(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ５は、本明細書中と同義であり、そしてＧは、本明細書中と同義のピリジン、キノリン又はピリミジン基である］の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。本発明は更に、このような化合物を含有する薬剤組成物、これらの製造方法並びにＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のためのこれらの使用に関する。
2010502758.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６６】
2010502758.tif 000120
［式中、
Ａは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ３−７−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル及びベンジルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、非置換フェニル又は置換フェニル（Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びＣ１−７−アルコキシから独立に選択される１〜３個の基により置換されている）、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、ピロリル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１−７−アルキルである）よりなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、及び−Ｏ−ベンジルよりなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ３及びＲ４は、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ３及びＲ４は、一緒に−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルコキシよりなる群から選択され；
Ｇは、下記式（G1）〜（G5）：
【化６７】
2010502758.tif 000121
（式中、
Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、相互に独立に、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ８は、水素、アミノ、ヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される）、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキルである）よりなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、フェニル、及びヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される）よりなる群から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、相互に独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１６は、水素又はハロゲンである）で示される基から選択される］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ａが、Ｏである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素である、請求項１又は請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ３−７−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、２−フルオロエチル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル及び２−プロピニルよりなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲンにより置換されているフェニル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、ピロリル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１−７−アルキルである）よりなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びピロリルよりなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロゲンである、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、水素、ヒドロキシ及びＣ１−７−アルコキシよりなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｇが、下記式（G1）又は（G2）：
【化６８】
2010502758.tif 000122
で示され、そしてここで、
Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が、相互に独立に、水素又はＣ１−７−アルキルであり；そして
Ｒ８が、水素、アミノ、ヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される）、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキルである）よりなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｇが、下記式（G1）：
【化６９】
2010502758.tif 000123
で示され、そしてここで、
Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が、相互に独立に、水素又はＣ１−７−アルキルであり；そして
Ｒ８が、水素、アミノ、ヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される）、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキルである）よりなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、水素である、請求項１２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｇが、下記式（G2）：
【化７０】
2010502758.tif 000124
で示され、そしてここで、Ｒ７及びＲ１０が、相互に独立に、水素又はＣ１−７−アルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７及びＲ１０が水素である、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｇが、下記式（G3）：
【化７１】
2010502758.tif 000125
で示され、そしてここで、Ｒ１１が、水素、Ｃ１−７−アルキル、フェニル、及びヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される）よりなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１がフェニルである、請求項１６記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｇが、下記式（G4）又は（G5）：
【化７２】
2010502758.tif 000126
で示され、そしてここで、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が、相互に独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択され；そして
Ｒ１６が、水素又はハロゲンである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｇが、下記式（G4）：
【化７３】
2010502758.tif 000127
で示され、そしてここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が、相互に独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｇが、下記式（G5）：
【化７４】
2010502758.tif 000128
で示され、そしてここで、Ｒ１２及びＲ１３が、相互に独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択され、そしてＲ１６が、水素又はハロゲンである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
以下：
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（４−アリルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
２，６−ジエトキシ−４−［４−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
Ｎ−｛５−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ５−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
４−［４−（６−アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，６−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル、
Ｎ５−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ−｛５−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
２−エトキシ−４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３，４−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−アリルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
２−｛２−エトキシ−５−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノール、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
２，６−ジエトキシ−４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
２，６−ジエトキシ−４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
２−エトキシ−４−［４−（キノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３，４−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−アリルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
２，６−ジエトキシ−４−［４−（キノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−アミン、
４−［４−（７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェノール、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−アリルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（４−メトキシ−３−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
２−｛４−［４−（７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−５−フルオロ−フェノキシ｝−エタノール、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
４−［４−（７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，６−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
３−イソプロポキシ−５−［４−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−アリルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
２，６−ジエトキシ−４−［４−（２−フェニル−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−アミン
よりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物ならびに薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項２２】
以下：
［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
Ｎ−｛５−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ５−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
２，６−ジエトキシ−４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−アリルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
２，６−ジエトキシ−４−［４−（２−フェニル−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
よりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物ならびに薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）  一般式（II）：
【化７５】
2010502758.tif 000129
［式中、Ｇは、請求項１と同義であり、そしてＸは、脱離基である］で示される化合物を、式（III）：
【化７６】
2010502758.tif 000130
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は、請求項１と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
【化７７】
2010502758.tif 000131
で示される化合物を得ること、そして必要に応じて、この式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換すること；あるいは
ｂ）一般式（IV）：
【化７８】
2010502758.tif 000132
［式中、Ｇは、請求項１と同義である］で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化７９】
2010502758.tif 000133
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は、請求項１と同義である］で示されるアルデヒドと、還元剤を用いることによって反応させることにより、式（Ｉ）：
【化８０】
2010502758.tif 000134
で示される化合物を得ること、そして必要に応じて、この式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換すること；あるいは
ｃ）一般式（IV）：
【化８１】
2010502758.tif 000135
［式中、Ｇは、請求項１と同義である］で示される化合物を、式（VI）：
【化８２】
2010502758.tif 000136
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は、請求項１と同義であり、そしてＸは、脱離基である］で示される化合物で塩基性条件下アルキル化することにより、式（Ｉ）：
【化８３】
2010502758.tif 000137
で示される化合物を得ること、そして必要に応じて、この式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換すること；あるいは
ｄ）一般式（IV）：
【化８４】
2010502758.tif 000138
［式中、Ｇは、請求項１と同義である］で示される化合物を、式（VII）：
【化８５】
2010502758.tif 000139
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は、請求項１と同義である］で示される化合物と、トリアルキルホスフィン及びジアゾ化合物の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
【化８６】
2010502758.tif 000140
で示される化合物を得ること、そして必要に応じて、この式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
【請求項２４】
請求項２３記載の方法により製造される、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物、及び薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、薬剤組成物。
【請求項２６】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の、請求項２５記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、治療有効量の請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項３０】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、糖尿病細小血管及び大血管合併症、Ｉ型糖尿病における移植後糖尿病、妊娠糖尿病、肥満症、クローン病又は潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、吸収不良、慢性関節リウマチのような自己免疫疾患、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚疾患、並びに免疫不全の治療及び／又は予防のための、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害及び耐糖能障害の治療及び／又は予防のための、請求項３０記載の使用。
【請求項３３】
実質的に本明細書に前記の、新規な化合物、製造法及び方法、更にはこのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピリジン、キノリン及びピリミジン誘導体、その製造法、これらを含有する薬剤組成物並びに医薬としてのその使用に関する。本発明の活性化合物は、糖尿病及び他の疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【０００２】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2010502758.tif 000003
［式中、
Ａは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ３−７−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル及びベンジルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、非置換フェニル又は置換フェニル（Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びＣ１−７−アルコキシから独立に選択される１〜３個の基により置換されている）、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、ピロリル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１−７−アルキルである）よりなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ及び−Ｏ−ベンジルよりなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ３及びＲ４は、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ３及びＲ４は、一緒に−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルコキシよりなる群から選択され；
Ｇは、下記式（G1）〜（G5）：
【０００４】
【化２】
2010502758.tif 000004
（式中、
Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、相互に独立に、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ８は、水素、アミノ、ヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される）、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキルである）よりなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、フェニル、及びヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される）よりなる群から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、相互に独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１６は、水素又はハロゲンである）で示される基から選択される］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、薬剤活性を有しており、特にこれらは、ソマトスタチン受容体活性のモジュレーターである。更に詳細には、本化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）のアンタゴニストである。
