔｏｙｏｔａら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第６２巻、３８９〜３９７頁、２００２年。
【０００７】
社会的認知記憶の障害は、ＡＤにおいては明らかであるが、統合失調症およびＡＤＨＤにおける社会的認知障害にも関係がある可能性がある。Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ第６巻：７７〜８８頁、２００６年。社会的認知テストが使用されて、選択的なヒスタミン作用性作動薬の投与によって社会的記憶が強化される一方、ヒスタミン合成の阻害によって想起が混乱することがわかっている。Ｐｒａｓｔら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．第７３４巻、３１６〜３１８頁、１９９６年。特に、チオペラミドならびに他のいくつかのＨ３受容体拮抗薬は、認知強化効果をもたらすものであると考えられている。同文献。ＡＤ、ＡＤＨＤ、および統合失調症で広く認められる作業記憶の障害では、チオペラミドによって、スコポラミンによって生じた欠陥が逆転する。Ｂａｒｂｉｅｒら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１４３巻、６４９〜６６１頁、２００４年、およびＦｏｘら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第３０５巻、８９７〜９０８頁、２００３年。チオペラミド、シプロキシファン（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ）、およびＧＴ−２３３１は、すべてＨ３拮抗薬であるが、自然発症高血圧仔ラットにおいてＡＤＨＤに関連する衝動性を治療するのにも効果的である。Ｆｏｘら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．第１３１巻、１５１〜１６１頁、２００２年。
【０００８】
Ｈ３受容体は、十分に特徴付けられたパーキンソン病モデルである、６−ＯＨＤＡ（６−ヒドロキシドーパミン）によって障害を起こさせたラット脳における病的過程にも関与する。たとえば、Ｈ３受容体のｍＲＮＡ発現量および結合が増加すると、ドーパミンを枯渇させた線条体においてＧＡＢＡ作用性ニューロンの活性をモジュレートされ得る。Ａｎｉｃｈｔｃｈｉｋら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第１２巻（１１）、３８２３〜３８３２頁、２０００年。
【０００９】
行動に関連する精神病モデルであるメタンフェタミンによって誘発される過剰運動活動は、マウスにおいてシプロキシファン（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ）によって（Ｍｏｒｉｓｓｅｔら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第３００巻、６２１〜６２８頁、２００２年）、ならびに抗精神病薬のリスペリドンおよびＨ３受容体拮抗薬のＡＢＴ−２３９によって軽減することができる。Ｆｏｘら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第３１３巻、１７６〜１９０頁（２００５年）。チオペラミドなどのＨ３拮抗薬は、累積的な食物摂取、体重増加を減少させることもわかっており、抗うつ薬活性を有することが示唆される。Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅら、前掲書、およびＰｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ、第１４２巻（２）、２１５〜２２０頁、１９９９年。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、神経変性、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、精神病、うつ病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）／注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、肥満、睡眠障害などの疾患状態において認知能力を改善するためにＨ３受容体拮抗薬を使用することを支持する、意味のある神経解剖学的、神経化学的、薬理学的、および行動的データが存在するのである。
【００１１】
したがって、Ｈ３受容体の阻害剤である化合物は、Ｈ３受容体に関係するかその影響を受ける様々な中枢神経系障害の治療において潜在的な治療薬として使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式Ｉのイソキノリニルまたはイソインドリニル化合物
【００１３】
【化１】
2010539180.tif 000003
［式中、
Ｘ１は、（ＣＲ４Ｒ５）ｐ、ＣＯ、またはＯであり、
Ｘ２ａおよびＸ２ｂは、それぞれＨであるか、または一緒になって＝Ｏを形成しており、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、２、３または４であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、１、２または３であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、または各基とも任意選択で置換されているアルキルもしくはハロアルキル基であり、
Ｒ３は、ＮＲ６Ｒ７、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、但し、Ｘ１がＯであるとき、Ｒ３はＮＲ６Ｒ７以外でなければならず；Ｘ２ａおよびＸ２ｂが一緒になって＝Ｏを形成しており、ｐが０であるとき、Ｒ３は、キノキサリニル−２（１Ｈ）−オンまたは任意選択で置換されている１，３，４−オキサジアゾールにはならず；Ｘ２ａおよびＸ２ｂがＨであり、ｐが０であるとき、Ｒ３は、任意選択で置換されている１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンにはならず、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、または任意選択で置換されているアルキルもしくはシクロアルキル基であり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ６およびＲ７は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意選択で置換されている４〜７員環か、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意選択で置換されている二環式もしくは三環式の９〜１５員縮合芳香環系を形成していてもよい］または
その立体異性体もしくは薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００１４】
本発明はまた、ヒスタミン３受容体に関係するかその影響を受ける中枢神経系障害の治療処置に有用な方法および組成物も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶および認知機能の進行性の喪失を特徴とし、高齢者における認知症の最も一般的な原因である。ＡＤは、世界的に約１５００万〜２０００万人が罹患していると考えられている。ＡＤにおける治療の目標は、疾患過程を逆転させることに加えて、記憶および認知の喪失を改善し、または少なくとも遅らせること、ならびに軽度から中等度の疾患の患者において自立した機能を維持することである。ＡＤは、神経伝達物質の機能の数多くの欠陥を特徴とし（Ｍｏｌｌｅｒ，Ｈ−Ｊ．、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第９巻、１９９９年、Ｓ５３〜Ｓ５９頁）、ヒトにおけるさらなる死後調査では、脳ヒスタミンレベルの低下が、直接またはコリン作用性系統を介して、ＡＤに関連する認知機能低下の一因となり得ることが示唆されている（Ｐａｎｕｌａ，Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第８２巻、１９９８年、９９３〜９９７頁）。ヒスタミン３（Ｈ３）受容体拮抗薬は、薬理学的または遺伝的に生じた障害の救援策になることが報告されている（Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６１巻、１９９７年、３５５〜３６１頁；Ｍｅｇｕｒｏ，Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、第５０巻、１９９５年、３２１〜３２５頁；Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．ら、Ｂｅｈａｒｉｏｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１３１巻、２００２年、１５１〜１６１頁；およびＫｏｍａｔｅｒ，Ｖ．Ａ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１６７巻、２００３年、３６３〜３７２頁）。神経解剖学的、神経化学的、薬理学的、および行動的データは、Ｈ３受容体拮抗薬が、軽度認知障害やアルツハイマー病などの疾患状態において認知能力を改善することができ、また注意欠陥障害（ＡＤＤ）／注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、特に統合失調症における認知機能不全、認知症、精神病、うつ病、パーキンソン病、肥満、摂食障害、睡眠障害、および神経因性疼痛の治療において治療価値をもち得るという考えの裏付けとなる。このため、Ｈ３受容体を阻害し、Ｈ３拮抗薬として働く化合物が切に求められている。
【００１６】
驚いたことに、今回、式Ｉのイソキノリノンおよびイソキノリノン化合物が、Ｈ３親和性と共にかなりのサブタイプ選択性を示し、Ｈ３拮抗薬として機能することが判明した。好都合なことに、前記式Ｉの化合物は、Ｈ３受容体に関連するかその影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療に有効な治療薬である。したがって、本発明は、式Ｉのイソキノリノンまたはイソインドリノン化合物
【００１７】
【化２】
2010539180.tif 000004
［式中、
Ｘ１は、（ＣＲ４Ｒ５）ｐ、ＣＯ、またはＯであり、
Ｘ２ａおよびＸ２ｂは、それぞれＨであるか、または一緒になって＝Ｏを形成しており、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、２、３または４であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、１、２または３であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、または各基とも任意選択で置換されているアルキルもしくはハロアルキル基であり、
Ｒ３は、ＮＲ６Ｒ７、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、但し、Ｘ１がＯであるとき、Ｒ３はＮＲ６Ｒ７以外でなければならず；Ｘ２ａおよびＸ２ｂが一緒になって＝Ｏを形成しており、ｐが０であるとき、Ｒ３はキノキサリニル−２（１Ｈ）−オンまたは任意選択で置換されている１，３，４−オキサジアゾールにはならず；Ｘ２ａおよびＸ２ｂがＨであり、ｐが０であるとき、Ｒ３は任意選択で置換されている１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンにはならず、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、または任意選択で置換されているアルキルもしくはシクロアルキル基であり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ６およびＲ７は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意選択で置換されている４〜７員環か、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意選択で置換されている二環式もしくは三環式の９〜１５員縮合芳香環系を形成していてもよい］または
その立体異性体もしくは薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００１８】
特許請求の範囲は、考えられるすべての立体異性体およびプロドラッグを包含すると理解される。
【００１９】
本発明の別の態様は、その必要のある患者において、ヒスタミン３（Ｈ３）受容体に関係するかその影響を受ける認知障害を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の式Ｉの化合物または本明細書に記載の他の任意のその実施形態を与えることを含む方法を提供する。より詳細な実施形態では、前記障害は神経変性障害である。さらにより詳細には、前記障害は、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、せん妄、健忘性障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、記憶障害、うつ病に関連する記憶障害、統合失調症、精神病性障害、パラノイア、躁うつ病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、失読症、発達障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ染色体症候群、実行機能の喪失、学習した情報の喪失、脳血管性認知症、認知機能低下、神経変性障害、ＨＩＶによって誘発される認知症、頭部外傷、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、Ｂｏｄｙ認知症、脳血管性認知症、手術手順によって誘発される認知機能不全、外傷性脳損傷、または脳卒中である。別のより詳細な実施形態では、前記障害は、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、またはうつ病からなる群から選択される。
【００２０】
本発明の別の態様は、Ｈ３受容体を阻害する方法であって、前記受容体を有効量の式Ｉの化合物または本明細書に記載のその任意の他の実施形態と接触させることを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明の追加の態様は、薬学的に許容できる担体と、有効量の式Ｉの化合物または本明細書に記載のその任意の他の実施形態とを含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
対象において疾患を「治療すること」または疾患の「治療」とは、疾患を抑制し、もしくはその発症を阻止すること、疾患の症状を寛解させること、または疾患を後退させることを指す。
【００２３】
さらに、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患の予防に使用することもできる。
【００２４】
「認知疾患」、「認知機能不全」、または「認知関連障害」とは、記憶、注意、認知、行動、問題解決、心象などの精神的過程が冒される疾患または障害である。認知機能不全は一般に、中枢神経系に端を発するものであり、神経変性の影響を受け、または神経変性から導かれる場合がある。詳細な認知関連障害（たとえば認知機能不全）には、限定するものではないが、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、せん妄、健忘性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、うつ病に関連する記憶の欠落を含めた記憶障害、老年認知症、アルツハイマー病の認知症；たとえばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、うつ病、および統合失調症（およびパラノイアや躁うつ病などの他の精神病性障害）を含めた神経学的状態に関連する認知の欠落または認知機能不全；統合失調症における認知機能不全；注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、失読症などの注意および学習の障害、ダウン症候群や脆弱Ｘ染色体症候群などの発達障害に関連する認知機能不全、実行機能の喪失、学習した情報の喪失、脳血管性認知症、統合失調症、認知機能低下、神経変性障害、ならびに、たとえばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病によるか、または多要素からなる病因による他の認知症が含まれる。認知関連障害には、限定するものではないが、ＭＣＩに関連する認知機能不全、およびレビ小体認知症、脳血管性認知症、発作後認知症などの認知症も含まれる。手術手順、外傷性脳損傷、または脳卒中に関連する認知機能不全も、本明細書に記載の実施形態に従って治療することができる。
【００２５】
用語「Ｈ３拮抗薬」または「Ｈ３阻害剤」とは、本明細書では、Ｈ３受容体の活性を低下させる組成物を指す。本明細書に記載のＨ３拮抗薬は、作動薬相互作用と無関係の構成的なＨ３活性を低下させることもでき（すなわち逆作動薬としての機能）、またはＨ３作動薬の仲介による活性を低下させることもできる。
【００２６】
任意選択で置換されている部分は、同じでも異なっていてもよい１個または複数の置換基で置換されていてもよい。場合により存在する置換基は、薬学的化合物の開発またはそのような化合物の改変の際に習慣的に用いられて、その構造／活性、持続性、吸収、安定性、または他の有益な特性に影響を及ぼすもののうち１つまたは複数でよい。そのような置換基の具体例として、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、またはシクロアルキル基、好ましくはハロゲン原子または低級アルキルもしくは低級アルコキシ基が挙げられる。任意選択で置換されている基の追加の例として、（３−フェニルプロピルチオ）メチルおよび２−（２−フェノキシエチルアミノ）エチルが挙げられる。別段の指定がない限り、通常、０〜４個、０〜３個、０〜２個、または０〜１個の置換基が存在してよい。任意選択で置換されている基は、それ自体が３段階の置換で置換されていてよい。
【００２７】
好ましくは、任意選択で置換されていているとは、０〜４、０〜３、０〜２、または０〜１個の水素原子が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル環、５〜１０員ヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄから選択される０〜４、０〜３、０〜２、または０〜１個の基で置換されることを指すが、各Ｒａは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、各Ｒｂは、それぞれ独立に、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、各Ｒｃは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨＯ、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、各Ｒｄは、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＯＨであり、ｐは、０、１または２である。適切な置換基の群は、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；ハロゲン、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシ、またはアリールオキシである。
【００２８】
本明細書では、アルキルという用語は、１２個までの炭素原子、たとえば１０個までの炭素原子、好ましくは６個までの炭素原子、より好ましくは４個までの炭素原子を含んでいる線状または分枝状のアルキル部分を指す。飽和炭化水素アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルなどの化学的な基；ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの高級同族体が挙げられるがこれに限らない。
【００２９】
本明細書では、ハロアルキルという用語は、同じでも異なっていてもよい１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を意味する。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｈ３ＢｒＣｌ、Ｃ３Ｈ５Ｆ２などが挙げられる。
【００３０】
ハロゲンという用語は、本明細書では、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００３１】
アルケニルという用語は、本明細書では、少なくとも１つの二重結合を含んでいる（Ｃ２〜Ｃ１０）直鎖または（Ｃ３〜Ｃ１０）分枝鎖の一価炭化水素部分を指す。アルケニルは、（Ｃ２〜Ｃ８）、（Ｃ２〜Ｃ６）、（Ｃ２〜Ｃ４）、または（Ｃ２〜Ｃ３）部分であることが適当である。このような炭化水素アルケニル部分は、モノ不飽和でもポリ不飽和でもよく、ＥまたはＺどちらの立体配置で存在してもよい。本発明の化合物は、考えられるすべてのＥおよびＺ立体配置を包含するものとする。モノ不飽和またはポリ不飽和炭化水素アルケニル部分の例として、ビニル、２−プロペニル、イソプロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、ブタジエニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、および高級同族体、異性体などの化学基が挙げられるがこれに限らない。
【００３２】
アルキニルという用語は、本明細書および請求項では、少なくとも１つの三重結合を有する（Ｃ２〜Ｃ１０）直鎖または（Ｃ３〜Ｃ１０）分枝鎖の一価炭化水素部分を意味する。アルキニルは、（Ｃ２〜Ｃ８）、（Ｃ２〜Ｃ６）、（Ｃ２〜Ｃ４）、または（Ｃ２〜Ｃ３）部分であることが適当である。このような炭化水素アルキニル部分は、モノ不飽和でもポリ不飽和でもよく、ＥまたはＺどちらの立体配置で存在してもよい。本発明の化合物は、考えられるすべてのＥおよびＺ立体配置を包含するものとする。モノ不飽和またはポリ不飽和炭化水素アルキニル部分の例として、プロピニル、ブチニル、１，３−ブタジイニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられるがこれに限らない。
【００３３】
