(57)【要約】  本発明は、細菌の多剤耐性株、特にＭＲＳＡに対して強力な増殖阻害効果を有する新規アシルフロログルシノールに関する。典型的には、化合物は、テルペン置換基又はテルペン誘導置換基を有する。天然供給源から化合物を単離する方法及び化合物を得る合成方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2010539150.tif 000029
〔式中、Ｒは、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルコキシアルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル及びＣ４−２０（シクロアルキル）アルキルから選択され；
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、ＯＲ７から選択され；
Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルコキシアルキル、Ｃ７−２０アルコキシアリール、Ｃ１２−２０アリールオキシアリール、Ｃ７−２０アリールオキシアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ６−２０アリールオキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ４−２０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリル、Ｃ１−２０ヘテロアリール及びＣ６−２０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ６−２０アリール、Ｃ７−２０アルカリル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２０ヘテロアリール、Ｃ２−２０ヘテロシクリル、Ｃ２−２０ヘテロアラルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３−２０アルキルヘテロシクリル、Ｃ６−２０アリールアミノ及びＣ２−２０ヘテロアリールアミノから選択され；
Ｒ７は、それぞれ、同一又は異なっていてもよく、Ｃ１−２０アルキル、Ｈ、Ｃ２−１０アルコキシアルキル、Ｃ７−２０アルコキシアリール、Ｃ１２−２０アリールオキシアリール、Ｃ７−２０アリールオキシアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ４−２０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリル、Ｃ１−２０ヘテロアリール、Ｃ６−２０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｈ及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択され；そして
Ｒ８は、Ｃ１−２０アルキル、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、Ｃ２−１０アルコキシアルキル、Ｃ７−２０アルコキシアリール、Ｃ１２−２０アリールオキシアリール、Ｃ７−２０アリールオキシアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ６−２０アリールオキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ４−２０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリル、Ｃ１−２０ヘテロアリール、Ｃ６−２０アリール、ＯＲ６、ＮＨＲ６又はＮ（Ｃ１−６アルキル）２であり；
ここでアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル及びヘテロシクロアルキルの基のうちのいずれかが、独立して、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ６−２０アリール）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ７−２０アラルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ７−２０アルカリル）、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（Ｃ６−２０アリール）、Ｏ（Ｃ７−２０アルカリル）、Ｏ（Ｃ７−２０アラルキル）、＝Ｏ、ＮＨ２、＝ＮＨ、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、＝Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ（Ｃ６−２０アリール）、ＮＨ（Ｃ７−２０アルカリル）、ＮＨ（Ｃ７−２０アラルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ６−２０アリール）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ７−２０アルカリル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ７−２０アラルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−２０ヘテロアリール）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−２０ヘテロシクリル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−２０ヘテロアラルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−２０ヘテロシクリルアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−２０アルキルヘテロシクリル）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ６−２０アリール）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ７−２０アルカリル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ７−２０アラルキル）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルコキシアルキル、Ｃ７−２０アルコキシアリール、Ｃ１２−２０アリールオキシアリール、Ｃ７−２０アリールオキシアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ６−２０アリールオキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ４−２０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリル、Ｃ１−２０ヘテロアリール、エポキシド及びＣ６−２０アリールから独立して選択される１つ以上の基、好ましくは１、２、３、４、５又は６つの基で骨格において置換されていてもよい〕
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒが、式（ＩＩ）：
【化２】
2010539150.tif 000030
〔式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり、そしてｎは、１〜５である〕
で示される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、Ｃ１−２０アルキル、好ましくはＣ２−２０アルキル、最も好ましくはＣ３−２０アルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
下記の一般式：
【化３】
2010539150.tif 000031
〔式中、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８がＣ１−２０アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８が１−メチルプロピル基である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７がＨである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＯＨであり、そしてＲ４がＯＲ７であり、ここでＲ７が請求項２で定義された式（ＩＩ）の基である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ５がＨである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが２である、請求項２又は請求項２に従属している場合は３〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９がメチルである、請求項２又は請求項２に従属している場合は３〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０がＨである、請求項２又は請求項２に従属している場合は３〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
