(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルにより置換されていてもよい］で示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体、及び薬学的に許容しうるその塩の改善された製造方法に関する。本発明はまた、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の二つの結晶形態、すなわち形態Ａ及び形態Ｂ、並びに前記化合物の非晶質形態に関する。
2010536916.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１８】
2010536916.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルにより置換されていてもよい］
で示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体、及び薬学的に許容しうるその塩の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
【化１９】
2010536916.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記と同義であり、そしてＲ４は、アミノ保護基である］で示されるＮ−保護ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体を、脂肪族ケトン、脂肪族ニトリル、環状エーテル又はそれらの混合物、及び、脂肪族ケトン、脂肪族ニトリル、環状エーテル又はそれらの混合物と混合した水からなる群より選択される溶媒中で、塩酸を用いて脱保護することを含む、方法。
【請求項２】
溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物、及び、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物と混合した水からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
アセトン若しくはテトラヒドロフラン又はそれらの混合物、あるいは、アセトン若しくはテトラヒドロフラン又はそれらの混合物と混合した水を使用することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、メトキシであり、そしてＲ３が、水素である、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
請求項１記載の方法であって、
ａ）  式（ＩＩＩ）：
【化２０】
2010536916.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルにより置換されていてもよく、そしてＲ４は、アミノ保護基である］で示されるアミンを、式（ＩＶ）：
【化２１】
2010536916.tif 000026
で示されるフルオロラクトンと、触媒として６−クロロピリジン−２−オールの存在下でカップリングして、式（Ｖ）：
【化２２】
2010536916.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記と同義である］で示されるブチルアミドを形成すること；
ｂ）  式（ＶＩ）：
【化２３】
2010536916.tif 000028
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記と同義であり、そしてＭｓは、メタンスルホニルを表す］で示されるメシラートを、式（Ｖ）のブチルアミドとメタンスルホニルクロリド又はメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、形成すること；
ｃ）  有機塩基の存在下、式（ＶＩ）のメシラートを閉環して、式（ＩＩ）：
【化２４】
2010536916.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記と同義であり、そしてＲ４は、アミノ保護基である］で示されるＮ−保護ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体を形成すること；並びに
ｄ）  式（ＩＩ）のＮ−保護ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体を、脂肪族ケトン、脂肪族ニトリル、環状エーテル又はそれらの混合物、及び、脂肪族ケトン、脂肪族ニトリル、環状エーテル又はそれらの混合物と混合した水からなる群より選択される溶媒中で、塩酸を用いて脱保護すること
を更に含む、方法。
【請求項６】
工程ａ）において６−クロロピリジン−２−オール触媒が、式（ＩＩＩ）のアミンの１mol当量に対して、０．０５mol当量〜０．２０mol当量の量で用いられることを特徴とする、請求項５記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）における変換が、８０℃〜１１１℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項５又は６記載の方法。
【請求項８】
工程ａ）から得られる式（Ｖ）のブチルアミドを、メシル化工程ｂ）に反応混合物から単離せずに使用することを特徴とする、請求項５〜７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ）においてメタンスルホニルクロリドを使用することを特徴とする、請求項５〜８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
工程ｂ）における変換が、１０℃〜３５℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項５〜８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
工程ｂ）で得られた式（ＶＩ）のメシラートを、閉環工程ｃ）に反応混合物から単離せずに使用することを特徴とする、請求項５〜１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
工程ｃ）においてリチウムtert.−ブトキシド又はリチウム−ビス（トリメチルシリル）アミドが、有機塩基として選択されることを特徴とする、請求項５〜１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
リチウムtert.−ブトキシド又はリチウム−ビス（トリメチルシリル）アミドが、式（ＩＩＩ）のアミンの１mol当量に対して、２．５mol当量〜３．５mol当量の量で用いられることを特徴とする、請求項１２項記載の方法。
【請求項１４】
工程ｃ）における変換が、−２０℃〜１０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項５〜１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
工程ｄ）の脱保護に関して、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル若しくはテトラヒドロフラン又はそれらの混合物、あるいは、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル若しくはテトラヒドロフラン又はそれらの混合物と混合した水から選択される溶媒を、使用することを特徴とする、請求項５〜１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
アセトン若しくはテトラヒドロフラン又はそれらの混合物、あるいは、アセトン若しくはテトラヒドロフラン又はそれらの混合物と混合した水を使用することを特徴とする、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
工程ｄ）における変換が、３５℃〜６６℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項５〜１６のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物が、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩である、請求項１〜１７のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
下記ピーク：２θで、６．０±０．２、１０．１±０．２、１２．１±０．２、１３．２±０．２、１４．５±０．２、１５．２±０．２、１５．５±０．２、１６．１±０．２、１６．４±０．２、１７．７±０．２、１９．５±０．２、２０．７±０．２、２１．６±０．２、２２．６±０．２、２７．３±０．２、２７．８±０．２及び３０．２±０．２を含むＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の結晶形態。
【請求項２０】
およそ３５８２cm−１、３４４０cm−１、３２３７cm−１、２７２６cm−１、２５３５cm−１、２４７７cm−１、１９５３cm−１、１６８１cm−１、１６０１cm−１、１５７５cm−１、１５２５cm−１、１４９１cm−１、１４０８cm−１、１３０８cm−１、１２６０cm−１、１２２５cm−１、１１９３cm−１、１１４５cm−１、１１３０cm−１、１０９６cm−１、１０５４cm−１、１０００cm−１、９６７cm−１、９４６cm−１、８７９cm−１、８４４cm−１、８０８cm−１、７６８cm−１、及び６５４cm−１においてcm−１で表わされる特性ピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられる、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の結晶形態。
【請求項２１】
