(57)【要約】  （ａ）高剪断力下で、コア材料を含む油相を水相中に乳化させることにより、水中油エマルジョンを調製するステップであって、油相及び水相の一方又は両方がゾルゲル前駆体を含んでいるステップ、（ｂ）（ａ）で得られたエマルジョンに高圧均質化を行って、ナノエマルジョンを得るステップ、及び（ｃ）ゾルゲル前駆体を加水分解し、及び重縮合するための条件を適用して、コア材料を封入した金属酸化物シェルを有するナノカプセルを得るステップであって、前記ナノカプセルは、直径が、ｄ１０＝１０〜８０ｎｍ、ｄ５０＝３０〜２００ｎｍ、及びｄ９０＝７０〜５００ｎｍである粒度分布を有しているステップとを含む、コアシェル構造を有するナノカプセルを調製するための方法。本発明は、上記粒度分布を有するナノカプセル、及びこのナノカプセルを含む組成物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）高剪断力下で、コア材料を含む油相を水相中に乳化させることにより、水中油エマルジョンを調製するステップであって、前記油相及び前記水相の一方又は両方がゾルゲル前駆体を含んでいるステップ、
（ｂ）（ａ）で得られたエマルジョンに高圧均質化を行って、ナノエマルジョンを得るステップ、及び
（ｃ）ゾルゲル前駆体を加水分解し、及び重縮合するための条件を適用して、コア材料を封入した金属酸化物シェルを有するナノカプセルを得るステップであって、該ナノカプセルは、直径が、ｄ１０＝１０〜８０ｎｍ、ｄ５０＝３０〜２００ｎｍ、及びｄ９０＝７０〜５００ｎｍである粒度分布を有しているステップと
を含む、コアシェル構造を有するナノカプセルを調製するための方法。
【請求項２】
前記油相が、コア材料及びゾルゲル前駆体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ａ）で得られたエマルジョンが、１〜１０μｍの範囲の中央粒度直径（ｄ５０）を有することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ａ）のエマルジョンが、直径で、ｄ１０＝０．５〜５μｍ、ｄ５０＝１〜１０μｍ、ｄ９０＝２〜３０μｍの粒度分布を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記コア材料が、少なくとも１種の活性成分を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
活性成分が、日焼け防止剤、歯科用薬剤、芳香剤、香料、着色剤及び染料、食品着色剤、食品添加物、ワックス、抗酸化剤、湿潤剤、ビタミン、農薬、生物学的分子、薬物、触媒、試薬、及びこれらの混合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ゾルゲル前駆体が、金属アルコキシドモノマー、半金属アルコキシドモノマー、金属エステルモノマー、半金属エステルモノマー、及び式Ｍ（Ｒ）ｎ（Ｐ）ｍのモノマー（但し、Ｍは金属又は半金属元素であり、Ｒは加水分解性置換基であり、ｎは２から６までの整数であり、Ｐは非重合性置換基であり、ｍは０から６の整数である）、部分的に加水分解し、及び部分的に縮合したこれらのポリマー、並びにこれらの任意の混合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記金属又は半金属元素が、Ｓｉ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ａｌ、及びＺｎから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ゾルゲル前駆体が、シリコンアルコキシドモノマー、シリコンエステルモノマー、式Ｓｉ（Ｒ）ｎ（Ｐ）ｍのモノマー（但し、Ｒは加水分解性置換基であり、ｎは２から４までの整数であり、Ｐは非重合性置換基であり、ｍは０から２までの整数である）、部分的に加水分解し、及び部分的に縮合したこれらのポリマー、並びにこれらの任意の混合物から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記シリコンアルコキシドモノマーが、テトラメトキシシラン、テトラエトキシシラン、及びこれらの混合物から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｃ）の条件が、酸又は塩基から選択された触媒を添加するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｃ）の条件が、ナノカプセルの懸濁液を得るために、前記ナノエマルジョンと別の水溶液とを、２〜１３の範囲で適切に選択されたｐＨで混合し及び攪拌するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
水溶液のｐＨが、２〜５の範囲である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
水相のｐＨが、２〜１３の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
水相のｐＨが、５〜８の範囲である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ナノカプセルが、直径で、ｄ１０＝１０〜３０ｎｍ、ｄ５０＝３０〜１５０ｎｍ、ｄ９０＝７０〜３００ｎｍの粒度分布を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
金属酸化物シェルの表面を化学的に改質するステップをさらに含む、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記化学的な表面改質が、金属酸化物シェルの表面のシラノール基と、式：
（Ｒ１）Ｓｉ（ＯＲ”）３、（Ｒｌ）（Ｒ２）Ｓｉ（ＯＲ”）２、（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ（ＯＲ”）
を有する前駆体との反応を含む、請求項１８に記載の方法
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、同じでも異なっていてもよく、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルメタクリレート、ハロＣ１〜Ｃ１８アルキル、アリル、ビニル、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルエステル、アクリルオキシ、アリルオキシ、アリールオキシ、カルボキシＣ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、シアノＣ１〜Ｃ１８アルキル、エポキシシクロアルキル、グリシドキシＣ１〜Ｃ１８アルキル、メタクリルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルチオールから独立に選択される）。
【請求項１９】
請求項１から１８までのいずれか一項に記載の方法によって得られた生成物。
【請求項２０】
少なくとも１種の金属酸化物を含むナノカプセルシェル内に封入された、コア材料を有するナノカプセルであって、直径が、ｄ１０＝１０〜８０ｎｍ、ｄ５０＝３０〜２００ｎｍ、ｄ９０＝７０〜５００ｎｍの粒度分布を有する、上記ナノカプセル。
【請求項２１】
前記コア材料が、少なくとも１種の活性成分を含む、請求項２０に記載のナノカプセル。
【請求項２２】
前記活性成分が、日焼け防止剤、歯科用薬剤、芳香剤、香料、着色剤及び染料、食品着色剤、食品添加物、ワックス、抗酸化剤、湿潤剤、ビタミン、農薬、生物学的分子、薬物、触媒、試薬、及びこれらの混合物から選択される、請求項２１に記載のナノカプセル。
【請求項２３】
前記金属酸化物が、Ｃ１〜Ｃｌ８アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃｌ８アルキルメタクリレート、ハロＣ１〜Ｃｌ８、アリル、ビニル、Ｃ１〜Ｃｌ８アルキルエステル、アクリルオキシ、アリルオキシ、アリールオキシ、カルボキシＣ１〜Ｃｌ８アルキル、Ｃ１〜Ｃｌ８アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、シアノＣ１〜Ｃｌ８アルキル、エポキシシクロアルキル、グリシドキシＣ１〜Ｃｌ８アルキル、メタクリルオキシ、Ｃ１〜Ｃｌ８アルキルチオールから選択された官能基によって化学的に改質される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記金属酸化物が、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯから選択される、請求項２０に記載のナノカプセル。
【請求項２５】
請求項２０から２４までのいずれか一項に記載のナノカプセル、及び担体を含む、組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、前記ナノカプセルを、界面活性剤を実質的に含まない水性媒体に懸濁した懸濁液である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記懸濁液が、周囲温度で少なくとも３カ月間にわたり物理的に安定である、請求項２６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナノカプセル及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゾルゲル法によって調製されたシェルからなるマイクロカプセルは、様々な文献に記載されている。
