(57)【要約】  炎症性眼球前区疾患又は病状を治療又は制御するための組成物は解離したグルココルチコイド受容体アゴニスト（“DIGRA”）を含む。この組成物は場合により、抗炎症剤、抗感染剤又はその両方を含む。この組成物は、眼の前区部分又はその隣接組織における局所適用、注入又は埋め込みに適するように配合されうる。
2010535796.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）解離したグルココルチコイド受容体アゴニスト（“DIGRA”）、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩、及び、（b）前記DIGRA、そのプロドラッグ及びその薬理学的に許容可能な塩以外の抗炎症剤、抗感染剤及びこれらの組み合わせからなる群より選択される材料を含む組成物。
【請求項２】
（a）前記DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩、及び、（b）存在する場合には前記抗炎症剤、及び、(c)存在する場合には前記抗感染剤は、炎症性の眼球前区の疾患、病状又は障害を治療又は制御するために有効な十分な量で前記組成物中に含まれる、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
前記疾患、病状又は障害は、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体炎、角膜炎、結膜炎、角結膜炎、春季カタル（ＶＫＣ）、アトピー性角結膜炎、角膜潰瘍、角膜浮腫、無菌性角膜浸潤巣、前部強膜炎、上強膜炎、眼瞼炎、術後眼炎症及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記DIGRAは下記式Ｉ
【化１】
2010535796.tif 000042
（式中、A及びQは、独立に、置換されていないアリール基、置換されたアリール基、置換されていないヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、置換されていないシクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、置換されていないヘテロシクロアルキル基、置換されたヘテロシクロアルキル基、置換されていないシクロアルケニル基、置換されたシクロアルケニル基、置換されていないヘテロシクロアルケニル基、置換されたヘテロシクロアルケニル基、置換されていないシクロアルキニル基、置換されたシクロアルキニル基、置換されていないヘテロシクロアルキニル基、置換されたヘテロシクロアルキニル基、置換されていない複素環基、及び、置換された複素環基からなる群より選ばれ；
R1及びR2は、独立に、水素、置換されていないC1〜C15直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されたC1〜C15直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されていないC3〜C15シクロアルキル基、及び、置換されたC3〜C15シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
R3は、水素、置換されていないC1〜C15直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されたC1〜C15直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されていないC3〜C15シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基、置換されたC3〜C15シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、及び、複素環基からなる群より選ばれ；
Bは、カルボニル基、アミノ基、２価炭化水素基又はヘテロ炭化水素基を含んでおり；
Eは、ヒドロキシ基又はアミノ基であり；
Dは、存在しないか、又は、カルボニル基、-NH-もしくは-NR'-を含んでおり、ここでR'は、置換されていないC1〜C15直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、あるいは、置換されたC1〜C15直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基を含んでおり；
R1とR2が合わさって、置換されていないC3〜C15シクロアルキル基又は置換されたC3〜C15シクロアルキル基を形成してもよい）を有する化合物を含む、請求項２記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は、同一の疾患、病状又は障害を治療又は制御するのに使用される少なくとも１つのグルココルチコイドを含む別の組成物よりも、少なくとも１つの望ましくない副作用をより低いレベルで対象において引き起こす、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つの望ましくない副作用は、緑内障、白内障、高血圧、高血糖症、高脂血症及び高コレステロール血症からなる群より選ばれる、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
前記DIGRAは下記式Ｉ
【化２】
2010535796.tif 000043
（式中、A及びQは、独立に、少なくとも1つのハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基又はC1〜C10アルコキシ基で置換されたアリール基、及び、少なくとも1つのハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基又はC1〜C10アルコキシ基で置換されたヘテロアリール基からなる群より選ばれ；R1、R2及びR3は、独立に、置換されていないC1〜C5アルキル基及び置換されたC1〜C5アルキル基からなる群より選ばれ；BはC1〜C5アルキレン基であり；Dは、-NH-基又は-NR'-基であり、ここでR'はC1〜C5アルキル基であり；Eはヒドロキシ基である）を有する化合物を含む、請求項５記載の組成物。
【請求項８】
前記DIGRAは下記式Ｉ
【化３】
2010535796.tif 000044
（式中、Aは、フッ素原子で置換されたジヒドロベンゾフラニル基を含んでおり；Qは、メチル基で置換されたキノリニル基又はイソキノリニル基を含んでおり；R1及びR2は、独立に、置換されていないC1〜C5アルキル基及び置換されたC1〜C5アルキル基からなる群より選ばれ；BはC1〜C3アルキレン基であり；Dは-NH-基であり；Eはヒドロキシ基であり；R3は、トリフルオロメチル基を含む）を有する、請求項５記載の組成物。
【請求項９】
前記DIGRAは下記式ＩＩ又はＩＩＩ
【化４】
2010535796.tif 000045
（式中、R4及びR5は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C10アルコキシ基、置換されていないC1〜C10直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されたC1〜C10直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されていないC3〜C10環式アルキル基、及び、置換されたC3〜C10環式アルキル基からなる群より選ばれる）を有する、請求項６記載の組成物。
【請求項１０】
前記DIGRAは下記式ＩＶ
【化５】
2010535796.tif 000046
を有する、請求項６記載の組成物。
【請求項１１】
前記抗炎症剤は、NSAID、PPARアゴニスト、これらの組み合わせ、及び、これらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
前記DIGRAは式Ｉを有し、式中、
(a)Aは、場合によっては１〜３個の置換基で独立に置換されていてよいアリール基であり、その置換基は独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C3アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は、場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）からなる群より選ばれ；
（b）R1及びR2は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり；
（c）R3はトリフルオロメチル基であり；
（d）Bは、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル又はC2〜C5アルキニルであり、そのそれぞれは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、Bの各置換基は、独立に、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はオキソであり；
（e）Dは存在せず；
（f）Eはヒドロキシ基であり；
（g）Qは、場合によっては１〜３個の置換基で独立に置換されていてよいアザインドリル基であり、Qの各置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、C1〜C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ又はアミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）であり、Qの各置換基は、場合によっては、独立に、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてよい、請求項５記載の組成物。
【請求項１３】
前記DIGRAは式Ｉを有し、式中、
（a）Aはアリール基又はヘテロアリール基であり、そのそれぞれは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C3アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）からなる群より選ばれ；
（b）R1及びR2は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであるか、あるいは、R1とR2は、これらの基が共通に結合する炭素原子と合わさってC3〜C8スピロシクロアルキル環を形成し；
（c）Bは、メチレン基又はカルボニル基であり；
（d）R3は、炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、炭素環-C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8ハロアルキル、ヘテロサイクリルC1〜C8アルキル、ヘテロアリール-C1〜C8アルキル、炭素環-C2〜C8アルケニル、アリール-C2〜C8アルケニル、ヘテロサイクリルC2〜C8アルケニル又はヘテロアリール-C2〜C8アルケニルであり、それぞれは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく；
（e）Dは-NH-基であり；
（f）Eはヒドロキシ基であり；
（g）Qは、メチル化されたベンゾオキサジノンを含んでいる、請求項５記載の組成物。
【請求項１４】
炎症性の眼球前区の疾患、病状又は障害を治療又は制御するための方法であって、（a）DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩を含む組成物を提供し、(b)対象の前記疾患、病状又は障害を治療又は制御するために十分な量の前記組成物を十分な頻度で対象に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
前記組成物は前記DIGRA、そのプロドラッグ及びその薬理学的に許容可能な塩以外の抗炎症剤、抗感染剤及びこれらの組み合わせからなる群より選択される材料をさらに含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記DIGRAは下記式Ｉ
【化６】
2010535796.tif 000047
（式中、A及びQは、独立に、置換されていないアリール基、置換されたアリール基、置換されていないヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、置換されていないシクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、置換されていないヘテロシクロアルキル基、置換されたヘテロシクロアルキル基、置換されていないシクロアルケニル基、置換されたシクロアルケニル基、置換されていないヘテロシクロアルケニル基、置換されたヘテロシクロアルケニル基、置換されていないシクロアルキニル基、置換されたシクロアルキニル基、置換されていないヘテロシクロアルキニル基、置換されたヘテロシクロアルキニル基、置換されていない複素環基、及び、置換された複素環基からなる群より選ばれ；
R1及びR2は、独立に、水素、置換されていないC1〜C15直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されたC1〜C15直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されていないC3〜C15シクロアルキル基、及び、置換されたC3〜C15シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
R3は、水素、置換されていないC1〜C15直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されたC1〜C15直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されていないC3〜C15シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基、置換されたC3〜C15シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、及び、複素環基からなる群より選ばれ；
Bは、カルボニル基、アミノ基、２価炭化水素基又はヘテロ炭化水素基を含んでおり；
Eは、ヒドロキシ基又はアミノ基であり；
Dは、存在しないか、又は、カルボニル基、-NH-もしくは-NR'-を含んでおり、ここでR'は、置換されていないC1〜C15直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されたC1〜C15直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基を含んでおり；
R1とR2が合わさって、置換されていないC3〜C15シクロアルキル基又は置換されたC3〜C15シクロアルキル基を形成してもよい）を有する、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記DIGRAは式ＩＩ又はＩＩＩによって表される、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
前記DIGRAは式ＩＶによって表される、請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
炎症性の眼球前区の疾患、病状又は障害を治療又は制御するための組成物を製造するための方法であって、
(a)DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩を提供し、
(b)(1)抗炎症剤、抗感染剤及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる材料を提供し、
(c)(i)前記DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩、及び、(ii)前記材料を、薬理学的に許容可能なキャリアと組み合わせることを含む、方法。
【請求項２０】
前記DIGRAは下記式Ｉ
【化７】
2010535796.tif 000048
（式中、A及びQは、独立に、置換されていないアリール基、置換されたアリール基、置換されていないヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、置換されていないシクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、置換されていないヘテロシクロアルキル基、置換されたヘテロシクロアルキル基、置換されていないシクロアルケニル基、置換されたシクロアルケニル基、置換されていないヘテロシクロアルケニル基、置換されたヘテロシクロアルケニル基、置換されていないシクロアルキニル基、置換されたシクロアルキニル基、置換されていないヘテロシクロアルキニル基、置換されたヘテロシクロアルキニル基、置換されていない複素環基、及び、置換された複素環基からなる群より選ばれ；
R1及びR2は、独立に、水素、置換されていないC1〜C15直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されたC1〜C15直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されていないC3〜C15シクロアルキル基、及び、置換されたC3〜C15シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
R3は、水素、置換されていないC1〜C15直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されたC1〜C15直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されていないC3〜C15シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基、置換されたC3〜C15シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、及び、複素環基からなる群より選ばれ；
Bは、カルボニル基、アミノ基、２価炭化水素基又はヘテロ炭化水素基を含んでおり；
Eは、ヒドロキシ基又はアミノ基であり；
Dは、存在しないか、又は、カルボニル基、-NH-もしくは-NR'-を含んでおり、ここでR'は、置換されていないC1〜C15直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されたC1〜C15直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基を含んでおり；
R1とR2が合わさって、置換されていないC3〜C15シクロアルキル基又は置換されたC3〜C15シクロアルキル基を形成してもよい）を有する、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記DIGRAは下記式ＩＩ又はＩＩＩ
【化８】
2010535796.tif 000049
（式中、R4及びR5は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C10アルコキシ基、置換されていないC1〜C10直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されたC1〜C10直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されていないC3〜C10環式アルキル基、及び、置換されたC3〜C10環式アルキル基からなる群より選ばれる）を有する、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
前記DIGRAは下記式ＩＶ
【化９】
2010535796.tif 000050
を有する、請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は眼球前区の炎症を治療又は制御するための組成物及び方法に関する。詳細には、本発明は、解離したグルココルチコイド受容体アゴニスト（“DIGRA”）を含む組成物、及び、そのような組成物を用いて炎症を治療又は制御する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼科炎症は、眼への感染、刺激又はトラウマに関係する発赤、膨張及び／又は痛みを特徴とする。眼科炎症の一般的な誘因としては、アレルギー、マイボーム腺機能不全、眼疾患及び眼科外科手順が挙げられる。
【０００３】
眼の前方部分（眼球前区）（本明細書中に使用される際に、眼球の前方部分及びその隣接領域を含む）は継続的に環境に暴露されており、このため、環境中の有毒な病原体が侵入する潜在的な機会が多くある。眼科感染症を起こす一般的なタイプの微生物は、ウイルス、細菌及び真菌である。これら微生物は目の表面に直接侵入したり、又は、外傷や外科手術を通じて眼球の中に侵入したりすることがある。微生物は目の構造のあらゆる部分（たとえば、結膜、角膜、ブドウ膜、硝子体、網膜、視神経）を攻撃する可能性がある。眼科感染症によって目の中や目の周囲に激しい痛み、組織の膨張、組織の発赤が起こり、視野がぼやけそして視力が低下する可能性がある。
【０００４】
外来性病原体の侵入が始まった直後に身体に元からあるカスケードが活性化される。白血球（好中球、好酸球、好塩基球、単球、マクロファージ）が感染部位に引き付けられ、貪食を通じてその外来性病原体を排除しようとする。白血球及び感染組織のいくつかの細胞は病原体によって活性化され、炎症促進サイトカイン（たとえば、IL-1β、IL-3、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α（腫瘍壊死因子-α）、GM-CSF（顆粒球-マクロファージコロニー-刺激因子）及びMCP-1（単球走化性タンパク質-1））が合成されて放出される。放出されたこれらサイトカインはさらに多くの免疫細胞を感染部位に引き付け、免疫系の応答を増幅させて宿主を外来性病原体から防御する。たとえば、IL-8及びMCP-1は、それぞれ好中球及び単球にとっての強力な走化性物質であるとともに好中球及び単球の活性化物質であるのに対し、GM-CSFはこれらの細胞の生存期間を長くして他の炎症促進アゴニストに対する応答を増加させる。TNF-αは両方のタイプの細胞を活性化させ、その細胞からのIL-8及びMCP-1の放出をさらに促進させることができる。IL-1及びTNF-αはTリンパ球及びBリンパ球にとっての強力な走化性物質であり、Tリンパ球及びBリンパ球は、活性化されると、外来性病原体に対する抗体を産生する。
【０００５】
炎症応答は病原体を感染部位から排除するのに必須であるが、炎症応答が長引いたり又は過剰だったりすると、周囲の組織に損傷を与えることがある。たとえば、炎症によって感染部位の血管が拡張し、その部位への血流が増加する。その結果、拡張した血管は漏洩性になる。炎症が長引くと、漏洩性血管は、周囲の組織に深刻な水腫を引き起こすため、周囲の組織の適切な機能が損なわれる可能性がある（たとえば、V.W.M. van Hinsbergh、Arteriosclerosis、 Thrombosis、 and Vascular Biology、第17巻、1018ページ、1997年を参照のこと）。それに加え、外傷部位にマクロファージが継続して優勢に存在していると、これらの細胞による毒素（たとえば、反応性酸素種）及びマトリックス分解酵素（たとえば、マトリックスメタロプロテイナーゼ）の産生が続く。これらは、病原体及び宿主の組織の両方に損傷を与える。したがって、長引く炎症又は過剰な炎症を制御し、身体への予期しない損傷を制限し、身体の回復プロセスを促進させるべきである。
【０００６】
グルココルチコイド（本明細書中、“コルチコステロイド”とも呼ぶ）は、広い範囲の炎症性疾患（たとえば、急性の炎症）に対する最も有効な臨床的治療手段の1つである。しかし、ステロイド薬には、患者の全体的な健康を脅かす副作用が存在する可能性がある。
【０００７】
ある種のグルココルチコイドは、このクラスの他の化合物よりも眼内圧（“IOP”）を上昇させる可能性が大きいことが知られている。たとえば、非常に強力な眼科抗炎症剤であるプレドニゾロンは、眼科抗炎症活性が中程度のフルオロメトロンよりもIOPを上昇させる傾向が大きいことが知られている。グルココルチコイドを目に局所的に用いることに伴うIOP上昇のリスクは時間経過とともに大きくなることも知られている。言い換えるならば、持続的眼性疾患を治療又は制御するためにこのような薬剤を長期にわたり使用することにより、IOPが有意に上昇するリスクが増大する。それに加え、コルチコステロイドを使用すると、用量及び期間に依存して白内障が形成されるリスクが増大することも知られている。いったん、白内障が発現すると、コルチコステロイド療法を中断しても進行していく可能性がある。
【０００８】
グルココルチコイドを長期にわたって投与すると、腸でのカルシウム吸収が抑制されて骨の形成が阻害されることにより、薬剤誘発性の骨粗鬆症になる可能性もある。グルココルチコイドの長期投与による好ましくない他の副作用として、その薬が身体の代謝プロセスに効果を及ぼすことが原因の高血圧、高血糖症、高脂血症（トリグリセリドのレベル上昇）、高コレステロール血症（コレステロールのレベル上昇）などが挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、眼球前区の炎症性疾患、病状又は障害を治療又は制御するための医薬化合物及び医薬組成物を提供することが継続的に必要とされている。また、同じ疾患、病状又は障害を治療又は制御するために用いられる従来技術のグルココルチコイドを少なくとも含む組成物よりも少なくとも1つの好ましくない副作用の程度が少ない、改良された化合物及び組成物も望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
本明細書中に使用される際に、用語「制御」とは、低減、緩和、改善及び阻止をも含む。
【００１１】
一般に、本発明は、対象の眼の前方部分（以下において、「眼球前区」）の眼科炎症性疾患、病状又は障害を治療又は制御するための化合物又は組成物を提供する。このような炎症性疾患、病状又は障害は炎症に原因があり、又は、炎症を生じさせる。
【００１２】
１つの態様において、本発明の化合物及び組成物は、同じ疾患、病状又は障害を治療又は制御するのに用いられる従来のグルココルチコイドを少なくとも含む組成物よりも少なくとも1つの好ましくない副作用の程度を低レベルにさせる。
【００１３】
別の態様において、眼球前区の前記炎症性疾患、病状又は障害としては、前部ブドウ膜炎（虹彩炎及び虹彩毛様体炎を含む）、角膜炎、結膜炎、角結膜炎（春季カタル（ＶＫＣ）及びアトピー性角結膜炎を含む）、角膜潰瘍、角膜浮腫、無菌性角膜浸潤巣、前部強膜炎、上強膜炎、眼瞼炎、及び、光屈折矯正角膜切除術(photorefractive keratectomy)、白内障除去手術、眼内レンズ（ＩＯＬ）埋め込み、レーザー支援現場矯正角膜切除術（ＬＡＳＩＫ）、老眼矯正手術（conductive keratoplasty）及び放射状角膜切開などの手順から生じる術後（手術後）眼炎症が挙げられる。
【００１４】
さらに別の態様において、このような眼球前区の炎症性疾患、病状又は障害は細菌、ウイルス、真菌、原生動物によって起こる感染によって生じる。
【００１５】
なおも別の態様において、この組成物は、このような疾患、病状又は障害を治療又は制御するためのグルココルチコイドの少なくとも1種類のミメティックを含んでいる。
【００１６】
さらに別の態様において、炎症性疾患、病状又は障害を治療又は制御するための医薬組成物は、（a）解離したグルココルチコイド受容体アゴニスト（“DIGRA”）、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩のうちの少なくともいずれか、及び、（b）抗感染剤を含む。
【００１７】
さらに別の態様において、抗感染剤は、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原生動物剤、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００１８】
さらに別の態様において、本発明の医薬組成物は、眼科局所製剤、注入可能な製剤、埋め込み可能な製剤、システム又はデバイスを含む。
【００１９】
さらに別の態様において、このような製剤、システム又はデバイスは眼球前区に適用され又は提供される。
【００２０】
さらに別の態様において、上記の少なくとも1つの好ましくない副作用は、インビボ又はインビトロで示される。
【００２１】
別の態様において、本発明は、眼球前区の炎症性疾患、病状又は障害を治療又は制御するための方法を提供する。この方法は、（a）DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩を含む組成物を、そのような治療又は制御を必要とする対象の眼球前区に投与することを含む。
【００２２】
本発明の他の特徴と利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１Ａ】図１Aはｐ＜０．０５でのヒト角膜上皮細胞（“ＨＣＥＣ”）中のＩＬ−６、ＩＬ−７、ＴＧＦ−α、ＴＮＦ−α、ＶＥＧＦ及びＭＣＰ−１のＩＬ−１β-刺激産生に対するＢＯＬ−３０３２４２−Ｘ及びデキサメタゾンの効果を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂはｐ＜０．０５でのヒト角膜上皮細胞（“ＨＣＥＣ”）中のＩＬ−６、ＩＬ−７、ＴＧＦ−α、ＴＮＦ−α、ＶＥＧＦ及びＭＣＰ−１のＩＬ−１β-刺激産生に対するＢＯＬ−３０３２４２−Ｘ及びデキサメタゾンの効果を示す。
【図１Ｃ】図１Ｃはｐ＜０．０５でのヒト角膜上皮細胞（“ＨＣＥＣ”）中のＩＬ−６、ＩＬ−７、ＴＧＦ−α、ＴＮＦ−α、ＶＥＧＦ及びＭＣＰ−１のＩＬ−１β-刺激産生に対するＢＯＬ−３０３２４２−Ｘ及びデキサメタゾンの効果を示す。
【図１Ｄ】図１Ｄはｐ＜０．０５でのヒト角膜上皮細胞（“ＨＣＥＣ”）中のＩＬ−６、ＩＬ−７、ＴＧＦ−α、ＴＮＦ−α、ＶＥＧＦ及びＭＣＰ−１のＩＬ−１β-刺激産生に対するＢＯＬ−３０３２４２−Ｘ及びデキサメタゾンの効果を示す。
【図１Ｅ】図１Ｅはｐ＜０．０５でのヒト角膜上皮細胞（“ＨＣＥＣ”）中のＩＬ−６、ＩＬ−７、ＴＧＦ−α、ＴＮＦ−α、ＶＥＧＦ及びＭＣＰ−１のＩＬ−１β-刺激産生に対するＢＯＬ−３０３２４２−Ｘ及びデキサメタゾンの効果を示す。
【図１Ｆ】図１Ｆはｐ＜０．０５でのヒト角膜上皮細胞（“ＨＣＥＣ”）中のＩＬ−６、ＩＬ−７、ＴＧＦ−α、ＴＮＦ−α、ＶＥＧＦ及びＭＣＰ−１のＩＬ−１β-刺激産生に対するＢＯＬ−３０３２４２−Ｘ及びデキサメタゾンの効果を示す。
【図２】図２はｐ＜０．０５でのＨＣＥＣ中のＧ−ＣＳＦのＩＬ−１β-刺激産生に対するＢＯＬ−３０３２４２−Ｘ及びデキサメタゾンの効果を示す。
【図３Ａ】図３Ａはｐ＜０．０５での“ＨＣＥＣ”中のＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−８及びＲＡＮＴＥＳのＩＬ−１β-刺激産生に対するＢＯＬ−３０３２４２−Ｘ及びデキサメタゾンの効果を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂはｐ＜０．０５での“ＨＣＥＣ”中のＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−８及びＲＡＮＴＥＳのＩＬ−１β-刺激産生に対するＢＯＬ−３０３２４２−Ｘ及びデキサメタゾンの効果を示す。
【図３Ｃ】図３Ｃはｐ＜０．０５での“ＨＣＥＣ”中のＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−８及びＲＡＮＴＥＳのＩＬ−１β-刺激産生に対するＢＯＬ−３０３２４２−Ｘ及びデキサメタゾンの効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書中、解離したグルココルチコイド受容体アゴニスト（“DIGRA”）は、（ポリペプチドである）グルココルチコイド受容体と結合することのできる化合物であり、結合すると、遺伝子発現のトランス抑制及びトランス活性化をさまざまなレベルで生じさせることができる。ポリペプチドと結合する化合物のことを本明細書中ではリガンドと呼ぶことがある。
【００２５】
