(57)【要約】  本発明は、吸入中、ユーザの唇とマウスピース（１０）との間の密封度を試験する器具（１）であって、マウスピースが第１の流量計（１２）を備えた吸入チャネル（１１）に連結され、器具が、唇の周りに当てられ第２の流量計（２２）を備えた逃げ空気チャネル（２１）を有するような器具に関する。
2010533523.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入中におけるユーザの唇とマウスピース（１０）との間の密封度を試験する器具（１）において、
前記マウスピース（１０）は、前記器具（１）の吸入チャネル（１１）に連結され又は連結可能であり、前記吸入チャネルは、好ましくは、第１の流量計（１２）を有し、前記器具（１）は、第２の流量計（２２）を備えた迷走空気チャネル（２１）又はアダプタを有し、前記迷走空気チャネル又はアダプタは、唇の周りに特に密封可能にフィットし又は装着できる、
ことを特徴とする結果器具。
【請求項２】
前記迷走空気チャネル（２１）又はアダプタは、口マスク（２０）により形成され又は口マスク（２０）を備え又は口マスク（２０）に連結されている、
請求項１記載の器具。
【請求項３】
前記口マスク（２０）は、軟質材料で作られたビード状領域を備えている、
請求項２記載の器具。
【請求項４】
吸入チャネル（１１）に流入する空気の量を特にシャッタ（１３）によって減少させ又は制限し又は変化させることができる、
請求項１ないし３のいずれか１項に記載の器具。
【請求項５】
前記吸入チャネル（１１）と周りの前記迷走空気チャネル（２１）との間に生じている又は起こっている圧力差をシャッタ（１３）によって増大させることができる、
請求項１ないし３のいずれか１項に記載の器具。
【請求項６】
前記シャッタ（１３）は、前記吸入チャネル（１１）に押し付けることができる可変流量孔面積を備えた有孔シャッタとして構成されている、
請求項４又は５記載の器具。
【請求項７】
前記流量計（１２，２２）は、熱流量センサとして構成されており、前記熱流量センサは各々、特に、一定温度まで加熱され又は加熱可能であり、前記空気流にさらされる白金センサを含むと共に温度センサを含む、
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の器具。
【請求項８】
前記器具（１）は、試験されるべき前記マウスピース（１０）を解除可能に受け入れ又は保持し又はこれに連結可能に構成されている、
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の器具。
【請求項９】
前記アダプタ又は口マスク（２０）は、前記マウスピース（１０）を包囲する、
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の器具。
【請求項１０】
前記器具（１）は、前記アダプタ又は口マスク（２０）を解除可能に保持し又は受け入れるよう構成されている、
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の器具。
【請求項１１】
前記器具（１）は、同軸コネクタ（３１）を備えたディストリビューターブロック（３０）を有し、前記マウスピース（１０）及び前記マウスピース（１０）を包囲した口マスク（２０）を前記同軸コネクタに交換可能に取り付け又はねじ止めできる、
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の器具。
【請求項１２】
吸入中にユーザの唇又は口（Ｐ）とマウスピース（１０）との間の密封度を試験する方法であって、前記マウスピース（１０）を通って空気を吸入し、好ましくは前記マウスピース（１０）の上流側の吸入空気の量を吸入空気として検出する一方で、前記マウスピース（１０）を側方に通過して吸息される空気の量を迷走空気として検出する、
ことを特徴とする方法。
【請求項１３】
迷走空気と吸入空気の比又は吸入空気と迷走空気の比を求め又は評価する、
請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
特にレストリクタを用いて前記マウスピース（１０）の吸入抵抗を変化させ又は調節する、
請求項１２又は１３記載の方法。
【請求項１５】
薬剤をエーロゾル及び（又は）粉末形態で送り出す吸入器内のマウスピース（１０）の密封度を試験する請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の器具の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吸入中におけるユーザの唇とマウスピースとの間の密封度又は密封具合を試験する器具及び方法並びにこのような器具の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤の吸入は、全身的に作用する薬剤が肺中にますます投与されているので重要性がますます高まっている。薬剤の最適投与量を保証するため、薬をエーロゾル及び（又は）粉末形態で送り出すのに適した種々の吸入器が開発された。これらは、例えば、ハンディヘイラ（HandiHaler（登録商標））、スピンヘイラ（Spinhaler（登録商標））、ロータヘイラ（Rotahaler（登録商標））、アエロライザ（Aerolizer（登録商標））、フローカップス（Flowcaps（登録商標））、ターボスピン（Turbospin（登録商標））、エーアイアール・ディーピーアイ（AIR DPI（登録商標））、オービタル（Orbital（登録商標））、ダイレクトヘイラ（Directhaler（登録商標））という商標名で知られていると共に／或いは独国特許第３３４５７２２号明細書、欧州特許第０５９１１３６号明細書、独国特許第４３１８４５５号明細書、国際公開第９１／０２５５８号パンフレット、仏国特許出願公開第２１４６２０２（Ａ）号明細書、米国特許第４０６９８１９号明細書、欧州特許第６６６０８５号明細書、欧州特許第８６９０７９号明細書、米国特許第３，９９１，７６１号明細書、国際公開第９９／４５９８７号パンフレット、国際公開第２０００／５１６７２号パンフレット、ベル，ジェイ（Bell, J）著，「ファーマシューティカル・サイエンス６０（Pharm. Sci. 60）」，１５５９（１９７１年）、コックス，ブリット（Cox, Brit）著，「メディスン・ジャーナル２（Med.J.2 ）」，６３４（１９６９年）に記載されている。