(57)【要約】炎症性の状態、疾患及び障害を治療する方法を提供する。方法は、例えば、対象に十分量のＬＩＧＨＴ阻害剤を接触させ、又は投与して該炎症性の状態、疾患及び障害を治療することを含む。ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）阻害剤は、ＬＩＧＨＴ、ＬＴβＲ（リンホトキシンベータ受容体）、ＨＶＥＭ（ヘルペスウイルス侵入メディエータ）の部分配列又はＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）、ＬＴβＲもしくはＨＶＥＭに結合する抗体を含む。こうしたＬＩＧＨＴ阻害剤は、例えば、喘息又は気道リモデリングのような肺又は気道の炎症、喘息、呼吸器又は間質性又は肺性又は線維性疾患又は障害に用いられる。
2010539243.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺又は気道の炎症を低減又は抑制するための方法であって、これを必要としている対象に、該対象の肺又は気道の炎症を低減又は抑制するのに十分な量のＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項２】
肺又は気道の炎症を低減又は抑制するための方法であって、これを必要としている対象に、該対象の気道の炎症を低減又は抑制するのに十分な量のＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項３】
喘息を治療するための方法であって、これを必要としている対象に、喘息を治療するのに十分な量のＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項４】
呼吸器疾患又は障害を治療するための方法であって、これを必要としている対象に、該呼吸器疾患又は障害を治療するのに十分な量のＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項５】
間質性又は肺性疾患又は障害を治療するための方法であって、対象に該間質性又は肺性疾患又は障害を治療するのに十分な量のＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項６】
線維性疾患又は障害を治療するための方法であって、対象に該線維性疾患又は障害を治療するのに十分な量のＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項７】
前記呼吸器疾患又は障害が上又は下気道を侵している請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記呼吸器疾患又は障害が喘息、アレルギー性喘息、細気管支炎又は胸膜炎を含む請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記呼吸器疾患がアレルギー性障害を含む請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記アレルギー性障害が外因性気管支喘息；アレルギー性鼻炎；オンコセルカ皮膚炎；アトピー性皮膚炎、薬物反応；結節、好酸球増多、リウマチ、皮膚炎及び腫脹（ＮＥＲＤＳ）；食道及び消化器アレルギーから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記呼吸器疾患又は障害が気道閉塞、無呼吸、石綿肺症、無気肺、ベリリウム症、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、器質化肺炎、気管支炎、気管支肺形成異常、風邪、咳、蓄膿症、胸腔蓄膿、胸膜喉頭蓋炎、喀血、高血圧、カルタゲナー症候群、羊水吸引、胸水、胸膜炎、肺炎、気胸、呼吸窮迫症候群、呼吸器系過敏症、気管感染、鼻硬化症、シミター症候群、重症急性呼吸器症候群、珪肺症、気管狭窄症、百日咳及びインフルエンザから選択される請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記間質性又は肺性疾患又は障害或いは前記線維性疾患又は障害が、好酸球性胸水；一過性肺好酸球浸潤（Ｌｏｅｆｆｌｅｒ）；組織球増殖；慢性好酸球性肺炎；過敏性肺臓炎；アレルギー性気管支肺アスペルギルス症；サルコイドーシス；特発性肺線維症；肺浮腫；肺塞栓症；肺気腫；肺過換気；肺胞蛋白症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；間質性肺疾患；及び局所好酸球増多から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
治療が、前記肺もしくは気道の炎症、喘息又は呼吸器、間質性もしくは肺性疾患もしくは障害或いは線維性疾患もしくは障害に伴うかこれらに起因する１種以上の症状の確率、重症度、頻度又は持続期間を低減、減少、抑制、遅延、除去又は予防する、請求項１乃至１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記肺もしくは気道の炎症、喘息又は呼吸器、間質性もしくは肺性疾患もしくは障害或いは前記線維性疾患もしくは障害の１種以上の症状が低減、抑制、抑止、除去又は逆転される、請求項１乃至１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記症状が息切れ（呼吸困難）、喘鳴、狭窄音、咳嗽、気道リモデリング、呼吸促迫（頻呼吸）、呼気延長、鼻水、心拍数の急速化又は増加（頻脈）、肺ラ音（ｒｈｏｎｃｈｏｕｓ  ｌｕｎｇ）、胸の過膨張又は胸苦しさ、肺気量の減少、急性喘息エピソード或いは肺、気道又は呼吸器粘膜炎症又は組織傷害を含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記症状が肺、肺排出リンパ節又は気道における好酸球の浸潤、肺排出リンパ節又は気道の白血球浸潤、粘液分泌上皮の過形成、肺の炎症性病変、杯細胞過形成或いはＴｈ２サイトカインの産生増加を含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｔｈ２サイトカインがインターロイキン（ＩＬ）である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記インターロイキン（ＩＬ）がＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−９、ＩＬ−１３、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７又はＩＬ−２５を含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法が、前記肺もしくは気道の炎症、喘息又は呼吸器、間質性もしくは肺性疾患もしくは障害或いは線維性疾患もしくは障害の症状の進行、重症度、頻度、持続期間又は確率を低減又は抑制する請求項１乃至１２のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記肺もしくは気道の炎症、喘息又は呼吸器、間質性もしくは肺性疾患もしくは障害或いは線維性疾患もしくは障害がアレルゲン又は運動に起因する請求項１乃至６のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記肺もしくは気道の炎症、喘息又は呼吸器、間質性もしくは肺性疾患もしくは障害或いは線維性疾患もしくは障害が慢性又は急性である請求項１乃至６のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
Ｔｈ２炎症反応を低減又は抑制するための方法であって、対象にＴｈ２炎症反応を低減又は抑制するのに十分な量のＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
前記Ｔｈ２炎症反応が対象の器官又は組織を侵している請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
確率、重症度、頻度、持続期間を低減又は減少させるか、或いは対象が急性喘息エピソードを有することを予防する方法であって、喘息エピソードを以前に経験したか、喘息に罹患していると診断されている対象に対して、確率、重症度、頻度、持続期間を低減又は減少させるか、或いは急性喘息エピソードを予防する量のＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項２５】
前記急性喘息エピソードがアレルギー性喘息に伴うものであるか、これに起因するものである請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
気道拡張を増大、増強又は刺激するための方法であって、気道拡張の増大を必要としている対象に対して該対象の気道拡張を増大、増強又は刺激するのに十分な量のＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項２７】
気道収縮を低減又は抑制するための方法であって、これを必要としている対象に対して該対象の気道収縮を低減又は抑制するのに十分な量のＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項２８】
前記ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の阻害剤がＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）に結合する抗体もしくはその部分配列、ＨＶＥＭ（ヘルペスウイルス侵入メディエータ）に結合する抗体もしくはその部分配列又はＬＴβＲ（リンホトキシンベータ受容体）に結合する抗体もしくはその部分配列を含む請求項１乃至６、２２、２４、２６及び２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記抗体がヒト抗体又はヒト化抗体である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の阻害剤がＬＴβＲ（リンホトキシンベータ受容体）、ＨＶＥＭ又はＬＩＧＨＴポリペプチドの部分配列、変異体配列、キメラ配列又はドミナントネガティブ配列を含む請求項１乃至６、２２、２４、２６及び２７のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記キメラ配列がＬＴβＲ又はＨＶＥＭポリペプチド配列と免疫グロブリン配列との融合体を含む請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象が哺乳動物である請求項１乃至６、２２、２４、２６及び２７のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記対象がヒトである請求項１乃至６、２２、２４、２６及び２７のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記方法が望ましくない又は異常な好酸球の遊走、走化性又は生成を低下又は減少させる請求項１乃至６のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の阻害剤の投与の前又は該投与と同時又は該投与の後に前記対象に対して第２の薬物を接触させるか又は投与することを含む請求項１乃至６のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記第２の薬物が抗炎症、抗喘息又は抗アレルギー薬を含む請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記第２の薬物がホルモン又はステロイドを含む請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記第２の薬物が抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、抗ＩｇＥ、抗α４インテグリン剤、抗β２インテグリン剤、抗ＣＣＲ３アンタゴニスト、β２アゴニスト又は抗セレクチン剤を含む請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の阻害剤が吸入によって投与される請求項１乃至６、２２、２４、２６及び２７のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
前記ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の阻害剤がエアロゾル剤に製剤化される請求項１乃至６、２２、２４、２６及び２７のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記対象が１日、１週、１ヶ月、隔月又は１年に１回、２回、３回、４回又はそれ以上前記ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の阻害剤を投与される、請求項１乃至６、２２、２４、２６及び２７のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
投与されるＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の阻害剤の量が約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重乃至約１０，０００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重乃至約１，０００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重乃至約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重乃至約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重乃至約１ｍｇ／ｋｇ体重である請求項１乃至６、２２、２４、２６及び２７のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
前記対象に投与されるＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の阻害剤の量が約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重未満である請求項１乃至６、２２、２４、２６及び２７のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
前記量がアレルギー性喘息、喘息エピソード又は気道収縮に伴う症状の発症と実質的に同時に、又はこの発症から約１−６０分、時間（複数含む）又は日（複数含む）以内に投与される請求項１乃至６、２２、２４、２６及び２７のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の阻害剤が肺又は気道に送達される請求項１乃至６、２２、２４、２６及び２７のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
肺又は気道の炎症を低減又は抑制する薬剤を同定する方法であって、
ａ）  対象にＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の試験阻害剤を投与する工程、ならびに
ｂ）  該対象の肺又は気道の炎症を測定する工程であって、肺又は気道の炎症が低減又は抑制されることで該試験阻害剤が肺又は気道の炎症を低減又は抑制する薬剤と同定される、工程
を含む、方法。
【請求項４７】
喘息を治療するための薬剤を同定する方法であって、
ａ）  対象にＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の試験阻害剤を投与する工程、ならびに
ｂ）  該対象の喘息の症状を測定する工程であって、喘息の症状が低減又は抑制されることで該試験阻害剤が喘息を治療するための薬剤と同定される、工程
を含む、方法。
【請求項４８】
線維症を治療するための薬剤を同定する方法であって、
ａ）  対象にＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の試験阻害剤を投与する工程、ならびに
ｂ）  該対象の線維症の症状を測定する工程であって、線維症の症状が低減又は抑制されることで該試験阻害剤が線維症を治療するための薬剤と同定される、工程
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２００７年９月１８日に出願された出願第６０／９７３，３８３号（この出願は、その全体が参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
【０００２】
連邦政府の後援による研究に関する陳述
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ＲＯ１助成金ＡＩ０７０５３５によって部分的に支援された。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
緒言
米国では１千万人の人々がアレルギー性喘息に苦しめられており、毎年約５千人がこの疾患のために亡くなっている。喘息の罹患率は、ヘルパーＴ細胞２（Ｔｈ２）反応を特徴とする他のアレルギー性疾患と共に、過去数十年間に著しく増加した。現在の治療法としては主に副腎皮質ステロイド、気管支拡張剤及びロイコトリエンアンタゴニストが挙げられる。より重篤な疾患を有する一部では、気管支上皮粘膜化生、気管支平滑筋肥大／増生、上皮下線維症及び血管形成増大を含む気道リモデリングに起因する肺機能が進行性に低下する。現在の喘息治療法は、気道リモデリングに対しては効果がほとんどない。
【０００４】
Ｔ細胞、好酸球、マクロファージ及び肥満細胞を含む炎症細胞並びに上皮、平滑筋及び線維芽細胞を含む構造細胞はリモデリングの確立及び維持に関与している。リモデリングを調節する成長因子及びサイトカインとしては、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、ＩＬ−５、ＩＬ−９、ＩＬ−１３及びエオタキシンが挙げられる。新規なメカニズムを理解することによって、気道リモデリング及びＴｈ２主導の肺炎症を標的とする切望していた治療法がもたらされる可能性がある。
【０００５】
ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４、ｐ３０ポリペプチド）は、活性化ＣＤ４／ＣＤ８Ｔ細胞、樹枝状細胞（ＤＣ：ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌ）、単球及びナチュラルキラー細胞（ＮＫ：ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌ）に発現される蛋白質である。休止Ｔ細胞、ＤＣ及び単球に発現されるヘルペスウイルス侵入メディエータ（ＨＶＥＭ：ｈｅｒｐｅｓ  ｖｉｒｕｓ  ｅｎｔｒｙ  ｍｅｄｉａｔｏｒ）、又はＤＣ及び間質細胞に発現されるリンホトキシンベータ受容体（ＬＴβＲ：ｌｙｍｐｈｏｔｏｘｉｎ  ｂｅｔａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）にＬＩＧＨＴが結合すると、Ｔ細胞の活性化、増殖及びサイトカイン産生が促進される。研究の結果、ＬＩＧＨＴ欠損動物はリンパ器官及びリンパ球の発達に著しい異常を示さないことが明らかとなった。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、少なくともある程度、活性化Ｔ細胞及び樹枝状細胞などの他の免疫細胞に発現されるＴＮＦスーパーファミリー蛋白質であるＬＩＧＨＴ（Ｐ３０ポリペプチド）が気道リモデリング及びＴＨ２主導肺反応の発症を制御しているとの知見に基づいている。ＬＩＧＨＴがその受容体ＨＶＥＭ又はＬＴβＲと相互作用することを阻害又は遮断することは、抗炎症として、例えば、炎症性の状態、疾患及び障害の中でもとりわけ、喘息性炎症を抑制又は抑制し、気道リモデリングを治療するために利用することができる。さらに、ＬＩＧＨＴがその受容体ＨＶＥＭ又はＬＴβＲと相互作用することを阻害又は遮断することは、（肺線維症及びＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患：ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）を含む）肺及び気道並びに他の組織及び器官系の広範囲の慢性及び急性線維増殖性疾患に対して適用可能である。
