(57)【要約】  本発明は、全般的には（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩に関する。経皮投与は、経皮薬物送達デバイス、半固形投与形態、又はイオントフォレシスを用いて実施することができる。薬物送達デバイス及び／又は半固形投与形態は、即時放出、持続放出、又はその組み合わせを提供することができ、そして真皮、特に表皮を経由した薬物輸送を補助するための透過促進剤及び他の成分を含むことができる。本組成物は、有効成分が処置及び予防することができるいずれの適応症も処置し及び／又は予防し、しかし（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩を効果的に送達するために使用し得る。処置及び／又は予防し得る障害は、中枢神経系障害、中毒、疼痛、及び炎症を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む経皮組成物。
【請求項２】
透過促進剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１つ又はそれ以上の医薬品添加剤、接着剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、担体、界面活性剤、又はそれらの混合物を更に含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
速度制御膜を更に含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
組成物が経皮パッチ剤の形態をしている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
以下の層：
（１）不透過性裏当て基材；
（２）緩衝溶液中に（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩を含むリザーバ層；
（３）膜層；及び
（４）連続又は不連続コーティングでデバイス全表面を覆うか、又は膜層を囲む接触接着層；
を含む経皮組成物。
【請求項７】
透過促進剤を更に含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
膜層がち密重合体膜又は微小孔膜である、請求項６又は７に記載の組成物。
【請求項９】
リザーバがリン酸緩衝生理食塩溶液である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン・ヒドロキシ安息香酸塩を含む、請求項６〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩が３０〜２００ｍｇ／ｇ食塩溶液の濃度である、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、中枢神経系障害を処置する又は予防する方法。
【請求項１３】
中枢神経系障害が正常な神経伝達物質放出の変化を伴う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
中枢神経系障害が、失読症、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ピック病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、進行性核上麻痺、クロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、躁病、不安、欝病、パニック障害、双極性障害、全般性不安障害、強迫性障害、激怒爆発、トゥーレット症候群及び自閉症から成る群から選択される、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、中毒を処置する又は予防する方法。
【請求項１６】
中毒が喫煙、アルコール中毒、ギャンブル、又は麻薬中毒である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、疼痛を処置し、予防し、又は軽減する方法。
【請求項１８】
疼痛のタイプが、急性疼痛、慢性疼痛、神経系疼痛、神経障害性疼痛、女性特異的疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛及び癌性疼痛から成る群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
アルツハイマー病、アルツハイマー型の軽度から中等度認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、軽度認識障害、加齢による記憶障害、統合失調症、及び統合失調症における認知機能障害から成る群から選択される障害を処置する又は予防する医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経皮組成物の使用。
【請求項２０】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩を、イオントフォレシスを用いて投与することを含む、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩を経皮投与する方法。
【請求項２１】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩が中枢神経系障害を処置するために投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
中枢神経系障害が正常な神経伝達物質放出の変化に付随する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
中枢神経系障害が加齢による記憶障害、軽度認識障害、初老期認知症、早期発症アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ認知症、血管性認知症、アルツハイマー病、発作、ＡＩＤＳ認知症症候群、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症、統合失調症様障害及び統合失調性感情障害から成る群から選択される、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２４】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩が中毒を処置するために投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
中毒が喫煙、アルコール中毒、ギャンブル、又は麻薬中毒である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩が疼痛を軽減するために投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
疼痛のタイプが、急性疼痛、慢性疼痛、神経系疼痛、神経障害性疼痛、女性特異的疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛及び癌性疼痛から成る群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
１〜５０μｇ／ｃｍ2／ｈの範囲の定常状態フラックスで、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩を経皮送達する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願との相互関係）
本出願は２００７年７月３１日出願の米国仮出願第６０／９５３０６２号の便益を主張するものであり、同仮出願は、参照することによりその全文が本明細書に取り入れられている。
【０００２】
本発明は、一般に、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、又はその薬学的に許容される塩の経皮投与に関する。
【背景技術】
【０００３】
種々のメタニコチン類似体が、主に経口投与を介する様々な疾患の処置に使用するために提案されている。例えば、特許文献１、２、３及び４を参照されたい。これらの特許文献の内容は、参照することにより本明細書に取り入れられている。しかしながら、これらの化合物のあるものはインビボで相対的に迅速な分解を受け、それらを肝臓における初回通過代謝を含む経路を介して作用部位に投与することを困難にしている。迅速な初回通過代謝をしないメタニコチン類似体の場合でも、特にそれらが治療レベル又は活性の発現の改善をもたらす場合には、経口経路以外の投与経路は有利であり得る。
【０００４】
特定のメタニコチン類似体を投与するための新しい組成物及び方法を提供することは、好都合であろう。本発明は、そのような組成物及び方法を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５６１６７１６号
