(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｘ、ｎ、およびｚは、本明細書に記載されている通りである。このような新規なベンズイミダゾール誘導体は、哺乳動物における癌などの異常細胞増殖の治療に有用である。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞増殖の治療にこのような化合物を使用する方法、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。    【化１】2010513263.tif 000122
2010513263.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2010513263.tif 000121
（式中、Ａは、１，３−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキルであり、
各Ｒ１は、ハロ、−（ＣＨ２）ｔＯＨ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ＝Ｏ）［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］Ｓ（Ｏ）ｗ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）ｗＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）ｗ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔＲ９、−（ＣＨ２）ｔＯ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔＯ（Ｃ＝Ｏ）［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ＝Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から独立に選択され、各前記（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｐＣＮからなる群から選択され、
各Ｒ３は、水素、−ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から独立に選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各前記アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、−（ＣＨ２）ｐＣＮ、−（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（ＣＨ２）ｐＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２からなる群から選択され、
Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分、アルキル、アルキニル、アルケニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜５個の置換基で独立に場合により置換されており、
各Ｒ６は、アジド、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔＳＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｔＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｔＮ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｒ７）２ＳＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｒ７）＝ＮＮ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｒ７）＝ＮＯＲ７、−Ｃ（Ｒ７）２Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、および−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、
各Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから独立に選択され、または同じ窒素原子上の２個のＲ７基が窒素原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル環を形成してもよく、前記ヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、または同じ炭素原子上の２個のＲ７基が炭素原子と一緒になって、３〜７員のカルボシクリル環を形成してもよく、各前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびカルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ８からなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−ＮＯ２、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９からなる群から選択され、
各Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔＯＨ、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から独立に選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、または同じ窒素原子上の２個のＲ９基が窒素原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル環を形成してもよく、前記ヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３環のさらなるヘテロ原子を有し、または同じ炭素原子上の２個のＲ９基が炭素原子と一緒になって、３〜７員のカルボシクリル環を形成してもよく、各前記アルキル、アリール、（ＣＨ２）部分、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、
各ｐは、１、２、３、４、または５から独立に選択される整数であり、
各ｔは、０、１、２、３、４、または５から独立に選択される整数であり、
各ｎは、０、１、２、３、または４から独立に選択される整数であり、
各ｑは、２、３、４、または５から独立に選択される整数であり、
各ｗは、０、１、または２から独立に選択される整数であり、
各ｚは、０、１、２、３、４、５、６、または７から独立に選択される整数である）、または薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ａが、１，３−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ａが、１，３−シクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
各Ｒ１が、ハロ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（ＣＨ２）ｔＲ９、および−（ＣＨ２）ｔＯ［（ＣＨ２）ｔＲ９］からなる群から独立に選択され、各前記（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよく、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ２が、水素である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されている、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されている、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）であり、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
Ｘが、Ｏである、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素、
Ｎ−｛３−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［６−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボチオアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
４−メチル−３−オキソ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）尿素、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、
Ｎ−［３−（６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
１，３−ジメチル−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド、
２−オキソ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
４−ベンゾイル−Ｎ−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル｝ベンズアミド、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド、
１−メチル−２−オキソ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル｝ベンズアミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−（４−イソプロピルフェニル）尿素、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシベンズアミド、
４−（トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド、
１−（４−シアノフェニル）−３−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル｝尿素、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛３−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［６−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−（６−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル）尿素、
Ｎ−｛３−［６−（シアノメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル］−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｓ）−３−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、および
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドからなる群から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素、
Ｎ−｛３−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［６−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボチオアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
４−メチル−３−オキソ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）尿素、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、
Ｎ−［３−（６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
１，３−ジメチル−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド、
２−オキソ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
４−ベンゾイル−Ｎ−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル｝ベンズアミド、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド、
１−メチル−２−オキソ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル｝ベンズアミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−（４−イソプロピルフェニル）尿素、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシベンズアミド、および
４−（トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル｝ベンズアミドからなる群から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド、
１−（４−シアノフェニル）−３−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル｝尿素、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛３−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［６−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−（６−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル）尿素、
Ｎ−｛３−［６−（シアノメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル］−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｓ）−３−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、および
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項１２６に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
哺乳動物に、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、前記哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法。
【請求項１８】
前記異常細胞増殖が癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌が、基底細胞癌、髄芽細胞腫、肝臓癌、横紋筋肉腫、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輪卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の１つもしくは複数の組合せからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ある量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、両方とも参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、２００６年１２月１５日に出願された米国特許出願第６０／８７０，３６０号、および２００７年２月１日に出願された米国特許出願第６０／８８７，６２６号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、哺乳動物における癌などの異常細胞増殖の治療に有用な新規なベンズイミダゾール誘導体に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞増殖の治療にこのような化合物を使用する方法、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヘッジホッグ（Ｈｈ）タンパク質は、胚発生の間の多くの生物学的過程に関与する分泌されたモルフォゲンである。出生後に、Ｈｈは組織恒常性において重要な役割を有し、異常なＨｈシグナル伝達は発達障害および何種類かの癌と関連している。細胞表面において、Ｈｈシグナルは、１２回膜貫通ドメインタンパク質Ｐａｔｃｈｅｄ（Ｐｔｃ）（ＨｏｏｐｅｒおよびＳｃｏｔｔ、Ｃｅｌｌ５９：７５  １〜６５（１９８９）；Ｎａｋａｎｏら、Ｎａｔｕｒｅ３４１：５０８〜１３（１９８９））およびＧタンパク質結合様受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（Ｓｍｏ）（Ａｌｃｅｄｏら、Ｃｅｌｌ８６：２２１〜２３２（１９９６）；ｖａｎ  ｄｅｎ  ＨｅｕｖｅｌおよびＴｎｇｈａｍ、Ｎａｔｕｒｅ３８２：５４７〜５５１（１９９６））によってリレーされていると考えられている。遺伝学的および生化学的知見のいずれも、ＰｔｃｈおよびＳｍｏが多成分受容体複合体の部分である受容体モデルを支持する（ＣｈｅｎおよびＳｔｒｕｈｌ、Ｃｅｌｌ８７：５５３〜６３（１９９６）；Ｍａｎｇｏら、Ｎａｔｕｒｅ３８４：１７６〜９（１９９６）；Ｓｔｏｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ３８４：１２９〜３４（１９９６））。ＨｈがＰｔｃｈに結合すると、ＰｔｃｈのＳｍｏに対する通常の阻害作用が軽減し、Ｓｍｏが形質膜を通してＨｈシグナルを伝達することが可能となる。しかし、ＰｔｃｈがＳｍｏ活性を制御する正確な機構は、いまだ明らかにされていない。
【０００４】
Ｓｍｏによって開始されるシグナル伝達カスケードは、Ｇｌｉ転写因子の活性化をもたらし、この転写因子は核内に移行し、そこで標的遺伝子の転写を制御する。Ｇｌｉは、負のフィードバックループにおいてＰｔｃおよびＨｉｐ  ＩなどのＨｈ経路阻害因子の転写に影響を与えることが示されてきたが、これはＨｈ経路活性の厳格な制御が適切な細胞分化および器官形成のために必要とされることを示す。Ｈｈシグナル伝達経路の制御されない活性化は、悪性腫瘍、特に脳、皮膚および筋肉の悪性腫瘍、ならびに血管形成と関連する。これに対する説明は、Ｈｈ経路は、成人において細胞周期進行に関与する遺伝子（Ｇ１−Ｓ転移に関与しているサイクリンＤなど）の活性化によって細胞増殖を制御することが示されたことである。また、Ｈｈのオーソログであるソニックヘッジホッグ（ＳＨｈ）は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤であるｐ２１によって媒介される細胞周期停止を遮断する。Ｈｈシグナル伝達は、増殖に関与するＥＧＦＲ経路（ＥＧＦ、Ｈｅｒ２）における成分、ならびに血管形成に関与するＰＤＧＦ（ＰＤＧＦａ）およびＶＥＧＦ経路における成分を誘発することによって、癌にさらに関与する。Ｐｔｃｈ遺伝子における機能喪失変異は、多数の基底細胞癌（ＢＣＣ）を特徴とする遺伝性疾患である基底細胞母斑症候群（ＢＣＮＳ）を有する患者において同定されてきた。機能不全のＰｔｃｈ遺伝子変異はまた、散発性基底細胞癌腫瘍の大きな割合と関連付けられてきた（Ｃｈｉｄａｍｂａｒａｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ５６：４５９９〜６０１（１９９６）；Ｇａｉｌａｎｉら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．１４：７８〜８１（１９９６）；Ｈａｈｎら、Ｃｅｌｌ８５：８４１〜５１（１９９６）；Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２７２：１６６８〜７１（１９９６）；Ｕｎｄｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５６：４５６２〜５；Ｗｉｃｋｉｎｇら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６０：２１〜６（１９９７））。Ｐｔｃｈ機能の喪失は、基底細胞癌における制御されないＳｍｏシグナル伝達をもたらすと考えられる。同様に、活性化Ｓｍｏ変異は散発性ＢＣＣ腫瘍において同定され（Ｘｉｅら、Ｎａｔｕｒｅ３９１：９０〜２（１９９８））、ＳＨｈ受容体複合体におけるシグナル伝達サブユニットとしてのＳｍｏの役割を強調している。シクロパミン（Ｇ０−Ｇ１において細胞周期を停止させ、ＳＣＬＣにおいてアポトーシスを誘発することが示されてきた天然アルカロイド）などのヘッジホッグシグナル伝達の様々な阻害剤が研究されてきた。シクロパミンは、その７回膜貫通ヘリックス束に結合することによってＳｍｏを阻害すると考えられている。フォルスコリンは、Ｇｌｉ転写因子を不活性に維持するプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）を活性化することによってＳｍｏの下流にあるＨｈ経路を阻害することが示された。これらおよび他の化合物の進歩にもかかわらず、ヘッジホッグシグナル伝達経路の強力な阻害剤への必要性が残る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉの化合物
【０００７】
【化１】
2010513263.tif 000003
または薬学的に許容できる塩に関し、式中、
Ａは、１，３−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキルであり、
各Ｒ１は、ハロ、−（ＣＨ２）ｔＯＨ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ＝Ｏ）［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］Ｓ（Ｏ）ｗ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）ｗＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）ｗ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔＲ９、−（ＣＨ２）ｔＯ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔＯ（Ｃ＝Ｏ）［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ＝Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から独立に選択され、各前記（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｐＣＮからなる群から選択され、
各Ｒ３は、水素、−ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から独立に選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各前記アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、−（ＣＨ２）ｐＣＮ、−（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（ＣＨ２）ｐＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２からなる群から選択され、
Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分、アルキル、アルキニル、アルケニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜５個の置換基で独立に場合により置換されており、
各Ｒ６は、アジド、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔＳＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｔＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｔＮ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｒ７）２ＳＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｒ７）＝ＮＮ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｒ７）＝ＮＯＲ７、−Ｃ（Ｒ７）２Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、および−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、
各Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから独立に選択され、または同じ窒素原子上の２個のＲ７基が窒素原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル環を形成してもよく、前記ヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、または同じ炭素原子上の２個のＲ７基が炭素原子と一緒になって、３〜７員のカルボシクリル環を形成してもよく、各前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびカルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ８からなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−ＮＯ２、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９からなる群から選択され、
各Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔＯＨ、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から独立に選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、または同じ窒素原子上の２個のＲ９基が窒素原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル環を形成してもよく、前記ヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３環のさらなるヘテロ原子を有し、または同じ炭素原子上の２個のＲ９基が炭素原子と一緒になって、３〜７員のカルボシクリル環を形成してもよく、各前記アルキル、アリール、（ＣＨ２）部分、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、
各ｐは、１、２、３、４、または５から独立に選択される整数であり、
各ｔは、０、１、２、３、４、または５から独立に選択される整数であり、
各ｎは、０、１、２、３、または４から独立に選択される整数であり、
各ｑは、２、３、４、または５から独立に選択される整数であり、
各ｗは、０、１、または２から独立に選択される整数であり、
各ｚは、０、１、２、３、４、５、６、または７から独立に選択される整数である。
【０００８】
一実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０００９】
一実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルキルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１０】
一実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−（Ｃ３）シクロアルキルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１１】
一実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−（Ｃ４）シクロアルキルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１２】
好ましい実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロブチルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−（Ｃ５）シクロアルキルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１４】
一実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−（Ｃ６）シクロアルキルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１５】
より好ましい実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１６】
一実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−（Ｃ７）シクロアルキルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１７】
一実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−（Ｃ８）シクロアルキルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１８】
一実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−（Ｃ９）シクロアルキルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−（Ｃ１０）シクロアルキルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−（Ｃ１１）シクロアルキルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２１】
一実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−（Ｃ１２）シクロアルキルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２２】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２３】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２４】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．２．１］オクタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２５】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［５．２．０］ノナニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２６】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ノルボルニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２７】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、アダマンタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２８】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、スピロシクロアルキルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２９】
好ましい実施形態では、本発明は、３位が絶対配置Ｒを有する、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３０】
