(57)【要約】  本発明は、４種の既知の哺乳類ＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２）及びＰＤＫ１を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び、骨髄増殖性疾患又は癌の治療を必要とする患者に該化合物を投与することによりＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＰＤＫ１の活性を阻害する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010539080.tif 000162
［式中、Ｄは、Ｎ、ＮＯ、又はＣＲ３であり；
Ｅは、Ｎ、ＮＯ、又はＣＲ３であり；
Ｇは、Ｎ、ＮＯ、又はＣＲ３であり；
Ｊは、Ｎ、ＮＯ、又はＣＲ３であり；
Ｌは、単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＳＯｍ−であり；
Ｍは、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル（これは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓｉ（ＣＨ３）３、及びＳｉ（ＣＨ３）３Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）からなる群より選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）Ｃ１−６ハロアルキル（これは、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｈ）（Ｃ１−６アルキル）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉ）アリール（これは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（これは、独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、及びＮＲ４Ｒ５からなる群より選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル（これは、ヒドロキシルで置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルキニル（これは、ヒドロキシル又はＳｉ（ＣＨ３）３で置換されていてもよい）、Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｃ３−８シクロアルキル（これは、ヒドロキシルで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（これは、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、Ｒ８で置換されていてもよい）、ＳＯｍＮＨＲ７、ＳＯｍＲ７、（Ｃ１−６アルキル）ＮＨＳＯｍＲ７、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＲ８、（Ｃ＝ＮＯＲ８）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ＝ＮＯ−Ｃ１−３アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキル、及び（Ｃ＝ＮＯ−Ｃ２−６アルケニル）Ｃ１−３アルキルからなる群より選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｊ）ヘテロアリール（これは、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立して、ハロ、オキソ、アリール、及びＲ８からなる群より選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｋ）ヘテロシクリル；
（ｌ）（Ｃ１−６アルキル）アリール（これは、アルキル又はアリール基のいずれかの上で、１ないし２個の、ハロ及びＳＯｍＮＨＲ７からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）、
（ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又は
（ｎ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル（これは、１ないし３個のヒドロキシルで置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ２−６アルキニル（これは、独立して、ヒドロキシル、ヘテロアリール、及びＮＲ４Ｒ５からなる群より選択される、１ないし２個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｈ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、
（ｉ）Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）、
（ｊ）アリール、
（ｋ）ヘテロアリール（これは、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立して、ヒドロキシル、Ｒ８、Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクリル）、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８、及びＮＲ４Ｒ５からなる群より選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｌ）ヘテロシクリル、
（ｍ）Ｂ（ＯＨ）２、
（ｎ）ＮＲ４Ｒ５、
（ｏ）ＮＨＲ６、又は
（ｐ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ８、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル（これは、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、Ｒ８で置換されていてもよい）であり；ここで、前記アルキル基は、ヒドロキシ、ハロ、ＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルから選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、（Ｃ１−６アルキル）ヘテロシクリル、又は（Ｃ１−６アルキル）ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル基は、ハロ及びヒドロキシからなる群より選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよく、かつ前記ヘテロアリール基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで前記アルキルは、１ないし２個のヒドロキシルで置換されていてもよく；
ｍは、ゼロないし２の整数である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、水素であり、かつＲ２が、水素である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
Ｌが、−ＮＨ−である、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
Ｄが、ＣＲ３であり；Ｅが、ＣＲ３であり；Ｇが、ＣＲ３であり；Ｊが、ＣＲ３である、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
Ｍが、Ｃ１−６アルキル（これは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、及びＳＯ２ＮＲ４Ｒ５からなる群より選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよい）；アリール（これは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（これは、独立して、ハロ及びヒドロキシルからなる群より選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｃ３−８シクロアルキル（これは、ヒドロキシルで置換されていてもよい）、ヘテロアリール、及びＳＯｍＮＨＲ７、からなる群より選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよい）；又は、ヘテロアリール（これは、ハロで置換されていてもよい）である、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
Ｍが、アリール［これは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（これは、独立して、ハロ及びヒドロキシルからなる群より選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｃ３−８シクロアルキル（これは、ヒドロキシルで置換されていてもよい）、ヘテロアリール、及びＳＯｍＮＨＲ７からなる群より選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよい］である、請求項５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、ハロ、Ｃ２−６アルケニル（これは、１ないし３個のヒドロキシルで置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルキニル（これは、独立して、ヒドロキシル、ヘテロアリール、及びＮＲ４Ｒ５からなる群より選択される、１ないし２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（これは、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立して、ヒドロキシル、Ｒ８、Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクリル）、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８、及びＮＲ４Ｒ５からなる群より選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＢ（ＯＨ）２である、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項８】
５−（シクロプロピルアミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［（１Ｓ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロベンジル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［（１Ｒ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［（トリメチルシリル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−［（１−メチルプロパ−２−エン−１−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−｛［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（１−エチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−｛［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−（メチルアミノ）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−｛［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−｛［（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛［（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］メチル｝ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジクロロ−４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）］ベンゼンスルホンアミド；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（エチルチオ）フェニル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−［（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
９−ブロモ−５−［（２−メチル−１−ナフチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−［（２−メチル−１−ナフチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−［（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチルベンゾニトリル；
９−ブロモ−５−［（２，５−ジメチルフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−［（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−クロロベンゾニトリル；
５−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−［（２−フェニルピリジン−４−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−［（２−クロロ−５−メチルフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（４−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−［（５−イソプロピル−２−メチルフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
２−｛３−［（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−クロロフェニル｝−２−メチルプロパンニトリル；
９−ブロモ−５−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−アニリノ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−［（５−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，４−ジメチル−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ベンジルアミノ）−９−ブロモベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−｛［１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−［（２−フェニルエチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［２−フルオロ−４−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（５−アセチル−２−メチルフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（５−アセチル−２−クロロフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−４−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−２，４−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｈ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジクロロ−４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジクロロ−４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジクロロ−４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジクロロ−４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
５−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−２，４−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
５−｛［２，４−ジメチル−５−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，４−ジメチル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−シクロプロピル−５−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
５−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−２，４−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチル安息香酸；
メチル３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチルベンゾアート；
３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチルベンズアミド；
３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ベンズアミド；
９−フルオロ−５−｛［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−｛［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（｛２−クロロ−５−［５−（ヒドロキシメチル）−２−フリル］フェニル｝アミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチルベンジル｝メタンスルホンアミド；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−｛［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−９−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−９−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−９−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
（５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル）ボロン酸；
９−ブロモ−５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−ヒドロキシベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］（メチル）アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−９−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−９−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−（ピリジン−２−イルエチニル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
エチル［４−（５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセテート；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３，５−ジクロロ−４−｛［９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジクロロ−４−［［１，２−ジヒドロ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−５−イル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
３，５−ジクロロ−４−［（１０−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
６−｛［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
４−メチル−３−［（１０−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ベンゾニトリル；
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−４−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルフェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン２−オキシド；
７−ブロモ−６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−｛［２−クロロ−６−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
｛３，５−ジクロロ−４−［（１０−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］フェニル｝（トリフルオロメチル）スルホニウムオラート；
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
３，５−ジクロロ−４−［（１０−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ベンゾニトリル；
６−｛［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−２，６−ジクロロフェニル］アミノ｝
ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
５−｛［５−（１−アミノ−１−メチルエチル）−２−メチルフェニル］アミノ｝−９−ブロモベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−｛［２−クロロ−６−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
３，５−ジクロロ−４−［（１０−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ベンゼンカルボキシイミドアミド；
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［Ｎ−エトキシエタンイミドイル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）エタンイミドイル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エタンイミドイル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−（｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタンイミドイル］−２，６−ジクロロフェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−（｛４−［Ｎ−（アリルオキシ）エタンイミドイル］−２，６−ジクロロフェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−モルホリン−４−イルベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛１−オキソ−５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル
｝ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−Ｎ３−メチル−Ｎ−｛１−オキソ−５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル｝−ｂ−アラニンアミド；
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛１−オキソ−５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル｝プロパンアミド；
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル｝−２−モルホリン−４−イルアセトアミド；
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル｝−Ｎ’−（２−メトキシエチル）尿素；
Ｎ’−｛５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル｝−２−メチル−２−モルホリン−４−イルプロパンアミド；
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−［（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−｛［２−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−（｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−［（２−メチル−２−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物の薬学的有効量と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳類における骨髄増殖性疾患又は癌の、治療又は予防用医薬の調製のための、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、サイトカイン媒介性シグナルをＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介して伝達する、１２０ないし１４０ｋＤａの範囲にわたる、細胞内非受容体チロシンキナーゼファミリーである。ＪＡＫファミリーは、免疫応答に関与する細胞の増殖及び機能の、サイトカイン依存性の調節において役割を果たす。現在、４つの哺乳類ＪＡＫファミリーメンバー：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２が知られている。
【０００２】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２は広範に発現されるのに対し、ＪＡＫ３は骨髄球及びリンパ球の系統において発現される。ＪＡＫファミリーメンバーは、多くのヘマトポエチンサイトカイン、受容体チロシンキナーゼ、及びＧＰＣＲに関連する、非受容体チロシンキナーゼである。ＪＡＫ１（−／−）マウスは、ＪＡＫ１（＋／＋）と発生的に類似していることが判明しているが、野生型よりも４０％体重が少なく、かつ出生時に保育に失敗する。このような子ネズミは生育せず、出生後２４時間以内に死ぬ（メラズ（Ｍｅｒａｚ）ら、Ｃｅｌｌ、１９９８年、ｐ．３７３−３８３）。ＪＡＫ１欠損は、胸腺細胞、Ｂ前駆細胞、及び成熟Ｔ及びＢリンパ球数の減少をもたらす。一方、ＴＹＫ２（−／−）マウスは、生育可能であり、ＩＦＮ−α／β及びＩＬ−１０に対するその応答に微妙な欠陥を、かつＩＬ−１２及びＬＰＳに対する応答に重大な欠陥を示す。
【０００３】
乳癌易罹患性タンパク質（ＢＲＣＡ１）は、腫瘍サプレッサーとして作用し、かつ細胞増殖、サイクル調節、並びにＤＮＡ損傷及び修復に寄与する。ＢＲＣＡ１（−／−）マウスは、正常に発生するが、出生後７．５日までに死ぬことから、発生に関するＢＲＣＡ１の重要な役割が示唆される。ＢＲＣＡ１タンパク質が過剰発現されたマウスは、細胞成長が阻害され、かつ細胞毒性試薬に対し細胞が感受性化される結果となった。ヒト前立腺癌細胞系Ｄｕ−１４５（ガオ（Ｇａｏ）、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１年、第４８８巻、ｐ．１７９−１８４）では、ＢＲＣＡ１の発現増強が、ＳＴＡＴ３の構成的な活性化ならびにＪＡＫ１及びＪＡＫ２の活性化と相互に関連していることが見出された。さらに、ＳＴＡＴ３に選択的なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、Ｄｕ−１４５細胞において、細胞増殖及びアポトーシスの有意な阻害をもたらした。このデータは、前立腺癌の治療におけるＪＡＫ１及びＪＡＫ２阻害剤の潜在的な有用性を支持している。
【０００４】
キャンベル（Ｃａｍｐｂｅｌｌ）ら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、第２１２巻、ｐ．２５９１−２５９４）は、ＳＴＡＴ３が、ｖ−Ｓｒｃ形質転換細胞において構成的に活性化されることを報告した。ＳＴＡＴ３活性化がＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介したシグナリングの結果生じるかどうかを試験するため、３つの線維芽細胞系（ＮＩＨ３Ｔ３、Ｂａｌｂ／ｃ、及び３Ｙ１）をｖ−Ｓｒｃで形質転換した。ＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるＪＡＫ１リン酸化のレベルは、形質転換能の低いｃ−Ｓｒｃにおけるものに比較して、ｖ−Ｓｒｃ又は突然変異体ｃ−Ｓｒｃ（Ｙ５２７Ｆ）で過剰発現された細胞では著しく増大した。この結果は、ＪＡＫ１酵素活性の増大と相関していた。同様の結果が、ＪＡＫ２について、より小さい規模ではあるが観察された。これらの結果は、Ｓｒｃ−形質転換細胞におけるＳＴＡＴ３の超活性化に寄与している、ＪＡＫ１及び恐らくはＪＡＫ２の構成的活性化と一致する。
【０００５】
喘息は、罹患率が増えつつあり、かつ「気道閉塞、気道過敏、及び気道炎症、並びにリモデリング」を生じる結果となる疾患である（ペルニス（Ｐｅｒｎｉｓ）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００２年、第１０９巻、ｐ．１２７９−１２８３）。一般的な原因は、環境抗原に対する不適切な免疫応答であり、通常はＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞（ＴＨ２）が関与しており、これらは、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３−ＳＴＡＴ６経路を介してシグナルする、サトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、及びＩＬ−１３からトリガーされる。Ｔｈ１細胞は、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、及びＴＮＦ−βを分泌し、かつＪＡＫ２／ＴＹＫ２−ＳＴＡＴ４経路を介してシグナルする、「遅延型過敏応答」に関与すると考えられている。ＳＴＡＴ６（−／−）マウスは、環境抗原による誘発時にはＡＨＲから保護され、かつＩｇＥレベル又は粘液含有細胞の量において何ら増加を示さなかった。
【０００６】
ＪＡＫ２は、細胞質タンパク質チロシンキナーゼであり、アデノシン三リン酸のガンマリン酸基の、シグナル伝達分子の特異的なチロシン残基の水酸基への転移を触媒する。ＪＡＫ２は、受容体及び酵素双方のリガンド誘導性の自己リン酸化後の、サイトカイン受容体の下流のシグナリングを媒介する。ＪＡＫ２の主要な下流エフェクターは、シグナル伝達因子及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）として知られる転写因子のファミリーである。研究により、活性化ＪＡＫ２突然変異（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）と骨髄増殖性疾患との間の関連が開示されてきた。骨髄増殖性疾患（骨髄性悪性疾患のサブグループ）は、形態学的に成熟した顆粒球、赤血球、巨核球、又は単球系細胞の拡大により特徴づけられる、クローン性幹細胞疾患である。骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、及び全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）を包含する。タンパク質チロシンキナーゼの構成的活性化を含む、シグナル伝達メカニズムにおける異常が、ＭＰＤを開始させることが示唆されてきた。
【０００７】
ＪＡＫ３は、以下のインターロイキンの、細胞外受容体の共通のガンマ鎖に関連している：ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、及びＩＬ−１５。ＪＡＫ３欠損は、げっ歯類及びヒトの双方において、免疫不全（ＳＣＩＤ）表現型に関連する。ＪＡＫ３（−／−）哺乳類のＳＣＩＤ表現型と、ＪＡＫ３のリンパ系細胞特異発現とは、免疫抑制のための標的の２つの好適な特質である。データは、ＪＡＫ３の阻害剤がＴ細胞活性化を妨げ、かつ移植手術後の移植片拒絶を防止し得たこと、或いは、自己免疫異常を患っている患者に治療的利益を与えることを示唆している。
【発明の概要】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、哺乳類のＪＡＫキナーゼ（例えばＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２）を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び骨髄増殖性疾患又は癌の治療を必要とする患者に該化合物を投与することによりＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２の活性を阻害する方法も提供する。本発明の１つの実施態様は、以下の式：
【０００９】
【化１】
2010539080.tif 000002
の化合物と、その薬学的に許容される塩及び立体異性体とによって例示される。
【００１０】
発明の詳細な記載
本発明は、４種の既知の哺乳類ＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２）を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び骨髄増殖性疾患又は癌の治療を必要とする患者に該化合物を投与することによりＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２の活性を阻害する方法も提供する。本発明の１つの実施態様は、式Ｉ：
【００１１】
【化２】
2010539080.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｄは、Ｎ、ＮＯ、又はＣＲ３であり；
Ｅは、Ｎ、ＮＯ、又はＣＲ３であり；
Ｇは、Ｎ、ＮＯ、又はＣＲ３であり；
Ｊは、Ｎ、ＮＯ、又はＣＲ３であり；
Ｌは、単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＳＯｍ−であり；
Ｍは、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル（これは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓｉ（ＣＨ３）３、及びＳｉ（ＣＨ３）３Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）からなる群より選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）Ｃ１−６ハロアルキル（これは、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｈ）（Ｃ１−６アルキル）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉ）アリール（これは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（これは、独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、及びＮＲ４Ｒ５からなる群より選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル（これは、ヒドロキシルで置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルキニル（これは、ヒドロキシル又はＳｉ（ＣＨ３）３で置換されていてもよい）、Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｃ３−８シクロアルキル（これは、ヒドロキシルで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（これは、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、Ｒ８で置換されていてもよい）、ＳＯｍＮＨＲ７、ＳＯｍＲ７、（Ｃ１−６アルキル）ＮＨＳＯｍＲ７、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＲ８、（Ｃ＝ＮＯＲ８）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ＝ＮＯ−Ｃ１−３アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキル、及び（Ｃ＝ＮＯ−Ｃ２−６アルケニル）Ｃ１−３アルキルからなる群より選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｊ）ヘテロアリール（これは、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立して、ハロ、オキソ、アリール、及びＲ８からなる群より選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｋ）ヘテロシクリル、
（ｌ）（Ｃ１−６アルキル）アリール（これは、アルキル又はアリール基のいずれかの上で、１ないし２個の、ハロ及びＳＯｍＮＨＲ７からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）、
（ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又は
（ｎ）ＮＲ４Ｒ５であり；
【００１３】
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はＮＲ４Ｒ５であり；
【００１４】
Ｒ３は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル（これは、１ないし３個のヒドロキシルで置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ２−６アルキニル（これは、独立して、ヒドロキシル、ヘテロアリール、及びＮＲ４Ｒ５からなる群より選択される、１ないし２個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｈ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、
