(57)【要約】  β−Ｌ−チミジン／２’−デオキシ−Ｌ−チミジン（テルビブジン）、薬学的に好適な溶媒系、１種以上の矯味／味マスキング剤、保存系およびバッファー系を含む、薬剤安定性と保存性の両方を可能とするために好適な、経口投与に好適な医薬溶液。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のテルビブジンまたはその薬学的に許容される塩を含む内用液。
【請求項２】
さらに薬学的に許容される溶媒系、少なくとも１種の矯味／味マスキング剤、保存系およびバッファー系を含む、請求項１の内用液。
【請求項３】
矯味／味マスキング剤がテルビブジンの苦味をマスキングすることができる、請求項２の内用液。
【請求項４】
内用液が５０ｍｇ／ｍＬまでのテルビブジンを含む、請求項１〜３の何れかの内用液。
【請求項５】
内用液が２０ｍｇ／ｍＬまでのテルビブジンを含む、請求項１〜４の何れかの内用液。
【請求項６】
保存系がパラベンもしくはその塩、ソルビン酸もしくはその塩または安息香酸もしくはその塩である、請求項２〜５の何れかの内用液。
【請求項７】
保存系が０．１〜２．５ｍｇ／ｍＬの濃度範囲を有する、請求項２〜６の何れかの内用液。
【請求項８】
２０ｍｇ／ｍＬのテルビブジンまたはその薬学的に許容される塩、１．５ｍｇ／ｍＬの安息香酸、０．２ｍｇ／ｍＬのサッカリンナトリウム、１．０ｍｇ／ｍＬのパッションフルーツ、水および９．６ｍｇ／ｍＬの無水クエン酸を含む内用液。
【請求項９】
１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ範囲約３〜約５に緩衝化されている、請求項８の内用液。
【請求項１０】
保存系がパラベン塩である、請求項６の内用液。
【請求項１１】
保存系が安息香酸である、請求項６の内用液。
【請求項１２】
内用液がｐＨ約４．０に緩衝化されている、請求項９の内用液。
【請求項１３】
２０ｍｇ／ｍＬのテルビブジンまたはその薬学的に許容される塩、１．５ｍｇ／ｍＬの安息香酸、０．２ｍｇ／ｍＬのサッカリンナトリウム、１．０ｍｇ／ｍＬのパッションフルーツ、水および９．６ｍｇ／ｍＬの無水クエン酸を含む、ｐＨ約４．０の内用液。
【請求項１４】
請求項１〜１３の何れかの内用液でヒトを処置する方法。
【請求項１５】
ヒトが小児集団、嚥下困難なヒトおよび腎機能が低下した対象から成る群から選択される、請求項１４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
開示の分野
本開示は、β−Ｌ−チミジン／２’−デオキシ−Ｌ−チミジン（テルビブジン）、薬学的に好適な溶媒系、１種以上の矯味／味マスキング剤、保存系およびバッファー系を含む、薬剤安定性と保存性の両方を可能とするために好適な、経口投与に好適な医薬溶液に関する。本願は２００７年７月１２日に出願したＥＰ出願番号第07112381.4号の優先権を主張し、その全体についてここに引用することによりにより本明細書に含める。
【背景技術】
【０００２】
開示の背景
β−Ｌ−チミジン／２’−デオキシ−Ｌ−チミジン（テルビブジン）はColl Czech Chem Commun, Vol. 37, pp. 4072 (1972) ／ J Med Chem, 35, p. 4214ff (1992)に記載されている。さらに、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の処置のためのβ−Ｌ−チミジン／２’−デオキシ−Ｌ−チミジン（テルビブジン）の使用が米国特許第6,395,716号に記載されている。
【０００３】
小児集団、嚥下困難なヒトまたは腎機能が低下した対象に投与するためのテルビブジン内用液が必要とされている。
【０００４】
