(57)【要約】  本発明は、三環式含窒素化合物および抗菌剤としてのその使用に関する。
2010524891.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010524891.tif 000049
［式中：
ＺはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよいアミノ基；アミノ基が（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノカルボニルから選択され；
Ｒ２は水素、または（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはＲ６と一緒になって下記に定義するＹを形成し；
Ａは基（ｉａ）または（ｉｂ）：
【化２】
2010524891.tif 000050
（式中：Ｒ３はＲ１ａまたはＲ１ｂと同意義であるか、またはオキソであり、ｎは１または２である）
であり；
または、Ａは基（ｉｉ）：
【化３】
2010524891.tif 000051
（式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であるか、
または、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１はＷ３およびＮ間の結合を意味し；
ＸはＯ、ＣＲ４Ｒ８、またはＮＲ６であり；
１個のＲ４はＲ１ａおよびＲ１ｂと同意義であって、残りおよびＲ８は水素であるか、または１個のＲ４およびＲ８は一緒になってオキソを意味し、残りは水素であり；
Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲ２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ７は水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
ＹはＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であり；
またはＸがＣＲ４Ｒ８である場合、Ｒ８およびＲ７は一緒になって結合を意味する）
であり；
Ｒ５は基−Ｘ１ａ−Ｘ２ａ−Ｘ３ａ−Ｘ４ａであり、ここに：
Ｘ１ａはＣＨ２、ＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｘ２ａはＣＲ１４ａＲ１５ａであり；
Ｘ３ａはＮＲ１３ａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＲ１４ａＲ１５ａであり；ここに：
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３の対応する置換基と同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択される：ただし、同じ炭素原子上のＲ１４ａおよびＲ１５ａの両方が、置換されていてもよいヒドロキシおよび置換されていてもよいアミノから選択されることはない；あるいは
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは一緒になってオキソであり；
Ｒ１３ａは水素；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）であるか；または
隣接する２つのＲ１４ａ基またはＲ１３ａおよびＲ１４ａ基は、一緒になって結合を意味し、残りのＲ１３ａ、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａ基は、上記と同意義であるか；または
隣接する２つのＲ１４ａ基および２つのＲ１５ａ基は、一緒になって結合を意味して、Ｘ２ａおよびＸ３ａが三重結合で結合され；
Ｘ４ａは、フェニルまたは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含有するＣまたはＮ結合単環式芳香族５−または６−員ヘテロサイクルであり：これらは、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３の対応する置換基と同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよく；
トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）によりＮ−置換されていてもよく；
Ｒ９は水素またはヒドロキシであるか、またはＺがＮである場合、Ｒ９はフルオロである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＺがＣＨであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ９基に結合する炭素原子での立体化学がＲであるか、またはＺがＮであり、Ｒ９がＯＨであり、Ｒ９基に結合する炭素原子での立体化学がＳである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ａがフルオロであり、Ｒ１ｂが水素である、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素である、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ａが（ｉａ）であり、ｎが１であり、Ｒ３が３位にあるＨまたはヒドロキシであるか、Ａが（ｉｉ）であり、ＸがＣＲ４Ｒ８であり、Ｒ８がＨであり、Ｒ４がＨまたはＯＨであるか、またはＡが（ｉｉ）であり、ＸがＯであり、Ｒ７がＨであり、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３が各々ＣＨ２である、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ａがピペリジン−４−イルまたはピロリジン−３−イルメチルである、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
−Ｘ１ａ−Ｘ２ａ−Ｘ３ａ−が、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−または−ＣＨ２ＣＯＮＨ−である、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ４ａが、ハロ、トリフルオロメチルまたはニトロにより置換されていてもよい、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、チアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イルまたはフロ−２−イルである、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ４ａが、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、１−メチルエチル、メトキシカルボニルおよびメチルカルボニルアミノから選択される基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜７いずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ４ａが、ピリド−２−イル、フロ−２−イル、４−（１−メチルエチル）フェニル、ピリド−３−イル、２，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロフェニル、５−フルオロピリド−３−イル、３，５−ジフルオロフェニルまたはチアゾール−２−イルである、請求項１〜７いずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（２−ピリジニル）−２−プロパン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（２−フラニル）−２−プロパン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン
９−フルオロ−１−｛［４−（｛２−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（３−ピリジニル）−２−プロパン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（２−フラニル）−２−プロパン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロパン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロパン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロパン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−｛［４−（｛２−［（３−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の上記請求項いずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
哺乳動物における細菌感染症の治療において用いるための医薬の製造における請求項１〜１１いずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
治療において用いるための請求項１〜１１いずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
哺乳動物の細菌感染症の治療に用いるための請求項１〜１１いずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１１いずれか一項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それを含有する組成物および結核の治療における使用を含む抗菌剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ９９３７６３５、ＷＯ００２１９４８、ＷＯ００２１９５２、ＷＯ００４３３８３、ＷＯ００７８７４８、ＷＯ０１０７４３２、ＷＯ０１０７４３３、ＷＯ０２５００４０、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／２４６８４ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００６００２０４７、ＷＯ２００６０１４５８０、ＷＯ２００６０１００４０、ＷＯ２００６０１７３２６、ＷＯ２００６０１２３９６、ＷＯ２００６０１７４６８、ＷＯ２００６０２０５６１、ＷＯ２００６０８１１７９、ＷＯ２００６０８１２６４、ＷＯ２００６０８１２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ２００４０２４７１２、ＷＯ２００４０２４７１３、ＷＯ２００４０３５５６９、ＷＯ２００４０８７６４７、ＷＯ２００４０８９９４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ２００６０１０８３１、ＷＯ２００６０２１４４８、ＷＯ２００６０３２４６６、ＷＯ２００６０３８１７２、ＷＯ２００６０４６５５２、ＷＯ０６０９９８８４、ＷＯ０６１２６１７１、ＷＯ０６１３７４８５、ＷＯ０６１０５２８９、ＷＯ０６１２５９７４、ＷＯ０６１３４３７８、ＷＯ０７０１６６１０、ＷＯ０７０８１５９７、ＷＯ０７０７１９３６、ＷＯ０７１１５９４７、ＷＯ０７１１８１３０、ＷＯ０７１２２２５８、ＷＯ０８００６６４８、ＷＯ０８００３６９０およびＷＯ０８００９７００は、抗菌活性を有するキノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示している。ＷＯ２００４１０４０００は、カンナビノイド受容体で選択的に作用することができる三環式縮合環化合物を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010524891.tif 000003
［式中：
ＺはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよいアミノ基；アミノ基が（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノカルボニルから選択され；
Ｒ２は水素、または（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはＲ６と一緒になって下記に定義するＹを形成し；
Ａは基（ｉａ）または（ｉｂ）：
【化２】
2010524891.tif 000004
（式中：Ｒ３はＲ１ａまたはＲ１ｂと同意義であるか、またはオキソであり、ｎは１または２である）
であり；
または、Ａは基（ｉｉ）：
【化３】
2010524891.tif 000005
（式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であるか、
または、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１はＷ３およびＮ間の結合を意味し；
ＸはＯ、ＣＲ４Ｒ８、またはＮＲ６であり；
１個のＲ４はＲ１ａおよびＲ１ｂと同意義であって、残りおよびＲ８は水素であるか、または１個のＲ４およびＲ８は一緒になってオキソを意味し、残りは水素であり；
Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲ２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ７は水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
ＹはＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であり；
またはＸがＣＲ４Ｒ８である場合、Ｒ８およびＲ７は一緒になって結合を意味する）
であり；
Ｒ５は基−Ｘ１ａ−Ｘ２ａ−Ｘ３ａ−Ｘ４ａであり、ここに：
Ｘ１ａはＣＨ２、ＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｘ２ａはＣＲ１４ａＲ１５ａであり；
Ｘ３ａはＮＲ１３ａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＲ１４ａＲ１５ａであり；ここに：
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３の対応する置換基と同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択される：ただし、同じ炭素原子上のＲ１４ａおよびＲ１５ａの両方が、置換されていてもよいヒドロキシおよび置換されていてもよいアミノから選択されることはない；あるいは
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは一緒になってオキソであり；
Ｒ１３ａは水素；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）であるか；または
隣接する２つのＲ１４ａ基またはＲ１３ａおよびＲ１４ａ基は、一緒になって結合を意味し、残りのＲ１３ａ、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａ基は、上記と同意義であるか；または
隣接する２つのＲ１４ａ基および２つのＲ１５ａ基は、一緒になって結合を意味して、Ｘ２ａおよびＸ３ａが三重結合で結合され；
Ｘ４ａは、フェニルまたは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含有するＣまたはＮ結合単環式芳香族５−または６−員ヘテロサイクルであり：これらは、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３の対応する置換基と同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよく；
トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）によりＮ−置換されていてもよく；
Ｒ９は水素またはヒドロキシであるか、またはＺがＮである場合、Ｒ９はフルオロである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００４】
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトの結核を含む細菌感染症の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０００５】
本発明はまた、哺乳動物における結核を含む細菌感染症の治療に用いるために医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０００６】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
特定の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲン；より特別には、水素、メトキシ、メチル、シアノ、またはハロゲンである。
ある具体例において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素、メトキシ、メチル、またはハロゲン、例えばクロロまたはフルオロである。ある具体例において、Ｒ１ａまたはＲ１ｂ基の１つだけが水素以外である。特定の具体例において、ＺはＣＨであり、Ｒ１ａはメトキシ、フルオロまたはシアノであり、Ｒ１ｂは水素であり、より特別には、Ｒ１ａはフルオロであり、Ｒ１ｂは水素である。他の詳しい具体例において、ＺはＮであり、Ｒ１ａはクロロ、フルオロまたはメトキシである。さらに詳しい具体例において、ＺはＮであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは両方とも水素以外であり、さらに特別には、ハロゲン、例えばＲ１ａフルオロおよびＲ１ｂクロロまたはフルオロである。
【０００８】
特定の態様において、Ｒ２は水素である。
特定の態様において、ＺはＣＨであり、Ｒ９は水素であり、さらに特別には、Ｒ９基に結合する炭素原子上の立体化学は、Ｒ９がＨである場合、Ｒである。さらなる態様において、ＺはＮであり、Ｒ９はＯＨである。
特定の態様において、ＺはＮであり、Ｒ９基が結合している炭素原子上での立体化学はＳである。
【０００９】
Ｒ３の具体的な例としては、水素；置換されていてもよいヒドロキシ；置換されていてもよいアミノ；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキル；１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。より具体的には、Ｒ３基は水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル例えば、ＣＨ２ＯＨ；置換されていてもよいヒドロキシ、例えばメトキシ；置換されていてもよいアミノ；およびハロゲンであり、特に、フルオロである。最も特別には、Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはフルオロである。
【００１０】
特定の態様において、Ａが（ｉａ）である場合、ｎは１である。さらなる態様において、Ｒ３は３−または４−位にある。さらに特別な態様において、Ａは（ｉａ）であり、ｎは１であり、Ｒ３は３−位にあり、より具体的には、ＮＲ２基に対してｃｉｓ位にある。
特定の具体例において、Ａは基（ｉａ）であり、ここに、ｎは１であり、Ｒ３は水素またはヒドロキシである。
【００１１】
より特別には、Ａが３−ヒドロキシピペリジン−４−イルである場合、立体配置は（３Ｒ，４Ｓ）または（３Ｓ，４Ｒ）である。
さらにより特別には、Ａが３−ヒドロキシピペリジン−４−イルである場合、立体配置は（３Ｒ，４Ｓ）である。
【００１２】
特定の態様において、Ａが（ｉｉ）である場合、ｘはＯであり、Ｒ７はＨであり、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は各々ＣＨ２である。
Ｘ１ａは、好ましくは、ＣＨ２である。
Ｘ２ａは、好ましくは、ＣＨ２であり、Ｘ３ａと一緒になってＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃ基を形成する。
Ｘ３ａは、好ましくは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、またはＸ２ａと一緒になってＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃ基である。
【００１３】
好ましいリンカー基−Ｘ１ａ−Ｘ２ａ−Ｘ３ａ−は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−または−ＣＨ２ＣＯＮＨ−を含む。
Ｘ４ａに関するモノサイクリック芳香族ヘテロサイクリック基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フラニルおよびイミダゾリル、２Ｈ−ピリダゾン、１Ｈ−ピリド−２−オンを含む。好ましい芳香族ヘテロサイクリック基は、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、チアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イルおよびフル−２−イルを含む。
【００１４】
ヘテロサイクリックＸ４ａ上の好ましい置換基は、ハロ、特にフルオロ、トリフルオロメチルおよびニトロを含む。
フェニルＸ４ａ上の好ましい置換基は、ハロ、特にフルオロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシカルボニル、１−メチルエチルおよびメチルカルボニルアミノである。
好ましくは、Ｘ４ａは、ピリド−２−イル、フル−２−イル、４−（１−メチルエチル）フェニル、ピリド−３−イル、２，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロフェニル，５−フルオロピリド−３−イル、３，５−ジフルオロフェニルまたはチアゾール−２−イルである。
【００１５】
本明細書において用いられる場合、「アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖を有する基、例えば、適当には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包む。「アルケニル」なる語はそれに応じて解釈されるべきである。
【００１６】
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包む。
ハロアルキル部分は１〜３個のハロゲン原子を含む。
【００１７】
本発明の範囲内の化合物はヘテロシクリル基を含み、そのヘテロシクリル基の特性に応じて２種以上の互変異性型にて存在してもよく；このような互変異性型のすべては本願発明の範囲内に含まれる。
【００１８】
本発明の化合物のいくつかは水性または有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶化してもよい。そのような場合には、溶媒和物が形成され得る。本願発明はその範囲内に、凍結乾燥のような方法により製造され得る、水和物および可変量の水を含有する化合物を含んでいる化学量論的溶媒和物を含む。
【００１９】
ＺがＮである本発明の化合物は、Ｎ−オキシドを形成してもよい。
本発明における具体的な化合物は、実施例に記載の化合物およびその医薬上許容される塩またはＮ−オキシドを含む。
【００２０】
さらには、「式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩」のような語句は、式（Ｉ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）のＮ−オキシド、式（Ｉ）の溶媒和物またはこれらの医薬上許容される組み合わせを含むことを意図することが理解されるであろう。それゆえ、説明を目的とする本明細書で使用される非限定的な例として、「式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩」は、さらには溶媒和物として存在する、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドを含んでもよい。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物での使用を意図としているので、具体的な実施形態において、それらは実質的に純粋な状態、例えば、少なくとも６０％純度、より適切には少なくとも７５％の純度、詳細には少なくとも８５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％は重量基準に対する重量）にて提供されることがすぐに理解されるであろう。該化合物の純粋でない調製物は医薬組成物に使用される、より純粋な剤形を調製するために用いてもよい；これらの化合物のあまり純粋でない調製物は、少なくとも１％の、より適切には少なくとも５％、およびより詳細には１０％の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および／または溶媒和物を含まなくてはならない。
【００２２】
本発明における具体的な化合物は、実施例に記載の化合物およびその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む。
【００２３】
上記した式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、酸付加塩または四級アンモニウム塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸のような鉱酸、または酢酸、フマル酸、（（２Ｅ）−２−ブテン二酸）、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸（４−メチルベンゼンスルホン酸）、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは酒石酸のような有機酸との塩を含む。ＺがＮである式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｎ−オキシドとして調製されてもよい。本願発明はこのようなすべての誘導体に及ぶものである。
【００２４】
ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、光学異性体、例えばジアステレオ異性体および全ての比率での異性体の混合物、例えばラセミ混合物にて存在してもよい。本願発明はこのようなすべての形態、具体的には純粋な異性体を含む。例えば、本発明は、ＮＲ２、Ｒ３、および／またはＲ９の結合部でのエナンチオアマーおよびジアステレオマーを含む。異なる異性体は、一の異性体を他の異性体から慣用的方法により分離もしくは分割してもよく、または所定の異性体を慣用的な合成方法により、もしくは立体特異的合成もしくは不斉合成により得てもよい。ある種の式（Ｉ）で示される化合物は多形体として存在することができ、本発明はかかる多形体を包含する。
【００２５】
本発明のさらなる態様において、式(I)で示される化合物（式中、R9はHである）およびその医薬上許容される塩を調製するプロセスが提供され、プロセスは、式(IIA):
【化４】
2010524891.tif 000006
［式中、R21は、(C1-6)アルキル（メチルなど）であり、R20はR5またはそれに変換可能な基であり、かつR2'はR2またはそれに変換可能な基であり、ここで、Z、A、R1a、R1b、R2およびR5は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を環化させて、式(IIB):
【化５】
2010524891.tif 000007
［式中、R9はHである］
で示される化合物を生じる工程、その後、所望によるかまたは必要に応じて、R20およびR2'をR5およびR2に変換する工程、任意で可変の基を相互変換する工程、および／またはその医薬上許容される塩を形成する工程を含む。
【００２６】
環化反応は、式(IIA)で示される化合物の、メタンスルホニルクロライド、p-トルエンスルホニルクロライド、メタンスルホン酸無水物または無水p-トルエンスルホン酸およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基といった活性化剤を用いた処理によって達成される。メシレートまたはトシレートの調製は、通常の条件下で行われ、式(IIB)で示される化合物がインサイツで形成される。
【００２７】
本発明のさらなる態様において、式(I)で示される化合物（式中、ZはCHであり、かつR9はOHである）およびその医薬上許容される塩を調製するプロセスが提供され、そのプロセスは、式(IIC):
【化６】
2010524891.tif 000008
［式中、R21は(C1-6)アルキル（メチルなど）であり、R22はHまたは(C1-6)アルキル（メチルなど）であり、かつR1a、R1bは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を環化させて、式 (IID):
【化７】
