(57)【要約】  体腔から流体を排出するための埋め込み型カテーテルまたはシャント（２４）が開示される。カテーテルまたはシャント本体は、壁構造物（２８）を有し、これは、カテーテルまたはシャント本体の外科的埋め込み後にin situで壁構造物から治療剤を送達するのを可能にする手法で、１つまたはそれ以上の治療剤（２６）を担持する。治療剤は、感染を防止し、組織の内方成長を抑制し、および／または、他のいくつかの所望の医療目的を提供するために、長期にわたって徐々に放出されることができる。例として、治療剤は、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害剤でありうる。本発明のいくつかの企図された実施形態にしたがって、カテーテル／シャントによって担持された治療剤は、in situで再装填可能であるかまたは再充填可能であり、そのため、治療剤を、カテーテル／シャントの予想される有用寿命にわたって、カテーテル／シャントから徐々に放出することができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
体腔から流体を排出するための埋め込み型シャントシステムであって、カテーテルと、前記カテーテルの壁構造物によって担持された少なくとも１つの治療剤とを備え、前記壁構造物は、外側周囲表面と、体腔から排出される流体が通るルーメンを画成する内側周囲表面とを有し、前記壁構造物は、前記カテーテル本体の埋め込み後にin situで前記壁構造物から前記治療剤を徐々に放出するのを可能にする、前記システム。
【請求項２】
患者内においてin situで前記壁構造物によって担持された前記治療剤を再装填するかまたは再充填するための手段をさらに備える、請求項１に記載の埋め込み型シャントシステム。
【請求項３】
前記壁構造物内に、前記内側周囲表面と前記外側周囲表面との間に延出する少なくとも１つのチャネルをさらに備え、前記チャネルは、前記内側周囲表面および前記外側周囲表面の少なくとも一方を通って徐々に放出可能である前記治療剤の供給を含む、請求項２に記載の埋め込み型シャントシステム。
【請求項４】
前記少なくとも１つのチャネルは入口を含み、前記カテーテルは、前記治療剤の供給を担持する容器をさらに備え、前記容器は、前記壁構造物の外部に位置し、且つ、前記入口に流体連通する、請求項３に記載の埋め込み型シャントシステム。
【請求項５】
前記容器から前記チャネル内に前記入口を経由して前記治療剤をポンプ注入するように作動することができるポンプをさらに備える、請求項４に記載の埋め込み型シャントシステム。
【請求項６】
前記少なくとも１つのチャネルは、前記カテーテル本体の所定の長さに沿って前記壁構造物内に実質的に長手方向に延出する複数の隣接するチャネルを備える、請求項５に記載の埋め込み型シャントシステム。
【請求項７】
前記チャネルの少なくとも選択されたものは、その端で相互接続し、そのため、前記治療剤は、前記チャネルの１つのものの長さ方向に沿った第１の方向に移動し且つ隣接するチャネル内の反対方向に移動する、請求項６に記載の埋め込み型シャントシステム。
【請求項８】
前記容器は、各々が異なるチャネルに連通し異なる治療剤の供給を担持する複数の別個の容器を含む、請求項６に記載の埋め込み型シャントシステム。
【請求項９】
前記治療剤がｍＴＯＲ阻害剤である、請求項１から８のいずれか一項に記載の埋め込み型シャントシステム。
【請求項１０】
前記治療剤がラパマイシンである、請求項９に記載の埋め込み型シャントシステム。
【請求項１１】
前記治療剤がラパマイシンおよびＣＣＩ−７７９からなる群より選択される、請求項１０に記載の埋め込み型シャントシステム。
【請求項１２】
複数の異なる治療剤が、前記壁構造物によって担持される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の埋め込み型シャントシステム。
【請求項１３】
前記治療剤は、前記壁構造物の表面に形成されたフィルムに提供される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の埋め込み型シャントシステム。
【請求項１４】
前記治療剤は、前記壁構造物が形成される材料内に含浸され、前記壁構造物を通って拡散する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の埋め込み型シャントシステム。
【請求項１５】
前記壁構造物は、チューブの単一壁内に延出する中空チャネルを備えて押し出された単一壁チューブである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の埋め込み型シャントシステム。
【請求項１６】
前記壁構造物は、体腔から排出される流体が通る前記ルーメンを画成する内側チューブと、前記内側チューブのまわりに間隔をおいた距離で支持される外側チューブまたはジャケットとを含み、それらの間に、前記治療剤の供給を含むためのチャンバを画成する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の埋め込み型シャントシステム。
【請求項１７】
前記壁構造物は、前記チャンバ内に位置決めされた少なくとも１つのスタビライザを含み、前記内側チューブと前記外側チューブまたはジャケットとの間に適切な間隔あけを維持するか、または、前記チャンバを複数の別個のチャンバに分割する、請求項１４に記載の埋め込み型シャントシステム。
【請求項１８】
流れ制御機構によって直接または間接的に相互接続された脳室カテーテルおよび排出シャントを有する脳脊髄液シャントシステムであって、前記脳室カテーテルおよび前記排出シャントの一方は、その中に、脳脊髄液が前記流れ制御機構へまたは前記流れ制御機構から進むためにルーメンを画成する細長い本体を備え、前記本体は、その中にまたはその上に少なくとも１つの治療剤を担持する壁構造物によって形成され、前記壁構造物は、前記シャントシステムの埋め込み後にin situで前記治療剤を放出する、前記システム。
【請求項１９】
患者内においてin situで前記壁構造物によって担持された治療剤を再装填するかまたは再充填するための手段をさらに備える、請求項１８に記載の脳脊髄液シャントシステム。
