(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2010515662.tif 000026［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、明細書の記載と同意義である］で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、神経障害および神経精神障害、特に、精神病、認知症または注意欠陥障害の医薬の製造におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、これらの化合物の製造方法およびそれらの医薬処方物を含む。
2010515662.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010515662.tif 000021
［式中：
Ｒ１は：
【化２】
2010515662.tif 000022
および（ｉｉｉ）２個までのＺ基により置換されていてもよいチエニル基から選択される基であり、該チエニル基は、１〜５個のＺ基により置換されていてもよいフェニル基により置換されていてもよく；
ここに、
Ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルおよびシアノから各々独立して選択され；
式（ｉ）および（ｉｉ）に示されるＣ１−４アルキル基は、１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、（ここに、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−または７員の飽和炭素環を形成し、該４−、５−、６−または７員の飽和環は、さらに、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（ここに、ｍは０、１、または２である）から選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびハロＣ１−４アルキルチオからなる群から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素および１個またはそれ以上のＹにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択されるか；あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｙ’基により置換されていてもよい、飽和または部分的に不飽和の４−、５−、６−または７員の炭素環を形成し；
Ｙは、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルコキシＣ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールからなる群から選択され；
Ｙ’は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールからなる群から選択されるか、あるいはＹ’は、４−、５または６員環上の２個の原子間の−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、１個またはそれ以上のＸ基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個またはそれ以上のＸ’基により置換されていてもよい、飽和５または６員の炭素環を形成し、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員の飽和炭素環を形成する場合、該環は、さらに、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（ここに、ｍは０、１または２である）から選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい；
Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群から選択され；
Ｘ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群から選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化３】
2010515662.tif 000023
［式中：
Ｒ１は、５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル（ここに、該フェニルは、１〜５個のＺ基により置換されていてもよい）；２−メチルチオ−３−ピリジル（ここに、該ピリジルは、１〜３個のＺ基により置換されていてもよい）；およびフェニル基に置換されたチエニル（ここに、該チエニル基は、１または２個のＺ基により置換されていてもよく、該フェニル基は、１〜５個のＺ基により置換されていてもよい）から選択され；
ここに、Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｙ基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から独立して選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｙ’基により置換されていてもよい、飽和または部分的に不飽和（例えば、飽和）４−、５−、６−または７員の炭素環を形成し；
Ｙは、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシおよびＣ３−５シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｙ’は、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、１個またはそれ以上のＸ基により置換されていてもよいメチルおよびエチルから独立して選択されるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和５または６員の炭素環を形成し、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員の飽和炭素環を形成する場合、該環は、さらに、酸素ヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｘは、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
実施例１〜６のいずれかの請求項１または請求項２記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
請求項１〜３いずれか１項記載の化合物の製造方法であって、下記工程：
式（ＩＩ）：
【化４】
2010515662.tif 000024
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１〜３いずれか１項に記載の式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2010515662.tif 000025
［式中、Ｒ１は、請求項１〜３いずれか１項に記載の式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは適当な脱離基である］
で示される化合物とを反応させ、その後任意に：
・いずれかの保護基を除去すること、および／または
・式（Ｉ）で示される化合物を他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること、および／または
・塩または溶媒和物を形成すること、
を含む方法。
【請求項５】
治療において用いるための請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ＧｌｙＴ１により介在される障害の治療において用いるための請求項５記載の化合物。
【請求項７】
障害が、統合失調症、認知症または注意欠陥障害を含む精神疾患である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ＧｌｙＴ１により介在される障害を患っているか、それに感受性であるヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、有効量の請求項５記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９】
障害が、統合失調症、認知症または注意欠陥障害を含む精神疾患である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
ＧｌｙＴ１により介在される障害の治療用の医薬の調製における、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
障害が、統合失調症、認知症または注意欠陥障害を含む精神疾患である、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
請求項５記載の化合物および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
さらに、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環式抗鬱剤、ドーパミン作動性抗鬱剤、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストから選択される抗鬱剤；抗痙攣剤；非定型抗精神病剤および向知性薬から選択される、１種またはそれ以上の治療剤を含む、請求項１２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター阻害化合物、神経障害および神経精神障害、特に、精神病、認知症または注意欠陥障害を治療するための医薬の製造におけるその使用に関する。本発明は、また、これらの化合物およびその医薬処方を調製する方法を含む。
【背景技術】
【０００２】
分子クローニングにより、哺乳動物の脳にはＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と呼ばれる２種類のグリシントランスポーターが存在することが明らかになっている。ＧｌｙＴ１は主に前脳中に見られ、その分布は、グルタミン酸作動性経路およびＮＭＤＡ受容体の分布と一致している（Smith, et al., Neuron, 8, 1992: 927-935（非特許文献１））。さらに、分子クローニングにより、脳および末梢組織中でそれぞれ独特の分布を示すＧｌｙＴ−１ａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと呼ばれるＧｌｙＴ１の３つの変種が存在することが明らかになっている（Kim et al., Molecular Pharmacology, 45, 1994: 608-617（非特許文献２））。これらの変種は、差示的なスプライシングおよびエキソン使用により生じ、それらのＮ末端領域が異なる。一方、ＧｌｙＴ２は主に脳幹および脊髄中に見られ、その分布は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体の分布とぴったりと一致している（Liu et al., J. Biological Chemistry, 268, 1993: 22802-22808（非特許文献３）；Jursky and Nelson, J. Neurochemistry, 64, 1995 : 1026-1033（非特許文献４））。ＧｌｙＴ２によって介在されるグリシン輸送の別の際立った特徴は、それが、ＧｌｙＴ１によって介在されるグリシン輸送の場合のように、サルコシンによって阻害されないということである。これらのデータは、シナプスにおけるグリシンのレベルを調節することにより、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２がそれぞれＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネ感受性グリシン受容体の活性に選択的に影響を及ぼすという見解と一致する。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶および学習に非常に関与しており（Rison and Staunton, Neurosci. Biobehav. Rev., 19 533-552 (1995)（非特許文献５）；Danysz et al, Behavioral Pharmacol., 6 455-474 (1995)（非特許文献６））；さらにまた、ＮＭＤＡ介在神経伝達の機能の低下が統合失調症の症状の根底にあるか、またはその一因となっていると考えられる（Olney and Farber, Archives General Psychiatry, 52, 998-1007 (1996)（非特許文献７））。かくして、ＧｌｙＴ１を阻害し、それによりＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を増大させる作用物質は、新規な抗精神病薬および抗認知症薬として、ならびに注意欠陥障害および器質性脳症候群のような認知過程が損なわれる他の疾患を治療するために用いることができる。逆に、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、多くの病態、特に、脳卒中に関連する神経細胞死、およびおそらくは神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または脳卒中もしくは頭部外傷のような神経細胞死が生じる他の病状に関与している。Coyle & Puttfarcken, Science, 262, 689-695 (1993)（非特許文献８）；Lipton and Rosenberg, New Engl. J. of Medicine, 330, 613-622 (1993)（非特許文献９）；Choi, Neuron, 1, 623-634 (1988)（非特許文献１０）。かくして、ＧｌｙＴ１の活性を増大させる薬理作用のある物質は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化の低下をもたらし、この活性は、これらの病態および関連のある病態を治療するために用いることができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接遮断する薬物は、これらの病態および関連する病態を治療するために用いることができる。