2010524891.tif 000009
で示される化合物を生じる工程、その後、-CO2Hを−CH2-A-NR2-R5に変換する工程、任意で可変の基を相互変換する工程、および／またはその医薬上許容される塩を形成する工程を含む。
【００２８】
環化反応は、式(IIC)で示される化合物を、過塩素酸リチウムのアセトニトリル中溶液または水酸化リチウムの水溶液で処理することによって達成され、三環式ヒドロキシ-カルボン酸(IID)が得られる。-CO2Hの−CH2-A-NR2-R5への変換は、メタノールの硫酸中溶液を使用したメチル化、ついで、ジオールの、ボロヒドリドナトリウムのメタノール中溶液を用いた還元、およびトシル誘導体への塩化トシル/酸化ジブチルスズを用いた変換によって達成される。アミンHN-A-NR20R2'R20（式中、R20はR5またはそれに変換可能な基であり、かつR2はR2またはそれに変換可能な基である）との反応によって、式 (IIB)で示される化合物（式中、R9はOHである）が得られる。
【００２９】
所望により、R20およびR2'の一方は、N-保護基（t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは9-フルオレニルメチルオキシカルボニルなど）である。これは、当業者に周知のいくつかの方法(例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999を参照のこと)、例えば、慣用的な酸加水分解 （例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸を用いた）によって除去される。
【００３０】
式(IIB)（式中、R20は水素である）の遊離アミンは、慣用的な手段（例えば、アシル誘導体とのアミドまたはスルホンアミド形成）によってNR2R5に変換され得る（化合物（式中、X1aはCOまたはSO2であるか、またはX1aはCH2である）について、塩基の存在下、ハロゲン化アルキルのアルキル化、アシル誘導体を用いたアルキル化／還元または慣用的な条件下でアルデヒドを用いた還元的アルキル化(例えば、Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001を参照のこと)。
【００３１】
式(IIA) で示される化合物は、下記スキーム1によって調製され得る:
【化８】
2010524891.tif 000010
【００３２】
一般的な構造(III)で表される化合物は、アクリル酸エステル(IV)の化合物HA-N(R20)R2'（例えば、Boc保護アミノ-ピペリジン）との、マイケル付加についての慣用的な条件下での反応によって調製され得る(例えば、Smith, M.B.; March, J.M. Advanced  Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001を参照のこと)。 (III)の(IIA)への還元は、水素化アルミニウムリチウムとの慣用的な条件下での処理によって得られる(例えば、Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001を参照のこと)。
【００３３】
式(IIC)で示される化合物は、ビニルエステル(IV)の慣用的なエポキシ化（例えば、m-クロロペル安息香酸またはt-ブチルヒドロペルオキシドを用いた酸化）によって調製され得る。
【００３４】
中間体(IV)（式中、ZはCHである）への経路をスキーム2aに示す:
【化９】
2010524891.tif 000011
アニリン(XI)は、シンナミド(X) （塩化アルミニウムで環化されている）に変換されて(フェニル部分の喪失を伴う−M.C. Elliotら、 S.R. Inglis ら、 J. Med. Chem. 47 (22) ,5405-5417 (2004)] Synlett, 5, 898-900 (2004)を参照のこと)、(IX)を生じる。これは、例えば、ヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルと選択的にO-アルキル化され、 (VIII)を生じ、メチル基がN-ブロモスクシニミドで官能化されて、ブロモメチルアナログ(VII)を生じる。これは、KCN、またはNaCNおよび臭化テトラブチルアンモニウム用いた処理によってニトリル(VI)に変換され、それは、酸触媒メタノリシス(TMS-クロライドまたはHClのメタノール中溶液)を経て、メチルエステル(V)を生じ、次いで、パラホルムアルデヒドでビニル化される。いくつかの脱メチル化した材料が(V)と一緒に形成されるが、TMS-ジアゾメタンで再メチル化され得る。この経路は、R1a=Fに特に適している。
【００３５】
中間体(IV)（式中、ZはCHである）への別の経路を、スキーム3に示す:
【化１０】
2010524891.tif 000012
【００３６】
キノリノン(XIV)は、市販のアニリン(XVI)のシンナモイル クロライドとの(XV)への反応、およびその後の環化によって調製される(この手順の例として、Cottet, F.; Marull, M.; Lefebvre, O.; Schlosser, M European Journal of Organic Chemistry (2003), 8, 1559を参照のこと)。(XIV)は、ブロモ-キノリン(XIII)へと、標準的な条件下で変換され得る(例えば、Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001を参照のこと)。ボロン酸(XII)は、(XIII)から、標準的な条件下で合成され得る(例えば、Li, W.; Nelson, D.; Jensen, M.; Hoerrner, R.; Cai, D.; Larsen, R.; Reider, P J. Org. Chem. (2002), 67(15), 5394を参照のこと)。(XII)の公知のブロモ-アクリル酸との（ＩＶ）へのカップリング(合成について、Rachon, J.; Goedken, V.; Walborsky, H. J. Org. Chem. (1989), 54(5), 1006を参照のこと)は、スズキカップリング反応を使用して達成され得る(条件について、Littke, A.; Dai, C.; Fu, G. J. Am. Chem. Soc. (2000), 122(17), 4020を参照のこと。この経路は、R1a=Hに特に適している。
スキーム2aおよび3aにおいて、第１ステージでのRCOCl試薬、シンナモイルクロライドは、(2E)-3-エチルオキシ-2-プロペノイルクロライドによって置き換えてもよく、続くトリフルオロ酢酸または硫酸によって達成される環化は、三塩化アルミニウムを代用してもよい(E. Baston ら、 European J. Med. Chem., 2000 35(10), 931。
中間体 (IV)（式中、ZはNである）への経路を、スキーム2bに示す。アクリル酸(IV)は、トリフラート (V)（式中、R1aはHまたはClである）の公知のスタンナンとの反応によって調製され得る(このスタンナンの合成について、Zhang, H. X.; Guibe, F.; Balavoine, G. J.Org.Chem. (1990),  55(6),  1857を参照のこと)。スティルカップリング条件下、(VI) (例えば、Levin, Jeremy I. Tetrahedron Letters  (1993), 34(39),  6211を参照のこと）。
【００３７】
【化１１】
2010524891.tif 000013
【００３８】
中間体(IV)（式中、ZはNであり、R1aはH、Cl、F、シアノ、(C1-6)アルキルである）への別の経路を、スキーム3bに示す。Lは脱離基（トリフラートまたはハロゲン、例えば、臭素など）である。例えば、クロロトリフラート(IX)(L=トリフラート、R1a=Cl)のマロン酸ジメチルのナトリウム塩との塩基性条件下での反応により、慣用的な条件化でジエステル(VIII)が提供される(例えば、Fellows, Ingrid M.; Kaelin, David E., Jr.; Martin, Stephen F. J. Am. Chem. Soc., 2000, 122(44), 10781を参照のこと)。Pd/Pt-Bu2を使用するマロン酸エステルのブロモフルオロ誘導体(IX)(L=Br, R1a=F)とのパラジウム触媒反応は、(VIII)を生じる(例えば、Beare, Neil A.; Hartwig, John F. J. Org.Chem., 2002, 67(2), 541を参照のこと)。また、マロン酸ジメチルのナトリウム塩のブロモフルオロ誘導体(IX)(L=Br, R1a=F)またはブロモクロロ誘導体(L=Br, R1a=Cl)との銅触媒反応で、(VIII)(例えば、US6156925を参照のこと)が生じる。
【００３９】
ジエステル(VIII)は、ジエステル混合物をLiClのDMSO/水中溶液にて100℃で加熱することによって脱炭酸されて、エステル(VII)を標準的な条件下で生じ得る(例えば、Krapcho, A. Paul; Jahngen, E. G. E., Jr.; Lovey, A. J.; Short, Franklin W. Tetrahedron Lett., 1974, (13), 1091; Krapcho ら、 J. Org. Chem. 1987, 52(9), 1880を参照のこと）。 (VII)のアクリル酸(IV)への変換は、パラホルムアルデヒドとの塩基性条件下での反応によって達成され得る(例えば、Serelis, Algirdas K.; Simpson, Gregory W. Tetrahedron Lett. 1997, 38(24), 4277を参照のこと）。
【００４０】
【化１２】
2010524891.tif 000014
【００４１】
式(I)で示される化合物（式中、ZはCHであり、Aは(ia)であり、nは1であり、かつR3はHであり、かつUはCH2である）の別の経路は、式(IIE):
【化１３】
2010524891.tif 000015
[式中、R1aおよびR1bは、式 (I)にて記載するものと同じ]
で示される化合物の化合物R5NH2との還元性アルキル化による反応を含む。
【００４２】
式(IIE)で示される化合物は、下記スキーム4によって調製され得る:
【化１４】
2010524891.tif 000016
【００４３】
(IV)の適当な保護ケトピペリジン（例えば、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン）との反応、続くエステルおよび環化物の無水メタンスルホンを用いた還元により、三環式中間体が得られる。アセタールの塩酸での脱保護は、ケトンを遊離させる。
【００４４】
式(IIB)で示される化合物（式中、ZはCHであり、R1aはFであり、R1bはHであり、R9はHであり、R20はHであり、R2'はBocであり、Aは(ia)であり、nは1であり、かつR3はHである）(化合物 5)へのさらに別の経路は、スキーム5Aを含む:
【化１５】
2010524891.tif 000017
【００４５】
ジオール3を、慣用的な方法によって、リパーゼTLおよびビニルエステル(例えば、酢酸ビニルまたはピバル酸ビニル)を用いた処理によって酵素的非対称化反応、ついで、無水メタンスルホン酸を用いた環化、ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液を用いたエステル加水分解、および得られたアルコールのメシレート4への活性化に供して、所望のE1エナンチオマー（化合物4）を得てもよい。
【００４６】
このプロセスの別法を、スキーム5Bに示す:
【化１６】
2010524891.tif 000018
【００４７】
本発明のさらなる態様において、式 (I)で示される化合物およびその医薬上許容される塩（式中、ZはNである）を調製するプロセスが提供され、プロセスは、式(IIF):
【化１７】
2010524891.tif 000019
で示される化合物を、化合物HA-N(R20)R2'（式中、Wは脱離基であり、R20はR5またはそれに変換可能な基であり、かつR2'はR2またはそれに変換可能な基であり、かつA、R1a、R1b、R2、R9、R5は式（Ｉ）の記載と同意義である）と反応させて式(IIG):
【化１８】
2010524891.tif 000020
で示される化合物を生じる工程、その後、所望によるかまたは必要に応じて、R20およびR2'をR5およびR2に変換する工程、任意で可変の基を相互変換する工程、および／またはその医薬上許容される塩を形成する工程を含む。
【００４８】
適当な溶媒（例えば、エタノールまたはN,N-ジメチルホルムアミド）中適当な塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミン）の存在下、室温〜60oCの間で反応させるなど、アミンカップリングについて慣用的な条件下で反応を実施する。R9がOHである場合、塩基を用いた処理は、エポキシドを生じ、アミンと反応して(IIG)を生じ得る。そのような反応を、エポキシドを介して、単離の必要性なく進める。
【００４９】
式(IIF)で示される化合物が、下記スキーム6によって調製され得る:
【化１９】
2010524891.tif 000021
【００５０】
ブロモ-ナフチリジン(1)を、メチルビニル-アナログ(2)に、スズキ条件下で変換する。メチル基をNaOClで官能化して、クロロアナログ(3)を得、環化によりビニル三環式ナフチリドン(4)を得た。ビニル三環式ナフチリドン(4)を、ジヒドロキシル化アナログ(5)に、AD-混合-αおよび／またはβ、オスミウム酸カリウム、オスミウム酸カリウムおよびキラル誘導体化リガンド（ジヒドロキシル酸オレフィンスとして知られる）の混合物を使用して変換した。K. B. Sharpless ら、 Chem. Rev., 1994, 94, 2483を参照のこと。別のキラルリガンド（例えば、ヒドロキニーネアントラキノン-1,4-ジイルジエーテルなど）を使用してもよい。第１のヒドロキシル基を、式(IIA)で示される化合物の脱離基Wに、例えば、塩化トシル/酸化ジブチルスズを用いてトシレート(6)に、慣用的に官能化する。
【００５１】
ビニル誘導体(4)（式中、R1aはFであり、かつR1bはHである）への別の経路を、スキーム7に示す:
【化２０】
2010524891.tif 000022
【００５２】
(1)などの臭化物を、ジエステル(8)に、マロン酸ジメチルのナトリウム塩を用いた銅-触媒反応に変換してもよい一方、(7)などのトリフラートを、(8)に、マロン酸ジメチルのナトリウム塩を用いた反応によって直接変換してもよい。ジエステルを、モノエステル(9)に、Krapchoら、 J. Org. Chem., 1987, 52(9), 1880の条件を使用して、つまり、ジエステルの混合物をLiClのDMSO/水中溶液を用いて100℃で24時間加熱することによって、変換してもよい。パラホルムアルデヒドを用いた凝縮によって、プロペノアート(10)を得、次いで、アミノピペラジン(ZはHまたはOHである)を用いたマイケル付加をし、エステルのアルコールへの還元および環化によって、三環式誘導体(11)を生じる。酸-触媒レトロ-マイケル反応によって、重要なオルフィン(4)を得、スキーム6に記載の方法にしたがって、さらに変換してもよい。
【００５３】
R9ヒドロキシを、合成の任意の時点（例えば、中間体(5)）で、フッ素化剤（例えば、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド）で処理することによってフルオロに変換してもよい。
【００５４】
所望により、R9の結合位置での光学異性体の分解を、式(I)、(IIB)または(IIG)で示される化合物について、任意の慣用的な方法（例えば、予備的高速液体クロマトグラフィー）によって実施する。
【００５５】
R1a、R1b、R2、AおよびR5 の相互変換は、慣用的である。所望により、保護ヒドロキシ基を有する化合物において、分子の残りの部分を混乱させずに除去され得る適切で慣用的なヒドロキシ保護基としては、アシルおよびアルキルシリル基が挙げられる。N-保護基は、慣用的な方法によって除去される。
【００５６】
R1aおよびR1b基の相互変換は、慣用的に、式 (I)または(IIB)で示される化合物について実施される。例えば、R1aまたはR1bメトキシは、R1aまたはR1bヒドロキシに、リチウムおよびジフェニルホスフィンまたはHBrを用いた処置(Irelandら, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829に記載の一般的な方法)によって変換可能である。脱離基（例えば、ハロゲン化物）を有する適当なアルキル誘導体を用いたヒドロキシ基のアルキル化は、R1aまたはR1b置換アルコキシを生じる。R1aハロゲンは、他のR1a（例えば、ヒドロキシ、アルキルチオール(チオールを介して)およびアミノに、慣用的な手段、例えば、金属触媒カップリング反応（例えば、銅、Synlett (2003), 15, 2428-2439およびAngewandte Chemie, International Edition, 2003, 42(44), 5400-5449にて概説される）を使用して変換可能である。R1bハロ（例えば、ブロモ）を、M. A. Alonso ら、 Tetrahedron 2003, 59(16), 2821に記載の方法によって導入してもよい。R1aまたはR1bハロ（例えば、ブロモ）を、シアノに、シアン化銅(I)のN,N-ジメチルホルムアミド中溶液で処理することによって変換してもよい。R1aまたはR1bカルボキシを、R1aまたはR1bシアノの慣用的な加水分解によって入手してもよく、カルボキシをヒドロキシメチルに慣用的な還元によって変換してもよい。
【００５７】
式HA-N(R20)R2'および(V)で示される化合物は、公知の化合物であるか、または公知の化合物に類似のやり方で調製され得る。例えば、WO0224684、WO2004/035569、WO2004/089947、WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2003082835、WO2002026723、WO06002047、WO06014580、WO06134378、WO06137485、WO07016610、WO07081597、WO07071936、WO07115947、WO07118130、WO07122258、WO08006648、WO08003690およびWO08009700を参照のこと。
【００５８】
スキーム8に示すように、式 (XIII)で表されるヒドロキシ-アミノメチルピロリジン(HA-NH(R20)、Aは(ii)であり、XはCR4R8であり、W1は単結合であり、W2およびW3は両方ともCH2であり、R4およびR7はHであり、かつR8はOHである)を、二重に保護されたキラルの中間体(XVI)から調製し、予備的HPLCによって分離してもよい。ベンジルオキシカルボニル保護基を、水素添加によって除去し、（XV)およびトリフルオロアセトアミド(XIV)に変換されたアミノ基を得てもよい。t-ブトキシカルボニル(Boc)保護基を、HClで除去して、ピロリジン塩酸塩(III)を生じる。
【化２１】
2010524891.tif 000023
【００５９】
中間体(XVI)を、スキーム9の一般的な方法によって調製してもよい:
【化２２】
2010524891.tif 000024
【００６０】
スキーム10において、式(XVII)で表されるアミノメチルピロリジン（(HA-NH(R20)、Aは(ii)であり、XはCR4R8であり、W1は単結合であり、W2およびW3は両方ともCH2であり、R4、R7およびR8は全てHである)を、市販のBoc-保護アミノメチルピロリジンから調製し、トリフルオロアセトアミドに変換してもよい。
【化２３】
2010524891.tif 000025
【００６１】
式(XXI)で表されるアミノメチルモルホリン中間体（(HA-NH(R20)、Aは(ii)であり、XはOであり、W1、W2およびW3はそれぞれCH2である)は、キラルのジクロロベンジル中間体 (XXIII)(WO2003082835)(スキーム9)から、まずアミノ基をBoc-保護基 (XXII)で保護し、ジクロロベンジル基を水素添加することによって (XXI)を得て、モルホリンN-原子をベンジルオキシカルボニル基(クロマトグラフィーによる精製を可能にするために)(XX)で保護し、さらに水素添加することによって必要なモルホリン誘導体(XXI)を得ることで調製される。
【００６２】
【化２４】
2010524891.tif 000026
【００６３】
R5-ハロゲン化物およびR5-W誘導体、アシル誘導体またはアルデヒドは、市販であるか、または慣用的に調製されたものである。アルデヒドは、対応するエステルの水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジ−イソブチルアルミニウムを用いた部分的な還元、または、より好ましくは、アルコールへの水素化アルミニウムリチウムまたはボロヒドリドナトリウムを用いた還元 (Reductions by the Alumino- and Borohydrides  in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley, N.Y., 1997; JOC, 3197, 1984; Org. Synth. Coll., 102, 1990; 136, 1998; JOC, 4260, 1990; TL, 995, 1988; JOC, 1721, 1999; Liebigs Ann./Recl., 2385, 1997; JOC, 5486, 1987を参照のこと)、ついで、アルデヒドへの二酸化マンガン（ＩＩ）を用いた酸化によって調製され得る。アルデヒドはまた、カルボン酸から、混合アルデヒドへの変換（例えば、イソブチルクロロホルムアミドを用いた反応）、続いて、ボロヒドリドナトリウム(R. J. Alabaster ら, Synthesis, 598, 1989)を用いた還元によって、ヒドロキシメチル置換ヘテロ芳香族または芳香族を生じ、次いで、標準的な酸化剤（例えば、二クロム酸ピリジニウムまたは二酸化マンガン（ＩＩ））を用いた酸化によって調製され得る。アシル誘導体は、対応するエステルの酸化によって調製され得る。R5-ハロゲン化物（例えば、臭化物）は、アルコールR5OHから、リントリブロミドのジクロロメタン/トリエチルアミン中溶液を用いた反応によって調製され得る。X2aがCOであり、X3aがNR13aである場合、R5-ハロゲン化物は、X4a-NH2アミンおよびブロモアセチルブロミドをカップリングさせることによって調製してもよい。R5-W 誘導体（例えば、メタンスルホニル誘導体）は、アルコールR5OHから、メタンスルホニルクロライドを用いた反応によって調製してもよい。脱離基Wを、慣用的な方法によって、別の脱離基W、例えば、ハロゲン基に変換してもよい。
【００６４】
アミンR2'R4'NHは、市販のものであるかまたは慣用的に調製したものである。例えば、 アミンは、ブロモ誘導体から、アジ化ナトリウムのジメチルホルムアミド(DMF)中溶液を用いた反応、ついで、アジドメチル誘導体のパラジウム-炭素上での水素添加によって調製してもよい。別法は、カリウムフタルイミド/DMFを使用して、フタルイミドメチル誘導体を得て、ついで、ヒドラジンのDCM中溶液を用いた反応によって一級アミンを遊離させることによって調製してもよい。
アミン（ここで、X2aはCOであり、X3aはNR13aである）は、例えば、1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミドを使用する慣用的なカップリングによって、X4a-NH2を有するN-保護グリシン誘導体HO2C-X1a-NH2を反応させることによって、調製してもよい。
【００６５】
式（Ｉ）で示される化合物の調製についてのさらなる詳細は実施例に示す。
【００６６】
本発明による抗菌化合物は、他の抗菌化合物／抗結核剤化合物と同様に、ヒトまたは獣医薬としての使用に都合のよいいずれの方法によって、投与のために製剤化されてもよい。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、いずれの経路による投与のために処方することができ、経口、局所または非経口の使用に適した形態であるものを含み、ヒトを含む哺乳動物の結核を含む細菌感染症の治療に使用してもよい。
【００６８】
組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、トローチ、坐剤、クリームまたは、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のような液体製剤の形態であってもよい。
【００６９】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、眼用軟膏および点眼もしくは点耳剤、含浸包帯およびエアロゾールとして提供してもよく、保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒、軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤のような適切な標準的な添加剤を含んでもよい。
【００７０】
また製剤は、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールのような、適合する標準的な担体を含んでもよい。そのような担体は、製剤の約１％〜約９８％まで存在してもよい。より一般的には、これらは製剤の約８０％までを形成するであろう。
【００７１】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；打錠潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、のような標準的な賦形剤を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法によって被覆されていてもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または適当なビヒクルでもどす乾燥製剤として提供してもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイン酸エステル、もしくはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、グリセリンのような油性エステル、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルもしくはソルビン酸、および、所望により、標準的な香料または着色料のような、標準的な添加剤を含んでもよい。
【００７２】
座剤は、標準的な坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドを含むであろう。
【００７３】
非経口投与のための液体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水、を利用して調製される。化合物を、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射のための水に溶解し、滅菌濾過し、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填して、密封する。
【００７４】
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性強化のため、組成物は真空化で水分が除去され、バイアルに充填した後冷凍される。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、注射のための水の入った添付のバイアルを供給し、使用前に液体にもどしてもよい。非経口の懸濁液は化合物がビヒクル中に溶解の代わりに懸濁していることおよびろ過による滅菌ができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することにより滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するため、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。
【００７５】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％から、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含んでもよい。組成物が単位用量を含む場合、各々の単位は、好ましくは、５０〜１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用いられる投与量は、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇ、例えば、投与経路および頻度に応じて１日あたり１５００ｍｇであろう。そのような投与量は、１日あたり約１．５〜約５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適切には、投与量は１日あたり５〜３０ｍｇ／ｋｇである。
【００７６】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中にある唯一の治療剤であってもよく、または、他の抗結核化合物を含む抗菌剤と組み合わせてもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を用いてもよい。