【背景技術】
【０００６】
糖尿病は、インスリン、炭水化物、脂肪及びタンパク質に関わる代謝障害、並びに血管の構造及び機能における障害を特徴とする、全身性疾患である。急性糖尿病の初発症状は、しばしば糖尿（尿中に大量のブドウ糖の存在）及び多尿（大容量の尿の排出）を伴う、高血糖である。慢性糖尿病では、血管壁の変性を包含する更なる症状が生じる。これらの血管変化により多くの異なるヒト臓器が影響を受けるが、眼及び腎臓は、最も感受性であると考えられる。このような訳で、長期の糖尿病は、インスリンで処置されているとしても、主な失明原因である。
【０００７】
認められる３タイプの糖尿病が存在する。Ｉ型糖尿病又はインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）は、典型的には若年発症型である；年少期にケトーシスがより重篤な症状で発現し、後の血管病変がほぼ確実に予想される。Ｉ型糖尿病の制御は、困難であり、外因のインスリン投与を必要とする。II型糖尿病又はインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、ケトーシス抵抗性であり、一般には後年に発現し、より穏やかであり、そしてより緩やかに発症する。妊娠糖尿病は、II型糖尿病と関係があり、そしてこの疾患の後の発現のリスク上昇に関連している。III型糖尿病は、栄養不良関連糖尿病である。
【０００８】
ＮＩＤＤＭは、西欧諸国の市民の健康にとって大きな脅威となる症状である。ＮＩＤＤＭは、全世界での糖尿病発生の８５％以上を占め、約１６０百万人がＮＩＤＤＭに罹患している。この発生率は、特に発展途上国において、次の数十年には大幅に上昇することが予想される。ＮＩＤＤＭは、重篤な合併症、例えば、心臓血管疾患（G.C. Weir and J.L. Leahy, Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus, in Joslin 's Diabetes Mellitus (Eds. C.R. Kahn and G.C. Weir), 13th Edition, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp.240-264）に由来する罹患率及び若年死に関連する。ＮＩＤＤＭは、インスリン分泌及びインスリン作用の異常に由来する、空腹時及び食後の両方の高血糖を特徴とする（G.C. Weirら, 上記参照）。
【０００９】
ＮＩＤＤＭに罹患した患者の高血糖は、通常初期には食餌により処置することができるが、結局は大部分のＮＩＤＤＭ患者は、血糖レベルを正常にするために、経口抗糖尿病剤及び／又はインスリン注射を投与しなければならない。経口で有効な血糖降下剤の導入は、血糖レベルを低下させることによる高血糖の処置において重要な進歩であった。現在、最も広く使われる経口抗糖尿病剤は、膵臓からのインスリンの分泌を増加させることにより作用するスルホニルウレア（H.E. Lebovitz, Oral antidiabetic agents, in Joslin's Diabetes Mellitus (Eds. C.R. Kahn and G.C. Weir), 13th Edition, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp.508- 529）、未知の機序により肝臓及び末梢に作用するビグアニド類（例えば、メトホルミン）（C.J. Bailey, M.R.C. Path and R.C. Turner, N. Engl. J. Med. 1996, 334, 574-579）並びに末梢標的部位でインスリンの効果を増強するチアゾリジンジオン類（例えば、ロシグリタゾン／Avandia（登録商標））（G.L. Plosker and D. Faulds, Drugs 1999, 57, 409-438）である。多種多様なビグアニド、スルホニルウレア及びチアゾリジンジオン誘導体を含む、これら現行の治療法が、血糖降下剤として臨床的に使用されている。しかし、３種類全ての化合物が副作用を有する。ビグアニド類、例えば、メトホルミンは、非特異的であり、ある症例では乳酸アシドーシスに関連しており、そして長期にわたっての投与が必要とされる（即ち、これらは、急性投与には適していない）（C.J. Baileyら, 上記参照）。スルホニルウレアは、良好な血糖降下活性を有するが、しばしば重篤な低血糖を起こし、約１０年にわたって最も有効であるため、使用には細心の注意が必要である。チアゾリジンジオン類は、長期投与により体重増加を起こすことがあり（G.L. Plosker and D. Faulds, 上記参照）、そしてトログリタゾンは、重篤な肝機能不全の発生に関連している。
【００１０】
よって、新規な作用機序を有することにより、既知の治療法により生じる副作用を回避できる、抗糖尿病薬に対するニーズは重要でありかつ高まっている。ホルモンのソマトスタチン（ＳＳＴ）は、主として腸管及び膵臓で産生される。更にこれは、神経伝達物質として作用する。このホルモンは、その受容体を通して、幾つかの他のホルモンの調節及び免疫調節に関与する。詳細には、ＳＳＴは、膵臓β細胞によるインスリンの分泌及びＬ細胞によるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の分泌を抑制する。さてＧＬＰ−１は、インスリンの産生及び分泌の最も強力な刺激物質であり、β細胞の栄養因子である。β及びＬ細胞は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）を発現し、そしてこの受容体を作動させると、ヒト及び動物モデルにおいてインスリン及びＧＬＰ−１の分泌が抑制される（例えば、Y. Zambre, Z. Ling, M.-C. Chen, X. Hou, C-W. Woon, M. Culler, J.E. Taylor, D.H. Coy, C. van Schravendijk, F. Schuit, D.G. Pipeleers and D.L. Eizirik, Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 1159-1164; S.P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M.K. Ray, T.E. Adrian, X. Ding, D.H. Coy and F.C. Brunicardi, Surgery 1998, 124, 254-258; M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X.-P. Wang, F.J. DeMayo and F.C. Brunicardi, Ann. Surg. 2002, 235, 767-774; T.A. Tirone, M.A. Norman, S. Moldovan, F.J. DeMayo, X.-P. Wang and F.C. Brunicardi, Pancreas 2003, 26, e67-73; M.Z. Strowski, M. Koehler, H.Y. Chen, M.E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalkowski, S. Gopal-Truter, J.K. Fisher, J.M. Schaeffer, A.D. Blake, B.B. Zhang and H.A. Wilkinson, Mol. Endocrinol. 2003, 17, 93-106）。
【００１１】
結果として、ＳＳＴの作用に拮抗すると、血漿インスリン濃度は上昇するだろう。耐糖能異常及びＮＩＤＤＭに罹患している患者では、血漿インスリン濃度が高いと、危険な高血糖が和らぎ、このため組織損傷のリスクが低下するだろう。このようなＳＳＴＲ５アンタゴニストが、他の４種のＳＳＴ受容体に対して充分に選択的であるならば、他のホルモンの分泌にはほとんど影響がないと期待される。詳細には、ＳＳＴ受容体サブタイプ２に対する選択性は、グルカゴン分泌に及ぼす影響を回避する（K. Cejvan, D.H. Coy and S. Efendic, Diabetes 2003, 52, 1176-1181; M.Z. Strowski, R.M. Parmar, A.D. Blake and J.M. Schaeffer, Endocrinology 2000, 141, 111-117）。確立した治療法に優る利点は、インスリン分泌を増加させる作用の二重機序である：直接の膵臓β細胞に及ぼす機序と間接的なＬ細胞からのＧＬＰ−１放出を介する機序。更には、ＳＳＴＲ５ノックアウトマウスにより、同腹仔よりも高いインスリン感受性が証明された（M.Z. Strowski, M. Koehlerら, 上記参照）。したがって、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＮＩＤＤＭの患者のインスリン抵抗性に良い影響を及ぼす可能性が望めた。要約すると、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＮＩＤＤＭ、内在する空腹時血糖障害及び耐糖能障害、更には長期のコントロール不足の糖尿病の合併症に良い影響を及ぼすことが期待される。
【００１２】
ＧＬＰ−１は、実験室動物、健常ボランティア及びＮＩＤＤＭの患者において示されるように、食欲を低下させる、胃腸運動及び食物摂取の内因性レギュレーターとして知られている（E. Naeslund, B. Barkeling, N. King, M. Gutniak, J.E. Blundell, J.J. Holst, S. Roessner and P.M. Hellstroem, Int. J. Obes. 1999, 23, 304-311; J.-P. Gutzwiller, B. Goeke, J. Drewe, P. Hildebrand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen and C. Beglinger, Gut 1999, 44, 81-88; J.-P. Gutzwiller, J. Drewe, B. Goeke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida and C. Beglinger, Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541-1544; M.D. Turton, D. O'Shea, I. Gunn, S.A. Beak, C.M. Edwards, K. Meeran, S.J. Choi, G.M. Taylor, M.M. Heath, P.D. Lambert, J.P. Wilding, D.M. Smith, M.A. Ghatei, J. Herbert and S. R. Bloom, Nature 1996, 379, 69-72; A. Flint, A. Raben, A. Astrup and J.J. Holst, J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520; M.B. Toft-Nielsen, S. Madsbad and J.J. Holst, Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143; P.K. Cheikani, A.C. Haver and R.D. Reidelberger, Am. J. Physiol. 2005, 288, R1695-R1706; T. Miki, K. Minami, H. Shinozaki, K. Matsumura, A. Saraya, H. Ikeda, Y. Yamada, J.J. Holst and S. Seino, Diabetes 2005, 54, 1056-1063）；即ち、ＧＬＰ−１上昇もまた、ＮＩＤＤＭに関連し、かつそれに至る典型的な症状である肥満を阻止するだろう。
【００１３】
ＧＬＰ−１は、ＧＬＰ−２と同時分泌されるため、結果としてＧＬＰ−２もまた、ＳＳＴＲ５を通してＳＳＴにより調節される（L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P.N. Jorgensen and J.J. Holst, Am. J. Phys. 2000, 278, ElO10-1018）。ＧＬＰ−２は、腸栄養性であり、短腸症候群のような、ある種の起源の吸収不良の患者において有益である（D.G. Burrin, B. Stoll and X. Guan, Domest. Anim. Endocrinol. 2003, 24, 103-122; K.V. Haderslev, P.B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H.A. Sorensen, J. Graff, B.S. Hansen, F. Tofteng, S.S. Poulsen, J.L. Madsen, J.J. Holst, M. Staun and P.B. Mortensen, Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 392-398; P.B. Jeppesen, J. Nutr. 2003, 133, 3721-3724）。
【００１４】
更には、免疫細胞におけるＳＳＴの役割及び活性化Ｔリンパ球でのＳＳＴＲ５の発現に関する証拠が増加している（T. Talme, J. Ivanoff, M. Haegglund, R.J.J. van Neerven, A. Ivanoff and K.G. Sundqvist, Clin. Exp. Immunol. 2001, 125, 71-79; D. Ferone, P.M. van Hagen, C. Semino, V.A. Dalm, A. Barreca, A. Colao, S.W.J. Lamberts, F. Minuto and L.J. Hofland, Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77; C.E. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe and S. Krantic, Peptides 1999, 20, 305-311）。結果として、ＳＳＴＲ５アンタゴニストはまた、炎症性腸疾患のような、免疫系の障害を特徴とする疾患を処置するのに有用であることが判明しえた。
【発明の概要】
【００１５】
したがって本発明の１つの目的は、選択的で直接作用するＳＳＴＲ５アンタゴニストを提供することである。このようなアンタゴニストは、治療活性物質として、特にＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【００１６】
本説明において「アルキル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐又は直鎖の１価飽和脂肪族炭化水素基のことをいう。
【００１７】
「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」という用語は、単独又は組合せで、１〜７個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキル基、好ましくは１〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐Ｃ１−７−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体及びヘプチル異性体であり、好ましくはメチル、エチル及びイソプロピルであり、そして最も好ましくは本明細書に具体的に例示される基である。
【００１８】
「低級アルケニル」又は「Ｃ２−７−アルケニル」という用語は、単独又は組合せで、１個のオレフィン結合及び７個以下、好ましくは６個以下、特に好ましくは４個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニル（アリル）である。
【００１９】
「低級アルキニル」又は「Ｃ３−７−アルキニル」という用語は、三重結合及び７個以下、好ましくは６個以下、特に好ましくは４個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、２−プロピニル、２−ブチニル及び３−ブチニルである。好ましい例は、２−プロピニルである。
【００２０】
「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」という用語は、３〜７個、好ましくは３〜５個の炭素原子の１価の炭素環基のことをいう。この用語は、更にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのような基を典型例とし、シクロブチルが特に好ましい。
【００２１】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、アルキルである）のことをいう。「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであって、この「低級アルキル」という用語は、前記と同義である）のことをいう。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、そして最も好ましくは本明細書に具体的に例示される基である。
【００２２】
「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、上記と同義の低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、上記と同義のアルコキシ基により置換されている、低級アルキル基のことをいう。好ましい低級アルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル及びエトキシメチルがある。
【００２３】
「低級アルコキシアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、上記と同義の低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、上記と同義のアルコキシ基により置換されている、低級アルコキシ基のことをいう。好ましい低級アルコキシアルコキシ基には、２−メトキシ−エトキシ及び３−メトキシ−プロポキシがある。
【００２４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいい、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００２５】
「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、上記と同義の低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている、低級アルキル基のことをいう。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチル及びジフルオロエチルが特に好ましい。
【００２６】
「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、上記と同義の低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている、低級アルコキシ基のことをいう。好ましいハロゲン化低級アルコキシ基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２７】
「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、上記と同義の低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置換されている、低級アルキル基のことをいう。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルであるが、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルのような２個のヒドロキシ基を有する基も一例である。
【００２８】
「低級ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、上記と同義の低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置換されている、低級アルコキシ基のことをいう。低級ヒドロキシアルコキシ基の例は、ヒドロキシメトキシ又はヒドロキシエトキシである。
【００２９】
「ヘテロシクリル」という用語は、一般に、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１個、２個又は３個の原子を含んでもよい、飽和又は部分不飽和環のことをいう。ヘテロシクリル環の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、オキシラニル、オキセタニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリニルを包含する。好ましいヘテロシクリル基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルである。
【００３０】