下記ピーク：２θで、６．８±０．２、１２．５±０．２、１３．５±０．２、１５．１±０．２、１７．４±０．２、１８．１±０．２、１８．４±０．２、２４．３±０．２、２４．８±０．２、２５．３±０．２、２７．２±０．２、２７．９±０．２、２８．１±０．２、２９．９±０．２及び３０．7±０．２を含むＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の結晶性ＤＭＦ溶媒和形態。
【請求項２２】
およそ３４８０cm−１、３３７６cm−１、２７０６cm−１、２６８２cm−１、２６１０cm−１、２５７４cm−１、２５３２cm−１、２３８１cm−１、１６８４cm−１、１６５９cm−１、１６２２cm−１、１５７４cm−１、１５２８cm−１、１４８７cm−１、１４１０cm−１、１３８３cm−１、１３１０cm−１、１２６７cm−１、１２５１cm−１、１２２９cm−１、１１９２cm−１、１１３５cm−１、１１０７cm−１、９９８cm−１、９８８cm−１、９３０cm−１、９００cm−１、８４１cm−１、７６７cm−１、６８０cm−１、及び６６７cm−１においてcm−１で表わされる特性ピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられる、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の結晶性ＤＭＦ溶媒和形態。
【請求項２３】
およそ３４２９cm−１、２５０７cm−１、１６８０cm−１、１６１２cm−１、１５１５cm−１、１３１０cm−１、１２６１cm−１、１２４６cm−１、１２１９cm−１、１１２７cm−１、９９４cm−１、９６４cm−１、９４５cm−１、８８８cm−１、８６０cm−１、８４２cm−１、７６７cm−１、６８５cm−１、及び６３５cm−１においてcm−１で表わされる特性ピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられる、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の非晶質形態。
【請求項２４】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１９〜２３のいずれか一項記載の結晶又は非晶質形態の使用。
【請求項２５】
本明細書に上記の新規な方法、結晶及び非晶質形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の新規な製造方法に関する。
式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2010536916.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルにより置換されていてもよい］
で示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体、及び薬学的に許容しうるその塩は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、及び／又は耐糖能障害、並びにＤＰＰ−ＩＶにより通常不活性化されるペプチドの増幅作用が治療上の効果を与える他の病状の治療及び／又は予防に有用である。該化合物はまた、肥満症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び／又はメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防、あるいはβ細胞保護において使用することができる。更に、該化合物は、利尿薬として並びに高血圧の治療及び／又は予防のために使用することができる（ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００５／０００８４８）。
【０００３】
本発明はまた、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の二つの結晶形態、すなわち形態Ａ及び形態Ｂ、並びに前記化合物の非晶質形態に関する。
【０００４】
ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００５／０００８４８に記載された製造方法は、反応シークエンスを含むが、それは数多くの欠点を抱え、その欠点が工業的規模でこの方法が有用であることを妨げている。特に、ＷＯ２００５／０００８４８に概説されている条件下で触媒として２−ヒドロキシピリジンの存在下でのカップリング反応は、中間体の単離工程を必要とする程の低変換に至ること、並びに脂肪族アルコール中で塩化アセチル又は塩化水素を用いる、式（ＩＩ）のＮ−保護ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の脱保護は、毒性のある塩化アルキルの副生成物をもたらすことが見出された。
【０００５】
したがって、本発明の目的は、従来技術方法で見られる欠点を回避し、そして工業的規模で適用できる方法を開発することであった。
【０００６】
目的は、下記に概説の方法により達成することができた。
【０００７】
本発明の方法は、
式（Ｉ）：
【０００８】
【化２】
2010536916.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルにより置換されていてもよい］で示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体及び薬学的に許容しうるその塩の製造を含み、この方法は、
式（ＩＩ）：
【０００９】
【化３】
2010536916.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記と同義であり、そしてＲ４は、酸不安定アミノ保護基である］で示されるＮ−保護ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体を、脂肪族ケトン、脂肪族ニトリル、環状エーテル又はそれらの混合物、及び、脂肪族ケトン、脂肪族ニトリル、環状エーテル又はそれらの混合物と混合した水からなる群より選択される溶媒中で、塩酸を用いて脱保護することを含む。
【００１０】
更なる実施態様では、本発明の方法は、
ａ）  式（ＩＩＩ）：
【００１１】
【化４】
2010536916.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルにより置換されていてもよく、そしてＲ４は、アミノ保護基である］で示されるアミンを、式（ＩＶ）：
【００１２】
【化５】
2010536916.tif 000007
で示されるフルオロラクトンと、触媒として６−クロロピリジン−２−オールの存在下でカップリングして、式（Ｖ）：
【００１３】
【化６】
2010536916.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記と同義である］で示されるブチルアミドを形成すること；
ｂ）  式（ＶＩ）：
【００１４】
【化７】
2010536916.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記と同義であり、そしてＭｓは、メタンスルホニルを表す］で示されるメシラートを、式（Ｖ）のブチルアミドとメタンスルホニルクロリド又はメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、形成すること；
ｃ）  有機塩基の存在下、式（ＶＩ）のメシラートの閉環により、式（ＩＩ）：
【００１５】
【化８】
2010536916.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記と同義であり、そしてＲ４は、酸不安定アミノ保護基である］で示されるＮ−保護ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体を形成すること；並びに
ｄ）  式（ＩＩ）のＮ−保護ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体を、脂肪族ケトン、脂肪族ニトリル若しくは環状エーテル又はそれらの混合物から選択される溶媒中で、あるいは脂肪族ケトン、脂肪族ニトリル若しくは環状エーテル又はそれらの混合物と混合した水中で、塩酸を用いて脱保護することを含む。
【００１６】
特に断りない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を記述するために使用される様々な用語の意味及び範囲を、例示及び規定するために述べられる。
【００１７】
本明細書において、「低級」という用語は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するために使用される。
【００１８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことを指し、フッ素、臭素及び塩素が好ましい。
【００１９】
「低級アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価のアルキル基のことを指す。この用語は更には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル等などの基を典型例とする。好ましい低級アルキル残基は、メチル及びエチルであり、メチルが特に好ましい。
【００２０】
「低級アルコキシ」という用語は、本明細書に先に定義のように、Ｒ’が、低級アルキルである、Ｒ’−Ｏ−基のことを指す。低級アルコキシの例には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシがあり、メトキシが特に好ましい。
【００２１】
「低級アルコキシカルボニル」という用語は、Ｒ’が、低級アルキルである、Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００２２】
「アリール」という用語は、芳香族一価のモノ−又はポリ炭素環式基、例えばフェニル及びナフチル、好ましくはフェニル（これは、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、アジド、アミノ、ジ−低級アルキルアミノ若しくはヒドロキシにより独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）などを指す。
