(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｘ−Ｒ１は、−ＣＨ２−であり、且つＹ−Ｒ２は、−ＣＨ（低級アルコキシ）−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−もしくはＣＨ２−であるか；又はＸ−Ｒ１は、−ＮＨ−であり、且つＹ−Ｒ２は、−ＣＨ（低級アルキル）−もしくはＣＨ２−であり；Ａｒは、フェニル又はナフチルであり、それらの環は、場合により、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルよりなる群から選択される１個又は２個の置換基で、又はハロゲンで置換されている低級アルキルで置換されている］で示される化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。式Ｉの化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。この化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠障害及び概日リズムの障害、ならびに心臓血管障害の処置のために使用しうる。
2010513238.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化６４】
2010513238.tif 000068
[式中、
Ｘ−Ｒ１は、−ＣＨ２−であり、且つ
Ｙ−Ｒ２は、−ＣＨ（低級アルコキシ）−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−もしくは−ＣＨ２−であるか；又は
Ｘ−Ｒ１は、−ＮＨ−であり、且つ
Ｙ−Ｒ２は、−ＣＨ（低級アルキル）−もしくは−ＣＨ２−であり；
Ａｒは、フェニル又はナフチルであり、それらの環は、場合により、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルよりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で、又はハロゲンで置換されている低級アルキルで置換されている]で示される化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩（ただし、下記：
２−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、
２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、
２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、
２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール、
ベンジル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、
（４−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、及び
（２−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
の化合物を除く）。
【請求項２】
Ｘ−Ｒ１がＣＨ２である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
化合物が、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−１Ｈ−イミダゾール、又は
２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１Ｈ−イミダゾールである、
請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｘ−Ｒ１がＮＨである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、
（３−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
（３，４−ジクロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
（２，３−ジクロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
（ＲＳ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−フェニル−エチル）−アミン
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ベンジル）−アミン
（３−フルオロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
（ＲＳ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−ｏ−トリル−エチル）−アミン
（ＲＳ）−［１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ナフタレン−２−イルメチル−アミン、又は
（ＲＳ）−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミンである、
請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｙ−Ｒ２がＣＨ２である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、
（３−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
（３，４−ジクロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
（２，３−ジクロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ベンジル）−アミン
（３−フルオロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、又は
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ナフタレン−２−イルメチル−アミンである、
請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｙ−Ｒ２が、−ＣＨ（低級アルキル）−又は−ＣＨ（低級アルコキシ）−である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
化合物が、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
（ＲＳ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−フェニル−エチル）−アミン
（ＲＳ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−フェニル−プロピル）−アミン
（ＲＳ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−ｏ−トリル−エチル）−アミン
（ＲＳ）−［１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、又は
（ＲＳ）−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミンである、
請求項８記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｙ−Ｒ２が−Ｏ−である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
化合物が、２−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールである、請求項１０記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｙ−Ｒ２が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
化合物が、
２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルフィニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール、又は
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルメチル）−１Ｈ−イミダゾールである、
請求項１２記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化６５】
2010513238.tif 000069
で示される化合物を、式Ｉ：
【化６６】
2010513238.tif 000070
（式中、定義は、上記のとおりである）で示される化合物へ脱保護すること、又は、
ｂ）式Ｖ：
【化６７】
2010513238.tif 000071
で示される化合物を、式ＩＩ−１：
【化６８】
2010513238.tif 000072
で示される化合物へアルキル化し、次いで工程ａ）に従って、式Ｉ−１：
【化６９】
2010513238.tif 000073
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ脱保護すること、又は、
ｃ）式ＩＩＩ−３：
【化７０】
2010513238.tif 000074
で示される化合物と、式ＩＶ−２：
【化７１】
2010513238.tif 000075
で示される化合物を反応させて、式ＩＩ−２：
【化７２】
2010513238.tif 000076
で示される化合物とし、工程ａ）に従って、式Ｉ−２：
【化７３】
2010513238.tif 000077
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ脱保護すること；又は、
ｄ）式ＩＩＩ−３：
【化７４】
2010513238.tif 000078
で示される化合物と、式ＩＶ−３：
【化７５】
2010513238.tif 000079
で示される化合物を反応させて、式ＩＩ−３：
【化７６】
2010513238.tif 000080
で示される化合物とし、工程ａ）に従って、式Ｉ−３：
【化７７】
2010513238.tif 000081
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ脱保護すること；又は、
ｅ）式ＩＩ−３：
【化７８】
2010513238.tif 000082
で示される化合物を、式ＩＩ−４又はＩＩ−５：
【化７９】
2010513238.tif 000083
で示される化合物へ酸化し、工程ａ）に従って、式Ｉ−４又はＩ−５：
【化８０】
2010513238.tif 000084
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ脱保護すること；又は、
ｆ）式ＶＩ：
【化８１】
2010513238.tif 000085
で示される化合物を、式Ｉ−６：
【化８２】
2010513238.tif 000086
（式中、Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり、更なる定義は、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ還元すること；又は、
ｇ）式ＶＩ−１：
【化８３】
2010513238.tif 000087
で示される化合物を、式Ｒ２ＭｇＨａｌ（式中、Ｈａｌ及びＡｒは、上で定義されたとおりである）の化合物と反応させて、式Ｉ−６：
【化８４】
2010513238.tif 000088
（式中、Ｒ２は、低級アルキルであり、更なる定義は、上で定義されたとおりである）で示される化合物とすること；