「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持しており、生物学的にも他の意味でも不適切でない塩のことをいう。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など（好ましくは塩酸）のような無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸と共に形成される。更にこれらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製されてもよい。無機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、第１級、第２級、及び第３級アミン、天然の置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂など）を包含する。式（Ｉ）の化合物はまた、両性イオンの形で存在することができる。特に好ましい式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば水和することができる。溶媒和は、製造過程で達成することができるか、又は例えば、当初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こることもある（水和）。薬剤学的に許容しうる塩という用語はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物を包含する。
【００３２】
「異性体」とは、同一の分子式を有するが、これらの原子の結合の性質若しくは順序、又はこれらの原子の空間配置が異なる化合物である。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わせできない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又はときに光学異性体と呼ばれる。４種の同一でない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００３３】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００３４】
【化３】
2010502758.tif 000005
［式中、
Ａは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ３−７−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル及びベンジルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、非置換フェニル又は置換フェニル（Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びＣ１−７−アルコキシから独立に選択される１〜３個の基により置換されている）、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、ピロリル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１−７−アルキルである）よりなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ及び−Ｏ−ベンジルよりなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ３及びＲ４は、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ３及びＲ４は、一緒に−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルコキシよりなる群から選択され；
Ｇは、下記式（G1）〜（G5）：
【００３５】
【化４】
2010502758.tif 000006
（式中、
Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、相互に独立に、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ８は、水素、アミノ、ヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される）、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキルである）よりなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、フェニル、及びヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される）よりなる群から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、相互に独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１６は、水素又はハロゲンである）で示される基から選択される］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
【００３６】
好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、ＡがＯであるものである。
【００３７】
更に別の群の式（Ｉ）の化合物は、ＡがＮＨであるものである。
【００３８】
更には、Ｒ１が水素である、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００３９】
また好ましいのは、Ｒ２が、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ３−７−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される、本発明の式（Ｉ）の化合物である。特に好ましいのは、Ｒ２が、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、２−フルオロエチル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル及び２−プロピニルよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ２が、エチル又はイソプロピルである、このような化合物が最も好ましい。
【００４０】
更に別の好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲンにより置換されているフェニル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、ピロリル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１−７−アルキルである）よりなる群から選択されるものである。
【００４１】
更に好ましいのは、Ｒ３が、水素、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びピロリルよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ３がハロゲンである、このような化合物が特に好ましい。最も好ましくは、Ｒ３はクロロである。
【００４２】
更には、Ｒ４が、水素、ヒドロキシ及びＣ１−７−アルコキシよりなる群から選択される、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００４３】
別の群の好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３及びＲ４が、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ３及びＲ４が、一緒に−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であるものである。これらは、式（Ix）：
【００４４】
【化５】
2010502758.tif 000007
で示される化合物である。
【００４５】
更には、Ｒ５が水素である、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００４６】
特に好ましいのは、Ｇが、下記式（G1）又は（G2）：
【００４７】
【化６】
2010502758.tif 000008
で示され、そしてここで、
Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が、相互に独立に、水素又はＣ１−７−アルキルであり；そして
Ｒ８が、水素、アミノ、ヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される）、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキルである）よりなる群から選択される、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
この群の中で、Ｇが、下記式（G1）：
【００４９】
【化７】
2010502758.tif 000009
で示され、そしてここで、
Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が、相互に独立に、水素又はＣ１−７−アルキルであり；そして
Ｒ８が、水素、アミノ、ヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される）、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキルである）よりなる群から選択される、このような化合物が好ましい。
【００５０】
特に好ましいのは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
別の群の好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｇが、下記式（G2）：
【００５２】
【化８】
2010502758.tif 000010
で示され、そしてここで、Ｒ７及びＲ１０が、相互に独立に、水素又はＣ１−７−アルキルであるものであり、Ｒ７及びＲ１０が水素である、このような化合物が更に好ましい。
【００５３】
更に別の群の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｇが、下記式（G3）：
【００５４】
【化９】
2010502758.tif 000011
で示され、そしてここで、Ｒ１１が、水素、Ｃ１−７−アルキル、フェニル、及びヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される）よりなる群から選択されるものである。この群の中で、Ｒ１１がフェニルである、このような化合物が特に好ましい。
【００５５】
また好ましいのは、Ｇが、下記式（G4）又は（G5）：
【００５６】
【化１０】
2010502758.tif 000012
で示され、そしてここで、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が、相互に独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択され；そして
Ｒ１６が、水素又はハロゲンである、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
この群の中で、Ｇが、下記式（G4）：
【００５８】
【化１１】
2010502758.tif 000013
で示され、そしてここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が、相互に独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物が好ましい。更に好ましくは、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの３個は水素であり、そしてＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの１個は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される。
【００５９】
更には、Ｇが、下記式（G5）：
【００６０】
【化１２】
2010502758.tif 000014
で示され、そしてここで、Ｒ１２及びＲ１３が、相互に独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択され、そしてＲ１６が、水素又はハロゲンである、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。更に好ましくは、Ｒ１２及びＲ１３は水素である。
【００６１】
好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、以下のもの：
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（４−アリルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
２，６−ジエトキシ−４−［４−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン、
Ｎ−｛５−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ５−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
４−［４−（６−アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，６−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル、
Ｎ５−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ−｛５−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
２−エトキシ−４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３，４−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−アリルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
２−｛２−エトキシ−５−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノール、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
２，６−ジエトキシ−４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
２，６−ジエトキシ−４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
２−エトキシ−４−［４−（キノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３，４−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−アリルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
２，６−ジエトキシ−４−［４−（キノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−アミン、
４−［４−（７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェノール、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−アリルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（４−メトキシ−３−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
２−｛４−［４−（７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−５−フルオロ−フェノキシ｝−エタノール、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
４−［４−（７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，６−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
３−イソプロポキシ−５−［４−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−アリルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
２，６−ジエトキシ−４−［４−（２−フェニル−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
【００６２】
特に好ましいのは、以下の本発明の式（Ｉ）の化合物：
［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、
Ｎ−｛５−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ５−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン、
［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
２，６−ジエトキシ−４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル−アミン、
［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−アリルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
２，６−ジエトキシ−４−［４−（２−フェニル−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アミン、
及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
【００６３】
更には、式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、個々に本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形で存在することができる。光学活性形は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液でのクロマトグラフィー）により入手することができる。本発明は、これら全ての形を包含する。
【００６５】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を与えてもよい。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を産生することができる、生理学的に許容しうる、代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００６６】
本発明の更に別の態様は、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であり、この方法は、
ａ）  一般式（II）：
【００６７】
【化１３】
2010502758.tif 000015
［式中、Ｇは、本明細書に前記と同義であり、そしてＸは、脱離基である］で示される化合物を、式（III）：
【００６８】
【化１４】
2010502758.tif 000016
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
【００６９】
【化１５】
2010502758.tif 000017
で示される化合物を得ること、そして必要に応じて、この式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換すること；あるいは
ｂ）一般式（IV）：
【００７０】
【化１６】
2010502758.tif 000018
［式中、Ｇは、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を、式（Ｖ）：
【００７１】
【化１７】
2010502758.tif 000019
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は、本明細書に前記と同義である］で示されるアルデヒドと、還元剤を用いることによって反応させることにより、式（Ｉ）：
【００７２】
【化１８】
2010502758.tif 000020
で示される化合物を得ること、そして必要に応じて、この式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換すること；あるいは
ｃ）一般式（IV）：
【００７３】
【化１９】
2010502758.tif 000021
［式中、Ｇは、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を、式（VI）：
【００７４】
【化２０】
2010502758.tif 000022
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は、本明細書に前記と同義であり、そしてＸは、脱離基である］で示される化合物で塩基性条件下アルキル化することにより、式（Ｉ）：
【００７５】
【化２１】
2010502758.tif 000023
で示される化合物を得ること、そして必要に応じて、この式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換すること；あるいは
ｄ）一般式（IV）：
【００７６】
【化２２】
2010502758.tif 000024
［式中、Ｇは、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を、式（VII）：
【００７７】
【化２３】
2010502758.tif 000025
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物と、トリアルキルホスフィン及びジアゾ化合物の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
【００７８】
【化２４】
2010502758.tif 000026
で示される化合物を得ること、そして必要に応じて、この式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを含む。
