(57)【要約】本発明は、ピリミジノン誘導体、ピリミジノン誘導体を含む組成物、および患者における肥満、糖尿病、代謝障害、心臓脈管疾患またはＧタンパク質共役受容体１１９（「ＧＰＲ１１９」）の活性に関連する障害を処置または予防するためにピリミジノン誘導体を使用する方法に関する。式（Ｉ）の化合物または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ（本明細書において、「ピリミジノン誘導体」と称する）は、患者における肥満、糖尿病、メタボリック症候群、心臓脈管疾患またはＧＰＲ１１９の活性に関連する障害（それぞれ「状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」である）を処置または予防するのに有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有する化合物または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
【化１８７】
2010524940.tif 000198
（式中、
Ｊは、単結合、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、
Ｇは、単結合、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、ただし、（ｉ）Ｊが−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である場合、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、（ｉｉ）Ｊが−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である場合、Ｇは単結合であり、
Ｒは不在であるか、またはＲは酸素であり、ただし、Ｒが酸素である場合、これはＲが結合している窒素原子のＮ−オキシド体を表すと理解され、
Ｒ１は、−Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＲ９、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓｉ（アルキル）３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ここで、シクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基または別のシクロアルキル基と一緒になってスピロ環を形成してもよく、またはＲ２およびＲ３およびそれら両方が結合している炭素原子は合わさって、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基を形成し、これらの基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で置換されており、
Ｒ３は、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、あるいはＲ２およびＲ３およびそれら両方が結合している炭素原子が合わさって、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基を形成し、これらの基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキル、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＲ８、−アルキレン−Ｏ−ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルケニレン）ｎ−アリール、−（アルケニレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルケニレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルケニレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルケニレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルケニレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキレン基またはアルケニレン基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、ここで、任意のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｓｉ（アルキル）３、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ヘテロアリール、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、および−（アルキニレン）ｎ−アリールから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基または別のシクロアルキル基と一緒になってスピロ環を形成してもよく、ここで、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ９）２から選択される最大４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、Ｈを除く上記基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ９）２から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７の各出現は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、上記基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ９）２から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８の各出現は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ９の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ１０の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ１１の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
ｎの各出現は、独立して、０または１であり、
ｐの各出現は、独立して、０、１または２であり、および
ｑの各出現は、独立して、１または２である）。
【請求項２】
Ｊが単結合であり、Ｇが−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇが−ＣＨ２−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−Ｎ（Ｒ９）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−ＮＨ２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、フェニル、ピリジル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、シクロブチル、ベンジルまたは３，４−ジフルオロフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、フェニル、ピリジル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、シクロプロピルメチル、エトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ４−フルオロフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３が４−フルオロフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３が、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、フェニルまたはピリジルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３がフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がメチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がメチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは−ＣＨ２−シクロアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４がヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が１，２，４−オキサジアゾリルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５がハロアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が−ＮＨ２である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が−ＮＨ２である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５が、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは−ＣＨ２−シクロアルキルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１がメチルまたは−ＮＨ２であり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がフェニルまたはシクロアルキルであり、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ５が、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【化１８８】
2010524940.tif 000199
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれフェニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ４−フルオロフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３が４−フルオロフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３５】
【化１８９】
2010524940.tif 000200
【化１９０】
2010524940.tif 000201
【化１９１】
2010524940.tif 000202
【化１９２】
2010524940.tif 000203
【化１９３】
2010524940.tif 000204
【化１９４】
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【化１９５】
2010524940.tif 000206
の構造を有する化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３６】
請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬剤学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３５に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬剤学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物と異なる、少なくとも１種の抗糖尿病剤および／または少なくとも１種の抗肥満剤をさらに含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤を含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗肥満剤を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項４１】
請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者における糖尿病を処置する方法。
【請求項４２】
請求項３５に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者における糖尿病を処置する方法。
【請求項４３】
請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者における肥満を処置する方法。
【請求項４４】
請求項３５に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者における肥満を処置する方法。
【請求項４５】
請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者におけるメタボリック症候群を処置する方法。
【請求項４６】
請求項３５に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者におけるメタボリック症候群を処置する方法。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤および／または少なくとも１種の抗肥満剤を前記患者に投与する工程をさらに含み、該投与される量が一緒になって糖尿病を処置するのに有効である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗肥満剤を前記患者に投与する工程をさらに含み、該投与される量が一緒になって肥満を処置するのに有効である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤および／または少なくとも１種の抗肥満剤を前記患者に投与する工程をさらに含み、該投与される量が一緒になってメタボリック症候群を処置するのに有効である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤を投与する工程を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗糖尿病剤が、インスリン感受性増強薬、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝臓グルコース排出低下化合物、抗高血圧剤、ナトリウム・グルコース取込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン、インスリン含有組成物および抗肥満剤である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗糖尿病剤がインスリン感受性増強薬である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記インスリン感受性増強薬がＰＰＡＲ活性化剤である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＰＰＡＲ活性化剤がチアゾリジンジオンである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記インスリン感受性増強薬がメトホルミンである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗糖尿病剤がＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記抗糖尿病剤がインスリン分泌促進物質である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５９】
前記インスリン分泌促進物質が、スルホニルウレア、メグリチニド、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣物である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記インスリン分泌促進物質がＧＬＰ−１模倣物である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＧＬＰ−１模倣物が、バイエッタ−エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ−Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）またはリラグルチニドである、請求項５０に記載の方法。
【請求項６２】
前記抗糖尿病剤がＳＧＬＴ−２阻害剤である、請求項５１に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＳＧＬＴ−２阻害剤が、ダパグリフロジンまたはセルグリフロジンである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗肥満剤を投与する工程を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項６５】
前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記抗肥満剤が、オルリスタット、レプチン、またはアディポネクチンである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項４１に記載の方法。
【請求項６８】
前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項４１に記載の方法。
【請求項６９】
前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である、請求項４８に記載の方法。
【請求項７０】
前記抗肥満剤が、オルリスタット、レプチンまたはアディポネクチンである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤を投与する工程を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項７２】
前記抗糖尿病剤が、インスリン感受性増強薬、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝臓グルコース排出低下化合物、抗高血圧剤、ナトリウム・グルコース取込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン、インスリン含有組成物および抗肥満剤である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記抗糖尿病剤がインスリン感受性増強薬である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記インスリン感受性増強薬がＰＰＡＲ活性化剤である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＰＰＡＲ活性化剤がチアゾリジンジオンである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記インスリン感受性増強薬がメトホルミンである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
前記抗糖尿病剤がＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７８】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記抗糖尿病剤がインスリン分泌促進物質である、請求項７２に記載の方法。
【請求項８０】
前記インスリン分泌促進物質が、スルホニルウレア、メグリチニド、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣物である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記インスリン分泌促進物質がＧＬＰ−１模倣物である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記ＧＬＰ−１模倣物が、バイエッタ−エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ−Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）またはリラグルチニドである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記抗糖尿病剤がＳＧＬＴ−２阻害剤である、請求項７２に記載の方法。
【請求項８４】
前記ＳＧＬＴ−２阻害剤が、ダパグリフロジンまたはセルグリフロジンである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗肥満剤を投与する工程を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項８６】
前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記抗肥満剤が、オルリスタット、レプチンまたはアディポネクチンである、請求項８６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジノン誘導体、ピリミジノン誘導体を含む組成物、および患者における肥満、糖尿病、代謝障害、心臓脈管疾患またはＧタンパク質共役受容体１１９（「ＧＰＲ１１９」）の活性に関連する障害を処置または予防するためにピリミジノン誘導体を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトには多くの受容体クラスが存在するが、はるかに最も豊富であり治療上関係しているのは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲまたはＧＰＣＲ（複数））クラスによって代表される。ヒトゲノム内に数十万の遺伝子があると推定され、これらのうち、およそ２％または２，０００の遺伝子が、ＧＰＣＲをコードすると推定される。内因性リガンドが同定されているＧＰＣＲを含めて、受容体は「公知」受容体と称される一方、内因性リガンドが同定されていない受容体は、「オーファン」受容体と称される。１００種の公知ＧＰＣＲのうちおよそ２０種から医薬品が開発されているという事実によって証明されているように、ＧＰＣＲは、医薬品の開発のための重要な領域を代表している。この特徴は、特にＧＰＣＲの場合において単なる語義ではない。したがって、オーファンＧＰＣＲと医薬産業の関係は、金と１９世紀後半のカリフォルニアの関係に等しく、成長、拡大、強化および発展を推進させる機会である。
【０００３】
ＧＰＣＲは、共通の構造モチーフを共有している。これらの受容体は全て、７つのアルファへリックスを形成し、各へリックスが膜にまたがる（各スパンは数字で識別され、即ち、膜貫通１（ＴＭ−１）、膜貫通２（ＴＭ−２）など）２２個から２４個の疎水性アミノ酸の７つの配列を有する。膜貫通へリックスは、細胞膜の外部、つまり「細胞外」側で、膜貫通２および膜貫通３、膜貫通４および膜貫通５、ならびに膜貫通６および膜貫通７の間のアミノ酸の鎖によって連結している（これらは、それぞれ「細胞外」領域１、２および３（ＥＣ−１、ＥＣ−２およびＥＣ−３）と称される）。膜貫通へリックスは、細胞膜の内部、つまり「細胞内」側で、膜貫通１および膜貫通２、膜貫通３および膜貫通４、ならびに膜貫通５および膜貫通６の間のアミノ酸の鎖によっても連結している（これらは、それぞれ「細胞内」領域１、２および３（ＩＣ−１、ＩＣ−２およびＩＣ−３）と称される）。受容体の「カルボキシ」（「Ｃ」）末端は、細胞内の細胞内空間にあり、受容体の「アミノ」（「Ｎ」）末端は、細胞外部の細胞外空間にある。
【０００４】
一般に、内因性リガンドが受容体と結合する場合（しばしば、受容体の「活性化」と称される）、細胞内領域と細胞内「Ｇタンパク質」との間の共役（ｃｏｕｐｌｉｎｇ）を可能にする細胞内領域の立体配座に変化がある。ＧＰＣＲがＧタンパク質に対して「無差別」である、即ち、ＧＰＣＲが、１つより多いＧタンパク質と相互作用することができることが報告されている。非特許文献１を参照されたい。他のＧタンパク質も存在しているが、現在、Ｇｑ、Ｇｓ、Ｇｉ、およびＧｏが、同定されているＧタンパク質である。Ｇタンパク質と共役する内因性リガンド活性化ＧＰＣＲは、（「シグナル伝達（ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）」と称される）シグナル伝達（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）カスケードプロセスを開始する。通常の条件下で、シグナル伝達の結果、最終的に細胞活性化または細胞阻害となる。ＩＣ−３ループならびに受容体のカルボキシ末端が、Ｇタンパク質と相互作用すると考えられる。
【０００５】
生理学的条件下で、ＧＰＣＲは、２つの異なる立体配座の間に平衡状態：「不活性」状態および「活性」状態で、細胞膜に存在する。不活性状態の受容体は、細胞内シグナル伝達経路に連結して生物学的応答を生じさせることができない。受容体の立体配座を活性状態に変化させることにより、（Ｇタンパク質を介して）伝達経路への連結を可能にし、生物学的応答を生じさせる。受容体は、内因性リガンドまたは薬物などの化合物によって、活性状態に安定化させることができる。
【０００６】
Ｇタンパク質共役受容体の調節は、様々な代謝障害を制御するためによく研究されてきた。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ（例えば、受入番号（ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ）ＸＭ．ｓｕｂ．――０６６８７３およびＡＹ２８８４１６を参照のこと）に記載されているＧタンパク質共役受容体である受容体ＧＰＲ１１９の小分子調節剤は、特定の代謝障害を処置または予防するのに有用であることが示された。ＧＰＲ１１９は、膵臓β細胞上に選択的に発現するＧタンパク質共役受容体である。ＧＰＲ１１９活性化は、ＧＰＲ１１９がＧｓに共役するのと一致して、細胞内ｃＡＭＰのレベルの上昇をもたらす。ＧＰＲ１１９に対するアゴニストは、グルコース依存性インスリン分泌をインビトロで刺激し、上昇した血液グルコースレベルをインビボで低下させる。例えば、各開示の全内容を参照により本明細書に組み込む、特許文献１および特許文献２、ならびにヨーロッパ特許出願第１３３８６５１号明細書を参照されたい。
【０００７】
特許文献３では、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンエーテルおよび関連化合物をＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分なグルコース寛容、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症またはシンドロームＸなどの様々な代謝関連障害の処置に有用であるＧＰＲ１１９受容体の調節剤として開示している。該化合物は、体重増加の制御、食物摂取の制御および哺乳動物における満腹の誘発に有用であるとも報告されている。これらのＧＰＲ１１９調節剤の有望な性質は、改善された有効性および安全性のプロフィールを有する追加の小分子ＧＰＲ１１９調節剤の技術的な要求を示唆している。この発明は、その要求に取り組む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０４／０６５３８０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４／０７６４１３号パンフレット
【特許文献３】米国特許第７，１３２，４２６号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｋｅｎａｋｉｎ、Ｔ．、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ４３：１０９５（１９８８年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供し、
【００１１】
【化１】
2010524940.tif 000002
式中、
Ｊは、単結合、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、
Ｇは、単結合、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、ただし、（ｉ）Ｊが−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である場合、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、（ｉｉ）Ｊが−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である場合、Ｇは単結合であり、
Ｒは不在であるか、またはＲは酸素であり、ただし、Ｒが酸素である場合、これはＲが結合している窒素原子のＮ−オキシド体を表すと理解され、
Ｒ１は、−Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＲ９、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓｉ（アルキル）３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ここで、シクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基または別のシクロアルキル基と一緒になってスピロ環を形成してもよく、またはＲ２およびＲ３およびそれら両方が結合している炭素原子は合わさって、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基を形成し、これらの基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で置換されており、
Ｒ３は、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、あるいはＲ２およびＲ３およびそれら両方が結合している炭素原子が合わさって、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基を形成し、これらの基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキル、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＲ８、−アルキレン−Ｏ−ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルケニレン）ｎ−アリール、−（アルケニレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルケニレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルケニレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルケニレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルケニレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキレン基またはアルケニレン基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、ここで、任意のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｓｉ（アルキル）３、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ヘテロアリール、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、および−（アルキニレン）ｎ−アリールから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基または別のシクロアルキル基と一緒になってスピロ環を形成してもよく、ここで、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ９）２から選択される最大４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、Ｈを除く上記基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ９）２から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７の各出現は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、上記基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ９）２から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８の各出現は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ９の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ１０の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ１１の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
ｎの各出現は、独立して、０または１であり、
ｐの各出現は、独立して、０、１または２であり、
ｑの各出現は、独立して、１または２である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ（本明細書において、「ピリミジノン誘導体」と称する）は、患者における肥満、糖尿病、メタボリック症候群、心臓脈管疾患またはＧＰＲ１１９の活性に関連する障害（それぞれ「状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」である）を処置または予防するのに有用であり得る。
【００１３】
本発明によって、１種または複数種のピリミジノン誘導体の有効量を患者に投与することを含む、患者における状態を処置または予防する方法も提供される。
【００１４】
本発明は、１種または複数種のピリミジノン誘導体、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量、および薬剤学的に許容できる担体（ｃａｒｒｉｅｒ）を含む医薬組成物をさらに提供する。該組成物は、患者における状態を処置または予防するのに有用であり得る。
【００１５】
本発明の詳細を下記の添付する詳細な記述において説明する。
【００１６】
本明細書に記載のものと同様の任意の方法および材料を本発明の実践または試験に使用することができるが、例証となる方法および材料をここに記載する。本発明の他の特徴、目的および利点は、本明細書および本特許請求の範囲から明らかである。この明細書において引用される全ての特許および刊行物を参照により本明細書に組み込む。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
ある実施形態において、本発明は、式（Ｉ）のピリミジノン誘導体、１種または複数種のピリミジノン誘導体を含む医薬組成物、および患者における状態を処置または予防するためにピリミジノン誘導体を使用する方法を提供する。
【００１８】
定義および略語
上記およびこの開示全体で使用される場合、以下の用語は、別途記載していない限り、以下の意味を有することを理解されたい：
「患者」は、ヒトまたは非ヒトの哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、限定されることはないが、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含めて、非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者は、限定されることはないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含めて、コンパニオンアニマルである。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
【００１９】
「肥満」という用語は、本明細書で使用される場合、過体重であり、２５以上の体容量指数（ＢＭＩ）を有する患者を表す。一実施形態において、肥満患者は、約２５以上のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満患者は、約２５と約３０との間のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満患者は、約３５と約４０との間のＢＭＩを有する。また別の実施形態において、肥満患者は、４０を超えるＢＭＩを有する。
【００２０】
「肥満関連障害」という用語は、本明細書で使用される場合、（ｉ）約２５以上のＢＭＩを有する患者に起因する障害、および（ｉｉ）摂食障害、および過度の食物摂取に伴う他の障害を表す。肥満関連障害の非限定的な例として、浮腫、息切れ、睡眠時無呼吸、皮膚障害および高血圧が挙げられる。
【００２１】
「メタボリック症候群」という用語は、本明細書で使用される場合、患者を心臓脈管疾患および／または２型糖尿病に、より罹りやすくする（ｓｕｃｃｅｐｔｉｂｌｅ）一連の危険因子を表す。本明細書において定義した通り、患者が以下の５つの危険因子の１つまたは複数を有するならば、患者はメタボリック症候群を有すると考えられる：
１）男性において４０インチを超え、女性において３５インチを超える胴回りによって測定される、中心性／腹部の肥満、
２）１５０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時トリグリセリドレベル、
３）男性で４０ｍｇ／ｄＬ未満、または女性で５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬコレステロールレベル、
４）１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧、ならびに
５）１１０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時グルコースレベル。
【００２２】
「有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、状態を患う患者に投与する場合の、所望の治療効果、寛解効果、阻害効果または予防効果を生じるのに有効である、式（Ｉ）の化合物および／もしくは追加の治療剤またはその組成物の量を表す。本発明の組合せ治療において、有効量は、それぞれ個々の薬剤を表すか、または投与される全ての薬剤の量が一緒になって有効であるが、組合せの構成薬剤が個々に有効量で存在しなくてよい場合の全体としての組合せを表すことができる。
【００２３】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、直鎖または分枝であってよく、約１個から約２０個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基を表す。一実施形態において、アルキル基は、約１個から約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキル基は、約１個から約６固の炭素原子を含有する。アルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の置換基によって置換されていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。一実施形態において、アルキル基は非置換である。別の実施形態において、アルキル基は直鎖である。別の実施形態において、アルキル基は分枝である。
【００２４】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、直鎖または分枝であってよく、約２個から約１５個の炭素原子を含有する、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を表す。一実施形態において、アルケニル基は、約２個から約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルケニル基は、約２個から約６個の炭素原子を含有する。アルケニル基の非限定的な例として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の置換基によって置換されていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択される。一実施形態において、アルケニル基は非置換である。
【００２５】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、直鎖または分枝であってよく、約２個から約１５個の炭素原子を含有する、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を表す。一実施形態において、アルキニル基は、約２個から約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキニル基は、約２個から約６個の炭素原子を含有する。アルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の置換基によって置換されていてもよく、それぞれの置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。一実施形態において、アルキニル基は非置換である。
【００２６】
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基の水素原子の１つが結合と置き換えられた、上記で定義した通りのアルキル基を表す。アルキレン基の非限定的な例として、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。アルキレン基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の置換基によって置換されていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択される。一実施形態において、アルキレン基は非置換である。別の実施形態において、アルキレン基は１個から約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分枝である。また別の実施形態において、アルキレン基は直鎖である。
【００２７】
「アルケニレン」という用語は、本明細書で使用される場合、アルケニル基の水素原子の１つが結合と置き換えられた、上記で定義した通りのアルケニル基を表す。アルケニレン基の非限定的な例として、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。一実施形態において、アルケニレン基は、２個から約６固の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルケニレン基は分枝である。別の実施形態において、アルケニレン基は直鎖である。
【００２８】
「アルキニレン」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキニル基の水素原子の１つが結合で置き換えられている、上記で定義した通りのアルキニル基を表す。アルキニレン基の非限定的な例として、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＣ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡ＣＣＨ２−が挙げられる。一実施形態において、アルキニレン基は、２個から約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキニレン基は分枝である。別の実施形態において、アルキニレン基は直鎖である。
【００２９】
「アリール」は、約６個から約１４個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環構造を意味する。一実施形態において、アリール基は、約６個から約１０個の炭素原子を含有する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の「環構造置換基」で場合によって置換されていてもよく、本明細書において下記に定義した通りである。アリール基の非限定的な例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一実施形態において、アリール基は非置換である。別の実施形態において、アリール基はフェニルである。
【００３０】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、約３個から約１０個の環炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環構造を表す。一実施形態において、シクロアルキルは、約３個から約７個の環炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、約５個から約７個の環原子を含有する。単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の「環構造置換基」で場合によって置換されていてもよく、本明細書において下記に定義した通りである。シクロアルキル基は、その環炭素原子の１個または複数個がカルボニル基で置き換えられて、例えば、シクロペンタノイル基またはシクロヘキサノイル基を形成することもできる。一実施形態において、シクロアルキル基は非置換である。
【００３１】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、約３個から約１０個の環炭素原子を含み、少なくとも１つの環内二重結合を含有する非芳香族の単環式または多環式の環構造を表す。一実施形態において、シクロアルケニルは、約５個から約１０個の環炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルケニルは、５個または６個の環原子を含有する。単環式シクロアルケニルの非限定的な例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は、同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の「環構造置換基」で場合によって置換されていてもよく、本明細書において下記に定義した通りである。一実施形態において、シクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態において、シクロアルケニル基は、５員シクロアルケニルである。
【００３２】
「５員シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、５個の環炭素原子を有する、上記で定義した通りのシクロアルケニル基を表す。
【００３３】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、約５個から約１４個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式の環構造を表し、環原子の１個から４個が、独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である。一実施形態において、ヘテロアリール基は、５個から１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、５個または６個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の「環構造置換基」により場合によって置換されていてもよく、本明細書において下記に定義した通りである。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して連結しており、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、場合によって、対応するＮ−オキシドに酸化することができる。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合された、上記で定義した通りのヘテロアリール基も包括する。ヘテロアリールの非限定的な例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、（Ｎ置換ピリドンを含めて）ピリドン、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチエニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ）、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニルおよびベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）などが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、例えば、テトラヒドロイソキノリルおよびテトラヒドロキノリル等などの、部分飽和のヘテロアリール部分も表す。一実施形態において、ヘテロアリール基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は５員ヘテロアリールである。
【００３４】
「５員ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、５個の環原子を有する、上記で定義した通りのヘテロアリール基を表す。
【００３５】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、３個から約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和した単環式または多環式の環構造を表し、環原子の１個から４個は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮであり、環原子の残部が炭素原子である。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、約５個から約１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５個または６個の環原子を有する。環構造に存在する、隣接する酸素および／または硫黄原子はない。例えば−Ｎ（ＢＯＣ）基、−Ｎ（Ｃｂｚ）基および−Ｎ（Ｔｏｓ）基等など、ヘテロシクロアルキル環における任意の−ＮＨ基は、保護されて存在してもよく、こうした保護ヘテロシクロアルキル基は、この発明の一部であるとみなす。ヘテロシクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の「環構造置換基」により場合によって置換されていてもよく、本明細書において下記に定義した通りである。ヘテロシクロアルキルの窒素原子または硫黄原子は、場合によって、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化することができる。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェ二ル、ラクタムおよびラクトンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化することができる。こうしたヘテロシクロアルキル基の例示的な例は、ピロリドニルである：