より好ましい実施形態では、本発明は、３位が絶対配置Ｒを有し、１位が絶対配置Ｓを有する、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３１】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、ハロ、−（ＣＨ２）ｔＯＨ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ＝Ｏ）［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］Ｓ（Ｏ）ｗ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔＲ９、−（ＣＨ２）ｔＯ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔＯ（Ｃ＝Ｏ）［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ＝Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、各前記（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３２】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、ハロ、−（ＣＨ２）ｔＯＨ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ＝Ｏ）［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］Ｓ（Ｏ）ｗ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔＲ９、−（ＣＨ２）ｔＯ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔＯ（Ｃ＝Ｏ）［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、各前記（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３３】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、ハロ、−（ＣＨ２）ｔＯＨ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ＝Ｏ）［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］Ｓ（Ｏ）ｗ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔＲ９、−（ＣＨ２）ｔＯ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、各前記（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３４】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、ハロ、−（ＣＨ２）ｔＯＨ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ＝Ｏ）［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］Ｓ（Ｏ）ｗ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔＲ９、−（ＣＨ２）ｔＯ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、各前記（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３５】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、ハロ、−（ＣＨ２）ｔＯＨ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ＝Ｏ）［（ＣＨ２）ｔＲ９］、−（ＣＨ２）ｔＲ９、−（ＣＨ２）ｔＯ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、各前記（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３６】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、ハロ、−（ＣＨ２）ｔＯＨ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔＲ９、−（ＣＨ２）ｔＯ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、各前記（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３７】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、ハロ、−（ＣＨ２）ｔＯＨ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（ＣＨ２）ｔＲ９、−（ＣＨ２）ｔＯ［（ＣＨ２）ｔＲ９］、および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、各前記（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３８】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、ハロ、−（ＣＨ２）ｔＯＨ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（ＣＨ２）ｔＲ９、および−（ＣＨ２）ｔＯ［（ＣＨ２）ｔＲ９］からなる群から選択され、各前記（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３９】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、ハロ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（ＣＨ２）ｔＲ９、および−（ＣＨ２）ｔＯ［（ＣＨ２）ｔＲ９］からなる群から選択され、各前記（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４０】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、ハロ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＲ９、および−（ＣＨ２）ｔＯ［（ＣＨ２）ｔＲ９］からなる群から選択され、各前記（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４１】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、ハロ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｔＲ９からなる群から選択され、各前記（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４２】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から独立に選択され、各前記（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４３】
より好ましい実施形態では、本発明は、各Ｒ１が、ハロである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４４】
より好ましい実施形態では、本発明は、各Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３であり、各前記（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４５】
より好ましい実施形態では、本発明は、各Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎであり、各前記（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４６】
他の好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｔＲ９であり、各Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｔＲ９であり、各前記（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４７】
好ましい実施形態では、本発明は、各Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｔＯ［（ＣＨ２）ｔＲ９］であり、各前記（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４８】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４９】
また他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよく、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５０】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＯＨ、および−（ＣＨ２）ｐＣＮからなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５１】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（ＣＨ２）ｐＣＮからなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５２】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５３】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ２が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５４】
より好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ２が、水素である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５５】
他の好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５７】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５８】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５９】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６０】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよく、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６１】
他の実施形態では、本発明は、各Ｒ３が、水素、−ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から独立に選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各前記アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６２】
他の実施形態では、本発明は、各Ｒ３が、水素、−ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）からなる群から独立に選択され、前記アルキル、アルケニル、カルボシクリル、またはアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６３】
他の実施形態では、本発明は、各Ｒ３が、水素、−ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）からなる群から独立に選択され、前記アルキル、アルケニル、カルボシクリル、またはアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６４】
他の実施形態では、本発明は、各Ｒ３が、水素、−ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され、前記アルキルまたはアルケニルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６５】
他の実施形態では、本発明は、各Ｒ３が、水素、−ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６６】
他の実施形態では、本発明は、各Ｒ３が、水素、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６７】
他の実施形態では、本発明は、各Ｒ３が、水素、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６８】
他の実施形態では、本発明は、各Ｒ３が、水素、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立に選択され、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６９】
他の実施形態では、本発明は、各Ｒ３が、水素、ハロ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００７０】
好ましい実施形態では、本発明は、各Ｒ３が、独立に−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００７１】
好ましい実施形態では、本発明は、各Ｒ３が、ハロである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００７２】
好ましい実施形態では、本発明は、各Ｒ３が、水素である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００７３】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｐＣＮからなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００７４】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＯＨ、および−（ＣＨ２）ｐＣＦ３からなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００７５】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００７６】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ４が、水素である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００７７】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００７８】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ４が、プロピルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００７９】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ４が、エチルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００８０】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ４が、メチルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００８１】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００８２】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００８３】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００８４】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよく、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００８５】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されている、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００８６】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されている、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００８７】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されている、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００８８】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されている、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００８９】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されている、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００９０】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、
【００９１】
【化２】
2010513263.tif 000004
からなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００９２】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、
【００９３】
【化３】
2010513263.tif 000005
からなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００９４】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、
【００９５】
【化４】
2010513263.tif 000006
からなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００９６】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されている、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００９７】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）であり、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００９８】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）であり、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００９９】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されている、前記請求項のいずれかの式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１００】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されている、前記請求項のいずれかの式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１０１】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されている、前記請求項のいずれかの式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１０２】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されている、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１０３】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されている、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１０４】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されている、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１０５】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよく、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されている、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１０６】
他の実施形態では、本発明は、各Ｒ６が、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔＳＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｔＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｔＮ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）２、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１０７】
他の実施形態では、本発明は、各Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１０８】
他の実施形態では、本発明は、各Ｒ６が、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７からなる群から独立に選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１０９】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１０】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１１】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１２】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１３】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよく、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１４】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１５】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよく、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１６】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１７】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよく、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１８】
他の実施形態では、本発明は、各Ｒ７が、Ｈ、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールからなる群から独立に選択され、または同じ窒素原子上の２個のＲ７基が窒素原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル環を形成してもよく、前記ヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、または同じ炭素原子上の２個のＲ７基が炭素原子と一緒になって、３〜７員のカルボシクリル環を形成してもよく、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびカルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１９】
他の実施形態では、本発明は、各Ｒ７が、Ｈ、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールからなる群から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびカルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２０】
好ましい実施形態では、本発明は、各Ｒ７が、Ｈである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２１】
好ましい実施形態では、本発明は、各Ｒ７が、−ＣＦ３である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２２】
好ましい実施形態では、本発明は、各Ｒ７が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２３】
好ましい実施形態では、本発明は、各Ｒ７が、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、前記アリールは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２４】
他の実施形態では、本発明は、Ｘが、ＯおよびＮＲ８からなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２５】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２６】
他の好ましい実施形態では、本発明は、Ｘが、ＮＲ８である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２７】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２８】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２９】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｘが、ＮＲ８である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１３０】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、Ｘが、ＮＲ８である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１３１】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１３２】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１３３】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１３４】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよく、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１３５】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｘが、Ｏである、前記請求項のいずれかの式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１３６】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｘが、Ｏである、前記請求項のいずれかの式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１３７】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１３８】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１３９】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１４０】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｘが、ＮＲ８である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１４１】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｘが、ＮＲ８である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１４２】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｘが、ＮＲ８である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１４３】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよく、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｘが、ＮＲ８である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１４４】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよく、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｘが、ＮＲ８である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１４５】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｘが、ＮＲ８である、前記請求項のいずれかの式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１４６】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、およびＸが、ＮＲ８である、前記請求項のいずれかの式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１４７】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｘが、ＮＲ８である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１４８】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｘが、ＮＲ８である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１４９】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｘが、ＮＲ８である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１５０】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよく、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｘが、ＮＲ８である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１５１】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１５２】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１５３】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１５４】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよく、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１５５】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１５６】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよく、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１５７】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１５８】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよく、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１５９】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、Ｘが、ＮＲ８である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１６０】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、Ｘが、ＮＲ８である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１６１】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、Ｘが、ＮＲ８である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１６２】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよく、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、Ｘが、ＮＲ８である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１６３】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、Ｘが、ＮＲ８である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１６４】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよく、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、Ｘが、ＮＲ８である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１６５】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、１，３−シクロヘキシルであり、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、Ｘが、ＮＲ８である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１６６】