アリピプラゾールの内用液は米国特許出願公開第2002193438号に開示されている。しかし、これらの内用液は溶解性の低い抗統合失調症化合物の製剤に関し、そして乳酸、酢酸または酒石酸を含む。国際公開公報第WO01/30318号は非緩衝化水溶液中にガランタミンを含む内用液を提供する。しかし、非緩衝化水溶液は、時間および貯蔵条件によって所望のｐＨが維持されることを保証せず、内用液の維持保存に困難が存在する。加えて、経口テルビブジン製剤を製造するためには、苦味、溶液の安定性そして微生物増殖の問題を解決する必要がある。本明細書において、特定の保存系、芳香族のタイプおよび濃度ならびに溶液のｐＨによって、好ましい味、安定性および遅延した微生物増殖を有する経口テルビブジン溶液を提供し得るという予期せぬ知見を開示する。
【発明の概要】
【０００５】
開示の概要
本明細書において、有効量のテルビブジンまたはその薬学的に許容される塩を含む内用液を提供する。ある態様において、該溶液は薬学的に許容される溶媒系、少なくとも１種の矯味／味マスキング剤、保存系およびバッファー系を含む。他の態様において、該矯味／味マスキング剤はテルビブジンの苦味をマスキングすることができる。
【０００６】
ある上記態様において、内用液は２０ｍｇ／ｍＬまでまたは５０ｍｇ／ｍＬまでのテルビブジンを含む。
ある上記態様において、保存系はパラベンもしくはその塩、ソルビン酸もしくはその塩または安息香酸もしくはその塩、好ましくはパラベン塩または安息香酸である。
ある上記態様において、保存系は濃度範囲０．１〜２．５ｍｇ／ｍＬを有する。
ある上記態様において、内用液は１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ範囲約３〜約５，例えばｐＨ約４．０に緩衝化する。
【０００７】
また本明細書において、２０ｍｇ／ｍＬのテルビブジンまたはその薬学的に許容される塩、１．５ｍｇ／ｍＬの安息香酸、０．２ｍｇ／ｍＬのサッカリンナトリウム、１．０ｍｇ／ｍＬのパッションフルーツ、水および９．６ｍｇ／ｍＬの無水クエン酸を含む内用液を提供する。
また本明細書において、２０ｍｇ／ｍＬのテルビブジンまたはその薬学的に許容される塩、１．５ｍｇ／ｍＬの安息香酸、０．２ｍｇ／ｍＬのサッカリンナトリウム、１．０ｍｇ／ｍＬのパッションフルーツ、水および９．６ｍｇ／ｍＬの無水クエン酸を含む、ｐＨ約４．０の内用液を提供する。
また本明細書において、上記態様の内用液でヒトを処置する方法を提供する。ある態様において、ヒトは小児集団、嚥下困難なヒトまたは腎機能が低下した対象から成る群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本開示の詳細な説明
経口テルビブジン製剤の開発において、保存系が容易には達成し得ないこと、例えば溶液のｐＨが選択した保存剤の活性を許容しなければならないことを見出した。実際、経口投与に許容されるｐＨで、特にカビおよび酵母（Aspergillus nigerおよびCandida albicans）に対して十分な保存性を与える保存剤ばかりではない。しかし驚くべきことに安息香酸を含むｐＨ約４の系によって、保存性と安定性の両方を達成することができる。
【０００９】
製剤前に、ｐＨ範囲２〜９、５０℃の高温でのテルビブジンの安定性を試験する。アッセイおよびチミン含有量（分解産物）から、ｐＨ範囲約３〜９（例えば、ｐＨ範囲約４〜９）が薬剤物質の安定性に最適であることが示される。貯蔵中の溶液内微生物増殖の遅延に対するｐＨの影響のために、内用液のｐＨは極めて重要なパラメーターである。
【００１０】
経口テルビブジン製剤の開発において、テルビブジン薬剤製品の安定性を維持しながら、該内用液に風味剤を加えるという課題が存在する。具体的には、テルビブジンの味の後のわずかな苦味をマスキングするために内用液に風味剤を加える。テルビブジン薬剤製品を妨げない可溶性風味剤を同定することが必須である。さらに、透明なテルビブジン薬剤溶液を得るために、風味剤は薬剤製剤中で完全に混和／溶解性である濃度で用いるべきである。
【００１１】
したがって、本開示はテルビブジン、薬学的に許容される溶媒系、１種以上の矯味／味マスキング剤、保存系およびバッファー系を含む、安定性および保存性の両方を可能とするために好適な、経口投与に好適な医薬溶液を提供する。すなわち、該溶液はｐＨ約３〜５，例えば約４〜５を有する。ある態様において、内用液のｐＨは４．０＋／−０．５である。