【００３６】
【化２】
2010524940.tif 000003
一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は５員ヘテロシクロアルキルである。
【００３７】
「５員ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、５個の環原子を有する、上記で定義した通りのヘテロシクロアルキル基を表す。
【００３８】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、３個から１０個の環原子および少なくとも１つの環内の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有する、上記で定義した通りのヘテロシクロアルキル基を表す。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５個から１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、５個または６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニル基は、１個または複数個の環構造置換基により場合によって置換されていてもよく、「環構造置換基」は上記で定義した通りである。ヘテロシクロアルケニルの窒素原子または硫黄原子は、場合によって、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化することができる。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例として、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、およびジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化することができる。こうしたヘテロシクロアルケニル基の例示的な例は
【００３９】
【化３】
2010524940.tif 000004
である。
【００４０】
一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５員ヘテロシクロアルケニルである。
【００４１】
「５員ヘテロシクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、５個の環原子を有する、上記で定義した通りのヘテロシクロアルケニル基を表す。
【００４２】
例えば、
【００４３】
【化４】
2010524940.tif 000005
のような部分の互変異性型は、この発明の特定の実施形態において等価であるとみなされることも留意するべきである。
【００４４】
「環構造置換基」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば環構造上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族の環構造に結合する置換基を表す。環構造置換基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から独立して選択され、式中、Ｙ１およびＹ２は同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および−アルキレン−アリールからなる群から独立して選択される。「環構造置換基」は、環構造上で２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上に１個のＨ）を同時に置き換える単一部分を意味することもある。こうした部分の例は、例えば、
【００４５】
【化５】
2010524940.tif 000006
などの部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよび−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【００４６】
「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。一実施形態において、ハロは、−Ｃｌまたは−Ｂｒを表す。
【００４７】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基の水素原子の１個または複数個がハロゲンと置き換えられた、上記で定義した通りのアルキル基を表す。一実施形態において、ハロアルキル基は、１個から６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルキル基は、１個から６個のＦ原子で置換されている。別の実施形態において、ハロアルキル基は、１個から３個のＦ原子で置換されている。ハロアルキル基の非限定的な例として、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が挙げられる。
【００４８】
「ハロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、アルケニル基の水素原子の１個または複数個がハロゲンと置き換えられた、上記で定義した通りのアルケニル基を表す。一実施形態において、ハロアルケニル基は、１個から６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルケニル基は、１個から６個のＦ原子で置換されている。別の実施形態において、ハロアルケニル基は、１個から３個のＦ原子で置換されている。ハロアルケニル基の非限定的な例として、−ＣＨ＝ＣＦ２および−ＣＨ＝ＣＨＣＦ３が挙げられる。
【００４９】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基の水素原子の１個または複数個が−ＯＨ基で置き換えられた、上記で定義した通りのアルキル基を表す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、１個から６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例として、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が挙げられる。
【００５０】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基が上記で定義した通りである、−Ｏ−アルキル基を表す。アルコキシ基の非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。アルコキシ基は、その酸素原子を介して結合している。
【００５１】
「置換されている」という用語は、現行の環境下における指定された原子の通常の原子価を超えないこと、および置換の結果、安定な化合物となることを前提として、指定された原子上の１個または複数個の水素が、表示された基からの選択で置き換えられることを意味する。置換基および／または変量の組合せは、こうした組合せの結果、安定な化合物になる場合のみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および効果的治療剤への処方に耐えるのに十分強い化合物を意味する。
【００５２】
化合物に関して「精製される」「精製形態で」または「単離および精製形態で」という用語は、合成過程（例えば、反応混合物から）もしくは天然型供給源またはそれらの組合せから単離した後の化合物の物理的状態を表す。したがって、化合物に関して「精製される」「精製形態で」または「単離および精製形態で」という用語は、本明細書に記載されている、もしくは当業者によく知られている精製方法または（複数の）方法（例えば、クロマトグラフィーおよび再結晶など）から、本明細書に記載されている、または当業者によく知られている標準的分析技術によって性質決定が可能である十分な純度で得られた後の化合物の物理的状態を表す。
【００５３】
本明細書の本文、スキーム、実施例および表において満たされない原子価を有する任意の炭素原子ならびにヘテロ原子は、原子価を満たす十分な数の水素原子（複数可）を有すると想定されることも留意すべきである。
【００５４】
化合物における官能基が、「保護されている」と言われる場合、これは、該基が、化合物が反応を受ける場合に所望されない副反応を保護部位で防ぐ改変形態であることを意味する。適当な保護基は、当業者によって、ならびに例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的教本を参照することによって認識される。
【００５５】
任意の変化（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ２など）が任意の構成物質または式（Ｉ）において１回より多く起こる場合、各発生のその定義は、別途指定がない限り、あらゆる他の発生時のその定義とは無関係である。
【００５６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書において意図される。プロドラッグの考察は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓにおいて、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎの１４、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ、編集、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボにおいて変換して、ピリミジノン誘導体、または該化合物の薬剤学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらす化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば血中における加水分解を介するなど、様々な機序によって（例えば、代謝プロセスまたは化学的プロセスによって）起こり得る。プロドラッグ使用の考察は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．  Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻によって、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、編集Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年において提供されている。
【００５７】
例えば、ピリミジノン誘導体、または該化合物の薬剤学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有していると、プロドラッグは、該酸基の水素原子を例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４個から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、（β−ジメチルアミノエチルなどの）ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル等などの基と置き換えることによって形成されるエステルを含むことができる。
【００５８】
同様に、ピリミジノン誘導体がアルコール官能基を含有していると、アルコール基の水素原子を例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（式中、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸類、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じる遊離基）から独立して選択される））等などの基と置き換えることによって、プロドラッグを形成することができる。
【００５９】
ピリミジノン誘導体がアミン官能基を組み込むと、アミン基における水素原子を例えばＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは天然型α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、および−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）等などの基と置き換えることによって、プロドラッグを形成することができる。
【００６０】
本発明の１つまたは複数の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水およびエタノール等などの薬剤学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在することが可能であり、本発明が、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包括することを意図する。「溶媒和物」は、この発明の化合物の、１個または複数個の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合を含めて、様々な程度のイオン結合および共有結合が含まれる。特定の例において、例えば、１個または複数個の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子中に組み込まれている場合、該溶媒和物は単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包括する。溶媒和物の非限定的な例として、エタノレートおよびメタノレートなどが挙げられる。溶媒分子がＨ２Ｏである場合、「水和物」は溶媒和物である。
【００６１】
本発明の１つまたは複数の化合物は、場合によって溶媒和物に変換することができる。溶媒和物の調製は一般に知られている。したがって、例えば、Ｍ．  Ｃａｉｒａら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１〜６１１頁（２００４年）に、酢酸エチルにおける、ならびに水から、抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物および水和物などの同様の調製が、Ｅ．  Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．、５（１）、アーティクル１２（２００４年）およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）によって記載されている。典型的で非限定的な方法には、所望量の所望溶媒（有機もしくは水またはそれらの混合物）中に、周囲温度より高い温度で本発明化合物を溶解すること、および結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、次いで、標準的方法によって単離することが含まれる。例えばＩＲ分光法などの分析技術により、結晶中に溶媒（または水）の存在が、溶媒和物（または水和物）として示される。
【００６２】
ピリミジノン誘導体は塩を形成することができ、これもこの発明の範囲内である。本明細書におけるピリミジノン誘導体の参照は、別途指定がない限り、その塩の参照を含めると理解される。「塩（複数可）」という用語は、本明細書で使用される場合、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を示す。さらに、ピリミジノン誘導体が、限定されることはないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基部分、および限定されることはないが、カルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン（「内塩」）が形成される場合があり、本明細書で使用される場合の用語「塩（複数可）」内に含まれる。他の塩も有用であるが、薬剤学的に許容できる（即ち、非毒性の、生理学的に許容できる）塩が好ましい。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、ピリミジノン誘導体を当量などのある量の酸または塩基と、塩が析出するものなどの媒体中または水性媒体中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成することができる。
【００６３】
例示的な酸付加塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）としても知られている）などが挙げられる。加えて、塩基性医薬化合物から薬剤学的に有用な塩の形成に適当と一般に考えられる酸が、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編集）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−  ＶＣＨ；Ｓ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６（１）、１〜１９頁；Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；および  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（ウェブサイト上のＦｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．  Ｃ．）の中で考察されている。これらの開示を参照により本明細書に組み込む。
【００６４】
例示的な塩基性塩として、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチルおよびジブチルの硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）および他などの薬剤で四級化する（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚｅ）ことができる。
【００６５】
全てのこうした酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内にある薬剤学的に許容できる塩であることを意図し、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的に対応する化合物の遊離形態と同等であるとみなす。
【００６６】
本化合物の薬剤学的に許容できるエステルとして、以下の群が挙げられる：（１）エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで場合によって置換されているフェニル）から選択される、ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル、（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）、（４）ホスホン酸エステル、および（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えばＣ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化することができる。
【００６７】
ジアステレオマーの混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出など、当業者によく知られている方法により、それらの物理的化学的相違に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモシャーの（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ）酸塩化物などのキラル補助物）との反応によりエナンチオマーの混合物をジアステレオマーの混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。立体化学的に（ｓｔｅｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ）純粋な化合物も、キラル出発原料を使用すること、または塩分割（ｓａｌｔ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）技術を利用することによって調製することができる。その上、ピリミジノン誘導体の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である場合があり、この発明の一部としてみなされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【００６８】
ピリミジノン誘導体が、異なる互変異性型で存在する場合があることも可能であり、全てのこうした形態は本発明の範囲内に包括される。その上、例えば、該化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は、本発明に含まれる。
【００６９】
（不斉炭素の不在においてさえ存在することができる）エナンチオマーの形態、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマーの形態を含めて、様々な置換基上の不斉炭素のために存在することができるものなど、（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含めて）本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体および光学異性体など）は、（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなどの）位置異性体がそうであるように、この発明の範囲内であると企図される。（例えば、ピリミジノン誘導体が、二重結合または縮合環を組み込むと、シス形態およびトランス形態の両方ならびに混合物は、本発明の範囲内に包括される。その上、例えば、該化合物の全てのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態は、本発明に含まれる）。
【００７０】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的にない場合がある、あるいは例えばラセミ体として、または全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合している場合がある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４年勧告によって定義される通りのＳ配置またはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」および「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの、塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグと同様に適用されることを意図する。
【００７１】
本発明は、１個または複数個の原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書で述べたものと一致する本発明の同位体標識化合物も包括する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体がそれぞれ挙げられる。
【００７２】
特定の同位体標識ピリミジノン誘導体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識同位体（即ち、３Ｈ）および炭素１４同位体（即ち、１４Ｃ）は、その調製の容易さおよび検出性（ｄｅｔｅｃｔａｂｉｌｉｔｙ）のため特に好ましい。さらに、重水素（即ち、２Ｈ）などの、より重い同位体での置換は、より高い代謝的安定性から生じる特定の治療的利点（例えば、増加したインビボ半減期または減少した投与量要求）を可能にすることができ、したがって、一部の状況で好ましいことがある。同位体標識ピリミジノン誘導体は、式（Ｉ）の化合物を作製するため本明細書において開示したものと類似の合成化学手順を用い、非同位体標識出発原料または試薬の代わりに適当な同位体標識出発原料または試薬を用いることによって、一般的に調製することができる。
【００７３】
ピリミジノン誘導体、ならびにピリミジノン誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形性形態は、本発明に含まれることを意図する。
【００７４】
以下の略語は、下記で使用し、以下の意味を有する：
ＡｃＯＨは酢酸であり、ＢｏｃまたはＢＯＣは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）であり、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり、ｔ−ブチルは第三級ブチルであり、ＤＡＳＴは三フッ化ジエチルアミノ硫黄であり、ｄｂａはジベンジリデンアセトンであり、ＤＣＥはジクロロエタンであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＥＭはダルベッコ変法イーグル培地であり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、ＥｔＮＨ２はエチルアミンであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析であり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ｍＣＰＢＡはメタクロロ過安息香酸であり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＮａＯＥｔはナトリウムエトキシドであり、ＮａＯｔＢｕはｔ−ブトキシナトリウムであり、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、Ｐｈはフェニルであり、ＰｈＭｅはトルエンであり、ＰＬＣは分取用層クロマトグラフィーであり、ＰＳ−ＥＤＣは、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能であるＥＤＣ−１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド−で官能化されたポリスチレンであり、ＰＳ−ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）で官能化されたポリスチレンであり、ＴＢＡＦはフッ化テトラｎ‐ブチルアンモニウムであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
【００７５】
式（Ｉ）のピリミジノン誘導体
本発明は、式（Ｉ）のピリミジノン誘導体、
【００７６】
【化６】
2010524940.tif 000007
ならびに薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供し、式中、Ｊ、Ｇ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＲ１１は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義している。
【００７７】
一実施形態において、Ｊは単結合である。
【００７８】
別の実施形態において、Ｊは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｇは単結合以外である。
【００７９】
別の実施形態において、Ｊは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である。
【００８０】
さらに別の実施形態において、Ｊは−ＣＨ２−である。
【００８１】
別の実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である。
【００８２】
別の実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である。
【００８３】
さらに別の実施形態において、Ｇは−ＣＨ２−である。
【００８４】
一実施形態において、ＪおよびＧはそれぞれ−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である。
【００８５】
一実施形態において、ＪおよびＧはそれぞれ−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１０およびＲ１１の各出現はＨである。
【００８６】
別の実施形態において、ＪおよびＧはそれぞれ単結合である。
【００８７】
別の実施形態において、ＪおよびＧはそれぞれ単結合であり、Ｒ１０およびＲ１１の各出現はＨである。
【００８８】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である。
【００８９】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１０およびＲ１１の各出現はＨである。
【００９０】
さらに別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−である。
【００９１】
さらに別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１０およびＲ１１の各出現はＨである。
【００９２】
一実施形態において、Ｒは存在しない。
【００９３】
別の実施形態において、Ｒは酸素である。
【００９４】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。
【００９５】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｈ以外である。
【００９６】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルである。
【００９７】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２である。
【００９８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ９である。
【００９９】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１は−ＳＲ９である。
【０１００】
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２である。
【０１０１】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ−アルキルである。
【０１０２】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【０１０３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−アルキルである。
【０１０４】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−Ｓ−アルキルである。
【０１０５】
別の実施形態において、Ｒ１はアリールである。
【０１０６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はシクロアルキルである。
【０１０７】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はシクロアルケニルである。
【０１０８】
さらなる実施形態において、Ｒ１はヘテロシクロアルキルである。
【０１０９】
別の実施形態において、Ｒ１はヘテロシクロアルケニルである。
【０１１０】
別の実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールである。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｒ１は−（アルキレン）−アリールである。
【０１１２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−（アルキレン）−シクロアルキルである。
【０１１３】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１は−（アルキレン）−シクロアルケニルである。
【０１１４】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルである。
【０１１５】
別の実施形態において、Ｒ１は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルケニルである。
【０１１６】
別の実施形態において、Ｒ１は−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
【０１１７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルである。
【０１１８】
別の実施形態において、Ｒ１はフルオロメチルである。
【０１１９】
別の実施形態において、Ｒ１はジフルオロメチルである。
【０１２０】
さらなる実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルである。
【０１２１】
別の実施形態において、Ｒ１はアルケニルである。
【０１２２】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキニルである。
【０１２３】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はプロピニルである。
【０１２４】
一実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０１２５】
別の実施形態において、Ｒ１はエチルである。
【０１２６】
別の実施形態において、Ｒ１はｎ−プロピルである。
【０１２７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。
【０１２８】
さらなる実施形態において、Ｒ１はベンジルである。
【０１２９】
別の実施形態において、Ｒ１はフェニルである。
【０１３０】
一実施形態において、Ｒ２はアリールである。
【０１３１】
別の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールである。
【０１３２】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はアルキルである。
【０１３３】
別の実施形態において、Ｒ２はベンジルである。
【０１３４】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルである。
【０１３５】
別の実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０１３６】
別の実施形態において、Ｒ２はヘテロシクロアルキルである。
【０１３７】
さらなる実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アリールである。
【０１３８】
別の実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−アリールである。
【０１３９】
別の実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−Ｏ−アリールである。
【０１４０】
別の実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０１４１】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０１４２】
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０１４３】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ２は４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【０１４４】
一実施形態において、Ｒ２は４−フルオロフェニルである。
【０１４５】
別の実施形態において、Ｒ２は２−（４−フルオロフェニル）エチルである。
【０１４６】
別の実施形態において、Ｒ２はピリジルである。
【０１４７】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は２−ピリジルである。
【０１４８】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１４９】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０１５０】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。
【０１５１】
一実施形態において、Ｒ２はＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０１５２】
別の実施形態において、Ｒ２はＣ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルである。
【０１５３】
別の実施形態において、Ｒ２はＣ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキルである。
【０１５４】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−フェニルである。
【０１５５】
一実施形態において、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキルである。
【０１５６】
別の実施形態において、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキルである。
【０１５７】
別の実施形態において、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキルである。
【０１５８】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニルである。
【０１５９】
別の実施形態において、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【０１６０】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０１６１】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はシクロブチルである。
【０１６２】
別の実施形態において、Ｒ２はシクロペンチルである。
【０１６３】
一実施形態において、Ｒ２はシクロヘキシルである。
【０１６４】
別の実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２である。
【０１６５】
別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−フェニルである。
【０１６６】
一実施形態において、Ｒ３はアリールである。
【０１６７】
別の実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０１６８】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はアルキルである。
【０１６９】
別の実施形態において、Ｒ３はベンジルである。
【０１７０】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０１７１】
一実施形態において、Ｒ３は、フェニル、ピリジル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、シクロプロピルメチル、エトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０１７２】
別の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０１７３】
別の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。
【０１７４】
さらなる実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−アリールである。
【０１７５】
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−アリールである。
【０１７６】
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アリールである。
【０１７７】
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０１７８】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【０１７９】
別の実施形態において、Ｒ３はフェニルである。
【０１８０】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ３は４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【０１８１】
一実施形態において、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０１８２】
別の実施形態において、Ｒ３は２−（４−フルオロフェニル）エチルである。
【０１８３】
別の実施形態において、Ｒ３はピリジルである。
【０１８４】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０１８５】
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１８６】
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０１８７】
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。
【０１８８】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。
【０１８９】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ３はシクロプロピルである。
【０１９０】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はシクロブチルである。
【０１９１】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロペンチルである。
【０１９２】
一実施形態において、Ｒ３はシクロヘキシルである。
【０１９３】
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２である。
【０１９４】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−フェニルである。
【０１９５】
一実施形態において、Ｒ４はＨである。
【０１９６】
別の実施形態において、Ｒ４はアルキルである。
【０１９７】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）ｑＲ７である。
【０１９８】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
【０１９９】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０２００】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−Ｏ−アリールである。
【０２０１】
別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−Ｓ−アルキルである。
【０２０２】
別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−Ｓ−アリールである。
【０２０３】
別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−ＮＨ−アルキルである。
【０２０４】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−ＮＨ−アリールである。
【０２０５】
さらなる実施形態において、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０２０６】
一実施形態において、Ｒ４はＣ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）である。
【０２０７】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。
【０２０８】
別の実施形態において、Ｒ４は−（アルキレン）−アリールである。
【０２０９】
別の実施形態において、Ｒ４は−（アルキレン）−シクロアルキルである。
【０２１０】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−（アルキレン）−シクロアルケニルである。
【０２１１】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ４は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルである。
【０２１２】
さらなる実施形態において、Ｒ４は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルケニルである。
【０２１３】
別の実施形態において、Ｒ４は−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
【０２１４】
別の実施形態において、Ｒ４はアリールである。
【０２１５】
別の実施形態において、Ｒ４はベンジルである。
【０２１６】
別の実施形態において、Ｒ４はシクロアルキルである。
【０２１７】
さらに別の実施形態において、Ｒ４はシクロアルケニルである。
【０２１８】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ４はヘテロシクロアルキルである。
【０２１９】
さらなる実施形態において、Ｒ４はヘテロシクロアルケニルである。
【０２２０】
別の実施形態において、Ｒ４はヘテロアリールである。
【０２２１】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
【０２２２】
さらに別の実施形態において、Ｒ４はフェニルである。
【０２２３】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ４はピリミジニルである。
【０２２４】
さらなる実施形態において、Ｒ４は４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【０２２５】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−２，２，３，３−テトラフルオロシクロブチルである。
【０２２６】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルである。
【０２２７】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、アルキル、アリール、ハロアルキル、−アルキレン−アリール、−シクロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキルまたはアルキニルである。
【０２２８】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ネオペンチル、−ＣＨ２ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ヘキシルまたは−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＣＨ３である。
【０２２９】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０２３０】
【化７】
2010524940.tif 000008
である。
【０２３１】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０２３２】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５はベンジルまたは２−クロロベンジルである。
【０２３３】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は−（ＣＨ２）２−Ｏ−ベンジルまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３である。
【０２３４】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５である。
【０２３５】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルである。
【０２３６】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。
【０２３７】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである。
【０２３８】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２−アリールである。
【０２３９】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２−フェニルである。
【０２４０】
一実施形態において、Ｒ１０の各出現はＨである。
【０２４１】
別の実施形態において、Ｒ１１の各出現はＨである。
【０２４２】
別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の各出現はＨである。
【０２４３】
別の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１の１つの出現は水素以外である。
【０２４４】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つの出現はアルキルである。
【０２４５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つの出現はメチルである。
【０２４６】
別の実施形態において、Ｒ４はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ピロリル、チアゾリル、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、−ＯＣＨＦ２、ピペリジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピラゾリル、メトキシ、ピペラジニル、モルホリニル、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、１，３，４−トリアゾリル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−フェニルから選択される最大３個の置換基で置換されていることができる。
