(57)【要約】本発明は、式I：2010513334.tif 000036［式中、  X1、X2、X3、X4およびX5は、互いに独立に、-CH-またはNを表すか；または  X3、X4およびX5は互いに独立に-CH-またはNを表し、X1およびX2は互いに独立にCを表し、更なる6員芳香環の一部を構成し；  R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルカルボニルを表し、それらは全て置換されてもよく；  R2およびR3は、互いに独立に、水素、-CH2-C(O)NRR'、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキルアリール、アルキルアルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはアルコキシアルキルを表し、それらは全て置換されてもよく；  R11は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルコキシまたはアルキルアミノを表し；  X1〜X5は、-CH-またはNを表す］で示される化合物（N-オキシド、エナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する）、および医薬的に許容されるその塩、水和物または溶媒和物に関する。本発明は、該化合物の製法、医療における該化合物の使用、該化合物を含有する医薬組成物、該化合物を用いる疾患（例えば皮膚疾患）の処置方法、並びに薬剤の製造における該化合物の使用にも関する。
2010513334.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Iで示される化合物、または医薬的に許容され生理的に分解可能なそのエステル、医薬的に許容されるその塩、水和物、N-オキシドもしくは溶媒和物：
【化１】
2010513334.tif 000033
［式中、
X1、X2、X3、X4およびX5は、互いに独立に、-CH-またはNを表すか；または
X3、X4およびX5は互いに独立に-CH-またはNを表し、X1およびX2は互いに独立にCを表し、更なる6員芳香環の一部を構成し；
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルカルボニルを表し、それらは全て、R4から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；またはR1は水素を表し；
R2は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルアルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはアルコキシアルキルを表し、それらは全て、R5から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R2は、水素または-CH2-C(O)NR9R12を表し；
R3は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルアルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはアルコキシアルキルを表し、それらは全て、R6から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R3は、水素、-CH2-C(O)-ヘテロシクロアルキルまたは-CH2-C(O)NR9R12を表し；
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシまたはハロアルキルを表し；
R5は、アルキルアリール、カルボキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルバモイル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、複素環、アミノカルボニル、アルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはアミノを表し、それらは全て、R7から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R5は、水素、オキソ、ハロゲン、シアノまたはニトロを表し；
R6は、アルキルアリール、カルボキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルバモイル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、複素環、アミノカルボニル、アルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはアミノを表し、それらは全て、R8から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R6は、水素、オキソ、ハロゲン、シアノまたはニトロを表し；
R7は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを表し、それらは全て、R10から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R7は、水素、ハロゲンまたはオキソを表し；
R8は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを表し、それらは全て、R10から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R8は、水素、ハロゲンまたはオキソを表し；
R9は、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルを表し；
R10は、水素、アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルを表し；
R11は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、シアノまたはアルコキシから選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基を表し；
R12は、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルバモイル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、複素環、アミノカルボニル、アルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはアミノを表し、それらは全て、R8から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R12は水素を表し；
但し、
R1、R2およびR3が同時にメチルであることはできないものとし；
R2およびR3の両方が水素であるとき、R1はメチルまたは水素であることはできないものとし；
R1がメチルまたは水素であり、R2がメチルであり、R3が水素であるとき、環Bはフェニルであることはできないものとする］。
【請求項２】
環Bが、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、-NH2またはC1-4アミノから選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよいピリジル、ピラジニル、キノリル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R11で置換されてもよい環Bが、2-(6-クロロ-ピラジニル)、2-ピラジニル、4-(3-ブロモ-ピリジル)、4-(3,5-ジブロモ-ピリジル)、4-(6-クロロ-ピリミジニル)、2-(4-クロロ-ピリジル)、3-(2-クロロ-ピリジル)、4-(2-メトキシ-ピリジル)、4-(2-シアノ-ピリジル)、3-ピリダジニル、4-(2-t-ブチルアミノ-3,5-ジクロロ-ピリジル)、4-(2-アミノ-3,5-ジクロロ-ピリジル)、4-(3,5-ジクロロ-ピリジル)、2-(3-ブロモ-ピラジニル)、4-ピリジル、4-キノリルまたは4-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジル)を表す請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式Iが式Iz：
【化２】
2010513334.tif 000034
［式中、X3は、-CH-またはNを表す］
を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R1がメチルまたはエチルを表す請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
R2が、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルキニル、C1-C6シクロアルキル、C1-C6アルキルC6-C10アリール、C1-C6アルキルC1-C6アルコキシカルボニル、またはC1-C6アルキルカルボニルオキシを表し、それらは全て、R5から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよい請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
R2が、メチル、エチル、プロピル、t-ブトキシカルボニルメチル、アリル、ジフルオロメチル、エチルベンゼン、メチルベンゼン、ブテニル、ヒドロキシエチル、トリル、ペンテニル、メトキシエチル、ブチニル、プロピニル、シクロペンチルを表し、これらは全て、R5から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよい請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
R3が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシエチル、ブテニル、ペンテニル、アリル、ブチニル、ベンジル、メチルベンゼン、エチルベンゼン、エチルピリジン、トリル、トルオイル、プロピルベンゼン、メチルナフチル、エチルナフチル、メチルカルボニルメトキシ、メチルカルボニルエトキシ、メトキシエチル、メトキシプロピルを表し、これらは全て、R6から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく、置換基R6は、R8から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R3が、水素、-CH2-C(O)-ヘテロシクロアルキルまたは-CH2-C(O)NR9R12を表す請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
R5が、メチル、t-ブトキシ、エテニル、シクロプロピル、プロペニル、フェニル、ブテニル、プロピニル、エチルヒドロキシ、エチニル、アリル、エチルまたはメトキシを表し、これらは全て、R7から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R5が、水素、オキソ、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを表す請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
R6が、エテニル、メチル、t-ブトキシ、イソキサゾリル、メトキシ、プロピニル、ブテニル、フェニル、ピリジル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、[1,3,4]チアジアゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリル、エトキシ、チオフェニル、プロピル、エチル、ブチル、ペンチル、アリル、イソプロポキシ、イソプロピル、ナフチル、シクロヘキシル、ヒドロキシ、シクロペンチル、フェノキシ、トリル、トルオイル、ベンゾイル、カルボニルナフタレン、エチルベンゼン、キノリニル、-NH2、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、カルバモイル、イソインドール、メチルアミン、ピロリジル、モルホリニル、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、ブチルアミン、プロピルアミン、エチルアミン、シクロヘプチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、インダニルまたはエトキシエチルを表し、これらは全て、R8から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R6が、水素、オキソ、フルオロ、クロロまたはシアノを表す請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
R8が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、シクロプロピル、エトキシ、メトキシ、アリル、エテニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシ、ナフチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、フェノキシ、イソプロポキシ、-NH2、メチルアミン、ピロリジニル、モルホリニル、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、シクロヘプチル、シクロペンチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノ、フラニル、ピリジル、トリル、ピペリジニル、アセチル、チオフェニル、シクロヘプチルを表し、これらは全て、R10から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R8が、水素、オキソ、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノまたはトリフルオロメチルを表す請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
R9が、水素、メチルまたはエチルを表す請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
R10が、水素、オキソ、メチル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、クロロまたはメトキシを表す請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
R3が、-CH2-C(O)NH-R12、-CH2-C(O)NH-ヘテロシクロアルキル、-CH2CH2-フェニル-R6、または-CH2-フェニル-R6を表す請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
R2および/またはR3が下記の基を表す請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物：-CH2COOH、メチル、水素、アリル、エチル、t-ブトキシカルボニルメチル、ジフルオロメチル、3-メチル-5-メチルイソキサゾール、2-メトキシ-エタン、2-ブチン、2-メチル-2-ブテン、2-フェニルエタン、ベンジル、2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール、4-メチル-2-メチルチアゾール、2-メチル-5-シクロプロピル-[1,3,4]チアジアゾール、3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール、エチルアセテート、(4-クロロフェニル)エタン、5-クロロ-2-メチル-チオフェン、フェノキシエタン、(4-メチルフェニル)エタン、3-フェニルプロパン、(3-メトキシフェニル)エタン、(4-メトキシフェニル)エタン、(3-ブロモフェニル)エタン、(2-メトキシフェニル)エタン、(4-フルオロフェニル)エタン、(2-フルオロフェニル)エタン、(3,4-ジメトキシフェニル)エタン、ベンジルアセテート、イソプロピルアセテート、3-メチル安息香酸メチルエステル、3-メチル-ブタン、1-ヘキシル、ブタ-1-エン、ペンタ-1-エン、1-プロピル、1-ブチル、2-メチル-プロパン、酪酸エチルエステル、4-メチル-ベンジル、3-クロロ-ベンジル、プロポキシベンゼン、1-(4-メトキシ-フェニル)-エタノン、4-メチル-ベンゾニトリル、2-メチル-ナフタレン、1-ペンチル、メチル-シクロヘキサン、3-メチル-ベンゾニトリル、1-エトキシ-4-クロロ-ベンゼン、2-エチル-ブタン、2-ヒドロキシ-エタン、4-メチル安息香酸メチルエステル、1-ナフタレン-2-イル-エタノン、2,5-ジメトキシ-フェニル-エタノン、1-p-トリル-エタノン、4-フルオロ-ベンジル、2-フルオロ-ベンジル、5-トリフルオロメチル-ベンジル、5-トリフルオロメトキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル、1-(2-メトキシ-フェニル)-エタノン、1-(2,4-ジメチル-フェニル)-エタノン、4-クロロ-ベンジル、2-ジフルオロメトキシ-ベンジル、4-イソプロピル-ベンジル、2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-ベンジル、2,3-ジフルオロ-4-メチル-ベンジル、2-メチル-ベンジル、3-メチル-ベンジル、ペンタ-2-エン、6-メチル-2-メチル-キノリン、2-クロロ-ベンジル、3-メトキシ-ベンジル、4-メトキシ-ベンジル、(3-クロロ-フェニル)-エタン、5-メチル-ヘキサン、エチル-シクロヘキサン、ペンタン酸エチルエステル、(プロポキシメチル)-ベンゼン、アセトアミド、2-エチル-イソインドール-1,3-ジオン、2-プロピル-イソインドール-1,3-ジオン、N-メチル-アセトアミド、メチル-シクロプロパン、ブタ-1-エン、4-イル-ブタ-1-エン、2-メチル-ペンタ-2-エン、エタノール、2-メトキシ-エタン、ブタ-2-イン、プロピン、アセテート、1-ピロリジン-1-イル-エタノン、N-ベンジルアセトアミド、1-モルホリン-4-イル-エタノン、N-フェニル-アセトアミド、N-メチル-N-フェニル-アセトアミド、N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-アセトアミド、N-n-プロピル-アセトアミド、N-エチル-アセトアミド、N-イソプロピル-アセトアミド、N-ブチル-アセトアミド、N-シクロペンチル-アセトアミド、N-(3-メチル-ブチル)-アセトアミド、N-(4-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド、N-(2,2-ジメチル-プロピル)-アセトアミド、N-シクロヘキシル-アセトアミド、N-(3-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド、N-シクロヘプチル-アセトアミド、N-(2-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド、N-シクロヘキシルメチル-アセトアミド、N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド、N-(1-フェ��ル-エチル)-アセトアミド、N-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド、N-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミド、N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アセトアミド、N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アセトアミド、N-(1-フェニル-エチル)-アセトアミド、N-(3-イソプロポキシ-プロピル)-アセトアミド、N-フラン-2-イルメチル-アセトアミド、N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド、N-ピリジン-3-イルメチル-アセトアミド、N-(2-フェノキシ-エチル)-アセトアミド、N-ピリジン-4-イルメチル-アセトアミド、N-(4-エチル-ベンジル)-アセトアミド、N-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-アセトアミド、N-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-アセトアミド、N-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アセトアミド、N-(2-メチル-ベンジル)-アセトアミド、N-(3-フルオロ-ベンジル)-アセトアミド、N-(3-メチル-ベンジル)-アセトアミド、N-(4-メチル-ベンジル)-アセトアミド、N-フェネチル-アセトアミド、N-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-アセトアミド、N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド、N-(2-クロロ-ベンジル)-アセトアミド、N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アセトアミド、N-(3-クロロ-ベンジル)-アセトアミド、N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アセトアミド、N-(4-クロロ-ベンジル)-アセトアミド、N-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-アセトアミド、N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アセトアミド、N-(2-アセチルアミノ-エチル)-アセトアミド、(R)-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-アセトアミド、(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-アセトアミド、N-チオフェン-2-イルメチル-アセトアミド、N-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-アセトアミド、N-(2-ヒドロキシ-インダン-1-イル)-アセトアミド、N-シクロヘプチルメチル-アセトアミド、N-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル]-アセトアミド、N-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-アセトアミド、シクロペンタン、シクロプロピルメチル、フェニル-エタン、酢酸ベンジルエステル、2-メチル-ベンゾニトリル、2-(1-オキシ-ピリジン-4-イル)エタン、(4-ピリジル)エタン、(3-ピリジル)エタン、(2-ピリジル)エタン、(4-ベンゾニトリル)エタン、(4-メチルスルフィニル-フェニル)エタン、(4-メチルスルホニル-フェニル)エタン、1-フェニル-プロパン、2-フェニル-プロパンまたは1-メチル-2-フェニル-エタン。
【請求項１６】
R2がメチルを表す請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
R12が、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルカルボニルアミノを表し、それらは全て、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、オキシから選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく、該置換基は全て、オキソまたはヒドロキシルによって置換されてもよく；または、R12が水素を表す請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
800ダルトン未満の分子量を有する請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
下記化合物、および医薬的に許容され生理的に分解可能なそのエステル、医薬的に許容されるその塩、水和物、N-オキシドまたは溶媒和物から選択される請求項１に記載の化合物：
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン（化合物101）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-ヒドロキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン（化合物102）
1-(2-アリルオキシ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物103）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,3-ジエトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン（化合物104）
{2-t-ブトキシカルボニルメトキシ-6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-3-メトキシ-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル（化合物105）
1-(2,3-ビス-アリルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物106）
1-(2,3-ビス-ジフルオロメトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物107）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(5-メチル-イソキサゾル-3-イルメトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物108）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物109）
1-(2-ブタ-2-イニルオキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物110）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-メチル-ブタ-2-エニルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物111）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-2-フェネチルオキシ-フェニル)-エタノン（化合物112）
1-(2-ベンジルオキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物113）
1-(2-アリルオキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物114）
1-[2-(ベンゾオキサゾル-2-イルメトキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物115）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-メチル-チアゾル-4-イルメトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物116）
1-[2-(5-シクロプロピル-[1,3,4]チアジアゾル-2-イルメトキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物117）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-([1,2,4]オキサジアゾル-3-イルメトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物118）
{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}酢酸エチルエステル（化合物119）
1-{2-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物120）
1-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメトキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物121）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-フェノキシ-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物122）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-p-トリル-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物123）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-フェニル-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（化合物124）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{3,4-ジメトキシ-2-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル}-エタノン（化合物125）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{3,4-ジメトキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル}-エタノン（化合物126）
1-{2-[2-(3-ブロモ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物127）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{3,4-ジメトキシ-2-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル}-エタノン（化合物128）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（化合物129）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（化合物130）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（化合物131）
{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-酢酸ベンジルエステル（化合物132）
{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-酢酸イソプロピルエステル（化合物133）
3-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシメチル}-安息香酸メチルエステル（化合物134）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-メチル-ブトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物135）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2-ヘキシルオキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン（化合物136）
1-(2-ブタ-3-エニルオキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物137）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-2-ペンタ-4-エニルオキシ-フェニル)-エタノン（化合物138）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-2-プロポキシ-フェニル)-エタノン（化合物139）
1-(2-ブトキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物140）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2-イソブトキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン（化合物141）
4-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-酪酸エチルエステル（化合物142）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(4-メチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物143）
1-[2-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物144）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-フェノキシ-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（化合物145）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{3,4-ジメトキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-フェニル}-エタノン（化合物146）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシメチル}-ベンゾニトリル（化合物147）
4-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシメチル}-ベンゾニトリル（化合物148）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物149）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-2-ペンチルオキシ-フェニル)-エタノン（化合物150）
1-(2-シクロヘキシルメトキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物151）
3-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシメチル}-ベンゾニトリル（化合物152）
1-{2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物153）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(2-エチル-ブトキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン（化合物154）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン（化合物155）
4-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシメチル}-安息香酸メチルエステル（化合物156）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-ナフタレン-2-イル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物157）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（化合物158）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-オキソ-2-p-トリル-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物159）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン（化合物160）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン（化合物161）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物162）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物163）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン（化合物164）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{3,4-ジメトキシ-2-[2-(2-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-フェニル}-エタノン（化合物165）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(2,4-ジメチル-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（化合物166）
1-[2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物167）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(2-ジフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン（化合物168）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(4-イソプロピル-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン（化合物169）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン（化合物170）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(2,3-ジフルオロ-4-メチル-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン（化合物171）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-メチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物172）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-メチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物173）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-2-ペンタ-2-エニルオキシ-フェニル)-エタノン（化合物174）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-メチル-キノリン-6-イルメトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物175）
1-[2-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物176）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物177）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物178）
1-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-エトキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物179）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(5-メチル-ヘキシルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物180）