他の実施形態では、本発明は、Ａが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルであり、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよく、Ｒ１が、ハロおよび−（ＣＨ２）ｔＣＦ３からなる群から選択され、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、および−Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］２からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、および−（ＣＨ２）ｑＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔＮ［（ＣＨ２）ｔＲ９］（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｎ［（ＣＨ２）ｔＲ９］）（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの１個または２個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記（ＣＨ２）部分は、Ｒ６から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で独立に場合により置換されており、Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｔ（Ｒ７）、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔＣ≡Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｓ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＮ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｔＯＲ７、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、Ｘが、ＮＲ８である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１６７】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ８が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１６８】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ８が、水素である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１６９】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ８が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１７０】
他の実施形態では、本発明は、各Ｒ９が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から独立に選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、または同じ窒素原子上の２個のＲ９基が窒素原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル環を形成してもよく、前記ヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３環のさらなるヘテロ原子を有し、または同じ炭素原子上の２個のＲ９基が炭素原子と一緒になって、３〜７員のカルボシクリル環を形成してもよく、各前記アルキル、アリール、（ＣＨ２）部分、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１７１】
他の実施形態では、本発明は、各Ｒ９が、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）であり、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、または同じ窒素原子上の２個のＲ９基が窒素原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル環を形成してもよく、前記ヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３環のさらなるヘテロ原子を有し、または同じ炭素原子上の２個のＲ９基が炭素原子と一緒になって、３〜７員のカルボシクリル環を形成してもよく、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、各前記ヘテロシクリルは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１７２】
他の実施形態では、本発明は、各Ｒ９が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）カルボシクリルであり、同じ炭素原子上の２個のＲ９基が炭素原子と一緒になって、３〜７員のカルボシクリル環を形成してもよく、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、各前記カルボシクリルは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１７３】
他の実施形態では、本発明は、各Ｒ９が、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）であり、同じ炭素原子上の２個のＲ９基が炭素原子と一緒になって、３〜７員のカルボシクリル環を形成してもよく、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、各前記アリールは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１７４】
好ましい実施形態では、本発明は、各Ｒ９が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、同じ炭素原子上の２個のＲ９基が炭素原子と一緒になって、３〜７員のカルボシクリル環を形成してもよく、各（ＣＨ２）部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、各前記アルキルは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１４員ヘテロシクリル）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１７５】
好ましい実施形態では、本発明は、各Ｒ９が、水素である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１７６】
他の実施形態では、本発明は、各ｐが、１、２、または３から独立に選択される整数である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１７７】
他の実施形態では、本発明は、各ｐが、１または２から独立に選択される整数である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１７８】
他の実施形態では、本発明は、ｐが、１である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１７９】
他の実施形態では、本発明は、ｐが、２である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１８０】
他の実施形態では、本発明は、各ｔが、０、１、２、３、４、または５から独立に選択される整数である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１８１】
他の実施形態では、本発明は、各ｔが、０、１、２、または３から独立に選択される整数である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１８２】
他の実施形態では、本発明は、各ｔが、０、１または２から独立に選択される整数である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１８３】
他の実施形態では、本発明は、ｔが、２である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１８４】
他の実施形態では、本発明は、ｔが、１である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１８５】
他の実施形態では、本発明は、ｔが、０である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１８６】
他の実施形態では、本発明は、各ｎが、０、１、２、または３から独立に選択される整数である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１８７】
他の実施形態では、本発明は、各ｎが、０、１、または２から独立に選択される整数である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１８８】
他の実施形態では、本発明は、ｎが、２である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１８９】
他の実施形態では、本発明は、ｎが、１である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１９０】
他の実施形態では、本発明は、ｎが、０である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１９１】
他の実施形態では、本発明は、各ｑが、２、３、または４から独立に選択される整数である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１９２】
他の実施形態では、本発明は、ｑが、４である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１９３】
他の実施形態では、本発明は、ｑが、３である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１９４】
他の実施形態では、本発明は、ｑが、２である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１９５】
他の実施形態では、本発明は、各ｗが、０または１から独立に選択される整数である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１９６】
他の実施形態では、本発明は、ｗが、１である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１９７】
他の実施形態では、本発明は、ｗが、０である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１９８】
他の実施形態では、本発明は、各ｚが、０、１、２、３、４、または５から独立に選択される整数である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１９９】
他の実施形態では、本発明は、各ｚが、０、１、２、または３から独立に選択される整数である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２００】
他の実施形態では、本発明は、ｚが、２である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２０１】
他の実施形態では、本発明は、ｚが、１である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２０２】
他の実施形態では、本発明は、ｚが、０である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２０３】
上記で特定した実施形態は、種々の組合せにおいて一緒にすることができることを、当業者であれば理解するであろう。
【０２０４】
本発明の一実施形態では、化合物は、
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素、
Ｎ−｛３−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［６−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボチオアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
４−メチル−３−オキソ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）尿素、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、
Ｎ−［３−（６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
１，３−ジメチル−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド、
２−オキソ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
４−ベンゾイル−Ｎ−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル｝ベンズアミド、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド、
１−メチル−２−オキソ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル｝ベンズアミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−（４−イソプロピルフェニル）尿素、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシベンズアミド、
４−（トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド、
１−（４−シアノフェニル）−３−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル｝尿素、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛３−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［６−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−（６−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル）尿素、
Ｎ−｛３−［６−（シアノメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル］−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｓ）−３−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、および
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドからなる群から選択され、または薬学的に許容できるその塩である。
【０２０５】
好ましい一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素、
Ｎ−｛３−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［６−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボチオアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
４−メチル−３−オキソ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）尿素、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、
Ｎ−［３−（６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
１，３−ジメチル−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド、
２−オキソ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
４−ベンゾイル−Ｎ−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル｝ベンズアミド、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド、
１−メチル−２−オキソ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル｝ベンズアミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−（４−イソプロピルフェニル）尿素、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシベンズアミド、および
４−（トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル｝ベンズアミドからなる群から選択され、または薬学的に許容できるその塩である。
【０２０６】
他の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド、
１−（４−シアノフェニル）−３−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル｝尿素、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛３−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［６−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−（６−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル）尿素、
Ｎ−｛３−［６−（シアノメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル］−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｓ）−３−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、および
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドからなる群から選択され、または薬学的に許容できるその塩である。
【０２０７】
本発明はまた、哺乳動物に、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、前記哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法に関する。
【０２０８】
好ましい実施形態では、異常細胞増殖は、癌である。
【０２０９】
さらに好ましい実施形態では、癌は、基底細胞癌、髄芽細胞腫、肝臓癌、横紋筋肉腫、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輪卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の１つもしくは複数の組合せからなる群から選択される。
【０２１０】
他の好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物に、固形癌を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、前記哺乳動物において前記固形癌を治療する方法に関する。
【０２１１】
さらに好ましい実施形態では、癌は、基底細胞癌、髄芽細胞腫、肝臓癌、横紋筋肉腫、肺癌、骨癌、および膵癌からなる群から選択される固形腫瘍である。
【０２１２】
本発明はまた、哺乳動物に、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、前記哺乳動物において異常細胞増殖の治療方法に関する。
【０２１３】
本発明はまた、ある量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【０２１４】
本発明は、式Ｅの化合物
【０２１５】
【化５】
2010513263.tif 000007
を、式Ｆの化合物
【０２１６】
【化６】
2010513263.tif 000008
（式中、ＬＧは、適切な脱離基である）と反応させるステップを含む、式Ｉの化合物の作製方法を提供する。
【０２１７】
本発明はまた、１個もしくは複数の原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているということ以外は式Ｉに記載のものと同一の同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、これらに限定されないが、各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素が挙げられる。前述の同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。リチウム化、すなわち３Ｈ同位元素、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位元素が、調製の容易さおよび検出性のために、特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位元素による置換は、より良好な代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または投与必要量の減少からもたらされる特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがってある場合では好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、スキームならびに／または下記の実施例および調製において開示されている手順を実行することによって、同位体標識されていない試薬をすぐに入手可能な同位体標識された試薬で置換することによって調製することができる。
【０２１８】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩に関する。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用される酸は、これらに限定されないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩などの、無毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。
【０２１９】
本発明はまた、本発明の化合物の塩基付加塩に関する。天然で酸性である本発明の化合物のそれらの化合物の薬学的に許容できる塩基性塩を調製するための試薬として使用することができる化学塩基は、このような化合物と共に無毒性塩基性塩を形成するものである。このような無毒性塩基性塩には、それだけに限らないが、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩（Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）など）、および低級アルカノールアンモニウムおよび薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基性塩などの、このような薬理学的に許容できるカチオンに由来するものが挙げられる。
【０２２０】
本明細書で使用する場合、「式Ｉの化合物」という句には、そのプロドラッグ、溶媒和物または水和物が含まれる。
【０２２１】
「薬学的に許容できる塩（複数可）」という句には、本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、本発明の化合物において存在する場合がある酸性基または塩基性基の塩が含まれる。天然で塩基性である本発明の化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に多種多様の塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩などの無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ基などの塩基性部分を含む本発明の化合物は、上記の酸以外に様々なアミノ酸と共に薬学的に許容できる塩を形成することができる。
【０２２２】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物を包含する。遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボキシル基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２個以上（例えば、２個、３個もしくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、３文字の記号によって一般に示される２０種の天然アミノ酸が含まれ、４ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンもまた含まれる。プロドラッグにはまた、カルボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルが本発明の化合物の上記の置換基にカルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して共有結合している化合物が含まれる。
【０２２３】
本発明はまた、保護基を含有する本発明の化合物を包含する。本発明の化合物はまた、精製または貯蔵のために有用な特定の保護基と共に調製することができ、患者への投与の前に除去することができることを、当業者であればまた理解するであろう。官能基の保護および脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ（編）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において記載されている。
【０２２４】
本発明の化合物には、本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）ならびにすべての光学異性体（例えば、ＲおよびＳエナンチオマー）、ならびにこのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および他の混合物が含まれる。すべての立体異性体は、本特許請求の範囲内に包含されるが、特に立体異性体が好ましい場合があることを当業者であれば認識するであろう。例えば、Ａがシクロヘキサン環である場合、好ましい化合物は、下記で構造（ｉ）において示されるように、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｘ）Ｒ５部分への結合点においてＲ配置を含有する。最も好ましい化合物は、Ａがシクロヘキサン環である場合、下記で構造（ｉｉ）において示されるように、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｘ）Ｒ５部分への結合点においてＲ配置、およびベンズイミダゾール部分への結合点においてＳ配置を有する。他のＡ基についての特に好ましい立体化学はその都度決定される。
【０２２５】
【化７】
2010513263.tif 000009
【０２２６】
本発明の化合物、塩およびプロドラッグは、エノールおよびイミン形態、ケトおよびエナミン形態、ならびに幾何異性体およびこれらの混合物を含めていくつかの互変異性型で存在することができる。すべてのこのような互変異性型は、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中の互変異性セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体が記載される場合があるが、本発明には本化合物のすべての互変異性体が含まれる。
【０２２７】
本発明にはまた、本発明のアトロプ異性体が含まれる。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離することができる本発明の化合物を意味する。
【０２２８】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、直鎖状または分岐状部分を有する１〜１０個、好ましくは１〜６個の飽和一価炭化水素基を意味する。
【０２２９】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語は、本明細書で使用する場合、３〜１２員を有する脂肪族環系を意味する。「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語はまた、飽和または部分不飽和でも、場合により置換されている環を意味する。「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語にはまた、基または結合点が脂肪族環上にあるデカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルにおけるように、１つもしくは複数の芳香環または非芳香環に縮合している脂肪族環が含まれる。
【０２３０】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、単環、縮合または架橋二環式または三環式炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびビシクロ［５．２．０］ノナニル、ノルボルニル、アダマンタニルなど）を意味し、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよい。「シクロアルキル」という用語にはまた、制限なしに単一の原子によって結合している多環系を含めたスピロシクロアルキル基が含まれる。
【０２３１】
「１，３−」という用語は、Ａとの関連でシクロアルキルに適用する場合、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｘ）Ｒ５およびベンズイミダゾール部分の相対的な結合点を意味する。したがって、前記部分は、場合によってＡの構造内で単一の炭素原子によって互いに分離されているＡの炭素原子に結合している。「１，３−」という用語は、Ａとの関連でシクロアルキルに適用する場合、実際は意味する場合があっても、前記シクロアルキル基の従来の番号命名法を必ずしも意味しない。例えば、Ａがシクロヘキサンである場合、「１，３−」という用語は、従来の番号付けと一致するであろう。しかし、他の例では、Ａがビシクロ［３．１．１］ヘプタンである場合、従来の番号付けは、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｘ）Ｒ５およびベンズイミダゾール部分の結合点を必ずしも示さないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン環系上のそれらの相対的位置を意味する。
【０２３２】
【化８】
2010513263.tif 000010
【０２３３】
さらなる例では、Ａがスピロ［２．５］オクタンである場合、従来の番号付けは、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｘ）Ｒ５およびベンズイミダゾール部分の結合点を必ずしも示さないが、スピロ［２．５］オクタン系上のそれらの相対的位置を意味する。
【０２３４】
【化９】
2010513263.tif 000011
【０２３５】
さらなる例では、Ａがシクロプロピルである場合、従来の番号付けは、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｘ）Ｒ５およびベンズイミダゾール部分の結合点を必ずしも示さないが、下記に示すように、シクロプロピル環系上のそれらの相対的位置を意味する。
【０２３６】
【化１０】
2010513263.tif 000012
【０２３７】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｏ−アルキル基（アルキルは上記定義の通りである）を意味する。
【０２３８】
「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」という用語には、単独で使用されて、またはより大きな部分の一部として、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方が含まれる。
【０２３９】
「アルケニル」という用語には、単独で使用されて、またはより大きな部分の一部として、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方が含まれる。「アルキニル」という用語には、単独で使用されて、またはより大きな部分の一部として、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方が含まれる。
【０２４０】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロ」という用語は、本明細書においてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する「ハロゲン」という用語と互換的に使用される。好ましいハロ基は、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒである。