【００１２】
本明細書に開示する経口製剤におけるテルビブジン薬物の最大濃度範囲は、５０ｍｇ／ｍＬまでである。ある態様において、最終内用液中のテルビブジン薬物は２０ｍｇ／ｍＬである。
【００１３】
本明細書に開示する経口製剤における保存系、例えばパラベン（例えば、ブチルパラベン、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含むがこれらに限定されない）およびそれらの塩、ソルビン酸およびその塩、安息香酸およびその塩は、濃度範囲０．１〜２．５ｍｇ／ｍＬで用いることができる。
【００１４】
矯味／味マスキング剤は、濃度範囲０．０５〜０．５％の甘味剤、例えばサッカリンナトリウム、アスパルテームおよび／または溶解性風味剤、例えばFirmenich SA（Rue de la Bergere 7, CH 1217 Meyrin 2, Switzerland）のパッションフルーツ、イチゴ、サクランボ風味剤であってよい。ある態様において、風味剤の濃度は０．１％またはそれ未満で固定される。さらに別の態様において、１ｍｇ／ｍＬのパッションフルーツ風味剤が使用される。
【００１５】
バッファー系はｐＨ範囲約４〜５、例えば約４＋／−０．５とするために、例えばクエン酸バッファーまたはリン酸バッファーであってよい。クエン酸は酸性ｐＨでバッファー系を与え、経口賦形剤に安定であり、適合する。クエン酸はまた、潜在的な風味向上効果と、重金属イオン（例えばこれはガラス梱包から生じ得る）に対するキレート効果を与える。
【００１６】
薬学的に許容される溶媒系は、水、ソルビトールシロップまたはエタノールであってよい。パラベン保存系の場合、好適な溶媒系は例えばプロピレングリコールを含んでいてもよい。
【実施例】
【００１７】
実施例１  −  経口製剤の例
薬物を水性緩衝化保存甘味化系に溶解させ、安定化する。保存効果試験（ＰＥＴ）を局方（例えば欧州薬局方）に記載の方法に準じて実施する。結果および製剤を表１および２に示す。
【００１８】
表１（製剤およびＰＥＴの大まかな結果）
【表１】
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【００１９】
表２（製剤およびＰＥＴの詳細な結果）
【表２】
2010533146.tif 000003
【００２０】
興味深いことに、ｐＨ５．０のクエン酸バッファー中に２．０ｍｇ／ｍＬまたは１．５ｍｇ／ｍＬの安息香酸、０．０２ｍｇ／ｍＬのサッカリンナトリウムおよび２０ｍｇ／ｍＬのテルビブジンを含む経口テルビブジン溶液は、保存効果基準（微生物からの溶液の保存）に適合しなかった。これはテルビブジンの安息香酸保存系におけるｐＨ制御の重要性を示している。実際、微生物制限試験データは、約５よりも大きいｐＨでの安息香酸で保存した経口テルビブジン製剤において微生物増殖を示す。したがって、経口テルビブジン溶液の保存剤である安息香酸はｐＨ約４で、特に真菌増殖に関して最も効果的である。
【００２１】
実施例２  −  風味付けした経口製剤の例
テルビブジン薬物を水性緩衝化、保存および風味系に溶解させて、安定化する。単独の保存剤として安息香酸を用い、風味付けしたテルビブジン内用液の最終組成を表３に示す。１種の保存剤のみを用いたが、驚くべきことにこの製剤は少なくとも２４ヶ月の保存寿命を有する。さらに表３のテルビブジン製剤に関して、経時的に安息香酸がほとんど減少せず、薬物のチミンへの分解もほとんど観察されない。長期間の安定性を維持しながら、例えば小児集団における何らかの有害応答の可能性を減少させるために、１．５ｍｇ／ｍＬの安息香酸が選択される。表３の溶液は、E. Coli、P. Aeruginosa、A. NigerおよびC. Albicansに対する保存に有効である。さらに、表３のテルビブジン製剤において、パッションフルーツ風味剤が安定なままであり、全ての風味付けした（すなわちサクランボ、ストロベリーおよびパッションフルーツ）溶液がＰＥＴ試験を通過する。しかし、パッションフルーツ風味剤の代わりにストロベリー風味剤を用いると、ストロベリー風味剤の成分が５０℃、４週間で分解する。したがって、表３の溶液は最も好ましい  −  味のマスキング、薬物安定性、多様な生物に対する保存性および長い保存寿命を有すると考えられる。安息香酸製剤はまた、水に近い密度を有し、特に小児集団の場合において投与のために必要であるとき、該溶液を飲料と容易に混合することができる。