（ｉ）Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）、
（ｊ）アリール、
（ｋ）ヘテロアリール（これは、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立して、ヒドロキシル、Ｒ８、Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクリル）、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８、及びＮＲ４Ｒ５からなる群より選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｌ）ヘテロシクリル、
（ｍ）Ｂ（ＯＨ）２、
（ｎ）ＮＲ４Ｒ５、
（ｏ）ＮＨＲ６、又は
（ｐ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６であり；
【００１５】
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
【００１６】
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
【００１７】
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ８、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル（これは、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、Ｒ８で置換されていてもよい）であり；ここで、前記アルキル基は、ヒドロキシ、ハロ、ＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルから選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
【００１８】
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、（Ｃ１−６アルキル）ヘテロシクリル、又は（Ｃ１−６アルキル）ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル基は、ハロ及びヒドロキシからなる群より選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよく、かつ前記ヘテロアリール基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく；
【００１９】
Ｒ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで前記アルキルは、１ないし２個のヒドロキシルで置換されていてもよく；
【００２０】
ｍは、ゼロないし２の整数である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
【００２１】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ１は、水素である。
【００２２】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ２は、水素である。
【００２３】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ２−６アルケニル（これは、１ないし３個のヒドロキシルで置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルキニル（これは、独立して、ヒドロキシル、ヘテロアリール、及びＮＲ４Ｒ５からなる群より選択される、１ないし２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（これは、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立して、ヒドロキシル、Ｒ８、Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクリル）、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８、及びＮＲ４Ｒ５からなる群より選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＢ（ＯＨ）２である。
【００２４】
本発明の１つの実施態様においては、Ｌは、−ＮＨ−である。
【００２５】
本発明の１つの実施態様においては、Ｄは、ＣＲ３である。
【００２６】
本発明の１つの実施態様においては、Ｅは、ＣＲ３である。本発明の別の実施態様においては、Ｅは、Ｎである。
【００２７】
本発明の１つの実施態様においては、Ｇは、ＣＲ３である。
【００２８】
本発明の１つの実施態様においては、Ｊは、ＣＲ３である。
【００２９】
本発明の１つの実施態様においては、Ｍは、Ｃ１−６アルキル（これは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、及びＳＯ２ＮＲ４Ｒ５からなる群より選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよい）；アリール（これは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（これは、独立して、ハロ及びヒドロキシルからなる群より選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｃ３−８シクロアルキル（これは、ヒドロキシルで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（これは、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、Ｒ８で置換されていてもよい）、及びＳＯｍＮＨＲ７からなる群より選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよい）；又は、ヘテロアリール（これは、ハロで置換されていてもよい）である。本実施態様の１つのクラスにおいては、Ｍは、アリールであり、これは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（これは、独立して、ハロ及びヒドロキシルからなる群より選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｃ３−８シクロアルキル（これは、ヒドロキシルで置換されていてもよい）、ヘテロアリール、及びＳＯｍＮＨＲ７からなる群より選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよい。本実施態様の１つのサブクラスにおいては、Ｍは、アリールであり、これは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル（これは、独立して、ハロ及びヒドロキシルからなる群より選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール、及びＳＯｍＮＨＲ７からなる群より選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよい。
【００３０】
本発明の１つの実施態様においては、ｍは、２である。
【００３１】
上記に示した好適な実施態様に対する言及は、他に述べない限り、特定の及び好適な基の全ての組合せを包含するものとする。
【００３２】
本発明の具体的な実施態様は、限定されることなく：
５−（シクロプロピルアミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［（１Ｓ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロベンジル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［（１Ｒ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［（トリメチルシリル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−［（１−メチルプロパ−２−エン−１−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−｛［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（１−エチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−｛［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−（メチルアミノ）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−｛［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−｛［（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛［（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］メチル｝ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジクロロ−４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）］ベンゼンスルホンアミド；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（エチルチオ）フェニル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−［（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
９−ブロモ−５−［（２−メチル−１−ナフチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−［（２−メチル−１−ナフチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−［（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチルベンゾニトリル；
９−ブロモ−５−［（２，５−ジメチルフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−［（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−クロロベンゾニトリル；
５−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−［（２−フェニルピリジン−４−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−［（２−クロロ−５−メチルフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（４−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−［（５−イソプロピル−２−メチルフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
２−｛３−［（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−クロロフェニル｝−２−メチルプロパンニトリル；
９−ブロモ−５−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−アニリノ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−［（５−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，４−ジメチル−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ベンジルアミノ）−９−ブロモベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−｛［１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−［（２−フェニルエチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［２−フルオロ−４−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（５−アセチル−２−メチルフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（５−アセチル−２−クロロフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−４−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−２，４−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｈ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジクロロ−４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジクロロ−４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジクロロ−４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジクロロ−４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
５−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−２，４−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
５−｛［２，４−ジメチル−５−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，４−ジメチル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−シクロプロピル−５−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
５−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−２，４−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチル安息香酸；
メチル３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチルベンゾアート；
３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチルベンズアミド；
３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ベンズアミド；
９−フルオロ−５−｛［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−｛［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（｛２−クロロ−５−［５−（ヒドロキシメチル）−２−フリル］フェニル｝アミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチルベンジル｝メタンスルホンアミド；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−｛［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−９−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−９−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−９−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
（５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル）ボロン酸；
９−ブロモ−５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−ヒドロキシベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］（メチル）アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−９−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−９−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−（ピリジン−２−イルエチニル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
エチル［４−（５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセテート；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３，５−ジクロロ−４−｛［９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジクロロ−４−［［１，２−ジヒドロ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−５−イル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
３，５−ジクロロ−４−［（１０−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
６−｛［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
４−メチル−３−［（１０−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ベンゾニトリル；
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−４−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルフェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン２−オキシド；
７−ブロモ−６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−｛［２−クロロ−６−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
｛３，５−ジクロロ−４−［（１０−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］フェニル｝（トリフルオロメチル）スルホニウムオラート；
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
３，５−ジクロロ−４−［（１０−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ベンゾニトリル；
６−｛［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−２，６−ジクロロフェニル］アミノ｝
ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
５−｛［５−（１−アミノ−１−メチルエチル）−２−メチルフェニル］アミノ｝−９−ブロモベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−｛［２−クロロ−６−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
３，５−ジクロロ−４−［（１０−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ベンゼンカルボキシイミドアミド；
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［Ｎ−エトキシエタンイミドイル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）エタンイミドイル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エタンイミドイル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−（｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタンイミドイル］−２，６−ジクロロフェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
６−（｛４−［Ｎ−（アリルオキシ）エタンイミドイル］−２，６−ジクロロフェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−モルホリン−４−イルベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛１−オキソ−５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル
｝ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−Ｎ３−メチル−Ｎ−｛１−オキソ−５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル｝−ｂ−アラニンアミド；
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛１−オキソ−５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル｝プロパンアミド；
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル｝−２−モルホリン−４−イルアセトアミド；
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル｝−Ｎ’−（２−メトキシエチル）尿素；
Ｎ’−｛５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル｝−２−メチル−２−モルホリン−４−イルプロパンアミド；
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−［（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−｛［２−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−（｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−［（２−メチル−２−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を包含する。
【００３３】
上記記載の式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物もまた、本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、薬学的に許容される担体と、本出願において具体的に開示された任意の化合物とを含んでなる医薬組成物を包含することも意図している。本発明のこれらの及び他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかとなるであろう。
【００３４】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してよく（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０）、かつ、ラセミ体として、ラセミ混合物、単一のエナンチオマーとして、及び個々のジアステレオマーとして生じ、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は、光学異性体を含め、かかる立体異性体の全てが本発明に含まれる。
【００３５】
さらに、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明の範囲によって包含されることが意図されている。例えば、以下のものは本発明の範囲内である：
【００３６】
【化３】
2010539080.tif 000004
【００３７】
任意の変数（例えば、Ｒ３など）が任意の構成成分において１回より多く出現する場合、その出現ごとの定義は他の全ての出現とは無関係である。また、置換基及び変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系内へ描かれた線は、示された結合が、置換可能な任意の環原子へ結合されてよいことを表わしている。環系が二環式である場合、結合は該二環式基のいずれかの環上の任意の適当な原子に結合されることが意図されている。
【００３８】
当業者により、本発明の化合物中に、１個以上の炭素原子の代わりに１個以上のケイ素（Ｓｉ）原子が取り込まれて、化学的に安定な化合物であり、かつ、容易に入手できる出発物質から当該技術分野における技術上既知の方法により容易に合成し得る化合物を提供し得ることが理解される。炭素及びケイ素は、その共有結合半径が異なるため、類似したＣ−エレメント及びＳｉ−エレメント結合を比較したとき、結合距離及び立体配置に差異をもたらす。これらの差異は、ケイ素含有化合物のサイズ及び形態に、炭素に比較して微妙な差異をもたらす。当業者は、サイズ及び形態の差異が、効力、溶解性、標的活性の欠如、パッケージング特性などに、微妙な又は劇的な変化をもたらし得ることを理解するであろう（ディアス（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．）ら、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、２００６年、第５巻、ｐ．１１８８−１１９８；ショーウェル（Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．）ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、第１６巻、ｐ．２５５５−２５５８）。
【００３９】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンが、化学的に安定な化合物でありかつ、当該技術分野における技術上既知の方法、並びに以下に示される方法により、容易に入手可能な出発物質から容易に合成し得る化合物を提供するべく、当業者により選択可能であることが理解される。１個の置換基自体が複数の基で置換されている場合、結果として安定な構造を生じる限り、これらの多数の基が、同じ炭素上若しくは異なる炭素上にあってもよいことが理解される。語句「１個以上の置換基で置換されていてもよい」は、語句「少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」と同等であると理解されるべきであり、かかる場合、好適な実施態様は、ゼロないし４個の置換基をもつことができ、さらに好適な実施態様は、ゼロないし３個の置換基をもつことができる。
【００４０】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、分枝及び直鎖双方の、飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図している。例えば、「（Ｃ１−１０）アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は、１，２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素を、直鎖又は分枝配置中に有する基を包含すると定義される。例えば、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを包含する。
【００４１】
用語「ハロアルキル」は、他に指定しない限り、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲンで置換された、上記に定義されたアルキル基を意味する。例示的な例は、限定されないが、トリフルオロメチル、ジクロロエチルなどを包含する。
【００４２】
本明細書で用いる場合、用語「アルケニル」は、２ないし１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、かつ４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２ないし６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、及びシクロヘキセニルを包含する。アルキルについて上記に記載したように、アルケニル基の直鎖、分枝鎖、又は環式部分が、二重結合を含有してもよく、かつ置換アルケニル基が示されている場合には置換されていてもよい。
【００４３】
本明細書で用いる場合、用語「アルキニル」は、２ないし１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１個の炭素−炭素三重結合が存在、かつ４個までの非芳香族炭素−炭素三重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２ないし６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを包含する。アルキルについて上記に記載したように、アルキニル基の直鎖、分枝鎖、又は環式部分が三重結合を含有してもよく、また、置換アルキニル基が示されている場合には置換されていてもよい。
【００４４】
用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。
【００４５】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した、指示された数の炭素原子からなる環式又は非環式のアルキル基を表わす。「アルコキシ」は、それ故、上記のアルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
【００４６】
本明細書で用いる場合、「アリール」は、各環が７個までの原子からなる任意の安定な単環又は二環式の炭素環を意味することを意図しており、これにおいて少なくとも１つの環が芳香族である。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、及びビフェニルを包含する。アリール基が二環式であり、かつ一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介することが理解される。
【００４７】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、各環が７個までの原子からなる安定な単環又は二環式の環を表わし、これにおいて少なくとも１つの環は、芳香族であり、かつ、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、限定されないが：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを包含する。以下の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含することが理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、かつ一方の環が非芳香族であるか、又は何らヘテロ原子を含有しない場合、結合は、それぞれ芳香族環か、又はヘテロ原子含有環を介することが理解される。置換基Ｑに関するかかるヘテロアリール基は、限定されないが：２−ベンゾイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、及び４−イソキノリニルを包含する。
【００４８】
用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、本明細書で用いる場合、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する、３ないし１０員の、芳香族又は非芳香族複素環を意味することが意図されており、かつ二環式基を包含する。それ故「ヘテロシクリル」は、上述のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例は、限定されないが、以下を包含する：ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及び、そのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して生じ得る。
【００４９】
当業者により理解されるように、「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で用いる場合、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）を包含することが意図されている。
【００５０】
用語「アルキル」若しくは「アリール」、又はそれらの接頭辞の語幹のいずれかが、置換基の名前（例えば、（Ｃ１−６アルキル）アリール）の中に現れるときは常に、それは、「アルキル」及び「アリール」について上記に示した限定を含むものと解釈される。指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ１−６）は、独立して、アルキル又は環式アルキル基中の炭素原子の数か、又は、アルキルがその接頭辞の語幹と考えられる、より大きい置換基のアルキル部分を指すものとする。
【００５１】
本発明に包含されるのは、本発明の化合物の遊離形態、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体である。本明細書に例示された単離された特定の化合物のあるものは、アミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形態（ｆｒｅｅ  ｆｏｒｍ）」は、非塩型のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の具体的な化合物に例示される単離された塩を包含するだけでなく、本発明の遊離形態の化合物の、全ての典型的な薬学的に許容される塩も包含する。記載された具体的な塩化合物の遊離形態は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離してもよい。例えば、遊離形態は、その塩を、適当な塩基の希釈水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液、で処理することにより再生してもよい。遊離形態は、極性溶媒中の溶解度のような、ある物理的性質において、その各々の塩型と幾分異なってもよいが、本発明では、酸及び塩基塩は、それ以外の点ではその各々の遊離形態と薬学的に同等である。
【００５２】
当該化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性の基を含有する本発明化合物から、通常の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を化学量論的な量の、若しくは過剰の、所望の塩形成性無機又は有機酸と、適当な溶媒又は溶媒の種々の組合せの中で反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基との反応により形成される。
【００５３】
したがって、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の当該化合物を無機又は有機酸と反応させることにより形成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導される塩、並びに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）など）から調製される塩を包含する。
【００５４】
本発明化合物が酸性である場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級のアミンの塩；天然産置換アミンを含む置換アミンの塩；環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【００５５】
上記記載の薬学的に許容される塩、及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら、「Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（医薬用塩類）”）」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記載されている。
【００５６】
生理的条件下では、該化合物中の脱プロトン化された酸性基、例えばカルボキシル基が、アニオン性であってよく、かつ、この電子電荷が次に、プロトン化又はアルキル化された塩基性基、例えば第四級窒素原子のカチオン性電荷に対し、内部で平衡化されるかもしれないことから、本発明化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることにも注目されるであろう。
【００５７】
有用性
本発明の化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２の阻害剤であり、かつそれ故に、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、骨髄増殖性疾患又は癌を治療又は予防するために有用である。
【００５８】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ１チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００５９】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００６０】
本発明の１つの実施態様は、野生型又は突然変異型ＪＡＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００６１】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆチロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００６２】
本明細書において提供された化合物、組成物、及び方法は、骨髄増殖性疾患の治療に特に有用であると考えられる。治療されてもよい骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、及び全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）を包含する。
【００６３】