下記式：
【化４】
2010539150.tif 000032
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
下記式：
【化５】
2010539150.tif 000033
で示される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
治療に使用される、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
抗菌剤として使用される、請求項１〜１４のいずれか１項又は１６に記載の化合物。
【請求項１８】
グラム陽性菌による感染の治療に使用される、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
メチシリン耐性又はペニシリン耐性黄色ブドウ球菌、多剤耐性黄色ブドウ球菌又は結核菌による感染の治療に使用される、請求項１７又は１８記載の化合物。
【請求項２０】
グラム陽性菌により引き起こされる感染、より詳細にはＭＲＳＡ、ペニシリン耐性又は多剤耐性の黄色ブドウ球菌感染又は結核菌感染の治療に使用される薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物を植物から単離する方法であって、前記化合物を含有すると推定される前記植物を１つ以上の有機溶媒と共に微粉状にすることによって、１つ以上の植物抽出物を生成する工程と、前記抽出物を精製することによって前記化合物を得る工程とを含む方法。
【請求項２２】
前記植物の種がヒペリカム・オリンピカム（Hypericum olympicum）である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記１つ以上の有機溶媒がヘキサン及びジクロロメタンである、請求項２１又は２２記載の方法。
【請求項２４】
植物の地上部を微粉状にすることによって、前記植物抽出物を生成する、請求項２１〜２３記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも１つの請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物と１つ以上の希釈剤とを含む植物抽出物。
【請求項２６】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物を合成する方法であって、一般式（ＩＩＩ）：
【化６】
2010539150.tif 000034
〔式中、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１に定義されたとおりである〕で示される化合物を、
Ｒが請求項１に定義されたとおりであり、そしてＹがＣｌ、Ｂｒ又はＩから選択されるハロである、一般式（ＩＶ）：Ｒ−Ｙの化合物と反応させることによって、一般式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法。
【請求項２７】
一般式（ＩＶ）：
【化７】
2010539150.tif 000035
〔式中、ｎは１〜５であり、そしてＲ９及びＲ１０は、請求項２に定義されたとおりである〕で示される化合物が、一般式（Ｉ）の化合物を与えるためのものである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
下記に定義されている一般式（ＶＩＩ）の化合物を合成する方法であって、
（ｉ）フリーデル・クラフツアシル化において、フロログルシノールを、下記式：
【化８】
2010539150.tif 000036
〔式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒであり、そしてＲ１１は、Ｃ１−２０アルキル、Ｈ、Ｃ２−１０アルコキシアルキル、Ｃ７−２０アルコキシアリール、Ｃ１２−２０アリールオキシアリール、Ｃ７−２０アリールオキシアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ６−２０アリールオキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ４−２０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリル、Ｃ１−２０ヘテロアリール、Ｃ６−２０アリール、ＯＲ６、ＮＨＲ６又はＮ（Ｃ１−６アルキル）２であり；
ここでＲ６は、請求項１に定義されたとおりである〕で示される化合物と反応させることによって、
一般式（ＶＩ）：
【化９】
2010539150.tif 000037
で示される化合物を得る工程；
（ｉｉ）場合により１つ以上のヒドロキシル基を保護することによって、場合により保護されている化合物を得る工程；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で生成された、場合により保護されている化合物を、一般式（ＩＶ）：
【化１０】
2010539150.tif 000038
〔式中、ｎは１〜５であり、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そしてＲ９及びＲ１０は、請求項２に定義されたとおりである〕で示される化合物と反応させ、
必要であれば脱保護することによって、一般式（ＶＩＩ）：
【化１１】
2010539150.tif 000039
〔式中、Ｒ１２〜Ｒ１４の少なくとも１つは、一般式（ＩＩ）：
【化１２】
2010539150.tif 000040
で示される基であり、残りのＲ１２〜Ｒ１４は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルである〕で示される化合物を得る工程
を含む方法。
【請求項２９】
ｎが２である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
工程（ｉｉ）において、１つ以上のヒドロキシル基を、シリルエーテル保護基により、好ましくはＴＢＤＰＳ−Ｃｌにより保護する、請求項２８又は２９記載の方法。
【請求項３１】
工程（ｉｉ）において、一般式（ＶＩ）の化合物を保護することによって、式（ＩＸ）：
【化１３】
2010539150.tif 000041
〔式中、ＰＧは、ヒドロキシル保護基である〕で示される化合物を生成する、請求項２８〜３０のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
一般式（ＶＩＩ）の化合物が、下記：
【化１４】
2010539150.tif 000042
である、請求項２８〜３１のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１１が、Ｃ１−２０アルキル、好ましくはＣ１−１０アルキルである、請求項２８〜３２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１１が１−（Ｓ）−１−メチルプロピル基である、請求項３３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を有する一連の新規の化合物に関する。化合物は、植物天然物から誘導され、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌及び多剤耐性黄色ブドウ球菌のような細菌に対して活性を示す。
【背景技術】
【０００２】
黄色ブドウ球菌は、主要な病院病原体である片利共生生物である。βラクタムに耐性があるこの種の株、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）株は、４０年以上にわたって臨床情報源により記載されてきた。この実質的に全ての有用な抗生物質に対して耐性を獲得するグラム陽性生物の能力が、大きな懸念の原因である。治療不能な多剤耐性菌の脅威によって、英国の貴族院は特別な報告を出し、監査局は院内感染に関する報告を出した。後者は、院内感染及び臨床状況における薬剤耐性菌の治療は、１年間に推定１兆ポンドの負担を納税者に負わせていると推定している。
【０００３】
米国における２００２年のＭＲＳＡの完全なバンコマイシン耐性株の発生は、バンコマイシンを使用するＭＲＳＡ株の治療の成功が保障されないことを示している。オキサゾリジノン群の新たなメンバーであるリネゾリド（Zyvox（商標））及びストレプトグラミンキヌプリスチン／ダルホプリスチン混合物（Synercid（商標））は、最近開発された抗ブドウ球菌剤であり、ＭＲＳＡ感染の解決策であると予告されていた。しかし、臨床的に単離された黄色ブドウ球菌によるリネゾリドへの耐性についての単独の報告は、研究者はこの分野において自己満足するべきではないこと及び多剤耐性菌と戦う新たな作用物質を次々と供給する必要性があること実証している。