【特許文献２】米国特許第５８６１４２３号
【特許文献３】米国特許第６２３２３１６号
【特許文献４】米国特許第６９５８３９９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、及びその薬学的に許容される塩（以下有効成分という）の経皮送達に関する。（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンは、経口で投与した場合許容されるバイオ・アベイラビリティを有するが、経皮投与は経口投与より優れた他の利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
幾つかの実施態様では、経皮による薬物送達は、好適な接着剤で皮膚に付着した重合体バリアを含み、かつ、好適な量の有効成分又はその塩を、溶液又は分散液で、そして皮膚と接触して含むデバイスを用いて実施され、又は活性剤含有組成物と皮膚との間に速度制御膜を使用することができる。他には、送達は、有効成分を含み、そして皮膚に適用されるクリーム剤又はローション剤などの半固形組成物を用いて実施される。更に他の実施態様では、有効成分は、正の電荷を有する活性剤が電気浸透によって投与されるイオントフォレシスを用いて送達される。また、有効成分が接着剤のマトリックス内で製剤化される実施態様もあり得る。
【０００８】
薬物送達デバイス及び／又は半固形投与形態は、即時放出、持続放出、又はそれらの組み合わせを提供することができ、そして有効成分が全身吸収又は局所効果に利用できる、皮膚への薬物輸送（表皮角質層を横断する輸送を経由して）を補助するための透過促進剤及び他の成分を含むことができる。
【発明の効果】
【０００９】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、又はその薬学的に許容される塩の経皮送達は、有効成分を効果的に送達しながら、有効成分が処置すること及び／又は予防することができるいずれかの適応症を、処置し及び／又は予防するために使用することができる。
【００１０】
幾つかの実施態様は、中枢神経系障害を処置すること又は予防することを含む方法に関する。中枢神経系障害は、ドーパミン放出などの神経伝達物質放出の神経調節に関与する障害を含む、ニコチン様コリン作動性神経伝達の機能障害によって特徴付けられる障害を含む。中枢神経系（ＣＮＳ）障害は、正常な神経伝達物質放出の変化によって特徴付けることができる。他の方法は、特定の他の病態を処置することを含む（例えば、疼痛及び炎症を軽減すること）。その方法は、障害を処置若しくは予防するために、又は疼痛及び／又は炎症を軽減若しくは取り除くために、本明細書に記載の組成物の有効量を経皮経路を経て被験者に投与することを含む。
【００１１】
経皮組成は、理想的にはニコチンパッチに伴う副作用プロファイルのない禁煙にも使用可能である。禁煙に加えて、本組成物は、アルコール中毒、麻薬（オキシコドン、モルヒネ、ヘロインなどのアヘン剤を含む）、処方薬、ギャンブルなど他の中毒を処置するためにも使用し得る。
【００１２】
経皮投与用の組成物は、有効量の（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体及び／又は医薬品添加剤と共に含む。組成物は、有効成分又はその薬学的に許容される塩を含有するパッチ剤の形態であってよい。組成物は、場合により透過促進剤、接着剤などの成分、及び有効成分の即時及び／又は持続放出をもたらす手段を含むことができる。組成物は、デバイスから皮膚への有効成分の放出を調節する速度制御膜を含んでもよく、又は含まなくてもよい。
【００１３】
医薬組成物は、有効量の（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、又はその薬学的に許容される塩を含む。従って、この化合物は組成物から放出され、吸収され、そして被験者の関連するニコチン受容体部位と相互作用して、多種多様な病態及び障害、特に中枢神経系障害（正常な神経伝達物質放出の変化によって特徴付けられるそれらの障害を含む）、疼痛及び／又は炎症を処置し又は予防する治療薬として作用する。
【００１４】
医薬組成物は、そのような障害を患いそしてそのような障害の臨床症状を呈する個人に対して、有効量を用いた場合、それらの組成物内の有効成分が、（ｉ）ニコチン様薬理作用を示し、関連するニコチン受容体部位に影響を及ぼし（例えば、ニコチン受容体を活性化する薬理学的アゴニストとして作用する）、そして（ｉｉ）神経伝達物質の分泌を誘導し、そしてそれ故にそれらの疾患に伴う症状を防止し抑制する可能性を有するという点で治療的便益をもたらす。加えて、有効成分は、（ｉ）患者の脳のニコチン様コリン作動性受容体数を増加させ、（ｉｉ）神経保護効果を示し、そして（ｉｉｉ）有効量を用いた場合、重大な副作用（例えば、血圧及び心拍数の著しい増加、胃腸管に対する著しい悪影響、及び骨格筋に対する多大な影響）を引き起こさない可能性を有することが期待される。本明細書に記載の医薬組成物は、多種多様な病態及び障害の処置及び予防に関して、安全かつ有効と考えられる。
【００１５】
本発明の範囲は、明細書に記載の態様、実施態様、及び優先条件の全ての組み合わせを含む。本発明の前述の及び他の態様は、以下に示される詳細な説明及び実施例において詳細に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】２４時間の間の本発明の組成物の試験濃度に対する累積透過量及び得られた定常状態フラックスを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、及びその薬学的に許容される塩の経皮投与に関する。本明細書で使用される用語「経皮送達」は、全身循環への吸収又は局所効果のための、皮膚を通しての又は表皮の角質層を横断して、そして真皮中への、薬物吸収のための方法を意味する。
【００１８】
経皮経路は、α４β２ニューロンニコチン受容体（ＮＮＲ）サブタイプにおいて、高い親和性及び選択性、並びに活性を示す、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンを送達するのに有効であり得る。
【００１９】
経皮経路は、また、相対的に速い又は遅い（期間を延長した）吸収及び治療作用の発現をもたらし得るという点で、経口経路よりも有効であり得る。
【００２０】
更に、この経路は、錠剤、カプセル剤、又は他の固形剤の嚥下が困難な患者（例えば、高齢者、若齢者、及び認知症などの障害者）、腸疾患患者、患者のスケジュールが終日にわたって投薬を可能にしない患者、及び在宅ケア施設の患者に対して、好ましくそして改善された服薬遵守につながるものと思われる。
【００２１】
従って、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、及び／又はその薬学的に許容される塩（本明細書では、包括的に「有効成分」又は「活性剤」と呼ぶ）の経皮投与には多くの利点がある。
【００２２】
本発明は、以下の定義を参照にすることにより更によく理解することができる：
【００２３】
用語「有効成分」、「薬物」、「活性薬物」又は「活性剤」は、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン及びそのいずれかのプロドラッグ、並びにその有効成分及びプロドラッグの薬学的に許容される塩、水和物、共結晶、及び溶媒和物を意味する。
【００２４】
用語「他の成分」は、有効成分と共に製剤化される、いずれかの医薬品添加剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、担体、界面活性剤、及びそれらの混合物を意味する。
【００２５】
用語「適切な期間」又は「好適な期間」は、所望の効果又は結果を達成するために要する期間を意味する。例えば、混合物は、ブレンド混合物の所定の適用又は使用に対して許容される範囲内にある薬効分布が達成されるまでブレンドし得る。
【００２６】
本明細書に使用される「担体」又は「賦形剤」は、経皮薬物投与に好適な担体物質を指し、そして業界で公知のいずれかのそのような物質、例えば、非毒性で、組成物の他の成分と有害的に相互作用しない、いずれかの液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、可溶化剤などを含む。本明細書で用いる好適な賦形剤の例は、水、イソプロピルアルコール及びイソブチルアルコールなどのアルコール、グリセロールなどの多価アルコール、及びプロピレングリコールなどのグリコール、及びそのようなポリオールのエステル、（例えば、モノ−、ジ−、又はトリ−グリセリド）を含む。
【００２７】
「制御された」は、薬理活性剤の幾つかの投与経路に正常に存在する、血液、血漿又は他の生体液中のピーク及び谷の曝露サイクルを減少又は最小化するための、有効成分の計量された又は定量された放出を意味する。
【００２８】
