(57)【要約】  本発明は、式（ＩＡ）または（ＩＢ）2010533674.tif 000533〔式中、記号Ｒ、Ｘ、Ａ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＤは本明細書に定義のとおりである〕で示される四環式化合物、例えば、ＭＫ−２またはＴＮＦ活性に依存する特定の疾患の処置におけるその使用、およびそれの製造方法を記載している。
2010533674.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）または（ＩＢ）
【化１】
2010533674.tif 000526
〔式中、
Ｒは水素、ハロゲン、−Ｙ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、モノ−もしくはジ−（非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノまたは非置換もしくは置換−アリールアミノであり；
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｄはそれが結合している炭素原子と窒素原子間の結合であるか、またはＣ（Ｒ４Ｒ５）であり；
Ｒ２およびＲ３は水素であるか、または一体となってエチレンまたはトリメチレン架橋を形成し（これらそれぞれにおいて、１個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ６で置換されていてもよい）；
Ｒ３およびＲ４は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または一体となってエチレンまたはトリメチレン架橋を形成するか（これらそれぞれにおいて、１個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ６で置換されていてもよい）；
または、Ｒ２およびＲ３の一方は水素であり、そしてＲ４およびＲ５の一方は水素であり、Ｒ２およびＲ３のもう一方はＲ４およびＲ５のもう一方と一体となってエチレン（ここで、１個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ６で置換されていてもよい）またはメチレン架橋を形成する、
ただし、記載されている架橋の少なくとも１個は式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物に存在しなければならず、その架橋はＲ２とＲ３により、Ｒ４とＲ５により、または、Ｒ２またはＲ３とＲ４またはＲ５により形成され、その結果、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の３個以上が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルではなく；
Ｒ６は水素、アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアシルであり、
ＸはＣＨまたはＮであり；そして、
ＹはＯ、ＳまたはＮＲ７である（ここで、Ｒ７は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換飽和ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである）〕；
で示される化合物、その薬学的に許容される開裂可能なエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
非置換もしくは置換アリールが、６から２８個、一般的に６から１８個の環炭素原子を有し、単、二、三もしくは四環式、例えば、フェニル、インデニル、ナフチルまたはフルオレニルであり得、そして非置換であるか、または独立して４−フルオロフェニルのような非置換もしくは置換フェニル、２，４−ジフルオロフェノキシのような非置換もしくは置換フェニルオキシ、１−モルホリニル、４−アルキル−ピペラジン−１−イルまたは１−ピペリジニルのような非置換もしくは置換飽和ヘテロシクリル、メチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチルまたはブロモメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ３−アミノ−３−メチル−ブチル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルのような飽和ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけピロリジノ−メチル、イミダゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけイミダゾリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピラゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけピラゾリジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけピペリジノ−メチルまたは２−ピペリジノ−エチル、（非置換もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換ピペラジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ４−メチルピペラジン−１−イル−メチルもしくは−エチル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけモルホリノ−メチルまたは２−モルホリノ−エチル、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけチオモルホリノ−メチルまたは２−チオモルホリノ−エチル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけＳ−オキソ−チオモルホリノ−メチルまたは２−Ｓ−オキソ−チオモルホリノ−エチル、またはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけＳ，Ｓ−ジ−チオモルホリノ−メチルまたは２−Ｓ，Ｓ−ジ−チオモルホリノ−エチル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、（Ｅ，Ｚ）−または好ましくは（Ｅ）−もしくは（Ｚ）−スチリルのようなＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、アミノ−Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、とりわけ３−アミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル、ヒドロキシル−Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、とりわけ３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシまたはイソプロポキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−メトキシ−エトキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけトリフルオロメトキシ、飽和ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、好ましくはピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけピロリジノ−メトキシ、イミダゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけイミダゾリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピラゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけピラゾリジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけピペリジノ−メトキシまたは２−ピペリジノ−エトキシ、（非置換もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換ピペラジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ４−メチルピペラジン−１−イル−メトキシまたは２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシ、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけモルホリノ−メトキシまたは２−モルホリノ−エトキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけチオモルホリノ−メトキシまたは２−チオモルホリノ−エトキシ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけＳ−オキソ−チオモルホリノ−メトキシまたは２−Ｓ−オキソ−チオモルホリノ−エトキシ、またはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけＳ，Ｓ−ジ−チオモルホリノ−メトキシまたは２−Ｓ，Ｓ−ジ−チオモルホリノ−エトキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけジメチルアミノ−エトキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、とりわけエチレンジオキシ、とりわけ隣接アリール環原子に結合している２個の酸素原子を有するもの、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、とりわけフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、不飽和ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ）、スルファモイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、ニトロ、アシルおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されているアリールであり；
非置換もしくは置換ヘテロシクリルが３から２４個、さらに好ましくは３から２０個の環原子（これらの１個以上、とりわけ１、２、３または４個は、互いに独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である）を有する単もしくは多、とりわけ単、二もしくは三環式環であり、そして、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニルおよびＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニルからなる群から選択される飽和であるか；または、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、インドリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェナジニル、フェナントロリニル、ペリミジニル、フリル、チオフェニル（＝チエニル）、２Ｈ−もしくは４Ｈ−ピラニルもしくは−チオピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾフラニル、２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、イソベンゾフラニル、２Ｈ−クロメニル、２Ｈ−チオクロメニル、チアントレニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニルおよびフェノチアジニルからなる群から選択される部分的に不飽和もしくは不飽和（＝環内において最大の可能な数の二重結合を有する）であり；ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、または独立して置換アリールの置換基に記載されているもの、とりわけメトキシまたはイソプロポキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、メチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−エチルのようなヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アセチルのようなアシル、２−メトキシエトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フルオロまたはクロロのようなハロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノおよびヒドロキシルから選択される１個以上、好ましくは１から３個の置換基により置換されており；
モノ−もしくはジ−（非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノがＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−もしくはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）または１個以上、例えば、３個までのさらなる置換アリールの置換基に記載されている置換基により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される１または２個の部分により置換されているアミノであり；
非置換もしくは置換−アリールアミノにおいて、非置換もしくは置換アリールが好ましくは上記定義のとおりであり；
Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−、またはさらに好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｄがそれが結合している２個の炭素原子間の結合であるとき、Ｄを含む環は５個の環原子を有し；
Ｒ２およびＲ３が一体となってエチレンまたはトリメチレン架橋（これらそれぞれにおいて、１個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ６で置換されていてもよい）を形成するとき、Ｒ２およびＲ３は結合している炭素原子と一体となって３から４員環を形成し；
Ｒ３およびＲ４が一体となってエチレンまたはトリメチレン架橋（これらそれぞれにおいて、１個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ６で置換されていてもよい）を形成するとき、Ｒ３およびＲ４は結合している炭素原子と一体となって３から４員環を形成し；
Ｒ２およびＲ３の一方が水素であり、そしてＲ４およびＲ５の一方が水素であり、Ｒ２およびＲ３のもう一方がＲ４およびＲ５のもう一方と一体となってエチレン（ここで、１個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ６で置換されていてもよい）またはメチレン架橋を形成するとき、Ｒ２またはＲ３およびＲ４またはＲ５がそれらが結合している２個の炭素原子と一体となって３から４員環を形成する；
ただし、少なくとも１個の環がＲ２およびＲ３により、Ｒ４およびＲ５により、または、Ｒ２またはＲ３およびＲ４またはＲ５により形成され（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の３個以上が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルではない）、少なくとも１個の縮合またはスピロ環がこれらの置換基およびそれらが結合している炭素原子により形成されなければならないことを意味し；
アルキルが分岐鎖、非分岐鎖または環式であってよく、そして好ましくはＣ１−Ｃ２０−アルキル、さらに好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル（低級アルキル）である。Ｃ１−Ｃ７アルキルは、例えば：メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、三級ブチルまたは２，２−ジメチルプロピルを示し；置換アルキルにおいて、それは１個以上、例えば、３個までのアリールの置換基に記載されている置換基、とりわけヒドロキシルにより置換されていてもよく；
非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルが上記定義の非置換もしくは置換アリール、好ましくはベンジルにより置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルであり；
シクロアルキルが３から１２個の環原子、好ましくは３から８個の環原子を含む環式炭化水素、とりわけシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示し、ここで、シクロアルキルは、例えば、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−形態において、所望により独立して置換アリールの置換基に記載されているもの、とりわけヒドロキシルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；Ｒ７の場合、シクロアルキルがそれぞれ非置換であるか、または好ましくはヒドロキシルで置換されている好ましくはシクロヘキシルまたはシクロペンチルであり；
アシルが有機酸、とりわけカルボン酸またはスルホン酸のラジカルであるか、またはとりわけＣ１−Ｃ７−アルカノイル、好ましくはアセチル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、ベンゾイル、ナフトイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、とりわけベンジルオキシカルボニルであり；
非置換もしくは置換飽和ヘテロシクリルが上記定義の非置換もしくは置換飽和ヘテロシクリルであり、そして非置換であるか、または独立して上記置換アリールの置換基から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されており；
非置換もしくは置換ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにおいて、非置換もしくは置換ヘテロシクリルが好ましくは上記定義のとおりであり、そして非置換であるか、または独立して上記置換アリールの置換基から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されているが、−Ｃ１−Ｃ７−アルキルは好ましくは−メチルである；
請求項１に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物、その薬学的に許容される開裂可能なエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒがフェニル、ピリジル、とりわけピリジン−２−イルまたは２−フェニルビニルであり、これらそれぞれは非置換であるか、または独立してトリフルオロメチルまたはブロモメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ３−アミノ−３−メチル−ブチル、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけピロリジノ−メチル、イミダゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけイミダゾリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけピペリジノ−メチルまたは２−ピペリジノ−エチル、（非置換もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換ピペラジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ４−メチルピペラジン−１−イル−メチルもしくは−エチル、（Ｅ，Ｚ）−もしくは好ましくは（Ｅ）−もしくは（Ｚ）−スチリルのようなＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、アミノ−Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、とりわけ３−アミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル、ヒドロキシル−Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、とりわけ３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシまたはイソプロポキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−メトキシ−エトキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけトリフルオロメトキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけピロリジノ−メトキシ、イミダゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけイミダゾリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけピペリジノ−メトキシまたは２−ピペリジノ−エトキシ、（非置換もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換ピペラジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ４−メチルピペラジン−１−イル−メトキシまたは２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、とりわけ隣接アリール環原子に結合している２個の酸素原子を有するもの、アミノ、カルバモイル、ニトロおよびシアノからなる群から選択される３個までの部分により置換されており；
Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−、好ましくは−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｄがそれが結合している２個の炭素原子間の結合であるか、Ｃ（Ｒ４Ｒ５）であり；
Ｒ２およびＲ３が水素であるか、または一体となってエチレンまたはトリメチレン架橋（これらそれぞれにおいて、１個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ６で置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ３およびＲ４が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または一体となってエチレンまたはトリメチレン架橋（これらそれぞれにおいて、１個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ６で置換されていてもよい）を形成するか；
または、Ｒ２およびＲ３の一方が水素であり、そしてＲ４およびＲ５の一方が水素であり、Ｒ２およびＲ３のもう一方がＲ４およびＲ５のもう一方と一体となってエチレン架橋（ここで、１個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ６で置換されていてもよい）またはメチレン架橋を形成する、
ただし、少なくとも１個の記載されている架橋がＲ２およびＲ３により、Ｒ４およびＲ５により、または、Ｒ２またはＲ３およびＲ４またはＲ５により形成され（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の３個以上が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルではない）；
Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換であるか、またはヒドロキシルにより置換されているＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルであり、
ＸがＣＨまたはＮであり；そして、
ＹがＯ、Ｓまたは好ましくはＮＲ７である（ここで、Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは非置換であるか、またはヒドロキシルにより置換されているＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである）；
請求項１に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物、その薬学的に許容される開裂可能なエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
下記の化合物の群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物：
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（（Ｅ）−スチリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（（Ｅ）−スチリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（（Ｅ）−スチリル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アセチル−３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
および、２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム、
その薬学的に許容されるエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
下記の化合物の群から選択される化合物：
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩、
２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩、
２−［３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル］−８−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩、
２−［３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩、
２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム、
２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
その薬学的に許容されるエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
とりわけＭＫ−２および／またはＴＮＦ活性に依存する疾患を処置するための医薬として使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、その薬学的に許容される開裂可能なエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
自己免疫疾患または状態を処置するための薬剤の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、その薬学的に許容される開裂可能なエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
サイトカイン介在疾患を処置するための、請求項１から５のいずれかに記載の式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、その薬学的に許容される開裂可能なエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９】
有効量の請求項１から５のいずれかに記載の式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、その薬学的に許容される開裂可能なエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩をこのような処置を必要とする患者に投与することを含む、サイトカイン介在状態の処置方法。
【請求項１０】
請求項１から５のいずれかに記載の式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、その薬学的に許容される開裂可能なエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物の製造方法であって、
ａ）ＸがＣＨであり、そして他の部分が式ＩＡの化合物に対して定義のとおりである式ＩＡの化合物の製造のために、式ＩＩ
【化２】
2010533674.tif 000527
〔式中、ＬＧは脱離基であり、そしてＡ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＤは請求項１から５のいずれかに記載の式ＩＡの化合物に対して定義のとおりである〕で示される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
2010533674.tif 000528
〔式中、Ｒは請求項１から５のいずれかに記載の式ＩＡの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＲａはヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシであるか、または両方の部分Ｒａが一体となって非置換であるか、または４個までのＣ１−Ｃ４−アルキル部分により置換されているＣ２−Ｃ４−アルキレン架橋を形成する〕で示される化合物と、カップリング条件下で、触媒の存在下で反応させるか；または、
ｂ）Ａが−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、そしてＸがＮである式ＩＢの化合物の製造のために、式ＩＶ
【化４】
2010533674.tif 000529
〔式中、Ｒは請求項１から５のいずれかに記載の式ＩＢの化合物に対して定義のとおりであり、Ｈａｌはハロであり、そしてＡ＊は−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である〕で示される化合物を、式Ｖ
【化５】
2010533674.tif 000530
〔式中、ＰＧは保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、そしてＲ２、Ｒ３およびＤは式ＩＢの化合物に対して定義のとおりである〕で示される化合物と、式ＶＩ
【化６】
2010533674.tif 000531
〔式中、Ｒ７は請求項１から５のいずれかに記載の式ＩＢの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるアミンまたはその塩の存在下で反応させ、そして保護基ＰＧを除去するか、または、
ｃ）式ＩＢの化合物の製造のために、式ＶＩＩ
【化７】
2010533674.tif 000532
〔式中、Ｒ、Ａ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＤは請求項１から５のいずれかに記載の式ＩＢの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＰＧ＊はアミノ保護基である〕で示される化合物を脱保護する；
ここで、変法ａ）、ｂ）またはｃ）に記載されている出発物質のすべてにおいて、保護基が存在し得、これは適当な工程で除去することができ；
および、所望により、得られた式（ＩＡ）または（ＩＢ）の遊離化合物をその薬学的に許容される開裂可能なエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩に、得られた塩を遊離化合物または異なる塩、および／または式ＩＡまたはＩＢの異なる化合物に変換する、所望により、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物の異性体をその異性体に分離することを含む方法。
【請求項１２】
同時に、個別にまたは連続して投与するための、請求項１−５のいずれかに記載の化合物と、抗ＩＬ−１剤、抗サイトカインおよび抗サイトカイン受容体剤、Ｂ細胞およびＴ細胞調節剤、疾患修飾性抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤ）、金塩、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキン、アザチオプリン、グルココルチコイド、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、免疫細胞の移動を調節する薬剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、接着分子のモジュレーターから選択される１種以上の活性剤の組合せ。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載の化合物における処置方法または化合物における処置における使用であって、ここで、当該処置は関節炎（例えば、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性慢性関節炎、反応性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、骨関節症、ライム病）、急性滑膜炎、腸源性（enterogenic）脊椎関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎、膵炎、クローン病、多発性硬化症、腰部脊椎関節症(lumbar spondylarthrosis)、全身性エリテマトーデス、狼瘡腎炎、糸球体腎炎、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、多発性筋炎、腱炎および滑液包炎、移植片対宿主病、敗血症、敗血症性ショック、ベーチェット病、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾癬、皮膚エリテマトーデス、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾燥症、シェーグレン症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、炎症性痛覚、病的ＴＮＦ放出と関連する悪液質または消耗性症候群（例えば、感染、癌または臓器機能障害による、とりわけＡＩＤＳ関連悪液質）、喘息および気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防および処置である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけマイトージェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ−２（ＭＫ２またはＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２）の阻害剤として有用な新規芳香族性化合物、それを使用する方法、その使用、その製造方法および以下に詳細に挙げられている関連する他の局面に関する。
【発明の概要】
【０００２】
したがって、本発明は、第１の局面において、式（ＩＡ）または（ＩＢ）
【化１】
2010533674.tif 000003
〔式中、
Ｒは水素、ハロゲン、−Ｙ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、モノ−もしくはジ−（非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノまたは非置換もしくは置換−アリールアミノであり；
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｄはそれが結合している炭素原子と窒素原子の間の結合であるか、またはＣ（Ｒ４Ｒ５）であり；
Ｒ２およびＲ３は水素であるか、または一体となってエチレンまたはトリメチレン架橋を形成し（これらそれぞれにおいて、１個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ６で置換されていてもよい）；
Ｒ３およびＲ４は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または一体となってエチレンまたはトリメチレン架橋を形成するか（これらそれぞれにおいて、１個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ６で置換されていてもよい）；
または、Ｒ２およびＲ３の一方は水素であり、そしてＲ４およびＲ５の一方は水素であり、Ｒ２およびＲ３のもう一方はＲ４およびＲ５のもう一方と一体となってエチレン（ここで、１個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ６で置換されていてもよい）またはメチレン架橋を形成する、
ただし、記載されている架橋の少なくとも１個は式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物に存在しなければならず、その架橋はＲ２とＲ３により、Ｒ４とＲ５により、または、Ｒ２またはＲ３とＲ４またはＲ５により形成され、その結果、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の３個以上が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルではなく；
Ｒ６は水素、アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアシルであり、
ＸはＣＨまたはＮであり；そして、
ＹはＯ、ＳまたはＮＲ７である（ここで、Ｒ７は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換飽和ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである）〕；
で示される化合物、その薬学的に許容される開裂可能なエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００３】
他の局面において、本発明は式（ＩＡ）または（ＩＢ）
【化２】
2010533674.tif 000004
〔式中、
Ｒは水素、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、モノ−もしくはジ−（非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノまたは非置換もしくは置換−アリールアミノであり；
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｄはそれが結合している炭素および窒素原子間の結合であるか、またはＣ（Ｒ４Ｒ５）であり；
Ｒ２およびＲ３は水素であるか、または一体となってエチレンまたはトリメチレン架橋を形成し（これらそれぞれにおいて、１個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ６で置換されていてもよい）；
Ｒ３およびＲ４は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または一体となってエチレンまたはトリメチレン架橋を形成するか（これらそれぞれにおいて、１個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ６で置換されていてもよい）；
または、Ｒ２およびＲ３の一方は水素であり、そしてＲ４およびＲ５の一方は水素であり、Ｒ２およびＲ３のもう一方はＲ４およびＲ５のもう一方と一体となってエチレン（ここで、１個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ６で置換されていてもよい）またはメチレン架橋を形成する、
ただし、記載されている架橋の少なくとも１個は式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物に存在しなければならず、その架橋はＲ２とＲ３により、Ｒ４とＲ５により、または、Ｒ２またはＲ３とＲ４またはＲ５により形成され、その結果、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の３個以上が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルではなく；
Ｒ６は水素、アルキル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアシルであり、
ＸはＣＨまたはＮであり；そして、
ＹはＯ、ＳまたはＮＲ７である（ここで、Ｒ７は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換飽和ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである）〕；
で示される化合物、その薬学的に許容される開裂可能なエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００４】
誤解を避けるために、下記の用語は本明細書および特許請求の範囲にわたって下記の意味を有すると理解すべきである：
【０００５】
本出願において、酸素含有置換基、例えば、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニルなどは、代わりとしてそれらの硫黄含有相同物、例えば、チオアルキル、アルキル−チオアルキル、チオアルケニル、アルケニル−チオアルキル、チオアルキニル、チオカルボニル、スルホニル、スルホニルオキシなどを包含することを意味する。
【０００６】
ハロまたはハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを示す。
【０００７】
“低級”（またはＣ１−Ｃ７）なる用語は、有機ラジカルまたは化合物の記載のとき、７個以下の炭素原子、好ましくは４個以下の炭素原子を有する分岐または非分岐であってよい化合物またはラジカルを意味する。
【０００８】
非置換もしくは置換アリールは、一般的に、６から２８個、一般的に６から１８個の環炭素原子を有し、単、二、三もしくは四環式、例えば、フェニル、インデニル、ナフチルまたはフルオレニルであり得、そして非置換であるか、または独立して４−フルオロフェニルのような非置換もしくは置換フェニル、２，４−ジフルオロフェノキシのような非置換もしくは置換フェニルオキシ、１−モルホリニル、４−アルキル−ピペラジン−１−イルまたは１−ピペリジニルのような非置換もしくは置換飽和ヘテロシクリル、メチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチルまたはブロモメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ３−アミノ−３−メチル−ブチル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルのような飽和ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけピロリジノ−メチル、イミダゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけイミダゾリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピラゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけピラゾリジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけピペリジノ−メチルまたは２−ピペリジノ−エチル、（非置換もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換ピペラジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ４−メチルピペラジン−１−イル−メチルもしくは−エチル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけモルホリノ−メチルまたは２−モルホリノ−エチル、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけチオモルホリノ−メチルまたは２−チオモルホリノ−エチル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけＳ−オキソ−チオモルホリノ−メチルまたは２−Ｓ−オキソ−チオモルホリノ−エチル、またはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけＳ，Ｓ−ジ−チオモルホリノ−メチルまたは２−Ｓ，Ｓ−ジ−チオモルホリノ−エチル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、（Ｅ，Ｚ）−または好ましくは（Ｅ）−もしくは（Ｚ）−スチリルのようなＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、アミノ−Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、とりわけ３−アミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル、ヒドロキシル−Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、とりわけ３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシまたはイソプロポキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−メトキシ−エトキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけトリフルオロメトキシ、飽和ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、好ましくはピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけピロリジノ−メトキシ、イミダゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけイミダゾリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピラゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけピラゾリジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけピペリジノ−メトキシまたは２−ピペリジノ−エトキシ、（非置換もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換ピペラジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ４−メチルピペラジン−１−イル−メトキシまたは２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシ、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけモルホリノ−メトキシまたは２−モルホリノ−エトキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけチオモルホリノ−メトキシまたは２−チオモルホリノ−エトキシ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけＳ−オキソ−チオモルホリノ−メトキシまたは２−Ｓ−オキソ−チオモルホリノ−エトキシ、またはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけＳ，Ｓ−ジ−チオモルホリノ−メトキシまたは２−Ｓ，Ｓ−ジ−チオモルホリノ−エトキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけジメチルアミノ−エトキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、とりわけエチレンジオキシ、とりわけ隣接アリール環原子に結合している２個の酸素原子を有するもの、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、とりわけフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、不飽和ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ）、スルファモイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、ニトロ、アシルおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されているアリールである。
【０００９】
特に、非置換もしくは置換アリールは、好ましくは６から１８個、さらに好ましくは６から１４個の環炭素原子を有し、単、二、三もしくは四環式、とりわけ、例えば、フェニル、インデニル、ナフチルまたはフルオレニルであり得、そして非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチルまたはブロモメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ３−アミノ−３−メチル−ブチル、またはピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルのような飽和ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけピロリジノ−メチル、イミダゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけイミダゾリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピラゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけピラゾリジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけピペリジノ−メチルまたは２−ピペリジノ−エチル、（非置換もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換ピペラジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ４−メチルピペラジン−１−イル−メチルもしくは−エチル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけモルホリノ−メチルまたは２−モルホリノ−エチル、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけチオモルホリノ−メチルまたは２−チオモルホリノ−エチル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけＳ−オキソ−チオモルホリノ−メチルまたは２−Ｓ−オキソ−チオモルホリノ−エチル、またはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけＳ，Ｓ−ジ−チオモルホリノ−メチルまたは２−Ｓ，Ｓ−ジ−チオモルホリノ−エチル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、（Ｅ，Ｚ）−もしくは好ましくは（Ｅ）−もしくは（Ｚ）−スチリルのようなＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、アミノ−Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、とりわけ３−アミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル、ヒドロキシル−Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、とりわけ３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシまたはイソプロポキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−メトキシ−エトキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけトリフルオロメトキシ、飽和ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、好ましくはピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけピロリジノ−メトキシ、イミダゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけイミダゾリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピラゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけピラゾリジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけピペリジノ−メトキシまたは２−ピペリジノ−エトキシ、（非置換もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換ピペラジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ４−メチルピペラジン−１−イル−メトキシまたは２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシ、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけモルホリノ−メトキシまたは２−モルホリノ−エトキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけチオモルホリノ−メトキシまたは２−チオモルホリノ−エトキシ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけＳ−オキソ−チオモルホリノ−メトキシまたは２−Ｓ−オキソ−チオモルホリノ−エトキシ、またはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけＳ，Ｓ−ジ−チオモルホリノ−メトキシまたは２−Ｓ，Ｓ−ジ−チオモルホリノ−エトキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、とりわけ隣接アリール環原子に結合している２個の酸素原子を有するもの、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、とりわけフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、および／もしくは、とりわけフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ）、スルファモイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されているアリールである。
【００１０】
さらに好ましい態様において、Ｒ（アリールまたはヘテロシクリル）の所望の置換基は、独立してトリフルオロメチルまたはブロモメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ３−アミノ−３−メチル−ブチル、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけピロリジノ−メチル、イミダゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけイミダゾリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけピペリジノ−メチルまたは２−ピペリジノ−エチル、（非置換もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換ピペラジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ４−メチルピペラジン−１−イル−メチルもしくは−エチル、（Ｅ，Ｚ）−もしくは好ましくは（Ｅ）−もしくは（Ｚ）−スチリルのようなＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、アミノ−Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、とりわけ３−アミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル、ヒドロキシル−Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、とりわけ３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシまたはイソプロポキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−メトキシ−エトキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけトリフルオロメトキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけピロリジノ−メトキシ、イミダゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけイミダゾリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけピペリジノ−メトキシまたは２−ピペリジノ−エトキシ、（非置換もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換ピペラジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ４−メチルピペラジン−１−イル−メトキシまたは２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、とりわけ隣接アリール環原子に結合している２個の酸素原子を有するもの、アミノ、カルバモイル、ニトロおよびシアノから選択される１個以上、とりわけ３個までの基である。
【００１１】
非置換もしくは置換ヘテロシクリルは好ましくは３から２４個、さらに好ましくは３から２０個の環原子（これらの１個以上、とりわけ１、２、３または４個は、互いに独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である）を有する単もしくは多、とりわけ単、二もしくは三環式環であり、そして、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニルおよびＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニルからなる群から選択される飽和であるか；または、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、インドリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェナジニル、フェナントロリニル、ペリミジニル、フリル、チオフェニル（＝チエニル）、２Ｈ−もしくは４Ｈ−ピラニルもしくは−チオピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾフラニル、２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、イソベンゾフラニル、２Ｈ−クロメニル、２Ｈ−チオクロメニル、チアントレニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニルおよびフェノチアジニルからなる群から選択される部分的に不飽和もしくは不飽和（＝環内において最大の可能な数の二重結合を有する）であり；ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、または独立して置換アリールの置換基に記載されているもの、とりわけメトキシまたはイソプロポキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、メチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−エチルのようなヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アセチルのようなアシル、２−メトキシエトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フルオロまたはクロロのようなハロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノおよびヒドロキシル；さらにとりわけメトキシまたはイソプロポキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび２−メトキシエトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシから選択される１個以上、好ましくは１から３個の置換基により置換されている。
【００１２】
モノ−もしくはジ−（非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノは好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−もしくはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）または１個以上、例えば、３個までのさらなる置換アリールの置換基に記載されている置換基により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される１または２個の部分により置換されているアミノである。
【００１３】
非置換もしくは置換−アリールアミノにおいて、非置換もしくは置換アリールは好ましくは上記定義のとおりである。
【００１４】
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−、またはさらに好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００１５】
Ｄがそれが結合している炭素および窒素原子間の結合であるとき、Ｄを含む環は５個の環原子を有する。
【００１６】
Ｒ２およびＲ３が一体となってエチレンまたはトリメチレン架橋（これらそれぞれにおいて、１個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ６で置換されていてもよい）を形成するとき、Ｒ２およびＲ３は結合している炭素原子と一体となって３から４員環を形成する。
【００１７】
Ｒ３およびＲ４が一体となってエチレンまたはトリメチレン架橋（これらそれぞれにおいて、１個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ６で置換されていてもよい）を形成するとき、Ｒ３およびＲ４は結合している炭素原子と一体となって３から４員環を形成する。
【００１８】
Ｒ２およびＲ３の一方が水素であり、そしてＲ４およびＲ５の一方が水素であり、Ｒ２およびＲ３のもう一方がＲ４およびＲ５のもう一方と一体となってエチレン（ここで、１個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ６で置換されていてもよい）またはメチレン架橋を形成するとき、Ｒ２またはＲ３およびＲ４またはＲ５はそれらが結合している２個の炭素原子と一体となって３から４員環を形成する。
【００１９】
ただし、少なくとも１個の環はＲ２およびＲ３により、Ｒ４およびＲ５により、または、Ｒ２またはＲ３およびＲ４またはＲ５により形成され（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の３個以上が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルではない）、少なくとも１個の縮環またはスピロ環がこれらの置換基およびそれらが結合している炭素原子により形成されなければならないことを意味する。
【００２０】
アルキルは分岐鎖、非分岐鎖または環式であってよく、そして好ましくはＣ１−Ｃ２０−アルキル、さらに好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル（低級アルキル）である。Ｃ１−Ｃ７アルキルは、例えば：メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、三級ブチルまたは２，２−ジメチルプロピルを示す。置換アルキルにおいて、それは１個以上、例えば、３個までのアリールの置換基に記載されている置換基、とりわけヒドロキシルにより置換されていてもよい。
【００２１】
非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルは上記定義の非置換もしくは置換アリール、好ましくはベンジルにより置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルである。
【００２２】
シクロアルキルは３から１２個の環原子、好ましくは３から８個の環原子（以下、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルと称する）を含む環式炭化水素を示す。シクロアルキルは、例えば：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示す。シクロアルキルは、例えば、（Ｒ，Ｓ）−もしくは好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−形態において、所望により独立して置換アリールの置換基に記載されているもの、とりわけヒドロキシルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい。Ｒ７の場合、シクロアルキルはそれぞれ非置換であるか、または好ましくはヒドロキシルで置換されている好ましくはシクロヘキシルまたはシクロペンチルである。
【００２３】
アシルは好ましくは有機酸、とりわけカルボン酸またはスルホン酸のラジカルであり、そしてとりわけＣ１−Ｃ７−アルカノイル、好ましくはアセチル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、ベンゾイル、ナフトイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルのようなＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルである。
【００２４】
非置換もしくは置換飽和ヘテロシクリルは好ましくは上記定義の非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり、そして非置換であるか、または独立して上記置換アリールの置換基から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている。
【００２５】
非置換もしくは置換ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにおいて、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは好ましくは上記定義のとおりであり、そして非置換であるか、または独立して上記置換アリールの置換基から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されているが、−Ｃ１−Ｃ７−アルキルは好ましくは−メチルである。
【００２６】
その薬学的に許容される開裂可能なエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩は、化合物が遊離形、塩形、遊離形および塩形の混合物、または生理学的に開裂可能なエステル（存在するとき、エステル化ヒドロキシル置換基を有する）またはアミド（存在するとき、アシル化アミノまたはイミノを有する）（これらは遊離形および／または塩形であってもよい）の形態で存在することができることを意味する。
【００２７】
薬学的に許容される塩は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩であり、生物学的にもその他でも有害でない塩を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似の基の存在により、酸および／または塩基との塩を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸とで形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩化水素酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩を誘導し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩を誘導し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基で形成できる。塩を誘導し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含み；特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩を誘導し得る有機塩基は、例えば、一級、二級および三級アミン、天然に存在する置換されているアミンを含む置換されているアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含み、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンである。本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学方法により親化合物、塩基性または酸性部分から合成できる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適当な塩基（例えば、水酸化、炭酸、重炭酸の、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫなど）と反応させる、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適当な酸と反応させることにより製造することができる。このような反応は、一般的に水または有機溶媒または２つの混合物中で行う。一般的に、実施できるとき、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。
【００２８】
本発明は、１個以上の原子が、原子質量または質量数が、天然で通常見出される原子質量または質量数と異なっているが、同じ原子番号を有する原子により置換されている、すべての薬学的に許容される同位体で標識された本発明の化合物、すなわち式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物を含む。
【００２９】
本発明の化合物に組み込むのに適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば、２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば、３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば、１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば、１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば、１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば、３２Ｐおよび硫黄の同位体、例えば、３５Ｓを含む。
【００３０】
より重い同位体、例えば、重水素、すなわち２Ｈでの置換は、より大きな代謝安定性からもたらされる特定の治療利益、例えば、インビボで半減期の増加または必要用量の減少を提供し得、したがって、ある状況においては好ましい。
【００３１】
同位体で標識された本発明の化合物、すなわち式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物は、一般的にあらかじめ非標識剤の代わりに適当な同位体標識剤を使用する当業者に慣用の技術、または実施例および製造の章に記載されているものと類似の方法により製造することができる。
【００３２】
本明細書で使用される、“薬学的に許容される担体”なる用語は、当業者に既知である、あらゆるすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬剤、安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、香味剤、色素、これらの複数の物質および組合せ（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照）を含む。慣用の担体が活性成分と不適合である場合を除いて、その治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が考慮される。
【００３３】
式ＩＡまたはＩＢの化合物、本発明の化合物または本発明による化合物が記載されているとき、これは１種以上のこれらの形態のすべてを意味することを意図する。
【００３４】
薬学的に許容されるエステルは、好ましくはプロドラッグエステル誘導体であり、それは生理学的条件下で加溶媒分解または開裂により遊離ヒドロキシル基を含有する本発明の対応する薬物に変換できるものである。適当な薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、カルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミン酸とのもの、有利には所望により置換されている低級アルカン酸またはアリールカルボン酸とのエステルである。
【００３５】
特に、本発明は実施例に記載されている化合物に関し、そして式（ＩＡ）または（ＩＢ）の下記化合物：
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（（Ｅ）−スチリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（（Ｅ）−スチリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（（Ｅ）−スチリル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アセチル−３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム、
および、２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム、
または、実施例に記載されている他のすべての化合物および式ＩＡまたはＩＢに分類される化合物、
また、９−クロロメチル−９−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン、または
９−クロロメチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−９−ヒドロキシメチル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン、
または２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム；
その薬学的に許容されるエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩から選択され得る。
【００３６】
他の局面において、本発明は動物、とりわけヒト身体、さらにとりわけ下記疾患または状態の診断または治療または予防処置において使用するための、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、その薬学的に許容される開裂可能なエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩それぞれを提供する。
【００３７】
他の局面において、本発明は自己免疫疾患または状態を処置するための薬剤の製造における、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、その薬学的に許容される開裂可能なエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩それぞれの使用を提供する。
【００３８】
他の局面において、本発明はサイトカイン介在、例えば、ＴＮＦアルファ介在および／またはＭＫ２介在状態を処置するための、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、その薬学的に許容される開裂可能なエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩それぞれの使用を提供する。
【００３９】
他の局面において、本発明は有効量の式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、その薬学的に許容される開裂可能なエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩それぞれをこのような処置を必要とする患者に投与することを含む、サイトカイン介在、例えば、ＴＮＦアルファ介在および／またはＭＫ２介在状態の処置方法を提供する。
【００４０】
他の局面において、本発明は式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、その薬学的に許容される開裂可能なエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩それぞれを１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体（これらは集合的に本明細書において担体とも称される）と共に含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
製造方法の下記説明において、出発物質ならびに中間体両方において、他に記載のないとき、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｄ、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、ＹおよびＡは、存在するとき、上記された、とりわけ好ましいとして上記された、式ＩＡまたはＩＢの化合物に対する意味を有する。
【００４２】
他の局面において、本発明は式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、その薬学的に許容される開裂可能なエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩それぞれの製造方法であって、
ａ）ＸがＣＨであり、そして他の部分が式ＩＡの化合物に対して定義のとおりである式ＩＡの化合物の製造のために、式ＩＩ
【化３】
2010533674.tif 000005
〔式中、ＬＧは脱離基であり、そしてＡ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＤは式ＩＡの化合物に対して定義のとおりである〕で示される化合物を、式ＩＩＩ
【化４】
2010533674.tif 000006
〔式中、Ｒは式ＩＡの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＲａはヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシであるか、または両方の部分Ｒａが一体となって非置換であるか、または４個までのＣ１−Ｃ４−アルキル部分により置換されているＣ２−Ｃ４−アルキレン架橋を形成する〕で示される化合物と、カップリング条件下で、触媒の存在下で反応させるか；または、
【００４３】
ｂ）Ａが−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、そしてＸがＮである式ＩＢの化合物の製造のために、式ＩＶ
【化５】
2010533674.tif 000007
〔式中、Ｒは式ＩＢの化合物に対して定義のとおりであり、Ｈａｌはハロであり、そしてＡ＊は−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である〕で示される化合物を、式Ｖ
【化６】
2010533674.tif 000008
〔式中、ＰＧは保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、そしてＲ２、Ｒ３およびＤは式ＩＢの化合物に対して定義のとおりである〕で示される化合物と、式ＶＩ
【化７】
2010533674.tif 000009
〔式中、Ｒ７は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるアミンまたはその塩の存在下で反応させ、そして保護基ＰＧを除去するか、または、
【００４４】
ｃ）式ＩＢの化合物の製造のために、式ＶＩＩ
【化８】
2010533674.tif 000010
〔式中、Ｒ、Ａ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＤは式ＩＢの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＰＧ＊はアミノ保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである〕で示される化合物を脱保護する；
