(57)【要約】  本発明は、セラミドを角層を越えて送達し、これによりセラミドの作用を十分に発揮させるための技術を提供する。具体的には、セラミドを含有する皮膚外用剤であって、皮膚表面に塗布した際に、皮膚外用剤中のセラミドが角層を越えて真皮付近に十分に送達されるような皮膚外用剤を提供する。  セラミド、有機変性粘土鉱物、Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステル及びフィトステロールを皮膚外用剤の必須成分とし、油中水乳化剤形とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セラミドと、有機変性粘土鉱物と、Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルと、フィトステロールを含有する、油中水乳化剤形の皮膚外用剤。
【請求項２】
さらに、架橋型ジメチコンを含有する、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記セラミドは、リポソーム又はニオソームの形態で含有される、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
前記有機変性粘土鉱物は、第４級アンモニウム塩で変性されたヘクトライトである、請求項１〜３の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
前記Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルは、Ｎ−ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）である、請求項１〜４の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
外部からの化学刺激から皮膚を防護するための化粧料である、請求項１〜５の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
アトピー性皮膚炎の改善又は予防用である、請求項１〜５の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、油中水乳化剤形の皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現代に於いて皮膚科学の分野で大きな問題となっているのはアトピー性皮膚炎の急激な増加である。アトピー性皮膚炎の原因は詳細には解明されていないが、複数の要因が存在し、その大きなものに化学物質全般に対して皮膚が過敏に反応することが挙げられる。この為、化学物質を生体内に取り込まないようにするスキンケアが必要であるが、そのスキンケアのために投与される皮膚外用剤の含有成分によって刺激を受けてしまうこともある。これを防ぐためには、セラミドなどを角層を越えて真皮付近に送達することにより、角層の底面のバリア機能を高めることが有用であると言われている（特許文献１、特許文献２）。しかしながら、セラミド類は水に対する溶解性も、油に対する溶解性も低いため、製剤化に多くの困難が存するという問題がある。そこで、疑似セラミド（セラミド誘導体）を利用して基剤への溶解性を高める技術が開発された（特許文献３）。しかしながら、この様な技術によって製造された皮膚外用剤を用いても、セラミドを真皮付近まで送達することは非常に困難であった。
【０００３】
セラミドを角層を越えて送達する手段としては、リン脂質などと共に脂質二重膜の小球体を形成する手段が開発されている（特許文献４）。この技術は、セラミドを角層を越えて送達することを容易にしたが、この技術によっても、なおセラミドを十分に真皮付近へ送達することが困難であり、皮膚外用剤中のセラミドの作用を十分に発揮させるまでには至らなかった。
【０００４】
一方、有機変性ベントナイト、ジメチルジステアリルアンモニウムクロリド変性ヘクトライトなどの有機変性粘土鉱物は、油中水乳化物を安定させるために使用されている（特許文献５、特許文献６）。しかしながら、セラミドとともに有機変性粘土鉱物を皮膚外用剤に含有させる技術は全く知られていない。
【０００５】
また、Ｎ−アシル化酸性アミノ酸のジエステルを油中水乳化剤形の皮膚外用剤に含有させる技術は知られている（特許文献７、特許文献８、特許文献９を参照）。しかしながら、セラミドとともにＮ−アシル化酸性アミノ酸のジエステルを油中水乳化剤形の皮膚外用剤に含有させる技術は全く知られていない。
【０００６】
また、フィトステロールは植物体に含有されているステロール骨格を有する脂質であり、ステグマステロール、シトステロール、カンペステロールなどがその代表例として知られる。かかる成分は、皮膚に於いて表皮細胞の代謝周期を同調させる作用や、リポソームなどに於いて二重膜構造を取る隔膜の強度を高める作用を有していることが知られている（特許文献１０、特許文献１１）。しかしながら、フィトステロールを、セラミドとともに油中水乳化剤形の皮膚外用剤に含有させる技術は全く知られていない。