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法により、又は同等の方法により製造される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
式Ｉの化合物、並びに
２−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、
２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、
２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、
２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール、
ベンジル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、
（４−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、及び
（２−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
の１つ以上の化合物を含有する医薬。
【請求項１７】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠障害及び概日リズムの障害、ならびに心臓血管障害の処置のための、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
うつ病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１〜１３に記載の１つ以上の化合物を含有する、請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠障害及び概日リズムの障害、ならびに心臓血管障害の処置のための医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物、並びに
２−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、
２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、
２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、
２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール、
ベンジル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、
（４−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、及び
（２−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
の使用。
【請求項２０】
明細書中で先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１】
2010513238.tif 000003
[式中、
Ｘ−Ｒ１は、−ＣＨ２−であり、且つ
Ｙ−Ｒ２は、−ＣＨ（低級アルコキシ）−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−もしくは−ＣＨ２−であるか；又は
Ｘ−Ｒ１は、−ＮＨ−であり、且つ
Ｙ−Ｒ２は、−ＣＨ（低級アルキル）−もしくは−ＣＨ２−であり；
Ａｒは、フェニル又はナフチルであり、それらの環は、場合により、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルよりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で、又はハロゲンで置換されている低級アルキルで置換されている]で示される化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩（ただし、下記：
２−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、
２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、
２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、
２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール、
ベンジル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、
（４−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、及び
（２−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
の化合物を除く）に関する。
【０００３】
公知の化合物は、例えば、以下に示す参照文献に記載されているか、又は公共の化学ライブラリーに含まれている。
Ａ：２−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（CAS 84694-97-3）Ｂ：２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（CAS 43111-25-7）
Ｃ：２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（CAS 29786-72-9）
Ｄ：２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（CAS 87477-48-3）
Ｅ：ベンジル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン（CAS 14700-66-4）
Ｆ：（４−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン（CAS 21714-30-7）
Ｇ：（２−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン（CAS 21722-18-9）
【０００４】
本発明は、全てのラセミ混合物、全てのそれらの対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体を包含する。
【０００５】
更に、式Ｉの化合物の全ての互変異性形態もまた、本発明に包含される。
【０００６】
式Ｉの化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。この化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠障害及び概日リズムの障害、ならびに心臓血管障害の処置のために使用しうる。
【背景技術】
【０００７】
古典的な生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系において、神経伝達物質として重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び貯蔵ならびに放出後のそれらの分解及び再取り込みは、厳重に制御されている。生体アミンのレベルの不均衡は、多くの病的状態下における変容した脳機能の原因であることが知られている［２〜５］。内因性アミン化合物の第二のクラス、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝及び亜細胞局在に関して古典的な生体アミンと有意に重なり合う。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを包含し、それらは、哺乳類の神経系に、一般に、古典的な生体アミンよりも低いレベルで存在する［６］。
【０００８】
それらの制御不全は、統合失調症及びうつ病のような種々の精神病［７］及び注意欠陥多動性障害、片頭痛、パーキンソン病、薬物乱用及び摂食障害のような他の状態［８，９］に関連している。
【０００９】
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒト及び他の哺乳類のＣＮＳにおける解剖的に別個の高親和性ＴＡ結合部位に基づいて仮説が立てられてきたのみであった［１０，１１］。したがって、ＴＡの薬理学的な効果は、古典的な生体アミンの周知の機関を通して、それらの放出を開始させ、それらの再取り込みを疎外することにより、又はそれらの受容体システムと「交差反応する」ことにより、媒介されると思われていた［９，１２，１３］。この観点は、ＧＰＣＲの新規なファミリーのいくつかの構成員、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）の最近の同定に伴って、有意に変更された［７，１４］。ヒトでは９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）があり、マウスでは１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）がある。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含まず（１つの例外として、ＴＡＡＲ２は１個のイントロンを含む）、同一の染色体セグメント上に互いに隣り合って位置している。受容体遺伝子の系統発生的関係は、詳細なＧＰＣＲ薬物団類似性比較及び薬理学的データのとおり、これらの受容体が３個の別々のサブファミリーを形成することを示唆している［７，１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトと齧歯類との間で高度に保存されている４個の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一のサブクラス中のものである。ＴＡは、Ｇαを通してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの制御不全は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の原因論に貢献することが示された。したがって、ＴＡＡＲ１リガンドは、これらの疾患の処置に高い活性を有する。
【００１０】
このため、微量アミン関連受容体についての知識を増やすことに広く関心がもたれている。
【００１１】
【表１】
2010513238.tif 000004
【００１２】
本発明の目的は、式Ｉの新規な化合物ならびに、微量アミン関連受容体への親和性に関連する疾患の処置用の医薬の製造のための式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩の使用、式Ｉの範囲内の新規な特定化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬及びそれらの製造ならびに、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠障害及び概日リズムの障害、ならびに心臓血管障害のような疾病の抑制及び予防における式Ｉの化合物の使用である。
【００１３】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１４】
本明細書で使用する、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１５】
本明細書で使用する、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上で定義されたとおりであり、酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１６】