【００７７】
式（Ｉ）で示される化合物は、グラム−陰性およびグラム−陽性の生物の両方を含む広範囲の生物に起因する細菌感染、例えば上気道および／または下気道感染症、皮膚および軟組織感染症および／または尿路感染症の治療に使用することができる。式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにより引き起こされる結核の治療に用いることができる。いくつかの式（Ｉ）で示される化合物は、１つ以上の生物に対して活性であり得る。これは、本明細書に記載の方法により測定することができる。
【００７８】
以下の実施例は、式（Ｉ）で示される特定の化合物の調製および種々のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを含む細菌性生物に対する式（Ｉ）で示される特定の化合物の活性を説明する。
【実施例】
【００７９】
実施例および実験
一般的
実施例の略語：
ｒｔ＝室温
ＭＳ＝質量スペクトル
ＥＳ＝エレクトロスプレー質量分析
ＬＣＭＳまたはＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー（Ｒｔは保持時間をいう）
ＭＤＡＰまたはＭａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｕｔｏｐｒｅｐ＝マスディレクティッド分取ＨＰＬＣ
特定の試薬はまた、本明細書で略記される。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、Ｐｄ／Ｃは炭素担持パラジウム触媒をいい、ＤＣＭはジクロロメタンをいい、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルをいい、ＭｅＯＨはメタノールをいい、ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリドンをいい、ＡｃＯＨは酢酸をいい、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドをいい、Ｐｏｌ−ＢＨ４はＢｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ  ｏｎ  Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００，Ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ，２０−５０メッシュ、（水素化ホウ素（ポリスチレンメチル）トリメチルアンモニウム）をいい、ＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムをいう。
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、４００または２５０ＭＨｚで記録され、化学シフトは内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場に１００万分の１単位（δ）で記録される。ＮＭＲデータの略語は、以下のとおりである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレット・オブ・ダブレット、ｄｔ＝ダブレット・オブ・トリプレット、ａｐｐ＝見掛けの、ｂｒ＝広範な、Ｊはヘルツで測定されたＮＭＲカップリング定数を示す。ＣＤＣｌ３はジュテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、およびＣＤ３ＯＤはテトラジュテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技法を用いて得られた。全ての温度は、摂氏温度で記録される。
ＭＰ−炭酸塩は、マクロ多孔性トリエチルアンモニウム  メチルポリスチレン炭酸塩（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）をいう。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤおよびＡＤ−Ｈカラムは、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＵＳＡ）でコーティングされた分取カラム（５ｕｍ粒径  ＡＤ−Ｈおよび１０ｕｍ粒径  ＡＤ  ２１ｘ２５０ｍｍ；２０ｕｍ粒径  ＡＤ，１０１．１ｘ２５０ｍｍ）のシリカからなる。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラムは、５ｕｍシリカにコーティングされたアミローストリス［（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメート）からなる。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラムは、５ｕｍシリカに固体化したアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）からなる。Ｌｕｎａ（商標）Ｃ１８セミ分取逆相カラムは、Ｃ１８アルキル鎖で高密度にコーティングされたシリカ粒子からなり、広いｐＨ範囲（ｐＨ１．５〜ｐＨ１０）内で優れた酸安定性を有する。ＳＣＸ（強カチオン交換）カラムは、シリカ担体に共有結合したベンゼンスルホン酸を有し、それ自体は高ｐＫａ（すなわち、塩基性）有機分子、例えば、アミンを強く保持し、その後、適当な溶媒中の過剰のアンモニアで遊離されうる。測定された保持時間は、クロマトグラフィー法の緻密な条件に依存する。下記の実施例で引用される場合には、それらは溶出の順序を示す。
水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジ−イソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、ボロヒドリドナトリウムおよびトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを含む金属水素化物に関する反応は、アルゴン雰囲気下または他の不活性気体下で実施される。
当業者であれば、他の調製法と同様の手法またはその一般法で行われた調製法に関する言及は、所定のパラメータの変化、例えば、時間、温度、後処理条件、試薬量のわずかな変化などを包含してもよいことを認識するであろう。
【００８０】
実施例１  （４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（２−ピリジニル）−２−プロパン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン二塩酸塩
【化２５】
2010524891.tif 000027
（ａ）ピリジン−トリス（１−メチルエテニル）ボロキシン（１：１）
削り屑状マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｔｕｒｎｉｎｇｓ）（２０．８３ｇ，８６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２リットル）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温にて２−ブロモプロペン（２０ｍｌ）で処理し、少し加熱すると反応が始まった。始まると、外部加熱を止め、反応混合物を、約１．５時間かけて追加量の２−ブロモプロペン（５３ｍｌ）を３回に分けて加えることにより約５０−６０℃に維持した。臭化イソプロペニルマグネシウムを含有する混合物を常温に冷却した。対応するピリジン−トリス（トリエテニル）ボロキシン（１：１）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，４９６８）について記載されているように、残りの製法を続けた。臭化イソプロペニルマグネシウムの溶液（１．２リットルのＴＨＦ中約８２６ｍｍｏｌ）および追加分の５００ｍｌのＴＨＦ中臭化イソプロペニルマグネシウム２５０ｍｍｏｌ（市販の物質）を、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却したホウ酸トリメチル（２１７ｍｌ，１９３７ｍｍｏｌ）の１リットルＴＨＦ中溶液に加えた。加え終わった（約１時間）後、混合物を１時間−７８℃に維持した後に５分かけて１Ｍ ＨＣｌ（５５０ｍｌ）を加えた。混合物を常温に加温し、次いで、ブライン（５００ｍｌ）およびジエチルエーテル（５００ｍｌ）を加えた。水相をジエチルエーテル（３ｘ５００ｍｌ）でさらに抽出し、合した有機抽出物を、水（５００ｍｌ）、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、約１／８量に蒸発させた。ピリジン（２２０ｍｌ）を加え、混合物を４時間攪拌した。蒸発させて、油を得た（８６．４ｇ、８３％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  １．８０（９Ｈ，ｓ），５．４５（３Ｈ，ｓ），５．６５（３Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｔ），８．０２（１Ｈ，ｍ），８．８５（２Ｈ，ｄ）。
２−ブロモプロペンとマグネシウムの反応を開始するために、触媒ヨウ素を用いてもよい。過剰のホウ酸およびその誘導体を、ピリジンを加える前にセライト（登録商標）に通して濾過することにより反応混合物から除去してもよい。
【００８１】
（ｂ）７−フルオロ−８−（１−メチルエテニル）−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
方法Ａ
８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン（８．５３ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例５３（ｇ）を参照）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．９２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の脱気ジメトキシエタン（３００ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で３０分間攪拌した。炭酸カリウム（４．５８ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）、水（９０ｍｌ）およびピリジン−トリス（１−メチルエテニル）ボロキシン（１：１）（３．８ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０時間還流温度に加熱した。混合物を冷却し、水（５００ｍｌ）およびジエチルエーテル（５００ｍｌ）で処理した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（３ｘ５００ｍｌ）でさらに抽出した。合した有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーに付して、黄色油を得た（６．９ｇ，９５％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２１９（ＭＨ＋）。
方法Ｂ
フラスコに、空気を抜きながらＴＨＦ（５０ｍｌ）および削り屑状マグネシウム（１．９ｇ，２当量）を加えた。混合物を室温にて３０−６０分間攪拌した。最初の１０−２０％部分のＴＨＦ（２０ｍＬ）中２−ブロモプロペン（６．９ｍｌ，９．４ｇ，全部で１．３当量）を加えた。触媒量のヨウ素および４０℃への加熱を用いて、グリニャール反応を開始し、次いで、自然冷却した。グリニャール反応が始まると、温度上昇が観察された。温度を６２℃以下に維持しながら、残りの２−ブロモプロペンを加えた。加えた後の得られた混合物は約５０℃であり、反応の終了を確保するために約４７℃で加熱した。
別々のフラスコにＴＨＦ（２０ｍｌ）を加えた。固体塩化亜鉛（２０ｇ，２．５当量）を少量ずつ加え、温度上昇が観察された。混合物を約１０℃まで冷却した。
上記の新たに調製したグリニャール試薬（ＴＨＦ中）を、２５℃以下に温度を維持しながらゆっくりとした速度でＺｎＣｌ２混合物に移した。得られた混合物を、室温まで加温し、さらに２０ｍｌのＴＨＦを加え、室温にて約２時間攪拌した。
上記の反応混合物に、固体としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，１．３ｇ，２％ｍｏｌ］を少量ずつ、そして、固体として８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン（１５．０ｇ，１当量）を少量ずつ加えた。発熱は観察されなかった。ＨＰＬＣで反応の終了を観測するまで、反応混合物を還流温度で加熱した。
反応物を約１０℃まで冷却し、１００ｍｌの１０％クエン酸水性溶液でクエンチし（発熱）、抽出するために酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。有機層を１００ｍｌの水で洗浄し、水層を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合した有機溶液を、濃縮乾固し、暗色油を得、さらに溶出液としてヘプタン／酢酸エチル（１／０，３／１，２／１）でシリカカラムに付して精製した（１１．８ｇ，ＨＰＬＣによると面積比当たり収率約９３％および純度約９７％）。
臭化亜鉛を塩化亜鉛の代わりに用いてもよく、パラジウム触媒の濃度を０．５％に減少させてもよい。水の代わりに４％クエン酸水性溶液で洗浄工程を行ってもよい。
【００８２】
（ｃ）８−［１−（クロロメチル）エテニル］−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
方法Ａ
７−フルオロ−８−（１−メチルエテニル）−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（７．３ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５００ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、塩化セシウム（ＩＩＩ）七水和物（１２．５ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、次亜塩素酸ナトリウムの溶液（１２％ｗ／ｖ，２１．１ｍｌ，３３．５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。黄色懸濁液を形成した。１５分後、追加量の次亜塩素酸ナトリウム（１２％ｗ／ｖ，２１．１ｍｌ，３３．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分攪拌した後、飽和水性硫酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）を加えた。５分攪拌した後、水（５００ｍｌ）を加え、混合物をエーテル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（４．９ｇ，５８％）。
有機抽出物を、硫酸マグネシウムでの乾燥の代わりにブラインおよび酢酸エチルで洗浄することにより乾燥してもよい。
方法Ｂ
７−フルオロ−８−（１−メチルエテニル）−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（３１．８６ｇ，１４６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２Ｌ）中溶液を、塩化セシウム（ＩＩＩ）七水和物（５４．４ｇ，１４６ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間攪拌し、次いで、１５分かけて加えた次亜塩素酸ナトリウムの溶液（１２％ｗ／ｖ，１３９ｍｌ，２２１ｍｍｏｌ）で処理した。１５分攪拌した後、飽和水性硫酸ナトリウム溶液（８００ｍｌ）を加えた。３０分攪拌した後、追加量の水を加え、混合物をジエチルエーテル（１ｘ５００ｍｌ，２ｘ２Ｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。残渣を、０−１００％ジクロロメタンのヘキサン中勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（１７．５ｇ，４８％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２５３（ＭＨ＋）。
【００８３】
（ｄ）３−フルオロ−４−メチリデン−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン  
８−［１−（クロロメチル）エテニル］−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（４．９ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２９ｇ，１９５ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）中混合物を、１８時間還流温度に加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を水（２００ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）の間に分配した。水相をジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）でさらに抽出し、合したジクロロメタン抽出物を水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られた固体を、酢酸エチル（５０ｍｌ）でトリチュレートし、濾過し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄して、褐色固体を得た。次いで、該物質を酢酸エチルで溶解し、シリカ栓に通して濾過した。蒸発させて、固体を得た（１．４ｇ，３６％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２０３（ＭＨ＋）。
必要に応じて生成物をｎ−ヘキサンで処理し、沈殿除去してもよく、冷アセトンと攪拌することにより固体を精製した。
【００８４】
（ｅ）３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン
方法Ａ
３−フルオロ−４−メチリデン−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（３７．１ｇ，１８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．５リットル）、水（１．５リットル）およびＡＤミックスα（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２４６ｇ）の混合物を、室温にて１６時間勢いよく攪拌した。硫酸ナトリウム（３００ｇ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル中１０％メタノール（全容量１リットル）で３回抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させ、固体を得た（４５ｇ，１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２３７（ＭＨ＋）。
方法Ｂ
１Ｌの３つ首フラスコに、ヘキサシアノ鉄酸カリウム（ＩＩＩ）（２４．５０ｇ）、炭酸カリウム（粒状，１０．２５ｇ）、オスミウム酸カリウム（ＶＩ）二水和物（２５ｍｇ）、および水（１２５ｍＬ）を加えた。該混合物を室温にて１０分間攪拌し、それに予め溶解していたヒドロキノリンアントラキノン−１，４−ジイル  ジエーテル（（ＤＨＱ）２ＡＱＮ）（２００ｍｇ）の２−ブタノール（１２５ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を１５分間攪拌し、それに３−フルオロ−４−メチリデン−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（４．６０ｇ）を加えた。得られた混合物を常温にて１８時間攪拌した。混合物にＮａ２ＳＯ３（３７．２５ｇ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。該混合物に、水（１００ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、３ｘ２５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合した酢酸エチルフラクションをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ゴムとして標題化合物を得た。キラルＨＰＬＣは、４Ｒ／４Ｓの比率が１３．３／８６．７であることを示した。
ｔ−ブタノールを、（ＤＨＱ）２ＡＱＮとの上記反応において２−ブタノールの代わりに用いてもよく、また酢酸エチルの代わりに抽出工程で用いてもよい。必要に応じて生成物を加温トルエンで溶解し、冷却して、固体として生成物を沈殿してもよい。
【００８５】
（ｆ）１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
方法Ａ
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（２５．０９ｇ，１０６．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１リットル）、ＴＨＦ（１  リットル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中溶液を、トリエチルアミン（２２．７ｍｌ，１５９ｍｍｏｌ）、塩化パラ−トルエンスルホニル（２０．２ｇ，１０６．３ｍｍｏｌ）および酸化ジブチルスズ（１．３２ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて１６時間攪拌した後、水（４００ｍｌ）を加え、次いで、有機相を分離し、水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、いくつかの対応するエポキシドおよびＤＭＦを含有する粗スルホン酸トルエンを得た（約３：１  ４Ｓ：４Ｒ）（４３．８ｇ）。該物質を、エタノール（１．１リットル）で溶解し、炭酸ナトリウム（３３．４ｇ）および１，１−ジメチルエチル  ４−ピペリジニルカルバメート（２８．３ｇ，１４２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を週末にかけて攪拌し、次いで、ほぼ蒸発乾固した。残渣を水およびジクロロメタン中５％メタノールの間に分配した。相を分離し、水相を２回量のジクロロメタン中５％メタノールでさらに抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。残渣を、２−５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィー（２ｋｇ）に付して、生成物を得た（３９．９４ｇ，９０％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４１９（ＭＨ＋）。
方法Ｂ
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（合計３．６５ｇ，エナンチオマー率４Ｒ／４Ｓ：１５．７／８４．３で１．３２ｇおよびエナンチオマー率４Ｒ／４Ｓ：１７／８３で２．３３ｇ）、塩化トルエンスルホニル（２．９４ｇ）、酸化ジブチルスズ（ＩＶ）（１９２ｍｇ）、テトラヒドロフラン（無水，１４６ｍＬ）、ジクロロメタン（無水，１４６ｍＬ）、トリエチルアミン（３．３１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（無水，１４．６ｍＬ）を、懸濁液として室温にて１８時間攪拌した。混合物を、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、対応するスルホン酸トルエンを得た。
上記のスルホン酸トルエン、１，１−ジメチルエチル−４−ピペリジニルカルバメート（４．１３ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（４．８７ｇ）のエタノール（１６０ｍＬ）中混合物を、懸濁液として室温にて２．５日間攪拌した。該混合物を、１．５０ｇのエナンチオマー率４Ｒ／４Ｓ：１７／８３を有する３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンから同様に調製された別群と合した。得られた混合物を濾過し、Ｎａ２ＣＯ３ケークをエタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、３００ｍＬのジクロロメタン中５％メタノール中で処理した。得られた溶液を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ゴムを得た。ジクロロメタンでトリチュレートし、１．２７ｇの標題化合物を得た（収率１４％，エナンチオマー率４Ｒ／４Ｓ：１５／８５）。濾液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２．００ｇの標題化合物を得た（収率２２％，エナンチオマー率４Ｒ／４Ｓ：５２／４８）。上記のＮａ２ＣＯ３ケークを、水中で処理し、ジクロロメタン中５％メタノールで抽出し、３．８５ｇの標題化合物を得た（収率４２％，エナンチオマー率：  ０／１００）。
２．０ｇの標題化合物（エナンチオマー率４Ｒ／４Ｓ：１５／８５）を４５ｍＬの熱エタノールで溶解した。溶液を室温にて１．５日間熟成し、０℃にて５時間、−２０℃にて１日間冷却し、濾過して、０／１００の測定エナンチオマー率４Ｒ／４Ｓを有する１．１２ｇの物質を得た。
１．０５０ｇの１５／８５のエナンチオマー率４Ｒ／４Ｓを有する標題化合物および５２／４８のエナンチオマー率４Ｒ／４Ｓを有する４００ｍｇ（この得られた混合物の測定エナンチオマー率４Ｒ／４Ｓは２４／７６であった）を、４０ｍＬの熱エタノールで溶解した。溶液を徐々に室温に冷却し、常温にて２．５日間熟成し、０℃にて１５分間冷却し、濾過し、３ｘ１．５ｍＬの冷エタノールで洗浄し、乾燥し、５８０ｍｇの０／１００の測定エナンチオマー率４Ｒ／４Ｓを有する標題化合物を得た。濾液は４８／５２の測定エナンチオマー率４Ｒ／４Ｓを有していた。
塩化ｐ−トルエンスルホニルとの反応および１，１−ジメチルエチル  ４−ピペリジニルカルバメートとの反応を両方とも、ジクロロメタン中で行ってもよい。炭酸カリウムを、１，１−ジメチルエチル  ４−ピペリジニルカルバメートとの反応において炭酸ナトリウムの代わりに用いてもよい。必要に応じて、反応の終了を促進するためにトリエチルアミンを該反応物に加えてもよい。
粗生成物からの高い鏡像異性体純度（４Ｓ）を有する標題化合物を調製するための精製プロトコールは、以下のとおりである：
１．反応物にメタノール、次いで、水を加え、５−１０分間攪拌する。
２．有機層を分離する。
３．水層をＤＣＭ中１０％メタノールで抽出する。
４．有機層を合し、ブライン溶液で洗浄する。
５．減圧下２５−３５℃にて溶媒をその容量の１／１０未満に除去する。
６．ｎ−ヘキサン中１０％酢酸エチルを残渣に加える。
７．室温にて１０−１２時間攪拌する。
８．固体を濾過し、真空下５０−６０℃にて６−８時間固体を乾燥する。
９．段階８およびアセトニトリルを加える。
１０．６０−７０℃にて１−２時間反応物を攪拌する。
１１．室温にて１０−１２時間反応物を攪拌する。
１２．温度を５０−６０℃に上昇させ、２−３時間または濾過した試料からの固体が分析キラルＨＰＬＣにより望ましくない異性体：＜１．０％を示すまで攪拌する。
１３．５０−６０℃にて単離した固体を濾過し、アセトニトリルで固体を洗浄する。
１４．３０−４５分間固体を吸引する。
１５．真空下５０−６０℃にてオーブン中で物質を乾燥する。
得られた（４Ｓ）−１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメートを、キラルクロマトグラフィー工程の必要性をなくす、以下の段階（ｇ）において用いてもよい。
【００８６】
（ｇ）４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン  
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（４７．９４ｇ，１１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／メタノール（８７０ｍｌ／６１０ｍｌ）中溶液を氷浴で冷却し、塩酸の１，４−ジオキサン中溶液（４Ｍ，１．５リットル）で処理した。得られた混合物を、室温にて１．５時間攪拌し、次いで、一部蒸発させた。濾過し、少量のジクロロメタンで洗浄し、真空中で乾燥して、固体として標題化合物の塩酸塩を得た（５１．５５ｇ）。標題化合物塩酸塩（５０．５ｇ）を水（５００ｍｌ）で溶解し、ｐＨ８になるまで飽和水性炭酸ナトリウム溶液で処理した（約１００ｍｌ）。混合物を蒸発乾固し、得られた固体をクロロホルム中１５％メタノール（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。抽出物を分けて蒸発させ、２２ｇ、１０ｇ、および４ｇの固体物質を得、それは分光学的分析により本質的に同一であった。