【０００４】
Nat. Prod. Rep., 2004, 21 ,263-277の総説は、細菌耐性改質剤として作用するか又は直接的な抗菌作用を有する植物誘導抗ブドウ球菌化合物を記載している。この総説は、モノテルペン、セスキテルペン、単純フェノール、フラボノイド、アルカノイド及びポリケチドのような天然物を考察している。ハイパーフォリンにおいて見出される天然物のようなアシルフロログルシノールも記載されている。ハイパーフォリンは、セント・ジョーンズ・ワート（St John's Wort）（セイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum））由来であり、ＭＲＳＡ及びペニシリン耐性黄色ブドウ球菌に対して０．１〜０．５μg／mlの最小阻害濃度（ＭＩＣ）値を有する。しかし、この代謝産物は幾つかの欠点を有する。例えば、これは化学的に複雑な分子であり、したがって化学合成に関しては非常に難しい標的である。分子は不安定でもあり、分子を塩として捕捉することによって安定化する必要がある。分析及び安定性における困難さを助長する互変異性化を受ける可能性もある。
【０００５】
アメリカ生薬学会の２００６年の年次総会において、本発明者たちは、抗ブドウ球菌オトギリソウ属を記載するポスターを掲げた。ヒペリカム・ベアニー（Hypericum beanii）からの大規模収集及び抽出を実施した。ポスターには、新たなアシルフロログルシノールである１，５−ジヒドロキシ−２−（２′−メチルプロピオニル）−３−メトキシ−６−メチルベンゼンを得る、ジクロロメタン抽出物のバイオアッセイ誘導分画を記載した。この化合物の構造を下記に示す。
【化１】
2010539150.tif 000002
【０００６】
関連するアシルフロログルシノールである１，５−ジヒドロキシ−２−（２′−メチルブタノイル）−３−メトキシ−６−メチルベンゼンも、既知の化合物である１，７−ジヒドロキシキサントンと一緒に単離した。これらの化合物の構造は、広範囲な１−及び２Ｄ  ＮＭＲ分光法及び質量分析により特徴決定した。黄色ブドウ球菌の多剤耐性株のパネルに対するアシルフロログルシノール混合物及び１，７−ジヒドロキシキサントンの最小阻害濃度値は、それぞれ１６〜３２μg/ml及び１２８〜２５６μg/mlの範囲であった。
【０００７】
上記を考慮すると、細菌の多剤耐性株、特にＭＲＳＡのような多剤耐性株に対するより強力な阻害効果を有する改善されたアシルフロログルシノールを提供する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第１の態様によると、一般式（Ｉ）：
【化２】
2010539150.tif 000003
〔式中、Ｒは、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルコキシアルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル及びＣ４−２０（シクロアルキル）アルキルから選択され；
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、ＯＲ７から選択され；
Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルコキシアルキル、Ｃ７−２０アルコキシアリール、Ｃ１２−２０アリールオキシアリール、Ｃ７−２０アリールオキシアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ６−２０アリールオキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ４−２０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリル、Ｃ１−２０ヘテロアリール及びＣ６−２０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ６−２０アリール、Ｃ７−２０アルカリル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２０ヘテロアリール、Ｃ２−２０ヘテロシクリル、Ｃ２−２０ヘテロアラルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３−２０アルキルヘテロシクリル、Ｃ６−２０アリールアミノ及びＣ２−２０ヘテロアリールアミノから選択され；
Ｒ７は、それぞれ、同一又は異なっていてもよく、Ｃ１−２０アルキル、Ｈ、Ｃ２−１０アルコキシアルキル、Ｃ７−２０アルコキシアリール、Ｃ１２−２０アリールオキシアリール、Ｃ７−２０アリールオキシアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ４−２０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリル、Ｃ１−２０ヘテロアリール、Ｃ６−２０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｈ及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択され；そして
Ｒ８は、Ｃ１−２０アルキル、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、Ｃ２−１０アルコキシアルキル、Ｃ７−２０アルコキシアリール、Ｃ１２−２０アリールオキシアリール、Ｃ７−２０アリールオキシアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ６−２０アリールオキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ４−２０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリル、Ｃ１−２０ヘテロアリール、Ｃ６−２０アリール、ＯＲ６、ＮＨＲ６又はＮ（Ｃ１−６アルキル）２であり；
ここでアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル及びヘテロシクロアルキルの基のうちのいずれかは、独立して、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ６−２０アリール）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ７−２０アラルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ７−２０アルカリル）、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（Ｃ６−２０アリール）、Ｏ（Ｃ７−２０アルカリル）、Ｏ（Ｃ７−２０アラルキル）、＝Ｏ、ＮＨ２、＝ＮＨ、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、＝Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ（Ｃ６−２０アリール）、ＮＨ（Ｃ７−２０アルカリル）、ＮＨ（Ｃ７−２０アラルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ６−２０アリール）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ７−２０アルカリル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ７−２０アラルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−２０ヘテロアリール）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−２０ヘテロシクリル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−２０ヘテロアラルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−２０ヘテロシクリルアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−２０アルキルヘテロシクリル）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ６−２０アリール）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ７−２０アルカリル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ７−２０アラルキル）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルコキシアルキル、Ｃ７−２０アルコキシアリール、Ｃ１２−２０アリールオキシアリール、Ｃ７−２０アリールオキシアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ６−２０アリールオキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ４−２０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリル、Ｃ１−２０ヘテロアリール、エポキシド及びＣ６−２０アリールから独立して選択される１つ以上の基、好ましくは１、２、３、４、５又は６つの基で骨格において置換されていてもよい〕
