(57)【要約】【化１】2010539204.tif 000100  ブラジキニンＢ１受容体（Ｂ１Ｒ）アンタゴニストである式（Ｉ）の化合物を開示する。これらの化合物は、炎症及び痛みと関連する疾患の処置又は不利な症状の緩和に有用である。本発明は、新規な化合物及び許容され得るその誘導体、製薬学的組成物ならびに炎症及び痛みを含む疾患の予防及び処置のための方法を包含する。
2010539204.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010539204.tif 000075
［式中、
Ａは：ｉ）場合により置換されていることができる５−もしくは６−員シクロアルキル；
ｉｉ）場合により置換されていることができる５−もしくは６−員ヘテロシクロアルキル；
ｉｉｉ）場合により置換されていることができる６−アリール；又は
ｉｖ）場合により置換されていることができる５−もしくは６−員ヘテロアリールであり；
Ｔは水素原子であるか、あるいはＢに結合して
ｉ）場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル；又は
ｉｉ）場合により置換されていることができるヘテロアリール
を形成し；
Ｂは場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル、場合により置換されていることができるアルキニル、場合により置換されていることができるヘテロアルキル、場合により置換されていることができるシクロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル、場合により置換されていることができるアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール、場合により置換されていることができるアラルキル、場合により置換されていることができるヘテロアラルキルあるいは
【化２】
2010539204.tif 000076
であり、
ここで
ＷはＮ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ４は、もし存在するなら、水素原子、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキル、場合により置換されていることができるアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアラルキル、場合により置換されていることができるヘテロアラルキルであるか、あるいはＲ５に結合し、Ｗと一緒になって、
ｖ）場合により置換されていることができるシクロアルキル；
ｖｉ）場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル；
ｖｉｉ）場合により置換されていることができるアリール；又は
ｖｉｉｉ）場合により置換されていることができるヘテロアリール
を形成し；
Ｒ５は、もし存在するなら、水素原子、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアラルキル、場合により置換されていることができるヘテロアラルキルであるか、あるいはＲ４に結合し、Ｗと一緒になって、
ｖ）場合により置換されていることができるシクロアルキル；
ｖｉ）場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル；
ｖｉｉ）場合により置換されていることができるアリール；又は
ｖｉｉｉ）場合により置換されていることができるヘテロアリール
を形成し；
Ｅは、もし存在するなら、ヘテロアルキル又はヘテロアラルキルであり；
Ｇは、もし存在するなら、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
Ｋは
【化３】
2010539204.tif 000077
であり、
ここで
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキルから選ばれるか、あるいはＮと一緒になって、場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリール又は場合により置換されていることができるヘテロアラルキルを形成し；そして
Ｒ３は水素原子、Ｃ１−もしくはＣ２アルキル、シアノ又はハロゲン原子である］
の化合物あるいはその薬理学的に許容され得る塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項２】
Ａが
【化４】
2010539204.tif 000078
［式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｘ、ＣＲｘ又はＣＲｘＲｘ’から選ばれ、ここで
Ｒｘ及びＲｘ’はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、＝Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選ばれる］
である請求項１に従う化合物。
【請求項３】
Ａが
【化５】
2010539204.tif 000079
［式中、
Ｒｘ、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ’、Ｒｘ１’、Ｒｘ２’及びＲｘ３’はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、＝Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選ばれ；そして
ＸはＮＨ、Ｏ又はＳである］
から選ばれる請求項１又は請求項２に従う化合物。
【請求項４】
Ａが
【化６】
2010539204.tif 000080
［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｙ、ＣＲｙ又はＣＲｙＲｙ’から選ばれ、ここで
Ｒｙ及びＲｙ’は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、＝Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシ
クロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選ばれる］
である請求項１に従う化合物。
【請求項５】
Ａが
【化７】
2010539204.tif 000081
［式中、
Ｒｙ、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｙ４、Ｒｙ’、Ｒｙ１’、Ｒｙ２’、Ｒｙ３’及びＲｙ４’はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、＝Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選ばれる］
から選ばれる請求項１又は請求項４に従う化合物。
【請求項６】
Ａが
【化８】
2010539204.tif 000082
［式中、
Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３及びＲｙ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、＝Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選ばれる］
である請求項１、４又は５のいずれか１つに従う化合物。
【請求項７】
Ｒｙ１が水素原子である
請求項６に従う化合物。
【請求項８】
Ｒｙ２が水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒｙ４が水素原子又はハロゲン原子である
請求項６又は請求項７に従う化合物。
【請求項９】
Ｒｙ２が水素原子である
請求項６〜８のいずれか１項に従う化合物。
【請求項１０】
Ｒｙ３が水素原子又はハロゲン原子である
請求項６〜９のいずれか１項に従う化合物。
【請求項１１】
Ｒｙ４が水素原子又はハロゲン原子である
請求項６〜１０のいずれか１項に従う化合物。
【請求項１２】
Ｔが水素原子である
請求項１〜１１のいずれか１項に従う化合物。
【請求項１３】
Ｋが
【化９】
2010539204.tif 000083
から選ばれる請求項１〜１２のいずれか１項に従う化合物。
【請求項１４】
Ｋが
【化１０】
2010539204.tif 000084
から選ばれる請求項１〜１３のいずれか１項に従う化合物。
【請求項１５】
Ｋが
【化１１】
2010539204.tif 000085
である請求項１〜１４のいずれか１項に従う化合物。
【請求項１６】
Ｋが
【化１２】
2010539204.tif 000086
である請求項１〜１４のいずれか１項に従う化合物。
【請求項１７】
Ｂがヘテロアルキル、ヘテロアリール又は
【化１３】
2010539204.tif 000087
であり、
ここで
ＷはＮ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ４は、もし存在するなら、水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであるか、あるいはＲ５に結合し、Ｎと一緒になって、
ｖ）場合により置換されていることができるシクロアルキル；
ｖｉ）場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル；
ｖｉｉ）場合により置換されていることができるアリール；又は
ｖｉｉｉ）場合により置換されていることができるヘテロアリール
を形成し；そして
Ｒ５は、もし存在するなら、水素原子、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアラルキル、場合により置換されていることができるヘテロアラルキルであるか、あるいはＲ４に結合し、Ｎと一緒になって、
ｖ）場合により置換されていることができるシクロアルキル；
ｖｉ）場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル；
ｖｉｉ）場合により置換されていることができるアリール；又は
ｖｉｉｉ）場合により置換されていることができるヘテロアリール
を形成する
請求項１〜１６のいずれか１項に従う化合物。
【請求項１８】
Ｂが−ＹａＢ−ＣＯ−ＬＢ−又は−ＹａＢ−ＣＯ−ＲｃＢ−であり、ここで
ＹａＢは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン又はＣ２−Ｃ６アルキニレンであり；
ＬＢはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；そしてＲｃＢは、場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルケニル又は場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルキニルである
請求項１〜１７のいずれか１項に従う化合物。
【請求項１９】
Ｂが
【化１４】
2010539204.tif 000088
である請求項１〜１８のいずれか１項に従う化合物。
【請求項２０】
Ｂが
【化１５】
2010539204.tif 000089
であり、
ここでＲ４はメチル、エチル又はイソプロピルである
請求項１〜１８のいずれか１項に従う化合物。
【請求項２１】
Ｂが
【化１６】
2010539204.tif 000090
である請求項１〜１７のいずれか１項に従う化合物。
【請求項２２】
Ｅが−ＹａＥ−ＣＯ−ＬＥ−、−ＹａＥ−ＣＯ−ＲｃＥ−、−ＹａＥ−ＮＲｃＥ−ＣＯ−ＲｄＥ−、−ＹａＥ−ＮＲｃＥ−ＣＯ−ＬＥ−、−ＹａＥ−ＮＲｃＥ−ＣＯ−ＮＲｄＥ−ＬＥ−又は−ＹａＥ−ＮＲｃＥ−ＣＳ−ＮＲｄＥ−ＬＥ−であり、ここで
ＹａＥは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン又はＣ２−Ｃ６アルキニレンであり；
ＲｃＥは水素原子、場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルケニル又は場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルキニルであり、但し、−ＹａＥ−ＣＯ−ＲｃＥ−中でＲｃＥは水素原子ではなく；
ＲｄＥは水素原子、場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルケニル又は場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルキニルであり；そして
ＬＥはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルである
請求項１〜２１のいずれか１項に従う化合物。
【請求項２３】
Ｇがアルキル、シクロアルキル、−ＹａＧ−Ｏ−ＲｃＧ、−ＹａＧ−ＣＯ−ＮＲａＧＲｂＧ、−ＹａＧ−Ｓ−ＲｃＧ、−ＹａＧ−ＳＯ−ＲｃＧ、−ＹａＧ−ＳＯ２−ＲｃＧ、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで
ＹａＧは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン又はＣ２−Ｃ６アルキニレンであり；
ＲａＧは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであるか、あるいはＲｂＧに結合して４−〜１０−員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；
ＲｂＧは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであるか、あるいはＲａＧに結合して４−〜１０−員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；そして
ＲｃＧは場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルケニル又は場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルキニルである
請求項１〜２２のいずれか１項に従う化合物。
【請求項２４】
化合物が式（ＩＩ）：
【化１７】
2010539204.tif 000091
により示され、
式中、
Ｙ１はＮ、ＣＨ又はＣＦであり；
Ｋは
【化１８】
2010539204.tif 000092
から選ばれ；
Ｒ３は水素原子又はメチルであり；
Ｒｙ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｙ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒｙ４は水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｂは−ＹａＢ−ＣＯ−ＬＢ−、−ＹａＢ−ＣＯ−ＲｃＢ−又は
【化１９】
2010539204.tif 000093
であり、
ここで
ＹａＢは結合であり；
ＲｃＢは場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ８アルキル又は場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルケニルであり；
ＬＢはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｗはアルキル又はＮであり；
Ｒ４は、もし存在するなら、水素原子、アルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ５は、もし存在するなら、水素原子又はアルキルであり；
Ｅは−ＹｂＥ−ＮＲｄＥ−ＣＯ−ＬＥ−であり、ここで
ＹｂＥは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン又はＣ２−Ｃ６アルケニレンであり；
ＲｄＥは水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ２−Ｃ６アルケニルであり；そして
ＬＥはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール又はヘテロアラルキルである
請求項１，４〜６、１２、１７又は２２のいずれか１項に従う化合物。
【請求項２５】
化合物が式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）：
【化２０】
2010539204.tif 000094
により示され、
式中、
Ｙ１はＮ、ＣＨ又はＣＦであり；
Ｋは
【化２１】
2010539204.tif 000095
から選ばれ；
Ｒ３は水素原子又はメチルであり；
Ｒｙ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｙ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒｙ４は水素原子又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｅは−ＹａＥ−ＮＲｃＥ−ＣＯ−ＲｄＥ−、−ＹａＥ−ＮＲｃＥ−ＣＯ−ＬＥ−、−ＹａＥ−ＮＲｃＥ−ＣＯ−ＮＲｄＥ−ＬＥ−又は−ＹａＥ−ＮＲｃＥ−ＣＳ−ＮＲｄＥ−ＬＥ−であり、ここで
ＹａＥは結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
ＲｃＥは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
ＲｄＥは水素原子、場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルケニル又は場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルキニル基であり；
ＬＥはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；
Ｇは、もし存在するなら、シクロアルキル、−ＹａＧ−ＣＯ−ＮＲａＧＲｂＧ、−ＹａＧ−Ｏ−ＲｅＧ、−ＹａＧ−Ｓ−ＲｅＧ、−ＹａＧ−ＳＯ−ＲｅＧ又は−ＹａＧ−ＳＯ２−ＲｅＧであり、ここで
ＹａＧは結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
ＲａＧは水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲｂＧは水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
ＲｅＧはＣ１−Ｃ６アルキルである
請求項１、４〜６、１２、１３、１７〜２０、２２又は２３のいずれか１項に従う化合物。
【請求項２６】
化合物が式（Ｖ）：
【化２２】
2010539204.tif 000096
により示され、
式中、Ｙ１、Ｋ、Ｒ３、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｙ４及びＬＥは請求項２５において定義された通りである
請求項２５に従う化合物。
【請求項２７】
化合物が式（ＶＩ）：
【化２３】
2010539204.tif 000097
により示され、
式中、Ｙ１、Ｋ、Ｒ３、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｙ４及びＬＥは請求項２５において定義された通りである
請求項２５に従う化合物。
【請求項２８】
Ｒｙ３が水素原子である
請求項２４〜２７のいずれか１項に従う化合物。
【請求項２９】
Ｒｙ２が水素原子である
請求項２４〜２８のいずれか１項に従う化合物。
【請求項３０】
化合物が式（ＶＩＩ）：
【化２４】
2010539204.tif 000098
により示され、
式中、
Ｙ１はＮ、ＣＨ又はＣＦであり；
Ｋは
【化２５】
2010539204.tif 000099
から選ばれ；
Ｒｙ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｅは−ＹａＥ−ＣＯ−ＬＥ−であり、ここで
ＹａＥは結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
ＬＥはヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｇはアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール又はヘテロアールである
請求項１、４〜６、９、１０、１２、１３、１７、２１、２２又は２３のいずれか１項に従う化合物。
【請求項３１】
Ｒｙ４が水素原子又はハロゲン原子である
請求項３０に従う化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が結合するステレオジェン中心が（Ｒ）立体配置にあり；そして
Ｒ３がメチルである
請求項１〜３１のいずれか１項に従う化合物。
【請求項３３】
化合物が、標準的な試験管内ＢＫ  Ｂ１受容体−媒介アッセイにおいて５００ｎＭかもしくはそれより低いＩＣ５０を示す請求項１〜３２のいずれか１項に従う化合物、その塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項３４】
化合物が表１の化合物１〜２８２から選ばれる、好ましくは請求項１〜３３のいずれか１項に従う化合物。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか１項に従う１種もしくはそれ以上の化合物ならびに場合により少なくとも１種の担体物質、賦形剤及び／又は助剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項３６】
製薬学的組成物をエアゾール、クリーム、ゲル、丸薬、カプセル、シロップ、溶液、経皮治療系、座薬又は製薬学的装置として調製する請求項３５に従う製薬学的組成物。
【請求項３７】
疾患又は状態の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のための請求項１〜３６のいずれか１項に従う化合物又は製薬学的組成物の使用。
【請求項３８】
状態又は疾患がＢＫ  Ｂ１Ｒモジュレーションに反応性である請求項３７に従う使用。
【請求項３９】
状態又は疾患が炎症性疾患、免疫障害及び痛みを含んでなる群から選ばれる請求項３７又は請求項３８に従う使用。
【請求項４０】
炎症性疾患又は免疫障害が炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、アテローム性動脈硬化症及び関連線維性状態を含んでなる群から選ばれる請求項３９に従う使用。
【請求項４１】
痛みが内臓痛、神経障害性の痛み、複合局所痛症候群（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）ＣＲＰＳ及び炎症性の痛みを含んでなる群から選ばれる請求項３９に従う使用。
【請求項４２】
ＢＫ  Ｂ１受容体を、ＢＫ  Ｂ１受容体へのＤＡＫＤ、ＫＤ及びＤＡＢＫの結合を検出可能なまでに阻害する条件下及びそれに十分な量で、請求項１〜３６のいずれか１項に従う少なくとも１種の化合物又はその薬理学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物と接触させることを含んでなる、試験管内におけるＢＫ  Ｂ１受容体へのＤＡＫＤ、ＫＤ及びＤＡＢＫの結合の阻害方法。
【請求項４３】
（ａ）ＢＫ  Ｂ１受容体を含有すると推定される組織の試料を、検出可能に標識された請求項１〜３６のいずれか１項に従う化合物と、ＢＫ  Ｂ１受容体への化合物の結合を可能にする条件下で接触させ；そして
（ｂ）ＢＫ  Ｂ１受容体に結合した化合物を検出するか、あるいはＢＫ  Ｂ１受容体への化合物の結合を検出する
ことを含んでなる
試験管内で組織、好ましくは組織切片中のＢＫ  Ｂ１受容体を位置確認するか又は検出するための方法。
【請求項４４】
化合物を放射性標識するか、蛍光−標識するか又はルミネセンス標識するか、あるいは抗体で標識する請求項４３に従う方法。
【請求項４５】
請求項１〜３６のいずれか１項に従う化合物又は製薬学的組成物を投与することを含んでなる、そのような処置を必要とする患者の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物学的に活性な製薬学的化合物の分野及び特定的にブラジキニンＢ１受容体（Ｂ１Ｒ）への選択的アンタゴニストならびに炎症及び痛み−関連障害のようなブラジキニンＢ１受容体に反応性である（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）状態及び疾患の処置のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
キニンの生物学的作用は、２つの主なＧ−たんぱく質結合受容体Ｂ１Ｒ及びＢ２Ｒにより媒介される。Ｂ２Ｒは多様な細胞中で、生理学的条件下で構成的に発現されるが、Ｂ１Ｒは、内皮細胞、平滑筋細胞、血球及びニューロンを含むいくつかの細胞型において、組織損傷又は炎症のような病態生理学的条件下で誘導される（非特許文献１；非特許文献２）。これは、Ｂ１Ｒを特に魅力的な薬剤標的とする。Ｂ１Ｒの活性化は、浮腫、痛みならびに血液−由来白血球トラフィッキング（ｂｌｏｏｄ−ｂｏｒｎｅ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ
ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）の促進を含むある範囲の前−炎症効果を生ずる（非特許文献３）。
【０００３】
ブラジキニン（ＢＫ）及びカリジン（ＫＤ）は、Ｂ２Ｒに作用して心臓血管系、腎系、神経系及び免疫系へのキニンの急性生理学的作用を媒介するペプチドキニンである。ＢＫ及びカリジンはカルボキシペプチダーゼＮ及びＭにより代謝され、それはカルボキシ−末端アルギニン残基を除去してｄｅｓ−Ａｒｇ−９−ＢＫ（ＤＡＢＫ）又はｄｅｓ−Ａｒｇ−１０−カリジン（ＤＡＫＤ）を生成させる。ＤＡＫＤはヒトＢ１Ｒに関する唯一の既知の天然のリガンドであるが、ｄｅｓ−Ａｒｇ−９−ＢＫはげっ歯類動物においてＢ１Ｒを活性化する。ヒトＢ１Ｒに特異的に作用するＤＡＫＤは、人間における炎症及び痛みの重要な媒介者であると思われる（非特許文献４）。
【０００４】
Ｂ１Ｒの多数のペプチド及び非−ペプチドアンタゴニストが先行技術において痛み及び炎症の処置のための新規な治療薬として記載されている（非特許文献５）。例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５は、Ｂ１Ｒアンタゴニストであるビフェニル化合物を開示しており、特許文献６はスルホンアミド化合物を開示している。
【０００５】
オーバーシューティング及びかくして急性及び慢性の両方の病理学的炎症及び痛みと関連する重大な状態を見ると、Ｂ１受容体の活性化の選択的遮断において有効である新規な化合物が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０３０６６５７７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３０６５７８９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０５０１６８８６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４０１９８６８号パンフレット
【特許文献５】米国特許第２００６０１２２２３６号明細書
【特許文献６】国際公開第９７２５３１５号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｒｅｇｏｌｉ  ａｎｄ  Ｂａｒａｂｅ著，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．３２，１９８０年，１−４６
【非特許文献２】Ｍａｒｃｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５０，１９９８年，３５７−３８６
【非特許文献３】Ｃａｌｉｘｔｏ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４３，２００４年，８０３−８１８
【非特許文献４】Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５７，２００５年，２７−７７
【非特許文献５】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ  １１，２００７年，２１−３５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って本発明の基礎となる問題は、好ましくは先行技術のＢ１Ｒアンタゴニストを超える向上した性質を有する高度に選択的なＢ１Ｒアンタゴニストを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１の側面の第１の態様において、本発明の基礎となる問題は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2010539204.tif 000003
【００１１】
の化合物あるいはその薬理学的に許容され得る塩、溶媒和物又は水和物により解決され、式中、
Ａは：ｉ）場合により置換されていることができる５−もしくは６−員シクロアルキル；
ｉｉ）場合により置換されていることができる５−もしくは６−員ヘテロシクロアルキル；
ｉｉｉ）場合により置換されていることができる６−アリール；又は
ｉｖ）場合により置換されていることができる５−もしくは６−員ヘテロアリールであり；
Ｔは水素原子であるか、あるいはＢに結合して
ｉ）場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル；又は
ｉｉ）場合により置換されていることができるヘテロアリール
を形成し；
Ｂは場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル、場合により置換されていることができるアルキニル、場合により置換されていることができるヘテロアルキル、場合により置換されていることができるシクロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル、場合により置換されていることができるアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール、場合により置換されていることができるアラルキル、場合により置換されていることができるヘテロアラルキルあるいは
【００１２】
【化２】
2010539204.tif 000004
【００１３】
であり、
ここで
ＷはＮ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ４は、もし存在するなら、水素原子、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキル、場合により置換されていることができるアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアラルキル、場合により置換されていることができるヘテロアラルキルであるか、あるいはＲ５に結合し、Ｗと一緒になって、
ｉ）場合により置換されていることができるシクロアルキル；
ｉｉ）場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル；
ｉｉｉ）場合により置換されていることができるアリール；又は
ｉｖ）場合により置換されていることができるヘテロアリール
を形成し；
Ｒ５は、もし存在するなら、水素原子、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアラルキル、場合により置換されていることができるヘテロアラルキルであるか、あるいはＲ４に結合し、Ｗと一緒になって、
ｉ）場合により置換されていることができるシクロアルキル；
ｉｉ）場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル；
ｉｉｉ）場合により置換されていることができるアリール；又は
ｉｖ）場合により置換されていることができるヘテロアリール
を形成し；
Ｅは、もし存在するなら、ヘテロアルキル又はヘテロアラルキルであり；
Ｇは、もし存在するなら、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
Ｋは
【００１４】
【化３】
2010539204.tif 000005
【００１５】
であり、
ここで
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキルから選ばれるか、あるいはＮと一緒になって、場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリール又は場合により置換されていることができるヘテロアラルキルを形成し；そして
Ｒ３は水素原子、Ｃ１−もしくはＣ２アルキル、シアノ又はハロゲン原子である。
【００１６】
第１の側面の第１の態様の１つの態様でもある第１の側面の第２の態様において、Ａは
【００１７】
【化４】
2010539204.tif 000006
【００１８】
であり、ここでＸ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｘ、ＣＲｘ又はＣＲｘＲｘ’から選ばれ、ここで
Ｒｘ及びＲｘ’はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、＝Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選ばれる。
【００１９】
第１の側面の第１もしくは第２の態様の１つの態様でもある第１の側面の第３の態様において、Ａは
【００２０】
【化５】
2010539204.tif 000007
【００２１】
から選ばれ、
ここで
Ｒｘ、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ’、Ｒｘ１’、Ｒｘ２’及びＲｘ３’はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、＝Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選ばれ；そして
ＸはＮＨ、Ｏ又はＳである。
【００２２】
第１の側面の第１の態様の１つの態様でもある第１の側面の第４の態様において、Ａは
【００２３】
【化６】
2010539204.tif 000008
【００２４】
であり、
ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｙ、ＣＲｙ又はＣＲｙＲｙ’から選ばれ、ここで
Ｒｙ及びＲｙ’は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、＝Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選ばれ
る。
【００２５】
第１の側面の第１の態様又は第４の態様の１つの態様でもある第１の側面の第５の態様において、Ａは
【００２６】
【化７】
2010539204.tif 000009
【００２７】
から選ばれ、
ここでＲｙ、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｙ４、Ｒｙ’、Ｒｙ１’、Ｒｙ２’、Ｒｙ３’及びＲｙ４’はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、＝Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選ばれる。
【００２８】
第１の側面の第１、第４又は第５の態様の１つの態様でもある第１の側面の第６の態様において、Ａは
【００２９】
【化８】
2010539204.tif 000010
【００３０】
であり、
ここで
Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３及びＲｙ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、＝Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選ばれる。
【００３１】
第１の側面の第６の態様の１つの態様でもある第１の側面の第７の態様において、
Ｒｙ１は水素原子である。
【００３２】
第１の側面の第６又は第７の態様の１つの態様でもある第１の側面の第８の態様において、
Ｒｙ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒｙ４は水素原子又はハロゲン原子である。
【００３３】
第１の側面の第６〜第８の態様の１つの態様でもある第１の側面の第９の態様において、Ｒｙ２は水素原子である。
【００３４】
第１の側面の第６〜第９の態様の１つの態様でもある第１の側面の第１０の態様において、Ｒｙ３は水素原子又はハロゲン原子である。
【００３５】
第１の側面の第６〜第１０の態様の１つの態様でもある第１の側面の第１１の態様において、Ｒｙ４は水素原子又はハロゲン原子である。
【００３６】
第１の側面の第１〜第１１の態様の１つの態様でもある第１の側面の第１２の態様において、Ｔは水素原子である。
【００３７】
第１の側面の第１〜第１２の態様の１つの態様でもある第１の側面の第１３の態様において、Ｋは
【００３８】
【化９】
2010539204.tif 000011
【００３９】
から選ばれる。
【００４０】
第１の側面の第１〜第１３の態様の１つの態様でもある第１の側面の第１４の態様において、Ｋは
【００４１】
【化１０】
2010539204.tif 000012
【００４２】
から選ばれる。
【００４３】
第１の側面の第１〜第１４の態様の１つの態様でもある第１の側面の第１５の態様において、Ｋは
【００４４】
【化１１】
2010539204.tif 000013
【００４５】
である。
【００４６】
第１の側面の第１〜第１４の態様の１つの態様でもある第１の側面の第１６の態様において、Ｋは
【００４７】
【化１２】
2010539204.tif 000014
【００４８】
である。
【００４９】
第１の側面の第１〜第１６の態様の１つの態様でもある第１の側面の第１７の態様において、Ｂはヘテロアルキル、ヘテロアリール又は
【００５０】
【化１３】
2010539204.tif 000015
【００５１】
であり、
ここで
ＷはＮ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ４は、もし存在するなら、水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであるか、あるいはＲ５に結合し、Ｎと一緒になって、
ｉ）場合により置換されていることができるシクロアルキル；
ｉｉ）場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル；
ｉｉｉ）場合により置換されていることができるアリール；又は
ｉｖ）場合により置換されていることができるヘテロアリール
を形成し；そして
