(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2010513440.tif 000199〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ２９は明細書に記載の通りである。〕の化合物、その製造法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
2010513440.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010513440.tif 000194
〔式中、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１−３アルキル；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素と一体となって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し；
Ｒ１は：α−またはβ−分枝Ｃ３−１２アルキル(所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ２６Ｒ２７、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＲ２８で置換されている)、ＣＨ２(Ｃ３−１２シクロアルキル)(ｔｈｅシクロアルキル環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ２６Ｒ２７、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＲ２８で置換されている)、Ｃ３−１２シクロアルキル(所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ２６Ｒ２７、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＲ２８で置換されている)またはＲ２８であり；
Ｒ６は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲンまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ(所望によりハロゲンまたは−ＮＲ９Ｒ１０で置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＨＲ１４、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)ｐ(所望によりハロゲンで置換されている)、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シアノまたはＣ０−６アルキル−Ｒ１５で置換されている５−１４員芳香族性またはヘテロ芳香環系であるか、またはフェニルまたは５または６員ヘテロ芳香環(この各々は所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは−ＮＲ１６Ｒ１７で置換されている)であり；Ｒ６はまたＣ１−６ハロアルキルであってよく；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルキルまたはＣ２−６アルキレン−ＮＲ１８Ｒ１９；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよい４−６員飽和ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルキルまたはＣ２−６アルキレン−ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ１５は飽和、５または６員窒素含有環であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２９は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよい４−６員飽和ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２８は、環窒素(所望によりＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)で置換されている)、酸素または硫黄を含む４−７員ヘテロシクリルであり；本環Ｒ２８は、所望によりＣ１−６アルキルで置換されており、そして環ヘテロ原子に隣接していない環炭素原子所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)またはＣ３−１２シクロアルキルで置換されている。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が全て水素である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ｒ２９が水素である、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
ＲａおよびＲｂが両方とも水素である、請求項１、２または３に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がα−またはβ−分枝Ｃ３−６アルキルである、請求項１、２、３または４に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が所望によりハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されているＣ５−８シクロアルキルである、請求項１、２、３または４に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がシクロペンチル、シクロヘキシル(所望によりハロゲンで置換されている)またはシクロヘプチルである、請求項１、２、３または４に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
Ｒ６の５−１４員芳香族性またはヘテロ芳香環系がフェニル、ピリジニル、チエニル、ベンズチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルである、請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシまたはＳ(Ｏ)２ＮＨ２で置換されている、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって：
ａ. 式(II)：
【化２】
2010513440.tif 000195
〔式中、ＰＧは適当な保護基である。〕
の化合物と式(III)：
【化３】
2010513440.tif 000196
〔式中、Ｒ２９はＣ１−６アルキルまたは適当な保護基である。〕
の化合物をカップリングさせ；得られた化合物を脱保護するか；または
ｂ. ＲａおよびＲｂが両方とも水素であるとき、式(IV)：
【化４】
2010513440.tif 000197
〔式中、Ｒ２９はＣ１−６アルキルまたは適当な保護基である。〕
の化合物の；式(Ｖ)：
【化５】
2010513440.tif 000198
の化合物による還元的アミノ化を行い、得られた化合物を脱保護する
ことを含む、方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
治療に使用するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
β２アドレナリン受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息または鼻炎の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
β２アドレナリン受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態を処置するか、またはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
炎症性疾患または状態を処置するか、またはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
疾患または状態が成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息または鼻炎である、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
式(Ｉ)の化合物および：
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト；
・  ステロイド；
・  ＰＤＥ４阻害剤；
・  ムスカリン受容体アンタゴニスト；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または
・  キナーゼ機能の阻害剤
を含むリストから選択される１種以上の薬剤の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾチアゾロン誘導体、その製造法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アドレナリン受容体は、二つの主要なサブファミリー、αおよびβに分けられるＧ−タンパク質共役受容体のグループである。これらのサブファミリーはさらにサブタイプに分けられ、その中で、βサブファミリーは少なくとも３種のメンバー：β１、β２およびβ３を有する。β２アドレナリン受容体(以後β２受容体と呼ぶ)は、主に平滑筋細胞上に発現する。
【０００３】
気道平滑筋上のβ２受容体のアゴニズムは、弛緩そしてそれ故に気管支拡張を生じる。この機構を介して、β２アゴニストは、天然に存在するヒスタミンおよびアセチルコリンならびに実験物質メタコリンおよびカルバコールのような全ての気管支収縮物質に対する機能的アンタゴニストとして作用する。β２アゴニストは、喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む気道疾患を処置するのに広く用いられており、これは文献に広範に総説されており、これらの疾患の処置のための国家的指針の中に組み込まれている(British Guideline on the Management of Asthma, NICE guideline No. 12 on the Management of COPD)。
【０００４】
β２アゴニストは、短時間作用型もしくは長時間作用型の何れかに分類される。サルブタモールのような短時間作用型β２アゴニスト(ＳＡＢＡ)は、２〜４時間の作用持続時間を有する。これらは急性の気管支収縮期における救急薬物処置には適当であるが、これらの薬剤の有利な効果が夜間には消失するので、持続的薬物処置には適当ではない。長時間作用型β２アゴニスト(ＬＡＢＡ)は、現在では約１２時間の作用持続時間を有していて、１日２回投与され、持続的な気管支弛緩を提供する。それらは、吸入副腎皮質ステロイドとの併用で投与されるときに、特に有効である。この利益は、吸入副腎皮質ステロイドをＳＡＢＡと併用するときには見られない(Kips and Pauwels, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001,164, 923-932)。ＬＡＢＡは、喘息のために既に吸入副腎皮質ステロイドを受けている患者に対し、夜間の覚醒を低減して、疾患の増悪の発生率を低減するために、付加的治療として推奨されている。
副腎皮質ステロイドおよびＬＡＢＡは、患者コンプライアンスを改善するために、を単一の吸入器で好都合に併投与して、患者のコンプライアンスを改善する。
【０００５】
既存のＬＡＢＡには欠点があって、このクラスの新しい薬物に対する必要性がある。汎用されているＬＡＢＡであるサルメテロールは狭い安全域が狭く、β２受容体の全身的アゴニストに関係する副作用(振戦、低カリウム血症、頻脈および高血圧のような)が一般に起る。サルメテロールはまた、長い作用発現時間を有し、それは救急および維持療法の両方での使用を不可とする。全ての現存のＬＡＢＡは１日２回投与されて、処置および患者のコンプライアンスを改善するために、１日１回の処置に対する医療上の必要性がある。副腎皮質ステロイドと併用される、そのような１日１回投与の化合物が、喘息処置の主流になるであろう(Barnes, Nature Reviews, 2004, 3, 831-844)。ＣＯＰＤにおける１日１回の気管支拡張剤処置の利点は、非選択的ムスカリンアンタゴニスト、チオトロピウム、で実証されている(Koumis and Samuel, Clin. Ther. 2005, 27(4), 377-92)。しかしながら、チオトロピウムのような抗ムスカリン剤の副作用を避けるために、ＣＯＰＤの処置用の１日１回投与のＬＡＢＡの必要性がある。
【０００６】
β２受容体およびドーパミン(Ｄ２)受容体に対するデュアルアゴニスト活性を有するベンゾチアゾロン誘導体がＷＯ９２／０８７０８、ＷＯ９３／２３３８５、ＷＯ９７／１０２２７およびＵＳ５６４８３７０により既知である。
【発明の概要】
【０００７】
それ故、本発明によって、式(Ｉ)：
【化１】
2010513440.tif 000003
〔式中、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１−３アルキルであるか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素と一体となって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し；
Ｒ１は：α−またはβ−分枝Ｃ３−１２アルキル(所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ２６Ｒ２７、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＲ２８で置換されている)、ＣＨ２(Ｃ３−１２シクロアルキル)(本シクロアルキル環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ２６Ｒ２７、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＲ２８で置換されている)、Ｃ３−１２シクロアルキル(所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ２６Ｒ２７、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＲ２８で置換されている)またはＲ２８であり；
Ｒ６は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲンまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ(所望によりハロゲンまたは−ＮＲ９Ｒ１０で置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＨＲ１４、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)ｐ(所望によりハロゲンで置換されている)、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シアノまたはＣ０−６アルキル−Ｒ１５で置換されている５−１４員芳香族性またはヘテロ芳香環系であるか、またはフェニルまたは５または６員ヘテロ芳香環(この各々は所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは−ＮＲ１６Ｒ１７で置換されている)であり；Ｒ６はまたＣ１−６ハロアルキルであってよく；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルキルまたはＣ２−６アルキレン−ＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよい４−６員飽和ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルキルまたはＣ２−６アルキレン−ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ１５は飽和、５または６員窒素含有環であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２９は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよい４−６員飽和ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２８は、環窒素(所望によりＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)で置換されている)、酸素または硫黄を含む４−７員ヘテロシクリルであり；本環Ｒ２８は、所望によりＣ１−６アルキルで置換されており、そして環ヘテロ原子に隣接しない環炭素原子は、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)またはＣ３−１２シクロアルキルで置換されている。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
本明細書の文脈において、特記しない限り、アルキル置換基または置換基のアルキル部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−６アルキル基／部分の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよび１−メチルペンチルを含む。同様に、アルキレン基は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−６アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−または３−メチルプロピレンおよび１−、２−または３−エチルプロピレンを含む。ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル置換基のアルキル部分は、同一でも異なってもよい。
【０００９】
ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素または臭素である。
ハロアルキルは、１個以上のハロゲン原子を担持するアルキルである。それは、例えば、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨ２ＣＦ３またはＣＨＦ２である。
【００１０】
シクロアルキルは、１個、２個または３個の非芳香環を含み得る非芳香環であり、そして、所望により、(例えばインダニル、または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル環を形成するように)ベンゼン環と縮合してよい。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはアダマンチルを含む。
【００１１】
５または６員ヘテロ芳香環は、例えば、１個、２個または３個の窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を含む、５または６員環である。それは、例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。
【００１２】
フェニル−Ｃ０−６アルキルな、例えば、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチ−１−イルまたは２−フェニルエチ−２−イルである。
飽和、５または６員窒素含有環は、例えば、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはピロリジニルである。
【００１３】
４−６員飽和ヘテロ環式環(Ｒ１８とＲ１９、またはＲ２０とＲ２１が、それらが結合している窒素と一体となって環が形成されるときに形成される)は、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはピロリジニルである。
【００１４】
本発明の化合物は、選択的β２受容体アゴニストであり、それらが１日１回投与に、より適切化した特性を有する。本化合物は、インビトロモルモット気管モデル、または哺乳動物モデル、例えばヒスタミン攻撃モルモットにおいて適当な作用時間を有するように最適化されている。本化合物はまた哺乳動物系で有利な薬物動態半減期も有する。特に、本発明の一部の化合物は、α１、β１またはドーパミン(Ｄ２)受容体と比較して、β２受容体に対して少なくとも１０倍強力である。本化合物はまた、本発明の化合物の患者への投与から本化合物が症状緩解をもたらすまでの時間である、作用発現時間が短いことも注目される。発現時間は、モルモットまたはヒトからの摘出気管を使用してインビトロで予測できる。
【００１５】
Ｒ１としてのα−またはβ−分枝アルキル基の導入は、その位置に直鎖アルキルを有する化合物と比較して、化学的安定性を有利に増大させる。
【００１６】
アミドカルボニル基から鎖で２個目の炭素原子への２級アミン塩基性中心の導入は、長いインビボ作用時間(ラットiv薬物動態学的半減期として示される)、および速い作用発現の両方をもたらす。
【００１７】
適当な薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩、例えば塩酸塩(例えば一塩酸塩または二塩酸塩)、臭化水素酸塩(例えば一臭化水素酸塩または二臭化水素酸塩)、トリフルオロ酢酸塩(例えば一トリフルオロ酢酸塩または二トリフルオロ酢酸塩)、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。酸付加塩のさらなる例は：重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシレート(ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩またはナフタレン−１−(スルホン酸)−５−スルホン酸塩)、エジシレート(エタン−１,２−ジスルホン酸塩またはエタン−１−(スルホン酸)−２−スルホン酸塩)、イセチオン酸塩(２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩)、２−メシチレンスルホン酸塩および２−ナフタレンスルホン酸塩である。酸付加塩のなおさらなる例は：Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、桂皮酸塩および安息香酸塩である。
【００１８】
式(Ｉ)の化合物は、立体異性形態で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)およびラセミ体を含むそれらの混合物の使用を包含することは理解されよう。互変異性体およびそれらの混合物の使用も本発明の一局面を形成する。エナンチオマー的に純粋な形態が特に望ましい。
【００１９】
一つの特定の局面において、本発明は、ＲａおよびＲｂが両方とも水素であり；Ｒ１が：α−またはβ−分枝Ｃ３−１２アルキル(所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ２６Ｒ２７、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＲ２８で置換されている)、ＣＨ２(Ｃ３−１２シクロアルキル)(本シクロアルキル環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ２６Ｒ２７、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＲ２８で置換されている)、Ｃ３−１２シクロアルキル(所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ２６Ｒ２７、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＲ２８で置換されている)またはＲ２８であり；Ｒ６がが、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲンまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ(所望によりハロゲンまたは−ＮＲ９Ｒ１０で置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＨＲ１４、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)ｐ(所望によりハロゲンで置換されている)、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シアノまたはＣ０−６アルキル−Ｒ１５で置換されている５−１４員芳香族性またはヘテロ芳香環系、またはフェニルまたは５または６員ヘテロ芳香環(その各々は所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは−ＮＲ１６Ｒ１７で置換されている)であり；ｐが０、１または２であり；Ｒ１３が水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルキルまたはＣ２−６アルキレン−ＮＲ１８Ｒ１９であり；Ｒ１８およびＲ１９が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ１８およびＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよい４−６員飽和ヘテロ環式環を形成し；Ｒ１４が水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルキルまたはＣ２−６アルキレン−ＮＲ２０Ｒ２１であり；Ｒ１５が飽和、５または６員窒素含有環であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２９が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして、Ｒ２０およびＲ２１が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよい４−６員飽和ヘテロ環式環を形成し；Ｒ２８が、環窒素(所望によ��Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)で置換されている)、酸素または硫黄を含む４−７員ヘテロシクリルであり；本環Ｒ２８は、所望によりＣ１−６アルキルで置換されており、そして環ヘテロ原子に隣接していない環炭素原子が、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)またはＣ３−１２シクロアルキルで置換されている、式(Ｉ)の化合物ｗｈｅｒｅｉｎ：；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
他の局面において、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々が、独立して、水素またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２１】
さらに別の局面において、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が全て水素である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２２】
さらなる局面において、本発明は、Ｒ２９が水素である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２３】
なおさらなる局面において、本発明は、ＲａおよびＲｂが両方とも水素である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２４】
他の局面において、本発明は、Ｒ１がＣ３−６シクロアルキル(所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ２６Ｒ２７、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＲ２８で置換されている)であり；Ｒ２６およびＲ２７が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ２８が、環窒素(所望によりＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)で置換されている)、酸素または硫黄を含む４−７員ヘテロシクリルであり；本環Ｒ２８が、所望によりＣ１−６アルキルで置換されており、環ヘテロ原子に隣接していない環炭素原子が、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルで置換されており；そしてＲ１８およびＲ１９が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２５】
他の局面において、本発明は、Ｒ１がＣ７−１２シクロアルキル(所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ２６Ｒ２７、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＲ２８で置換されている)であり；Ｒ２６およびＲ２７が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ２８が、環窒素(所望によりＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)で置換されている)、酸素または硫黄を含む４−７員ヘテロシクリルであり；本環Ｒ２８が、所望によりＣ１−６アルキルで置換されており、環ヘテロ原子に隣接していない環炭素原子所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルで置換されており；そしてＲ１８およびＲ１９が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２６】
他の局面において、本発明は、Ｒ１がα−またはβ−分枝Ｃ３−６アルキル(例えばイソ−プロピルまたはＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３)である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２７】
さらなる局面において、本発明は、Ｒ１がイソ−プロピルまたはＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２８】
さらに別の局面において、本発明は、Ｒ１が所望によりハロゲン(例えばフルオロ)またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)で置換されているＣ５−８シクロアルキル(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)である式(Ｉ)の化合物を提供する。
例えばＲ１がシクロペンチルである。
【００２９】
あるいは、Ｒ１がシクロヘキシル(所望によりハロゲン(例えばフルオロで置換されている；例えば４,４−ジフルオロシクロヘキシルを形成する)またはＣ１−４アルキル(例えばメチル))である。例えばＲ１がシクロヘキシルである。
あるいは、Ｒ１がシクロヘプチルである。
【００３０】
さらに別の局面において、本発明は、Ｒ１が、所望によりハロゲン(例えばフルオロ)で置換されているＣ４−８シクロアルキルである、例えばＲ１が、シクロペンチル、シクロヘキシル(所望によりハロゲン、例えばフルオロで置換されている；例えば４,４−ジフルオロシクロヘキシルを形成する)またはシクロヘプチルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３１】
さらなる局面において、本発明は、Ｒ１がＲ２８、例えばテトラヒドロピラニルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３２】
なおさらなる局面において、本発明は、Ｒ６が、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキル(所望により、１個以上の、例えば１個または２個の−ＮＲ７Ｒ８で置換されている)、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルコキシ(所望により、１個以上の、例えば１個または２個の、−ＮＲ９Ｒ１０で置換されている)、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルコキシカルボニル、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＨＲ１４、Ｃ０−６、またはＣ０−４、またはＣ０−２アルキル−Ｒ１５から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されている、５−１４員(５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員)芳香族性またはヘテロ芳香環系、およびフェニルまたは５または６員ヘテロ芳香環(この各々は、非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキル、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルコキシおよび−ＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択される１個以上の、例えば、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている)である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３３】
本発明のさらなる態様において、Ｒ６が、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−４アルキル(所望により−ＮＲ７Ｒ８で置換されている)、Ｃ１−４アルコキシ(所望により−ＮＲ９Ｒ１０で置換されている)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＨＲ１４およびＣ０−４アルキル−Ｒ１５から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されている５−１４員(６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員)芳香族性またはヘテロ芳香環系である。
【００３４】
Ｒ６が所望により置換されている５−１４員ヘテロ芳香環系であるとき、本環系は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む。同様に、Ｒ６における置換基が所望により置換されている５−６員ヘテロ芳香環であるとき、本環は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む。
【００３５】
使用し得て、単環式でもまたは２個以上の環が縮合している多環式(例えば二環式または三環式)でもよい、５−１４員(６−１４員)芳香族性またはヘテロ芳香環系の例は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、インデニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルおよびジベンゾフラニルの１個以上(任意の組み合わせ)を含む。さらなる例は、１,３−ベンゾジオキソリルおよび２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキソイニルである。例えば、本環系はフェニル、ピリジニル、チエニル、ベンズチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルを含む。例えば、本環系はフェニル、ピリジニル、チエニルまたはベンゾイミダゾリルを含む。
【００３６】
なおさらなる局面において、本発明は、Ｒ６が、所望によりハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、Ｃ１−４ハロアルコキシ(例えばＯＣＨＦ２)またはＳ(Ｏ)２ＮＨ２で置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３７】
他の局面において、本発明は、Ｒ６が、所望によりハロゲン(例えばフルオロ、クロロまたはブロモ)、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＳ(Ｏ)２ＮＨ２で置換されているフェニルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３８】
なおさらなる局面において、本発明は、Ｒ６が、所望によりハロゲン(例えばフルオロ、クロロまたはブロモ)、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されているフェニルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３９】
他の局面において、本発明は、Ｒ６が、所望によりフルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)またはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されているフェニルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４０】
さらに別の局面において、本発明は、Ｒ６が、所望によりフルオロまたはクロロで置換されているフェニルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４１】
他の局面において、本発明は、Ｒａ、ＲｂおよびＲ２９が全て水素であり；Ｒ１がイソ−プロピル、ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル{例えばＲ１がシクロヘキシルまたはシクロヘプチル}であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、独立して、水素またはＣ１−４アルキル(例えばメチル){例えばＲ２、Ｒ３およびＲ５が全て水素}であり；Ｒ４が水素、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキル(例えばメチル){例えばＲ４が水素}であり；そしてＲ６が、所望によりフルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)またはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されているフェニルである；式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば酢酸塩、臭化水素酸塩、Ｄ−マンデル酸塩または安息香酸塩)を提供する。
【００４２】
次の化合物の各々は、式(Ｉ)の化合物の例である：