【０２４１】
「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を意味し、窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態が含まれる。また、「窒素」という用語には、複素環の置換可能な窒素が含まれる。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環において、窒素は、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合のように）Ｎ、（ピロリジニルの場合のように）ＮＨまたは（Ｎ−置換ピロリジニルの場合のように）ＮＯＲの場合がある。
【０２４２】
「アリール」という用語は、アリール環という用語と互換的に使用することができる。「アリール」にはまた、芳香環が１個または複数の環に縮合している縮合多環芳香環系が含まれる。例には、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが挙げられる。また「アリール」という用語の範囲内に含まれるのは、本明細書において使用されているように、基または結合点が芳香環上にあるインダニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルにおけるなど、芳香環が１個もしくは複数の非芳香環に縮合している基である。「アリール」という用語はまた、場合により置換されている環を意味する。
【０２４３】
「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語には、本明細書で使用する場合、１個もしくは複数、好ましくは１〜４個の環炭素が各々、Ｎ、Ｏ、またはＳなどのヘテロ原子で置換されている、４〜１４員、好ましくは５〜１０員を有する芳香族系および非芳香環系が含まれる。非芳香族複素環基は、それらの環系中に４個のみの原子を有する基を含むが、芳香族複素環基は、それらの環系中に少なくとも５個の原子を有しなければならない。複素環基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。複素環の例には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾ［１，３］ジオキシン、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾール［１，５−α］ピリジンおよびベンゾチアニルが挙げられる。
【０２４４】
また「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語の範囲内に含まれるのは、本明細書において使用されているように、基または結合点が非芳香族ヘテロ原子含有環上にあるインドリニル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルにおけるなどの、非芳香族ヘテロ原子含有環が１つもしくは複数の芳香環または非芳香環に縮合している基である。
【０２４５】
「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語はまた、飽和または部分不飽和でも、場合により置換されている環を意味する。
【０２４６】
４員の複素環基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来）である。５員の複素環基の例はチアゾリルであり、１０員の複素環基の例はキノリニルである。
【０２４７】
非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。
【０２４８】
芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。上記の基は、上記に列記した基に由来するように、それが可能である場合、Ｃ結合またはＮ結合である場合がある。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）である場合がある。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合）またはイミダゾール−２−イル（Ｃ結合）である場合がある。
【０２４９】
１個または２個の環状炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、チエノピリジノン、またはピリミジン−２，４−ジオンである。１環の硫黄原子が２個のオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例は、テトラヒドロチオフェンジオキシドである。
【０２５０】
また「ヘテロアリール」という用語の範囲内に含まれるのは、本明細書において使用されているように、芳香族複素環が１つもしくは複数の芳香環または非芳香環に縮合している基（基または結合点は芳香族複素環上にある）である。例には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。
【０２５１】
「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」におけるように、単独で使用されて、またはより大きな部分の一部として、５〜１４員を有する芳香族複素環基を意味する。ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、３−フラザニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニル、またはベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。
【０２５２】
「ヘテロアリール」という用語はまた、場合により置換されている環を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「複素環式芳香族化合物」という用語と互換的に使用することができる。（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めた）アリールまたは（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めた）ヘテロアリール基は、１個もしくは複数のＲ５置換基を含有する場合がある。
【０２５３】
本発明による本発明の化合物を調製する場合、この目的のための最良の組合せの特徴を提供する中間化合物の形態を常法に従い選択することは当業者にとって自由である。このような特徴には、中間体形態の融点、溶解度、加工性および収率、ならびに生成物が単離によって精製される場合の結果として生じる容易さが挙げられる。
【０２５４】
本発明はまた、本発明の化合物の作製に有用な中間化合物の作製方法に関する。
【０２５５】
上で述べたように、本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基性塩が挙げられる。適切な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。適切な酸付加塩の非限定的例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラマート、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩が挙げられる。
【０２５６】
適切な塩基性塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。適切な塩基性塩の非限定的例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。
【０２５７】
酸と塩基のヘミ塩（例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩）もまた、形成される場合がある。
【０２５８】
適切な塩についての概説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩の作製方法は、当業者には公知である。
【０２５９】
本発明の化合物はまた、非溶媒和および溶媒和形態で存在する場合がある。したがって、本発明はまた、本発明の化合物の水和物および溶媒和物に関する。
【０２６０】
「溶媒和物」という用語は本明細書において、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を説明するために使用される。
【０２６１】
「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。有機水和物について現在認められる分類体系は、単離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を定義するものである。Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｅｄ．Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。単離部位水和物は、水分子が介在する有機分子によって互いに直接接触することから隔てられているものである。チャネル水和物においては、水分子は他の水分子に隣接している格子チャネル中に存在する。金属イオン配位水和物においては、水分子は、金属イオンに結合している。
【０２６２】
溶媒または水が強固に結合している場合、この複合体は、湿気と無関係に明確な化学量を有するであろう。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物におけるように、溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒の含量は、湿気および乾燥条件に左右されるであろう。このような場合、非化学量が標準となるであろう。
【０２６３】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグに関する。したがってそれ自体は薬理活性があまりないまたはない場合がある本発明の化合物の特定の誘導体は、体内または体の上に投与される場合、例えば加水分解によって所望の活性を有する本発明の化合物に変換することができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅｄ．Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出すことができる。
【０２６４】
本発明によるプロドラッグは、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているように、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を「プロ部分」として当業者には公知の特定の部分と置換することによって生成することができる。
【０２６５】
本発明によるプロドラッグのいくつかの非限定的例には、
（ｉ）本発明の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、式Ｉの化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されている化合物、
（ｉｉ）本発明の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、本発明の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルで置換されている化合物、ならびに
（ｉｉｉ）本発明の化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（式中、Ｒ≠Ｈである））を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によっては、本発明の化合物のアミノ官能基の１個または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルで置換されている化合物
が挙げられる。
【０２６６】
上記の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基のさらなる例は、前述の参照文献において見出すことができる。
【０２６７】
さらに、本発明の特定の化合物は、それ自体が他の本発明の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。
【０２６８】
本発明の範囲内にまた含まれるのは、本発明の化合物の代謝物、すなわち薬物の投与によってｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物である。本発明による代謝物のいくつかの例には、
（ｉ）本発明の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（例えば、−ＣＨ３−＞−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）本発明の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（例えば、−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）本発明の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第２級アミノ誘導体、
（ｉｖ）本発明の化合物が第２級アミノ基を含有する場合、その第１級誘導体（例えば、−ＮＨ２）、
（ｖ）本発明の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（例えば、−Ｐｈ−＞−ＰｈＯＨ）、および
（ｖｉ）本発明の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（例えば、−ＣＯＮＨ２−＞ＣＯＯＨ）
が挙げられる。
【０２６９】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁によって相互変換可能である場合、互変異性（「互変異性」）が生じる場合がある。これによって、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する本発明の化合物中においてプロトン互変異性の形態、または芳香族部分を含有する化合物においていわゆる原子価互変異性の形態を取ることができる。要するに、単一の化合物は複数のタイプの異性を示す場合がある。
【０２７０】
本発明の範囲内に含まれるのは、複数のタイプの異性を示す化合物、およびその１種または複数の混合物を含めた、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性型である。また対イオンが光学活性な酸付加塩または塩基性塩、例えば、ｄ−乳酸もしくはｌ−リシン、またはラセミ体、例えば、ｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンが含まれる。
【０２７１】
シス／トランス異性体は、当業者には周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【０２７２】
個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した、ラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【０２７３】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、適切な光学活性な化合物、例えば、アルコール、あるいは、本発明の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合は、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応することができる。このように得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオマーの一方または両方は、当業者には周知の手段によって対応する純粋なエナンチオマー（複数可）に変換される。
【０２７４】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相（０容量％〜５０容量％、典型的には２容量％〜２０容量％のイソプロパノールなどのアルコール性溶媒、および０容量％〜５容量％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する）により、不斉樹脂上でクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に濃縮した形態で得ることができる。溶出液の濃縮によって、濃縮した混合物を得ることができる。
【０２７５】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、結晶の１種の均質な形態が、両方のエナンチオマーを等モル量で含有して生成される、上記のラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、結晶の２種の形態が、各々が単一のエナンチオマーを含む等モル量で生成される、ラセミ混合物または集合体である。
【０２７６】
ラセミ混合物中に存在する両方の結晶形態は、同一の物理学的性質を有する一方、それらは真のラセミ体と比較して異なる物理学的性質を有する場合がある。ラセミ混合物は、当業者には公知の従来の技術によって分離することができる。例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照されたい。
【０２７７】
本発明はまた、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法に関する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物に、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む、前記哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法に関する。
【０２７８】
他の実施形態では、異常細胞増殖は、癌である。
【０２７９】
他の実施形態では、癌は、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輪卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の１つもしくは複数の組合せからなる群から選択される。
【０２８０】
本発明はまた、哺乳動物において固形癌を治療する方法に関する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物に、固形癌を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む、前記哺乳動物において前記固形癌を治療する方法に関する。
【０２８１】
他の実施形態では、固形癌は、乳、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌腺、子宮、睾丸、または膀胱である。
【０２８２】
他の実施形態では、本発明は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、哺乳動物に、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む、前記哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法に関する。
【０２８３】
また他の実施形態では、本発明は、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物、および薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【０２８４】
本発明の化合物は、下記の一般法によって、および実験の項において詳細に説明する方法によって調製することができる。
【０２８５】
【化１１】
2010513263.tif 000013
【０２８６】
ここで特許請求されている化合物は、スキーム１に記載の通りに調製することができ、ここではステップ１において、カルボン酸および保護されたアミンで置換されている式Ｂの化合物は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、プロピルホスホン酸無水物、または当業者には周知の他のアミド形成試薬などのカップリング試薬の存在下で、置換ベンゼン−１，２−ジアミンと反応する。実施例において他に断らない限り、出発物質は市販されている。下記の実施例および調製において、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」または「ｂｏｃ」はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「ＤＣＭ」（ＣＨ２Ｃｌ２）は塩化メチレンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」または「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＦ」はＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＤＰＰＰ」は１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを意味し、「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールを意味する。「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル２−ピロリジノンを意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＮａＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「Ｈ２Ｏ」は水を意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＰＯＣｌ３」はオキシ塩化リンを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味する。円の中のＡは、本明細書に記載されているような１，３−シクロアルキルを示すことに留意されたい。反応は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中で最もよく行われる。一定の範囲の温度で反応が行われることが可能であるが、一般に室温から８０℃までにおいてである。ステップ２において、このように得られたベンゼン−１，２−ジアミンモノアミドは、酢酸などの酸の存在下で約１００℃に加熱することによって、または上記のようにさらなる部分のカップリング剤で処理することによって、次いで環化して、ベンズイミダゾール環を形成することができる。続いてステップ３において、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を、１，４−ジオキサン、酢酸エチルもしくは塩化メチレンなどの適切な溶媒中で塩化水素などの適切な酸によって、または未希釈または塩化メチレンなどの適切な溶媒中のトリフルオロ酢酸によって除去する。ステップ３は、一定の範囲の温度で行うことが可能であるが、一般に０℃から室温においてである。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は図１に示されているが、アミンは、ベンジルオキシカルボニルまたはフタルイミド基（各々は当業者に公知の方法で除去される）によるなどの代替方法で保護することができることは当業者であれば理解するであろう。ステップ４において、化合物Ｂに結合したアミノ基を、例えば、活性化カルボン酸、イソシアネートまたは塩化カルバモイルと反応させて、ここで特許請求されている式Ｉの化合物を形成することができる。カルボン酸は、カルボン酸塩化物として、例えば塩化ピバロイルもしくはクロロギ酸イソプロピルから形成される混合無水物として、または活性中間体（カルボン酸を、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、プロピルホスホン酸無水物などのカップリング試薬、もしくは当業者には周知の他のアミド形成試薬で処理することによって形成されるものなど）として活性化することができる。ステップ４は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で、一定の範囲の温度で、一般に室温から８０℃で、最も良好に行われる。
【０２８７】
式Ｂの化合物は代わりに、遊離アミンおよび保護されたカルボン酸（例えば、メチル、エチル、ベンジルまたはｔ−ブチルエステルとして保護されている）で置換されることができることを当業者であれば理解するであろう。このような場合、遊離アミノ基は、合成されてステップ４について上記のように処理して−ＮＲ４Ｃ（＝Ｘ）Ｒ５基が形成され、当業者には公知の手段によるカルボン酸の脱保護がそれに続くであろう。例えば、エチルエステルは、例えば、エタノールなどのアルコール性溶媒中で、またはエタノール、メタノールもしくはテトラヒドロフランなどの有機溶媒と水との混合物中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムでけん化することができる。けん化は、一定の範囲の温度、一般に室温から約８０℃で行うことができる。このように得られたカルボン酸は、ステップ１および２について上記した手順によって、必要なベンズイミダゾールに変換することができる。
【０２８８】
上記の反応のすべては、数分から数日の範囲の時間で行われる場合があるが、一般に１時間から２４時間である。
【０２８９】
上で述べたように、本発明の化合物は、ＳＭＯの阻害剤として有用である。これらの化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性の決定方法を、下記に記載する。
【０２９０】
Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（ＳＭＯ）／ソニックヘッジホッグ（ＳＨｈ）の一過性転写活性化アッセイ
１日目に、２×１０６個のＣ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ−２２６）を分割し、Ｔ−７５フラスコ（Ｃｏｓｔａｒ＃３３７６）中で、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃ｖ２５０３０−０８１）、０．１ユニット／ｍｌのペニシリンおよび０．１μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃ｖ１５１４０−１２２）、および１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃ｖ１６１４０−０７１）を補充した増殖培地であるＢａｓａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｅａｇｌｅ（ＢＭＥ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃２１０１０−０４６）（１２ｍｌ）に播種した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で４時間付着させた。次いで、Ｆｕｇｅｎｅ６（Ｒｏｃｈ＃１１８１４４４３００１）を使用して、下記の反応において細胞をトランスフェクトした。４８μｌのＦｕｇｅｎｅ６および７４５μｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃ｖ３１９８５−０７０）を混合し、室温で５分間静置した。８μｇのｐＧＬ４．１４／ｍＧｌｉ（ＣＳ）ＤＮＡ（１０×マウスＧｌｉ応答エレメントおよび最小限のＣＳプロモーター）ならびに０．５μｇのｐＥＧＦＰ  ＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を加え、穏やかに混合し、室温で２０分間インキュベートした。次いで、この全トランスフェクション混合物を、細胞を含有するＴ−７５フラスコに加えた。細胞を３７℃５％ＣＯ２で１８〜２４時間インキュベートした。
【０２９１】
２日目に、トランスフェクトした細胞をトリプシン処理し、白色９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３９１７）中に、２０，０００細胞／ウェルの濃度で１００μｌ／ウェルの増殖培地に播種した。２ｍＭのＬ−グルタミン、０．１ユニット／ｍｌのペニシリンおよび０．１μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および０．５％の子ウシ血清（ＣＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃ｖ２６１７０−０４３）を補充した血清飢餓培地であるダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃ｖ２１０６３−０２９）に加える前に、細胞を４時間回復させた。増殖培地を吸引し、細胞を１００μｌの飢餓培地ですすいだ。次いで、９５μｌの飢餓培地を各ウェルに加えた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２０時間インキュベートした。
【０２９２】
３日目に、細胞に試験化合物を２μＭ〜２ｎＭの範囲の最終濃度で投与した。細胞に化合物を投与した直後、組換えヒトソニックヘッジホッグ（ＳＨｈ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ＃１８４５−ＳＨ）を２５０ｎｇ／ｍｌの最終濃度まで加えた。２５μｇバイアルのＳＨｈを、２５０μｌのＰＢＳ／０．１％ＢＳＡで再構成し、１００ｎｇ／μｌの操作用ストックを得た。次いで、この操作用ストックを、飢餓培地中で１：２０に希釈した。トランスフェクトした細胞を、化合物およびＳＨｈと共に３７℃、５％ＣＯ２で２０時間インキュベートした。
【０２９３】
Ｐｒｏｍｅｇａのプロトコルに従ってＤｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｅ２９４０）を使用して、ルシフェラーゼアッセイを４日目に行った。手短に言えば、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を作製し、１００μｌを、培地を含有する９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。プレートを室温で１０分間振盪し、次いでＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。発光を記録した。
【０２９４】
本発明はまた、哺乳動物に、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の上記定義のような本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、ヒトを含めた前記哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための方法に関する。この方法の一実施形態では、異常細胞増殖は、それだけに限らないが、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輪卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の１つもしくは複数の組合せが挙げられる癌である。一実施形態では、この方法は、哺乳動物に、前記固形癌を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む。好ましい一実施形態では、固形腫瘍は、乳、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌腺、子宮、睾丸、および膀胱癌である。
【０２９５】
前記方法の他の実施形態では、前記異常細胞増殖は、それだけに限らないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄が挙げられる良性の増殖性疾患である。
【０２９６】
本発明はまた、哺乳動物に、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、前記哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法に関する。
【０２９７】
本発明はまた、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の上記定義のような本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容できる担体を含む、ヒトを含めた哺乳動物において異常細胞増殖の治療をするための医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態では、前記異常細胞増殖は、それだけに限らないが、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輪卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の１つもしくは複数の組合せが挙げられる癌である。前記医薬組成物の他の実施形態では、前記異常細胞増殖は、それだけに限らないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄が挙げられる良性の増殖性疾患である。
【０２９８】
本発明はまた、哺乳動物に、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される他の抗腫瘍剤と組み合わせて、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、前記哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法に関する。本発明はまた、異常細胞増殖を治療するための医薬組成物を意図し、この組成物には、異常細胞増殖を治療するのに効果的な、上記定義のような本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される他の抗腫瘍剤が含まれる。
【０２９９】