ここで、変法ａ）、ｂ）またはｃ）に記載されている出発物質のすべてにおいて、保護基が存在し得、これは適当な工程で除去することができ；
そして、所望により、得られた式（ＩＡ）または（ＩＢ）の遊離化合物をその薬学的に許容される開裂可能なエステルまたはアミド、および／またはその薬学的に許容される塩に、得られた塩を遊離化合物または異なる塩、および／または式ＩＡまたはＩＢの異なる化合物に変換し、所望により、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物の異性体をその異性体に分離することを含む方法を提供する。
【００４５】
ａ）下の反応の記載において、脱離基ＬＧは好ましくは低級アルカンスルホニルオキシまたはさらに好ましくはハロ、とりわけクロロまたはブロモであり、カップリング反応は、鈴木または鈴木−宮浦または類似の反応条件下で、例えば、適当な溶媒、例えば、アルコール、例えば、１−プロパノール、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジエチルホルムアミド、ジメチル−もしくはジエチルアセトアミド、ジメトキシエチン、環状炭化水素、例えば、トルエン、ハロアルカン、例えば、ジクロロメチン、または２種以上のこのような溶媒および所望により水の混合物を使用して、クロスカップリングのための触媒、例えば、パラジウム（ＩＩ）錯体、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドまたは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（例えば、ジクロロメタン錯体）の存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、アルカリ金属Ｃ１−Ｃ７−アルカノエート、例えば、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で、７０から１６０℃の範囲の好ましい温度などで；または環式エーテル溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、水の非存在下または存在下で、クロスカップリングのための触媒、例えば、貴金属触媒、例えば、パラジウム（０）錯体、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）または前駆体としてパラジウムジベンジリデンアセトンの存在下で、有用なとき適当なリガンド、例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（Ｐ１）の存在下で、および塩基、例えば、上記のものまたはリン酸カリウムまたはリン酸ナトリウムの存在下で、および８０から１６０℃の範囲の好ましい温度での別の好ましい方法にしたがって実施する；必要なとき、他のまたはさらなる触媒、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２を加えることができ、また、触媒の混合物を使用することができる。
【００４６】
変法ｂ）下の反応は好ましくは適当な溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールの存在下で、好ましい温度、例えば、０から５０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００４７】
ｃ）下の脱保護は標準方法にしたがって実施できる。例えば、アミノ保護基としてのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルは実施例１１、１３および１４に記載されている条件下で除去することができる。
【００４８】
一般的に、保護基、これらの導入および除去は、例えば、T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, Wiley, New York 1999、または同等の参考書または参考資料に記載されているとおり、当分野で既知である。
【００４９】
適当なとき、反応は密閉容器中で圧力下で引き起こされ得、加熱は、とりわけ、マイクロ波により行われ得る。
【００５０】
遊離形の式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物（本明細書において“本発明の化合物”としても称される）は慣用の方法で塩形態に変換され得て、逆もまた同様である。
【００５１】
本発明の化合物は慣用の方法で反応混合物から回収および精製することができる。エナンチオマーのような異性体は、対応する非対称的に置換されているもの、例えば、光学的に活性な出発物質から、例えば、分別結晶または不斉合成による慣用の方法で得ることができる。
【００５２】
変法ａ）、ｂ）またはｃ）のいずれかにしたがって得られた式ＩＡまたはＩＢの化合物の可能な変換において、アミノ−もしくはヒドロキシル−Ｃ３−Ｃ７−アルキニル基は、対応するアミノ−もしくはヒドロキシル−Ｃ３−Ｃ７−アルキル基に、適当な還元剤、好ましくは水素での、触媒の存在下での還元により、または、例えば、ギ酸アンモニウムを使用する移動水素化により、両方の変法において、貴金属触媒、とりわけパラジウム、好ましくはパラジウム炭素の存在下で、適当な溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノール中で、好ましくは室温から反応混合物の還流温度、例えば、還流温度で、変換することができる。
【００５３】
例えば、式ＩＡまたはＩＢにおけるＲの部分としてのＣ１−Ｃ７−アルコキシ置換基は、ヒドロキシルに、例えば、塩形態のピリジン、例えば、ピリジン・ＨＣｌを使用することにより、例えば、１００から２１０℃で、融解物で変換することができる。
【００５４】
Ｒ６の水素は、Ｒ６のアシルに、例えば、Ｒ６を導入することができる酸ハロゲン化物もしくは無水物または活性化エステルと、例えば、Ｒ６−Ｃｌ、適当な溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン中で、例えば、塩基、例えば、炭酸ナトリウムの、例えば、非存在下または存在下で、実施例に記載されている温度で反応させることにより、変換することができる。
【００５５】
式ＩＡまたはＩＢの化合物におけるＹ＝ＯまたはＳは、Ｙ＝ＮＲ７に、例えば、上記式ＶＩの化合物と溶媒の非存在下または存在下で、例えば、式ＶＩの化合物それ自体と、および／またはアルコール、例えば、プロパノールの非存在下または存在下で、塩基、例えば、水酸化ナトリウムの非存在下または存在下で、高温、例えば、１００から１６０℃の範囲の温度で反応させることにより、変換することができる。
【００５６】
式ＩＡまたはＩＢの化合物におけるＹ＝ＮＲ７は、Ｙ＝ＯまたはＳに、例えば、上記式ＶＩの化合物と溶媒の非存在下または存在下で、例えば、式ＶＩの化合物それ自体と、高温、例えば、１００から１６０℃の範囲の温度で反応させることにより、変換することができる。
【００５７】
他の局面において、本発明は、同時に、個別にまたは連続して投与するための、例えば、固定された組合せおよび／または複数パーツのキットの形態で、上記の化合物と、抗ＩＬ−１剤、抗サイトカインおよび抗サイトカイン受容体剤、Ｂ細胞およびＴ細胞調節剤、疾患修飾性抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤ）、金塩、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキン、アザチオプリン、グルココルチコイド、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、免疫細胞の移動を調節する薬剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、接着分子のモジュレーターから選択される１種以上の活性剤の組合せを提供する。
【００５８】
さらに、本発明は上記またはとりわけ下記の式ＩＡの化合物または式ＩＢの化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５９】
また、本発明は実施例の式ＩＡまたはＩＢのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００６０】
また、本発明は特許請求の範囲（これを本明細書に包含させる）の態様に関する。
【００６１】
出発物質は下記スキーム１から６に示されているとおりに、または実施例に具体的に記載されている方法もしくは該方法と類似の方法で合成することができる。例えば、式ＩＩの化合物は下記スキーム２の化合物５について、式ＩＶの化合物は下記スキーム４の式１５の化合物について示されるとおりに得ることができる。
【００６２】
他の出発物質は商業的に、実施例に記載の方法またはそれに類似の方法により、当分野で既知の方法により、および／またはこのような方法に類似の方法により得ることができる。
【００６３】
遊離形態、塩形態、保護されていない形態および／または保護されている形態の新規出発物質および中間体は、また、本発明の一部をなす。
【００６４】
本発明の薬剤は下記の方法により製造され得るが、これは本発明の範囲を限定せず本発明を説明するために使用する：
【００６５】
反応温度が記載されていないとき、反応はほぼ室温で実施する。溶媒、例えば、溶離剤などの相対的割合は容量／容量（ｖ／ｖ）として記載する。
【００６６】
実験方法
略語：
【表１】
2010533674.tif 000011
【００６７】
注意：実施例において“副生成物”として記載されている化合物は、また、試験系において活性であり、したがって、本発明の一部をなす。
【００６８】
中間体２および３の合成はスキーム１に記載されている。最初に３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン１をそのオキシム誘導体に変換し、これを加水分解し、所望のケトン２を得る。臭素化により、ブロモケトン３を得る。
【００６９】
下記反応スキームにおいて、Ａ、Ｘ、Ｄ、Ｙ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７（いくつかの式においてＲ７としても表される）は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである。
スキーム１
【化９】
2010533674.tif 000012
【００７０】
ブロモケトン３をピペリジン−２，４−ジオン誘導体および酢酸アンモニウムまたはアミンＲ７−ＮＨ２（好ましくは酢酸塩）とＭｅＯＨ中で反応させ、所望の生成物４および６を得る（スキーム２）。鈴木カップリングにより、生成物５および７を得る。
スキーム２
【化１０】
2010533674.tif 000013
【００７１】
３をピペリジン−２，４−ジオンでＮａＯＡｃ中で処理し、次にＨ２ＳＯ４との脱水により、５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−１１−オキサ−３，８−ジアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オンまたは類似体８を得る（スキーム３）。高温で８または１０を一級アミンＲ７−ＮＨ２で処理することにより、１１を得る。鈴木カップリングを８および１０で行い、１０および１１を得る。
スキーム３
【化１１】
2010533674.tif 000014
【００７２】
あるいは、ＸがＮである式Ｉの化合物のために、アミジン１２および６−［１−ジメチルアミノ−メチ−（Ｅ）−イリデン］−２−エトキシ−シクロヘキサ−２−エノン類似体１３を反応させ、エノールエーテル１４を得、これを加水分解後、ケトン１５を得る（スキーム４）。
スキーム４
【化１２】
2010533674.tif 000015
【００７３】
臭素化によりブロモケトン１６を得る。後記をピペリジン−２，４−ジオンまたはピロリジン−２，４−ジオン化合物およびＲ７−ＮＨ２（好ましくは酢酸塩形態）とＭｅＯＨ中で反応させ、テトラ環式生成物１７を得る。あるいは、ケトン１５の脱保護し、陰イオンをシュウ酸ジエチルと反応させ、ジケトン１８を得る。後記とヒドラジンの縮合により、三環式４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７，９−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステルまたは類似体１９を得る。例えば、式Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｄ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｂｒの、例えば、アミンでのＮ−アルキル化により、２０を得、これを脱保護およびラクタム化後、２１を得る（スキーム５）。
スキーム５
【化１３】
2010533674.tif 000016
【００７４】
あるいは、ケトン２を脱保護し、陰イオンをシュウ酸ジエチルと反応させ、ジケトン２２を得る（スキーム６）。後記とヒドラジンの縮合により、三環式８−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステルまたは類似体２３を得る。例えば、Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｄ−ＢｒでのＮ−アルキル化、脱保護およびラクタム化により、２６を得る。鈴木カップリング反応により、５，６，９，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−３，８，１０ａ，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オンまたは類似体２５を得る。
スキーム６
【化１４】
2010533674.tif 000017
【実施例】
【００７５】
実施例
実施例１：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１５】
2010533674.tif 000018
１−プロパノール（４ｍｌ）中の２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（８０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）、３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（１４９ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５６ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８．７ｍｇ；０．００１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）および２ＮのＮａ２ＣＯ３（０．８ｍｌ；１．６ｍｍｏｌ）を１５０℃で２０分マイクロ波照射する。反応混合物を濾過し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９５：５：１）を介して精製し、褐色の樹脂を得、これをＭｅＯＨでトリチュレーション後、表題化合物を黄色の結晶として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 11.20 (s, 1H); 8.83 (d, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.37 (d, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.93 (dd, 1H); 7.13 (s, 1H); 4.29 (dd, 2H); 3.73 (dd, 2H); 3.35 (s, 3H); 3.28 (d, 2H); 2.95 (m, 2H); 2.89 (m, 2H); 1.21 (dd, 2H); 1.07 (dd, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１７（ＭＨ＋）。
【００７６】
出発物質を下記のとおりに製造する：
１．ａ：３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オンオキシム
【化１６】
2010533674.tif 000019
ＴＨＦ（６５ｍｌ）に溶解した３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン（Chemische Berichte 1948, 81, 279）（８．８２ｇ；５２．６ｍｍｏｌ）を撹拌下で室温でＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＫＯｔＢｕ（１１．７８ｇ；１０５．２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。赤色の混濁液を１２時間撹拌し、次に０℃に冷却する。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．７ｍｌ；１５７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で４時間撹拌し、塩水に注ぐ。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させ、所望の生成物を褐色がかった結晶として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.83 (s, 1H); 8.28 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 2.72 (m, 2H); 2.66 (m, 2H); 1.77 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：（１９７、ＭＨ＋）。
【００７７】
１．ｂ：３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン
【化１７】
2010533674.tif 000020
アセトン（１０５ｍｌ）およびＨＣｌｃｏｎｃ（１０５ｍｌ）に溶解した３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オンオキシム（９．１０ｇ；４６．３ｍｍｏｌ）を６０℃で１時間加熱する。反応混合物を２ＮのＮａ２ＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させる。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／アセトン  ８５：１５）に付し、所望のケトンを黄色がかった結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.57 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 2.96 (m, 2H); 2.71 (m, 2H); 2.10 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：１８２（ＭＨ＋）。
【００７８】
１．ｃ：６−ブロモ−３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン
【化１８】
2010533674.tif 000021
３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（４．５ｇ；２４．７８ｍｍｏｌ）を４８％のＨＢｒに溶解し、撹拌下でＡｃＯＨ（２７ｍｌ）中のＢｒ２（３．９６ｇ；２４．７８ｍｍｏｌ）と混合する。室温で３０分後、反応混合物を２ＮのＮａ２ＣＯ３に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させ、ブロモケトンを褐色がかった結晶として得、これをさらなる精製なしに次の工程に使用する。
【００７９】
１．ｄ：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１９】
2010533674.tif 000022
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中で６−ブロモ−３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（２００ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）および５−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６，８−ジオン（２３０ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００５０１４５７２、ＷＯ２００５０１３９８６）を酢酸アンモニウム（１７８ｍｇ；２．３ｍｍｏｌ）と一緒に１時間還流し、室温で１２時間維持する。さらに２時間還流後、反応混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２に取り、濾過し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９６：４：０．５＞９３：７：１）を介して精製し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.29 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.15 (s, 1H); 3.26 (d, 2H); 2.92 (bt, 2H); 2.82 (bt, 2H); 1.19 (m, 2H); 1.04 (m, 2H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：（３００，ＭＨ＋）。
【００８０】
１．ｅ：５−ブロモ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン
【化２０】
2010533674.tif 000023
２−メトキシエタノール（２．７ｍｌ；３３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）中のＮａＨ（５５％の懸濁液；１．６２ｇ；３７．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下する。３０分撹拌後、３，５−ジブロモピリジン（４．０ｇ；１６．８８ｍｍｏｌ）を導入し、混合物を５０℃に１時間に加熱する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させる。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／アセトン  ８５：１５）に付し、表題化合物を黄色の固体として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.31 (d, 1H); 8.28 (d, 1H); 7.73 (t, 1H); 4.23 (dd, 2H); 3.67 (dd, 2H); 3.32 (s, 3H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２３２、２３４（ＭＨ＋）。
【００８１】
１．ｆ：３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
【化２１】
2010533674.tif 000024
ＤＭＦ（２４０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン（６．７ｇ；２８．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．８ｇ；３４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６６０ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８．５ｇ；８６．７ｍｍｏｌ）を１６０℃に２０分加熱する。反応混合物を蒸発させ、ＴＢＭＥに溶解し、濾過し、再び蒸発させ、標的化合物を半結晶性の赤褐色の固体として得、これをさらなる精製なしに次の工程に使用する。
【００８２】
実施例２：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（（Ｅ）−スチリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２２】
2010533674.tif 000025
１−プロパノール（３ｍｌ）中の２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（７４ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、トランス−２−フェニルビニルボロン酸（７３ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５２ｍｇ；０．０７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６５ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および２ＮのＮａ２ＣＯ３（０．７４ｍｌ；１．４ｍｍｏｌ）を１５０℃で２０分マイクロ波照射する。反応混合物を濾過し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９５：５：１＞９２：８：１）を介して精製し、褐色の樹脂を得、これをＭｅＯＨでトリチュレーション後、表題化合物を黄色の結晶として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 11.28 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.57 (s, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.43 (dd, 2H); 7.34 (m, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.10 (s, 1H); 3.28 (s, 2H); 2.93 (m, 2H); 2.86 (m, 2H); 1.23 (m, 2H); 1.03 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６８（ＭＨ＋）。
【００８３】
実施例３：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２３】
2010533674.tif 000026
表題化合物を実施例１と同様に製造する。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９５：５：１）を介して精製し、褐色の泡状物として得、これをＭｅＯＨでトリチュレーション後、表題化合物を緑色がかった結晶として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.89 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.39 (d, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.50 (s, 1H); 4.30 (m, 2H); 3.74 (m, 2H); 3.35 (s, 3H); 3.04 (s, 2H); 2.92 (m, 4H); 2.14 (m, 2H); 2.07 (m, 2H); 1.77 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４３１（ＭＨ＋）。
【００８４】
出発物質を下記のとおりに製造する：
３．ａ：６，８−ジオキソ−５−アザ−スピロ［３．５］ノナン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４】
2010533674.tif 000027
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）中の（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−酢酸（６ｇ；２６ｍｍｏｌ）（Eur.J.Med.Chem. 34 (1999) 363）、ＥＤＣ（７．５ｇ；３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．８ｇ；３９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（３．７７ｇ；２６ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌し、２ＮのＨＣｌ／水（４０ｍｌ／４００ｍｌ）に注ぐ。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させる。橙色の残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に取り、２．５時間還流し、ヘキサン（６００ｍｌ）で希釈し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／アセトン  ９２：８）を介して精製し、適度な純度で表題化合物を黄色がかった結晶として得、これは次の工程を行うために十分である。
【００８５】
３．ｂ：２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチルメチル−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸イミド
【化２５】
2010533674.tif 000028
ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の６−ブロモ−３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（２００ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）、６，８−ジオキソ−５−アザ−スピロ［３．５］ノナン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１２０ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）を１時間還流し、室温で一晩放置する。反応混合物を蒸発させ、ＴＢＭＥに取り、０．５ＮのＮａＯＨで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ２：８）を介して精製し、表題化合物をわずかに灰色の結晶として得る。
【００８６】
実施例４：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（（Ｅ）−スチリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２６】
2010533674.tif 000029
表題化合物を実施例２と同様に製造する。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９５：５：１＞９２：８：１）を介して精製し、褐色の樹脂を得、これをＭｅＯＨでトリチュレーション後、表題化合物を黄色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.94 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.59 (d, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.43 (dd, 2H); 7.34 (dd, 1H); 7.22 (d, 1H); 3.02 (s, 2H); 2.89 (m, 4H); 2.14 (m, 2H); 2.07 (m, 2H); 1.77 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８２（ＭＨ＋）。
【００８７】
実施例５：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化２７】
2010533674.tif 000030
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタムおよび１，１−ジメチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロパ−２−イニルアミンを実施例１と同様に反応させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９６：４：０．４）を介して精製し、表題化合物を黄色がかった結晶として得、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから再結晶する。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.62 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.10 (m, 3H); 7.49 (d, 2H); 4.37 (s, 2H); 3.03 (m, 4H); 2.11 (s, 2H); 1.41 (s, 6H); 0.97 (bs, 2H); 0.93 (bs, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２４（ＭＨ＋）。
【００８８】
出発物質を下記のとおりに製造する：
５．ａ：（３−クロロ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル
【化２８】
2010533674.tif 000031
ナトリウム（２５３ｍｇ；１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍｌ）に少しずつ加える。溶解完了後、シュウ酸ジエチル（８００ｍｇ；５．５ｍｍｏｌ）を室温で、次にＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（１ｇ；５．５ｍｍｏｌ）を入れる。反応混合物を３時間室温で撹拌し、１ＮのＨＣｌに注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させ、所望の生成物を橙色の油状物として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.47 (s, 1H); 7.68 (s, 1H); 4.29 (q, 2H); 3.42 (bs, 1H); 2.86 (bt, 2H); 2.63 (bt, 2H); 1.29 (t, 3H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２８２（ＭＨ＋）。
【００８９】
５．ｂ：８−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステル
【化２９】
2010533674.tif 000032
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の（３−クロロ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（１．４ｇ；４．８ｍｍｏｌ）をＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２４２ｍｇ；４．８ｍｍｏｌ）と混合し、１時間還流する。混合物を一晩室温で放置し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.37 (s, 1H); 7.68 (s, 1H); 4.36 (q, 2H); 3.5 (bs, 1H); 2.99 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 1.35 (t, 3H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：278（ＭＨ＋）。
【００９０】
５．ｃ：２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステル
【化３０】
2010533674.tif 000033
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の８−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステル（２３９ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）を５０℃でＬｉＯｔＢｕ（ＴＨＦ中で１Ｎ；０．９ｍｌ；０．９ｍｍｏｌ）で１０分処理する。ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（１−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−１−メタンスルホニルオキシメチル）−シクロプロパン（ＵＳ４，６２２，４１８）（２５０ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に３０分加熱する。反応混合物を蒸発乾燥させ、ＴＢＭＥに取り、０．５ＮのＮａＯＨで数回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させ、表題化合物を黄色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.37 (s, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.04 (s, 1H); 4.69 (s, 2H); 4.33 (q, 2H); 3.02 (m, 2H); 2.95 (m, 2H); 1.37 (t, 3H); 1.35 (s, 9H); 0.93 (m, 2H); 0.65 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４４７（ＭＨ＋）。
【００９１】
５．ｄ：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【化３１】
2010533674.tif 000034
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステル（２３６ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）をＨＣｌｃｏｎｃ（２ｍｌ）に溶解し、室温で２分維持し、蒸発乾燥させ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、標的化合物をオフホワイト色の固体として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.25 (bs, 2H); 8.39 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 4.82 (s, 2H); 4.35 (q, 2H); 3.04 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 1.36 (t, 3H); 1.12 (m, 2H); 1.05 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３４７（ＭＨ＋）。
【００９２】
５．ｅ：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化３２】
2010533674.tif 000035
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（２２０ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７５０ｍｇ；２．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍｌ）に溶解し、４５分撹拌する。形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を明黄色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.52 (bs, 1H); 8.37 (s, 1H); 7.59 (s, 1H); 4.37 (s, 2H); 3.00 (m, 2H); 2.96 (m, 2H); 0.95 (d, 2H); 0.93 (d, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３０１（ＭＨ＋）。
【００９３】
実施例６：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化３３】
2010533674.tif 000036
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（４５ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（４０ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）を１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）で３０分還流する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、蒸発させ、水に取り、表題化合物を２ＮのＮａＯＨを加えることによりｐＨ１０に調節することにより沈殿させる。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を無色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.59 (s, 1H); 8.50 (bs, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.00 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 4.37 (s, 2H); 3.03 (dd, 4H); 2.68 (m, 2H); 1.61 (m, 2H); 1.48 (bs, 2H); 1.09 (s, 6H); 0.99 (bs, 2H); 0.94 (bs, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２８（ＭＨ＋）。
【００９４】
実施例７：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化３４】
2010533674.tif 000037
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタムおよび２−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ブタ−３−イン−２−オールを実施例１と同様に反応させる。反応混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ（９０：１０：１）に取り、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ（９５：５：０．７＞９０：１０：１）を介して精製し、ＭｅＯＨでトリチュレーション後、表題化合物を黄色がかった結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 8.63 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.13 (d, 3H); 7.52 (d, 2H); 5.51 (s, 1H); 4.37 (s, 2H); 3.03 (m, 4H); 1.50 (s, 6H); 0.97 (dd, 4H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２５（ＭＨ＋）。
【００９５】
実施例８：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化３５】
2010533674.tif 000038
水素化を実施例６と同様に行う。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、蒸発させ、水で洗浄し、表題化合物を無色の結晶として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 8.59 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.00 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 4.37 (s, 2H); 4.28 (s, 1H); 3.03 (dd, 4H); 2.69 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 1.18 (s, 6H); 0.99 (bs, 2H); 0.94 (bs, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２９（ＭＨ＋）。
【００９６】
実施例９：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化３６】
2010533674.tif 000039
化合物を実施例１と同様に製造し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９５：５：０．７＞９０：１０：１）を介して精製し、表題化合物を黄色がかった結晶として得、ＭｅＯＨで洗浄する。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 8.88 (d, 1H); 8.66 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 8.12 (d, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.03 (dd, 1H); 4.38 (s, 2H); 4.32 (m, 2H); 3.73 (m, 2H); 3.03 (m, 4H); 2.52 (s, 3H); 0.97 (bs, 2H); 0.92 (bs, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１８（ＭＨ＋）。
【００９７】
実施例１０：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（（Ｅ）−スチリル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化３７】
2010533674.tif 000040
該反応は実施例４に記載されているとおりに行う。（マイクロ波；１５０℃で２０分）、クロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン  ２：８＞６：４）およびＭｅＯＨでトリチュレーション後、表題化合物を黄色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 8.53 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.69 (m, 3H); 7.41 (m, 2H); 7.33 (m, 2H); 4.37 (s, 2H); 3.03 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 0.97 (bs, 2H); 0.93 (bs, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６９（ＭＨ＋）。
【００９８】
実施例１１：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化３８】
2010533674.tif 000041
２−（１−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（８４ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）をＨＣｌｃｏｎｃ（４ｍｌ）に溶解し、室温で２分維持する。蒸発乾燥させ、ＭｅＯＨ／ＴＢＭＥから再結晶し、表題化合物を黄色の結晶として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 10.05 (bs, 1H); 9.29 (s, 1H); 9.21 (bs, 1H); 8.70 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.12 (d, 2H); 7.16 (d, 2H); 4.96 (s, 2H); 4.25 (m, 2H); 4.07 (m, 2H); 3.88 (s, 3H); 3.07 (s, 4H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８７（ＭＨ＋）。
【００９９】
出発物質を下記のとおりに製造する：
１１．ａ：アゼチジン−１，３，３−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３，３−ジエチルエステル
【化３９】
2010533674.tif 000042
ＥｔＯＨ中の１−ベンジル−アゼチジン−３，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．９ｇ；０．０５ｍｍｏｌ）（Synth. Commun. 2003, 33(19), 3347）、ギ酸アンモニウム（２．０ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を５０分還流し、濾過し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２に取り、水／１０％の酢酸で抽出する。水相を２ＮのＮａ２ＣＯ３を加えることによりｐＨ１０に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．８ｇ）と混合し、３０分室温で撹拌する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ヘキサン  ５：９５＞１５：８５）を介して精製し、表題化合物を無色の油状物として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 4.17 (q, 4H); 3.33 (bs, 4H); 1.39 (s, 9H); 1.21 (t, 6H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３０２（３０、ＭＨ＋）；２０２（１００）。
【０１００】
１１．ｂ：アゼチジン−１，３，３−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
【化４０】
2010533674.tif 000043
ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中のアゼチジン−１，３，３−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３，３−ジエチルエステル（１．２ｇ；０．４ｍｍｏｌ）を５℃に撹拌下で冷却し、水（４ｍｌ）中のＮａＯＨ（６０ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）と混合する。反応混合物を室温で１時間放置し、５０℃に５分加熱し、塩水に注ぎ、２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＴＢＭＥで３回抽出する。反応混合物をＴＢＭＥで３回抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させ、所望の生成物を無色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 13.58 (bs, 1H); 4.20 (q, 2H); 4.12 (bs, 4H); 1.39 (s, 9H); 1.21 (t, 3H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２７４（３０；ＭＨ＋）；１７４（１００）。
【０１０１】
１１．ｃ：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
【化４１】
2010533674.tif 000044
トルエン（６ｍｌ）中のアゼチジン−１，３，３−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（１ｇ；３．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５２ｍｌ；３．７ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．８ｍｌ；３．６７ｍｍｏｌ）を８０℃に４時間加熱する。ｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍｌ）を加え、加熱を４時間続ける。反応混合物を２ＮのＮａ２ＣＯ３に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させる。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ヘキサン  ２：８＞１：０）で精製し、所望の化合物を無色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 8.04 (s, 1H); 4.14 (q, 2H); 4.09 (bd, 2H); 3.81 (bd, 2H); 1.39 (s, 18H); 1.19 (t, 3H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３４５（ＭＨ＋）。
【０１０２】
１１．ｄ：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４２】
2010533674.tif 000045
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（５２０ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）をＬｉＢＨ４（６７ｍｇ；３ｍｍｏｌ）と２０分還流する。反応混合物を水で希釈し、２ＮのＨＣｌで酸性化して過剰のＬｉＢＨ４を破壊し、再び２ＮのＮａ２ＣＯ３で中和し、ＴＢＭＥで３回抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させ、所望の生成物を無色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 7.27 (bs, 1H); 5.07 (bt, 1H); 3.78 (bs, 4H); 3.46 (d, 2H); 1.40 (s, 9H); 1.38 (s, 9H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３０３（ＭＨ＋）。
【０１０３】
１１．ｅ：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メタンスルホニルオキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３】
2010533674.tif 000046
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に溶解した３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９０ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍｌ；１９ｍｍｏｌ）を−５℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（２８０ｍｇ；２．４３ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を０℃で３５分維持し、水中で１０％の酢酸に注ぎ、ＴＢＭＥで抽出する。合わせた有機相を２ＮのＮａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ、所望の生成物を無色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 7.75 (bs, 1H); 4.40 (s, 2H); 3.81 (bs, 4H); 3.23 (s, 3H); 1.40 (s, 9H); 1.38 (s, 9H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８１（ＭＨ＋）。
【０１０４】
１１．ｆ：２−（１−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニルアミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステル
【化４４】
2010533674.tif 000047
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の８−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステル（３２０ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）を５℃でＬｉＯｔＢｕ（ＴＨＦ中で１Ｎ；１．１６ｍｌ；１．１６ｍｍｏｌ）で５分処理する。３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メタンスルホニルオキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３２ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃に３０分加熱する。反応混合物を塩水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させ、表題化合物を無色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 8.38 (s, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.42 (bs, 1H); 5.00 (bs, 2H); 4.34 (q, 2H); 4.03 (bd, 2H); 3.79 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 2.95 (m, 2H); 1.40 (s, 18H); 1.36 (t, 3H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５６２（ＭＨ＋）。
【０１０５】
１１．ｇ：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩
【化４５】
2010533674.tif 000048
ＨＣｌｃｏｎｃ（７ｍｌ）中の２−（１−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニルアミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステル（４４０ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ）を室温で１分維持し、次に蒸発乾燥させ、ＥｔＯＨで洗浄し、表題化合物を無色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 9.75 (bs, 1H); 9.35 (bs, 1H); 9.19 (bs, 2H); 8.40 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 5.17 (s, 2H); 4.46 (m, 2H); 4.39 (q, 2H); 4.29 (m, 2H); 3.04 (m, 2H); 2.98 (m, 2H); 1.39 (t, 3H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６２（ＭＨ＋）。
【０１０６】
１１．ｈ：２−（１−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化４６】
2010533674.tif 000049
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩（３９ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）をＣｓ２ＣＯ３（２１４ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）で１時間処理する。ＴＨＦ／水（４ｍｌ／１ｍｌ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（２００ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続ける。反応混合物をＴＢＭＥ／水で希釈し、ＴＢＭＥで３回抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させ、所望の生成物を無色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 9.10 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 7.62 (s, 1H); 4.68 (s, 2H); 3.99 (bq, 4H); 2.98 (m, 4H); 1.40 (s, 9H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１６（ＭＨ＋）。
【０１０７】
１１．ｉ：２−（１−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化４７】
2010533674.tif 000050
１−プロパノール（４ｍｌ）中の２−（１−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（７３ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６３ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）、２ＮのＮａ２ＣＯ３（０．７２ｍｌ；１．４ｍｍｏｌ）を１５０℃で２０分マイクロ波照射する。反応混合物を濾過し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２に取り、（ＢＯＣ）２Ｏ（３００ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）で１０分室温で処理する。反応混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ２：８＞３：７）を介して精製し、表題化合物を無色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 9.07 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.08 (d, 2H); 8.03 (s, 1H); 7.08 (d, 2H); 4.68 (s, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.98 (bq, 4H); 3.00 (m, 2H); 2.98 (m, 2H); 1.40 (s, 9H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４８７（ＭＨ＋）。
【０１０８】
実施例１２：２−（１−アセチル−３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化４８】
2010533674.tif 000051
２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩（１０ｍｇ；０．０２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に懸濁し、２ＮのＮａ２ＣＯ３（０．５ｍｌ）、次に塩化アセチル（１滴）で処理する。反応混合物を室温で５分放置し、ＴＢＭＥ／水で希釈し、ＴＢＭＥで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させ、所望の生成物を無色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 9.12 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.08 (d, 2H); 8.04 (s, 1H); 7.08 (d, 2H); 4.74 (d, 1H); 4.66 (d, 1H); 4.30 (d, 1H); 4.18 (d, 1H); 4.02 (dd, 2H); 3.84 (s, 3H); 2.98 (m, 4H); 1.81 (s, 3H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４３０（ＭＨ＋）。
【０１０９】
実施例１３．２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化４９】
2010533674.tif 000052
反応を実施例１１と同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る：1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 10.28 (bs, 1H); 9.25 (s, 1H); 9.08 (s, 1H); 8.73 (s, 1H); 8.60 (d, 1H); 8.46 (s, 1H); 4.96 (s, 2H); 4.44 (m, 2H); 4.24 (m, 2H); 4.04 (m, 2H); 4.02 (bs, 2H); 3.76 (m, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.04 (s, 4H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４３３（ＭＨ＋）。
【０１１０】
出発物質は下記のとおりに製造することができる：
１３．ａ：２−（１−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化５０】
2010533674.tif 000053
反応を実施例１と同様に実施し、生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９８：２：０．２＞９５：５：１）を介して精製し、表題化合物を無色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 9.08 (s, 1H); 8.88 (d, 1H); 8.66 (s, 1H); 8.37 (d, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.02 (m, 1H); 4.68 (s, 2H); 4.32 (m, 2H); 4.00 (m, 4H); 3.73 (m, 2H); 3.35 (s, 3H); 3.02 (m, 4H); 1.41 (s, 9H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５３３（ＭＨ＋）。
【０１１１】
実施例１４：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化５１】
2010533674.tif 000054
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸イミド（７６ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）をＨＣｌｃｏｎｃ（２ｍｌ）に懸濁し、室温で５分維持する。ＨＣｌｃｏｎｃを蒸発させ、残渣を０．５ＮのＮＨ４ＯＨで数回洗浄する。固体を乾燥させ、ＭｅＯＨから再結晶し、表題化合物をわずかに黄色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.10 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.43 (d, 2H); 7.55 (s, 1H); 7.08 (d, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.07 (s, 2H); 2.97 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 2.18 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 1.78 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８７（ＭＨ＋）。
【０１１２】
出発物質は下記のとおりに製造することができる：
１４．ａ：８−エトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−キナゾリン
【化５２】
2010533674.tif 000055
６−［１−ジメチルアミノ−メチ−（Ｅ）−イリデン］−２−エトキシ−シクロヘキサ−２−エノン（ＷＯ２００４／１０４００７）（１ｇ；５ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンズアミジン（０．９２ｇ；６．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中で１４時間還流する。反応混合物を蒸発乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２に取り、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ５：９５）を介して精製し、表題化合物を黄色の樹脂として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.58 (s, 1H); 8.31 (d, 2H); 7.07 (d, 2H); 5.64 (t, 1H); 3.93 (q, 2H); 3.84 (s, 3H); 2.78 (t, 2H); 2.40 (m, 2H); 1.40 (t, 3H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２８３（ＭＨ＋）。
【０１１３】
１４．ｂ：２−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン
【化５３】
2010533674.tif 000056
８−エトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−キナゾリン（８６０ｍｇ；３．０５ｍｍｏｌ）を酢酸／水（１６ｍｌ／１．６ｍｌ）に溶解し、１５分還流する。蒸発乾燥させ、表題化合物を黄色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 9.04 (s, 1H); 8.34 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 3.86 (s, 3H); 2.99 (t, 2H); 2.79 (t, 2H); 2.15 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２５５（ＭＨ＋）。
【０１１４】
１４．ｃ：７−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン
【化５４】
2010533674.tif 000057
４８％のＨＢｒ（３０ｍｌ）中の２−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（３００ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）を４８％のＨＢｒ（０．８ｍｌ）に溶解したＢｒ２（１８９ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）で少しずつ処理する。反応混合物を３５０℃に１０分加熱し、ＮａＨＣＯ３／水（２０ｇ／１００ｍｌ）に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させ、所望の生成物を褐色−黄色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 9.08 (s, 1H); 8.33 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 5.22 (m, 1H); 3.84 (s, 3H); 3.07 (m, 2H); 2.73 (m, 1H); 2.45 (m, 1H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３３５、３３３（ＭＨ＋）；２５５（８０）。
【０１１５】
１４．ｄ：２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸イミド
【化５５】
2010533674.tif 000058
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の７−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（１５０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）および６，８−ジオキソ−５−アザ−スピロ［３．５］ノナン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１００ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を室温で一晩放置する。反応混合物を蒸発させ、ＴＢＭＥに取り、０．５ＮのＮａＯＨで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ２：８）を介して精製し、表題化合物をわずかに緑色の結晶として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.38 (bs, 1H); 8.49 (s, 1H); 8.44 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 3.87 (s, 3H); 3.23 (s, 2H); 2.95 (m, 4H); 2.56 (m, 2H); 2.06 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.53 (s, 9H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４８７（ＭＨ＋）。
【０１１６】
実施例１５：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化５６】
2010533674.tif 000059
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチルメチル）−８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸イミド（４８ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）をＨＣｌｃｏｎｃに溶解し、室温で５分放置する。懸濁液を蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９５：５：０．５＞８０：２０：２）を介して精製し、表題化合物を無色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 12.16 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 8.46 (d, 2H); 7.62 (bs, 2H); 7.57 (s, 1H); 7.52 (d, 2H); 3.05 (s, 2H); 2.94 (m, 4H); 2.18 (m, 2H); 2.07 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.41 (s, 6H); ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４３８（ＭＨ＋；８０）；４２１（１００）。
【０１１７】
出発物質は下記のとおりに製造することができる：
１５．ａ：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸イミド
【化５７】
2010533674.tif 000060
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の７−ブロモ−２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（１００ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）（７−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オンと同様に４−ブロモ−ベンゼンアミジンから製造される）および６，８−ジオキソ−５−アザ−スピロ［３．５］ノナン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７０ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（６１ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ）を室温で一晩放置する。反応混合物を蒸発させ、ＴＢＭＥに取り、１ＮのＮａＯＨで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ヘキサン  ４：６）を介して精製し、表題化合物を無色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.43 (bs, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.55 (d, 2H); 7.77 (d, 2H); 3.23 (s, 2H); 2.98 (m, 4H); 2.56 (s, 2H); 2.06 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.55 (s, 9H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５３７（ＭＨ＋）。
【０１１８】
１５．ｂ：２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチルメチル）−８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸イミド
【化５８】
2010533674.tif 000061
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（１０５ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチル−プロパ−２−イニルアミン（９８ｍｇ；１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７．５ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／ＮＥｔ３（３．５ｍｌ／１．５ｍｌ）に溶解し、１００℃で８０分マイクロ波照射する。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９８：２：０．４）を介して精製し、ＴＢＭＥでトリチュレーション後、表題化合物を無色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.42 (bs, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.47 (d, 2H); 7.53 (d, 2H); 3.23 (s, 2H); 2.98 (m, 4H); 2.56 (m, 2H); 2.14 (bs, 2H); 2.05 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.55 (s, 9H); 1.49 (s, 6H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５３８（ＭＨ＋）。
【０１１９】
実施例１６：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化５９】
2010533674.tif 000062
反応を実施例７と同様に実施する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９５：５：０．５＞８０：２０：２）を介して精製し、表題化合物を無色の結晶として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 12.13 (bs, 1H); 8.49 (s, 1H); 8.44 (d, 2H); 7.67 (bs, 2H); 7.58 (s, 1H); 7.39 (d, 2H); 3.06 (d, 2H); 2.97 (m, 2H); 2.93 (m, 2H); 2.74 (m, 2H); 2.16 (m, 2H); 2.06 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.76 (m, 2H); 1.31 (s, 6H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４４２（ＭＨ＋）。
【０１２０】
実施例１７：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化６０】
2010533674.tif 000063
