(57)【要約】プラスチック材料で形成されそして０．５〜５ｍｌの薬学的処方物を含むアンプルが、パウチの中に、脱酸素剤とともに密封される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０ｍｌまでの薬学的処方物を含む１つ以上のアンプルおよび脱酸素剤を含む、密封容器。
【請求項２】
前記１つ以上のアンプルが、薬学的に許容可能なキャリア中の吸入薬の溶液を含む、請求項１に記載の容器。
【請求項３】
前記１つ以上のアンプルが、プラスチック材料で形成されそしてブローフィルシール法によって製造される、請求項１または２に記載の容器。
【請求項４】
前記容器が、複数のアンプルを含む、請求項１から３のいずれかに記載の容器。
【請求項５】
１０個以上のアンプルを含む、請求項１から４のいずれかに記載の容器。
【請求項６】
前記脱酸素剤が、２０から２０００ｃｃの酸素を吸収し得る、請求項１から４のいずれかに記載の容器。
【請求項７】
前記容器の材料が、金属または金属化合物を含む、請求項１から６のいずれかに記載の容器。
【請求項８】
前記容器の材料が、アルミニウムを含む、請求項１から７のいずれかに記載の容器。
【請求項９】
前記容器が再密封可能である、請求項１から８のいずれかに記載の容器。
【請求項１０】
前記容器がパウチである、請求項１から９のいずれかに記載の容器。
【請求項１１】
１０ｍｌまでの薬学的処方物を含むアンプルの内容物の酸化的劣化を減少させる方法であって、脱酸素剤を含む容器内に該アンプルを密封する工程を含む、方法。
【請求項１２】
前記アンプルが、薬学的に許容可能なキャリア中の吸入薬の溶液を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アンプルが、プラスチック材料で形成され、ブローフィルシール法によって製造される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記容器が、複数のアンプルを含む、請求項１１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記容器が、１０個以上のアンプルを含む、請求項１１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記脱酸素剤が、２０から２０００ｃｃの酸素を吸収し得る、請求項１１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記容器の材料が、金属または金属化合物を含む、請求項１１から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記容器の材料が、アルミニウムを含む、請求項１１から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記容器が再密封可能である、請求項１１から１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記容器がパウチである、請求項１１から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
１０ｍｌまでの処方物を含みそして容器内に密封された１つ以上のアンプル内の酸化を減少させまたは防ぐための、脱酸素剤の使用。
【請求項２２】
実質的に本明細書に前述される、脱酸素剤を含む、密封容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的処方物を含むアンプルの保管のために用いられ得る容器の密封に関し、特に、処方物の経時的な酸化を減少させるかまたは防ぐパウチ内へのアンプルの密封に関する。本発明はまた、特に、そのようなアンプルを含む密封容器に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬学的処方物は、種々の異なる包装（ガラス、金属、プラスチックおよび自然素材で形成された包装を含む）により提供される。液体処方物（例えば、溶液または懸濁液）については、包装は、漏出を防ぐために密封されなければならず、かつ密封されたままでなければならない。しかしながら、すべてのそのような容器には、多くの技術的または実用上の困難性が存在している。
【０００３】
ネブライザーを用いて患者の肺に薬物を投与することが知られており、これにより、呼吸が正常な間に患者に薬物を投与することが可能となる。薬物は、単位用量アンプル（ＵＤＡ）で提供され、このアンプルは、比較的小容量、代表的には、１ｍＬ〜５ｍＬの溶液を含み、そして代表的にはプラスチック材料で形成される。アンプルの作成方法は、無菌条件下でのブローフィルシール法（ＢＦＳ）による。このブローフィルシール法において、アンプルは、多部分であるが本質的には１工程のプロセスで、押出成形による形成および溶液の充填が行われる。必要に応じて、そして内容物が熱不安定性でない場合は、加熱滅菌法が用いられ得る。例えば、アンプルは、最終滅菌法によって、すなわち、アンプルが充填され、そして密封された後に、滅菌され得る。これらの方法は十分に確立され、そして世界的に規制当局（regulatory authorities）によって認められている。