で示される化合物が提供される。
【０００９】
本発明の第２態様によると、本発明の第１態様の化合物と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００１０】
本発明の第３の態様によると、治療に使用される、より詳細には治療において抗菌剤として使用される本発明の第１態様の化合物が提供される。
【００１１】
本発明の第４態様は、グラム陽性菌感染、より詳細には黄色ブドウ球菌感染、例えばＭＲＳＡ、ペニシリン耐性結核菌又は多剤耐性黄色ブドウ球菌感染の治療に使用される薬の製造における本発明の第１態様の化合物の使用が提供される。
【００１２】
本発明の第５態様によると、植物から本発明の第１態様の化合物を単離する方法であって、化合物を含有すると推定される植物物質を１つ以上の有機溶媒と共に微粉状にすることによって、１つ以上の植物抽出物を生成し、抽出物を精製して化合物を得ることを含む方法が提供される。
【００１３】
本発明の最終態様によると、本発明の第１態様の化合物を合成する方法であって、一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010539150.tif 000004
〔式中、Ｒ１〜Ｒ５は、上記に定義されたとおりである〕で示される化合物を、
Ｒが請求項１に定義されたとおりであり、そしてＹがＣｌ、Ｂｒ又はＩから選択されるハロである、一般式（ＩＶ）のＲ−Ｙの化合物と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得ることを含む方法が提供される。
【００１４】
本発明の新規化合物は、グラム陽性株、特にＭＲＳＡ及びペニシリン耐性変種株に対して従来技術の化合物よりも強力な活性を示した。本発明者たちにより実施されたアッセイにおいて、化合物は、βラクタム、マクロライド、フルオロキノロン及びテトラサイクリンに耐性のものを含む、試験された全ての多剤耐性株に対して顕著な活性を有することが見出された。
【００１５】
新規化合物は、典型的には少なくとも１つのテルペン置換基又はテルペン誘導置換基を有する。テルペンは、複数の５炭素原子を有する。テルペンの誘導体はテルペノイドとして知られている。化合物は、典型的にはモノテルペノイド、セスキテルペノイド又はジテルペノイドである。テルペノイドは、天然に広く見出される。例えば、ヒトの性ホルモン及び副腎ホルモンの両方がステロイド性であり、テルペン起源を有する。テルペン置換基は、薬剤耐性菌に対する本発明の新規化合物の効能に寄与していると考えられる。
【００１６】
本発明の第１態様の新規化合物は、安定しており、典型的にはケト−エノール互変異性化を受ける可能性はなく、それは、好ましい化合物が安定した１，３，５−トリ−酸素添加ベンゼンに基づいているからである。これらの合成は、簡素であり、３工程の少なさで達成することができ、そのことは新規化合物を商業的に実現可能な標的にする。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒは、典型的にはＣ１−２０アルキル、より好ましくはＣ２−２０アルキル、例えばＣ２−１０アルキルである。Ｒは、好ましくは５個以上の炭素原子を有する、Ｃ３−２０の直鎖又は分岐鎖アルキルであることができる。
【００１８】
異なる実施態様において、Ｒは、一般式（ＩＩ）：
【化４】
2010539150.tif 000005
で示される基である。
【００１９】
式（ＩＩ）の基において、点線は、基が、飽和である：
【化５】
2010539150.tif 000006
不飽和である：
【化６】
2010539150.tif 000007
又はエポキシド基を含有する：
【化７】
2010539150.tif 000008
のいずれかを意味する。
【００２０】
この基において、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣアルキルであり、そしてｎは１〜５である。
好ましくは、Ｒ９はメチルである。本発明の典型的な化合物において、Ｒ１０はＨである。
【００２１】
括弧内の基のそれぞれの反復単位は、式（ＩＩ）の化合物において同一である必要はない。したがって、基は、例えば下記：
【化８】
2010539150.tif 000009
（式中、ｎは２であり、そしてＲ９及びＲ１０は、両方ともＨである）であることができる。
【００２２】
本発明において、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル及びヘテロシクロアルキルとして定義されている基のうちのいずれかは、独立して、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ６−２０アリール）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ７−２０アラルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ７−２０アルカリル）、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（Ｃ６−２０アリール）、Ｏ（Ｃ７−２０アルカリル）、Ｏ（Ｃ７−２０アラルキル）、＝Ｏ、ＮＨ２、＝ＮＨ、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、＝Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ（Ｃ６−２０アリール）、ＮＨ（Ｃ７−２０アルカリル）、ＮＨ（Ｃ７−２０アラルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ６−２０アリール）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ７−２０アルカリル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ７−２０アラルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−２０ヘテロアリール）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−２０ヘテロシクリル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−２０ヘテロアラルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−２０ヘテロシクリルアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−２０アルキルヘテロシクリル）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ６−２０アリール）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ７−２０アルカリル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ７−２０アラルキル）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルコキシアルキル、Ｃ７−２０アルコキシアリール、Ｃ１２−２０アリールオキシアリール、Ｃ７−２０アリールオキシアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ６−２０アリールオキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ４−２０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリル、Ｃ１−２０ヘテロアリール、エポキシド及びＣ６−２０アリールから独立して選択される１つ以上の基、好ましくは１、２、３、４、５又は６つの基で骨格において置換されていることができる。
【００２３】
好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒは一般式（ＩＩ）の基である。
【００２４】
特に好ましい化合物は、下記：
【化９】
2010539150.tif 000010
である。
【００２５】