【００２３】
「ヘテロシクリル」という用語は、５員若しくは６員芳香族又は飽和Ｎ−複素環残基を指し、これは場合により更なる窒素又は酸素原子を含有してもよく、例えばイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ又はピロリジノなどであり、好ましくはピリジル、チアゾリル又はモルホリノである。
そのような複素環は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、アジド、アミノ、ジ−低級アルキルアミノ又はヒドロキシにより、独立にモノ−、ジ−、トリ−置換されていてもよい。好ましい置換基は、低級アルキルであり、メチルが好ましい。
【００２４】
「酸不安定アミノ保護基」という用語は、塩酸などの酸を用いて切断することができる、アミノ基の反応性を妨げるために慣用的に使用される任意の置換基を指す。適切なアミノ保護基は、ホルミル基、アミド基、及びカルバマート基からなる群より選択され、例えば４−メトキシベンジルオキシカルボニル（「Ｍｏｚ」）及びtert−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）である。アミノ保護基の選択及び使用（添加及びその後の除去）は、当業者に周知である。上記用語により言及される更なる基の例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, New York, NY, 1999により記載されている。本発明の方法のための好ましいアミノ保護基は、Ｂｏｃである。
【００２５】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸等などの無機酸又は有機酸との塩を包含し、これらは生物に対して非毒性である。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
【００２６】
本発明の方法は、下記に更に詳細に説明されている。
【００２７】
工程ａ）
工程ａ）は、式（ＩＩＩ）：
【００２８】
【化９】
2010536916.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルにより置換されていてもよく、そしてＲ４は、酸不安定アミノ保護基である］で示されるアミンを、式（ＩＶ）：
【００２９】
【化１０】
2010536916.tif 000012
で示されるフルオロラクトンと、触媒として６−クロロピリジン−２−オールの存在下でカップリングして、式（Ｖ）：
【００３０】
【化１１】
2010536916.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記と同義である］で示されるブチルアミドを形成することを含む。
【００３１】
式（ＩＩＩ）のアミンは、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００５／０００８４８（特にスキーム３に記載されているように）に記載されている方法に従って調製することができる。
【００３２】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、メトキシ基の意味を有し、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４は、Ｂｏｃ基を意味する。
【００３３】
６−クロロピリジン−２−オール触媒は、通常、式（ＩＩＩ）のアミンの１mol当量に対して、０．０５mol当量〜０．２０mol当量の量で用いられる。
【００３４】
カップリング反応は、概して、トルエン又はその混合物中などの適切な有機溶媒中で、好ましくはトルエン中で８０℃〜１１１℃の温度で実施される。
【００３５】
反応の終了時に、完全な変換を達成するために、溶媒の量を蒸留により減少させなくてはならない。変換の完了時に、式（ＩＶ）のブチルアミドを、メシル化工程ｂ）に反応混合物からその単離をせずに使用することができる。
【００３６】
工程ｂ）
工程ｂ）は、式（ＶＩ）：
【００３７】
【化１２】
2010536916.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記と同義であり、そしてＭｓは、メタンスルホニルを表す］で示されるメシラートを、式（Ｖ）のブチルアミドとメタンスルホニルクロリド又はメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、形成することを必要とする。
【００３８】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、メトキシ基の意味を有し、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４は、Ｂｏｃ基を意味する。
【００３９】
上記に概説のように、工程ａ）で得られた反応混合物を、ＴＨＦ又はジオキサンで希釈し、そして次に工程ｂ）でのメシル化のために直接使用する。
【００４０】
好ましくは、反応は、メタンスルホニルクロリドを用いて実施する。
【００４１】
反応は、有機溶媒中で、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、又はＴＨＦ若しくはジオキサンとトルエンの混合物中で、好ましくはＴＨＦとトルエンの混合物中で、１０℃〜３５℃の温度で適切に実施する。
【００４２】
アミン、例えばＮ−メチルモルホリン、又は第三級脂肪族アミン、好ましくはトリエチルアミン又はトリブチルアミンは、生成されたＨＣｌを吸収するためにも存在すべきである。最も好ましくは、トリエチルアミンを使用する。
【００４３】
反応の完了時に、式（ＶＩ）のメシラートを、反応混合物からそれを単離せずに、閉環工程ｃ）に使用することができる。
【００４４】
工程ｃ）
工程ｃ）において、有機塩基の存在下、式（ＶＩ）のメシラートの閉環を実施して、式（ＩＩ）：
【００４５】
【化１３】
2010536916.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記と同義であり、そしてＲ４は、酸不安定アミノ保護基である］で示されるＮ−保護ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体を形成する。
【００４６】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、メトキシ基の意味を有し、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４は、Ｂｏｃ基を意味する。
【００４７】
上記に概説のように、工程ｂ）で得られた反応混合物を、工程ｃ）での閉環反応に直接使用することができる。
【００４８】
閉環反応のために使用する有機塩基は、リチウムtert.−ブトキシド、ナトリウムtert.−ブトキシド又はカリウムtert.−ブトキシド、リチウム−ビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ、リチウムヘキサメチルジシラザン）、ｎ−ブチル−リチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）から選択することができる。好ましい有機塩基は、リチウム−ビス(トリメチルシリル)アミド及びリチウムtert.−ブトキシドであり、それらは、概して、式（ＩＩＩ）のアミンの１mol当量に対して、２．５mol当量〜３．５mol当量の量で用いられる。
【００４９】
反応は、有機溶媒中で、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）若しくはジオキサン、又はトルエンとそれらの混合物中で、好ましくはＴＨＦとトルエンの混合物、又はジオキサンとトルエンの混合物中で、−２０℃〜１０℃の温度で慣用的に実施する。
【００５０】
式（ＩＩ）のＮ−保護ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の単離は、当業者に周知の技術を用いることによって、例えば反応混合物を水でクエンチし、有機相を分離し、そしてそれに続き、例えばメタノールなどの脂肪族アルコールへの溶媒変更を介する結晶化により、行うことができる。
【００５１】
工程ｄ）
工程ｄ）は、式（ＩＩ）のＮ−保護ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体を、脂肪族ケトン、脂肪族ニトリル若しくは環状エーテル又はそれらの混合物、あるいは、脂肪族ケトン、脂肪族ニトリル若しくは環状エーテル又はそれらの混合物と混合した水から選択される溶媒中で、塩酸を用いて脱保護することを含む。
【００５２】
好ましくは、溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル若しくはテトラヒドロフラン又はそれらの混合物から、あるいは、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル若しくはテトラヒドロフラン又はそれらの混合物と混合した水から選択される。
【００５３】
より好ましい実施態様において、アセトン若しくはテトラヒドロフラン又はそれらの混合物、あるいは、アセトン若しくはテトラヒドロフラン又はそれらの混合物と混合した水を使用する。
【００５４】
より更に好ましい実施態様において、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランと混合した水を使用することができる。
【００５５】
最も好ましい実施態様において、アセトン又はアセトンと混合した水を使用することができる。
【００５６】
好ましくは、水との混合物を、反応混合物の濾過のために必要である、十分な高溶解度を提供するために使用する。一方、水の量は、高収率を達成するためにできるだけ少なくすべきである。水／アセトンの好ましい比率は、１：０．９（m/m）〜１：１（m/m）である。しかし、反応そのものは、原則として、水／アセトンのいかなる比率でも実施することができる。
