(57)【要約】本発明は、有効量の少なくとも１種のコレステロール吸収阻害剤と、少なくとも１種のミクロゾーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤（ＭＴＰ）とを含む医薬組み合わせを提供する。一つの実施携帯において、本発明は、脂質管理を必要とする哺乳類の脂質を管理する方法を提供し、この方法は、少なくとも１種のコレステロール吸収阻害剤、たとえば、ステロール吸収阻害剤または５−α−スタノール吸収阻害剤と、少なくとも１種のミクロゾーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤とを含む有効量の医薬組み合わせを投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の少なくとも１種のコレステロール吸収阻害剤と、少なくとも１種のミクロゾーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤（ＭＴＰ）とを含む医薬組み合わせ。
【請求項２】
前記コレステロール吸収が、ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤である請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項３】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（Ｉ）：
【化７７】
2010502702.tif 000076
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物である請求項２に記載の医薬組み合わせ。
（式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択され；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
ｑは０または１であり；ｒは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択され；ただし、ｑおよびｒの少なくとも１つは１であり、かつｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；およびｐが０の場合、ｒは１であり、ｍ、ｑおよびｎの合計は１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、
【化７８】
2010502702.tif 000077
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、
【化７９】
2010502702.tif 000078
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され；および
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。）
【請求項４】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＩ）：
【化８０】
2010502702.tif 000079
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物である請求項３に記載の医薬組み合わせ。
【請求項５】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＩＩ）：
【化８１】
2010502702.tif 000080
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物である請求項２に記載の医薬組み合わせ。
（式（ＩＩＩ）中、
Ａｒ１は、Ｒ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、Ｒ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、Ｒ５置換アリールであり；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され；あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって＝Ｏであり；
ｑは１、２または３であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、
【化８２】
2010502702.tif 000081
、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され；およびＲ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。）
【請求項６】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＶ）：
【化８３】
2010502702.tif 000082
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物である請求項２に記載の医薬組み合わせ。
（式中、
Ａは、Ｒ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゼン縮合ヘテロシクロアルキルおよびＲ２置換ベンゼン縮合ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４置換アリールであり；
Ｑは、結合、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基：
【化８４】
2010502702.tif 000083
を形成し；および
Ｒ１は、
−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは、２〜６であり、ただし、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑは、０または１でもありうる）；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は１〜６である）；
−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（式中、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｇは０〜５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は、１〜６である）からなる群から選択され；
Ｒ５は、
【化８５】
2010502702.tif 000084
または
【化８６】
2010502702.tif 000085
から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；またはＲ５は、隣接するＲ６と一緒になって、あるいは隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、両方が０であることはなく；Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ａは１であり；Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｂは１であり；ａが２または３の場合、複数のＲ６は、同じまたは異なってもよく；およびｂが２または３の場合、複数のＲ７は、同じまたは異なってもよく；および
Ｑが結合の場合、Ｒ１は、
【化８７】
2010502702.tif 000086
または
【化８８】
2010502702.tif 000087
から選択されてもよく、
（ここで式中、
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、＝Ｏであり、またはＲ１２およびＲ１３は一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；ただし、ｓおよびｔの少なくとも１つは１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６であり；ｐが０で、ｔが１の場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；ｐが０で、ｓが１の場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、ただしｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である）；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７置換アリール、Ｒ１７置換ベンジル、Ｒ１７置換ベンジルオキシ、Ｒ１７置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群から選択される環炭素原子上の１〜３個の置換基であり；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は、規定された通りであり、あるいは＝Ｏまたは
【化８９】
2010502702.tif 000088
であり；Ｒ２が置換可能な環窒素上の置換基の場合、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【化９０】
2010502702.tif 000089
または
【化９１】
2010502702.tif 000090
（式中、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−である）であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
【化９２】
2010502702.tif 000091
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７置換アリールであり；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；および
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。）
【請求項７】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（Ｖ）：
【化９３】
2010502702.tif 000092
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物である請求項２に記載の医薬組み合わせ。
（式（Ｖ）中、
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０置換アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールであり；あるいはＲおよびＲ１は一緒になって、＝Ｏであり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；ただし、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、
【化９４】
2010502702.tif 000093
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、
【化９５】
2010502702.tif 000094
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり；および
Ｒ１０は、
【化９６】
2010502702.tif 000095
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である。）
【請求項８】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式：
【化９７】
2010502702.tif 000096
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物である請求項２に記載の医薬組み合わせ。
（式（ＶＩ）中、
Ｒ１は、
【化９８】
2010502702.tif 000097
【化９９】
2010502702.tif 000098
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；あるいはＲ１と隣接するＲ２が一緒になって、またはＲ１と隣接するＲ３が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、両方が０であることはなく；Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは１であり；Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｕは１であり；ｖが２または３の場合、複数のＲ２は、同じまたは異なってもよく；ｕが２または３の場合、複数のＲ３は、同じまたは異なってもよく；
Ｒ４は、Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−（式中、ｍは、０、１、２、３、４または５である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、およびｒは、０、１、２、３、４または５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は、０、１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４−Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（式中、Ｚは先に規定した通りであり、ｔは、０、１、２または３であり、ただし、ｔおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計は、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（式中、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、ｇは、０、１、２、３、４または５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は、１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、Ｖおよびｔは先に規定した通りであり、ただし、ｔおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計は、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−（式中、ＺおよびＶは先に規定した通りであり、ａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、ただし、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６である）；あるいはＴ−（ＣＨ２）ｓ−（式中、Ｔは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ｓは、０、１、２、３、４、５または６である）から選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、基：
【化１００】
2010502702.tif 000099
（式中、Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ置換ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル、および窒素含有ヘテロアリールに関してはそのＮ−オキシド、あるいは
【化１０１】
2010502702.tif 000100
からなる群から選択される）を形成し；
Ｗは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−および環炭素原子上の置換基に関しては
【化１０２】
2010502702.tif 000101
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
そして置換ヘテロアリール環窒素原子上の置換基が存在する場合、これは、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群から選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【化１０３】
2010502702.tif 000102
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨおよびＷに関して規定した基からなる群から選択され；あるいはＲ１５は水素であり、かつＲ１６およびＲ１７は、これらが結合する隣接する炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；および
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゼン縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゼン縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、先に規定した通りである。）
【請求項９】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＶＩＩＡ）または（ＶＩＩＢ）：
【化１０４】
2010502702.tif 000103
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物である請求項２に記載の医薬組み合わせ。
（式（ＶＩＩＡ）または（ＶＩＩＢ）中、
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは、０、１または２である）であり；
Ｂは、
【化１０５】
2010502702.tif 000104
であり
Ｂ’は、
【化１０６】
2010502702.tif 000105
であり
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｍは、１、２、３または４であり、ｑは、２、３または４である）であり；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキル（式中、アルキルは、直鎖または分岐状であるか、飽和または１個以上の二重結合を含む）であり；
Ｒは、水素、直鎖または分岐状であるか、飽和または１個以上の二重結合を含むＣ１−Ｃ１５アルキル、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒは、０、１、２または３である）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ４は、
【化１０７】
2010502702.tif 000106
（式中、ｎは、０、１、２または３である）であり；
Ｒ５は、低級アルキルであり；および
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニル（ここで、置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜３個の基である）である。）
【請求項１０】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＶＩＩＩ）：
【化１０８】
2010502702.tif 000107
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物である請求項２に記載の医薬組み合わせ。
（式（ＶＩＩＩ）中、
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、独立して、Ｈ
【化１０９】
2010502702.tif 000108
および
【化１１０】
2010502702.tif 000109
からなる群から選択され、ただし、Ｒ２６がＨまたはＯＨである場合、ＧはＨではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択され；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、独立して、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基から選択され；あるいはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、Ｒ３１が結合する窒素およびＲ３２は、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは、結合、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基：
【化１１１】
2010502702.tif 000110
を形成し；および
Ｒ１は、
−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは、２〜６であり、ただしＱがスピロ環を形成する場合は、ｑは、０または１でもありえる）；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は、１〜６である）；
−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（式中、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｇは０〜５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は１〜６である）からなる群から選択され；
Ｒ１２は、
【化１１２】
2010502702.tif 000111
または
【化１１３】
2010502702.tif 000112
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；あるいはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、または隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、両方が０であることはなく；Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ａは１であり；
Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｂは１であり；
ａが２または３の場合、複数のＲ１３は、同じまたは異なってもよく；および
ｂが２または３の場合、複数のＲ１４は、同じまたは異なってもよく；
Ｑが結合の場合、Ｒ１は、
【化１１４】
2010502702.tif 000113
または
【化１１５】
2010502702.tif 000114
であってもよく；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、
【化１１６】
2010502702.tif 000115
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであり、あるいはＲ１７およびＲ１８は、一緒になって＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；ただし、ｓおよびｔの少なくとも１つは１であり、かつｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は１〜６であり；ｐが０であり、かつｔが１の場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は１〜５であり；ｐが０であり、かつｓが１の場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｑが結合であり、Ｒ１が、
【化１１７】
2010502702.tif 000116
である場合、Ａｒ１は、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであってもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から選択される１〜３個の基であり；および
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。）
【請求項１１】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＸ）：
【化１１８】
2010502702.tif 000117
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物である請求項２に記載の医薬組み合わせ。
（式（ＩＸ）中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈからなる群から選択され；
Ｇは：
Ｈ、
【化１１９】
2010502702.tif 000118
【化１２０】
2010502702.tif 000119
からなる群から選択され、
（上記式中、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択され；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択され；
Ｒ３０は、独立して、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｔは、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基から独立して選択され；あるいはＲ３２は共有結合であり、かつＲ３１、これが結合する窒素およびＲ３２は、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する）；
Ｇ１は、構造式：
【化１２１】
2010502702.tif 000120
で表わされ、（ここで、式中、Ｒ３３は、独立して、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、（Ｒ３５）（Ｒ３６）アルキル−、
【化１２２】
2010502702.tif 000121
【化１２３】
2010502702.tif 000122
からなる群から選択され；
Ｒ３４は、１〜３個の置換基であり、各Ｒ３４は、独立して、ＨＯＯＣ−、ＨＯ−、ＨＳ−、（ＣＨ３）Ｓ−、Ｈ２Ｎ−、（ＮＨ２）（ＮＨ）Ｃ（ＮＨ）−、（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−およびＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ３＋）ＣＨ２ＳＳ−からなる群から選択され；
Ｒ３５は、独立して、ＨおよびＮＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ３６は、独立して、Ｈ、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、非置換シクロアルキルおよびＲ３４−置換シクロアルキルからなる群から選択される）；
Ｇ２は、構造式：
【化１２４】
2010502702.tif 000123
で表わされ（式中、
Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される）；
Ｒ２６は、１〜５個の置換基であり、各Ｒ２６は、
ａ）Ｈ；
ｄ）−ＯＨ；
ｅ）−ＯＣＨ３；
ｄ）フッ素；
ｅ）塩素；
ｆ）−Ｏ−Ｇ；
ｋ）−Ｏ−Ｇ１；
ｌ）−Ｏ−Ｇ２；
ｍ）−ＳＯ３Ｈ；および
ｎ）−ＰＯ３Ｈからなる群から独立して選択され；
ただし、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２６は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−Ｏ−Ｇではなく；
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０−置換ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール、Ｒ１１−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１１−置換ヘテロアリールであり；
Ｌは、
ｆ）共有結合；
ｇ）−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１〜６である）；
ｈ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２であり、ｅは０〜５であり、およびｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は１〜６である）；
ｉ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；
ｊ）−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（式中、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、およびｇは０〜５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は１〜６である）；および
ｆ）
【化１２５】
2010502702.tif 000124
または
【化１２６】
2010502702.tif 000125
（式中、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−からなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
【化１２７】
2010502702.tif 000126
からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立して、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；または
Ｒ１５およびＲ１６は一緒になって、＝Ｏであり、あるいはＲ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０〜４から選択され；
ただし、ｓおよびｔの少なくとも１つは、１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６であり；ｐが０であり、ｔが１の場合、ｍ、ｎおよびｐの合計は、１〜５であり；ｐが０であり、ｓが１の場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、それぞれ独立して、１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｑは、結合、−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１〜６である）あるいは、アゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基：
【化１２８】
2010502702.tif 000127
を形成し、（ここで、式中、
Ｒ１２は、
【化１２９】
2010502702.tif 000128
または
【化１３０】
2010502702.tif 000129
であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；あるいは、Ｒ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、または隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、ただし、両方が０であることはなく；Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ａは１であり；Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｂは１であり；ａが２または３の場合、複数のＲ１３は、同じまたは異なってもよく；ｂが２または３の場合、複数のＲ１４は同じまたは異なってもよい）；および
Ｑが結合であり、かつＬが
【化１３１】
2010502702.tif 000130
の場合、Ａｒ１は、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであってもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；および
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。）
【請求項１２】
前記ＭＴＰ阻害剤が、インプリタピド、ミトラタピド、Ｔ−０１２６、ＣＰ−３４６０８６、ＢＭＳ２０１０３８およびＣＰ−３９５９１９からなる群から選択される請求項２に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１３】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（Ｉ）：
【化１３２】
2010502702.tif 000131
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物である請求項１２に記載の医薬組み合わせ。