シクロアルキルという用語は、本明細書では、３〜１０個の炭素原子の単環式、二環式、三環式、縮合環式、架橋環式、またはスピロ環式一価飽和炭化水素部分を指す。シクロアルキルは、（Ｃ３〜Ｃ８）または（Ｃ３〜Ｃ６）部分であることが適当である。シクロアルキル部分の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカイルなどの化学基が挙げられるがこれに限らない。
【００３４】
シクロヘテロアルキルという用語は、本明細書では、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同じでも異なっていてもよい１、２または３個のヘテロ原子を含んでおり、また場合により少なくとも１つの二重結合を含んでいる、１個または複数からなる（複数なら縮合した）５〜７員環系を意味する。本明細書で示す用語に含まれる典型的なシクロヘテロアルキル環系は、以下の環であり、ここで、Ｘ１は、ＮＲ’、ＯまたはＳであり、Ｒ’は、Ｈまたは本明細書で先に規定した任意選択の置換基である（２個のＸ１基が存在するとき、これらの基は同じでも異なっていてもよい）。
【００３５】
【化３】
2010539180.tif 000005
【００３６】
アリールという用語は、本明細書では、２０個までの炭素原子からなる芳香族の炭素環式部分を指し、単環（単環式）でも、または縮合した複数の環（３個までの環）でもよい。アリール部分の例として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリルなどの化学基が挙げられるがこれに限らない。アリールは、芳香族炭素環を介して付加した複素環を含んでいる多環式の環（たとえば１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）も包含する。
【００３７】
ヘテロアリールという用語は、本明細書では、芳香族複素環系を意味し、単環（単環式）でも、または縮合した複数の環（３個までの環）でもよい。この環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される同じでも異なっていてもよい１〜４個のヘテロ原子を含んでいてよく、窒素原子もしくは硫黄原子は場合により酸化され、または窒素原子が場合により四級化されている。ヘテロアリール部分の例として、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、アザインドール、アザインダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリンなどの複素環が挙げられるがこれに限らない。
【００３８】
本明細書では、ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを意味し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬は、（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウム水酸化物分子内塩を意味し、ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エンを意味する。
【００３９】
別段の記述がない限り、本明細書で示す構造は、その構造のすべての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置、および二重結合を中核とする幾何異性体（ＥおよびＺ）を包含するものとする。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体およびジアステレオ異性体混合物は、本発明の範囲内にある。別段の記述がない限り、本明細書で示す構造は、１つまたは複数の同位体濃縮された原子が存在することだけが異なる化合物も包含するものとする。たとえば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムで置換され、または炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮された炭素で置換されていることを除き、本構造を有している化合物は、本発明の範囲内にある。
【００４０】
別段の指摘がない限り、本明細書で明確に規定しない置換基の命名は、官能基の末端部分から隣接する官能基へ、結合点に向かって命名することにより実現される。
【００４１】
本発明の化合物は、当業界で認められている手順を使用して、塩、特に薬学的に許容できる塩に変換することができる。塩基との適切な塩は、たとえば、アルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩などの金属塩、たとえばナトリウム、カリウム、もしくはマグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン、たとえば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、低級モノ、ジもしくはトリアルキルアミン、たとえばエチル−ｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、もしくはジメチルプロピルアミン、または低級モノ、ジ、もしくはトリヒドロキシアルキルアミン、たとえばモノ、ジもしくはトリエタノールアミンとの塩である。さらに内部塩を生成することもできる。薬学的な使用には適さないが、たとえば、遊離化合物またはその薬学的に許容できる塩の単離または精製に用いることのできる塩も含まれる。用語「薬学的に許容できる塩」は、本明細書では、本発明の化合物が塩基性部分を含んでいるとき、たとえば酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および同様に知られている許容できる酸などの有機および無機の酸から導かれる塩を指す。塩は、本発明の化合物がカルボン酸部分もしくはフェノール部分、また塩基付加塩を形成することのできる同様の部分を含んでいるとき、有機および無機の塩基、好ましくはアルカリ金属塩、たとえばナトリウム、リチウム、またはカリウムから生成することもできる。
【００４２】
本発明の化合物は、一般に本発明の化合物の官能基誘導体であり、かつｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の活性部分に容易に変換されるエステル、カルバマート、または他の従来のプロドラッグ形態を包含する。同様に、本発明の方法は、上述の様々な状態を、式Ｉの化合物、または特に開示しないが、投与されるとｉｎ  ｖｉｖｏで式Ｉの化合物に変換される化合物で治療することも包含する。これらの化合物が生物学的な系に導入されると生じる活性化学種と定義される、本発明の化合物の代謝産物も含まれる。
【００４３】
好ましい本発明の化合物は、Ｘが（ＣＲ４Ｒ５）ｐまたはＯである式Ｉの化合物である。別の群の好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立にＨまたはメチルである式Ｉの化合物である。
【００４４】
別の群の好ましい化合物は、Ｘ１が（ＣＲ４Ｒ５）ｐであり、ｐが０である式Ｉの化合物である。別の群の好ましい化合物は、Ｘ２ａおよびＸ２ｂがそれぞれＨである式Ｉの化合物である。別の群の好ましい化合物は、Ｘ２ａおよびＸ２ｂが一緒になって＝Ｏを形成している式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容できる塩である。
【００４５】
式Ｉの化合物のより詳細な実施形態では、Ｒ３は、２−（（３−フェニルプロピルチオ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾールまたは１−（２−（２−フェノキシエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンではない。別の実施形態では、Ｒ３は、以下の構造を有する任意選択で置換されている基ではない。
【００４６】
【化４】
2010539180.tif 000006
［式中、ＴはＮまたはＣＨである。］
【００４７】
別の群の好ましい化合物は、Ｒ３が、任意選択で置換されているアミノカルボニルフェニル基またはシクロヘテロアルキルカルボニルフェニル基である式Ｉの化合物である。特定の実施形態では、Ｒ３がアミノカルボニルフェニル基であるとき、アミノ基における任意選択の置換はアルキルまたはシクロアルキルであり、フェニル基における任意選択の置換はハロである。
【００４８】
別の群の好ましい化合物は、Ｒ３が、フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、ペルハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、ペルハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニルフェニル、シアノヘテロアリール、カルボキシフェニル、シクロアルキルアミノカルボニルフェニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルフェニル、アルキルアミノカルボニルフェニル、アルキシクロヘテロアルキルカルボニルフェニル、アミノカルボニルフェニル、アルキルアミノカルボニルヘテロアリール、シクロアルキルカルボニルフェニル、シアノフェニルアルコキシ、およびジヒドロイソキノリノンからなる群から選択される式Ｉ化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容できる塩である。
【００４９】
別の群の好ましい化合物は、ｑが１または２である式Ｉの化合物である。
【００５０】
本発明の一実施形態では、好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉａの構造を有する化合物
【００５１】
【化５】
2010539180.tif 000007
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎおよびｑは、式Ｉについて述べたとおりであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキル基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意選択で置換されている４〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ１２は、Ｈ、または各基とも任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である］または
その立体異性体または薬学的に許容できるその塩である。
【００５２】
より好ましい本発明の化合物は、ｍが０または１であり、ｑが１または２であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立にＨまたはメチルである式Ｉの化合物である。別の群のより好ましい化合物は、ｎが２または３であり、ｑが１または２であり、ｍが０または１である式Ｉａの化合物である。別の群のより好ましい化合物は、Ｒ８がＨまたはハロゲンであり、Ｒ９がＣＯＮＲ１０Ｒ１１である式Ｉａの化合物である。
【００５３】
好ましい本発明の化合物は、中でも以下のものである。
６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンゾニトリル、
６−フェニル−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（３−フルオロフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンゾニトリル、
２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（４−メトキシフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸メチル、
４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸メチル、
４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ベンゾニトリル、
３−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンゾニトリル、
４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンゾニトリル、
４−［１−オキソ−２−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンゾニトリル、
３−［１−オキソ−２−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンゾニトリル、
６−ピリジン−４−イル−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（４−フルオロフェニル）−２−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（４−フルオロフェニル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（２−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンゾニトリル、
４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンゾニトリル、
６−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ニコチノニトリル、
６−［（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］ニコチノニトリル、
４−［（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
５−［（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル、
６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−シクロペンチル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−メチル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−イソプロピル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
６−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−エトキシエチル）−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−イソプロピル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−メチル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
６−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−シクロペンチル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
６−（４−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（４−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−メチル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ベンズアミド、
Ｎ−イソプロピル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ベンズアミド、
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−７−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
Ｎ−メチル−４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
Ｎ−イソプロピル−４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
Ｎ−メチル−６−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ニコチンアミド、
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
６−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）イソインドリン−１−オン、
６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−［１−オキソ−２−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンゾニトリル、
２−（２−アゼパン−１−イルエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）ベンゾニトリル、
４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］安息香酸、
４−｛［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝安息香酸、
４−｛［（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル、
４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（２−チエニルメチル）ベンズアミド、
６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（２−フリルメチル）−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
６−｛４−［（３−メトキシピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−プロピルベンズアミド、
４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド、
６−［４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
６−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−エチル−４−［２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−メチル−４−［２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
６−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−［２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−メチル−４−［１−オキソ−２−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
６−（４−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−６，６’−ビイソキノリン−１，１’（２Ｈ，２’Ｈ）−ジオン、
６−（アゼパン−１−イルカルボニル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−シクロブチル−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド、
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド、
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−Ｎ−ピリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド、
６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（４−フルオロフェニル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
６−（３−フルオロフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−（２−アゼパン−１−イルエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−エチル−３−フルオロ−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド、
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−５−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−イソインドリン−１−オン、
Ｎ−メチル−４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）ベンズアミド、
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−６−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（ピペリジン−１−イル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（ピペリジン−１−イル）−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−６−（ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（アゼパン−１−イル）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−メチル−２’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−６，６’−ビイソキノリン−１，１’（２Ｈ，２’Ｈ）−ジオン、
２−メチル−２’−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−６，６’−ビイソキノリン−１，１’（２Ｈ，２’Ｈ）−ジオン、
２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（イソインドリン−２−カルボニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（ピペリジン−１−カルボニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−６−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−６−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−４−（２−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