本明細書中では、「アルキル」又は「アルキル基」という用語は、直鎖又は枝分かれ鎖の1価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。この基は置換されていなくても、又は、置換されていてもよい。この基は、一部または全部をハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で置換することができる。アルキル基の制限しない例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、1−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などがある。アルキル基は“Alk”と略記することができる。
【００２６】
本明細書中では、「アルケニル」又は「アルケニル基」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は枝分かれ鎖の1価の脂肪族炭化水素基を意味する。この用語は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニルなどの基によって例示される。
【００２７】
本明細書中では、「アルキニル」又は「アルキニル基」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖又は枝分かれ鎖の1価の脂肪族炭化水素基を意味する。この用語は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニルなどの基によって例示される。
【００２８】
本明細書中では、「アルキレン」又は「アルキレン基」という用語は、特定の数の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖の２価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。この用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどの基によって例示される。本明細書中では、アルキレンを「-(アルキル)-」と表記することもあるが、同じ意味である。
【００２９】
本明細書中では、「アルケニレン」又は「アルケニレン基」という用語は、特定の数の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は枝分かれ鎖の２価の脂肪族炭化水素基を意味する。この用語は、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどの基によって例示される。本明細書中では、アルケニレンを「-(アルキレニル)-」と表記することもあるが、同じ意味である。
【００３０】
本明細書中では、「アルキニレン」又は「アルキニレン基」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖又は枝分かれ鎖の２価の脂肪族炭化水素基を意味する。この用語は、エチニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレン、２−ブチニレン、３−メチルブチニレン、ｎ−ペンチニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、デシニレンなどの基によって例示される。本明細書中では、アルキニレンを「-(アルキニル)-」と表記することもあるが、同じ意味である。
【００３１】
本明細書中では、「アリール」又は「アリール基」という用語は、炭素原子が５〜１４個の１価又は２価の芳香族炭素環基で、単環のもの（たとえば、フェニル又はフェニレン）、複数の縮合環のもの（たとえば、ナフチル又はアントラニル）、又は、橋かけした複数の環のもの（たとえば、ビフェニル）を意味する。特に断わらない限り、アリール環は安定な構造となる適切な任意の炭素原子に結合することができ、そして、もし置換される場合には、安定な構造となる適切な任意の炭素原子の位置での置換が可能である。アリール基の制限しない例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニルなどが挙げられる。アリール基は“Ar”と略記することができる。
【００３２】
本明細書中では、「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリール基」という用語は、５〜１４員で単環又は多環の１価又は２価の安定な芳香族基を意味する。この基は、環の中に、窒素、酸素及び硫黄の中から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む縮合又は橋かけした１つ以上の環（５〜７員の単環基、又は７〜１０員の二環基であることが好ましい）を含んでいてもよい。その場合、どの硫黄ヘテロ原子も、場合によって酸化されていてよく、また、どの窒素ヘテロ原子も、場合によって酸化されていてよく又は第四級化されていてよい。特に断わらない限り、ヘテロアリール環は安定な構造となる適切な任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合することができ、また、もし置換される場合には、安定な構造となる適切な任意のヘテロ原子又は炭素原子の位置での置換が可能である。ヘテロアリールの制限しない例として、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロアザインドリル、イソインドリル、アザイソインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジニル、ジヒドロフラノピリミジニル、ベンゾチエニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピリミジニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ジアザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、クロマニル、アザクロマニル、キノリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、アザシンノリニル、フタラジニル、アザフタラジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどが挙げられる。
【００３３】
本明細書中では、「複素環」、「複素環基」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロサイクリル基」、「複素環式」又は「複素環式基」という用語は、５〜１４員で単環又は多環の1価又は２価の安定な非芳香族基を意味する。この基は、少なくとも1つの環の中に、窒素、酸素及び硫黄の中から独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を含む縮合又は橋かけした1つ以上の環（５〜７員の単環基、又は７〜１０員の二環基であることが好ましい）を含んでいてもよい。その場合、どの硫黄ヘテロ原子も、場合によって酸化されていてよく、また、どの窒素ヘテロ原子も、場合によって酸化されるか又は第四級化されていてよい。本明細書中でヘテロサイクリル基から除外されるのは、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基及びヘテロシクロアルキニル基である。特に断わらない限り、ヘテロサイクリル環は安定な構造となる適切な任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合することができ、また、もし置換される場合には、安定な構造となる適切な任意のヘテロ原子又は炭素原子の位置での置換が可能である。複素環の制限しない例として、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニルなどが挙げられる。
【００３４】
本明細書中では、「シクロアルキル」又は「シクロアルキル基」という用語は、炭素原子と水素原子だけからなる３〜１５員で単環又は多環の１価の安定な飽和脂肪族基を意味する。この基は、縮合又は橋かけした1つ以上の環を含んでいてもよく、その環は、５〜７員の単環基、又は７〜１０員の二環基であることが好ましい。特に断わらない限り、シクロアルキル環は安定な構造となる任意の炭素原子に結合することができ、また、もし置換される場合には、安定な構造となる適切な任意の炭素原子の位置での置換が可能である。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル、アダマンチル、テトラヒドロナフチル（テトラリン）、１−デカリニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなどが挙げられる。
【００３５】
本明細書中では、「シクロアルケニル」又は「シクロアルケニル基」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、炭素原子と水素原子だけからなる５〜１５員で単環又は多環の1価の安定な脂肪族基を意味する。この基は、縮合又は橋かけした1つ以上の環を含んでいてもよく、その環は、５〜７員の単環基、又は７〜１０員の二環基であることが好ましい。特に断わらない限り、シクロアルケニル環は安定な構造となる任意の炭素原子に結合することができ、また、もし置換される場合には、安定な構造となる適切な任意の炭素原子の位置での置換が可能である。シクロアルケニル基の例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、ノルボルネニル、２−メチルシクロペンテニル、２−メチルシクロオクテニルなどが挙げられる。
【００３６】
本明細書中では、「シクロアルキニル」又は「シクロアルキニル基」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、炭素原子と水素原子だけからなる８〜１５員で単環又は多環の1価の安定な脂肪族基を意味する。この基は、縮合又は橋かけした1つ以上の環を含んでいてもよく、その環は、８〜１０員の単環基、又は  １２〜１５員の二環基であることが好ましい。特に断わらない限り、シクロアルキニル環は安定な構造となる任意の炭素原子に結合することができ、また、もし置換される場合には、安定な構造となる適切な任意の炭素原子の位置での置換が可能である。シクロアルキニル基の例として、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル、２−メチルシクロオクチニルなどが挙げられる。
【００３７】
本明細書中では、「炭素環」又は「炭素環基」という用語は、炭素原子と水素原子だけからなる３〜１５員で単環又は多環の１価又は２価の安定な脂肪族基を意味する。この基は、縮合又は橋かけした1つ以上の環を含んでいてもよく、その環は、５〜７員の単環基、又は７〜１０員の二環基であることが好ましい。特に断わらない限り、炭素環は安定な構造となる任意の炭素原子に結合することができ、また、もし置換される場合には、安定な構造となる適切な任意の炭素原子の位置での置換が可能である。この用語には、シクロアルキル（スピロシクロアルキルも含む）、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニル、シクロアルキニレンなどが含まれる。
【００３８】
本明細書中では、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」又は「ヘテロシクロアルキニル」という用語は、少なくとも1つの環の中に少なくとも1つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基、シクロアルケニル基及びシクロアルキニル基をそれぞれ意味する。
【００３９】
グルココルチコイド（“GC”）は、アレルギー性及び慢性の炎症疾患の治療、又は感染の結果として起こる炎症の治療に使用される最も強力な薬の1つである。しかし、上記に説明したように、GCを用いて長期の治療を行なうと、数多くの好ましくない副作用（たとえば、糖尿病、骨粗鬆症、高血圧、緑内障又は白内障）が生じることがしばしばある。これらの副作用は、他の生理学的な兆候と同様、これらの疾患にとって重要な遺伝子が異常に発現した結果である。過去１０年間の研究から、GCに応答する遺伝子の発現に対するGCを媒介とした作用の分子的な基礎に関する重要な見識が得られた。GCは、細胞質GC受容体（“GR”）に結合することによって遺伝子への効果のほとんどを及ぼす。GCがGRに結合すると、GC-GR複合体が細胞核に移動することが誘導され、そこで正の調節モード（トランス活性化）又は負の調節モード（トランス抑制）によって遺伝子の転写が変化する。GCを用いた治療の好ましい効果及び望ましくない効果の両方は、これら２つのメカニズムの発現レベルが分化していない結果である、言い換えるならば、同様のレベルの有効性を示す結果であるという証拠が増えている。慢性の炎症性疾患におけるGCの作用の最も重要な側面を確認することはまだできていないが、GCがサイトカインの合成を抑制する効果が特に重要であるらしい証拠が存在している。GCは、トランス抑制メカニズムを通じ、炎症性疾患に関係するいくつかのサイトカイン（たとえば、IL-1β（インターロイキン-1β）、IL-2、IL-3、IL-6、IL-11、TNF-α（腫瘍壊死因子α）、GM-CSF（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子））、及び、炎症細胞を炎症部位に引き付けるケモカイン（たとえば、IL-8、RANTES、MCP-1（単球走化性タンパク質-1）、MCP-3、MCP-4、MIP-1α（マクロファージ-炎症性タンパク質1α）、エオタキシン）の転写を抑制する。P.J. Barnes、Clin. Sci.、第94巻、557〜572ページ、1998年。その一方で、NF-κB炎症促進転写因子に対して抑制作用を有するタンパク質であるIκBキナーゼの合成がGCによって増大するという説得力のある証拠が存在している。この炎症促進転写因子は、多くの炎症性タンパク質（たとえば、サイトカイン、炎症性酵素、接着分子及び炎症性受容体）をコードしている遺伝子の発現を調節する。S. Wissink他、Mol. Endocrinol、第12巻、第3号、354〜363ページ、1998年；P.J. BarnesとM. Karin、New Engl. J. Med.、第336巻、1066〜1077ページ、1997年。したがって、GCのトランス抑制及びトランス活性化の機能がさまざまな遺伝子に向かうことで炎症抑制の好ましい効果が生じる。その一方で、ステロイドによって誘発される糖尿病及び緑内障は、GCがこれらの疾患にとって重要な遺伝子にトランス活性化作用を及ぼすことによって発生するようである。H. Schaecke他、Pharmacol. Ther.、第96巻、23〜43ページ、2002年。したがって、GCによる特定の遺伝子のトランス活性化で好ましい効果が得られる一方で、同じGCによる別の遺伝子のトランス活性化で望ましくない副作用が発生する可能性がある。したがって、炎症性疾患、病状又は障害、特に慢性の炎症を治療又は制御するために、GCに応答する遺伝子に対するトランス活性化及びトランス抑制作用のレベルを変えて生じさせる医薬化合物及び医薬組成物を提供できることが非常に望ましい。
【００４０】
一般に、本発明は、対象の（たとえば、眼球前区の）眼科炎症性疾患、病状又は障害を治療又は制御するための化合物及び組成物を提供する。このような炎症性疾患、病状又は障害は炎症に病因があり、又は、炎症を生じさせる。
【００４１】
１つの態様において、本発明の化合物及び組成物は、同じ疾患、病状又は障害を治療又は制御するために用いられる従来技術のグルココルチコイドを少なくとも含む組成物よりも低いレベルの少なくとも1つの好ましくない副作用を生じさせる。
【００４２】
アラキドン酸カスケードの引き金によって、眼科炎症経路が始まる。このカスケードは機械的刺激（たとえば、回避不能な外科的に負った外傷の場合）、又は、化学的刺激（たとえば、外来物質、（たとえば、分解した病原性微生物の一部）又はアレルゲン）のいずれかによって引き起こされる。プロスタグランジンは、アラキドン酸経路の活性化によってほとんどの組織で発生される。損傷を受けた細胞膜中のリン脂質はホスホリパーゼＡにアラキドン酸を発生させるための基質であり、次いで、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）及びリポオキシゲナーゼ酵素はアラキドン酸に作用して炎症促進性プロスタグラアンディン、トロンボキサン及びロイコトリエンのファミリーを産生する。これらの炎症促進性化合物は外傷部位により多くの免疫細胞（たとえば、マクロファージ及び好中球）を補充し、その後、より多量の他の炎症促進性サイトカインを産生し、さらに炎症を増幅することがある。
【００４３】
眼内レンズ（ＩＯＬ）埋め込みを用いた白内障手術及び緑内障フィルタリングマイクロサージェリー（線維柱帯切除術）は一般的な眼科外科手術に含まれる。これらの手順は、通常、特定の術後炎症に関係がある。術後に抗炎症剤を使用することで、この事象を急速に解決して患者を苦痛、不快、視力障害から解放し、また、さらなる合併症（たとえば、類嚢胞黄斑（部）浮腫の発病）のリスクを低減することができる。
【００４４】
このように、１つの態様において、本発明は、対象の眼球前区の炎症性疾患、病状又は障害を治療又は制御するための化合物又は組成物であって、このような炎症性疾患、病状又は障害が細菌、ウイルス、真菌、原生動物又はそれらの組み合わせによる感染から生じるものである化合物又は組成物を提供する。
【００４５】
別の態様において、このような感染は眼感染を含む。
【００４６】
別の態様において、眼球前区のこのような炎症性疾患、病状又は障害は眼科手術の物理的外傷により生じる。
【００４７】
さらに別の態様において、眼球前区の上記の炎症性疾患、病状又は障害としては、前部ブドウ膜炎（たとえば、虹彩炎及び虹彩毛様体炎を含む）、角膜炎、結膜炎、角結膜炎（春季カタル（すなわち、ＶＫＣ）及びアトピー性角結膜炎を含む）、角膜潰瘍、角膜浮腫、無菌性角膜浸潤巣、前部強膜炎、上強膜炎、眼瞼炎、及び、光屈折矯正角膜切除術(photorefractive keratectomy)、白内障除去手術、眼内レンズ（ＩＯＬ）埋め込み、レーザー支援現場矯正角膜切除術（ＬＡＳＩＫ）、老眼矯正手術（conductive keratoplasty）及び放射状角膜切開などの手順から生じる術後（又は手術後）眼炎症が挙げられる。
【００４８】
さらに別の態様において、この組成物は、このような疾患、病状又は障害を治療又は制御するためのグルココルチコイドの少なくとも1種類のミメティックを含んでいる。
【００４９】
さらに別の態様において、上記の少なくとも1つの好ましくない副作用の程度は、インビボ又はインビトロで決定される。たとえば、その少なくとも1つの好ましくない副作用の程度は、インビトロで、細胞を培養し、その副作用に関係するバイオマーカーのレベルを測定することによって決定される。そのようなバイオマーカーとして、その好ましくない副作用が生じる生化学的カスケードに参加するか、又は、そのカスケードの生成物であるタンパク質（たとえば、酵素）、脂質、糖類ならびにこれらの誘導体が挙げられる。インビトロでの代表的なテスト法は後ほど詳しく説明する。
【００５０】
さらに別の態様において、上記の少なくとも1つの好ましくない副作用は、緑内障、白内障、高血圧、高血糖症、高脂血症（トリグリセリドのレベル上昇）、高コレステロール血症（コレステロールのレベル上昇）からなる群より選択される。
【００５１】
なおも別の実施形態において、上記の少なくとも1つの好ましくない副作用の程度は、上記の組成物を上記の対象に最初に投与してその組成物が対象の中に存在するようになってから約1日後に決定される。別の実施形態では、上記の少なくとも1つの好ましくない副作用の程度は、上記の組成物を上記の対象に最初に投与してその組成物がその対象の中に存在するようになってから約１４日後に決定される。さらに別の実施形態では、上記の少なくとも1つの好ましくない副作用の程度は、上記の組成物を上記の対象に最初に投与してその組成物がその対象の中に存在するようになってから約３０日後に決定される。あるいは、上記の少なくとも1つの好ましくない副作用の程度は、上記の化合物又は組成物を上記の対象に最初に投与してその化合物又は組成物がその対象の中に存在するようになってから約２、３、４、５又は６ヶ月後に決定される。
【００５２】
別の態様において、同じ疾患、病状又は障害を治療又は制御するのに用いられる上記の従来技術の少なくとも1種類のグルココルチコイドを、ほぼ同じ時間が経過した後に本発明の組成物と同じ有益な効果が上記の疾患に対して生じるのに十分な用量及び頻度でその対象に投与する。
【００５３】
さらに別の態様において、上記の従来技術の少なくとも1種類のグルココルチコイドは、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタルネート、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フラン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、２５−ジエチルアミノ酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、これらの生理学的に許容可能な塩、これらの組み合わせ、これらの混合物からなる群より選択される。一実施形態では、上記の従来技術の少なくとも1種類のグルココルチコイドは、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メドリゾン、トリアムシノロン、エタボン酸ロテプレドノール、これらの生理学的に許容可能な塩、これらの組み合わせ、これらの混合物からなる群より選択される。別の実施形態では、上記の従来技術の少なくとも1種類のグルココルチコイドは、眼科用として許容できる。
【００５４】
1つの態様において、その組成物は、このような疾患、病状又は障害を治療又は制御するのにグルココルチコイドの少なくとも1種類のミメティックを含んでいる。
【００５５】
別の態様において、その組成物は、少なくとも1種類の解離したグルココルチコイド受容体アゴニスト（“DIGRA”）を含んでいる。本明細書中で使用される際に、DIGRAは、その分子のあらゆる鏡像異性体、又はその鏡像異性体のラセミ混合物が含むことができる。
【００５６】
さらに別の態様において、その組成物は、少なくとも1種類のDIGRAのプロドラッグ又は薬理学的に許容可能な塩を含んでいる。
【００５７】
さらに別の態様において、その組成物は、（a）DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩、及び、（b）抗感染剤を含んでいる。このような抗炎症剤の制限しない例は本明細書中で後ほど示す。
【００５８】
さらに別の態様において、その組成物は、（a）DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩、及び、（b）抗感染剤を含んでいる。このような抗炎症剤の制限しない例は本明細書中で後ほど示す。
【００５９】
さらに別の態様において、その組成物は、（a）DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩、及び、（b）（１）上記のDIGRA、そのプロドラッグ及びその薬理学的に許容可能な塩以外の抗炎症剤、（２）抗感染剤、及び、（３）これらの組み合わせからなる群より選択される材料を含んでいる。
【００６０】
さらに別の態様において、上記の少なくとも1つのDIGRAは、一般式（I）：
【化１】
2010535796.tif 000003
【００６１】
を有する。式中、Ａ及びＱは、独立に、置換されていないアリール基、置換されたアリール基、置換されていないヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、置換されていないシクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、置換されていないヘテロシクロアルキル基、置換されたヘテロシクロアルキル基、置換されていないシクロアルケニル基、置換されたシクロアルケニル基、置換されていないヘテロシクロアルケニル基、置換されたヘテロシクロアルケニル基、置換されていないシクロアルキニル基、置換されたシクロアルキニル基、置換されていないヘテロシクロアルキニル基、置換されたヘテロシクロアルキニル基、置換されていない複素環基、置換された複素環基からなる群より選ばれ；
R1及びR2は、独立に、水素、置換されていないC1〜C15（又はC1〜C10、又はC1〜C5、又はC1〜C3）直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されたC1〜C15（又はC1〜C10、又はC1〜C5、又はC1〜C3）直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されていないC3〜C15シクロアルキル基、置換されたC3〜C15（又はC3〜C6、又はC3〜C5）シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
R3は、水素、置換されていないC1〜C15（又はC1〜C10、又はC1〜C5、又はC1〜C3）直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されたC1〜C15（又はC1〜C10、又はC1〜C5、又はC1〜C3）直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されていないC3〜C15（又はC3〜C6、又はC3〜C5）シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基、置換されたC3〜C15（又はC3〜C6、又はC3〜C5）シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基からなる群より選ばれ；
Bは、カルボニル基、アミノ基、２価炭化水素基又はヘテロ炭化水素基を含んでおり；
Eは、ヒドロキシ基又はアミノ基であり；
Dは、存在しないか、又は、カルボニル基、-NH-、-NR'-を含んでおり、ここでR'は、置換されていないC1〜C15（又はC1〜C10、又はC1〜C5、又はC1〜C3）直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されたC1〜C15（又はC1〜C10、又はC1〜C5、又はC1〜C3）直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基を含んでおり；
R1とR2が合わさって、置換されていないC3〜C15シクロアルキル基又は置換されたC3〜C15シクロアルキル基を形成してもよい。
【００６２】
一実施形態において、Bは、1つ以上の不飽和炭素-炭素結合を含むことができる。
【００６３】
別の実施形態において、Bは、アルキレンカルボニル、アルキレンオキシカルボニル、アルキレンカルボニルオキシ、アルキレンオキシカルボニルアミノ、アルキレンアミノ、アルケニレンカルボニル、アルケニレンオキシカルボニル、アルケニレンカルボニルオキシ、アルケニレンオキシカルボニルアミノ、アルケニレンアミノ、アルキニレンカルボニル、アルキニレンオキシカルボニル、アルキニレンカルボニルオキシ、アルキニレンオキシカルボニルアミノ、アルキニレンアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル又はウレイドを含むことができる。
【００６４】
さらに別の実施形態において、A及びQは、独立に、少なくとも1つのハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基又はC1〜C10アルコキシ基（又はC1〜C5アルコキシ基、又はC1〜C3アルコキシ基）で置換されたアリール基、及び、少なくとも1つのハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基又はC1〜C10アルコキシ基（又はC1〜C5アルコキシ基、又はC1〜C3アルコキシ基）で置換されたヘテロアリール基からなる群より選ばれ；R1、R2及びR3は、独立に、置換されていないC1〜C5アルキル基（C1〜C3アルキル基が好ましい）及び置換されたC1〜C5アルキル基（C1〜C3アルキル基が好ましい）からなる群より選ばれ；BはC1〜C5アルキレン基（又はC1〜C3アルキレン基）であり；Dは、-NH-基又は-NR'-基であり、ここでR'はC1〜C5アルキル基（C1〜C3アルキル基が好ましい）であり；Eはヒドロキシ基である。
【００６５】
さらに別の実施形態において、Aは、ハロゲン原子で置換されたジヒドロベンゾフラニル基を含んでおり；Qは、C1〜C10アルキル基で置換されたキノリニル基又はイソキノリニル基を含んでおり；R1及びR2は、独立に、置換されていないC1〜C5アルキル基（C1〜C3アルキル基が好ましい）及び置換されたC1〜C5アルキル基（C1〜C3アルキル基が好ましい）からなる群より選ばれ；BはC1〜C3アルキレン基であり；Dは-NH-基であり；Eはヒドロキシ基であり；R3は、完全にハロゲン化されたC1〜C10アルキル基（完全にハロゲン化されたC1〜C5アルキル基が好ましく、完全にハロゲン化されたC1〜C3アルキル基がより好ましい）を含んでいる。
【００６６】
さらに別の実施形態において、Aは、フッ素原子で置換されたジヒドロベンゾフラニル基を含んでおり；Qは、メチル基で置換されたキノリニル基またはイソキノリニル基を含んでおり；R1及びR2は、独立に、置換されていないC1〜C5アルキル基及び置換されたC1〜C5アルキル基からなる群より選ばれ；BはC1〜C3アルキレン基であり；Dは-NH-基であり；Eはヒドロキシ基であり；R3はトリフルオロメチル基を含んでいる。
【００６７】
さらに別の実施形態において、上記の少なくとも1つのDIGRAは、一般式II又は一般式III：
【化２】
2010535796.tif 000004
【００６８】
を有する。式中、R4及びR5は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C10（又はC1〜C5、又はC1〜C3）アルコキシ基、置換されていないC1〜C10（又はC1〜C5、又はC1〜C3）直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されたC1〜C10（又はC1〜C5、又はC1〜C3）直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されていないC3〜C10（又はC3〜C6、又はC3〜C5）環式アルキル基、置換されたC3〜C10（又はC3〜C6、又はC3〜C5）環式アルキル基からなる群より選ばれる。
【００６９】
さらに別の実施形態において、上記の少なくとも1つのDIGRAは、一般式IVを有する。
【化３】
2010535796.tif 000005
【００７０】
一般式I、II、III、IVの化合物を調製する方法は、例えば米国特許第6,897,224号、第6,903,215号、第6,960,581号に開示されており、これらの内容全体を参照により本明細書中に取り込む。このような化合物を調製するさらに別の方法は、米国特許出願公開第2006/0116396号にも見いだすことができ、それを参照により本明細書中に取り込み、又は、PCT特許出願WO 2006/050998 A1にも見いだすことができる。
【００７１】
一般式Iを有する化合物の制限しない例として、5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-1-メチルイソキノリン、5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノル-1(2H)-オン、5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2,6-ジメチルキノリン、5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-6-クロロ-2-メチルキノリン、5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノリン、5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリン、5-[4-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-7-ベンゾフラニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリン-2[1H]-オン、6-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、8-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルイソキノル-1-[2h]-オン、及び、これらの鏡像異性体が挙げられる。