（式（Ｉ）中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択され；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
ｑは、０または１であり；ｒは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択され；ただし、ｑおよびｒの少なくとも１つは、１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；ｐが０であり、かつｒが１の場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、
【化１３３】
2010502702.tif 000132
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、
【化１３４】
2010502702.tif 000133
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され；および
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。）
【請求項１４】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、エゼチミブである請求項１３に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１５】
シンバスタチンをさらに含む請求項１４に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１６】
有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をさらに含む請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１７】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択される請求項１６に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１８】
有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をさらに含み、該阻害剤がシンバスタチンである請求項１７に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１９】
ＰＰＡＲ活性化剤、ニコチン酸および／またはニコチン酸受容体アゴニスト、または胆汁酸封鎖剤をさらに含む請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２０】
脂質管理を必要とする哺乳類における脂質管理のための方法であって、該方法が、有効量の請求項１に記載の医薬組み合わせを、該哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブであり、前記ＭＴＰが、インプリタピド、ミトラタピド、Ｔ−０１２６、ＣＰ−３４６０８６、ＢＭＳ２０１０３８およびＣＰ−３９５９１９からなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記医薬組み合わせが、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるコレステロール低下薬をさらに含む請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤が、シンバスタチンである請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
アテローム性動脈硬化症の症状の治療、予防または改善を必要とする哺乳類において該症状を治療、予防または改善するための方法であって、有効量の請求項１に記載の治療組み合わせを該哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２５】
前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブであり、前記ＭＴＰが、インプリタピド、ミトラタピド、Ｔ−０１２６、ＣＰ−３４６０８６、ＢＭＳ２０１０３８およびＣＰ−３９５９１９からなる群から選択される請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記医薬組み合わせが、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるコレステロール低下薬をさらに含む請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤が、シンバスタチンである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
脂肪肝の症状または発症の予防または改善を必要とする哺乳類において該症状または発症を予防または改善するための方法であって、有効量の請求項１に記載の医薬組み合わせを該哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２９】
前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブであり、前記ＭＴＰが、インプリタピド、ミトラタピド、Ｔ−０１２６、ＣＰ−３４６０８６、ＢＭＳ２０１０３８およびＣＰ−３９５９１９からなる群から選択される請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記医薬組み合わせが、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるコレステロール低下薬をさらに含む請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２００６年９月５日に出願された、米国仮特許出願番号６０／８４２，２１１号の優先権を主張する。この米国仮特許出願は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、有効量の医薬組成物を投与することによる、哺乳類たとえばヒトの脂質管理、およびアテローム性動脈硬化症および脂肪肝の治療において使用される医薬組成物に関する。この医薬組成物は、少なくとも１種のコレステロール吸収阻害剤（ＣＡＩ）と、ミクロゾーム・トリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤とを含む。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
血管性疾患は、小動脈および大動脈、小静脈および大静脈を含む血管、ならびに血流の全ての疾患を広く包含する用語である。血管性疾患で最も頻繁に発生する形態は、動脈硬化症、つまり動脈壁の肥厚および硬化に関連する状態である。大血管の動脈硬化症は、アテローム性動脈硬化症と言われる。アテローム性動脈硬化症は、冠動脈疾患、大動脈瘤、下肢の動脈疾患および脳血管性疾患のような血管障害の支配的な根本原因である。
【０００４】
動脈硬化症に関する主要な危険因子の１つは、血清コレステロールが高いことである。総コレステロール値が２２５〜２５０ｍｇ／ｄｌを超えると、血管性疾患、特に冠動脈心疾患の危険性が大きく高まることになる。
【０００５】
コレステリルエステルは、動脈硬化性病変の主要成分であり、動脈壁細胞中のコレステロールの主要な貯蔵形態である。また、コレステリルエステルの形成は、食事性コレステロールの腸管吸収における一段階である。したがって、コレステリルエステル形成の阻害および血清コレステロールの低下により、動脈硬化性病変形成の進行を阻止し、動脈壁中へのコレステリルエステルの蓄積を減らし、および食事性コレステロールの腸管吸収を遮断することができる。
【０００６】
哺乳類および動物における全身コレステロール恒常性の調節には、食事性コレステロールの調節およびコレステロール生合成の変調、胆汁酸生合成およびコレステロール含有血漿リポ蛋白の異化が関与する。肝臓は、コレステロール生合成および異化に関与する主要な臓器であり、この理由のため、これは血漿コレステロール値の主要な決定因子である。肝臓は、超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）を合成および分泌する部位であり、これらは、引き続き血液循環内で代謝され、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）となる。ＬＤＬは、血漿中の主要なコレステロール運搬リポ蛋白であり、それらの上昇は、アテローム性動脈硬化症の増加と相関する。腸管コレステロール吸収が、どんな手段であっても、減少した場合は、肝臓へ送達されるコレステロールが減少する。この作用の結果、肝臓のリポ蛋白（ＶＬＤＬ）産生が減少し、血漿コレステロール、主にＬＤＬとしての肝クリアランスが増加する。したがって、腸管コレステロール吸収を阻害する基本的な効果は、血漿コレステロール値の減少である。
【０００７】
特許文献１および特許文献２は、それぞれ、アテローム性動脈硬化症を阻害し、血漿コレステロール値を減少させるための治療であって、そのようなヒドロキシ置換アゼチジノン化合物または置換βラクタム化合物を、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害化合物（これは、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ（肝臓のコレステロール合成における律速酵素）を遮断することによって作用する）と組合わせて使用する治療を開示する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、たとえば、ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチンのようなスタチン類は、冠状動脈および頚動脈内の動脈硬化性病変の進行を遅らせる。また、シンバスタチンおよびプラバスタチンは、高コレステロール血症および／またはアテローム硬化性冠動脈心疾患（ＣＨＤ）を有する患者の冠動脈心疾患事態を起こす危険性を減らすことが示されている。
【０００８】
シンバスタチンは世界的に上市され、米国では商標ＺＯＣＯＲ（登録商標）として販売されている。これを製造する方法は、特許文献３、特許文献４、特許文献５およびその他の特許および文献刊行物に記載されている。
【０００９】
米国特許第５，６９８，５２７号は、コレステロール吸収阻害剤として、二糖類で置換されたエルゴスタノン（ｅｒｇｏｓｔａｎｏｎｅ）誘導体であって、単独でまたは他のコレステロール低下薬と組合わせて使用される、高コレステロール血症および関連障害の治療において有用な誘導体を開示する。
【００１０】
アテローム性動脈硬化症と関連するコレステロール値には、他の血管性状態がしばしば共存する。これらの状態としてとして、高血圧、狭心症および／または不整脈が挙げられうる。
【００１１】
たとえば、男性、女性両方のアテローム性動脈硬化症、循環器疾患および脳血管性疾患に関する危険因子として、血圧上昇の関連性が、数多くの疫学的研究において解明されている。
【００１２】
たとえばカルシウムチャネル遮断剤を含む循環器疾患剤を使用して血圧を低下させる臨床試験では、早期アテローム性動脈硬化性病変の治療において、有益な効果を示している（たとえば、非特許文献１および非特許文献２参照）。Ｓｃｏｔｔ（特許文献６）は、アテローム性動脈硬化症および血管性疾患の危険性のある他の症状を治療するために、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と降圧剤との併用を記載する。さらに、Ｅｇｏｎら（特許文献７）は、心血管系疾患を治療するための、エプレレノンを始めとする降圧剤とアンジオテンシンＩＩアンタゴニストとの併用療法を記載する。
【００１３】
インビトロでは、ＭＴＰは、リン脂質膜間の脂質分子の輸送を触媒する。特許文献８参照。インビボでは、ＭＴＰは、脂質分子をアポリポ蛋白Ｂ（ＡｐｏＢ）で結合することにより、腸管からのトリグリセリド吸収およびカイロミクロンの分泌、ならびに肝臓からのＶＬＤＬ分泌を媒介することが報告されている（Ｓ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｊ．Ｄ．Ｂｅｓｔのアブストラクト，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ（２００３年４月，第１３巻，ｎｏ．４，第４７０−４８８頁），ｗｗｗ．ｅｘｐｅｒｔｏｐｉｎ．ｃｏｍ／ｄｏｉ／ａｂｓ／１０．１５１７／１３５４３７７６．１３．４．４７９？ｃｏｏｋｉｅＳｅｔ＋１＆ｊｏｕｒｎａｌＣｏｄｅ参照）。要するに、ＭＴＰを阻害することによって、ＬＤＬを始めとする全てのＡｐｏＢ−含有タンパク質のレベルを減らすことができるということである。したがって、ＭＴＰを阻害する薬物は、アテローム生成的なリポ蛋白の全てのレベルを低下させることによって、アテローム硬化性血管性疾患を減らすのに効果的である可能性がある。ある解説者は、１つの阻害剤によるＭＴＰの部分的な阻害は有用であるが、それを、脂質代謝を変える他の薬物と組合わせた場合、ＭＴＯの著しい阻害により、重大な有害作用を起こす可能性があると示唆する（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｂｅｓｔ）。
【００１４】
ＭＴＰを阻害する物質は、当該分野で周知である。特許文献９および特許文献１０参照。これらは参考として本明細書に組み込まれる。これは、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４および特許文献１５を引用し、これらも参照により組み込まれる。非特許文献３は、ＭＴＰ阻害剤であるインプリタピド（ｉｍｐｌｉｔｉａｐｉｄｅ）は、マウスにおいて、アテローム硬化性プラークの形成を防止すると報告している。
【００１５】
特許文献１６（参照により組み込まれる）は、高脂血症および／または高コレステロール血症を治療する方法および組成物であって、有効量のＭＴＰ阻害剤を対象に投与することを含み、ここで、この投与は、少なくとも３段階的にＭＴＰ阻害剤の投与量を増加するステップを含む方法または組成物を開示し、このＭＴＰ阻害剤は、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはエゼチミブのような、他の脂質改善化合物と組合せてもよいことを開示する。
【００１６】
特許文献１７（参照により組み込まれる）は、回腸の胆汁酸輸送阻害剤またはコレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤を、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、ミクロゾーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤、コレステロール吸収アンタゴニスト、フィトステロール、スタノール、降圧剤または胆汁酸封鎖剤と組合わせて含む循環器疾患の治療のための併用を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第５，８４６，９６６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６６１，１４５号明細書
【特許文献３】米国特許第４，４４４，７８４号明細書
【特許文献４】米国特許第４，９１６，２３９号明細書
【特許文献５】米国特許第４，８２０，８５０号明細書
【特許文献６】国際公開第９９／１１２６０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９６／４０２５５号パンフレット
【特許文献８】米国特許第６，４７２，４１４Ｂ１号明細書
【特許文献９】米国特許公開第２００６／０１６６９９９Ａ１号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，４７２，４１４Ｂ２号明細書
【特許文献１１】欧州特許第７０５８３１号明細書
【特許文献１２】欧州特許第７７９２７９号明細書
【特許文献１３】欧州特許第７７９２７６号明細書
【特許文献１４】欧州特許第８０２１９８号明細書
【特許文献１５】欧州特許第７９９８２８号明細書
【特許文献１６】国際公開第２００５／０８７２３４号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２０００／０３８７２５号パンフレット
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｌｉｃｈｔｉｅｎ，Ｐ．Ｒ．ら：Ｌａｎｃｅｔ，３３５：１１０９−１１１３（１９９０）
【非特許文献２】Ｗａｔｅｒｓ，Ｄ．ら．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ８２：１９４０−１９５３（１９９０）
【非特許文献３】Ｚａｉｓｓら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１００（１８  Ｓｕｐｐｌ．Ｉ）：２５５  Ａｂｓｔ．１３４２３（１９９９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
ヒトのような哺乳類における脂質レベルの管理における、ならびにアテローム性動脈硬化症、高脂血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、他の血管性疾患および脂肪肝の治療に関する近年の改善にもかかわらず、当該分野では、これらの疾患状態のための組成物および治療法の改善が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
（発明の要旨）
本発明は、少なくとも１種のコレステロール吸収阻害剤、たとえば、ステロール吸収阻害剤または５−α−スタノール吸収阻害剤と、少なくとも１種のミクロゾーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤とを含む医薬組み合わせを提供する。
【００２１】
また、本発明は、脂質管理を必要とする哺乳類の脂質を管理する方法を提供し、この方法は、少なくとも１種のコレステロール吸収阻害剤、たとえば、ステロール吸収阻害剤または５−α−スタノール吸収阻害剤と、少なくとも１種のミクロゾーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤とを含む有効量の医薬組み合わせを投与することを含む。
【００２２】
また、本発明の代替の実施形態は、アテローム性動脈硬化症の症状の治療、予防または改善を必要とする哺乳類において、少なくとも１種のコレステロール吸収阻害剤、たとえば、ステロール吸収阻害剤、５−α−スタノール吸収阻害剤と、少なくとも１種のミクロゾーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤とを含む有効量の組成物を投与することにより、上記症状を治療、予防または改善するための方法を提供する。
【００２３】
本発明の他の実施形態は、脂肪肝の症状または発症の緩和、予防または改善を必要とする哺乳類において、少なくとも１種のコレステロール吸収阻害剤、たとえば、ステロール吸収阻害剤または５−α−スタノール吸収阻害剤と、少なくとも１種のミクロゾーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤とを投与することにより、脂肪肝の症状または発症を緩和、予防または改善するための方法を提供する。
【００２４】
また、本発明の他の実施形態は、脂質管理を必要とする哺乳類の脂質を管理する方法を提供し、この方法は、少なくとも１種のコレステロール吸収阻害剤、たとえば、ステロール吸収阻害剤または５−α−スタノール吸収阻害剤と、少なくとも１種のミクロゾーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤と、少なくとも１種のコレステロール低下薬、たとえば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを含む有効量の医薬組み合わせを投与することを含む。
【００２５】
さらに、本発明の実施形態は、アテローム性動脈硬化症の症状の治療、予防または改善を必要とする哺乳類において、少なくとも１種のコレステロール吸収阻害剤、たとえば、ステロール吸収阻害剤または５−α−スタノール吸収阻害剤と、少なくとも１種のミクロゾーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤と、少なくとも１種のコレステロール低下薬、たとえば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを含む有効量の組成物を投与することにより、上記症状を治療、予防または改善する方法を提供する。
【００２６】
本発明の他の実施形態は、脂肪肝の症状または発症の緩和、予防または改善を必要とする哺乳類において、少なくとも１種のコレステロール吸収阻害剤、たとえば、ステロール吸収阻害剤または５−α−スタノール吸収阻害剤と、少なくとも１種のミクロゾーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤と、少なくとも１種のコレステロール低下薬、たとえば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを投与することにより、脂肪肝の症状または発症の緩和、予防または改善を提供する。
【００２７】
また、本発明は、哺乳類の脂質管理、あるいはアテローム性動脈硬化症または脂肪肝の症状の治療、予防または改善のためのキットに関し、このキットは、少なくとも１種のコレステロール吸収阻害剤と、少なくとも１種のミクロゾーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤と別個の形態で含む。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（詳細な説明）
本明細書で使用される用語は、それらの通常の意味であり、この用語の意味は、それらが使用される各場面で独立している。しかし、他に記載がある場合を除き、以下の定義は本明細書および請求項全体に適用され、化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を記載するために、互換的に使用してもよい。これらの定義は、他に指示がない限り、用語が単独で用いられる場合、または他の用語と組合わせて用いられる場合に関係なく、適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」、ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」その他の「アルキル」部分に適用する。
【００２９】
先に使用し、および明細書全体で使用する以下の用語は、他に指示がない限り、以下の意味を持つものと理解される。
【００３０】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００３１】
「哺乳類」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００３２】
「アルキル」は、直鎖または分岐状でもよく、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含有する。分岐状は、メチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキルが１個以上直鎖アルキル鎖に結合することを意味する。「低級アルキル」は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、これらは直鎖または分岐状でもよい。適切なアルキル基の限定ではない例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。Ｒ３２−置換アルキル基として、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００３３】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分岐状でもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分岐状は、メチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキルが１個以上直鎖アルケニル鎖に結合することを意味する。「低級アルケニル」は、鎖中の炭素原子が約２〜約６個であることを意味し、これは、直鎖または分岐状であってもよい。適切なアルケニル基の限定ではない例として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−ニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが挙げられる。
【００３４】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖または分岐状でもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分岐状は、メチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基が１つ以上直鎖アルキル鎖に結合することを意味する。「低級アルキニル」は、鎖中の炭素原子が約２〜約６個であることを意味し、これらは直鎖または分岐状でもよい。適切なアルキニル基の限定ではない例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。
【００３５】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環または多環式環構造を意味する。アリール基は、場合によっては、１個以上の置換基で置換される可能性があり、この置換基は、同じまたは異なってもよく、本明細書に定義する通りであり、または隣り合う炭素上の２個の置換基が結合し、
【００３６】
【化１】
2010502702.tif 000002
を形成してもよい。適切なアリール基の限定ではない例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環または多環式環構造を意味し、上記環原子の１〜４個は、単独の炭素以外の元素（たとえば、窒素、酸素またはイオウ）またはこれらの組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、場合によっては、１個以上の置換基で置換される可能性があり、この置換基は、同じまたは異なってもよく、本明細書に定義する通りである。ヘテロアリールの語幹名の前の接頭辞、アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合によっては、対応するＮ−オキシドと酸化され得る。適切なヘテロアリールの限定ではない例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００３８】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環または多環式環構造を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、場合によっては、１個以上の置換基で置換される可能性があり、この置換基は、同じまたは異なってもよく、先に規定する通りである。適切な単環式シクロアルキルの限定ではない例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの限定ではない例として、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。さらに、シクロアルキルの限定ではない例として、以下のものが挙げられる。
【００３９】
【化２】
2010502702.tif 000003
「シクロアルキルエーテル」は、１個の酸素原子および２〜７個の炭素原子を含む３〜７員非芳香族環を意味する。環炭素原子は置換されうる。ただし、環酸素に隣接する置換基は、ハロ、あるいは酸素、窒素またはイオウ原子を介して環に結合する置換基を含まない。
【００４０】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、非芳香族単環または多環式環構造を意味する。このシクロアルケニル環は、場合によっては、１個以上の置換基で置換される可能性があり、この置換基は、同じまたは異なってもよく、先に規定する通りである。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。適切な単環式シクロアルケニルの限定ではない例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの限定ではない例として、ノルボルニレニルが挙げられる。
【００４１】
「ヘテロシクレニル」（または「ヘテロシクロアルケニル」）は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環構造中の１個以上の原子は、単独の炭素以外の元素（たとえば、窒素、酸素またはイオウ）またはこれらの組合せであって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する、非芳香族単環または多環式環構造を意味する。環構造中に、酸素原子および／またはイオウ原子が隣接して存在することはない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの語幹名の前の接頭辞、アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、場合によっては、１個以上の置換基で置換されうる。ヘテロシクレニルの窒素またはイオウ原子は、場合によっては、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の限定ではない例として、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の限定ではない例として、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の限定ではない例として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルが挙げられる。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の限定ではない例として、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００４２】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。好ましいものは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましくは、フルオロおよびクロロである。
【００４３】
「ハロアルキル」は、先に定義したアルキルであって、アルキルの１個以上の水素原子が、先に定義したハロ基で置換されているアルキルを意味する。
【００４４】
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環または多環式環構造を意味し、環中の１〜３個、好ましくは１または２個の原子は、炭素以外の元素（たとえば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはこれらの組合せである。環構造中に、酸素原子および／またはイオウ原子が隣接して存在することはない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの語幹名の前の接頭辞、アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、場合によっては、１個以上で置換される可能性があり、この置換基は、同じまたはことなってもよく、先に規定する通りである。ヘテロシクリルの窒素またはイオウ原子は、場合によっては、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の限定ではない例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００４５】
「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、アリールおよびアルキルについては先に記載している。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の限定ではない例として、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分へは、アルキルを介して結合する。
【００４６】
「アリールシクロアルキル」は、縮合アリールおよびシクロアルキル（本明細書で定義される）から誘導される基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、シクロアルキルが約５〜約６個の環原子で構成されるものである。アリールシクロアルキルは、場合によっては、１個以上の置換基によって置換されうる。適切なアリールシクロアルキルの限定ではない例として、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。親部分へは、非芳香族炭素原子を介して結合する。
【００４７】