Ｒ５は、もし存在するなら、水素原子、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアラルキル、場合により置換されていることができるヘテロアラルキルであるか、あるいはＲ４に結合し、Ｎと一緒になって、
ｉ）場合により置換されていることができるシクロアルキル；
ｉｉ）場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル；
ｉｉｉ）場合により置換されていることができるアリール；又は
ｉｖ）場合により置換されていることができるヘテロアリール
を形成する。
【００５２】
第１の側面の第１〜第１７の態様の１つの態様でもある第１の側面の第１８の態様にお
いて、
Ｂは−ＹａＢ−ＣＯ−ＬＢ−又は−ＹａＢ−ＣＯ−ＲｃＢ−であり、ここで
ＹａＢは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン又はＣ２−Ｃ６アルキニレンであり；
ＬＢはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；そしてＲｃＢは、場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルケニル又は場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルキニルである。
【００５３】
第１の側面の第１〜第１８の態様の１つの態様でもある第１の側面の第１９の態様において、Ｂは
【００５４】
【化１４】
2010539204.tif 000016
【００５５】
である。
【００５６】
第１の側面の第１〜第１８の態様の１つの態様でもある第１の側面の第２０の態様において、Ｂは
【００５７】
【化１５】
2010539204.tif 000017
【００５８】
であり、
ここで
Ｒ４はメチル、エチル又はイソプロピルである。
【００５９】
第１の側面の第１〜第１７の態様の１つの態様でもある第１の側面の第２１の態様において、Ｂは
【００６０】
【化１６】
2010539204.tif 000018
【００６１】
である。
【００６２】
第１の側面の第１〜第２１の態様の１つの態様でもある第１の側面の第２２の態様において、Ｅは−ＹａＥ−ＣＯ−ＬＥ−、−ＹａＥ−ＣＯ−ＲｃＥ−、−ＹａＥ−ＮＲｃＥ−ＣＯ−ＲｄＥ−、−ＹａＥ−ＮＲｃＥ−ＣＯ−ＬＥ−、−ＹａＥ−ＮＲｃＥ−ＣＯ−ＮＲｄＥ−ＬＥ−又は−ＹａＥ−ＮＲｃＥ−ＣＳ−ＮＲｄＥ−ＬＥ−であり、ここで
ＹａＥは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン又はＣ２−Ｃ６アルキニレンであり；
ＲｃＥは水素原子、場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルケニル又は場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルキニルであり、但し、−ＹａＥ−ＣＯ−ＲｃＥ−中でＲｃＥは水素原子ではなく；
ＲｄＥは水素原子、場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルケニル又は場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルキニルであり；そして
ＬＥはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルである。
【００６３】
第１の側面の第１〜第２２の態様の１つの態様でもある第１の側面の第２３の態様において、Ｇはアルキル、シクロアルキル、−ＹａＧ−Ｏ−ＲｃＧ、−ＹａＧ−ＣＯ−ＮＲａＧＲｂＧ、−ＹａＧ−Ｓ−ＲｃＧ、−ＹａＧ−ＳＯ−ＲｃＧ、−ＹａＧ−ＳＯ２−ＲｃＧ、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
ここで
ＹａＧは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン又はＣ２−Ｃ６アルキニレンであり；
ＲａＧは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであるか、あるいはＲｂＧに結合して４−〜１０−員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；
ＲｂＧは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであるか、あるいはＲａＧに結合して４−〜１０−員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；そして
ＲｃＧは場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルケニル又は場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルキニルである。
【００６４】
第１の側面の第１、第４〜第６、第１２、第１７又は第２２の態様の１つの態様でもある第１の側面の第２４の態様において、化合物は式（ＩＩ）：
【００６５】
【化１７】
2010539204.tif 000019
【００６６】
により示され、
式中、
Ｙ１はＮ、ＣＨ又はＣＦであり；
Ｋは
【００６７】
【化１８】
2010539204.tif 000020
【００６８】
から選ばれ；
Ｒ３は水素原子又はメチルであり；
Ｒｙ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｙ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒｙ４は水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｂは−ＹａＢ−ＣＯ−ＬＢ−、−ＹａＢ−ＣＯ−ＲｃＢ−又は
【００６９】
【化１９】
2010539204.tif 000021
【００７０】
であり、
ここで
ＹａＢは結合であり；
ＲｃＢは場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ８アルキル又は場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルケニルであり；
ＬＢはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｗはアルキル又はＮであり；
Ｒ４は、もし存在するなら、水素原子、アルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ５は、もし存在するなら、水素原子又はアルキルであり；
Ｅは−ＹｂＥ−ＮＲｄＥ−ＣＯ−ＬＥ−であり、ここで
ＹｂＥは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン又はＣ２−Ｃ６アルケニレンであり；
ＲｄＥは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルケニルであり；そして
ＬＥはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール又はヘテロアラルキルである。
【００７１】
第１の側面の第１、第４〜第６、第１２、第１３、第１７〜第２０、第２２又は第２３の態様の１つの態様でもある第１の側面の第２５の態様において、化合物は式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）：
【００７２】
【化２０】
2010539204.tif 000022
【００７３】
により示され、
式中、
Ｙ１はＮ、ＣＨ又はＣＦであり；
Ｋは
【００７４】
【化２１】
2010539204.tif 000023
【００７５】
から選ばれ；
Ｒ３は水素原子又はメチルであり；
Ｒｙ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｙ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒｙ４は水素原子又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｅは−ＹａＥ−ＮＲｃＥ−ＣＯ−ＲｄＥ−、−ＹａＥ−ＮＲｃＥ−ＣＯ−ＬＥ−、−ＹａＥ−ＮＲｃＥ−ＣＯ−ＮＲｄＥ−ＬＥ−又は−ＹａＥ−ＮＲｃＥ−ＣＳ−ＮＲｄＥ−ＬＥ
−であり、ここで
ＹａＥは結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
ＲｃＥは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
ＲｄＥは水素原子、場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルケニル又は場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルキニル基であり；
ＬＥはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；
Ｇは、もし存在するなら、シクロアルキル、−ＹａＧ−ＣＯ−ＮＲａＧＲｂＧ、−ＹａＧ−Ｏ−ＲｅＧ、−ＹａＧ−Ｓ−ＲｅＧ、−ＹａＧ−ＳＯ−ＲｅＧ又は−ＹａＧ−ＳＯ２−ＲｅＧであり、ここで
ＹａＧは結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
ＲａＧは水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲｂＧは水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
ＲｅＧはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７６】
第１の側面の第２５の態様の１つの態様でもある第１の側面の第２６の態様において、化合物は式（Ｖ）：
【００７７】
【化２２】
2010539204.tif 000024
【００７８】
により示され、
式中、Ｙ１、Ｋ、Ｒ３、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｙ４及びＬＥは第１の側面の第２５の態様において定義された通りである。
【００７９】
第１の側面の第２５の態様の１つの態様でもある第１の側面の第２７の態様において、化合物は式（ＶＩ）：
【００８０】
【化２３】
2010539204.tif 000025
【００８１】
により示され、
式中、Ｙ１、Ｋ、Ｒ３、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｙ４及びＬＥは第１の側面の第２５の態様において定義された通りである。
【００８２】
第１の側面の第２４〜第２７の態様の１つの態様でもある第１の側面の第２８の態様において、
Ｒｙ３は水素原子である。
【００８３】
第１の側面の第２４〜第２８の態様の１つの態様でもある第１の側面の第２９の態様において、
Ｒｙ２は水素原子である。
【００８４】
第１の側面の第１、第４〜第６、第９、第１０、第１２、第１３、第１７、第２１、第２２又は第２３の態様の１つの態様でもある第１の側面の第３０の態様において、化合物は式（ＶＩＩ）：
【００８５】
【化２４】
2010539204.tif 000026
【００８６】
により示され、
式中、
Ｙ１はＮ、ＣＨ又はＣＦであり；
Ｋは
【００８７】
【化２５】
2010539204.tif 000027
【００８８】
から選ばれ；
Ｒｙ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｅは−ＹａＥ−ＣＯ−ＬＥ−であり、ここで
ＹａＥは結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
ＬＥはヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｇはアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール又はヘテロアールである。
【００８９】
第１の側面の第３０の態様の１つの態様でもある第１の側面の第３１の態様において、Ｒｙ４は水素原子又はハロゲン原子である。
【００９０】
第１の側面の第１〜第３１の態様の１つの態様でもある第１の側面の第３２の態様において、
Ｒ３が結合するステレオジェン中心は、（Ｒ）立体配置にあり；そして
Ｒ３はメチルである。
【００９１】
第１の側面の第１〜第３２の態様の１つの態様でもある第１の側面の第３３の態様において、化合物は、標準的な試験管内ＢＫ  Ｂ１受容体−媒介アッセイにおいて５００ｎＭかもしくはそれより低いＩＣ５０を示す。
【００９２】
第２の側面の第１の態様において、本出願の基礎となる問題は、好ましくは第１の側面の第１〜第３３の態様のいずれか１つに従う化合物である化合物により解決され、その化合物は、表１の化合物１〜２８２から選ばれる。
【００９３】
第３の側面の第１の態様において、本出願の基礎となる問題は、第１及び第２の側面のいずれかの態様に従う１種もしくはそれより多い化合物、場合により少なくとも１種の担体物質、賦形剤及び／又は助剤を含んでなる製薬学的組成物により解決される。
【００９４】
第３の側面の第１の態様の１つの態様でもある第３の側面の第２の態様において、製薬学的組成物はエアゾール、クリーム、ゲル、丸薬、カプセル、シロップ、溶液、経皮治療系、座薬又は製薬学的装置として調製される。
【００９５】
第４の側面の第１の態様において、本出願の基礎となる問題は、疾患又は状態の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のための、第１〜第３の側面のいずれかの態様に従う化合物又は製薬学的組成物の使用により解決される。
【００９６】
第４の側面の第１の態様の１つの態様でもある第４の側面の第２の態様において、状態又は疾患はＢＫ  Ｂ１Ｒモジュレーションに反応性である。
【００９７】
第４の側面の第１又は第２の態様の１つの態様でもある第４の側面の第３の態様において、状態又は疾患は炎症性疾患、免疫障害及び痛みを含んでなる群から選ばれる。
【００９８】
第４の側面の第３の態様の１つの態様でもある第４の側面の第４の態様において、炎症性疾患又は免疫障害は、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、アテローム性動脈硬化症及び関連線維性状態を含んでなる群から選ばれる。
【００９９】
第４の側面の第３の態様の１つの態様でもある第４の側面の第５の態様において、痛みは内臓痛、神経障害性の痛み、複合局所痛症候群（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）ＣＲＰＳ及び炎症性の痛みを含んでなる群から選ばれる。
【０１００】
第５の側面の第１の態様において、本出願の基礎となる問題は、試験管内におけるＢＫ
Ｂ１受容体へのＤＡＫＤ、ＫＤ及びＤＡＢＫの結合の阻害方法により解決され、その方法は、ＢＫ  Ｂ１受容体を、ＢＫ  Ｂ１受容体へのＤＡＫＤ、ＫＤ及びＤＡＢＫの結合を検出可能なまでに阻害する条件下及びそれに十分な量で、第１〜第３の側面のいずれかの態様に従う少なくとも１種の化合物又はその薬理学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物と接触させることを含んでなる。
【０１０１】
第６の側面の第１の態様において、本出願の基礎となる問題は、試験管内で組織、好ましくは組織切片中のＢＫ  Ｂ１受容体を位置確認するか、又は検出するための方法により解決され、それは：
（ａ）ＢＫ  Ｂ１受容体を含有すると推定される該組織の試料を、検出可能なように標識された第１〜第３の側面のいずれかの態様に従う化合物と、ＢＫ  Ｂ１受容体への化合物の結合を許す条件下で接触させ；そして
（ｂ）ＢＫ  Ｂ１受容体に結合した化合物を検出するか、あるいはＢＫ  Ｂ１受容体への化合物の結合を検出する
ことを含んでなる。
【０１０２】
第６の側面の第１の態様の１つの態様でもある第６の側面の第２の態様において、化合物は放射性標識されるか、蛍光−標識されるか、又はルミネセンス標識されるか、あるいは抗体で標識される。
【０１０３】
第７の側面の第１の態様において、本出願の基礎となる問題は、第１〜第３の側面のいずれかの態様に従う化合物又は製薬学的組成物の投与を含んでなる、そのような処置の必要な患者の処置方法により解決される。
【０１０４】
本明細書で開示される式（Ｉ）の個々の包括的基（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｇｅｎｅｒｉｃ  ｇｒｏｕｐｓ）の組み合わせにより生ずるいずれの化合物も、本発明により包含されるべきことが、当該技術分野における熟練者に認められるであろう。
【０１０５】
以下の表１に示される化合物は、本発明に従う式（Ｉ）の態様である。
【０１０６】
【表１】
2010539204.tif 000028
【０１０７】
【表２】
2010539204.tif 000029
【０１０８】
【表３】
2010539204.tif 000030
【０１０９】
【表４】
2010539204.tif 000031
【０１１０】
【表５】
2010539204.tif 000032
【０１１１】
【表６】
2010539204.tif 000033
【０１１２】
【表７】
2010539204.tif 000034
【０１１３】
【表８】
2010539204.tif 000035
【０１１４】
【表９】
2010539204.tif 000036
【０１１５】
【表１０】
2010539204.tif 000037
【０１１６】
【表１１】
2010539204.tif 000038
【０１１７】
【表１２】
2010539204.tif 000039
【０１１８】
【表１３】
2010539204.tif 000040
【０１１９】
【表１４】
2010539204.tif 000041
【０１２０】
【表１５】
2010539204.tif 000042
【０１２１】
【表１６】
2010539204.tif 000043
【０１２２】
【表１７】
2010539204.tif 000044
【０１２３】
【表１８】
2010539204.tif 000045
【０１２４】
【表１９】
2010539204.tif 000046
【０１２５】
【表２０】
2010539204.tif 000047
【０１２６】
【表２１】
2010539204.tif 000048
【０１２７】
【表２２】
2010539204.tif 000049
【０１２８】
【表２３】
2010539204.tif 000050
【０１２９】
【表２４】
2010539204.tif 000051
【０１３０】
本明細書に示されるＢ１Ｒアンタゴニストは、ヒトＢ１Ｒへの高い活性、すなわちヒトＢ１Ｒへの標識ＤＡＫＤの結合との競合に関する５マイクロモルより低い阻害定数（ＩＣ５０）あるいはヒトＢ１Ｒへの非常に高い活性、すなわちヒトＢ１Ｒへの標識ＤＡＫＤの結合との競合に関する好ましくは５０ナノモルより低いＩＣ５０を示す。ある態様において、そのようなアンタゴニストはヒト以外の種のＢ１Ｒへの高い活性、すなわちウサギＢ
１Ｒ及びマカクザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  ｍｏｎｋｅｙ）への標識ＤＡＫＤの結合との競合に関する５マイクロモルより低いＩＣ５０を示す。
【０１３１】
本発明に従うＢ１Ｒアンタゴニストの活性及びさらに特定的に薬理学的活性を、適した試験管内アッセイを用いて評価することができる。例えば放射性リガンド結合アッセイ、例えば実施例２４に示されるアッセイを介して、Ｂ１Ｒに関する本発明に従うアンタゴニストのＩＣ５０値を決定することができ、かくして実施例２４に示されるアッセイは標準的な試験管内ＢＫ  Ｂ１Ｒ−媒介アッセイの１つの態様である。Ｂ１Ｒに関する本明細書に示されるＢ１Ｒアンタゴニストの阻害効果を、例えば実施例２５に示されるアッセイのようなカルシウム動態化（ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）アッセイを介して決定することができる。
【０１３２】
本発明の好ましい化合物は、上記のアッセイにおいて約５マイクロモルかもしくはそれより低いＩＣ５０（半−最大阻害濃度）、さらに好ましくは約５００ｎＭかもしくはそれより低い、又は５０ｎＭかもしくはそれより低くさえあるＩＣ５０、さらにもっと好ましくは約１０ｎＭかもしくはそれより低い、又は１ナノモルかもしくはそれより低くさえあるＩＣ５０を有する。
【０１３３】
本発明はさらに、他の側面内で、生理学的に許容され得る担体又は賦形剤と組み合わされた本明細書に記載される少なくとも１種のＢ１Ｒモジュレーターを含んでなる製薬学的組成物を提供する。そのような製薬学的組成物の調製方法も提供する。そのような組成物は、下記のようなＢ１Ｒ−媒介疾患の処置において特に有用である。
【０１３４】
本発明のこれらの、及び他の側面は、以下の詳細な記述を参照すると明らかになるであろう。
【０１３５】
標準的な命名法を用いて、本明細書で化合物を一般的に記述する。不斉中心を有する化合物に関し、他にことわらなければ、すべての光学異性体及びそれらの混合物が包含されることが理解されるべきである。２個又はそれより多い不斉元素を有する化合物は、ジアステレオマーの混合物として存在することもできる。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物はＺ−及びＥ−形態で存在し得、他にことわらなければ化合物のすべての異性体が本発明に含まれる。化合物が種々の互変異性体において存在する場合、挙げられる化合物はいずれか１つの特定の互変異性体に限られるのではなく、すべての互変異性体を包含することが意図されている。挙げられる化合物はさらに、１個もしくはそれより多い原子が同位体、すなわち同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子で置き換えられている化合物を包含することが意図されている。一般的な例として、且つ制限ではなく、水素の同位体にはトリチウム及びジューテリウムが含まれ、炭素の同位体には１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃが含まれる。
【０１３６】
１個もしくはそれより多いステレオジェン中心を有する本明細書に示される式に従う化合物は、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率を有する。例えば、そのような化合物は少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％のエナンチオマー過剰率を有することができる。化合物のいくつかの態様は、少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成又はラセミ体の分割により、単一のエナンチオマー（光学的に活性な形態）を得ることができることは、明らかであろう。例えば分割剤の存在下における結晶化又は例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような通常の方法により、ラセミ体の分割を行うことができる。
【０１３７】
ある化合物は本明細書で、例えばＡ、Ｒ１、Ｒａ、Ｗ、Ｙ、Ｚのような変項（ｖａｒｉ
ａｂｌｅｓ）を含む一般式を用いて記載される。他にことわらなければ、そのような式中の各変項は他のいずれの変項からも独立して定義され、式中に１回より多く存在するいずれの変項も各存在において独立して定義される。かくして例えば基が０〜２個のＲ＊で置換されていることが示される場合、基は非置換であるか、又は最高で２個のＲ＊基で置換されていることができ、各存在におけるＲ＊は独立してＲ＊の定義から選ばれる。また、置換基及び／又は変項の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物、すなわち単離され得、特性化され得、且つ生物学的活性に関して調べられ得る化合物を生ずる場合のみに、許され得る。
【０１３８】
本明細書に開示される化合物の「製薬学的に許容され得る塩」は、過剰の毒性又は発がん性なく、及び好ましくは刺激、アレルギー反応又は他の問題もしくは合併症なく、人間又は動物の組織と接触させて使用するのに適していると当該技術分野において一般的に考えられる酸もしくは塩基塩である。そのような塩は、アミンのような塩基性残基の無機及び有機酸塩ならびにカルボン酸のような酸性残基のアルカリもしくは有機塩を含む。
【０１３９】
適した製薬学的塩には、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカン酸、ｎが０〜４のいずれかの整数、すなわち０、１、２、３又は４であるＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨのような酸の塩が含まれるが、これらに限られない。類似して、製薬学的に許容され得るカチオンにはナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが含まれるが、これらに限られない。当該技術分野における通常の熟練者は、本明細書に示される化合物に関するさらに別の製薬学的に許容され得る塩を認識するであろう。一般に、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、通常の化学的方法により、製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基塩を合成することができる。要するに、これらの化合物の遊離の酸もしくは塩基形態を化学量論的量の適した塩基又は酸と、水又は有機溶媒中、あるいは２つの混合物中で反応させることにより、そのような塩を製造することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が好ましい。
【０１４０】
各式（Ｉ）の化合物は水和物、溶媒和物又は非−共有結合錯体として存在することができるが、その必要があるわけではない。さらに、種々の結晶形及び多形相は本発明の範囲内であり、本明細書に示される式（Ｉ）の化合物のプロドラッグもそうである。
【０１４１】
「プロドラッグ」は、本明細書に示される化合物の構造的要件を完全に満たしていないかもしれないが、患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）又は患者（ｐａｔｉｅｎｔ）への投与に続いて生体内で改変され、本明細書に示される式（Ｉ）の化合物を与える化合物である。例えばプロドラッグは、本明細書に示される化合物のアシル化誘導体であることができる。プロドラッグには、ヒドロキシ、カルボキシ、アミン又はスルフヒドリル基がいずれかの基に結合しており、それは哺乳類患者に投与されると開裂して遊離のそれぞれヒドロキシ、カルボキシ、アミノ又はスルフヒドリル基を形成する化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本明細書に示される化合物内のアルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート、ホスフェート及びベンゾエート誘導体が含まれるが、これらに限られない。化合物中に存在する官能基を、生体内で修飾が開裂して親化合物を生成させるようなやり方で修飾することにより、本明細書に示される化合物のプロドラッグを製造することができる。
【０１４２】
本明細書で用いられる「置換基」は、問題の分子中の原子に共有結合している分子部分
を指す。例えば「環置換基」は、環メンバーである原子、好ましくは炭素もしくは窒素原子に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本明細書に記載される他の置換基のような部分であることができる。本明細書で用いられる「置換された」という用語は、指定される原子上の１個もしくはそれより多い水素が示される置換基から選ばれるもので置き換えられていることを意味し、但し、指定される原子の正常な原子価は超えられず、且つ置換は安定な化合物、すなわち単離され得、特性化され得、且つ生物学的活性に関して調べられ得る化合物を生ずる。置換基がオキソ、すなわち＝Ｏである場合、原子上の２個の水素が置き換えられる。芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ−の−Ｃ（＝Ｏ）−への転換及び芳香族性の喪失を生ずる。例えばオキソにより置換されたピリジル基はピリドンである。
【０１４３】
アルキルという表現は、好ましくは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する飽和直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルブチル又はｎ−オクチル基を指す。
【０１４４】
アルケニル及びアルキニルという表現は、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を含有する少なくとも部分的に不飽和の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル、アリル、アセチレニル、プロパルギル、イソプレニル又はヘキセ−２−エニル基を指す。好ましくは、アルケニル基は１もしくは２個、より好ましくは１個の二重結合を有し、アルキニル基は１もしくは２個、より好ましくは１個の三重結合を有する。
【０１４５】
さらに、アルキル、アルケニル及びアルキニルという用語は、１個もしくはそれより多い水素原子がそれぞれ他と無関係にハロゲン原子、好ましくはＦ又はＣｌにより置き換えられている基、例えば２，２，２−トリクロロエチル又はトリフルオロメチル基を指す。
【０１４６】
ヘテロアルキルという表現は、好ましくは、１個もしくはそれより多い、好ましくは１、２又は３個の炭素原子がそれぞれ他と無関係に酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、ケイ素又は硫黄原子、好ましくは酸素、硫黄又は窒素により置き換えられているアルキル、アルケニル又はアルキニル基、例えばヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルを指す。ヘテロアルキルという表現は、好ましくはさらに、カルボン酸又はカルボン酸から誘導される基、例えばアシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミド、アルキルカルバモイルアルキル、アルキルカルバモイルオキシアルキル、アルキルウレイドアルキル又はアルコキシカルボニルオキシを指す。
【０１４７】
ヘテロアルキル基の例は、式−Ｓ−Ｙａ−Ｌ、−Ｓ−Ｙａ−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−Ｙａ−ＮＲｃ−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−Ｙａ−ＮＲｃ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｄ、−Ｙａ−ＮＲｃ−ＣＯ−Ｒｄ、−Ｙａ−ＮＲｃ−ＣＯ−ＮＲｄ−Ｌ、−Ｙａ−ＮＲｃ−ＣＳ−ＮＲｄ−Ｌ、−Ｙａ−Ｏ−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−Ｙａ−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｙａ−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−Ｙａ−ＮＲｃ−ＣＯ−Ｌ、−Ｙａ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｃ、−Ｙａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｃ、−Ｙａ−Ｏ−Ｒｃ、−Ｙａ−ＣＯ−Ｌ、−Ｙａ−ＮＲａＲｂ、Ｒｃ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒｃ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒｃ−Ｏ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒｃ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒｃ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒｃ−ＳＯ−Ｙａ−、Ｒｃ−ＳＯ２−Ｙａ−、−Ｙａ−ＮＲｃ−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−Ｙａ−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−Ｙａ−ＮＲｃ−ＳＯ２−Ｒｄ、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝ＮＲｄ）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｙａ−、Ｒｃ−Ｓ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒｃ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒｃ−Ｓ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−
ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒｃ−Ｓ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒｃ−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒｃ−Ｓ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−の基であり；ここでＲａは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであるか、あるいはＲｂに結合して４−〜１０−員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；Ｒｂは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルであるか、あるいはＲａと一緒になって４−〜１０−員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；Ｒｃは水素原子、場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルケニル又は場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルキニルであり；Ｒｄは水素原子、場合により置換されていることができるＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルケニル又は場合により置換されていることができるＣ２−Ｃ８アルキニルであり；Ｌはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；そしてＹａは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン又はＣ２−Ｃ６アルキニレン基であり；各ヘテロアルキル基は少なくとも１個の炭素原子を含有し、且つ１個もしくはそれより多い水素原子がフッ素又は塩素原子により置き換えられていることができる。ある化合物は本明細書で、上付きのＢ、Ｅ又はＧを継足し（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）として有する変項、例えばＬＢ、ＹａＥ又はＲｃＧを含む式を用いて記述される。他にことわらなければ、これらの変項の定義はそれぞれの変項の上記の定義に対応し、すなわちＬＢ及びＬＥはＬとして定義され；ＹａＢ、ＹａＥ及びＹａＧはＹａとして定義され；ＲｃＢ、ＲｃＥ及びＲｃＧはＲｃとして定義されるなどである。ヘテロアルキル基の特定の例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブチリルアミノ−メチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ−メチルカルバモイルである。ヘテロアルキル基のさらに別の例は、ニトリル、イソニトリル、シアナート、チオシアナート、イソシアナート、イソチオシアナート及びアルキルニトリル基である。ヘテロアルキレン基の例は、式−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−又は−ＣＯＮＨ−の基である。
【０１４８】
シクロアルキルという表現は、好ましくは、３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜１０個、より好ましくは３、４、５、６又は７個の環炭素原子を含有する１個もしくはそれより多い環、好ましくは１もしくは２個の環を含有する飽和もしくは部分的不飽和環式基を指す。１つの態様において、部分的不飽和環式基は１個、２個もしくはそれより多い二重結合を有し、例えばシクロアルケニル基である。シクロアルキルという表現は、好ましくはさらに、１個もしくはそれより多い水素原子がそれぞれ他から独立してフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、あるいはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、ＣＮ、ＣＦ３又はＮＯ２基により置き換えられている基、かくして例えば環状ケトン、例えばシクロヘキサノン、２−シクロヘキセノン又はシクロペンタノンを指す。シクロアルキル基のさらに別の特定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ［４，５］デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、デカリニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、テトラリン、シクロペンチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシル又はシクロヘキセ−２−エニル基である。
【０１４９】
ヘテロシクロアルキルという表現は、好ましくは、１個もしくはそれより多く、好ましくは１、２又は３個の環炭素原子がそれぞれ他と無関係に酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン又は硫黄原子、好ましくは酸素、硫黄又は窒素により置き換えられている上記で定義
されたシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは３〜１０個、より好ましくは３、４、５、６又は７個の環原子を含有する１又は２個の環を有する。ヘテロシクロアルキルという表現は、好ましくはさらに、１個もしくはそれより多い水素原子がそれぞれ他から独立してフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、あるいはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、ＣＮ、ＣＦ３又はＮＯ２基により置き換えられている基を指す。例はピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ウロトロピニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル又は２−ピラゾリニル基ならびにまたラクタム、ラクトン、環状イミド及び環状無水物である。