【００７９】
本発明は更に、上記と同義の方法により製造される、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８０】
適切な還元剤は、好ましくはピリジン−ＢＨ３複合体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びＮａＣＮＢＨ３よりなる群から選択される。この反応は、酢酸若しくはギ酸のような酸又はルイス酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４、ＺｎＣｌ２）を用いることにより酸性条件下で、あるいは塩基性条件（添加剤なし）下で、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はエタノール（又はこれらの混合物）のような適切な溶媒中で、周囲温度又は高温（従来の加熱法又はマイクロ波照射による加熱法を用いて）で実施することができる。
【００８１】
適切な脱離基Ｘは、ハロゲン化物、メシラート若しくはトシラート、又は別の脱離基を含有するアルコールである。好ましい脱離基は、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホナート及び塩化物よりなる群から選択される。
【００８２】
上述のとおり、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。
【００８３】
「ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患」とは、糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、糖尿病細小血管及び大血管合併症、Ｉ型糖尿病患者の移植後糖尿病、妊娠糖尿病、肥満症、クローン病又は潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、吸収不良、慢性関節リウマチのような自己免疫疾患、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚疾患、並びに免疫不全のような疾患である。糖尿病細小血管合併症は、糖尿病性腎症及び糖尿病性網膜症を包含し、一方で大血管の糖尿病関連合併症は、心筋梗塞、卒中及び四肢切断のリスクを増大させる。
【００８４】
糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害の治療及び／又は予防用の医薬としての使用が好ましい。
【００８５】
よって本発明はまた、上記と同義の化合物並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、薬剤組成物に関する。
【００８６】
更には、本発明は、治療活性物質として、特にＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための上記と同義の化合物に関する。
【００８７】
別の実施態様において、本発明は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法に関し、そしてこの方法は、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む。糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害の治療及び／又は予防のための方法が最も好ましい。
【００８８】
本発明は更に、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための上記と同義の化合物の使用に関する。
【００８９】
更に、本発明は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用医薬の調製のための、上記と同義の化合物の使用に関する。好ましいこのような疾患の例は、糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害である。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられた方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程のために適切な反応条件は、標準的反応であって、当業者には知られている。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法により、本文若しくは実施例に引用される参考文献に記載される方法により、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。
【００９１】
一般構造（Ｉ）を持つ化合物の合成法は、スキーム１〜６に記載されている。
【００９２】
一般式（Ｉ）の化合物の合成は、スキーム１により達成することができる。
【００９３】
【化２５】
2010502758.tif 000027
標的構造（Ｉ）は、一般式（1a）の３−ハロ−ピリジン、３−ハロ−キノリン若しくは５−ハロ−ピリミジン、又は一般式（1b）の４−ハロ−ピリジンと、４−アミノ−ピペリジン（２）とのＰｄ（０）触媒アミノ化反応を用いて合成することができる（例えば、ブッフバルト・ハートウィッグ（Buchwald-Hartwig）カップリング；（ａ）J.P. Wolfe, S. Wagaw and S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216;（ｂ）J.P. Wolfe and S.L. Buchwald, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6359-6362;（ｃ）J.P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux and S.L. Buchwald, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818;（ｄ）B.H. Yang and S.L. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125-146;（ｅ）J.F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067を参照のこと）。こうしてハロ置換複素環（１）は、第１級アミン（２）と、アルゴン又は窒素のような不活性雰囲気下で、パラジウム触媒［トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）又は酢酸パラジウム（II）（Ｐｄ（ＣＯＯＣＨ３）２）など］、ホスフィン配位子［トリフェニルホスフィン、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（rac−ＢＩＮＡＰ）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−ホスファン（Ｘ−Ｐｈｏｓ）又は（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−フェロセニル］エチルジ−tert−ブチルホスフィン（Josiphos；Q. Shen, S. Shekhar, J.P. Stambuli and J.F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1371-1375を参照のこと）など］、及びＣｓ２ＣＯ３又はＫＯtert−Ｂｕのような塩基の存在下で、トルエン、エタノール若しくは水又はこれらの混合物のような溶媒中で反応させる［ここで、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、メシラート（メタンスルホナート）又はトリフラート（トリフルオロ−メタンスルホナート）のような適切な脱離基である］（スキーム１、工程ａ）。該Ｃ−Ｎ形成反応は、室温又は高温で実施することができるが、ここで加熱は従来どおりに、又はマイクロ波照射により達成できよう［Palladium(O) Complexes in Organic Chemistry, in Organometallics in Synthesis (Ed. M. Schlosser), Chapter 4, 2nd Edition, 2002, John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, UKも参照のこと］。化合物（３）に存在するアルキルオキシカルボニル保護基は、例えば、４８％臭化水素水溶液若しくは３７％塩酸水溶液を試薬として用いて好ましくは高温でカルバミン酸エチルを脱離するか、又はトリフルオロ酢酸若しくは塩酸をジクロロメタン、ジオキサン若しくはＴＨＦのような溶媒中で用いて好ましくは室温でtert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基を脱離することにより、脱離することができ（Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscienceを参照のこと）、式（４）の４−アミノピペリジンが得られる（スキーム１、工程ｂ）。ピリジン−ＢＨ３複合体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａＣＮＢＨ３のような還元剤の存在下での、酸性条件（例えば、酢酸、ギ酸）下、ルイス酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４、ＺｎＣｌ２）を用いることによる、又は緩衝条件下での、例えば、酢酸及びＮ−エチルジイソプロピルアミン若しくはトリエチルアミンのような第３級アミンの存在下での、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン、エタノール又はイソプロパノール（又はこ��らの混合物）のような適切な溶媒中で、周囲温度又は高温（従来の加熱法又はマイクロ波照射による加熱法を用いて）での、アルデヒド（５）によるピペリジン（４）の還元的Ｎ−アルキル化によって、標的構造（Ｉ）が得られる（スキーム１、工程ｃ）。よってこのカップリング工程において、式（４）のピペリジンは、塩、例えば、塩酸塩若しくは臭化水素酸塩として、又は対応する遊離アミンとしてのいずれかで使用することができる。
【００９４】
【化２６】
2010502758.tif 000028
式（Ｉ）の標的化合物はまた、一般構造（６）の適切なハロゲン化物、メシラート、トシラート若しくは他の任意の適切な脱離基を含有するアルコールでの、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタン若しくはアセトンのような溶媒中で、周囲温度若しくは高温（従来の加熱法又はマイクロ波照射による加熱法を用いて）での、適切な第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）若しくは無機塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）を添加しての、ピペリジン（４）の直接アルキル化（スキーム２、工程ａ）によって、又は類似のアルキル化反応によって製造することができよう。あるいは式（Ｉ）の標的構造は、光延反応（D.L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656）によって、このような変換に一般に使用される溶媒［テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジクロロメタンなど］中でホスフィン［トリブチルホスフィン（（ｎ−Ｂｕ）３Ｐ）のようなトリアルキルホスフィン、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）など］とジアゾ化合物［アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）又はアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルなど］との混合物により活性化されたアルコール（７）を適用して入手することができよう（スキーム２、工程ｂ）。関係する反応又は試薬に有害な影響を及ぼさず、そして試薬を少なくともある程度は溶解することができるならば、利用できる溶媒の性質に特定の制限はない。本反応は、周囲温度から利用される溶媒の還流温度までの広い温度範囲にわたり起こりうる。
【００９５】
【化２７】
2010502758.tif 000029
一般式（Ｉ）の標的構造はまた、ピリジン−ＢＨ３複合体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａＣＮＢＨ３のような還元剤の存在下での、酸性条件（例えば、酢酸、ギ酸）下、ルイス酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４、ＺｎＣｌ２）を用いることによる、又は緩衝条件下での、例えば、酢酸及びＮ−エチルジイソプロピルアミン若しくはトリエチルアミンのような第３級アミンの存在下での、ジクロロメタン、ジクロロエタン、エタノール又はイソプロパノール（又はこれらの混合物）のような適切な溶媒中で、周囲温度又は高温（従来の加熱法又はマイクロ波照射による加熱法を用いて）での、適切に保護された式（９）のピペリジノン（保護基についてはProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscienceを参照のこと）によるアニリン（８）の還元的Ｎ−アルキル化によって合成することができ、一般式（３）のピペリジンが得られる（スキーム３、工程ａ）。化合物（３）中に存在するアルキルオキシカルボニル保護基は、例えば、４８％臭化水素水溶液若しくは３７％塩酸水溶液を試薬として用いて好ましくは高温でカルバミン酸エチルを脱離するか、又はトリフルオロ酢酸若しくは塩酸をジクロロメタン、ジオキサン若しくはＴＨＦのような溶媒中で用いて好ましくは室温でtert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基を脱離することにより、脱離することができ（Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscienceを参照のこと）、式（４）のフェニル−ピペリジン−４−イル−アミンが得られる（スキーム３、工程ｂ）。次にアルデヒド（５）でのピペリジン（４）の還元的Ｎ−アルキル化によって、標的構造（Ｉ）が得られる（スキーム３、工程ｃ）。
【００９６】
【化２８】
2010502758.tif 000030
式（Ｉ）の標的構造はまた、逆転した反応順序を利用して、即ち、最初に式（１０）の適切に保護されたピペリジン（保護基についてはProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscienceを参照のこと）をアルデヒド（５）と、ピリジン−ＢＨ３複合体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａＣＮＢＨ３のような還元剤の存在下で、酸性条件（例えば、酢酸、ギ酸）下、ルイス酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４、ＺｎＣｌ２）を用いることにより、又は緩衝条件下で、例えば、酢酸及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン若しくはトリエチルアミンのような第３級アミンの存在下で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン、エタノール又はイソプロパノール（又はこれらの混合物）のような適切な溶媒中で、周囲温度又は高温（従来の加熱法又はマイクロ波照射による加熱法を用いて）で還元的にカップリングさせることにより達成することができ、一般式（１１）のピペリジンが得られる（スキーム４、工程ａ）。次にピペリジン（１１）の保護基を脱離して第２級アミン（１２）を得て（スキーム４、工程ｂ）、そしてこれがヘテロアリール（１）とのＰｄ（０）触媒アミノ化反応を受けて、標的構造（Ｉ）が得られる（スキーム４、工程ｃ）。多様化の点がベンジル部分である、スキーム１に略述された手法とは対照的に、この合成経路は、ヘテロアリール部分の迅速かつ平行する変化のために特に興味深い。よって式（１２）の４−アミノピペリジンは、塩、例えば、塩酸塩若しくは臭化水素酸塩として、又は対応する遊離アミンとしてのいずれかで使用することができる。
【００９７】
【化２９】
2010502758.tif 000031
あるいは、式（Ｉ）の標的構造は、スキーム５に略述される反応順序を利用して達成することができる。アルデヒド（５）との１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（１３）のような適切にケトン保護されたピペリジン（保護基についてはProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscienceを参照のこと）の還元的カップリングにより、ピペリジン（１４）が得られ（スキーム５、工程ａ）、そしてこれは次に脱保護されてケトン（１５）となる（スキーム５、工程ｂ）。アセタールの場合には、この脱保護工程は、好ましくは酸触媒（例えば、塩酸）作用下で、水のような溶媒中で高温下で行われる。最後に、還元反応条件下でアニリン（８）でのベンジル−ピペリジノン（１５）のＮ−アルキル化により、標的構造（Ｉ）が得られる（スキーム５、工程ｃ）。多様化の点がベンジル部分である、スキーム３に略述された手法とは対照的に、そしてスキーム４と同様に、この合成経路は、ヘテロアリール基の変化を迅速にかつ平行してつけているならば特に興味深い。
【００９８】
出発物質のヘテロアリール化合物（１）（例えば、４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−モルホリン、４−ブロモ−キノリン又は５−ブロモ−ピリミジン）及びアニリン（８）（例えば、３−アミノ−ピリジン、Ｎ−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド又はキノリン−３−イルアミン）は既知化合物であり、そして市販されているか、又は当該分野において一般に知られている従来の反応手順を用いて多数の方法により調製することができる。上述の複素環系の調製に有用な方法を教示している、当該分野において既知の参考文献は、多すぎるほどである。読者は、（ａ）A.R. Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 1985, Pergamon Press Ltd, Oxford, United Kingdom及びここに引用される参考文献、（ｂ）T. Eicher and S. Hauptmann (translated by H. Suschitzky and J. Suschitzky), The Chemistry of Heterocycles, 1995, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Deutschland及びここに引用される参考文献並びに（ｃ）H. Krauch and W. Kunz, Reaktionen der organischen Chemie, 6., neubearbeitete Auflage, 1997, Huethig GmbH, Heidelberg, Deutschland及びここに引用される参考文献を参照されたい。
【００９９】
アルデヒド中間体の合成
必要なアルデヒドパートナーは、市販されているか、あるいはＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）若しくはアセトンのような極性溶媒中の、ハロゲン化アルキル、アルキルメシラート、アルキルトシラート若しくは他の任意の適切な脱離基を含有するアルコール、及び適切な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）での室温若しくは高温でのアルキル化により、トリフェニルホスフィンとアザジカルボン酸ジエチルとの混合物によって活性化されたアルコールとの光延反応により、又は式（１６）のフェノールカルボン酸エステル又は酸の類似のアルキル化により誘導することができる（スキーム６、工程ａ）。適切な還元剤（例えば、低温での水素化ジイソブチルアルミニウム、高温又は周囲温度でのＬｉＡｌＨ４）によるＴＨＦ（テトラヒドロフラン）のような溶媒中での式（１７）のエステルの還元によって、対応する式（１８）のベンジルアルコールが得られる（スキーム６、工程ｂ）。次にこれらは、好ましくはジクロロメタン中で酸化剤として活性化ＭｎＯ２によって、式（１９）のアルデヒドに酸化することができる（スキーム６、工程ｃ）。
【０１００】
あるいは側鎖の導入は、式（２０）のフェノールベンズアルデヒドの直接アルキル化（非対称化合物では連続）により達成することができ、式（１９）の所望の化合物が直接得られる（スキーム６、工程ｄ）。
【０１０１】
式（２２）のベンジルアルデヒドの合成に向けた更に別の充分確立した経路は、水素化ジイソブチルアルミニウムのような適切な還元剤による、低温で非プロトン性極性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中での対応する式（２１）のベンゾニトリルの還元よりなる（スキーム６、工程ｅ）。
【０１０２】
式（II）のアルデヒドの更なる合成法は、実施例に記載される。
【０１０３】
【化３０】
2010502758.tif 000032
本明細書に前述のとおり、式（Ｉ）の化合物は、薬剤活性を有すること、特にソマトスタチン受容体活性のモジュレーターであることが見い出された。更に詳細には、本発明の化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）のアンタゴニストであることが見い出された。
【０１０４】
以下の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために行われた。
【０１０５】
ヒトサブタイプ５ソマトスタチン受容体をコードするプラスミドで安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞株（GenBankアクセッション番号Ｄ１６８２７）は、Euroscreenから入手した。細胞を培養して、結合及び機能検定に使用した。
【０１０６】