１回分投与型及び多数回分投与型粉末吸入器、具体的に言えば、スピンヘイラ（Spinhaler（登録商標））、ロータヘイラ（Rotahaler（登録商標））、アエロライザ（Aerolizer（登録商標））、インヘレータ（Inhalator（登録商標））、ハンディヘイラ（HandiHaler（登録商標））、ディスクヘイラ（Diskhaler（登録商標））、ディスカス（Diskus（登録商標））、アキュヘイラ（Accuhaler（登録商標））、アエロヘイラ（Aerohaler（登録商標））、エクリプス（Eclipse（登録商標））、ターボヘイラ（Turbohaler（登録商標））、タービュヘイラ（Turbuhaler（登録商標））、イージーヘイラ（Easyhaler（登録商標））、ノボライザ（Novolizer（登録商標））、クリックヘイラ（Clickhaler（登録商標））、パルバイナル（Pulvinal（登録商標））、ノボライザ（Novolizer（登録商標））、スキーヘイラ（SkyeHaler（登録商標））、エキセロバイヤ（Xcelovair（登録商標））、パルバイナ（Pulvina（登録商標））、タイフーン（Taifun（登録商標））、マグヘイラ（MAGhaler（登録商標））、ツイストヘイラ（Twisthaler（登録商標））及びジェットヘイラ（Jethaler（登録商標））が知られている。
【０００３】
有効物質の最適投与のため、実際、吸入器のマウスピースの形態が特に重要であることが判明した。マウスピースが人間工学的設計のものではない場合、吸入中、迷走空気が流入する場合があり、このような迷走空気は、薬剤の最適投与に悪影響を及ぼす場合がある。特に、機器の互いに異なる吸入抵抗を備えた粉末吸入器の場合、驚くべきことに、吸い込まれる迷走空気の傾向を予測することは不可能であることが判明した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】独国特許第３３４５７２２号明細書
【特許文献２】欧州特許第０５９１１３６号明細書
【特許文献３】独国特許第４３１８４５５号明細書
【特許文献４】国際公開第９１／０２５５８号パンフレット
【特許文献５】仏国特許出願公開第２１４６２０２（Ａ）号明細書
【特許文献６】米国特許第４０６９８１９号明細書
【特許文献７】欧州特許第６６６０８５号明細書
【特許文献８】欧州特許第８６９０７９号明細書
【特許文献９】米国特許第３，９９１，７６１号明細書
【特許文献１０】国際公開第９９／４５９８７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２０００／５１６７２号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ベル，ジェイ（Bell, J）著，「ファーマシューティカル・サイエンス６０（Pharm. Sci. 60）」，１５５９（１９７１年）
【非特許文献２】コックス，ブリット（Cox, Brit）著，「メディスン・ジャーナル２（Med.J.2 ）」，６３４（１９６９年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、吸入器のマウスピースをこれらの人間工学的設計の点で実際に試験できる試験器具、方法及び使用を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上述の目的は、請求項１記載の試験器具、請求項１２記載の方法又は請求項１５記載の使用によって達成される。有利な別の特徴は、従属形式の請求項の内容である。
【０００８】
本発明によれば、この課題は、特に、マウスピースを器具の吸入チャネルに連結し、吸入チャネルが、第１の流量計を有し、試験器具が、唇の周りにフィットすると共に第２の流量計を備えた迷走空気用チャネルを有するようにすることによって解決される。
【０００９】
吸入プロセス中、吸入チャネル中の空気流量と、迷走空気チャネル中の迷走空気流量の比を定量的に求めることができ、これから、実際に遭遇している条件下において、吸入器マウスピースと患者の口との間のマウスピースの密封具合の質について判断を下すことができる。好ましくは、唇を密封的に包囲している迷走空気チャネルは、口マスクにより形成される。これにより、マウスピースにより得られる密封具合の不完全さの結果としてマウスピースと患者の口との間に生じる迷走空気流を検出してこれを集めることが可能である。
【００１０】
口マスクが軟質材料のビード状領域を有する場合、口マスクをこれによる口の周りの顔面の部分に最適に適合させることができる。これにより、迷走空気流の全てが検出されて集められるようになる。
【００１１】
吸入チャネル内の流れ抵抗を変化させるため、吸入チャネル中に流れる空気の量をシャッタにより減少させるのが良いことが想定される。これにより、例えば互いに異なる吸入器及び互いに異なる有効医薬物質で生じる場合のある流れ抵抗のばらつきをシミュレートすることができる。
【００１２】
好ましい実施形態では、シャッタは、吸入チャネルに装着できる種々の流れ孔面積又は有孔直径を備えた有孔シャッタの形態をしている。これにより、互いに異なる吸入器又は互いに異なる有効物質に合うように非常に迅速な調整を行うことができる。
【００１３】