文献においては、ＪＡＫ２の阻害剤が骨髄増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用であることが知られている。例えば、テフェリ（Ｔｅｆｆｅｒｉ，Ａ．）及びギリランド（Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ，Ｄ．Ｇ．）、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．  Ｐｒｏｃ．２００５年、第８０巻、第７号、ｐ．９４７−９５８；フェルナンデス・ルナ（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｕｎａ，Ｊ．Ｌ．）ら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ、１９９８年、第８３巻、第２号、ｐ．９７−９８；ハリソン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｃ．Ｎ．）、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００５年、第１３０巻、第２号、ｐ．１５３−１６５；Ｌｅｕｋｅｍｉａ、２００５年、第１９巻、ｐ．１８４３−１８４４；及びテフェリ（Ｔｅｆｆｅｒｉ，Ａ）及びバーブイ（Ｂａｒｂｕｉ，Ｔ．）、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．２００５年、第８０巻、第９号、ｐ．１２２０−１２３２を参照。
【００６４】
本明細書において提供された化合物、組成物、及び方法はまた、癌の治療にも有用であると考えられる。本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、限定されないが：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸直腸、直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄種、悪性巨細胞腫軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び、巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘種、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌腫］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球生白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、色素性異形成毋斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維種；及び副腎：神経芽細胞腫を包含する。したがって、本明細書に提供された、用語「癌性細胞」は、上記に定義された症状の任意の１つに苦しめられた細胞を包含する。
【００６５】
本発明の化合物、組成物、及び方法はまた、以下の疾患症状の治療においても有用であってよい：ケロイド及び乾癬。
【００６６】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、限定されないが：乳癌、前立腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、脳癌、精巣癌、胃癌、膵臓癌、皮膚癌、小腸癌、大腸癌、咽頭癌、頭頸部癌、口腔癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、甲状腺癌、及び血液癌を包含する。
【００６７】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、結腸直腸癌、及び肺癌（非小細胞肺癌）を包含する。
【００６８】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、及び肺癌を包含する。
【００６９】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、リンパ腫及び白血病を包含する。
【００７０】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法であり、これは、かかる治療を必要とする哺乳類に対し、治療有効量の本発明化合物を投与することを含んでなる。眼の血管新生疾患は、結果として生じる組織損傷の大部分を眼の血管の異常な浸潤に帰し得る症状の一例である（２０００年６月２日公開のＷＯ  ００／３０６５１を参照）。望ましくない浸潤は、虚血性網膜症、例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞その他から結果として生じるものにより、又は、神経変性疾患、例えば、加齢関連黄班変性症において観察される脈絡膜血管新生により誘発され得る。本発明化合物の投与による血管増殖の阻害は、それ故、血管の浸潤を防止し、かつ、血管新生が関与する疾患、例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢関連黄班変性症などのような眼疾患を予防又は治療するであろう。
【００７１】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、限定されないが：眼疾患（例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、及び加齢関連黄班変性症）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、乾癬、肥満、及びアルツハイマー病を含む、血管新生が関与する非悪性疾患（ドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６）を、治療又は予防する方法である。別の実施態様においては、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法は、眼疾患（例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、及び加齢関連黄班変性症）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、及び乾癬を包含する。
【００７２】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、再狭窄、炎症、自己免疫疾患、及びアレルギー／喘息といった、過増殖性疾患を治療する方法である。
【００７３】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、ステントを被覆するための本発明化合物の使用であり、かつそれ故に、再狭窄の治療及び／又は予防用の被覆ステント（ＷＯ  ０３／０３２８０９）に対する本化合物の使用である。
【００７４】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、変形性関節症の治療及び／又は予防（ＷＯ  ０３／０３５０４８）のための本化合物の使用である。
【００７５】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、低インスリン症を治療する方法である。
【００７６】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ３チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００７７】
本発明の１つの実施態様は、ＴＹＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００７８】
本発明を例示するのは、上記記載の任意の化合物の、それを必要とする哺乳類における骨粗鬆症の治療及び／又は予防用医薬の調製における使用である。本発明をさらに例示するのは、上記記載の任意の化合物の、骨喪失、骨吸収、骨折、転移性骨疾患、及び／又はカテプシン機能化に関連した疾患の、治療及び／又は予防用医薬の調製における使用である。
【００７９】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類に対し、単独で、或いは、医薬組成物において、標準的薬学のプラクティスに従って、薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と組合せて投与してもよい。該化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内、及び局所の投与経路を含めて非経口的に投与することができる。
【００８０】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルといった、経口使用に適した形態であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において周知の任意の方法に従って調製してもよく、かかる組成物は、医薬的にエレガントで美味な製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される、１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、コートされていなくてもよく、或いはそれらは周知の技術によりコートされて、薬物の不快な味をマスクするか、消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、そしてそれにより長期間にわたる持続作用を提供するようにしてもよい。例えば、水溶性の味覚マスキング剤、例えばヒドロキシプロピルメチル−セルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、又は時間遅延物質、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレートを使用してもよい。
【００８１】
経口使用用の製剤はまた、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして与えてもよい。
【００８２】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、及び１つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームも含有してよい。
【００８３】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油か、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に示されたような甘味剤、及び着香剤を添加して、美味な経口用製剤を提供するようにしてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファ−トコフェロールの添加により調製してもよい。
【００８４】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の保存剤との混合物中に提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記のすでに列挙されたものに例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた存在してよい。これらの組成物を、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存してもよい。
【００８５】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でもよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでもよい。エマルジョンはまた、甘味剤、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【００８６】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【００８７】
医薬組成物はまた、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒は、なかんずく、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
【００８８】
無菌の注射用製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、活性成分はまず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解してもよい。次いで油性溶液を、水とグリセロールとの混合物中に投入し、そしてマイクロエマルジョンを形成するべく加工する。
【００８９】
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により、患者の血中へ投入してもよい。別法として、該溶液又はマイクロエマルジョンを、本化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で投与することが有利であってもよい。かかる一定濃度を維持するため、持続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【００９０】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、当該技術分野において周知の方法により、上記に列挙されてきた適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤してもよい。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のためには、合成モノ−、又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用物質の調製において用途がある。
【００９１】
本発明化合物はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、該薬物を、常温では固定であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内では融解して該薬物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。かかる物質は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
【００９２】
局所使用には、本発明化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液その他が使用される。（本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。）
【００９３】
本発明化合物は適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用によるか、又は経皮経路により、当業者に周知の経皮パッチの形態のものを用いて投与可能である。経皮送達系の形態において投与されるためには、用量投与は、もちろん、用法用量全体を通して、断続的であるよりもむしろ連続的となるであろう。本発明化合物はまた、基剤、例えば、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを用いた、坐剤として送達してもよい。
【００９４】
本発明化合物はまた、リポソーム送達系、例えば、小さいユニラメラベシクル、大きいユニラメラベシクル、及びマルチラメラベシクル、の形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成し得る。
【００９５】
本発明化合物はまた、本発明化合物を結合する個別の担体としての、モノクローナル抗体の使用により送達してもよい。本発明化合物はまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フェノール、又は、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを包含することができる。さらに本発明化合物は、薬物の制御放出の達成において有用な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及び、架橋ヒドロゲル又はヒドロゲルの両親媒性ブロックコポリマーに結合してもよい。
【００９６】
本発明による化合物がヒト患者へ投与される場合、日用量は通常、処方する医師により、一般的には、個々の患者の年齢、体重、及び応答、並びに患者の症状の重さによって異なる投薬量について決定されるであろう。
【００９７】
１つの実施態様においては、適当な量のＪＡＫ２の阻害剤が、癌の治療を受けている哺乳類に投与される。投与は、１日当たり体重あたり約０．１ｍｇ／ｋｇないし約６０ｍｇ／ｋｇか、又は、１日当たり体重あたり０．５ｍｇ／ｋｇないし約４０ｍｇ／ｋｇの阻害剤の量で行なわれる。本組成物を含んでなる別の治療用の投薬量は、約０．０１ｍｇないし約１０００ｍｇのＪＡＫ２阻害剤を包含する。別の実施態様においては、投薬量は、約１ｍｇないし約５０００ｍｇのＪＡＫ２阻害剤を含んでなる。
【００９８】
本発明化合物はまた、治療剤、化学療法剤、及び抗癌剤との併用においても有用である。本開示化合物と、治療剤、化学療法剤、及び抗癌剤との併用は、本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は、デヴィータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）（共編）“Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）”、第６版、２００１年２月１５日、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、において見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる抗癌剤は、限定されないが以下を包含する：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管新生インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本化合物は、放射線療法と同時投与された場合、特に有用である。
【００９９】
「エストロゲンレセプターモジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲンレセプターモジュレータの例は、限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６を包含する。
【０１００】
「アンドロゲンレセプターモジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲンレセプターモジュレータの例は、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセタートを包含する。
【０１０１】
「レチノイドレセプターモジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイドレセプターモジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
【０１０２】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化を直接妨害するか又は細胞有糸分裂を阻害又は妨害することにより、細胞死を引き起こすか又は細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、成長因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、及びオーロラキナーゼ阻害剤を包含する。
【０１０３】
細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤の例は、制限なされることなく、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニル（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌ）スペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（例えば、Ｂａｙ４３−９００６）、及びｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９）を包含する。
【０１０４】
低酸素活性化化合物の１つの例は、チラパザミンである。
【０１０５】
プロテオソーム阻害剤の例は、限定されないが、ラクタシスチン及びＭＬＮ−３４１（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ））を包含する。
【０１０６】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及び、ＢＭＳ１８８７９７を包含する。１つの実施態様においては、エポチロンは微小管阻害剤／微小管安定化剤に包含されない。
【０１０７】
トポイソメラーゼラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクライン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及び、ジメスナである。
【０１０８】
有糸分裂キネシン、及び特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、国際公開ＷＯ  ０３／０３９４６０、ＷＯ  ０３／０５００６４、ＷＯ  ０３／０５０１２２、ＷＯ  ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ  ０３／０４９６７８、ＷＯ  ０４／０３９７７４、ＷＯ  ０３／０７９９７３、ＷＯ  ０３／０９９２１１、ＷＯ  ０３／０１５８５５、ＷＯ  ０３／１０６４１７、ＷＯ  ０４／０３７１７１、ＷＯ  ０４／０５８１４８、ＷＯ  ０４／０５８７００、ＷＯ  ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。１つの実施態様においては、有糸分裂キネシンの阻害剤は、限定されないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
【０１０９】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」の例は、限定されないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、及びスクリプタイドを包含する。他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に関するさらなる参考文献は、以下の文書に見出されてよい；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、第４６巻、第２４号、ｐ．５０９７−５１１６。
【０１１０】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、限定されないが、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。「オーロラキナーゼ阻害剤」の一例は、ＶＸ−６８０である。
【０１１１】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１；及び、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジンン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキシラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、及びトラツズマブを包含する。
【０１１２】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異又は標的細胞特異モノクローナル抗体へ結合した、細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療剤を包含する。例は、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）を包含する。
【０１１３】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用してもよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、限定されないが、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、アトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）、及びセリバスタチン（リバスタチン及びバイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ）（登録商標）としても知られる；米国特許第５，１７７，０８０号参照）を包含する。これらの、及び、本方法において使用してもよい追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパーニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）、“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下薬）”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９の第８７頁、及び、米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用される場合、用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての薬学的に許容されるラクトン及びオープン酸型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を形成する場合）、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型であって、それ故、かかる塩、エステル、オープン酸、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０１１４】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を指し、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及び、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を包含する。
【０１１５】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の出版物及び特許に見出すことができる：ＷＯ  ９６／３０３４３、ＷＯ  ９７／１８８１３、ＷＯ  ９７／２１７０１、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／３８６６５、ＷＯ  ９８／２８９８０、ＷＯ  ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開０  ６１８  ２２１、欧州特許公開０  ６７５  １１２、欧州特許公開０  ６０４  １８１、欧州特許公開第０  ６９６  ５９３、ＷＯ  ９４／１９３５７、ＷＯ  ９５／０８５４２、ＷＯ  ９５／１１９１７、ＷＯ  ９５／１２６１２、ＷＯ  ９５／１２５７２、ＷＯ  ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ  ９５／１０５１５、ＷＯ  ９５／１０５１６、ＷＯ  ９５／２４６１２、ＷＯ  ９５／３４５３５、ＷＯ  ９５／２５０８６、ＷＯ  ９６／０５５２９、ＷＯ  ９６／０６１３８、ＷＯ  ９６／０６１９３、ＷＯ  ９６／１６４４３、ＷＯ  ９６／２１７０１、ＷＯ  ９６／２１４５６、ＷＯ  ９６／２２２７８、ＷＯ  ９６／２４６１１、ＷＯ  ９６／２４６１２、ＷＯ  ９６／０５１６８、ＷＯ  ９６／０５１６９、ＷＯ  ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ  ９６／１７８６１、ＷＯ  ９６／３３１５９、ＷＯ  ９６／３４８５０、ＷＯ  ９６／３４８５１、ＷＯ  ９６／３００１７、ＷＯ  ９６／３００１８、ＷＯ  ９６／３０３６２、ＷＯ  ９６／３０３６３、ＷＯ  ９６／３１１１１、ＷＯ  ９６／３１４７７、ＷＯ  ９６／３１４７８、ＷＯ  ９６／３１５０１、ＷＯ  ９７／００２５２、ＷＯ  ９７／０３０４７、ＷＯ  ９７／０３０５０、ＷＯ  ９７／０４７８５、ＷＯ  ９７／０２９２０、ＷＯ  ９７／１７０７０、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／２６２４６、ＷＯ  ９７／３００５３、ＷＯ  ９７／４４３５０、ＷＯ  ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１つの例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４−１４０１参照。
【０１１６】
「血管新生インヒビター」は、メカニズムにかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生インヒビターの例は、限定されないが、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含む、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＰＮＡＳ、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；ＪＮＣＩ、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；Ｃｅｌｌ、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキサミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、フェルナンデス（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ）ら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５を参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９９年１０月、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ  ００／４４７７７；及び、ＷＯ  ００／６１１８６参照）を包含する。
【０１１７】
血管新生を調節又は阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用されてもよい他の治療薬は、凝固及び線溶系を調節又は阻害する薬剤を包含する（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２の総説を参照）。凝固及び線溶経路を調節又は阻害する、かかる薬剤の例は、限定されないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３を参照）、低分子量ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型のトロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４参照）を包含する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願番号６０／３１０，９２７（２００１年８月８日出願）及び６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１１８】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１１及びＣＨＫ１２キナーゼの阻害剤、及び、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤を包含し、かつ特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２に例示される。
【０１１９】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」は、ＲＴＫを、及びそれ故に、発癌及び腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３、及びｃ−Ｍｅｔの阻害剤を包含する。さらなる薬剤は、ブーム・ジェンセン（Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ）及びハンター（Ｈｕｎｔｅｒ）、Ｎａｔｕｒｅ、２００１年、第４１１巻、ｐ．３５５−３６５により記述された、ＲＴＫの阻害剤を包含する。
【０１２０】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、セリン／スレオニンキナーゼ（限定されないが、Ａｋｔの阻害剤、例えばＷＯ  ０２／０８３０６４、ＷＯ  ０２／０８３１３９、ＷＯ  ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ  ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ  ０３／０８６４０４、ＷＯ  ０３／０８６２７９、ＷＯ  ０３／０８６３９４、ＷＯ  ０３／０８４４７３、ＷＯ  ０３／０８６４０３、ＷＯ  ２００４／０４１１６２、ＷＯ  ２００４／０９６１３１、ＷＯ  ２００４／０９６１２９、ＷＯ  ２００４／０９６１３５、ＷＯ  ２００４／０９６１３０、ＷＯ  ２００５／１００３５６、ＷＯ  ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に開示されたものを包含する）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９）、及びＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）を包含する。
【０１２１】
上記記載のように、ＮＳＡＩＤとの併用は、強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に向けたものである。本明細書では、ＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより測定されるとき、ＣＯＸ−２の阻害について１μＭ以下のＩＣ５０をもつ場合に効力がある。
【０１２２】
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率によって測定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、限定されないが、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ  ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８に開示されているものを包含し、これらは全て参考として本明細書に含まれる。
【０１２３】
本治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又はその薬学的に許容される塩である。
【０１２４】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されてきており、かつそれ故、本発明において有用である化合物は、限定されないが以下を包含する：パレコキシブ、ベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、又はその薬学的に許容される塩。
【０１２５】
血管新生インヒビターの他の例は、限定されないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
【０１２６】
前記に使用したように、「インテグリンブロッカー」は、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドの、αｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン双方への結合を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、及び、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物を指す。該用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、β５α１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも指す。
【０１２７】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４を包含する。
【０１２８】
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。例えば、本願にクレームされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、いくつかの悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現及び、血管新生におけるその関与は、文献に報告されてきた（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、インビトロでＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが示された；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、マウスにおいて、網膜の血管新生の発生を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｍｏｌ．２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、限定されないが、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）を包含する。
【０１２９】
本発明の別の実施態様は、本開示化合物の、癌の治療のための遺伝子療法と組合せた使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要に関しては、ホール（Ｈａｌｌ）ら、（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ，Ｇｅｎｅｔ．１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら（「Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（癌医療）」、第５版、ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照のこと。遺伝子療法を用いて、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達することができる。かかる遺伝子の例は、限定されないが、組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管新生依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する）」、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
【０１３０】
本発明化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高レベルのトランスポータ−タンパク質の発現に関与しているＭＤＲの阻害剤と併用して投与されてもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
【０１３１】