一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つは、ケトン又はイミンのいずれかであることができる。
【００２６】
本発明の第１態様の化合物において、Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｒ８である。好ましい実施態様において、Ｒ８はＣ１−２０アルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ８はＣ１−５アルキル、例えば、メチル、プロピル又はブチルである。最も好ましくは、Ｒ８はイソブチル基である。
【００２７】
Ｒ２及びＲ４は、好ましくは、ＯＨ、ＯＣ１−２０アルキル及びＯＣ２−１０アルケニルから選択される。
【００２８】
Ｒ３及びＲ５に好ましい基は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルである。
【００２９】
本発明の第１態様の化合物において、Ｒ２及びＲ４はＯＲ７である。一つの実施態様において、Ｒ７は両方とも水素である。しかし、異なる実施態様では、Ｒ２及びＲ４の一方のみがＯＨであり、他方は式ＯＲ７の基であり、ここでＲ７は一般式（ＩＩ）の基である。典型的には、Ｒ２はＯＨであり、そしてＲ４はＯＲ７であり、ここでＲ７は一般式（ＩＩ）の基である。
【００３０】
好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの一般式（ＩＩ）の基を含む。
【００３１】
本発明の特に好ましい部類の化合物において、Ｒ３及びＲ５は両方ともＨである。より好ましくは、Ｒ３及びＲ５はＨであり、そしてＲ２及びＲ４はＯＲ７であり、ここで好ましくは、Ｒ７は、Ｈ又は一般式（ＩＩ）の基である。
【００３２】
一般式（ＩＩ）の基において、好ましくは、ｎは１〜５の範囲である。最も好ましくは、ｎは２、３又は４である。これらは、それぞれ、モノテルペノイド、セスキテルペノイド又はジテルペノイドを表す。
【００３３】
本発明の特に好ましい化合物は、下記式： 
【化１０】
2010539150.tif 000011
を有する。
【００３４】
特定の立体化学が望ましい。置換基Ｒ１は、好ましくは２位の炭素で（Ｓ）立体化学を有する。これは上記で説明した好ましい化合物によって下記に示されている。
【化１１】
2010539150.tif 000012
２つのテルペン置換基を有する好ましい化合物が下記に示されている。
【化１２】
2010539150.tif 000013
【００３５】
テルペン置換基は、飽和又は不飽和であることができる。例えば、式（ＩＩ）の基は、下記の構造：
【化１３】
2010539150.tif 000014
を有することができる。
【００３６】
本発明の化合物は、グラム陽性菌、例えば細菌の多剤耐性株に対して活性を有することを示した。したがって、本発明の化合物を医薬組成物に組み込むことができる。本発明の化合物を、ラセミ形態で調製することができるか又は特定の合成若しくは分割により個別の鏡像異性体の形態で調製することができ、このことは当業者に理解されている。
本発明の化合物は、保護形態であることができる。
【００３７】
治療における使用では、活性化合物を、経口、静脈内、直腸内、非経口、吸入、局所、眼内、鼻腔内又は口腔内投与することができる。したがって、本発明の組成物は、そのような投与方法に知られている医薬組成物の任意の形態をとることができる。本発明の組成物は、０．１〜９９重量％の活性化合物を含有することができる。本発明の組成物は、一般に単位投与形態であることが好ましい。好ましくは、単位用量は、活性成分を１〜５００mgの量で含む。これらの組成物の調製に使用される賦形剤は、当該技術に既知の賦形剤である。
【００３８】
経口投与の組成物には、そのような投与に知られている医薬形態が含まれ、例えば、錠剤、ロゼンジ剤、水性又は油状懸濁剤、分散性粉末剤又は顆粒剤、乳剤又はシロップ剤である。組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい調合剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤及び防腐剤のような１つ以上の作用物質を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、並びに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルクであることができる。
【００３９】
医薬組成物は、滅菌の注射用水性又は油性懸濁剤の形態であることもできる。この懸濁剤は、当該技術に既知の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用調合剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であることもできる。許容されるビヒクル及び溶媒のうち用いることができるものは、水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒又は懸濁媒質として慣用的に用いられる。
【００４０】
本発明の化合物には、治療における使用を見出すことができる。特に、化合物はあらゆる細菌感染の治療に有用でありうる。例えば、化合物は、黄色ブドウ球菌及びマイコバクテリウム属の感染のようなグラム陽性感染の治療に有用性を有することができる。化合物は、βラクタム、マクロライド、フルオロキノロン及びテトラサイクリンに耐性の細菌に対して、特にＭＲＳＡ、ペニシリン及び結核菌耐性変種による感染に対して有用性を有することができる。
【００４１】
化合物は、スタフィロコッカス・エピデルミデス、スタフィロコッカス・ヘモリティカス、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・フェカリス、肺炎レンサ球菌及びＡ群レンサ球菌により引き起こされる感染の治療に使用することもできる。
【００４２】
天然供給源から本発明の第１態様の化合物を単離する方法も、本発明の一部を形成する。典型的な単離方法では、化合物を含有すると推定される植物を１つ以上の有機溶媒と一緒に微粉状にすることによって、１つ以上の植物抽出物を生成し、次に抽出物を精製して化合物を得る。典型的には、本発明の化合物は、オトギリソウ属の植物、特にセイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum）、ヒペリカム・パプアヌム（Hypericum papuanum）、ヒペリカム・ベアニー（Hypericum beanii）の種から得ることができ、ヘリクリサム・カエスピチチウム（Helichrysum caespititium）及びギンバイカ（Myrtus communis）のような他の植物種を、本発明の新規化合物を抽出するのに使用することもできる。
【００４３】
「微粉状にする」とは、植物の粒径を低減する機械的な粉砕作用を意味する。この工程に適切な手段は当該技術において知られている。最も簡素な形態では、乳棒及び乳鉢を使用することができる。
【００４４】
典型的には、化合物は植物の気生部分から単離される。ヘキサン及びジクロロメタンが抽出に適した有機溶媒である。精製方法には、クロマトグラフィー、例えば真空液体クロマトグラフィー又は薄層クロマトグラフィーが含まれる。抽出法の一つの実施態様についての更なる詳細が実施例２に記載されている。
【００４５】
本発明は、本発明の第１態様の化合物と１つ以上の希釈剤とを含む植物抽出物も包含する。希釈剤は、化合物を溶解することができる任意の溶媒であることができる。例えば、希釈剤は、ヘキサン又はジクロロメタンのような有機溶媒であることができる。植物抽出物は、本発明の第１態様の化合物で共抽出された他の化合物を含むこともできる。これらの化合物は、一般式（Ｉ）の更なる化合物、あるいは、一般式（Ｉ）の化合物の範囲外であるが同様に治療効果を有しうる異なる構造の化合物であることができる。
【００４６】
本発明の最終態様は、本発明の新規化合物を化学的に合成する方法を対象とする。合成される好ましい化合物は、本発明の第１態様の好ましい化合物と同じ特徴を有する。より詳細には、本方法は、一般式（ＶＩＩ）：
【化１４】
2010539150.tif 000015
で示される化合物を合成する方法を対象とする。
【００４７】
この実施態様において、本方法は、
（ｉ）フリーデル・クラフツアシル化において、フロログルシノールを、式（Ｖ）：
【化１５】
2010539150.tif 000016
〔式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒであり、そしてＲ１１は、Ｃ１−２０アルキル、Ｈ、Ｃ２−１０アルコキシアルキル、Ｃ７−２０アルコキシアリール、Ｃ１２−２０アリールオキシアリール、Ｃ７−２０アリールオキシアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ６−２０アリールオキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ４−２０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリル、Ｃ１−２０ヘテロアリール、Ｃ６−２０アリール、ＯＲ６、ＮＨＲ６又はＮ（Ｃ１−６アルキル）２であり；