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−イソプロピル−β−アラニンアミド；
Ｎ−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
【００４３】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−(１,１−ジメチル−２−フェニルエチル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−メチル−２−フェニルプロピル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(２−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(２−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(４−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ３−[２−(２−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ３−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルプロピル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(２−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(４−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
【００４４】
Ｎ３−(１,１−ジメチル−２−フェニルエチル)−Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−メチル−２−フェニルプロピル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ３−[２−(２−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ３−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(２−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(４−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルプロピル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ３−(１,１−ジメチル−２−フェニルエチル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−メチル−２−フェニルプロピル)−β−アラニンアミド；
【００４５】
Ｎ３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ３−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−イソプロピル−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ３−(２−メチル−２−フェニルプロピル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−(１,１−ジメチル−２−フェニルエチル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−イソプロピル−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−イソプロピル−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−イソプロピル−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ３−[２−(２−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
【００４６】
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ３−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(２−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(４−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルプロピル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−メチル−２−フェニルプロピル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ３−(１,１−ジメチル−２−フェニルエチル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
【００４７】
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−ヒドロキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(４−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(２−メチルフェニル)エチル]−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(４−メチルフェニル)エチル]−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エチル]−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
【００４８】
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−Ｎ３−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(４−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−(１−イソプロピル−２−メチルプロピル)−４−[(２−フェニルエチル)アミノ]ブタンアミド；
４−{[２−(３−フルオロフェニル)エチル]アミノ}−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−(１−イソプロピル−２−メチルプロピル)ブタンアミド；
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−(１−イソプロピル−２−メチルプロピル)−４−{[２−(３−メチルフェニル)エチル]アミノ}ブタンアミド；
４−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−(１−イソプロピル−２−メチルプロピル)ブタンアミド；
４−{[２−(４−フルオロフェニル)エチル]アミノ}−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−(１−イソプロピル−２−メチルプロピル)ブタンアミド；
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−(１−イソプロピル−２−メチルプロピル)−４−{[２−(４−メチルフェニル)エチル]アミノ}ブタンアミド；
４−{[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ}−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−(１−イソプロピル−２−メチルプロピル)ブタンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エチル]−β−アラニンアミド；
【００４９】
Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−ヒドロキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ３−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(４−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−ヒドロキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−Ｎ３−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−ベンジル−４−[２−({３−[シクロヘプチル(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)アミノ]−３−オキソプロピル}アミノ)エチル]ベンズアミド；
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−メチルペンチル]−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチルペンチル]−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
【００５０】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−ベンジル−４−[２−({３−[シクロヘプチル(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)アミノ]−３−オキソプロピル}アミノ)エチル]ベンズアミド；
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−メチルペンチル]−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチルペンチル]−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)−β−アラニンアミド；または
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【００５１】
さらなる局面において、本発明は各個々の化合物を提供する：
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−イソプロピル−β−アラニンアミド；
Ｎ−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
【００５２】
Ｎ３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−(１,１−ジメチル−２−フェニルエチル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−メチル−２−フェニルプロピル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(２−メチルフェニル)エチル]−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
【００５３】
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−メチル−２−フェニルプロピル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−ピリジン−２−イルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(２−チエニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−ヒドロキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ３−(１,１−ジメチル−２−フェニルエチル)−Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
３−[{Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−β−アラニル}(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)アミノ]−２,２−ジメチルプロピルアセテート；
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ１−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
【００５４】
Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ１−(２−メチル−２−フェニルプロピル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−Ｎ１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(２−チエニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(３,４−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ３−{２−[３−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(３,５−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
【００５５】
Ｎ１−(１−アダマンチルメチル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−(１−アダマンチルメチル)−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−(１−アダマンチルメチル)−Ｎ３−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−Ｎ１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ１−(１−プロピルブチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ１−(１−プロピルブチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−Ｎ１−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ１−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ１−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ３−{２−[４−(アミノスルホニル)フェニル]エチル}−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−ヒドロキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
【００５６】
Ｎ３−[２−(５−クロロ−２−チエニル)エチル]−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３,４−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)エチル]−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)エチル]−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３,５−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(２,５−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
【００５７】
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(２,５−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(２,６−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)エチル]−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ１−シクロオクチル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−ヒドロキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ１−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−ヒドロキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
【００５８】
Ｎ−ベンジル−４−[２−({３−[シクロヘプチル(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)アミノ]−３−オキソプロピル}アミノ)エチル]ベンズアミド；
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−メチルペンチル]−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチルペンチル]−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−ベンジル−４−[２−({３−[シクロヘプチル(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)アミノ]−３−オキソプロピル}アミノ)エチル]ベンズアミド；
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−メチルペンチル]−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチルペンチル]−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)−β−アラニンアミド；または
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【００５９】
本発明は、さらに、上記の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。本発明の化合物の製造に使用できる方法の例は、以下に示す経路Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに示す。本経路において、ＰＧは保護基(それは、例えば、ＣＢＺまたはベンジルである)を意味し、例は、当業者に既知であり、教科書‘Protective Groups in Organic Chemistry’(下記参照)に記載されている。これらの経路に必要な出発物質は当分野で既知であるか、文献法を使用して、または適合させて、または、下記の実施例に示す方法を使用して、製造できる。
【００６０】
式(Ｉ)の化合物は、標準的方法を使用して、別の式(Ｉ)の化合物に変換できる。
【００６１】
当業者には、本発明の方法において、反応物におけるある種の官能基、例えばヒドロキシルまたはアミノ基が保護基で保護する必要があるかもしれないことを認識しよう。それ故、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階での、１個以上の保護基の除去を含み得る(例えば文献法により、または以下の実施例において使用される方法を適合させることにより)。
【００６２】
官能基の保護ならびに脱保護は、J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)により編集されている‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) and ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)の中に記述されている。
【００６３】
上記式(Ｉ)の化合物は、当分野で既知の方法により、その薬学的に許容される塩、例えば酸付加塩、例えば塩酸塩(例えば一塩酸塩または二塩酸塩)、臭化水素酸塩(例えば一臭化水素酸塩または二臭化水素酸塩)、トリフルオロ酢酸塩(例えば一トリフルオロ酢酸塩または二トリフルオロ酢酸塩)、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシレートナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩またはナフタレン−１−(スルホン酸)−５−スルホン酸塩)、エジシレート(エタン−１,２−ジスルホン酸塩またはエタン−１−(スルホン酸)−２−スルホン酸塩)、イセチオン酸塩(２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩)、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、桂皮酸塩および安息香酸塩に変換してよい。本発明の一局面において、薬学的に許容される塩は臭化水素酸塩(例えば二臭化水素酸塩)、酢酸塩(例えば二酢酸塩)、Ｄ−マンデル酸塩(例えばジ−Ｄ−マンデル酸塩)または安息香酸塩(例えば安息香酸塩)である。
【００６４】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、以下の処置に使用することができる：
１. 気道：以下を含む気道の閉塞性疾患：間欠性のおよび持続性の両者の、ならびに全ての重症度の、気管支の、アレルギーの、内因性の、外因性の、運動誘発性の、薬物誘発性の(アスピリンおよびＮＡＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性の喘息、ならびに気道過敏反応の他の原因を含む喘息；慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性のおよび好酸球増加性の気管支炎を含む、気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺臓炎；特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療の合併症としての線維症ならびに結核およびアスペルギルス症ならびに他の真菌感染症を含む、慢性感染を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管炎性および血栓性障害、ならびに肺高血圧；気道の炎症性のおよび分泌性の異常に関連する慢性咳嗽、ならびに医原性咳嗽の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎を含む急性のおよび慢性の鼻炎、ならびに血管運動神経性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性のおよび季節性のアレルギー性鼻炎；鼻茸；感冒を含む急性ウイルス感染症、および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザウイルス、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)もしくはアデノウイルスに因る感染症；または好酸球性食道炎；
【００６５】
２. 骨および関節：原発性のおよび、例えば、先天性股関節形成異常に続発性の両方の、変形性関節炎/骨関節症に関連するかもしくはそれを含む関節炎；頚部および腰部脊椎炎、ならびに腰痛および頚部痛；骨粗鬆症；関節リウマチおよびスティル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および鑑別不能型脊椎関節症を含む血清陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎ならびに、ポット氏病およびポンセー症候群を含む、結核のような他の感染関連関節症および骨障害；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連性アキレス腱、滑液嚢および滑膜炎症を含む急性のおよび慢性の結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性のおよび続発性のシェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合結合組織病、および鑑別不能型結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発性筋痛；関節の分布を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎および関連する症候群、ならびにリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ-ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、ならびにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリンおよびパラタンパク質に関連する血管炎を含む血管炎；腰痛；家族性地中海熱、マックル−ウエルズ症候群、家族性アイルランド熱、菊地病；薬物誘発性関節痛、腱炎、および筋炎；
【００６６】
３. 疼痛および損傷[例えばスポーツによる損傷]もしくは疾患に因る筋骨格障害の結合組織リモデリング：関節炎(例えば、関節リウマチ、変形性関節炎、痛風もしくは結晶性関節症)、他の関節疾患(椎間板変性もしくは顎関節変性のような)、骨リモデリング疾患(骨粗鬆症、ページェット病もしくは骨壊死のような)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織障害、脊椎関節症もしくは歯周病(歯周炎のような)；
【００６７】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎もしくは他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物性のおよび光の皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水泡症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、中毒疹、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性のおよび非感染性の両方の蜂窩織；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性皮膚がんおよび他の形成異常性病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；
【００６８】
５. 眼：眼瞼炎；通年性のおよび春季のアレルギー性結膜炎；虹彩炎；前部のおよび後部のブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫；網膜を冒す変性のもしくは炎症性の障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性、および細菌性を含む感染症；
【００６９】
６. 消化管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性食道炎を含む、食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、(潰瘍性大腸結腸炎、顕微鏡的大腸炎および不定大腸炎を含む)大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸障害、過敏性大腸症候群、非炎症性下痢および腸から離れた作用を有し得る食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
【００７０】
７. 腹腔：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む、肝炎；肝線維症および肝硬変；胆嚢炎；急性のおよび慢性の両方の膵臓炎；
【００７１】
８. 泌尿器生殖器：間質性腎炎を含む腎炎および糸球体腎炎；ネフローゼ症候群；急性のおよび慢性の(間質性の)膀胱炎を含む膀胱炎およびハナー潰瘍；急性のおよび慢性の尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部膣炎；ペイロニー病；勃起障害(男性および女性両方の)；
【００７２】
９. 同種移植拒絶：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは網膜の移植後または輸血後の急性のおよび慢性の移植拒絶；または慢性移植片対宿主病；
【００７３】
１０. 中枢神経系：アルツハイマー病ならびにクロイツフェルト・ヤコブ病および新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病を含む他の認知障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；脳のアテローム性動脈硬化症および血管炎；一過性動脈炎、重症筋無力症；内臓痛、頭痛、片頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛、がんおよび腫瘍侵襲から起こる疼痛、糖尿病性の、帯状疱疹後の、およびＨIV随伴性のニューロパシーを含む神経因性疼痛症候群を含む急性のおよび慢性の疼痛(中枢のもしくは末梢の由来にかかわらず急性の、間欠性の、または持続性の)；神経サルコイドーシス；悪性腫瘍性の、感染性の、もしくは自己免疫の過程の中枢のおよび末梢の神経系合併症；
【００７４】
１１. 橋本甲状腺炎を含む他の自己免疫性のおよびアレルギー性の障害、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群；
【００７５】
１２. 後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、らい病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；炎症性のもしくは免疫学的の成分での他の障害；
【００７６】
１３. 心血管系：冠動脈のおよび末梢の循環に影響を及ぼしている、アテローム性動脈硬化症；心外膜炎；心筋炎、心筋サルコイド症を含む炎症性のおよび自己免疫性の心筋症；虚血再灌流障害；心内膜炎、心弁膜炎、および感染性(例えば梅毒性)血管炎を含む大動脈炎；血管炎；深部静脈血栓および拡張蛇行静脈の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む近位のおよび末梢の静脈の障害；および
【００７７】
１４. 腫瘍：転移性疾患および腫瘍再発、ならびに新生物随伴症候群の予防および処置を含む；前立腺がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、膵がん、腸がんおよび結腸がん、胃がん、皮膚がんおよび脳腫瘍および骨髄を冒す悪性疾患(白血病を含む)およびホジキンのおよび非ホジキンのリンパ腫のようなリンパ球成長系を冒す悪性疾患を含む普通のがんの処置。
【００７８】
それ故、本発明は、治療での使用のための、上記で定義の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００７９】
さらなる態様において、本発明は、治療での使用用の医薬品の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００８０】
本明細書の文脈において、用語“治療”はまた、そうでない旨の具体的な指示のない限り、“予防”を含む。用語“治療的な”および“治療的に”がこれに従って解釈されるべきである。
【００８１】
予防は、問題の疾患もしくは状態に以前罹患したか、または罹患するリスクが大であると考えられる人の処置に特に妥当であると期待されている。特定の疾患もしくは状態を発症するリスクにある人としては、疾患もしくは状態の家族歴を有する者、または遺伝子的な検査もしくはスクリーニングにより疾患もしくは状態を発症する感受性が特に高いと確認されてきた者が含まれる。
【００８２】
本発明はまださらに、以前に定義されるように、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む炎症性の疾患もしくは状態(可逆性閉塞性気道疾患もしくは状態を含む)を処置するか、またはそのリスクを低減する方法を提供する。
【００８３】
特に、本発明の化合物は、成人呼吸困難症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息および鼻炎の処置に使用され得る。
【００８４】
上述の治療的な使用のためには、投与される投与量は、使用される化合物、投与のモード、望まれる処置および適用される障害により、勿論、変動するであろう。例えば、本発明の化合物の一日投与量は、吸入ならば、体重１キログラム当り０.０５マイクログラム(μg／kg)〜体重１キログラム当り１００マイクログラム(μg／kg)の範囲にあり得る。これに代えて、もしも化合物が経口で投与されるならば、本発明の化合物の一日投与量は、体重１キログラム当り０.０１マイクログラム(μg／kg)〜体重１キログラム当り１００ミリグラム(mg／kg)の範囲にあり得る。
【００８５】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩はそれら自身で使用され得るが、式(Ｉ)の化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈物もしくは担体を含む、医薬組成物の形態で一般的に投与されるであろう。適当な医薬製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”、M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記述されている。
【００８６】
投与方式に依存して、医薬組成物は、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、さらに好ましくは、０.０５〜８０％ｗ、まださらに好ましくは、０.１０〜７０％ｗ、そしてなおさらに好ましくは、０.１０〜５０％ｗの活性成分を好ましくは含み、全ての重量百分率は総組成物に基づいている。
【００８７】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈物もしくは担体と共に、上記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００８８】
本発明はさらに、上記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈物もしくは担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００８９】
医薬組成物は、局所的に(例えば、皮膚にまたは肺および／もしくは気道に)、例えば、クリーム剤、液剤、懸濁剤、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアゾールならびに乾燥粉剤製剤、例えば、Turbuhaler[登録商標]として知られる吸入器中の製剤の形で；または全身的に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤の形で経口投与により；または、液剤もしくは懸濁剤の型で非経口投与により；または皮下投与により；または坐剤の型で直腸投与により；または経皮的に、投与され得る。
【００９０】
本発明の化合物の乾燥粉剤製剤および加圧ＨＦＡエアゾールは、経口のもしくは経鼻の吸入により投与され得る。吸入のためには、化合物は望ましくは超微粒子状にされる。超微粒子状の化合物は好ましくは、１０μm以下の質量中央半径を有して、Ｃ８〜Ｃ２０脂肪酸もしくはその塩、(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキル糖、過フッ素化もしくはポリエトキシ化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤のような分散剤の助けで噴射剤の混合液の中に懸濁され得る。
【００９１】
本発明の化合物は、乾燥粉剤吸入器によりまた投与され得る。吸入器は、単回のもしくは多回の投与吸入器であってよく、呼吸作動乾燥粉剤吸入器であり得る。
【００９２】
一つの可能性は、本発明の超微粒子状の化合物を担体物質、例えば、単糖、二糖もしくは多糖、糖アルコール、または別のポリオールと共に混合することである。適当な担体は、糖類、例えば、乳糖、グルコース、ラフィノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、ショ糖、マンニトール；およびでん粉である。これに代えて、超微粒子状の化合物は、別の物質により被膜され得る。粉剤混合物は、それぞれが活性化合物の望ましい服用量を含有している、硬ゼラチンカプセル中にさらに充填され得る。
【００９３】
もう一つの可能性は、超微粒子状の粉末を吸入操作中に微粉砕される球状体に加工することである。この球状体化された粉末は多回投与吸入器、例えば、投与単位が患者によりその後吸入される望ましい服用量を計量するTurbuhaler[登録商標]として知られるものの薬物貯蔵槽の中に充填され得る。このシステムにより、活性成分が、担体物質を使用しまたは使用することなく、患者に送達される。
【００９４】
経口投与のためには、本発明の化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、乳糖、糖、ソルビトール、マンニトール；でん粉、例えば、馬鈴薯でん粉、トウモロコシでん粉もしくはアミロペプチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィン等と混和して、次いで、錠剤に打錠され得る。もしもコーティング錠が望まれる場合には、上で記述されるように調製される、錠剤核を、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含有し得る濃厚な糖溶液で被覆し得る。あるいは、錠剤を、容易に蒸発する有機溶媒の中に溶解される適当な高分子で被覆し得る。
【００９５】
軟ゼラチンカプセルの調製のためには、本発明の化合物を、例えば、植物油もしくはポリエチレングリコール、と混和し得る。硬ゼラチンカプセルは、錠剤用の上述の添加物の何れかを用いる化合物の顆粒剤を含有し得る。また、本発明の化合物の液剤のもしくは半固体の製剤も硬ゼラチンカプセル中に充填し得る。
【００９６】
経口適用用液体製剤は、シロップ剤もしくは懸濁剤、例えば、本発明の化合物を含有している液剤の型であってよく、有効成分以外は糖ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合液である。所望により、そのような液体製剤は、着色剤、矯味剤、サッカリンおよび／または増粘剤としてのカルボキシメチルセルロースもしくは当業者に公知の他の添加物を含有し得る。