1-[2-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物181）
5-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-ペンタン酸エチルエステル（化合物182）
1-[2-(3-ベンジルオキシ-プロポキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物183）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物184）
2-(2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-エチル)-イソインドール-1,3-ジオン（化合物185）
2-(3-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-プロピル)-イソインドール-1,3-ジオン（化合物186）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-メチル-アセトアミド（化合物187）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-エトキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン（化合物188）
1-(3-シクロプロピルメトキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物189）
1-(2-アリルオキシ-3-ブタ-3-エニルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物190）
1-(3-ブタ-3-エニルオキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物191）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,4-ジメトキシ-3-プロポキシ-フェニル)-エタノン（化合物192）
1-(3-アリルオキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物193）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2,4-ジメトキシ-3-(4-メチル-ペンタ-3-エニルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物194）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン（化合物195）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,4-ジメトキシ-3-フェネチルオキシ-フェニル)-エタノン（化合物196）
1-(3-ベンジルオキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物197）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,4-ジメトキシ-3-ペンタ-2-エニルオキシ-フェニル)-エタノン（化合物198）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2,4-ジメトキシ-3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物199）
1-(3-ブタ-2-イニルオキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物200）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,4-ジメトキシ-3-プロパ-2-イニルオキシ-フェニル)-エタノン（化合物201）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物202）
N-ベンジル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物203）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物204）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-フェニル-アセトアミド（化合物205）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-メチル-N-フェニル-アセトアミド（化合物206）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-アセトアミド（化合物207）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物208）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-イソプロピル-アセトアミド（化合物209）
N-ブチル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物210）
N-シクロペンチル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物211）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-メチル-ブチル)-アセトアミド（化合物212）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(4-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド（化合物213）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-アセトアミド（化合物214）
N-シクロヘキシル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物215）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド（化合物216）
N-シクロヘプチル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物217）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド（化合物218）
N-シクロヘキシルメチル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物219）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド（化合物220）
(R)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(1-フェニル-エチル)-アセトアミド（化合物221）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド（化合物222）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミド（化合物223）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アセトアミド（化合物224）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アセトアミド（化合物225）
(S)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(1-フェニル-エチル)-アセトアミド（化合物226）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-イソプロポキシ-プロピル)-アセトアミド（化合物227）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-フラン-2-イルメチル-アセトアミド（化合物228）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド（化合物229）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-ピリジン-3-イルメチル-アセトアミド（化合物230）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-フェノキシ-エチル)-アセトアミド（化合物231）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-ピリジン-4-イルメチル-アセトアミド（化合物232）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(4-エチル-ベンジル)-アセトアミド（化合物233）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-アセトアミド（化合物234）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-アセトアミド（化合物235）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アセトアミド（化合物236）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-メチル-ベンジル)-アセトアミド（化合物237）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-フルオロ-ベンジル)-アセトアミド（化合物238）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-メチル-ベンジル)-アセトアミド（化合物239）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(4-メチル-ベンジル)-アセトアミド（化合物240）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-フェネチル-アセトアミド（化合物241）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-アセトアミド（化合物242）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド（化合物243）
N-(2-クロロ-ベンジル)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物244）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アセトアミド（化合物245）
N-(3-クロロ-ベンジル)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物246）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アセトアミド（化合物247）
N-(4-クロロ-ベンジル)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物248）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-アセトアミド（化合物249）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アセトアミド（化合物250）
N-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物251）
(R)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-アセトアミド（化合物252）
(S)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-アセトアミド（化合物253）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-チオフェン-2-イルメチル-アセトアミド（化合物254）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-アセトアミド（化合物255）
(2R)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ヒドロキシ-インダン-1-イル)-アセトアミド（化合物256）
N-シクロヘプチルメチル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物257）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル]-アセトアミド（化合物258）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-アセトアミド（化合物259）
1-(3-シクロペンチルオキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物260）
1-(3-シクロプロピルメトキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物261）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-エトキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン（化合物262）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-2-フェネチルオキシ-フェニル)-エタノン（化合物263）
1-[2-(5-シクロプロピル-[1,3,4]チアジアゾル-2-イルメトキシ)-3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物264）
{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2-エトキシ-3-メトキシ-フェノキシ}-酢酸ベンジルエステル（化合物265）
1-(3-アリルオキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物266）
2-{2-アリルオキシ-6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-3-メトキシ-フェノキシメチル}-ベンゾニトリル（化合物267）
1-(3-アリルオキシ-4-メトキシ-2-フェネチルオキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物268）
1-{3-アリルオキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-4-メトキシ-フェニル}-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物269）
N-ベンジル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物270）
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-2-フェネチルオキシ-フェニル)-エタノン（化合物271）
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（化合物272）
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-1-{3,4-ジメトキシ-2-[2-(1-オキシ-ピリジン-4-イル)-エトキシ]-フェニル}-エタノン（化合物274）
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-1-(2-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン（化合物275）
4-(2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-エチル)-ベンゾニトリル（化合物276）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物277）
4-(2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-エチル)-ベンゾニトリル（化合物278）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物279）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物280）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-メタンスルフィニル-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（化合物281）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（化合物282）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(1-フェニル-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（化合物283）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-フェニル-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（化合物284）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(1-メチル-2-フェニル-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物285）
2-{6-[2-(6-クロロ-ピラジン-2-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物286）
2-{6-[2-(3-ブロモ-ピラジン-2-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物287）
2-{6-[2-(2,6-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物288）
2-[2,3-ジメトキシ-6-(2-ピリジン-4-イル-アセチル)-フェノキシ]-N-プロピル-アセトアミド（化合物289）
2-[2,3-ジメトキシ-6-(2-キノリン-4-イル-アセチル)-フェノキシ]-N-プロピル-アセトアミド（化合物290）
2-[2,3-ジメトキシ-6-(2-ピラジン-2-イル-アセチル)-フェノキシ]-N-プロピル-アセトアミド（化合物291）
2-{6-[2-(3-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物292）
2-{6-[2-(3,5-ジブロモ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物293）
2-{6-[2-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物294）
2-{6-[2-(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物295）
2-{6-[2-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物296）
2-{2,3-ジメトキシ-6-[2-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物297）
2-{6-[2-(2-シアノ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物298）
2-[2,3-ジメトキシ-6-(2-ピリダジン-3-イル-アセチル)-フェノキシ]-N-プロピル-アセトアミド（化合物299）
2-(2-t-ブチルアミノ-3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（化合物300）
2-(2-アミノ-3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（化合物301）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(4-エトキシ-3-メトキシ-2-フェネチルオキシ-フェニル)-エタノン（化合物302）
{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-酢酸（化合物504）
2-t-ブトキシカルボニルメトキシ-3,4-ジメトキシ-安息香酸メチルエステル（化合物506a）
2-カルボキシメトキシ-3,4-ジメトキシ-安息香酸メチルエステル（化合物506b）
3,4-ジメトキシ-2-プロピルカルバモイルメトキシ-安息香酸メチルエステル（化合物506c）または
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-エチル-アセトアミド（化合物305）。
【請求項２０】
医療に使用する請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
皮膚疾患の処置に使用する請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物を、医薬的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または医薬的に許容される担体と共に含有する医薬組成物。
【請求項２３】
さらなる処置活性化合物を1つまたはそれ以上含有する請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
皮膚疾患もしくは症状または急性もしくは慢性皮膚創傷疾患を予防、治療または改善するための薬剤の製造における、下記式Iで示される化合物、または医薬的に許容され生理的に分解可能なそのエステル、医薬的に許容されるその塩、水和物、N-オキシドもしくは溶媒和物の使用：
【化３】
2010513334.tif 000035
［式中、
X1、X2、X3、X4およびX5は、互いに独立に、-CH-またはNを表すか；または
X3、X4およびX5は互いに独立に-CH-またはNを表し、X1およびX2は互いに独立にCを表し、更なる6員芳香環の一部を構成し；
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルカルボニルを表し、それらは全て、R4から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；またはR1は水素を表し；
R2は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルアルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはアルコキシアルキルを表し、それらは全て、R5から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R2は、水素または-CH2-C(O)NR9R12を表し；
R3は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルアルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはアルコキシアルキルを表し、それらは全て、R6から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R3は、水素、-CH2-C(O)-ヘテロシクロアルキルまたは-CH2-C(O)NR9R12を表し；
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシまたはハロアルキルを表し；
R5は、アルキルアリール、カルボキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルバモイル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、複素環、アミノカルボニル、アルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはアミノを表し、それらは全て、R7から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R5は、水素、オキソ、ハロゲン、シアノまたはニトロを表し；
R6は、アルキルアリール、カルボキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルバモイル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、複素環、アミノカルボニル、アルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはアミノを表し、それらは全て、R8から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R6は、水素、オキソ、ハロゲン、シアノまたはニトロを表し；
R7は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを表し、それらは全て、R10から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R7は、水素、ハロゲンまたはオキソを表し；
R8は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを表し、それらは全て、R10から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R8は、水素、ハロゲンまたはオキソを表し；
R9は、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルを表し；
R10は、水素、アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルを表し；
R11は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、シアノまたはアルコキシから選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基を表し；
R12は、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルバモイル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、複素環、アミノカルボニル、アルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはアミノを表し、それらは全て、R8から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R12は水素を表し；
但し、
R1、R2およびR3が同時にメチルであることはできないものとし；
R2およびR3の両方が水素であるとき、R1はメチルまたは水素であることはできないものとする］。
【請求項２５】
皮膚疾患または症状が、増殖性および炎症性の皮膚疾患、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚の光老化、ざ瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、そう痒および湿疹から成る群から選択される請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
皮膚疾患もしくは症状または急性もしくは慢性皮膚創傷疾患を予防、治療または改善する方法であって、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物の1つまたはそれ以上を有効量で、任意に、医薬的に許容される担体または1つもしくはそれ以上の賦形剤と共に、任意に、他の処置活性化合物と組み合わせて、該疾患の少なくとも1つに罹患する個体に投与することを含んで成る方法。
【請求項２７】
皮膚疾患または症状が、増殖性および炎症性の皮膚疾患、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚の光老化、ざ瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、そう痒および湿疹から成る群から選択される請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規置換アセトフェノンおよびその誘導体、その製法、医療における該化合物の使用、該化合物を含有する医薬組成物、該化合物を用いる疾患処置方法、並びに薬剤の製造における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼは、細胞内のサイクリックAMPおよび／またはサイクリックGMPの加水分解を触媒して、それぞれ5-AMPおよび／または5-GMPとする酵素であり、したがって細胞のcAMPまたはcGMPレベルの調節に重要である。これまでに確認されている11のホスホジエステラーゼのうち、ホスホジエステラーゼ（PDE）4、PDE7およびPDE8はcAMPに選択的である。PDE4は、免疫および炎症細胞、例えば好中球、マクロファージおよびT-リンパ球において発現される、cAMPの最も重要な調節物質である（Z. HuangおよびJ.A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, pp. 3253-3262）。cAMPが炎症反応の調節における重要なセカンドメッセンジャーであるため、PDE4は、炎症性サイトカイン（例えばTNF-α、IL-2、IFN-γ、GM-CSF およびLTB4）を調節することによって炎症細胞の炎症反応を調節することがわかっている。したがって、PDE4の阻害は、炎症性疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、クローン病等の治療のための興味深いターゲットとなっている（M.D. Houslayら, Drug Discovery Today 10(22), 2005, pp. 1503-1519）。アトピー性皮膚炎（AD）患者はPDE活性が亢進しているので、PDE4の阻害はADの有効な治療法となると考えられる（Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6）。
【０００３】
PDE4遺伝子ファミリーは少なくとも4つの遺伝子A、B、CおよびDから成り、それらは相同性が高い（V. Boswell SmithおよびD. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141）。この4つのPDE4アイソフォームは、異なる組織および細胞種において異なって発現される。すなわち、PDE4Bは主として、単球および好中球において発現され、皮質および上皮細胞では発現されないが、PDE4Dは肺、皮質、小脳およびT細胞で発現される（C. KroegelおよびM. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124）。脳におけるPDE4D阻害は、PDE4阻害剤の臨床投与に際して見られる副作用（主として悪心および嘔吐）に関連し、PDE4B阻害は抗炎症作用に関連すると考えられている（B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175）。しかし、これまでに開発されたPDE阻害剤は、4つのPDE4アイソフォームのいずれにも特異的ではないと考えられる。炎症性疾患（主として喘息およびCOPD）に対する治療効果について、多くのPDE4阻害剤が試験されてきた。
【０００４】
その最初のものであるテオフィリンは、呼吸器疾患、例えば喘息およびCOPDの治療に用いられる弱い非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤である。しかし、テオフィリンによる治療は、軽度の副作用および重度の副作用（例えば不整脈および痙攣）のいずれをも引き起こし得るので、テオフィリンの臨床的使用は制限されている（KroegelおよびFoerster、前掲書）。ホスホジエステラーゼは依然抗炎症処置の興味深いターゲットであるので、他のより選択的なPDE4阻害剤がいくつか開発され、臨床的に研究されている。多くの第一世代PDE4阻害剤（例えばロリプラム）の臨床開発は、用量規制副作用（主に悪心および嘔吐）の故に中断された。副作用が緩和されているように見える第二世代PDE4阻害剤は、現在臨床試験されている（Houslay、前掲書）。PDE4阻害剤は、例えばEP0771794およびEP0943613に開示されている。WO95/20578およびWO96/31476には、サイクリックAMPホスホジエステラーゼの阻害剤である様々な構造の4-置換-3,5-ジクロロピリジンが開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
より好ましい処置濃度域を有する（すなわち、抗炎症処置効果を維持しながら副作用はより少ない）新規PDE4阻害剤の開発が、依然必要とされている。選択的PDE4阻害剤（乾癬の治療を目的とする阻害剤を包含する）の前臨床および臨床試験の概要が、Inflammation & Allergy: Drug Targets, 2007, 6(1), 17-26 に最近示された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
驚くべきことに本発明者は、本発明の新規化合物が選択的PDE4阻害活性を示すことを見出した（PDE1、2、3、5、7、8、9、10または11に対しては10分の1以下の活性を示す）。これは、炎症性アレルギー性疾患、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎および腎炎; 自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病および全身性紅斑性狼瘡; 中枢神経系疾患、例えば抑うつ、健忘症および認知症; 心不全、ショックおよび脳血管障害などによる虚血性逆流に関連する臓器障害; インスリン抵抗性糖尿病; 創傷; エイズなどの処置剤として有用であり得る。
【０００７】
本発明の化合物は、様々な障害、例えば皮膚疾患または症状、例えば増殖性および炎症性皮膚疾患、特に乾癬、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚光老化、ざ瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、そう痒および湿疹を予防、治療または軽減するのにも有用であり得る。
【０００８】
本発明の化合物は更に、有利な性質、例えば低細胞毒性、低HERG抑制性、低遺伝毒性、低皮膚皮激性、改善された代謝安定性および代謝消失性、皮膚デリバリー性、皮膚デリバリー後の全身的曝露性をも有し得る。このような各性質の故に、本発明化合物は、皮膚疾患処置用の医薬製剤の活性医薬成分として使用するのに特に適当であり得る。
【０００９】
すなわち、本発明は、式Iで示される化合物、および医薬的に許容され生理的に分解可能なそのエステル、医薬的に許容されるその塩、水和物、N-オキシドまたは溶媒和物に関する：
【化１】
2010513334.tif 000003
【００１０】
［式中、
X1、X2、X3、X4およびX5は、互いに独立に、-CH-またはNを表すか；または
X3、X4およびX5は互いに独立に-CH-またはNを表し、X1およびX2は互いに独立にCを表し、更なる6員芳香環の一部を構成し；
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルカルボニルを表し、それらは全て、R4から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；またはR1は水素を表し；
R2は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルアルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはアルコキシアルキルを表し、それらは全て、R5から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R2は、水素または-CH2-C(O)NR9R12を表し；
R3は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルアルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはアルコキシアルキルを表し、それらは全て、R6から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R3は、水素、-CH2-C(O)-ヘテロシクロアルキルまたは-CH2-C(O)NR9R12を表し；
【００１１】
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシまたはハロアルキルを表し；
R5は、アルキルアリール、カルボキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルバモイル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、複素環、アミノカルボニル、アルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはアミノを表し、それらは全て、R7から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R5は、水素、オキソ、ハロゲン、シアノまたはニトロを表し；
R6は、アルキルアリール、カルボキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルバモイル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、複素環、アミノカルボニル、アルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはアミノを表し、それらは全て、R8から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R6は、水素、オキソ、ハロゲン、シアノまたはニトロを表し；
【００１２】
R7は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを表し、それらは全て、R10から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R7は、水素、ハロゲンまたはオキソを表し；
R8は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを表し、それらは全て、R10から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R8は、水素、ハロゲンまたはオキソを表し；
【００１３】
R9は、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルを表し；
R10は、水素、アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルを表し；
R11は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、シアノまたはアルコキシから選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基を表し；
R12は、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルバモイル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、複素環、アミノカルボニル、アルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはアミノを表し、それらは全て、R8から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R12は水素を表し；
【００１４】
但し、
R1、R2およびR3が同時にメチルであることはできないものとし；
R2およびR3の両方が水素であるとき、R1はメチルまたは水素であることはできないものとし；
R1がメチルまたは水素であり、R2がメチルであり、R3が水素であるとき、環Bはフェニルであることはできないものとする］。
【００１５】