本明細書で使用する、用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン置き換えられている、上で定義されたとおりのアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を意味する。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１８】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような、無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００１９】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｘ−Ｒ１がＣＨ２である化合物である。このような化合物は：
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−１Ｈ−イミダゾール又は
２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
である。
【００２０】
更に好ましいものは、Ｘ−Ｒ１がＮＨである化合物、例えば、以下の化合物：
（３−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
（３，４−ジクロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
（２，３−ジクロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
（ＲＳ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−フェニル−エチル）−アミン
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ベンジル）−アミン
（３−フルオロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
（ＲＳ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−ｏ−トリル−エチル）−アミン
（ＲＳ）−［１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ナフタレン−２−イルメチル−アミン、又は
（ＲＳ）−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
である。
【００２１】
更に好ましいものは、Ｙ−Ｒ２がＣＨ２である化合物、例えば、以下の化合物：
（３−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
（３，４−ジクロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
（２，３−ジクロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ベンジル）−アミン
（３−フルオロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、又は
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ナフタレン−２−イルメチル−アミン
である。
【００２２】
本発明の更なる実施態様は、Ｙ−Ｒ２が、−ＣＨ（低級アルキル）又は−ＣＨ（低級アルコキシ）である式Ｉの化合物、例えば、以下の化合物：
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
（ＲＳ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−フェニル−エチル）−アミン
（ＲＳ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−フェニル−プロピル）−アミン
（ＲＳ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−ｏ−トリル−エチル）−アミン
（ＲＳ）−［１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、又は
（ＲＳ）−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
である。
【００２３】
本発明のまた更なる実施態様は、Ｙ−Ｒ２が−Ｏ−である式Ｉの化合物、例えば、以下の化合物：
２−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
である。
【００２４】
本発明の更なる実施態様は、Ｙ−Ｒ２が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２である式Ｉの化合物、例えば、以下の化合物：
２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルフィニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール、又は
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
である。
【００２５】
本発明の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当該技術において既知の方法、例えば、下記に記載の方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【００２６】
【化２】
2010513238.tif 000005
で示される化合物を、式Ｉ：
【００２７】
【化３】
2010513238.tif 000006
（式中、定義は、上記のとおりである）で示される化合物へ脱保護すること、又は、
ｂ）式Ｖ：
【００２８】
【化４】
2010513238.tif 000007
で示される化合物を、式ＩＩ−１：
【００２９】
【化５】
2010513238.tif 000008
で示される化合物へアルキル化して、次いで工程ａ）に従って、式Ｉ−１：
【００３０】
【化６】
2010513238.tif 000009
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ脱保護すること、又は、
ｃ）式ＩＩＩ−３：
【００３１】
【化７】
2010513238.tif 000010
で示される化合物と、式ＩＶ−２：
【００３２】
【化８】
2010513238.tif 000011
で示される化合物を反応させて、式ＩＩ−２：
【００３３】
【化９】
2010513238.tif 000012
で示される化合物とし、工程ａ）に従って、式Ｉ−２：
【００３４】
【化１０】
2010513238.tif 000013
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ脱保護すること；又は、
ｄ）式ＩＩＩ−３：
【００３５】
【化１１】
2010513238.tif 000014
で示される化合物と、式ＩＶ−３：
【００３６】
【化１２】
2010513238.tif 000015
で示される化合物を反応させて、式ＩＩ−３：
【００３７】
【化１３】
2010513238.tif 000016
で示される化合物とし、工程ａ）に従って、式Ｉ−３：
【００３８】
【化１４】
2010513238.tif 000017
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ脱保護すること；又は、
ｅ）式ＩＩ−３：
【００３９】
【化１５】
2010513238.tif 000018
で示される化合物を、式ＩＩ−４又はＩＩ−５：
【００４０】
【化１６】
2010513238.tif 000019
で示される化合物へ酸化し、工程ａ）に従って、式Ｉ−４又はＩ−５：
【００４１】
【化１７】
2010513238.tif 000020
（式中、Ａｒは、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ脱保護すること、又は、
ｆ）式ＶＩ：
【００４２】
【化１８】
2010513238.tif 000021
で示される化合物を、式Ｉ−６：
【００４３】
【化１９】
2010513238.tif 000022
（式中、Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり、更なる定義は、上で定義されたとおりである）で示される化合物へ還元すること；又は、
ｇ）式ＶＩ−１：
【００４４】
【化２０】
2010513238.tif 000023
で示される化合物を、式Ｒ２ＭｇＨａｌ（式中、Ｈａｌ及びＡｒは、上で定義されたとおりである）の化合物と反応させて、式Ｉ−６：
【００４５】
【化２１】
2010513238.tif 000024
（式中、Ｒ２は、低級アルキルであり、更なる定義は、上で定義されたとおりである）で示される化合物とすること、
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法により製造することができる。
【００４６】
式Ｉの化合物は、上記の方法の変形例及び以下のスキーム１〜５に従って製造しうる。出発物質は、市販されているか、そうでない場合には化学文献に公知であるか、又はこの技術分野で周知の方法に従って調製しうる。
【００４７】
手順Ａ
Ｃ−Ｃ結合化合物の合成
【００４８】
【化２２】
2010513238.tif 000025
【００４９】
工程Ａ：２−メチル−１−トリチルイミダゾール（ＩＩＩ）の縮合は、始めに、−７８℃〜−４０℃で１〜８時間、ＴＨＦ又はジエチルエーテルのような溶媒中、場合によりテトラメチルエチレンジアミン又はペンタメチルジエチレントリアミンなどのキレート化アミンの存在下に、ｎ−ＢｕＬｉ、sec−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ又はフェニルリチウムなどの塩基で、２−メチル−１−トリチルイミダゾールを脱プロトン化し、次いで、−７８℃〜室温で２〜２４時間、同じ溶媒中で対応するアルデヒド（ＩＶ）とアニオンを反応させることにより達成することができる。
【００５０】
好ましい条件は、ＴＨＦ中でペンタメチルジエチレントリアミンの存在下の−７８℃で６時間のｎ−ＢｕＬｉでの脱プロトン化と、その後の−７８℃〜＞室温で一晩のＩＶとの反応である。
【００５１】
工程Ｂ：アルコール（Ｖ）のアルキル化は、−７８℃〜室温で、３０分〜２時間、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン又は１，２−ジメトキシエタンのような好適な溶媒中で相間移動触媒（テトラアルキルアンモニウム塩）の存在下、ヒドロキシル基を、ＮａＨ、ＫＨ，ｎ−ＢｕＬｉ、ＫＯｔＢｕ、ＫＯＨ又は水性ＮａＯＨ及びＫＯＨなどの塩基で脱プロトン化し、続いてハロゲン化アルキルを添加することにより達成することができる。
【００５２】
好ましい条件は、室温で１時間のＴＨＦ中のＮａＨでの脱プロトン化及び、室温で一晩のヨウ化アルキルでのアルキル化である。
【００５３】
工程Ｃ：式Ｉ−１を得るためのトリチル基の開裂は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、０〜６０℃で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４などの鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸で達成することができる。
【００５４】
好ましい条件は、還流下、１〜３時間のＥｔＯＨ中の２N ＨＣｌである。
【００５５】
手順Ｂ
Ｃ−Ｏ結合化合物の合成
【００５６】
【化２３】
2010513238.tif 000026
【００５７】
工程Ａ：アルコール（ＩＩＩ−２）の対応する塩化物（ＩＩＩ−３）への変換は、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ＴＨＦ又はジエチルエーテルのような溶媒中、０℃〜５０℃で１〜６時間、適切な場合には、トリエチルアミン又はピリジンなどの有機塩基の存在下に、チオニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、シアヌルクロリド、ＣＣｌ４／トリフェニルホスフィン、水性又は気体状ＨＣｌで処理することにより達成することができる。