【請求項２０】
前記治療剤がｍＴＯＲ阻害剤である、請求項１８に記載の脳脊髄液シャントシステム。
【請求項２１】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンである、請求項２０に記載の脳脊髄液シャントシステム。
【請求項２２】
ラパマイシンがラパマイシンおよびＣＣＩ−７７９から選択される、請求項２１に記載の脳脊髄液シャントシステム。
【請求項２３】
前記治療剤は、前記壁構造物の表面に形成されたフィルムに提供されるか、または、前記壁構造物が構成される材料内に含浸され、前記壁構造物を通って拡散する、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の脳脊髄液シャントシステム。
【請求項２４】
前記壁構造物は、前記本体の外側周囲表面と、前記本体の内側周囲表面とを提供し、前記内側周囲表面は前記ルーメンを画成し、少なくとも１つのチャネルが前記壁構造物内を前記内側周囲表面と前記外側周囲表面との間に延出し、前記チャネルは、それから、前記内側周囲表面および前記外側周囲表面の少なくとも一方を通って緩やかに放出可能である前記治療剤の供給を含む、請求項１８から２３のいずれか一項に記載の脳脊髄液シャントシステム。
【請求項２５】
前記少なくとも１つのチャネルは入口および出口を含み、前記チャネルに前記治療剤の供給をフラッシュし（flushing）、再充填し、再装填し、または、循環することを可能にする、請求項２４に記載の脳脊髄液シャントシステム。
【請求項２６】
前記治療剤の供給を担持する少なくとも１つの埋め込み型容器をさらに備え、前記埋め込み型容器は、前記壁構造物の外部に位置し、且つ、前記入口および出口に流体連通する、請求項１８から２５のいずれか一項に記載の脳脊髄液シャントシステム。
【請求項２７】
前記壁構造物の外部に位置し、且つ、前記容器から前記チャネル内に前記治療剤をポンプ注入するように適合された埋め込み型ポンプをさらに備える、請求項２６に記載の脳脊髄液シャントシステム。
【請求項２８】
前記壁構造物は、その中に形成された別個の長手方向に延出するチャネルのアレイを有する押し出された可撓性のある単一壁チューブである、請求項２７に記載の脳脊髄液シャントシステム。
【請求項２９】
前記壁構造物は、前記ルーメンを画成する内側チューブと、前記少なくとも１つのチャネルをその間に画成する外側ジャケットとを含む、請求項２７に記載の脳脊髄液シャントシステム。
【請求項３０】
長期の排出を必要とする患者の不必要な体液を排出する方法であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載の埋め込み型シャントシステムを、それを必要とする患者内に埋め込むステップを備える、前記方法。
【請求項３１】
カテーテルが生体適合性マトリクスに隣接し、前記マトリクスは、長期間にわたって治療剤を送達することができる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記流体が脳脊髄液を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記流体が、キャリアと、少なくとも１つの治療剤またはその代謝産物とを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記治療剤がｍＴＯＲ阻害剤である、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記治療剤が抗生物質である、請求項３０から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
水頭症の患者に治療剤を送達するための方法であって、請求項１８から２９のいずれか一項に記載の脳脊髄液シャントシステムを前記患者内に外科的に埋め込むステップを備える、前記方法。
【請求項３７】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の埋め込み型シャントシステムの製造における治療剤の使用。
【請求項３８】
請求項１８から２９のいずれか一項に記載の脳脊髄液シャントシステムの製造における治療剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、手術装置、たとえば、身体内の異なる区域の間の流体を排出させるための埋め込み型カテーテルおよびシャントに関し、より詳細には、遮断および閉塞および／または感染のリスクを最小限にするカテーテルおよびシャントに関する。
【背景技術】
【０００２】
シャントおよびカテーテルは、人体の様々な領域の間の体液の流れを制御するために外科的用途に用いられている。１つの例として、埋め込み型シャントシステムが水頭症の治療に使用されて、ヒトの脳内で脳脊髄液の自由な循環および／または吸収が欠けていることを克服するかまたは制御する。
【０００３】
水頭症は、脳室または脳の腔内に脳脊髄液が異常に蓄積することによって生じる神経学的状態である。脳脊髄液は、脳および脊髄を囲繞し、脳室系を通って循環して脳および脊髄に保護クッションを提供する。水頭症は、脳脊髄液の正常な排出が遮断され、脈絡叢によって生成されている流体の量と流体が血流に吸収される速度との間にアンバランスを創出するときに、発生する。そのようなアンバランスは、脳に圧力を増加し、脳室を拡大させる。
【０００４】
水頭症を治療することは、典型的に脳脊髄液シャントを外科的に配置することを伴い、これは、頭蓋腔から、流体を吸収することができる身体の別の領域内に、制御された量の流体を迂回させる弁およびチューブの機械的システムを提供する。脳室カテーテルの近位端は、脳室内に置かれて、排出経路を提供し、脳から弁付排出シャントへ導き、それが、流体を、たとえば、腹部腹膜腔へ方向づけ、そこで、脳脊髄液は、腹水に且つ血流内に、吸収されることができる。
【０００５】
そのようなカテーテルおよびシャントの埋め込みで経験した問題は、脳室カテーテルの流入端が、脈絡膜組織の内方成長のため、妨害されるかまたは遮断される可能性があることである。これによって、システムが過剰圧力を軽減する際に、動作不能になり、脳組織を裂かずにまたは出血させずに、システムを除去するために手術を必要とする。