他の一態様において、本発明は、本発明において定義される一般式Iで示される化合物、および医薬的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または医薬的に許容される担体、および任意に、1つまたはそれ以上の他の処置活性化合物を含んで成る医薬組成物に関する。
【００１６】
さらに他の一態様において、本発明は、皮膚疾患もしくは症状または急性もしくは慢性皮膚創傷疾患の予防、治療または改善用の薬剤の製造における、本発明において定義される式Iで示される化合物、および医薬的に許容され生理的に分解可能なそのエステル、医薬的に許容されるその塩、水和物、N-オキシドまたは溶媒和物の使用に関する。
【００１７】
さらに他の一態様において、本発明は、皮膚疾患もしくは症状または急性もしくは慢性皮膚創傷疾患を予防、治療または改善する方法に関し、該方法は、本発明において定義される式Iで示される化合物、および医薬的に許容され生理的に分解可能なそのエステル、医薬的に許容されるその塩、水和物、N-オキシドまたは溶媒和物の1つまたはそれ以上を有効量で、任意に、医薬的に許容される担体または1つもしくはそれ以上の賦形剤と共に、任意に、他の処置活性化合物と組み合わせて、該疾患の少なくとも1つに罹患する個体に投与することを含んで成る。
【００１８】
さらに他の一態様において、本発明は、一般式Iで示される化合物の合成法または製造法に関し、該方法は、本書に記載されている方法、例えば方法a)、b)、c)、d)、または実施例もしくは製造例に記載されている一般的方法もしくは手順、および任意に、得られた化合物のさらなる処理によって、本書に定義される一般式Iの化合物を得ることを含んで成る。
【００１９】
発明の詳細な説明
「炭化水素基」という用語は、水素原子と炭素原子のみから成る基を意味するものとし、1個またはそれ以上の二重および／または三重炭素−炭素結合を有し得、分枝状または直鎖部分と組み合わせられた環状部分を有し得る。該炭化水素は1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜12個、例えば1〜6個、例えば1〜4個、例えば1〜3個、例えば1〜2個の炭素原子を有する。該用語は、下記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニルおよびアリールを包含する。
【００２０】
「アリール」という用語は、6〜20個の炭素原子、例えば6〜14個の炭素原子、好ましくは6〜10個の炭素原子を有する芳香族炭素環、特に5または6員環を意味するものとし、少なくとも1個の芳香環を有する縮合炭素環を包含し、その例は、フェニル、ナフチル、インデニルおよびインダニルである。
【００２１】
「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ環式芳香環の基であって、1〜6個のヘテロ原子（O、SおよびNから選択される）および1〜20個の炭素原子、例えば1〜5個のヘテロ原子および1〜10個の炭素原子、例えば1〜5個のヘテロ原子および1〜6個の炭素原子、例えば1〜5個のヘテロ原子および1〜3個の炭素原子を有するもの、特に、O、SおよびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5または6員環（1〜4個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個の環が芳香環である縮合二環式環を包含する）を意味するものとし、その例は、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリル、チアジアゾリル、オキソジアゾリル、テトラゾリル、フラニル、ピリジル、チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾフラニルである。
【００２２】
本発明において、「アルキル」という用語は、炭化水素から水素原子1個を除いて得られる基を意味するものとする。該アルキルは、1〜20個、好ましくは1〜12個、例えば1〜6個、例えば1〜4個、例えば1〜3個の炭素原子を有する。該用語は、サブクラスである直鎖アルキル（n-アルキル）、第二級および第三級アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルを包含する。
【００２３】
「シクロアルキル」という用語は、3〜20個の炭素原子、好ましくは3〜10個の炭素原子、特に3〜8個の炭素原子、例えば3〜6個の炭素原子を有する飽和シクロアルカン基（縮合二環式環を包含する）、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味するものとする。
【００２４】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、1個またはそれ以上の炭素原子がヘテロ原子で置き替えられた先に定義したシクロアルカン基であって、1〜20個の炭素原子、例えば2〜5個または2〜4個の炭素原子と、O、NまたはSから選択される1〜6個のヘテロ原子、好ましくは1、2もしくは3個のヘテロ原子を有するものを意味するものとし、その例は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、[1,3]ジオキソラニルおよび[1,3]ジオキソリルである。「ヘテロシクロアルキル」はまた、1〜4個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個の環がヘテロ原子を有し、他方の環は例えば炭素環式環であってもよい縮合二環式環をも包含し、その例はイソインドリルである。
【００２５】
「アルケニル」という用語は、2〜10個の炭素原子、特に2〜6個の炭素原子、例えば2〜4個の炭素原子を有するモノ-、ジ-、トリ-、テトラ-またはペンタ-不飽和炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニル（アリル）、メチルブテニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルを意味するものとする。
【００２６】
「シクロアルケニル」という用語は、3〜20個の炭素原子、通例3〜10個の炭素原子、例えば3、4または6個の炭素原子を有するモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ-不飽和非芳香族環式炭化水素基（縮合二環式環を包含する）、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルを意味するものとする。
【００２７】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、1個またはそれ以上の炭素原子がヘテロ原子で置き替えられた、先に定義したシクロアルケン基であって、1〜20個の炭素原子、例えば2〜4個の炭素原子と、O、NまたはSから選択される1〜6個のヘテロ原子、好ましくは1、2または3個のヘテロ原子を有するものを意味するものとし; 1〜4個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個の環がヘテロ原子を有し、他方の環は例えば炭素環式環であってもよい縮合二環式環を包含し; その例はジヒドロフラニルまたは2,5-ジヒドロ-1H-ピロリルである。
【００２８】
「アルキニル」という用語は、1〜5個のC-C三重結合および2〜20個の炭素原子、通例2〜10個の炭素原子、特に2〜6個の炭素原子、例えば2〜4個の炭素原子を有する炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルを意味するものとする。
【００２９】
「ハロゲン」という用語は、周期律表の第7主族からの置換基、例えばフルオロ、クロロおよびブロモを意味するものとする。
【００３０】
「ハロアルキル」という用語は、1個またはそれ以上の前記ハロゲン原子、例えばフルオロまたはクロロによって置換されている、先に定義したアルキル基、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを意味するものとする。
【００３１】
「アルコキシ」という用語は、式-OR'（式中、R'は先に示したアルキルである）で示される基、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等を意味するものとする。
【００３２】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、1個またはそれ以上のヒドロキシによって置換されている、先に定義したアルキル基、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルを意味するものとする。
【００３３】
「アミノ」という用語は、式-NR"2（式中、各R"は独立に、水素、または先に示した炭化水素基を表す）で示される基、例えば、-NH2、ジメチルアミノ、-NHMe、-NHEt、ｔ-ブチルアミノを意味するものとする。
【００３４】
「アルキルチオ」という用語は、式-S-R'（式中、R'は先に示したアルキルである）で示される基、例えば-SMeを意味するものとする。
【００３５】
「アルコキシカルボニル」という用語は、式-C(O)-O-R'（式中、R'は先に示したアルキルである）で示される基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル等を意味するものとする。
【００３６】
「アミノカルボニル」という用語は、式-C(O)-NR"2（式中、各R"は先に示した通りである）で示される基を意味するものとする。
【００３７】
「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、式-NR"-C(O)-R'（式中、R'は先に示したアルキルであり、各R"は先に示した通りである）で示される基を意味するものとする。
「アルキルカルボニル」という用語は、式-C(O)-R'（式中、R'は先に示したアルキルである）で示される基、例えばアセチルを意味するものとする。
【００３８】
「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、式-O-C(O)-R'（式中、R'は先に示したアルキルである）で示される基を意味するものとする。
「アルコキシカルボニルオキシ」という用語は、式-O-C(O)-O-R' (式中、R'は先に示したアルキルである) で示される基を意味するものである。
【００３９】
「複素環式環」という用語は、先に定義したヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルを包含し、それらが互いに、または環式炭化水素と共に縮環した環系を包含するものとし、その例は2,5-ジヒドロベンゾ(b)ジオキソシン、2,3,5,8-テトラヒドロ-[1,4]ジオキソシン、5,8-ジヒドロ-[1,4]ジオキソシン、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドールである。
【００４０】
「アルキルアリール」という用語は、先に定義したアルキル基で置換された、先に定義したアリール基、例えばトリル（＝トロイル）、エチルベンゼン等を意味するものとする。
「アリールアルキル」という用語は、先に定義したアリール基で置換された、先に定義したアルキル基、例えばベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル等を意味するものとする。
【００４１】
「アルコキシアルキル」という用語は、先に定義したアルコキシ基で置換された、先に定義したアルキル基、すなわち-R'-O-R' (式中、各R'は、同一または異なる先に示したアルキルである) 、例えばメトキシメチル、エトキシメチルを意味するものとする。
【００４２】
「アリールオキシ」という用語は、-O-R'''（式中、R'''は先に示したアリールである）、例えばフェノキシを意味するものとする。
「アリールカルボニル」という用語は、-C(O)-R"" (式中、R"" は先に示したアリールである) 、例えばベンゾイル、ナフチルカルボニルを意味するものとする。
【００４３】
「アルキルアルコキシカルボニル」という用語は、-R'-C(O)-O-R'（式中、各R'は同一または異なる先に示したアルキルである）、例えばt-ブトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチルを意味するものとする。
【００４４】
「医薬的に許容される塩」という用語は、式Iの化合物を、下記のような好適な無機または有機酸と反応させることによって生成される塩を意味するものとする：塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、蟻酸、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、L-グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、L-リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、D-グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、琥珀酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸。式Iの化合物の医薬的に許容される塩は、下記のような好適な塩基との反応によっても生成しうる：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化銀、アンモニアなど、または好適な非毒性アミン、例えば、低級アルキルアミン（例えばトリエチルアミン）、ヒドロキシ-低級アルキルアミン（例えば2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミン）、シクロアルキルアミン（例えばジシクロヘキシルアミン）、またはベンジルアミン（例えばN,N'-ジベンジルエチレンジアミンおよびジベンジルアミン）、またはL-アルギニンもしくはL-リジン。
【００４５】
好適な塩基との反応によって得られる塩は、ナトリウム塩、コリン塩、2-(ジメチルアミノ)エタノール塩、4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン塩、L-リジン塩、N-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン塩、エタノールアミン塩、カリウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、セチルトリメチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラプロピルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩、N-メチル-D-グルカミン塩、銀塩、ベンゼトニウム塩、およびトリエタノールアミン塩を包含するが、それらに限定されない。
【００４６】
「溶媒和物」という用語は、化合物、例えば式Iの化合物と、溶媒、例えば、アルコール、グリセロールまたは水との相互作用によって形成される種を意味するものとし、該種は固体形態である。水が溶媒である場合、該種は水和物と称される。
【００４７】
遊離ヒドロキシル基または遊離カルボン酸基を有する本発明化合物は、医薬的に許容し得る生理的に分解可能なエステルの形態でも存在し得、本発明の範囲に含まれる。そのような医薬的に許容し得るエステルは、好ましくはプロドラッグエステル誘導体であって、加溶媒分解または生理的条件下の分解によって、遊離ヒドロキシル基または遊離カルボン酸基を有する対応する本発明化合物に変換可能なもの、例えばインビボ加水分解性のものである。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明の実施形態
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、環Bは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、-NH2またはC1-4アミノから選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよいピリジル、ピラジニル、キノリル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表す。
【００４９】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R11で置換されてもよい環Bは、2-(6-クロロ-ピラジニル)、2-ピラジニル、4-(3-ブロモ-ピリジル)、4-(3,5-ジブロモ-ピリジル)、4-(6-クロロ-ピリミジニル)、2-(4-クロロ-ピリジル)、3-(2-クロロ-ピリジル)、4-(2-メトキシ-ピリジル)、4-(2-シアノ-ピリジル)、3-ピリダジニル、4-(2-t-ブチルアミノ-3,5-ジクロロ-ピリジル)、4-(2-アミノ-3,5-ジクロロ-ピリジル)、4-(3,5-ジクロロ-ピリジル)、2-(3-ブロモ-ピラジニル)、4-ピリジル、4-キノリルまたは4-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジル)を表す。
【００５０】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、式Iは一般式Izを表す：
【化２】
2010513334.tif 000004
［式中、X3は、-CH-またはNを表し、R1、R2およびR3は、本書の他の箇所に定義されている通りである］。
【００５１】
本発明の1つまたはそれ以上の好ましい実施形態において、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルカルボニルを表し、それらは全て、R4から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；および／または、R2は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキルアリール、アルキルアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルコキシアルキルを表し、それらは全て、R5から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R2は-CH2-C(O)NR9R12を表す。
【００５２】
本発明の1つまたはそれ以上の好ましい実施形態において、R1は、メチルまたはエチルを表す。
【００５３】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R2は、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルキニル、C1-C6シクロアルキル、C1-C6アルキルC6-C10アリール、C1-C6アルキルC1-C6アルコキシカルボニル、またはC1-C6アルキルカルボニルオキシを表し、それらは全て、R5から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよい。
【００５４】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R2は、メチル、エチル、プロピル、t-ブトキシカルボニルメチル、アリル、ジフルオロメチル、エチルベンゼン、メチルベンゼン、ブテニル、ヒドロキシエチル、エチルフェニル、トリル、ペンテニル、メトキシエチル、ブチニル、プロピニル、シクロペンチルを表し、これらは全て、R5から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよい。
【００５５】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R2は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロペンチル、メチル、エチル、プロピルまたはアリルを表し、これらは全て、ヒドロキシ、フルオロまたはアルコキシから選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよい。
【００５６】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシエチル、ヘキシル、ブテニル、ペンテニル、アリル、ブチニル、メチルベンゼン、エチルベンゼン、トリル、トルオイル、プロピルベンゼン、メチルナフチル、エチルナフチル、メチルカルボニルメトキシ、メチルカルボニルエトキシ、メトキシエチル、メトキシプロピルを表し、これらは全て、R6から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく、該置換基は全て、R8から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R3は、水素、-CH2-C(O)-ヘテロシクロアルキルまたは-CH2-C(O)NR9R12を表す。
【００５７】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R3は、メチル、エチル、プロピルまたはアリルを表し、これらは全て、ヒドロキシ、フルオロまたはアルコキシから選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよい。
【００５８】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R5は、メチル、t-ブトキシ、エテニル、シクロプロピル、プロペニル、フェニル、ブテニル、プロピニル、エチルヒドロキシ、エチニル、アリル、エチルまたはメトキシを表し、これらは全て、R7から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R5は、水素、オキソ、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを表す。
【００５９】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R6は、エテニル、メチル、t-ブトキシ、イソキサゾリル、メトキシ、プロピニル、ブテニル、フェニル、ピリジル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、[1,3,4]チアジアゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリル、エトキシ、チオフェニル、プロピル、エチル、ブチル、ペンチル、アリル、イソプロポキシ、イソプロピル、ナフチル、シクロヘキシル、ヒドロキシ、シクロペンチル、フェノキシ、トリル、トルオイル、ベンゾイル、カルボニルナフタレン、エチルベンゼン、キノリニル、-NH2、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、カルバモイル、イソインドール、メチルアミン、ピロリジル、モルホリニル、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、ブチルアミン、プロピルアミン、エチルアミン、シクロヘプチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、インダニルまたはエトキシエチルを表し、これらは全て、R8から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R6は、水素、オキソ、フルオロ、クロロまたはシアノを表す。
【００６０】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R8は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、シクロプロピル、エトキシ、メトキシ、アリル、エテニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシ、ナフチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、フェノキシ、イソプロポキシ、-NH2、メチルアミン、ピロリジニル、モルホリニル、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、シクロヘプチル、シクロペンチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノ、フラニル、ピリジル、トリル、ピペリジニル、アセチル、チオフェニル、シクロヘプチルを表し、これらは全て、R10から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく；または、R8は、水素、オキソ、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノまたはトリフルオロメチルを表す。
【００６１】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R9は、水素、メチルまたはエチルを表す。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R10は、水素、オキソ、メチル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、クロロまたはメトキシを表す。
【００６２】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R2はメチルを表す。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R1およびR2は両方ともメチルを表す。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R1およびR3は、メチルおよび/またはジフルオロメチルを表す。
【００６３】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R3は、-CH2-C(O)NH-R12、-CH2-C(O)NH-ヘテロシクロアルキル、-CH2CH2-フェニル-R6、または-CH2-フェニル-R6を表す。
【００６４】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R2および/またはR3は、下記の基を表す：-CH2COOH、メチル、水素、アリル、エチル、t-ブトキシカルボニルメチル、ジフルオロメチル、3-メチル-5-メチルイソキサゾール、2-メトキシ-エタン、2-ブチン、2-メチル-2-ブテン、2-フェニルエタン、ベンジル、2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール、4-メチル-2-メチルチアゾール、2-メチル-5-シクロプロピル-[1,3,4]チアジアゾール、3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール、エチルアセテート、4-クロロベンジル、5-クロロ-2-メチル-チオフェン、フェノキシエタン、(4-メチルフェニル)エタン、3-フェニルプロパン、(3-メトキシフェニル)エタン、(4-メトキシフェニル)エタン、(3-ブロモフェニル)エタン、(2-メトキシフェニル)エタン、(4-フルオロフェニル)エタン、(2-フルオロフェニル)エタン、(3,4-ジメトキシフェニル)エタン、ベンジルアセテート、イソプロピルアセテート、3-メチル安息香酸メチルエステル、3-メチル-ブタン、1-ヘキシル、ブタ-1-エン、ペンタ-1-エン、1-プロピル、1-ブチル、2-メチル-プロパン、酪酸エチルエステル、4-メチル-ベンジル、3-クロロ-ベンジル、プロポキシベンゼン、1-(4-メトキシ-フェニル)-エタノン、4-メチル-ベンゾニトリル、2-メチル-ナフタレン、1-ペンチル、メチル-シクロヘキサン、3-メチル-ベンゾニトリル、1-エトキシ-4-クロロ-ベンゼン、2-エチル-ブタン、2-ヒドロキシ-エタン、4-メチル安息香酸メチルエステル、1-ナフタレン-2-イル-エタノン、2,5-ジメトキシ-フェニル-エタノン、1-p-トリル-エタノン、4-フルオロ-ベンジル、2-フルオロ-ベンジル、5-トリフルオロメチル-ベンジル、5-トリフルオロメトキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル、1-(2-メトキシ-フェニル)-エタノン、1-(2,4-ジメチル-フェニル)-エタノン、4-クロロ-ベンジル、2-ジフルオロメトキシ-ベンジル、4-イソプロピル-ベンジル、2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-ベンジル、2,3-ジフルオロ-4-メチル-ベンジル、2-メチル-ベンジル、3-メチル-ベンジル、ペンタ-2-エン、6-メチル-2-メチル-キノリン、2-クロロ-ベンジル、3-メトキシ-ベンジル、4-メトキシ-ベンジル、(3-クロロ-フェニル)-エタン、5-メチル-ヘキサン、エチル-シクロヘキサン、ペンタン酸エチルエステル、(プロポキシメチル)-ベンゼン、アセトアミド、2-エチル-イソインドール-1,3-ジオン、2-プロピル-イソインドール-1,3-ジオン、N-メチル-アセトアミド、メチル-シクロプロパン、ブタ-1-エン、4-イル-ブタ-1-エン、2-メチル-ペンタ-2-エン、エタノール、ベンジル、ペンタ-2-エン、2-メトキシ-エタン、ブタ-2-イン、プロピン、アセテート、1-ピロリジン-1-イル-エタノン、
【００６５】
N-ベンジルアセトアミド、1-モルホリン-4-イル-エタノン、N-フェニル-アセトアミド、N-メチル-N-フェニル-アセトアミド、N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-アセトアミド、N-n-プロピル-アセトアミド、N-エチル-アセトアミド、N-イソプロピル-アセトアミド、N-ブチル-アセトアミド、N-シクロペンチル-アセトアミド、N-(3-メチル-ブチル)-アセトアミド、N-(4-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド、N-(2,2-ジメチル-プロピル)-アセトアミド、N-シクロヘキシル-アセトアミド、N-(3-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド、N-シクロヘプチル-アセトアミド、N-(2-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド、N-シクロヘキシルメチル-アセトアミド、N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド、N-(1-フェニル-エチル)-アセトアミド、N-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド、N-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミド、N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アセトアミド、N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アセトアミド、N-(1-フェニル-エチル)-アセトアミド、N-(3-イソプロポキシ-プロピル)-アセトアミド、N-フラン-2-イルメチル-アセトアミド、N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド、N-ピリジン-3-イルメチル-アセトアミド、N-(2-フェノキシ-エチル)-アセトアミド、N-ピリジン-4-イルメチル-アセトアミド、N-(4-エチル-ベンジル)-アセトアミド、N-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-アセトアミド、N-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-アセトアミド、N-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アセトアミド、N-(2-メチル-ベンジル)-アセトアミド、N-(3-フルオロ-ベンジル)-アセトアミド、N-(3-メチル-ベンジル)-アセトアミド、N-(4-メチル-ベンジル)-アセトアミド、N-フェネチル-アセトアミド、N-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-アセトアミド、N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド、N-(2-クロロ-ベンジル)-アセトアミド、N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アセトアミド、N-(3-クロロ-ベンジル)-アセトアミド、N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アセトアミド、N-(4-クロロ-ベンジル)-アセトアミド、N-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-アセトアミド、N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アセトアミド、N-(2-アセチルアミノ-エチル)-アセトアミド、(R)-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-アセトアミド、(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-アセトアミド、N-チオフェン-2-イルメチル-アセトアミド、N-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-アセトアミド、N-(2-ヒドロキシ-インダン-1-イル)-アセトアミド、N-シクロヘプチルメチル-アセトアミド、N-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル]-アセトアミド、N-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-アセトアミド、シクロペンタン、シクロプロピルメチル、エチル、フェニル-エタン、酢酸ベンジルエステル、2-メチル-ベンゾニトリル、(1-オキシ-ピリジン-4-イル)エタン、(4-ピリジル)エタン、(3-ピリジル)エタン、(2-ピリジル)エタン、(4-ベンゾニトリル)エタン、(4-メチルスルフィニル-フェニル)エタン、(4-メチルスルホニル-フェニル)エタン、1-フェニル-プロパン、2-フェニル-プロパンまたは1-メチル-2-フェニル-エタン。
【００６６】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R12は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルカルボニルアミノを表し、それらは全て、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、オキシから選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよく、該置換基は全て、オキソまたはヒドロキシルによって置換されてもよく；または、R12は水素を表す。
【００６７】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R12は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルから選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよいメチル、エチル、1-プロピルまたは2-プロピルを表すか；または、R12は水素を表す。
【００６８】
さらに他の一実施形態において、本発明は一般式Izで示される化合物に関し、該式において、X3はCHを表し、R1およびR2は両方ともメチルであり、R3は本書の他の箇所に定義されている通りである。
【００６９】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R1およびR2が両方同時に水素であることはできない。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R2および/またはR3は、本書中の下記の例示化合物において記載されている通りである。
【００７０】
本発明は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12が、本書のいずれかの箇所に記載されているような任意の組み合せで組み合わされた全ての実施形態を包含する。
【００７１】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、一般式Iで示される化合物は、800ダルトン未満、例えば750ダルトン未満、例えば、700ダルトン未満、または650、600、550または500ダルトン未満の分子量を有する。
【００７２】
式Iの化合物は、以下の化合物、および医薬的に許容され生理的に分解可能なそのエステル、医薬的に許容されるその塩、水和物、N-オキシドまたは溶媒和物から選択され得る：
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン（化合物101）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-ヒドロキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン（化合物102）
1-(2-アリルオキシ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物103）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,3-ジエトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン（化合物104）
{2-t-ブトキシカルボニルメトキシ-6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-3-メトキシ-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル（化合物105）
1-(2,3-ビス-アリルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物106）
1-(2,3-ビス-ジフルオロメトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物107）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(5-メチル-イソキサゾル-3-イルメトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物108）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物109）
1-(2-ブタ-2-イニルオキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物110）
【００７３】
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-メチル-ブタ-2-エニルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物111）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-2-フェネチルオキシ-フェニル)-エタノン（化合物112）
1-(2-ベンジルオキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物113）
1-(2-アリルオキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物114）
1-[2-(ベンゾオキサゾル-2-イルメトキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物115）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-メチル-チアゾル-4-イルメトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物116）
1-[2-(5-シクロプロピル-[1,3,4]チアジアゾル-2-イルメトキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物117）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-([1,2,4]オキサジアゾル-3-イルメトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物118）