本発明はまた、哺乳動物に、上記で列記した１種もしくは複数の抗腫瘍剤と組み合わせて、血管形成と関連する障害の治療に有効な量の上記定義のような本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、ヒトを含めた前記哺乳動物において前記障害を治療するための方法に関する。このような障害には、黒色腫などの癌性腫瘍；加齢黄斑変性症、推定眼ヒストプラスマ症候群、および増殖性糖尿病性網膜症からの網膜血管新生などの目の障害；慢性関節リウマチ；骨粗鬆症、パジェット骨病変形性骨炎、悪性体液性高カルシウム血症、骨転移性腫瘍からの高カルシウム血症、およびグルココルチコイド治療によって誘発される骨粗鬆症などの骨喪失障害；冠動脈再狭窄；ならびにアデノウイルス、ハンタウイルス、ライム病菌、エルシニア属、百日咳菌、およびＡ群連鎖球菌から選択される微生物病原体と関連するものを含めた特定の微生物感染が挙げられる。
【０３００】
本発明はまた、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択されるある量の１種もしくは複数の物質（その量は、一緒にして異常細胞増殖の治療に有効である）と組み合わせて、ある量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む、哺乳動物において前記異常細胞増殖を治療する方法（および治療するための医薬組成物）に関する。
【０３０１】
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗血管形成剤は、本明細書に記載する方法および医薬組成物において、本発明の化合物と併せて使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（バルデコキシブ）、パレコキシブ、Ｖｉｏｘｘ（ロフェコキシブ）、およびＡｒｃｏｘｉａ（エトリコキシブ）が挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日に公開された）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日に公開された）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年８月７月に出願された）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日に出願された）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日に公開された）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日に公開された）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日に公開された）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日に公開された）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日に公開された）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日に公開された）、欧州特許出願公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日に公開された）、欧州特許出願公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日に公開された）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日に公開された）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日に公開された）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日に公開された）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日に公開された）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日に出願された）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日に出願された）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日に出願された）、米国特許仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日に出願された）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日に発行された）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日に発行された）、および欧州特許出願公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日に公開された）（これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている）に記載されている。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性がほとんどないまたはない阻害剤である。さらに好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわちＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比較して、選択的にＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を阻害する阻害剤である。
【０３０２】
本発明の化合物との組合せにおいて有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および下記のリストに記載した化合物
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【０３０３】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）はまた、本発明の化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えばＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日に公開された）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日に出願された）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日に公開された）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日に公開された）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日に発行された）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日に公開された）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日に発行された）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日に発行された）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日に発行された）、米国特許第ＵＳ６，６５３，３０８号（２００３年１１月２５日に発行された）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日に公開された）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日に公開された）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日に公開された）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日に公開された）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日に公開された）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日に公開された）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日に公開された）（これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている）に記載されている。いくつかの特定のＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）；Ａｖａｓｔｉｎ、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；およびアンギオザイム、合成リボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ））である。
【０３０４】
ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）などのＥｒｂＢ２受容体阻害剤、ならびにモノクローナル抗体であるＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡ）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）は、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。このようなｅｒｂＢ２阻害剤には、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、２Ｃ４、およびパーツズマブが挙げられる。このようなｅｒｂＢ２阻害剤には、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日に公開された）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日に公開された）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日に公開された）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日に公開された）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日に公開された）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日に公開された）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日に発行された）、および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日に発行された）（これらの各々は参照により本明細書中にその全体が組み込まれている）において記載されているものが挙げられる。本発明において有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤はまた、１９９９年１月２７日に出願された米国特許仮出願第６０／１１７，３４１号、および１９９９年１月２７日に出願された米国特許仮出願第６０／１１７，３４６号（これらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている）において記載されている。他のｅｒｂｂ２受容体阻害剤には、ＴＡＫ−１６５（武田薬品工業）およびＧＷ−５７２０１６（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）が挙げられる。
【０３０５】
スチレン誘導体などの様々な他の化合物はまた、チロシンキナーゼ阻害特性を有することが示され、チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかは、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤として同定されてきた。より最近では、５つの欧州特許出願公開、すなわちＥＰ０５６６２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日に公開された）、ＥＰ０６０２８５１Ａ１（１９９４年６月２２日に公開された）、ＥＰ０６３５５０７Ａ１（１９９５年１月２５日に公開された）、ＥＰ０６３５４９８Ａ１（１９９５年１月２５日に公開された）、およびＥＰ０５２０７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日に公開された）は、特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体を、それらのチロシンキナーゼ阻害特性からもたらされる抗癌特性を有するものとして言及している。また、国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日に公開された）は、特定のビス−モノおよび二環式アリールおよびヘテロアリール化合物を、異常な細胞増殖を阻害することにおいて有用なチロシンキナーゼ阻害剤として言及している。国際特許出願ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日に公開された）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日に公開された）、ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日に公開された）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日に公開された）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日に公開された）、およびＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日に公開された）はまた、置換二環式複素環式芳香族化合物誘導体を、同じ目的に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として言及している。抗癌化合物について言及している他の特許出願は、国際特許出願ＷＯ００／４４７２８（２０００年８月３日に公開された）、ＥＰ１０２９８５３Ａ１（２０００年８月２３日に公開された）、およびＷＯ０１／９８２７７（２００１年１２月１２日に公開された）（それらのすべては、全内容が参照により本明細書中に組み込まれている）である。
【０３０６】
本発明の化合物と共に使用することができる他の抗増殖剤には、下記の米国特許出願：第０９／２２１９４６号（１９９８年１２月２８日に出願された）；第０９／４５４０５８号（１９９９年１２月２日に出願された）；第０９／５０１１６３号（２０００年２月９日に出願された）；第０９／５３９９３０号（２０００年３月３１日に出願された）；第０９／２０２７９６号（１９９７年５月２２日に出願された）；第０９／３８４３３９号（１９９９年８月２６日に出願された）；および第０９／３８３７５５号（１９９９年８月２６日に出願された）において開示され特許請求された化合物；ならびに下記の米国特許仮出願；第６０／１６８２０７号（１９９９年１１月３０日に出願された）；第６０／１７０１１９号（１９９９年１２月１０日に出願された）；第６０／１７７７１８号（２０００年１月２１日に出願された）；第６０／１６８２１７号（１９９９年１１月３０日に出願された）、および第６０／２００８３４号（２０００年５月１日に出願された）において開示され特許請求された化合物を含めた、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が挙げられる。上記の特許出願および特許仮出願の各々は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
【０３０７】
本発明の化合物はまた、それだけに限らないが、抗腫瘍免疫応答を増強することができる薬剤（ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体、およびＣＴＬＡ４を遮断することができる他の薬剤など）；ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば上記の「背景技術」の項に引用した参照文献に記載されているファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤が挙げられる、異常細胞増殖または癌の治療に有用な他の薬剤と共に使用することができる。本発明において使用することができる特定のＣＴＬＡ４抗体には、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている米国特許仮出願第６０／１１３，６４７号（１９９８年１２月２３日に出願された）において記載されているものが挙げられる。
【０３０８】
本発明の化合物は、単独治療として適用してもよく、または、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または例えば、欧州特許出願第２３９３６２号において開示されている好ましい代謝拮抗剤の１つ（Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸など）；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；ならびに抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン剤（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（タモキシフェン）など）または、例えば抗アンドロゲン剤（Ｃａｓｏｄｅｘ（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）など）から例えば選択される１種もしくは複数の他の抗腫瘍物質を伴ってもよい。
【０３０９】
本発明の化合物は、単独で、または種々の抗癌剤または支持療法剤の１種もしくは複数と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物は、細胞毒性剤、例えば、カンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、ＳＵ−１１２４８、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、およびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数と共に使用することができる。本発明はまた、ホルモン療法、例えば、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、Ｌｕｐｒｏｎ、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、およびこれらの組合せと一緒に、本発明の化合物を使用することを意図する。さらに、本発明は、本発明の化合物を単独で、あるいは１種もしくは複数の支持療法製品、例えば、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄ、またはこれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせて提供する。このような共同治療は、治療の個々の成分の同時、逐次または別々の投与によって実現することができる。
【０３１０】
本発明の化合物は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、および／または生物学的応答調節剤と共に使用することができる。これに関しては、下記は、本発明の化合物と共に使用することができる第２の薬剤の例の非限定的な一覧である。
【０３１１】
アルキル化剤には、それだけに限らないが、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミド、およびミトラクトール；白金配位アルキル化化合物には、それだけに限らないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンまたはサトラプラチンが挙げられる；
代謝拮抗剤には、それだけに限らないが、メソトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）（単独またはロイコボリン、テガフールと組み合わせて）、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、プレメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン；または例えば、欧州特許出願第２３９３６２号において開示されている好ましい代謝拮抗剤の１つ（Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸など）が挙げられる；
抗生物質には、それだけに限らないが、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシンまたはジノスタチンが挙げられる；
ホルモン療法剤、例えば、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、Ｌｕｐｒｏｎ、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、抗エストロゲン剤（クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）およびフルベストラントなど）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、または抗アンドロゲン剤（ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）およびこれらの組合せなど）；
植物由来抗腫瘍物質には、例えば有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）およびパクリタキセルから選択されるものが挙げられる；
細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、およびトポテカン、およびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤が挙げられる；
免疫剤には、インターフェロンおよび多数の他の免疫増強剤が挙げられる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａまたはインターフェロンγ−ｎ１が挙げられる。他の薬剤には、ＰＦ３５１２６７６、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ウベニメクス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガミシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テセロイキン、チマルファシン、トシツモマブ、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、Ｚ−１００、エピラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、Ｐｒｏｖｅｎｇｅが挙げられる；
生物学的応答調節剤は、生物の防衛機構、または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生物学的応答を調節し、抗腫瘍活性を有するように方向付ける薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが挙げられる；
他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリジェン、アトラセンタンベキサロテン、ボルテゾミブ、Ｂｏｓｅｎｔａｎ、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ＴＬＫ−２８６、Ｖｅｌｃａｄｅ、Ｔａｒｃｅｖａ、またはトレチノインが挙げられる；
他の抗血管形成化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンジオスタチン、アプリジン、シレンギチド、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット、レモバブ、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ、スクアラミン、ウクラインおよびＶｉｔａｘｉｎが挙げられる；
白金配位化合物には、それだけに限らないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはオキサリプラチンが挙げられる；
カンプトテシン誘導体には、それだけに限らないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、およびトポテカンが挙げられる；
チロシンキナーゼ阻害剤は、ＩｒｅｓｓａまたはＳＵ５４１６である；
抗体には、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ａｖａｓｔｉｎ、またはＲｉｔｕｘｉｍａｂが挙げられる；
インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａまたはインターフェロンγ−ｎ１が挙げられる；
生物学的応答調節剤は、生物の防衛機構、または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生物学的応答を調節し、抗腫瘍活性を有するように方向付ける薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが挙げられる；ならびに
他の抗腫瘍剤には、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、またはトレチノインが挙げられる。
【０３１２】
「異常細胞増殖」は、本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、正常な制御機構と無関係である細胞増殖を意味する（例えば、接触阻止の喪失）。これには、（１）変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる、他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞；（４）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍；ならびに（６）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こる、他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞の異常な増殖が挙げられる。
【０３１３】
本発明の化合物は、ＳＭＯの強力な阻害剤であり、したがってすべて、哺乳動物、特にヒトにおいて、抗増殖剤（例えば、抗癌）、抗腫瘍剤（例えば、固形腫瘍に対して効果的）、抗血管形成剤（例えば、血管の増殖を停止または予防する）として治療用途に適合されている。特に、本発明の化合物は、肝臓、腎臓、膀胱、乳、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰、甲状腺の悪性および良性腫瘍、肝癌、肉腫、神経膠芽腫、頭頸部、ならびに他の過形成性状態（皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）および前立腺の良性過形成（例えば、ＢＰＨ）など）などの種々のヒト高増殖性障害の予防および治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、一連の白血病およびリンパ性悪性腫瘍に対して活性を有し得ることが期待されている。
【０３１４】
本発明の一実施形態では、癌は、肺癌、骨癌、膵癌、胃癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、婦人科癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輪卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、扁平上皮細胞、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳、下垂体腺腫、または上記の癌の１つもしくは複数の組合せから選択される。
【０３１５】
他の実施形態では、癌は、これらに限定されないが、乳、肺、結腸、脳（例えば、神経膠芽腫）、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌腺、子宮、睾丸、および膀胱などの固形腫瘍から選択される。
【０３１６】
本発明の方法には、正常細胞、組織および器官を含めた、広範囲の細胞、組織および器官の修復および／または機能的性能の調節においてＳｍｏを阻害する小分子、ならびにｐｔｃ機能喪失、ヘッジホッグ機能獲得、またはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得の表現型を有するものの使用が含まれる。例えば、対象方法は、神経組織、骨および軟骨の形成および修復の調節、精子形成の調節、平滑筋の調節、原腸から発生する肺、肝臓および他の器官の調節、造血機能の調節、皮膚および毛髪成長の調節などの範囲にわたる治療および美容への用途を有する。さらに、対象方法は、培養物中に提供される細胞上（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）で、または丸ごとの動物中の細胞上（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で行うことができる。例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ９５／１８８５６および同ＷＯ９６／１７９２４を参照されたい。
【０３１７】
「治療する」という用語は本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、このような用語が適用される障害または状態、あるいはこのような障害または状態の１種もしくは複数の症状を逆転させ、緩和し、進行を阻害し、または予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、治療する行為を意味する（「治療する」は直前に定義されている）。
【０３１８】
本発明はまた、薬学的に許容できる補助剤、希釈剤または担体と併せて、本明細書の上記に定義されている式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０３１９】
本発明はさらに、本明細書の上記に定義されている式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる補助剤、希釈剤または担体とを混合するステップを含む、本発明の医薬組成物に関する。
【０３２０】
上記の治療用途のために、投与される用量は、当然ながら、用いられる化合物、投与方法、所望の治療および示される障害によって変化するであろう。式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩の１日投与量は、１ｍｇ〜１グラム、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲でよい。
【０３２１】
本発明はまた、持続放出組成物を包含する。
【０３２２】
本発明の化合物（以下、「活性化合物（複数可）」）の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸経路、非経口的注射（静脈内、皮下、筋内、血管内または注入を含めた）、局所、および直腸投与が挙げられる。
【０３２３】
活性化合物は、単独治療として適用してもよく、または、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または例えば、欧州特許出願第２３９３６２号において開示されている好ましい代謝拮抗剤の１つ（Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸など）；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；および抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン剤（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）（タモキシフェン）など）または、例えば抗アンドロゲン剤（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）など）から例えば選択される１種もしくは複数の他の抗腫瘍物質を伴ってもよい。このような共同治療は、治療の個々の成分の同時、逐次または別々の投与によって実現することができる。
【０３２４】
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、溶液剤、懸濁剤として経口投与のために、滅菌溶液、懸濁剤または乳剤として非経口的注射のために、軟膏またはクリーム剤として局所投与のために、あるいは坐薬として直腸投与のために適切な形態である場合がある。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適切な単位剤形である場合がある。医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤、および活性成分として本発明による化合物を含むであろう。さらに、それには、他の薬剤または医薬品、担体、補助剤などが含まれる場合がある。
【０３２５】
例示的な非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えば、含水プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液剤または懸濁剤が挙げられる。このような剤形は、所望であれば適切に緩衝することができる。
【０３２６】