【０００７】
本発明によれば、肺又は気道の炎症（慢性であれ急性であれ）を低減又は抑制する方法が提供される。一実施態様において、方法は、十分量のＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）阻害剤をこれを必要としている対象に接触させ、又は投与して対象における肺又は気道の炎症を低減又は抑制することを含む。
本発明によれば、喘息を治療する方法も提供される。一実施態様において、十分量のＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）阻害剤をこれを必要としている対象に接触させ、又は投与して喘息を治療することを含む。
【０００８】
本発明によれば、呼吸器、間質性、肺性疾患又は障害及び線維性疾患又は障害（慢性であれ急性であれ）の治療方法がさらに提供される。一実施態様において、方法は、対象に十分量のＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）阻害剤を接触させ、又は投与して呼吸器、間質性又は肺性疾患又は障害或いは線維性疾患又は障害を治療することを含む。
【０００９】
ＬＩＧＨＴ阻害剤としては、例えば、ＬＩＧＨＴに結合してＨＶＥＭとＬＩＧＨＴとの結合又は相互作用を阻害する分子が挙げられる。また、ＬＩＧＨＴ阻害剤として、ＬＩＧＨＴに結合してＬＴβＲとＬＩＧＨＴとの結合又は相互作用を阻害する分子も挙げられる。さらに、ＬＩＧＨＴ阻害剤として、ＨＶＥＭに結合してＨＶＥＭとＬＩＧＨＴとの結合又は相互作用を阻害する分子が挙げられる。さらに、ＬＩＧＨＴ阻害剤として、ＬＴβＲに結合してＬＴβＲとＬＩＧＨＴとの結合又は相互作用を阻害する分子が挙げられる。さらに、ＬＩＧＨＴ阻害剤として、上記のもののプロドラッグが挙げられる。
【００１０】
本発明の方法は、（例えば、治療を必要としている対象に対して）ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏにおいて接触させ、又は投与することを含む。種々の実施態様では、対象において、局所的に、又は対象のある部位（領域）、組織もしくは器官で局部的に、肺もしくは気道の炎症、喘息或いは呼吸器、間質性もしくは肺性疾患もしくは障害又は線維性疾患もしくは障害により起こる、又はこれらに伴う症状を低減、減少、抑制、遅延、終息させるか、或いはこれらを予防する。具体的な態様では、呼吸器、間質もしくは肺の組織もしくは器官において症状を低減、減少、抑制、遅延、終息させ、又はこれらを予防する。別の態様では、方法は、肺、気道又は呼吸器粘膜の炎症又は収縮を低減、減少、抑制、遅延、終息させ、又はこれらを予防する。さらに別の実施態様では、ｉｎ  ｖｉｖｏでの接触又は投与は、喘息エピソード又は気道もしくは気管支収縮を以前に経験したか、気道もしくは気管支を拡張させることを必要としている対象において行う。
【００１１】
また、本発明によれば、肺もしくは気道の炎症又は喘息によって起こる、或いはこれらに伴う１種以上の症状の進行、重症度、頻度、持続期間又は確率を抑制、低下又は減少させる方法も提供される。一実施態様において、方法は、肺もしくは気道の炎症又は喘息に伴う症状の進行、重症度、頻度、持続期間又は確率を抑制、低下又は減少させるのに十分な量のＬＩＧＨＴ阻害剤を対象に投与することを含む。種々の態様において、喘息はアレルゲンによって、又は運動によって引き起こされる。
【００１２】
症状としては、例えば、肺、気道もしくは呼吸器の粘膜炎症（ｍｕｃｏｓｕｍ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）又は組織障害もしくはリモデリング、息切れ（呼吸困難）、呼吸促迫（頻呼吸）、喘鳴（ｗｈｅｅｚｉｎｇ）、狭窄音（ｓｔｒｉｄｏｒ）、咳嗽、肺気量の減少もしくは低下、胸苦しさ、胸痛、呼気延長（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｅｘｐｉｒａｔｉｏｎ）、心拍数の増加（頻脈）、鼻水、気道収縮、肺気量の減少、或いは急性喘息エピソード、或いは白血球、好酸球などの免疫細胞による肺又は肺もしくはリンパ組織（流入領域リンパ節）、リンパ節又は気道の浸潤、粘液分泌上皮の過形成、肺の炎症性病変、杯細胞過形成、或いはＴｈ２サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−９、ＩＬ−１３、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、又はＩＬ−２５などのインターロイキン）産生の増大が挙げられる。
【００１３】
呼吸器疾患は上又は下気道を侵すことがある。その例としては、喘息、アレルギー性喘息、細気管支炎及び胸膜炎が挙げられるが、これらに限定されるものではない。別の例として、外因性気管支喘息；アレルギー性鼻炎；オンコセルカ皮膚炎；アトピー性皮膚炎、薬物反応；結節、好酸球増多、リウマチ、皮膚炎及び腫脹（ＮＥＲＤＳ：Ｎｏｄｕｌｅｓ，  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ，  ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，  ａｎｄ  ｓｗｅｌｌｉｎｇ）；食道及び消化管アレルギーなどのアレルギー性障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに、例として、気道閉塞、無呼吸、石綿肺症、無気肺、ベリリウム症、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、器質化肺炎、気管支炎、気管支肺形成異常、風邪、咳、蓄膿症、胸腔蓄膿、胸膜喉頭蓋炎、喀血、高血圧、カルタゲナー症候群、羊水吸引、胸水、胸膜炎、肺炎、気胸、呼吸窮迫症候群、呼吸器系過敏症、気管感染、鼻硬化症、シミター症候群、重症急性呼吸器症候群、珪肺症、気管狭窄症及び百日咳が挙げられるが、これらに限定されるものではない。呼吸器疾患のさらに別の例としては、インフルエンザが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００１４】
別の実施態様では、方法は、進行、重症度、頻度、確率、持続期間を抑制、低減もしくは減少させるか、或いは好ましくないもしくは異常な肺もしくは気道の炎症、喘息又は呼吸器、間質性もしくは肺性疾患もしくは障害によって起こるか、これらに伴う慢性もしくは急性の状態、障害もしくは疾患によって起こるか、これらに伴う１種以上の不都合な生理的もしくは精神的症状を抑制するのに十分な量を投与することを含む。具体的な態様において、状態、疾患又は障害とは、アレルギー性喘息、急性喘息エビソード、気道収縮又は肺もしくは気道の炎症又は呼吸器、間質性もしくは肺性疾患もしくは障害である。
【００１５】
本発明の治療方法は、所与の対象に対して、上記状態、疾患もしくは障害、上記状態、疾患もしくは障害に起因する、もしくはこれらに伴う症状、或いは上記状態又は上記状態、疾患もしくは障害に起因する、もしくはこれらに伴う症状に対する対象の確率又は感受性の客観的又は主観的改善をもたらすことを含む。種々の実施態様において、治療法は、上記状態、疾患もしくは障害に起因する、もしくはこれらに伴う１種以上の症状の確率、感受性、重症度、頻度もしくは持続期間を低減、減少、抑制、遅延、除去もしくは予防する。具体的な態様では、方法は、上記確率、重症度、頻度、持続期間を低下又は減少させ、対象が急性喘息エピソード（例えば、アレルゲン、アレルギー性喘息又は運動によって起こる急性喘息エピソード）を有することを予防する。別の具体的な態様では、方法は、上記確率、重症度、頻度、持続期間を低下させ、気道収縮を遅延、終息させ、又は予防する。別の態様では、治療法は気道拡張を改善又は増大させる。別の態様では、治療法は、喘息を改善し、肺もしくは気道の炎症を低減もしくは抑制し、又は呼吸器、間質性もしくは肺性疾患もしくは障害に起因する、もしくはこれらに伴う症状を低減もしくは抑制する。
【００１６】
本発明の方法の候補対象としては、ヒトなどの哺乳動物が挙げられる。また、本発明の方法の候補対象として、治療を必要としている対象、例えば、治療法から恩恵を受ける可能性のある任意の対象も挙げられる。従って、本発明の方法の候補対象として、喘息、肺もしくは気道の炎症又は呼吸器、間質性もしくは肺性疾患もしくは障害に起因する、もしくはこれらに伴う状態、疾患又は障害に罹患しているか、罹患するリスクのある対象が挙げられる。具体的な態様では、対象は、喘息、肺もしくは気道の炎症又は呼吸器、間質性もしくは肺性疾患もしくは障害に罹患していると診断されているか、喘息、肺もしくは気道の炎症又は呼吸器、間質性もしくは肺性疾患もしくは障害に罹患するリスクがある。
【００１７】
本発明の方法は、ＬＩＧＨＴ阻害剤を任意の投与量、頻度、送達経路又はタイミングで投与するか接触させることによって実施することができる。具体的な実施態様では、対象に対して、ＬＩＧＨＴ阻害剤を１時間、１日、隔週、１週、１ヶ月又は１年に１回、２回、３回、４回又はそれ以上投与するか接触させる。別の実施態様では、投与される量は、１時間、１日、隔週、１週、１ヶ月又は１年に１回、２回、３回、４回又はそれ以上の回数で約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重乃至約１０，０００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重乃至約１，０００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重乃至約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重乃至約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重乃至約１ｍｇ／ｋｇ体重である。別の実施態様では、投与される量は１時間、１日、隔週、１週、１ヶ月又は１年に１回、２回、３回、４回又はそれ以上の回数で約０．００００１ｍｇ／ｋｇ未満である。具体的な態様では、こうした量は、喘息、肺もしくは気道の炎症又は呼吸器、間質性もしくは肺動脈疾患もしくは障害に起因する、もしくはこれらに伴う症状の発症と実質的に同時に、又はこの発症の約１〜６０分、時間又は日以内に投与される。
【００１８】
本発明の方法は、ＬＩＧＨＴ阻害剤を局所的、局部的及び全身性に投与する接触又は投与の経路を含む。具体的な実施態様では、ＬＩＧＨＴ阻害剤は、肺、気道又は肺、気道、呼吸器、間質性もしくは胃動脈部位（領域）、組織もしくは器官への送達を達成するように投与される。
【００１９】
本発明の方法は、１種以上の他の治療プロトコル又は治療レジメンと併用して実施することができる。具体的な実施態様では、方法は、ＬＩＧＨＴ阻害剤を接触もしくは投与する前、又は同時、又は投与後に対象に第２の薬剤又は薬物を接触させるか、投与することを含む。具体的な態様では、第２の薬剤又は薬物として、抗炎症、抗喘息又は抗アレルギー剤；ホルモン又はステロイド；抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、抗ＩｇＥ抗体、抗α４インテグリン剤、抗β２インテグリン剤、抗ＣＣＲ３アンタゴニスト、β２アゴニスト又は抗セレクチン剤が挙げられる。
【００２０】
本発明の組成物は、こうした方法の実施のために適宜製剤化することができる。一実施態様において、組成物は、ＬＩＧＨＴ阻害剤及び医薬用として許容可能な担体を含む。具体的な態様では、この担体は生理学的に許容可能な気体、液体、乾燥粉末又はエアロゾルである。別の具体的な態様では、この担体は、肺もしくは気道の部位（領域）、組織もしくは器官、間質性もしくは肺動脈部位（領域）、組織もしくは器官、又は粘膜の部位（領域）、組織もしくは器官、又はその上皮中に移動することができるものである。別の具体的な態様では、この担体は脂溶性又は非脂溶性である。
【００２１】
また、本発明の組成物は、本発明の方法を実施するのに適した製品又はキットに含ませることもできる。一実施態様において、ＬＩＧＨＴ阻害剤を製品に含ませる。一態様において、製品は内部にＬＩＧＨＴ阻害剤を配置した容器である。具体的な態様では、容器は、ＬＩＧＨＴ阻害剤を含む、加圧された内容物を内部に配置した缶を含む。別の態様では、容器は、エアロゾル発生器又は噴霧発生器（例えば、吸入器、鼻噴霧器又はネブライザ）を含む。吸入器の例としては、定量吸入器及び乾燥粉末吸入器が挙げられる。別の態様では、製品は、ＬＩＧＨＴ阻害剤を肺又は気道に送達させるためのもの、例えば、挿管チューブ又はフェイスマスクである。
【００２２】
本発明によれば、キットがさらに提供される。一実施態様において、キットはＬＩＧＨＴ阻害剤又はそのプロドラッグを含む。具体的な態様では、キットは、ＬＩＧＨＴ阻害剤又はそのプロドラッグを肺、気道或いは呼吸器、間質性もしくは肺性部位（領域）、組織又は器官に送達するための製品内に配置したそのＬＩＧＨＴ阻害剤又はプロドラッグを、任意選択的にこのＬＩＧＨＴ阻害剤を対象に投与するための使用説明書と共に含む。具体的な態様では、キットは、第２の薬物（例えば、抗炎症、抗喘息又は抗アレルギー剤；ホルモン又はステロイド；抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、抗ＩｇＥ抗体、抗α４インテグリン剤、抗β２インテグリン剤、抗ＣＣＲ３アンタゴニスト、β２アゴニスト、抗セレクチン剤もしくは糖質コルチコイド；Ｈ１受容体アンタゴニスト；又はキサンチン剤）を含む。より具体的な態様では、抗ロイコトリエン剤はシステニルロイコトリエン（Ｃｙｓ−ＬＴ：ｃｙｓｔｅｉｎｙｌ−ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）であり、β２アゴニストはβ２アドレナリン受容体である。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】気道を介する抗原の慢性的投与後のＬＩＧＨＴ欠損マウスにおける好酸球性肺炎症の低減を示す図である。最後の気道投与後１日目及び３日目の気管支肺胞洗浄液好酸球の百分率をグラフで示した。データは各時点につき１群４匹のマウスからの好酸球の平均値である。
【図２】図２Ａは、気道を介する抗原の慢性的投与後のＬＩＧＨＴ欠損マウスの肺における気管支周囲線維増多及び平滑筋塊の減退を示す図である：図は、線維増多の測定のためにトリクローム染色し、アルファ平滑筋アクチンを染色した肺切片である。図２Ｂは、気道を介する抗原の慢性的投与後のＬＩＧＨＴ欠損マウスの肺における気管支周囲線維増多及び平滑筋塊の減退を示す図である：図は、気管支の大きさを標準化した画像解析を用いて定量した線維増多又は平滑筋の面積を表す棒グラフである。
【図３】図３Ａは、ＬＩＧＨＴ欠損ＣＤ４細胞がｉｎ  ｖｉｖｏで抗原に遭遇した後、広範囲に及ぶアポトーシスを受けることを示す図である：図は、Ｔｈｙ１．２及びＣＤ４を染色することによって視覚化した抗原特異的ＣＤ４Ｔ細胞（ＯＴ−ＩＩ）を示す。図３Ｂは、ＬＩＧＨＴ欠損ＣＤ４細胞がｉｎ  ｖｉｖｏで抗原に遭遇した後、広範囲に及ぶアポトーシスを受けることを示す図である：図は、Ｔｈｙ１．２＋細胞をゲーティングした後、アネキシンＶ及び７−ＡＡＤを同時染色することによって測定したこうしたＣＤ４Ｔ細胞集団内に生じるアポトーシスの程度を示す。初期及び後期アポトーシス細胞の百分率を示した。図３Ｃは、ＬＩＧＨＴ欠損ＣＤ４細胞がｉｎ  ｖｉｖｏで抗原に遭遇した後、広範囲に及ぶアポトーシスを受けることを示す図である：図は、Ｔｈｙ１．２及びＣＤ４を染色することによって視覚化した抗原特異的ＣＤ４Ｔ細胞（ＯＴ−ＩＩ）を示す。図３Ｄは、ＬＩＧＨＴ欠損ＣＤ４細胞がｉｎ  ｖｉｖｏで抗原に遭遇した後、広範囲に及ぶアポトーシスを受けることを示す図である：図は、Ｔｈｙ１．２＋細胞をゲーティングした後、アネキシンＶ及び７−ＡＡＤを同時染色することによって測定したこうしたＣＤ４Ｔ細胞集団内に生じるアポトーシスの程度を示す。初期及び後期アポトーシス細胞の百分率を示した。
【図４】図４Ａは、ＬＩＧＨＴ欠損ＣＤ４Ｔ細胞は喘息性肺炎症の促進が不完全であることを示す図である：図は、野生型又はＬＩＧＨＴ欠損Ｔｈ２（ＯＴ−ＩＩ）細胞を移入したマウスに抗原投与した２匹からの切片を用いてＨ＆Ｅにより得られた肺組織像である。最初の組のデータはＰＢＳに曝露したマウスからのもの。２番目のセットは、ＯＶＡに曝露したマウスからのもの。図４Ｂは、ＬＩＧＨＴ欠損ＣＤ４Ｔ細胞は喘息性肺炎症の促進が不完全であることを示す図である：図は、鑑別サイトスピン染色法による総白血球及び好酸球数並びに気管支肺胞試料におけるＩＬ−５及びＩＬ−１３発現のＥＬＩＳＡによる測定結果である。最初の組のデータはＰＢＳに曝露したマウスからのもの。２番目のセットは、ＯＶＡに曝露したマウスからのもの。
【図５】図５Ａは、ＬＩＧＨＴ欠損Ｔ細胞は吸入抗原（ＯＶＡ）への急性曝露後の肺及び肺排出リンパ節（ＬＮ：ｌｕｎｇ−ｄｒａｉｎｉｎｇ  ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅ）における蓄積が減弱することを示す図である：図は、ＬＮの結果を表す棒グラフである。図５Ｂは、ＬＩＧＨＴ欠損Ｔ細胞は吸入抗原（ＯＶＡ）への急性曝露後の肺及び肺排出リンパ節（ＬＮ：ｌｕｎｇ−ｄｒａｉｎｉｎｇ  ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅ）における蓄積が減弱することを示す図である：図は、肺の結果を表すグラフである。
【図６】図６Ａは、ＬＩＧＨＴ欠損Ｔ細胞は気道を介したアレルゲン（ＯＶＡ）の繰り返し投与による慢性的曝露後にはｉｎ  ｖｉｖｏで生き残れないことを示す図である：図は、気管支肺胞洗浄液中のＯＶＡ特異的ＴＣＲＶα２Ｖβ５を発現する野生型又はＬＩＧＨＴ欠損ＣＤ４Ｔ細胞の百分率（左）及び絶対数（右）を示す。図６Ｂは、ＬＩＧＨＴ欠損Ｔ細胞は気道を介したアレルゲン（ＯＶＡ）の繰り返し投与による慢性的曝露後にはｉｎ  ｖｉｖｏで生き残れないことを示す図である：図は、肺中のＯＶＡ特異的ＴＣＲＶα２Ｖβ５を発現する野生型又はＬＩＧＨＴ欠損ＣＤ４Ｔ細胞の百分率（左）及び絶対数（右）を示す。図６Ｃは、ＬＩＧＨＴ欠損Ｔ細胞は気道を介したアレルゲン（ＯＶＡ）の繰り返し投与による慢性的曝露後にはｉｎ  ｖｉｖｏで生き残れないことを示す図である：図は、肺排出リンパ節（ＬＤＬＮ：ｌｕｎｇ−ｄｒａｉｎｉｎｇ  ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅ）中のＯＶＡ特異的ＴＣＲＶα２Ｖβ５を発現する野生型又はＬＩＧＨＴ欠損ＣＤ４Ｔ細胞の百分率（左）及び絶対数（右）を示す。
【図７】図７Ａは、好酸球性肺炎症はアレルゲンの慢性的投与中にリンホトキシンベータ受容体（ＬＴＢＲ：ｌｙｍｐｈｏｔｏｘｉｎ  ｂｅｔａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）融合蛋白質を治療的投与することにより低減することを示す図である：図は、気管支肺胞洗浄液中の総浸潤細胞（左）及び好酸球（右）を表す。図７Ｂは、好酸球性肺炎症はアレルゲンの慢性的投与中にリンホトキシンベータ受容体（ＬＴＢＲ）融合蛋白質を治療的投与することにより低減することを示す図である：図は、総浸潤細胞（左）及び好酸球（右）を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、肺又は気道の炎症（慢性であれ急性であれ）を低減又は抑制する方法を提供する。また、本発明は、喘息の治療方法を提供する。さらに、本発明は、呼吸器、間質性、肺性疾患又は障害及び線維性疾患又は障害（慢性であれ急性であれ）の治療方法を提供する。種々の実施態様において、方法は、肺もしくは気道の炎症を低減もしくは抑制するのに十分な量のＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の阻害剤を対象に接触させ、又は投与して喘息を治療し、或いは呼吸器、間質性もしくは肺性疾患もしくは障害又は線維性疾患もしくは障害を治療することを含む。