６−（４−（（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−（２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド、
またはその立体異性体または薬学的に許容できるその塩。
【００５４】
有利なことに、本発明は、式ＩＩのアルデヒドを、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下、場合により酸の存在下、場合により溶媒の存在下で式ＩＩＩのピロリジンと反応させることを含む、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。この反応をスキームＩに示す。
【００５５】
【化６】
2010539180.tif 000008
【００５６】
発明の方法での使用に適する酸としては、酢酸、プロパン酸などのカルボン酸が挙げられ、酢酸が好ましい。本発明の方法での使用に適する溶媒としては、メタノールなどのアルコールが挙げられる。
【００５７】
式ＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物をアジ化ナトリウムおよびメチルスルホン酸と反応させて式Ｖのラクタムを得、前記式Ｖのラクタムを、ＮａＨなどの塩基の存在下で式ＶＩのアルケニルブロミドと反応させて式ＶＩＩの化合物を得、式ＶＩＩの化合物を四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤で酸化させて所望の式ＩＩのアルデヒドを得ることにより、容易に調製できる。この反応をスキームＩＩに示す。
【００５８】
【化７】
2010539180.tif 000009
【００５９】
別法として、式ＩＩの化合物は、式Ｖのラクタムを、ＮａＨなどの塩基の存在下で式ＶＩＩＩのブロモアルキル−１，３−ジオキサンと反応させて式ＩＸの化合物を得、前記式ＩＸの化合物を、酸性条件を使用して加水分解して所望の式ＩＩのアルデヒドを得ることにより調製することもできる。この反応を流れ図ＩＩＩに示す。
【００６０】
【化８】
2010539180.tif 000010
【００６１】
Ｘ１が（ＣＨ２）ｐであり、Ｒ３が、任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリール基である式ＩＩの化合物（ＩＩａ）は、式Ｘのラクタムを、スキームＩＩに示したとおりに式ＶＩのアルケニルブロミドと反応させて式ＸＩの化合物を得、式ＸＩの化合物を、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒およびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で式ＸＩＩのアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸と結合させて式ＸＩＩＩの化合物を得、式ＸＩＩＩの化合物を酸化させて所望の式ＩＩａの化合物を得ることにより好都合に調製できる。この反応をスキームＩＶに示すが、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフラートを表し、Ｒ３は、任意選択で置換されているアリール基またはヘテロアリール基である。
【００６２】
【化９】
2010539180.tif 000011
【００６３】
別法として、ｍおよびｐが０である式ＸＩＩＩの化合物（ＸＩＩＩａ）は、式ＸＩＶの２−メチル安息香酸をトリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ２）と反応させて、対応するメチルエステルを得、前記エステルをＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）およびベンゾイルペルオキシドと反応させて式ＸＶの化合物を得、式ＸＶの化合物を式ＸＶＩのアルケニルアミンと反応させて所望の式ＸＩＩＩａの化合物を得ることにより調製できる。この反応をスキームＶに示す。
【００６４】
【化１０】
2010539180.tif 000012
【００６５】
ＸがＯである式ＩＩの化合物（ＩＩｂ）は、式ＸＶＩＩのラクタムを三臭化ホウ素と反応させて、対応する式ＸＶＩＩＩのヒドロキシ化合物を得、前記式ＸＶＩＩＩの化合物を、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で式ＸＩＸのハロゲン化アリールもしくはヘテロアリールと反応させて式ＸＸの化合物を得、式ＸＸの化合物を、スキームＩＩに示したように、式ＶＩのアルケニルブロミドと反応させた後、ＯｓＯ４およびＮａＩＯ４で酸化させて所望の式ＩＩｂの化合物を得ることにより、容易に調製できる。この反応をスキームＶＩに示すが、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００６６】
【化１１】
2010539180.tif 000013
【００６７】
式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物は、スキームＩに示したように、対応する式Ｉの化合物に変換することができる。
【００６８】
式Ｉｂの化合物は、まず適切なラクタム基体上に所望のシクロアミン−１−イルアルキル側鎖を構築し、次いで所望のＸ−Ｒ３置換を形成することにより調製することもでき、たとえば、ＸがＣＯであり、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７である式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、ｐが０である式Ｘのラクタム（Ｘａ）を、スキームＩおよびＩＩに示したように、式ＶＩのアルケニルブロミドと反応させた後、式ＩＩＩおよびＮａＢＨ３ＣＮを用いた酸化および還元的アミノ化にかけて式ＸＸＩの化合物を得、またＨａｌがＣｌ、ＢｒもしくはＩ、またはトリフラートなどの脱離基である場合は、式ＸＸＩの化合物をＣｕＩおよびＮａＩと反応させて、対応するヨウ化物化合物を得、前記ヨウ化物化合物を、アミン、ＨＮＲ６Ｒ７、一酸化炭素、ジクロロビス（トリ−フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム供給源、およびトリエチルアミンなどの塩基と反応させて所望の式Ｉｂの化合物を得ることにより調製できる。この反応をスキームＶＩＩに示すが、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、またはトリフラートなどの脱離基である。
【００６９】
【化１２】
2010539180.tif 000014
【００７０】
式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物から、水素化リチウムアルミニウムの存在下、テトラヒドロフラン中にて還元することにより調製することもできる。この反応をスキームＶＩＩＩに示す。
【００７１】
【化１３】
2010539180.tif 000015
【００７２】
式（Ｉｃ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物から、水素化リチウムアルミニウムの存在下、テトラヒドロフラン中にて還元し、前記式ＸＸＩＩを三臭化ホウ素と反応させて式ＸＸＩＩＩの化合物を得、前記式ＸＸＩＩＩの化合物を、Ｔｆ２ＮＰｈなどのトリフラート試薬およびトリエチルアミンなどの塩基と反応させて式ＸＸＩＶの化合物を生成し、前記式ＸＸＩＶの化合物を、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒およびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で式ＸＩＩのボロン酸と反応させて、式Ｉｃの化合物を得ることにより調製することもできる。この反応をスキームＩＸに示す。
【００７３】
【化１４】
2010539180.tif 000016
【００７４】
Ｒ３がＮＲ６Ｒ７であり、Ｈａｌがフッ素である式Ｉｄの化合物は、式ＸＸＶを、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で式ＨＮＲ６Ｒ７のアミンと反応させて式１ｄの化合物を得ることにより調製できる。この反応を反応スキームＸに示す。
【００７５】
【化１５】
2010539180.tif 000017
【００７６】
別法として、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７であり、Ｈａｌがフッ素である式Ｉｄの化合物は、式ＸＸＶＩを、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で式ＨＮＲ６Ｒ７のアミンと反応させて、式ＸＸＶＩＩの化合物を得、式ＸＸＶＩＩの化合物を、スキームＩＩおよびＩに示すように、アルケニルブロミドと反応させた後、ＯｓＯ４／ＮａＩＯ４での酸化および還元的アミノ化にかけて、所望の式Ｉｄの化合物を得ることにより調製することもできる。この反応をスキームＸＩに示す。
【００７７】
【化１６】
2010539180.tif 000018
【００７８】
有利なことに、本発明の式Ｉの化合物は、認知障害、たとえばアルツハイマー病、軽度認知障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症、記憶喪失、肥満、睡眠障害、摂食障害、神経因性疼痛などを含めた、ヒスタミン３受容体に関係するかその影響を受けるＣＮＳ障害の治療に有用である。したがって、本発明は、その必要のある患者において、ヒスタミン３受容体に関係するかその影響を受ける中枢神経系の障害を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の上述のような式Ｉの化合物を与えることを含む方法を提供する。化合物は、経口投与もしくは非経口投与によって、または治療薬の有効な投与であることがわかっている任意の一般的な方法で、その必要のある患者に提供することができる。
【００７９】
用語「与える（ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ）」は、本明細書では、本発明が包含する化合物または物質を与えることに関して、そのような化合物もしくは物質を直接投与する、または体内で等価な量のその化合物もしくは物質を生成するプロドラッグ、誘導体、もしくは類似物を投与することを意味する。
【００８０】
本発明の方法には、統合失調症の治療方法；記憶、認知、もしくは学習の欠陥、またはアルツハイマー病や注意欠陥多動性障害などの認知障害に関連する疾患の治療方法；軽度認知障害の治療方法、統合失調症などの発達障害の治療方法、睡眠障害の治療方法、摂食障害の治療方法；神経因性疼痛、またはＨ３受容体に関連するかそれと関係のある他の任意のＣＮＳ疾患もしくは障害の治療方法が含まれる。
【００８１】
一実施形態では、本発明は、小児と成人の両方における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ、注意欠陥障害またはＡＤＤとしても知られている）の治療方法を提供する。したがって、この実施形態では、本発明は、小児患者における注意欠陥障害の治療方法を提供する。
【００８２】
したがって、本発明は、患者、好ましくはヒトにおける上で挙げた状態それぞれの治療方法であって、前記患者に治療有効量の上述のような式Ｉの化合物を与えることを含む方法を提供する。化合物は、経口投与もしくは非経口投与によって、または治療薬の有効な投与であることがわかっている任意の一般的な方法で、その必要のある患者に与えることができる。
【００８３】
特定のＣＮＳ障害の治療において与えられる治療有効量は、治療対象となる特定の状態、患者のサイズ、年齢、および応答パターン、障害の重症度、診療する医師の判断などに従って様々でよい。一般に、毎日の経口投与での有効量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇとすることができ、非経口投与での有効量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。
【００８４】
実際の業務では、本発明の化合物は、固体または液体形態の化合物またはその前駆体を、未希釈で、または１種または複数の従来の医薬担体もしくは医薬添加剤と組み合わせて投与することにより与えられる。したがって、本発明は、薬学的に許容できる担体と、有効量の上述のような式Ｉの化合物とを含む医薬組成物を提供する。
【００８５】
一実施形態では、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、１種または複数の薬学的に許容できる担体、医薬添加剤、または希釈剤とを含む組成物に関する。そのような組成物として、中枢神経系の病態または状態を治療またはコントロールする医薬組成物が挙げられる。ある実施形態では、組成物は、１種または複数の式Ｉの化合物の混合物を含む。
【００８６】
ある実施形態では、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、１種または複数の薬学的に許容できる担体、医薬添加剤、または希釈剤とを含む組成物に関する。このような組成物は、許容できる薬学的な手順に従って調製する。薬学的に許容できる担体とは、製剤中の他の原材料と適合性があり、かつ生物学的に許容できる担体である。
【００８７】
式Ｉの化合物は、未希釈で、または従来の医薬担体と組み合わせて、経口的または非経口的に投与することができる。適用可能な固体担体として、着香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても働き得る１種または複数の物質を挙げることができる。粉末では、担体は、固体を砕いたものであり、砕いた活性成分と混和される。錠剤では、活性成分を、必要な圧縮特性を適度に有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。粉末および錠剤は、最高で９９％の活性成分を含有することが好ましい。適切な固体担体としては、たとえば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ろう、およびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００８８】
ある実施形態では、式Ｉの化合物は、小児への投与に適する崩壊性の錠剤製剤にして提供される。
【００８９】
液体担体は、溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ、およびエリキシルを調製する際に使用することができる。活性成分は、水、有機溶媒、両方の混合物、または薬学的に許容できる油もしくは脂肪などの薬学的に許容できる液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、たとえば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、着香剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤、浸透性調整剤などの他の適切な薬学的添加剤を含有する。経口および非経口投与に適する液体担体の例としては、水（特に、上記のような添加剤、たとえばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有するもの）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、たとえばグリコールを含める）およびその誘導体、ならびに油（たとえば分留されたヤシ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与では、担体は、オレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルでもよい。無菌液体担体は、非経口投与用の無菌液体形態組成物中に使用される。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容できる噴射剤でよい。
【００９０】
ある実施形態では、小児への投与に適する液体医薬組成物が提供される。他の実施形態では、液体組成物はシロップまたは懸濁液である。
【００９１】
無菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、たとえば筋肉内、腹腔内、または皮下注射によって投与することができる。無菌溶液は、静脈内投与することもできる。経口投与用の組成物は、液体形態でも固体形態でもよい。
【００９２】
式Ｉの化合物は、従来の坐薬の形態で直腸または膣に投与することもできる。鼻腔内または気管支内の吸入またはガス注入による投与では、式Ｉの化合物は、水溶液または部分的に水性の溶液に製剤することができ、それをエアロゾルの形で利用することができる。式Ｉの化合物は、活性化合物と、活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、薬剤の送達によって皮膚を介した血流への全身的な吸収を可能にする担体とを含有する経皮パッチの使用を通して経皮的に投与することもできる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、閉塞用デバイスなどのいくつもの形態を取り得る。クリームおよび軟膏は、水中油または油中水型の粘稠性液体または半固体乳濁液でよい。活性成分を含有する鉱油または親水性の鉱油中に分散した吸収性の粉末からなるペーストも適切な場合がある。活性成分を担体と共にもしくは担体なしで含有するレザバーを覆う半透膜、または活性成分を含有する基材などの、様々な閉塞用デバイスを使用して、血流中に活性成分を放出することができる。他の閉塞用デバイスは、文献で知られている。
【００９３】
医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、粉末、溶液、懸濁液、乳濁液、顆粒、または坐剤としての単位剤形にすることが好ましい。そのような剤形において、組成物は、適量の活性成分を含有する単位用量に小分けされ、単位剤形は、包装された組成物、たとえば、パケットにした粉末、バイアル、アンプル、充填済シリンジ、または液体を含有する小袋でよい。単位剤形は、たとえば、カプセル剤もしくは錠剤それ自体でもよいし、または適切な数のそのような任意の組成物が包装された形態でもよい。
【００９４】
患者に与えられる式Ｉの化合物の治療有効量は、何を投与するか、予防や治療などの投与の目的、患者の状態、投与方法などに応じて様々となる。治療への適用において、式Ｉの化合物は、ある状態を患っている患者に、その状態およびその合併症の症状を治療し、または少なくともある程度治療するのに十分な量で与える。これを実現する妥当な量が、本明細書で以前から記載している「治療有効量」である。特定の症例の治療で使用する投与量は、診療する医師が主観的に決定しなければならない。関わる変動要素として、詳細な状態、ならびに患者のサイズ、年齢、および応答パターンが挙げられる。一般に、出発用量は１日約５ｍｇであり、その１日量を徐々に１日約１５０ｍｇに増やして、患者の所望の投与量レベルとする。
【００９５】
ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを対象とする。用語「プロドラッグ」とは、本明細書では、（たとえば加水分解による）代謝的な手段によってｉｎ  ｖｉｖｏで式Ｉの化合物に変換可能な化合物を意味する。たとえば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）；Ｗｉｄｄｅｒら（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５年）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、第５章、１１３〜１９１頁（１９９１年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第８巻：１〜３８頁（１９９２年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第７７巻：２８５頁、以下参照（１９８８年）；ならびにＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）で論述されているものなどの、様々な形のプロドラッグが当業界で知られている。
【００９６】
より明瞭な理解のため、また本発明をより明確に例示するために、その具体例について以下で述べる。以下の実施例は、例示的なものにすぎず、いかなる点でも本発明の範囲および基本的な理念を限定するとは理解されない。用語ＤＭＦおよびＴＨＦは、それぞれジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランを意味する。用語ＨＰＬＣおよびＮＭＲは、それぞれ高速液体クロマトグラフィーおよびプロトン核磁気共鳴を意味する。用語ＭＳは、質量分析を意味し、（＋）は、一般にＭ＋１（またはＭ＋Ｈ）吸収（Ｍ＝分子量）を与えるポジティブモードを指す。すべての化合物を最低でもＭＳおよびＮＭＲによって分析する。別段の注釈がない限り、すべての部は重量部である。
【実施例】
【００９７】
（実施例１）
ブロモ置換３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
【００９８】
【化１７】
2010539180.tif 000019
６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１ａ）
５−ブロモ−１−インダノン（１．０８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を（２：１）塩化メチレン：メタンスルホン酸（４５ｍＬ）に溶かした０℃の溶液をアジ化ナトリウム（０．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、室温に温め、終夜撹拌し、塩化メチレンと水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、１．０Ｎ）とに分配した。水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて水およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、１０〜１００％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、表題化合物を白色固体、０．４５ｇ（３９％）、融点１３７〜１３９℃として得た。MS (ES) m/z [M+H]+ 226.0.