「アリールヘテロシクロアルキル」は、縮合アリールおよびヘテロシクロアルキル（本明細書で定義される）から誘導される基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、ヘテロシクロアルキルが約５〜約６個の環原子で構成されるものである。アリールヘテロシクロアルキルは、場合によっては、１個以上の置換基で置換されうる。適切なアリールヘテロシクロアルキルの限定ではない例として、
【００４８】
【化３】
2010502702.tif 000004
が挙げられる。親部分へは、非芳香族炭素原子を介して結合する。
【００４９】
「アシル」は、カルボキシル基の−ＯＨがある他の置換基で置き換えられている有機基を意味する。適切な限定ではない例として、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基が挙げられ、上記例示中、種々の基は、先に記載されている通りである。親部分へは、カルボニルを介して結合する。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の限定ではない例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００５０】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基であって、アルキル基は先に記載されている基を意味する。適切なアルコキシ基の限定ではない例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分へは、エーテル酸素を介して結合する。
【００５１】
「アルキルオキシアルキル」は、アルコキシおよびアルキル（本明細書に規定される）から誘導される基を意味する。親部分へは、アルキルを介して結合する。
【００５２】
「アリールアルケニル」は、アリールおよびアルケニル（本明細書で規定される）から誘導される基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、アルケニルが約３〜約６個の原子で構成されるものである。アリールアルケニルは、場合によっては、１個以上の置換基で置換されうる。親部分へは、非芳香族炭素原子を介して結合する。
【００５３】
「アリールアルキニル」は、アリールおよびアルケニル（本明細書に規定される）から誘導される基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、アルキニルが約３〜約６個の原子で構成されるものである。アリールアルキニルは、場合によっては、１個以上の置換基で置換されうる。親部分へは、非芳香族炭素原子を介して結合する。
【００５４】
アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルなどの接尾辞「エン」は、２価の部分を示し、たとえば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【００５５】
【化４】
2010502702.tif 000005
はパラ−フェニレンである。
【００５６】
用語「場合によっては置換された」は、利用可能な位置における、特定の基、ラジカル、または部分による任意の置換を意味する。
【００５７】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル部分の置換には、上記基の環部分および／またはアルキル部分の置換が含まれる。
【００５８】
ある基の中で、変異可能物が複数回出現する場合、あるいはある構造中に複数の変異可能物が出現する場合、この変異可能物は、同じまたは異なってもよい。
【００５９】
化合物中の部分（たとえば、置換基、基または環）の数に関して、他に規定がない限り、語句「１以上」および「少なくとも１の」は、化学的に可能な限り多くの部分が存在することが可能で、そのような部分の最高の数の決定は、当業者の知識の範囲内である。「少なくとも１種のコレステロール吸収阻害剤」または「少なくとも１種のミクロゾーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤」のように、語句中に「少なくとも１の」という語句の使用を含む組成物および方法に関しては、１〜３種のコレステロール吸収阻害剤と、これとは独立して、１〜３種のミクロゾーム・トリグリセリドタンパク質阻害剤とを、同時に投与することができることを意味し、好ましくはそれぞれ１種投与する。
【００６０】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の成分を特定量で含む生成物、および特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含するものである。
【００６１】
結合としての波線
【００６２】
【化５】
2010502702.tif 000006
は、一般的に、たとえば、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学構造体を始めとする、可能な異性体の混合物、またはそれらのどちらかを示す。たとえば、
【００６３】
【化６】
2010502702.tif 000007
は、
【００６４】
【化７】
2010502702.tif 000008
を含むことを意味する。
【００６５】
環構造中に描かれる線、たとえば、
【００６６】
【化８】
2010502702.tif 000009
は、示された線（結合）が、置換可能な環炭素原子のいずれに結合してもよいことを示す。
【００６７】
式Ｉの炭素原子は、１〜３個のケイ素原子で置き換えられてもよいことが注意される。
【００６８】
また、本明細書の文章または構造式において、不飽和の原子価を有する任意のヘテロ原子は、その原子価を満足するように水素原子を含むことが想定されるも注意されるすべきである。
【００６９】
当業者は、本明細書で開示する構造式を持つ化合物のあるものは、互変異性体であり、この互変異性体形態は全て、本発明の一部として本明細書で企図されることを理解するであろう。
【００７０】
本明細書で使用される用語「コレステロール吸収阻害剤」は、１種以上のステロール類、たとえば、コレステロール、フィトステロール（たとえば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアヴェノステロール（ａｖｅｎｏｓｔｅｒｏｌ））、５α−スタノール（たとえば、コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）および／またはこれらの混合物（これらに限定されない）の吸収を阻害することができる任意の薬剤を意味し、投与される場合、これらは、治療的に有効な（ステロールおよび／または５α−スタノール吸収を阻害する）量で、哺乳類またはヒトに投与される。コレステロール吸収阻害剤の限定ではない例として、たとえば、ステロール吸収阻害剤または５−α−スタノール吸収阻害剤が挙げられる。「脂質低下剤」は、哺乳類における１種以上のステロールの吸収を妨害しないことにより、ヒトなどの哺乳類のコレステロール値を下げる。脂質低下剤として作用する化合物の限定ではない例として、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸および／またはニコチン酸受容体アゴニスト、またはペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）のアゴニストもしくは活性化剤などが挙げられる。「ミクロゾーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤」は、ＭＴＰを阻害することができる任意の薬剤である。
【００７１】
用語「併用療法」または「治療的組合せ」は、たとえば、哺乳類の脂質レベルを管理するため、哺乳類のアテローム性動脈硬化症を治療し、予防し、または改善するために、あるいは哺乳類の脂肪肝の症状または発生を緩和し、予防し、または改善するために、２種以上の治療剤、たとえば、ステロール吸収阻害剤およびＭＴＰを投与することを意味する。本発明の組合せおよび治療は、これらの化合物が、対象（哺乳類、ヒトまたは他の動物）の血漿、肝臓または小腸のような体内の作用部位に接触する適切な方法によって施すことができる。このような投与として、たとえば、固定された比の活性成分を有する単一錠剤またはカプセルで、または複数の各治療剤が別個のカプセルで、実質的に同時にこれらの治療剤を投与する同時投与が挙げられる。また、このような投与として、各種の治療剤を逐次的に使用する方法も挙げられる。いずれの場合も、併用療法を用いる治療は、状態の治療において有益な効果をもたらすであろう。ここに開示する併用療法の利点は、状態を治療するのに有効な、個々の治療化合物の必要量、または治療化合物の全体の量を減らすことができることであろう。治療剤を併用することにより、単独療法に比較して個々の化合物の副作用を減らすことができ、患者の適応性を改善することができる。また、広い範囲の補完的効果または作用の補完的様式を提供するように、治療剤を選択することができる。
【００７２】
先に検討したように、本発明の治療的組合せおよび方法は、後で詳細に検討するように、１種以上の置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤を含んでもよい。本明細書で使用する「ステロール吸収阻害剤」は、治療的に有効な（ステロールおよび／または５α−スタノール吸収を阻害する）量を哺乳類またはヒトに投与する場合、１種以上のステロール類の吸収を阻害することができる化合物を意味し、コレステロール、フィトステロール類（たとえば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアヴェノステロール）、５α−スタノール類（たとえば、コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）および／またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
適切な置換アゼチジノン類およびこれを製造する方法の限定ではない例として、
【００７４】
【化９】
2010502702.tif 000010
、米国特許公開公報第２００３／０１０５０２８号、第２００４／０１８０８６０号、第２００４／０１８０８６１号および第２００４／０１９８７００号に開示されるもの、米国特許第４，９８３，５９７号に開示されるようなＮ−スルホニル−２−アゼチジノン類、Ｒａｍら，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ，１２（１９９０），第１１３４−７頁に開示されるようなエチル４−（２−オキソアゼチジン−４−イル）フェノキシ−アルカノエート類、および
【００７５】
【化１０】
2010502702.tif 000011
に開示されるジフェニルアゼチジノン類および誘導体、ならびに米国特許公開公報第２００４／００７７６２３号、第２００２／０１３７６８９号、第２００４／００６７９１３号に開示されるアゼチジノン類が挙げられる。これらの文献は、それぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００７６】
一実施形態では、本発明の組成物、治療的組合せおよび方法において有用な置換アゼチジノン類は、以下の式（Ｉ）：
【００７７】
【化１１】
2010502702.tif 000012
によって表わされるか、あるいは式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容しうる塩または溶媒和物であって、ここで、上記式（Ｉ）中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択され；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
ｑは０または１であり；ｒは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択され；ただし、ｑおよびｒの少なくとも１つは１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；ｐが０であり、かつｒが１の場合は、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、
【００７８】
【化１２】
2010502702.tif 000013
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、
【００７９】
【化１３】
2010502702.tif 000014
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され；および
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【００８０】
Ｒ４は、独立して選択された１〜３個の置換基であるのが好ましく、Ｒ５は、独立して選択された１〜３個の置換基であるのが好ましい。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、式中、Ａｒ１がフェニルまたはＲ４−置換フェニルである化合物が好ましく、（４−Ｒ４）−置換フェニルがより好ましい。Ａｒ２は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルが好ましく、（４−Ｒ４）−置換フェニルがより好ましい。Ａｒ３は、Ｒ５−置換フェニルが好ましく、（４−Ｒ５）−置換フェニルがより好ましい。Ａｒ１が（４−Ｒ４）−置換フェニルである場合、Ｒ４は、ハロゲンが好ましい。Ａｒ２およびＡｒ３が、それぞれ、Ｒ４−およびＲ５−置換フェニルである場合、Ｒ４は、ハロゲンまたは−ＯＲ６が好ましく、Ｒ５は、−ＯＲ６（式中、Ｒ６は、低級アルキルまたは水素である）が好ましい。Ａｒ１およびＡｒ２のそれぞれが４−フルオロフェニルであり、Ａｒ３が４−ヒドロキシフェニルまたは４−メトキシフェニルである化合物が特に好ましい。
【００８２】
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ、−ＣＨ２−が好ましい。Ｒ１およびＲ３は、それぞれ水素が好ましい。ＲおよびＲ２は、−ＯＲ６（式中、Ｒ６は水素、またはヒドロキシルへと容易に代謝可能である基（たとえば、先に定義した、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）である）が好ましい。
【００８３】
ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、２、３または４が好ましく、３がより好ましい。ｍ、ｎおよびｒがそれぞれ０であり、ｑが１であり、およびｐが２である化合物が好ましい。
【００８４】
式（Ｉ）（式中、ｐ、ｑおよびｎはそれぞれ０であり、ｒは１であり、ｍは、２または３である）の化合物も好ましい。ｍ、ｎおよびｒはそれぞれ０であり、ｑは１であり、ｐは２であり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒは−ＯＲ６である化合物がより好ましく、Ｒ６が水素である場合、特に好ましい。
【００８５】
また、式（Ｉ）（式中、ｐ、ｑおよびｎは、それぞれ０であり、ｒは１であり、ｍは２であり、Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−ＯＲ６である）の化合物もより好ましく、Ｒ６が水素である場合、特に好ましい。
【００８６】
式（Ｉ）の好ましい化合物の他の群は、Ａｒ１が、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２が、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３が、Ｒ５−置換フェニルである化合物である。また、Ａｒ１はフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２はフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３はＲ５−置換フェニルであり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、２、３または４、より好ましくは３である化合物も好ましい。Ａｒ１はフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２はフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３はＲ５−置換フェニルであり、ｍ、ｎおよびｒは、それぞれ、０であり、ｑは１であり、ｐは２である化合物、あるいはｐ、ｑおよびｎはそれぞれ０であり、ｒは１であり、ｍは２または３である化合物は、より好ましい。
【００８７】
好ましい実施形態では、本発明の組成物、治療的組合せおよび方法で有用な、式（Ｉ）の置換アゼチジノンは、以下の式（ＩＩ）
【００８８】
【化１４】
2010502702.tif 000015
で表わされる（エゼチミブ）か、あるいは式（ＩＩ）の化合物の医薬的に許容しうる塩または溶媒和物である。式（ＩＩ）の化合物は、無水物または水和物の形態である可能性もある。エゼチミブ化合物を含有する製品は、ＺＥＴＩＡ（登録商標）エゼチミブ製剤としてＭＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから市販されている。
【００８９】
式Ｉの化合物は、当業者に周知の種々の方法、たとえば、米国特許第ＲＥ３７，７２１号、第５，６３１，３６５号、第５，７６７，１１５号、第５，８４６，９６６号、第６，２０７，８２２号、国際公開第０２／０７９１７４号、および国際公開第９３／０２０４８号（これらの文献はそれぞれ、参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるような方法によって製造することができる。
【００９０】
本発明の組成物、治療的組合せおよび方法において有用な、代替の置換アゼチジノン類は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００９１】
【化１５】
2010502702.tif 000016
で表わされるか、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物であって、ここで、上記式（ＩＩＩ）中、
Ａｒ１は、Ｒ３−置換アリールであり；
Ａｒ２は、Ｒ４−置換アリールであり；
Ａｒ３は、Ｒ５−置換アリールであり；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され；あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって＝Ｏであり；
ｑは１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、
【００９２】
【化１６】
2010502702.tif 000017
、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され；およびＲ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【００９３】
式ＩＩＩの好ましい化合物として、Ａｒ１が、Ｒ３−置換フェニル、特に（４−Ｒ３）−置換フェニルである化合物が挙げられる。Ａｒ２は、Ｒ４−置換フェニル、特に（４−Ｒ４）−置換フェニルが好ましい。Ａｒ３は、Ｒ５−置換フェニル、特に（４−Ｒ５）−置換フェニルが好ましい。Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３はそれぞれ、１置換が好ましい。
【００９４】
ＹおよびＺは、それぞれ、−ＣＨ２−が好ましい。Ｒ２は、水素が好ましい。Ｒ１は、−ＯＲ６（式中、Ｒ６は水素である）、またはヒドロキシルへと容易に代謝可能である基（たとえば、先に定義した−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）が好ましい。また、Ｒ１およびＲ２が一緒になって＝Ｏである化合物も好ましい。
【００９５】
ｑおよびｐの合計は１または２が好ましく、１がより好ましい。ｐが０であり、ｑが１である化合物が好ましい。ｐが０であり、ｑが１であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が−ＯＲ６である化合物がより好ましく、Ｒ６が水素の場合、特に好ましい。
【００９６】
他の群の好ましい化合物は、Ａｒ１がＲ３−置換フェニルであり、Ａｒ２がＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５−置換フェニルである化合物である。
【００９７】
また、Ａｒ１がＲ３−置換フェニルであり、Ａｒ２がＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５−置換フェニルであり、ｐおよびｑの合計が１または２、特に１である化合物も好ましい。Ａｒ１がＲ３−置換フェニルであり、Ａｒ２がＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５−置換フェニルであり、ｐが０であり、ｑが１である化合物はより好ましい。
【００９８】
Ａは−Ｏ−が好ましい。
【００９９】
Ｒ３は、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、ＮＯ２またはハロゲノが好ましい。Ｒ３の定義として、ハロゲノ、特にフルオロまたはクロロがより好ましい。
【０１００】
Ｒ４は、水素、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６またはハロゲノが好ましく、ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または低級アルキルが好ましく、Ｒ９は低級アルキルが好ましい。Ｒ４の定義として、水素またはハロゲノ、特にフルオロまたはクロロがより好ましい。
【０１０１】
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６が好ましく、ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または低級アルキルが好ましく、Ｒ９は、低級アルキルが好ましい。Ｒ５の定義として、−ＯＲ６、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６がより好ましく、ここで、Ｒ６は、水素または低級アルキルが好ましい。
【０１０２】
式ＩＩＩの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適切な方法の限定ではない例が、米国特許第５，６８８，９９０号に開示され、これは参考として本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療的組合せおよび方法において有用な置換アゼチジノン類は、式（ＩＶ）：
【０１０４】
【化１９】
2010502702.tif 000018
で表わされるか、またはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物であって、ここで、上記式（ＩＶ）中、
Ａは、Ｒ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゼン縮合ヘテロシクロアルキルおよびＲ２−置換ベンゼン縮合ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３−置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ｑは、結合、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基：
【０１０５】
【化２０】
2010502702.tif 000019
を形成し；そして
Ｒ１は、
−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは、２〜６であり、ただし、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑは、０または１でもありうる）；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は１〜６である）；
−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（式中、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｇは０〜５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は、１〜６である）からなる群から選択され；
Ｒ５は、
【０１０６】
【化２１】
2010502702.tif 000020
から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；またはＲ５は、隣接するＲ６と一緒になって、あるいは隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、両方が０であることはなく；Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ａは１であり；Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｂは１であり；ａが２または３の場合、複数のＲ６は、同じまたは異なってもよく；およびｂが２または３の場合、複数のＲ７は、同じまたは異なってもよく；そして
Ｑが結合の場合、Ｒ１は、
【０１０７】
【化２２】
2010502702.tif 000021
から選択されてもよく、
（ここで上記式中、
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、＝Ｏであり、またはＲ１２およびＲ１３は一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；ただし、ｓおよびｔの少なくとも１つは１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６であり；ｐが０で、ｔが１の場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；ｐが０で、ｓが１の場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、ただしｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である）；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群から選択される１〜３個の環炭素原子上の置換基であり；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は、規定された通りであり、あるいは＝Ｏまたは
【０１０８】
【化２３】
2010502702.tif 000022
であり；Ｒ２が置換可能な環窒素上の置換基の場合、それは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【０１０９】
【化２４】
2010502702.tif 000023
（式中、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−である）であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
【０１１０】
【化２５】
2010502702.tif 000024
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールであり；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０１１１】
式ＩＶの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適切な方法の限定ではない例は、米国特許第５，６５６，６２４号に開示され、これは参考として本明細書に組み込まれる。
【０１１２】
上記式（ＩＶ）で使用される「Ａ」は、１または２個の窒素原子を含有する、Ｒ２−置換された６員ヘテロシクロアルキル環が好ましい。好ましいヘテロシクロアルキル環は、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル基である。環「Ａ」は、環窒素を介してフェニル環に結合するのが好ましい。好ましいＲ２−置換基は、水素および低級アルキルである。Ｒ１９は、水素が好ましい。
【０１１３】
Ａｒ２は、フェニルまたはＲ４−フェニルが好ましく、（４−Ｒ４）−置換フェニルが特に好ましい。Ｒ４の定義は、低級アルコキシが好ましく、メトキシおよびハロゲノ、とりわけフルオロが特に好ましい。
【０１１４】
Ａｒ１は、フェニルまたはＲ３−置換フェニルが好ましく、（４−Ｒ３）−置換フェニルが特に好ましい。
【０１１５】
変異可能物の−Ｒ１−Ｑ−組合せに関する好ましい定義がいくつか存在する。
【０１１６】
Ｑは結合であり、かつＲ１は低級アルキレン、好ましくはプロピレンである；
Ｑは先に定義したようなスピロ基であり、ここで、Ｒ６およびＲ７はそれぞれエチレンであり、Ｒ５は
【０１１７】
【化２６】
2010502702.tif 000025
であるのが好ましい；
Ｑは結合であり、かつＲ１は、
【０１１８】
【化２７】
2010502702.tif 000026
（式中、変異可能物は、Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−となるように選択される）である；
Ｑは結合であり、かつＲ１は、
【０１１９】
【化２８】
2010502702.tif 000027
（式中、変異可能物は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−となるように選択される）である；
およびＱは結合であり、かつＲ１は、
【０１２０】
【化２９】
2010502702.tif 000028
（式中、変異可能物は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０−２−となるように選択される）である。
【０１２１】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療的組合せおよび方法において有用な置換アゼチジノン類は、式（Ｖ）：
【０１２２】
【化３０】
2010502702.tif 000029
で表わされるか、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物であり、ここで、上記式（Ｖ）中、
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールであり；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールであり；あるいはＲおよびＲ１は一緒になって、＝Ｏであり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；ただし、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、
【０１２３】
【化３１】
2010502702.tif 000030
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、
【０１２４】
【化３２】
2010502702.tif 000031
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり；および
Ｒ１０は、
【０１２５】
【化３３】
2010502702.tif 000032
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である。
【０１２６】
式Ｖの範囲内で、２種の好ましい構造体が挙げられる。式ＶＡにおいて、ｑは０であり、残りの変異可能物は、先に定義した通りであり、式ＶＢにおいて、ｑは１であり、残りの変異可能物は、先に定義した通りである。
【０１２７】
【化３４】
2010502702.tif 000033
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は、それぞれ、先に記載したように、１〜３個の独立して選択された置換基が好ましい。好ましい化合物は、Ａｒ１がフェニル、Ｒ１０−置換フェニルまたはチエニルであり、特に（４−Ｒ１０）−置換フェニルまたはチエニルである式（Ｖ）の化合物である。Ａｒ２は、Ｒ４−置換フェニル、特に（４−Ｒ１０）−置換フェニルが好ましい。Ａｒ３は、フェニルまたはＲ５−置換フェニルが、特に（４−Ｒ５）−置換フェニルが好ましい。Ａｒ１がＲ１０−置換フェニルである場合、Ｒ１０は、ハロゲノ、特にフルオロが好ましい。Ａｒ２がＲ４−置換フェニルである場合、Ｒ４は、−ＯＲ６が好ましく、特に、Ｒ６は水素または低級アルキルが好ましい。Ａｒ３がＲ５−置換フェニルである場合、Ｒ５は、ハロゲノ、特にフルオロが好ましい。特に好ましい化合物は、式（Ｖ）（式中、Ａｒ１は、フェニル、４−フルオロフェニルまたはチエニルであり、Ａｒ２は、４−（アルコキシまたはヒドロキシ）フェニルであり、Ａｒ３は、フェニルまたは４−フルオロフェニルである）の化合物である。
【０１２８】
ＸおよびＹは、それぞれ、−ＣＨ２−が好ましい。ｍ、ｎおよびｑの合計は、２、３または４が好ましく、２がより好ましい。ｑが１の場合、ｎは１〜５が好ましい。
【０１２９】
式（ＶＡ）および（ＶＢ）のそれぞれにおいて、Ｘ、Ｙ、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は同じであるのが好ましい。