【００７２】
さらに別の実施形態において、上記の少なくとも1つのDIGRAは、一般式Iを有し、式中、
（a）Aは、場合によっては１〜３個の置換基で独立に置換されていてよいアリール基であり、その置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C3アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は、場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）からなる群より選ばれ；
（b）R1及びR2は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり；
（c）R3はトリフルオロメチル基であり；
（d）Bは、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル又はC2〜C5アルキニルであり、そのそれぞれは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、Bの各置換基は、独立に、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はオキソであり；
（e）Dは存在せず；
（f）Eはヒドロキシ基であり；
（g）Qは、場合によっては１〜３個の置換基で独立に置換されていてよいアザインドリル基であり、Qの各置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、C1〜C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ又はアミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）であり、Qの各置換基は、場合によっては、独立に、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてよい。
【００７３】
これらの化合物の制限しない例として、1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；及び4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノールなどが挙げられる。
【００７４】
さらに別の実施形態において、上記の少なくとも1つのDIGRAは、一般式Iを有し、式中、
（a）Aはアリール基又はヘテロアリール基であり、そのそれぞれは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C3アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）からなる群より選ばれ；
（b）R1及びR2は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであるか、あるいは、R1とR2は、これらの基が共通に結合する炭素原子と合わさってC3〜C8スピロシクロアルキル環を形成し；
（c）Bは、メチレン基又はカルボニル基であり；
（d）R3は、炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、炭素環-C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8ハロアルキル、ヘテロサイクリルC1〜C8アルキル、ヘテロアリール-C1〜C8アルキル、炭素環-C2〜C8アルケニル、アリール-C2〜C8アルケニル、ヘテロサイクリルC2〜C8アルケニル又はヘテロアリール-C2〜C8アルケニルであり、それぞれは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく；
（e）Dは-NH-基であり；
（f）Eはヒドロキシ基であり；
（g）Qは、メチル化されたベンゾオキサジノンを含んでいる。
【００７５】
これらの化合物の制限しない例として、2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；及び2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミドなどが挙げられる。
【００７６】
さらに別の実施形態において、上記の少なくとも1つのDIGRAは、一般式Iを有し、式中、
（a）Aはアリール基又はヘテロアリール基であり、そのそれぞれは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C3アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）からなる群より選ばれ；
（b）R1及びR2は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであるか、あるいは、R1とR2は、これらの基が共通に結合する炭素原子と合わさってC3〜C8スピロシクロアルキル環を形成し；
（c）R3はトリフルオロメチル基であり；
（d）Bは、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル又はC2〜C5アルキニルであり、そのそれぞれは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されており、Bの各置換基は、独立に、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はオキソであり；
（e）Dは存在せず；
（f）Eはヒドロキシ基であり；
（g）Qはアリール基又はヘテロアリール基であり、それぞれは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されており、その置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C3アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）からなる群より選ばれ、Qの各置換基は、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換され、その置換基は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、アシル、C1〜C3シラニルオキシ、C1〜C5アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、トリフルオロメチルからなる群より選ばれる。
【００７７】
これらの化合物の制限しない例として、2-(3,5-ジフルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；2-ビフェニル-4-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；2-(3-ブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；2-(3,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；2-(3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；2-(3,5-ジブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オールなどが挙げられる。
【００７８】
さらに別の実施形態において、上記の少なくとも1つのDIGRAは、一般式Iを有し、式中、
（a）Aは、アリール基、ヘテロアリール基又はC5〜C15シクロアルキル基であり、そのそれぞれは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C3アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）からなる群より選ばれ；
（b）R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、C1〜C5アルキル又はC5〜C15アリールアルキルであるか、あるいは、R1とR2は、これらの基が共通に結合する炭素原子と合わさってC3〜C8スピロシクロアルキル環を形成し；
（c）R3はトリフルオロメチル基であり；
（d）Bは、カルボニル基又はメチレン基であり、これらの基は、場合によっては、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より選ばれる１個又は２個の置換基で独立に置換されていてよく；
（e）Dは存在せず；
（f）Eは、ヒドロキシ基又はアミノ基（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで一置換又は二置換されていてよい）であり；
（g）Qは、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、1H-ピリジン-4-オン、1H-ピリジン-2-オン、1H-ピリジン-4-イリデンアミン、1H-キノリン-4-イリデンアミン、ピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジアゼパン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-4-オン、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロイソキノリン、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール、2,3-ジヒドロ-1H-インドール、クロマン、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン、1,2-ジヒドロインダゾル-3-オン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン、4H-ベンゾ[1,4]チアジン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン、1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン、3,4-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン-4-オン、3H-キナゾリン-4-オン、3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、1H-キノリン-4-オン、1H-キナゾリン-4-オン、1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、2,3-ジヒドロ-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、1,2-ジヒドロピリド[3,2-d][1,3]オキサジン-4-オン、ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3-ジオン、1,2-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン又はテトラヒドロ[b][1,4]ジアゼピノンを含んでおり、それぞれ、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、Qの各置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、C1〜C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、又は、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）であり、Qの各置換基は、場合によっては、独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、アシル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）からなる群より選ばれる。
【００７９】
これらの化合物の制限しない例として、2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-フェニル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2,4-ジメチルペンチル]-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-2-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(6-ブロモベンゾ[1,3]ジオキソル-4-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-キノリン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-｛4-[5-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)-2-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルフェニル｝-1H-キノリン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-｛4-[5-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)-2-メトキシフェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(3-ピリジン-3-イルフェニル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；4-メトキシ-3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル)ブチル]ベンズアルデヒド；1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフル���ロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(5-フラン-3-イル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(5-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル]-1H-キノリン-4-オン；1-(4-｛3-[1-(ベンジルオキシイミノ)エチル]フェニル｝-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(5-アセチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-(2-ヒドロキシ-4-｛3-[1-(メトキシイミノ)エチル]フェニル｝-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-(2-ヒドロキシ-4-｛3-[1-(ヒドロキシイミノ)エチル]フェニル｝-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-｛2-ヒドロキシ-4-メチル-4-[3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニル]-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン；1-[4-(3-[1,3]ジオキサン-2-イルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-｛4-[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2-ヒドロキシメチル-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-ヒドロキシメチル-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-6-メチル-1H-キノリン-4-オン；6-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(2-ジフルオロメトキシ-5-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-(4-ビフェニル-3-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(3-イソプロポキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(3-エトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(2,5-ジメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,2-ジヒドロインダゾル-3-オン；7-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン；7-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルヘキシル)-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；8-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；6-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；7-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-イソプロポキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；8-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；6-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-メチルフルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；7-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；3-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-5-トリフルオロメチル-1H-ピリジン-2-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-キノリン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(3-[1,3]ジオキサン-2-イル-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；2-(1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ[1,4]チアジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；2-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(2,4-ジメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,2-ジヒドロインダゾル-3-オン；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオ
ロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ4-ベンゾ[1,4]チアジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール；1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2-ヒドロキシメチル-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン；1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-キノリン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン；及び1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンなどが挙げられる。
【００８０】
さらに別の実施形態において、上記の少なくとも1つのDIGRAは、一般式Iを有し、式中、A、R1、R2、B、D、E及びQはすぐ上に開示したのと同じ意味であり、R3は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、炭素環、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、炭素環-C1〜C8アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール-C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8ハロアルキル、ヘテロサイクリルC1〜C8アルキル、ヘテロアリール-C1〜C8アルキル、炭素環-C2〜C8アルケニル、アリール-C2〜C8アルケニル、ヘテロサイクリルC2〜C8アルケニル又はヘテロアリール-C2〜C8アルケニルであり、それぞれ、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、R3の各置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、C1〜C5アルコキシ、フェノキシ、C1〜C5アルカノイル、アロイル、C1〜C5アルコキシカルボニル、C1〜C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、C1〜C5アルキルアミノカルボニル、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニル、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）のいずれかであり、R3はトリフルオロメチルにはなりえない。
【００８１】
さらに別の実施形態において、上記の少なくとも1つのDIGRAは、一般式Iを有し、式中、（a）Aは、アリール基、ヘテロアリール基又はC5〜C15シクロアルキル基であり、そのそれぞれは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C3アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）からなる群より選ばれ；
（b）R1及びR2は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであるか、あるいは、R1とR2は、これらの基が共通に結合する炭素原子と合わさってC3〜C8スピロシクロアルキル環を形成し；
（c）R3はトリフルオロメチル基であり；
（d）Bはカルボニル基であり；
（e）Dは-NH-基であり；
（f）Eはヒドロキシ基であり；
（g）Qは、一般式：
【００８２】
【化４】
2010535796.tif 000006
【００８３】
を有する、場合によって置換されていてよいフェニル基を含む。式中、X1、X2、X3及びX4は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C5アルコキシ、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）、C1〜C5アルカノイル、C1〜C5アルコキシカルボニル、C1〜C5アシルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5カルバモイルオキシ、尿素、アリール及びアミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで一置換又は二置換されていてよい）からなる群より選ばれ、上記アリール基は、場合によっては1個以上のヒドロキシ基又はC1〜C5アルコキシ基で置換されていてよく、上記尿素基のいずれの窒素原子も、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてもよく；又は、Qは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択した１〜４個のヘテロ原子を環内に有する５〜７員の芳香族単環であり、この芳香族単環は、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C5アルコキシ、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）、C1〜C5アルカノイル、C1〜C5アルコキシカルボニル、C1〜C5アシルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5カルバモイルオキシ、尿素（ただしいずれの窒素原子も独立にC1〜C5アルキルで置換されていてもよい）、場合によっては1個以上のヒドロキシ基又はC1〜C5アルコキシ基で置換されたアリール及びアミノ（ただし窒素原子は、独立にC1〜C5アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）からなる群より選ばれる。
【００８４】
これらの化合物の制限しない例として、4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタン酸(3,5-ジクロロ-フェニル)-アミド；4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタン酸(3-クロロ-フェニル)-アミド；4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタン酸(2-クロロ-フェニル)-アミド；4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタン酸(2,6-ジクロロ-ピリミジン-4-イル)-アミド；4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタン酸(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アミド；4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタン酸(2,3-ジクロロ-フェニル)-アミド；4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタン酸(3,5-ジメチル-フェニル)-アミド；4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド；4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタン酸(2,5-ジクロロ-フェニル)-アミド；4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタン酸(3-ブロモ-フェニル)-アミド；4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタン酸(3,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド；4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタン酸(3,5-ジブロモ-フェニル)-アミドなどが挙げられる。
【００８５】
さらに別の実施形態において、上記の少なくとも1つのDIGRAは、一般式Iを有し、式中、
（a）Aはアリール基又はヘテロアリール基であり、そのそれぞれは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C3アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）からなる群より選ばれ；
（b）R1及びR2は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5であり；
（c）R3は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、炭素環、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、炭素環-C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8ハロアルキル、ヘテロサイクリル-C1〜C8アルキル、ヘテロアリール-C1〜C8アルキル、炭素環-C2〜C8アルケニル、アリール-C2〜C8アルケニル、ヘテロサイクリル-C2〜C8アルケニル又はヘテロアリール-C2〜C8アルケニルであり、それぞれ、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、R3の各置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、C1〜C5アルコキシ、フェノキシ、C1〜C5アルカノイル、アロイル、C1〜C5アルコキシカルボニル、C1〜C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、C1〜C5アルキルアミノカルボニル、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニル、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、又は、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は、場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）であり、R3はトリフルオロメチルにはなりえず；
（d）Bは、C1〜C5アルキレン、C2〜C5アルケニレン又はC2〜C5アルキニレンであり、それぞれ、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、Bの各置換基は、独立に、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はオキソであり；
（e）Dは存在せず；
（f）Eはヒドロキシ基であり；
（g）Qは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよいアザインドリル基を含んでおり、Qの各置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、C1〜C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては独立にC1〜C5アルキルで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、又は、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）であり、Qの各置換基は、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選ばれる。
【００８６】
これらの化合物の制限しない例として、1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]-[3-メチルピリジン]-2-イルメチル)ブチル]フェノール；4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]-[2-フルオロピリジン]-2-イルメチル)ブチル]フェノール；及び4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]-[2-トリフルオロメチルピリジン]-2-イルメチル)ブチル]フェノールなどが挙げられる。
