(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規の５-（ヘテロシクリル）アルキル-Ｎ-（アリールスルホニル）インドール化合物、それらの誘導体、それらの立体異性体、それらの製薬上許容可能な塩およびそれらを含有する製薬上許容可能な組成物に関する。本発明は、上記の新規化合物、それらの誘導体、それらの立体異性体、それらの製薬上許容可能な塩およびそれらを含有する製薬上許容可能な組成物の製造方法にも関する。これらの化合物は、５-ＨＴ６受容体機能に関連する種々の障害の治療に有用である。特定的には、本発明の化合物は、種々のＣＮＳ障害、血液学的障害、摂食障害、疼痛に関連した疾患、呼吸器疾患、泌尿生殖学的障害、心臓血管性疾患および癌の治療にも有用である。
2010515674.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010515674.tif 000025
（式中、Ａｒは、Ｒ１から選択される1つまたは複数の独立した置換基により置換され得るフェニル、ナフチル、単環式または二環式環を表し；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アルキルチオ、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルまたはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルコキシから選択される１つまたは複数の独立した置換基を表し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを表し；
Ｒは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを表す）
の化合物。
【請求項２】
Ａｒがフェニル、ナフチル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルまたはベンズイミダゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アルキルチオ、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルまたはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルコキシである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５が水素である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
以下の：
１-ベンゼンスルホニル-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-メチルベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（４-フルオロベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（４-メトキシベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-［４-（１-メチルエチル）ベンゼンスルホニル］-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（４-クロロベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-フルオロベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-メチルエチル）ベンゼンスルホニル］-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-メトキシベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-ブロモベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（３-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-メチルベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２，３-ジクロロベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２-ブロモベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-クロロベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-３-ブロモ-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-ベンゼンスルホニル-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（２-クロロ-５-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（２-ブロモベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（２，３-ジクロロベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（４-クロロベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（３-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-クロロベンゼンスルホニル）-３-クロロ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（４-フルオロベンゼンスルホニル）-３-クロロ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル）-３-クロロ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２-クロロ-５-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）-３-クロロ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-フルオロベンゼンスルホニル）-４-イソプロポキシ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-［４-（１-メチルエチル）ベンゼンスルホニル］-４-イソプロポキシ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（４-フルオロベンゼンスルホニル）-３-クロロ-５-（ピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２-ブロモベンゼンスルホニル）-５-（ピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル）-３-クロロ-５-（ピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（ベンゼンスルホニル）-５-（ピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-［４-（１-メチルエチル）ベンゼンスルホニル］-５-（ピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（３-クロロベンゼンスルホニル）-５-（２，４-ジメチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
２-クロロ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１-（３-メチルベンゼンスルホニル）-１Ｈ-インドール；
２-メトキシ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１-（３-メチルベンゼンスルホニル）-１Ｈ-インドール；
１-（３-クロロベンゼンスルホニル）-３-メトキシ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１-（４-メチルベンゼンスルホニル）-６-トリフルオロメチル-１Ｈ-インドール；
１-（３-クロロベンゼンスルホニル）-７-メトキシ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、またはその塩。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化２】
2010515674.tif 000026
（式中、Ａｒは、Ｒ１から選択される1つまたは複数の独立した置換基により置換され得るフェニル、ナフチル、単環式または二環式環を表し；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アルキルチオ、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルまたはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルコキシから選択される１つまたは複数の独立した置換基を表し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを表し；
Ｒは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを表す）
の化合物の製造方法であって、式（ａ）：
【化３】
2010515674.tif 000027
（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アルキルチオ、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルまたはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルコキシから選択される１つまたは複数の独立した置換基を表し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを表し；
Ｒは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを表す）
の化合物を、適切な温度で適切な不活性溶媒および塩基の存在下で、式ＡｒＳＯ２Ｃｌ（ここで、Ａｒは、Ｒ１から選択される１つまたは複数の独立した置換基により置換され得るフェニル、ナフチル、単環式または二環式環を表す）のアリールスルホニル化合物と接触させることを包含する方法。
【請求項９】
前記不活性溶媒がＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジエチルエーテルおよび／またはジフェニルエーテルからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基がアルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物から選択される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
以下の：
式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に転化するステップ；
任意の保護基を除去するステップ；あるいは
その製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを形成するステップ
をさらに包含する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
それを必要とする患者における５-ＨＴ６受容体に関連するかまたはそれによる影響を及ぼされる中枢神経系の障害の治療方法であって、治療的有効量の前記請求項のいずれかに記載されたような式（Ｉ）の化合物を前記患者に提供することを包含する方法。
【請求項１３】
前記障害が運動障害、不安障害、認知障害または神経変性障害である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記障害が注意欠陥障害；強迫性障害；薬剤、アルコールまたはニコチン中毒からの離脱症状；精神分裂病およびうつ病、アルツハイマー病；パーキンソン病；卒中または頭部外傷；摂食障害または肥満症からなる群から選択される、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれかに記載されたような化合物およびその製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物。
【請求項１６】
薬剤として用いるための請求項１〜７のいずれかに記載される式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
５-ＨＴ６受容体に関連するかまたはそれによる影響を及ぼされる中枢神経系の障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれかに記載される式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】
ＣＮＳ障害、摂食障害、胃腸障害、血液学的障害、疼痛疾患、呼吸器疾患、泌尿生殖学的障害、心臓血管性疾患および癌の予防または治療のための、請求項１〜７のいずれかに記載される式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
アンタゴニストならびに５-ＨＴ６受容体に関する選択性を有するアンタゴニストの試験方法であって、以下の：
請求項１記載の化合物を投与し、そして前記動物の応答を観察するステップ；
前記応答を対照動物と比較するステップ；そして
未知の活性を有する他の化合物を前記実験動物に投与するステップ
を包含する方法。
【請求項２０】
請求項１〜７のいずれかに記載される式（Ｉ）の化合物を用いたＣＮＳ障害、摂食障害、胃腸障害、血液学的障害、疼痛疾患、呼吸器疾患、泌尿生殖学的障害、心臓血管性疾患および癌の予防または治療のための処置方法。
【請求項２１】
実質的に本明細書中に前記されたようなそして前記実施例に関する式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
実質的に本明細書中に前記されたようなそして前記実施例に関する式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２３】
実質的に本明細書中に前記されたようなそして前記実施例に関する式（Ｉ）の化合物を含む製剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規の５-（ヘテロシクリル）アルキル-Ｎ-（アリールスルホニル）インドール化合物、それらの誘導体、それらの立体異性体、それらの製薬上許容可能な塩およびそれらを含有する製薬上許容可能な組成物に関する。