【０００３】
米国特許第６３０３１４９号、第６２３８６５０号、第６４６８５０９号、第６４３６３７５号、米国特許出願公開第２００５０３７０８７号、第２００２０６４５４１号と、国際公開ＷＯ００／０９６５２、ＷＯ００／７２８０６、ＷＯ０１／８０８２３、ＷＯ０３／０３４９７、ＷＯ０３／０３９５１０、ＷＯ００／７１０８４、ＷＯ０５／００９６０４、及びＷＯ０４／８１２２２は、ゾルゲルマイクロカプセル及びその調製方法を開示する。ＥＰ０９３４７７３及び米国特許第６３３７０８９号は、コア材料及びオルガノポリシロキサンで作製されたカプセル壁を含有するマイクロカプセルと、その製造について教示する。ＥＰ０９４１７６１及び米国特許第６２５１３１３号は、オルガノポリシロキサンのシェル壁を有するマイクロカプセルの調製についても教示する。
【０００４】
米国特許第４９３１３６２号は、活性の水不混和性成分を含有した内部水不混和性液相を有するマイクロカプセル又はマイクロマトリックス体を形成する方法について記述する。カプセル形成又はマトリックス形成モノマーとして、有機ケイ素化合物が使用される。
【０００５】
ゾルゲル法によって調製されたマイクロカプセルは、英国特許第２４１６５２４号、米国特許第６８５５３３５号、ＷＯ０３／０６６２０９にも開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そのようなマイクロカプセルは、活性成分と隣接環境との間の化学接触が最小限に抑えられるべき様々な適用例、例えば、化粧品用着色剤、食品着色剤、日焼け止め組成物、又は活性成分の送達が有益であるその他の適用例（例えば、皮膚への局所送達）で、使用されてきた。しかし、非経口投与、経口投与、繊維工業、などのある適用例では、不活性で製造が単純化され、様々な担体に容易に組み込むことができ、意図される用途に応じてそこから活性成分を単離し且つ／又は放出することが可能であり、さらに貯蔵中は物理的に安定で（例えば、凝集塊を形成せず、好ましくは界面活性剤を実質的に含まない組成物中であっても凝集塊を形成しない）、それによって製剤の長期使用がもたらされる、狭いサイズ分布を特に有するナノカプセルを有することが、非常に有利になる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一態様によれば、
（ａ）高剪断力下で、コア材料を含む油相を水相中に乳化させることにより、水中油エマルジョンを調製するステップであって、油相及び水相の一方又は両方がゾルゲル前駆体を含んでいるステップ、
（ｂ）（ａ）で得られたエマルジョンに高圧均質化を行って、ナノエマルジョンを得るステップ、及び
（ｃ）ゾルゲル前駆体を加水分解し、及び重縮合するための条件を適用して、コア材料を封入した金属酸化物シェルを有するナノカプセルを得るステップであって、該ナノカプセルは、直径が、ｄ１０＝１０〜８０ｎｍ、ｄ５０＝３０〜２００ｎｍ、及びｄ９０＝７０〜５００ｎｍである粒度分布を有しているステップと
を含む、コアシェル構造を有するナノカプセルを調製するための方法が提供される。
【０００８】
本発明の別の態様によれば、本発明で記述される方法によって得られた生成物が、提供される。
【０００９】
本発明の別の態様によれば、ナノカプセルシェル内に封入されたコア材料を有するナノカプセルが提供され、このナノカプセルシェルは、少なくとも１種の金属酸化物を含み、ナノカプセルは、直径が、ｄ１０＝１０〜８０ｎｍ、ｄ５０＝３０〜２００ｎｍ、ｄ９０＝７０〜５００ｎｍである粒度分布を有する。
【００１０】
本発明の別の態様によれば、本発明に記述されるナノカプセル及び担体を含む、組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例１（図１Ａ）及び実施例２（図１Ｂ）によって得られた、動的光散乱により測定されたナノカプセルの粒度分布を示す図である。
【図２】透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）によって分析された、実施例２により得られたナノカプセルを示す図である。図２ａは、得られた粒子がナノメートル範囲にあることを示し、図２ｂは、明らかなコアシェル構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、狭い粒度分布によって特徴付けられる、金属酸化物シェルを有するナノカプセルを、ゾルゲル法によって調製することが可能であるという知見に基づく。そのようなナノカプセルは、ナノスケールサイズの狭いサイズ分布が、例えば繊維への組込み（例えば、織物に使用される）、マトリックス中への分散（ポリオレフィンマトリックスのＵＶ安定化剤）、化粧品、及び医薬品適用例（例えば、非経口投与）などに有益なものである適用例において、有利である。得られたナノカプセルは、貯蔵中（界面活性剤を含まない水性媒体中で）、物理的に安定であることが見出され、凝集しなかった。
【００１３】
本発明は、
（ａ）高剪断力下で、コア材料を含む油相を水相中に乳化させることにより、水中油エマルジョンを調製するステップであって、油相及び水相の一方又は両方がゾルゲル前駆体を含んでいるステップ、
（ｂ）（ａ）で得られたエマルジョンを高圧均質化して、ナノエマルジョンを得るステップ、及び
（ｃ）ゾルゲル前駆体を加水分解し、及び重縮合するための条件を適用して、コア材料を封入した金属酸化物シェルを有するナノカプセルを得るステップであって、該ナノカプセルは、直径が、ｄ１０＝１０〜８０ｎｍ、ｄ５０＝３０〜２００ｎｍ、及びｄ９０＝７０〜５００ｎｍである粒度分布を有しているステップと
を含む、コアシェル構造を有するナノカプセルを調製するための方法に関する。
【００１４】
ゾルゲル法によって調製され、狭い粒度分布を有し、さらに高剪断力及び高圧均質化を利用した方法によって物理的に安定な（例えば、凝集塊を形成しない）、ナノカプセルを得ることが可能であることが見出された。
【００１５】
本明細書で使用される「コア材料」という用語は、任意選択で活性成分を含んでいるナノカプセルの内側部分（コア）を構成する材料を指す。コア材料は、ナノカプセルのシェルによって取り囲まれる。この用語は、コア内に存在する任意の材料、例えば、活性成分と液体担体などの賦形剤との両方、又は活性成分が存在しない場合には賦形剤を指す。この用語は、ナノカプセルのコアをその後構成することになる、本明細書に記述された方法で使用されるエマルジョンの油相に組み込まれた材料を定義するのにも、使用されることになる。
【００１６】
コア材料は、賦形剤として、液体疎水性コア材料、例えば油を含んでよい。油は、化粧品として許容することができ（意図される適用例に応じて）、例えば、アルカン、アルケン、グリセリド又はトリグリセリド、脂肪アルコール、脂肪酸及び脂肪酸エステル、例えばマレイン酸ジカプリリル、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸トリグリセリド、パルミチン酸オクチル、Ｃ１２〜Ｃ１５アルキルベンゾエート、マレイン酸ジオクチル、リンゴ酸ジオクチル、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプレート、アジピン酸ジイソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、ラノリン、天然又は合成油及びワックス、及びこれらの混合物でよい。ナノカプセルの意図される用途、活性成分の性質などに応じて、その他の賦形剤を使用してよいことが理解される。
【００１７】
本明細書で使用される「高剪断力」という用語は、典型的にはｄ５０＝１〜２０μｍの中央粒（液滴）度を有するエマルジョンを得るのに通常は不混和性と考えられる、１つの相（油相）を主要連続相（水相）中に移送するために、混合器又は分散器によって加えられたエネルギーを意味する。高エネルギー分散プロセスは、高剪断混合によって、又は高エネルギーミリングによって、実施することができる。この相の移送は、通常は、電気モータ及び回転プロペラ又は高速ロータなどの高速分散ユニットを通した、エネルギーの入力によって実現される。好ましくは高速分散ユニットは、０．１〜４０ｍ／秒の範囲、より好ましくは２〜８ｍ／秒の範囲、さらにより好ましくは５〜８ｍ／秒の範囲の剪断速度で、典型的には分散凝集ＰＴ−ＤＡ  ６０４５／６を使用して、且つ高剪断ホモジナイザ、例えばＰｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ６１００、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａを利用して、作動する。粒度は、エマルジョンの調製に使用される油のタイプにも依存することが、理解される。
【００１８】
本明細書で使用される「高圧均質化」という用語は、加工されたエマルジョンに放出される、高濃度のエネルギーの生成を指す。この高圧（エネルギー）は、均質なナノ液滴サイズ分布をもたらすキャビテーション、乱流、剪断、及び衝撃などの、いくつかの流体力学的作用をもたらす。このプロセスは、弁（均質化弁）を通して又はミリングセルによって、典型的には１０００〜２０００バールの範囲、好ましくは１３００〜１７００バールの範囲の圧力を加えながら、実施してもよい。高圧ホモジナイザの例は、マイクロフルイダイザである。
【００１９】