【００８７】
さらに別の実施形態において、上記の少なくとも1つのDIGRAは、一般式Iを有し、式中、（a）Aはアリール基又はヘテロアリール基であり、そのそれぞれは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C3アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）からなる群より選ばれ；
（b）R1及びR2は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであるか、あるいは、R1とR2は、これらの基が共通に結合する炭素原子と合わさってC3〜C8スピロシクロアルキル環を形成し；
（c）R3はトリフルオロメチル基であり；
（d）Bは、C1〜C5アルキレン、C2〜C5アルケニレン又はC2〜C5アルキニレンであり、それぞれ、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、Bの各置換基は、独立に、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はオキソであり；
（e）Dは存在せず；
（f）Eはヒドロキシ基であり；
（g）Qは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール基を含んでおり、その置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C3アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）からなる群より選ばれ、Qの各置換基は、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、アシル、C1〜C3シラニルオキシ、C1〜C5アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、トリフルオロメチルからなる群より選ばれる。
【００８８】
これらの化合物の制限しない例として、4-シクロヘキシル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；4-ピリミジン-5-イル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；4-ピリミジン-5-イル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；2-(4,6-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；2-(5,7-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニトリル；2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トルフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニトリル；2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボニトリル；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チエノ[2,3-d]ピリダジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；2-(4,6-ジメチル-H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(4,6-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
【００８９】
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；2-(5,7-ジクロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
【００９０】
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(5-エトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；2-(5-ベンジルオキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；2-(5-ベンジルオキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-[5-(メチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-アミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(6-アミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]ペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(5-アミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-メチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；7-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-7-イウムクロリド；6-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-イウムクロリド；4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-オキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-インダゾル-1-イルメチル-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,4-ジメチル-1-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イルペンタン-2-オール；
【００９１】
4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,4-ジメチル-1-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル-4-メチルペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル-2,4-ジメチルペンタン-2-オール；4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル-2,4-ジメチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；2-(3-ジメチルアミノメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-フロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル-4-メチルペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルブチル)フェノール；4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-フロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル)フェノール；4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルブチル)フェノール；2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸；2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸ジメチルアミド；｛2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドル-6-イル｝モルホリン-4-イルメタノン；2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸ジメチルアミド；
【００９２】
｛2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドル-6-イル｝モルホリン-4-イルメタノン；2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸アミド；2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸アミド；4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-ニトロ-1H-インドル-2-イルメチル)ブチル]フェノール；2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボニトリル；2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボニトリル；N-｛2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドル-5-イル｝アセトアミド；1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドル-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；2-[4-(3-[1,3]ジオキソラン-2-イルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル；2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸-2-トリメチルシラニルエチルエステル；2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸；2-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；｛2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドル-5-イル｝ピペリジン-1-イルメタノン；2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルアミド；｛2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドル-5-イル｝ピロリジン-1-イルメタノン；1-｛2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル｝ピペリジン-4-オン；2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシエチル)アミド；｛2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドル-5-イル｝(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；｛2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドル-5-イル｝(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸シアノメチルアミド；2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ジメチルアミノエチル)アミド；｛2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒ��ロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドル-5-イル｝(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン；
【００９３】
(｛2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル｝アミノ)酢酸メチルエステル；2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸カルバモイルメチルアミド；4-(｛2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル｝アミノ)酪酸メチルエステル；(｛2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル｝アミノ)酢酸：4-(｛2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル｝アミノ)酪酸；2-[4-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル；4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-トリフルオロメチル-1H-インドル-2-イルメチル)ブチル]フェノール；2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸；2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド；2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸ジメチルアミド；2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸シアノメチルアミド；｛2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドル-5-イル｝ピロリジン-1-イルメタノン；｛2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドル-5-イル｝モルホリン-1-イルメタノン；2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド；｛2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドル-5-イル｝モルホリン-4-イルメタノン；2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルヘキサン-2-オール；2-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；7-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル；
【００９４】
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-メチルスルファニル-1H-インドル-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；2-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-メチルスルファニルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；2-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-スルホン酸ジメチルアミド；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-フェニル-1H-インドル-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；2-[4-(5-t-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；2-[2-ヒドロキシ-4-(5-ヒドロキシ-2,4-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；2-[4-(5-t-ブチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；2-[4-(5-t-ブチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル；2-[2-ヒドロキシ-4-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；2-[2-ヒドロキシ-4-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル；2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-メタンスルホニルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；2-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-o-トリルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-m-トリルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(2-フルオロフェニル)-2-(1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-2-(1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；3-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロ��シ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール；
【００９５】
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール；4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；4-(4-ジメチルアミノフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；4-ビフェニル-3-イル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；4-(3-ブロモフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；4-(2-ジフルオロメトキシ-5-フルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；4-ビフェニル-3-イル-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；4-(4-ジメチルアミノフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,6-ジヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン；2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-6-メチル-1,6-ジヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン；2-[4-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(6-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-5-メチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピリジン-6-オン；2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,3a-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピリジン-6-オン；2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,7-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピリジン-4,6-ジオン；6-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1,7-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,6-ジヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン；2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-6-メチル-1,6-ジヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン；2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン；2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン；2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピリジン-6-オン；2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-5-メチ���-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピリジン-6-オン；
【００９６】
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(6-メトキシ-5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,7-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピリジン-4,6-ジオン；6-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1,7-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；2-[4-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル；1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチル-4-(3-モルホリン-4-イルメチルフェニル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(3-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-2-(1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-モルホリン-4-イルメチル-1H-インドル-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-モルホリン-4-イルメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；｛2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドル-5-イル｝フェニルメタノン；｛2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル｝フェニルメタノン；｛2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドル-5-イル｝フラン-2-イルメタノン；｛2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル｝フラン-2-イルメタノン；1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチル-4-ピリジン-2-イルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-ピリジン-4-イル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；2-[3-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；1,1,1-トリフルオロ-4,4-ジメチル-5-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピリジン-4-イルメチルペンタン-2-オール；4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；2-[3-(2-ブロモピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；2-(6,8-ジメチルキノリン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ピリジン-2-カルボニトリル；2,6-ジクロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ニコチノニトリル；4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]キノリン-2-オール；
【００９７】
2,6-ジクロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ニコチノニトリル；2-(2-クロロ-8-メチルキノリン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；2-(2,6-ジクロロキノリン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；2-[3-(2-クロロ-8-メチル-キノリン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；2-[3-(2,6-ジクロロキノリン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-m-トリルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-メチルキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール；4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール；4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(2-メチルキノリン-4-イルメチル)ブチル]フェノール；2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7-メチルキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール；2-[3-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-5-フルオロフェノール；及び2-(5,7-ジメチルキノリン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オールが挙げられる。
【００９８】
さらに別の実施形態において、上記の少なくとも1つのDIGRAは、一般式Iを有し、式中、（a）Aはアリール基又はヘテロアリール基であり、そのそれぞれは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C3アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）からなる群より選ばれ；
（b）R1及びR2は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり；
（c）R3は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、炭素環、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、炭素環-C1〜C8アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール-C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8ハロアルキル、ヘテロサイクリルC1〜C8アルキル、ヘテロアリール-C1〜C8アルキル、炭素環-C2〜C8アルケニル、アリール-C2〜C8アルケニル、ヘテロサイクリルC2〜C8アルケニル又はヘテロアリール-C2〜C8アルケニルであり、それぞれ、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、R3の各置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、C1〜C5アルコキシ、フェノキシ、C1〜C5アルカノイル、アロイル、C1〜C5アルコキシカルボニル、C1〜C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、C1〜C5アルキルアミノカルボニル、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニル、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）であり、R3はトリフルオロメチルにはなりえず；
（d）Bは、C1〜C5アルキレン、C2〜C5アルケニレン又はC2〜C5アルキニレンであり、それぞれ、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、Bの各置換基は、独立に、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はオキソであり；
（e）Dは存在せず；
（f）Eはヒドロキシ基であり；
（g）Qは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール基を含んでおり、その置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C3アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されている）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）からなる群より選ばれ、Qの各置換基は、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、アシル、C1〜C3シラニルオキシ、C1〜C5アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されている）、又は、トリフルオロメチルからなる群より選ばれる。
【００９９】