【０００２】
【化１】
2010515674.tif 000003
【０００３】
本発明は、上記の新規化合物、それらの誘導体、それらの立体異性体、それらの製薬上許容可能な塩およびそれらを含有する製薬上許容可能な組成物の製造方法にも関する。
【０００４】
これらの化合物は、５-ＨＴ６受容体機能に関連する種々の障害の治療に有用である。特定的には、本発明の化合物は、種々のＣＮＳ障害、血液学的障害、摂食障害、疼痛に関連した疾患、呼吸器疾患、泌尿生殖学的障害、心臓血管性疾患および癌の治療にも有用である。
【背景技術】
【０００５】
種々の中枢神経系障害、例えば不安、うつ病、運動障害等は、神経伝達物質５-ヒドロキシトリプタミン（５-ＨＴ）またはセロトニンの撹乱を包含すると考えられる。セロトニンは、中枢および末梢神経系に限局され、そして多数の種類の症状、例えば精神医学的障害、運動活性、摂食行動、性活動、および神経内分泌調節等に影響を及ぼすことが既知である。５-ＨＴ受容体サブタイプは、セロトニンの種々の作用を調節する。既知の５-ＨＴ受容体ファミリーとしては、５-ＨＴ１ファミリー（例えば５-ＨＴ１Ａ）、５-ＨＴ２ファミリー（例えば５-ＨＴ２Ａ）、５-ＨＴ３、５-ＨＴ４、５-ＨＴ５、５-ＨＴ６および５-ＨＴ７サブタイプが挙げられる。
【０００６】
５-ＨＴ６受容体サブタイプは、1993年にラット組織から（Monsma, F.J.; Shen, Y.; Ward, R.P.; Hamblin, M.W., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327）、その後、ヒト組織から（Kohen, R.; Metcalf, M.A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D.R., Journal of Neurochemistry, 1996, 66, 47-56）クローン化された。受容体は、シクラーゼをアデニル化するために積極的に共役されるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である（Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C., Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268-276）。受容体は、ラットにおいて、ならびにヒトにおいても、中枢神経系（ＣＮＳ）領域でほとんど専ら見出される。
【０００７】
ｍＲＮＡを用いたラット脳中の５-ＨＴ６受容体のin situハイブリダイゼーション試験は、５-ＨＴの投射の領域、例えば線条体、側座核、嗅結節および海馬体において主な局在を示す（Ward, R.P.; Hamblin, M.W.; Lachowicz, J.E.; Hoffman, B.J.; Sibley, D.R.; Dorsa, D.M., Neuroscience, 1995, 64, 1105-1111）。最高レベルの５-ＨＴ６受容体ｍＲＮＡは、嗅結節、線条体、側座核、歯状回、ならびに海馬体のＣＡ１、ＣＡ２およびＣＡ３領域で観察されている。より低いレベルの５-ＨＴ６受容体ｍＲＮＡは、小脳の顆粒層、いくつかの間脳核、扁桃体において、そして皮質において認められた。ノーザン・ブロットは、５-ＨＴ６受容体ｍＲＮＡが脳中に専ら存在するように見えるし、末梢組織中のその存在に関する証拠はほとんどない、ということを明示している。
【０００８】
５-ＨＴ６受容体に対する多数の抗精神病薬の高親和性、線条体、嗅結節および側座核におけるそのｍＲＮＡの局在は、これらの化合物の臨床作用のいくつかがこの受容体により媒介され得る、ということを示唆する。精神医学に用いられ、脳中のその興味深い分布と結び付けられる広範囲の治療用化合物を結合するその能力は、上記の受容体と相互作用し得る新規の化合物への有意の関心を刺激した（参照：Sleight, A.J. et al. (1997) 5-HT6 and 5-HT7 receptors: molecular biology, functional correlates and possible therapeutic indications, Drug News Perspect. 10, 214-224）。精神医学、認知機能不全、運動機能および制御、記憶、気分等における５-ＨＴ６受容体の考え得る役割を理解するために、有意の努力がなされている。５-ＨＴ６受容体に対する結合親和性を実証する化合物は、中枢神経系障害の治療における５-ＨＴ６受容体として、そして潜在的治療薬として、真剣に捜し求められている（例えばReavill C. and Rogers D.C., Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1): 104-109, Pharma Press Ltd参照）。
【０００９】
Monsma F.J.等（1993）およびKohen, R.等（2001）は、いくつかの三環式抗うつ化合物、例えばアミトリプチリン、ならびに非定型抗うつ化合物、例えばミアンセリンが５-ＨＴ６受容体に対する高親和性を有する、ということを示している。これらの知見は、５-ＨＴ６受容体が情動障害の病因および／または治療に関与する、という仮説をもたらした。不安関連行動の齧歯類モデルは、不安における５-ＨＴ６受容体の役割について矛盾する結果を生じる。５-ＨＴ６受容体アンタゴニストを用いた治療は、ラット最大電気痙攣ショック試験における痙攣閾値を増大する［Stean, T. et al. (1999) Anticonvulsant properties of the selective 5-HT6 receptor antagonist SB-271046 in the rat maximal electroshock seizure threshold test. Br. J. Pharmacol. 127, 131P；Routledge, C. et al. (2000) Characterization of SB-271046: a potent, selective and orally active 5-HT6 receptor antagonist. Br. J. Pharmacol. 130, 1606-1612］。これは、５-ＨＴ６受容体が痙攣閾値を調節する、ということを示すが、しかし、その作用は既知の抗痙攣薬のものと同様に顕著であるというわけではない。
【００１０】
５-ＨＴ６受容体リガンドの役割についてのわれわれの理解は、この受容体が主な役割を有すると思われる2つの治療適応症：即ち、学習および記憶欠損ならびに異常摂食行動において最も進んでいる。５-ＨＴ６受容体の正確な役割は、他のＣＮＳ指標、例えば不安においてやはり確立されるべきものである；1つの５-ＨＴ６アゴニストは近年第Ｉ相臨床試験に達しているが、しかし受容体の正確な役割は依然として確立されるべきものであり、そして有意な研究の主眼である。直接作用にならびに利用可能な科学的研究からの指標に基づいたヒトにおける５-ＨＴ６受容体リガンドのための多数の潜在的治療的使用が存在する。これらの試験は、受容体の局在、既知のin vivo活性を有するリガンドの親和性、ならびにこれまでに実行された種々の動物試験を包含する。好ましくは、５-ＨＴ６受容体のアンタゴニスト化合物は、治療薬として後に探求される。
【００１１】
５-ＨＴ６受容体機能のモジュレーターの潜在的な一治療的使用は、アルツハイマー病のようなヒトにおける疾患における認知および記憶の増強においてである。前脳、例えば尾状核／果核、海馬、側座核および皮質のような構造中に見出される高レベルの受容体は、これらの領域が記憶における極めて重要な役割を演じることが既知であるため、記憶および認知における受容体に関する役割を示唆する（Gerard, C.; Martres, M.P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S., Brain Research, 1997, 746, 207-219）。コリン作動性伝達を増強する既知の５-ＨＴ６受容体リガンドの能力は、潜在的認知使用も支持する（Bentey, J.C.; Boursson, A.; Boess, F.G.; Kone, F.C.; Marsden, C.A.; Petit, N.; Sleight, A.J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126, (7), 1537-1542）。
【００１２】
既知の５-ＨＴ６選択的アンタゴニストは、ノルアドレナリン、ドーパミンまたは５-ＨＴのレベル上昇を伴わずに、前頭皮質におけるグルタメートおよびアスパルテート・レベルを有意に増大する、ということを、試験は見出している。ある種の神経化学物質のこの選択的上昇は記憶および認知中に認められ、このことは、認知における５-ＨＴ６リガンドに関する役割を強く示唆する（Dawson, L.A.; Nguyen, H.Q.; Li, P.British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26）。既知の選択的５-ＨＴ６アンタゴニストを用いた記憶および学習の動物試験は、いくつかの陽性作用を示している（Rogers, D.C.; Hatcher, P.D.; Hagan, J.J. Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26, 680）。
【００１３】
５-ＨＴ６リガンドに関する関連潜在的治療的使用は、小児ならびに成人における注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害またはＡＤＨＤとしても既知である）の治療においてである。５-ＨＴ６アンタゴニストは黒質線条体ドーパミン経路の活性を増大すると思われるし、ＡＤＨＤは尾状核における異常と関連づけられている（Ernst, M; Zametkin, A.J.; Matochik, J.H.; Jons, P.A.; Cohen, R.M., Journal of Neuroscience, 1998, 18(15), 5901-5907）ので、５-ＨＴ６アンタゴニストは注意欠陥障害を減衰し得る。
【００１４】
今のところ、2〜3の完全選択的アゴニストが利用可能である。WyethアゴニストＷＡＹ-181187は一般に、第Ｉ相試験において不安を標的にするためのものである［Cole, D.C. et al. (2005) Discovery of a potent, selective and orally active 5-HT6 receptor agonist, WAY-181187. 230th ACS Natl. Meet. (Aug 28-Sept 1, Washington DC), AMEDI 17］。
【００１５】
国際特許公開WO 03/066056 A1は、５-ＨＴ６受容体のアンタゴニストが哺乳類の中枢神経系内のニューロン成長を促進し得た、と報告している。別の国際特許公開WO 03/065046 A2は、ヒト５-ＨＴ受容体の新規の変異体を開示し、そして５-ＨＴ６受容体が多数の他の障害と関連するということを提案する。
【００１６】
既知の治療的有用性または既知の薬剤との強い構造類似性を有する種々のＣＮＳリガンドの親和性を検査する初期試験は、精神分裂病およびうつ病の治療における５-ＨＴ６リガンドに関する役割を示唆する。例えばクロザピン（有効な臨床抗精神病薬）は、５-ＨＴ６受容体サブタイプに対する高親和性を有する。さらにまた、いくつかの臨床抗うつ薬は受容体に対する高親和性を有し、ならびにこの部位でアンタゴニストとして作用する（Branchek, T.A.; Blackburn, T.P., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 2000, 40, 319-334）。
【００１７】
さらに、ラットにおける近年のin vivo試験は、５-ＨＴ６モジュレーターが運動障害、例えば癲癇の治療に有用であり得る、ということを示す（Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N., British Journal of Pharmacology, 1999, 127 Proc. Supplement-131P；およびRoutledge, C.; Bromidge, S.M.; Moss, S.F.; Price, G.W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S.E.; Brown, A.M., British Journal of Pharmacology, 2000, 30(7), 1606-1612）。
【００１８】
合わせて考えると、上記の試験は、５-ＨＴ６受容体モジュレーター、即ちリガンドである化合物が、治療適応、例えば記憶、認知および学習の欠陥に関連した疾患、例えばアルツハイマー病および注意欠陥障害の治療；人格障害、例えば精神分裂病の治療；行動障害、例えば不安、うつ病および強迫性障害の治療；動作または運動障害、例えばパーキンソン病および癲癇の治療；神経変性に関連した疾患、例えば卒中または頭部外傷の治療；あるいは薬剤中毒、例えばニコチン、アルコールおよびその他の物質乱用に対する中毒からの離脱のために有用であり得る、ということを強く示唆する。
【００１９】
このような化合物は、ある種の胃腸（ＧＩ）障害、例えば機能性腸障害の治療に用いることも予測される（例えばRoth, B.L.;et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, pages 1403-1412；Sibley, D.R.;et al., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327；Sleight, A.J.;et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5およびSleight, A.J.;et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-118参照）。
【００２０】
さらに、ラットにおける食餌摂取を低減するための、したがって潜在的に肥満症の治療における、５-ＨＴ６アンタゴニストおよび５-ＨＴ６アンチセンス・オリゴヌクレオチドの作用が報告されている（例えばBentey, J.C.; Boursson, A.; Boess, F.G.; Kone, F.C.; Marsden, C.A.; Petit, N.; Sleight, A.J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542；Wooley et al., Neuropharmacology, 2001, 41: 210-129およびWO 02/098878参照）。