【０００７】
また、架橋型シリコーンは化粧料などの皮膚外用剤の分野では汎用原料であり、架橋型シリコーンとセラミドとの併用も知られている（例えば、特許文献１２を参照）。しかしながら、架橋型シリコーンを、有機変性粘土鉱物を含有する油中水乳化剤形の皮膚外用剤に配合することは全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９９／４５９００号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／００６２２５号パンフレット
【特許文献３】特開２００２−３３２２０８号公報
【特許文献４】特表２００５−５２２４６３号公報
【特許文献５】特開平１１−２４６３５４号公報
【特許文献６】国際公開第２００３／０４１６６４号公報
【特許文献７】特開平５−２７９２３８号公報
【特許文献８】特開平１１−７６７９９号公報
【特許文献９】特開平８−２０５２９号公報
【特許文献１０】特開２００４−２３０１７３号公報
【特許文献１１】特開平８−４０８２３号公報
【特許文献１２】特開２００１−１５１６２８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、セラミドを角層を越えて送達し、これによりセラミドの作用を十分に発揮させるための技術を提供することを課題とする。具体的には、セラミドを含有する皮膚外用剤であって、皮膚表面に塗布した際に、皮膚外用剤中のセラミドが角層を越えて真皮付近に十分に送達されるような皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った。その結果、セラミド、有機変性粘土鉱物、Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステル及びフィトステロールを配合した油中水乳化剤形の皮膚外用剤は、セラミドの作用を十分に発揮させることができることを知見し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
【００１１】
（１）セラミドと、有機変性粘土鉱物と、Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルと、フィトステロールを含有する、油中水乳化剤形の皮膚外用剤。
（２）さらに、架橋型ジメチコンを含有する、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）前記セラミドは、リポソーム又はニオソームの形態で含有される、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）前記有機変性粘土鉱物は、第４級アンモニウム塩で変性されたヘクトライトである、（１）〜（３）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（５）前記Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルは、Ｎ−ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）である、（１）〜（４）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（６）外部からの化学刺激から皮膚を防護するための化粧料である、請求項（１）〜（５）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（７）アトピー性皮膚炎の改善又は予防用である、（１）〜（５）の何れかに記載の皮膚外用剤。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の皮膚外用剤は、セラミドと、有機変性粘土鉱物と、Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルと、フィトステロールを必須成分として含有することを特徴とする。
【００１３】
（１）セラミド
本発明の皮膚外用剤はセラミドを必須成分として含有することを特徴とする。セラミドには、通常セラミドタイプ１〜セラミドタイプ７までの７種のタイプが知られているが、それらのいずれもが利用できる。中でも、セラミドタイプ２とセラミドタイプ３がより好