標題化合物（９６．５ｇ）を、アセトニトリル：イソプロピルアルコール：イソプロピルアミン  ８０：２０：０．１で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムのクロマトグラフィーに付して、最初にＥ１エナンチオマー（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（６６．１ｇ）、次いで、Ｅ２エナンチオマー（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（２４．４ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ３１９（ＭＨ＋）。
別法として、溶媒としてジクロロメタン中ｃ．ＨＣｌを用いて該反応を行ってもよい。塩酸塩としての生成物を、アセトンから沈殿し、無水酢酸ナトリウムを用いて中和した後、以下の段階（ｈ）にて直接用いてもよい。
【００８７】
（ｈ）標題化合物
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−（２−ピリジニル）−２−プロペナール（０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール中１％酢酸（７ｍＬ）中混合物を、２分間振盪し、次いで、シアノ水素化ホウ素（ポリスチリル）メチルトリメチルアンモニウム（２００  ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ／ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１日間振盪し、次いで、濾過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１５％  ２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して精製し、黄色ゴムとして標題化合物の遊離塩基を得た（３５ｍｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）  １．４０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｔ），２．４０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄ），２．９０−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄ），３．５５（２Ｈ，ｄ），４．３５（１Ｈ，ｄ），４．４５（１Ｈ，ｄ），６．６０−６．８５（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ）  ７．９０（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４３６（ＭＨ＋）。
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン（２ｍＬ）で溶解し、エーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（０．５  ｍＬ）で処理し、次いで、エーテル（５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を、遠心分離により単離し、白色固体として標題化合物を得た（４１ｍｇ）。
【００８８】
実施例２  （４Ｓ）−３−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（２−フラニル）−２−プロパン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン二塩酸塩
【化２６】
2010524891.tif 000028
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（合成に関しては、実施例１（ｇ），エナンチオマーＥ１を参照）（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−（２−フラニル）−２−プロペナール（２４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／メタノール（１ｍＬ／０．２ｍＬ）中溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ）で処理した。１９時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で処理した。相を分離し、水相を２０％メタノール／ジクロロメタン（１ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を、ジクロロメタン中０−３０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、橙色ゴムとして標題化合物の遊離塩基を得た（４７ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４３６（ＭＨ＋）。
標題化合物の遊離塩基を、実施例１と同一の製法により標題化合物に変換し、淡褐色固体として標題化合物を得た（４８ｍｇ）。
δＨ（ｄ−６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）  ２．１０−２．４０（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６５−４．０５（７Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ），４．８５（１Ｈ，ｄ），６．１５（１Ｈ，ｍ），６．５５（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｓ），８．１０（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｂｓ），９．７０（２Ｈ，ｂｓ），１０．４０（１Ｈ，ｂｓ）
【００８９】
実施例３  ９−フルオロ−１−｛［４−（｛２−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン  モノトリフルオロ酢酸塩
【化２７】
2010524891.tif 000029
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（合成に関しては、調製例１を参照）（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＮＭＰ（０．３８ｍＬ／０．１２ｍＬ）中溶液および２−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］プロパナール（５３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＮＭＰ（０．２５ｍＬ／０．２５ｍＬ）中溶液を合し、次いで、ＮＭＰ中３８％ＡｃＯＨ（０．１ｍｌ）で処理した。反応混合物を一晩撹拌した。Ｐｏｌ−ＢＨ４（２５０ｍｇ，２．５−５ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、次いで、１ｍｌのＭｅＯＨを加えた。反応物を一晩撹拌した。生成物を濾過し、溶媒を真空下で除去し、次いで、１：１  ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）で再度溶解し、ＭＤＡＰ（０．１％ＴＦＡ含有０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ含有１００％ＣＨ３ＣＮ）に付して精製した。標題化合物をＴＦＡ塩として単離した（１５．７ｍｇ）。ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４７６。
【００９０】
実施例４  （１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（３−ピリジニル）−２−プロパン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン  モノトリフルオロ酢酸塩
【化２８】
2010524891.tif 000030
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（合成に関しては、調製例１，エナンチオマーＥ１を参照）（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＮＭＰ（０．３８ｍＬ／０．１２ｍＬ）中溶液および（２Ｅ）−３−（３−ピリジニル）−２−プロペナール（３７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＮＭＰ（０．２５ｍＬ／０．２５ｍＬ）中溶液を合し、次いで、ＮＭＰ中３８％ＡｃＯＨ（０．１ｍｌ）で処理した。反応混合物を一晩撹拌した。Ｐｏｌ−ＢＨ４（２５０ｍｇ，２．５−５ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、次いで、１ｍｌのＭｅＯＨを加えた。反応物を一晩撹拌した。生成物を濾過し、溶媒を真空下で除去し、次いで、１：１  ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）で再度溶解し、ＭＤＡＰ（０．１％ＴＦＡ含有０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ含有１００％ＣＨ３ＣＮ）に付して精製した。標題化合物をＴＦＡ塩として単離した（２８．１ｍｇ）。ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４１９。
【００９１】
実施例５  （１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（２−フラニル）−２−プロパン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン  モノトリフルオロ酢酸塩  
【化２９】
2010524891.tif 000031
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（合成に関しては、調製例１，エナンチオマーＥ１を参照）（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＮＭＰ（０．３８ｍＬ／０．１２ｍＬ）中溶液および（２Ｅ）−３−（２−フラニル）−２−プロペナール（３４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＮＭＰ（０．２５ｍＬ／０．２５ｍＬ）中溶液を、ＮＭＰ中３８％ＡｃＯＨ（０．１ｍｌ）で処理した。反応混合物を一晩撹拌した。Ｐｏｌ−ＢＨ４（２５０ｍｇ，２．５−５ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、次いで、１ｍｌのＭｅＯＨを加えた。反応物を一晩撹拌した。生成物を濾過し、溶媒を真空下で除去し、次いで、１：１  ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）で再度溶解し、ＭＤＡＰ（０．１％ＴＦＡ含有０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ含有１００％ＣＨ３ＣＮ）に付して精製した。標題化合物をＴＦＡ塩として単離した（２８．９ｍｇ）。ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４０８。
【００９２】
実施例６  （１Ｒ）−１−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロパン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
【化３０】
2010524891.tif 000032
１０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（４ｍｌ）およびメタノール（０．８００ｍｌ）中の（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（合成に関しては、調製例１，エナンチオマーＥ１を参照）（７５ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペナール（合成に関しては、調製例１４を参照）（４１．８ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）を加え、黄色溶液を得た。反応物を８時間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて一晩攪拌した。反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ＤＣＭ中０−１５％ＭｅＯＨで溶出し、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４５４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．３−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３８，１０．８６Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．００，４．４２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．３２，１．２６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５１（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄｔ，Ｊ＝１５．９２，６．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔｄ，Ｊ＝９．３５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１６，５．８７，３．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，４．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）。
生成物をＤＣＭで溶解し、エーテル中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して、灰白色固体として標題化合物（４０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ，収率３０．５％）を得ることにより、標題化合物の遊離塩基を標題二塩酸塩に変換した。
【００９３】
実施例７  （１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロパン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
【化３１】
2010524891.tif 000033
１０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（４ｍｌ）およびメタノール（０．８００ｍｌ）中の（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（合成に関しては、調製例１，エナンチオマーＥ１を参照）（７５ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペナール（合成に関しては、調製例１５を参照）（３７．４ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）を加え、黄色溶液を得た。反応物を８時間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて一晩攪拌した。ｔ＝１５時間のＬＣＭＳは、ＳＭが残っていて反応が不完全であることを示した。第２部分のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに８時間攪拌した。反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ＤＣＭ中０−１５％ＭｅＯＨで溶出し、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４３６。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．４４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３８，１０．８６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４５−４．５２（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄｔ，Ｊ＝１５．７３，６．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）。
生成物をＤＣＭで溶解し、エーテル中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して、灰白色固体として標題化合物（２２ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，収率１７．３９％）を得ることにより、標題化合物の遊離塩基を二塩酸塩に変換した。
【００９４】
実施例８  （１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
【化３２】
2010524891.tif 000034
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キン−４−オン（合成に関しては、調製例１，エナンチオマーＥ１を参照）（０．０６０ｇ，０．２００ｍｍｏｌ）および３−（３−フルオロフェニル）プロパナール（合成に関しては、調製例１６を参照）（０．０３０５ｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を、イミン形成を促進するために反応混合物に加えられた硫酸ナトリウム（０．３００ｇ，２．１１２ｍｍｏｌ）とともにＤＣＭ（２．５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）中で攪拌した。１６．５時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２７ｇ，０．６０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５．５時間攪拌した。次いで、さらに（０．０６９ｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２．５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）を加えた。反応物をさらに１８時間攪拌した。混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（０−１５％メタノール／クロロホルム）に付して精製し、ベージュ色油として標題化合物の遊離塩基を得た（２２．３ｍｇ，２５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９０（ｓ，１Ｈ），１．２６−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．４７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，５Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，４．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３８。
２当量のジエチルエーテル中２Ｍ  ＨＣｌを標題化合物の遊離塩基のＤＣＭ溶液に加え、ベージュ色固体として標題化合物（６．０ｍｇ，６％）を得ることにより二塩酸塩に変換した。
【００９５】
実施例９  （１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロパン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
【化３３】
2010524891.tif 000035
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キン−４−オン（合成に関しては、調製例１，エナンチオマーＥ１を参照）（０．０５４ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペナール（合成に関しては、調製例１７を参照）（０．０２７ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）を、イミン形成を促進するために反応混合物に加えられた硫酸ナトリウム（０．３００ｇ，２．１１２ｍｍｏｌ）とともにＤＣＭ（２．５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）中で攪拌した、１６．５時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１４ｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３．５時間攪拌した。混合物をＤＣＭおよびメタノールで希釈し、カラムクロマトグラフィー（０−１５％メタノール／クロロホルム）に付して精製し、ベージュ色の、ガラス状油として標題化合物の遊離塩基を得た（２８．４ｍｇ，３６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．１１（ｓ，５Ｈ）  ２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３８，１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）  ２．６５（ｓ，６Ｈ）  ２．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ３．６１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）  ４．４８（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）  ４．５０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）  ６．５２（ｓ，１Ｈ）  ６．６３（ｓ，１Ｈ）  ６．６５（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，２Ｈ）  ６．８９（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）  ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）  ８．４４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３７。
２当量のジエチルエーテル中２Ｍ  ＨＣｌを標題化合物の遊離塩基のＤＣＭ溶液に加え、ベージュ色調の橙色として標題化合物（１８．９ｍｇ，２１％）を得ることにより二塩酸塩に変換した。
【００９６】
実施例１０  （１Ｒ）−９−フルオロ−１−｛［４−（｛２−［（３−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
【化３４】
2010524891.tif 000036
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キン−４−オン（合成に関しては、調製例１，エナンチオマーＥ１を参照）（０．０４３ｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）および［（３−フルオロフェニル）オキシ］アセトアルデヒド（合成に関しては、調製例１８を参照）（０．０２２ｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を、イミン形成を促進するために反応混合物に加えられた硫酸ナトリウム（０．３００ｇ，２．１１２ｍｍｏｌ）とともにＤＣＭ（２．５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）中で攪拌した。１６．５時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９１ｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５．２５時間攪拌した。混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（０−１５％メタノール／クロロホルム）に付して精製し、白色の、ワックス状固体として標題化合物の遊離塩基を得た（２０．９ｍｇ，３３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．１０（ｓ，３Ｈ）  ２．５３（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ２．６４（ｓ，２Ｈ）  ２．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ３．１７（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）  ４．２１（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）  ４．４８（ｓ，１Ｈ）  ４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）  ４．５０（ｓ，１Ｈ）  ６．６４−６．７０（ｍ，３Ｈ）  ６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８９（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２３（ｓ，１Ｈ）  ７．２５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４０。
２当量のジエチルエーテル中２Ｍ  ＨＣｌを標題化合物の遊離塩基のＤＣＭ溶液に加え、黄色固体として標題化合物（１４．４ｍｇ，２０％）を得ることにより二塩酸塩に変換した。
【００９７】
調製例１  １−（｛４−アミノ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン、（１Ｒ）−１−（｛４−アミノ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）、（１Ｓ）−１−（｛４−アミノ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ２）
【化３５】
2010524891.tif 000037
（ａ）（２Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド
塩化シンナミル（１００ｇ，６１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４００ｍｌ）中溶液を、２分かけて勢いよく攪拌した３−フルオロ−２−メチルアニリン（７５ｇ，６００ｍｍｏｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８５０ｍｌ）、氷（約１００ｇ）および酢酸エチル（４００ｍｌ）の混合物に加えた。０．２５時間後、混合物を、水で洗浄しながら濾過し、濾液から生じる追加量の固体をそのようにして再度濾過した。得られた固体を減圧下で乾燥した（約１６０ｇ，１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２５６（ＭＨ＋）。
【００９８】
（ｂ）７−フルオロ−８−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
（２Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド（７５ｇ，３０５ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（４００ｍｌ）中スラリーを、温度＜３０℃にて三塩化アルミニウム（１６３ｇ，１．２ｍｏｌ）で徐々に処理した。反応物を勢いよく攪拌し、１時間６５℃（内部温度）に、次いで、０．５時間７５℃（内部温度）に加熱した。混合物を冷却し（約４０℃）、次いで、勢いよく攪拌しながら過剰の氷に加えた。得られた沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、生成物を得た（４２．５ｇ，７９％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １７８（ＭＨ＋）。
【００９９】
（ｃ）７−フルオロ−８−メチル−２−（メチルオキシ）キノリン