{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}酢酸エチルエステル（化合物119）
1-{2-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物120）
【００７４】
1-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメトキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物121）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-フェノキシ-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物122）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-p-トリル-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物123）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-フェニル-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（化合物124）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{3,4-ジメトキシ-2-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル}-エタノン（化合物125）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{3,4-ジメトキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル}-エタノン（化合物126）
1-{2-[2-(3-ブロモ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物127）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{3,4-ジメトキシ-2-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル}-エタノン（化合物128）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（化合物129）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（化合物130）
【００７５】
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（化合物131）
{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-酢酸ベンジルエステル（化合物132）
{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-酢酸イソプロピルエステル（化合物133）
3-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシメチル}-安息香酸メチルエステル（化合物134）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-メチル-ブトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物135）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2-ヘキシルオキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン（化合物136）
1-(2-ブタ-3-エニルオキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物137）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-2-ペンタ-4-エニルオキシ-フェニル)-エタノン（化合物138）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-2-プロポキシ-フェニル)-エタノン（化合物139）
1-(2-ブトキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物140）
【００７６】
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2-イソブトキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン（化合物141）
4-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-酪酸エチルエステル（化合物142）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(4-メチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物143）
1-[2-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物144）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-フェノキシ-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（化合物145）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{3,4-ジメトキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-フェニル}-エタノン（化合物146）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシメチル}-ベンゾニトリル（化合物147）
4-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシメチル}-ベンゾニトリル（化合物148）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物149）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-2-ペンチルオキシ-フェニル)-エタノン（化合物150）
【００７７】
1-(2-シクロヘキシルメトキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物151）
3-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシメチル}-ベンゾニトリル（化合物152）
1-{2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物153）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(2-エチル-ブトキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン（化合物154）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン（化合物155）
4-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシメチル}-安息香酸メチルエステル（化合物156）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-ナフタレン-2-イル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物157）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（化合物158）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-オキソ-2-p-トリル-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物159）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン（化合物160）
【００７８】
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン（化合物161）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物162）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物163）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン（化合物164）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{3,4-ジメトキシ-2-[2-(2-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-フェニル}-エタノン（化合物165）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(2,4-ジメチル-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（化合物166）
1-[2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物167）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(2-ジフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン（化合物168）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(4-イソプロピル-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン（化合物169）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン（化合物170）
【００７９】
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(2,3-ジフルオロ-4-メチル-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン（化合物171）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-メチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物172）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-メチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物173）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-2-ペンタ-2-エニルオキシ-フェニル)-エタノン（化合物174）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-メチル-キノリン-6-イルメトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物175）
1-[2-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物176）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物177）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物178）
1-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-エトキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物179）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(5-メチル-ヘキシルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物180）
【００８０】
1-[2-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物181）
5-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-ペンタン酸エチルエステル（化合物182）
1-[2-(3-ベンジルオキシ-プロポキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物183）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物184）
2-(2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-エチル)-イソインドール-1,3-ジオン（化合物185）
2-(3-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-プロピル)-イソインドール-1,3-ジオン（化合物186）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-メチル-アセトアミド（化合物187）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-エトキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン（化合物188）
1-(3-シクロプロピルメトキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物189）
1-(2-アリルオキシ-3-ブタ-3-エニルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物190）
【００８１】
1-(3-ブタ-3-エニルオキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物191）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,4-ジメトキシ-3-プロポキシ-フェニル)-エタノン（化合物192）
1-(3-アリルオキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物193）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2,4-ジメトキシ-3-(4-メチル-ペンタ-3-エニルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物194）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン（化合物195）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,4-ジメトキシ-3-フェネチルオキシ-フェニル)-エタノン（化合物196）
1-(3-ベンジルオキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物197）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,4-ジメトキシ-3-ペンタ-2-エニルオキシ-フェニル)-エタノン（化合物198）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2,4-ジメトキシ-3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物199）
1-(3-ブタ-2-イニルオキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物200）
【００８２】
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,4-ジメトキシ-3-プロパ-2-イニルオキシ-フェニル)-エタノン（化合物201）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物202）
N-ベンジル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物203）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物204）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-フェニル-アセトアミド（化合物205）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-メチル-N-フェニル-アセトアミド（化合物206）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-アセトアミド（化合物207）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物208）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-イソプロピル-アセトアミド（化合物209）
N-ブチル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物210）
【００８３】
N-シクロペンチル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物211）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-メチル-ブチル)-アセトアミド（化合物212）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(4-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド（化合物213）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-アセトアミド（化合物214）
N-シクロヘキシル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物215）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド（化合物216）
N-シクロヘプチル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物217）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド（化合物218）
N-シクロヘキシルメチル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物219）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド（化合物220）
【００８４】
(R)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(1-フェニル-エチル)-アセトアミド（化合物221）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド（化合物222）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミド（化合物223）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アセトアミド（化合物224）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アセトアミド（化合物225）
(S)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(1-フェニル-エチル)-アセトアミド（化合物226）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-イソプロポキシ-プロピル)-アセトアミド（化合物227）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-フラン-2-イルメチル-アセトアミド（化合物228）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド（化合物229）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-ピリジン-3-イルメチル-アセトアミド（化合物230）
【００８５】
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-フェノキシ-エチル)-アセトアミド（化合物231）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-ピリジン-4-イルメチル-アセトアミド（化合物232）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(4-エチル-ベンジル)-アセトアミド（化合物233）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-アセトアミド（化合物234）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-アセトアミド（化合物235）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アセトアミド（化合物236）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-メチル-ベンジル)-アセトアミド（化合物237）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-フルオロ-ベンジル)-アセトアミド（化合物238）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-メチル-ベンジル)-アセトアミド（化合物239）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(4-メチル-ベンジル)-アセトアミド（化合物240）
【００８６】
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-フェネチル-アセトアミド（化合物241）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-アセトアミド（化合物242）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド（化合物243）
N-(2-クロロ-ベンジル)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物244）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アセトアミド（化合物245）
N-(3-クロロ-ベンジル)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物246）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アセトアミド（化合物247）
N-(4-クロロ-ベンジル)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物248）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-アセトアミド（化合物249）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アセトアミド（化合物250）
【００８７】
N-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物251）
(R)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-アセトアミド（化合物252）
(S)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-アセトアミド（化合物253）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-チオフェン-2-イルメチル-アセトアミド（化合物254）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-アセトアミド（化合物255）
(2R)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ヒドロキシ-インダン-1-イル)-アセトアミド（化合物256）
N-シクロヘプチルメチル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物257）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル]-アセトアミド（化合物258）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-アセトアミド（化合物259）
1-(3-シクロペンチルオキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物260）
【００８８】
1-(3-シクロプロピルメトキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物261）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-エトキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン（化合物262）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-2-フェネチルオキシ-フェニル)-エタノン（化合物263）
1-[2-(5-シクロプロピル-[1,3,4]チアジアゾル-2-イルメトキシ)-3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物264）
{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2-エトキシ-3-メトキシ-フェノキシ}-酢酸ベンジルエステル（化合物265）
1-(3-アリルオキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物266）
2-{2-アリルオキシ-6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-3-メトキシ-フェノキシメチル}-ベンゾニトリル（化合物267）
1-(3-アリルオキシ-4-メトキシ-2-フェネチルオキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物268）
1-{3-アリルオキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-4-メトキシ-フェニル}-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物269）
N-ベンジル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド（化合物270）
【００８９】
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-2-フェネチルオキシ-フェニル)-エタノン（化合物271）
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（化合物272）
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-1-{3,4-ジメトキシ-2-[2-(1-オキシ-ピリジン-4-イル)-エトキシ]-フェニル}-エタノン（化合物274）
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-1-(2-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン（化合物275）
4-(2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-エチル)-ベンゾニトリル（化合物276）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物277）
4-(2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-エチル)-ベンゾニトリル（化合物278）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物279）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物280）
【００９０】
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-メタンスルフィニル-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（化合物281）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（化合物282）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(1-フェニル-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（化合物283）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-フェニル-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（化合物284）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(1-メチル-2-フェニル-エトキシ)-フェニル]-エタノン（化合物285）
2-{6-[2-(6-クロロ-ピラジン-2-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物286）
2-{6-[2-(3-ブロモ-ピラジン-2-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物287）
2-{6-[2-(2,6-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物288）
2-[2,3-ジメトキシ-6-(2-ピリジン-4-イル-アセチル)-フェノキシ]-N-プロピル-アセトアミド（化合物289）
2-[2,3-ジメトキシ-6-(2-キノリン-4-イル-アセチル)-フェノキシ]-N-プロピル-アセトアミド（化合物290）
【００９１】
2-[2,3-ジメトキシ-6-(2-ピラジン-2-イル-アセチル)-フェノキシ]-N-プロピル-アセトアミド（化合物291）
2-{6-[2-(3-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物292）
2-{6-[2-(3,5-ジブロモ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物293）
2-{6-[2-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物294）
2-{6-[2-(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物295）
2-{6-[2-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物296）
2-{2,3-ジメトキシ-6-[2-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物297）
2-{6-[2-(2-シアノ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド（化合物298）
2-[2,3-ジメトキシ-6-(2-ピリダジン-3-イル-アセチル)-フェノキシ]-N-プロピル-アセトアミド（化合物299）
2-(2-t-ブチルアミノ-3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（化合物300）
【００９２】
2-(2-アミノ-3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（化合物301）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(4-エトキシ-3-メトキシ-2-フェネチルオキシ-フェニル)-エタノン（化合物302）
{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-酢酸（化合物504）
2-t-ブトキシカルボニルメトキシ-3,4-ジメトキシ-安息香酸メチルエステル（化合物506a）
2-カルボキシメトキシ-3,4-ジメトキシ-安息香酸メチルエステル（化合物506b）
3,4-ジメトキシ-2-プロピルカルバモイルメトキシ-安息香酸メチルエステル（化合物506c）または
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-エチル-アセトアミド（化合物305）。
【００９３】
本発明の好ましい一実施形態においては、X3がNであり、X1、X2、X4およびX5が-CH-である。他の一実施形態においては、X1がNであり、X2、X3、X4およびX5が-CH-である。他の一実施形態においては、X2がNであり、X1、X3、X4およびX5が-CH-である。他の一実施形態においては、X4がNであり、X1、X2、X3およびX5が-CH-であるか、またはX5がNであり、X1、X2、X3およびX4が-CH-である。更に別の好ましい一実施形態においては、X1、X2、X3、X4およびX5が-CH-である。更に別の一実施形態においては、X1およびX4がNであり、X2、X3およびX5が-CH-であるか、またはX2およびX5がNであり、X1、X3およびX4が-CH-であるか、またはX3およびX5がNであり、X1、X2およびX4が-CH-である。更なる一実施形態においては、X1およびX2がNであり、X3、X4およびX5が-CH-であるか、またはX4およびX5がNであり、X1、X2およびX3が-CH-である。
【００９４】
環B上の好適な置換基R11は、ハロゲン（例えばクロロ、ブロモまたはフルオロ）、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはアルキルアミン（例えばt-ブチルアミン）を包含する。
環B上の置換基R11は好ましくは、環Bのアセトフェノンへの結合位置に対してオルト位（2および6位）および／またはメタ位（3および5位）に結合し得る。
【００９５】
他の一実施形態においては、R3が水素である場合、X1、X2、X3、X4またはX5の1つが窒素である。
【００９６】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態においては、前記式Iで示される化合物は、医療、とりわけ皮膚疾患の処置に有用である。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態においては、そのような皮膚疾患または症状は、増殖性および炎症性の皮膚疾患、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚の光老化、ざ瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、そう痒および湿疹から選択される。
【００９７】
式Iで示される化合物は、有機溶媒から濃縮によって直接に、または有機溶媒もしくは該溶媒と補助溶媒（有機または無機であり得、例えば水）との混合物からの結晶化または再結晶によって、結晶形態で得ることができる。結晶は、実質的に溶媒不含有の形態で、または溶媒和物（例えば水和物）として分離し得る。本発明は、すべての結晶形態、例えば多形および偽多形、およびそれらの混合物を包含する。
【００９８】
式Iで示される化合物は、異性体（例えばエナンチオマーおよび場合によりジアステレオマー）を生じさせる不斉置換（キラル）炭素原子を有する場合がある。本発明は、純粋形態または混合物形態（例えばラセミ体）の、全てのそのような異性体に関する。本発明の化合物および中間体の純粋立体異性体は、当分野で既知の方法を適用することによって得られる。さまざまな異性体を、物理的分離法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフ法、例えばキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーによって分離し得る。各エナンチオマーを、光学活性アミン（例えば1-エフェドリン）とのそのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって分離し得る。キラル固定相を使用するクロマトグラフ法によってエナンチオマーを分離することもできる。反応が立体選択的または立体特異的に起こることを条件として、純粋立体異性体を、適切な出発物質の対応する純粋立体異性体から誘導することもできる。特定の立体異性体が所望される場合は、立体選択的または立体特異的製造法によって該化合物を合成するのが好ましい。そのような方法では好ましくは、キラル純粋出発物質を使用し得る。
【００９９】
本発明の化合物は、場合により他の活性化合物との組み合わせとして、皮膚疾患または症状、あるいは急性または慢性の皮膚創傷疾患の処置、特に、増殖性および炎症性の皮膚疾患、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚の光老化、ざ瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、そう痒および湿疹の処置に有用でありうる。
【０１００】
本発明の化合物は、ヒトの処置に有用であることに加えて、哺乳動物、例えばウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌおよびネコを包含する動物の処置にも有用であり得る。
【０１０１】
処置に使用するためには、本発明の化合物を通例、医薬組成物の形態とする。したがって本発明は式Iの化合物を、場合により他の処置活性化合物1種またはそれ以上と共に、医薬的に許容される賦形剤、ビヒクルまたは担体と共に含む医薬組成物に関する。賦形剤は、その組成物の他の成分と適合し、被投与体にとって有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
好ましくは、活性成分は製剤の0.05〜99.9重量％を占める。
【０１０２】
化合物を投与単位の形態で1日に1回またはそれ以上、適当な間隔を置いて投与し得る。ただしそれは必ず患者の状態に応じ、医師の処方に従って行う。製剤の投与単位は、0.1〜1000mg、好ましくは1〜100mg、例えば5〜50mgの式Iの化合物を含むとよい。
【０１０３】
本発明の化合物の好適な用量はとりわけ、患者の年齢および状態、処置される疾患の重度および医師によく知られている他の要因に依存しうる。化合物は、種々の投与計画に従って、例えば毎日または週間隔で、経口、非経口または局所投与し得る。1回の用量は通例、0.01〜400mg／kg体重でありうる。化合物は、ボーラス（即ち、全1日用量を1回で投与する）としてか、または1日に2回またはそれ以上の分割用量で投与しうる。
【０１０４】
局所的処置に関しては「使用単位」と称する方がより適切かも知れないが、これは、活性物質そのものまたは活性物質と固形もしくは液状の医薬希釈剤もしくは医薬担体との混合物から構成される物理的化学的に安定な単位用量であって、容易に取り扱い、包装することができる、患者に投与することが可能な単回量を意味する。
【０１０５】
局所的使用に関する用語「使用単位」は、患部1cm2当たり、活性成分0.1〜10mg、好ましくは0.2〜1mgを適用するように患者に局所的に投与することができる単位量、すなわち単回量を意味する。
【０１０６】
また、ある種の投与計画では、より間隔を置いて、例えば1日置き、1週間毎、またはより長期間の間隔を置いて投与することも有益であり得ると考えられる。