【０００４】
グリシン輸送阻害剤は、例えば、国際特許出願公開ＷＯ０３／０５５４７８（SmithKline Beecham）（特許文献１）に記載されているように、当該技術分野ではすでに知られている。
【特許文献１】ＷＯ０３／０５５４７８
【非特許文献１】Smith, et al., Neuron, 8, 1992: 927-935
【非特許文献２】Kim et al., Molecular Pharmacology, 45, 1994: 608-617
【非特許文献３】Liu et al., J. Biological Chemistry, 268, 1993: 22802-22808
【非特許文献４】Jursky and Nelson, J. Neurochemistry, 64, 1995 : 1026-1033
【非特許文献５】Rison and Staunton, Neurosci. Biobehav. Rev., 19 533-552 (1995)
【非特許文献６】Danysz et al, Behavioral Pharmacol., 6 455-474 (1995)
【非特許文献７】Olney and Farber, Archives General Psychiatry, 52, 998-1007 (1996)
【非特許文献８】Coyle & Puttfarcken, Science, 262, 689-695 (1993)
【非特許文献９】Lipton and Rosenberg, New Engl. J. of Medicine, 330, 613-622 (1993)
【非特許文献１０】Choi, Neuron, 1, 623-634 (1988)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりもＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害する化合物を含む、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害することができるさらなる化合物を同定することが依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この度、一連の新規な化合物がＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害し、かくして、統合失調症を含むある種の神経障害および神経精神障害の治療に有用であることが見出された。
【０００７】
かくして、第１の態様では、式（Ｉ）：
【化１】
2010515662.tif 000003
［式中：
Ｒ１は：
【化２】
2010515662.tif 000004
および（ｉｉｉ）２個までのＺ基により置換されていてもよいチエニル基から選択される基であり、該チエニル基は、１〜５個のＺ基により置換されていてもよいフェニル基により置換されていてもよく；
ここに、
Ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルおよびシアノから各々独立して選択され；
式（ｉ）および（ｉｉ）に示されるＣ１−４アルキル基は、１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、（ここに、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−または７員の飽和炭素環を形成し、該４−、５−、６−または７員の飽和環は、さらに、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（ここに、ｍは０、１、または２である）から選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびハロＣ１−４アルキルチオからなる群から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素および１個またはそれ以上のＹにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択されるか；あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｙ’基により置換されていてもよい、飽和または部分的に不飽和の４−、５−、６−または７員の炭素環を形成し；
Ｙは、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルコキシＣ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールからなる群から選択され；
Ｙ’は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールからなる群から選択されるか、あるいはＹ’は、４−、５または６員環上の２個の原子間の−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、１個またはそれ以上のＸ基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個またはそれ以上のＸ’基により置換されていてもよい、飽和５または６員の炭素環を形成し、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員の飽和炭素環を形成する場合、該環は、さらに、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（ここに、ｍは０、１または２である）から選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい；
Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群から選択され；
Ｘ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群から選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００８】
本明細書では、「アルキル」なる用語は全ての異性体形態の直鎖状または分枝状アルキル基をいう。Ｃ１−４アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０００９】
本明細書では、「シクロアルキル」なる用語は非芳香環状飽和炭化水素環をいう。Ｃ３−６シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００１０】
本明細書では、「アルコキシ」なる用語は−Ｏ−アルキル基をいう（ここで、アルキルは上記で定義したとおりである）。
【００１１】
本明細書では、「アルキルチオ」なる用語は−Ｓ−アルキル基をいう（ここで、アルキルは上記で定義したとおりである）。
【００１２】
本明細書では、「Ｃ５−１０アリール」なる用語は５員もしくは６員単環式芳香族基または８員〜１０員二環式芳香族基をいう。Ｃ５−１０アリールの例としては、フェニル、インデニル、アズレニルおよびナフチルが挙げられる。
【００１３】
本明細書では、「ハロゲン」およびその略語「ハロ」なる用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００１４】
本明細書では、「ハロアルキル」なる用語は、いくつものフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子で置換されている（これらの原子の混在を含む）上記で定義したアルキル基をいう。ハロアルキル基は、例えば、ハロゲン原子を１、２または３個含有していてよい。例えば、ハロアルキル基は、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換わったものであってよい。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００１５】
本明細書では、「塩」なる用語は、無機または有機の酸または塩基から調製される本発明の化合物の塩、４級アンモニウム塩および内部形成塩をいう。塩は、親化合物と比べて水溶性が高いために医薬用途に特に適している。かかる塩は、明らかに、医薬上許容される陰イオンまたは陽イオンを有していなければならない。適当には、本発明の化合物の塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸で形成された酸付加塩、および酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｓ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸（例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）のような有機酸で形成された酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属、およびＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインのような有機塩基で形成された塩基付加塩；ならびに内部形成塩が挙げられる。医薬上許容されない陰イオンまたは陽イオンを有する塩は、塩の製造のための、および／または非治療的な状況（例えば、インビトロでの状況）で用いるための有用な中間体として本発明の範囲内にある。塩は、いずれもの適当な化学量論を有していてもよい。例えば、塩は、１：１または２：１の化学量論を有していてもよい。非整数の化学量論比もまた起こり得る。
【００１６】
本明細書では、「溶媒和物」なる用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩）および溶媒によって形成される様々な化学量論の複合体をいう。本発明の目的のかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害してはならない。適当な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一の具体例において、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。一の具体例において、使用される溶媒は水である。
【００１７】
一の具体例において、Ｒ１は、５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル（ここに、該フェニルは、１〜５個のＺ基により置換されていてもよい）；２−メチルチオ−３−ピリジル（ここに、該ピリジルは、１〜３個のＺ基により置換されていてもよい）；およびフェニル基により置換されたチエニル（ここに、該チエニル基は、１または２個のＺ基により置換されていてもよく、該フェニル基は、１〜５個のＺ基により置換されていてもよい）から選択される。一の具体例において、Ｒ１は、３−フェニル−２−チエニル、５−フェニル−２−チエニルおよび２−フェニル−３−チエニル（ここに、フェニルは、各々、１〜５個のＺ基により置換されていてもよい）から選択される。
【００１８】
一の具体例において、Ｒ１は、５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル、２−メチルチオ−３−ピリジル、５−フェニル−２−チエニル、３−（３−メチルオキシ）フェニル−２−チエニルおよび２−フェニル−３−チエニルからなる群から選択される。
【００１９】
一の具体例において、Ｚは、各々、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される。
【００２０】
さらなる具体例において、Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される。さらなる具体例において、Ｚは、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群から選択される。さらなる具体例において、Ｚは、水素、メチルおよびメトキシから選択される。
【００２１】
一の具体例において、すべて、または１、２もしくは３個を除くすべてのＺ基は、水素である。一の具体例において、すべて、または１もしくは２個を除くすべてのＺ基は水素である。例えば、１個以外のＺ基が水素である。
【００２２】
一の具体例において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、およびハロＣ１−４アルコキシからなる群から選択される。一の具体例において、Ｒ２は、メトキシ、フルオロ、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
例えば、ｎは０、１または２であり得る。例えば、ｎは０であり得る。
【００２３】
一の具体例において、Ｒ３およびＲ４は、両方同時に、１個またはそれ以上のＹ基に置換されている同じＣ１−４アルキル、同じＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｙ’基により置換されていてもよい飽和５または６員の炭素環を形成してもよい。
【００２４】
一の具体例において、Ｒ３およびＲ４は、両方、Ｃ１−４アルキル、例えばメチルまたはエチル、例えばメチルである。
Ｙは、例えば、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群から選択されてもよい。一の具体例において、Ｙは、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群から選択される。