【０１３０】
式（ＶＡ）の化合物において、ｍおよびｎの合計は、２、３または４が好ましく、２がより好ましい。また、ｍおよびｎの合計が２であり、ｒが０または１である化合物も好ましい。
【０１３１】
式（ＶＢ）の化合物において、ｍおよびｎの合計は、１、２または３が好ましく、１がより好ましい。ｍが０であり、ｎが１である化合物が特に好ましい。Ｒ１は水素が好ましく、Ｒは、−ＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素、またはヒドロキシルへと簡単に代謝可能である基（たとえば、上記−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）が好ましく、あるいはＲおよびＲ１が一緒になって＝Ｏ基を形成する。
【０１３２】
式Ｖの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適切な方法の限定ではない例が、米国特許第５，６２４，９２０号に開示され、これは参考として本明細書に組み込まれる。
【０１３３】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療的組合せおよび方法で有用な置換アゼチジノン類は、式（Ｖｌ）：
【０１３４】
【化３５】
2010502702.tif 000034
で表わされ、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物であって、ここで、式中、
Ｒ１は、
【０１３５】
【化３６】
2010502702.tif 000035
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；あるいはＲ１および隣接するＲ２が一緒になって、またはＲ１および隣接するＲ３が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、両方が０であることはなく；Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは１であり；Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｕは１であり；ｖが２または３の場合、複数のＲ２は、同じまたは異なってもよく；ｕが２または３の場合、複数のＲ３は、同じまたは異なってもよく；
Ｒ４は、Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−（式中、ｍは、０、１、２、３、４または５である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ（式中、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、およびｒは、０、１、２、３、４または５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は、０、１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４−Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（式中、Ｚは先に規定した通りであり、ｔは、０、１、２または３であり、ただし、ｔおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計は、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（式中、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、ｇは、０、１、２、３、４または５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は、１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、Ｖおよびｔは先に規定した通りであり、ただし、ｔおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計は、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−（式中、ＺおよびＶは先に規定した通りであり、ａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、ただし、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６である）；あるいはＴ−（ＣＨ２）ｓ−（式中、Ｔは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ｓは、０、１、２、３、４、５または６である）から選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、基：
【０１３６】
【化３７】
2010502702.tif 000036
を形成し、
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ置換ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル、および窒素含有ヘテロアリールに関してはそのＮ−オキシドまたは
【０１３７】
【化３８】
2010502702.tif 000037
からなる群から選択され；
Ｗは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−および環炭素原子上の置換基に関しては、
【０１３８】
【化３９】
2010502702.tif 000038
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、そして
置換ヘテロアリール環窒素原子上の置換基が存在する場合、これらは、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群から選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【０１３９】
【化４０】
2010502702.tif 000039
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、およびＷに関して規定した基からなる群から選択され；あるいはＲ１５は水素であり、かつＲ１６およびＲ１７は、これらが結合する隣接する炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；および
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゼン縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゼン縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、先に規定した通りである。
【０１４０】
式ＶＩの好ましい化合物の一群は、Ｒ２１が、フェニル、Ｗ−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピル（ここで、Ｗは、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＯＲ１２、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＨ＝Ｃ（Ｏ）Ｒ１２またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１９は、式ＩＶに関し定義した通りである）から選択される化合物である。Ｗが２または３個の置換基である場合、これらの置換基は、同じまたは異なってもよい。
【０１４１】
式ＶＩの好ましい化合物の他の群は、Ｒ２０がフェニルまたはＷ−置換フェニル（ここで、Ｗの好ましい意味は、Ｒ２１の好ましい定義に関し先に定義した通りである）である化合物である。
【０１４２】
式ＶＩ（式中、Ｒ２０は、フェニルまたはＷ−置換フェニルであり、Ｒ２１は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルであり；Ｗは、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＯＲ１２、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣＦ３またはｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシであり、ここで、Ｗが２または３個の置換基である場合、これらの置換基は、同じまたは異なってもよく、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１９は、式ＶＩで定義した通りである）の化合物がより好ましい。
【０１４３】
また、式ＶＩ（式中、Ｒ１は
【０１４４】
【化４１】
2010502702.tif 000040
である）の化合物も好ましい。
【０１４５】
式ＶＩの好ましい化合物の他の群は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ−ＣＨ２−であり、ｕおよびｖの合計が、２、３または４である化合物であり、ここでｕ＝ｖ＝２の化合物がより好ましい。
【０１４６】
Ｒ４は、Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−またはＢ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、Ｂ、Ｚ、ｑ、ｅおよびｒは、先に定義した通りである）が好ましい。Ｂは、
【０１４７】
【化４２】
2010502702.tif 000041
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ水素であり、Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ、低級アルコキシ、特にメトキシまたはハロゲノ、とりわけクロロが好ましい）が好ましい。
【０１４８】
Ｚが−Ｏ−であり、ｅが０であり、ｒが０であるのが好ましい。
【０１４９】
ｑは０〜２が好ましい。
【０１５０】
Ｒ２０は、フェニルまたはＷ−置換フェニルが好ましい。
【０１５１】
Ｒ２０のＷ置換基は、低級アルコキシ、特にメトキシおよびエトキシ、ＯＨならびに−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は低級アルコキシが好ましい）が好ましい。
【０１５２】
Ｒ２１は、フェニル、低級アルコキシ置換フェニルおよびＦ−フェニルから選択されるのが好ましい。
【０１５３】
式ＶＩ（式中、Ｒ１は
【０１５４】
【化４３】
2010502702.tif 000042
であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、−ＣＨ２−であり、ｕ＝ｖ＝２であり、Ｒ４はＢ−（ＣＨ２）ｑ−（式中、Ｂは、フェニル、あるいは低級アルコキシまたはクロロで置換されたフェニル、ｑは０〜２）、Ｒ２０は、フェニル、ＯＨ−フェニル、低級アルコキシ−置換フェニルまたは低級アルコキシカルボニル−置換フェニルであり、Ｒ２１は、フェニル、低級アルコキシ−置換フェニルまたはＦ−フェニルである）の化合物が特に好ましい。
【０１５５】
式ＶＩの他の有用な化合物の例は、下記式ＶＩａで示される。
【０１５６】
【化４４】
2010502702.tif 000043
式Ｖｌの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適切な方法の限定ではない例は、米国特許第５，６９８，５４８号に開示され、これは参考として本明細書に組み込まれる。
【０１５７】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療的組合せおよび方法において有用な置換アゼチジノン類は、式（ＶＩＩＡ）および（ＶＩＩＢ）：
【０１５８】
【化４５】
2010502702.tif 000044
で表わされるか、その医薬的に許容しうる塩または溶媒和物であって、式中、
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは、０、１または２である）であり；
Ｂは、
【０１５９】
【化４６】
2010502702.tif 000045
であり
Ｂ’は、
【０１６０】
【化４７】
2010502702.tif 000046
であり
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｍは、１、２、３または４であり、ｑは、２、３または４である）であり；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキル（式中、アルキルは、直鎖または分岐状であり、飽和であるか１個以上の二重結合を含む）であり；
Ｒは、水素、直鎖または分岐状であり、飽和であるか１個以上の二重結合を含むＣ１−Ｃ１５アルキル、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒは、０、１、２または３である）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ４は、
【０１６１】
【化４８】
2010502702.tif 000047
（式中、ｎは、０、１、２または３である）であり；
Ｒ５は、低級アルキルであり；および
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニル（ここで、置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜３個の基である）である。
【０１６２】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療的組合せおよび方法において有用なステロール吸収阻害剤は、式（ＶＩＩＩ）：
【０１６３】
【化４９】
2010502702.tif 000048
で表わされるか、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物であり、ここで、上記式（ＶＩＩＩ）中、
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、独立して、Ｈ、
【０１６４】
【化５０】
2010502702.tif 000049
および
【０１６５】
【化５１】
2010502702.tif 000050
からなる群から選択され、ただし、Ｒ２６がＨまたはＯＨである場合、ＧはＨではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択され；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、独立して、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基から選択され；あるいはＲ３２は共有結合であり、かつＲ３１、Ｒ３１が結合する窒素およびＲ３２は、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０−置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１−置換アリールであり；
Ｑは、結合、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基：
【０１６６】
【化５２】
2010502702.tif 000051
を形成し；そして
Ｒ１は、
−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは、２〜６であり、ただしＱがスピロ環を形成する場合は、ｑは、０または１でもありえる）；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は、１〜６である）；
−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（式中、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｇは０〜５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は１〜６である）からなる群から選択され；
Ｒ１２は、
【０１６７】
【化５３】
2010502702.tif 000052
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；あるいはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、または隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、両方が０であることはなく；
Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ａは１であり；
Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｂは１であり；
ａが２または３の場合、複数のＲ１３は、同じまたは異なってもよく；および
ｂが２または３の場合、複数のＲ１４は、同じまたは異なってもよく；
Ｑが結合の場合、Ｒ１は、
【０１６８】
【化５４】
2010502702.tif 000053
であってもよく；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、
【０１６９】
【化５５】
2010502702.tif 000054
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであり、あるいはＲ１７およびＲ１８は、一緒になって＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；
ただし、ｓおよびｔの少なくとも１つは１であり、かつｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は１〜６であり；ｐが０であり、かつｔが１の場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は１〜５であり；ｐが０であり、かつｓが１の場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｑが結合であり、Ｒ１が、
【０１７０】
【化５６】
2010502702.tif 000055
である場合、Ａｒ１は、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであってもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から選択される１〜３個の基であり；および
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０１７１】
式ＶＩＩＩの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適切な方法の限定ではない例は、米国特許第５，７５６，４７０号に開示され、これは参考として本明細書に組み込まれる。
【０１７２】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療的組合せおよび方法において有用な置換アゼチジノン類は、以下の式（ＩＸ）：
【０１７３】
【化５７】
2010502702.tif 000056
で表わされるか、その医薬的に許容しうる塩または溶媒和物であり、ここで、式（ＩＸ）中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈからなる群から選択され；
Ｇは：
Ｈ、
【０１７４】
【化５８】
2010502702.tif 000057
からなる群から選択され、
（上記式中、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択され；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択され；
Ｒ３０は、独立して、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｔは、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基から独立して選択され；あるいはＲ３２は共有結合であり、かつＲ３１、Ｒ３１が結合する窒素およびＲ３２は、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基、あるいは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成し；
Ｇ１は、構造式：
【０１７５】
【化５９】
2010502702.tif 000058
で表わされ、（式中、Ｒ３３は、独立して、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、（Ｒ３５）（Ｒ３６）アルキル−、
【０１７６】
【化６０】
2010502702.tif 000059
【０１７７】
【化６１】
2010502702.tif 000060
からなる群から選択され；
Ｒ３４は、１〜３個の置換基であり、各Ｒ３４は、独立して、ＨＯＯＣ−、ＨＯ−、ＨＳ−、（ＣＨ３）Ｓ−、Ｈ２Ｎ−、（ＮＨ２）（ＮＨ）Ｃ（ＮＨ）−、（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−およびＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ３＋）ＣＨ２ＳＳ−からなる群から選択され；
Ｒ３５は、独立して、ＨおよびＮＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ３６は、独立して、Ｈ、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、非置換シクロアルキルおよびＲ３４−置換シクロアルキルからなる群から選択される）；
Ｇ２は、構造式：
【０１７８】
【化６２】
2010502702.tif 000061
で表わされ、（式中、
Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ２６は、１〜５個の置換基であり、各Ｒ２６は、
ａ）Ｈ；
ｂ）−ＯＨ；
ｃ）−ＯＣＨ３；
ｄ）フッ素；
ｅ）塩素；
ｆ）−Ｏ−Ｇ；
ｇ）−Ｏ−Ｇ１；
ｈ）−Ｏ−Ｇ２；
ｉ）−ＳＯ３Ｈ；および
ｊ）−ＰＯ３Ｈからなる群から独立して選択され；
ただし、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２６は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−Ｏ−Ｇではく；
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０−置換ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール、Ｒ１１−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１１−置換ヘテロアリールであり；
Ｌは、
ａ）共有結合；
ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１〜６である）；
ｃ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２であり、ｅは０〜５であり、およびｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は１〜６である）；
ｄ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；
ｅ）−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（式中、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、およびｇは０〜５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は１〜６である）；および
ｆ）
【０１７９】
【化６３】
2010502702.tif 000062
（式中、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−からなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
【０１８０】
【化６４】
2010502702.tif 000063
からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立して、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；または
Ｒ１５およびＲ１６は一緒になって、＝Ｏであり、あるいはＲ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０〜４から選択され；
ただし、ｓおよびｔの少なくとも１つは、１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６であり；ｐが０であり、ｔが１の場合、ｍ、ｎおよびｐの合計は、１〜５であり；ｐが０であり、ｓが１の場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、それぞれ独立して、１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｑは、結合、−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１〜６である）あるいは、アゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基：
【０１８１】
【化６５】
2010502702.tif 000064
を形成し、（式中、
Ｒ１２は、
【０１８２】
【化６６】
2010502702.tif 000065
であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；あるいは、Ｒ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、または隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、ただし、両方が０であることはなく；Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ａは１であり；Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｂは１であり；ａが２または３の場合、複数のＲ１３は、同じまたは異なってもよく；ｂが２または３の場合、複数のＲ１４は同じまたは異なってもよい）；そして
Ｑが結合であり、かつＬが
【０１８３】
【化６７】
2010502702.tif 000066
の場合、Ａｒ１は、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであってもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；および
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０１８４】
本発明の組成物、治療的組合せおよび方法および組合せにおいて有用な式（ＩＸ）の化合物の例、およびそのような化合物を製造する方法は、２００２年６月１１日に出願の米国特許出願公開第２００３／０１０５０２８Ａ１号に開示され、これは参考として本明細書に組み込まれる。
【０１８５】
本発明の有用な化合物の例は、式Ｘ：
【０１８６】
【化６８】
2010502702.tif 000067
（式中、Ｒ１は、先に定義した通りである）で表わされるものである。
【０１８７】
より好ましい化合物は、式ＸＩ：
【０１８８】
【化６９】
2010502702.tif 000068
で表わされるものである。
【０１８９】
他の有用な化合物は、式ＸＩＩ：
【０１９０】
【化７０】
2010502702.tif 000069
で表わされる。
【０１９１】
他の有用な置換アゼチジノン化合物として、米国特許第４，９８３，５９７号に開示されるような、Ｎ−スルホニル−２−アゼチジノン類、Ｒａｍら，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ，１２（１９９０），第１１３４−７頁に開示されるような、エチル４−（２−オキソアゼチジン−４−イル）フェノキシ−アルカノエート類、および米国特許出願公開第２００２／００３９７７４号、第２００２／０１２８２５２号、第２００２／０１２８２５３号および第２００２／０１３７６８９号、および国際公開第２００２／０６６４６４号に開示されるような、ジフェニルアゼチジノン類およびそれらの誘導体が挙げられる。これらの文献はそれぞれ、参考として本明細書に組み込まれる。
【０１９２】
式Ｉ〜ＸＩＩの化合物は、先に検討した方法を含む公知の方法によって製造することができ、たとえば、国際公開第９３／０２０４８号は、−Ｒ１−Ｑ−が、アルキレン、アルケニレン、またはヘテロ原子、フェニレンまたはシクロアルキレンによって中断されたアルキレンである化合物の製造を記載し；国際公開第９４／１７０３８号は、Ｑがスピロ環基である化合物の製造を記載し；国際公開第９５／０８５３２号は、−Ｒ１−Ｑ−が、ヒドロキシ−置換アルキレン基である化合物の製造を記載し；ＰＣＴ／ＵＳ９５／０３１９６号は、−Ｒ１−Ｑ−が、−Ｏ−またはＳ（Ｏ）０−２基を介してＡｒ１部分に結合するヒドロキシ−置換アルキレンである化合物を記載し；および米国特許第５，６３３，２４６号は、−Ｒ１−Ｑ−が、−Ｓ（Ｏ）０−２−基によってアゼチジノン環を結合するヒドロキシ−置換アルキレン基である化合物の製造を記載する。先に記載した文献はそれぞれ、参考として組み込まれる。
【０１９３】
先に検討したように、本発明の組成物、治療的組合せおよび方法は、少なくとも１種のＭＴＰ阻害剤を含む。ＭＴＰ阻害剤は当該分野で周知であり、たとえば、米国特許公開公報第２００６／０１６６９９９Ａ１号および米国特許第６，４７２，４１４Ｂ１号に開示されている。これらの公報は参考として本明細書に組み込まれる。ＭＴＰ阻害剤を開示する公報の他の限定ではない例として、以下のものがある：
【０１９４】
【化７１】
2010502702.tif 000070
ＭＴＰ阻害剤を記載する別の公報として、ＣＡ２，０９２，２０１号およびＥＰ０６４３０５７号が挙げられる。先に列挙した公報は、それぞれ、参考として本明細書に組み込まれる。
【０１９５】
好ましいＭＴＰ阻害剤として、インプリタピド（ＢＡＹ１３−９９５２または２，２−（Ｓ）−シクロペンチル−２−｛［４−（２，４−ジメチル−アルファ−カルボリン−９−イル）メチル］フェニル｝酢酸−（Ｒ）−フェニル−グリシノール−アミド）、以下の構造式：
【０１９６】
【化７２】
2010502702.tif 000071
で表わされるミトラタピド（Ｊａｎｓｓｅｎ）、Ｔ−０１２６（Ｔａｎａｂｅ）、ＣＰ−３９５９９１９（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＪＴＴ−１３０（ＢＭＣ  Ｃａｒｄｉｏｖａｌｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｃｏｒｄ５３０（２００５））、ＢＭＳ２０１０３８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）および以下の構造式：
【０１９７】
【化７３】
2010502702.tif 000072
で表わされるＣＰ−３４６０８６（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０１９８】
コレステロール低下薬のクラスとして、以下の限定ではない薬剤のクラス、すなわち、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；胆汁酸封鎖剤；ＰＰＡＲアゴニストまたは活性化剤；回腸胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）阻害剤（またはアピカルナトリウム共依存性胆汁酸輸送（ａｐｉｃａｌ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｏ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）（「ＡＳＢＴ」）阻害剤；ニコチン酸（ナイアシン）および／またはニコチン酸受容体アゴニスト；アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシル転移酵素（「ＡＣＡＴ」）阻害剤；コレステリルエステル転移タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤；プロブコールまたはその誘導体；低密度リポ蛋白（「ＬＤＬ」）受容体活性化剤；オメガ３脂肪酸（「３−ＰＵＦＡ」）；天然の水溶性繊維；植物ステロール類、植物スタノール類および／または植物スタノールの脂肪酸エステル類が挙げられる。
【０１９９】