【００９７】
本発明の化合物は、前記状態の処置に用いられる他の化合物と併用してまた投与され得る。
【００９８】
それ故に、本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤が、同時にもしくは遂次的にまたはリストされる状態の一つもしくはそれ以上の処置のための、別の治療剤もしくは薬剤との併用製剤として投与される、併用療法に関する。
【００９９】
特に、(限定するものではないが)関節リウマチ、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性大腸疾患のような炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を以下の薬剤と併用し得る：局所投与もしくは全身投与によるかに関わらず、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ-１/ＣＯＸ-２阻害剤(ピロキシカム、ジクロフェナク；ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンのようなプロピオン酸；メフェナム酸のようなフェナメート、インドメタシン、スリニダク、アザプロパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン、アスピリンのようなサリチル酸エステルのような)を含む非ステロイド系抗炎症剤(以下ＮＳＡＩＤと呼称)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所の、経口の、筋肉内の、静脈内の、もしくは関節内のルートにより投与されるかに関わらず)；メトトレキセート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ-ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経口的なもしくは経口的な金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；ヒアルロン酸誘導体のような関節内投与治療；ならびにグルコサミンのような栄養補給剤。
【０１００】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩のアルファー、ベータ−およびガンマインターフェロンを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(ＳＯＣＳ系のモジュレーターのようなサイトカイン情報伝達経路に作用する薬剤を含む)；インスリン様成長因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；ＩＬ-１〜１７を含むインターロイキン(ＩＬ)およびアナンキラのようなインターロイキンアンタゴニストもしくは阻害剤；抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)のような腫瘍壊死因子アルファー(ＴＮＦ−α)阻害剤ならびに免疫グロブリン分子(エタネルセプトのような)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストおよびペントキシフィリンのような低分子量薬剤と一緒の併用に関する。
【０１０１】
加えて本発明は、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩のＢリンパ球(ＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６Ｒ)またはＴリンパ球(ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ  Ｉｌ−１５のような)を標的とするモノクローナル抗体との併用に関する。
【０１０２】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩のＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)ならびにＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストのようなケモカイン受容体機能のモジュレーターとの併用に関する。
【０１０３】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩の、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、即ち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−２)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、ならびドキシサイクリンのような薬剤を含んで、ストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)ならびにＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤との併用に関する。
【０１０４】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびにジレウトン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−(５位置換)−チオフェン−２−アルキルスロホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；ゼネカＺＤ−２１３８のようなメトキシテトラヒドロピラン；化合物ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９,０１０のようなピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６,５３０のような２−シアノキノリン化合物；またはＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ ｘ １００５のようなインドールもしくはキノリン化合物：のようなロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニストの併用に関する。
【０１０５】
本発明はさらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびにＬ−６５１,３９２のようなフェノチアジン−３−１；ＣＧＳ−２５０１９ｃのようなアミジノ化合物；オンタゾラストのようなベンゾキサラミン；ＢＩＩＬ  ２８４／２６０のようなベンゼンカルボキシイミダミド；ならびにザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)およびＢＡＹ ｘ ７１９５のような化合物、からなる群より選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４に対する受容体アンタゴニストの併用に関する。
【０１０６】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびにテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニンのようなホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤；ＰＤＥ４阻害剤、イソ型ＰＤＥ４Ｄの阻害剤、もしくはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤の併用に関する。
【０１０７】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびに経口で、局所で、もしくは非経口で投与される；セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、ターフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、サイクリジン、もしくはミゾラスチンのようなヒスタミンＩ型受容体アンタゴニストの併用に関する。
【０１０８】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、およびプロトンポンプ阻害剤(オメプラゾールのような)もしくは胃保護作用を有するヒスタミン２型受容体アンタゴニストの併用に関する。
【０１０９】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、およびヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの併用に関する。
【０１１０】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、およびプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、もしくは塩酸エチルノルエピネフリンのような、アルファー１/アルファー２アドレナリン受容体アゴニストの血管収縮剤の交感神経様作用を有する薬剤の併用に関する。
【０１１１】
本発明はさらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびにアトロピン、ヒオスシン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンもしくはテレンゼピンのようなムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動薬の併用に関する。
【０１１２】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、およびクロモグリク酸ナトリウムもしくはネドクロミルナトリウムのようなクロモンの併用に関する。
【０１１３】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩のフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シスレソニドもしくはモメタゾンフロエートのような、グルココルチコイドとの併用に関する。
【０１１４】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩のＰＰＡＲのような核ホルモン受容体を調節する薬剤との併用に関する。
【０１１５】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩の免疫グロブリン(Ｉｇ)もしくはＩｇ製剤または抗−ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)のようなＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体との併用に関する。
【０１１６】
本発明はさらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、およびサリドマイドもしくはその誘導体、レチノイド、ジトラノールもしくはカルシポトリオールのような、別の全身もしくは局所投与抗炎症剤の併用に関する。
【０１１７】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびにスルファサラジン、メサラジン、バルサラジドおよびオルサラジンのようなアミノサリチル酸エステルおよびスルファピリジン；ならびにチオプリンのような免疫調節剤、およびブデソニドのようなコルチコステロイドの併用に関する。
【０１１８】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩の、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシドのような抗細菌剤；アシクロビル、ファミシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドホビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビルおよびオセルタマビルを含む抗ウイルス剤；インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサキナビルのようなプロテアーゼ阻害剤；ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンもしくはジドブジンのようなヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；またはネビラピンもしくはエファビレンズのような非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と一緒に併用に関する。
【０１１９】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、およびカルシウムチャンネルブロッカー、ベータアドレナリン受容体ブロッカー、アンジオテンシンン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン-２受容体アンタゴニストのような心血管作動薬；スタチンもしくはフィブラートのような脂質低下薬；ペントキシフィリンのような血液細胞形態のモジュレーター；血小板凝集阻害剤のような血栓溶解剤、または抗凝固剤の併用に関する。
【０１２０】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびに抗欝剤(セルトラリンのような)、抗パーキンソン病薬(デプレニル、Ｌ-ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、セレジンおよびラサジリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、タスマールのような化合物Ｐ阻害剤、Ａ-２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニストもしくは神経性一酸化窒素合成酵素の阻害剤のような)、またはドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ-２阻害剤、プロペントフィリンもしくはメトリホナートのような抗アルツハイマー薬のような中枢神経系薬の併用に関する。
【０１２１】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、および中枢にもしくは末梢に作用する麻酔剤(例えばオピオイドもしくはその誘導体)のような急性のもしくは慢性の疼痛の処置用の薬剤、カルバマゼピン、フェントイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリンまたは他の抗うつ剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の併用に関する。
【０１２２】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩と、リグノカインもしくはその誘導体のような非経口的にまたは局所的に投与される(吸入を含む)局所麻酔薬との併用に関する。本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩は、ラロキシフェンのようなホルモン剤、もしくはアレンドロネートのようなビホスホネートを含む抗−骨粗鬆症薬と併用してまた使用されることができる。
【０１２３】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、の、(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)チロシンキナーゼ阻害剤(Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３もしくはＭＡＰ、例えばゲフィチニブもしくはメシル酸イマチニブ、のような)、セリン／スレオニンキナーゼ(ｐ３８，ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢもしくはＣ、またはＩＫＫのようなＭＡＰキナーゼの阻害剤のような)、または細胞周期調節に関与するキナーゼ(サイクリン依存性キナーゼのような)の阻害剤のようなキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６リン酸脱水素酵素阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.もしくはＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風薬、例えばコルヒチン；(xi)キサンチン酸化酵素阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄薬、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンもしくはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進剤；(xiv)トランスホーミング成長因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ); (xvi)線維芽細胞成長因子例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)もしくはＤ−４４１８のようなタヒキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７もしくはＺＤ−０８９２のようなエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦ−アルファー変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導性一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体の相同分子、(ＣＲＴＨ２アンタゴニストのような)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節している薬剤、(xxvi)Ｐ２Ｘ７のようなプリン作動性受容体の活性を調節している薬剤；(xxvii)ＮＦｋＢ、ＡＰＩもしくはＳＴＡＴＳのような転写因子活性化の阻害剤；または(xxviii)グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニストと一緒の併用に関する。
【０１２４】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に加えて、一つもしくはそれ以上の薬剤を、以下を含むリストから選択することができる：
・  非ステロイド型グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト；
・  イソ型ＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・  臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンのようなムスカリン受容体アンタゴニスト(例えば、選択的Ｍ３アンタゴニストのような、Ｍ１、Ｍ２、もしくはＭ３アンタゴニスト)；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター(ＣＣＲ１受容体アンタゴニストのような)；
・  ステロイド(ブデソニドのような)、または
・  キナーゼ機能の阻害剤(例えばＩＫＫ２またはｐ３８)。
【０１２５】
本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩は、癌の処置用の既存の治療剤との併用でまた使用でき、例えば適当な薬剤としては、以下を含む：
(ｉ)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスハミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、もしくはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば、５−フルオロウラシルもしくはテガフールのようにフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンもしくはパシリタキセルのような葉酸拮抗剤)；抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンもしくはミトラマイシンのようなアントラサイクリン)；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビンのようなビンカアルカロイド、またはタキソールもしくはタキソテレのようなタキソイド)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンもしくはカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン)のような、腫瘍医学で用いられるような抗増殖性/抗新生物薬物もしくはそれらの併用；
(ii)抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンもしくはヨードキシフェン)のような細胞増殖抑制剤、エストロゲン受容体下方調節物質(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドもしくは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストもしくはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンもしくはブセレリン)、プロゲステロン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールもしくはエキセメスタンのように)またはフィナステリドのような５α−還元酵素の阻害剤；
(iii)がん細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットの様にメタロプロテイナーゼ阻害剤もしくはウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤)；
(iv)成長因子機能の阻害剤、例えば：成長因子抗体(例えば、抗−ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、もしくは抗−ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤もしくはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−6−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(3−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)もしくは６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾキン−４−アミン(ＣＩ  １０３３)のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
(ｖ)血管内皮成長因子の作用を阻害するもののような血管新生阻害剤(例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６もしくはＷＯ９８／１３３５４に開示されている化合物)、または別の機構で作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤もしくはアンジオスタチン)；
(vi)コンブレタスタタチンＡ４のような血管損傷剤、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４もしくはＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用される薬剤、例えば、ＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス剤のような上でリストされる標的の一つに指向されるもの；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼもしくは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるもののような、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子を指向する酵素プロドラッグ治療)アプローチのような異常遺伝子を置換するアプローチ、および多剤耐性遺伝子治療のような化学療法もしくは放射線療法に対する患者の耐性を増加させるアプローチに使用される薬剤；または
(ix)免疫療法的アプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４もしくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインとのトランスフェクションのような、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増強させるためのエクスビボのおよびインビトロのアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少するためのアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした樹枝状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いるアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチに用いられる薬剤。
【０１２６】
本発明を、ここで、以下の例示的な実施例を参照して、さらに説明する。
【０１２７】
一般的方法
１ＨＮＭＲスペクトルは、Varian Inova 400 MHzのもしくはVarian Mercury-VX 300 MHzの機器で記録された。クロロホルム−ｄ(δＨ７.２７ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ２.５０ppm)、アセトニトリル−ｄ３(δＨ１.９５ppm)もしくはメタノールｄ４(δＨ３.３１ppm)の中心ピークを、内部標準として使用した。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル(０.０４０〜０.０６３ｍｍ、Merck)を用いて行った。特に言及が無い限り、出発原料は市販であった。全ての溶媒および市販の試薬は、実験室グレードであって、受け取ったまま使用した。
【０１２８】
次の方法を、ＬＣ／ＭＳ分析に使用した：
装置Agilent 1100；カラムWaters Symmetry 2.1 x 30 mm；質量ＡＰＣＩ；流速０.７ml／分；波長２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５−９５％／Ｂ  ８分間、９５％Ｂ  １分間。
【０１２９】
分析的クロマトグラフィーは、３.５μm粒子径のSymmetry  Ｃ１８−カラム、２.１×３０mmで、移動相としてアセトニトリル／水／０.１％トリフルオロ酢酸を、０.７ml／分の流速で８分間に渡り５％〜９５％アセトニトリルの勾配で用いて行った。
【０１３０】
本実施例において使用した略語または用語は次の意味を有する：
【表１】
2010513440.tif 000004
【０１３１】
実施例１
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化２】
2010513440.tif 000005
ｉ)ベンジル(２,２−ジメトキシエチル)[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化３】
2010513440.tif 000006
７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロブロマイド(２０ｇ)をＴＨＦ(３００ml)および水(１５０ml)の混合物に溶解した。炭酸水素ナトリウム(５.７７ｇ)を添加し、混合物を１５分間撹拌した。酢酸(７.８６ml)、続いてジメトキシアセトアルデヒド(１４.９ｇ、１２.９１ml)を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(８.６４ｇ)を１０分間にわたり少しずつ添加し、溶液をさらに２０時間撹拌した。酢酸エチル(５００ml)および炭酸水素ナトリウム(１７.３３ｇ)の水(２５０ml)溶液を添加し、混合物を激しく撹拌し、ベンジルクロロホルメート(８.７８ｇ、７.３５ml)を添加し、混合物を２時間撹拌した。有機層を分離し、水、０.１Ｍ水性ＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。得られた物質を１０％メタノールのジクロロメタン溶液を溶離剤として使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を明褐色ガム状物として得た(２３.１ｇ)。
1H NMR δ(DMSO)11.60(1H, s), 9.90(1H, s), 7.39-7.12(5H, m), 6.73(2H, m), 5.05(2H, m), 4.43(0.5H, t), 4.35(0.5H, t), 3.41(2H, m), 3.33(1.5H, s), 3.27(3H, s), 3.22(1.5H, s), 3.19(2H, m), 2.69(2H, q)。
MS(APCI+)433 [M+H]+
【０１３２】
ii)ベンジル[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル](２−オキソエチル)カルバメート
【化４】
2010513440.tif 000007
実施例１工程ｉ)(５ｇ)をアセトン(１００ml)に溶解し、ジオキサン中２Ｍ  ＨＣｌ(５０ml)を添加し、混合物を３時間撹拌した。濃ＨＣｌ(２ml)を添加し、混合物をさらに２０時間撹拌した。トルエン(１００ml)を添加し、溶媒を真空で除去した。残渣をＴＨＦ(２００ml)に溶解し、トルエン(１００ml)を添加し、溶媒を真空で除去(ｘ２)して、副題化合物をオフホワイト色固体として得た(４.５ｇ)。
1H NMR δ(DMSO)11.61(1H, m), 9.91(1H, m), 9.41(1H, s), 7.31(5H, m), 6.74(2H, m), 5.01(2H, m), 4.04(2H, d), 3.46(2H, t), 2.69(2H, t)。
MS(APCI+)387 [M+H]+
【０１３３】
iii)ベンジル[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル][２−(イソプロピルアミノ)エチル]カルバメート
【化５】
2010513440.tif 000008
実施例１工程ii)(０.５ｇ)を、イソ−プロピルアミン(０.２３ｇ、０.３３ml)のＴＨＦ(１０ml)および水(１ml)混合物中の溶液に添加し、混合物を１５分間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.１７ｇ)、続いて酢酸(０.２４ｇ、０.２３ml)を添加し、反応物をさらに２時間撹拌した。反応を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を明褐色ガム状物として得た(０.６ｇ)。
1H NMR δ(DMSO)7.35(5H, m), 6.74(2H, m), 5.79(1H, m), 5.05(2H, m), 3.42(2H, t), 3.29(2H, m), 2.81(2H, m), 2.70(2H, m), 1.11(6H, m)。
MS(APCI+)430 [M+H]+
【０１３４】
iv)Ｎ−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−Ｎ−(２−フェニルエチル)−β−アラニン
【化６】
2010513440.tif 000009
ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート(１.２９ｇ、１.４７ml)をエタノール(１０ml)に溶解し、この溶液に、フェネチルアミン(１.１ｇ、１.２６ml)のエタノール(２５ml)溶液を滴下し、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をジクロロメタン(４０ml)に溶解し、トリエチルアミン(１.２３ｇ、１.６９ml)を添加し、続いてベンジルクロロホルメート(２.５９ｇ、２.１７ml)を少しずつ添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を水で希釈し、層を分離した。有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム、水、クエン酸(ｘ２)で洗浄し、乾燥させ(無水ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(２５ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(２５ml)を添加し、反応物を室温で９０分間撹拌した。トルエンを混合物に添加し、溶媒を真空で除去して、副題化合物を油状物として得た(３.２ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3)7.39-7.07(10H, m), 5.16-5.08(2H, m), 3.54-3.43(4H, m), 2.89-2.78(2H, m), 2.66-2.49(2H, m)。
MS(APCI -)326 [M-H]+
【０１３５】
ｖ)Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化７】
2010513440.tif 000010
実施例１工程iii)で製造したアミン(０.３ｇ)、実施例１工程iv)で製造した酸(０.５ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５４５ｇ、０.７３５ml)をＮＭＰ(５ml)に溶解し、ＨＡＴＵ(０.５８ｇ)を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール(５ml)に溶解し、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ(１０ml)を添加し、混合物を３０分間撹拌した。トルエン(３０ml)を添加し、溶媒を真空で除去した。残渣をアセトニトリル(３０ml)およびトルエン(３０ml)と共沸した。残渣を酢酸(５ml)に溶解し、酢酸中臭化水素３０wt％溶液(５ml)を添加し、混合物を２０時間撹拌した。トルエン(３０ml)を添加し、溶媒を真空で除去した。残渣をアセトニトリル(３０ml)およびトルエン(３０ml)と共沸し、次いで逆相ＨＰＬＣ(５−５０％アセトニトリルの水性ＴＦＡ溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(６０mg)。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.20(1H, s), 8.74(4H, m), 7.31(5H, m), 6.86(1H, d), 6.76(1H, d), 4.05(1H, m), 3.48(2H, m), 3.19(6H, m), 3.04(2H, m), 2.93(2H, m), 2.82(2H, m), 2.74(2H, m), 1.20(3H, d), 1.16(3H, d)。
MS(Multimode+)471 [(M-塩)+H]＋
【０１３６】
実施例２
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化８】
2010513440.tif 000011
表題化合物を、実施例１の方法により、工程iii)でシクロペンチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.20(1H, s), 8.68(4H, m), 7.30(5H, m), 6.86(1H, d), 6.76(1H, d), 4.10(1H, m), 3.45(2H, m), 3.19(6H, m), 3.04(2H, m), 2.93(2H, m), 2.81(4H, m), 1.83(2H, m), 1.67(2H, m), 1.50(4H, m)。
MS(Multimode+)497 [(M-塩)+H]+
【０１３７】
実施例３
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−イソプロピル−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化９】
2010513440.tif 000012
ｉ)Ｎ−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−β−アラニン
【化１０】
2010513440.tif 000013
４−クロロフェネチルアミン(３.１１ｇ)をエタノール(２５ml)に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート(２.５６ｇ)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチル(３０ml)に溶解し、ヒューニッヒ塩基(５.１７ｇ、６.９７ml)を添加した。混合物を氷／水浴で冷却し、ベンジルクロロホルメート(４.２６ｇ、３.５２ml)で処理し、４時間にわたり室温に温めた。反応物をさらに酢酸エチルで希釈し、希ＨＣｌ、次いで水で徹底的に洗浄し、乾燥させ(無水ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を溶離剤としてイソヘキサン：酢酸エチル(６：１)を使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた物質をジクロロメタン(３０ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(２５ml)を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。トルエンを混合物に添加し、溶媒を真空で除去した。残渣をトルエンと共沸して、副題化合物を白色固体として得た(５.５ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3)8.96(1H, s), 7.52-6.93(9H, m), 5.11(2H, d), 3.61-3.36(4H, m), 2.94-2.70(2H, m), 2.60(2H, d)。
MS(Multimode+)362 [M+H]+
【０１３８】
ii)Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−イソプロピル−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１１】
2010513440.tif 000014