したがって、例えば本発明の方法において、エマルジョンの均質化は、分散凝集ＰＴ−ＤＡ  ６０４５／６を備えた高剪断ホモジナイザ（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ  ６１００  Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）によって、１０００〜４０００ｒｐｍ（好ましくは３０００ｒｐｍ）で約１〜１０分間（好ましくは約５分間）、実施することができる。次いで分散体を、高圧ホモジナイザ（例えば、Ｍ−１１０Ｙマイクロフルイダイザプロセッサ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ））で約５〜３０分間（好ましくは約１０分間）均質化する。
【００２０】
本明細書で使用される、ｄ１０、ｄ５０、及びｄ９０という用語は、それぞれ、粒子の１０体積％、５０体積％、及び９０体積％の直径に関する。例えば、ｄ１０＝１０〜８０ｎｍという表示は、粒子（即ち、ナノカプセル）の１０体積％が、１０から８０ｎｍという指示範囲内の値以下の直径を有することを示す。同様に、例えば、ｄ５０＝３０〜２００ｎｍという表示は、粒子の５０体積％が、３０から２００ｎｍの範囲内の値以下の直径を有することを意味し；ｄ９０＝７０〜５００ｎｍという表示は、粒子の９０体積％が、７０から５００ｎｍの範囲内の値以下の直径を有することを意味するなどである。
【００２１】
本明細書で使用される用語、「ｄ１０」と「ｄ（０．１）」、「ｄ５０」と「ｄ（０．５）」、「ｄ９０」と「ｄ（０．９）」は、同じ意味を有し、同義に使用されることになる。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態によれば、ｄ９０とｄ１０との差（ｄ９０−ｄ１０）は、好ましくは５０〜３００ｎｍの範囲であり、より好ましくは５０〜２５０ｎｍの範囲、さらにより好ましくは５０〜２００ｎｍの範囲、最も好ましくは５０〜１５０ｎｍの範囲である。
【００２３】
体積基準の粒度分布は、典型的には、光散乱（例えば、動的光散乱）又はレーザ回折などの方法によって測定される。
【００２４】
一実施形態によれば、ステップ（ａ）のエマルジョンは、１〜１０μｍの範囲で中央粒（液滴）度直径（ｄ５０）を有することを、特徴とする。
【００２５】
特定の実施形態によれば、ステップ（ａ）のエマルジョンは、その直径が、ｄ１０＝０．５〜５μｍ、ｄ５０＝１〜１０μｍ、ｄ９０＝２〜３０μｍの粒度分布（液滴の）を有する。
【００２６】
エマルジョンに関して先に述べたパラメータｄ１０、ｄ５０、ｄ９０は、ナノカプセルに関して先に定義されたものと同じ意味を有する。
【００２７】
本明細書で使用される「ｄ１０＝０．５〜５μｍ」という用語は、粒（液滴）度（直径で）の１０体積％が、０．５〜５μｍの範囲の値以下であることを示す。
【００２８】
本明細書で使用される「ｄ５０＝１〜１０μｍ」という用語は、粒（液滴）度（直径で）の５０体積％が、１〜１０μｍの範囲の値以下であることを示す。
【００２９】
本明細書で使用される「ｄ９０＝２〜３０μｍ」という用語は、粒（液滴）度（直径で）の９０体積％が、２〜３０μｍの範囲の値以下であることを示す。
【００３０】
好ましい実施形態によれば、油相はゾルゲル前駆体を含む。
【００３１】
したがって、この好ましい実施形態によれば、ステップ（ａ）は、
（ａ）高剪断力下で、コア材料及びゾルゲル前駆体を含む油相を水相中で乳化することにより、水中油エマルジョンを調製するステップ
を含む。
【００３２】
本明細書で使用される「ゾルゲル前駆体」という用語は、任意の有機金属又は有機半金属モノマー、又はそのプレポリマー（一まとめに重合された、いくつかのモノマーを意味する）を指し、ｉｎ−ｓｉｔｕ重合（無機ゾルゲル重合法）によって、金属酸化物材料（例えば、シリカ）を得ることが可能になる。
【００３３】
本明細書で使用される、「ｉｎ  ｓｉｔｕ重合」という用語は、ゾルゲル前駆体の加水分解及び縮合反応の結果、エマルジョンの油−水の界面で無機ポリマーを形成する、ゾルゲル前駆体のゾルゲル重合法を指す。
【００３４】
好ましくは、ゾルゲル前駆体は、金属アルコキシドモノマー、半金属アルコキシドモノマー、金属エステルモノマー、半金属エステルモノマー、及び式Ｍ（Ｒ）ｎ（Ｐ）ｍのモノマー（但し、Ｍは金属又は半金属元素であり、Ｒは加水分解性置換基であり、ｎは２から６までの整数であり、Ｐは非重合性置換基であり、ｍは０から６の整数である）、部分的に加水分解し、及び部分的に縮合したこれらのポリマー、又はこれらの任意の混合物から選択される。
【００３５】
好ましくは、金属又は半金属元素は、Ｓｉ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ａｌ、及びＺｎから選択される。
【００３６】
本発明の好ましい実施形態によれば、Ｒ（即ち、加水分解性の置換基）は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、カルボン酸エステル、アシルオキシ基、ハロ（例えば、クロロ又はブロモ）から選択される。
【００３７】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、アルコキシのアルキルがＣ１〜Ｃ６アルキルであり、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、最も好ましくはメチル又はエチルであることを意味する。
【００３８】
好ましくは、アリールオキシドのアリールは、フェニル基である。
【００３９】
Ｐ（即ち、非重合性置換基）は、例えば、Ｃ１〜Ｃｌ８アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃｌ８アルキルメタクリレート、ハロＣ１〜Ｃｌ８アルキル、アリル、ビニル、Ｃ１〜Ｃｌ８アルキルエステル、アクリルオキシ、アリルオキシ、アリールオキシ、カルボキシＣ１〜Ｃｌ８アルキル、Ｃ１〜Ｃｌ８アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、シアノＣ１〜Ｃｌ８アルキル、エポキシシクロアルキル、グリシドキシアルキル、メタクリルオキシ、メルカプト基でよい。
【００４０】
「非重合性置換基」という用語は、ナノカプセルの調製に使用される条件（即ち、ナノカプセルのシェルを調製するのに使用されるゾルゲル法条件）において、前記非重合性置換基が加水分解を受けない（即ち、Ｍ−Ｐ結合において）ことを意味すると理解される。この用語はさらに、ナノカプセルを調製する条件（即ち、ゾルゲル法）において、非重合性置換基が重合しないことを意味する。
【００４１】
ゾルゲル前駆体は、単一モノマー単位でよく、或いはゾルゲル前駆体は、いくつかのモノマー単位を含んでよい（時には、「プレポリマー」とも呼ばれる）。
【００４２】
例えば前駆体は、前駆体のオリゴマー、例えば、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）の加水分解に基づく前加水分解ＴＥＯＳのオリゴマーであってよく、このオリゴマーは、封入にも使用することができる短鎖ポリマー（プレポリマー）を得るために使用してよい。
【００４３】
本発明の特定の実施形態では、ゾルゲル前駆体は、シリコンアルコキシドモノマー、シリコンエステルモノマー、式Ｓｉ（Ｒ）ｎ（Ｐ）ｍのモノマー（但し、Ｒは加水分解性置換基であり、ｎは２から４までの整数であり、Ｐは非重合性置換基であり、ｍは０から２までの整数である。）、部分的に加水分解し、及び部分的に縮合したこれらのポリマー、並びにこれらの任意の混合物から選択される。
【００４４】
Ｒ及びＰは、上記にて定義した通りでよい。好ましい実施形態によれば、ｍ＝０及びｎ＝４である。好ましくは、ＲはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、最も好ましくは、Ｒはエトキシ又はメトキシ基である。
【００４５】
本発明の別の実施形態では、いくつかの前駆体を、いくつかの金属又は半金属モノマーの混合物として、油相中で一緒に使用し、その結果、最終生成物中に種々の金属及び／又は半金属元素を含む複合体であるナノカプセルシェルが得られる。
【００４６】
好ましくは、前駆体は、金属アルコキシドモノマー、半金属アルコキシドモノマー、部分的に加水分解し、及び部分的に縮合したこれらのポリマー、並びにこれらの任意の混合物から選択される。
【００４７】
好ましくは、半金属アルコキシドモノマーは、シリコンアルコキシドモノマーである。
【００４８】
好ましくは、シリコンアルコキシドモノマーは、テトラメトキシシラン（ＴＭＯＳ）、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）、及びこれらの混合物から選択される。
【００４９】
最も好ましくは、シリコンアルコキシドモノマーはテトラエトキシシランである。
【００５０】
本発明で使用してよいゾルゲル前駆体（やはりゾルゲル前駆体と呼ぶ）は、米国特許第６３０３１４９号、第６２３８６５０号、第６４６８５０９号、第６４３６３７５号と、国際公開ＷＯ０１／８０８２３、ＷＯ０３／０３４９７９、及びＷＯ０３／０３９５１０（これら特許及び公開公報の開示全体を、参照により本明細書に組み込む）にも記載されている。
【００５１】
一実施形態によれば、ステップ（ｃ）における条件は、ナノカプセルシェルの形成を加速させるために触媒を添加するステップを含み、例えば、酸又は塩基を添加する。
【００５２】