【０１０７】
処置が別の処置活性化合物の投与を伴う場合は、そのような化合物の有用な用量に関して、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第9版, J.G. HardmanおよびL.E. Limbird(編), McGraw-Hill 1995を参照されたい。
本発明化合物と1種またはそれ以上の他の活性化合物の投与は、同時または順次に行いうる。
【０１０８】
製剤には、例えば経口投与（徐放性または持効性を含む）、直腸投与、非経口投与（皮下、腹腔内、筋肉内、関節内および静脈内投与を含む）、経皮投与、眼投与、局所投与、鼻投与または口腔投与に適した形態のものが包含される。
【０１０９】
製剤は投与単位形で提供するとよく、例えばRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 第21版、2005年に開示されているような、薬学分野で周知の任意の方法によって製造することができる。どの方法にも、1つまたは複数の補助成分を構成する担体と活性成分とを混合する工程が含まれる。製剤は通例、活性成分を液状担体もしくは微細固形担体またはその両者と均一かつ充分に混合した後、必要であればそれを所望の製剤に造形することによって製造される。
【０１１０】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含むカプセル剤、分包剤、錠剤または口中錠などの個々の単位の形; 散剤もしくは顆粒剤の形; 水性もしくは非水性液体（例えばエタノールまたはグリセロール）中の溶液剤もしくは懸濁液剤の形; または水中油型エマルションもしくは油中水型エマルションの形をとることができる。これらの油は例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油であり得る。水性懸濁液剤用の好適な分散または懸濁化剤には、合成または天然ゴム、例えばトラガカント、アルギネート、アラビアゴム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーおよびポリビニルピロリドンなどがある。活性成分はボーラス、舐剤またはペースト剤の形で投与することもできる。
【０１１１】
錠剤は、活性成分を、任意に1つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの流動性活性成分を、任意に結合剤（例えばラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロール、ポリエチレングリコール、ロウなど）、滑沢剤（例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど）、崩壊剤（例えばデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンなど）または分散剤（例えばポリソルベート80など）と混合して、適切な機械で圧縮することによって製造することができる。成型錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分と適切な担体との混合物を、適切な機械で成型することによって製造することができる。
【０１１２】
直腸投与用の製剤は、本発明の化合物が、低融点の水溶性または水不溶性固体、例えばカカオ脂、水素化植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールの脂肪酸エステルと混合されている坐剤の形をとることができ、一方、エリキシル剤はパルミチン酸ミリスチルを使って製造することができる。
【０１１３】
非経口投与に適した製剤は活性成分の滅菌油性または水性調製物からなるとよく、これは被投与体の血液と等張であること、例えば等張食塩液、等張グルコース溶液または緩衝溶液が好ましい。製剤は、例えば細菌保持フィルターを通した濾過、製剤への滅菌剤の添加、製剤の放射線照射、または製剤の加熱などによって、好都合に滅菌することができる。例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, 第9巻, 1994に開示されているリポソーム製剤も非経口投与に適している。
もう1つの選択肢として、式Iの化合物は、使用直前に滅菌溶媒に容易に溶解させることのできる滅菌固体調製物、例えば凍結乾燥粉末として提供することもできる。
【０１１４】
経皮製剤は硬膏またはパッチ剤の形をとることができる。
眼投与に適した製剤は、微結晶形態であり得る活性成分の滅菌水性調製物の形、例えば水性微結晶懸濁液剤の形をとることができる。例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, 第2巻, 1989に開示されているリポソーム製剤または生分解性ポリマー系も、活性成分を眼投与するために使用することができる。
【０１１５】
局所投与または眼投与に適した製剤としては、液状または半液状の製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型エマルション、例えばクリーム剤、軟膏もしくはペースト剤；または溶液剤もしくは懸濁液剤、例えば滴剤が挙げられる。眼処置用組成物はシクロデキストリンをも含有することが好ましい場合がある。
局所投与のためには、式Iの化合物は通例、組成物の0.01〜20重量％の量、例えば0.1〜約10％を占めうるが、約50％までの量を占めてもよい。
【０１１６】
鼻投与または口腔投与に適した製剤には、散剤、自噴式製剤、およびスプレー製剤、例えばエアロゾルおよびアトマイザーがある。そのような製剤については、例えばModern Pharmaceutics, 第2版, G.S. BankerおよびC.T. Rhodes(編), 第427-432頁, Marcel Dekker, ニューヨーク; Modern Pharmaceutics, 第3版, G.S. BankerおよびC.T. Rhodes(編), 第618-619頁および第718-721頁, Marcel Dekker, ニューヨーク; およびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, 第10巻, J. SwarbrickおよびJ.C. Boylan(編), 第191-221頁, Marcel Dekker, ニューヨークに、より詳細に記載されている。
【０１１７】
式Iの化合物の製剤は、上述した成分の他に、1つまたは複数の追加成分、例えば希釈剤、緩衝剤、着香剤、着色剤、界面活性剤、増粘剤、ヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存剤（酸化防止剤を含む）、乳化剤などを含むことができる。
【０１１８】
活性成分を医薬的に許容される無毒性の酸または塩基との塩の形態で投与する場合、好ましい塩は例えば、ある特定の好適な吸収速度がもたらされるように易水溶性または水に難溶性である。
【０１１９】
本発明の医薬組成物は、皮膚疾患または症状、例えば増殖性および炎症性の皮膚疾患、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚の光老化、ざ瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、そう痒および湿疹から成る群から選択されるものの処置に従来用いられる1つまたはそれ以上の他の活性成分をさらに含有し得る。
【０１２０】
そのような更なる活性成分は、例えば、グルココルチコイド、ビタミンDおよびビタミンD類似体、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（PAF）拮抗剤、抗コリン剤、メチルキサンチン、β-アドレナリン作動剤、COX-2阻害剤、サリチレート、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩並びにサリチルアゾスルファピリジンから成る群から選択し得る。
【０１２１】
製造方法
本発明の化合物は、有機合成分野で周知の多くの方法によって製造し得る。式Iの化合物は、以下に概説する反応および方法、また、合成有機化学の分野において既知の方法、または当業者に認識されるそれらの変法を使用して合成しうる。好ましい方法は、下記の方法を包含するが、それらに限定されない。
【０１２２】
反応は、使用する試薬および物質に適し、かつ行われる変換に適した溶媒中で行う。さらに、以下に記載する合成法において、示されている全ての反応条件（選択された溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ手順を包含する）は、その反応に標準的な条件になるように選択されていると理解すべきであり、それは当業者に容易に認識され得る。ある群に属する化合物に、記載されている方法に必要とされる反応条件のいくつかが必ずしも適合するとは限らない。反応条件に適合する置換基についてのそのような制限は当業者に容易に明らかであり、代替法を使用することができる。本発明の化合物または任意の中間体は要すれば、合成有機化学者によく知られた標準的方法、例えば“Purification of Laboratory Chemicals”, 第5版, 2003に記載される方法を用いて精製しうる。出発物質は、既知の化合物であるか、市販されているか、または当業者によく知られたルーチンな合成法によって合成し得る。
【０１２３】
一般手順、製造例および実施例
1H核磁気共鳴（NMR）スペクトルは通例、300MHzで記録した。化学シフト値（δ、ppm）を、内部テトラメチルシラン（δ＝0.00）またはクロロホルム（δ＝7.26）標準と比較して、特定した溶媒中のものを示す。特定された（二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)）または特定されない(m)多重線の値は、範囲を示していなければ、ほぼ中間点の値を示す。(bs)は広い一重線を意味する。使用した有機溶媒は通例、無水であった。クロマトグラフィーは、Merck シリカゲル60 (0.040-0.063mm) 上で行った。他に指定しない限り、溶媒比はv:vで示す。
【０１２４】
下記の略号を使用している：
2010513334.tif 000005
【０１２５】
分取HPLC/MS
分取HPLC/MSを、2個のShimadzu PP150 prep. ポンプおよびThermo MSQ Plus質量分析計を有するDionex APS-システムで行った。カラム：Waters XTerra C-18、150mm×19mm、5μm；溶媒系：A＝水（0.1%蟻酸）およびB=アセトニトリル（0.1%蟻酸）；流速=18mL/分；方法(10分間)：10%Bから100%Bの直線勾配で6分間、および100%Bでさらに2分間保持。関連イオンのイオントレースおよびPDAシグナル (240-400nm) に基づいてフラクションを採取した。
【０１２６】
分析HPLC/MS
方法A
分析HPLC/MSを、P680A分析ポンプおよびThermo MSQ Plus質量分析計を有するDionex APS-システムで行った。カラム：Waters XTerra C-18、150mm×4.6mm、5μm；溶媒系：A＝水（0.1%蟻酸）およびB=アセトニトリル（0.1%蟻酸）；流速=1.0mL/分；方法(10分間)：10%Bから100%Bの直線勾配で6.6分間、および100%Bでさらに1.5分間保持。
【０１２７】
方法B
分析HPLC/MSを、Waters 2795 HPLC、Micromass ZQ 質量分析計、Waters 996 PDA を有するシステムで行った。カラム：Waters XTerra C-18、50mm×3.0mm、5μm；溶媒系：A＝水:アセトニトリル 95:5（0.05%蟻酸）およびB=アセトニトリル（0.05%蟻酸）；流速=1.0mL/分；方法(8分間)：10%Bから100%Bの直線勾配で6.0分間、および100%Bでさらに1分間保持。
【０１２８】
一般的方法および実施例：
本発明の化合物は、例えば、下記の非限定的な一般的方法および実施例に従って製造しうる。
【０１２９】
方法a)
式Iaで示される化合物のモノまたはジアルキル化
【化３】
2010513334.tif 000006
[式中、R1は本書に定義されている通りである]。
好適なアルキルまたはアルケニルクロリド、ブロミド、ヨージド、メシレートまたはトシレートを用いて、塩基性条件下（Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons、T. GreeneおよびP.G. Wuts編、第3版(1999)、p.249-72）、あるいは好適なアルコール、例えばアルキルアルコールを用いて、Mitsunobu条件下に（Synthesis(1981), 1；Tet. Lett. (1993), 34, 1639-42およびEur. J. Org. Chem.(2004), 2763-72参照）、好適な溶媒、例えば、THF、ベンゼンまたはDMF中で行う。反応は、ワンポットであっても2段階であってもよい。
【０１３０】
方法b)
式Icで示される化合物のアルキル化
【化４】
2010513334.tif 000007
[式中、R1およびR3（R3≠H）は本書に定義されている通りである]。
アルキル、アルケニルまたはアルキニルクロリド、ブロミド、ヨージド、メシレートまたはトシレートを用いて、塩基性条件下に、あるいはアルキルアルコールを用いて、Mitsunobu条件下に、好適な溶媒、例えば、THF、アセトン、ベンゼン、トルエンまたはDMF中で行う。
【０１３１】
方法c)
式Idで示される化合物のアルキル化（R3=水素であるI）
【化５】
2010513334.tif 000008
[式中、R1およびR2（R2≠H）は本書に定義されている通りである]。
アルキル、アルケニルまたはアルキニルクロリド、ブロミド、ヨージド、メシレートまたはトシレートを用いて、塩基性条件下に、あるいはアルキルアルコールを用いて、Mitsunobu条件下に、好適な溶媒、例えば、THF、アセトン、ベンゼン、トルエンまたはDMF中で行う。
【０１３２】
方法d)
式Ieで示される化合物のアミド形成
【化６】
2010513334.tif 000009
[式中、R1およびR2は本書に定義されている通りである]。
第一級または第二級アミンを用いて、例えばカップリング試薬、例えばHATU（Carpino, L.A., J. Am. Chem. Soc.(1993),115, 4397）または任意の他の標準的なペプチドカップリング試薬（Larry Yet, Albany Molecular Research, Technical Reports, 第4巻, 第1号, p.1-7）を使用して行う。
【０１３３】
式Ia〜Ieで示される出発物質は、当業者に周知の標準的方法によって合成し得る。例えば、市販2,3,4-メトキシ安息香酸（Aldrich）を、MeIによって、好適な塩基、例えばK2CO3またはEt3Nの存在下に、好適な溶媒、例えばDMF、THFまたはDCM中で、室温ないし100℃の温度でエステル化する。次に、得られたエステルと、3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン（例えば、J. Org. Chem.(1961), 26, 789-92, Heterocycles(2001), 55, 2075-84またはPCT9414742に従って合成する）とを、好適な塩基、例えばLDAまたはLiHMDSの存在下に、好適な溶媒、例えばTHF中で、-78℃ないし室温の温度で縮合させる。得られたケトンを下記のいずれかによって脱保護する：
A)  好適な酸、例えばHIまたはHBrの存在下に、好適な溶媒、例えばAcOH中で、50℃〜120℃の温度で脱保護して、式Iaの化合物を得る；
B)  好適なルイス酸、例えばBCl3、BBr3またはAlCl3の存在下に、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で、0°ないし室温の温度で脱保護して、式Idの化合物を得る。
【０１３４】
式Iaの化合物を、アルケニルクロリド、ブロミド、ヨージド、メシレートまたはトシレートによって、好適な塩基、例えばK2CO3またはEt3Nの存在下に、好適な溶媒、例えば、DMF、NMP、THFまたはDCM中で、室温ないし100℃の温度でジアルキル化して、式Ibの化合物を得る。次に、式Ibの化合物を、好適なルイス酸、例えばBCl3、BBr3またはAlCl3の存在下に、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で、0°ないし室温の温度で脱保護し、次に、アルケニルクロリド、ブロミド、ヨージド、メシレートまたはトシレートによって、好適な塩基、例えばK2CO3またはEt3Nの存在下に、好適な溶媒、例えばDMF、NMP、THFまたはDCM中で、室温ないし100℃の温度で再アルキル化して、式Ibの非対称的な化合物を得る。
【０１３５】
式Iaの化合物を、アルキル、アルケニルまたはアルキニルブロミドまたはヨージドによって、好適な塩基、例えばK2CO3の存在下に、好適な溶媒、例えばDMFまたはNMP中で、室温ないし100℃の温度で選択的モノアルキル化して、式IcまたはIdの化合物を得る。
【０１３６】
式Idの化合物を、アルキルクロロまたはブロモアセテートによって、好適な塩基、例えばK2CO3の存在下に、好適な溶媒、例えばDMFまたはNMP中で、室温ないし100℃の温度でアルキル化し、次に、カルボン酸エステルを、標準的条件（Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons、T. GreeneおよびP. G. Wuts(編)、第3版(1999)、p.384-86）において加水分解して、式Ieの化合物を得る。
【０１３７】
製造例1（化合物501）
メチル2,3,4-トリメトキシベンゾエート
【化７】
2010513334.tif 000010
2,3,4-トリメトキシ安息香酸（Aldrich）（20g、94mmol）を、乾燥DMF（250mL）に溶解させた。K2CO3（13g、94mmol）およびMeI（6.5mL、103.4mmol）を添加し、反応混合物を50℃に5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（250mL）を添加した。EtOAc（1L）を添加し、有機相を水（3×500mL）、最後にNaCl（飽和）で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。トルエンに再溶解し、蒸発させた。メチル2,3,4-トリメトキシベンゾエートを、微かに黄色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ=7.60 (lH, d), 6.70 (1H, d), 3.99 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s). 収量21g (99%)
【０１３８】
製造例2（化合物502）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-エタノン
【化８】
2010513334.tif 000011
製造例1からのメチル2,3,4-トリメトキシベンゾエート（2.7g、10mmol）および3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン（文献の手順に従って合成）を、乾燥THF（40mL）に溶解させた。反応を氷で冷却し、1M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（12mL、12mmol）の滴下（5分間にわたる）によって処理した。0℃で1.5時間後、反応をNH4Cl（飽和、100mL）で鎮めた。有機生成物をEtOAc（2×100mL）で抽出し、合わせた有機相をNaCl（飽和、100mL）で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中のEtOAcの勾配を溶離剤として使用）によって精製した。2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-エタノンを、白色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ=8.43 (2H, s), 7.55 (1H, d), 6.99 (1H, d), 4.61 (2H, s), 4.02 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.84 (3H, s). 収量2.3g (65%)
【０１３９】
実施例1（化合物101）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン
【化９】
2010513334.tif 000012
製造例2からの2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-エタノン（20g、56mmol）を、アルゴン下に、DCM（75mL）に溶解させた。BCl3（DCM中の1M溶液95mL）を室温で2時間にわたってゆっくり添加した。水（50mL）、次にEtOH（200mL）を、ゆっくり添加した。白色沈殿物を濾過し、EtOHから再結晶した。2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノンを、白色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ=11.92 (1H, s), 8.54 (2H, s), 7.68 (1H, d), 6.60 (1H, d), 4.67 (2H, s), 3.98 (3H, s), 3.90 (3H, s). 収量14.2g (74%)
【０１４０】
製造例3（化合物503）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン
【化１０】
2010513334.tif 000013
製造例2からの2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-エタノン（1.25g、3.5mmol）を、アルゴン下に、AcOH（100%、9.25mL）に溶解させた。HI（55〜58%、4.55mL）を添加し、反応混合物を80℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧蒸発させた。NaHCO3（飽和、150mL）、次にNaCl（飽和、50mL）を、ゆっくり添加した。有機生成物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。合わせた有機相をNaCl（飽和、100mL）、Na2S2O3（10%、100mL）で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させた。2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノンを、褐色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ=11.88 (1H, s), 8.54 (2H, s), 7.51 (1H, d), 6.60 (1H, d), 5.62 (1H, bs), 4.67 (2H, s), 4.00 (3H, s). 収量0.935g (81%)
【０１４１】
式Ifで示される化合物の一般製造手順［式中、R3は本書に定義されている通りである（R3≠H）］
【化１１】
2010513334.tif 000014
製造例3からの2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン（0.1mmol）を、乾燥DMF（0.75mL）に溶解させた。K2CO3（0.1mmol）、次に、アルキルブロミドまたはヨージド（0.1mmol）を添加した。反応混合物を70℃に18時間加熱した。室温に冷却した後、水（1mL）を添加し、有機生成物をEtOAc（3×1mL）で抽出した。合わせた有機相をNaCl（飽和、1mL）で洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥させた。反応混合物をDMSOに再溶解し、次に、標準的な分取HPLC精製に付して、純粋化合物を得た。
この手順を使用して、以下の化合物を得た。
【０１４２】
実施例2（化合物102）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-ヒドロキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン
LC/MS(方法B)：(m/z)342.1(MH+)；RT=3.34分；純度(UV)＝100%
ハロゲン化アルキル：沃化メチル
【０１４３】
実施例3（化合物103）
1-(2-アリルオキシ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS(方法B)：(m/z)368.2(MH+)；RT=3.81分；純度(UV)＝100%
ハロゲン化アルキル：臭化アリル
【０１４４】
式Igで示される化合物の一般製造手順［式中、R2=R3であり、それらは本書に定義されている通りである（R3≠水素）］
【化１２】
2010513334.tif 000015
製造例3からの2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン（0.1mmol）を、乾燥DMF（0.75mL）に溶解させた。K2CO3（0.2mmol）、次に、アルキルクロリド、ブロミドまたはヨージド（0.2mmol）を添加した。アルキルクロリドの場合は、さらにKI（0.05mmol）を添加した。反応混合物を70℃に18時間加熱した。室温に冷却した後、水（1mL）を添加し、有機生成物をEtOAc（3×1mL）で抽出した。合わせた有機相をNaCl（飽和、1mL）で洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥させた。反応混合物をDMSOに再溶解し、次に、標準的な分取HPLC精製に付して、純粋化合物を得た。
この手順を使用して、以下の化合物を得た。
【０１４５】
実施例4（化合物104）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,3-ジエトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン
LC/MS(方法B)：(m/z)384.1(MH+)；RT=4.69分；純度(UV)＝100%
ハロゲン化アルキル：沃化エチル
【０１４６】
実施例5（化合物105）
{2-t-ブトキシカルボニルメトキシ-6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-3-メトキシ-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル
LC/MS(方法B)：(m/z)554.3(MH-)；RT=5.39分；純度(UV)＝100%
ハロゲン化アルキル：t-ブチルブロモアセテート
【０１４７】
実施例6（化合物106）
1-(2,3-ビス-アリルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS(方法B)：(m/z)408.2(MH+)；RT=4.94分；純度(UV)＝100%
ハロゲン化アルキル：臭化アリル
【０１４８】
実施例107（化合物107）
1-(2,3-ビス-ジフルオロメトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS(方法B)：(m/z)428.1(MH+)；RT=4.23分；純度(UV)＝100%
ハロゲン化アルキル：クロロジフルオロ酢酸ナトリウム。100℃に30分間加熱。
【０１４９】
式Ihで示される化合物の一般製造手順［式中、R3（R3≠水素）は先に定義した通りである］
【化１３】
2010513334.tif 000016
実施例１からの2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2-ヒドロキシ-3,4-メトキシ-フェニル)-エタノン（0.035mmol）を、乾燥DMSO（0.25mL）に溶解させた。K2CO3水溶液（0.025mL、2M）、次に、DMSO（0.025mL）に溶解させたアルキルクロリド、ブロミドまたはヨージド（0.053mmol）を添加した。反応混合物を室温で48時間置いた。純粋化合物を、標準的な分取HPLC精製によって得た。
この手順を使用して、以下の化合物を得た。
【０１５０】
実施例108（化合物108）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(5-メチル-イソキサゾル-3-イルメトキシ)-フェニル]-エタノン
LS/MS（方法B）：（m/z）437.1（MH+）；RT＝4.01分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：3-クロロメチル-5-メチルイソキサゾール
【０１５１】
実施例109（化合物109）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法B）：（m/z）400.1（MH+）；RT＝3.90分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-2-メトキシ-エタン
【０１５２】
実施例110（化合物110）
1-(2-ブタ-2-イニルオキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS（方法B）：（m/z）394.1（MH+）；RT＝4.30分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-2-ブチン
【０１５３】
実施例111（化合物111）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-メチル-ブタ-2-エニルオキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法B）：（m/z）410.1（MH+）；RT＝4.83分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-2-メチル-2-ブテン
【０１５４】
実施例112（化合物112）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-2-フェネチルオキシ-フェニル)-エタノン
1H-NMR (CDCl3) δ=8.48(2H, s), 7.61(1H, d), 7.31-7.08(5H, m), 6.75(1H, d), 4.50-4.46(4H, m), 3.92(3H, s), 3.77(3H, s), 3.18(2H, t).
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-2-フェニル-エタン
【０１５５】
実施例113（化合物113）
1-(2-ベンジルオキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS（方法B）：（m/z）432.1（MH+）；RT＝4.70分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：臭化ベンジル
【０１５６】
実施例114（化合物114）
1-(2-アリルオキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS（方法B）：（m/z）382（MH+）；RT＝4.34分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：臭化アリル
【０１５７】
実施例115（化合物115）
1-[2-(ベンゾオキサゾル-2-イルメトキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS（方法B）：（m/z）473（MH+）；RT＝4.36分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：2-(クロロメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール
【０１５８】
実施例116（化合物116）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-メチル-チアゾル-4-イルメトキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法B）：（m/z）453（MH+）；RT＝4.02分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：4-(クロロメチル)-2-メチルチアゾール
【０１５９】
実施例117（化合物117）
1-[2-(5-シクロプロピル-[1,3,4]チアジアゾル-2-イルメトキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS（方法B）：（m/z）480.1（MH+）；RT＝3.86分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：2-(クロロメチル)-5-シクロプロピル-[1,3,4]チアジアゾール
【０１６０】
実施例118（化合物118）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-([1,2,4]オキサジアゾル-3-イルメトキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法B）：（m/z）424（MH+）；RT＝3.65分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：3-(クロロメチル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
【０１６１】
実施例119（化合物119）
{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}酢酸エチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ=8.48(2H, s), 7.61(1H, d), 6.76(1H, d), 4.92(1H, s), 4.79(2H, s), 4.25(2H, q), 3.93(3H, s), 3.88(3H, s), 1.27(3H, t).
ハロゲン化アルキル：ブロモ酢酸エチル
【０１６２】
実施例120（化合物120）
1-{2-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
1H-NMR (CDCl3) δ=8.49(2H, s), 7.61(1H, d), 7.23-7.18(4H, m), 6.75(1H, d), 4.45(2H, t), 4.37(2H, s), 3.93(3H, s), 3.77(3H, s), 3.14(2H, t).
ハロゲン化アルキル：塩化4-クロロベンジル
【０１６３】
実施例121（化合物121）
1-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメトキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS（方法B）：（m/z）474（MH+）；RT＝5.01分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：5-クロロ-2-(クロロメチル)-チオフェン
【０１６４】
実施例122（化合物122）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-フェノキシ-エトキシ)-フェニル]-エタノン
1H-NMR (CDCl3) δ=8.48(2H, s), 7.65(1H, d), 7.23(2H, t), 6.92(1H, t), 6.85(2H, d), 6.76(1H, d), 4.78(2H, s), 4.69-4.63(2H, m), 4.39-4.33(2H, m), 3.94(3H,s), 3.92(3H, s).
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-2-フェノキシ-エタン
【０１６５】
実施例123（化合物123）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-p-トリル-エトキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法B）：（m/z）460（MH+）；RT＝5.29分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-2-(4-メチルフェニル)-エタン
【０１６６】
実施例124（化合物124）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-フェニル-プロポキシ)-フェニル]-エタノン
1H-NMR (CDCl3) δ=8.49(2H, s), 7.59(1H, d), 7.22(5H, m), 6.75(1H, d), 4.69(2H, s), 4.28(2H, s), 3.93(3H, s), 3.88(3H, s), 2.85(2H, t), 2.21(2H, m).
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-3-フェニル-プロパン
【０１６７】
実施例125（化合物125）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{3,4-ジメトキシ-2-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル}-エタノン
LC/MS（方法B）：（m/z）476.2（MH+）；RT＝4.86分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-2-(3-メトキシフェニル)-エタン
【０１６８】
実施例126（化合物126）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{3,4-ジメトキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル}-エタノン
LC/MS（方法B）：（m/z）476.2（MH+）；RT＝4.84分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-エタン
【０１６９】
実施例127（化合物127）
1-{2-[2-(3-ブロモ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ=8.62(2H, s), 7.54(2H, m), 7.26(3H, m), 6.97(1H, d), 4.43(2H, t), 4.36(2H, s), 3.88(3H, s), 3.70(3H, s), 3.14(2H, t).
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-2-(3-ブロモフェニル)-エタン
【０１７０】
実施例128（化合物128）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{3,4-ジメトキシ-2-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル}-エタノン
LC/MS（方法B）：（m/z）476.2（MH+）；RT＝5.08分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-2-(2-メトキシフェニル)-エタン
【０１７１】
実施例129（化合物129）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン
LC/MS（方法B）：（m/z）464.3（MH+）；RT＝4.83分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-エタン
【０１７２】
実施例130（化合物130）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン
LC/MS（方法B）：（m/z）464.2（MH+）；RT＝4.99分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-2-(2-フルオロフェニル)-エタン
【０１７３】
実施例131（化合物131）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ=8.60(2H, s), 7.52(1H, d), 6.95(1H, d), 6.89(1H, d), 6.81(1H, d), 6.73(1H, d), 4.43(2H, t), 4.26(2H, s), 3.88(3H, s), 3.76(3H, s), 3.68(3H, s), 3.55(3H, s), 3.06(2H, t).