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の６−ブロモ−３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（１５０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）および５−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６，８−ジオン（１３４ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００５０１４５７２、ＷＯ２００５０１３９８６）、酢酸アンモニウム（１０４ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を室温で一晩維持する。沈殿した生成物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6: 11.51 (bs, 1H); 8.49 (s, 1H); 8.44 (d, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.08 (d, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.27 (d, 2H); 3.00 (dd, 2H); 2.89 (dd, 2H); 1.40 (dd, 2H); 1.02 (dd, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７３（ＭＨ＋）。
【０１２１】
実施例１８：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化６１】
2010533674.tif 000064
２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（８３ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）をＨＣｌｃｏｎｃ（４ｍｌ）に懸濁し、室温で３分撹拌する。混合物を蒸発させ、減圧乾燥させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.56 (bs, 1H); 9.70 (bs, 1H); 9.00 (bs, 1H); 8.50 s, 1H); 8.47 (d, 2H); 8.08 (s, 1H); 7.13 (d, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.97 (m, 2H); 3.88 (s, 3H); 3.47 (s, 2H); 2.99 (m, 4H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８８（ＭＨ＋）。
【０１２２】
出発物質を下記のとおりに製造する：
１８．ａ：３−メトキシカルボニルメチレン−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６２】
2010533674.tif 000065
３−オキソ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６７ｇ；９．７ｍｍｏｌ）およびメトキシカルボニルメチレン−トリフェニルホスホラン（３．４２ｇ；１０．２５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、２．５時間還流し、一晩室温で放置する。沈殿を濾取し、ＴＢＭＥで洗浄し、濾液をクロマトグラフィー（ＴＢＭＥ／ヘキサン  ２：８＞３：７）を介して精製し、表題化合物を無色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 5.90 (m, 1H); 4.71 (bs, 2H); 4.58 (bs, 2H); 3.67 (s, 3H); 1.42 (s, 9H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：１７１（１０；ＭＨ＋  マイナス  ｔｅｒｔ−ブチル）；５７（１００）。
【０１２３】
１８．ｂ：３−アミノ−３−メトキシカルボニルメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３】
2010533674.tif 000066
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の３−メトキシカルボニルメチレン−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９７ｇ；８．７ｍｍｏｌ）および液体ＮＨ３（１１ｇ）を鋼製円筒中で８００℃で６時間加熱する。溶媒を蒸発させ、表題化合物を黄色の樹脂として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 3.81 (d, 2H); 3.65 (s, 2H); 3.60 (d, 2H); 2.86 (s, 3H); 2.07 (bs, 2H); 1.43 (s, 9H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２４５（１００、ＭＨ＋）；１８９（９０）。
【０１２４】
１８．ｃ：３−エトキシカルボニルメチル−３−（２−メトキシカルボニル−アセチルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６４】
2010533674.tif 000067
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｍｌ；２４．５ｍｍｏｌ）に溶解した３−アミノ−３−メトキシカルボニルメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ；８．２ｍｍｏｌ）を−５℃に冷却する。クロロカルボニル−酢酸エチルエステル（１．２３ｍｌ；９．８ｍｍｏｌ）を撹拌下でゆっくり加える。反応混合物を室温に温め、２０分撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１５ｍｌ）に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。有機相を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させる。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／アセトン  ７：３）に付し、表題化合物を無色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.62 (s, 1H); 4.08 (q, 2H); 3.88 (m, 4H); 3.60 (s, 3H); 3.21 (s, 2H); 3.02 (s, 2H); 1.38 (s, 9H); 1.18 (t, 3H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３５９（８０；ＭＨ＋）；３０３（１００）；
【０１２５】
１８．ｄ：６，８−ジオキソ−２，５−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル
【化６５】
2010533674.tif 000068
ナトリウム（８４ｍｇ；３．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、トルエン（１５ｍｌ）中の３−メトキシカルボニルメチル−３−（２−メトキシカルボニル−アセチルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ；３．６ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を９０分還流し、室温に冷却し、ＴＢＭＥに注ぎ、水で３回抽出する。水相を２ＮのＨＣｌ（１．８５ｍｌ）と混合し、蒸発乾燥させ、表題化合物を桃色の泡状物として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.75 (s, 1H); 3.82 (m, 4H); 7.71 (s, 3H); 3.59 (s, 1H); 2.84 (bs, 2H); 1.39 (s, 9H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３１３（１００、ＭＨ＋）；２５７（５０）。
【０１２６】
１８．ｅ：６，８−ジオキソ−２，５−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６６】
2010533674.tif 000069
６，８−ジオキソ−２，５−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル（１．１ｇ；３．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（１８ｍｌ／２ｍｌ）中で５０分還流し、蒸発乾燥させる。残渣をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、表題化合物を無色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6):ケト−エノール互変異性体。10.70 (s, 1H); 8.75 (s, 0.5H); 7.55 (s, 0.5H); 4.85 (s, 1H); 3.94 (bd, 2H); 3.86 (bd, 2H); 3.78 (bs (2H); 1.40 (s, 9H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２５５（２５；ＭＨ＋）；１９９（１００）。
【０１２７】
１８．ｆ：２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化６７】
2010533674.tif 000070
７−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（１００ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）、６，８−ジオキソ−２，５−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（６９ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、一晩室温で撹拌する。沈殿を濾過し、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨで洗浄し、表題化合物を無色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.21 (bs, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.43 (d, 2H); 7.87 (s, 1H); 7.06 (d, 2H); 3.89 (bs, 4H); 3.86 (s, 3H); 3.20 (s, 2H); 2.98 (m, 2H); 2.91 (m, 2H); 1.41 (s, 9H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４８８（ＭＨ＋）。
【０１２８】
実施例１９：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化６８】
2010533674.tif 000071
７−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（１１０ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）（上記７−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オンと同様に３−フルオロベンズアミジンから製造される）および５−アザ−スピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン（６８ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）（上記６，８−ジオキソ−２，５−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様に得られる）および酢酸アンモニウム（８０ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に懸濁し、一晩室温で撹拌する。混合物を５００℃に３０分加熱し、透明な溶液を得る。１００℃に冷却すると、表題化合物が無色の結晶として沈殿する。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.18 (bs, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.32 (m, 1H); 8.28 (m, 1H); 7.58 (m, 1H); 7.57 (s, 1H); 7.36 (dt, 1H); 3.06 (s, 2H); 2.98 (m, 4H); 2.15 (m, 2H); 2.05 (m, 2H); 1.75 (m, 2H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７５（ＭＨ＋）。
【０１２９】
実施例２０：２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化６９】
2010533674.tif 000072
２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタムを実施例２３と同様に４−メトキシフェニルボロン酸とカップリングする。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９５：５：０．５）を介して精製し、表題化合物をオフホワイト色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.06 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.01 (d, 2H); 7.97 (s, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.08 (d, 2H); 4.60 (d, 2H); 4.49 (d, 2H); 3.84 (s, 3H); 2.89 (m, 4H); 0.85 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８８（ＭＨ＋）。
【０１３０】
出発物質は下記のとおりに製造することができる：
２０．ａ：（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化７０】
2010533674.tif 000073
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中のオキセタン−３−イリデン−酢酸メチルエステル（Angewandte Chemie, International Edition (2006), 45(46), 7736-7739）エステル（１．５ｇ；１１．７２ｍｍｏｌ）および液体ＮＨ３（１１ｇ）を鋼製円筒中で８００℃で５時間加熱する。溶媒を蒸発させ、表題化合物を黄色の樹脂として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 4.42 (d, 2H); 4.34 (d, 2H); 3.61 (s, 3H); 2.77 (s, 2H); 2.33 (bs, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：１４５（ＭＨ＋；１５）；９６（１００）。
【０１３１】
２０．ｂ：Ｎ−（３−メトキシカルボニルメチル−オキセタン−３−イル）−マロンアミド酸エチルエステル
【化７１】
2010533674.tif 000074
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解した（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−酢酸メチルエステル（９５ｍｇ；０．６５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍｌ；１．６ｍｍｏｌ）を−５℃に冷却する。クロロカルボニル−酢酸エチルエステル（０．１ｍｌ；０．７９ｍｍｏｌ）を撹拌下でゆっくり加える。反応混合物を室温に温め、２０分撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／アセトン  ４：１）に付し、表題化合物を黄色の樹脂として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.93 (s, 1H); 4.54 (dd, 4H); 4.09 (q, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.23 (s, 2H); 3.10 (s, 2H); 1.19 (t, 3H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２６０（ＭＨ＋）。
【０１３２】
２０．ｃ：６，８−ジオキソ−２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸メチルエステルおよび６−クロロメチル−６−ヒドロキシメチル−２，４−ジオキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化７２】
2010533674.tif 000075
ナトリウム（９３ｍｇ；４．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、トルエン（１５ｍｌ）中のＮ−（３−メトキシカルボニルメチル−オキセタン−３−イル）−マロンアミド酸エチルエステル（１．０５ｇ；４．０５ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を４５分還流し、室温に冷却し、ＴＢＭＥに注ぎ、水で３回抽出する。水相を２ＮのＨＣｌ（２．２ｍｌ）で酸性化し、蒸発乾燥させ、表題化合物を橙色の泡状物として得る。混合物を次の工程に使用する。
【０１３３】
２０．ｄ：２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオンおよび６−クロロメチル−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２，４−ジオン
【化７３】
2010533674.tif 000076
６，８−ジオキソ−２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸メチルエステルおよび６−クロロメチル−６−ヒドロキシメチル−２，４−ジオキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．９ｇ）をアセトニトリル／水（１．３５ｍｌ／０．１５ｍｌ）中で６０分還流する。反応混合物を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルで数回洗浄する。合わせた酢酸エチル相を蒸発させ、標的化合物を橙色の残渣を得、さらなる精製なしに次の工程に使用する。
【０１３４】
２０．ｅ：２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（および２−クロロ−９−クロロメチル−９−ヒドロキシメチル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン）
【化７４】
2010533674.tif 000077
上記２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオンおよび６−クロロメチル−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２，４−ジオン（１５０ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（１２６ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（１１２ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ）を加え、薄褐色の溶液を室温で一晩撹拌する。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ  ９７：３＞ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９５：５：１）を介して精製し、２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２０）：1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.1 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 6.93 (s, 1H); 4.60 (d, 2H); 4.96 (d, 2H); 4.35 (d, 1H); 4.29 (d, 1H); 2.88 (m, 4H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ−：３１４（ＭＨ−）、
および副生成物２−クロロ−９−クロロメチル−９−ヒドロキシメチル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン：1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.99 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 6.87 (s, 1H); 5.24 (t, 1H); 3.72 (dd, 2H); 3.51 (m, 1H); 3.45 (m, 1H); 3.00 (s, 2H); 2.86 (m, 4H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３５２（ＭＨ＋）を得る。
【０１３５】
実施例２１：２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（および９−クロロメチル−９−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン）
【化７５】
2010533674.tif 000078
２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオンおよび６−クロロメチル−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２，４−ジオン（５０ｍｇ；０．３２２ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（７２ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１３２ｍｇ；１．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に懸濁し、一晩室温で撹拌する。反応混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９７：３：０．３、次にＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９７：３：０．６）を介して精製し、表題化合物および副生成物をオフホワイト色の結晶として得る：２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２１）および９−クロロメチル−９−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン（副生成物）。
実施例２１：1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.23 (bs, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.44 (d, 2H); 8.05 (s, 1H); 7.09 (d, 2H); 4.60 (d, 2H); 4.47 (d, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.31 (bs, 2H); 2.95 (m, 4H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８９（ＭＨ＋）。
副生成物：1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.11 (bs, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.43 (d, 2H); 7.08 (d, 2H); 6.88 (s, 1H); 5.22 (t, 1H); 3.86 (s, 3H); 3.74 (dd, 2H); 3.46 (m, 2H); 3.10-2.85 (m, 6H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２５（ＭＨ＋）。
【０１３６】
実施例２２：２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（および９−クロロメチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−９−ヒドロキシメチル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン）
【化７６】
2010533674.tif 000079
化合物を実施例２１と同様に製造する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７．５：２．５）を介して精製し、表題化合物２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２３）および９−クロロメチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−９−ヒドロキシメチル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン（副生成物）を無色の結晶として得る。
実施例２２：1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.30 (bs, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.32 (d, 1H); 8.27 (d, 1H); 8.07 (bs, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.36 (dt, 1H); 4.62 (d, 2H); 4.48 (d, 2H); 3.36 (s, 2H); 2.99 (m, 4H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７７（ＭＨ＋）
副生成物：1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.21 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.32 (d, 1H); 8.27 (d, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.37 (dt, 1H); 6.92 (s, 1H); 5.27 (t, 1H); 3.75 (dd, 2H); 3.53 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 3.07 (d, 2H); 2.99 (bd, 2H); 2.96 (bd, 2H); ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１３（ＭＨ＋）。
【０１３７】
実施例２３：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化７７】
2010533674.tif 000080
２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（２６ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）をＨＣｌｃｏｎｃ（２ｍｌ）に溶解し、室温で１分放置し、生成物が無色の結晶として沈殿する。混合物を減圧下で蒸発乾燥させ、表題化合物をＨＣｌ塩として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 13.22 (bs, 1H); 9.80 (bs, 1H); 9.01 (bs, 1H); 8.44 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.04 (d, 2H); 7.26 (d, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.96 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.55 (s, 2H); 3.03 (s, 4H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８７（ＭＨ＋）。
【０１３８】
出発物質を下記のとおりに製造する：
２３．ａ：２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化７８】
2010533674.tif 000081
ＭｅＯＨ（３．５ｍｌ）に溶解した６−ブロモ−３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（３００ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）および６，８−ジオキソ−２，５−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２４ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２６８ｍｇ；３．４７ｍｍｏｌ）を６０℃に一晩加熱する。暗緑色の溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、蒸発乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ２：８＞４：６）を介して精製し、表題化合物を明褐色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.07 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 3.86 (bs, 4H); 3.18 (s, 2H); 2.88 (m, 2H); 2.84 (m, 2H); 1.40 (s, 9H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１５（ＭＨ＋）。
【０１３９】
２３．ｂ：２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化７９】
2010533674.tif 000082
該反応は実施例１２．ｉと同様に実施する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ３：７＞６：４）を介して精製し、ＭｅＯＨから再結晶し、表題化合物を明褐色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.03 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.00 (d, 2H); 7.94 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.10 (d, 2H); 3.88 (bs, 4H); 3.85 (s, 3H); 3.20 (s, 2H); 2.91 (m, 2H); 2.86 (m, 2H); 1.41 (s, 9H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４８７（ＭＨ＋）。
【０１４０】
下記化合物はさらなる式Ｉの化合物の製造において有用である中間体であり、上記スキーム２、３または６またはスキーム４の各々に記載されている反応により、部分Ｒを導入するために使用する：
【０１４１】
中間体Ａ：１，１−ジメチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロパ−２−イニルアミン
【化８０】
2010533674.tif 000083
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブロモベンゼン（J. Organomet. Chem. 2006, 691 (26), 5725）（２００ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチル−プロパ−２−イニルアミン（３５０ｍｇ；４．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９９ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２７ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／ＮＥｔ３（３．５ｍｌ／１．５ｍｌ）に溶解し、１００℃で２０分マイクロ波照射する。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／Ｍ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９５：５：０．８）を介して精製し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る。H-NMR (400Hz; DMSO-d6): 7.64 (d, 2H); 7.38 (d, 2H); 2.08 (bs, 2H); 1.39 (s, 6H); 1.31 (s, 12H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２８５（ＭＨ＋）。
【０１４２】
中間体Ｂ：トランス−２−フェニルビニルボロン酸（Sigma-Aldrich、注文番号473790）
中間体Ｃ：１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（Sigma-Aldrich、注文番号635995）
中間体Ｄ：５−メトキシピリジンボロン酸ピナコールエステル（Sigma-Aldrich、注文番号676624）
中間体Ｅ：２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（Sigma-Aldrich、注文番号637610）
中間体Ｆ：４−メトキシフェニルボロン酸（Sigma-Aldrich、注文番号417599）
中間体Ｇ：４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝モルホリン（TimTec Overseas Stock, Newark, DE, 19711, USA、注文番号OVS20111867）
中間体Ｈ：４−（４−モルホリノメチル）−フェニルボロン酸ピナコールエステル（Sigma-Aldrich、注文番号680230）
中間体Ｉ：２−（４−ブロモメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（ABCR Products, Karlsruhe, D-76187, Germany、注文番号AB150276）
【０１４３】
中間体Ｊ：１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン
【化８１】
2010533674.tif 000084
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の２−（４−ブロモメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（３００ｍｇ；１．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１３２ｍｇ；１．３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６８ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ）を８０℃に４５分加熱する。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９５：５：０．５）を介して精製し、表題化合物を黄色の樹脂として得た。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.63 (d, 2H); 7.33 (d, 2H); 3.47 (s, 1H); 2.34 (bs, 8H); 2.16 (s, 3H); 1.30 (s, 12H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３１７（ＭＨ＋）。
【０１４４】
中間体Ｋ：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン
【化８２】
2010533674.tif 000085
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の２−（４−ブロモメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２５０ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（９４ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４０ｍｇ；１．０１ｍｍｏｌ）を８０℃に４５分加熱する。反応混合物を室温に冷却し、ＴＢＭＥで希釈し、濾過し、蒸発乾燥させ、表題化合物を橙色の結晶として得る。
N 1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.63 (d, 2H); 7.33 (d, 2H); 3.44 s, 2H); 2.31 (bs, 4H); 1.50 (m, 4H); 1.39 (m, 2H); 1.30 (s, 12H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３０２（ＭＨ＋）。
【０１４５】
中間体Ｌ：２−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ブタ−３−イン−２−オール
【化８３】
2010533674.tif 000086
ＤＭＦ（１４０ｍｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｌ）中の２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール（２４ｍｌ；２４７ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（８．７ｇ；３０．８５ｍｍｏｌ）（J.Organomet. Chem. 2006, 691(26), 5725）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．３３ｇ；６．１７ｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．１７ｇ；６．１７ｍｍｏｌ）を１１０℃に２０分加熱する。反応混合物を蒸発乾燥させ、残渣をヘキサン／アセトン（８５：１５）に取り、濾過し、濾液をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／アセトン  ８５：１５）を介して精製し、標的化合物を明褐色の結晶として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.65 (d, 2H); 7.40 (d, 2H); 5.51 (s, 1H); 1.48 (s, 6H); 1.31 (s, 12H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２６９（１００）。
【０１４６】
中間体Ｍ（スキーム４）：４−メトキシベンズアミジン（Sigma-Aldrich、注文番号64785）
中間体Ｎ（スキーム４）：４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミジン（Tyger Scientific Products, Ewing, NJ 08638, USA、注文番号T32010）
中間体Ｏ（スキーム４）：４−エトキシ−ベンズアミジン（Tyger Scientific Products, Ewing, NJ 08638, USA、注文番号E33005）
中間体Ｐ（スキーム４）：４−（（Ｅ）−スチリル）−ベンズアミジン（J. Chem. Coc. 1942, 103）
中間体Ｑ（スキーム４）：４−ブロモベンズアミジンベンズアミジン（Tyger Scientific Products, Ewing, NJ 08638, USA、注文番号B64081）
中間体Ｒ：２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（Sigma-Aldrich、注文番号465070）
中間体Ｓ：４−フルオロフェニルボロン酸（Sigma-Aldrich、注文番号47330）
中間体Ｔ：２−フルオロフェニルボロン酸（Sigma-Aldrich、注文番号445223）
中間体Ｕ：３−フルオロフェニルボロン酸（Sigma-Aldrich、注文番号441643）
【０１４７】
本明細書で使用するＬＣ−ＭＳ方法
ＬＣ−ＭＳ方法１：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ方法
質量分析計：Ｗａｔｅｒｓ、ｍｏｄｅｌ  ＺＱ２０００
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｃｏｌｕｍｎ  １．０×５０ｍｍ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８□ｍ
溶媒Ａ：水＋３ｍＭの酢酸アンモニウム＋０．０５％のギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のギ酸
勾配：５分以内でＡ／Ｂ  ９８：２からＡ／Ｂ  ２：９８の直線
【０１４８】
ＬＣ−ＭＳ方法２：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ方法
質量分析計：Ｗａｔｅｒｓ、ｍｏｄｅｌ  ＺＱ２０００
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｃｏｌｕｍｎ  ２．１×５０ｍｍ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８□ｍ
溶媒Ａ：水＋３ｍＭの酢酸アンモニウム＋０．０５％のギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のギ酸
勾配：５分以内でＡ／Ｂ  ９８：２からＡ／Ｂ  ２：９８の直線
【０１４９】
ＬＣ−ＭＳ方法３：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ方法
質量分析計：Ｗａｔｅｒｓ、ｍｏｄｅｌ  ＳＱＤ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｃｏｌｕｍｎ  ２．１×５０ｍｍ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８□ｍ
溶媒Ａ：水＋３ｍＭの酢酸アンモニウム＋０．０５％のギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のギ酸
勾配：５分以内でＡ／Ｂ  ９８：２からＡ／Ｂ  ２：９８の直線
【０１５０】
ＬＣ−ＭＳ方法４：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣａｐＬＣ−ＬＴＱ  ｍｅｔｈｏｄ
質量分析計：ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ、Ｍｏｄｅｌ  Ｌｉｎｅａｒ  Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ、ＥＳＩ、ＡＰＣＩ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｃｏｌｕｍｎ  ２．１×５０ｍｍ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８□ｍ
溶媒Ａ：水＋３ｍＭの酢酸アンモニウム＋０．０５％のギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のギ酸
勾配：５分以内でＡ／Ｂ  ９８：２からＡ／Ｂ  ２：９８の直線
【０１５１】
ＬＣ−ＭＳ方法５：
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎ
質量分析計：ＺＱ  ２０００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３×３０ｍｍ  ２．５ｕｍ  Ｃ１８
溶媒Ａ：水／アセトニトリル（５％）＋０．２％のギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．２％のギ酸
勾配：２．４分以内でＡ／Ｂ  ９：１からＡ／Ｂ  ５：９５の直線
【０１５２】
ＬＣ−ＭＳ方法６：
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎ
質量分析計：ＺＱ  ２０００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３×３０ｍｍ  ２．５ｕｍ  Ｃ１８
溶媒Ａ：水／アセトニトリル（５％）＋０．２％のギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．２％のギ酸
勾配：２．９分以内でＡ／Ｂ  ９９：１からＡ／Ｂ  ５：９５の直線
【０１５３】
ＬＣ−ＭＳ方法７：
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎ
質量分析計：ＺＱ  ２０００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３×３０ｍｍ  ２．５ｕｍ  Ｃ１８
溶媒Ａ：水／アセトニトリル（５％）＋０．５−１．０％のギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．５−１．０％のギ酸
勾配：１．７分以内でＡ／Ｂ  ９０：１０からＡ／Ｂ  ５：９５の直線、２．４０分までのＡ／Ｂ  ５：９５でのさらなる溶離
【０１５４】
ＬＣ−ＭＳ方法８：
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎ
質量分析計：ＺＱ  ２０００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ３×３０ｍｍ  ２．５ｕｍ  Ｃ１８
溶媒Ａ：水／アセトニトリル（５％）＋０．２％のギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．２％のギ酸
勾配：１．５分以内でＡ／Ｂ  ９０：１０からＡ／Ｂ  ５：９５の直線、２．５０分までのＡ／Ｂ  ５：９５でのさらなる溶離
【０１５５】
本明細書で使用する市販の試薬
１−アミノ−シクロブタン酢酸（MicroChemistry Building Blocks, 15051）
（１−アミノ−シクロプロピル）−酢酸メチルエステル（Chemstep Product List, 13926）
２−アミノピリジン−５−ボロン酸、ピナコールエステル（ABCR Product List AB173868）
ベンゾフラン−２−ボロン酸（Aldrich, 499943）
１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（Aldrich, 635995）
ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−二塩化物；Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（Fluka 15253）
ビス（ピナコラト）ジボロン（Frontier Scientific Catalog D6878）
３−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン（Small Molecules Product List 12-1489）
４−ブロモベンズイミドアミド、ＨＣｌ（Combi-Blocks Catalog HC-6369）
ブロモメチルシクロプロパン（Fluka 17163）
３−クロロフェニルボロン酸（Aldrich, 417521）
４−シアノフェニルボロン酸（ALDRICH, 521418）
３−シアノフェニルボロン酸（Aldrich 513016）
３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸（ABCR, AB173953）
２−シアノピリジン−５−ボロン酸（SYNCHEM OHG Product List, un119）
（５−シアノピリジン−３−イル）ボロン酸（Anichem P20027）
３，５−ジブロモピリジン（ABCR Product List AB115322）
３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（ABCR, AB174329）
２，６−ジフルオロピリジン−３−ボロン酸（SYNCHEM OHG Product List, un085）
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−ボロン酸（Aldrich 635995）
３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（Aldrich, 480118）
３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（Combi-Blocks Catalog BB-2622）
２−ジメチルアミノピリジン−５−ボロン酸（Frontier Scientific, D9115）
（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（Paragos, 40364, Bestmann-Ohira reagent）
４−エトキシ−３−フルオロフェニル−ボロン酸（ABCR, AB150605）
４−エトキシフェニル−ボロン酸（ABCR, AB175405）
６−エトキシピリジン−３−ボロン酸（ABCR, AB173053）
２−フルオロアニリン（Fluka 46470）
３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（Aldrich 564036）
３−フルオロ−２−メトキシピリジン−５−ボロン酸（Asymchem Product List 110641）
２−フルオロ−３−メチルピリジン−５−ボロン酸（Boron Molecular, BM616）
２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−トリフルオロボレートカリウム塩（Frontier Scientific F10077）
【０１５６】
３−フルオロ−４−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（Boron Molecular, BM632）
２−フルオロフェニルボロン酸（Maybridge Building Blocks AC 35934）
３−フルオロフェニルボロン酸（Sigma-Aldrich, 注文番号441643）
２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（ABCR, AB175551）
２−フルオロピリジン−４−ボロン酸（SYNCHEM OHG Product List un100）
２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（ABCR, AB181129）
３−フルオロピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（Frontier Scientific, F2018）
３−ホルミル−４−メトキシフェニル−ボロン酸（ABCR, AB150374）
３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（Atlantic Scitech Group, 880012）
４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（Aldrich, 518786）
６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−ボロン酸（Combi-Blocks BB-3541）
２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ABCR, AB173057）
ヘキサン中で１Ｍのリチウムヘキサメチルジシラザン（Fluka 62445）
３−メトキシ−ベンズアミジンＨＣｌ（Tyger Scientific Product List M33012）
４−メトキシフェニルボロン酸（ABCR Product List, AB169111）
５−メトキシ−３−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（Aldrich, 676624）
２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（Aldrich, 637610）
５−メトキシ−３−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（Aldrich, 676624）
４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（Maybridge Building Blocks CC 13539）
６−メチルピリジン−３−ボロン酸（SYNCHEM OHG, un119）
５−メチルピリジン−３−ボロン酸（ABCR Product List, AB175595）
４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾニトリル（Maybridge Building Blocks CC 42116）
６−モルホリノピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（ABCR AB172701）
３−モルホリノフェニルボロン酸ピナコールエステル（Frontier Scientific Catalog M1882）
４−モルホリノフェニルボロン酸（Maybridge Building Blocks CC 17412）
２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（Frontier Scientific Catalog, P1758）
ピリジン−３−ボロン酸（ABCR, AB152416）
ピリジン−３−カルボキサミジン塩酸塩（Maybridge Building Blocks MO 07766）
ピリジン−４−イルボロン酸（Maybridge Building Blocks, CC 04212）
５−ピリミジニルボロン酸（Maybridge Building Blocks, CC 07412）
４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン（Focus Synthesis Products FS000534）
実施例９６のために２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Maybridge Building Blocks, CC 58339）
２−トリフルオロメチル−ピリジン−５−ボロン酸（Focus Synthesis Product List, FS000599）
２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（Frontier Scientific Catalog, T6300）
【０１５７】
構成単位
【化８４】
2010533674.tif 000087
【化８５】
2010533674.tif 000088
【０１５８】
【化８６】
2010533674.tif 000089
【化８７】
2010533674.tif 000090
【０１５９】
実施例２４：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化８８】
2010533674.tif 000091
２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（２６．５ｍｇ；０．０５６ｍｍｏｌ）をＨＣｌｃｏｎｃ（１ｍｌ）に溶解し、室温で２分維持する。蒸発乾燥させ、ＭｅＯＨ／ＴＢＭＥから再結晶し、表題化合物を黄色の結晶として得る（２６ｍｇ；１００％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 13.10 (bs, 1H); 9.81 (bs, 1H); 9.00 (bs, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 7.95 (d, 2H); 7.73 (m, 1H); 7.51 (bt, 1H); 4.10 (m, 2H); 3.96 (m, 2H); 3.56 (s, 2H); 3.03 (bs, 4H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７５（ＭＨ＋）。
保持時間：１．４６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１６０】
出発物質を下記のとおりに製造する：
２４．ａ：２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化８９】
2010533674.tif 000092
２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２３．ａ）（５８ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェニルボロン酸（３９ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を実施例１と同様にカップリングする。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  １００：０：０から９８：２：０．２）を介して精製し、次にＥｔＯＡｃから再結晶し、表題化合物を無色の結晶として得る（２８ｍｇ；４３％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.04 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.92 (d, 1H); 7.85 (bs, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.58 (bs, 1H); 7.30 (bt, 1H); 3.88 (bs, 4H); 3.22 (s, 2H); 2.93 (m, 4H); 1.41 (s, 9H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４７５（ＭＨ＋）。
【０１６１】
実施例２５：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム二塩酸塩
【化９０】
2010533674.tif 000093
２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（４０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）をＨＣｌｃｏｎｃ（１ｍｌ）に溶解し、室温で１分維持する。蒸発乾燥させ、エーテルで洗浄し、表題化合物を黄色の結晶として得る（３９ｍｇ；１００％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 10.04 (m, 1H); 9.12 (m, 1H); 8.64 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.42 (bt, 1H); 4.15 (m, 2H); 4.03 (m, 2H); 3.74 (s, 2H); 3.11 (m, 2H); 3.02 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７６（ＭＨ＋）。
保持時間：１．７１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１６２】
出発物質を下記のとおりに製造する：
実施例２５．ａ：２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化９１】
2010533674.tif 000094
６−ブロモ−３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（実施例１．ｃ）（５００ｍｇ；１．９３ｍｍｏｌ）および６，８−ジオキソ−２，５−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８．ｅ）（５８８ｍｇ；２．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１５８ｍｇ；１．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、一晩室温で撹拌する。反応混合物を蒸発乾燥させ、Ｈ２ＳＯ４ｃｏｎｃ（１０ｍｌ）に溶解し、最初の泡立ちが止むまで（〜１０分）撹拌する。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ／氷に注ぎ、ＴＢＭＥ（１００ｍｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（２ｇ；９ｍｍｏｌ）と２０分撹拌下で混合する。反応混合物をＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ、標的化合物をわずかに有色の結晶として得る（１８１ｍｇ；２３％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.34 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 7.35 (s, 1H); 3.93 (bs, 4H); 3.42 (s, 2H); 2.95 (m, 4H); 1.41 (s, 9H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１６（ＭＨ＋）。
【０１６３】
実施例２５．ｂ：２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化９２】
2010533674.tif 000095
３−フルオロフェニルボロン酸とのカップリングを実施例１と同様に実施し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  １００：０：０から９８：２：０．２）を介して精製し、ＴＢＭＥでトリチュレーションし、表題化合物を無色の結晶として得る（８１ｍｇ；７１％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.55 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.93 (bd, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.29 (dd, 1H); 3.94 (bs, 4H); 3.44 (s, 2H); 3.02 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 1.35 (s, 9H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４７６（ＭＨ＋）。
【０１６４】
実施例２６：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化９３】
2010533674.tif 000096
２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（６５ｍｇ；０．１３７ｍｍｏｌ）をＨＣｌｃｏｎｃ（１ｍｌ）に溶解する。室温で１分後、沈殿が形成し、これを濾過し、乾燥させ、表題化合物を黄色の結晶として得る（６４ｍｇ；１００％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.54 (s, 1H); 9.80 (bs, 1H); 9.09 (bs, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.34 (d, 1H); 8.30 (bd, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.40 (bt, 1H); 4.12 (m, 2H); 3.97 (m, 2H); 3.49 (s, 2H); 2.99 (m, 4H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７６（ＭＨ＋）。保持時間：１．８８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１６５】
出発物質を下記のとおりに製造する：
実施例２６．ａ：２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化９４】
2010533674.tif 000097
７−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（実施例１９と同様に３−フルオロベンズアミジンから製造される）（１２０ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）、６，８−ジオキソ−２，５−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８．ｅ）（１０５ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（７２ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）に懸濁し、一晩室温で撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ３：７＞４：６）を介して精製し、表題化合物を明黄色の固体として得る（９３ｍｇ；５２％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.29 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.34 (d, 1H); 8.28 (dd, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.58 (m, 1H); 7.37 (bt, 1H); 3.88 (bs, 4H); 3.22 (s, 2H); 2.99 (m, 4H); 1.41 (s, 9H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４７６（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例２７：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化９５】
2010533674.tif 000098
２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（３１ｍｇ；０．０６４ｍｏｌ）をＨＣｌｃｏｎｃ（１ｍｌ）に溶解する。室温で２分後、沈殿が形成し、これを濾過し、乾燥させ、表題化合物を黄色の結晶として得る（２８ｍｇ；１００％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９０（ＭＨ＋）。保持時間：１．９０分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１６７】
出発物質を下記のとおりに製造する：
２７．ａ：２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化９６】
2010533674.tif 000099
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（２５ｍｇ；０．０５３ｍｍｏｌ）を５℃に冷却し、撹拌下でＫＮ（ＴＭＳ）２（０．０５３ｍｍｏｌ；トルエン中で０．０６６ｍｌの０．８モル溶液）で処理する。５℃で５分後、ＤＭＦ（０．１ｍｌ）中のＭｅＩ（０．０５ｍｌ；０．８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５分続ける。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ３：７＞６：４）を介して精製し、表題化合物を無色の結晶として得る（１８ｍｇ；６９％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.59 (s, 1H); 8.23 (d, 1H); 8.08 (bd, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.38 (dt, 1H); 4.19 (s, 3H); 3.91 (bs, 4H); 3.29 (bs, 2H); 3.00 (m, 2H); 2.91 (m, 2H); 1.41 (s, 9H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４９０（ＭＨ＋）．
【０１６８】
実施例２８：２−（３−アミノ−１−メチル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化９７】
2010533674.tif 000100
ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中の２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（遊離塩基、実施例２６）（３９ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１００ｍｇ）およびＮａＣＮＢＨ３（１００ｍｇ；１．６５ｍｍｏｌ）を懸濁液として室温で撹拌する。反応混合物を１０分撹拌し、２ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）を加え、２分撹拌し、Ｋ２ＣＯ３飽和溶液に注ぐ。反応混合物をＴＢＭＥで３回抽出し、合わせた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ、ＭｅＯＨから結晶化後、表題化合物を黄色がかった結晶として得る（２７ｍｇ；６７％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.23 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.34 (d, 1H); 8.27 (dd, 1H); 7.63 (s, 1H); 7.58 (m, 1H); 7.37 (bt, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.24 (s 2H); 3.19 (d, 2H); 2.98 (m, 4H); 2.27 (s, 3H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９０（ＭＨ＋）。保持時間：１．９１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１６９】
実施例２９：２−（３−アミノ−１−メチル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化９８】
2010533674.tif 000101
ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中の２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（３９ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）（遊離塩基、実施例２７）、パラホルムアルデヒド（５０ｍｇ）およびＮａＣＮＢＨ３（５０ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）を懸濁液として室温で撹拌する。反応混合物を１０分撹拌し、２ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）を加え、２分撹拌し、Ｋ２ＣＯ３飽和溶液に注ぐ。反応混合物をＴＢＭＥで３回抽出し、合わせた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９５：５：１から９０：１０：２）を介して精製し、表題化合物を明黄色の結晶として得る（２８ｍｇ；７０％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.58 (s, 1H); 8.23 (d, 1H); 8.08 (bd, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.59 (m, 1H); 7.38 (bt, 1H); 4.18 (s, 3H); 3.39 (d, 2H); 3.27 (s, 2H); 3.00 (m, 4H); 2.90 M, 2H); 2.28 (s, 3H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０４（ＭＨ＋）。
保持時間：２．１２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１７０】
実施例３０：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化９９】
2010533674.tif 000102
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解した７−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（実施例１９と同様に３−フルオロベンズアミジンから製造される）（５０ｍｇ；０．１５６ｍｍｏｌ）、４−アザ−スピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオン（４３ｍｇ；０．３１３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３６ｍｇ；０．４６８ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌する。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／アセトン  １：ｆ、次にＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ  ９７：３）を介して精製し、表題化合物をオフホワイト色の結晶として得る（３３ｍｇ；５９％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.16 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.32 (d, 1H); 8.27 (dd, 1H); 7.58 (m, 1H); 7.36 (dt, 1H); 7.27 (s, 1H); 3.03 (m, 2H); 2.93 (m, 2H); 2.89 (s, 2H); 0.79 (m, 2H); 0.72 (m, 2H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６１（ＭＨ＋）。保持時間：２．７３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１７１】
出発物質を下記のとおりに製造する：
実施例３０．ａ：Ｎ−［１−（２−オキソ−エチル）−シクロプロピル］−マロンアミド酸エチルエステル
【化１００】
2010533674.tif 000103
クロロカルボニル−酢酸エチルエステル（２．７５ｍｌ；２２．１ｍｍｏｌ）を撹拌および冷却下でトリエチルアミン（６．４ｍｌ；４６．２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の（１−アミノ−シクロプロピル）−酢酸メチルエステル（Chemstep Product List, 13926）（３．００ｇ；２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。室温で３０分撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／アセトン  ６：４）を介して精製し、表題化合物を明黄色の結晶固体として得る（１．９ｇ；３４％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.40 (s, 1H); 4.07 (q, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.12 (s, 2H); 2.58 (s, 2H); 1.17 (t, 3H); 0.71 (m, 2H); 0.66 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２４４（ＭＨ＋）。
【０１７２】
実施例３０．ｂ：５，７−ジオキソ−４−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１０１】
2010533674.tif 000104
トルエン（３ｍｌ）中のＮ−［１−（２−オキソ−エチル）−シクロプロピル］−マロンアミド酸エチルエステル（２００ｍｇ；０．８２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のナトリウム（１８．９ｍｇ；０．８２３ｍｍｏｌ）溶液に加える。反応混合物を４５分還流し、水に注ぎ、ＴＢＭＥで洗浄する。水相を２ＮのＨＣｌ（０．２ｍｌ）で酸性化し、蒸発乾燥させ、表題化合物を黄色の樹脂として得る（１６２ｍｇ；１００％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.39 (s, 1H); 3.73 (s, 3H); 3.18 (s, 1H); 2.48 (s, 2H); 0.76 (m, 2H); 0.64 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：１９８（ＭＨ＋）。
【０１７３】
実施例３０．ｃ：４−アザ−スピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオン
【化１０２】
2010533674.tif 000105
５，７−ジオキソ−４−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸メチルエステル（１６２ｍｇ；０．８５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（３ｍｌ；９：１）中で１時間還流する。反応混合物を蒸発乾燥させ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨに取り、非溶解物質を濾取し、蒸発させ、表題化合物を明褐色の固体として得る（１０２ｍｇ；８５％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.28 (s, 1H); 3.59 (s, 2H); 2.48 (s, 2H); 0.83 (m. 2H); 0.70 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：１４０（ＭＨ＋）。
【０１７４】
実施例３１：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１０３】
2010533674.tif 000106
３−フルオロフェニルボロン酸とのカップリングを実施例１と同様に実施する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ  ９７：３＞９５：５）を介して精製し、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（１０：１）でトリチュレーションし、表題化合物を明黄色の固体として得る（３１ｍｇ；４６％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.89 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.84 (d, 1H); 7.59 (m, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.19 (s, 1H); 2.95 (m, 4H); 2.86 (s, 2H); 0.78 (m, 2H); 0.72 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６０（ＭＨ＋）。保持時間：２．０７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１７５】
出発物質を下記のとおりに製造する：
実施例３１．ａ：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１０４】
2010533674.tif 000107