したがって、好ましい実施形態によれば、ステップ（ｃ）における条件は、酸又は塩基から選択された触媒を添加するステップを含む。好ましい実施形態では、２〜５の範囲のｐＨをナノエマルジョンに与えるために、酸を添加する。別の実施形態では、８〜１３の範囲のｐＨをナノエマルジョンに与えるために、塩基を添加する。
【００５３】
したがって、ステップ（ｃ）における条件は、例えば、懸濁液中にナノカプセルが形成されるように、２〜１３の範囲内で適切に選択されたｐＨで、好ましくは２〜５又は８〜１３のｐＨのナノエマルジョンを得るために、より好ましくはｐＨ２〜５のナノエマルジョンを得るために、さらにより好ましくはｐＨ３〜４を得るために、ナノエマルジョンを別の水溶液と混合し攪拌するステップを含んでよい。
【００５４】
好ましい実施形態によれば、水溶液のｐＨは、２〜５の範囲内であり、さらにより好ましくは３〜４である。
【００５５】
ステップ（ａ）における水相のｐＨは、２〜１３の範囲でよい。一実施形態によれば、ステップ（ａ）における水相のｐＨは、２〜５の範囲でよい。この実施形態によれば、ステップ（ｃ）の条件は、ナノカプセルが形成されるまで任意選択で攪拌しながら、（触媒を添加せずに）ナノカプセルを形成させることができる。
【００５６】
好ましい実施形態によれば、ステップ（ａ）の水相のｐＨは、５〜８の範囲内である。
【００５７】
エマルジョンの水相が、２〜５の範囲のｐＨ、より具体的には３〜４の範囲のｐＨを有するある実施形態では、懸濁液中のナノカプセルは、例えば酸や塩基などの触媒の添加など、さらに加工する必要なしに、ナノ乳化ステップ後に得ることができる。そのような場合、ステップ（ｃ）の条件は、加水分解及び重縮合を加速させるためにさらに処理することなく、ナノカプセルを形成させることができる（任意選択で、ナノエマルジョンを混合する）。
【００５８】
好ましくは、ステップ（ｃ）の条件は、ナノエマルジョンの混合を含む。
【００５９】
ステップ（ｃ）の混合は、少なくとも４時間、典型的には４〜２４時間実施してよい。反応終了及びナノカプセル形成の兆候は、反応媒体から得られたナノカプセルのサンプルを繰り返し測定したときに、一定の乾燥減量値が得られることである。
【００６０】
好ましくは、ステップ（ａ）では、水相、油相、又はその両方の、いずれかに、界面活性剤が含まれる。
【００６１】
好ましくは、ステップ（ａ）の水相は、界面活性剤を含む。
【００６２】
この方法はさらに、ステップ（ａ）で触媒を添加するステップを含んでよい。この方法はさらに、ステップ（ａ）で、界面活性剤、触媒、及びこれらの混合物から選択された成分を添加するステップを含んでよい。界面活性剤は、陽イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、及びこれらの混合物から選択してよい。
【００６３】
好ましくは、界面活性剤は、陽イオン界面活性剤である。最も好ましくは、陽イオン界面活性剤は、塩化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＣ）である。
【００６４】
好ましくは、触媒は、塩酸溶液、リン酸溶液、又は硝酸溶液などの酸性溶液である。触媒は、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）、フッ化アンモニウム、及びこれらの混合物のような塩でもよい。
【００６５】
疎水性油相及び／又は水相は、追加の界面活性剤、又は生成物を改善する任意の添加剤を含んでよい。
【００６６】
界面活性剤は、例えば、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、陰イオンポリマー界面活性剤、陽イオンポリマー界面活性剤、非イオンポリマー活性剤、又はこれらの混合物でよい。
【００６７】
乳化は、少なくとも１種の乳化剤（界面活性剤）を使用して行ってよい。水溶液は、少なくとも１種の親水性（水溶性）界面活性剤を含んでよい。
【００６８】
油相は、疎水性界面活性剤、疎水性ポリマー界面活性剤、又はこれらの混合物を含んでよい。好ましくは、疎水性界面活性剤又は疎水性ポリマー界面活性剤は、非イオン界面活性剤である。
【００６９】
親水性界面活性剤は、例えば、陰イオン、陽イオン、非イオン界面活性剤、又はこれらの混合物でよい。
【００７０】
好ましい実施形態によれば、乳化は、少なくとも１種の親水性界面活性剤を使用して行うことが好ましい。好ましくは、親水性界面活性剤は、陽イオン界面活性剤である。
【００７１】
最も好ましくは、陽イオン界面活性剤は、塩化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＣ）である。
【００７２】
水溶液（水相）中の陽イオン界面活性剤の濃度は、０．１から５％（ｗ／ｗ）でよく、より好ましくは１から５％（ｗ／ｗ）でよい。界面活性剤の濃度は、油相及び水相のパーセンテージにも依存することが理解される。界面活性剤の濃度は、油相の重量から５〜１０％（ｗ／ｗ）でよい。
【００７３】
本発明の方法はさらに、遠心力による分離；濾過；蒸発；水性媒体中への再懸濁；及び透析の、少なくとも１つから選択された手順を通して、ナノカプセルを単離し濯ぐステップを含んでよい。
【００７４】
本発明の方法はさらに、遠心力による、又は濾過及び水中への再懸濁、蒸発及び水中への再懸濁による、又は透析による、又は当技術分野で知られている任意のその他の従来の手段による分離から選択されたサイクルを通して、ナノカプセルを単離し濯ぐ追加のステップを含んでよい。
【００７５】
そのように得られた懸濁液は、非イオン、陽イオン、若しくは陰イオンポリマー又は界面活性剤、又はこれらの混合物などの添加剤を添加することによって、安定化させてよい。懸濁液は、懸濁形態の最終生成物を得るための、任意のその他の適切な懸濁剤によって、安定化してよい。
【００７６】
この方法はさらに、粉末形態の最終生成物（ナノカプセル）を得るために、水を除去するステップ（例えば、蒸発濾過など）を含んでよい。
【００７７】
この方法はさらに、非イオン、陽イオン、又は陰イオン界面活性剤又はポリマー、又はこれらの混合物などの、再構成添加剤を添加するステップを含んでよい（界面活性剤又はポリマーは、非イオン、陽イオン、又は陰イオンでよい）。
【００７８】
驚くべきことに、本発明のナノカプセルは、周囲条件で、界面活性剤を実質的に含まない水性媒体中、３カ月間にわたって物理的に安定であることが見出され、その粒度パラメータ（ｄ１０、ｄ５０、ｄ９０）は約１０％増大する。「界面活性剤を実質的に含まない」という用語は、乳化プロセス（エマルジョンの調製の際に使用される。）由来の界面活性剤が、無視し得る量でしか存在できないことを意味する。
【００７９】
好ましくは、ナノカプセルは、液体又は半固体組成物中で、３カ月間、より好ましくは１年間（好ましくは３カ月間から１年間）、最も好ましくは３年間（好ましくは３カ月から３年間）、周囲温度で物理的に安定である。好ましくは、組成物は、界面活性剤を実質的に含まない。
【００８０】
「物理的に安定」という用語は、パラメータｄ１０、ｄ５０、及びｄ９０も関し、直径の最大３０％の増加、好ましくは最大２０％、より好ましくは最大１０％の増加を意味する。
【００８１】
好ましくは、この方法は、４〜４０℃の温度で実施される。ステップ（ａ）は、好ましくは２０〜２５℃の温度で実施され；ステップ（ｂ）は、好ましくは５〜２５℃、より好ましくは５〜１５℃、さらにより好ましくは５〜１０℃の温度で実施され；ステップ（ｃ）は、好ましくは４〜３５℃、より好ましくは１５〜２５℃の温度で実施される。
【００８２】
ステップ（ｂ）で得られたナノエマルジョン、及び／又はステップ（ｃ）で得られたナノカプセルは、さらに、加熱ステップ、冷却ステップ、真空又は圧力をかけるステップ、不活性ガス雰囲気中で保持するステップ、ｐＨを変化させるステップ、及びエイジング期間にかけるステップから選択された、追加のステップを含んでよい。
【００８３】
本明細書で使用される「エイジング」という用語は、シェルの開口の閉鎖によって活性成分の最小限の溶出率を得るために必要な、ナノカプセルシェル（金属酸化物シェル）形成が終了するまで付加される期間を指す。
【００８４】
一実施形態では、この方法によって得られた生成物は、前記ナノカプセルの懸濁液である。
【００８５】
別の実施形態では、得られた生成物は、前記ナノカプセルの粉末である。得られた生成物が、前記ナノカプセルの粉末である場合、方法はさらに、例えば蒸発、濾過、凍結乾燥などの、当技術分野で知られている任意の手段によって水を除去する他のステップを含む。
【００８６】
方法はさらに、得られたナノカプセルを担体に分散させるステップを含んでよい。
【００８７】
担体は、例えば、化粧品担体、医薬品担体、食品担体、農業又は工業プロセスで使用される担体でよい。
【００８８】
担体は、例えば、液体、半固体、又は固体担体でよい。
【００８９】
化粧品又は医薬品製剤中の懸濁液又は粉末の形をとる最終生成物を組み込むことによって、化粧品又は医薬品活性成分のバイオアベイラビリティを改善することができ、したがって、作用の持続期間が長くなるように活性成分のリザーバが保持される。
【００９０】
本発明の方法はさらに、この方法の任意のステップ中に、陰イオン又は陽イオン界面活性剤又はポリマーを添加することによって、生成物の表面電荷を変化させるステップを含んでよい。
【００９１】
ステップ（ａ）で得られたエマルジョン、及び／又はステップ（ｂ）で得られたナノエマルジョンを、加熱し又は冷却し、真空又は圧力をかけ、又は不活性ガス雰囲気中で保持し、ｐＨを変化させ、又は任意選択で、室温若しくは高温でさらにエイジング期間にかけてよい。
【００９２】