本明細書で使用される「有効な」又は「適切な」透過促進剤は、皮膚透過性の所望の増加、そしてこれに対応して、所望する浸透の深度、投与速度、及び有効成分の送達量をもたらす透過促進剤を意味する。
【００２９】
本明細書で使用される用語「有効量」は、中枢神経系障害を処置又は予防し、又は個人の中毒、炎症若しくは疼痛を処置するために、業界で公知のそのような考察によって決定される量を意味し、ここで、この量は、より迅速な回復、より持続的回復、症状の改善若しくは除去、又は合併症の低減を含むが、これらに限定されない改善を示すような、処置した個人に測定可能な軽減をもたらし、又は必要に応じて医学分野の当業者に公知の他の測定法をもたらすために、有効でなければならない。
【００３０】
本明細書で使用される「浸透促進」又は「透過促進」は、有効成分が皮膚を通って透過し（即ち、フラックス）、そして血流又は作用の局所部位に入る速度を増加させるための、薬理活性剤に対する皮膚透過性の増加に関する。これらの促進剤を用いることによりもたらされる促進された透過は、本明細書の実施例に記載の拡散セル装置を用いて、動物若しくはヒトの皮膚又は好適な重合体膜を通した有効成分の拡散(又はフラックス)速度を測定することにより、観察することができる。
【００３１】
「経皮」送達により、本出願者らは、経皮及び経皮的投与の両者、即ち、皮膚を通しての有効成分の通過による及び血流への送達を含むことを意図している。
【００３２】
「持続性」により、有効成分の定常状態血漿レベルの延長された維持を意味する。
【００３３】
用語「単位用量」、「単位投薬量」又は「単位投与形態」は、所望の治療効果をもたらすために計算された所定量の有効成分を含む、物理的に不連続な単位を意味する。投与形態は、その形態が当業者に周知である、経皮投与用のいずれの好適な形態であってもよい。
【００３４】
本明細書に記載のいずれの実施態様においても、活性剤ブレンドの投与形態は、一般的に、有効成分が適用される目的に依存して、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される接着剤、医薬品添加剤、担体、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、又は崩壊剤を含む。一般的に、経皮組成物は、医薬品添加剤、賦形剤、担体、透過促進剤、及びそれらの混合物を含むがそれらに限定されない、他の成分を含む。
【００３５】
有効成分、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、その薬学的に許容される塩、それらの合成法、これらの有効成分を含む経皮組成物、及びその成分及び組成物を用いる処置の方法は、以下により詳細に記載される。
【００３６】
Ｉ．メタニコチン化合物
本発明の対象である有効成分は、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、及びその薬学的に許容される塩である。遊離塩基の式は以下に示される：
【化１】
2010535237.tif 000002
【００３７】
米国特許第６９５８３９９号は、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン及びその薬学的に許容される塩を記載しており、そしてこの特許は、参照することにより本明細書に組み入れられている。
【００３８】
有効成分の塩
経皮薬物送達のための理想的なｐＨは、一般的に、約３.５から約９.５の範囲である。本願有効成分はそれ自体塩基性である（即ち、それは２つの塩基性窒素原子を含む）ことから、遊離塩基型を水に入れた場合、このｐＨ範囲の上限においては溶液になる傾向を有する。従って、遊離塩基の１つ又はそれ以上の薬学的に許容される塩を形成するために、薬学的に許容される酸を用いて少なくとも１つの窒素を中和することが望ましいと考えられる。
【００３９】
好適な薬学的に許容される塩の例は、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、及び硝酸塩などの無機酸付加塩；酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、エジシル酸塩、オロト酸塩、Ｒ−マンデル酸塩及びアスコルビン酸塩などの有機酸付加塩；リジン・一塩酸塩、アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩などのアミノ酸との塩を含む。塩は、場合により、水和物又はエタノール溶媒和物であってよい。代表的な塩は、Dull et al.による米国特許第５５９７９１９号、Dull et al.による同第５６１６７１６号及びRuecroft et al.による同第５６６３３５６号に記載のように提供され、これらの特許は、それぞれ、参照することにより本明細書に組み入れられている。
【００４０】
幾つかの実施態様では、酸は、また、皮膚を通しての活性剤の透過性を促進する。即ち、中和剤が脂肪酸の場合、有効成分の塩基性窒素原子の１つ又は両方を中和することができ、それと同時に皮膚を通しての有効成分の透過性を増加させることができる。このように、１つの実施態様では、有効成分は脂肪酸塩として存在するが、その場合、塩基性窒素の１つ又は両方が脂肪酸中の酸性基と反応して塩を形成する。従って、塩は、有効成分対脂肪酸のモル比１：１又は１：２で存在し得る。脂肪酸カルボン酸塩を形成する脂肪酸とアミンとの反応は、当業者に周知である。脂肪酸は、一般的には４〜２０個、より一般的には１０〜１８個の炭素原子を有する。ステアリン酸は、１つの代表的な脂肪酸である。
【００４１】
ＩＩ．有効成分の製造
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンの合成は、例えば、米国特許第６９５８３９９号に記載の手順を用いて実施することができ、この特許は、上述のように参照することにより本明細書に組み入れられている。（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンの塩の合成は、米国特許第６４３２９５４号及びＰＣＴ国際公開公報第０６／０５３０８２号に例示されるように、適切な溶媒中で（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンを種々の無機酸及び有機酸と組み合わせることにより実施することができ、これらの特許は、それぞれ参照することにより本明細書に組み入れられている。（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンのヘミガラクタル酸塩は、米国特許第６９５８３９９号に示される技法を用いて製造し得るが、この特許は、上述のように参照することにより本明細書に組み入れられている。
【００４２】
ＩＩＩ．経皮組成物
経皮投与用の組成物は、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、又は脂肪酸塩を含むその薬学的に許容される塩を含み、そして場合により、経皮投与後に有効成分の経皮吸収を促進する透過促進剤などの担体及び医薬品添加剤を含むがこれらに限定されない、他の成分を含むことができる。
【００４３】
吸収される有効成分の量は、多くの要因に依存する。これらの要因は、有効成分濃度、有効成分送達賦形剤、皮膚接触時間、投与した皮膚面積、吸収部位のｐＨでの有効成分のイオン化形態及び非イオン化形態の比率、有効成分分子の分子サイズ、及び有効成分の相対的な脂質溶解度を含む。
【００４４】
経皮デバイス
本明細書に記載の有効成分を送達するための経皮デバイスは、当業界で公知のいずれのタイプでもよく、モノリス型、マトリックス、膜、及び経皮経路により有効成分を投与するのに一般的に有用な他のタイプを含む。そのようなデバイスは、とりわけ、米国特許第３９９６９３４号；同第３７９７４９４号；同第３７４２９５１号；同第３５９８１２２号；同第３５９８１２３号；同第３７３１６８３号；同第３７３４０９７号；同第４３３６２４３号；同第４３７９４５４号；同第４４６０３７２号；同第４４８６１９３号；同第４６６６４４１号；同第４６１５６９９号；同第４６８１５８４号；及び同第４５５８５８０号に開示されており、これらの特許の開示内容は、参照することにより本発明に組み入れられている。
【００４５】
これらのデバイスは、有効成分が皮膚を通して一方向に投与されるように、フレキシブルで、皮膚によく接着する傾向があり、そして送達すべき有効成分に不透過性の重合体裏当て基材（被覆）を有する。有効成分、又はその薬学的に許容される塩は、一般的に溶液又は分散液で存在し、ゲル、溶液、又は半固体の形態であってよく、そして吸収のために表皮角質層を通してのそして真皮への有効成分の送達を補助する。
【００４６】
膜デバイス