Ｙ’は、例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群から選択されてもよい。一の具体例において、Ｙ’は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群から選択される。
【００２５】
一の具体例において、Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｙ基により置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｙ’基により置換されていてもよい飽和または部分的に不飽和の（例えば、飽和）４−、５−、６−または７員の炭素環を形成する。
【００２６】
さらなる具体例において、Ｒ３およびＲ４は、Ｙ基により置換されていてもよいメチルおよびエチルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｙ’基により置換されていてもよい飽和４−、５または６員の炭素環を形成する。例えば、Ｒ３およびＲ４は、両方、非置換メチルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和５または６員の炭素環を形成し、例えば、Ｒ３およびＲ４は、両方、非置換メチルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和６員の炭素環を形成する。
【００２７】
Ｙは、例えば、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシおよびＣ３−５シクロアルキルからなる群から選択され得る。
Ｙ’は、例えば、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＹ’は、５または６員環の２個の原子間の−ＣＨ２−架橋を形成してもよい。さらなる具体例において、Ｙ’は、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００２８】
一の具体例において、Ｒ５およびＲ６は、両方同時に、１個またはそれ以上のＸ基により置換されている同じＣ１−４アルキル、同じＣ１−４アルキルであるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（ここに、ｍは０、１、または２である）から選択される付加的なヘテロ原子をさらに含んでいてもよい、飽和５または６員の炭素環を形成する。
【００２９】
さらなる具体例において、Ｒ５およびＲ６は、両方ともメチルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和５または６員の炭素環、例えば５員の炭素環を形成する。
Ｘは、例えばハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群から選択される。
【００３０】
一の具体例において、Ｒ５およびＲ６は、１個またはそれ以上のＸ基により置換されていてもよいメチルおよびエチルから独立して選択されるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和５または６員の炭素環を形成し、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員の飽和炭素環を形成する場合、環は、さらに酸素ヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００３１】
例えば、一の具体例において、Ｒ５およびＲ６は、メチルおよびエチルから独立して選択されるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和５員炭素環を形成する。例えば、さらなる具体例において、Ｒ５およびＲ６は、両方ともメチルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和５員炭素環を形成する。
【００３２】
Ｘは、例えば、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され得る。
Ｘ’は、例えば、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され得る。
【００３３】
一の具体例において、Ｒ３／Ｒ４およびＲ５／Ｒ６基の対の少なくとも１つは、それぞれが結合している窒素または炭素原子と環状基を形成する。例えば、環状基は５員環であってもよい。
【００３４】
したがって、一の具体例において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化３】
2010515662.tif 000005
［式中：
Ｒ１は、５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル（ここに、該フェニルは、１〜５個のＺ基により置換されていてもよい）；２−メチルチオ−３−ピリジル（ここに、該ピリジルは、１〜３個のＺ基により置換されていてもよい）；およびフェニル基に置換されたチエニル（ここに、該チエニル基は、１または２個のＺ基により置換されていてもよく、該フェニル基は、１〜５個のＺ基により置換されていてもよい）から選択され；
ここに、Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｙ基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から独立して選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｙ’基により置換されていてもよい、飽和または部分的に不飽和（例えば、飽和）４−、５−、６−または７員の炭素環を形成し；
Ｙは、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシおよびＣ３−５シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｙ’は、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、１個またはそれ以上のＸ基により置換されていてもよいメチルおよびエチルから独立して選択されるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和５または６員の炭素環を形成し、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員の飽和炭素環を形成する場合、該環は、さらに、酸素ヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｘは、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３５】
式（Ｉ）で示される化合物の全ての実施態様および特徴は、式（Ｉａ）で示される化合物に適用される。
【００３６】
本発明の化合物の例としては、以下に示される実施例１〜６ならびにその塩および溶媒和物が挙げられる。
【００３７】
式（Ｉ）で示される化合物は、２種類以上の形態で結晶化する能力を有することがある。これは、多形として知られる特徴であり、このような多形性形態（「多形体」）が式（Ｉ）の範囲内にあることが理解される。多形は、一般に、温度もしくは圧力または双方の変化に対する反応として起こることがあり、結晶化過程の変動に起因することもある。多形体は、Ｘ線回折図形、溶解性および融点のような当該技術分野で知られている様々な物理的特徴によって区別することができる。
【００３８】
本明細書に記載した化合物のあるものは、立体異性体の形態で存在し得る（すなわち、それらは１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含むか、またはシス−トランス異性を示し得る）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式（Ｉ）で示される化合物は、この式で示される形態以外の互変異性体の形態で存在することができ、これらもまた本発明の範囲内に含まれると解される。
【００３９】
上記したように、式（Ｉ）で示される化合物の個々のエナンチオマーを調製することができる。一の具体例では、光学的に純粋なエナンチオマーが提供される。「光学的に純粋なエナンチオマー」なる用語は、化合物が、約９０重量％を超えて所望の異性体を含み、例えば約９５重量％を超えて所望の異性体を含み、例えば約９９重量％を超えて所望の異性体を含むことを意味している（この重量パーセントは化合物の異性体の全重量をもとにしている）。場合によっては、特定構造の一のエナンチオマーは、同一構造の他のエナンチオマーよりも有意に高い活性を有することがある。キラルに純粋な化合物またはキラルに富んでいる化合物は、キラル選択的合成により、または、エナンチオマーの分離により製造することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物に対して行うことができ、別法としては、適当な中間体に対して行うことができる。
【００４０】
本発明の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法により製造することができる。先に定義したあらゆる可変要素は、他に示されない限り引き続き先に定義した意味を有する。以下に例示的な一般的合成方法を記載し、次に、実施例において本発明の特定の化合物を製造する。
【００４１】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、一部が以下の合成スキームによって記載されているような有機合成の技術分野で知られている方法により調製することができる。以下に記載するスキームの全てにおいて化学の一般的原理に従って必要に応じて感受性基または反応性基に対する保護基を使用することが十分に理解されることも認識される。保護基は標準的な有機合成方法に従って操作される（T. W. Greene and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）。これらの基は、化合物の合成の好都合な段階で当業者にとって容易に明らかな方法を用いて除去する。プロセスの選択、ならびに反応条件およびそれらを行う順序は、式（Ｉ）で示される化合物の製造と整合するものとする。当業者は、式（Ｉ）で示される化合物に立体中心が存在するか否かを理解するであろう。したがって、本発明は、両方の起こり得る立体異性体を含み、ラセミ化合物だけではなく個々のエナンチオマーも含む。立体化学が特定の位置で可変的であると示されている場合、立体異性体の混合物を得ることができ、この混合物は示される場合には分離されている。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な手段により分離することができる。化合物が単一のエナンチオマーとして望まれる場合には、立体特異的合成により、または最終化合物もしくはいずれかの好都合な中間体の分割により得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当該技術分野で知られているいずれかの適当な方法により行うことができる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994）を参照されたい。
【００４２】
上記にて定義した式（Ｉ）で示される化合物の製造のための典型的な反応経路を以下のスキームに示す。出発物質および試薬は、当業者に知られているか、および／または当該技術分野で知られている方法を用いて製造することができる。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法により（例えば、限定されないが下記スキームに概略記載される合成経路により）合成することができる。
【００４４】
【化４】
2010515662.tif 000006
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）で示される化合物に関する記載と同意義である］
【００４５】
工程（ｉ）は、ケトンをアミンまたはアミン塩と、無機シアニド、例えばシアン化カリウムの存在下、水のような溶媒中で反応させることにより、あるいは、ケトンをアミンおよびトリメチルシリルシアニドと、溶媒の非存在下、または酢酸のような溶媒中で反応させることにより行われる。
【００４６】
工程（ｉｉ）は、適当な有機金属試薬、例えばフェニルリチウムを用いて、適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で反応させ、ついで、還元剤、例えばホウ酸水素ナトリウムで、適当な溶媒、例えばメタノール中で還元する連続反応により行うことができる。
【００４７】
アシル化工程（ｉｉｉ）は、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2010515662.tif 000007
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物との反応により行うことができる。脱離基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅが挙げられる。Ｌはハロゲンであってもよく、工程（ｉｉｉ）におけるアシル化は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行うことができる。Ｌがヒドロキシである場合、反応は、好ましくは、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、カップリング試薬、例えばジイミド試薬、例えばＮ，Ｎジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ポリマー支持ＥＤＣ、ポリマー支持ＤＣＣまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の存在下で行うことができる。
【００４８】
スキームにおいて、Ｒ３基を別のＲ３基への変換は、本発明の範囲であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基に関しても同様である。
【００４９】