【０００６】
別の問題は感染である。身体への異物として、埋め込まれたカテーテルまたはシャントは、微生物増殖に適切な場所を提供する。感染は、一般に、埋め込み後、約７日から９０日内に明らかになる。感染の場合には、シャントシステムは典型的に除去される。
【０００７】
脳脊髄液の例は、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇらに付与された特許文献１、Ｈｅｌｅｎｏｗｓｋｉに付与された特許文献２、Ｍａｇｒａｍに付与された特許文献３、Ｒｕｚｉｃｋａらに付与された特許文献４、Ｃｏｒｂｅｔｔに付与された特許文献５およびＳｏｍｍｅｒｓに付与された特許文献６に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第７，０３７，２８８Ｂ２号
【特許文献２】米国特許第５，５３１，６７３号
【特許文献３】米国特許第５，４０５，３１６号
【特許文献４】米国特許第４，９５０，２３２号
【特許文献５】米国特許第４，６５５，７４５号
【特許文献６】米国特許第４，３８２，４４５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、体腔から流体を排出するための埋め込み型カテーテルまたはシャントシステムに関する。カテーテルまたはシャント本体は、壁構造物を有し、これは、カテーテルまたはシャント本体を外科的に埋め込んだ後にin situで壁構造物から単数または複数の治療剤を緩やかに送達することを可能にする手法で、１つまたはそれ以上の治療剤を担持する。例として、単数または複数の治療剤の放出は、感染を防止し、組織の内方成長を抑制し、および／または、他のいくつかの所望の医療機能を実施する目的のために、設けることができる。本発明のいくつかの企図された実施形態において、埋め込まれたカテーテル／シャントの壁構造物によって担持された治療剤の供給は、in situで再装填可能でありおよび／または再充填可能であり、そのため、拡張した期間にわたって、たとえば、埋め込まれたカテーテル／シャントの意図される有用寿命にわたって、治療剤を徐々に放出するのを達成することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、体腔から流体を排出するための埋め込み型シャントシステムを提供し、カテーテルと、前記カテーテルの壁構造物によって担持された少なくとも１つの治療剤とを備え、前記壁構造物は、外側周囲表面と、体腔から排出される流体が通るルーメンを画成する内側周囲表面とを有し、前記壁構造物は、前記カテーテル本体の埋め込み後に、in situで前記壁構造物から前記治療剤を徐々に放出するのを可能にする。
【００１１】
本発明は、体腔から流体を排出することができる埋め込み型シャントシステムを提供し、カテーテルと、前記カテーテルの壁構造物によって担持された少なくとも１つの治療剤とを備え、前記壁構造物は、外側周囲表面と、体腔から排出されるべき流体が通るルーメンを画成する内側周囲表面とを有し、前記壁構造物は、前記カテーテル本体の埋め込み後に、in situで前記壁構造物から前記治療剤を徐々に放出するのを可能にすることができる。
【００１２】
本発明は、体腔から流体を排出するように適合された埋め込み型シャントシステムを提供し、カテーテルと、前記カテーテルの壁構造物によって担持された少なくとも１つの治療剤とを備え、前記壁構造物は、外側周囲表面と、体腔から排出されるべき流体が通るルーメンを画成する内側周囲表面とを有し、前記壁構造物は、前記カテーテル本体の埋め込み後に、in situで前記壁構造物から前記治療剤を徐々に放出するのを可能にするように適合される。
【００１３】
埋め込み型シャントシステムは、好ましくは、患者内においてin situで壁構造物によって担持された治療剤を再装填するかまたは再充填するための手段をさらに備える。
【００１４】
埋め込み型シャントシステムは、壁構造物内を内側周囲表面と外側周囲表面との間に延出する(extending)少なくとも１つのチャネルをさらに備えてもよく、チャネルは、それから、内側周囲表面および外側周囲表面の少なくとも一方を通って、徐々に放出可能である治療剤の供給を含む。埋め込み型シャントシステムは、壁構造物内を内側周囲表面と外側周囲表面との間に延出する少なくとも１つのチャネルをさらに備えてもよく、チャネルは、内側周囲表面および外側周囲表面の少なくとも一方を通ってチャネルから徐々に放出可能でありうる治療剤の供給を含むように適合される。埋め込み型シャントシステムは、壁構造物内を内側周囲表面と外側周囲表面との間に延出する少なくとも１つのチャネルをさらに備えてもよく、チャネルは、治療剤の供給を含むように適合され、適切には内側周囲表面および外側周囲表面の少なくとも一方を通って薬剤を徐々に放出するように適合される。
【００１５】
適切には、少なくとも１つのチャネルは、入口を含む。カテーテルは、治療剤の供給を担持するために、壁構造物の外部に位置し入口に流体連通する容器をさらに備える。適切には、埋め込み型シャントシステムは、容器からチャネル内に入口を経由して治療剤をポンプ注入するために作動することができるポンプをさらに備えてもよい。
【００１６】
適切には、埋め込み型シャントシステムは、カテーテル本体の所定の長さに沿って壁構造物内に実質的に長手方向に延出する複数の隣接するチャネルを備えてもよい。少なくとも１つのチャネルの端は、隣接するチャネルの端と相互接続してもよく、そのため、治療剤は、１つのチャネルの長さ方向に沿った第１の方向に移動し且つ隣接するチャネル内の反対方向に移動してもよい。容器は、複数の別個の容器を含んでもよい。これらは、各々が異なるチャネルに連通してもよい。それらは各々が、異なる治療剤の供給を担持してもよい。埋め込み型シャントシステムは、壁構造物に複数の異なる治療剤を担持するように適合されてもよい。治療剤は、壁構造物の表面に形成されたフィルムに提供されてもよい。治療剤は、壁構造物が形成される材料内に含浸されてもよく、壁構造物を通って拡散してもよい。壁構造物は、チューブの単一壁内に延出する中空チャネルを備えて押し出された単一壁チューブであってもよい。壁構造物は、体腔から排出されるべき流体が通るルーメンを画成する内側チューブと、内側チューブのまわりに間隔をおいた距離で支持される外側チューブまたはジャケットとを含んでもよく、それらの間に、治療剤の供給を含むために適切なチャンバを画成する。壁構造物は、チャンバ内に位置決めされた少なくとも１つのスタビライザを含んでもよく、内側チューブと外側チューブまたはジャケットとの間に適切な間隔あけを維持してもよく、または、チャンバを複数の別個のチャンバに分割してもよい。