適切な医薬担体には、不活性希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒が挙げられる。医薬組成物は、所望であれば香味剤、結合剤、賦形剤などのさらなる成分を含有することができる。したがって、経口投与のために、クエン酸などの様々な賦形剤を含有する錠剤は、様々な崩壊剤（デンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩など）および結合剤（スクロース、ゼラチンおよびアカシアなど）と共に用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、錠剤化の目的に有用な場合が多い。軟および硬ゼラチンカプセル剤において、同じタイプの固体組成物もまた用いることができる。したがって、好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性懸濁剤またはエリキシル剤が所望である場合、その中にある活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組合せなどの希釈剤と共に、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または色素、所望であれば乳化剤または懸濁化剤と合わせることができる。
【０３２７】
ある量の活性化合物を有する様々な医薬組成物の調製方法は公知であり、または当業者には明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ、Ｐａ．、第１５版（１９７５）を参照されたい。
【０３２８】
下記に示す実施例および調製は、本発明の化合物およびこのような化合物の調製方法をさらに例示および例証する。本発明の範囲は、下記の実施例および調製の範囲によって少しも限定されないことを理解すべきである。下記の実施例において、単一のキラル中心を有する分子は、他に断らない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有するそれらの分子は、他に断らない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者には公知の方法によって得ることができる。
【実施例】
【０３２９】
ＨＰＬＣクロマトグラフィーが下記の調製および実施例において言及されている場合、使用される一般条件は、別段の指示がない限り下記の通りである。使用するカラムは、Ｐｏｌａｒｉｓ５Ｃ１８−Ａカラム（２０×２．０ｍｍ）であり、１．０ｍＬ／分の流量で、９５％Ａ／５％Ｂ（Ａ：９８％の水、２％のアセトニトリル、０．０１％のギ酸；Ｂ：１００％のアセトニトリル、０．００５％のギ酸）で開始し、１００％Ｂで終了する３．７６分のグラジエント溶離を行う。ＵＶ吸収およびエレクトロスプレーイオン化質量分析によって、化合物を検出した。
【０３３０】
下記に示す実施例および調製は、本発明の化合物およびこのような化合物の調製方法をさらに例示および例証する。本発明の範囲は、下記の実施例および調製の範囲によって少しも限定されないことを理解すべきである。下記の実施例において、単一のキラル中心を有する分子は、他に断らない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有するそれらの分子は、他に断らない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者には公知の方法によって得ることができる。
【０３３１】
（実施例１）
Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０３３２】
【化１２】
2010513263.tif 000014
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
３−アミノシクロヘキサンカルボン酸（２５ｇ、１７５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４９．５ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３４ｍｌ、１９３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、および水（１００ｍｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を最初の容積の約２分の１まで濃縮し、６Ｍの塩酸（３５ｍｌ）を加えた。このように得られた混合物を３００ｍｌのＭＴＢＥで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、高真空下で４５℃にて乾燥させ、所望の生成物を白色固体（４１．４ｇ、９７％）として得た。
【０３３３】
３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキサンアミン二塩酸塩
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサン−カルボン酸（１５．３ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（６．８ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４．５ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（４００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２００ｍｌ）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。ＤＭＦの大部分を真空中で除去し、このように得られた混合物を５００ｍｌの３％水性炭酸水素ナトリウムおよび４００ｍｌの酢酸エチルに分配した。形成された白色の沈殿物を濾過によって回収し、真空中で室温にて乾燥させた。言及した固体材料を８０ｍｌの氷酢酸中で６５℃にて２時間攪拌した。混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、残渣をメタノール（２０ｍｌ）および塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、４０ｍｌ）の混合物中で室温にて２時間攪拌した。濾過によって所望の生成物を白色固体（９．５ｇ、４３％）として得た。
【０３３４】
この生成物の個々のエナンチオマー、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキサンアミンおよび（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキサンアミンは、キラルカラム上でクロマトグラフィーによって得ることができる。
【０３３５】
Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキサンアミン二塩酸塩（５．６２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１６０ｍｌ）、および水（３０ｍｌ）の攪拌した混合物に、２，３−ジヒドロベンゾ−［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニルクロリドのＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）を０℃にて１０分で加えた。このように得られた混合物を、０℃で１時間および室温で１８時間攪拌し、最初の容積の３分の１に濃縮し、３３０ｍｌの２％水性炭酸水素ナトリウム中に注いだ。沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチル中の２％メタノール溶液で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、６．１３ｇ（８３％）の表題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．４８；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３７８。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０７。
【０３３６】
（実施例２）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０３３７】
【化１３】
2010513263.tif 000015
表題化合物を、Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド（実施例１）を、ヘプタン中のエタノールの１０％溶液で溶出する改良したシリカゲルカラム上でキラルクロマトグラフィーにかけることによって得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．６；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４０８．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝８４。
【０３３８】
（実施例３）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０３３９】
【化１４】
2010513263.tif 000016
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド（実施例２、１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０２５ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、３０ｍｌの水および３０ｍｌの酢酸エチルに分配した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、１２０ｍｇ（８３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１．５（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、４．１（ｔ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，４Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、および７．５５（ｄ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．５５．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３９２。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０７。
【０３４０】
（実施例４）
３，５−ジメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）ベンズアミド
【０３４１】
【化１５】
2010513263.tif 000017
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（３３．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７１．６ｇ、６７５ｍｍｏｌ）、および水（７００ｍｌ）の攪拌した混合物に、クロロギ酸ベンジル（３８ｍｌ、２６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１７５ｍｌ）溶液を０〜５℃で４０分間にわたり加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後２００ｍｌのＭＴＢＥで洗浄し、濃塩酸でｐＨ＝２に酸性化し、４００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、白色固体６０ｇを得た。表題化合物（２５．２ｇ）は、上記の固形物を、超臨界二酸化炭素およびメタノール（７５：２５）の混合物で溶出する、複数の注入を伴う改良したシリカゲルカラムＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（３ｃｍ×２５ｃｍ）上でクロマトグラフィーにかけることによって単一のエナンチオマーとして単離した。所望のエナンチオマーの保持時間は、同一の条件において同一のカラム上で４．３３分である。
【０３４２】
ベンジル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシルカルバメート
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．７２ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（４ｍｌ）の攪拌した混合物に、クロロギ酸イソプロピルのトルエン（０．４３ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）（１Ｍ）溶液を、０℃で一滴ずつ加えた。得られた溶液を、同じ温度で３０分間攪拌し、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの攪拌した混合物に同じ温度で一滴ずつ加えた。このように得られた混合物を室温で４時間攪拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣を５ｍｌの氷酢酸中で１００℃にて２時間加熱した。反応物を真空濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。有機抽出物を濃縮し、ヘプタン中の５０〜９０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、１１０ｍｇの標的生成物を得た。
【０３４３】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキサンアミン
ベンジル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシルカルバメート（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム活性炭素、およびメタノール（３０ｍｌ）の混合物を、４０ｐｓｉの水素ガス下で室温にて１８時間振盪した。混合物をセライトパッドで濾過し、真空濃縮し、所望の生成物を黄色のガラスとして得た（分析用ＨＰＬＣにより７０％純度）。
【０３４４】
３，５−ジメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）ベンズアミド
３，５−ジメトキシ安息香酸（４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１６ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（５ｍｌ）の攪拌した混合物に、クロロギ酸イソプロピルのトルエン（０．２５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）（１Ｍ）溶液を０℃で一滴ずつ加えた。得られた溶液を同じ温度で３０分間攪拌し、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキサンアミン（分析用ＨＰＬＣにより７０％純度、６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物に同じ温度で一滴ずつ加えた。このように得られた混合物を室温で４時間攪拌し、この後ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機相を濃縮し、ヘプタン中の６０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、３５ｍｇ（５３％）の表題化合物を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．９。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４４８．４。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０４．９４。
【０３４５】
（実施例５）
３，５−ジメトキシ−Ｎ−［３−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）ベンズアミド
【０３４６】
【化１６】
2010513263.tif 000018
３−（３，５−ジメトキシベンズアミド）シクロヘキサンカルボン酸
３−（３，５−ジメトキシベンズアミド）−シクロヘキサンカルボン酸（１．４７ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．７１ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０３ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１５ｍｌ）の混合物を４２℃で２時間攪拌し、その後真空濃縮し、高真空中で乾燥させた。得られた固体のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、３−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１．２６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．３ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍｌ）、および水（１５ｍｌ）の攪拌した混合物に０℃にて５分以内で加えた。攪拌を同じ温度で１時間および室温で３時間続けた。この後、２Ｍの塩酸水溶液（１０ｍｌ）を加えた。混合物を、３０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。静置すると沈殿物が現れた。抽出物を乾燥するまで濃縮し、高真空中で乾燥させ、２．３ｇ（９３％）の標的生成物を白色固体として得た。
【０３４７】
３，５−ジメトキシ−Ｎ−（３−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）ベンズアミド
３−（３，５−ジメトキシベンズアミド）シクロヘキサンカルボン酸（４２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を１０ｍｌの水に注ぎ、沈殿物を分離し、１ｍｌの氷酢酸中で１０５℃にて１時間加熱した。０．１％水性ギ酸中の１０〜６０％アセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上のクロマトグラフィーによって、１３．８ｍｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．６。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３９４．３。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０２。
【０３４８】
（実施例６）
Ｎ−（３−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０３４９】
【化１７】
2010513263.tif 000019
Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド（実施例１、３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．０３２ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を、６５℃で１８時間攪拌した。固体を濾過した。０．１％水性ギ酸中の１０〜６０％アセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上のクロマトグラフィーによって、１７．５ｍｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．２。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝５８。
【０３５０】
（実施例７）
２−（３−［３，５−ジメトキシベンズアミド）シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【０３５１】
【化１８】
2010513263.tif 000020
２−（３−（３，５−ジメトキシベンズアミド）シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（エチル３，４−ジアミノベンゾエートから開始して実施例５と同様に得た）−２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、メチルアミンのＴＨＦ（０．１５ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）（２Ｍ）溶液）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を、室温で２日間攪拌した。０．１％水性ギ酸中の５〜６０％アセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上のクロマトグラフィーによって、１１ｍｇのシス表題化合物を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．１。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４３７。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝７０。
【０３５２】
（実施例８）
２−（３−（３，５−ジメトキシベンズアミド）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（シスおよびトランス異性体）
【０３５３】
【化１９】
2010513263.tif 000021
実施例７において記載したものと同様の手順によって、粗生成物が生じ、それは逆相カラム上のクロマトグラフィーの後、表題化合物のシスおよびトランスエナンチオマー対（各々１０ｍｇおよび３ｍｇ）となった。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．５。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４５１．４。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝６８。
【０３５４】
（実施例９）
Ｎ−（３−（５−アセトアミド−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３，５−ジメトキシベンズアミド
【０３５５】
【化２０】
2010513263.tif 000022
Ｎ−（３−（５−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３，５−ジメトキシベンズアミド
３，５−ジメトキシ−Ｎ−（３−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）ベンズアミド（実施例５と同様の方法によって調製）−２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１０％パラジウム活性炭素（２００ｍｇ）、およびメタノール（３０ｍｌ）の混合物を、４０ｐｓｉの水素ガス下で室温にて１時間振盪した。混合物をセライトパッドで濾過し、真空濃縮した。酢酸エチル−メタノール−３８％アンモニア水の混合物（９５：５：０．５）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、１６０ｍｇの所望の生成物を得た。
【０３５６】
Ｎ−（３−（５−アセトアミド−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３，５−ジメトキシベンズアミド
Ｎ−（３−（５−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３，５−ジメトキシベンズアミド（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２ｍｌ）、およびＤＣＭ（１ｍｌ）の攪拌した混合物に、未希釈の塩化アセチル（０．０１２ｍｌ、０．１５２ｍｌ）を１回で室温にて加えた。１５分後、反応混合物を濃縮し、残渣を、０．１％水性ギ酸中の１０〜６０％のアセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上でクロマトグラフにかけ、１０ｍｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２２４。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４３７．０。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝８７。
【０３５７】
（実施例１０）
Ｎ−（３−（５−イソブチルアミド−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３，５−ジメトキシベンズアミド
【０３５８】
【化２１】
2010513263.tif 000023
実施例９の手順によって３０ｍｇのＮ−（３−（５−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３，５−ジメトキシベンズアミドから出発して、表題化合物を７．６ｍｇの収量で得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．６。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４６５．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝９６。
【０３５９】
（実施例１１）
３，５−ジメトキシ−Ｎ−（３−（５−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）ベンズアミド
【０３６０】
【化２２】
2010513263.tif 000024
Ｎ−（３−（５−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３，５−ジメトキシベンズアミド（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２ｍｌ）、およびＤＣＭ（１ｍｌ）の攪拌した混合物に、未希釈のメタンスルホニルクロリド（０．０１２ｍｌ、０．１５２ｍｌ）を室温にて１回で加えた。１５分後、反応混合物を濃縮し、残渣を２ｍｌのＴＨＦおよび１ｍｌの１Ｍの水性水酸化リチウムの攪拌した混合物中で６０℃にて６時間加熱した。０．１％水性ギ酸中の５〜６０％のアセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上のクロマトグラフィーによって、表題化合物（１．９ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．４。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４７３。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝８６。
【０３６１】
（実施例１２）
３，５−ジメトキシ−Ｎ−（３−（５−（プロパン−２−イルスルホンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）
【０３６２】
【化２３】
2010513263.tif 000025
実施例１１の手順によって３０ｍｇのＮ−（３−（５−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３，５−ジメトキシベンズアミドから出発して、表題化合物を７．９ｍｇの収量で得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．６。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５０１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝６２。
【０３６３】
（実施例１３）
Ｎ−（３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３，５−ジメトキシベンズアミド（シス異性体）
【０３６４】
【化２４】
2010513263.tif 000026
Ｎ−（３−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド
Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド（実施例１、１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．１６ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を、９５℃で３日間攪拌した。混合物を１５ｍｌの水および２０ｍｌの酢酸エチルに分配した。有機抽出物を濃縮し、ヘプタン中の６０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、１６３ｍｇの所望の生成物を得た。
【０３６５】
Ｎ−（３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３，５−ジメトキシベンズアミド（シス異性体）
Ｎ−（３−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）（１Ｍ）溶液、およびＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌し、最初の容積の約１／５に濃縮した。シリカゲル（酢酸エチル中の０〜５％メタノール）上、および逆相カラム（０．１％水性ギ酸中の５〜６０％アセトニトリル）上の連続的クロマトグラフィーによって、８０ｍｇの表題化合物をシスエナンチオマーの混合物として得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．０。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４２２．３。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝９８。
【０３６６】
（実施例１４）
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０３６７】
【化２５】
2010513263.tif 000027
Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド（実施例１、２２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍｌ）の攪拌した混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ（０．２３ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）（１Ｍ）溶液を室温で一度に加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ヨードメタン（０．０１５ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を１度に加え、攪拌を室温で２４時間続けた。固体を濾過し、８ｍｌの水を加えた。混合物を２ｍｌの酢酸エチルで抽出した。ヘプタン中の７０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、７ｍｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．９。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４０６。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝９５。
【０３６８】
（実施例１５）
Ｎ−（３−（１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０３６９】
【化２６】
2010513263.tif 000028
Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド（実施例１、３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピオニトリル（０．０１３ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を、１００℃で１８時間攪拌した。固体を濾過した。０．１％水性ギ酸中の５〜６０％アセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上のクロマトグラフィーによって、２．４ｍｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．３。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４２１．３。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝９４。
【０３７０】
（実施例１６）
Ｎ−（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル］シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０３７１】
【化２７】
2010513263.tif 000029
Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド（実施例１、３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０１３ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を、１００℃で１８時間攪拌した。固体を濾過した。０．１％水性ギ酸中の５〜６０％アセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上のクロマトグラフィーによって、２．３ｍｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．４。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４３６．３。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝５９。
