(57)【要約】本発明は、新規化合物、特に式（Ｉ）の新規ピリジノン誘導体に関し、すべてのラジカルは、この出願書類[application]および請求項に定義されたとおりである。本発明の化合物は、代謝調節型受容体−サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）が関連するグルタミン酸機能障害および疾病に関係する神経学的および精神医学的な障害の治療または予防に有用な、代謝調節型受容体サブタイプであるｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子である。特に、このような疾病は、不安神経症，統合失調症，片頭痛，鬱病およびてんかんからなる群から選択される中枢神経系障害である。本発明は、ｍＧｌｕＲ２が関連するこの種の疾病の予防および治療に対するこのような化合物の使用と同様に、医薬組成物および該化合物と組成物との調製工程もその目的とする。2010539121.tif 000085【選択図】なし
2010539121.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）を有する化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその塩もしくはその溶媒和物；
【化１】
2010539121.tif 000084
式中、
Ｒ1は、Ｃ1−6アルキル基；あるいは、ハロ，トリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基，フェニル基またはＣ3−7シクロアルキル基で置換されたＣ1−3アルキル基であり；
Ｒ2は、ハロ，トリフルオロメチル基，Ｃ1−3アルキル基またはシクロプロピル基であり；
Ｒ3は、水素，フルオロ，水酸基，ヒドロキシＣ1−3アルキル基，ヒドロキシＣ1−3アルキルオキシ基，フルオロＣ1−3アルキル基，フルオロＣ1−3アルキルオキシ基またはシアノ基であり；ならびに
Ａｒは、非置換のフェニル基；または、ｎ個のラジカルであるＲ4により置換されたフェニル基（ここでｎは１，２もしくは３である。）であり；
Ｒ4は、水素，ハロ，Ｃ1−3アルキル基，ヒドロキシＣ1−3アルキル基，ポリハロＣ1−3アルキル基，シアノ基，水酸基，アミノ基，カルボキシル基，Ｃ1−3アルキルオキシＣ1−3アルキル基，Ｃ1−3アルキルオキシ基，ポリハロＣ1−3アルキルオキシ基，Ｃ1−3アルキルカルボニル基，モノ−およびジ（Ｃ1−3アルキル）アミノ基，ならびにモルホリニル基からなる群から選択され；あるいは
隣接した２個のＲ4ラジカルは、下記式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−（ａ），
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−（ｂ），もしくは
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−（ｃ）
の二価ラジカルをともに形成し；または
Ｒ3およびオルト位の１個のＲ4ラジカルは、下記式
−ＣＨ2−Ｏ−（ｄ），もしくは
−Ｏ−ＣＨ2−（ｅ）
の二価ラジカルをともに形成する。
【請求項２】
Ｒ1が、１−ブチル基，２−メチル−１−プロピル基，３−メチル−１−ブチル基，（シクロプロピル）メチル基または２−（シクロプロピル）−１−エチル基であり；
Ｒ3が、水素，フルオロまたはシアノ基であり；および
Ａｒが、非置換のフェニル基；またはハロ，トリフルオロメチル基，モルホリニルもしくはヒドロキシＣ1−3アルキル基で置換されたフェニル基である請求項１に記載の化合物あるいは薬学的に許容し得るその塩またはその溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1が、１−ブチル基，３−メチル−１−ブチル基，(シクロプロピル)メチル基または２−（シクロプロピル）−１−エチル基であり；
Ｒ2が、クロロであり；
Ｒ3が、水素またはフルオロであり；および
Ａｒが、非置換のフェニル基；またはヒドロキシＣ1−3アルキル基で置換されたフェニル基である請求項１に記載の化合物あるいは薬学的に許容し得るその塩またはその溶媒和物。
【請求項４】
３’−クロロ−１’−シクロプロピルメチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン；
１’−ブチル−３’−クロロ−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン；
から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容し得るその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項５】
治療上の有効量の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項６】
薬剤として使用される請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ヒトを含む哺乳動物の疾患を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物または請求項５に記載の医薬組成物の使用であって、
該治療または該予防が、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受けるかまたは容易となる、該化合物または該医薬組成物の使用。
【請求項８】
不安障害，精神病性障害，人格障害，物質関連障害，摂食障害，気分障害，片頭痛，てんかんまたは痙攣性疾患，小児期障害，認知障害，神経変性，神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経系障害を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物または請求項５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９】
上記中枢神経系障害が、広場恐怖，全般性不安障害（ＧＡＤ），強迫性障害（ＯＣＤ），パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ），社会恐怖症および他の恐怖症からなる群から選択される不安障害である請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
上記中枢神経系障害が、統合失調症，妄想性障害，統合失調性感情障害，統合失調症様障害および物質誘発性[substance-induced]精神病性障害からなる群から選択される精神病性障害である請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
上記中枢神経系障害が、強迫性人格障害および統合失調性（統合失調症性障害）からなる群から選択される人格障害である請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
上記中枢神経系障害が、アルコール乱用，アルコール依存，アルコール離脱，アルコール離脱せん妄，アルコールによる精神病性障害，アンフェタミン依存，アンフェタミン離脱，コカイン依存，コカイン離脱，ニコチン依存，ニコチン離脱，オピオイド依存およびオピオイド離脱からなる群から選択される物質関連障害である請求項８に記載の使用。
【請求項１３】
上記中枢神経系障害が、神経性食欲不振症および神経性過食症からなる群から選択される摂食障害である請求項８に記載の使用。
【請求項１４】
上記中枢神経系障害が、双極性障害（ＩおよびＩＩ），循環病，鬱病，気分変調性障害，大鬱病性障害および物質誘発性気分障害からなる群から選択される気分障害である請求項８に記載の使用。
【請求項１５】
上記中枢神経系障害が、片頭痛である請求項８に記載の使用。
【請求項１６】
上記中枢神経系障害が、全身性非痙攣性のてんかん，全身性痙攣性のてんかん，小発作てんかん重積状態，大発作てんかん重積状態，意識障害の有無にかかわらない部分てんかん，乳児痙攣，持続性部分てんかん[epilepsy partialis continua]，および他の種類のてんかんからなる群から選択されるてんかんまたは痙攣性疾患である請求項８に記載の使用。
【請求項１７】
上記小児期障害が、注意欠陥／多動性障害である請求項８に記載の使用。
【請求項１８】
上記中枢神経系障害が、せん妄，物質誘発性の持続的せん妄，認知症，ＨＩＶ疾病に起因する認知症，ハンチントン舞踏病に起因する認知症，パーキンソン病に起因する認知症，アルツハイマー型の認知症，物質誘発性の持続的認知症および軽度認識障害からなる群から選択される認知障害である請求項８に記載の使用。
【請求項１９】
上記中枢神経系障害が、不安神経症，統合失調症，片頭痛，鬱病，およびてんかんからなる群から選択される請求項８に記載の使用。
【請求項２０】
請求項７〜１９のいずれかに記載の疾患を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物とｍＧｌｕＲ２のオルト立体的[orthosteric]アゴニストとを組み合わせた使用。
【請求項２１】
不安障害，精神病性障害，人格障害，物質関連障害，摂食障害，気分障害，片頭痛，てんかんまたは痙攣性疾患，小児期障害，認知障害，神経変性，神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経系障害を治療または予防するのに使用される請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を対象に投与することを含む方法であって、
不安障害，精神病性障害，人格障害，物質関連障害，摂食障害，気分障害，片頭痛，てんかんまたは痙攣性疾患，小児期障害，認知障害，神経変性，神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経系障害を治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子であり、かつ代謝調節型受容体のサブタイプであるｍＧｌｕＲ２が関連するグルタミン酸機能障害および疾病に関係する神経学的および精神医学的な障害の治療または予防における使用に有効である新規ピリジノン誘導体に関する。また、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物，該化合物および組成物を調製する工程，ならびにｍＧｌｕＲ２が関連する神経学的および精神医学的な障害および疾病の予防または治療における該化合物の使用をその目的とする。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系における主要なアミノ酸神経伝達物質である。グルタミン酸は、例えば、学習と記憶，それだけでなく知覚，シナプス可塑性の発達，運動制御，呼吸，および心臓血管機能の調節など生理機能の多くで主要な役割を果たす。さらにまた、グルタミン酸は、グルタミン酸神経伝達が不安定な様々な神経学的および精神医学的な疾病の中心にいる。
【０００３】
イオンチャネル型グルタミン酸受容体チャネル（ｉＧｌｕＲｓ），ならびに速い興奮性伝達に関与するＮＭＤＡ受容体，ＡＭＰＡ受容体およびカイニン酸受容体の活性化を通して、グルタミン酸はシナプスの神経伝達を仲介する。
【０００４】
加えて、シナプス効力の微調整に寄与するという、より調節的な役割を有する代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を、グルタミン酸は活性化させる。
【０００５】
本明細書中でオルト立体的結合部位と呼ばれる、ｍＧｌｕＲの大きな細胞外アミノ末端ドメインにグルタミン酸が結合し、ｍＧｌｕＲを活性化させる。この結合によって、該受容体の立体構造変化が引き起こされ、その結果Ｇタンパク質および細胞内シグナル伝達経路が活性化される。
【０００６】
サブタイプであるｍＧｌｕＲ２は、Ｇαｉタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼと負に共役し、そしてＧαｉタンパク質の活性化によって、シナプスでのグルタミン酸の放出が阻害される。中枢神経系（ＣＮＳ）において、ｍＧｌｕＲ２受容体は主に、皮質，視床領域，副嗅球，海馬，扁桃体，尾状核被殻および側坐核のいたるところで豊富に存在する。
【０００７】
臨床試験において、ｍＧｌｕＲ２を活性化することは不安障害の治療に有効であることが示された。さらに、様々な動物モデルにおいても、ｍＧｌｕＲ２の活性化が有効であることが示された。これは、統合失調症，てんかん，中毒／薬物依存，パーキンソン病，痛み，睡眠障害およびハンチントン舞踏病の治療に対して新規な治療方法となる可能性を示した。
【０００８】
現在、ｍＧｌｕＲｓを標的とする市販の薬理学的ツールの多くは、ｍＧｌｕＲファミリーのメンバーのいくつかを活性化するオルト立体的リガンドであり、該リガンドはグルタミン酸の構造類似体である。
【０００９】
ｍＧｌｕＲに選択的に作用する化合物を開発する新しい手段は、高度に保存されたオルト立体的結合部位とは異なる部位に結合することによって該受容体を調節するというアロステリック機構を通して作用する化合物を同定することである。
【００１０】
ｍＧｌｕＲの正のアロステリック調節因子は、この魅力的な代替手段を提供する新規な薬理学的な実体として近年浮上してきた。様々な化合物が、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子として記載されている。国際公開第２００４／０９２１３５号パンフレット（ＮＰＳ＆アストラ・ゼネカ社），国際公開第２００４／０１８３８６号パンフレット，国際公開第２００６／０１４９１８号パンフレットおよび国際公開第２００６／０１５１５８号パンフレット（メルク社），国際公開第２００１／５６９９０号パンフレット（イーライ・リリー社）ならびに国際公開第２００６／０３００３２号パンフレット（Ａｄｄｅｘ  ＆  Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）には、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子として、それぞれフェニルスルホンアミド，アセトフェノン，インダノン，ピリジルメチルスルホンアミドおよびピリジノン誘導体が記載されている。これらパンフレット中で具体的に開示された化合物はいずれも、本発明の化合物と構造的な関連はない。
【００１１】
これら化合物は単独では該受容体を活性化しないことが証明されている。むしろ、グルタミン酸単独で最小の反応しか引き起こさないあるグルタミン酸濃度において、これら化合物は該受容体に最大の反応をもたらすことができる。ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子はオルト立体的部位に結合せずに、代わりに該受容体の七回膜貫通領域内にあるアロステリック部位に結合することが突然変異解析によって明確に証明された。
【００１２】
不安神経症モデルおよび精神病モデルにおいて、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子で得られた効果がオルト立体的アゴニストで得られた効果と類似することが動物データから示唆されている。不安神経症モデルである、不安がより強まった驚愕においても、ストレスによる異常高熱においても、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子は活性を有することが示された。さらに、統合失調症の聴覚による驚愕効果モデルである、ケタミンまたはアンフェタミンによる運動過多症においても、アンフェタミンによるプレパルス抑制崩壊においても、該化合物は逆活性を有することが示された。（J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283）。
【００１３】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２の選択的な正のアロステリック調節因子であるビフェニル−インダノン（ＢＩＮＡ）が、精神病の幻覚薬モデルを妨害することが近年の動物実験によりさらに明らかにされた。これは、統合失調症におけるグルタミン酸機能障害を治療するためにｍＧｌｕＲ２受容体を標的とする策略を支持する。（Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484）。
【００１４】
正のアロステリック調節因子はグルタミン酸反応に対して相乗的に作用することができるが、例えばＬＹ３７９２６８またはＤＣＧ−ＩＶなどのオルト立体的ｍＧｌｕＲ２アゴニストによる反応も該因子によって強化されることが示された。これらのデータは、さらにもう１つの新規な治療方法によって、ｍＧｌｕＲ２が関与する上述の神経学的および精神医学的な疾病が治療されるという証拠を提供する。そして、該治療方法において、ｍＧｌｕＲ２のオルト立体的アゴニストとともにｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子を組み合わせて使用することになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００４／０９２１３５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０１８３８６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０１４９１８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０１５１５８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００１／５６９９０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／０３００３２号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185
【非特許文献２】Psychopharmacology 2005, 179, 271-283
【非特許文献３】Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484
【発明の詳細な説明】
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物およびその立体化学的な異性体ならびに薬学的に許容し得るその塩およびその溶媒和物である、代謝型グルタミン酸受容体２の調節因子活性を有する化合物に関するものであり、
【００１８】
【化１】
2010539121.tif 000003
【００１９】
式中、
Ｒ1は、Ｃ1−6アルキル基；あるいは、ハロ，トリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基，フェニル基またはＣ3−7シクロアルキル基で置換されたＣ1−3アルキル基であり；
Ｒ2は、ハロ，トリフルオロメチル基，Ｃ1−3アルキル基またはシクロプロピル基であり；
Ｒ3は、水素，フルオロ，水酸基，ヒドロキシＣ1−3アルキル基，ヒドロキシＣ1−3アルキルオキシ基，フルオロＣ1−3アルキル基，フルオロＣ1−3アルキルオキシ基またはシアノ基であり；ならびに
Ａｒは、非置換のフェニル基；または、ｎ個のラジカルであるＲ4により置換されたフェニル基（ここでｎは１，２もしくは３である。）であり；
Ｒ4は、水素，ハロ，Ｃ1−3アルキル基，ヒドロキシＣ1−3アルキル基，ポリハロＣ1−3アルキル基，シアノ基，水酸基，アミノ基，カルボキシル基，Ｃ1−3アルキルオキシＣ1−3アルキル基，Ｃ1−3アルキルオキシ基，ポリハロＣ1−3アルキルオキシ基，Ｃ1−3アルキルカルボニル基，モノ−およびジ（Ｃ1−3アルキル）アミノ基，ならびにモルホリニル基からなる群から選択され；あるいは
隣接した２個のＲ4ラジカルは、下記式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−（ａ），
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−（ｂ），もしくは
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−（ｃ）
の二価ラジカルをともに形成し；または
Ｒ3およびオルト位の１個のＲ4ラジカルは、下記式
−ＣＨ2−Ｏ−（ｄ），もしくは
−Ｏ−ＣＨ2−（ｅ）
の二価ラジカルをともに形成する。
【００２０】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物またはその立体化学的な異性体ならびに薬学的に許容し得るその塩およびその溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1が、Ｃ1−6アルキル基；あるいは、ハロ，トリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基，フェニル基またはＣ3−7シクロアルキル基で置換されたＣ1−3アルキル基であり；