これらの細胞の膜は、プロテアーゼインヒビターの存在下での超音波処理及びこれに続く遠心分別により調製した。膜調製物中のタンパク質濃度は、市販のキット（BCAキット、Pierce、USA）を用いて決定した。膜は使用時まで−８０℃で貯蔵した。解凍後、膜をアッセイ緩衝液（５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５mM ＭｇＣｌ２及び０．２０％ ＢＳＡ）に希釈して、Dounceホモジナイズに付した。
【０１０７】
結合試験には、約６×１０−１５mol受容体に対応する、０．１mL膜懸濁液を室温で１時間、０．０５nM １２５Ｉ標識トレーサー（１１−Ｔｙｒソマトスタチン−１４、Perkin-Elmer）、及び種々の濃度の試験化合物又は非特異結合の決定のため０．００１mM非標識ソマトスタチン−１４のいずれかと一緒にインキュベートした。インキュベーションは、ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを通す濾過及び氷冷洗浄緩衝液（５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４））での洗浄により停止させた。結合放射活性は、シンチレーションカクテル（Microscint 40）の適用後に測定して、１分当たりの崩壊数（dpm）として表した。
【０１０８】
受容体濃度は、一定の任意量の膜をある濃度範囲の放射標識トレーサーと一緒にインキュベートした、事前飽和実験において決定した。これによって、タンパク質の量当たりの特異結合部位の総数（即ち、Ｂｍａｘ）を概算できるが、典型的には１〜５pmol/mgの間である。
【０１０９】
放射標識トレーサーの結合の最大半量阻害をもたらすのに要する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）は、濃度対dpmグラフから概算した。結合親和性（Ｋｉ）は、単一結合部位についてのCheng-Prussoff式を適用することによりＩＣ５０から算出した。
【０１１０】
機能実験には、５０，０００個の細胞を、１mM ＩＢＭＸ及び０．１％ ＢＳＡを補足したクレブス・リンガーＨＥＰＥＳ緩衝液（１１５mM ＮａＣｌ、４．７mM ＫＣｌ、２．５６mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＫＨ２ＰＯ４、１．２mM ＭｇＳＯ４、２０mM ＮａＨＣＯ３及び１６mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４に調整）中でインキュベートし、次に０．００４mMフォルスコリンで刺激した。フォルスコリンと同時に、種々の濃度の試験化合物を適用した。次に細胞を３７℃及び５％ ＣＯ２で２０分間インキュベートした。続いて、細胞を融解して、蛍光ベースの市販キットを製造業者の指示どおりに用いてｃＡＭＰ濃度を測定した（HitHunter cAMP、DiscoverX）。
【０１１１】
最大半量効果を誘導するための試験化合物の濃度（即ち、ＥＣ５０）、更には０．１５nMソマトスタチン−１４と比較した効力は、濃度対蛍光（任意の単位）グラフから決定した。潜在的拮抗作用を決定するために、０．１５nMソマトスタチン−１４を試験化合物と一緒に適用して、ソマトスタチン−１４の効果を最大半量まで逆転するための試験化合物の濃度（即ち、ＩＣ５０）を、濃度対蛍光グラフから推定した。
【０１１２】
本発明の化合物は、放射性リガンド置換アッセイにおいて、ヒトサブタイプ５ソマトスタチン受容体に対する０．１nM〜１０μMのＫｉ値、好ましくは０．１nM〜５００nM、そして更に好ましくは０．１nM〜１００nMのＫｉ値を示す。以下の表は、本発明の選択化合物の測定値を示す。
【０１１３】
【表１】
2010502758.tif 000033
式（Ｉ）の化合物並びにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の製剤の形で使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤若しくは懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液若しくは輸液の剤形で非経口的に、又は例えば、軟膏剤、クリーム剤若しくは油剤の剤形で局所的に投与することができる。
【０１１４】
本製剤の製造は、当業者が精通しているであろうやり方で、前述の式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる物質を、適切な非毒性で不活性な治療適合性の固体又は液体担体物質、及び必要に応じて通常の製剤補助剤と一緒にガレヌス製剤投与剤形にすることによって、達成することができる。
【０１１５】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質であってもよい。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性成分の性質によっては、担体は必要でない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所用調剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール並びにセルロース誘導体である。
【０１１６】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤並びに酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮される。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の症状、並びに投与の様式に応じて広い限界内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に適合させられよう。成人患者には、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日用量が考慮される。用量に応じて、１日用量を数回の用量単位として投与するのが便利である。
【０１１８】
本製剤は、便利には約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含有する。
【０１１９】
本発明は、以下の例証的実施例を参照することにより更に説明される。しかしこれらは、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０１２０】
略語
Ａｒ＝アルゴン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＩ＝電子衝撃（イオン化）、ＥＳＩ＝電子スプレーイオン化、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Hyflo Super Cel（登録商標）＝濾過助剤（Fluka）、ＩＳＮ＝ネガティブ（モード）イオンスプレー、ＩＳＰ＝ポジティブ（モード）イオンスプレー、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、Ｐ＝保護基、Ｒ＝任意の基、ｒｔ＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｘ＝ハロゲン、X-Phos 配位子＝ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン；Ｙ＝ヘテロ原子及びハロゲン化物を含む任意の基。
【０１２１】
実施例１
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン
工程１：  ４−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
濃酢酸（１．５７mL、１．６６ｇ、２７．６０mmol、１．０当量）及びジクロロエタン（５０mL）中の３−アミノピリジン（２．６０ｇ、２７．６０mmol、１．０当量；市販）と４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（５．５０ｇ、２７．６０mmol、１．０当量；市販）の混合物を、室温で４時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．０２ｇ、３３．１２mmol、１．２当量）を一度に加え、反応混合物を更に１６時間かけて撹拌した。反応混合物にＮａＣｌ（２×５０mL）の飽和溶液を加え、粗生成物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＣＯ３（５０mL）の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をジクロロメタン／メタノール（１０：０→４：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、１Ｈ ＮＭＲにより標記化合物３．６０ｇ（４７％）を純度９０％で得た。1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 1.28-1.41 (m, 2H), 1.47  (s, 9H), 2.04 (dd, J = 12.8 Hz, J = 2.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.44  (br s, 1H), 3.58 (br s, 1H), 4.07 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 6.83-6.91 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2 Hz, J = 4.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H)。MS (ESI): 278.5 [M+H]+。
【０１２２】
工程２：  ピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ａ１）
【０１２３】
【化３１】
2010502758.tif 000034
【０１２４】
ジオキサン（２０mL）中の４−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．３７ｇ、５．００mmol）及びジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌの溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
工程３：  ［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン
エタノール（１mL）、酢酸（７２．１mg、１．２mmol、８．０当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（７７．６mg、０．６mmol、４．０当量）中のピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イル−アミン二塩酸塩（３７．５mg、０．１５mmol、１．０当量；中間体Ａ１）の溶液に、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（２９．６mg、０．１８mmol、１．２当量；中間体Ｂ２１、下記参照）を加え、混合物を５５℃で撹拌した。１時間後、エタノール（０．５mL）に溶解したナトリウムシアノボロヒドリド（４７．１mg、０．７５mmol、５．０当量）を加え、混合物を５５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１１．３mg（２３％）を得た。MS (ISP): 326.3 [M+H]+。
【０１２６】
ピリジン、キノリン及びピリミジン中間体Ａ２〜Ａ１３を後述のように調製した。
【０１２７】
表１で使用するピリジン、キノリン及びピリミジン中間体Ａ２及びＡ１３の合成
中間体Ａ２
（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
【０１２８】
【化３２】
2010502758.tif 000035
【０１２９】
工程１：  ４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
トルエン（４０mL）中の４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−モルホリン（４．４７ｇ、１８．３９mmol、１．０当量；市販）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（４．４２ｇ、２２．０７mmol、１．２当量；市販）の脱ガスした溶液に、ＫＯtert−Ｂｕ（５．１６ｇ、４６．００mmol、２．５当量）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（０．１８ｇ、０．３７mmol、０．０２当量；X-Phos 配位子［CAS RN 564483-18-7］；Strem Chemicals, USAから市販）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．５２ｇ、１．４７mmol、０．０８当量）を加えた。反応混合物を、窒素下、１００℃で１６時間撹拌し、室温に冷まし、濾過し、濾液を減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質をジクロロメタン／メタノール（２０：１＋０．５％トリエチルアミン）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、１Ｈ ＮＭＲにより標記化合物１．６０ｇ（２４％）を純度９０％で得た。1H NMR (400 MHz, CH3OD): δ 1.20-1.37 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.95 (dd, J = 13.0 Hz, J = 2.7 Hz, 2H), 2.94 (br s, 2H), 3.21-3.28 (m, 4H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.73-3.84 (m, 4H), 4.01 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。MS (ISP): 363.3 [M+H]+。
【０１３０】
工程２：（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
ジオキサン（２０mL）中の４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．３１ｇ、３．６１mmol）及びジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌの溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 263.4 [M+H]+。
【０１３１】
中間体Ａ３
Ｎ−［５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド二塩酸塩
【０１３２】
【化３３】
2010502758.tif 000036
【０１３３】
工程１：  ４−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
濃酢酸（０．７８mL、０．８１ｇ、１３．５５mmol、１．０当量）及びジクロロエタン（５０mL）中のＮ−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（２．０５ｇ、１３．５５mmol、１．０当量；市販）と４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２．７０ｇ、１３．５５mmol、１．０当量；市販）の混合物を、室温で４時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．４５ｇ、１６．２６mmol、１．２当量）を一度に加え、反応混合物を更に１６時間かけて撹拌した。反応混合物に、ＮａＣｌ（２×５０mL）の飽和溶液を加え、粗生成物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＣＯ３（５０mL）の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１→１２：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製した。ジエチルエーテルから再結晶化して、１Ｈ ＮＭＲにより標記化合物０．９１ｇ（２０％）を純度９０％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.12-1.28 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.86 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.90 (br s, 2H), 3.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 5.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 10.01 (s, 1H)。MS (ESI): 335.3 [M+H]+。
【０１３４】
工程２：  Ｎ−［５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド二塩酸塩
ジオキサン（２０mL）中の４−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．２０ｇ、３．５９mmol）及びジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌの溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 235.3 [M+H]+。
【０１３５】
中間体Ａ４
３−メチル−Ｎ５−ピペリジン−４−イル−ピリジン−２，５−ジアミン二塩酸塩
【０１３６】
【化３４】
2010502758.tif 000037
【０１３７】
工程１：  ４−（６−アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
トルエン（４０mL）中のＮ−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（４．９２ｇ、２１．４８mmol、１．０当量；市販）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（５．１６ｇ、２５．７７mmol、１．２当量；市販）の脱ガスした溶液に、ＫＯtert−Ｂｕ（６．０３ｇ、５３．６９mmol、２．５当量）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（０．２１ｇ、０．４３mmol、０．０２当量；X-Phos 配位子［CAS RN 564483-18-7］；Strem Chemicals, USAから市販）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．７８ｇ、１．７２mmol、０．０８当量）を加えた。反応混合物を窒素下、１００℃で１６時間撹拌し、室温に冷まし、濾過し、濾液を減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質を酢酸エチル／トリエチルアミン（１０：０→４：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、次に酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化して、１Ｈ ＮＭＲにより標記化合物２．９６ｇ（４５％）を純度７０％で得た。1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 1.03-1.28 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.82 (dd, J = 12.3 Hz, J = 3.9 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.72-2.98 (m, 2H), 3.11-3.29 (m, 1H), 3.84 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.60 (br s, 2H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。MS (ESI): 307.2 [M+H]+。
【０１３８】
工程２：  ３−メチル−Ｎ５−ピペリジン−４−イル−ピリジン−２，５−ジアミン二塩酸塩
ジオキサン（３０mL）中の４−（６−アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２．８４ｇ、９．２７mmol）及びジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌの溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 207.1 [M+H]+。
【０１３９】
中間体Ａ５
Ｎ−［６−メチル−５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド二塩酸塩
【０１４０】
【化３５】
2010502758.tif 000038
【０１４１】
工程１：  ４−（６−アセチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