膜デバイスは、一般的に４つの層：（１）不透過性裏当て基材、（２）リザーバ層、（３）膜層（ち密な重合体膜又は微小孔膜であってよい）、及び（４）連続的又は不連続的コーティングでデバイス表面全体を覆うか、又は膜層を囲む接触接着剤層、を有する。不透過層として機能するように使用し得る材料の例は、高密度、中密度、及び低密度のポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート及びアルミホイルをラミネート又はコーティングした重合体である。他の例は、本明細書に記載の標準的経皮デバイス特許に開示されている。リザーバ層が液体又は重合体である特定の実施態様では、裏当て基材の外縁端は、リザーバ層の縁端を覆うことができ、そして拡散膜層への接着又は融着により密封することができる。そのような例では、リザーバ層は露出表面を有する必要はない。
【００４７】
リザーバ層は不透過裏当て基材の下側にあり、そして担体液体、一般的に水及び／又はアルコール、又はポリオール若しくはそのエステルを含み、そして有効成分を含み又は含まなくてもよい。リザーバ層は、担体液体及び有効成分に加えて、希釈剤、安定剤、賦形剤、ゲル化剤などを含むことができる。
【００４８】
ラミネート・デバイスの拡散膜層は、有効成分及び担体液体に不可欠な透過性を有するち密な又は微小孔重合体から作製することができる。好ましくは、膜は有効成分及び担体液体以外の成分に対して不透過性であるが、皮膚表面での緩衝が必要な場合、膜は組成物中の緩衝液に対しても同様に透過性であるべきである。膜層を作製するために使用することができる重合体膜の例は、米国特許第３７９７４５４号及び同第４０３１８９４号に開示されており、これらの特許は、それぞれ参照することにより本明細書に組み入れられている。
【００４９】
本発明の１つの実施態様は、以下の層：
（１）不透過性裏当て基材；
（２）緩衝溶液中に有効成分を含み、場合により透過促進剤を更に含むリザーバ層；
（３）膜層（ち密重合体子膜又は微小孔膜であってよい）；及び
（４）連続的又は不連続的コーティングでデバイス表面全体を覆うか、又は膜層を囲む接触接着剤層；
を含む経皮組成物に関する。
【００５０】
別の実施態様では、リザーバに含まれる上記組成物は、リン酸緩衝食塩溶液中の有効成分である。
【００５１】
更なる実施態様では、有効成分のヒドロキシ安息香酸塩が上記組成物に使用される。
【００５２】
更に別の実施態様では、上記組成物のリザーバ中の有効成分は、３０〜２００ｍｇ／ｇ食塩溶液の濃度で存在する。尚更なる実施態様では、上記組成物のリザーバ中の有効成分の濃度は、３５又は１３５ｍｇ／ｇ食塩溶液である。
【００５３】
モノリス型マトリックス
第２のクラスの経皮システムは、モノリス型マトリックスによって代表される。そのようなモノリス型デバイスの例は、米国特許第４２９１０１４号、同第４２９７９９５号、同第４３９０５２０号、及び同第４３４００４３号であり、これらの特許は、それぞれ参照することにより本明細書に組み入れられている。他の例は、当業者に周知である。
【００５４】
モノリス型及びマトリックス型のバリア経皮デバイスは、一般的に、以下のもの：
（１）ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリウレタン、ポリプロピレンなどの多孔性重合体又は開放気泡の発泡重合体；
（２）セルロース、ＨＥＭＡ若しくはＭＥＭＡ、又はそれらの共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）などの高膨張性又は可塑性重合体、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）／ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）若しくは他のヒドロゲル、又はＰＶＣ、ポリウレタン、エチレン／ビニルアセテート若しくはそれらの共重合体；
（３）一般的に、水及び／又はエタノールなどのヒドロキシル基含有溶媒を含み、そしてしばしば、ＰＶＰ、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、商品名Klucel（登録商標）で販売されているヒドロキシプロピルセルロース、ＨＭＰＣ、アルギン酸塩、カオリナイト、ベントナイト、又はモンモリロナイト、他の粘土充填剤、ステアリン酸塩、二酸化ケイ素粒子などのゲル化剤を含む、液体ゲル；
（４）布、セルロース、ポリウレタン、ポリエステル、又は他の繊維から作製される不織布材料；
（５）天然又は発泡重合体から形成され得るスポンジ；及び
（６）接着剤、理想的には皮膚科学的に許容される粘着剤、例えば、シリコーン接着剤又はアクリル系接着剤；
を含む。
【００５５】
経皮組成物用の種々の成分は、以下により詳細に記載される。
【００５６】
重合体バリア物質
代表的な重合体バリア物質としては、以下の材料が含まれるが、これらに限定されない：
商品名Lexan（登録商標）（the General Electric Company）で販売されている物質を含む、ビスフェノールＡなどのジヒドロキシ芳香族化合物のホスゲン化により形成されるようなポリカーボネート；
Geon（登録商標）121（B. G. Goodrich Chemical Company）などのポリ塩化ビニル；
NOMEX（登録商標）（E. I. DuPont de Nemours & Co.）を含むポリヘキサメチレンアジパミドなどのポリアミド（「ナイロン」）。
【００５７】
ポリ塩化ビニル（６０％）及びアクリロニトリル（４０％）から形成される、DYNEL（登録商標）、スチレン−アクリル酸共重合体などのモダクリル共重合体。
【００５８】
ポリスルホン、例えば、 ジフェニレンスルホン基含有ポリスルホン、例えば、P-1700（Union Carbide Corporation）。
【００５９】
ハロゲン化重合体、例えば、Kynar（登録商標） (Pennsalt Chemical Corporation)などのポリフッ化ビニリデン、 Tedlar（登録商標）(E. I. DuPont de Nemours & Co.)などのポリフッ化ビニル、及びAclar（登録商標）(Allied Chemical Corporation)などのポリフルオロハロカーボン。
【００６０】
ポリクロルエーテル、例えば、Penton（登録商標）(Hercules Incorporated)、及び他の熱可塑性ポリエーテル。
【００６１】
アセタール重合体、例えば、Delrin（登録商標）(E. I. DuPont de Nemours & Co.)などのポリホルムアルデヒド。
【００６２】
アクリル系樹脂、例えば、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタアクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリｎ−ブチルメタアクリレートなど。
【００６３】
ポリウレタン、ポリイミド、ポリベンゾイミダゾール、ポリ酢酸ビニル、芳香族及び脂肪族ポリエーテルなどの他の重合体、セルロースエステル、例えば、三酢酸セルロース；セルロース；コロジオン（１１％の窒素を有する硝酸セルロース）；エポキシ樹脂；オレフィン類、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン；多孔質ゴム；架橋ポリ（エチレンオキシド）；架橋ポリビニルピロリドン；架橋ポリ(ビニルアルコール)；米国特許第３５４９０１６号及び同第３５４６１４１号に説明されているようなタイプの、２つのイオン的に結合した重合体から形成される多価電解質構造体、ここで、そのような重合体組成物に関して、上記特許は参照することにより本明細書に組み入れられている；ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）及びポリ（ビニルベンジルトリメチル−塩化アンモニウム）などのポリスチレン誘導体；ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）；ポリ（イソブチルビニルエーテル）などもまた使用し得る。上記リストの重合体からのモノマーを種々の割合で反応させることにより形成し得る、多数の共重合体も有用である。
【００６４】
膜又は他のバリアが十分に高いフラックスを有しない場合、膜又はバリアの厚さを低減することができる。しかしながら、その厚さは、裂けそうになる点まで、又は投与し得る有効成分の量が低過ぎる点にまで低減すべきではない。
【００６５】
接着剤
経皮薬物送達組成物は、一般的に、皮膚にデバイスを接着させる接触接着剤層を含む。活性剤は、幾つかの実施態様では、接着剤中に存在してもよい。
【００６６】