したがって、第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、下記工程：
式（ＩＩ）：
【化６】
2010515662.tif 000008
［式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2010515662.tif 000009
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌ適当な脱離基を意味する］
で示される化合物と反応させ、その後任意に：
・いずれかの保護基を除去すること、および／または
・式（Ｉ）で示される化合物を他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること、および／または
・塩または溶媒和物を形成すること、
を含む方法を提供する。
【００５０】
適当な脱離基Ｌは、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅを含む。
【００５１】
式（Ｉ）で示される化合物は、標準的な技術を用いて、さらに式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。例えば、限定するよりはむしろ説明する目的として、可能な変換反応は、適当なアシル化剤、例えば塩化アセチルでのアシル化、適当なアルキル化剤、例えばヨウ化メチルを用いるアルキル化、およびスルホニル化剤、例えば無水メタンスルホン酸を用いるスルホニル化、およびケトンまたはアルデヒドを、還元剤、例えばトリアセトキシボロヒドリドナトリウムの存在下で用いる還元アミノ化反応によるＮ−アルキル化を含む。
【００５２】
塩は、慣用的に、適当な酸または酸誘導体と反応さえせることにより調製することができる。
【００５３】
本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイにより、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害する。該化合物は、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりもＧｌｙＴ１を選択的に阻害することができる。
【００５４】
かかる化合物は、ある種の神経障害および神経精神障害の治療に適している。本明細書では、「治療」および「治療すること」なる用語は、確立された症状の軽減および／または治癒ならびに予防をいう。
【００５５】
ＧｌｙＴ１トランスポーターに対する本発明の化合物の親和性は、以下のアッセイによって決定することができる：
【００５６】
グリシン（タイプ１）トランスポーターを発現するＨＥＫ２９３細胞を細胞培養培地［２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ／ＮＵＴ ｍｉｘ Ｆ１２］中にて３７℃および５％ＣＯ２で増殖させた。Ｔ１７５フラスコ中にて集密度７０〜８０％に増殖した細胞を回収し、アッセイバッファー［１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、０．８ｍＭ ＭｇＳＯ４、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭグルコースおよび５ｍＭアラニン、ｐＨ７．４］に１．３２×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させた。化合物をＤＭＳＯで最高濃度２．５ｍＭから２．５倍に段階希釈し、各化合物から１１データポイントの容量−応答を得た。各濃度の化合物１００ｎＬをアッセイプレートに加えた。該細胞懸濁液（１．３２×１０６）に等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒＴＭ ＷＧＡ ＳＰＡビーズ（アッセイバッファーに懸濁した１２．５ｍｇ／ｍｌ）を加え、この細胞／ビーズ懸濁液５μＬを、試験化合物１００ｎＬを含有する３８４ウェル白色固体底プレートの各ウェルに移した（３３００細胞／ウェル）。各ウェルに基質（５μＬ）を加えた［２．５μＭグリシンを含有するアッセイバッファーによる［３Ｈ］−グリシンストックの１：１００希釈］。最終ＤＭＳＯ濃度は、１％ｖ／ｖであった。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｖｉｅｗｌｕｘを用いてデータを集めた。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いてｐＩＣ５０値を決定した。
【００５７】
以下のアッセイを用いることもできる：
グリシン（タイプ１）トランスポーターを発現するＨＥＫ２９３細胞を、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）を含有する細胞培養培地（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ ｍｉｘ Ｆ１２）中にて５％ＣＯ２中、３７℃で増殖させる。Ｔ１７５フラスコ中にて集密度７０〜８０％に増殖した細胞を回収し、アッセイバッファー［ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（５．４ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１．８ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（０．８ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）およびアラニン（５ｍＭ）、ｐＨ７．４］に４×１０５細胞／ｍｌで再懸濁させる。該細胞懸濁液に等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒＴＭ ＳＰＡビーズ（アッセイバッファーに懸濁した１２．５ｍｇ／ｍｌ）を添加する。化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭのストックとして調製する。化合物の２．５倍段階希釈を最高濃度２．５ｍＭからＤＭＳＯで調製する。ハミングバードディスペンサーを用いてアッセイプレート（３８４ウェル白色固体底プレート）に各濃度の化合物１００ｎＬを加える。ついで、マルチドロップディスペンサーを用いて化合物の上に細胞／ビーズ混合物５ｕＬを加える。ついで、各ウェルに基質（５ｕＬ）を加える（２．５ｕＭグリシンを含有するアッセイバッファーによるＨ３−グリシンの１：１００希釈）。５分間曝露して、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｖｉｅｗｌｕｘを用いてデータを集める。Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅを用いてｐＩＣ５０データ値を決定する。
【００５８】
化合物は、それらの遊離塩基形態または塩形態（例えば、塩酸塩またはギ酸塩）でアッセイすることができる。上記アッセイは、一般に、±３標準偏差＝±０．５に修正されるデータを提供すると考えられる。
【００５９】
５．０またはそれ以上のＧｌｙＴ１トランスポーターでのｐＩＣ５０を有する化合物はＧｌｙＴ１トランスポーターで活性があるとみなされる。以下の実施例化合物は、５．０またはそれ以上のＧｌｙＴ１トランスポーターでのｐＩＣ５０を有することが見出された。
【００６０】
したがって、本発明のさらなる態様では、治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００６１】
本発明の別の態様では、ＧｌｙＴ１によって介在される障害の治療に用いるための上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００６２】
本明細書では、「ＧｌｙＴ１によって介在される障害」なる用語は、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性を変更する薬物の投与により治療され得る障害をいう。上記のように、ＧｌｙＴ１トランスポーターの作用は、ＮＭＤＡ受容体周囲のグリシンの局部濃度に影響を及ぼす。ＮＭＤＡ受容体が効率よく機能するためにはある量のグリシンが必要とされるので、この局所濃度に対するいかなる変化もＮＭＤＡ介在神経伝達に影響を及ぼす可能性がある。上記したように、ＮＭＤＡ介在神経伝達の変化は、ある種の神経精神障害、例えば、認知症、うつ病および精神病（例えば、統合失調症）、および学習および記憶障害、例えば、注意欠陥障害および自閉症に関係している。かくして、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性の変更はかかる障害に影響を及ぼすと考えられる。
【００６３】
本明細書で言及するＧｌｙＴ１により介在される障害としては、統合失調症のような精神病、認知症、ならびに注意欠陥障害および器質脳症候群のような他の形態の認知障害を含む神経障害および神経精神障害が挙げられる。他の神経精神障害としては、薬物（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）誘発性精神病、情動障害に関連する精神病、短期反応精神病、統合失調感情性精神病、および精神病ＮＯＳ、統合失調質もしくは統合失調型人格障害のような「統合失調症スペクトル」障害、または精神病に関連する疾病（例えば、大うつ病、躁うつ性（双極性）障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群）、ならびに自閉症、うつ病、良性の健忘症、小児学習障害および閉鎖性頭部損傷のようなＮＭＤＡ受容体関連障害が挙げられる。
【００６４】
本発明の範囲内では、本明細書で用いる用語は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはInternational Classification of Diseases, 10th Edition（ＩＣＤ−１０）において分類されている。本明細書に記載する障害の様々な亜型は、本発明の部分として企図されるものである。以下に列挙する疾患の後の括弧内の番号は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類番号を意味する。
【００６５】
詳しくは、式（Ｉ）で示される化合物は、亜型である、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；亜型である双極型およびうつ病型を含む統合失調感情障害（２９５．７０）；亜型である色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、および特定不能型を含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想を伴う亜型および幻覚を伴う亜型を含む一般身体疾患を示す精神病性障害；妄想を伴う亜型（２９３．８１）および幻覚を伴う亜型（２９３．８２）を含む物質誘発性精神病性障害；および特定不能の精神病性障害（２９８．９）の治療に有用であると考えられる。
【００６６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソード、および軽躁病エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；一般身体疾患による気分障害（２９３．８３）（うつ病性の特徴を伴う亜型、大うつ病様エピソードを伴う亜型、躁病性の特徴を伴う亜型および混合性の特徴を伴う亜型を含む）、物質誘発性気分障害（うつ病性の特徴を伴う亜型、躁病性の特徴を伴う亜型および混合性の特徴を伴う亜型を含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）を含む他の気分障害の治療にも有用であると考えられる。
【００６７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、パニック発作、広場恐怖、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型およびその他の型の亜型を含む特定の恐怖症（３００．２９）、社会恐怖（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害の治療にも有用であると考えられる。
【００６８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、物質依存および物質乱用のような物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘性障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）のような物質誘発性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）のようなアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）のようなアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）のようなカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）のような大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）のようなコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）のような幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）のような吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチンに関連する障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）のようなオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）のようなフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性健忘性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性性機能不全、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害（２９２．９）のような鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害；多物質依存（３０４．８０）のような多物質関連障害；ならびに、タンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤、および亜酸化窒素のような他の（または不明の）物質関連障害を含めた、物質関連障害の治療にも有用であると考えられる。