ＭｅＯＨ（８ｍｌ）に溶解した６−ブロモ−３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（実施例１．ｃ）（３６０ｍｇ；１．３８３ｍｍｏｌ）、４−アザ−スピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオン（２５０ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（８５１ｍｇ；１１．０６ｍｍｏｌ）を一晩室温で撹拌する。明褐色の溶液を蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ  ９７：３）を介して精製し、表題化合物を明褐色の結晶として得る（１０４ｍｇ；２５％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.93 (bs, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.22 (s, 1H); 2.91 (m, 2H); 2.86 (m, 2H); 2.84 (s, 2H); 0.77 (m, 2H); 0.71 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３００（ＭＨ＋）。
【０１７６】
実施例３２：２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１０５】
2010533674.tif 000108
２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２０．ｅ）（４０ｍｇ；０．１２７ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンゼンボロン酸（３６ｍｇ；０．２５４ｍｍｏｌ）を実施例１と同様にカップリングする。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９７：３：０．３）を介して精製し、表題化合物を明黄色の固体として得る（３０ｍｇ；６２％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.07 (bs, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.75 (bd, 1H); 7.70 (m, 1H); 7.60 (m, 1H); 4.60 (d, 2H); 4.49 (d, 2H); 3.31 (s, 2H); 2.92 (m, 4H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７６（ＭＨ＋）。保持時間：１．７８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１７７】
実施例３３：２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１０６】
2010533674.tif 000109
２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２０．ｅ）（４０ｍｇ；０．１２７ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メトキシベンゼンボロン酸（４３ｍｇ；０．２５４ｍｍｏｌ）を実施例１と同様にカップリングする。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）を介して精製し、表題化合物を明黄色の固体として得る（３６ｍｇ；７１％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.03 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.34 (t, 1H); 4.60 (d, 2H); 4.50 (d, 2H); 3.93 (s, 3H); 3.86 (s, 2H); 2.90 (m, 4H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０６（ＭＨ＋）。保持時間：１．７５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１７８】
実施例３４：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化１０７】
2010533674.tif 000110
７−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（実施例１４．ｃと同様に３−フルオロ−４−メトキシベンズアミジン（ＥＰ３３９２５２）から製造される）（１００ｍｇ；０．２８５ｍｍｏｌ）、５−アザ−スピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン（１６５ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ）（実施例３０．ｃと同様に１−アミノ−シクロブタン酢酸（MicroChemistry Building Blocks, 15051）から製造される）および酢酸アンモニウム（６６ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に懸濁し、室温で一晩撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  １００：０：０＞９６：４：０．６）を介して精製し、アセトンでトリチュレートし、表題化合物を黄色の結晶として得る（３５ｍｇ；３１％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.14 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.31 s, 1H); 8.29 (d, 1H); 7.56 (s, 1H); 7.31 (t, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.05 (s, 2H); 2.98 (m, 2H); 2.91 (m, 2H); 2.15 (m, 2H); 2.05 (m, 2H); 1.76 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０５（ＭＨ＋）。保持時間：２．８４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１７９】
実施例３５：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化１０８】
2010533674.tif 000111
４−アザ−スピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオン（実施例３０．ｃ）（４５ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（実施例１４．ｃ）（７２ｍｇ；０．２１６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（５０ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に懸濁し、一晩室温で撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ＞ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９６：４：０．６）を介して精製し、ＴＢＭＥでトリチュレートし、表題化合物を黄色の結晶として得る（２４ｍｇ；３０％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.08 (bs, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.44 (d, 2H); 7.25 (s, 1H); 7.08 (d, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.01 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 2.88 (s, 2H); 0.79 (m, 2H); 0.71 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７３（ＭＨ＋）。保持時間：２．４６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１８０】
実施例３６：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１０９】
2010533674.tif 000112
該反応は実施例１と同様に実施する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ＞ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９６：４：０．６）を介して精製し、アセトンでトリチュレーションし、表題化合物を無色の結晶として得る（４８ｍｇ；４９％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.93 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.00 (d, 2H); 7.91 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.10 (d, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.03 (s, 2H); 2.92 (m, 2H); 2.86 (m, 2H); 2.15 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 1.78 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８６（ＭＨ＋）。保持時間：１．８４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１８１】
出発物質を下記のとおりに製造する：
実施例３６．ａ：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１１０】
2010533674.tif 000113
６−ブロモ−３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（実施例１．ｃ）（２００ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）、５−アザ−スピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン（１４２ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ）（実施例３０．ｃと同様に１−アミノ−シクロブタン酢酸（MicroChemistry Building Blocks）から製造される）および酢酸アンモニウム（４７６ｍｇ；６．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に溶解し、室温で２０時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ＞ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９８：２：０．４）を介して精製し、表題化合物をオフホワイト色の結晶として得る（８２ｍｇ；３４％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.92 (bs, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.51 d, 1H); 7.42 (s, 1H); 3.01 (s, 2H); 2.88 (m, 2H); 2.83 (s, 2H); 2.14 (m, 2H); 2.03 (m, 2H); 1.77 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３１４（ＭＨ＋）。
【０１８２】
実施例３７：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１１１】
2010533674.tif 000114
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３６）（４０ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）を５℃に冷却し、ＫＮ（ＴＭＳ）２（０．１ｍｍｏｌ；トルエン中で０．１２５ｍｌの０．８モル溶液）で撹拌下で処理する。５℃で５分後、ＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中のＭｅＩ（２９ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５分続ける。反応混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトンに取り、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ３：７＞７：３）を介して精製し、表題化合物を明黄色の結晶として得る（２４ｍｇ；５９％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.42 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.84 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.07 (d, 2H); 3.97 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 3.10 (2H); 2.90 (m, 2H); 2.79 (m, 2H); 2.15 (m, 2H); 2.07 (m, 2H); 1.85 (m, 1H); 1.77 (m, 1H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４００（ＭＨ＋）。保持時間：１．９７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１８３】
実施例３８：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化１１２】
2010533674.tif 000115
該反応は実施例２４と同様に実施し、表題化合物を黄色の結晶として得る（２３ｍｇ；１００％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 9.82 (bs, 1H); 9.20 (bs, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.08 (d, 2H); 8.02 (s, 1H); 7.23 (d, 2H); 4.12 (m, 2H); 4.03 (s, 3H); 3.99 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.61 (s, 2H); 2.99 (bs, 4H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０１（ＭＨ＋）。保持時間：１．２７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１８４】
出発物質を下記のとおりに製造する：
３８．ａ：２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１１３】
2010533674.tif 000116
該反応は実施例３７と同様に実施する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ３：７＞６：４）を介して精製し、表題化合物を明黄色の結晶として得る（２７ｍｇ；６０％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.43 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.84 (bs, 2H); 7.07 (d, 2H); 3.96 (s, 3H); 3.89 (bs, 4H); 3.84 (s, 3H); 3.27 (bs, 2H); 2.90 (m, 2H); 2.80 (m, 2H); 1.41 (s, 9H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５０１（ＭＨ＋）。
【０１８５】
実施例３９：２−（３−アミノ−１−メチル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１１４】
2010533674.tif 000117
２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２３）（３１ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に懸濁し、撹拌下で室温でパラホルムアルデヒド（５０ｍｇ）およびＮａＣＮＢＨ３（５０ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ）と混合する。５分後、反応混合物はほとんど透明な溶液になり；２ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）を反応混合物に加え、１分撹拌し、Ｋ２ＣＯ３飽和溶液に注ぐ。反応混合物をＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９５：５：１＞８５：１５：２）を介して精製し、表題化合物を無色の結晶として得る（２１ｍｇ；６４％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.06 (s, 1H); 8.35 ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０１（ＭＨ＋）。保持時間：１．０５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１８６】
実施例４０：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１１５】
2010533674.tif 000118
４−メトキシフェニルボロン酸とのカップリングを実施例１と同様に実施する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ  ９７：３＞９５：５）を介して精製し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る（３７ｍｇ；６６％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.90 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.00 (d, 2H); 7.92 (s, 1H); 7.07 (d, 2H); 3.84 (s, 3H); 2.93 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 2.87 (s, 2H); 0.78 (m, 2H); 0.72 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７２（ＭＨ＋）。保持時間：１．７５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１８７】
実施例４１：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化１１６】
2010533674.tif 000119
該反応を実施例２５と同様に実施し、表題化合物を黄色の結晶として得る（８２ｍｇ；９７％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 9.98 (m, 1H); 9.04 (m, 1H); 8.54 (s, 2H); 8.09 (d, 2H); 8.05 (s, 1H); 7.14 (d, 2H); 4.12 (m, 2H); 4.00 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.73 (s, 2H); 3.08 (m, 2H); 3.02 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８８（ＭＨ＋）。保持時間：１．３５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１８８】
出発物質を下記のとおりに製造する：
実施例４１．ａ：２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１１７】
2010533674.tif 000120
２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２５．ａ）および４−メトキシフェニルボロン酸を実施例１と同様にカップリングする。粗生成物を２ＮのＮａＯＨで洗浄し、過剰の４−メトキシフェニルボロン酸を除去する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ＞ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９８：２：０．２）を介して精製し、表題化合物を無色の結晶として得る（９２ｍｇ；７８％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.48 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.06 (d, 2H); 7.75 (s, 1H); 7.06 (d, 2H); 3.94 (bs, 4H); 3.84 (s, 3H); 3.44 (s, 2H); 2.97 (m, 4H); 1.41 (s, 9H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４８８（ＭＨ＋）。保持時間：１．３５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１８９】
実施例４２：２−（３−アミノ−１−メチル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１１８】
2010533674.tif 000121
２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例４１）を実施例３９と同様に反応させる。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９５：５：１＞９０：１０：１）を介して精製し、表題化合物を無色の結晶として得る（２８ｍｇ；５９％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.46 (s, 1H); 8.08 (d, 2H); 8.06 (s, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.06 (d, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.43 (bd, 2H); 3.39 (s, 2H); 3.04 (m, 2H); 2.95 (m, 4H); 2.27 (s, 3H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０２（ＭＨ＋）。保持時間：１．２５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１９０】
実施例４３：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化１１９】
2010533674.tif 000122
７−ブロモ−２−（３−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（実施例１４．ｃと同様に３−メトキシ−ベンズアミジン（Tyger Scientific Product）から製造される）を実施例３４と同様に５−アザ−スピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオンと反応させる。生成物を濾過し、ＭｅＯＨ、次にＴＢＭＥで洗浄し、表題化合物を明黄色の結晶として得る（８０ｍｇ；６９％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.13 (bs, 1H); 8.51 (s, 1H); 8.11 (m, 2H); 7.57 (s, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.10 (dd, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.07 (s, 2H); 2.98 (m, 2H); 2.94 (m, 2H); 2.16 (m, 2H); 2.07 (m, 2H); 1.76 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８７（ＭＨ＋）。保持時間：２．７１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１９１】
実施例４４：２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１２０】
2010533674.tif 000123
２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２０．ｅ）および３−メトキシフェニルボロン酸を実施例１と同様にカップリングする。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）を介して精製し、表題化合物を明褐色の結晶として得る（３３ｍｇ；６１％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.07 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.04 (dd, 1H); 4.60 (d, 2H); 4.49 (d, 2H); 3.86 (s, 3H); 2.91 (m, 4H); 2.31 (bs, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８８（ＭＨ＋）。保持時間：１．６４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１９２】
実施例４５：２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−（３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１２１】
2010533674.tif 000124
２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２０．ｅ）および３−メチルフェニルボロン酸を実施例１と同様にカップリングする。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）を介して精製し、表題化合物を明褐色の結晶として得る（２７ｍｇ；５７％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.09 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 7.98 (bs, 2H); 7.89 (s, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.28 (d, 1H); 4.61 (d, 2H); 4.50 (d, 2H); 3.31 (s, 2H); 2.91 (m, 4H); 2.43 (s, 3H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７２（ＭＨ＋）。保持時間：１．６８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１９３】
実施例４６：２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１２２】
2010533674.tif 000125
２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２０．ｅ）および３−クロロ−フェニルボロン酸を実施例１と同様にカップリングする。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３＞９５：５）を介して精製し、生成物をＴＢＭＥでトリチュレーションし、表題化合物を明褐色の結晶として得る（３４ｍｇ；６９％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.1 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.05 (m, 4H); 7.55 (m, 2H); 4.61 (d, 2H); 4.50 (d, 2H); 3.18 (s, 2H); 2.95 (m, 4H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９２（ＭＨ＋）。保持時間：９．６４分（ＬＣ−ＭＳ方法４）。
【０１９４】
実施例４７：２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１２３】
2010533674.tif 000126
２−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２０．ｅ）および３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を実施例１と同様にカップリングする。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ  ９５：５）を介して精製し、生成物をアセトンでトリチュレーションし、表題化合物を明褐色の結晶として得る（２６ｍｇ；４８％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.09 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.36 (bs, 2H); 8.10 (s, 1H); 8.00 (bs, 1H); 7.82 (m, 1H); 7.79 (m, 1H); 4.60 (d, 2H); 4.48 (d, 2H); 3.35 (s, 2H); 2.92 (m, 4H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２６（ＭＨ＋）。保持時間：２．４８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１９５】
実施例４８：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化１２４】
2010533674.tif 000127
７−ブロモ−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（１００ｍｇ；０．２３２ｍｍｏｌ）および５−アザ−スピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン（４６ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）（実施例３０．ｃと同様に１−アミノ−シクロブタン酢酸（MicroChemistry Building Blocks）から製造される）および酢酸アンモニウム（５４ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌する。沈殿を濾取し、水、ＭｅＯＨおよびＴＢＭＥで連続して洗浄し、表題化合物を明黄色の結晶として得る（５４ｍｇ；４８％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.11 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 8.42 (d, 2H); 7.55 (s, 1H); 7.09 (d, 2H); 4.19 (bt, 2H); 3.60 (bt, 4H); 3.05 (s, 2H); 2.97 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 2.74 (bt, 2H); 2.51 (bs, 4H); 2.18 (M, 2H); 2.05 (m, 2H); 1.75 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４８６（ＭＨ＋）。保持時間：１．５９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０１９６】
出発物質を下記のとおりに製造する：
４８．ａ：４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズアミジン：
【化１２５】
2010533674.tif 000128
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾニトリル（Maybridge CC 42116）（２．７ｇ；１１．６４ｍｍｏｌ）をＬｉＮ（ＴＭＳ）２（３０ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中の３０ｍｌの１Ｍの溶液）と混合し、３０分５５℃で撹拌し、室温で３０分維持し、５℃に冷却し、３ＮのＨＣｌ（２８ｍｌ）をゆっくり加える。１０分後、反応混合物をＴＢＭＥで洗浄し、水相を固体ＮａＯＨでｐＨ〜１１に調節し、固体Ｋ２ＣＯ３で飽和し、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ（〜１０：１）で数回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を黄色の結晶として得る（２．７ｇ；９３％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.72 (d, 2H); 6.96 (d, 2H); 6.31 (bs, 3H); 4.13 (t, 2H); 3.59 (m, 4H); 2.71 t, 2H); 2.49 (m, 4H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２５０（ＭＨ＋）。
【０１９７】
４８．ｂ：８−エトキシ−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−キナゾリン
【化１２６】
2010533674.tif 000129
該反応は実施例１４．ａと同様に実施する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン（１：９＞４：６）を介して精製し、ＴＢＭＥでトリチュレーションし、表題化合物を明黄色の結晶として得る（１．２５ｇ；６４％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.60 (s, 1H); 8.31 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 5.65 (t, 1H); 4.18 (t, 2H); 3.94 (q, 2H); 3.60 (m, 4H); 2.78 t, 2H); 2.74 (m, 2H); 2.50 (m, 4H); 2.40 (m, 2H); 1.39 (t, 3H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８２（ＭＨ＋）。
【０１９８】
実施例４８．ｃ：２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オンアセテート
【化１２７】
2010533674.tif 000130
該反応は実施例１４．ｂと同様に実施する。表題化合物をその酢酸塩として単離する。（１．６ｇ；１００％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 9.06 (s, 1H); 8.34 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 4.19 (t, 2H); 3.60 (t, 4H); 2.99 (t, 2H); 2.76 (m, 4H); 2.50 m, 4H); 2.15 (m, 2H); 1.90 (s, 3H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３５４（ＭＨ＋）。
【０１９９】
４８．ｄ：７−ブロモ−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン
【化１２８】
2010533674.tif 000131
該反応は実施例１４．ｃと同様に実施し、表題化合物を明黄色の結晶として得る（１．１７ｇ；８３％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 9.12 (s, 1H); 8.36 (d, 2H); 7.14 (d, 2H); 5.23 (m, 1H); 4.22 (m, 2H); 3.62 (m, 4H); 3.10 (m, 2H); 2.74 (m, 2H); 2.49 (m, 4H); 2.46 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４３４（ＭＨ＋、１００）；４３２（ＭＨ＋；９９）。
【０２００】
実施例４９：（＋）−２−（２−アミノ−シクロプロピル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化１２９】
2010533674.tif 000132
２−（４−メトキシ−フェニル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−１，３，１０−トリアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレノ［２、１−ａ］ナフタレン−７−オンオキシム（２４ｍｇ；０．０６７ｍｍｏｌ）をポリリン酸（２ｍｌ）に溶解し、１２５℃に２時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液でｐＨ〜１１に調節し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ３：７＞１００：０）を介して精製し、生成物を得、これをＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ（９：１）でトリチュレートし、表題化合物を明褐色の結晶として得る（５ｍｇ；２１％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.32 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.45 (d, 2H); 7.80 (s, 1H); 7.09 (d, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.24 (m, 1H); 2.99 (m, 2H); 2.91 (m, 2H); 2.40 (m, 1H); 1.31 (m, 1H); .032 (m, 1H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３５９（ＭＨ＋）。保持時間：２．００分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２０１】
出発物質を下記のとおりに製造する：
実施例４９ａ：（＋）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−１，３，１０−トリアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレノ［２，１−ａ］ナフタレン−７−オン
【化１３０】
2010533674.tif 000133
７−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（実施例１４．ｃ）（５０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（５０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）（Synthesis 1970, 7, 368）、ギ酸アンモニウム（５００ｍｇ；７．９ｍｏｌ）、ギ酸（７５０ｍｇ；１６．３ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（１ｇ；２２ｍｍｏｌ）を室温で混合し、１分撹拌し、次に５分１００℃にあらかじめ加熱した油浴中で加熱する。反応混合物が徐々に溶解する。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２：８）を介して精製し、生成物を得、これをアセトン／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶後、表題化合物をわずかに桃色の結晶として得る（１４ｍｇ；２７％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.52 (bs, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.45 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 3.86 (s, 3H); 2.90 (m, 2H); 2.79 (m, 2H); 2.74 (m, 1H); 2.42 (m, 1H); 1.64 (m, 1H); 1.51 m, 1H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３４４（ＭＨ＋）。
【０２０２】
実施例４９ｂ：（＋）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−１，３，１０−トリアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレノ［２，１−ａ］ナフタレン−７−オンオキシム
【化１３１】
2010533674.tif 000134
２−（４−メトキシ−フェニル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−１，３，１０−トリアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレノ［２、１−ａ］ナフタレン−７−オン（２５ｍｇ；０．０７４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３０ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）およびピリジン（３０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）中で１時間還流する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ、標的化合物を明褐色の非晶粉末として得る（２６ｍｇ；９９％）。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): E/Z 異性体 〜4:1. 12.15 (s, 1H); 10.29 (s, 1H); 8.45 (d, 2H); 8.40 (s, 1H); 7.07 (d, 2H); .85 (s, 3H); 2.99 (m, 2H); 2.93 (m, 2H); 2.61 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 1.38 (m, 1H); .094 (m, 1H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３５８（ＭＨ＋）。
【０２０３】
実施例５０：（＋）−２−（２−アミノ−シクロブチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１３２】
2010533674.tif 000135
２−（２−アミノ−シクロブチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタムおよび４−メトキシフェニルボロン酸を実施例１と同様にカップリングする。粗生成物を濾過し、１−プロパノールで洗浄し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９８：２：０．４＞９５：５：１）を介して精製し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る（２１ｍｇ；５８％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.87 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.00 (d, 2H); 7.93 (s, 1H); 7.31 (bd, 1H); 7.09 (d, 2H); 4.30 (m, 1H); 3.84 (s, 3H); 2.95 (m, 2H); 2.89 (m, 2H); 2.32 (m, 1H); 2.23 (m, 2H); 1.90 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７２（ＭＨ＋）。保持時間：１．６４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２０４】
出発物質を下記のとおりに製造する：
実施例５０ａ：３−アセチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２，４−ジオン
【化１３３】
2010533674.tif 000136
シス−シクロブタンジカルボン酸無水物（SYNTHON, Germany, ST00576）（２．６ｇ；２０．６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２４ｍｌ）に溶解し、５℃に冷却し、ＡｌＣｌ３（５．５７ｇ；４１．３ｍｍｏｌ）を撹拌下で５分以内に少しずつ加える。撹拌を１０分続け、次に酢酸イソプロペニル（２．２４ｍｌ；２０．７ｍｍｏｌ）を迅速に加える。反応混合物を９０℃にゆっくり温め、この温度で２０分維持する。反応混合物を室温に冷却し、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、メタノール（５０ｍｌ）で希釈し、濾過し、蒸発乾燥させる。固体をエタノールに取り、濾過し、蒸発させ、表題化合物のナトリウム塩を白色の結晶として得る（３．２ｇ；８３％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：１６７（ＭＨ＋）。保持時間：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２０５】
実施例５０ｂ：ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２，４−ジオン
【化１３４】
2010533674.tif 000137
３−アセチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２，４−ジオンのナトリウム塩（実施例５０ａ；３．２ｇ；１７．２ｍｍｏｌ）を２ＮのＨＣｌ（９０ｍｌ）に溶解し、７時間還流し、蒸発乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２に取り、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２、次にＴＢＭＥ、次にＴＢＭＥ／ＥｔＯＨ  ９５：５）を介して精製し、表題化合物を黄色の結晶として得る（１．１ｇ；５１％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): ケト-エノール互変異性体. 11.95 (bs, 1H); 5.25 (s, 1H); 2.98 (bs, 2H); 2.39 (m, 2H); 1.75 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：１２５（ＭＨ＋）。
【０２０６】
実施例５０ｃ：（＋）−２−クロロ−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−１，１０−ジアザシクロブタ［ａ］ペンタレノ［２，１−ａ］ナフタレン−７−オン
【化１３５】
2010533674.tif 000138
６−ブロモ−３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（実施例１．ｃ）（４３３ｍｇ；１．６７ｍｍｏｌ）およびビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２，４−ジオン（２７０ｍｇ；２．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１３７ｍｇ；１．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に懸濁し、一晩室温で撹拌する。反応混合物を蒸発乾燥させ、ＨＯＡｃ（８ｍｌ）に溶解し、ＮＨ４ＯＡｃ（３２２ｍｇ；４．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃に１時間加熱する。２回目のＮＨ４ＯＡｃ（３２２ｍｇ；４．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃に１時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、アセトンに溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２：８＞３：７）を介して精製し、表題化合物を黄色の結晶として得る（６６ｍｇ；１４％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.29 (s, 1H); 8.20 (s, 1H); 7.49 (s, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 2.90 (m, 2H); 2.84 (m, 2H); 2.58 (m, 1H); 2.48 (m, 1H); 1.81 (m, 2H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２８５（ＭＨ＋）。
【０２０７】
実施例５０ｄ：（＋）−２−クロロ−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−１，１０−ジアザシクロブタ［ａ］ペンタレノ［２，１−ａ］ナフタレン−７−オンオキシム
【化１３６】
2010533674.tif 000139
オキシムを実施例４９ｂと同様に製造し、表題化合物を黄色の結晶として得る（３６ｍｇ；５３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３００（ＭＨ＋）。保持時間：１．９３（９０％）、１．９７（１０％）分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２０８】
実施例５０ｅ：（＋）−２−（２−アミノ−シクロブチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１３７】
2010533674.tif 000140
ラセミ体２−クロロ−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−１，１０−ジアザシクロブタ［ａ］ペンタレノ［２，１−ａ］ナフタレン−７−オンオキシム（実施例５０ｃ）（８１ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）をポリリン酸（４．５ｇ）に懸濁し、１２５℃に１５分加熱する。透明な反応混合物を冷Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ、表題化合物を黄色の結晶として得る（３２ｍｇ；４６％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.93 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.35 (s, 1H); 4.15 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 2.96 (m, 2H); 2.86 (m, 2H); 2.3 (m, 1H); 2.20 (m, 2H); 1.80 (m, 1H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３００（ＭＨ＋）。
【０２０９】
実施例５１：（＋）−２−（２−アミノ−シクロブチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１３８】
2010533674.tif 000141
該反応は実施例５０と同様に実施し、精製（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９８：２：０．４＞９６：４：０．８）後、表題化合物を黄色の結晶として得る（２２７ｍｇ；７４％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６０（ＭＨ＋）。保持時間：１．９４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２１０】
実施例５２：（＋）−２−（２−アミノ−シクロプロピル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化１３９】
2010533674.tif 000142
該反応は実施例５０と同様に実施し、精製（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９７：３：０．６＞９５：５：１）後、表題化合物を黄色の結晶として得る（１７ｍｇ；３５％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.15 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.03 (d, 2H); 7.92 (s, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.08 (d, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.23 (m, 1H); 2.91 (m, 2H); 2.84 (m, 2H); 2.36 (m, 1H); 1.27 (m, 1H); 0.21 (m, 1H). ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３５８（ＭＨ＋）。保持時間：１．５０分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２１１】
出発物質を下記のとおりに製造する：
実施例５２ａ：（＋）−２−クロロ−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−１，１０−ジアザシクロプロパ［ａ］ペンタレノ［２，１−ａ］ナフタレン−７−オン
【化１４０】
2010533674.tif 000143
該反応は実施例５０ｃと同様に実施し、表題化合物をオフホワイト色の結晶として得（３７０ｍｇ；３６％）、これをさらなる精製なしに実施例５２ｂに使用する。
【０２１２】
実施例５２ｂ：（＋）−２−クロロ−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−１，１０−ジアザシクロプロパ［ａ］ペンタレノ［２，１−ａ］ナフタレン−７−オンオキシム
【化１４１】
2010533674.tif 000144
該反応は実施例５０ｄと同様に実施し、表題化合物をオフホワイト色の結晶として得る（２７５ｍｇ；７０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２８６（ＭＨ＋）。保持時間：１．６１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２１３】
実施例５２ｃ：（＋）−２−（２−アミノ−シクロプロピル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１４２】
2010533674.tif 000145
該反応は実施例５０ｅと同様に実施し、表題化合物を褐色がかった結晶として得る（１３５ｍｇ；３５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２８６（ＭＨ＋）。保持時間：１．６１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２１４】
実施例５４：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１４３】
2010533674.tif 000146
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１ｄ）および２−メトキシピリジン−５−ボロン酸を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物をオフホワイト色の結晶として得る（２６ｍｇ；４２％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７３（ＭＨ＋）。保持時間：１．６２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２１５】
実施例５５：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１４４】
2010533674.tif 000147
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１ｄ）および３−メトキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（Aldrich, 676624）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を黄色の結晶として得る（２１ｍｇ；３４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７３（ＭＨ＋）。保持時間：１．６４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２１６】
実施例５６：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１４５】
2010533674.tif 000148
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１ｄ）および３−フルオロフェニルボロン酸（Sigma-Aldrich、注文番号４４１６４３）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を黄色の結晶として得る（２５ｍｇ；４６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６０（ＭＨ＋）。保持時間：１．８８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２１７】
実施例５７：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１４６】
2010533674.tif 000149
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１ｄ）および４−メトキシフェニルボロン酸（ABCR Product List, AB169111）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を黄色の結晶として得る（３１ｍｇ；４６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７２（ＭＨ＋）。保持時間：１．６１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２１８】
実施例５８：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化１４７】
2010533674.tif 000150
７−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（実施例１４ｃと同様に３−フルオロベンズアミジンから製造される）および５−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６，８−ジオン（ＷＯ２００５０１４５７２、ＷＯ２００５０１３９８６）を実施例１７と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る（５８ｍｇ；６７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６１（ＭＨ＋）。保持時間：２．４９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２１９】
実施例５９：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−エトキシフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化１４８】
2010533674.tif 000151
２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−エトキシフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２６と同様に４−エトキシベンズアミジンから製造される）を実施例２７と同様にＨＣｌｃｏｎｃで処理し、表題化合物を黄色の結晶として得る（５５ｍｇ；９５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１６（ＭＨ＋）。保持時間：１．９８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２２０】
実施例６０：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（４−シアノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１４９】
2010533674.tif 000152
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および４−シアノフェニルボロン酸（ALDRICH, 521418）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を黄色がかった結晶として得る（３５ｍｇ；６３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６７（ＭＨ＋）。保持時間：１．９９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２２１】
実施例６１：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−シアノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１５０】
2010533674.tif 000153
該反応は３−シアノフェニルボロン酸（Aldrich 513016）で実施例６０と同様に実施し、表題化合物をオフホワイト色の結晶として得る（２５ｍｇ；４７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６７（ＭＨ＋）。保持時間：２．００分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２２２】
実施例６２：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−ベンゾフラン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１５１】
2010533674.tif 000154
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）およびベンゾフラン−２−ボロン酸（Aldrich, 499943）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を黄色がかった結晶として得る（３５ｍｇ；４５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８１（ＭＨ＋）。保持時間：２．２２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２２３】
実施例６３：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１５２】
2010533674.tif 000155
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および２−シアノピリジン−５−ボロン酸（SYNCHEM OHG Product List, un119）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を白色の結晶として得る（１３ｍｇ；２９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６８（ＭＨ＋）。保持時間：１．９８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２２４】
実施例６４：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１５３】
2010533674.tif 000156
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン（Focus Synthesis Products FS000534）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を白色の結晶として得る（４５ｍｇ；５９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４７０（ＭＨ＋）。保持時間：１．１５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２２５】
実施例６５：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１５４】
2010533674.tif 000157
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン（中間体Ｋ）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を黄色がかった結晶として得る（３３ｍｇ；５９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４３８（ＭＨ＋）。保持時間：１．２４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２２６】
実施例６６：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１５５】
2010533674.tif 000158
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−ボロン酸（Aldrich 635995）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（２８ｍｇ；７１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４００（ＭＨ＋）。保持時間：１．６２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２２７】
実施例６７：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１５６】
2010533674.tif 000159
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（ABCR, AB181129）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３６ｍｇ；７４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６１（ＭＨ＋）。保持時間：１．７７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２２８】
実施例６８：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１５７】
2010533674.tif 000160
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および２−ジメチルアミノピリジン−５−ボロン酸（Frontier Scientific, D9115）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３９ｍｇ；７６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８６（ＭＨ＋）。保持時間：１．４９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２２９】
実施例６９：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１５８】
2010533674.tif 000161
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および６−メチルピリジン−３−ボロン酸（SYNCHEM OHG, un119）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３６ｍｇ；７６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８６（ＭＨ＋）。保持時間：１．４１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２３０】
実施例７０：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（４−エトキシ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１５９】
2010533674.tif 000162
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および４−エトキシ−３−フルオロフェニル−ボロン酸（ABCR, AB150605）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３２ｍｇ；５９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０４（ＭＨ＋）。保持時間：１．９３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２３１】
実施例７１：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（４−エトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１６０】
2010533674.tif 000163
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および４−エトキシフェニル−ボロン酸（ABCR, AB175405）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（２９ｍｇ；５８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８６（ＭＨ＋）。保持時間：１．７９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２３２】
実施例７２：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−ホルミル−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１６１】
2010533674.tif 000164
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および３−ホルミル−４−メトキシフェニル−ボロン酸（ABCR, AB150374）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（１６０ｍｇ；７９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４００（ＭＨ＋）。保持時間：１．７４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２３３】
実施例７３：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（４−メトキシ−３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１６２】
2010533674.tif 000165
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−ホルミル−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例７２）（４０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４４ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン／ＨＯＡｃ（４ｍｌ／０．２５ｍｌ）に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）で室温で一晩処理する。反応混合物を蒸発乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ  ９３：７、次にＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ８５：１５：３）を介して精製し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る（３４ｍｇ；７２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４７１（ＭＨ＋）。保持時間：１．２５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２３４】
実施例７４：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１６３】
2010533674.tif 000166
該反応は実施例７３と同様に実施し、表題化合物をオフホワイト色の結晶として得る（２６ｍｇ；５４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４８４（ＭＨ＋）。保持時間：１．２６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２３５】
実施例７５：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−エチニル−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１６４】
2010533674.tif 000167
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−ホルミル−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例７２）（１００ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）および（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（Paragos, 40364, Bestmann-Ohira reagent）（３８ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ／１ｍｌ）に溶解し、一晩室温で撹拌する。反応混合物を蒸発乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ  ９５：５）を介して精製し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る（２９ｍｇ；７４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９６（ＭＨ＋）。保持時間：１．８３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２３６】
実施例７６：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１６５】
2010533674.tif 000168
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）およびピリジン−３−ボロン酸（ＡＢＣＲ、ＡＢ１５２４１６）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３４ｍｇ；６０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３４３（ＭＨ＋）。保持時間：１．４５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２３７】
実施例７７：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１６６】
2010533674.tif 000169
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例８１）（５９ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（３８ｍｇ；１．３９ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％；５５ｍｇ）と３０分還流する。反応混合物を濾過し、蒸発乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９５：５：１）を介して精製し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る（２４ｍｇ；４１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２８（ＭＨ＋）。保持時間：１．７６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２３８】
実施例７８：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１６７】
2010533674.tif 000170
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例８２）を実施例７７と同様に処理し、表題化合物を明褐色の結晶として得る（２１ｍｇ；５０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２７（ＭＨ＋）。保持時間：１．２８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２３９】
実施例７９：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１６８】
2010533674.tif 000171
３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルボロン酸ピナコールエステルおよび２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を白色の結晶として得る（３７ｍｇ；５３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４４６（ＭＨ＋）。保持時間：１．９６分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２４０】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例７９ａ：３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルボロン酸ピナコールエステル
【化１６９】
2010533674.tif 000172
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（Aldrich, 518786）（１ｇ；４ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル）−メチルエーテル（０．８３ｇ；６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．６ｇ；８ｍｍｏｌ）を１３０℃に４５分加熱する。反応混合物をＴＢＭＥ／ヘプタン（５ｍｌ／５ｍｌ）で希釈し、濾過し、蒸発させ、表題化合物を黄色の油状物として得、さらなる精製なしに実施例７９に使用する。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.23 (d, 1H); 7.13 (s, 1H); 6.97 (d, 1H); 4.09 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.66 (m, 2H); 3.30 (s, 3H); 1.28 (s, 12H).