【００５８】
好ましい条件は、０℃で１時間の、トルエン中のトリエチルアミンの存在下、チオニルクロリドでの処理である。
【００５９】
工程Ｂ：２−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（ＩＩＩ−３）でのＩＶ−２のアルキル化は、室温〜１２０℃で、１〜２４時間、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、トルエン、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨのような溶媒中のＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、水性ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＨ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ又はトリエチルアミンなどの塩基を使用して、そして場合により適切な場合には、臭化テトラブチルアンモニウムのような相間移動触媒又はクラウンエーテル、ヨウ化テトラブチルアンモニウムもしくはヨウ化カリウムのような添加剤を使用して達成することができる。
【００６０】
好ましい条件は、８０℃で５時間のＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３である。
【００６１】
工程Ｃ：式Ｉ−２の化合物へのトリチル基の開裂は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、０〜６０℃で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４などの鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸で達成することができる。
【００６２】
好ましい条件は、還流下、１〜３時間のＥｔＯＨ中の２N ＨＣｌである。
【００６３】
手法Ｃ
Ｃ−Ｓ結合化合物の合成
【００６４】
【化２４】
2010513238.tif 000027
【００６５】
工程Ａ：２−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（ＩＩＩ−３）でのＩＶ−３のアルキル化は、室温〜１２０℃で、１〜２４時間、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、トルエン、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨのような溶媒中のＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、水性ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＨ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ又はトリエチルアミンなどの塩基、そして場合により、適切な場合には、臭化テトラブチルアンモニウムのような相間移動触媒又はクラウンエーテル、ヨウ化テトラブチルアンモニウムもしくはヨウ化カリウムのような添加剤を用いて達成することができる。
【００６６】
好ましい条件は、８０℃で５時間のＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３である。
【００６７】
工程Ｂ：式ＩＩ−３の化合物のトリチル基の開裂は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、０〜６０℃で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４などの鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸で達成することができる。
【００６８】
好ましい条件は、還流下、１〜３時間のＥｔＯＨ中の３N ＨＣｌである。
【００６９】
工程Ｃ：式ＩＩ−３のチオエーテルの対応するスルホキシド（ＩＩ−４）への酸化は、０℃〜還流温度で、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、ＭｅＯＨのような溶媒中、ｍＣＰＢＡ、２−ヨードキシ安息香酸イソプロピル、オキソン又は過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤により達成することができる。
【００７０】
好ましい条件は、０℃〜室温で１〜５時間の、ＣＨ２Ｃｌ２中の１当量のｍＣＰＢＡである。
【００７１】
工程Ｄ：式ＩＩ−３のチオエーテルの対応するスルホン（ＩＩ−５）への酸化は、０℃〜還流温度で、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ、アセトン、ＭｅＯＨのような溶媒中、ｍＣＰＢＡ、Ｈ２Ｏ２又はオキソンのような酸化剤により達成することができる。
【００７２】
好ましい条件は、０℃〜室温で１〜５時間の、ＣＨ２Ｃｌ２中の２当量のｍＣＰＢＡである。
【００７３】
手順Ｄ
Ｎ−Ｃ結合化合物の合成
【００７４】
【化２５】
2010513238.tif 000028
【００７５】
Ｒ２は、水素又は低級アルキルである。
【００７６】
工程Ａ：アリールアルデヒド又はアリールケトン（ＩＶ−４）と２−アミノイミダゾール硫酸塩（ＩＩＩ−４）との間のイミン形成は、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンのような塩素化有機溶媒中、室温又は溶媒の還流温度のような高温でトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンなどの有機塩基と組み合わせたＴｉ（ＯｉＰｒ）４又はＺｎＣｌ２などのルイス酸により達成することができる。アリールアルデヒドが使用される場合、好ましい条件は、室温で約１６時間の、ジクロロメタン中のＴｉ（ＯｉＰｒ）４及びトリエチルアミンである。アリールケトンが使用される場合、好ましい条件は、還流下、約１６時間の、１，２−ジクロロエタン中のＴｉ（ＯｉＰｒ）４及びトリエチルアミンである。
【００７７】
工程Ｂ：式Ｉ−６の対応するアミンを与えるイミンの還元は、エタノール又はメタノールのようなアルコール系溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物還元剤を使用して、あるいはジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中、室温又は溶媒の還流温度のような高温で、水素化ホウ素リチウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物還元剤を使用することにより達成することができる。
【００７８】
好ましい条件は、室温で約２〜４時間の、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムである。
【００７９】
手順Ｅ
Ｎ−Ｃ結合化合物の別途合成
【００８０】
【化２６】
2010513238.tif 000029
【００８１】
Ｒ２は、低級アルキルである。
【００８２】
工程Ａ：アリールアルデヒド（ＩＶ−５）と２−アミノイミダゾール硫酸塩（ＩＩＩ−４）との間のイミン形成は、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンのような塩素化有機溶媒中、室温又は溶媒の還流温度のような高温で、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンなどの有機塩基と組み合わせたＴｉ（ＯｉＰｒ）４又はＺｎＣｌ２などのルイス酸により達成することができる。
【００８３】
好ましい条件は、室温で約１６時間の、ジクロロメタン中のＴｉ（ＯｉＰｒ）４及びトリエチルアミンである。
【００８４】
工程Ｂ：有機金属剤をイミンに求核付加して式Ｉ−６のアミン化合物を得ることは、ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒又はトルエンのような炭化水素溶媒中、室温又は溶媒の還流温度のような高温で、スカンジウムトリフレートなどのルイス酸触媒の存在下に、グリニャール試薬又は有機リチウム試薬を用いて達成することができる。
好ましい条件は、室温で約２時間の、エーテルとトルエンの混合物中の臭化アルキルマグネシウム及びスカンジウムトリフレートである。
【００８５】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載の化合物及び中間体の単離及び精製は、所望ならば、任意の好適な分離又は精製手法、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手法の組み合わせにより達成することができる。好適な分離及び単離手法の具体的な例証は、以下の本明細書における調製及び実施例を参照することにより得ることができる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手法も、当然に使用しうる。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
【００８６】
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換しうる。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等及び、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等での処理により達成される。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等のような不活性有機溶媒に溶解し、同様の溶媒中で酸を加える。温度は、０℃〜５０℃の間に維持する。得られた塩は、自然に析出するか又は、より極性の低い溶媒で、溶媒から析出させうる。
【００８７】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的に当量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等で処理することにより、対応する遊離塩基に変換しうる。
【００８８】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用しうる付加塩は、有益な薬理学的な特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に良好な親和性を有することが見出されている。
【００８９】
化合物は、以下に示される試験に従って詳しく調べた。
【００９０】
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミドの構築及び安定にトランスフェクトされた細胞系
発現プラスミドを構築するために、ヒト、ラット及びマウスＴＡＡＲ１のコード配列を、基本的にLindemannらが記述しているようにして、ゲノムＤＮＡから増幅した［１４］。エキスパンドハイフィデリティＰＣＲシステム（Expand High Fidelity PCR System）(Roche Diagnostics)を、１．５mM Ｍｇ２＋と共に使用し、精製したＰＣＲ生成物を、製造者の指示に従って、pCR2.1-TOPOクローニングベクター（Invitrogen）にクローン化した。ＰＣＲ生成物は、pIRESneo2ベクター（BD Clontech, Palo Alto, California）にサブクローン化し、発現ベクターは、株細胞に導入する前に配列検証した。
【００９１】