典型的な接着剤は、ポリウレタン；アクリル酸又はメタクリル酸とｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、イソペタノール、２−メチルブタノール、１−メチルブタノール、１−メチルペタノール、２−メチルペタノール、３−メチルペタノール、２−エチルブタノール、イソオクタノール、ｎ−デカノール、又はｎ−ドデカノールなどのアルコールとのエステル単独の、又はアクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−アルコキシメチルアクリルアミド、Ｎ−アルコキシメチルメタクリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド、イタコン酸、酢酸ビニル、アルキル基が１０〜２４個の炭素原子を有するＮ−分枝鎖状アルキルマレイミド、ジアクリル酸グリコール、又はそれらの混合物などのエチレン性不飽和モノマーと共重合させた重合体などのアクリル系又はメタクリル系樹脂；スチレンブタジエン、ブチルエーテル、ネオプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、及びポリイソプレンなどの天然又な合成ゴム；ポリ酢酸ビニル；未反応ホルムアルデヒド樹脂；フェノールホルムアルデヒド樹脂；レゾルシノールホルムアルデヒド樹脂；エチルセルロース、メチルセルロース、ニトロセルロース、酢酸酪酸セルロース、及びカルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体；及びグアー、アラビアゴム、ペクチン、澱粉、デキストリン、アルブミン、ゼラチン、カゼインなどの天然ガムを含む。接着剤は、業界で周知のように粘着付与剤及び安定剤と混合することができる。
【００６７】
代表的なシリコーン接着剤は、シラン、ハロシラン、又はＣ1-18アルコキシシランのモノマーに基づくシリコーン・エラストマー、特に単独使用され又は医学的に許容されるシリコーン溶液、即ち、シラン、ハロシラン、又はＣ1-18アルコキシシランに基づく非弾性シリコーンから選択される、シリコーン粘着付与剤又はシリコーン可塑剤を用いて製剤化される、ポリジメチルシロキサンに基づくシリコーン・エラストマーを含む。典型的なシリコーン接着剤は、SILASTIC（登録商標）という商品名でDow Corningから入手することができる。
【００６８】
液体賦形剤
経皮組成物は、液体賦形剤、一般的にはエタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノールなどのＣ2-4アルカノール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、エチレングリコール、及び／又は純水などのポリアルコール又はグリコールを含む種々の成分を含むことができる。賦形剤は、一般的に約５〜約７５質量％、より一般的には約１５．０〜約６５．０質量％、及び好ましくは約２０．０〜約５５．０質量％の量で存在する。
【００６９】
水は、組成物中の親水性活性剤の溶解度を増加させ、そして組成物からの親油性活性剤の放出を促進する。エタノールなどのアルコールは、角質層液流動性を増加させ、又は角質層から脂質を抽出する機能を果たす。本明細書で考察したように、グリコールは透過促進剤として作用することもできる。
【００７０】
透過促進剤
経皮送達の奏功は、有効成分の有効血漿中濃度をもたらすために、とりわけ皮膚を通した有効成分の十分なフラックス、及び皮膚の十分な表面積に依存する。需要者承認の理由で、経皮システムの実用面積はほぼ４〜１００ｍｍ2に限定される。この面積制限により、多くの有効成分の治療的経皮投与は、必要なフラックスを得るために固有の皮膚透過性の増加を必要とする。従って、投与する有効成分の経皮吸収を促進する有効成分が開発されている。
【００７１】
透過促進剤は、例えば、米国特許第５７８５９９１号；同第４７６４３８１号；同第４９５６１７１号；同第４８６３９７０号；同第５４５３２７９号；同第４８８３６６０号；同第５７１９１９７号、及び文献では「薬学的皮膚浸透促進」（“Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement”）, J. Hadgraft, Marcel Dekker, Inc. 1993;「経皮吸収」（“Percutaneous Absorption”）, R. Bronaugh, H. Maibach, Marcel Dekker, Inc. (1989), B. W. Barry, 「皮膚透過における透過促進剤」（“Penetration Enhancers in Skin Permeation”）, Proceedings of the 13th international Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials, ed. by Chaudry & Thies, Controlled Release Society, Lincolnshire, III., pp. 136-137 (1986), and Cooper & Berner, 「浸透促進剤」（“Penetration Enhancers”）, in The Transdermal Delivery of Ingredients, Vol. II ed. by Kydonieus and Berner, CRC Press, Boca Raton, Fla. pp. 57-62 (1986)に記載されており、これらの特許及び文献の内容は、それぞれ参照することにより本明細書に組み入れられている。
【００７２】
透過促進剤は、角質層の透過性を増強し、そして反復曝露に際して非毒性であり、非刺激性であり、そして非感作性でなければならない。代表的な透過促進剤は、例えば、蔗糖モノココアート、グリセロールモノオレアート、蔗糖モノラウラート、グリセロールモノラウレアート、ジエチレングリコールモノエチル又はモノメチルエーテル（Transcutol（登録商標）P）などのジエチレングリコールモノアルキルエーテル、プロピレングリコールモノラウラート、メチルラウラート、及び酢酸ラウリルなどのエステル成分、グリセロールモノラウラートなどのモノグリセリド、ラウリルアルコールなどの脂肪族アルコール、及び２−エチル−１，３−ヘキサンジオール単独又はオレイン酸との組み合わせを含む。
【００７３】
１つの実施態様では、経皮組成物は、Ｃ1-4アルカノール、好ましくはエタノール；ポリアルコール、好ましくはプロピレングリコール及び純水によって統合された賦形剤又は担体組成物中、それぞれ、有効成分を式ＣＨ3−（ＣＨ2）n−ＣＨ2ＯＨ又はＣＨ3−（ＣＨ2）n−ＣＨ2ＣＯＯＨ（ここで、ｎは８〜２２、好ましくは８〜１２、最も好ましくは１０の整数である）の飽和脂肪族アルコールと組み合わせることにより、若しくは上記式の脂肪酸のような１つ又はそれ以上の脂肪酸と有効成分の塩を形成させることにより、又は、それぞれ、式ＣＨ3−（ＣnＨ2(n-x)）−ＯＨ又はＣＨ3−（ＣnＨ2(n-x)）−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは８〜２２の整数であり、そしてｘは二重結合の数である）によって与えられる不飽和脂肪族アルコールと組み合わせることにより、若しくは上記式の脂肪酸と有効成分の塩を形成させることにより；そして好ましくは、また、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、好ましくはジエチレングリコールモノエチルエーテル又はジエチレングリコールモノメチルエーテルである第２の成分と組み合わせることによって、皮膚透過促進の便益がもたらされる。
【００７４】
オレイン酸若しくはオレイルアルコールと低級アルコールの組み合わせ、又はポリカルボン酸の低級アルキルエステル、脂肪族モノヒドロキシアルコール及び脂肪族ジオールの組み合わせを含む二元系が使用し得る。
【００７５】
代表的な透過促進剤は、脂肪族アルコール及び脂肪酸、及びジエチレングリコールモノエチルエーテル又はジエチレングリコールモノメチルエーテルなどのジエチレングリコールのモノアルキルエーテルを含む。脂肪族アルコールは、一般的に約０．１〜約２０．０質量％、好ましくは約０．２〜約１０．０質量％、そしてより好ましくは約０．４〜約３．０質量％の量で存在する。
ジエチレングリコールモノアルキルエーテルは、一般的に４０．０質量％までの量、好ましくは約０．２〜２５．０質量％、そしてより好ましくは約２．０〜約８．０質量％の量で存在する。
【００７６】
必ずしも特別の理論にこだわるわけではないが、特定の透過促進剤が角質層を通して活性剤の透過性を促進するように機能する機構は、以下のように考えられる：
【００７７】
脂肪族アルコールは、その親油性のために主として角質層に分配され、そして角質層脂質と相互作用する。
【００７８】
ジエチレングリコールモノアルキルエーテルは、親水性及び親油性有効成分の両者をその中に溶解し、そして皮膚への活性剤の浸透を促進する。
【００７９】
プロピレングリコールなどのグリコールは活性剤の共溶媒として作用し、そしてその結果組成物中でのそれらの溶解度を増加させる。更に、それらは角質層中の細胞内ケラチンを溶媒和する傾向を示し、そのようにして薬物移行及び皮膚の水和を促進する。
【００８０】
ゲル化剤