本発明化合物は、本発明化合物の、単独の又は放射線療法との使用の結果として生じるかもしれない急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療するべく、抗嘔吐薬と一緒に用いてもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物は、他の抗嘔吐薬、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用してもよい。別の実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選ばれる抗嘔吐薬との併用療法が、本化合物の投与の結果として生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防用に開示されている。
【０１３２】
本発明化合物との併用において役立つニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ  ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２、及び０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ  ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０��６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び２  ３０２  ６８９において充分に記載されている。かかる化合物の調製は、上述の特許及び刊行物において充分に記載されており、それらは参考として本明細書に含まれている。
【０１３３】
１つの実施態様においては、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは：２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は、その薬学的に許容される塩から選ばれ、それは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。
【０１３４】
本発明化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。かかる貧血症治療薬は、例えば、持続性の赤血球形成受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
【０１３５】
本発明化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる好中球減少症治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
【０１３６】
本発明化合物はまた、免疫強化剤、例えば、レバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）とともに投与してもよい。
【０１３７】
本発明化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される）と併用して、骨癌を含む癌の治療又は予防に有用であってよい。ビホスホネートの例は、限定されないが：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、及びチルドロネートを包含し、任意の及び全ての、薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、及びそれらの混合物を包含する。
【０１３８】
本発明化合物はまた、アロマターゼ阻害剤と組合せて、乳癌の治療又は予防に有用であってもよい。アロマターゼ阻害剤の例は、限定されないが、アナストロゾール、レトロゾール、及びエキセメスタンを包含する。
【０１３９】
本発明化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療薬との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０１４０】
本発明化合物はまた、γ−セクレターゼ阻害剤及び／又はＮＯＴＣＨシグナリング阻害剤と併用して投与してもよい。かかる阻害剤は、ＷＯ  ０１／９００８４、ＷＯ  ０２／３０９１２、ＷＯ  ０１／７０６７７、ＷＯ  ０３／０１３５０６、ＷＯ  ０２／３６５５５、ＷＯ  ０３／０９３２５２、ＷＯ  ０３／０９３２６４、ＷＯ  ０３／０９３２５１、ＷＯ  ０３／０９３２５３、ＷＯ  ２００４／０３９８００、ＷＯ  ２００４／０３９３７０、ＷＯ  ２００５／０３０７３１、ＷＯ  ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ  １０／９５７，２５１、ＷＯ  ２００４／０８９９１１、ＷＯ  ０２／０８１４３５、ＷＯ  ０２／０８１４３３、ＷＯ  ０３／０１８５４３、ＷＯ  ２００４／０３１１３７、ＷＯ  ２００４／０３１１３９、ＷＯ  ２００４／０３１１３８、ＷＯ  ２００４／１０１５３８、ＷＯ  ２００４／１０１５３９、及びＷＯ  ０２／４７６７１（ＬＹ−４５０１３９を含む）。
【０１４１】
本発明化合物はまた、Ａｋｔの阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。かかる阻害剤は、限定されないが、以下の出版物に記載された化合物を包含する：ＷＯ  ０２／０８３０６４、ＷＯ  ０２／０８３１３９、ＷＯ  ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ  ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ  ０３／０８６４０４、ＷＯ  ０３／０８６２７９、ＷＯ  ０３／０８６３９４、ＷＯ  ０３／０８４４７３、ＷＯ  ０３／０８６４０３、ＷＯ  ２００４／０４１１６２、ＷＯ  ２００４／０９６１３１、ＷＯ  ２００４／０９６１２９、ＷＯ  ２００４／０９６１３５、ＷＯ  ２００４／０９６１３０、ＷＯ  ２００５／１００３５６、ＷＯ  ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９。
【０１４２】
本発明化合物はまた、ＰＡＲＰ阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０１４３】
本発明化合物はまた、以下の治療薬との併用において、癌の治療に有用であってもよい：アバレリックス（プレナキシス・デポ（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（登録商標））；アロプリノール（ザイロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標））；アミフォスチン（エチヨル（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパル（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標））；ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））；ブスルファン・静脈内（ブスルフェックス（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）（登録商標））；ブスルファン・経口（マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）（登録商標））；インプラント型ポリフェプロサン２０カルムスチン（グリアデル・ウエファー（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ）（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（（Ｃｅｌｅｂｅｘ）（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（登録商標））；クロランブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラール（Ｃｌｏｌａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射薬（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン・錠剤（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ）（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）（登録商標））；リポソーム化シタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；デカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）（登録商標））；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ（Ａｒｎｅｓｐ）（登録商標））；リポソーム���ダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；デニロイキン・ｄｉｆｔｉｔｏｘ（オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））；デクスラゾキサン（ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射薬（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；リポソーム化ドキソルビシン（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射薬（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；エリオットのＢ溶液（エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチン・アルファ（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（エトポフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ）（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標））；フィルグラスチム（ノイポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（登録商標））；ゲムシタビン（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス・インプラント（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（ヒストレリン・インプラント（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ヒドロキシウレア（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ）（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；イ��ノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（登録商標））；レナリドマイド（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）（登録商標））；レバミソール（エルガミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン・ナイトロジェンマスタード（マスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（Ａｌｋｅｒａｎ）（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）（登録商標））；メスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（登録商標））；メスナ（メスネックス錠（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ）（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（登録商標））；メトキサレン（ウヴァデクス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；マイトマイシンＣ（ミュータマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；ミトタン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０）（登録商標））；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；ノフェツモマブ（ヴァールマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標））；パクリタキセル（パクセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（登録商標））；パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ）（登録商標））；ペグアデマーゼ（アダジェン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシ・ペグアデマーゼ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ））（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標））；ペメトレキセド２ナトリウム（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）（登録商標））；ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標））；ピポブロマン（バーサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；キナクリン（アタブリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ）（登録商標））；ラスブリカーゼ（エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））；サルグラモスチン���リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（登録商標））；サルグラモスチン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ）（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ヴァモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；テストラクトン（テスラク（Ｔｅｓｌａｃ）（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１  トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トラツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）（登録商標））；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタード・カプセル（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ）（登録商標））；バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（登録商標））；及びゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（登録商標））。
【０１４４】
したがって、本発明の範囲は、本願にクレームされた化合物と：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選択される、第２の化合物との併用における使用を包含する。
【０１４５】
本発明化合物について、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、該化合物又は該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグが、１つ以上の他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて提供される場合、「投与」及びその変形は、各々、該化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の、同時の及び連続した投入を包含することが理解される。
【０１４６】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから結果として直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【０１４７】
「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、組織、系、動物、又はヒトにおいて、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって求められている生物学的又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬物質の量を意味する。
【０１４８】
用語「癌を治療すること」又は「癌の治療」は、癌性症状に苦しんでいる哺乳類への投与を指し、かつ癌性細胞を殺すことにより癌性症状を軽減する効果を指すが、癌の増殖及び／又は転移の阻害の結果として生じる効果も指す。
【０１４９】
また本クレームの範囲に含まれるのは、癌を治療する方法であって、治療有効量の本発明化合物を、放射線療法と併用して、及び／又は：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤  細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選択される、第２の化合物と併用して投与することを含んでなる該方法である。
【０１５０】
また本発明は、癌を治療又は予防するために有用な医薬組成物であって、治療有効量の本発明化合物と：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選択される第２の化合物と、を含んでなる該組成物も包含する。
【０１５１】
全ての特許、刊行物、及び確認された係属中の特許は、参考として本明細書に含まれる。
【０１５２】
本明細書において使用された略号は、以下の表に示した意味を有する。以下の表に記載されていない略号は、別に特に述べない限り、一般に使用される意味を有する。
【０１５３】
【化４】
2010539080.tif 000005
【０１５４】
アルキル基略号
【０１５５】
【化５】
2010539080.tif 000006
【０１５６】
本発明化合物を、以下に記載したように、便利に調製してもよい。
【０１５７】
合成法
【０１５８】
方法１
スキーム１は、コア１−９の合成を詳述する。２−エトキシニコチン酸１−１を、塩化オキサリルで塩素化し、続いてジイソプロピルアミンを添加して、アミド１−２を得た。ｓｅｃ−ＢｕＬｉによる配向性のオルトリチオ化に続き、ホウ酸トリメチルで捕捉して、ボロン酸１−３を得た。得られたボロン酸１−３を用いて、市販のアニリン１−４と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いてスズキカップリングさせることにより、カップリングしたビアリール生成物１−５を得た。ＮａＨＭＤＳを用いた塩基誘導性の閉環により、三環性コア１−６を得た。三環性コア１−６をＰＯＣｌ３中で加熱することにより、二塩素化中間体と、時には一塩素化１−７を生じた。多様なアミンを、マイクロウェーブ反応器内で高温において熱的に、又は、リチウムビス（トリメチルシリルアミド）若しくはｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムを高い温度で用いる塩基支援付加のいずれかにより、コアへ付加して、１−８を得た。１−８を、酸加水分解又は三臭化ホウ素脱アルキル化により、ピリドン１−９を得た。
【０１５９】
【化６】
2010539080.tif 000007
【０１６０】
方法２
スキーム２は、中間体２−１のフェニル環上での置換のための一般的な方法を詳述する。
種々のボロン酸及びボロン酸エステルを用いたスズキ反応により、中間体２−２を得る。
【０１６１】
【化７】
2010539080.tif 000008
【０１６２】
方法３
スキーム３は、パラジウム（イン（Ｙｉｎ，Ｊ．）；ブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．）、ＪＡＣＳ、２００２年、第１２４巻、ｐ．６０４３）、又は銅触媒架橋法（チャン（Ｚｈａｎｇ，Ｈ．）；ツァイ（Ｃａｉ，Ｑ．）；マー（Ｍａ，Ｄ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、第７０巻、ｐ．５１６４）を用いた、中間体３−１のフェニル環上での置換のための一般的な方法を詳述する。
【０１６３】
【化８】
2010539080.tif 000009
【０１６４】
本発明を、ここで、以下の非限定的な実施例において例示するが、これにおいては、他に述べない限り：
１．式Ｉの全ての最終生成物は、ＮＭＲ、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、及び／又はＭＳにより分析した。
２．中間体は、ＮＭＲ及び／又はＭＳ及び／又はＴＬＣにより分析した。
３．殆どの化合物は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー、再結晶化、及び／又はスウィッシュ（溶媒中で懸濁し、次いで固体を濾過する）により精製した。
４．反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡し、反応時間は、例示のためにのみ示されている。
【０１６５】
実施例１
【０１６６】
【化９】
2010539080.tif 000010
【０１６７】
５−（シクロプロピルアミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０１６８】
【化１０】
2010539080.tif 000011
【０１６９】
工程１：  ２−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルイソニコチンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の２−エトキシイソニコチン酸（２０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１０．４ｍＬ）を、続いてＤＭＦ１滴を添加した。溶液を２時間攪拌し、次いでトリエチルアミン（３３．４ｍＬ、２３９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（２５ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を１２時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３でワークアップした。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，１Ｈ）；６．７４（ｄｄ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；４．０６（ｑ，２Ｈ）；３．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；３．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１．５（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）；１．４５（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ２５１．３；実測値  ２５１．２．
【０１７０】
【化１１】
2010539080.tif 000012
【０１７１】
工程２：  ｛４−［（ジイソプロピルアミノ）カルボニル］−２−エトキシピリジン−３−イル｝ボロン酸
ＴＨＦ（１０５ｍｌ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（７．４６ｍｌ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃において、ｓｅｃ−ブチルリチウム（３５．３ｍｌ、４９．４ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．４Ｍ）を添加した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルイソニコチンアミド（８．２５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を、５分間にわたり徐々に添加した。１５分後、ホウ酸トリメチル（１１．２３ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらに３０分後、混合物を０℃に温めた。この混合物に、塩化アンモニウム水溶液（飽和、３５ｍＬ）及び塩酸（１Ｍ、１４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、次に室温に温めた。１時間後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）で抽出した。次に有機抽出物を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１２０ｍＬ２回）で洗浄した。合わせた水性抽出物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄し、塩酸（１２Ｍ）で酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｄ，１Ｈ）；６．８６（ｄ，１Ｈ）；４．３８（ｑ，２Ｈ）；３．８８（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；１．４９（ｄ，６Ｈ）；１．３７（ｔ，３Ｈ）；１．２１（ｄ，６Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２３ＢＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ２９５．２；実測値  ２９５．２．
【０１７２】
【化１２】
2010539080.tif 000013
【０１７３】
工程３：  ３−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルイソニコチンアミド
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の｛４−［（ジイソプロピルアミノ）カルボニル］−２−エトキシピリジン−３−イル｝ボロン酸（８．１９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヨード−４−フルオロ−アニリン（３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、１０ｍＬ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．９３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、フラスコを通して窒素をバブリングすることにより脱気し、続いて１００℃で２時間加熱した。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水でワークアップし、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３６０．５；実測値  ３６０．２．
【０１７４】
【化１３】
2010539080.tif 000014
【０１７５】
工程４：  １−エトキシ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
ＴＨＦ（３１５３μｌ）中の３−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルイソニコチンアミド（１７０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（９４６μｌ、０．９４６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。メタノールを添加し、そして混合物を減圧下で濃縮した。次いで残渣を、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で粉砕し、そして１時間攪拌した。混合物を、フリットを通して濾過し、フィルターケークを収集し、そして乾燥させて、標題化合物をベージュ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ２５９．１；実測値  ２５９．０．
【０１７６】
【化１４】
2010539080.tif 000015
【０１７７】
工程５：  １，５−ジクロロ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン
密閉式反応容器中で、１−エトキシ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてオキシ塩化リン（０．５４ｍｌ、５．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に溶解し、そしてトリエチルアミンを、ガスの発生が止まるまで添加した。この混合物に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、１００ｍＬ）を添加した。水層を、ジクロロメタン（１００ｍＬ２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして減圧下で濃縮して、標題化合物を褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４８（ｄｄ，１Ｈ）；８．７３（ｄ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｑ，１Ｈ）；７．６２（ｍ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ５Ｃｌ２ＦＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ２６７．０；実測値  ２６７．０．
【０１７８】
【化１５】
2010539080.tif 000016
【０１７９】
方法Ａ、工程６：  ５−（シクロプロピルアミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の１，５−ジクロロ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルアミン（４２．２μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして減圧下で濃縮して、粗混合物を黄色の油として得た。この油をＴＨＦ中に溶解した後、塩酸（２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、６．０Ｍ）を添加した。次いで混合物を、１００℃で３時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、５０ｍＬ）に添加した。水層を、ジクロロメタン（５０ｍＬ２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、水及びＤＭＳＯ中に溶解し、そして分取用逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出）により精製し、これにより標題化合物を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．１１（ｓ，１Ｈ）；９．４１（ｄ，１Ｈ）；７．６４（ｔ，１Ｈ）；７．５７（ｔ，１Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｍ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；２．９８（ｍ，１Ｈ）；０．７５（ｄ，２Ｈ）；０．５７（ｄ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ２７０．１；実測値  ２７０．１．
【０１８０】
実施例２
【０１８１】
【化１６】
2010539080.tif 000017
【０１８２】
９−フルオロ−５−｛［（１Ｓ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０１８３】
方法Ｂ、工程１：  ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１，５−ジクロロ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（実施例１、工程５）の溶液に、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−アミン（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５６ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８５℃で１時間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物をメタノールでクエンチし、そして減圧下で濃縮した。粗混合物を、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨＣｌ（１ｍＬ、６Ｎ）中に取り、そして８５℃で１．５時間加熱した。溶液を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３でワークアップした。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題生成物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ３Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３５４．３；実測値  ３５４．１．
【０１８４】
実施例３
【０１８５】
【化１７】
2010539080.tif 000018
【０１８６】
９−ブロモ−５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０１８７】
【化１８】
2010539080.tif 000019
【０１８８】
工程１：  ３−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−２−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルイソニコチンアミド
ジオキサン（９５ｍＬ）中の４−［（ジイソプロピルアミノ）カルボニル］−２−エトキシピリジン−３−イル｝ボロン酸（９．５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヨード−４−ブロモアニリン（８．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１５．４ｇ、８９ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、容器を通して窒素ガスを５分間バブリングすることにより脱気し、この容器を次に密閉し、そして１００℃で２時間加熱した。反応を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。油性残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２７ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４２０．１；実測値  ４２０．０．
【０１８９】
【化１９】
2010539080.tif 000020
【０１９０】
工程２：  ９−ブロモ−１−エトキシベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−オール
ＴＨＦ（２１３ｍＬ）中の３−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−２−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルイソニコチンアミド（１７．９ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２時間攪拌し、そしてＬＣＭＳによりモニターした。別の１０ｍＬのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを添加し、そしてさらに３０分間攪拌した。溶液をメタノールでクエンチし、濃縮してスラリーとし、これを次に水で粉砕し、そして濾過して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ９．０８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２４，（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｑ，２Ｈ）．１．５０（ｔ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，の計算値  ３１９．０；実測値  ３１９．０．
【０１９１】
【化２０】
2010539080.tif 000021
【０１９２】
工程３：  ９−ブロモ−１，５−ジクロロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の９−ブロモ−１−エトキシベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−オール（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、封管中で、オキシ塩化リン（５．８ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を添加し、そして１００℃で一晩加熱した。溶液を、水酸化アンモニウムを含有する氷浴中に注入することにより、慎重にクエンチした。沈殿を濾過し、そして高真空で一晩乾燥させて、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ９．７５（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０４，（ｄ，１Ｈ）  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１２Ｈ６ＢｒＣｌ２Ｎ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３２６．９；実測値  ３２６．９．
【０１９３】
【化２１】
2010539080.tif 000022
【０１９４】