【００１７】
本発明は、流れ制御機構によって直接または間接的に相互接続された脳室カテーテルおよび排出シャントを有する脳脊髄液シャントシステムを提供し、脳室カテーテルおよび排出シャントの一方は、その中に、脳脊髄液が流れ制御機構へまたは流れ制御機構から進むためにルーメンを画成する細長い本体を備え、本体は、その中にまたはその上に少なくとも１つの治療剤を担持する壁構造物によって形成され、壁構造物は、シャントシステムの埋め込み後にin situで治療剤を放出する。
【００１８】
本発明は、流れ制御機構によって直接または間接的に相互接続された脳室カテーテルおよび排出シャントを有する脳脊髄液シャントシステムを提供し、脳室カテーテルおよび排出シャントの一方は、その中に、使用の際に脳脊髄液が流れ制御機構へまたは流れ制御機構から進むために適切なルーメンを画成する細長い本体を備え、本体は、その中にまたはその上に少なくとも１つの治療剤を担持する壁構造物によって形成される。壁構造物は、シャントシステムの埋め込み後にin situで治療剤を放出することができる。
【００１９】
脳脊髄液シャントシステムは、患者内においてin situで壁構造物によって担持される治療剤を再装填または再充填するための手段をさらに備えてもよい。治療剤は、壁構造物の表面に形成されたフィルムに適切に提供されるか、または、壁構造物が構成される材料内に含浸されてもよい。好ましくは、壁構造物を通って拡散する。
【００２０】
壁構造物は、本体の外側周囲表面と本体の内側周囲表面とを提供してもよく、内側周囲表面はルーメンを画成し、好ましくは、少なくとも１つのチャネルが壁構造物内に内側周囲表面と外側周囲表面との間に延出し、チャネルは、好ましくは、それから、使用の際に、内側周囲表面および外側周囲表面の少なくとも一方を通って、緩やかに放出可能であるべき治療剤の供給を含む。少なくとも１つのチャネルは、入口および出口を含んでもよく、チャネルに治療剤の供給をフラッシュし（flushing）、再充填し、再装填し、または、循環することを可能にする。脳脊髄液シャントシステムは、壁構造物の外部に位置し、入口および出口に流体連通する、治療剤の供給を担持する容器をさらに備える。
【００２１】
脳脊髄液シャントシステムは、壁構造物の外部に位置し、治療剤を容器からチャネル内にポンプ注入するように適合された埋め込み型ポンプをさらに備えてもよい。適切には、壁構造物は、その中に形成された別個の長手方向に延出するチャネルのアレイを有する押し出された可撓性のある単一壁チューブであってもよい。壁構造物は、ルーメンを画成する内側チューブと、少なくとも１つのチャネルを画成する外側ジャケットとを含んでもよい。
【００２２】
本発明は、長期の排出を必要とする患者の不必要な体液を排出する方法をさらに提供し、その方法は、上述のような埋め込み型シャントシステムを、それを必要とする患者内に埋め込むステップを備える。適切には、カテーテルは、生体適合性マトリクスに隣接し、マトリクスは、長期間にわたって治療剤を送達することができる。適切には、流体は、脳脊髄液を含む。流体は、キャリアと、少なくとも１つの治療剤かまたはその代謝産物とを含んでいてもよい。
【００２３】
本発明は、水頭症の患者に治療剤を送達するための方法をさらに提供し、その方法は、上述のような脳脊髄液シャントシステムを患者内に外科的に埋め込むステップを備える。
【００２４】
本発明は、上述のような埋め込み型シャントシステムの製造における治療剤の使用をさらに提供する。本発明は、上述のような脳脊髄液シャントシステムの製造における治療剤の使用をさらに提供する。
【００２５】
本発明の他の態様および利点は、本発明の下記の詳細な説明から明らかになる。
本発明の特徴および利点は、添付の図面とともに取られたときに、下記の説明から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明にしたがったシャントシステムの概略図である。
【図２】本発明にしたがったカテーテルまたはシャントシステムの第１の実施形態の拡大断面図である。
【図３】本発明にしたがったカテーテルまたはシャントシステムの第２の実施形態の拡大断面図である。
【図４】本発明にしたがったカテーテルまたはシャントシステムの第３の実施形態の拡大断面図である。
【図５】本発明にしたがったカテーテルまたはシャントシステムの第４の実施形態の拡大断面図である。
【図６】線６−６に沿った、図５に例示されたカテーテル／シャントの断面図である。
【図７】本発明にしたがった、容器を有する再装填可能なカテーテル／シャントシステムの概略図である。
【図８】本発明にしたがった、容器を有する代替の再装填可能なカテーテル／シャントシステムの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、患者の体内の異なる区域の間の流体を排出させるためのシャントシステムの一部として患者内に埋め込まれて使用するためのカテーテルまたはシャントに関する。水頭症の治療用のシャントシステムが、一例である。しかし、本発明の埋め込み型カテーテル／シャントは、他の流体排出または類似用途に使用することができる。
【００２８】
本発明の埋め込み型カテーテル／シャントは、治療剤、薬剤、または、類似の有用な物質を、カテーテル／シャントの内側表面および／または外側表面に隣接する場所に、および／または、カテーテル／シャントのルーメン内に、送達することが望ましい用途に、特に有用である。例として、本発明のカテーテル／シャントを使用して、カテーテル／シャントのルーメンの遮断または閉塞のリスクを最小限にするか、または、感染のリスクを最小限にしながら、１つまたはそれ以上の治療剤を徐々に放出することができる。当然ながら、本発明のカテーテル／シャントはまた、他の意図される目的のために、他の有用な物質を放出するために使用することもできる。
【００２９】