好ましくは、流量計は、熱流量センサの形態をしており、各熱流量センサは、一定温度まで加熱されると共に空気流にさらされる白金センサを含むと共に温度センサを含む。流通する空気は、貫流量に比例して白金センサを冷却する。第２のセンサは、空気温度を測定し、温度補償のために用いられる。この種の流量計は、応答性が迅速であり且つ精度が高いという特徴を有する。さらに、これら流量計は、圧力損失が比較的低く、したがって、特に本発明の測定作業又は試験器具の場合、圧力条件及びそれ故に流れ条件についての及ぼす影響は僅かである。この種の流量計は、例えばＴＳＩ社から知られている。このような流量計は又、流量の対応したディジタルディスプレイを更に有し又はより複雑な評価のためにコンピュータ支援型評価システムに直接結合可能である。
【００１４】
一特徴によれば、試験器具は、同軸コネクタを備えたディストリビューターブロックを有し、マウスピース及びマウスピースを包囲した口マスクを同軸コネクタに交換可能に取り付け又はねじ止めできる。かくして、マウスピース及び口マスクを容易に変更することができる。吸入チャネルを通る主要な空気流及び迷走空気チャネルを通る迷走空気流は、ディストリビューターブロック内において同軸コネクタを通って、一方においてマウスピース、他方において口マスクに供給される。
【００１５】
本発明は、好ましくは、薬剤をエーロゾル及び（又は）粉末形態で送り出す吸入器のマウスピースの密封度又は密封具合を試験する上述の実施形態のうちの１つとしての器具の使用を計画している。上述の器具は、技術的な実際の研究によって得られた結果を客観化するのに役立ち、したがって、マウスピースの最適な人間工学的設計を得るためになされる決定に寄与することができる。
【００１６】
上述の特徴及び以下に説明する特徴は、与えられた特定の組み合わせだけでなく、他の組み合わせにおいても利用できることは理解されよう。本発明の範囲は、特許請求の範囲の記載にのみ基づいて定められる。
【００１７】
以下において、添付の図面を参照して例示としての実施形態に関して本発明を詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明の試験器具の斜視図である。
【図２】図１の試験器具の縦断面図である。
【図３】図１の試験器具の正面図である。
【図４】図１の試験器具の背面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の試験器具１は、その主要なコンポーネントとして、或いは好ましくは口マスク２０（アダプタ）及びマウスピース１０が装着された又は装着できるホルダ又はディストリビューターブロック３０を有している。ディストリビューターブロック３０内において、マウスピース１０は、吸入チャネル１１に結合されている。患者の口Ｐ（図２に破線で概略的に示されている）を包囲した口マスク２０は、迷走空気のチャネル２１に流体結合されている。吸入チャネル１１及び迷走空気チャネル２１は各々、好ましくは熱流量センサとして構成された流量計１２，２２を有しているのが好ましい。また、一般に、流量計は、別の形態及び（又は）異なる形態で構成できる。例えば、流量測定のためにレストリクタを用いることができ、圧力降下は、レストリクタによって検出される。
【００２０】
マウスピース１０は、図２に示されているように吸入チャネル１１に結合され、このマウスピースは、好ましくは、流れ方向におけるその入口端部のところにレストリクタ又はシャッタ１３を有し、このレストリクタ又はシャッタ１３は、好ましくは、押し込み可能な又はねじ止め可能な有孔シャッタの形態をしている。このようにすると、例えば吸入器内で生じる流れ抵抗をシミュレートすることが可能である。種々の流れ孔面積を備えた種々の押し込み式有孔シャッタを用いて、迅速な改造を実施することができる。吸入チャネル１１を通る主要な空気の流量は、流量計１２を用いて測定される。
【００２１】
さらに、吸入チャネル１１とこの周りの迷走空気チャネル２１との間に生じる圧力差をシャッタ１３によって増大させることができる。
【００２２】
マウスピース１０と患者の口Ｐとの間の不完全な密封度又は密封具合の結果として吸い込まれた迷走空気は、口マスク２０によって検出され、全て迷走空気チャネル２１を通って一緒に流れ、その結果、流量計２２を用いて迷走空気の全てを測定することができるようになる。口マスクに２０の構成は、これが口の周りの患者の顔面の部分を封止するようなものである。また、口マスクは、顔面領域にぴったりとフィットし、かくして顔面と口マスク２０との間の最適な密封度を生じさせる軟質エラストマー材料から成るビード状領域を有することが可能である。
【００２３】
ディストリビューターブロック３０内において、吸入中の種々の空気流は、これに対応して、吸入チャネル１１及び迷走空気チャネル２１に配分され又は吸入チャネル１１及び迷走空気チャネル２１内で検出される。
【００２４】
好ましくはディストリビューターブロック３０に設けられた同軸コネクタ３１が、マウスピース１０と口マスク２０の両方に対応している。マウスピース１０及びマウスピース１０を包囲した口マスク２０は、押し込まれるように又はねじ止めされるように構成されているのが良い。
【００２５】
必要ならば、器具１又は同軸コネクタ３１は、図２に示されているように好ましくは管状の連結部材３２を更に有するのが良く、試験されるべきマウスピース１０は、この管状連結部材３２に固定され又は固定可能である。また、変形例として、連結部材３２は、マウスピース１０の一部をなしていても良く或いは試験されるべきマウスピース１０に前もって固定的に連結されていても良く、したがって、次に連結部材３２を器具１又はアダプタ３１若しくはディストリビューターブロック３０内に挿入することができるようになる。しかしながら、他の設計上の解決策も又可能である。
【００２６】
上述したように、吸入される空気の量は、好ましくは、マウスピース１０の上流側で、この場合、吸入チャネル１１内で検出される。空気のこの量を短く言って吸入空気とも言う。
【００２７】
さらに、吸入中、マウスピース１０と患者の口Ｐとの間で又はマウスピース１０を側方に通過して吸い込まれた迷走空気の量は、好ましくは、迷走空気として検出される。好ましくは、検出は、迷走空気チャネル２１内で行われる。
【００２８】