方法Ｃ、工程４：  ９−ブロモ−５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の９−ブロモ−１，５−ジクロロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリフルオロアニリン（３５９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（７０３ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、８５℃で４５分間加熱した。溶液を室温に冷却し、メタノールでクエンチし、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、９−ブロモ−１−クロロ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−アミンを得た。９−ブロモ−１−クロロ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−アミンを、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に取り、そして８５℃で２時間加熱した。反応を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ１２．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），７．３５，（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４２０．０；実測値  ４２０．０．
【０１９５】
実施例４
【０１９６】
【化２２】
2010539080.tif 000023
【０１９７】
５−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０１９８】
【化２３】
2010539080.tif 000024
【０１９９】
方法Ｄ、工程１：  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−１−クロロ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−アミン
ＤＭＡ（２．８ｍＬ）中の、１，５−ジクロロ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン（実施例１、工程５）（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルアニリン（１０１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、０℃において添加した。４５分間攪拌した後、反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。次に反応を、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄｄ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３９４．１；実測値  ３９４．１．
【０２００】
【化２４】
2010539080.tif 000025
【０２０１】
工程２：  ５−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−１−クロロ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−アミン（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（３．５ｍＬ）中に取り、そして８５℃で２時間加熱した。反応を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ１２．２１（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）９．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１ｈ）７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３７６．２；実測値  ３７６．２．
【０２０２】
以下に示した追加の類似体を、上記実施例に記載のものと同様の方法を用いて調製した。
【０２０３】
【表１−１】
2010539080.tif 000026
【０２０４】
【表１−２】
2010539080.tif 000027
【０２０５】
【表１−３】
2010539080.tif 000028
【０２０６】
【表１−４】
2010539080.tif 000029
【０２０７】
【表１−５】
2010539080.tif 000030
【０２０８】
【表１−６】
2010539080.tif 000031
【０２０９】
【表１−７】
2010539080.tif 000032
【０２１０】
【表１−８】
2010539080.tif 000033
【０２１１】
【表１−９】
2010539080.tif 000034
【０２１２】
【表１−１０】
2010539080.tif 000035
【０２１３】
実施例７３
【０２１４】
【化２５】
2010539080.tif 000036
【０２１５】
５−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−２，４−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０２１６】
【化２６】
2010539080.tif 000037
【０２１７】
工程１：  ５−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸
ジオキサン（３７ｍＬ）及び水（３７ｍＬ）中の５−アミノ−２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２．５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）及び９−フルオレニルメチルクロロホルマートを添加した。次に混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ８．９２（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）７．７２（ｓ（ｂｒ），２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）４．３４（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）４．２３（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）３．１２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
【０２１８】
【化２７】
2010539080.tif 000038
【０２１９】
工程２：  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［５−（クロロスルホニル）−２，４−ジメチルフェニル］カルバメート
ＤＭＦ（５．９ｍＬ）中の５−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸（５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（４．３ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で３時間攪拌し、そして次に、水の添加によりクエンチした。次いで、無色の沈殿を濾過により収集し、そして真空中で乾燥して、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［５−（クロロスルホニル）−２，４−ジメチルフェニル］カルバメートを、無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ８．９２（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）７．７２（ｓ（ｂｒ），２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）４．３９（ｓ（ｂｒ），２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
【０２２０】
【化２８】
2010539080.tif 000039
【０２２１】
工程３：  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２，４−ジメチル−５−｛［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［５−（クロロスルホニル）−２，４−ジメチルフェニル］カルバメート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ピリジン−３−イルメタンアミン（０．４６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで明黄色の溶液を、室温で一晩攪拌し、そして次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。反応をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ９．１４（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），４．２７（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ５１４．２；実測値  ５１４．１．
【０２２２】
【化２９】
2010539080.tif 000040
【０２２３】
工程４：  ５−アミノ−２，４−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＡ（４．５ｍＬ）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２，４−ジメチル−５−｛［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）カルバメート（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．８ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１時間攪拌し、そして次に、水及びＥｔＯＡｃを含有する分液漏斗に注入した。反応をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ８．３８（ｄｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄ，１Ｈ）７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ）５．０３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ２９２．１；実測値  ２９２．１．
【０２２４】
【化３０】
2010539080.tif 000041
【０２２５】
工程５：  ５−［（１−クロロ−９−フルオロベンゾ［ｈ］イソキノリン−５−イル）アミノ］−２，４−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ（４．７ｍＬ）中の、５−アミノ−２，４−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１，５−ジクロロ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン（実施例１、工程５）（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ＮａＨＭＤＳ（２．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。深紅色の溶液を、０℃で１０分間攪拌し、そして次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。反応をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄｄ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ５２２．１；実測値  ５２２．１．
【０２２６】
【化３１】
2010539080.tif 000042
【０２２７】
工程６：  ５−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−２，４−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）中の５−［（１−クロロ−９−フルオロベンゾ［ｈ］イソキノリン−５−イル）アミノ］−２，４−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（２４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１２時間加熱した。反応を次に、室温に冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を、３：１  ＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨで抽出して、有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％  ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ９．４６（ｄｄ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ５０４．２；実測値  ５０４．１．
【０２２８】
実施例７４
【０２２９】
【化３２】
2010539080.tif 000043
【０２３０】
４−［（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｈ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
【０２３１】
【化３３】
2010539080.tif 000044
【０２３２】
工程１：  ４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼンスルホン酸（３．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１８ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）中に溶解した。反応を８０℃に加温し、そして４時間攪拌した。次に反応を冷却し、そして過剰の塩化チオニルを、真空中でトルエンと３回共沸することにより除去して、塩化スルホニルを得た。ジクロロメタン（７．７ｍＬ）中の未精製の塩化スルホニル（１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．９ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）及び１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン（１．３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１８時間攪拌し、そして次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３３５．０；実測値  ３３５．０．
【０２３３】
【化３４】
2010539080.tif 000045
【０２３４】
工程２：  ４−［（９−ブロモ−１−クロロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＡ（１．２ｍＬ）中の、９−ブロモ−１，５−ジクロロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）（実施例１、工程５）及び４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（１２３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（０．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１０分間攪拌し、そして次にマイクロウェーブにて、１００℃で１５分間加熱した。反応を次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１６ＢｒＣｌ３Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ６２４．９；実測値  ６２４．９．
【０２３５】
【化３５】
2010539080.tif 000046
【０２３６】
工程３：  ４−［（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｈ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
４−［（９−ブロモ−１−クロロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（１９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．８ｍＬ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（３．８ｍＬ）中に溶解し、そして８５℃に加温した。２．５時間後、反応を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１７ＢｒＣｌ２Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ６０７．０；実測値  ６０９．９．
【０２３７】
以下に示した追加の類似体を、上記実施例に記載のものと同様の方法を用いて調製した。
【０２３８】
【表２−１】
2010539080.tif 000047
【０２３９】
【表２−２】
2010539080.tif 000048
【０２４０】
実施例８４及び８５
【０２４１】
【化３６】
2010539080.tif 000049
【０２４２】
３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチル安息香酸及びメチル３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチルベンゾアート
【０２４３】
【化３７】
2010539080.tif 000050
【０２４４】
工程１：  メチル３−［（１−クロロ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチルベンゾアート
ＴＨＦ（９．３ｍＬ）中の、１，５−ジクロロ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン（実施例１、工程５）（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びメチル３−アミノ−４−メチルベンゾアート（３４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（３９６ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１０分間攪拌し、そして次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３９６．１；実測値  ３９６．１．
【０２４５】
【化３８】
2010539080.tif 000051
【０２４６】
工程２：  ３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチル安息香酸、及びメチル３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチルベンゾアート
メチル３−［（１−クロロ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチルベンゾアート（１１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．６ｍＬ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（３．６ｍＬ）中に取り、そして８５℃に加温した。３時間後、反応を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物双方を得た。
カルボン酸について：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３６４．１；実測値  ３６４．１．
エステルについて：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ９．４６（ｄ，１Ｈ）８．９９（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，１Ｈ）７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３７８．１；実測値  ３７８．１．
【０２４７】
実施例８６
【０２４８】
【化３９】
2010539080.tif 000052
【０２４９】
３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチルベンズアミド
【０２５０】
工程１：  ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の、３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチル安息香酸（実施例８４）（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（９１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を６０℃に加温し、反応を１８時間攪拌し、そして次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４２１．２；実測値  ４２１．２．
【０２５１】
以下に示した追加の類似体を、上記実施例に記載のものと同様の方法及び一般的な方法を用いて調製した。
【０２５２】
【表３】
2010539080.tif 000053
【０２５３】
実施例８８
【０２５４】
【化４０】
2010539080.tif 000054
【０２５５】
９−フルオロ−５−｛［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０２５６】
【化４１】
2010539080.tif 000055
【０２５７】
工程１：  ５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルアニリン
ＤＭＦ（７．３ｍＬ）中の（３−アミノ−４−メチルフェニル）メタノール（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．６５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１８時間攪拌し、そして次に、水及びＥｔＯＡｃ入りの分液漏斗に注入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ６．８０（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１４Ｈ２５ＮＯＳｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ２５２．２；実測値  ２５２．２．
【０２５８】
【化４２】
2010539080.tif 000056
【０２５９】
工程２：  Ｎ−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルフェニル］−１−クロロ−９−フルオロベンゾ［ｈ］イソキノリン−５−アミン
ＴＨＦ（９．３ｍＬ）中の、１，５−ジクロロ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン（実施例１、工程５）（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルアニリン（１５５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（６５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を６０℃で３０分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ２ＯＳｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４８２．２；実測値  ４８２．２
【０２６０】
【化４３】
2010539080.tif 000057
【０２６１】
工程３：  ９−フルオロ−５−｛［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
Ｎ−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルフェニル］−１−クロロ−９−フルオロベンゾ［ｈ］イソキノリン−５−アミン（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（０．６ｍＬ）中に取り、そして８５℃に加温した。３時間後、反応を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ１２．１８（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｄｄ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｔ，１Ｈ），４．４５（ｄ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２Ｓｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３５０．１；実測値  ３５０．１．
【０２６２】
以下に示した追加の類似体を、上記実施例に記載のものと同様の方法及び一般的な方法を用いて調製した。
【０２６３】
【表４】
2010539080.tif 000058
【０２６４】
実施例９２
【０２６５】
【化４４】
2010539080.tif 000059
【０２６６】
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチルベンジル｝メタンスルホンアミド
【０２６７】
【化４５】
2010539080.tif 000060
【０２６８】
工程１：  ３−［（１−クロロ−９−フルオロベンゾ［ｈ］イソキノリン−５−イル）アミノ］−４−メチルベンゾニトリル
ＴＨＦ（９．３ｍＬ）中の、１，５−ジクロロ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン（実施例１、工程５）（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（１３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ＮａＨＭＤＳ（１．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を０℃で１５分間攪拌し、そして次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。沈殿した固体を、濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄｄ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ１２ＣｌＦＮ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３６３．１；実測値  ３６３．１．
【０２６９】
【化４６】
2010539080.tif 000061
【０２７０】
工程２：  ３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチルベンゾニトリル
３−［（１−クロロ−９−フルオロベンゾ［ｈ］イソキノリン−５−イル）アミノ］−４−メチルベンゾニトリル（１３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．７ｍＬ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（４．７ｍＬ）中に取り、そして８５℃に加温した。９０分後、反応を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。次いで、沈殿した固体を濾過により収集し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ１２．２６（ｄ，１Ｈ），９．４６（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１３ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３４５．１；実測値  ３４５．１．
【０２７１】
【化４７】
2010539080.tif 000062
【０２７２】
工程３：  ５−｛［５−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］アミノ｝−９−フルオベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ＴＨＦ（１．１ｍＬ）中の３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチルベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、水素化アルミニウムリチウム（０．４ｍＬ、１Ｍ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１８時間攪拌し、そして次に、水０．０２ｍＬを、次いで１０％ＮａＯＨ水溶液０．０２ｍＬを、そして最後に水０．０５ｍＬを添加することによりクエンチした。次いで混合物を、水及びＥｔＯＡｃ入りの分液漏斗に注入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１％ＮＨ４ＯＨ入り））により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ９．４５（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ（ｂｒ），２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３４９．１；実測値  ３４９．１．
【０２７３】
【化４８】
2010539080.tif 000063
【０２７４】
工程４：  １，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］−４−メチルベンジル｝メタンスルホンアミド
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の５−｛［５−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］アミノ｝−９−フルオベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホニルクロリド（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１時間攪拌し、そして次に、クエン酸の添加によりクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ／水で抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ１２．２１（ｄ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４８１．１；実測値  ４８１．０．
【０２７５】
実施例９３
【０２７６】
【化４９】
2010539080.tif 000064
【０２７７】
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−｛［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０２７８】
方法Ｅ：スズキカップリングのための一般的な方法
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９−ブロモ−５−｛［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（実施例２２）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）−１Ｈ−ピラゾール−１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、容器を通して窒素をバブリングすることにより脱気し、この容器を次に密閉し、そしてマイクウェーブにて、１３０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ１２．１（ｄ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８０（１，１Ｈ），７．７５，（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｑ，２Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４０２．２；実測値  ４０２．１．
【０２７９】
実施例９４及び９５
【０２８０】
【化５０】
2010539080.tif 000065
【０２８１】
５−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン及び５−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０２８２】
【化５１】
2010539080.tif 000066
【０２８３】
工程１：  ９−ブロモ−Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１−メトキシベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−アミン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の９−ブロモ−１，５−ジクロロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン（実施例３、工程３）（３．０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジクロロ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アニリン（実施例１４４及び１４５、工程１）（２．２７ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を、続いてｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（２．６４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８５℃で４５分間加熱した。混合物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を得た。残渣をメタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、続いてメタノール中の２５％ナトリウムメトキシド（９ｍＬ）を添加し、そして混合物を１００℃で４５分間加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１０％ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題生成物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２３Ｈ１９ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ５３４．０；実測値  ５３３．９．
【０２８４】
【化５２】
2010539080.tif 000067
【０２８５】
工程２：  ５−［（４−アセチル−２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−９−ブロモベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の９−ブロモ−Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１−メトキシベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−アミン（１．４０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を８５℃で４５分間加熱した。溶液を室温に冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物を、１：３  ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３の混合物で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１３ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４７５．９；実測値  ４７５．９．
【０２８６】
【化５３】
2010539080.tif 000068
【０２８７】
工程３：  ９−ブロモ−５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
メタノール（１０ｍＬ）中の５−［（４−アセチル−２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−９−ブロモベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（７００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４４４ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、０℃において添加し、そして反応混合物を３０分間攪拌した。溶液を、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２−７０％ＣＨ２Ｃｌ２／３０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１４ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４７７．９；実測値  ４７７．９．
【０２８８】
【化５４】
2010539080.tif 000069
【０２８９】
工程４：  ５−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン、及び５−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の９−ブロモ−５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（２９２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２５５ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及び２−メチル−３−ブチン−２−オール（０．１７９ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、窒素ガスのバブリングにより脱気し、そして６５℃で１４時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２−７０％ＣＨ２Ｃｌ２／３０％ＭｅＯＨ）により精製して、５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを、エナンチオマーの混合物として得た。エナンチオマーを、キラルテクノロジー（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）ＡＤ  ２ｘ２５ｃｍカラム上で、１：１  ｉＰｒＯＨ／ヘプタンを１２ｍＬ／分で使用して、２５分間のランで分離した。最初のエナンチオマーは、保持時間７．５７分であり、第２のエナンチオマーは、保持時間１５．７４分である。