典型的な脳脊髄シャントシステム１０が、図１に、患者「Ｐ」内に例示される。システム１０は、患者の頭蓋骨に外科的に形成されたバー穴を通って延出する脳室カテーテル１２を含む。カテーテル１２は、患者の脳室に位置決めされた近位端または流入端１４と、流れ制御機構へ脳脊髄液が流れるための排出経路を提供する長手方向に延出するルーメンまたは一方弁１６とを有する。弁１６は、排出シャント１８に接続し、これは、流れ経路２０を患者の腹膜腔に提供し、そこで、排出された脳脊髄液は、腹膜を通って血液内に再吸収されることができ、その膜は、胃腸器官を覆う。あるいは、シャント１８は、右心房へ直接血液循環内に経路２２（陰線で示される）を提供する。
【００３０】
シャントシステム１０全体は、皮膚の下に位置決めされるか、または、埋め込まれる。たとえば、カテーテル１２およびシャント１８は、患者の皮下組織にトンネリング（tunnelize）することができ、身体がよく耐えるシリコーンまたは類似ポリマーから作ることができる。弁１６は、皮膚下で耳の後ろの頭蓋に挿入されるか、または、代替的に、胸筋部内にまたは脇腹内に挿入される。
【００３１】
本発明にしたがったカテーテル／シャント２４の第１の実施形態は、図２に断面図で例示される。カテーテル／シャント２４は、脳室カテーテルとして、排水シャントとして、または、両方として使用することができ、または、他の排水または類似用途に使用することができる。カテーテル／シャント２４の少なくとも所定の長さが、ポリマーたとえばシリコーンから作られ、それは、中に治療剤２６を含む。たとえば、治療剤２６は、カテーテル／シャントの製造前にポリマーと混合することができ、そのため、カテーテル／シャントの製造時に、治療剤２６は、カテーテル／シャントの成形壁中にわたって均一に分布される。それに応じて、カテーテル／シャント２４の壁２８には、治療剤２６が含浸され、治療剤２６は、それからin situで緩やかに放出されることができ、制御された量の治療剤２６を所定の期間にわたって患者内に送達する。
【００３２】
例として、治療剤２６は、ラパマイシン、ｍＴＯＲ阻害剤、抗菌剤、抗生物質、または、他の活性剤、または、有用な物質でありうる。図２の矢印によって示されるように、治療剤２６は、壁２８の内側周囲表面３０を通ってカテーテル／シャント２４のルーメン３２内に、および／または、壁２８の外側周囲表面３４を通って、放出されることができる。治療剤２６、たとえばラパマイシンを、表面３０、３４を通って徐々に拡散することは、カテーテル／シャント２４内におよびそのまわりに細菌が増殖するのを効果的に防止し、ルーメン３２を通って流体が排出するのを遮断するかまたは妨害する可能性のある組織の内方成長を防止する。特別な例として、治療剤２６は、望ましくない脈絡叢がカテーテル／シャント２６に付着するのを防止するために使用することができる。
【００３３】
本発明にしたがったカテーテル／シャント３６の第２の実施形態は、図３に断面図で例示される。カテーテル／シャント３６の壁３８には、治療剤２６を含むフィルムまたはコーティング４０が塗布されている。フィルムまたはコーティング４０は、浸漬コーティング、スプレーコーティング、ブラシコーティング、スピンコーティング、または、類似の技術によって、壁３８の内側周囲表面４２および外側周囲表面４４の一方または両方に加えられる、治療剤２６およびポリマー担体溶液の混合物を含む溶液から作ることができる。カテーテル／シャント３６が患者に埋め込まれるときには、治療剤２６は、それから所定の期間にわたって徐々に放出される。治療剤２６は、前記検討されたもののいずれであってもよい。
【００３４】
図２に示されたカテーテル／シャント２４に、図３に例示されたコーティングまたはフィルム４０を加えることができる。この場合、フィルム４０は、治療剤２６の初期短期バースト／放出を提供し、その後、カテーテル／シャントの壁内に含浸された治療剤２６をより緩やかに長期に放出することに依拠することができる。あるいは、フィルム４０は、１つのタイプの治療剤を含むことができ、一方、異なるタイプの治療剤は壁内に含浸される。たとえば、フィルム４０の治療剤は、感染を防止する化合物でありえ、壁内に含浸された治療剤は、組織の内方成長を防止することができる。当然ながら、有用な物質の他の組み合わせを利用することもできる。
【００３５】
本発明にしたがったカテーテル／シャント４６の第３の実施形態は、図４に断面図で例示される。この特定の実施形態の利点は、カテーテル／シャントによって担持される治療剤の再装填および／または再充填を可能にし、それによって、埋め込まれたカテーテル／シャントから治療剤を送達することができる期間を延長することである。この期間は、埋め込まれたカテーテル／シャントの有用寿命全体も含むことができる。
【００３６】
カテーテル／シャント４６の壁５０の内側周囲表面４８は、中心に延出するルーメン５２を画成し、１つまたはそれ以上の中空チャネル５４が、壁５０内を、壁５０の内側周囲表面４８と外側周囲表面５６との間に、長手方向に延出する。中空チャネル５４には、内側および外側の周囲表面４８および５６の一方または両方を通って徐々に移動することが可能である治療剤２６が充填される。図４示された特定の実施形態は、好ましくは、押し出された可撓性のあるチューブであり、その中に、押出チューブ形成プロセス中にルーメン５２およびチャネル５４が形成される。チャネル５４は、カテーテル／シャントの長さか、または、その所定の長さのみを、延出することができる。
【００３７】
実質的にリング形状の端キャップまたはコネクタ（図示せず）を、カテーテル／シャント４６の端の先端のまわりに嵌めることができ、チャネル５４の端を塞ぐか、または、１つまたはそれ以上のチャネル５４の端に相互接続し且つ逆向きのチャネルを提供するＵ字形通路を提供する。たとえば、治療剤は、第１のチャネルの長さ方向に沿って第１の方向に流れ、次いで、隣接する相互接続されたチャネルに反対方向に流れることができてもよい。治療剤２６は、上記検討されたもののいずれであってもよく、カテーテル／シャント４６は、壁５０内の接続されていないチャネルの様々なものに複数のタイプの治療剤を含むことができる。壁５０はまた、図２に例示された実施形態にしたがって治療剤を含浸されることもでき、および／または、図３に例示された実施形態にしたがって治療剤を含むフィルムを設けることができる。