【００２１】
近年、Holenz, Jo”rg and et al., Drug Discovery Today, 11, 7/8, April 2006, Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agentsによる再検討は、５-ＨＴ６リガンドの進化に関する入念な考察を提供する。それは、精神分裂病、その他のドーパミン関連障害のような疾病における５-ＨＴ６受容体評価において、そして５-ＨＴ６受容体の遮断または活性化の神経化学的および電気生理学的作用をプロファイルするために用いられる薬理学的ツールおよび前臨床候補を要約していた。さらにそれらは、５-ＨＴ６受容体を特性化するために、そしてその分布を調べるために用いられている。
【００２２】
今までに、いくつかの臨床候補がインドール型構造の一部を形成し、そして内因性リガンド５-ＨＴと構造的に密接に関連している［例えば、Glennon, R.A. et al. 2-Substituted tryptamines: agents with selectivity for 5-HT6 serotonin receptors, J. Med. Chem. 43, 1011-1018, 2000；Tsai, Y. et al. N1-(Benzenesulfonyl)tryptamines as novel 5-HT6 antagonists, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 2295-2299, 2000；Demchyshyn L. et al., ALX-1161: pharmacological properties of a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist, 31st Annu. Meet. Soc. Neurosci. (Nov 10-15), Abstract 266.6, 2001；Slassi, A. et al. Preparation of 1-(arylsulfonyl)-3-(tetrahydropyridinyl)indoles as 5-HT6 receptor inhibitors、WO 200063203, 2000；Mattsson, C. et al., Novel, potent and selective 2-alkyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indole as 5-HT6 receptor agonists, XVIIth International Symposium on Medicinal Chemistry, 2002；Mattsson, C. et al., 2-Alkyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indoles as novel 5-HT6 receptor agonists, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 4230-4234, 2005による化合物］。
【００２３】
構造機能性関係は、インドール様構造に関する節に、そしてPullagurla等がアゴニストおよびアンタゴニストに関する異なる結合部位を主張する受容体モデリング試験において、記載されている［Pullagurla, M.R. et al. (2004) Possible differences in modes of agonist and antagonist binding at human 5-HT6 receptors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, 4569-4573］。報告されるほとんどのアンタゴニストが、単環式、二環式および三環式アリール-ピペラジンクラスの一部を構成する［Bromidge, S.M. et al. (1999) 5-Chloro-N-(4-methoxy-3-piperazine-1-ylphenyl)-3-methyl-2-benzothiophenesulfonamide (SB-271046): A potent, selective and orally bioavailable 5-HT6 receptor antagonist. J. Med. Chem. 42, 202-205；Bromidge, S.M. et al. (2001) Phenyl benzensulfonamides are novel and selective 5-HT6 antagonists: Identification of N-(2,5-dibromo-3-fluorophenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulfonamide (SB-357134). Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 55-58；Hirst, W.D. et al. (2003) Characterisation of SB-399885, a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist. 33rd Annu. Meet. Soc. Neurosci. (Nov. 8-12, New Orleans), Abstract 576.7；Stadler, H. et al. (1999) 5-HT6 antagonists: A novel approach for the symptomatic treatment of Alzheimer’s disease, 37th IUPAC Cong. Berlin, Abstract MM-7；Bonhaus, D.W. et al. (2002) Ro-4368554, a high affinity, selective, CNS penetrating 5-HT6 receptor antagonist. 32nd Annu. Meet. Soc. Neurosci., Abstract 884.5.；Beard, C.C. et al. (2002) Preparation of new indole derivatives with 5-HT6 receptor affinity、WO 2002098857］。
【００２４】
Ｒｏ63-0563：ヒトおよびラット５-ＨＴ６受容体での強力な且つ選択的アンタゴニスト（Br. J. Pharmacol. 124, (556-562)。GlaxoSmithKlineからの第ＩＩ相アンタゴニスト候補である、ＳＢ-742457（アルツハイマー病に関連した認知機能不全の治療適応のための）［Ahmed, M. et al. (2003) Novel compounds、WO 2003080580］、ならびにLilly化合物ＬＹ-483518［Filla, S.A. et al. (2002) Preparation of benzensulfonic acid indol-5-yl esters as antagonists of the 5-HT6 receptor、WO 2002060871］。ＳＢ-271046（第Ｉ相臨床的開発に入るための最初の５-ＨＴ６受容体アンタゴニスト）は中止されている（おそらくは、血液-脳関門の低透過性のため）。さらに選択的５-ＨＴ６受容体アンタゴニストＳＢ-271046は、精神分裂病の陽性または陰性症候に関連した動物試験において不活性である［Pouzet, B. et al. (2002) Effects of the 5-HT6 receptor antagonist, SB-271046, in animal models for schizophrenia. Pharmacol. Biochem. Behav. 71, 635-643］。
【００２５】
国際特許公開WO 2004/055026 A1、WO 2004/048331 A1、WO 2004/048330 A1およびWO 2004/048328 A2 （すべて、Suven Life Sciences Limitedに譲渡）は、関連従来技術を記載する。さらに、WO 98/27081、WO 99/02502、WO 99/37623、WO 99/42465およびWO 01/32646（すべて、Glaxo SmithKline Beecham PLCに譲渡）は、５-ＨＴ６受容体アンタゴニストとしての一連のアリールスルホンアミドおよびスルホキシド化合物を開示し、そして、種々のＣＮＳ障害の治療に有用であると主張される。いくつかの５-ＨＴ６モジュレーターが開示されているが、しかし５-ＨＴ６を調整するために有用である化合物が依然として必要とされている。意外にも、式（Ｉ）の５-（ヘテロシクリル）アルキル-Ｎ-（アリールスルホニル）インドール化合物は非常に高い５-ＨＴ６受容体親和性を実証する、ということが見出された。したがって、種々の中枢神経系障害または５-ＨＴ６受容体により影響を及ぼされる障害の治療において治療薬として有用である化合物を提供することは、本発明の一目的である。
【発明の概要】
【００２６】
本発明は、式（Ｉ）の新規の５-（ヘテロシクリル）アルキル-Ｎ-（アリールスルホニル）インドール化合物、それらの誘導体、それらの立体異性体、それらの製薬上許容可能な塩、ならびにそれらを含有する製薬上許容可能な組成物に関する。
【００２７】
【化２】
2010515674.tif 000004
【００２８】
（式中、Ａｒは、Ｒ１から選択される1つまたは複数の独立した置換基により置換され得るフェニル、ナフチル、単環式または二環式環を表し；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アルキルチオ、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルまたはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルコキシから選択される１つまたは複数の独立した置換基を表し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを表し；
Ｒは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを表す）。
【００２９】
本発明は、５-ＨＴ６受容体に関する選択的親和性を包含する障害の治療または予防における薬剤の製造のための治療的有効量の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３０】
特定的には、本発明の化合物は、種々のＣＮＳ障害、血液学的障害、摂食障害、疼痛に関連した疾患、呼吸器疾患、非尿生殖学的障害、心臓血管性疾患および癌の治療にも有用である。
【００３１】
別の態様では、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）の少なくとも1つの化合物、あるいは個々の立体異性体、立体異性体のラセミまたは非ラセミ混合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物を、少なくとも1つの適切な担体と混合して含有する製剤組成物に関する。
【００３２】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物および式（Ｉ）の化合物を用いるための方法に関する。
【００３３】
さらに別の態様では、本発明は、５-ＨＴ６受容体に関する選択的親和性を包含する障害の治療または予防における薬剤の製造のための治療的有効量の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３４】
さらに別の態様では、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００３５】
以下は、一般式（Ｉ）に属する化合物、その立体異性体、および／またはその塩の部分的一覧である：
１-ベンゼンスルホニル-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-メチルベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（４-フルオロベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（４-メトキシベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-［４-（１-メチルエチル）ベンゼンスルホニル］-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（４-クロロベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-フルオロベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-メチルエチル）ベンゼンスルホニル］-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-メトキシベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-ブロモベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（３-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-メチルベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２，３-ジクロロベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２-ブロモベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-クロロベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-３-ブロモ-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-ベンゼンスルホニル-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（２-クロロ-５-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（２-ブロモベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（２，３-ジクロロベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（４-クロロベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（３-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-クロロベンゼンスルホニル）-３-クロロ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（４-フルオロベンゼンスルホニル）-３-クロロ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル）-３-クロロ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２-クロロ-５-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）-３-クロロ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-フルオロベンゼンスルホニル）-４-イソプロポキシ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-［４-（１-メチルエチル）ベンゼンスルホニル］-４-イソプロポキシ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（４-フルオロベンゼンスルホニル）-３-クロロ-５-（ピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２-ブロモベンゼンスルホニル）-５-（ピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル）-３-クロロ-５-（ピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（ベンゼンスルホニル）-５-（ピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-［４-（１-メチルエチル）ベンゼンスルホニル］-５-（ピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（３-クロロベンゼンスルホニル）-５-（２，４-ジメチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