カルボマー、カルボキシエチレン及び Carbopol（登録商標）980又は940 NF、981 又は941 NF、1382又は1342 NF、5984又は934 NF、ETD 2020、2050、934P NF、971P NF、974P NF、Noveon（登録商標）AA-1 USPなどのポリアクリル酸のようなゲル化剤；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（Klucel（登録商標）、種々のグレード）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、 (Natrosol（登録商標）グレード)、HPMCP 55、Methocel（登録商標）グレードなど；アラビア、キサンタン、グアーガム、アルギン酸塩などの天然ガム；Kollidon（登録商標）などのポリビニルピロリドン誘導体；Lutrol（登録商標）Fグレード 68、127などのポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体； その他キトサン、ポリビニルアルコール、ペクチン、ベーガングレード（veegun grades）なども、また、存在し得る。当業者は、本発明で用いられる好適な他のゲル化剤又は粘性付与剤(viscosant)について周知している。
【００８１】
代表的なゲル化剤は、Carbopol（登録商標）980 NF、Lutrol（登録商標）F 127、Lutrol（登録商標）F 68及びNoveon（登録商標）AA-1 USPを含むが、これらに限定されない。ゲル化剤は、重合体のタイプに依存して約０．２〜３０.０質量％で存在する。
【００８２】
保存剤
経皮組成物は、また、１つ又はそれ以上の保存剤及び／又は抗酸化剤を含むこともできる。代表的な保存剤は、塩化ラウラルコニウム（lauralkonium chloride）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾドデシニウム（benzododecinium chloride）、塩化セチルピリジウム、セトリミド、臭化ドミフェンなどの第四級アンモニウム；ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｏ−クレゾール、フェニルエチルアルコールなどのアルコール；安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、パラベンなどの有機酸又はその塩；又はエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）などの錯体形成剤を含む。代表的な抗酸化剤は、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エチレンジアミンテトラ酢酸及びそのナトリウム塩、Ｄ，Ｌ−アルファトコフェロールを含む。
【００８３】
他の成分
他の成分は、セルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの賦形剤を含んでもよい。組成物の等張性を調整するために、塩化ナトリウム、グルコース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース等などの医薬品添加剤を加えることができる。酸性又は塩基性緩衝液も、ｐＨを調節するために加えることができる。グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート（BASFのSolutol HS15）、ブチレングリコール、ヘキシレングリコールなどの共溶媒又は可溶化剤も、加えることができる。
【００８４】
活性剤の制御放出
活性剤の投与は、制御放出組成物を用いることにより制御することができ、それは、組成物に応じて、迅速若しくは持続放出又はその両者を与えることができる。
【００８５】
有効成分を含み、そしてそれを制御された方式で送達することができる、当業者に周知の多数の微粒子状薬物送達賦形剤がある。例としては、微粒子状重合体薬物送達賦形剤、例えば、生分解性重合体、及び非重合体成分から形成される粒子が含まれる。これらの微粒子状薬物送達賦形剤は、粉末、微粒子、ナノ粒子、マイクロカプセル、リポソームなどの形態であり得る。一般的に、活性剤が添加成分なしの微粒子状の形態の場合、その放出速度は活性剤自体の放出によって決まる。対照的に、活性剤が活性剤と重合体のブレンドのような微粒子状の形態の場合、活性剤の放出速度は、少なくとも一部重合体の除去により、一般的に溶解又は生分解により制御される。
【００８６】
１つの実施態様では、組成物は有効成分の初期の迅速放出の後で、有効成分の持続放出をもたらすことができる。米国特許第５６２９０１１号はこのタイプの組成物の例を提供しており、この特許は、参照することによりその全文が本明細書に組み入れられている。現在市販されているニコチン置換治療剤を含めて、時間−放出方式（速度−制御膜など）でニコチンを送達するための経皮送達を使用する多数の経皮組成物がある。これらは、また、本明細書に記載のメタニコチンを投与するために好適である。
【００８７】
半固形投与形態
１つの実施態様では、経皮投与形態は「パッチ剤」ではなく、むしろゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、液剤などの半固形投与形態である。この実施態様においては、患者の服薬遵守を増大し、そしてパッチ剤でカバーできるより広い表面積をカバーすることが可能である。
【００８８】
この実施態様においては、特に疼痛処置に使用する場合、この投与形態は、疼痛処置に使用される半固形投与形態に一般的に見られる他の活性及び不活性成分を含むことができる。これらには、メントール、ウインターグリーン、カプサイシン、アスピリン、ＮＳＡＩＤ、麻薬（例えばフェンタニル）、アルコール、エミューオイルなどのオイル、及びＤＭＳＯなどの溶媒が含まれる。
【００８９】
ＩＶ．イオントフォレシス
経皮薬物送達デバイス及び半固形投与形態を介する送達に加えて、有効成分は、また、イオントフォレシスによっても送達し得る。イオントフォレシスは、反発起電力によって経皮的に、本明細書に記載の有効成分などの高濃度の荷電物質を推進させる非侵襲的方法である。この技法は、同じように帯電した活性剤及びその賦形剤を含むイオントフォレシス・チャンバーに印加した小電荷を用いることを含む。皮膚の透過性は、電荷の印加によって変動し、そしてこれが表皮への有効成分の移動を増加させる。
【００９０】
使用に際して、１つ又は２つのチャンバーは、１つ又はそれ以上の活性剤及び溶媒（「賦形剤」）を含有する溶液で満たされる。正に帯電したチャンバー（「アノード」）は正に帯電した化学物質を皮膚内へ反発すると考えられる。負に帯電したチャンバー（「カソード」）は、負に帯電した化学物質を皮膚内へ反発すると考えられる。有効成分はカチオン性なので、それらはアノードを経由してイオントフォレシスにより投与される。
【００９１】
イオントフォレシスは、一般的にエレクトロマイグレーション及び電気浸透により電場内での能動輸送を用いて、活性剤を経皮的に送達するために使用することができる。これらの運動は、一般的に化学フラックスの単位、通常μｍｏｌ／ｃｍ2*ｈで測定される。
【００９２】
皮膚の等電点はおよそ４である。皮膚の表面が７．４かその近傍で緩衝されている生理的条件下では、膜は正味で負の電荷を有し、そして電気浸透流はアノード（−）からカソード（＋）へ向かう。電気浸透は本明細書に記載の（正に帯電した）活性剤のアノード送達を増加させる。
【００９３】
皮膚ｐＨ、活性剤の濃度及び特性、イオン的競合、分子サイズ、電流、電圧、かけた時間及び皮膚抵抗を含む、イオントフォレシス輸送に影響を及ぼす多くの要因が存在する。処理電極の電流密度は、イオン移動の程度に対して、恐らく最も重要な変数である。長期間にわたって低電流で送達される同等のイオントフォレシス用量は、高電流によって短期間に送達される用量よりも有効である。
【００９４】
イオントフォレシス・デバイスは、一般的に患者に取り付けられる２つの電極を含み、各々はマイクロプロセッサー制御電気装置に配線されている。活性剤は１つ又は両方の電極下に入れられ、そして装置を始動させながら体内へ送達される。
【００９５】
装置は、一般的に電流及び適用時間の両方を制御するように設計されている。そのような装置の例は、米国特許第５２５４０８１号、及び同第５４３１６２５号に記載されており、これらの特許の内容は、参照することにより本明細書に組み入れられている。これらのデバイスの電力は、通常直流バッテリーにより供給されるが、マイクロプロセッサー制御回路に電力供給する場合、それが電極に電圧を印加し制御された電流を発生することを可能にする。
【００９６】
電気回路及び供給電力が単一のパッチ剤に統合されている、装着型イオントフォレシス・システムが開発されている。これらのシステムは、それらは外部配線を有さず、そしてかなり小サイズである点で有利である。そのようなシステムの例は、米国特許第５３５８４８３号；同第５４５８５６９号；同第５４６６２１７号；同第５６０５５３６号；及び同第５６５１７６８号に見出すことができ、これらの特許の内容は、参照することにより本明細書に組み入れられている。
【００９７】