【００３８】
本発明にしたがったカテーテル／シャント６２の第４の実施形態は、図５および６に断面図で例示される。カテーテル／シャント６２は、ルーメン６８を画成する内側チューブ６６と、内側チューブ６６を包絡する外側チューブまたはジャケット７０とを含む壁構造物６４を有する。内側チューブ６６とジャケット７０との間に間隔あけが設けられ、その間に、治療剤２６の供給を保持するための１つまたはそれ以上のチャネル７２を提供する。１つまたはそれ以上のスタビライザ７４を設けて、内側チューブ６６とジャケット７０との間の適切な間隔あけを確実にすることができる。スタビライザ７４を使用して、壁構造物６４内に別個の長手方向に延出するチャネル７２を画成し隔離することもできる。スタビライザ７４は、隣接するチャネルの間のクロスフローを可能にするか、または、隣接するチャネルの間のクロスフローを防止するように、設計することができる。別個のチャネルを使用することは、カテーテル／シャント６２のまわりに治療剤を均一に分布するのを確実にするために望ましくてもよく、または、異なる治療剤が様々なチャネル７２に別個に担持されるのを可能にしてもよい。
【００３９】
チャネル７２における治療剤２６の供給は、内側チューブ６６およびジャケット７０の一方または両方を通って、徐々に移動してもよく、または、拡散してもよい。これは、拡張した期間にわたって治療剤を緩やかに放出することを提供する。リング形状のキャップ、コネクタ等（図示せず）を、カテーテル／シャント６２の端の先端上に嵌めることができ、チャネル７２の端を封止する。同一の治療剤または異なる治療剤を内側チューブ６６および／またはジャケット７０内に含浸することができ、および／または、内側チューブ６６および／またはジャケット７０に加えられるコーティングに設けることができる。
【００４０】
チャネル５４および７２を有するカテーテル／シャント４６および６２は、それによって担持された治療剤の供給が、再装填され、フラッシュされ（flushed）、再充填され、および／または、循環されることを可能にする。これは、埋め込み型シャントシステムの有用寿命、および、治療剤をin situで患者に送達することができる期間を延長する。この目的のために、チャネルには、入口ポート７６および出口ポート７８を設けることができ、各々が、治療剤の追加供給を含む容器８０に相互接続される。たとえば、容器８０は、患者の耳の後ろの皮膚の下に埋め込むことができ、治療剤の一時的なボーラス投与を含んでもよい。容器自体は、注射器等を使用して再充填されてもよい。加えて、埋め込み型ポンプ（図示せず）を設けて、治療剤を容器からカテーテル／シャントのチャネル内に循環させることができる。たとえば、ポンプは、ポンプが埋め込まれる皮膚に圧力が加えられるときに圧力によって作動される機械ポンプでありうる。図７は、カテーテル８２の所定の長さ方向に沿って循環が一方向に方向づけられるシステムを示し、一方、図８は、治療剤の循環がカテーテル／シャント８４内で逆になり、入口ポートおよび出口ポートを互いに対しておよび容器に対して近接して位置決めすることを可能にする。
【００４１】
本発明の上記参照された実施形態のすべてにおいて、単数または複数の治療剤は、カテーテル／シャントのルーメンに隣接した患者内にまたはカテーテル／シャントのルーメン内に、in situで送達するのに有用であるとみなされるいずれの物質でありえる。本発明によって企図される特に有用な物質は、ｍＴＯＲ阻害剤、たとえば、ラパマイシンである。ラパマイシンは、マクロライド系抗生物質であり、組織増殖および細菌増殖を防止することができ、抗炎症性作用を有する。それに応じて、カテーテル／シャントのルーメン内に組織が内方成長すること、ルーメンの遮断または妨害、および、カテーテル／シャントに組織が付着することは、中にラパマイシンを徐々に放出することによって、防止することができる。あるいは、治療剤は、ラパマイシンまたは他のｍＴＯＲ阻害剤の類似物質でありうる。物質、たとえば、薬剤、滅菌剤、可塑剤、抗菌剤等もまた、治療剤として利用することができる。
【００４２】
好適なシャントシステムおよびカテーテル／シャントを詳細に述べてきたが、添付の特許請求の範囲に規定されるような本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な修正例、代替例、および、変形例が作られてもよい。
【００４３】
流体を排出する方法
別の態様において、本発明は、患者内の不必要な流体を排出するための埋め込み型シャントシステムの使用を提供する。埋め込み型シャントシステムは、十分なレベルのｍＴＯＲ阻害剤を提供して、シャントシステム内に細胞が内方成長するのを回避する。このようにして、シャントシステムは、細菌増殖、および、シャントへの細胞付着、たとえば、脈絡叢付着を最小限にするか、または、排除する。
【００４４】
本明細書に使用されるように、「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、Ｇ１からＳへの細胞サイクルの進行を遮断することによって、細胞の複製を阻害する、化合物またはリガンド、または、その製薬的に容認可能な塩を意味する。この用語は、中性三環系化合物ラパマイシン（シロリムス）、および、他のラパマイシン化合物を含み、たとえば、ラパマイシン誘導体、ラパマイシン類似体、ｍＴＯＲ活性を阻害する他のマクロライド化合物、および、用語「ラパマイシン」の下記の定義内に含まれるすべての化合物を含む。これらは、「ラパマイシン」に構造的に類似した化合物を含み、たとえば、治療的有用性を高めるために修正されている類似大環状構造物を備えた化合物を含む。ＦＫ−５０６もまた、本発明の方法に使用することができる。
【００４５】
本明細書に定義されるように、「ラパマイシン」という用語は、下記のラパマイシン核を含む免疫抑制化合物のクラスを定義する。
【化１】
2010502279.tif 000003
【００４６】