Ｒ2が、ハロ，トリフルオロメチル基，Ｃ1−3アルキル基またはシクロプロピル基であり；
Ｒ3が、水素，フルオロ，水酸基，ヒドロキシＣ1−3アルキル基，ヒドロキシＣ1−3アルキルオキシ基，フルオロＣ1−3アルキル基，フルオロＣ1−3アルキルオキシ基またはシアノ基であり；ならびに
Ａｒが、非置換のフェニル基；または、ｎ個のラジカルであるＲ4により置換されたフェニル基（ここでｎは１，２もしくは３である。）であり；
Ｒ4が、水素，ハロ；Ｃ1−3アルキル基；ヒドロキシＣ1−3アルキル基，ポリハロＣ1−3アルキル基；シアノ基；水酸基；アミノ基；カルボキシル基；Ｃ1−3アルキルオキシＣ1−3アルキル基；Ｃ1−3アルキルオキシ基；ポリハロＣ1−3アルキルオキシ基；Ｃ1−3アルキルカルボニル基；モノ−およびジ（Ｃ1−3アルキル）アミノ基，ならびにモルホリニル基からなる群から選択され；あるいは
近接した２個のＲ4ラジカルが、下記式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−（ａ），
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−（ｂ），もしくは
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−（ｃ）
の二価ラジカルをともに形成し；または
Ｒ3およびオルト位の１個のＲ4ラジカルが、下記式
−ＣＨ2−Ｏ−（ｄ），もしくは
−Ｏ−ＣＨ2−（ｅ）
の二価ラジカルをともに形成する。
【００２１】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその塩またはその溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1が、１−ブチル基，２−メチル−１−プロピル基，３−メチル−１−ブチル基，（シクロプロピル）メチル基または２−（シクロプロピル）−１−エチル基であり；
Ｒ2が、クロロ，ブロモ，シクロプロピル基またはトリフルオロメチル基であり；
Ｒ3が、水素，フルオロまたはシアノ基であり；および
Ａｒが、非置換のフェニル基；またはハロ，トリフルオロメチル基，モルホリニルもしくはヒドロキシＣ1−3アルキル基で置換されたフェニル基である。
【００２２】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその塩またはその溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1が、１−ブチル基，３−メチル−１−ブチル基，(シクロプロピル)メチル基または２−（シクロプロピル）−１−エチル基であり；
Ｒ2が、クロロであり；
Ｒ3が、水素またはフルオロであり；および
Ａｒが、非置換のフェニル基；またはヒドロキシＣ1−3アルキルで置換されたフェニル基である。
【００２３】
本発明の一態様は、下記化合物：
３’−クロロ−１’−シクロプロピルメチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン（Ｅ１）または
１’−ブチル−３’−クロロ−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン（Ｅ２）
に関する。
【００２４】
基または基の一部としてのＣ1−3アルキル基という表記は、メチル基，エチル基，１−プロピル基および１−メチルエチル基などのような、飽和した、直鎖状または分岐状の、１〜３個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルを規定するものであり、例を挙げると、ヒドロキシＣ1−3アルキル基は、例えば、ヒドロキシメチル基，２−ヒドロキシエチル基，３−ヒドロキシプロピル基および１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基であると定義される。
【００２５】
基または基の一部としてのＣ1−6アルキル基という表記は、メチル基，エチル基，１−プロピル基，１−メチルエチル基，１−ブチル基，２−メチル−１−プロピル基，３−メチル−１−ブチル基，１−ペンチル基，１−ヘキシルなどのような、飽和した、直鎖状または分岐状の、１〜６個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルを規定する。
【００２６】
Ｃ3−7シクロアルキル基という表記は、シクロプロピル基，シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基などのような、飽和した環式炭化水素ラジカルを規定する。
【００２７】
基または基の一部としてのハロまたはハロゲンという表記は、フルオロ[fluoro]，クロロ[chloro]，ブロモ[bromo]，ヨード[iodo]を包括するものである。
【００２８】
治療上の使用において、式（Ｉ）の化合物の塩は、その対イオンが薬学的に許容し得る塩である。しかしながら、薬学的に許容し得ない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容し得る化合物の調製または精製における用途を見出すことができる。薬学的に許容し得るものであろうとなかろうと、すべての塩は本発明の範囲の中に包含される。
【００２９】
薬学的に許容し得る塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる、治療上活性を有する無毒性酸付加塩形態を含むよう定義される。適切な酸（例を挙げると、無機酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸、特に、塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸およびリン酸；有機酸としては、例えば、酢酸，ヒドロキシ酢酸，プロパン酸，乳酸，ピルビン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，マレイン酸，フマル酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，シクラミン酸，サリチル酸，ｐ−アミノサリチル酸およびパモン酸）で、塩基性形態の式（Ｉ）の化合物を処理することによって、該塩が得られる。
【００３０】
逆に言えば、該塩形態は、適切な塩基で処理することによって、遊離の塩基性形態に変換することができる。
【００３１】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、適切な有機塩基および無機塩基で処理することによって、治療上活性を有するこれら無毒性塩基付加塩形態に変換することもできる。適切な塩基の塩形態としては、例えば、アンモニウム塩，アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、特に、リチウム，ナトリウム，カリウム，マグネシウムおよびカルシウムの塩が挙げられ、有機塩基を有する塩としては、例えば、ベンザチン，Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン，ヒブラミン[hybramine]の塩が挙げられ、アミノ酸を有する塩としては、例えば、アルギニンおよびリジンが挙げられる。
【００３２】
逆に言えば、該塩形態は、適切な酸で処理することによって、遊離の酸性形態に変換することができる。
【００３３】
溶媒和物という用語は、その上記塩と同様に、式（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒付加形態を包含する。このような溶媒付加形態の例として、水和物，アルコラートなどが挙げられる。
【００３４】
本明細書中に用いられる「立体化学的な異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができる、考えられるすべての異性体を定義するものである。特に言及または指摘しない限り、化合物の化学的な記号表示は、考えられるすべての立体化学的な異性体の混合物を意味し、該混合物は基本的な分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する。また、本発明は、他の異性体を実質的に含まない、すなわち含んでも１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満およびもっとも好ましくは１％未満である、式（Ｉ）の化合物およびその塩ならびに溶媒和物の個々の異性体それぞれを包含するものである。このように、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、該化合物が実質的に（Ｓ）異性体がないことを意味する。立体中心は、Ｒ−またはＳ−配置を有することができ；二価環式（部分的に）飽和ラジカルにおける置換基は、シス−配置またはトランス−配置のいずれかを有することができる。
【００３５】
ＣＡＳによる命名法会議[nomenclature convention]を受け、公知の絶対配置の立体中心が化合物中に２個存在する場合、ＲまたはＳの記述子が、もっとも小さい番号を付されたキラル中心、すなわち参照中心[reference center]に与えられる（カーン−インゴルド−プレローグ配列則に基づく）。第二の立体中心の配置は相対的記述子である［Ｒ*，Ｒ*］または［Ｒ*，Ｓ*］を用いて示される。この場合、Ｒ*は常に参照中心として特定され、［Ｒ*，Ｒ*］は同じ鏡像異性を有する中心を示し、［Ｒ*，Ｓ*］は異なる鏡像異性の中心を示す。例えば、化合物のもっとも小さい番号を付されたキラル中心がＳ配置を有し、第二の中心がＲである場合、立体記述子はＳ−［Ｒ*，Ｓ*］として特定されるだろう。「α」および「β」が用いられる場合：もっとも小さい環番号を有する環構造[ring system]の不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、恣意的に常に、環構造により決定される平均平面の「α」位にある。参照原子上の最優先置換基の位置に対して、環構造の他の不斉炭素原子上の最優先置換基（式（Ｉ）に記載の化合物の水素原子）の位置は、環構造により決定される平均平面の同じ側に該置換基がある場合、「α」と命名され、環構造により決定される平均平面の反対側に該置換基がある場合、「β」と命名される。
【００３６】
この出願書類の構成において、式（Ｉ）の化合物に関して言及される場合は特に、原子[element]は天然に存在するものかまたは合成して製造されたものであっても、自然に豊富にあるものかまたは同位元素的に豊富な形態であっても、この原子のすべての同位元素および同位体混合物を包含する。式（Ｉ）の放射性標識された化合物は、3Ｈ，11Ｃ，18Ｆ，122Ｉ，123Ｉ，125Ｉ，131Ｉ，75Ｂｒ，76Ｂｒ，77Ｂｒおよび82Ｂｒからなる群から選択される放射性同位元素を含むことができる。放射性同位元素は、好ましくは3Ｈ，11Ｃおよび18Ｆからなる群から選択される。
【００３７】
〔調製〕
本発明による化合物は通常、一連の段階により調製することができ、各段階は当業者に公知である。特に、該化合物は、以下の合成方法に従って調製することができる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、当該分野で公知の分割手順に従って互いに分離することができる、エナンチオマーのラセミ混合物の形で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応によって、対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。続いて、該ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的結晶化または分別結晶化によって分離され、エナンチオマーはアルカリによって、そこから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代わりの方法として、キラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーが挙げられる。この純粋な立体化学的な異性体は、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の、対応する純粋な立体化学的な異性体に由来することもできる。
【００３９】
Ａ．最終化合物の調製
実験手順１
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2がハロゲンである場合、反応スキーム（１）に従って、式（ＩＩ）の中間体をＮ−ハロスクシンイミド試薬（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド，Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドなど）と反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性かつ非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなど）中、好適な温度（通常は室温）で、該反応が終了するまでに要する時間（通常、１時間）、反応混合物を撹拌することによって実施される。反応スキーム（１）において、Ｒ2はハロゲンであり、他のすべての可変記号は式（Ｉ）中に定義されている。
【００４０】
【化２】
2010539121.tif 000004
【００４１】
実験手順２
もう一つの手順として、式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム（２）に従って、式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と反応させることで調製することができる。これら中間体は、市販のものであってもよく、当業者に周知の手順によって合成したものであってもよい。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、トルエンなど）中、好適な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド），金属系[metal-based]触媒（特に、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩などのようなパラジウム触媒）および好適なリガンド（例えば、［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ＢＩＮＡＰ）など）の存在下、該反応が終了するまでに要する好適な時間加熱（例えば、シールド管中１００℃で１６時間加熱）することによって実施する。反応スキーム（２）において、Ｚaは、Ｐｄがアミンとのカップリングを媒介するのに好適な基、例えば、ハロゲンまたはトリフラートなどである。他のすべての可変記号は式（Ｉ）中に定義されている。
【００４２】
【化３】
2010539121.tif 000005
【００４３】
このような式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の中間体は、反応スキーム（３）〜（１１）（下記を参照）に従って調製することができる。当業者に周知の合成法によって、最終的な化合物に存在する種々の官能基を式（Ｉ）中の他の官能基に変換することができる。
【００４４】
加えて、式（Ｉ）による化合物は、式（Ｉ）の化合物のさらなる変更によって、当該分野に公知の手順を用いる当業者により調製することができる：
― 好適な反応不活性溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタンまたはジメチルホルムアミド）中、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いた温熱条件下、好適なアルキル化剤（例えば、２−フルオロエチルトシラート[2-fluorethyl tosylate]など）による、構造中に１以上の水酸基置換を含む式（Ｉ）の化合物のアルキル化。
【００４５】
― 好適なフッ素化剤（例えば、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドなど）による、構造中に１以上の水酸基置換基を含む式（Ｉ）の化合物のフッ素化。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、適度に低い温度（例えば、−７８℃〜３０℃の範囲の温度など）で、例えば０．５〜１２時間の間、実施することができる。
【００４６】
― 好適なカップリング系（例えば、温熱条件下のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボン酸塩／トリフェニルホスフィンなど）を用いた、構造中に１以上の水酸基置換を含む式（Ｉ）化合物の、アルコール誘導体との反応。
【００４７】
Ｂ．中間体の調製
実験手順３
式（ＩＩ）の中間体は、反応スキーム（３）に従って、式（Ｖ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、トルエンなど）中、好適な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド），金属系[metal-based]触媒（特に、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩などのようなパラジウム触媒）および好適なリガンド（例えば、［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ＢＩＮＡＰ）など）の存在下、該反応が終了するまでに要する好適な時間加熱（例えば、シールド管中、１００℃で１６時間加熱）することによって実施する。反応スキーム（３）において、すべての可変記号は式（Ｉ）中に定義されている。
【００４８】
【化４】
2010539121.tif 000006
【００４９】
実験手順４
式（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）の中間体は、式（ＶＩ）の中間体（ただし、ＹはＨまたはＲ2（式（Ｉ）中で定義されている）である。）を好適なハロゲン化剤（例えば、オキシ臭化リンなど）と反応させることによって調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中、緩やかに昇温した温度（例えば、１１０℃など）で、該反応が終了するまでの好適な時間（例えば、１時間）実施できる。反応スキーム（４）において、可変記号であるＲ1は式（Ｉ）中で定義されている。
【００５０】
【化５】
2010539121.tif 000007
【００５１】
実験手順５
式（ＩＩＩ−ｃ）の中間体は、式（ＶＩ−ａ）の中間体をトリフリック無水塩[triflic anhydride]（トリフルオロメタンスルホン酸無水物とも呼ばれる）と反応させることによって調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、好適な塩基（例えば、ピリジンなど）の存在下、低温（例えば、−７８℃など）で実施することができる。反応スキーム（５）において、すべての可変記号は式（Ｉ）中に定義されている。
【００５２】
【化６】
2010539121.tif 000008
【００５３】
実験手順６
式（ＶＩ）の中間体は、好適な反応不活性溶媒（例えば、エタノールなど）中、触媒（例えば、活性炭上の１０％パラジウムなど）の存在下、該反応が確実に終了するのに必要なな時間（通常、室温、水素１気圧で２時間）、式（ＶＩＩ−ａ，ＶＩＩ−ｂまたはＶＩＩ−ｃ）の中間体の水素化分解によって調製することができる。反応スキーム（６）において、可変記号であるＲ1は式（Ｉ）中に定義されている。
【００５４】
【化７】
2010539121.tif 000009
【００５５】
実験手順７
もう一つの手順として、Ｙがハロゲンである場合、式（ＶＩ）の中間体は、酢酸と臭化水素酸との混合物中、該反応が終了するのに要する時間、ある温度で加熱して（通常、１３０℃で３０分間、マイクロ波照射下）、式（ＶＩＩ−ｄ）の中間体を反応させることによって調製することができる。反応スキーム（７）において、可変記号であるＲ1は式（Ｉ）中に定義されている。
【００５６】
【化８】
2010539121.tif 000010
【００５７】
実験手順８
式（ＶＩＩ−ａ）の中間体は、当該分野において公知の手順により、不活性溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＤＭＦなど）中、中程度に高い温度（例えば、８０〜１２０℃など）で、該反応が終了するのに要する時間（例えば、１６時間）、塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3など）、任意にヨウ素塩（例えば、ＫＩなど）を用いて、市販の４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｚbは好適な脱離基である）の市販のアルキル化剤と反応させることで調製することができる。反応スキーム（８）において、可変記号であるＲ1は式（Ｉ）中に定義され、Ｚbは好適な脱離基（例えば、ハロゲンなど）である。