適切なコレステロール生合成阻害剤の限定ではない例として、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの競合的阻害剤、コレステロール生合成における律速段階、スクレアレン合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤およびこれらの混合物が挙げられる。適切なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の限定ではない例として、スタチン類、たとえば、ロバスタチン（たとえば、Ｍｅｒｃｋ社から入手しうるＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（たとえば、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手しうるＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、フルバスタチン、シンバスタチン（たとえば、Ｍｅｒｃｋ社から入手しうるＺＯＣＯＲ（登録商標））、アトルバスタチン、セリバスタチン、Ｃｌ−９８１、レスバスタチン（ｒｅｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチンおよびピタバスタチン（たとえば、Ｎｅｇｍａ  Ｋｏｗａ  ｏｆ  ＪａｐａｎのＮＫ−１０４）、ロスバスタチン；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、たとえば、Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）；スクアレン合成阻害剤、たとえば、スクアレスタチン１；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、たとえば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミン塩酸塩）、および他のステロール生合成阻害剤、たとえば、ＤＭＰ−５６５が挙げられる。好ましいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。最も好ましいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はシンバスタチンである。
【０２００】
一般的に、コレステロール生合成阻害剤の総一日投与量は、約０．１〜約１６０ｍｇ／日、好ましくは約０．２〜約８０ｍｇ／日の範囲で、１回または２、３回に分割して投与しうる。
【０２０１】
本発明で考慮されている他のコレステロール低下薬として、ある種の胆汁酸封鎖剤が挙げられる。胆汁酸封鎖剤は、腸で胆汁酸に結合し、胆汁酸の腸肝循環を妨害し、ステロイド類の糞便排出を増加させる。
【０２０２】
適切な胆汁酸封鎖剤の限定ではない例として、コレスチラミン、（胆汁酸を結合することができる四級アンモニウムカチオン基を含有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体、たとえば、ＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミン、これらはＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手しうる）、コレスチポール（ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとの共重合体、たとえば、ＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤、これはＰｈａｒｍａｃｉａから入手しうる）、塩酸コレセベラム（たとえば、ＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔ（エピクロロヒドリンで架橋され、１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロマイドでアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩））これらはＳａｎｋｙｏから入手しうる）、水溶性誘導体、たとえば、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミン類およびポリグルサム、不溶性四級化ポリスチレン類、サポニンおよびこれらの混合物が挙げられる。適切な無機コレステロール封鎖剤として、サリチル酸ビスマス＋モンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が挙げられる。
【０２０３】
本発明の他の実施形態として、ＰＰＡＲの活性化剤またはアゴニストが挙げられる。この活性化剤は、ペルオキシソーム増殖活性化受容体のアゴニストとして作用する。ＰＰＡＲは、３種の亜型が同定されており、これらは、ペルオキシソーム増殖活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）、ペルオキシソーム増殖活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキシソーム増殖活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）と命名されている。ＰＰＡＲδは、文献では、ＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１とも呼ばれ、これらの名前はそれぞれ、同じ受容体を意味することに留意すべきである。
【０２０４】
ＰＰＡＲαは、脂質の代謝を調節する。ＰＰＡＲαは、フィブラートおよび多数の中鎖および長鎖脂肪酸により活性化され、脂肪酸のβ−酸化の刺激に関与している。ＰＰＡＲγ受容体の亜型は、脂肪細胞分化のプログラムの活性化には関与するが、肝臓でのペルオキシソーム増殖の刺激には関与しない。ＰＰＡＲδは、ヒトにおいて、高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）レベルを高めるのに有用であることが確認されている。たとえば、国際公開第９７／２８１４９号参照。
【０２０５】
ＰＰＡＲα活性化化合物は、とりわけ、トリグリセリドを低下させ、ＬＤＬレベルを適度に低下させ、ＨＤＬレベルを上昇させるのに有用である。ＰＰＡＲα活性化剤の有用な例として、フィブラートが挙げられる。
【０２０６】
適切なフィブリン酸誘導体（「フィブラート」）の限定ではない例として、クロフィブラート（たとえば、エチル２−（ｐ−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオネート、たとえば、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから市販されているＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ（登録商標）Ｃａｐｓｕｌｅ）；ゲムフィブロジル（たとえば、５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸、たとえば、Ｐｆｉｚｅｒから市販されているＬＯＰＩＤ（登録商標）錠剤）；シプロフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．５２２１４−８４−３、米国特許第３，９４８，９７３号参照。これは参考として本明細書に組み込まれる）；ベザフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．４１８５９−６７−０、米国特許第３，７８１，３２８号参照。これは参考として本明細書に組み込まれる）；クリノフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．３０２９９−０８−２、米国特許第３，７１６，５８３号参照。これは参考として本明細書に組み込まれる）；ビニフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．６９０４７−３９−８、ＢＥ８８４７２２号参照。これは参考として本明細書に組み込まれる）；リフィブロール（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．９６６０９−１６−４）；フェノフィブラート（たとえば、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから市販されているＴＲＩＣＯＲ（登録商標）微粉化フェノフィブラート（２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、１−メチルエチルエステル）またはＬａｂｏｒｔｏｉｒｅ  Ｆｏｕｎｉｅｒ，Ｆｒａｎｃｅから市販されているＬＩＰＡＮＴＨＹＬ（登録商標）微粉化フェノフィブラート）、およびこれらの混合物が挙げられる。これらの化合物は、酸形態、塩形態、ラセミ体、鏡像異性体、双性イオンおよび互変異性体（これらに限定されない）を始めとする種々の形態で使用することができる。
【０２０７】
本発明の実施に有用なＰＰＡＲα活性化剤の他の例として、米国特許第６，０２８，１０９号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるような適切なフルオロフェニル化合物；国際公開第００／７５１０３号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるようなある種の置換フェニルプロピオン酸化合物、および国際公開第９８／４３０８１号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるようなＰＰＡＲアルファ活性化化合物が挙げられる。
【０２０８】
適切なＰＰＡＲγ活性化剤の限定ではない例として、グリタゾンまたはチアゾリジンジオンの誘導体、たとえば、トログリタゾン；ロシグリタゾン（たとえば、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍから市販されているＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標）ロシグリタゾンマレエート（−５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン−２−ブテンジオエート））およびピオグリタゾン（たとえば、Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから市販されているＡＣＴＯＳ（商標）ピオグリタゾン塩酸塩（５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−］チアゾリジンジオン一塩酸塩））が挙げられる。他の有用なチアゾリジンジオン類として、国際公開第９８／０５３３１号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されているようなシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾンおよびＢＲＬ４９６５３；国際公開第００／７６４８８号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるＰＰＡＲγ活性化化合物；および米国特許第５，９９４，５５４号（これは参考として本明細書に組み込まれる）ＰＰＡＲｙ活性化化合物が挙げられる。
【０２０９】
他の有用なＰＰＡＲγ活性化化合物として、米国特許第５，８５９，０５１号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されているようなある種のアセチルフェノール類；国際公開第９９／２０２７５号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されているようなある種のキノリンフェニル化合物；国際公開第９９／３８８４５号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されているようなアリール化合物；国際公開第００／６３１６１号に開示されているようなある種の１，４−ジ置換フェニル化合物；国際公開第０１／００５７９号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されているようなある種のアリール化合物；国際公開第０１／１２６１２号および国際公開第０１／１２１８７号（これらは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されているような安息香酸化合物；および国際公開第９７／３１９０７号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されているような置換４−ヒドロキシ−フェニルアルコン酸（ｐｈｅｎｙｌａｌｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）化合物が挙げられる。
【０２１０】
ＰＰＡＲδ化合物は、とりわけ、トリグリセリドレベルを低下させ、ＨＤＬレベルを上昇させるのに有用である。ＰＰＡＲδ活性化剤の限定ではない例として、適切なチアゾールおよびオキサゾール誘導体、たとえば、国際公開第０１／００６０３号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるようなＣ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．３１７３１８−３２−４；国際公開第９７／２８１４９号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるようなある種のフルオロ、クロロまたはチオフェノキシフェニル酢酸；米国特許第５，０９３，３６５号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるような適切な非−β−酸化可能脂肪酸類縁体；および国際公開第９９／０４８１５号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるようなＰＰＡＲδ化合物が挙げられる。
【０２１１】
さらに、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの種々の組合せを活性化する複数の官能基を有する化合物も、本発明の実施において有用である。限定ではない例として、米国特許第６，２４８，７８１号；国際公開第００／２３４１６号；国際公開第００／２３４１５号；国際公開第００／２３４２５号；国際公開第００／２３４４５号；国際公開第００／２３４５１号；および国際公開第００／６３１５３号（これらは全て、参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるようなある種の置換アリール化合物が挙げられ、これらは、有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性化化合物であることが記載されている。有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性化化合物の他の限定ではない例として、国際公開第９７／２５０４２号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示される活性化化合物；国際公開第００／６３１９０号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示される活性化化合物；国際公開第０１／２１１８１号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示される活性化化合物；国際公開第０１／１６１２０号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるビアリール−オキサ（チア）ゾ−ル化合物；国際公開第００／６３１９６号および国際公開第００／６３２０９号（これらは参考として本明細書に組み込まれる）に開示される化合物；米国特許第６，００８，２３７号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示される置換５−アリール−２，４−チアゾリジンジオン化合物；国際公開第００／７８３１２号および国際公開第００／７８３１３Ｇ号（これらは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるアリールチアゾリジンジオンおよびアリールオキサゾリジンジオン化合物；国際公開第９８／０５３３１号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるＧＷ２３３１または（２−（４−［ジフルオロフェニル］−１−ヘプチルウレイド）エチル］フェノキシ）−２−メチル酪酸化合物；米国特許第６，１６６，０４９号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるアリール化合物；国際公開第０１／１７９９４号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるオキサゾール化合物；および国際公開第０１／２５２２５号および国際公開第０１／２５２２６号（これらは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるジチオラン化合物が挙げられる。
【０２１２】
他の有用なＰＰＡＲ活性化化合物として、国際公開第０１／１４３４９号、国際公開第０１／１４３５０号および国際公開第０１／０４３５１号（これらは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるような置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；国際公開第００／５０３９２号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるようなメルカプトカルボン酸化合物；国際公開第００／５３５６３号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるようなアスコフラノン化合物；国際公開第９９／４６２３２号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるようなカルボン酸化合物；国際公開第９９／１２５３４号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるような化合物；国際公開第９９／１５５２０号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるようなベンゼン化合物；国際公開第０１／２１５７８号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるようなｏ−アニスアミド化合物；および国際公開第０１／４０１９２号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるようなＰＰＡＲ活性化化合物が挙げられる。
【０２１３】
ペルオキシソーム増殖活性化受容体の活性化剤は、特定の状態を治療するために、治療的に有効な量、たとえば、好ましくは約５０〜約３０００ｍｇ／日、より好ましくは約５０〜約２０００ｍｇ／日の範囲の１日用量で、１回または２〜４回に分割して投与される。しかし、正確な投与量は、担当の臨床医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および反応のような因子に依存する。
【０２１４】
代替の実施形態では、本発明は、１種以上のＩＢＡＴ阻害剤またはＡＳＢＴ阻害剤の使用を含む。ＩＢＡＴ阻害剤は、胆汁酸輸送を阻害し、ＬＤＬコレステロール値を下げることができる。適切なＩＢＡＴ阻害剤の限定ではない例として、ベンゾチエピン類、たとえば国際公開第００／３８７２７号（これは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されるような、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物が挙げられる。
【０２１５】
一般的に、ＩＢＡＴ阻害剤の総１日投与量は、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／日の範囲で、１回または２〜４回に分割して投与されうる。
【０２１６】
他の代替の実施形態では、本発明の方法は、さらに、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはニコチン酸受容体（「ＮＡＲ」）アゴニストを脂質低下剤として含むことができる。
【０２１７】
本明細書で使用される「ニコチン酸受容体アゴニスト」は、ニコチン酸受容体に対するアゴニストとして作用する化合物を含む任意の化合物を意味する。この化合物として、ピリジン−３−カルボン酸構造またはピラジン−２−カルボン酸構造を有する化合物が挙げられ、可能な場合は、酸形態、塩、エステル、双性イオンおよび互変異性体も含む。ニコチン酸受容体アゴニストの例として、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックス（５−メチルピラジン−２−カルボン酸４−オキシド）が挙げられる。ニコチン酸およびＮＡＲアゴニストは、ＶＬＤＬおよびその代謝産物であるＬＤＬの肝臓での産生を阻害し、ＨＤＬおよびアポＡ−１のレベルを上げる。適切なニコチン酸製品の例は、Ｋｏｓから入手可能な、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン持続放出錠剤）である。
【０２１８】
一般的に、ニコチン酸の総１日投与量は、約５００〜約１０，０００ｍｇ／日、好ましくは約１０００〜約８０００ｍｇ／日、より好ましくは約３０００〜約６０００ｍｇ／日の範囲で、１回または分割して投与しうる。一般的に、ＮＡＲアゴニストの総１日投与量は、約１〜約１００ｍｇ／日／の範囲であり得る。
【０２１９】
他の代替の実施形態では、本発明の方法は、さらに、脂質低下剤として、１種以上のＡＣＡＴ阻害剤を含むことができる。ＡＣＡＴ阻害剤は、ＬＤＬおよびＶＬＤＬレベルを下げる。ＡＣＡＴは、過剰な細胞内コレステロールのエステル化に関与する酵素であり、コレステロールエステル化の産物であるＶＬＤＬの合成、およびアポＢ−１００−含有リポ蛋白の過剰産生を減らすことができる。
【０２２０】
有用なＡＣＡＴ阻害剤の限定ではない例として、アバシミブ（［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン酸、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル（以前は、ＣＩ−１０１１として公知）、ＨＬ−００４、レシミビド（ＤｕＰ−１２８）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチルウレア）が挙げられる。Ｐ．Ｃｈａｎｇら，「Ｃｕｒｒｅｎｔ，  Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」，Ｄｒｕｇｓ  ２０００  Ｊｕｌ；６０（１）；５５−９３参照（これは参考として本明細書に組み込まれる）参照。
【０２２１】
一般的に、ＡＣＡＴ阻害剤の総１日投与量は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲で、１回または２〜４回に分割して投与されうる。
【０２２２】
他の代替の実施形態では、使用される組成物および本発明の方法は、さらに、先に検討した式Ｉ−Ｘの化合物と同時投与または組合わせて、１種以上のコレステリルエステル転移タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤を含むことができる。ＣＥＴＰは、ＨＤＬおよびＶＬＤＬ中のトリグリセリドを運搬することによって、コレステリルエステルの運搬の変換および転移に関与する。
【０２２３】
適切なＣＥＴＰ阻害剤の限定ではない例は、国際公開第００／３８７２１号および米国特許第６，１４７，０９０号（これらは参考として本明細書に組み込まれる）に開示されている。また、膵性コレステリルエステル加水分解酵素（ｐＣＥＨ）阻害剤、たとえば、ＷＡＹ−１２１８９８も、先に検討したフィブリン酸誘導体およびステロール吸収阻害剤と同時投与または組合わせることができる。
【０２２４】
一般的に、ＣＥＴＰ阻害剤の総１日投与量は、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で、１回または分割して投与されうる。
【０２２５】
他の代替の実施形態では、本発明の方法は、さらに、コレステロール低下薬として、ＬＤＬおよびＨＤＬレベルを下げることができる、プロブコールまたはその誘導体（たとえば、ＡＧＩ−１０６７および米国特許第６，１２１，３１９号および第６，１４７，２５０号に開示する他の誘導体）を含むことができる。
【０２２６】
一般的に、プロブコールまたはその誘導体の総１日投与量は、約１０〜約２０００ｍｇ／日、好ましくは約５００〜約１５００ｍｇ／日の範囲で、１回または２〜４回に分割して投与しうる。
【０２２７】
他の代替の実施形態では、本発明の発明は、さらに、脂質低下剤として、１種以上の低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）受容体活性化剤を含むことができる。適切なＬＤＬ−受容体活性化剤の限定ではない例として、ＨＯＥ−４０２、ＬＤＬ受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体が挙げられる。Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら，「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２参照。
【０２２８】
一般的に、ＬＤＬ受容体活性化剤の総１日投与量は、約１〜約１０００ｍｇ／日の範囲で、１回または２〜４回に分割して投与しうる。
【０２２９】
他の代替の実施形態では、本発明の方法は、さらに、脂質低下剤として、オメガ３脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）を含有し、ＶＬＤＬおよびトリグリセリドレベルを下げることができる、魚油を含むことができる。一般的に、魚油またはオメガ３脂肪酸の総１日投与量は、約１〜約３０グラム／日の範囲で、１回または２〜４回に分割して投与しうる。
【０２３０】
他の代替の実施形態では、本発明の方法は、さらに、コレステロール値を下げることができる、天然の水溶性繊維、たとえば、サイリウム、グアー、オート麦およびペクチンを含むことができる。一般的に、天然の水溶性繊維の総１日投与量は、約０．１〜約１０グラム／日の範囲で、１回または２〜４回に分割して投与しうる。
【０２３１】
他の代替の実施形態では、本発明の発明は、さらに、コレステロール値を下げることができる、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、たとえば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）で使用されるシトスタノールエステルおよびマーガリンを含むことができる。一般的に、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルの総１日投与量は、約０．５〜約２０グラム／日の範囲で、１回または２〜４回に分割して投与しうる。
【０２３２】
また、本発明の組合せは、Ｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを含有してもよい。限定ではないＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストは、米国仮出願第６０／６９２，１１０号および第６０／６９２，１７５号（両方とも２００５年６月２０日に出願）、
【０２３３】
【化７４】
2010502702.tif 000073
（これらはそれぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されている。Ｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストの限定ではない例は、米国仮出願第６０／７５２，６３６号（代理人整理番号：ＣＶ０６４１０Ｌ０１ＵＳ、発明の名称「ヒスタミンＨ３アンタゴニストとして有用なフェノキシピペリジン類およびその類縁体」）および米国仮出願第６０／７５２６３７号（代理人整理番号：ＣＶ０６４１１Ｌ０１ＵＳ）、発明の名称「ヒスタミンＨ３アンタゴニストとして有用な置換アニリン誘導体」）（両方とも、本出願と同日に出願）に開示されている。特に好ましいＨ３アンタゴニスト／逆アゴニストとして、
【０２３４】
【化７５】
2010502702.tif 000074
および
【０２３５】
【化７６】
2010502702.tif 000075
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【０２３６】
本発明の組成物、治療的組合せまたは方法は、さらに、１種以上の肥満コントロール薬物治療を含むことができる。有益な肥満コントロール薬物治療として、エネルギー摂取量を減らすまたは食欲を抑える薬物、エネルギー消費を増す薬物、および栄養分配剤（ｎｕｔｒｉｅｎｔ−  ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な肥満コントロール薬物治療として、ノルアドレナリン作動性剤（たとえば、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、酒石酸フェンダミン（ｐｈｅｎｄａｍｉｎｅ  ｔａｒｔｒａｔｅ）、メタンフェタミン、フェンジメトラジンおよび酒石酸塩）；ＣＢ１受容体アンタゴニスト（たとえば、リモナバント）；トピラメート；セロトニン作用薬（たとえば、スブトラミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびパロキセチン）；熱発生剤（ｔｈｅｒｍｏｇｅｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）（たとえば、エフェドリン、カフェイン、テオフィリンおよび選択性β３−アドレナリン刺激薬）；アルファ−遮断剤；カイナイトまたはＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト；レプチン−脂肪分解を刺激された受容体；ホスホジエステラーゼ酵素阻害剤；マホガニー遺伝子のヌクレオチド配列を有する化合物；線維芽細胞増殖因子−１０ポリペプチド；モノアミン酸化酵素阻害剤（たとえば、ベフロキサトン、モクロベミド、ブルファロミン、フェノキサチン、エスプロン、ベフォール（ｂｅｆｏｌ）、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミドおよびカロキサゾン）；脂質代謝を増加させる化合物（たとえば、エボジアミン化合物）；およびリパーゼ阻害剤（たとえば、オーリスタット）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３７】
本発明に従う方法において使用してもよい好ましい医薬組成物として、少なくとも１種のコレステロール低下薬、たとえば、ステノール（ｓｔｅｒｎｏｌ）または式Ｉ〜ＸＩＩによる５−α−スタノール、場合によってはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と、少なくとも１種のＭＴＰ阻害剤とを含む組合せが挙げられる。特に好ましい組合せは、エゼチミブ、場合によってはシンバスタチンと、ＢＭＳ２０１０３８と、インプリタピドとを含む。
【０２３８】
一般的に、上記肥満コントロール薬物治療の総投与量は、１〜３，０００ｍｇ／日、望ましくは約１〜１，０００ｍｇ／日、より望ましくは約１〜２００ｍｇ／日の範囲で、１回または２〜４回に分割して投与しうる。
【０２３９】
本発明の他の実施形態は、コレステロール吸収阻害剤と、ＭＴＰ阻害剤と、コレステロール低下薬とを含む治療的組合せである。好ましい組合せは、コレステロール吸収阻害剤、たとえば式Ｉ〜ＸＩＩに記載される阻害剤と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはニコチン酸受容体アゴニストまたは胆汁酸封鎖剤とを含む。好ましいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、Ｃｌ−９８１、ピタバスタチンおよびロスバスタチンが挙げられる。式Ｉ〜ＸＩＩで記載される阻害剤のようなコレステロール吸収阻害剤とともに使用される他の好ましいコレステロール低下薬として、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジルおよびフェノフィブラートが挙げられる。特に好ましい治療的組合せは、エゼチミブおよびシンバスタチンの組合わせであるＶＹＴＯＲＩＮ（米国特許第５，８４６，９４６号参照、これは参考として本明細書に組み込まれる）とＭＴＰ阻害剤との組合せである。
【０２４０】
本発明の他の実施形態は、上記治療のキットおよび方法を考慮し、これらは、（ａ）少なくとも１種の吸収剤、たとえば、ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤と、（ｂ）少なくとも１種のＭＴＰ阻害剤とを含む。適切なコレステロール吸収阻害剤として、式Ｉ〜ＸＩＩにおいて先に検討した化合物の任意のものと、適切なＭＴＰ阻害剤とを含む。キットは、少なくとも２種の別個のユニットを組合わせる時に考慮され、少なくとも１種のコレステロール吸収阻害剤を含む医薬組成物と、少なくとも１種のＭＴＰ阻害剤を含む別の医薬組成物とを含む。キットは、別々の成分を投与するための説明書を含むのが好ましい。キットの形態は、別々の成分を異なる投与形態（たとえば、経口および非経口投与）で投与しなければならない時、または異なる投与間隔で投与される時、特に有利である。