一般的に、イオンはイオントフォレシス・デバイス中に含まれる水性薬物リザーバから体内へ送達され、そして反対電荷の対イオンは「カウンター・リザーバ」から送達される。有効成分を含有する溶液及びまた対イオンの溶液は離れて保存され、そして使用時にイオントフォレシス電極の吸収剤層に導くことができる。そのようなシステムの例は、米国特許第５０８７２４１号；同第５０８７２４２号；同第５８４６２１７号；及び同第６４２１５６１号に記載され、これらの特許の内容は、参照することにより本明細書に組み入れられている。或いはまた、米国特許第５６８５８３７号、参照することにより本明細書に組み入れられている、に記載されているように、活性物質は乾燥形態で電極へプレパックすることができる。この方法は、使用時に湿式活性化工程を必要とする。
【００９８】
活性剤の溶液は、イオントフォレシス・デバイスにより共パックされ、理想的には使用時まで電極及び他の金属成分から離して置くことができる。この技術、及び好適なデバイスは、例えば、米国特許第５１５８５３７号；同第５２８８２８９号；同第５３１０４０４号；同第５３２０５９８号；同第５３８５５４３号；同第５６４５５２７；同第５７３０７１６号；及び同第６２２３０７５号に記載され、これらの特許は、それぞれ参照することにより組み入れられている。これらのデバイスでは、共パックした電解質構成液体は、破裂し得る容器中に離して保存され、使用時に機械的作動工程が電極に隣接した受入リザーバに液体輸送を誘導する。これらのシステムは、過剰充填を避けるために製造時に正確な液量が取り込まれることを可能にする。
【００９９】
溶液に加えて、活性剤は、米国特許第４３８３５２９号、参照することにより組み入れられている、に記載のように、予備形成ゲル中に存在することができる。このように、活性剤を含有する予備形成ゲルは、使用時に電極容器へと移動し得る。このシステムは、正確な所定の量のゲルを提供し、従って過剰充填を防止する点で有利である。更に、活性剤はゲル組成物中に存在することから、貯蔵又は輸送時に漏出する可能性が少ない。
【０１００】
Ｖ．処置方法
経皮組成物は、このような病態又は障害に罹り易い患者における病態又は障害を処置又は予防するために使用し得る。処置は障害の症状の改善を含む。本明細書で使用される用語「予防」又は「予防法」は、防護効果をもたらすこと、障害の発症を抑制若しくは遅延させること、又は障害の再発の改善を含み、障害の進行の抑制を包含するが、これらに限定されない。本方法は、有効量の（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、又はステアリン酸塩などの脂肪酸塩を含む、その薬学的に許容される塩の１つを投与することを含む。
【０１０１】
本願有効成分は、ＣＮＳに特徴的なα４β２ＮＮＲサブタイプのモジュレータであり、そしてα４β２ＮＮＲの調節により、そのような病態又は障害に罹っている又は罹り易い患者におけるＣＮＳの障害を含む、種々の病態又は障害を予防及び／又は処置するのに使用することができる。有効成分は、α４β２ＮＮＲに選択的に結合する能力を有し、ニコチン性薬理作用（例えば、部分アゴニスト、アゴニスト、アンタゴニスト及び／又は逆アゴニスト）を発現する。例えば、本明細書に記載の有効成分は、有効量でそれを必要とする患者に投与する場合、ＣＮＳ障害進行のある程度の防止（即ち、保護効果をもたらす）、ＣＮＳ障害の症状の改善、及び／又はＣＮＳ障害の再発の改善をもたらす。
【０１０２】
有効成分は、他のタイプのニコチン化合物が治療薬として提案されている、それらのタイプの病態又は障害を処置する又は予防するために使用することができる。例えば、「背景技術」（“Background of the Invention” section）の項に前出した文献、 並びに Williams et al., Drug News Perspec. 7(4): 205 (1994)、Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1-26 (1995)、Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79-100 (1996)、Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996)、Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422 (1996)、Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999)、Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999)、Lavand'homme and Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999)、Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169-94 (1997)、Bannon et al., Science 279: 77 (1998)、ＰＣＴ国際公開公報第９４／０８９９２号、ＰＣＴ国際公開公報第９６／３１４７５号、ＰＣＴ国際公開公報第９６／４０６８２号、及びBencherif et al.による米国特許第５５８３１４０号、同第５５９７９１９号、Smith et al.による同第５６０４２３１号及び Cosford et al.による同第５８５２０４１号を参照されたい。これらの開示内容は、参照することによりその全文が本明細書に組み入れられている。
【０１０３】
有効成分及びそれらの医薬組成物は、神経変性障害、精神神経系障害、神経障害、及び中毒を含む、種々のＣＮＳ障害の処置及び／又は予防に有用である。これらの障害のうち、本明細書に記載の有効成分及び医薬組成物が処置及び／又は予防に使用できる疾患及び病態は：加齢による記憶障害、軽度認識障害、初老期認知症、早期発症アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ認知症、血管性認知症、アルツハイマー病、発作、ＡＩＤＳ認知症症候群、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、失読症、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ピック病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、進行性核上麻痺、クロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、躁病、不安、欝病、パニック障害、双極性障害、全般性不安障害、強迫性障害、激怒突発、トゥーレット症候群、自閉症、違法及び処方薬物並びにアルコール中毒、たばこ中毒を含み、肥満、悪液質、乾癬、狼蒼、急性胆管炎、アフタ性口内炎、喘息、ウイルス性肺炎及び関節炎（例えば、関節リウマチ及び変形性関節症）、内毒素血症、敗血症、アテローム性動脈硬化症、特発性肺線維症及び新形成である。
【０１０４】
本発明の１つの態様は、アルツハイマー病、アルツハイマー型の軽度から中等度認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、軽度認識障害、加齢による記憶障害、統合失調症、及び統合失調症における認知機能障害から成る群から選択される障害を処置又は予防する薬剤の製造における、有効成分を含む本発明の経皮組成物の使用を提供する。本発明の別の態様は、アルツハイマー病、アルツハイマー型の軽度から中等度認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、軽度認識障害、加齢による記憶障害、統合失調症、及び統合失調症における認知機能障害から成る群から選択される障害を処置又は予防する、本発明の経皮組成物の使用を含む。
【０１０５】
本発明の別の態様は、本発明の組成物を投与することを含む、アルツハイマー病、アルツハイマー型の軽度から中等度認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、軽度認識障害、加齢による記憶障害、統合失調症、及び統合失調症における認知機能障害から成る群から選択される障害を処置する又は予防する方法を含む。
【０１０６】
有効成分及びそれらの医薬組成物は、注意力障害を処置する及び／又は予防するため；神経保護作用をもたらすため；痙攣及び多発性脳梗塞を処置するため；認識力障害、気分障害、強迫及び常習行為を処置するため；鎮痛作用をもたらすため；炎症を抑制するため（サイトカイン及び核因子κＢにより媒介されるような）及び炎症性疾患を処置するため；疼痛軽減をもたらすため（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、神経系疼痛、神経障害性疼痛、女性特異的疼痛、術後疼痛、又は癌性疼痛の軽減）；及び感染症を処置するため（細菌、真菌及びウイルス感染症処置用抗感染症薬）に使用することができる。
【０１０７】