実施例３工程ｉ)で製造した酸(０.２ｇ)、実施例１工程iii)で製造したアミン(０.２１５ｇ)、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１９３ｇ、０.２６ml)をＮＭＰ(５ml)に溶解し、ＨＡＴＵ(０.２１ｇ)を添加し、混合物を５０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、１０％水性アンモニア(２０ml)で１０分間処理した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水(ｘ２)および塩水で洗浄し、乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸(３ml)に溶解し、酢酸中臭化水素３０wt％溶液(２ml)を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。トルエン(３０ml)を添加し、溶媒を真空で除去した。残渣をアセトニトリル(３０ml)およびトルエン(３０ml)と共沸し、次いで逆相ＨＰＬＣ(５−５０％アセトニトリルの水性ＴＦＡ溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(１１５mg)。
1H NMR δ(DMSO)10.21(1H, s), 7.40(2H, m), 7.30(2H, m), 6.86(1H, d), 6.75(1H, d), 4.03(1H, m), 3.51-3.10(10H, m), 3.04(2H, m), 2.94(2H, m), 2.81(2H, m), 1.13(6H, m)。
MS(Multimode+)505 [(M-塩)+H]+
【０１３９】
実施例４
Ｎ−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１２】
2010513440.tif 000015
ｉ)ベンジル{２−[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化１３】
2010513440.tif 000016
副題化合物を実施例１工程iii)の方法により、４,４−ジフルオロシクロヘキシルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)7.41-7.25(5H, m), 6.72(2H, m), 5.04(2H, m), 3.47-3.13(5H, m), 2.75-2.51(4H, m), 2.08-1.60(6H, m), 1.48-1.22(2H, m)。
MS(APCI+)506 [M+H]+
【０１４０】
ii)Ｎ−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１４】
2010513440.tif 000017
表題化合物を実施例３の方法により、実施例４工程ｉ)で製造したアミン、実施例１工程iv)で製造した酸を使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)10.21(1H, s), 8.70(4H, m), 7.34(2H, m), 7.26(3H, m), 6.86(1H, m), 6.76(1H, m), 3.87(1H, m), 3.45(2H, m), 3.35(4H, m), 3.21(4H, m), 3.13(2H, m), 3.01(2H, m), 2.95(2H, m), 2.87(2H, m), 2.81(2H, m), 2.09(2H, m), 1.76(2H, m)。
MS(Multimode+)547 [(M-塩)+H]+
【０１４１】
実施例５
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１５】
2010513440.tif 000018
ｉ)ベンジル[２−(シクロヘキシルアミノ)エチル][２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化１６】
2010513440.tif 000019
副題化合物を実施例１工程iii)の方法により、シクロヘキシルアミンを使用して製造した。
1H NMR 90℃ δ(DMSO)7.40-7.50(m, 5H), 6.86(d, 1H), 6.80(d, 1H), 5.18(s, 2H), 3.72(t, 2H), 3.56(t, 2H), 2.94(t, 2H), 2.83(t, 2H), 1.96(m, 2H), 1.84(m, 4H), 1.68(m, 1H), 1.29(m, 4H)。
MS(APCI+)470 [M+H]+
【０１４２】
ii)ベンジル(３−クロロ−３−オキソプロピル)(２−フェニルエチル)カルバメート
【化１７】
2010513440.tif 000020
実施例１工程iv)で製造した酸(６５４mg)をジクロロメタン(４ml)に溶解し、塩化オキサリル(０.１８ｇ、０.２６ml)、続いて２滴のＤＭＦを添加し、それにより発泡が起きた。混合物を発泡が止むまで撹拌し、次いで全溶媒を蒸発により徹底的に除去して、副題化合物。残渣をジクロロメタンに溶解して０.５Ｍ溶液とし、物質を溶液として貯蔵した。
【０１４３】
iii)Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１８】
2010513440.tif 000021
実施例５工程ｉ)で製造したアミン(０.１５ｇ)をＤＭＦ(１ml)に溶解し、トリエチルアミン(９４mg、０.１３ml)を添加し、続いて実施例５工程ii)で製造した酸塩化物のジクロロメタン中０.５Ｍ溶液(１.３ml)を滴下し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水およびジクロロメタンに分配した。有機抽出物を合わせ、濃縮し、水で洗浄し、乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(２.５ml)に溶解し、酢酸中臭化水素３０wt％溶液(２.５ml)を添加し、混合物をさらに４０時間撹拌した。トルエン(５ml)を添加し、溶媒を真空で除去した。残渣をトルエン(ｘ３)と共沸し、次いで逆相ＨＰＬＣ(５−５０％アセトニトリルの水性ＴＦＡ溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(６０mg)。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.17(1H, s), 8.99-8.51(4H, m), 7.36-7.24(5H, m), 6.86(1H, d), 6.76(1H, d), 3.53-3.41(2H, m), 3.27-3.08(7H, m), 3.05-2.90(4H, m), 2.87-2.77(4H, m), 1.83-1.20(9H, m), 1.16-1.00(1H, m)。
MS(Multimode+)511 [(M-塩)+H]+
【０１４４】
実施例６
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１９】
2010513440.tif 000022
ｉ)ベンジル{２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化２０】
2010513440.tif 000023
７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロブロマイド(３.６６ｇ)をＴＨＦ(５０ml)および水(２５ml)の混合物に懸濁した。炭酸水素ナトリウム(１.０６ｇ)を添加し、混合物を１５分間撹拌した。酢酸(１.４４ml)、続いてｔｅｒｔ−ブチル(２−オキソエチル)カルバメート(２.０ｇ)のＴＨＦ(１０ml)溶液を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(１.５８ｇ)を添加し、溶液をさらに１８時間撹拌した。酢酸エチル(１００ml)および炭酸水素ナトリウム(３.１７ｇ)の水(５０ml)溶液を添加し、混合物を激しく撹拌し、ベンジルクロロホルメート(７０９μl)を添加し、混合物を１５分間撹拌した。二回目のベンジルクロロホルメート(１７０μl)を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し(ｘ２)、セライトを通して濾過した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。得られた物質を溶離剤としてイソヘキサン：酢酸エチル(５０：５０、２５：７５、１００％)を使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(２.９４ｇ)を得た。
MS(APCI+)388 [(M-BOC)+H]+
【０１４５】
ii)ベンジル(２−アミノエチル)[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化２１】
2010513440.tif 000024
実施例６工程ｉ)(５.５４ｇ)をメタノール(１２５ml)に溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(３０ml)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を２Ｍ水性ＨＣｌおよび酢酸エチルに分配した。水性相をさらに酢酸エチルで洗浄して、その後炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、次いで酢酸エチル(ｘ３)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物(１.０７ｇ)を得た。
MS(APCI+)388 [M+H]+
【０１４６】
iii)ベンジル{２−[(２,２−ジメチルプロピル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化２２】
2010513440.tif 000025
実施例６工程ii)(１００mg)を、ピバルアルデヒド(２２mg)のＴＨＦ(５ml)および水(３ml)混合物中の溶液に添加し、混合物を１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(１６mg)および酢酸(１５μl)を添加し、反応物をさらに１８時間撹拌した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル(ｘ３)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を溶離剤として５％、次いで１０％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(７７mg)を得た。
MS(APCI+)458 [M+H]+
【０１４７】
iv)Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化２３】
2010513440.tif 000026
実施例６工程iii)(７７mg)をジクロロメタン(１０ml)に溶解し、クロロトリメチルシラン(８５μl)、続いてトリエチルアミン(９４μl)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。実施例５工程ii)で製造した酸クロライド(６９mg)のジクロロメタン(３３７μl)溶液を添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(１ml)に再溶解し、酢酸中臭化水素３０wt％溶液(１ml)を添加し、混合物を３時間撹拌した。トルエンを反応物に添加し、全溶媒を真空で除去した。残渣をトルエン(ｘ２)、次いでアセトニトリル(ｘ２)と共沸して、その後逆相ＨＰＬＣ(１５−６０％アセトニトリルの水性ＴＦＡ溶液)で精製して、表題化合物(４７mg)を得た。
1H NMR δ(DMSO)11.77-11.71(1H, m), 10.17-10.13(1H, m), 8.87-8.78(1H, m), 8.69-8.49(3H, m), 7.37-7.31(2H, m), 7.29-7.23(3H, m), 6.88-6.84(1H, m), 6.78-6.74(1H, m), 3.60(2H, t), 3.25-3.07(10H, m), 2.93(2H, t), 2.86-2.76(4H, m), 0.97-0.87(9H, m)。
MS(Multimode+)499 [(M-塩)+H]+
【０１４８】
実施例７
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化２４】
2010513440.tif 000027
ｉ)ベンジル{２−[アクリロイル(２,２−ジメチルプロピル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化２５】
2010513440.tif 000028
実施例６工程iii)で製造したアミン(１.５７ｇ)をジクロロメタン(２０ml)に溶解し、クロロトリメチルシラン(１.２９ml)およびトリエチルアミン(１.９１ml)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、アクリロイルクロライド(３３６μl)を添加し、混合物を室温に温めながら、３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで水で洗浄し、乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を溶離剤として酢酸エチル(３０、５０、７０、１００％)のイソヘキサン溶液を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(１.１ｇ)を得た。
1H NMR 90℃ δ(DMSO)7.39-7.28(5H, m), 6.76-6.57(3H, m), 6.04(1H, d), 5.56-5.47(1H, m), 5.05(2H, s), 3.48-3.34(4H, m), 3.26-3.09(4H, m), 2.70(2H, t), 0.83(9H, s)。
MS(APCI+)512 [M+H]+
【０１４９】
ii)Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化２６】
2010513440.tif 000029
実施例７工程ｉ)(１１０mg)をエタノール(１.５ml)に溶解し、３−クロロフェネチルアミン(１０１mg、９０μl)を添加し、混合物を５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(０.５ml)に再溶解した。この溶液を氷／水浴で冷却し、酢酸中臭化水素３０wt％溶液(０.５ml)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。トルエン(１ml)を反応物に添加し、全溶媒を真空で除去した。残渣をトルエン、次いでエタノール(ｘ２)で共沸し、その後逆相ＨＰＬＣ(５−４５％アセトニトリルの水性ＴＦＡ溶液)で精製して、表題化合物(６２mg)を得た。
1H NMR δ(DMSO)11.76-11.72(1H, m), 10.16-10.12(1H, m), 8.84-8.76(1H, m), 8.68-8.48(3H, m), 7.40-7.31(3H, m), 7.27-7.22(1H, m), 6.88-6.83(1H, m), 6.77-6.73(1H, m), 3.59(2H, t), 3.28-3.07(10H, m), 2.95(2H, t), 2.87-2.75(4H, m), 0.98-0.87(9H, m)。
MS(Multimode+)533 [(M-塩)+H]+
【０１５０】
実施例８
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化２７】
2010513440.tif 000030
表題化合物を実施例７の方法により、工程ii)で４−クロロフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.74(1H, s), 10.16-10.11(1H, m), 8.79(1H, s), 8.67-8.44(3H, m), 7.43-7.37(2H, m), 7.33-7.27(2H, m), 6.87-6.83(1H, m), 6.77-6.73(1H, m), 3.63-3.56(2H, m), 3.25-3.06(10H, m), 2.96-2.89(2H, m), 2.86-2.74(4H, m), 0.97-0.87(9H, m)。
MS(Multimode+)533 [(M-塩)+H]+
【０１５１】
実施例９
Ｎ３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化２８】
2010513440.tif 000031
表題化合物を実施例７の方法により、工程ii)で３,４−ジクロロフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.17-10.13(1H, m), 8.86(1H, s), 8.72-8.49(3H, m), 7.63-7.57(2H, m), 7.31-7.26(1H, m), 6.86(1H, dd), 6.76(1H, dd), 3.59(2H, t), 3.28-3.07(10H, m), 2.95(2H, t), 2.86-2.75(4H, m), 0.97-0.87(9H, m)。
MS(Multimode+)567 [(M-塩)+H]+
【０１５２】
実施例１０
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化２９】
2010513440.tif 000032
表題化合物を実施例７の方法により、工程ii)で３−メチルフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.75(1H, s), 10.16-10.12(1H, m), 8.80(1H, s), 8.68-8.44(3H, m), 7.25-7.19(1H, m), 7.09-7.02(3H, m), 6.86(1H, dd), 6.75(1H, dd), 3.62-3.57(2H, m), 3.23-3.07(10H, m), 2.92-2.75(6H, m), 2.29(3H, s), 0.97-0.87(9H, m)。
MS(Multimode+)513.2 [(M-塩)+H]+
【０１５３】
実施例１１
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化３０】
2010513440.tif 000033
表題化合物を実施例７の方法により、工程ii)で(２Ｓ)−２−フェニルプロピルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.74(1H, s), 10.16-10.12(1H, m), 8.80(1H, s), 8.67-8.18(3H, m), 7.39-7.24(5H, m), 6.85(1H, d), 6.76(1H, dd), 3.57(2H, t), 3.24-3.05(11H, m), 2.85-2.73(4H, m), 1.29-1.24(3H, m), 0.96-0.85(9H, m)。
MS(Multimode+)513.2 [(M-塩)+H]+
【０１５４】
実施例１２
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化３１】
2010513440.tif 000034
ｉ)ベンジル{２−[アクリロイル(シクロヘキシル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化３２】
2010513440.tif 000035
実施例５工程ｉ)で製造したアミンを、アクリロイル(acryolyl)クロライドと、実施例７工程ｉ)の方法を使用して反応させて、副題化合物を得た。
MS(APCI+)524 [M+H]+
【０１５５】
ii)Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化３３】
2010513440.tif 000036
実施例１２工程ｉ)で製造したアクリルアミド(１５０mg)をエタノール(１ml)に溶解し、３−クロロフェネチルアミン(９０mg、８０μl)を添加し、混合物を室温で週末にわたり撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(０.５ml)に再溶解し、酢酸中臭化水素３０wt％溶液(０.５ml)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。トルエン(１ml)を反応物に添加し、全溶媒を真空で除去した。残渣をトルエン、次いでエタノール(ｘ２)で共沸し、その後逆相ＨＰＬＣ(５−４０％アセトニトリルの水性ＴＦＡ溶液)で精製して、表題化合物(７５mg)を得た。
1H NMR δ(DMSO)11.75(1H, s), 10.14(1H, s), 8.71-8.47(4H, m), 7.40-7.31(3H, m), 7.28-7.22(1H, m), 6.88-6.84(1H, m), 6.78-6.73(1H, m), 3.58-3.44(3H, m), 3.30-3.10(6H, m), 3.04-2.91(4H, m), 2.86-2.76(4H, m), 1.82-1.22(10H, m)。
MS(Multimode+)545 [(M-塩)+H]+
【０１５６】
実施例１３
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化３４】
2010513440.tif 000037
表題化合物を実施例１２の方法により、工程ii)で４−クロロフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.13(1H, s), 8.87-8.43(4H, m), 7.41(2H, d), 7.31(2H, d), 6.86(1H, d), 6.75(1H, d), 3.53-3.41(2H, m), 3.27-3.10(7H, m), 3.04-2.89(4H, m), 2.85-2.75(4H, m), 1.81-1.22(10H, m)。
MS(Multimode+)545 [(M-塩)+H]+
【０１５７】
実施例１４
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化３５】
2010513440.tif 000038
実施例１２工程ｉ)で製造したアクリルアミドを、３−メチルフェネチルアミン実施例７工程ii)の方法を使用して反応させた。反応混合物をＳＣＸカートリッジを使用して精製し、その後臭化水素脱保護をして、表題化合物を得た。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.16(1H, s), 8.95-8.49(4H, m), 7.28-7.19(1H, m), 7.10-7.02(3H, m), 6.86(1H, d), 6.75(1H, d), 3.52-3.45(4H, m), 3.25-3.10(6H, m), 3.05-2.96(1H, m), 2.93-2.76(6H, m), 2.29(3H, s), 1.82-1.02(10H, m)。
MS(Multimode+)525 [(M-塩)+H]+
【０１５８】
実施例１５
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化３６】
2010513440.tif 000039
表題化合物を実施例１４の方法により、３−フルオロフェネチルアミンを使用して製造した。
実施例１２工程ｉ)で製造したアクリルアミド(エタノール中０.３３Ｍ溶液１ml)を３−フルオロフェネチルアミン(９７μl)で処理し、混合物を５０℃で１８時間撹拌した。生成物をメタノール中１Ｎアンモニアで溶出するＳＣＸクロマトグラフィーで精製した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(０.５ml)に再溶解した。この溶液を氷／水浴で冷却し、酢酸中臭化水素３０wt％溶液(０.５ml)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。トルエン(１ml)を反応物に添加し、全溶媒を真空で除去した。残渣をトルエン、次いでエタノール(ｘ２)で共沸し、その後逆相ＨＰＬＣ(５−４０％アセトニトリルの水性ＴＦＡ溶液)で精製した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た(３０mg)。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.13(1H, s), 8.84-8.48(4H, m), 7.43-7.34(1H, m), 7.18-7.08(3H, m), 6.86(1H, d), 6.75(1H, d), 3.59-3.45(4H, m), 3.30-3.10(5H, m), 3.03-2.93(4H, m), 2.85-2.77(4H, m), 1.81-1.03(10H, m)。
MS(Multimode+)529 [(M-塩)+H]+
【０１５９】
実施例１６
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化３７】
2010513440.tif 000040
表題化合物を実施例１４の方法により、４−フルオロフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.15(1H, s), 8.93-8.45(4H, m), 7.35-7.14(4H, m), 6.86(1H, d), 6.75(1H, d), 3.58-3.44(4H, m), 3.26-3.11(5H, m), 3.04-2.89(4H, m), 2.86-2.77(4H, m), 1.82-1.03(10H, m)。
MS(Multimode+)529 [(M-塩)+H]+
【０１６０】
実施例１７
Ｎ３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化３８】
2010513440.tif 000041
表題化合物を実施例１４の方法により、２−クロロフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.15(1H, s), 8.90-8.60(4H, m), 7.47(1H, dd), 7.42-7.39(1H, m), 7.37-7.29(2H, m), 6.86(1H, d), 6.75(1H, d), 3.60-3.44(4H, m), 3.27-2.96(9H, m), 2.88-2.76(4H, m), 1.82-1.03(10H, m)。
MS(Multimode+)545 [(M-塩)+H]+
【０１６１】
実施例１８
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化３９】
2010513440.tif 000042
表題化合物を実施例１４の方法により、(２Ｓ)−２−フェニルプロピルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.15(1H, s), 8.61-8.19(4H, m), 7.39-7.23(5H, m), 6.85(1H, d), 6.75(1H, d), 3.46(4H, m), 3.26-3.09(6H, m), 2.98(2H, m), 2.83-2.76(4H, m), 1.82-1.04(10H, m), 1.28(3H, d)。
MS(Multimode+)525 [(M-塩)+H]+
【０１６２】
実施例１９
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−(１,１−ジメチル−２−フェニルエチル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化４０】
2010513440.tif 000043
表題化合物を実施例１４の方法により、１,１−ジメチル−２−フェニルエチルアミンヒドロクロライドを使用し、１当量のトリエチルアミンを添加して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.13(1H, s), 8.89-8.35(4H, m), 7.37-7.22(5H, m), 6.86(1H, d), 6.75(1H, d), 3.58-3.47(3H, m), 3.29-3.11(4H, m), 3.05-2.93(4H, m), 2.87-2.78(4H, m), 1.82-1.05(10H, m), 1.21(6H, s)。
MS(Multimode+)539 [(M-塩)+H]+
【０１６３】
実施例２０
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化４１】
2010513440.tif 000044
表題化合物を実施例１４の方法により、(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.15(1H, s), 8.89-7.93(4H, m), 7.39-7.23(5H, m), 6.85(1H, d), 6.75(1H, d), 3.36-3.48(4H, m), 3.26-3.09(6H, m), 3.02-2.94(2H, m), 2.83-2.76(4H, m), 1.82-1.04(10H, m), 1.28(3H, d)。
MS(Multimode+)525 [(M-塩)+H]+
【０１６４】
実施例２１
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−メチル−２−フェニルプロピル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化４２】
2010513440.tif 000045
表題化合物を実施例１４の方法により、２−メチル−２−フェニルプロピルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.74(1H, s), 10.16(1H, s), 8.63(2H, s), 8.02(2H, s), 7.47-7.43(2H, m), 7.37(2H, t), 7.29-7.24(1H, m), 6.85(1H, d), 6.76(1H, d), 3.53-3.26(5H, m), 3.18-3.08(4H, m), 3.01-2.93(2H, m), 2.85-2.75(4H, m), 1.81-1.01(10H, m), 1.38(6H, s)。
MS(Multimode+)539 [(M-塩)+H]+
【０１６５】
実施例２２
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化４３】
2010513440.tif 000046
ｉ)ベンジル[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル][２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)エチル]カルバメート
【化４４】
2010513440.tif 000047
副題化合物を実施例１工程iii)の方法により、４−アミノテトラヒドロピランを使用して製造した。残渣を溶離剤として７Ｎ  メタノール性アンモニア：エタノール：酢酸エチル(１０：１５：７５、次いで(１０：４０：５０)を使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物オレンジ色固体として得た。
MS(Multimode+)472.3 [M+H]+
【０１６６】
ii)ベンジル{２−[アクリロイル(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化４５】
2010513440.tif 000048
実施例２２工程ｉ)で製造したアミンを、アクリロイル(acryolyl)クロライドと、実施例７工程ｉ)の方法を使用して、４当量のクロロトリメチルシランおよび５当量のトリエチルアミンを使用して反応させ、一アシル化、二アシル化物質の混合物(１：２)を得た。混合物を何等さらに精製することなく使用した
MS(Multimode+)526 [M+H]+
【０１６７】
iii)Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化４６】
2010513440.tif 000049
実施例２２工程ii)で製造したアクリルアミドを、３−クロロフェネチルアミンと、実施例１２工程ii)の方法を使用して、３当量の３−クロロフェネチルアミンと反応させた。残渣を、臭化水素脱保護のためにジクロロメタンよりむしろ酢酸に溶解して、表題化合物を得た。
1H NMR 90℃ δ(DMSO)7.39-7.28(3H, m), 7.23(1H, d), 6.86(1H, d), 6.75(1H, dd), 3.96-3.80(3H, m), 3.51(2H, t), 3.39(2H, t), 3.27-3.14(6H, m), 3.07-2.96(4H, m), 2.88-2.81(4H, m), 1.78(2H, d), 1.62(2H, s)。
MS(Multimode+)547 [(M-塩)+H]+
【０１６８】
実施例２３
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化４７】
2010513440.tif 000050
ｉ)ベンジル[２−(シクロヘプチルアミノ)エチル][２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化４８】
2010513440.tif 000051
副題化合物を実施例１工程iii)の方法により、シクロヘプチルアミンを使用して製造した。生成物を吸着(adsorbtion)、次いでＳＣＸカートリッジからの溶出により精製した。
1H NMR δ(DMSO)7.36-7.29(5H, m), 6.74(1H, d), 6.67(1H, d), 5.05(2H, s), 3.44(2H, t), 3.19(2H, t), 2.71(2H, t), 2.60(2H, t), 2.58-2.53(1H, m), 1.72-1.66(2H, m), 1.60-1.43(6H, m), 1.35-1.23(4H, m)。
MS(APCI+)484 [M+H]+
【０１６９】
ii)ベンジル{２−[アクリロイル(シクロヘプチル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化４９】
2010513440.tif 000052
実施例２３工程ｉ)で製造したアミンを、アクリロイル(acryolyl)クロライドと、実施例７工程ｉ)を使用して、４当量のクロロトリメチルシランおよび５当量のトリエチルアミンを使用して反応させて、副題化合物を薄黄色泡状物として得た。
1H NMR 90oC δ(DMSO)7.38-7.30(5H, m), 6.74(1H, d), 6.68(1H, d), 6.65-6.52(1H, m), 6.01(1H, d), 5.53-5.49(1H, m), 5.07(2H, s), 3.44(1H, t), 2.72(1H, t), 1.63-1.34(12H, m)(remaining 7H obscured)。
MS(APCI+)538 [M+H]+
【０１７０】
iii)Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化５０】
2010513440.tif 000053
実施例２３工程ii)で製造したアクリルアミドを、フェネチルアミンと、実施例１２工程ii)の方法を使用して、しかし、３当量のフェネチルアミンを使用して反応させた。反応物を室温で一夜撹拌し、次いで５０℃で４時間加熱し、その後臭化水素脱保護して、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR 90℃ δ(DMSO)7.35-7.23(5H, m), 6.86(1H, d), 6.75(1H, d), 3.74-3.65(1H, m), 3.48(2H, t), 3.26-2.82(14H, m), 1.78-1.46(12H, m)。
MS(Multimode+)525.2 [(M-塩)+H]+
【０１７１】
実施例２４
Ｎ３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化５１】
2010513440.tif 000054
実施例２２工程ii)で製造したアクリルアミドを、３,４−ジクロロフェネチルアミンと、実施例７工程ii)の方法を使用して反応させた。反応混合物を酢酸エチル(２ml)で希釈し、溶離剤として７Ｎ  メタノール性アンモニア：エタノール：酢酸エチル(１０：４０：５０を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣を、臭化水素脱保護のためにジクロロメタンよりむしろ酢酸に溶解して、表題化合物を得た。
1H NMR 90℃ δ(DMSO)7.57-7.54(2H, m), 7.27(1H, d), 6.85(1H, d), 6.75(1H, d), 3.93(2H, d), 3.84(1H, s), 3.51(2H, t), 3.39(2H, t), 3.27-3.15(6H, m), 3.04(2H, s), 2.98(2H, t), 2.87-2.82(4H, m), 1.77(2H, d), 1.62(2H, s)。
MS(Multimode+)581.1 [(M-塩)+H]+
【０１７２】
実施例２５
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化５２】
2010513440.tif 000055
表題化合物を実施例２４の方法により、３.１８当量の３−メチルフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)7.20(1H, t), 7.08-7.03(3H, m), 6.86(1H, d), 6.75(1H, d), 3.95-3.91(2H, m), 3.85(1H, s), 3.52(2H, t), 3.39(2H, t), 3.24-2.82(14H, m), 2.29(3H, s), 1.77(2H, d), 1.62(2H, s)。
MS(Multimode+)527.2 [(M-塩)+H]+
【０１７３】
実施例２６
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化５３】
2010513440.tif 000056
表題化合物を実施例２４の方法により、３.７８当量の４−クロロフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR 90oC δ(DMSO)7.37(2H, d), 7.29(2H, d), 6.85(1H, d), 6.75(1H, d), 3.95-3.91(2H, m), 3.84(1H, s), 3.52(2H, t), 3.39(2H, t), 3.24-3.14(6H, m), 3.06-3.02(2H, m), 2.98-2.94(2H, m), 2.88-2.82(4H, m), 1.77(2H, d), 1.62(2H, s)。