【０２４１】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、ここで考慮される。本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、対象に投与された時、代謝または化学プロセスによって化学的変換を受け、式Ｉの化合物、またはその塩および／または溶媒和物を生成する薬物前駆体である化合物を言う。プロドラッグに関する検討は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９８７）ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにあり、両文献は、参考として本明細書に組み込まれる。
【０２４２】
たとえば、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物、またはこの化合物の医薬的に許容しうる塩、水和物または溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、たとえば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（たとえば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどのような基で置き換えることによって形成されたエステルを含むことができる。
【０２４３】
同様に、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物が、アルコール性官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、たとえば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は独立して天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型からヒドロキシル基の脱離によって得られるラジカル）から選択される）などのような基で置き換えることによって、形成することができる。
【０２４４】
式Ｉ〜ＸＩＩの化合物が、アミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、たとえば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである）、-Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、あるいはモノ−Ｎ-またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、-Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ-またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などのような基で置き換えることによって形成することができる。
【０２４５】
式Ｉ〜ＸＩＩの化合物は、非溶媒和物形態としてでも溶媒和物形態としてでも存在してよい。「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１個以上の溶剤分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。ある場合では、溶媒和物は、たとえば、１個以上の溶剤分子が結晶性固体中の結晶格子に導入された場合、単離されうる。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の限定ではない例として、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶剤分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２４６】
「有効量」または「治療的に有効な量」は、治療されている疾患状態の治療に有効な、したがって、適切な患者に目的とする治療効果を生み出す本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【０２４７】
式Ｉ〜ＸＩＩの化合物は塩を形成し、これらも本発明の範囲内である。本明細書の式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の言及は、他に記載がない限り、その塩への言及も含まれると理解される。本明細書で使用される用語「塩」は、無機酸および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を言う。さらに、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物が、塩基性部分、たとえば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されない）および酸性部分、たとえば、カルボン酸（これに限定されない）の両方を含有する場合、双性イオン（「内部類」）を形成してもよく、これらも本明細書で使用される用語「塩」に含まれる。医薬的に許容しうる（すなわち、非毒性で、生理学的に許容しうる）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の塩は、たとえば、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物を、ある量、たとえば等量の酸または塩基と、塩が析出するような溶媒、または水性溶媒中で反応させ、次いで凍結乾燥することによって、形成してもよい。一般的に、塩基性（または酸性）の医薬化合物から医薬的に有用な塩の形成に適切であると考えられる酸（および塩基）に関しては、たとえば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３３０〜３３１頁に検討されている。これらの開示は、参考として本明細書に組み込まれる。
【０２４８】
代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（たとえば、本明細書で記載されたもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０２４９】
代表的な塩基性塩として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウムおよびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（たとえば有機アミン）、たとえば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミンとの塩、およびアミノ酸、たとえば、アルギニン、リシンとの塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（たとえば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル）、ジアルキル硫酸塩（たとえば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハライド（たとえば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリル塩化物）、アラルキルハライド（たとえば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）、その他のような試薬で四級化されてもよい。
【０２５０】
このような酸塩および塩基塩は全て、本発明の範囲内の医薬的に許容しうる塩であることが意図され、全ての酸および塩基塩は、本発明の目的に関し、対応する化合物の遊離の形態と等価であると考えられる。
【０２５１】
本発明の化合物（この化合物の塩類、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩類および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（たとえば、幾何異性体、光学異性体など）、たとえば、鏡像異性体（不斉炭素が存在しなくても存在することがある）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマーを含む、種々の置換基の不斉炭素のため存在する異性体は、本発明の範囲内であると考える。たとえば、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物が、二重結合または縮合環を含む場合、シス型もトランス型も、さらに混合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の独立した立体異性体は、たとえば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、あるいは、たとえばラセミ体として、または他の全ての立体異性体または他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨規定によって規定されている、ＳまたはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語を使用する場合、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも同じように適用されるものである。
【０２５２】
ジアステレオマーの混合物は、それらの物理化学的相違に基づいて、当業者に周知の方法、たとえば、クロマトグラフィーおよび／または分別晶析によって、個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体の混合物を、適切な光学活性化合物（たとえば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物のようなキラル補助剤）との反応によって、ジアステレオマー混合物に変換し、このジアステロマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（たとえば加水分解）することによって、分離することができる。また、式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物の中には、アトロプ異性体（たとえば、置換ビアリール）もあり、これらも本発明の一部と考えられる。また、鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【０２５３】
式Ｉ〜ＸＩＩの化合物、および式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の塩類、溶媒和物およびプロドラッグの多型形態も、本発明に含まれる。
【０２５４】
また、本発明は、同位体的に標識された本発明の化合物も含み、これらは、本明細書で列挙した化合物と同じであるが、１種以上の原子が、自然界で普通発見される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を持つ原子によって置き換えられた点で異なる。本発明の化合物に導入することができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素、たとえば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
【０２５５】
ある種の同位体的に標識された式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物（たとえば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの製造および検出が容易であるため、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）のようなより重い同位体に置換することにより、より大きな代謝安定性の結果生じるある種の治療的利点（たとえば、インビボでの半減期の増加または必要投与量の減少）がもたらされ、したがって、ある状況では好ましい場合がある。同位体的に標識された式Ｉ〜ＸＩＩの化合物は、一般的に、当該分野で開示された手順に類似する手順に倣い、非同位体的に標識された試薬を、適切な同位体的に標識された試薬に代えることにより、製造することができる。
【０２５６】
本明細書およびこれに添付される請求項全体を通し、原子価が不足する式、化合物、部分または化学的説明図はいかなるものも、文脈が結合を示していない限り、原子価を満足する水素原子を有することが仮定されていることを注意すべきである。
【０２５７】
用語「治療的有効量」は、投与する者（たとえば、研究者、医者または獣医）によって探索されている対象、組織、システム、動物または哺乳類の生物学的または医療的応答を引き出す置換アゼチジノン、ＭＴＰ阻害剤および他の薬理学的作用剤または治療剤のような、本発明の治療剤の量を意味し、上記応答として、症状の軽減、予防、脂質管理、アテローム性硬化症または脂肪肝に伴う１種以上の状態の進行の緩慢化または停止が挙げられる。
【０２５８】
哺乳類に投与される式Ｉ〜ＸＩＩの１日投与量は、約１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約１〜約ｍｇ／日、より好ましくは約１００ｍｇ／日の範囲で、１回または２〜４回に分割して投与されうる。しかし、正確な投与量は、担当の臨床医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および反応に依存する。
【０２５９】
一般的に、ＭＴＰ阻害剤の１日投与量の範囲は、参照により本明細書に組み込まれた刊行物に基づいて、当業者によって決定できる。しかし、正確な投与量は、担当の臨床医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および反応に依存する。
【０２６０】
上記化合物の医薬的に許容しうる塩の投与に関し、先に示した重さは、上記塩から誘導される治療化合物の酸当量または塩基当量の重さである。
【０２６１】
本発明によって記載された化合物から医薬組成物を製造する場合、不活性な、医薬的に許容しうる担体は、固体でも液体でもよい。固体形態製剤として、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。この粉末および錠剤は、約０．１〜約７．５パーセントの活性成分で構成されていてもよい。適切な固体担体は、当該分野で公知であり、たとえば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースが挙げられる。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固体投与形態として使用することができる。医薬的に許容しうる担体および種々の組成物を製造する方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出される。
【０２６２】
液体形態製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。非経口注射用または甘味剤の添加用の水または水−プロピレングリコール溶液、および経口溶液、懸濁液およびエマルジョンのための不透明化剤が例として記載される。また、液体形態製剤は、鼻腔投与用の溶液が含まれる。
【０２６３】
吸入に適切なエアゾール製剤として、溶液、懸濁液、粉末形態の固体が挙げられ、これらは、圧縮ガス、たとえばＨＦＡのような医薬的に許容しうる担体と組合わせてもよい。
【０２６４】
また、使用の直前に、経口あるいは非経口投与用の液体形態製剤に変換される固体形態製剤も含まれる。そのような液体形態として、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０２６５】
また、本発明の化合物は、経皮的に送達できるものでもよい。経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／またはエマルジョンの形態を取ることができ、マトリックスの経皮パッチ、またはこの目的のために従来より使用されているリザーバータイプも含むことができる。
【０２６６】
化合物は経口的に投与されるのが好ましい。
【０２６７】
医薬製剤は、単位投与形態であるのが好ましい。そのような形態では、製剤を、適切な量、たとえば所望の目的を達成する有効量の活性成分を含有する、適切な大きさの用量単位に小分けする。
【０２６８】
製剤の用量単位の活性化合物の量は、変更してもよく、特定の用途に従って、約１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇに調製する。
【０２６９】
使用される実際の投与量は、患者の要求、および治療される状態の重篤度によって変化する。特定の状況のための適正な用量レジメンの決定は、当業者の範囲内である。便宜上、総１日投与量は、要求に応じ、分割し１日の間に複数回で投与してもよい。
【０２７０】
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容しうる塩の投与の量および回数は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに治療される症状の重篤度のような因子を考慮して、担当の臨床医の判断に従って調整する。経口投与用の代表的な勧められる１日投与レジメンは、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の範囲で、２〜４回に分割して投与しうる。
【０２７１】
いくつかの有用な用語を以下に記載する。
【０２７２】
カプセルは、活性成分を含む組成物を保持または含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンまたはデンプンで作られた特別な容器または収納器を言う。硬質シェルカプセルは、普通、比較的高いゲル強度の骨とブタの皮のゼラチンとの混合物で造られる。カプセルそれ自体は、少量の染料、不透明剤、可塑剤および防腐剤を含有してもよい。
【０２７３】
錠剤は、適切な希釈剤とともに活性成分を含有する、圧縮または成型された固体投与形態を言う。錠剤は、湿式顆粒化、乾式顆粒化、または乾式ブレンドによって得られた、混合物または顆粒を圧縮することによって、製造することができる。
【０２７４】
経口ゲルは、親水性半固体マトリックスに分散または可溶化された活性成分を言う。
【０２７５】
構成用粉末は、活性成分、および水またはジュースに分散または溶解されうる適切な希釈剤を含有する粉末ブレンドを言う。
【０２７６】
希釈剤は、通常、組成物または投与形態の主な部分を占める物質を言う。適切な希釈剤として、糖、たとえば、ラクトース、サッカロース、マンニトールおよびソルビトール；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモから誘導されるデンプン；およびセルロース、たとえば、微結晶性セルロースが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、さらにより好ましくは約１２〜約６０％の範囲内で変化しうる。
【０２７７】
崩壊剤は、薬剤をばらばらに壊し（崩壊させ）、放出させるのを助けるために、組成物に加えられる物質を言う。適切な崩壊剤として、デンプン；「冷水溶性」変性デンプン、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルデンプン；天然および合成ガム、たとえば、ローカストビーン、カラヤ、グアー、トラガカントおよびアガー；セルロース誘導体、たとえば、メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース；微結晶性セルロースおよび架橋微結晶性セルロース、たとえば、ナトリウムクロスカルメロース；アルギナート、たとえば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム；クレイ、たとえば、ベントナイト；および発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲内で変化しうる。
【０２７８】
結合剤は、粉末同士を結合または「接着」して顆粒を形成することにより、粉末を凝集させ、したがって配合組成物中で「接着剤」として作用する物質を言う。結合剤は、希釈剤またはバルク剤ですでに与えられている凝集強度を増加する。適切な結合剤として、糖、たとえば、サッカロース；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモから誘導されるデンプン；天然ゴム、たとえば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント；海草の誘導体、たとえば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム；セルロース系物質、たとえば、メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリビニルピロリドン；および無機物、たとえば、ケイ酸マグネシウムアルミニウムが挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、さらにより好ましくは約３〜約６重量％の範囲内で変化しうる。
【０２７９】
潤滑剤は、圧縮した後、錠剤、顆粒などを、摩擦や磨耗を減らすことによって、モールドまたはダイから放出できるようにするために、投与形態に加えられる物質を言う。適切な潤滑剤として、ステアリン酸の金属塩、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウム；ステアリン酸；高融点ワックス；および水溶性潤滑剤、たとえば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシンが挙げられる。潤滑剤は、顆粒の表面および顆粒と錠剤プレスの部品との間に存在しなければならないので、通常、圧縮の直前のステップで加えられる。組成物中の潤滑剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２％、より好ましくは約０．３〜約１．５重量％の範囲内で変化しうる。
【０２８０】
流動促進剤は、流れがなめらかに、均等になるように、固まるのを防止し、顆粒の流動性を改善する物質を言う。適切な流動促進剤として、シリコンジオキシドおよびタルクが挙げられる。組成物中の流動促進剤の量は、総組成物の約０．１％〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲内で変化しうる。
【０２８１】
着色剤は、色を組成物または投与形態に与える医薬品添加物である。そのような添加物として、食品用の染料、およびクレイまたは酸化アルミニウムのような適切な吸着剤に吸着された食品用の染料を挙げることができる。着色剤の量は、組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．１〜約１％で変化しうる。
【０２８２】
バイオアベイラビリティは、活性薬物成分または治療的部分が、投与された投与形態から全身循環に吸収される、標準またはコントロールと比較した速度または程度を言う。
【０２８３】
本発明の広い概念から逸脱しない限り、先に記載された実施形態に変化がなされうることは、当業者は理解するだろう。このことから、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されないことは理解されるが、添付の請求項で定義された本発明の精神および範囲の内での変更をカバーするものである。
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月1日(2009.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
また、本発明は、哺乳類の脂質管理、あるいはアテローム性動脈硬化症または脂肪肝の症状の治療、予防または改善のためのキットに関し、このキットは、少なくとも１種のコレステロール吸収阻害剤と、少なくとも１種のミクロゾーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤と別個の形態で含む。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）  有効量の少なくとも１種のコレステロール吸収阻害剤と、少なくとも１種のミクロゾーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤（ＭＴＰ）とを含む医薬組み合わせ。
（項目２）  前記コレステロール吸収が、ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤である項目１に記載の医薬組み合わせ。
（項目３）  前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（Ｉ）：
【化７７】
2010502702.tif 000134
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物である項目２に記載の医薬組み合わせ。
（式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択され；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
ｑは０または１であり；ｒは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択され；ただし、ｑおよびｒの少なくとも１つは１であり、かつｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；およびｐが０の場合、ｒは１であり、ｍ、ｑおよびｎの合計は１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、
【化７８】
2010502702.tif 000135
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、
【化７９】
2010502702.tif 000136
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され；および
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。）
（項目４）  前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＩ）：
【化８０】
2010502702.tif 000137
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物である項目３に記載の医薬組み合わせ。
（項目５）  前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＩＩ）：
【化８１】
2010502702.tif 000138
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物である項目２に記載の医薬組み合わせ。
（式（ＩＩＩ）中、
Ａｒ１は、Ｒ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、Ｒ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、Ｒ５置換アリールであり；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され；あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって＝Ｏであり；
ｑは１、２または３であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、
【化８２】
2010502702.tif 000139
、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され；およびＲ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。）
（項目６）  前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＶ）：
【化８３】
2010502702.tif 000140
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物である項目２に記載の医薬組み合わせ。
（式中、
Ａは、Ｒ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゼン縮合ヘテロシクロアルキルおよびＲ２置換ベンゼン縮合ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４置換アリールであり；
Ｑは、結合、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基：
【化８４】
2010502702.tif 000141
を形成し；および
Ｒ１は、
−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは、２〜６であり、ただし、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑは、０または１でもありうる）；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は１〜６である）；
−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（式中、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｇは０〜５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は、１〜６である）からなる群から選択され；
Ｒ５は、
【化８５】
2010502702.tif 000142
または
【化８６】
2010502702.tif 000143
から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；またはＲ５は、隣接するＲ６と一緒になって、あるいは隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、両方が０であることはなく；Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ａは１であり；Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｂは１であり；ａが２または３の場合、複数のＲ６は、同じまたは異なってもよく；およびｂが２または３の場合、複数のＲ７は、同じまたは異なってもよく；および
Ｑが結合の場合、Ｒ１は、
【化８７】
2010502702.tif 000144
または
【化８８】
2010502702.tif 000145
から選択されてもよく、
（ここで式中、
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、＝Ｏであり、またはＲ１２およびＲ１３は一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；ただし、ｓおよびｔの少なくとも１つは１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６であり；ｐが０で、ｔが１の場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；ｐが０で、ｓが１の場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、ただしｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である）；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７置換アリール、Ｒ１７置換ベンジル、Ｒ１７置換ベンジルオキシ、Ｒ１７置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群から選択される環炭素原子上の１〜３個の置換基であり；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は、規定された通りであり、あるいは＝Ｏまたは
【化８９】
2010502702.tif 000146
であり；Ｒ２が置換可能な環窒素上の置換基の場合、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【化９０】
2010502702.tif 000147
または
【化９１】
2010502702.tif 000148
（式中、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−である）であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
【化９２】
2010502702.tif 000149
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７置換アリールであり；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；および
