(57)【要約】  本発明は、慢性疼痛、特に神経因性疼痛の治療における使用のためのＶ３アンタゴニストに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性疼痛の治療における使用のためのＶ３受容体アンタゴニスト。
【請求項２】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピロリジンカルボキサミド；
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
（Ｓ）−（＋）−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
２−［６−（５−ジメチルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
２−［６−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−（４，フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミドおよび
２−［６−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
またはそれらの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物から選ばれる、請求項１記載のＶ３受容体アンタゴニスト。
【請求項３】
神経因性疼痛の治療または予防のための、請求項１または請求項２記載のＶ３受容体アンタゴニスト。
【請求項４】
慢性疼痛の治療を要する対象にＶ３アンタゴニストの医薬的有効量を投与することを含む、慢性疼痛の治療方法。
【請求項５】
Ｖ３アンタゴニストが、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピロリジンカルボキサミド；
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
（Ｓ）−（＋）−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
２−［６−（５−ジメチルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
２−［６−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−（４，フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミドおよび
２−［６−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
またはそれらの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物から選ばれる、請求項４記載の治療方法。
【請求項６】
慢性疼痛が神経因性疼痛である、請求項４または請求項５に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は慢性疼痛の治療方法に関する。より詳しくは、本発明は、慢性疼痛の治療における使用のためのバソプレッシン３型（Ｖ３またはＶ１ｂ）アンタゴニストに関する。本発明は更に、Ｖ３アンタゴニストの新規医薬的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
急性疼痛と慢性疼痛とは、それらの病因、病態生理、診断および治療において異なる。急性疼痛は組織損傷後に生じ、自己限定的であり、進行中の組織損傷に対する警報として働き、組織修復後、それは通常、鎮静化する。軽度の不安以外には、急性疼痛に伴う精神学的症状は最低限度である。急性疼痛は事実上、侵害受容性であり、Ａ−デルタおよびＣ−多種疼痛受容体の化学的、機械的および熱的刺激の後に生じる。
【０００３】
一方、慢性疼痛は防御的な生物学的機能を果たさない。それは組織損傷の症状ではなく、それ自体が疾患である。慢性疼痛はなかなか治まらず、自己限定的ではなく、初期損傷後数年間、おそらくは数十年間持続することがある。慢性疼痛は複数の治療法に対して抵抗性でありうる。慢性疼痛に関連した精神学的症状には、慢性不安、恐怖、うつ状態、不眠および社会的相互作用の障害が含まれる。慢性非悪性疼痛は事実上、主として神経障害性であり、末梢または中枢神経系に対する損傷を伴う。
【０００４】
急性疼痛および慢性疼痛は、異なる神経生理学的過程により引き起こされ、したがって異なるタイプの治療に応答する傾向にある。急性疼痛は事実上、体性または内臓性である。体性疼痛は、十分に局在化した持続的疼痛である傾向にあり、鋭い、うずく、脈打つような、または絶えず刺すような、と表現される。一方、内臓疼痛は、分布が曖昧であり、事実上、発作性であり、通常、事実上、深い、うずく、締めつけるような、または疝痛と表現される。急性疼痛の例には、術後疼痛、外傷に伴う疼痛、および関節炎の疼痛が含まれる。急性疼痛は通常、オピオイドまたは非ステロイド抗炎症薬での治療に応答性である。
【０００５】
急性疼痛とは対照的に、慢性疼痛は事実上、焼けるような、ぴりぴりする、ひりひりする、およびずきずきする、と表現される。それは発現において連続的または発作性でありうる。慢性疼痛の特徴は慢性異疼痛および痛覚過敏である。異疼痛は、軽い接触のような通常は疼痛応答を引き起こさない刺激から生じる疼痛である。