【０００４】
既存のアンプルの公知の問題は、酸素、その他の気体およびその他の揮発性化合物がアンプル内に入ることを許容し、かつ水（水分）が出て行くことを許容することである。内容物試験により、保管中に、汚染物質がアンプルの壁のプラスチックを通過し、そして処方物中に吸収され得ることが明らかとなっている。ある特定の例としては、アンプル内部に許容できない量のバニリンが見出され、製品の不具合を生じ、そして、規制当局に、この外部汚染に対する防護対策がなければアンプルを許可しないと拒絶されるに至った。
【０００５】
米国食品医薬品局は、近年、アンプル内容物の周囲による汚染を避けるために、アンプルを密封パウチにより外装することを要求している。パウチ材料は、代表的には、紙および／またはポリマー、アルミニウム、ならびに低密度ポリエチレン（ＬＤＰ）の三層積層体である。このパウチが許容し得る解決策とみなされているが、内容物は、依然として経時的な酸化を受けやすい。これは、酸素感受性の材料を含む薬物処方物について、特に問題である。
【０００６】
プロセスのできるだけ多くの工程の間、無菌空気よりもむしろ窒素を用いて、アンプルを形成および充填するブローフィルシール法を行うことが知られている。窒素は、アンプル内の溶液を覆うために用いられ得る。窒素は、アンプルがパウチ内部に密封される時点でパウチの中に導入され得る。しかしながら、このプロセスで窒素を用いるために、特殊な装置または既存の装置の改良を要するという問題がある。窒素の使用に関する健康および安全対策は、生産コストおよび時間を増加させる傾向があり、そしてパウチの中への窒素封入の効果はさまざまであり、完全に効果的というわけではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、上記の問題を解決し、あるいは少なくとも改善することである。本発明の好ましい実施態様の目的は、密封容器内へのアンプル保管の代替方法、より好ましくは改善方法を提供すること、ならびにアンプルを含む代替の、好ましくは改善された密封容器を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要約
本発明は、容器内に密封されたアンプル内の処方物の酸化を減少させるかまたは防ぐ、脱酸素剤の使用に基づく。
【０００９】
第１の局面において、本発明は、（ｉ）１０ｍｌまでの薬学的処方物を含む１以上のアンプル、および（ｉｉ）脱酸素剤を含む、密封容器を提供する。
【００１０】
好ましくは、１以上のアンプルは、プラスチック材料で形成される。また、好ましくは、アンプルは、吸入薬を含有する。１以上のアンプルおよび脱酸素剤は、容器内に密封される。いくつかの実施態様では、容器材料は、金属または金属化合物を含み、これは例えば、外表面上のコーティングとして、または外表面の中に組み込まれる。
【００１１】
本発明の好ましい実施態様では、容器はパウチである。
【００１２】
第２の局面において、本発明は、アンプルの内容物の酸化的劣化を減少させる方法を提供し、該方法は、脱酸素剤を含む容器内にアンプルを密封する工程を含む。
【００１３】
第３の局面において、本発明は、容器からの水分の流出を減少させる方法を提供し、該方法は、脱酸素剤を含むパウチ内に容器を密封する工程を含む。
【００１４】
第４の局面において、本発明は、アンプルの密封方法を提供し、１以上のアンプルは、脱酸素剤を含むパウチ内に密封される。
【００１５】
第５の局面において、本発明は、プラスチック材料で形成されたアンプルを提供し、該アンプルは、脱酸素剤を含むパウチ内に密封される。
【００１６】
第６の局面において、本発明は、容器内に密封された１以上のアンプル内の処方物の酸化を減少させるかまたは防ぐ、脱酸素剤の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明は、脱酸素剤を含む容器（例えば、パウチ）内に包装されたアンプルからなる包装物を提供する。本発明はまた、容器内に脱酸素剤とともに密封された５、１０、２０、３０個またはそれ以上のアンプルを提供し、アンプルは、好都合にはストリップ状である。あるいは、個々のアンプル、または、１以上のストリップおよび１以上の個々のアンプルの組み合わせが、容器内に密封され得る。使用において、脱酸素剤の存在が、容器内の酸素含有量を著しく減少させ、アンプル内容物の経時的な酸化を減少させ、そしてまた、アンプル内容物の安定性を改善することが見出された。