【０２４７】
一実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは、チエニル、ベンゾチエニル（ｂｅｎｚｔｈｉｅｎｙｌ）、チアゾリル、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、フラニル、ベンゾフラニル、ピリジル、イソキサゾリルまたはベンゾイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）である。
【０２４８】
一実施形態において、ｎの１つまたは複数の出現は１である。
【０２４９】
別の実施形態において、ｎの１つまたは複数の出現は０である。
【０２５０】
別の実施形態において、ｐの１つまたは複数の出現は０である。
【０２５１】
さらに別の実施形態において、ｐの１つまたは複数の出現は１である。
【０２５２】
さらにまた別の実施形態において、ｐの１つまたは複数の出現は２である。
【０２５３】
一実施形態において、ｑの１つまたは複数の出現は１である。
【０２５４】
別の実施形態において、ｑの１つまたは複数の出現は２である。
【０２５５】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである。
【０２５６】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアリールである。
【０２５７】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれヘテロアリールである。
【０２５８】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルである。
【０２５９】
別の実施形態において、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０２６０】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０２６１】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
【０２６２】
さらなる実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０２６３】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。
【０２６４】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−クロロフェニルである。
【０２６５】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。
【０２６６】
別の実施形態において、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０２６７】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０２６８】
さらなる実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はシクロペンチルである。
【０２６９】
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はシクロブチルである。
【０２７０】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０２７１】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリミジニルである。
【０２７２】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はチエニルである。
【０２７３】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ３はフェニルである。
【０２７４】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、Ｒ３はフェニルである。
【０２７５】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０２７６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０２７７】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
【０２７８】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０２７９】
さらなる実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアリールである。
【０２８０】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれヘテロアリールである。
【０２８１】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルである。
【０２８２】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。
【０２８３】
さらなる実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−クロロフェニルである。
【０２８４】
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。
【０２８５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０２８６】
別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０２８７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０２８８】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
【０２８９】
別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０２９０】
別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０２９１】
さらなる実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアリールである。
【０２９２】
別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれヘテロアリールである。
【０２９３】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルである。
【０２９４】
別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。
【０２９５】
さらなる実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−クロロフェニルである。
【０２９６】
一実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。
【０２９７】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０２９８】
別の実施形態において、Ｒ１はＮ（Ｒ９）２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０２９９】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
【０３００】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０３０１】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０３０２】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアリールである。
【０３０３】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれヘテロアリールである。
【０３０４】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルである。
【０３０５】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。
【０３０６】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−クロロフェニルである。
【０３０７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。
【０３０８】
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０３０９】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０３１０】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
【０３１１】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０３１２】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０３１３】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアリールである。
【０３１４】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれヘテロアリールである。
【０３１５】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルである。
【０３１６】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。
【０３１７】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−クロロフェニルである。
【０３１８】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。
【０３１９】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０３２０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０３２１】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
【０３２２】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０３２３】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０３２４】
さらなる実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアリールである。
【０３２５】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれヘテロアリールである。
【０３２６】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルである。
【０３２７】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルである。
【０３２８】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。
【０３２９】
さらなる実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−クロロフェニルである。
【０３３０】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。
【０３３１】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０３３２】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０３３３】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０３３４】
【化８】
2010524940.tif 000009
である。
【０３３５】
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０３３６】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０３３７】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０３３８】
【化９】
2010524940.tif 000010
である。
【０３３９】
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０３４０】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０３４１】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０３４２】
【化１０】
2010524940.tif 000011
である。
【０３４３】
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０３４４】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０３４５】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０３４６】
【化１１】
2010524940.tif 000012
である。
【０３４７】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０３４８】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０３４９】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０３５０】
【化１２】
2010524940.tif 000013
である。
【０３５１】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０３５２】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０３５３】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０３５４】
【化１３】
2010524940.tif 000014
である。
【０３５５】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０３５６】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０３５７】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０３５８】
【化１４】
2010524940.tif 000015
である。
【０３５９】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０３６０】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０３６１】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０３６２】
【化１５】
2010524940.tif 000016
である。
【０３６３】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０３６４】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０３６５】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０３６６】
【化１６】
2010524940.tif 000017
である。
【０３６７】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０３６８】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０３６９】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０３７０】
【化１７】
2010524940.tif 000018
である。
【０３７１】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０３７２】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０３７３】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０３７４】
【化１８】
2010524940.tif 000019
である。
【０３７５】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０３７６】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０３７７】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０３７８】
【化１９】
2010524940.tif 000020
である。
【０３７９】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０３８０】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０３８１】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０３８２】
【化２０】
2010524940.tif 000021
である。
【０３８３】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０３８４】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０３８５】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０３８６】
【化２１】
2010524940.tif 000022
である。
【０３８７】
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０３８８】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０３８９】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０３９０】
【化２２】
2010524940.tif 000023
である。
【０３９１】
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０３９２】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０３９３】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０３９４】
【化２３】
2010524940.tif 000024
である。
【０３９５】
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０３９６】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０３９７】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０３９８】
【化２４】
2010524940.tif 000025
である。
【０３９９】
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４００】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４０１】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４０２】
【化２５】
2010524940.tif 000026
である。
【０４０３】
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４０４】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４０５】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４０６】
【化２６】
2010524940.tif 000027
である。
【０４０７】
一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４０８】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４０９】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４１０】
【化２７】
2010524940.tif 000028
である。
【０４１１】
一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４１２】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４１３】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４１４】
【化２８】
2010524940.tif 000029
である。
【０４１５】
一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４１６】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４１７】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４１８】
【化２９】
2010524940.tif 000030
である。
【０４１９】
一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４２０】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４２１】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４２２】
【化３０】
2010524940.tif 000031
である。
【０４２３】
一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４２４】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４２５】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４２６】
【化３１】
2010524940.tif 000032
である。
【０４２７】
一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４２８】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４２９】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４３０】
【化３２】
2010524940.tif 000033
である。
【０４３１】
一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４３２】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４３３】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４３４】
【化３３】
2010524940.tif 000034
である。
【０４３５】
一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４３６】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４３７】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４３８】
【化３４】
2010524940.tif 000035
である。
【０４３９】
一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４４０】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４４１】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４４２】
【化３５】
2010524940.tif 000036
である。
【０４４３】
一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４４４】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４４５】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４４６】
【化３６】
2010524940.tif 000037
である。
【０４４７】
一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４４８】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４４９】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４５０】
【化３７】
2010524940.tif 000038
である。
【０４５１】
一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４５２】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４５３】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４５４】
【化３８】
2010524940.tif 000039
である。
【０４５５】
一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４５６】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４５７】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４５８】
【化３９】
2010524940.tif 000040
である。
【０４５９】
一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４６０】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４６１】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４６２】
【化４０】
2010524940.tif 000041
である。
【０４６３】
一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４６４】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４６５】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４６６】
【化４１】
2010524940.tif 000042
である。
【０４６７】
一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４６８】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４６９】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４７０】
【化４２】
2010524940.tif 000043
である。
【０４７１】
一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４７２】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４７３】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４７４】
【化４３】
2010524940.tif 000044
である。
【０４７５】
一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４７６】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４７７】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４７８】
【化４４】
2010524940.tif 000045
である。
【０４７９】
一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロブチル、３−フルオロフェニル、シクロペンチルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４８０】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロブチル、３−フルオロフェニル、シクロペンチルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４８１】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロブチル、３−フルオロフェニル、シクロペンチルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４８２】
【化４５】
2010524940.tif 000046
である。
【０４８３】
一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０４８４】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０４８５】
別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０４８６】
【化４６】
2010524940.tif 000047
である。
【０４８７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物では、変化物Ｊ、Ｇ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して選択される。
【０４８８】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は精製された形態である。
【０４８９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）を有し、
【０４９０】
【化４７】
2010524940.tif 000048
ならびに薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、でありここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＲ１１は式（Ｉ）の化合物について上記に定義している。
【０４９１】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。
【０４９２】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｈ以外である。
【０４９３】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルである。
【０４９４】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２である。
【０４９５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ９である。
【０４９６】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１は−ＳＲ９である。
【０４９７】
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２である。
【０４９８】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ−アルキルである。
【０４９９】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【０５００】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−アルキルである。
【０５０１】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−Ｓ−アルキルである。
【０５０２】
別の実施形態において、Ｒ１はアリールである。
【０５０３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はシクロアルキルである。
【０５０４】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はシクロアルケニルである。
【０５０５】
さらなる実施形態において、Ｒ１はヘテロシクロアルキルである。
【０５０６】
別の実施形態において、Ｒ１はヘテロシクロアルケニルである。
【０５０７】
別の実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールである。
【０５０８】
別の実施形態において、Ｒ１は−（アルキレン）−アリールである。
【０５０９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−（アルキレン）−シクロアルキルである。
【０５１０】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１は−（アルキレン）−シクロアルケニルである。
【０５１１】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルである。
【０５１２】
別の実施形態において、Ｒ１は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルケニルである。
【０５１３】
別の実施形態において、Ｒ１は−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
【０５１４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルである。
【０５１５】
別の実施形態において、Ｒ１はフルオロメチルである。
【０５１６】
別の実施形態において、Ｒ１はジフルオロメチルである。
【０５１７】
さらなる実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルである。
【０５１８】
別の実施形態において、Ｒ１はアルケニルである。
【０５１９】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキニルである。
【０５２０】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はプロピニルである。
【０５２１】
一実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０５２２】
別の実施形態において、Ｒ１はエチルである。
【０５２３】
別の実施形態において、Ｒ１はｎ−プロピルである。
【０５２４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。
【０５２５】
さらなる実施形態において、Ｒ１はベンジルである。
【０５２６】
別の実施形態において、Ｒ１はフェニルである。
【０５２７】
一実施形態において、Ｒ２はアリールである。
【０５２８】
別の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールである。
【０５２９】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はアルキルである。
【０５３０】
別の実施形態において、Ｒ２はベンジルである。
【０５３１】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルである。
【０５３２】
別の実施形態において、Ｒ２はシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０５３３】
別の実施形態において、Ｒ２はヘテロシクロアルキルである。
【０５３４】
さらなる実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アリールである。
【０５３５】
別の実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−アリールである。
【０５３６】
別の実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−Ｏ−アリールである。
【０５３７】
別の実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０５３８】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０５３９】
一実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ピリジルまたは４−フルオロフェニルである。
【０５４０】
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０５４１】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ２は４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【０５４２】
一実施形態において、Ｒ２は４−フルオロフェニルである。
【０５４３】
別の実施形態において、Ｒ２は２−（４−フルオロフェニル）エチルである。
【０５４４】
別の実施形態において、Ｒ２はピリジルである。
【０５４５】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は２−ピリジルである。
【０５４６】
一実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ピリジル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、シクロブチル、ベンジルまたは３，４−ジフルオロフェニルである。
【０５４７】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０５４８】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０５４９】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。
【０５５０】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【０５５１】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０５５２】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はシクロブチルである。
【０５５３】
別の実施形態において、Ｒ２はシクロペンチルである。
【０５５４】
一実施形態において、Ｒ２はシクロヘキシルである。
【０５５５】
別の実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２である。
【０５５６】
別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−フェニルである。
【０５５７】
一実施形態において、Ｒ３はアリールである。
【０５５８】
別の実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０５５９】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はアルキルである。
【０５６０】
別の実施形態において、Ｒ３はベンジルである。
【０５６１】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はアルキルである。
【０５６２】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０５６３】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０５６４】
別の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。
【０５６５】
さらなる実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−アリールである。
【０５６６】
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−アリールである。
【０５６７】
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アリールである。
【０５６８】
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０５６９】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【０５７０】
別の実施形態において、Ｒ３はフェニルである。
【０５７１】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ３は４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【０５７２】
一実施形態において、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０５７３】
別の実施形態において、Ｒ３は２−（４−フルオロフェニル）エチルである。
【０５７４】
別の実施形態において、Ｒ３はピリジルである。
【０５７５】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０５７６】
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０５７７】
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０５７８】
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。
【０５７９】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。
【０５８０】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ３はシクロプロピルである。
【０５８１】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はシクロブチルである。
【０５８２】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロペンチルである。
【０５８３】
一実施形態において、Ｒ３はシクロヘキシルである。
【０５８４】
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２である。
【０５８５】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−フェニルである。
【０５８６】
一実施形態において、Ｒ４はＨである。
【０５８７】
別の実施形態において、Ｒ４はアルキルである。
【０５８８】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）ｑＲ７である。
【０５８９】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
【０５９０】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０５９１】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−Ｏ−アリールである。
【０５９２】
別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−Ｓ−アルキルである。
【０５９３】
別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−Ｓ−アリールである。
【０５９４】
別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−ＮＨ−アルキルである。
【０５９５】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−ＮＨ−アリールである。
【０５９６】
さらなる実施形態において、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０５９７】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。
【０５９８】
別の実施形態において、Ｒ４は−（アルキレン）−アリールである。
【０５９９】
別の実施形態において、Ｒ４は−（アルキレン）−シクロアルキルである。
【０６００】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−（アルキレン）−シクロアルケニルである。
【０６０１】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ４は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルである。
【０６０２】
さらなる実施形態において、Ｒ４は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルケニルである。
【０６０３】
別の実施形態において、Ｒ４は−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
【０６０４】
別の実施形態において、Ｒ４はアリールである。
【０６０５】
別の実施形態において、Ｒ４はベンジルである。
【０６０６】
別の実施形態において、Ｒ４はシクロアルキルである。
【０６０７】
さらに別の実施形態において、Ｒ４はシクロアルケニルである。
【０６０８】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ４はヘテロシクロアルキルである。
【０６０９】
さらなる実施形態において、Ｒ４はヘテロシクロアルケニルである。
【０６１０】
別の実施形態において、Ｒ４はヘテロアリールである。
【０６１１】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
【０６１２】
さらに別の実施形態において、Ｒ４はフェニルである。
【０６１３】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ４はピリミジニルである。
【０６１４】
別の実施形態において、Ｒ４は１、２、４−オキサジアゾリルである。
【０６１５】
さらなる実施形態において、Ｒ４は４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【０６１６】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−２，２，３，３−テトラフルオロシクロブチルである。
【０６１７】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルである。
【０６１８】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、アルキル、アリール、ハロアルキル、−アルキレン−アリール、−シクロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキルまたはアルキニルである。
【０６１９】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ネオペンチル、−ＣＨ２ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ヘキシルまたは−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＣＨ３である。
【０６２０】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０６２１】
【化４８】
2010524940.tif 000049
である。
【０６２２】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０６２３】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５はベンジルまたは２−クロロベンジルである。
【０６２４】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は−（ＣＨ２）２−Ｏ−ベンジルまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３である。
【０６２５】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５である。
【０６２６】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルである。
【０６２７】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。
【０６２８】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである。
【０６２９】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２−アリールである。
【０６３０】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２−フェニルである。
【０６３１】
一実施形態において、Ｒ１０の各出現はＨである。
【０６３２】
別の実施形態において、Ｒ１１の各出現はＨである。
【０６３３】
別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の各出現はＨである。
【０６３４】
別の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１の１つの出現は水素以外である。