双方のエナンチオマーについて：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．８０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４８２．１；実測値  ４８２．１．
【０２９０】
実施例９６及び９７
【０２９１】
【化５５】
2010539080.tif 000070
【０２９２】
５−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−９−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン及び５−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−９−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０２９３】
工程１：  標題化合物を、実施例９４及び９５、工程４からの方法に従い、９−ブロモ−５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン及び（２Ｒ）−ブタ−３−イン−２−オールを出発物質として用いて合成した。ジアステレオマーは、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤカラム、１０ｍＬ／分で、１：１  ＩＰＡ／ヘプタンを１ｍＬ／インジェクションで使用して、２５分間にわたり分離した。
双方のジアステレオマーについて：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．８０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ）４．６５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｔ，６Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４６８．１；実測値  ４６８．１．
【０２９４】
実施例９８及び９９
【０２９５】
【化５６】
2010539080.tif 000071
【０２９６】
５−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン及び５−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０２９７】
工程１：  ＤＭＦ（３ｍＬ）中の９−ブロモ−５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（実施例９４及び９５、工程３）（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．３ｍＬ、２Ｍ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２０８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、窒素ガスを５分間バブリングすることにより脱気した。反応容器を密閉し、そして８０℃で一晩加熱した。反応混合物を、３：１（ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ）及び水で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２−７０％ＣＨ２Ｃｌ２／３０％ＭｅＯＨ）で精製して、５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを、ラセミ体として得た。エナンチオマーは、キラルパックＡＤ  １０ｍｍｘ２５０ｍｍ  カラムを用いて、４０％ｉＰｒＯＨ／６０％ヘプタンにより、流速１０ｍｌ／分で、２５分間のランで分離した。最初のエナンチオマーは、保持時間８．４７分であり、第２のエナンチオマーは、保持時間１１．６８分である。
双方のエナンチオマーについて：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４８０．１；実測値  ４８０．１．
【０２９８】
実施例１００
【０２９９】
【化５７】
2010539080.tif 000072
【０３００】
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０３０１】
【化５８】
2010539080.tif 000073
【０３０２】
工程１：  ９−ブロモ−１−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−アミン
標題化合物を、（実施例３、方法Ｃ、工程４）の方法に従い、９−ブロモ−１，５−ジクロロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン及び２，６−ジクロロ−４−ヨードアニリンを出発物質として使用して調製した。
【０３０３】
【化５９】
2010539080.tif 000074
【０３０４】
工程２：  ９−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−１−メトキシベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−アミン
メタノール（３０ｍＬ）中の９−ブロモ−１−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−アミン（１．５６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１０ｍＬ、メタノール中２５％）を添加し、そして反応を１００℃で４５分間加熱した。反応を室温に冷却し、そして数滴の水を添加して、反応をクエンチした。有機層を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、そして水で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を、精製することなく、次の工程に利用した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ１９Ｈ１１ＢｒＣｌ２ＩＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ５７３．８；実測値  ５７３．８．
【０３０５】
【化６０】
2010539080.tif 000075
【０３０６】
工程３：  ９−ブロモ−Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−１−メトキシベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−アミン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の９−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−１−メトキシベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−アミン（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（１０７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（０．８７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）を添加した。溶液を、マイクロウェーブにて、１００℃で４５分間、封管内で加熱した。反応を、酢酸エチル：ＴＨＦ（２：１）で希釈し、そして水で、続いて食塩水で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中のＴＨＦ（１０−５０％）で溶出して精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１５ＢｒＣｌ２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ５１３．９；実測値  ５１４．０．
【０３０７】
【化６１】
2010539080.tif 000076
【０３０８】
工程４：  ９−ブロモ−５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の９−ブロモ−Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−１−メトキシベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−アミン（８００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のスラリーに、三臭化ホウ素（１０．９ｍＬ、１０．８７ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を添加した。反応混合物を、８５℃で４５分間加熱した。室温に冷却後、反応を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、続いて食塩水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中のＴＨＦ（０−５０％）で溶出して精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１３ＢｒＣｌ２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４９９．９；実測値  ４９９．９．
【０３０９】
【化６２】
2010539080.tif 000077
【０３１０】
工程５：  ５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の９−ブロモ−５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気した。トリエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（４２．０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２８．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（９．５０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を７５℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、反応を酢酸エチルで希釈し、そして水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中に溶解し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ５０４．１；実測値  ５０４．１
【０３１１】
実施例１０１
【０３１２】
【化６３】
2010539080.tif 000078
【０３１３】
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−９−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０３１４】
工程１：  ＴＨＦ（４ｍＬ）中の９−ブロモ−５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（実施例１００、工程４）（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］ボロン酸（６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（０．１２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）を添加した。反応を、８０℃で１６時間加熱した。反応を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ＴＨＦ及びメタノール中に溶解し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１３．１５（ｂｓ，１Ｈ），１２．１９（ｂｓ，１Ｈ），９．７１（ｂｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ５０６．１；実測値  ５０６．１．
【０３１５】
実施例１０２
【０３１６】
【化６４】
2010539080.tif 000079
【０３１７】
（５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル）ボロン酸
【０３１８】
【化６５】
2010539080.tif 000080
【０３１９】
工程１：  ５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の９−ブロモ−５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（実施例１００、工程４）（３２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン（７２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３１３ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（５１９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、１００℃で１．５時間加熱した。室温に冷却後、反応を酢酸エチルで希釈し、そして水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の酢酸エチル（０−５０％）で、続いてヘキサン中のＴＨＦ（３０−６０％）で溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２５ＢＣｌ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ５４８．１；実測値  ５４８．１．
【０３２０】
【化６６】
2010539080.tif 000081
【０３２１】
工程２：  （５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−９−イル）ボロン酸
メタノール（３ｍＬ）中の５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化水素カリウム（０．４０ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ、水中４．５Ｍ）を添加した。反応を室温で１時間攪拌し、そして次に、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）中に懸濁し、これに、水（０．２ｍＬ）及びＴＦＡ（０．４９ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で３０分間攪拌し、そして次に、減圧下で濃縮した。残渣を、ＴＨＦ及びメタノール中に溶解し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１５ＢＣｌ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４６６．１；実測値  ４６６．０．
【０３２２】
実施例１０３
【０３２３】
【化６７】
2010539080.tif 000082
【０３２４】
９−ブロモ−５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０３２５】
工程１：  ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−［（４−アセチル−２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−９−ブロモベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（実施例９４及び９５、工程２）（１０９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃において、窒素雰囲気下で、臭化メチルマグネシウム（０．６１ｍＬ、ＴＨＦ／トルエン中３．０Ｍ）を添加した。反応混合物を、−５℃ないし０℃の温度に保持しながら、１時間攪拌した。室温に温めた後、溶液を水でクエンチし、１：３  ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のメタノールで溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４９１．９；実測値  ４９１．９．
【０３２６】
実施例１０４
【０３２７】
【化６８】
2010539080.tif 000083
【０３２８】
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−ヒドロキシベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０３２９】
【化６９】
2010539080.tif 000084
【０３３０】
工程１：  ５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
標題化合物を、実施例１０２、工程１の方法に従い、９−ブロモ−５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを出発物質として用いて作成した。
【０３３１】
【化７０】
2010539080.tif 000085
【０３３２】
工程２：  ５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−ヒドロキシベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
メタノール（１ｍＬ）中の５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（６８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化水素カリウム（０．１５７ｍＬ、０．７０５ｍｍｏｌ、水中４．５Ｍ）を添加した。反応を室温で１時間攪拌し、そして次に、減圧下で濃縮した。残渣をホットアセトンと合わせ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。アセトニトリル（１ｍＬ）とＴＨＦ（０．２５ｍＬ）との混合物中の残渣の溶液に、水酸化リチウム（１１ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。反応を、室温で１６時間攪拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、そして飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のメタノールで溶出して精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４３０．１；実測値  ４３０．０．
【０３３３】
実施例１０５
【０３３４】
【化７１】
2010539080.tif 000086
【０３３５】
５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０３３６】
【化７２】
2010539080.tif 000087
【０３３７】
工程１：  ５−［（４−アセチル−２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
標題化合物を、（実施例１０２、工程１）の方法に従い、５−［（４−アセチル−２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−９−ブロモベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランを出発物質として用いて調製した。
【０３３８】
【化７３】
2010539080.tif 000088
【０３３９】
工程２：  ５−［（４−アセチル−２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５−［（４−アセチル−２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（１１４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（０．１２９ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）を添加した。反応を、８０℃で１６時間加熱した。反応を酢酸エチルで希釈し、そして水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ５３９．１；実測値  ５３９．０．
【０３４０】
【化７４】
2010539080.tif 000089
【０３４１】
工程３：  ５−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−［（４−アセチル−２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃に冷却し、そして臭化メチルマグネシウム（０．７９ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ、トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ）を添加した。反応を、−５ないし０℃の温度を維持しながら、迅速に１時間攪拌した。室温に温めた後、反応を水でクエンチし、酢酸エチル／ＴＨＦ（１：３）で希釈し、そして水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のメタノールで溶出し、次に逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．３８（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ５５５．１；実測値  ５５５．０．
【０３４２】
以下に示した追加の類似体を、上記実施例に記載のものと同様の方法を用いて調製した。
【０３４３】
【表５−１】
2010539080.tif 000090
【０３４４】
【表５−２】
2010539080.tif 000091
【０３４５】
【表５−３】
2010539080.tif 000092
【０３４６】
【表５−４】
2010539080.tif 000093
【０３４７】
【表５−５】
2010539080.tif 000094
【０３４８】
【表５−６】
2010539080.tif 000095
【０３４９】
実施例１３３
【０３５０】
【化７５】
2010539080.tif 000096
【０３５１】
６−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
【０３５２】
【化７６】
2010539080.tif 000097
【０３５３】
工程１：  ４’−アミノ−２−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３，３’−ビピリジン−４−カルボキサミド
［２−エトキシ−６−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸を、実施例３、工程１に示したものと同様の方法を使用し、３−ヨードピリジン−４−アミンをカップリングパートナーとして用いて、４’−アミノ−２−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３，３’−ビピリジン−４−カルボキサミドに変換した。生成物を、ジエチルエーテルで粉砕することにより精製し、そして濾過した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ１９Ｈ２７Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３４３．２；実測値  ３４３．０．
【０３５４】
【化７７】
2010539080.tif 000098
【０３５５】
工程２：  １０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−オール
４’−アミノ−２−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３，３’−ビピリジン−４−カルボキサミドを、（実施例３、工程２）に示したものと同様の方法を用いて、メチル２−（４−アミノピリジン−３−イル）−３−エトキシベンゾアートに変換した。生成物を、ジエチルエーテルで粉砕した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，２Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．３５，（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｑ，２Ｈ），１．５（ｔ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ２４２．１；実測値  ２４２．１．
【０３５６】
【化７８】
2010539080.tif 000099
【０３５７】
工程３：  ６−クロロ−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン及び６，１０−ジクロロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン
アセトニトリル（１３ｍＬ）中の１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−オール（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．３３５ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１．９２ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、マイクロウェーブ反応器内で、１３５℃で１時間加熱し、そして反応混合物を、氷中で、水酸化アンモニウム溶液を滴下添加することによりクエンチした。沈殿を濾過し、そして高真空中で一晩乾燥させて、６−クロロ−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン及び６，１０−ジクロロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジンの、１．５：１混合物を生成した。
６−クロロ−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジンの１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ１０．８（ｓ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｄ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），４，７０（ｑ，２Ｈ），１．５４（ｔ，３Ｈ）．）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３８７．１；実測値  ２６０．０，Ｃ１７Ｈ９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋，の計算値３７７．０；実測値  ３７７．０
【０３５８】
【化７９】
2010539080.tif 000100
【０３５９】
工程４：  Ｎ−（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン及び１０−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の、６−クロロ−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン及び６，１０−ジクロロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジンの、１．５：１混合物（１．５ｇ）の溶液に、２−クロロ−４，６−ジフルオロアニリン（９４５ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１．６５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、８５℃で４０分間加熱し、次に室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ及び食塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上（１００％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）で精製し、これによりＮ−（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン及び１０−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ２６０．１；実測値  ２６０．０，Ｃ１１Ｈ６Ｃｌ２Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ２５０．０；実測値  ２５０．０．
【０３６０】
【化８０】
2010539080.tif 000101
【０３６１】
工程５：  ６−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
メタノール  ８ｍＬ中の、Ｎ−（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン及び１０−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン（１．３ｇ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（５ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ、メタノール中２５重量％）を添加し、そして混合物を１００℃で１時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、そして３：１  ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨで再度溶解し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗溶液の一部（５４０ｍｇ）を、ＣＨＣｌ３（８ｍＬ）及び三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）中に取り、そして８５℃で１時間加熱した。溶液を室温に冷却し、３：１  ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨで抽出し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。粗残渣を、シリカゲル上（１００％ＣＨ２Ｃｌ２−２５％ＭｅＯＨ、勾配溶出）で精製し、これにより標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１２．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１０ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３５９．１；実測値  ３５９．０．
【０３６２】
以下に示した追加の類似体を、上記実施例に記載のものと同様の方法及び一般的な方法（Ａ−Ｆ）を用いて調製した。
【０３６３】
【表６−１】
2010539080.tif 000102
【０３６４】
【表６−２】
2010539080.tif 000103
【０３６５】
実施例１４４及び１４５
【０３６６】
【化８１】
2010539080.tif 000104
【０３６７】
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン及び６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
【０３６８】
【化８２】
2010539080.tif 000105
【０３６９】
工程１：  ２，６−ジクロロ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アニリン
１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）エタノン（１５ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、及びエチレングリコール（６．２ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（２５０ｍＬ）中で、ディーンスターク（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ）トラップを用いて、１００℃で一晩一緒に加熱した。ベンゼンを、約７５ｍＬを残すまで蒸留除去し、そして反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションで濃縮して、油性残渣を得た。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｓ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１２Ｃｌ２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ２４８．０；実測値  ２４８．０．
【０３７０】
【化８３】
2010539080.tif 000106
【０３７１】
工程２：  Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン及びＮ−［２，６−ジクロロ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１０−メトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の、６−クロロ−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン及び６，１０−ジクロロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン（実施例１３３、工程３）（２．０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジクロロ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アニリン（４．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、続いてｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（４．４４ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８５℃で１時間加熱した。室温に冷却後、混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションで濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を混合物として得た。混合物をメタノール（４０ｍＬ）中に取り、そしてメタノール中の２５％ナトリウムメトキシド（１２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、１００℃で１時間加熱し、次に室温に冷却した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１０％ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４７１．１；実測値  ４７１．１及びＣ２２Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋，４５７．１；実測値  ４５７．０．
【０３７２】
【化８４】
2010539080.tif 000107
【０３７３】
工程３：  ６−［（４−アセチル−２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン及びＮ−［２，６−ジクロロ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１０−メトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン（３．０ｇ）の溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、そして混合物を８５℃で３．５時間加熱した。室温に冷却後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、そして１：１  ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層と水層との間の沈殿を収集し、そしてＬＣＭＳにより、純粋であることを判定した。有機層を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２−３０％ＭｅＯＨ）により精製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３９９．０；実測値  ３９９．０．
【０３７４】
【化８５】
2010539080.tif 000108
【０３７５】
工程４：  ６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン及び６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
メタノール（１０ｍＬ）中の６−［（４−アセチル−２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン（３７５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。溶液を、１Ｎ  クエン酸でクエンチし、そして３：１  ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２−７０％ＣＨ２Ｃｌ２／３０％ＭｅＯＨ）により精製して、ラセミアルコールを得た。ＡＤカラムにより、１０ｍＬ／分、３０％ｉＰｒＯＨ／７０％ヘプタン、２５分間のキラル分離を行ない、保持時間７．１及び１０．８分で分離したエナンチオマーを得た。
双方のエナンチオマーについて：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），１．５（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４０１．１；実測値  ４０１．０．
【０３７６】
実施例１４６
【０３７７】
【化８６】
2010539080.tif 000109
【０３７８】
６−［｛２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
【０３７９】