【０００６】
痛覚過敏は、通常は疼痛性である刺激に対する感受性の亢進である。一次痛覚過敏は、損傷に直に接した領域内で生じる。二次痛覚過敏は、損傷の周囲の非損傷領域内で生じる。慢性疼痛の例には、複合局所疼痛症候群、末梢性ニューロパシー、機械的神経損傷、ならびに癌、代謝性疾患、神経向性ウイルス疾患、神経毒性および多発性硬化症のような疾患に関連した重度疼痛が含まれる。慢性疼痛は、オピオイド薬物での治療に部分的にしか応答しない傾向にある。
【０００７】
オピオイドは安価かつ有効であるが、その使用に伴い、重度で生命を脅かしうる副作用、最も注目すべきは呼吸抑制および筋強剛が生じる。また、投与されうるオピオイドの用量は悪心、嘔吐、便秘、かゆみ、および尿閉により制限され、しばしば、患者は、これらの苦しい副作用を被る代わりに、最適ではない疼痛抑制を受けることを選択することとなる。さらに、これらの副作用のため、患者は、しばしば、入院の延長を要することとなる。オピオイドは高嗜癖性であり、多数の国・地域においては規制薬物である。
【０００８】
したがって、疼痛の処置、特に慢性疼痛の治療のための新規治療方法を見出すための努力が続けられている。さらに、安全かつ有効な疼痛処置の治療法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は慢性疼痛の新規治療方法を提供する。より詳しくは、本発明は、慢性疼痛の治療における使用のためのバソプレッシン３型（Ｖ３またはＶ１ｂ）アンタゴニストを提供する。したがって、本発明は、慢性疼痛の治療方法であって、それを要する対象に、医薬上有効な量のＶ３アンタゴニストを投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
下垂体皮質親和性におけるアルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）の作用はバソプレッシン３型（Ｖ３またはＶ１ｂ）受容体により媒介され、該受容体は公知であり既にクローニングされている（ヒト受容体：Ｓｕｇｉｍｏｔｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９，２７０８８−２７０９２）。バソプレッシンは、Ｖ３受容体に加えて、他のバソプレッシン受容体、すなわち、脳において並びに肝臓および血管組織において見出されるＶ１ａ受容体、ならびに主として腎臓組織において見出されるＶ２受容体をも活性化する。これらの受容体における相互作用はＡＶＰの昇圧および抗利尿作用をもたらす。
【００１１】
Ｖ３受容体アンタゴニストおよびそれらの用途は当技術分野で公知である。例えば、ＵＳ  ２００３１１４６８３は、ある１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体、例えば、ストレス、不安、うつ、強迫性障害、パニック発作、精神病的状態および記憶障害のようなＣＮＳ障害の治療において有用であることが示されているＳＳＲ１４９４１５に関するものである。より最近になって、ＷＯ  ２００６／０９５０１４は、ＨＰＡアクシスの活性のモジュレーションにより影響される障害または疾患（例えば、うつ病）の治療または予防に有用であることが示されている一連の２（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体を開示している。
【００１２】
データベースＷＰＩ，Ｄｅｒｗｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．，Ｃｌａｓｓ  ０６５，第１頁，ＡＮ  ２００６−５０２９２６１  ＸＰ００２４１６５１５は、ＳＳＲ  １４９４１５がモルヒネの鎮痛活性に対する耐性の発生を抑制することを示している。しかし、本発明において見出されたように急性疼痛の治療においてほとんど又は全く効果を示さない一方で慢性疼痛の治療においてＳＳＲ  １４９４１５自体が有効であるという可能性の示唆は存在しない。裏づけとなる実験データは記載されていないが、ＵＳ  ２００３１１４６８３は、それにおいて開示されているＶ３アンタゴニストが、疼痛全般および痛覚障害の治療を含む或る範囲の障害において有用であることを示している。しかし、同様に、本発明において見出されたように急性疼痛に対する効果をほとんど又は全く示さない一方で慢性疼痛の治療においてＶ３アンタゴニストが特に有効でありうるという可能性はＵＳ  ２００３１１４６８３には示唆されていない。
【００１３】
本発明の１つの実施形態は、慢性疼痛の治療または予防のための医薬の製造のための、式Ｉ：
【００１４】
【化１】
2010513249.tif 000002
［式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルは１以上のハロゲンで置換されていてもよい；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールであり、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシは１以上のハロゲンで置換されていてもよい；あるいはＲ２は、メチル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選ばれる置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール環系である；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選ばれる任意の置換基であり、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは１以上のハロゲンで置換されていてもよい；