【００９９】
７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１ｂ）
１ａに記載の手順に従い、６−ブロモ−１−インダノン（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を用いて、２．６４ｇ（４７％）の７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを白色固体、融点１００〜１０２℃として得た。MS (ES) m/z 225.9 [M+H]+.
【０１００】
５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１ｃ）
１ａに記載の手順に従い、４−ブロモ−１−インダノン（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を用いて、１．６０ｇ（７５％）の５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを白色固体として得た。MS (ES) m/z 226.0 [M+H]+.
【０１０１】
（実施例２）
６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
【０１０２】
【化１８】
2010539180.tif 000020
基本的に実施例１に記載の同じ手順を使用し、５−メトキシ−１−インダノン（４．９８ｇ、３１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物４．５ｇ（８２％）を白色固体、融点９８〜１００℃として得た。MS (ES) m/z 178.0 [M+H]+.
【０１０３】
（実施例３）
ブロモ置換２−アリル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
【０１０４】
【化１９】
2010539180.tif 000021
２−アリル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３ａ）
水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、０．１７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させた、窒素中にある０℃の懸濁液を、６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液の１５分にわたる滴下によって処理し、０℃でさらに２０分間撹拌し、０℃にて臭化アリル（０．２９ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、終夜撹拌し、水と塩化メチレンとに分配した。水層を塩化メチレンで抽出した。抽出物および有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、１０〜５０％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、表題化合物を淡黄色の油、０．５５ｇ（９３％）として得た。MS (ES) m/z 266.0 [M+H]+.
【０１０５】
２−アリル−７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３ｂ）
３ａについて述べた手順に従い、７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．８４ｇ、１２ｍｍｏｌ）から出発して、２．２ｇ（６３％）の２−アリル−７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを淡黄色の油として得た。MS (ES) m/z 266.0 [M+H]+.
【０１０６】
２−アリル−５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３ｃ）
３ａについて述べた手順に従い、５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）から出発して、０．９７（５１％）の２−アリル−５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを淡黄色の油として得た。MS (ES) m/z 266.0 [M+H]+.
【０１０７】
（実施例４）
４−（２−アリル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンゾニトリルの調製
【０１０８】
【化２０】
2010539180.tif 000022
２−アリル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．２２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および４−シアノベンゼンボロン酸（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶かした９０℃の溶液を、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、および水で処理し、９０℃で０．５時間加熱し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、１０〜１００％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、表題化合物を無色の油状物、１．０４ｇ（７９％）として得た。MS (ES) m/z 289.1 [M+H]+.
【０１０９】
（実施例５）
２−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
【０１１０】
【化２１】
2010539180.tif 000023
本質的に実施例４に記載の同じ手順を使用し、２−アリル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．２３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゼンボロン酸（２．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物を無色の油状物、１．０６ｇ（８１％）として得た。MS (ES) m/z 282.1 [M+H]+.
【０１１１】
（実施例６）
２−（ブロモ置換−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒドの調製
【０１１２】
【化２２】
2010539180.tif 000024
２−（６−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（６ａ）
２−アリル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３．１１ｇ、１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよび水に溶かした０℃の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム（７．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１０分間撹拌し、０℃にて四酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）で処理し（４重量％の水溶液、１．５ｍＬ）、０℃で８時間撹拌し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、４０〜１００％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、表題化合物を無色の油状物、２．７４ｇ（８７％）として得た。HRMS (ES) m/z 267.9966 [M+H]+.
【０１１３】
２−（７−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（６ｂ）
６ａについて述べた手順に従い、２−アリル−７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）から出発して、１．１７ｇ（５６％）の表題生成物を白色固体、融点９５〜９６℃として得た。MS (ES) m/z 266.0 [M+H]+.
【０１１４】
２−（５−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（６ｃ）
６ａについて述べた手順に従い、２−アリル−５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．９７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）から出発して、０．７４ｇ（８０％）の２−（５−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒドを淡黄色の油として得た。MS (ES) m/z 268.0 [M+H]+.
【０１１５】
（実施例７）
６−ブロモ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
【０１１６】
【化２３】
2010539180.tif 000025
２−（６−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．２４ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液を室温にてＮａＢＨ３ＣＮ（０．９５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）および酢酸（１．４４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールメチレン溶液）によって精製して、表題化合物を無色の油状物、２．４０ｇ（７４％）として得た。MS (ES) m/z 323.1 [M+H]+.
【０１１７】
（実施例８）
（Ｒ）−ブロモ置換−２−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
【０１１８】
【化２４】
2010539180.tif 000026
（Ｒ）−６−ブロモ−２−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８ａ）
本質的に実施例７に記載の同じ手順を使用し、２−（６−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（２．６０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩（１．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を無色の油状物、２．７０ｇ（８３％）として得た。［α］Ｄ２５＝−５９．８°（ｃ＝１．００、メタノール）。MS (ES) m/z 337.1 [M+H]+.
【０１１９】
（Ｒ）−７−ブロモ−２−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８ｂ）
実施例７に記載の本質的に同じ手順を使用し、２−（７−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（１．１７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩（０．６３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．９１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）から出発して、０．５９ｇ（４０％）の表題生成物を無色の油状物として得た。［α］＝−４８°（１％のメタノール溶液）。MS (ES) m/z 337.1 [M+H]+.
【０１２０】
（Ｒ）−５−ブロモ−２−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８ｃ）
本質的に実施例７に記載の同じ手順を使用し、２−（５−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩（０．１９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）から出発して、０．３７ｇ（８４％）の表題生成物を無色の油状物として得た。［α］＝−６２°（１％メタノール溶液）。MS (ES) m/z 337.1 [M+H]+.
【０１２１】
（実施例９）
６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
【０１２２】
【化２５】
2010539180.tif 000027
６−ブロモ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゼンボロン酸（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶かした溶液を、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、および水で処理し、９０℃に加熱した、９０℃で０．５時間撹拌し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を１．０Ｎ  ＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせて真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製して、表題化合物の遊離アミンを無色の油状物１３ｇ（７７％）として得た。油状物をエタノールに溶解させ、１．０ＭのＨＣｌジエチルエーテル溶液で処理し、１０分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題生成物を白色固体、融点２０７〜２０９℃として得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。MS (ES) m/z 339.1; HRMS: C21H23FN2O+H+の計算値, 339.18672; 実測値(ESI, [M+H]+),
339.1869.
【０１２３】
（実施例１０〜２８）
アリール−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩化合物の調製
【０１２４】
【化２６】
2010539180.tif 000028
本質的に実施例９に記載の同じ手順を使用し、適切なブロモ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンおよび所望のアリールボロン酸Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２を用いて、表Ｉに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。
【０１２５】
【表１】
2010539180.tif 000029
【０１２６】
（実施例２９）
２−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
【０１２７】
【化２７】
2010539180.tif 000030
水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、０．５４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに懸濁させた、窒素中にある室温の懸濁液を、６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．０５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液の１５分間にわたる滴下によって処理し、室温で２０分間撹拌し、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサン（１．８４ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌し、水とＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相および抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、表題化合物を淡黄色の油状物、３．０ｇ（９７％）として得た。MS (ES) m/z 340.1 [M+H]+.
【０１２８】
（実施例３０）
３−（６−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパナールの調製
【０１２９】
【化２８】
2010539180.tif 000031
２−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液を、１２Ｎ  ＨＣｌ（１７ｍＬ）の室温での滴下によって処理し、６０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせてブラインおよび水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のメタノール塩化メチレン溶液）によって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体、２．０８ｇ（８４％）、融点９３〜９４℃として得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。
【０１３０】
（実施例３１）
６−ブロモ−２−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
【０１３１】
【化２９】
2010539180.tif 000032
３−（６−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパナール（０．７５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした撹拌した溶液を、室温にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌し、１．０Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールメチレン溶液）によって精製して、表題生成物を無色の油状物、０．４８ｇ（５４％）として得た。MS (ES) m/z 337.1 [M+H]+.
【０１３２】
（実施例３２〜３３）
６−アリール−２−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩化合物の調製
【０１３３】
【化３０】
2010539180.tif 000033
本質的に実施例９に記載の同じ手順を使用し、６−ブロモ−２−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンおよび所望のアリールボロン酸を用いて、表ＩＩに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。
【０１３４】
【表２】
2010539180.tif 000034
【０１３５】
（実施例３４）
６−ピリジン−４−イル−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
【０１３６】
【化３１】
2010539180.tif 000035
６−ブロモ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および４−トリブチルスタンニルピリジン（０．６８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をトルエンに溶かした９０℃の溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製して、表題化合物の遊離アミンを無色の油状物として得た。油状物をエタノールに溶解させ、ＨＣｌエーテル溶液で処理し、撹拌し、濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体、３６ｍｇ、融点２１６〜２１８℃として得た。MS (ES) m/z 322.1; 36 mg HRMS: C20H23N3O+H+の計算値, 322.19139; 実測値(ESI, [M+H]+),
322.1926.