MS(Multimode+)547.1 [(M-塩)+H]+
【０１７４】
実施例２７
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(２−メチルフェニル)エチル]−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化５４】
2010513440.tif 000057
表題化合物を実施例２４の方法により、３.３８当量の２−メチルフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)7.23-7.11(4H, m), 6.87(1H, t), 6.76(1H, t), 3.97-3.82(3H, m), 3.56-3.51(2H, m), 3.42-3.14(8H, m), 3.06(2H, s), 3.00-2.95(2H, m), 2.91-2.83(4H, m), 2.31(3H, d), 1.78(2H, s), 1.64(2H, s)。
MS(Multimode+)527.2 [(M-塩)+H]+
【０１７５】
実施例２８
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化５５】
2010513440.tif 000058
ｉ)ベンジル[２−(シクロペンチルアミノ)エチル][２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化５６】
2010513440.tif 000059
副題化合物を実施例１工程iii)の方法により、シクロペンチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)7.41-7.25(5H, m), 6.73(2H, m), 5.90(1H, m), 5.04(2H, m), 3.60(1H, m), 3.47-2.95(5H, m), 2.81-2.58(4H, m), 2.04-1.21(6H, m)。
MS(APCI+)456 [M+H]+
【０１７６】
ii)ベンジル{２−[アクリロイル(シクロペンチル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化５７】
2010513440.tif 000060
実施例２８工程ｉ)で製造したアミン(０.８８ｇ)をジクロロメタン(２０ml)に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.０ｇ、１.３５ml)、続いてクロロトリメチルシラン(０.４６４ｇ、０.５４ml)を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。アクリロイルクロライド(０.１９５ｇ、０.１７５ml)を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＴＨＦ(１０ml)に溶解し、１Ｍ水性水酸化リチウム(５.８ml)を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ水性ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を明褐色ガム状物として得た(０.８２ｇ)。
1H NMR δ(DMSO)11.62(1H, m), 9.93(1H, m), 7.34(5H, m), 6.72(3H, m), 5.99(1H, m), 5.59(1H, m), 5.04(2H, m), 3.60(1H, m), 3.42(2H, m), 3.25-2.98(4H, m), 2.67(2H, m), 1.86-1.09(8H, m)。
MS(APCI+)510 [M+H]+
【０１７７】
iii)Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(１−エチルブチル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化５８】
2010513440.tif 000061
実施例２８工程ii)で製造したアクリルアミドを、２当量の４−クロロフェネチルアミンと、実施例７工程ii)の方法を使用して反応させた。残渣を、臭化水素脱保護のためにジクロロメタンよりむしろ酢酸に溶解して、表題化合物を得た。
1H NMR δ(DMSO)10.15(1H, s), 7.41(2H, m), 7.31(2H, m), 6.86(1H, m), 6.75(1H, m), 4.08(1H, m), 3.43(2H, t), 3.18(6H, m), 3.02(2H, t), 2.92(2H, t), 2.81(4H, m), 1.83(2H, m), 1.68(2H, m), 1.52(4H, m)。
MS(Multimode+)531.2 [(M-塩)+H]+
【０１７８】
実施例２９
Ｎ３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化５９】
2010513440.tif 000062
表題化合物を実施例２８の方法により、２−クロロフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)10.21(1H, s), 8.80(4H, s), 7.47(1H, m), 7.41(1H, m), 7.33(2H, m), 6.86(1H, m), 6.76(1H, m), 4.10(1H, m), 3.46(2H, t), 3.22(4H, m), 3.15(2H, t), 3.06(4H, m), 2.84(4H, m), 1.83(2H, m), 1.68(2H, m), 1.52(4H, m)。
MS(Multimode+)531.2 [(M-塩)+H]+
【０１７９】
実施例３０
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化６０】
2010513440.tif 000063
表題化合物を実施例２８の方法により、３−クロロフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)10.17(1H, s), 7.41-7.31(3H, m), 7.25(1H, m), 6.86(1H, m), 6.75(1H, m), 4.09(1H, m), 3.44(2H, t), 3.25(2H, t), 3.16(4H, m), 3.03(2H, t), 2.95(2H, t), 2.82(4H, m), 1.83(2H, m), 1.69(2H, m), 1.52(4H, m)。
MS(Multimode+)531.2 [(M-塩)+H]+
【０１８０】
実施例３１
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化６１】
2010513440.tif 000064
表題化合物を実施例２８の方法により、(２Ｓ)−２−フェニルプロピルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.15(1H, s), 8.70-8.14(4H, m), 7.39-7.24(5H, m), 6.85(1H, m), 6.75(1H, m), 4.07(1H, m), 3.42(2H, t), 3.22(2H, t), 3.13(5H, m), 3.01(2H, t), 2.80(4H, m), 1.81(2H, m), 1.69(2H, m), 1.51(4H, m), 1.28(3H, d)。
MS(Multimode+)511.2 [(M-塩)+H]+
【０１８１】
実施例３２
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−メチル−２−フェニルプロピル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化６２】
2010513440.tif 000065
表題化合物を実施例２８の方法により、２−メチル−２−フェニルプロピルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.74(1H, s), 10.13(1H, s), 8.57(2H, s), 7.94(2H, s), 7.45(2H, m), 7.37(2H, m), 7.27(1H, m), 6.86(1H, m), 6.76(1H, m), 4.05(1H, m), 3.40(4H, m), 3.13(4H, m), 2.99(2H, m), 2.80(4H, m), 1.81(2H, m), 1.69(2H, m), 1.51(4H, m), 1.38(6H, s)。
MS(Multimode+)525.2 [(M-塩)+H]+
【０１８２】
実施例３３
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−ピリジン−２−イルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化６３】
2010513440.tif 000066
表題化合物を実施例１４の方法により、２−ピリジン−２−イル−エチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 8.94-8.63(4H, m), 8.53(1H, s), 7.83(1H, t), 7.40(1H, d), 7.36-7.32(1H, m), 6.86(1H, d), 6.75(1H, d), 3.59-3.47(3H, m), 3.26-3.11(8H, m), 3.06-2.98(2H, m), 2.87-2.77(4H, m), 1.82-1.02(10H, m)。
MS(Multimode+)512.2 [(M-塩)+H]+
【０１８３】
実施例３４
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化６４】
2010513440.tif 000067
表題化合物を実施例１４の方法により、４−ヒドロキシフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.13(1H, s), 9.33(1H, s), 8.83-8.40(4H, m), 7.05(2H, d), 6.86(1H, d), 6.76(1H, d), 6.72(2H, d), 3.58-3.45(3H, m), 3.20-3.10(6H, m), 3.04-2.96(2H, m), 2.83-2.78(6H, m), 1.82-1.04(10H, m)。
MS(Multimode+)527.2 [(M-塩)+H]+
【０１８４】
実施例３５
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(２−チエニル)エチル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化６５】
2010513440.tif 000068
表題化合物を実施例１４の方法により、２−(２−チエニル)エチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.18-10.13(1H, m), 8.88-8.55(4H, m), 7.42(1H, dd), 7.01-6.98(2H, m), 6.88-6.85(1H, m), 6.77-6.74(1H, m), 3.58-3.46(3H, m), 3.29-3.12(8H, m), 3.03-2.97(2H, m), 2.85-2.78(4H, m), 1.81-1.04(10H, m)。
MS(Multimode+)517.2 [(M-塩)+H]+
【０１８５】
実施例３６
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化６６】
2010513440.tif 000069
実施例２３工程ii)で製造したアクリルアミドを、３−フルオロフェネチルアミンと、実施例７工程ii)の方法を使用して反応させて、表題化合物を得た。
1H NMR 90℃ δ(DMSO)7.39-7.33(1H, m), 7.12-7.02(3H, m), 6.86(1H, d), 6.75(1H, d), 3.73-3.66(1H, m), 3.52-3.47(2H, m), 3.28-2.74(14H, m), 1.75-1.45(12H, m)。
MS(Multimode+)543.2 [(M-塩)+H]+
【０１８６】
実施例３７
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−ヒドロキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化６７】
2010513440.tif 000070
実施例２３工程ii)で製造したアクリルアミドを、３−ヒドロキシフェネチルアミンヒドロクロライドと、実施例７工程ii)の方法を使用して、しかし、３当量のトリエチルアミンを反応混合物に添加して反応させて、表題化合物を得た。
1H NMR 90℃ δ(DMSO)7.10(1H, t), 6.86(1H, d), 6.75(1H, d), 6.68-6.65(3H, m), 3.73-3.67(1H, m), 3.51-3.48(2H, m), 3.22-2.82(14H, m), 1.76-1.46(12H, m)。
MS(Multimode+)541.2 [(M-塩)+H]+
【０１８７】
実施例３８
Ｎ３−(１,１−ジメチル−２−フェニルエチル)−Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化６８】
2010513440.tif 000071
表題化合物を、実施例７工程ii)の方法により、１,１−ジメチル−２−フェニルエチルアミンおよび６５℃で１８０時間での反応物の加熱を使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.74(1H, s), 10.16-10.11(1H, m), 8.85-8.35(4H, m), 7.39-7.23(5H, m), 6.89-6.84(1H, m), 6.78-6.73(1H, m), 3.65-3.58(2H, m), 3.28-3.09(8H, m), 2.97-2.93(2H, m), 2.88-2.77(4H, m), 1.21(6H, s), 1.00-0.89(9H, m)。
MS(Multimode+)527.2 [(M-塩)+H]+
【０１８８】
実施例３９
３−[{Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−β−アラニル}(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)アミノ]−２,２−ジメチルプロピルアセテート二酢酸塩
【化６９】
2010513440.tif 000072
ｉ)ベンジル{２−[(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化７０】
2010513440.tif 000073
副題化合物を実施例１工程iii)の方法により、３−アミノ−２,２−ジメチルプロパン−１−オールを使用して製造した。反応混合物を吸着(adsorbtion)、次いでＳＣＸカートリッジからの溶出、続いて溶離剤として１０％０.８８０アンモニアのエタノール：酢酸エチル(２：３)溶液を使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
1H NMR δ(DMSO)7.41-7.26(5H, m), 6.84-6.64(2H, m), 5.04(2H, d), 3.43-3.39(2H, m), 3.22-3.17(2H, m), 3.14-3.12(2H, m), 2.76-2.65(2H, m), 2.65-2.54(2H, m), 2.38-2.22(2H, m), 0.82-0.70(6H, m)。
MS(APCI+)474 [M+H]+
【０１８９】
ii)ベンジル(３−クロロ−３−オキソプロピル)[２−(４−クロロフェニル)エチル]カルバメート
【化７１】
2010513440.tif 000074
副題化合物を実施例５工程ii)の方法により実施例３工程ｉ)で製造した酸を使用して、製造した。
【０１９０】
iii)３−[{Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−β−アラニル}(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)アミノ]−２,２−ジメチルプロピルアセテート二酢酸塩
【化７２】
2010513440.tif 000075
実施例３９工程ｉ)で製造したアミンを、実施例３９工程ii)で製造した酸クロライドと、実施例６工程iv)の方法を使用して、反応させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ(２０−６０％アセトニトリルの水性酢酸アンモニウム溶液)で精製して、表題化合物を得た。
1H NMR δ(DMSO)7.30(2H, d), 7.22(2H, d), 6.77(1H, d), 6.65(1H, d), 3.81-3.64(2H, m), 3.37-3.11(4H, m), 2.80-2.56(10H, m), 2.00(3H, s), 1.86(6H, s), 0.95-0.76(6H, m)。
MS(Multimode+)591.2 [(M-塩)+H]+
【０１９１】
実施例４０
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド二酢酸塩
【化７３】
2010513440.tif 000076
実施例３９工程iii)(５０mg)で製造した酢酸エステルを、ＴＨＦ(２ml)および水(０.２ml)の混合物に溶解した。水酸化リチウム一水和物(１０.５mg)を添加し、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。二回目の水酸化リチウム一水和物(１０.５mg)を添加し、続いてメタノール(０.５ml)、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応を酢酸でクエンチし、次いで全溶媒を蒸発により除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(２０−６０％アセトニトリルの水性酢酸アンモニウム溶液)で精製して、表題化合物を得た(８mg)。
1H NMR δ(DMSO)7.30(2H, d), 7.22(2H, d), 6.77(1H, d), 6.66(1H, d), 2.96(2H, s), 2.76-2.53(10H, m), 1.88(6H, s), 0.82-0.72(6H, m)。
MS(Multimode+)549.2 [(M-塩)+H]+
【０１９２】
実施例４１
Ｎ１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化７４】
2010513440.tif 000077
ｉ)ベンジル[２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ)エチル][２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化７５】
2010513440.tif 000078
実施例１工程ii)で製造したアルデヒド(４.２ｇ)を、２−アミノインダンヒドロクロライド(３.８ｇ)および炭酸水素ナトリウム(１.８５ｇ)の、ＴＨＦ(８０ml)および水(８ml)の混合物中の混合物に添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(１.４ｇ)を添加し、続いて酢酸(１.９ml)、反応物をさらに１８時間撹拌した。反応を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し(ｘ３)、塩水で洗浄し、乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を溶離剤として、酢酸エチル：ジクロロメタン(５０：５０)を使用し、酢酸エチル(１００％)に変えるシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、得られた白色固体を濾過により回収して、副題化合物を得た。
1H NMR 90℃ δ(DMSO)9.72(1H, s), 7.62-7.54(5H, m), 7.48-7.41(4H, m), 6.96(1H, d), 6.90(1H, d), 5.31(2H, s), 4.24(1H, m), 3.72-3.62(5H, m), 3.56-3.45(3H, m), 3.26(2H), 2.95(2H, t)。
【０１９３】
ii)ベンジル{２−[アクリロイル(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化７６】
2010513440.tif 000079
実施例４１工程ｉ)で製造したアミンを、５当量のトリエチルアミン、４当量のクロロトリメチルシランおよび１当量のアクリロイルクロライドと、実施例７工程ｉ)の方法を使用して反応させた。室温まで温まるとさらに２当量のトリエチルアミンおよび１.６当量のクロロトリメチルシランを添加し、反応１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、０.３当量のアクリロイルクロライドを添加し、混合物を撹拌し、室温に、さらに２時間温めた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｍ水性ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。
1H NMR 90℃ δ(DMSO)7.34-7.28(5H, m), 7.16-7.11(4H, m), 6.72-6.67(2H, m), 6.09-6.06(2H, m), 5.55(1H, s), 5.01(2H, s), 4.84(1H, s), 4.04(1H, m), 3.48-3.46(1H, m), 3.35-3.34(2H, m), 3.22-3.02(3H, m), 2.89-2.84(2H, m). 2.73-2.66(3H, m)。
【０１９４】
iii)Ｎ１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化７７】
2010513440.tif 000080
実施例４１工程ii)で製造したアクリルアミド(１９０mg)をエタノール(２０ml)に溶解し、フェネチルアミン(５０mg)を添加し、混合物を５０℃で１８時間撹拌した。二回目のフェネチルアミン(１００mg)を添加し、混合物を５０℃でさらに２４時間撹拌した。三回目のフェネチルアミン(１００mg)を添加し、混合物を５０℃でさらに２日間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を溶離剤として、酢酸エチル(１００％)を使用し、酢酸エチルエチルに変えるシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣を酢酸中臭化水素３０wt％溶液(１ml)で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。トルエン(１ml)を反応物に添加し、全溶媒を真空で除去した(ｘ３)。残渣を逆相ＨＰＬＣ(５−９５％アセトニトリルの水性ＴＦＡ溶液)で精製して、表題化合物を得た(２６mg)。
1H NMR 90℃ δ(DMSO)7.34-7.21(7H, m), 7.16-7.15(2H, m), 6.83(1H, d), 6.74(1H, d), 4.76(1H, m), 3.57(2H, t), 3.27-3.19(6H, m), 3.15-3.11(6H, m), 3.00-2.94(4H, m), 2.83(2H, t)。
MS(Multimode+)545.2 [(M-塩)+H]+
【０１９５】
実施例４２
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化７８】
2010513440.tif 000081
実施例４１工程ii)で製造したアクリルアミド(２００mg)をエタノール(１５ml)に溶解し、３−クロロフェネチルアミン(１６０mg)を添加し、混合物を室温で５日間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を溶離剤として、酢酸エチル(１００％)を使用し、１％０.８８０アンモニアおよび１０％メタノールの酢酸エチル溶液に変えるシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣を酢酸中臭化水素３０wt％溶液(３ml)で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。トルエン(１ml)を反応物に添加し、全溶媒を真空で除去した(ｘ３)。残渣を逆相ＨＰＬＣ(５−９５％アセトニトリルの水性ＴＦＡ溶液)で精製して、表題化合物を得た(１９mg)。
1H NMR 90℃ δ(DMSO)7.34-7.27(3H, m), 7.21(3H, d), 7.14(2H, s), 6.81(1H, d), 6.72(1H, d), 4.73(1H, t), 3.55(2H, s), 3.21-3.11(12H, m), 2.51(2H, m), 2.95(2H, m), 2.80(2H, t)。
MS(Multimode+)579.2 [(M-塩)+H]+
【０１９６】
実施例４３
Ｎ１−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化７９】
2010513440.tif 000082
表題化合物を、実施例７工程ii)の方法により、３−メトキシフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.74(1H, s), 10.18-10.12(1H, m), 8.89-8.47(4H, m), 7.28-7.22(1H, m), 6.88-6.80(4H, m), 6.78-6.73(1H, m), 3.75(3H, dd), 3.64-3.56(2H, m), 3.26-3.07(10H, m), 2.94-2.75(6H, m), 0.98-0.87(9H, m)。
MS(Multimode+)529.2 [(M-塩)+H]+
【０１９７】
実施例４４
Ｎ１−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化８０】
2010513440.tif 000083
表題化合物を実施例７工程ii)の方法により、３−フルオロフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.74(1H, s), 10.16-10.12(1H, m), 8.85-8.49(4H, m), 7.42-7.35(1H, m), 7.18-7.07(3H, m), 6.88-6.84(1H, m), 6.77-6.73(1H, m), 3.64-3.56(2H, m), 3.28-3.07(10H, m), 2.96(2H, t), 2.87-2.75(4H, m), 0.97-0.87(9H, m)。
MS(Multimode+)517.2 [(M-塩)+H]+
【０１９８】
実施例４５
Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ１−(２−メチル−２−フェニルプロピル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化８１】
2010513440.tif 000084
ｉ)ベンジル[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]{２−[(２−メチル−２−フェニルプロピル)アミノ]エチル}カルバメート
【化８２】
2010513440.tif 000085
実施例１工程ii)で製造したアルデヒド(２.０ｇ)を、(２−メチル−２−フェニルプロピル)アミン(１.５４ｇ)のＴＨＦ(４０ml)、水(９ml)、および酢酸(５９２μl)の混合物中の溶液に添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.６５ｇ)を添加し、反応物をさらに１８時間撹拌した。反応を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し(ｘ３)、塩水で洗浄し、乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を溶離剤として、メタノールのジクロロメタン(１、２、５、１０％)溶液を使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１.６５ｇ)。
MS(APCI+)520 [M+H]+
【０１９９】
ii)Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ１−(２−メチル−２−フェニルプロピル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化８３】
2010513440.tif 000086
表題化合物を実施例６工程iv)の方法により、実施例４５工程ｉ)で製造したアミンおよび４当量のクロロトリメチルシランを使用して製造した。二回目の酸クロライドのジクロロメタン溶液を添加し、混合物をさらに３時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、溶媒を真空で除去し、その後臭化水素脱保護した。
1H NMR δ(DMSO)11.75(1H, s), 10.18-10.13(1H, m), 8.76-8.48(4H, m), 7.44-7.16(10H, m), 6.82(1H, d), 6.77-6.73(1H, m), 3.53-3.46(2H, m), 3.25-2.71(16H, m), 1.39-1.26(6H, m)。
MS(Multimode+)561.2 [(M-塩)+H]+
【０２００】
実施例４６
Ｎ３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−Ｎ１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化８４】
2010513440.tif 000087
ｉ)ベンジル{２−[アクリロイル(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化８５】
2010513440.tif 000088
実施例４工程ｉ)で製造したアミン(１ｇ)をＴＨＦ(２０ml)に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.７７９ｇ、１.０５ml)、続いてアクリロイルクロライド(０.４４８ｇ、０.４０２ml)を添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。０.５Ｍ水性水酸化リチウム(９.８９ml)を添加し、混合物をさらに２０時間撹拌した。混合物を２Ｍ水性ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し(３×５０ml)、塩水で洗浄し、乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を溶離剤として、５％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色固体として得た(０.２９ｇ)。
1H NMR δ(DMSO)7.42-7.26(5H, m), 6.78(1H, m), 6.69(1H, m), 6.26-5.64(3H, m), 5.06(2H, s), 3.41(2H, m), 3.20(2H, m), 3.05(1H, m), 2.70(2H, m), 2.51(2H, m), 2.07-1.87(4H, m), 1.81-1.45(4H, m)。
MS(APCI+)560 [M+H]+
【０２０１】
ii)Ｎ３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−Ｎ１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化８６】
2010513440.tif 000089
表題化合物を実施例７工程ii)の方法により、実施例４６工程ｉ)で製造したアクリルアミドと２当量の２−クロロフェネチルアミンを使用して製造した。溶媒を真空で除去し、残渣をアセトニトリルおよびトルエンと共沸した。残渣を臭化水素脱保護のためにジクロロメタンよりむしろ酢酸に溶解し、トルエンおよびアセトニトリルと共沸して、その後逆相ＨＰＬＣにより精製した。
1H NMR δ(DMSO)10.14(1H, s), 7.48(1H, m), 7.40(1H, m), 7.33(2H, m), 6.86(1H, m), 6.76(1H, m), 3.87(1H, m), 3.45(2H, t), 3.26-3.04(8H, m), 3.01(2H, t), 2.86(2H, t), 2.80(2H, t), 2.16-1.93(4H, m), 1.84-1.60(4H, m)。
MS(Multimode+)581.2 [(M-塩)+H]+
【０２０２】
実施例４７
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化８７】
2010513440.tif 000090
表題化合物を実施例４６工程ii)の方法により、３−クロロフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)7.36(3H, m), 7.25(1H, m), 6.85(1H, d), 6.75(1H, d), 6.54(2H, s), 3.85(1H, m), 3.43(2H, t), 3.26-3.16(4H, m), 3.12(2H, t), 3.01-2.89(4H, m), 2.84(2H, t), 2.79(2H, t), 2.72(2H, t), 1.81-1.60(4H, m), 2.14-1.92(4H, m)。
MS(Multimode+)581.2 [(M-塩)+H]+
【０２０３】
実施例４８
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化８８】
2010513440.tif 000091
表題化合物を実施例４６工程ii)の方法により、４−クロロフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)10.15(1H, s), 7.41(2H, d), 7.30(2H, d), 6.86(1H, m), 6.76(1H, m), 3.85(1H, m), 3.44(2H, t), 3.20(2H, t), 3.19(2H, t), 3.13(2H, t), 3.07-2.77(6H, m), 2.72(2H, t), 2.12-1.91(4H, m), 1.84-1.60(4H, m)。
MS(Multimode+)581.2 [(M-塩)+H]+
【０２０４】
実施例４９
Ｎ３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化８９】
2010513440.tif 000092
表題化合物を実施例４６工程ii)の方法により、３,４−ジクロロフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)10.15(1H, s), 7.61(2H, m), 7.29(1H, m), 6.86(1H, m), 6.75(1H, m), 3.85(1H, m), 3.44(2H, t), 3.25(2H, t), 3.19(2H, t), 3.13(2H, t), 3.03-2.90(4H, m), 2.87-2.77(4H, m), 2.15-1.92(4H, m), 1.84-1.60(4H, m)。
MS(Multimode+)615.1 [(M-塩)+H]+
【０２０５】
実施例５０
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化９０】
2010513440.tif 000093
表題化合物を実施例３６の方法により、３−クロロフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR 90℃ δ(DMSO)7.37-7.22(4H, m), 6.85(1H, d), 6.75(1H, d), 3.73-3.67(1H, m), 3.47(2H, t), 3.27-2.95(12H, m), 2.83(2H, t), 1.74-1.45(12H, m)。
MS(Multimode+)559.2 [(M-塩)+H]+
【０２０６】
実施例５１
Ｎ３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化９１】
2010513440.tif 000094
表題化合物を実施例３６の方法により、４−クロロフェネチルアミンを使用して、反応混合物を５０℃で１８時間、その後室温でさらに３日間撹拌し、脱保護後にトルエンおよびメタノールと共沸して、製造した。
1H NMR 90℃ δ(DMSO)7.37(2H, d), 7.29(2H, d), 6.86(1H, d), 6.75(1H, d), 3.72-3.65(1H, m), 3.49(2H, t), 3.25-2.83(14H, m), 1.74-1.45(12H, m)。
MS(Multimode+)559.2 [(M-塩)+H]+
【０２０７】
実施例５２
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(２−チエニル)エチル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化９２】
2010513440.tif 000095
表題化合物を実施例５１の方法により、２−(２−チエニル)エチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)7.36(1H, d), 6.99-6.97(2H, m), 6.86(1H, d), 6.75(1H, d), 3.73-3.66(1H, m), 3.49(2H, t), 3.28-2.83(14H, m), 1.75-1.47(12H, m)。
MS(Multimode+)531.2 [(M-塩)+H]+
【０２０８】
実施例５３
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(３,４−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化９３】
2010513440.tif 000096
表題化合物を実施例３７の方法により、３,４−ジフルオロフェネチルアミンヒドロクロライドを使用して、反応物をさらに１８時間、６０℃で加熱して製造した。残渣を臭化水素脱保護のためにジクロロメタンよりむしろ酢酸に溶解した。