得られた粒子（ナノカプセル）は、任意選択で、遠心分離又は濾過、及び脱イオン水への再懸濁のサイクルを通して、又は透析によって、又は当技術分野で知られている任意のその他の技法によって、単離し濯ぐことができる。
【００９３】
得られた懸濁液は、例えば、適切な担体中に組み込んでよい。
【００９４】
最終生成物は、適切な手段（例えば、乾燥、凍結乾燥など）によって水を除去した後に、非イオン、陽イオン、又は陰イオン界面活性剤又はポリマーなどの再構成添加剤を任意選択で添加して、粉末形態で使用してもよい。
【００９５】
エマルジョン中の油相の濃度は、５％から８０％（ｗ／ｗ）の範囲、より好ましくは１０〜６０％の範囲でよい。
【００９６】
好ましくは、ゾルゲル前駆体とコア材料との重量比は、５／９５から５０／５０である。より好ましくは、ゾルゲル前駆体とコア材料との重量比は、１５／８５から７０／３０である。上述の比は、前駆体としてのテトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）に関する。その他の前駆体を使用する場合の重量比は、モルベースで計算することができる。
【００９７】
ナノカプセルの全重量に対するコア材料の濃度は、２０％から９８％（ｗ／ｗ）でよい。特定の実施形態によれば、ナノカプセルの全重量に対するコア材料の濃度は、５０％から９５％（ｗ／ｗ）である。
【００９８】
好ましくは、得られたナノカプセルのコアは、液体コアである。より好ましくは、液体コアは、例えば溶液、懸濁液、又は分散液の形をとる油状コアである。
【００９９】
一実施形態によれば、ゾル前駆体及びコア材料を含む油相（活性成分を含む）は、水に混和しない。
【０１００】
ある実施形態によれば、ゾルゲル前駆体及びコア材料は、乳化の前に混合される。その他の実施形態によれば、コア材料は、水相中に乳化され、そこにゾルゲル前駆体を添加した（乳化の前又は後）。
【０１０１】
活性成分は、選択されたゾルゲル前駆体（金属、又は半金属アルコキシドである）に可溶であり又は懸濁することのできる、任意の分子又は物質でよい。
【０１０２】
形成されたナノカプセルシェルは、ゾルゲル前駆体のｉｎ−ｓｉｔｕ重合によって得られた、重合したゾルゲル前駆体を含む、少なくとも１種の金属酸化物を含む。
【０１０３】
本発明によるナノカプセルのコアは、ゾルゲル前駆体由来の金属酸化物を実質的に含まない（残留不純物として）ことが好ましい。さらに、金属酸化物シェルは、コア材料構成成分を実質的に含まない（残留不純物として）ことが好ましい。「実質的に含まない」という用語は、残留不純物が、１０％（ｗ／ｗ）まで、好ましくは５％（ｗ／ｗ）まで、より好ましくは１％（ｗ／ｗ）まで、さらにより好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）までの濃度（ｗ／ｗ）を有することを意味する。
【０１０４】
他の実施形態によれば、コア材料は、少なくとも１種の活性成分を含む。
【０１０５】
本発明において、「活性成分」という用語は、農業、工業（食品工業を含む）、医療、化粧品で使用することができ、且つ少なくとも１つの所望の性質を最終生成物（化粧品、薬物など）に与える、任意の分子又は物質を指す。
【０１０６】
したがって、本発明によるナノカプセルは、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）、局所投与、眼科での投与などに役立てることができる。
【０１０７】
一実施形態によれば、コア材料は、本質的に少なくとも１種の活性成分からなる。
【０１０８】
本明細書で使用される「本質的に少なくとも１種の活性成分からなる」という用語は、コア材料が、高いパーセンテージ（ｗ／ｗ）の活性成分及び低いパーセンテージの賦形剤（液体担体など）を含むことを意味する。ある実施形態では、コア材料の全重量に対する活性成分の濃度は、約８０％ｗ／ｗよりも高く、より好ましくは９０％ｗ／ｗよりも高く、最も好ましくは９５％ｗ／ｗよりも高い。また「本質的に活性成分からなる」という用語は、コア材料が、ナノカプセルの調製に又は活性成分を溶解するのに必要とされる賦形剤を、含んでもよいことを意味する。好ましくは、コア材料の全重量に対する賦形剤の濃度は、２０％ｗ／ｗまでであり、より好ましくは１０％ｗ／ｗまでであり、最も好ましくは５％ｗ／ｗまでである。
【０１０９】
別の実施形態によれば、コア材料は、前記少なくとも１種の活性成分である（即ち、液体担体などの賦形剤を含まない）。
【０１１０】
活性成分が、日焼け防止剤などの油であり、また溶媒や共溶媒などの追加の賦形剤が、以下のプロセスに記述されるエマルジョンの油相の調製に必要とされないある場合には、このような場合は形成されたナノカプセルのコア材料が、活性成分である。
【０１１１】
その他の適用例では、例えば活性成分が染料である場合、所望の色特性を与えるのに十分な染料濃度で、活性成分（染料）を溶媒に溶解することが有利になる。この場合、コア材料は、賦形剤、好ましくは油状溶媒と、活性成分（染料）を含む。
【０１１２】
一実施形態によれば、コアは液体コアであり、より好ましくは、液体コアは油状コアである（即ち、非水性の水に混和しない液体）。液体コア、好ましくは油状コアは、例えば、溶液、懸濁液、又は分散液の形をとってよい。
【０１１３】
活性成分は、コアに溶解し、分散し、又は懸濁した形で存在してよい（即ち、活性成分は、ナノカプセルのコア材料の調製に使用される賦形剤中に、溶解し、分散し、又は懸濁した形で存在してよい）。
【０１１４】
ナノカプセルは、化粧品又は医薬品の適用例で役立てることができる。ナノカプセルは、農業、ポリマー、又は食品工業で使用してもよい。ナノカプセルは、活性成分を周囲環境から一時的に又は永久に単離すべき任意の適用例に、役立てることができる。
【０１１５】
活性成分は、選択されたゾルゲル前駆体（金属又は半金属アルコキシド）に可溶であり又は懸濁することができる、任意の分子又は物質でよい。
【０１１６】
活性成分は、例えば、日焼け防止剤、歯科用薬剤、芳香剤、香料、着色剤及び染料、食品着色剤及び食品添加物、ワックス、抗酸化剤、湿潤剤、ビタミン、農薬、生物学的分子（酵素、補酵素、又は抗体など）、薬物、触媒、試薬、又はこれらの混合物でよい。
【０１１７】
薬物は、例えば、皮膚科用薬剤、抗炎症薬、鎮痛薬、抗真菌薬、抗生物質、抗ウイルス薬、にきび予防薬、抗ヒスタミン、皮膚美白剤、抗寄生虫薬、筋弛緩剤、ステロイド、ホルモン、収斂剤、又はこれらの混合物でよい。
【０１１８】
活性成分は、例えば、農業又は工業で使用される、殺虫剤、除草剤、又は殺菌剤などの、農薬でよい。
【０１１９】
活性成分は、日焼け防止剤でよい。
【０１２０】
日焼け防止剤は、例えば、ＵＶＡ吸収剤、ＵＶＢ吸収剤、又はこれらの混合物でよい。
【０１２１】
ＵＶＡ吸収剤は、例えば、ケイ皮酸オクチルメトキシ、ｐ−アミノ安息香酸、又はこれらの混合物でよい。
【０１２２】
ＵＶＢ吸収剤は、例えば、３−ブチルメトキシジベンゾイルメタン、ベンゾフェノン−３、又はこれらの混合物でよい。
【０１２３】
日焼け防止剤（紫外線吸収分子、又は紫外線反射物質）は、例えば、ケイ皮酸オクチルメトキシ、３−ブチルメトキシジベンゾイルメタン、ベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−１、ベンゾフェノン−２、ベンゾフェノン−６、ベンゾフェノン−４、ベンゾフェノン−８、ｐ−メトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、ｐ−アミノ安息香酸、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸２−エチルヘキシル、２−シアノ−３、３−ジフェニルアクリル酸２−エチルヘキシルエステル、２−エチルヘキシル−２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート、オキシベンゾン、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸オクチル、４，４’−メトキシ−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、３−（４−メチルベンジレデン）カンファー、３−ベンジリデンカンファー、サリチル酸トリエタノールアミン、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノンの４−Ｎ，Ｎ−（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル、４−ヒドロキシジベンゾイルメタンの４−Ｎ，Ｎ−（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル、２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンゾフェノンの４−Ｎ，Ｎ−（２−エチルヘキシル）メチル−アミノ安息香酸エステル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）ジベンゾイルメタンの４−Ｎ，Ｎ−（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル、又はこれらの混合物でよい。
【０１２４】
本発明で使用することができる、追加の日焼け防止剤は、米国特許第６２３８６５０号、第６４６８５０９号、第６３０３１４９号、第６４３６３７５号、及び国際公開ＷＯ０３／０３９５１０に開示されている。これらの特許及び公開公報の開示は、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１２５】