【００１８】
アンプルのストリップが容器内に密封され、このストリップから１つのアンプルを切り離すために容器が開封されると、残りのアンプルは空気に曝される。しかしながら、アンプルの内容物の酸化が、保管期間と比べて比較的長期間にわたって空気に曝された後にのみ生じ、そして開封された容器内のアンプルは、通常、著しい酸化が生じ得る前にすべて使用されるため、これは重大な問題にはならない。
【００１９】
本発明の１つの特定の実施態様では、容器は再密封可能であり、使用者によって単一のアンプルが取り外されることを許容する。容器は、その後閉じられ、脱酸素剤が依然として所定の位置にある状態で、密封容器を再度形成する。これは、開封されている間にパウチ内に入り込んだ酸素を取り除くように、そして、パウチ中に拡散し得るいかなるさらなる酸素をも「拭い取る」ように、機能する。したがって、容器の酸素含有量がより低くなることで、残りのアンプルの内容物の経時的な酸化を減少させる。
【００２０】
特定の好ましい実施態様では、容器はパウチを含み得、パウチ材料は、代表的に、金属または金属化合物を含み、そしていくつかの実施態様では、三層積層体を含み得る。代表的な三層積層体の構成は、紙および／またはポリマー、アルミニウムならびに低密度ポリエチレンを含み得る。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様では、パウチはガス不透過性である。
【００２２】
アンプルは、代表的に、プラスチック材料を含むか、またはプラスチック材料で形成される。プラスチック材料は、特に、ポリプロピレンまたはポリエチレン（低密度または高密度）あるいはアンプルの製造または飲料産業で使用されるその他のポリマー、例えば、ポリエチレンテレフタラート、である。さらに、アンプルは、代表的に、医薬品（例えば、吸入薬または注射薬）を、薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて含む。
【００２３】
本発明の好ましい実施態様では、アンプルは、プラスチック材料で形成される。
【００２４】
本明細書に記載されたアンプルは、代表的に、１０ｍｌまで、好ましくは０．５ｍｌ以上、または１〜５ｍｌの容量を有し得る。例えば、アンプルは、２〜４ｍｌの吸入薬を含み得る。
【００２５】
好ましい実施態様では、アンプルは、薬学的に許容可能なキャリア中の吸入薬１ｍｌ以上、または２〜３ｍｌを含む。
【００２６】
本発明で用いられる脱酸素剤は、一般に、食品産業で用いられそして承認されている、市販の小包（packet）または小袋（sachet）である。これらの脱酸素剤は、浸出し得る物（leachables）を含まず、したがって保管される製品の汚染が避けられる。
【００２７】
脱酸素剤の大きさは、代表的に２０〜２０００ｃｃ（脱酸素剤が吸収し得る酸素の体積を示す）、好ましくは２０〜１０００ｃｃ、より好ましくは２０〜５００ｃｃの範囲である。本発明の１つの実施態様では、５０ｃｃ小包が用いられる。これにもかかわらず、用いられる脱酸素剤の大きさおよび容量を、容器の大きさ、容器内のアンプルの数、およびアンプルの全体容量に応じて変更し得ることが、当業者にとって明らかである。
【００２８】
以下の実施例は、本発明を支持するために提供される。実施例の内容は、説明のためにのみ提供され、本発明の範囲をいかなるようにも限定することは意図されない。
【実施例】
【００２９】
実施例１
それぞれ、１つの４アンプルカードおよび１つのＦｒｅｓｈＰａｘ  Ｄ−５０脱酸素剤小包（MultiSorb）を含む包装物を調製し、ホイルに密封した。包装物は、標準大気条件で調製し、密封時に空気を含ませた。
【００３０】
脱酸素データを、Mocon Head Space Analyzerを用いて時間間隔で分析した。その結果を以下に示す。
【００３１】
【表１】
2010515509.tif 000002
【００３２】
脱酸素剤なしのコントロール包装物では、８日目に２０．５％のＯ２が測定された。
【００３３】
実施例２
本研究は、製品の劣化防止における、そしてそれによる保管後の溶液内に存在する不純物量の減少における、脱酸素剤の有効性を実証するために設計した。
【００３４】
噴霧吸入用溶液を、ブローフィルシール技術を用いて３ｍｌのＬＤＰＥアンプルに製造した。その後、製品からの水分の損失および製品の外部汚染を防ぐために、５アンプルのストリップを、包装で覆ってホイル内に密封した。
【００３５】
１バッチの噴霧吸入用レバルブテノール／イプラトロピウムブロミド溶液（１．２５ｍｇ／０．５ｍｇ／２ｍｌ）の組み合わせ製品を、２００６年に製造した。このバッチの２つのサブロットを生産し、ラベル付けしたサブロット１（アンプルを、脱酸素剤を含むホイルパウチに密封した）およびサブロット２（アンプルを、標準のホイルパウチに密封した）を１２ヶ月保管し、その後下記に示すように試験した。