本発明において空気の流量又は量の測定という場合、所望に応じて、体積流量又は質量流量、即ち、流量率又は全量を検出することができる。「流量測定」という用語は、特に、それに対応して広く解釈されるべきである。代替的に又は追加的に、１又は２以上の吸入プロセスにわたって生じる全量を流量率から検出し若しくは決定し又は評価することができる。
【００２９】
特に好ましくは、迷走空気と吸入空気の比又は吸入空気と迷走空気の比を測定し又は検出し若しくは評価する。
【００３０】
特に好ましくは、上述の比又は迷走空気が好ましくはレストリクタ又はシャッタ１３によって調節できる吸入抵抗の関数として変化する程度を検出し又は評価する。
【００３１】
以下に列記する化合物をこれら自体で又は組み合わせ状態で本発明の器具に用いることができる。以下に記載する化合物に関して、Ｗは、薬理学的に有効な物質であり、ベータミメティック（Betamimetic）、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＬＴＤ４−拮抗薬、ＥＧＦＲ−阻害薬、ドーパミン作用薬、Ｈ１−抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ−拮抗薬及びＰＩ３−キナーゼ阻害薬の中から（例示として）選択される。さらに、Ｗの２つの組み合わせ又は３つの組み合わせを行って本発明の器具に用いることができる。Ｗの組み合わせとしては、例えば次のようなものが考えられる。
Ｗは、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わされるベータミメティックを意味する。
Ｗは、ベータミメティック、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わされる抗コリン作用薬を意味する。
Ｗは、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わされるコルチコステロイドを意味する。
Ｗは、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わされるＰＤＥ４−阻害薬を意味する。
Ｗは、ＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わされるＥＧＦＲ−阻害薬を意味する。
【００３２】
ベータミメティックとして用いられる化合物は、好ましくは、アルブテロール、アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロクサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモル、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルチプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモル、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８及び
３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシロキシ｝−ブチル）−ベンジル−スルホナミド、
５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、
１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンジミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、
１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンジミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、
１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、
５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノ）エタノール、
６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、
８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
１−（４−エトキシ−カルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔ−ブチルアミノ）エタノール、
２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−ベンズアルデヒド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド、
８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ）−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−［２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
［３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−ウレア、
４−（２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキソ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール、
３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンジルスルホンアミド、
３−（３−｛７−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンジルスルホンアミド、
４−（２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール、
Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−アセトアミドの中から選択される化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、ベータミメティックの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸塩）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００３３】
用いられる抗コリン作用薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、オキシトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、フルトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、イプラトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、グリコピロニウム塩、好ましくはブロミド塩、トロスピウム塩、好ましくはクロリド塩、トルテロジンの中から選択される化合物である。上述の塩に関し、陽イオンは、薬理学的に有効な成分である。陰イオンとして、上述の塩は、好ましくは、クロリド、ブロミド、イオジド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートを含むのが良く、クロリド、ブロミド、イオジド、スルヘート、メタンスルホネート、又はｐ−トルエンスルホネートが対イオンとして好ましい。全ての塩のうちで、クロリド、ブロミド、イオジド及びメタンスルホネートが特に好ましい。
【００３４】
他の好ましい抗コリン作用薬は、次の化学式ＡＣ−１、即ち、
【化１】
2010533523.tif 000003
の塩の中から選択され、この化学式において、Ｘ-は、単一の負電荷を備えた陰イオン、好ましくは、フルオリド、クロリド、ブロミド、イオジド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートの中から選択される陰イオン、好ましくは、単一の負電荷を備えた陰イオン、特に好ましくは、フルオリド、クロリド、ブロミド、メタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートの中から選択される陰イオン、特に好ましくはブロミドを意味し、オプションとしてこれらのラセミ化合物、エナンチオマー又は水和物を意味している。次の化学式ＡＣ−１−ｅｎ、即ち、
【化２】
2010533523.tif 000004
のエナンチオマーを含む薬理学的な組み合わせが特に重要であり、この化学式において、Ｘ-は、上述の意味を有するのが良い。他の好ましい抗コリン作用薬は、次の化学式ＡＣ−２、即ち、
【化３】
2010533523.tif 000005
の塩から選択され、この化学式において、Ｒは、メチルかエチルかのいずれかを表し、Ｘ-は、上述の意味内容を有するのが良い。変形実施形態では、化学式ＡＣ−２の化合物は、次の自由塩基ＡＣ−２−ｂａｓｅ、即ち、
【化４】
2010533523.tif 000006
の形態で存在しても良い。
【００３５】
他の指定される化合物は、次の通りである。
トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
スコピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
スコピン２，２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、
トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、
トロペノール３，３′，４，４′−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
スコピン３，３′，４，４′−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
トロペノール４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
スコピン４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
トロペノール３，３′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
スコピン３，３′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、
シクロプロピルトロピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
シクロプロピルトロピンメチル４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
トロペノール９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
スコピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
トロペノール９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
スコピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
トロペノール９−エチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
スコピン９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド。
【００３６】