【００２５】
「ＬＩＧＨＴの阻害剤」という用語は、ＨＶＥＭ又はＬＴβＲへのＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の結合を直接的又は間接的に阻害する分子を意味する。従って、阻害剤としては、ＬＩＧＨＴに結合する分子及びＬＩＧＨＴの受容体又は標的に結合する分子が含まれる。ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）はＨＶＥＭ、及びＬＴβＲなどの種々の受容体及び標的結合することができるので、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）としてはＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）に結合する分子、ＨＶＥＭに結合する分子及びＬＴβＲに結合する分子が含まれ、こうした結合によって、これらはＬＩＧＨＴのＨＶＥＭへの結合、ＬＩＧＨＴのＬＴβＲへの結合などを直接的又は間接的に阻害することができる。
【００２６】
阻害剤のヒトＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）配列（配列番号：１、膜貫通領域のアミノ酸残基には陰影、細胞外領域のアミノ酸残基には下線が施されている）標的の代表的な例は下記の通りであるが、これに限定されるものではない：
【００２７】
【化１】
2010539243.tif 000003
腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー・メンバー１４（ＴＮＦＲＳＦ１４）とも呼ばれる阻害剤のヒトＨＶＥＭ（ヘルペスウイルス侵入メディエータ）配列標的の代表的な例は下記の通り（配列番号：２）であるが、これに限定されるものではない：
【００２８】
【化２】
2010539243.tif 000004
阻害剤のヒトＬＴβＲ配列標的の代表的な例は下記の通り（配列番号：３）であるが、これに限定されるものではない：
【００２９】
【化３】
2010539243.tif 000005
ＬＩＧＨＴ阻害剤の例としては、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）、ＨＶＥＭ（ヘルペスウイルス侵入メディエータ）又はＬＴβＲ（リンホトキシンベータ受容体）に結合する低分子有機化合物（例えば、薬物）、抗体、及び抗体部分配列などのポリペプチドが挙げられる。ＬＩＧＨＴ阻害剤の別の例としては、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ又はＬＴβＲ（リンホトキシンベータ受容体）ポリペプチドの部分配列、変異体配列、キメラ配列又はドミナントネガティブ配列（例えば、可溶型ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ又はＬＴβＲ）が挙げられる。別のＬＩＧＨＴ阻害剤の例としては、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ又はＬＴβＲポリペプチド配列（例えば、可溶型ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ又はＬＴβＲ）と免疫グロブリン（Ｉｇ：ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）配列との融合体などのキメラ配列が挙げられる。
【００３０】
ＬＩＧＨＴ抗体の例としては、ヒトＬＩＧＨＴに結合する抗体が挙げられる。ヒトＬＩＧＨＴに結合する市販の抗体の例としては、クローンＴ５−３９（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、クローン１１５５２０（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）、クローンＡ−２０及びＣ−２０（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ）及びクローン４Ｅ３（Ｎｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ社、Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ、ＣＯ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
抗体としては、哺乳動物、ヒト、ヒト化、ヒト関連（ｈｕｍａｎｅｅｒｅｄ）又は霊長類化型の、それぞれ、重もしくは軽鎖、ＶＨ及びＶＬ免疫グロブリン（Ｉｇ）分子が挙げられる。「抗体」とは、特に明示的に述べられていない限り、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、これらの任意のサブクラスなどの任意のモノクロナール又はポリクロナール免疫グロブリン分子を意味し、完全な状態の免疫グロブリン分子、２本の完全長重鎖がジスルフィド結合により２本の完全長軽鎖可変領域ＶＨ及びＶＬに個別に、又は任意の組合せで結合したもの、並びにＦａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）２、Ｆｖ、Ｆｄ、ｓｃＦｖ、及びｓｄＦｖなどの部分配列を含む。
【００３２】
ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ又はＬＴβＲ抗体に結合する抗体は、この抗体がＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ又はＬＴβＲに対して親和性を有することを意味している。「特異的結合」とは、上記２種の分子間の結合が選択的である場合である。従って、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ又はＬＴβＲに対する抗体の特異的結合は、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ又はＬＴβＲに存在するエピトープに対して選択的な結合である。通常、特異的結合は、解離定数（ＫＤ）が約１×１０−５Ｍ未満又は約１×１０−６Ｍ未満又は１×１０−７Ｍ未満である場合に、非特異的結合と識別することができる。選択的な結合は、当該分野で周知のアッセイ法（例えば、免疫沈降法、ＥＬＩＳＡ法、ウエスタンブロット法）を適切な対照と共に用いて非選択的結合と識別することができる。
【００３３】
モノクロナール抗体は、当該分野で周知の方法（Ｋｏｈｌｅｒほか、Ｎａｔｕｒｅ、２５６：ｐ．４９５（１９７５年）並びにＨａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ、Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、１９９９年）によって作製される。つまり、マウスに抗原を注射することによってモノクロナール抗体を得ることができる。動物を免疫するのに用いるポリペプチド又はペプチドはＤＮＡの翻訳又は化学合成によって得、これを担体蛋白質に結合させることができる。免疫ペプチドに化学的に結合させる担体でよく用いられるものとしては、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ：ｋｅｙｈｏｌｅ  ｌｉｍｐｅｔ  ｈｅｍｏｃｙａｎｉｎ）、サイログロブリン、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ：ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ）及び破傷風トキソイドが挙げられる。抗体の産生は、血清サンプルを分析し、脾臓を除去してＢリンパ球を得、このＢリンパ球を骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを作製し、このハイブリドーマをクローニングし、上記抗原に対する抗体を産生する陽性クローンを選択し、ハイブリドーマ培養液から抗体を単離することによって確認される。モノクロナール抗体は、各種の確立された技術によってハイブリドーマ培養液から単離、精製することができ、このような技術としては、例えば、プロテインＡセファロースによる親和性クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィー（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎほか、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、セクション２．７．１−２．７．１２及びセクション２．９．１−２．９．３、並びにＢａｒｎｅｓほか、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、１０：ｐ．７９−１０４、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９９２年）参照）が挙げられる。
【００３４】
「ヒト抗体」とは、その抗体のアミノ酸配列が完全にヒト型、即ち、ヒトの重及び軽鎖可変及び定常領域であることを意味している。その抗体のアミノ酸はヒトＤＮＡ抗体配列中にコードされ、ヒト抗体中に存在する。完全にヒト型の抗体は、ヒト抗体遺伝子導入又は染色体導入のマウスなどの動物によって、或いは逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ：ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）法による遺伝子クローニングなどの、当業者に周知の組換えＤＮＡ法によりヒト抗体産生細胞株（例えば、Ｂ細胞）から単離することによって作製することができる。非ヒト型である抗体は、非ヒト型アミノ酸残基をヒト抗体に存在するアミノ酸残基で置換することによって、完全なヒト型にすることができる。ヒト抗体、ＣＤＲ領域地図及びヒト抗体コンセンサス残基に存在するアミノ酸残基は当該分野で周知である（例えば、Ｋａｂａｔ、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第４版、ＵＳ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（１９８７年）、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（１９８７年）１８６：ｐ．６５１、Ｐａｄｌａｎ  Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９４年）３１：ｐ．１６９、並びにＰａｄｌａｎ  Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９１年）２８：ｐ．４８９参照）。ヒト抗体の製造方法については、例えば、国際公開第ＷＯ０２／４３４７８号及び国際公開第ＷＯ０２／０９２８１２号に開示されている。
【００３５】
抗体に関連して用いる場合の「ヒト化」という用語は、その抗体配列が、アクセプタ・ヒト免疫グロブリン分子中の抗原に特異的に結合する１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ：ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｒｅｇｉｏｎ）の非ヒト型アミノ酸残基及びこうしたＣＤＲを挟むフレームワーク領域（ＦＲ：ｆｒａｍｅｗｏｒｋ  ｒｅｇｉｏｎ）中の１つ以上のヒト型アミノ酸残基を有することを意味している。ヒト化抗体を製造するためのＣＤＲ供与体としては、任意のマウス、ラット、モルモット、ヤギ、非ヒト霊長類（例えば、類人猿、チンパンジー、マカク、オランウータンなど）又は他の動物の抗体を用いることができる。ヒトフレームワーク領域の残基は、対応する非ヒト型残基（例えば、供与体可変領域からの）で置換することが可能である。従って、ヒトフレームワーク領域中の残基は、非ヒトＣＤＲ供与体抗体からの対応する残基で置換することができる。ヒト化抗体は、ヒト抗体にも供与体ＣＤＲ又はフレームワーク配列にも存在しない残基を含むことができる。ヒト化モノクロナール抗体由来の抗体成分を用いると、非ヒト型残基の免疫原性に伴う問題が少なくなる。ヒト化抗体の製造方法については当該分野では周知である（例えば、米国特許第５，２２５，５３９号、同５，５３０，１０１号、同５，５６５，３３２号及び同５，５８５，０８９号、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎほか、（１９８８年）Ｎａｔｕｒｅ３３２：ｐ．３２３、ヨーロッパ特許第２３９，４００号、国際公開第ＷＯ９１／０９９６７号、ヨーロッパ特許第５９２，１０６号及び同５１９，５９６号、Ｐａｄｌａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９１年）２８：ｐ．４８９、Ｓｔｕｄｎｉｃｋａほか、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（１９９４年）７：ｐ．８０５、Ｓｉｎｇｅｒほか、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９３年）１５０：ｐ．２８４４並びにＲｏｇｕｓｋａほか、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９４）９１：ｐ．９６９参照）。
【００３６】
抗体に関連して用いる場合の「ヒト関連（ｈｕｍａｎｅｅｒｅｄ）」という用語は、その抗体配列が抗原に対して高い親和性を示すが、ヒト化抗体よりも多数のヒト生殖細胞系配列を有することを意味する。通常、ヒト関連抗体は、少なくとも９０％以上のヒト生殖細胞系配列を有する。
【００３７】
本明細書で用いている「ペプチド」、「ポリペプチド」及び「蛋白質」という用語は、同じ意味で用いており、２個以上のアミノ酸がアミド結合又は非アミド結合によって共有結合しているもののことを指す。ポリペプチドとしては、完全長天然ポリペプチド、及び部分配列、変異体配列、融合／キメラ配列、及びドミナントネガティブ配列などの「修飾型」が含まれる。
【００３８】
ペプチドとしては、Ｌ−及びＤ−異性体並びにこれらの組合せが含まれる。ペプチドは、通常、蛋白質の翻訳後プロセシング（例えば、環化（例えば、ジスルフィドもしくはアミド結合）、リン酸化、グリコシル化、カルボキシル化、ユビキチン化、ミリスチル化又は脂質化）に伴う修飾を含むことができる。修飾ペプチドは、１個以上のアミノ酸残基が別の残基で置換され、又はその配列に付加され、又はその配列から削除されたものとすることができる。具体的な例としては、１個以上（例えば、１乃至３個、３乃至５個、５乃至１０個、１０乃至２０個又はそれ以上）のアミノ酸の置換、付加又は削除が挙げられる。
【００３９】
配列及び断片とは、基準となる（例えば、天然の）ポリペプチド配列と比較してアミノ酸が１個以上少ないポリペプチドのことをいう。ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ又はＬＴβＲに特異的に結合する抗体配列は、その結合又はＬＩＧＨＴ阻害もしくはアンタゴニスト活性の少なくとも一部を保持することができる。
【００４０】
変異体ペプチドは、基準となる配列に対して５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％ね９８％又はそれ以上の同一性を有する配列を持つことができる。変異体配列には、種内多形性もしくは種差による配列の変化、及び人工的にもたらされた配列の変化を含めることができる。種間の配列相同性は約７０乃至８０％の範囲にある。アミノ酸置換体は変異体の一例である。
【００４１】
「保存的置換」とは、生物学的、化学的又は構造的に類似の残基による１個のアミノ酸の置換のことである。生物学的に類似とは、その置換が置換されていない配列の活性又は機能に適合していることを意味する。構造的に類似とは、諸アミノ酸全体が、アラニン、グリシン及びセリンのような同様な長さを有し、又は同様な大きさを有する側鎖を有することを意味している。化学的な類似性とは、諸残基全体が同じ電荷を有するか、いずれも親水性又は疎水性であることを意味している。具体的な例としては、ある疎水性残基をイソロイシン、バリン、ロイシンもしくはメチオニンのような別の疎水性残基で置換すること、又はリジンをアルギニンで、アスパラギン酸をグルタミン酸で、アスパラギンをグルタミンで、もしくはスレオニンをセリンで置換することなどある極性残基を別の極性残基で置換することが挙げられる。
【００４２】
融合蛋白質として合成及び発現されたペプチドは、１つ以上の追加的なドメインが結合したものであり、キメラポリペプチドとも称する。この追加的な（諸）ドメインは、配列に追加的な機能を与えることができる。例えば、ＨＶＥＭ−ＩｇＧ又はＬＴβＲ−ＩｇＧ融合蛋白質には、ＬＩＧＨＴ阻害活性をもたせることができる。
【００４３】
２個以上の分子（例えば、諸ポリペプチド）に関連して用いられる場合の「融合」という用語は、これらの分子が共有結合していることを意味する。２つの蛋白質配列の結合の具体的な例は、アミド結合又はそれに相当するものである。蛋白質に関連して用いられる場合の「キメラ」という用語及びその文法上の変型は、この蛋白質が１種以上の種々の蛋白質からの１種以上の異種のアミノ酸残基からなることを意味している。
【００４４】
ポリペプチドに関連して用いられる場合の「異種の」という用語は、このポリペプチドが、本来ならその自然環境下においてもう１つのポリペプチドと隣接していないことを意味している。従って、キメラポリペプチドは、このポリペプチドの一部分が正常細胞ではそのもう１つのポリペプチドと融合して存在していないことを意味する。言い換えれば、キメラポリペプチドとは、本来なら自然界には存在しない分子である、即ち、ヒトの手によって作られる、例えば、組換えＤＮＡ技術によって人工的に作製される分子である。
【００４５】
本明細書に用いている「模倣体」という用語は、基準となる分子と実質的に同じ構造及び／又は機能特性を有する合成化合物のことを指している。模倣体は、もっぱら合成非天然アミノ酸アナログで構成することができ、又は１つ以上の天然ペプチドアミノ酸及び１つ以上の非天然アミノ酸アナログを含むキメラ分子とすることができる。また、模倣体は、置換により活性が無効化されない限り、任意の数の天然アミノ酸の保存的置換を組み込むこともできる。
【００４６】
ペプチド模倣体は、通常、３つの構造グループ、即ち、ａ）天然アミド結合（「ペプチド結合」）連鎖以外の残基連鎖グループ、ｂ）天然アミノ酸残基に代わる非天然残基、又はｃ）二次構造上の模倣を誘導する、即ち、二次構造、例えば、ベータターン、ガンマターン、ベータシート、アルファヘリックス構造などを誘導し、又は安定化する残基、に由来する非天然構造成分の任意の組合せを含むことができる。例えば、ポリペプチドは、残基のうちの１個以上がアミド結合以外の化学的手段によって結合されている場合、模倣体とみなすことができる。個々のペプチド模倣体残基同士はアミド結合、化学結合又はカップリング手段以外の非天然非アミド化学結合（例えば、グルタルアルデヒド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、二官能性マレイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）又はＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）が挙げられる）によって結合させることができる。アミド結合に代わる連結基としては、例えば、ケトメチレン（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−のための−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−）、アミノメチレン（ＣＨ２−ＮＨ）、エチレン、オレフィン（ＣＨ＝ＣＨ）、エーテル（ＣＨ２−Ｏ）、チオエーテル（ＣＨ２−Ｓ）、テトラゾール（ＣＮ４−）、チアゾール、レトロアミド、チオアミド又はエステルが挙げられる（例えば、Ｓｐａｔｏｌａ（１９８３年）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、第７巻、ｐｐ．２６７−３５７、「Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  Ｂａｃｋｂｏｎｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ＮＹ参照）。