トルエン（４０mL）中のＮ−（５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（４．１６ｇ、１８．１８mmol、１．０当量；市販）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（４．３７ｇ、２１．８１mmol、１．２当量；市販）の脱ガスした溶液に、ＫＯtert−Ｂｕ（５．１０ｇ、４５．４４mmol、２．５当量）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（０．１７ｇ、０．３６mmol、０．０２当量；X-Phos 配位子［CAS RN 564483-18-7］；Strem Chemicals, USAから市販）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．５１ｇ、１．４５mmol、０．０８当量）を加えた。反応混合物を窒素下、１００℃で１６時間撹拌し、室温に冷まし、濾過し、濾液を減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質をジクロロメタン／メタノール（１０：０→９：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、次にジエチルエーテルから再結晶化して、１Ｈ ＮＭＲにより標記化合物０．３８ｇ（６％）を純度９０％で得た。1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 1.31 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.86 (br s, 2H), 3.41 (br s, 1H), 3.92 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H)。MS (ESI): 349.3 [M+H]+。
【０１４２】
工程２：  Ｎ−［６−メチル−５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド二塩酸塩
ジオキサン（１０mL）中の４−（６−アセチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．３８ｇ、１．０９mmol）及びジオキサン（１０mL）中の４M ＨＣｌの溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 249.3 [M+H]+。
【０１４３】
中間体Ａ６
ピペリジン−４−イル−キノリン−３−イル−アミン二塩酸塩
【０１４４】
【化３６】
2010502758.tif 000039
【０１４５】
工程１：  ４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
濃酢酸（１．４４mL、１．５１ｇ、２５．０９mmol、１．０当量）及びジクロロエタン（５０mL）中のキノリン−３−イルアミン（３．６２ｇ、２５．０９mmol、１．０当量；市販）と４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（５．００ｇ、２５．０９mmol、１．０当量；市販）の混合物を、室温で４時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素（６．３８ｇ、３０．１１mmol、１．２当量）を一度に加え、反応混合物を更に１６時間撹拌した。反応混合物にＮａＣｌ（２×５０mL）の飽和溶液を加え、粗生成物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＣＯ３（５０mL）の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、粗物質をジクロロメタン／メタノール（１０：１→９：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製した。ヘプタン／酢酸エチルから粉砕して、標記化合物４．６０ｇ（５６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36-1.46 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 2.12 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.00(t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.47-3.64 (m, 1H), 3.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.10 (br s, 2H), 7.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.89-7.98 (m, 1H), 8.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。
【０１４６】
工程２：  ピペリジン−４−イル−キノリン−３−イル−アミン二塩酸塩
ジオキサン（２０mL）中の４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．７７ｇ、５．４１mmol）及びジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌの溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 228.6 [M+H]+。
【０１４７】
中間体Ａ７
（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
【０１４８】
【化３７】
2010502758.tif 000040
【０１４９】
工程１：  ４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
トルエン（４０mL）中の４−ブロモ−２−メチル−ピリジン（１．９９ｇ、１１．５５mmol、１．０当量；市販）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２．７８ｇ、１３．８６mmol、１．２当量；市販）の脱ガスした溶液に、ＫＯtert−Ｂｕ（３．２４ｇ、２８．８７mmol、２．５当量）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（０．１１ｇ、０．２３mmol、０．０２当量；X-Phos 配位子［CAS RN 564483-18-7］；Strem Chemicals, USAから市販）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．９６ｇ、０．９２mmol、０．０８当量）を加えた。反応混合物を窒素下、１００℃で１６時間撹拌し、室温に冷まし、濾過し、濾液を減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質を酢酸エチル／トリエチルアミン（１０：０→９：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、１Ｈ ＮＭＲにより標記化合物１．７５ｇ（５２％）を純度９０％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.14-1.29 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.84 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.90 (br s, 2H), 3.40-3.53 (m, 1H), 3.86 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 6.23-6.33 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.8 Hz, 1H)。MS (ESI): 292.2 [M+H]+。
【０１５０】
工程２：（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
ジオキサン（２０mL）中の４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．３１ｇ、４．５０mmol）及びジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌの溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 192.1 [M+H]+。
【０１５１】
中間体Ａ８
（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
【０１５２】
【化３８】
2010502758.tif 000041
【０１５３】
工程１：  ４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
トルエン（４０mL）中の４−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン（２．９８ｇ、１６．９３mmol、１．０当量；市販）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（４．０７ｇ、２０．３１mmol、１．２当量；市販）の脱ガスした溶液に、ＫＯtert−Ｂｕ（４．７５ｇ、４２．３２mmol、２．５当量）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（０．１６ｇ、０．３４mmol、０．０２当量；X-Phos 配位子［CAS RN 564483-18-7]; Strem Chemicals, USAから市販）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．４０ｇ、１．３５mmol、０．０８当量）を加えた。反応混合物を窒素下、１００℃で１６時間撹拌し、室温に冷まし、濾過し、濾液を減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質をジクロロメタン／メタノール（１０：０→９：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、次にジエチルエーテルから再結晶化して、１Ｈ ＮＭＲにより標記化合物０．２０ｇ（４％）を純度９０％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.27-1.38 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.82 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.84 (br s, 2H), 3.51-3.53 (m, 1H), 3.96-3.98 (m, 2H), 6.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.9 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H)。MS (ESI): 296.2 [M+H]+。
【０１５４】
工程２：（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
ジオキサン（１０mL）中の４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．１６ｇ、０．５４mmol）及びジオキサン（１０mL）中の４M ＨＣｌの溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 196.3 [M+H]+。
【０１５５】
中間体Ａ９
ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル−アミン二塩酸塩
【０１５６】
【化３９】
2010502758.tif 000042
【０１５７】
工程１：  ４−（キノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
トルエン（４０mL）中の４−ブロモ−キノリン（４．００ｇ、１９．２３mmol、１．０当量；市販）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（４．６２ｇ、２３．０８mmol、１．２当量；市販）の脱ガスした溶液に、ＫＯtert−Ｂｕ（５．４０ｇ、４８．０７mmol、２．５当量）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（０．１８ｇ、０．３９mmol、０．０２当量；X-Phos 配位子［CAS RN 564483-18-7］；Strem Chemicals, USAから市販）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．５９ｇ、１．５４mmol、０．０８当量）を加えた。反応混合物を窒素下、１００℃で１６時間撹拌し、室温に冷まし、濾過し、濾液を減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質を酢酸エチル／トリエチルアミン（１０：０→２０：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、１Ｈ ＮＭＲにより標記化合物３．４０ｇ（５４％）を純度９０％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ1.39 (s, 9H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.93 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.93 (br s, 2H), 3.96-4.06 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62-7.71 (m, 1H), 7.86-7.95 (m, 2H), 8.54 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
【０１５８】
工程２：  ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル−アミン二塩酸塩
ジオキサン（２０mL）中の４−（キノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．７７ｇ、５．４１mmol）及びジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌの溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 228.6 [M+H]+。
【０１５９】
中間体Ａ１０
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
【０１６０】
【化４０】
2010502758.tif 000043
【０１６１】
工程１：  ４−（７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
トルエン（４０mL）中の７−クロロ−４−ヨード−キノリン（５．３３ｇ、１８．４２mmol、１．０当量；市販）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（４．４３ｇ、２２．１１mmol、１．２当量；市販）の脱ガスした溶液に、ＫＯtert−Ｂｕ（５．１７ｇ、４６．０６mmol、２．５当量）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（０．１８ｇ、０．３７mmol、０．０２当量；X-Phos 配位子［CAS RN 564483-18-7］；Strem Chemicals, USAから市販）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．５３ｇ、１．４７mmol、０．０８当量）を加えた。反応混合物を窒素下、１００℃で１６時間撹拌し、室温に冷まし、濾過し、濾液を減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質をジクロロメタン／メタノール（２０：１＋０．５％トリエチルアミン）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、次にヘプタン／酢酸エチルから再結晶化して、１Ｈ ＮＭＲにより標記化合物２．２０ｇ（３３％）を純度８０％で得た。1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 1.42 (s, 9H), 1.46-1.61 (m, 2H), 1.94 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.75-3.03 (m, 2H), 3.88 (br s, 1H), 3.94-4.14 (m, 2H), 6.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.31-8.55 (m, 2H)。MS (ESI): 362.2 [M+H]+。
【０１６２】
工程２：（７−クロロ−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
ジオキサン（３０mL）中の４−（７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２．０９ｇ、５．７８mmol）及びジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌの溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 262.3 [M+H]+。
【０１６３】
中間体Ａ１１
ピペリジン−４−イル−ピリミジン−５−イル−アミン二塩酸塩
【０１６４】
【化４１】
2010502758.tif 000044
【０１６５】
工程１：  ４−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
トルエン（１０mL）中の５−ブロモ−ピリミジン（１．５９ｇ、１０．００mmol、１．０当量；市販）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２．００ｇ、１０．００mmol、１．０当量）、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．２５ｇ、０．４０mmol、０．０４当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２１ｇ、０．２０mmol、０．０２当量）及びＫＯtert−Ｂｕ（１．３５ｇ、１２．０１mmol、１．２当量）の混合物を、Ａｒ下でマイクロ波により１００℃に２時間加熱した。粗反応混合物をHyflo Super Celで濾過し、塩化ナトリウム（１００mL）の飽和溶液を加え、混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で蒸発により濃縮し、残留物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いヘプタン（＋１％トリエチルアミン）／酢酸エチルの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．３０ｇ（４７％）を得た。MS (ISP): 279.1 [M+H]+。
【０１６６】
工程２：  ピペリジン−４−イル−ピリミジン−５−イル−アミン二塩酸塩
ジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌ中の４−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．３０ｇ、４．６７mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 179.1 [M+H]+。
【０１６７】
中間体Ａ１２
（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
【０１６８】
【化４２】
2010502758.tif 000045
【０１６９】
工程１：  ５−ブロモ−２−フェニル−ピリミジン
トルエン（１８０mL）中のフェニルボロン酸（８．９３ｇ、７３．２２mmol、１．０当量；市販）、５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（２０．８６ｇ、７３．２２mmol、１．０当量；市販）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８５ｇ、０．７３mmol、０．０１当量）の脱ガスした溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１５．５２ｇ、１４６．４５mmol、２．０当量）を加え、水（６０mL）に溶解し、反応混合物を加熱還流した。１８時間後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４２ｇ、０．３７mmol、０．００５当量）を加え、反応混合物を更に２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応生成物を、ＮａＣｌ（２００mL）の飽和溶液から酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物８．６０ｇ（５０％）を得た。
【０１７０】
工程２：  ４−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
脱ガスしたＤＭＦ（３０mL）中の５−ブロモ−２−フェニル−ピリミジン（３．５０ｇ、１４．８９mmol、１．０当量）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（４．４８ｇ、２２．３３mmol、１．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２８ｇ、１．４９mmol、０．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジエチルサリチルアミド（０．５８ｇ、２．９８mmol、０．２当量）及びＫ３ＰＯ４（３．１６ｇ、１４．８９mmol、１．０当量）の混合物を、Ａｒ下、９０℃に２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応生成物を、水（３００mL）及び２５％ ＮＨ４ＯＨ（３０mL）から酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質を、ヘプタン／酢酸エチル（４：１→１：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．９８ｇ（３８％）を得た。MS (ESI): 377.1 [M+Na]+。
【０１７１】