ＨＥＫ２９３細胞（ATCC#CRL-1573）を、基本的にLindemann ら (2005)が記述しているようにして培養した。安定にトランスフェクトされた株細胞を生成するために、ＨＥＫ２９３細胞を、製造者の指示に従って、Lipofectamine2000（Invitrogen）と共にＴＡＡＲコード配列を含有するpIRESneo2発現プラスミド（上記）でトランスフェクトし、トランスフェクションの２４時間後に、培養培地に１mg/ml G418（Sigma, Buchs, Switzerland）を補足した。約１０日間の培養期間の後、クローンを単離し、展開し、次いで、製造者が提供した非アセチル化ＥＩＡ手順に従って、cAMP Biotrak Enzymeイムノアッセエイ（ＥＩＡ）System（Amersham）を用いて、微量アミン（全ての化合物は、Sigmaから購入）への応答性について試験した。１５継代に亘る培養期間の間、安定なＥＣ５０を示したモノクローナル株細胞を、その後の全ての試験に使用した。
【００９２】
膜調製及び放射性リガンドの結合
コンフルエンスの細胞を、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋なしで、１０mM ＥＤＴＡを含有する氷冷リン酸緩衝塩水ですすぎ、１０００rpmで４℃で５分間遠心分離してペレット化した。次いで、ペレットを氷冷リン酸緩衝塩水で２回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素に浸漬することにより直ちに凍結させ、使用するまで−８０℃で保存した。その後、細胞ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含む２０mlのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）、ｐＨ７．４中に懸濁し、Polytron (PT 3000, Kinematica)を用いて、１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを、４８，０００xgで４℃で３０分間遠心分離し、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含む２０mlのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）、ｐＨ７．４（緩衝液Ａ）中に再懸濁し、Polytronを用いて、１０，０００rpmで１０秒間均質化した。次いで、ホモジネートを、４℃で４８，０００xgで３０分間遠心し、ペレットを、２０mlの緩衝液Ａ中に再懸濁し、Polytronを用いて、１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。タンパク質濃度を、Pierce（Rockford, IL）の方法により決定した。その後、ホモジネートを、４８，０００xgで４℃で１０分間遠心分離し、２００でＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含むＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）、ｐＨ７．０（緩衝液Ｂ）中に再懸濁し、Polytronを用いて、１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。
【００９３】
結合アッセイは、最終容積１mlで、４℃で３０分間のインキュベーション時間で行った。放射性リガンド［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、計算されたＫｄ値の６０nMと等しい濃度で使用して、全添加放射性リガンド濃度の約０．１％で、全結合の約７０〜８０％を示す特異的結合の結合物を得た。非特異的結合は、適切な非標識リガンド（１０μM）の存在下に結合された［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として規定した。競合リガンドを、広範囲の濃度（１０pM〜３０μM）で試験した。アッセイにおける最終ジメチルスルホキシド濃度は２％であり、それは、放射性結合に影響を与えなかった。各々の実験は、２回ずつ行った。全てのインキュベーションは、UniFilter-96プレート（Packard Instrument Company）及びポリエチレンイミン０．３％中で少なくとも２時間予備浸漬したガラスフィルターＧＦ／Ｃを通しての高速濾過ならびにFiltermate 96 Cell Harvester（Packard Instrument Company）を用いることにより終了した。次いで、管とフィルターを、冷緩衝液Ｂの１mlアリコートで３回洗浄した。フィルターを乾燥させずに、Ultima gold（４５μl／ウェル、Packard Instrument Company）に浸漬し、結合放射能活性を、TopCount Microplate & Scintillation Counter（Packard Instrument Company）でカウントした。
【００９４】
好ましい化合物は、ＴＡＡＲ１についてマウスで、下表に示されるように、Ｋｉ＜１．０μMの範囲のＫｉ値（μM）を示す。
【００９５】
【表２】
2010513238.tif 000030
【００９６】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００９７】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００９８】
更に、製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００９９】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、調製することを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
【０１００】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防である。
【０１０１】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０１０２】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                  ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ            １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                   ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース            ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム      １        １          １          １
合計                      １６７    １６７      １６７      ８３１
【０１０３】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１０４】
0
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                  ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                  １５９    １２３      １４８        −−−
３．トウモロコシデンプン        ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                      １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム      １        ２          ２          ５
合計                      ２００    ２００      ３００      ６００
【０１０５】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１０６】
実験
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を制限するものではない。
【０１０７】
実施例１
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  １−（３−クロロ−フェニル）−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノール
【０１０８】
【化２７】
2010513238.tif 000031
【０１０９】
ＴＨＦ（１５ml）中の２−メチル−１−トリチルイミダゾール（１ｇ；CAS 23593-68-2）の撹拌し冷却した溶液（−７８℃、アセトン／ドライアイス浴）に、ペンタメチルジエチレン−トリアミン（０．６４ml）をアルゴン雰囲気下、加えた。次にｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．０ml；ヘキサン類中１．６M）を１０分間かけて滴下した。反応混合物はすぐに暗赤色の小型スラリーに変わった。次に混合物を−４０℃と−５０℃の間の温度で６時間撹拌した。−７８℃に再び冷却した後、ＴＨＦ（５ml）中の３−クロロベンズアルデヒド（０．８６ｇ）の溶液を５分間滴下した。混合物を一晩撹拌し、室温までゆっくりと温めた。清澄な黄色の溶液をＥｔＯＡｃ（３０ml）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９２：８）により精製して、１−（３−クロロ−フェニル）−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノール（１．０４ｇ）を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４３．３（［Ｔｒｔ］＋）。
【０１１０】
ｂ）  ２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
【０１１１】
【化２８】
2010513238.tif 000032
【０１１２】
室温で、ＴＨＦ（５ml）中の１−（３−クロロ−フェニル）−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノール（０．３４ｇ）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（３３mg；鉱油中分散体５５％）をアルゴン雰囲気下、一度に加えた。室温で１時間撹拌した後、ＭｅＩ（０．０７ml）を加え、室温での撹拌を１７時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により単離し、２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（０．２５ｇ）を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ ４７９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１３】
ｃ）  ２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０１１４】
【化２９】
2010513238.tif 000033
【０１１５】
室温で、エタノール（２ml）中の２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（０．２４ｇ）の撹拌した懸濁液に、２N ＨＣｌ（３ml）をアルゴン雰囲気下、加えた。混合物を加熱還流した。撹拌を３時間続けた。混合物を室温に冷まし、濃縮すると、明黄色の固体が残った。これをＨ２Ｏに取り、４N ＮａＯＨを加えてｐＨ＝１２にした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４：１で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−１Ｈ−イミダゾール（０．１１mg）を明黄色のガム状物として得た。ＭＳ ２３７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１６】