これらの化合物の制限しない例として、2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン酸；4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン酸メチルエステル；2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-シクロプロピル-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-シクロプロピル-4-メチル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,4-ジメチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；2-シクロヘキシル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,6-ジメチル-4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘプタン-4-オール；2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5,5-トリメチル-4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘプタン-4-オール；1,1-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；1-シクロヘキシル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；2-シクロブチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,6,6-トリメチル-4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘプタン-4-オール；5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘクス-1-エン-3-オール；5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘクス-1-イン-3-オール；1-フルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；2,2-ジフルオロ-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；2-フルオロ-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イ��メチル)ヘキサン-3-オール；2-フルオロ-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘクス-1-エン-3-オール；1,1,1-トリフルオロ-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-フェニル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチルヘキサン-3-オール；1,1-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
【０１００】
2-(1-フルオロシクロプロピル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；2-(1-フルオロシクロプロピル)-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1-キノリン-4-イルペンタン-2-オール；2-[4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]-4-フルオロフェノール；5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1-ジフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1-ジフルオロ-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,5-ジメチル-3-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-メチル-3-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,4-ジメチル-1-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1-ジフルオロ-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,5-ジメチル-3-(5-ピリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-5-メチル-3-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,4-ジメチル-1-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；1,1-ジフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(5-ピリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；2-(5-ブロモ-1H-インドル-2-イルメチル)-1,1-ジフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オール；及び2-[2-ジフルオロメチル-2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリルが挙げられる。
【０１０１】
さらに別の実施形態において、上記の少なくとも1つのDIGRAは、一般式Iを有し、式中、（a）Aはアリール基又はヘテロアリール基であり、そのそれぞれは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C3アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）からなる群より選ばれ；
（b）R1及びR2は、それぞれ独立にC1〜C5アルキルであり、その一方又は両方は、独立に、ヒドロキシ、C1〜C5アルコキシ、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）で置換されており；
（c）R3は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、炭素環、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、炭素環-C1〜C8アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール-C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8ハロアルキル、ヘテロサイクリルC1〜C8アルキル、ヘテロアリール-C1〜C8アルキル、炭素環-C2〜C8アルケニル、アリール-C2〜C8アルケニル、ヘテロサイクリルC2〜C8アルケニル又はヘテロアリール-C2〜C8アルケニルであり、それぞれ、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、R3の各置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、C1〜C5アルコキシ、フェノキシ、C1〜C5アルカノイル、アロイル、C1〜C5アルコキシカルボニル、C1〜C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、C1〜C5アルキルアミノカルボニル、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニル、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては独立にC1〜C5アルキルで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）のいずれかであり；
（d）Bは、C1〜C5アルキレン、C2〜C5アルケニレン又はC2〜C5アルキニレンであり、それぞれ、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、Bの各置換基は、独立に、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はオキソであり；
（e）Dは存在せず；
（f）Eはヒドロキシ基であり；
（g）Qは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール基を含んでおり、その置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C3アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）からなる群より選ばれ、Qの各置換基は、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、アシル、C1〜C3シラニルオキシ、C1〜C5アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、又は、トリフルオロメチルからなる群より選ばれる。
【０１０２】
さらに別の実施形態において、上記の少なくとも1つのDIGRAは、一般式Iを有し、式中、（a）Aは、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクリル基又はC3〜C8シクロアルキル基であり、それぞれ、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されており、その置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C3アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）からなる群より選ばれ；
（b）R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、C1〜C5アルキル、C5〜C15アリールアルキルのいずれかであるか、あるいは、R1とR2は、これらの基が共通に結合する炭素原子と合わさってC3〜C8スピロシクロアルキル環を形成し；
（c）Bは、カルボニル基又はメチレン基であり、これらの基は、場合によっては、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より選ばれる１個又は２個の置換基で独立に置換されていてよく；
（d）R3はトリフルオロメチル基であり；
（e）Dは存在せず；
（f）Eは、ヒドロキシ基又はアミノ基（ただし窒素原子は、場合によっては独立にC1〜C5アルキルで一置換又は二置換されていてよい）であり；
（g）Qは、５〜７員のヘテロアリール環又はヘテロサイクリル環と縮合した５〜７員のヘテロサイクリル環を含んでおり、それぞれ、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、Qの各置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、C1〜C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては独立にC1〜C5アルキルで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、又は、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）であり、Qの各置換基は、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、アシル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては独立にC1〜C5アルキルで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、又は、トリフルオロメチルからなる群より選ばれ、Qは1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンにはなりえない。
【０１０３】
これらの化合物の制限しない例として、4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；4-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；4-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；4-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；4-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；4-[4-(3-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；4-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；4-[4-(3-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；3-ブロモ-1-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；6-クロロ-4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；6-ブロモ-4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；3-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；1-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；1-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-[1,7]ナフチリジン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-[1,7]ナフチリジン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,7]ナフチリジン-4-オン；4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-オン；4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-7-オン；4-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-フロ[3,2-b]ピリジン-7-オン；7-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-オン；4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-7-オン；4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-7-オン；
【０１０４】
7-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-7H-フロ[2,3-b]ピリジン-4-オン；4-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-7-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,7]ナフチリジン-4-オン；4-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-オン；4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-7-オン；4-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-フロ[3,2-b]ピリジン-7-オン；7-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-オン；4-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-7-オン；4-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-7-オン；7-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-7H-フロ[2,3-b]ピリジン-4-オン；4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-7-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン；1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン；4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；4-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；4-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；
【０１０５】
4-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；4-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；4-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；4-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；4-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；5-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-5H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-オン；1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピリド[2,3-d]ピリダジン-4-オン；5-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-5H-ピリド[3,2-c]ピリダジン-8-オン；4-[4-(2-ジフルオロメトキシ-3-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；3-クロロ-1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-6-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-6-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；6-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；1-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-3-クロロ-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；6-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-ピリミジン-5-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；
【０１０６】
3-クロロ-1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-ピリミジン-5-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；3-クロロ-1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-ピリミジン-5-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-ピリミジン-5-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；6-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；6-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；6-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；6-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；4-(4-ビフェニル-3-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-6-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；4-(4-ビフェニル-3-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；3-クロロ-1-｛4-[5-(5-クロロピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；6-クロロ-4-｛4-[5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2-メトキシフェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；4-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリジン-2-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；6-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-ピラジン-2-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；3-クロロ-1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；5-｛7-[3-(6-クロロ-7-オキソ-7H-チエノ[3,2-b]ピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル｝ニコチノニトリル；4-｛4-メトキシ-3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(7-オキソ-7H-チエノ[3,2-b]ピリジン-4-イルメチル)ブチル]フェニル｝ピリジン-2-カルボニトリル；6-クロロ-4-｛4-[5-(2-フルオロ-6-メチルピリジン-4-イル)-2-メトキシフェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；3-クロロ-1-｛2-ヒドロキシ-4-[5-(1H-イミダゾル-4-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル]-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン；6-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-モルホリン-4-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン；及び1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-ピペリジン-1-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オンが挙げられる。
【０１０７】
さらに別の実施形態において、上記の少なくとも1つのDIGRAは、一般式Iを有し、式中、A、B、D、E、R1及びR2はすぐ上に開示したのと同じ意味であり、R3は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、炭素環、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、炭素環-C1〜C8アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール-C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8ハロアルキル、ヘテロサイクリルC1〜C8アルキル、ヘテロアリール-C1〜C8アルキル、炭素環-C2〜C8アルケニル、アリール-C2〜C8アルケニル、ヘテロサイクリルC2〜C8アルケニル又はヘテロアリール-C2〜C8アルケニルであり、それぞれ、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、R3の各置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、C1〜C5アルコキシ、フェノキシ、C1〜C5アルカノイル、アロイル、C1〜C5アルコキシカルボニル、C1〜C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、C1〜C5アルキルアミノカルボニル、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニル、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）のいずれかであり、R3はトリフルオロメチルにはなりえない。
【０１０８】
さらに別の実施形態において、上記の少なくとも1つのDIGRAは、一般式Iを有し、式中、（a）Aは、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクリル基又はC3〜C8シクロアルキル基であり、それぞれ、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C3アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）からなる群より選ばれ；
（b）R1及びR2は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり；
（c）R3はトリフルオロメチル基であり；
（d）Bは、C1〜C5アルキレン、C2〜C5アルケニレン又はC2〜C5アルキニレンであり、それぞれ、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、Bの各置換基は、独立に、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はオキソであり；
（e）Dは存在せず；
（f）Eはヒドロキシ基であり；
（g）Qは、場合によっては１〜３個の置換基で置換されていてよいインドリル基を含んでおり、Qの各置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、C1〜C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては独立にC1〜C5アルキルで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、又は、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）であり、Qの各置換基は、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる。
【０１０９】
これらの化合物の制限しない例として、4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチル-4-ピリジン-2-イルペンタン-2-オール；4-(2,3-ジヒドロ-5-シアノベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-ペンタン-2-オール；4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；2-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル；4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドル-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；及び1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドル-2-イルメチル)-4-メチル-4-チオフェン-3-イルペンタン-2-オールが挙げられる。
【０１１０】
さらに別の実施形態において、上記の少なくとも1つのDIGRAは、一般式Iを有し、式中、（a）Aはアリール基又はヘテロアリール基であり、そのそれぞれは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C3アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）からなる群より選ばれ；
（b）R1及びR2は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであるか、あるいは、R1とR2は、これらの基が共通に結合する炭素原子と合わさってC3〜C8スピロシクロアルキル環を形成し；
（c）R3は、炭素環、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、炭素環-C1〜C8アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール-C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8ハロアルキル、ヘテロサイクリルC1〜C8アルキル、ヘテロアリール-C1〜C8アルキル、炭素環-C2〜C8アルケニル、アリール-C2〜C8アルケニル、ヘテロサイクリルC2〜C8アルケニル又はヘテロアリール-C2〜C8アルケニルであり、それぞれ、場合によっては、独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、R3の各置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、C1〜C5アルコキシ、フェノキシ、C1〜C5アルカノイル、アロイル、C1〜C5アルコキシカルボニル、C1〜C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、C1〜C5アルキルアミノカルボニル、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニル、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、又は、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）であり；
（d）Bは、メチレン基又はカルボニル基であり；
（e）Dは-NH-基であり；
（f）Eはヒドロキシ基であり；
（g）Qは、
【化５】
2010535796.tif 000007
という基を含んでいる。
【０１１１】
これらの化合物の制限しない例として、2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-ヒドロキシ-4-メチル-2,4-ジフェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシベンジル)4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(4-t-ブチルベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-ビフェニル-4-イルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-ヒドロキシ-4-メチル-2-ナフタレン-2-イルメチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
【０１１２】
2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(3-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(3-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(3,5-ジメチルベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(3,5-ジメチルベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(3-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