【００５７】
塩酸は、概して、水中約３７％のＨＣｌ含有量を有する濃塩酸として適用される。
【００５８】
脱保護反応は、溶媒に依存して３０℃〜８０℃の間の温度で適切に実施することができる。好ましくは、３５℃〜６６℃の範囲の温度が適用される。
【００５９】
式（Ｉ）の所望の生成物は、概して、混合物をアセトンで希釈し、その後濾過し、続いて、溶媒で洗浄することによって、無色の結晶の形態で単離することができる。好ましくは、生成物は、９０％以上の収率で得られ、かつ９８％以上のアッセイを示す。
【００６０】
本発明はまた、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の多形、すなわち形態Ａ及び形態Ｂである二つの結晶形態、並びに前記化合物の非晶質形態に関する。
【００６１】
第一の態様において、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩、すなわち式（ＶＩＩ）：
【００６２】
【化１４】
2010536916.tif 000016
で示される化合物の特徴的な結晶形態Ａに関する。
【００６３】
別の態様において、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和形態Ｂに関する。
【００６４】
別の態様において、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の非晶質形態に関する。
【００６５】
前述の固体形態は、赤外線スペクトル、粉末Ｘ線回折パターン又は融解挙動よって特徴付けられることが可能な物理化学的性質によって区別することができる。
【００６６】
本発明によると、上述の結晶又は非晶質形態を、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤によって媒介されうる疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のために使用することができる。しがって、上述の結晶又は非晶質形態を、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、及び／又は耐糖能障害、並びにＤＰＰ−ＩＶにより通常不活性化されるペプチドの増幅作用が治療上の効果を与える他の病状の治療及び／又は予防用の医薬の製造のために使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の形態Ａの代表的ロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）パターンを示す。
【図２】（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の形態Ａの代表的なロットのＩＲ（赤外線分光法）スペクトルを示す。
【図３】（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の形態Ａの代表的ロットのＤＳＣ（示差走査熱量測定）曲線を示す。
【図４】（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の形態Ａの代表的ロットのＴＧＡ（熱重量分析）曲線を示す。
【図５】（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の形態Ｂの代表的ロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折置）パターンを示す。
【図６】（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の形態Ｂの代表的ロットのＩＲ（赤外線分光法）スペクトルを示す。
【図７】（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の形態Ｂの代表的ロットのＤＳＣ（示差走査熱量測定）曲線を示す。
【図８】（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の形態Ｂの代表的ロットのＴＧＡ（熱重量分析）曲線を示す。
【図９】（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の非晶質形態の代表的ロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）パターンを示す。
【図１０】（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の非晶質形態の代表的ロットのＩＲ（赤外線分光法）スペクトルを示す。
【図１１】（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の非晶質形態の代表的ロットのＤＳＣ（示差走査熱量測定）曲線を示す。
【図１２】（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の非晶質形態の代表的ロットのＴＧＡ（熱重量分析）曲線を示す。
【図１３】（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の形態Ａの結晶構造の熱振動楕円体プロットを示す。
【００６８】
「多形」という用語は、例えば粉末Ｘ線回折法、赤外線分光法又は示差走査熱量測定法などの分析法によって特徴付けられることが可能な結晶形態又は修飾体を指す。
【００６９】
本明細書で使用されるように、「非晶質形態」は、長距離秩序を欠き、そして鋭いＸ線ピークを示さないような物質を意味する。非晶質物質のＸＲＰＤパターンは、１個以上の非晶質ハローによって特徴付けられる。
【００７０】
「ＤＭＦ」は、本明細書において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの頭字語として使用される。
【００７１】
「ＤＳＣ」は、本明細書において、示差走査熱量測定（Differencial Scanning Calorimetry）の頭字語として使用される。ＤＳＣ曲線は、FRS05センサーを備えたMettler-Toledo（登録商標）示差走査熱量測定計 DSC 820又はDSC 821を使用して記録された。システム適合性試験をインジウムを基準物質として用いて実施し、そして較正を、インジウム、安息香酸、ビフェニル及び亜鉛を基準物質として使用して実施した。
【００７２】
測定のために、試料約２〜６mgをアルミニウム皿に置き、正確に計量して、穿孔蓋を用いて密封した。測定に先立って、蓋は機械的に貫通されて約１．５mmピンホールが開けられた。次に試料を、約１００mL/分の窒素流下、通常約１０Ｋ/分の昇温速度を使用して加熱した。
【００７３】
「形態Ａ」は、本明細書において、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の結晶形態Ａの略語として使用される。
【００７４】
「形態Ｂ」は、本明細書において、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の結晶性ＤＭＦ溶媒和形態Ｂの略語として使用される。
【００７５】
「ＩＲ」は、本明細書において、赤外線分光法（Infra Red spectroscopy）の頭字語として使用される。試料のＩＲスペクトルを、塩化ナトリウム板２枚の間の、約５mgの試料及びわずかなヌジョールからなるヌジョール懸濁物のフィルムとして、ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて透過率で記録した。分光計は、Nicolet（商標）20SXB又は同等物（分解能：２cm−１、３２回以上のコーデッドスキャン（coadded scans）、ＭＣＴ検出器）であった。
【００７６】
「ＸＲＰＤ」は、本明細書において、粉末Ｘ線回折（X-Ray Powder Diffraction）の頭字語として使用される。Ｘ線回折パターンを、ＣｕＫα線（１．５４Å）を用いるSTOE STADIP回折計及び光位置センサを使用して透過幾何配置において記録した。試料（約５０mg）を、薄いポリマー（又はアルミニウム）フィルムの間で調製して、物質の更なる処理（例えば粉砕又は篩分け）をせずに分析した。
【００７７】
あるいは、密閉された銅のＫα１線源を備えたScintag X1粉末Ｘ線回折計で、Ｘ線回折パターンを測定した。入射ビームスリット幅２mm及び４mm並びに回折ビームスリット幅０．３mm及び０．２mmで、１分ごとに１°の速度で、２°〜３６° ２θ（２〜３６ ２θ／°）で試料をスキャンした。
【００７８】
単結晶構造分析では、単結晶をゴニオメータのループ内に載せ、周囲条件で測定した。あるいは、結晶を測定の間に窒素流の中で冷却した。STOE（Darmstadt）製のSTOEイメージングプレート回折システム（ＩＰＤＳ/Imaging Plate Diffraction System）で、データを回収した。この場合、０．７１Å波長のＭｏ線を、データ回収に用いた。データは、STOE IPDSソフトウェアで処理した。結晶構造を解明し、標準の結晶学ソフトウェアで精密化した。この場合、Bruker AXS（Karlsruhe）製のプログラム：ShelXTLを使用した。
【００７９】
あるいは、シンクロトロン放射光をデータ回収に使用した。単結晶をループ内に載せ、窒素流中で８９Ｋに冷却した。シンクロトロン放射光（０．８０Å）を用いるMAR CCD225検出装置を使用してSwiss Light SourceビームラインX10SAにおいてデータを回収し、プログラムXDSを用いてデータを処理した。結晶構造を解明し、標準の結晶学ソフトウェアで精密化した。この場合、Bruker AXS（Karlsruhe）製のプログラム：ShelXTLを使用した。
【００８０】
「ＴＧＡ」は、本明細書において、熱重量分析（Thermo Gravimetric Analyses）の頭字語として用いられる。ＴＧＡ分析は、Mettler-Toledo（商標）熱重量分析装置（TGA850又はTGA851）で測定した。システム適性テストを、ハイドラナール（Hydranal）を基準物質として用いて実施し、そして較正を、アルミニウム及びインジウムを基準物質として使用して実施した。