【００６９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）のような睡眠異常のような原発性睡眠障害；悪夢障害（３０７．４７）、睡眠驚愕障害（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）のような睡眠時随伴症のような原発性睡眠障害；他の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および他の精神疾患に関連した過眠症（３０７．４４）のような他の精神疾患に関連した睡眠疾患；一般身体疾患による睡眠障害、亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む物質誘発性睡眠障害を含めた睡眠障害の治療にも有用であると考えられる。
【００７０】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、亜型である制限型およびむちゃ食い／排出型を含む神経性無食欲症（３０７．１）；亜型である排出型および非排出型を含む神経性大食症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）のような摂食障害の治療にも有用であると考えられる。
【００７１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、自閉性障害（２９９．００）；亜型である注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害不注意優勢型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動性−衝動性優勢型（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）を含む注意欠陥／多動性障害；多動性障害；亜型である小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および発症年齢特定不能（３１２．８９）を含む行為障害、反抗挑戦性障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害のような破壊的行動障害；ならびにトウレット障害（３０７．２３）のようなチック障害の治療にも有用であると考えられる。
【００７２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、亜型である妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調質人格障害（３０１．２０）、統合失調型人格障害（３０１．２２）、反社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）を含む人格障害の治療にも有用であると考えられる。
【００７３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、統合失調症、双極性障害、うつ病、認知障害に関連する他の精神障害および精神病性症状のような他の疾患における認知障害の治療を含めた、認知の向上にも有用であると考えられる。本発明の範囲内では、認知障害なる用語は、例えば、注意、見当識を含む認知機能の障害、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘性障害、一過性全健忘症候群および加齢に伴った記憶障害）および言語機能の障害；脳卒中の結果としての認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症、または多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下症関連認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側策硬化症のような他の変性障害に関連する認知症のような他の認知症状態；せん妄またはうつ病（仮性痴呆症状態）心的外傷、頭部外傷、年齢関連認知低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発性状態、神経毒性物質、軽度認知障害、年齢関連認知障害、自閉症関連認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する失認、および電気ショック療法後関連認知障害のような認知低下を引き起こす可能性のある他の急性または亜急性病態；ならびにパーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジーのような運動障害性障害の治療を含む。
【００７４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性嫌悪障害（３０２．７９）のような性的欲求の障害、女性の性的興奮の障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）のような性的興奮の障害；女性オルガズム障害（３０２．７３）、男性オルガズム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）のようなオルガズム障害、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙攣（３０６．５１）のような性交疼痛障害、特定不能の性機能不全（３０２．７０）を含む性機能不全；露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯的フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性嗜好異常（３０２．９）のような性嗜好異常；小児の性同一性障害（３０２．６）および青年期または成人の性同一性障害（３０２．８５）のような性同一性障害；ならびに特定不能の性障害（３０２．９）のの治療にも有用であると考えられる。
【００７５】
本発明はまた、精神障害、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知障害、性機能不全、パーキンソン病、運動障害性障害、うつ病、双極性障害、認知障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、めまい、認知症、概日リズム障害および胃運動障害の治療に使用するための、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７６】
本発明の別の態様では、上記で定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、ＧｌｙＴ１によって介在される障害に罹患しているかまたは罹患しやすいヒトを含む哺乳動物を治療する方法が提供される。
【００７７】
本発明はまた、精神障害、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知障害、性機能不全、パーキンソン病、運動障害性障害、うつ病、双極性障害、認知障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、めまい、認知症、概日リズム障害および胃運動障害を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、抗痙攣薬としても有用であると考えられる。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、哺乳動物における痙攣、および特にヒトにおける癲癇の治療に有用である。「癲癇」は、以下の発作を含むことを企図される：単純部分発作、複雑部分発作、二次性全般発作、欠神発作、ミオクローヌス性発作、間代性発作、強直性発作、強直性間代性発作および脱力発作を含む全般発作。本発明はまた、痙攣を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。癲癇の治療は、式（ＩＩＩ）で示される化合物もしくはその塩、または上記で定義した組成物の非毒性抗痙攣有効量の投与により行うことができる。
【００７９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経因性疼痛（例えば、糖尿病性ニューロパチー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症疼痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパチー、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛のような神経痛における）および身体外傷、切断、癌、トキシンまたは慢性炎症性疾患によりもたらされる疼痛の治療において有用であると考えられる。
【００８０】
本発明の別の態様では、ＧｌｙＴ１によって介在される障害の治療のための薬物の調製における、上記で定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００８１】
本発明は、精神障害、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知障害、性機能不全、パーキンソン病、運動障害性障害、うつ病、双極性障害、認知障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、めまい、認知症、概日リズム障害および胃運動障害を治療するための薬物の製造における、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用も提供する。
【００８２】
一の具体例において、上記した使用または方法により治療されるＧｌｙＴ１により介在される障害は、統合失調症、認知症および注意欠陥障害を含む精神病、特に統合失調症である。
【００８３】
本明細書では、「有効量」なる用語は、例えば研究者または臨床医が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的反応または医学的反応を誘発するであろう薬物または薬剤の量を意味する。
【００８４】
本発明に従って用いる化合物は、未加工の物質として投与することができるが、該有効成分は医薬組成物の形態で提供されてもよい。
【００８５】
したがって、本発明のさらなる態様では、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００８６】
これらの医薬組成物は、例えば統合失調症のようなＧｌｙＴ１阻害薬が指摘される臨床的病状の治療に用いることができる。担体は、受容者にとって医薬上許容できなければならず、組成物中の他の成分と適合しなければならず、すなわち、他の成分に対して有害な影響を及ぼしてはならない。担体は、固体でも液体でもよく、単位投与製剤として、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物とともに処方されてもよい。所望により、他の医薬的に活性な成分もまた、本発明の医薬組成物に配合されてもよい。
【００８７】
有利には、本発明の化合物を、１つまたはそれ以上の他の治療薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニン作動薬、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗鬱薬、ドーパミン作動性抗鬱薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１作動薬、Ｍ１作動薬および／または抗痙攣薬のような様々な抗鬱薬、ならびに非定型抗精神病薬および向知性薬と組み合わせて用いてもよいことは当業者であれば理解するであろう。
【００８８】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な５ＨＴ３アンタゴニストとしては、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。
【００８９】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なセロトニン作動薬としては、スマトリプタン、ラウオルチン（rauwolscine）、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
【００９０】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＳＲＩとしては、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン（sertraline）、ジメルジンが挙げられる。
【００９１】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＮＲＩとしては、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。
【００９２】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な三環系抗鬱薬としては、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