ここでＲ６は、前記で定義されたとおりである〕で示される化合物と反応させて、
一般式（ＶＩ）：
【化１６】
2010539150.tif 000017
で示される化合物を得る工程；
（ｉｉ）場合により１つ以上のヒドロキシル基を保護して、場合により保護されている化合物を得る工程；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で生成された場合により保護されている化合物を、一般式（ＩＶ）：
【化１７】
2010539150.tif 000018
〔式中、ｎは１〜５であり、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そしてＲ９及びＲ１０は、前記に定義されたとおりである〕で示される化合物と反応させ、必要であれば脱保護して、一般式（ＶＩＩ）
【化１８】
2010539150.tif 000019
〔式中、Ｒ１２〜Ｒ１４の少なくとも１つは、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化１９】
2010539150.tif 000020
で示される基であり、残りは、Ｈ又はＣ１−１０アルキルである〕で示される化合物を得る工程
を含む。
【００４８】
このように合成された化合物は、少なくとも１つのテルペン置換基を有する。当該技術において周知であるように、モノテルペンの出発材料は、臭化ゲラニルのようなハロゲン化ゲラニルである。同様に、臭化ファルネシルは、セスキテルペンの典型的な出発点であり、臭化ゲラニルは、ジテルペンの典型的な出発点である。
【００４９】
一般式（ＶＩ）の化合物との反応の後、テルペン置換基を更なる反応工程に付すことができる。例えば、テルペン置換基が不飽和である場合、１つ以上の二重結合を水素で還元することができる。還元条件は、当業者には周知であり、ニッケル触媒での気体Ｈ２が含まれる。
【００５０】
本方法において、式（ＩＶ）の化合物では、好ましくは、ｎは２、３又は４である。
【００５１】
フェノール環のヒドロキシル基を、当該技術で知られている任意の適切なフェノールヒドロキシル保護基で保護することができる。ＴＢＤＰＳのようなシリルエーテル保護基が好ましい。ベンジルエーテルを使用することもできる。フェノール環の１つ以上のヒドロキシル基を保護することができる。特に好ましい実施態様において、ヒドロキシル基を２つだけ保護して、一般式（ＩＸ）：
【化２０】
2010539150.tif 000021
で示される化合物を得る。
【００５２】
この構造において、ＰＧはヒドロキシル保護基である。
【００５３】
２つのヒドロキシル基がこの方法で保護されとき、（合成の終了時に）生成される一般式（ＶＩＩ）の化合物は、一般に、下記：
【化２１】
2010539150.tif 000022
である。
【００５４】
保護基の化学を使用しない場合、典型的な生成物、すなわち一般式（ＶＩＩ）の化合物は、下記：
【化２２】
2010539150.tif 000023
である。
【００５５】
これらの化合物において、Ｒ９、Ｒ１０及びｎは、前記に定義されたとおりである。Ｒ９、Ｒ１０及びｎは、それぞれ、同一又は異なっていることができる。
【００５６】
本発明の幾つかの実施態様において、特にＲ１１が立体的な嵩高基ではない場合、全てのフェノールＯＨ基のＨを、式（ＩＩ）の基で誘導体化することができる。
【００５７】
フリーデル・クラフツ反応では、適切な条件は当該技術において良く知られている。典型的には、ＡｌＣｌ３が、ニトロベンゼンのような溶媒中に二硫化炭素の存在下で触媒として使用される。
【００５８】
工程（ｉｉｉ）は、適切には、炭化カリウム及びジメチルホルムアミドのような塩基の存在下で実施することができる。そのような反応条件は、典型的には、存在する場合の保護基の同時開裂を促進する。
【００５９】
本発明の最終態様の方法において、好ましくは、Ｒ１１はＣ１−２０アルキル、より好ましくはＣ１−１０アルキルである。特に好ましい実施態様において、Ｒ１１は、２−（Ｓ）メチルプロピル基である。
【００６０】
ここで本発明を以下の非限定実施例によって説明する。
【実施例】
【００６１】
実施例１
アルキル化２−アシルフロログルシノールの合成
２−（２−メチルブタノイル）フロログルシノール（あるいは、２−メチル−１−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）ブタン−１−オン；４）を、ニトロベンゼン中、三塩化アルミニウム及び二硫化炭素の存在下で２−メチルブタノイルクロリド（２）を使用してフロログルシノール（３）のフリーデル・クラフツアシル化により調製する。２−メチルブタノイルクロリドは、ラセミ混合物として市販されており、ラセミ生成物が得られる。市販されている２−メチルブタン酸（１）の（Ｓ）−鏡像異性体を、塩化チオニル中で還流し、続いて蒸留で単離することにより、対応する酸塩化物に変換することができる。次に（Ｓ）−２−メチルブタノイルクロリド（２）を同じように利用して、対応する２−アシルフロログルシノール（４）の（Ｓ）−鏡像異性体を立体選択的に生成する。
【００６２】
１−Ｓ−２−メチルブタン酸→Ｓ−２−メチルブチリルクロリドの変換では、反応条件は以下である：
試薬：
・Ｓ−２−メチルブチル酸、１０ｇ（９７．９１mmol）
・塩化チオニル、１．５当量、１０．７１mL
生成物：
・Ｓ−２−メチルブチリルクロリド、１０．６３ｇ（８８．２１mmol、収率９０．１％）
条件：
・８０℃で２時間の還流
・生成物を蒸留により精製する。生成物の沸点は１１９〜１２０℃であり、出発材料の沸点は７８〜８０℃である。
【００６３】
フリーデル・クラフツアシル化では、反応条件は以下である：
試薬：
・Ｓ−２−メチルブチリルクロリド、１０．３４ｇ（８５．８mmol）
・フロログルシノール、１当量、１０．８１ｇ
・無水ＡｌＣｌ３、４．１当量、４６．４３ｇ
・二硫化炭素、５０mL
・ニトロベンゼン、４５mL
生成物：
・アシルフロログルシノール、９．７１ｇ、（４６．１９mmol、収率５３．８％）
条件：
・ＡｌＣｌ３を、二硫化炭素中のフロログルシノールの懸濁液に加えた。
・次にニトロベンゼン（４０mL）を３０分かけて加えた。
・溶液を環流下、５５℃で３０分間加熱した。
・塩化アシルをニトロベンゼン（５mL）に溶解し、次に３０分かけて加えた。
【００６４】
アシル化の後、２−（２−メチルブタノイル）フロログルシノール（４）を、アセトン中、イミダゾールの存在下でtert−ブチルジフェニルクロロシランを使用し、パラ位置及び１つのオルト位置で位置選択的に保護して、良好な収率でビス−tert−ブチルジフェニルシリルエーテル（５）とする。反応条件は下記である：
試薬：
・アシルフロログルシノール、９．７１ｇ（４６．１９mmol）
・イミダゾール、３当量、９．４３ｇ 
・ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ、２．１当量、１４．６１ｇ
生成物：
・保護アシルフロログルシノール、１６．４ｇ（３７．２６mmol、収率８０．７％）
条件：
・混合物をアセトン中、室温で２時間撹拌した。
【００６５】
最後に、残りのフェノールヒドロキシル基（ケトンに対してオルト位置）を、１ポットにより、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド中の炭酸カリウムの存在下で臭化ゲラニルを使用してアルキル化し、同時に両方のシリルエーテルを開裂して、所望の１−（２−ゲラニルオキシ−４，６−ジヒドロキシフェニル）ブタン−１−オン（６）を得る。アルキル化及び脱保護の反応条件は以下である：
試薬：
・保護アシルフロログルシノール、６．６ｇ（１５．０mmol）
・臭化ゲラニル、１．２当量、３．４３mL
・無水Ｋ２ＣＯ３、１．５当量、３．１ｇ 
・無水ＤＭＦ  １００mL
生成物：
・必要とする天然物、２２０mg（０．６３６mmol、４．２％）
条件：
・混合物をＤＭＦ中、８０℃で３時間撹拌した。
反応（４）における留意点−反応を小規模（すなわち、２９mgの保護アシルフロログルシノール）で実施した場合、生成物の収率は４６．０％であり、１０．５mgの生成物を得た。
【００６６】
（Ｓ）−鏡像異性体は、（Ｓ）−２−メチル−１−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）ブタン−１−オンから出発して調製される。
【化２３】
2010539150.tif 000024
【００６７】
実施例２
化合物（７）（下記の構造を参照すること）を、ウェイクハースト・プレイス（Wakehurst place）の王立植物園（Royal Botanic Gardens）から収集したヒペリカム・オリンピカムであってユニフローラムに近い種（Hypericum olympicum cf uniflorum）（受入番号１９６９−３１１８４）の地上部のヘキサン及びジクロロメタン抽出物から単離した。