【００４７】
ペプチド及びペプチド模倣体は、当該分野で周知の各種方法を用いて作製及び単離することができる。完全長ペプチド及び断片（部分配列）は、当該分野で周知の化学的方法を用いて合成することができる（例えば、Ｃａｒｕｔｈｅｒｓ、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  Ｓｙｍｐ．  Ｓｅｒ．（１９８０年）ｐ．２１５、Ｈｏｒｎ、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  Ｓｙｍｐ．  Ｓｅｒ．（１９８０年）ｐ．２２５；及びＢａｎｇａ，  Ａ．Ｋ．、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９５年）Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＰＡ参照）。ペプチド合成は各種固相法を用いて実施することができる（例えば、Ｒｏｂｅｒｇｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５年）２６９：ｐ．２０２；  Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９９７年）２８９：ｐ．３参照）。自動合成は、例えば、ペプチド合成機を用いて達成することができる。
【００４８】
個々の合成残基及び模倣体を組み入れたポリペプチドは、当該分野で周知の手順及び方法を用いて合成することができる（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅｓ、Ｇｉｌｍａｎほか編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、ＮＹ参照）。また、ペプチド及びペプチド模倣体は、コンビナトリアル法を用いて合成することもできる。ペプチド及びペプチド模倣体ライブラリを作製するための技術は公知であり、例えば、マルチピン法、ティーバッグ法及びスプリットカップルミックス法が挙げられる（例えば、ａｌ−Ｏｂｅｉｄｉ、Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．（１９９８年）９：ｐ．２０５、Ｈｒｕｂｙ、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．（１９９７年）１：ｐ．１１４、Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ、Ｍｏｌ．Ｄｉｖｅｒｓ．（１９９７年）３：ｐ．１７及びＯｓｔｒｅｓｈ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９９６年）２６７：ｐ．２２０参照）。さらに、修飾ペプチドは化学的修飾法によって作製することができる（例えば、Ｂｅｌｏｕｓｏｖ、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．（１９９７年）２５：ｐ．３４４０；Ｆｒｅｎｋｅｌ、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．  Ｂｉｏｌ．  Ｍｅｄ．（１９９５年）１９：ｐ．３７３及びＢｌｏｍｍｅｒｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９４年）３３：ｐ．７８８６参照）。
【００４９】
従って、ＬＩＧＨＴの阻害剤としては、液中、固相中、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでリガンド又は標的（例えば、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、ＬＴβＲなど）に選択的に結合することができるもの、及び非選択的に結合するものが含まれる。本明細書で用いている、ＬＩＧＨＴ阻害剤に関連して用いられる場合の「選択的」という用語は、この阻害剤が標的物質（例えば、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、ＬＴβＲなど）には特異的に結合し、非リガンド又は非標的物質には際だっては結合しないことを意味する。非選択的阻害剤とは、この阻害剤が結合する物質に対して選択的ではない、即ち、これが他の物質と交差反応することを意味している。
【００５０】
ＬＩＧＨＴ阻害剤としては、変異体ではない、又は誘導体化されていない阻害剤の活性の少なくとも一部又は全てを保持している変異体及び誘導体が含まれる。ＬＩＧＨＴ阻害剤の特定の活性（例えば、アンタゴニスト又は阻害活性）は、対応する非変異体又は非誘導体化ＬＩＧＨＴ阻害剤より低くても高くてもよい。例えば、ＬＩＧＨＴ阻害剤は、変異体ではない、又は誘導体化されていないＬＩＧＨＴ阻害剤よりも活性が低くても高くてもよい。
【００５１】
少なくとも幾分かは保持させることができる活性の例としては、阻害又はアンタゴニスト活性、結合親和性（例えば、Ｋｄ）、結合力及び結合選択性（特異性）又は非選択性が挙げられるが、これらに限定されるものではない。こうした変異体又は誘導体化阻害剤は、対応する非変異体又は非誘導体化阻害剤よりも低い、又は高い活性（例えば、結合親和性）（例えば、より高い、又はより低い阻害活性、結合親和性（例えば、Ｋｄ）、結合力又は結合選択性（特異性）もしくは非選択性）を発揮することができる。例えば、阻害剤の活性の「少なくとも一部」とは、変異体又は誘導体化薬剤が低めの阻害活性、例えば、１０乃至２５％、２５乃至５０％、５０乃至６０％、６０乃至７０％、７０乃至７５％、７５乃至８０％、８０乃至８５％、８５乃至９０％、９０乃至９５％、９５乃至９９％、１００  ％又はこのような範囲内の任意のパーセントもしくは数値もしくは範囲もしくは値の活性を有する場合とすることができる。阻害剤の活性とは、変異体又は誘導体化薬剤がより高い阻害活性、例えば、１１０乃至１２５％、１２５乃至１５０％、１５０乃至１７５％、１７５乃至２００％、２００乃至２５０％、２５０乃至３００％、３００乃至４００％、４００乃至５００％、５００乃至１，０００％、１，０００乃至２，０００％、２，０００乃至５，０００％もしくはこれを超える、又はこのような範囲内の任意のパーセントもしくは数値もしくは範囲もしくは値の活性を有する場合とすることができる。阻害剤の結合親和性の少なくとも一部とは、変異体又は誘導体化阻害剤がより低い親和性、例えば、１乃至１／３倍、１乃至１／５倍、１／２乃至１／５倍、１／５乃至１／１０倍、１／５乃至１／１５倍、１／１０乃至１／１５倍、１／１５乃至１／２０倍、１／２０乃至１／２５倍、１／２５乃至１／３０倍、１／３０乃至１／５０倍、１／５０乃至１／１００倍、１／１００乃至１／５００倍、１／５００乃至１／１，０００倍、１／１，０００乃至１／５，０００倍もしくはそれ未満（例えば、Ｋｄ）又はこのような範囲内の値のうちの任意の数値もしくは範囲の活性を有する場合とすることができる。阻害剤の結合親和性の少なくとも一部とは、変異体又は誘導体化阻害剤がより高い親和性、例えば、１乃至３倍、１乃至５倍、２乃至５倍、５乃至１０倍、５乃至１５倍、１０乃至１５倍、１５乃至２０倍、２０乃至２５倍、２５乃至３０倍、３０乃至５０倍、５０乃至１００倍、１００乃至５００倍、５００乃至１，０００倍、１，０００乃至５，０００倍もしくはこれを超える（例えば、Ｋｄ）、又はこのような範囲内の値のうちの任意の数値もしくは範囲の活性を有する場合とすることができる。
【００５２】
ＬＩＧＨＴ阻害剤は、当該分野で周知のアッセイ法で同定することができる。例えば、活性の大きさは特定の活性（例えば、阻害活性、結合親和性、結合力、選択性（特異性）又は非選択性）を測定するなど、直接評価することができる。例えば、ＨＶＥＭ又はＬＴβＲ媒介リンパ球活性化又は細胞増殖の阻害によってＬＩＧＨＴ阻害剤を同定することができる。また、ＩＣＡＭ発現などのマーカの細胞発現の変化によってもＬＩＧＨＴ阻害剤を同定することができる。さらに、ＬＩＧＨＴ阻害剤は、精製ＬＩＧＨＴの精製ＨＶＥＭもしくはＬＴβＲ（又はＨＶＥＭ−ＩｇＧもしくはＬＴβＲ−ＩｇＧ融合蛋白質）への結合に対する阻害能を、例えば、基板（例えば、プラスチック）に固定化した場合はＥＬＩＳＡによって、いずれの分子も対応する結合相手で標識することで確認することができる細胞に移入させる場合はフローサイトメトリーによって同定することができる。より具体的には、ＥＬＩＳＡアッセイの場合、プレートに結合させたＬＩＧＨＴをＬＩＧＨＴ特異的阻害分子とプレインキュベートし、受容体融合蛋白質の結合の遮断をこのＦｃ融合蛋白質の結合又は結合の欠如を検出することによって測定することができる。受容体への細胞表面関連ＬＩＧＨＴ結合の遮断は、ＬＩＧＨＴ阻害分子をＬＩＧＨＴを発現する細胞株と共にプレインキュベーションした後に受容体Ｆｃ融合蛋白質を添加することによって評価する。阻害の評価は、受容体融合蛋白質の結合又は結合の欠如をフローサイトメトリーによって検出することで測定する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＬＩＧＨＴシグナル伝達の阻害は、結腸上皮細胞（ＨＴ２９）からのＬＩＧＨＴ媒介ケモカイン分泌の阻害によって測定することができる。
【００５３】
本明細書に用いている、ＬＩＧＨＴ阻害剤に関連して用いる場合の「同じ」という用語は、活性が、基準となる阻害剤よりも約５０％高いか低い範囲内にあることを意味している。阻害剤活性との関連で用いる場合の「実質的に同じ」という用語は、活性が、基準となる阻害剤よりも約１００乃至５００％高い（２乃至５倍）又は低い（１／２乃至１／５倍）範囲内にあるか、そのような範囲内の任意のパーセント値もしくはパーセント値の範囲である。結合親和性に関連して用いる場合の「同じ」とは、解離定数（Ｋｄ）が基準となる薬剤の約１乃至５倍もしくは約１乃至１／５倍の範囲内にあるか、そのような範囲内の任意の数値もしくは値の範囲である（例えば、基準となる薬剤の１乃至５倍の親和性もしくは１乃至１／５倍の親和性）ことを意味する。
【００５４】
結合親和性に関連して用いる場合の「実質的に同じ」という用語は、解離定数（Ｋｄ）が、基準となる阻害剤の約５乃至１００倍もしくは約１／５乃至１／１００倍の範囲内にあるか、そのような範囲内の任意の数値もしくは値の範囲である（基準となる阻害剤の５乃至１００倍の親和性もしくは１／５乃至１／１００倍の親和性）ことを意味する。結合定数（Ｋａ）に関連して用いる場合の「同じ」という用語は、基準となる阻害剤の約１乃至５倍もしくは約１乃至１／５倍の範囲内にあるか、そのような範囲内の任意の数値もしくは値の範囲である（結合定数Ｋａの１乃至５倍もしくは１乃至１／５倍の範囲内）。結合定数（Ｋａ）に関連して用いる場合の「実質的に同じ」という用語は、この結合定数が、基準となる阻害剤の結合定数Ｋａの約５乃至１００倍もしくは約１／５乃至１／１００倍の範囲内にあるか、そのような範囲内の任意の数値もしくは値の範囲である（基準となる阻害剤の５乃至１００倍もしくは１／５乃至１／１００倍）。
【００５５】
解離定数（Ｋｄ）は、競合結合アッセイで放射性標識阻害剤を用い、非標識阻害剤の量を漸増させて飽和曲線を作製して測定することができる。この結合アッセイに用いる標的、リガンドもしくは受容体（例えば、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭもしくはＬＴβＲなど）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞表面に発現させることができ、又は抽出物中に存在することがある。結合定数（Ｋａ）及び解離定数（Ｋｄ）は表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を利用して測定することができる（Ｒｉｃｈ及びＭｙｓｚｋａ、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１１：ｐ．５４（２０００年）並びにＥｎｇｌｅｂｉｅｎｎｅ、Ａｎａｌｙｓｔ．１２３：ｐ．１５９９（１９９８年））。蛋白質結合率の実時間検出及びモニタリングのためのＳＰＲ法は公知であって商品化されており、解離定数（Ｋｄ）の測定に用いることができる（ＢｉａＣｏｒｅ  ２０００、Ｂｉａｃｏｒｅ  ＡＢ、Ｕｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ及びＭａｌｍｑｖｉｓｔ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｔｒａｎｓ．２７：ｐ．３３５（１９９９年））。
【００５６】
本明細書に用いている「接触」という用語及びその文法上の変型は、１種の物質と１種以上の他の物質との物理的又は機能的相互作用のことを意味している。物理的な接触の例は、ＬＩＧＨＴ阻害剤と標的もしくは受容体との間のような直接的又は間接的結合である。機能的な相互作用の例は、分子同士が機能的に相互作用するが互いに物理的に接触する必要のないシグナル経路のような媒介物が、ある物質のもう一方の物質による活性の変化を促進、又は媒介する場合である。これらの方法では、接触は溶液中、固相中、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ（即ち、対象において）で行わせることができる。
【００５７】
本発明によれば、溶液中、固相中、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ（即ち、対象において）における方法が提供される。一実施態様において、方法は、ある量のＬＩＧＨＴ阻害剤を対象、例えば、これを必要としている対象に接触させるか又は投与してこの対象を治療することを含む。特定の一態様では、この対象に接触させるか又は投与するある量のＬＩＧＨＴ阻害剤は肺又は気道の炎症を低減又は抑制するのに十分なものである。別の特定の態様では、この対象に接触させるか又は投与するある量のＬＩＧＨＴ阻害剤は喘息を治療するのに十分なものである。別の態様では、呼吸器、間質性もしくは肺性疾患もしくは障害又は線維性疾患もしくは障害を治療するのに十分な量のＬＩＧＨＴ阻害剤が対象に投与される。さらに別の態様では、気道の収縮もしくは閉塞を抑制もしくは低減し、又は気道の拡張を増大、促進もしくは向上させるのに十分な量のＬＩＧＨＴ阻害剤が、以前に喘息エピソード又は気道の収縮もしくは閉塞を患ったことがある対象に投与される。
【００５８】
本明細書に用いている、症状と状態、障害もしくは疾患との間の関係に関連して用いる場合に関連して用いる場合の「に伴う」という用語は、この症状が上記の状態、障害もしくは疾患に起因するか、上記の状態、障害もしくは疾患の二次的影響であることを意味している。従って、対象において存在する症状は、上記の状態の直接的結果であるか、それに起因すると考えられ、又は少なくともある程度、上記の状態、障害もしくは疾患に反応し、又は反応を示す対象による（例えば、二次的影響）と考えられる。例えば、喘息もしくはアレルギーエピソード時に生じる症状は、ある程度、過敏性、即ち、抗原／アレルゲンに対する対象の免疫系の異常反応によるものである。
【００５９】
本明細書に用いている「対象」という用語は、動物、通常、ヒト、非ヒト霊長類（類人猿、テナガザル、チンパンジー、オランウータン、マカク）、家畜（イヌ及びネコ）、家畜（ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ）及び実験動物（マウス、ラット、ウサギ、モルモット）を含む。対象としては、動物疾患モデル（例えば、喘息、アレルギー）が挙げられる。また、対象として、天然又は非天然変異又は非ヒト遺伝子操作（例えば、遺伝子導入もしくはノックアウト）動物が挙げられる。さらに、対象として、慢性又は急性の状態、障害又は疾患に罹患しているか罹患するリスクのある動物が挙げられる。
【００６０】
本発明によって治療可能な状態、障害又は疾患としては、例えば、慢性もしくは急性炎症性の状態、障害及び疾患、アレルギー、アレルギー性の状態、障害及び疾患が挙げられる。「炎症性」状態、障害又は疾患とは、炎症を特徴付け、又は構成する１種以上の生理反応である。本明細書に用いている「アレルギー」又は「アレルギー性の状態」とは、物質（例えば、アレルゲン）に対する過敏性のことをいう。アレルギー性の状態、障害及び疾患としては、アレルギー性喘息、枯草熱（季節性鼻炎）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、じんま疹、食物アレルギー及び他のアトピー性の状態が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
気道及び肺を含む呼吸器系の炎症性、アレルギー性及び非アレルギー性の状態、障害及び疾患としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ：ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ」）、肺及び下気道流路の肉芽腫性疾患、肺の非悪性増殖性疾患、例えば、特発性肺線維症、過敏症肺臓炎及び気管支肺形成異常が挙げられる。アレルギー性の状態、障害及び疾患の例としては、外因性気管支喘息；アレルギー性鼻炎（ＡＲ：ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ）；オンコセルカ皮膚炎；アトピー性皮膚炎、薬物反応；結節、好酸球増多、リウマチ、皮膚炎及び腫脹（ＮＥＲＤＳ：ｎｏｄｕｌｅｓ，  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ，  ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，  ａｎｄ  ｓｗｅｌｌｉｎｇ）；食道及び消化器（ＧＩ：ｇａｓｔｒｏ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）アレルギーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
本発明によれば、呼吸器系の炎症性、アレルギー性及び非アレルギー性状態、障害及び疾患の進行、重症度、頻度、持続期間、感受性又は確率を減退させる方法が提供される。一実施態様において、方法は、呼吸器組織又は器官の炎症に伴う１種以上の不都合な症状の進行、重症度、頻度、持続期間、感受性又は確率を低減又は減少させるのに十分な量のＬＩＧＨＴ阻害剤を対象に投与することを含む。
【００６３】
別の実施態様では、方法は、喘息（アレルギー性であれ非アレルギー性であれ）に起因するか、これに伴う１種以上の不都合な症状の進行、重症度、頻度、持続期間、感受性又は確率を低減又は減少させるのに十分な量のＬＩＧＨＴ阻害剤を対象に投与することを含む。一態様では、この不都合な症状は、肺、気道又は呼吸器の粘膜炎症又は組織障害、息切れ、喘鳴、咳嗽、胸苦しさ、胸痛、心拍数の増加、鼻水、気道収縮、肺気量の減少、及び急性喘息エピソードから選択される。別の態様では、喘息は、アレルゲンへの暴露に起因するかこれに伴うものであり、又は運動に伴うものである。さらに別の態様では、対象は、喘息に罹患していると診断されている者である。
【００６４】
「喘息」とは、発作性であり、気道の収縮、狭窄又は閉塞と共に炎症を特徴とする呼吸器系のアレルギー性又は非アレルギー性状態、障害又は疾患のことをいう。アレルギー性喘息は、通常、吸入された薬剤に対する呼吸器系（気道、肺など）の反応性の増大を伴う。喘息は、多くの場合、アトピー性又はアレルギー性症状を伴うがこれらのみに限定されない。通常、喘息に罹患している対象は、発作性呼吸困難の再発性発作（即ち、「可逆性閉塞性気道流路疾患」）、咳嗽、「気管支痙攣」と称することがある気管支の痙攣性収縮による喘鳴を伴う息切れ、胸痛、胸苦しさなどを患う。通常、喘息では複数のそのような不都合な症状が生じるが、いずれか１つ存在すれば、喘息の診断及び本発明による治療に十分である。
【００６５】