【０１３７】
（実施例３５）
１−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩の調製
【０１３８】
【化３２】
2010539180.tif 000036
６−ブロモ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、５−シアノインドール（４４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（７．１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をジオキサンに混ぜた混合物を、脱気し、ＣＥＭマイクロ波装置にて１８５℃で１時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０．５％水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールメチレン溶液）によって精製して、表題生成物の遊離アミンを無色の油状物として得た。油状物をエタノールに溶解させ、ＨＣｌエーテル溶液で処理し、撹拌し、濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体、４７．５ｍｇ（３７％）、融点２１５〜２１７℃として得た。MS (ES) m/z 385.0 [M+H]+.
【０１３９】
（実施例３６）
６−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
【０１４０】
【化３３】
2010539180.tif 000037
６−ブロモ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、インダゾール（５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（５．６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に混ぜた混合物を、１１０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールメチレン溶液）によって精製して、表題生成物の遊離アミンを無色の油状物として得た。油状物をエタノールに溶解させ、ＨＣｌエーテル溶液で処理し、撹拌し、濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物３１ｍｇ（４３％）を白色固体、融点１８５〜１８６℃として得た。HRMS (ES) m/z 361.2027 [M+H]+.
【０１４１】
（実施例３７）
６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
【０１４２】
【化３４】
2010539180.tif 000038
６−ブロモ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ピラゾール（４２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（４．４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、サリシアルドキシム（８．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に混ぜた混合物を、８２℃で２４時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールメチレン溶液）によって精製して、表題生成物の遊離アミンを無色の油状物として得た。油状物をエタノールに溶解させ、ＨＣｌエーテル溶液で処理し、撹拌し、濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物３０ｍｇ（６６％）を白色固体、融点１７４〜１７５℃として得た。HRMS (ES) m/z 311.1869 [M+H]+.
【０１４３】
（実施例３８）
６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
【０１４４】
【化３５】
2010539180.tif 000039
ステップ１：６−ヨード−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
６−ブロモ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．４２ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．３８ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ジオキサン、およびＤＭＦの溶液を、圧力管にて８０℃で２日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールメチレン溶液）によって精製して、６−ヨード−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン０．３２ｇ（７０％）を無色の油状物、ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋として、また少量の２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを透明な油状物、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４５．１として得た。
【０１４５】
ステップ２：６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
６−ヨード−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．４４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリ−フェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに混ぜた混合物を、一酸化炭素で２０分間パージし、封管中で１６時間かけて９０℃に加熱し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製して、表題生成物の遊離アミンを無色の油状物として得た。油状物をエタノールに溶解させ、ＨＣｌエーテル溶液で処理し、撹拌し、濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体、６０．８ｍｇ（６０％）、融点１９４〜１９６℃として得た。MS (ES) m/z 342.2; HRMS: C20H27N3O2+H+の計算値, 342.21760; 実測値(ESI, [M+H]+),
342.2181.
【０１４６】
（実施例３９）
６−（４−フルオロフェニル）−２−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
【０１４７】
【化３６】
2010539180.tif 000040
ステップ１：２−（６−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒド
本質的に実施例６に記載の同じ手順を使用し、２−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．０６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を出発材料として用いて、表題生成物を無色の油状物として収率９７％で得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。
【０１４８】
ステップ２：６−（４−フルオロフェニル）−２−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−１（２Ｈ）−オン
２−（６−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルピロリジン（０．０３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製して、表題生成物の遊離アミンを無色の油状物として得た。油状物をエタノールに溶解させ、ＨＣｌエーテル溶液で処理し、撹拌し、濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体、融点２４４〜２４７℃、［α］Ｄ２５＝＋３７．０°（ｃ＝１．００、メタノール）として得た。MS (ES) m/z 353.1; HRMS: C22H25FN2O+H+の計算値, 353.20237; 実測値(ESI, [M+H]+),
353.2024.
【０１４９】
（実施例４０〜４２）
６−（置換）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩化合物の調製
【０１５０】
【化３７】
2010539180.tif 000041
本質的に実施例３９のステップ２に記載の同じ手順を使用し、適切なアセトアルデヒドおよび所望のピロリジンを用いて、表ＩＩＩに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。
【０１５１】
【表３】
2010539180.tif 000042
【０１５２】
（実施例４３）
６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
【０１５３】
【化３８】
2010539180.tif 000043
本質的に実施例３９のステップ２に記載の同じ手順を使用し、２−（６−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物６１ｍｇ（４４％）を白色固体、融点２４１〜２４３℃として得た。HRMS (ES) m/z 353.2025 [M+H]+.
【０１５４】
（実施例４４）
２−（２−アゼパン−１−イルエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
【０１５５】
【化３９】
2010539180.tif 000044
本質的に実施例３９のステップ２に記載の同じ手順を使用し、２−（６−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０４ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物７９ｍｇ（５６％）を白色固体、融点２１５〜２１７℃として得た。HRMS (ES) m/z 367.2181 [M+H]+.
【０１５６】
（実施例４５）
４−［１−オキソ−２−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンゾニトリル塩酸塩の調製
【０１５７】
【化４０】
2010539180.tif 000045
ステップ１：６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２ｈ）−オン
本質的に実施例３１に記載の同じ手順を使用し、ピペリジン（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物０．２６ｇ（７０％）を透明な油状物として得た。MS (ES) m/z 351.0 [M+H]+.
【０１５８】
ステップ２：４−［１−オキソ−２−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
本質的に実施例９に記載の同じ手順を使用し、６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−シアノベンゼンボロン酸（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物０．１ｇ（４８％）を白色固体、融点２４９〜２５０℃として得た。HRMS (ES) m/z 374.2232 [M+H]+.
【０１５９】
（実施例４６）
６−（１−オキソ−２−（２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ニコチノニトリルの調製
【０１６０】
【化４１】
2010539180.tif 000046
ステップ１：６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．５８ｇ、１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした−７８℃の溶液を、三臭化ホウ素（２．７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）で処理し、一晩かけて室温に温め、冷水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜１５％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製して、表題化合物を淡褐色の固体、１．８ｇ（７５％）、融点２０４〜２０６℃として得た。MS (ES) m/z 162.1 [M+H]+.
【０１６１】
ステップ２：６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ニコチノニトリル
（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かした溶液を、２−クロロ−ピリジン−５−カルボニトリル（０．６８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）で処理し、終夜９０℃で加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製して、表題化合物を白色固体、０．４２ｇ（６５％）、融点１９２〜１９４℃として得た。MS (ES) m/z 266.1 [M+H]+.
【０１６２】
ステップ３：６−（２−アリル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）−ニコチノニトリル
水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、０．１３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに懸濁させた０℃の懸濁液を、６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ニコチノニトリル（０．５６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液で処理し、０℃で３０分間撹拌し、臭化アリル（０．２７ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で５時間撹拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて水で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜５％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製して、表題生成物を無色の油状物、０．５３ｇ（８２％）として得た。MS (ES) m/z 306.1 [M+H]+.
【０１６３】
ステップ４：６−（１−オキソ−２−（２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ニコチノニトリル
６−（２−アリル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ニコチノ−ニトリル（０．５３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦおよび水に溶かした０℃の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム（１．１ｇ、６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１０分間撹拌し、四酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（４重量％水溶液、０．７５ｍＬ）で処理し、０℃で８時間撹拌し、水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製して、表題化合物を無色の油状物、０．４０ｇ（７４％）として得た。MS (ES) m/z 308.1 [M+H]+.
【０１６４】
（実施例４７〜５２）
６−アリールオキシ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩化合物の調製
【０１６５】
【化４２】
2010539180.tif 000047
本質的に実施例３９のステップ２に記載の同じ手順を使用し、適切な６−アリールオキシ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンおよび所望のピロリジンを用いて、表ＩＶに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。
【０１６６】
【表４】
2010539180.tif 000048
【０１６７】
（実施例５３）
４−｛１−オキソ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−６−イル｝安息香酸の調製
【０１６８】
【化４３】
2010539180.tif 000049
４−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−安息香酸メチル（１．７４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かした室温の溶液を、水酸化ナトリウム（０．３６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の水溶液で処理し、室温で３時間撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７．０に中和し、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、７８℃の真空中で終夜乾燥させて、表題化合物を白色固体、１．６０ｇ（９６％）、融点２４７〜２４９℃として得た。MS (ES) m/z 365.1 [M+H]+.
【０１６９】
（実施例５４）
６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
【０１７０】
【化４４】
2010539180.tif 000050
４−｛１−オキソ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝安息香酸（０．１２ｇ、０．３３ｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタンおよびＤＭＦに溶かした撹拌した溶液を、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．１８ｍＬ、１．６ｍｍ）、およびピロリジン（０．０３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製して、表題化合物の遊離アミンを無色の油状物として得た。油状物をエタノールに溶解させ、ＨＣｌエーテル溶液で処理し、撹拌し、濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体、６２．５ｍｇ（４２％）、融点２４５〜２４８℃として得た。MS (ES) m/z 418.1; HRMS: C26H31N3O2+H+の計算値, 418.24890; 実測値(ESI, [M+H]+),
418.2492.
【０１７１】
（実施例５５）
Ｎ−シクロペンチル−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミドの調製
【０１７２】
【化４５】
2010539180.tif 000051
塩化チオニル（３ｍＬ）と４−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸（０．１０ｇ、０．２７ｍｏｌ）の混合物を、還流温度で１時間撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮して、固体残渣を得た。固体をＴＨＦに溶解させ、０℃に冷却し、シクロペンチルアミン（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、室温で１時間撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて飽和したＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製して、表題生成物の遊離アミンを無色の油状物として得た。油状物をエタノールに溶解させ、ＨＣｌエーテル溶液で処理し、撹拌し、濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体、５６．８ｍｇ（４４％）、融点２５８〜２６０℃として得た。MS (ES) m/z 432.2; HRMS: C27H33N3O2+H+の計算値, 432.26455; 実測値(ESI, [M+H]+),
432.2649.
【０１７３】
（実施例５６〜８２）
Ｎ−置換−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド塩酸塩化合物の調製
【０１７４】
【化４６】
2010539180.tif 000052
本質的に実施例５４および５５に記載の同じ手順を使用し、適切な安息香酸および所望のアミンを用いて、表Ｖに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。表Ｖについて、旋光度の値はすべて、１．０％メタノール溶液を使用して取得した。
【０１７５】
【表５】
2010539180.tif 000053
【０１７６】
（実施例８３〜８６）
Ｎ−置換−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ベンズアミド塩酸塩化合物の調製
【０１７７】
【化４７】
2010539180.tif 000054
ステップ１：（Ｒ）−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）安息香酸メチル
本質的に実施例９に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−７−ブロモ−２−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物０．８ｇ（８１％）を白色固体、融点２５９〜２６０℃、［α］Ｄ２５＝−７°として生成した。HRMS (ES) m/z 393.2180 [M+H]+.
【０１７８】
ステップ２：（Ｒ）−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）安息香酸
本質的に実施例５３に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）安息香酸メチル（０．７４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物０．６３ｇ（８９％）を白色の泡沫として生成した。MS (ES) m/z 377.2 [M+H]+.
【０１７９】
ステップ３：Ｎ−置換−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ベンズアミド塩酸塩化合物
本質的に実施例５５に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−７−イル）安息香酸および所望のアミンを用いて、表ＶＩに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。表ＶＩについて、旋光度の値はすべて、１．０％メタノール溶液を使用して取得した。
【０１８０】
【表６】
2010539180.tif 000055
【０１８１】
（実施例８７）
６−メトキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
【０１８２】
【化４８】
2010539180.tif 000056
ステップ１：２−アリル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例３に記載の同じ手順を使用し、６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を用いて、１．２ｇ（７９％）の２−アリル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを淡黄色の油状物として得た。MS (ES) m/z 218.0 [M+H]+.
【０１８３】
ステップ２：２−（６−メトキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒド
本質的に実施例６に記載の同じ手順を使用し、２−アリル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．８０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を用いて、１．２７ｇ（７０％）の２−（６−メトキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒドを白色泡沫として得た。MS (ES) 220.0 [M+H]+.
【０１８４】
ステップ３：６−メトキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例７に記載の同じ手順を使用し、２−（６−メトキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（１．２６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を用いて、１．６ｇ（１００％）の６−メトキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを白色固体、融点２０１〜２０２℃として得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。HRMS (ES) m/z 275.1756 [M+H]+.
【０１８５】
（実施例８８）
６−ヒドロキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２ｈ）−オンの調製
【０１８６】
【化４９】
2010539180.tif 000057
６−ヒドロキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．９７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした−７８℃の溶液を三臭化ホウ素（１．４３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌し、メタノールで失活させ、ｐＨ７に中和し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を合わせて真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜１５％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製して、表題化合物を淡褐色の固体、１．７５ｇ（８９％）、融点２０５〜２０７℃として得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。MS (ES) m/z 259.2 [M+H]+.