Ｒ４は、キナゾリノン環の６位または７位に位置する基であり、
【００１５】
【化２】
2010513249.tif 000003
から選ばれ、各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、あるいはＲ５の１つはＲ６またはＲ７の１つと一緒になって４〜７員複素環を形成している；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルである；あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１０から選ばれるもう１つのヘテロ原子部分を含んでいてもよい４〜８員飽和または不飽和複素環を形成しており、該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノおよびＣＯＯＲ１１から選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてもよく、該複素環は２つの隣接炭素原子においてフェニル環に縮合していてもよい；あるいはＲ６およびＲ７の１つは、Ｒ５の１つと一緒になって、４〜７員複素環を形成している；あるいはＲ６およびＲ７の１つは、Ｒ８の１つと一緒になって、５〜６員複素環を形成している；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選ばれる１個または２個の置換基であるか、あるいはＲ８は、Ｒ６およびＲ７の１つと一緒になって、５〜６員複素環を形成している；あるいはＲ８の１つは、Ｒ９と一緒になって、５〜６員環を形成している；
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであるか、Ｒ９は、Ｒ８の１つと一緒になって、５〜６員環を形成している；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アシルである；
Ｒ１１はＨまたはＣ１−６アルキルである；
ｍは２〜４である；
ｎは１〜３である；
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１２である；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルまたはＣ６−１０アリールＣ１−２アルキル基であり、該Ｃ６−１０アリールＣ１−２アルキル基はメチルまたはメトキシで置換されていてもよい；
ＹはＣＨ２、（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３である；
Ｑ、Ｔ、ＶおよびＷはＣまたはＮであり、ただし、Ｑ、Ｔ、ＶおよびＷの１つはＮであり、その他はＣである；
Ｑ’、Ｔ’およびＶ’はＣ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、ただし、Ｑ’、Ｔ’およびＶ’の１つはＯ、ＮまたはＳであり、その他はＣである。］
を有するＶ３受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００１６】
本明細書中で用いるＣ１−６アルキルなる語は、１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を表す。そのような基の具体例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
【００１７】
本明細書中で用いるＣ２−６アルケニルなる語は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する分枝または非分枝アルケニル基を表す。そのような基の具体例としては、エテニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。
【００１８】
本明細書中で用いるＣ２−６アルキニルなる語は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する分枝または非分枝アルケニル基を表す。そのような基の具体例としては、エチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。
【００１９】
本明細書中で用いるＣ３−６シクロアルキルなる語は、３〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝環状アルキル基を表す。そのような基の具体例としては、シクロプロピル、シクロペンチルおよび２−メチルシクロペンチルが挙げられる。
【００２０】
本明細書中で用いるＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル基なる語は、Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されたＣ１−２アルキル基を表す。そのような基の具体例としては、シクロプロピルメチルおよび２−シクロブチルエチルが挙げられる。