【０６３５】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つの出現はアルキルである。
【０６３６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つの出現はメチルである。
【０６３７】
別の実施形態において、Ｒ４はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ピロリル、チアゾリル、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、−ＯＣＨＦ２、ピペリジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピラゾリル、メトキシ、ピペラジニル、モルホリニル、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、１，３，４−トリアゾリル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−フェニルから選択される最大３個の置換基で置換されていることができる。
【０６３８】
一実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは、チエニル、ベンゾチエニル（ｂｅｎｚｔｈｉｅｎｙｌ）、チアゾリル、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、フラニル、ベンゾフラニル、ピリジル、イソキサゾリルまたはベンゾイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）である。
【０６３９】
一実施形態において、ｎの１つまたは複数の出現は１である。
【０６４０】
別の実施形態において、ｎの１つまたは複数の出現は０である。
【０６４１】
別の実施形態において、ｐの１つまたは複数の出現は０である。
【０６４２】
さらに別の実施形態において、ｐの１つまたは複数の出現は１である。
【０６４３】
さらにまた別の実施形態において、ｐの１つまたは複数の出現は２である。
【０６４４】
一実施形態において、ｑの１つまたは複数の出現は１である。
【０６４５】
別の実施形態において、ｑの１つまたは複数の出現は２である。
【０６４６】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアリールである。
【０６４７】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれヘテロアリールである。
【０６４８】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルである。
【０６４９】
別の実施形態において、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０６５０】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０６５１】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
【０６５２】
さらなる実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０６５３】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。
【０６５４】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−クロロフェニルである。
【０６５５】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。
【０６５６】
別の実施形態において、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０６５７】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０６５８】
さらなる実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はシクロペンチルである。
【０６５９】
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はシクロブチルである。
【０６６０】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０６６１】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリミジニルである。
【０６６２】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はチエニルである。
【０６６３】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０６６４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０６６５】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
【０６６６】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０６６７】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０６６８】
さらなる実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアリールである。
【０６６９】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれヘテロアリールである。
【０６７０】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルである。
【０６７１】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。
【０６７２】
さらなる実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−クロロフェニルである。
【０６７３】
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。
【０６７４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０６７５】
別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０６７６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０６７７】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
【０６７８】
別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０６７９】
別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０６８０】
さらなる実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアリールである。
【０６８１】
別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれヘテロアリールである。
【０６８２】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルである。
【０６８３】
別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。
【０６８４】
さらなる実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−クロロフェニルである。
【０６８５】
一実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。
【０６８６】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０６８７】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０６８８】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
【０６８９】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０６９０】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０６９１】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアリールである。
【０６９２】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれヘテロアリールである。
【０６９３】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルである。
【０６９４】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。
【０６９５】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−クロロフェニルである。
【０６９６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。
【０６９７】
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０６９８】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０６９９】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
【０７００】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０７０１】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０７０２】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアリールである。
【０７０３】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれヘテロアリールである。
【０７０４】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルである。
【０７０５】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。
【０７０６】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−クロロフェニルである。
【０７０７】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。
【０７０８】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０７０９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０７１０】
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
【０７１１】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０７１２】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０７１３】
さらなる実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアリールである。
【０７１４】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれヘテロアリールである。
【０７１５】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルである。
【０７１６】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。
【０７１７】
さらなる実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−クロロフェニルである。
【０７１８】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。
【０７１９】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０７２０】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０７２１】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０７２２】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０７２３】
【化４９】
2010524940.tif 000050
である。
【０７２４】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０７２５】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０７２６】
【化５０】
2010524940.tif 000051
である。
【０７２７】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０７２８】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０７２９】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０７３０】
【化５１】
2010524940.tif 000052
である。
【０７３１】
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０７３２】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０７３３】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０７３４】
【化５２】
2010524940.tif 000053
である。
【０７３５】
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０７３６】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０７３７】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０７３８】
【化５３】
2010524940.tif 000054
である。
【０７３９】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０７４０】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０７４１】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０７４２】
【化５４】
2010524940.tif 000055
である。
【０７４３】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０７４４】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０７４５】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０７４６】
【化５５】
2010524940.tif 000056
である。
【０７４７】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０７４８】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０７４９】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０７５０】
【化５６】
2010524940.tif 000057
である。
【０７５１】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０７５２】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０７５３】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０７５４】
【化５７】
2010524940.tif 000058
である。
【０７５５】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０７５６】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０７５７】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０７５８】
【化５８】
2010524940.tif 000059
である。
【０７５９】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０７６０】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０７６１】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０７６２】
【化５９】
2010524940.tif 000060
である。
【０７６３】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０７６４】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０７６５】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０７６６】
【化６０】
2010524940.tif 000061
である。
【０７６７】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０７６８】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０７６９】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０７７０】
【化６１】
2010524940.tif 000062
である。
【０７７１】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０７７２】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０７７３】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０７７４】
【化６２】
2010524940.tif 000063
である。
【０７７５】
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０７７６】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０７７７】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０７７８】
【化６３】
2010524940.tif 000064
である。
【０７７９】
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０７８０】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０７８１】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０７８２】
【化６４】
2010524940.tif 000065
である。
【０７８３】
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０７８４】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０７８５】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０７８６】
【化６５】
2010524940.tif 000066
である。
【０７８７】
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０７８８】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０７８９】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０７９０】
【化６６】
2010524940.tif 000067
である。
【０７９１】
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０７９２】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。
【０７９３】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【０７９４】
【化６７】
2010524940.tif 000068
である。
【０７９５】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物では、変化物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して選択される。
【０７９６】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は精製された形態である。
【０７９７】
式（Ｉ）のピリミジノン誘導体の非限定的な例としては以下の化合物：
【０７９８】
【化６８】
2010524940.tif 000069
【０７９９】
【化６９】
2010524940.tif 000070
【０８００】
【化７０】
2010524940.tif 000071
【０８０１】
【化７１】
2010524940.tif 000072
【０８０２】
【化７２】
2010524940.tif 000073
【０８０３】
【化７３】
2010524940.tif 000074
【０８０４】
【化７４】
2010524940.tif 000075
【０８０５】
【化７５】
2010524940.tif 000076
【０８０６】
【化７６】
2010524940.tif 000077
【０８０７】
【化７７】
2010524940.tif 000078
【０８０８】
【化７８】
2010524940.tif 000079
【０８０９】
【化７９】
2010524940.tif 000080
【０８１０】
【化８０】
2010524940.tif 000081
【０８１１】
【化８１】
2010524940.tif 000082
【０８１２】
【化８２】
2010524940.tif 000083
【０８１３】
【化８３】
2010524940.tif 000084
【０８１４】
【化８４】
2010524940.tif 000085
ならびに薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが含まれる。
【０８１５】
式（Ｉ）のピリミジノン誘導体の追加の非限定的な例としては以下の化合物：
【０８１６】
【化８５】
2010524940.tif 000086
【０８１７】
【化８６】
2010524940.tif 000087
【０８１８】
【化８７】
2010524940.tif 000088
【０８１９】
【化８８】
2010524940.tif 000089
【０８２０】
【化８９】
2010524940.tif 000090
【０８２１】
【化９０】
2010524940.tif 000091
【０８２２】
【化９１】
2010524940.tif 000092
【０８２３】
【化９２】
2010524940.tif 000093
【０８２４】
【化９３】
2010524940.tif 000094
【０８２５】
【化９４】
2010524940.tif 000095
【０８２６】
【化９５】
2010524940.tif 000096
【０８２７】
【化９６】
2010524940.tif 000097
【０８２８】
【化９７】
2010524940.tif 000098
【０８２９】
【化９８】
2010524940.tif 000099
【０８３０】
【化９９】
2010524940.tif 000100
【０８３１】
【化１００】
2010524940.tif 000101
【０８３２】
【化１０１】
2010524940.tif 000102
【０８３３】
【化１０２】
2010524940.tif 000103
【０８３４】
【化１０３】
2010524940.tif 000104
【０８３５】
【化１０４】
2010524940.tif 000105
【０８３６】
【化１０５】
2010524940.tif 000106
【０８３７】
【化１０６】
2010524940.tif 000107
【０８３８】
【化１０７】
2010524940.tif 000108
【０８３９】
【化１０８】
2010524940.tif 000109
【０８４０】
【化１０９】
2010524940.tif 000110
【０８４１】
【化１１０】
2010524940.tif 000111
【０８４２】
【化１１１】
2010524940.tif 000112
【０８４３】
【化１１２】
2010524940.tif 000113
【０８４４】
【化１１３】
2010524940.tif 000114
【０８４５】
【化１１４】
2010524940.tif 000115
【０８４６】
【化１１５】
2010524940.tif 000116
【０８４７】
【化１１６】
2010524940.tif 000117
【０８４８】
【化１１７】
2010524940.tif 000118
【０８４９】
【化１１８】
2010524940.tif 000119
【０８５０】
【化１１９】
2010524940.tif 000120
【０８５１】
【化１２０】
2010524940.tif 000121
【０８５２】
【化１２１】
2010524940.tif 000122
【０８５３】
【化１２２】
2010524940.tif 000123
【０８５４】
【化１２３】
2010524940.tif 000124
【０８５５】
【化１２４】
2010524940.tif 000125
【０８５６】
【化１２５】
2010524940.tif 000126
【０８５７】
【化１２６】
2010524940.tif 000127
【０８５８】
【化１２７】
2010524940.tif 000128
【０８５９】
【化１２８】
2010524940.tif 000129
【０８６０】
【化１２９】
2010524940.tif 000130
【０８６１】
【化１３０】
2010524940.tif 000131
【０８６２】
【化１３１】
2010524940.tif 000132
【０８６３】
【化１３２】
2010524940.tif 000133
【０８６４】
【化１３３】
2010524940.tif 000134
【０８６５】
【化１３４】
2010524940.tif 000135
ならびに薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが含まれる。
【０８６６】
ピリミジノン誘導体の製造方法
ピリミジノン誘導体を製造するのに有用な方法を以下の実施例に記載しかつスキーム１〜１２に一般化する。代わりの合成経路および類似の構造は、当技術分野または有機合成の分野の当業者に明白である。
【０８６７】
スキーム１は、ピリミジノン誘導体を製造するのに有用な中間体であって、ここで、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｊは単結合である化合物Ｃを製造するのに有用な方法を示している。
【０８６８】
スキーム１
【０８６９】
【化１３５】
2010524940.tif 000136
式Ａの４−オキソ−Ｎ−ベンジルピペリジニル化合物は、Ｐｄ／Ｃを用いて触媒的水素化を介して脱保護されて、４−オキソ−ピペリジニル化合物Ｂを提供することができる。化合物Ｂの環状アミン基は、次いでＢＯＣ−無水物およびトリエチルアミンを用いてそのｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）誘導体として再保護されて、中間体化合物Ｃを提供することができる。
【０８７０】
スキーム２はピリミジノン誘導体の製造に有用な中間体である式Ｈの中間体ピペリジン塩酸塩化合物の製造方法を示しており、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−である。
【０８７１】
スキーム２
【０８７２】
【化１３６】
2010524940.tif 000137
ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである。
【０８７３】
化合物Ｃは、式Ｄのアミジン塩酸塩化合物と反応させて、式Ｅのピリミジノ−ピペリジン化合物を提供することができ、それは次いで、炭酸イオン塩基の存在下で式Ｆの化合物と反応させて、式Ｇの置換ピリミジノン化合物を提供することができる。式Ｇの化合物のＢＯＣ保護基は、次いでＨＣｌを用いて除去して、式Ｈのピペリジン塩酸塩化合物を提供することができる。
【０８７４】
スキーム３は式Ｇの化合物の代わりの製造方法を図示しており、それはピリミジノン誘導体の製造に有用な中間体であり、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−である。
【０８７５】
スキーム３
【０８７６】
【化１３７】
2010524940.tif 000138
ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである。
【０８７７】
ケトン化合物Ｊは、環境温度または高温でエタノールなどの溶媒中で酢酸アンモニウムまたはアンモニアと反応させて、エナミンＫを提供することができる。化合物Ｋは、次いで通常はジクロロメタンなどの不活性溶媒中でＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）などのアミンの存在下で、式Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｃｌの塩化アシルを用いてアシル化されることができる。結果として生じる式Ｌのアミド化合物は、ジクロロメタン／ヘプタンなどの不活性溶媒中でトリメチルアルミニウムで処理して、式Ｍのベンゾオキサジノン化合物を提供し得、それは、次いで式Ｒ２Ｒ３ＣＨＮＨ２のアミンと反応させて、式Ｇの中間体化合物を提供することができる。あるいは、式Ｌの化合物は、トリメチルアルミニウムと反応させかつ結果として生じる反応混合物が式Ｒ２Ｒ３ＣＨＮＨ２のアミンと直接処理して、ワンポット法で式Ｇの化合物を提供し得る。
【０８７８】
スキーム４は式Ｔの化合物の製造に有用な方法を図示しており、それはピリミジノン誘導体の製造に有用な中間体であり、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、およびＲ１はＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−アルキル、またはＳ（Ｏ）ｐ−アルキルである。
【０８７９】
スキーム４
【０８８０】
【化１３８】
2010524940.tif 000139
ここで、Ｊは単結合であり；Ｇは−ＣＨ２であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり；ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立してＨまたはアルキルである。
【０８８１】
中間体Ｋは、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの塩基の存在下においてチオホスゲンで処理して、イソチオシアネートＮを提供することができる。式Ｒ２Ｒ３ＣＨＮＨ２のアミンとの反応は、式Ｐのチオウレア化合物を提供し、それは次いでＮａＯ−ｔＢｕなどの強塩基を用いて環化させて、式Ｑの二環式中間体を提供することができる。式Ｑの化合物は、次いで、例えば、ハロゲン化アルキルおよびＫ２ＣＯ３などの塩基を用いてアルキル化されて、式Ｒの化合物を提供することができ、それは次いで酸化状態の選択に応じて対応する式Ｓのスルホキシドまたはスルホン化合物に酸化される。アンモニア、アルキルアミン、またはジアルキルアミンとの式Ｓのスルホンの反応は、式Ｔのアミンを提供する。
【０８８２】
スキーム５は式Ｗの化合物の製造に有用な方法を図示しており、それはピリミジノン誘導体の製造に有用な中間体であり、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−ＯＲ９である。
【０８８３】
スキーム５
【０８８４】
【化１３９】
2010524940.tif 000140
ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである。
【０８８５】
中間体Ｋは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下においてホスゲンで処理して、式Ｒ２Ｒ３ＣＨＮＨ２のアミンの付加が続き、式Ｕのウレア化合物を提供する。式Ｕの化合物は、次いでＮａＯＥｔなどの強塩基での処理で環化させて、式Ｖの化合物を提供することができ、それはＲ１が−ＯＨであるピリミジノン誘導体に相当する。式Ｖの化合物は、さらに周知の方法を用いて誘導体化されて、式Ｗの化合物を提供し得、それはＲ１が−ＯＲ９であり、Ｒ９がＨ以外であるピリミジノン誘導体に相当する。
【０８８６】
スキーム６は式ＡＡの置換ピペリジノン化合物の製造に有用な方法を図示しており、それはピリミジノン誘導体の製造に有用な中間体であり、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１１はＨ以外である。
【０８８７】
スキーム６
【０８８８】
【化１４０】
2010524940.tif 000141
ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１１は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである。
【０８８９】
公知の方法を用いて容易に入手できる式Ｘのβ−ケトエステルは、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３およびＡｃＯＨを用いてＮ−ベンジルグリシンエステルと還元的にアミノ化されて、式Ｙのアミノジエステル化合物を提供する。式Ｙの化合物は、次いでトルエンなどの非極性溶媒中でＮａＯＥｔなどの強塩基によって環化させて、式Ｚのピペリジノン化合物を提供することができる。Ｚからのベンジル保護基の除去、それに続く結果として生じるアミンのＢＯＣ保護は、式ＡＡのピペリジノン中間体を提供する。
【０８９０】
スキーム７は式ＥＥの置換ピペリジノン化合物の製造に有用な方法を図示しており、それはピリミジノン誘導体の製造に有用な中間体であり、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はＨ以外である。
【０８９１】
スキーム７
【０８９２】
【化１４１】
2010524940.tif 000142
ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである。
【０８９３】
４−ブロモ酪酸エチルエステルは、式ＣＣのα−ベンジルアミノ−エステルと反応させ、式ＤＤのアミノジエステルを提供する。式ＤＤの化合物は、次いで塩基媒介縮合を用いて式ＥＥの化合物に環化させることができる。
【０８９４】
スキーム８は、式Ｈの中間化合物の式ＧＧのピリミジノン誘導体への転換方法を示しており、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ４はメチレン基を介して結合している。
【０８９５】
スキーム８
【０８９６】
【化１４２】
2010524940.tif 000143
ここで、Ｊは単結合であり；Ｇは−ＣＨ２−であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり；−ＣＨ２Ｒａはメチレン基を介して連結している式（Ｉ）の化合物について定義した全Ｒ４置換基の典型である。
【０８９７】
式Ｈのアミン塩酸塩化合物は、式Ｒａ−ＣＨＯのアルデヒドと反応させて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いて結果として生じるイミンの還元が続き、式ＧＧの化合物を提供することができ、それはＲ４がメチレン基を介して連結している置換基である式（Ｉ）の化合物に相当する。
【０８９８】
スキーム９は、式Ｈの中間化合物の式ＨＨのピリミジノン誘導体への転換方法を示しており、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ４は−ＳＯ２−基を介して結合している。
【０８９９】
スキーム９
【０９００】
【化１４３】
2010524940.tif 000144
ここで、Ｊは単結合であり；Ｇは−ＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり；−Ｓ（Ｏ）２Ｒａは−Ｓ（Ｏ）２−基を介して連結している式（Ｉ）の化合物について定義した全Ｒ４置換基の典型である。
【０９０１】
式Ｈのアミン塩酸塩化合物は、Ｅｔ３Ｎなどの非求核塩基の存在下で式Ｒａ−ＳＯ２Ｃｌのスルホニルクロリドと反応させて、式ＨＨの化合物を提供することができ、それはＲ４が−Ｓ（Ｏ）２−基を介して連結している置換基である式（Ｉ）の化合物に相当する。
【０９０２】
スキーム１０は、式Ｈの中間体化合物の式ＪＪのピリミジノン誘導体への転換方法を示しており、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基を介して結合している。
【０９０３】
スキーム１０
【０９０４】
【化１４４】
2010524940.tif 000145
ここで、Ｊは単結合であり；Ｇは−ＣＨ２−であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基を介して連結している式（Ｉ）の化合物について定義した全Ｒ４置換基の典型である。
【０９０５】
式Ｈのアミン塩酸塩化合物は、Ｅｔ３Ｎなどの非求核塩基の存在下で式Ｒａ−ＮＣＯのイソシアネートと反応させて、式ＪＪの化合物を提供することができ、それはＲ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基を介して連結している置換基である式（Ｉ）の化合物に相当する。
【０９０６】
スキーム１１は、式Ｈの中間体化合物の式ＫＫのピリミジノン誘導体への転換方法を示しており、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−基を介して結合している。
【０９０７】
スキーム１１
【０９０８】
【化１４５】
2010524940.tif 000146
ここで、Ｊは単結合であり；Ｇは−ＣＨ２−であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり；−Ｃ（Ｏ）Ｒａは−Ｃ（Ｏ）−基を介して連結している式（Ｉ）の化合物について定義した全Ｒ４置換基の典型である。
【０９０９】
式Ｈのアミン塩酸塩化合物は、Ｅｔ３Ｎなどの非求核塩基の存在下で式Ｒａ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物または適当な混合無水物と反応させて、式ＫＫの化合物を提供することができ、それはＲ４が−Ｃ（Ｏ）−基を介して連結している置換基である式（Ｉ）の化合物に相当する。
【０９１０】
スキーム１２は、式Ｈの中間体化合物の式ＬＬのピリミジノン誘導体への転換方法を示しており、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を介して結合している。
【０９１１】
スキーム１２
【０９１２】
【化１４６】
2010524940.tif 000147
ここで、Ｊは単結合であり；Ｇは−ＣＨ２−であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を介して連結している式（Ｉ）の化合物について定義した全Ｒ４置換基の典型である。
【０９１３】
式Ｈのアミン塩酸塩化合物は、Ｅｔ３Ｎなどの非求核塩基の存在下で式Ｒａ−ＯＣ（Ｏ）Ｃｌのクロロホルメートと反応させて、式ＬＬの化合物を提供することができ、それはＲ４が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を介して連結している置換基である式（Ｉ）の化合物に相当する。
【０９１４】
この方法の変型として、式Ｈの化合物は最初にホスゲンと、次いで式Ｒａ−ＯＨの化合物と反応させ得る。あるいは、Ｒａ−ＯＨは最初にホスゲンと反応させおよびこの反応の生成物は次いで式Ｈの化合物と反応させ得る。炭酸ジスクシンイミジルもまた、ホスゲンの代わりに用いられ得る。
【０９１５】
スキーム１〜１２に示された出発原料および試薬は、いずれもＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ、ＮＪ）などの商業的供給者から入手可能であるか、あるいは有機合成の分野の当業者に周知の方法を用いて調製可能である。
【０９１６】
当業者は、式（Ｉ）の化合物の合成は、ある種の官能基の保護の必要性（即ち、特定の反応状態での化学的適合性の目的のための誘導体化）を必要とし得るということを認識する。式（Ｉ）の化合物の様々な官能基に対する適切な保護基ならびにそれらの導入および除去の方法は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、（１９９９年）に見出し得る。
【実施例】
【０９１７】
以下の実施例は、本発明の化合物の説明に役立つ例を典型的に示しており、本開示の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。本発明の範囲中の代わりの機構経路および類似の構造は、当業者に明白である。
【０９１８】
一般的方法
市販の溶媒、試薬、および中間体を入手し用いた。市販ではない試薬および中間体を下記の通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＧｅｍｉｎｉ  ＡＳ−４００（４００ＭＨｚ）で得られ、挿入的に示されたＨｅｒｔｚでのプロトン数、多重度、およびカップリング定数を伴うＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場として記録する。ＬＣ／ＭＳデータがあるものは、分析をＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラムを用いて実行した：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止。保持時間および観察された親イオンは所定のものである。
【０９１９】
（実施例１）
化合物１の調製
【０９２０】
【化１４７】
2010524940.tif 000148
ステップＡ−中間体化合物１Ｂの合成
出発原料１Ａ（５．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液およびＰｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０重量／重量％）を室温で１５時間１気圧で水素化した。次いで（ＢＯＣ）２Ｏ（４．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で約３時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再度溶解し、水で洗浄した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、１Ｂを茶褐色油として得た（４．０ｇ、８８％）。
【０９２１】
ステップＢ−中間体化合物１Ｃの合成
化合物１Ｂ（４．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２．９６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）との混合物をアセトアミジン塩酸塩（１．６７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の水（３２ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）溶液で希釈した。得られた反応物を６０℃で約１５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで中和し、有機相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して粗製の生成物を得、これをヘキサン類で摩砕して固化させて、化合物１Ｃを淡黄色固体として得た（３．０ｇ、７７％）。
【０９２２】
ステップＣ−中間体化合物１の合成
化合物１Ｃ（３．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびベンズヒドリルブロミド（４．７ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８０ｍＬ）で希釈し、得られた反応物を加熱還流させ、この温度で約１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をセライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン−ヘキサン類）を用いて精製して、化合物１（３．５ｇ、７２％）を得た。
【０９２３】
（実施例２）
化合物６の調製
化合物１Ａ（４．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、アセトアミジン塩酸塩（１．４３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁液を加え、続いて調製したてのＮａＯＥｔ溶液（エタノール１０ｍＬ中のナトリウム０．９３ｇ）を加えた。反応物を１００℃で約１５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮して粗製の残渣を得、これを水に溶解した。１ＮのＨＣｌを用いて水溶液をｐＨ１１に調節すると、固体が溶液から沈殿してきた。次いで溶液を濾過して粗製の残渣を得、次いで実施例１、ステップＣに記載した方法を用いてこれをベンジヒドリルブロミド（ｂｅｎｚｙｈｙｄｒｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ）と反応させて、化合物６を得た。
【０９２４】
（実施例３）
化合物２（ＨＣｌ塩）の調製
【０９２５】
【化１４８】
2010524940.tif 000149
化合物１（３．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１４．０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（７．０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌すると、生成物が白色固体として沈殿してきた。次いで得られた懸濁液を濾過して、化合物２をそのＨＣｌ塩として得た（２．７ｇ、９１％）。
【０９２６】
（実施例４）
化合物３の調製
化合物２のＨＣｌ塩（０．１５０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０．０７３ｍＬ、０．５３３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１２０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）に溶解し、３０分間撹拌した。次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、分取ＴＬＣ（３〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、化合物３を得た（０．１６ｇ、８０％）。
【０９２７】
（実施例５）
化合物１４の調製
化合物２のＨＣｌ塩（０．０２０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、イソプロピルスルホニルクロリド（０．００９ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、真空で濃縮した。３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２での分取ＴＬＣを用いて反応物を精製し、化合物１４を得た（０．０２１ｇ、９０％）。
【０９２８】
（実施例６）
化合物１３の調製
化合物２のＨＣｌ塩（０．０２０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０．００９ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、真空で濃縮した。分取ＴＬＣ（３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて反応物を精製し、化合物１３を得た（０．０２１ｇ、９０％）。
【０９２９】
（実施例７）
化合物１５の調製
化合物２のＨＣｌ塩（０．０２０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ピバロイルクロリド（０．００８ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、化合物１５を得た（０．０２１ｇ、９５％）。
【０９３０】
（実施例８）
化合物１６の調製
化合物２のＨＣｌ塩（０．０２０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、クロロギ酸エチル（０．００５４ｍＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を４時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、化合物１６を得た（０．０２０ｇ、９４％）。
【０９３１】
（実施例９）
化合物１５７の調製
化合物６４（０．０２０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．００８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６０％）を加え、得られた反応物を１５分間撹拌し、続いてＭｅＩ（０．００５ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、約１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機物を真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、化合物１５７を得た（０．０１６５ｇ、８０％）。
【０９３２】
（実施例１０）
化合物１５８の調製