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エタン
【０１７４】
実施例132（化合物132）
{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-酢酸ベンジルエステル
LC/MS（方法B）：（m/z）490.2（MH+）；RT＝4.66分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：ブロモ酢酸ベンジル
【０１７５】
実施例133（化合物133）
{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-酢酸イソプロピルエステル
LC/MS（方法B）：（m/z）442.2（MH+）；RT＝4.44分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：ブロモ酢酸イソプロピル
【０１７６】
実施例134（化合物134）
3-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシメチル}-安息香酸メチルエステル
LC/MS（方法A）：（m/z）489.9（MH+）；RT＝8.14分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：3-クロロメチル安息香酸メチルエステル
【０１７７】
実施例135（化合物135）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-メチル-ブトキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）412（MH+）；RT＝8.99分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-3-メチル-ブタン
【０１７８】
実施例136（化合物136）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2-ヘキシルオキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）395.9（MH+）；RT＝9.42分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-ヘキサン
【０１７９】
実施例137（化合物137）
1-(2-ブタ-3-エニルオキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）395.9（MH+）；RT＝8.27分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：4-ブロモ-ブタ-1-エン
【０１８０】
実施例138（化合物138）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-2-ペンタ-4-エニルオキシ-フェニル)-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）410（MH+）；RT＝8.62分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：5-ブロモ-ペンタ-1-エン
【０１８１】
実施例139（化合物139）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-2-プロポキシ-フェニル)-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）383.9（MH+）；RT＝8.34分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：1-ヨード-プロパン
【０１８２】
実施例140（化合物140）
1-(2-ブトキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）397.9（MH+）；RT＝8.72分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：1-ヨード-ブタン
【０１８３】
実施例141（化合物141）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2-イソブトキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）397.9（MH+）；RT＝8.72分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：1-ヨード-2-メチル-プロパン
【０１８４】
実施例142（化合物142）
4-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-酪酸エチルエステル
LC/MS（方法A）：（m/z）456（MH+）；RT＝7.89分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：4-ブロモ-酪酸エチルエステル
【０１８５】
実施例143（化合物143）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(4-メチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）445.9（MH+）；RT＝8.69分；純度（UV）＝97.1%
ハロゲン化アルキル：4-メチル-ベンジルクロリド
【０１８６】
実施例144（化合物144）
1-[2-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）465.9（MH+）；RT＝8.69分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：3-クロロ-ベンジルクロリド
【０１８７】
実施例145（化合物145）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-フェノキシ-プロポキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）476（MH+）；RT＝8.59分；純度（UV）＝98.2%
ハロゲン化アルキル：(3-ブロモ-プロポキシ)-ベンゼン
【０１８８】
実施例146（化合物146）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{3,4-ジメトキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-フェニル}-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）490（MH+）；RT＝7.74分；純度（UV）＝97.1%
ハロゲン化アルキル：2-ブロモ-1-(4-メトキシ-フェニル)-エタノン
【０１８９】
実施例147（化合物147）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシメチル}-ベンゾニトリル
LC/MS（方法A）：（m/z）456.9（MH+）；RT＝7.81分；純度（UV）＝97.1%
1H-NMR (DMSO-d6) δ=8.60(2H, s), 7.91(1H, d), 7.81(1H, d), 7.78(1H, t), 7.59(1H, t), 7.55(1H, d), 7.02(1H, d), 5.43(2H, s), 4.50(2H, s), 3.92(3H, s), 3.81(3H, s).
ハロゲン化アルキル：2-クロロメチル-ベンゾニトリル
【０１９０】
実施例148（化合物148）
4-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシメチル}-ベンゾニトリル
LC/MS（方法A）：（m/z）456.9（MH+）；RT＝7.82分；純度（UV）＝98.5%
ハロゲン化アルキル：4-クロロメチル-ベンゾニトリル
【０１９１】
実施例149（化合物149）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）481.9（MH+）；RT＝8.86分；純度（UV）＝77.3%
ハロゲン化アルキル：2-ブロモメチル-ナフタレン
【０１９２】
実施例150（化合物150）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-2-ペンチルオキシ-フェニル)-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）411.9（MH+）；RT＝9.06分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：1-ヨード-ペンタン
【０１９３】
実施例151（化合物151）
1-(2-シクロヘキシルメトキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）438（MH+）；RT＝9.59分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：ブロモメチル-シクロヘキサン
【０１９４】
実施例152（化合物152）
3-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシメチル}-ベンゾニトリル
LC/MS（方法A）：（m/z）456.9（MH+）；RT＝7.81分；純度（UV）＝96.5%
ハロゲン化アルキル：3-クロロメチル-ベンゾニトリル
【０１９５】
実施例153（化合物153）
1-{2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）495.9（MH+）；RT＝8.56分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：1-(2-ブロモ-エトキシ)-4-クロロ-ベンゼン
【０１９６】
実施例154（化合物154）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(2-エチル-ブトキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）426（MH+）；RT＝9.39分；純度（UV）＝92.5%
ハロゲン化アルキル：1-ヨード-2-エチル-ブタン
【０１９７】
実施例155（化合物155）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）385.9（MH+）；RT＝6.22分；純度（UV）＝88.0%
ハロゲン化アルキル：1-ヨード-2-ヒドロキシ-エタン
【０１９８】
実施例156（化合物156）
4-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシメチル}-安息香酸メチルエステル
LC/MS（方法A）：（m/z）489.9（MH+）；RT＝8.17分；純度（UV）＝89.6%
ハロゲン化アルキル：4-クロロメチル-安息香酸メチルエステル
【０１９９】
実施例157（化合物157）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-ナフタレン-2-イル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）509.9（MH+）；RT＝8.41分；純度（UV）＝89.9%
ハロゲン化アルキル：2-ブロモ-1-ナフタレン-2-イル-エタノン
【０２００】
実施例158（化合物158）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）519.9（MH+）；RT＝7.99分；純度（UV）＝95.7%
ハロゲン化アルキル：2-ブロモ-2,5-ジメトキシ-フェニル-エタノン
【０２０１】
実施例159（化合物159）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-オキソ-2-p-トリル-エトキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）473.9（MH+）；RT＝8.11分；純度（UV）＝88.1%
ハロゲン化アルキル：2-ブロモ-1-p-トリル-エタノン
【０２０２】
実施例160（化合物160）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）449.9（MH+）；RT＝8.32分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：4-フルオロ-ベンジルクロリド
【０２０３】
実施例161（化合物161）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）449.9（MH+）；RT＝8.34分；純度（UV）＝95.7%
ハロゲン化アルキル：2-フルオロ-ベンジルクロリド
【０２０４】
実施例162（化合物162）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）499.9（MH+）；RT＝8.61分；純度（UV）＝98.9%
ハロゲン化アルキル：5-トリフルオロメチル-ベンジルクロリド
【０２０５】
実施例163（化合物163）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）515.9（MH+）；RT＝8.72分；純度（UV）＝98.9%
ハロゲン化アルキル：5-トリフルオロメトキシ-ベンジルクロリド
【０２０６】
実施例164（化合物164）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）558.9（MH+）；RT＝8.71分；純度（UV）＝98.9%
ハロゲン化アルキル：3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジルクロリド
【０２０７】
実施例165（化合物165）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{3,4-ジメトキシ-2-[2-(2-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-フェニル}-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）490（MH+）；RT＝7.96分；純度（UV）＝95.8%
ハロゲン化アルキル：2-ブロモ-1-(2-メトキシ-フェニル)-エタノン
【０２０８】
実施例166（化合物166）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(2,4-ジメチル-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）487.9（MH+）；RT＝8.49分；純度（UV）＝99.1%
ハロゲン化アルキル：2-ブロモ-1-(2,4-ジメチル-フェニル)-エタノン
【０２０９】
実施例167（化合物167）
1-[2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）465.9（MH+）；RT＝8.72分；純度（UV）＝98.5%
ハロゲン化アルキル：4-クロロ-ベンジルクロリド
【０２１０】
実施例168（化合物168）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(2-ジフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）497.8（MH+）；RT＝8.19分；純度（UV）＝98.5%
ハロゲン化アルキル：2-ジフルオロメトキシ-ベンジルクロリド
【０２１１】
実施例169（化合物169）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(4-イソプロピル-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）474（MH+）；RT＝9.21分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：4-イソプロピル-ベンジルクロリド
【０２１２】
実施例170（化合物170）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）517.9（MH+）；RT＝8.52分；純度（UV）＝98.9%
ハロゲン化アルキル：2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-ベンジルクロリド
【０２１３】
実施例171（化合物171）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(2,3-ジフルオロ-4-メチル-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）481.9（MH+）；RT＝8.71分；純度（UV）＝98.6%
ハロゲン化アルキル：2,3-ジフルオロ-4-メチル-ベンジルクロリド
【０２１４】
実施例172（化合物172）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-メチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）445.9（MH+）；RT＝8.67分；純度（UV）＝98.5%
ハロゲン化アルキル：2-メチル-ベンジルクロリド
【０２１５】
実施例173（化合物173）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-メチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）446（MH+）；RT＝8.69分；純度（UV）＝98.4%
ハロゲン化アルキル：3-メチル-ベンジルクロリド
【０２１６】
実施例174（化合物174）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-2-ペンタ-2-エニルオキシ-フェニル)-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）409.9（MH+）；RT＝8.67分；純度（UV）＝98.3%
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-ペンタ-2-エン
【０２１７】
実施例175（化合物175）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-メチル-キノリン-6-イルメトキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）497（MH+）；RT＝5.27分；純度（UV）＝98.1%
ハロゲン化アルキル：6-ブロモメチル-2-メチル-キノリン
【０２１８】
実施例176（化合物176）
1-[2-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）465.9（MH+）；RT＝8.71分；純度（UV）＝96.3%
ハロゲン化アルキル：2-クロロ-ベンジルクロリド
【０２１９】
実施例177（化合物177）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）461.9（MH+）；RT＝8.26分；純度（UV）＝96.3%
ハロゲン化アルキル：3-メトキシ-ベンジルクロリド
【０２２０】
実施例178（化合物178）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）461.9（MH+）；RT＝8.22分；純度（UV）＝77.9%
ハロゲン化アルキル：4-メトキシ-ベンジルクロリド
【０２２１】
実施例179（化合物179）
1-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-エトキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）479.9（MH+）；RT＝8.81分；純度（UV）＝98.6%
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-2-(3-クロロ-フェニル)-エタン
【０２２２】
実施例180（化合物180）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(5-メチル-ヘキシルオキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）440（MH+）；RT＝9.69分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-5-メチル-ヘキサン
【０２２３】
実施例181（化合物181）
1-[2-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）452（MH+）；RT＝9.92分；純度（UV）＝97.7%
ハロゲン化アルキル：(2-ブロモ-エチル)-シクロヘキサン
【０２２４】
実施例182（化合物182）
5-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-ペンタン酸エチルエステル
LC/MS（方法A）：（m/z）470（MH+）；RT＝8.11分；純度（UV）＝100%
ハロゲン化アルキル：4-ブロモ-ペンタン酸エチルエステル
【０２２５】
実施例183（化合物183）
1-[2-(3-ベンジルオキシ-プロポキシ)-3,4-ジメトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS（方法A）：（m/z）490（MH+）；RT＝8.64分；純度（UV）＝97.5%
ハロゲン化アルキル：(3-ブロモ-プロポキシメチル)-ベンゼン
【０２２６】
実施例184（化合物184）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド
1H-NMR (DMSO-d6) δ = 8.64(2H, s), 7.67-7.58(2H, m), 7.37(1H, bs), 6.98(1H, d), 4.79(2H, s), 4.62(2H, s), 3.90(3H, s), 3.80(3H, s).
ハロゲン化アルキル：2-クロロ-アセトアミド
【０２２７】
実施例185（化合物185）
2-(2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-エチル)-イソインドール-1,3-ジオン
1H-NMR (CDCl3) δ = 8.36(2H, s), 7.74(2H, m), 7.60(3H, m), 6.75(1H, d), 4.52(2H, t), 4.48(2H, s), 4.21(2H, t), 3.91(3H, s), 3.83(3H, s).
ハロゲン化アルキル：2-(2-ブロモ-エチル)-イソインドール-1,3-ジオン
【０２２８】
実施例186（化合物186）
2-(3-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-プロピル)-イソインドール-1,3-ジオン
1H-NMR (CDCl3) δ = 8.48(2H, s), 7.81(2H, m), 7.70(2H, m), 7.59(1H, d), 6.75(1H, d), 4.67(2H, s), 4.31(2H, t), 3.96(2H, t), 3.93(3H, s), 3.89(3H, s), 2.30(2H, m).
ハロゲン化アルキル：2-(3-ブロモ-プロピル)-イソインドール-1,3-ジオン
【０２２９】
実施例187（化合物187）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-メチル-アセトアミド
1H-NMR (CDCl3) δ = 8.52(2H, s), 7.75-7.64(2H, m), 6.79(1H, d), 4.67(2H, s), 4.60(2H, s), 3.96(3H, s), 3.87(3H, s), 2.86(3H, d).
ハロゲン化アルキル：2-クロロ-N-メチル-アセトアミド
【０２３０】
実施例305（化合物305）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-エチル-アセトアミド
1H-NMR (DMSO-d6) δ = 8.64(2H, s), 8.18(2H, s), 7.61(1H, d), 6.99(1H, d), 4.77(2H, s), 4.62(2H, s), 3.91(3H, s), 3.79(3H, s), 3.15(2H, m), 1.01(3H, t).
ハロゲン化アルキル：2-クロロ-N-エチル-アセトアミド
【０２３１】
式IiまたはIjで示される化合物の一般製造手順［式中、R2は先に定義した通りである］
【化１４】
2010513334.tif 000017
【０２３２】
実施例2からの2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-ヒドロキシ-2,4-メトキシ-フェニル)-エタノン（0.035mmol）（Ii）、または実施例3からの1-(2-アリルオキシ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（0.035mmol）（Ij）を、乾燥3-ペンタノン（0.4mL）に溶解させた。固体K2CO3（0.052mmol）、次に、3-ペンタノン（0.1mL）に溶解させたアルキルブロミドまたはヨージド（0.052mmol）を添加した。アルキルブロミドの場合は、さらにKI（0.5当量）を添加した。反応混合物を70℃に18時間加熱した。サンプルを濾過し、溶媒を減圧除去した。反応混合物をDMSOに再溶解し、次に、標準的な分取HPLC精製に付して、純粋化合物を得た。
この手順を使用して、以下の化合物を得た。
【０２３３】
実施例188（化合物188）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-エトキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン
LC/MS(方法B)：(m/z)370(MH+)；RT=4.45分；純度(UV)＝100%
ハロゲン化アルキル：ヨードエタン
【０２３４】
実施例189（化合物189）
1-(3-シクロプロピルメトキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS(方法B)：(m/z)396.1(MH+)；RT=4.78分；純度(UV)＝100%
ハロゲン化アルキル：ブロモメチル-シクロプロパン
【０２３５】
実施例190（化合物190）
1-(2-アリルオキシ-3-ブタ-3-エニルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS(方法B)：(m/z)422.1(MH+)；RT=5.27分；純度(UV)＝100%
ハロゲン化アルキル：4-ブロモ-ブタ-1-エン
【０２３６】
実施例191（化合物191）
1-(3-ブタ-3-エニルオキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS(方法A)：(m/z)396.3(MH+)；RT=8.39分；純度(UV)＝94.0%
ハロゲン化アルキル：4-ブロモ-ブタ-1-エン
【０２３７】
実施例192（化合物192）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,4-ジメトキシ-3-プロポキシ-フェニル)-エタノン
LC/MS(方法A)：(m/z)384.3(MH+)；RT=8.42分；純度(UV)＝100%
ハロゲン化アルキル：1-ヨードエタン
【０２３８】
実施例193（化合物193）
1-(3-アリルオキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS(方法A)：(m/z)382.3(MH+)；RT=8.01分；純度(UV)＝100%
ハロゲン化アルキル：臭化アリル
【０２３９】
実施例194（化合物194）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2,4-ジメトキシ-3-(4-メチル-ペンタ-3-エニルオキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS(方法A)：(m/z)424.3(MH+)；RT=8.99分；純度(UV)＝100%
ハロゲン化アルキル：5-ブロモ-2-メチル-ペンタ-2-エン
【０２４０】
実施例195（化合物195）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2,4-ジメトキシ-フェニル]-エタノン
LC/MS(方法A)：(m/z)386.3(MH+)；RT=6.21分；純度(UV)＝70.5%
ハロゲン化アルキル：2-ヨード-エタノール
【０２４１】
実施例196（化合物196）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,4-ジメトキシ-3-フェネチルオキシ-フェニル)-エタノン
LC/MS(方法A)：(m/z)446.2(MH+)；RT=8.71分；純度(UV)＝82.0%
ハロゲン化アルキル：2-フェニル-1-ブロモ-エタン
【０２４２】
実施例197（化合物197）
1-(3-ベンジルオキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS(方法A)：(m/z)432.2(MH+)；RT=8.49分；純度(UV)＝96.3%
ハロゲン化アルキル：臭化ベンジル
【０２４３】
実施例198（化合物198）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,4-ジメトキシ-3-ペンタ-2-エニルオキシ-フェニル)-エタノン
LC/MS(方法A)：(m/z)410.3(MH+)；RT=8.67分；純度(UV)＝91.9%
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-ペンタ-2-エン
【０２４４】
実施例199（化合物199）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2,4-ジメトキシ-3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-エタノン
LC/MS(方法A)：(m/z)400.3(MH+)；RT=7.34分；純度(UV)＝91.6%
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-2-メトキシ-エタン
【０２４５】
実施例200（化合物200）
1-(3-ブタ-2-イニルオキシ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS(方法A)：(m/z)394.3(MH+)；RT=7.81分；純度(UV)＝100%
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-ブタ-2-イン
【０２４６】
実施例201（化合物201）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,4-ジメトキシ-3-プロパ-2-イニルオキシ-フェニル)-エタノン
LC/MS(方法A)：(m/z)380.2(MH+)；RT=7.44分；純度(UV)＝100%
ハロゲン化アルキル：3-ブロモ-プロピン
【０２４７】
製造例4/実施例273（化合物504）
{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-酢酸
【化１５】
2010513334.tif 000018
【０２４８】
実施例1からの2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2-ヒドロキシ-3,4-メトキシ-フェニル)-エタノン（1.37g、4.1mmol）を、乾燥NMP（50mL）に溶解させた。エチルブロモアセテート（660μL、6.1mmol）、次にK2CO3（830mg、6.1mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（500mL）を添加し、生成物をEtOAc（2×250mL）で抽出した。合わせた有機相を、水（250mL）、ブライン（250mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、標準的なシリカゲルクロマトグラフィーによって純粋生成物{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-酢酸エチルエステルを白色固形物として得た。収量990mg（78%）。該化合物を、加熱によってMeOH-水（1:1、200mL）に再溶解させた。LiOH（490mg、12mmol、5当量）を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、1N HCl（15mL）の添加によってpH=1に酸性化し、EtOAc（2×250mL）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（250mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去して、{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-酢酸を、白色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ=8.52 (2H, s), 7.76 (1H, d), 6.81 (1H, d), 4.85 (2H, s), 4.66 (2H, s), 3.99 (3H, s), 3.88 (3H, s). 収量0.85g (92%)
【０２４９】
式Ikで示される化合物の一般製造手順［式中、R9およびR12は本書に定義されている通りである］
【化１６】
2010513334.tif 000019
製造例4からの{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-酢酸（0.037mmol）を、乾燥DMF（0.25mL）に溶解させた。DMF（0.05mL）に溶解させた第一級または第二級アミン（0.045mmol）、次に、DMF（0.050mL）に溶解させたHATU（0.045mmol）を添加した。反応混合物を室温で48時間置いた。純粋化合物を、標準的な分取HPLC精製によって得た。
この手順を使用して、以下の化合物を得た。
【０２５０】
実施例202（化合物202）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-エタノン
1H NMR（CHCl3）δ＝8.47 (2H, s), 7.64 (1H, d), 6.76 (1H, d), 4.92 (2H, s), 4.88 (2H, s), 3.94 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.53 (2H, t), 3.39 (2H, t), 1.98 (2H, m), 1.86 (2H,m)
アミン：ピロリジン
【０２５１】
実施例203（化合物203）
N-ベンジル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド
1H NMR (CDCl3) δ = 8.49(2H, s), 8.12(1H, bs), 7.66(1H, d), 7.29-7.20(5H, m), 6.77(1H, d), 4.72(2H, s), 4.55(2H, s), 4.50(2H, d), 3.95(3H, s), 3.81(3H, s).
アミン：ベンジルアミン
【０２５２】
実施例204（化合物204）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-エタノン
1H NMR (CDCl3) δ = 8.48(2H, s), 7.63(1H, d), 6.78(1H, d), 4.96(2H, s), 4.80(2H, s), 3.94(3H, s), 3.89(3H, s), 3.72-3.61(6H, m), 3.54-3.45(2H, m).