実施例２
２−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  ２−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
【０１１７】
【化３０】
2010513238.tif 000034
【０１１８】
トルエン（１６０ml）中の（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール（９．９２ｇ；CAS 102152-03-4）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、０℃に冷却し、トリエチルアミン（８．１ml）で処理した。次にチオニルクロリド（２．９６ml）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に氷冷Ｈ２Ｏ ５００mlで処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、２−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２．７３ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ３５９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１９】
ｂ）  ２−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
【０１２０】
【化３１】
2010513238.tif 000035
【０１２１】
室温で、ＤＭＦ（５ml）中の２，３−ジフルオロフェノール（１０９mg）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下、２−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２００mg）及び炭酸カリウム（１９３mg）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、撹拌を一晩続けた。褐色の懸濁液を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈して、１N ＮａＯＨで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５５：４５）により精製して、２−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２４０mg）を明黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２２】
ｃ）  ２−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１２３】
【化３２】
2010513238.tif 000036
【０１２４】
室温で、エタノール（２ml）中の２−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２３０mg）の撹拌した懸濁液に、アルゴン雰囲気下、２N ＨＣｌ（３ml）を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を５時間続けた。反応混合物を室温に冷まし、濃縮すると、オフホワイトの固体が残った。これをＮａ２ＣＯ３飽和水溶液にとり、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、２−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１０８mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ２１０．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２５】
実施例３
２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  ２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１−トリチル−１−イミダゾール
【０１２６】
【化３３】
2010513238.tif 000037
【０１２７】
実施例２．ｂと同様にして、２−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールを、２，３−ジクロロベンゼンチオールと反応させて、２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１−トリチル−１−イミダゾールを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４３．３（［Ｔｒｔ］＋）。
【０１２８】
ｂ）  ２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１２９】
【化３４】
2010513238.tif 000038
【０１３０】
ＥｔＯＨ（４ml）中の、２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１−トリチル−１−イミダゾール（１００mg）の溶液を、３N ＨＣｌ（４ml）で処理し、１００℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水にとった。Ｋ２ＣＯ３を加えることにより溶液を塩基性にし、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４：１で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（４８mg）を白色の固体として得た。
【０１３１】
実施例４
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルフィニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  ２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルフィニルメチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
【０１３２】
【化３５】
2010513238.tif 000039
【０１３３】
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１−トリチル−１−イミダゾール（２６０mg；実施例３．ａ）の溶液を、０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、メタ−クロロ過安息香酸（８９mg）で処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１N ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルフィニルメチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２０４mg）を白色の固体として得た。ＭＳ ５１７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３４】
ｂ）  ２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルフィニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１３５】
【化３６】
2010513238.tif 000040
【０１３６】
実施例３．ｂと同様にして、２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルフィニルメチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールを、２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルフィニルメチル）−１Ｈ−イミダゾールに変換した。白色の固体。ＭＳ ２７５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３７】
実施例５
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１３８】
【化３７】
2010513238.tif 000041
【０１３９】
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１−トリチル−１−イミダゾール（２６０mg；実施例３．ａ）の溶液を、０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、メタ−クロロ過安息香酸（４４８mg）で処理した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１N ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（６mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４０】
実施例６
（３−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
【０１４１】
【化３８】
2010513238.tif 000042
【０１４２】
ジクロロメタン（１０ml）中の３−クロロベンズアルデヒド（０．１６ml、１．４mmol）の溶液に、２−アミノイミダゾール硫酸塩（０．１９ｇ、０．７mmol）、オルトチタン酸テトライソプロピル（０．５１ml、１．７mmol）及びトリエチルアミン（０．１９ml、１．４mmol）を順次加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（５ml）に取り、次に水素化ホウ素ナトリウム（５４mg、１．４mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に水の添加によりクエンチした。室温で更に１５分撹拌した後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン  ０：１００〜１０：９０）により精製して、標記化合物をオフホワイト色の固体（８７mg、３０％）として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２０８．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４３】
実施例６と同様にして以下を得た。
【０１４４】
実施例７
（３，４−ジクロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
【０１４５】
【化３９】
2010513238.tif 000043
【０１４６】
ジクロロメタン中の３，４−ジクロロベンズアルデヒド、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発し、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４６．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２４４．１（［｛３７Ｃｌ、３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２４２．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４７】
実施例８