【０１５０】
アルキルシクロアルキルという表現は、好ましくは、上記の定義に従うシクロアルキル及びまたアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の両方を含有する基、例えばアルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル及びアルキニルシクロアルキル基を指す。アルキルシクロアルキル基は、好ましくは３〜１０個、好ましくは３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有する１もしくは２個の環系を含有するシクロアルキル基ならびに１もしくは２個〜６個の炭素原子を有する１もしくは２個のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を含有し、環式基は場合により置換されていることができる。
【０１５１】
ヘテロアルキルシクロアルキルという表現は、好ましくは、１個もしくはそれより多く、好ましくは１、２又は３個の炭素原子がそれぞれ他と無関係に酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン又は硫黄原子、好ましくは酸素、硫黄又は窒素により置き換えられている上記で定義されたアルキルシクロアルキル基を指す。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、好ましくは３〜１０個、好ましくは３、４、５、６もしくは７個の環原子を有する１もしくは２個の環系ならびに１もしくは２個〜６個の炭素原子を有する１もしくは２個のアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはヘテロアルキル基を含有する。そのような基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル及びヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、環式基は場合により置換されていることができ、且つ飽和であるか又はモノ−、ジ−もしくはトリ−不飽和であることができる。
【０１５２】
アリール又はＡｒという表現は、好ましくは、６〜１４個の環炭素原子、好ましくは６〜１０個、より好ましくは６個の環炭素原子を含有する１個もしくはそれより多い環を含有する芳香族基を指す。アリール（又はＡｒ）という表現は、好ましくはさらに、１個もしくはそれより多い水素原子がそれぞれ他から独立してフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、あるいはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３又はＮＯ２基により置き換えられている基を指す。例はフェニル、ナフチル、ビフェニル、２−フルオロフェニル、アニリニル、３−ニトロフェニル又は４−ヒドロキシフェニル基である。
【０１５３】
ヘテロアリールという表現は、好ましくは、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個、より好ましくは５もしくは６個の環原子を含有し、且つ１個もしくはそれより多い、好ましくは１、２、３もしくは４個の酸素、窒素、リン又は硫黄環原子、好ましくはＯ、Ｓ又はＮを含有する１個もしくはそれより多い環を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリールという表現は、好ましくはさらに、１個もしくはそれより多い水素原子がそれぞれ他から独立してフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、あるいはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、ＮＨ２、＝ＮＨ、ＣＮ、ＣＦ３又はＮＯ２基により置き換えられている基を指す。例は４−ピリジル、２−イミダゾリル、３−フェニルピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ピリダジニル、キノリニル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、２，３’−ビフリル、３−ピラゾリル及びイソキノリニルである。
【０１５４】
アラルキルという表現は、好ましくは、上記の定義に従うアリールならびにまたアルキル、アルケニル、アルキニル及び／又はシクロアルキル基の両方を含有する基、例えばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アルキルアリールシクロアルキル及びアルキルアリールシクロアルケニル基を指す。アラルキルの特定的な例は、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、ベンジルクロリド、ｏ−フルオロトルエン、１Ｈ−インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレン及びインダンである。アラルキル基は、好ましくは、１もしくは２個の芳香族環系、６〜１０個の炭素原子を含有する１もしくは２個の環ならびに１もしくは２個〜６個の炭素原子を含有する１もしくは２個のアルキル、アルケニル及び／又はアルキニル基及び／又は５もしくは６個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を含有する。
【０１５５】
ヘテロアラルキルという表現は、好ましくは、１個もしくはそれより多く、好ましくは１、２、３もしくは４個の炭素原子がそれぞれ他と無関係に酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、ホウ素又は硫黄原子、好ましくは酸素、硫黄又は窒素により置き換えられている上記で定義されたアラルキル基、すなわち上記の定義に従うアリール又はヘテロアリールならびにまたアルキル、アルケニル、アルキニル及び／又はヘテロアルキル及び／又はシクロアルキル及び／又はヘテロシクロアルキル基の両方を含有する基を指す。ヘテロアラルキル基は、好ましくは、１もしくは２個の芳香族環系、５もしくは６個〜１０個の炭素原子を含有する１もしくは２個の環ならびに１もしくは２個〜６個の炭素原子を含有する１もしくは２個のアルキル、アルケニル及び／又はアルキニル基及び／又は５もしくは６個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を含有し、それらの炭素原子の１、２、３又は４個はそれぞれ互いに無関係に酸素、硫黄又は窒素原子により置き換えられている。
【０１５６】
ヘテロアラルキル基の例は、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルケニル、アリールアルキルヘテロシクロアルキル、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニル、ヘテロアルキルヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であり、環式基は飽和しているか又はモノ−、ジ−もしくはトリ−不飽和である。特定的な例は、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイル、２−もしくは３−エチルインドリル、４−メチルピリジノ、２−、３−もしくは４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−、３−もしくは４−カルボキシフェニルアルキル基である。
【０１５７】
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルという表現は、そのような基の１個もしくはそれより多い水素原子がそれぞれ他から独立してフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、あるいはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、ＣＮ、ＣＦ３又はＮＯ２基により置き換えられている基を指す。
【０１５８】
いずれかの基と結び付けて用いられる「場合により置換されていることができる」という表現は、１個もしくはそれより多い水素原子がそれぞれ他から独立してフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、あるいはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、ＣＮ、ＣＦ３又はＮＯ２基により置き換えられている基を指す。この表現はさらに、１個も
しくはそれより多い水素原子がそれぞれ他から独立して非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、非置換Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール、非置換Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、非置換Ｃ７−Ｃ１２アラルキル又は非置換Ｃ２−Ｃ１１ヘテロアラルキル基により置換されている基を指す。
【０１５９】
本明細書で好適に用いられる「ハロゲン」という表現は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
【０１６０】
本明細書で用いられる場合、例えば「１〜５」のような長さの範囲の限界を規定する用語は、１〜５までの整数、すなわち１、２、３、４及び５を意味する。言い換えると、明白に言及される２つの整数により規定される範囲は、該限界を規定する整数及び該範囲内に含まれる整数を含んでなり、且つ開示するものとする。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物、それらの薬理学的に許容され得る塩、溶媒和物及び水和物ならびにまたそれらを含有する調剤及び製薬学的組成物の治療的使用は、本発明の範囲内である。本発明は、薬剤の調製又は製造における活性成分としてのそれらの式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【０１６２】
本発明に従う製薬学的組成物は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物ならびに場合により１種もしくはそれより多い担体物質、賦形剤及び／又は助剤を含んでなる。製薬学的組成物はさらに、例えば水、緩衝剤、例えば中性緩衝食塩水又はリン酸塩緩衝食塩水、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物、例えばグルコース、マンノース、スクロース又はデキストラン、マンニトール、たんぱく質、助剤、ポリペプチド又はアミノ酸、例えばグリシン、酸化防止剤、キレート化剤、例えばＥＤＴＡ又はグルタチオン及び／又は防腐剤の１種もしくはそれより多くを含んでなることができる。さらに、１種もしくはそれより多い他の活性成分が本明細書に示される製薬学的組成物中に含まれることができるが、必要なわけではない。例えば本発明の化合物を、抗生物質、抗−菌・カビ剤又は抗−ウイルス剤、抗−ヒスタミン剤、非−ステロイド性抗−炎症薬、疾患改変性抗−リウマチ薬（ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｎｔｉ−ｒｈｅｕｍａｔｉｃ
ｄｒｕｇ）、細胞増殖抑制薬、平滑筋活性調節活性を有する薬剤あるいは前記の混合物と組み合わせて有利に用いることができる。
【０１６３】
例えば局所的、例えば経皮的又は眼的（ｏｃｕｌａｒ）、経口的、頬的（ｂｕｃｃａｌ）、鼻的（ｎａｓａｌ）、膣的（ｖａｇｉｎａｌ）、直腸的又は非経口的投与を含むいずれかの適した投与経路用に、製薬学的組成物を調製することができる。本明細書で用いられる非経口的という用語は、皮下、皮内、血管内、例えば静脈内、筋肉内、脊髄内（ｓｐｉｎａｌ）、頭蓋内、硬膜下腔内、眼内、眼周囲、眼窩内、滑液包内及び腹腔内注入ならびにいずれかの類似の注入又は輸液法を含む。ある態様において、経口的使用に適した形態における組成物が好ましい。そのような形態には、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉剤又は顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセルあるいはシロップ又はエリキシル剤が含まれる。さらに別の態様内で、本明細書に示される組成物を凍結乾燥物として調製することができる。例えば熱傷又はかゆみのような皮膚状態の処置におけるようなある状態のためには、局所的投与用の調剤が好ましいかも知れない。
【０１６４】
経口的使用を目的とする組成物はさらに、魅力的且つ口に合う調製物を与えるために、甘味料、風味料、着色剤及び／又は防腐剤のような１種もしくはそれより多い成分を含んでなることができる。錠剤は、錠剤の製造に適した生理学的に許容され得る賦形剤と混合された活性成分を含有する。そのような賦形剤には、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム、顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴムならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクが含まれる。錠剤はコーティングされていないことができるか、あるいはそれらを既知の方法でコーティングし、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせ、それにより長期間に及ぶ持続的作用を与えることができる。例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような時間遅延材料（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を用いることができる。
【０１６５】
経口的使用のための調剤を、活性成分が不活性個体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルあるいは活性成分が水又は油媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして与えることもできる。
【０１６６】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された活性成分を含有する。そのような賦形剤には、懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；ならびに分散もしくは湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレートあるいはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分的エステルの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレートが含まれる。水性懸濁剤は１種もしくはそれより多い防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１種もしくはそれより多い着色剤、１種もしくはそれより多い風味料及び１種もしくはそれより多い甘味料、例えばスクロース又はサッカリンも含んでなることができる。
【０１６７】
活性成分を植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に懸濁させることにより、油性懸濁剤を調製することができる。油性懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。口に合う経口用懸濁剤を与えるために、上記で示したもののような甘味料及び／又は風味料を加えることができる。そのような懸濁剤を、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により、防腐することができる。
【０１６８】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性粉剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種もしくはそれより多い防腐剤と混合された活性成分を与える。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上記で挙げたものにより代表される。甘味料、風味料及び着色剤のような追加の賦形剤も存在することができる。
【０１６９】
製薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態にあることもできる。油相は植物油、例えばオリーブ油又はアラキス油、鉱油、例えば液体パラフィン又はそれらの混合物であることができる。適した乳化剤には、天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆レシチンならびに脂肪酸及びヘキシトール、無水物に由来するエステルもしくは部分的エステル、例えばソルビタンモノオレートならびに脂肪酸とヘキシトールに由来する部分的エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートが含まれる。乳剤も、１種もしくはそれより多い甘味料及び／又は風味料を含んでなることができる。
【０１７０】
甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いてシロップ及びエリキシル剤を調製することができる。そのような調剤は、１種もしくはそれより多い粘滑薬、防腐剤、風味料及び／又は着色剤も含んでなることができる。
【０１７１】
化合物を局所的（ｌｏｃａｌ）又は局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）投与のために、例えば皮膚又は眼中のような粘膜への局所的適用のために調製することができる。局所的投与のための調剤は、典型的には、追加の場合による成分と一緒かもしくはそれなしの活性薬剤と組み合わされた局所用ビヒクルを含んでなる。適した局所用ビヒクル及び追加の成分は、当該技術分野において周知であり、ビヒクルの選択が特定の物理的形態及び送達の様式に依存することは明らかであろう。局所用ビヒクルには水；有機溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール又はイソプロピルアルコール又はグリセリン；グリコール、例えばブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール；脂肪族アルコール、例えばラノリン；水と有機溶媒の混合物ならびにアルコールとグリセリンのような有機溶媒の混合物；脂質に基づく材料、例えば脂肪酸、油を含むアシルグリセロール、例えば鉱油ならびに天然もしくは合成起源の脂肪、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質及び蝋；たんぱく質に基づく材料、例えばコラーゲン及びゼラチン；非−揮発性及び揮発性の両方のシリコーンに基づく材料；ならびに炭化水素に基づく材料、例えばマイクロスポンジ（ｍｉｃｒｏｓｐｏｎｇｅｓ）及びポリマーマトリックスが含まれる。組成物はさらに、適用される調剤の安定性又は有効性を向上させるように適応させられる１種もしくはそれより多い成分、例えば安定剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調整剤、ゲル化剤、防腐剤、酸化防止剤、皮膚浸透促進剤、保湿剤及び徐放性材料を含むことができる。そのような成分の例は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ  Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  １９９３）及びＭａｒｔｉｎ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。調剤はマイクロカプセル、例えばヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルション、ナノ粒子又はナノカプセルを含んでなることができる。
【０１７２】
例えば固体、ペースト、クリーム、泡、ローション、ゲル、粉末、水性液、エマルション、スプレー及び皮膚パッチを含む多様な物理的形態で局所用調剤を調製することができる。乳化剤及び粘度調整剤の存在及び調剤中に存在するそれらの量により、そのような形態の物理的外観及び粘度を支配することができる。固体は一般に堅く、注ぐことができず、通常は棒又はスティックとして、あるいは粒子状形態で調製される；固体は不透明又は透明であることができ、場合により溶媒、乳化剤、保湿剤、柔軟剤、芳香剤、染料／着色剤、防腐剤及び最終的な生成物の有効性を増すか又は強化する他の活性成分を含有することができる。クリーム及びローションは多くの場合に互いに類似しており、主にそれらの粘度において異なる；ローション及びクリームの両方は不透明、半透明又は透明であることができ、多くの場合に乳化剤、溶媒及び粘度調整剤ならびに保湿剤、柔軟剤、芳香剤、染料／着色剤、防腐剤及び最終的な生成物の有効性を増すか又は強化する他の活性成分を含有することができる。濃厚又は高粘度から希薄又は低粘度のある範囲の粘度を有するゲルを調製することができる。これらの調剤も、ローション及びクリームのものと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、柔軟剤、芳香剤、染料／着色剤、防腐剤及び最終的な生成物の有効性を増すか又は強化する他の活性成分を含有することができる。液体はクリーム、ローション又はゲルより希薄であり、多くの場合に乳化剤を含有しない。液体の局所用生成物は、多くの場合に溶媒、乳化剤、保湿剤、柔軟剤、芳香剤、染料／着色剤、防腐剤及び最終的な生成物の有効性を増すか又は強化する他の活性成分を含有する。
【０１７３】
局所用調剤中で用いるのに適した乳化剤には、イオン性乳化剤、セテアリールアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非−イオン性乳化剤、ＰＥＧ−４０ステアレート、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアル
コール、ＰＥＧ−１００ステアレート及びグリセリルステアレートが含まれるが、これらに限られない。適した粘度調整剤には保護コロイド又は非−イオン性ゴム、例えばヒドロキシエチルセルロース、キサンタンゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、シリカ、マイクロワックス、蜜蝋、パラフィン及びパルミチン酸セチルが含まれるが、これらに限られない。キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクォーターニウム（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍｓ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボマー又はアンモニア添加グリシリジネート（ａｍｍｏｎｉａｔｅｄ  ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）のようなゲル化剤の添加により、ゲル組成物を形成することができる。適した界面活性剤には、非イオン性、両性、イオン性及びアニオン性界面活性剤が含まれるが、これらに限られない。例えばジメチコンコポリオール、ポリソルベート  ２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート  ６０、ポリソルベート  ８０、ラウラミド  ＤＥＡ、コカミド
ＤＥＡ及びコカミド  ＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジル  ＰＧ−ジモニウムクロリド及びアンモニウムラウレスサルフェートの１種もしくはそれより多くを局所用調剤中で用いることができる。
【０１７４】
適した防腐剤には、抗微生物剤（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ）、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドならびに物理的安定剤及び酸化防止剤、例えばビタミン  Ｅ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸及び没食子酸プロピルが含まれるが、これらに限られない。適した保湿剤には乳酸及び他のヒドロキシ酸及びそれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール及びブチレングリコールが含まれるが、これらに限られない。適した柔軟剤にはラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ペトロラタム、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油が含まれる。適した芳香剤及び着色剤にはＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．４０及びＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．５が含まれるが、これらに限られない。局所用調剤中に含まれることができる他の適した追加の成分には、研磨剤、吸収剤、凝結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収斂剤、例えばアメリカマンサク（ｗｉｔｃｈ  ｈａｚｅｌ）、アルコール及びハーブ抽出物、例えばカモミール抽出物、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、状態調節剤（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、プロペラント、不透明化剤、ｐＨ調整剤及び保護剤が含まれるが、これらに限られない。
【０１７５】
ゲルの調剤のために適した局所用ビヒクルの例は：ヒドロキシプロピルセルロース（２．１％）；７０／３０イソプロピルアルコール／水（９０．９％）；プロピレングリコール（５．１％）及びポリソルベート  ８０（１．９％）である。泡の調剤のために適した局所用ビヒクルの例は：セチルアルコール（１．１％）；ステアリルアルコール（０．５％）；クォーターニウム  ５２（１．０％）；プロピレングリコール（２．０％）；エタノール  ９５  ＰＧＦ３（６１．０５％）；脱イオン水（３０．０５％）；Ｐ７５  炭化水素プロペラント（４．３０％）である。すべてのパーセントは重量による。
【０１７６】
局所用組成物のための送達の典型的な様式には、指を使う適用；布、ティッシュ、脱脂綿、綿棒（ｓｔｉｃｋ）又はブラシのような物理的アプリケーターを使う適用；霧、エアゾール又は泡スプレー噴霧を含むスプレー噴霧；滴びん施用（ｄｒｏｐｐｅｒ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）；散布；浸漬；及び濯ぎが含まれる。制御放出ビヒクル（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｖｅｈｉｃｌｅｓ）を用いることもでき、経皮パッチとしての経皮的投与のために組成物を調製することができる。
【０１７７】
製薬学的組成物を、スプレー、霧又はエアゾールを含む吸入調剤として調製することができる。そのような調剤は、喘息及び他の呼吸状態の処置のために特に有用である。吸入調剤の場合、当該技術分野における熟練者に既知のいずれの吸入法を介しても、本明細書に示される化合物を送達することができる。そのような吸入方法及び装置には、ＣＦＣ又
はＨＦＡのようなプロペラントあるいは生理学的及び環境的に許容され得るプロペラントを用いる用量計量吸入器（ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒｓ）が含まれるが、これらに限られない。他の適した装置は、呼吸操作吸入器（ｂｒｅａｔｈ  ｏｐｅｒａｔｅｄ  ｉｎｈａｌｅｒｓ）、多投薬量乾燥粉末吸入器（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ  ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒｓ）及びエアゾールネブライザーである。本方法において用いるためのエアゾール調剤は、典型的にはプロペラント、界面活性剤及び補助溶剤を含み、適した計量バルブにより閉められる通常のエアゾール容器中に充填され得る。
【０１７８】
吸入組成物は、噴霧化及び気管支内使用に適した活性成分を含有する液体もしくは粉末組成物あるいは計量された用量を分配するエアゾール装置を介して投与されるエアゾール組成物を含んでなることができる。適した液体組成物は、水性の製薬学的に許容され得る吸入剤溶媒、例えば等張食塩水又は静菌水（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ  ｗａｔｅｒ）中に活性成分を含んでなる。溶液はポンプ又は圧搾−作動噴霧化スプレーディスペンザー（ｓｑｕｅｅｚｅ−ａｃｔｕａｔｅｄ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ  ｓｐｒａｙ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）により、あるいは液体組成物の必要な投薬量を患者の肺中に吸入させるか、又はそれを可能にするための他の通常の手段により投与される。担体が液体である場合、例えば鼻スプレーとして又は点鼻剤としての投与に適した調剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。
【０１７９】
担体が固体である場合、鼻的投与に適した調剤又は組成物には、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒度を有する粗い粉末が含まれ、それは吹入剤が投与されるやり方で、すなわち鼻に密接して保持される粉末の容器からの鼻の通路を介する急速な吸入により、投与される。適した粉末組成物には、例としてラクトース又は気管支内投与に許容され得る他の不活性な粉末と十分に混合された活性成分の粉末調製物が含まれる。粉末組成物を、エアゾールディスペンザーを介して投与するか、あるいはカプセルに穴を開けて、粉末を吸入に適した一定の流れにおいて吹き出す装置中に患者が挿入することができる破壊可能なカプセル中に入れることができる。
【０１８０】
製薬学的組成物を、例えば直腸的投与用のような座薬の形態で調製することもできる。薬剤を、常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸内で融解して薬剤を放出するであろう適した非−刺激性の賦形剤と混合することにより、そのような組成物を調製することができる。適した賦形剤には、例えばココアバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１８１】
製薬学的組成物を徐放性調剤、例えばすなわち投与に続いてモジュレーターの遅い放出を生ずるカプセルのような調剤として調製することができる。そのような調剤は一般に周知の方法を用いて調製され、例えば経口的、直腸的又は皮下移植により、あるいは所望の標的部位における移植により投与され得る。そのような調剤中で用いるための担体は生物適合性であり、且つ生分解性であることもできる；好ましくは、調剤は比較的一定のレベルのモジュレーター放出を与える。徐放性調剤中に含有されるモジュレーターの量は、例えば移植の部位、放出の速度及び期待される持続時間ならびに処置されるかもしくは予防されるべき状態の性質に依存する。
【０１８２】
ＢＫ又はその類似物により媒介される疾患の予防及び／又は処置のために、本発明に従う生物学的に活性な化合物の投薬量は広い限度内で変わり得、個々の必要条件に合わせることができる。本発明に従う活性化合物は一般に、治療的に有効な量で投与される。好ましい投薬量は１日につき体重のキログラム当たり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ、１日につき患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇの範囲である。１日の投薬量を１回の投薬量として、又は複数回の投薬量において投与することができる。１個の投薬形態物の製造のために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与様式
に依存して変わるであろう。投薬単位形態物は一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【０１８３】
しかしながら、いずれかの特定の患者に関する特定の投薬量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与の時間、投与の経路及び排泄の速度、薬剤の組み合わせ、すなわち患者の処置のために用いられている他の薬剤ならびに治療を受けている特定の疾患の重度を含む多様な因子に依存することが理解されるであろう。
【０１８４】
本発明の好ましい化合物は、ある種の薬理学的性質を有するであろう。そのような性質は、上記で議論した好ましい経口的投薬形態物が生体内で治療的に有効なレベルの化合物を与えることができるための経口的バイオアベイラビリティーを含むが、これに限られない。
【０１８５】
本発明に従う式（Ｉ）のＢ１Ｒアンタゴニストを、試験管内及び生体内の両方における多様な用途において、Ｂ１Ｒのアンタゴニストとして好適に用いることができる。本発明に従うＢ１Ｒアンタゴニストを、試験管内又は生体内におけるＢ１ＲへのＢＫ  Ｂ１Ｒリガンド、例えばＤＡＫＤの結合の阻害に用いることができる。本明細書に示されるＢＫ  Ｂ１Ｒアンタゴニストは、好ましくは例えば人間のような患者に、経口的又は局所的に投与され、ＢＫ  Ｂ１Ｒ活性をモジュレーションしながら患者の少なくとも１種の体液又は組織内に存在する。従って、本発明はさらに、上記で言及したＢ１Ｒモジュレーションに反応性である状態に苦しむ患者の処置方法を提供する。本明細書で用いられる場合、「処置」という用語は、疾患−改変処置及び症状の処置の両方を包含し、そのいずれも症状を妨げるか、遅らせるか、又はその重度を低下させるための予防的、すなわち症状が始まる前であるか、あるいは症状の重度及び／又は持続時間を減少させるための治療的、すなわち症状が始まった後であることができる。Ｂ１Ｒ活性のモジュレーションが状態又はその症状の緩和又は治癒を生じたら、状態は「Ｂ１Ｒモジュレーションに反応性である」。患者には、本明細書に記載される通りに投薬される（ｗｉｔｈ  ｄｏｓａｇｅｓ  ａｓ  ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ  ｈｅｒｅｉｎ）霊長類、特に人間、飼いならされたコンパニオン動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ及び家畜、例えばウシ、ブタ、ヒツジが含まれ得るが、これらに限られない。
【０１８６】
種々の疾患にブラジキニンＢ１受容体が含まれるので、先行技術から、及び特に本明細書に引用される参照文献から明らかな通り、本発明に従うＢ１アンタゴニストは、ＢＫ  Ｂ１Ｒモジュレーションに反応性の状態又は疾患の処置及び／又は予防において有効である。これらの疾患の動物モデルは当該技術分野において一般に周知であり、本発明の化合物をそれらの有用性の可能性に関して評価するために用いることができる。それと別に、本発明に従う化合物は、そのような疾患の診断ならびに生体内及び試験管内における研究の道具としてのそれらの使用を含むがこれに限られない他の用途においても有用である。
【０１８７】
本発明の化合物はＢＫ  Ｂ１Ｒのアンタゴニストであり、従ってＢＫ受容体経路を介して媒介される疾患及び状態、例えば炎症、免疫障害及び痛みの処置及び予防において有用である。化合物は、好ましくは、これらに限られないが持続性もしくは慢性炎症性疾患、免疫障害、自己免疫疾患、神経性炎症、炎症関連浮腫及び線維症のような炎症の処置又は予防において有効である。これには胃腸炎症、敗血症性ショック、皮膚病、呼吸路の疾患及び血管症が含まれるが、これらに限られない。化合物は、好ましくは慢性の痛み、炎症性の痛み、内臓痛及び神経障害性の痛みのような痛みの処置又は予防においても有効である。これには複合局所痛症候群（ＣＲＰＳ）が含まれるが、これに限られない。
【０１８８】
本発明に従う化合物を診断薬として又はその製造のために用いることは、本発明の範囲
内であり、ここでそのような診断薬は、本明細書に開示されるような治療目的のために本発明の化合物が向き合うことができる疾患及び状態の診断用である。
【０１８９】
以下に、Ｂ１Ｒモジュレーションに反応性である種々の疾患及び状態ならびに特定の方法及び診断薬における本発明に従う化合物の使用をさらに規定する。
【０１９０】
炎症性疾患及び免疫障害
本出願内で、「炎症性疾患」という用語は、好ましくは急性期反応（ａｃｕｔｅ−ｐｈａｓｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）、局所性及び全身性炎症ならびにいずれかの型、病因又は病原の他の疾患により引き起こされる、及び本出願内に規定される炎症性疾患により引き起こされる炎症のような障害を包含するが、これらに限られない。
【０１９１】
本出願内で、「免疫障害」という用語は、好ましくは知覚過敏、自己免疫障害、移植における移植片拒絶、移植毒性（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ）、肉芽性炎／組織再造形、重症筋無力症、免疫抑制、免疫複合体病、抗体の過剰−及び過少生産ならびに脈管炎のような障害を包含するが、これらに限られない。
【０１９２】