アミン：モルホリン
【０２５３】
実施例205（化合物205）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-フェニル-アセトアミド
1H NMR (CDCl3) δ = 9.97(1H, bs), 8.50(2H, s), 7.75(1H, d), 7.59(2H, d), 7.25(2H, t), 7.07(1H, t), 6.81(1H, d), 4.80(2H, s), 4.65(2H, s), 3.99(3H, s), 3.89(3H, s).
アミン：アニリン
【０２５４】
実施例206（化合物206）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-メチル-N-フェニル-アセトアミド
1H NMR (CDCl3) δ = 8.48(2H, s), 7.59(1H, d), 7.45-7.32(3H, m), 7.25-7.19(2H, m), 6.70(1H, d), 4.83(2H, s), 4.68(2H, s), 3.90(3H, s), 3.77(3H, s), 3.32(3H, s).
アミン：N-メチル-アニリン
【０２５５】
実施例207（化合物207）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）485（MH+）；RT＝5.89分；純度（UV）＝100%
アミン：3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミン
【０２５６】
実施例208（化合物208）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）441（MH+）；RT＝6.71分；純度（UV）＝89.3%
1H NMR (CDCl3) δ = 8.51(2H, s), 7.79(1H, bs), 7.67(1H, d), 6.78(1H, d), 4.67(2H, s), 4.60(2H, s), 3.97(3H, s), 3.87(3H, s), 3.27(2H, q), 1.50(2H, m), 0.87(3H, t).
アミン：n-プロピルアミン
【０２５７】
実施例209（化合物209）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-イソプロピル-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）441（MH+）；RT＝6.72分；純度（UV）＝87.7%
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.64(2H, s), 8.01(1H, d), 7.65(1H, d), 6.99(1H, d), 4.77(2H, s), 4.61(2H, s), 3.91(4H, m), 3.80(3H, s), 1.04(6H, d).
アミン：イソプロピルアミン
【０２５８】
実施例210（化合物210）
N-ブチル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）455（MH+）；RT＝7.09分；純度（UV）＝100%
アミン：ブチルアミン
【０２５９】
実施例211（化合物211）
N-シクロペンチル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）466.9（MH+）；RT＝7.19分；純度（UV）＝100%
アミン：シクロペンチルアミン
【０２６０】
実施例212（化合物212）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-メチル-ブチル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）469（MH+）；RT＝7.42分；純度（UV）＝100%
アミン：3-メチル-ブチルアミン
【０２６１】
実施例213（化合物213）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(4-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.67(1H, t), 8.64(2H, s), 7.61(1H, d), 7.15(2H, d), 6.99(1H, d), 6.75(2H, d), 4.75(2H, s), 4.70(2H, s), 4.26(2H, d), 3.90(3H, s), 3.76(3H, s), 3.70(3H, s).
アミン：4-メトキシ-ベンジルアミン
【０２６２】
実施例214（化合物214）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）469（MH+）；RT＝7.44分；純度（UV）＝100%
アミン：2,2-ジメチル-プロピルアミン
【０２６３】
実施例215（化合物215）
N-シクロヘキシル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）481（MH+）；RT＝7.52分；純度（UV）＝100%
アミン：シクロヘキシルアミン
【０２６４】
実施例216（化合物216）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.72(1H, t), 8.63(2H, s), 7.60(1H, d), 7.12(1H, t), 6.99(1H, d), 6.83-6.74(3H, m), 4.75(2H, s), 4.73(2H, s), 4.30(2H, d), 3.90(3H, s), 3.78(3H, s), 3.69(3H, s).
アミン：3-メトキシ-ベンジルアミン
【０２６５】
実施例217（化合物217）
N-シクロヘプチル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）495（MH+）；RT＝7.84分；純度（UV）＝92.2%
アミン：シクロヘプチルアミン
【０２６６】
実施例218（化合物218）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.64(2H, s), 8.50(1H, t), 7.62(1H, d), 7.19(1H, t), 7.12(1H, d), 6.99(1H, d), 6.93(1H, d), 6.76(1H, t), 4.78(2H, s), 4.74(2H, s), 4.31(2H, d), 3.91(3H, s), 3.79(3H, s), 3.76(3H, s).
アミン：2-メトキシ-ベンジルアミン
【０２６７】
実施例219（化合物219）
N-シクロヘキシルメチル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）495（MH+）；RT＝7.86分；純度（UV）＝100%
アミン：シクロヘキシルメチルアミン
【０２６８】
実施例220（化合物220）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）442.9（MH+）；RT＝5.41分；純度（UV）＝100%
アミン：2-ヒドロキシ-エチルアミン
【０２６９】
実施例221（化合物221）
(R)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(1-フェニル-エチル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）502.9（MH+）；RT＝7.37分；純度（UV）＝100%
アミン：(R)-1-フェニル-エチルアミン
【０２７０】
実施例222（化合物222）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）457（MH+）；RT＝5.51分；純度（UV）＝100%
アミン：3-ヒドロキシ-プロピルアミン
【０２７１】
実施例223（化合物223）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）457（MH+）；RT＝6.12分；純度（UV）＝100%
アミン：2-メトキシ-エチルアミン
【０２７２】
実施例224（化合物224）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）470（MH+）；RT＝4.26分；純度（UV）＝100%
アミン：2-ジメチルアミノ-エチルアミン
【０２７３】
実施例225（化合物225）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）484（MH+）；RT＝4.29分；純度（UV）＝100%
アミン：3-ジメチルアミノ-プロピルアミン
【０２７４】
実施例226（化合物226）
(S)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(1-フェニル-エチル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）503（MH+）；RT＝7.39分；純度（UV）＝100%
アミン：(S)-1-フェニル-エチルアミン
【０２７５】
実施例227（化合物227）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-イソプロポキシ-プロピル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）498.9（MH+）；RT＝6.89分；純度（UV）＝100%
アミン：3-イソプロポキシ-プロピルアミン
【０２７６】
実施例228（化合物228）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-フラン-2-イルメチル-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）478.9（MH+）；RT＝6.74分；純度（UV）＝100%
アミン：フラン-2-イル-メチルアミン
【０２７７】
実施例229（化合物229）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）490（MH+）；RT＝5.17分；純度（UV）＝100%
アミン：ピリジン-2-イル-メチルアミン
【０２７８】
実施例230（化合物230）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-ピリジン-3-イルメチル-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）490（MH+）；RT＝4.62分；純度（UV）＝100%
アミン：ピリジン-3-イル-メチルアミン
【０２７９】
実施例231（化合物231）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-フェノキシ-エチル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）518.9（MH+）；RT＝7.19分；純度（UV）＝98.3%
アミン：2-フェノキシ-エチルアミン
【０２８０】
実施例232（化合物232）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-ピリジン-4-イルメチル-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）490（MH+）；RT＝4.46分；純度（UV）＝100%
アミン：ピリジン-4-イル-メチルアミン
【０２８１】
実施例233（化合物233）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(4-エチル-ベンジル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）517（MH+）；RT＝7.71分；純度（UV）＝96.8%
アミン：4-エチル-ベンジルアミン
【０２８２】
実施例234（化合物234）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）524.9（MH+）；RT＝7.27分；純度（UV）＝95.3%
アミン：3,5-ジフルオロ-ベンジルアミン
【０２８３】
実施例235（化合物235）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）524.9（MH+）；RT＝7.22分；純度（UV）＝100%
アミン：2,3-ジフルオロ-ベンジルアミン
【０２８４】
実施例236（化合物236）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）503.9（MH+）；RT＝4.54分；純度（UV）＝100%
アミン：2-ピリジン-2-イル-エチルアミン
【０２８５】
実施例237（化合物237）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-メチル-ベンジル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）503（MH+）；RT＝7.37分；純度（UV）＝100%
アミン：2-メチル-ベンジルアミン
【０２８６】
実施例238（化合物238）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-フルオロ-ベンジル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）506.9（MH+）；RT＝7.14分；純度（UV）＝100%
アミン：3-フルオロ-ベンジルアミン
【０２８７】
実施例239（化合物239）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-メチル-ベンジル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）503（MH+）；RT＝7.39分；純度（UV）＝100%
アミン：3-メチル-ベンジルアミン
【０２８８】
実施例240（化合物240）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(4-メチル-ベンジル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）502.9（MH+）；RT＝7.39分；純度（UV）＝100%
アミン：4-メチル-ベンジルアミン
【０２８９】
実施例241（化合物241）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-フェネチル-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）503（MH+）；RT＝7.29分；純度（UV）＝100%
アミン：2-フェニル-エチルアミン
【０２９０】
実施例242（化合物242）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.65(2H, s), 8.44(2H, d), 8.33(1H, t), 7.60(1H, d), 7.30(2H, d), 6.99(1H, d), 4.74(2H, s), 4.62(2H, s), 3.90(3H, s), 3.75(3H, s), 3.44(2H, q), 2.81(2H, t).
アミン：2-ピリジン-4-イル-エチルアミン
【０２９１】
実施例243（化合物243）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）517（MH+）；RT＝7.56分；純度（UV）＝100%
アミン：3-フェニル-プロピルアミン
【０２９２】
実施例244（化合物244）
N-(2-クロロ-ベンジル)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）522.9（MH+）；RT＝7.46分；純度（UV）＝100%
アミン：2-クロロ-ベンジルアミン
【０２９３】
実施例245（化合物245）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）510（MH+）；RT＝4.46分；純度（UV）＝92.5%
アミン：2-ピペリジン-1-イル-エチルアミン
【０２９４】
実施例246（化合物246）
N-(3-クロロ-ベンジル)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）522.8（MH+）；RT＝7.46分；純度（UV）＝100%
アミン：3-クロロ-ベンジルアミン
【０２９５】
実施例247（化合物247）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）512（MH+）；RT＝4.31分；純度（UV）＝98.1%
アミン：2-モルホリン-4-イル-エチルアミン
【０２９６】
実施例248（化合物248）
N-(4-クロロ-ベンジル)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）522.9（MH+）；RT＝7.49分；純度（UV）＝98.7%
アミン：4-クロロ-ベンジルアミン
【０２９７】
実施例249（化合物249）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）504（MH+）；RT＝4.47分；純度（UV）＝100%
アミン：2-ピリジン-3-イル-エチルアミン
【０２９８】
実施例250（化合物250）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）496（MH+）；RT＝4.37分；純度（UV）＝100%
アミン：2-ピロリジン-1-イル-エチルアミン
【０２９９】
実施例251（化合物251）
N-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）484（MH+）；RT＝5.31分；純度（UV）＝100%
アミン：2-アセチルアミノ-エチルアミン
【０３００】
実施例252（化合物252）
(R)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）518.9（MH+）；RT＝6.47分；純度（UV）＝73.4%
アミン：(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミン
【０３０１】
実施例253（化合物253）
(S)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）519（MH+）；RT＝6.47分；純度（UV）＝73.8%
アミン：(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミン
【０３０２】
実施例254（化合物254）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-チオフェン-2-イルメチル-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）494.9（MH+）；RT＝6.97分；純度（UV）＝100%
アミン：チオフェン-2-イル-メチルアミン
【０３０３】
実施例255（化合物255）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）524（MH+）；RT＝5.66分；純度（UV）＝95.7%
アミン：3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピルアミン
【０３０４】
実施例256（化合物256）
(2R)-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(2-ヒドロキシ-インダン-1-イル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）530.8（MH+）；RT＝6.62分；純度（UV）＝90.4%
アミン：(2R)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イル-アミン
【０３０５】
実施例257（化合物257）
N-シクロヘプチルメチル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）509（MH+）；RT＝8.19分；純度（UV）＝100%
アミン：シクロヘプチルメチルアミン
【０３０６】
実施例258（化合物258）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル]-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）487（MH+）；RT＝5.41分；純度（UV）＝100%
アミン：2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミン
【０３０７】
実施例259（化合物259）
2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-アセトアミド
LC/MS（方法A）：（m/z）497.9（MH+）；RT＝4.36分；純度（UV）＝100%
アミン：4-ジメチルアミノ-ブチルアミン
【０３０８】
製造例5（化合物505）
樹脂結合2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン
【化１７】
2010513334.tif 000020
製造例3からの2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン（530mg、1.6mmol）を、乾燥NMP（5mL）に溶解し、K2CO3（210mg、1.5mmol）、次に、ブロモメチル-Wang樹脂（560mg、L=1.45mmol/g、0.81mmol）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。樹脂を濾過し、MeOH:水（4:1、3×10mL）、NMP（3×25mL）、MeOH（3×25mL）、乾燥THF（5×25mL）で洗浄し、減圧乾燥して、樹脂結合2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン（760mg）を得た。
【０３０９】
式Imで示される化合物の一般製造手順［式中、R2は先に定義した通りである］
【化１８】
2010513334.tif 000021
製造例5からの樹脂結合2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン（90mg、L=1.07mmol/g、0.1mmol）を、R2-OH（0.5mmol）およびPBu3（0.5mmol）の原液1mLで処理し、0℃に冷却し、次に、TBAD（0.5mmol）の原液0.5mLで処理した。室温で3時間後、反応混合物を濾過し、R2-OH（0.5mmol）およびPBu3（0.5mmol）の原液1mLを添加した。0℃に冷却したのち、TBAD（0.5mmol）の原液0.5mLを添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。樹脂をTHF（5×3mL）およびDCE（5×3mL）で洗浄した。生成物の開裂を、DCE-TFA-TISの原液（90:10:1、1mL）の添加によって行った。30分後、開裂溶液を新しい開裂溶液1mLと交換した。さらに30分後、合わせた開裂溶液を減圧蒸発させた。反応混合物をDMSOに再溶解し、次に、標準的な分取HPLC精製に付して、純粋化合物を得た。
この手順を使用して、以下の化合物を得た。
【０３１０】
実施例260（化合物260）
1-(3-シクロペンチルオキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS(方法B)：(m/z)396(MH+)；RT=4.84分；純度(UV)＝100%
アルコール：シクロペンタノール
【０３１１】
実施例261（化合物261）
1-(3-シクロプロピルメトキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS(方法B)：(m/z)382.1(MH+)；RT=4.36分；純度(UV)＝100%
アルコール：シクロプロピルメチルアルコール
【０３１２】
実施例262（化合物262）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-エトキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン
【化１９】
2010513334.tif 000022
製造例3からの2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン（450mg、1.4mmol）を、乾燥DMF（10mL）に溶解させた。K2CO3（566mg、4.1mmol）、次に、沃化エチル（442μL、5.5mmol）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。水（10mL）を添加し、有機生成物をEtOAc（2×25mL）で抽出した。合わせた有機相を、水（10mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、標準的なシリカゲルクロマトグラフィーによって、純粋生成物2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2,3-ジエトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノンを、白色固形物として得た。収量220mg（42%）。該化合物をアルゴン下にDCM（1mL）に再溶解させた。BCl3（DCM中1M溶液0.97mL）を室温でゆっくり添加した。2時間後、EtOH（2mL）をゆっくり添加した。溶媒を減圧除去し、標準的なシリカゲルクロマトグラフィーによって、純粋生成物2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-エトキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノンを、白色固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ=11.36 (1H, s), 8.67 (2H, s), 7.88 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.80 (2H, s), 3.96 (2H, q), 3.91 (3H, s), 1.26 (3H, t). 収量100 mg (49%)
【０３１３】
式Inで示される化合物の一般製造手順［式中、R3（R3≠水素）は先に定義した通りである］
【化２０】
2010513334.tif 000023
実施例263からの2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-エトキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン（12mg、0.034mmol）を、乾燥DMSO（0.25mL）に溶解させた。K2CO3水溶液（0.025mL、2M）、次に、DMSO(0.025mL)に溶解させたアルキルブロミドまたはヨージド（1.5当量）を添加した。反応混合物を室温で48時間置いた。純粋化合物を、標準的な分取HPLC精製によって得た。
この手順を使用して、以下の化合物を得た。
【０３１４】
実施例263（化合物263）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-2-フェネチルオキシ-フェニル)-エタノン
1H NMR (CDCl3) δ=8.47 (2H, s), 7.61 (1H, d), 7.26 (4H, m), 7.10 (1H, t), 6.75 (1H, d), 4.49 (2H, t), 4.43 (2H, s), 4.01 (2H, q), 3.91 (3H, s), 3.17 (2H, t), 1.35 (3H, t).
ハロゲン化アルキル：2-ブロモ-1-フェニル-エタン
【０３１５】
実施例264（化合物264）
1-[2-(5-シクロプロピル-[1,3,4]チアジアゾル-2-イルメトキシ)-3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル]-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
1H NMR (CDCl3) δ=8.47 (2H, s), 7.61 (1H, d), 6.81 (1H, d), 5.64 (2H, s), 4.56 (2H, s), 4.15 (2H, q), 3.95 (3H, s), 2.39 (1H, m), 1.41 (3H, t), 1.56-1.11 (4H, m).
ハロゲン化アルキル：2-クロロメチル-5-シクロプロピル-[1,3,4]チアジアゾール
【０３１６】
実施例265（化合物265）
{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2-エトキシ-3-メトキシ-フェノキシ}-酢酸ベンジルエステル
1H NMR (DMSO-d6) δ=8.62 (2H, s), 7.51 (1H, d), 7.32 (5H, m), 6.96 (1H, d), 5.19 (2H, s), 4.74 (2H, s), 3.98 (2H, q), 3.88 (3H, s), 1.27 (3H, t).
ハロゲン化アルキル：2-ブロモ-酢酸ベンジルエステル
【０３１７】
実施例266（化合物266）
1-(3-アリルオキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
【化２１】
2010513334.tif 000024
【０３１８】
実施例6からの1-(2,3-ビス-アリルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（3.9g、9.55mmol）を、MeOH（96mL）に溶解し、アルゴン下に0℃に冷却した。Pd(PPh3)4（110mg、0.0955mmol）、次にK2CO3（1.3g、9.55mmol）を添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を3時間撹拌し、次に、減圧蒸発させた。粗生成物をEtOAc（100mL）に再溶解し、NH4Cl（飽和、50mL）で2回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（トルエンおよび2%EtOAcの勾配を溶離剤として使用）によって精製した。1-(3-アリルオキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノンを、白色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ=11.90 (1H, s), 8.53 (2H, s), 7.68 (1H, d), 6.58 (1H, d), 6.10 (1H, m), 5.26 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.59 (2H, d), 3.96 (3H, s). 収量2.2 g (64%)
【０３１９】
式Ioで示される化合物の一般製造手順［式中、R3（R3≠水素）は先に定義した通りである］
【化２２】
2010513334.tif 000025
実施例263からの2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-エトキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン（12mg、0.034mmol）を、乾燥DMSO（0.25mL）に溶解させた。K2CO3水溶液（0.025mL、2M）、次に、DMSO(0.025mL)に溶解させたアルキルブロミドまたはヨージド（1.5当量）を添加した。反応混合物を室温で48時間置いた。純粋化合物を、標準的な分取HPLC精製によって得た。
この手順を使用して、以下の化合物を得た。
【０３２０】
実施例267（化合物267）
2-{2-アリルオキシ-6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-3-メトキシ-フェノキシメチル}-ベンゾニトリル
LC/MS(方法B)：(m/z)383.2(MH+)；RT=4.72分；純度(UV)=100%
ハロゲン化アルキル：2-クロロメチル-ベンゾニトリル
【０３２１】
実施例268（化合物268）
1-(3-アリルオキシ-4-メトキシ-2-フェネチルオキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS(方法B)：(m/z)472.3(MH+)；RT=5.32分；純度(UV)=100%
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-2-フェニル-エタン
【０３２２】
実施例269（化合物269）
1-{3-アリルオキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-4-メトキシ-フェニル}-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
LC/MS(方法B)：(m/z)490.2(MH+)；RT=5.26分；純度(UV)=100%
ハロゲン化アルキル：1-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェニル)-エタン
【０３２３】
式Ipで示される化合物の一般製造手順［式中、R3は先に定義した通りである］
【化２３】
2010513334.tif 000026
先の実施例からの1-(2-アルコキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（0.021mmol）を、乾燥DCM（0.25mL）に溶解させた。メチルトリオキソレニウム（0.105mmol）、次に、過酸化水素（0.042mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。MnO2（0.063mmol）を添加した。2分後、反応混合物を濾過し、反応混合物を減圧蒸発させた。粗生成物をDMSO（0.4mL）に再溶解させた。純粋化合物を、標準的な分取HPLC精製によって得た。
この手順を使用して、以下の化合物を得た。
【０３２４】
実施例270（化合物270）
N-ベンジル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミド
1H NMR (CDCl3) δ=8.15 (2H, s), 8.10 (1H, bs), 7.62 (1H, d), 7.30 (5H, m), 6.76 (1H, d), 4.72 (2H, s), 4.50 (2H, d), 4.46 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.80 (3H, s).