【００３６】
下記に要約した関連物質データは、２５℃／６０％ＲＨで１２ヶ月保管した製品についてのものである。
【００３７】
【表２】
2010515509.tif 000003
【００３８】
脱酸素剤とともに包装された製品で検出された不純物量は、脱酸素剤なしで包装された製品で見られたものよりも、一般に２５〜４０％低かったことがわかる。パウチ内に脱酸素剤がある場合、不純物量の合計は３０％の減少を示した。
【００３９】
本研究は、ホイルパウチ内にある脱酸素剤が、アンプル内の噴霧吸入用溶液の安定特性を改善するという仮説を支持する。
【００４０】
実施例３
本研究は、脱酸素剤を含むホイルパウチの中にアンプルが保管された場合の、無酸素環境の発生および維持における、脱酸素剤の有効性を実証するために設計した。
【００４１】
アンプルを、標準大気条件でブローフィルシール技術を用いて製造し、密封時に空気のみを含ませた。それぞれ、１つのＦｒｅｓｈＰａｘ  Ｄ−５０脱酸素剤小包（MultiSorb）を含むアルミニウムパウチ内に密封された４つの空のアンプルを含む包装物を、調製した。
【００４２】
包装物は、標準大気条件で調製し、そして密封時のパウチおよびアンプルの中の空気の酸素含有量は、２０．５％であった。包装物を１８ヶ月保管し、その後下記に示すように試験した。各パウチの中、および各パウチからの２つのアンプルの中の酸素含有量を、内部プロトコルＳＡＰ３９２．０１およびＳＥＰ１５６．０１に従って測定した。
【００４３】
酸素含有量の測定には、Systech Gaspace Advance Oxygen Micro Headspace Analyserを用いた。Gaspace機器を、酸素を２．００％含むことが証明された気体で校正し、そしてまた、環境大気でも校正した。パウチおよびアンプルのヘッドスペース内の酸素濃度を、「時限（timed）」法を用いて測定した。試験時間は、４５秒間とした。サンプリング時に良好な密封が得られることを確実にするために、自己接着性のセプタムを、パウチおよびプラスチックアンプルに取り付けた。
【００４４】
ヘッドスペースの酸素含有量の結果を、以下の表に示す。
【００４５】
【表３】
2010515509.tif 000004
【００４６】
パウチから酸素が完全に取り除かれ、アンプルは酸素含有量の７６％の減少を示したことがわかる。
【００４７】
結論として、パウチ内の脱酸素剤の存在が、パウチから、そしてアンプルのヘッドスペースから、酸素を引き出したものと思われる。驚くべきことに、これらの結果は、これまでの内部研究の所見とは対照的であった。これまでの内部研究の所見は、窒素でパージされた脱酸素剤を含まないパウチにおいて、アンプルのヘッドスペースとパウチの内部との間で酸素濃度の平衡がなかったことを示していた（データは示さず）。本研究で見られた平衡についての１つの考えられる解釈は、脱酸素剤が、２つの環境間で平衡に向かう推進力として機能することである。
【００４８】
本研究では、より長い保管期間後に、または、代替的に、より大きな脱酸素剤を用いることによって、アンプルとパウチとの間で完全な平衡が達成され得る。もちろん、本研究で用いたアンプルは、完全に空気で満たされていたので、薬剤（actives）で満たされたアンプルが含むよりも著しく多い酸素を含んだ。薬剤で満たされたアンプルは、そのより低い酸素体積のため、本研究の条件下で完全な平衡に到達すると考えられる。
【００４９】
したがって、本発明は、アンプルを含む密封容器およびこれを得る方法を提供する。
【手続補正書】
【提出日】平成20年11月10日(2008.11.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０ｍｌまでの薬学的処方物を含む複数のアンプルおよび脱酸素剤を含む、密封容器。
【請求項２】
前記アンプルが、薬学的に許容可能なキャリア中の吸入薬の溶液を含む、請求項１に記載の容器。
【請求項３】
前記アンプルが、プラスチック材料で形成されそしてブローフィルシール法によって製造される、請求項１または２に記載の容器。
【請求項４】
１０個以上のアンプルを含む、請求項１から３のいずれかに記載の容器。
【請求項５】
前記脱酸素剤が、２０から２０００ｃｃの酸素を吸収し得る、請求項１から３のいずれかに記載の容器。
【請求項６】
前記容器の材料が、金属または金属化合物を含む、請求項１から５のいずれかに記載の容器。
【請求項７】
前記容器の材料が、アルミニウムを含む、請求項１から６のいずれかに記載の容器。
【請求項８】
前記容器が再密封可能である、請求項１から７のいずれかに記載の容器。
【請求項９】