（２，３−ジクロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
【０１４８】
【化４０】
2010513238.tif 000044
【０１４９】
ジクロロメタン中の２，３−ジクロロベンズアルデヒド、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発し、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４６．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２４４．１（［｛３７Ｃｌ、３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２４２．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５０】
実施例９
（ＲＳ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−フェニル−エチル）−アミン
【０１５１】
【化４１】
2010513238.tif 000045
【０１５２】
１，２−ジクロロエタン（５ml）中のアセトフェノン（０．１９ml、１．６３mmol）の溶液に、２−アミノイミダゾール硫酸塩（０．２２ｇ、０．８４mmol）、オルトチタン酸テトライソプロピル（０．６０ml、２．０５mmol）及びトリエチルアミン（０．２３ml、１．６６mmol）を順次加えた。反応混合物を９０℃で６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（５ml）に取り、次に水素化ホウ素ナトリウム（６４mg、１．６９mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に水の添加によりクエンチした。室温で更に１５分撹拌した後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン  ０：１００〜１０：９０）により精製して、標記化合物を褐色のガム状物（３０mg、１０％）として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：１８８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５３】
実施例６と同様にして以下を得た。
【０１５４】
実施例１０
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン
【０１５５】
【化４２】
2010513238.tif 000046
【０１５６】
ジクロロメタン中の４−メトキシベンズアルデヒド、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発し、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５７】
実施例１１
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ベンジル）−アミン
【０１５８】
【化４３】
2010513238.tif 000047
【０１５９】
ジクロロメタン中の３−メチルベンズアルデヒド、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発し、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６０】
実施例１２
（２−フルオロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
【０１６１】
【化４４】
2010513238.tif 000048
【０１６２】
ジクロロメタン中の２−フルオロベンズアルデヒド、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発し、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６３】
実施例１３
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ベンジル）−アミン
【０１６４】
【化４５】
2010513238.tif 000049
【０１６５】
ジクロロメタン中の４−メチルベンズアルデヒド、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発し、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６６】
実施例１４
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−メトキシ−ベンジル）−アミン
【０１６７】
【化４６】
2010513238.tif 000050
【０１６８】
ジクロロメタン中の３−メトキシベンズアルデヒド、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発し、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６９】
実施例１５
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン
【０１７０】
【化４７】
2010513238.tif 000051
【０１７１】
ジクロロメタン中の２−メトキシベンズアルデヒド、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発し、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７２】
実施例１６
（３−フルオロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
【０１７３】
【化４８】
2010513238.tif 000052
【０１７４】
ジクロロメタン中の３−フルオロベンズアルデヒド、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発し、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７５】
実施例１７
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（２−メチル−ベンジル）−アミン
【０１７６】
【化４９】
2010513238.tif 000053
【０１７７】
ジクロロメタン中の２−メチルベンズアルデヒド、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発し、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７８】
実施例１８
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
【０１７９】
【化５０】
2010513238.tif 000054
【０１８０】
ジクロロメタン中の３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発し、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８１】
実施例１９
（２，６−ジメチル−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
【０１８２】
【化５１】
2010513238.tif 000055
【０１８３】
ジクロロメタン中の２，６−ジメチルベンズアルデヒド、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発し、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８４】
実施例２０
（ＲＳ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−フェニル−プロピル）−アミン
【０１８５】
【化５２】
2010513238.tif 000056
【０１８６】
ａ）  （１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−［１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
【０１８７】
【化５３】
2010513238.tif 000057
【０１８８】
ジクロロメタン（１５ml）中のベンズアルデヒド（１．９２ml、１８．８mmol）の溶液に、２−アミノイミダゾール硫酸塩（３．７７ｇ、１４．３mmol）、オルトチタン酸テトライソプロピル（６．８３ml、２３．３mmol）及びトリエチルアミン（３．９０ml、２．８１mmol）を順次加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に取り、混合物を濾過した。濾液相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体（３．０３ｇ、９５％）として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した；ＭＳ（ＩＳＰ）：１７２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８９】
ｂ）  （ＲＳ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−フェニル−プロピル）−アミン
【０１９０】
【化５４】
2010513238.tif 000058
【０１９１】
トルエン（６ml）中の（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−［１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン（０．１９ml、１．６３mmol）の溶液に、スカンジウムトリフラート（５９mg、０．１２mmol）を加えた。次にエチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（０．９７ml、３M、２．９１mmol）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に塩化アンモニウム飽和水溶液を加えてクエンチした。混合物をエーテルで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン  ０：１００〜１０：９０）により精製し、標記化合物を褐色のガム状物（６７mg、２９％）として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２０２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９２】
実施例９と同様にして以下を得た：
【０１９３】
実施例２１
（ＲＳ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−ｏ−トリル−エチル）−アミン
【０１９４】
【化５５】
2010513238.tif 000059
【０１９５】
ジクロロメタン中の２−メチル−アセトフェノン、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発して、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９６】
実施例２２
（ＲＳ）−［１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
【０１９７】
【化５６】
2010513238.tif 000060
【０１９８】