【００９３】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なドーパミン作動性抗鬱薬としては、ブピロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
【００９４】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な抗痙攣薬としては、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが挙げられる。
【００９５】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な非定型抗精神病薬としては、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンが挙げられる。
【００９６】
組合せまたは組成物の化合物は、同時に（同一の医薬処方または異なる医薬処方のいずれかにおいて）、別々に、または逐次に投与することができることが理解されよう。
【００９７】
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物はまた、精神障害の治療の改善をもたらすための、他の定型および非定型抗精神病薬との組合せに適している。
【００９８】
本発明の併用療法は、付加的に投与され得る。付加的投与とは、別々の医薬組成物または装置の形態での各成分の同時期または重複投与を意味する。この２つまたはそれ以上の治療薬の治療目的投与方針は、当業者によりおよび本明細書で一般に付加的治療目的投与と称される；それはアドオン式治療目的投与としても知られている。患者が式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの神経遮断薬の別々であるが同時期のまたは重複する治療目的投与を受けるありとあらゆる治療方針が本発明の範囲内である。本明細書に記載した付加的治療目的投与の一の具体例では、患者は、典型的には、ある期間、１つまたはそれ以上の成分の治療目的投与により安定化され、ついで、別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内では、少なくとも１つの神経遮断薬の投与を受けている患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を付加的治療目的治療として投与され得るがが、本発明の範囲はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者への少なくとも１つの神経遮断薬の付加的治療目的投与も含む。
【００９９】
本発明の併用療法はまた、同時に投与してもよい。同時投与とは、個々の成分が両成分を含むか含有する単一の医薬組成物の形態または装置の形態で一緒に投与されるか、またはそれぞれが１つの成分を含む別々の組成物もしくは装置として同時に投与される治療方針を意味する。このような、同時併用のための別々の個々の成分の組合せは、複数部品からなるキットの形態で提供することができる。
【０１００】
したがって、さらなる態様では、本発明は、少なくとも１つの神経遮断薬の治療目的投与を受けている患者への式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の付加的治療目的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、少なくとも１つの神経遮断薬の治療目的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための付加的治療目的投与のための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明はまた、少なくとも１つの神経遮断薬の治療目的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための付加的治療目的投与に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１０１】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療目的投与を受けている患者への少なくとも１つの神経遮断薬の付加的治療目的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療目的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための付加的治療目的投与のための薬物の製造における少なくとも１つの神経遮断薬の使用を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療目的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための付加的治療目的投与のための少なくとも１つの神経遮断薬をさらに提供する。
【０１０２】
さらなる一態様では、本発明は、少なくとも１つの神経遮断薬と組み合わせた式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の同時治療目的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。本発明はまた、精神病性障害の治療における同時治療目的投与のための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの神経遮断薬の組合せの使用を提供する。本発明はまた、精神病性障害の治療における少なくとも１つの神経遮断薬との同時治療目的投与のための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用を提供する。本発明はまた、精神病性障害の治療における少なくとも１つの神経遮断薬との同時治療目的投与に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供する。本発明はまた、精神病性障害の治療における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩との同時治療目的投与のための薬物の製造における少なくとも１つの神経遮断薬の使用を提供する。
【０１０３】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定薬または抗躁病薬を含む医薬組成物の同時治療目的投与による精神病性障害の治療方法、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定薬または抗躁病薬を含む医薬組成物、精神病性障害の治療のための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定薬または抗躁病薬を含む医薬組成物の使用、ならびに精神病性障害の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定薬または抗躁病薬を含む医薬組成物を提供する。
【０１０４】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む第１投与剤形およびそれぞれが神経遮断薬を含む１つまたはそれ以上のさらなる投与剤形を含む、精神病性障害の治療において用いるための同時治療目的投与のための複数部品からなるキットを提供する。
【０１０５】
本発明において有用な神経遮断薬／抗精神病薬の例としては、ハロペリドール、ピモジドおよびドロペリドールのようなブチロフェノン系；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（thiflupromazine）、プロクロルペラジンおよびアセトフェナジンのようなフェノチアジン系；チオチキセンおよびクロルプロチキセンのようなチオキサンテン系；チエノベンゾジアゼピン系；ジベンゾジアゼピン系；ベンゾイソオキサゾール系；ジベンゾチアゼピン系；イミダゾリジノン系；ベンゾイソチアゾリル−ピペラジン系；ラモトリジンのようなトリアジン；ロキサピンのようなジベンゾオキサゼピン系；モリンドンのようなジヒドロインドロン系；アリピプラゾール；ならびに抗精神病活性を有するこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
選択された神経遮断薬の商品名および供給業者の例は以下の通りである：クロザピン（Mylan、Zenith Goldline、UDL、Novartisから商品名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で入手可能）；オランザピン（Lillyから商品名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）で入手可能）；ジプラシドン（Pfizerから商品名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で入手可能）；リスペリドン（Janssenから商品名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で入手可能）；フマル酸クエチアピン（AstraZenecaから商品名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で入手可能）；ハロペリドール（Ortho-McNeilから商品名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で入手可能）；クロルプロマジン（SmithKline Beecham（GSK）から商品名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）；フルフェナジン（Apothecon、Copley、Schering、TevaおよびAmerican Pharmaceutical Partners、Pasadenaから商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手可能）；チオチキセン（Pfizerから商品名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で入手可能）；トリフルオペラジン（１０−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)プロピル]−２−(トリフルオロメチル)フェノチアジン・二塩酸塩、Smith Klein Beckmanから商品名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）；ペルフェナジン（Scheringから商品名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で入手可能）；チオリダジン（Novartis、Roxane、HiTech、TevaおよびAlpharmaから商品名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で入手可能）；モリンドン（Endoから商品名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で入手可能）；およびロキサピン（Watsonから商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手可能）。さらにまた、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を用いることができる。他の神経遮断薬としては、プロマジン（商品名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルルプロマジン（商品名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）商品名で入手可能）、クロルプロチキセン（ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商品名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商品名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商品名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商品名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商品名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、ジプラシドンおよびホペリドンが挙げられる。
【０１０７】
一の具体例において、本発明で用いるための神経遮断薬は、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントから選択される。
【０１０８】
本発明の化合物に関して可能な処方としては、経口投与、舌下投与、バッカル投与、非経口（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）投与、直腸投与、局所投与および鼻腔内投与に適するもの、ならびに吸入または通気（口または鼻のいずれかによる）による投与に適する形態のものが挙げられる。特定の患者に最も適する投与手段は、治療される病状の性質および重篤度、ならびに活性化合物の性質による。一の具体例において、経口投与が提供される。
【０１０９】
経口投与に適する処方は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤またはロゼンジ剤のような各々が所定の量の活性化合物を含む個々の単位として；散剤または顆粒剤として；水性または非水性液体での液剤または懸濁剤として；または水中油型または油中水型乳剤として提供することができる。例えば、本発明の化合物は、制御放出プロフィールを有する処方として調製することができる。これは、上記医薬剤形のいずれかであり得る。例えば、それは、必要に応じて適当なゲル化剤（例えば、メチルセルロースまたは疎水性コロイド状シリカ）を用いる、非水性油状ビヒクル（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ）におけるゲル処方であり得る。