【０１１３】
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(5-フルオロ-2-メトキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(5-フルオロ-2-メトキシベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(3,5-ジメトキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-(3,5-ジヒドロキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；12-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；15-[2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチルアミノ]-3H-イソベンゾフラン-1-オン；4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルビニル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-ピリジン-2-イルメチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルエチル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルエチル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；2-シクロペンチルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；及び2-ベンジル-2-ヒドロキシ-N-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)4-フェニルブチルアミドなどがある。
【０１１４】
さらに別の実施形態において、上記の少なくとも1つのDIGRAは、一般式Iを有し、式中、（a）Aはアリール基又はヘテロアリール基であり、そのそれぞれは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C3アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては、独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）からなる群より選ばれ；
（b）R1及びR2は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであるか、あるいは、R1とR2は、これらの基が共通に結合する炭素原子と合わさってC3〜C8スピロシクロアルキル環を形成し；
（c）R3はトリフルオロメチル基であり；
（d）Bは、C1〜C5アルキレン、C2〜C5アルケニレン又はC2〜C5アルキニレンであり、それぞれ、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、Bの各置換基は、独立に、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はオキソであり；
（e）Dは存在せず；
（f）Eは、-NR6R7であり（ただし、R6及びR7は、それぞれ独立に、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8アルコキシ、C2〜C8アルケニルオキシ、C2〜C8アルキニルオキシ、ヒドロキシ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、アルールオキシ、アシル、ヘテロアリール、炭素環-C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8ハロアルキル、ヘテロサイクリルC1〜C8アルキル、ヘテロアリール-C1〜C8アルキル、炭素環-C2〜C8アルケニル、アリール-C2〜C8アルケニル、ヘテロサイクリルC2〜C8アルケニル、ヘテロアリール-C2〜C8アルケニル又はC1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）であり、それぞれ、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、R6及びR7の各置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、C1〜C5アルコキシ、フェノキシ、C1〜C5アルカノイル、アロイル、C1〜C5アルコキシカルボニル、C1〜C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1〜C5アルキルアミノカルボニル、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては独立にC1〜C5アルキルで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、又は、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）であり；
（g）Qは、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール基を含んでおり、Qの各置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケニルオキシ、C2〜C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1〜C5アルコキシカルボニル、C1〜C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1〜C5アルキルアミノカルボニル、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、又は、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては、独立にC1〜C5アルキル又はアリールで一置換又は二置換されていてよい）、又は、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、又は、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）であり、Qの各置換基は、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチルからなる群より選ばれる。
【０１１５】
これらの化合物の制限しない例として、3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-1-(1H-インドル-2-イルメチル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；1-(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルメチル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；1-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；1-(2-クロロ-ピリジン-4-イルメチル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；3-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-メチル-1-(3-メチル-1H-インドル-2-イルメチル)-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-(3-メチル-1H-インドル-2-イルメチル)-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；1-(6-フルオロ-1H-インドル-2-イルメチル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；3-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-1-(3-メチル-1H-インドル-2-イルメチル)-1-トリフルオロ-メチル-ブチルアミン；3-ベンゾフラン-7-イル-1-(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルメチル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-1-(6-フルオロ-1H-インドル-2-イルメチル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-キノリン-4-イルメチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；1-(2-クロロ-キノリン-4-イルメチル)-3-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；3-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-1-キノリン-4-イルメチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；7-[3-アミノ-3-(1H-ベンゾイミダゾル-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-ブチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル；1-(6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾル-2-イルメチル)-3-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；2-[3-アミノ-3-(1H-ベンゾイミダゾル-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-ブチル]-4-フルオロ-フェノール；1-(1H-ベンゾイミダゾル-2-イルメチル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；
【０１１６】
1-(1H-インドル-2-イルメチル)-3-メチル-3-ピリジン-3-イル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；1-(1H-ベンゾイミダゾル-2-イルメチル)-3-メチル-3-ピリジン-4-イル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；3-メチル-1-(3-メチル-1H-インドル-2-イルメチル)-3-ピリジン-3-イル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；1-(6-フルオロ-1H-インドル-2-イルメチル)-3-メチル-3-ピリジン-3-イル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-1-(1H-インドル-2-イルメチル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-キノリン-4-イルメチル-1-トリフルオロメチル-ブチル]-メチル-アミン；エチル-[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-キノリン-4-イルメチル-1-トリフルオロメチル-ブチル]-アミン；[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-キノリン-4-イルメチル-1-トリフルオロメチル-ブチル]-プロピルアミン；[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-キノリン-4-イルメチル-1-トリフルオロメチル-ブチル]-イソブチルアミン；ブチル-[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-キノリン-4-イルメチル-1-トリフルオロメチル-ブチル]-アミン；[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-キノリン-4-イルメチル-1-トリフルオロメチル-ブチル]-ジメチルアミン；N-[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-キノリン-4-イルメチル-1-トリフルオロメチル-ブチル]-アセトアミド；N-[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-キノリン-4-イルメチル-1-トリフルオロメチル-ブチル]-ホルムアミド；N-[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-キノリン-4-イルメチル-1-トリフルオロメチル-ブチル]-メタンスルホンアミド；1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イルメチル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン；2-[2-アミノ-4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；N-[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-キノリン-4-イルメチル-1-トリフルオロメチル-ブチル]-ヒドロキシルアミン；及び2-(3-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチル-ブチル)-4-フルオロ-フェノールが挙げられる。
【０１１７】
さらに別の実施形態において、上記の少なくとも1つのDIGRAは、一般式Iを有し、式中、A、B、D、E、R1、R2、R6及びR7はすぐ上に開示したのと同じ意味であり、R3は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、炭素環、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、炭素環-C1〜C8アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール-C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8ハロアルキル、ヘテロサイクリルC1〜C8アルキル、ヘテロアリール-C1〜C8アルキル、炭素環-C2〜C8アルケニル、アリール-C2〜C8アルケニル、ヘテロサイクリルC2〜C8アルケニル又はヘテロアリール-C2〜C8アルケニルであり、それぞれ、場合によっては独立に１〜３個の置換基で置換されていてよく、R3の各置換基は、独立に、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、C1〜C5アルコキシ、フェノキシ、C1〜C5アルカノイル、アロイル、C1〜C5アルコキシカルボニル、C1〜C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1〜C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、C1〜C5アルキルアミノカルボニル、C1〜C5ジアルキルアミノカルボニル、C1〜C5アルカノイルアミノ、C1〜C5アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C5アルキルスルホニルアミノ、C1〜C5アルキルアミノスルホニル、C1〜C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（ただし窒素原子は、場合によっては独立にC1〜C5アルキルで一置換又は二置換されていてよい）、ウレイド（ただしいずれの窒素原子も、場合によっては独立にC1〜C5アルキルで置換されていてよい）、C1〜C5アルキルチオ（ただし硫黄原子は場合によっては酸化されてスルホキシド又はスルホンになっていてよい）のいずれかであり、R3はトリフルオロメチルにはなりえない。
【０１１８】
これらの化合物の制限しない例として、1-(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルメチル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-1,3-ジメチル-ブチルアミン；1-エチル-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-キノリン-4-イルメチル-ブチルアミン；1-シクロヘキシルメチル-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-1-(1H-インドル-2-イルメチル)-3-メチル-ブチルアミン；1-(2-クロロ-キノリン-4-イルメチル)-1-シクロペンチル-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-ブチルアミン；1-(2-クロロ-ピリジン-4-イルメチル)-1-シクロペンチルメチル-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-ブチルアミン；3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-1,3-ジメチル-1-キノリン-4-イルメチル-ブチルアミン；1-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-キノリン-4-イルメチル-ブチルアミン；3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-1,3-ジメチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-ブチルアミン；1-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-ブチルアミン；2-[3-アミノ-1,1,3-トリメチル-4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-ブチル]-4-フルオロ-フェノール；2-[2-アミノ-4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2,4-ジメチル-ペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリルが挙げられる。
【０１１９】
DIGRAとして機能することのできる他の化合物及びその製造方法は、たとえば、米国特許出願公開2004/0029932、2004/0162321、2004/0224992、2005/0059714、2005/0176706、2005/0203128、2005/0234091、2005/0282881、2006/0014787、2006/0030561、2006/0116396、2006/0189646及び2006/0189647に開示されており、それらのすべての内容全体を参照により本明細書に取り込む。
【０１２０】
別の態様において、本発明は、眼球前区の感染症及びその炎症性続発症を治療又は制御するための眼科用医薬組成物を提供する。一実施形態において、そのような炎症性続発症は急性の炎症を含む。別の実施形態において、そのような炎症性続発症は、眼球前区の慢性炎症を含む。この眼科用医薬組成物は、（a）少なくとも1種類のDIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩；及び（b）抗感染剤を含む。1つの態様において、この医薬組成物は薬理学的に許容可能なキャリアをさらに含む。
【０１２１】
このような眼科用組成物中のDIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩の濃度は、約0.0001〜1000mg/ml（又は約0.001〜約500mg/ml、又は約0.001〜約300mg/ml、又は約0.001〜約250mg/ml、又は約0.001〜約100mg/ml、又は約0.001〜約50mg/ml、又は約0.01〜約300mg/ml、又は約0.01〜約250mg/ml、又は約0.01〜約100mg/ml、又は約0.1〜約100mg/ml、又は約0.1〜約50mg/ml）の範囲であることができる。
【０１２２】
一実施形態において、本発明の組成物は、懸濁液、分散液、ゲル又は軟膏の形態である。別の実施形態において、その懸濁液又は分散液は水溶液をベースとしている。たとえば、本発明の組成物は、無菌生理食塩溶液を含むことができる。さらに別の実施形態では、DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩及び抗感染剤をマイクロメートル又はナノメートルのサイズの粒子にしたものを生理学的に許容可能な界面活性剤（以下に制限しない例を開示する）で被覆することができ、その後、その被覆された粒子を液体媒体に分散させる。被覆によって、その粒子を懸濁させた状態に維持することができる。そのような液体媒体は、徐放性懸濁液が生成されるように選択することができる。たとえば、液体媒体は、その懸濁液が投与される目の環境で難溶性のものであることができる。
【０１２３】
本発明の組成物に適した抗感染剤は、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原生動物剤ならびにこれらの組み合わせからなる群より選ばれる。
【０１２４】
生物由来の抗菌剤の制限しない例として、アミノグリコシド（たとえば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォーチミシン、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン）、アムフェニコール（たとえば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアムフェニコール）、アンサマイシン（たとえば、リファミド、リファムピン、リファマイシンsv、リファペンチン、リファキシミン）、β-ラクタム（たとえば、カルバセフェム（たとえば、ロラカルベフ）、カルバペネム（たとえば、ビアペネム、イミペメム、メロペネム、パニペネム））、セファロスポリン（たとえば、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフカペンピボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメット、セフィキシム、セフィネノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン）、セファマイシン（たとえば、セフブペラゾン、セフィネタゾール(cefinetazole)、セフィニノックス（cefininox）、セフォテタン、セフォキシチン）、モノバクタム（たとえば、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム）、オキサセフェム、フロモキセフ、モキサラクタム）、ペニシリン（たとえば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカムピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタマートヒドリオジド、ペニシリンGベネタミン、ペニシリンGベンザチン、ペニシリンGベンズヒドリルアミン、ペニシリンGカルシウム、ペニシリンGヒドラバミン、ペニシリンGカリウム、ペニシリンGプロカイン、ペニシリンN、ペニシリンO、ペニシリンV、ペニシリンVベンザチン、ペニシリンVヒドラバミン、ペニメピシクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバムピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タラムピシリン、テモシリン、チカルシ��ン）、リチペネム、リンコサミド（たとえば、クリンダマイシン、リンコマイシン）、マクロライド系（たとえば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストラート、グルコヘプトン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン）、ポリペプチド（たとえば、アムホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンドゥラシジン、エンビオマイシン、フザフンジン、グラミシジンs、グラミシジン、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロスリシン、バンコマイシン、ビオマイシン、バージニアマイシン、亜鉛バシトラシン）、テトラサイクリン系（たとえば、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリン）、シクロセリン、ムピロシン及びツベリンが挙げられる。
【０１２５】
合成抗菌剤の制限しない例として、2,4-ジアミノピリミジン（たとえば、ブロジモプリム、テトロキソプリム、トリメトプリム）、ニトロフラン（たとえば、フラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフイラントイン）、キノロン及びその類似体（たとえば、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリニック酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、7-[(3R)-3-アミノヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸モノヒドロクロリドという化学名を有するフルオロキノロン）、スルホンアミド（たとえば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミンB、クロラミンT、ジクロラミンT、n2-ホルミルスルフイソミジン、n4-β-D-グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、4'-(メチルスルファモイル)スルファニルアニリド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルフルファチアゾール、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、4-スルファニルアミドサリチル酸、n4-スルファニリルスルファニルアミド、スルファニル尿素、N-スルファニリル-3,4-キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルフイソミジン、スルフイソオキサゾール）、スルホン（たとえば、、アセダプゾン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプゾン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、p-スルファニルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾスルホン）、クロフォクトール、ヘキセジン、メテナミン、メテナミンメチレンクエン酸塩無水物、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシボモールが挙げられる。一実施形態において、本発明の組成物は、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリニック酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン及び7-[(3R)-3-アミノヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸モノヒドロクロリドという化学名を有するフルオロキノロン（米国特許第5,385,900号及び第5,447,926号に開示された化合物群のように（上記特許明細書を参照により本明細書中に取り込む））からなる群より選ばれる抗感染剤を含む。
【０１２６】
抗ウイルス剤の制限しない例として、リファンピン、リバビリン、プレコナリル、シドフォビル、アシクロビル、ペンシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ホスカルネット、ビダラビン、アマンダジン、ザナミビル、オセルタミビル、レスキモド、抗プロテアーゼ、PEG化インターフェロン（Pegasys（登録商標））、抗HIVプロテアーゼ（たとえば、ロピニビル、サキニビル、アムプレナビル）、HIV融合阻害剤、ヌクレオチドHIV RT阻害剤（たとえば、AZT、ラミブジン、アバカビル）、非ヌクレオチドHIV RT阻害剤、ドコノゾール、インターフェロン、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）及びヒペリシンなどが挙げられる。
【０１２７】
生物由来の抗真菌剤の例として、ポリエン（たとえば、アムホテリシンB、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペシロシン、ペリマイシン）、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジン及びビリジンが挙げられる。
【０１２８】
合成抗真菌剤の制限しない例として、アリルアミン（たとえば、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン）、イミダゾール（たとえば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール）、チオカルバメート（たとえば、トルシクラート、トリンダート、トルナフタート）、トリアゾール（たとえば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール）、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロルアニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロクス、クロキシキン、コパラフィナート、ジアムタゾールジヒドロクロリド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸及びプロピオン酸亜鉛が挙げられる。
【０１２９】
抗原生動物剤の制限しない例として、硫酸ポリマイシンB、バシトラシン亜鉛、硫酸ネオマイシン（たとえば、ネオスポリン）、イミダゾール（たとえば、クロトリマゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール）、芳香族ジアミジン（たとえば、イセチオン酸プロパミジン、ブロレン）、ポリヘキサメチレンビグアナイド（“PHMB”）、クロルヘキシジン、ピリメタミン（Daraprim（登録商標））、スルファジアジン、フォリン酸（ロイコボリン）、クリンダマイシン及びトリメトプリム-スルファメトキサゾールが挙げられる。
【０１３０】
1つの態様において、抗感染剤は、バシトラシン亜鉛、クロラムフェニコール、塩酸シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ガチフロキサシン、硫酸ゲンタマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、スルファセタミドナトリウム、ポリミキシンB、硫酸トブラマイシン、トリフルリジン、ビダラビン、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ホスカルネット、ガンシクロビル、ホルミビルセン、シドフォビル、アムホテリシンB、ナタマイシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、硫酸ポリミキシンB、硫酸ネオマイシン、クロトリマゾール、イセチオン酸プロパミジン、ポリヘキサメチレンビグアナイド、クロルヘキシジン、ピリメタミン、スルファジアジン、フォリン酸（ロイコボリン）、クリンダマイシン、トリメトプリム-スルファメトキサゾール、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選ばれる。