工程３：（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
ジオキサン（２０mL）中の４−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．８５ｇ、２．４０mmol）及びジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌの溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 255.6 [M+H]+。
【０１７２】
中間体Ａ１３
（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
【０１７３】
【化４３】
2010502758.tif 000046
【０１７４】
工程１：  ４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
トルエン（４０mL）中の４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン（４．７０ｇ、１９．２６mmol、１．０当量；市販）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（４．６３ｇ、２３．１１mmol、１．２当量；市販）の脱ガスした溶液に、ＫＯtert−Ｂｕ（５．４０ｇ、４８．１５mmol、２．５当量）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（０．１８ｇ、０．３９mmol、０．０２当量；X-Phos 配位子［CAS RN 564483-18-7］；Strem Chemicals, USAから市販）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．６０ｇ、１．５４mmol、０．０８当量）を加えた。反応混合物を窒素下、１００℃で１６時間撹拌し、室温に冷まし、濾過し、濾液を減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質をヘプタン／酢酸エチル（３：２→２：３）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、１Ｈ ＮＭＲにより標記化合物０．１４ｇ（２％）を純度９０％で得た。1H NMR (360 MHz, DMSO): δ 1.11-1.25 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.84 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.88 (br s, 2H), 3.30 (br s, 1H), 3.46(t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.64(t, J = 4.1 Hz, 4H), 3.84 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H)。MS (ESI): 364.3 [M+H]+。
【０１７５】
工程２：（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
ジオキサン（１０mL）中の４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．３３mmol）及びジオキサン（１０mL）中の４M ＨＣｌの溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 264.1 [M+H]+。
【０１７６】
アルデヒド中間体Ｂ１〜Ｂ２１を、先の文献に従って、又は先の文献と同様にして、又は後述のように調製した。
【０１７７】
表１で使用するアルデヒド中間体Ｂ１〜Ｂ２１の合成
中間体Ｂ１
３−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
【０１７８】
【化４４】
2010502758.tif 000047
【０１７９】
４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（中間体Ｂ２、下記参照）の合成に関する記載の手順に従って、４−フルオロ−３−ヒドロキシ−安息香酸から出発し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を総収率７３％で調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 9.87 (s, 1H)。MS (ISP): 186.1 [M+NH4]+。
【０１８０】
中間体Ｂ２
４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 85259-46-7］
【０１８１】
【化４５】
2010502758.tif 000048
【０１８２】
ＤＭＦ（１５mL）中の４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸（３．０ｇ、１７．４mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８１ｇ、３４．８mmol、２．０当量）及びヨウ化エチル（４．０３mL、５．９７ｇ、３８．２mmol、２．２当量）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−クロロ−３−エトキシ−安息香酸エチルエステル３．６ｇ（９１％）を得た。次に粗エステルをＴＨＦ（２０mL）に溶解し、Ａｒ下で−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（９５mL、９５．０mmol、６．０当量；ＴＨＦ中１．０M溶液）の溶液を１５分かけてゆっくり加え、添加が完了した後に冷却浴を取り外し、反応物を０℃にした。１時間撹拌した後、反応物を−７８℃に冷却し、過剰量の水素化物を１M ＨＣｌ（１０mL）の溶液を注意深く加えることによりクエンチした。混合物を室温にし、有機相を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、４−クロロ−３−エトキシ−ベンジルアルコール２．９４ｇ（１００％）を得た。粗アルコール（２．９４ｇ、１５．７５mmol、１．０当量）をジクロロメタン（１５mL）に溶解し、活性ＭｎＯ２（５．４８ｇ、６３．０mmol、４．０当量）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、その後、反応物をHyflo Super Celで濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．５１ｇ（５２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H)。
【０１８３】
中間体Ｂ３
３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンズアルデヒド
【０１８４】
【化４６】
2010502758.tif 000049
【０１８５】
標記化合物を、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｂ２１、下記参照）と同様にして、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中の３−ブロモ−ペンタンと反応させて調製した。MS (ISP): 237.1 [M+H]+。
【０１８６】
中間体Ｂ４
４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 5922-56-5］
【０１８７】
【化４７】
2010502758.tif 000050
【０１８８】
標記化合物を、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｂ２１、下記参照）の調製と同様にして、イソバニリンを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中のヨウ化プロピルと反応させて調製した。
【０１８９】
中間体Ｂ５
３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 225939-36-6］
【０１９０】
【化４８】
2010502758.tif 000051
【０１９１】
標記化合物を、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｂ２１、下記参照）と同様にして、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中のアリルブロミドと反応させて調製した（A. W. White, R. Almassy, A. H. Calvert, N. J. Curtin, R. J. Griffin, Z. Hostomsky, K. Maegley, D. R. Newell, S. Srinivasan and B. T. Golding J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097もまた参照）。
【０１９２】
中間体Ｂ６
３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０１９３】
【化４９】
2010502758.tif 000052
【０１９４】
標記化合物を、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｂ２１、下記参照）と同様にして、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中の４−ブロモ−ブタンと反応させて調製した。MS (ISP): 209.1 [M+H]+。
【０１９５】
中間体Ｂ７
３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 57724-26-2］
【０１９６】
【化５０】
2010502758.tif 000053
【０１９７】
標記化合物を、WO 04/000 806 A1（Elbion AG）に記載のように、イソバニリンを１−ブロモ−２−メチルプロパンと反応させて調製した。
【０１９８】
中間体Ｂ８
８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド［CAS RN 210404-30-9］
【０１９９】
【化５１】
2010502758.tif 000054
【０２００】
標記化合物を、WO 01/083 476 A1（Hoffmann-La Roche AG）に従って調製した。
【０２０１】
中間体Ｂ９
３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 120355-79-5］
【０２０２】
【化５２】
2010502758.tif 000055
【０２０３】
標記化合物を、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｂ２１、下記参照）と同様にして、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中のヨウ化エチルと反応させて調製した。
【０２０４】
中間体Ｂ１０
３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 94169-64-9］
【０２０５】
【化５３】
2010502758.tif 000056
【０２０６】
無水ＤＭＦ（３０mL）中の３，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、３６．２０mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．０ｇ、１０８．６０mmol、３．０当量）及び２−ブロモ−プロパン（１３．３６ｇ、１０．２０mL、１０８．６０mmol、３．０当量）を加え、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物にＮａＣｌ（１００mL）の飽和溶液を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物６．６４ｇ（８３％）及び３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド（中間体Ｂ２０、下記参照）０．５９ｇ（９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 12H), 4.59 (hept, J = 6.1 Hz, 2H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.96-6.97 (m, 2H), 9.88 (s, 1H)。MS (ISP): 223.1 [M+H]+。
【０２０７】
中間体Ｂ１１
２，６−ジエトキシ−４−ホルミル−安息香酸エチルエステル［CAS RN 55687-55-3］
【０２０８】
【化５４】
2010502758.tif 000057
【０２０９】
標記化合物をDE 243 59 34（Hoffmann-La Roche AG）に記載のように調製した。
【０２１０】
中間体Ｂ１２
３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
【０２１１】
【化５５】
2010502758.tif 000058
【０２１２】
工程１：  tert−ブチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
無水ＤＭＦ（５０mL）中の（４−フルオロ−フェニル）−メタノール（１２．１６ｇ、９６．４mmol、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（７．２２ｇ、１０６．１mmol、１．１当量）及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１５．９９ｇ、１０６．１mmol、１．１当量）をＡｒ下、０℃で加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＣＯ３（２×１００mL）の飽和溶液及びＮａＣｌ（２×１００mL）の飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、褐色の油状物を得、それを高真空蒸留（０．１mbarで沸点３２〜３５℃）により精製して、標記化合物２３．０ｇ（９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.60 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H)。MS(EI): 183.1 [M-tert-Bu]+。
【０２１３】
工程２：  ５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール
無水ＴＨＦ（２０mL）中のtert−ブチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（５．００ｇ、２０．８mmol、１．０当量）の溶液に、sec−ＢｕＬｉ（１７．６mL、２２．８mmol、１．１当量；ヘキサン中１．３M溶液）の溶液をＡｒ下、−７８℃で３０分以内に加えた。次に無水ＴＨＦ（７．５mL）中のホウ酸トリメチル（２．３７mL、２．２０ｇ、２０．８mmol、１．０当量）の溶液を、３０分以内でゆっくり加え、冷却浴を取り外した。濃酢酸（２．７８mL、１．８７ｇ、３１．２mmol、１．５当量）の溶液をゆっくり加え、続いて３５％過酸化水素の水溶液（２．０mL、２．２３ｇ、２２．９mmol、１．１当量）を加えて、反応混合物を０℃で３０分間保持した。室温で更に４時間撹拌した後、反応物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を１０％ ＮａＯＨの溶液（２×１００mL）及びＮａＣｌの飽和溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物４．８０ｇ（９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.56 (s, 2H), 4.97 (br s, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H)。MS(EI): 256.2 [M]+。
【０２１４】
工程３：  ２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−フルオロ−ベンゼン
無水ＤＭＦ（２０mL）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール（４．６０ｇ、１７．９mmol、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（１．３４ｇ、１９．７mmol、１．１当量）及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（２．９７ｇ、１９．７mmol、１．１当量）をＡｒ下、０℃で加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液（２×１００mL）及びＮａＣｌの飽和溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物４．５０ｇ（６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 4.55 (s, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H)。MS(EI): 370.2 [M]+。
【０２１５】
工程４：  ３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール
無水ＴＨＦ（１３０mL）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−フルオロ−ベンゼン（２３．７０ｇ、６３．９mmol、１．０当量）の溶液に、sec−ＢｕＬｉ（５４．５mL、７１．６mmol、１．１当量；ヘキサン中１．３M溶液）の溶液をＡｒ下、−７８℃で３０分以内に加えた。次に無水ＴＨＦ（３０mL）中のホウ酸トリメチル（７．１３mL、６．６４ｇ、６３．９mmol、１．０当量）の溶液を３０分以内にゆっくり加えて、冷却浴を取り外した。濃酢酸（５．４９mL、５．７６ｇ、９５．９mmol、１．５当量）の溶液をゆっくり加え、続いて３５％過酸化水素の水溶液（６．２mL、６．８３ｇ、７０．３mmol、１．１当量）を加え、反応混合物を０℃で３０分間保持した。室温で更に４時間撹拌した後、反応物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を１０％ ＮａＯＨの溶液（２×１００mL）及びＮａＣｌの飽和溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１５．８０ｇ（６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 4.50 (s, 2H), 4.93 (br s, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。MS(EI): 329.2 [M-tert-Bu]+。
【０２１６】
工程５：  tert−ブチル−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
ＤＭＦ（６０mL）中の３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール（５．８０ｇ、１５．０mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．５６ｇ、３３．０mmol、２．２当量）及び臭化エチル（２．４６mL、３．６０ｇ、３３．０mmol、２．２当量）を加え、反応混合物をＡｒ下、６０℃で５時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、粗反応混合物を減圧下で蒸発により濃縮し、残留物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を水（２×１００ml）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下での蒸発により除去して、粗物質を、ヘキサン／酢酸エチル（９９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３．１０ｇ（６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.55 (s, 2H), 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。MS (ISP): 329.3 [M+H]+。
【０２１７】
工程６：（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール
メタノール（８mL）中のtert−ブチル−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（１．２０ｇ、３．６５mmol、１．０当量）の溶液に、Dowex 50W-X8（０．３３ｇ、陽イオン交換樹脂）を加え、反応混合物をＡｒ下、室温で２２時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、反応混合物を減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物を定量的収量（０．７８ｇ）で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.34 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。MS (EI): 214.2 [M]+。
【０２１８】
工程７：  ３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