活性成分は、例えば、食品又は経口薬物に使用される、天然の食品着色剤、又は合成の食品着色剤、又は食品添加物でよい。
【０１２６】
活性成分は、例えば、化粧品用着色剤及び皮膚施用に使用される、天然の食品着色剤又は合成の食品着色剤でよい。
【０１２７】
１つの好ましい実施形態によれば、活性成分は染料である。
【０１２８】
活性成分は、例えば、蛍光染料などの染料でよい。
【０１２９】
蛍光染料は、化粧品、医薬品、インク、又は、染料とその分散環境又は人体の種々の器官（皮膚など）との接触を回避することが必要な任意のその他の工業で、使用することができる。
【０１３０】
蛍光染料は、例えば、ナイルレッド、ペリレン、ピレン、アントラセン、又はこれらの混合物でよい。
【０１３１】
本発明の好ましい実施形態によれば、ナノカプセルは、直径が、ｄ１０＝１０〜３０ｎｍ、ｄ５０＝３０〜１５０ｎｍ、ｄ９０＝７０〜３００ｎｍの粒度分布を有する。別の好ましい実施形態によれば、ナノカプセルは、直径が、ｄ１０＝１０〜３０ｎｍ、ｄ５０＝３０〜１００ｎｍ、ｄ９０＝７０〜２００ｎｍの粒度分布を有する。さらに、好ましい実施形態によれば、ナノカプセルは、ｄ１０＝１０〜３０ｎｍ、ｄ５０＝３０〜１００ｎｍ、ｄ９０＝７０〜１８０ｎｍの粒度分布を有する。さらに、好ましい実施形態によれば、ナノカプセルは、ｄ１０＝１０〜３０ｎｍ、ｄ５０＝３０〜１００ｎｍ、ｄ９０＝７０〜１６０ｎｍの粒度分布を有する。さらに、好ましい実施形態によれば、ナノカプセルは、１０〜３０ｎｍ、ｄ５０＝３０〜１００ｎｍ、ｄ９０＝７０〜１５０ｎｍの粒度分布を有する。
【０１３２】
（ｂ）で得られたナノエマルジョン粒度分布は、ナノカプセルの粒度分布に類似していることが理解される。このように、ナノエマルジョンの粒度分布（ｄ１０、ｄ５０、ｄ９０）は、ナノカプセルに関して本発明で示したものと同じ値を有してよい。
【０１３３】
本発明の追加の実施形態によれば、方法はさらに、金属酸化物シェルの表面を化学的に改質するステップを含む。
【０１３４】
本発明の別の実施形態によれば、化学的な表面改質は、金属酸化物シェルの表面のシラノール基と、式
（Ｒ１）Ｓｉ（ＯＲ”）３、（Ｒｌ）（Ｒ２）Ｓｉ（ＯＲ”）２、（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ（ＯＲ”）
を有する前駆体との反応を含む
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、同じでも異なっていてもよく、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルメタクリレート、アリル、ビニル、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルエステル、アクリルオキシ、アリルオキシ、アリールオキシ、カルボキシＣ１〜Ｃ１８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、シアノＣ１〜Ｃ１８アルキル、エポキシシクロアルキル、グリシドキシＣ１〜Ｃ１８アルキル、メタクリルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルチオールから独立に選択される）。
【０１３５】
数値範囲、例えば「１〜１８」は、本明細書においてアルキル基と関連して記述されているときはいつでも、この場合はアルキル基である基は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１８個までの及び１８個を含めた炭素原子を含有してよいことを意味する。
【０１３６】
好ましい実施形態によれば、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）である。
【０１３７】
Ｃ１〜Ｃ１８アルキルメタクリレートは、例えば、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸プロピルなどでよい。
【０１３８】
アリールは、例えば、フェニル又はベンジルでよい。
【０１３９】
ハロ基は、例えば、クロロ、フルオロなどでよい。
【０１４０】
カルボキシＣ１〜Ｃ１８アルキルは、例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピルなどでよい。
【０１４１】
エポキシシクロアルキル中のシクロアルキルは、エポキシシクロペンチルやエポキシシクロヘキシルなどの５〜６員環でよい。
【０１４２】
グリシドキシＣ１〜Ｃ１８アルキルは、例えば、グリシドキシプロピルでよい。
【０１４３】
ＯＲ”は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、カルボン酸エステル、アシルオキシ基、ハロ（例えば、クロロ又はブロモ）から選択される。
【０１４４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、金属酸化物表面の化学的改質を実施するのに使用される条件で、加水分解しないことが好ましい。
【０１４５】
官能基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３によるそのような表面改質は、ｐＨが２〜７の範囲、より好ましくは２〜４の範囲にある水性媒体中での、ステップ（ｃ）で得られたナノカプセルと上記にて定義された前駆体との反応を含む、さらなるステップによって実施されることが好ましい。この反応は、例えば４〜２４時間にわたり混合される（例えば、機械的攪拌又は磁気攪拌によって）ことが好ましい。反応終了の兆候は、様々な時間間隔で採取されたナノカプセルのサンプルの、一定の乾燥減量測定値によって、得ることができる。
【０１４６】
本発明はさらに、本発明で記述された方法によって得られた生成物に関する。
【０１４７】
本発明はさらに、ナノカプセルシェル内に封入されたコア材料を有するナノカプセルに関し、ナノカプセルシェルは、少なくとも１種の金属酸化物を含み、但しナノカプセルは、直径が、ｄ１０＝１０〜８０ｎｍ、ｄ５０＝３０〜２００ｎｍ、ｄ９０＝７０〜５００ｎｍの粒度分布を有する。
【０１４８】
１つの好ましい実施形態によれば、ナノカプセルは、直径が、ｄ１０＝１０〜３０ｎｍ、ｄ５０＝３０〜１５０ｎｍ、ｄ９０＝７０〜３００ｎｍの粒度分布を有する。
【０１４９】
別の好ましい実施形態によれば、ナノカプセルは、ｄ１０＝１０〜３０ｎｍ、ｄ５０＝３０〜１００ｎｍ、ｄ９０＝７０〜２００ｎｍの粒度分布を有する。
【０１５０】
さらに、好ましい実施形態によれば、ナノカプセルは、ｄ１０＝１０〜３０ｎｍ、ｄ５０＝３０〜１００ｎｍ、ｄ９０＝７０〜１８０ｎｍの粒度分布を有する。さらに、好ましい実施形態によれば、ナノカプセルは、ｄ１０＝１０〜３０ｎｍ、ｄ５０＝３０〜１００ｎｍ、ｄ９０＝７０〜１６０ｎｍの粒度分布を有する。さらに、好ましい実施形態によれば、ナノカプセルは、１０〜３０ｎｍ、ｄ５０＝３０〜１００ｎｍ、ｄ９０＝７０〜１５０ｎｍの粒度分布を有する。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態によれば、ｄ９０とｄ１０の差（ｄ９０−ｄ１０）は、好ましくは５０〜３００ｎｍの範囲であり、より好ましくは５０〜２５０ｎｍの範囲、さらにより好ましくは５０〜２００ｎｍの範囲、最も好ましくは５０〜１５０ｎｍの範囲である。
【０１５２】
好ましくは、コア材料は、少なくとも１種の活性成分を含む。
【０１５３】
一実施形態によれば、活性成分は、日焼け防止剤、歯科用薬剤、芳香剤、香料、着色剤及び染料、食品着色剤、食品添加物、ワックス、抗酸化剤、湿潤剤、ビタミン、農薬、生物学的分子、薬物、触媒、試薬、及びこれらの混合物から選択される。
【０１５４】
他の実施形態によれば、金属酸化物は、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯから選択される。
【０１５５】
シェルは、Ｃ１〜Ｃｌ８アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃｌ８アルキルメタクリレート、ハロＣ１〜Ｃｌ８アルキル、アリル、ビニル、Ｃ１〜Ｃｌ８アルキルエステル、アクリルオキシ、アリルオキシ、アリールオキシ、カルボキシＣ１〜Ｃｌ８アルキル、Ｃ１〜Ｃｌ８アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、シアノＣ１〜Ｃｌ８アルキル、エポキシシクロアルキル、グリシドキシＣ１〜Ｃｌ８アルキル、メタクリルオキシ、Ｃ１〜Ｃｌ８アルキルチオールから選択された官能基によって、さらに改質してよい。
【０１５６】
ナノカプセル構成成分、構成成分の濃度、特定活性成分と、その他のパラメータ及び特徴は、方法やこの方法によって得られた生成物などに関して本発明で記述された通りでよいと理解される。
【０１５７】
本発明はさらに、本発明で記述されたナノカプセル及び担体を含む組成物に関する。
【０１５８】
本発明のナノカプセルは、様々な担体に容易に組み込むことができるので、ヒト又はヒト以外での適用例に役立てることができる。ナノカプセルは、担体又は希釈剤に、容易に分散し又は懸濁することができる。
【０１５９】
任意の適切な混合器又は攪拌子による単純な攪拌は、有効な分散液を実現するのに十分である。必要に応じて、ナノカプセルの小さな粒度分布により、高剪断力を加えて担体中のナノカプセルの迅速且つ効率的な混合を促進させることができる。