【００８１】
熱重量分析では、試料約５〜１０mgをアルミニウム皿に入れ、正確に計量して穿孔蓋（perforation lids）で密封した。測定に先立って、蓋は機械的に貫通されて約１．５mmピンホールが開けられた。次に、試料を約５０mL/分の窒素流下で５Ｋ/分の昇温速度を使用して加熱した。
【００８２】
本明細書において先に既に述べたように、本発明は、下記式（ＶＩＩ）：
【００８３】
【化１５】
2010536916.tif 000017
で示される化合物の二つの新規な結晶形態及び非晶質形態に関する。
【００８４】
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩（ＶＩＩ）を、調製方法に依存して、形態Ａ、形態Ｂとして又は非晶質形態で単離することができることが見出された。形態Ａは、後述のように異なる結晶化方法から単離することができる。形態Ｂは、ＤＭＦ又はＤＭＦ／水中での結晶化から単離することができる。非晶質形態は、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の水性溶液の凍結乾燥により得ることができる。
【００８５】
形態Ａは、メタノール／水（０．５：０．５ w/w)の混合物中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩を特定の温度で再結晶化し、播種の後で濃縮し、その後、冷却中に沈殿させることにより得ることができる。形態Ａはまた、メタノール、エタノール、エタノール／水の混合物、アセトン／水の混合物、テトラヒドロフラン、２−プロパノール及びアセトニトリルからなる群より選択される溶媒中で（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩を再結晶化し、播種せずに自然に結晶化させ、その後、冷却中に沈殿させることにより得ることができる。
【００８６】
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の形態Ａは、分解の前にＴＧＡ曲線で著しい重量損失が観察されないので無溶媒形態であり、
そして、該形態Ａは：
−  下記の、およそ：６．０、１０．１、１２．１、１３．２、１４．５、１５．２、１５．５、１６．１、１６．４、１７．７、１９．５、２０．７、２１．６、２２．６、２７．３、２７．８及び３０．２において２θ／°で表わされる特性ピークを有するＣｕＫα線で得られるＸ線回折パターンにより特徴付けすることができる。「およそ」という用語は、本文脈において、２θ／°の測定において±０．２（２θ／°表示）の誤差が存在することを意味する；
−  およそ３５８２cm−１、３４４０cm−１、３２３７cm−１、２７２６cm−１、２５３５cm−１、２４７７cm−１、１９５３cm−１、１６８１cm−１、１６０１cm−１、１５７５cm−１、１５２５cm−１、１４９１cm−１、１４０８cm−１、１３０８cm−１、１２６０cm−１、１２２５cm−１、１１９３cm−１、１１４５cm−１、１１３０cm−１、１０９６cm−１、１０５４cm−１、１０００cm−１、９６７cm−１、９４６cm−１、８７９cm−１、８４４cm−１、８０８cm−１、７６８cm−１、及び６５４cm−１においてcm−１で表わされる特性ピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けすることができる。「およそ」という用語は、本文脈において、cm−１の値が、例えば最大±３cm−１まで変動可能であることを意味する；並びに
−  苛酷な分解条件下における約２９５℃〜３１０℃の融解範囲（ＤＳＣ）により
特徴付けすることができる。
【００８７】
これらの特性図などを、図１〜４に示す。
【００８８】
形態Ａの単結晶構造分析を実施した。表１に、幾つかの結晶構造データを列挙している。形態Ａの実験的粉末Ｘ線回析パターンは、周囲条件で回収された結晶構造データから計算された理論的パターンに一致している。形態Ａの結晶充填は、カルボニル酸素と２個の隣接する活性分子のプロトン化第一級アミノ基との水素結合を示している。結晶構造の熱振動楕円体プロットを、図１３に示す。
【００８９】
【表１】
2010536916.tif 000018
【００９０】
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の形態Ｂ（ＤＭＦ溶媒和物）は、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩のＤＭＦ／水（０．５:０．５ w/w）の懸濁液を数日間撹拌することにより得ることができる。
【００９１】
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の形態Ｂは、溶媒和形態であり、分解の前に、２５℃〜約１５０℃までに５．４％〜５．７％、及び約１５０℃〜１９０℃までに１１．８％〜１３．２％の重量損失がそれぞれＴＧＡ曲線中で観察され、そして該形態Ｂは：
−  下記の、およそ：６．８、１２．５、１３．５、１５．１、１７．４、１８．１、１８．４、２４．３、２４．８、２５．３、２７．２、２７．９、２８．１、２９．９及び３０．７において２θ／°で表わされる特性ピークを有するＣｕＫα線で得られるＸ線回折パターンにより特徴付けすることができる。「およそ」という用語は、本文脈において、２θ／°の測定において±０．２（２θ／°表示）の誤差が存在することを意味する；
−  およそ３４８０cm−１、３３７６cm−１、２７０６cm−１、２６８２cm−１、２６１０cm−１、２５７４cm−１、２５３２cm−１、２３８１cm−１、１６８４cm−１、１６５９cm−１、１６２２cm−１、１５７４cm−１、１５２８cm−１、１４８７cm−１、１４１０cm−１、１３８３cm−１、１３１０cm−１、１２６７cm−１、１２５１cm−１、１２２９cm−１、１１９２cm−１、１１３５cm−１、１１０７cm−１、９９８cm−１、９８８cm−１、９３０cm−１、９００cm−１、８４１cm−１、７６７cm−１、６８０cm−１、及び６６７cm−１においてcm−１で表わされる特性ピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けすることができる。「およそ」という用語は、本文脈において、cm−１の値が、例えば最大±３cm−１まで変動可能であることを意味する；
−  １７１℃〜１７５℃の吸熱事象（外挿ピーク；ＤＳＣ）により特徴付けすることができる。
【００９２】
これらの特性図などを、図５〜８に示す。
【００９３】
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の非晶質形態は、水２０mL中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩５．０ｇの溶液を、凍結乾燥することによって得ることができる（−４０℃で冷却、及び０〜１mbarで減圧）。
【００９４】
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の非晶質形態は：
−  そのＸＲＰＤパターンにおいて鋭いＸ線回折ピークを欠くことによって特徴付けすることができる；
−  およそ３４２９cm−１、２５０７cm−１、１６８０cm−１、１６１２cm−１、１５１５cm−１、１３１０cm−１、１２６１cm−１、１２４６cm−１、１２１９cm−１、１１２７cm−１、９９４cm−１、９６４cm−１、９４５cm−１、８８８cm−１、８６０cm−１、８４２cm−１、７６７cm−１、６８５cm−１、及び６３５cm−１においてcm−１で表わされる特性ピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けすることができる。「およそ」という用語は、本文脈において、cm−１の値が、例えば最大±３cm−１まで変動可能であることを意味する。
【００９５】
これらの特性図などを、図９〜１２に示す。
【００９６】
実施例
略語
【００９７】
【表２】
2010536916.tif 000019
【００９８】
アッセイの決定
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２）のアッセイを、ＨＰＬＣ分析［使用するカラム：Waters社製 XBridge C18、３．５μm、４．６×１５０mm、ＵＶ検出：２８４nm、勾配：水、アセトニトリル及びトリエチルアミンの混合物、流速：１mL/分、カラムオーブン温度：４０℃に調整、外部標準を使用］により決定した。
【００９９】
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩（３）のアッセイを、ＨＰＬＣ分析［使用するカラム：Waters社製 Atlantis T3、３μm、４．６×１５０mm、ＵＶ検出：２８４nm、勾配：水、アセトニトリル及びリン酸二水素カリウム緩衝液の混合物（ｐＨ３．０）、流速：１mL/分、カラムオーブン温度：４５℃に調整、外部標準を使用］により決定した。
【０１００】
実施例１
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２）の調製
【０１０１】
【化１６】
2010536916.tif 000020
【０１０２】
実施例１ａ（環化のために塩基としてＬＨＭＤＳを用いて）