ましく、その中では特にタイプ２が好ましく、Ｎ−ステアロイルジヒドロキシスフィンゴシンが特に好ましい。セラミドには市販品が存し、かかる市販品を購入し、利用することが出来る。この様な市販品のうち、好ましいものとしては、タイプ１である、Ｎ−(２７−オクタデカノイルオキシ−ヘプタコサノイル)−フィトスフィンゴシンを成分とする、「Ceramide I」(コスモファーム社製)、タイプ２であるＮ−ステアロイルジヒドロキシスフィンゴシンを成分とする、「セラミド ＴＩＣ−００１」（高砂香料工業株式会社製）、タイプ３であるＮ−ステアロイルフィトスフィンゴシンを成分とする「Ceramide III」(コスモファーム社製)、タイプ３であるＮ−リノレオイルフィトスフィンゴシンを成分とする「Ceramide IIIA」(コスモファーム社製)、タイプ３であるＮ−オレオイルフィトスフィンゴシンを成分とする「Ceramide IIIB」(コスモファーム社製)、タイプ６であるＮ−２−ヒドロキシステアロイルフィトスフィンゴシンを成分とする、「Ceramide VI」(コスモファーム社製)等が好ましく例示できる。
【００１４】
これらは唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有することも出来る。本発明の皮膚外用剤におけるセラミドの含有量は、好ましくは０．０２〜５質量％、より好ましくは０．０１〜２質量％である。
セラミドは、角層細胞間の結合を補強し、以て、皮膚バリア機能を向上せしめる作用を有する。
【００１５】
（２）有機変性粘土鉱物
本発明の皮膚外用剤は有機変性粘土鉱物を必須成分として含有することを特徴とする。ここで有機変性とは、粘土鉱物の一部に有機化合物を共有結合又はイオン結合を介して強固又は緩やかに結合させ、当該有機化合物の性質の一部又は全部を粘土鉱物に付与することを意味する。粘土鉱物を有機変性させる方法としては、有機化合物の第４級アンモニウム塩と粘土鉱物を調製し、有機化合物を粘土鉱物のアニオン部分に結合させる方法、有機化合物のカルボン酸と粘土鉱物を調製し、有機化合物を粘土鉱物のカチオン部分に結合させる方法等が例示でき、この中でも、第４級アンモニウム塩と粘土鉱物を調製し、有機化合物を粘土鉱物のアニオン部分に結合させる方法が特に好ましく例示できる。
【００１６】
粘土鉱物を有機変性させるために用いる第４級アンモニウム塩は、特に限定されないが、クオタニウムと称される化合物が例示できる。クオタニウムとは、低分子の第４級アンモニウム塩である。本発明においては、クオタニウムとして、国際基準化粧品原材料（ＩＮＣＩ）に登録されている化合物や従来の皮膚外用剤に含有されている化合物を用いることが好ましい。このようなクオタニウムのうち、下記化学式（１）で表される第４級アンモニウム塩を用いることが好ましく、特に、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ジメチルジステアリルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロリド等が好ましく例示される。特に、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ジメチルジステアリルアンモニウムクロリド等を用いて有機変性させた粘土鉱物は、安定な油中水乳化剤形を形成することができるため、好ましい。
【００１７】
【化１】
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【００１８】
化学式（１）において、Ｒ1は炭素数１０〜２２のアルキル基、Ｒ2は炭素数１０〜２０のアルキル基、メチル基又はベンジル基、Ｒ３、Ｒ４はメチル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。
【００１９】
一方、第４級アンモニウム塩を用いて有機変性させる粘土鉱物（未変性粘土鉱物）としては、従来の皮膚外用剤に含有される粘土鉱物であれば特段の限定無く使用することができる。従来の皮膚外用剤に含有される粘土鉱物としては、スメクタイト系のヘクトライト、ベントナイトやモンモリロナイト；カオリナイト；イライト；マリーン粘土鉱物（海泥）；デザートローズ粘土鉱物；パスカライトなどが挙げられる。これらのうち、油中水乳化構造を安定化させる作用に優れるヘクトライト、ベントナイト、モンモリロナイト又はカオリナイトが好ましく例示される。
【００２０】