喘息性の状態としては、アレルギー性喘息及び気管支アレルギーが挙げられるが、通常これらは、激しい運動などの運動（「運動誘発性気管支攣縮」）及び刺激性粒子（花粉、粉塵、毒素、綿、鱗屑、食物などのアレルゲン）を含む種々の因子によって引き起こされる。喘息性の状態は、急性もしくは慢性の軽度、中等度もしくは重度喘息（不安定喘息）、夜間喘息又は精神的ストレスに伴う喘息とすることができる。
【００６６】
「アレルギー性鼻炎」とは、鼻粘膜（上気道）のアレルギー反応であり、これには、通常季節性又は通年性のくしゃみ、鼻漏、鼻詰まり、心因性痒み並びに目の痒み、赤み及び流涙を特徴とする枯草熱（季節性アレルギー性鼻炎）及び通年性鼻炎（非季節性アレルギー性鼻炎）が含まれる。「非アレルギー性鼻炎」とは、皮膚テストが陰性の対象及び鼻汁に異常もしくは望ましくない数の好酸球がみられる対象における好酸球性非アレルギー性鼻炎のことをいう。
【００６７】
「アレルゲン」とは、対象においてアレルギー又は喘息エピソードを促進、刺激又は誘導することができる物質である。アレルゲンとしては、植物／樹木の花粉、昆虫毒、動物の鱗屑、イエダニ、粉塵、真菌胞子、ラテックス、食物及び薬物（例えば、ペニシリン）が挙げられる。具体的なアレルゲンの例としては、以下の属に特有の蛋白質が挙げられる：Ｃａｎｉｓ（Ｃａｎｉｓ  ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ）；Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ（例えば、Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ  ｆａｒｉｎａｅ）；Ｆｅｌｉｓ（Ｆｅｌｉｓ  ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ）；Ａｍｂｒｏｓｉａ（Ａｍｂｒｏｓｉａ  ａｒｔｅｍｉｉｓｆｏｌｉａ）；Ｌｏｌｉｕｍ（例えば、Ｌｏｌｉｕｍ  ｐｅｒｅｎｎｅ  ｏｒ  Ｌｏｌｉｕｍ  ｍｕｌｔｉｆｌｏｒｕｍ）；Ｃｒｙｐｔｏｍｅｒｉａ（Ｃｒｙｐｔｏｍｅｒｉａ  ｊａｐｏｎｉｃａ）；Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａａｌｔｅｒｎａｔａ）；Ａｌｄｅｒ；Ａｌｎｕｓ（Ａｌｎｕｓｇｕｌｔｉｎｏｓａ）；Ｂｅｔｕｌａ（Ｂｅｔｕｌａｖｅｒｒｕｃｏｓａ）；Ｑｕｅｒｃｕｓ（Ｑｕｅｒｃｕｓ  ａｌｂａ）；Ｏｌｅａ（Ｏｌｅａｅｕｒｏｐａ）；Ａｒｔｅｍｉｓｉａ（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）；Ｐｌａｎｔａｇｏ（例えば、Ｐｌａｎｔａｇｏｌａｎｃｅｏｌａｔａ）；Ｐａｒｉｅｔａｒｉａ（例えば、Ｐａｒｉｅｔａｒｉａｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓｏｒ  Ｐａｒｉｅｔａｒｉａｊｕｄａｉｃａ）；Ｂｌａｔｔｅｌｌａ（例えば、Ｂｌａｔｔｅｌｌａｇｅｒｍａｎｉｃａ）；Ａｐｉｓ（例えば、Ａｐｉｓｍｕｌｔｉｆｌｏｒｕｍ）；Ｃｕｐｒｅｓｓｕｓ（例えば、Ｃｕｐｒｅｓｓｕｓｓｅｍｐｅｒｖｉｒｅｎｓ，  Ｃｕｐｒｅｓｓｕｓａｒｉｚｏｎｉｃａ及びＣｕｐｒｅｓｓｕｓｍａｃｒｏｃａｒｐａ）；Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓ（例えば、Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓｓａｂｉｎｏｉｄｅｓ，Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓｖｉｒｇｉｎｉａｎａ，Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓｃｏｍｍｕｎｉｓ及びＪｕｎｉｐｅｒｕｓａｓｈｅｉ）；Ｔｈｕｙａ（例えば、Ｔｈｕｙａｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）；Ｃｈａｍａｅｃｙｐａｒｉｓ（例えば、Ｃｈａｍａｅｃｙｐａｒｉｓｏｂｔｕｓａ）；Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ（例えば、Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａａｍｅｒｉｃａｎａ）；Ａｇｒｏｐｙｒｏｎ（例えば、Ａｇｒｏｐｙｒｏｎｒｅｐｅｎｓ）；Ｓｅｃａｌｅ（例えば、Ｓｅｃａｌｅｃｅｒｅａｌｅ）；Ｔｒｉｔｉｃｕｍ（例えば、Ｔｒｉｔｉｃｕｍａｅｓｔｉｖｕｍ）；Ｄａｃｔｙｌｉｓ（例えば、Ｄａｃｔｙｌｉｓｇｌｏｍｅｒａｔａ）；Ｆｅｓｔｕｃａ（例えば、Ｆｅｓｔｕｃａｅｌａｔｉｏｒ）；Ｐｏａ（例えば、Ｐｏａｐｒａｔｅｎｓｉｓｏｒ  Ｐｏａｃｏｍｐｒｅｓｓａ）；Ａｖｅｎａ（例えば、Ａｖｅｎａ  ｓａｔｉｖａ）；Ｈｏｌｃｕｓ（例えば、Ｈｏｌｃｕｓｌａｎａｔｕｓ）；Ａｎｔｈｏｘａｎｔｈｕｍ（例えば、Ａｎｔｈｏｘａｎｔｈｕｍｏｄｏｒａｔｕｍ）；Ａｒｒｈｅｎａｔｈｅｒｕｍ（例えば、Ａｒｒｈｅｎａｔｈｅｒｕｍｅｌａｔｉｕｓ）；Ａｇｒｏｓｔｉｓ（例えば、Ａｇｒｏｓｔｉｓ  ａｌｂａ）；Ｐｈｌｅｕｍ（例えば、Ｐｈｌｅｕｍｐｒａｔｅｎｓｅ）；Ｐｈａｌａｒｉｓ（例えば、Ｐｈａｌａｒｉｓａｒｕｎｄｉｎａｃｅａ）；Ｐａｓｐａｌｕｍ（例えば、Ｐａｓｐａｌｕｍ���ｏｔａｔｕｍ）；Ｓｏｒｇｈｕｍ（例えば、Ｓｏｒｇｈｕｍ  ｈａｌｅｐｅｎｓｉｓ）；並びにＢｒｏｍｕｓ（例えば、Ｂｒｏｍｕｓ  ｉｎｅｒｍｉｓ）。また、アレルゲンとして、オボアルブミン（ＯＶＡ：ｏｖａｌｂｕｍｉｎ）及びＳｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ卵抗原を初めとする、アレルギー及び喘息の実験動物モデルに用いるペプチド及びポリペプチドも挙げられる。
【００６８】
「呼吸器障害」又は「呼吸器粘膜障害」とは、呼吸器系の組織又は器官に関係する状態、障害又は疾患を意味する。例としては、上もしくは下気道の炎症、アレルギー（類）、呼吸困難、嚢胞性線維症（ＣＦ：ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、アレルギー性鼻炎（ＡＲ：ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ：Ａｃｕｔｅ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｔｒｅｓｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、肺性高血圧、肺炎症、気管支炎、気道閉塞、気道収縮、気道狭窄、気管支収縮、並びにインフルエンザ、ピコルナウイルス（ヒトライノウイルス（ＨＲＶ：ｈｕｍａｎ  ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ）などのライノウイルス；ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、及びエコーウイルスなどのエンテロウイルス（ＥＶ：ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓｅｓ））、又は重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ：ｓｅｖｅｒｅ  ａｃｕｔｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）などの微生物又はウイルス感染に伴う炎症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。呼吸器障害及び呼吸器粘膜障害の別の例としては、無呼吸、石綿肺症、肺拡張不全、ベリリウム症、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎、気管支炎、気管支肺形成異常、風邪、咳、蓄膿症、胸腔蓄膿、胸膜喉頭蓋炎、喀血、高血圧、カルタゲナー症候群、羊水吸引、胸水、胸膜炎、肺炎、気胸、呼吸窮迫症候群、呼吸器系過敏症、気管感染、鼻硬化症、シミター症候群、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、珪肺症、気管狭窄症及び百日咳が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
間質性及び肺性障害の別の例としては、好酸球性胸水；一過性肺好酸球浸潤（Ｌｏｅｆｆｌｅｒ）；組織球増殖；慢性好酸球性肺炎；過敏性肺臓炎；アレルギー性気管支肺アスペルギルス症；サルコイドーシス；特発性肺線維症；肺浮腫；肺塞栓症；肺気腫；肺過換気（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｈｙｐｅｒｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）；肺胞蛋白症；慢性閉塞性肺疾患；間質性肺疾患；及び局所好酸球増多が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
本明細書に用いている「気道」という用語は、空気に曝されている対象の呼吸器系の一部又は全体を意味する。従って、「気道」としては、上及び下気道流路が含まれるが、この内の気管、気管支、細気管支、末端及び呼吸細気管支、肺胞管並びに肺胞嚢に限定されるものではない。気道としては、洞（ｓｉｎｕｓ）、鼻道、鼻粘膜及び鼻上皮が含まれる。また、気道としては、咽喉、喉頭、気管気管支樹及び扁桃が含まれるが、これらに限定されるものではない。
対象の具体的な例としては、炎症もしくは肺もしくは気道、炎症性もしくはアレルギー性の状態、障害もしくは疾患に罹患しているか、罹患するリスクのある対象が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに、対象の例として、喘息などの、炎症性もしくはアレルギー性の状態、障害もしくは疾患に伴う不都合もしくは望ましくない症状を患っているか、患うリスクのある対象が挙げられるが、これらに限定されるものではない。そのようなリスクのある対象は、既往歴又は家族歴によって、或いは遺伝子検査、リスク増大の検出に適したテスト又は素因もしくは感受性を示す関連の症状の提示によって特定することができる。
【００７１】
アレルギー性の状態、障害もしくは疾患に罹患しているか、罹患するリスクのある対象としては、既にアレルギー状態が存在するか、アレルギー状態に伴う又はこれに起因する症状を発症する素因が分かっているか疑われる対象が挙げられる。従って、この対象は、活動性で慢性のアレルギー状態、障害もしくは疾患、急性のアレルギーエピソード又は不顕性のアレルギー状態、障害もしくは疾患を有していてもよい。特定のアレルギー状態は、季節性又は地理的環境要因と関連がある。従って、リスクのある対象としては、先の既往歴もしくは家族歴に基づく状態を患うリスクがあるが、現在この状態又はこの状態に伴う症状がその対象に現れていないかも知れない対象が挙げられる。
【００７２】
喘息に罹患しているか、罹患するリスクのある対象とは、初発もしくは再発性の急性喘息エピソードを患っている対象、１つ以上の喘息エピソードの前病歴を有する対象、又は喘息を発症する素因が分かっているか疑われる対象のことをいう。喘息に罹患している対象は、活動性喘息に罹患していてもよく、又は急性喘息エピソード間の無症状状態であってもよい。喘息に罹患している対象は、近時発症急性喘息エピソード（例えば、エピソード発症の数分又は数時間以内）を患っている状態であってもよい。喘息に罹患している対象は、皮膚テストが陽性であってもよく、又は急性もしくは慢性喘息に通常伴う１種以上の症状（例えば、アレルギー性喘息の症状）を呈していてもよい。喘息に罹患しているか、罹患するリスクのある対象は、例えば、アレルゲンに暴露される可能性があるか、又は暴露されたことがあり、そのアレルゲンへの再暴露時に、喘息エピソードを生じる素因もしくは感受性に起因して喘息エピソードを患うリスクが高い者であってもよい。こうしたものその他のアレルゲンに対して発症素因もしくは感受性があり、これらに暴露され、又はこれらにアレルギーがある対象は、喘息に罹患するリスクがあり、従って、本発明による治療に適している。
【００７３】
同様に本発明による治療に適している、罹患するリスクのある対象としては、アレルゲンに暴露された対象が挙げられ、或いは、こうした対象はアレルギーもしくはアレルギー反応と関連がある病原体によるアレルギー反応を示しやすく、又はそれによる感染もしくは暴露を受けやすい者である。本発明による治療に適している、罹患するリスクのある対象としては、遺伝もしくは環境リスク要因に起因して、アレルギーもしくはアレルギー反応と関連がある病原体によるアレルギー反応又は感染もしくは暴露を受ける素因を有する対象が挙げられる。本発明の方法は、対象に対して予防的に結合剤と接触させ、又は投与することを含む。
【００７４】
検出可能な結果もしくは有益な効果が本発明に従って治療された対象における治療的恩恵のような望ましい結果である本発明の方法では、ＬＩＧＨＴ阻害剤などの成分を十分又は効果的な量で投与することができる。「十分な量」又は「効果的な量」としては、所与の対象において望ましい結果又は効果を示すことができる量が含まれる。こうした「十分な量」又は「効果的な量」とは、単独又は１種以上の他の（第２の）化合物もしくは薬剤（例えば、薬物）、治療法もしくは治療レジメンとの組合せによる単回又は複数回投与において、所与の特定の対象に対して任意の測定可能もしくは検出可能な程度又は持続期間（例えば、数分、数時間、数日、数ヶ月、数年もしくは治癒するまでの間）の望ましい結果又は有益な効果を示すＬＩＧＨＴ阻害剤の量とすることができる。
【００７５】
十分な量又は効果的な量は単回投与で与えることができるが、これを必要とするものではなく、単独（即ち、第２の薬物、薬剤、治療法もしくは治療レジメンを併用しないで）又は別の化合物、薬剤、治療法もしくは治療レジメンと組合せて投与することができるが、これらを必要とするものではない。さらに、十分な量又は効果的な量は、第２の化合物、薬剤、治療法もしくは治療レジメンを併用しないで単回又は複数回投与で投与した場合に十分又は効果的である必要はない。何故なら、所与の対象において効果的又は十分とするために、そのような投与に加えて別の投与、量もしくは持続期間又は別の薬物、薬剤、治療法もしくは治療レジメンを含めることができるからである。さらに、十分な量又は効果的な量は、どの対象においても効果的である必要はなく、所与の群又は集団の大多数の対象に効果的である必要もない。即ち、一部の対象はそのような治療から恩恵を受けない場合があるので、十分な量又は効果的な量は群又は一般集団ではなく特定の対象における十分性又は有効性を意味する。このような方法の常であるが、一部の対象は、治療法／療法を含めた本発明の方法に対する効果が強かったり弱かったりすることになる。
【００７６】
上記の状態、障害又は疾患の進行もしくは悪化又は不都合な症状を低減、抑制、減少、除去、遅延、終息させ、もしくは予防することは満足できる結果である。投与量、頻度もしくは期間は、この状態、障害もしくは疾患の進行状況又は治療もしくは療法のあらゆる有害な副作用によって必要とされるにつれ比例的に増加又は減少させることができる。同様に十分かつ効果的とみなされる投与量、頻度もしくは期間は、別の薬物、薬剤、治療法又は治療レジメンもしくはプロトコルの使用を減らすものである。例えば、あるＬＩＧＨＴ阻害剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける接触、投与もしくは送達によって、上記の状態、障害もしくは疾患又はその不都合な症状を治療するのにより少ない量、頻度もしくは期間の別の薬物、薬剤、治療法又は治療レジメンもしくはプロトコルの使用をもたらす場合、有益な効果又は治療効果を有するとみなされる。
【００７７】
「十分な量」又は「効果的な量」には、対象の状態、障害もしくは疾患に伴う１種以上の不都合な、もしくは望ましくない症状の発症を減少、予防、遅延もしくは抑制すること、その症状の進行もしくは悪化を低減、抑制、遅延、予防もしくは終息させること、その症状の重症度、頻度、持続期間、感受性もしくは確率を減少、軽減、低減することが含まれる。さらに、上記状態、障害もしくは疾患に伴う１種以上の不都合な、もしくは望ましくない症状からの対象の回復を早めることは、十分又は効果的な量であるとみなされる。種々の有益な効果及び治療的有用性の兆候については、本明細書に記載した通りであり、当業者には周知である。
【００７８】
適切な文脈における「十分な量」又は「効果的な量」は、治療的又は予防的な量を指すことができる。治療的又は予防的に十分又は効果的な量とは、所与の対象において、炎症性の状態、障害もしくは疾患などの状態、障害もしくは疾患に対し、この状態、障害もしくは疾患に適した１種以上の客観的又は主観的な臨床的エンドポイントにより評価した場合に、検出可能な程度に改善をもたらす量を意味する。
【００７９】
本発明によれば、対象に対して治療的有用性などの有益な効果をもたらす方法が提供される。一実施態様において、方法は、対象に対して、治療的有用性又は有益な効果をもたらすのに十分な量のＬＩＧＨＴ阻害剤を投与することを含む。一態様では、方法は、対象における肺もしくは気道の炎症の確率、感受性、重症度、頻度、持続期間を減少もしくは抑制し、又はこれらを予防する。別の態様では、方法は、対象における喘息エピソード（例えば、アレルギー性もしくは非アレルギー性喘息に伴うもの）の確率、感受性、重症度、頻度、持続期間を減少させ、又はこれを予防する。別の態様では、方法は、呼吸器、間質性もしくは肺性疾患もしくは障害に起因するかこれに伴う症状の確率、感受性、重症度、頻度、持続期間を減少もしくは抑制し、又はこれを予防する。別の態様では、方法は、対象における気道拡張を増大、刺激、増強、誘導又は促進する。さらに別の態様では、方法は、対象における気道収縮の確率、感受性、重症度、頻度、持続期間を減少させ、又はこれを予防もしくは除去する。さらに別の態様では、方法は、喘息（アレルギー性であれ非アレルギー性であれ）に伴う１種以上の不都合な生理的もしくは精神的症状の進行、重症度、頻度、持続時間、感受性、確率を低下させ、又はこれらを終息、除去もしくは予防するのに十分なものである。
【００８０】
特定の治療法の十分性又は有効性については、種々の臨床的兆候及びエンドポイントによって確認することができる。例えば、喘息の改善を確認するためには、気道拡張、肺機能の増大又は気道の収縮、閉塞もしくは狭窄、喘息の１種以上の症状の進行、重症度、持続期間、頻度、感受性もしくは確率の低下。従って、喘息を治療するための「十分な量」又は「効果的な量」とは、肺もしくは気道の炎症、肺もしくは気道組織障害、息切れ、喘鳴、咳嗽、胸苦しさ、胸痛、心拍数の増加、鼻水、急性喘息エピソード、夜間覚醒などの進行、重症度、頻度、感受性もしくは確率の客観的もしくは主観的低下もしくは改善をもたらす量である。従って、十分性又は有効性の指標として、１種以上の不都合な症状（例えば、息切れ、喘鳴、咳嗽、胸苦しさ、胸痛、心拍数の増加、鼻水、気道もしくは気管支の収縮、閉塞もしくは狭窄、肺気量の減少、急性喘息エピソード、夜間覚醒など）の低減、減少、抑制、遅延、終息、予防又は除去を用いることができる。
【００８１】
肺もしくは肺機能の改善を測定する方法は、１秒における努力呼気量（ＦＥＶ１：ｆｏｒｃｅｄ  ｅｘｐｉｒａｔｏｒｙ  ｖｏｌｕｍｅ  ｉｎ  ｏｎｅ  ｓｅｃｏｎｄ）を測定するものであり、その増加は改善を意味する。肺活量測定は、空気が気道を通過する量及び速度を測定するテストである。炎症により気道が狭窄すると、気道を通る空気の流れが制限されるが、これは肺活量測定値の変化によって検出される。運動負荷試験及びメタコリン吸入試験も気道の狭窄もしくは収縮を評価するのに利用される。改善を測定するさらに別の方法は、対象の血清ＩｇＥを測定するものである。血清又は気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ：ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ  ｌａｖａｇｅ）ＩｇＥの低下は、治効の客観的な指標である。肺もしくは肺機能の改善を検出するための種々の方法は当業者に周知である。
【００８２】