機械式撹拌器、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素入口を備えた１．２Ｌの反応器に、トルエン４５０ml中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１）３０．０ｇ（７９．５mmol）及び６−クロロ−２−ピリジノール１．２０ｇ（９．１mmol）を入れた。混合物を８５〜９０℃に加熱し、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン１２．２ｇ（１０３mmol）を４５〜６０分間以内に加えた。添加の後、混合物を１００〜１１０℃に加熱し、この温度で８時間撹拌した。次にトルエン約２００mlを留去し、得られた濃い懸濁液を８５℃で更に１０〜１５時間撹拌した。次に混合物を２５〜３０℃に放冷し、ＴＨＦ ４５０mlを加えた。次に混合物を２５〜３０℃にてメタンスルホニルクロリド１２．９ｇ（１１１mmol）で、続いてトリエチルアミン１３．１ｇ（１３０mmol）で処理した。得られた濃い懸濁液を２５〜３０℃で６０〜９０分間撹拌し、次に−１０〜０℃に冷却し、この温度で１〜２時間以内にリチウム−ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中２３．８％）１６８ｇ（２３８mmol）を用いて処理した。添加完了の後、ほぼ清澄な溶液を更に１〜２時間、−１０〜０℃で撹拌した。次に混合物を水７５mlでクエンチした。層を分離し、有機層を水（１´７５ml）で洗浄した。有機層から、ＴＨＦ及びトルエンを完全に留去し、ＭｅＯＨで置き換えた。得られた懸濁液（約２５０ml）を還流温度に加熱し、次に−２０℃に４〜６時間以内に冷却した。得られた懸濁液を−２０℃で２時間撹拌した。結晶を濾別し、予め冷却したＭｅＯＨ ６０mlで洗浄し、４５℃／＜３０mbarで乾燥させて、標記生成物２９．８ｇを無色の結晶（収率７７％； アッセイ：９７．５％（m/m））として得た。
【０１０３】
実施例１ｂ（環化のために塩基としてＬｉＯｔＢｕを用いて）
機械式撹拌器、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素入口を備えた１．２Ｌの反応器に、トルエン４５０ml中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１）３０．０ｇ（７９．５mmol）及び６−クロロ−２−ピリジノール１．２０ｇ（９．１mmol）を入れた。混合物を８５〜９０℃に加熱し、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン１２．２ｇ（１０３mmol）を４５〜６０分間以内に加えた。添加の後、混合物を１０５℃に加熱し、この温度で５時間撹拌した。次にトルエン約２５０mlを留去し、得られた濃い懸濁液を８５℃で更に１６時間撹拌した。次にトルエン１００mlを留去し、ＴＨＦ ４００ｇで置き換えた。蒸留の終わりに、反応容量５００mlを調整した。次に混合物を２３℃に冷却し、２３〜３０℃でメタンスルホニルクロリド１３．８ｇ（０．１２mol）を用いて、続いてトリエチルアミン１４．０ｇ（０．１４mol）を用いて処理した。得られた濃い懸濁液を２５〜３０℃で７５分間撹拌し、次に−１０〜０℃に冷却し、この温度で１〜２時間以内に、リチウム−tert．−ブトキシド（ＴＨＦ中２０％）９５ｇ（０．２４mol）を用いて処理した。添加が完了した後、懸濁液を−５℃で２時間撹拌した。次に混合物を水７５ｇでクエンチした。層を分離し、有機層を硫酸溶液（水中２．５％）７０ｇで洗浄した。有機層から、ＴＨＦ及びトルエンを完全に留去し、ＭｅＯＨで置き換えた。得られた懸濁液（約２３０ml）を還流温度に加熱し、次に５時間以内に−１０℃に冷却した。懸濁液を−１０℃で２時間撹拌した。結晶を濾別し、予め冷却したＭｅＯＨ ５０mlで洗浄し、４５℃／＜３０mbarで乾燥させて、標記生成物３０．０２ｇを無色の結晶（収率７９％； アッセイ：９９．２％（m/m））として得た。
【０１０４】
実施例２
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩（ＶＩＩ）の調製
【０１０５】
【化１７】
2010536916.tif 000021
【０１０６】
実施例２ａ（溶媒としてＴＨＦ／水中で）
機械式撹拌器、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素入口を備えた３５０mlの反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２）１５．０ｇ（３０．８mmol）、ＴＨＦ １２０ml及び水３mlを入れた。２０〜３０℃の温度で、塩酸（水中３７％）９．１５ｇ（約９３mmol）を１５〜３０分間以内に加えた。得られた溶液を４５℃で４時間加熱した。懸濁液を１０〜１５℃に冷却し、次にこの温度で２〜３時間撹拌した。結晶を濾別し、ＴＨＦ ４０mlで洗浄し、４５℃／＜３０mbarで乾燥させて、標記化合物１３．５ｇを無色の結晶（収率９６％； アッセイ：９８．９％（m/m））として得た。
【０１０７】
実施例２ｂ（溶媒としてアセトン／水中で）
機械式撹拌器、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素入口を備えた２５０mlのダブルジャケット反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２）２１．１０ｇ（４３．７４mmol）、アセトン２０．０ｇ及び水１９．０ｇを入れた。４７〜５３℃の温度で、塩酸（水中３７％）１５．２ｇ（１５３mmol）を１０分間以内に加えた。得られた溶液を、５μm篩を通して濾過し、２５０mlの反応器をアセトン１８．０ｇと水２．０ｇの混合物で洗浄した。濾過した溶液を、撹拌器、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素入口を備えた５００mlのダブルジャケット反応器に移した。撹拌下、２０〜３０℃でアセトン２５０ｇを、溶液に１〜２時間以内に加えた。その後、混合物を２０〜２５℃で更に２時間撹拌した。結晶を濾過し、アセトン２００ｇで洗浄し、９０℃／＜２０mbarで乾燥させて、標記化合物１９．７０ｇを無色の結晶（収率９２．３％； アッセイ：９９．９％（m/m））として得た。
【０１０８】
実施例２ｃ（溶媒としてアセトン／水中で）
機械式撹拌器、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素入口を備えた２５０mlのダブルジャケット反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２）２１．１０ｇ（４３．７４mmol）、アセトン２０．０ｇ及び水１９．０ｇを入れた。４７〜５３℃の温度で、塩酸（水中３７％）１５．２ｇ（１５３mmol）を１０分間以内に加えた。得られた溶液を、５μm篩を通して濾過し、２５０mlの反応器を、アセトン１８．０ｇと水２．０ｇの混合物で洗浄した。濾過した溶液を、撹拌器、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素入口を備えた５００mlのダブルジャケット反応器に移した。撹拌下、３８〜４２℃でＡＣＮ ２５０ｇを、溶液に１〜２時間以内に加えた。その後、混合物を３８〜４２℃で更に２時間撹拌した。結晶を濾別し、ＡＣＮ ８０ｇで洗浄し、９０℃／＜２０mbarで乾燥させて、標記化合物１９．８０ｇを無色の結晶（収率９３．５％； アッセイ：９８．８％（m/m））として得た。
【０１０９】
実施例２ｄ（溶媒としてＭＥＫ／水中で）
機械式撹拌器、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素入口を備えた２５０mlのダブルジャケット反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２）２１．１０ｇ（４３．７４mmol）、ＭＥＫ ２０．０ｇ及び水１８．０ｇを入れた。４７〜５３℃の温度で、塩酸（水中の３７％）１５．２ｇ（１５３mmol）を１０分間以内に加えた。得られた溶液を、５μm篩を通して濾過した。濾過した溶液を、撹拌器、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素入口を備えた５００mlのダブルジャケット反応器に移した。撹拌下、２０〜２５℃でＭＥＫ ８０ｇを溶液に、１〜２時間以内に加えた。その後、混合物を２０〜２２℃で更に１６時間撹拌した。アセトン１２０ｇを１０分間以内に加えた。２０〜２２℃で４〜５時間更に撹拌した後、結晶を濾別し、アセトン２００ｇで洗浄し、９０℃／＜２０mbarで乾燥させて、標記化合物１６．９６ｇを無色の結晶（収率８６．１％； アッセイ：９９．１％（m/m））として得た。
【０１１０】
下記表中に、本発明を説明するために別の溶媒による実施例を記載する。
【０１１１】
【表３】
2010536916.tif 000022
＊ 単位 m/m。塩酸（水中３７％）の水は、含まれていない。
【０１１２】
比較実施例２Ａ（溶媒としてＭｅＯＨ中で）
機械式撹拌器、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素入口を備えた３５０mlの反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２）１０．０ｇ（２０．７mmol）及びＭｅＯＨ ５０mlを入れた。懸濁液を５０℃に加熱し、この温度で５分間以内に塩酸（水中３７％）１０．２ｇを用いて処理した。混合物を５０℃で４時間撹拌した。次に無色の懸濁液を室温に放冷し、次に酢酸メチル１００mlを用いて１５〜３０分間以内で処理した。懸濁液を０〜５℃に冷却し、この温度で１〜２時間撹拌した。結晶を濾別し、酢酸メチルとメタノールの混合物で洗浄し、７０℃／＜３０mbarで乾燥させて、標記化合物８．８９ｇを、数百ppmの塩化メチル含量で無色の結晶（収率９３％； アッセイ：９８％（m/m））として得た。
【０１１３】
比較実施例２Ｂ（溶媒としてＭｅＯＨ／水中で）
機械式撹拌器、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素入口を備えた２５０mlのダブルジャケット反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２）２１．１０ｇ（４３．７４mmol）、メタノール２０．０ｇ及び水１５．０ｇを入れた。４７〜５３℃の温度で、塩酸（水中３７％）１５．２ｇ（１５３mmol）を１０分間以内で加えた。得られた溶液を、５μm篩を通して濾過した。濾過した溶液を、撹拌器、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素入口を備えた５００mlのダブルジャケット反応器に移した。撹拌下、２０〜３０℃でアセトン２５０ｇを溶液に１〜２時間以内に加えた。（ＶＩＩ）２００mgを播種した後、混合物は結晶化を開始した。その後、混合物を−５〜０℃に冷却し、更に１６時間撹拌した。結晶を濾別し、アセトン４０ｇで洗浄し、９０℃／＜２０mbarで乾燥させて、標記化合物１９．４４ｇを、１００〜２００ppmの塩化メチル含量で無色の結晶（収率９１．８％； アッセイ：９８．５％（m/m））として得た。