上述の化合物は、本発明の範囲内で塩としても使用でき、この場合、メトブロミドに代えて、メト−Ｘ塩が用いられ、この場合、Ｘは、Ｘ-について上述した意味内容を有するのが良い。
【００３７】
コルチコステロイドとして、ベクロメタソン（beclomethasone）、ベータメタソン（betamethasone）、ブデソニド（budesonide）、ブチキソコルテ（butixocorte）、シクレソニド（ciclesonide）、デフラザコルテ（deflazacorte）、デキサメタソン（dexamethasone）、エチプレドノル（etiprednole）、フルニソリド（flunisolide）、フルチカソン（fluticasone）、ロテプレドノル（loteprednole）、モメタソン（mometasone）、プレドニソロン（prednisolone）、プレドニソン（prednisone）、ロフレポニド（rofleponide）、トリアムシノロン（triamcinolone）、ＲＰＲ−１０６５４１、ＮＳ−１２６、ＳＴ−２６及び
（Ｓ）−フルオロメチル  ６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート、
（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート、
シアオメチル  ６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸シアノメチルエステルの中から選択される化合物を用いることが好ましく、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる塩及びその誘導体、溶媒化合物及び（又は）水和物が用いられる。ステロイドと言った場合、これは、存在し得るステロイドの塩又はその誘導体、水和物又は溶媒化合物を含む。考えられるステロイドの塩及びその誘導体の例は、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、カリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートである。
【００３８】
使用できるＰＤＥ４−阻害薬は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィルリン、ロフルミラスト、アリフロ（チロミラスト）、トフィミラステ（tofimilaste）、プマフェントリン（pumafentrine）、リリミラステ（lirimilaste）、アロフィリン（arofylline）、アチゾラム（atizorame）、Ｄ−４４１８、ベイ（Ｂａｙ）−１９８００４、ＢＹ３４３、ＣＰ−３２５．３６６、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、ＮＣＳ−６１３、ＣＤＰ−８４０、Ｄ−４４１８、ＰＤ−１６８７８７、Ｔ−４４０、Ｔ２５８５、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃ１−１０１８、ＣＤＣ−８０１、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０及び、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンザミド、
（−）ｐ−［（４ａＲ*，１０ｂＳ*）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンザミド、
（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン、
３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ′−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン、
シス［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］、
２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、
シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オル］、
（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、
（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、
９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択される化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。本発明によれば、ＰＤＥ４阻害薬の酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００３９】
用いられるＬＴＤ４−拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、Ｌ−７３３３２１及び
１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、
１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチレチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン−酢酸、
［２−［［２−（４−ｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸の中から選択される化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。ＬＴＤ４−拮抗薬がオプションとして形成できる塩又はその誘導体は、例えば、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、カリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートを意味している。