粗７−フルオロ−８−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（４６ｇ，２６０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３００ｍｌ）で懸濁し、３５℃に加温し、次いで、アルゴン雰囲気下にてカリウムｔ−ブトキシド（３２ｇ，２８６ｍｍｏｌ）で処理した（内部温度は４５℃に上昇した）。１５分後、ヨウ化メチル（２１ｍｌ，４８ｇ，３３８ｍｍｏｌ）を２分かけて加えた。（内部温度は６０℃に上昇した）。３０分後、混合物を水（２リットル）に加え、ヘキサン（１．５リットル）で抽出した。ヘキサン抽出物をさらにブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、１：１  ヘキサン：ジクロロメタン（５００ｍｌ）で溶出する、シリカ層に通して濾過した。蒸発させて、生成物を得た（３６．８ｇ，７４％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １９２（ＭＨ＋）。
【０１００】
（ｄ）８−（ブロモメチル）−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）キノリン
７−フルオロ−８−メチル−２−（メチルオキシ）キノリン（３６．７ｇ，１９２ｍｍｏｌ）のトリフルオロメチルベンゼン（５００ｍｌ）中溶液を、Ｎ−ブロモスクシニミド（３７．６ｇ，２１１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２４３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）で処理し、１時間２０ワットのタングステンランプで照射しながら７０℃（油浴温度）にて加熱した。冷却した混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、合した有機フラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した。溶液を、シリカ栓に通して濾過し、蒸発させて、淡黄色固体を得た（５１．４ｇ，９９％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２７１（ＭＨ＋）。
【０１０１】
（ｅ）［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセトニトリル
８−（ブロモメチル）−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）キノリン（２２．６ｇ，８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍｌ）中溶液を、シアン化カリウム（２５ｇ，３８５ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃（油浴温度）にて一晩加熱した。混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、シリカ栓に通して濾過し、蒸発させて、淡褐色固体を得た（１７．６ｇ，９７％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２１７（ＭＨ＋）。
【０１０２】
（ｆ）メチル  ［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセテート
（ｉ）［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセトニトリル（５０ｇ，０．２３１ｍｏｌ）の乾メタノール（８５０ｍｌ）中溶液を、塩化トリメチルシリル（１００ｍｌ；０．７８ｍｏｌ）で処理し、２．２５時間７９℃にて加熱した。混合物を蒸発させ、次いで、酢酸エチル（１Ｌ）および水（７００ｍｌ）の間に分配した。メチル  （７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル）アセテートを除去するために混合物を濾過し、水層を酢酸エチル（２ｘ３００ｍｌ）で再度抽出した。合した有機フラクションを、２Ｎ水酸化ナトリウム、水（ｘ２）で洗浄し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させた。上記のように、同一段階に反応を繰り返した。
合した反応生成物を、ジクロロメタンで溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィー（１．５ｋｇ）に付して得た（８３．３ｇ；７２％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２５０（ＭＨ＋）。
（ｉｉ）回収したメチル  （７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル）アセテート（１１ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）を、ヘキサン中２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３０ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）とともに攪拌しながら、メタノール（２０ｍｌ）、アセトニトリル（２００ｍｌ）およびトリエチルアミン（８ｍｌ，５７ｍｍｏｌ）で懸濁し、混合物を３時間室温にて攪拌した。それを蒸発乾固し、ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、付加的な量のメチル  ［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセテートを得た（１０．８ｇ）。［全収率８１％］
【０１０３】
（ｇ）メチル  ２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロパノエート
メチル  ［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセテート（４８ｇ；０．１９３ｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（４１ｇ；１．３７ｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１ｇ；０．２９５ｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（７０ｇ；０．３０７ｍｏｌ）のシクロヘキサン（１．２Ｌ）中混合物を、５時間勢いよく攪拌しながら８６℃にて加熱した。混合物を冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。混合物を濾過し、酢酸エチル（ｘ３）で再度抽出した。合した有機フラクションを水（ｘ２）、ブラインで洗浄し、乾燥した。上記のように、同一段階に反応を繰り返し、生成物を合し、蒸発させて、次の工程において十分に純粋な（ＮＭＲによると約９０％）、固体を得た（９７．９ｇ；粗収率９７％）。他の１０％の物質は、主に出発物質である。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２６２（ＭＨ＋）。
【０１０４】
（ｈ）メチル  ３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノエート
メチル  ２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロパノエート（純度９０％；１０６ｇ；０．３６７ｍｏｌに相当）、１，１−ジメチルエチル  ４−ピペリジニルカルバメート（８０．７５ｇ；０．４０４ｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１３ｍｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．２Ｌ）中溶液を８０℃にて２時間、次いで、５０℃にて一晩加熱した。混合物を蒸発乾固し、トルエンと共沸させて、ヘキサン、次いで、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（１５５．４ｇ；９２％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４６２（ＭＨ＋）。
【０１０５】
（ｉ）１，１−ジメチルエチル  （１−｛２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
−７０℃にて、メチル  ３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノエート（７６ｇ，０．１６５ｍｏｌ）の乾テトラヒドロフラン（９００ｍｌ）中溶液を、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｍ，１９６ｍｌ，０．１９６ｍｏｌ）で処理し、１時間該温度にて、次いで、１時間０−１０℃にて攪拌した。水（１８ｍｌ）を、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，３３ｍｌ，０．１９６ｍｏｌ）、および水（３８ｍｌ）を慎重に加えた。混合物を０．５時間攪拌し、次いで、エーテルおよび硫酸ナトリウムを加え、混合物を０．５時間攪拌した。それを濾過し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、２群の白色固体を得た（５７．７ｇ；８１％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４３４（ＭＨ＋）。
【０１０６】
（ｊ）１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル  （１−｛２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（６７．３５ｇ，０．１５６ｍｏｌ）のクロロホルム（１Ｌ）中溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（６０ｍｌ，０．３４ｍｏｌ）および無水メタンスルホン酸（３２．６ｇ，０．１８７ｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温にて０．５時間攪拌し、次いで、６５℃にて３時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、固体を得た（５４．７５ｇ；８８％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４０２（ＭＨ＋）。
【０１０７】
（ｋ）標題化合物
方法Ａ
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（５４．７５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）で溶解し、室温にて３時間攪拌し、蒸発乾固し、トルエンと共沸させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、ピンク色固体を得、濾去し、追加量のエーテルで洗浄し、真空下３５℃にて一晩乾燥し、固体を得た（６２．３５ｇ；１１０％−過剰のＴＦＡを含有する）．
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ３０２（ＭＨ＋）。
ラセミ物質（トリフルオロアセテート塩として；１１４ｇ）を、Ｒｔ  Ｅ１  ７．２分およびＲｔ  Ｅ２  ８．３分の８０：２０：０．１−ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミンで溶出する２０ｕｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを用いて、２種のエナンチオマー、Ｅ１およびＥ２に分取キラルＨＰＬＣに付して分離した。
Ｅ１  ２９．３ｇ（９７．４％ｅｅ）およびＥ２  ３０．２ｇ（９４．４％ｅｅ）を回収した。
方法Ｂ
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（９２ｇ，２２９ｍｍｏｌ）を、氷浴で外部冷却しながら濃塩酸（３７０ｍｌ）および水（３００ｍｌ）で処理した。混合物を、室温に加温しながら一晩攪拌した。次いで、混合物を５０℃にて３時間真空中で濃縮した。得られた非晶質ゲルをエタノール（１リットル）でトリチュレートし、勢いよく攪拌し、微細な白色固体を得た。これを、エーテル（３ｘ５００ｍｌ）で洗浄しながら濾過により単離した。真空中４５℃にて乾燥して、白色固体を得た（７０．５６ｇ，８２％）。
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ラセミ体，二塩酸塩）（３０ｇ）を、８０：２０：０．１  アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出する２０ｕｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムの分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付して、灰白色固体としてＥ１エナンチオマー（Ｒｔ３．６分）を得た（９．４２ｇ）。
トリエチルアミンを、分取ＨＰＬＣ段階においてイソプロピルアミンの代わりに用いることができる。
【０１０８】
調製例２  １−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化３６】
2010524891.tif 000038
これを、調製例１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）および１（ｋ）の一般法にしたがってメチル  ２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロパノエートおよび１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例３４（ａ）（シス−エナンチオマー１）を参照）から調製し、白色固体の、ベンジル中心を有するラセミ体として生成物を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ３１８（ＭＨ＋）。
【０１０９】
調製例３  １−（｛４−アミノ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１およびＥ２
【化３７】
2010524891.tif 000039
（ａ）メチル  ２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−オキシランカルボキシレート
ｍ−クロロペル安息香酸（５０％；６．９５ｇ；０．０２０１ｍｏｌ）を、メチル  ２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロパノエート（２．６３ｇ；０．０１０１ｍｏｌ）およびメチル  ［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセテートの１：１混合物（５．２５１ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中溶液に加え、混合物を、６．５時間５０℃にて、次いで、１６時間たつまで４０℃にて加熱した。［さらなるｍ−クロロペル安息香酸（３．５ｇ）を２時間で加えた］。混合物を冷却し、水およびＤＣＭで希釈し、過剰の硫酸ナトリウムで、次いで、水性炭酸水素ナトリウムでｐＨ約８に処理し、次いで、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ以上）。有機フラクションを、乾燥し、蒸発させ、０−１００％酢酸エチル−石油エーテル、次いで、０−２０％メタノール−酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（２．６１４ｇ；メチル  ２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロパノエート出発物質に基に９４％）。
【０１１０】
（ｂ）９−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸
メチル  ２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−オキシランカルボキシレート（３．１０５ｇ；０．０１２ｍｏｌ）、および過塩素酸リチウム（２．３８ｇ；０．０２２４ｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中混合物を、１２０時間８５℃にて加熱し、冷却し、蒸発乾固した。ジクロロメタン中１０％メタノールを加え、得られた固体を回収し、乾燥して、得た（１．４ｇ；５１％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２４９（ＭＨ＋）。
【０１１１】
（ｃ）メチル  ９−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキシレート
９−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸（１．３０ｇ）のメタノール（５２ｍｌ）中溶液を、濃硫酸（０．５２ｍｌ）で処理し、室温にて１．５時間攪拌した。ｐＨが約７になるまで過剰のＭＰ−炭酸塩樹脂と攪拌することにより溶液をクエンチした。濾過し、蒸発させて、黄色固体を得た（０．８５５ｇ；６２％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２６４（ＭＨ＋）。
【０１１２】
（ｄ）９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
メチル  ９−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキシレート（０．８５５ｇ；３．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（８５ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１２３ｇ；３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を該温度にて２時間攪拌した。それを塩化アンモニウム（５ｍｌ）でクエンチし、蒸発乾固し、残渣をメタノールで処理し、次いで、再度蒸発乾固した。水およびジクロロメタンを加え、水性フラクションを蒸発乾固し、メタノールで再度処理した。得られた固体を濾去し、乾燥し、（０．７６５ｇ）、次の反応において十分に純粋であった。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２３６（ＭＨ＋）。
【０１１３】
（ｅ）９−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル  ４−メチルベンゼンスルホネート
９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（０．７６５ｇ；３．２５ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．６２ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチル（オキソ）スタンナン（４０．５ｍｇ；０．１６２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．６８ｍｌ）中混合物を室温にて１６時間攪拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を１０％メタノール−ジクロロメタンで抽出した。有機フラクションを乾燥し、蒸発させて、黄色油を得、０−１００％酢酸エチル−石油エーテル、次いで、０−２０％メタノール−酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、黄色油を得た（０．９６８ｇ）（２工程かけて収率７７％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ３９０（ＭＨ＋）。
【０１１４】
（ｆ）１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（９−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
９−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル  ４−メチルベンゼンスルホネート（０．９６８ｇ；２．４９ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル  ４−ピペリジニルカルバメート（０．４７ｇ；２．３５ｍｍｏｌ）、および無水炭酸ナトリウム（０．７４６ｇ；７．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）中混合物を、室温にて１６時間攪拌した。水を加え、混合物を１０％メタノール−ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、黄色油を得た（１．０３８ｇ；１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４１８（ＭＨ＋）。
【０１１５】
（ｇ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（９−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（１．０３８ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）中溶液を室温にて２時間攪拌し、その間、さらに２ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、蒸発乾固した。残渣を１：１  ジクロロメタン／メタノールで溶解し、ｐＨが約８になるまで過剰のＭＰ−炭酸塩樹脂と攪拌し、濾過し、蒸発させて、黄色油を得た（０．６３８ｇ；８１％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ３１８（ＭＨ＋）。
ラセミ物質（０．９０ｇ）を、Ｒｔ  Ｅ１  ５．５分およびＲｔ  Ｅ２  ７．０分の８０：２０：０．１−ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミン（２０ｍｌ／分）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  １０ｕｍ（２１×２５０ｍｍ）カラムを用いて２種のエナンチオマー、Ｅ１およびＥ２に分取キラルＨＰＬＣに付して分離した。
Ｅ１  ３７９ｍｇ（＞９９％ｅｅ）およびＥ２  ３９５ｍｇ（＞９９％ｅｅ）を回収した。
【０１１６】
調製例４  ９−フルオロ−１−［（（３Ｒ）−３−｛アミノメチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化３８】
2010524891.tif 000040
（ａ）１，１−ジメチルエチル  （３Ｒ）−３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル  （３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９ｍｌ，２１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．１３ｇ，１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温にてトリフルオロ無水酢酸（１．５ｍｌ，１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物を水（１５０ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ中１０％メタノール（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、０％−２０％メタノール−ＤＣＭ勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を得た（３．１２ｇ，１０５％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  １．５（９Ｈ，ｓ），１．６４（２Ｈ，ｄ），２．０４（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），３．０１（０．５Ｈ，ｍ），３．１０（０．５Ｈ，ｍ），３．２０−３．６０（４Ｈ，ｍ），６．５０（０．５Ｈ，ｂｓ），６．８０（０．５Ｈ，ｂｓ）。
【０１１７】
（ｂ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］アセトアミド塩酸塩
１，１−ジメチルエチル  （３Ｒ）−３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（３．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液を、ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（２５ｍｌ）で徐々に処理した。反応物を室温にて３時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、淡黄色油を得た（２．６ｇ，１１２％）。
δＨ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）  １．７７（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．７０（５Ｈ，ｍ），９．５（１Ｈ，ｂｓ）。
【０１１８】
（ｃ）メチル  ２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−（（３Ｒ）−３−  ｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）プロパノエート
メチル  ２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロパノエート（２．４ｇ，９．２ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］アセトアミド塩酸塩（２．４ｇ，１０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｍｌ，２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液を攪拌し、６０℃にて一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、０％−１０％メタノール−ＤＣＭ勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して、褐色油を得た（４．２ｇ，１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４５８（ＭＨ＋）。
【０１１９】
（ｄ）メチル  ３−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノエート
メチル  ２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−（（３Ｒ）−３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）プロパノエート（３．４ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウムの２：５  水：メタノール（１１９ｍｌ）中７％溶液で４時間処理した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ中２０％メタノールで再度溶解した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、０−２０％  ２Ｍアンモニア−メタノールのＤＣＭ中勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を得た（２．２ｇ，８２％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ３６２（ＭＨ＋）。
【０１２０】
（ｅ）メチル  ３−｛（３Ｒ）−３−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジニル｝−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノエート
メチル  ３−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノエート（２．２ｇ，６．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８６ｍｌ，６．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液を、０℃にて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ，６．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液で処理した。混合物を室温にて１時間攪拌した後、水（５０ｍｌ）を加え、水性フラクションをＤＣＭ中２０％メタノール（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を０−１０％  メタノール−ＤＣＭ勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を得た（２．５６ｇ，８７％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４６２（ＭＨ＋）。