【０１１０】
舌下投与またはバッカル投与に適する処方としては、活性化合物および典型的には糖およびアカシアまたはトラガカントのような矯味矯臭された基剤を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアカシアのような不活性基剤中に活性化合物を含む香錠が挙げられる。
【０１１１】
非経口投与に適する処方は、典型的には、所定の濃度の活性化合物を含む滅菌水溶液を含む；この溶液は、意図する受容者の血液と等張であり得る。かかる溶液は、静脈内投与されるが、皮下注射または筋肉注射により投与することもできる。
【０１１２】
直腸投与に適する処方は、活性成分および坐剤基剤を形成する１つまたはそれ以上の固体の担体（例えば、カカオ脂）を含む単位投与坐剤として提供され得る。
【０１１３】
局所適用または鼻腔内適用に適する処方としては、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ剤、ゲル剤、噴霧剤、エアゾール剤および油剤が挙げられる。かかる処方に適する担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの組合せが挙げられる。
【０１１４】
本発明の化合物の処方は、例えば、本発明の化合物の曝露プロフィールを改良するように構成されてもよい。
【０１１５】
経皮投与に適する組成物としては、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が挙げられる。
【０１１６】
一の具体例において、該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤のような単位投与剤形である。
【０１１７】
本発明の処方は、いずれかの適当な方法により、典型的には、活性化合物を液体もしくは微粉化した固体担体またはその両方と必要な比率で均一にかつよく混合し、ついで、必要に応じて、得られた混合物を望ましい形状に形作ることにより調製することができる。
【０１１８】
例えば、錠剤は、活性成分の粉末または顆粒、および１つまたはそれ以上の任意成分（例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または界面活性分散剤）を含むよく混ざった混合物を圧縮することにより、または粉末化した活性成分および不活性液体希釈剤のよく混ざった混合物を成形することにより、調製することができる。
【０１１９】
非経口投与のための水溶液は、典型的には、活性化合物を十分な水に溶解して望ましい濃度にし、ついで、得られた溶液を滅菌および等張にすることにより調製する。
【０１２０】
正確な投与量は、患者の年齢および状態ならびに投与の回数および経路によって決まり、主治医の最終判断によることが理解されよう。化合物は、１回投与または分割投与で投与することができ、１日１回またはそれ以上、例えば、１日１〜４回投与することができる。
【０１２１】
統合失調症を含む、ＧｌｙＴ１阻害物質によって介在される神経障害および神経精神障害の治療のための、ヒト（体重約７０ｋｇ）への経口投与、舌下投与、非経口投与、バッカル投与、直腸投与、鼻腔内投与または局所投与のために、本発明により使用するための活性成分の提案されている投与量は、例えば１日１〜４回投与することができる単位投与量あたりの活性成分が、約１〜約１０００ｍｇ、例えば約５〜約５００ｍｇ、例えば約１０〜約１００ｍｇであり得る。
【０１２２】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【０１２３】
以下の非限定的実施例により本発明をさらに説明する。
【０１２４】
実施例
略語:
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＤＣＣ        ジシクロヘキシルカルボジイミド
【０１２５】
分析ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー証券：
カラム：    Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３ｕｍ粒度
移動相：    Ａ：０．０５％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配：      ５分のランタイム：４分にわたって３％Ｂ〜９７％Ｂ
流速：      ３ｍｌ／分
ＵＶ波長範囲：２２０〜３３０ｎｍ
温度：      ３０℃
【０１２６】
質量指向自動精製システムクロマトグラフィー条件：
カラム：    Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ １９ｍｍ×１００ｍｍまたは３０ｍｍ×１００ｍｍ、５ｕｍ粒径
移動相：    Ａ：０.１％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸
勾配：      分析保持時間に依存して１０分間勾配させながら実行時間１３.５分
流速：      ２０または４０ｍｌ／分
【０１２７】
一般：
実施例のセクションの全体にわたって、キラル化合物に関して以下の用語が適用される。２つのエナンチオマーの混合物が製造された場合、化合物は（±）と記載する。単一のエナンチオマー（すなわち、エナンチオマーの一方がキラルに豊富な混合物）が製造された場合、「キラル」と称する。絶対立体化学は、出願時には確認されていなかった。製造されたいくつかの物質の個々のエナンチオマーは旋光度によって同定され、かかる物質は（＋）または（−）エナンチオマーであると同定される。旋光度情報も入手できない場合、生成物の個々のエナンチオマーは、アミン中間体のキラルＨＰＬＣ特徴付けによって個別に同定可能である。
【０１２８】
反応が先に完全に記載されている反応と同様に行われたことが記載されている場合、用いられた一般的な反応条件は実質的に同一であった。用いた後処理条件は、当該技術分野で標準的なタイプのものであったが、反応ごとに適応可能であった。
【０１２９】
記載例１：  １−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【化８】
2010515662.tif 000010
ジメチルアミン塩酸塩（８．１５ｇ；０．１ｍｏｌ）の冷却した（氷浴）シクロペンタノン（８．４ｇ；０．１ｍｏｌ）中懸濁液にシアン化カリウム（６．５ｇ；０．１ｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）中溶液を１０分間にわたって滴下した。室温にて１８時間強く撹拌した後、粗反応混合物をジエチルエーテルで３回（３×２００ｍｌ）抽出し、合わせた抽出物を水で２回（２×５０ｍｌ）洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、淡黄色油として標記生成物（１２．５ｇ）を得、それをさらなる精製は行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７−２．０（６Ｈ，ｍ）、２．１５−２．３（２Ｈ，ｍ）、３．３（６Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値１１２（ＭＨ＋−ＨＣＮ）。Ｃ８Ｈ１４Ｎ２として計算値１３８。
【０１３０】
別法：
ジメチルアミン塩酸塩（２６．３２ｇ；０．３２３ｍｏｌ）およびシクロペンタノン（２７．１５ｇ；０．３２３ｍｏｌ）の撹拌した氷冷混合物にシアン化カリウム（２１．０２ｇ；０．３２３ｍｏｌ）の水（１７０ｍｌ）中溶液を１０分間にわたって滴下した。該混合物を室温にて一夜撹拌した。ついで、該混合物をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）中に抽出し、合わせた有機物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中にて蒸発させて、無色の液体として標記生成物（４３ｇ、９６．５％）を得た。
【０１３１】
記載例２：  （±）｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミン
【化９】
2010515662.tif 000011
１−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリルＤ１（４ｇ；２８．９ｍｍｏｌ）のアルゴン下で−７０℃のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液にフェニルリチウムのジブチルエーテル中溶液（１．８Ｍ溶液１７．７ｍｌ；３２ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を３時間にわたって室温に加温し、０℃に再冷却し、メタノール（３０ｍｌ）を添加し、ついで、水素化ホウ素ナトリウム（３．３ｇ；８７ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。室温にて１８時間撹拌した後、該反応混合物を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。有機相を蒸発させ、得られたスラリーをＤＣＭで３回（３×１５０ｍｌ）抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、黄色油状物として粗生成物（６．８ｇ）を得た。該粗生成物の半分をシリカゲルクロマトグラフィー処理してＤＣＭ−メタノール（９／１）およびＤＣＭ−メタノール中２Ｍアンモニア混合物（９５／５〜９／１〜８／２）で溶離し、無色の油状物として標記生成物（２．３ｇ）を得た。この油状物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、０℃でジエチルエーテル中塩化水素を添加した。２０分後、該懸濁液を濾過して、白色固体として標記生成物の二塩酸塩（２．８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．２５（２Ｈ，ｂｓ）、１．３６（２Ｈ，ｂｓ）、１．６６−２．１３（４Ｈ，ｍ）、２．６４（３Ｈ，ｓ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、４．９２（１Ｈ，ｂｓ）、７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｍ）、８．９５（３Ｈ，ｂｓ）、１０．８２（１Ｈ，ｂｓ）。
【０１３２】
別法：
１−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリルＤ１（４３ｇ；３１１ｍｍｏｌ）のアルゴン下で−７０℃のＴＨＦ（１Ｌ）中溶液にフェニルリチウムのジブチルエーテル中溶液（１．８Ｍ溶液３４６ｍｌ；６２２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。該反応混合物を−７０℃で２時間撹拌し、ついで、室温に加温し、一夜撹拌した。該反応混合物を氷冷し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。該混合物を３０分間撹拌し、分取し、水性層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して油を得た。
該油をメタノール（１．２Ｌ）に溶解し、氷冷した。水素化ホウ素ナトリウム（２０ｇ）を４つに分けて５分間にわたって添加し、該混合物を氷冷しながら３０分間撹拌した。ついで、冷却を外し、撹拌を室温にて１．５時間続けた。ついで、該反応混合物を氷冷し、水を加えた。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、２ＮのＨＣｌと酢酸エチル間で分配させた。有機物を２ＮのＨＣｌで抽出した。合した酸抽出物を酢酸エチルで洗浄し、ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ中に抽出した。合したＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、淡緑色液体として該生成物（６４．６６ｇ、９５．４％）を得た。
【０１３３】
記載例３：  ｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミン、エナンチオマー１およびエナンチオマー２
【化１０】
2010515662.tif 000012
方法１
下記条件を用いて半分取キラルＨＰＬＣによりラセミ｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ２（０．６ｇ；２．７５ｍｍｏｌ）を分取して標記生成物のエナンチオマー１（０．２７ｇ）［キラルＨＰＬＣ：９８％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４２（１Ｈ，ｍ）、１．３２（３Ｈ，ｍ）、１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．７６（１Ｈ，ｍ）、１．９５（３Ｈ，ｍ）、２．２９（６Ｈ，ｓ）、４．３９（１Ｈ，ｓ）、７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．５０（２Ｈ，ｄ）；マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値２１９（ＭＨ＋）；Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２の計算値２１８］；およびエナンチオマー２（０．２８ｇ）［キラルＨＰＬＣ：９８％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４２（１Ｈ，ｍ）、１．３２（３Ｈ，ｍ）、１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．７６（１Ｈ，ｍ）、１．９５（３Ｈ，ｍ）、２．２９（６Ｈ，ｓ）、４．３９（１Ｈ，ｓ）、７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．５０（２Ｈ，ｄ）；マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値２１９（ＭＨ＋）；Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２として計算値２１８］を得た。