【０１３１】
このような眼科用組成物に含まれる抗感染剤の濃度は、約0.0001〜1000mg/ml（又は約0.001〜約500mg/ml、又は約0.001〜約300mg/ml、又は約0.001〜約250mg/ml、又は約0.001〜約100mg/ml、又は約0.001〜約50mg/ml、又は約0.01〜約300mg/ml、又は約0.01〜約250mg/ml、又は約0.01〜約100mg/ml、又は約0.1〜約100mg/ml、又は約0.1〜約50mg/ml）の範囲が可能である。
【０１３２】
別の態様において、本発明の組成物は、非イオン性界面活性剤（たとえば、ポリソルベート（たとえば、ポリソルベート80（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル）、ポリソルベート60（ポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸エステル）、ポリソルベート20（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステル）などであり、これらは商品名Tween（登録商標）80、Tween（登録商標）60、Tween（登録商標）20として一般に知られている）、ポロキサマー（エチレンオキシドとプロピレンオキシドの合成ブロックポリマーであり、商品名Pluronic（登録商標）F127又はPluronic（登録商標）F108）などで一般に知られている）、ポロキサミン（エチレンオキシドとプロピレンオキシドの合成ブロックポリマーにエチレンジアミンが付加されたものであり、商品名Tetronic（登録商標）1508又はTetronic（登録商標）908などで一般に知られている）、他の非イオン性界面活性剤（Brij（登録商標）、Myrj（登録商標）））や、約12個以上の炭素原子（たとえば、約12〜約24個の炭素原子）を有する炭素鎖を含む長鎖脂肪族アルコール（すなわち、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、ドコソヘキサノイルアルコールなど）をさらに含むことができる。このような化合物は、“The complete Drug Reference”『あらゆる薬の参照事典』（第34版、C. Sweetman（編）、ファーマシューティカル・プレス社、ロンドン、2005年））の中のMartindaleによる1411〜1416ページと、Remington、“The Science and Practice of Pharmacy”『薬学の科学と実際』、第24版（リッピンコット・ウイリアムズ＆ウイルキンス社、ニューヨーク、2006年）の291ページ及び第22章の中に列挙されている（これらの部分の内容を参照により本明細書中に取り込む）。非イオン性界面活性剤が存在している場合には、本発明の組成物におけるその濃度は、約0.001〜約5質量％（又は約0.01〜約4質量％、又は約0.01〜約2質量％、又は約0.01〜約1質量％、又は約0.01〜約0.5質量％）の範囲が可能である。
【０１３３】
さらに、本発明の組成物は、緩衝剤、希釈剤、キャリア、アジュバント、賦形剤などの添加剤を含むことができる。眼に適用するのに適した薬理学的に許容可能なあらゆる緩衝剤を使用できる。他の添加剤は、さまざまな目的で本発明の組成物において使用できる。たとえば、緩衝剤、防腐剤、共溶媒、油、湿潤剤、軟化剤、安定剤、抗酸化剤を使用できる。使用可能な水溶性防腐剤として、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、エチルアルコール、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、ベンジルアルコール及びフェニルエチルアルコールが挙げられる。これらの添加剤は、個別の量として約0.001〜約5質量％の量で存在できる（約0.01％〜約2質量％が好ましい）。使用可能な適切な水溶性緩衝剤は、望ましい投与経路に関してアメリカ合衆国食品医薬品局（“US FDA”）により承認されている炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどである。これらの添加剤は、系のpHを約2〜約11に維持するのに十分な量で存在することができる。そのため緩衝剤は、全組成物の質量を基準として約5質量％までの量で存在することができる。限定するわけではないが、電解質（たとえば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）も組成物に含まれていてよい。
【０１３４】
1つの態様において、組成物のpHは、約4〜約11の範囲である。あるいは、組成物のpHは、約5〜約9、又は約6〜約9、又は約6.5〜約8である。別の態様において、この組成物は、上記pH範囲内のいずれかのpHを有する緩衝剤液を含む。
【０１３５】
別の態様において、組成物のpHは約7である。あるいはこの組成物のpHは約7〜約7.5である。
【０１３６】
さらに別の態様において、組成物のpHは約7.4である。
【０１３７】
さらに別の態様において、組成物は、対象にその組成物を投与しやすくしたり、又は、対象の体内での生体利用性を向上させたりするように設計した粘度調節性化合物も含むことができる。さらに別の態様において、この粘度調節性化合物は、組成物が硝子体の中に投与された後に容易に分散しないようなものを選択するとよい。そのような化合物は、組成物の粘度を増大させることができ、例として、限定するわけではないが、モノマーポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール）；ポリマーポリオール（たとえば、ポリエチレングリコール）；セルロースファミリーのさまざまなポリマー（たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（“HPMC”）、カルボキシメチルセルロース（“CMC”）ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（“HPC”）など）；多糖類（ヒアルロン酸とその塩、硫酸コンドロイチンとその塩、デキストラン、たとえば、デキストラン70；水溶性タンパク質（たとえば、ゼラチン）；ビニルポリマー（たとえば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン）；カルボマー（たとえば、カルボマー934P、カルボマー941、カルボマー940、カルボマー974P）；及びアクリル酸ポリマーが挙げられる。一般に、望ましい粘度は、約1〜約400センチポアズ（“cps”）又はmPa.sの範囲が可能である。
【０１３８】
さらに別の態様において、本発明は、眼（たとえば、眼球前区）の炎症性疾患、病状又は障害を治療又は制御するための組成物を提供する。一実施形態において、組成物は、（a）少なくとも1種類のDIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩；及び（b）上記DIGRA、そのプロドラッグ及びその薬理学的に許容可能な塩以外の抗炎症剤を含んでいる。
【０１３９】
さらに別の態様において、そのような抗炎症剤はシクロオキシゲナーゼ炎症経路、リポオキシゲナーゼ炎症経路又はその両方を阻害又はブロックする化合物を含んでいる。
【０１４０】
さらに別の態様において、そのような抗炎症剤はプロスタグラジン、トロンボキサン又はロイコトリエンの生成を阻害又はブロックする化合物を含んでいる。
【０１４１】
さらに別の態様において、本発明は、眼（たとえば、眼球前区）の炎症性疾患、病状又は障害を治療又は制御するための組成物を提供する。一実施形態において、組成物は、（a）少なくとも1種類のDIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩；(b)抗感染剤；及び（c）上記DIGRA、そのプロドラッグ及びその薬理学的に許容可能な塩以外の抗炎症剤を含んでいる。DIGRA、抗感染剤、ならびにDIGRA、そのプロドラッグ及びその薬理学的に許容可能な塩以外の抗炎症剤は、疾患、病状又は障害を治療又は制御するのに有効な量が存在している。一実施形態において、そのような抗炎症剤は、非ステロイド系抗炎症薬（“NSAID”）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（“PPAR”）リガンド、たとえば、PPARαリガンド、PPARδリガンド又はPPARγリガンド、これらの組み合わせ、ならびに、これらの混合物からなる群より選ばれる。
【０１４２】
NSAIDの制限しない例は、アミノアリールカルボン酸誘導体（たとえば、エンフェナム酸、エトフェナム酸塩、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、タルニフルミン酸塩、テロフェナム酸塩、トルフェナム酸）、アリール酢酸誘導体（たとえば、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、アムフェナク、アムトルメチングアシル、ブロムフェナク、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ロナゾラク、メチアジン酸、モフェゾラク、オキサメタシン、ピラゾラク、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラク）、アリールブチル酸誘導体（たとえば、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン）、アリールカルボン酸（たとえば、クリダナク、ケトロラク、チノリジン）、アリールプロピオン酸誘導体（たとえば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロレン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン）、ピラゾール（たとえば、ジフェナミゾール、エピリゾール）、ピラゾロン（たとえば、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン）、サリチル酸誘導体（たとえば、アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサール、エテルサレート、フェンドサール、ゲンチジン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リシン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸1-ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サラセタミド、サリチルアミドo-酢酸、サリチル硫酸、サルサレート、スルファサラジン）、チアジンカルボキサミド（たとえば、アンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム）、ε-アセトアミドカプロン酸、S-(5'-アデノシル)-L-メチオニン、3-アミノ-4-ヒドロキシブチル酸、アミキセトリン、ベンダザク、ベンジダミン、α-ビサボロール、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、プロカゾン、スーパーオキシドジスムターゼ、テニダップ、ジロイトン、これらの生理学的に許容可能な塩、これらの組み合わせ、及び、これらの混合物である。
【０１４３】
ある実施形態において、上記DIGRA、そのプロドラッグ及びその薬理学的に許容可能な塩以外の上記抗炎症剤は、フルルビプロフェン、スプロフェン、ブロムフェナク、ジクロフェナク、インドメタシン、ケトロラク、その塩及びその組み合わせからなる群より選ばれる。
【０１４４】
本発明の別の態様において、抗炎症剤はPPAR結合分子である。一実施態様では、そのようなPPAR結合分子は、PPARα結合分子、PPARδ結合分子又はPPARγ結合分子である。別の一実施形態では、そのようなPPAR結合分子は、PPARαアゴニスト、PPARδアゴニスト又はPPARγアゴニストである。そのようなPPARリガンドはPPARと結合してPPARを活性化し、プロモータ領域にペルオキシソーム増殖応答エレメントを含む遺伝子の発現を変化させる。
【０１４５】
PPARγアゴニストは、ヒト・マクロファージによるTNF-α及びそれ以外の炎症性サイトカインの産生を抑制すること（C-Y. Jiang他、Nature、第391巻、82〜86ページ、1998年）と、Tリンパ球によるTNF-αとそれ以外の炎症性サイトカインの産生を抑制すること（A.E. Giorgini他、Horm. Metab. Res.、第31巻、1〜4ページ、1999年）ができる。より最近になり、天然のPPARγアゴニストである15-デオキシ-Δ-12,14-プロスタグランジンJ2（又は「15-デオキシ-Δ-12,14-PG J2」）がラットの角膜において新生血管形成と新脈管形成を抑制することが示された（X. Xin他、J. Biol. Chem.、第274巻、9116〜9121ページ、1999年）。Spiegelmanらは、米国特許第6,242,196号において、PPARγアゴニストを用いてPPARγに応答して過剰に増殖する細胞の増殖を抑制する方法を開示している。多数の合成PPARγアゴニストのほか、PPARγに応答して過剰に増殖する細胞の診断法が、Spiegelmanらによって開示されている。本明細書で引用したすべての文献を、参照によりその内容を本明細書に取り込む。PPARは、病気の細胞では正常な細胞とは異なった発現をする。PPARγは、眼のさまざまな組織（たとえば、網膜及び角膜のいくつかの層、脈絡毛細管板、血管膜、結膜表皮及び眼内筋）で発現の程度が異なっている（たとえば、米国特許第6,316,465号を参照のこと）。
【０１４６】
１つの態様において、本発明の組成物又は方法で用いるPPARγアゴニストは、チアゾリジンジオン、その誘導体又はその類似体である。チアゾリジンジオンをベースとしたPPARγアゴニストの制限しない例として、ピオグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾン、及び、これらの化学的誘導体が挙げられる。他のPPARγアゴニストとして、クロフィブレート（2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸エチル）、クロフィブリン酸（2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロパン酸）、GW 1929（N-(2-ベンゾイルフェニル)-O-｛2-(メチル-2-ピリジニルアミノ)エチル｝-L-チロシン）、GW 7647（2-｛｛4-｛2-｛｛(シクロヘキシルアミノ)カルボニル｝(4-シクロヘキシルブチル)アミノ｝エチル｝フェニル｝チオ｝-2-メチルプロパン酸）及びWY 14643（｛｛4-クロロ-6-｛(2,3-ジメチルフェニル)アミノ｝-2-ピリミジニル｝チオ｝酢酸）が挙げられる。GW 1929、GW 7647及びWY 14643は、たとえば、コマバイオテクノロジー社（ソウル、大韓民国）から市販されている。一実施形態では、PPARγアゴニストは15-デオキシ-Δ-12,14-PG J2である。
【０１４７】
PPARαアゴニストの制限しない例として、フィブレート、たとえば、フェノフィブレート及びゲムフィブロジルなどが挙げられる。PPARδアゴニストの制限しない例は、GW 501516（アクソラ社、サンディエゴ、カリフォルニア州、又はEMDバイオサイエンシーズ社、サンディエゴ、カリフォルニア州から入手できる）である。
【０１４８】
そのような眼科組成物中の上記の追加の活性成分の濃度は約0.0001〜約1000mg/ml（又は約0.001〜約500mg/ml、又は約0.001〜約300mg/ml、又は約0.001〜約250mg/ml、又は約0.001〜約100mg/ml、又は約0.001〜約50mg/ml、又は約0.01〜約300mg/ml、又は約0.01〜約250mg/ml、又は約0.01〜約100mg/ml、又は約0.1〜約100mg/ml、又は約0.1〜約50mg/ml）の範囲であることができる。
【０１４９】
さらに別の態様において、本発明の組成物を調製する方法は、（a）少なくとも1種類のDIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩；（b）薬理学的に許容可能なキャリア；（c）(i)抗感染剤、(ii) 上記DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩以外の抗炎症剤及び(iii)それらの組み合わせからなる群より選ばれる材料を組み合わせることを含む。一実施形態において、そのようなキャリアとして、無菌生理食塩水又は生理学的に許容可能な緩衝剤が可能である。別の実施形態において、そのようなキャリアは、疎水性媒体、たとえば、薬理学的に許容可能な油を含んでいる。さらに別の実施形態では、そのようなキャリアは、疎水性材料と水のエマルジョンを含んでいる。
【０１５０】
生理学的に許容可能な緩衝剤としては、限定するわけではないが、リン酸塩緩衝剤、又はトリス-HCl緩衝剤（トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンとHClを含む）が挙げられる。たとえば、pHが7.4のトリス-HCl緩衝剤は、3g/リットルのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン及び0.76g/リットルのHClを含んでいる。さらに別の態様では、緩衝剤は、10×リン酸緩衝化生理食塩水（“PBS”）又は5×PBS溶液である。
【０１５１】
場合によっては他の緩衝剤も適切であるか又は望ましい可能性がある。それは、たとえば、25℃におけるpKaが7.5でpHが約6.8〜8.2の範囲のHEPES（N-｛2-ヒドロキシエチル｝ピペラジン-N'-｛2-エタンスルホン酸｝）をベースとした緩衝剤；25℃におけるpKaが7.1でpHが約6.4〜7.8の範囲のBES（N,N-ビス｛2-ヒドロキシエチル｝-2-アミノエタンスルホン酸）をベースとした緩衝剤；25℃におけるpKaが7.2でpHが約6.5〜7.9の範囲のMOPS（3-｛N-モルホリノ｝プロパンスルホン酸）をベースとした緩衝剤；25℃におけるpKaが7.4でpHが約6.8〜8.2の範囲のTES（N-トリス｛ヒドロキシメチル｝-メチル-2-アミノエタンスルホン酸）をベースとした緩衝剤；25℃におけるpKaが7.6でpHが約6.9〜8.3の範囲のMOBS（4-｛N-モルホリノ｝ブタンスルホン酸）をベースとした緩衝剤；25℃におけるpKaが7.52でpHが約7〜8.2の範囲のDIPSO（3-(N,N-ビス｛2-ヒドロキシエチル｝アミノ)-2-ヒドロキシプロパン）をベースとした緩衝剤；25℃におけるpKaが7.61でpHが約7〜8.2の範囲のTAPSO（2-ヒドロキシ-3｛トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ｝-1-プロパンスルホン酸）をベースとした緩衝剤；25℃におけるpKaが8.4でpHが約7.7〜9.1の範囲のTAPS（｛(2-ヒドロキシ-1,1-ビス(ヒドロキシメチル)エチル)アミノ｝-1-プロパンスルホン酸）をベースとした緩衝剤；25℃におけるpKaが8.9でpHが約8.2〜9.6の範囲のTABS（N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-4-アミノブタンスルホン酸）をベースとした緩衝剤；25℃におけるpKaが9.0でpHが約8.3〜9.7の範囲のAMPSO（N-(1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチル)-3-アミノ-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸）をベースとした緩衝剤；25℃におけるpKaが9.5でpHが約8.6〜10.0の範囲のCHES（2-(シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸）をベースとした緩衝剤；25℃におけるpKaが9.6でpHが約8.9〜10.3の範囲のCAPSO（3-(シクロヘキシルアミノ)-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸）をベースとした緩衝剤；又は、25℃におけるpKaが10.4でpHが約9.7〜11.1の範囲のCAPS（3-(シクロヘキシルアミノ)-1-プロパンスルホン酸）をベースとした緩衝剤である。
【０１５２】
ある実施形態では、本発明の組成物を、酸性のpH、たとえば、約4〜約6.8、又は約5〜約6.8のpHの緩衝剤中で配合する。このような実施形態では、組成物の緩衝能力により、患者に投与した後にその組成物が急速に生理学的なpHになるようにできることが望ましい。
【実施例】
【０１５３】
以下の実施例におけるさまざまな成分や混合物の割合は、適切な状況に合わせて調節してもよいことに注意されたい。
例１
表１に記載した成分を混合することにより、2種類の混合物I及びIIを別々に作る。5部（質量部）の混合物Iを20部（質量部）の混合物IIと15分以上混合する。1NのNaOH又は1NのHCl溶液を用い、得られたこの混合物のpHを6.2〜6.4に調節して本発明の組成物を得る。
【０１５４】
【表１】
2010535796.tif 000008
【０１５５】
例２
表2に記載した成分を混合することにより、2種類の混合物I及びIIを別々に作る。5部（質量部）の混合物Iを20部（質量部）の混合物IIと15分以上混合する。1NのNaOH又は1NのHCl溶液を用い、得られたこの混合物のpHを6.2〜6.4に調節して本発明の組成物を得る。
【０１５６】
【表２】
2010535796.tif 000009
【０１５７】
例３
表3に記載した成分を混合することにより、2種類の混合物I及びIIを別々に作る。5部（質量部）の混合物Iを20部（質量部）の混合物IIと15分以上混合する。1NのNaOH又は1NのHCl溶液を用い、得られたこの混合物のpHを6.2〜6.4に調節して本発明の組成物を得る。
【０１５８】
【表３】
2010535796.tif 000010
【０１５９】
例４
表4に記載した成分を混合することにより、2種類の混合物I及びIIを別々に作る。5部（質量部）の混合物Iを20部（質量部）の混合物IIと15分以上混合する。1NのNaOH又は1NのHCl溶液を用い、得られたこの混合物のpHを6.2〜7.5に調節して本発明の組成物を得る。
【０１６０】
【表４】
2010535796.tif 000011
【０１６１】
例５
表5に記載した成分を少なくとも15分間にわたって混合する。1NのNaOH又は1NのHCl溶液を用いてこの混合物のpHを6.2〜7.5に調節して本発明の組成物を得る。
【０１６２】
【表５】
2010535796.tif 000012
【０１６３】
例６
表6に記載した成分を少なくとも15分間にわたって混合する。1NのNaOH又は1NのHCl溶液を用いてこの混合物のpHを7〜7.5に調節して本発明の組成物を得る。
【０１６４】
【表６】
2010535796.tif 000013
【０１６５】
例７
表7に記載した成分を少なくとも15分間にわたって混合する。1NのNaOH又は1NのHCl溶液を用いてこの混合物のpHを6.5〜7.8に調節して本発明の組成物を得る。
【表７】
2010535796.tif 000014
【０１６６】
例８
表8に記載した成分を少なくとも15分間にわたって混合する。1NのNaOH又は1NのHCl溶液を用いてこの混合物のpHを6.2〜7.4に調節して本発明の組成物を得る。
【０１６７】
【表８】
2010535796.tif 000015
【０１６８】
例９
表9に記載した成分を少なくとも15分間にわたって混合する。1NのNaOH又は1NのHCl溶液を用いてこの混合物のpHを6.2〜6.8に調節して本発明の組成物を得る。
【０１６９】
【表９】
2010535796.tif 000016
【０１７０】
例１０
表10に記載した成分を少なくとも15分間にわたって混合する。1NのNaOH又は1NのHCl溶液を用いてこの混合物のpHを6.2〜6.8に調節して本発明の組成物を得る。
【０１７１】
【表１０】
2010535796.tif 000017
【０１７２】
例１１
表11に記載した成分を少なくとも15分間にわたって混合する。1NのNaOH又は1NのHCl溶液を用いてこの混合物のpHを6.2〜7に調節して本発明の組成物を得る。
【０１７３】
【表１１】
2010535796.tif 000018
【０１７４】
別の態様において、DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩、及び、(i)抗感染剤、(ii)上記DIGRA、そのプロドラッグ及びその薬理学的に許容可能な塩以外の抗炎症剤及び(iii)それらの組み合わせからなる群より選ばれる材料は、眼球前区の部分への局所投与又は目の周囲への注射のための製剤の中に組み込まれる。注射用の製剤は、活性成分を、たとえば、約1週間（又は約1、2、3、4、5もしくは6ヶ月）よりも長期にわたって持続放出するキャリアを含有できることが望ましい。いくつかの実施形態では、持続放出製剤は、眼球前区環境で不溶性であるか又はわずかに可溶性であるキャリアを含んでいることが望ましい。そのようなキャリアとして、油をベースとした液体、エマルジョン、ゲル又は半固体が可能である。油をベースとした液体の制限しない例として、ヒマシ油、ピーナツ油、オリーブ油、ココナツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、ヒマワリ油、魚の肝油、ラッカセイ油及び液体パラフィンが挙げられる。
【０１７５】
一実施形態において、本発明の化合物又は組成物は、小さなゲージの針（たとえば、25〜30ゲージ）を用いて注射することができる。通常、DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩を含む組成物を約25μl〜約100μlの量で患者に投与する。そのようなDIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩の濃度は、上記に開示した範囲の中から選択される。
【０１７６】
別の態様において、DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩を、生分解性材料を含む眼科用装置に組み込み、その装置を対象となる眼球前区の組織に埋め込み、長期（たとえば、約1週間以上、又は約1、2、3、4、5もしくは6ヶ月以上）にわたって、眼球前区の炎症性疾患、病状又は障害を治療又は制御する。このような装置は、熟練した医師が対象の眼又は眼の周辺組織に埋め込むことができる。
【０１７７】
さらに別の態様において、眼球前区の炎症性疾患、病状又は障害を治療又は制御する方法は、（a）DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩を含む組成物を提供し；（b）対象の眼球前区の炎症性疾患、病状又は障害を治療又は制御するのに十分な量のその組成物を十分な頻度でその対象に投与することを含む。
【０１７８】
さらに別の態様において、眼球前区の術後炎症を治療又は制御する方法は、（a）DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩を含む組成物を提供し；（b）前記術後炎症を治療又は制御するのに十分な量のその組成物を十分な頻度でその対象に投与することを含む。
【０１７９】
さらに別の態様において、眼球前区の炎症性疾患、病状又は障害を治療又は制御する方法は、（a）(i)DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩；及び(ii)前記DIGRA、そのプロドラッグ及びその薬理学的に許容可能な塩以外の抗炎症剤を含む組成物を提供し；（b）対象の眼球前区の炎症性疾患、病状又は障害を治療又は制御するのに十分な量のその組成物を十分な頻度で対象に投与することを含む。
【０１８０】
さらに別の態様において、眼球前区の術後炎症を治療又は制御する方法は、（a）(i)DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩；及び(ii)前記DIGRA、そのプロドラッグ及びその薬理学的に許容可能な塩以外の抗炎症剤を含む組成物を提供し；（b）前記術後炎症を治療又は制御するのに十分な量のその組成物を十分な頻度で対象に投与することを含む。
【０１８１】
さらに別の態様において、眼球前区の炎症性疾患、病状又は障害を治療又は制御する方法は、（a）(i)DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩；(ii)前記DIGRA、そのプロドラッグ及びその薬理学的に許容可能な塩以外の抗炎症剤；及び(iii)抗感染剤を含む組成物を提供し；（b）対象の眼球前区の炎症性疾患、病状又は障害を治療又は制御するのに十分な量のその組成物を十分な頻度で対象に投与することを含む。
【０１８２】
さらに別の態様において、眼球前区の術後炎症を治療又は制御する方法は、（a）(i)DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩；(ii)前記DIGRA、そのプロドラッグ及びその薬理学的に許容可能な塩以外の抗炎症剤；及び(iii)抗感染剤を含む組成物を提供し；（b）前記術後炎症を治療又は制御するのに十分な量のその組成物を十分な頻度で対象に投与することを含む。
【０１８３】
ある実施形態において、DIGRAは、上記に開示したものの中から選択される。
【０１８４】
別の実施形態では、抗炎症剤は上記に開示したものの中から選択される。ある実施形態において、抗炎症剤はフルビプロフェン、スプロフェン、ブロムフェナク、ジクロフェナク、インドメタシン、ケトロラク、その塩及びその組み合わせからなる群より選ばれる。
【０１８５】
別の実施形態において、そのような炎症は慢性炎症である。さらに別の実施形態において、そのような炎症は治療しなければ消散のために少なくとも2週間を要する。
【０１８６】
さらに別の実施形態において、そのような炎症性の眼球前区の疾患、病状又は障害はウイルス、細菌、真菌又は原生動物により生じる眼の感染により起こる。
【０１８７】
さらに別の態様において、本発明の組成物は、前眼房中又は眼の周囲に投与される。さらに別の態様において、本発明の組成物は、眼科用の埋め込みシステム又は埋め込み装置に組み込まれ、その埋め込みシステム又は埋め込み装置を患者の眼の周囲又は眼球前区に隣接する組織中に外科手術によって埋め込み、それにより活性成分を持続放出する。本発明の方法で用いるのに適した典型的な埋め込みシステム又は装置は、活性成分が内部に浸漬又は分散された生分解性マトリックスを含んでいる。活性成分を持続放出させるための眼科用の埋め込みシステム又は埋め込み装置の制限しない例は、米国特許第5,378,475号、第5,773,019号、第5,902,598号、第6,001,386号、第6,051,576号及び第6,726,918号に開示されており、これらの特許文献の内容を参照により本明細書に取り込む。
【０１８８】
さらに別の実施形態において、本発明の組成物は、週に1回、又は月に1回、又は年に1回、又は年に2回、又は年に4回投与されるか、あるいは、眼球前区炎症性疾患、病状又は障害を治療又は制御するのにふさわしいと決定される適切な頻度で投与される。
【０１８９】
グルココルチコイドとDIGRAの比較