化合物４１（０．０２０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ／０．０１２ｍＬ）溶液に、密封可能な管中でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００１８ｇ、１．９μｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ｄｐｐｆ（０．００２６ｇ、４．７５μｍｏｌ、１２．５ｍｏｌ％）、Ｚｎ（ＯＡｃ）２（０．００１８ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、亜鉛末（０．００８ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（０．００３２ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にアルゴンを吹き込み、密封可能な管中１００℃で４時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製し、化合物１５８を得た（０．０１４４ｇ、８０％）。
【０９３３】
（実施例１１）
化合物１５９の調製
化合物４１（０．０５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、密封可能な管中ＣｕＩ（０．００５４ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１１ｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．０９５ｍＬ）、トリメチルシリルプロピン（０．０２２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、次いで６５℃に加熱し、この温度で約３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ＰＰｈ３）２（１０ｍｏｌ％）を加え、得られた反応物を約１５時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製し、化合物１５９を得た（０．０２７６ｇ、６０％）。
【０９３４】
（実施例１２）
化合物１６２および１６７の調製
ＣＨ３ＣＮ（４．０ｍＬ）に溶解した４−トリフルオロフェニルシクロヘキサノール（０．２２５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）、次いでジスクシンイミジルカーボネート（０．３０７ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、化合物２のＨＣｌ塩（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）溶液を滴下添加した。得られた反応物を室温で約３時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、有機物を真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製し、主生成物が異性体１６７である別々の異性体化合物１６２と１６７（０．１８３ｇ、合わせた収率８５％）を得た。
【０９３５】
（実施例１３）
化合物１６８の調製
２−クロロベンゾオキサゾール（０．０２５ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を予め０℃に冷却した化合物２のＨＣｌ塩（０．０６６ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液にアルゴン下で滴下添加した。得られた反応物を０℃で１時間、次いで室温でさらに２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製し、化合物１６８を得た（０．０４３７ｇ、５４％）。
【０９３６】
（実施例１４）
化合物１７７の調製
１−（４−メトキシフェニル）−１−シアノシクロプロパン（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）０℃溶液に、ＢＢｒ３（１０ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ）を滴下添加した。得られた反応物を２時間撹拌し、次いで水を加え、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）を用いて精製し、粗製の中間体生成物を得（０．８５ｇ、９２％）、次いで実施例１２に記載した方法を用いてこれをジスクシンイミジルカーボネートと反応させて、化合物１７７を得た。
【０９３７】
（実施例１５）
化合物１７８の調製
化合物２のＨＣｌ塩（０．１００ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、密封可能な管中トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）、次いで２−クロロ−６−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を１００℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶解し、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインおよび水で順次洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、化合物１７８を得た（０．０９０ｇ、５０％）。
【０９３８】
（実施例１６）
化合物１７９の調製
化合物１７８（０．０２０ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１ＭのＴＢＡＦ溶液（１ｍＬ）に溶解し、約１５時間撹拌した。次いで反応混合物を分取ＴＬＣ（２０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製し、化合物１７９を得た（０．０１３ｇ、８０％）。
【０９３９】
（実施例１７）
化合物１９５の調製
化合物１９２（０．０５０ｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例１２に記載した方法に従って、化合物２と４−ヒドロキシシクロヘキサノンとを反応させることにより調製）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液に、オキシ−ＤＡＳＴ（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を加え、得られた反応物を室温で２時間撹拌した。次いでエタノール（０．００１２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、ＴＬＣ監視により完了したと示されるまで、得られた反応物を室温で撹拌した。完了した時点で、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＣＯ２の発生が止んだ後、有機物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製し、化合物１９５を得た（０．０２５ｇ、５０％）。
【０９４０】
（実施例１８）
化合物１９３および１９４の調製
化合物１９２（０．０１０ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、実施例１２に記載した方法に従って、化合物２のＨＣｌ塩と４−ヒドロキシシクロヘキサノンとを反応させることにより調製）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．００６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物をアルゴン雰囲気下に置き、室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して粗製の残渣を得、５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる分取ＴＬＣを用いてこれを精製し、異性体化合物１９３および１９４を得た（０．００９ｇ、合わせた収率９５％）。
【０９４１】
（実施例１８ａ）
中間体化合物１８ａ２の調製
【０９４２】
【化１４９】
2010524940.tif 000150
１−シクロブチル−１−ｐ−フルオロフェニルメタノール（１８ａ１、１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）をエーテルに溶解し、ＰＢｒ３（０．７ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）を０℃に維持した溶液に滴下添加し、反応物を１時間撹拌した。次いで反応混合物を氷に注ぎ、エーテルで抽出した。有機物を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させて、化合物１８ａ２を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０９４３】
有機合成の当業者は、実施例１に記載したＮ−アルキル化手順に用いた市販されていない臭素化物全てを調製するために、この方法を如何に使用するかを認識している。
【０９４４】
（実施例１９）
化合物１９９の調製
化合物２のＨＣｌ塩（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．０７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応混合物を０℃までで激しく撹拌した。臭化シアン（０．０３５ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液を上記反応物に滴下添加し、得られた反応物を約１５時間撹拌し、次いで中性のｐＨに到達するまでＮａ２ＣＯ３を加えた。得られた懸濁液を濾過し、集めた固体をＣＨ２Ｃｌ２でリンスし、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製し、化合物１９９を得た（０．０８５ｇ、８６％）。
【０９４５】
（実施例２０）
化合物２００の調製
ステップＡ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンイミドイルクロリドの合成
イソブチルアルデヒド（２．０ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）のメタノール（６７．０ｍＬ）溶液に、アルゴン下ＮａＨＣＯ３（３．７ｇ、０．０４４ｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１ｇ、０．０５ｍｏｌ）との混合物をゆっくり加えた。混合物を加熱還流させ、この温度で４５分間撹拌し、次いで室温に冷却し、この温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。真空でエーテル抽出物を濃縮して粗製の残渣を得、これをジオキサン中４ＮのＨＣｌ（６．５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）、次いでオキソン（８．０ｇ）を加え、反応混合物を室温で約１５時間撹拌した（わずかに発熱が観察された）。次いで反応混合物を冷水に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンイミドイルクロリド１．８ｇを得、これを直接次のステップに使用した。
【０９４６】
ステップＢ−化合物２００の合成
化合物１９９（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンイミドイルクロリド（０．０４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のエーテル（４．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミンをゆっくり加え、反応混合物を室温で約１５時間撹拌した。次いで有機物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製し、化合物２００を得た（４．８ｇ、１０％）。
【０９４７】
（実施例２１）
化合物２３５の調製
溶媒として１，２−ジメトキシエタン中マイクロ波条件（１００℃、１０分）下ではあるが、同じｐ−ブロモフェニルクロロオキシムを使用し、実施例２０、ステップＢに記載した方法を用いて、化合物２３５を調製した。
【０９４８】
（実施例２２）
化合物２１０の調製
化合物１９９（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０２１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、次いでＫ２ＣＯ３（０．０２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を約１６時間還流状態で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣を無水トリメチル酢酸（３．０ｍＬ）を用いて０℃で処理し、次いで３時間還流状態で撹拌し、室温に冷却した。次いで残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液との間で分配し、有機物を乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製し、化合物２１０を得た（０．００５ｇ、１０％）。
【０９４９】
（実施例２３）
化合物５５、２２９および２３０の調製
ステップＡ−フェニル−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−２−イル−メタノールの合成
ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（１．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ、５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温までに加温し、３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製して、フェニル−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−２−イル−メタノールをおよそ７５％の収率で得た。
【０９５０】
ステップＢ−２−フェニル−２−ピリジルブロモメタンの合成
フェニル−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−２−イル−メタノール（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）氷冷溶液に、臭化チオニル（０．２７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、溶液を室温で４時間撹拌した後、溶媒を減圧除去した。得られた油をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、２−フェニル−２−ピリジルブロモメタンを定量的収率で得た。
【０９５１】
ステップＣ−化合物５５の合成
実施例１に記載した手順を用いて、化合物１Ｃと２−フェニル−２−ピリジルブロモメタン（ステップＢにて調製）とを反応させることにより、化合物５５を合成した。
【０９５２】
ステップＤ−化合物２２９と２３０への化合物５５の分離
化合物５５を分離して、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（流速＝７５ｍＬ／分にてヘキサン中１０％イソプロピルアルコール）を用いることにより、個々の鏡像異性体化合物２２９（保持時間約３７分）および２３０（保持時間約４４分）を得た。
【０９５３】
（実施例２４）
化合物５６および５７の調製
実施例３に記載した方法を用いて化合物５５を脱保護し、次いで実施例８に記載した方法を用いて、得られた遊離アミンを対応するクロロギ酸塩で処理することにより、化合物５６および５７を合成した。
【０９５４】
（実施例２５）
化合物５８の調製
実施例３に記載した方法を用いて、化合物５５からＢＯＣ基を除去した。得られたアミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍＬ溶液に、４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（２当量）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）および酢酸３滴を加えた。得られた反応物を室温で撹拌し、この間ＴＬＣにより監視した。出発原料全てが消費された後、反応混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回逆抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、真空で濃縮して残渣を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）を用いてこれを精製し、化合物５８を得た。
【０９５５】
（実施例２６）
化合物１７４および１７５の調製
ステップＡ−ジ−（ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−２−イル）−メタノールの合成
２−ブロモピリジン（３．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、７．６ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を−７８℃で約１５分間撹拌し、次いで２−ピリジンカルボキシアルデヒド（２．１７ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌し、その後反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、ジ−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−２−イル−メタノールを７０％収率で黄色油として得た。
【０９５６】
ステップＢ−ジ−（ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−２−イル）−ブロモメタンの合成
ジ−（ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−２−イル）−メタノール（０．６４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、ステップＡにて調製）のジクロロメタン（１０ｍＬ）０℃溶液に、トリエチルアミン（１．９２ｍＬ、１３．７６ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．３２ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、中間体のメシレート化合物を得た。中間体のメシレート化合物をＤＭＦ（７ｍＬ）で希釈し、得られた溶液にＬｉＢｒ（２．５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約１６時間撹拌した。次いで反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、ジ−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−ブロモメタン５００ｍｇを得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
【０９５７】
ステップＣ−化合物１７４の合成
実施例１に記載した手順を用いて化合物１Ｃをジ−（ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−２−イル）−ブロモメタンと反応させて、ＢＯＣ保護化中間体を得、次いで実施例３に記載した方法を用いてこれを脱保護した。次いで実施例８に記載した方法を用いて、得られた遊離アミンを適当なクロロギ酸塩と反応させて、化合物１７４を得た。
【０９５８】
ステップＤ−化合物１７５の合成
実施例２３のステップＣにおける２−（ブロモメチル−フェニル）−ピリジンをジ−（ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−２−イル）ブロモメタンに代えて、実施例２３および２５に記載した通りに化合物１７５を合成した。
【０９５９】
（実施例２７）
化合物１８３の調製
アセトアミジン塩酸塩をプロピオンアミジン塩酸塩に代え、実施例１に記載した方法を用いて化合物１８３を合成した。
【０９６０】
（実施例２８）
化合物５の調製
【０９６１】
【化１５０】
2010524940.tif 000151
ステップＡ−化合物２８Ａの合成
化合物１Ｂ（１４．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（１０．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を５０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭと水とで分配した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、化合物２８Ａを白色固体として得た。
【０９６２】
ステップＢ−化合物２８Ｂの合成
化合物２８Ａ（０．２２４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、フェニルアセチルクロリド（０．１３ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．１３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。反応物を５０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、分取用層クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物２８Ｂを油として得た。
【０９６３】
ステップＣ−化合物２８Ｃの合成
化合物２８Ｂ（０．１０３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２．０Ｍ、０．４０ｍｌ＝０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を４０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空で濃縮し、エーテルと１ＮのＨＣｌ水溶液とで分配した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮し、得られた残渣を分取用層クロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ）を用いて精製し、化合物２８Ｃを黄色固体として得た。
【０９６４】
ステップＤ−化合物５の合成
化合物２８Ｃ（０．０４０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（０．０２５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を９０℃に加熱し、この温度で７０時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取用層クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物５を黄色固体として得た。
【０９６５】
（実施例２９）
化合物９の調製
【０９６６】
【化１５１】
2010524940.tif 000152
ステップＡ−化合物２９Ａの合成
化合物２８Ａ（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４．１ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）０℃溶液に、チオホスゲン（１．４０ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、得られた残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、化合物２９Ａを黄色油として得た。
【０９６７】
ステップＢ−化合物２９Ｂの合成
化合物２９Ａ（０．８５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）およびベンズヒドリルアミン（０．６１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を８０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣をヘキサン類で洗浄して、化合物２９Ｂを黄色固体として得た。
【０９６８】
ステップＣ−化合物９の合成
化合物２９Ｂ（ステップＢからの全収量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯ−ｔＢｕ（０．４６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を６０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌し、次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌとで分配した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、化合物９を黄色固体として得た。
【０９６９】
（実施例３０）
化合物２１８の調製
実施例１に記載した方法を用いて化合物２１８を合成した。実施例２３に記載した方法に従い、市販されている適当なアルコールと臭化チオニルとを反応させることにより、所用のブロモ中間体を合成した。
【０９７０】
（実施例３１）
化合物１８９の調製
実施例２４に記載した方法を用いて、化合物５から化合物１８９を合成した。
【０９７１】
（実施例３２）
化合物１９６の調製
実施例２４に記載した方法を用いて、化合物１８３から化合物１９６を合成した。
【０９７２】
（実施例３３）
化合物１９７の調製
４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに代え、実施例２５に記載した方法を用いて、化合物１８３から化合物１９７を合成した。
【０９７３】
（実施例３４）
化合物１９８の調製
実施例１、ステップＣに記載した方法を用いて化合物１９８を合成した。実施例２６、ステップＢに記載した方法を用いて所用の臭化物を調製し、シクロペンチルマグネシウムブロミドとピリジン−２−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例２３に記載した方法を用いてアルコール前駆体を合成した。
【０９７４】
（実施例３５）
化合物２５６の調製
【０９７５】
【化１５２】
2010524940.tif 000153
化合物９（０．２２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０６８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３Ｉ（０．０３１ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を３時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣を分取用層クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物２５６を白色固体として得た。
【０９７６】
（実施例３６）
化合物２５７の調製
【０９７７】
【化１５３】
2010524940.tif 000154
ステップＡ−化合物３６Ａの合成
化合物２５６、（０．７４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（７０％、０．４７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を０℃で１時間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで濾過し、真空で濃縮して、化合物３６Ａを白色固体として得た。
【０９７８】
ステップＢ−化合物２５７の合成
化合物２５６（ステップＡからの全収量）および２．０Ｍ  ＮＨ３のイソプロパノール（４．０ｍＬ）溶液を密封管中に置き、管を８０℃の油浴に置いた。反応物を浴中７０時間撹拌し、次いで室温に冷却し、反応混合物を真空で濃縮した。得られた粗製の残渣を分取用層クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物２５７を白色固体として得た。
【０９７９】
（実施例３７）
化合物２０８の調製
化合物１（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中３％メタノール）を用いて精製し、化合物２０８を得た（４０％収率）。
【０９８０】
（実施例３８）
化合物２５８の調製
【０９８１】
【化１５４】
2010524940.tif 000155
イソプロパノール中のＮＨ３をＴＨＦ中のＭｅＮＨ２に代え、実施例３６に記載した方法を用いて化合物２５８を調製した。
【０９８２】
（実施例３９）
化合物２１１の調製
実施例５１にて以下に記載した方法を用いて化合物２１１を合成した。実施例２３、ステップＢに記載した方法を用いて、市販されている相当するアルコールを臭素化することにより所用の臭化物を調製した。
【０９８３】
（実施例４０）
化合物２１２の調製
実施例１に上記した方法を用いて化合物２１２を合成した。実施例２３、ステップＢに記載した方法を用いて、市販されている相当するアルコールを臭素化することにより所用の臭化物を調製した。
【０９８４】
（実施例４１）
化合物２１５の調製
ステップＡ−２−ベンジルピラジンの合成
２−メチルスルファニル−ピラジン（１．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ベンジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．１６ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を６０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌し、その後反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機フラクションを乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮して粗製の残渣を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％酢酸エチル）を用いてこれを精製し、２−ベンジルピラジンを得た（０．７６ｇ、４５％収率）。
【０９８５】
ステップＢ−１−フェニル−１−（２−ピラジニル）−ブロモメタンの合成
２−ベンジルピラジン（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５ｍＬ溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃で３日間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を分取ＴＬＣ（ヘキサン中２０％アセトン）を用いて精製し、２−（１−ブロモフェニルメチル）−ピラジンを得（５０ｍｇ、３５％収率）、これを直ちに次のステップに使用した。
【０９８６】
ステップＣ−化合物２１５の合成
ブロモ中間体として１−フェニル−１−（２−ピラジニル）−ブロモメタンを用い、実施例５１に記載した方法を用いて化合物２１５を合成した。
【０９８７】
（実施例４２）
化合物２１６の調製
実施例５１に記載した方法を用いて化合物２１６を合成した。ピリミジン−５−カルボキシアルデヒドおよびフェニルマグネシウムブロミドを用い、実施例２３に記載した方法を用いて、所用のブロモ中間体を合成した。
【０９８８】
（実施例４３）
化合物２５９の調製
【０９８９】
【化１５５】
2010524940.tif 000156
イソプロパノール中のＮＨ３をＴＨＦ中のＭｅ２ＮＨに代え、実施例３６に記載した方法を用いて、化合物２５９を調製した。
【０９９０】
（実施例４４）
化合物２１９、２２３および２３２の調製
実施例１に記載した方法を用いて、化合物２１９、２２３および２３２を合成した。実施例２３に記載した方法に従い、市販されている適当なアルコール類と臭化チオニルとを反応させることにより、これら化合物それぞれを作製するために所用のブロモ中間体を合成した。
【０９９１】
（実施例４５）
化合物２６０の調製
【０９９２】
【化１５６】
2010524940.tif 000157
イソプロパノール中のＮＨ３をＴＨＦ中のＥｔＮＨ２に代え、実施例３６に記載した方法を用いて、化合物２６０を調製した。
【０９９３】
（実施例４６）
化合物２２４の調製
ステップＡ−フェニル−チエン−２−イル−メタノールの合成
フェニル−チオフェン−２−イル−メタノン（１．５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた反応物を加熱還流させ、この温度で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機フラクションを乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、フェニル−チオフェン−２−イル−メタノールを定量的収率で得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
【０９９４】
ステップＢ−化合物２２４の合成
トリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）０℃溶液に、ＤＩＡＤ（０．１ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。得られた冷却黄色懸濁液に、化合物１Ｃ（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびフェニル−チオフェン−２−イル−メタノール（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応物を４時間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮して粗製の残渣を得、分取ＴＬＣ（ヘキサン中２０％アセトン）を用いてこれを精製し、化合物２２４を３５％収率で得た。
【０９９５】
（実施例４７）
化合物２２５、２２６および２３１の調製
実施例５１に記載した方法を用いて、化合物２２５、２２６および２３１を合成した。実施例２３に記載した方法に従い、市販されている適当なアルコール類と臭化チオニルとを反応させることにより、これら化合物それぞれを作製するために所用のブロモ中間体を合成した。
【０９９６】
（実施例４８）
化合物２４７の調製
最初のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３．２３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６．０ｍＬ）溶液および第２のエチルジアゾアセテート（３．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６．０ｍＬ）溶液をＮ−カルボエトキシ（ｃａｒｂｅｔｈｏｘｙ）−４−ピペリドン（３．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０．０ｍＬ）溶液に２０分かけて同時におよび別々に加えた。ドライアイス−イソプロパノール浴を用いて、添加中の反応温度を−２５℃から−３０℃に維持した。添加完了後、得られた反応物を−２５℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を３０％Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、粗製のオレンジ色油を得、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）を用いてこれを精製し、中間体生成物を得た（３．７ｇ、８２％収率）。次いで得られた中間体生成物を６の調製にて用いた条件と同じ条件で処理し、化合物２４７を得た。
【０９９７】
（実施例４９）
化合物２４８の調製
【０９９８】
【化１５７】
2010524940.tif 000158
化合物１Ｂを１−ｔ−ブチル−３−エチル−４−オキソピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（４９Ａ）に代え、実施例１、ステップＢおよびＣに記載した方法を用いて、化合物２４８を調製した。
【０９９９】
（実施例５０）
化合物２４１、２４２および２４３の調製
実施例２４に記載した方法を用いて、化合物２２９、２３０および２２３からそれぞれ化合物２４１、２４２および２４３を合成した。
【１０００】
（実施例５１）
化合物２１１、２１５、２１６、２２５、２２６および２３１の調製
以下に示した方法を用いて、化合物２１１、２１５、２１６、２２５、２２６および２３１を調製した。
【１００１】
ステップＡ−７−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−４−オンの合成
【１００２】
【化１５８】
2010524940.tif 000159
１−ベンジル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のエタノール８０ｍＬ溶液に、アセトアミジン塩酸塩（２．４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてナトリウムエトキシド（エタノール中２１％、１０．６ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を加熱還流させ、この温度で１６時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）を用いて精製し、７−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−４−オンを７７％収率で得た。
【１００３】
ステップＢ−（２−メチル−４−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸４−ブロモフェニルエステル）の合成
【１００４】
【化１５９】
2010524940.tif 000160
７−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−４−オン（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のメタノール１５０ｍＬ溶液に、酢酸０．６ｍＬを加え、続いて１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２５ｇ、１０重量／重量％）を加えた。得られた反応物を１気圧で１６時間水素化し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣（４．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（７．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−ブロモフェニルクロロホルメート（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を室温で４時間撹拌し、次いで水を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで２回逆抽出し、合わせた有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、（２−メチル−４−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸４−ブロモフェニルエステル）をおよそ６２％収率で得た。
【１００５】
ステップＣ−化合物２１１、２１５、２１６、２２５、２２６および２３１の調製
実施例１に記載した方法論を用いて、（２−メチル−４−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル）を適当なブロモ中間体と反応させて、化合物２１１、２１５、２１６、２２５、２２６および２３１を得た。
【１００６】
（実施例５２）
化合物３３１および３３２の調製
【１００７】
【化１６０】
2010524940.tif 000161
実施例１に記載した方法を用い、化合物１をエチルα−ブロモフェニルアセテートを用いてＮ−アルキル化し、化合物３３２を得た。化合物３３２（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム１水和物（１２０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０時間撹拌した後、１０％ＫＨＳＯ４水溶液を加え、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機フラクションを乾燥させ、濃縮して、粗製の酸５２Ａを得た。化合物５２ＡのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（１２ｍｇ）およびシクロブチルアミン（７ｍｇ）を加え、続いてＥＤＣＩ（１７ｍｇ）を加えた。反応物を２０時間撹拌した後、水でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、続いて濃縮し、精製（ヘキサン類中２０％アセトン）して、最終化合物３３１を得た。
【１００８】
（実施例５３）
化合物３３４、３３５および３３６の調製
実施例５２に記載した方法を用いて、化合物３３２から化合物３３４、３３５および３３６を調製した。
【１００９】
（実施例５４）
化合物３３７〜３５６の調製（ライブラリー合成により）
【１０１０】
【化１６１】
2010524940.tif 000162
ＰＳ−ＥＤＣ樹脂（即ち、ＥＤＣ、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドで官能基化したポリスチレン、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより入手可能）（０．０８２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を深型ウェルのポリプロピレン製マイクロタイタープレート９６ウェルに加え、続いて酸５２Ａ（０．０２１ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（即ち、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）（０．０３１ｍｍｏｌ）とのＭｅＣＮ／ＴＨＦ（３：２）保存溶液（１ｍＬ）を加えた。個々のアミン類（Ｒ１Ｒ２ＮＨ）（０．０４２ｍＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）それぞれの１Ｍ保存溶液をウェルに加え、次いでこれらを密封し、２５℃で１８時間振盪した。ＰＳ−イソシアネート樹脂（３当量、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン（ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）樹脂（８当量、０．１７ｍｍｏｌ）を含む第２のマイクロタイタープレート中へポリプロピレン製フリットを通してその溶液を濾過した。トッププレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄した後、プレートを除去し、底のマイクロタイタープレートを密封し、次いで２５℃で１６時間振盪した。９６ウェルのコレクションプレート中へポリプロピレン製フリットを通してその溶液を濾過した。次いでトッププレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄し、プレートを除去した。コレクションプレート中で得られた溶液をバイアルに移し、ＳＰＥＥＤＶＡＣを用いて溶媒を真空で除去した。得られた試料をＬＣＭＳにより評価し、＞７０％純度である試料を試験用に提出した。
【１０１１】
（実施例５５）
化合物３５７の調製
化合物５２Ａ（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸ヒドラジド（１４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、続いて濃縮して、暗黄色油を得た。粗製物のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＰＳ−ＢＥＭＰ（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトシルクロリド（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で１５分間マイクロ波照射した後、濾過し、濃縮した。精製（ヘキサン類中２０％アセトン）して化合物３５７を得た。
【１０１２】
（実施例５６）
化合物３５９の調製
化合物３３２のＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム４ｍｇを加えた。反応物を６５℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中２０％アセトン）を用いて精製し、化合物３５９を得た。
【１０１３】
（実施例５７）
化合物３６０の調製
化合物５２Ａ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（０．０５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌し、その後反応混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中３０％アセトン）を用いて精製し、化合物３６０を得た。
【１０１４】
（実施例５８）
化合物３６２の調製
化合物３６１（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中２０％アセトン）を用いて精製し、化合物３６２を得た。
【１０１５】
（実施例５９）
化合物３６３の調製
実施例３に記載した方法を用いて化合物３３２を脱保護し、実施例１２に記載した方法を用いて脱保護化生成物を４−トリフルオロメトキシフェノールとカップリングさせることにより化合物３６３に変換した。
【１０１６】
（実施例６０）
化合物３６４および３６５の調製
実施例１に記載した方法を用いて化合物３６４を合成した。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９９年、５５巻、１０１５５頁に記載されている通りに、対応する臭化物を調製した。ＴＢＡＦ／ＴＨＦを用いて３６４をＴＢＳ脱保護し、化合物３６５を得た。
【１０１７】
（実施例６１）
化合物３６７の調製
実施例５９に記載した方法を用いて、化合物３３５から化合物３６７を調製した。
【１０１８】
（実施例６２）
化合物３６８の調製
化合物３６５のジクロロメタン２ｍＬ溶液に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（１７μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）、銀トリフレート（２０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化エチル（６μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、その後反応混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中２０％アセトン）を用いて精製し、化合物３６８を得た。
【１０１９】
（実施例６３）
化合物３７０の調製
実施例５９に記載した方法を用いて、化合物３６８から化合物３７０を調製した。
【１０２０】
（実施例６４）
化合物３７１の調製
実施例１に記載した通り、実施例２３（ステップＢ）に記載した方法を用いて、市販されているアルコールから所用の臭化物を調製した。
【１０２１】
（実施例６５）
化合物３７４および３７５の調製
実施例６２に記載した方法と類似の方法で化合物３７４を調製した。実施例１２に記載した方法を用いて、化合物３７４から化合物３７５を調製した。
【１０２２】
（実施例６６）
化合物３７７の調製
実施例７に記載した方法を用いて、化合物３７１から化合物３７７を調製した。
【１０２３】
（実施例６７）
化合物３８１の調製
実施例１２に記載した方法を用いて、化合物３７１から化合物３８１を調製した。
【１０２４】
（実施例６８）
化合物３８３の調製
【１０２５】
【化１６２】
2010524940.tif 000163
ステップＡ−化合物６８Ｂの合成
実施例１８に記載した手順を用いて、市販されている１−フェニル−３−ブテン−１−オールから化合物６８Ａを調製した。実施例１に記載した方法を用いて化合物６８ＡをＮ−アルキル化し、化合物６８Ｂを得た。
【１０２６】
ステップＢ−化合物３８３の合成
１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のエーテル３ｍＬ溶液に、４０％ＫＯＨ水溶液（３ｍＬ）を０℃で滴下添加した。反応物を３０分間撹拌し、その後エーテル層を６８Ｂ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ）のエーテル３ｍＬ氷冷溶液に滴下添加した。反応物を室温で２０時間撹拌し、次いで真空で濃縮して粗製の残渣を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中２０％アセトン）を用いてこれを精製し、化合物３８３を得た。
【１０２７】
（実施例６９）
化合物３８９の調製
実施例１２に記載した方法を用いて、化合物３７１から化合物３８９を調製した。
【１０２８】
（実施例７０）
化合物３９０の調製
【１０２９】
【化１６３】
2010524940.tif 000164
ステップＡ−化合物７０Ｂおよび７０Ｃの調製
化合物７０Ａ（１．０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のトルエン６５ｍＬおよびメタノール１６ｍＬ溶液に、ＴＭＳ−ＣＨ２Ｎ２（ヘキサン類中２Ｍ、６．６ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、得られた残渣を乾燥ベンゼン４０ｍＬで希釈した。得られた溶液に、１，３−プロパンジオール（１．１ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を加熱還流させ、この温度で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで乾燥させ、真空で濃縮して、暗黄色油（７０Ｂおよび７０Ｃ）を得、これを精製せずに次のステップに使用した。
【１０３０】
ステップＢ−化合物７０Ｄの調製