２-クロロ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１-（３-メチルベンゼンスルホニル）-１Ｈ-インドール；
２-メトキシ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１-（３-メチルベンゼンスルホニル）-１Ｈ-インドール；
１-（３-クロロベンゼンスルホニル）-３-メトキシ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１-（４-メチルベンゼンスルホニル）-６-トリフルオロメチル-１Ｈ-インドール；
１-（３-クロロベンゼンスルホニル）-７-メトキシ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
発明の詳細な説明
別記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、以下に示される意味を有する：
【００３７】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３８】
「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、1〜3個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを意味し、例としては、メチル、エチル、ｎ-プロピルおよびイソ-プロピルが挙げられる。
【００３９】
「（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ」は、1〜3個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを意味し、例としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシおよびイソ-プロピルオキシが挙げられる。
【００４０】
「ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、1〜3個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを意味し、例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル等が挙げられる。
【００４１】
「ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ」は、1〜3個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを意味し、例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ等が挙げられる。
【００４２】
「アルキルチオ」は、1〜3個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを意味し、例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等が挙げられる。
【００４３】
「シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル」は、3〜6個の炭素原子を含有する環状アルキルラジカルを意味し、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられる。
【００４４】
「シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルコキシ」は、3〜6個の炭素原子を含有する環状アルキルラジカルを意味し、例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシが挙げられる。
【００４５】
「単環式または二環式環系」は、ヘテロアリールおよび複素環式環の両方を意味するよう意図される。
【００４６】
「ヘテロアリール」は、酸素、窒素およびイオウから選択される1〜3個の異種原子を含有する５または６員単環式芳香族環または縮合８〜１０員二環式芳香族環を意味する。単環式芳香族環の適切な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが挙げられる。縮合芳香族環の適切な例としては、ベンゾ縮合芳香族環、例えばキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル等が挙げられる。上記のようなヘテロアリール基は、炭素原子、あるいは、存在する場合、別様に上記された場合を除いて、適切な窒素原子を介して、分子の残部に連結され得る。
【００４７】
「複素環式環」は、酸素、窒素およびイオウから選択される1〜3個の異種原子を含有する５〜７員非芳香族環を意味する。このような環は、部分不飽和であり得る。複素環式環の適切な例としては、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニルおよびピペラジニルが挙げられる。上記のような５〜７員複素環式環は、炭素原子または適切な窒素原子を介して分子の残部に連結され得る。
【００４８】
「精神分裂病」という用語は、精神分裂病、精神分裂病様障害、分裂情動性障害および精神病性障害を意味し、ここで、「精神病性」という用語は、妄想、顕著な幻覚、支離滅裂な言語あるいは支離滅裂なまたは緊張性行動を指す（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, fourth edition, American Psychiatric Association, Washington, D.C.参照）。
【００４９】
「製薬上許容可能な」という語句は、物質または組成物が、哺乳類がそれで治療されている処方物を含む他の成分と、化学的および／または毒物学的に適合性でなければならない、ということを指す。
【００５０】
「治療的有効量」は、「（ｉ）本明細書中に記載された特定の疾患、症状または障害を治療するかまたは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、症状または障害のうちの１つまたは複数の症候を減衰するか、改善するかまたは排除する、（ｉｉｉ）特定の疾患、症状または障害のうちの１つまたは複数の症候の開始を防止するかまたは遅延する本発明の化合物の量」と定義される。
【００５１】
「治療している」、「治療する」または「治療」という用語は、防止的、予防的および対症的といった意味をすべて包含する。
【００５２】
「立体異性体」という用語は、空間でのそれらの原子の配向においてのみ異なる個々の分子のすべての異性体に関する一般用語である。それは、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何（シス-トランス）異性体、ならびに互いに鏡像でない1つより多くのキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を包含する。
【００５３】
式（Ｉ）のある種の化合物は立体異性体形態（例えばジアステレオマーおよびエナンチオマー）で存在し得るし、そして本発明は、これらの立体異性体形態の各々に、ならびにラセミ化合物を含めたその混合物に及ぶ。異なる立体異性体形態は通常方法により互いに分離され得るし、あるいは所定の異性体は立体特異的または不斉合成により生成され得る。本発明は、互変異性体形態およびその混合物にも及ぶ。
【００５４】
立体異性体は原則として、それ自体既知のやり方で光学活性異性体に分離され得るラセミ化合物として一般的に得られる。一不斉炭素原子を有する一般式（Ｉ）の化合物の場合、本発明はＤ型、Ｌ型およびＤＬ混合物に関し、そして多数の不斉炭素原子の場合、ジアステレオマーに関するし、そして本発明は、これらの立体異性体形態の各々に、ならびにラセミ化合物を含めたその混合物に及ぶ。一不斉炭素を有し、そして原則としてラセミ化合物として得られる一般式（Ｉ）の化合物は通常方法により互いに分離され得るし、あるいは任意の所定の異性体は立体特異的または不斉合成により生成され得る。しかしながら、最初から光学活性化合物を用いることも可能であり、その後、対応する光学活性エナンチオマーまたはジアステレオマー化合物が最終化合物として生成される。
【００５５】
一般式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、以下に提示された１つまたは複数の方法により調製され得る：
ｉ）１つまたは複数の試薬がそれらの光学活性形態で用いられ得る。
ｉｉ）光学的に純粋な触媒またはキラルリガンドが金属触媒とともに、還元工程で用いられ得る。金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、インジウム等であり得る。キラルリガンドは、好ましくはキラルホスフィンであり得る（Principles of Asymmetric synthesis, J.E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316）。
ｉｉｉ）立体異性体の混合物は、慣用的方法により、例えばキラル酸またはキラルアミン、あるいはキラルアミノアルコール、キラルアミノ酸を有するジアステレオマー塩を形成することにより、分割され得る。その結果生じるジアステレオマーの混合物は、次に、分別結晶化、クロマトグラフィー等のような方法により分離され、これはその後、誘導体を加水分解することにより光学活性生成物を単離する付加的ステップに付される（Jacques et al., ”Enantiomers, Racemates and Resolution”, Wiley Interscience, 1981）。
ｉｖ）立体異性体の混合物は、微生物的分割、キラル酸またはキラル塩基を用いて形成されたジアステレオマー塩を分割するといったような慣用的方法により分割され得る。
【００５６】
用いられ得るキラル酸は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、樟脳スルホン酸、アミノ酸等であり得る。用いられ得るキラル塩基は、シンコナ・アルカロイド、ブルシン、あるいは塩基性アミノ酸、例えばリシン、アルギニン等であり得る。幾何異性体を含有する一般式（Ｉ）の化合物の場合、本発明は、これらの幾何異性体のすべてに関する。
【００５７】
適切な製薬上許容可能な塩は当業者には明らかであり、例としては、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されたもの、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；ならびに有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を用いて形成される酸付加塩が挙げられる。本発明は、その範囲内に、すべての考え得る化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
【００５８】
本発明の一部を構成する製薬上許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物を、1〜6当量の塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、カリウムｔ-ブトキシド、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化マグネシウム、塩化マグネシウム等で処理することにより調製され得る。溶媒、例えば水、アセトン、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ｔ-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、イソプロピルエーテルまたはその混合物が用いられ得る。
【００５９】
製薬上許容可能な塩のほかに、その他の塩が本発明に包含される。それらは、化合物の精製において、他の塩の調製において、あるいは化合物または中間体の同定および特性化において、中間体として役立ち得る。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は結晶または非結晶形態で調製され得るし、そして結晶である場合、例えば水和物として任意に溶媒和化され得る。本発明は、その範囲内に、化学量論的溶媒和物（例えば水和物）、ならびに可変量の溶媒（例えば水）を含有する化合物を包含する。
【００６１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩の調製方法であって、以下の経路を包含する方法（この場合、重要中間体は文献で既知の種々の方法により合成される）も提供する。
【００６２】
【化３】
2010515674.tif 000005