【００５８】
【化９】
2010539121.tif 000011
【００５９】
実験手順９
式（ＶＩＩ−ｂ）の中間体は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、好適な銅塩（ヨウ化銅（Ｉ）など）の存在下、該反応が終了するのに要する好適な時間（例えば、１００℃で５時間）、式（ＶＩＩ−ｅ）（式中、Ｙはヨウ素である。）の中間体を市販のメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸塩と反応させることによって調製することができる。反応スキーム（９）において、可変記号であるＲ1は式（Ｉ）中に定義されている。
【００６０】
【化１０】
2010539121.tif 000012
【００６１】
実験手順１０
式（ＶＩＩ−ｄ）の中間体は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ，ジクロロメタンまたは酢酸）中、通常、室温で１〜２４時間、式（ＶＩＩ−ａ）の中間体を市販のＮ−ハロスクシンイミド（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ），Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）またはＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ））と反応させることによって調製することができる。反応スキーム（１０）において、可変記号であるＲ1は式（Ｉ）中に定義されている。
【００６２】
【化１１】
2010539121.tif 000013
【００６３】
実験手順１１
式（ＶＩＩ−ｃ）の中間体は、好適な反応不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなど）中、好適なパラジウム触媒−錯体（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ錯体など）存在下、かつ好適な塩基（例えば、炭酸水素ナトリウムなど）の存在下、該反応が終了するのに要する好適な時間（例えば、マイクロ波照射下１７５℃で２０分間）、式（ＶＩＩ−ｄ）の中間体を、Ｃ1−3アルキル−またはシクロプロピル−ボロン酸誘導体（例えば、シクロプロピル−ボロン酸またはメチル−ボロン酸など）と反応させることによって調製することができる。反応スキーム（１１）において、可変記号であるＲ1は式（Ｉ）中に定義されている。
【００６４】
【化１２】
2010539121.tif 000014
【００６５】
実験手順１２
式（ＩＶ）の中間体は、反応スキーム（１２）に従い、当該分野において公知の手順を適用して、Ｌがピペリジン誘導体の窒素原子の好適な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，ベンジル基およびメチル基など）である式（ＩＸ）の中間体におけるピペリジン窒素の脱保護により調製することができる。反応スキーム（１２）において、すべての可変記号は式（Ｉ）中に定義されている。
【００６６】
【化１３】
2010539121.tif 000015
【００６７】
実験手順１３
式（ＩＶ−ａ）の中間体は、反応スキーム（１３）に従い、当該分野で公知の手順を適用して、式（Ｘ）の中間体の水素化により調製することができる。反応スキーム（１３）において、Ａｒは式（Ｉ）中に定義されている。
【００６８】
【化１４】
2010539121.tif 000016
【００６９】
実験手順１４
式（ＩＸ−ａ）の中間体は、反応スキーム（１４）に従い、当該分野において公知の手順を適用して、Ｌがテトラヒドロピリジン誘導体の窒素原子の好適な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，ベンジル基およびメチル基など）である式（ＸＩ）の中間体の水素化により調製することができる。反応スキーム（１３）において、Ａｒは式（Ｉ）中に定義されている。
【００７０】
【化１５】
2010539121.tif 000017
【００７１】
実験手順１５
式（Ｘ）の中間体は、反応スキーム（１５）に従い、当該分野において公知の手順を適用して、Ｌがテトラヒドロピリジン誘導体の窒素原子の好適な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，ベンジル基およびメチル基など）である式（ＸＩ）の中間体におけるテトラヒドロピリジン窒素の脱保護により調製することができる。反応スキーム（１５）において、Ａｒは式（Ｉ）中に定義されている。
【００７２】
【化１６】
2010539121.tif 000018
【００７３】
実験手順１６
式（ＸＩ）の中間体は、反応スキーム（１６）に従って、式（ＸＩＩ）の中間体を式（ＸＩＩＩ）の中間体と反応させることによって調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなど）中、または不活性溶媒の混合液（例えば、１，４−ジオキサン／ＤＭＦなど）中、好適な塩基（例えば、水性のＮａＨＣＯ3またはＮａ2ＣＯ3など）の存在下、例えば、Ｐｄ−錯体触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4等）などの好適な触媒の存在下、温熱条件下（例えば、マイクロ波照射下、該反応混合物を１５０℃で加熱するなど）、例えば１０分間で実施することができる。反応スキーム（１６）において、すべての可変記号は式（Ｉ）中に定義されており；Ｚcは、ボロン酸またはボロン酸エステルとのカップリングを媒介したＰｄに好適な基（例えば、ハロまたはトリフラートなど）であり；Ｌは、テトラヒドロピリジン誘導体の窒素原子の好適な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，ベンジル基およびメチル基）であり、そしてＲ4およびＲ5は、水素またはＣ1−4アルキル基であるか、または、例えば、式−ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−もしくは−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2−の二価ラジカルをともに形成してもよい。
【００７４】
【化１７】
2010539121.tif 000019
【００７５】
実験手順１７
Ｒ3がフルオロまたはフルオロで置換されたＣ1−3アルキル基を表す式（ＩＶ）の中間体、すなわち、式（ＩＶ−ｂ）で表される中間体（式（ＩＶ）中、該Ｒ3が−Ｌ1−Ｆで表され、該Ｌ1がＣ1−3アルキル基または共有結合を表す。）は、当該分野で公知の手段によって、Ｌがピペリジン部分の窒素原子の好適な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，ベンジル基およびメチル基など）である式（ＩＸ−ｂ）の中間体を、好適なフッ素化剤（例えば、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドなど）と反応させることで調製することができ、この結果、反応スキーム（１７）の段階（ａ）に従い、式（ＩＸ−ｃ）の中間体が生成される。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中で実施してもよい。この反応は、中程度に低い温度（例えば、−７８℃〜３０℃の範囲の温度など）下、例えば、０．５〜１２時間で実施することができる。次に、生成された式（ＩＸ−ｃ）の中間体は、反応スキーム（１７）の段階（ｂ）に従って、当該分野において公知の手順（例えば、上述した実験手順１５の記載など）を適用しピペリジン窒素の脱保護により式（ＩＶ−ｂ）の中間体に変換することができる。反応スキーム（１７）において、Ａｒは式（Ｉ）中に定義されている。
【００７６】
【化１８】
2010539121.tif 000020
【００７７】
実験手順１８
Ｒ3がフルオロで置換されたＣ1−3アルキルオキシ基を表す式（ＩＶ）の中間体、すなわち、式（ＩＶ−ｄ）により表される中間体（式（ＩＶ）中、該Ｃ1−3アルキルオキシ基がＱで表され、該Ｒ3が−Ｑ−Ｆで表される。）は、当該分野で公知の手段によって、Ｌがピペリジン部分の窒素原子の好適な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，ベンジル基およびメチル基など）である式（ＩＸ−ｄ）の水酸基置換された中間体を、好適なフッ素化剤（例えば、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドなど）と反応させることによって調製することができ、この結果、反応スキーム（１８）の段階（ａ）に従い、式（ＩＸ−ｅ）の中間体が生成される。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、中程度に低い温度（例えば、−７８℃〜３０℃の範囲の温度など）下、例えば、０．５〜１２時間で実施することができる。次に、この式（ＩＸ−ｅ）の中間体は、反応スキーム（１８）の段階（ｂ）に従って、当該分野において公知の手順（例えば、上述した実験手順１７の記載など）を適用しピペリジン窒素の脱保護により式（ＩＶ−ｄ）の中間体に変換することができる。反応スキーム（１８）において、Ａｒは式（Ｉ）中に定義されている。
【００７８】
【化１９】
2010539121.tif 000021
【００７９】
実験手順１９
Ｌ1がＣＨ2を表す式（ＩＸ−ｂ）の中間体、すなわち式（ＩＸ−ｆ）により表される中間体は、反応スキーム（１９）に従って、Ｌがピペリジン部分の窒素原子の好適な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，ベンジル基およびメチル基など）である式（ＸＩＶ）の中間体を、好適な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムなど）と反応させることによって調製することができる。この反応は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中、中程度に低い温度（例えば、−２０℃〜など）で実施することができる。反応スキーム（１９）において、Ａｒは式（Ｉ）中に定義されている。
【００８０】
【化２０】
2010539121.tif 000022
【００８１】
式（ＶＩＩＩ），（ＩＸ−ｂ），（ＩＸ−ｄ），（ＸＩＩ），（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）に記載の出発物質は、市販のものであっても、当業者に一般的に知られている従来の反応手順に従って調製してもよい。
【００８２】
〔薬理学〕
本発明で提供される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子であり、特に、該化合物はｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸の認識部位、すなわち、オルト立体的リガンド部位に結合するようには見えないが、代わりに該受容体の七回膜貫通領域中のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸またはｍＧｌｕＲ２のアゴニストの存在下、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２反応を増強させる。本発明で提供される化合物がグルタミン酸またはｍＧｌｕＲ２アゴニストの該受容体反応を増強することができるという事実に基づき、該化合物はｍＧｌｕＲ２での効果を有すると期待され、該受容体の反応を増進する。よって、本発明は、医薬として使用する本発明に記載の化合物に関し、さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物の疾患を治療もしくは予防、特に治療するための薬剤の製造における本発明に記載の化合物または本発明に記載の医薬組成物の使用に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子（特に、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子）の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。
【００８３】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の疾患を治療もしくは予防、特に治療するための薬剤の製造において使用する本発明に記載の化合物または本発明に記載の医薬組成物に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子（特に、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子）の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。本発明は、ヒトを含む哺乳動物の疾患を治療もしくは予防、特に治療するための本発明に記載の化合物または本発明に記載の医薬組成物に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子（特に、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子）の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。
【００８４】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物のグルタミン酸機能不全を伴う様々な神経学的および精神医学的な障害を治療，予防，改善，抑制もしくはその危険性を緩和するための薬剤の製造における、本発明に記載の化合物または本発明に記載の医薬組成物の使用に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。
【００８５】
本発明が、例えば、哺乳動物の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物または組成物の使用に関すると考えられる場合、該使用は例えば、このような治療を要する哺乳動物への、本発明の化合物または組成物の有効量の投与を含む、哺乳動物の治療法として、特定の権利範囲内であると解釈されるべきと理解される。
【００８６】
特に、グルタミン酸機能不全を伴う神経学的および精神医学的な障害としては、以下の疾患または疾病の１以上が挙げられる：例えば、心臓バイパス手術およびバイパス移植術に続く脳の欠損などのような急性の神経学的および精神医学的な障害，脳卒中，脳虚血，脊髄外傷，頭部外傷，周生期低酸素症、心停止，低血糖による神経損傷，認知症（ＡＩＤＳによる認知症を含む。），アルツハイマー病，ハンチントン舞踏病，筋萎縮性側索硬化症，眼性損傷，網膜症，認知障害，特発性および薬物性パーキンソン病，振戦を含む筋痙直に伴う筋肉の痙攣および障害，てんかん，痙攣，片頭痛（片頭痛による頭痛を含む），尿失禁，薬物耐性，薬物離脱（例えば、アヘン剤，ニコチン，タバコ製品，アルコール，ベンゾジアゼピン，コカイン，鎮静剤，催眠薬などの薬物を含む。），精神病，統合失調症，不安神経症（全般性不安障害，パニック障害および強迫性障害を含む。），気分障害（鬱病，躁病，双極性障害を含む。），三叉神経痛，聴力障害，耳鳴，目の黄斑部変性，嘔吐，脳浮腫，痛み（急性および慢性状態，激痛，頑痛，神経障害性の痛み，および外傷後の痛みを含む。），遅発性ジスキネジア，睡眠障害（ナルコレプシを含む。），注意力欠陥／多動性障害，ならびに行動障害。
【００８７】
特に、このような疾患または疾病は、不安障害，精神病性障害，人格障害，物質関連障害，摂食障害，気分障害，片頭痛，てんかんもしくは痙攣性疾患，小児期障害，認知障害，神経変性，神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経系障害である。
【００８８】
上記中枢神経系障害は、広場恐怖，全般性不安障害（ＧＡＤ），強迫性障害（ＯＣＤ），パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ），社会恐怖症および他の恐怖症からなる群から選択される不安障害であることが好ましい。
【００８９】
上記中枢神経系障害は、統合失調症，妄想性障害，統合失調性感情障害，統合失調症様障害および物質誘発性[substance-induced]精神病性障害からなる群から選択される精神病性障害であることが好ましい。
【００９０】
上記中枢神経系障害は、強迫性人格障害および統合失調性，統合失調症性障害からなる群から選択される人格障害であることが好ましい。
【００９１】
上記中枢神経系障害は、アルコール乱用，アルコール依存，アルコール離脱，アルコール離脱せん妄，アルコールによる精神病性障害，アンフェタミン依存，アンフェタミン離脱，コカイン依存，コカイン離脱，ニコチン依存，ニコチン離脱，オピオイド依存およびオピオイド離脱からなる群から選択される物質関連障害であることが好ましい。
【００９２】
上記中枢神経系障害は、神経性食欲不振症および神経性過食症からなる群から選択される摂食障害であることが好ましい。
【００９３】
上記中枢神経系障害は、双極性障害（ＩおよびＩＩ），循環病，鬱病，気分変調性障害，大鬱病性障害および物質誘発性気分障害からなる群から選択される気分障害であることが好ましい。
【００９４】
上記中枢神経系障害は、片頭痛であることが好ましい。
【００９５】
上記中枢神経系障害は、全身性非痙攣性のてんかん，全身性痙攣性のてんかん，小発作てんかん重積状態，大発作てんかん重積状態，意識障害の有無にかかわらない部分てんかん，乳児痙攣，持続性部分てんかん[epilepsy partialis continua]，および他の種類のてんかんからなる群から選択されるてんかんまたは痙攣性疾患であることが好ましい。
【００９６】
上記中枢神経系障害は、注意欠陥／多動性障害であることが好ましい。
【００９７】
上記中枢神経系障害は、せん妄，物質誘発性の持続的せん妄，認知症，ＨＩＶ疾病に起因する認知症，ハンチントン舞踏病に起因する認知症，パーキンソン病に起因する認知症，アルツハイマー型の認知症，物質誘発性の持続的認知症および軽度認識障害からなる群から選択される認知障害であることが好ましい。
【００９８】
上述した障害のうち、不安神経症，統合失調症，片頭痛，鬱病およびてんかんの治療が特に重要である。
【００９９】
現時点で、アメリカ精神医学会の精神疾患診断統計マニュアル（ＤＳＭ−ＩＶ）の第四版には、本願明細書中に記載の障害を同定するための診断ツールが掲載されている。当業者は、本願明細書中に記載の神経学的および精神医学的な障害のための他の命名法，疾病分類学，および分類体系が存在し、これらは医学的および科学的な発展とともに進化することを認識している。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物を含め、ｍＧｌｕＲ２のこの正のアロステリック調節因子がグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ２の反応を増進するので、本発明の方法が内因性のグルタミン酸を利用することは好都合である。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物を含め、ｍＧｌｕＲ２のこの正のアロステリック調節因子がアゴニストに対するｍＧｌｕＲ２の反応を増進するので、本発明が、ｍＧｌｕＲ２アゴニストと組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含むｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の有効量を投与することによる、グルタミン酸機能不全を伴う神経学的および精神医学的な障害の治療まで拡張されるものと理解される。
【０１０２】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有効であり得る疾病または疾患の治療，予防，抑制，改善，またはその危険性の低減において１以上の他の薬物と組み合わせて利用することができる。この場合、薬物の組み合わせは、いずれの薬物を単独で用いるより安全であるか、またはより効果的である。
【０１０３】
〔医薬組成物〕
本発明は、薬学的に許容し得る担体または希釈剤および、活性成分として、本発明による化合物（特に、式（Ｉ）による化合物，薬学的に許容し得るその塩，その溶媒和物またはその立体化学的な異性体）の治療上の有効量を含む医薬組成物にも関する。
【０１０４】
本発明による化合物（特に、式（Ｉ）による化合物，薬学的に許容し得るその塩，その溶媒和物およびその立体化学的な異性体）もしくは任意のサブグループまたはこれらの組合せは、投与目的のための様々な剤型で処方することができる。適切な組成物として、通常、薬を全身的に投与するために用いるすべての組成物を挙げることができる。