また、「十分な量」又は「効果的な量」は、別の結合剤、薬物、又は治療法もしくは治療レジメンを併用した場合に、この別の結合剤、薬物又は治療法もしくは治療レジメンの投与頻度、投与量又は不都合な症状もしくは副作用を減少させるか、この別の結合剤、薬物、又は治療法もしくは治療レジメンの必要性をなくす量を含む。例えば、「十分な量」又は「効果的な量」のＬＩＧＨＴ阻害剤は、同じ臨床的エンドポイントを達成するのに必要とされるステロイド、抗ヒスタミン剤、ベータ・アドレナリンアゴニスト、抗コリン剤、メチルキサンチン、抗ＩｇＥ抗体、抗ロイコトリエン剤、抗ベータ２インテグリン剤、抗ＣＣＲ３アンタゴニスト又は抗セレクチン剤の投与頻度又は投与量の減少をもたらすことができよう。
【００８３】
方法に関連して用いられる場合の「治療する」、「療法」という用語及びこれらの文法上の変型は、この方法が対象の状態、障害もしくは疾患又はこうした状態、障害もしくは疾患に伴う不都合な症状に客観的又は主観的（自覚的）改善をもたらすことを意味する。従って、改善例では、このように治療された対象がその状態、障害もしくは疾患の１種以上の症状を発症する確率、感受性又は可能性を低下もしくは減少させることができるが、これらに限定されるものではない。例えば、肺及び気道の炎症、喘息並びに呼吸器、間質性もしくは肺性疾患もしくは障害に伴う状態、障害もしくは疾患に起因するかこれらに伴う別の症状並びに生理的もしくは精神的反応について本明細書に記載されているが、当該分野では周知であり、従って、これらやその他の不都合な症状又は生理的もしくは精神的反応の改善も本発明の方法に含めることができる。
【００８４】
従って、本発明の方法は、対象に対して検出可能もしくは測定可能な有益な効果もしくは治療的有用性をもたらし、又は上記状態の何らかの客観的もしくは主観的な一過性もしくは一時的もしくは長期的改善（例えば、治癒）をもたらすことを含む。従って、対象の状態の漸進的な改善、又は１種以上の関連の不都合な症状もしくは合併症の重症度、頻度、持続期間もしくは進行の部分的な減少、又はその状態、障害もしくは疾患の生理学的、生化学的もしくは細胞の徴候もしくは特徴のうちの１つ以上の抑制、減少、除去、予防もしくは逆転がみられる場合、満足のいく臨床的エンドポイントが達成される。従って、治療的有用性又は改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）（原文中の「ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ」はこれと同義に用いられている）とは、上記状態、障害もしくは疾患に伴う何らかのもしくは全ての不都合な症状もしくは合併症の完全な消失である必要はないが、この状態、障害もしくは疾患のいくらかの測定可能もしくは検出可能で客観的もしくは主観的に意味のある改善である。例えば、上記状態、障害もしくは疾患もしくはこれに伴う症状の悪化又は進行を抑制すれば（例えば、１種以上の症状、合併症又は生理的もしくは精神的影響もしくは反応を遅延させるか安定化すれば）、たとえ数日間、数週間もしくは数ヶ月間であっても、たとえその状態、障害もしくは疾患もしくはこれに伴う不都合な症状の完全な消失が得られなくても、有益な効果であるとみなされる。
【００８５】
予防方法が記載されている。「予防」及びその文法上の変型は、対象への接触、投与もしくはｉｎ  ｖｉｖｏ送達が状態、障害もしくは疾患（又はこれに伴う症状又は生理的もしくは精神的反応）の発現もしくは発症の前であることによって、状態、障害もしくは疾患又はこれに伴う症状を患う確率、感受性、発症もしくは頻度を排除、予防、抑制、減少もしくは低下させることができる、本発明による方法を意味する。予防のための標的課題は、本明細書に記載した状態、障害もしくは疾患もしくはこれに伴う症状、又は以前に診断された状態、障害もしくは疾患もしくはこれに伴う症状の再発を患うリスク（確率もしくは感受性）増大のうちの１つである。
【００８６】
有益な、相加的、相乗的又は相補的な活性又は（有益もしくは治療）効果を有する任意の化合物もしくは薬剤（例えば、薬物）、療法又は治療法は、本発明による結合剤と併用することができる。「第２の化合物」又は「第２の薬剤」とは、上記の組成物の第１の化合物又は薬剤ではない任意の化合物又は薬剤のことを指し、例えば、第１の薬物又は薬剤が特定のＬＩＧＨＴ阻害剤であれば、第２の薬物又は薬剤はその第１のＬＩＧＨＴ阻害剤とは異なる。第２の薬物又は薬剤は、例えばＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ又はＬＴβＲへの結合に関して選択的なものであってもよいが、そうである必要はない。
【００８７】
本発明によれば、第２の化合物又は薬剤（例えば、薬物）を対象に投与する方法が提供される。一実施態様では、第２の化合物又は薬剤（例えば、薬物）はＬＩＧＨＴ阻害剤を接触させるか投与する前、又はそれと同時に又はその後に対象に投与される。
【００８８】
従って、本発明の方法には、併用療法及び治療法が含まれる。そのような併用療法の例には、各化合物又は各ＬＩＧＨＴ阻害剤を別々にするかプールする（例えば、各アンタゴニスト、各化合物又は各薬剤をプールする）ことが含まれる。従って、併用組成物、療法及び治療法、並びに本発明の方法と併せてそのような併用、療法及び治療法を用いる方法が提供される。結合剤などの化合物もしくは薬剤の接触、投与もしくはｉｎ  ｖｉｖｏ送達又は療法もしくは治療法の実施は、本発明の方法もしくは方法工程の前に、又はこれらに併せて、又はこれらの後に、例えば、ＬＩＧＨＴ阻害剤の投与の前に、又はこれに併せて、又はこれの後に行うことができる。
【００８９】
第２の化合物もしくは薬剤（例えば、薬物）として有用な化合物の機能クラスの例としては、抗炎症薬、抗喘息薬、気道拡張剤（例えば、気管支拡張剤であるメチルキサンチン類などのキサンチン系薬物）及び抗アレルギー薬が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明において、例えば、アレルギー状態、障害もしくは疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎）を治療するために用いるのに有用な追加的な化合物の例としては、ステロイド（例えば、糖質コルチコイド）などのホルモン、抗ヒスタミン剤、ベータ・アドレナリンアゴニスト、抗コリン剤、メチルキサンチン類、抗ＩｇＥ抗体、抗ロイコトリエン剤、抗ベータ２インテグリン剤、抗α４インテグリン剤、Ｈ１受容体アンタゴニスト、抗ＣＣＲ３アンタゴニスト及び抗セレクチン剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
糖質コルチコイドの具体例としては、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド（ＡＺＭＡＣＯＲＴ（登録商標））、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＶＡＮＣＥＲＩＬ（登録商標））、フルニソリド（ＡＥＲＯＢＩＤ（登録商標））、プロピオン酸フルチカゾン（ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標））、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン及びフロ酸モメタゾン（ＡＳＭＡＮＥＸ（登録商標）、ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されるものではない。抗ヒスタミン剤の具体例としては、クロルサイクリジン、クロルフェニラミン、トリプロリジン（ＡＣＴＩＦＥＤ（登録商標））、塩酸ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ（登録商標））、塩酸フェキソフェナジン（ＡＬＬＥＧＲＡ（登録商標））、塩酸ヒドロキシジン（ＡＴＡＲＡＸ（登録商標））、ロラタジン（ＣＬＡＲＩＴＩＮ（登録商標））、塩酸プロメタジン（ＰＨＥＮＥＲＧＡＮ（登録商標））、ピリラミン、及び抗ＩｇＥ抗体オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ベータ・アドレナリンアゴニストの具体例としては、アルブテロール（ＶＥＮＴＯＬＩＮ（登録商標）、ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標））、Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標）、ラセミ体アルブテロールから（Ｓ）異性体を取り去ったもの（Ｓｅｐｒａｃｏｒ社）、ピルブテロール、エピネフリン、ラセピネフリン、アドレナリン、イソプロテレノール、サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））、メタプロテレノール（ＡＬＵＰＥＮＴ（登録商標））、ビトルテロール（Ｔｏｒｎａｌａｔｅ（登録商標））、フェノテロール（ＢＥＲＯＴＥＣ（登録商標））、フォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標））、イソエタリン、プロカテロール、β２アドレナリン受容体及びテルブタリン（ＢＲＥＴＨＩＮＥ（登録商標）、ＬＡＭＩＳＩＬ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されるものではない。抗コリン剤（コリン作動性受容体アンタゴニスト）の具体例としては、臭化イプラトロピウム（ＡＴＲＯＶＥＮＴ（登録商標））及びチオトロピウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。メチルキサンチン類の具体例としては、テオフィリン、アミノフィリン、テオブロミン、クロモリン（インタール（登録商標））及びネドクロミル（Ｆｉｓｏｎｓ社）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。抗ＩｇＥ抗体の具体例は、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ（登録商標））であるが、これに限定されるものではない。抗ロイコトリエン剤（ロイコトリエン阻害剤）の具体例としては、システイニルロイコトリエン（Ｃｙｓ−ＬＴ）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）及びＡｃｃｏｌａｔｅ（登録商標）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
こうした方法に用いるのに有用な抗炎症剤としてはサイトカイン及びケモカインが挙げられる。サイトカインの具体例としてはＩＬ−４、ＩＬ−１０などの抗炎症性サイトカインが挙げられるが、これらに限定されるものではない。炎症促進性サイトカインＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６などに結合する抗体などの抗サイトカイン及び抗ケモカイン抗体並びにＩＬ−５、ＩＬ−１３などの抗Ｔｈ２サイトカインは上記方法に用いることができる。
【００９２】
第２の化合物又は薬剤（例えば、薬物）として有用な別の化合物及び薬剤の機能クラスとしては、選択的又は非選択的カリウムチャンネル活性化剤（気管支拡張剤）；ムスカリン性Ｍ３受容体アンタゴニスト；Ｍ２受容体アゴニスト；オピオイド受容体アゴニスト（知覚神経ペプチドの遊離を阻害する）；Ｈ３受容体アゴニスト（アセチルコリンの遊離を阻害する）；ホスホリパーゼＡ２阻害剤；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；５−リポキシゲナーゼ活性化剤（ＦＬＡＰ：５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）；ホスホジエステラーゼ阻害剤；免疫抑制剤（シクロスポリン）；接着分子に対する抗体；及びタキキニン（例えば、サブスタンスＰ又はニューロキニン）のアンタゴニストが挙げられる。
【００９３】
ＬＩＧＨＴ阻害剤を含む成分は、医薬用として許容可能な担体（賦形剤、希釈剤、ビヒクル又は充填剤）を含めて対象に投与することができる。「医薬用として許容可能な」及び「生理学的に許容可能な」という用語は、ガス状、液体状もしくは固体状又はこれらの混合体のいずれであれ生物学的に許容可能な製剤であって、ｉｎ  ｖｉｖｏ送達であれ接触によるものであれ１種以上の投与経路に適したものを意味する。そのような製剤としては、医薬品投与又はｉｎ  ｖｉｖｏ接触もしくは送達に適合する溶剤（水性又は非水性）、液剤（水性又は非水性）、乳剤（例えば、水中油又は油中水）、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、分散及び懸濁媒、コーティング剤、等張及び吸収促進もしくは遅延剤が挙げられる。水性及び非水性溶剤、液剤及び懸濁剤には懸濁化剤及び増粘剤が含まれていてもよい。このような医薬用として許容可能な担体としては、錠剤（糖衣もしくは非糖衣）、カプセル剤（ハードもしくはソフト）、マイクロビーズ剤、散剤、顆粒剤及び結晶剤が挙げられる。
【００９４】
この製剤には共溶媒及び佐剤を添加することができる。共溶媒の例は、ヒドロキシ基又は他の極性基、例えば、イソプロピルアルコールなどのアルコール類；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテルなどのグリコール類；グリセロール；ポリオキシエチレンアルコール類及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル類を含むが、これらに限定されるものではない。佐剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸などの界面活性剤；トリオレイン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル類；及びポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００９５】
追加の活性化合物（例えば、保存剤、抗酸化剤、抗微生物剤、例えば抗菌剤、抗ウイルス剤及び抗真菌剤などの殺生物剤及び静生物剤を含む）をこうした組成物に添合することもできる。従って、医薬組成物は、保存剤、抗酸化剤及び抗微生物剤を含んでもよい。
【００９６】
保存剤を用いて微生物の増殖を抑制し、又は有効成分の安定性を増大させることによって医薬製剤の貯蔵寿命を延長することができる。適切な保存剤については当該分野で周知であり、例えば、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール類及び同様なビタミン類又はプロビタミン類が挙げられる。
【００９７】
抗微生物剤又は抗微生物化合物は、病原もしくは非病原微生物による汚染又はこれらの成長、感染、複製、増殖、繁殖を直接もしくは間接に阻害、低減、遅延、終息、除去、抑制、抑制又は防止する。抗微生物剤の種類としては、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤及び抗寄生虫剤が挙げられる。抗微生物剤としては、微生物を殺傷するか、又はそれによる汚染、その成長、感染、複製、増殖、繁殖を消滅（破壊）させ、もしくは抑制（停止）させる薬剤及び化合物が挙げられる。
【００９８】
抗微生物剤（抗生物質）の例としては、ペニシリン類（例えば、ペニシリンＧ、アンピシリン、メチシリン、オキサシリン及びアモキシシリン）、セファロスポリン類（例えば、セファドロキシル、セフォラニド、セフォタキシム、セフトリアキソン）、テトラサイクリン類（例えば、ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、ミノサイクリン及びテトラサイクリン）、アミノグリコシド類（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン及びトブラマイシン）、マクロライド類（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン及びエリスロマイシン）、フルオロキノロン類（例えば、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン及びノルフロキサシン）、並びにクロラムフェニコール、クリンダマイシン、サイクロセリン、イソニアジド、リファンピン、バンコマイシン、アズトレオナム、クラブラン酸、イミペネム、ポリミキシン、バシトラシン、アンフォテリシン及びナイスタチンを含む他の抗生物質が挙げられる。
【００９９】
特定のクラスの抗ウイルス剤としては、逆転写酵素阻害剤；プロテアーゼ阻害剤；チミジンキナーゼ阻害剤；糖又は糖蛋白質合成阻害剤；構造蛋白質合成阻害剤；ヌクレオシド類似体、及びウイルス成熟阻害剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。具体的な抗ウイルス剤の例としては、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ジドブジン（ＡＺＴ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラルニブジン（３ＴＣ）、ディダノシン（ＤＤＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、アバカビル、アシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、１，−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３カルボキサミド、９−＞２−ヒドロキシ−エトキシメチルグアニン、アダマンタンアミン、５−ヨード−２’−デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロン及びアデニンアラビノシドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
抗真菌剤の例としては、安息香酸、ウンデシレンアルカノールアミド、シクロピロクスオラミン、ポリエン類、イミダゾール類、アリルアミン、チカーバメート、アムホテリシンＢ、ブチルパラベン、クリンダマイシン、エコナキソール、アムロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、ケトコナゾール、エルビオール、エコナゾール、エコナキソール、イトラコナゾール、イソコナゾール、ミコナゾール、スルコナゾール、クロトリマゾール、エニルコナゾール、オキシコナゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、チアベンダゾール、ボリコナゾール、サペルコナゾール、セルタコナゾール、フェンチコナゾール、ポサコナゾール、ビフォナゾール、フルコナゾール、フルトリマゾール、ナイスタチン、ピマリシン、アムホテリシンＢ、フルシトシン、ナタマイシン、トルナフテート、マフェナイド、ダプソン、カスポファンギン、アクトフニコン、グリセオフルビン、ヨウ化カリウム、ゲンチアナ紫、シクロピロックス、シクロピロクスオラミン、ハロプロジン、ケトコナゾール、ウンデシレネート、スルファジアジン銀、ウンデシレン酸、ウンデシレンアルカノールアミド、カルボールフクシンなどの薬剤が挙げられる。
【０１０１】
ｐＨは、医薬用として許容可能な酸又は塩基を使用又は添加して調整することができる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又は燐酸が挙げられる。有機酸の例には、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸などがある。有効成分と酸付加塩を形成する酸も使用することができる。塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。このような塩基が用いられる場合、得られる、医薬製剤に含まれる塩は通常、その酸と親和性（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）である。必要に応じて、酸又は塩基の混合物を用いることもできる。
【０１０２】
医薬組成物は、任意選択的に、特定の投与経路に適合するように製剤化することができる。このため、医薬組成物には、種々の経路による投与及び標的への局所的、局部的及び全身性の送達に適した担体（賦形剤、希釈剤、ビヒクル又は充填剤）を含ませる。
【０１０３】