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。）
（項目７）  前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（Ｖ）：
【化９３】
2010502702.tif 000150
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物である項目２に記載の医薬組み合わせ。
（式（Ｖ）中、
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０置換アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールであり；あるいはＲおよびＲ１は一緒になって、＝Ｏであり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；ただし、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、
【化９４】
2010502702.tif 000151
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、
【化９５】
2010502702.tif 000152
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり；および
Ｒ１０は、
【化９６】
2010502702.tif 000153
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である。）
（項目８）  前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式：
【化９７】
2010502702.tif 000154
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物である項目２に記載の医薬組み合わせ。
（式（ＶＩ）中、
Ｒ１は、
【化９８】
2010502702.tif 000155
【化９９】
2010502702.tif 000156
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；あるいはＲ１と隣接するＲ２が一緒になって、またはＲ１と隣接するＲ３が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、両方が０であることはなく；Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは１であり；Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｕは１であり；ｖが２または３の場合、複数のＲ２は、同じまたは異なってもよく；ｕが２または３の場合、複数のＲ３は、同じまたは異なってもよく；
Ｒ４は、Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−（式中、ｍは、０、１、２、３、４または５である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、およびｒは、０、１、２、３、４または５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は、０、１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４−Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（式中、Ｚは先に規定した通りであり、ｔは、０、１、２または３であり、ただし、ｔおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計は、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（式中、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、ｇは、０、１、２、３、４または５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は、１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、Ｖおよびｔは先に規定した通りであり、ただし、ｔおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計は、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−（式中、ＺおよびＶは先に規定した通りであり、ａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、ただし、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６である）；あるいはＴ−（ＣＨ２）ｓ−（式中、Ｔは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ｓは、０、１、２、３、４、５または６である）から選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、基：
【化１００】
2010502702.tif 000157
（式中、Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ置換ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル、および窒素含有ヘテロアリールに関してはそのＮ−オキシド、あるいは
【化１０１】
2010502702.tif 000158
からなる群から選択される）を形成し；
Ｗは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−および環炭素原子上の置換基に関しては
【化１０２】
2010502702.tif 000159
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
そして置換ヘテロアリール環窒素原子上の置換基が存在する場合、これは、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群から選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【化１０３】
2010502702.tif 000160
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨおよびＷに関して規定した基からなる群から選択され；あるいはＲ１５は水素であり、かつＲ１６およびＲ１７は、これらが結合する隣接する炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；および
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゼン縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゼン縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、先に規定した通りである。）
（項目９）  前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＶＩＩＡ）または（ＶＩＩＢ）：
【化１０４】
2010502702.tif 000161
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物である項目２に記載の医薬組み合わせ。
（式（ＶＩＩＡ）または（ＶＩＩＢ）中、
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは、０、１または２である）であり；
Ｂは、
【化１０５】
2010502702.tif 000162
であり
Ｂ’は、
【化１０６】
2010502702.tif 000163
であり
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｍは、１、２、３または４であり、ｑは、２、３または４である）であり；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキル（式中、アルキルは、直鎖または分岐状であるか、飽和または１個以上の二重結合を含む）であり；
Ｒは、水素、直鎖または分岐状であるか、飽和または１個以上の二重結合を含むＣ１−Ｃ１５アルキル、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒは、０、１、２または３である）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ４は、
【化１０７】
2010502702.tif 000164
（式中、ｎは、０、１、２または３である）であり；
Ｒ５は、低級アルキルであり；および
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニル（ここで、置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜３個の基である）である。）
（項目１０）  前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＶＩＩＩ）：
【化１０８】
2010502702.tif 000165
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物である項目２に記載の医薬組み合わせ。
（式（ＶＩＩＩ）中、
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、独立して、Ｈ
【化１０９】
2010502702.tif 000166
および
【化１１０】
2010502702.tif 000167
からなる群から選択され、ただし、Ｒ２６がＨまたはＯＨである場合、ＧはＨではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択され；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、独立して、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基から選択され；あるいはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、Ｒ３１が結合する窒素およびＲ３２は、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは、結合、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基：
【化１１１】
2010502702.tif 000168
を形成し；および
Ｒ１は、
−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは、２〜６であり、ただしＱがスピロ環を形成する場合は、ｑは、０または１でもありえる）；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は、１〜６である）；
−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（式中、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｇは０〜５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は１〜６である）からなる群から選択され；
Ｒ１２は、
【化１１２】
2010502702.tif 000169
または
【化１１３】
2010502702.tif 000170
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；あるいはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、または隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、両方が０であることはなく；Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ａは１であり；
Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｂは１であり；
ａが２または３の場合、複数のＲ１３は、同じまたは異なってもよく；および
ｂが２または３の場合、複数のＲ１４は、同じまたは異なってもよく；
Ｑが結合の場合、Ｒ１は、
【化１１４】
2010502702.tif 000171
または
【化１１５】
2010502702.tif 000172
であってもよく；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、
【化１１６】
2010502702.tif 000173
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであり、あるいはＲ１７およびＲ１８は、一緒になって＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；ただし、ｓおよびｔの少なくとも１つは１であり、かつｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は１〜６であり；ｐが０であり、かつｔが１の場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は１〜５であり；ｐが０であり、かつｓが１の場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｑが結合であり、Ｒ１が、
【化１１７】
2010502702.tif 000174
である場合、Ａｒ１は、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであってもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から選択される１〜３個の基であり；および
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。）
（項目１１）  前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＸ）：
【化１１８】
2010502702.tif 000175
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物である項目２に記載の医薬組み合わせ。
（式（ＩＸ）中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈからなる群から選択され；
Ｇは：
Ｈ、
【化１１９】
2010502702.tif 000176
【化１２０】
2010502702.tif 000177
からなる群から選択され、
（上記式中、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択され；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択され；
Ｒ３０は、独立して、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｔは、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基から独立して選択され；あるいはＲ３２は共有結合であり、かつＲ３１、これが結合する窒素およびＲ３２は、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する）；
Ｇ１は、構造式：
【化１２１】
2010502702.tif 000178
で表わされ、（ここで、式中、Ｒ３３は、独立して、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、（Ｒ３５）（Ｒ３６）アルキル−、
【化１２２】
2010502702.tif 000179
【化１２３】
2010502702.tif 000180
からなる群から選択され；
Ｒ３４は、１〜３個の置換基であり、各Ｒ３４は、独立して、ＨＯＯＣ−、ＨＯ−、ＨＳ−、（ＣＨ３）Ｓ−、Ｈ２Ｎ−、（ＮＨ２）（ＮＨ）Ｃ（ＮＨ）−、（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−およびＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ３＋）ＣＨ２ＳＳ−からなる群から選択され；
Ｒ３５は、独立して、ＨおよびＮＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ３６は、独立して、Ｈ、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、非置換シクロアルキルおよびＲ３４−置換シクロアルキルからなる群から選択される）；
Ｇ２は、構造式：
【化１２４】
2010502702.tif 000181
で表わされ（式中、
Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される）；
Ｒ２６は、１〜５個の置換基であり、各Ｒ２６は、
ａ）Ｈ；
ｄ）−ＯＨ；
ｅ）−ＯＣＨ３；
ｄ）フッ素；
ｅ）塩素；
ｆ）−Ｏ−Ｇ；
ｋ）−Ｏ−Ｇ１；
ｌ）−Ｏ−Ｇ２；
ｍ）−ＳＯ３Ｈ；および
ｎ）−ＰＯ３Ｈからなる群から独立して選択され；
ただし、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２６は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−Ｏ−Ｇではなく；
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０−置換ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール、Ｒ１１−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１１−置換ヘテロアリールであり；
Ｌは、
ｆ）共有結合；
ｇ）−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１〜６である）；
ｈ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２であり、ｅは０〜５であり、およびｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は１〜６である）；
ｉ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；
ｊ）−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（式中、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、およびｇは０〜５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は１〜６である）；および
ｆ）
【化１２５】
2010502702.tif 000182
または
【化１２６】
2010502702.tif 000183
（式中、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−からなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
【化１２７】
2010502702.tif 000184
からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立して、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；または
Ｒ１５およびＲ１６は一緒になって、＝Ｏであり、あるいはＲ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０〜４から選択され；
ただし、ｓおよびｔの少なくとも１つは、１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６であり；ｐが０であり、ｔが１の場合、ｍ、ｎおよびｐの合計は、１〜５であり；ｐが０であり、ｓが１の場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、それぞれ独立して、１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｑは、結合、−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１〜６である）あるいは、アゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基：
【化１２８】
2010502702.tif 000185
を形成し、（ここで、式中、
Ｒ１２は、
【化１２９】
2010502702.tif 000186
または
【化１３０】
2010502702.tif 000187
であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；あるいは、Ｒ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、または隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、ただし、両方が０であることはなく；Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ａは１であり；Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｂは１であり；ａが２または３の場合、複数のＲ１３は、同じまたは異なってもよく；ｂが２または３の場合、複数のＲ１４は同じまたは異なってもよい）；および
Ｑが結合であり、かつＬが
【化１３１】
2010502702.tif 000188
の場合、Ａｒ１は、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであってもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；および
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。）
（項目１２）  前記ＭＴＰ阻害剤が、インプリタピド、ミトラタピド、Ｔ−０１２６、ＣＰ−３４６０８６、ＢＭＳ２０１０３８およびＣＰ−３９５９１９からなる群から選択される項目２に記載の医薬組み合わせ。
（項目１３）  前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（Ｉ）：
【化１３２】
2010502702.tif 000189
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物である項目１２に記載の医薬組み合わせ。
（式（Ｉ）中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択され；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
ｑは、０または１であり；ｒは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択され；ただし、ｑおよびｒの少なくとも１つは、１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；ｐが０であり、かつｒが１の場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、
【化１３３】
2010502702.tif 000190
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、
【化１３４】
2010502702.tif 000191
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され；および
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。）
（項目１４）  前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、エゼチミブである項目１３に記載の医薬組み合わせ。
（項目１５）  シンバスタチンをさらに含む項目１４に記載の医薬組み合わせ。
（項目１６）  有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をさらに含む項目１に記載の医薬組み合わせ。
（項目１７）  前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択される項目１６に記載の医薬組み合わせ。
（項目１８）  有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をさらに含み、該阻害剤がシンバスタチンである項目１７に記載の医薬組み合わせ。
（項目１９）  ＰＰＡＲ活性化剤、ニコチン酸および／またはニコチン酸受容体アゴニスト、または胆汁酸封鎖剤をさらに含む項目１に記載の医薬組み合わせ。
（項目２０）  脂質管理を必要とする哺乳類における脂質管理のための方法であって、該方法が、有効量の項目１に記載の医薬組み合わせを、該哺乳類に投与することを含む方法。
（項目２１）  前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブであり、前記ＭＴＰが、インプリタピド、ミトラタピド、Ｔ−０１２６、ＣＰ−３４６０８６、ＢＭＳ２０１０３８およびＣＰ−３９５９１９からなる群から選択される項目２０に記載の方法。
（項目２２）  前記医薬組み合わせが、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるコレステロール低下薬をさらに含む項目２１に記載の方法。
（項目２３）  前記ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤が、シンバスタチンである項目２２に記載の方法。
（項目２４）  アテローム性動脈硬化症の症状の治療、予防または改善を必要とする哺乳類において該症状を治療、予防または改善するための方法であって、有効量の項目１に記載の治療組み合わせを該哺乳類に投与することを含む方法。
（項目２５）  前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブであり、前記ＭＴＰが、インプリタピド、ミトラタピド、Ｔ−０１２６、ＣＰ−３４６０８６、ＢＭＳ２０１０３８およびＣＰ−３９５９１９からなる群から選択される項目２４に記載の方法。
（項目２６）  前記医薬組み合わせが、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるコレステロール低下薬をさらに含む項目２５に記載の方法。
（項目２７）  前記ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤が、シンバスタチンである項目２６に記載の方法。
（項目２８）  脂肪肝の症状または発症の予防または改善を必要とする哺乳類において該症状または発症を予防または改善するための方法であって、有効量の項目１に記載の医薬組み合わせを該哺乳類に投与することを含む方法。
（項目２９）  前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブであり、前記ＭＴＰが、インプリタピド、ミトラタピド、Ｔ−０１２６、ＣＰ−３４６０８６、ＢＭＳ２０１０３８およびＣＰ−３９５９１９からなる群から選択される項目２８に記載の方法。
（項目３０）  前記医薬組み合わせが、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるコレステロール低下薬をさらに含む項目２９に記載の方法。
（項目３１）  前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである項目３０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の少なくとも１種のコレステロール吸収阻害剤と、少なくとも１種のミクロゾーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤（ＭＴＰ）とを含む医薬組み合わせ。
【請求項２】
前記コレステロール吸収が、ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤である請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項３】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（Ｉ）：
【化７７】
2010502702.tif 000192
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物である請求項２に記載の医薬組み合わせ。
（式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択され；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
ｑは０または１であり；ｒは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択され；ただし、ｑおよびｒの少なくとも１つは１であり、かつｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；およびｐが０の場合、ｒは１であり、ｍ、ｑおよびｎの合計は１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、
【化７８】
2010502702.tif 000193
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、
【化７９】
2010502702.tif 000194
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され；および
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。）
【請求項４】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＩ）：
【化８０】
2010502702.tif 000195
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物である請求項３に記載の医薬組み合わせ。
【請求項５】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＩＩ）：
【化８１】
2010502702.tif 000196
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物である請求項２に記載の医薬組み合わせ。
（式（ＩＩＩ）中、
Ａｒ１は、Ｒ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、Ｒ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、Ｒ５置換アリールであり；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され；あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって＝Ｏであり；
ｑは１、２または３であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、
【化８２】
2010502702.tif 000197
、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され；およびＲ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。）
【請求項６】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＶ）：
【化８３】
2010502702.tif 000198
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物である請求項２に記載の医薬組み合わせ。
（式中、
Ａは、Ｒ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゼン縮合ヘテロシクロアルキルおよびＲ２置換ベンゼン縮合ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４置換アリールであり；
Ｑは、結合、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基：
【化８４】
2010502702.tif 000199
を形成し；および