【００６３】
本発明の方法は、以下の式（ａ）：
【００６４】
【化４】
2010515674.tif 000006
【００６５】
（式中、置換基はすべて、前記と同様である）の化合物を、不活性溶媒および適切な塩基の存在下で、適切な温度で、式（ＡｒＳＯ２Ｃｌ）（式中、Ａｒは式（Ｉ）の化合物に関して定義されたものと同様である）のアリールスルホニル化合物と接触させて、式（Ｉ）の化合物を生成し、これは、必要な場合、さらに誘導体化され得る。われわれの以前の特許出願WO 2004/048330 A1は、式（Ｉ）の化合物の上記の相互転換に有用な反応条件および死役に関するさらなる詳細を提供する。
【００６６】
インドール誘導体とアリールスルホニルクロリド（ＡｒＳＯ２Ｃｌ）との反応は、芳香族炭化水素、例えばトルエン、ｏ-、ｍ-、ｐ-キシレン；ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムおよびクロロベンゼン；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル、ジオキサン、アニソールおよびテトラヒドロフラン；ニトリル、例えばアセトニトリルおよびプロピオニトリル；アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、ｎ-ブタノール、ｔｅｒｔ‐ブタノールを、そしてＤＭＦ（Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（Ｎ，Ｎ-ジメチルスルホキシド）および水も包含する不活性有機溶媒の存在下で起こり得る。溶媒の好ましい一覧としては、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトニトリルおよびＴＨＦが挙げられる。種々の比率でのこれらの混合物も、用いられ得る。適切な塩基は、一般的には、無機化合物、例えばアルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属酸化物およびアルカリ土類金属酸化物、例えば酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化マグネシウムおよび酸化カルシウム；アルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウム；アルカリ金属アミドおよびアルカリ土類金属アミド、例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドおよびカルシウムアミド；アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウムおよび炭酸カルシウム；ならびにアルカリ金属炭酸水素塩およびアルカリ土類金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウム；有機金属化合物、特にアルカリ金属アルキル、例えばメチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウム；アルキルマグネシウムハロゲン化物、例えば塩化メチルマグネシウム、ならびにアルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドおよびジメトキシマグネシウム、さらに、有機塩基、例えばトリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ-メチルピペリジンおよびピリジンである。水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、炭酸カリウムおよびトリエチルアミンが特に好ましい。適切には、反応は、相間移動触媒、例えば硫酸水素テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム等の存在下で実行され得る。不活性大気は、不活性ガス、例えばＮ２、ＡｒまたはＨｅを用いることにより維持され得るし、反応の継続期間は、1〜24時間、好ましくは2〜6時間の範囲で維持され得る。所望により、その結果生じる化合物はその塩に転化される。
【００６７】
本発明の上記の製造方法により得られる化合物は、周知の反応、例えば酸化、還元、保護、脱保護、転位反応、ハロゲン化、ヒドロキシル化、アルキル化、アルキルチオール化、脱メチル化、Ｏ-アルキル化、Ｏ-アシル化、Ｎ-アルキル化、Ｎ-アルケニル化、Ｎ-アシル化、Ｎ-シアン化、Ｎ-スルホニル化、遷移金属を用いるカップリング反応等を用いて、さらなる化学修飾により、本発明の別の化合物に転換され得る。
【００６８】
必要な場合、以下のステップのうちの任意の1つまたは1つより多くのステップが実行され得る：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に転化するステップ；
ｉｉ）任意の保護基を除去するステップ；あるいは
ｉｉｉ）その製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを形成するステップ。
【００６９】
プロセス（ｉ）は、慣用的相互転換手順、例えばエピマー化、酸化，還元、アルキル化、求核性または求電子性芳香族置換、ならびにエステル加水分解またはアミド結合形成を用いて実施され得る。
【００７０】
プロセス（ｉｉ）において、保護基の例およびそれらの除去のための手段は、T.W. Greene ’Protective Groups in Organic Synthesis’ (J. Wiley and Sons, 1991)に見出され得る。適切なアミン保護基としては、スルホニル（例えばトシル）、アシル（例えばアセチル、２’，２’，２’-トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ-ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えばベンジル）が挙げられ、これらは、適切な場合、加水分解（例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸のような酸を用いて）により、または還元的（例えばベンジル基の水素化分解、あるいは酢酸中の亜鉛を用いた２’，２’，２’-トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）に、除去され得る。その他の適切なアミン保護基としてはトリフルオロアセチル（これは塩基触媒加水分解により除去され得る）、または固相樹脂結合ベンジル基、例えばMerrifield樹脂結合２，６-ジメトキシベンジル基（Ellmanリンカー）（これは酸触媒加水分解により、例えばトリフルオロ酢酸を用いて除去され得る）が挙げられる。
【００７１】
プロセス（ｉｉｉ）において、ハロゲン化、ヒドロキシル化、アルキル化および／または製薬上許容可能な塩は、詳細に前記されたような適切な酸または酸誘導体との反応により慣用的に調製され得る。
【００７２】
療法において式（Ｉ）の化合物を用いるために、それらは普通は、標準製薬業務に従って製剤組成物中に処方される。
【００７３】
本発明の製剤組成物は、1つまたは複数の製薬上許容可能な担体を用いて、慣用的やり方で処方され得る。したがって本発明の活性化合物は、経口的、頬、鼻内、非経口的（例えば静脈内、筋肉内または皮下）、または直腸投与、あるいは吸入または吹入による投与に適した形態のために処方され得る。
【００７４】
経口投与に関しては、製剤組成物は、製薬上許容可能な賦形剤、例えば結合剤（例えば予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；あるいは湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を用いて慣用的手段により調製される例えば錠剤またはカプセルの形態をとり得る。錠剤は、当該技術分野で周知の方法により被覆され得る。経口投与のための液体調製物は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとり得るし、あるいはそれらは、使用前に水またはその他の適切なビヒクルを用いた構成のための乾燥物質として提示され得る。このような液体調製物は、製薬上許容可能な添加剤、例えば沈殿防止剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素添加食用脂肪）；乳化剤（例えばレシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）および防腐剤（例えばメチルまたはプロピルｐ-ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用いて、慣用的手段により調製され得る。
【００７５】
頬投与に関しては、組成物は、慣用的やり方で処方される錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。
【００７６】
本発明の活性化合物は、慣用的カテーテル挿入技法または注入を含めて、注射による非経口投与のために処方され得る。注射用の処方物は、単位剤形で、例えばアンプルで、または多数回用量容器中に、付加防腐剤とともに提示され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態をとり得るし、そして処方剤、例えば沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤を含有し得る。代替的には、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば滅菌性発熱物質無含有水を用いた再構成のために粉末形態であり得る。
【００７７】
本発明の活性化合物は、例えば慣用的座薬基剤、例えばココアバターまたはその他のグリセリドを含有する直腸処方物、例えば座薬または保持浣腸薬中にも処方され得る。
【００７８】
鼻内投与または吸入による投与に関しては、本発明の活性化合物は、加圧容器またはネブライザーからの、あるいは吸入器または吹付け器を用いたカプセルからのエーロゾル・スプレーの形態で便利に送達される。加圧エーロゾルの場合、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切なガス、ならびに投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより確定され得る。加圧容器またはネブライザーのための薬剤は、活性化合物の溶液または懸濁液を含有し得るが、一方、カプセルに関しては、それは好ましくは粉末の形態であるべきである。吸入器または吹付け器中に用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチン製）は、本発明の化合物および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有して処方され得る。
【００７９】
平均的成人における上記の症状（例えば片頭痛）の治療のためのエーロゾル処方物は、好ましくは、エーロゾルの各計量用量または「パフ」が20 μg〜1000 μgの本発明の化合物を含有するよう整えられる。エーロゾルによる全体的1日用量は、100 μg〜10 mgの範囲内である。投与は、1日数回、例えば2、3、4または8回で、例えば毎回1、2または3用量を投与する。
【００８０】
有効量の上記のような一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの誘導体を、慣用的製剤補助剤、担体および添加剤とともに用いて、薬剤を製造し得る。
【００８１】
このような療法は、以下の多数の選択肢を包含する：例えば2つの相溶性化合物を単一用量形態で同時に投与するか、あるいは各化合物を別個の投与量で独立して投与する；あるいは必要な場合、同一時間間隔で、あるいは既知の薬理学的原理に従って有益な作用を最大にするかまたは薬剤の潜在的副作用を最小限にするために、別々に投与する。
【００８２】
活性化合物の用量は、投与経路、患者の年齢および体重、治療されるべき疾患の性質および重症度といったような因子、ならびに同様の因子によって変わり得る。したがって、薬理学的有効量の一般式（Ｉ）の化合物への本明細書中の任意の言及は、上記の因子に関する。上記の症状の治療のための平均的成人への経口、非経口、鼻または頬投与のための本発明の活性化合物の提案された用量は、0.1〜200 mgの活性成分／単位用量であり、これは、例えば1〜4回／日投与され得る。
【００８３】
例証のために、本明細書中に描かれる反応スキームは、本発明の化合物の合成のための潜在的経路、ならびに重要中間体を提供する。個々の反応ステップのより詳細な説明に関しては、実施例の節を参照されたい。他の合成経路を用いて本発明の化合物を合成し得る、と当業者は理解する。特定の出発物質および試薬がスキームに表示されており、以下で考察されるが、しかし、種々の誘導体および／または反応条件を提供するために他の出発物質および試薬が容易に置換され得る。さらに、下記の方法により調製される化合物の多くは、当業者に周知の慣用的化学を用いて、本開示にかんがみてさらに修飾され得る。
【００８４】
市販試薬を、さらに精製せずに利用した。室温は25〜30℃を指す。ＩＲスペクトルは、ＫＢｒを用いて固体状態で測定した。別記しない限り、ＥＳＩ条件を用いて、全質量スペクトルを実行した。１Ｈ-ＮＭＲスペクトルを、Bruker計器で400 MHzで記録した。重水素化クロロホルム（99.8％Ｄ）を、溶媒として用いた。ＴＭＳを内部参照標準として用いた。化学シフト値は、百万分率（δ）値で表される。以下の略号は、ＮＭＲシグナルに関する多重度のために用いられる：ｓ＝一重線、ｂｓ＝幅広一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉ＝五重線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝二重二重線、ｄｔ＝二重三重線、ｔｔ＝三重三重線、ｍ＝多重線。クロマトグラフィーは、100〜200メッシュ・シリカゲルを用いて実施され、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で成し遂げられるカラムクロマトグラフィーを指す。
【００８５】
本発明の新規の化合物は、適切な材料を用いて、以下のスキームおよび実施例の手順に従って調製されたし、そして以下の特定プロセスによりさらに例示される。本発明の最も好ましい化合物は、これらの実施例に特定的に記述されるもののいずれかまたはすべてである。しかしながらこれらの化合物は、本発明として考察される唯一の部類を較正すると解釈されるべきものでなく、化合物またはそれらの部分の任意の組合せがそれ自体、一部類を構成し得る。以下の実施例は、本発明の化合物の調製のための詳細をさらに例証する。以下の調製手順の条件およびプロセスの既知の変法を用いてこれらの化合物を調製し得るということを、当業者は容易に理解する。
【実施例】
【００８６】