【０１３４】
半分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ、２５０×２１ｍｍ
移動相：  Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン
勾配：    定組成５％Ｂ
流速：    ７ｍｌ／分
ＵＶ波長領域：  ２２５ｎｍ
溶出時間：      ３０分
【０１３５】
分析用クロマトグラフィー条件：
カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ
移動相：  Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン
勾配：    定組成５％Ｂ
流速：    １ｍｌ／分
ＵＶ波長領域：  ２００〜４００ｎｍ
分析時間：      １０分
保持時間：      ５．９分（エナンチオマー１）；７．６分（エナンチオマー２）
【０１３６】
方法２
塩形成：
ラセミ｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ２（１６．９ｇ；７７．５ｍｍｏｌ）の５０℃のイソプロパノール（１７０ｍｌ）中溶液に（Ｒ）−メトキシフェニル酢酸（１２．８４ｇ；７７．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（７５ｍｌ）中溶液を滴下した。２０分後、該混合物を室温に冷却し、さらに４時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収した（１３．４２ｇ）。
【０１３７】
キラル遊離塩基の再生：
ついで、該固体を１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（１６７ｍｌ）で処理した。相を分取し、水性相をＤＣＭ（４×１６７ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を１Ｍ  ＮａＯＨ（２×３５ｍｌ）で洗浄し、ついで、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、無色の油として標記化合物のエナンチオマー２（７．６ｇ）を得た。キラルＨＰＬＣ：＞９６％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４２（１Ｈ，ｍ）、１．３２（３Ｈ，ｍ）、１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．７６（１Ｈ，ｍ）、１．９５（３Ｈ，ｍ）、２．２９（６Ｈ，ｓ）、４．３９（１Ｈ，ｓ）、７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．５０（２Ｈ，ｄ）；マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値２１９（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２として計算値２１８。
【０１３８】
記載例４：  ２−メチル−２−(１−ピペリジニル)プロパンニトリル
【化１１】
2010515662.tif 000013
Ｄ１において記載した方法と同様に、水（１０ｍｌ）中でピペリジン塩酸塩（２.４３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、アセトン（１.１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１.３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）から標記化合物（２.３３ｇ、７７％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.４６（２Ｈ，ｍ）、１.５０（６Ｈ，ｓ）、１.６３（４Ｈ，ｍ）、２.５９（４Ｈ，ｍ）。
【０１３９】
記載例５：  (±)２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピペリジニル)−１−プロパンアミン
【化１２】
2010515662.tif 000014
Ｄ２において記載した方法と同様に、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中で２−メチル−２−(１−ピペリジニル)プロパンニトリルＤ４（１.３０ｇ、８.６ｍｍｏｌ）およびジブチルエーテル中フェニルリチウム（１.８Ｍ溶液５.２ｍｌ；９.４ｍｍｏｌ）から、ついで、メタノール（２０ｍｌ）中での水素化ホウ素ナトリウム（０.９７５ｇ、２５.７ｍｍｏｌ）との反応により標記化合物（１.１６ｇ、５６％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.７６（３Ｈ，ｓ）、０.９１（３Ｈ，ｓ）、１.４４（２Ｈ，ｍ）、１.５４−１.６５（４Ｈ，ｍ）、１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.５７（４Ｈ，ｍ）、４.１９（１Ｈ，ｓ）、７.２０−７.３１（３Ｈ，ｍ）、７.４０（２Ｈ，ｍ）。
【０１４０】
ヘテロサイクリックカルボン酸は、市販されているか、または文献公知の方法により合成して入手した。
【０１４１】
実施例１：Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２−（メチルチオ）−３−ピリジンカルボキサミド（キラル）
【化１３】
2010515662.tif 000015
｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ３エナンチオマー２（５０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸（４２ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＤＣＣ（２３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ／ｇ充填、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４６ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：１；３ｍｌ）中混合物を、２０℃で２０時間振盪した。反応混合物を濾過し、樹脂をＤＣＭで洗浄した。合した有機物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ついで減圧下で約５ｍｌまで蒸発させた。ついで、有機物を、ＳＣＸカートリッジ（２ｇ）に加え、石油エーテル中５０〜１００％酢酸エチル、ついで、メタノールおよび酢酸エチル中１Ｍアンモニアで溶出して、標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９−１．０（１Ｈ，ｍ），１．３−１．４（１Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．０３−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４９−８．５１（１Ｈ，ｍ）。生成物をＤＣＭに溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌで処理して、乾燥した。エーテルでトリチュレートし、ついで、乾燥して、塩酸塩に変換した（９４ｍｇ；１００％）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値３７０（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３ＯＳとして計算値３６９。保持時間１．８０分。
【０１４２】
実施例２：（±）Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾールカルボキサミド
【化１４】
2010515662.tif 000016
｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ２（５０ｍｇ；０．２３０ｍｍｏｌ）および５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾールカルボン酸（７０ｍｇ；０．３４５ｍｍｏｌ）から、Ｅ１に記載の方法と同様の方法、さらに質量指向自動精製により精製して、標題生成物（２９ｍｇ；３１％）を得た。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値４０４（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ２として計算値４０３。保持時間１．９６分。
【０１４３】
実施例３：（±）Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１５】
2010515662.tif 000017
｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ２（５０ｍｇ；０．２３０ｍｍｏｌ）および３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンカルボン酸（８１ｍｇ；０．３４５ｍｍｏｌ）から、Ｅ１に記載の方法と同様の方法を用いて、標題生成物（４６ｍｇ；４６％）を調製した。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値４３５（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓとして計算値４３４。保持時間２．００分。
【０１４４】
実施例４：（±）Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピペリジニル）プロピル］−２−（メチルチオ）−３−ピリジンカルボキサミド
【化１６】
2010515662.tif 000018
２−（メチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸（３９ｍｇ；０．２３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（８４ｍｇ；０．６４８ｍｍｏｌ）、ついで、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ；０．２１６ｍｍｏｌ）を、室温、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら加えた。２０分後、（±）２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピペリジニル）−１−プロパンアミンＤ５（５０ｍｇ；０．２１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルおよび水間で分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値３８４（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３ＯＳとして計算値３８３。保持時間１．７４分。生成物をＤＣＭ中に溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌで処理して、乾燥した。エーテルでトリチュレートし、ついで、乾燥して対応する塩酸塩を得た（１０７ｍｇ；１００％）。
【０１４５】
実施例５：Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−５−フェニル−２−チオフェンカルボキサミド
【化１７】
2010515662.tif 000019
｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ２（５０ｍｇ；０．２３０ｍｍｏｌ）および５−フェニル−２−チオフェンカルボン酸（７１ｍｇ；０．３４５ｍｍｏｌ）から、Ｅ１に記載の方法と類似の方法を用いて標題化合物（７６ｍｇ；８２％）を調製した。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値４０５（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２ＯＳとして計算値４０４。保持時間２．１４分。
【０１４６】
実施例６：Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド
【化１８】
2010515662.tif 000020
｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ２（５０ｍｇ；０．２３０ｍｍｏｌ）および２−フェニル−３−チオフェンカルボン酸（７０ｍｇ；０．３４５ｍｍｏｌ）から、Ｅ１に記載の方法と類似の方法を用いて、標題化合物（５４ｍｇ；５８％）を調製した。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値４０５（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２ＯＳとして計算値４０４。保持時間２．０８分。
【０１４７】
上記実施例の化合物は、親遊離塩基をＤＣＭまたはＤＣＭ／メタノール混合物中に溶解し、エーテル中１Ｍの塩化水素を加え、ついで、蒸発させ、減圧下で乾燥することにより、対応する塩酸塩に変換することができた。質量指向自動精製により精製された化合物をギ酸塩として単離し、ＳＣＸカラムにより遊離塩基変換し、上記したようにエーテル中１Ｍの塩化水素と反応さえることにより対応する塩酸塩に変換することができた。
【国際調査報告】
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