前記容器がパウチである、請求項１から８のいずれかに記載の容器。
【請求項１０】
１０ｍｌまでの薬学的処方物を含む複数のアンプルの内容物の酸化的劣化を減少させる方法であって、脱酸素剤を含む容器内に該アンプルを密封する工程を含む、方法。
【請求項１１】
前記アンプルが、薬学的に許容可能なキャリア中の吸入薬の溶液を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アンプルが、プラスチック材料で形成され、ブローフィルシール法によって製造される、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記容器が、１０個以上のアンプルを含む、請求項１０から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記脱酸素剤が、２０から２０００ｃｃの酸素を吸収し得る、請求項１０から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記容器の材料が、金属または金属化合物を含む、請求項１０から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記容器の材料が、アルミニウムを含む、請求項１０から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記容器が再密封可能である、請求項１０から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記容器がパウチである、請求項１０から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
１０ｍｌまでの処方物を含みそして容器内に密封された複数のアンプル内の酸化を減少させまたは防ぐための、脱酸素剤の使用。
【請求項２０】
実質的に本明細書に前述される、脱酸素剤を含む、密封容器。
【手続補正書】
【提出日】平成21年9月9日(2009.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０ｍｌまでの薬学的処方物を含む複数のアンプルおよび脱酸素剤を含む、密封容器。
【請求項２】
前記アンプルが、薬学的に許容可能なキャリア中の吸入薬の溶液を含む、請求項１に記載の容器。
【請求項３】
前記アンプルが、プラスチック材料で形成されそしてブローフィルシール法によって製造される、請求項１または２に記載の容器。
【請求項４】
１０個以上のアンプルを含む、請求項１から３のいずれかに記載の容器。
【請求項５】
前記脱酸素剤が、２０から２０００ｃｃの酸素を吸収し得る、請求項１から３のいずれかに記載の容器。
【請求項６】
前記容器の材料が、金属または金属化合物を含む、請求項１から５のいずれかに記載の容器。
【請求項７】
前記容器が再密封可能である、請求項１から６のいずれかに記載の容器。
【請求項８】
前記容器がパウチである、請求項１から７のいずれかに記載の容器。
【請求項９】
１０ｍｌまでの薬学的処方物を含む複数のアンプルの内容物の酸化的劣化を減少させる方法であって、脱酸素剤を含む容器内に該アンプルを密封する工程を含む、方法。
【請求項１０】
前記アンプルが、薬学的に許容可能なキャリア中の吸入薬の溶液を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記アンプルが、プラスチック材料で形成され、ブローフィルシール法によって製造される、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記容器が、１０個以上のアンプルを含む、請求項９から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記脱酸素剤が、２０から２０００ｃｃの酸素を吸収し得る、請求項９から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記容器の材料が、金属または金属化合物を含む、請求項９から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記容器が再密封可能である、請求項９から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記容器がパウチである、請求項９から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
１０ｍｌまでの処方物を含みそして容器内に密封された複数のアンプル内の酸化を減少させまたは防ぐための、脱酸素剤の使用。
【国際調査報告】
2010515509.tif 000005
2010515509.tif 000006
2010515509.tif 000007