Ｒ１は、
−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは、２〜６であり、ただし、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑは、０または１でもありうる）；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は１〜６である）；
−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（式中、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｇは０〜５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は、１〜６である）からなる群から選択され；
Ｒ５は、
【化８５】
2010502702.tif 000200
または
【化８６】
2010502702.tif 000201
から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；またはＲ５は、隣接するＲ６と一緒になって、あるいは隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、両方が０であることはなく；Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ａは１であり；Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｂは１であり；ａが２または３の場合、複数のＲ６は、同じまたは異なってもよく；およびｂが２または３の場合、複数のＲ７は、同じまたは異なってもよく；および
Ｑが結合の場合、Ｒ１は、
【化８７】
2010502702.tif 000202
または
【化８８】
2010502702.tif 000203
から選択されてもよく、
（ここで式中、
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、＝Ｏであり、またはＲ１２およびＲ１３は一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；ただし、ｓおよびｔの少なくとも１つは１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６であり；ｐが０で、ｔが１の場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；ｐが０で、ｓが１の場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、ただしｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である）；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７置換アリール、Ｒ１７置換ベンジル、Ｒ１７置換ベンジルオキシ、Ｒ１７置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群から選択される環炭素原子上の１〜３個の置換基であり；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は、規定された通りであり、あるいは＝Ｏまたは
【化８９】
2010502702.tif 000204
であり；Ｒ２が置換可能な環窒素上の置換基の場合、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【化９０】
2010502702.tif 000205
または
【化９１】
2010502702.tif 000206
（式中、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−である）であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
【化９２】
2010502702.tif 000207
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７置換アリールであり；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；および
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。）
【請求項７】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（Ｖ）：
【化９３】
2010502702.tif 000208
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物である請求項２に記載の医薬組み合わせ。
（式（Ｖ）中、
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０置換アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールであり；あるいはＲおよびＲ１は一緒になって、＝Ｏであり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；ただし、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、
【化９４】
2010502702.tif 000209
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、
【化９５】
2010502702.tif 000210
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり；および
Ｒ１０は、
【化９６】
2010502702.tif 000211
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である。）
【請求項８】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式：
【化９７】
2010502702.tif 000212
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物である請求項２に記載の医薬組み合わせ。
（式（ＶＩ）中、
Ｒ１は、
【化９８】
2010502702.tif 000213
【化９９】
2010502702.tif 000214
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；あるいはＲ１と隣接するＲ２が一緒になって、またはＲ１と隣接するＲ３が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、両方が０であることはなく；Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは１であり；Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｕは１であり；ｖが２または３の場合、複数のＲ２は、同じまたは異なってもよく；ｕが２または３の場合、複数のＲ３は、同じまたは異なってもよく；
Ｒ４は、Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−（式中、ｍは、０、１、２、３、４または５である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、およびｒは、０、１、２、３、４または５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は、０、１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４−Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（式中、Ｚは先に規定した通りであり、ｔは、０、１、２または３であり、ただし、ｔおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計は、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（式中、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、ｇは、０、１、２、３、４または５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は、１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、Ｖおよびｔは先に規定した通りであり、ただし、ｔおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計は、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−（式中、ＺおよびＶは先に規定した通りであり、ａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、ただし、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６である）；あるいはＴ−（ＣＨ２）ｓ−（式中、Ｔは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ｓは、０、１、２、３、４、５または６である）から選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、基：
【化１００】
2010502702.tif 000215
（式中、Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ置換ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル、および窒素含有ヘテロアリールに関してはそのＮ−オキシド、あるいは
【化１０１】
2010502702.tif 000216
からなる群から選択される）を形成し；
Ｗは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−および環炭素原子上の置換基に関しては
【化１０２】
2010502702.tif 000217
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
そして置換ヘテロアリール環窒素原子上の置換基が存在する場合、これは、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群から選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【化１０３】
2010502702.tif 000218
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨおよびＷに関して規定した基からなる群から選択され；あるいはＲ１５は水素であり、かつＲ１６およびＲ１７は、これらが結合する隣接する炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；および
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゼン縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゼン縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、先に規定した通りである。）
【請求項９】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＶＩＩＡ）または（ＶＩＩＢ）：
【化１０４】
2010502702.tif 000219
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物である請求項２に記載の医薬組み合わせ。
（式（ＶＩＩＡ）または（ＶＩＩＢ）中、
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは、０、１または２である）であり；
Ｂは、
【化１０５】
2010502702.tif 000220
であり
Ｂ’は、
【化１０６】
2010502702.tif 000221
であり
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｍは、１、２、３または４であり、ｑは、２、３または４である）であり；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキル（式中、アルキルは、直鎖または分岐状であるか、飽和または１個以上の二重結合を含む）であり；
Ｒは、水素、直鎖または分岐状であるか、飽和または１個以上の二重結合を含むＣ１−Ｃ１５アルキル、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒは、０、１、２または３である）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ４は、
【化１０７】
2010502702.tif 000222
（式中、ｎは、０、１、２または３である）であり；
Ｒ５は、低級アルキルであり；および
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニル（ここで、置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜３個の基である）である。）
【請求項１０】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＶＩＩＩ）：
【化１０８】
2010502702.tif 000223
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物である請求項２に記載の医薬組み合わせ。
（式（ＶＩＩＩ）中、
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、独立して、Ｈ
【化１０９】
2010502702.tif 000224
および
【化１１０】
2010502702.tif 000225
からなる群から選択され、ただし、Ｒ２６がＨまたはＯＨである場合、ＧはＨではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択され；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、独立して、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基から選択され；あるいはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、Ｒ３１が結合する窒素およびＲ３２は、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは、結合、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基：
【化１１１】
2010502702.tif 000226
を形成し；および
Ｒ１は、
−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは、２〜６であり、ただしＱがスピロ環を形成する場合は、ｑは、０または１でもありえる）；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は、１〜６である）；
−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（式中、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｇは０〜５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は１〜６である）からなる群から選択され；
Ｒ１２は、
【化１１２】
2010502702.tif 000227
または
【化１１３】
2010502702.tif 000228
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；あるいはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、または隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、両方が０であることはなく；Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ａは１であり；
Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｂは１であり；
ａが２または３の場合、複数のＲ１３は、同じまたは異なってもよく；および
ｂが２または３の場合、複数のＲ１４は、同じまたは異なってもよく；
Ｑが結合の場合、Ｒ１は、
【化１１４】
2010502702.tif 000229
または
【化１１５】
2010502702.tif 000230
であってもよく；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、
【化１１６】
2010502702.tif 000231
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであり、あるいはＲ１７およびＲ１８は、一緒になって＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；ただし、ｓおよびｔの少なくとも１つは１であり、かつｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は１〜６であり；ｐが０であり、かつｔが１の場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は１〜５であり；ｐが０であり、かつｓが１の場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｑが結合であり、Ｒ１が、
【化１１７】
2010502702.tif 000232
である場合、Ａｒ１は、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであってもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から選択される１〜３個の基であり；および
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。）
【請求項１１】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＸ）：
【化１１８】
2010502702.tif 000233
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物である請求項２に記載の医薬組み合わせ。
（式（ＩＸ）中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈからなる群から選択され；
Ｇは：
Ｈ、
【化１１９】
2010502702.tif 000234
【化１２０】
2010502702.tif 000235
からなる群から選択され、
（上記式中、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択され；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択され；
Ｒ３０は、独立して、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｔは、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基から独立して選択され；あるいはＲ３２は共有結合であり、かつＲ３１、これが結合する窒素およびＲ３２は、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する）；
Ｇ１は、構造式：
【化１２１】
2010502702.tif 000236
で表わされ、（ここで、式中、Ｒ３３は、独立して、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、（Ｒ３５）（Ｒ３６）アルキル−、
【化１２２】
2010502702.tif 000237
【化１２３】
2010502702.tif 000238
からなる群から選択され；
Ｒ３４は、１〜３個の置換基であり、各Ｒ３４は、独立して、ＨＯＯＣ−、ＨＯ−、ＨＳ−、（ＣＨ３）Ｓ−、Ｈ２Ｎ−、（ＮＨ２）（ＮＨ）Ｃ（ＮＨ）−、（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−およびＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ３＋）ＣＨ２ＳＳ−からなる群から選択され；
Ｒ３５は、独立して、ＨおよびＮＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ３６は、独立して、Ｈ、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、非置換シクロアルキルおよびＲ３４−置換シクロアルキルからなる群から選択される）；
Ｇ２は、構造式：
【化１２４】
2010502702.tif 000239
で表わされ（式中、
Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される）；
Ｒ２６は、１〜５個の置換基であり、各Ｒ２６は、
ａ）Ｈ；
ｄ）−ＯＨ；
ｅ）−ＯＣＨ３；
ｄ）フッ素；
ｅ）塩素；
ｆ）−Ｏ−Ｇ；
ｋ）−Ｏ−Ｇ１；
ｌ）−Ｏ−Ｇ２；
ｍ）−ＳＯ３Ｈ；および
ｎ）−ＰＯ３Ｈからなる群から独立して選択され；
ただし、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２６は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−Ｏ−Ｇではなく；
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０−置換ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール、Ｒ１１−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１１−置換ヘテロアリールであり；
Ｌは、
ｆ）共有結合；
ｇ）−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１〜６である）；
ｈ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２であり、ｅは０〜５であり、およびｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は１〜６である）；
ｉ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；
ｊ）−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（式中、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、およびｇは０〜５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は１〜６である）；および
ｆ）
【化１２５】
2010502702.tif 000240
または
【化１２６】
2010502702.tif 000241
（式中、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−からなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
【化１２７】
2010502702.tif 000242
からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立して、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；または
Ｒ１５およびＲ１６は一緒になって、＝Ｏであり、あるいはＲ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０〜４から選択され；
ただし、ｓおよびｔの少なくとも１つは、１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６であり；ｐが０であり、ｔが１の場合、ｍ、ｎおよびｐの合計は、１〜５であり；ｐが０であり、ｓが１の場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、それぞれ独立して、１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｑは、結合、−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１〜６である）あるいは、アゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基：
【化１２８】
2010502702.tif 000243
を形成し、（ここで、式中、
Ｒ１２は、
【化１２９】
2010502702.tif 000244
または
【化１３０】
2010502702.tif 000245
であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；あるいは、Ｒ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、または隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、ただし、両方が０であることはなく；Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ａは１であり；Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｂは１であり；ａが２または３の場合、複数のＲ１３は、同じまたは異なってもよく；ｂが２または３の場合、複数のＲ１４は同じまたは異なってもよい）；および
Ｑが結合であり、かつＬが
【化１３１】
2010502702.tif 000246
の場合、Ａｒ１は、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであってもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；および
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。）
【請求項１２】
前記ＭＴＰ阻害剤が、インプリタピド、ミトラタピド、Ｔ−０１２６、ＣＰ−３４６０８６、ＢＭＳ２０１０３８およびＣＰ−３９５９１９からなる群から選択される請求項２に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１３】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（Ｉ）：
【化１３２】
2010502702.tif 000247
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物である請求項１２に記載の医薬組み合わせ。
（式（Ｉ）中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択され；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
ｑは、０または１であり；ｒは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択され；ただし、ｑおよびｒの少なくとも１つは、１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；ｐが０であり、かつｒが１の場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、
【化１３３】
2010502702.tif 000248
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、
【化１３４】
2010502702.tif 000249
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され；および
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。）
【請求項１４】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、エゼチミブである請求項１３に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１５】
シンバスタチンをさらに含む請求項１４に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１６】
有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をさらに含む請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１７】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択される請求項１６に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１８】
有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をさらに含み、該阻害剤がシンバスタチンである請求項１７に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１９】
ＰＰＡＲ活性化剤、ニコチン酸および／またはニコチン酸受容体アゴニスト、または胆汁酸封鎖剤をさらに含む請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２０】
脂質管理を必要とする哺乳類における脂質管理のための組成物であって、該組成物が、有効量の請求項１に記載の医薬組み合わせを含む組成物。
【請求項２１】
前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブであり、前記ＭＴＰが、インプリタピド、ミトラタピド、Ｔ−０１２６、ＣＰ−３４６０８６、ＢＭＳ２０１０３８およびＣＰ−３９５９１９からなる群から選択される請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるコレステロール低下薬と組み合わせて投与されることを特徴とする請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤が、シンバスタチンである請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
アテローム性動脈硬化症の症状の治療、予防または改善を必要とする哺乳類において該症状を治療、予防または改善するための組成物であって、有効量の請求項１に記載の医薬組み合わせを含む組成物。
【請求項２５】
前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブであり、前記ＭＴＰが、インプリタピド、ミトラタピド、Ｔ−０１２６、ＣＰ−３４６０８６、ＢＭＳ２０１０３８およびＣＰ−３９５９１９からなる群から選択される請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるコレステロール低下薬と組み合わせて投与されることを特徴とする請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤が、シンバスタチンである請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
脂肪肝の症状または発症の予防または改善を必要とする哺乳類において該症状または発症を予防または改善するための組成物であって、有効量の請求項１に記載の医薬組み合わせを含む組成物。
【請求項２９】
前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブであり、前記ＭＴＰが、インプリタピド、ミトラタピド、Ｔ−０１２６、ＣＰ−３４６０８６、ＢＭＳ２０１０３８およびＣＰ−３９５９１９からなる群から選択される請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるコレステロール低下薬と組み合わせて投与されることを特徴とする請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである請求項３０に記載の組成物。
【国際調査報告】
2010502702.tif 000250
2010502702.tif 000251
2010502702.tif 000252
2010502702.tif 000253