【０１０５】
本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として特定の化合物（任意で塩形態）の有効量を、均一な混合物[intimate admixture]において、薬学的に許容し得る担体または希釈剤とともに組み合わせる。該担体または希釈剤は、投与に望ましい調製形態に応じて多種多様な形態を採ることができる。これらの医薬組成物は、特に経口的な投与，直腸性の投与，経皮的な投与，非経口的な注射による投与または吸入による投与にとって好適な、一体的な投与形態をとることが望ましい。例えば、経口の剤形で組成物を調製する際、例えば、懸濁液，シロップ，エリキシル剤，乳濁液および溶液などのような経口液体を調製する場合には、例えば、水，グリコール，油，アルコールなど；また粉末，丸薬，カプセルおよび錠剤の場合には、例えば、澱粉，糖，カオリン，希釈剤，潤滑油，結合剤，崩壊剤などのような固体担体というように、どのような通常の薬剤の媒体でも用いることができる。投与を容易にするために経口投与が好まれ、この場合、固体薬剤担体が用いられることは言うまでもないが、錠剤およびカプセルがもっとも有利な経口の投与量単位の形態に相当する。非経口組成物の場合、担体は、例えば、溶解性を補助する他の成分を含んでいてもよいが、通常滅菌水を含み、それも少なくとも大部分を占める。
【０１０６】
例えば、その担体が食塩水，グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含むよう注射剤を調製することができる。この場合、適切な液体担体，懸濁剤などを用いて注射剤を調製することもできる。また、使用の直前に液体の形態に変換することを意図した固体の形態で調製することも包含する。経皮投与に好適な組成物の場合、その担体は、任意に浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を、任意に小さい割合の天然の好適な添加剤と組み合わせた上で含み、この添加剤は皮膚に重大な悪影響を及ぼさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にするものであっても、および／または、所望する組成物の調製に有用なものであってもよい。これら組成物は、多様な方法で投与することができ、例えば、経皮パッチとして，スポット剤として，軟膏としてである。
【０１０７】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、上述した医薬組成物を単位投与量の形態で処方することは特に好都合である。本明細書中に用いられる「単位投与量の形態」とは、一体的な投与として好適な物質的に分離した単位に言及し、各単位は、必要な薬剤担体との共同により所望する治療効果を生じるよう計算された活性成分の予め決められた量を含んでいる。この単位投与量の形態の例として、錠剤（分割錠剤または被覆錠剤を含む。），カプセル，丸薬，粉末パケット，ウェーハ，坐薬，注射剤または懸濁液など、およびそれらを複数に分割したものである。
【０１０８】
当業者に周知であるように、投与の正確な用量および頻度は、使用する式（Ｉ）の特定の化合物，治療される特定の疾患，治療される疾患の重篤度，年齢，体重，性別，障害の範囲および特定の患者の全身的な身体状態ならびに個人が服用しているかもしれない他の薬物に左右される。さらにまた、このような１日分の有効量は、治療される対象の反応および／または本発明の化合物を処方する医師の評価次第で減らすことも増やすこともできることは明らかである。
【０１０９】
投与様式に応じて、医薬組成物は、活性成分を０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％の量で、薬学的に許容し得る担体を１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％の量で含み、すべてのパーセンテージが該組成物の総重量に基づく。
【０１１０】
既に述べたように、本発明は、式（Ｉ）の化合物または他の薬剤が有用であり得る疾病または疾患の治療，予防，抑制，改善，またはその危険性の低減における、本発明の化合物および１以上の他の薬剤を含む医薬組成物ならびに薬剤の製造における該組成物の使用にも関する。本発明は、本発明の化合物とｍＧｌｕＲ２のオルト立体的アゴニストとの組合せにも関する。本発明は、医薬として使用するこのような組合せにも関する。本発明は、（ａ）本発明の化合物，その薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物と、（ｂ）ｍＧｌｕＲ２のオルト立体的アゴニストとを含む、ヒトを含む哺乳動物の疾患の治療または予防における、同時の，単独の，または連続の使用のための複合調剤[combined preparation]としての製品にも関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、特にｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。このような組合せもしくは製品中の種々の薬物は、薬学的に許容し得る担体もしくは希釈剤とともに一度の調製で混合するか、または種々の薬物を、薬学的に許容し得る担体もしくは希釈剤とともに別個に調製して各々を混合しない状態においてもよい。
【実施例】
【０１１１】
次に、本発明について実施例を示して詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【０１１２】
化学
本発明の化合物を調製するいくつかの方法は、以下の実施例において例示されている。特に明記しない限り、すべての出発物質は商業用供給元から得られたものであり、それ以上精製せずに使用した。
【０１１３】
以下、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンを意味し；「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し；「ＢＩＮＡＰ」は［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］を意味し；「ＤＢＵ」は１，８−ジアザ−７−ビシクロ［５．４．０］ウンデセンを意味し；「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」は（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］を意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ｑ．ｓ．」は充分量を意味し；「Ｍ．Ｐ．」は融点を意味する。
【０１１４】
マイクロ波の補助のある反応は、単一モード反応器：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）  Ｓｉｘｔｙ  ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ社）で、または多重モード反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（マイルストーン社）で実施した。
【０１１５】
〔説明１〕
４−ベンジルオキシ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ１）
【０１１６】
【化２１】
2010539121.tif 000023
【０１１７】
ブロモメチル−シクロプロパン（３．６８ｇ，２７．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．３ｇ，７４．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍｌ）中４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５．０ｇ，２４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を１６時間加熱還流した。この反応混合物を珪藻土で濾過し、真空濃縮した。その後、粗残留物をジエチルエーテルで粉末にし、純粋なＤ１（６．３２ｇ，９８％）を白色固体として得た。
【０１１８】
〔説明２〕
１−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ２）
【０１１９】
【化２２】
2010539121.tif 000024
【０１２０】
エタノ−ル（３００ｍｌ）中、中間体Ｄ１（２．０ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）および活性炭上の触媒量１０％パラジウムの混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を真空で蒸発させ、中間体Ｄ２（１．３ｇ，１００％）を得た。Ｄ２はこれ以上精製せずに用いた。
【０１２１】
〔説明３〕
４−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ３）
【０１２２】
【化２３】
2010539121.tif 000025
【０１２３】
オキシ臭化リン（５．４ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１４０ｍｌ）中の中間体Ｄ２（１．４２ｇ，８．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１１０℃で１時間加熱した。氷浴で冷却した後、該溶液を水とＥｔＯＡｃとに分配した。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ）。所望する画分を回収し、溶媒を真空で蒸発させ、中間体Ｄ３（１．８２ｇ，９３％）を得た。
【０１２４】
〔説明７〕
４−ブロモ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ７）
【０１２５】
【化２４】
2010539121.tif 000026
【０１２６】
Ｄ３の合成で実施したのと同様の手順に従って、出発物質として４−ヒドロキシ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを用いて中間体Ｄ７を調製した。該出発物質は、４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オンの１−ブロモ−３−メチルブタンとの反応によって、中間体Ｄ２合成に用いたのと同様の方法により調製した。
【０１２７】
〔説明４〕
４−ベンジルオキシ−１−ブチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ４）
【０１２８】
【化２５】
2010539121.tif 000027
【０１２９】
１−ブロモブタン（３．７５ｇ，２７．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．３ｇ，７４．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５．０ｇ，２４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を珪藻土で濾過し、真空濃縮した。その後、粗残留物をジエチルエーテルで粉末にし、純粋なＤ４（６．２６ｇ，９８％）を白色固体として得た。
【０１３０】
〔説明５〕
１−ブチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ５）
【０１３１】
【化２６】
2010539121.tif 000028
【０１３２】
エタノール（３００ｍｌ）中、中間体Ｄ４（２．０１ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）および活性炭上の触媒量１０％パラジウムの混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。この混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を真空で蒸発させ、中間体Ｄ５（１．３ｇ，１００％）を得た。Ｄ５はこれ以上精製せずに用いた。
【０１３３】
〔説明６〕
４−ブロモ−１−ブチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ６）
【０１３４】
【化２７】
2010539121.tif 000029
【０１３５】
オキシ臭化リン（５．４ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４０ｍｌ）中の中間体Ｄ５（１．４４ｇ，８．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を１１０℃で１時間加熱した。氷浴で冷却した後、該溶液を水とＥｔＯＡｃとに分配した。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、中間体Ｄ６（１．８２ｇ，９３％）を得た。
【０１３６】
〔説明８〕
１−ブチル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ８）
【０１３７】
【化２８】
2010539121.tif 000030
【０１３８】
Ｎ−クロロスクシンイミド（１．６ｇ，１１．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の中間体Ｄ５（２．０ｇ，１１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で終夜撹拌して反応させた後、反応物を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製（シリカゲル；溶出剤として０〜５％のメタノール／ＤＣＭ）し、中間体Ｄ８（２．０ｇ，８３％）を得た。
【０１３９】
〔説明９〕
トリフルオロ−メタンスルホン酸１−ブチル−３−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルエステル（Ｄ９）
【０１４０】
【化２９】
2010539121.tif 000031
【０１４１】
ピリジン（１．６０ｍｌ，１９．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の中間体Ｄ８（２．０ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に加えた。得られた溶液を１０分間撹拌した後にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．９０ｍｌ，１０．９ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３時間撹拌した。続いて混合物を室温まで温め、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加しクエンチした。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物として中間体Ｄ９（３．３１ｇ，１００％）を得た。Ｄ９はこれ以上精製せずに用いた。
【０１４２】
〔説明１０〕
４−ベンジルオキシ−１−シクロプロピルメチル−３−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ１０）
【０１４３】
【化３０】
2010539121.tif 000032
【０１４４】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．６４ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）を、酢酸（４０ｍｌ）中の中間体Ｄ１（３．０ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した後、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製（シリカゲル；溶出剤として０〜３％のメタノール／ＤＣＭ）し、最後にジエチルエーテルから再結晶して、中間体Ｄ１０（４．１２ｇ，９２％）を固体として提供した。
【０１４５】
〔説明１１〕
４−ベンジルオキシ−１−シクロプロピルメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ１１）
【０１４６】
【化３１】
2010539121.tif 000033
【０１４７】
メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸塩（０．６７ｍｌ，５．２４ｍｍｏｌ）および中間体Ｄ１０（１．０ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のヨウ化銅（Ｉ）（０．９９ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、この混合物を１００℃で５時間加熱し、珪藻土で濾過した後、濾過液を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ）し、中間体Ｄ１１（０．７６ｇ，８９％）を得た。
【０１４８】
〔説明１２〕
１−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ１２）
【０１４９】
【化３２】
2010539121.tif 000034
【０１５０】
中間体Ｄ１１（２．０ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）と活性炭上の触媒量１０％パラジウムとエタノ−ル（６０ｍｌ）との混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。この混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を真空で蒸発させ、粗中間体Ｄ１２（１．４５ｇ，１００％）を得た。Ｄ１２はこれ以上精製せずに用いた。
【０１５１】
〔説明１３〕
４−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ１３）
【０１５２】
【化３３】
2010539121.tif 000035
【０１５３】
オキシ臭化リン（７．０３ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体Ｄ１２（２．６０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を１１０℃で１時間加熱した。氷浴で冷却した後、溶液を水とＥｔＯＡｃとに分配した。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、中間体Ｄ１３（１．３８ｇ，４２％）を得た。
【０１５４】
〔説明１４〕
４−ベンジルオキシ−１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ１４）
【０１５５】
【化３４】
2010539121.tif 000036
【０１５６】
１−ブロモメチル−４−トリフルオロメトキシベンゼン（３．３２ｇ，１３．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．５１ｇ，２５．４６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．５ｇ，１２．４２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この反応混合物を還流温度で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、珪藻土で濾過し、固体残留物をメタノールで洗浄し、合わせた有機抽出液を真空で蒸発させた。その結果得られた粗残留物をＤＩＰＥで沈殿させ、中間体Ｄ１４（４．５ｇ，９６％）を白色固体として得た。
【０１５７】
〔説明１５〕
４−ベンジルオキシ−３−クロロ−１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ１５）
【０１５８】
【化３５】
2010539121.tif 000037
【０１５９】
Ｎ−クロロスクシンイミド（１．６８ｇ，１２．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の中間体Ｄ１４（４．３１ｇ，１１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体残留物を水で洗浄した（４×２５ｍｌ）。固体の粗生成物をＤＩＰＥで洗浄し、中間体Ｄ１５（４．５ｇ，９５％）を白色固体として得た。
【０１６０】
〔説明１６〕
３−クロロ−４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ１６）
【０１６１】