【０２４１】
実施例８０：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１７０】
2010533674.tif 000173
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および（５−シアノピリジン−３−イル）ボロン酸（Anichem P20027）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（４３ｍｇ；７３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６８（ＭＨ＋）。保持時間：２．２０分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２４２】
実施例８１：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１７１】
2010533674.tif 000174
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および２−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ブタ−３−イン−２−オール（中間体Ｌ）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（２０ｍｇ；４８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２４（ＭＨ＋）。保持時間：１．８８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２４３】
実施例８２：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１７２】
2010533674.tif 000175
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および１，１−ジメチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロパ−２−イニルアミン（中間体Ａ）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（２０ｍｇ；５６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２３（ＭＨ＋）。保持時間：１．４０分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２４４】
実施例８３：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１７３】
2010533674.tif 000176
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（Frontier Scientific Catalog, P1758）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３２ｍｇ；４５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２６（ＭＨ＋）。保持時間：２．２９分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２４５】
実施例８４：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１７４】
2010533674.tif 000177
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および５−メチルピリジン−３−ボロン酸（ABCR Product List, AB175595）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３０ｍｇ；６２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３５７（ＭＨ＋）。保持時間：１．９０分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２４６】
実施例８５：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１７５】
2010533674.tif 000178
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および３−フルオロ−４−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（Boron Molecular, BM632）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（５０ｍｇ；７０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４５９（ＭＨ＋）。保持時間：１．７５分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２４７】
実施例８６：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１７６】
2010533674.tif 000179
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および２−フルオロ−３−メチルピリジン−５−ボロン酸（Boron Molecular, BM616）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３６ｍｇ；６７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７５（ＭＨ＋）。保持時間：２．３２分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２４８】
実施例８７：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１７７】
2010533674.tif 000180
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および５−メトキシ−３−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（Aldrich, 676624）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３４ｍｇ；５５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７３（ＭＨ＋）。保持時間：１．９２分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２４９】
実施例８８：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１７８】
2010533674.tif 000181
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（Aldrich, 637610）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（４５ｍｇ；７３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７３（ＭＨ＋）。保持時間：１．９２分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２５０】
実施例８９：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１７９】
2010533674.tif 000182
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および３−フルオロピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（Frontier Scientific, F2018）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３３ｍｇ；５９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６１（ＭＨ＋）。保持時間：２．１８分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２５１】
実施例９０：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１８０】
2010533674.tif 000183
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および６−エトキシピリジン−３−ボロン酸（ABCR, AB173053）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３３ｍｇ；７４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８７（ＭＨ＋）。保持時間：２．２３分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２５２】
実施例９１：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１８１】
2010533674.tif 000184
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および２−トリフルオロメチル−ピリジン−５−ボロン酸（Focus Synthesis Product List, FS000599）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３７ｍｇ；５８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１１（ＭＨ＋）。保持時間：２．７０分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２５３】
実施例９２：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１８２】
2010533674.tif 000185
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（Frontier Scientific Catalog, T6300）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（２０ｍｇ；３３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１０（ＭＨ＋）。保持時間：２．３０分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２５４】
実施例９３：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１８３】
2010533674.tif 000186
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）およびピリジン−３−ボロン酸（ABCR, AB152416）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３４ｍｇ；６０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３４３（ＭＨ＋）。保持時間：１．４５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２５５】
実施例９４：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１８４】
2010533674.tif 000187
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３０ｍｇ；６２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４４３（ＭＨ＋）。保持時間：２．１４分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２５６】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例９４ａ：３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
【化１８５】
2010533674.tif 000188
３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン（ＵＳ２００２０５８６５２）を実施例１ｆと同様に同様に反応させ、表題化合物を明褐色の樹脂として得（２９２ｍｇ；９５％）、実施例９４に直接使用する。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.40 (d, 1H); 8.36 (s, 1H); 7.50 (d, 1H); 4.72 (m, 1H); 3.85 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 1.96 (m, 2H); 1.59 (m, 2H); 1.31 (s, 12H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３０６（ＭＨ＋）。
【０２５７】
実施例９５：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１８６】
2010533674.tif 000189
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３５ｍｇ；４７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４７１（ＭＨ＋）。保持時間：２．９１分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２５８】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例９５ａ：５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン
【化１８７】
2010533674.tif 000190
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の２，５−ジブロモピリジン（３．０ｇ；１２．６６ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（４．１１ｇ；３１．６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．２５ｇ；３８ｍｍｏｌ）を１５０℃で３時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＴＢＭＥ  ９７：３）を介して精製し、表題化合物を白色の結晶として得る（３．３ｇ；８５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２８６、２８８（ＭＨ＋）。保持時間：３．０５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２５９】
実施例９５ｂ：２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
【化１８８】
2010533674.tif 000191
５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジンを実施例１ｆと同様に反応させ、表題化合物をオフホワイト色の結晶として得る（１．７ｇ；９８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３３４（ＭＨ＋）。保持時間：２．０１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２６０】
実施例９６：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１８９】
2010533674.tif 000192
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Maybridge Building Blocks, CC 58339）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（５０ｍｇ；４７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４４３（ＭＨ＋）。保持時間：２．１９分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２６１】
実施例９７：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸
【化１９０】
2010533674.tif 000193
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３６．ａ）および１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン（中間体Ｊ）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（４９ｍｇ；６９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４６８（ＭＨ＋）。保持時間：１．２９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２６２】
実施例９８：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１９１】
2010533674.tif 000194
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３６．ａ）および２−（ジメチルアミノ）ピリジン−５−ボロン酸（Frontier Scientific, D9115）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３０ｍｇ；５０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４００（ＭＨ＋）。保持時間：１．６７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２６３】
実施例９９：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１９２】
2010533674.tif 000195
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３６．ａ）および５−メトキシ−３−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（Aldrich, 676624）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（２９ｍｇ；５２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８７（ＭＨ＋）。保持時間：１．８１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２６４】
実施例１００：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１９３】
2010533674.tif 000196
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３６．ａ）および２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（ABCR, AB181129）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（２８ｍｇ；５３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７５（ＭＨ＋）。保持時間：１．９４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２６５】
実施例１０１：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１９４】
2010533674.tif 000197
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３６．ａ）および２−アミノピリジン−５−ボロン酸、ピナコールエステル（ABCR Product List AB173868）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（４１ｍｇ；４８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７２（ＭＨ＋）。保持時間：１．３７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２６６】
実施例１０２：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１９５】
2010533674.tif 000198
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３６．ａ）および５−メチルピリジン−３−ボロン酸（ABCR Product List, AB175595）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（７３ｍｇ；７９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７１（ＭＨ＋）。保持時間：１．７６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２６７】
実施例１０３：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１９６】
2010533674.tif 000199
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３６．ａ）および６−メチルピリジン−３−ボロン酸（SYNCHEM OHG, un119）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（４５ｍｇ；５１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７１（ＭＨ＋）。保持時間：１．６５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２６８】
実施例１０４：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１９７】
2010533674.tif 000200
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３６．ａ）およびピリジン−３−ボロン酸（ABCR, AB152416）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（６５ｍｇ；７５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３５７（ＭＨ＋）。保持時間：１．６３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２６９】
実施例１０５：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１９８】
2010533674.tif 000201
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３６．ａ）および（５−シアノピリジン−３−イル）ボロン酸（Anichem P20027）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（７７ｍｇ；４８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８２（ＭＨ＋）。保持時間：２．３５分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２７０】
実施例１０６：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化１９９】
2010533674.tif 000202
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３６．ａ）および２−シアノピリジン−５−ボロン酸（SYNCHEM OHG Product List, un119）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（４６ｍｇ；４８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８２（ＭＨ＋）。保持時間：２．１２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２７１】
実施例１０７：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２００】
2010533674.tif 000203
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３６．ａ）および２−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（実施例７９ａ）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３７ｍｇ；６２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４６０（ＭＨ＋）。保持時間：２．１２分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２７２】
実施例１０８：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２０１】
2010533674.tif 000204
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３６．ａ）および２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Maybridge Building Blocks, CC 58339）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（５１ｍｇ；７３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４５７（ＭＨ＋）。保持時間：２．３６分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２７３】
実施例１０９：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２０２】
2010533674.tif 000205
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３６．ａ）および３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（実施例９４ａ）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３５ｍｇ；７４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４５７（ＭＨ＋）。保持時間：２．３０分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２７４】
実施例１１０：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２０３】
2010533674.tif 000206
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３６．ａ）および３−フルオロ−４−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（Boron Molecular, BM632）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（４８ｍｇ；６５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４７３（ＭＨ＋）。保持時間：１．９０分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２７５】
実施例１１１：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２０４】
2010533674.tif 000207
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１ｄ）および６−メチルピリジン−３−ボロン酸（SYNCHEM OHG, un119）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（４６ｍｇ；５９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３５７（ＭＨ＋）。保持時間：１．４９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２７６】
実施例１１２：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２０５】
2010533674.tif 000208
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１ｄ）および３−フルオロピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（Frontier Scientific, F2018）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（２４ｍｇ；５７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６１（ＭＨ＋）。保持時間：１．８８分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０２７７】
実施例１１３：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２０６】
2010533674.tif 000209
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１ｄ）および（５−シアノピリジン−３−イル）ボロン酸（Anichem P20027）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３３ｍｇ；５７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６８（ＭＨ＋）。保持時間：１．９０分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２７８】
実施例１１４：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸
【化２０７】
2010533674.tif 000210
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１ｄ）および１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（Aldrich, 635995）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（１６ｍｇ；３５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４００（ＭＨ＋）。保持時間：１．６５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２７９】
実施例１１５：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸
【化２０８】
2010533674.tif 000211
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１ｄ）および３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸（ABCR, AB173953）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（４４ｍｇ；８１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８５（ＭＨ＋）。保持時間：２．２１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２８０】
実施例１１６：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸
【化２０９】
2010533674.tif 000212
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１ｄ）および２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（ABCR, AB181129）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３９ｍｇ；８１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６１（ＭＨ＋）。保持時間：１．７６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２８１】
実施例１１７：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸
【化２１０】
2010533674.tif 000213
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１ｄ）および２−ジメチルアミノピリジン−５−ボロン酸（Frontier Scientific, D9115）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３０ｍｇ；９４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８６（ＭＨ＋）。保持時間：１．５６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２８２】
実施例１１８：８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）−フェニル］−２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２１１】
2010533674.tif 000214
８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１２１）を実施例７８と同様に処理し、表題化合物を無色の結晶として得る（１７ｍｇ；５０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２７（ＭＨ＋）。
保持時間：１．３２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２８３】
実施例１１９：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２１２】
2010533674.tif 000215
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１ｄ）および２−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ブタ−３−イン−２−オール（中間体Ｌ）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（５ｍｇ；５８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２４（ＭＨ＋）。保持時間：１．８９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２８４】
実施例１２０：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（３−エチニル−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２１３】
2010533674.tif 000216
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（３−ホルミル−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１２２）を実施例７５と同様に処理し、表題化合物を無色の結晶として得る（２４ｍｇ；７４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９６（ＭＨ＋）。保持時間：１．８５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２８５】
実施例１２１：８−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２１４】
2010533674.tif 000217
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１ｄ）および１，１−ジメチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロパ−２−イニルアミン（中間体Ａ）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（２１ｍｇ；５８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２３（ＭＨ＋）。保持時間：１．４４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２８６】
実施例１２２：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（３−ホルミル−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２１５】
2010533674.tif 000218
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１ｄ）および３−ホルミル−４−メトキシフェニル−ボロン酸（ABCR, AB150374）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（４５ｍｇ；７０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４００（ＭＨ＋）。保持時間：１．７８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２８７】
実施例１２３：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−ピリミジン−５−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２１６】
2010533674.tif 000219
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１ｄ）および５−ピリミジニルボロン酸（Maybridge Building Blocks, CC 07412）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３５ｍｇ；７７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３４４（ＭＨ＋）。保持時間：１．５４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２８８】
実施例１２４：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２１７】
2010533674.tif 000220
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１ｄ）およびピリジン−４−イルボロン酸（Maybridge Building Blocks, CC 04212）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３１ｍｇ；６７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３４３（ＭＨ＋）。保持時間：１．４７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２８９】
実施例１２５：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２１８】
2010533674.tif 000221
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１ｄ）およびピリジン−３−ボロン酸（ABCR, AB152416）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（４４ｍｇ；６７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３４３（ＭＨ＋）。保持時間：１．２５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２９０】
実施例１２６：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２１９】
2010533674.tif 000222
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１１９）を実施例７８と同様に処理し、表題化合物を無色の結晶として得る（１９ｍｇ；５０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２８（ＭＨ＋）。保持時間：１．９６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２９１】
実施例１２７：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２２０】
2010533674.tif 000223
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１ｄ）および２−シアノピリジン−５−ボロン酸（SYNCHEM OHG Product List, un119）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（３３ｍｇ；７１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６８（ＭＨ＋）。保持時間：１．９５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２９２】
実施例１２８：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化２２１】
2010533674.tif 000224
７−ブロモ−２−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（ピリジン−３−カルボキサミジン塩酸塩（Maybridge Building Blocks MO 07766）から実施例１４ｃと同様に製造）を５−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６，８−ジオン（ＷＯ２００５０１４５７２、ＷＯ２００５０１３９８６）と実施例１７と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る（３０ｍｇ；４５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３４４（ＭＨ＋）。保持時間：１．６７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２９３】
実施例１２９：８−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−フェニル］−２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２２２】
2010533674.tif 000225
８−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１１９）を実施例７７と同様に処理し、表題化合物を無色の結晶として得る（１９ｍｇ；５０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２７（ＭＨ＋）。
保持時間：１．７８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２９４】
実施例１３０：２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２２３】
2010533674.tif 000226
２−（１−アミノメチル−シクロプロピル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１ｄ）および４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（Maybridge Building Blocks CC 13539）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（４３ｍｇ；７１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１３（ＭＨ＋）。保持時間：１．７７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２９５】
実施例１３１：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２２４】
2010533674.tif 000227
２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタムを実施例１８と同様に処理し、表題化合物を黄色の結晶として得る（７４ｍｇ；９８％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 9.51 (bs, 1H); 9.05 (bs, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.35 (d, 2H); 8.12 (s, 1H); 7.13 (d, 2H); 4.20 (s, 3H); 4.10 (m, 2H); 4.03 (m, 2H); 3.87 (s, 3H); 3.51 (s, 2H); 2.99 (m, 2H); 2.90 (m, 2H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０２（ＭＨ＋）。保持時間：１．７９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２９６】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例１３１ａ：２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化２２５】
2010533674.tif 000228
２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１８ｆ）（１１８ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、５℃に冷却する。ＫＨＭＤＳ溶液（０．８３Ｍ；０．２９ｍｌ；０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分５℃で撹拌し、ＭｅＩ（１００ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）と混合する。反応混合物を室温に温め、蒸発乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ３：７＞４：６）を介して精製し、表題化合物を無色の結晶として得る（９１ｍｇ；７５％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.52 (s )1H); 8.33 (d, 2H); 7.92 (s, 1H); 7.10 (d, 2H); 4.19 (s, 3H); 3.91 (bs, 4H); 3.85 (s, 3H); 3.28 (bs, 2H); 2.98 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 1.42 (s, 9H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５０２（ＭＨ＋）。
【０２９７】
実施例１３２：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−シアノ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２２６】
2010533674.tif 000229
２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−シアノ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタムを実施例１８と同様に処理し、表題化合物を黄色の結晶として得る（３６ｍｇ；９５％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 9.85 (bs, 1H); 9.20 (bs, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.41 (d, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.81 (t, 1H); 4.11 (m, 2H); 4.01 (s, 3H); 3.97 (m, 2H); 3.59 (s, 2H); 2.95 (s, 4H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９６（ＭＨ＋）。保持時間：１．５７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０２９８】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例１３２ａ：２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２２７】
2010533674.tif 000230
２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２３ａ）を実施例１３１ａと同様に処理し、表題化合物を無色の結晶として得る（３２３ｍｇ；９１％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.20 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 3.87 (bs, 4H); 3.85 (s, 3H); 3.25 (s, 2H); 2.87 (m, 2H); 2.77 (m, 2H); 1.40 (s, 9H).MS(m/z)ES+:429(MH+)。
【０２９９】
実施例１３２ｂ：２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−シアノ−フェニル）−１−メチル４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２２８】
2010533674.tif 000231
２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタムおよび３−シアノフェニルボロン酸（Aldrich 513016）を実施例１と同様に処理し、表題化合物を無色の結晶として得る（５２ｍｇ；９０％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.54 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 8.44 (d, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.89 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.71 (t, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.88 (bs 4H); 3.27 (bs, 2H); 2.88 (m, 2H); 2.83 (m, 2H); 1.39 (s, 9H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４９６（ＭＨ＋）。
【０３００】
実施例１３３：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２２９】
2010533674.tif 000232
表題化合物を２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１３２ａ）から２工程で製造され、それを実施例１にしたがって３−フルオロフェニルボロン酸（Sigma-Aldrich、注文番号４４１６４３）とカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１８にしたがって除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る（３２ｍｇ；９０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８９（ＭＨ＋）。保持時間：１．５４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３０１】
実施例１３４：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２３０】
2010533674.tif 000233
表題化合物は２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１３２ａ）から２工程で製造され、これを実施例１にしたがって２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（ＡＢＣＲ、ＡＢ１８１１２９）とカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１８にしたがって除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る（３９ｍｇ；９０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９０（ＭＨ＋）。保持時間：１．３８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３０２】
実施例１３５：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２３１】
2010533674.tif 000234
表題化合物は２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１３２ａ）から２工程で製造され、これを実施例１にしたがって３−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（実施例１３５ｂ）とカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１８にしたがって除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る（２６ｍｇ；９０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４６６（ＭＨ＋）。保持時間：１．８５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３０３】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例１３５ａ：３−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン
【化２３２】
2010533674.tif 000235
３，５−ジブロモピリジン（ABCR Product List AB115322）（２５０ｍｇ；２．１ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（Sigma-Aldrich、注文番号４４５２２３）（１４７ｍｇ；（２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４８ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）および２ＮのＮａ２ＣＯ３（１．３ｍｌ）中で混合し、１６０℃に油浴中で２０分加熱する。反応混合物を蒸発乾燥、ＴＢＭＥ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ／１０ｍｌ）に取り、ヘキサン（５０ｍｌ）で希釈し、濾過し、蒸発乾燥させる。固体の白色残渣をＴＢＭＥ（１０ｍｌ）に溶解し、ヘキサンで希釈し、濾過し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ヘキサン  ５：９５）を介して精製し、表題化合物を白色の結晶として得る（１２５ｍｇ；４７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２５２、２５４（ＭＨ＋）。保持時間：２．７９分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０３０４】
実施例１３５ｂ：３−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
【化２３３】
2010533674.tif 000236
３−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン（２２１ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（Frontier Scientific Catalog D6878）（２６９ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２６０ｍｇ；２．６４ｍｍｏｌ）を１６０℃にＤＭＦ（６ｍｌ）中でアルゴン下で２０分加熱する。暗色の反応混合物を蒸発乾燥させ、ＴＢＭＥに取り、濾過し、蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに溶解し、ヘキサンで希釈し、ジエチルエーテルを蒸発させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を褐色がかった半結晶性物質として得、さらなる精製なしに実施例１３５に使用する。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.87 (s, 1H); 8.79 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.64 (m, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.38 (m, 2H); 1.34 (s, 12H).
【０３０５】
実施例１３６：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２３４】
2010533674.tif 000237
表題化合物は２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１３２ａ）から２工程で製造され、これを実施例１にしたがって３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（実施例１３６ｂ）とカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１８にしたがって除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る（２５ｍｇ；９０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４６６（ＭＨ＋）。保持時間：１．８７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３０６】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例１３６ａ：３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
【化２３５】
2010533674.tif 000238
３−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン（Small Molecules Product List 12-1489）を実施例１３５ｂと同様にビス（ピナコラト）ジボロン（Frontier Scientific Catalog D6878）で処理し、表題化合物を褐色がかった樹脂として得（１３０ｍｇ）、さらなる精製なしに実施例１３６に使用する。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.99 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 8.17 (t, 1H); 7.82 (dd, 2H); 7.35 (t, 2H); 1.35 (s, 12H).
【０３０７】
実施例１３７：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２３６】
2010533674.tif 000239
表題化合物を実施例１８と同様に黄色の結晶として得る（６１ｍｇ；９５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０２（ＭＨ＋）。保持時間：１．８１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３０８】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例１３７ａ：２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化２３７】
2010533674.tif 000240
２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタムを実施例１３１ａと同様に処理し、表題化合物をオフホワイト色の結晶として得る（７８ｍｇ；８０％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.57 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.92 (s, 2H); 7.46 (t, 1H); 7.12 (dd, 1H); 4.20 (s, 3H); 3.91 (bs, 4H); 3.86 (s, 3H); 3.29 (s, 2H); 2.99 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 1.41 (s, 9H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５０２（ＭＨ＋）。
【０３０９】
実施例１３７ｂ：２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化２３８】
2010533674.tif 000241
７−ブロモ−２−（３−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（３−メトキシ−ベンズアミジンＨＣｌ（Tyger Scientific Product List M33012）から実施例１４ｃと同様に製造される）および６，８−ジオキソ−２，５−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８ｃ）を実施例１８ｆと同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る（９６ｍｇ；６６％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.25 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.12 (dd, 1H); 3.88 (s, 7H); 3.22 (s, 2H); 3.00 (m, 2H); 2.94 (m, 2H); 1.41 (s, 9H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４８８（ＭＨ＋）。
【０３１０】
実施例１３８：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２３９】
2010533674.tif 000242
表題化合物は７−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（実施例１４ｃと同様に３−フルオロ−４−メトキシベンズアミジン、ＥＰ３３９２５２から製造される）から、実施例１３７、１３７ａおよび１３７ｂに記載されている方法にしたがう３工程で製造され、表題化合物を黄色の結晶として得る（６１ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２０（ＭＨ＋）。保持時間：１．８８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３１１】
実施例１３９：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２４０】
2010533674.tif 000243
表題化合物は７−ブロモ−２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（実施例１４ｃと同様に４−ブロモベンズアミジン、Combi-Blocks Catalog HC-6369から製造される）から、実施例１３７、１３７ａおよび１３７ｂに記載されている方法にしたがう３工程で製造され、表題化合物を黄色の結晶として得る（２３ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４５１（ＭＨ＋）。保持時間：２．１５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３１２】
実施例１４０：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２４１】
2010533674.tif 000244
表題化合物は２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１３２ａ）から２工程で製造され、これを実施例１にしたがって５−メトキシ−３−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（Aldrich, 676624）とカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１８にしたがって除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る（３７ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０２（ＭＨ＋）。保持時間：１．３４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３１３】
実施例１４１：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２４２】
2010533674.tif 000245
表題化合物は２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１３２ａ）から２工程で製造し、これを実施例１にしたがって２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（Aldrich, 637610）とカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１８にしたがって除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る（３７ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０２（ＭＨ＋）。保持時間：１．３７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３１４】
実施例１４２：２−（３−アミノ−１−メチル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２４３】
2010533674.tif 000246
該反応は実施例３９と同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１６（ＭＨ＋）。保持時間：１．３６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３１５】
実施例１４３：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２４４】
2010533674.tif 000247
表題化合物は２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１３２ａ）から２工程で製造され、これを実施例１にしたがって３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（Combi-Blocks Catalog BB-2622）とカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１８にしたがって除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８６（ＭＨ＋）。保持時間：１．３９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３１６】
実施例１４４：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２４５】
2010533674.tif 000248
表題化合物は２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１３２ａ）から２工程で製造され、これを実施例１にしたがって３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（Aldrich, 480118）とカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１８にしたがって除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４３１（ＭＨ＋）。保持時間：１．１２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３１７】
実施例１４５：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−１−メチル−８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２４６】
2010533674.tif 000249
表題化合物は２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１３２ａ）から２工程で製造され、これを実施例１にしたがって４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（Maybridge Building Blocks CC 13539）とカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１８にしたがって除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４４２（ＭＨ＋）。保持時間：１．２０分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３１８】
実施例１４６：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２４７】
2010533674.tif 000250
表題化合物は２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１３２ａ）から２工程で製造され、これを実施例１にしたがって３−モルホリノフェニルボロン酸ピナコールエステル（Frontier Scientific Catalog M1882）とカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１８にしたがって除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４５６（ＭＨ＋）。保持時間：１．２２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３１９】
実施例１４７：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２４８】
2010533674.tif 000251
表題化合物は２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１３２ａ）から２工程で製造され、これを実施例１にしたがって２−ジメチルアミノピリジン−５−ボロン酸（Frontier Scientific, D9115）とカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１８にしたがって除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１５（ＭＨ＋）。保持時間：１．０７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３２０】
実施例１４８：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２４９】
2010533674.tif 000252
表題化合物は２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１３２ａ）から２工程で製造され、これを実施例１にしたがって１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（Aldrich, 635995）とカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１８にしたがって除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２９（ＭＨ＋）。保持時間：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３２１】
実施例１４９：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（６−ピペリジニル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２５０】
2010533674.tif 000253
表題化合物は２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１３２ａ）から２工程で製造され、これを実施例１にしたがって２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（Frontier Scientific Catalog, P1758）とカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１８にしたがって除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４５５（ＭＨ＋）。保持時間：１．４１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３２２】
実施例１５０：２−（３−アミノ−１−メチル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２５１】
2010533674.tif 000254
該反応は実施例３９と同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４００（ＭＨ＋）。保持時間：１．５０分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３２３】
実施例１５１：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２５２】
2010533674.tif 000255
表題化合物は２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１３２ａ）から２工程で製造され、これを実施例１にしたがって６−メチルピリジン−３−ボロン酸（SYNCHEM OHG, un119）とカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１８にしたがって除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８６（ＭＨ＋）。保持時間：１．２１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３２４】
実施例１５２：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（ピリジン−４−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２５３】
2010533674.tif 000256
表題化合物は２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１３２ａ）から２工程で製造され、これを実施例１にしたがってピリジン−４−イルボロン酸（Maybridge Building Blocks, CC 04212）とカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１８にしたがって除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７２（ＭＨ＋）。保持時間：１．５２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３２５】
実施例１５３：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（ピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２５４】
2010533674.tif 000257
表題化合物は２−（３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１３２ａ）から２工程で製造され、これを実施例１にしたがってピリジン−３−ボロン酸（ABCR, AB152416）とカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１８にしたがって除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７２（ＭＨ＋）。保持時間：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３２６】
実施例１５４：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２５５】
2010533674.tif 000258
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ａ）および２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（実施例９５ｂ）を実施例１と同様にカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る（ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４８６（ＭＨ＋）。保持時間：１．８９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３２７】
実施例１５５：２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２５６】
2010533674.tif 000259
２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６）を実施例２２２ｂと同様にアゼチジンＮ−メチル化し、表題化合物を無色の結晶として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.80 (bs, 1H); 8.38 (s, 1H); 8.20 (s, 1H); 7.93 (bd, 1H); 7.82 (bd, 1H); 7.55 (m, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.14 (bs, 1H); 3.54 (bs, 2H); 3.35 (bd, 4H); 2.89 (m, 4H); 2.37 (s, 3H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８９（ＭＨ＋）。保持時間：１．５０分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３２８】
実施例１５６：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２５７】
2010533674.tif 000260
１−プロパノール（３０ｍｌ）中の２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（８５０ｍｇ；２．０５２ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（５７４ｍｇ；４．１４ｍｍｏｌ；Sigma-Aldrich、注文番号４４１６４３）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４３０ｍｇ；０．６１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍｇ；０．００２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．０７ｇ；４．１ｍｍｏｌ）および２ＮのＮａ２ＣＯ３（６．２ｍｌ）を１５０℃で２０分マイクロ波照射する。反応混合物をメタノール（２０ｍｌ）で希釈し、濾過し、蒸発乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９６：４：０．８）を介して精製し、無色の結晶を得、これをジエチルエーテル／エタノール（８：２）で洗浄し、乾燥させ、ＨＣｌｃｏｎｃ（１０ｍｌ）に取る。反応混合物を３−４分室温で撹拌し、次に蒸発乾燥させる。得られた結晶をエタノールで洗浄し、乾燥させ、２ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）と混合し、懸濁液を２−３分室温で撹拌する。オフホワイト色の結晶を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得る（９９２ｍｇ；６５％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.03 (bs, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 7.93 (d, 1H); 7.83 (dd, 1H); 7.56 (m, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.16 (s, 1H); 3.79 (bd, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.46 (bd, 2H); 2.90 (m, 4H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７５（ＭＨ＋）。保持時間：１．３６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３２９】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例１５６ａ：３−カルバモイル−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
【化２５８】
2010533674.tif 000261
アゼチジン−１，３，３−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（実施例１１ｂ；２１．５ｇ；７８．９ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１７．６ｍｌ；１２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却する。クロロギ酸イソブチル（１５．５ｍｌ；１１８ｍｍｏｌ）を滴下する。濃い懸濁液をさらに１０分０℃で撹拌し、ＴＨＦ（２００ｍｌ）で希釈し、ＮＨ３ガスを５分挿入し、１５分０℃で撹拌し、次に２回目のＮＨ３ガスで５分処理する。反応混合物を室温に温め、３０分撹拌し、水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ）を介して精製し、表題化合物を無色の結晶として得る（１７．３ｇ；８０％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.60 (s, 1H); 7.42 (s, 1H); 4.19 (q, 2H); 4.09 (m, 4H); 1.40 (s, 9H); 1.22 (t, 3H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２７３（ＭＨ＋、３０）；１７３（１００）。
【０３３０】
実施例１５６ｂ：３−シアノ−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
【化２５９】
2010533674.tif 000262
３−カルバモイル−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２５．４ｇ；９３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２６０ｍｌ）およびピリジン（１９．２ｇ；２４３ｍｍｏｌ）に溶解し、撹拌下で０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸無水物（２６．４ｍｌ；１８７ｍｍｏｌ）を１０分で滴下し、混合物を室温に温め、３０分撹拌し、水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＴＢＭＥ  ６：４）を介して精製し、表題化合物を明褐色の油状物として得る（２２．４ｇ；９４％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 4.24 (m, 6H); 1.41 (s, 9H); 1.27 (t, 3H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２５５（ＭＨ＋）。
【０３３１】
実施例１５６ｃ：３−アミノメチル−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
【化２６０】
2010533674.tif 000263
メタノール（１０００ｍｌ）中の３−シアノ−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（７．７５ｇ；３０．５ｍｍｏｌ）を含水ＲａＮｉ（〜２８ｇ）と混合し、室温で水素１ａｔｍ下で２時間水素化する。反応混合物を濾過し、蒸発乾燥させ、表題化合物を明褐色の樹脂として得、これをゆっくり結晶化する（６．８ｇ；９１％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 3.91 (bs, 2H); 3.75 (bs, 2H); 3.68 (s, 3H); 2.92 (s, 2H); 1.61 (bs, 2H); 1.38 (s, 9H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２４５（ＭＨ＋、３０）；１８９（６０）；１４５（１００）。
【０３３２】
実施例１５６ｄ：３−［（２−エトキシカルボニル−アセチルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
【化２６１】
2010533674.tif 000264
ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍｌ）中の３−アミノメチル−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（３．１１ｇ；１２．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９５ｍｌ；１４．０１ｍｍｏｌ）を０℃に撹拌下で冷却する。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中のクロロカルボニル−酢酸エチルエステル（１．９ｇ；１２．７４ｍｍｏｌ）を１５分以内に滴下する。反応混合物を室温に温め、３０分撹拌し、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ  ９７：３）を介して精製し、表題化合物を無色の樹脂として得（３．８ｇ；７７％）、これをゆっくり結晶化する。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.33 (bt, 1H); 4.09 (q, 2H); 3.95 (bs, 2H); 3.79 (bs, 2H); 3.69 (s, 3H); 3.56 (d, 2H); 3.24 (s, 2H); 1.39 (s, 9H); 1.19 (t, 3H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３５９（ＭＨ＋；４５）；３０３（１００）；２５９（６０）。
【０３３３】
実施例１５６ｅ：７，９−ジオキソ−２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２，８−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル
【化２６２】
2010533674.tif 000265
ナトリウム金属（８７０ｍｇ；３８ｍｍｏｌ）をメタノール（５５ｍｌ）に溶解し、トルエン（１６５ｍｌ）中の３−［（２−エトキシカルボニル−アセチルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの溶液と混合する。反応混合物を９０℃に１時間加熱し、７−９℃に冷却し、沈殿した白色の結晶（表題化合物のＮａ塩）を濾取する。結晶を水に溶解し、２ＮのＨＣｌの添加により酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を白色の結晶として得る（５．６ｇ；４８％）。第２の回収された表題化合物を、上記トルエン／メタノール濾液をほぼ完全に乾燥させ、樹脂を２ＮのＨＣｌに取り、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出することにより得る。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、第２の回収された表題化合物を褐色がかった固体として得る（３．２２ｇ；２７％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 9.18 (bs 1H); 3.92 (bs, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.60 (bs, 4H); 1.39 (s, 9H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３１３（ＭＨ＋、３０）；２５７（１００）。
【０３３４】
実施例１５６ｆ：７，９−ジオキソ−２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６３】
2010533674.tif 000266
７，９−ジオキソ−２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２，８−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（実施例１５６ｇ）（８．３ｇ；２６．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（１７０ｍｌ；９／１）に溶解し、１時間還流する。反応混合物を蒸発乾燥させ、表題化合物を白色の結晶として得る（６．３５ｇ；９４％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.12 (bs, 1H); 3.90 (bd, 2H); 3.63 (bd, 2H); 3.59 (d, 2H); 3.36 (s, 2H); 1.40 (s, 9H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２５５（ＭＨ＋、４０）；１９９（１００）。
【０３３５】
実施例１５６ｇ：２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２６４】
2010533674.tif 000267
６−ブロモ−３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（実施例１ｃ）（１．５７ｇ；６．００ｍｍｏｌ）および７，９−ジオキソ−２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５６）（１．８３ｇ；７．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（４９２ｍｇ；６．００ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に懸濁し、一晩室温で撹拌する。反応混合物を蒸発乾燥させ、ＨＯＡｃ（３５ｍｌ）に取り、ＮＨ４ＯＡｃ（９．２ｇ；１２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分還流する。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.11 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 7.59 (s, 1H); 7.25 (s, 1H); 4.08 (d, 2H); 3.88 (bs, 2H); 3.56 (2H); 2.89 (m, 2H); 2.83 (m, 2H); 1.42 (s, 9H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１５（ＭＨ＋）。
【０３３６】
実施例１５７：２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２６５】
2010533674.tif 000268
２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５７ｂ）および４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン（Focus Synthesis Products FS000534）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
（ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５００（ＭＨ＋）。保持時間：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３３７】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例１５７ａ：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２６６】
2010533674.tif 000269
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ａ）（１７０ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）をＨＣｌｃｏｎｃ（２ｍｌ）に溶解し、室温で２分維持し、次に蒸発乾燥させる。黄色がかった固体を０．５ＮのＮａＯＨ（４ｍｌ）に溶解する。表題生成物がオフホワイト色の固体として沈殿する（９５ｍｇ；７４％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.09 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 7.15 (bs, 1H); 3.77 (bd, 2H); 3.57 (bs, 2H); 3.35 (bd, 2H); 2.85 9m, 2H); 2.80 (m, 2H).
（ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３１５（ＭＨ＋）。保持時間：１．１４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３３８】
実施例１５７ｂ：２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２６７】
2010533674.tif 000270
２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５７ａ）のアゼチジンＮ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題生成物を無色の結晶として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.91 (bs, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.64 (s, 1H); 7.11 (bs, 1H); 4.10 (bs, 2H); 3.65 (bs, 2H); 3.26 (bd, 2H); 2.84 (m, 2H); 2.79 (m, 2H); 2.33 (s, 3H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３２９（ＭＨ＋）。保持時間：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３３９】
実施例１５８：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２６８】
2010533674.tif 000271
２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−トリフルオロボレートカリウム塩（Frontier Scientific F10077）および２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１．ａ）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７５（ＭＨ＋）。保持時間：１．８６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３４０】
実施例１５９：２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２６９】
2010533674.tif 000272
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（ABCR, AB181129）を実施例１と同様にカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去する。Ｎ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９０（ＭＨ＋）。保持時間：１．２７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３４１】
実施例１６０：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２７０】
2010533674.tif 000273
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（ABCR, AB181129）を実施例１と同様にカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７６（ＭＨ＋）。保持時間：１．２４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３４２】
実施例１６１：２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２７１】
2010533674.tif 000274
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（ABCR, AB181129）を実施例１と同様にカップリングする。ピロール−Ｎ−メチル化を実施例１３７ａと同様に実施する。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去する。アゼチジン−Ｎ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０４（ＭＨ＋）。保持時間：１．３３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３４３】
実施例１６２：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２７２】
2010533674.tif 000275
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（ABCR, AB181129）を実施例１と同様にカップリングする。ピロール−Ｎ−メチル化を実施例１３７ａと同様に実施する。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９０（ＭＨ＋）。保持時間：１．３０分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３４４】
実施例１６３：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２７３】
2010533674.tif 000276
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および４−メトキシフェニルボロン酸（ABCR Product List, AB169111）を実施例１と同様にカップリングする。ピロール−Ｎ−メチル化を実施例１３７ａと同様に実施する。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０１（ＭＨ＋）。保持時間：１．１２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３４５】
実施例１６４：２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２７４】
2010533674.tif 000277
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および４−メトキシフェニルボロン酸（ABCR Product List, AB169111）を実施例１と同様にカップリングする。ピロール−Ｎ−メチル化を実施例１３７ａと同様に実施する。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去する。アゼチジン−Ｎ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１５（ＭＨ＋）。保持時間：１．１５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３４６】
実施例１６５：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２７５】
2010533674.tif 000278
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および４−メトキシフェニルボロン酸（ABCR Product List, AB169111）を実施例１と同様にカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８７（ＭＨ＋）。保持時間：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３４７】
実施例１６６：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２７６】
2010533674.tif 000279
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および２−トリフルオロメチル−ピリジン−５−ボロン酸（Focus Synthesis Product List, FS000599）を実施例１と同様にカップリングし、ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２６（ＭＨ＋）。保持時間：１．９４分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０３４８】
実施例１６７：２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２７７】
2010533674.tif 000280
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および２−トリフルオロメチル−ピリジン−５−ボロン酸（Focus Synthesis Product List, FS000599）を実施例１と同様にカップリングする。ピロール−Ｎ−メチル化を実施例１３７ａと同様に実施する。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去する。アゼチジン−Ｎ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４５４（ＭＨ＋）。保持時間：２．０４分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０３４９】
実施例１６８：２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２７８】
2010533674.tif 000281
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および２−トリフルオロメチル−ピリジン−５−ボロン酸（Focus Synthesis Product List, FS000599）を実施例１と同様にカップリングし、ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去する。アゼチジン−Ｎ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４４０（ＭＨ＋）。保持時間：１．９８分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０３５０】
実施例１６９：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２７９】
2010533674.tif 000282
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および２−トリフルオロメチル−ピリジン−５−ボロン酸（Focus Synthesis Product List, FS000599）を実施例１と同様にカップリングする。ピロール−Ｎ−メチル化を実施例１３７ａと同様に実施する。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４４０（ＭＨ＋）。保持時間：１．９８分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０３５１】
実施例１７０：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２８０】
2010533674.tif 000283
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および２−フルオロフェニルボロン酸（Maybridge Building Blocks AC 35934）を実施例１と同様にカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７５（ＭＨ＋）。保持時間：１．３４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３５２】
実施例１７１：２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２８１】
2010533674.tif 000284
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および２−フルオロフェニルボロン酸（Maybridge Building Blocks AC 35934）を実施例１と同様にカップリングする。ピロール−Ｎ−メチル化を実施例１３７ａと同様に実施する。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去する。アゼチジン−Ｎ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０３（ＭＨ＋）。保持時間：１．３５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３５３】
実施例１７２：２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２８２】
2010533674.tif 000285
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および２−フルオロフェニルボロン酸（Maybridge Building Blocks AC 35934）を実施例１と同様にカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去する。アゼチジン−Ｎ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.91 (bs, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.85 (dt, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.37 (m, 2H); 7.18 (bs, 1H); 3.58 (s, 2H); 3.31 (m, 4H); 2.92 (m, 4H); 2.39 (s, 3H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８９（ＭＨ＋）。保持時間：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３５４】
実施例１７３：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２８３】
2010533674.tif 000286
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および２−フルオロフェニルボロン酸（Maybridge Building Blocks AC 35934）を実施例１と同様にカップリングする。ピロール−Ｎ−メチル化を実施例１３７ａと同様に実施する。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８９（ＭＨ＋）。保持時間：１．３１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３５５】
実施例１７４：２−（１−アセチル−３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２８４】
2010533674.tif 000287
２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩（実施例１７０）（６０ｍｇ；０．１３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６６ｍｌ；０．４７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化アセチル（０．０１２ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）と混合する。反応混合物を５分撹拌し、２ＮのＮａＨＣＯ３／ＴＢＭＥ（１０ｍｌ／２０ｍｌ）に注ぐ。白色の沈殿を濾過し、水で洗浄し、ＭｅＯＨに取り、濾過し、蒸発乾燥させ、表題化合物を白色の結晶として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.18 (s, 1H); 7.85 (dt, 1H); 7.72 (s, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.20 (m, 2H); 4.19 (bs, 2H); 3.94 (bs, 2H); 3.46 (s, 2H); 2.91 (m, 2H); 2.77 (m, 2H); 1.81 (s, 3H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１７（ＭＨ＋）。保持時間：１．４５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３５６】
実施例１７５：２−（３−アミノメチル−１−エチル−アゼチジン−３−イル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２８５】
2010533674.tif 000288
２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩（実施例１７０）（６０ｍｇ；０．１３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６６ｍｌ；０．４７６ｍｍｏｌ）および臭化エチル（０．０８ｍｌ；１．０７ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、３０分還流する。２回目の臭化エチル（０．０８ｍｌ；１．０７ｍｍｏｌ）を加え、還流をさらに３０分続ける。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９０：１０：１）を介して精製し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る（３５ｍｇ；６５％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.18 (bs, 1H); 8.49 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.89 (dt, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.37 (m, 3H); 3.93 (m, 2H); 3.82 (m, 4H); 3.71 (s, 2H); 2.97 (m, 2H); 2.89 (m, 2H); 1.07 (t, 3H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０３（ＭＨ＋）。保持時間：１．２５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３５７】
実施例１７６：２−［３−アミノメチル−１−（２−フルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−８−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２８６】
2010533674.tif 000289
２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩（実施例１７０）（６０ｍｇ；０．１３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６６ｍｌ；０．４７６ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−２−ヨードエタン（１００ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中で１時間還流する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９３：７：０．７）を介して精製し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る（２１ｍｇ；３８％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.49 (bs, 1H); 8.41 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.86 (dt, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.25 (m, 2H); 6.66 (bs, 1H); 4.55 (m, 1H); 4.43 (m, 1H); 3.66 (s, 2H); 3.60 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 2.99 (m, 4H); 2.93 (m, 2H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２１（ＭＨ＋）。保持時間：１．３１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３５８】
実施例１７７：２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２８７】
2010533674.tif 000290
２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩（実施例１７８）を実施例２２２ｂと同様に処理し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.56 (s, 1H); 8.00 (m, 2H); 7.94 (dd, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.59 (m, 1H); 7.31 (dt, 1H); 4.00-3.65 (m, 4H); 3.77 (s, 2H); 3.02 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 2.45 (s, 3H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９０（ＭＨ＋）。保持時間：１．９０分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０３５９】
実施例１７８：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２８８】
2010533674.tif 000291
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１７８ａ）を実施例１５６と同様に処理し、表題化合物を黄色の結晶として得る（５６ｍｇ；５９％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 9.70 (bs, 1H); 9.32 (bs, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.35 (dt, 1H); 4.45 (m, 2H); 4.06 (m, 2H); 3.86 (s, 2H); 3.05 (m, 2H); 2.98 (m, 2H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７６（ＭＨ＋）。保持時間：１．５９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３６０】
実施例１７８ａ：２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２８９】
2010533674.tif 000292
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１７８ｂ）および３−フルオロフェニルボロン酸（Sigma-Aldrich、注文番号４４１６４３）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る（１１８ｍｇ；９８％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４７６（ＭＨ＋）保持時間：２．９６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３６１】
実施例１７８ｂ：２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２９０】
2010533674.tif 000293
６−ブロモ−３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（実施例１ｃ）（１４０ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）および７，９−ジオキソ−２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５６）（１５０ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７５ｍｇ；０．５３７ｍｍｏｌ）をメタノール／水（２ｍｌ／０．２ｍｌ）に溶解し、１０分室温でおよび３５分５０℃で撹拌する。反応混合物を蒸発乾燥させ、Ｈ２ＳＯ４ｃｏｎｃ（２ｍｌ）に取り、５分室温で撹拌する。反応混合物をＮａ２ＣＯ３飽和溶液に注ぎ、（ＢＯＣ）２Ｏ（６００ｍｇ；２．７ｍｍｏｌ）と混合し、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ、結晶性の残渣を得、これをジエチルエーテル／エタノールで洗浄し、表題化合物を無色の結晶として得る（１０４ｍｇ；４７％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.26 (s, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 4.15 (bd, 2H); 3.95 (bd, 2H); 3.69 (d, 2H); 2.94 (dd, 4H); 1.45 (s, 9H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１６（ＭＨ＋）。
【０３６２】
実施例１７９：２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２９１】
2010533674.tif 000294
２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１７９ｄ）および２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（ABCR Product List, AB175600）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る（２９ｍｇ；５８％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.19 (s, 1H); 8.82 (d, 1H); 8.54 (dt, 1H); 8.41 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.26 (s, 1H); 2.95 (m, 2H); 2.89 (m, 2H); 1.11 (m, 2H); 0.84 (m, 2H); 0.66 (m, 2H); 0.52 (m, 2H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８７（ＭＨ＋）。保持時間：１．９７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３６３】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例１７９ａ：１’−（２−エトキシカルボニル−アセチルアミノ）−ビシクロプロピル−１−カルボン酸エチルエステル
【化２９２】
2010533674.tif 000295
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のクロロカルボニル−酢酸エチルエステル（１．２４ｍｌ；１１．２ｍｍｏｌ）を撹拌下で１５分以内に室温でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−カルボン酸エチルエステル（１．３８ｇ；８．１６ｍｍｏｌ）（Synlett. 2003, 2, 265）およびトリエチルアミン（１．０２ｍｌ；１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。撹拌を５分続け、次に反応混合物を水に注ぎ、２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；アセトン／ヘプタン  ９：９２＞２／８）を介して精製し、表題化合物をオフホワイト色の結晶として得る（１．９ｇ；７９％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.25 (s, 1H); 4.08 (q, (2H); 4.06 (q, 2H); 3.16 (s, 2H); 1.19 (t, 3H); 1.15 (t, 3H); 1.00 (m, 2H); 0.96 (m, 2H); 0.70 (m, 2H); 0.65 (m, 2H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２８４（ＭＨ＋）。
【０３６４】
実施例１７９ｂ：８，１０−ジオキソ−７−アザ−ジスピロ［２．０．２．４］デカン−９−カルボン酸メチルエステル
【化２９３】
2010533674.tif 000296
トルエン（１５ｍｌ）中の１’−（２−エトキシカルボニル−アセチルアミノ）−ビシクロプロピル−１−カルボン酸エチルエステル（１ｇ；３．５３ｍｍｏｌ）を迅速にメタノール（３ｍｌ）中のナトリウム（８１ｍｇ；３．５３ｍｍｏｌ）溶液に撹拌下で加える。反応混合物を８５℃に４０分温め、室温に冷却し、沈殿（表題化合物のナトリウム塩）を濾過し、トルエン、次にヘプタンで洗浄し、水（０．６ｍｌ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ（１．７５ｍｌ）で酸性化する。得られた樹脂を水からデカントし、ＴＢＭＥ（１ｍｌ）でトリチュレートすることにより結晶化し、表題化合物を無色の結晶として得る（６３３ｍｇ；８０％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.73 (s, 1H); 4.85 (s, 1H); 3.73 (s, 3H); 0.78 (m, 2H); 0.70 (m, 2H); 0.58 (m, 2H); 0.52 (m, 2H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２２４（ＭＨ＋）。
【０３６５】
実施例１７９ｃ：７−アザ−ジスピロ［２．０．２．４］デカン−８，１０−ジオン
【化２９４】
2010533674.tif 000297
アセトニトリル／水（９ｍｌ／０．９ｍｌ）中の８，１０−ジオキソ−７−アザ−ジスピロ［２．０．２．４］デカン−９−カルボン酸メチルエステル（６２８ｍｇ；２．２ｍｍｏｌ）を５０分還流し、室温に冷却し、濾過し、濾液を蒸発させ、表題化合物を無色の固体として得る（３８６ｍｇ；９８％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.43 (s, 1H); 3.51 (s, 2H); 1.01 (m, 2H); 0.80 (m, 2H); 0.76 (m, 2H); 0.60 (m, 2H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：１６６（ＭＨ＋）。
【０３６６】
実施例１７９ｄ：２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化２９５】
2010533674.tif 000298
６−ブロモ−３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（実施例１ｃ）（７１ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）、７−アザ−ジスピロ［２．０．２．４］デカン−８，１０−ジオン（実施例１８０ｃ）（５０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（２３ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解する。黄色の溶液を５０℃に３時間加熱し、蒸発乾燥させる。残渣をＨＯＡｃ（２ｍｌ）に懸濁し、ＮＨ４ＯＡｃ（２１２ｍｇ；２．７ｍｍｏｌ）と混合し、アルゴン下で２時間１２０℃で加熱する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９５：５：１）を介して精製し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る（５４ｍｇ；６０％）
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.23 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.26 (s, 1H); 2.91 (m, 2H); 2.82 (m, 2H); 1.10 (bs, 2H); 0.81 (bs, 2H); 0.65 (m, 2H); 0.51 (m, 2H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３２６（ＭＨ＋）。
【０３６７】
実施例１８０：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−アゼチジン−３−イル］−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化２９６】
2010533674.tif 000299
２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル］−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１８０ｆ）（１１．５ｍｇ；０．０２３ｍｍｏｌ）をＨＣｌｃｏｎｃ（１ｍｌ）に溶解し、室温で２分撹拌し、蒸発乾燥させる。黄色の結晶をＴＢＭＥで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を得る（１１ｍｇ；１００％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 13.74 (bs, 1H); 9.41 (bs, 1H); 9.26 (bs, 1H); 8.84 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.00 (d, 2H); 7.73 (m, 1H); 7.59 (s, 1H); 7.51 (m, 1H); 4.53 (m, 2H); 3.99 (m, 2H); 3.06 (bs, 4H); 1.22 (m, 2H); 0.89 (m, 2H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０１（ＭＨ＋）。保持時間：１．４４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３６８】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例１８０ａ：３−（１−アミノ−シクロプロピル）−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−イソプロピルおよびエチルエステルエステル
【化２９７】
2010533674.tif 000300
ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の３−シアノ−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（実施例１５６）（０．９３ｇ；３．７ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．２ｍｌ；４．０２ｍｍｏｌ）を１５℃に冷却する。ＥｔＭｇＢｒ（エーテル中で３Ｍ；２．４ｍｌ；７．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた懸濁液を１時間室温で撹拌する。ＢＦ３．ＯＥｔ２（０．９５ｍｌ；７．３２ｍｍｏｌ）を冷却化で加え、撹拌を４５分続ける。水（２ｍｌ）を反応混合物に滴下し、さらに水、２ＮのＨＣｌ（２．８ｍｌ）で希釈し、ＴＢＭＥで２回洗浄する。水相をＮａ２ＣＯ３飽和溶液でｐＨ１１に調節し、ＴＢＭＥ／ＥｔＯＨ（９：１）で３回抽出する。合わせた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９７：３：０．６）を介して精製し、表題化合物を〜１：１混合物として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２９９（ＭＨ＋）および２８５（ＭＨ＋）。
【０３６９】
実施例１８０ｂ：３−［１−（２−エトキシカルボニル−アセチルアミノ）−シクロプロピル］−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−イソプロピルエステルおよびエチルエステル
【化２９８】
2010533674.tif 000301
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の３−（１−アミノ−シクロプロピル）−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−イソプロピルおよびエチルエステルエステル（実施例１８０ａ）（５２０ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍｌ；２．４ｍｍｏｌ）の混合物を１８℃に冷却し、撹拌下でＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中のクロロカルボニル−酢酸エチルエステル（０．２５ｍｌ；２．０１ｍｍｏｌ）と少しずつ混合する。撹拌を５分続け、反応混合物水／２ＮのＨＣｌ（１２０ｍｌ／３ｍｌ）に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ５：９５＞１５：８５）を介して精製し、表題化合物を〜１：１混合物として得る（５４０ｍｇ；７４％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１３（ＭＨ＋）および３９９（ＭＨ＋）。
【０３７０】
実施例１８０ｃ：８，１０−ジオキソ−６，１１−ジアザ−ジスピロ［２．０．３．４］ウンデカン−６，９−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル９−メチルエステル
【化２９９】
2010533674.tif 000302
３−［１−（２−エトキシカルボニル−アセチルアミノ）−シクロプロピル］−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−イソプロピルエステルおよびエチルエステル（実施例１８０ｂ）（３５０ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、撹拌下でＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のナトリウム溶液（２０ｍｇ；０．８５ｍｏｌ）に滴下する。混合物を８５℃に４５分加熱し、冷却し、得られた懸濁液（表題化合物のＮａ塩）を濾過し、トルエンおよびイソペンタンで洗浄する。白色の固体を水／２ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ／０．５ｍｌ）に取り、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ、表題化合物をほぼ無色の泡状物として得る（１６６ｍｇ；５８％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 9.06 (bs, 1H); 3.90 (bs, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.38 (bd, 2H); 3.08 (s, 1H); 1.37 (s, 9H); 0.98 (bd, 4H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３３９（ＭＨ＋）。
【０３７１】
実施例１８０ｄ：８，１０−ジオキソ−６，１１−ジアザ−ジスピロ［２．０．３．４］ウンデカン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３００】
2010533674.tif 000303
アセトニトリル／水（３ｍｌ／０．３ｍｌ）中の８，１０−ジオキソ−６，１１−ジアザ−ジスピロ［２．０．３．４］ウンデカン−６，９−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル９−メチルエステル（１６０ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）を１時間還流し、蒸発乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色の結晶として得る（１２５ｍｇ；９４％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.37 (s, 1H); 3.88 (bd, 2H); 3.46 (bs, 2H); 3.39 (bd, 2H); 1.38 (s, 9H); 0.90 (bs 4H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２８１（ＭＨ＋）。
【０３７２】
実施例１８０ｅ：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル］−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３０１】
2010533674.tif 000304
２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル］−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１８０ｄ）（９１ｍｇ；０．３２５ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（実施例１ｃ）（７０ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（２２ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、蒸発乾燥させる。この混合物をＨＯＡｃ（３ｍｌ）に取り、ＮＨ４ＯＡｃ（２０９ｍｇ；２．７ｍｍｏｌ）と混合し、９０℃で１６時間加熱し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９６：４：０．８）を介して精製し、表題化合物を黄色の結晶として得る（２３ｍｇ；１９％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.08 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 7.64 (s, 1H); 7.36 (s, 1H); 4.04 (bd, 2H); 3.71 (bs 2H); 2.91 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 1.41 (s, 9H); 0.94 (bs, 2H); 0.80 (bs, 2H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４４１（ＭＨ＋）。
【０３７３】
実施例１８０ｆ：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル］−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３０２】
2010533674.tif 000305
２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル］−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタムおよび３−フルオロフェニルボロン酸を実施例１と同様に反応させ、表題化合物をわずかに黄色の結晶として得る（１４ｍｇ；４３％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.14 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.91 (bd, 1H); 7.84 (bd, 1H); 7.56 (bt, 1H); 7.34 (bs, 1H); 7.27 (bt, 1H); 4.09 (d, 2H); 3.75 (bs, 2H); 2.91 (m, 4H); 1.42 (s, 9H); 0.94 (bs, 2H); 0.82 (bs, 2H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５０１（ＭＨ＋）。
【０３７４】
実施例１８１：２−［３−アミノメチル−１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−８−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３０３】
2010533674.tif 000306
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および３−クロロフェニルボロン酸（Aldrich, 417521）を実施例１と同様にカップリングし、ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去する。１−ブロモ−２−メトキシ−エタンでアゼチジン−Ｎ−アルキル化を実施例１７６と同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４４９（ＭＨ＋）。保持時間：１．７１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３７５】
実施例１８２：２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化３０４】
2010533674.tif 000307
２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１６５）を実施例２２２ｂと同様にメチル化し、表題化合物を白色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０１（ＭＨ＋）。保持時間：１．１３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３７６】
実施例１８３：２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３０５】
2010533674.tif 000308
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ABCR, AB173057）を実施例１と同様にカップリングする。ピロール−Ｎ−メチル化を実施例１３７ａと同様に実施する。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去する。アゼチジン−Ｎ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４４４（ＭＨ＋）。保持時間：１．２６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３７７】
実施例１８４：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化３０６】
2010533674.tif 000309
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ABCR, AB173057）を実施例１と同様にカップリングする。ピロール−Ｎ−メチル化を実施例１３７ａと同様に実施する。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去する。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４３０（ＭＨ＋）。保持時間：１．２４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３７８】
実施例１８５：２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化３０７】
2010533674.tif 000310
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ABCR, AB173057）を実施例１と同様にカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去する。アゼチジン−Ｎ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４３０（ＭＨ＋）。保持時間：１．１５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３７９】
実施例１８６：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化３０８】
2010533674.tif 000311
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ABCR, AB173057）を実施例１と同様にカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１６（ＭＨ＋）。保持時間：１．５５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３８０】
実施例１８７：２−［３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル］−８−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化３０９】
2010533674.tif 000312
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および３−クロロフェニルボロン酸（Aldrich, 417521）を実施例１と同様にカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９１（ＭＨ＋）。保持時間：１．５２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３８１】
実施例１８８：２−［３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３１０】
2010533674.tif 000313
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および３−クロロフェニルボロン酸（Aldrich, 417521）を実施例１と同様にカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去する。アゼチジン−Ｎ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０６（ＭＨ＋）。保持時間：１．５６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３８２】
実施例１８９：２−［３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル］−８−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化３１１】
2010533674.tif 000314
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および３−クロロフェニルボロン酸（Aldrich, 417521）を実施例１と同様にカップリングする。ピロール−Ｎ−メチル化を実施例１３７ａと同様に実施する。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０６（ＭＨ＋）。保持時間：１．３２分（ＬＣ−ＭＳ方法１）。
【０３８３】
実施例１９０：２−［３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３１２】
2010533674.tif 000315
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および３−クロロフェニルボロン酸（Aldrich, 417521）を実施例１と同様にカップリングする。ピロール−Ｎ−メチル化を実施例１３７ａと同様に実施する。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去する。アゼチジン−Ｎ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２０（ＭＨ＋）。
保持時間：１．３７分（ＬＣ−ＭＳ方法１）。
【０３８４】
実施例１９１：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化３１３】
2010533674.tif 000316
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１９１ａ）を実施例１５６と同様に処理し、表題化合物を黄色の結晶として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.51 (bs, 1H); 9.73 (bs, 1H); 9.01 (bs, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.36 (bd, 1H); 8.28 (bd, 1H); 7.58 (m, 1H); 7.46 (bs, 1H); 7.36 (m, 1H); 4.55 (bs, 2H); 3.95 (bs, 2H); 3.77 (s, 2H); 2.98 (m, 4H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７６（ＭＨ＋）。保持時間：１．３８分（ＬＣ−ＭＳ方法１）。
【０３８５】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例１９１ａ：２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化３１４】
2010533674.tif 000317
７−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（実施例１９）（２８６ｍｇ；０．８９４ｍｍｏｌ）、７，９−ジオキソ−２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５６）（２５０ｍｇ；０．９８４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（１７２ｍｇ；２．２３５ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍｌ）に懸濁し、一晩室温で撹拌する。反応混合物を蒸発乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９５：５：０．５）を介して精製し、白色の固体として得、これをメタノール／ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を無色の結晶として得る（２７２ｍｇ；６４％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.32 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.35 (bd, 1H); 8.27 (bd, 1H); 7.57 (m, 1H); 7.34 (dt, 1H); 7.31 (bs, 1H); 4.26 (bd, 2H); 3.85 (bd, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.99 (m, 2H); 2.94 (m, 2H); 1.44 (s, 9H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４７６（ＭＨ＋）。
【０３８６】
実施例１９２：２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化３１５】
2010533674.tif 000318
２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］−ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１９１）を実施例１５５と同様に処理し、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９０（ＭＨ＋）。保持時間：１．７２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３８７】
実施例１９３：２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３１６】
2010533674.tif 000319
２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１７９ｄ）および６−メチルピリジン−３−ボロン酸（SYNCHEM OHG, un119）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８３（ＭＨ＋）。保持時間：１．６５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３８８】
実施例１９４：２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３１７】
2010533674.tif 000320
２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１７９ｄ）および３−フルオロ−２−メトキシピリジン−５−ボロン酸（Asymchem Product List 110641）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１７（ＭＨ＋）。保持時間：２．１４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３８９】
実施例１９５：２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３１８】
2010533674.tif 000321
２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１７９ｄ）および３−フルオロフェニルボロン酸（Sigma-Aldrich、注文番号４４１６４３）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８６（ＭＨ＋）。保持時間：２．０１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３９０】
実施例１９６：２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３１９】
2010533674.tif 000322
２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１７９ｄ）および３−フルオロ−４−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（Boron Molecular, BM632）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４８５（ＭＨ＋）。保持時間：１．２３分（ＬＣ−ＭＳ方法１）。
【０３９１】
実施例１９７：２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３２０】
2010533674.tif 000323
２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１７９ｄ）および２−ジメチルアミノピリジン−５−ボロン酸（Frontier Scientific, D9115）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１２（ＭＨ＋）。保持時間：１．４５分（ＬＣ−ＭＳ方法１）。
【０３９２】
実施例１９８：２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３２１】
2010533674.tif 000324
２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１７９ｄ）および２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Maybridge Building Blocks, CC 58339）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４６９（ＭＨ＋）。保持時間：１．６４分（ＬＣ−ＭＳ方法１）。
【０３９３】
実施例１９９：２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３２２】
2010533674.tif 000325
２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１７９ｄ）および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（Aldrich, 637610）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９９（ＭＨ＋）。保持時間：１．４６分（ＬＣ−ＭＳ方法１）。
【０３９４】
実施例２００：２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−［６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３２３】
2010533674.tif 000326
２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１７９ｄ）および２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ABCR, AB173057）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２７（ＭＨ＋）。保持時間：２．１７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３９５】
実施例２０１：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３２４】
2010533674.tif 000327
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および３−フルオロ−２−メトキシピリジン−５−ボロン酸（Asymchem Product List 110641）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９１（ＭＨ＋）。保持時間：１．５６分（ＬＣ−ＭＳ方法１）。
【０３９６】
実施例２０２：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３２５】
2010533674.tif 000328
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および２−フルオロピリジン−４−ボロン酸（SYNCHEM OHG Product List un100）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６１（ＭＨ＋）。保持時間：１．５６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３９７】
実施例２０３：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化３２６】
2010533674.tif 000329
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１９１ａ）のピロール−Ｎ−メチル化を実施例１３７ａと同様に実施する。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９０（ＭＨ＋）。保持時間：１．７８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０３９８】
実施例２０４：２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化３２７】
2010533674.tif 000330
実施例２０３のアゼチジン−Ｎ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０４（ＭＨ＋）。保持時間：１．８４分（ＬＣ−ＭＳ方法１）。
【０３９９】
実施例２０５：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化３２８】
2010533674.tif 000331
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５６ｂ）および２，６−ジフルオロピリジル−３−ボロン酸（SynChem OHG UN085）を実施例１と同様にカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９４（ＭＨ＋）。保持時間：３．１４分（ＬＣ−ＭＳ方法１）。
【０４００】
実施例２０６：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化３２９】
2010533674.tif 000332
７−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（実施例１４ｃ）および７，９−ジオキソ−２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５６）を実施例１９１ａと同様に縮合する。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８８（ＭＨ＋）。保持時間：１．５８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４０１】
実施例２０７：２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化３３０】
2010533674.tif 000333
２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタムのアゼチジン−Ｎ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０２（ＭＨ＋）。保持時間：１．６１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４０２】
実施例２０８：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３３１】
2010533674.tif 000334
２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−アゼチジン−３−イル］−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１８０）のアゼチジン−Ｎ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１５（ＭＨ＋）。保持時間：１．４１分（ＬＣ−ＭＳ方法１）。
【０４０３】
実施例２０９：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−アゼチジン−３−イル］−８−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化３３２】
2010533674.tif 000335
２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル］−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１８０ｆ）のピロール−Ｎ−メチル化を実施例１３７ａと同様に実施する。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１５（ＭＨ＋）。保持時間：１．５５分（ＬＣ−ＭＳ方法１）。
【０４０４】
実施例２１０：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３３３】
2010533674.tif 000336
２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−アゼチジン−３−イル］−８−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタムのアゼチジン−Ｎ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２９（ＭＨ＋）。保持時間：１．５９分（ＬＣ−ＭＳ方法１）。
【０４０５】
実施例２１１：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−アゼチジン−３−イル］−８−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化３３４】
2010533674.tif 000337
２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル］−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１８０ｅ）および２−トリフルオロメチル−ピリジン−５−ボロン酸（Focus Synthesis Product List, FS000599）を実施例１と同様にカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４５２（ＭＨ＋）。保持時間：１．７８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４０６】
実施例２１２：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−アゼチジン−３−イル］−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化３３５】
2010533674.tif 000338
７−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（実施例１９）および８，１０−ジオキソ−６，１１−ジアザ−ジスピロ［２．０．３．４］ウンデカン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８０ｄ）を実施例１９１ａと同様に縮合する。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０２（ＭＨ＋）。保持時間：１．７８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４０７】
実施例２１３：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化３３６】
2010533674.tif 000339
実施例２１２のアゼチジン−Ｎ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１６（ＭＨ＋）。保持時間：１．８１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４０８】
実施例２１４：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−アゼチジン−３−イル］−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化３３７】
2010533674.tif 000340
７−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（実施例１４ｃ）および８，１０−ジオキソ−６，１１−ジアザ−ジスピロ［２．０．３．４］ウンデカン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８０ｄ）を実施例１９１ａと同様に縮合する。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１４（ＭＨ＋）。保持時間：１．６８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４０９】
実施例２１５：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化３３８】
2010533674.tif 000341
実施例２１４のアゼチジン−Ｎ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.95 (bs, 1H); 8.49 (d, 2H); 8.44 (s, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.06 (d, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.50 (d, 2H); 3.15 (d, 2H); 2.97 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 2.32 (s, 3H); 1.05 (m, 2H); 0.78 (m, 2H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２８（ＭＨ＋）。保持時間：１．７１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４１０】
実施例２１６：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化３３９】
2010533674.tif 000342
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）および４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）フェニルボロン酸（ABCR AB175376）を実施例１と同様にカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.89 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 7.98 (d, 2H); 7.37 (s, 1H); 7.21 (d, 2H); 3.62 (m, 4H); 3.23 (bs, 4H); 3.03 (s, 4H); 2.92 (s, 2H); 0.79 (m, 2H); 0.73 (s, 2H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２６（ＭＨ＋）。保持時間：１．１１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４１１】
実施例２１７：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３４０】
2010533674.tif 000343
実施例２１６のピペラジン−Ｎ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４４０（ＭＨ＋）。保持時間：１．１１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４１２】
実施例２１８：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化３４１】
2010533674.tif 000344
７−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（実施例１４ｃ）および７，９−ジオキソ−２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５６）を実施例１９１ａと同様に縮合する。ピロール−Ｎ−メチル化を実施例１５６と同様に実施する。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０２（ＭＨ＋）。保持時間：１．７０分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４１３】
実施例２１９：２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化３４２】
2010533674.tif 000345
実施例２１８のアゼチジン−Ｎ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１６（ＭＨ＋）。保持時間：１．７３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４１４】
実施例２２０：２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化３４３】
2010533674.tif 000346
２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１７９ｄ）および４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）フェニルボロン酸（ABCR AB175376）を実施例１と同様にカップリングする。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去し、表題化合物を黄色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４５２（ＭＨ＋）。保持時間：１．２３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４１５】
実施例２２１：２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３４４】
2010533674.tif 000347
実施例２２０のピペラジン−Ｎ−メチル化を実施例２２２ｎと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４６６（ＭＨ＋）。保持時間：１．２５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４１６】
実施例２２２：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３４５】
2010533674.tif 000348
２−トリフルオロメチル−ピリジン−５−ボロン酸（Focus Synthesis Product List, FS000599）および実施例２２２ｂを実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.87 (s, 1H); 9.42 (s, 1H); 8.65 (d, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.08 (d, 1H); 7.23 (s, 1H); 3.42 (d, 2H); 3.10 (d, 2H); 2.95 (m, 4H); 2.33 (s, 3H); 0.98 (m, 2H); 0.78 (m, 2H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４６６（ＭＨ＋）。保持時間：１．８３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４１７】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例２２２ａ：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−アゼチジン−３−イル］−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３４６】
2010533674.tif 000349
２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル］−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１８０ｅ）（２７０ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）をＨＣｌｃｏｎｃ（４ｍｌ）に溶解し、室温で２分維持する。反応混合物を蒸発乾燥させ、得られたＨＣｌ塩を２ＮのＮａＯＨ（４ｍｌ）に溶解し、２ＮのＨＣｌで中和することにより表題化合物が緑色がかった結晶として沈殿する（２００ｍｇ；９７％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.09 (s, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.20 (s, 1H); 3.60 (bd, 2H); 3.40 (m, 2H); 2.89 (m, 2H); 2.82 (m, 2H); 1.02 (m, 2H); 0.74 (m, 2H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３４１（ＭＨ＋）。保持時間：１．２５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４１８】
実施例２２２ｂ：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３４７】
2010533674.tif 000350
２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−アゼチジン−３−イル］−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２２２ａ）（１７５ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）に懸濁し、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のパラホルムアルデヒド（１８０ｍｇ）およびＮａＣＮＢＨ３（５６０ｍｇ；９ｍｍｏｌ）と混合する。溶解および還元を２ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）により開始する。室温で１０分撹拌後、固体Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ）を加え、反応混合物を濾過し、蒸発乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９０：１０：１）を介して精製し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る（１１３ｍｇ；５４％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.88 (bs, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.65 (bs, 1H); 7.07 (bs, 1H); 3.30 (d, 2H); 3.10 (d, 2H); 2.86 (m, 2H); 2.78 (m, 2H); 2.27 (s, 3H); 0.97 (m, 2H); 0.71 (m, 2H)．
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３５５（ＭＨ＋）。保持時間：１．２７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４１９】
実施例２２３：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３４８】
2010533674.tif 000351
２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（ABCR, AB181129）および実施例２２２ｂを実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１６（ＭＨ＋）。保持時間：１．４１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４２０】
実施例２２４：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３４９】
2010533674.tif 000352
３−クロロフェニルボロン酸（Aldrich, 417521）および実施例２２２ｂを実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４３１（ＭＨ＋）。保持時間：１．６９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４２１】
実施例２２５：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３５０】
2010533674.tif 000353
４−メトキシフェニルボロン酸（ABCR Product List, AB169111）および実施例２２２ｂを実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２７（ＭＨ＋）。保持時間：１．２１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４２２】
実施例２２６：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−（３−ベンジルカルバモイル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３５１】
2010533674.tif 000354
３−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（Combi-Blocks BB-3055）および実施例２２２ｂを実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５３０（ＭＨ＋）。保持時間：１．６６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４２３】
実施例２２７：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化３５２】
2010533674.tif 000355
実施例２２８ａのＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去する。アゼチジン−Ｎ−メチル化を実施例２２２ｂと同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５２７（ＭＨ＋）。保持時間：１．１９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４２４】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例２２７ａ：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル］−８−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化３５３】
2010533674.tif 000356
７−ブロモ−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（実施例４８ｄ）および８，１０−ジオキソ−６，１１−ジアザ−ジスピロ［２．０．３．４］ウンデカン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８０ｄ）を実施例１９１ａと同様に縮合し、表題化合物を黄色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：６１３（ＭＨ＋）。保持時間：２．０３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４２５】
実施例２２８：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化３５４】
2010533674.tif 000357
７−ブロモ−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（実施例４８ｄ）および４−アザ−スピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオン（実施例３０ｃ）を実施例１９１ａと同様に縮合し、表題化合物を黄色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４７２（ＭＨ＋）。保持時間：１．５１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４２６】
実施例２２９：２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化３５５】
2010533674.tif 000358
７−ブロモ−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（実施例４８ｄ）および７，９−ジオキソ−２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５６）を実施例１９１ａと同様に縮合する。ＢＯＣ−保護基を実施例１５６と同様に除去する。アゼチジン−Ｎ−メチル化を実施例１５６と同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５０１（ＭＨ＋）。保持時間：２．５４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４２７】
実施例２３０：２−（１’−アミノ−ビシクロプロピル−１−イル）−８−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３５６】
2010533674.tif 000359
７−アザ−ジスピロ［２．０．２．４］デカン−８，１０−ジオン（実施例１７９ｃ）および４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン（Focus Synthesis Products FS000534）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４９７（ＭＨ＋）。保持時間：１．３１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４２８】
実施例２３１：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３５７】
2010533674.tif 000360
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３６ａ）、４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン（Focus Synthesis Products FS000534）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４８５（ＭＨ＋）。保持時間：１．２６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４２９】
実施例２３２：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３５８】
2010533674.tif 000361
２−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＵＳ２００７２８７７０８）および２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１６（ＭＨ＋）。保持時間：１．８２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４３０】
実施例２３３：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３５９】
2010533674.tif 000362
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３６ａ）および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（Aldrich, 637610）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８７（ＭＨ＋）。保持時間：１．８８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４３１】