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の上記からの粗製暗黄色油（７０Ｂおよび７０Ｃ）に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、１７．５６ｍＬ、１７．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間撹拌した後、水２．０ｍＬで注意深くクエンチした。得られた溶液を１ＮのＮａＯＨ（２．０ｍＬ）で処理、次いで水６．０ｍＬで処理した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、これを真空下に濾過した。残渣をヘキサン類で洗浄し、得られた濾液を濃縮した。精製（ヘキサン類中の５％アセトン）して、アルコール７０Ｄ（１．１ｇ）を得た。
【１０３１】
ステップＣ−化合物７０Ｅの調製
化合物７０Ｄ（１．１ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン８０ｍＬ溶液に、炭酸水素ナトリウム（２．３４ｇ、２７．８４ｍｍｏｌ）を加え、続いてデス−マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（４．４５ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。さらに３０分間撹拌した後、反応物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ、濃縮して、アルデヒド７０Ｅを得、これを精製せずに次のステップに使用した。
【１０３２】
ステップＤ−化合物７０Ｆの調製
上記からの粗製の７０Ｅ（約３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ、２．３５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間撹拌した後、水でクエンチし、エーテルで抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ、濃縮し、精製した（ヘキサン類中３０％アセトン）。純粋なフラクションを集め、アルコール７０Ｆを得た（２８０ｍｇ）。
【１０３３】
ステップＥ−化合物３９０の調製
化合物７０Ｆ（２８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍｌ溶液に、トリフェニルホスフィン（４７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌した後、四臭化炭素（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ溶液を滴下添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を除去した。精製（ジクロロメタン中２０％アセトン）して、臭化物７０Ｈを得、これを実施例１に記載したＮ−アルキル化に使用して、３９０を得た。
【１０３４】
（実施例７１）
化合物３９１の調製
【１０３５】
【化１６４】
2010524940.tif 000165
ステップ−化合物７１Ｂの調製
ケトン７１Ａ（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物７１Ｂを得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
【１０３６】
ステップＢ−化合物３９１の調製
実施例１２に記載した方法を用いて、化合物７１Ｂを化合物３９１に変換した。
【１０３７】
（実施例７２）
化合物３９３の調製
実施例２３、ステップＡ〜Ｃに記載した方法を用いて、ベンズアルデヒドとｐ−フルオロフェニルマグネシウムブロミドから化合物２９７を合成した。化合物２９７に（実施例３に記載した方法を用いて）Ｎ−Ｂｏｃの脱保護を行い、続いて実施例１２に記載した方法を用いてカルバメート形成を行い、化合物３９３を得た。
【１０３８】
（実施例７３）
化合物３９６の調製
化合物３９２（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、実施例３および１２に記載した方法を用いて化合物３９０から調製）のジクロロメタン３ｍＬ溶液に、ＤＡＳＴ（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０時間撹拌した。水でクエンチした後、反応物をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中３０％アセトン）を用いてこれを精製し、化合物３９６を得た。
【１０３９】
（実施例７４）
化合物３９７の調製
化合物３９４（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施例６９に記載した方法を用いて調製）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．３３ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０時間撹拌し、その後水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）を用いてこれを精製し、化合物３９７を得た。
【１０４０】
（実施例７５）
化合物３９９、４００、４０１および４０３の調製
【１０４１】
【化１６５】
2010524940.tif 000166
ステップＡ−化合物７５Ａの合成
化合物７０Ａ（１．０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のトルエン６５ｍＬおよびメタノール１６ｍＬ溶液に、ＴＭＳ−ＣＨ２Ｎ２（ヘキサン類中２Ｍ、６．６ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、得られた残渣をメタノール６０ｍＬに希釈し、得られた溶液を−１０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３５０ｍｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得、これをＤＭＦ（８０ｍＬ）に希釈し、得られた溶液にＴＢＤＰＳＣｌ（３．６２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これをＴＨＦ（１００ｍＬ）に希釈し、得られた溶液にＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、１３．２６ｍＬ、１３．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間撹拌し、次いで水２．０ｍＬで注意深くクエンチした。得られた溶液を１ＮのＮａＯＨ（２．０ｍＬ）で処理し、次いで水６．０ｍＬで希釈した。混合物を０℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をヘキサン類で洗浄し、得られた濾液を真空で濃縮し、粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中１０％アセトン）を用いて精製し、化合物７５Ａを得た（２．４ｇ）。
【１０４２】
ステップＢ−化合物７５Ｂの合成
化合物７５Ａ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、２−ニトロフェニルセレノシアネート（３９５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリブチルホスフィン（０．４３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、ジクロロメタン１０ｍＬで希釈した。この溶液に、ｍＣＰＢＡ（４３０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間撹拌した後、反応物を濃縮し、トルエン１２ｍＬで希釈した。この溶液にジイソプロピルアミン（０．２５ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去した後、粗製物を精製（１００％ヘキサン類）して、オレフィン７５Ｂを得た（１４０ｍｇ）。
【１０４３】
ステップＣ−化合物７５Ｃの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）、および水（３ｍＬ）の混合物中の化合物７５Ｂ（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（５３０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いて三塩化ルテニウム１水和物（３ｍｇ）を加えた。反応物を２０時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、実施例６９に記載した方法により水素化ホウ素ナトリウムを用いて、得られた粗製の生成物を化合物７５Ｃに還元した。
【１０４４】
化合物３９９、４００、４０１および４０３の合成
実施例６０に記載した手順を用いて、化合物７５Ｄから化合物３９９を調製した。実施例７０に記載した方法を用いて、化合物３９９から化合物４００を調製した。実施例７３に記載した方法を用いて、化合物４００から化合物４０１を調製した。実施例７３に記載した方法を用いて、化合物３９９から化合物４０３を調製した。
【１０４５】
（実施例７６）
化合物４０２の調製
化合物３９９（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１ｍＬ溶液に、Ａｇ２Ｏ（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｅＩ（０．０１５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を加熱還流させ、この温度で２０時間撹拌し、次いで反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中２０％アセトン）を用いて精製し、４０２を得た（１５ｍｇ）。
【１０４６】
（実施例７７）
化合物４０４および４０５の調製
【１０４７】
【化１６６】
2010524940.tif 000167
ステップＡ−化合物７７Ａの合成
化合物３９０を実施例３に記載した方法に供し、次いでこの反応の生成物を実施例１２に記載した方法に従い反応させて、化合物７７Ａを得た。
【１０４８】
化合物４０４および４０５の合成
３９６を合成するため実施例７３に記載した方法を用いて、化合物７７Ａから化合物４０４を調製した。実施例７１に記載した方法を用いて７７Ａを還元し、化合物４０５を得た。
【１０４９】
（実施例７８）
化合物４０６の調製
実施例７６に記載した方法を用いて、化合物４０５をＯ−メチル化することにより化合物４０６を調製した。
【１０５０】
（実施例７９）
化合物４０７の調製
【１０５１】
【化１６７】
2010524940.tif 000168
化合物７９Ａのメタノール３ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬ溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。反応物を１気圧で２時間水素化した後、セライトを通して濾過し、真空で濃縮して、化合物７９Ｂを得、次いで実施例６０に記載した方法を用いてこれを化合物７９Ｃに変換した。実施例１２に記載した手順を用いて、化合物７９Ｃから化合物４０７を調製した。
【１０５２】
（実施例８０）
化合物４４７の調製
【１０５３】
【化１６８】
2010524940.tif 000169
化合物８０Ａ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、３−（クロロメチル）−５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚａｏｌｅ）（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（０．３ｍＬ）を加えた。溶液を８０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空で濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）を用いて精製し、化合物４４７を得た（１４ｍｇ、３６％収率）。
【１０５４】
（実施例８１）
化合物４１０の調製
【１０５５】
【化１６９】
2010524940.tif 000170
実施例２４に記載した方法を用いて、化合物２５７を脱保護した。脱保護した生成物を密封管中でトルエン（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に４−ブロモフルオロベンゼン（０．０５ｇ、４．５当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０５当量）、ＢＩＮＡＰ（０．１０当量）およびＮａＯ−ｔＢｕ（１．５当量）を加え、反応物を１１０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空で濃縮し、得られた残渣をＰＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、化合物４１０を得た。
【１０５６】
（実施例８２）
化合物４１１の調製
【１０５７】
【化１７０】
2010524940.tif 000171
実施例３に記載した方法を用いて、化合物２５７を脱保護した。次いで脱保護した生成物（０．０４１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に２−（４−フルオロフェニル）エチルブロミド（０．０３４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０２４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。濃縮し、ＰＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、化合物４１１を白色フィルムとして得た。
【１０５８】
（実施例８３）
化合物４１５の調製
【１０５９】
【化１７１】
2010524940.tif 000172
ステップＡ−化合物８３Ｂの合成
化合物８３Ａ（８．００ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）中Ｎａ（０．８６ｇ、３７．４ｍｇ）およびＥｔＯＨ（０．２０ｍＬ）と合わせ、１８時間加熱還流させた。反応物を冷却し、次いでＨＯＡｃ（１０ｍＬ）で酸性化し、エーテルと水とで分配し、１ＮのＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）をおこない、化合物８３Ｂを黄色油として得た。
【１０６０】
ステップＢ−化合物８３Ｃの合成
化合物８３Ｂ（２．００ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）と共にＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７０ｇ）を用いて１６時間水素化し、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．０６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、溶液を濃縮し、エーテルと水とで分配し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。エーテルを乾燥させ、濃縮して、粗製の化合物８３Ｃを黄色油として得た。
【１０６１】
ステップＣ−化合物４１５の合成
実施例２８、２９、３５、および３６の手順に従い、化合物８３Ｃを白色固体である４１５に変換した。
【１０６２】
（実施例８４）
化合物４２９の調製
【１０６３】
【化１７２】
2010524940.tif 000173
実施例２９および３５に記載した方法を用いて、（±）−フェニルグリシノールを化合物４２９に変換した。
【１０６４】
（実施例８５）
化合物４３０の調製
【１０６５】
【化１７３】
2010524940.tif 000174
化合物４２９（０．３５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＥｔＩ（０．２７ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）、２，６−ジ（ｔ−ブチル）ピリジン（０．６４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＡｇＯＴｆ（０．８６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を６４時間撹拌し、濾過し、濃縮し、ＰＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物４３０を白色固体として得た。
【１０６６】
（実施例８６）
化合物４４０の調製
【１０６７】
【化１７４】
2010524940.tif 000175
ステップＡ−化合物８６Ｂの合成
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物８６Ａ（３．７４ｇ、３２ｍｍｏｌ）をトリフルオロエタノール（１５ｍＬ、２０．６ｇ、２０６ｍｍｏｌ）およびＮａＯ−ｔＢｕ（０．６０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を密封管中１００℃で１８時間加熱し、エーテルと水とで分配し、乾燥させ、濃縮して、化合物８６Ｂを黄色油として得た。
【１０６８】
ステップＢ−化合物８６Ｃの合成
化合物８６Ｂ（２．５４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＭｓＣｌ（１．５８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を０℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルで処理し、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、濃ＮＨ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を密封管中に置き、７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、エーテルと水とで分配し、１ＮのＨＣｌで抽出した。抽出物をＮａＯＨで塩基性化し、エーテルで抽出し、エーテル相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物８６Ｃを黄色油として得た。
【１０６９】
ステップＣ−化合物４４０の合成
実施例２９および３５の手順を用いて、化合物８６Ｃを化合物４４０に変換した。
【１０７０】
（実施例８７）
化合物４４３の調製
【１０７１】
【化１７５】
2010524940.tif 000176
ステップＡ−化合物８７Ａの合成
実施例３６の手順を用いて、化合物４４０を８７Ａに変換した。
【１０７２】
ステップＢ−化合物４４３の合成
実施例３に記載した方法を用いて、化合物８７Ａを脱保護した。ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の得られたＨＣｌ塩（０．０３０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をトルエン（０．０５５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．０３６ｍＬ）中の２０％ＣＯＣｌ２で処理した。２時間後、混合物を濃縮し、エーテルで処理し、濾過し、濃縮し、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。その溶液に、ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．０４３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＯ−ｔＢｕ（０．０２５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物を濃縮し、ＰＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、化合物４４３を黄色固体として得た。
【１０７３】
（実施例８８）
化合物４５７の調製
【１０７４】
【化１７６】
2010524940.tif 000177
実施例３に記載した方法を用いて、化合物２５７を脱保護した。ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の脱保護した生成物（０．０２０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート（０．０１３ｇ、０．０６４ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０２２ｍＬ）で処理した。混合物を８０℃で１８時間加熱した。濃縮し、ＰＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【１０７５】
（実施例８９）
化合物４５８の調製
【１０７６】
【化１７７】
2010524940.tif 000178
実施例３に記載した方法を用いて、化合物２５７を脱保護した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の脱保護したＢｏｃ−化合物（０．０５０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（０．０８６ｍＬ）中の２０％ＣＯＣｌ２で１時間処理した。４−（トリフルオロメチル）ベンズヒドラジド（０．０３３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５０ｍＬ）を加えた。４日後、反応物を濃縮し、ＰＬＣ（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、白色固体を得た。ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（０．０４６ｍＬ）およびピリジン（０．０２５ｍＬ）で８０℃にて３時間これを処理した。濃縮し、ＰＬＣにより、標題化合物を白色固体として得た。
【１０７７】
（実施例９０）
化合物４８６の調製
【１０７８】
【化１７８】
2010524940.tif 000179
実施例８９と同様に、脱保護したＢｏｃ−化合物（０．０２０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をＣＯＣｌ２で１時間処理し、濃縮し、ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した。４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０１７ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４０ｍＬ）を加えた。反応物を６０℃で３時間加熱した。濃縮し、ＰＬＣにより、標題化合物を黄色固体として得た。
【１０７９】
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩を用いて、白色固体である化合物４８７に導いた。４−（トリフルオロメチル）アニリン（加熱時間１８時間）を用いて、白色固体である化合物４９５に導いた。
【１０８０】
（実施例９１）
化合物４９６の調製
【１０８１】
【化１７９】
2010524940.tif 000180
ステップＡ−化合物９１Ｂの合成
化合物９１Ａ（５．０ｇ、２２ｍｏｌ）をＭｇ削り屑（０．７０ｇ、２９ｍｇ）および触媒量のエーテル中のヨウ素（３０ｍＬ）に加えた。１時間後、反応物を０℃に冷却し、ベンズアルデヒド（２．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加えた。エーテルを濃縮して黄色油を残し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、ＰＣＣ（１２．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）で４時間処理した。ヘキサン（３０ｍｌ）を加え、固体を濾過し、濃縮して、粗製の化合物９１Ｂを黄色固体として得た。
【１０８２】
ステップＢ−化合物９１Ｃの合成
化合物９１Ｂ（２．８０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をギ酸（２０ｍＬ）とホルムアミド（５０ｍＬ）との混合物中１５０℃で４時間加熱した。粗製の生成物をエーテル抽出により単離し、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を用いて１時間加熱還流させた。混合物を濃縮し、エーテルと水とで分配し、水溶液をＮａＯＨで塩基性化し、エーテルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、化合物９１Ｃを無色油として得た。
【１０８３】
ステップＣ−化合物４９６の合成
実施例２９、３５および３６の手順を用いて、化合物９１Ｃを４９６に変換した。
【１０８４】
（実施例９２）
化合物５０２の調製
【１０８５】
【化１８０】
2010524940.tif 000181
ステップＡ−化合物９２Ｂの合成
実施例９０、ステップＡと同様に、化合物９２Ａを変換して、粗製の９２Ｂを黄色油として得た。
【１０８６】
ステップＢ−化合物９２Ｃの合成
実施例９０、ステップＢと同様に、化合物９２Ｂを変換して、化合物９２Ｃを黄色油として得た。
【１０８７】
ステップＣ−化合物５０２の合成
実施例２９、３５および３６の手順を用いて、化合物９２Ｃを化合物５０２に変換した。
【１０８８】
（実施例９３）
化合物５１３の調製
【１０８９】
【化１８１】
2010524940.tif 000182
実施例３に記載した方法を用いて、化合物２５７を脱保護した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＣｌ塩（０．０３０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を２−オキソ−４−メチルペンタン酸（０．０１６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０２４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（０．１７ｇ）およびＮＭＭ（０．０４０ｍＬ）で処理した。２０時間後、反応物を濃縮し、ＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【１０９０】
（実施例９４）
化合物５１８の調製
【１０９１】
【化１８２】
2010524940.tif 000183
ステップＡ−化合物９４Ｂの合成
化合物９４Ａ（３．７０ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．８４ｍＬ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液を０℃にてＥｔＯＣＯＣｌ（１．８２ｍＬ）で処理した。２時間後、水（２０ｍＬ）中のＮａＮ３（１．８８ｇ、２９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３時間後、反応物をエーテルと水との間で分配した。エーテル相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して油を得、これをトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、８０℃で１８時間加熱した。濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。次いで反応混合物をエーテルと水との間で分配した。水溶液をＮａＯＨで塩基性化し、エーテルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、化合物９４Ｂを黄色油として得た。
【１０９２】
ステップＢ−化合物５１８の合成
実施例２９、３５および３６の手順を用いて、化合物９４Ｂを化合物５１８に変換した。
【１０９３】
（実施例９５）
化合物５２８の調製
アセトアミジンをフルオロアセトアミジンに置き換え、実施例１において化合物１の調製に使用した方法により、化合物５２８を調製した。
【１０９４】
（実施例９６）
化合物５２９の調製
（実施例３における方法を用いて）５２８を脱保護し、実施例１２に記載した方法を用いて脱保護した物質を２，２，３，３，テトラフルオロシクロブタノールと反応させることにより得られたアミンから、化合物５２９を調製した。
【１０９５】
（実施例９７）
化合物５３０の調製
（実施例３に記載した脱保護化方法を用いて）化合物５２８を脱保護し、実施例１２に記載した方法によりアミンを４−トリフルオロメチルフェノールで処理することにより得られたアミンから、化合物５３０を調製した。
【１０９６】
（実施例９８）
化合物５３１の調製
化合物１９９（０．０６ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミダミド（０．０４８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）溶液に、ＺｎＣｌ２溶液（エーテル中１Ｎ、０．２２ｍＬ）を滴下添加した。添加に合わせて沈殿物が生成した。反応物を１５時間撹拌し、上澄み液をデカント除去し、濾過し、得られた残渣をエーテルで２回リンスした。集めた沈殿物を真空乾燥させ、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）に溶解した。得られた反応物を加熱還流させ、この温度で１時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、固体のＮａ２ＣＯ３を加えて溶液を塩基性化した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％アセトン／ヘキサン類）により精製し、実施例１、ステップＣに記載した方法を用いて、得られた生成物をＣｓ２ＣＯ３およびベンズヒドリルブロミドと反応させて、化合物５３１（１２．０ｍｇ、１３％収率）を主生成物として得た。
【１０９７】
（実施例９９）
化合物５３４および５３５の調製
実施例９６に記載した方法を用い、市販されている対応するアルドキシム類を用いることにより、化合物５３１と類似して化合物５３４および５３５を調製した。
【１０９８】
（実施例１００）
化合物５８４、５４０、５４１および５４２の調製
ステップＡ−化合物５８４の合成
実施例４８に記載した方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソアゼパン−１−カルボキシレートから化合物５８４を調製した。
【１０９９】
ステップＢ−化合物５４０の合成
実施例３に記載した方法を用いて化合物５８４を脱保護し、得られたアミン（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．０９７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホネート（０．３１１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、得られた反応物を加熱還流させ、この温度で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、標準の後処理を行った後、カラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、化合物５４０を得た（０．０２５ｇ、８．３％収率）。
【１１００】
ステップＣ−化合物５４１および５４２の合成
ラセミ体化合物５４０を５％イソプロパノール／ヘプタン類を用いるＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムで分割し、鏡像異性体化合物５４１および５４２を得た。
【１１０１】
（実施例１０１）
化合物４０８、４６５、４６６、４７５および５０８の調製
実施例３６および１０３、ステップＣに記載した方法を用いて、化合物１０９（実施例２９および３５に記載した方法を用いて、１−アミノ−１−フェニルシクロブチルメタンから調製）を化合物４０８に変換した。
【１１０２】
実施例３６および１２に記載した方法を用いて、化合物１０９を化合物４６５および４６６および５０８にも変換した。同じ手順により、化合物５０８を生成した。
【１１０３】
実施例３６および９３に記載した方法を用いて、化合物１０９を化合物４７５にも変換した。
【１１０４】
（実施例１０２）
化合物４０９の調製
実施例８７、ステップＢに記載した方法を用いて、化合物２５７を化合物４０９に変換した。
【１１０５】
（実施例１０３）
化合物４１２の調製
【１１０６】
【化１８３】
2010524940.tif 000184
ステップＡ−化合物２０３Ｂの合成
化合物２０３Ａ（３．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−ＣＦ３（３．２４ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中１．０ＭのＴＢＡＦ溶液（１４．２ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間撹拌し、次いでヘキサンを加え、有機相を２ＮのＨＣｌで３回洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮し、化合物２０３Ｂを黄色固体として得た。
【１１０７】
ステップＢ−化合物２０３Ｃの合成
化合物２０３Ｂ（３．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（１．６５ｍＬ）およびピリジン（０．１０ｍＬ）を加えた。反応物を７０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。次いで得られた残渣をエーテルに溶解し、１ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して黄色固体の残渣を得、これを１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加え、反応物を４５℃で６時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、化合物２０３Ｃを黄色固体として得た。
【１１０８】
ステップＣ−化合物４１２の合成
実施例３に記載した方法を用いて化合物２５７を脱保護し、得られた生成物（０．０３０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈し、得られた溶液にトルエン（０．０８６ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．０２５ｍＬ）中の２０％ＣＯＣｌ２を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで化合物１０３Ｃ（０．０２９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５０ｍＬ）を加えた。得られた反応物を１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、ＰＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、化合物４１２を白色固体として得た。
【１１０９】
（実施例１０４）
化合物４１３の調製
実施例１０１と同様の方法で、化合物１０９および１０３Ｃを用いて、化合物４１３を白色固体として生成した。
【１１１０】
（実施例１０５）
化合物４１４、５１６、および５１７の調製
実施例１０１に記載した方法を用い、１−（４−フルオロフェニル）−１−アミノフェニルメタンおよび化合物１０３Ｃを用いて、化合物４１４を白色固体として調製した。１−（４−フルオロフェニル）−１−アミノフェニルメタンおよび実施例１２に記載した方法を用い、化合物５１６および５１７を調製した。
【１１１１】
（実施例１０６）
化合物４１６の調製
【１１１２】
【化１８４】
2010524940.tif 000185
ステップＡ−化合物２０６Ｂの合成
化合物２０６Ａ（２．１４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート（ｐｉｎｉｃｏｌａｔｏ））ジボロン（２．５２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（２．４３ｇ、２４ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物をＮ２雰囲気下に置き、１００℃に加熱し、この温度で４時間撹拌し、次いで水と１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンとで分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、化合物２０６Ｂを白色固体として得た。
【１１１３】
ステップＢ−化合物２０６Ｃの合成
化合物２０６Ｂ（０．７９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に５０％Ｈ２Ｏ２（０．１５ｍＬ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣をＰＬＣで精製して、化合物２０６Ｃを黄色油として得た。
【１１１４】
ステップＣ−化合物４１６の合成
実施例２０３、ステップＣと同様の方法で、化合物５７および化合物１０６Ｃを用いて、化合物４１６を白色固体として生成した。
【１１１５】
（実施例１０７）
化合物４１７および４１８の調製
実施例２０３、ステップＣに記載した手順で化合物２５７と４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールとを用いて、化合物４１７を黄色固体として得た。同様に、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアルコールで同じ手順を用いて、化合物４１８を白色固体として得た。
【１１１６】
（実施例１０８）
化合物４１９、４２０、および４２２の調製
実施例３に記載した方法を用いて化合物２５７を脱保護し、生成物にトルエン（０．０５１ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．０３４ｍＬ）中の２０％ＣＯＣｌ２を加えた。得られた反応物を３０分間撹拌し、真空で濃縮し、１：１のＥｔＯＡｃ／エーテルで処理し、濾過し、再度濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（０．０４３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮａＯ−ｔＢｕ（０．０２４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、真空で濃縮し、得られた残渣をＰＬＣを用いて精製し、化合物４１９を黄色固体として得た。
【１１１７】
化合物２５７を４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアルコールに代え、上記方法を用いて、化合物４２０を黄色固体として得た。同様に、化合物２５７に代えて１−フェニルエタノールを用い、化合物４２２を黄色固体として得た。
【１１１８】
（実施例１０９）
化合物４２１の調製
【１１１９】
【化１８５】
2010524940.tif 000186
ステップＡ−化合物２０９Ｂの合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物２０９Ａ（４．００ｇ、２７ｍｍｏｌ）に、Ｍｇ削り屑（０．６４ｇ、２７ｍｇ）を加え、溶液を７０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。次いでベンゾニトリル（２．２８ｍＬ）およびＣｕＣｌ（０．０４６ｇ）を加え、反応物をさらに２時間撹拌した。次いでＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２７ｍＬ）を加え、反応物をさらに５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１８時間撹拌し、次いで反応混合物（５ｍＬ）に水を滴下添加し、続いて１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を１ＮのＨＣｌ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。水溶液をＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、エーテルで抽出した。エーテル層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、化合物２０９Ｂを黄色油として得た。
【１１２０】
ステップＢ−化合物４２１の合成
実施例２９、３５および３６に記載した方法を用いて、化合物２０９Ｂから化合物４２１を白色固体として調製した。
【１１２１】
（実施例１１０）
化合物４２３の調製
実施例１０３、ステップＣの方法を用いて、化合物４２１から化合物４２３を白色固体として調製した。
【１１２２】
（実施例１１１）
化合物４２４および４２５の調製
実施例２９、３５および３６５に記載した方法を用いて、１，２−ジフェニルプロパンから化合物４２４を調製した。次いで実施例１０３、ステップＣに記載した方法を用いて、これを化合物４２５に変換した。
【１１２３】
（実施例１１２）
化合物４２６および４２８の調製
【１１２４】
【化１８６】
2010524940.tif 000187
ステップＡ−化合物２１２Ｂの合成
実施例２０９、ステップＡに記載した方法を用い、化合物２１２Ａ（２．５０ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびベンジルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ、３７ｍＬ）を用いて、化合物２１２Ｂを褐色油として得た。
【１１２５】
ステップＢ−化合物４２６の合成
実施例２９、３５および３６に記載した方法を用いて、化合物２１２Ｂから化合物４２６を黄色固体として調製した。実施例１０３、ステップＣの方法を用いて、これを化合物４２８（白色固体）に変換した。
【１１２６】
（実施例１１３）
化合物４２７、４３４、４４５、４４６、４５４、４５９、４８９、５０１、５０９、５１０、および５２４の調製
実施例１０３、ステップＣの方法を用いて、シクロブタノールから化合物４２７を黄色固体として調製した。同様に、化合物４３４を４−（ジフルオロメトキシ）フェノールから、化合物４４５を４，４，４−トリフルオロブト−２−エン−１−オールから、化合物４４６を１，３−ジフルオロプロパン−２−オールから、化合物４５４を２，４，４，４−テトラフルオロブト−２−エン−１−オールから、化合物４５９を（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノールから、化合物４８９をシス−（３−トリフルオロメチル）シクロヘキサノールから、化合物５０１を４，４−ジメチルシクロヘキサノールから、化合物５０９を４，４−ビス（トリフルオロメチル）シクロヘキサノールから、化合物５１０を４−トランス−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールから、および化合物５２４を３，３−ジメチルシクロブタノールから調製した。
【１１２７】
（実施例１１４）
化合物４３１、４３２、４３３、４４１、４４２、４４４、４６３、および４６４の調製
実施例３６に記載した方法を用いて、化合物４３０から化合物４３１および４３２を調製した。実施例１０３、ステップＣに記載した方法を用いて、化合物４３１から化合物４３３を白色固体として調製した。
【１１２８】
同様の方法で、化合物４４０を化合物４４１および４４２に変換し、化合物４４１を化合物４４４に変換した。
【１１２９】
実施例１２に記載した方法を用いて、化合物４４１を化合物４６３および４６４にも変換した。
【１１３０】
（実施例１１５）
化合物５１９、５２０、および５２１の調製
実施例１２に記載した方法を用いて、化合物５１８を化合物５１９および５２０に変換した。実施例１０３、ステップＣに記載した方法を用いて、化合物５２１を生成した。
【１１３１】
（実施例１１６）
化合物４３５、４３６、４３９、４４９、４５１、４６１、および４６２の調製
実施例２９および３５に記載した方法を用いて、１，１−ジ（シクロブチル）アミノメタンから化合物４３５を調製した。実施例１０３、ステップＣに記載した方法を用いて、これを化合物４３６に変換した。実施例８７、ステップＢに記載した方法を用いて、化合物４３５を化合物４５１に変換し、実施例１２に記載した方法を用いて、化合物４３５を化合物４６１および４６２に変換した。
【１１３２】
同様に、（Ｓ）−２−アミノ−１−メトキシ−３−フェニルプロパンを出発物として化合物４３９を調製し、引き続き化合物４４９に変換した。
【１１３３】
（実施例１１７）
化合物４９７、４９８、４９９、および５００の調製
実施例１２に記載した方法を用いて、化合物４９６を化合物４９８および４９９に変換し、実施例８７、ステップＢに記載した方法を用いて、化合物４９６を化合物５００に、ならびに実施例９３に記載した方法を用いて、化合物４９６を化合物４９７に変換した。
【１１３４】
（実施例１１８）
化合物５０３、５０４、５０５、５０６、および５０７の調製
実施例１２に記載した方法を用いて、化合物５０２を化合物５０３および５０４に、実施例１０３、ステップＣに記載した方法を用いて、化合物５０７に変換した。実施例８７、ステップＢに記載した方法を用いて、化合物５０２を化合物５０６に変換し、および実施例９３に記載した方法を用いて、化合物５０２を化合物５０５に変換した。
【１１３５】
（実施例１１９）
化合物４５５、４７６、５１４、および５１５の調製
実施例２０１に記載した方法を用い、出発原料として１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）シクロブチルメタンを用いて、化合物４５５を調製した。
【１１３６】
化合物４５５を調製するために使用したアミン塩酸塩ならびに実施例１２の試薬および方法論を用いて、化合物５１４および５１５を調製した。実施例９３の方法で、この同じアミンおよび３−トリフルオロメチル−４，４，４−トリフルオロブタン酸を用いて、化合物４７６を調製した。
【１１３７】
（実施例１２０）
化合物４４４、４６３、４６４、および４７７の調製
実施例１２に記載した方法を用いて、化合物４４１を化合物４６３および４６４に変換した。化合物４４１を化合物４４４にも変換した。実施例１０３、ステップＣで化合物４４１を変換した。実施例９３に記載した方法を用いて、化合物４４１を化合物４７７に変換した。
【１１３８】
（実施例１２１）
化合物４９１の調製
実施例２９、３５、および３６に上記記載した方法を用いて、１−アミノ−１−フェニル−２−シクロプロピルエタン（ＷＯ２００４／０３３４４０に記載されている通りに調製）を化合物４９１に変換した。
【１１３９】
（実施例１２２）
化合物４９２、４９４、５１１、および５１２の調製
実施例１２に記載した方法を用いて、化合物４９１を化合物５１１および５１２に変換し、実施例８７、ステップＢに記載した方法を用いて、化合物４９１を化合物４９４に変換し、実施例９３に記載した方法を用いて、化合物４９１を化合物４９２に変換した。
【１１４０】
（実施例１２３）
化合物５２２および５２３の調製
実施例２９、３５、および３６に記載した方法を用いて、１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルメタン（実施例１２０に記載した方法を用いて、（４−フルオロフェニル）シクロプロピルケトンから調製）を化合物５２２に変換した。実施例１２に記載した方法を用いて、化合物５２２を化合物５２３に変換した。
【１１４１】
（実施例１２４）
化合物４８５の調製
実施例３に記載した方法を用いて化合物２５７を脱保護し、得られた生成物（０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にトルエン（０．０．１７ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ）中の２０％ＣＯＣｌ２を加え、反応物を３０分間撹拌した。次いでＢｏｃ−ヒドラジド（０．０７１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２０時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣をＰＬＣを用いて精製して白色固体を得、これをジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を２時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、黄色固体残渣を得た。
【１１４２】
黄色固体残渣（０．０２５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にイソブチリルクロリド（０．０１０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎを加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮して残渣を得、これをＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（３ｍＬ）で希釈した。得られた溶液にＰＯＣｌ３（０．０５０ｍＬ）およびピリジン（０．０２５ｍＬ）を加え、得られた反応物を７０℃で加熱し、この温度で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空で濃縮して粗製の残渣を得、ＰＬＣを用いてこれを精製して化合物４８５を得た。
【１１４３】
（実施例１２５）
化合物４４８、４５０、４５２、４５３および４５６の調製
実施例８０に記載した方法を用いて、化合物８０Ａを適当なハロゲン化物反応剤（３−（クロロメチル）−５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールの代わり）と反応させて、化合物４４８、４５０、４５２、４５３および４５６を得た。
【１１４４】
（実施例１２６）
化合物２５７からのアミド類の調製
実施例９３に記載した方法を用いて、２−オキソ−４−メチルペンタン酸の代わりに、示したカルボン酸を用いて化合物を調製した。
シクロブタンカルボン酸により化合物４３７を得た；
３−シクロペンチルプロパン酸により化合物４３８を得た；
３−トリフルオロメチル−４，４，４−トリフルオロブタン酸により化合物４６０を得た；
２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸により化合物４６７を得た；
トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸により化合物４６８を得た；
２−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸により化合物４６９を得た；
４−（トリフルオロメチル）安息香酸により化合物４７０を得た；
４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸により化合物４７１を得た；