【００６８】
実施例２．１
ヘキサン抽出物を、１０％ずつ増加する酢酸エチルを含有するヘキサンで溶離するシリカゲルの真空液体クロマトグラフィーに付して、１２個の画分を得た。６０％の酢酸エチルで溶離した画分を、クロロホルム及びメタノール（１：１）で溶離するSephadex LH20クロマトグラフィーにより更に分離して、６個の画分を得た。６個の画分を、トルエン−酢酸エチル−酢酸（８０：１８：２）を使用する分取薄層クロマトグラフィー（ｐＴＬＣ）により精製して、化合物（７）を得た。
【００６９】
実施例２．２
ジクロロメタン抽出物を、クロロホルム及びメタノール（１：１）で溶離するSephadex LH20クロマトグラフィーに付して、６個の画分を得た。４〜６個の画分を、トルエン−酢酸エチル−酢酸（７５：２３：２）を使用するｐＴＬＣにより更に精製して、化合物（７）を得た。
【化２４】
2010539150.tif 000025
【００７０】
実施例３
化合物７の構造解明
【化２５】
2010539150.tif 000026
【００７１】
ＨＲ  ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳは、分子式のＣ２１Ｈ３０Ｏ４〔Ｍ−Ｈ〕−（３４５．２０５６）を示唆した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（表１）は、ヒドロキシル基からの２つの信号を示し、そのうちの一方は、高度に反遮蔽された水素結合（δＨ  １４．０２）であり、他方は、δＨ  ５．３２でブロードの一重項であると思われた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルで観察された他の信号には、２つのメタ結合芳香族プロトン（δＨ  ５．９８ｄ、Ｊ＝２．５；５．９２ｄ、Ｊ＝２．５）、２つのオレフィンプロトン（δＨ  ５．５１ｍ、１Ｈ；５．１０ｍ）、１つのメチン（δＨ  ３．６６、１Ｈ）、４つのメチレン基、３つのメチル一重項（δＨ  １．７４、１．６９、１．６２）、１つのメチル二重項（δＨ  １．１２、Ｊ＝６．５）及び１つのメチル三重項（δＨ  ０．８９、Ｊ＝７．５）が含まれた。１３Ｃスペクトル（表１）は、６個の芳香族炭素の信号を示し、そのうちの３個は高度に反遮蔽されており、これらの炭素が電子吸引基に結合していることを示唆した。これらの信号のパターンは、１，３，５−トリヒドロキシベンゼン（フロログルシノール）構造を示唆した。ＨＭＢＣスペクトルにおいて、水素結合プロトンは、直接結合している炭素（δＣ  １６７．５、Ｃ−１）との相関２Ｊ、並びにプロトンに結合している芳香族炭素（δＣ  ９６．５、Ｃ−６）及び第四級芳香族炭素（δＣ  １０５．０、Ｃ−２）との相関３Ｊを示し、このヒドロキシル基の位置が確認された。したがって、δＨ  ５．９２で他の芳香族プロトンはＣ−４に配置されており、メタ結合であった。これは、このプロトンとＣ−２、Ｃ−６と反遮蔽炭素（δＣ  １６１．９、Ｃ−５）のＨＭＢＣ相関により更に確認された。したがって第２ヒドロキシル基はＣ−５で芳香族プロトンの間に配置されていた。
【００７２】
オキシメチレン基（δＨ  ４．５７ｄ、Ｊ＝６．５）は、残りの反遮蔽芳香族炭素（δＣ  １６２．６、Ｃ−３）及びオレフィン基と関連する２個の炭素（δＣ  １１８．２、Ｃ−２″；δＣ  １４２．３、Ｃ−３″）との１Ｈ−１３Ｃ相関を示した。Ｃ−２″のオレフィンプロトン（δＨ  ５．５１ｍ）は、３つの結合を介して、メチル基（δＣ  １６．７、Ｃ−１０″）及びメチレン基（δＣ  ３９．５、Ｃ−４″）に結合していた。このメチレン基のプロトン（δＨ  ２．１３ｍ）は、Ｃ−３″及び更なるメチレン基（δＣ  ２６．３、Ｃ−５″）との相関２Ｊ及びＣ−２″と更なるオレフィン炭素（δＣ  １２３．６、Ｃ−６″）との相関３Ｊを示した。Ｃ６″及びこのオレフィンと関連している第四級炭素（δＣ  １３２．０、Ｃ−７″）に結合している２つのメチル一重項（δＨ  １．６２、１．６９）は、Ｃ−３において置換基を完成していた。この側鎖は、１０個の炭素、２つのオレフィン基及び３つのメチル基から構成されており、これはゲラニル基の特徴である。ＣＯＳＹ及びＮＯＥＳＹスペクトルも、ゲラニル側鎖の証拠を提供した。オレフィンプロトン及びオレフィンメチルは、両方とも、生合成に基づいてトランス配置に割り当てられていた。
【００７３】
２位での最終置換基には、メチン多重項（δＨ  ３．６６、Ｈ−２′）、メチレン多重項（δＨ  １．３７、１．８０、Ｈ−３′）、メチル三重項（δＨ  ０．８９、Ｈ−４′）及びメチル二重項（δＨ  １．１２、Ｈ−５′）が含まれた。ＣＯＳＹスペクトルでは、メチレンは、メチル三重項と、メチル二重項に結合しているメチン多重項に結合していた。ＨＭＢＣ相関は、メチル二重項とＣ−２″、Ｃ３″とカルボニル炭素（δＣ  ２１０．４、Ｃ−１″）の間にクロスピークを示し、これは水素結合を介してＣ−１でヒドロキシル基と相互作用することができた。このことは、２位の２−メチルブタノイル側鎖を確認し、（７）の構造解明が完了した。したがって、化合物（７）は、１，５−ジヒドロキシ−２−（２′−メチルブタノイル）−３−（３″，７″−ジメチル−２″，６″−オクタジエニル）−ベンゼンと同定された。これは新たな天然物であり、本明細書において最初に報告されている。 
【００７４】
本発明者たちは最近この分子を合成し、天然及び合成物質のＮＭＲデータは同一である。
【００７５】
【表１】
2010539150.tif 000027
表１
ＣＤＣｌ３において記録された（７）の１Ｈ（５００MHz）及び１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５MHz）スペクトルデータ、並びに１Ｈ−１３Ｃ長距離相関 
【００７６】
実施例４
最小阻害濃度（ＭＩＣ）アッセイ
細菌を、ＭＩＣ決定する前に、栄養寒天（Oxoid）で培養し、３７℃で２４時間インキュベートした。対照抗生物質のノルフロキサシン、テトラサイクリン及びエリスロマイシンは、Sigma Chemical Co.から得た。Mueller-Hintonブロス（MHB; Oxoid）を、２０及び１０mg/lのＣａ２＋及びＭｇ２＋それぞれを含有するように調整した。５×１０５ｃｆｕの黄色ブドウ球菌の接種物濃度を、０．５  MacFarland濁度基準との比較のために、生理食塩水（９g/l）により調製した。接種物（１２５μl）を全てのウエルに加え、マイクロタイタープレートを３７℃で１８時間インキュベートした。ＭＩＣ決定のために、３−〔４，５−ジメチルチアゾール−２−イル〕−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（MTT; Sigma）の５mg/mlメタノール溶液の２０μlをそれぞれのウエルに加え、２０分間インキュベートした。細菌増殖は、黄色から暗青色への色の変化により示された。ＭＩＣを、増殖が観察されない最低濃度として記録した。表２は結果を示す。
【００７７】
【表２】
2010539150.tif 000028
表２：標準抗生物質及び活性化合物（７）のＭＩＣ
【００７８】
実施例５
化合物（７）を、最近の臨床分離株であるか又は基準参照対照である細菌を使用して試験した。臨床分離株は、英国及び世界中で現在流行している重要な耐性表現型を表すように選択した。これらには、（ｉ）メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、特に英国において優勢な流行性（Ｅ）ＭＲＳＡ−１５及び１６株；（ｉｉ）メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（すなわち、スタフィロコッカス・エピデルミデス、スタフィロコッカス・ヘモリティカス）；（ｉｉｉ）バンコマイシン耐性と感受性のエンテロコッカス・フェカリス及びエンテロコッカス・フェシウム）；（ｉｖ）ペニシリン耐性及び感受性の肺炎レンサ球菌；（ｖ）Ａ群レンサ球菌（＝化膿レンサ球菌、ペニシリンに対して普遍的に感受性を有し続けている）、並びに（ｖｉ）クロストリジウム・ジフィシルが含まれる。
【００７９】
ＭＩＣは、IsoSensitest寒天（ISA）（英国抗菌剤化学療法協会（British Society for Antimicrobial Chemotherapy）の方法、http://www.bsac.org.uk）によるか又はIsoSensitest Broth（ISB）の微量希釈法により決定した。媒質は両方ともOxoid, Basingstoke, Hantsからのものであった。プレートを、大気中、５％ＣＯ２富化空気中又は嫌気条件下、３５〜３７℃で様々にインキュベートした。
【００８０】