有機変性粘土鉱物を製造する方法として、第４級アンモニウム塩で粘土鉱物を変性させる方法の一例を以下に説明する。未変性粘土鉱物を分散媒に分散させる。該分散媒は水系の溶媒であることが好ましく、水であってもよい。未変性粘土鉱物を含む分散液に、さらに第４級アンモニウム塩を加え、よく撹拌する。第４級アンモニウム塩は、水に溶解させて加えてもよい。第４級アンモニウム塩の量は、分散未変性粘土鉱物の量に対して好ましくは０．１〜２０質量％であり、より好ましくは０．５〜１５質量％である。この様な構成を取ることにより、油中水乳化剤形の皮膚外用剤の使用感を向上させることができる。攪拌後、分散質を濾取し、脱水、乾固することにより本発明に用いる有機変性粘土鉱物を得ることができる。あるいは、分散質を濾取することなく、減圧濃縮して分散媒を除去して乾固させることにより、本発明に用いる有機変性粘土鉱物を得ることもできる。得られた有機変性粘土鉱物は、好ましくは所望のサイズ（粒径が１〜１０００μｍであることが好ましい）に粉砕される。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤に用いる有機変性粘土鉱物は、前述したように調製して使用することもできるが、市販されているものを使用することもできる。市販されている有機変性粘土鉱物には、化粧料などの皮膚外用剤などに用いられているものもある。市販されている有機変性粘土鉱物としては、例えば、エレメンティス社より「ベントン３８Ｖ」の名称で販売されている、ジメチルジステアリルアンモニウム変性ヘクトライト、エレメンティス社より「ベントン２７」の名称で販売されている、ベンジルジメチルステアリルアンモニウム変性ヘクトライトなどが好ましく例示される。
【００２２】
本発明の皮膚外用剤において、有機変性粘土鉱物の含有量は、好ましくは０．５〜１０質量％、より好ましくは１〜５質量％である。また、有機変性粘土鉱物の含有量は、セラミドに対して好ましくは０．０１〜１００質量倍、より好ましくは０．０５〜５０質量倍
である。
有機変性粘土鉱物は、高内相の油中水乳化剤形を形成する作用を有する。
【００２３】
（３）Ｎ−アシル化グルタミン酸のジエステル
本発明の皮膚外用剤は、Ｎ−アシル化グルタミン酸のジエステルを必須成分として含有する。Ｎ−アシル化グルタミン酸のジエステルにおけるアシル基の炭素数は、好ましくは１０〜３０であり、より好ましくは１２〜１８である。また、アシル基は、飽和でも、不飽和でも良い。例えば、２−エチルヘキサノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ベヘノイル基、オレオイル基、イソステアロイル基、リノレノイル基などが好適に例示でき、特に好ましいものはラウロイル基である。
【００２４】
また、Ｎ−アシル化グルタミン酸のジエステルは、Ｎ−アシル化グルタミン酸のジアルキルエステルが好ましい。ジアルキルエステルを構成するアルキル基の炭素数は、好ましくは１〜３０であり、より好ましくは１２〜１８である。また、ジエステル１分子中に存在するアルキル基は同一であっても異なっていてもよい。また、アルキル基は、分岐でも、直鎖でも、環状構造を有するものでも良い。例えば、オクチル基、ラウリル基、セチル基、ステアリル基、イソステアリル基、ベヘニル基、オクチルドデシル基、カンペステリル基やシトステリル基等のフィトステリル基、コレステリル基などが好適に例示できる。
【００２５】
本発明の皮膚外用剤において、Ｎ−アシル化グルタミン酸のジエステルは、唯一種含有させることも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。例えば、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（コレステリル／ベヘニル／オクチルドデシル）、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（コレステリル／オクチルドデシル）、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／ベヘニル／オクチルドデシル）、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）等が好適に例示でき、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（コレステリル／オクチルドデシル）が特に好適に例示できる。
【００２６】
Ｎ−アシル化グルタミン酸のジエステルは、グルタミン酸とアシルクロリドをアルカリ存在下縮合させ、Ｎ−アシルグルタミン酸と為し、しかる後、塩基又は酸の存在下、所望により溶剤を存在させ、Ｎ−アシルグルタミン酸とエステルを形成する基の対応するアルコールと脱水縮合せしめ製造することが出来る。Ｎ−アシル化グルタミン酸のジエステルはこの様に合成したものを使用することも出来るし、既に化粧料原料などとして市販されているものも存し、この様な市販品を購入し利用することも出来る。特に好ましい市販品としては味の素株式会社より販売されている「エルデュウＰＳ−２０３」（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルデシル））、「エルデュウＣＬ−３０１」（Ｎ−ラウロイルグルタミン酸ジ（コレステリル／ベヘニル／オクチルドデシル））、「エルデュウＣｌ−２０２」（Ｎ−ラウロイルグルタミン酸ジ（コレステリル／オクチルドデシル））、「エルデュウＰＳ−３０４」（Ｎ−ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／ベヘニル／オクチルドデシル））などが例示でき、中でも、「エルデュウＰＳ−２０３」が特に好ましい。