【０１６０】
組成物は、例えば、化粧品組成物、医薬品組成物、食品組成物、農業又は工業プロセスで使用される組成物でよい。
【０１６１】
担体は、化粧品担体、医薬品担体、食品担体、農業又は工業プロセスで使用される担体でよい。
【０１６２】
担体は、液体、半固体、又は固体担体でよい。担体は、例えば、エマルジョン、クリーム、水溶液、油、軟膏、ペースト、ゲル、ローション、ミルク、懸濁液、粉末、加工食品、スプレー、塗料、ラッカー、コーティング、プラスチック、又は洗浄剤でよい。
【０１６３】
担体は、少なくとも１種の非封入活性成分を、さらに含んでよい。
【０１６４】
組成物の最終形態は、例えば、エマルジョン、水溶液、油、半固体配合物（クリーム、軟膏、ペースト、又はゲルなど）、ローション、ミルク、懸濁液、粉末、カプセル、エアロゾル、スプレー、フォーム、シャンプー、ヘアコンディショナー、ラッカー、メイキャップ、固体スティック、歯磨き剤、食品、塗料、プラスチック、又はコーティングでよい。
【０１６５】
一実施形態によれば、組成物は、前記ナノカプセルを水性媒体に懸濁した懸濁液である。
【０１６６】
好ましい実施形態によれば、懸濁液は、ナノカプセル重量に対して低い界面活性剤濃度を含む。
【０１６７】
「ナノカプセル重量に対して低い界面活性剤濃度」という用語は、ナノカプセルの全重量に対して好ましくは５％ｗ／ｗまで、より好ましくは２％ｗ／ｗまで、最も好ましくは０．５％ｗ／ｗまでの濃度を意味する。
【０１６８】
好ましい実施形態によれば、組成物は、界面活性剤を実質的に含まない水性媒体に、前記ナノカプセルを懸濁した懸濁液である。
【０１６９】
特定の実施形態によれば、懸濁液は、周囲温度で少なくとも３カ月間、好ましくは１年間、より好ましくは３年間にわたり、物理的に安定である。
【０１７０】
さらに、別の実施形態によれば、組成物は、ナノカプセルを液体又は半固体担体に分散した分散液であり、前記組成物は、周囲温度で少なくとも３カ月間、好ましくは１年間、より好ましくは３年間にわたり、物理的に安定である。組成物は、界面活性剤を実質的に含まなくてもよい。或いは、組成物は、ナノカプセルの重量に対して低い界面活性剤濃度を含んでもよい。
【０１７１】
「物理的に安定」という用語は、ｄ１０、ｄ５０、及びｄ９０のパラメータが、３０％まで、好ましくは２０％まで、より好ましくは１０％まで、最も好ましくは５％まで増加することを意味する。
【０１７２】
本発明の組成物は、局所的に施用してよい。
【０１７３】
本発明において、「局所施用」という用語は、皮膚、毛髪、粘膜に対する施用、直腸施用、鼻施用、並びに口腔内での歯科施用を指す。
【０１７４】
ナノカプセルからの活性成分の放出は、即時型、遅延型、又は制御型になるよう設計することができ；この放出は、ナノカプセルシェルの組成、その直径を変えることによって、またナノカプセルを取り囲む担体の組成を変えることによって、制御することができる。
【０１７５】
放出は、シェルの表面の性質及び細孔を通る拡散速度を制御するために、エイジング時間、熱処理、又はシェルの特徴的多孔率若しくは強度を変化させることができる任意の機械的手段によって、或いは、ナノカプセルが形成されている間に添加することができる有機ポリマー及び／又は界面活性剤などの化学的手段によって、得ることができ且つ制御することができる。
【０１７６】
封入は、製剤全体の内部にマイクロドメインを生成するので、１種の活性成分を封入することができると共に、第２の活性成分を、ナノカプセルを取り囲む担体の内部に存在させることができる。これは、これらの成分が一緒に相乗的に作用し、なお一方が他方と化学的に反応する場合に、有利である。
【０１７７】
或いは、活性成分のそれぞれを、個別のナノカプセルにナノ封入してもよい。
【０１７８】
代替例において、活性成分は、単独で又はその他の成分と一緒に、同じナノカプセル内に封入することができる。感受性ある成分の安定性を高める化合物の、同時封入が、有益である。例えば、抗酸化物は、酸素感受性又は酸化剤感受性の成分と共に同時封入して、「局所保護」をもたらすことができる。
【０１７９】
本発明は、その出願において、以下の説明に記述される構成の詳細及び成分の配置構成に限定されないことを、理解すべきである。本発明は、その他の実施形態を含み、様々な方法で実施し又は実現することができる。また、本明細書で用いられる言い回し及び用語は、単に説明を目的としたものであり、限定されると解釈すべきではないことが、理解されよう。
【実施例】
【０１８０】
下記の実施例は、本発明を明らかにし且つ実証する。これらの実施例は、排他的ないかなる状況下にもあるものではなく、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【０１８１】
（実施例１）
油のナノメートルコアシェル粒子
（実施例１ａ）
パラフィン油のナノメートルコアシェル粒子
パラフィン油４００ｇ、及びＴＯＥＳ（テトラエトキシシラン）７０ｇを、ＣＴＡＣ（２９％ｗ／ｗ）５ｇを含有する水４０５ｇの溶液に添加した。混合物を、ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ製Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ６１００を使用した高剪断ホモジナイザにより、３５００ｒｐｍで５分間均質化した。エマルジョンを、マイクロフルイダイザによって、７℃の温度で（Ｍ−１１０Ｙマイクロフルイダイザプロセッサ）３つの部分で、それぞれ１０分間ミリングすることにより、ナノエマルジョンを得た。ナノエマルジョンを、機械式攪拌子に適合させたステンレス容器に移し、ＨＣｌ（１Ｎ）０．２ｇを含有する水１００．２ｇを、ナノエマルジョンに添加した。ナノエマルジョンを、３５℃で２０時間攪拌して、油のコア及びシリカのシェルを有するナノカプセルを得た。
【０１８２】
カプセルは、体積基準で、ｄ（０．９）＝１４６ｎｍ、ｄ（０．５）＝８４．２ｎｍ、ｄ（１０）＝２６．４ｎｍの粒度分布を有しており（図１ａ）（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  Ｚ  Ｍａｌｖｅｒｎで測定）、固体含量は、２７．３％ｗ／ｗであった（固体含量は、ナノカプセルの水性分散液の全重量に対する、不揮発性成分を指す）。
【０１８３】
（実施例１ｂ）
ＩＰＭ（イソプロピルミリステート）のナノメートルコアシェル粒子
ＩＰＭ  ２０ｇ、及びＴＯＥＳ  ２０ｇを、ＣＴＡＣ（２９％）５ｇを含有する水９５ｇの溶液に添加した。混合物を、高剪断ホモジナイザ（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ製Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ６１００を使用）により、２８００ｒｐｍで５分間均質化した。エマルジョンを、マイクロフルイダイザによって、７℃の温度で１０分間ミリングすることにより、ナノエマルジョンを得た。水１５０ｇをナノエマルジョンに添加し、ミリングをさらに５分間継続した。ナノエマルジョンを、１Ｍ  ＨＣｌ溶液０．５ｍｌを添加した後に、室温で２０時間攪拌することにより、ＩＰＭ油コア及びシリカシェルを有するナノカプセルが得られた。カプセルは、ｄ（０．９）＝２１５ｎｍ、ｄ（０．５）＝１２６ｎｍ、ｄ（０．１）＝７１ｎｍの粒度分布を有していた。粒度分布は、体積基準で、マスターサイザ２００（Ｍａｌｖｅｒｎ）で測定した。
【０１８４】
（実施例２）
パラフィン油及びナイルレッドコアを有するナノメートルコアシェル粒子
ナイルレッド０．０２ｇを、加熱することによって（６０℃の温度に）２０ｇのパラフィンに溶解し、３０分間攪拌した。ＴＥＯＳ  ２０ｇを高温の溶液に添加し、混合物を、さらに３０分間攪拌した。鮮やかなオレンジ色の溶液を、室温に冷却した。ＣＴＡＣが０．５〜２％ｗ／ｗの溶液を調製した。油相及びＣＴＡＣ溶液を、分散凝集ＰＴ−ＤＡ  ６０４５／６を備えた高剪断ホモジナイザ（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ  ６１００  Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用して、３０００ｒｐｍで約５分間、長首ビーカ（２００ｍｌ）内で均質化した。均質化中、エマルジョンの色は、鮮やかなオレンジ色から紫色に変化した。エマルジョンを、１０分間、Ｍ−１１０Ｙマイクロフルイダイザプロセッサ（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）で、７℃の温度で剪断することにより、ナノエマルジョンが得られた。ＲＯ（逆浸透）水１５０ｇを添加し、エマルジョンをさらに５分間剪断した。剪断後、ナノエマルジョンを、磁気攪拌子を備えた４００ｍｌビーカに移した。１Ｍ  ＨＣｌ溶液０．５ｍｌを触媒として添加し、ナノエマルジョンを２４時間攪拌して、コア／シェル構造を有するナノメートルカプセルを形成した。
【０１８５】
得られたナノメートルカプセルの粒度分布（ＰＳＤ）は、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  Ｚ  Ｍａｌｖｅｒｎで測定した場合、体積基準でｄ（０．９）＝１２０．６ｎｍ、ｄ（０．５）＝６７．９ｎｍ、ｄ（０．１）＝１６．７ｎｍであり（図１ｂ）、固体含量は１０．２７％ｗ／ｗであった。
【０１８６】