【００２１】
本明細書中で用いるＣ１−６アルキルオキシなる語は、１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルコキシ基を表す。そのような基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【００２２】
本明細書中で用いるＣ３−６シクロアルキルオキシなる語は、３〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝環状アルキルオキシ基を表す。そのような基の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシおよび２−メチルシクロペンチルオキシが挙げられる。同様に、Ｃ４−６シクロアルキルオキシなる語は、４〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝環状アルキルオキシ基を表す。
【００２３】
本明細書中で用いるＣ１−６アシルなる語は、１〜６個の炭素原子を有するカルボン酸に由来するアシル基を表す。該アシル基は、分枝状、非分枝状、飽和または不飽和でありうる炭化水素を含みうる。そのような基の具体例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、アクリロイルおよびピバロイルが含まれる。また、マロン酸に由来する基のようなジカルボン酸に由来する基もＣ１−６アシルの定義に含まれる。
【００２４】
本明細書中で用いるＣ６−１０アリールなる語は、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基を表す。そのような基の具体例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００２５】
本明細書中で用いるＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルなる語は、Ｃ６−１０アリール基で置換されたＣ１−２アルキル基を表す。そのような基の具体例には、ベンジルおよびフェネチルが含まれる。
【００２６】
本明細書中で用いるハロゲンなる語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００２７】
本明細書中で用いる、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール環系なる語は、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含む単環式または縮合二環式５〜１０員ヘテロアリール環系を表す。そのような基の具体例には、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾチエニルおよびキノリニルが含まれる。
【００２８】
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって形成しており、Ｏ、ＳおよびＮＲ１０から選ばれるもう１つのヘテロ原子部分を含んでいてもよい４〜８員飽和または不飽和複素環（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、本明細書中で用いられる前記で定義されている意義を有する）の具体例には、ピペリジン、ホモピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラジン、テトラヒドロピリジンおよび４−メチルホモピペラジンが含まれる。
【００２９】
式Ｉを有する本発明のこの実施形態のＶ３アンタゴニストの製造方法はＷＯ  ２００６／０９５０１４に記載されている。
【００３０】
また、本発明は、その範囲内に、例えば立体配置異性または幾何異性により生じる、本明細書に記載されているＶ３アンタゴニストの全ての立体異性体を含む。そのような立体異性体は、エンナチオマー、ジアステレオマー、シスおよびトランス異性体などである。例えば、Ｒ１が２−メチルブチルである場合、該化合物はエナンチオマーのペアとして存在する。Ｒ４がアルケン断片を含む場合、該化合物の（Ｚ）および（Ｅ）立体異性体の両方が考えられうる。式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の個々のエナンチオマーの場合、本発明は、その他のエナンチオマーを実質的に含有しない前記立体異性体の使用、すなわち、５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満のその他のエナンチオマーを伴う前記立体異性体の使用を含む。任意の比率の立体異性体の混合物、例えば、実質的に等しい量の２つのエナンチオマーを含むラセミ混合物も、本発明の範囲内に含まれる。
【００３１】
本発明のもう１つの実施形態は、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピロリジンカルボキサミド；
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
（Ｓ）−（＋）−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
２−［６−（５−ジメチルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