工程１：  ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−［（４−アセチル−２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン（実施例１４４及び１４５、工程３）（１．３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、窒素雰囲気下で、臭化メチルマグネシウム（１１．６ｍＬ、ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ）を添加し、そして反応混合物を３０分間攪拌した。溶液を、１Ｎ  クエン酸でクエンチし、１：１  ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。有機層を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、そして濾過して、所望の生成物を黄色の粉末として得た。
回転異性体の４：１混合物について：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ１２．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ），１０．６（ｂｒ  ｓ，０．２Ｈ）＊，１０．４（ｂｒ  ｓ，０．２Ｈ）＊，９．５４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，０．３０）＊，７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，０．３Ｈ）＊，７．５０（ｓ，０．５）＊，７．３４（ｄ，０．３Ｈ）＊，７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，０．４Ｈ）＊，５．４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，０．２Ｈ）＊，１．４８（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，１．６Ｈ）＊．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４１５．１；実測値  ４１５．０．
【０３８０】
以下に示した追加の類似体を、上記実施例に記載のものと同様の方法及び一般的な方法を用いて調製した。
【０３８１】
【表７】
2010539080.tif 000110
【０３８２】
実施例１５０
【０３８３】
【化８７】
2010539080.tif 000111
【０３８４】
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン２−オキシド
【０３８５】
工程１：  ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の６−［｛２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン（実施例１４６、工程１）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（４０．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、最大７７％）を添加し、そして２時間攪拌した。１０％硫酸ナトリウム及び飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、そして３０分間攪拌した。溶液を、３：１  ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２−３０％ＭｅＯＨ、７０％ＣＨ２Ｃｌ２）により、所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４３１．１；実測値  ４３１．１．
【０３８６】
実施例１５１
【０３８７】
【化８８】
2010539080.tif 000112
【０３８８】
７−ブロモ−６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
【０３８９】
工程１：  ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−［｛２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン（実施例１４６、工程１）（８６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮＢＳ（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１．５時間攪拌した。溶液を、１０％チオ硫酸ナトリウム及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そして３０分間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして層を分離させた。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２−６５％ＣＨ２Ｃｌ２／３５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４９３．０；実測値  ４９３．０
【０３９０】
実施例１５２
【０３９１】
【化８９】
2010539080.tif 000113
【０３９２】
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
【０３９３】
【化９０】
2010539080.tif 000114
【０３９４】
工程１：  Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン及びＮ−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−１０−メトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の、６−クロロ−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン（実施例１３３、工程３）（２００ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）及び６，１０−ジクロロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン（実施例１３３、工程３）（１９３ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）の混合物に、２，６−ジクロロ−４−ヨードアニリン（４４３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（４４４ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８５℃で１時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）により、１０−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン、及びＮ−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミンを得た。殆どの場合、１０−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン、及びＮ−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミンを、混合物として処理したが、混合物を分離して、別々に処理することも可能である。この混合物（２８２ｍｇ）を、メタノール（５ｍＬ）及び２５％ナトリウムメトキシド（３ｍＬ）中に取り、そして１００℃で１時間加熱した。室温に冷却後、溶液を濃縮し、次にＥｔＯＡｃ中に取り、そして水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ５１１．０；実測値  ５１１．０及びＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４９７．０；実測値  ４９７．０．
【０３９５】
【化９１】
2010539080.tif 000115
【０３９６】
工程２：  ６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（４８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液（１ｍＬ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。カラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）により、クロスカップリングされた生成物を得た。この精製された物質（７９ｍｇ）を、クロロホルム（５ｍＬ）中に取り、続いてＢＢｒ３（１．４０ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を添加し、そして８５℃で１時間加熱した。溶液を室温に冷却し、３：１  ＣＨＣｌ３／ＩＰｒＯＨで抽出し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２−３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物を回転異性体の混合物として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４２３．１；実測値  ４２３．１．
【０３９７】
以下に示した追加の類似体を、上記実施例に記載のものと同様の方法及び一般的な方法を用いて調製した。
【０３９８】
【表８】
2010539080.tif 000116
【０３９９】
実施例１５４
【０４００】
【化９２】
2010539080.tif 000117
【０４０１】
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
【０４０２】
【化９３】
2010539080.tif 000118
【０４０３】
工程１：  メチル３，５−ジクロロ−４−［（１０−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ベンゾアート
カルボニル化反応を、Ｊ．Ｃｏｍｂ．２００３年、第５巻、ｐ．３５０に記載された方法に従って行なった。メタノール（５ｍＬ）中の、Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン（実施例１５２、工程１）（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＮ−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−１０−メトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン（実施例１５２、工程１）（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミノピリジン（９６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３７ｕＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（１０６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、マイクロウェーブ反応器内で、１５０℃で１５分間加熱した。黒色の溶液を、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（１００％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル３，５−ジクロロ−４−［（１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ベンゾアート及びメチル３，５−ジクロロ−４−［（１０−メトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ベンゾアートを得た。エステルの混合物（１１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中に懸濁し、続いてＢＢｒ３（１．９１ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８５℃で４５分間加熱した。室温に冷却後、溶液をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２−７０％ＣＨ２Ｃｌ２／３０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４１５．；実測値  ４１５．０．
【０４０４】
【化９４】
2010539080.tif 000119
【０４０５】
工程２：  ６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の、メチル３，５−ジクロロ−４−［（１０−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ベンゾアート（６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロキシド（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化エチルマグネシウム（１．２９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下添加した。溶液を室温で一晩攪拌し、そして３：１  ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨで抽出した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２−７０％ＣＨ２Ｃｌ２／３０％ＭｅＯＨ）により、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ）１．２８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３０（ｂｒ  ｓ，１．１０）  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４１３．０；実測値  ４１３．０．
【０４０６】
実施例１５５
【０４０７】
【化９５】
2010539080.tif 000120
【０４０８】
｛３，５−ジクロロ−４−［（１０−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］フェニル｝（トリフルオロメチル）スルホニウムオラート
【０４０９】
【化９６】
2010539080.tif 000121
【０４１０】
工程１：  １０−クロロ−Ｎ−｛２，６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン及びＮ−｛２，６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン
６−クロロ−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン（１２８．５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）（実施例１３３、工程３）、６，１０−ジクロロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン（１２４ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）（実施例１３３、工程３）、２，６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］アニリン（２５９ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）、及びｔ−ブチルナトリウム（２８５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中で合わせた。反応混合物を、８５℃で４５分間加熱した。室温に冷却後、粗反応混合物を酢酸エチル  ２００ｍｌで希釈し、そして水７５  ｍｌで洗浄した。反応混合物を、酢酸エチル７５ｍｌでさらに３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで脱水し、そして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン−１００％酢酸エチル）により、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ：４８５，実測値  ４８５．
【０４１１】
【化９７】
2010539080.tif 000122
【０４１２】
工程２：  Ｎ−｛２，６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−１０−メトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン及びＮ−｛２，６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン
Ｎ−｛２，６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン（１５．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、１０−クロロ−Ｎ−｛２，６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン（１５．１９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及びナトリウムメトキシド（１ｍｌ）の溶液を、マイクロウェーブバイアル中で攪拌した。バイアルを、１００℃で１時間加熱した。粗反応混合物を、３：１  クロロホルム：イソプロパノールで抽出し、そして水で洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ：４８５，実測値  ４８５．
【０４１３】
【化９８】
2010539080.tif 000123
【０４１４】
工程３：  ６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
クロロホルム（１０ｍｌ）中の、Ｎ−｛２，６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−１０−メトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛２，６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び三臭化ホウ素（０．２５６ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロウェーブバイアル中で攪拌した。バイアルを密閉し、そして８５℃で４５分間加熱した。粗反応混合物を、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、そして３：１  クロロホルム：イソプロパノールで抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ：４５７，実測値  ４５７．
【０４１５】
【化９９】
2010539080.tif 000124
【０４１６】
工程４：  ３，５−ジクロロ−４−［（１０−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］フェニル｝（トリフルオロメチル）スルホニウムオラート
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン（１０．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びメタ−クロロペルオキシ安息香酸（６．１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で３０分間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムを添加して中和し、そして混合物をさらに３０分間、室温で攪拌した。有機層を、３：１  クロロホルム：イソプロパノールで抽出し、そして減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ：４７３，実測値  ４７３．
【０４１７】
実施例１５６
【０４１８】
【化１００】
2010539080.tif 000125
【０４１９】
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
【０４２０】
【化１０１】
2010539080.tif 000126
【０４２１】
工程１：  ６−［（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
標題化合物を、実施例１５５、工程１、２、及び３の方法に従い、６−クロロ−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン（実施例１３３、工程３）、６，１０−ジクロロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン（１２４ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）（実施例１３３、工程３）、及び２，６−ジクロロ−４−ヨードアニリンを出発物質として用いて合成した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１０Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４８２．９；実測値  ４８３．０．
【０４２２】
【化１０２】
2010539080.tif 000127
【０４２３】
工程２：  ６−｛［２，６−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−［（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（３．９４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、１０．４ｕｍｏｌ）、及び２−メチルブタ−３−イン−２−オール（１７．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素ガスのバブリングにより脱気し、そして８０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２−７０％ＣＨ２Ｃｌ２／３０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４３９．１；実測値  ４３９．１．
【０４２４】
実施例１５７
【０４２５】
【化１０３】
2010539080.tif 000128
【０４２６】
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
【０４２７】
工程１：  ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の６−［（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン（実施例１５６、工程１）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（２Ｍ、０．５ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び（３Ｅ）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン−２−オール（１３．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、窒素ガスのバブリングにより脱気し、そして８０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を、３：１  ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２−７０％ＣＨ２Ｃｌ２／３０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４４１．１；実測値  ４４１．０
【０４２８】
実施例１５８及び１５９
【０４２９】
【化１０４】
2010539080.tif 000129
【０４３０】
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン及び６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
【０４３１】
【化１０５】
2010539080.tif 000130
【０４３２】
工程１：  カリウム｛２，２−ジフルオロ−１−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ビニル（トリフルオロ）ボラート（１−）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のイソプロピルアミン（４．７７ｍｌ、３３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１３．４ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。溶液を、−７８℃で１５分間攪拌し、次に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］エタン（Ｔｅｔｒａｈｅｎｄｒｏｎ、１９９５年、第５１巻、ｐ．９２１０）（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ  １ｍＬで洗浄した。溶液を３０分間攪拌し、次いでホウ酸トリイソプロピル（７．４０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を−３０℃に１．５時間にわたり温めた。溶液をＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、そして室温に温めた。溶液を、エーテル及び水で抽出し、そして水層を濃ＨＣｌで酸性化して、ｐＨ＝５とした。溶液をエーテルで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。黄色の油を、アセトン及び水中に取り、フッ化水素カリウム（７．４６ｇ、９６ｍｍｏｌ）と共に１時間攪拌し、そしてロータリーエバポレータ（ｒｏｔａｖａｐ）で、３５℃の水浴にて濃縮した。固体をホットアセトン中に取り、そして濾過して、黄色の溶液を得た。溶液を減圧下で濃縮し、ＭｅＣＮ  ５ｍＬ中に取り、そしてエーテル  １０ｍＬを徐々に添加した。沈殿を濾過し、そして高真空で乾燥させて、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）４．７０（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）．
【０４３３】
【化１０６】
2010539080.tif 000131
【０４３４】
工程２：  ６−｛［２，６−ジクロロ−４−（ジフルオロアセチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン、及び６−｛［２，６−ジクロロ−４−（２，２−ジフルオロ−１，１−ジヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン、及び６−｛［２，６−ジクロロ−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
ｎ−ＰｒＯＨ（１２ｍＬ）中の、Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン及びＮ−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−１０−メトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン（実施例１５２、工程１）（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、及び３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４９１ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）、カリウム｛２，２−ジフルオロ−１−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ビニル｝（トリフルオロ）ボラート（１−）（７０８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、窒素ガスのバブリングにより脱気し、そして９０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、溶液を、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（１００％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−｛２，２−ジフルオロ−１−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ビニル｝フェニル）−１０−メトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミンと、Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−｛２，２−ジフルオロ−１−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ビニル｝フェニル）−１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミンとの混合物を得た。この混合物（５２８ｍｇ）を、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中に取り、そしてＢＢｒ３（３．３５ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ）を添加した。溶液を、８５℃で４０分間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を、３：１  ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨで抽出し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２−７０％ＣＨ２Ｃｌ２／３０％ＭｅＯＨ）により精製して、６−｛［２，６−ジクロロ−４−（ジフルオロアセチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オンと、６−｛［２，６−ジクロロ−４−（２，２−ジフルオロ−１，１−ジヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン及び６−｛［２，６−ジクロロ−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オンの分離不能の混合物とからなる、１：１：１混合物を得た。
【０４３５】
【化１０７】
2010539080.tif 000132
【０４３６】
工程３：  ６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン、及び６−（｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、６−｛［２，６−ジクロロ−４−（２，２−ジフルオロ−１，１−ジヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン及び６−｛［２，６−ジクロロ−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オンの分離不能の混合物（１００ｍｇ）に、０℃において、水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を３０分間攪拌した。溶液を濃縮し、そしてシリカゲルカラム上にドライロードして精製した（１００％ＣＨ２Ｃｌ２−７０％ＣＨ２Ｃｌ２／３０％ＭｅＯＨ）。ラセミ体を、キラルパックＡＤカラムを用いて、７５％ヘキサン／２５％ｉＰｒＯＨ、アイソクラティック溶出で分離した。最初のピークは、保持時間８．５８分であり、２番目のピークは、保持時間１４．５９分であった。
双方のエナンチオマーについて：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４３７．０；実測値  ４３７．０．
【０４３７】
実施例１６０
【０４３８】
【化１０８】
2010539080.tif 000133
【０４３９】
３，５−ジクロロ−４−［（１０−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ベンゾニトリル
【０４４０】
【化１０９】
2010539080.tif 000134
【０４４１】
工程１：  ３，５−ジクロロ−４−［（１０−メトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−１０−メトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン（実施例１５２、工程１）（１．０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（２８３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４６５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、８０℃で２．５時間、封管内で攪拌した。室温に冷却後、反応を酢酸エチルで希釈し、そして水で、続いて食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のメタノールで溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３９６．０；実測値  ３９６．０．
【０４４２】
【化１１０】
2010539080.tif 000135
【０４４３】
工程２：  ３，５−ジクロロ−４−［（１０−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ベンゾニトリル
クロロホルム（３ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−４−［（１０−メトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ベンゾニトリル（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を添加し、そして混合物を、８５℃で４５分間、封管内で加熱した。室温に冷却後、反応を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、続いて食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のＭｅＯＨで溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３８２．０；実測値  ３８２．０．
【０４４４】
実施例１６１
【０４４５】
【化１１１】
2010539080.tif 000136
【０４４６】
６−｛［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−２，６−ジクロロフェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
【０４４７】
工程１：  ＴＨＦ（２ｍｌ）中の塩化セリウム（ＩＩＩ）（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４５℃で３時間加熱した。室温に冷却後、３，５−ジクロロ−４−［（１０−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ベンゾニトリル（実施例１６０、工程２）（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−３０℃に冷却し、メチルリチウム（０．３３ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１．６Ｍ）を、−３０ないし−１５℃の温度を保ちながら滴下添加した。反応を、さらに４５分間、−１５ないし０℃の温度を保ちながら攪拌した。反応を１０℃に温め、そして４０分間攪拌した。反応を、ＮＨ４ＯＨでクエンチし、室温に温め、そして１時間攪拌した。反応を、ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：３）で希釈し、そして水で、続いて食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のＭｅＯＨで溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４１４．１；実測値  ４１４．０．
【０４４８】
以下に示した追加の類似体を、上記実施例に記載のものと同様の方法及び一般的な方法を用いて調製した。
【０４４９】
【表９】
2010539080.tif 000137
【０４５０】
実施例１６３
【０４５１】
【化１１２】
2010539080.tif 000138
【０４５２】
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
【０４５３】
【化１１３】
2010539080.tif 000139
【０４５４】
工程１：  ３，５−ジクロロ−４−［（１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
エタノール（６ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−４−［（１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ベンゾニトリル（実施例１６０、工程１）（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２８５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）及び塩化ヒドロキシアンモニウム（１０５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で３時間、封管内で加熱した。室温に冷却後、固体を濾過し、エタノール及び水で洗浄し、そして真空乾燥して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４４３．１；実測値  ４４３．０．
【０４５５】
【化１１４】
2010539080.tif 000140
【０４５６】
工程２：  １−（３−｛３，５−ジクロロ−４−［（１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−メチルエチルアセテート
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−４−［（１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．１ｍＬ）及び２−クロロ−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセテート（０．０１６ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、１１０℃で４時間、封管内で加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中に溶解し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ５５３．１；実測値  ５５３．０．