種々の疾患にブラジキニンＢ１受容体が含まれるので、本発明に従うＢ１アンタゴニストは、好ましくは中でも本明細書で引用される参照文献から明らかな通り、ＢＫ  Ｂ１Ｒモジュレーションに反応性の状態又は疾患の処置／予防において有効である。従って本発明に従う化合物は、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患（Ｓｔａｄｎｉｃｋｉ  ｅｔ  ａｌ．著，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８９（２），２００５年，Ｇ３６１−６；Ｄｅｖａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．著，Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｅｒｏｌ，９７（８），２００２年，２０２６−３２；Ｄｅｖａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｉｇ．Ｌｉｖ．Ｄｉｓｅａｓｅ，３７（９），２００５年，６６５−７３）、過敏性腸症候群、腸炎、肝臓病、膵臓炎、胆のう疾患、胃腸管又は子宮の痙攣の処置のための平滑筋弛緩のような、しかしこれらに限られない炎症性疾患の処置／予防において有効である。それらを腎炎のような腎臓病、膀胱炎、間質性膀胱炎のような膀胱の疾患、ブドウ膜炎、網膜炎、緑内障のような眼疾患ならびに中耳炎のような耳の疾患において用いることもできる。それらを炎症性皮膚病、例えば乾癬、湿疹、アトピー性疾患、皮膚炎及びかゆみにおいて用いることもできる。化合物は関節及び骨の疾患、例えば若年又は成人発症関節炎（ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｏｒ  ａｄｕｌｔ  ｏｎｓｅｔ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）及び痛風性関節炎（Ｃａｓｓｉｍ
ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．９４，２００２年，１−３４；Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｅｘｐ．Ｔｏｘｉｃ  Ｐａｔｈｏｌ．４６，１９９４年，４２１−４３３；Ｂｒｅｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ａｒｔｈｒ．Ｒｈｅｕｍ．５６（３），２００７年，９１０−９２３）、強直性脊椎炎、成人発症又は全身発症様小児発症若年性突発性関節炎（ａｄｕｌｔ  ｏｎｓｅｔ  ｏｒ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｏｎｓｅｔ  ｌｉｋｅ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｏｎｓｅｔ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｈｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、スティル病、乾癬性関節炎及び変形性関節症において有効である。化合物は、熱傷、捻挫又は骨折と関連する浮腫、脳浮腫、閉鎖性頭部外傷及び血管性浮腫においても有効である。それらを糖尿病性血管症のような免疫障害、Ｉ型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性血管症、毛管後抵抗性（ｐｏｓｔ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）又はインスリット（ｉｎｓｕｌｉｔｓ）と関連する糖尿病症候群、例えば高血糖症、利尿、たんぱく尿ならびに亜硝酸塩及びカリクレインの尿排泄の増加の処置に用いることができる。さらにそれらをＣＮＳ障害、例えば多発性硬化症、てんかん、筋委縮性側索硬化症、アルツハイマー病、発作、パーキンソン病において用いることができる。それらを心臓血管病、例えばうっ血性心不全、心筋梗塞、全身性炎症反応症候群（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＳＩＲＳ）、虚血−再灌流傷害及びアテローム性動脈硬化症において用いることもできる（Ｒａｉｄｏｏ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，３６（２−３），１９９７年，１５３−６０；ＭｃＬｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．４８，２０００年，１９４−２１０）。それらを脈管炎のような脈管障害、敗血症性ショック、抗循環血漿量減少及び／又は抗低血圧薬、閉鎖性頭部外傷、ガン、敗血症、歯肉炎、骨粗しょう症、良性前立腺過形成及び過活性膀胱（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ）において用いることもできる。さらに化合物を線維性疾患、例えばこれらに限られないが肺線維症、腎線維症、肝臓線維症、進行性硬化症及びクローン病における再発性狭窄形成の処置に用いることができる（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ｓｌ．著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５９（１４），１９８４年，９２６３−８；Ｒｉｃｕｐｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（１７），２０００年，１２４７５−８０；Ｒｏｍｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１５，２００５年，１４３７８−１４３８４）。
【０１９３】
それらは喘息、アトピー性もしくは非−アトピー性喘息、職業性喘息（ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ  ａｓｔｈｍａ）、運動−誘導気管支収縮、気管支炎、アルミニウム肺、炭粉症、石綿肺症、石粉症、腱毛脱落症、鉄症、珪肺症、タバコ肺症（ｔａｂａｃｃｏｓｉｓ）及び綿肺症を含むじん肺症、気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促進症候群、肺炎、アレルギー性鼻炎、血管神経性鼻炎及び胸膜炎における呼吸路の障害においても有効である。
【０１９４】
本発明に従うこれらの化合物を自己炎症性疾患、例えば家族性地中海熱（ＦＭＦ）、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群（ｔｕｍｏｒ−ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＴＲＡＰＳ）、新生児発症多系炎症性疾患（ｎｅｏｎａｔａｌ  ｏｎｓｅｔ  ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＮＯＭＩＤ）、家族性寒冷じんましん（ＦＣＵ）を含む家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、化膿性関節炎膿皮症壊疽性アクネ（ｐｙｏｇｅｎｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｐｙｏｄｅｒｍａ  ｇａｎｇｒｅｎｏｓｕｍ  ａｃｎｅ）（ＰＡＰＡ）症候群及びマックル−ウェルズ病の処置に用いることもできる。
【０１９５】
痛み
本出願内で、「痛み」という用語は、好ましくは中枢的又は末梢的に媒介される痛み（ｃｅｎｔｒａｌｌｙ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐａｉｎ）、脈管痛、内臓痛、炎症的に媒介される痛み、神経痛、関連痛、侵害受容性の痛み、反射性の痛み（ｒｅｆｌｅｃｔｏｒｙ  ｐａｉｎ）、心身的な痛み、急性の傷害、外傷又は骨、筋肉、組織、軟組織、臓器の手術により引き起こされるような急性の痛み、昆虫に噛まれた後の痛み、発作−後痛症候群、術後痛、進行性の疾患に関連する痛み及び慢性痛を包含するが、これらに限られない（Ｃａｌｉｘｔｏ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４３，２００４年，８０３−８１８；Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ  １１（１），２００７年，２１−３５；Ｐｏｒｒｅｃａ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１８（１），２００６年，１９５−２０５；Ｆｅｒｒｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．２５（９），２００５年，２４０５−１２；Ｃｏｎｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．５２７（１−３），２００５年，４４−５１；Ｌｅｖｙ  ａｎｄ  Ｚｏｃｈｏｄｎｅ著，Ｐａｉｎ  ８６（３），２０００年，２６５−７１；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ−Ｓａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．５２（４），２００３年，１６４−９）。
【０１９６】
本発明に従う化合物は、好ましくは、種々の起源の炎症性の痛み、例えば慢性関節リウマチ又は痛風、膵臓炎のような内臓痛、間質性膀胱炎、腎臓又は胆のう疝痛、ヘルペス後
神経痛のような神経障害性の痛み、複合局所痛症候群、幻視痛、歯根脱臼（ｒｏｏｔ  ａｖｕｌｓｉｏｎｓ）、三叉神経痛、疼痛性外傷性単神経障害（ｐａｉｎｆｕｌ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、疼痛性多発神経障害、外陰痛、おそらくいずれかのレベルの末梢及び／又は中枢神経系における何らかの損傷により引き起こされる中心痛症候群（ｃｅｎｔｒａｌ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、乳房切断後症候群のような術後痛症候群、骨及び関節の痛み、繰り返し運動痛（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｍｏｔｉｏｎ  ｐａｉｎ）、歯痛、ガンの痛み、筋肉損傷及び線維筋肉痛のような筋膜痛、全身手術からのような周術期の痛み、慢性の痛み、月経困難症及び狭心症と関連する痛みを含むがこれらに限られない痛みの処置及び／又は予防においても有効である。さらにこれらの化合物は、好ましくは、背痛（ｂａｃｋ  ｐａｉｎ）、頭痛、群発生頭痛、予防的及び急性の使用を含む片頭痛、痛覚過敏及び熱に対して有効である。さらに、本発明の化合物は、全身的且つ監視される麻酔の間に使用するための鎮痛薬として有用である。
【０１９７】
診断及びさらに別の用途
本発明は、組織、好ましくは組織切片中のＢ１Ｒを位置確認するか、又は検出するための方法も提供し、その方法は、Ｂ１Ｒを含有すると推定される組織試料を、検出可能なように標識された本発明に従う化合物と、Ｂ１Ｒへの化合物の結合を許す条件下で接触させ、そして結合した化合物を検出することを含んでなる。そのような方法及びそれらのそれぞれの条件は当該技術分野における熟練者に既知であり、例えば実施例２４に開示される放射性リガンド結合アッセイが含まれる。
【０１９８】
本発明は、Ｂ１ＲへのＤＡＫＤ又は他のＢ１Ｒリガンドの結合を阻害する方法も提供し、その方法は、本明細書に開示されるＢ１Ｒアンタゴニスト化合物を含有する溶液を、Ｂ１Ｒを発現する細胞と、Ｂ１ＲへのＤＡＫＤ又は他の物質の結合を検出可能なまでに阻害する条件下で、且つそれに十分な量で接触させることを含む。そのような方法及びそれらのそれぞれの条件は、当該技術分野における熟練者に既知であり、例えば実施例２５に開示されるカルシウム動態化アッセイが含まれる。
【０１９９】
本発明に従う化合物を診断薬として、又はその製造のために用いることも、本発明の範囲内であり、ここでそのような診断薬は、本明細書に開示されるような治療目的のために本発明の化合物が向き合うことができる疾患及び状態の診断用である。
【０２００】
種々の用途のために、本発明の化合物を同位体、蛍光又はルミネセンスマーカー、抗体又は抗体フラグメント、ナノボディー（ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ）、アプタマー（ａｐｔａｍｅｒｓ）、ペプチドなど、酵素又は酵素基質のような他のいずれかの親和性標識により標識することができる。これらの標識された本発明の化合物は、生きている患者又は他の材料中でＢＫ受容体を特性化するために、生体内、生体外、試験管内及びその場で、例えば組織切片中でオートラジオグラフィーを介してＢＫ受容体の位置をマッピングするために、ならびにポジトロン発光トモグラフィー（ＰＥＴ）画像法、シングルフォトン発光コンピューター連動トモグラフィー（ＳＰＥＣＴ）などにおけるラジオトレーサーとして有用である。標識された本発明に従う化合物を、治療、診断及び他の用途、例えば生体内及び試験管内における研究の道具において、特に本明細書に開示される用途において用いることができる。
【０２０１】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野の現状において既知のＢ１Ｒアンタゴニストと比較して向上した性質、特に向上した選択性、低い毒性、低い薬剤薬剤相互作用、特に経口的投与に関する向上したバイオアベイラビリティー、向上した代謝安定性、ミクロソーム分解アッセイにおける向上した安定性及び向上した溶解性を有する。
【０２０２】
ここで以下の実施例により本発明をさらに例示し、実施例から、本発明のさらに別の特
徴、態様及び利点を理解することができる。
【発明を実施するための形態】
【０２０３】
実施例
以下の実施例中で用いられる略語は、以下の通りである：
ａｍｕは、原子質量単位である。
ＡＣＮは、アセトニトリルである。
ＡｇＮＯ３は、硝酸銀である。
Ｂ１Ｒは、Ｂ１受容体である。
ＢＫは、ブラジキニンである。
ＢＳＡは、ウシ血清アルブミンである。
ｃｏｎｃ．は、濃である。
ＤＡＫＤは、ｄｅｓ−Ａｒｇ−１０−カリジンである。
ＤＣＭは、ジクロロメタンである。
ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンである。
ＤＭＡＰは、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。
ＤＭＥＭは、Ｄｕｌｂｅｃｃｏの修正Ｅａｇｌｅ培地である。
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである。
ＥＡは、酢酸エチルである。
ＦＢＳは、胎児ウシ血清（ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ）である。
ＦＣＳは、胎児ウシ血清（ｆｅｔａｌ  ｃａｌｆ  ｓｅｒｕｍ）である。
ｈは、時間である。
ＨＡＴＵは、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェートである。
ＨＣｌは、塩酸である。
ＨＥＫは、ヒト胚腎臓である。
ＨＥＰＥＳは、４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸である。
ＨＯＢｔは、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
ＨＰＬＣは、高性能液体クロマトグラフィーである。
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムである。
ＩＬは、インターロイキンである。
ＬｉＯＨは、水酸化リチウムである。
ＮａＣｌは、塩化ナトリウムである。
Ｎａ２ＣＯ３は、炭酸ナトリウムである。
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３は、チオ硫酸ナトリウムである。
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムである。
ＮａＨＣＯ３は、炭酸水素ナトリウムである。
ＮＨ４Ｃｌは、塩化アンモニウムである。
ＮＨ４ＯＨは、アンモニアである。
Ｐｄ（ＯＡｃ）２は、酢酸パラジウム（ＩＩ）である。
ＰＢＳは、リン酸塩−緩衝食塩水である。
ＰＩＰＥＳは、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）である。
ＲＰは、逆相である。
ＲＴは、室温である。
ｓａｔ．は、飽和である。
ｔＢｕは、ｔｅｒｔ．ブチルである。
ＴＦＡは、トリフルオロアセテート又はトリフルオロ酢酸である。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
ＴＰＰは、Ｔｅｃｈｎｏ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＡＧである。
ＷＳＣは、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩である。
【０２０４】
材料及び方法
材料及び方法ならびに一般的な方法を以下の実施例によりさらに例示する：
溶媒：
溶媒は、規定される質で、さらなる精製なしで用いられた。アセトニトリル（勾配用等級（ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｇｒａｄｅ），Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）；ジクロロメタン（合成用，Ｍｅｒｃｋ  Ｅｕｒｏｌａｂ）；ジエチルエーテル（合成用，Ｍｅｒｃｋ  Ｅｕｒｏｌａｂ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＬＡＢ，Ｍｅｒｃｋ  Ｅｕｒｏｌａｂ）；ジオキサン（合成用，Ａｌｄｒｉｃｈ）；メタノール（合成用，Ｍｅｒｃｋ  Ｅｕｒｏｌａｂ）。
【０２０５】
水：
Ｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｐｌｕｓ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，脱イオン水。
【０２０６】
化学品：
化学品は、文献の方法に従って、又はそれに類似して合成されたか、あるいはＡｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ（Ｂａｍｂｅｒｇ，Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｆｌｕｋａ（Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＵＳＡ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ（Ｍｕｅｈｌｈｅｉｍ／Ｍａｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｍｅｒｃｋ  Ｅｕｒｏｌａｂ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍ（Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ，Ｆｒａｎｃｅ）、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｂａｄ  Ｓｏｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００３年からＭｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ａｃｒｏｓ（Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ，販売会社  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＧｍｂＨ，Ｓｃｈｗｅｒｔｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｐｅｐｔｅｃｈ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）、Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ（Ａｌｂａｎｙ，ＯＲ，ＵＳＡ）、Ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ（Ｈｉｇｈ  Ｐｏｉｎｔ，ＮＣ，ＵＳＡ）及びＡｎａｓｐｅｃ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）又は他の会社から購入し、さらなる精製なしで、指定される質において用いられた。
【０２０７】
異なると記載されなければ、濃度は容積パーセントとして示される。
【０２０８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ分析：
分析的クロマトグラフィーのために、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００−系（脱ガス器  Ｇ１３２２Ａ，クォーターナリーポンプ  Ｇ１３１１Ａ，自動サンプルチェンジャー  Ｇ１３１３Ａ，カラムヒーター  Ｇ  １３１６Ａ，可変ＵＶ検出器  Ｇ１３１４Ａ）を、ＥＳＩ−ＭＳ（Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計）と一緒に用いた。“ｎａｖｉｇａｔｏｒ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １．１  ｓｐ１”ソフトウェア（ｆｉｎｎｉｇａｎ）により、系を制御した。イオントラップにおける衝撃ガスとしてヘリウムを用いた。クロマトグラフィー分離のために、すべてのクロマトグラムの場合に３０℃及び直線状勾配（２５分間に及ぶ５−９５％Ｂ，直線状，Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ及びＢ：ＣＨ３ＣＮ中の０．０５％ＴＦＡ）を用いる０．３ｍｌ／分の流量において、ＲＰ−１８−カラム（Ｖｙｄａｃ  ２１８  ＴＰ５２１５，２．１ｘ１５０ｍｍ，５μｍ，Ｃ１８，プレカラムを有する３００Ａ（Ｍｅｒｃｋ））を用いた。λ＝２２０ｎｍにおいてＵＶ検出を行った。保持時間（Ｒｔ）を十進法で示し（例えば１．９分＝１分５４秒）、それは質量分析計における検出を指す。注入とＵＶ検出（ＨＰＬＣ）の間の不動時間（ｄｅａｄ  ｔｉｍｅ）は１．６５分であり、ＵＶ検出と質量検出の間の不動時間は０．２１分であった。質量分析計の精度は、約±０．５ａｍｕであった。
【０２０９】
５μｌの注入により、９．５分内における９５：５から５：９５への直線状勾配（Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ及びＢ：ＡＣＮ中の０．０５％ＴＦＡ）を用いて、ＨＰＬＣ／ＭＳ分析を行った。ＲＰカラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘからであった（Ｔｙｐｅ  Ｌｕｎａ
Ｃ−１８，３μｍ，５０ｘ２．００ｍｍ，流量  ０．３ｍｌ，室温におけるＨＰＬＣ）；質量分析計：ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ及び／又はＬＣＱ  Ｃｌａｓｓｉｃ（両方ともイオントラップ），ＥＳＩイオン化，イオントラップにおける衝撃ガスとしてヘリウムが働いた。ソフトウェアとしてＥｘｃａｌｉｂｕｒ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １．３及び／又は１．２を用いた。保持時間（Ｒｔ）を十進法で示す（例えば１．９分＝１分５４秒）。
【０２１０】
調製的ＨＰＬＣ：
Ｖｙｄａｃ  Ｒ１８−ＲＰカラムを用い、以下の勾配溶媒を用いて調製的ＨＰＬＣ分離を行った：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ及びＢ：ＣＨ３ＣＮ中の０．０５％ＴＦＡ。
【０２１１】
化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅ  Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  １９８８−１９９８，Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  ｆｕｅｒ  Ｌｉｔｅｒａｔｕｒ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｃｈｅｍｉｅｄａｔｅｎ  ａｎｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＧｍｂＨに許可）を用いて命名された。
【０２１２】
化合物の製造：
有機合成の技術分野における熟練者に周知の複数の方法で、本発明の化合物を製造することができる。合成有機化学の技術分野において既知の合成法あるいは当該技術分野における熟練者により認識されるそれについての変形と一緒に、下記に記載する方法を用いて、本発明の化合物を合成することができる。好ましい方法は、下記に記載する方法を含むが、これらに限られない。下記で引用する参照文献のそれぞれは、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。
【０２１３】
以下の実施例で、式（Ｉ）の化合物の製造のための特定的な例を示す。他にことわらなければ、すべての出発材料及び試薬は、標準的な市販の銘柄のものであり且つさらなる精製なしで用いられるか、あるいは慣例的な方法によりそのような材料から容易に製造される。有機合成の技術分野における熟練者は、本発明が包含する化合物の製造のために用いられる出発材料及び追加の段階を含む反応条件を変えることができることを認識するであろう。
【実施例１】
【０２１４】
（Ｒ）−ピリミジン−５−カルボン酸  （１−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド（化合物１）の合成
【０２１５】
【化２６】
2010539204.tif 000052
【０２１６】
方法１：
Ａ．（Ｒ）−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（２．５０ｇ，１０．５
７ミリモル）を、ＡＣＮ（４０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．７７ｇ，１２．６８ミリモル）及びトリエチルアミン（３．２４ｍＬ，２３．２５ミリモル）の撹拌された溶液に分けて加えた。室温で１８時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ｎ−ヘキサン／ＥＡ  ４：１を用いて溶離）、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０．０［Ｍ＋Ｈ＋−ＯｔＢｕ］
【０２１７】
Ｂ．（Ｒ）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−安息香酸  メチルエステル
無水ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１８ｇ，１０．５８ミリモル）、１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン（０．３２ｇ，０．７４ミリモル）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１６ｇ，０．７４ミリモル）の撹拌された懸濁液に、窒素の雰囲気下でトリエチルアミン（８．８５ｍＬ，６３．４６ミリモル）及び無水メタノール（１０ｍＬ）を加えた。一酸化炭素の雰囲気下に７０℃において４８時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥＡ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に分配した。ＥＡ（２ｘ２００ｍＬ）を用いて水層を抽出した後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ｎ−ヘキサン／ＥＡ  １９：１を用いて溶離）、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８．２［Ｍ＋Ｈ＋−ＯｔＢｕ］
【０２１８】
Ｃ．（Ｒ）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−安息香酸
ジオキサン（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−安息香酸  メチルエステル（１．１６ｇ，４．１６ミリモル）及びＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ溶液，２５ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＥＡ（１５０ｍＬ）を加えた。１Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加により、水層のｐＨを４に調整し、ＥＡ（２ｘ１５０ｍＬ）を用いて水層を抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られる表題化合物を、精製なしで次の反応に用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９．９［Ｍ＋Ｈ＋−ＯｔＢｕ］
【０２１９】
Ｄ．（Ｒ）−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ／ＤＭＦ  ９：１（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−安息香酸（０．８３ｇ，３．１４ミリモル）、ＷＳＣ（０．７２ｇ，３．７６ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．５１ｇ，３．７６ミリモル）及びトリエチルアミン（２．１９ｍＬ，１５．６８ミリモル）の撹拌された溶液に、２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン（０．７６ｍＬ，６．２７ミリモル）を加えた。室温で終夜撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ｎ−ヘキサン／ＥＡ  ４：１を用いて溶離）、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．０［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２２０】
Ｅ．（Ｒ）−［４−（１−アミノ−エチル）−フェニル］−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の（Ｒ）−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６ｇ，１．６２ミリモル）及びＴＦＡ（５ｍＬ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）に分配した。ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）を用いる水層の抽出の後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４７．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２２１】
Ｆ．（Ｒ）−（１−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸（９．８ｍｇ，０．０４９ミリモル）、ＷＳＣ（９．３ｍｇ，０．０４９ミリモル）、ＨＯＢｔ（６．６ｍｇ，０．０４９ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（２２．３μＬ，０．２０３ミリモル）の撹拌された溶液に、（Ｒ）−［４−（１−アミノ−エチル）−フェニル］−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（１０．０ｍｇ，０．０４１ミリモル）を加えた。室温で終夜撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより、０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いて精製し、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２２２】
Ｇ．（Ｒ）−１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸  ｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−アミド
ＤＣＭ（９００μＬ）中の（Ｒ）−（１−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．０ｍｇ，０．０１９ミリモル）及びＴＦＡ（１００μＬ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．０［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２２３】
Ｈ．（Ｒ）−ピリミジン−５−カルボン酸  （１−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
（１−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成に従って、（Ｒ）−１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸  ｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−アミド（１０．０ｍｇ，０．０３０ミリモル）をピリミジン−５−カルボン酸（４．５ｍｇ，０．０３６ミリモル）と反応させ、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２２４】
方法２：
文献に基づいて反応Ａ−Ｄを行った（Ｄｉｃｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．５，１９９９年，１０９５−１１０５）。
【０２２５】
Ａ．（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−アセトアミド
ジエチルエーテル（７５０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミン（５．００ｇ，２５．０ミリモル）及びトリエチルアミン（４．５３ｍＬ，３２．５ミリモル）の撹拌された溶液に、塩化アセチル（２．１３ｍＬ，３０．０ミリモル）を−１５℃で滴下した。反応混合物が２時間かけて室温に温まるのを許し、次いで５００ｍＬの水中に注いだ。有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１ｘ５００ｍＬ）及び水（１ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２２６】
Ｂ．（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−シアノ−フェニル）−エチル］−アセトアミド
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−アセトアミド（３．４７ｇ，１４．３ミリモル）の撹拌された溶液に、窒素の雰囲気下でシアン化銅（Ｉ）（２．７０ｇ，３０．１ミリモル）を加えた。１８０℃で終夜撹拌し
た後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を６Ｎ  ＨＣｌ溶液（６０ｍＬ）中に注意深く注いだ。ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）を用いて水層を抽出した。有機層を水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８．９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２２７】
Ｃ．（Ｒ）−４−（１−アミノ−エチル）−安息香酸
６Ｎ  ＨＣｌ溶液（２７ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−シアノ−フェニル）−エチル］−アセトアミド（１．６７ｇ，８．８７ミリモル）の溶液を１２０℃で終夜撹拌した。真空中で溶媒を除去し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥して表題化合物をＨＣｌ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６５．９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２２８】
Ｄ．（Ｒ）−４−（１−アミノ−エチル）−安息香酸  メチルエステル
メタノール（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（１−アミノ−エチル）−安息香酸（１．７９ｇ，８．８７ミリモル）の撹拌された溶液に、３滴の濃ＨＣｌを加えた。混合物を８５℃で３時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、表題化合物をＨＣｌ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２２９】
Ｅ．（Ｒ）−４−｛１−［（１−アミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−エチル｝−安息香酸  メチルエステル
（Ｒ）−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成に従って、（Ｒ）−４−（１−アミノ−エチル）−安息香酸  メチルエステル（４２０ｍｇ，２．３４ミリモル）を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸（５６０ｍｇ，２．８１ミリモル）と反応させ、（Ｒ）−４−｛１−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−エチル｝−安息香酸  メチルエステルを与えた。（Ｒ）−１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸  ｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−アミドの合成に従って、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０３ｍｇ，０．２８４ミリモル）をＴＦＡで処理し、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２．９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２３０】
Ｆ．（Ｒ）−４−［１−（｛１−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−安息香酸  メチルエステル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のピリミジン−５−カルボン酸（４２．３ｍｇ，０．３４１ミリモル）、ＨＡＴＵ（１２９．６ｍｇ，０．３４１ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２４７．３μＬ，１．４２０ミリモル）の撹拌された溶液に、（Ｒ）−４−｛１−［（１−アミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−エチル｝−安息香酸  メチルエステル（７４．５ｍｇ，０．２８４ミリモル）を加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥＡ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に分配した。ＥＡ（２ｘ３０ｍＬ）を用いて水層を抽出した後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を与え、それをさらなる精製なしで次の反応に用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２３１】