実施例１：５-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１Ｈ-インドールの調製
ステップ（ｉ）：（３-メチル-４-ニトロフェニル）-（４-メチルピペラジン-１-イル）メタノンの調製
３-メチル-４-ニトロ安息香酸（5.525 mmol, 1.0 g）を、冷却器を取り付けられ、ガードチューブを提供された25 mL二首丸底フラスコ中にとった。これに、塩化チオニル（6.07 mmol, 0.735 g）および１，２-ジクロロエタン（5 mL）を付加し、溶液を3時間の間還流した。この反応混合物を、10 mLの１，２-ジクロロエタン中のＮ-メチルピペラジン（16.57 mmol, 1.66 g）の溶液を含入する別の100 mLフラスコに付加し、これを5℃より低い温度に保持する。次に反応混合物を25℃で0.5時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を50 mLの水上に注いだ。１，２-ジクロロエタン層を分離し、水（2×10 mL）、ブライン（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発性物質を減圧下で除去して、濃厚シロップ様塊を得た。この濃厚シロップ様塊を、さらに精製せずに次の反応ステップのために用いた。
【００８７】
ステップ（ｉｉ）：（４-メチルピペラジン-１-イル）-［４-ニトロ-３-［２-（ピロリジン-１-イル）-ビニル］フェニル］メタノンの調製
（３-メチル-４-ニトロフェニル）-（４-メチルピペラジン-１-イル）メタノン（3.8022 mmol, 1.0 g）（ステップ（ｉ）から得られる）を、窒素雰囲気下で、冷却器を取り付けられた25 mL二首丸底フラスコ中にとった。これに、3 mLのＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタル（5.7033 mmol）およびピロリジン（5.7033 mmol）を付加し、6時間の間還流した。反応完了後、反応混合物を、20 gの氷水上に注ぎ、20％ＮａＯＨ溶液で塩基性にして（ｐＨ10に）、混合物を酢酸エチル（2×30 mL）で抽出した。次に併合酢酸エチル抽出物を水（2×30 mL）、ブライン（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発性物質を減圧下で除去して、濃厚シロップ様塊を得た。この濃厚シロップ様塊を、さらに精製せずに次の反応ステップのために用いた。
【００８８】
ステップ（ｉｉｉ）：（１Ｈ-インドール-５-イル）-（４-メチルピペラジン-１-イル）メタノンの調製
（４-メチルピペラジン-１-イル）-［４-ニトロ-３-（２-ピロリジン-１-イル-ビニル）フェニル］メタノン（2.907 mmol, 1.0 g）（ステップ（ｉｉ）から得られる）を、窒素雰囲気下で、冷却器を提供された25 mL二首丸底フラスコ中にとった。これに、ＴＨＦ（7 mL）を付加し、その後、ラネーニッケル（Ｒａ-Ｎｉ）（0.1 g）を付加した。反応混合物が還流を開始するようなやり方で、ヒドラジン水和物（14.54 mmol, 0.73 g）を上記反応混合物に付加した。反応混合物を、3時間さらに還流した。反応完了後、Ｒａ-Ｎｉを濾過により除去した。ＴＨＦおよびメタノールを蒸留除去し、濃縮物を水（20 mL）で希釈して、20％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ10に塩基性にして、混合物を酢酸エチル（2×30 mL）で抽出した。次に併合酢酸エチル抽出物を水（2×30 mL）、ブライン（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発性物質を減圧下で除去して、濃厚シロップ様塊を得た。この濃厚シロップ様塊を、シリカゲルカラムで精製し、溶離液は酢酸エチルおよびトリエチルアミン（0.2〜1.0％）であった。
【００８９】
ステップ（ｉｖ）：５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドールの調製
水素化アルミニウムリチウム（2.4691 mmol, 0.0938 g）を、窒素雰囲気下で、冷却器を提供された25 mL二首丸底フラスコ中にとった。これに、5 mLのＴＨＦ中に溶解した（１Ｈ-インドール-５-イル）-（４-メチルピペラジン-１-イル）メタノン（2.0576 mmol, 0.5 g）（ステップ（ｉｉｉ）から得られる）を付加し、その塊を2時間還流した。反応完了後、反応混合物を25℃に冷却し、氷冷水を徐々に付加してクエンチして、余分量のＬＡＨを分解した。その結果生じた水酸化アルミニウムの沈殿をhy-flowを超えた濾過により除去した。ＴＨＦをこの乳濁液から蒸留除去し、濃縮物を水（20 mL）で希釈して、20％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ10に塩基性にして、混合物を酢酸エチル（2×20 mL）で抽出した。次に併合酢酸エチル抽出物を水（2×20 mL）、ブライン（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発性物質を減圧下で除去して、濃厚シロップ様塊を得た。このシロップ様化合物を、シリカゲルカラムで精製し、溶離液は酢酸エチルおよびトリエチルアミン（0.2〜1.0％）であった。
【００９０】
実施例２：１-ベンゼンスルホニル-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩の調製
５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール（0.8733 mmol, 0.2 g）（実施例１から得られる）を、2 mLのＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド中に溶解した。次に上記溶液を、10℃より低い温度を保持しながら、窒素雰囲気下で、1 mLのＤＭＦ中の水素化ナトリウム（1.31 mmol, 31.4 mg）の懸濁液を含入する25 mLフラスコに徐々に付加した。次に反応混合物を、25℃で1時間、撹拌した。この十分に撹拌した溶液に、10℃より低い温度を保持しながら、塩化ベンゼンスルホニル（1.31 mmol, 0.2312 g）を徐々に付加した。反応混合物を、2時間の間さらに撹拌した。反応完了後、反応混合物を撹拌しながら20 gの氷-水混合物上に注ぎ、その結果生じた混合物を酢酸エチル（2×20 mL）で抽出した。次に併合酢酸エチル抽出物を水（20 mL）、ブライン（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発性物質を減圧下で除去して、濃厚シロップ様塊を得て、これをシリカゲルカラムで精製し、溶離液は酢酸エチルおよびトリエチルアミン（0.2〜1.0％）であった。この物質を、ジエチルエーテル溶媒中で二塩酸塩に転化した。
融点範囲：266〜270.5℃
ＩＲスペクトル（cm-1）：3474, 2920, 2417, 1632, 1370, 1182；
質量（m/z）：370.4（Ｍ＋Ｈ）；
【００９１】
【化５】
2010515674.tif 000007
【００９２】
実施例３：
実施例２に記載したような手順に従って（いくつかの非重要変法を伴う）、以下の化合物（２〜３４）を調製した。
【００９３】
【表１】
2010515674.tif 000008
【００９４】
【表２】
2010515674.tif 000009
【００９５】
【表３】
2010515674.tif 000010
【００９６】
【表４】
2010515674.tif 000011
【００９７】
【表５】
2010515674.tif 000012
【００９８】
【表６】
2010515674.tif 000013
【００９９】
【表７】
2010515674.tif 000014
【０１００】
【表８】
2010515674.tif 000015
【０１０１】
実施例４：
実施例２に記載した手順に従って、以下の化合物（３５〜４０）を当業者は調製し得る。
【０１０２】
【表９】
2010515674.tif 000016
【０１０３】
実施例５：食餌摂取測定（行動モデル）
N.I.N.（National Institute of Nutrition, Hyderabad, India）から入手した雄Wisterラット（120〜140 g）を用いた。次に、栄養の十分なラットにおける食餌摂取に及ぼす一般式（Ｉ）の化合物の慢性作用を、以下のように確定した。
【０１０４】
ラットを、1匹用ホームケージ中に28日間収容した。この期間中、式（Ｉ）の化合物を含む組成物または上記化合物を含まない対応する組成物（ビヒクル）（対照群）を、1日1回、ラットに経口投与するかまたは腹腔内投与した。ラットには、餌および水を随意に摂取させた。
【０１０５】
0、1、7、14、21および28日目に、予め計量された量の餌をラットに食べさせて、体重増分を常套手段で測定した。さらにまた食餌摂取方法は、文献に開示されている（Kask et al., European Journal of Pharmacology, 414, 2001, 215-224およびTurnball et al., Diabetes, vol 51, August, 2002、ならびにいくつかの企業内変法）。説明のそれぞれの部分は、参照として本明細書中で援用され、そしてそれらは開示の一部を構成する。
【０１０６】
いくつかの代表的化合物は、10 mg/Kgまたは30 mg/Kgまたはその両方の用量で上記のようにして実行した場合、食餌摂取において統計学的に有意の低減を示した。
【０１０７】
実施例６：式（Ｉ）の化合物を含む錠剤
【０１０８】
【表１０】
2010515674.tif 000017
【０１０９】
メタノールのような溶媒を用いて、成分を併合し、造粒した。次に処方物を乾燥し、適切な錠剤機を用いて錠剤（約20 mgの活性化合物を含有する）に形成した。
【０１１０】
実施例７：経口投与用組成物
【０１１１】
【表１１】
2010515674.tif 000018
【０１１２】
成分を混合し、約100 mgを各々含有するカプセル中に分散した；一カプセルが、ほぼ総1日投与量である。
【０１１３】
実施例８：液体経口処方物
【０１１４】
【表１２】
2010515674.tif 000019
【０１１５】
成分を混合して、経口投与用懸濁液を形成した。
【０１１６】
実施例９：非経口処方物
【０１１７】
【表１３】
2010515674.tif 000020
【０１１８】
活性成分を、注射用水の一部に溶解した。次に十分量の塩化ナトリウムを撹拌しながら付加して、溶液を等張にした。溶液を残りの注射用水で増量して、0.2μ膜フィルターを通して濾過し、滅菌条件下で包装した。
【０１１９】
実施例１０：座薬処方物
【０１２０】
【表１４】
2010515674.tif 000021
【０１２１】
成分を一緒に融解し、蒸気浴上で混合し、2.5 gの総重量を含入する鋳型に注ぎ入れた。
【０１２２】
実施例１１：局所処方物
【０１２３】
【表１５】
2010515674.tif 000022
【０１２４】
水以外の成分全てを併合し、撹拌しながら約60℃に加熱した。次に約60℃の十分量の水を撹拌しながら付加して、成分を乳化し、次に水を付加して全量を約100gとした。
【０１２５】
実施例１２：物体認識タスクモデル
動物認識のモデル：物体認識タスクモデルを用いて、本発明の化合物の認識増強特性を見積もった。
【０１２６】
N.I.N. （National Institute of Nutrition, Hyderabad, India）から入手した雄Wisterラット（230〜280 g）を実験動物として用いた。4匹の動物を、各ケージ中に収容した。1日前に動物を20％食餌剥奪で維持し、実験全体を通して水を自由に摂らせ、そして12時間明／暗周期で保持した。さらにまたラットを、任意の物体の非存在下で1時間、個々のアリーナに馴れさせた。
【０１２７】
熟知試験（Ｔ１）および選択試験（Ｔ２）の1時間前に、12匹のラットの一群はビヒクル（1 Ml／Kg）を経口的に摂取し、そして別の組の動物は、式（Ｉ）の化合物を経口的にまたは腹腔内摂取した。
【０１２８】
アクリル製の50×50×50 cmオープン・フィールドで、実験を実行した。熟知化期（Ｔ１）では、ラットを、個別に、オープン・フィールドに3分間入れたが、この場合、黄色のマスキングテープのみで被覆された2つの同一物体（プラスチックボトル、高さ12.5 cm×直径5.5 cm）（ａ１およびａ２）を、隣接隅に壁から10 cmに配置した。長期記憶試験のための（Ｔ１）試験の24時間後、同一ラットをそれらがＴ１試験で入れられたものと同一のアリーナに入れた。選択期（Ｔ２）ラットに、1つの熟知化期物体（ａ３）および1つの新規物体（ｂ）（琥珀色ガラスボトル、高さ12 cm、直径5 cm）の存在下で3分間、オープン・フィールドを探索させた。熟知物体は、類似の肌理、色およびサイズを示した。Ｔ１およびＴ２試験中、各物体の探索（1 cm未満の距離で物体に鼻を向けながら、臭いを嗅ぎ、舐め、噛み、または触毛を動かすと定義される）を、ストップウォッチにより別々に記録した。物体の上に座ることは探索活動とはみなされなかったが、しかしながらそれは稀に観察された。Ｔ１は、熟知物体（ａ１＋ａ２）を探索するのに費やされた総時間である。Ｔ２は、熟知物体および新規物体（ａ３＋ｂ）を探索するのに費やされた総時間である。
【０１２９】
Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioral data, Behav. Brain Res., 31, 47-59により記載されたように、物体認識試験を実施した。
【０１３０】
いくつかの代表的化合物は、新規物体認識増大、即ち；新規物体に関する探索時間増大ならびにより高い識別指数を示す陽性作用を示している。
【０１３１】
実施例１３：５-ＨＴ６Ｒアンタゴニストによる咀嚼／あくび／伸張誘導
雄Wisterラット（体重200〜250 g）を用いた。ラットにビヒクル注射を施し、個別透明小室中に試験前の2日間に各1時間入れて、彼等を観察小室および試験手順に馴れさせた。試験当日、薬剤投与直後にラットを観察小室中に入れ、薬剤またはビヒクル注射後60〜90分、あくび、伸張および咀嚼行動に関して継続的に観察した。薬剤投与の60分前に、フィゾスチグミン0.1 mg/kg（腹腔内）を全動物に投与した。30分の観察期間中のあくび、伸張および無目的開閉口運動の平均数を記録した。
【０１３２】
参考文献：（Ａ）King M.V., Sleight A., J., Woolley M.L., and et al., Neuropharmacology, 2004, 47, 195-204.（Ｂ）Bentey J.C., Bourson A., Boess F.G., Fone K.C.F., Marsden C.A., Petit N., Sleight A.J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542.