【０１８７】
（実施例８９）
４−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）安息香酸メチル塩酸塩の調製
【０１８８】
【化５０】
2010539180.tif 000058
本質的に実施例４４に記載の同じ手順を使用し、６−ヒドロキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および４−フルオロ安息香酸メチル（３．１ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を白色固体、融点２１５〜２１６℃として得た。MS (ES) m/z 395.2 [M+H]+.
【０１８９】
（実施例９０）
４−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）安息香酸の調製
【０１９０】
【化５１】
2010539180.tif 000059
本質的に実施例５３に記載の同じ手順を使用し、４−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）安息香酸メチル（０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を白色固体、０．４０ｇ（７４％）、融点９９〜１００℃として得た。MS (ES) m/z 379.2 [M+H]+.
【０１９１】
（実施例９１〜９９）
Ｎ−置換−４−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ベンズアミドの調製
【０１９２】
【化５２】
2010539180.tif 000060
本質的に実施例５５に記載の同じ手順を使用し、４−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）安息香酸および所望のアミンを用いて、表ＶＩＩに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。
【０１９３】
【表７】
2010539180.tif 000061
【０１９４】
（実施例１００）
６−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミドの調製
【０１９５】
【化５３】
2010539180.tif 000062
塩化６−クロロニコチニル（５．２２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶かした室温の溶液を、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌し、濾過した。濃縮した後、濾液を濾過した。フィルターケーキをエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体、４．６ｇ（９０％）として得た。MS (ES) m/z 169.0 [M - H]-.
【０１９６】
（実施例１０１）
Ｎ−メチル−６−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ニコチンアミド塩酸塩の調製
【０１９７】
【化５４】
2010539180.tif 000063
ＮａＨ（６０％鉱油中分散液、０．０６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦに懸濁させた室温の懸濁液を、６−ヒドロキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液の１５分間にわたる滴下によって処理し、室温で３０分間撹拌し、６−クロロ−ｎ−メチルニコチンアミドのＤＭＦ溶液で処理し、１００℃で終夜加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜１５％のメタノールメチレン溶液＋０．５％の水酸化アンモニウム）によって精製して、表題生成物の遊離アミンを無色の油状物として得た。油状物をエタノールに溶解させ、ＨＣｌエーテル溶液で処理し、撹拌し、濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体、３０ｍｇ（１０％）、融点２２８〜２３０℃として得た。ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。MS (ES) m/z 395.2 [M+H]+.
【０１９８】
（実施例１０２）
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミドの調製
【０１９９】
【化５５】
2010539180.tif 000064
４−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を塩化チオニルに懸濁させた懸濁液を、還流温度で９０分間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を０℃でＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６４ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌し、トリエチルアミン（０．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られる残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製して、表題化合物を無色の油状物、０．１４ｇ（６３％）として得た。油状物をエタノールに溶解させ、白色固体としてのその塩酸塩にした。融点１９０〜１９１℃。MS (ES) m/z 408.2 [M+H]+.
【０２００】
（実施例１０３）
６−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
【０２０１】
【化５６】
2010539180.tif 000065
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド（０．１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶かした０℃の溶液を、臭化シクロプロピルマグネシウム（２．０ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液）で処理し、ゆっくりと室温に温め、終夜撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する０〜１０％のメタノールメチレン溶液）によって精製して、表題生成物の遊離アミンを無色の油状物として得た。油状物をエタノールに溶解させ、ＨＣｌエーテル溶液で処理し、撹拌し、濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体、４８．４ｍｇ（３３％）、融点２４４〜２４６℃として得た。MS (ES) m/z 389.2; HRMS: C25H28N2O2+H+の計算値, 389.22235; 実測値(ESI, [M+H]+),
389.2228.
【０２０２】
（実施例１０４）
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）イソキノリン−１−オンの調製
【０２０３】
【化５７】
2010539180.tif 000066
６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（０．３６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かした０℃の溶液を、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、０．１５ｇ、４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２６ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、終夜撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル  ２：８）によって精製して、表題化合物を収率８７％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3):
7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.27 (s, 1H); 4.59 (bs,
1H); 4.02-3.41 (m, 6H); 3.02-2.90 (m, 2H); 1.89-1.39 (m, 8H). LCMS (ESI) m/z
355.5 [M+H]+.
【０２０４】
（実施例１０５）
６−ベンゾイミダゾール−１−イル−２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製
【０２０５】
【化５８】
2010539180.tif 000067
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）イソキノリン−１−オン（０．３５４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、炭酸セシウム（０．４４６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびベンゾイミダゾール（０．１４１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃で７２時間加熱し、室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。相を分離させた。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル  １：９、次いでジクロロメタン／メタノール  ９９：１）によって精製して、表題化合物を収率４８％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3):
8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.16 (s, 1H); 7.92-7.84 (m, 1H); 7.71-7.47 (m, 2H);
7.43-7.30 (m, 3H); 4.63 (bs, 1H); 4.06-3.64 (m, 6H); 3.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H);
1.89-1.33 (m, 8H). LCMS (ESI) m/z 392.5 [M+H]+.
【０２０６】
（実施例１０６）
６−ベンゾイミダゾール−１−イル−２−［２−（ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製
【０２０７】
【化５９】
2010539180.tif 000068
６−ベンゾイミダゾール−１イル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を１２Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理し、３時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ２：８）によって精製して、表題化合物を収率９５％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3):
8.6 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.18 (bs, 1H); 7.95-7.88 (m, 1H); 7.66-7.52 (m, 2H);
7.45-7.35(m, 3H); 3.99-3.80 (m, 6H); 3.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 1.64 (s, 1 OH).
LCMS ESI m/z 308.4 [M+H]+.
【０２０８】
（実施例１０７）
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製
【０２０９】
【化６０】
2010539180.tif 000069
６−ベンゾイミダゾール−１イル−２−［２−（ヒドロキシ−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２４３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦに溶かした溶液を、塩化チオニル（０．１７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度で１５分間加熱し、室温に冷まし、真空中で濃縮乾燥して、表題化合物を得た。LCMS (ESI) m/z 326.4 [M+H]+.
【０２１０】
（実施例１０８）
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンフマル酸塩の調製
【０２１１】
【化６１】
2010539180.tif 000070
Ｓｃｈｌｅｎｋ管中の６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１イル）−２−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２２０ｍｇ）とピロリジンの混合物を２時間かけて１１０℃に加熱した。過剰のアミンを真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール  ９５：５）によって精製して、表題化合物の遊離アミンを油状物として得た。油状物を塩化メチレンおよびメタノールに溶解させ、フマル酸で処理し、３０分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,):
8.62 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.67
(s, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 6.57 (s, 2 H), 3.68 (m, 4 H), 3.10 (t, 2 H), 2.82 (t,
2 H), 2.70 (m, 4 H), 1.74 (m, 4 H). LCMS (ESI) m/z 361.3 [M+H]+.
【０２１２】
（実施例１０９）
５−（ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−ブロモベンズアルデヒドの調製
【０２１３】
【化６２】
2010539180.tif 000071
５−（ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−ブロモ安息香酸メチル（４．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノールに懸濁させた、窒素中の懸濁液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．８７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度で終夜加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水に分散させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール  ２．５％）によって精製して、表題化合物を収率６７％で得た。LCMS (ESI) m/z 318.3 [M+H]+.
【０２１４】
（実施例１１０）
［（５−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−ブロモベンジル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）アミンの調製
【０２１５】
【化６３】
2010539180.tif 000072
５−（ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−ブロモベンズアルデヒド（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（４３９μＬ、３．５ｍｍｏｌ）で処理した後、酢酸（３９９μＬ、７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に分散させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム  ９．５：０．５：０．０５）によって精製して、表題化合物を収率７７％で得た。(1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.96(s, 1H); 7.82(m,
1H); 7.47(d, 1H); 7.36(d, 1H); 7.27(m, 3H); 6.89(dd, 1H); 5.32(s, 2H); 3.84(s,
2H); 2.79-2.46(m, 8H); 1.81(m, 4H). LCMS (ESI) m/z 414.3 [M+H]+.
【０２１６】
（実施例１１１）
［（５−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−ブロモベンジル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）カルバミン酸メチルエステルの調製
【０２１７】
【化６４】
2010539180.tif 000073
［（５−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−ブロモベンジル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）アミン（０．２８５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１１４μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした、窒素中にある−５℃の溶液を、メチルクロロホルマート（５４μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）で１５分間かけて処理し、−５℃で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に分散させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ９：１）によって精製して、表題化合物を収率７７％で得た。LCMS (ESI) m/z 472.4 [M+H]+.
【０２１８】
（実施例１１２）
５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）イソインドリン−１−オンの調製
【０２１９】
【化６５】
2010539180.tif 000074
［（５−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−ブロモベンジル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）カルバミン酸メチルエステル（０．０９５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした、窒素中にある−９０℃の溶液を、ｔ−ブチルリチウム（２９８μＬ、ペンタン中１．５Ｍ）の滴下によって処理し、室温になるようにし、室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を５％  ＮａＨＣＯ３に分散させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を精製して（シリカ、ジクロロメタン：メタノール  ８：２）、表題生成物を収率１５％で得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。LCMS (ESI) m/z 361.3 [M+H]+.
【０２２０】
（実施例１１３）
４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチルの調製
【０２２１】
【化６６】
2010539180.tif 000075
ステップ１：４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（４．９８ｇ、２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）に懸濁させた撹拌した懸濁液を、０℃にてトリメチルシリルジアゾメタン（１１．６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ溶液で慎重に処理した。得られる溶液を０℃で３時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウムとに分配した。有機相を合わせて減圧下で濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（０〜５％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、４．７２ｇ（８９％）の４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルを無色の油状物として得た。MS (EI) 228 [M]+.
【０２２２】
ステップ２：４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル
４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．５３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃で５時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキをＣＣｌ４で洗浄し、濾液を合わせ、真空中で濃縮して、油状物残渣を得た。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜５％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、表題化合物１．５９ｇ（７４％）を得た。MS (EI) m/z 308 [M]+.
【０２２３】
（実施例１１４）
２−アリル−５−ブロモイソインドリン−１−オンの調製
【０２２４】
【化６７】
2010539180.tif 000076
４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル（４．１９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）とアリルアミン（２０ｍＬ）の混合物を５０℃で１２時間加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜７５％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、２．１３ｇ（６２％）の表題化合物を白色固体、融点５８〜６０℃として得た。MS (ES) m/z 252.0 [M+H]+.
【０２２５】
（実施例１１５）
２−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）アセトアルデヒドの調製
【０２２６】
【化６８】
2010539180.tif 000077
本質的に実施例６に記載の同じ手順を使用し、２−アリル−５−ブロモイソインドリン−１−オン（２．１３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を淡黄色の油状物、１．３４ｇ（６２％）として得た。MS (ES) m/z 254.0 [M+H]+.
【０２２７】
（実施例１１６）
（Ｒ）−５−ブロモ−２−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］イソインドリン−１−オンの調製
【０２２８】
【化６９】
2010539180.tif 000078
本質的に実施例７に記載の同じ手順を使用し、２−（５−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（０．３５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩（０．１９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を無色の油状物、０．３７ｇ（８４％）、［α］Ｄ２５＝−６２°（ｃ＝１．００、メタノール）として得た。MS (ES) m/z 337.1 [M+H]+.
【０２２９】
（実施例１１７〜１１９）
（Ｒ）−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ベンゾニトリルの調製
【０２３０】
【化７０】
2010539180.tif 000079
本質的に実施例９に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−５−ブロモ−２−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］イソインドリン−１−オンおよび所望のボロン酸を用いて、表ＶＩＩＩに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。
【０２３１】
【表８】
2010539180.tif 000080
【０２３２】
（実施例１２０）
（Ｒ）−４−（（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）ベンゾニトリル塩酸塩の調製
【０２３３】
【化７１】
2010539180.tif 000081
ステップ１：４−（（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）−ベンゾニトリル
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．４６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９７ｇ、７ｍｍｏｌ）、および４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（０．８３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で終夜撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のメタノール塩化メチレン溶液）によって精製して、表題化合物を白色固体、０．３ｇ（３８％）、融点１５８〜１６０℃として得た。MS (ES) m/z 279.1 [M+H]+.
【０２３４】
ステップ２：４−（（２−アリル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）−ベンゾニトリル
ＮａＨ（６０％鉱油中分散液、９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦに懸濁させた室温の懸濁液を、４−（（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）ベンゾニトリル（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液で処理し、６５℃で１０分間加熱し、０℃に冷却し、臭化アリル（０．１８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１０分間撹拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて水で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜５％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製して、表題化合物を無色の油状物、０．１５ｇ（３０％）として得た。MS (ES) m/z 319.2 [M+H]+.