【００２７】
本発明の皮膚外用剤におけるＮ−アシル化グルタミン酸のジエステルの含有量は、好ましくは０．００５〜１０質量％であり、より好ましくは０．０１〜５質量％である。また、Ｎ−アシル化グルタミン酸のジエステルの含有量は、セラミドに対して、好ましくは０．０１〜１００質量倍、より好ましくは０．１〜７０質量倍である。
かかる成分を含有することにより、皮膚外用剤に含有されるセラミドの真皮付近への送達性が著しく高まる。
【００２８】
（４）フィトステロール
本発明の皮膚外用剤は、フィトステロールを必須成分として含有する。フィトステロールは植物由来のステロール骨格を有する化合物であり、β−シトステロール、ステグマステロール、カンペステロールが挙げられる。これらの成分の混合物は、植物より抽出、精製して得ることができる。また、この様な混合物としては、既に市販されているものが存し、かかる市販品を購入し利用することが出来る。この様な市販品としては、例えば、タマ生化学工業株式会社から販売されている「フィトステロールＳ」（β−シトステロール、ステグマステロール、カンペステロールの混合物）が好適に例示できる。
【００２９】
かかる成分は唯一種含有させることも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。また、β−シトステロール、ステグマステロール及びカンペステロールを組合わせて用いることも好ましい。本発明の皮膚外用剤におけるフィトステロールの含有量は、好ましくは０．０１〜１質量％であり、より好ましくは０．０５〜０．２質量％である。また、フィトステロールの含有量は、セラミドに対して好ましくは０．５〜５質量倍、より好ましくは１〜２質量倍である。
かかる成分は、本発明の皮膚外用剤に於いて、セラミドを安定に系に存在させる作用を有する。
【００３０】
（５）架橋型ジメチコン
本発明の皮膚外用剤は、さらに架橋型のジメチコンを含有することが好ましい。架橋型のジメチコンは、ジメチルポリシロキサンの重合鎖の途中に他の重合鎖とつながる架橋構造を有するもので、ジメチルポリシロキサンを製造する際に、ジメチルジアルコキシシランに、メチルトリアルコキシシランを混在させることにより製造できる。
架橋型ジメチコンには既に市販されているものが存し、かかる市販品を購入し利用することが出来る。この様な市販品としては、例えば、信越化学工業株式会社製の「シリコーンＫＳＧ−１６」（架橋型ジメチコンの２５％シクロメチコン溶液）等が存し、この様な市販品を購入して利用することも出来る。
【００３１】
本発明の皮膚外用剤における架橋型ジメチコンの含有量は、好ましくは０．１〜１０質量％であり、より好ましくは０．５〜５質量％である。また、架橋型ジメチコンの含有量は、セラミドに対して、好ましくは０．０１〜５０質量倍であり、より好ましくは０．１〜３０質量倍である。
かかる成分は、皮膚外用剤の保存安定性を向上せしめる作用を発揮する。
【００３２】
（６）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤において、セラミドは、通常知られている形態で含有されることができるが、リポソーム又はニオソームの形態で含有されることが好ましく、特にリポソームの形態で含有されることが好ましい。
リポソーム及びニオソームは何れも中空構造と脂質二重膜構造の隔壁を有する小球体である。リポソームとは、脂質二重膜の構成成分にリン脂質を含むものを指し、ニオソームとは、脂質二重膜の構成成分にリン脂質を含まないものを指す。
【００３３】
この様な形態でセラミドを皮膚外用剤に含有させることにより、皮膚表面に皮膚外用剤を塗布した際、セラミドが角層を越えて送達されやすくなる。リポソームの構成成分であるリン脂質としては、皮膚外用剤で使用されるものであれば特段の限定無く使用でき、例えば、ダイズや卵黄を基源とする、レシチン、フォスファチジン酸、フォスファチジルエタノールアミン、フォスファチジルイノシトール、フォスファチジルセリン、フォスファチジルグリセロール、これらのリゾ体、水素添加物、水酸化物などが好適に例示できる。
リポソームにおけるリン脂質の含有量は、好ましくはセラミドに対し０．５〜１０質量倍、より好ましくは１〜３質量倍である。また、皮膚外用剤全体におけるリン脂質の含有量は、好ましくは０．０１〜５質量％、より好ましくは０．１〜２質量％である。
【００３４】
また、リポソームは、その構成成分として多価アルコールを含むことが好ましい。多価アルコールとしては、１，３−ブタンジオールやグリセリン等が挙げられる。