１，２−ジクロロエタン（５０mL）中の（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール（２．３０ｇ、１０．７mmol、１．０当量）の溶液に、活性ＭｎＯ２（２．８９ｇ、３３．３mmol、３．１当量）を加えた。反応混合物を５０℃で２１時間撹拌し、次にHyflo Super Celで濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた後、標記化合物１．９０ｇ（８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 9.75 (s, 1H)。MS(EI): 212.1 [M]+。
【０２１９】
中間体Ｂ１３
４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
【０２２０】
【化５６】
2010502758.tif 000059
【０２２１】
工程１：  ４−クロロ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル
【０２２２】
【化５７】
2010502758.tif 000060
【０２２３】
水（４０mL）及び３７％ ＨＣｌ（４０mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（５．１ｇ、２０．１３mmol、１．０当量；I. Kompis and A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した）の溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（１．６７ｇ、２４．１６mmol、１．２当量）を加えた。１０分後、塩化銅（Ｉ）（１２．０ｇ、１２０．８１mmol、６．０当量）を加え、反応混合物を０℃で更に５時間撹拌し、次に氷浴を取り外した。１８時間撹拌した後、粗反応混合物を１M ＮａＯＨの溶液を加えることによりｐＨ＝８に調整し、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５．０ｇ（９１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 13.33, 13.66, 60.29, 64.16, 105.75, 115.88, 128.25, 154.49, 165.01。MS (ISP): 273.3 [M+H]+。
【０２２４】
工程２：（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール
ジクロロメタン（２５mL）中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（５．０ｇ、１８．３３mmol、１．０当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（５５．０mL、５５．００mmol、３．０当量；ＴＨＦ中１．０M溶液）の溶液を、−３０℃に僅かに冷却しながら１５分かけてゆっくり加えた。３０分後、メタノール（１０mL）及び水（２mL）を注意深く加えることにより、過剰量の水素化物をクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、１M ＨＣｌの溶液を加え、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物４．０ｇ（９５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.93 (br s, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.57 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.74, 64.96, 65.18, 104.30, 110.65, 140.29, 155.66。MS (ISP): 231.4 [M+H]+。
【０２２５】
工程３：  ４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
ＴＨＦ（４０mL）中の（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール（４．０ｇ、１７．３４mmol、１．０当量）の溶液に、活性ＭｎＯ２（１５．０８ｇ、１７３．４mmol、１０．０当量）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。Hyflo Super Celで濾過し、粗物質を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．７ｇ（９２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.07 (s, 2H), 9.89 (s, 1H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.61, 65.22, 106.26, 118.64, 135.08, 156.22, 191.01。MS(EI): 229.4 [M]+。
【０２２６】
中間体Ｂ１４
４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 363166-11-4］
【０２２７】
【化５８】
2010502758.tif 000061
【０２２８】
標記化合物を、S. P. Dudek, H. D. Sikes and C. E. D. Chidsey J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8033-8038に記載のように４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−安息香酸から調製した。
【０２２９】
中間体Ｂ１５
３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド
【０２３０】
【化５９】
2010502758.tif 000062
【０２３１】
工程１：  ３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−安息香酸エチルエステル
ヘプタン（１０mL）及び濃酢酸（０．２mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（３．０ｇ、１１．８４mmol、１．０当量；I. Kompis and A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した）の溶液に、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン（１．８８ｇ、１４．２１mmol、１．２当量）を加えた。５時間加熱還流した後、Dean-Stark装置を取り付け、反応混合物を更に５時間加熱した。粗反応混合物を濾過し、ヘプタンから０℃で結晶化して、標記化合物２．９４ｇ（８２％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.15 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.07-6.08 (m, 2H), 6.73-6.74 (m, 2H), 7.22 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 14.11, 14.35, 61.06, 64.57, 106.87, 107.64, 122.61, 123.33, 129.29, 153.75, 165.06。MS (ISP): 303.4 [M+H]+。
【０２３２】
工程２：  ３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド
トルエン（５mL）中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−安息香酸エチルエステル（１．５１ｇ、４．９８mmol、１．０当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（８．９mL、１２．４５mmol、２．５当量；トルエン中２０％溶液）の溶液を、２０℃に僅かに冷却しながら１５分かけてゆっくり加えた。１時間後、水（１０mL）及びＮａＯＨ（２mL）の２８％溶液を注意深く加えることにより、過剰量の水素化物をクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、有機相をHyflo Super Celで濾過した。水層をトルエン（２×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌの飽和溶液（２×５０mL）で洗浄し、減圧下で蒸発により濃縮して、（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−メタノール１．３０ｇ（１００％）を得た。粗アルコール（１．３０ｇ、４．９８mmol、１．０当量）をトルエン（２０mL）に溶解し、活性ＭｎＯ２（７．７９ｇ、８９．５mmol、１８．０当量）を加えた。反応混合物を７時間加熱還流し、その後、反応混合物をHyflo Super Celで濾過し、濃縮して、標記化合物１．１５ｇ（収率８９％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 6.08-6.09 (m, 2H), 6.75-6.76 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 9.89 (s, 1H)。MS (ISP): 260.1 [M+H]+。
【０２３３】
中間体Ｂ１６
３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０２３４】
【化６０】
2010502758.tif 000063
【０２３５】
無水ＤＭＦ（４０mL）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６６．０mmol、１．０当量；市販）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．６ｇ、９９．０mmol、１．５当量）及び１−ブロモ−２−フルオロ−エタン（９．２mg、７２．０mmol、１．１当量）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物にＮａＣｌの飽和溶液（１００mL）を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をイソプロパノール／ジエチルエーテルの混合物から結晶化して、標記化合物１２．６９ｇ（９７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.89 (s, 3H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H)。MS (ISP): 198.6 [M+H]+。
【０２３６】
中間体Ｂ１７
４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
【０２３７】
【化６１】
2010502758.tif 000064
【０２３８】
工程１：（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール
ジクロロメタン（５０mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（２．８ｇ、１１．０５mmol、１．０当量；I. Kompis, A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２７．６mL、２７．６４mmol、２．５当量；ジクロロメタン中１．０M溶液）をＡｒ下、０℃で１５分かけてゆっくり加え、添加が完了したら、冷却浴を取り外した。１８時間撹拌した後、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（１０mL）を注意深く加えることにより、過剰量の水素化物をクエンチした。凝固した混合物をジクロロメタン（５×２００mL）及びＴＨＦ（２×１５０mL）で抽出し、合わせた有機相を水（３×１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（４：１→１：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．１０ｇ（４７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.42(t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.82 (br s, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.50 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 15.03, 64.21, 66.00, 104.51, 125.44, 129.89, 146.71。MS (ISP): 211.9 [M+H]+。
【０２３９】
工程２：  ４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（２０mL）中の（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール（０．７９ｇ、３．７４mmol、１．０当量）の溶液に、活性ＭｎＯ２（１．６３ｇ、１８．７０mmol、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、Hyflo Super Celで濾過し、濾液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、標記化合物０．６９ｇ（８８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (br s, 2H), 7.04 (s, 2H), 9.70 (s, 1H)。MS (ISP): 210.0 [M+H]+。
【０２４０】
中間体Ｂ１８
２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド
【０２４１】
【化６２】
2010502758.tif 000065
【０２４２】
３，５−ジエトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（１４．０５ｇ、４３．８９mmol、１．０当量；WO 01/326 33 A1（F. Hoffmann-La Roche AG）に記載のように調製した；［CAS RN 338454-05-0］）を、トルエン（１８０mL）及び水（２０mL）にＡｒ下で溶解し、４−フルオロフェニルボロン酸（１２．２８ｇ、８７．７８mmol、２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（５０．１２ｇ、２３６．１２mmol、５．３８当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．８０ｇ、９．６６mmol、０．２２当量）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０８ｇ、４．８３mmol、０．１１当量）で連続して処理した。入念に酸素を排除しながら反応混合物を１００℃に１８時間加熱すると、その時ＧＣが出発物質のヨード化合物の非存在を示した。反応混合物を砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌ（２×１００mL）の飽和溶液及び水（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（９：１）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物１０．４４ｇ（８３％）を白色の結晶として得た。MS (EI): 288.2 [M]+。
【０２４３】
中間体Ｂ１９
５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド［CAS RN 376600-66-7］
【０２４４】
【化６３】
2010502758.tif 000066
【０２４５】
標記化合物を、WO 01/090 051（Hoffmann-La Roche AG）に従って調製した。
【０２４６】
中間体Ｂ２０
３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド
【０２４７】
【化６４】
2010502758.tif 000067
【０２４８】
標記化合物を、３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド（中間体Ｂ１０）の合成における副生成物として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 4.58 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 6.68-6.69 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 2H), 9.85 (s, 1H)。MS (ISN): 179.1 [M-H]-。
【０２４９】
中間体Ｂ２１
３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド［CAS RN 157143-20-9］
【０２５０】
【化６５】
2010502758.tif 000068
【０２５１】
標記化合物を、M. J. Ashton, D. C. Cook, G. Fenton, J.-A. Karlsson, M. N. Palfreyman, D. Raeburn, A. J. Ratcliffe, J. E. Souness, S. Thurairatnam and N. Vicker J. Med. Chem. 1994, 37, 1696-1703に記載の手順と同様にして、市販の３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中のヨウ化エチルと反応させて調製した。
【０２５２】
実施例２〜２３７
実施例１／工程３の合成に関する記載の手順に従って、更なるピリジン、キノリン及びピリミジン誘導体を、ピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ａ１）、（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ａ２）、Ｎ−［５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド二塩酸塩（中間体Ａ３）、３−メチル−Ｎ５−ピペリジン−４−イル−ピリジン−２，５−ジアミン二塩酸塩（中間体Ａ４）、Ｎ−［６−メチル−５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド二塩酸塩（中間体Ａ５）、ピペリジン−４−イル−キノリン−３−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ａ６）、（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ａ７）、（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ａ８）、ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ａ９）、（７−クロロ−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ａ１０）、ピペリジン−４−イル−ピリミジン−５−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ａ１１）、（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ａ１２）及び（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ａ１３）、ならびに表１に示したそれぞれのアルデヒド中間体から合成した。結果を表１にまとめ、実施例２〜実施例２３７を含む。
【０２５３】
【表２】
2010502758.tif 000069
2010502758.tif 000070
2010502758.tif 000071
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2010502758.tif 000118
2010502758.tif 000119
【０２５４】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０２５５】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２５６】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０２５７】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２５８】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム                  最終ｐＨ ７を得るため
注射用水                      全量を１．０mlにする量
【０２５９】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分硬化植物油                        ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル剤の重量                    １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
酸化鉄黄                                １．１mg
【０２６０】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２６１】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０２６２】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
2010502758.tif 000141
2010502758.tif 000142
2010502758.tif 000143