【化３６】
2010539121.tif 000038
【０１６２】
臭化水素酸（０．１ｍｌ）を酢酸（２０ｍｌ）中の中間体Ｄ１５（４．５ｇ，１０．９８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この溶液を、マイクロ波照射下１３０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空で蒸発させ、該溶液が約ｐＨ８に到達するまで残留物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で処理した。沈殿した白色固体を濾過して回収し、冷却したＤＩＰＥで洗浄し、中間体Ｄ１６（１．１ｇ，３１％）を得た。
【０１６３】
〔説明１７〕
４−ブロモ−３−クロロ−１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ１７）
【０１６４】
【化３７】
2010539121.tif 000039
【０１６５】
オキシ臭化リン（１．０５ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体Ｄ１６（１．０ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を１１５℃で４時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、粗残留物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で処理した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し（３×５ｍｌ）、有機画分を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてジエチルエーテル）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、中間体Ｄ１７（０．２１ｇ，１８％）を黄色の油として得た。
【０１６６】
〔説明１８〕
１’−シクロプロピルメチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン（Ｄ１８）
【０１６７】
【化３８】
2010539121.tif 000040
【０１６８】
４−フェニルピペリジン（０．４５ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）とパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．０１６ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３４ｇ，３．５ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（０．０６５ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）とを、トルエン（５ｍｌ）中の中間体Ｄ３（０．３２ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物をシールド管中１００℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却し、水（５ｍｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍｌ）。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として０〜４％のメタノール／ＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、中間体Ｄ１８（０．３３ｇ，７８％）を得た。
【０１６９】
〔説明１９〕
１’−ブチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン（Ｄ１９）
【０１７０】
【化３９】
2010539121.tif 000041
【０１７１】
４−フェニルピペリジン（０．４５ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）とパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．０１６ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３４ｇ，３．５ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（０．０６５ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）とを、トルエン（５ｍｌ）中の中間体Ｄ６（０．３２ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物をシールド管中１００℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却して水（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍｌ）。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として０〜４％のメタノール／ＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、中間体Ｄ１９（０．３８ｇ，８９％）を得た。
【０１７２】
〔説明２０〕
１’−シクロプロピルメチル−２’−オキソ−４−フェニル−３，４，５，６，１’，２−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル（Ｄ２０）ＪＮＪ−３８８１８４６８
【０１７３】
【化４０】
2010539121.tif 000042
【０１７４】
４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（０．３１４ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）とパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．０１３ｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３４７ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（０．０５１ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）とを、トルエン（５ｍｌ）中の中間体Ｄ３（０．２７ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この反応混合物をシールド管中１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてメタノール中の１０％アンモニア溶液（７Ｍ）／ＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、Ｄ２０（０．３５ｇ、８７％）を淡黄色油として得た。
【０１７５】
〔説明２１〕
４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２１）
【０１７６】
【化４１】
2010539121.tif 000043
【０１７７】
２−ブロモ安息香酸メチル（１．８１６ｍｌ，１２．９３６ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ  ６１０−９４−６］を、１，４−ジオキサン（２８ｍｌ）中の１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン[dioxaborolan]−２−イル）−ピリジン（４ｇ，１２．９３６ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ  ３７５８５３−８２−０］（国際公開第２００４０７２０２５Ａ２号パンフレット（２００４０８２６）に記載の合成）とＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（２４ｍｌ）との溶液に加えた。得られた溶液を、窒素気流を用いて脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．７４７ｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。次に、この反応物をシールド管中１４０℃で５分間マイクロ波処理した。冷却された反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、珪藻土パッドで濾過した。濾過液を回収し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。次に粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（６％まで））。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、Ｄ２１（４．０４ｇ，９８％）を得た。
【０１７８】
〔説明２２〕
４−（２−フルオロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２２）
【０１７９】
【化４２】
2010539121.tif 000044
【０１８０】
４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸メチル（２．２６１ｇ，９．７０２ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ  ８４９７５８−１２−９］を、１，４−ジオキサン（２１ｍｌ）中の１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（３ｇ，９．７０２ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ  ３７５８５３−８２−０］（国際公開第２００４０７２０２５Ａ２号パンフレット（２００４０８２６）に記載の合成）とＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（１８ｍｌ）との溶液に加えた。得られた溶液を、窒素気流を用いて脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．５６１ｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。次に反応物をシールド管中１５０℃で５分間マイクロ波処理した。冷却された反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、珪藻土パッドで濾過した。濾過液を回収し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮した。その後、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（６％まで））。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、Ｄ２２（２．１０７ｇ，６５％）を得た。
【０１８１】
〔説明２３〕
４−（２−フルオロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２３）
【０１８２】
【化４３】
2010539121.tif 000045
【０１８３】
この反応が完了するまで、メタノール（１２０ｍｌ）中の中間体Ｄ２２（２．８１ｇ，８．３７９ｍｍｏｌ）の溶液を、活性炭上１０％パラジウム（０．５８８ｇ）存在下、室温で水素化した。得られた固体を濾過して取り除き、濾過液を真空で蒸発させ、Ｄ２３（２．７３ｇ，９７％）を得た。
【０１８４】
〔説明２４〕
４−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２４）
【０１８５】
【化４４】
2010539121.tif 000046
【０１８６】
トルエン／ＴＨＦ中のメチルマグネシウム臭化物の１．４Ｍ溶液（１７．３３９ｍｌ，２４．２７４ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中の中間体Ｄ２３（２．７３ｇ、８．０９１ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に窒素雰囲気下で滴下した。その後、得られた反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。氷浴で冷却した後、混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で慎重にクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させ、Ｄ２４（３．１６ｇ，１００％）を得た。
【０１８７】
〔説明２５〕
２−（３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−プロパン−２−オール（Ｄ２５）
【０１８８】
【化４５】
2010539121.tif 000047
【０１８９】
イソプロピルアルコール（１３．５ｍｌ），水（２７ｍｌ）中の中間体Ｄ２４（３．０６７ｇ，７．８５２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．５４ｇ，４５．２６８ｍｍｏｌ）の混合物を、シールド管中１８０℃で６０分間マイクロ波処理した。その後、冷却された反応混合物を水および塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をジクロロメタンで処理した結果、固体が生成し、その固体を濾過して取り除いて、１．０３ｇの中間体Ｄ２５を得た。濾過液を真空で蒸発させた後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中ＮＨ3の７Ｎ溶液）１０％までの勾配）。所望する画分を回収し、第二バッチとして０．５ｇのＤ２５（総量＝１．５３ｇ、８２％）を得た。融点は１５１℃であった。
【０１９０】
〔説明２６〕
４−（２−メトキシカルボニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２６）
【０１９１】
【化４６】
2010539121.tif 000048
【０１９２】
この反応が完了するまで、メタノール（１２０ｍｌ）中の中間体Ｄ２１（４．０４ｇ，１２．７２９ｍｍｏｌ）の溶液を活性炭上１０％パラジウム（０．８４６ｇ）存在下、室温で水素化した。得られた固体を濾過して取り除き、濾過液を真空で蒸発させ、Ｄ２６を白色固体（３．６７ｇ、９０％）として得た。
【０１９３】
〔説明２７〕
４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２７）
【０１９４】
【化４７】
2010539121.tif 000049
【０１９５】
トルエン／ＴＨＦ中のメチルマグネシウム臭化物の１．４Ｍ溶液（１７．４４３ｍｌ，２４．４２１ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中の中間体Ｄ２６（２．６ｇ，８．１４ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に窒素雰囲気下で滴下した。得られた反応混合物を４５℃で２時間撹拌した。氷浴で冷却した後、混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させ、Ｄ２７（２．７７ｇ、６９％）を得た。
【０１９６】
〔説明２８〕
２−（２−ピペリジン−４−イル−フェニル）−プロパン−２−オール（Ｄ２８）
【０１９７】
【化４８】
2010539121.tif 000050
【０１９８】
イソプロピルアルコール（１３．５ｍｌ）および水（２７ｍｌ）中の中間体Ｄ２７（２．７７ｇ，５．６３６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．４３ｇ，４３．３５７ｍｍｏｌ）の混合物を、シールド管中１８０℃で６０分間マイクロ波処理した。その後、冷却された反応混合物を水および塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。残留物をジクロロメタンで処理した結果、固体が生成し、この固体を濾過して取り除いた。収量：０．７３７ｇの中間体Ｄ２８。濾過液を真空で蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中ＮＨ3の７Ｎ溶液）１０％までの勾配）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、第二バッチとして０．３０６ｇの中間体Ｄ２８（総量＝１．０４ｇ，８４％）を得た。融点は２１９．５℃であった。
【０１９９】
〔説明２９〕
４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２９）
【０２００】
【化４９】
2010539121.tif 000051
【０２０１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭素酸塩（２．９５ｇ，１３．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（２ｇ，１１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応を室温で５時間撹拌することによって実施した。溶媒を真空で除去し、粗生成物として所望する中間体Ｄ２９（３．１２ｇ，１００％）を得た。Ｄ２９はこれ以上精製せずに用いた。
【０２０２】
〔説明３０〕
４−フルオロ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３０）
【０２０３】
【化５０】
2010539121.tif 000052
【０２０４】
乾燥したＤＣＭ（ｑ．ｓ．）中の（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．７４ｍｌ，５．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥したＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＤ２９（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液にＮ2雰囲気下で加えた。添加が完了してから、この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、室温に到達するまで放置して、さらに３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（９０ｍｌ）を加え、該混合物を１５分間撹拌した後、有機層を分離した。この後に、３−塩化過酸化安息香酸（０．２ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌して反応させた。反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液，Ｈ2Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し真空濃縮して、粗生成物として所望する中間体Ｄ３０（１．４８ｇ，９８％）を得た。Ｄ３０はこれ以上精製せずに用いた。
【０２０５】
〔説明３１〕
４−フルオロ−４−フェニルピペリジンハイドロクロライド（Ｄ３１）
【０２０６】
【化５１】
2010539121.tif 000053
【０２０７】
Ｄ３０（１．４８ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌに溶解した。室温で２時間撹拌して反応させた。溶媒を除去した。粗生成物をジエチルエーテルで粉末にし、真空で乾燥して、塩化水和物として所望する中間体Ｄ３１（１．１０ｇ，９７％）を得た。Ｄ３１はこれ以上精製せずに用いた。
【０２０８】
〔説明３２〕
１’−ブチル−４−フルオロ−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２−オン（Ｄ３２）
【０２０９】
【化５２】
2010539121.tif 000054
【０２１０】