【００２２】
表３
【表３】
2010533146.tif 000004
【００２３】
興味深いことに、２０ｍｇ／ｍＬのテルビブジン、２種のパラベン保存剤（メチルおよびプロピルパラベン）、保存剤であるソルビン酸カリウム（潜在的な真菌および酵母増殖に対して用いる）およびストロベリー風味剤を含む風味付けした内用液において、加速条件でソルビン酸の顕著な驚くべき減少が見られる（すなわち、５０℃で４週間後に約７２％）。パッションフルーツ風味剤を含む同じく風味付けした経口パラベン製剤は、５０℃で４週間後により良好なソルビン酸アッセイを示す（約９０％）。しかし、ソルビン酸アッセイにおけるパラベン風味付け溶液の驚くほどに低いパフォーマンス、１種以上のパラベン保存剤の必要、対象におけるパラベンの有害応答の可能性およびパラベンの望ましくない味のため、表３の単独の保存剤である安息香酸の溶液が優れた製剤である。
【００２４】
実施例３  −  経口製剤の製造
最少量の水を６０〜７０℃まで加熱し、次いで安息香酸を加え、完全に溶解するまで撹拌する。該安息香酸の溶液を室温に冷却し、次いで各成分を加え、完全に溶解するまで撹拌する。次に水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約３〜５に調節する。最後に、水で目標とする体積まで最終体積を調節する。
【００２５】
実施例１および２で用いる医薬組成物のｍｇ／ｍＬで示される成分の量は、上記表１および３に記載されている。
【手続補正書】
【提出日】平成22年3月10日(2010.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２０〜５０ｍｇ／ｍＬのテルビブジンまたはその薬学的に許容される塩、サッカリンナトリウム、少なくとも１種の矯味／味マスキング剤、安息香酸およびクエン酸バッファーを含む内用液。
【請求項２】
２０〜５０ｍｇ／ｍＬのテルビブジンまたはその薬学的に許容される塩、サッカリンナトリウム、少なくとも１種の矯味／味マスキング剤、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウムおよびクエン酸バッファーを含む内用液。
【請求項３】
ｐＨ範囲約４〜約５に緩衝化されている、請求項１または２の内用液。
【請求項４】
サッカリンナトリウムが０．２ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項１〜３の何れかの内用液。
【請求項５】
矯味／味マスキング剤がパッションフルーツ風味剤である、請求項１〜４の何れかの内用液。
【請求項６】
パッションフルーツ風味剤が１．０ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項５の内用液。
【請求項７】
安息香酸が１．５ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項１の内用液。
【請求項８】
クエン酸バッファーが９．６ｍｇ／ｍＬの無水クエン酸を含む、請求項１〜７の何れかの内用液。
【請求項９】
メチルパラベンナトリウムが０．２ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項２の内用液。
【請求項１０】
２０ｍｇ／ｍＬのテルビブジンまたはその薬学的に許容される塩、１．５ｍｇ／ｍＬの安息香酸、０．２ｍｇ／ｍＬのサッカリンナトリウム、１．０ｍｇ／ｍＬのパッションフルーツ風味剤およびクエン酸バッファーを含む、ｐＨ４．０±０．５の内用液。
【国際調査報告】
2010533146.tif 000005
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