Ｇ．（Ｒ）−ピリミジン−５−カルボン酸  （１−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
（Ｒ）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−安息香酸の合成に従って、（Ｒ）−４−［１−（｛１−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−安息香酸  メチルエステル（１９２ｍｇ，０．５２１ミリモル）をＬｉＯＨと反応させ、（Ｒ）−４−［１−（｛１−［（ピ
リミジン−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−安息香酸を与えた。続く（Ｒ）−（１−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成に従う２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジンとの反応は、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例２】
【０２３２】
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［１−（４−ジイソプロピルカルバモイル−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル｝−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（化合物４３の合成）
【０２３３】
【化２７】
2010539204.tif 000053
【０２３４】
Ａ．（Ｒ）−４−｛１−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−エチル｝−安息香酸  メチルエステル
（Ｒ）−４−［１−（｛１−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−安息香酸  メチルエステルの合成に従って、（Ｒ）−４−（１−アミノ−エチル）−安息香酸  メチルエステル（１．０３ｇ，４．７７ミリモル）を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸（０．８０ｇ，３．９７ミリモル）と反応させた。粗化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ  ３：７を用いて溶離）により精製し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２．７［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２３５】
Ｂ．（Ｒ）−４−｛１−［（１−アミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンズアミド
（Ｒ）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−安息香酸の合成に従って、（Ｒ）−４−｛１−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−エチル｝−安息香酸  メチルエステル（４２３ｍｇ，１．１７ミリモル）をＬｉＯＨと反応させ、（Ｒ）−４−｛１−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−エチル｝−安息香酸を与えた。（Ｒ）−４−［１−（｛１−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−安息香酸  メチルエステルの合成に従って、安息香酸（５９．６ｍｇ，０．１７１ミリモル）をジイソプロピル−アミン（７１．９μＬ，０．５１３ミリモル）と反応させた。０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによる粗化合物の精製及び続く（Ｒ）−１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸  ｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−アミドの合成に従うＴＦＡとの反応は、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．０［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２３６】
Ｃ．（Ｒ）−Ｎ−｛１−［１−（４−ジイソプロピルカルバモイル−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル｝−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
（Ｒ）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−安息香酸  メチルエステルの合成に従って、３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（１．００ｇ，４．４２ミリモル）を一酸化炭素と反応させ、５−トリフルオロメチル−ニコチン酸
メチルエステルを与えた。（Ｒ）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−安息香酸の合成に従うメチルエステルの加水分解及び続く（Ｒ）−４−［１−（｛１−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−安息香酸  メチルエステルの合成に従う安息香酸（４．８０ｍｇ，０．０２５ミリモル）の（Ｒ）−４−｛１−［（１−アミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンズアミド（４．２０ｍｇ，０．０１３ミリモル）との反応は、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた（０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによる粗化合物の精製）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例３】
【０２３７】
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［１−（４−ジイソプロピルカルバモイル−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル｝−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物４４の合成）
【０２３８】
【化２８】
2010539204.tif 000054
【０２３９】
（Ｒ）−４−［１−（｛１−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−安息香酸  メチルエステルの合成に従って、（Ｒ）−４−｛１−［（１−アミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンズアミド（４．２ｍｇ，０．０１３ミリモル）を３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（５．３ｍｇ，０．０２５ミリモル）と反応させた。０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによる粗化合物の精製は、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例４】
【０２４０】
（Ｒ）−ピリミジン−５−カルボン酸  （１−｛１−［４−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド（化合物４５）の合成
【０２４１】
【化２９】
2010539204.tif 000055
【０２４２】
文献に基づいて反応Ａ−Ｃを行った（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４，１９９９年，１９７９−１９８５）。
【０２４３】
Ａ．（３Ｓ，５Ｒ，７ａＲ）−５−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−フェニル［２，１−ｂ］オキサゾロピロリジン
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（２．９４ｍＬ，２２．７ミリモル）及び０．１Ｎ  ＨＣｌ（９０ｍＬ）の混合物を１時間還流させ、次いで室温に冷ました。冷まされた混合物に、ＤＣＭ（２２０ｍＬ）中のベンゾトリアゾール（２．７０ｇ，２２．７ミリモル）及び（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−２−フェニル−エタノール（３．１１ｇ，２２．７ミリモル）の溶液を加え、それを次いで終夜撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ（３ｘ７０ｍＬ）及び水（２ｘ７０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒の除去の後、残留物をＥＡから再結晶し、表題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ２．２０−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５７（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４５（ｍ，２Ｈ），５．１６−５．１７（ｍ，１Ｈ），５．９０−５．９４（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４４】
Ｂ．（２Ｓ）−（２−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルテトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル−２−フェニルエタン−１−オール
乾燥ＴＨＦ（３３ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，７ａＲ）−５−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−フェニル［２，１−ｂ］オキサゾロピロリジン（５００ｍｇ，１．６３ミリモル）の撹拌された溶液に、窒素下でメチルマグネシウムブロミドの溶液（ジエチルエーテル中の３Ｍ，２．２０ｍＬ，６．５３ミリモル）を０℃で滴下した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ（３ｘ４０ｍＬ）及び水（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ  １９：１を用いて溶離）により精製し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．０［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２４５】
Ｃ．（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルテトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリジニウムクロリド
（２Ｓ）−（２−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルテトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル−２−フェニルエタン−１−オール（１００ｍｇ，０．４６ミリモル）をメタノール（９ｍＬ）中に溶解した。触媒として炭素上の１０％パラジウムのカートリッジを含有するＴｈａｌｅｓ  Ｈ−Ｃｕｂｅ（Ｒ）  フローハイドロジェネーター（ｆｌｏｗ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）（Ｔｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｈ−１０３１  Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｚａｈｏｎｙ  ｕｔｃａ  ７（Ｇｒａｐｈｉｓｏｆｔ  Ｐａｒｋ），Ｈｕｎｇａｒｙ．Ｗｅｂｓｉｔｅ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｈａｌｅｓｎａｎｏ．ｃｏｍ）を用い、溶液を連続流水素化に供した。１０バールの圧力下に室温で水素化を行った。生成物の溶液を、室温で３０分間撹拌しながら、２０滴の濃ＨＣｌで処理した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られる生成物をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物をＨＣｌ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１００．００［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２４６】
Ｄ．（Ｒ）−ピリミジン−５−カルボン酸  （１−｛１−［４−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
（Ｒ）−４−［１−（｛１−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−安息香酸  メチルエステルの合成に従って、（Ｒ）−４−｛１−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−エチル｝−安息香酸（３０ｍｇ，０．０８６ミリモル）を（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルテトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリジニウムクロリド（２３ｍｇ，０．１７２ミリモル）と反応させ、（Ｒ）−（１−｛１−［４−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクプロピル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。続く（Ｒ）−１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸  ｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル
−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−アミドの合成に従うＴＦＡとの反応は、（Ｒ）−１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸  ｛１−［４−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−アミドを与えた。続く（Ｒ）−４−［１−（｛１−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−安息香酸  メチルエステルの合成に従うピリミジン−５−カルボン酸との反応及び０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによる粗生成物の精製は、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例５】
【０２４７】
（Ｒ）−Ｎ−（１−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物５５）の合成
【０２４８】
【化３０】
2010539204.tif 000056
【０２４９】
（Ｒ）−４−［１−（｛１−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−安息香酸  メチルエステルの合成に従って、（Ｒ）−４−｛１−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−エチル｝−安息香酸（６０ｍｇ，０．１７ミリモル）を２，５−シス／トランス−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（３３ｍｇ，０．３４ミリモル）と反応させ、（Ｒ）−（１−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。続く（Ｒ）−１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸  ｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−アミドの合成に従うＴＦＡとの反応は、（Ｒ）−１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸  ｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−アミドを与えた。続く（Ｒ）−４−［１−（｛１−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−安息香酸
メチルエステルの合成に従う３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸との反応及び０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによる粗化合物の精製は、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例６】
【０２５０】
（Ｒ，Ｓ）−ピリミジン−５−カルボン酸  （１−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド（化合物６０）の合成
【０２５１】
【化３１】
2010539204.tif 000057
【０２５２】
Ａ．３−フルオロ−４−メチル−安息香酸  メチルエステル
メタノール（２４ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メチル−安息香酸（１．１１ｇ，７．２０ミリモル）の撹拌溶液に、クロロ−トリメチル−シラン（３．６４ｍＬ，２８．８ミリモル）を加えた。室温で終夜撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンを用いて溶離）により精製し、表題化合物を与えた。ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６８．０
文献に基づいて反応Ｂを行った（Ｇａｕｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０，２００２年，３０１３−３０２１）。
【０２５３】
Ｂ．３−フルオロ−４−ホルミル−安息香酸  メチルエステル
テトラクロロメタン（３６ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メチル−安息香酸  メチルエステル（５００ｍｇ，２．９７ミリモル）、１−ブロモ−ピロリジン−２，５−ジオン（１．７３ｇ，８．３３ミリモル）及び過酸化ベンゾイル（５３．１ｍｇ，０．４７ミリモル）の懸濁液を、８０℃で終夜撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥＡ（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｘ１００ｍＬ）、水（１ｘ１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物、４−ブロモメチル−３−フルオロ−安息香酸  メチルエステルと４−ジブロモメチル−３−フルオロ−安息香酸  メチルエステルの混合物を、さらなる精製なしで続く段階において用いた。残留物（５０ｍｇ，０．３０ミリモル）をアセトン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中に溶解し、ＡｇＮＯ３（１７１ｍｇ，０．８７ミリモル）を加えた。フラスコをアルミニウム箔で覆い、ＡｇＮＯ３の分解を避けた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物の濾過及び溶媒の蒸発の後、残留物をＥＡ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）に分配した。有機層を水（１ｘ１５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を与えた。ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２．２
【０２５４】
Ｃ．（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−安息香酸  メチルエステル
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ホルミル−安息香酸  メチルエステル（４５０ｍｇ，２．４７ミリモル）の撹拌溶液に、窒素下に−８０℃において、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中の３Ｍ溶液，０．９９ｍＬ，２．９６ミリモル）を滴下した。８０分間撹拌した後、５ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、混合物が室温に温まるのを許した。飽和ＮａＣｌ溶液を加え（１００ｍＬ）、混合物をＥＡ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ  ６：１を用いて溶離）により精製し、表題化合物を与えた。ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９８．２
【０２５５】
Ｄ．（Ｒ，Ｓ）−４−（１−アジド−エチル）−３−フルオロ−安息香酸  メチルエステル
メタンスルホニルクロリド（１２０μＬ，１．５５ミリモル）を５００μＬのＤＣＭ中
に溶解し、次いでＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−安息香酸  メチルエステル（１５４ｍｇ，０．７８ミリモル）、ＤＭＡＰ（４．７ｍｇ，０．０４ミリモル）及びトリエチルアミン（１．０８ｍＬ，７．７７ミリモル）の撹拌された溶液に０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、１０ｍＬの水を加え、混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シス／トランス−３−フルオロ−４−（１−メタンスルホニルオキシ−エチル）−安息香酸  メチルエステルを与え、それをさらなる精製なしで続く段階において用いた。残留物をＡＣＮ（４ｍＬ）中のナトリウムアジド（２０４ｍｇ，４．６６ミリモル）と一緒に、６０℃で終夜撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。水層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ  ９：１を用いて溶離）により精製し、表題化合物を与えた。ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３．０
【０２５６】
Ｅ．（Ｒ，Ｓ）−４−（１−アミノ−エチル）−３−フルオロ−安息香酸  メチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−４−（１−アジド−エチル）−３−フルオロ−安息香酸  メチルエステル（１５８ｍｇ，０．７１ミリモル）をメタノール（１４ｍＬ）中に溶解した。触媒として炭素上の１０％パラジウムのカートリッジを含有するＴｈａｌｅｓ  Ｈ−Ｃｕｂｅ（Ｒ）
フローハイドロジェネーターを用い、溶液を連続流水素化に供した。１バールの圧力下に室温で水素化を行った。溶媒を蒸発させて、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２５７】
Ｆ．（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロ−４−［１−（｛１−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−安息香酸  メチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−４−（１−アミノ−エチル）−３−フルオロ−安息香酸  メチルエステル（２７．４ｍｇ，０．１４ミリモル）を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸と反応させ、次いで（Ｒ）−４−｛１−［（１−アミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−エチル｝−安息香酸  メチルエステルの合成に従ってＴＦＡで処理した。続く（Ｒ）−４−［１−（｛１−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−安息香酸  メチルエステルの合成に従うピリミジン−５−カルボン酸との反応は、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２５８】
Ｇ．（Ｒ，Ｓ）−ピリミジン−５−カルボン酸  （１−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロ−４−［１−（｛１−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−安息香酸  メチルエステル（７３．０ｍｇ，０．１９ミリモル）を、（Ｒ）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−安息香酸の合成に従って、ＬｉＯＨと反応させた。続く（Ｒ）−４−［１−（｛１−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−安息香酸  メチルエステルの合成に従う、安息香酸（１３．０ｍｇ，０．０４ミリモル）の２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン（４．３０μＬ，０．０４ミリモル）との反応及び０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによる粗化合物の精製は、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例７】
【０２５９】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（１−｛１−［５−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（化合物６５）の合成
【０２６０】
【化３２】
2010539204.tif 000058
【０２６１】
文献に基づいて反応Ａを行った（Ｃｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７，２００４年，５２３０−５２３４）。
【０２６２】
Ａ．６−ヒドロキシメチル−ニコチン酸  メチルエステル
ＴＨＦ／メタノール  １：２（３３ｍＬ）中のピリジン−２，５−ジカルボン酸  ジメチルエステル（１．０５ｇ，５．３８ミリモル）及び塩化カルシウム（２．３９ｇ，２１．５ミリモル）の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５１ｇ，１３．５ミリモル）を０℃において分けて加えた。０℃で終夜撹拌した後、２０ｍＬの水を加え、真空中で溶媒を除去した。水性残留物をＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ  １：１を用いて溶離）により精製し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６７．９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２６３】
Ｂ．６−ホルミル−ニコチン酸  メチルエステル
ＤＣＭ（１７ｍＬ）中の６−ヒドロキシメチル−ニコチン酸  メチルエステル（５５ｍｇ，０．３３ミリモル）の撹拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２０７ｍｇ，０．４９ミリモル）を加えた。３時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ  ４：１を用いて溶離）により精製し、表題化合物を与えた。ＧＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１６５．２
【０２６４】
Ｃ．（Ｒ，Ｓ）−６−（１−ヒドロキシ−エチル）−ニコチン酸  メチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−安息香酸  メチルエステルの合成に従って、６−ホルミル−ニコチン酸  メチルエステル（４７ｍｇ，０．２８ミリモル）をメチルマグネシウムブロミドと反応させ、表題化合物を与え、それをさらなる精製なしで続く反応において用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２．０［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２６５】
Ｄ．（Ｒ，Ｓ）−６−（１−アミノ−エチル）−ニコチン酸  メチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−６−（１−ヒドロキシ−エチル）−ニコチン酸  メチルエステル（１５０ｍｇ，０．８３ミリモル）とメタンスルホニルクロリドの反応及び続く（Ｒ，Ｓ）−４−（１−アジド−エチル）−３−フルオロ−安息香酸  メチルエステルの合成に従うナトリウムアジドとの反応は、（Ｒ，Ｓ）−６−（１−アジド−エチル）−ニコチン酸  メチルエステルを与えた。（Ｒ，Ｓ）−４−（１−アミノ−エチル）−３−フルオロ−安息香酸
メチルエステルの合成に従うメチルエステルの水素化は、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１．０［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２６６】
Ｅ．（Ｒ，Ｓ）−（１−｛１−［５−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）
−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−４−［１−（｛１−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−安息香酸  メチルエステルの合成に従って、（Ｒ，Ｓ）−６−（１−アミノ−エチル）−ニコチン酸  メチルエステル（１１６ｍｇ，０．６４ミリモル）を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸と反応させた。０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによる粗化合物の精製は、（Ｒ，Ｓ）−６−｛１−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−エチル｝−ニコチン酸  メチルエステルをＴＦＡ塩として与えた。メチルエステルのＬｉＯＨとの反応及び続く（Ｒ）−ピリミジン−５−カルボン酸  （１−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミドの合成に従う２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジンとの反応は、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．０［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２６７】
Ｆ．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（１−｛１−［５−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
（Ｒ）−１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸  ｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−アミドの合成に従い、（Ｒ，Ｓ）−（１−｛１−［５−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３．６ｍｇ，０．０８ミリモル）をＴＦＡで処理した。続く（Ｒ）−４−［１−（｛１−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−安息香酸  メチルエステルの合成に従う５−トリフルオロメチル−ニコチン酸との反応及び０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによる粗化合物の精製は、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例８】
【０２６８】
Ｎ−（１−（４−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）エチル）−１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシアミド）シクロプロパンカルボキシアミド（化合物７）の合成
【０２６９】
【化３３】
2010539204.tif 000059
【０２７０】
（１−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成に従って、（Ｒ）−１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸  ｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−アミド（１０．０ｍｇ，０．０３ミリモル）を１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸（２．８ｍｇ，０．０３ミリモル）と反応させ、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例９】
【０２７１】
Ｎ−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）
−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル］−シクロプロピル｝−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（化合物７８）の合成
【０２７２】
【化３４】
2010539204.tif 000060
【０２７３】
Ａ．３−フルオロ−４−ホルミル−安息香酸
ＡＣＮ（１．５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ホルミル−安息香酸  メチルエステル（２００ｍｇ，１．１０ミリモル）及びＬｉＯＨ（１．５ｍＬ）の溶液を室温で１時間及び次いで４０℃で１時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６８．０
【０２７４】
Ｂ．４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ホルミル−安息香酸（１５０ｍｇ，０．８９ミリモル）、ＷＳＣ（２５６ｍｇ，１．３４ミリモル）及びＨＯＢｔ（１８０ｍｇ，１．３４ミリモル）の撹拌溶液に、２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン（２６４ｍｇ，２．６７ミリモル）を加えた。室温で３時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２７５】
Ｃ．（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（５０．０ｍｇ，０．２０ミリモル）、チタン−テトラ−イソプロピレート（５７０ｍｇ，２．００ミリモル）及びアンモニア（エタノール中の７Ｎ溶液，１ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２３．０ｍｇ，０．６０ミリモル）を加えた。２時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、残留物をＥＡ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に分配した。ＥＡ（３ｘ２０ｍＬ）を用いて水層を抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を与えた、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２７６】
Ｄ．｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル］−シクロプロピル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸（８０．５ｍｇ，０．４０ミリモル）、ＷＳＣ（７７．０ｍｇ，０．４０ミリモル）、ＨＯＢｔ（５４．０ｍｇ，０．４０ミリモル）及びジイソプロピルアミン（１００μＬ，０．６０ミリモル）の撹拌溶液に、（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（５０．１ｍｇ，０．２０ミリモル）を加えた。室温で３時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２７７】
Ｅ．１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸  ４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド
ＤＣＭ（２７００μＬ）中の｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル］−シクロプロピル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３ｍｇ，０．０８ミリモル）及びＴＦＡ（３００μＬ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２７８】
Ｆ．１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸  ４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド
｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル］−シクロプロピル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成に従って、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸  ４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド（１３ｍｇ，０．０４ミリモル）を５−トリフルオロメチル−ニコチン酸（３３ｍｇ，０．０８ミリモル）と反応させ、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例１０】
【０２７９】
（Ｒ）−Ｎ−（１−｛１−［４−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物９０）の合成
【０２８０】
【化３５】
2010539204.tif 000061
【０２８１】
Ａ．３−フルオロ−４−［（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ）−メチル］−安息香酸  メチルエステル
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ホルミル−安息香酸  メチルエステル（５２９ｍｇ，２．９１ミリモル）、（Ｓ）−（−）２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミド（３５２ｍｇ，２．９１ミリモル）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（３６ｍｇ，０．１５ミリモル）及び硫酸マグネシウム（５．２０ｇ，４３．７ミリモル）の混合物を室温で２日間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ  ９：１を用いて溶離）により残留物を精製し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２８２】
Ｂ．（Ｒ）−３−フルオロ−４−［１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−安息香酸  メチルエステル
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の３−フルオロ−４−［（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ）−メチル］−安息香酸  メチルエステル（３８６ｍｇ，１．３５ミリモル）の撹拌された溶液に、−６０℃でメチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の２２％，５２０μＬ，１．４９ミリモル）を滴下した。−６０℃で４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニ
ウム溶液（２５ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ（４ｘ２５ｍＬ）を用いて水層を抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ  １：１を用いて溶離）により精製し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２８３】
Ｃ．（Ｒ）−４−（１−アミノ−エチル）−３−フルオロ−安息香酸  メチルエステル
（Ｒ）−３−フルオロ−４−［１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−安息香酸  メチルエステル（６１ｍｇ，０．２１ミリモル）及びＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ溶液，３２０μＬ，１．２８ミリモル）の溶液を室温で３０分間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物をＨＣｌ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２８４】
Ｄ．（Ｒ）−３−フルオロ−４−（１−｛［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−安息香酸
メチルエステル
（Ｒ）−４−（１−アミノ−エチル）−３−フルオロ−安息香酸  メチルエステル（３５ｍｇ，０．１５ミリモル）を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸と反応させ、次いで（Ｒ）−４−｛１−［（１−アミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−エチル｝−安息香酸  メチルエステルの合成に従い、ＴＦＡで処理した。続く（Ｒ）−４−［１−（｛１−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−安息香酸  メチルエステルの合成に従う３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸との反応は、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２８５】
Ｅ．（Ｒ）−Ｎ−（１−｛１−［４−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（Ｒ）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−安息香酸の合成に従って、（Ｒ）−３−フルオロ−４−（１−｛［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−安息香酸  メチルエステル（９８ｍｇ，０．２１ミリモル）をＬｉＯＨと反応させた。続く（Ｒ）−４−［１−（｛１−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−安息香酸  メチルエステルの合成に従う安息香酸（８．４ｍｇ，０．０２ミリモル）の（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルテトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリジニウムクロリド（３．２ｍｇ，０．０２４ミリモル）との反応及び０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによる粗化合物の精製は、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例１１】
【０２８６】
｛６−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物１０６）の合成
【０２８７】
【化３６】
2010539204.tif 000062
【０２８８】
Ａ．６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸  メチルエステル
ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．７２ｇ，７．８９ミリモル）の撹拌溶液に、６−アミノ−ニコチン酸  メチルエステル（１．００ｇ，６．５７ミリモル）を分けて加えた。室温で４日間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ
９：１を用いて溶離）により精製し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２８９】
Ｂ．６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸
ジオキサン（４０ｍＬ）中の６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸  メチルエステル（１．６２ｇ，６．４０ミリモル）及びＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ溶液，４０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＥＡ（１５０ｍＬ）を加えた。１Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加により水層のｐＨを４に調整し、水層をＥＡ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られる表題化合物を精製なしで次の反応に用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２９０】
Ｃ．［５−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸（９０ｍｇ，０．３８ミリモル）、ＷＳＣ（８６ｍｇ，０．４５ミリモル）及びＨＯＢｔ（６１ｍｇ，０．４５ミリモル）の撹拌溶液に、１−ピリジン−４−イル−ピペラジン（１２３ｍｇ，０．７５ミリモル）を加えた。室温で３時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．０［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２９１】
Ｄ．（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［５−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４ｍｇ，０．０６ミリモル）及びＴＦＡ（５ｍＬ）の溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２９２】
Ｅ．４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−ベンズアルデヒド
［５−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成に従って、３−フルオロ−４−ホルミル−安息香酸（４６ｍｇ，０．２８ミリモル）を２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン（３４μＬ，０．２８ミリモル）と反応させ、表題化合物をＴＦＡ塩として
与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２９３】
Ｆ．｛６−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ジクロロエタン（２ｍＬ）中の（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１７．５ｍｇ，０．０６２ミリモル）、４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１１．０ｍｇ，０．０４４ミリモル）及びチタン−テトラ−イソプロピレート（６２．５ｍｇ，０．２２０ミリモル）の混合物を室温で終夜撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１８．６ｍｇ，０．０８８ミリモル）を加え、混合物を室温でさらに３日間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物をＥＡ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に分配した。ＥＡ（２ｘ２０ｍＬ）を用いて水層を抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例１２】
【０２９４】
｛６−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物１１１）の合成
【０２９５】
【化３７】
2010539204.tif 000063
【０２９６】
Ａ．３−フルオロ−４−｛［５−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−安息香酸  メチルエステル
｛６−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの合成に従って、（６−アミノ−ピリジン−３−イル）（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（９２ｍｇ，０．３２ミリモル）を３−フルオロ−４−ホルミル−安息香酸  メチルエステル（６５ｍｇ，０．３５ミリモル）と反応させ、表題化合物を与え、それをさらなる精製なしで続く段階において用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２９７】
Ｂ．｛６−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
３−フルオロ−４−ホルミル−安息香酸の合成に従って、３−フルオロ−４−｛［５−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−安息香酸  メチルエステル（１１０ｍｇ，０．２３ミリモル）をＬｉＯＨと反応させ、３−フルオロ−４−｛［５−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−安息香酸を与えた。［５−（４
−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成に従って、安息香酸（１８ｍｇ，０．０４ミリモル）を２，５−シス／トランス−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（２５μＬ，０．２０ミリモル）と反応させ、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例１３】
【０２９８】
（Ｒ）−ピリミジン−５−カルボン酸  （１−｛１−［４−（エチル−イソプロピル−カルバモイル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−アミド（化合物１１５）の合成
【０２９９】
【化３８】
2010539204.tif 000064
【０３００】
Ａ．（Ｒ）−４−［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−エチル］−安息香酸
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（１−アミノ−エチル）−安息香酸（２．００ｇ，９．９２ミリモル）の溶液に、トリメチルシリルクロリド（３．１４ｍＬ，２４．８ミリモル）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、次いで室温に冷まし、トリエチルアミン（５．５３ｍＬ，３９．７ミリモル）を滴下し、続いて９−フルオレニルメチルクロロホルメート（２．８２ｇ，１０．９ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液中で撹拌し、２Ｎ塩酸を用いて酸性化した。得られる水溶液をジエチルエーテル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．７［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３０１】
Ｂ．樹脂−結合（Ｒ）−４−（１−アミノ−エチル）−安息香酸
４−［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−エチル］−安息香酸（２９６ｍｇ，０．８ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（３３２μＬ，１．９ミリモル）をＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解した。ＤＣＭ（８ｍＬ）中で膨潤させた２−クロロトリチルクロリド樹脂（負荷量：１．４ミリモル／ｇ，１．０９ｇ，１．５ミリモル）に溶液を加え、混合物を室温で３０分間振った。メタノール（８００μＬ）を用いて混合物をクエンチングした。樹脂を濾過し、ＤＣＭ／メタノール／ＤＩＰＥＡ（１６：３：３，１ｘ１０ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。ピぺリジン（ＤＭＦ中の２５％溶液，１０ｍＬ）を加え、混合物を２０分間振った。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（６ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、４５％の予測負荷量（０．６５ミリモル／ｇ）で表題化合物を与えた。
【０３０２】
Ｃ．樹脂−結合（Ｒ）−４−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−エチル］−安息香酸
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸（６３ｍｇ，０．１９ミリモル）、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ，０．１９ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（６８μＬ，０．３９ミリモル）の溶液を室温で５分間撹拌し、次いでＤＣＭ（１ｍＬ）中で膨潤させた樹脂−結合（Ｒ）−４−（１−アミノ−
エチル）−安息香酸（１００ｍｇ，０．０７ミリモル）に加えた。混合物を室温で１．５時間振り、次いでメタノールを用いてクエンチングした。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４ｘ２ｍＬ）で洗浄して、樹脂−結合４−｛１−［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−エチル｝−安息香酸を与えた。ＴＦＡを用いる試験切断は、正しい生成物を示した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．９［Ｍ＋Ｈ＋］。ピぺリジン（ＤＭＦ中の２５％溶液，４ｍＬ）を加え、混合物を２０分間振った。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（６ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物を与えた。
【０３０３】
Ｄ．樹脂−結合（Ｒ）−４−（１−｛２−メチル−２−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−エチル）−安息香酸
樹脂−結合４−｛１−［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−エチル｝−安息香酸の合成に従って、樹脂−結合（Ｒ）−４−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−エチル］−安息香酸（１００ｍｇ，０．０６５ミリモル）を５−ピリミジンカルボン酸と反応させた。ＴＦＡを用いる試験切断は、正しい生成物を示した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６．９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３０４】
Ｅ．（Ｒ）−４−（１−｛２−メチル−２−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−エチル）−安息香酸
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール／ＤＣＭ（４：１，２．５ｍＬ）中の樹脂−結合（Ｒ）−４−（１−｛２−メチル−２−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−エチル）−安息香酸（１００ｍｇ，０．０６５ミリモル）の懸濁液を、室温で３時間振った。樹脂を濾過し、ＤＣＭ（２ｘ３ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６．９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３０５】
Ｆ．（Ｒ）−ピリミジン−５−カルボン酸  （１−｛１−［４−（エチル−イソプロピル−カルバモイル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−アミド
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（１−｛２−メチル−２−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−エチル）−安息香酸（１２．０ｍｇ，０．０３４ミリモル）及びＨＡＴＵ（１２．８ｍｇ，０．０３４ミリモル）の撹拌された溶液に、Ｎ−エチルイソプロピルアミン（４１μＬ，０．３３７ミリモル）を加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例１４】
【０３０６】
（Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピル−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−メチル）−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物１１６）の合成
【０３０７】
【化３９】
2010539204.tif 000065
【０３０８】
Ａ．樹脂−結合（Ｒ）−４−［１−（２−アミノ−２−シクロプロピル−アセチルアミノ）−エチル］−安息香酸
４−｛１−［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−エチル｝−安息香酸の合成に従って、樹脂−結合（Ｒ）−４−（１−アミノ−エチル）−安息香酸（５８．７ｍｇ，０．０３８ミリモル）を（Ｒ）−シクロプロピル−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）］−酢酸（３８．６ｍｇ，０．１１４ミリモル）と反応させた。ＴＦＡを用いる試験切断は、正しい生成物４−｛１−［２−シクロプロピル−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−アセチルアミノ］−エチル｝−安息香酸を示した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．０［Ｍ＋Ｈ＋］。樹脂−結合（Ｒ）−４−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−エチル］−安息香酸の合成に従うピぺリジンを用いる脱保護は、表題化合物を与えた。
【０３０９】
Ｂ．（Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピル−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−メチル）−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−｛１−［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−エチル｝−安息香酸の合成に従って、樹脂−結合（Ｒ）−４−［１−（２−アミノ−２−シクロプロピル−アセチルアミノ）−エチル］−安息香酸（５８．７ｍｇ，０．０３８ミリモル）を３−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸（１５．８ｍｇ，０．０７６ミリモル）と反応させた。（Ｒ）−４−（１−｛２−メチル−２−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−エチル）−安息香酸（１２ｍｇ，０．０３４ミリモル）の合成に従う１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール／ＤＣＭを用いる切断は、４−｛１−［２−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−エチル｝−安息香酸を与えた。（Ｒ）−ピリミジン−５−カルボン酸  （１−｛１−［４−（エチル−イソプロピル−カルバモイル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−アミドの合成に従う酸（１２．５ｍｇ，０．０２８ミリモル）の２，５−シス／トランス−ジメチルピロリジン（６．８μＬ，０．０５５ミリモル）との反応は、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例１５】
【０３１０】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（１−｛１−［２−クロロ−４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物１００）の合成
【０３１１】
【化４０】
2010539204.tif 000066
【０３１２】
Ａ．３−クロロ−４−メチル−安息香酸  メチルエステル
メタノール（４０ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチル−安息香酸（２．０ｇ，１１．７ミリモル）の撹拌溶液に、クロロ−トリメチル−シラン（６．０ｍＬ，４６．９ミリモル）を加えた。室温で終夜撹拌した後、真空中で溶媒を除去して表題化合物を与え、それをさらなる精製なしで続く段階において用いた。ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４
【０３１３】
Ｂ．３−クロロ−４−ホルミル−安息香酸  メチルエステル
テトラクロロメタン（６８ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチル−安息香酸  メチルエステル（１．０４ｇ，５．６１ミリモル）、１−ブロモ−ピロリジン−２，５−ジオン（３．２６ｇ，１５．７ミリモル）及び過酸化ベンゾイル（１００．２ｍｇ，０．８８ミリモル）の懸濁液を、８０℃で終夜撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥＡ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｘ２００ｍＬ）、水（１ｘ２００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物、４−ブロモメチル−３−クロロ−安息香酸  メチルエステルと４−ジブロモメチル−３−クロロ−安息香酸
メチルエステルの混合物を、さらなる精製なしで続く段階において用いた。残留物（１．４８ｇ，５．６１ミリモル）をアセトン（４５ｍＬ）及び水（９ｍＬ）中に溶解し、ＡｇＮＯ３（３．２２ｇ，１６．３ミリモル）を加えた。フラスコをアルミニウム箔で覆い、ＡｇＮＯ３の分解を避けた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物の濾過及び溶媒の蒸発の後、残留物をＥＡ（７００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３５０ｍＬ）に分配した。有機層を水（１ｘ３５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１ｘ３５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ  ９：１を用いて溶離）により精製し、表題化合物を与えた。ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９８
【０３１４】
Ｃ．（Ｒ，Ｓ）−４−（１−アジド−エチル）−３−クロロ−安息香酸  メチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−安息香酸  メチルエステルの合成に従って、３−クロロ−４−ホルミル−安息香酸  メチルエステル（３９８ｍｇ，２．０１ミリモル）をメチルマグネシウムブロミドと反応させた。エステルのメタンスルホニルクロリドとの反応及び続く（Ｒ，Ｓ）−４−（１−アジド−エチル）−３−フルオロ−安息香酸  メチルエステルの合成に従うナトリウムアジドとの反応は、表題化合物を与えた。ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９
【０３１５】
Ｄ．（Ｒ，Ｓ）−４−（１−アミノ−エチル）−３−クロロ−安息香酸  メチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−４−（１−アミノ−エチル）−３−フルオロ−安息香酸  メチルエステルの合成に従って、（Ｒ，Ｓ）−４−（１−アジド−エチル）−３−クロロ−安息香酸  メチルエステル（１８１ｍｇ，０．７６ミリモル）を、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−Ｃｕｂｅ（Ｒ）
フローハイドロジェネーターを用いる連続流水素化に供し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１３．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３１６】
Ｅ．（Ｒ，Ｓ）−３−クロロ−４−（１−｛［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメ
チル−ベンゾイルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−安息香酸  メチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−４−（１−アミノ−エチル）−３−クロロ−安息香酸  メチルエステル（１７．７ｍｇ，０．８３ミリモル）を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸と反応させ、次いで（Ｒ）−４−｛１−［（１−アミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−エチル｝−安息香酸  メチルエステルの合成に従ってＴＦＡで処理した。続く（Ｒ）−４−［１−（｛１−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチル］−安息香酸  メチルエステルの合成に従う３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸との反応は、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３１７】
Ｆ．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（１−｛１−［２−クロロ−４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（Ｒ，Ｓ）−３−クロロ−４−（１−｛［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−安息香酸
メチルエステル（４０．３ｍｇ，０．０８３ミリモル）をＬｉＯＨ（１．４ｍｌ）で処理して（Ｒ，Ｓ）−３−クロロ−４−（１−｛［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−安息香酸を与えた。続く（Ｒ，Ｓ）−ピリミジン−５−カルボン酸  （１−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミドの合成に従う安息香酸の（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジンとの反応は、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４．０［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例１６】
【０３１８】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（１−｛１−［２−クロロ−４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物９９）の合成
【０３１９】
【化４１】
2010539204.tif 000067
【０３２０】
文献に基づいて反応Ａ−Ｄを行った（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２８，１９８７年，２０８３−２０８６）。
【０３２１】
Ａ．（２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル−エチル）−カルバミン酸  ベンジルエステル
水素化アルミニウムリチウム（１０．２ｇ，０．２７モル）を無水ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中に懸濁させた。この混合物に、Ｌ−アラニン（１２．０ｇ，０．１３モル）を０℃で分けて加えた。混合物を終夜還流させ、次いで０℃に冷却した。２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（７０ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。固体をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を１時間還流させた。溶液を濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。この手順を２回繰り返した。合わせたＴＨＦ溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１７０ｍＬ）及びベンジルクロロホルメート（２５．３ｇ，０．１５モル）
を加えた。１時間撹拌した後、二相系を分離し、水層をＥＡ（１ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＴＨＦ／シクロヘキサンからの粗化合物の結晶化は、表題化合物を与えた。
【０３２２】
Ｂ．（Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸  ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピルエステル
ピリジン（１９０ｍＬ）中の（２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル−エチル）−カルバミン酸  ベンジルエステル（１２．０ｇ，０．０６モル）の溶液に、０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．４０ｇ，０．１１モル）を加えた。室温で終夜撹拌した後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。有機抽出物を０．５Ｎ  Ｈ２ＳＯ４溶液（３ｘ２０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３溶液（１ｘ２０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＴＨＦ／ｎ−ヘキサンからの粗化合物の結晶化は、表題化合物を与えた。
【０３２３】
Ｃ．（Ｓ）−トルエン−（２−ヨード−１−メチル−エチル）−カルバミン酸  ベンジルエステル
アセトン（１１３ｍＬ）中の（Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸  ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピルエステル（１２．３ｇ，０．０３モル）の溶液に、固体ヨウ化ナトリウム（５０．７ｇ，０．３４モル）を０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。室温において真空中で溶媒を除去した。残留物をＥＡ中に懸濁させた。混合物を濾過し、固体をＥＡで洗浄した。有機抽出物をＨ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１ｘ２０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＴＨＦ／ｎ−ヘキサンからの粗化合物の結晶化は、表題化合物を与えた。
【０３２４】
Ｄ．（Ｓ）−（１−メチル−ペンテ−４−エニル）−カルバミン酸  ベンジルエステル
無水ＴＨＦ（６４ｍＬ）中のヨウ化銅（３．６０ｇ，０．０１９モル）の撹拌懸濁液に、−７８℃においてアリルマグネシウムクロリド（１９．０ｍＬ，０．０３８モル，ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を滴下した。滴下が完了したら、混合物を−３６℃に５分間温め、次いで−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の（Ｓ）−トルエン−（２−ヨード−１−メチル−エチル）−カルバミン酸  ベンジルエステル（４．００ｇ，０．０１３モル）を滴下した。−３６℃で６時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物が室温に温まるのを許した。真空中で溶媒を除去した。残留物をジエチルエーテル中に懸濁させた。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液（１ｘ２０ｍＬ）、ＮＨ４ＯＨ溶液（３ｘ２０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル  １：１を用いて溶離）により精製し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３２５】
反応Ｅを文献に基づいて行った（Ｈａｒｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４６，１９８１年，３９２０−３９２２）。
【０３２６】
Ｅ．（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル
ＴＨＦ（４３ｍＬ）中の（Ｓ）−（１−メチル−ペンテ−４−エニル）−カルバミン酸
ベンジルエステル（１．００ｇ，４．２９ミリモル）の撹拌溶液に、酢酸水銀（２．０５ｇ，６．４３ミリモル）を加えた。混合物を窒素でパージし、アルミニウム箔で覆い、室温で終夜撹拌した。２Ｎ  ＮａＯＨ（０．３２ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１
６０ｍｇ，４．２４ミリモル）の溶液を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３ｍＬ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をジエチルエーテルで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。水層をジエチルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール  ３０：１を用いて溶離）により精製し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３２７】
Ｆ．（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピロリジン
（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル（１００ｍｇ，０．４３ミリモル）をメタノール（９ｍＬ）中に溶解した。触媒として炭素上の１０％パラジウムのカートリッジを含有するＴｈａｌｅｓ  Ｈ−Ｃｕｂｅ（Ｒ）  フローハイドロジェネーターを用い、溶液を連続流水素化に供した。１０バールの圧力下に、室温で水素化を行った。２０滴の濃ＨＣｌを加えた。溶媒を蒸発させ、表題化合物をＨＣｌ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１００．０［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３２８】
Ｇ．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（１−｛１−［２−クロロ−４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（Ｒ，Ｓ）−ピリミジン−５−カルボン酸  （１−｛１−［４−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミドの合成に従い、（Ｒ，Ｓ）−３−クロロ−４−（１−｛［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−安息香酸を（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピロリジンと反応させ、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４．０［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例１７】
【０３２９】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（２，５−シス／トランス−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）エチル）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド（化合物１５０）の合成
【０３３０】
【化４２】
2010539204.tif 000068
【０３３１】
文献に基づいて、反応Ａの第１段階を行った（Ｇｉｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４，１９９９年，７３８８−７３９４）。
【０３３２】
Ａ．樹脂−結合（Ｒ）−４−（１−（ヒドラジンカルボキシアミド）エチル）安息香酸
ＤＣＭ（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）中にヒドラジンカルボン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１５０ｍｇ，０．５９ミリモル）を懸濁させた。二相混合物を０℃で５分間撹拌した。二層を分離させ、シリンジを介してホスゲン（トルエン中の２０％溶液，１．３ｍＬ，２．９５ミリモル）を有機相に加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、５−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オンを与えた。粗生成物（３５０ｍｇ，０．４８３ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びコリジン（１３６μＬ，１．０３５ミリモル）中で膨潤させた樹脂−結合（Ｒ）−４−（１−アミノ−エチル）−安息香酸（１０６ｍｇ，０．０６９ミリモル）の懸濁液に加えた。混合物を室温で９０分間振った。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４ｘ２ｍＬ）、メタノール（４ｘ２ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｘ２ｍＬ）で洗浄した。ＴＦＡを用いる試験切断は、正しい生成物（Ｒ）−４−（１−（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ヒドラジンカルボキシアミド）エチル）安息香酸を示した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．８［Ｍ＋Ｈ＋］。ピぺリジン（ＤＭＦ中の２０％溶液，４ｍＬ）を加え、混合物を１５分間振った。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４ｘ２ｍＬ）、メタノール（４ｘ２ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｘ２ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥した。ＴＦＡを用いる試験切断は、正しい生成物を示した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３３３】
Ｂ．（Ｒ）−４−（１−（２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）エチル）安息香酸
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（１７．２ｍｇ，０．０８３モル）、ＨＡＴＵ（３１．５ｍｇ，０．０８３ミリモル）及びコリジン（４５．４μＬ，０．３４５ミリモル）の溶液を、樹脂−結合（Ｒ）−４−（１−（ヒドラジンカルボキシアミド）エチル）安息香酸（１０６ｍｇ，０．０６９ミリモル）に加えた。混合物を室温で２時間振った。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４ｘ２ｍＬ）、メタノール（４ｘ２ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｘ２ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を室温で３０分間振った。樹脂を濾過し、ＤＣＭ（２ｘ２ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を、０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３３４】
Ｃ．Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（２，５−シス／トランス−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）エチル）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド
ＤＣＭ／ＤＭＦ  ９：１（１ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（１−（２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）エチル）安息香酸（１６．２ｍｇ，０．０３９ミリモル）、ＷＳＣ（９．０ｍｇ，０．０４７ミリモル）及びコリジン（２５．８μＬ，０．１９６ミリモル）の溶液に、２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン（４．７ｍｇ，０．０４７ミリモル）を加えた。室温で終夜撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例１８】
【０３３５】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（２，５−シス／トランス−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）エチル）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１−メチルヒドラジンカルボキシアミド（化合物１５１）の合成
【０３３６】
【化４３】
2010539204.tif 000069
【０３３７】
文献に基づいて、反応Ａ及び反応Ｂのの第１段階を行った（Ｇｉｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４，１９９９年，７３８８−７３９４）。
【０３３８】
Ａ．Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９２４ｍｇ，４．２３ミリモル）の撹拌溶液に、メチルヒドラジン（１７３μＬ，３．２６ミリモル）を−７８℃で加えた。溶液が室温に温まるのを許し、室温で３０分間撹拌した。９Ｈ−フルオレニルメチルクロロホルメート（８４２ｍｇ，３．２６ミリモル）及びエチル−ジイソプロピル−アミン（６６４μＬ，３．９１ミリモル）を滴下し、混合物を室温で８時間撹拌した。ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ  ７：３を用いて溶離）により精製し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３３９】
Ｂ．（Ｒ）−４−（１−（２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１−メチルヒドラジンカルボキシアミド）エチル）安息香酸
ジオキサン（１５ｍＬ）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１．８１ｇ，３．２６ミリモル）の撹拌された溶液に、ホスゲン（トルエン中の２０％溶液，３．４３ｍｌ，６．５１ミリモル）を１０℃で滴下した。混合物を１０℃で５分間撹拌し、次いで室温で１．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、２−（クロロカルボニル）−２−メチルヒドラジンカルボン酸  （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルを与えた。粗生成物（６８．５ｍｇ，０．２０７ミリモル）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びコリジン（１３６μＬ，１．０３５ミリモル）中で膨潤させた樹脂−結合（Ｒ）−４−（１−アミノ−エチル）−安息香酸（１０６ｍｇ，０．０６９ミリモル）の懸濁液に加えた。混合物を室温で９０分間振った。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４ｘ２ｍＬ）、メタノール（４ｘ２ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｘ２ｍＬ）で洗浄した。ＴＦＡを用いる試験切断は、正しい生成物（Ｒ）−４−（１−（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−メチルヒドラジンカルボキシアミド）エチル）安息香酸を示した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９．８［Ｍ＋Ｈ＋］。ピぺリジン（ＤＭＦ中の２０％溶液，４ｍＬ）を加え、混合物を３０分間振って、樹脂−結合（Ｒ）−４−（１−（１−メチルヒドラジンカルボキシアミド）エチル）安息香酸を与えた。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４ｘ２ｍＬ）、メタノール（４ｘ２ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｘ２ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ／ＤＭＦ  ２：１（１．５ｍｌ）中の３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（１７．２ｍｇ，０．０８３ミリモル）、ＨＡＴＵ（３１．５ｍｇ，０．０８３ミリモル）及びコリジン（４５．４μＬ，０．３４５ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で４時間振った。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４ｘ２ｍＬ）、メタノール（４ｘ２ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｘ２ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を室温で２０分間振った。樹脂を濾過し、ＤＣＭ（２ｘ２ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．７［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３４０】
Ｃ．Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（２，５−シス／トランス−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）エチル）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１−      メチルヒドラジンカルボキシアミド
ＤＣＭ／ＤＭＦ  ９：１（１ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（１−（２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１−メチルヒドラジンカルボキシアミド）エチル）安息香酸（１０ｍｇ，０．０２３ミリモル）、ＷＳＣ（５．４ｍｇ，０．０２８ミリモル）及びコリジン（１５．４μＬ，０．１１７ミリモル）の溶液に、２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン（２．８ｍｇ，０．０２８ミリモル）を加えた。室温で終夜撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．０［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例１９】
【０３４１】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−１−エチル−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド（化合物２６８）の合成
【０３４２】
【化４４】
2010539204.tif 000070
【０３４３】
Ａ．５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル
ＴＨＦ中のＴＢＡＦ溶液（６５７ｍｌ，０．６６モル，１Ｍ）にＨ２ＳＯ４（１ｍｌ，５μモル）を加えた。懸濁液が透明な溶液になるまで、−４０℃でＤＭＦ（２００ｍＬ）を加えた。ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｇ，０．２２モル）をゆっくり加えた。溶液を−４０℃で３０分間、ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／ＥＡ  ５：１）により出発材料が検出され得なくなるまで撹拌した。−４０℃で２Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）を用いて反応をクエンチングし、ｐＨ３を与えた。混合物をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。
【０３４４】
Ｂ．５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸
濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）を５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル（２１．０ｇ，０．１１モル）に加え、６０℃で終夜撹拌した。蒸発の後、エーテルを加え、懸濁液を追加の時間、撹拌した。固体を集め、乾燥した。粗生成物をさらなる精製なしで用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３４５】
Ｃ．５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸  メトキシ−メチル−アミド
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（５５．５ｇ，０．２２モル）の溶液に、ＴＥＡ（１７．４ｍｌ，０．１３モル）、ＥＤＣＩ（８３．２ｇ，０．４３モル）、ＨＯＢｔ（２．９０ｇ，０．０２モル）及びＮ，Ｏ−
ジメチルヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（２５．０ｇ，０．２６モル）を加えた。終夜撹拌した後、真空中で溶媒を減量させた。ＥＡ及びブラインを加え、水層をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３４６】
Ｄ．５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒド
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸  メトキシ−メチル−アミド（２９．０ｇ，０．１１モル）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（５０ｍｌ，０．０５モル）を−７８℃でゆっくり加えた。−７８℃で２０分間撹拌した後、混合物を水及びブラインでクエンチングし、室温になるのを許した。ＥＡを加え、懸濁液をセライト上で濾過した。水層をＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発の後、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ）により精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３．９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３４７】
Ｅ．２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸  ５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチレンアミド
ＤＣＭ（６００ｍｌ）中の５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒド（１９．５ｇ，０．１０モル）の溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１１．６ｇ，０．１０モル）、硫酸マグネシウム（１１５ｇ，０．１０モル）、ＰＰＴＳ（２．４０ｇ，０．０１モル）及び炭酸セシウム（３３．７ｇ，０．１０モル）を加えた。終夜撹拌した後、反応物をセライト上で濾過し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ）により精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．６［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３４８】
Ｆ．２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸  ［１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド
ＤＣＭ（５７０ｍＬ）中の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸  ５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチレンアミド（１７．５ｇ，０．０６モル）の溶液に、−５５℃でメチルマグネシウムクロリド溶液（２９．９ｍｌ，０．０９モル，ＴＨＦ中の２２％）をゆっくり加えた。−５５℃で２０分間撹拌した後、反応混合物をブラインでクエンチングした。セライトを加え、懸濁液を濾過した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ）により精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．６［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３４９】
Ｇ．５−フルオロ−６−［１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−ニコチン酸  メチルエステル
無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸  ［１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド（１．４０ｇ，４．３３ミリモル）、１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．５３ｇ，０．９６ミリモル）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２１ｇ，０．９１ミリモル）の撹拌された懸濁液に、窒素の雰囲気下で、トリエチルアミン（３．６ｍＬ，２６．０ミリモル）及び無水メタノール（４ｍＬ）を加えた。一酸化炭素の雰囲気下に、７０℃で１４時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥＡ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に分配した。ＥＡ（２ｘ２００ｍＬ）を用いる水層の抽出の後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ  １９：１を用いて溶離）により精製し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２．７［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３５０】
Ｈ．６−（（１Ｒ）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−５−フルオロニコチン酸
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の５−フルオロ−６−［１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−ニコチン酸  メチルエステル（９１０ｍｇ，３．０１ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ（２１５ｍｇ，９．０３ミリモル）を加えた。溶液を終夜撹拌し、次いで濃縮した。残留物を１５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、短いシリカカラムを介して濾過し、無機塩を除去した。粗６−（（１Ｒ）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−５−フルオロニコチン酸は、次の反応に十分な純度のものであることが決定された。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．７［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３５１】
Ｉ．Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルテトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリジニウムクロリド（実施例４Ｃ）（３５．３ｍｇ，０．２６ミリモル）、ＨＡＴＵ（６５．９ｍｇ，０．１７ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１５１μＬ，０．８７ミリモル）の撹拌された溶液に、６−（（１Ｒ）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−５−フルオロニコチン酸（５０．０ｍｇ，０．１７ミリモル）を加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥＡ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に分配した。ＥＡ（２ｘ３０ｍＬ）を用いる水層の抽出の後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗表題化合物を与え、それをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ  ５：１を用いて溶離）により精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３５２】
Ｊ．（６−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メタノン  塩酸塩
Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌの溶液（３Ｎ，１ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮乾固する。精製段階は必要でなく、単離される表題化合物を次の反応において用いる。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５．９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３５３】
Ｋ．２−（（Ｒ）−１−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）−２−エチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
文献に従って２−（クロロカルボニル）−２−エチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを合成した（Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７，２００４年，３７８８−３７９９）。
【０３５４】
２−（クロロカルボニル）−２−エチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ｍｇ，０．２１ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３６１μＬ，２．０７ミリモル）で処理し、０℃に冷却してから、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（６−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メタノン  塩酸塩（２５ｍｇ，０．０８ミリモル）とＤＩＰＥＡ（３２μＬ，０．１８ミリモル）の溶液を一度に加えた。反応物を０℃に保ち（１時間）、次いで室温で１４時間撹拌した。混合物をＥＡ中に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで連続的に洗浄してから、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、
濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ
３：１を用いて溶離）により精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３５５】
Ｌ．Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−１−エチル−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド
２−（（Ｒ）−１−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）−２−エチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ，０．０６ミリモル）に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌの溶液（３Ｎ，１ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮乾固する。精製段階は必要でなく、単離される塩酸塩を次の反応において用いる。
【０３５６】
塩酸塩（２０ｍｇ，０．０５ミリモル）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ，０．５２ミリモル）及び３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１０ｍｇ，０．０８ミリモル）で処理し、室温で２時間撹拌する。次いで混合物を真空中で濃縮し、０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例２０】
【０３５７】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−クロロ−４−（ジエチルカルバモイル）フェニル）エチル）−１−エチル−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド（化合物２５６）の合成
【０３５８】
【化４５】
2010539204.tif 000071
【０３５９】
Ａ．４−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）−３−クロロ安息香酸メチル
３−クロロ−４−ホルミル−安息香酸  メチルエステルの合成は、実施例１５Ｂに記載されている。
【０３６０】
（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．２６ｇ，１０．４モル）、硫酸マグネシウム（１２．５ｇ，１０４ミリモル）、ＰＰＴＳ（０．５２ｇ，２．０８モル）を、ＤＣＭ（５２ｍＬ）中の３−クロロ−４−ホルミル−安息香酸  メチルエステル（２．０７ｇ，１０．４ミリモル）の溶液に加えた。終夜撹拌した後、反応物をセライト上で濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ）により精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１．７［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３６１】
Ｂ．３−クロロ−４−（（１Ｒ）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）安息香酸メチル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）−３−クロロ安息香酸メチル（１．７３ｇ，５．７３ミリモル）の溶液に、メチルマグネシウムクロリド溶液（３．４ｍｌ，９．７５ミリモル，ＴＨＦ中の２２％）を−５５℃でゆっくり加えた。−５５℃で１時間撹拌した後、反応混合物をブラインでクエンチングした。セライトを加え、懸濁液を濾過した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ）により精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３６２】
Ｃ．４−（１−アミノエチル）−３−クロロ安息香酸（Ｒ）−メチル  塩酸塩
３−クロロ−４−（（１Ｒ）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）安息香酸メチル（１９９ｍｇ，０．６３ミリモル）に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌの溶液（３Ｎ，１０ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮乾固する。精製段階は必要でなく、単離される表題化合物を次の反応において用いる。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１３．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３６３】
Ｄ．２−（１−（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチルカルバモイル）−２−エチルヒドラジンカルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
２−（クロロカルボニル）−２−エチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、文献に従って合成された（Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７，２００４年，３７８８−３７９９）。
【０３６４】
２−（クロロカルボニル）−２−エチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１７ｍｇ，１．８７ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（７１８μＬ，４．１１ミリモル））で処理し、０℃に冷却してから、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（１−アミノエチル）−３−クロロ安息香酸（Ｒ）−メチル  塩酸塩（７９ｍｇ，０．３２ミリモル）とＤＩＰＥＡ（１２１μＬ，０．６９ミリモル）の溶液を一度に加えた。反応物を０℃に保ち（１時間）、次いで室温で１４時間撹拌した。混合物をＥＡ中に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで連続的に洗浄してから、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡを用いて溶離）により精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．７［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３６５】
Ｅ．３−クロロ−４−（１−（１−エチル−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）エチル）安息香酸（Ｒ）−メチル
２−（１−（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチルカルバモイル）−２−エチルヒドラジンカルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ，０．１９ミリモル）に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌの溶液（３Ｎ，２ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで濃縮乾固する。精製段階は必要でなく、単離される表題化合物を次の反応において用いる。
【０３６６】
塩酸塩（６３ｍｇ，０．１９ミリモル）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１６３μＬ，０．９４ミリモル）及び３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（４７ｍｇ，０．２１ミリモル）で処理し、室温で２時間撹拌する。次いで混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ）により残留物を精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．６［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３６７】
Ｆ．（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−クロロ−４−（ジエチルカルバモイル）フェニル）エチル）−１−エチル−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド
ジオキサン（２ｍＬ）中の３−クロロ−４−（１−（１−エチル−２−（３−フルオロ
−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）エチル）安息香酸（Ｒ）−メチル（９２ｍｇ，０．１９ミリモル）の溶液に、水中のＬｉＯＨの２Ｎ溶液（１ｍＬ）を加え、反応物を３時間撹拌した。次いで有機溶媒を真空中で除去し、水層をＥＡで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をさらなる精製なしで次の段階において用いた。
【０３６８】
（Ｒ）−３−クロロ−４−（１−（１−エチル−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）エチル）安息香酸（２７．０ｍｇ，０．０６ミリモル）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のジエチルアミン（４４．０ｍｇ，０．６０ミリモル）及びＨＡＴＵ（２２．９ｍｇ，０．０６ミリモル）の撹拌された溶液に加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０．９［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例２１】