【００４０】
使用できるＥＧＦＲ−阻害薬は、好ましくは、セツキマブ（cetuximab ）、トラスツズマブ（trastuzumab ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ、マブ（Ｍａｂ）ＩＣＲ−６２及び
‐４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス（−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルロキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−モルフォリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、
４−｛［（３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルフォリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルフォリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロフラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−エトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−４−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛シス−４−［（モルフォリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（シス−２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ］カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［トランス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリンの中から選択される化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００４１】
用いられるドーパミン作用薬は、好ましくは、ブロモクリプチン（bromocriptine）、カベルゴリン（cabergoline）、アルファ−ジヒドロエルゴクリプチン（alpha-dihydroergocryptine）、リスリド（lisuride）、ペルゴリド（pergolide）、プラミペクソール（pramipexole）、ロキシンドール（roxindole）、ロピニロール（ropinirole）、タリペクソール（talipexole）、テルグリド（terguride）、ビオザン（viozane）の中から選択される化合物であり、オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００４２】
使用できるＨ１−抗ヒスタミン薬は、好ましくは、エピナスチン（epinastine）、セチリジン（cetirizine）、アゼラスチン（azelastine）、フェクソフェンダジン（fexofenadine）、レボカバスチン（levocabastine）、ロラタジン（loratadine）、ミゾラスチン（mizolastine）、ケトチフェン（ketotifene）、エメダスチン（emedastine）、ジメチンデン（dimetindene）、クレマスチン（clemastine）、バミピン（bamipine）、セクスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン（pheniramine）、ドキシルアミン（doxylamine）、クロロフェノキサミン（chlorophenoxamine ）、ジメンヒドリネート（dimenhydrinate）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、プロメタジン（promethazine）、エバスチン（ebastine）、デスロラチジン（desloratidine）、メクロジン（meclozine）の中から選択される化合物であり、オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００４３】
薬理学的に有効な物質、物質の調合物又は物質の混合物として、任意の吸入可能な化合物を使用することができ、このような化合物としては、欧州特許出願公開第１，００３，４７８号明細書に開示されている吸入可能な高分子が挙げられる。好ましくは、吸入によって使用できる物質、物質の調合物又は物質の混合物は、呼吸器系の病気を治療するために利用される。
【００４４】
さらに、化合物は、バッカク（麦角）アルカロイド誘導体、トリプタン、ＣＧＲＰ−拮抗薬、ホスホジエストラーゼ−Ｖ阻害薬から成る群に由来するものであるのが良く、オプションとしてこれら化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。
【００４５】
バッカクアルカロイド誘導体の例は、ジヒドロエルゴタミン及びエルゴタミンである。
【図１】
2010533523.tif 000007
【図２】
2010533523.tif 000008
【図３】
2010533523.tif 000009
【図４】
2010533523.tif 000010
【国際調査報告】
2010533523.tif 000011
2010533523.tif 000012
2010533523.tif 000013
2010533523.tif 000014
2010533523.tif 000015
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