結果は以下であり、ブロスと寒天における最小阻害濃度（μg/ml）の活性は、細菌株の後に括弧内に提示されている：流行性メチシリン耐性黄色ブドウ球菌１５及び１６（２〜４μg/ml）、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（２〜８μg/ml）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス・エピデルミデス（２〜８μg/ml）、メチシリン感受性コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス・エピデルミデス（２〜４μg/ml）、メチシリン感受性コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス・ヘモリティカス（１６μg/ml）、バンコマイシン耐性及びバンコマイシン感受性のエンテロコッカス・フェシウム（２〜４μg/ml）、バンコマイシン耐性及びバンコマイシン感受性のエンテロコッカス・フェカリス（４μg/ml）、ペニシリン耐性及びペニシリン感受性の肺炎レンサ球菌（２〜４μg/ml）、Ａ群レンサ球菌（４μg/ml）、並びに基準実験室株の肺炎レンサ球菌ＡＴＣＣ２９２１２（４μg/ml）、エンテロコッカス・フェカリスＡＴＣＣ２９２１２（４μg/ml）、ＮＣＴＣ６５７１黄色ブドウ球菌（４μg/ml）。
【手続補正書】
【提出日】平成22年5月18日(2010.5.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2010539150.tif 000043
〔式中、Ｒは、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルコキシアルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル及びＣ４−２０（シクロアルキル）アルキルから選択され；
Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、ＯＲ７から選択され；
Ｒ７は、それぞれ、同一又は異なっていてもよく、Ｃ１−２０アルキル、Ｈ、Ｃ２−１０アルコキシアルキル、Ｃ７−２０アルコキシアリール、Ｃ１２−２０アリールオキシアリール、Ｃ７−２０アリールオキシアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ４−２０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリル、Ｃ１−２０ヘテロアリール、Ｃ６−２０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｈ及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択され；そして
Ｒ８は、Ｃ２−２０アルキルであり；
ここでアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル及びヘテロシクロアルキルの基のうちのいずれかが、独立して、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ６−２０アリール）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ７−２０アラルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ７−２０アルカリル）、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（Ｃ６−２０アリール）、Ｏ（Ｃ７−２０アルカリル）、Ｏ（Ｃ７−２０アラルキル）、＝Ｏ、ＮＨ２、＝ＮＨ、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、＝Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ（Ｃ６−２０アリール）、ＮＨ（Ｃ７−２０アルカリル）、ＮＨ（Ｃ７−２０アラルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ６−２０アリール）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ７−２０アルカリル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ７−２０アラルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−２０ヘテロアリール）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−２０ヘテロシクリル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−２０ヘテロアラルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−２０ヘテロシクリルアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−２０アルキルヘテロシクリル）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ６−２０アリール）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ７−２０アルカリル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ７−２０アラルキル）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルコキシアルキル、Ｃ７−２０アルコキシアリール、Ｃ１２−２０アリールオキシアリール、Ｃ７−２０アリールオキシアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ６−２０アリールオキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ４−２０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリル、Ｃ１−２０ヘテロアリール、エポキシド及びＣ６−２０アリールから独立して選択される１つ以上の基、好ましくは１、２、３、４、５又は６つの基で骨格において置換されていてもよい〕
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒが、式（ＩＩ）：
【化２】
2010539150.tif 000044
〔式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり、そしてｎは、１〜５である〕
で示される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが２である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９がメチルである、請求項２又は３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０がＨである、請求項２〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、Ｃ１−２０アルキル、好ましくはＣ２−２０アルキル、最も好ましくはＣ３−２０アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
下記の式：
【化３】
2010539150.tif 000045
または、
【化４】
2010539150.tif 000046
または、
【化５】
2010539150.tif 000047
〔式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が１−メチルプロピル基である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７がＨである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＯＨであり、そしてＲ４がＯＲ７であり、ここでＲ７が請求項２で定義された式（ＩＩ）の基である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療に使用される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
抗菌剤として使用される、請求項１〜１０のいずれか１項又は１２に記載の化合物。
【請求項１４】
グラム陽性菌による感染、好ましくは、メチシリン耐性又はペニシリン耐性黄色ブドウ球菌、多剤耐性黄色ブドウ球菌又は結核菌による感染の治療に使用される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
グラム陽性菌により引き起こされる感染、より詳細にはＭＲＳＡ、ペニシリン耐性又は多剤耐性の黄色ブドウ球菌感染又は結核菌感染の治療に使用される薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
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