２−［６−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミドおよび
２−［６−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
またはそれらの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物から選ばれる、慢性疼痛の治療において使用するためのＶ３受容体アンタゴニストである。
【００３２】
もう１つの実施形態は、複合局所疼痛症候群、末梢ニューロパシーから生じる疼痛、術後疼痛、慢性疲労症候群疼痛、緊張型頭痛、機械的神経損傷から生じる疼痛、ならびに癌、代謝性疾患、神経向性ウイルス疾患、神経毒性、炎症、多発性硬化症のような疾患に関連した重度疼痛、あるいはストレスもしくは抑うつ性疾患の結果として生じる又はそれらに関連したいずれかの疼痛である慢性疼痛の治療において使用するためのＶ３受容体アンタゴニストである。もう１つの実施形態は、神経因性疼痛である慢性疼痛の治療または予防のための医薬の製造のための、Ｖ３アンタゴニストの使用である。
【００３３】
本発明において特許請求され本明細書に記載されている使用のための医薬組成物は、薬学分野における標準的な技術に従い製造された。該化合物は、０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量でヒトに使用されることが可能であり、この場合、最適投与量は、投与経路、所望の作用持続時間、製剤化のタイプ（持続的放出対即時放出）、患者のタイプ、要求される化合物のタイプ、該化合物の効力および治療を受ける者の他の身体的特徴、例えば他の疾患の同時罹患率、肝代謝能などのような要因に従い決定されうる。
【００３４】
Ｖ３受容体拮抗性、およびそのような生物学的効果の決定方法は、Ｇプロテイン共役受容体の生化学における公知技術に従い決定されうる。具体的な方法は後記実施例に記載されており、それに基づいて、Ｖ３受容体アンタゴニストなる語の意味を明らかにするために少なくとも６．０、または好ましくは６．５、または更に好ましくは７．０の基準ｐＫｉ値が導かれうる。さらに、このようにしてＶ３受容体アンタゴニストが特定されうる。
【００３５】
慢性疼痛の診断基準に関しては、ＤＳＭ  ＩＶ改訂版が参照される。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１ａ】図１ａは、ラットにおけるニューロパシー誘発性機械的異疼痛に対する化合物１の急性経口投与の効果を示す。
【図１ｂ】図１ｂは、ラットにおけるニューロパシー誘発性機械的異疼痛に対する化合物２の急性経口投与の効果を示す。
【図１ｃ】図１ｃは、ラットにおけるニューロパシー誘発性機械的異疼痛に対する化合物３の急性経口投与の効果を示す。
【図２】図２は、ラットにおけるＣＦＡ誘発性機械的痛覚過敏に対する化合物２の急性経口投与の効果を示す。
【００３７】
本発明は、以下の実施例により、さらに詳しく例示されるが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００３８】
Ｖ３受容体拮抗性の決定
ヒトＶ３受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を試験化合物（１０−１０ｍｏｌ．Ｌ−１〜１０−５ｍｏｌ．Ｌ−１の最終アッセイ濃度）および［３Ｈ］ＡＶＰ（２．５×１０−９ｍｏｌ．Ｌ−１の最終アッセイ濃度）と共に平衡になるまでインキュベートした。全体を通じて、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の濃度は０．１％（ｖ／ｗ）を超えなかった。氷冷リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した後、シンチレーション流体を加え、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ装置でプレートを計数した。［３Ｈ］ＡＶＰの特異的結合率に対する試験化合物の濃度（ｍｏｌ．Ｌ−１）として、Ｓ字状用量反応曲線（非線形回帰、可変勾配）がプロットされ、Ｋｉ値を計算した。各決定は３回重複して行い、少なくとも３つの別々の場合に反復した。
【００３９】
生理的に適切な系においてＶ３アンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力を、アルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）での治療に応答した下垂体前葉副腎皮質刺激ホルモン産生細胞からの副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出を遮断するそれらの能力を測定することにより決定した。下垂体前葉副腎皮質刺激ホルモン産生細胞を成体雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから調製し、４８ウェルプレート内に播いた。該細胞を、化合物にさらす前に４日間培養した。１００％  ＤＭＳＯ中、１０−５ｍｏｌ．Ｌ−１で試験化合物を調製した。細胞を試験化合物の用量反応に２０分間さらした（１０−８ｍｏｌ．Ｌ−１〜１０−５ｍｏｌ．Ｌ−１）。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度を０．