「デスメチルラパマイシン」という用語は、図示された基本的なラパマイシン核を含むが、１つまたはそれ以上のメチル基を欠いている免疫抑制化合物のクラスを意味する。一実施形態において、ラパマイシン核は、７、３２または４１のいずれかの位置か、または、その組み合わせからのメチル基を欠いている。他のデスメチルラパマイシンの合成は、遺伝的に設計されてもよく、そのため、ラパマイシン核の他の位置からのメチル基を欠いている。デスメチルラパマイシンの生成は、説明されている。たとえば、３−デスメチルラパマイシン（米国特許第６，３５８，９６９号）、および、１７−デスメチルラパマイシン（米国特許第６，６７０，１６８号）参照のこと。
【００４７】
「デスメチルラパマイシン」および「Ｏ−デスメチルラパマイシン」という用語は、別途記載のない限り、文献および本明細書中にわたって交換可能に使用される。
【００４８】
本発明にしたがって使用されるラパマイシンは、ラパマイシン核の誘導体として化学的にまたは生物学的に修正されてもよい化合物を含み、一方、それは依然として免疫抑制渡航性を保持している。それに応じて、「ラパマイシン」という用語は、ラパマイシンのエステル、エーテル、オキシム、ヒドラゾン、および、ヒドロキシルアミン、さらに、核上の官能基が、たとえば還元または酸化を通して、修正されているラパマイシンを含む。「ラパマイシン」という用語はまた、ラパマイシンの製薬的に容認可能な塩も含み、それは、酸性部分または塩基性部分のいずれかを含むことによって、そのような塩を形成することができる。
【００４９】
本明細書に使用されるように、製薬的に容認可能な塩は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、フッ化水素、硫黄、クエン性、マレイン、酢酸、乳酸、ニコチン、コハク酸、シュウ酸、リン、マロン酸、サリチル酸、フェニル酢酸、ステアリン酸、ピリジン、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ニコチンアミド、蟻酸、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、桂皮、メチルアミノ、メタンスルホン、ピクリン酸、酒石、トリエチルアミノ、ジメチルアミノ、および、トリ（ヒドロキシメチルン）アミノメタンを含むが、それらに限定されない。さらなる製薬的に容認可能な塩は、当業者には公知である。
【００５０】
一実施形態において、ラパマイシンのエステルおよびエーテルは、ラパマイシン核の４２−および／または３１−位置のヒドロキシル基であり、２７−位置のヒドロキシル基のエステルおよびエーテルであり（２７−ケトンの化学的還元に続く）、オキシム、ヒドラゾン、および、ヒドロキシルアミンは、４２−位置のケトン（４２−ヒドロキシル基の酸化に続く）、および、ラパマイシン核の２７−ケトンである。
【００５１】
別の実施形態において、ラパマイシンの４２−および／または３１−エステルおよびエーテルは、下記の特許に記載されている。すなわち、アルキルエステル（米国特許第４，３１６，８８５号）、アミノアルキルエステル（米国特許第４，６５０，８０３号）、フッ素化エステル（米国特許第５，１００，８８３号）、アミドエステル（米国特許第５，１１８，６７７号）、カルバメートエステル（米国特許第５，１１８，６７８号）、シリルエーテル（米国特許第５，１２０，８４２号）、アミノエステル（米国特許第５，１３０，３０７号）、アセタール（米国特許第５，５１，４１３号）、アミノジエステル（米国特許第５，１６２，３３３号）、スルホン酸エステルおよび硫酸エステル（米国特許第５，１７７，２０３号）、エステル（米国特許第５，２２１，６７０号）、アルコキシエステル（米国特許第５，２３３，０３６号）、Ｏ−アリール、−アルキル、−アルケニル、および、−アルキニルエーテル（米国特許第５，２５８，３８９号）、炭酸エステル（米国特許第５，２６０，３００号）、アリールカルボニルおよびアルコキシカルボニルカルバメート（米国特許第５，２６２，４２３号）、カルバメート（米国特許第５，３０２，５８４号）、ヒドロキシエステル（米国特許第５，３６２，７１８号）、ヒンダードエステル（米国特許第５，３８５，９０８号）、複素環エステル（米国特許第５，３８５，９０９号）、ジェム二基置換（gem-disubstituted）エステル（米国特許第５，３８５，９１０号）、アミノアルカン（amino alkanoic）エステル（米国特許第５，３８９，６３９号）、ホスホリルカルバメートエステル（米国特許第５，３９１，７３０号）、カルバメートエステル（米国特許第５，４１１，９６７号）、カルバメートエステル（米国特許第５，４３４，２６０号）、アミジノカルバメートエステル（米国特許第５，４６３，０４８号）、カルバメートエステル（米国特許第５，４８０，９８８号）、カルバメートエステル（米国特許第５，４８０，９８９号）、カルバメートエステル（米国特許第５，４８９，６８０号）、ヒンダードＮ−オキシドエステル（米国特許第５，４９１，２３１号）、ビオチンエステル（米国特許第５，５０４，０９１号）、Ｏ−アルキルエステル（米国特許第５，６６５，７７２号）、および、ラパマイシンのＰＥＧエステル（米国特許第５，７８０，４６２号）である。これらのエステルおよびエーテルの準備は、上記にリストされた特許に記載されている。
【００５２】
さらに別の実施形態において、ラパマイシンの２７−エステルおよびエーテルが、米国特許第５，２５６，７９０号に記載されている。これらのエステルおよびエーテルの準備は、上記にリストされた特許に記載されている。
【００５３】
さらに別の実施形態において、ラパマイシンのオキシム、ヒドラゾン、および、ヒドロキシルアミンは、米国特許第５，３７３，０１４号、第５，３７８，８３６号、第５，０２３，２６４号、および、第５，５６３，１４５号に記載されている。これらのオキシム、ヒドラゾン、および、ヒドロキシルアミンの準備は、上記にリストされた特許に記載されている。４２−オキソラパマイシンの準備は、米国特許第５，０２３，２６３号に記載されている。
【００５４】
別の実施形態において、ラパマイシンは、ラパマイシン（米国特許第３，９２９，９９２号）、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸を備えたラパマイシン４２−エステル（米国特許第５，３６２，７１８号）、および、４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシン（米国特許第５，６６５，７７２号）を含む。ＣＣＩ−７７９を含むラパマイシンのヒドロキシエステルの準備および使用は、米国特許第５，３６２，７１８号および第６，２７７，９８３号に記載されている。