1H NMR δ(DMSO)7.40(2H, m), 7.15(1H, m), 6.90(1H, m), 6.78(1H, m), 3.67(1H, m), 3.46(2H, t), 3.25-3.12(6H, m), 3.06(2H, t), 2.94(2H, t), 2.82(4H, m), 1.75-1.59(8H, m), 1.53-1.44(4H, m)。
MS(Multimode+)561.2 [(M-塩)+H]+
【０２０９】
実施例５４
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ３−{２−[３−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化９４】
2010513440.tif 000097
表題化合物を実施例３７の方法により、{２−[３−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}アミンヒドロクロライドを使用して製造した。残渣を臭化水素脱保護のためにジクロロメタンよりむしろ酢酸に溶解した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.13(1H, s), 8.61(2H, bs), 8.54(2H, bs), 7.41(1H, m), 7.24(1H, t), 7.16(1H, m), 7.10(2H, m), 6.87(1H, m), 6.75(1H, m), 3.68(1H, m), 3.45(2H, t), 3.24-3.10(6H, m), 3.05(2H, bs), 2.96(2H, m), 2.81(4H, m), 1.75-1.60(8H, m), 1.49(4H, m)。
MS(Multimode+)591.2 [(M-塩)+H]+
【０２１０】
実施例５５
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化９５】
2010513440.tif 000098
表題化合物を実施例５４の方法により、２,４−ジフルオロフェネチルアミンヒドロクロライドを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)7.42(1H, m), 7.23(1H, m), 7.09(1H, m), 6.89(1H, m), 6.77(1H, m), 3.68(1H, m), 3.46(2H, t), 3.21-3.12(6H, m), 3.06(2H, t), 2.96(2H, t), 2.82(4H, m), 1.75-1.60(8H, m), 1.47(4H, m)。
MS(Multimode+)561.2 [(M-塩)+H]+
【０２１１】
実施例５６
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化９６】
2010513440.tif 000099
表題化合物を実施例５４の方法により、２,３−ジフルオロフェネチルアミンヒドロクロライドを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)7.33(1H, m), 7.21(2H, t), 6.90(1H, m), 6.78(1H, m), 3.67(1H, m), 3.46(2H, t), 3.26-3.12(6H, m), 3.05(4H, m), 2.81(4H, m), 1.73-1.60(8H, m), 1.49(4H, m)。
MS(Multimode+)561.2 [(M-塩)+H]+
【０２１２】
実施例５７
Ｎ３−[２−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化９７】
2010513440.tif 000100
表題化合物を実施例５４の方法により、２−クロロ−４−フルオロフェネチルアミンヒドロクロライドを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.74(1H, s), 10.13(1H, s), 8.61(4H, bs), 7.47(2H, m), 7.25(1H, t), 6.87(1H, m), 6.76(1H, m), 3.68(1H, m), 3.46(2H, t), 3.20(6H, m), 3.05(4H, t), 2.83(4H, m), 1.76-1.60(8H, m), 1.48(4H, m)。
MS(Multimode+)577.2 [(M-塩)+H]+
【０２１３】
実施例５８
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(３,５−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化９８】
2010513440.tif 000101
表題化合物を実施例３７の方法により、３,５−ジフルオロフェネチルアミンヒドロクロライドを使用して製造した。
1H NMR 90℃ δ(DMSO)7.03-6.98(3H, m), 6.86(1H, d), 6.75(1H, d), 3.71-3.66(1H, m), 3.48(2H, t), 3.29-2.83(14H, m), 1.74-1.45(12H, m)。
MS(Multimode+)561.2 [(M-塩)+H]+
【０２１４】
実施例５９
Ｎ１−(１−アダマンチルメチル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化９９】
2010513440.tif 000102
ｉ)ベンジル{２−[(１−アダマンチルメチル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化１００】
2010513440.tif 000103
実施例１工程ii)で製造したアルデヒド(２.７ｇ)をＴＨＦ(６６.６ml)に溶解し、水(１３.３ml)、続いて１−アダマンタンメチルアミン(２.３ｇ)、次いで酢酸(０.４２ml)を添加し、混合物を２時間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.８８ｇ)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(無水ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を吸着(adsorbtion)、次いでＳＣＸカートリッジからの溶出を使用して精製して、副題化合物を得た(３ｇ)。
MS(APCI+)536 [M+H]+
【０２１５】
ii)Ｎ１−(１−アダマンチルメチル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１０１】
2010513440.tif 000104
実施例５９工程ｉ)で製造したアミン(０.８ｇ)をジクロロメタン(６０ml)に溶解し、クロロトリメチルシラン(０.５４ｇ)およびトリエチルアミン(０.５１ｇ)を添加し、混合物を室温で９０分間撹拌した。実施例５工程ii)で製造した酸クロライド(１当量)の溶液を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。さらなる量のクロロトリメチルシラン(０.５４ｇ)およびトリエチルアミン(０.８１ｇ)を添加し、混合物を室温で９０分間撹拌した。さらなる量の酸クロライド溶液(１当量)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、水性ＨＣｌおよび塩水で希釈し、乾燥させ(無水ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を溶離剤として酢酸エチル：イソヘキサン(１：１)を使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製した。残渣(０.１８ｇ)を酢酸(３.６ml)に溶解し、酢酸中臭化水素３０wt％溶液(１.８ml)を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。メタノールを添加して、透明溶液を得て、混合物を逆相ＨＰＬＣ(５−４０％アセトニトリルの水性ＴＦＡ溶液)を使用して精製して、表題化合物を得た(６２mg)。
1H NMR δ(DMSO)7.35(2H, t), 7.28(3H, d), 6.88(1H, d), 6.77(1H, m), 3.58(2H, m), 3.35(8H, m), 3.04(2H, s), 2.94(2H, t), 2.82(4H, m), 1.98(2H, bs), 1.92(1H, s), 1.69(3H, t), 1.61(3H, d), 1.53(4H, s), 1.49(2H, s)。
MS(Multimode+)577.2 [(M-塩)+H]+
【０２１６】
実施例６０
Ｎ１−(１−アダマンチルメチル)−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１０２】
2010513440.tif 000105
ｉ)Ｎ−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−Ｎ−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニン
【化１０３】
2010513440.tif 000106
副題化合物を実施例３工程ｉ)の方法により、３−フルオロフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(CDCl3)8.72(1H, bs), 7.34(3H, m), 7.20(3H, m), 6.96-6.77(3H, m), 5.15(1H, bs), 5.10(1H, bs), 3.82(2H, d), 3.49(4H, m), 2.58(2H, d)。
MS(APCI -)344 [M-H]-
【０２１７】
ii)ベンジル(３−クロロ−３−オキソプロピル)[２−(３−フルオロフェニル)エチル]カルバメート
【化１０４】
2010513440.tif 000107
副題化合物を実施例５工程ii)の方法により、実施例６０工程ｉ)で製造した酸を使用して製造した。生成物酸クロライドを次工程に直接使用した。
【０２１８】
iii)Ｎ１−(１−アダマンチルメチル)−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１０５】
2010513440.tif 000108
表題化合物を実施例５９工程ii)の方法により、実施例６０工程ii)で製造した酸クロライド、さらなる酸クロライドの添加と同時の１.３当量のトリエチルアミンの添加を使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.74(1H, s), 10.15-10.13(1H, 2×s), 7.38(1H, m), 7.12(3H, m), 6.86(1H, dd), 6.75(1H, dd), 3.58(2H, s), 3.10(12H, m), 2.81(4H, m), 1.98(2H, s), 1.92(1H, s), 1.72-1.49(12H, m)。
MS(Multimode+)595.3 [(M-塩)+H]+
【０２１９】
実施例６１
Ｎ１−(１−アダマンチルメチル)−Ｎ３−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１０６】
2010513440.tif 000109
表題化合物を、実施例６０の方法により、４−フルオロフェネチルアミンを使用して製造した。メタノールを添加せず、その後ＨＰＬＣ精製した。
1H NMR δ(DMSO)11.74(1H, s), 10.16-10.14(1H, 2×s), 8.53-8.56(3H, m), 7.31(2H, m, 7.16(2H, m), 6.86(1H, d), 6.75(1H, d), 3.58(2H, m), 3.16(9H, m), 3.04(1H, s), 2.92(2H, t), 2.81(4H, m), 1.98(2H, s), 1.93(1H, s), 1.72-1.49(12H, m)。
MS(Multimode+)595.2 [(M-塩)+H]+
【０２２０】
実施例６２
Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−Ｎ１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１０７】
2010513440.tif 000110
表題化合物を実施例６工程iii)およびiv)の方法により、テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オンを使用して製造した。工程iv)において、物質をエタノール(ｘ２)およびアセトニトリル(ｘ２)と共沸した。残渣をエタノールに溶解し、１０％パラジウム／炭素で処理し、混合物を５バールで１８時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空で除去した。残渣を、次いで工程iv)に従い精製した。
MS(Multimode+)529.2 [(M-塩)+H]+
【０２２１】
実施例６３
Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ１−(１−プロピルブチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１０８】
2010513440.tif 000111
ｉ)ベンジル[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]{２−[(１−プロピルブチル)アミノ]エチル}カルバメート
【化１０９】
2010513440.tif 000112
副題化合物を実施例１工程iii)の方法により、４−ヘプチルアミンを使用して製造した。酢酸を反応物に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、その後ナトリウムシアノボロハイドライドを添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。後処理(work up)後残渣を溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカフラッシュクロマトグラフィー、続いて吸着(adsorbtion)、次いでＳＣＸカートリッジからの溶出により精製した。残渣を酢酸エチルに溶解し、０.２５Ｍ水性ＨＣｌ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。
1H NMR δ(DMSO)7.41-7.27(5H, m), 6.82-6.64(2H, m), 5.10-4.99(2H, m), 3.41(2H, t), 3.20-3.07(2H, m), 2.77-2.64(2H, m), 2.58-2.52(2H, m), 2.43-2.27(1H, m), 1.35-1.13(8H, m), 0.92-0.74(6H, m)。
MS(Multimode+)486.2 [M+H]+
【０２２２】
ii)ベンジル{２−[アクリロイル(１−プロピルブチル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化１１０】
2010513440.tif 000113
実施例６３工程ｉ)で製造したアミンを、６当量のトリエチルアミン、５当量のクロロトリメチルシランおよび１.３当量のアクリロイルクロライドと、実施例７工程ｉ)の方法を使用して反応させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムよりむしろ２Ｍ水性ＨＣｌで洗浄し、酢酸エチルがフラッシュクロマトグラフィー精製の溶離剤であり、副題化合物を得た。
1H NMR δ(DMSO)11.69-11.55(1H, m), 9.97-9.87(1H, m), 7.46-7.27(5H, m), 6.86-6.65(2H, m), 6.45-6.37(1H, m), 6.19-5.94(2H, m), 5.71-5.57(1H, m), 5.13-4.99(2H, m), 4.47-4.25(1H, m), 3.89-3.68(1H, m), 3.51-3.37(2H, m), 2.81-2.62(2H, m), 1.49-0.94(10H, m), 0.90-0.64(6H, m)。
MS(APCI+)540 [M+H]+
【０２２３】
iii)Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ１−(１−プロピルブチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１１１】
2010513440.tif 000114
表題化合物を実施例７工程ii)の方法により、実施例６３工程ii)で製造したアクリルアミドおよび３−フルオロフェネチルアミンを使用して製造した。反応温度を６０℃に上げ、反応物をさらに２４時間撹拌した。反応体積を約３mlまで濃縮し、混合物を６０℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を吸着(adsorbtion)、次いでＳＣＸカートリッジからの溶出により精製した。残渣を臭化水素脱保護のためにジクロロメタンよりむしろ酢酸に溶解し、トルエンと共沸し、その後逆相ＨＰＬＣにより精製した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.17(1H, s), 8.80-8.57(2H, m), 7.43-7.34(1H, m), 7.20-7.05(3H, m), 6.87(1H, d), 6.76(1H, d), 3.69-3.58(1H, m), 3.46-3.35(2H, m), 3.31-3.12(6H, m), 3.05-2.91(4H, m), 2.88-2.70(4H, m), 1.50-1.37(4H, m), 1.31-1.11(4H, m), 0.93-0.81(6H, m)。
MS(Multimode+)545.2 [(M-塩)+H]+
【０２２４】
実施例６４
Ｎ３−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ１−(１−プロピルブチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１１２】
2010513440.tif 000115
表題化合物を実施例６３工程iii)の方法により、４−フルオロフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.15(1H, s), 8.74-8.52(2H, m), 7.34-7.28(2H, m), 7.21-7.13(2H, m), 6.87(1H, d), 6.75(1H, d), 3.71-3.32(5H, m), 3.27-3.11(4H, m), 3.03-2.89(4H, m), 2.86-2.70(4H, m), 1.50-1.37(4H, m), 1.31-1.11(4H, m), 0.93-0.81(6H, m)。
MS(Multimode+)545.2 [(M-塩)+H]+
【０２２５】
実施例６５
Ｎ３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−Ｎ１−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１１３】
2010513440.tif 000116
ｉ)ベンジル{２−[アクリロイル(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化１１４】
2010513440.tif 000117
実施例３９工程ｉ)で製造したアミンを、６当量のトリエチルアミン、５当量のクロロトリメチルシランおよび１.５当量のアクリロイルクロライドと、実施例７工程ｉ)の方法を使用して反応させ、反応混合物を室温に一夜温めた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムよりむしろ２Ｍ水性ＨＣｌで洗浄し、残渣をＴＨＦおよび水(１０：３)の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物(１.６当量)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸(３.３当量)を添加し、反応物を蒸発乾固した。オレンジ色残渣を酢酸エチル：ＴＨＦ(１：１)＋数滴の８８０アンモニアを使用したシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た。
1H NMR δ(DMSO)7.46-7.22(5H, m), 6.84-6.61(2H, m), 6.17-5.96(1H, m), 5.66-5.55(1H, m), 5.44-5.35(1H, m), 5.07-4.94(2H, m), 3.67-2.89(10H, m), 2.77-2.58(2H, m), 0.78(3H, s), 0.70(3H, s)。
MS(Multimode+)528.2 [M+H]+
【０２２６】
ii)Ｎ３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−Ｎ１−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１１５】
2010513440.tif 000118
表題化合物を実施例７工程ii)の方法により、実施例６５工程ｉ)で製造したアクリルアミドおよび２−クロロフェネチルアミンを使用して製造した。臭化水素脱保護後反応混合物を水酸化リチウム一水和物(６当量)のメタノールおよび水(２：１)混合物中の溶液で処理し、混合物を室温で３時間撹拌した。過剰の酢酸を添加し、反応混合物を週末の間冷凍庫に貯蔵した。溶媒を真空で除去し、残渣を水酸化リチウム一水和物(６当量)のメタノールおよび水(２：１)混合物中の溶液で処理し、混合物を室温で一夜撹拌した。過剰の酢酸を添加し、反応混合物を蒸発乾固し、その後逆相ＨＰＬＣにより精製した(実施例７  ii)の通り)。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.12(1H, s), 8.61(2H, s), 7.50-7.28(4H, m), 6.88-6.82(1H, m), 6.78-6.72(1H, m), 3.62-3.42(12H, m), 3.20-3.09(4H, m), 2.87-2.77(4H, m), 0.90-0.79(6H, m)。
MS(Multimode+)549.2 [(M-塩)+H]+
【０２２７】
実施例６６
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ１−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１１６】
2010513440.tif 000119
表題化合物を実施例６５工程ii)の方法により、３−クロロフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.74(1H, s), 8.99-8.41(4H, m), 7.47-7.17(4H, m), 6.91-6.81(1H, m), 6.80-6.71(1H, m), 3.76-3.52(12H, m), 3.26-3.08(2H, m), 2.97-2.93(2H, m), 2.87-2.79(4H, m), 0.94-0.74(6H, m)。
MS(Multimode+)549.2 [(M-塩)+H]+
【０２２８】
実施例６７
Ｎ３−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ１−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１１７】
2010513440.tif 000120
表題化合物を実施例６５工程ii)の方法により、２,３−ジクロロフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 9.00-8.51(4H, m), 7.57(1H, s), 7.37(2H, s), 6.90-6.80(1H, m), 6.80-6.71(1H, m), 3.63-3.52(2H, m), 3.34-3.01(14H, m), 2.94-2.74(4H, m), 0.94-0.74(6H, m)。
MS(Multimode+)583.2 [(M-塩)+H]+
【０２２９】
実施例６８
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１１８】
2010513440.tif 000121
表題化合物を実施例７工程ii)の方法により、実施例１２工程ｉ)で製造したアクリルアミド、および４−メトキシフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.17-10.12(1H, m), 8.64-8.43(4H, m), 7.21-7.16(2H, m), 6.93-6.82(3H, m), 6.78-6.73(1H, m), 3.73(3H, s), 3.55-3.44(2H, m), 3.22-2.95(9H, m), 2.90-2.76(6H, m), 1.82-1.04(10H, m)。
MS(Multimode+)541 [(M-塩)+H]+
【０２３０】
実施例６９
Ｎ３−{２−[４−(アミノスルホニル)フェニル]エチル}−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１１９】
2010513440.tif 000122
表題化合物を実施例７工程ii)の方法により、実施例１２工程ｉ)で製造したアクリルアミド、および４−(２−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.18-10.12(1H, m), 8.91-8.53(4H, m), 7.63(4H, dd), 7.35(2H, s), 6.89-6.83(1H, m), 6.75(1H, d), 3.59-3.10(9H, m), 3.06-2.96(4H, m), 2.87-2.77(4H, m), 1.83-1.02(10H, m)。
MS(Multimode+)590 [(M-塩)+H]+
【０２３１】
実施例７０
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１２０】
2010513440.tif 000123
表題化合物を実施例７工程ii)の方法により、実施例１２工程ｉ)で製造したアクリルアミド、および２.５当量の３−メトキシフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.76-11.72(1H, m), 10.17-10.13(1H, m), 8.85-8.44(4H, m), 7.26(1H, t), 6.87-6.83(4H, m), 6.75(1H, d), 3.75(3H, s), 3.58-3.10(9H, m), 3.04-2.96(2H, m), 2.93-2.87(2H, m), 2.85-2.77(4H, m), 1.82-1.22(9H, m), 1.14-1.06(1H, m)。
MS(Multimode+)541.2 [(M-塩)+H]+
【０２３２】
実施例７１
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−ヒドロキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１２１】
2010513440.tif 000124
表題化合物を、実施例７工程ii)の方法により、実施例１２工程ｉ)で製造したアクリルアミド、および２.５当量の３−ヒドロキシフェネチルアミンヒドロクロライドを使用し、２.５当量のトリエチルアミンを反応混合物に添加して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.20-10.14(1H, m), 9.48-9.40(1H, m), 8.76-8.50(4H, m), 7.11(1H, t), 6.86(1H, d), 6.75(1H, d), 6.68-6.64(3H, m), 3.58-3.44(3H, m), 3.23-3.10(6H, m), 3.04-2.97(2H, m), 2.88-2.76(6H, m), 1.81-1.22(9H, m), 1.14-1.03(1H, m)。
MS(Multimode+)527.4 [(M-塩)+H]+
【０２３３】
実施例７２
Ｎ３−[２−(５−クロロ−２−チエニル)エチル]−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１２２】
2010513440.tif 000125
表題化合物を実施例７１の方法により、２−(５−クロロ−２−チエニル)エチルアミンヒドロクロライドを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.79-11.72(1H, m), 10.15-10.11(1H, m), 8.61-8.40(4H, m), 7.01(1H, d), 6.89-6.84(2H, m), 6.75(1H, d), 3.59-3.07(11H, m), 3.04-2.96(2H, m), 2.86-2.75(4H, m), 1.83-1.22(9H, m), 1.15-1.02(1H, m)。
MS(Multimode+)551 [(M-塩)+H]+
【０２３４】
実施例７３
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３,４−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１２３】
2010513440.tif 000126
表題化合物を実施例７１の方法により、３,４−ジフルオロフェネチルアミンヒドロクロライドを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.80-11.71(1H, m), 10.11(1H, s), 8.60-8.37(4H, m), 7.46-7.36(2H, m), 7.17-7.11(1H, m), 6.88-6.84(1H, m), 6.77-6.73(1H, m), 3.58-3.10(9H, m), 3.02-2.90(4H, m), 2.84-2.75(4H, m), 1.83-1.24(9H, m), 1.15-1.01(1H, m)。
MS(Multimode+)547.2 [(M-塩)+H]+
【０２３５】
実施例７４
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１２４】
2010513440.tif 000127
実施例１２工程ｉ)で製造したアクリルアミド(９６mg)をエタノール(１.５ml)に溶解し、(１Ｓ)−２−アミノ−１−フェニルエタノール(７５mg)を添加し、混合物を５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を９８％ギ酸(３ml)に再溶解し、窒素下で激しく撹拌した。パラジウム黒を少しずつ１５分毎に添加した(８×１０mg)。反応物を濾過し、ギ酸(１ml)で洗浄し、濾液を窒素下で激しく撹拌した。パラジウム黒を少しずつ１５分毎に添加した(６×１０mg)。反応物を濾過し、溶媒を真空で除去した。残渣を吸着(adsorbtion)、次いでＳＣＸカートリッジからの溶出により精製した、続いて逆相ＨＰＬＣ(５−５０％アセトニトリルの水性ＴＦＡ溶液)表題化合物を得た(４０mg)。
1H NMR δ(DMSO)11.77-11.72(1H, m), 10.15-10.10(1H, m), 8.76-8.34(4H, m), 7.42-7.31(5H, m), 6.89-6.83(1H, m), 6.78-6.73(1H, m), 6.22(1H, s), 4.93-4.86(1H, m), 3.60-2.96(11H, m), 2.88-2.77(4H, m), 1.83-1.02(10H, m)。
MS(Multimode+)527.2 [(M-塩)+H]+
【０２３６】
実施例７５
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１２５】
2010513440.tif 000128
表題化合物を実施例７４の方法により、(１Ｒ)−２−アミノ−１−フェニルエタノールを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.76-11.70(1H, m), 10.18-10.12(1H, m), 8.86-8.35(4H, m), 7.43-7.29(5H, m), 6.89-6.83(1H, m), 6.78-6.73(1H, m), 6.25-6.20(1H, m), 4.95-4.86(1H, m), 3.60-2.96(11H, m), 2.89-2.77(4H, m), 1.83-1.02(10H, m)。
MS(Multimode+)527.2 [(M-塩)+H]+
【０２３７】
実施例７６
Ｎ３−[２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)エチル]−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１２６】
2010513440.tif 000129
表題化合物を、実施例７工程ii)の方法により、実施例１２工程ｉ)で製造したアクリルアミド、および３,４−メチレンジオキシフェネチルアミンヒドロクロライドを使用し、３当量のトリエチルアミンを反応混合物に添加して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.74(1H, s), 10.17-10.11(1H, m), 8.86-8.41(4H, m), 6.89-6.82(3H, m), 6.78-6.69(2H, m), 5.99(2H, s), 3.57-2.93(11H, m), 2.89-2.71(6H, m), 1.83-1.00(10H, m)。
MS(Multimode+)555.2 [(M-塩)+H]+
【０２３８】
実施例７７
Ｎ３−[２−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)エチル]−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドｔｒｉｓ−トリフルオロ酢酸塩
【化１２７】
2010513440.tif 000130
表題化合物を、実施例７工程ii)の方法により、実施例１２工程ｉ)で製造したアクリルアミド、および１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−エタンアミドジヒドロクロライドを使用し、３当量のトリエチルアミンを反応混合物に添加して製造した。１８時間、５０℃の後反応が不完全であったため、さらに３当量のトリエチルアミンを添加し、混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を吸着(adsorbtion)、次いでＳＣＸカートリッジからの溶出、その後逆相ＨＰＬＣにより精製した。
1H NMR δ(DMSO)11.74(1H, s), 10.14(1H, s), 8.85-8.53(2H, m), 7.58(2H, dd), 7.24(2H, dd), 6.85(1H, d), 6.76(1H, q), 3.62-3.42(5H, m), 3.34-3.21(4H, m), 3.19-3.06(2H, m), 3.05-2.95(2H, m), 2.89-2.75(4H, m), 1.83-1.01(10H, m)。
MS(Multimode+)551.2 [(M-塩)+H]+
【０２３９】
実施例７８
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３,５−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１２８】
2010513440.tif 000131
表題化合物を実施例７６の方法により、３,５−ジフルオロフェネチルアミンヒドロクロライドを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.17-10.11(1H, m), 8.85-8.48(4H, m), 7.18-7.02(3H, m), 6.88-6.83(1H, m), 6.75(1H, d), 3.59-3.10(9H, m), 3.04-2.94(4H, m), 2.86-2.76(4H, m), 1.83-1.02(10H, m)。
MS(Multimode+)547.2 [(M-塩)+H]+
【０２４０】
実施例７９
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(２,５−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１２９】
2010513440.tif 000132
表題化合物を実施例７６の方法により、２,５−ジフルオロフェネチルアミンヒドロクロライドを使用して製造した。反応混合物を吸着(adsorbtion)、次いでＳＣＸカートリッジからの溶出、その後逆相ＨＰＬＣにより精製した。
1H NMR δ(DMSO)11.74(1H, s), 10.14-10.10(1H, m), 8.74-8.48(4H, m), 7.31-6.95(3H, m), 6.88-6.84(1H, m), 6.78-6.73(1H, m), 3.59-3.10(9H, m), 3.04-2.94(4H, m), 2.85-2.76(4H, m), 1.82-1.01(10H, m)。
MS(Multimode+)547.2 [(M-塩)+H]+
【０２４１】
実施例８０
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸
【化１３０】
2010513440.tif 000133
表題化合物を実施例７６の方法により、３,３,３−トリフルオロプロピルアミンヒドロクロライドを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.17-10.12(1H, m), 8.83-8.56(4H, m), 6.89-6.83(1H, m), 6.78-6.73(1H, m), 3.59-3.06(9H, m), 3.04-2.96(2H, m), 2.87-2.65(6H, m), 1.82-1.01(10H, m)。
MS(Multimode+)503.2 [(M-塩)+H]+
【０２４２】
実施例８１
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１３１】
2010513440.tif 000134
表題化合物を、実施例７工程ii)の方法により、実施例１２工程ｉ)で製造したアクリルアミド、および２,３−ジフルオロフェネチルアミンを使用して製造した。反応混合物を吸着(adsorbtion)、次いでＳＣＸカートリッジからの溶出、その後逆相ＨＰＬＣにより精製した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.16-10.11(1H, m), 8.83-8.54(4H, m), 7.40-7.32(1H, m), 7.24-7.16(2H, m), 6.89-6.83(1H, m), 6.78-6.73(1H, m), 3.59-3.10(9H, m), 3.08-2.96(4H, m), 2.86-2.76(4H, m), 1.82-1.02(10H, m)。