【０１２１】
（ｆ）１，１−ジメチルエチル  ［（（３Ｒ）−１−｛２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート
アルゴン雰囲気下−７８℃にて、メチル  ３−｛（３Ｒ）−３−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジニル｝−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノエート（２．５６ｇ，５．５５ｍｏｌ）の乾テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中溶液を、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン（１Ｍ，７．２ｍｌ，７．２ｍｍｏｌ）中溶液で処理し、次いで、室温に徐々に加温した。０．５時間後、水（０．５ｍｌ）を、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，０．９ｍｌ）および水（１ｍｌ）を加えた。混合物を常温にて１時間攪拌した。それを濾過し、蒸発させ、残渣を０−２０％メタノール−ＤＣＭ勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を得た（１．８８ｇ，７８％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４３４（ＭＨ＋）。
【０１２２】
（ｇ）１，１−ジメチルエチル  （｛（３Ｒ）−１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−３−ピロリジニル｝メチル）カルバメート
１，１−ジメチルエチル  ［（（３Ｒ）−１−｛２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート（１．８８ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下０℃にてジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ，７．０４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．４５ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃にて０．５時間攪拌し、室温に加温し、１時間攪拌し、次いで、４５℃にて一晩加熱し、室温に冷却した。混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水相をＤＣＭ中１０％メタノール（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、０−１０％メタノール−ＤＣＭ勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を得た（１．４７ｇ，８４％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４０２（ＭＨ＋）。
【０１２３】
（ｈ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル  （｛（３Ｒ）−１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−３−ピロリジニル｝メチル）カルバメート（１．４７ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）で溶解し、室温にて３０分間攪拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣をメタノールで再度溶解し、過剰のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）  Ａ２１イオン交換樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ：アルキルアミン官能基を有する弱塩基性巨大網状樹脂）と１時間攪拌し、次いで、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、０−２０％メタノール中２Ｍアンモニア−ＤＣＭ勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して所望の化合物を得た（０．７５ｇ，６８％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ３０２（ＭＨ＋）。
【０１２４】
調製例５  １−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
【化３９】
2010524891.tif 000041
（ａ）（２Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド
０℃にて、２−ブロモアニリン（２２．２７ｇ，０．１３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６．８ｇ，０．１３ｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）および水（６５ｍｌ）中溶液に、塩化シンナモイル（２１．５７ｇ，０．１３ｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつ加えた。次いで、攪拌を促進するために、さらに１５０ｍｌのアセトンおよび水の両方を加えた。反応物を０℃にて２時間攪拌した後、氷水（４００ｍｌ）を加えた。得られた固体を濾過し、水（５００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた固体を、熱ヘキサンでトリチュレートし、減圧下で乾燥して、白色固体として所望の化合物を得た（２９．５０ｇ，７５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３０３（ＭＨ＋，１００％）。
【０１２５】
（ｂ）８−ブロモ−２（１Ｈ）−キノリノン
アルゴン雰囲気下室温にて、（２Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド（２２．９ｇ，７６．０ｍｏｌ）のクロロベンゼン（１００ｍｌ）中懸濁液に、三塩化アルミニウム（６０．７８ｇ，１３３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２５℃にて２時間加熱し、その後、反応混合物を５０℃に冷却した後に氷水（３Ｌ）を慎重に加えた。得られた固体を濾過し、次いで、水（５００ｍｌ）で洗浄し、次いで、熱エタノールでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、白色固体として所望の化合物を得た（７．３９ｇ，７５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２２５（ＭＨ＋，１００％）。
【０１２６】
（ｃ）８−ブロモ−２−（メチルオキシ）キノリン
アルゴン雰囲気下０℃にて、８−ブロモ−２（１Ｈ）−キノリノン（２．７６ｇ，１２．３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中懸濁液に炭酸カリウム（３．４ｇ，２４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を１５分間攪拌した後にヨウ化メチル（０．９１ｍｌ，１４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、次いで、３時間攪拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水で処理した。水性フラクションをジクロロメタンで再度抽出した。次いで、合した有機フラクションを、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、次いで、残渣をメタノール−ジクロロメタン勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。黄色固体として所望の化合物を得た（２．１６ｇ，  ７４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ＋，１００％）。
【０１２７】
（ｄ）［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］ボロン酸
文献製法（Ｌｉ，Ｗ．；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ．；Ｊｅｎｓｅｎ，Ｍ．；Ｈｏｅｒｒｎｅｒ，Ｒ．；Ｃａｉ，Ｄ．；Ｌａｒｓｅｎ，Ｒ．；Ｒｅｉｄｅｒ，Ｐ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００２），６７（１５），５３９４）にしたがって、８−ブロモ−２−（メチルオキシ）キノリン（１．９５ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルボレート（２．３０ｍｌ，９．８３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ，３．９ｍｌ，９．８３ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。反応物を−７８℃にて２時間攪拌し、次いで、−２０℃に加温した。次いで、反応物を２Ｍ  ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタンでトリチュレートした。水性フラクションをジクロロメタンで再度抽出した。次いで、合した有機フラクションを（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、黄色固体として所望の化合物を得た（４５３ｍｇ，４０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２０４（ＭＨ＋，１００％）。
【０１２８】
（ｅ）メチル  ２−［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロパノエート
アルゴン雰囲気下、メチル  ２−ブロモ−２−プロパノエート（４５２ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）（合成に関しては、Ｒａｃｈｏｎ，Ｊ．；Ｇｏｅｄｋｅｎ，Ｖ．；Ｗａｌｂｏｒｓｋｙ，Ｈ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８９），５４（５），１００６を参照）の脱気テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に、［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］ボロン酸（５０６ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（４７７ｍｇ，８．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃にて２４時間加熱し、次いで、水およびジクロロメタンで処理した。水性フラクションをジクロロメタンで再度抽出した。次いで、合した有機フラクションを（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付した。黄色固体として所望の化合物を得た（３８１ｍｇ，６３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２４４（ＭＨ＋，１００％），２１２（８０％）。
【０１２９】
（ｆ）メチル  ３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノエート
メチル  ２−［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロパノエート（３８１ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）およびテトラメチルグアニジン（０．０５ｍｌ）中溶液に、１，１−ジメチルエチル  ４−ピペリジニルカルバメート（３４５ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃にて１２時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、メタノール−ジクロロメタン勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付した。黄色固体として所望の化合物を得た（５４６ｍｇ，７９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４４（ＭＨ＋，１００％）。
【０１３０】
（ｇ）１，１−ジメチルエチル  （１−｛３−ヒドロキシ−２−［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロピル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
−７８℃にて、メチル  ３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノエート（５４６ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１．５０ｍｌ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を−７８℃にて０．５時間攪拌した後に水（０．２ｍｌ）、次いで、２ＭのＮａＯＨ溶液（０．４ｍｌ）を加え、混合物を２５℃に加温し、次いで、混合物を濾過し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、メタノール−ジクロロメタン勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。白色固体として所望の化合物を得た（３７０ｍｇ，７２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１６（ＭＨ＋，１００％）。
【０１３１】
（ｈ）１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
０℃にて、１，１−ジメチルエチル  （１−｛３−ヒドロキシ−２−［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロピル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（３７０ｍｇ，０．８９２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍｌ，１．９６ｍｍｏｌ）および無水メタンスルホン酸（０．１８６ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を７０℃にて５時間加熱し、次いで、ジクロロメタンおよび水で処理した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合した有機相を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、メタノール−ジクロロメタン勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を得た（０．２７６ｇ，８１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８４（ＭＨ＋，１０％），２８４（１００％）。
【０１３２】
（ｉ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（２７６ｍｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液を、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて、わずかに不純な二塩酸塩として所望の化合物を得（０．２８３ｇ，１１０％）、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｎａ，１０％），２８４（ＭＨ＋，１００％）。
【０１３３】
調製例６  １−（｛４−アミノ−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル
【化４０】
2010524891.tif 000042
（ａ）メチル  ２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロパノエート
メチル  ２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロパノエート（１２．４ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル  ４−ピペリジニルカルバメート（８．５ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１０滴）の乾ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中溶液を、７０℃にて３日間加熱した。追加量の１，１−ジメチルエチル  ４−ピペリジニルカルバメート（１．５ｇ）を加え、混合物を１００℃にてさらに１日間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中２％メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体を得た（１７．１ｇ，８５％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ５２３（ＭＨ＋）。
【０１３４】
（ｂ）１，１−ジメチルエチル  （１−｛２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
アルゴン雰囲気下−７８℃にて、メチル  ２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロパノエート（１７ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中溶液（１Ｍ，３９ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を−７８℃にて１時間攪拌し、次いで、室温にて２時間攪拌した。水（１８ｍＬ）を、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，４０ｍＬ）および追加量の水（２０ｍＬ）を加えた。濾過し、蒸発させて、固体を得た。これを、ジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、黄色固体を得た（９．９ｇ，６１％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４９５（ＭＨ＋）。
【０１３５】
（ｃ）１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（９−ブロモ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル  （１−｛２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（９．９ｇ，２０ｍｍｏｌ）、無水メタンスルホン酸（４．２ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．７ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２６０ｍＬ）中溶液を、６０℃（油浴温度）にて１時間加熱し、次いで、１．５時間還流温度に加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中０−３０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（４．７ｇ，５１％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４６３（ＭＨ＋）。
【０１３６】
（ｄ）１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（９−シアノ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（９−ブロモ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（４．７ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（３．３ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）の混合物を１３５℃にて２時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、残渣を飽和水性アンモニアおよびジクロロメタンの間に分配した。水相をジクロロメタンでさらに抽出し、合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させた（３．２ｇ）。水相を酢酸エチルでさらに２回抽出し、これらの抽出物を合し、乾燥し、蒸発させた（０．５ｇ）。残渣（合計３．７ｇ）を合し、酢酸エチル中０−１５％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（２．７ｇ，６５％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４０９（ＭＨ＋）。
【０１３７】
（ｅ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（９−シアノ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（２．６５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を、ＴＦＡ（５０ｍＬ）で処理した。３０分後、混合物を蒸発させ、残渣をクロロホルムと２回共沸させ、次いで、エーテルでトリチュレートした（３回）。得られた固体をジクロロメタン／メタノール（６０ｍＬ／１２０ｍＬ）で再度溶解し、ＭＰ−炭酸塩樹脂（１ｇ当たり３ｍｍｏｌの炭酸塩，２２ｇ，６６ｍｍｏｌ）で処理した。樹脂を濾過により除去し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて、白色固体を得た（２ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ３０９（ＭＨ＋）．
【０１３８】
調製例７  １−（｛４−アミノ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−（メチルオキシ）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化４１】
2010524891.tif 000043
アルゴン雰囲気下室温にて、１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩（１．７４ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（１７ｍＬ）中溶液を、メタノール中２５％ナトリウムメトキシド（２．５ｍｌ，１１．５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応物を２時間８５℃に加熱し、次いで、さらに追加量のメタノール中２５％ナトリウムメトキシド（５ｍｌ）を加えた。反応物を８５℃にて一晩（１６時間）静置した。午前中にさらに追加量のメタノール中２５％ナトリウムメトキシド（５ｍｌ）を加え、反応物を８５℃にて１日のほとんど静置した。ｐＨが８に達するまで、反応混合物を塩化アンモニウム（飽和）で処理し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ中１０％メタノールで再度溶解し、硫酸ナトリウムとともに室温にて１時間攪拌した。次いで、該混合物を濾過し、溶媒を除去し、黄色固体を得た（３．８１ｇ）。これを、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出する１０ｇのＳＣＸカラム上で精製し、黄色油性固体を得た（０．８３２，５７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３１４（ＭＨ＋）。
【０１３９】
調製例８    （４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−（｛４−アミノ−１−ピペリジニル｝メチル）−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン
【化４２】
2010524891.tif 000044
（ａ）ジメチル  ［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロパンジオアート
方法１
０℃にて、マロン酸ジメチル（８２ｍｌ，７１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４００ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液）（２８．６ｇ，７１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５時間攪拌し、０．５時間超音波分解した後に１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸  ３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル  エステル（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例１（ｂ）を参照）（８８．８８ｇ，２３８．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を５０℃にて１２時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル、水およびＨＣｌ（２Ｍ）（３４０ｍｌ）で処理した。有機相を水で２回洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンで処理し、１時間攪拌した。濾過して、所望の化合物を得たトルエン溶液を、ヘキサンおよび酢酸エチル勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、追加量の所望の化合物を得た（全収率：６２．７２ｇ，８１％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ３２５（ＭＨ＋）。
方法２
（ｉ）８−ブロモ−７−クロロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
０℃にて、３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−オール（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例１（ａ）を参照）（４３ｇ，２０４．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中溶液に、三臭化リン（２３．３ｍｌ，２４５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を１０℃にて０．５時間、次いで、２５℃にて１時間攪拌した。次いで、混合物を１６００ｍｌの水に注ぎ、炭酸カリウムでｐＨ７に塩基性化した。形成した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、所望の化合物を得た（５１ｇ，９１％）。
ＭＳ  （＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２７４（ＭＨ＋）
（ｉｉ）ジメチル  ［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロパンジオアート
マロン酸ジメチル（６８．６ｍｌ，６００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６００ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液）（２２ｇ，５５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃にて２時間攪拌した後に８−ブロモ−７−クロロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（５４．５ｇ，２００ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（１０ｇ，６９．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を１００℃にて１２時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル、水およびＨＣｌ（２Ｎ）（１７５ｍｌ）で処理した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で２回洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサンおよび酢酸エチル勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を得た（６３ｇ，９７％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ３２５（ＭＨ＋）。
【０１４０】
（ｂ）メチル  ［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］アセテート
ジメチル  ［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロパンジオアート（５６ｇ，１７３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１２１０ｍｌ）中溶液に、塩化リチウム（１４．９ｇ，３５０ｍｍｏｌ）および水（３．２ｍｌ，１８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間１１０℃に加熱し、次いで、冷却し、酢酸エチルおよび水で処理した。有機相を水で２回洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出し、これを水で洗浄した。合した有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサンおよび酢酸エチル勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を得た（４３ｇ，９４％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２６７（ＭＨ＋）。
【０１４１】
（ｃ）メチル  ２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロパノエート
メチル  ［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］アセテート（４３ｇ，１６２ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（１０６０ｍｌ）中溶液に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（７１．２ｇ，３１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２ｇ，３０４ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（４２ｇ）を加えた。次いで、反応混合物を８０℃にて２４時間加熱し、冷却し、酢酸エチルおよび水で処理した。水相を酢酸エチルで抽出した。合した有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサンおよび酢酸エチル勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を得た（４０ｇ，８９％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２７９（ＭＨ＋）。
【０１４２】
（ｄ）メチル  （２Ｒ／Ｓ）−２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝プロパノエート
メチル  ２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロパノエート（１０ｇ）、１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバメート  （合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例３４（ａ）、シス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン  エナンチオマー１を参照）（８．０５ｇ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中混合物を、８０℃にて４時間加熱し、冷却し、蒸発乾固した。メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（１７．４ｇ，９８％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４９５（ＭＨ＋）。
【０１４３】
（ｅ）１，１−ジメチルエチル  （（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバメート
アルゴン雰囲気下−７０℃にて、メチル  （２Ｒ／Ｓ）−２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝プロパノエート（１７．４ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）中溶液を、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（４０．５ｍｌ，４０．５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、０℃に徐々に加温した。溶液を該温度にて２時間攪拌し、水（３ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（５．７ｍｌ）および水（６．６ｍｌ）で処理し、室温にて１時間攪拌し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を、メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（８．７５ｇ，５３％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ＋）。
【０１４４】
（ｆ）３−クロロ−４−メチリデン−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン
アルゴン雰囲気下０℃にて、１，１−ジメチルエチル  （（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバメート（８．７５ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．９ｍｌ）のジクロロメタン（９０ｍｌ）中溶液を、パラ−トルエンスルホン酸無水物（６．７ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて３時間後、追加量のパラ−トルエンスルホン酸無水物（０．７ｇ）を加えた。２．５日後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。残渣を、メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付して、最初に一部精製された標題化合物（０．８４ｇ，２１％）、次いで、１，１−ジメチルエチル  ｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（３−クロロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバメート（３．９３ｇ，４８％）を得た。一部精製された標題化合物（０．８４ｇ）を、メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付して精製し、純粋な生成物を得た（０．５７ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２１９（ＭＨ＋）。
【０１４５】
（ｇ）（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン
３−クロロ−４−メチリデン−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（５６５ｍｇ，２．６ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール／水（２５ｍｌ／２５ｍｌ）中溶液を、ＡＤ−ミックスα／β（３．５ｇ／３．５ｇ）で処理し、一晩撹拌した。硫酸ナトリウム（５ｇ）を加え、混合物を１時間攪拌した。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインを加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回以上抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。粗物質をクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（３００ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２５３（ＭＨ＋）．
【０１４６】
（ｈ）［（４Ｒ／Ｓ）−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）］メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート
（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（３００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／テトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ／１０ｍｌ／２ｍｌ）中懸濁液を、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）、塩化パラ−トルエンスルホニル（２２０ｍｇ，１．２ｍｏｌ）および酸化ジブチルチスズ（１５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、水を加え、相を分離した。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発させて、生成物を得た（４６５ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４０７（ＭＨ＋）．
【０１４７】
（ｉ）１，１−ジメチルエチル  （１−｛［（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
［（４Ｒ／Ｓ）−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（４６５ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル  ４−ピペリジニルカルバメート（２１８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３５０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１２．５ｍｌ）中混合物。１日以上後、１，１−ジメチルエチル  ４−ピペリジニルカルバメート（１００ｍｇ）を加えた。１時間後、混合物を蒸発させ、残渣を２０％メタノール／ジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。粗物質をクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（４１０ｍｇ，８２％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４３５．５（ＭＨ＋）。
【０１４８】
（ｊ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル  （１−｛［（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（４１０ｍｇ）を、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（５ｍｌ／４ｍｌ）で溶解した。３０分後、混合物を蒸発させた。残渣をメタノール中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ樹脂で処理した。１時間後、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。粗物質を、ジクロロメタン中０−２０％の２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（３００ｍｇ，９５％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ３３５．５（ＭＨ＋）。
【０１４９】
調製例９  ３，８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−アミノ−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン
【化４３】
2010524891.tif 000045
（ａ）２−クロロ−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジンカルボン酸  
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸（５１．１２ｇ，２４３ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍｌ）中溶液を、メタノール中ナトリウムメトキシド（２５％ｗ／ｖ，１００ｍｌ，５３５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４時間還流温度に加熱した。冷却した混合物を水（４００ｍｌ）で処理し、水性塩酸（２Ｍ）でｐＨ２に酸性化し、次いで、約４００ｍｌに濃縮した。濾過し、水で洗浄し、１８時間Ｐ２Ｏ５で真空中にて乾燥し、白色固体として生成物を得た（３２．６５ｇ，６５％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２０８（ＭＨ＋）。
【０１５０】
（ｂ）１，１−ジメチルエチル  ［２−クロロ−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバメート
２−クロロ−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジンカルボン酸（３２．６５ｇ，１５９ｍｍｏｌ）のトルエン／トリエチルアミン／ｔｅｒｔ−ブタノール（３００ｍｌ／２６．４ｍｌ／７５ｍｌ）中混合物を、ジフェニルホスホリルアジド（３７．７ｍｌ，１７４．８ｍｍｏｌ）で処理し、２時間１００℃に加熱した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）で処理し、次いで、酢酸エチル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、石油中０−４０％ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体として生成物を得た（３６．３５ｇ，８３％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２２１／２２３（Ｍ（−ｔ−Ｂｕ）Ｈ＋）。
【０１５１】
（ｃ）１，１−ジメチルエチル  ［２−［１−（エチルオキシ）エテニル］−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバメート
脱気した１，１−ジメチルエチル  ［２−クロロ−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバメート（２０ｇ，７２．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中溶液を、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１．０５ｇ）、フッ化セシウム（２１．９３ｇ）およびトリブチル［１−（エチルオキシ）エテニル］スタンナン（２６．９ｍｌ）で処理し、次いで、一晩１００℃に加熱した。冷却した混合物を、１０％水性フッ化カリウム溶液で処理した。０．５時間攪拌した後、混合物を、１，４−ジオキサンで洗浄しながら珪藻土に通して濾過した。酢酸エチルおよび水を濾液に加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、急速にヘキサン中２５−５０％ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付して、淡褐色油として生成物を得た（２２．２ｇ，９９％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ３１３（ＭＨ＋）。
【０１５２】
（ｄ）１，１−ジメチルエチル  ［５−フルオロ−２−（フルオロアセチル）−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバメート
１，１−ジメチルエチル  ［２−［１−（エチルオキシ）エテニル］−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバメート（６．７２ｇ，２１．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７０ｍｌ）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下０℃にて５分かけて［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ビス（テトラフルオロボレート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標））（８．９ｇ，２５．０５  ｍｍｏｌ）で滴下処理した。加えた後、混合物を室温にて０．５時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で処理し、１０分間攪拌し、次いで、水（１００ｍｌ）希釈し、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０−５０％ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体として生成物を得た（３．７２ｇ，５７％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ（−ｔ−Ｂｕ）Ｈ＋）。
【０１５３】
（ｅ）１，１−ジメチルエチル  ［２−［３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロアクリロイル］−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバメート
１，１−ジメチルエチル  ［５−フルオロ−２−（フルオロアセチル）−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバメート（３．７２ｇ，１２．３２ｍｍｏｌ）の乾トルエン（２０ｍｌ）中溶液を、｛（ジメチルアミノ）［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］メチル｝ジメチルアミン（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬）（３．０５ｍｌ，１４．７８ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃にて２時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を３ｘ２００ｍｌのヘキサンでトリチュレートし、残りの固体を減圧下で乾燥して、生成物を得た（２．１５ｇ，４９％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ３５８（ＭＨ＋）。
【０１５４】
（ｆ）８−ブロモ−３，７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
１，１−ジメチルエチル  ［２−［３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロアクリロイル］−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバメート（２．１５ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２０ｍｌ／２０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温にて０．５時間攪拌し、蒸発させた。塩基性になるまで、残渣を約５０ｍｌのメタノール中２Ｍアンモニアで処理し、蒸発させた。該残渣を減圧下で乾燥し、次いで、酢酸エチル中０−１０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、固体（３．６４ｇ）、８−ヒドロキシ−３，７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンを得た。８−ヒドロキシ−３，７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（３．６４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）で溶解し、三臭化リン（０．６８ｍｌ，７．２２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、追加量の三臭化リン（０．６８ｍｌ，７．２２ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、混合物を水で希釈し、固体炭酸カリウムで塩基性化した。濾過し、真空中で乾燥して、生成物を得た（０．９５ｇ，５７％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２７５／２７７（ＭＨ＋）。
【０１５５】
（ｇ）３，７−ジフルオロ−８−（１−メチルエテニル）−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
８−ブロモ−３，７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１．１４ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の脱気ジメトキシエタン（４０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で３０分間攪拌した。炭酸カリウム（５７０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）、水（１２ｍｌ）およびピリジン−トリス（１−メチルエテニル）ボロキシン（１：１）（４７０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間還流温度に加熱した。冷却した混合物を水（１００ｍｌ）およびエーテル（２００ｍｌ）で処理した。相を分離し、水相をエーテル（２ｘ２００ｍｌ）でさらに抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（８２０ｍｇ，８４％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２３７（ＭＨ＋）。
【０１５６】
（ｈ）８−［１−（クロロメチル）エテニル］−３，７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
アルゴン雰囲気下、３，７−ジフルオロ−８−（１−メチルエテニル）−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（８２０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍｌ）中溶液を、塩化セシウム（ＩＩＩ）七水和物（１．２９ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、次いで、次亜塩素酸ナトリウムの溶液（１２％ｗ／ｖ，２．６ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ）で処理した。３０分攪拌した後、飽和水性硫酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加えた。１５分攪拌した後、混合物をエーテル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（３２０ｍｇ，３４％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２７１／２７３（ＭＨ＋）。
【０１５７】
（ｉ）３，８−ジフルオロ−４−メチリデン−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン
８−［１−（クロロメチル）エテニル］−３，７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（３２０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（８８５ｍｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中混合物を、２０時間還流温度に加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、次いで、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（１６８ｍｇ，６５％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２２１（ＭＨ＋）。
【０１５８】
（ｊ）３，８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン
３，８−ジフルオロ−４−メチリデン−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（６３１ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール／水（３０ｍｌ／３０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、ＡＤミックスα（４．３ｇ）で処理した。１８時間攪拌した後、反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で処理した。１０分攪拌した後、混合物をジクロロメタン中２０％メタノール（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、白色固体を得た（７１０ｍｇ，９７％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２５５（ＭＨ＋）。
【０１５９】
（ｋ）［３，８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート
３，８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（７１０ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中溶液を、トリエチルアミン（０．５８ｍｌ，４．１９ｍｍｏｌ）、塩化パラ−トルエンスルホニル（５８６ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）および酸化ジブチルスズ（３５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。アルゴン雰囲気下室温にて６時間攪拌した後、混合物を蒸発させ、水（２００ｍｌ）を加えた。水相をジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、所望の化合物を得（１．２ｇ，１００％）、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４０９（ＭＨ＋）。
【０１６０】
（ｌ）１，１−ジメチルエチル  （１−｛［３，８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