実施例203からのN-ベンジル-2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-アセトアミドを、出発物質として使用。
【０３２５】
実施例271（化合物271）
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-2-フェネチルオキシ-フェニル)-エタノン
1H NMR (CDCl3) δ=8.13 (2H, s), 7.61 (1H, d), 7.26 (5H, m), 6.75 (1H, d), 4.40 (2H, t), 4.30 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.17 (2H, t).
実施例112からの2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-2-フェネチルオキシ-フェニル)-エタノンを、出発物質として使用。
【０３２６】
実施例272（化合物272）
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン
1H NMR (CDCl3) δ=8.19 (2H, s), 7.61 (1H, d), 7.26 (2H, t), 6.95 (2H, t), 6.75 (1H, d), 4.44 (2H, t), 4.34 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.14 (2H, t).
実施例129からの2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノンを、出発物質として使用。
【０３２７】
実施例274（化合物274）
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-1-{3,4-ジメトキシ-2-[2-(1-オキシ-ピリジン-4-イル)-エトキシ]-フェニル}-エタノン
1H NMR (DMSO-d6) δ=8.62 (2H, s), 8.11 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.39 (2H, d), 6.97 (1H, d), 4.41 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.11 (2H, t).
実施例100を出発物質として使用。
【０３２８】
実施例275（化合物275）
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-1-(2-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン
1H NMR (DMSO-d6) δ=11.20 (1H, bs), 8.64 (2H, s), 7.84 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.70 (2H, bs), 3.91 (3H, s), 3.72 (3H, s).
実施例1からの2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノンを、出発物質として使用。
【０３２９】
実施例276（化合物276）
4-(2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-エチル)-ベンゾニトリル
1H NMR (DMSO-d6) δ=8.61 (2H, s), 7.73 (2H, d), 7.55 (3H, m), 6.96 (1H, d), 4.45 (2H, t), 4.20 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.22 (2H, t).
実施例100を出発物質として使用。
【０３３０】
式Iqで示される化合物の一般製造手順［式中、R3（R3≠水素）は先に定義した通りである］
【化２４】
2010513334.tif 000027
実施例1からの2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン（1.5mmol）、または実施例274からの2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-1-(2-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（1.5mmol）、PBu3（1.5mmol）およびR3-OH（1.0mmol）を、アルゴン下に、乾燥ベンゼン（10mL）に溶解させた。反応混合物を0℃に冷却し、次に、ADDP（1.5mmol）で処理した。0.5時間後、反応混合物を室温にし、一晩撹拌した。デカライト(Decalite)を添加し、反応混合物を減圧蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテルおよびEtOAcの勾配を溶離として使用）によって精製した。
この手順を使用して、以下の化合物を得た。
【０３３１】
実施例277（化合物277）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-エタノン
1H NMR (DMSO-d6) δ=8.63 (2H, s), 8.44 (2H, d), 7.53 (1H, d), 7.37 (2H, d), 6.97 (1H, d), 4.46 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.15 (2H, t).
R3-OH：2-ピリジン-4-イル-エタノール
【０３３２】
実施例278（化合物278）
4-(2-{6-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-エチル)-ベンゾニトリル
1H NMR (DMSO-d6) δ=8.63 (2H, s), 7.70 (2H, d), 7.55 (3H, m), 6.97 (1H, d), 4.47 (2H, t), 4.30 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.23 (2H, t).
R3-OH：2-(4-ブロモ-フェニル)-エタノールから合成した4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゾニトリル
【０３３３】
実施例279（化合物279）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-フェニル]-エタノン
1H NMR (DMSO-d6) δ=8.62 (2H, s), 8.41 (1H, t), 7.65 (1H, t), 7.50 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.10 (1H, m), 6.95 (1H, d), 4.61 (2H, t), 4.38 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.28 (2H, t).
R3-OH：2-ピリジン-2-イル-エタノール
【０３３４】
実施例280（化合物280）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-フェニル]-エタノン
1H NMR (DMSO-d6) δ=8.64 (2H, s), 8.55 (1H, s), 8.34 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.28 (1H, m), 6.97 (1H, d), 4.47 (2H, s), 4.43 (2H, t), 3.88 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.15 (2H, t).
R3-OH：2-ピリジン-3-イル-エタノール
【０３３５】
実施例281（化合物281）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-メタンスルフィニル-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン
(CDCl3) δ=8.50 (2H, s), 7.59 (3H, m), 7.49 (2H, d), 6.78 (1H, d), 4.48 (4H, m), 3.93 (3H, s). 3.74 (3H, s), 3.24 (2H, t), 2.63 (3H, s).
R3-OH：2-(4-メタンスルフィニル-フェニル)-エタノール；DCM中1.5当量のMCPBAを用いて室温で一晩にわたって2-(4-メチルスルファニル-フェニル)-エタノールを酸化することによって合成。
1H NMR (CDCl3) δ=7.88 (2H, d), 7.45 (2H, d), 3.92 (2H, t), 3.04 (3H, s), 2.97 (2H, t), 1.70 (1H, bs). LC/MS (方法B): (m/z) 185 (MH+); RT = 1.27分
【０３３６】
実施例282（化合物282）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン
1H NMR (CDCl3) δ=8.50 (2H, s), 7.88 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.53 (2H, d), 6.77 (1H, d), 4.51 (2H, s), 4.49 (2H, t), 3.93 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.27 (2H, t), 2.98 (3H, s).
R3-OH：2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-エタノール；DCM中1.5当量のMCPBAを用いて室温で一晩にわたって2-(4-メチルスルファニル-フェニル)-エタノールを酸化することによって合成。
1H NMR (CDCl3) δ=7.59 (2H, d), 7.40 (2H, d), 3.90 (2H, t), 2.94 (2H, t), 2.72 (3H, s), 1.85 (1H, bs). LC/MS (方法B): (m/z) 201 (MH+); RT = 1.48分
【０３３７】
実施例283（化合物283）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(1-フェニル-プロポキシ)-フェニル]-エタノン
1H NMR (DMSO-d6) δ=8.65 (2H, s), 7.34 (6H, m), 6.85 (1H, d), 5.48 (1H, t), 4.63 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.72 (3H,s), 2.14 (1H, m), 1.95 (1H, m), 0.88 (3H, t).
R3-OH：1-フェニル-プロパン-1-オール
【０３３８】
実施例284（化合物284）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(2-フェニル-プロポキシ)-フェニル]-エタノン
1H NMR (DMSO-d6) δ=8.62 (2H, s), 7.51 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.23 (2H, t), 7.06 (1H, t), 6.95 (1H, d), 4.33 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.33 (1H, m), 1.37 (3H, d).
R3-OH：2-フェニル-プロパン-1-オール
【０３３９】
実施例285（化合物285）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[3,4-ジメトキシ-2-(1-メチル-2-フェニル-エトキシ)-フェニル]-エタノン
1H NMR (DMSO-d6) δ=8.66 (2H, s), 7.46 (1H, d), 7.28 (4H, d), 7.17 (1H, m), 6.93 (1H, d), 4.94 (1H, m), 4.60 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.02 (2H, m), 1.18 (3H, d).
R3-OH：1-フェニル-プロパン-2-オール
【０３４０】
製造例6（化合物506）
【化２５】
2010513334.tif 000028
メチル2,3,4-トリメトキシ安息香酸（25.7g、114mmol）を、アルゴン下に、DCM（25mL）に溶解させた。BCl3（DCM中の1M溶液133mL、133mmol）を滴下し、反応混合物を室温で2時間置いた。EtOH（200mL）を添加し、反応混合物を2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、EtOAc-石油エーテルから再結晶して、6g（25%）の2-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシ-安息香酸メチルエステルを白色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ=10.90 (1H, s), 7.59 (1H, d), 6.48 (1H, d), 3.93 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s).
【０３４１】
2-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシ-安息香酸メチルエステル（6g、28.2mmol）をNMP（35mL）に再溶解し、t-ブチルブロモアセテート（42.4mmol）およびK2CO3（42.4mmol）で処理した。反応混合物を50℃に一晩加熱した。反応混合物を水（300mL）に注いだ。有機生成物をEtOAc（2×100mL）で抽出し、合わせた有機相を、NaCl（飽和、100mL）で洗浄した。有機相を、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中EtOAcの勾配を溶離剤として使用）によって精製して、2-t-ブトキシカルボニルメトキシ-3,4-ジメトキシ-安息香酸メチルエステル（化合物506a）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ=7.58 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.56 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.86 (3H, s), 1.50 (9H, s). 収量8.19g (89%).
【０３４２】
2-t-ブトキシカルボニルメトキシ-3,4-ジメトキシ-安息香酸メチルエステル（8.19g、25.1mmol）を、DCM（50mL）に溶解し、トリエチルシラン（4mL、25.1mmol）およびTFA（9.66mL、125.5mmol）で処理した。反応混合物を一晩置いた。反応混合物を減圧蒸発させ、トルエン（200mL）に再溶解し、蒸発乾固した。この手順を3回繰り返して、2-カルボキシメトキシ-3,4-ジメトキシ-安息香酸メチルエステル（化合物506b）を白色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ=12.6 (1H, bs), 7.75 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.84 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.85 (3H, s). 収量6.71g（99%）。
【０３４３】
2-カルボキシメトキシ-3,4-ジメトキシ-安息香酸メチルエステル（6.71g、24.8mmol）を、アルゴン下に、乾燥DMF（130mL）に溶解させた。プロピルアミン（4.1mL、49.8mmol）、次に、HATU（11.32g、29.8mmol）を添加し、反応混合物を一晩置いた。溶媒を減圧蒸発させ、粗混合物をEtOAc（150mL）に再溶解させた。有機相を、CaCl2水溶液（2×50mL）、水（2×50mL）およびブライン（50mL）で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中のEtOAcの勾配を溶離剤として使用）によって精製した。3,4-ジメトキシ-2-プロピルカルバモイルメトキシ-安息香酸メチルエステル（化合物506c）を白色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ=8.47 (1H, bs), 7.71 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.33 (2H, q), 1.64 (2H, m), 0.99 (3H, t). 収量6.67g (86%).
【０３４４】
式Irで示される化合物の一般製造手順［式中、ArおよびHetArは先に定義した通りである］
【化２６】
2010513334.tif 000029
製造例6から得た3,4-ジメトキシ-2-プロピルカルバモイルメトキシ-安息香酸メチルエステル（28mg、0.09mmol）、およびAr-MeまたはHetAr-Me化合物（1.2当量、下記参照）を、アルゴン下に、乾燥THF（1mL）に溶解させた。混合物を0℃に冷却し、LiHMDS（1M溶液0.273mL）の滴下によって処理した。反応混合物を室温にし、一晩置いた。反応をNH4Cl（飽和、2mL）で鎮め、有機生成物をEtOAc（2×2mL）で抽出した。合わせた有機相をNaCl（飽和、2mL）で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸発させ、MeOH（0.350mL）に再溶解し、次に、標準的なHPLC精製に付した。
この手順を使用して、以下の化合物を得た。
【０３４５】
実施例286（化合物286）
2-{6-[2-(6-クロロ-ピラジン-2-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド
LC/MS(方法B)：(m/z)408.4(MH+)；RT=3.33分；純度(UV)＝91%
HetAr-Me：2-クロロ-6-メチル-ピラジン
【０３４６】
実施例287（化合物287）
2-{6-[2-(3-ブロモ-ピラジン-2-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド
LC/MS(方法B)：(m/z)454.3(MH+)；RT=3.26分；純度(UV)＝86%
HetAr-Me：2-ブロモ-3-メチル-ピラジン
【０３４７】
実施例288（化合物288）
2-{6-[2-(2,6-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド
1H NMR (CDCl3) δ=7.84 (1H, bs), 7.68 (1H, d), 7.34 (2H, d), 7.19 (1H, t), 6.77 (1H, d), 4.66 (2H, s), 4.60 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.25 (2H, q), 1.48 (2H, m), 0.86 (3H, t).
Ar-Me：1,3-ジクロロ-2-メチル-ベンゼン
【０３４８】
実施例289（化合物289）
2-[2,3-ジメトキシ-6-(2-ピリジン-4-イル-アセチル)-フェノキシ]-N-プロピル-アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6) δ=8.49 (2H, bs), 8.15 (1H, t), 7.55 (1H, d), 7.24 (2H, d), 6.95 (1H, d), 4.56 (2H, s), 4.44 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.09 (2H, q), 1.42 (2H, m), 0.81 (3H, t).
HetAr-Me：4-メチル-ピリジン
【０３４９】
実施例290（化合物290）
2-[2,3-ジメトキシ-6-(2-キノリン-4-イル-アセチル)-フェノキシ]-N-プロピル-アセトアミド
LC/MS(方法B)：(m/z)423.4(MH+)；RT=2.45分；純度(UV)＝100%
HetAr-Me：4-メチル-キノリン
【０３５０】
実施例291（化合物291）
2-[2,3-ジメトキシ-6-(2-ピラジン-2-イル-アセチル)-フェノキシ]-N-プロピル-アセトアミド
LC/MS(方法B)：(m/z)374.1(MH+)；RT=2.58分；純度(UV)＝81%
HetAr-Me：2-メチル-ピラジン
【０３５１】
実施例292（化合物292）
2-{6-[2-(3-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド
LC/MS(方法B)：(m/z)453.07(MH+)；RT=3.13分；純度(UV)＝100%
HetAr-Me：3-ブロモ-4-メチル-ピリジン
【０３５２】
実施例293（化合物293）
2-{6-[2-(3,5-ジブロモ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド
LC/MS(方法B)：(m/z)531.0(MH+)；RT=3.68分；純度(UV)＝100%
HetAr-Me：3,5-ジブロモ-4-メチル-ピリジン
【０３５３】
実施例294（化合物294）
2-{6-[2-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド
LC/MS(方法B)：(m/z)408.3(MH+)；RT=3.19および3.79分（おそらく、ケトンおよびエノール異性体）；純度(UV)＝100%
HetAr-Me：4-クロロ-6-メチル-ピリミジン
【０３５４】
実施例295（化合物295）
2-{6-[2-(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド
LC/MS(方法B)：(m/z)407.4(MH+)；RT=3.50分；純度(UV)＝100%
HetAr-Me：4-クロロ-2-メチル-ピリジン
【０３５５】
実施例296（化合物296）
2-{6-[2-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド
LC/MS(方法B)：(m/z)407.4(MH+)；RT=3.26分；純度(UV)＝100%
HetAr-Me：2-クロロ-3-メチル-ピリジン
【０３５６】
実施例297（化合物297）
2-{2,3-ジメトキシ-6-[2-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド
LC/MS(方法B)：(m/z)403.3(MH+)；RT=3.24分；純度(UV)＝100%
HetAr-Me：2-メトキシ-4-メチル-ピリジン
【０３５７】
実施例298（化合物298）
2-{6-[2-(2-シアノ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-2,3-ジメトキシ-フェノキシ}-N-プロピル-アセトアミド
LC/MS(方法B)：(m/z)398.4(MH+)；RT=3.23分；純度(UV)＝94%
HetAr-Me：4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル
【０３５８】
実施例299（化合物299）
2-[2,3-ジメトキシ-6-(2-ピリダジン-3-イル-アセチル)-フェノキシ]-N-プロピル-アセトアミド
LC/MS(方法B)：(m/z)374.2(MH+)；RT=2.39分；純度(UV)＝90%
HetAr-Me：3-メチル-ピリダジン
【０３５９】
実施例300（化合物300）
2-(2-t-ブチルアミノ-3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン
【化２７】
2010513334.tif 000030
実施例272から得た2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノンを、J. Org. Chem.(2007), 72, 4554-57に記載されている手順に従って、2-(2-t-ブチルアミノ-3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノンに変換した。純粋2-(2-t-ブチルアミノ-3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノンを、標準的なHPLC精製によって得た。
LC/MS(方法B)：(m/z)535.2(MH+)；RT=6.21分；純度(UV)＝100%
【０３６０】
実施例301（化合物301）
2-(2-アミノ-3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン
【化２８】
2010513334.tif 000031
ジクロロエタン（0.2mL）中の、実施例300から得た2-(2-t-ブチルアミノ-3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノン（16.5mg、0.0308mmol）、トリエチルシラン（2当量）およびTFA（0.1mL）を、50℃に24時間加熱した。粗混合物を減圧蒸発させ、ジクロロエタン（1mL）に再溶解し、NaHCO3（飽和、2×0.5mL）で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。純粋2-(2-アミノ-3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-3,4-ジメトキシ-フェニル}-エタノンを、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中MeOHの勾配を溶離剤として使用）によって得た。
LC/MS(方法B)：(m/z)479.3(MH+)；RT=4.53分；純度(UV)＝100%
【０３６１】
実施例302（化合物302）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(4-エトキシ-3-メトキシ-2-フェネチルオキシ-フェニル)-エタノン
【化２９】
2010513334.tif 000032
【０３６２】
実施例112から得た2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-2-フェネチルオキシ-フェニル)-エタノン（89.3mg、0.1mmol）を、ピペリジン（0.8mL）および水（0.32mL）で処理した。黄色懸濁液を90℃に54時間加熱した。溶媒を減圧蒸発させた。粗混合物をNH4Cl（飽和、1mL）で処理し、有機生成物をEtOAc（3×2mL）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン中EtOAcの勾配を溶離剤として使用）によって精製して、2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-2-フェネチルオキシ-フェニル)-エタノンを白色固形物として得た。収量8.6mg（20%）。2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-2-フェネチルオキシ-フェニル)-エタノン（5.5mg、0.013mmol）をDMSO（0.45mL）に溶解し、K2CO3（1M水溶液0.019mL）、次に沃化エチル（DMSO中の1M溶液0.019mL）で処理した。反応混合物を室温で48時間置き、標準的なHPLC精製によって精製した。2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(4-エトキシ-3-メトキシ-2-フェネチルオキシ-フェニル)-エタノンを、無色固形物として得た。収量3.2mg（36%）。
1H NMR (CDCl3) δ=8.48 (2H, s), 7.59 (1H, d), 7.27 (4H, m), 7.11 (1H, t), 6.73 (1H, d), 4.48 (4H, m), 4.14 (2H, q), 3.78 (3H, s), 3.18 (2H, t), 1.49 (3H, t).
【０３６３】
実施例303
PDE4アッセイ
ヒト組換えPDE4 (ジーンバンク受託番号NM 006203) を、10μMまでの濃度の試験化合物、cAMP (1×10-5M) および少量 (0.021MBq) の放射ラベルcAMPと共に1時間インキュベートした。インキュベーション終了後、生成したAMPのSPAビーズへの結合により、基質の分解を調べた。SPAビーズは、放射性トレーサーが結合すると化学発光を起こす。生成したAMPは、放射性トレーサーがビーズに結合するのを阻害するので、発光シグナルを抑制する。
【０３６４】
対照サンプルと比較して基質分解を50%抑制したモル濃度として結果を計算し、-log IC50(M) として表した。
化合物101、103、104、106〜148、150〜155、157〜206、208〜234、236〜241、243、244、246、248、249、251〜258、260〜272、274〜5、277〜285、287〜290、292〜293、296、301および302は、-log IC50(M) が6を越える有効な抑制剤であることがわかった。
【０３６５】
実施例304
TNF-α放出
ヒト末梢血単核細胞 (PBMC) を軟膜から分離する。血液を生理食塩液と1:1の比で混合し、Lymphoprep tube (登録商標) (Nycomed、ノルウェー) を用いてPBMCを分離する。PBMCを、2%ウシ胎仔血清 (FCS)、pen/strepおよび2mM L-グルタミンを含有するRPMI 1640に、5×105 c/mlの濃度で懸濁させる。96ウェル組織培養プレート内で細胞を試験化合物と共に予め30分間インキュベートし、リポ多糖1mg/ml(Sigma)で18時間刺激する。R&D systemsの一次および二次ビオチン化抗体を用いる酵素免疫アッセイによって、培養上清中のTNF-αレベルを測定する。LPS刺激ウェルにおける分泌を正の対照とし、未刺激細胞における分泌を負の対照として用いて、阻害曲線から計算したpIC50値として結果を表す。
【０３６６】
化合物101、104、106〜138、140〜148、150〜153、155、157、161〜164、168、170、171、176、177、182〜186、188〜190、193、202〜206、208〜241、243、244、246、248、249、251〜258、260〜275、277〜282、284、285、288〜290、292および293は、-log IC50(M) が6を越える有効な抑制剤であることがわかった。
【国際調査報告】
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