【０１３３】
実施例１４：水迷路
水迷路装置は、水（24±2℃）を充填された黒色パースペックス（TSE sytems, Germany）で建造され、動物を追跡するために広角ビデオカメラの真下に配置された円形プール（直径1.8 m、高さ0.6 m）で構成された。水面下1 cmに横たわる10 cmパースペックス台を4つ想像的四分円のうちの1つの中心に置いたが、これは全ラットに関して一定のままであった。迷路および台の構築に用いた黒色パースペックスは、逃避行動をガイドする迷路内手掛りを全く提供しなかった。それに反して、トレーニング・ルームは、逃避学習に必要な空間地図の形成を助けるいくつかの強力な迷路外視覚的手掛りを提供した。自動追跡システム［Videomot 2 (5.51), TSE systems, Germany］を用いた。このプログラムは、デジタルカメラならびに画像獲得ボード（路長、水泳速度、ならびに参加数および水迷路の各四分円で費やされた水泳持続時間を確定）により獲得されるビデオ画像を分析する。
【０１３４】
参考文献：（Ａ）Yamada N., Hattoria A., Hayashi T., Nishikawa T., Fukuda H. et al., Pharmacology, Biochem. And Behaviour, 2004, 78, 787-791.（Ｂ）Linder M.D., Hodges D.B., Hogan J.B., Corsa J.A., et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therpeutics, 2003, 307(2), 682-691.
【０１３５】
実施例１５：受動回避装置
単一試行ステップするー明暗受動回避パラダイムで、動物を訓練した。トレーニング装置は、確立された設計に構築された長さ300 mm、幅260 mmおよび高さ270 mmの小室からなっていた。前面および上面は透明で、装置の内側の動物の行動を実験者に観察させた。小室の前面近くに設定された幅50 mm、高さ75 mmの小開口部を含有する中央シャッターにより分離される2つの区画に小室を分けた。小さい方の区画は幅9 mmであり、そして低電力（6 V）光源を含入した。大きい方の区画は幅210 mmであり、照明されなかった。この暗区画の床は、直径5 mmで12.5 mmの間隔を置いた16本の水平ステンレススチール棒の格子で構成された。発電機は、格子床に0.75 mAを供給し、これは16本の棒を横切って0.5秒毎に1回スクランブルされた。40〜60マイクロオームの抵抗範囲をラットの対照群に関して算定し、よって装置を較正した。動物の抵抗を検出する電子回路は、抵抗の変化に伴う電圧の自動変動により正確な電流送達を保証した。
【０１３６】
実験手順：
前に記載されたように、これを実行した（Fox et al., 1995）。体重200〜230 gの成体雄Wisterラットを用いた。実験1時間前に、動物を実験室に運んだ。トレーニング当日、装置の明区画の背面に面して動物を置いた。動物が一旦小室の前面に向いたら、タイマーを始動した。暗小室に入る潜伏時間を記録し（通常＜20秒）、暗区画に完全に入ったら、3秒間の0.75 mAの不可避の足ショックを動物に施した。次に動物をそれらのホームケージに戻した。各トレーニング会期の間、小室の両区画を清浄にして、あらゆる込み入った嗅覚的手掛りを除去した。動物を明小室に戻し、そして暗小室に入るそれらの潜伏時間を記録することにより、300秒の判定時間を用いて、この抑制刺激の想起を、トレーニング後24時間、72時間および7日目に評価した。
【０１３７】
参考文献：（Ａ）Callahan P.M., IIch C.P., Rowe N.B., Tehim A., Abst. 776.19.2004, Society for neuroscience, 2004.（Ｂ）Fox G.B., Connell A.W.U., Murphy K.J., Regan C.M., Journal of Neurochemistry, 1995, 65, 6, 2796-2799.
【０１３８】
実施例１６：ヒト５-ＨＴ６受容体に関する結合検定
以下の手順に従って、化合物を試験し得る。
材料および方法：
受容体源：ＨＥＫ２９３細胞中で発現されるヒト組換え体
放射性リガンド：［３Ｈ］ＬＳＤ（60〜80 Ci/mmol）
最終リガンド濃度-［1.5 nM］
非特異的決定因子：メチオテピンメシレート-［0.1 μM］
参照化合物：メチオテピンメシレート
陽性対照：メチオテピンメシレート
【０１３９】
インキュベーション条件：
10 μMＭｇＣｌ２、0.5 mMＥＤＴＡを含有する50 μMトリス-ＨＣｌ（ｐＨ7.4）中で、37℃で60分間、反応を実行した。ガラス繊維フィルター上での急速真空濾過により、反応を終結させた。試験化合物（単数または複数）とクローン化セロトニン５-ＨＴ６結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルター上に捕捉された放射能を確定し、対照値と比較した。
【０１４０】
【化６】
2010515674.tif 000023
【０１４１】
【表１６】
2010515674.tif 000024
【０１４２】
参考文献：MF.J.Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).
【０１４３】
実施例１７：５-ＨＴ６機能検定環状ＡＭＰ
ヒト５配布ＨＴ６受容体での化合物のアンタゴニスト特性を、安定トランスフェクト化ＨＥＫ２９３細胞におけるｃＡＭＰ蓄積に及ぼすそれらの作用を試験することにより、確定した。ヒト５-ＨＴ６受容体とのアゴニストの結合は、アデニルシクラーゼ活性の増大をもたらす。アゴニストである化合物はｃＡＭＰ産生の増大を示し、そしてアンタゴニストである化合物はアゴニスト作用を遮断する。
【０１４４】
ヒト５-ＨＴ６受容体をクローン化し、ＨＥＫ２９３細胞中で安定的に発現させた。これらの細胞を、10％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）および500 μg/mLＧ４１８を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中の6ウエルプレート中でプレート化し、ＣＯ２インキュベーター中で37℃でインキュベートした。実験開始前に、細胞を約70％集密に増殖させた。実験当日、培地を除去し、細胞を無血清培地（ＳＦＭ）で1回洗浄した。2 mLのＳＦＭ＋ＩＢＭＸ培地を付加し、37℃で10分間インキュベートした。培地を除去し、種々の化合物および1 μMセロトニン（アンタゴニストとして）を含有する新しいＳＦＭ＋ＩＢＭＸ培地を適切なウエルに付加し、30分間インキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞を1 mLのＰＢＳ（リン酸塩緩衝生理食塩水）で1回洗浄した。各ウエルを1 mLの冷95％エタノールおよび5 μMＥＤＴＡ（2:1）で、4℃で1時間、処理した。次に細胞を掻き取り、エッペンドルフ管に移した。試験管を4℃で5分間遠心分離し、検定されるまで上清を4℃で保存した。
【０１４５】
Amersham BiotrakｃＡＭＰ  ＥＩＡキット（AmershamＲＰＮ２２５）を用いて、ＥＩＡ（酵素免疫検定）によりｃＡＭＰ含量を確定した。用いられる手順は、キットに関して記載されたものと同様である。要するに、抗ｃＡＭＰ抗体上の結合部位に関する非標識ｃＡＭＰおよび固定量のペルオキシダーゼ標識ｃＡＭＰ間の競合により、ｃＡＭＰを確定する。二次抗体で予備被覆したポリスチレン微量滴定ウエル上に、抗体を固定化する。50 μLのペルオキシダーゼ標識ｃＡＭＰを、抗血清（100 mL）とともに4℃で2時間予備インキュベートされた試料（100 μL）に付加することにより、反応を開始した。4℃で1時間インキュベーション後、簡単洗浄手順により非結合リガンドを分離する。次に、酵素基質トリメチルベンジジンを付加し、室温で60分間インキュベートする。100 mLの1.0 M硫酸の付加により反応を停止し、その結果生じる色を、30分以内に450 nmで微量滴定プレート分光光度計により読み取る。
【０１４６】
機能的アデニリルシクラーゼ検定において、本発明の化合物のいくつかは、５-ＨＴ１Ａおよび５-ＨＴ７のような他のセロトニン受容体を含めた多数の他の受容体を上回る良好な選択性を有する競合的アンタゴニストであることが判明した。
【０１４７】
実施例１８：齧歯類薬物動態試験
N.I.N. （National Institute of Nutrition, Hyderabad, India）から入手した雄Wisterラット（230〜280 g）を実験動物として用いた。
【０１４８】
5匹の動物のうち3匹を、各ケージ中に収容した。1日前に動物を20％食餌剥奪で維持し、実験全体を通して水を自由に摂らせ、そして12時間明／暗周期で保持した。ラットの1群はＮＣＥ化合物（3〜30 mg/Kg）を経口的に摂取し、ラットの別の群は同一化合物を静脈内摂取した。
【０１４９】
各時点で、血液を頚静脈から採取した。分析まで、血漿を−20℃で凍結保存した。血漿中のＮＣＥ化合物の濃度を、ＬＣ-ＭＳ／ＭＳ法を用いて確定した。
【０１５０】
スケジュール時点：投与前、投与後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12および24時間（ｎ＝3）。固相抽出技法を用いて、認定ＬＣ-ＭＳ／ＭＳ法により、血漿中でＮＣＥ化合物を定量した。血漿および脳ホモジネート中で、2〜2000 ng/mlの較正範囲で、ＮＣＥ化合物を定量した。バッチ中の較正試料ならびにバッチ全体に散在される精度管理試料を用いて、試験試料を分析した。
【０１５１】
ソフトウェアWinNonlinバージョン4.1を用いた非分画モデルにより、薬物動態パラメーターＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｔ、ＡＵＣｉｎｆ、半減期、分布容積、クリアランス、平均滞留時間、およびそれによる生物学的利用能を算定した。
【０１５２】
実施例１９：齧歯類脳透過試験
N.I.N. （National Institute of Nutrition, Hyderabad, India）から入手した雄Wisterラット（230〜280 g）を実験動物として用いた。
【０１５３】
5匹の動物のうち3匹を、各ケージ中に収容した。1日前に動物を20％食餌剥奪で維持し、実験全体を通して水を自由に摂らせ、そして12時間明／暗周期で保持した。動物の各群はＮＣＥ化合物（3〜30 mg/Kg）を経口的にまたは腹腔内に摂取した。
【０１５４】
各時点で、血液を頚静脈から採取した。動物を屠殺して、脳組織を採取し、均質化した。分析まで、血漿および脳を−20℃で凍結保存した。血漿および脳中のＮＣＥ化合物の濃度を、ＬＣ-ＭＳ／ＭＳ法を用いて確定した。
【０１５５】
スケジュール時点：投与前、投与後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12および24時間（ｎ＝3）。固相抽出技法を用いて、認定ＬＣ-ＭＳ／ＭＳ法により、血漿および脳中でＮＣＥ化合物を定量した。血漿および脳ホモジネート中で、2〜2000 ng/mlの較正範囲で、ＮＣＥ化合物を定量した。バッチ中の較正試料ならびにバッチ全体に散在される精度管理試料を用いて、試験試料を分析した。
【０１５６】
ソフトウェアWinNonlinバージョン4.1を用いた非分画モデルにより、薬物動態パラメーターＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｔ、ＡＵＣｉｎｆ、半減期、分布容積、クリアランス、平均滞留時間、およびそれによるＣｂ／Ｃｐ、脳対血漿中のＮＣＥの比を算定した。
【０１５７】
実施例２０：神経伝達物質の考え得る変調に関する齧歯類脳微量透析試験
N.I.N. （National Institute of Nutrition, Hyderabad, India）から入手した雄Wisterラット（230〜280 g）を実験動物として用いた。
【０１５８】
群割当    群１：ビヒクル（水；5 mL/kg；経口）、群２：ＮＣＥ（3 mg/kg；経口）、群３：ＮＣＥ（10 mg/kg；経口）。
【０１５９】
外科的手順：ラットを抱水クロラールで麻酔し、定位フレーム中に置いた。ガイドカニューレ（ＣＭＡ／１２）を、Paxinos and Watson (1986)の図表に従って、ＡＰ：−5.2 mm、ＭＬ：十字縫合から＋5.0 mm、およびＤＶ：脳表面から−3.8 mmで配置した。動物を依然として麻酔しながら、微量透析プローブ（ＣＭＡ／１２、4 mm、PC）をガイドカニューレを通して挿入し、適所に固定した。術後、48〜72時間の回復期間を維持した後、動物を試験に付した。
【０１６０】