１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸により化合物４７２を得た；
２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルオキシ）酢酸により化合物４７３を得た；
４，４，４，−トリフルオロブタン酸により化合物４７４を得た；
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸により化合物４７８を得た；
３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸により化合物４７９を得た；
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸により化合物４８０を得た；
３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸により化合物４８１を得た；
３−（トリフルオロメチル）安息香酸により化合物４８２を得た；
４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）安息香酸により化合物４８３を得た；
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸により化合物４８４を得た；
３−フェニル−４，４，４−トリフルオロブト−２−エン酸により化合物４８８を得た；
３−フェニル−４，４，４−トリフルオロブタン酸により化合物４９０を得た；
３−メチル−４，４，４−トリフルオロブタン酸により化合物４９３を得た；および２−オキソ−４’−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸により化合物５２５を得た。
【１１４５】
（実施例１２７）
Ｒ４でのアミド類のライブラリーを作製するための手順
化合物２のＨＣｌ塩（０．６４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を３級アミン樹脂（ジエチルアミノメチルポリスチレン）で中和し、次いでＭｅＣＮ：ＴＨＦ（３：２、１００ｍＬ）に樹脂混合物を溶解することにより保存溶液を調製した。次いでＰＳ−ＥＤＣ樹脂（０．０３８ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を深型ウェルのポリプロピレン製マイクロタイタープレート９６ウェルに加え、続いて化合物２（０．０１９３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０２９ｍｍｏｌ）の保存溶液（１ｍＬ）を加えた。化合物２から種々のアミド類を調製するために使用した個々のカルボン酸カップリングパートナー（０．０２３ｍＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）それぞれの１Ｍ保存溶液をウェルに加え、次いでこれを密封し、２５℃で２０時間振盪した。得られた溶液をＰＳ−イソシアネート樹脂（３当量、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（６当量、０．１１６ｍｍｏｌ）を含む第２のマイクロタイタープレート中へポリプロピレン製フリットを通して濾過した。トッププレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄した後、トッププレートを除去し、底のマイクロタイタープレートを密封し、次いで２５℃で１６時間振盪した。次いで９６ウェルのコレクションプレート中へポリプロピレン製フリットを通して、得られた溶液を濾過した。トッププレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄し、トッププレートを除去した。コレクションプレート中で得られた溶液をバイアルに移し、ＳｐｅｅｄＶａｃを用いて真空で濃縮した。得られたアミド類をＬＣＭＳを用いて分析し、＞７０％純度のアミド類をさらなる分析用に提出した。
【１１４６】
（実施例１２８）
Ｒ４でのカルバメート類のライブラリーを作製するための手順
化合物２（０．２８０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３５．０ｍＬ）に溶解することにより保存溶液を調製した。次いで化合物２の保存溶液（１．０ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を深型ウェルのポリプロピレン製マイクロタイタープレート３２ウェルに加え、続いてそれぞれのウェルにＰＳ−ＤＩＥＡ（３．５１ｍｍｏｌ／ｇ、０．０４２ｇ）を加えた。化合物２を用いてカルバメート類を作製するために使用した個々のクロロホルメートカップリングパートナー（ＤＣＥ中１．０Ｍ、２．０当量、０．０５ｍＬ）それぞれの１Ｍ保存溶液をウェルに加え、次いでこれを密封し、２５℃で２０時間振盪した。ＰＳ−イソシアネート樹脂（３当量、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（６当量、０．１３２ｍｍｏｌ）を含む第２のマイクロタイタープレート中へポリプロピレン製フリットを通して溶液を濾過した。トッププレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄した後、トッププレートを除去し、底のマイクロタイタープレートを密封し、２５℃で１６時間振盪した。３２ウェルのコレクションプレート中へポリプロピレン製フリットを通して溶液を濾過した。次いでトッププレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄し、トッププレートを除去した。コレクションプレート中で得られた溶液をバイアルに移し、ＳｐｅｅｄＶａｃを用いて真空で濃縮した。得られた粗製のカルバメート類をＬＣＭＳを用いて分析し、＞７０％純度のカルバメート類をさらなる分析用に提出した。
【１１４７】
（実施例１２９）
選択した化合物についてのＬＣＭＳデータ
選択したピリミジノン誘導体についてのＬＣＭＳデータを以下の表１に提供し、ここで、化合物番号は上記明細書で規定した化合物番号付けに対応する。
【１１４８】
【表１−１】
2010524940.tif 000188
【１１４９】
【表１−２】
2010524940.tif 000189
【１１５０】
【表１−３】
2010524940.tif 000190
【１１５１】
【表１−４】
2010524940.tif 000191
【１１５２】
【表１−５】
2010524940.tif 000192
【１１５３】
【表１−６】
2010524940.tif 000193
【１１５４】
【表１−７】
2010524940.tif 000194
【１１５５】
【表１−８】
2010524940.tif 000195
【１１５６】
【表１−９】
2010524940.tif 000196
【１１５７】
【表１−１０】
2010524940.tif 000197
（実施例１３０）
ｃＡＭＰアッセイ
ＧＰＲ１１９を活性化するおよびｃＡＭＰレベルの上昇を刺激するピリミジノン誘導体の能力をＬＡＮＣＥＴＭｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて決定した。ヒトＧＰＲ１１９を発現しているＨＥＫ２９３細胞を１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン、および０．５ｍｇ／ｍｌジェネテシンを含むＤＭＥＭ中で、３７℃／５％ＣＯ２で培養フラスコ中で維持した。培池をＯｐｔｉｍｅｍに変え、細胞を３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。Ｏｐｔｉｍｅｍを次いで吸引し、細胞を室温ハンクス液（Ｈａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｉｎｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）を用いてフラスコから除去した。細胞を遠心分離（１３００ｒｐｍ、７分間、室温）を用いてペレット化し、次いで２．５×１０６細胞／ｍＬで刺激バッファー（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５μＭ  ＲＯ−２０）に再懸濁した。Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７−抗ｃＡＭＰ抗体（１：１００）を次いで細胞懸濁液に加え、３０分間インキュベートした。２％ＤＭＳＯを含む刺激バッファー中の式（Ｉ）の典型化合物（２×濃度で６μｌ）を次いで白色３８４ウェルＭａｔｒｉｘプレートに加えた。細胞懸濁液ミックス（６μｌ）を各ウェルに加え、式（Ｉ）の化合物と３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ検量線もまた、キットのプロトコルに従って各アッセイにおいて作製した。刺激バッファー（６μｌ）中のｃＡＭＰの標準濃度を白色３８４ウェルプレートに加えた。引き続いて、６μｌの１：１００抗ｃＡＭＰ抗体を各ウェルに加えた。３０分のインキュベーション時間に続いて、１２μｌの検出ミックス（キット中に同梱）を全てのウェルに加え、室温で２〜３時間インキュベートした。プレート上の蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎ装置を用いて検出した。各ウェルのｃＡＭＰのレベルは、ｃＡＭＰ検量線からの外挿により決定される。
【１１５８】
このアッセイを用いて、本発明の様々な説明に役立つピリミジノン誘導体についてのＥＣ５０値を計算し、約５０ｎＭ〜約１４０００ｎＭに及ぶ。
【１１５９】
（実施例１３１）
経口的グルコース負荷試験でのピリミジノン誘導体の効果
雄性Ｃ５７Ｂｌ／６ＮＣｒｌマウス（６〜８週齢）を一晩絶食し、経口経管栄養を介して担体（ｖｅｈｉｃｌｅ）（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）または本発明の典型化合物（３、１０または３０ｍｇ／ｋｇで）のいずれかをランダムに投薬した（ｎ＝８マウス／群）。グルコースを投薬３０分後に動物に投与した（３ｇ／ｋｇ経口）。血中グルコースをハンドヘルドグルコメーター（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ、Ｂａｙｅｒ）を用いて、試験化合物およびグルコースの投与前、ならびにグルコース投与２０分後で測定した。
【１１６０】
このプロトコルを用いて、本発明の例示的なピリミジノン誘導体の効果が測定され、ピリミジノン誘導体がグルコース負荷後の血液グルコースレベルを下げるのに効果的であることを示す。
【１１６１】
（実施例１３２）
糖尿病の動物モデルでのピリミジノン誘導体の効果
４週齢の雄性Ｃ５７Ｂｌ／６ＮＣｒｌマウスを前記のように（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ４７巻（６号）：６６３〜６６８頁、１９９８年）２型糖尿病の非遺伝的モデルを作り出すのに用いた。つまり、マウスを高脂肪摂取により（脂肪としてｋｃａｌの６０％）インスリン抵抗性にし、高血糖症を低用量のストレプトゾトシン（１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）で誘導した。ストレプトゾトシン投与８週間後、マウスを以下の処置を受ける４群のうちの１つに分けた（ｐｌａｃｅｄ）（ｎ＝１３／群）：担体（２０％ヒドロキシプロピル−β―シクロデキストリン経口）、本発明の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ経口）、グリピジド（２０ｍｇ／ｋｇ経口）またはエキセンディン−４（１０μｇ／ｋｇ腹腔内）。マウスに連続１３日間１日１回投薬し、血液グルコースをハンドヘルドグルコメーター（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ、Ｂａｙｅｒ）を用いて毎日測定した。
【１１６２】
このプロトコルを用いて、例示的なピリミジノン誘導体は血液グルコースの持続的な減少を生じさせるということが実証された。したがって、本発明の化合物は、糖尿病を処置するのに有用である。
【１１６３】
ピリミジノン誘導体の使用
ピリミジノン誘導体は、患者の状態を処置または予防するためのヒトおよび動物医薬で有用である。本発明に従って、ピリミジノン誘導体を状態の処置または予防を必要としている患者に投与することができる。
【１１６４】
肥満および肥満関連障害の処置
ピリミジノン誘導体は、患者の肥満または肥満関連障害を処置するのに有用となることができる。したがって、一実施形態で、本発明は、患者の肥満または肥満関連障害を処置するための方法を提供し、ここで、方法は１つまたは複数のピリミジノン誘導体、またはその薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む。
【１１６５】
糖尿病の処置
ピリミジノン誘導体は、患者の糖尿病を処置するのに有用となることができる。したがって、一実施形態で、本発明は、１つまたは複数のピリミジノン誘導体の有効量を患者に投与することを含む、患者の糖尿病を処置するための方法を提供する。
【１１６６】
ピリミジノン誘導体を用いて処置可能または予防可能な糖尿病の例は、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人での潜伏型自己免疫性（ａｕｔｏｉｍｍｕｍｎｅ）糖尿病、早期発症（ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ）２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養障害関連糖尿病、妊婦糖尿病、自己免疫糖尿病、インスリン異常症、膵疾患による糖尿病、他の内分泌疾患に関連する糖尿病  （クッシング症候群、末端肥大症、褐色脂肪腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アルドステロン症またはソマトスタチン産生腫瘍などの）、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、脂肪委縮性（ｌｉｐａｔｒｏｐｈｉｃ）糖尿病およびβ細胞毒素により誘発された糖尿病を含むが、これらに限定されない。
【１１６７】
糖尿病合併症の処置
ピリミジノン誘導体は、患者の糖尿病合併症を処置するのに有用となることができる。したがって、一実施形態で、本発明は、１つまたは複数のピリミジノン誘導体の有効量を患者に投与することを含む、患者の糖尿病合併症を処置するための方法を提供する。
【１１６８】
ピリミジノン誘導体を用いて処置可能または予防可能な糖尿病合併症の例は、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、神経障害（ａｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）（糖尿病性神経障害、多発神経障害、単神経障害、自律神経障害、微量アルブミン尿症（ｍｉｃｒｏａｌｕｍｉｎｕｒｉａ）および進行性糖尿病性神経障害（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙｌ）などの）、腎障害、足の壊疽、免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｓｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）（ＳＬＥ）、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節障害、皮膚または粘膜合併症（感染、シンスポット（ｓｈｉｎ  ｓｐｏｔ）、カンジダ感染または糖尿病性脂肪類壊死症肥満（ｎｅｃｒｏｂｉｏｓｉｓ  ｌｉｐｏｉｄｉｃａ  ｄｉａｂｅｔｉｃｏｒｕｍｏｂｅｓｉｔｙ）などの）、高脂質血症、白内障、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠動脈疾患、真菌感染、細菌感染、および心筋症を含むが、これらに限定されない。
【１１６９】
代謝障害の処置
ピリミジノン誘導体は、患者の代謝障害を処置するのに有用となることができる。したがって、一実施形態で、本発明は患者の代謝障害を処置するための方法を提供し、ここで、方法は１つまたは複数のピリミジノン誘導体、またはその薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む。
【１１７０】
処置可能な代謝障害の例は、メタボリックシンドローム（「シンドロームＸ」として知られる）、グルコース寛容減損、空腹時グルコース減損、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、フェニルケトン尿症、食後脂肪血症、糖原病、ゴーシェ病、テイ・サックス病、ニーマン・ピック病、ケトーシスおよびアシドーシスを含むが、これらに限定されない。
【１１７１】
一実施形態で、代謝障害は高コレステロール血症である。
【１１７２】
別の実施形態で、代謝障害は高脂血症である。
【１１７３】
別の実施形態で、代謝障害は高トリグリセリド血症である。
【１１７４】
また別の実施形態で、代謝障害はメタボリックシンドロームである。
【１１７５】
さらなる実施形態で、代謝障害は低ＨＤＬレベルである。
【１１７６】
心臓脈管疾患の処置
ピリミジノン誘導体は、患者の心臓脈管疾患を処置するのに有用となることができる。したがって、一実施形態で、本発明は患者の心臓脈管疾患を処置するための方法を提供し、ここで、方法は１つまたは複数のピリミジノン誘導体、またはその薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む。
【１１７７】
本方法を用いて処置可能または予防可能な心臓脈管疾患の例は、アテローム硬化症、鬱血性心不全、循環性ショック、冠動脈疾患、左室肥大、狭心症、心筋症、心筋梗塞および心不整脈を含むが、これらに限定されない。
【１１７８】
一実施形態で、心臓脈管疾患はアテローム硬化症である。
【１１７９】
別の実施形態で、心臓脈管疾患は鬱血性心不全である。
【１１８０】
組合せ治療
一実施形態で、本発明は患者の状態を処置するための方法を提供し、方法は１つまたは複数のピリミジノン誘導体、またはその薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグおよびピリミジノン誘導体ではない少なくとも１つの追加の治療剤を患者に投与することを含み、ここで、投与された量は状態を処置または予防するのに共に効果的である。
【１１８１】
状態を処置または予防するための本方法で有用な追加の治療剤の非限定的な例は、抗肥満剤、抗糖尿病剤、メタボリックシンドロームを処置するのに有用な任意の薬剤、心臓脈管疾患を処置するのに有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸遮蔽剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、低密度（ｌｏｗ−ｄｅｎｉｓｉｔｙ）リポタンパク質（ＬＤＬ）活性剤、魚油、水溶性繊維、植物ステロール、植物スタノール、植物スタノールの脂肪酸エステル、またはこれらの追加の治療剤の２つ以上の任意の組合せを含む。
【１１８２】
状態を処置するための本方法で有用な抗肥満剤の非限定的な例は、リモナバンのようなＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、代謝率エンハンサー、栄養吸収阻害剤、レプチン、食欲抑制剤およびリパーゼ阻害剤を含む。
【１１８３】
状態を処置または予防するための本方法で有用な食欲抑制薬剤の非限定的な例は、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（例えば、リモナバン）；ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４およびＮＰＹ５）アンタゴニスト；代謝生成物産性グルタミン酸サブタイプ５受容体（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジンおよび３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨ１ＲおよびＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチン受容体アゴニスト（例えば、メラノタン−ＩＩおよびＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン取り込み阻害剤（例えば、デクスフェンフルラミンおよびフルオキセチン）；セロトニン（５ＨＴ）輸送阻害剤（例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）およびイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）輸送体阻害剤（例えば、デシプラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン）；グレリンアンタゴニスト；レプチンまたはその誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン（ｍｅｔｈｏｘｙｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、ナロキソンおよびナルトレキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ））；オレキシンアンタゴニスト；ボンベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）またはその誘導体（例えば、ブタビンジドおよびアクソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ））；モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；トピラメート；ならびにフィトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７を含む。
【１１８４】
状態を処置または予防するための本方法で有用な代謝率エンハンサーの非限定的な例は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）阻害剤；ベータアドレナリン作動性受容体３（β３）アゴニスト；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）；脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）阻害剤（例えば、セルレニン）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬（例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト）；甲状腺ホルモンβアゴニスト；脱共役（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）タンパク質活性剤（ＵＣＰ−１、２または３）（例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸およびレチノイン酸）；アシル−エストロゲン（例えば、オレオイル−エストロン）；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ−１）阻害剤；メラノコルチン３受容体（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；ならびにステアロイルＣｏＡ脱飽和酵素−１（ＳＣＤ−１）化合物を含む。
【１１８５】
状態を処置または予防するための本方法で有用な栄養吸収阻害剤の非限定的な例は、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート）；脂肪酸輸送体阻害剤；ジカルボキシレート輸送体阻害剤；グルコース輸送体阻害剤；ならびにホスフェート輸送体阻害剤を含む。
【１１８６】
状態を処置または予防するための本方法で有用なコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、およびその混合物を含む。
【１１８７】
状態を処置または予防するための本方法で有用なコレステロール吸収阻害剤の非限定的な例は、エゼチミブを含む。一実施形態で、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
【１１８８】
状態を処置または予防するための本方法で有用なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、レスバスタチン（ｒｅｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはＬ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オクセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）などのスタチン系薬剤を含むが、これらに限定されない。
【１１８９】
状態を処置または予防するための本方法で有用なスクアレン合成阻害剤は、スクアレン合成酵素阻害剤；スクアレスタチン１；およびＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタナミンハイドロクロライド）などのスクアレンエポキシダーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。
【１１９０】
状態を処置または予防するための本方法で有用な胆汁酸遮蔽剤は、コレスチラミン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能であるＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミンなどの、胆汁酸に結合する能力がある四級アンモニウム陽イオン基を含有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体）、コレスチポール（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能であるＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤などの、ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンの共重合体）、コレセベラム塩酸塩（Ｓａｎｋｙｏから入手可能であるＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロロヒドリンで架橋されかつ１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩）などの）、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサムなどの水溶性誘導体、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびその混合物を含むが、これらに限定されない。適切な無機のコレステロール遮蔽剤は、モンモリロナイト粘土を加えたサリチル酸ビスマス、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤を含む。
【１１９１】
状態を処置または予防するための本方法で有用なプロブコール誘導体は、ＡＧＩ−１０６７ならびに米国特許第６，１２１，３１９号および第６，１４７，２５０号に開示された他のものを含むが、これらに限定されない。
【１１９２】
状態を処置または予防するための本方法で有用なＩＢＡＴ阻害剤は、国際公開第００／３８７２７号に開示されているような２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物などのベンゾチエピンを含むが、これらに限定されない。
【１１９３】
状態を処置または予防するための本方法で有用なニコチン酸受容体アゴニストは、利用可能な場合、酸性型、塩、エステル、両性イオンおよび互変異性体を含む、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を有するものを含むが、これらに限定されない。本方法で有用なニコチン酸受容体アゴニストの他の例は、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックスを含む。適切なニコチン酸生成物の例は、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｃｒａｎｂｕｒｙ、ＮＪ）から入手可能であるＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン徐放性錠剤）である。状態を処置または予防するための本方法で有用なさらなるニコチン酸受容体アゴニストは、米国特許公報第２００６／０２６４４８９号および第２００７／００６６６３０号、ならびに米国特許出願第１１／７７１５３８号（その各々は参照として本明細書に緩用される）に開示された化合物を含むが、これらに限定されない。
【１１９４】
状態を処置または予防するための本方法で有用なＡＣＡＴ阻害剤は、アバシミブ、ＨＬ−００４、レシミビドおよびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）を含むが、これらに限定されない。Ｐ．  Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ，  Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ２０００年７月；６０巻（１号）；５５〜９３頁（これは参照として本明細書に緩用される）を参照。
【１１９５】
状態を処置または予防するための本方法で有用なＣＥＴＰ阻害剤は、国際公開第００／３８７２１号および米国特許第６，１４７，０９０号（これは参照として本明細書に緩用される）に開示されたものを含むが、これらに限定されない。
【１１９６】
状態を処置または予防するための本方法で有用なＬＤＬ受容体活性剤は、ＬＤＬ受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体であるＨＯＥ−４０２を含むが、これらに限定されない。Ｍ．  Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３年；１３巻：１００５〜１２頁参照。
【１１９７】
状態を処置または予防するための本方法で有用な天然の水溶性繊維は、サイリウム、ガウア（ｇｕａｒ）、オートおよびペクチンを含むが、これらに限定されない。
【１１９８】
状態を処置または予防するための本方法で有用な植物スタノールの脂肪酸エステルは、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリン中で用いられるシトスタノールエステルを含むが、これらに限定されない。
【１１９９】
状態を処置するための本方法で有用な抗糖尿病剤の非限定的な例は、インスリン感受性増強薬（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝臓グルコース排出低下化合物、抗高血圧剤、ナトリウム・グルコース取込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリンおよびインスリン含有組成物、ならびに上記の抗肥満剤を含む。
【１２００】
一実施形態で、抗糖尿病剤はインスリン分泌促進物質である。一実施形態で、インスリン分泌促進物質はスルホニルウレアである。
【１２０１】
本方法で有用なスルホニルウレアの非限定的な例は、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリキドン、グリベンクラミドおよびトラザミドを含む。
【１２０２】
別の実施形態で、インスリン分泌促進物質はメグリチニドである。
【１２０３】
状態を処置するための本方法で有用なメグリチニドの非限定的な例は、レパグリニド、ミチグリニド、およびナテグリニドを含む。
【１２０４】
また別の実施形態で、インスリン分泌促進物質はＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣物である。
【１２０５】
本方法で有用なＧＬＰ−１模倣物の非限定的な例は、バイエッタ−エクセナチド（Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）、リラグルチニド、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、エクサナチド（Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）−ＬＡＲ（Ａｍｙｌｉｎ）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（Ｚｅａｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および国際公開第００／０７６１７号に開示された化合物を含む。
【１２０６】
本方法で有用なインスリン分泌促進物質の他の非限定的な例は、エキセンディン、ＧＩＰおよびセクレチンを含む。
【１２０７】
別の実施形態で、抗糖尿病剤はインスリン感受性増強薬である。
【１２０８】
本方法で有用なインスリン感受性増強薬の非限定的な例は、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾンなどのＰＰＡＲ活性剤またはアゴニスト；メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニジン；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ならびにグルコキナーゼ活性剤を含む。
【１２０９】
別の実施形態で、抗糖尿病剤はβ−グルコシダーゼ阻害剤である。
【１２１０】
本方法で有用なβ−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例は、ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースを含む。
【１２１１】
別の実施形態で、抗糖尿病剤は肝臓グルコース排出低下剤である。
【１２１２】
本方法で有用な肝臓グルコース排出低下剤の非限定的な例は、グルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）およびグルコファージＸＲを含む。
【１２１３】
さらに別の実施形態で、抗糖尿病剤は、長時間作用型および短時間作用型のインスリンなどのインスリンの全ての処方物（ｆｏｒｍｕａｌｔｉｏｎ）を含むインスリンである。
【１２１４】
経口的に投与可能なインスリンおよびインスリン含有組成物の非限定的な例は、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅからのＡＬ−４０１ならびに米国特許第４，５７９，７３０号；第４，８４９，４０５号；第４，９６３，５２６号；第５，６４２，８６８号；第５，７６３，３９６号；第５，８２４，６３８号；第５，８４３，８６６号；第６，１５３，６３２号；第６，１９１，１０５号；および国際公開第８５／０５０２９号（その各々は参照として本明細書に緩用される）に開示された組成物を含む。
【１２１５】
別の実施形態で、抗糖尿病剤はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
【１２１６】
本方法で有用なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の非限定的な例は、シタグリプチン、サクサグリプチン（ＪａｎｕｖｉａＴＭ、Ｍｅｒｃｋ）、デナグリプチン、ビルダグリプチン（ＧａｌｖｕｓＴＭ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、安息香酸アログリプチン、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）またはシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌの組合せ（ＪａｎｕｍｅｔＴＭ、Ｍｅｒｃｋ）を含む。
【１２１７】
さらなる実施形態で、抗糖尿病剤はＳＧＬＴ−２阻害剤である。
【１２１８】
本方法で有用なＳＧＬＴ−２阻害剤の非限定的な例は、ダパグリフロジンおよびセルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）ならびにＴ−１０９５（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）を含む。
【１２１９】
状態を処置するための本方法で有用な抗高血圧剤の非限定的な例は、β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬（例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン（ａｍｌｏｐｉｄｉｎｅ）、およびミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ））、ＡＣＥ阻害剤（例えばカプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｅｆｅｎｏｐｒｉｌ）、ホシノプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、およびキナプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタン）、レニン阻害剤ならびにエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えばシタクスセンタン）を含む。
【１２２０】
一実施形態で、抗糖尿病剤は、デンプンおよびある種の糖の分解を遅らせるまたは妨げる薬剤である。
【１２２１】
デンプンおよびある種の糖の分解を遅らせるまたは妨げる、かつ本発明の組成物および方法で用いるのに適している抗糖尿病剤の非限定的な例は、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤およびインスリン産生を増加するためのある種のぺプチドを含む。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤は、摂取した炭水化物の消化を遅らせることにより体が血糖を下げるのを助け、それにより食後の血中グルコース濃度のより小さな上昇という結果になる。適切なアルファ−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例は、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース；国際公開第０１／４７５２８号（参照として本明細書に緩用される）に開示されたようなある種のポリアミン；ボグリボースを含む。インスリン産生を増加させるための適切なペプチドの非限定的な例は、アムリンチド（ＡｍｙｌｉｎからのＣＡＳ登録番号（Ｒｅｇ．Ｎｏ．）１２２３８４−８８−７；プラムリンチド、エキセンディン、国際公開第００／０７６１７号に開示されたようなグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有するある種の化合物を含んでいる。
【１２２２】
状態を処置または予防するための本方法で有用な他の具体的な追加の治療剤は、リモナバン、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ）、ブタビンジド、アクソカイン、シブトラミン、トピラメート、フィトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オーリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートを含むが、これらに限定されない。
【１２２３】
一実施形態で、糖尿病を処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物、抗糖尿病剤および／または抗肥満剤を投与することを含む。
【１２２４】
別の実施形態で、糖尿病を処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗糖尿病剤を投与することを含む。
【１２２５】
別の実施形態で、糖尿病を処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗肥満剤を投与することを含む。
【１２２６】
一実施形態で、肥満を処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物、抗糖尿病剤および／または抗肥満剤を投与することを含む。
【１２２７】
別の実施形態で、肥満を処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗糖尿病剤を投与することを含む。
【１２２８】
別の実施形態で、肥満を処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗肥満剤を投与することを含む。
【１２２９】
一実施形態で、メタボリックシンドロームを処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物ならびに抗肥満剤、抗糖尿病剤、メタボリックシンドロームを処置するのに有用な任意の薬剤、心臓脈管疾患を処置するのに有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、ステロール吸収阻害剤、胆汁酸遮蔽剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロールエステル転移タンパク質（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｎ）（ＣＥＴＰ）阻害剤、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性剤、魚油、水溶性繊維、植物ステロール、植物スタノールおよび植物スタノールの脂肪酸エステルから選択される、１つまたは複数の追加の治療剤を投与することを含む。
【１２３０】
一実施形態で、追加の治療剤はコレステロール生合成阻害剤である。別の実施形態で、コレステロール生合成阻害剤はスクアレン合成酵素阻害剤である。別の実施形態で、コレステロール生合成阻害剤はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。また別の実施形態で、コレステロール生合成阻害剤はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。別の実施形態で、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はスタチンである。さらに別の実施形態で、スタチンはロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンまたはアトルバスタチンである。
【１２３１】
一実施形態で、追加の治療剤はコレステロール吸収阻害剤である。別の実施形態で、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
【１２３２】
一実施形態で、追加の治療剤はコレステロール吸収阻害剤およびコレステロール生合成阻害剤を含む。別の実施形態で、追加の治療剤はコレステロール吸収阻害剤およびスタチンを含む。別の実施形態で、追加の治療剤はエゼチミブおよびスタチンを含む。別の実施形態で、追加の治療剤はエゼチミブおよびシンバスタチンを含む。
【１２３３】
一実施形態で、メタボリックシンドロームを処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物、抗糖尿病剤および／または抗肥満剤を投与することを含む。
【１２３４】
別の実施形態で、メタボリックシンドロームを処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗糖尿病剤を投与することを含む。
【１２３５】
別の実施形態で、メタボリックシンドロームを処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗肥満剤を投与することを含む。
【１２３６】
一実施形態で、心臓脈管疾患を処置または予防するための本組合せ治療は、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物、および心臓脈管疾患を処置または予防するのに有用な追加の薬剤を投与することを含む。
【１２３７】
このような投与を必要としている患者へ組合せ治療を投与する場合、併用での治療薬、または治療薬を含む１つの医薬品組成物または複数の医薬品組成物は、例えば、連続して、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、共に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）等のような任意の順番で投与され得る。このような組合せ治療での様々な活性成分の量は、異なる量（異なる投与量）または同じ量（同じ投与量）であり得る。
【１２３８】
一実施形態で、１つまたは複数のピリミジノン誘導体は、（１つまたは複数の）追加の治療剤がそれらの予防的または治療的効果を発揮している期間内に投与され、またはその逆である。
【１２３９】
別の実施形態で、１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤は、このような薬剤が状態を処置するための単剤治療として用いられる場合に通常に採用された用量で投与される。
【１２４０】
別の実施形態で、１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤は、このような薬剤が状態を処置するための単剤治療として用いられる場合に通常に採用された用量よりも低い用量で投与される。
【１２４１】
また別の実施形態で、１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤は相乗的に作用しかつこのような薬剤が状態を処置するための単剤治療として用いられる場合に通常に採用された用量よりも低い用量で投与される。
【１２４２】
一実施形態で、１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤は、同じ組成物中に存在する。一実施形態で、この組成物は経口投与に適している。別の実施形態で、この組成物は静脈内投与に適している。
【１２４３】
１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤は、相加的にまたは相乗的に作用することができる。相乗的な併用は、１つまたは複数の薬剤のより低い投与量のおよび／または組合せ治療の１つまたは複数の薬剤の少ない頻度の投与の使用を可能とし得る。１つまたは複数の薬剤のより低い投与量または少ない頻度の投与は、治療の有効性を減少することなしに治療の毒性を低くし得る。
【１２４４】
一実施形態で、１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤の投与は、これらの薬剤に対する状態の抵抗性を阻害し得る。
【１２４５】
一実施形態で、患者が糖尿病または糖尿病性合併症を処置される場合、追加の治療剤はピリミジノン誘導体ではない抗糖尿病剤である。別の実施形態で、追加の治療剤は、ピリミジノン誘導体の任意の潜在的な副作用を減少するのに有用な薬剤である。このような潜在的な副作用は、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、全身痛、および投与部位での疼痛を含むが、これらに限定されない。
【１２４６】
一実施形態で、追加の治療剤はその公知の治療的有効量で用いられる。別の実施形態で、追加の治療剤はその普通に処方される投与量で用いられる。別の実施形態で、追加の治療剤はその普通に処方される投与量またはその公知の治療的有効量より少なく用いられる。
【１２４７】
状態の処置または予防のための本発明の組合せ治療で用いられる他の薬剤の用量および投与計画は、認可された投与量および添付文書の投与計画；患者の年齢、性別および一般的な健康；ならびにウイルス感染または関連した疾患もしくは障害の種類および重篤度を考慮に入れて、主治医により決定されることができる。組合せで投与される場合、上記に掲載された疾患または状態を処置するための（１つまたは複数の）ピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）他の薬剤は、同時にまたは連続して投与されることができる。これは、組合せの成分が異なる投与スケジュールで与えられた場合、例えば、１つの成分が１日１回投与されかつ別のものが６時間ごとである、または好適な医薬組成物が異なる場合、例えば、１つが錠剤でありかつ１つがカプセルである、に特に有用である。別個の剤形を含むキットが、したがって有利である。
【１２４８】
通常、１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤の全１日の投与量は、組合せ治療として投与された場合、変動が治療の標的、患者および投与経路に依存して必然的に起こるが、１日あたり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲である。一実施形態で、投与量は約０．２〜約１００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４の分割投与で投与される。別の実施形態で、投与量は約１〜約５００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４の分割投与で投与される。別の実施形態で、投与量は約１〜約２００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４の分割投与で投与される。また別の実施形態で、投与量は約１〜約１００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４の分割投与で投与される。さらに別の実施形態で、投与量は約１〜約５０ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４の分割投与で投与される。さらなる実施形態で、投与量は約１〜約２０ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４の分割投与で投与される。
【１２４９】
組成物および投与
一実施形態で、本発明は、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物の有効量またはその薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬剤学的に許容される担体（ｃａｒｒｉｅｒ）を含む組成物を提供する。
【１２５０】
式（Ｉ）の化合物から医薬組成物を調製するための、不活性な、薬剤学的に許容される担体は、固形物または液体のいずれかであることができる。固体型調製物は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐薬を含む。粉末および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分を含み得る。適切な固形担体は当技術分野で公知の、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適している固形物の剤形として用いられることができる。薬剤学的に許容される担体の例および様々な組成物を製造する方法は、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見られ得る。