【０４５７】
【化１１５】
2010539080.tif 000141
【０４５８】
工程３：  ６−（｛２，６−ジクロロ−４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（３−｛３，５−ジクロロ−４−［（１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−メチルエチルアセテート（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．１８８ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ、水中６Ｍ）を添加し、そして混合物を、６０℃で４５分間、封管内で加熱した。室温に冷却後、反応を、酢酸エチル／ＴＨＦ（３：１）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、続いて食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のＭｅＯＨで溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４８３．１；実測値  ４８３．０．
【０４５９】
実施例１６４
【０４６０】
【化１１６】
2010539080.tif 000142
【０４６１】
６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
【０４６２】
【化１１７】
2010539080.tif 000143
【０４６３】
工程１：  Ｎ−｛２，６−ジクロロ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝−１０−メトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−１０−メトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン（実施例１５２、工程１）（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気した。トリエチルアミン（０．０７０ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（４２．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（９．５０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、６５℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、反応を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ４ＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４６７．１；実測値  ４６７．０
【０４６４】
【化１１８】
2010539080.tif 000144
【０４６５】
工程２：  Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−エチニルフェニル）−１０−メトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン
メタノール（３ｍＬ）中のＮ−｛２，６−ジクロロ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝−１０−メトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン（１１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３８．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、そして水で、続いて食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３９５．１；実測値  ３９５．０．
【０４６６】
【化１１９】
2010539080.tif 000145
【０４６７】
工程３：  ６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−エチニルフェニル）−１０−メトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン（６６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ−Ｎ３（１．５ｍＬ、１１．３０ｍｍｏｌ）を合わせ、そして１５０℃で１６時間、封管内で加熱した。揮発性物質を、真空下で蒸発させた。残渣に、クロロホルム（１ｍＬ）及び三臭化ホウ素（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を添加し、そして混合物を、８５℃で４５分間、封管内で加熱した。室温に冷却後、反応を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、続いて食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中に溶解し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．９３（ｂｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ），８．３６（ｂｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｓ，２Ｈ），７．９２（ｂｓ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４２４．１；実測値  ４２４．０．
【０４６８】
実施例１６５
【０４６９】
【化１２０】
2010539080.tif 000146
【０４７０】
６−｛［２−クロロ−６−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン
【０４７１】
工程１：  標題化合物を、（実施例１６４、工程２）からの方法を使用し、Ｎ−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］−１０−メトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン（４６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて合成した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１２ＣｌＦＮ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４０８．１；実測値  ４０８．０．
【０４７２】
実施例１６６
【０４７３】
【化１２１】
2010539080.tif 000147
【０４７４】
３，５−ジクロロ−４−［（１０−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０４７５】
工程１：  ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−４−［（１０−エトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ベンゾニトリル（実施例１６０、工程１）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．２２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。ＥｔＯＡｃで抽出し、続いて有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、アミジンを得た。ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の粗アミジン（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、ＢＢｒ３（０．９３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）と共に４０分間加熱し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃで抽出した。化合物を、逆相ＨＰＬＣ（１００％Ｈ２Ｏ−１００％ＭｅＣＮ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ３９９．１；実測値  ３９９．０．
【０４７６】
実施例１６７
【０４７７】
【化１２２】
2010539080.tif 000148
【０４７８】
６−（｛２，６−ジクロロ−４−［Ｎ−エトキシエタンイミドイル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オンのＥ／Ｚ混合物
【０４７９】
工程１：  ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−［（４−アセチル−２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オン（実施例１４４及び１４５、工程３）（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシエタンアミンＨＣｌ（２４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、８５℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして３：１  ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ及び水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２−７０％ＣＨ２Ｃｌ２  ３０％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物を回転異性体及びＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４４２．１；実測値  ４４２．１．
【０４８０】
以下に示した追加の類似体を、上記実施例に記載のものと同様の方法を用いて調製した。
【０４８１】
【表１０】
2010539080.tif 000149
【０４８２】
実施例１７２
【０４８３】
【化１２３】
2010539080.tif 000150
【０４８４】
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−モルホリン−４−イルベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０４８５】
【化１２４】
2010539080.tif 000151
【０４８６】
工程１：  ９−ブロモ−５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
標題化合物を、（実施例４、工程４）の方法に従い、９−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−１−メトキシベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−５−アミンを出発物質として用いて合成した。
【０４８７】
【化１２５】
2010539080.tif 000152
【０４８８】
工程２：  ９−ブロモ−５−（（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝アミノ）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（２５２ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）のスラリーに、９−ブロモ−５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（９５０ｍｇ、２．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を５分間攪拌した。［２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（１．１１６ｍｌ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。溶液をＭｅＯＨでクエンチし、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−３０％  酢酸エチル（ヘキサン中））により精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ３０Ｈ３８ＢｒＣｌ２ＦＮ３Ｏ３Ｓｉ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ７１２．１；実測値  ７１２．８．
【０４８９】
【化１２６】
2010539080.tif 000153
【０４９０】
工程３：  ５−（（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝アミノ）−９−モルホリン−４−イル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ジオキサン（２ｍｌ）中の９−ブロモ−５−（（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝アミノ）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１４．１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（９．４１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７．４４ｍｇ、８．１３μｍｏｌ）を添加した。溶液を、窒素を数分間バブリングすることにより脱気し、そして１００℃で１６時間、封管内で加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で蒸発させて、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩＣ３４Ｈ４６Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４Ｓｉ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ７１９．２４；実測値  ７１９．０．
【０４９１】
【化１２７】
2010539080.tif 000154
【０４９２】
工程４：  ５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−モルホリン−４−イルベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５−（（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝アミノ）−９−モルホリン−４−イル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加し、そして混合物を室温で２．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ４５９．０８；実測値  ４５９．０．
【０４９３】
以下に示した追加の類似体を、上記実施例に記載のものと同様の方法及び一般的な方法を用いて調製した。
【０４９４】
【表１１−１】
2010539080.tif 000155
【０４９５】
【表１１−２】
2010539080.tif 000156
【０４９６】
実施例１８１
【０４９７】
【化１２８】
2010539080.tif 000157
【０４９８】
５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０４９９】
【化１２９】
2010539080.tif 000158
【０５００】
工程１：  ５−（（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝アミノ）−９−［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）アミノ］−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の、９−ブロモ−５−（（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝アミノ）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（実施例１７２、工程１）（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−１−ピラジン−２−イルエタノール（１４．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−プロリン（２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１．３ｍｇ、７．０１μｍｏｌ）を添加した。溶液を封管内で、１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、反応を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３６Ｈ４６Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ４Ｓｉ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ７７１．２５；７７１．２
【０５０１】
【化１３０】
2010539080.tif 000159
【０５０２】
工程２：  ５−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−９−［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５−（（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝アミノ）−９−［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）アミノ］−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ベンゾ［ｃ］−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（５４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温で２．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｔ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１８Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値  ５１１．０９；実測値  ５１１．０
【０５０３】
以下に示した追加の類似体を、上記実施例に記載のものと同様の方法及び一般的な方法を用いて調製した。
【０５０４】
【表１２−１】
2010539080.tif 000160
【０５０５】
【表１２−２】
2010539080.tif 000161
【０５０６】
医薬組成物
本発明の一つの具体的な実施態様として、１００ｍｇの６−｛［２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１０（９Ｈ）−オンを、全量を５８０ないし５９０ｍｇとして、サイズ０の硬ゼラチンカプセルを満たすべく、充分な超微粒子ラクトースとともに製剤化する。
【０５０７】
生物学的アッセイ
ＪＡＫ１酵素アッセイ
ＪＡＫ１酵素アッセイでは、反応（５０ｕＬ）は、５倍ＩＶＧＮ緩衝液（５０ｍＭ  ヘペス（Ｈｅｐｅｓ）、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ  ＤＴＴ、２．０μＭ  ペプチド基質、２５μＭ  ＭｇＡＴＰ、４００ｐＭ  ＪＡＫ１酵素、及び基質化合物を、５％ＤＭＳＯ中に含有した。反応を、室温で６０分間インキュベートし、そして２倍クエンチ検出緩衝液（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ヘペス（ＨＥＰＥＳ）、０．１％ＴＲＩＴＯＮ（トリトン）Ｘ−１００，４．７ｕＭ  ユーロピウム（Ｅｕｒｏｐｉｕｍ）−Ｐｙ２０、及び２．１ｍｇ／ｍＬ  ストレプトアビジン−ＡＰＣ）５０ｕＬでクエンチした。室温で１時間インキュベートし、そして蛍光共鳴エネルギー移動を読み取るべく設定されたビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）Ｖ３にて読み取る（ラベル１：Ｌａｎｃｅ６１５、ラベル２：Ｌａｎｃｅ６６５、双方について：ディレイ＝５０ｕｓ、ウィンドウタイム＝１００ｕｓ、サイクル＝１０００ｕｓ、フラッシュエネルギーレベル＝１０３）。
ペプチド基質は、ＤＭＳＯ中の、アミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）である。
【０５０８】
ＪＡＫ２キナーゼ活性阻害アッセイ及びＩＣ５０の測定
キナーゼ活性を、パーク（Ｐａｒｋ）ら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９９年、第２６９巻、ｐ．９４−１０４に記載された、均一時間分解チロシンキナーゼアッセイの変法を用いて測定した。
化合物のＪＡＫ２キナーゼ阻害能を測定するための方法は、以下の工程を含んでなる：
１．  ９６ウェルプレートにて、３倍連続希釈された、化合物／阻害剤溶液を、１００％（ＤＭＳＯ）中で、所望の終濃度の２０倍に調製する；
２．  ６．６７ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１３３．３ｍＭ  ＮａＣｌ、６６．７ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１３ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、２．６７ｍＭ  ジチオスレイトール、０．２７組換えＪＡＫ２、及び６６６．７ｎＭ  ビオチン化合成ペプチド基質（ビオチン−ａｈｘ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＣＯＮＨ２（配列番号：１）を含有する、主反応混合物を調製する；
３．  黒色のアッセイプレートにおいて、ウェル当たり、化合物／阻害剤（又はＤＭＳＯ）  ２．５μｌ、及び主反応混合物  ３７．５μｌを添加する；ウェル当たり１０μｌの７５μＭ  ＭｇＡＴＰを添加することにより、キナーゼ反応を開始し、反応を室温で８０分間進行させる；（反応の最終条件は、５０ｎＭ  ＪＡＫ２  ＪＨ１ドメイン（アップステート（Ｕｐｓｔａｔｅ）、２．０μＭ  基質、１５μＭ  ＭｇＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４）、及び５％ＤＭＳＯである）；
４．  キナーゼ反応を、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  トリトンＸ−１００、０．１２６μｇ／ｍｌのＥｕ−キレート標識抗ホスホチロシン抗体ＰＹ２０（カタログ番号  ＡＤ００６７、パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））、及び４５μｇ／ｍｌのストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート（カタログ番号  ＰＪ２５Ｓ、プロザイム（Ｐｒｏｚｙｍｅ））を含有する、停止／検出緩衝液  ５０μｌで停止する；そして
５．  ６０分後、ＨＴＲＦモードのＶｉｃｔｏｒリーダー（パーキンエルマー）でＨＴＲＦシグナルを読み取る。
ＩＣ５０は、化合物／阻害剤濃度とＨＴＲＦシグナルとの間に観察された関係を、４−パラメータロジスティック方程式にあてはめることによって得た。
実施例１ないし１８９に記載された本発明化合物は、約０．１ｎＭないし３０μＭのＩＣ５０をもつ、組換え型の精製されたＪＡＫ２キナーゼ活性の強力な阻害剤である。実施例１１５ないし１７１に記載された本発明化合物は、約２ｎＭないし５００ｎＭのＩＣ５０をもつ、組換え型の精製されたＪＡＫ２キナーゼ活性の強力な阻害剤である。
【０５０９】
ＪＡＫ３酵素アッセイ
ＪＡＫ３酵素アッセイでは、反応（５０ｕＬ）は、５倍ＩＶＧＮ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ  ＤＴＴ、２．０μＭ  ペプチド基質、２５μＭ  ＭｇＡＴＰ、４００ｐＭ  ＪＡＫ３酵素、及び基質化合物を、５％ＤＭＳＯ中に含有した。反応を、室温で６０分間インキュベートし、そして２倍クエンチ検出緩衝液（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％トリトンＸ−１００，４．７ｕＭ  ユーロピウム−Ｐｙ２０、及び２．１ｍｇ／ｍＬストレプトアビジン−ＡＰＣ）５０μＬでクエンチした。室温で１時間インキュベートし、そして蛍光共鳴エネルギー移動を読み取るべく設定されたビクターＶ３にて読み取る（ラベル１：Ｌａｎｃｅ６１５、ラベル２：Ｌａｎｃｅ６６５、双方について：ディレイ＝５０ｕｓ、ウィンドウタイム＝１００ｕｓ、サイクル＝１０００ｕｓ、フラッシュエネルギーレベル＝１０３）。
ペプチド基質は、ＤＭＳＯ中の、アミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）である。
【０５１０】
ＴＹＫ２酵素アッセイ
ＴＹＫ２酵素アッセイでは、反応（５０ｕＬ）は、５倍ＩＶＧＮ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ  ＤＴＴ、２．０μＭ  ペプチド基質、１５μＭ  ＭｇＡＴＰ、１２５ｐＭ  酵素、及び基質化合物を、５％ＤＭＳＯ中に含有した。反応を、室温で６０分間インキュベートし、そして２倍クエンチ検出緩衝液（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％トリトンＸ−１００，４．７ｕＭ  ユーロピウム−Ｐｙ２０、及び２．１ｍｇ／ｍＬストレプトアビジン−ＡＰＣ）５０μＬでクエンチした。室温で１時間インキュベートし、そして蛍光共鳴エネルギー移動を読み取るべく設定されたビクターＶ３にて読み取る（ラベル１：Ｌａｎｃｅ６１５、ラベル２：Ｌａｎｃｅ６６５、双方について：ディレイ＝５０ｕｓ、ウィンドウタイム＝１００ｕｓ、サイクル＝１０００ｕｓ、フラッシュエネルギーレベル＝１０３）。
ペプチド基質は、ＤＭＳＯ中の、アミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）である。
【０５１１】
ＪＡＫファミリープロテインキナーゼ活性のアッセイ
材料：  ストレプトアビジン・アロフィコシアニンコンジュゲート（ＳＡ・ＡＰＣ）、及びユーロピウム・クリプテート（Ｅｕ・Ｋ）は、パッカード・インスツルメント・カンパニー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）からである。Ｅｕ・ＫコンジュゲートｐＹ２０は、カミングズ（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｒ．Ｔ．）；マクガバン（ＭｃＧｏｖｅｒｎ，Ｈ．Ｍ．）；チェン（Ｚｈｅｎｇ，Ｓ．）；パーク（Ｐａｒｋ，Ｙ．Ｗ．）、及びヘルメス（Ｈｅｒｍｅｓ，Ｊ．Ｄ．）、「Ｕｓｅ  Ｏｆ  Ａ  Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐａｉｒ  Ａｓ  Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｉｎ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｅｉｎｃｙ  Ｖｉｒａｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ（ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼへの均一時間分解蛍光適用における一般的な検出法としてのホスホチロシン−抗体ペアの使用）」、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９年、第３３巻、ｐ．７９−９３に記載されたように生成した。均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）測定は、パッカードからのディスカバリー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）測定器を用いて行った。Ｔ−ｓｔｉｍ培養添加物は、コラボラティブ・バイオメディカル・リサーチ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）からであった。組換えマウスＩＬ２は、ファーミンゲン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）又はアールアンドディー（Ｒ＆Ｄ）からであった。
【０５１２】
ＪＡＫファミリーキナーゼ発現：  Ｎ−末端「Ｆｌａｇ」アフィニティータグをもつ、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＪＡＫ２キナーゼドメインを、Ｓｆ９細胞において、標準的なバキュロウイルス法を用いて発現させた。ヒトＪＡＫ３遺伝子及びヒトＴＹＫ２遺伝子は、アップデート（Ｕｐｄａｔｅ）（現在はミリポアコーポレーション（Ｍｉｌｌｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の一部）から購入可能である。ヒトＪＡＫ２キナーゼドメインは、ＭＯＬＴ４ｃＤＮＡライブラリ（クロンテック（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ））からクローン化した。
【０５１３】
ＪＡＫファミリープロテインキナーゼ活性のアッセイ：  チロシンキナーゼ活性は、ホスホチロシンに対するユーロピウム標識抗体（ｐＹ２０）を用いた時間分解蛍光により検出される、チロシンリン酸化されたペプチドアミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）；（以降、Ｓ）の検出により測定した。ＪＡＫ３（ＪＨ１）に触媒されるリン酸化反応を、全反応体積３０ｕＬ中で行なった。化合物は、５％ＤＭＳＯにて実施し、そして酵素緩衝液（ＥＢ）とプレインキュベートした。ＥＢは、インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の５倍キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ（最終）  ＤＴＴ、２．０μＭ（最終）  Ｓ、及び２５０ｐＭ（最終）  ＪＡＫ３酵素を含んでなった。アッセイは、ＡＴＰ  Ｋｍ（５μＭ  最終）において、４０ないし８０分間実施した。反応は、室温で行ない、そして、５０μｇ／ｍＬ  ＳＡ・ＡＰＣコンジュゲート、及び０．７５ｎＭ  Ｅｕ・ＫコンジュゲートｐＹ２０を含有する、等量のクエンチ緩衝液（ＱＢ）（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  トリトンＸ−１００）でクエンチした。この混合物を、室温で少なくとも６０分間インキュベートし、そして最適化された蛍光読み取り機で、Ｅｘ＝３２０ｎｍ、Ｅｍ１＝６６５ｎｍ（ＳＡ−ＡＰＣ）、及びＥｍ２＝６１５ｎＭ（Ｅｕ）において読み取った。データは、Ｅｍの結果の比：（ＥＭ１÷ＥＭ２）＊１０，０００に、標準的な４Ｐフィットを用いることにより分析した。
【０５１４】
ＪＡＫ２  ３８４ウェルＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ  アルファスクリーン（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ）（登録商標）シュアファイア（ＳｕｒｅＦｉｒｅ）（登録商標）ｐ−ＳＴＡＴ５アッセイ：
原理：  ＪＡＫ２は、活性化及び二量体化されると、ＳＴＡＴ５をリン酸化し、これが核へ移動し、そして標的遺伝子の転写を活性化する。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）ｐ−ＳＴＡＴ５アッセイ（パーキンエルマー及びＴＧＲバイオサイエンシズ（ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ））は、ビオチニル化された抗ホスホ−ＳＴＡＴ５抗体（これは、ストレプトアビジンコートされたドナービーズにより捕捉される）及び、抗全ＳＴＡＴ５抗体（これは、プロテインＡコンジュゲートされたアクセプタービーズにより捕捉される）の双方を使用する。ｉｒｆ１−ｂｌａ  ＨＥＬセルセンサー（ＣｅｌｌＳｅｎｓｏｒ）（登録商標）細胞系は、親のＨＥＬ９２．１７細胞（ＡＴＣＣ）に、ｐＬｅｎｔｉ−ｂｓｄ／ｉｒｆ１−ｂｌａ  ＣｅｌｌＳｅｎｓｏｒ（登録商標）ベクターを導入することにより作成した。双方の抗体が、ＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ細胞から放出されたホスホ−ＳＴＡＴ５タンパク質に結合すると、ドナー及びアクセプタービーズが至近距離（＜＝２００ｎｍ）内に入り、そして化学反応のカスケードが開始されて、非常に増幅されたシグナルが生成される。レーザー励起に際し、ドナービーズの光増感剤が、周囲の酸素をさらに励起されたシングレット状態に変換する。シングレット状態の酸素分子は、横に拡散して、アクセプタービーズの化学ルミネッサーと反応し、これが同じビーズに含有される蛍光体をさらに活性化する。蛍光体は次に、５２０ないし６２０ｎｍの光を放出する。放出光の強度は、ＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ細胞から放出されたホスホ−ＳＴＡＴ５タンパク質の量に正比例する。
【０５１５】
増殖培地：  １０％  透析済みＦＢＳ（インビトロジェン）、１μｇ／ｍｌ  ブラスチサイジン、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、及び１％  ペニシリン−ストレプトマイシンを加えた、ＲＰＭＩ培地１６４０（インビトロジェン）。
方法：  １日目、ＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ細胞を、５００，０００細胞／ｍｌの密度に分裂させる。細胞を、組織培養フラスコ内で、３７℃、５％ＣＯ２において、一晩インキュベートする。２日目、細胞を収穫し、そして０．５％  透析済みＦＢＳを含有するＨＢＳＳ（インビトロジェン）で１回洗浄する。次に、３８４ウェルマイクロタイタープレートにて、０．５  ％透析済みＦＢＳを加えたＨＢＳＳ  ８ｕｌ中に、１００，０００細胞／ウェルの密度で細胞を播種する。これらの細胞プレートを、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内に仮置きする。化合物プレートを調製するため、ＤＭＳＯ中に連続希釈された化合物を、５００倍のストック濃度に調製する。化合物プレートからの連続希釈された化合物  ２ｕＬを、０．５％  透析済みＦＢＳを加えたＨＢＳＳ１９８ｕＬを含有する中間希釈プレートに移す。次いで、２ｕＬの中間希釈化合物を、細胞プレートの各ウェルに移して、各試験化合物及びコントロールの、１：５００最終希釈を得る。細胞プレートを、３７℃、５％ＣＯ２において、１時間インキュベートする。キットからの５倍溶解用緩衝液  ２．５ｕｌ／ウェルを、細胞プレートに添加する。プレートを、５ないし１０分間穏やかに攪拌する。
検出試薬混合物Ａは、８００ｕＬの反応緩衝液、２０ｕＬのアクセプタービーズ、及び２００ｕＬの活性化緩衝液を、一緒に添加することにより作成する。１５ｕＬ／ウェルの検出混合物Ａを、細胞プレートに添加し、そしてプレートを１ないし２分間穏やかに攪拌する。プレートを粘着性のカバーで密閉し、そして光への露出を避けながら、室温で２時間インキュベートする。検出混合物Ｂは、４００ｕＬの釈緩衝液と、２０ｕＬのドナービーズとを一緒に添加することにより作成する。６ｕＬ／ウェルの混合物Ｂを、細胞プレートに添加し、そしてプレートを１ないし２分間穏やかに攪拌する。プレートを粘着性のカバーで密閉し、そして光への露出を避けながら、室温で２時間インキュベートする。プレートを、アルファスクリーン対応リーダーで読み取る。
本発明化合物は、ＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ  アルファスクリーン（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ）（登録商標）シュアファイア（ＳｕｒｅＦｉｒｅ）（登録商標）ｐ−ＳＴＡＴ５アッセイ活性において、変曲点（ＩＰ）＜３０μＭをもつ、ｐＳＴＡＴ５の強力な阻害剤である。実施例１１５ないし１５４に記載された本発明化合物は、ＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ  アルファスクリーン（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ）（登録商標）シュアファイア（ＳｕｒｅＦｉｒｅ）（登録商標）ｐ−ＳＴＡＴ５アッセイ活性において、５ｎＭないし５０００ｎＭの変曲点（ＩＰ）をもつ、ｐＳＴＡＴ５の強力な阻害剤である。
【０５１６】
細胞増殖アッセイ：  ＣＴＬＬ−２細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％  ウシ胎児血清、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、５０μＭ  β−メルカプトエタノール、１．４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍｇ／ｍｌ  デキストロース、０．０４ｍＭ  必須アミノ酸、０．０２ｍＭ  非必須アミノ酸、ペニシリン及びストレプトマイシン（Ｈ１０）を補足したＲＰＭＩ−１６４０において、６％  Ｔ−Ｓｔｉｍ培養添加物（ＩＬ２の供給源）中に維持した。増殖アッセイに使用する前日に、細胞を洗浄し、そして５ｘ１０５／ｍｌの細胞濃度で０．２％  Ｔｓｔｉｍ中に懸濁した。翌日、細胞を洗浄し、そして９６ウェル組織培養プレート（コースター（ＣｏＳｔａｒ））にて、０．２−１ｘ１０５細胞／ウェルでプレートした。０．０５ｎｇ／ｍｌのマウス組換えＩＬ２（ファーミンゲン）を、試験化合物を用いるか用いずに、又は２０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡ（シグマ）、及び１μＣｉ／ウェル［３Ｈ］−チミジンと共に添加した。一晩の培養後、細胞を、ガラス繊維フィルターマット（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ）（ワラック（Ｗａｌｌａｃ））及びトムテック（Ｔｏｍｔｅｋ）セルハーベスターを用いて収穫した。トリチウムの取込みは、トップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）シンチレーションカウンター（パッカード）での液体シンチレーションカウンティングにより測定した。
実施例１ないし１８９に記載の本発明化合物は、約０．８ｎＭないし＞３μＭのＩＣ５０をもつ、組換え精製ＪＡＫ３キナーゼ活性の強力な阻害剤である。
【０５１７】
本発明の多くの実施態様を記載してきたが、基本的な実施例を変更して、本発明によって包含される別の実施態様を提供してもよいことは明らかである。それ故、本発明の範囲は、単なる例として例示されてきた特定の実施態様によるよりも、むしろ添付のクレームによって定義されるべきであることが理解されよう。
【配列表】
2010539080000001.app
【国際調査報告】
2010539080.tif 000163