【０３７２】
（実施例１７）
Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３，５−ジメトキシベンズアミド
【０３７３】
【化２８】
2010513263.tif 000030
表題化合物を、実施例５に記載した手順によって調製した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．７。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４５７．９。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０３。
【０３７４】
（実施例１８）
Ｎ−（３−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３，５−ジメトキシベンズアミドおよびＮ−（３−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３，５−ジメトキシベンズアミド
【０３７５】
【化２９】
2010513263.tif 000031
表題化合物の混合物（１：１）を、Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３，５−ジメトキシベンズアミド（実施例１７）から実施例３によって調製した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４７２．３。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０７。
【０３７６】
（実施例１９）
Ｎ−（３−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０３７７】
【化３０】
2010513263.tif 000032
表題化合物を、実施例５に記載した手順によって調製した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．７。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４０３。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１００。
【０３７８】
（実施例２０）
Ｎ−（３−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（３−（６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０３７９】
【化３１】
2010513263.tif 000033
表題化合物の混合物（１：１）を、Ｎ−（３−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド（実施例１９）から実施例３によって調製した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．８。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４１７。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０３。
【０３８０】
（実施例２１）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０３８１】
【化３２】
2010513263.tif 000034
表題化合物を、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド（実施例２）から実施例３によって調製した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．７。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３９２．０。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝７１。
【０３８２】
（実施例２２）
Ｎ−（３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシベンズアミドおよびＮ−（３−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシベンズアミド
【０３８３】
【化３３】
2010513263.tif 000035
表題化合物の混合物（１：１）を、３，５−ジメトキシ−Ｎ−（３−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）ベンズアミド（実施例５）から実施例３によって調製した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．６。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４０８．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝９８。
【０３８４】
（実施例２３）
Ｎ−（３−（５−（アミノメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３，５−ジメトキシベンズアミドおよびＮ−（３−（６−（アミノメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３，５−ジメトキシベンズアミド
【０３８５】
【化３４】
2010513263.tif 000036
Ｎ−（３−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（３−（６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド（実施例２０、１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ））およびＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物（１：１）の攪拌した溶液に、１Ｍ溶液の水素化アルミニウムリチウム（０．６７ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を室温で一滴ずつ加え、得られた反応混合物を室温で２４時間攪拌した。水（０．３ｍｌ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）、およびシリカゲル（１ｇ）を加え、このように得られた混合物を室温で１時間攪拌した。固体を濾過した。酢酸エチル中の２〜１０％メタノール−アンモニア水（１０：１）混合物のグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって、３０ｍｇの表題生成物の１：１混合物を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．６。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４２０．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０４。
【０３８６】
（実施例２４）
３，５−ジメトキシ−Ｎ−（３−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル］シクロヘキシル）ベンズアミド
【０３８７】
【化３５】
2010513263.tif 000037
表題化合物を、実施例５に記載した手順と同様に調製した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．８；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４４８．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０５。
【０３８８】
（実施例２５）
Ｎ−（３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシベンズアミド
【０３８９】
【化３６】
2010513263.tif 000038
表題化合物を、実施例５に記載した手順と同様に調製した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．７；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４１４。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝９９。
【０３９０】
（実施例２６）
Ｎ−（３−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシベンズアミド
【０３９１】
【化３７】
2010513263.tif 000039
Ｎ，５−ジメチル−２−ニトロベンゼンアミン
２−フルオロ−４−メチル−１−ニトロベンゼン（２．５５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）中のメチルアミンの１０％溶液の混合物を、８０℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後に、５０ｍｌの水を加え、このように得られたスラリーを室温で１８時間攪拌した。標的生成物を、オレンジ色の固体（２．４ｇ、８８％収率）として濾過によって単離した。
【０３９２】
Ｎ１，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン
Ｎ，５−ジメチル−２−ニトロベンゼンアミン（２．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム活性炭素（１００ｍｇ）、およびメタノール（６０ｍｌ）の混合物を、４０ｐｓｉの水素ガス下で１時間振盪した。混合物をセライトパッドで濾過し、真空濃縮し、１．９ｇの所望の生成物を得た。
【０３９３】
Ｎ−（３−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシベンズアミド
表題化合物を、実施例５に記載した手順と同様に３−（３，５−ジメトキシベンズアミド）−シクロヘキサンカルボン酸およびＮ１，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミンから調製した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．６；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４０８．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１１３。
【０３９４】
（実施例２７）
Ｎ−（３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシベンズアミド
【０３９５】
【化３８】
2010513263.tif 000040
表題化合物を、１−フルオロ−４−メチル−２−ニトロベンゼンから出発して実施例２６に記載した手順と同様に調製した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．６；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４０８．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝８４。
【０３９６】
（実施例２８）
Ｎ−（３−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０３９７】
【化３９】
2010513263.tif 000041
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸
３−（３，５−ジメトキシベンズアミド）シクロヘキサンカルボン酸（実施例５を参照されたい）と同様に、この中間体を調製した。
【０３９８】
Ｎ−（３−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−カルボキサミド）−シクロヘキサンカルボン酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１ｍｌ）の攪拌した混合物に、クロロギ酸イソブチル（０．０４ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で一滴ずつ加えた。１０分後、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）溶液を加え、このように得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を氷酢酸（１ｍｌ）中で１００℃にて３０分間加熱した。溶液を乾燥するまで濃縮し、残渣を飽和水性炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。有機抽出物を濃縮し、ヘプタン中の８０〜１００％の酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって、４０ｍｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．４；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３９２．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０３。
【０３９９】
（実施例２９）
Ｎ−（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０４００】
【化４０】
2010513263.tif 000042
表題化合物を、実施例２８に記載した手順と同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．４；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４０８．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０２。
【０４０１】
（実施例３０）
Ｎ−（３−（６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（３−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０４０２】
【化４１】
2010513263.tif 000043
エチル２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−カルボキサミド）シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
この中間体を、実施例５に記載した手順と同様の方法で調製した。
【０４０３】
エチル２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−カルボキサミド）シクロヘキシル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−５−カルボキシレートおよびエチル２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−カルボキサミド）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
これらの中間体を、実施例３に記載した手順と同様の方法で、エチル２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−カルボキサミド）シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートから１：１混合物として調製した。
【０４０４】
Ｎ−（３−（６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（３−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
ＴＨＦ（６ｍｌ）中のエチル２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−カルボキサミド）シクロヘキシル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−５−カルボキシレートおよびエチル２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−カルボキサミド）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の攪拌した１：１混合物に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ（１．６ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）溶液を０℃で１５分間にわたって加えた。反応混合物を、同じ温度で１時間および室温で１８時間攪拌した。水（０．５ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を連続的に加え、攪拌を３０分間続けた。混合物をシリカゲル上に充填した。酢酸エチル中の１〜１０％メタノールのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって、２４０ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）１．４〜１．５（ｍ，１Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜２．１（ｍ，４Ｈ）、３．１５〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、４．０〜４．１（ｍ，１Ｈ）、４．２，（ｓ，４Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．３〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．９；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４２２．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０４。
【０４０５】
（実施例３１）
Ｎ−（３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０４０６】
【化４２】
2010513263.tif 000044
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のエチル２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−カルボキサミド）シクロヘキシル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−５−カルボキシレートおよびエチル２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−カルボキサミド）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌した１：１混合物に、臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ（０．１９ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）溶液（３．０Ｍ）を０℃で５分間にわたり加えた。反応混合物を同じ温度で１時間攪拌し、１５℃に温め、０．３ｍｌの水でこの温度にてクエンチした。得られた混合物をシリカゲル上に充填し、酢酸エチル中の０〜５％メタノールのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、表題生成物の１：１混合物１１ｍｇを得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．２；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４５０．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝９７。
【０４０７】
（実施例３２）
Ｎ−（３−（６−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（３−（５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０４０８】
【化４３】
2010513263.tif 000045
表題化合物を、実施例３１の調製の副生成物として、１：１混合物として単離した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．７。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４３４．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝８１。
【０４０９】
（実施例３３）
Ｎ−（３−（６−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル］シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（３−（６−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル］シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０４１０】
【化４４】
2010513263.tif 000046
Ｎ−（３−（６−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（３−（５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
Ｎ−（３−（６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］−ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（３−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の攪拌した１：１混合物に、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１０ｍｌ）、未希釈のメタンスルホニルクロリド（０．０４９ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ加え、同じ温度で攪拌を２時間続けた。水（１０ｍｌ）を加え、激しく攪拌した後、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、目的化合物の１：１混合物を得て、それをさらなる精製をせずに直ちに次のステップに使用した。
【０４１１】
Ｎ−（３−（６−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル］シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（３−（６−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル］シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
Ｎ−（３−（６−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（３−（５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド（０．０７ｍｍｏｌ）の１：１混合物を、ＤＩＰＥＡ（０．０２４ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１．２ｍｌ）と共に５０℃で４時間攪拌した。表題生成物を、０．１％水性ギ酸中の５〜６０％のアセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上のクロマトグラフィーによって、１：１混合物（８ｍｇ）として単離した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．６；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４３６．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０２。
【０４１２】
（実施例３４）
Ｎ−（３−（６−（（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（３−（５−（（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０４１３】
【化４５】
2010513263.tif 000047
Ｎ−（３−（６−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（３−（５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド（０．０７ｍｍｏｌ）の１：１混合物を、ジメチルアミンのＴＨＦ（１．２ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）溶液（２．０Ｍ）と共に室温で１８時間攪拌した。表題生成物を、０．１％水性ギ酸中の５〜６０％のアセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上のクロマトグラフィーによって、１：１混合物（１２ｍｇ）として単離した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．１；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４４９．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝９６。
【０４１４】
（実施例３５）
Ｎ−（３−（６−（シアノメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（３−（５−（シアノメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０４１５】
【化４６】
2010513263.tif 000048
Ｎ−（３−（６−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（３−（５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド（０．２１ｍｍｏｌ）の１：１混合物を、シアン化ナトリウム（４１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）と共に＋５０℃で４時間攪拌した。表題生成物を、酢酸エチル中の０〜５％のメタノールのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって、１：１混合物（２２ｍｇ）として単離した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．５；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４３１．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０６。
【０４１６】
（実施例３６）
Ｎ−（３−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（３−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０４１７】
【化４７】
2010513263.tif 000049
Ｎ−（３−（６−（シアノメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（３−（５−（シアノメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド（実施例３５、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の１：１混合物を、ヨードメタン（０．０１２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、水（０．１ｍｌ）、およびＤＭＳＯ（１ｍｌ）と共に室温で３時間攪拌した。水性後処理の後、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって、表題生成物を１：１混合物（８ｍｇ）として単離した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．６；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４５９．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝９３。
【０４１８】
（実施例３７）
Ｎ−（３−（１−メチル−６−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル］シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（３−（１−メチル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル］シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０４１９】
【化４８】
2010513263.tif 000050
表題化合物を、実施例３４において記載した手順によって調製した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．８；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４９１．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝８８。
【０４２０】
（実施例３８）
Ｎ−（３−（６−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（３−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０４２１】
【化４９】
2010513263.tif 000051
表題化合物を、実施例３４において記載した手順によって調製した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．８；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４７９．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０３。
【０４２２】
（実施例３９）
Ｎ−（３−（６−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０４２３】
【化５０】
2010513263.tif 000052
Ｎ１，Ｎ１−ジメチルベンゼン−１，３，４−トリアミン
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−４−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（２００ｍｇ）、およびＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物を、室温にて３０〜４０ｐｓｉの水素ガス下で２時間振盪した。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、標的生成物を得たが、それは次のステップのために直ちに使用しなければならない。
【０４２４】
Ｎ−（３−（６−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
表題化合物は、実施例２８からの手順と同様に、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルベンゼン−１，３，４−トリアミンおよび３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−カルボキサミド）−シクロヘキサンカルボン酸から調製することができる。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．２；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４２１．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０２。
【０４２５】
（実施例４０）
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０４２６】
【化５１】
2010513263.tif 000053
Ｎ，５−ジメチル−２−ニトロベンゼンアミン
２−フルオロ−４−メチル−１−ニトロベンゼン（２．５５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、エタノール中のメチルアミンの３３％溶液（５ｍｌ）、およびエタノール（１５ｍｌ）の混合物を、８０°で２時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を加え、標的生成物（２．４ｇ）を濾過によってオレンジ色の固体として単離した。
【０４２７】
Ｎ１，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン
Ｎ，５−ジメチル−２−ニトロベンゼンアミン（２．４ｇ）、１０％パラジウム活性炭素（１００ｍｇ）、およびメタノール（６０ｍｌ）の混合物を、室温にて３０〜４０ｐｓｉの水素ガス下で１時間振盪した。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、標的生成物を得た。
【０４２８】
Ｎ−（３−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
表題生成物を、実施例２８によって得た。
【０４２９】
（実施例４１）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ−［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−６−（２−メトキシエチルアミノ）ニコチンアミド
【０４３０】
【化５２】
2010513263.tif 000054
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−６−クロロニコチンアミド
実施例４によってこの化合物を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．３；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３９４．３。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０３。
【０４３１】
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ−［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−６−（２−メトキシエチルアミノ）ニコチンアミド
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−６−クロロニコチンアミド（２１ｍｇ）、２−メトキシエチルアミン（０．１ｍｌ）、およびＮＭＰ（０．８ｍｌ）の混合物を、１３０℃で２４時間攪拌した。０．１％水性ギ酸中の５〜５０％のアセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上のクロマトグラフィーによって、表題生成物（１１ｍｇ）を単離した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．３；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３９４．３。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝８７。
【０４３２】
（実施例４２）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）イソニコチンアミド
【０４３３】
【化５３】
2010513263.tif 000055
表題化合物を、実施例４１と同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．３；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３９４．３。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝８７。
【０４３４】
（実施例４３）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０４３５】
【化５４】
2010513263.tif 000056
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド（実施例４と同様に調製、１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）の攪拌した混合物に、ＤＩＢＡＬ−Ｈの１．０ＭのＤＣＭ（２．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）溶液を０℃で一滴ずつ加え、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を加え、形成した沈殿物を濾過し、母液を濃縮し、ヘプタン中の７０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって、５０ｍｇの標的生成物を得た。
【０４３６】
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
０．８ｍｌのＤＣＭ中のＮ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン（０．２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．９ｍｌ）溶液を室温で一度に加え、続いて酢酸（０．０８ｍｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、０．１％水性ギ酸中の５〜５０％のアセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上のクロマトグラフィーにかけ、３．４ｍｇの表題生成物を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．８；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４６５．２。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝９９。
【０４３７】
（実施例４４）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０４３８】
【化５５】
2010513263.tif 000057
表題化合物を、実施例４３と同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．６；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４３５．２。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０７。
【０４３９】
（実施例４５）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド
【０４４０】
【化５６】
2010513263.tif 000058
メチル４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．４ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（９８０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を、室温で２日間攪拌した。酢酸エチルを加え、混合物をセライトで濾過し、母液を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、標的生成物を得た。
【０４４１】
４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸
メチル４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム水和物（６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．５ｍｌ）、および水（１．５）の混合物を、室温で２日間攪拌した。混合物を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、標的生成物を得た。
【０４４２】
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド
４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキサンアミン（実施例１、２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を５ｍｌの２％水性炭酸水素ナトリウムに注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ヘプタン中の７０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって、７ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）１．４〜１．５（ｍ，１Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．１（ｍ，３Ｈ）、２．３〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、４．０〜４．１（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、７．１５〜７．２（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜７．５（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．９。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．６。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０８。
【０４４３】
（実施例４６）
Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド
【０４４４】
【化５７】
2010513263.tif 000059
２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）酢酸（２５２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４５５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７８ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（６ｍｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。得られた澄明な溶液を、３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキサンアミン二塩酸塩（実施例１、３１４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に加え、このように得られた混合物を室温で３日間攪拌した。混合物を７０ｍｌの２％水性炭酸水素ナトリウムに注いだ。酢酸エチルによる抽出、および酢酸エチル中の３〜１０％メタノールのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって、４４４ｍｇ（６４％）の表題化合物を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．２。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４０８．０。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０８。
【０４４５】
（実施例４７）
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【０４４６】
【化５８】
2010513263.tif 000060
１−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキサンアミン（０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を０．１％水性ギ酸中の１５〜５０％のアセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上のクロマトグラフィーにかけ、５３ｍｇの表題生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．６。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３７６．６。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝１０８。
【０４４７】
（実施例４８）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミドおよびＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド
【０４４８】
【化５９】
2010513263.tif 000061
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンおよび（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヨード−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
ラセミのシクロヘキサ−３−エンカルボン酸（５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、および水（１００ｍｌ）の攪拌した混合物に、ヨウ素（１０．７ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３９．７ｇ、２３９，２ｍｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液を室温で１度に加えた。フラスコを直ちにアルミ箔で覆い、このように得られた混合物を室温で３日間攪拌した。所望の生成物（９．２ｇのラセミ（１：１）混合物）を濾過によって白色固体として回収した。
【０４４９】
（１Ｓ，５Ｓ）−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−７−オンおよび（１Ｒ，５Ｒ）−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−７−オン
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンおよび（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヨード−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（９，２ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（８．３４ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１２０ｍｌ）の混合物を、＋１２０℃で９０分間攪拌した。混合物を１Ｍの塩酸、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、３．２ｇの所望の生成物をラセミ（１：１）混合物として得た。
【０４５０】
（１Ｓ，５Ｒ）−５−アジドシクロヘキサ−３−エンカルボン酸および（１Ｒ，５Ｓ）−５−アジドシクロヘキサ−３−エンカルボン酸
（１Ｓ，５Ｓ）−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−７−オンおよび（１Ｒ，５Ｒ）−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−７−オン（３．２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．８４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）、および水（２０ｍｌ）の混合物を、＋５０℃で２日間攪拌した。真空中での濃縮の後、４０ｍｌの水を加え、混合物をＭＴＢＥ（２０ｍｌ）で洗浄し、１Ｍの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、２．８ｇの所望の生成物をラセミ（１：１）混合物として得た。
【０４５１】
（１Ｓ，３Ｓ）−メチル３−アミノシクロヘキサンカルボキシレートおよび（１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−アミノシクロヘキサン−カルボキシレート塩酸塩
（１Ｓ，５Ｒ）−５−アジドシクロヘキサ−３−エンカルボン酸および（１Ｒ，５Ｓ）−５−アジドシクロヘキサ−３−エンカルボン酸（２．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム活性炭素（２００ｍｇ）、およびメタノール（３０ｍｌ）の混合物を、３０〜４０ｐｓｉの水素ガス下で室温にて４時間振盪した。得られた混合物を塩化水素で飽和させ、室温で攪拌し、セライトパッドで濾過し、濃縮し、２．１６ｇの標的生成物をラセミ（１：１）混合物として得た。
【０４５２】
（１Ｓ，３Ｓ）−メチル３−（ベンジルオキシカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレートおよび（１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（ベンジルオキシカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート
（１Ｓ，３Ｓ）−メチル３−アミノシクロヘキサン−カルボキシレートおよび（１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（２．１６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（１．９ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）、粉末炭酸ナトリウム（３．５５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（４０ｍｌ）の混合物を、室温で３日間攪拌した。混合物をシリカゲル上に充填し、ヘプタン中の２０〜４０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、２．７ｇの所望の生成物を無色の油（１：１ラセミ混合物）として得た。
【０４５３】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸および（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｓ，３Ｓ）−メチル３−（ベンジルオキシカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレートおよび（１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（ベンジルオキシカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１：１、２．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム水和物（０．５８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４５ｍｌ）、および水（１５ｍｌ）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。混合物を６Ｍの塩酸で酸性化し、３０ｍｌのブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、２．２５ｇの所望の生成物をラセミ混合物（１：１）として得た。
【０４５４】
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミドおよびＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド
表題化合物を、実施例４に記載した手順によってラセミ（１：１）混合物として調製した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．６；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．２。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝８０。
【０４５５】
（実施例４９）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドおよびＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【０４５６】
【化６０】
2010513263.tif 000062
表題化合物を、実施例４に記載した手順によって、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸および（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸ラセミ混合物（実施例４８）および４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンからラセミ（１：１）混合物として調製した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．３。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４０８．１。２μＭでのＳＭＯ阻害％＝９２。
【０４５７】
（実施例５０）
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−カルボキサミド
【０４５８】
【化６１】
2010513263.tif 000063
ＤＭＦ（１．４ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボン酸（０．１０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロヘキサンアミン（実施例１、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間振盪した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋＋１  ３９２．０９２、保持時間：１．１２分。
【０４５９】
（実施例５１）
Ｎ−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド
【０４６０】
【化６２】
2010513263.tif 000064
ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１，５−ジカルボン酸ジメチルエステル
Ｗａｒｎｅｒら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１、４６、４７９５）によって記載されているように調製した。
【０４６１】
ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１，５−ジカルボン酸モノメチルエステル
固体Ｂａ（ＯＨ）２（９．６６ｇ、３０．６４ｍｍｏｌ）を、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（１３ｇ、６１．２９ｍｍｏｌ）の８０％水性ＭｅＯＨ溶液（１５６ｍｌ）に０℃で一部ずつ加えた。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させ、アルコールを除去した。粗残渣を水で希釈し、ペンタンで洗浄し、次いで濃ＨＣｌ（ｐＨ３）で酸性化した。それを酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、所望の生成物（８ｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４６２】
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチルエステル
トリエチルアミン（２．０５ｍｌ、７．５７ｍｍｏｌ）を、［３．１．１］ヘプタン−１，５−ジカルボン酸モノメチルエステル（１．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のベンゼン（３１ｍｌ）溶液に加え、続いてＤＰＰＡ（２．０８ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて加えた。それを４５分間還流させ、ＲＴに冷却し、ｔ−ＢｕＯＨ（１．４３ｍｌ、１５．１４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、再び一晩還流させた。反応塊を冷却し、蒸発させ、粗残渣を、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．９ｇ、４５％）を淡黄色の液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．９４〜１．８４（ｍ，８Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＦＩＡ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１３．３。
【０４６３】
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−カルボン酸
固体ＬｉＯＨ（２．１８ｇ、５１．９８ｍｍｏｌ）を、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチルエステル（３．５ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）の８０％水性ＭｅＯＨ溶液（１４ｍｌ）に０℃で一部ずつ加えた。反応混合物を４８時間攪拌し、蒸発させ、アルコールを除去した。粗残渣を水で希釈し、ペンタンで洗浄し、次いで１０％クエン酸（ｐＨ−５）で酸性化した。それをジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、所望の生成物（２．８ｇ、８５％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．７５（ｍ，８Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０４６４】
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１イル］−アミド
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−カルボン酸（１．５２２ｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびフェニレンジアミン（０．８６５ｇ、８．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．８０９ｇ、８．００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．２８１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を、７０℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、中間体［５−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび中間体［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの９：１混合物を示した。溶媒を蒸発さえ、粗残渣を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌで１００℃にて１８時間処理した。粗反応物を室温に冷却し、メタノール（４０ｍＬ）で希釈し、濃水酸化アンモニウムを一滴ずつ加えることによってｐＨ８にした。粗混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（１．２３８ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，３Ｈ）、１．９（ｍ，４Ｈ）
ＦＩＡ／ＭＳ  ＡＰ＋２２８．２、ＡＰ−２２６．２
【０４６５】
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１イル］−アミド
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１イル］−アミド（０．４５５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニルクロリド（０．４３８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をメタノール（２０ｍｌ）で希釈し、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、最終生成物（０．３１２ｇ、４０％）を得た。
【０４６６】
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−１イル］−アミドを、メタノールに溶解した。ＨＣｌおよびジオキサンを一滴ずつ加えた。溶液を濃縮し、真空乾燥させ、表題化合物のＨＣｌ塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｂｒ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，４Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．０分。；ＥＳ＋３９０．２；ＥＳ−３８８．３。
【０４６７】
下記の表に一覧表示する例を、上記に記載したものと類似した手順を使用して調製した。下記の表においてその構造を示す。塩が関連している場合は、「化合物名」欄において特定する。
【０４６８】
【表１−１】
2010513263.tif 000065
【０４６９】
【表１−２】
2010513263.tif 000066
【０４７０】
【表１−３】
2010513263.tif 000067
【０４７１】
【表１−４】
2010513263.tif 000068
【０４７２】
【表１−５】
2010513263.tif 000069
【０４７３】
【表１−６】
2010513263.tif 000070
【０４７４】
【表１−７】
2010513263.tif 000071
【０４７５】
【表１−８】
2010513263.tif 000072
【０４７６】
【表１−９】
2010513263.tif 000073
【０４７７】
【表１−１０】
2010513263.tif 000074
【０４７８】
【表１−１１】
2010513263.tif 000075
【０４７９】
【表１−１２】
2010513263.tif 000076
【０４８０】
【表１−１３】
2010513263.tif 000077
【０４８１】
【表１−１４】
2010513263.tif 000078
【０４８２】
【表１−１５】
2010513263.tif 000079
【０４８３】
【表１−１６】
2010513263.tif 000080
【０４８４】
【表１−１７】
2010513263.tif 000081
【０４８５】
【表１−１８】
2010513263.tif 000082
【０４８６】
【表１−１９】
2010513263.tif 000083
【０４８７】
【表１−２０】
2010513263.tif 000084
【０４８８】
【表１−２１】
2010513263.tif 000085
【０４８９】
【表１−２２】
2010513263.tif 000086
【０４９０】
【表１−２３】
2010513263.tif 000087
【０４９１】
【表１−２４】
2010513263.tif 000088
【０４９２】
【表１−２５】
2010513263.tif 000089
【０４９３】
【表１−２６】
2010513263.tif 000090
【０４９４】
【表１−２７】
2010513263.tif 000091
【０４９５】
【表１−２８】
2010513263.tif 000092
【０４９６】
【表１−２９】
2010513263.tif 000093
【０４９７】
【表１−３０】
2010513263.tif 000094
【０４９８】
【表１−３１】
2010513263.tif 000095
【０４９９】
【表１−３２】
2010513263.tif 000096
【０５００】
【表１−３３】
2010513263.tif 000097
【０５０１】
【表１−３４】
2010513263.tif 000098
【０５０２】
【表１−３５】
2010513263.tif 000099
【０５０３】
【表１−３６】
2010513263.tif 000100
【０５０４】
【表１−３７】
2010513263.tif 000101
【０５０５】
【表１−３８】
2010513263.tif 000102
【０５０６】
【表１−３９】
2010513263.tif 000103
【０５０７】
【表１−４０】
2010513263.tif 000104
【０５０８】
【表１−４１】
2010513263.tif 000105
【０５０９】
【表１−４２】
2010513263.tif 000106
【０５１０】
【表１−４３】
2010513263.tif 000107
【０５１１】
【表１−４４】
2010513263.tif 000108
【０５１２】
【表１−４５】
2010513263.tif 000109
【０５１３】
【表１−４６】
2010513263.tif 000110
【０５１４】
【表１−４７】
2010513263.tif 000111
【０５１５】
【表１−４８】
2010513263.tif 000112
【０５１６】
【表１−４９】
2010513263.tif 000113
【０５１７】
【表１−５０】
2010513263.tif 000114
【０５１８】
【表１−５１】
2010513263.tif 000115
【０５１９】
【表１−５２】
2010513263.tif 000116
【０５２０】
【表１−５３】
2010513263.tif 000117
【０５２１】
【表１−５４】
2010513263.tif 000118
【０５２２】
【表１−５５】
2010513263.tif 000119
【０５２３】
【表１−５６】
2010513263.tif 000120
【国際調査報告】
2010513263.tif 000123
2010513263.tif 000124