【０１１４】
比較実施例２Ｃ（溶媒としてＩＰＡ／水中で）
機械式撹拌器、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素入口を備えた２５０mlのダブルジャケット反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２）２１．１０ｇ（４３．７４mmol）、ＩＰＡ ２０．０ｇ及び水１８．０ｇを入れた。４７〜５３℃の温度で、塩酸（水中３７％）１５．２ｇ（１５３mmol）を１０分間以内に加えた。得られた溶液を、５μm篩を通して濾過した。濾過した溶液を、撹拌器、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素入口を備えた５００mlのダブルジャケット反応器に移した。撹拌下、２０〜２５℃でＩＰＡ ２５０ｇを溶液に１〜２時間以内に加えた。（３）２００mgを播種した後、混合物は結晶化を開始した。その後、混合物を２０〜２２℃で更に３時間撹拌した。結晶を濾別し、ＩＰＡ ４０ｇで洗浄し、９０℃／＜２０mbarで乾燥させて、標記化合物１８．２２ｇを、約１００ppmの塩化イソプロピル含量で無色の結晶（収率９２．５０％； アッセイ：９８．４％（m/m））として得た。
【０１１５】
比較実施例２Ｄ（溶媒としてＥｔＯＨ／水中で）
機械式撹拌器、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素入口を備えた２５０mlのダブルジャケット反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２）２１．１０ｇ（４３．７４mmol）、ＥｔＯＨ ２０．０ｇ及び水１８．０を入れた。４７〜５３℃の温度で、塩酸（水中３７％）１５．２ｇ（１５３mmol）を１０分間以内に加えた。得られた溶液を、５μm篩を通して濾過した。濾過した溶液を、撹拌器、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素入口を備えた５００mlのダブルジャケット反応器に移した。撹拌下、２０〜２５℃でエタノール２５０ｇを溶液に１〜２時間以内に加えた。（３）２００mgを播種した後、混合物は結晶化を開始した。その後、混合物を２０〜２２℃で更に３時間撹拌した。結晶を濾別し、エタノール４０ｇで洗浄し、９０℃／＜２０mbarで乾燥させて、標記化合物１９．４４ｇを、２００〜３００ppmの塩化エチル含量で無色の結晶（収率９１．８％； アッセイ：９８．４％（m/m））として得た。
【０１１６】
実施例３
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の形態Ａの調製
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の形態Ａは、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどの溶媒中で、又は、アセトン／水（例えば１：１、w/w）、水／メタノール（例えば１：１、w/w）、水／エタノール（例えば０．４：０．６w/w）などの溶媒混合物中で、温浸により生成することができる。それはまた、非限定的にメタノール、メタノール／水（例えば０．５：０．５、w/w）、エタノール、水／エタノール（例えば０．６：０．４、w/w）を含む溶媒系中で播種有り又は無しで、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の再結晶化により調製することができる。
【０１１７】
結晶化手順
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩２５０．００ｇを、アセトン９１．２ｇ及び水９１．２ｇに溶解し、５０〜５５℃に加熱した。溶液を熱時濾過した。清澄な溶液に、５０〜５５℃でアセトン４７６３．０ｇを加えた。アセトン４００mlを加えた後、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の形態Ａ播種結晶２．０ｇを５０〜５５℃で加えた。アセトンの添加が完了した後、懸濁液の温度を、０．３〜０．６Ｋ／分の速度で５〜１０℃に冷却した。５〜１０℃で１時間撹拌した後、無色の結晶を濾過し、アセトン約２００ml（５〜１０℃）で洗浄し、７０℃／＜２０mbarにて１４時間で乾燥させた。収量（収率）：２４１．０ｇ（９５．４％）。
【０１１８】
形態Ａの播種結晶の調製
形態Ａ播種結晶は、非限定的にエタノール、メタノール及びエタノール／水（例えば０．４：０．６  w/w）の水混合物を含む溶媒系中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩のスラリーの温浸により調製することができる。スラリーを室温で数日間撹拌した後、形態Ａ結晶を濾過することができ、７０℃／＜２０mbarで１４時間乾燥させた。
【０１１９】
形態Ａの固体状態特性
形態ＡのＸＲＰＤ−パターン、ＩＲ−スペクトル、ＤＳＣ曲線、及びＴＧ曲線を、図１〜４に示す。
【０１２０】
実施例４
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の形態Ｂの調製
ＤＭＦ溶媒和物である（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の形態Ｂは、ＤＭＦ／水（例えば０．５：０．５  w/w）の溶媒系中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の温浸により調製することができる。
【０１２１】
結晶化手順
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩０．３８ｇを、０．５０ｇＤＭＦ／水（０．５：０．５  w/w）に懸濁し、周囲温度で５日間撹拌した。濾過し、４０℃〜５０℃／＜２０mbarで数時間乾燥させた後、白色の固体０．０４ｇを単離した。収量：０．０４ｇ。
【０１２２】
形態Ｂの固体特性
形態ＢのＸＲＰＤ−パターン、ＩＲ−スペクトル、ＤＳＣ曲線、及びＴＧ曲線を、図５〜８に示す。
【０１２３】
実施例５
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の非晶質形態の調製
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の非晶質形態は、凍結乾燥により入手できた。
【０１２４】
調製手順
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩５．００ｇを、水２０ｇに周囲温度で溶解した。清澄な溶液を凍結し、減圧下で７２時間凍結乾燥（冷却器：−５５℃、真空圧：０．２mbar）した。分析は、非晶質（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩を示した。収量（収率）：４．７ｇ（９４％）。
【０１２５】
非晶質形態の固体特性
非晶質形態のＸＲＰＤ−パターン、ＩＲ−スペクトル、ＤＳＣ曲線、及びＴＧ曲線を、図９〜１２に示す。
【図１】
2010536916.tif 000030
【図２】
2010536916.tif 000031
【図３】
2010536916.tif 000032
【図４】
2010536916.tif 000033
【図５】
2010536916.tif 000034
【図６】
2010536916.tif 000035
【図７】
2010536916.tif 000036
【図８】
2010536916.tif 000037
【図９】
2010536916.tif 000038
【図１０】
2010536916.tif 000039
【図１１】
2010536916.tif 000040
【図１２】
2010536916.tif 000041
【図１３】
2010536916.tif 000042
【手続補正書】
【提出日】平成21年7月2日(2009.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１８】
2010536916.tif 000043
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルにより置換されていてもよい］
で示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体、及び薬学的に許容しうるその塩の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
【化１９】
2010536916.tif 000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記と同義であり、そしてＲ４は、アミノ保護基である］で示されるＮ−保護ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体を、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物、及び、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物と混合した水からなる群より選択される溶媒中で、塩酸を用いて脱保護することを含む、方法。
【請求項２】
アセトン若しくはテトラヒドロフラン又はそれらの混合物、あるいは、アセトン若しくはテトラヒドロフラン又はそれらの混合物と混合した水を使用することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、メトキシであり、そしてＲ３が、水素である、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