Ｄ３１（０．２ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）とパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．００９ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２５ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（０．０３７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とを、トルエン（５ｍｌ）中の中間体Ｄ６（０．２０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この反応混合物をシールド管中１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として、メタノール中１０％アンモニア（７Ｎ）／ＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、Ｄ３２（０．２１ｇ、８７％）を淡黄色油として得た。
【０２１１】
〔説明３３〕
４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ３３）
【０２１２】
【化５３】
2010539121.tif 000055
【０２１３】
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中、中間体Ｄ１（３．０ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２．０９ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、Ｄ３３（３．５６ｇ，９１％）を得た。
【０２１４】
〔説明３４〕
４−ベンジルオキシ−３−シクロプロピル−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ３４）
【０２１５】
【化５４】
2010539121.tif 000056
【０２１６】
ＮａＨＣＯ3（１．０ｇ，過剰）とシクロプロピルボロン酸（０．７４ｇ，８．９３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．２３ｇ，８．９３ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ錯体（０．３６ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）とを、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の中間体Ｄ１０（１．０ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物をマイクロ波照射下１７５℃で２０分間加熱した後、珪藻土で濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として、０〜３％のメタノール／ＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、Ｄ３４（０．６ｇ，６９％）を得た。
【０２１７】
〔説明３５〕
３−シクロプロピル−１−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ３５）
【０２１８】
【化５５】
2010539121.tif 000057
【０２１９】
エタノ−ル（１５０ｍｌ）中、中間体Ｄ３４（１．０ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）および活性炭上の触媒量１０％パラジウムの混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。この混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を真空で蒸発させ、中間体Ｄ３５（０．６９ｇ，１００％）を得た。Ｄ３５はこれ以上精製せずに用いた。
【０２２０】
〔説明３６〕
４−ブロモ−３−シクロプロピル−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ３６）
【０２２１】
【化５６】
2010539121.tif 000058
【０２２２】
オキシ臭化リン（２．４ｇ，８．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）中の中間体Ｄ３５（０．８５ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を１１０℃で１時間加熱した。氷浴で冷却した後、この溶液を水とＥｔＯＡｃとに分配した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出（３×２００ｍｌ）し、合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、中間体Ｄ３６（０．９９ｇ，８９％）を得た。
【０２２３】
〔説明３７〕
４−（１’−シクロプロピルメチル−２’−オキソ−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−安息香酸（Ｄ３７）
【０２２４】
【化５７】
2010539121.tif 000059
【０２２５】
４−ピペリジン−４−イル安息香酸メチルエステル（０．４０ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）とパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．０１５ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３４ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（０．０６ｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）とを、トルエン（１０ｍｌ）中の中間体Ｄ３（０．３１ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この反応混合物を、シールド管中１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に珪藻土で濾過した後、溶媒を真空で蒸発させた。粗残留物をＤＣＭ／メタノールの混合物で処理した後、濾過して取り除いた。濾過液を真空で乾燥するまで蒸発させ、粗Ｄ３７（０．４８ｇ，１００％）を得た。Ｄ３７はこれ以上精製せずに用いた。
【０２２６】
〔説明３８〕
４−（１’−シクロプロピルメチル−２’−オキソ−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ３８）
【０２２７】
【化５８】
2010539121.tif 000060
【０２２８】
中間体Ｄ３７（０．４３ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（０．１８ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）と炭酸ジメチル（４．５ｍｌ，過剰，９３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（５ｍｌ）との混合物を、マイクロ波照射下１６０℃で２０分間加熱した。冷却された粗混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを加えた後、有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、溶媒を真空で蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として０〜３％メタノール／ＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、Ｄ３８（０．１９ｇ，３８％）を得た。
【０２２９】
〔説明３９〕
１’−シクロプロピルメチル−４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン（Ｄ３９）
【０２３０】
【化５９】
2010539121.tif 000061
【０２３１】
トルエン／ＴＨＦ中メチルマグネシウム臭化物の１．４Ｍ溶液（１．１２ｍｌ，１．５７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体Ｄ３８（０．１９ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に窒素雰囲気下で滴下した。得られた反応混合物を４５℃で２時間撹拌した。氷浴で冷却した後、この混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で慎重にクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として０〜５％のメタノール／ＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、Ｄ３９（０．０７７ｇ，４０％）を油として得た。
【０２３２】
〔実施例１〕
３’−クロロ−１’−シクロプロピルメチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン（Ｅ１）
【０２３３】
【化６０】
2010539121.tif 000062
【０２３４】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体Ｄ１８（０．２ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（０．０９ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として０〜３％のメタノール／ＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、その結果生じた固体をジエチルエーテルから再結晶し、化合物Ｅ１（０．１０ｇ，４７％）を白色固体として得た。融点は１７０．８℃だった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.35 - 0.42 (m, 2 H), 0.57 - 0.64 (m, 2 H), 1.19 - 1.33 (m, 1 H), 1.85 - 2.00 (m, 4 H), 2.64 - 2.76 (m, 1 H), 2.85 - 2.99 (m, 2 H), 3.76 - 3.87 (m, 4 H), 6.05 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 4 H), 7.29 - 7.38 (m, 2 H).
〔実施例２〕
１’−ブチル−３’−クロロ−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン（Ｅ２）
【０２３５】
【化６１】
2010539121.tif 000063
【０２３６】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体Ｄ１９（０．４３ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（０．１９ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として０〜３％のメタノール／ＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテルから再結晶し、化合物Ｅ２（０．３９ｇ，８２％）を白色固体として得た。融点は１４９．４℃だった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.31 - 1.42 (m, 2 H), 1.68 - 1.78 (m, 2 H), 1.85 - 1.98 (m, 4 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 2.87 - 2.96 (m, 2 H), 3.82 (br d, J=12.1 Hz, 2 H), 3.93 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 6.03 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 3 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H).
〔実施例３〕
３’−ブロモ−１’−シクロプロピルメチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン（Ｅ３）
【０２３７】
【化６２】
2010539121.tif 000064
【０２３８】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１４５ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体Ｄ１８（０．２５ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。続いて、溶媒を真空で蒸発させ、粗残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として０〜３％のメタノール／ＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、化合物Ｅ３（０．２０ｇ，６４％）を白色固体として得た。融点は１５０℃だった。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.34 - 0.40 (m, 2 H), 0.44 - 0.50 (m, 2 H), 1.16 - 1.26 (m, 1 H), 1.77 (qd, J=12.38, 3.61 Hz, 2 H), 1.88 (br d, J=12.1 Hz, 2 H), 2.68 - 2.78 (m, 1 H), 2.91 (br t, J=11.9 Hz, 2 H) 3.69 (br d, J=12.1 Hz, 2 H), 3.74 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 6.21 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 4 H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
〔実施例４〕
１’−シクロプロピルメチル−４−フェニル−３’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン（Ｅ４）
【０２３９】
【化６３】
2010539121.tif 000065
【０２４０】
４−フェニルピペリジン（０．３３ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）とパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．０１２ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２４ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（０．０５ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）とを、トルエン（７ｍｌ）中の中間体Ｄ１３（０．３ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、シールド管中１００℃で１６時間加熱し、室温まで冷却した後、水（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として０〜４％のメタノール／ＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、化合物Ｅ４（０．１１ｇ，３１％）を白色固体として得た。融点は１７７．２℃だった。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.33 - 0.38 (m, 2 H), 0.45 - 0.50 (m, 2 H), 1.13 - 1.22 (m, 1 H), 1.64 - 1.75 (m, 2 H), 1.84 (br d, J=11.0 Hz, 2 H), 2.72 - 2.80 (m, 1 H), 3.14 (br t, J=12.1 Hz, 2 H), 3.59 (br d, J=13.0 Hz, 2 H), 3.65 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 6.21 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.19 - 7.23 m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
〔実施例５〕
３’−クロロ−４−フェニル−１’−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン（Ｅ５）
【０２４１】
【化６４】
2010539121.tif 000066
【０２４２】
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中、中間体Ｄ１７（０．２ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）と４−フェニルピペリジン（０．１ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）と２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．０１ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（０．２３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で３５時間撹拌した。この混合物を珪藻土で濾過し、多量の１，４−ジオキサンで洗浄後、濾過液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてヘプタン／ジエチルエーテル＝１：１）。所望する画分を回収し、真空で乾燥させ、化合物Ｅ５（０．０７５ｇ，３１％）を白色固体として得た。融点は１６８．６℃だった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.83 - 1.98 (m, 4 H), 2.65 - 2.75 (m, 1 H), 2.89 - 2.98 (m, 2 H), 3.84 (br d, J=12.2 Hz, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 6.06 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.15 - 7.28 (m, 5 H), 7.29 - 7.40 (m, 4 H).
〔実施例６〕
３’−クロロ−１’−シクロプロピルメチル−２’−オキソ−４−フェニル−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル（Ｅ６）
【０２４３】
【化６５】
2010539121.tif 000067
【０２４４】
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の中間体Ｄ２０（０．３５ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（０．１４ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。多量のＤＣＭを添加後、溶液を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製（シリカゲル；溶出剤としてメタノール中１０％アンモニア（７Ｎ）／ＤＣＭ）し、分取用ＨＰＬＣでさらに精製した。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、化合物Ｅ６（０．１７ｇ，４７％）を白色固体として得た。融点は１７３．７℃であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.17 - 0.23 (m, 2 H), 0.26 - 0.33 (m, 2 H), 0.97 - 1.09 (m, 1 H), 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.11 (br d, J=12.9 Hz, 2 H) 2.98 (br t, J=12.4 Hz, 2 H), 3.54 - 3.63 (m, 4 H), 6.14 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.52 (d, J=7.4 Hz, 1 H).