疾患、障害及び病態の処置及び予防が、顕著な有害副作用（例えば、血圧及び心拍の著しい増加、胃腸管に対する著しいマイナス効果、及び骨格筋に対する重大な影響）なしにもたらされることは有利である。本明細書に記載の有効成分及び組成物は、有効量で用いられる場合、ヒト神経節（副腎クロム親和性組織において、ニコチン様機能を誘導する能力の欠如により示される）又は骨格筋（筋肉型ＮＮＲを発現する細胞標本において、ニコチン様機能を誘導する能力の欠如により示される）を特徴付けるＮＮＲサブタイプとの顕著な相互作用なしに、α４β２のＮＮＲの活性を調節することができる。このように、これらの有効成分は、神経節及び神経筋部位において活性に関連する顕著な副作用を誘導することなしに、疾患、障害及び病態を処置及び／又は予防することができる。従って、有効成分の投与は、特定の疾患、障害及び病態の処置が行われ、そして特定の副作用が回避される治療濃度域をもたらす。即ち、有効成分の有効用量は、疾患、障害又は病態に対して望ましい効果をもたらすのに十分であるが、しかし望ましくない副作用をもたらすには不十分である（即ち、十分に高いレベルではない）。
【０１０８】
禁煙
本明細書に記載の経皮組成物は、また、禁煙と関連して使用される、これまでの経皮ニコチン・パッチ・デバイス又は「パッチ剤」に代えて使用することもできる。ニコチン血液レベルの実質的な患者間の変動に因り、単回投与のニコチン置換治療剤が全てのヒトに最適であり得て、従ってそれらを異なる患者に適合するように種々の投与量レベルで与え得るということは疑わしい。
【０１０９】
本明細書に記載の組成物は、適切な安全性及び禁煙療法の提供に関して許容されるリスク／便益をもたらすと思われる。喫煙における固有の患者間の変動の点から、本明細書に記載の患者管理の柔軟な処置は、そのような治療を受けるヒトにおいて喫煙を完全になくすか、又は少なくとも実質的に減らすと思われる。このような喫煙の形態は公知であり、そして巻きたばこ、葉巻及びパイプ、並びに噛みたばこ、又はこれとは別のヒトの口に入れそして保持するたばこなどの「無煙」たばこ製品を含む。
【０１１０】
本出願では、有効成分は、一般的にパッチ剤当り約１〜２００ｍｇの量で存在する。パッチ剤は、吸収される用量を調節するために、一定範囲の皮膚接触面積を与えるように種々のサイズに設定される。各患者に適切な用量は、ニコチンに対するヒトの個人的な耐容性によって、また有効成分が表皮の角質層を効果的に横断し、そして所望の治療反応を誘導するように十分量で吸収される能力によって決定される。このように、ヒトの体重、個人的な耐容性などの要因に基づいて、広範囲の日用量曝露が処置対象者において認められるようである。
【０１１１】
幾つかの実施態様では、患者は必要に応じて使用量を増加又は減少させてもよい。望ましくは、患者は、かれらの喫煙要求を低下させるにつれて、有効成分の濃度を時間と共に低減する。
【０１１２】
長期間の処置が必要な特定の個人に対しては、長期の処置が適切である。例えば、治療開始後、例えば、１年に及ぶ長さ、又は６週〜１０週程度の短さ（又はそれより短い）の処置を要してもよい。
【０１１３】
この療法は患者管理式であることから、かれらの喫煙要求を減退させ、回避させ、又は最小限に抑えるために、処置を通して、又は処置の種々の段階で、どのようなレベルの有効成分が必要とされるかを決定するのは患者であってよい。例えば、たばこ製品を使用する強い衝動を有するような場合は、高投与量レベルが必要なことを患者に示唆してもよい。患者は、例えば、本明細書に記載の組成物を用いる処置の方法についての助言を与える、訓練を受けた有資格者に与えられる印刷した指示書及び／又はラベル、又は他の口頭指示書、助言又は情報を含む行動支援プログラムを参照及び／又は頼りにしてもよい。加えて、患者はヘルスケア提供者に相談してもよい。しかしながら、いったん行動支援プログラム及び／又はヘルスケア提供者の教育的便益及び指導を受けたならば、理想的には患者自体が彼ら自身の進歩を評価し、そして彼らの投薬量レベルの調整に適切に対応し得るであろう。
【０１１４】
理想的には、有効成分はニコチンよりも選択性が高いことから、この治療の形態は、限定されないが、興奮性、情動不安、不眠、眠気、集中困難（例えば、タスクパフォーマンス障害）、不安、飢餓、欲求、嘔吐、下痢、冷汗、かすみ目、難聴、精神錯乱、衰弱、及び／又は失神を含む、他のニコチン療法に伴う症状を回避するであろう。
【０１１５】
禁煙に加えて、組成物は、また、アルコール、麻薬（オキシコドン、モルヒネ、ヘロインなどのアヘン剤を含む）、処方薬、ギャンブルなど他の中毒を処置するためにも使用することができる。
【０１１６】
以下の実施例は本発明を説明するために提供されるものであって、それを限定するものと解釈すべきではない。これらの実施例では、特に断りのない限り、全ての部及びパーセンテージは質量基準である。
【実施例】
【０１１７】
〔実施例１〕
薬物吸収の測定
処置を必要とする患者へ有効成分を薬学的に有用なレベルで送達する、経皮組成物の能力を評価するために、モルモット腹部皮膚を経由するインビトロ薬物透過実験を実施することができた。これらは、Franz垂直拡散セルなどの拡散チャンバーを用いて実施することができた。皮膚は、８〜１６ヶ月齢の理想的には剃毛した無病変の雌のモルモットから得ることができた。全層腹部皮膚の断片を外科的に切除し、そして表皮層を上に向けて垂直拡散セルのセクション間に載せた。経皮デバイスを表皮層の上に適用し、一方で皮層は、ｐＨ７．４で、発泡を防ぐために適量のポリオキシエチレン２０オレイルエーテル(Oleth 20) 又は他の界面活性剤の有り又は無しで、ＰＢＳレセプター溶液（又は他の適切な等張液）と接触させた状態にした。レセプター・チャンバーは適切な温度、例えば、およそ３５℃に維持し、そして透過研究を閉塞又は非閉塞条件下に実施した。所定の時点で、試料をレセプター溶液から抜き取り、そしてレセプター・チャンバーに新しい溶液を補充することができた。試料を、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて解析することができた。
【０１１８】
フラックス測定
経皮フラックス（ｍｃｇ／ｃｍ2／ｈ）を、時間に対する皮膚経由透過有効成分累積量のプロットの定常状態勾配から測定することができた。定常状態に到達した後、プロットの直線部分を使用して、その勾配からフラックスを算出した。
特に活性剤の同一性以外は同じ経皮組成がインビトロとインビボで相関的に同じように比較されている場合、インビトロデータからインビボの結果を合理的に外挿することができた。
【０１１９】
〔実施例２〕
ブタ耳を用いるインビトロ皮膚浸透研究
Bronaugh拡散セルをインビトロ皮膚浸透研究に使用して、フラックス（即ち、化合物が皮膚に浸透する速度）及び14Ｃ−有効成分の総累積浸透量の測定を実施した。化合物を３５及び１３５ｍｇ／ｇの２つの濃度で水に溶解した。ブタ耳全層皮膚（およそ９００μｍ厚さに薄切りした）を膜として使用した。容器コンパートメントはリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）を含有し、そして温度を３２℃に維持した。化合物溶液を角質層上に適用した。容器コンパートメント試料（２、４、８、１２及び１４時間）を液体シンチレーション計測により分析した。経皮フラックス（μｇ／ｃｍ2／ｈ）を、時間に対する皮膚経由透過有効成分累積量のプロットの定常状態勾配から測定することができた。定常状態に到達した後、プロットの直線部分を使用してその勾配からフラックスを算出した。
２４時間中に試験した両濃度に対する累積浸透量及び誘導された定常状態フラックスを図１及び表１に示す。
有効成分は、定常状態フラックスが、成功した経皮薬剤に分類される他の有効成分と同じ範囲、即ち、０．２〜４０μｇ／ｃｍ2／ｈ（即ち、クロニジン、エストラジオール、フェンタニル、ニコチン、スコポラミン、テストステロン）に入るので、経皮使用に有利な特性を有した。より高い有効成分濃度、例えば、水中の最大溶解度である２００ｍｇ／ｇ、において、より高いフラックスを期待することができた。
【０１２０】
【表１】
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【０１２１】
観察された特異的薬理反応は、選択された特別な組成物又は医薬担体の存在の有無、並びに用いられた組成物のタイプ及び投与様式に応じて及び依存して変動する可能性があり、そして結果におけるそのような予期される変動又は差異は、本発明の実施に合わせて予期されるものである。
【０１２２】
本明細書においては、本発明の具体的な実施態様が説明されそして詳細に記載されているが、本発明はそれに限定されない。上記の詳細な説明は、本発明の代表例として提供されるものであって、本発明の限定を構成するものと解釈されるべきではない。幾つかの変更は当業者にとって明白であり、本発明の精神から逸脱しない全ての変更は、添付の特許請求の範囲に包含されることを意図している。
【図１】
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【国際調査報告】
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