粗［３，８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（１．２ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中溶液を、炭酸ナトリウム（８８９ｍｇ，８．３８ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル  ４−ピペリジニルカルバメート（６１５ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下室温にて１８時間攪拌し、蒸発させ、水（２００ｍＬ）で処理した。水層をメタノールのジクロロメタン中１０％溶液（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの０−１０％勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して、黄色固体を得た（１．１ｇ，９１％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４３７（ＭＨ＋）。
【０１６１】
（ｍ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル  （１−｛［３，８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（１．１１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、メタノール（２０ｍＬ）を加え、１５分間攪拌し、蒸発させ、水（４０ｍＬ）で再度溶解した。塩基性になるまで、炭酸ナトリウム（約１ｇ）を加えた。水層をジクロロメタン中メタノールの２０％溶液（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た（８６４ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ３３７（ＭＨ＋）。
該物質の一部（７４０ｍｇ，Ｅ１：Ｅ２の推定比率  約３：１）を、５０：５０：０．１−ＣＨ３ＣＮ：イソプロピルアルコール：イソプロピルアミンで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを用いて、分取キラルＨＰＬＣに付して２種のエナンチオマーＥ１およびＥ２に分割し、最初の溶出エナンチオマーとして５５３ｍｇのＥ１（４Ｓ）エナンチオマー（＞９９．５％ｅｅ）を得た。
【０１６２】
調製例１０  （４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−４−（｛４−アミノ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン  
【化４４】
2010524891.tif 000046
（ａ）（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン
（４Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（１．４４ｇ，６．１ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシニミド（２．０４ｇ，１５．２５ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中混合物を、１００℃にて１時間加熱した。さらなる２．５当量のＮ−クロロスクシニミド（２．０４ｇ，１５．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌し、蒸発させ、炭酸ナトリウムの水性溶液（１００ｍＬ）で処理し、メタノールのジクロロメタン中１０％溶液（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。水層を約２０ｍＬに減少させ、さらにメタノールのジクロロメタン中２０％溶液（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、過剰の塩を伴う生成物を得た（２．２ｇ，１３０％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２７１／２７３（ＭＨ＋）。
【０１６３】
（ｂ）（（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート
不純な（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（２．２０ｇ，推定６．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／テトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ／５０ｍＬ／５ｍＬ）中懸濁液に、塩化パラ−トルエンスルホニル（１．１６ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）、酸化ジブチルスズ（７６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および最後にトリエチルアミン（１．２７ｍＬ，９．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下室温にて３時間攪拌し、水（１００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、さらに減圧下で乾燥して、粗生成物（４６％）、エポキシド（８’−クロロ−３’−フルオロ−７’Ｈ−スピロ［オキシラン−２，４’−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン］−７’−オン）（１０％）および未知の物質（３０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４２５／４２７（ＭＨ＋）。
【０１６４】
（ｃ）１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
アルゴン雰囲気下室温にて、粗（（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（約２．５ｇ，推定６．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中に、１，１−ジメチルエチル  ４−ピペリジニルカルバメート（１．２２ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．９４ｇ，１８．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８時間攪拌した。さらに０．５当量の１，１−ジメチルエチル  ４−ピペリジニルカルバメート（０．６１ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）および１．５当量の炭酸水素ナトリウム（０．９７ｇ，９．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに１８時間攪拌し、水（２００ｍＬ）で処理し、メタノールのジクロロメタン中１０％溶液（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィーに付して、不純粋な物質を得、粗製物を以下の工程に用いた。
【０１６５】
（ｄ）標題化合物
粗１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（約１ｇ，２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／メタノール（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中溶液を、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液（２０ｍＬ）で処理し、アルゴン雰囲気下室温にて３０分間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、水（約１０ｍＬ）で溶解し、固体炭酸ナトリウムを加えることにより塩基性化し、蒸発させた。残渣を、メタノールのジクロロメタン中１５％溶液（３ｘ２００ｍＬ）と攪拌した。合した有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、ジクロロメタンおよび２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（２１５ｍｇ，２７％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ３５３／３５５（ＭＨ＋）。
【０１６６】
調製例１１  （４Ｒ／Ｓ）−４−（｛４−アミノ−１−ピペリジニル｝メチル）−３，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン二塩酸塩
【化４５】
2010524891.tif 000047
（ａ）１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（（４Ｒ／Ｓ）−３，４−ジフルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（１５．９３ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２０ｍｌ）中溶液を、氷浴中で冷却し、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド（１０．１ｍｌ，７５．９ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて２．５時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで、相を分離した。水相をジクロロメタンで２回以上抽出し、合した有機抽出物を合し、蒸発させた。ジクロロメタン中メタノール勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（５．３５ｇ，３３％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４２１（ＭＨ＋）。
【０１６７】
（ｂ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（（４Ｒ／Ｓ）−３，４−ジフルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（９８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）およびメタノール（１．５ｍｌ）中溶液を、１，４−ジオキサン中塩酸（４Ｍ，３．５ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、混合物を蒸発させて、生成物を得た（８２ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ３２１（ＭＨ＋）。
【０１６８】
調製例１２  ４−（｛４−アミノ−１−ピペリジニル｝メチル）−３，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１およびＥ２エナンチオマー）  
【化４６】
2010524891.tif 000048
４．３ｇの（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン二塩酸塩の遊離塩基を、５０：５０：０．１  アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを用いて分取キラルＨＰＬＣに付して、２種のエナンチオマーＥ１およびＥ２に分割し、エナンチオマーＥ１（最初に溶出）およびＥ２（２番目に溶出）を得た。
Ｅ１  ｎｅｔ：１．５ｇ、＞９９％ｅｅ
Ｅ２  ｎｅｔ：２．０ｇ、＞９９％ｅｅ
【０１６９】
調製例１３  （４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン  エナンチオマーＥ１
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマーＥ１）を、その対応するギ酸塩（０．７２ｇ，２ｍｍｏｌ）に変換し、メタノール（７ｍＬ）で溶解し、次いで、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％，１．３ｍＬ，６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応物をアルゴン雰囲気下還流温度にて約２時間加熱した。冷却した混合物を、約１２滴の水性塩化アンモニウムで処理し、蒸発乾固した。残渣を２０％メタノール／ジクロロメタンで２回抽出し、抽出物を濾過し、蒸発させて、生成物を得た（０．６６ｇ，１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ３３１（ＭＨ＋）。
【０１７０】
調製例１４  （２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペナール
（ａ）メチル  （２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロパノエート
０℃にて、トランス−２，５−ジフルオロ桂皮酸のメタノール中懸濁液に、塩化チオニルを加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を蒸発させ、生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン／酢酸エチル勾配０−８０％で溶出し、２９７ｍｇの白色固体を得た。
【０１７１】
（ｂ）（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロパン−１−オール  
Ｎ２下−７８℃にて、メチル  （２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロパノエートのＤＣＭ（６ｍｌ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ  １．５Ｍのトルエン中溶液（２．２１ｍｌ，３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃にて３０分間攪拌した。さらにＤＩＢＡＬ−Ｈ  １．５Ｍ（０．３ｍｌ）を加え、同温度にて１０分後、反応が終了した。メタノール／酢酸（２ｍｌ／１ｍｌ）および水の混合物を反応混合物に加えた。層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、１１６ｍｇの所望の生成物を得た。
【０１７２】
（ｃ）標題化合物
（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロパン−１−オール（１１６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（４７４ｍｇ，５．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、それを蒸発させて、９３ｍｇの白色固体を得た。
【０１７３】
調製例１５  （２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペナール
（ａ）（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロパノエート
０℃にて、（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペン酸（８４０ｍｇ，１当量）のメタノール（８ｍｌ）中懸濁液に、塩化チオニル（０．４４３ｍｌ，１．２当量）を滴下した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色液体として９０４ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  １８１（ＭＨ＋）。
【０１７４】
（ｂ）（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロパン−１−オール
窒素下０℃にて、メチル  （２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロパノエートのＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ  １．５Ｍのトルエン中溶液を滴下した。反応混合物を０℃にて３時間攪拌した。酒石酸Ｎａ，Ｋの飽和水溶液を加え、次いで、それをＤＣＭで３回抽出した。合した有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、無色液体として７１１ｍｇの標題化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１７５】
（ｃ）標題化合物
二酸化マンガン（２．８４４ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）を、室温にて（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロパン−１−オール（７１１ｍｇ，４．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液に加え、混合物を該温度にて一晩攪拌した。ＴＬＣが全て変換したことを示すまで、追加量の二酸化マンガン（２．８４４ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）を加えた。固体を濾去し、溶媒を蒸発させて、淡黄色油として標題化合物（５８７．７ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ，収率８４％）Ｎ４８９０−３９−１を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  １５１（ＭＨ＋）。
【０１７６】
調製例１６  実施例８．３−（３−フルオロフェニル）プロパナール
（ａ）３−（３−フルオロフェニル）−１−プロパノール
窒素下０℃にて攪拌したメチル  （２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロパノエート（合成に関しては、調製例１５（ａ）を参照）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン中１．５Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を７８℃にて３時間攪拌した。Ｎａ，Ｋ酒石酸塩飽和水溶液を滴下し、次いで、それをＤＣＭで３回抽出した。合した有機相を、飽和ＮａＣｌで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、６２６．４ｍｇの生成物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１７７】
（ｂ）  標題化合物
ジメチルスルホキシド（３３３μｌ，４．６９ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて（ＣｌＣＯ）２（１．００４ｍｌ，２．００８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍｌ）中溶液に加えた。５分後、３−（３−フルオロフェニル）−１−プロパノール（２０６．５ｍｇ，１．３３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液を滴下し、−７８℃にて１５分間攪拌した。トリエチルアミン（７８４μｌ，５．６２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を−７８℃にて１０分間攪拌し、次いで、室温に達し、さらに１時間攪拌した。水およびｔ−ブチルメチルエーテルを加えた。抽出し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、２４２．１ｍｇの粗生成物を得た。５ｇシリカゲルカートリッジならびに溶出液としてジクロロメタンおよびヘキサンの混合液を用いてクロマトグラフィーに付して精製し、１３５．４ｍｇの標題化合物を得た。
【０１７８】
調製例１７  （２Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペナール
３−ブロモ−５−フルオロピリジン（８１６ｍｇ，４．６４ｍｍｏｌ）、トランス−ジ（μ−アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリル−ホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（８７ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４２３ｍｇ，５．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で圧力管に加えた。次いで、予め脱気したＮＭＰ（１２ｍｌ）、次いで、２−プロペナール（６８４μｌ，４．６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に連続して加えた。アルゴン雰囲気下１４０℃で２時間後、反応が終了した。Ｈ２ＯおよびＤＣＭを加え、有機層を分離した。ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去した。ＮＭＰを真空下で除去し、４２５ｍｇの褐色油を得た。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（１０ｇＳｉ，ヘキサン：酢酸エチル  ８：２）に付して精製し、８７ｍｇの淡色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  １５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７９】
調製例１８  ［（３−フルオロフェニル）オキシ］アセトアルデヒド
（ａ）メチル  ［（３−フルオロフェニル）オキシ］アセテート
［（３−フルオロフェニル）オキシ］酢酸（２００ｍｇ，１．１７５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）中溶液に、塩化チオニル（０．０８６ｍｌ，１．１７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固して、２０３ｍｇの無色油を得た。
【０１８０】
（ｂ）標題化合物
Ｎ２下−７８℃にて、メチル  ［（３−フルオロフェニル）オキシ］アセテート（２００ｍｇ，１．０８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（１．１４０ｍｌのＴＨＦ中１Ｍ溶液，１．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物−７８℃にて攪拌した。−７８℃にて１時間後、０．７６ｍＬのＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ溶液，１．１４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いで、−７８℃にて１．５時間攪拌し続けた。反応の変換が終了しなかったので、０．７６０ｍｌのＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ溶液  １．１４０ｍｍｏｌ）を加え、最終的に混合物を−７８℃にてさらに１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ロッシェル塩（酒石酸ナトリウムカリウム四水和物）水溶液を加えた。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、１４４ｍｇの無色油を得た。
【０１８１】
生物学的活性
抗微生物活性アッセイ：
全細胞抗微生物活性は、臨床検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ））が推奨する手法、ドキュメントＭ７−Ａ７、「好気的に生育する細菌のための希釈感受性試験方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）」を用いる培養液微量希釈によって測定した。化合物は、０．０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲で１連の２倍希釈において試験した。
【０１８２】
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、可視的な生育を阻害した化合物の最低濃度と決定した。ＭＩＣ終点の決定を補助するためにミラーリーダーを用いた。
【０１８３】
化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）およびエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）を含むグラム陽性生物に対して評価された。
【０１８４】
さらに、化合物は、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラキセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、およびステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）を含むグラム陰性株に対して評価された。
【０１８５】
本明細書に同定された実施例１、２，および４〜１０の各々は、少なくとも１つの例示される塩形態で試験し、ＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有していた。すべての上記した生物の少なくとも１つの株に関して、少なくとも１つの試験した実施例がＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有していた。
【０１８６】
マイコプラズマ結核Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイ
列挙した化合物について最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、９６ウェルフラットボトム・ポリスチレンマイクロタイタープレートで測定した。４００μＭで開始するニートＤＭＳＯでの薬剤の２倍希釈を１０回行った。５μｌのこれらの薬剤溶液を、９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地に加えた（Ｌｉｎｅｓ  Ａ−Ｈ、１〜１０列のプレートレイアウト）。イソニアジドを正の対照として用い、イソニアジドの１６０μ／ｇｍｌで開始する２倍希釈法を８回行い、５μｌのこの対照曲線を９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９（Ｄｉｆｃｏ  ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｒｅｆ．２７１３１０）＋ＡＤＣ培地（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＣａｔａｌｏｇｕｅＲｅｆ．２１１８８７）（列１１、ラインＡ−Ｈ）に加えた。５μｌのニートＤＭＳＯを列１２に加えた（成長およびブランク対照）。
【０１８７】
接種菌を約１×１０７ｃｆｕ／ｍｌに標準化し、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９＋ＡＤＣ培地および０．０２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ＳｉｇｍａＰ４７８０）中で１００倍希釈し、Ｈ３７Ｒｖ株（ＡＴＣＣ２５６１８）の最終接種菌を製造した。１００μｌのこの接種菌を、Ｇ−１２およびＨ−１２ウェル（ブランク対照）を除く全プレートに加えた。すべてのプレートをシールしたボックス内に置き、末梢ウェルの乾燥を予防し、これらを振盪することなく６日間３７℃でインキュベートした。レザズリン溶液を、１個のレザズリン錠剤（レザズリン錠剤、Ｍｉｌｋ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｒｅｆ３３０８８４Ｙ  ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ）を３０ｍｌの滅菌ＰＢＳ（リン酸緩衝セイライン）に溶解することにより調製した。２５μｌのこの溶液を各々のウェルに加えた。４８時間後に蛍光を測定してＭＩＣ値を決定した（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）。
【０１８８】
実施例１および２を、マイコプラズマ結核Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイで試験した。実施例１および２は、ＭＩＣ値５．８μｇ／ｍｌ以下を示した。実施例１は、ＭＩＣ値１．０μｇ／ｍｌ以下を示した。
【国際調査報告】
2010524891.tif 000052
2010524891.tif 000053
2010524891.tif 000054
2010524891.tif 000055