〔実施例７〕
１’−ブチル−３−クロロ−４−フルオロ−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２−オン（Ｅ７）
【０２４５】
【化６６】
2010539121.tif 000068
【０２４６】
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中、中間体Ｄ３２（０．２１ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（０．０８ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。多量のＤＣＭを添加後、溶液を塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製（シリカゲル；溶出剤としてメタノール中１０％アンモニア（７Ｍ）／ＤＣＭ）し、分取用ＨＰＬＣでさらに精製した。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、化合物Ｅ７（０．０６５ｇ，２７％）を白色固体として得た。融点は１３６．７℃であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.21 - 1.32 (m, 2 H), 1.54 - 1.64 (m, 2 H), 2.03 (t, J=11.8 Hz, 2 H), 2.16 (td, J=13.9, 4.6 Hz, 1 H), 2.26 (td, J=13.6, 4.6 Hz, 1 H), 3.17 (dd, J=12.3, 11.1 Hz, 2 H), 3.54 - 3.64 (m, 2 H), 3.87 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 6.26 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H), 7.62 (d, J=7.4 Hz, 1 H).
〔実施例８〕
３’−シクロプロピル−１’−シクロプロピルメチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン（Ｅ８）
【０２４７】
【化６７】
2010539121.tif 000069
【０２４８】
４−フェニルピペリジン（０．２２ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）とパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．００８ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１６ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（０．０３２ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）とを、トルエン（５ｍｌ）中の中間体Ｄ３６（０．１８ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物をシールド管中１００℃で１６時間加熱し、室温まで冷却して水（５ｍｌ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として０〜４％のメタノール／ＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、化合物Ｅ８（０．１８ｇ、７７％）を白色固体として得た。融点は２０１．９℃であった。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.30 - 0.35 (m, 2 H) 0.41 - 0.47 (m, 2 H) 0.74 - 0.80 (m, 2 H), 0.86 - 0.92 (m, 2 H), 1.11 - 1.21 (m, 1 H), 1.60 - 1.67 (m, 1 H), 1.73 - 1.89 (m, 4 H), 2.63 - 2.72 (m, 1 H), 2.87 (br t, J=11.1 Hz, 2 H), 3.57 - 3.65 (m, 4 H), 6.07 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 4 H), 7.46 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
〔実施例９〕
３’−クロロ−１’−シクロプロピルメチル−４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン（Ｅ９）
【０２４９】
【化６８】
2010539121.tif 000070
【０２５０】
ＤＣＭ（８ｍｌ）中、中間体Ｄ３９（０．０７７ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（０．０３ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５分間撹拌した。粗混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した後、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として０〜５％のメタノール／ＤＣＭ）。第二クロマトグラフィーを実施した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、最後に１００％ＥｔＯＡｃ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテルから結晶化し、化合物Ｅ９（０．０６ｇ，７１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.35 - 0.41 (m, 2 H), 0.56 - 0.64 (m, 2 H), 1.19 - 1.30 (m, 1 H), 1.59 (s, 6 H), 1.73 (s, 1 H), 1.85 - 1.99 (m, 4 H), 2.65 - 2.76 (m, 1 H), 2.87 - 2.97 (m, 2 H), 3.78 - 3.87 (m, 4 H), 6.05 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 3 H), 7.45 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
〔実施例２０〕
３’−クロロ−１’−シクロプロピルメチル−４−（２−フルオロ−エトキシ）−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン（Ｅ２０）
【０２５１】
【化６９】
2010539121.tif 000071
【０２５２】
１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の化合物Ｅ３１（０．１６４ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を１，２−ジメトキシエタン（０．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．０２３ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、その後１，２−ジメトキシエタン（１ｍｌ）中の２−フルオロエチルトシラート［ＣＡＳ：３８３−５０−６］（０．２２２ｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をシールド管中１８０℃で２０分間マイクロ波処理した。この混合物を室温まで冷却し、さらに水素化ナトリウム（０．０２３ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下１８０℃で２０分間加熱した。室温まで冷却後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を初めにカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤：１００／０〜９０／１０のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、化合物Ｅ２０（０．０４１ｇ，１８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.36 - 0.40 (m, 2 H), 0.58 - 0.62 (m, 2 H), 1.22 - 1.28 (m, 1 H), 2.12 - 2.21 (m, 4 H), 3.27 - 3.36 (m, 4 H), 3.57 (br d, J=12.1 Hz, 2 H), 3.80 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 4.51 (dm, J=47.7 Hz, 2 H), 6.08 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.29 - 7.32 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 2 H), 7.44 - 7.46 (m, 2 H).
〔実施例２１〕
３’−クロロ−１’−シクロプロピルメチル−４−フルオロメチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン（Ｅ２１）
【０２５３】
【化７０】
2010539121.tif 000072
【０２５４】
(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド（０．０４６ｍｌ，０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の化合物Ｅ３０（０．１１９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した後、さらに０℃で２時間撹拌した。次に、さらに（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．０４６ｍｌ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに室温で１時間撹拌した。Ｎａ2ＣＯ3（飽和水溶液）を加え、この混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を分離、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒がなくなるまで蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤：１００／０〜８０／２０のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、最後に凍結乾燥し、化合物Ｅ２１（０．０１９ｇ，１６％）を白い泡として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.33 - 0.40 (m, 2 H), 0.52 - 0.65 (m, 2 H), 1.17 - 1.29 (m, 1 H), 1.74 - 1.96 (m, 4 H), 2.96 (d, J=22.7 Hz, 2 H), 3.06 (dt, J=11.6, 3.7 Hz, 2 H), 3.45 - 3.52 (m, 2 H), 3.79 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 6.01 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.36 (m, 6 H).
〔実施例２２〕
１’−ブチル−３’−クロロ−４−ヒドロキシメチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン（Ｅ２２）
【０２５５】
【化７１】
2010539121.tif 000073
【０２５６】
４−ヒドロキシメチル−４−フェニルピペリジン（０．１７２ｇ，０．９ｍｍｏｌ）とパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．００７ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（０．３９１ｇ，１．２ｍｍｏｌ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０３５ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）とを、トリフルオロメチルベンゼン（２ｍｌ）中の中間体Ｄ９（０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物をシールド管中１００℃で２４時間加熱した後、室温まで冷却した。続いて、それをＤＣＭ，Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。混合物を珪藻土で濾過し、濾過液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、最初にカラムクロマトグラフィーで精製（シリカゲル；溶出剤：９０／１０〜０／１００のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）し、次に逆相ＨＰＬＣで精製した。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、最後に凍結乾燥して、化合物Ｅ２２（０．０４１ｇ，１８％）を白い泡として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.13 (br t, J=6.7 Hz, 1 H), 1.28 - 1.40 (m, 2 H), 1.64 - 1.75 (m, 2 H), 1.98 - 2.08 (m, 2 H), 2.31 - 2.40 (m, 2 H), 2.98 - 3.10 (m, 2 H), 3.41 - 3.51 (m, 2 H), 3.63 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 3.90 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 5.92 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 4 H).
〔実施例２８〕
１’−ブチル−３’−クロロ−４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン（Ｅ２８）
【０２５７】
【化７２】
2010539121.tif 000074
【０２５８】
アセトニトリル（１１ｍｌ）中の、中間体Ｄ９（０．２５４ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）と中間体Ｄ２８（０．２ｇ，０．９１２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１９９ｍｌ，１．１１４ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下１８０℃で５分間加熱した。冷却された粗混合物を真空で蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させた。得られた固体残留物をジイソプロピルエーテルで処理した。固体を濾過し、化合物Ｅ２８（０．１８３ｇ，６１％）を得た。融点は１８２℃であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.32 - 1.42 (m, 2 H), 1.70 (s, 6 H), 1.71 - 1.77 (m, 2 H), 1.79 (s, 1 H), 1.82 - 1.90 (m, 2 H), 1.91 - 2.05 (m, 2 H), 2.88 - 2.98 (m, 2 H), 3.76 - 3.87 (m, 3 H), 3.93 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 6.03 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.16 (td, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.28 (td, J=7.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1 H).
〔実施例２９〕
１’−ブチル−３’−クロロ−４−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン（Ｅ２９）
【０２５９】
【化７３】
2010539121.tif 000075
【０２６０】
アセトニトリル（１１ｍｌ）中、中間体Ｄ９（０．２６１ｇ，０．７８１ｍｍｏｌ）と中間体Ｄ２５（０．２２３ｇ，０．９３８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２０４ｍｌ，１．１７２ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下１８０℃で５分間加熱した。冷却された粗混合物を真空で蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させた。得られた固体残留物をジイソプロピルエーテルで処理した。固体を濾過し、化合物Ｅ２９（０．２３９ｇ，７３％）を得た。融点は１５０．５℃であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.31 - 1.43 (m, 2 H), 1.57 (s, 6 H), 1.68 - 1.76 (m, 2 H), 1.77 (s, 1 H), 1.87 - 1.96 (m, 4 H), 2.86 - 2.98 (m, 2 H), 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 3.81 (br d, J=12.0 Hz, 2 H), 3.93 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 6.03 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 3 H).
〔実施例３２〕
１−ブチル−３−クロロ−４−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｅ３２）
【０２６１】
【化７４】
2010539121.tif 000076
【０２６２】
アセトニトリル（４ｍｌ）中、中間体Ｄ９（０．１５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）と３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（０．１０２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍｌ，０．０５６ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下１８０℃で５分間加熱した。冷却された粗混合物を真空で蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させた。得られた固体残留物をジイソプロピルエーテルで処理した。固体を濾過し、化合物Ｅ３２（０．１４ｇ，８４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.30 - 1.43 (m, 2 H), 1.67 - 1.79 (m, 2 H), 1.85 (dd, J=13.8, 2.20 Hz, 2 H), 2.12 (dt, J=13.0, 4.7 Hz, 2 H), 3.25 (dt, J=12.4, 2.31 Hz, 2 H), 3.57 - 3.68 (m, 2 H), 3.94 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 6.06 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.16 - 7.34 (m, 7 H).
〔実施例３３〕
１−ブチル−３−クロロ−４−（１’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｅ３３）
【０２６３】
【化７５】
2010539121.tif 000077
【０２６４】
アセトニトリル（４ｍｌ）中、中間体Ｄ９（０．１５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）とスピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（０．１０２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍｌ，０．０５６ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下１８０℃で５分間加熱した。冷却された粗混合物を真空で蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させた。得られた固体残留物をジイソプロピルエーテルで処理した。固体を濾過し、化合物Ｅ３３（０．１１６ｇ，８４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.30 - 1.43 (m, 2 H), 1.66 - 1.79 (m, 2 H), 1.86 (d, J=13.3 Hz, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 2 H), 2.84 - 2.97 (m, 2 H), 3.68 (d, J=12.7 Hz, 2 H), 3.94 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 6.01 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.92 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.07 - 7.24 (m, 3 H).