【０３６９】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）エチル）−１−エチル−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド（化合物２６３）の合成
【０３７０】
【化４６】
2010539204.tif 000072
【０３７１】
Ａ．３−クロロピリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチル
３−クロロピリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルは、文献に従って合成された（Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４年，３−５）。
【０３７２】
ピリジン−２，５−ジカルボン酸（１０．０ｇ，６０．０ミリモル）を３００ｍＬの０．２％（ｗ／ｗ）Ｎａ２ＷＯ４水溶液（０．６ｇ）中に懸濁させた。この溶液に、水中のＨ２Ｏ２（３０％ｗ／ｗ，３４ｍＬ，３１５ミリモル）を加えた。得られる混合物を８０〜８５℃において１０時間撹拌し、且つ加熱した。得られる固体を濾過により集め、冷水で洗浄した。終夜の高真空下における材料の乾燥は、ピリジン−２，５−ジカルボン酸Ｎ−オキシドを与え、それをさらなる精製なしで次の段階において用いた。
【０３７３】
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の塩化チオニル（１７．４ｍＬ，２４０ミリモル）の溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を０℃において加えた。第１段階からのピリジン−２，５−ジカルボン酸Ｎ−オキシドをこの混合物中に分けて加えた。得られる混合物を６５℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷まし、次いで氷−浴中に置いた。０℃においてメタノール（１００ｍＬ）をゆっくり用い、反応をクエンチングした。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をＤＣＭ（２００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（飽和  １００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層を追加のＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用
いるシリカゲルの短プラグを介する粗油の精製は、３−クロロピリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルを与えた。ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．０
【０３７４】
Ｂ．５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸メチル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−クロロピリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチル（１．０ｇ，４．４ミリモル）の溶液に、粉末塩化カルシウム（３．９ｇ，３５ミリモル）を加えた。懸濁液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４１６ｍｇ，１１．０ミリモル）を分けて加えた。得られる混合物を０℃で３時間撹拌し、氷−水（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去して５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸メチルを与え、それをさらなる精製なしで次の段階において用いた。ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１．０
【０３７５】
Ｃ．５−クロロ−６−ホルミルニコチン酸メチル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸メチル（３．２ｇ，１５．８ミリモル）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１０．１ｇ，２３．７ミリモル）を加えた。溶液を１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、セライトのパッド上で濾過した。真空中における溶媒の蒸発の後、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ３：１）により精製し、表題化合物を与えた。ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１．０
【０３７６】
Ｄ．６−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）−５−クロロニコチン酸（Ｒ）−メチル
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．７３ｇ，６．０ミリモル）の溶液に、５−クロロ−６−ホルミルニコチン酸メチル（１．２ｇ，６．０ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１５ｍｇ，０．６ミリモル）、硫酸マグネシウム（７．２ｇ，６０ミリモル）及び粉末にされたばかりの炭酸セシウム（１．９ｇ，６．０ミリモル）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。セライトを介して混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空中で濃縮した。得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０−１０％酢酸エチル）に供し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２．６［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３７７】
Ｅ．５−クロロ−６−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）ニコチン酸メチル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）−５−クロロニコチン酸（Ｒ）−メチル（１．２ｇ，４．０ミリモル）の撹拌された溶液に、−６０℃でメチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の２２％，２．１ｍＬ，６．０ミリモル）を滴下した。−６０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（４ｘ２５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ  １：１を用いて溶離）により精製し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３７８】
Ｆ．６−（１−アミノエチル）−５−クロロニコチン酸（Ｒ）−メチル  塩酸塩
５−クロロ−６−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）ニコチン酸メチル（２３０ｍｇ，０．７２ミリモル）及びＨＣｌ（ＭｅＯＨ中の３Ｎ溶液，２ｍＬ）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物をＨＣｌ塩として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１４．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３７９】
Ｇ．６−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−エチルヒドラジンカルボキシアミド）エチル）−５−クロロニコチン酸（Ｒ）−メチル
文献に従って２−（クロロカルボニル）−２−エチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを合成した（Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７，２００４年，３７８８−３７９９）。
【０３８０】
２−（クロロカルボニル）−２−エチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４３ｍｇ，１．９９ミリモル）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（７０５μＬ，３．９８ミリモル）で処理し、０℃に冷却してから、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の６−（１−アミノエチル）−５−クロロニコチン酸（Ｒ）−メチル  塩酸塩（１００ｍｇ，０．４０ミリモル）とＤＩＰＥＡ（１５５μＬ，０．８８ミリモル）の溶液を一度に加えた。反応物を０℃に保ち（１時間）、次いで室温で１４時間撹拌した。混合物をＥＡ中に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで連続的に洗浄してから、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡを用いて溶離）により精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３８１】
Ｈ．（Ｒ）−６−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−エチルヒドラジンカルボキシアミド）エチル）−５−クロロニコチン酸
６−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−エチルヒドラジンカルボキシアミド）エチル）−５−クロロニコチン酸（Ｒ）−メチル（２２０ｍｇ，０．５５ミリモル）をＡＣＮ（５ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＯＨ（水中の１Ｍ溶液，３．５ｍＬ）で処理し、室温で１３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＥＡ（１５０ｍＬ）を加えた。１Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加により水層のｐＨを４に調整し、ＥＡ（３ｘ）及びＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（４：１，３ｘ）を用いて水層を抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られる表題化合物を、精製せずに次の反応に用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３８２】
Ｉ．２−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）−２−エチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−エチルヒドラジンカルボキシアミド）エチル）−５−クロロニコチン酸（１５０ｍｇ，０．３９ミリモル）、ＷＳＣ（１４９ｍｇ，０．７８ミリモル）、ＨＯＢｔ（１０５ｍｇ，０．７８ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（３３０μＬ，１．９４ミリモル）の撹拌された溶液に、（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン  塩酸塩（１０５ｍｇ，０．７８ミリモル）を加えた。室温で終夜撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、粗生成物をＥＥとＮａ２ＣＯ３水溶液に分配した。有機層を分離し、水層を追加のＥＡ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られる表題化合物を、精製せずに次の反応に用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３８３】
Ｊ．Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）エチル）−１−エチル−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド
２−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）−２−エチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ，０．３９ミリモル）に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌの溶液（３Ｎ，２０ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で１３時間撹拌し、次いで濃縮乾固する。精製段階は必要でなく、単離される塩酸塩を次の反応において用いる。
【０３８４】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）エチル）−１−エチル−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド  塩酸塩（８．０ｍｇ，０．０２ミリモル）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（９．１ｍｇ，０．０４ミリモル）、ＷＳＣ（８．３ｍｇ，０．０４ミリモル）、ＨＯＢｔ（５．９ｍｇ，０．０４ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１９μＬ，０．１１ミリモル）の撹拌された溶液に加えた。室温で終夜撹拌した後、０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．９［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例２２】
【０３８５】
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（１−（１−エチル−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）エチル）ニコチンアミド（化合物２６５）の合成
【０３８６】
【化４７】
2010539204.tif 000073
【０３８７】
Ａ．２−（１−（３−クロロ−５−（ジエチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）−２−エチルヒドラジンカルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−エチルヒドラジンカルボキシアミド）エチル）−５−クロロニコチン酸（８２ｍｇ，０．２１ミリモル）、ＷＳＣ（８２ｍｇ，０．４２ミリモル）、ＨＯＢｔ（５７ｍｇ，０．４２ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１８０μＬ，１．０６ミリモル）の溶液に、ジエチルアミン（３１ｍｇ，０．４２ミリモル）を加えた。室温で終夜撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、粗生成物をＥＥとＮａ２ＣＯ３水溶液に分配した。有機層を分離し、水層を追加のＥＡ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られる表題化合物を、精製せずに次の反応に用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３８８】
Ｂ．Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）エチル）−１−エチル−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド
２−（１−（３−クロロ−５−（ジエチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）−２−エチルヒドラジンカルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９３ｍｇ，０．２１ミリモル）に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌの溶液（３Ｎ，１５ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で１３時間撹拌し、次いで濃縮乾固する。精製段階は必要でなく、単離される塩酸塩を次の反応において用いる。
【０３８９】
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（１−（１−エチルヒドラジンカルボキシアミド）エチル）ニチンアミド  塩酸塩（８．３ｍｇ，０．０２ミリモル）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０ｍｇ，０
．０５ミリモル）、ＷＳＣ（９．３ｍｇ，０．０５ミリモル）、ＨＯＢｔ（６．６ｍｇ，０．０５ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２２μＬ，０．１２ミリモル）の撹拌された溶液に加えた。室温で終夜撹拌した後、０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例２３】
【０３９０】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ジエチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル）エチル）−１−エチル−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド（化合物２２１）の合成
【０３９１】
【化４８】
2010539204.tif 000074
【０３９２】
Ａ．（Ｒ）−４−（１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）エチル）−３−フルオロ安息香酸
（Ｒ）−４−（１−アミノ−エチル）−３−フルオロ−安息香酸  メチルエステル（実施例１０Ｃ）（１００ｍｇ，０．４３ミリモル）を、６Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）中で、終夜還流において撹拌した。溶媒を真空中で減量させて（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）−３−フルオロ安息香酸  塩酸塩を与えた。ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解された粗生成物（９４ｍｇ，０．４３ミリモル）に、クロロトリメチルシラン（１３５μＬ，１．０７ミリモル）を加えた。還流において数分間撹拌した後、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデート及びトリエチルアミン（２３０ｍＬ，１．７ミリモル）を室温で加え、溶液を終夜撹拌した。残留物を真空中で濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を加えた。２Ｎ  ＨＣｌを用いる水溶液の酸性化（ｐＨ＝３）の後、水層をＥＡ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗表題化合物を与え、それをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール  ２：１を用いて溶離）により精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３９３】
Ｂ．樹脂−結合（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）−３−フルオロ安息香酸
（Ｒ）−４−（１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）エチル）−３−フルオロ安息香酸（３２４ｍｇ，０．８ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（３３２μＬ，１．９ミリモル）をＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解した。ＤＣＭ（８ｍＬ）中で膨潤させた２−クロロトリチルクロリド樹脂（負荷量：１．４ミリモル／ｇ，１．０９ｇ，１．５ミリモル）に溶液を加え、混合物を室温で３０分間振った。メタノール（８００μＬ）を用いて混合物をクエンチングした。樹脂を濾過し、ＤＣＭ／メタノール／ＤＩＰＥＡ（１６：３：３，１ｘ１０ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。ピぺリジン（ＤＭＦ中の２５％溶液，１０ｍＬ）を加え、混合物を２０分間振った。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（６ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥し、４５％（０．６５ミリモル／ｇ）の予測負荷量で表題化合物を与えた。
【０３９４】
Ｃ．２−エチルヒドラジンカルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
エタノール（９．８ｍＬ）中のヒドラジンカルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５００ｍｇ，１．９７ミリモル）の溶液に、アセトアルデヒド（８６．７ｍｇ，１．９７ミリモル）を加え、混合物を終夜還流させた。この溶液に、酢酸（１２４μＬ，２．１６ミリモル）及びナトリウムシアノトリヒドロボレート（１３６ｍｇ，２．１６ミリモル）を加えた。室温で終夜撹拌した後、真空中で溶媒を減量させ、残留物をＥＡ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）に分配した。ＥＡ（２ｘ３０ｍＬ）を用いる水層の抽出の後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗表題化合物を与え、それをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ  １：１を用いて溶離）により精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２．７［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３９５】
Ｄ．（Ｒ）−４−（１−（１−エチル−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）エチル）−３−フルオロ安息香酸
ＤＣＭ（４．４ｍＬ）中の２−エチルヒドラジンカルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１２５ｍｇ，０．４４ミリモル）の撹拌された溶液に、ホスゲン（トルエン中の２０％溶液，０．４６３ｍｌ，０．８８ミリモル）を０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、２−（クロロカルボニル）−２−エチルヒドラジンカルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルを与えた。粗生成物（６８．５ｍｇ，０．２０７ミリモル）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びコリジン（１３６μＬ，１．０３５ミリモル）中で膨潤させた樹脂−結合（Ｒ）−４−（１−アミノ−エチル）−３−フルオロ安息香酸（１０６ｍｇ，０．０６９ミリモル）の懸濁液に加えた。混合物を室温で９０分間振った。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４ｘ２ｍＬ）、メタノール（４ｘ２ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｘ２ｍＬ）で洗浄した。ＴＦＡを用いる試験切断は、正しい生成物（Ｒ）−４−（１−（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−エチルヒドラジンカルボキシアミド）エチル）−３−フルオロ安息香酸を示した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．７［Ｍ＋Ｈ＋］。ピぺリジン（ＤＭＦ中の２０％溶液，４ｍＬ）を加え、混合物を３０分間振って、樹脂−結合（Ｒ）−４−（１−（１−エチルヒドラジンカルボキシアミド）エチル）−３−フルオロ安息香酸を与えた。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４ｘ２ｍＬ）、メタノール（４ｘ２ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｘ２ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ／ＤＭＦ  ２：１（１．５ｍｌ）中の３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（１７．２ｍｇ，０．０８３ミリモル）、ＨＡＴＵ（３１．５ｍｇ，０．０８３ミリモル）及びコリジン（４５．４μＬ，０．３４５ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で４時間振った。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４ｘ２ｍＬ）、メタノール（４ｘ２ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｘ２ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を室温で２０分間振った。樹脂を濾過し、ＤＣＭ（２ｘ２ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し、表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９．６［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３９６】
Ｅ．（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ジエチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル）エチル）−１−エチル−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド
（Ｒ）−４−（１−（１−エチル−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）エチル）−３−フルオロ安息香酸（１２ｍｇ，０．０２８ミリモル）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のジエチルアミン（５．７μＬ，０．０５５ミリモル）、ＨＡＴＵ（１０．６ｍｇ，０．０２８ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２３．４μＬ，０．１４ミリモル）の撹拌された溶液に加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥＡ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に分配した。ＥＡ（２ｘ３０ｍＬ）を用いる水層の抽出の後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗表題化合物を与え、０．１％ＴＦＡを含む
水中のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによりそれを精製して表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３９７】
生物学的評価：
【実施例２４】
【０３９８】
放射性リガンド結合アッセイ
種々の種のＢＫ  Ｂ１受容体に結合する選ばれた化合物の親和性の評価
テトラサイクリンにより、ヒト、ウサギ、マウス、イヌ、ブタ又はラット  Ｂ１受容体を発現するように誘導され得るＨＥＫ９２３細胞を用い、放射性リガンド結合アッセイを行った。
【０３９９】
ヒト細胞中における安定な発現のために最適化された遺伝子設計及びコドン使用法（ｃｏｄｏｎ  ｕｓａｇｅ）を用い、ヒト、ラット、マウス、ウサギ、イヌ及びブタのＢＫ  Ｂ１Ｒに関する遺伝子を合成的に（ＧＥＮＥＡＲＴ，Ｒｅｇｅｎｓｂｕｒｇ）形成した。ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ−ベクター（安定な、しかしテトラサイクリン−誘導可能な発現のため）と一緒に宿主細胞系Ｆｌｐ−Ｉｎ  Ｔ−ＲＥｘ  ＨＥＫ２９３（ヒト胚腎臓）を有するＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのＦｌｐ−Ｉｎ系の使用により、ゲノム中の同じ位置内に挿入することによって１、すべての受容体遺伝子を安定に且つ同質遺伝子的に（ｉｓｏｇｅｎｉｃａｌｌｙ）発現させた。ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ−ベクターは、安定に発現しているクローンの成長及び選択を妨げ得るこれらの受容体の構成的活性（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）の可能性を有する問題を避けるために、すべてのＢ１Ｒサブタイプのために特に用いられた。
【０４００】
すべての受容体の型に関し、それぞれの導入遺伝子を宿すそれぞれのＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＣＳが補足されたＤＭＥＭ高グルコース培地中で培養した。８０％の密集において、トリプシン処理により培養フラスコから細胞を収穫し、５μｇ／ｍＬのテトラサイクリンを含有するＤＭＥＭ  １０％ＦＣＳ中に再懸濁させた。細胞をポリ−リシンコーティングされた平底９６ウェルプレート（ＴＰＰ）中に、ウェル当たり約８０．０００個の細胞において播種し、３７℃における終夜のインキュベーションの後に結合アッセイにおいて用いた。
【０４０１】
氷冷ＰＢＳを用いて細胞プレートを２回洗浄し、アッセイの間ずっと、氷上に保った。二重のウェルにおいて、半−対数ステップで（ｉｎ−ｈａｌｆ−ｌｏｇ  ｓｔｅｐｓ）希釈された１０種の濃度で試験化合物を検定した。プロテアーゼ阻害剤カプトプリル（Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）（１００μＭ）、１，１０−フェナントロリン（２０μＭ）及びバシトラシン（Ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）（５００μＭ）を含有するアッセイ結合緩衝液（４０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ、１０９ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、０．１％  グルコース、０．０５％  ＢＳＡ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６０ｍＭ  ＮａＯＨ；ｐＨ７．４）中で化合物を希釈した。１ｎＭ  ３Ｈ−ＤＡＫＤ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）及びアンタゴニスト化合物希釈液を希釈プレート中で調製し、それは全結合を評価するための標準（１ｎＭ  ３Ｈ−ＤＡＫＤ）及び非−特異的結合を評価するための標準（１ｎＭ
３Ｈ  ＤＡＫＤ＋１０ｍＭ  ＤＡＫＤ）も含んだ。希釈プレートからの１００μＬを細胞プレートに加え、氷上で９０分間インキュベーションした。その後、上澄み液を吸引し、プレートを氷冷ＰＢＳで４回洗浄し、続いて２００μＬの解離緩衝液（０．５Ｍ  ＮａＣｌ，０．２Ｍ  酢酸）を氷上で１０分間加えた。
【０４０２】
２ｍＬのシンチレーション溶液（Ｕｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ，Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を含有する６ｍＬのシンチレーションビン（Ｓａｒｓｔｅｄｔ）中に上澄み液を移し、十分に混合し、続いてＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ
カウンターにおいて測定した。Ｂ１Ｒへの特異的結合を、全結合及び非−特異的結合ウェルの間の差として定義した。全特異的結合を１００％結合及び０％阻害に設定した。化合物の存在下における特異的カウントを化合物濃度（ｌｏｇ  Ｍ）に対してプロットした。非−線形回帰を用いて、４−パラメーター論理関数（ｌｏｇｉｓｔｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を濃度−反応データにフィッティングすることにより、ＩＣ５０値を計算した（Ｘｌｆｉｔ，ＩＤＢＳ  ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ）。本発明の化合物は、上記のアッセイにおいて、結果により示される通り、５μＭより小さいＢ１Ｒに関する親和性を有する。
【実施例２５】
【０４０３】
ＢＫ  Ｂ１アンタゴニストに関する機能アッセイ
ＢＫ  Ｂ１Ｒに拮抗する本発明中の化合物の力価及び有効性を、細胞に基づく蛍光カルシウム−動態化アッセイにおいて決定した。アッセイは、種々の細胞系における細胞内遊離カルシウムのＢＫ  Ｂ１Ｒアゴニスト−誘導増加を阻害する試験化合物の能力を測定する。ヒト胚肺線維芽細胞ＩＭＲ−９０のＩＬ−１ベータ予備処理により、内在性Ｂ１Ｒ発現を誘導した。いくつかのヒト以下の種（ラット、マウス、ウサギ、イヌ及びブタ）のＢ１Ｒを、それぞれの導入遺伝子を宿すＨＥＫ  ２９３細胞におけるテトラサイクリン誘導の後に、組み換え的に発現させた。
【０４０４】
カルシウム−指示物質が負荷された細胞を、種々の濃度の試験化合物の不在下又は存在下で予備インキュベーションし、続いて選択的Ｂ１Ｒアゴニストペプチドで刺激した。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ蛍光画像法プレートリーダープラットフォームを用い、Ｂ１Ｒアゴニスト−誘導カルシウム動態化を監視した。
【０４０５】
ＩＭＲ−９０ヒト胚肺線維芽細胞（ＡＴＣＣ＃  ＣＣＬ  １８６）を、１５％ＦＣＳ及び４ｍＭ  グルタミンが補足されたＤＭＥＭ高（４．５ｇ／ｌ）グルコース中で培養した。５日間の培養の後に、密集細胞をトリプシン処理により収穫し、黒壁／透明底９６−ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃  ３６０３）中にウェル当たり４０．０００個の細胞において播種した。終夜のインキュベーションの後（約１２〜１６時間）、ＤＭＥＭ  １５％ＦＢＳ中の１．３６ｎｇ／ｍＬのヒト組み換えＩＬ−１βを用い、３７℃で４時間細胞を処理し、Ｂ１Ｒ上方調節（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）を誘導した。その後、あらかじめ温められたハンクの平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）／２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液を用いて細胞を２回洗浄し、続いて２．５ｍＭにおけるアニオン輸送阻害剤プロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）の存在下で、３７℃において１時間、蛍光カルシウム指示染料ノウ−ウォッシュ  カルシウム  ３  アッセイキット（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒ  ｄｙｅ  ｎｏ−ｗａｓｈ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ３  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を負荷した。試験化合物を二重のウェルにおいて７種の濃度で検定した。化合物添加プレートは、５％  ＤＭＳＯ中の最終的な濃度の５倍の濃度の試験化合物又は標準を含有した。試験化合物を５μＬにおいて加え、インキュベーター中で３７℃における１０分間の平衡化段階が続いた。次いで３７℃に設定されたＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）中にプレートを置いた。Ｃａ−依存的蛍光増加を継続的に監視しながら、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩにおいて５０μＬのＢ１ＲアゴニストｄｅｓＡｒｇＫａｌｌｉｄｉｎ（ＤＡＫＤ，Ｂａｃｈｅｍ）の添加を行った。最大ピークの高さからベースラインの平均を引き去ることにより、蛍光ピークの高さを計算した。アンタゴニストを添加しないピークの高さを１００％反応及び０％阻害と定義して、ピークの高さを試験化合物の濃度の関数としてプロットした。相対的な蛍光ピークの高さを用い、試験化合物によるＢ１Ｒアゴニスト反応の阻害の程度を計算した。非−線形回帰を用いて、４−パラメーター論理関数を濃度−反応データにフィッティングすることにより、ＩＣ５０値を計算した（Ｘｌｆｉｔ，ＩＤＢＳ  ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏ
ｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ）。本発明の化合物は、上記のアッセイにおいて、結果により示される通り、５μＭより小さいＢ１Ｒに関する親和性を有する。
【０４０６】
最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、このアッセイにおいて５０ナノモルより小さいＩＣ５０値を示した。
【０４０７】
明細書、請求項及び／又は図面に開示される本発明の特徴は、個別及びそれらのいずれかの組み合わせの両方において、本発明をその種々の形態で実現するための材料であることができる。
【国際調査報告】
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