３％に維持した。ついで該細胞を３×１０−９ｍｏｌ．Ｌ−１  ＡＶＰに１２０分間さらした。上清を集め、−２０℃で保存した。ついで製造業者（Ｉｍｍｕｎｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＫ（Ｃａｔ  Ｎｏ．ＤＸ−ＳＤＸ０１８））の説明に従いＥＬＩＳＡによりＡＣＴＨレベルを測定した。各処理を４回重複して行い、放出されたＡＣＴＨの量に関する平均値を得た。ついでＡＣＴＨの基底レベルに関する補正の後、アゴニストのみにより放出されたＡＣＴＨの量に対する百分率として拮抗性の度合を計算した。ソフトウェアパッケージＧｒａｐｈＰａｄ  ｐｒｉｓｍを使用して、データに非線形（フィット）でＳ字状用量反応（可変勾配）曲線をフィットさせることにより、ｐＩＣ５０を計算した。各決定は少なくとも３つの別々の場合に反復した。
【実施例２】
【００４０】
神経因性疼痛のラット（Ｃｈｕｎｇ）モデルにおける選択的Ｖ３受容体アンタゴニストの評価
このモデルにおいては、左Ｌ５脊髄神経の堅い結さつにより機械的異疼痛が誘発される。このアッセイは、神経因性疼痛（ニューロパシー疼痛）の治療において臨床で使用されている抗痙攣薬（ガバペンチン）、抗うつ薬（デュロキセチン）およびオピオイド鎮痛薬（モルヒネ）の抗異疼痛効果を示すために成功裏に用いられている。
【００４１】
雄Ｗｉｓｔａｒラット（手術時に体重１５０〜１７５ｇ）を研究において使用した。ラットをパースペックス箱内の一段高く（〜４０ｃｍ）なったメッシュ床上に配置し、次第に増強する力（２．６〜１６７ｍＮ）のフィラメントを使用して、機械的刺激（校正されたフォン・フライ・フィラメント）に対するラットの逃避閾値を測定した。脚の足底表面にフォン・フライ・フィラメントを適用し、上げ下げ法を用いて閾値応答を決定した。脚が急激に引っ込められた場合、陽性応答が認められた。試験の上限として、１５ｇのカットオフを選択した。ベースライン測定の後、各動物を麻酔し、Ｌ５脊髄神経を堅く結さつした。動物を少なくとも３日間にわたって手術から回復させた。薬物投与の日に、脚逃避（脚引っ込め）閾値を再測定した（０分）。この読取りの直後、該ラットにビヒクルまたは試験化合物を経口投与した。ついで、化合物投与後３０、６０、１２０、１８０および２４０分の間隔で読取りを行った。
【００４２】
データを平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表した。最大用量群における各動物に関する最大効果の時間を決定し、これらの値を平均して、最大効果の平均時間を算出した。分析目的のために、最大効果の時間ｔｍａｘを、この平均値に最も近い時点と定義した。ノンパラメトリック統計検定であるＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元配置分散分析を用いて、ｔｍａｘにおけるデータを群間で比較した。ついでノンパラメトリックＤｕｎｎ検定を用いて、処理群のそれぞれをビヒクル群と比較した。それぞれ最低および最高に関して０および１５ｇ（カットオフ）の定数で非線形回帰（Ｓ字状用量反応；可変勾配）を用いて（ＸＬＦｉｔソフトウェア）、ｔｍａｘにおけるＥＤ５０（異疼痛が５０％逆転する用量）値も計算した。
【００４３】
３つのＶ３アンタゴニストを実験において使用した：
化合物１、すなわち、２−［６−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
化合物２、すなわち、２−［３−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドおよび
化合物３、すなわち、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピロリジンカルボキサミド、すなわち、ＳＳＲ１４９４１５。
【００４４】
これらの化合物、すなわち、化合物１（５．６、１８．６または５５．６μｍｏｌ／ｋｇ）、化合物２（５．３、１７．３または５２．６μｍｏｌ／ｋｇ）または化合物３（３、１０または３０μｍｏｌ／ｋｇ）のラットにおける経口投与は機械的異疼痛を用量依存的に逆転させた（表１；それぞれ図１ａ、ｂ、ｃ）。化合物１の最大抗異疼痛効果は、薬物投与後、化合物１では１２０分（図１ａ）、化合物２では３０分（図１ｂ）、そして化合物３では１８０分（図１ｃ）に観察された。最大効果における算出ＥＤ５０値は、化合物１では２１．２μｍｏｌ／ｋｇ  ｐ．ｏ．、化合物２では２１．０μｍｏｌ／ｋｇ、そして化合物３では１０．６μｍｏｌ／ｋｇであった。
【００４５】
これらのデータは、Ｖ３受容体アンタゴニストが、慢性疼痛の一形態である神経因性疼痛のラットモデルにおいて強力な経口抗異疼痛活性を有することを示している。
【００４６】
【表１】
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【実施例３】
【００４７】
炎症性疼痛のラットモデルにおける機械的痛覚過敏に関するＶ３受容体アンタゴニスト化合物２の評価
このモデルにおいては、後脚への完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）の皮下注射により炎症が誘発される。それに関連した機械的痛覚過敏を、脚の機械的圧迫に対する脚逃避閾値（ＰＷＴ）を測定することにより定量する。このアッセイは、慢性炎症性疼痛の治療において臨床で使用されている非ステロイド抗炎症薬（インドメタシン）およびシクロオキシゲナーゼ−２インヒビター（セレコキシブ）の抗痛覚過敏効果を示すために成功裏に用いられている。