また、リポソームにおける多価アルコールの含有量は、セラミドに対し、好ましくは０．０５〜７０質量倍、より好ましくは０．１〜５０質量倍である。また、皮膚外用剤全体における、リポソームの構成成分として含有される多価アルコールの含有量は、好ましくは０．５〜１０質量％、より好ましくは１〜５質量％である。
また、リポソームは、その構成成分として、前記フィトステロール以外のステロール類を含むことも好ましい。例えば、コレステロールなどを含むことも好ましく、その含有量は、セラミドに対し０．５〜５質量倍、より好ましくは１〜２質量倍である。
【００３５】
リポソーム及びニオソームは、かかる構成成分を一度溶融し、これを攪拌下静かに水性担体に加え粗リポソーム又は粗ニオソームを作製し、これをエクストルーダーやマイクロフルイダイザーなどで整粒することにより製造することができる。
【００３６】
リポソーム又はニオソームは、本発明の皮膚外用剤の外油相に分散した形態でも、内水相に分散した形態でもよいが、内水相に分散した形態が特に好ましい。
【００３７】
本発明の皮膚外用剤において、有機変性粘土鉱物は、油中水乳化剤形の外油相に含有される。
【００３８】
本発明の皮膚外用剤において、Ｎ−アシル化グルタミン酸のジエステルは、油中水乳化剤形の外油相に含有させることができる。
また、本発明の皮膚外用剤が、前記セラミドをリポソーム、ニオソームの形態で含有する場合には、Ｎ−アシル化グルタミン酸のジエステルは、リポソームやニオソームの膜内に含有することも可能であるし、油中水乳化剤形の外油相に含有することも可能であるし、両方に含有することも可能である。好ましい形態は、リポソームやニオソームの膜内と、油中水乳化剤形の外油相との両方に含有される形態である。
【００３９】
本発明の皮膚外用剤において、フィトステロールは、油中水乳化剤形の外油相に含有させることができる。
また、本発明の皮膚外用剤が、前記セラミドをリポソーム、ニオソームの形態で含有する場合には、フィトステロールは、リポソームやニオソームの膜内に含有することが好ましい。
【００４０】
本発明の皮膚外用剤において、架橋型ジメチコンは、外油相に含有される。
【００４１】
本発明の皮膚外用剤は、セラミドを油中水乳化剤形の内水相に高い安定性で含有することができる。この様な剤形を有する本発明の皮膚外用剤を皮膚表面に塗布すると、塗布後皮膚表面に油膜が形成され、この油膜による閉塞性が、角層を越えてセラミドを送達する駆動力となる。
【００４２】
本発明の皮膚外用剤の形態は、皮膚に外用で投与されるものであれば特段の限定はなく、例えば、医薬部外品を包含する化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨等が好適に例示できる。これらの中では化粧料又は皮膚外用医薬が特に好ましい。
また、本発明の皮膚外用剤は、外部からの化学刺激から皮膚を防護することを目的にしたもの、アトピー性皮膚炎の改善又は予防を目的にしたものが特に好ましい。ここで予防とは、症状が発現するのを防ぐ予防と、症状が更に悪化するのを防ぐ予防との両者を意味する。
【００４３】
本発明の皮膚外用剤においては、上記成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ、ジメチコン、ポリオキシエチレン変性ジメチルポリシロキサン等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、イソオクタン酸トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化
コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノール等の抗菌剤などが好ましく例示できる。本発明の皮膚外用剤は、これらの成分を常法に従って処理することにより製造できる。
【００４４】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【００４５】
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、クリームを作製した。まず予め、（Ａ）、（Ｂ）の成分を７０℃に加温し、（Ａ）の成分に（Ｂ）の成分を攪拌下添加し粗リポソームを作製し、これをエクストルーダーにかけ、整粒し、リポソーム分散液とした。これを用いて、８０℃に加温した（Ｃ）に加え、これを予めゲル化させておいた（Ｄ）に攪拌下徐徐に加え乳化し、これを攪拌冷却し、油相にリポソームを内包した水滴が存在する形態の油中水乳化剤形（リポソーム含有油中水乳化剤形）のクリーム１を得た。同様に操作して「シリコーンＫＳＧ−１６」を通常のジメチコン（架橋なし）に置換したリポソーム含有油中水乳化剤形のクリーム２も作製した。
同様に操作して「セラミド−ＴＩＣ」を水素添加レシチンに置換したリポソーム含有油中水乳化剤形の比較例１、「ベントン３８Ｖ」を有機変性していない粘土鉱物であるベントナイトに置換して作製したリポソーム含有油中水乳化剤形の比較例２、「エルデュウＰＳ−２０３」を水素添加レシチンに置換した油中水乳化剤形の比較例３、「フィトステロール」を水素添加レシチンに置換した油中水乳化剤形の比較例４も作製した。