組成物を任意選択的に製剤化することができる接触又はｉｎ  ｖｉｖｏ送達のための投与経路の例としては、呼吸器系（経鼻、吸入、呼吸、挿管、肺内滴下注入）、経口、口腔、肺内、子宮内、皮内、局所、皮膚、非経口、舌下、皮下、血管内、くも膜下、関節内、腔内、経皮、イオン泳動、眼内、点眼、眼、静脈内、筋肉内、腺内、臓器内、リンパ管内が挙げられる。
【０１０４】
鼻腔投与及び滴下注入製剤としては、通常、任意選択的に１種以上の保存剤もしくは等張剤を含む有効成分（化合物もしくは薬剤）の水溶液が挙げられる。このような製剤は、通常、鼻粘膜に適合するｐＨ及び等張状態に調整される。溶媒は水のみを含んでもよく、又は水と１種以上の他の成分（例えば、エタノール）との混液であってもよい。通常、エタノールの最大量は約７０乃至７５容積％％までである。残余の容積は水又は種々の割合の１種以上の他の溶媒で構成することもできる。
【０１０５】
有効成分（例えば、化合物、結合剤）の呼吸用もしくは吸入用の液体もしくは固体粒子を含む製剤は、粒子の大きさを、吸入時に口及び喉頭を通過し、肺の気道（例えば、気管支及び肺胞）中に通り続けるのに十分小さなものとすることができる。粒子の大きさは、通常、直径で約０．０５、約０．１、約０．５、約１、約２乃至約４、約６、約８、約１０ミクロンの範囲である。非呼吸用の大きさの粒子は、エアロゾル又はスプレー中に含ませて咽喉に付着させることができる。経鼻投与又は肺内滴下注入の場合、鼻腔に保持しておくため、又は肺中に滴下注入するために粒子の大きさは、通常、約８、約１０、約２０、約２５乃至約３５、約５０、約１００、約１５０、約２５０、約５００μｍ（直径）の範囲である。
【０１０６】
非経口投与に適した製剤は活性化合物の水性もしくは非水性の溶液、懸濁液又は乳濁液を含み、その製剤は通常滅菌され、対象とするレシピエントの血液と等張とすることができる。説明に役立つ実例は、水、生理食塩水、デキストロース、フルクトース、エタノール、動物油、植物油もしくは合成油を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１０７】
経粘膜又は経皮投与（例えば、局所性接触）の場合、医薬組成物中に浸透剤を含ませることができる。浸透剤については当該分野で周知であり、例えば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体が挙げられる。経皮投与の場合、有効成分は、当該分野で一般に知られているようなエアロゾル剤、スプレー剤、軟膏剤、膏薬、ゲル剤又はクリーム剤に製剤化することができる。皮膚に接触させる場合、医薬組成物としては、通常、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤又は油剤が挙げられる。用いることができる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類、経皮的促進剤及びこれらの組合せが挙げられる。
【０１０８】
ＬＩＧＨＴ阻害剤を初めとする化合物は、単独又は医薬用として許容可能な担体、第２の化合物、薬物などとの併用で、例えば、対象の呼吸器系中に（肺中に）吸入、呼吸、挿管法又は肺内滴下注入によって投与することができる。呼吸投与は、気体状、液体状又は粉末状で鼻腔用、肺内用、呼吸用又は吸入用のエアロゾル剤又はスプレー剤を粒子形態で用いて達成することができる。こうした粒子には上記化合物又は結合剤及び、任意選択的に任意の他の成分（例えば、第２の化合物）を含ませ、これを吸入によって、又は気道もしくは肺への経鼻投与もしくは滴下注入によって対象に投与又は送達する。
【０１０９】
気道への投与は、エアロゾルを用いるかは別として、容器などの製品を用いて遂行することができる。液状製剤は、容器から圧によって、或いはエアゾール噴射剤又は噴霧器もしくはデリバリーシステムを用いて呼吸器系（例えば、鼻）及び肺中に吹き掛けることができる。投与は受動的なものとしてもよく、又は加圧デリバリーシステムもしくは装置によって補助してもよい。エアロゾルデリバリーシステムもしくは装置としては、液体、気体もしくは乾燥粉末を含む加圧容器をあげることができる。
【０１１０】
「エアロゾル製剤」とは、呼吸器系（例えば、肺、気道、鼻及び洞上皮）への送達に適した有効成分（例えば、化合物、結合剤）の液滴又は粒子を含む製剤のことを指す。エアロゾル製剤は、十分もしくは有効な量の化合物もしくは薬剤及び医薬用として許容可能な担体、任意選択的に、噴射剤を容器又はエアロゾル装置もしくは噴霧器もしくはデリバリーシステムに含ませたものとすることができる。エアロゾル製剤は、全身性の吸収を比較的少なくして気道中に高濃度を送達することができ、その例としては、スプレー式点鼻剤、吸入液剤、吸入懸濁剤及び吸入噴霧剤が挙げられる。スプレー式点鼻剤は、通常、溶液又は賦形剤に溶解又は懸濁された有効成分を、この有効成分の定量を送り出す非加圧ディスペンサー容器に含有させたものである。
【０１１１】
エアロゾル剤送達の場合、この製剤のｐＨは、通常、５．０乃至７．０である。このエアロゾルは、過度に酸性又は塩基性であると、気管支痙攣及び咳を引き起こすことがある。寛容化ｐＨ範囲は相対的なものであり、患者の認容性によって決まる。即ち、一部の患者は軽度に酸性のエアロゾルであれば耐えられるが、他の患者ではこのエアロゾルによって気管支痙攣が生じることになる。通常、４．５未満のｐＨを有するエアロゾル製剤は気管支痙攣を誘発する。
【０１１２】
化合物及び結合剤を含む組成物は、乾燥粉末として製剤化することにより気管支内空間に送達させることができる。乾燥粉末製剤とすることにより、安定性が得られ、一吹き当たりの送達が高容量であり、微生物増殖の影響を受けることが少ない。乾燥粉末製剤は、通常、室温で安定であり、生理学的に許容可能な４．０乃至７．５のｐＨを有する。乾燥粉末製剤は、投与に先だって希釈などの更なる処理を必要としないので、便利である。送達装置の効率性にもよるが、有効な乾燥粉末の投与量レベルは、通常、約１０乃至約１００ｍｇの範囲内に入る。乾燥粉末製剤は、そのまま定量で、又は乾燥粉末吸入器を用いて使用することができる。
【０１１３】
エアロゾル及びスプレーデリバリーシステム及び装置は、「エアロゾル発生器」及び「スプレー発生器」とも呼ばれ、定量吸入器（ＭＤＩ：ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒ）、ネブライザ（超音波、電動その他のネブライザ）、鼻噴霧器及び乾燥粉末吸入器などがある。
【０１１４】
ＭＤＩは、通常、作動装置、絞り弁、並びに懸濁液もしくは溶液、噴射剤及び界面活性剤（例えば、オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、レシチン）を収容する容器を含む。この容器は、加圧されていてもいなくてもよいが、通常、圧搾されることにより有効成分を小出しにするか、作動装置が絞り弁に接続されていることによってこの作動装置の起動により所定量を容器から、対象によって吸入されるエアロゾルとして小出しにする。ＭＤＩは、通常、液状噴射剤を用いる。通常、定量エアロゾル吸入器は、直径１５乃至３０ミクロンの液滴を作り出す。現在、ＭＤＩ技術は、１マイクログラム乃至１０ｍｇ量の治療剤の塊を送達するように最適化されている。
【０１１５】
アトマイザとも呼ばれるネブライザは、薬剤を、対象が口及び鼻を覆うフェイスマスクを通して吸入可能な霧状ミストにする装置である。ネブライザによって、上及び下呼吸気道に送達することができる小液滴及び高い質量出力が得られる。通常、ネブライザは、直径が最小約１ミクロンまでの液滴を作り出す。ネブライザによって投与される用量は、通常、ＭＤＩにより投与される用量より大きい。
【０１１６】
ネブライザとしては、含まれる有効成分の溶液又は懸濁液が中に配置されたリザーバと液体接続されている空気ジェット及び超音波ネブライザが挙げられる。ネブライザ（空気ジェット、超音波又は電動）は、通常、歩行不能患者の救急処置のため、及び幼児及び子供に用いられる。空気ジェットネブライザは比較的大きいが、小型の圧縮空気ポンプが利用できるため、携帯可能であると考えられる。超音波及び電動ネブライザは、通常、圧縮空気の供給源を普通必要としないため、さらに携帯可能である。空気ジェットネブライザの例としては、ＮＥ−Ｃ２５  ＣｏｍｐＡｉｒ  ＸＬＴ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｏｍｒｏｎ（登録商標）、Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）がある。超音波ネブライザの例としては、Ｚｅｗａ  Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（Ｚｅｗａ社）、ＭａｂｉｓＭｉｓｔ  ＩＩ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（Ｍａｂｉｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）及びＭＩＣＲＯＡｉｒ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（Ｏｍｒｏｎ（商標登録）、Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）が挙げられる。電動ネブライザの例としては、Ｖ．Ｍ．Ｔ（Ｏｍｒｏｎ（登録商標）、Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いたＭｉｃｒｏ−Ａｉｒ（登録商標）Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒがある。改良型ネブライザとしては、非改良型ネブライザより最大２０％より多くの薬物を送達する一方向フローバルブ（例えば、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ（商標）、Ｐａｒｉ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ社）を付加することもできる。
【０１１７】
ネブライザの部品は、通常、目的とする機能に適した材料でできている。ネブライザの筺体及び、その機能が許容する場合は、他の部品もプラスチック（ＰＶＣ、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリブチレンなど）製とすることができる。プラスチックは射出成形によって形成することができる。医療用途のためには、生理学的に許容可能な材料が用いられる。
【０１１８】
乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ：Ｄｒｙ−ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒ）は、化合物もしくは薬剤を単独で又は医薬用として許容可能な担体、第２の化合物などと組み合わせて送達するのに用いることができる。対象が乾燥粉末吸入器をくわえて吸い込む間に、その装置が気道及び肺に有効成分を送達する。ＤＰＩは、通常、噴射剤その他の成分を含有せず、薬剤のみを含むが、任意選択的に他の成分を含むこともできる。ＤＰＩは、通常、吸息により作動するが、送達を補助するために空気又はガス圧を関与させてもよい。吸息作動ＤＰＩの場合、対象は吸入器の作動と呼吸を連係させる必要はない。
【０１１９】
ＤＰＩの設計には主に２種類ある。第１は、薬物のリザーバが装置内に格納され、対象が吸入チャンバー中に装置の一用量を「装填」する装置計量設計であり、患者の吸気流がこの装置から口腔中への粉末の流出を促進する。ＤＰＩの第２のタイプでは、有効成分の送達のために、さらに空気供給源を用いてもよいし、ガス供給源を用いてもよいし、静電気学を利用してもよい。ＤＰＩの例としては、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、Ｃｏｌｌｅｇｅｖｉｌｌｅ，ＰＡ）、Ｉｎｈａｌａｔｏｒ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）、Ｔｕｒｂｕｌａｌｅｒ（登録商標）（Ａｓｔｒａ  Ｄｒａｃｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、Ｌｕｎｄ、Ｓｗｅｄｅｎ）及びＡｃｃｕｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】
エアロゾル、デリバリーシステム又は装置には、噴射剤を含めることができる。噴射剤の例としては、クロロフルオロカーボン類、（例えば、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、ＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２）並びに非ｄクロロフルオロカーボン類、ＨＦＣ−１３４Ａ及びＨＦＣ−２２７が挙げられる。好適なフルオロカーボン（ＨＦＡ）噴射剤は当該分野では周知であり、例えば、ＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＨＦＡ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン）及びＨＦＡ１３４ａとＨＦＡ２２７との混合物が挙げられる。
【０１２１】
本発明の組成物及び方法に適切な医薬組成物及びデリバリーシステムは当業者に周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００３年）第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０年）第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ；Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（１９９６年）第１２版、Ｍｅｒｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ、ＮＪ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（１９９３年）、Ｔｅｃｈｎｏｎｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｉｎｃ．、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｐａ；Ａｎｓｅｌ及びＳｔｏｋｌｏｓａ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（２００１年）第１１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ；並びにＰｏｚｎａｎｓｋｙほか、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８０年）、Ｒ．Ｌ．Ｊｕｌｉａｎｏ編、Ｏｘｆｏｒｄ、Ｎ．Ｙ．、ｐ．２５３−３１５参照）。
【０１２２】
ＬＩＧＨＴ阻害剤及びその医薬組成物は、投与しやすくし、投与量を均一にするために、単位投与形態（カプセル剤、トローチ剤、カシェ剤、薬用キャンディ又は錠剤）に入れることができる。本明細書で用いている「単位投与形態」とは、治療又は療法のための投与量として適した物理的に個別の単位のことをいう。各単位は、１用量以上で投与される場合、所望の有益な効果をもたらすように計算された所定量の薬剤を医薬用担体（賦形剤、希釈剤、ビヒクル又は充填剤）と共に含む。また、単位投与形態としては、例えば、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ  ｏｒ  ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）状態で組成物を含むこともできるアンプル及びバイアルも挙げられ、ｉｎ  ｖｉｖｏでの投与又は送達の前に、例えば、滅菌した液担体を添加することができる。さらに、単位投与形態としては、例えば、中に液状組成物を配置したアンプル及びバイアルが挙げられる。さらに、単位投与形態として、長期又は短期間対象とするレシピエントの表皮に接触させて留まらせるようにした「パッチ」などの経皮投与用組成物が挙げられる。個々の単位投与形態は、多数回投与用キット又は容器に含ませることができる。
【０１２３】
ＬＩＧＨＴ阻害剤またはそのプロドラッグを含めた結合剤の投与量、頻度及び期間は、適切な動物モデルで実験的に求めることができる。さらに、投与量、頻度及び期間は、ヒト臨床試験で求めて最適にすることができる。
【０１２４】
投与量は約０．０００１ｍｇ／ｋｇ対象体重／日乃至１，０００．０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日の範囲とすることができる。勿論、用量は、単回ボーラス投与又は分割／定量投与で所与の期間、例えば、１、２、３、４、５又はそれ以上の時間、日数、週数、月数、年数にわたって、適宜、より多く又はより少なく、例えば、０．００００１ｍｇ／ｋｇ対象体重乃至約１０，０００．０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、乃至約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、乃至約１００ｍｇ／ｋｇ又は約０．１ｍｇ／ｋｇ、乃至約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重とすることができる。
【０１２５】
例えば、肺もしくは気道の炎症又は喘息（例えば、アレルギー性又は非アレルギー性喘息又は鼻炎）の治療の場合、対象に対して、単回ボーラス投与又は分割／定量投与で約１０乃至５０，０００マイクログラム（「ｍｃｇ」）／日、１０乃至２０，０００ｍｃｇ／日、１０乃至１０，０００ｍｃｇ／日、２５乃至１，０００ｍｃｇ／日、２５乃至４００ｍｃｇ／日、２５乃至２００ｍｃｇ／日、２５乃至１００ｍｃｇ／日又は２５乃至５０ｍｃｇ／日の範囲で投与すればよく、これらは対象の体重によって、例えば、ポンド、キログラム当たりなどにより、より多く又はより少なくなるように調整することができるが、これらに限定されるものではない。
【０１２６】
ＬＩＧＨＴ阻害剤、ＬＩＧＨＴ阻害剤と他の有効成分の組合せ及びこれらの医薬製剤は、対象に対して、所与の期間にわたって、例えば、時間、日、週、月又は年当たり１回、２回、３回、４回又はそれ以上単回ボーラス投与又は分割／定量投与により任意の頻度で投与することができる。喘息などの気道又は肺の状態、障害又は疾患の場合の例示的な投与頻度は変動しうるが、本明細書に記載したような、又は当業者に取って明らかであると思われるような状態、障害又は疾患の１種以上の症状に対して、それらの進行、重症度、頻度、持続期間又は確率を低減、抑制、減少、遅延、予防、終息又は除去するためには、通常、毎日、毎週又は毎月に１乃至７回、１乃至５回、１乃至３回、２回又は１回である。接触、投与又はｉｎ  ｖｉｖｏ送達の時期については、治療すべき状態、障害又は疾患によって決定することができる。例えば、対象に対してある量を、肺もしくは気道の炎症、喘息（例えば、非アレルギー性喘息、アレルギー性喘息もしくは喘息エピソード）又は気道収縮、狭窄もしくは閉塞、或いは呼吸器、間質性又は肺性疾患又は障害に伴う、又はこれらに起因する症状の発症と実質的に同時に、又はその約１乃至６０分もしくは数時間以内に投与することができる。
【０１２７】
投与の量、頻度又は期間は、必要ならば増大または減少させることができる。例えば、状態、障害又は疾患のコントロールが一旦達成されれば、投与の量、頻度又は期間を減少させることができる。気道及び肺の他の状態、障害又は疾患も同様に治療することができ、状態、障害又は疾患の十分なコントロールが達成された場合には、投与の量、頻度又は期間を減少させることができる。
【０１２８】
勿論、投与の量、頻度及び期間は、治療が予防的なものか治療的なものか、状態、障害又は疾患の種類又は重症度、治療すべき関連の症状、有益な効果又は治療効果の種類及び持続期間のような望ましい臨床的エンドポイント（類）などの種々の要因を考慮する当業者の判断によって変更することができる。適切な投与量、頻度及び期間を決定する際に考慮すべき別の要因としては、以前に受けたか現在同時に受けている治療、不都合な全身性、局部性又は局所性副作用の可能性、個々の対象（例えば、全体的な健康、年齢、性別、人種、バイオアベイラビリティ）、存在する他の障害又は疾患などの対象の状態、対象が受けたことがあるか受けている他の治療又は療法（例えば、病歴）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。治療的有用性などの有益な効果を対象にもたらすのに十分な量を得るのに必要な投与量、頻度及び期間に影響を及ぼす可能性のある要因については、当業者であれば理解されよう。