【００５５】
本明細書に使用されるように、「ＣＣＩ−７７９」という用語は、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸（テムシロリムス）を備えたラパマイシン４２−エステルを意味し、プロドラッグ、誘導体、製薬的に容認可能な塩、または、その類似体を包含する。
【００５６】
ラパマイシンの例は、たとえば、ラパマイシン、３２−デオキソラパマイシン（deoxorapamycin）、１６−ペント（pent）−２−イニロキシ（ynyloxy）−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イリロキシ（ylyloxy）−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン、１６−ペント−２−イリロキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−ｏ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸（ＣＣＩ−７７９）を備えたラパマイシン４２−エステル、４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メセ−イルプロパネート（ylpropanoate）］−ラパマイシン、または、その製薬的に容認可能な塩、米国特許第５，３６２，７１８号に開示されているように、ＡＢＴ５７８、または、４０−（テトラゾリル）−ラパマイシン、４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン、たとえば、国際特許出願公開第ＷＯ９９／１５５３０号に開示されているように、または、国際特許出願公開第ＷＯ９８／０２４４１号および第ＷＯ０１／１４３８７号に開示されているようなラパマイシン類似体、たとえば、ＡＰ２３５７３を含む。別の実施形態において、化合物は、サーティカン（Certican）（商標）（エベロリムス、２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシン、ノバルティス、米国特許第５，６６５，７７２号）である。
【００５７】
一実施形態において、シャントシステムの１つまたはそれ以上の構成要素、たとえば、カテーテル、ポンプ等は、長期間にわたって治療剤を送達することができる生体適合性マトリクスのすぐ近位に挿入される。
【００５８】
このようにして、本発明は、シャントシステムを使用して患者の不必要な流体を排出する方法を提供し、シャントシステム自体が供給するかまたはマトリクスに近接して、シャントシステムの１つまたはそれ以上の構成要素への細胞増殖かまたは組織付着を防止するのに十分な量のｍＴＯＲ阻害剤の持続放出または再充填源を提供する。生体適合性で生分解性の再吸収可能マトリクス材料、たとえば、コラーゲン、フィブリン、または、キトサンが使用されてもよい。あるいは、適切な生体適合性で非生分解性のマトリクスもまた使用されてもよい。適切な生体適合性材料が文献に記載されている。多くのそのようなマトリクスは、商業的に得られてもよく、たとえば、アドバンスドナノテクノロジー（Advanced Nanotechnology）からの、アトリゲル（Atrigel）（登録商標）薬剤送達システム［ＱＬＴ  ＵＳＡ］であり、製造業者の方法を使用して所望の化合物が装填されてもよい。あるいは、ｍＴＯＲ阻害剤は、シャントシステム自体によって、たとえば、シャントシステムの構成要素に含浸することによって、または、ボーラス投与を経由して、送達される。
【００５９】
ｍＴＯＲ阻害剤は、一定の適応症用に治療的であるとみなされる範囲内である量で提供されてもよく、たとえば、約５から約１７５ｍｇの範囲、または、約５、約１０、約２０、または、約２５ｍｇまでである。しかし、本発明は、局所的に提供されるべきｍＴＯＲ阻害剤を提供するため、且つ、送達される流体の量を最小限にすることが望ましいという事実に鑑みて、ｍＴＯＲ阻害剤は、依然として、シャントシステムの１つまたはそれ以上の構成要素に、および、特に排出カテーテルに、細胞増殖を抑制するのに十分な量であるより少ない量で提供することができる。たとえば、適切な量は、約０．０００１ｍｇから１ｍｇの範囲であってもよく、毎日、毎週、または、拡張放出システムによって他のように設けられたように、放出される。
【００６０】
典型的に、排出すべき不必要な流体の源は、シャントが利用される用途に依存して、変動する。たとえば、水頭症の患者では、シャントは脳脊髄液を排出する。別の例では、シャントシステムが緑内障の患者に使用される場合には、シャントは硝子体内流体を排出してもよい。
【００６１】
加えて、シャントシステムを使用して、製薬的に有効な量の化合物のボーラス投与または他の投与を送達する場合には、流体は、キャリア、活性化合物の代謝産物、および、医薬組成物の他の不活性化合物を含んでもよい。
【００６２】
シャントシステムを経由して送達されてもよい、または、シャントシステムを通って排出されてもよい治療化合物の例は、治療的に有効な量のｍＴＯＲ阻害剤、抗生物質、脳への送達が望ましいアルツハイマー病または他の疾患に関連した状態を治療するのに有用な薬剤、緑内障、黄斑変性症等を含む眼科疾患の治療に有用な薬剤を含むが、それらに限定されない。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、水頭症の患者に治療剤を送達するための方法を提供し、前記方法は、前記患者に本発明の脳脊髄液シャントシステムを外科的に埋め込むステップを備える。
【００６４】
本明細書に引用されるすべての特許、特許公開、論文および他の文献は、参照により組み込まれる。本発明の範囲から逸脱することなく本明細書に記載された特定の実施形態を変更することができることは、当業者において明らかである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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