試験前日、動物を環境馴化のためにホームケージに移し、埋込みプローブを、微量注入ポンプ（PicoPlus, Harward）により設定された0.2 μL/分の速度で、以下の：1.3 μMＣａＣｌ２（Sigma）、1.0 μMＭｇＣｌ２（Sigma）、3.0 μMＫＣｌ（Sigma）、147.0 μMＮａＣｌ（Sigma）、1.0 μMＮａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏおよび0.2 μMＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏならびに0.3 μM臭化ネオスチグミン（Sigma）（ｐＨ7.2）からなる変法リンガー溶液で一晩還流した。実験当日、還流速度を1.2 μL／分に変えて、3時間安定化させた。安定化期間後、投薬前に20分間隔で、4つの基礎試料を採取した。ＣＭＡ／１７０冷蔵分画採取器を用いて、ガラスバイアル中に透析試料を採取した。
【０１６１】
4つの分画を採取した後、胃管栄養法によりビヒクルまたはＮＣＥ（3 mg/kgまたは10 mg/kg）を投与した。
【０１６２】
ＬＣ-ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ 4000, MDS SCIEX）法により、透析試料中のアセチルコリン濃度を測定した。アセチルコリンは、透析物中で0.250〜8.004 ng/mLの較正範囲で定量される。
【０１６３】
微量透析実験の完了時に、動物を屠殺し、それらの脳を取り出して、10％ホルマリン溶液中に保存した。各脳をクリオスタット（Leica）で50 ミクロンの薄片に切り取って、染色し、顕微鏡で検査して、プローブ配置を確証した。不正確なプローブ配置を示す動物からのデータを除外した。
【０１６４】
薬剤投与前の平均絶対値（fM/10 μl）と定義されたベースラインの変化％（平均±S.E.M.）として、微量透析データを表した。
【０１６５】
一元配置ＡＮＯＶＡと、その後のDunnettの多重比較検定により、ＮＣＥ（3 & 10 mg/kg）およびビヒクル処理の作用を統計学的に評価した。全手の統計学的測定において、ｐ＜0.05は有意であるとみなされた。Graph Pad Prismプログラムは、データを統計学的に評価した。
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月5日(2009.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010515674.tif 000028
（式中、Ａｒは、Ｒ１から選択される1つまたは複数の独立した置換基により置換され得るフェニル、ナフチル、単環式または二環式環を表し；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アルキルチオ、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルまたはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルコキシから選択される１つまたは複数の独立した置換基を表し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを表し；
Ｒは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを表す）
の化合物。
【請求項２】
Ａｒがフェニル、ナフチル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルまたはベンズイミダゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アルキルチオ、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルまたはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルコキシである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５が水素である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
以下の：
１-ベンゼンスルホニル-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-メチルベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（４-フルオロベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（４-メトキシベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-［４-（１-メチルエチル）ベンゼンスルホニル］-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（４-クロロベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-フルオロベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-メチルエチル）ベンゼンスルホニル］-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-メトキシベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-ブロモベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（３-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-メチルベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２，３-ジクロロベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２-ブロモベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-クロロベンゼンスルホニル）-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-３-ブロモ-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-ベンゼンスルホニル-５-（４-エチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（２-クロロ-５-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（２-ブロモベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（２，３-ジクロロベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（４-クロロベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（３-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-クロロベンゼンスルホニル）-３-クロロ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（４-フルオロベンゼンスルホニル）-３-クロロ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル）-３-クロロ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２-クロロ-５-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）-３-クロロ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（４-フルオロベンゼンスルホニル）-４-イソプロポキシ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-［４-（１-メチルエチル）ベンゼンスルホニル］-４-イソプロポキシ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
１-（４-フルオロベンゼンスルホニル）-３-クロロ-５-（ピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２-ブロモベンゼンスルホニル）-５-（ピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル）-３-クロロ-５-（ピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（ベンゼンスルホニル）-５-（ピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-［４-（１-メチルエチル）ベンゼンスルホニル］-５-（ピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール二塩酸塩；
１-（３-クロロベンゼンスルホニル）-５-（２，４-ジメチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
２-クロロ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１-（３-メチルベンゼンスルホニル）-１Ｈ-インドール；
２-メトキシ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１-（３-メチルベンゼンスルホニル）-１Ｈ-インドール；
１-（３-クロロベンゼンスルホニル）-３-メトキシ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール；
５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１-（４-メチルベンゼンスルホニル）-６-トリフルオロメチル-１Ｈ-インドール；
１-（３-クロロベンゼンスルホニル）-７-メトキシ-５-（４-メチルピペラジン-１-イルメチル）-１Ｈ-インドール
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、またはその塩。
【請求項８】
式（ａ）：
【化２】
2010515674.tif 000029
（式中、Ｒ１〜Ｒ５，Ｒ、及びＲは、式（Ｉ）において定義したものと同じである）
の化合物を、適切な温度で適切な不活性溶媒および塩基の存在下で、式ＡｒＳＯ２Ｃｌ（式中、Ａｒは、式（Ｉ）において定義したものと同じである）のアリールスルホニル化合物と接触させることを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項９】
前記不活性溶媒がＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジエチルエーテルおよび／またはジフェニルエーテルからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基がアルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物から選択される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その医薬として許容される塩、及びそのいずれかの好適な組合せとともに、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容される担体、希釈材、ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ又は溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
錠剤、カプセル、粉末、ロゼンジ、坐剤、シロップ、溶液、懸濁液又は注射液の形態にあり、かつ、該形態が単一投与又は多数回投与単位にある、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
不安、アルツハイマー病、うつ病、強迫性障害、認知障害、パーキンソン病、精神分裂病、パニック障害、薬物乱用症候群からの引きこもり、卒中、頭部外傷、神経変性障害、胃腸障害、及び肥満症の如き、臨床症状の治療及び／又は予防用の、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
５-ＨＴ６受容体に関連する疾患の治療及び予防用医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
不安、アルツハイマー病、うつ病、強迫性障害、認知障害、パーキンソン病、精神分裂病、パニック障害、薬物乱用症候群からの引きこもり、卒中、頭部外傷、神経変性障害、胃腸障害、及び肥満症の如き、臨床症状の治療及び／又は予防用の、請求項１４に記載の使用。
【国際調査報告】
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