【０２３５】
ステップ３：４−｛［１−オキソ−２−（２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ］−メチル｝ベンゾニトリル
本質的に実施例４６に記載の同じ手順を使用し、４−（（２−アリル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を無色の油状物として得た。
【０２３６】
ステップ４：（Ｒ）−４−（（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ−ヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）ベンゾニトリル塩酸塩
本質的に実施例８に記載の同じ手順を使用し、４−｛［１−オキソ−２−（２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ］−メチル｝ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルピロリジンを用いて、表題化合物を白色固体、融点２１２〜２１４℃、［α］Ｄ２５＝−３３°（ｃ＝１．００％、メタノール）として得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。MS (ES) m/z 390.2 [M+H]+.
【０２３７】
（実施例１２１〜１３０）
Ｎ−置換−４−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ベンズアミド塩酸塩化合物の調製
【０２３８】
【化７２】
2010539180.tif 000082
本質的に実施例５５に記載の同じ手順を使用し、適切な安息香酸および所望のアミンを用いて、表Ｖに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび高分解能質量スペクトル分析によって同定した。表ＩＸについて、旋光度の値はすべて、１．０％メタノール溶液を使用して取得した。
【０２３９】
【表９】
2010539180.tif 000083
【０２４０】
（実施例１３１〜１３５）
６−アリール−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
【０２４１】
【化７３】
2010539180.tif 000084
本質的に実施例９に記載の同じ手順を使用し、適切なブロモ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンおよび所望のアリールボロン酸Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２を用いて、表Ｘに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび高分解能質量スペクトル分析によって同定した。
【０２４２】
【表１０】
2010539180.tif 000085
【０２４３】
（実施例１３６）
３−フルオロ−４−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸の調製
【０２４４】
【化７４】
2010539180.tif 000086
ステップ１：３−フルオロ−４−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）安息香酸メチル
本質的に実施例９に記載の同じ手順を使用し、６−ブロモ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸を用いて、表題生成物０．１４ｇ（３２％）を淡黄色の油状物、［α］Ｄ２５＝−１６°（ｃ＝１．００、メタノール）として得た。HRMS (ES) m/z 411.2074 [M+H]+.
【０２４５】
ステップ２：３−フルオロ−４−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸
本質的に実施例５３に記載の同じ手順を使用し、３−フルオロ−４−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）安息香酸メチル（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物０．１３ｇ（９９％）を白色の泡沫、［α］Ｄ２５＝−４４°（ｃ＝１．００、メタノール）として得た。MS (ES) m/z 397.2 [M+H]+.
【０２４６】
（実施例１３７〜１４０）
３−フルオロ−Ｎ−置換−４−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド塩酸塩化合物の調製
【０２４７】
【化７５】
2010539180.tif 000087
本質的に実施例５５に記載の同じ手順を使用し、３−フルオロ−４−（１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−６−イル）安息香酸および所望のアミンを用いて、表ＸＩに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび高分解能質量スペクトル分析によって同定した。
【０２４８】
【表１１】
2010539180.tif 000088
【０２４９】
（実施例１４１〜１４２）
Ｎ−置換−４−（１−オキソ−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）ベンズアミド塩酸塩化合物の調製
【０２５０】
【化７６】
2010539180.tif 000089
本質的に実施例９に記載の同じ手順を使用し、６−ブロモ−２−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンおよび所望のアリールボロン酸を用いて、表ＸＩＩに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび高分解能質量スペクトル分析によって同定した。
【０２５１】
【表１２】
2010539180.tif 000090
【０２５２】
（実施例１４３）
（Ｒ）−６−ヨード−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
【０２５３】
【化７７】
2010539180.tif 000091
ステップ１：６−ヨード−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５ｇ、６６．３５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．０Ｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．１Ｍ、１５１ｍＬ、１６６ｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、ヨウ素（６７．１ｇ、２６５．４ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−７８℃でゆっくりと滴下した。反応混合物を−７８℃でもう１．５時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出し、水、ブレイン液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１〜７５％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、８．１５ｇ（４５％）の表題生成物を白色固体、融点＞３００℃として得た。(ES) m/z 273.1 [M+H]+.
【０２５４】
ステップ２：２−アリル−６−ヨード−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
３ａについて述べた手順に従い、６−ヨード−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４．７５ｇ、１７ｍｍｏｌ）から出発して、４．３ｇ（７９％）の２−アリル−６−ヨード−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを淡黄色の油状物として得た。HRMS (ES) m/z 314.0043 [M+H]+.
【０２５５】
ステップ３：２−（６−ヨード−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒド
６ａについて述べた手順に従い、２−アリル−６−ヨード−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５．０５ｇ、１６ｍｍｏｌ）から出発して、４．０ｇ（７９％）の表題生成物を白色の泡沫として得た。HRMS (ES) m/z 315.9827 [M+H]+.
【０２５６】
ステップ４：（Ｒ）−６−ヨード−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例８ａに記載の同じ手順を使用し、２−（６−ヨード−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を無色の油状物、１．９４ｇ（８０％）、［α］Ｄ２５＝−３６°（ｃ＝１．００、メタノール）として得た。HRMS (ES) m/z 385.0773 [M+H]+.
【０２５７】
（実施例１４４〜１５３）
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−置換−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド塩酸塩化合物の調製
【０２５８】
【化７８】
2010539180.tif 000092
本質的に実施例３８のステップ２に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−６−ヨード−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンおよび所望のアミンを出発材料として用いて、表ＸＩＩＩに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび高分解能質量スペクトル分析によって同定した。
【０２５９】
【表１３】
2010539180.tif 000093
【０２６０】
（実施例１５４）
（Ｒ）−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
【０２６１】
【化７９】
2010539180.tif 000094
本質的に実施例３５に記載の同じ手順を使用し、ベンゾイミダゾール（０．１１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および６−ヨード−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を白色の泡沫として得た。［α］Ｄ２５＝−３２°（ｃ＝１．００％、メタノール）。HRMS (ES) m/z 375.2186 [M+H]+.
【０２６２】
（実施例１５５〜１５６）
Ｎ−置換−１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−６−カルボキサミド塩酸塩化合物の調製
【０２６３】
【化８０】
2010539180.tif 000095
ステップ１：６−ヨード−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例１４３のステップ４に記載の同じ手順を使用し、ピロリジン（１．９８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物１．０ｇ（９０％）を白色の泡沫として得た。MS (ES) m/z 371.0 [M+H]+.
【０２６４】
ステップ２：Ｎ−置換−１−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド塩酸塩
本質的に実施例３８ステップ２に記載の同じ手順を使用し、６−ヨード−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、表ＸＩＶに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび高分解能質量スペクトル分析によって同定した。
【０２６５】
【表１４】
2010539180.tif 000096
【０２６６】
（実施例１５７）
（Ｒ）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−６，６’−ビイソキノリン−１，１’（２Ｈ，２’Ｈ）−ジオン塩酸塩の調製
【０２６７】
【化８１】
2010539180.tif 000097
ステップ１：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２５ｇ、１１１ｍｏｌ）のジオキサン（７５０ｍＬ）溶液を３０分間脱気した。酢酸カリウム（４３．４１ｇ、４４２．３ｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボラン（４３ｇ、１６９．２ｍｏｌ）を加え、再び３０分間脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（４．５ｇ、５．５ｍｏｌ）を加え、６０℃で１０分間脱気し、次いで反応混合物を９０℃で終夜加熱した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を合わせて真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し直し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜５０％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製した後、酢酸エチルから再結晶化して、１６ｇ（５３％）の表題化合物を白色固体、融点２３４．４〜２３６．９℃として得た。MS (ES) m/z 274.1 [M+H]+.
【０２６８】
ステップ２：（Ｒ）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−６，６’−ビイソキノリン−１，１’（２Ｈ，２’Ｈ）−ジオン
本質的に実施例９に記載の同じ手順を使用し、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−ヨード−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．０ｍｇ）、および炭酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物０．１４ｇ（３２％）を白色固体、融点２７２〜２７３．５℃として得た。［α］Ｄ２５＝−２７°（ｃ＝１．００％、メタノール）。HRMS (ES) m/z 404.2336 [M+H]+.
【０２６９】
（実施例１５８）
２−メチル−２’−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−６，６’−ビイソキノリン−１，１’（２Ｈ，２’Ｈ）−ジオン塩酸塩の調製
【０２７０】
【化８２】
2010539180.tif 000098
ステップ１：２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−１（２Ｈ）−オン
水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、０．１７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させた、窒素中にある０℃の懸濁液を、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液の１５分間にわたる滴下によって処理し、０℃でさらに２０分間撹拌し、０℃にてヨウ化メチル（０．２９ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、４時間撹拌し、水（１ｍＬ）で失活させ、真空中で溶媒を除去して、所望の生成物を得、それを次のステップで精製せずに使用した。
【０２７１】
ステップ２：２−メチル−２’−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−６，６’−ビイソキノリン−１，１’（２Ｈ，２’Ｈ）−ジオン
本質的に実施例９に記載の同じ手順を使用し、６−ヨード−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、所望の化合物１６ｍｇ（３５％）を白色固体、融点２２５〜２２６℃として得た。HRMS (ES) m/z 404.2350 [M+H]+.
【０２７２】
（実施例１５９）
（Ｒ）−２−メチル−２’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−６，６’−ビイソキノリン−１，１’（２Ｈ，２’Ｈ）−ジオン塩酸塩の調製
【０２７３】
【化８３】
2010539180.tif 000099
本質的に実施例１５８に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−６−ヨード−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、所望の化合物を白色固体、融点＞２７０℃として得た。HRMS (ES) m/z 418.2493 [M+H]+.
【０２７４】
（実施例１６０）
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
【０２７５】
【化８４】
2010539180.tif 000100
ステップ１：（Ｒ）−６−メトキシ−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例８７（ステップ３）に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−２−メチルピロリジンを用いて、（Ｒ）−６−メトキシ−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを白色の泡沫、［α］Ｄ２５＝−６６°（１％メタノール溶液）として得た。MS (ES) 289.1 [M+H]+.
【０２７６】
ステップ２：（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例８８に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−６−メトキシ−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンｍｐを用いて、（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを淡黄色の油状物、［α］Ｄ２５＝−２２°（１％メタノール溶液）として得た。MS (ES) m/z 275.2 [M+H]+.
【０２７７】
ステップ３：（Ｒ）−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）安息香酸メチル
本質的に実施例８９に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを用いて、（Ｒ）−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）安息香酸メチルを無色の油状物、［α］Ｄ２５＝−４２°（１％メタノール溶液）として得た。HRMS (ES) m/z 409.2126 [M+H]+.
【０２７８】
ステップ４：（Ｒ）−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）安息香酸
本質的に実施例９０に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）安息香酸メチルを用いて、（Ｒ）−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）安息香酸を白色の泡沫として調製した。(ES) m/z 395.2 [M+H]+.
【０２７９】
ステップ５：２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−フェノキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例５５に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）安息香酸およびピロリジンを用いて、２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを白色の泡沫、［α］Ｄ２５＝−２７°（１％メタノール溶液）として得た。(ES) m/z 448.2 [M+H]+.
【０２８０】
（実施例１６１〜１６４）
２−（２−（置換されたアミノ）エチル）−６−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩化合物の調製
【０２８１】
【化８５】
2010539180.tif 000101
ステップ１：６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯに混ぜた混合物を１２０℃で終夜撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のメタノール塩化メチレン溶液）によって精製して、表題化合物１．１８ｇ（８４％）を黄色の油状物として得た。HRMS (ES) m/z 231.1492 [M+H]+.
【０２８２】
ステップ２：２−アリル−６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
３ａについて述べた手順に従い、６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．１８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）から出発して、０．８ｇ（５８％）の表題化合物を淡黄色の油状物として得た。HRMS (ES) m/z 271.1806 [M+H]+.
【０２８３】
ステップ３：２−（１−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒド
６ａについて述べた手順に従い、２−アリル−６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）から出発して、０．７ｇ（１００％）の表題生成物を黄色の油状物として得た。［α］Ｄ２５＝−３°（１％メタノール溶液）。HRMS (ES) m/z 273.1597 [M+H]+.
【０２８４】
ステップ４：２−（２−（エチルアミノ）エチル）−６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
本質的に実施例７に記載の同じ手順を使用し、２−（１−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および所望のアミンを出発材料として用いて、表ＸＩＶに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび高分解能質量スペクトル分析によって同定した。
【０２８５】
【表１５】
2010539180.tif 000102
【０２８６】
（実施例１６５〜１６６）
（Ｒ）−６−（置換アミノ）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
【０２８７】
【化８６】
2010539180.tif 000103
ステップ１：２−アリル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
３ａについて述べた手順に従い、６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）から出発して、３．５ｇ（８５％）の表題化合物を淡黄色の油状物として得た。HRMS (ES) m/z 206.0974 [M+H]+.
【０２８８】
ステップ２：２−（６−フルオロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒド
６ａについて述べた手順に従い、２−アリル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３．５ｇ、２１７ｍｍｏｌ）から出発して、２．７５ｇ（７３％）の表題生成物を淡黄色の油状物として得た。MS (ES) m/z 208.0 [M+H]+.