【００４６】
【表１】
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【００４７】
＜試験例１＞
上腕内側部を用いて、クリーム１、２、比較例１〜４について、皮膚バリア機能向上効果を調べた。即ち、上腕内側部を粘着テープで３回ストリッピングした２ｃｍ×４ｃｍの部位を７つ作製し、１つの部位はクリーム１を４０ｍｇ塗布後、３０分おきにエタノール含浸脱脂綿で拭き取り、１つの部位はクリーム２を４０ｍｇ塗布後、３０分おきにエタノール含浸脱脂綿で拭き取り、１つの部位は比較例１を４０ｍｇ塗布後、３０分おきにエタノール含浸脱脂綿で拭き取り、１つの部位は比較例２を４０ｍｇ塗布後、３０分おきにエタノール含浸脱脂綿で拭き取り、１つの部位は比較例３を４０ｍｇ塗布後、３０分おきにエタノール含浸脱脂綿で拭き取り、１つの部位は比較例４を４０ｍｇ塗布後、３０分おきにエタノール含浸脱脂綿で拭き取り、残る部位は無処置で３０分おいてエタノール含浸脱脂綿で拭き取った。拭き取り１０分後にテヴァメータ（インテグラル社製）を用いて経皮的散逸水分量（ＴＥＷＬ）を計測した。結果を表２に示す。クリーム１及び２は、セラミドをエタノールでは拭き取り不能な真皮付近にまで送達せしめ、以て優れた皮膚バリア機能の向上を観測していることがわかる。
【００４８】
【表２】
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【００４９】
＜試験例２＞
続いて、クリーム１及び２について、保存安定性試験を行った。クリームの製造後、それぞれ５℃、２０℃、４０℃で静置し、１日後及び１ヶ月後の分離状態を観察した。評価基準は、以下の通りである。
ＡＡ：製造直後の状態から変化しない
Ａ：分離は見られないが、やや減粘
Ｂ：やや分離が見られ、減粘
結果を表３に示す。クリーム１は、低温及び高温の保存下でも分離を引き起こさず、クリーム２に比して、過酷な条件下での保存安定性に極めて優れていた。これより、架橋型ジメチコンは、皮膚外用剤の保存安定性の向上に寄与することがわかる。
【００５０】
【表３】
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【実施例２】
【００５１】
クリーム１の処方において、セラミドの種類を変えて同様の検討を行った（クリーム３〜５）。試験例１の手技で評価した結果を表５に示す。これより、何れの種類のセラミドを使用した場合でも、セラミドの送達性が向上していることがわかる。
【００５２】
【表４】
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【００５３】
【表５】
2010513221.tif 000007
【実施例３】
【００５４】
クリーム１の処方において、リン脂質の種類を変えて、同様に処置し検討を行った（クリーム６〜８）。試験例１の手技で評価した結果を表７に示す。これより、何れのリン脂
質を使用した場合でも、セラミドの送達性が向上していることがわかる。
【００５５】
【表６】
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【００５６】
【表７】
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【実施例４】
【００５７】
クリーム１のリポソームの形態でセラミドを含有する剤形に代えて、通常のエマルションの形態でセラミドを含有する剤形とした場合について検討を行った。まず予め、（Ａ）、（Ｂ）の成分を７０℃に加温し、（Ａ）の成分に（Ｂ）の成分を攪拌下添加し粗乳化物を作製し、これをホモミキサーにかけ、整粒し、水中油型乳化物を作製した。これを８０℃に加温した（Ｃ）に加え、さらにこれを予めゲル化させておいた（Ｄ）に攪拌下徐徐に加え乳化し、これを攪拌冷却し、油中水乳化剤形（外油相に水中油乳化物の水滴が存在する形態）のクリーム９を得た。対照は、実施例１と同様のものを用いた。試験例１の手技による評価では、対照が２６．９であるのに対し、クリーム９は１９．８で、クリーム１と同様の良好な結果が観察されたが、セラミドは、リポソームの形態で含有させる方が、より好ましいことがわかった。
【００５８】
【表８】
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【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明は化粧料等の皮膚外用剤に応用できる。
【国際調査報告】
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