【１２５１】
液体型調製物は、溶液、懸濁液およびエマルションを含む。例として、非経口注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液または経口溶液、懸濁液およびエマルションのための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体型調製物はまた、鼻腔内投与に対する溶液を含み得る。
【１２５２】
吸入に適しているエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固形物を含み得、それは圧縮不活性ガス、例えば、窒素などの、薬剤学的に許容される担体との組合せであり得る。
【１２５３】
また含まれるのは、使用するすぐ前に、経口または非経口投与のいずれかのための液体型調製物に転換することを意図した固体型調製物である。このような液体形態は、溶液、懸濁液およびエマルションを含む。
【１２５４】
本発明の化合物は、経皮的にも送達可能であり得る。経皮的組成物はクリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態をとることができ、この目的のために当技術分野で標準であるマトリクスまたはリザーバー型の経皮的パッチに含有させることができる。
【１２５５】
一実施形態で、ピリミジノン誘導体は経口的に投与される。
【１２５６】
一実施形態で、医薬製調製物は単位剤形である。このような形態で、調製物は、活性成分の適切な分量、例えば、望ましい目的を達成する有効量、を含んでいる適切な大きさの単位用量に分割されている。
【１２５７】
調製物の単位用量中の活性化合物の分量は約０．１〜約２０００ｍｇである。変動が、治療の標的、患者および投与経路に依存して必然的に起こる。一実施形態で、単位用量投与量は約０．２〜約１０００ｍｇである。別の実施形態で、単位用量投与量は約１〜約５００ｍｇである。別の実施形態で、単位用量投与量は約１〜約１００ｍｇ／日である。また別の実施形態で、単位用量投与量は約１〜約５０ｍｇである。さらに別の実施形態で、単位用量投与量は約１〜約１０ｍｇである。
【１２５８】
採用された実際の投与量は、患者の必要量および処置されている状態の重篤度に依存して変化し得る。特定の状況に対する適切な投与計画の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。便宜上、全１日の投与量は、必要に応じ１日の間で部分に分割され、投与され得る。
【１２５９】
本発明の化合物および／またはその薬剤学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズまた処置されている症候の重篤度などの因子を考慮して、主治医の判断に従って調節される。経口投与に対する典型の推奨された１日の投与計画は、２〜４の分割投与で約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日に及ぶことができる。
【１２６０】
本発明が１つまたは複数のピリミジノン誘導体および追加の治療剤の組合せを含む場合、２つの活性成分は、同時にもしくは連続して共投与され得、または薬剤学的に許容される担体中の１つまたは複数のピリミジノン誘導体および追加の治療剤を含む単独の医薬組成物が投与されることができる。組合せの成分は、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐薬、鼻腔内スプレー等などの任意の通常の剤形で、個々にまたは一緒に投与されることができる。追加の治療剤の投与量は、刊行された資料から決定することができ、投与あたり約１〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。一実施形態で、組合せで用いられる場合、個々の成分の投与量レベルは、組合せの有利な効果のおかげで推奨された個々の投与量よりも低くなる。
【１２６１】
一実施形態で、組合せ治療計画の成分が同時に投与され、それらは薬剤学的に許容される担体との単独の組成物で投与されることができる。
【１２６２】
別の実施形態で、組合せ治療計画の成分が別個にまたは連続して投与される場合、それらはそれぞれ薬剤学的に許容される担体を含む、別個の組成物で投与されることができる。
【１２６３】
組合せ治療の成分は、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐薬、鼻腔内スプレー等などの任意の通常の剤形で投与されることができる。
【１２６４】
キット
一態様で、本発明は、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物の有効量、または化合物の薬剤学的に許容される塩もしくは溶媒和物および薬剤学的に許容される担体、媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）もしくは希釈剤を含むキットを提供する。
【１２６５】
別の態様で本発明は、１つまたは複数のピリミジノン誘導体の量、または化合物の薬剤学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの上記に掲載された追加の治療剤の量を含み、ここで、併用した量は、患者の糖尿病、糖尿病性合併症、グルコース寛容減損または空腹時グルコース減損を処置または予防するのに効果的であるキットを提供する。
【１２６６】
組合せ治療計画の成分が複数の組成物で投与される場合、それらは、各組成物の活性成分が併用が治療的であるような量で存在している、それぞれが薬剤学的に許容される担体中の１つまたは複数のピリミジノン誘導体を含む１つまたは複数の容器、および薬剤学的に許容される担体中の追加の治療薬を含む別個の容器が、１つのパッケージに含まれているキットで提供されることができる。
【１２６７】
本発明は、本発明のわずかな態様の例証のつもりである実施例で開示された具体的な実施形態に制限されるものではなく、機能的に均等な任意の実施形態が本発明の範囲内である。しかしながら、本明細書で示しかつ記載したものに加えて、本発明の様々な改変が当業者に明らかとなるであろうし、添付の特許請求の範囲の範囲内に収まることを意図している。
【１２６８】
本明細書で引用されている多くの参考文献は、その全ての開示が参照として本明細書に緩用される。
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月16日(2009.12.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明は、１種または複数種のピリミジノン誘導体、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量、および薬剤学的に許容できる担体（ｃａｒｒｉｅｒ）を含む医薬組成物をさらに提供する。該組成物は、患者における状態を処置または予防するのに有用であり得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
下記式を有する化合物または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
【化１８７】
2010524940.tif 000207
（式中、
Ｊは、単結合、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、
Ｇは、単結合、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、ただし、（ｉ）Ｊが−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である場合、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、（ｉｉ）Ｊが−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である場合、Ｇは単結合であり、
Ｒは不在であるか、またはＲは酸素であり、ただし、Ｒが酸素である場合、これはＲが結合している窒素原子のＮ−オキシド体を表すと理解され、
Ｒ１は、−Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＲ９、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓｉ（アルキル）３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ここで、シクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基または別のシクロアルキル基と一緒になってスピロ環を形成してもよく、またはＲ２およびＲ３およびそれら両方が結合している炭素原子は合わさって、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基を形成し、これらの基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で置換されており、
Ｒ３は、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、あるいはＲ２およびＲ３およびそれら両方が結合している炭素原子が合わさって、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基を形成し、これらの基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキル、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＲ８、−アルキレン−Ｏ−ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルケニレン）ｎ−アリール、−（アルケニレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルケニレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルケニレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルケニレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルケニレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキレン基またはアルケニレン基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、ここで、任意のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｓｉ（アルキル）３、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ヘテロアリール、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、および−（アルキニレン）ｎ−アリールから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基または別のシクロアルキル基と一緒になってスピロ環を形成してもよく、ここで、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ９）２から選択される最大４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、Ｈを除く上記基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ９）２から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７の各出現は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、上記基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ９）２から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８の各出現は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ９の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ１０の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ１１の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
ｎの各出現は、独立して、０または１であり、
ｐの各出現は、独立して、０、１または２であり、および
ｑの各出現は、独立して、１または２である）。
（項目２）
Ｊが単結合であり、Ｇが−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｇが−ＣＨ２−である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１がアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１がメチルである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１がフルオロメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が−Ｎ（Ｒ９）２である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１が−ＮＨ２である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２が、フェニル、ピリジル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、シクロブチル、ベンジルまたは３，４−ジフルオロフェニルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３が、フェニル、ピリジル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、シクロプロピルメチル、エトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、項目９に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２およびＲ３が、それぞれフェニルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ４−フルオロフェニルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３が４−フルオロフェニルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、項目９に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ２が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３が、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、項目２に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２が、フェニルまたはピリジルである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ３がフェニルである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１がメチルである、項目１６に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１がメチルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、項目１６に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ５が、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは−ＣＨ２−シクロアルキルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ４がヘテロアリールである、項目９に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ４が１，２，４−オキサジアゾリルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ５がハロアルキルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１が−ＮＨ２である、項目１６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ１が−ＮＨ２である、項目１８に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、項目２７に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ５が、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは−ＣＨ２−シクロアルキルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ１がメチルまたは−ＮＨ２であり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がフェニルまたはシクロアルキルであり、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ５が、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【化１８８】
2010524940.tif 000208
である、項目２２に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ２およびＲ３が、それぞれフェニルである、項目２１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ４−フルオロフェニルである、項目２２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３が４−フルオロフェニルである、項目２２に記載の化合物。
（項目３５）
【化１８９】
2010524940.tif 000209
【化１９０】
2010524940.tif 000210
【化１９１】
2010524940.tif 000211
【化１９２】
2010524940.tif 000212
【化１９３】
2010524940.tif 000213
【化１９４】
2010524940.tif 000214
【化１９５】
2010524940.tif 000215
の構造を有する化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目３６）
項目１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬剤学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
（項目３７）
項目３５に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬剤学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
（項目３８）
項目１に記載の化合物と異なる、少なくとも１種の抗糖尿病剤および／または少なくとも１種の抗肥満剤をさらに含む、項目３６に記載の組成物。
（項目３９）
項目１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤を含む、項目３８に記載の組成物。
（項目４０）
項目１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗肥満剤を含む、項目２９に記載の組成物。
（項目４１）
項目１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者における糖尿病を処置する方法。
（項目４２）
項目３５に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者における糖尿病を処置する方法。
（項目４３）
項目１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者における肥満を処置する方法。
（項目４４）
項目３５に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者における肥満を処置する方法。
（項目４５）
項目１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者におけるメタボリック症候群を処置する方法。
（項目４６）
項目３５に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者におけるメタボリック症候群を処置する方法。
（項目４７）
項目１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤および／または少なくとも１種の抗肥満剤を前記患者に投与する工程をさらに含み、該投与される量が一緒になって糖尿病を処置するのに有効である、項目４１に記載の方法。
（項目４８）
項目１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗肥満剤を前記患者に投与する工程をさらに含み、該投与される量が一緒になって肥満を処置するのに有効である、項目４３に記載の方法。
（項目４９）
項目１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤および／または少なくとも１種の抗肥満剤を前記患者に投与する工程をさらに含み、該投与される量が一緒になってメタボリック症候群を処置するのに有効である、項目４５に記載の方法。
（項目５０）
項目１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤を投与する工程を含む、項目４１に記載の方法。
（項目５１）
前記抗糖尿病剤が、インスリン感受性増強薬、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝臓グルコース排出低下化合物、抗高血圧剤、ナトリウム・グルコース取込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン、インスリン含有組成物および抗肥満剤である、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記抗糖尿病剤がインスリン感受性増強薬である、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記インスリン感受性増強薬がＰＰＡＲ活性化剤である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記ＰＰＡＲ活性化剤がチアゾリジンジオンである、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記インスリン感受性増強薬がメトホルミンである、項目５２に記載の方法。
（項目５６）
前記抗糖尿病剤がＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、項目５１に記載の方法。
（項目５７）
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンである、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記抗糖尿病剤がインスリン分泌促進物質である、項目５１に記載の方法。
（項目５９）
前記インスリン分泌促進物質が、スルホニルウレア、メグリチニド、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣物である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記インスリン分泌促進物質がＧＬＰ−１模倣物である、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記ＧＬＰ−１模倣物が、バイエッタ−エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ−Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）またはリラグルチニドである、項目５０に記載の方法。
（項目６２）
前記抗糖尿病剤がＳＧＬＴ−２阻害剤である、項目５１に記載の方法。
（項目６３）
前記ＳＧＬＴ−２阻害剤が、ダパグリフロジンまたはセルグリフロジンである、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
項目１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗肥満剤を投与する工程を含む、項目４７に記載の方法。
（項目６５）
前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記抗肥満剤が、オルリスタット、レプチン、またはアディポネクチンである、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記糖尿病がＩ型糖尿病である、項目４１に記載の方法。
（項目６８）
前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、項目４１に記載の方法。
（項目６９）
前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である、項目４８に記載の方法。
（項目７０）
前記抗肥満剤が、オルリスタット、レプチンまたはアディポネクチンである、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
項目１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤を投与する工程を含む、項目４９に記載の方法。
（項目７２）
前記抗糖尿病剤が、インスリン感受性増強薬、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝臓グルコース排出低下化合物、抗高血圧剤、ナトリウム・グルコース取込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン、インスリン含有組成物および抗肥満剤である、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記抗糖尿病剤がインスリン感受性増強薬である、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記インスリン感受性増強薬がＰＰＡＲ活性化剤である、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記ＰＰＡＲ活性化剤がチアゾリジンジオンである、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記インスリン感受性増強薬がメトホルミンである、項目７３に記載の方法。
（項目７７）
前記抗糖尿病剤がＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、項目７１に記載の方法。
（項目７８）
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンである、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記抗糖尿病剤がインスリン分泌促進物質である、項目７２に記載の方法。
（項目８０）
前記インスリン分泌促進物質が、スルホニルウレア、メグリチニド、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣物である、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
前記インスリン分泌促進物質がＧＬＰ−１模倣物である、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記ＧＬＰ−１模倣物が、バイエッタ−エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ−Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）またはリラグルチニドである、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
前記抗糖尿病剤がＳＧＬＴ−２阻害剤である、項目７２に記載の方法。
（項目８４）
前記ＳＧＬＴ−２阻害剤が、ダパグリフロジンまたはセルグリフロジンである、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
項目１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗肥満剤を投与する工程を含む、項目４９に記載の方法。
（項目８６）
前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である、項目８５に記載の方法。
（項目８７）
前記抗肥満剤が、オルリスタット、レプチンまたはアディポネクチンである、項目８６に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有する化合物または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
【化１８７】
2010524940.tif 000216
（式中、
Ｊは、単結合、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、
Ｇは、単結合、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、ただし、（ｉ）Ｊが−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である場合、Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、（ｉｉ）Ｊが−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である場合、Ｇは単結合であり、
Ｒは不在であるか、またはＲは酸素であり、ただし、Ｒが酸素である場合、これはＲが結合している窒素原子のＮ−オキシド体を表すと理解され、
Ｒ１は、−Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＲ９、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓｉ（アルキル）３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ここで、シクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基または別のシクロアルキル基と一緒になってスピロ環を形成してもよく、またはＲ２およびＲ３およびそれら両方が結合している炭素原子は合わさって、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基を形成し、これらの基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で置換されており、
Ｒ３は、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、あるいはＲ２およびＲ３およびそれら両方が結合している炭素原子が合わさって、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基を形成し、これらの基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキル、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＲ８、−アルキレン−Ｏ−ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルケニレン）ｎ−アリール、−（アルケニレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルケニレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルケニレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルケニレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルケニレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキレン基またはアルケニレン基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、ここで、任意のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｓｉ（アルキル）３、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ヘテロアリール、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、および−（アルキニレン）ｎ−アリールから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基または別のシクロアルキル基と一緒になってスピロ環を形成してもよく、ここで、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ９）２から選択される最大４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、Ｈを除く上記基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ９）２から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７の各出現は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、上記基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ９）２から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８の各出現は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ９の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ１０の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ１１の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
ｎの各出現は、独立して、０または１であり、
ｐの各出現は、独立して、０、１または２であり、および
ｑの各出現は、独立して、１または２である）。
【請求項２】
Ｊが単結合であり、Ｇが−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇが−ＣＨ２−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−Ｎ（Ｒ９）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−ＮＨ２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、フェニル、ピリジル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、シクロブチル、ベンジルまたは３，４−ジフルオロフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、フェニル、ピリジル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、シクロプロピルメチル、エトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ４−フルオロフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３が４−フルオロフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３が、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、フェニルまたはピリジルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３がフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がメチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がメチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは−ＣＨ２−シクロアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４がヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が１，２，４−オキサジアゾリルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５がハロアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が−ＮＨ２である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が−ＮＨ２である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５が、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは−ＣＨ２−シクロアルキルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１がメチルまたは−ＮＨ２であり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がフェニルまたはシクロアルキルであり、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ５が、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、
【化１８８】
2010524940.tif 000217
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれフェニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ４−フルオロフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３が４−フルオロフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３５】
【化１８９】
2010524940.tif 000218
【化１９０】
2010524940.tif 000219
【化１９１】
2010524940.tif 000220
【化１９２】
2010524940.tif 000221
【化１９３】
2010524940.tif 000222
【化１９４】
2010524940.tif 000223
【化１９５】
2010524940.tif 000224
の構造を有する化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３６】
請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬剤学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３５に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬剤学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物と異なる、少なくとも１種の抗糖尿病剤および／または少なくとも１種の抗肥満剤をさらに含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤を含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗肥満剤を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項４１】
請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグの有効量を含む、該患者における糖尿病を処置するための組成物。
【請求項４２】
請求項３５に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を含む、患者における糖尿病を処置するための組成物。
【請求項４３】
請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を含む、患者における肥満を処置するための組成物。
【請求項４４】
請求項３５に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を含む、患者における肥満を処置するための組成物。
【請求項４５】
請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を含む、患者におけるメタボリック症候群を処置するための組成物。
【請求項４６】
請求項３５に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を含む、患者におけるメタボリック症候群を処置するための組成物。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤および／または少なくとも１種の抗肥満剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、該投与される量が一緒になって糖尿病を処置するのに有効である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４８】
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗肥満剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、該投与される量が一緒になって肥満を処置するのに有効である、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４９】
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤および／または少なくとも１種の抗肥満剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、該投与される量が一緒になってメタボリック症候群を処置するのに有効である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５０】
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項４１に記載の組成物。
【請求項５１】
前記抗糖尿病剤が、インスリン感受性増強薬、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝臓グルコース排出低下化合物、抗高血圧剤、ナトリウム・グルコース取込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン、インスリン含有組成物および抗肥満剤である、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記抗糖尿病剤がインスリン感受性増強薬である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記インスリン感受性増強薬がＰＰＡＲ活性化剤である、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記ＰＰＡＲ活性化剤がチアゾリジンジオンである、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記インスリン感受性増強薬がメトホルミンである、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５６】
前記抗糖尿病剤がＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５７】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンである、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記抗糖尿病剤がインスリン分泌促進物質である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５９】
前記インスリン分泌促進物質が、スルホニルウレア、メグリチニド、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣物である、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
前記インスリン分泌促進物質がＧＬＰ−１模倣物である、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記ＧＬＰ−１模倣物が、バイエッタ−エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ−Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）またはリラグルチニドである、請求項５０に記載の組成物。
【請求項６２】
前記抗糖尿病剤がＳＧＬＴ−２阻害剤である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６３】
前記ＳＧＬＴ−２阻害剤が、ダパグリフロジンまたはセルグリフロジンである、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗肥満剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項４７に記載の組成物。
【請求項６５】
前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
前記抗肥満剤が、オルリスタット、レプチン、またはアディポネクチンである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
前記糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項６８】
前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項６９】
前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項７０】
前記抗肥満剤が、オルリスタット、レプチンまたはアディポネクチンである、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項４９に記載の組成物。
【請求項７２】
前記抗糖尿病剤が、インスリン感受性増強薬、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝臓グルコース排出低下化合物、抗高血圧剤、ナトリウム・グルコース取込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン、インスリン含有組成物および抗肥満剤である、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７３】
前記抗糖尿病剤がインスリン感受性増強薬である、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７４】
前記インスリン感受性増強薬がＰＰＡＲ活性化剤である、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７５】
前記ＰＰＡＲ活性化剤がチアゾリジンジオンである、請求項７４に記載の組成物。
【請求項７６】
前記インスリン感受性増強薬がメトホルミンである、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７７】
前記抗糖尿病剤がＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７８】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンである、請求項７７に記載の組成物。
【請求項７９】
前記抗糖尿病剤がインスリン分泌促進物質である、請求項７２に記載の組成物。
【請求項８０】
前記インスリン分泌促進物質が、スルホニルウレア、メグリチニド、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣物である、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８１】
前記インスリン分泌促進物質がＧＬＰ−１模倣物である、請求項８０に記載の組成物。
【請求項８２】
前記ＧＬＰ−１模倣物が、バイエッタ−エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ−Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）またはリラグルチニドである、請求項８１に記載の組成物。
【請求項８３】
前記抗糖尿病剤がＳＧＬＴ−２阻害剤である、請求項７２に記載の組成物。
【請求項８４】
前記ＳＧＬＴ−２阻害剤が、ダパグリフロジンまたはセルグリフロジンである、請求項８３に記載の組成物。
【請求項８５】
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗肥満剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項４９に記載の組成物。
【請求項８６】
前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である、請求項８５に記載の組成物。
【請求項８７】
前記抗肥満剤が、オルリスタット、レプチンまたはアディポネクチンである、請求項８６に記載の組成物。
【国際調査報告】
2010524940.tif 000225
2010524940.tif 000226
2010524940.tif 000227