実施例２３４：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３６０】
2010533674.tif 000363
２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３６ａ）および２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ABCR, AB173057）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１５（ＭＨ＋）。保持時間：２．３２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４３２】
実施例２３５：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３６１】
2010533674.tif 000364
２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ABCR, AB173057）および２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０１（ＭＨ＋）。保持時間：２．１５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４３３】
実施例２３６：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３６２】
2010533674.tif 000365
６−モルホリノピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（ABCR AB172701）および２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２８（ＭＨ＋）。保持時間：１．６３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４３４】
実施例２３７：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３６３】
2010533674.tif 000366
３−モルホリノフェニルボロン酸ピナコールエステル（Frontier Scientific Catalog M1882）および２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２７（ＭＨ＋）。保持時間：１．７５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４３５】
実施例２３８：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３６４】
2010533674.tif 000367
３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（Aldrich 564036）および２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９０（ＭＨ＋）。保持時間：１．８９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４３６】
実施例２３９：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３６５】
2010533674.tif 000368
２−フルオロフェニルボロン酸（Maybridge Building Blocks AC 35934）および２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６０（ＭＨ＋）。保持時間：１．７７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４３７】
実施例２４０：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３６６】
2010533674.tif 000369
６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−ボロン酸（Combi-Blocks BB-3541）および２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７３（ＭＨ＋）。保持時間：１．３５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４３８】
実施例２４１：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３６７】
2010533674.tif 000370
２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（ABCR, AB175551）および２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６１（ＭＨ＋）。保持時間：１．７５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４３９】
実施例２４２：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３６８】
2010533674.tif 000371
４−モルホリノフェニルボロン酸（Maybridge Building Blocks CC 17412）および２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２７（ＭＨ＋）。保持時間：１．７１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４４０】
実施例２４３：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［６−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３６９】
2010533674.tif 000372
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例６７）（９０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（ABCR, AB174329）（３３０ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３０ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．８ｍｌ）に溶解し、１５０℃で８０分マイクロ波照射する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘプタン／ＨＯＡｃ  ４０：６０：１）を介して精製し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る（４６ｍｇ；４４％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４３４（ＭＨ＋）。保持時間：１．７７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４４１】
実施例２４４：８−（６−Ａｃｅｔオキシメチル−ピリジン−３−イル）−２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３７０】
2010533674.tif 000373
ピリジン（５ｍｌ）中の２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２４０）（３０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を５℃に冷却し、撹拌下でＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の塩化アセチル（０．０６ｍｌ；０．８ｍｍｏｌ）と少しずつ混合する。反応混合物を室温に温め、蒸発乾燥、ＴＢＭＥに取り、２Ｎの冷Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、表題化合物がオフホワイト色の結晶として沈殿する。（３１ｍｇ；９３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１５（ＭＨ＋）。保持時間：１．６９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４４２】
実施例２４５：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３７１】
2010533674.tif 000374
２，６−ジフルオロピリジン−３−ボロン酸（SYNCHEM OHG Product List, un085）および２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７９（ＭＨ＋）。保持時間：２．０３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４４３】
実施例２４６：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３７２】
2010533674.tif 000375
４−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピル｝−モルホリンおよび２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の泡状物として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４６９（ＭＨ＋）。保持時間：１．２２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４４４】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例２４６ａ：４−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピル｝−モルホリン
【化３７３】
2010533674.tif 000376
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピル］−モルホリン（ＷＯ２００３０８０５８６）（５００ｍｇ；１．７７ｍｍｏｌ）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（４４９ｍｇ；１．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．３ｍｇ；０．００５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５１９ｍｇ；５．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）下で２０分還流する。２回目のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．３ｍｇ；０．００５ｍｍｏｌ）を加え、還流を２０分続ける。反応混合物を蒸発乾燥させ、ＴＢＭＥに取り、濾過し、蒸発させる。残渣をヘプタンに取り、濾過し、蒸発乾燥させ、表題化合物を黄色がかった油状物として得る（６００ｍｇ；９９％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.54 (d, 2H); 7.19 (d, 2H); 3.54 (bt, 4H); 2.59 (bt, 2H); 2.30 (bs, 4H); 2.22 (bt, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.27 (s, 12H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２２２（ＭＨ＋）。保持時間：２．０３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４４５】
実施例２４７：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−［６−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３７４】
2010533674.tif 000377
ＤＭＳＯ（１．８ｍｌ）中の２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例６７）（６０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（Atlantic Scitech Group, 880012）（１８３ｍｇ；１．６７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２８ｍｇ；１．６７ｍｍｏｌ）を１０分１５０℃でマイクロ波照射する。反応混合物を蒸発乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（〜３：１）に取り、濾過し、蒸発させる。残渣を水に懸濁し、濾過し、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＨ（〜３：１）で洗浄し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る（４８ｍｇ；６９％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１４（ＭＨ＋）。保持時間：１．３５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４４６】
実施例２４８：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３７５】
2010533674.tif 000378
１−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピル｝−アゼチジン−３−オールおよび２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４５５（ＭＨ＋）。保持時間：１．２０分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４４７】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例２４８ａ：１−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピル｝−アゼチジン−３−オール
【化３７６】
2010533674.tif 000379
ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中の１−ブロモ−４−（３−ブロモ−プロピル）−ベンゼン（ＷＯ２００８００８２３４）（４５０ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（Atlantic Scitech Group, 880012）（９５０ｍｇ；８．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２ｇ；８．７ｍｍｏｌ）を１５０℃で１０分マイクロ波照射する。反応混合物を蒸発乾燥させ、ＴＢＭＥに取り、濾過し、濾液をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；アセトン／ヘプタン  ３／７、次にアセトン／メタノール（１／０から９５／５））を介して精製し、表題化合物を黄色の油状物として得る。（３０８ｍｇ；７０％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２７０（ＭＨ＋）。保持時間：１．５４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４４８】
実施例２４８ｂ：１−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピル｝−アゼチジン−３−オール
【化３７７】
2010533674.tif 000380
表題化合物を実施例１ｆに記載の製造にしたがって得る。化合物をさらなる精製なしに次の工程に使用する。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３１７（ＭＨ＋）。保持時間：１．９７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４４９】
実施例２５０：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−エチル−アゼチジン−３−イル］−８−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸塩
【化３７８】
2010533674.tif 000381
２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−エチル−アゼチジン−３−イル］−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタムおよび２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ABCR, AB173057）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４７０（ＭＨ＋）。保持時間：１．７１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４５０】
出発物質は下記のとおりに製造する
実施例２５０ａ：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−エチル−アゼチジン−３−イル］−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３７９】
2010533674.tif 000382
メタノール（４ｍｌ）中の２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５７ａ）（２０１ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）、臭化エチル（２．２ｇ；２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２９ｍｌ；２．０７ｍｍｏｌ）を８０℃で４０分マイクロ波照射する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、濾液をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９５：５：０．５）を介して精製する。得られた結晶をＥｔ２Ｏで洗浄し、表題化合物を無色の結晶として得る（１１８ｍｇ；５４％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６９（ＭＨ＋）。保持時間：１．３２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４５１】
実施例２５１：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−エチル−アゼチジン−３−イル］−８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３８０】
2010533674.tif 000383
２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−エチル−アゼチジン−３−イル］−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２５０ａ）および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（Aldrich, 637610）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４４２（ＭＨ＋）。保持時間：１．３６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４５２】
実施例２５２：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−エチル−アゼチジン−３−イル］−８−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３８１】
2010533674.tif 000384
２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−エチル−アゼチジン−３−イル］−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２５０ａ）および３−フルオロ−２−メトキシピリジン−５−ボロン酸（Asymchem Product List 110641）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４６０（ＭＨ＋）。保持時間：１．６８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４５３】
実施例２５３：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−エチル−アゼチジン−３−イル］−８−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３８２】
2010533674.tif 000385
２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−エチル−アゼチジン−３−イル］−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２５０ａ）および２−フルオロフェニルボロン酸（Maybridge Building Blocks AC 35934）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２９（ＭＨ＋）。保持時間：１．３１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４５４】
実施例２５４：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３８３】
2010533674.tif 000386
２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５７ｂ）および２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ABCR, AB173057）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４５６（ＭＨ＋）。保持時間：１．６６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４５５】
実施例２５５：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３８４】
2010533674.tif 000387
２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５７ｂ）および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（Aldrich, 637610）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２８（ＭＨ＋）。保持時間：１．２６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４５６】
実施例２５６：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３８５】
2010533674.tif 000388
２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５７ｂ）および２−フルオロフェニルボロン酸（Maybridge Building Blocks AC 35934）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１５（ＭＨ＋）。保持時間：１．２２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４５７】
実施例２５７：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化３８６】
2010533674.tif 000389
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２５７ｄ）および２−フルオロフェニルボロン酸（Maybridge Building Blocks AC 35934）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6):
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６１（ＭＨ＋）。保持時間：２．１２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４５８】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例２５７ａ：２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オンオキシム
【化３８７】
2010533674.tif 000390
２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン（Eur. J. Med. Chem. 1982, 17, 75）（１．０ｇ；５．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却する。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＫＯｔＢｕ（６６７ｍｇ；５．９ｍｍｏｌ）を滴下し、添加完了後、５分撹拌する。亜硝酸ｔ−ブチル（２ｍｌ；２７．８ｍｍｏｌ）を橙色の溶液に加え、反応混合物を室温に温める。１０分後、反応混合物を水／ＨＯＡｃ（８００／１ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ、表題化合物を黄色−橙色の結晶として得る（１．１ｇ；９５％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.16 (s, 1H); 8.61 (s, 1H); 2.70 (m, 4H); 1.77 (m, 2H)。１Ｈ−ＲＯＥＳＹがＯＨ−配置を証明する。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：１９８（ＭＨ＋）。保持時間：１．３６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４５９】
実施例２５７ｂ：２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン
【化３８８】
2010533674.tif 000391
２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オンオキシム（実施例２５７ａ）（６２０ｍｇ；３．１ｍｍｏｌ）をＨＣｌｃｏｎｃ（１２ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）およびアセトン（１２ｍｌ）と混合し、８０℃に２０分加熱する。黄色の溶液を冷却し、Ｎａ２ＣＯ３／水（１２ｇ／１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ、表題化合物を黄色の結晶として得る（４８０ｍｇ；８４％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.97 (s, 1H); 2.95 (m, 2H); 2.71 (m, 2H); 2.07 (m, 2H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：１８３（ＭＨ＋）。保持時間：１．１７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４６０】
実施例２５７ｃ：７−ブロモ−２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン
【化３８９】
2010533674.tif 000392
２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（５７０ｍｇ；３．１ｍｍｏｌ）をＨＣｌｃｏｎｃ（２０ｍｌ）に溶解し、室温でＨＣｌｃｏｎｃ（３．４ｍｌ）中のＢｒ２（５００ｍｇ；３．１ｍｍｏｌ）と混合する。反応混合物を３５℃に１０分温め、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ、表題化合物を褐色−黄色の結晶として得（７４０ｍｇ；９１％）、これをさらなる精製なしに次の工程に使用する。
【０４６１】
実施例２５７ｄ：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化３９０】
2010533674.tif 000393
７−ブロモ−２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（実施例２５７ｃ）（２３８ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）、４−アザ−スピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオン（実施例３０ｃ）（１９１ｍｇ；１３．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（７５ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、１０分室温で撹拌する。ＮＨ４ＯＡｃ（１４１ｍｇ；１．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩室温で撹拌する。黄色がかった沈殿を濾過し、メタノール、次にＴＢＭＥで洗浄し、乾燥させ、表題化合物をわずかに黄色の結晶として得る（１７５ｍｇ；６４％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.30 (s, 1H); 8.28 (s, 1H); 7.27 (s, 1H); 2.96 (m, 2H); 2.86 (m, 2H); 2.79 (s, 2H); 0.74 (m, 2H); 0.64 (m, 2H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３０１（ＭＨ＋）。保持時間：１．７２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４６２】
実施例２５８：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３９１】
2010533674.tif 000394
３−フルオロ−２−メトキシピリジン−５−ボロン酸（Asymchem Product List 110641）および２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２２２ｂ）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４４６（ＭＨ＋）。保持時間：１．６０分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４６３】
実施例２５９：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３９２】
2010533674.tif 000395
２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２２２ｂ）および４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン（Focus Synthesis Products FS000534）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５２６（ＭＨ＋）。保持時間：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４６４】
実施例２６０：２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３９３】
2010533674.tif 000396
２−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−１−メチル−アゼチジン−３−イル］−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２２２ｂ）および４−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピル｝−モルホリン（実施例２４６ａ）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５２４（ＭＨ＋）。保持時間：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４６５】
実施例２６１：２−（３−アミノメチル−１−シクロプロピルメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−ベンジルカルバモイル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３９４】
2010533674.tif 000397
２−（３−アミノメチル−１−シクロプロピルメチル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタムおよび３−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（Combi-Blocks BB-3055）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５４４（ＭＨ＋）。保持時間：１．７３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４６６】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例２６１ａ：２−（３−アミノメチル−１−シクロプロピルメチル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３９５】
2010533674.tif 000398
メタノール（３ｍｌ）中の２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５７ａ）（４００ｍｇ；１．２７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６２ｍｌ；４．４６ｍｍｏｌ）およびブロモメチルシクロプロパン（Fluka 17163）（１．４ｇ；１０．３ｍｍｏｌ）を８０℃で２５分マイクロ波照射し、蒸発乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９３：７：０．７）を介して精製し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る（２５４ｍｇ；５４％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.18 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.57 (s, 1H); 7.41 (s, 1H); 4.46 (m, 2H); 4.24 (m, 2H); 3.74 (s, 2H); 3.25 (m, 2H); 2.88 (m, 2H); 2.82 (m, 2H); 1.01 (m, 1H); 0.61 (bd 2H); 0.42 (bs, 2H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３６９（ＭＨ＋）。保持時間：１．３６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４６７】
実施例２６２：２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−ベンジルカルバモイル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３９６】
2010533674.tif 000399
２−（３−アミノメチル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５７ｂ）および３−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（Combi-Blocks BB-3055）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５０４（ＭＨ＋）。保持時間：１．５３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４６８】
実施例２６３：２−（３−アミノメチル−１−エチル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−ベンジルカルバモイル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３９７】
2010533674.tif 000400
２−（３−アミノメチル−１−エチル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタムおよび３−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（Combi-Blocks BB-3055）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を無色の結晶として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５１８（ＭＨ＋）。保持時間：１．６０分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４６９】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例２６３ａ：２−（３−アミノメチル−１−エチル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化３９８】
2010533674.tif 000401
メタノール（１０ｍｌ）中の２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例１５７ａ）（１．００ｇ；３．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５６ｍｌ；１１．１４ｍｍｏｌ）および臭化エチル（５ｍｌ；６６ｍｍｏｌ）を密閉容器中で８０℃で１５分加熱する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ｃｏｎｃ  ９０：１０：１）を介して精製し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る（６２４ｍｇ；５７％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.77 (bs, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.64 (s, 1H); 7.15 (s, 1H); 3.55 (s, 2H); 3.28 (s, 4H); 2.85 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 2.49 (q, 2H); 0.93 (t, 3H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３４３（ＭＨ＋）。保持時間：１．２２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４７０】
実施例２６４：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化３９９】
2010533674.tif 000402
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２５７ｄ）（２６ｍｇ；０．０８７ｍｍｏｌ）をピペリジン（１ｍｌ）に溶解し、２０分還流する。反応混合物を蒸発乾燥させ、固体残渣をメタノールから再結晶する。得られた結晶を水、次にＴＢＭＥおよびヘプタンで洗浄し、表題化合物をわずかに黄色の結晶として得る（２３ｍｇ；７７％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.68 (s, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.13 (s, 1H); 3.74 (m, 4H); 2.85 (m, 2H); 2.79 (s, 2H); 2.70 (m, 2H); 1.52 (bs, 2H); 1.50 (bs, 4H); 0.74 (m, 2H); 0.66 (m, 2H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３５０（ＭＨ＋）。保持時間：１．６３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４７１】
実施例２６５：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化４００】
2010533674.tif 000403
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２５７ｄ）（２６ｍｇ；０．０８７ｍｍｏｌ）を１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１ｍｌ）に溶解し、１２５℃に２０分加熱する。反応混合物を蒸発乾燥させ、固体残渣をＮＨ３ｃｏｎｃでトリチュレートし、水で洗浄し、メタノールから再結晶し、表題化合物を黄色の結晶として得る（３０ｍｇ；８７％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.79 (bs, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.20 (m, 5H); 4.88 (s, 2H); 4.03 (t, 2H); 2.86 (m, 4H); 2.83 (s, 2H); 2.71 (t, 2H); 0.75 (m, 2H); 0.65 (m, 2H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９８（ＭＨ＋）。保持時間：２．０９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４７２】
実施例２６６：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化４０１】
2010533674.tif 000404
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２５７ｄ）（３０ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（２００ｍｇ；１．５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）をホルムアミド（２ｍｌ）中で２分還流する。反応混合物を水で希釈し、沈殿を濾取し、水、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る（２５ｍｇ；６３％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.16 (bs, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.42 (m, 2H); 7.25 (s, 1H); 7.12 (m, 1H); 2.96 (m, 2H); 2.84 (m, 2H); 2.81 (s, 2H); 0.76 (m, 2H); 0.68 (m, 2H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９５（ＭＨ＋）。保持時間：２．３３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４７３】
実施例２６７：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化４０２】
2010533674.tif 000405
ホルムアミド（２ｍｌ）中の２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２５７ｄ）（３０ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）および２−フルオロアニリン（Fluka 46470）（２００ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）を１９０℃に４０分加熱する。反応混合物を蒸発乾燥させ、得られた固体を水で洗浄し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／ＨＯＡｃ  ５０：５０：１）を介して精製し、アセトンから結晶化し、表題化合物を黄色がかった固体として得る（１０ｍｇ；２６％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.82 (bs, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.14 (bt, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.21 (m, 2H); 7.16 (bt, 1H); 7.03 (m, 1H); 2.92 (t, 2H); 2.82 (s, 2H); 2.77 (t, 2H); 0.74 (m, 2H); 0.65 (m, 2H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７６（ＭＨ＋）。保持時間：２．１２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４７４】
実施例２６８：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化４０３】
2010533674.tif 000406
２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２６８ａ）（９２ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）をＨＣｌｃｏｎｃ（２ｍｌ）に溶解し、形成された沈殿を迅速に室温で２分撹拌する。反応混合物を蒸発乾燥させ、メタノールに取り、再び蒸発させ、メタノールでトリチュレートし、表題化合物を黄色の結晶として得る（９０ｍｇ；１００％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.56 (s, 1H); 9.73 (bs, 1H); 9.04 (bs, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.36 (m, 2H); 7.47 (bs, 1H); 7.31 (m, 1H); 4.55 (m, 2H); 3.97 (m, 2H); 3.93 (s, 3H); 3.76 (s, 2H); 2.98 (m, 2H); 2.92 (m, 2H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４０６（ＭＨ＋）。保持時間：１．６９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４７５】
出発物質は下記のとおりに製造する：
実施例２６８ａ：２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化４０４】
2010533674.tif 000407
１−プロパノール（４ｍｌ）中の２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２６８ｂ）（１０３ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（Aldrich 564036）（８４ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−二塩化物（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２；Fluka 15253）（５２ｍｇ；０．０７４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９５ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）および２ＮのＮａ２ＣＯ３（０．４９ｍｌ；１ｍｍｏｌ）を懸濁液として１３５℃で１５分マイクロ波照射する。反応混合物を濾過し、残渣を１−プロパノールで洗浄し、濾液をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；アセトン／ヘプタン／ＨＯＡｃ  ４０：６０：１）を介して精製し、表題化合物を無色の結晶として得る（９５ｍｇ；７６％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.32 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 8.31 (m, 2H); 7.32 (s, 1H); 7.30 (m, 1H); 4.25 (bd, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.83 (bs, 2H); 3.57 (s, 2H); 2.97 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 1.43 (s, 9H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５０６（ＭＨ＋）。保持時間：２．８９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４７６】
実施例２６８ｂ：２−（３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化４０５】
2010533674.tif 000408
７−ブロモ−２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（実施例２５７ｃ）（１００ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）、７，９−ジオキソ−２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５６）（１４７ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３２ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、１０分室温で撹拌する。ＮＨ４ＯＡｃ（５９ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ）を加え、黄色の懸濁液を４８時間室温で撹拌する。黄色の固体を濾過し、メタノールおよびＴＢＭＥで洗浄し、表題化合物を黄色の結晶として得る（１０５ｍｇ；６６％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.69 (s, 1H); 8.34 (s, 1H); 7.34 (s, 1H); 4.21 (bs, 2H); 3.75 (bs, 2H); 3.55 (s, 2H); 2.94 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 1.41 (s, 9H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１６（ＭＨ＋）。保持時間：２．２９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４７７】
実施例２６９：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−シクロペンチルオキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化４０６】
2010533674.tif 000409
ＮａＨ（鉱油中で５０％、２５ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／シクロペンタノール（４ｍｌ／０．３ｍｌ）に加え、ガス発生が停止するまで５分撹拌する。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解した２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２５７ｄ）（２６ｍｇ；０．００８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５０℃に１０分加熱する。反応混合物を濾過し、蒸発乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；アセトン／ヘプタン／ＨＯＡｃ  ４０：６０：１）を介して精製し、アセトンから再結晶後、表題化合物を無色の結晶として得る（７ｍｇ；２５％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.61 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.15 (s, 1H); 4.28 (m, 1H); 2.85 (m, 2H); 2.79 (s, 2H); 2.67 (m, 2H); 1.93 (m, 2H); 1.67 (m, 2H); 1.52 (m, 2H); 1.43 (m, 2H); 0.73 (m, 2H); 0.64 (m, 2H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３５１（ＭＨ＋）。保持時間：２．２４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４７８】
実施例２７０：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−シクロペンチルアミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化４０７】
2010533674.tif 000410
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中の２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（実施例２５７ｄ）（２６ｍｇ；０．００８７ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（１ｍｌ）を１７０℃で２０分マイクロ波照射する。反応混合物を蒸発乾燥させ、水で洗浄し、メタノールから再結晶し、表題化合物を無色の結晶として得る（１７ｍｇ；３５％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.14 (bs, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.21 (s, 1H); 5.35 (m, 1H); 2.91 (m, 2H); 2.79 (m, 5H); 1.91 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 1.59 (m, 2H); 0.73 (m, 2H); 0.65 (m, 2H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３５０（ＭＨ＋）。保持時間：１．６１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４７９】
実施例２７１：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−エトキシカルボニル）−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化４０８】
2010533674.tif 000411
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（２４５．０ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）（実施例３１ａ）と３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸のカップリングを実施例１と同様に実施する。ＭｅＯＨから結晶化し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る（３２０ｍｇ；９９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１４（ＭＨ＋）。保持時間：２．４８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４８０】
実施例２７２：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−カルボキシ）−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化４０９】
2010533674.tif 000412
３．０ｍｌのメタノール中の２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−エトキシカルボニル）−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（１３０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を１ＮのＮａＯＨ（０．３９ｍｌ；０．７９ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度に２時間加熱する。室温に冷却後、溶液を２ＮのＨＣｌで酸性化し、沈殿を濾過により単離する。粗生成物を直接次の工程に使用する。
【０４８１】
実施例２７３：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−（４−メトキシメチルベンジルカルバモイル）−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化４１０】
2010533674.tif 000413
２．０ｍｌのＤＭＦ中の２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−カルボキシ）−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（６５．５ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）、４−メトキシメチル−ベンジルアミン（５１．５ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１０μｌ；０．６８ｍｍｏｌ）の混合物にＴＢＴＵ（８４．４ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を加える。透明な溶液を９０分室温で撹拌し、水に注ぎ、３回ＥｔＯＡｃで抽出する。ＭｅＯＨから結晶化することにより粗生成物を精製し、無色の結晶を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５１９（ＭＨ＋）。保持時間：２．００分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４８２】
実施例２７４：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−（３−アザ−４−メトキシベンジルカルバモイル）−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化４１１】
2010533674.tif 000414
該反応は実施例２７３と同様に実施し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５０６（ＭＨ＋）。保持時間：１．８２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４８３】
実施例２７５：Ｓ−２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−（α−メチルｌベンジルカルバモイル）−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化４１２】
2010533674.tif 000415
該反応は実施例２７３と同様に実施し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４８９（ＭＨ＋）。保持時間：２．１４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４８４】
実施例２７６：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−ベンジルカルバモイル）−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化４１３】
2010533674.tif 000416
該反応は実施例２７３と同様に実施し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４７５（ＭＨ＋）。保持時間：２．０２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４８５】
実施例２７７：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−ベンジルベンジルカルバモイル）−（５−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化４１４】
2010533674.tif 000417
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）と３−（ベンジルカルバモイル）−５−フルオロフェニルボロン酸のカップリングを実施例１と同様に実施する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ＞ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１）を介して精製し、表題化合物を明黄色の固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４９３（ＭＨ＋）。保持時間：２．３３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４８６】
実施例２７８：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−ベンジルベンジルカルバモイル）−（６−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化４１５】
2010533674.tif 000418
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）と３−（ベンジルカルバモイル）−６−フルオロフェニルボロン酸のカップリングを実施例１と同様に実施する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ＞ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１）を介して精製し、表題化合物を明黄色の固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４９３（ＭＨ＋）。保持時間：２．０６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４８７】
実施例２７９：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−ベンジルベンジルカルバモイル）−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化４１６】
2010533674.tif 000419
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）と３−（ベンジルカルバモイル）−４−フルオロフェニルボロン酸のカップリングを実施例１と同様に実施する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ＞ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１）を介して精製し、表題化合物を明黄色の固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４９３（ＭＨ＋）。保持時間：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ方法５）。
【０４８８】
実施例２８０：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（３−ベンジルカルバモイル）−（４−フルオロ−３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化４１７】
2010533674.tif 000420
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）とＮ−ベンジル−６−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチンアミドのカップリングを実施例１と同様に実施する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ＞ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１）を介して精製し、表題化合物を明黄色の固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４９４（ＭＨ＋）。保持時間：２．２３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４８９】
出発物質を下記のとおりに製造する：
ａ）３−ブロモ−２−フルオロ−ニコチン酸
【化４１８】
2010533674.tif 000421
３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルピリジン（１．０ｇ；５．２６ｍｍｏｌ）を８０ｍｌの水中のＫＭｎＯ４（２．１０ｇ；１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、還流温度に４時間加熱する。室温に冷却後、混合物をＨｙｆｌｏパッドを介して濾過する。濾液を５０ｍｌに濃縮し、ｐＨ３−４に２ＮのＨＣｌで酸性化する。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。蒸発させ、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２２１（ＭＨ＋）。保持時間：０．７９分（ＬＣ−ＭＳ方法５）。
【０４９０】
ｂ）Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−６−フルオロ−ニコチンアミド
【化４１９】
2010533674.tif 000422
該反応は実施例２７３と同様に実施し、表題化合物を無色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３１０（ＭＨ＋）。保持時間：１．１１分（ＬＣ−ＭＳ方法５）。
【０４９１】
ｃ）Ｎ−ベンジル−６−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチンアミド
【化４２０】
2010533674.tif 000423
２．５ｍｌのＤＭＥ中のＮ−ベンジル−５−ブロモ−６−フルオロ−ニコチンアミド（８０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３１ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．５ｍｇ；０．０１３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１５７ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃に２０分Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波装置で加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、粗生成物を得、これを次の工程にさらなる精製なしに使用する。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２７５（ＭＨ＋）（ボロン酸）。保持時間：２．７３分（ＬＣ−ＭＳ方法５）。
【０４９２】
実施例２８１：４−（９−スピロシクロプロピル−７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルアミド
【化４２１】
2010533674.tif 000424
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルアミドのカップリングを実施例１と同様に実施する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ＞ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１）を介して精製し、表題化合物を明黄色の固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４８１（ＭＨ＋）。保持時間：２．０３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４９３】
出発物質を下記のとおりに製造する：
ａ）４−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルアミド
【化４２２】
2010533674.tif 000425
該反応は実施例２７３と同様に実施し、表題化合物を薄黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２９７（ＭＨ＋）。保持時間：１．２０分（ＬＣ−ＭＳ方法５）。
【０４９４】
ｂ）４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルアミド
【化４２３】
2010533674.tif 000426
該反応は実施例２８０ｃと同様に実施し、粗表題化合物を暗色の固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２６２（ＭＨ＋）（ボロン酸）。保持時間：１．４５分（ＬＣ−ＭＳ方法５）。
【０４９５】
実施例２８２：５−（９，９−スピロシクロプロピル−７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−フラン−２−カルボン酸ベンジルアミド
【化４２４】
2010533674.tif 000427
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（実施例３１ａ）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フラン−２−カルボン酸ベンジルアミドのカップリングを実施例１と同様に実施する。ＥｔＯＡｃから結晶化することにより精製し、表題化合物を明黄色の固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４６５（ＭＨ＋）。保持時間：２．１６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４９６】
出発物質を下記のとおりに製造する：
ａ）５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸ベンジルアミド
【化４２５】
2010533674.tif 000428
該反応は実施例２７３と同様に実施し、表題化合物を黄色の油状物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２８１（ＭＨ＋）。保持時間：１．１０分（ＬＣ−ＭＳ方法５）。
【０４９７】
ｂ）５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フラン−２−カルボン酸ベンジルアミド
【化４２６】
2010533674.tif 000429
該反応は実施例２８０ｃと同様に実施し、粗表題化合物を暗い固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２４６（ＭＨ＋）（ボロン酸）。保持時間：１．４０分（ＬＣ−ＭＳ方法５）。
【０４９８】
実施例２８３：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（２−メトキシ−５−チアゾリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化４２７】
2010533674.tif 000430
２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム（２４５．０ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）（実施例３１ａ）（５０．０ｍｇ；０．１６７ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−トリブチルスタンニルチアゾール（８０．９ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ２）２（１１．７ｍｇ；０．０１７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２１．９ｍｇ；０．０８４ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのＤＭＡにアルゴン下で溶解し、２０分１８０℃でＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波装置で加熱する。粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。蒸発後、粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ＞ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１）を介して精製し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３７９（ＭＨ＋）。保持時間：２．０１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０４９９】
実施例２８４：２−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−８−（２−エトキシ−５−チアゾリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸ラクタム
【化４２８】
2010533674.tif 000431
該反応は実施例２８３と同様に実施する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ＞ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１）を介して精製し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９３（ＭＨ＋）。保持時間：２．１９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５００】
実施例２８５：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化４２９】
2010533674.tif 000432
表題化合物を３−ブロモ−ベンズアミジンから出発して実施例２６と同様に製造し、黄色の結晶を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４３８（ＭＨ＋）。保持時間：１．９７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５０１】
実施例２８６：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化４３０】
2010533674.tif 000433
表題化合物を３−ブロモ−ベンズアミジンから出発して実施例２７と同様に製造し、黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４５２（ＭＨ＋）。保持時間：２．１４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５０２】
実施例２８７：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−シアノ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化４３１】
2010533674.tif 000434
１ｍｌのＤＭＡ中の実施例２７と同様に製造されるＮ−Ｂｏｃ−２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム（７５．０ｍｇ；０．１３６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１９．２ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（７５．５ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．５ｍｇ；０．０１４ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉（０．８９ｍｇ；０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物を１６５℃に２０分Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波装置で加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。“ｂｏｃ−保護”中間体をＭｅＯＨから結晶化することにより精製する。最後に、ｂｏｃ−開裂を、１．０ｍｌのジオキサン中で４ＭのＨＣｌと室温で２時間処理することにより、ジオキサン（１．０ｍｌ）中で実施する。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３９７（ＭＨ＋）。保持時間：１．８０分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５０３】
実施例２８８：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（３−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化４３２】
2010533674.tif 000435
表題化合物を３−ブロモ−ベンズアミジンから出発して実施例３４と同様に製造し、黄色の結晶を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４３７（ＭＨ＋）。保持時間：３．２５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５０４】
実施例２８９：２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（３−シアノフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化４３３】
2010533674.tif 000436
表題化合物を２−（１−アミノ−シクロブチルメチル）−８−（３−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタムから出発して実施例２８７と同様に製造し、無色の固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８２（ＭＨ＋）。保持時間：１．５０分（ＬＣ−ＭＳ方法５）。
【０５０５】
実施例２９０：Ｎ−ベンジル−５−（１０−スピロシクロプロピル−７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ニコチンアミド
【化４３４】
2010533674.tif 000437
表題化合物を５−（１０−スピロシクロプロピル−７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ニコチン酸エチルエステルおよびベンジルアミンから出発して実施例２７３と同様に製造する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ＞ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ８：２）を介して精製し、表題化合物を明黄色の固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４７７（ＭＨ＋）。保持時間：２．２４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５０６】
出発物質を下記のとおりに製造する：
ａ）５−（１０−スピロシクロプロピル−７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ニコチン酸エチルエステル
【化４３５】
2010533674.tif 000438
表題化合物を５−（７−ブロモ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ニコチン酸エチルエステル（５−カルバムイミドイル−ニコチン酸エチルエステルから出発して実施例２６と同様に製造される）および５−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６，８−ジオンから出発して実施例５８と同様に製造し、粗生成物を得、これを精製なしに次の工程に使用する。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４１６（ＭＨ＋）。保持時間：１．５１分（ＬＣ−ＭＳ方法５）。
【０５０７】
ｂ）５−（１０−スピロシクロプロピル−７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ニコチン酸
【化４３６】
2010533674.tif 000439
該エステル加水分解は実施例２７２と同様に実施し、淡色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３８８（ＭＨ＋）。保持時間：１．２４分（ＬＣ−ＭＳ方法５）。
【０５０８】
実施例２９１：Ｎ−ベンジル−３−（１０−スピロシクロプロピル−７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ベンズアミド
【化４３７】
2010533674.tif 000440
表題化合物を３−カルバムイミドイル−安息香酸メチルエステルから出発して実施例２９０と同様に製造する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ＞ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １：１）により精製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４７５（ＭＨ＋）。保持時間：２．４４分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５０９】
実施例２９２：３−（９−スピロシクロプロピル−７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド
【化４３８】
2010533674.tif 000441
表題化合物を３−カルバムイミドイル−安息香酸メチルエステルから出発して実施例２９０と同様に製造する。ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化することにより精製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４９４（ＭＨ＋）。保持時間：２．５３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５１０】
実施例２９３：３−（９−スピロシクロブチル−７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド
【化４３９】
2010533674.tif 000442
表題化合物を３−カルバムイミドイル−安息香酸メチルエステルから出発して実施例２９０と同様に製造する。ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化することにより精製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５０８（ＭＨ＋）。保持時間：２．６６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５１１】
実施例２９４：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３−（９−スピロシクロプロピル−７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ベンズアミド
【化４４０】
2010533674.tif 000443
表題化合物を３−カルバムイミドイル−安息香酸メチルエステルから出発して実施例２９０と同様に製造する。ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化することにより精製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５１２（ＭＨ＋）。保持時間：２．５３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５１２】
実施例２９５：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３−（９−スピロシクロブチルｌ−７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ベンズアミド
【化４４１】
2010533674.tif 000444
表題化合物を３−カルバムイミドイル−安息香酸メチルエステルから出発して実施例２９０と同様に製造する。ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化することにより精製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５２６（ＭＨ＋）。保持時間：２．６７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５１３】
実施例２９６：２−（３−アミノ−アゼチジン−３−イルメチル）−８−（３−ベンジルカルバモイル−３−ピリジル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム塩酸塩
【化４４２】
2010533674.tif 000445
表題化合物を５−（７−ブロモ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ニコチン酸エチルエステル（実施例２９０）から実施例２８７と同様に製造し、黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：５０６（ＭＨ＋）。保持時間：１．７７分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５１４】
実施例２９７：Ｎ−ベンジル−４−（９−スピロシクロブチル−７−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１，３，８，１０−テトラアザ−ペンタレノ［２，１−ａ］ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
【化４４３】
2010533674.tif 000446
Ｎ−ベンジル−４−（７−ブロモ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ベンズアミド（３０ｍｇ；０．０６９ｍｍｏｌ）および８−ヒドロキシ−６−オキソ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−７−エン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９．７ｍｇ：０．０８２ｍｍｏｌ）を２．０ｍｌのＡｃＯＨに溶解し、酢酸アンモニウム（１８．６ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波装置で１４０℃に５分加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ＞ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ４：１）を介して精製し、表題化合物を明黄色の固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４７６（ＭＨ＋）。保持時間：２．４３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５１５】
出発物質を下記のとおりに製造する：
ａ）４−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル）−安息香酸
【化４４４】
2010533674.tif 000447
表題化合物を４−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル）−安息香酸エチルエステル（４−カルバムイミドイル−安息香酸エチルエステルから出発して実施例２６と同様に製造される）から実施例２７２と同様に製造し、淡色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：２６９（ＭＨ＋）。保持時間：３．１３分（ＬＣ−ＭＳ方法５）。
【０５１６】
ｂ）Ｎ−ベンジル−４−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ベンズアミド
【化４４５】
2010533674.tif 000448
該反応は実施例２７３と同様に実施し、表題化合物を黄色の結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：３５８（ＭＨ＋）。保持時間：２．５５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５１７】
ｃ）Ｎ−ベンジル−４−（７−ブロモ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ベンズアミド
【化４４６】
2010533674.tif 000449
該反応は実施例１４ｃと同様に実施し、表題化合物を明褐色の結晶として得る。生成物をさらなる精製なしに次の工程に使用する。
【０５１８】
ｄ）｛１−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イリデン）−ヒドロキシ−メチル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４７】
2010533674.tif 000450
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブタンカルボン酸（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン、０．７４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。４−ジメチルアミノピリジン（０．８８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．０７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷蔵庫（４℃）中に一晩放置する。反応混合物をさらに２００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、２回０．１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、粗表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の工程に使用する。