化合物Ｅ１０，Ｅ１１，Ｅ１２，Ｅ１３，Ｅ１４，Ｅ１５，Ｅ１６，Ｅ１７，Ｅ１８，Ｅ１９，Ｅ２３，Ｅ２４，Ｅ２５およびＥ２６は、実施例１に記載の反応手順に従って調製した。
【０２６５】
化合物Ｅ２７は、実施例９に記載の反応手順に従って調製した。
【０２６６】
化合物Ｅ３０および化合物Ｅ３１は、実施例２２に記載の反応手順に従って調製した。
【０２６７】
物理化学的データ
ＬＣＭＳ−基本手順
ＨＰＬＣ測定は、下記方法のそれぞれに規定されている脱気剤，オートサンプラー[autosampler]，カラムオーブン[column oven]，ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびカラムを有するポンプ（四成分系または二成分系）を含む、アジレント・テクノロジー社のＨＰ１１００を用いて実施した。カラムからのフローを分割し、ＭＳ分光計に流入させた。ＭＳ検出器をエレクトロスプレーイオン化供給源から構成した。窒素を噴霧ガスとして用いた。供給源の温度を１４０℃に維持した。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアにより実施した。
【０２６８】
ＬＣＭＳ方法：実施例Ｅ５，Ｅ１８，Ｅ２５，Ｅ２７，Ｅ２８，Ｅ２９，Ｅ３０およびＥ３１以外の実施例すべてに以下の方法を用いた。
【０２６９】
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、流速１ｍｌ／分，６０℃として、アジレント社のＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：６．５分までに９０％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液），５％Ｂ（アセトニトリル），５％Ｃ（メタノール）から５０％Ｂおよび５０％Ｃに、７分で１００％Ｂに、そして７．５〜９．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。高解像度マススペクトル（飛行時間，ＴＯＦ）は、０．１秒間の滞留時間を用いて０．５秒間で１００から７５０までスキャンすることによって陽イオン化モードのみから得られた。キャピラリー・ニードル電圧[capillary needle voltage]は２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンをロック・マス較正[lock mass calibration]に用いる標準物質とした。
【０２７０】
ＬＣＭＳ方法：この方法を実施例Ｅ５およびＥ１８に用いた。
【０２７１】
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、流速１．５ｍｌ／分，４０℃として、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社のＡＣＥ−Ｃ１８カラム（３．０μｍ，４．６×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：６．５分までに８０％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル），１０％Ｃ（メタノール）から５０％Ｂおよび５０％Ｃに、７分で１００％Ｂに、そして７．５〜９．０分で初期条件に平衡化した。注入量を５μｌとした。高解像度マススペクトル（飛行時間，ＴＯＦ）は、０．１秒間の滞留時間を用いて０．５秒間で１００から７５０までスキャンすることによって陽イオン化モードのみから得られた。キャピラリー・ニードル電圧は２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンをロック・マス較正に用いる標準物質とした。
【０２７２】
ＬＣＭＳ方法：この方法を実施例Ｅ２５に用いた。
【０２７３】
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、流速０．８ｍｌ／分，６０℃として、アジレント社のＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：６．０分までに９０％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル／メタノール＝１／１の混合）から１００％Ｂに、６．５分までその状態を保ち、そして７．０〜９．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。低解像度マススペクトル（ＳＱＤ検出器；四重極）は、０．０８秒間のインターチャネル遅延[inter-channel delay]を用いて０．１秒間で１００から１０００までスキャンすることによって陽イオン化モードのみから得られた。キャピラリー・ニードル電圧は３ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。
【０２７４】
ＬＣＭＳ方法：この方法を実施例Ｅ２７に用いた。
【０２７５】
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、流速１．０ｍｌ／分，６０℃として、ウォーターズ社のＳｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８カラム（２．５μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：６．５分までに９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル），２．５％Ｂ（アセトニトリル），２．５％Ｃ（メタノール）から５０％Ｂおよび５０％Ｃに、７分までその状態を保ち、そして７．３〜９．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。高解像度マススペクトル（飛行時間，ＴＯＦ）は、０．３秒間の滞留時間を用いて０．５秒間で１００から７５０までスキャンすることによって陽イオン化モードのみから得られた。キャピラリー・ニードル電圧は、陽イオン化モードで２．５ｋＶであり、陰イオン化モードで２．９ｋＶであった。コーン電圧は、陽イオン化および陰イオン化モードでいずれも２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンをロック・マス較正に用いる標準物質とした。
【０２７６】
ＬＣＭＳ方法：この方法を実施例Ｅ２８，Ｅ２９，Ｅ３２およびＥ３３に用いた。
【０２７７】
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、ＭＳ検出器に流入させることなく流速０．８ｍｌ／分，６０℃として、ウォーターズ社のＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ，２．１×５０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：４．９分までに９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル），５％Ｂ（アセトニトリル／メタノール，１／１）から２０％Ａおよび８０％Ｂに、５．３までに１００％Ｂに、５．８分までその状態を保ち、そして６．０〜７．０分で初期条件に平衡化した。注入量を０．５μｌとした。低解像度マススペクトル（ＳＱＤ検出器；四重極）は、０．０８秒間のインターチャネル遅延を用いて０．１秒間で１００から１０００までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで２０Ｖであり、陰イオン化モードで３０Ｖであった。
【０２７８】
ＬＣＭＳ方法：この方法を実施例Ｅ３０およびＥ３１に用いた。
【０２７９】
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、流速１ｍｌ／分，６０℃として、アジレント社のＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：９０％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液），５％Ｂ（アセトニトリル），５％Ｃ（メタノール）から（０．２分間その状態を保ち）、３．５分までに５０％Ｂおよび５０％Ｃに、３．６５分までその状態を保ち、そして３．８〜５．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。高解像度マススペクトル（飛行時間，ＴＯＦ）は、０．３秒間の滞留時間を用いて０．５秒間で１００から７５０までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は、陽イオン化モードで２．５ｋＶであり、陰イオン化モードで２．９ｋＶであった。コーン電圧は、陽イオン化および陰イオン化モードでいずれも２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンをロック・マス較正に用いる標準物質とした。
【０２８０】
融点
多くの化合物の融点は、メトラー社ＦＰ６２という装置でオープン・キャピラリー管において測定した。融点は、３〜１０℃／分の温度勾配により測定した。最大温度は３００℃であった。融点はデジタル表示から読み取ったものであり、この分析法に共通して付きまとう実験上の不確実性をもって得られたものである。
【０２８１】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００分光計またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００分光計のいずれかで記録された。公表したすべての化学シフト（δ）は、テトラメチルシランと比較したｐｐｍで表される。
【０２８２】
表１は、上記実施例のうち１つに従って調製された式（Ｉ）の化合物を一覧表にしたものである。
【０２８３】
表１：
【０２８４】
【化７６】
2010539121.tif 000078
【０２８５】
【表１−１】
2010539121.tif 000079
【０２８６】
【表１−２】
2010539121.tif 000080
【０２８７】
表２：
【０２８８】
【化７７】
2010539121.tif 000081
【０２８９】
【表２】
2010539121.tif 000082
【０２９０】
Ｄ．薬理学に係る実施例
本発明で提供される化合物は、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子である。これら化合物は、グルタミン酸の結合部位以外のアロステリック部位に結合することによって、グルタミン酸反応を強化すると考えられる。式（Ｉ）の化合物が存在すると、グルタミン酸濃度に対するｍＧｌｕＲ２の反応が強まる。式（Ｉ）の化合物は、該受容体の機能を強化することができるため、実質的にｍＧｌｕＲ２における効果を有すると期待される。下記の［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法を用いたｍＧｌｕＲ２で試験された正のアロステリック調節因子の挙動、およびこの挙動が該化合物（特に、式（Ｉ）の化合物）の同定に好適であることが、表３に示されている。
【０２９１】
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、非加水分解性の形態であるＧＴＰ，［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（γ放射性35Ｓで標識されたグアノシン５’三リン酸）の取り込みを測定するというＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）機能の研究で用いる機能性膜ベース[membrane-based]アッセイである。Ｇタンパク質αサブユニットは、グアノシン５’二リン酸（ＧＤＰ）のグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）への交換を触媒し、アゴニストによってＧＰＣＲが活性化されると［35Ｓ］ＧＴＰγＳが取り込まれ、この交換サイクルを続けることができなくなる（ハーパー（１９９８年）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２．６．１〜１０，ジョン・ワイリー＆サンズ社）。放射性［35Ｓ］ＧＴＰγＳの取り込み量はＧタンパク質活性の直接的尺度であるから、アゴニスト活性を測定することができる。ｍＧｌｕＲ２受容体はＧαＩタンパク質に選択的に共役する（この方法にでは選択的共役）ことを示すため、この方法は、組換え株化細胞および組織のいずれにおけるｍＧｌｕＲ２受容体の受容体活性化の研究にも広く用いられている（シャフハウザーら（２００３年），ピンカートンら（２００４年），ミュテルら（１９９８年）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．７１巻：２５５８〜６４頁；シャフハウザーら（１９９８年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５３巻：２２８〜３３頁）。これより、出願人らは、ヒトｍＧｌｕＲ２受容体をトランスフェクションした、シャフハウザーら（（２００３年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４巻：７９８〜８１０頁）のものを改変した細胞から得られた膜を用いた、本発明の化合物の正のアロステリック調節（ＰＡＭ）特性を検出するための［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの使用を記載する。
【０２９２】
〔膜調製〕
ＣＨＯ細胞をコンフルエンスになる前まで培養し、ＰＢＳで洗浄する前に５ｍＭ酪酸により２４時間刺激した後、ホモジナイズ用緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液，ｐＨ７．４，４℃）中こすりとって回収した。細胞溶解物を、ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸホモジナイザを用いて短時間（１５秒間）ホモジナイズした。ホモジネートを２３５００×ｇで１０分間遠心分離し、上清を捨てた。ペレットを、５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中に再懸濁し、再び遠心分離した（３００００×ｇ，２０分間，４℃）。最終ペレットを、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に再懸濁し、使用前に適切なアリコートに分割して−８０℃で保存した。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを基準としてブラッドフォード法（バイオラッド社，ＵＳＡ）により測定した。
【０２９３】
〔［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ〕
ヒトｍＧｌｕＲ２を含む膜における試験化合物のｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節活性の測定は、凍結した膜を用いて実施した。凍結した膜を解凍し、短時間ホモジナイズした後、所定の最小濃度のグルタミン酸（ＰＡＭアッセイ）を添加または無添加の、徐々に濃度を増加させた（０．３ｎＭ〜５０μＭ）正のアロステリック調節因子を含むアッセイ用緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），１００ｍＭ  ＮａＣｌ，３ｍＭ  ＭｇＣｌ2，５０μＭ  ＧＤＰ，１０μｇ／ｍｌ  サポニン）中、９６穴プレートでプレインキュベート（１５μｇ／１アッセイ・１穴，３０℃で３０分間）した。ＰＡＭアッセイでは、膜をＥＣ25濃度（すなわち、最大のグルタミン酸反応の２５％を与える濃度あって、既報のデータ（ピンら（１９９９年）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７５巻：２７７〜２９４頁）に沿った濃度）でグルタミン酸とプレインキュベートした。反応総量を２００μｌとするために［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭ，ｆ．ｃ．）を添加した後、活性化によって［35Ｓ］ＧＴＰγＳを取り込ませるよう、さらにインキュベートした（３０℃で３０分間）。この反応を、ガラスファイバー濾板（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ９６−ｗｅｌｌ  ＧＦ／Ｂ濾板，パーキン−エルマー社，ダウナーズグローブ，ＵＳＡ）で急速に真空濾過することによって止めた。マイクロプレートは、９６穴プレ−トのセルハーベスター（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ，パーキン−エルマー社，ＵＳＡ）を用い、次いで３００μｌの氷冷洗浄用緩衝液（ｐＨ＝７．４、Ｎａ2ＰＯ4・２Ｈ2０  １０ｍＭおよびＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2０  １０ｍＭ）で３回洗浄した。その後、フィルターを風乾し、４０μｌの液体シンチレーション・カクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ）を各穴に加え、膜に結合した［35Ｓ］ＧＴＰγＳを９６穴シンチレーション・プレートリーダー（Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ，パーキン−エルマー社，ＵＳＡ）で測定した。非特異的［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は、冷却した１０μＭのＧＴＰの存在下で測定する。各曲線は、１１種の濃度で、データポイント１つ当り２個のサンプルを用いて少なくとも１回実施して得られたものである。
【０２９４】
〔データ分析〕
正のアロステリック調節（ＰＡＭ）を測定するため添加したグルタミン酸（ｍＧｌｕＲ２アゴニスト）がＥＣ25存在した場合の、本発明の代表的な化合物の濃度−反応曲線を、Ｐｒｉｓｍ  ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア（グラフ・パッド社，サンディエゴ，ＵＳＡ）を用いて作成した。曲線は、ＥＣ50値を決定することができる、４個のパラメータを有するロジスティック方程式（Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（ＬｏｇＥＣ50−Ｘ）＊Ｈｉｌｌ  Ｓｌｏｐｅ））にフィッティングさせた。ＥＣ50は、最大グルタミン酸反応の半分の反応を生じさせる化合物の濃度である。正のアロステリック調節因子がない場合のグルタミン酸反応から、正のアロステリック調節因子が完全に飽和した濃度で存在する場合の最大グルタミン酸反応を差し引くことによってＥＣ50を算出する。よって、最大効果の半分を生じる濃度がＥＣ50として算出される。
【０２９５】
表３．〔本発明の化合物についての薬理学的デ−タ。〕
正のアロステリック調節（ＧＴＰγＳ−ＰＡＭ）を測定するために、ｍＧｌｕＲ２アゴニストであるグルタミン酸が所定のＥＣ25濃度で存在する条件で、すべての化合物について試験した。示されている値は、少なくとも１回の実験から得られた、１１種の濃度反応曲線の２個の数値の平均である。試験された化合物のすべてのｐＥＣ50（−ｌｏｇＥＣ50）の数値が５．０以上であり、６．０５から７．２０までの値を示した。１回の実験におけるｐＥＣ50の測定値の誤差は、ログ単位で約０．３のであると推定される。
【０２９６】
【表３】
2010539121.tif 000083
【０２９７】
Ｅ．組成物に係る実施例
これら実施例を通して用いた「活性成分」とは、式（Ｉ）の最終化合物，その薬学的に許容し得る塩，溶媒和物およびその立体化学的な異性体に関する。
【０２９８】
本発明の製剤に係る代表的な実施例を以下に示す：
１．錠剤
活性成分                  ５〜５０ｍｇ
ジリン酸カルシウム        ２０ｍｇ
ラクトース                ３０ｍｇ
滑石                      １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモ澱粉            ａｄ２００ｍｇ（最後に加えて総量を２００ｍｇにする。）
この実施例において、活性成分は、本発明の化合物のいずれかと同じ量、特に任意の例示した化合物と同じ量で置換することができる。
【０２９９】
２．懸濁液
各１ミリリットルに、１〜５ｍｇの活性成分１種，５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム，１ｍｇの安息香酸ナトリウム，５００ｍｇのソルビトールおよびａｄ１ｍｌの水（最後に水を加えて総量を１ｍｌにする。）が含まれるように、水性懸濁液を経口投与用に調製する。
【０３００】
３．注射剤
プロピレングリコールを１０体積％で含む水中、１．５重量％の本発明の活性成分を撹拌することによって、非経口組成物を調製する。
【０３０１】
４．軟膏
活性成分                  ５〜１０００ｍｇ
ステアリル・アルコール    ３ｇ
ラノリン                  ５ｇ
白色ワセリン                     １５ｇ
水                        ａｄ１００ｇ（最後に加えて総量を１００ｇにする。）
この実施例において、活性成分は、本発明の化合物のいずれかと同じ量、特に任意の例示した化合物と同じ量で置換することができる。
【０３０２】
合理的な改変は、本発明の範囲からの逸脱しないものと考える。このように記載された本発明が当業者によって様々な方法で改変できることは明らかである。
【国際調査報告】
2010539121.tif 000086
2010539121.tif 000087
2010539121.tif 000088