【０１２９】
本発明は、本明細書に記載した方法、治療プロトコル又は治療レジメンを実施するのに適したＬＩＧＨＴ阻害剤を含むキット及び適切な包装材を提供する。一実施態様において、キットは、ＬＩＧＨＴ阻害剤及びＬＩＧＨＴ阻害剤を投与又は使用するための使用説明書を含む。別の実施態様では、キットは、ＬＩＧＨＴ阻害剤、ＬＩＧＨＴ阻害剤を標的部位、器官、組織又は系（例えば、肺もしくは気道）に送達するための製品及びＬＩＧＨＴ阻害剤を投与するための使用説明書を含む。
【０１３０】
「包装材」という用語は、キットの構成要素を収納する物理的構造のことを指す。この材は、構成要素類を無菌的に維持することができ、そのような目的のためによく用いられる材料（例えば、紙、段ボール、ガラス、プラスチック、箔、アンプル、バイアル、チューブなど）で構成することができる。
【０１３１】
本発明のキットには、ラベル又は添付文書を含めることができる。ラベル又は添付文書としては、「印刷物」、例えば、構成要素、キット又は包装材（例えば、箱）とのは別の、又はこれらに貼った、或いはキット構成要素を含むアンプル、チューブ又はバイアルに貼り付けた紙又は厚紙が挙げられる。さらに、ラベル又は添付文書として、ディスク（例えば、フロッピー（登録商標）ディスケット、ＺＩＰディスク）、ＣＤ−もしくはＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭのような光ディスク、ＤＶＤ、ＭＰ３、磁気テープ又はＲＡＭ、ＲＯＭなどの電子記憶媒体、又は磁気／光記憶媒体、ＦＬＡＳＨ媒体もしくはメモリ型カードのようなこれらのハイブリッドなどのコンピュータ可読媒体を挙げることができる。
【０１３２】
ラベル又は添付文書には、入っている１種以上の成分（例えば、結合剤又は医薬組成物）、投与量、並びに作用機序、薬物動態及び薬力学を含む有効成分（類）の臨床薬理の確認情報を含めることができる。ラベル又は添付文書には、製造者情報、ロット番号、製造場所及び製造日を確認する情報を含めることができる。
【０１３３】
ラベル又は添付文書には、キットの成分を用いるとよい状態、障害又は疾患に関する情報を含めることができる。ラベル又は添付文書には、方法、治療プロトコル又は治療レジメンにおいて１種以上のキット成分を用いる臨床医又は対象のための使用説明書を含めることができる。使用説明書には、投与の量、頻度又は期間及び本明細書に記載した方法、治療プロトコル又は治療レジメンのいずれかを実施するための使用説明書を含めることができる。
【０１３４】
ラベル又は添付文書には、治療的有用性などの、成分がもたらす可能性のある何らかの有益性に関する情報を含めることができる。例えば、有益性の例は、呼吸（ｂｒｅａｔｈｉｎｇ  ｏｒ  ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ）の改善、気道拡張の増大又は改善などとなると考えられるが、これらに限定されるものではない。また、有益性には、対象がその状態、障害又は疾患のために使用しているであろう、または使用したことがある他の薬剤、治療プロトコル又は治療レジメンの必要性（量、頻度又は期間）が少なくなることも含めることができよう。
【０１３５】
ラベル又は添付文書には、特定の成分（例えば、ＬＩＧＨＴ阻害剤）を用いることが適切ではないと考えられる状況に関する対象又は臨床医への警告などの、不都合な副作用の可能性に関する情報を含めることができる。例えば、不都合な副作用は、一般に、有効成分のより高い投与量もしくは頻度又はより長い投与期間で出現する確率が大きくなり、従って、使用説明書には、より高い投与量もしくは頻度又はより長い投与期間に対する忠告を含めることができる。また、不都合な副作用は、対象がその成分に対して不適合であると考えられる１種以上の薬剤を服用したか、服用することになるか、現在服用している場合、又は対象がその成分に対して不適合であると考えられる別の治療プロトコルもしくは治療レジメンを受けたか、受けることになるか、現在受けている場合に起こることも考えられ、従って、使用説明書にはそのような不適合性に関する情報を含めることも考えられる。不都合な副作用の例としては、過敏症、発疹、神経学的影響、例えば、頻脈；動悸；頭痛；振戦及び神経質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１３６】
本発明によれば、肺又は気道の炎症を低減もしくは抑制する薬剤を同定する方法、喘息を治療する薬剤を同定する方法が提供される。一実施態様において、方法は、対象にＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の試験阻害剤を投与すること、及びこの対象において肺又は気道の炎症を測定することを含み、この場合、肺又は気道の炎症が低減又は抑制されることによってこの試験阻害剤が肺又は気道の炎症を低減又は抑制する薬剤と同定されるものとする。別の実施態様では、方法は、対象にＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の試験阻害剤を投与すること、及びこの対象において喘息の症状を測定することを含み、この場合、喘息の症状が低減又は抑制されることによってこの試験阻害剤が喘息を治療するための薬剤と同定されるものとする。別の実施態様では、方法は、対象にＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の試験阻害剤を投与すること、及びこの対象において線維症の症状を測定することを含み、この場合、線維症の症状が低減又は抑制されることによってこの試験阻害剤が線維症を治療するための薬剤と同定されるものとする。
【０１３７】
本明細書に用いている科学技術用語は全て、別に定義しない限り、本発明が関係する分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本発明の実施または試用において、ここに記載したものに類似あるいは相当する方法および材料を用いることは可能であるが、本明細書では適切な方法および材料を記載する。
【０１３８】
本明細書で引用した全ての出願、出版物、特許などの文献、ＧｅｎＢａｎｋ引用部及びＡＴＣＣ引用部については、その全体が引用により本明細書に組み込まれている。矛盾する場合には、定義を含めて、本明細書が規制することになるであろう。
【０１３９】
本明細書に用いている単数形「ａ」、「ａｎｄ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別の意味が示されている場合を除き、複数も対象に含む。従って、例えば、「ＬＩＧＨＴ阻害剤（ａ  ＬＩＧＨＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」という表現は、複数種のＬＩＧＨＴ阻害剤を包含し、「症状（ａ  ｓｙｍｐｔｏｍ）」という表現は、複数種の症状（例えば、不都合又は望ましくない症状）を包含する。勿論、これによって本発明の特定の実施態様を適切な言葉を用いて特定のＬＩＧＨＴ阻害剤又はアンタゴニスト、特定の症状、特定の状態、障害又は疾患、特定の対象などに限定することが排除されるものではない。
【０１４０】
本明細書に用いている全ての数値又は数値範囲は、文脈上明らかに別の意味が示されている場合を除き、そのような範囲内の諸整数及びこれらの値の分数を包含するか、又は範囲内の全ての整数を包含する。従って、例えば、９０乃至１００％の範囲という表現は、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９７％など、及び９１．１％、９１．２％、９１．３％、９１．４％、９１．５％など、９２．１％、９２．２％、９２．３％、９２．４％、９２．５％など、その他を包含する。０乃至７２時間の範囲という表現は、１、２、３、４、５、６、７時間などのほか、１、２、３、４、５、６、７分など、その他を包含する。０．１乃至１ｕｇ／ｋｇ、１乃至１０ｕｇ／ｋｇ、１０乃至２５ｕｇ／ｋｇ、２５乃至５０ｕｇ／ｋｇ、５０乃至１００ｕｇ／ｋｇ、１００乃至５００ｕｇ／ｋｇ、５００乃至１，０００ｕｇ／ｋｇ、１乃至５ｍｇ／ｋｇ、５乃至１０ｍｇ／ｋｇ、１０乃至２０ｍｇ／ｋｇ、２０乃至５０ｍｇ／ｋｇ、５０乃至１００ｍｇ／ｋｇ、１００乃至２５０ｍｇ／ｋｇ、２５０乃至５００ｍｇ／ｋｇなどの用量の範囲という表現は、０．１１乃至０．９ｕｇ／ｋｇ、２乃至９ｕｇ／ｋｇ、１１．５乃至２４．５ｕｇ／ｋｇ、２６乃至４９ｕｇ／ｋｇ、５５乃至９０ｕｇ／ｋｇ、１２５乃至４００ｕｇ／ｋｇ、７５０乃至８００ｕｇ／ｋｇ、１．１乃至４．９ｍｇ／ｋｇ、６乃至９ｍｇ／ｋｇ、１１．５乃至１９．５ｍｇ／ｋｇ、２１乃至４９ｍｇ／ｋｇ、５５乃至９０ｍｇ／ｋｇ、１２５乃至２００ｍｇ／ｋｇ、２７５．５乃至４５０．１ｍｇ／ｋｇなどを包含する。
【０１４１】
本発明は、概して、多数の実施態様を説明するのに肯定的な言葉を用いて開示されている。また、本発明は、本明細書に開示した物質もしくは材料、方法の工程及び条件、プロトコル、手順、アッセイ又は分析などの具体的な事項が完全に又は部分的に除外された実施態様をも包含する。例として、本発明は、上記の諸実施態様から本明細書に記載した具体的な事項が除外された実施態様を包含する。従って、たとえ本発明が全体として、本発明が包含していないものに関して本明細書で述べていなくても、それでも、本発明に明確には包含されない態様も、本明細書に明確に又は本質的に開示されている。
【０１４２】
本発明のいくつかの実施態様について説明した。しかしながら、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の修正を行い得ることは理解されよう。従って、以下の実施例は、例示することを意図したものであり、特許請求の範囲に記載した本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１４３】
実施例１
この実施例にはＬＩＧＨＴが慢性アレルギー性肺炎症及び気道リモデリングの発症に関与していることを示す研究が記載してある。
【０１４４】
野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウス及びＬＩＧＨＴ欠損（ＬＩＧＨＴ−／−）マウスに５０ｕｇのオボアルブミン（ＯＶＡ：ｏｖａｌｂｕｍｉｎ）及び０．５ｍｇのミョウバンを０及び１２日目に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射して感作させた後、２４、２６及び２８日目、次いで４週間に週２回２０ｕｇのＯＶＡを鼻腔内投与した。最後のＯＶＡ投与後１日目及び３日目のＢＡＬ好酸球の百分率を測定した。図１にその結果を示した。ＢＡＬ好酸球は、各時点で１群当たり４匹のマウスから採取した。
【０１４５】
別の研究を行うために、Ｃ５７ＢＬ／６マウス及びＬＩＧＨＴ欠損（ＬＩＧＨＴ−／−）マウスに５０ｕｇのオボアルブミン（ＯＶＡ）及び０．５ｍｇのミョウバンを０及び１２日目に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射して感作させた後、２４、２６及び２８日目、次いで６週間に週２回２０ｕｇのＯＶＡを鼻腔内投与した。肺切片をトリクロームで染色して線維症、及びアルファ−平滑筋アクチンについて平滑筋塊の発達（いずれも気道リモデリングの特徴）を評価し、その結果を図２Ａにヒストグラフで示した。線維症又は平滑筋の面積は、図２Ｂに示したように、気管支の大きさを標準化した画像解析により定量した。結果は、１群当たり３６乃至４８の気管支領域の平均＋／−ＳＥＭで示した。
【０１４６】
さらに、野生型（ｗｔ：ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）マウス又はＬＩＧＨＴ−／−ＯＴ−ＩＩＴＣＲ遺伝子導入マウスからのナイーブＣＤ４細胞をｗｔＢ６．ＰＬレシピエントに養子移入した。マウスをミョウバン併用下のＯＶＡｉ．ｐ．注射により免疫してＴｈ２細胞を生じさせた。移入したＯＴ−ＩＩ細胞は、図３Ａ及び図３Ｃに示したように、８日目にＴｈｙ１．２及びＣＤ４を染色することによって視覚化した。図３Ｂ及び図３Ｄに示したように、Ｔｈｙ１．２＋細胞をゲーティングした後、アネキシンＶ及び７−ＡＡＤを同時染色することによって、こうした集団内に生じるアポトーシスの程度を測定した。初期及び後期アポトーシス細胞の百分率を示した。データは１群あたり４匹を表したものである。
【０１４７】
上述のように、ＬＩＧＨＴ欠損マウスは、オボアルブミン（ＯＶＡ）で感作した後、４乃至６週間ＯＶＡの鼻腔内投与を繰り返すと、好酸球性肺炎症の減退を示した（図１）。さらに、気管支周囲線維増多及び平滑筋塊の著しい減退がＬＩＧＨＴ欠損マウスにみられた。慢性喘息のリモデリングの重要な病理的特徴である上皮下線維増多及び平滑筋塊は４０乃至５０％減退した（図２）。
【０１４８】
ＬＩＧＨＴは肺において直接作用して慢性喘息性変化を誘発することもある。炎症を起こした肺におけるＬＩＧＨＴの潜在的な供給源は、ヒト喘息患者からのＢＡＬ試料において高レベルで回収されるＣＤ４＋Ｔ細胞である。
【０１４９】
ＣＤ４細胞におけるＬＩＧＨＴの役割を検討するために、ＯＶＡで免疫した養子レシピエントにおいてＬＩＧＨＴ欠損ＣＤ４Ｔ細胞を評価した。ＯＶＡ反応性Ｔ細胞を一次応答のピーク時（７日目）に数えると、ＬＩＧＨＴを発現していない場合、その数は大きく（８０乃至９０％）減少した。ＬＩＧＨＴがＴ細胞の寿命及び生存を制御しているということの証拠として、図３Ｂ及び図３ＤのアネキシンＶ及び７−ＡＡＤ染色から、ＯＶＡ反応性ＣＤ４細胞は、ＬＩＧＨＴの非存在下では、死の前兆であるアポトーシスを起こす百分率の増大を示した。
【０１５０】
実施例２
この実施例には、ＬＩＧＨＴを発現できないＴ細胞を利用して喘息性肺炎症を誘発しようとする系においてＴ細胞を制御することによって肺炎症におけるＬＩＧＨＴの必要性を明らかにする研究が記載してある。
【０１５１】
野生型（ｗｔ）又はＬＩＧＨＴ−／−ＯＴ−ＩＩナイーブＣＤ４Ｔ細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで抗ＣＤ３並びに抗ＣＤ２８プラスＩＬ−４、ＩＬ−２及び抗ＩＦＮ−γにより３日間活性化し、次いで、更なる刺激を行わずに３日間再培養した。得られたＴｈ２細胞をナイーブＢ６．ＰＬレシピエントに移入した。マウスをエアロゾル化ＯＶＡ又はＰＢＳに曝露した後、数週間休息させた。次いで、マウスを連続２日間エアロゾル化ＯＶＡ又はＰＢＳに再び曝露した。最後の曝露の１日後に、肺及び気管支洗浄試料を採取した。２匹の個々のＯＶＡ曝露マウスからのＨ＆Ｅ切片による組織像を図４Ａに示した。白血球数及び好酸球数の総数を鑑別サイトスピン染色法によって、ＩＬ−５及びＩＬ−１３の発現量をＥＬＩＳＡによって測定し、結果を図４Ｂに示した。各場合の最初のセットのデータはＰＢＳに曝露したマウスからのもの。２番目のセットは、ＯＶＡに曝露したマウスからのもの。個々のマウスからのデータは、１群３匹で示した。
【０１５２】
別の研究では、図４の実験プロトコルを用いて、ＰＢＳ又はＯＶＡ曝露後に蓄積したｗｔＯＴ−ＩＩ（左の２本の棒）及びＬＩＧＨＴ−／−ＯＴ−ＩＩ（右の２本の棒）ＣＤ４Ｔ細胞を、ＣＤ４及びＴｈｙ１．２を染色した後の縦隔リンパ節及び肺において数えた（図５）。データは１群３匹からの平均数とした。
【０１５３】
別の研究では、野生型（Ｗｔ）又はＬＩＧＨＴ−／−ＯＴ−ＩＩナイーブＣＤ４Ｔ細胞を図４の場合と同様にしてｉｎ  ｖｉｔｒｏで活性化した。Ｔｈ２細胞はナイーブＣ５７／ＢＬ６ＷＴ宿主にｉ．ｖ．で養子移入した。１、３、５日目にマウスに２０ｕｇのＯＶＡを鼻腔内投与し、次いで、細胞移入の１日後から始めて４週間週に２回、慢性的気道内投与を行い、最後の投与の１日後に屠殺した。ＯＶＡ特異的ＴＣＲ  Ｖα２Ｖβ５を発現しているドナーＣＤ４Ｔｈ２細胞の百分率（左）及び絶対数（右）を気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ、図６Ａ）、肺（図６Ｂ）及び肺排出リンパ節（図６Ｃ）において測定した。試料は各群において３匹のマウスからプールした。
【０１５４】
初回抗原刺激を受けたＴｈ２細胞をナイーブ野生型レシピエントに移入した後、抗原を吸入投与することにより、ＬＩＧＨＴが存在しないと、肺炎症が著しく減弱されることが分かった（図４）。肺内の炎症性浸潤物は組織学的検査により減少し（図４Ａ）、ＬＩＧＨＴ欠損ＣＤ４細胞を用いると、気管支洗浄液中に存在するＴｈ２サイトカイン及び好酸球のレベルは低下した（図４Ｂ）。ＬＩＧＨＴ欠損Ｔ細胞の肺及び肺排出リンパ節における蓄積は気道内投与後実質的に低下し、その結果、ＬＩＧＨＴを発現している対照Ｔ細胞を移入したマウスと比べて数が７０乃至８０％減少した（図５）。
【０１５５】
ヒトの喘息に比較的該当していると考えられるアレルゲンの慢性的な繰り返し投与後にＬＩＧＨＴがどのようにＴｈ２細胞を制御しているかを調べるために、ＬＩＧＨＴ欠損及び野生型ＣＤ４細胞をｗｔマウスに養子移入した後、５週間にわたって１１回の鼻腔内抗原投与を行った。驚くべきことに、ＬＩＧＨＴ欠損Ｔ細胞は、肺、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）及び肺排出リンパ節中に全く蓄積しなかった（図６）。こうしたデータから、ＬＩＧＨＴは、長期間にわたって肺に繰り返し抗原投与されている宿主のＴ細胞を制御するのに不可欠であることが分かる。
【０１５６】
実施例３
この実施例には、気道を介する慢性的なアレルゲン投与中に、リンホトキシンベータ受容体融合蛋白質で処置した後、肺の炎症の低減を示したことが記載してある。
【０１５７】
野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスに５０ｕｇのオボアルブミン（ＯＶＡ：ｏｖａｌｂｕｍｉｎ）及び０．５ｍｇのミョウバンを０及び１２日目に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射して感作させた後、２４、２６及び２８日目に２０ｕｇのＯＶＡを鼻腔内投与した。次いで、マウスにＯＶＡをさらに４週間、週２回鼻腔内投与し、ＯＶＡ投与の１日前から始めて週２回、リンホトキシンベータ受容体Ｉｇ融合蛋白質（ＬＴβＲ−Ｉｇ）をｉ．ｐ．（５０ｕｇ）投与した。図７ＡはＢＡＬの総細胞浸潤物及び好酸球を示し、図７Ｂは肺中の総肺細胞浸潤物及び好酸球を示す。１群６匹からのＢＡＬの結果＋／−ＳＥＭ及び肺細胞の結果は１群３匹からプールした肺からのものである。
【０１５８】
慢性喘息のモデルで治療的介入を試験するために、リンホトキシンベータ受容体（ＬＴβＲ）にヒト免疫グロブリンＩｇＧの定常領域を結合させたもの（ＬＴβＲ−Ｉｇ）を含む（前述のような）融合蛋白質をマウスに、急性ＯＶＡ誘発肺炎症が確立された後にのみ、投与し、気道を介する繰り返し抗原投与中に治療を４週間続けた。対照ＩｇＧの投与を受けたマウスと比較して、総肺細胞及び好酸球が著しく減少すると共に、ＢＡＬの白血球及び好酸球が減少した（図７）。これらの結果から、ＬＩＧＨＴを標的とする治療は慢性喘息に有効であり得ることが分かる。
【０１５９】
上記データは、ＴＮＦＲスーパーファミリーのメンバーであるＬＩＧＨＴがアレルゲン誘発気道リモデリング及び線維症の発症に極めて重要であることを示している。ＬＩＧＨＴを治療的に標的とすることによりＬＩＧＨＴ経路を破壊すると、肺の炎症が低減される。従って、以上のデータから、ＬＩＧＨＴを標的とする治療は喘息並びに肺及び他の器官における他の線維増殖性疾患において有効であり得ることが分かる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図６】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2010539243.tif 000014
2010539243.tif 000015
2010539243.tif 000016
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