ＰＳＤは、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ）によっても測定し、その結果は：ｄ（０．９）＝１９０ｎｍ、ｄ（０．５）＝１１２ｎｍ、ｄ（０．１）＝６８ｎｍ、及びｄ（０．９）＝１８１ｎｍ、ｄ（０．５）＝１２０ｎｍ、ｄ（０．１）＝７９ｎｍであった。
【０１８７】
ナノメートルコアシェル粒子を、図２に示される図に見られるように、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）により分析した。図２ａは、得られたナノカプセルを示す。ナノメートル粒子のコアシェル構造は、図２ｂに示されるように、約４〜８ｎｍのシリカシェル厚を有することが観察された。
【０１８８】
（実施例３）
アクリレート官能基によるナノメートルカプセルの改質
３−（トリメトキシシリル）プロピルメタクリレート１．５ｇを、実施例２で得られたナノメートルカプセル分散液１００ｇに、最大１０００ｒｐｍで激しく攪拌しながら添加した。分散液を２４時間攪拌した。改質後の粒度分布（ＰＳＤ）は、約ｄ（０．９）＝２１０ｎｍ、ｄ（０．５）＝１０４．６ｎｍ、ｄ（０．１）＝４０．０ｎｍであった。
【０１８９】
（実施例４）
ナノメートルカプセルへのＵＶ吸収剤の封入
Ｔｉｎｕｖｉｎ  ３２６（ＵＶ吸収剤）１ｇを、加熱することによって（６０℃の温度に）、ＩＰＭ（イソプロピルミリステート）１９ｇに溶解した。ＴＥＯＳ  ２０ｇを添加し、溶液を室温まで冷却した。油相を、ＣＴＡＣの水溶液（ＣＴＡＣ  ２９％ｗ／ｗ  ５ｇ、及びＲＯ水９５ｇ）と共に、分散凝集ＰＴ−ＤＡ  ６０４５／６を備えた高剪断ホモジナイザ（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ  ６１００  Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用して、３０００ｒｐｍで約５分間、長首ビーカ（２００ｍｌ）内で均質化した。微細なエマルジョンを、Ｍ−１１０Ｙマイクロフルイダイザプロセッサ（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）で、１０分間剪断した。１５０ｇのＲＯ水を添加し、エマルジョンをさらに５分間剪断した。剪断後、ナノエマルジョンを、磁気攪拌子を備えた４００ｍｌビーカに移した。１Ｍ  ＨＣｌ溶液０．５ｍｌを触媒として添加し、ナノエマルジョンを２４時間攪拌した。ナノメートルカプセルは、約ｄ（０．９）＝１６０ｎｍ、ｄ（０．５）＝９０ｎｍ、ｄ（０．１）＝４６ｎｍ（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  Ｚ  Ｍａｌｖｅｒｎで測定）のＰＳＤを有していた。
【０１９０】
（実施例５）
ナノメートルコアシェル粒子へのＵＶ吸収剤及び蛍光染料の封入
Ｔｉｎｕｖｉｎ  ３２６  ０．５ｇ、及びナイルレッド０．０１５ｇを、高温（６０℃の温度）ＩＰＭ（１９．５ｇ）中に溶解した。ＴＥＯＳ  ２０ｇを添加し、油相を室温まで冷却した。油相を、ＣＴＡＣの水溶液（ＣＴＡＣ  ２９％ｗ／ｗ  ５ｇ、及びＲＯ水９５ｇ）と共に、分散凝集ＰＴ−ＤＡ  ６０４５／６を備えた高剪断ホモジナイザ（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ  ６１００  Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用して、３０００ｒｐｍで約５分間、長首ビーカ（２００ｍｌ）内で均質化した。微細なエマルジョンを、Ｍ−１１０Ｙマイクロフルイダイザプロセッサ（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）で、１０分間剪断した。１５０ｇのＲＯ水を添加し、エマルジョンをさらに５分間剪断した。剪断後、ナノエマルジョンを、磁気攪拌子を備えた４００ｍｌビーカに移した。１Ｍ  ＨＣｌ溶液０．５ｍｌを触媒として添加し、ナノエマルジョンを２４時間攪拌した。
【０１９１】
ＰＳＤをＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ）で測定し、その結果は：ｄ（０．９）＝２５５ｎｍ、ｄ（０．５）＝１３７ｎｍ、ｄ（０．１）＝７３ｎｍであった。
【０１９２】
（実施例６）
ナノメートルコアシェル粒子への保存剤の封入
フェノニップ（フェノキシエタノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、及びイソブチルパラベンの混合物）４ｇ（２０％）を、ＩＰＭ（１６ｇ）中に溶解した。ＴＥＯＳ  ２０ｇを、室温で油相に添加した。油相を、ＣＴＡＣの水溶液（ＣＴＡＣ  ２９％  ４ｇ、及びＲＯ水９６ｇ）と共に、分散凝集ＰＴ−ＤＡ  ６０４５／６を備えた高剪断ホモジナイザ（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ  ６１００  Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用して、３０００ｒｐｍで約５分間、長首ビーカ（２００ｍｌ）内で均質化した。微細なエマルジョンを、Ｍ−１１０Ｙマイクロフルイダイザプロセッサ（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）で、１０分間剪断した。１５０ｇのＲＯ水を添加し、エマルジョンをさらに５分間剪断した。剪断後、ナノエマルジョンを、磁気攪拌子を備えた４００ｍｌビーカに移した。１Ｍ  ＨＣｌ溶液０．５ｍｌを触媒として添加し、ナノエマルジョンを２４時間攪拌した。
【０１９３】
ＰＳＤをＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ）で測定し、その結果は：ｄ（０．９）＝２９０ｎｍ、ｄ（０．５）＝１３７ｎｍ、ｄ（０．１）＝６７ｎｍであった。
【０１９４】
（実施例７）
連続相へのシリカ前駆体の添加
パラフィン油２００ｇを、ＣＴＡＣ（２９％ｗ／ｗ）３ｇを含有する水３０５ｇの溶液に、添加する。混合物を、高剪断ホモジナイザで５分間均質化する。エマルジョンをマイクロフルイダイザで１０分間ミリングすることにより、ナノエマルジョンが得られる。ナノエマルジョンを、機械式攪拌子に適合させたステンレス容器に移す。ＴＥＯＳ  ５０ｇをナノエマルジョンに添加し、混合物を３０分間混合する。ＨＣｌ（１Ｎ）０．２ｇを含有する水１００．２ｇを、ナノエマルジョンに添加する。ナノエマルジョンを３５℃で２０時間攪拌して、油のコア及びシリカのシェルを有するナノカプセルが得られる。
【０１９５】
（実施例８）
チタニアシェルを有するナノカプセル
パラフィン油３００ｇ、及びチタン酸トリプロポキシ５０ｇを、ＣＴＡＣ（２９％ｗ／ｗ）３ｇを含有する水４０５ｇの溶液に、添加する。混合物を、高剪断ホモジナイザで５分間均質化する。エマルジョンをマイクロフルイダイザで１０分間ミリングすることにより、ナノエマルジョンが得られる。ナノエマルジョンを、機械式攪拌子に適合させたステンレス容器に移す。ＨＣｌ（１Ｎ）０．２ｇを含有する水１００．２ｇを、ナノエマルジョンに添加する。ナノエマルジョンを４℃で２０時間攪拌することにより、油のコア及びシリカのシェルを有するナノカプセルが得られる。
【０１９６】
（実施例９）
シリカ前駆体としてのＴＭＯＳ
パラフィン油４００ｇ、及びＴＭＯＳ（テトラメトキシシラン）１００ｇを、ＣＴＡＣ（２９％ｗ／ｗ）５ｇを含有する水６０５ｇの溶液に、添加する。混合物を、高剪断ホモジナイザで５分間均質化する。エマルジョンをマイクロフルイダイザにより３つの部分で、それぞれ１０分間ミリングすることにより、ナノエマルジョンが得られる。ナノエマルジョンを、機械式攪拌子に適合させたステンレス容器に移し、ｐＨを、ＨＣｌ（１Ｎ）を使用して６に調節する。ナノエマルジョンを４℃で２０時間攪拌することにより、油のコア及びシリカのシェルを有するナノカプセルが得られる。
【０１９７】
（実施例１０）
実施例２により調製された水性懸濁液の安定性
水性懸濁液を、実施例２により得られたナノカプセルを使用して調製した。水性懸濁液は、媒体としての水（界面活性剤なし）の中にナノカプセルを１０％ｗ／ｗ含有していた。
【０１９８】
水性懸濁液は、ｄ１０、ｄ５０、及びｄ９０のパラメータに約１０％の増加があり、周囲温度で３カ月間安定であることがわかった。
【０１９９】
本発明を、その好ましい実施形態に関して図示し記述してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、多くの代替、修正、及び変形をそこに加えることができることが、当業者に理解されよう。したがって、添付の特許請求の範囲の精神及び広い範囲に含まれるそのような代替例、修正例、及び変形例のすべてを包含するものとする。
【０２００】
本明細書で挙げられたすべての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、及び特許出願のそれぞれが参照により本明細書に組み込まれることを具体的且つ個別的に示すのと同じ範囲まで、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2010512244.tif 000002
【図２ａ】
2010512244.tif 000003
【図２ｂ】
2010512244.tif 000004
【国際調査報告】
2010512244.tif 000005
2010512244.tif 000006
2010512244.tif 000007