【０５１９】
ｅ）８−ヒドロキシ−６−オキソ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−７−エン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４８】
2010533674.tif 000451
｛１−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イリデン）−ヒドロキシ−メチル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中で４時間還流する。溶媒を真空除去し、得られた残渣をエーテルから結晶化する。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.5 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 2.87 (dt, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.85 (quint, 2H), 1.51 (s, 9H)；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ−）：２３８（Ｍ−Ｈ）、保持時間：２．２４分（ＬＣ−ＭＳ方法３）
【０５２０】
実施例２９８：２−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１０−スピロシクロブチル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
【化４４９】
2010533674.tif 000452
２−クロロ−１０−スピロシクロブチル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−モルホリン（１５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を３ｍｌの４：１の１−プロパノールおよび２ＮのＮａ２ＣＯ３溶液の混合物に溶解する。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（１１．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６０℃に電子レンジ（Personal Chemistry）で２０分加熱する。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発乾燥させ、粗生成物を得、これをメタノールから結晶化することによりさらに精製する。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.55-3.60 (brs, 6H), 3.44 (s, 2H), 2.84-2.90 (m, 4H), 2.37-2.45 (m, 8H), 2.10-2.30 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４７３（ＭＨ＋）、保持時間：１．５６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）
【０５２１】
出発物質を下記のとおりに製造する：
ａ）１−［（２−メトキシカルボニル−アセチルアミノ）−メチル］−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【化４５０】
2010533674.tif 000453
１−アミノメチル−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（ＷＯ２００６／１００２０８）（１．２６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８８ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解する。溶液を０℃に冷却し、１０ｍｌのＤＣＭ中のメチルマロニルクロライド（０．８８ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を１５分以内に加える。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、次に７２時間室温で撹拌する。反応混合物を４００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液、１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄する。溶媒を蒸発させ、表題化合物を粘性の油状物として得る。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：２５８（ＭＨ＋）、保持時間：１．２８分（ＬＣ−ＭＳ方法８）
【０５２２】
ｂ）７，９−ジオキソ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸メチルエステル
【化４５１】
2010533674.tif 000454
１５ｍｌのトルエンに溶解した１−［（２−メトキシカルボニル−アセチルアミノ）−メチル］−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１．６２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を新たに製造したメタノール（２０ｍｌ）中のナトリウム（０．１５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。反応混合物を３時間還流し、次に３回水で抽出する。水相を濃ＨＣｌを使用して酸性化し、すぐに酸性の溶液を酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発乾燥させ、粗生成物を得、これをさらなる精製なしに次の工程に使用する。
【０５２３】
ｃ）６−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７，９−ジオン
【化４５２】
2010533674.tif 000455
３０ｍｌのアセトニトリル／水（１０：１）中の７，９−ジオキソ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸メチルエステル（１．３０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を１時間還流する。反応混合物を蒸発させ、生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製する。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.02 (s, 1H), 3.40 (brs, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 3H)；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：１５３（ＭＨ＋）、保持時間：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）
【０５２４】
ｄ）２−クロロ−１０−スピロシクロブチル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
【化４５３】
2010533674.tif 000456
６−ブロモ−３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（実施例１ｃ）（０．９６５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、６−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７，９−ジオン（０．６８０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．０６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのメタノールに溶解し、最初に室温で１６時間、次に６０℃でさらに２時間撹拌する。反応をＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出する。溶媒の除去後、得られた粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製する。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 11.82 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.83-2.78 (m, 4H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：３１４（ＭＨ＋）、保持時間：１．９８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）
【０５２５】
実施例２９９：２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１０−スピロシクロブチル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
【化４５４】
2010533674.tif 000457
表題化合物を実施例２９８と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４０４（ＭＨ＋）、保持時間：１．９９分（ＬＣ−ＭＳ方法１）
【０５２６】
実施例３００：２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１０−スピロシクロブチル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
【化４５５】
2010533674.tif 000458
表題化合物を実施例２９８と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：３７５（ＭＨ＋）、保持時間：１．９６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）
【０５２７】
実施例３０１：２−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１０−スピロシクロプロピル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
【化４５６】
2010533674.tif 000459
２−クロロ−７−オキソ−１０−スピロシクロプロピル−５，６，７，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３ｂと同様に製造される）および４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−モルホリンを実施例２９８に記載のとおりカップリングし、表題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４５９（ＭＨ＋）、保持時間：１．７５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５２８】
同様の方法で下記化合物を製造する：
実施例３０２：２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１０−スピロシクロプロピル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
【化４５７】
2010533674.tif 000460
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４２８（ＭＨ＋）。
【０５２９】
実施例３０３：２−（３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル）−１０−スピロシクロプロピル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
【化４５８】
2010533674.tif 000461
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４３２（ＭＨ＋）、保持時間：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ方法７）。
【０５３０】
実施例３０４：２−［３−フルオロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル）−１０−スピロシクロプロピル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
【化４５９】
2010533674.tif 000462
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４３４（ＭＨ＋）、保持時間：２．３９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５３１】
ａ）１−ブロモ−３−フルオロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン
【化４６０】
2010533674.tif 000463
３−ブロモ−５−フルオロ−フェノール（５．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルエーテル（４．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＭＦ中で混合し、５０℃で一晩撹拌する。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、表題化合物を得る。
【０５３２】
ｂ）２−［３−フルオロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化４６１】
2010533674.tif 000464
表題化合物を実施例３０６に記載のＰｄ−触媒ボリル化により得、粗生成物をさらなる精製なしに使用する。
【０５３３】
実施例３０５：２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−５−（７−オキソ−１０−スピロシクロプロピル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４６２】
2010533674.tif 000465
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４９６（ＭＨ＋）、保持時間：１．７６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５３４】
ａ）２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４６３】
2010533674.tif 000466
表題化合物を実施例３０６に記載のＰｄ−触媒ボリル化により得る。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：３５９（ＭＨ＋）、保持時間：０．８４分（ＬＣ−ＭＳ方法７）。
【０５３５】
実施例３０６：２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（７−オキソ−１０−スピロシクロプロピル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４６４】
2010533674.tif 000467
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４６５（ＭＨ＋）、保持時間：１．６３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５３６】
ａ）５−ブロモ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
【化４６５】
2010533674.tif 000468
１００ｍｌのＤＭＳＯ中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１．３５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を１２０℃で１時間撹拌する。反応を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた生成物は次の合成工程のために十分に純粋であると見なされる。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：２８０（ＭＨ＋）、保持時間：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ方法８）。
【０５３７】
ｂ）２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４６６】
2010533674.tif 000469
５−ブロモ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（２．６５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのジオキサンに溶解する。ビス（ピナコラト）ジボロン（４．８０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．６２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｃｌ２）（ｄｐｐｆ）２（７７４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌する。水を加え、酢酸エチルで抽出し、粗表題化合物を得、これをさらなる精製なしに使用する。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：３２８（ＭＨ＋）、保持時間：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ方法７）。
【０５３８】
実施例３０７：２−モルホリン−４−イル−５−（７−オキソ−１０−スピロシクロプロピル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４６７】
2010533674.tif 000470
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４５２（ＭＨ＋）、保持時間：２．３３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５３９】
ａ）５−ブロモ−２−モルホリノ−ベンゾニトリル
【化４６８】
2010533674.tif 000471
表題化合物を実施例３０６に記載のとおりに製造する。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：２８０（ＭＨ＋）、保持時間：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ方法８）。
【０５４０】
ｂ）２−モルホリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４６９】
2010533674.tif 000472
表題化合物を実施例３０６に記載のとおりに製造する。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：３１５（ＭＨ＋）、保持時間：１．３４分（ＬＣ−ＭＳ方法７）。
【０５４１】
実施例３０８：２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−（７−オキソ−１０−スピロシクロプロピル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４７０】
2010533674.tif 000473
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４５４（ＭＨ＋）、保持時間：１．６２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５４２】
ａ）２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４７１】
2010533674.tif 000474
表題化合物を実施例３０６に記載のＰｄ−触媒ボリル化により得、粗物質を次の合成工程のために使用する。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：３１７（ＭＨ＋）、保持時間：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ方法７）。
【０５４３】
実施例３０９：２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（７−オキソ−１０−スピロシクロプロピル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４７２】
2010533674.tif 000475
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４４１（ＭＨ＋）、保持時間：１．９１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５４４】
ａ）５−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾニトリル
【化４７３】
2010533674.tif 000476
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（５．４ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルエーテル（２．７６ｍｌ、２９．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＭＦ中で混合する。反応混合物を５０℃で一晩撹拌する。水を加え、酢酸エチルで抽出し、表題化合物を得、これをエーテル／ヘキサンでトリチュレーションすることによりさらに精製する。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.99 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.33 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：２７３（Ｍ＋ＮＨ４＋）、保持時間：２．７７分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０５４５】
ｂ）２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４７４】
2010533674.tif 000477
表題化合物を本質的に実施例３０６に記載のとおりに得、粗物質を次の合成工程のために使用する。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：３０４（ＭＨ＋）、保持時間：１．３１分（ＬＣ−ＭＳ方法７）。
【０５４６】
実施例３１０：２−［４−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１０−スピロシクロプロピル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
【化４７５】
2010533674.tif 000478
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４３４（ＭＨ＋）、保持時間：０．７４分（ＬＣ−ＭＳ方法７）。
【０５４７】
ａ）４−ブロモ−１−フルオロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン
【化４７６】
2010533674.tif 000479
５−ブロモ−２−フルオロ−フェノール（５．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルエーテル（２．７１ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＭＦ中で混合し、５０℃で６時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、表題化合物を粘性の油状物として得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.30 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：２４８（ＭＨ＋）、保持時間：３．０２分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０５４８】
ｂ）２−［４−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化４７７】
2010533674.tif 000480
表題ボロネートを実施例３０６に記載のとおりに得、粗物質を次の合成工程のために使用する。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：３１４（Ｍ＋ＮＨ４＋）、保持時間：３．５７分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０５４９】
実施例３１１：２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−フルオロ−フェニル］−１０−スピロシクロプロピル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
【化４７８】
2010533674.tif 000481
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４４７（ＭＨ＋）、保持時間：１．２８分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５５０】
ａ）［２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン
【化４７９】
2010533674.tif 000482
５−ブロモ−２−フルオロ−フェノール（５．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノエチルクロリド×ＨＣｌ（５．６６ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．０ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を２６０ｍｌの乾燥アセトンに懸濁／溶解し、室温で７２時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィーによりさらに精製する。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.41 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.22 (s, 6H)。ＭＳ（ｍ／ｚ）（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：２６２（ＭＨ＋）。
【０５５１】
ｂ）｛２−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ジメチル−アミン
【化４８０】
2010533674.tif 000483
表題ボロネートを実施例３０６に記載のとおりに得、さらなる特性化なしに粗物質を次の合成工程のために使用する。
【０５５２】
実施例３１２：２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１０−スピロシクロプロピル−５−（７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４８１】
2010533674.tif 000484
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４５２（ＭＨ＋）、保持時間：１．６１分（ＬＣ−ＭＳ方法１）。
【０５５３】
ａ）５−ブロモ−２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾニトリル
【化４８２】
2010533674.tif 000485
表題化合物を実施例３０６に記載のとおりに製造する。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：２６８（ＭＨ＋）、保持時間：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ方法７）。
【０５５４】
ｂ）２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４８３】
2010533674.tif 000486
表題ボロネートを実施例３０６に記載のとおりに製造する。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：３１５（ＭＨ＋）、保持時間：１．１７分（ＬＣ−ＭＳ方法７）。
【０５５５】
実施例３１３：２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１０−スピロシクロプロピル−５−（７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４８４】
2010533674.tif 000487
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４９３（ＭＨ＋）、保持時間：１．６８分（ＬＣ−ＭＳ方法１）。
【０５５６】
ａ）２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−５−ブロモ−ベンゾニトリル
【化４８５】
2010533674.tif 000488
表題化合物を実施例３０６に記載のとおりに得る。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：３０８（ＭＨ＋）、保持時間：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ方法７）。
【０５５７】
ｂ）２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４８６】
2010533674.tif 000489
表題ボロネートを実施例３０６に記載のとおりに製造する。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：３５６（ＭＨ＋）、保持時間：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ方法７）。
【０５５８】
実施例３１４：２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１０−スピロシクロプロピル−５−（７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４８７】
2010533674.tif 000490
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４９３（ＭＨ＋）、保持時間：１．４０分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５５９】
ａ）５−ブロモ−２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
【化４８８】
2010533674.tif 000491
表題化合物を実施例３０６に記載のとおりに得る。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：３０８（ＭＨ＋）、保持時間：０．６５分（ＬＣ−ＭＳ方法７）。
【０５６０】
ｂ）２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４８９】
2010533674.tif 000492
表題ボロネートを実施例３０６に記載のとおりに製造する。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：３５６（ＭＨ＋）、保持時間：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ方法７）。
【０５６１】
実施例３１５：２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１０−スピロシクロプロピル−５−（７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４９０】
2010533674.tif 000493
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４９５（ＭＨ＋）、保持時間：１．２６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５６２】
ａ）５−ブロモ−２−（４−ヒドロキシエチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
【化４９１】
2010533674.tif 000494
表題化合物を実施例３０６に記載のとおりに得る。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：３１０（ＭＨ＋）、保持時間：０．６３分（ＬＣ−ＭＳ方法７）。
【０５６３】
ｂ）２−（４−ヒドロキシエチル−ピペラジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４９２】
2010533674.tif 000495
表題ボロネートを実施例３０６に記載のとおりに製造し、粗物質を使用する。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：３５８（ＭＨ＋）、保持時間：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ方法７）。
【０５６４】
実施例３１６：２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１０−スピロシクロプロピル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
【化４９３】
2010533674.tif 000496
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４４１（ＭＨ＋）、保持時間：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５６５】
実施例３１７：３−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１０−スピロシクロプロピル−５−（７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４９４】
2010533674.tif 000497
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４８３（ＭＨ＋）、保持時間：１．５１分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５６６】
ａ）５−ブロモ−３−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
【化４９５】
2010533674.tif 000498
ごく少量の出発物質を含む表題化合物を実施例３０６に記載のとおりに得る。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：２９８（ＭＨ＋）、保持時間：０．６３分（ＬＣ−ＭＳ方法７）。
【０５６７】
ｂ）３−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４９６】
2010533674.tif 000499
表題ボロネートを実施例３０６に記載のとおりに製造し、粗物質を使用する。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：３４６（ＭＨ＋）、保持時間：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ方法７）。
【０５６８】
実施例３１８：２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−１０−スピロシクロプロピル−５−（７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４９７】
2010533674.tif 000500
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４７９（ＭＨ＋）、保持時間：１．３２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５６９】
ａ）５−ブロモ−２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾニトリル
【化４９８】
2010533674.tif 000501
表題化合物を実施例３０６に記載のとおりに製造する。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.64 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.50-3.68 (m, 2H), 3.27-3.38 (m, 2H), 2.74 (qint, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.09-2.20 (m, 1H), 1.77 (quint, 1H)。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：２９４（ＭＨ＋）、保持時間：１．５６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５７０】
ｂ）２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４９９】
2010533674.tif 000502
表題ボロネートを実施例３０６に記載のとおりに製造し、粗生成物をさらなる精製および特性化なしに使用する。
【０５７１】
実施例３１９：２−モルホリン−４−イルメチル−１０−スピロシクロプロピル−５−（７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化５００】
2010533674.tif 000503
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４６６（ＭＨ＋）、保持時間：２．０９分（ＬＣ−ＭＳ方法３）。
【０５７２】
ａ）５−ブロモ−２−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾニトリル
【化５０１】
2010533674.tif 000504
５−ブロモ−２−ブロモメチル−ベンゾニトリル（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．７６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の混合物を５０のＤＭＦ中で室温で７２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を真空乾燥させ、表題化合物を得る。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.11 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.56 (t, 4H), 2.39 (t, 4H)。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：２８１（ＭＨ＋）、保持時間：１．７９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５７３】
ｂ）２−モルホリン−４−イルメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化５０２】
2010533674.tif 000505
表題ボロネートを実施例３０６に記載のとおりに製造し、粗生成物をさらなる精製なしに使用する。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：３２９（ＭＨ＋）、保持時間：１．２７分（ＬＣ−ＭＳ方法８）。
【０５７４】
実施例３２０：１０−スピロシクロプロピル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
【化５０３】
2010533674.tif 000506
表題化合物を実施例３１６の製造で副生成物として得る。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ−）：２６４（Ｍ−Ｈ）、保持時間：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５７５】
実施例３２１：２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−９−スピロシクロプロピル−５−（７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化５０４】
2010533674.tif 000507
２−クロロ−７−オキソ−９−スピロシクロプロピル−５，６，７，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（実施例＃３１ａ）および２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を実施例１と同様にカップリングし、表題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋：４６５（ＭＨ＋）。
【０５７６】
実施例３２２：２−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−９−スピロシクロブチル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
【化５０５】
2010533674.tif 000508
７−ブロモ−２−［３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（０．１０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および５−アザ−スピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン（実施例３４）（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールに溶解する。酢酸アンモニウム（５５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、蒸発乾燥させ、粗生成物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ、アセトニトリル／水勾配）によりさらに精製する。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.1 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.76 (brs, 4H), 3.07 (brs, 4H), 3.03 (s, 2H), 2.95 (d, 2H), 2.89 (d, 2H), 2.20-1.98 (m, 4H), 1.80-1.67 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４７６（ＭＨ＋）、保持時間：２．８５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５７７】
出発物質を下記のとおりに製造する：
ａ）３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリル
【化５０６】
2010533674.tif 000509
３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリルを実施例３０６に記載のとおり３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリルおよびモルホリンから出発して合成する。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：２２３（ＭＨ＋）、保持時間：１．１１分（ＬＣ−ＭＳ方法７）。
【０５７８】
ｂ）２−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−８−エトキシ−５，６−ジヒドロ−キナゾリン
【化５０７】
2010533674.tif 000510
３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリル（３．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解する。リチウムヘキサメチルジシラジド（２１．６ｍｌのヘキサン中で１．０Ｍの溶液）を加え、混合物を１時間室温で撹拌する。５０ｍｌのＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を酢酸エチルでしっかり抽出し、粗アミジンを得る。粗物質（２．０ｇ）を８ｍｌのメタノールに溶解し、６−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−２−エトキシ−シクロヘキサ−２−エノン（０．８１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を電子レンジで１４０℃に１５分加熱する。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、次に酢酸エチルでトリチュレーションし、表題化合物を得、これをそのまま次の工程に使用する。
【０５７９】
ｃ）２−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン
【化５０８】
2010533674.tif 000511
２−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−８−エトキシ−５，６−ジヒドロ−キナゾリン（０．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの２５％の酢酸水溶液中で１時間還流する。反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３を使用して中性にし、生成物を酢酸エチルで抽出する。ＭＳ（ｍ／ｚ）（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：３４４（ＭＨ＋）。
【０５８０】
ｄ）７−ブロモ−２−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン
【化５０９】
2010533674.tif 000512
２−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−８−オン（３２８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を酢酸（７ｍｌ）およびＨＢｒｃｏｎｃ（７ｍｌ）に溶解する。ＨＢｒｃｏｎｃ中の臭素（０．９５ｍｌの１Ｎの溶液）を室温で加える。１時間撹拌後、混合物を氷に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和にし、生成物を酢酸エチルで抽出する。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 9.10 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.21(dd, 1H), 3.76 (brs, 4H), 3.09 (brs, 4H), 3.00-2.40 (m, 4H)；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４２２（ＭＨ＋）、保持時間：３．０５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５８１】
実施例３２２と同様に下記化合物を製造する：
実施例３２３：２−［３−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−９−スピロシクロブチル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
【化５１０】
2010533674.tif 000513
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.1 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.07 (brs, 4H), 3.03 (s, 2H), 2.93 (d, 2H), 2.89 (d, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20-1.98 (m, 4H), 1.80-1.67 (m, 2H), 2H  不明瞭。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４８９（ＭＨ＋）、保持時間：１．８５分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５８２】
実施例３２４：２−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−９−スピロシクロブチル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
【化５１１】
2010533674.tif 000514
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.1 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.21 (d, 1H ), 7.52 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 3.57 (brs, 4H), 3.03 (s, 2H), 2.98-2.89 (m, 4H), 2.41 (brs, 4H), 2.20-1.98 (m, 4H), 1.80-1.67 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４７４（ＭＨ＋）、保持時間：１．７６分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５８３】
実施例３２５：２−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−９−スピロシクロプロピル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
【化５１２】
2010533674.tif 000515
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.08 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.21 (d, 1H ), 7.51 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.57 (brs, 6H), 2.98-2.89 (m, 4H), 2.86 (s, 2H), 2.41 (brs, 4H), 0.76 (brs, 2H), 0.70 (brs, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４６０（ＭＨ＋）、保持時間：１．６２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５８４】
実施例３２６：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化５１３】
2010533674.tif 000516
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４７５（ＭＨ＋）、保持時間：１．１２分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５８５】
実施例３２７：２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−９−スピロシクロブチル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
【化５１４】
2010533674.tif 000517
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 12.0 (brs, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.71 (brs, 4H), 3.58 (brs, 4H), 2.98-2.89 (m, 4H), 2.20-1.95 (m, 4H), 1.79-1.66 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４４３（ＭＨ＋）、保持時間：２．０９分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５８６】
実施例３２８：２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−９−スピロシクロプロピル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
【化５１５】
2010533674.tif 000518
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４２９（ＭＨ＋）、保持時間：１．９３分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５８７】
実施例３２９：２−（３−アミノメチル−アゼチジン−３−イル）−８−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸ラクタム
【化５１６】
2010533674.tif 000519
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４４４（ＭＨ＋）、保持時間：１．４０分（ＬＣ−ＭＳ方法２）。
【０５８８】
実施例３３０：Ｎ−ベンジル−３−フルオロ−５−（７−オキソ−１０−スピロシクロプロピル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１，３，８，１１−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−２−イル）−ベンズアミド
【化５１７】
2010533674.tif 000520
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４６０（ＭＨ＋）、保持時間：２．７０分（ＬＣ−ＭＳ方法１）。
【０５８９】
実施例Ｇ１：医薬製剤：
活性成分として、１００ｍｇの前記実施例、例えば、実施例１から３３０の活性化合物の１種を含む錠剤を下記組成で標準製造法にしたがって製造する：
医薬組成
活性成分                      １００ｍｇ
結晶ラクトース                ２４０ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ                    ８０ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ                    ２０ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ                    ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ５ｍｇ
−−−−−−−
４４７ｍｇ
ガレヌス製造：活性成分を担体と混合し、打錠機（Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 mm）により圧縮する。
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）は微結晶セルロース（FMC, Philadelphia, USA）である。
ＰＶＰＰＸＬはポリビニルポリピロリドン、架橋型（BASF, Ludwigshafen, Germany）である。
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）は二酸化ケイ素（Degussa, Germany）である。
【０５９０】
実施例Ｐ１：ＭＫ２阻害：
下記のＭＡＰＫＡＰＫ２キナーゼアッセイ系を使用して、式Ｉの化合物は一般的に下記阻害値を示す：
【表２】
2010533674.tif 000521
【０５９１】
ＭＡＰＫＡＰＫ２キナーゼアッセイ
ＭＡＰＡＰＫ２を５μＭのＡＴＰ、１５０μｇ／ｍｌのヒトＭＫ２（社内でＨＰＬＣ精製した）、３０μｇ／ｍｌの活性ヒトｐ３８α（社内でＨＰＬＣ精製した）を含むキナーゼバッファー（２５ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣＬ、ｐＨ７．５、２５ｍＭのβ−リン酸グリセロール、０．１ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、２５ｍＭのＭｇＣｌ２、２０μＭのＤＴＴ）中で３０分２２℃で前活性化する。活性化ＭＡＰＡＰＫ２における化合物阻害の測定のために、それぞれの反応物は試験化合物（１０μｌ；最終０．５％のＤＭＳＯ）またはビヒクル対照、基質として２５０ｎＭのＨｓｐ２７ペプチド  ビオチニル−ＡＹＳＲＡＬＳＲＱＬＳＳＧＶＳＥＩＲ−ＣＯＯＨ（１０μｌ）およびＡＴＰ（最終５μＭ）を含む前活性化ＭＡＰＫＡＰ２キナーゼ混合物（１０μｌ）を含んでいた。非特異的の定義のために、反応を基質の非存在下で行う。２２℃で４５分インキュベーション後、キナーゼ反応を１２５μＭのＥＤＴＡ（１０μｌ）で終了させる。サンプル（１０μｌ）を黒色低容量３８４ウェルプレート（Greiner）に移し、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）によりリン酸化基質の検出をする。ウサギ抗リン酸Ｈｓｐ２７（Ｓｅｒ８２）抗体（２．５ｎＭ、Upstate）と蛍光ドナーとして抗ウサギユウロピウム標識二次抗体ＬＡＮＣＥ  Ｅｕ−Ｗ１０２４（２．５ｎＭ；Perkin Elmer）を共に含む抗体混合物（１０μｌ）を蛍光アクセプターとしてストレプトアビジンＳｕｒｅＬｉｇｈｔ−ＡＰＣ（６．２５ｎＭ；Perkin Elmer）と共に使用して測定する。２２℃で９０分インキュベーション後、プレートをＰＨＥＲＡｓｔａｒ（BMG Labtech）を使用して６１５および６６５ｎｍで測定する。６１５／６６５ｎｍ比率を決定し、次にノイズを引く。値は対照値を使用して阻害％として示される。Excel XL fit 4.0(Microsoft)を使用して実験データに曲線を適合させ、化合物の個々のＩＣ５０値を非線形回帰により決定する。式Ｉの化合物は好ましくは５ｎＭ、好ましくは６ｎＭから５０μＭ、好ましくは３０μＭの範囲のＩＣ５０を示す。
【０５９２】
他のアッセイを使用できる：
この別のアッセイは３８４ウェルマイクロタイタープレートで実施する。それぞれのアッセイプレートは４０種の８点連続希釈の試験化合物、ならびに２種の１６点連続希釈の参照化合物としてスタウロスポリンに加えて、１６の高および１６の低対照を含む。液体取り扱いおよびインキュベーション工程をInnovadyne Nanodrop Expressを備えたThermo CatX workstationで実施する。ピペッティング工程中、チップを洗浄バッファーを使用する洗浄サイクルで洗浄する。キナーゼ反応を終えたプレートを読むためにCaliper LC3000 workstationに移す。リン酸化および非リン酸化ペプチドをCaliper microfluidic mobilitishift技術を使用して分離し、そしてキナーゼ活性を形成したホスホペプチドの量から計算する。キナーゼ反応は３８４低容積プレートで下記順序にしたがって作成する：
１．０．０５μｌの本明細書に記載の化合物（９０％のＤＭＳＯ／１０％のＨ２Ｏ中で１．８ｍＭで開始する）
２．＋４．５μｌ  ２×ＨＳＰ２７−ペプチド（ＦＩＴＣ−Ａｈｘ−ＳＲＡＬＳＲＱＬＳＳＧＶＳＥＩＲ−ＮＨ２、１．８μＭ）／ＡＴＰ（１０μＭ）
３．＋４．５μｌ  ２×ＭＡＰＫＡＰＫ２酵素溶液（０．０１３ｎＭのＨＩＳ−ＭＫ２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ４０１９）
４．６０分３０℃でインキュベートする
５．＋１６μｌの停止／起動バッファー
すべてのキナーゼ反応は５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＤＴＴ、０．０２％のＴｗｅｅｎ２０、０．０２％のＢＳＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２および０．６％のＤＭＳＯで行う。
【０５９３】
上記アッセイを使用して、下記ＩＣ５０値を得る：
【表３】
2010533674.tif 000522
【表４】
2010533674.tif 000523
【０５９４】
【表５】
2010533674.tif 000524
【０５９５】
本発明の薬剤はＭＡＰＫＡＰＫ２（ＭＡＰキナーゼ活性化タンパク質キナーゼ）を阻害する活性を有する。したがって、本発明の薬剤は炎症性サイトカイン、例えば、ＴＮＦ−αの生産を阻害するために作用し、また、標的細胞のこれらのサイトカインの作用を阻害し得る。本発明の薬剤のこれらの、および他の薬理学的活性は標準試験方法、例えば、本明細書に記載されている方法で証明することができる：
【０５９６】
ｈＰＢＭＣからのＴＮＦ−α放出の阻害に対するアッセイ
ヒト末梢血単核細胞（ｈＰＢＭＣｓ）を記載の方法にしたがって、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐｌａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Amersham）密度分離を使用して、健康なボランティアの末梢血から調製する。細胞を１×１０５細胞／ウェルで９６−ウェルプレートに１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含むＲＰＭＩ  １６４０培地（Invitrogen）中に播種する。細胞を試験化合物の連続希釈物（最終０．２５％ｖ／ｖ  ＤＭＳＯ）と３０分、３７℃でプレインキュベーションする。細胞をウェルあたりＩＦＮγ（１０ｎｇ／ｍｌ）およびリポ多糖類（ＬＰＳ）（５μｇ／ｍｌ）を加えて刺激し、そして３時間３７℃でインキュベートする。短時間の遠心（２５０×ｇ  ２分）後、上清（１０μｌ）サンプルをそれぞれのウェルから取り、ＴＮＦαに対する較正曲線を記載されているとおりにＨＴＲＦ  ＴＮＦαキット（CisBio）を使用して測定する。Excel XL fit 4.0(Microsoft)を使用して実験データに曲線を適合させ、化合物の個々のＩＣ５０値を非線形回帰により決定する。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は好ましくは、阻害に関して、１０ｎＭ、好ましくは３０ｎＭから３０μＭ、好ましくは１０μＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【０５９７】
上記ＴＮＦ−α放出アッセイを使用して、式Ｉの化合物が下記の阻害値を有することを示すことができる：
【表６】
2010533674.tif 000525
【０５９８】
ＬＰＳ刺激マウスにおけるＴＮＦ−α製造の阻害に対するアッセイ
リポ多糖類（ＬＰＳ）の注入で可溶性腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の周囲への迅速な放出を誘導する。このモデルはインビボでＴＮＦ放出の予期されるブロッカーを分析するために使用される。
【０５９９】
ＬＰＳ（２０ｍｇ／ｋｇ）をＯＦ１マウス（雌、８週齢）に静脈注射する。一（１）時間後、血液を動物から回収し、ＴＮＦレベルをＴＮＦ−αに対する抗体を使用するＥＬＩＳＡ方法により血漿において分析する。２０ｍｇ／ｋｇのＬＰＳレベルを使用して、１５ｎｇのＴＮＦ−α／ｍｌ血漿以下を通常誘導する。評価される化合物をＬＰＳ注入の１から４時間前に経口または皮下のいずれかで与える。ＬＰＳ誘導ＴＮＦ放出の阻害は測定値のとおりとみなす。
【０６００】
例示された本発明の薬剤は一般的にこのアッセイにおいて経口投与により、約１または好ましくは３ｍｇ／ｋｇから１００または好ましくは３０ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０でＴＮＦ放出を阻害する。
【０６０１】
本発明の薬剤（式Ｉの化合物またはそれらの副生成物も意味する）は、とりわけＴＮＦアルファおよびＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＩＦＮ−ガンマを含む他の炎症性サイトカインにより、および／またはＭＫ２、例えば、下記のものにより介在される疾患、状態および障害を予防および／または処置するために有用である。
【０６０２】
本発明の薬剤は１種以上の下記疾患：結合組織および関節疾患、新生物障害、心疾患、眼科疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、血管形成関連疾患、自己免疫および免疫疾患、アレルギー性疾患、感染症および感染性疾患、内分泌腺疾患、代謝障害、神経および神経変性障害、疼痛、肝臓および胆道疾患、筋骨格系障害、泌尿生殖器障害、婦人科および産科疾患、外傷および外傷性疾患、筋肉疾患、外科疾患、歯科および口部疾患、性機能障害、皮膚科疾患、血液疾患および中毒障害の処置のために使用し得る。
【０６０３】
本明細書で使用する自己免疫性および炎症性疾患は関節炎（例えば、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性慢性関節炎、反応性関節炎、変形性関節炎、痛風関節炎、骨関節症、ライム病）、急性滑膜炎、自己免疫性血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少症）、腸源性（enterogenic）脊椎関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎、膵炎、クローン病、多発性硬化症、腰部脊椎関節症(lumbar spondylarthrosis)、手根管症候群、全身性エリテマトーデス、狼瘡腎炎、糸球体腎炎、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェグナー肉芽腫症、スティーブンス・ジョンソン症候群、巨細胞性動脈炎、混合性結合組織疾患（シャープ症候群）、ライター症候群、リウマチ熱、皮膚筋炎、多発性筋炎、痛風、腱炎および滑液包炎、臓器または移植拒絶反応（例えば、心臓、肺、心肺複合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植の移植者の処置のため）、移植片対宿主病、細菌誘発性炎症およびウイルス誘発性炎症、敗血症、敗血症性ショック、ベーチェット病、ブドウ膜炎（前部および後部）、マックル・ウェルズ症候群、乾癬、皮膚エリテマトーデス、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、尋常性座瘡、湿疹、乾燥症、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成疾患（例えば、尋常性天疱瘡）およびＵＶ照射（日やけ）から選択される。
【０６０４】
本明細書で使用する新生組織形成疾患は、末端性黒子性黒色腫、光線角化症、腺癌、腺腫、家族性大腸腺腫症、ポリープ、腺肉腫、腺扁平上皮癌腫、副腎皮質癌腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、星状細胞腫、バルトリン腺癌、基底細胞癌腫、胆管癌、膀胱癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腺癌、毛細血管の癌腫、カルチノイド、癌腫、肉腫、海綿状のリンパ腫、中枢神経系リンパ腫、大脳星細胞腫、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／癌腫、明細胞癌腫、皮膚癌、脳の癌、大腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、嚢胞腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質肉腫、類内膜腺癌、上皮癌、類上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫、線維層状の、限局性結節性過形成、胆嚢癌、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、子宮内膜間質肉腫、グリア芽腫、血管芽細胞腫、血管腫、肝細胞腺腫、肝細胞腺腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部および視覚伝導路神経膠腫、インスリノーマ、上皮内新生物、上皮細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、白血病関連疾患、口唇癌、口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、髄膜細胞癌腫、メルケル細胞癌腫、中皮癌、転移癌、粘液性類表皮癌、多発性骨髄腫／形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、急性および慢性骨髄性白血病、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽腫、神経上皮腺癌結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、燕麦細胞癌腫、希突起神経膠、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣胚細胞癌、膵臓癌、乳頭腺漿液性腺癌、下垂体腫瘍、骨髄腫、偽肉腫、肺芽腫、副甲状癌、陰茎癌、褐色細胞腫、皮膚腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、経直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌腫、小細胞癌腫、小腸癌、軟組織癌腫、扁平上皮癌腫、扁平上皮細胞癌腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、甲状腺癌、未分化癌腫、尿道癌、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、疣状癌腫、膣癌、ビポーマ、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、高分化型癌腫およびウィルムス腫瘍から選択される。
【０６０５】
本明細書で使用する心疾患は心筋虚血、高血圧、低血圧、不整脈、肺高血圧、低カリウム血症、心虚血、心筋梗塞、心臓リモデリング、心臓線維症、心筋壊死、動脈瘤、動脈の線維症、塞栓症、血管プラーク炎症、血管プラーク破裂、浮腫、液体貯留、肝硬変症、バーター症候群、心筋炎、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、石灰化（例えば、血管石灰化および弁石灰化）、冠動脈疾患、急性冠症候群、心不全、鬱血性心不全、ショック、不整脈、左心室肥大、狭心症、糖尿病性腎症、肝炎、腎不全、眼障害、血管疾患、偏頭痛、再生不良性貧血、心臓障害、糖尿病性心筋症、腎機能不全、腎損傷、腎臓動脈造影、末梢血管障害、左心室肥大、認知機能障害、卒中および頭痛から選択される。
【０６０６】
本明細書で使用する骨および筋肉疾患はサルコペニア、筋ジストロフィー、病的ＴＮＦ放出と関連する悪液質または消耗性症候群（例えば、感染、癌または臓器機能障害による、とりわけＡＩＤＳ関連悪液質）および骨粗鬆症から選択される。
【０６０７】
本明細書で使用する呼吸器疾患は喘息および気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺気種、肺塞栓、肺炎、肺サルコイドーシス、珪肺症、肺線維症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、原発性肺高血圧および気腫から選択される。
【０６０８】
本明細書で使用する神経および神経変性障害は頭痛、偏頭痛、疼痛、歯痛、神経障害性および炎症性痛覚、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、記憶障害、老衰、筋萎縮症、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、健忘症、発作、多発性硬化症、筋ジストロフィー、癲癇、統合失調症、鬱病、不安、注意力欠損障害、過活動、海綿状脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン舞踏病、虚血および脳虚血から選択される。
【０６０９】
特に、本発明の薬剤は自己免疫性および炎症性疾患、例えば、関節炎（例えば、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性慢性関節炎、反応性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、骨関節症、ライム病）、急性滑膜炎、自己免疫性血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少症）、腸源性脊椎関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎、膵炎、クローン病、多発性硬化症、腰部脊椎関節症、手根管症候群、全身性エリテマトーデス、狼瘡腎炎、糸球体腎炎、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェグナー肉芽腫症、スティーブンス・ジョンソン症候群、巨細胞性動脈炎、混合性結合組織疾患（シャープ症候群）、ライター症候群、リウマチ熱、皮膚筋炎、多発性筋炎、痛風、腱炎および滑液包炎、臓器または移植拒絶反応（例えば、心臓、肺、心肺複合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植の移植者の処置のため）、移植片対宿主病、細菌誘発性炎症およびウイルス誘発性炎症、敗血症、敗血症性ショック、ベーチェット病、ブドウ膜炎（前部および後部）、マックル・ウェルズ症候群、乾癬、皮膚エリテマトーデス、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、尋常性座瘡、湿疹、乾燥症、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成疾患（例えば、尋常性天疱瘡）、頭痛、偏頭痛、疼痛、歯痛、神経障害性および炎症性痛覚、ＵＶ照射（日やけ）、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、
骨および筋肉疾患、例えば、サルコペニア、筋ジストロフィー、病的ＴＮＦ放出と関連する悪液質または消耗性症候群（例えば、感染、癌または臓器機能障害による、とりわけＡＩＤＳ関連悪液質）、
呼吸器疾患、例えば、喘息および気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺気種、肺塞栓、肺炎、肺サルコイドーシス、珪肺症、肺線維症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、原発性肺高血圧および気腫、
新生組織形成疾患、例えば、腺癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、皮膚癌、脳の癌、大腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、グリア芽腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、悪性黒色腫、白血病関連疾患、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、転移性癌腫、骨髄増殖性疾患、急性および慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、肉腫の予防および処置のために使用され得る。
【０６１０】
一般的に、本発明の薬剤は関節炎（例えば、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性慢性関節炎、反応性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、骨関節症、ライム病）、急性滑膜炎、自己免疫性血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少症）、腸原性脊椎関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎、膵炎、クローン病、多発性硬化症、腰部脊椎関節症、手根管症候群、全身性エリテマトーデス、狼瘡腎炎、糸球体腎炎、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェグナー肉芽腫症、スティーブンス・ジョンソン症候群、巨細胞性動脈炎、混合性結合組織疾患（シャープ症候群）、ライター症候群、リウマチ熱、皮膚筋炎、多発性筋炎、痛風、腱炎および滑液包炎、臓器または移植拒絶反応（例えば、心臓、肺、心肺複合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植の移植者の処置のため）、移植片対宿主病、細菌誘発性炎症、敗血症、敗血症性ショック、ベーチェット病、ブドウ膜炎（前部および後部）、マックル・ウェルズ症候群、乾癬、皮膚エリテマトーデス、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、尋常性座瘡、湿疹、乾燥症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成疾患（例えば、尋常性天疱瘡）、ＵＶ照射（日やけ）、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、頭痛、偏頭痛、疼痛、歯痛、神経障害性および炎症性痛覚、サルコペニア、筋ジストロフィー、病的ＴＮＦ放出と関連する悪液質または消耗性症候群（例えば、感染、癌または臓器機能障害による、とりわけＡＩＤＳ関連悪液質）、喘息および気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺気種、肺塞栓、肺炎、肺サルコイドーシス、珪肺症、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、腺癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、皮膚癌、脳の癌、大腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、グリア芽腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、悪性黒色腫、白血病関連疾患、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、転移性癌腫、骨髄増殖性疾患、急性および慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌の予防および処置のために使用され得る。
【０６１１】
一般的に、本発明の薬剤は関節炎（例えば、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性慢性関節炎、反応性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、骨関節症、ライム病）、急性滑膜炎、自己免疫性血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少症）、腸原性脊椎関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎、膵炎、クローン病、多発性硬化症、腰部脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、狼瘡腎炎、糸球体腎炎、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェグナー肉芽腫症、スティーブンス・ジョンソン症候群、皮膚筋炎、多発性筋炎、痛風、腱炎および滑液包炎、臓器または移植拒絶反応（例えば、心臓、肺、心肺複合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植の移植者の処置のため）、移植片対宿主病、細菌誘発性炎症、敗血症、敗血症性ショック、ベーチェット病、ブドウ膜炎（前部および後部）、マックル・ウェルズ症候群、乾癬、皮膚エリテマトーデス、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾燥症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成疾患（例えば、尋常性天疱瘡）、ＵＶ照射（日やけ）、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、頭痛、偏頭痛、疼痛、歯痛、神経障害性および炎症性痛覚、サルコペニア、病的ＴＮＦ放出と関連する悪液質または消耗性症候群（例えば、感染、癌または臓器機能障害による、とりわけＡＩＤＳ関連悪液質）、喘息および気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺気種、肺サルコイドーシス、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、腺癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、皮膚癌、脳の癌、大腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、グリア芽腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、悪性黒色腫、白血病関連疾患、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、転移性癌腫、骨髄増殖性疾患、急性および慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌の予防および処置のために使用され得る。
【０６１２】
一般的に、本発明の薬剤は関節炎（例えば、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性慢性関節炎、反応性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、骨関節症、ライム病）、急性滑膜炎、自己免疫性血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少症）、腸源性脊椎関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎、膵炎、クローン病、多発性硬化症、腰部脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、狼瘡腎炎、糸球体腎炎、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェグナー肉芽腫症、スティーブンス・ジョンソン症候群、皮膚筋炎、多発性筋炎、痛風、腱炎および滑液包炎、臓器または移植拒絶反応（例えば、心臓、肺、心肺複合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植の移植者の処置のため）、移植片対宿主病、敗血症、敗血症性ショック、ベーチェット病、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾癬、皮膚エリテマトーデス、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾燥症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成疾患（例えば、尋常性天疱瘡）、ＵＶ照射（日やけ）、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、頭痛、歯痛、神経障害性および炎症性痛覚、病的ＴＮＦ放出と関連する悪液質または消耗性症候群（例えば、感染、癌または臓器機能障害による、とりわけＡＩＤＳ関連悪液質）、喘息および気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺サルコイドーシス、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、多発性骨髄腫、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、皮膚癌、脳の癌、大腸癌、結腸直腸癌、ホジキンリンパ腫、腎臓癌、悪性黒色腫、白血病関連疾患、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、転移性癌腫、骨髄増殖性疾患、急性および慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌の予防および処置のために使用され得る。
【０６１３】
特に、本発明の薬剤は関節炎（例えば、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性慢性関節炎、反応性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、骨関節症、ライム病）、急性滑膜炎、自己免疫性血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少症）、腸原性脊椎関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎、膵炎、クローン病、多発性硬化症、腰部脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、狼瘡腎炎、糸球体腎炎、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェグナー肉芽腫症、スティーブンス・ジョンソン症候群、皮膚筋炎、多発性筋炎、痛風、腱炎および滑液包炎、臓器または移植拒絶反応（例えば、心臓、肺、心肺複合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植の移植者の処置のため）、移植片対宿主病、敗血症、敗血症性ショック、ベーチェット病、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾癬、皮膚エリテマトーデス、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾燥症、シェーグレン症候群、水疱形成疾患（例えば、尋常性天疱瘡）、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、頭痛、神経障害性および炎症性痛覚、病的ＴＮＦ放出と関連する悪液質または消耗性症候群（例えば、感染、癌または臓器機能障害による、とりわけＡＩＤＳ関連悪液質）、喘息および気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺サルコイドーシス、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、白血病関連疾患、リンパ腫、転移性癌腫、骨髄増殖性疾患、急性および慢性骨髄性白血病の予防および処置のために使用され得る。
【０６１４】
一般的に、本発明の薬剤は関節炎（例えば、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性慢性関節炎、反応性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、骨関節症、ライム病）、急性滑膜炎、腸原性脊椎関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎、膵炎、クローン病、多発性硬化症、腰部脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、狼瘡腎炎、糸球体腎炎、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、多発性筋炎、腱炎および滑液包炎、移植片対宿主病、敗血症、敗血症性ショック、ベーチェット病、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾癬、皮膚エリテマトーデス、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾燥症、シェーグレン症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、炎症性痛覚、病的ＴＮＦ放出と関連する悪液質または消耗性症候群（例えば、感染、癌または臓器機能障害による、とりわけＡＩＤＳ関連悪液質）、喘息および気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防および処置のために使用され得る。
【０６１５】
本明細書で使用する、何らかの疾患または障害の“処置”または“処置する”なる用語は、１つの態様において、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患またはその少なくとも１種の臨床症状の発症を遅延または阻止または減少すること）を意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者により認識できないものを含む少なくとも１種の身体的パラメーターを緩和または改善することを意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）のいずれか、またはその両方において疾患または障害を調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の発症または発達または進行を予防または遅延することを意味する。
【０６１６】
上記全ての使用に対して、指示される１日用量は約０．０２から２５００ｍｇ、とりわけ０．０３から約３００ｍｇ、好ましくは０．０３から３０、さらに好ましくは０．１から１０ｍｇの本発明の化合物の範囲である。本発明の薬剤は１日に２回または１週間に２回までで投与され得る。
【０６１７】
本発明の薬剤は遊離形または薬学的に許容される塩形で投与され得る。このような塩は慣用の方法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。本発明はまた、遊離塩基形または薬学的に許容される塩形の本発明の薬剤と一緒に薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。このような組成物は慣用の方法で調剤できる。本発明の薬剤は任意の慣用の経路、例えば、注射溶液、マイクロエマルジョンまたは懸濁液の形態で、例えば、非経腸的に、例えば、錠剤、カプセルまたは飲用溶液の形態で経腸的に、例えば、経口的に；例えば、皮膚用クリームまたはジェルの形態で舌下、局所的または経皮的に、または眼への投与のために点眼クリーム、ジェルまたは点眼剤の形態で投与するか、または吸入により投与できる。
【０６１８】
本発明の化合物は、また、抗ＩＬ−１剤、例えば、アナキンラ；抗サイトカインおよび抗サイトカイン受容体剤、例えば、抗ＴＮＦαＡｂ、抗ＴＮＦα受容体Ａｂ、可溶性ＴＮＦα受容体、抗ＩＬ−６ＲＡｂ、抗ＩＬ−１５Ａｂ、抗ＩＬ−１７Ａｂ、抗ＩＬ−１２Ａｂ；Ｂ細胞およびＴ細胞調節剤、例えば、抗ＣＤ２０Ａｂ；ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、疾患修飾性抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤ）、例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン；金塩、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキン、アザチオプリン、シクロホスファミド、グルココルチコイドおよび非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、免疫細胞の移動を調節する薬剤、例えば、ケモカイン受容体アンタゴニスト、接着分子のモジュレーター、例えば、ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４の阻害剤から選択される１種以上の他の適当な活性剤と組み合わせて同時に、個別にまたは連続して投与され得る。
【国際調査報告】
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