【００４８】
実験は雄Ｗｉｓｔａｒラット（体重１３０〜１８０ｇ）において行った。簡潔に説明すると、Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｏ装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を使用して、後脚の機械的圧迫に対するラットの脚逃避閾値（ＰＷＴ）を測定した（ベースライン測定）。脚に対する組織損傷を最小にするために、２００ｇのカットオフを用いた。ついで動物を、左後脚の足底表面へ皮下（ｓ．ｃ．）注射されたイソフルラン（１〜３％）およびＣＦＡ（０．１ｍｌ．脚−１）で軽く麻酔した。ついで該動物をそれらの檻に戻し、炎症を進行させた。
【００４９】
ＣＦＡ注射の７日後、ＰＷＴを再測定し（０分）、この測定の直後、ビヒクルまたは化合物２（３〜３０ｍｇ／ｋｇ）をラットに経口投与した。ついで薬物投与後の３０分および２時間の時点で測定を行った。
【００５０】
データを平均±ｓ．ｅ．ｍ．としてプロットし、ノンパラメトリック統計検定であるＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元配置分散分析を用いて群間で比較した。この検定で統計的有意性（Ｐ＜０．０５）が観察された場合、ノンパラメトリックＤｕｎｎ検定を用いてビヒクル群および各処理群を比較した。最大効果時（ｔｍａｘ）における機械的痛覚過敏の低下率を計算する。
痛覚過敏の低下率（％）＝（化合物投与後ＰＷＴ−ＣＦＡ投与後ＰＷＴ）／（ベースラインＰＷＴ−ＣＦＡ投与後ＰＷＴ）×１００。
【００５１】
化合物２（５．７、１８．９または５６．６μｍｏｌ／ｋｇ）の経口投与は、ＣＦＡにより誘発された機械的痛覚過敏を用量依存的に逆転させた（表２；図２）。最大抗疼痛効果は薬物投与後の３０分の時点で観察された（図２）。最大効果における算出ＥＤ５０値は１９．２μｍｏｌ／ｋｇ  ｐ．ｏ．であった。
【００５２】
これらのデータは、Ｖ３受容体アンタゴニスト化合物２が慢性炎症性疼痛のラットモデルにおいて強力な経口抗疼痛活性を有することを示している。
【００５３】
【表２】
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【実施例４】
【００５４】
マウス尾振りアッセイを用いる急性熱疼痛におけるＶ３受容体アンタゴニストの評価
マウスにおける試験化合物の抗痛覚活性を評価するために、尾振り（ｔａｉｌ  ｆｌｉｃｋ）試験を用いる。動物を尾振り装置内に配置し、それらの尾を放射熱の集束ビームにさらした。該マウスは、熱源から離れるようにそれらの尾を振ることにより、有害な熱刺激に反応する。これらの反応が生じるのに要した時間（潜伏時間；秒）を測定する。このアッセイは、中等度の疼痛の治療のために臨床で使用されているオピオイド（モルヒネ、フェンタニル）およびアドレナリン作動性アゴニスト（クロニジン）の抗痛覚効果を示すために成功裏に用いられている。
【００５５】
ＩＣＲマウス（体重２５〜３２ｇ）を使用して実験を行った。簡潔に説明すると、パースペックス拘束器により尾振り装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）上に動物を適所に保ち、それらの尾を熱源上に配置した。先端から２．５ｃｍに集束する放射熱源から尾を振るまでの潜伏時間を、ビヒクルまたは試験化合物（化合物１、５．６〜５５．６μｍｏｌ／ｋｇ  ｐ．ｏ．；化合物２、５．３−５２．６μｍｏｌ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）の投与前（ベースライン測定）および該投与後一定間隔で決定した。組織損傷を防ぐために、１２秒のカットオフを用いた。
【００５６】
データを平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表し、ノンパラメトリック統計検定であるＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元配置分散分析を用いて群間で比較する。この検定で統計的有意性（Ｐ＜０．０５）が観察された場合、ノンパラメトリックＤｕｎｎ検定を用いてビヒクル群および各処理群を比較する。
【００５７】
マウスへの化合物１（５．６、１８．６または５５．６μｍｏｌ／ｋｇ）または化合物２（５．３、１７．３または５２．６μｍｏｌ／ｋｇ）の経口投与は、化合物投与の２０、４０および６０分後に測定した場合に、尾振り潜伏時間に何ら効果を与えなかった（表３）。
【００５８】
これらのデータは、Ｖ３受容体アンタゴニストが急性熱疼痛のマウスモデルにおいて抗痛覚活性を有さないことを示している。
【００５９】
【表３】
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【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２】
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【国際調査報告】
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