MS(Multimode+)547.2 [(M-塩)+H]+
【０２４３】
実施例８２
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１３２】
2010513440.tif 000135
表題化合物を実施例３６の方法により、２−(３−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO))7.62-7.55(4H, m), 6.85(1H, d), 6.75(1H, d), 3.72-3.67(1H, m), 3.47(2H, t), 3.30-2.82(14H, m), 1.76-1.46(12H, m)。
MS(Multimode+)593.2 [(M-塩)+H]+
【０２４４】
実施例８３
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(２,５−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１３３】
2010513440.tif 000136
表題化合物を実施例５４の方法により、２,５−ジフルオロフェネチルアミンヒドロクロライドを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.14(1H, s), 8.64(4H, s), 7.27(2H, m), 7.17(1H, m), 6.87(1H, m), 6.75(1H, m), 3.68(1H, m), 3.46(2H, t), 3.17(6H, m), 3.05(2H, s), 2.98(2H, t), 2.82(4H, m), 1.75-1.60(8H, m), 1.47(4H, m)。
MS(Multimode+)561.2 [(M-塩)+H]+
【０２４５】
実施例８４
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(２,６−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１３４】
2010513440.tif 000137
表題化合物を実施例５４の方法により、２,６−ジフルオロフェネチルアミンヒドロクロライドを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.75(1H, m), 10.14(1H, m), 8.67(4H, m), 7.40(1H, m), 7.13(2H, m), 6.87(1H, m), 6.76(1H, m), 3.68(1H, m), 3.46(2H, t), 3.19(6H, m), 3.03(4H, m), 2.82(4H, m), 1.76-1.60(8H, m), 1.48(4H, m)。
MS(Multimode+)561.2 [(M-塩)+H]+
【０２４６】
実施例８５
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１３５】
2010513440.tif 000138
表題化合物を実施例３６の方法により、３−メチルフェネチルアミンを使用して製造した。残渣を臭化水素脱保護のためにジクロロメタンよりむしろ酢酸に溶解した。
1H NMR δ(DMSO)11.74(1H, m), 10.14(1H, m), 8.63(2H, s), 8.52(2H, s), 7.23(1H, m), 7.07(3H, m), 6.87(1H, m), 6.75(1H, m), 3.68(1H, m), 3.46(2H, t), 3.19(6H, m), 3.05(2H, s), 2.89(2H, m), 2.82(4H, m), 2.29(3H, s), 1.75-1.60(8H, m), 1.48(4H, m)。
MS(Multimode+)539.2 [(M-塩)+H]+
【０２４７】
実施例８６
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１３６】
2010513440.tif 000139
表題化合物を実施例８５の方法により、３,４−ジメトキシフェネチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.15(1H, m), 8.64(2H, s), 8.48(2H, s), 6.91-6.85(3H, m), 6.79-6.74(2H, m), 3.75(3H, s), 3.72(3H, s), 3.68(1H, m), 3.45(2H, m), 3.18(6H, m), 3.05(2H, m), 2.84(6H, m), 1.72-1.60(8H, m), 1.47(4H, m)。
MS(Multimode+)585.2 [(M-塩)+H]+
【０２４８】
実施例８７
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１３７】
2010513440.tif 000140
表題化合物を実施例５４の方法により、７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロブロマイドを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)6.89(2H, m), 6.78(2H, m), 3.68(1H, m), 3.46(2H, t), 3.16(6H, m), 3.06(2H, t), 2.84(6H, m), 1.75-1.60(8H, m), 1.48(4H, m)。
MS(Multimode+)614.2 [(M-塩)+H]+
【０２４９】
実施例８８
Ｎ１−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)エチル]−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１３８】
2010513440.tif 000141
表題化合物を実施例８５の方法により、２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)エチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)6.89(1H, m), 6.77(4H, m), 4.21(4H, s), 3.67(1H, m), 3.45(2H, t), 3.16(6H, m), 3.05(2H, t), 2.82(6H, m), 1.75-1.60(8H, m), 1.48(4H, m)。
MS(Multimode+)583.2 [(M-塩)+H]+
【０２５０】
実施例８９
Ｎ３−[２−(３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)エチル]−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１３９】
2010513440.tif 000142
表題化合物を、実施例７工程ii)の方法により、３−クロロ−４−ヒドロキシフェネチルアミンを使用し、２当量のトリエチルアミンを反応混合物に添加して製造した。残渣を臭化水素脱保護のためにジクロロメタンよりむしろ氷酢酸に熔解した。
1H NMR δ(DMSO)11.75-11.72(1H, m), 10.18-10.10(2H, m), 8.87-8.42(4H, m), 7.27-7.24(1H, m), 7.03(1H, dd), 6.92(1H, d), 6.86(1H, d), 6.78-6.73(1H, m), 3.60-3.43(3H, m), 3.22-3.10(6H, m), 3.04-2.96(2H, m), 2.86-2.76(6H, m), 1.82-1.02(10H, m)。
MS(Multimode+)561.2 [(M-塩)+H]+
【０２５１】
実施例９０
Ｎ１−シクロオクチル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−ヒドロキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１４０】
2010513440.tif 000143
ｉ)ベンジル[２−(シクロオクチルアミノ)エチル][２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化１４１】
2010513440.tif 000144
副題化合物を実施例１工程iii)の方法により、シクロオクチルアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)7.35(5H, m), 6.74(2H, m), 5.06(2H, m), 3.42(2H, t), 3.38-3.17(2H, m), 2.90(1H, m), 2.73(4H, m), 1.78-1.30(14H, m)。
MS(APCI+)498 [M+H]+
【０２５２】
ii)ベンジル{２−[アクリロイル(シクロオクチル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化１４２】
2010513440.tif 000145
実施例９０工程ｉ)で製造したアミン(０.２ｇ)をＴＨＦ(１０ml)に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２８ml)およびクロロトリメチルシラン(０.１０７ml)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。アクリロイルクロライドを添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。
1H NMR δ(DMSO)7.43-7.32(5H, m), 6.77(1H, m), 6.70(1H, m), 6.40-5.25(3H, m), 5.08(2H, s), 3.42(2H, m), 3.30(2H, m), 3.24(1H, m), 3.15(1H, m), 3.05(1H, m), 2.71(2H, m), 1.73-0.83(14H, m)。
MS(APCI+)552.2 [M+H]+
【０２５３】
iii)Ｎ１−シクロオクチル−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−ヒドロキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１４３】
2010513440.tif 000146
表題化合物を、実施例７工程ii)の方法により、２当量の３−ヒドロキシフェネチルアミンヒドロクロライド、５当量のトリエチルアミンを使用し、反応混合物を６０℃に４８時間加熱して、製造した。残渣を臭化水素脱保護のためにジクロロメタンよりむしろ氷酢酸に熔解した。
1H NMR δ(DMSO)11.74(1H, s), 10.13(1H, s), 9.43(1H, s), 8.59(2H, s), 8.44(2H, s), 7.12(1H, m), 6.86(1H, m), 6.75(1H, m), 6.67(3H, m), 3.76(1H, m), 3.49-3.33(2H, m), 3.16(6H, m), 3.06(2H, m), 2.82(6H, m), 1.79-1.43(14H, m)。
MS(Multimode+)555.2 [(M-塩)+H]+
【０２５４】
実施例９１
Ｎ１−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−ヒドロキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１４４】
2010513440.tif 000147
ｉ)ベンジル{２−[(４,４−ジメチルシクロヘキシル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化１４５】
2010513440.tif 000148
副題化合物を実施例１工程iii)の方法により、１.５当量の４,４−ジメチルシクロヘキシルアミンヒドロクロライドを使用し、１.５当量の炭酸水素ナトリウムを添加して製造した。混合物を一夜撹拌した。後処理後残渣を１０％のジクロロメタン中１Ｍ  メタノール性アンモニアを使用したシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た。
1H NMR δ(DMSO)7.41-7.30(5H, m), 6.81-6.67(2H, m), 5.07(2H, m), 3.60(2H, m), 3.42(2H, t), 2.95-2.75(1H, m), 2.75-2.66(2H, m), 1.76(2H, m), 1.72(1H, m), 1.64(1H, m), 1.42-1.06(6H, m), 0.87(6H, m)。
MS(APCI+)498 [M+H]+
【０２５５】
ii)ベンジル{２−[アクリロイル(４,４−ジメチルシクロヘキシル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化１４６】
2010513440.tif 000149
副題化合物を実施例９０工程ii)の方法により、実施例９１工程ｉ)で製造したアミンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)7.36(5H, m), 7.24(1H, m), 7.16(1H, m), 6.82-6.63(2H, m), 6.18-5.95(1H, m), 5.08(2H, m), 3.52-2.97(7H, m), 2.68(2H, m), 1.70-1.01(8H, m), 0.88(6H, m)。
MS(APCI+)552.2 [M+H]+
【０２５６】
iii)Ｎ１−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−Ｎ１−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−ヒドロキシフェニル)エチル]−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１４７】
2010513440.tif 000150
表題化合物を、実施例９０工程iii)の方法により、実施例９１工程ii)で製造したアクリルアミドを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s), 10.12(1H, s), 9.41(1H, s), 8.57(2H, s), 8.44(2H, s), 7.12(1H, m), 6.86(1H, m), 6.75(1H, m), 6.66(3H, m), 3.50(3H, m), 3.16(6H, m), 3.01(2H, m), 2.81(6H, m), 1.64(2H, m), 1.46(4H, m), 1.32(2H, m), 0.95(3H, s), 0.91(3H, s)。
MS(Multimode+)555.2 [(M-塩)+H]+
【０２５７】
実施例９２
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３,５−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド二臭化水素酸塩
ｉ)ベンジル[２−(シクロヘキシル{Ｎ−[２−(３,５−ジフルオロフェニル)エチル]−β−アラニル}アミノ)エチル][２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化１４８】
2010513440.tif 000151
実施例１２工程ｉ)(０.３３ｇ)で製造したベンジル{２−[アクリロイル(シクロヘキシル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート、トリエチルアミン(０.１７６mL)および３,５−ジフルオロフェネチルアミンヒドロクロライド(０.２４４ｇ)を、エタノール(３mL)中、６０℃で４４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(３０mL)でクエンチし、酢酸エチル(５０mL)で抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残渣を溶離剤として１０％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題生成物(０.３５ｇ)を無色ガム状物として得た。
MS:APCI(+ve):681 [M+H]+
【０２５８】
ii)Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３,５−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド二臭化水素酸塩
【化１４９】
2010513440.tif 000152
臭化水素／酢酸(３３％、２mL)を、工程ｉ)のカルバメート(０.３５０ｇ)の酢酸(２mL)溶液に添加し、反応物を１時間撹拌した。溶液をｔ−ブチルメチルエーテル(２０mL)で希釈し、得られた沈殿を濾取し、さらにｔ−ブチルメチルエーテル(１０mL)で線樹脂、乾燥させて、桃色固体を得た。固体をエタノール(７.５mL)でスラリー化し、濾取し、乾燥させて、表題生成物(０.２２ｇ)を白色固体として得た。
1H NMR δ(DMSO)10.07(1H, s), 7.14(1H, m), 7.07(2H, m), 6.88(1H, m), 6.75(1H, m), 3.55(1H, m), 3.48(2H, m), 3.29(2H, m), 3.15(4H, m), 3.00(4H, m), 2.83(4H, m), 1.79(2H, m), 1.70(2H, m), 1.63(1H, m), 1.56-1.23(4H, m), 1.10(1H, m)
【０２５９】
実施例９３
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド二臭化水素酸塩
ｉ)ベンジル[２−(シクロヘキシル{Ｎ−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−β−アラニル}アミノ)エチル][２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化１５０】
2010513440.tif 000153
実施例１２工程ｉ)で製造したベンジル２−(Ｎ−シクロヘキシルアクリルアミド)エチル(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)カルバメート(０.３３ｇ)、２,３−ジフルオロフェネチルアミンヒドロクロライド(０.２４４ｇ)およびトリエチルアミン(０.１７６mL)をエタノール(３mL)に溶解し、６０℃で４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させて、副題生成物(０.４２０ｇ)を明褐色ガム状物として得た。
MS:APCI(+ve):681 [M+H]+
【０２６０】
ii)Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド二臭化水素酸塩
【化１５１】
2010513440.tif 000154
工程(ｉ)のカルバメート(０.４ｇ)の酢酸(２mL)溶液を臭化水素／酢酸(３３％、２mL)で処理し、１時間撹拌した。トルエン(１０mL)を添加し、混合物を真空で蒸発させた、残渣を溶離剤として０.２％水性ＴＦＡ／アセトニトリルを使用する逆相ＨＰＬＣで精製し、純粋フラクションを真空で蒸発させた。固体残渣をエタノール(５mL)およびアセトニトリル(１５mL)の混合物に溶解し、臭化水素酸の水性アセトニトリル(１６％、１.８mL)溶液で処理した。固体が徐々に沈殿し、濾取し、アセトニトリルで洗浄し、エタノールでスラリー化した。固体を濾取し、少量のエタノールで洗浄し、乾燥させて、表題生成物(０.０３６ｇ)を白色固体として得た。
1H NMR δ(DMSO)10.07(1H, s), 8.49(4H, m), 7.36(1H, m), 7.21(2H, m), 6.88(1H, m), 6.76(1H, m), 3.52(3H, m), 3.28-2.95(6H, m), 3.14(2H, m), 3.03(4H, m), 2.82(2H, m), 1.79(2H, m), 1.70(2H, m), 1.63(1H, m), 1.47(2H, m), 1.33(2H, m), 1.09(1H, m)
MS:APCI(+ve):547 [M+H]+
【０２６１】
実施例９４
Ｎ３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−β−アラニンアミド二臭化水素酸塩
ｉ)ベンジル３−クロロ−３−オキソプロピル(３,４−ジクロロフェネチル)カルバメート
【化１５２】
2010513440.tif 000155
フェネチルアミンの代わりに２,３−ジクロロフェネチルアミンを使用する以外実施例１工程iv)の方法に従い製造した３−((ベンジルオキシカルボニル)(３,４−ジクロロフェネチル)アミノ)プロパン酸(０.５ｇ)をジクロロメタン(１０mL)に溶解し、塩化オキサリル(０.１３２mL)およびＤＭＦ(０.０５mL)で処理した。反応物を、室温で、ガス発生が止むまで撹拌し、溶媒を真空で除去して、油状物を得て、それを工程ii)に直接使用した。
【０２６２】
ii)ベンジル{２−[{Ｎ−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エチル]−β−アラニル}(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化１５３】
2010513440.tif 000156
実施例２３工程ｉ)の通りに製造したベンジル２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)エチル)カルバメート(２.５ｇ)の、ジクロロメタン(４０mL)中の氷冷懸濁液にトリエチルアミン(２.９５mL)、続いてクロロトリメチルシラン(２.６９mL)を添加した。反応物を３０分間撹拌し、その後工程ｉ)の酸クロライド(２.１９８ｇ)のジクロロメタン(２０mL)溶液を添加した。反応物を２時間撹拌し、その後混合物をジクロロメタンで希釈し(２００mL)、水(１５０mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(１５０mL)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これを、酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトフラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題生成物(３.１０ｇ)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR 90℃ δ(DMSO)7.43(1H, d), 7.39(1H, s), 7.35-7.26(10H, m), 7.13(1H, d), 6.72(1H, d), 6.67(1H, d), 5.06-5.00(4H, m), 3.84-3.78(2H, m), 3.50-3.14(13H, m), 2.82-2.77(2H, m), 2.73-2.67(2H, m), 2.58-2.53(2H, m), 1.68-1.58(2H, m), 1.44-1.36(2H, m)
【０２６３】
iii)Ｎ３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−β−アラニンアミド二臭化水素酸塩
【化１５４】
2010513440.tif 000157
工程ii)の生成物(１ｇ)の酢酸(５mL)溶液に、酢酸中臭化水素３３％溶液(５mL)を添加した。反応物を室温で２.５時間撹拌した。反応混合物をトルエンと混合し、蒸発させて、泡状物を得た。さらにトルエンを添加し、蒸発させて、固体を得た。固体をエタノールから再結晶させて、白色固体を得て、それを一夜、５０℃で真空下乾燥させて、表題化合物を得た(３７０mg)。
1H NMR δ(DMSO)11.81-11.65(1H, m), 10.06(1H, m), 8.81-8.38(4H, m), 7.58-7.53(2H, m), 7.30(1H, dd), 6.89(1H, d), 6.77(1H, d), 3.95-3.90(3H, m), 3.57(2H, d), 3.46-3.37(2H, m), 3.29-3.13(6H, m), 3.10-3.01(4H, m), 2.98-2.89(4H, m), 1.84-1.61(4H, m)
【表２】
2010513440.tif 000158
【０２６４】
実施例９５
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド二臭化水素酸(dihydromide)塩
ｉ)ベンジル[２−(シクロヘプチル{Ｎ−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニル}アミノ)エチル][２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化１５５】
2010513440.tif 000159
２−(３−フルオロフェニル)エタンアミン(０.５７３mL)を、実施例２３工程ii)で製造したベンジル{２−[アクリロイル(シクロヘプチル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート(０.７８６ｇ)のエタノール(１５mL)溶液に添加した。得られた溶液を５０℃で３２時間で撹拌した。揮発性を真空で除去し、粗物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配０.５：０.５：１９〜１：７：１３  ７Ｍ  ＮＨ３のメタノール：エタノール：酢酸エチル溶液)で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題生成物(０.７５９ｇ)を薄黄色泡状物として得た。
1H NMR 90℃ δ(DMSO)δ 7.38-7.24(6H, m), 7.03-6.98(2H, m), 6.93(1H, td), 6.74(1H, d), 6.68(1H, d), 5.07(2H, s), 3.72-3.64(1H, m), 3.44(2H, t), 3.23-2.71(14H, m), 1.61-1.36(12H, m)
MS:APCI(+ve):677 [M+H]+
【０２６５】
ii)Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド二臭化水素酸(dihydromide)塩
【化１５６】
2010513440.tif 000160
臭化水素(酢酸中３３％)(２.０３１mL)を、工程ｉ)の生成物(０.７５９ｇ)の酢酸(３mL)溶液に０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いでｔ−ブチルメチルエーテル(１０mL)を添加し、混合物を１０分間撹拌した。ガム状固体が形成され、それを濾取し、ｔ−ブチルメチルエーテル(４×５mL)でトリチュレートして、非常に薄いオレンジ色の固体(０.８８８ｇ)を得て、それを熱エタノール(〜１２mL)から再結晶した。白色結晶を４時間に渡り形成させ、それを濾取し、乾燥させて、表題生成物(０.４７５ｇ)を得た。
1H NMR 90℃ δ(DMSO)7.37(1H, q), 7.14-7.10(2H, m), 7.07-7.03(1H, m), 6.88(1H, d), 6.75(1H, d), 3.74-3.68(1H, m), 3.53-3.49(2H, m), 3.28-2.84(14H, m), 1.78-1.46(12H, m)
【０２６６】
実施例９６
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド二臭化水素酸塩
ｉ)ベンジル{３−[シクロヘキシル(２,２−ジメトキシエチル)アミノ]−３−オキソプロピル}[２−(３−フルオロフェニル)エチル]カルバメート
【化１５７】
2010513440.tif 000161
ジクロロメタン(５０mL)に溶解した、フェネチルアミンの代わりに３−フルオロフェネチルアミンを使用する以外実施例１工程iv)の工程に従い製造したＮ−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−Ｎ−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニン(５ｇ)の溶液に、窒素下に撹拌下、ジメチルホルムアミド(２滴)、続いて塩化オキサリル(１.６４mL)を１０分間にわたり滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮し、ジクロロメタン(２５mL)に再溶解した。この溶液を、予め形成したＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミン(２.７１ｇ)およびトリエチルアミン(３.０mL)の混合物のジクロロメタン(２５mL)溶液に、０℃で窒素下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水(２５mL)を添加し、層を分離した。有機層を２Ｍ塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、その後乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、副題化合物(７.４５ｇ)を油状物として得た。
1H NMR δ(DMSO)7.35(5H, s), 7.25-7.15(1H, m), 7.02-6.76(3H, m), 5.12(2H, d), 4.62-4.52(1H, m), 4.39-4.26(0.5H, m), 4.23-4.09(0.5H, m), 3.59-3.46(4H, m), 3.38(6H, s), 3.35-3.23(2H, m), 2.92-2.45(4H, m), 1.88-0.99(10H, m)
MS:APCI(+ve):515 [M+H]+
【０２６７】
ii)ベンジル{３−[シクロヘキシル(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)アミノ]−３−オキソプロピル}[２−(３−フルオロフェニル)エチル]カルバメート
【化１５８】
2010513440.tif 000162
パラ−トルエンスルホン酸一水和物(１０.４ｇ)を、工程ｉ)の生成物(９.４ｇ)のジクロロメタン(９４mL)溶液に添加した。混合物を室温で４０分間撹拌し、飽和水性重炭酸ナトリウム(４.６ｇ)の水(１００mL)溶液を添加した。層を分離し、有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム(５０mL)および水(５０mL)で洗浄し、その後乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。得られた油状物をＮ−メチルピロリジノン(３０mL)に再溶解し、７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロブロマイド(６.０ｇ)およびトリエチルアミン(２.９mL)のＮ−メチルピロリジノン(３０mL)および水(３mL)中の溶液に添加した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(６.０ｇ)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、その後水(６００mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(２×１５０mL)。有機層を水性塩化ナトリウム(１００mL)で洗浄した。有機層から固体が沈殿し、それを部分的に真空で濃縮し、沈殿を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、副題化合物(７.７ｇ)を無色固体として得た。
1H NMR δ(DMSO)δ 7.41-7.24(5H, m), 7.10-6.93(3H, m), 6.86(1H, d), 6.77(1H, m), 5.05(2H, d), 3.63-3.26(8H, m), 3.13-3.01(2H, m), 2.99-2.76(6H, m), 2.62-2.52(1H, m), 1.79-0.95(10H, m)
MS:APCI(+ve):663 [M+H]+
【０２６８】
iii)Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド二臭化水素酸塩
【化１５９】
2010513440.tif 000163
室温で撹拌している工程ii)の生成物(１ｇ)の酢酸(３mL)溶液に、酢酸中の臭化水素酸(３３％、３mL)を添加した。混合物を８０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(８mL)を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル(８mL)で洗浄した。熱エタノール(２０mL)からの再結晶による精製により、表題化合物(０.８２ｇ)を固体として得た。
1H NMR δ(DMSO)11.72(1H, s), 10.08(1H, s), 8.60(4H, s), 7.39(1H, q), 7.22-7.03(3H, m), 6.88(1H, d), 6.81-6.72(1H, m), 3.65-3.47(3H, m), 3.32-3.08(6H, m), 3.07-2.95(4H, m), 2.94-2.81(4H, m), 1.76(3H, t), 1.68-1.22(5H, m), 1.19-1.02(2H, m)
MS:APCI(+ve):529 [M+H]+
【０２６９】
実施例９７
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドジ−Ｄ−マンデル酸塩
実施例９６のジヒドロブロマイドの一部をテトラヒドロフランおよび水(５：１)に懸濁し、飽和水性重炭酸ナトリウム(３mol当量)の水溶液で処理し、混合物を１５分間撹拌した。テトラヒドロフランを真空で除去し、塩化ナトリウムを添加し、混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機フラクションを水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、Ｄ−マンデル酸(３mol当量)のアセトニトリル(４０mL)溶液で処理した。混合物を２時間撹拌し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR δ(DMSO)7.40(4H, d), 7.38-7.14(7H, m), 7.05(3H, t), 6.82-6.67(2H, m), 4.75-4.69(2H, m), 4.10-3.97(0.5H, m), 3.53-3.44(0.5H, m), 3.35-3.22(2H, m), 3.07-2.97(4H, m), 2.92-2.73(6H, m), 2.72-2.61(4H, m), 1.78-1.69(2H, m), 1.65-1.55(2H, m), 1.52-1.17(5H, m), 1.13-1.00(1H, m)
MS:APCI(+ve):529 [M+H]+
【０２７０】
実施例９８
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド二臭化水素酸塩
ｉ)ベンジル{３−[(２−{[(ベンジルオキシ)カルボニル][２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)(シクロヘプチル)アミノ]−３−オキソプロピル}(２−フェニルエチル)カルバメート
【化１６０】
2010513440.tif 000164
クロロトリメチルシラン(１.３２３mL)を、冷却した(０℃)、実施例２３工程ｉ)で製造したベンジル２−(シクロヘプチルアミノ)エチル(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)カルバメート(１.２６０ｇ)およびトリエチルアミン(１.８１mL)のジクロロメタン(３５mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで実施例５工程ii)で製造したベンジル３−クロロ−３−オキソプロピル(フェネチル)カルバメート(０.９９１ｇ)のジクロロメタン(１０mL)を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸(ｘ２)および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、水、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(Biotage)(溶出勾配１〜６％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、生成物を黄色泡状物として得た(１.４１６ｇ)。この物質を次工程に直接使用した。
【０２７１】
ii)Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド二臭化水素酸塩
【化１６１】
2010513440.tif 000165
臭化水素(酢酸中３３％)(０.５４mL)を、工程ｉ)の生成物(０.２３８ｇ)の酢酸(０.８mL)溶液に０℃で添加した。得られた溶液室温で２時間撹拌し、次いでｔ−ブチルメチルエーテル(３mL)を添加し、混合物を１０分間撹拌した。ガム状固体が形成され、それを濾取し、ｔ−ブチルメチルエーテル(４×３mL)でトリチュレートして、薄オレンジ色固体(０.８８８ｇ)を得た。固体を４５℃で１時間乾燥させ、次いで熱エタノール(〜３mL)から再結晶し、表題生成物を白色固体として得た(０.０４０ｇ)。
1H NMR δ(DMSO)11.74(1H, s), 10.10-10.08(1H, m), 8.72-8.39(4H, m), 7.38-7.25(5H, m), 6.91-6.86(1H, m), 6.77-6.74(1H, m), 3.73-3.65(1H, m), 3.49-2.80(16H, m), 1.80-1.46(12H, m)
MS:APCI(+ve):525 [M+H]+
【０２７２】
実施例９９
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドジ安息香酸塩
実施例９８に従い製造したジヒドロブロマイドの一部をテトラヒドロフランおよび水(５：１)に懸濁させ、飽和水性重炭酸ナトリウム(３mol当量)の水溶液で処理し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を２−メチルテトラヒドロフランで希釈し、水性層を分離した。有機層を蒸発させ、残渣を２−メチルテトラヒドロフランに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残存固体をアセトニトリルで２４時間スラリー化させ、固体遊離塩基を濾過により回収した。