請求項１記載の方法であって、
ａ）  式（ＩＩＩ）：
【化２０】
2010536916.tif 000045
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルにより置換されていてもよく、そしてＲ４は、アミノ保護基である］で示されるアミンを、式（ＩＶ）：
【化２１】
2010536916.tif 000046
で示されるフルオロラクトンと、触媒として６−クロロピリジン−２−オールの存在下でカップリングして、式（Ｖ）：
【化２２】
2010536916.tif 000047
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記と同義である］で示されるブチルアミドを形成すること；
ｂ）  式（ＶＩ）：
【化２３】
2010536916.tif 000048
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記と同義であり、そしてＭｓは、メタンスルホニルを表す］で示されるメシラートを、式（Ｖ）のブチルアミドとメタンスルホニルクロリド又はメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、形成すること；
ｃ）  有機塩基の存在下、式（ＶＩ）のメシラートを閉環して、式（ＩＩ）：
【化２４】
2010536916.tif 000049
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記と同義であり、そしてＲ４は、アミノ保護基である］で示されるＮ−保護ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体を形成すること；並びに
ｄ）  式（ＩＩ）のＮ−保護ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体を、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物、及び、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物と混合した水からなる群より選択される溶媒中で、塩酸を用いて脱保護すること
を更に含む、方法。
【請求項５】
工程ａ）において６−クロロピリジン−２−オール触媒が、式（ＩＩＩ）のアミンの１mol当量に対して、０．０５mol当量〜０．２０mol当量の量で用いられることを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）における変換が、８０℃〜１１１℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項４又は５記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）から得られる式（Ｖ）のブチルアミドを、メシル化工程ｂ）に反応混合物から単離せずに使用することを特徴とする、請求項４〜６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
工程ｂ）においてメタンスルホニルクロリドを使用することを特徴とする、請求項４〜７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ）における変換が、１０℃〜３５℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項４〜７のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
工程ｂ）で得られた式（ＶＩ）のメシラートを、閉環工程ｃ）に反応混合物から単離せずに使用することを特徴とする、請求項４〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
工程ｃ）においてリチウムtert.−ブトキシド又はリチウム−ビス（トリメチルシリル）アミドが、有機塩基として選択されることを特徴とする、請求項４〜１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
リチウムtert.−ブトキシド又はリチウム−ビス（トリメチルシリル）アミドが、式（ＩＩＩ）のアミンの１mol当量に対して、２．５mol当量〜３．５mol当量の量で用いられることを特徴とする、請求項１１項記載の方法。
【請求項１３】
工程ｃ）における変換が、−２０℃〜１０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項４〜１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
工程ｄ）の脱保護に関して、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル若しくはテトラヒドロフラン又はそれらの混合物、あるいは、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル若しくはテトラヒドロフラン又はそれらの混合物と混合した水から選択される溶媒を、使用することを特徴とする、請求項４〜１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
アセトン若しくはテトラヒドロフラン又はそれらの混合物、あるいは、アセトン若しくはテトラヒドロフラン又はそれらの混合物と混合した水を使用することを特徴とする、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
工程ｄ）における変換が、３５℃〜６６℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項４〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物が、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
下記ピーク：２θで、６．０±０．２、１０．１±０．２、１２．１±０．２、１３．２±０．２、１４．５±０．２、１５．２±０．２、１５．５±０．２、１６．１±０．２、１６．４±０．２、１７．７±０．２、１９．５±０．２、２０．７±０．２、２１．６±０．２、２２．６±０．２、２７．３±０．２、２７．８±０．２及び３０．２±０．２を含むＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の結晶形態。
【請求項１９】
およそ３５８２cm−１、３４４０cm−１、３２３７cm−１、２７２６cm−１、２５３５cm−１、２４７７cm−１、１９５３cm−１、１６８１cm−１、１６０１cm−１、１５７５cm−１、１５２５cm−１、１４９１cm−１、１４０８cm−１、１３０８cm−１、１２６０cm−１、１２２５cm−１、１１９３cm−１、１１４５cm−１、１１３０cm−１、１０９６cm−１、１０５４cm−１、１０００cm−１、９６７cm−１、９４６cm−１、８７９cm−１、８４４cm−１、８０８cm−１、７６８cm−１、及び６５４cm−１においてcm−１で表わされる特性ピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられる、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の結晶形態。
【請求項２０】
下記ピーク：２θで、６．８±０．２、１２．５±０．２、１３．５±０．２、１５．１±０．２、１７．４±０．２、１８．１±０．２、１８．４±０．２、２４．３±０．２、２４．８±０．２、２５．３±０．２、２７．２±０．２、２７．９±０．２、２８．１±０．２、２９．９±０．２及び３０．7±０．２を含むＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の結晶性ＤＭＦ溶媒和形態。
【請求項２１】
およそ３４８０cm−１、３３７６cm−１、２７０６cm−１、２６８２cm−１、２６１０cm−１、２５７４cm−１、２５３２cm−１、２３８１cm−１、１６８４cm−１、１６５９cm−１、１６２２cm−１、１５７４cm−１、１５２８cm−１、１４８７cm−１、１４１０cm−１、１３８３cm−１、１３１０cm−１、１２６７cm−１、１２５１cm−１、１２２９cm−１、１１９２cm−１、１１３５cm−１、１１０７cm−１、９９８cm−１、９８８cm−１、９３０cm−１、９００cm−１、８４１cm−１、７６７cm−１、６８０cm−１、及び６６７cm−１においてcm−１で表わされる特性ピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられる、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の結晶性ＤＭＦ溶媒和形態。
【請求項２２】
およそ３４２９cm−１、２５０７cm−１、１６８０cm−１、１６１２cm−１、１５１５cm−１、１３１０cm−１、１２６１cm−１、１２４６cm−１、１２１９cm−１、１１２７cm−１、９９４cm−１、９６４cm−１、９４５cm−１、８８８cm−１、８６０cm−１、８４２cm−１、７６７cm−１、６８５cm−１、及び６３５cm−１においてcm−１で表わされる特性ピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられる、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の非晶質形態。
【請求項２３】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１８〜２２のいずれか一項記載の結晶又は非晶質形態の使用。
【国際調査報告】
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2010536916.tif 000053
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