グルココルチコイド療法で最も頻繁に見られる望ましくない作用の1つは、ステロイド性糖尿病である。その望ましくない疾患の理由は、糖新生と、タンパク質の分解によって生じる遊離アミノ酸の代謝（グルココルチコイドの異化作用）とに関与する肝酵素の転写が誘導されて肝臓における糖新生が促進されることにある。肝臓での異化代謝にとってカギとなる1つの酵素は、チロシンアミノトランスフェラーゼ（“TAT”）である。この酵素の活性は、処理したラット肝細胞の細胞培養物から測光法によって測定できる。したがって、この酵素の活性を測定することにより、グルココルチコイドによる糖新生をDIGRAの糖新生と比較することができる。たとえば、1つの方法では、細胞をテスト物質（DIGRA又はグルココルチコイド）で24時間にわたって処理した後、TAT活性を測定する。次に、選択されたDIGRA及びグルココルチコイドのTAT活性を比較する。TATの代わりに他の肝酵素、たとえば、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グルコース-6-ホスファターゼ又はフルクトース-2,6-ビホスファターゼを使用することができる。あるいは、モデル動物の血糖値を直接測定し、選択された疾患に関してグルココルチコイドで治療した個々の対象と、同じ疾患に関してDIGRAで治療した個々の対象を比較することができる。
【０１９０】
グルココルチコイド療法の望ましくない別の結果は、GCによって誘導される白内障である。ある化合物又は組成物が白内障を引き起こす可能性は、その化合物又は組成物が、レンズ細胞（たとえば、哺乳動物のレンズ上皮細胞）の膜を通過するカリウムイオン流に及ぼす効果をインビトロで定量化することによって決定することができる。そのようなイオン流は、たとえば、電気生理学的方法又は（たとえば、蛍光染料を用いる）イオン流イメージング法によって測定できる。ある化合物又は組成物が白内障を引き起こす可能性を調べるためのインビトロ法の例は米国特許出願公開2004/0219512に開示されており、その内容を参照により本明細書に取り込む。
【０１９１】
グルココルチコイド療法の望ましくないさらに別の結果は高血圧症である。炎症性疾患に関してグルココルチコイドとDIGRAで治療した同様にマッチした対象の血圧を直接測定して比較するとよい。
【０１９２】
グルココルチコイド療法の望ましくないさらに別の結果は対象におけるIOPの上昇である。炎症性疾患に関してグルココルチコイドとDIGRAで治療した同様にマッチした対象のIOPを直接測定して比較するとよい。
【０１９３】
試験：眼球前区の炎症の治療において、一般式IVを有するDIGRAを2種類のコルチコステロイド及び1種類のNSAIDと比較する。
1.  はじめに
炎症プロセスは原因が多くあり、すべてが明らかになっているわけではない多数の因子が関与する複雑な細胞イベント及び分子イベントを特徴とする。そうしたメディエータの1つにプロスタグランジンがあり、ある形態の眼の炎症において重要な役割を果たしている。ウサギの眼の前眼房を穿刺すると、血液房水関門（“BAB”）の破壊が原因で炎症反応が誘導されるが、この炎症反応の少なくとも一部はプロスタグランジンE2を媒介とする（下記の参考文献1〜3）。PGE2の眼内投与又は局所投与によってBABが破壊される（下記の参考文献4）。ここでの研究で採用した治療計画は、外科医が白内障の手術前に患者に用いる臨床NSAID（Ocufen）治療計画と同様のものであった。われわれは、ウサギ穿刺モデルにおいて、さまざまな用量の解離したグルココルチコイド受容体アゴニスト（“BOL-303242-X”、上記の一般式IVを有する化合物）の効果を、水性バイオマーカーのレベル及び虹彩-毛様体MPO活性を評価することによって調べ、賦形剤、デキサメタゾン、ロテプレドノール及びフルルビプロフェンの効果と比較した。
【０１９４】
2.  方法
2.1  薬及び材料
2.1.1.  テスト製品
BOL-303242-X（0.1％、0.5％及び1％局所製剤）、ロット2676-MLC-107、ボシュ＆ロウム社（“B&L”社）、ロチェスター、アメリカ合衆国。
賦形剤（10％PEG3350；1％Tween80；リン酸塩緩衝剤、pH7.00）、ロット2676-MLC-107、B&L社、ロチェスター、アメリカ合衆国。
Vismetazone（登録商標）（0.1％デキサメタゾン局所製剤）、ロットT253、ビスファルマ社、ローマ、イタリア国。
Lotemax（登録商標）（0.5％ロテプレドノール局所製剤）、ロット078061、B&L IOM社、マケリオ、イタリア国。
Ocufen（登録商標）（0.03％フルビプロフェン局所製剤）、ロットE45324、アラーガン社、ウエストポート、アイルランド国。
【０１９５】
2.2  動物
種：ウサギ
系統：ニュージーランド
供給源：モリーニ社（レッジョ・エミリア、イタリア国）
性別：オス
実験開始時の年齢：10週間
実験開始時の体重の範囲：2.0〜2.4kg
動物の合計数：28羽
個体識別法：耳に英数字コードでタグを付けた（すなわちA1は、テスト製品Aかつ動物1であることを意味する）
正当性：ウサギは、薬物動態の研究で使用される標準的な非囓歯類である。この研究で使用する動物の数は、関連分野の研究者が判断してこのタイプの研究を適切に実施するのに必要な最少数であり、全世界の規制ガイドラインと一致している。
順化／検疫：到着後、獣医スタッフの一人が動物の全体的な健康状態を調べた。動物を受け取ってから実験を開始するまで7日間を経過させ、その間に動物を実験室の環境に順化させるとともに、その動物で感染疾患が進行しているかどうかを観察した。
動物の管理：一定温度（22±1℃）、一定湿度（相対湿度30％）、一定の明暗サイクル（8時00分〜20時00分の間は明）にした清潔で消毒した部屋に動物を収容した。市販の餌と水道水が自由に摂取できるようにした。実験の直前に体重を測定した（表T-1）。どの動物の体重も体重分布曲線の中央部（10％）の内側であった。4羽のウサギを同じ販売者からの同様の年齢と体重のウサギと交換した。なぜなら3羽には眼の炎症の徴候があり、1羽は到着時に死んでいたからである。
動物の福祉の提供：研究における動物の利用に関するARVO（視覚と眼科学における研究協会）ガイドラインに従ってすべての実験を行なった。この研究では、生きた動物を利用せずに済む十分に有効な代替試験系は存在していない。この研究に必要な動物の数を最少にしつつ最大の情報が得られるよう、最大の努力をした。われわれが知る限り、この研究は不必要でも重複してもいない。実験プロトコルを検討し、カタニア大学の「動物のケアと利用委員会」（IACUC）の承認を得た。この実験プロトコルは、動物福祉の許容可能な基準に合致している。
【０１９６】
2.3  実験の準備
2.3.1  実験設計とランダム化
以下の表に示してあるように、28羽のウサギをランダムに7つの群に割り当てた（各群に4羽）。
【０１９７】
【表１２】
2010535796.tif 000019
【０１９８】
それぞれのテスト製品にA〜Gの文字をランダムに割り当てた。
A = 賦形剤（10％のPEG3350／1％のTween80／PB、pH7.00）
B = Ocufen（フルルビプロフェン0.03％）
C = Visumetazone（デキサメタゾン0.1％）
D = Lotemax（エタボン酸ロテプレドノール0.5％）
E = BOL-303242-X 0.1％（1mg/g）
F = BOL-303242-X 0.5％（5mg/g）
G = BOL-303242-X 1％（10mg/g）
【０１９９】
2.3.2  MPOアッセイのための試薬の調製
2.3.2.1  リン酸塩緩衝剤（50mM；pH=6）
3.9gのNaH2PO4・2H2Oをメスフラスコの中で水中に溶かし、500mlとした。3NのNaOHを用いてpHを6に調節した。
2.3.2.2  ヘキサ-デシル-トリメチル-アンモニウムブロミド（0.5％）
0.5gのヘキサ-デシル-トリメチル-アンモニウムブロミドを100mlのリン酸塩緩衝剤に溶かした。
2.3.2.3  o-ジアニシジン2HCl（0.0167％）／H2O2（0.0005％）溶液
この溶液を新たに調製した。10μlのH2O2（30質量％）を水で希釈して1mlとした（溶液A）。7.5mgのo-ジアニシジン2HClを45mlのリン酸塩緩衝剤に溶かし、75μlの溶液Aを添加した。
【０２００】
2.4  実験プロトコル
2.4.1  動物の治療及びサンプルの回収
それぞれのウサギを拘束装置に取り付け、英数字コードのタグを付けた。最初の穿刺の180分前、120分前、90分前及び30分前と、その後、最初の穿刺の15分後、30分後、90分後に、両眼の結膜嚢に製剤（50μl）を注ぎ込んだ。最初の穿刺を行なうため、動物に5mg/kgのZoletil（登録商標）（ビルバック社；2.5mg/kgのチレタミンHCl及び2.5mg/kgのゾラゼパムHCl）を静脈内に注射することによって麻酔し、一滴の局所麻酔液（Novesina（登録商標）、ノバルティス社）を眼に投与した。ツベルクリン用注射器に取り付けた26Gの針を用いて前眼房の穿刺を実施した。針を、角膜を貫通して前眼房に導入した。そのとき組織を傷つけないように注意した。最初の穿刺から2時間後、0.4mlのTanax（登録商標）（インターベットインターナショナル社）を用いて動物を安楽死させ、2回目の穿刺を行なった。2回目の穿刺の際に約100μlの房水を取り出した。房水を直ちに4つのアリコートに分割し、分析するまで-80℃で保管した。次に、両眼を取り出し、虹彩-毛様体を注意深く切除し、ポリプロピレン製チューブの中に入れ、分析するまで-80℃で保管した。
【０２０１】
2.4.2  瞳孔の直径の測定
カストロビエホ社のノギスを用い、最初の穿刺の180分前及び5分前と、2回目の穿刺の5分前に、両眼の瞳孔の直径を測定した。
【０２０２】
2.4.3  臨床評価
最初の穿刺の180分前及び5分前と、2回目の穿刺の5分前に、両眼の臨床評価をスリットランプ（4179-T；スビサ社、イタリア国）によって行なった。以下のスキームに従って臨床スコアを割り当てた：
0 = 正常
1 = 虹彩と結膜血管のわずかな膨張
2 = 虹彩と結膜血管の中程度の膨張
3 = 前眼房において虹彩の発赤を伴う強度の充血
4 = 前眼房において虹彩の発赤を伴う強度の充血と、フィブリン浸出液の存在
【０２０３】
2.4.4  プロスタグランジンE2（PGE2）の測定
房水中のPGE2を定量的に測定するため、PGE2イムノアッセイキット（R&Dシステムズ社；カタログ番号KGE004；ロット番号240010）を使用した。キットに付属している較正用希釈溶液を用い、11μl又は16μlの房水を希釈して110μl又は160μlにした。100μlのサンプルと100μlの標準を96ウエルのプレートに装填し、プレートレイアウトで記録した。キットに記載されているアッセイの手続きに従ってサンプルを処理した。450nm（540nmで波長補正）に設定したマイクロプレート読取装置（GDV社、イタリア国；モデルDV 990 B/V6）を用い、較正を行い、サンプルを分析した。
【０２０４】
2.4.5  タンパク質の測定
房水中のタンパク質の濃度を決定するため、タンパク質定量化キット（フルカ社；カタログ番号77371；ロット番号1303129）を使用した。5μlの房水を水で希釈して100μlにした。20μlのサンプル及び標準を96ウエルのプレートに装填し、プレートレイアウトで記録した。キットに記載されているアッセイの手続きに従ってサンプルを処理した。670nmに設定したマイクロプレート読取装置（GDV社、イタリア国；モデルDV 990 B/V6）を用い、較正を行い、サンプルを分析した。
【０２０５】
2.4.6  白血球細胞（PMN）の測定
白血球の数を決定するため、白血球メータ（改良型ノイバウアーチェンバー；ブライト-ライン、ハウサーサイエンティフィック社）とポリバー2顕微鏡（ライヒャルト-ユング社）を使用した。
【０２０６】
2.4.7  ロイコトリエンB4（LTB4）の測定
房水中のLTB4の濃度を定量的に測定するため、LTB4イムノアッセイキット（R&Dシステムズ社；カタログ番号KGE006；ロット番号243623）を使用した。キットに付属している較正用希釈溶液を用い、11μlの房水を希釈して110μlにした。100μlのサンプル及び100μlの標準を96ウエルのプレートに装填し、プレートレイアウトで記録した。キットに記載されているアッセイの手続きに従ってサンプルを処理した。450nm（540nmで波長補正）に設定したマイクロプレート読取装置（GDV社、イタリア国；モデルDV 990 B/V6）を用い、較正を行い、サンプルを分析した。
【０２０７】
2.4.8  ミエロペルオキシダーゼ（MPO）の測定
Williamsら［5］が以前に記載しているようにしてMPOの活性を測定した。虹彩-毛様体を注意深く乾燥させ、質量を測定し、1mlのヘキサ-デシル-トリメチル-アンモニウムブロミド溶液に浸した。次に、サンプルを氷の上で超音波ホモジナイザ（HD 2070、バンデリンエレクトロニック社）によって10秒間にわたって超音波処理し、凍結-解凍を3回繰り返し、10秒間にわたって超音波処理し、14,000gで10分間にわたって遠心分離して細胞の破片を除去した。o-ジアニシジン2HCl/H2O2溶液を用い、上清液のアリコート（40〜200μl）を希釈して3mlにした。分光測光器（UV-VisスペクトロメータラムダEZ201；パーキンエルマー社）で460nmにおける吸光度の変化を5分間にわたって連続的にモニタした。各サンプルについて線の勾配（Δ/分）を調べ、組織内のMPOの単位数を以下のようにして計算するのに用いた。
【０２０８】
MPOの単位数/g = (Δ/分)・106／（ε・μl・mg）
【０２０９】
ただしε=11.3mM-1。数値は組織1g当たりのMPOの単位数として表わした。
【０２１０】
2.5  データ分析
瞳孔の直径、PGE2、タンパク質、PMN及びMPOは、平均±SEMで表わした。一元配置ANOVAの後にニューマン-クールズ事後検定を利用して統計的分析を実施した。臨床スコアは、眼の％で表わし、統計的分析は、クラスカル-ウォリスの後にダン事後検定を利用して実施した。両方の場合にp<0.05が統計的に有意であると考えられた。プリズム4ソフトウエア（グラフパッドソフトウエア社）を用いて分析とグラフ作成を行なった。
【０２１１】
3.  結果
3.1  瞳孔の直径の測定
生データを表T-2及び表T-3に示してある。CTR(対照)とどの処理の間にも統計的な有意差は見られなかった。
3.2  臨床評価
生データを表T-4及び表T-5に示してある。0.5％LEの群だけがCTR（対照）と比べて有意差を示した（p<0.05）。
3.3  プロスタグランジンE2（PGE2）の測定
生データを表T-6及び表T-7に示してある。0.03％F、0.5％LE、0.1％BOL及び0.5％BOLの処理がCTR(対照)と比べて統計的に有意であった（p<0.05）。
3.4  タンパク質の測定
生データを表T-8及び表T-9に示してある。0.03％F及び1％BOLの処理がCTR(対照)と比べてp<0.001で統計的に有意であり、0.5％BOLがCTR(対照)と比べてp<0.05で統計的に有意であった。
3.5  白血球細胞（PMN）の測定
生データを表T-10及び表T-11に示してある。どの処理もCTR(対照)に対して統計的に有意であった（p<0.001）。
3.6  ロイコトリエンB4（LTB4）の測定
どのサンプルも、アッセイの定量限界（約0.2ng/ml）未満であった。
3.7  ミエロペルオキシダーゼ（MPO）の測定
生データを表T-12及び表T-13に示してある。どの処理も、CTR(対照)に対して統計的に有意であることがわかった。すなわち、0.03％Fに関してはp<0.01で有意であり、0.1％Dex、0.5％LE、0.1％BOL、0.5％BOL及び1％BOLに関してはp<0.001で有意であった。
【０２１２】
4.  考察
得られたデータからの予備的な結論は以下の通りである：
・BOL-303242-Xはこのモデルの中で活性である。
・BOL-303242-Xの濃度と、対照であるNSAID及びステロイド陽性の濃度の間に大きな差はなかった。
【０２１３】
BOL-303242-Xに関しては顕著な用量-応答は存在しなかった。それはおそらく、これらの用量ですでに効果が最大であるか、又は薬への曝露が最大であることが理由であろう。しかし結果は、BOL-303242-Xは、一般に受け入れられている従来技術のステロイド又はNSAIDのうちのいくつかと同じくらい有効な抗炎症薬であることを示している。他の非常に予備的なデータ（提示せず）は、BOL-303242-Xがコルチコステロイドの持ついくつかの副作用を持たないことを示唆している。
【０２１４】
5.  参考文献
1. Eakins K.E.、1977年、「プロスタグランジン及び非プロスタグランジンを媒介とした血液-房水関門の破壊」、Exp. Eye Res.、第25巻、483〜498ページ。
2. Neufeld A.H.、Sears M.L.、1973年、「ウサギの眼における血液-房水関門の破壊に対するプロスタグランジンE2の作用部位」、Exp. Eye Res.、第17巻、445〜448ページ。
3. Unger W.G.、Cole D.P.、Hammond B.、1975年、「ウサギにおける穿刺後の血液-房水関門の破壊」、Exp. Eye Res.、第20巻、255〜270ページ。
4. Stjernschantz J.、1984年、「オータコイド及び神経ペプチド」、Sears, M.L.（編）、『目の薬理学』（シュプリンガー-フェアラーク社、ニューヨーク）の中の311〜365ページ。
5. Williams R.N.、Paterson C.A.、Eakins K.E.、Bhattacherjee P.、1983年、「眼の炎症の定量化：ミエロペルオキシダーゼの活性測定による多形核白血球の浸潤の評価」、Curr. Eye Res.、第2巻、465〜469ページ。
【０２１５】
【表１３】
2010535796.tif 000020
【０２１６】
【表１４】
2010535796.tif 000021
【０２１７】
【表１５】
2010535796.tif 000022
【０２１８】
【表１６】
2010535796.tif 000023
【０２１９】
【表１７】
2010535796.tif 000024
【０２２０】
【表１８】
2010535796.tif 000025
【０２２１】
【表１９】
2010535796.tif 000026
【０２２２】
【表２０】
2010535796.tif 000027
【０２２３】
【表２１】
2010535796.tif 000028
【０２２４】
【表２２】
2010535796.tif 000029
【０２２５】
【表２３】
2010535796.tif 000030
【０２２６】
【表２４】
2010535796.tif 000031
【０２２７】
【表２５】
2010535796.tif 000032
【０２２８】
【表２６】
2010535796.tif 000033
【０２２９】
【表２７】
2010535796.tif 000034
【０２３０】
【表２８】
2010535796.tif 000035
【０２３１】
【表２９】
2010535796.tif 000036
【０２３２】
【表３０】
2010535796.tif 000037
【０２３３】
【表３１】
2010535796.tif 000038
【０２３４】
【表３２】
2010535796.tif 000039
【０２３５】
試験２：ヒト角膜上皮細胞におけるIL-1β誘導サイトカインの発生に対するBOL-303242-Xの効果
1.背景／理論的根拠
免疫細胞に付随するサイトカインのレベルによって、炎症性疾患におけるこれらの細胞の活性が直接的に示される。これらのサイトカインのレベルが低くなっていると、試験化合物が炎症に対して正の治療効果を有することを示している。この研究はヒト角膜上皮細胞(“HCEC”)中でのIL-1β誘導サイトカイン産生に対するBOL-303242-Xの効果を決定するように設計した。
1.  目的
初代角膜上皮細胞中でのIL-1β刺激サイトカインの発生に対するBOL-303242-Xの効果を決定するために、30-サイトカインルミネックス（Luminex）キットを使用した。デキサメタゾンを対照として使用した。
3.  実験設計
初代HCECを24-ウェルプレートに撒いた。24時間後、細胞を賦形剤、IL-1β、IL-1β＋デキサメタゾン又はIL-1β＋BOL-303242-Xで塩基性EpiLife培地において18時間処理した。各処理を3回行った。培地を回収し、30-サイトカインルミネックス（Luminex）キットを使用してサイトカイン含有分を測定した。細胞生存率をアラマーブルーアッセイ(LP06013)によって測定した。
【０２３６】
【表３３】
2010535796.tif 000040
【０２３７】
4.  データ分析
メジアン蛍光強度（MFI）を用いて、ルミネックスによってアッセイされた各サイトカインの標準曲線を基礎として各サイトカインの濃度をpg/mlで得た。各サイトカインに関する標準曲線の線形範囲をサイトカイン濃度の決定に用いた。各サンプルに対する２回の値を平均した。データを平均±SDとして表現した。片道(one-way)ANOVA(分散分析)-ダネット(Dunnett)試験を用いて統計的分析を行い、P<0.005は統計的に有意であると考えた。
【０２３８】
5.  結果
さまざまな処理を用いて、細胞代謝活性に対する統計的に有意な効果は（アラマーブルーアッセイによって測定して）観測されなかった。
試験した30のサイトカインのうち16については実質的な量をこの研究で検出したが、検出された14のうち13のサイトカインは10ng/mlのIL-1β（表T-14）によって刺激されたものであり、刺激物質であるからIL-1βを分析から除外した。IL-1raは、MFIが標準範囲内でないから除外した。
デキサメタゾン及びBOL-303242-Xは６つのサイトカイン（IL-6、 IL-7、 MCP-1、 TGF-α、TNF-α及びVEGF）に対するのと同等の効力でもってIL-1β刺激サイトカイン産生を有意に阻害し、その有意な阻害効果はIL-6に対して１nMで観測され、そしてMCP-1、TGF-α及びTNF-αに対して10nMで観測された（表T-14及び図1A〜1F）。
BOL-303242-Xはまた、デキサメタゾンと比較して、より良好な効力をもって、IL-1βs刺激サイトカイン産生を有意に阻害し、その有意な阻害効果はBOL-303242-Xによって10μg/mlで観測されたが、このサイトカインに対してデキサメタゾンによっては有意な効果は観測されなかった。
BOL-303242-X はまた、３つのサイトカイン（GM-CSF、IL-8及びRANTES）に対するデキサメタゾンと比較して低い効力でもってIL-1β刺激サイトカイン産生を有意に阻害した。有意な阻害効果は、GM-CSFに対して、デキサメタゾンによって1nMで観測され、BOL-303242-Xによって10nMで観測された。有意な阻害効果は、RANTESに対して、デキサメタゾンによって1μMによって観測されたのに対して、このサイトカインに対してはBOL-303242-Xによっては有意な阻害効果が観測されなかった。
【０２３９】
BOL-303242-X及びデキサメタゾンは、IL-6、IL-7、TGF-α、TNF-α、VGEF及びMCP-1の場合については、HCEC中でのIL-1β刺激サイトカイン産生の阻害に関して同等の効力を有する。BOL-303242-XはHCEC中でのG-CSFのIL-1β刺激産生を阻害するのに、デキサメタゾンよりも高い効力を有する。BOL-303242-Xは、HCEC中でのGM-CSF、IL-8及びRANTESのIL-1β刺激産生を阻害するのに、デキサメタゾンよりも若干低い効力を有する。
【０２４０】
【表３４】
2010535796.tif 000041
【０２４１】
本発明の特定の実施形態を説明してきたが、当業者には、添付の請求項に規定された本発明の精神と範囲を逸脱することなく、その実施形態に対して多くの対等代理、改変、置換及び変更が可能であることがわかるであろう。
【図１Ａ】
2010535796.tif 000051
【図１Ｂ】
2010535796.tif 000052
【図１Ｃ】
2010535796.tif 000053
【図１Ｄ】
2010535796.tif 000054
【図１Ｅ】
2010535796.tif 000055
【図１Ｆ】
2010535796.tif 000056
【図２】
2010535796.tif 000057
【図３Ａ】
2010535796.tif 000058
【図３Ｂ】
2010535796.tif 000059
【図３Ｃ】
2010535796.tif 000060
【手続補正書】
【提出日】平成22年5月10日(2010.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼球前区の術後眼炎症を治療又は制御するための組成物であって、前記炎症は、光屈折矯正角膜切除術、白内障除去手術、眼内レンズ（ＩＯＬ）埋め込み、レーザー支援現場矯正角膜切除術（ＬＡＳＩＫ）、老眼矯正手術及び放射状角膜切開からなる群より選ばれた手順から生じるものであり、前記組成物は、解離したグルココルチコイド受容体アゴニスト（ＤＩＧＲＡ）、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩を含み、前記ＤＩＧＲＡは下記式Ｉ：
【化１】
2010535796.tif 000061
（式中、A及びQは、独立に、少なくとも1つのハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基又はC1〜C10アルコキシ基で置換されたアリール基、及び、少なくとも1つのハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基又はC1〜C10アルコキシ基で置換されたヘテロアリール基からなる群より選ばれ；R1、R2及びR3は、独立に、置換されていないC1〜C5アルキル基及び置換されたC1〜C5アルキル基からなる群より選ばれ；BはC1〜C5アルキレン基であり；Dは、-NH-基又は-NR'-基であり、ここでR'はC1〜C5アルキル基であり；Eはヒドロキシ基である）を有する化合物を含む、組成物。
【請求項２】
前記組成物は、同一の眼炎症を治療又は制御するのに使用される少なくとも１つのグルココルチコイドを含む別の組成物よりも、少なくとも１つの望ましくない副作用をより低いレベルで対象において引き起こす、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１つの望ましくない副作用は、緑内障、白内障、高血圧、高血糖症、高脂血症及び高コレステロール血症からなる群より選ばれる、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記DIGRAは下記式Ｉ
【化２】
2010535796.tif 000062
（式中、Aは、フッ素原子で置換されたジヒドロベンゾフラニル基を含んでおり；Qは、メチル基で置換されたキノリニル基又はイソキノリニル基を含んでおり；R1及びR2は、独立に、置換されていないC1〜C5アルキル基及び置換されたC1〜C5アルキル基からなる群より選ばれ；BはC1〜C3アルキレン基であり；Dは-NH-基であり；Eはヒドロキシ基であり；R3は、トリフルオロメチル基を含む）を有する、請求項２記載の組成物。
【請求項５】
前記DIGRAは下記式ＩＩ又はＩＩＩ
【化３】
2010535796.tif 000063
（式中、R4及びR5は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C10アルコキシ基、置換されていないC1〜C10直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されたC1〜C10直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されていないC3〜C10環式アルキル基、及び、置換されたC3〜C10環式アルキル基からなる群より選ばれる）を有する、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
前記DIGRAは下記式ＩＶ
【化４】
2010535796.tif 000064
を有する、請求項４記載の組成物。
【請求項７】
前記抗炎症剤は、NSAID、PPARアゴニスト、これらの組み合わせ、及び、これらの混合物からなる群より選ばれる、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
眼球前区の術後眼炎症を治療又は制御するための医薬組成物を製造するための、解離したグルココルチコイド受容体アゴニスト（ＤＩＧＲＡ）、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩の使用であって、前記炎症は、光屈折矯正角膜切除術、白内障除去手術、眼内レンズ（ＩＯＬ）埋め込み、レーザー支援現場矯正角膜切除術（ＬＡＳＩＫ）、老眼矯正手術及び放射状角膜切開からなる群より選ばれた手順から生じるものであり、前記ＤＩＧＲＡは下記式Ｉ：
【化５】
2010535796.tif 000065
（式中、A及びQは、独立に、少なくとも1つのハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基又はC1〜C10アルコキシ基で置換されたアリール基、及び、少なくとも1つのハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基又はC1〜C10アルコキシ基で置換されたヘテロアリール基からなる群より選ばれ；R1、R2及びR3は、独立に、置換されていないC1〜C5アルキル基及び置換されたC1〜C5アルキル基からなる群より選ばれ；BはC1〜C5アルキレン基であり；Dは、-NH-基又は-NR'-基であり、ここでR'はC1〜C5アルキル基であり；Eはヒドロキシ基である）を有する化合物を含む、使用。
【請求項９】
前記組成物は前記DIGRA以外の抗炎症剤、そのプロドラッグ及びその塩、抗感染剤及びこれらの組み合わせからなる群より選択される材料をさらに含む、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
前記DIGRAは式ＩＩ又はＩＩＩによって表される、請求項８記載の使用。
【請求項１１】
前記DIGRAは式ＩＶによって表される、請求項８記載の使用。
【請求項１２】
眼球前区の術後眼炎症を治療又は制御するための組成物の製造方法であって、前記炎症は、光屈折矯正角膜切除術、白内障除去手術、眼内レンズ（ＩＯＬ）埋め込み、レーザー支援現場矯正角膜切除術（ＬＡＳＩＫ）、老眼矯正手術及び放射状角膜切開からなる群より選ばれた手順から生じるものであり、前記方法は、
(a)DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩を提供し、
(b)(1)抗炎症剤、抗感染剤及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる材料を提供し、
(c)(i)前記DIGRA、そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容可能な塩、及び、(ii)前記材料を、薬理学的に許容可能なキャリアと組み合わせることを含み、前記ＤＩＧＲＡは下記式Ｉ：
【化６】
2010535796.tif 000066
（式中、A及びQは、独立に、少なくとも1つのハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基又はC1〜C10アルコキシ基で置換されたアリール基、及び、少なくとも1つのハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基又はC1〜C10アルコキシ基で置換されたヘテロアリール基からなる群より選ばれ；R1、R2及びR3は、独立に、置換されていないC1〜C5アルキル基及び置換されたC1〜C5アルキル基からなる群より選ばれ；BはC1〜C5アルキレン基であり；Dは、-NH-基又は-NR'-基であり、ここでR'はC1〜C5アルキル基であり；Eはヒドロキシ基である）を有する化合物を含む、方法。
【請求項１３】
前記DIGRAは下記式ＩＩ又はＩＩＩ
【化７】
2010535796.tif 000067
（式中、R4及びR5は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C10アルコキシ基、置換されていないC1〜C10直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されたC1〜C10直鎖アルキル基又は枝分かれ鎖アルキル基、置換されていないC3〜C10環式アルキル基、及び、置換されたC3〜C10環式アルキル基からなる群より選ばれる）を有する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記DIGRAは下記式ＩＶ
【化８】
2010535796.tif 000068
を有する、請求項１２記載の方法。
【国際調査報告】
2010535796.tif 000069
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2010535796.tif 000071