固体遊離塩基をメタノールに溶解し、安息香酸(２.１mol当量)で処理した。得られた溶液を４５℃に加熱し、アセトニトリルで希釈し、それにより油状物が沈殿した。ジ−ベンゾエートの種晶を添加し、混合物を４５℃で〜１時間撹拌した。濃厚な沈殿が形成され、それを室温で２日間撹拌した。固体を濾過により回収し、氷冷ＭｅＣＮ／１０％ＭｅＯＨで洗浄し、真空で、４０℃で２時間乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR δ(DMSO)7.93(4H, d), 7.53-49(2H, m), 7.41(4H, m), 7.29-7.22(5H, m), 6.82(2H, m), 6.71(2H, m), 4.0(0.5H, m), 3.65(0.5H, m), 3.27(2H, m), 2.98(2H, m), 2.9-2.6(6H, m), 2.51-2.49(6H, m), 1.69-1.41(6H, m)
MS:APCI(+ve):525 [M+H]+
【０２７３】
実施例１００
Ｎ−ベンジル−４−[２−({３−[シクロヘプチル(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)アミノ]−３−オキソプロピル}アミノ)エチル]ベンズアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１６２】
2010513440.tif 000166
ｉ)４−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル)安息香酸
【化１６３】
2010513440.tif 000167
水酸化ナトリウム(０.３９８ｇ)の水(５mL)溶液を、撹拌している４−(２−アミノエチル)−安息香酸ヒドロクロライド(０.８２２ｇ)の１,４−ジオキサン(１０mL)の懸濁液に添加した。混合物が均質になった後それを冷却し(０℃)、Ｂｏｃ−無水物(１.１９６ｇ)を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで部分的に真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。２Ｍ水性塩酸を、溶液のｐＨが１になるまで添加し、次いで層を分離し、水性層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム、水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、揮発物を蒸発させて、白色固体(０.７６２ｇ)を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
1H NMR δ(DMSO)7.85(2H, d), 7.30(2H, d), 6.89(1H, t), 3.16(2H, q), 2.76(2H, t), 1.35(9H, s)。
【０２７４】
ii)[２−(４−ベンジルカルバモイルフェニル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６４】
2010513440.tif 000168
４−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル)安息香酸(０.３０７ｇ)をメタノール(５mL)に溶解し、ジエチルイソプロピルアミン(０.６０５mL)およびベンジルアミン(０.３７９mL)で処理した。混合物を冷却し(０℃)、次いでＨＡＴＵ(１.３２ｇ)を少しずつ添加した。反応混合物を４８時間室温で撹拌し、次いで部分的に真空で濃縮し、２Ｍ水性塩酸および酢酸エチルに分配した。有機層をさらに水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、無色油状物(＞０.４１ｇ)を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
【０２７５】
iii)４−(２−アミノエチル)−Ｎ−ベンジルベンズアミドヒドロクロライド
【化１６５】
2010513440.tif 000169
メタノール性塩酸を、アセチルクロライド(０.４１１mL)を冷(０℃)メタノール(５mL)に添加し、溶液を１時間撹拌することにより製造した。次いでそれを、冷却した(０℃)、工程ii)の[２−(４−ベンジルカルバモイルフェニル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.４１ｇ)のメタノール(５mL)溶液に添加し、反応混合物を１.５時間撹拌し、その後真空で濃縮して、薄黄色固体を得た。物質を次工程に直接使用した。
【０２７６】
iv)ベンジル{２−[[Ｎ−(２−{４−[(ベンジルアミノ)カルボニル]フェニル}エチル)−β−アラニル](シクロヘプチル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化１６６】
2010513440.tif 000170
トリエチルアミン(０.９mL)およびエタノール(４mL)を、粗４−(２−アミノエチル)−Ｎ−ベンジルベンズアミドヒドロクロライド(０.３３６ｇ)に添加し、次いで揮発物を濃縮した。得られた固体および実施例２３工程ii)のアクリルアミド(０.１５ｇ)をエタノール(４mL)に懸濁し、トリエチルアミン(０.１５６mL)を添加した。反応混合物を５５℃で３２時間加熱し、次いで冷却し、揮発物を濃縮した。粗混合物を最初にＳＣＸカートリッジで、次にフラッシュクロマトグラフィー(Isolute、１：３：１６〜１：７：１２  ７Ｍ  ＮＨ３のメタノール：エタノール：酢酸エチル溶液)で精製して、生成物を黄色油状物として得た(４２mg)。
MS:APCI(+ve):792 [M+H]+
【０２７７】
ｖ)Ｎ−ベンジル−４−[２−({３−[シクロヘプチル(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)アミノ]−３−オキソプロピル}アミノ)エチル]ベンズアミド
【化１６７】
2010513440.tif 000171
工程iv)の生成物(０.１０６ｇ)をジクロロメタン(１.５mL)に溶解し、０℃に冷却した。酢酸中の臭化水素酸(３３％、０.６mL)を滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮し、トルエン(ｘ３)およびメタノール(ｘ３)と共沸した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ(７５−５％の０.２％水性ＴＦＡのアセトニトリル溶液)で精製し、生成物を白色固体として得た(０.０２７ｇ)。
1H NMR 90℃ δ(DMSO)8.70(1H, t), 7.86(2H, d), 7.37-7.20(7H, m), 6.86(1H, d), 6.75(1H, d), 4.48(2H, d), 3.72-3.67(1H, m), 3.48(2H, t), 3.29-2.82(14H, m), 1.76-1.45(12H, m)
MS:APCI(+ve):658 [M+H]+
【０２７８】
実施例１０１
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−メチルペンチル]−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１６８】
2010513440.tif 000172
ｉ)ベンジル[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル](２−{[(１Ｒ)−１−メチルペンチル]アミノ}エチル)カルバメート
【化１６９】
2010513440.tif 000173
実施例１工程ii)のアルデヒド(０.５ｇ)および１(Ｒ)−メチルペンチルアミン(０.１９７ｇ)をＴＨＦ(２０mL)および水(２mL)の混合物に溶解し、３０分間撹拌した。酢酸(０.１１１mL)を添加し、混合物を１５分間撹拌し、次いでナトリウムシアノボロハイドライド(０.１２２ｇ)を添加し、混合物をさらに２０時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残渣を１０％(１Ｍ  ＮＨ３：メタノール)／ジクロロメタンで輸出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、副題化合物(０.２５ｇ)を無色ガム状物として得た。
1H NMR δ(DMSO)7.34(5H, m), 6.73(2H, m), 5.06(2H, m), 3.43(2H, t), 3.32(2H, m), 3.09-2.77(3H, m), 2.70(2H, m), 2.43(2H, m), 1.61-0.99(7H, m), 0.87(3H, m)
MS:APCI(+ve):472 [M+H]+
【０２７９】
ii)Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−メチルペンチル]−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１７０】
2010513440.tif 000174
工程ｉ)のアミン(０.１２ｇ)をジクロロメタン(５mL)に溶解し、トリエチルアミン(０.０７６mL)、続いて実施例２工程ｖ)の酸クロライド(０.１３５ｇ)を添加し、２０時間撹拌した。１Ｍ  ＮＨ３／メタノール(２mL)を添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残渣を酢酸(１mL)に溶解し、酢酸中臭化水素酸(３３％、１mL)を添加し、混合物を１時間撹拌した。トルエンを添加し、混合物を真空で蒸発させ、アセトニトリルに再溶解し、トルエンを添加し、再び真空で蒸発させた。残渣を水性ＴＦＡ／アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(０.０７ｇ)を白色固体として得た。
1H NMR δ(DMSO)10.14(1H, s), 8.74-8.46(4H, m), 7.34(2H, m), 7.27(3H, m), 6.86(1H, m), 6.75(1H, m), 3.80(1H, m), 3.49(2H, m), 3.36(6H, m), 3.02(2H, m), 2.93(2H, m), 2.79(4H, m), 1.47(2H, m), 1.35-1.17(4H, m), 1.15(3H, d), 0.88(3H, t)
MS:APCI(+ve):513 [M+H]+
【０２８０】
実施例１０２
Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチルペンチル]−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１７１】
2010513440.tif 000175
表題化合物を工程ｉ)において１(Ｓ)−メチルペンチルアミンを使用する以外、実施例９８の方法を使用して製造して、生成物を白色固体として得た。
1H NMR δ(DMSO)10.17(1H, s), 7.34(2H, m), 7.27(3H, m), 6.87(1H, m), 6.76(1H, m), 3.80(1H, m), 3.49(2H, m), 3.18(6H, m), 3.03(2H, m), 2.94(2H, m), 2.80(4H, m), 1.46(2H, m), 1.33-1.15(4H, m), 1.15(3H, d), 0.88(3H, t)
MS:APCI(+ve):513 [M+H]+
【０２８１】
実施例１０３
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１７２】
2010513440.tif 000176
表題化合物を２−フルオロフェネチルアミンを使用する以外実施例１５の方法を使用して製造して、白色固体を得た。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H, s)), 10.21-10.15(1H, m), 8.98-8.62(4H, m), 7.39-7.30(2H, m), 7.24-7.16(2H, m), 6.89-6.84(1H, m), 6.78-6.74(1H, m), 3.60-2.95(13H, m), 2.87-2.77(4H, m), 1.82-1.03(10H, m)
MS:APCI(+ve):529 [M+H]+
【０２８２】
実施例１０４
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１７３】
2010513440.tif 000177
ｉ)ベンジル[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル](１−メチル−２−オキソエチル)カルバメート
【化１７４】
2010513440.tif 000178
重炭酸ナトリウム(１.１６ｇ)を、７−(２−アミノ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンヒドロブロマイド(４.０ｇ)の水(３０mL)およびＴＨＦ(６０mL)中の溶液に添加し、混合物を１５分間撹拌した。酢酸(１.５７mL)、続いて１,１−ジメトキシアセトン(１.９８mL)を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで反応物を氷で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(１.７３ｇ)を１０分間にわたり少しずつ添加した。反応混合物を３日間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ(１００mL)およびＮａＨＣＯ３(３.４６ｇ)の水(５０mL)溶液を添加し、混合物を激しく撹拌した。ベンジルクロロホルメート(１.４５mL)を添加し、３時間後、さらなる量のベンジルクロロホルメート(０.７２５mL)を添加した。２時間後、有機相を分離し、水、次いで０.１Ｍ  ＨＣｌ、水および塩水で洗浄した。得られた溶液を蒸発させ、残渣をアセトン(７５mL)に再溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ(５０mL)を添加し、混合物を２日間撹拌した。アセトンを蒸発させ、水性物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、オフホワイト色泡状物を得た(５ｇ)。ＬＣ−ＭＳは、主成分が水和物に対応する所望のアルデヒド、であることを示した(Ｍ＋Ｈ  ４１９／４０１)。粗アルデヒドを次工程に直接使用した
【０２８３】
ii)ベンジル[２−(シクロヘプチルアミノ)−１−メチルエチル][２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化１７５】
2010513440.tif 000179
ベンジル[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル](１−メチル−２−オキソエチル)カルバメート(２.５ｇ)のＴＨＦ(６０mL)および水(１０mL)溶液に、シクロヘプチルアミン(１.５９mL)を添加した。反応物を３０分間撹拌し続け、次いで酢酸(０.７１４mL)を添加し、反応物をさらに３０分間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.７８４ｇ)を添加し、ＲＴで一夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、反応物を１５分間撹拌し、次いでそれをＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈した。相を分離し、水性物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させて、油状物を得た(５ｇ)。油状物をＭｅＯＨに取り込み、ＳＣＸカートリッジ(ＭｅＯＨで予め湿らせた)に適用し、次いでＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ−１０％０.８８０アンモニアで溶出した。蒸発により赤色泡状物を得て、それをＥｔＯＡｃに溶解し、０.２５Ｍ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、副題生成物を黄色泡状物として得た(４６０mg)
1H NMR δ(DMSO)7.44-7.28(m, 5H), 6.82-6.61(m, 2H), 5.15-5.08(m, 2H), 4.01-3.93(m, 1H), 3.28-3.18(m, 2H), 2.77-2.65(m, 2H), 2.55-2.40(m, 4H), 1.75-1.59(m, 2H), 1.60-1.37(m, 7H), 1.36-1.12(m, 5H), 1.07-0.97(m, 3H)
MS:APCI(+ve):498 [M+H]+
【０２８４】
iii)ベンジル{２−[アクリロイル(シクロヘプチル)アミノ]−１−メチルエチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート
【化１７６】
2010513440.tif 000180
ベンジル[２−(シクロヘプチルアミノ)−１−メチルエチル][２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート(０.４６ｇ)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、トリエチルアミン(０.７７３mL)およびトリメチルシリルクロライド(０.５８６mL)を添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を氷で冷却し、アクリロイルクロライド(０.０９７６mL)を添加した。混合物をゆっくりＲＴに温め、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄した。乾燥および蒸発によりオレンジ色泡状物(４７０mg)を得て、それを次工程に直接使用した。
MS:APCI(+ve):552 [M+H]+
【０２８５】
iv)Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１７７】
2010513440.tif 000181
ベンジル{２−[アクリロイル(シクロヘプチル)アミノ]−１−メチルエチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバメート(０.２３５ｇ)を無水エタノール(１０mL)に溶解し、３−フルオロフェネチルアミン(０.１６６mL)で５０℃で一夜処理した。反応温度を６０℃に上げ、反応物をさらに２４時間静置した。溶媒を部分的に少量になるまで(〜３mL)蒸発させ、加熱を６０℃で３時間続けた。混合物を冷却し、ＳＣＸカートリッジに適用し、エタノールでよく洗浄し、次いでＭｅＯＨ／１０％０.８８０アンモニアで溶出した。蒸発により褐色油状物(２７０mg)を得た。油状物をＨＢｒ−ＡｃＯＨおよびＡｃＯＨ１：１の混合物(２mL)に、窒素下、暗所で室温で溶解した。１.５時間後反応物をトルエンで希釈し、濃縮した。残存油状物のＨＰＬＣ精製により純粋フラクションを得て、それを蒸発させ、トルエンと共沸し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題生成物を透明泡状物(５６mg)として得た。
1H NMR δ(DMSO)11.73(s, 1H), 10.16(s, 1H), 8.78-8.43(m, 4H), 7.42-7.35(m, 1H), 7.28-7.21(m, 1H), 7.21-7.04(m, 2H), 6.88(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76(d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.20(d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.74-2.75(m, 16H), 1.86-1.38(m, 12H)
MS:APCI(+ve):557 [M+H]+
【０２８６】
実施例１０５
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１７８】
2010513440.tif 000182
表題化合物を、工程ii)でシクロヘキシルアミンを使用し、工程iv)でフェネチルアミンを使用する以外実施例１０４の方法に従い製造して、生成物を無色泡状物として得た(０.０３４ｇ)。
1H NMR δ(DMSO)11.73(s, 1H), 10.16(s, 1H), 8.73-8.43(m, 4H), 7.38-7.30(m, 2H), 7.30-7.22(m, 2H), 7.20-7.11(m, 1H), 6.88(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17-3.66(m, 3H), 3.61-3.49(m, 2H), 3.46-3.30(m, 2H), 3.29-3.03(m, 6H), 2.99-2.71(m, 6H), 1.86-1.68(m, 3H), 1.67-1.55(m, 2H), 1.52-1.40(m, 2H), 1.22-1.06(m, 3H)
MS:APCI(+ve):525 [M+H]+
【０２８７】
生物学的アッセイ
アドレナリンβ２仲介ｃＡＭＰ産生
細胞調製
Ｈ２９２細胞を、１０%(ｖ／ｖ)のＦＢＳ(ウシ胎児血清)および２mMのＬ−グルタミン含有ＲＰＭＩ培地で、２２５cm２のフラスコインキュベータで３７℃、５%ＣＯ２で増殖させた。
【０２８８】
実験方法
付着Ｈ２９２細胞をAccutaseＴＭ細胞剥離液で１５分間の処理により組織倍油フラスコから除去した。フラスコを加湿インキュベータで３７℃、５％ＣＯ２で１５分間インキュベートした。脱着細胞を、ＲＰＭＩ培地(１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳおよび２mMのＬ−グルタミン含有)中に０.０５×１０６細胞／mLで再懸濁した。１００μL中の５０００個の細胞を、組織培養処理した９６ウェルのプレートの各ウェルに加えて、細胞を、加湿インキュベータで３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。培養培地を除去し、アッセイ緩衝液１００μLで２回洗浄して、アッセイ緩衝液５０μL(１０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４および５mMグルコース含有ＨＢＳＳ溶液)で置き換えた。細胞を室温で２０分間静置して、その時間の後で、２５μLのロリプラム(２.４%(ｖ／ｖ)のジメチルスルホキシドを含有しているアッセイ緩衝液の中で製造した１.２mM)を加えた。細胞をロリプラムと１０分間インキュベートして、その後、試験化合物を加え、細胞を室温で６０分間インキュベートした。アッセイにおける最終のロリプラム濃度は３００μMであって、最終のビークル濃度は１.６％(ｖ／ｖ)のジメチルスルホキシドであった。上清を除去し、アッセイ緩衝液１００μLで一回洗浄して、溶菌緩衝液５０μLで置き換えることにより、反応を停止した。細胞単層を−８０℃で３０分間(もしくは終夜)冷凍した。
【０２８９】
AlphaScreenＴＭによるｃＡＭＰ検出
細胞溶菌物の中のｃＡＭＰ(サイクリックアデノシン一リン酸)の濃度を、AlphaScreenＴＭ方法論を用いて測定した。凍結細胞プレートをプレート浸とう機上で２０分間解凍し、次いで、細胞溶菌物１０μLを９６ウェルの白色プレートに移した。ビオチニル化ｃＡＭＰとプレインキュベートした混合AlphaScreenＴＭ検出ビーズの４０μLを、各ウェルに加えて、プレートを暗所室温で１０時間インキュベートした。EnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を用い、メーカー推奨のセッティングでAlphaScreenＴＭシグナルを測定した。ｃＡＭＰの濃度は、標準ｃＡＭＰ濃度を使用した同一実験において決定した較正曲線を参照して決定した。アゴニストに対する濃度応答曲線を構築して、データを４パラメーターロジスティック方程式に当て嵌めて、ｐＥＣ５０および固有活性の両方を測定した。固有活性は、各実験においてホルモテロールについて測定された最大活性に対する画分として表された。本発明の化合物の結果を下の表１に示す。
【０２９０】
選択性アッセイ
アドレナリンα１Ｄ
膜調製
遺伝子組換えヒトα１Ｄ受容体を発現しているヒト胚腎臓２９３(ＨＥＫ２９３)の細胞から細胞膜を調製した。これらを、アッセイ緩衝液(５０mM  HEPES、１mM  ＥＤＴＡ、０.１％ゼラチン、ｐＨ 7.4)の中で希釈して、最大および最小の特異的結合の間に明らかなウィンドウを与える細胞膜の最終濃度を提供した。
【０２９１】
実験方法
アッセイを、Ｕ底の９６ウェルのポリプロピレンプレートの中で実施した。１０μLの[３Ｈ]−プラゾシン(０.３nMの最終濃度)および１０μLの試験化合物(１０倍の最終濃度)をそれぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートについて、１０μLのビークル(アッセイ緩衝液中で１０％(ｖ／ｖ)のＤＭＳＯ；最大結合決定用)もしくは１０μLのＢＭＹ７３７８(１０μMの最終濃度；非特異的結合(ＮＳＢ)決定用)の存在で、[３Ｈ]−プラゾシン結合のために８組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、１００μLの最終容積を達成した。プレートを室温で２時間インキュベートして、次いで９６ウェルプレートのTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中で１時間予浸されたＰＥＩコーティングのＧＦ／Ｂ濾過プレートで濾過した。２５０μLの洗浄緩衝液(５０mM  HEPES、１mM  ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４)での５回洗浄を４℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥し、次いで、Packardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(５０μL)をそれぞれのウェルに加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で３分間の計測プロトコールを用いて測定した。
【０２９２】
平均最大結合量から平均ＮＳＢを差し引くことにより、総特異的結合(Ｂ０)を測定した。ＮＳＢ値を、全ての他のウェルからの値からまた差し引いた。これらのデータは、Ｂ０に対する百分率として表された。典型的には０.１nM〜１０μMの範囲の希釈系列を用いて、化合物濃度−作用曲線([３Ｈ]−プラゾシン結合の阻害)を測定した。データを４パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、化合物の力価を測定して、これをｐＩＣ５０([３Ｈ]−プラゾシン結合の５０％阻害を誘起する負の対数のモル濃度)として表した。結果を下記の表１に示す。
【０２９３】
アドレナリン性β１
細胞膜の調製
遺伝子組換えヒトアドレナリン性β１受容体を含有している細胞膜を、Euroscreenから得た。これらを、アッセイ緩衝液(５０mM  HEPES、１mM  ＥＤＴＡ、１２０mM  ＮａＣｌ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)の中に希釈して、最大のおよび最小の特異的結合の間に明らかなウィンドウを与えた細胞膜の最終濃度を提供した。
【０２９４】
実験方法
アッセイをＵ底の９６ウェルのポリプロピレンプレートの中で実施した。１０μLの[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール(０.０３６nMの最終濃度)および１０μLの試験化合物(１０倍の最終濃度)を、それぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートについて、１０μLのビークル(アッセイ緩衝液の中で１０％(ｖ／ｖ)のＤＭＳＯ；最大結合決定用)もしくは１０μLのプロプラノロール(１０μMの最終濃度；非特異的結合(ＮＳＢ)決定用)の存在下で、[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合のために８組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、１００μLの最終容積を達成した。プレートを室温で２時間インキュベートして、次いで、９６ウェルのプレートのTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中で１時間予浸されたＰＥＩコーティングのＧＦ／Ｂ濾過プレートで濾過した。２５０μLの洗浄緩衝液(５０mM  HEPES、１mM  ＥＤＴＡ、１２０mM  ＮａＣｌ、ｐＨ７.４)での五回洗浄を４℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥し、次いでPackardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(５０μL)をそれぞれのウェルに加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で３分間の計測プロトコールを用いて測定した。
【０２９５】
平均最大結合から平均ＮＳＢを差し引くことにより総特異的結合(Ｂ０)を測定した。ＮＳＢ値を、全ての他のウェルからの値からまた差し引いた。これらのデータは、Ｂ０の百分率として表された。典型的には０.１nM〜１０μMの範囲の希釈系列を用いて、化合物濃度−作用曲線([１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合の阻害)を測定した。データを四パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、化合物の力価を測定して、これを、ｐＩＣ５０([１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合の５０％阻害を誘起している負の対数のモル濃度)として表した。結果を下記の表１に示す。
【０２９６】
ドーパミンＤ２
細胞膜の調製
遺伝子組換えヒトドパミンサブタイプＤ２受容体を含有している細胞膜を、Perkin Elmerから得た。これらを、アッセイ緩衝液(５０mM  HEPES，１mM  ＥＤＴＡ、１２０mM  ＮａＣｌ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)の中に希釈して、最大のおよび最小の特異的結合の間に明らかなウィンドウを与える細胞膜の最終濃度を提供した。
【０２９７】
実験方法
アッセイを、Ｕ底の９６ウェルのポリプロピレンプレートの中で実施した。３０μLの[３Ｈ]−スピペロン(０.０１６nMの最終濃度)および３０μLの試験化合物(１０倍の最終濃度)をそれぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートについて、３０μLのビークル(アッセイ緩衝液の中で１０％(ｖ／ｖ)のＤＭＳＯ；最大結合決定用)もしくは３０μLのハロペリドール(１０μMの最終濃度；非特異的結合(ＮＳＢ)決定用)の存在下で、[３Ｈ]−スピペロン結合のために８組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、３００μLの最終容積を達成した。プレートを室温で２時間インキュベートして、次いで、９６ウェルのプレートTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中に１時間予浸されたＰＥＩコーティングのＧＦ／Ｂ濾過プレートで濾過した。２５０μLの洗浄緩衝液(５０mM  HEPES、１mM  ＥＤＴＡ、１２０mM  ＮａＣｌ、ｐＨ７.４)での五回洗浄を４℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥し、次いでPackardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(５０μL)をそれぞれのウェルに加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で３分間の計測プロトコールを用いて、測定した。
【０２９８】
平均最大結合から平均ＮＳＢを差し引くことにより、総特異的結合(Ｂ０)を測定した。ＮＳＢ値を、全ての他のウェルからの値からまた差し引いた。これらのデータは、Ｂ０の百分率として表された。典型的には０.１nM〜１０μMの範囲の希釈系列を用いて、化合物濃度−作用曲線([３Ｈ]−スピペロン結合の阻害)を測定した。データを四パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、化合物の力価を測定して、これを、ｐＩＣ５０([３Ｈ]−スピペロン結合の５０％阻害を誘起している負の対数のモル濃度)として表した。
実施例の化合物の選択した代表例から得た結果を、下記表１に示す。
【０２９９】
発現アッセイ
ダンキンハートレー系モルモット(納入時２００ｇ〜３００ｇ)は、指定の飼育会社より供給された。モルモットを頚椎脱臼により屠殺して、気管を摘出した。付着している結合組織を除去して、それぞれの気管を四つのリングに切断した。次いで、組織リングをアイソメトリックトランスデューサーに取り付けた。組織を洗浄して、それぞれのリングに１ｇの力を加えた。全ての実験において、ペアードカーブデザインを用いた。１μMのメタコリンのプライミング量を組織に加えた。次いで、組織を洗浄し(３回、洗浄間隔１分)、１ｇの静止張力を再び加えて、組織を１時間静置させて、平衡した。次いで、組織を１μMのメタコリンで収縮させて、一旦安定な応答が得られると、イソプレナリン(１０−９ Ｍ〜１０−５Ｍ)に対する累積濃度応答曲線を構築した。次いで、組織を洗浄し(３回、洗浄間隔１分)て、１時間静置した。静置期間の最後に、組織を１μMのメタコリンで収縮して、ｐ[Ａ]５０濃度の試験化合物を加えた。組織が最大弛緩に達すると、３０×ｐ[Ａ]５０濃度の試験化合物を加えた。組織応答がプラトーに達すると、１０μMのソタロールを浴に加えて、弛緩がβ２の仲介であったことを確認した。
それぞれの濃度のアゴニストにおいて生じた最大張力を測定する、ADInstruments chart4forwindowsソフトウエアを用いてデータを収集した。
【０３００】
イソプレナリン累積濃度曲線のそれぞれの濃度について、メタコリンで誘導された収縮の％弛緩として応答を算出した。メタコリンで誘導された収縮の阻害百分率に対してｌｏｇ１０[アゴニスト](Ｍ)の曲線をプロットした。次いで、これらのデータを非線形回帰曲線当てはめに当てはめた。それぞれの実験について、式：
【数１】
2010513440.tif 000183
の４パラメーターロジスティック方程式を用いてＥ／[Ａ]曲線のデータを当てはめた。Ｅおよび[Ａ]は、それぞれ、薬理学的作用(％弛緩)およびアゴニストの濃度である；α、β、[Ａ]５０およびｍは、それぞれ、漸近線、ベースライン、位置および勾配のパラメーターである。それぞれのイソプレナリン曲線のｐ[Ａ]５０およびＩＡを、この当てはめから測定して、組織が試験化合物について発現時間を測定するために使用可能であることを決定した。
【０３０１】
試験化合物のそれぞれのｐ[Ａ]５０濃度について、応答を、メタコリンで誘導された収縮の％弛緩として算出した。結果を％弛緩対時間でプロットして、９０％弛緩値に達するのに要した時間を算出して、記録した。
３０×ｐ[Ａ]５０濃度の添加は、個別の組織内で最大の化合物の作用の測定を可能にした。この故に、ｐ[Ａ]５０濃度における最大の化合物作用の％を算出して、記録した。
【０３０２】
ラットにおける薬物動態
適当な投与ビークルを用いて、試験化合物の投与溶液を調製した。投与溶液中の化合物濃度を、アリコートを名目濃度の５０μg／mlに希釈して、標準溶液およびこの濃度のＱＣ標準液のデュプリケートの注入に対して較正することにより、アッセイした。化合物を、三匹の２５０〜３５０ｇのラットの群に尾静脈の中にボーラス静脈投与した(およそ１ml／kg)。経口投与では、２もしくは３匹の動物の別個の群を強制経口投与した(３ml／kg)。投与量は、重量減少により推定された。必要であれば、この影響を検討したけれども、投与前に動物を絶食させることは通常しなかった。
【０３０３】
血液サンプル(０.２５ml)を、尾静脈から１mlの注射器の中に採取して、ＥＤＴＡ入り試験管に移して、サンプル採取後すぐに遠心分離(１３０００rpmで５分間)して血漿を調製した後、−２０℃で保存した。典型的な試料採取時刻は、２、４、８、１５、３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００(分)、もしくは終末半減期が正確に記述できるまでであった。
【０３０４】
アナライト(複数を含む)の濃度を、定量的質量分光測定により血漿の中で測定した。標準および品質管理の原液を、メタノールの中で１mg／mlの濃度で調製した。段階希釈により製造された一定範囲の標準およびＱＣの原液を、対照ラットの血漿(５０μl)に加えた。濃度の範囲は、ラット試料の中に存在するアナライトのレベルの範囲をカバーした。標準液、ＱＣ、および試料は、有機溶媒５０μlおよびアナライトに密接に似るように選ばれた、内部標準物質を含有している有機溶媒１００μlを用いる液体抽出を受けた。次いで、試料を、繰り返しの反転により混合し、−２０℃で少なくとも１時間保存して、３５００rpmで遠心機の中で２０分間遠心分離した。それぞれの試料のアリコート(１２０μl)を、ＬＣ-ＭＳＭＳを用いる分析のために移した。試験試料の中に見い出された濃度の範囲をカバーしている標準および品質管理の試料は、名目濃度の２５％以内であった。
【０３０５】
薬物動態学的データ解析は、WinNonlinを用いて達成された。標準的な非コンパートメント解析を用いて、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、Ｌａｍｂｄａ z、t１／２ Ｌａｍｂｄａ ｚ、ＡＵＣａｌｌ、ＡＵＣＩＮＦ(観測値)、Ｃｌ(観測値)、Ｖｓ(観測値)のようなパラメーターを評価した。
【０３０６】
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【０３０７】
【化１７９】
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【０３０８】
【化１８０】
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【０３０９】
【化１８１】
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【０３１０】
【化１８２】
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【国際調査報告】
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2010513440.tif 000201
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