ジクロロメタン中の２，３−ジクロロ−アセトフェノン、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発して、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６０．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２５８．０（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２５６．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９９】
実施例６と同様にして以下を得た：
【０２００】
実施例２３
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ナフタレン−１−イルメチル−アミン
【０２０１】
【化５７】
2010513238.tif 000061
【０２０２】
ジクロロメタン中の１−ナフトアルデヒド、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発して、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０３】
実施例２４
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ナフタレン−２−イルメチル−アミン
【０２０４】
【化５８】
2010513238.tif 000062
【０２０５】
ジクロロメタン中の２−ナフトアルデヒド、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発して、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０６】
実施例２５
（２，６−ジクロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
【０２０７】
【化５９】
2010513238.tif 000063
【０２０８】
ジクロロメタン中の２，６−ジクロロベンズアルデヒド、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発して、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２４４．２（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２４２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０９】
実施例２６
（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
【０２１０】
【化６０】
2010513238.tif 000064
【０２１１】
ジクロロメタン中の３，４−ジフルオロベンズアルデヒド、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発して、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１２】
実施例２７
（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
【０２１３】
【化６１】
2010513238.tif 000065
【０２１４】
ジクロロメタン中の２，３−ジフルオロベンズアルデヒド、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発して、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１５】
実施例２８
（２−クロロ−６−エチル−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
【０２１６】
【化６２】
2010513238.tif 000066
【０２１７】
ジクロロメタン中の２−クロロ−６−エチルベンズアルデヒド、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発して、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３８．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２３６．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１８】
実施例９と同様にして下記を得た：
【０２１９】
実施例２９
（ＲＳ）−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
【０２２０】
【化６３】
2010513238.tif 000067
【０２２１】
ジクロロメタン中の２−クロロ−アセトフェノン、２−アミノイミダゾール硫酸塩、オルトチタン酸テトライソプロピル及びトリエチルアミンから出発して、次にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２４．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２２２．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２２】
実施例Ａ〜Ｇ
加えて、下記の既知化合物を、上記手順と同様の手順を使用してＴＡＡＲ１アゴニストとして調製した：
Ａ：２−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（CAS 84694-97-3）
Ｂ：２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（CAS 43111-25-7）
Ｃ：２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（CAS 29786-72-9）
Ｄ：２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（CAS 87477-48-3）
Ｅ：ベンジル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン（CAS 14700-66-4）
Ｆ：（４−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン（CAS 21714-30-7）
Ｇ：（２−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン（CAS 21722-18-9）
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月10日(2009.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、薬物乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠障害及び概日リズムの障害の処置用の医薬を製造するための、
式Ｉ：
【化６４】
2010513238.tif 000089
[式中、
Ｘ−Ｒ１は、−ＣＨ２−であり、且つ
Ｙ−Ｒ２は、−ＣＨ（低級アルコキシ）−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−もしくはＣＨ２−であるか；又は
Ｘ−Ｒ１は、−ＮＨ−であり、且つ
Ｙ−Ｒ２は、−ＣＨ（低級アルキル）−もしくは−ＣＨ２−であり；
Ａｒは、フェニル又はナフチルであり、それらの環は、場合により、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルよりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で、又はハロゲンで置換されている低級アルキルで置換されている]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の使用。
【請求項２】
化合物が、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール、
（３−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、
（３，４−ジクロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、
（２，３−ジクロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、
（ＲＳ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−フェニル−エチル）−アミン、
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ベンジル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、
（ＲＳ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−ｏ−トリル−エチル）−アミン、
（ＲＳ）−［１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ナフタレン−２−イルメチル−アミン、
（ＲＳ）−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、
（３−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、
（３，４−ジクロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、
（２，３−ジクロロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ベンジル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ナフタレン−２−イルメチル−アミン、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−１Ｈ−イミダゾール、
（ＲＳ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−フェニル−エチル）−アミン、
（ＲＳ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−フェニル−プロピル）−アミン、
（ＲＳ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−ｏ−トリル−エチル）−アミン、
（ＲＳ）−［１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、
（ＲＳ）−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、
２−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルフィニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール、又は
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルメチル）−１Ｈ−イミダゾールである、
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物の１つ以上の化合物を含有する、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、薬物乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠障害及び概日リズムの障害の処置用の医薬。
【請求項４】
うつ病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置用の、請求項１又は２に記載の１つ以上の化合物を含有する、請求項３記載の医薬。
【国際調査報告】
2010513238.tif 000090
2010513238.tif 000091
2010513238.tif 000092
2010513238.tif 000093