【０２８９】
ステップ３：（Ｒ）−６−フルオロ−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
本質的に実施例７に記載の同じ手順を使用し、２−（６−フルオロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（１．８５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を用いて、２．０ｇ（８６％）の表題生成物を白色の泡沫として得た。［α］Ｄ２５＝−３７°（１％メタノール溶液）。MS (ES) m/z 277.1 [M+H]+.
【０２９０】
ステップ４：（Ｒ）−６−（置換アミノ）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
本質的に実施例に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−６−フルオロ−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および所望のアミンを出発材料として用いて、表ＸＶに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび高分解能質量スペクトル分析によって同定した。
【０２９１】
【表１６】
2010539180.tif 000104
【０２９２】
（実施例１６７〜１７０）
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−置換−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド塩酸塩化合物の調製
【０２９３】
【化８７】
2010539180.tif 000105
ステップ１：（Ｒ）−３−フルオロ−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸メチル
本質的に実施例９に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−６−ブロモ−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸を用いて、表題生成物０．３８ｇ（８２％）を淡黄色の油状物、［α］Ｄ２５＝−４４°（１％メタノール溶液）として得た。HRMS (ES) m/z 411.2074 [M+H]+.
【０２９４】
ステップ２：（Ｒ）−３−フルオロ−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸
本質的に実施例５３に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−３−フルオロ−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸メチル（０．３６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物０．２７ｇ（８０％）を白色の泡沫、［α］Ｄ２５＝−１６°（１％メタノール溶液）として得た。MS (ES) m/z 396.1 [M+H]+.
【０２９５】
ステップ３：（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−置換−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド
本質的に実施例５５に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−３−フルオロ−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−６−イル）安息香酸および所望のアミンを用いて、表ＸＶＩに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。
【０２９６】
【表１７】
2010539180.tif 000106
【０２９７】
（実施例１７１〜１７８）
（Ｒ）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−６−アリール置換−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
【０２９８】
【化８８】
2010539180.tif 000107
（Ｒ）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−６−アリール置換−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．０当量）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした−１０℃の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．０当量）を加えた。反応混合物を７８℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、水で失活させた。反応混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出物を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．３％のＴＦＡを含有する５〜７０％のアセトニトリル水溶液）によって精製した。表ＸＩＶに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび高分解能質量スペクトル分析によって同定した。
【０２９９】
【表１８】
2010539180.tif 000108
【０３００】
（実施例１７９）
（Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−イソインドリン塩酸塩の調製
【０３０１】
【化８９】
2010539180.tif 000109
ステップ１：（Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）イソインドリン−１−オン
本質的に実施例９に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−５−ブロモ−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）イソインドリン−１−オン（０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物６２ｍｇ（８５％）を黄色の油状物として得た。
【０３０２】
ステップ２：（Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−イソインドリン塩酸塩
本質的に実施例１７８に記載の同じ手順を使用し、（（Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）イソインドリン−１−オン（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物５５ｍｇ（８８％）を白色固体、融点２５０〜２５１℃として得た。HRMS (ES) m/z 325.2074 [M+H]+.
【０３０３】
（実施例１８０〜１８７）
Ｎ−置換４−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド塩酸塩の調製
【０３０４】
【化９０】
2010539180.tif 000110
ステップ１：６−メトキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
６−メトキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１３ｇ、４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１４２ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気中にて室温で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で失活させ、２時間撹拌した。懸濁液をセライトパッドのパッドで濾過し、濾液を減圧下で蒸発にかけて、８１．３％の表題化合物を無色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに次のステップにまわした。
【０３０５】
ステップ２：２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
６−メトキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１４ｇ、５４ｍｍｏｌ）と臭化水素酸（４７％水溶液、１７．２ｇ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。過剰の臭化水素酸を真空中で蒸発にかけ、残渣をメタナールに溶解させ、減圧下で溶媒を部分的に蒸発させた。沈殿した塩を濾過し、冷メタノールで洗浄した。この塩を２％Ｋ２ＣＯ３とエチルメチルケトンとに分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た（収率：７６．５％）。HRMS (ES) m/z 247.1804 [M+H]+.
【０３０６】
ステップ３：トリフルオロメタン−スルホン酸２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル
２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（３．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（７．２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（２．８ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに混ぜた混合物を、室温で終夜撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のメタノール塩化メチレン溶液）によって精製して、表題化合物を黄色の油状物、４．６ｇ（９０％）として得た。HRMS (ES) m/z 379.1304 [M+H]+.
【０３０７】
ステップ４：４−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸メチル
本質的に実施例９に記載の同じ手順を使用し、トリフルオロメタンスルホン酸２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル（４．３ｇ、０．９１ｍｏｌ）および４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（８．１ｇ、３．６ｍｏｌ）から出発して、２．４ｇ（５９％）の表題生成物を無色の油状物として得た。塩酸塩をエタノール中に調製し、白色固体として収集した。融点２６６〜２６７℃。HRMS (ES) m/z 365.2226 [M+H]+.
【０３０８】
ステップ５：４−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸
本質的に実施例５３に記載の同じ手順を使用し、４−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸メチル（２．４２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を出発材料として用いて、表題化合物２．１ｇ（９０％）を白色固体、融点２６９〜２７１℃として調製した。HRMS (ES) m/z 351.2064 [M+H]+.
【０３０９】
ステップ６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド
本質的に実施例５５に記載の同じ手順を使用し、４−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸および所望のアミンを出発材料として用いて、表ＸＶＩＩに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび高分解能質量スペクトル分析によって同定した。
【０３１０】
【表１９】
2010539180.tif 000111
【０３１１】
（実施例１８８〜１９０）
（Ｒ）−置換−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−６−イル）ベンズアミド塩酸塩化合物の調製
【０３１２】
【化９１】
2010539180.tif 000112
ステップ１：（Ｒ）−６−メトキシ−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン
本質的に実施例１８０のステップ１に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−６−メトキシ−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．０５ｇ、３．６ｍｏｌ）を用いて、０．７５ｇ（７５％）の表題生成物を無色の油状物として得た。HRMS (ES) m/z 275.2120 [M+H]+.
【０３１３】
ステップ２：（Ｒ）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
本質的に実施例４３に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−６−メトキシ−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．７５ｇ、２．７ｍｏｌ）を用いて、０．５５ｇ（７８％）の表題生成物をオフホワイトの泡沫として得た。［α］Ｄ２５＝−１１°（１％メタノール溶液）。HRMS (ES) m/z 261.1960 [M+H]+.
【０３１４】
ステップ３：（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル
本質的に実施例１８０のステップ３に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（０．５５ｇ、２．１ｍｏｌ）を用いて、０．  ｇ（％）の表題生成物をオフホワイトの泡沫として得た。［α］Ｄ２５＝−６８°（１％メタノール溶液）。HRMS (ES) m/z 393.1455 [M+H]+.
【０３１５】
ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−置換−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド
本質的に実施例１８０のステップ４に記載の同じ手順を使用し、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルおよび所望のフェニルボロン酸を用いて、表ＸＶＩＩＩに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび高分解能質量スペクトル分析によって同定した。
【０３１６】
【表２０】
2010539180.tif 000113
【０３１７】
（実施例１９１〜２００）
（Ｒ）−Ｎ−置換−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド塩酸塩化合物の調製
【０３１８】
【化９２】
2010539180.tif 000114
本質的に実施例５５に記載の同じ手順を使用し、（Ｒ）−４−（２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−安息香酸および所望のアミンを用いて、表ＸＩＸに示す化合物が得られ、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。
【０３１９】
【表２１】
2010539180.tif 000115
【０３２０】
ヒトヒスタミンＨ３受容体細胞系におけるメチルヒスタミン結合の評価
試験化合物のヒスタミン３（Ｈ３）受容体への親和性を以下の方法で評価する。安定して形質移入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、１０％の熱不活化ＦＢＳおよびＧ−４１８（５００ｕｇ／ｍｌ）を含有するＤＭＥＭで増殖させる。細胞をプレートから掻き取り、遠心管に移し、Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＴ７  Ｐｌｕｓ遠心機での遠心分離（２０００ｒｐｍで１０分間、４℃）によってＰＢＳ中で１回洗浄する。得られるペレットを、使用の準備ができるまで−８０℃で保存する。細胞を緩衝液（５０ｍＭのトリス  ｐＨ＝７．５）に再懸濁し、ダウンス型ホモジナイザーに入れ、１０回ダウンス処理して細胞をホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＴ７  Ｐｌｕｓ、１８００ｒｐｍで１０分間、４℃）によって遠沈する。上清をＣｏｒｅｘ管に入れ、遠心分離（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＣ  ５ｃ  Ｐｌｕｓ、１７，０００ｒｐｍで２０分、４℃）によって遠沈する。ペレットを緩衝液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５）に再懸濁する。Ｍｉｃｒｏ−ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎを使用してタンパク質濃度（ｕｇ／ｕｌ）を求める。結合アッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレートに総体積２５０ｕＬで準備する。１０ｕＭのクロベンプロピットの存在下で非特異的結合を求める。最終放射性リガンド濃度は１ｎＭとする。Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｂｉｏｍｅｋ２０００を使用して試験化合物を段階希釈し、概算最終範囲を１００ｕＭ〜１００ｐＭとする。膜を緩衝液に懸濁させ、Ｖｉｔｒｉｓメカニカルホモジナイザーを出力設定５にセットして１０秒ずつ２回使用してホモジナイズする。１０μｇの膜を各ウェルに加える。３０℃で１時間インキュベートした後、氷冷緩衝液を加え、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用い、１％のＰＥＩに１時間予浸したＧＦ／Ｂフィルターで急速に濾過して反応を終わらせる。プレートを３７℃で１時間乾燥させ、６０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔを各ウェルに加える。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴでウェルあたりのＣＰＭを測定する。Ｋｉ値をｎＭで求める。Ｋｉは、ＩＣ５０（すなわち、放射性リガンドの特異的結合の５０％を置換する競合リガンドの濃度）から算出する。ＣＰＭ値を特異的結合％として示し、化合物濃度に対してプロットする。４パラメータロジスティックフィットを使用して曲線を適合させ、ＩＣ５０値を求める。Ｋｉは、そのＩＣ５０値から、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式：ｐＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（Ｌ／Ｋｄ）（ここで、Ｌ＝アッセイで使用する遊離放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは、受容体の放射性リガンドの解離定数である）を使用して算出する。Ｌは、希釈した放射性リガンドの一定分量（各ウェルに加えたものに相当する）をカウントすることにより各実験について求めたものであり、Ｋｄは、この細胞系／放射性リガンドについて同一条件下で予め求めてあるものである。
【０３２１】
ヒスタミン受容体Ｈ３拮抗作用活性についての環状ＡＭＰアッセイ
安定なＨ３細胞を、実験まで、組織培養フラスコにて、高グルコース、１０％ＦＢＳ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、５００ｕｇ／ｍｌのＧＹ１８を含有するＤＭＥＭ中で維持する。培地を取り出し、細胞を、５００μＭのＩＢＭＸをプラスしたＰＢＳ  ｗ／Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋で２回洗浄する。次いで、フラスコの側面を軽く叩いて細胞を離れさせ、同じ緩衝液に再懸濁する。９６ウェルプレートにおいて、ウェルあたり２０００個の細胞を、１μＭのヒスタミン＋１０μＭのフォルスコリン＋様々な濃度の化合物と共に、総体積を３０μＬとして３０℃で３０分間インキュベートする。最終試験化合物濃度は、全対数希釈で１０−４Ｍ〜１０−９．５Ｍの範囲に及ぶ。環状ＡＭＰレベルは、ＤｉｓｃｏｖｅｒｘのＨｉｔＨｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰキット、カタログ番号９０００４１を使用し、製造者の説明書に従って測定する。化学発光シグナルは、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して検出する。１０μＭのフォルスコリン＋１００ｎＭのヒスタミンを与えられている対照細胞中の環状ＡＭＰレベルを０％とみなし、１０ｕＭのフォルスコリン＋１００ｎＭのヒスタミン＋１μＭのクロベンプロピットを与えられている細胞中のレベルを１００％とみなす。データを対照％として示し、Ｐｒｉｚｍソフトウェアを使用して分析する。Ｋｂ値は、ＫＢ＝ＥＣ５０またはＩＣ５０／［１＋（リガンド／Ｋｄ）］の式を使用して算出する。データを以下表ＸＶに示す。
【０３２２】
【表２２−１】
2010539180.tif 000116
【０３２３】
【表２２−２】
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【０３２４】
【表２２−３】
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【０３２５】
【表２２−４】
2010539180.tif 000119
【０３２６】
【表２２−５】
2010539180.tif 000120
【国際調査報告】
2010539180.tif 000127
2010539180.tif 000128