(57)【要約】  式Ｉ：  【化１】2010536737.tif 000289（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＹは、明細書に定義された通りである）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩（同様に明細書に定義された通りである）、及び化合物の製造を含む薬学的組成物。それらは、治療、特に疼痛管理に有用である。
2010536737.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010536737.tif 000267
［式中、
Ｙは
【化２】
2010536737.tif 000268
から選ばれ；
Ｒ1は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ14Ｒ15、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ14Ｒ15、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ6-10アリール、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ2-5ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル及びＣ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、ここにおいてＲ1の定義に用いた該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ6-10アリール、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ2-5ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル及びＣ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキルは、−ＯＲ、Ｒ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ2はＣ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｃ1-6アルキルから選ばれ、ここにおいてＲ2の定義に用いた該Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｃ1-6アルキルは、−ＯＲ、Ｒ、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ14Ｒ15及び−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ14Ｒ15から独立して選ばれ、ここにおいてＲ3及びＲ4の定義に用いた該Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、Ｒ、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ5は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ6は−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ12及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から独立して選ばれ；
Ｒ12及びＲ13は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから独立して選ばれ、ここにおいてＲ12及びＲ13の定義に用いた該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル及びＣ3-6シクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上のハロゲン又は−ＯＨで場合により置換されており；
Ｒ14及びＲ15は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロシクリル、Ｃ2-5ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、及びＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミド−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選ばれ、それらはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2及びメトキシから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
ＱはＣ1-6アルキレン、Ｃ1-6アルキリデン及び
【化３】
2010536737.tif 000269
から独立して選ばれ、ここにおいて該Ｃ1-6アルキレン及びＣ1-6アルキリデンは、−ＯＲ、−Ｒ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｘは−ＯＨ、ハロゲン又は−ＯＲから選ばれ；
ｎは１、２及び３から独立して選ばれ；
ｐ、ｑ及びｍは０、１、２及び３から独立して選ばれ；そして
Ｒは独立してＣ1-6アルキルである］
の化合物、その薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物。
【請求項２】
式中、
Ｒ1はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、
及び−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルから選ばれ；
Ｒ2はＣ1-6アルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル及びＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここにおいてＲ2の定義に用いた該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル及びＣ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、Ｒ、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6アルキルから独立して選ばれ、ここにおいてＲ3の定義に用いた該Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6アルキルは、−ＯＲ、Ｒ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ5は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ6はＣ1-6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ12及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれ；
Ｒ12及びＲ13は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから独立して選ばれ、ここにおいてＲ12及びＲ13の定義に用いた該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルは、１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；そして
Ｒは独立してＣ1-6アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｒ1はメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、アリル、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2ＣＨ3、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル、１−プロピルスルホニル、２−プロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、フェニル、フェニルスルホニル、２−（メトキシカルボニル）−フェニルスルホニル；２−（ヒドロキシカルボニル）−フェニルスルホニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−スルホニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル−スルホニル、（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル、モルホリン−４−イルカルボニル、４−アミノ−フェニル、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、ベンジル、４−アミノベンジル、４−ニトロベンジル、４−メチルスルホニル−ベンジル、４−メチルチオ−ベンジル、４−アセチルアミノ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、４−エトキシ−ベンジル、２,６−ジフルオロベンジル、（６−クロロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル、（５−エトキシカルボニル）−２−フリル−メチル、（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−メチル、（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メチル、ピリジン−２−イルメチル、シクロブチルメチル、及びシクロプロピルメチルから選ばれ；そして
Ｒ2はメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、２−メチル−プロピル、１−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ペンチル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−３−チエニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、２−ピリミジニル、１−イミノエチル、２−ピリジニル、３,４,５,６−テトラヒドロピリジン−２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル、２−ピリジニル−メチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、１−メチル−４−ピペリジニル、４−ピペリジニル、（６−メチル−ピリジン−２−イル）メチル、（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、（３−メチルピリジン−４−イル）メチル、１,３−オキサゾール−２−イルメチル、１,３−オキサゾール−５−イルメチル、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、２−フェニルエチル、２−メトキシベンジル、３,３,３−トリフルオロプロピル、２,２−ジフルオロエチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル、２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル、３−チエニルメチル、２−トリフルオロメチル−ベンジル、３−メチルブチル、シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル、２−フルオロ−６−メトキシベンジル、２−フェニル−プロピル、２−エチル−ブチル、シクロブチルカルボニル、２,２−ジフルオロプロパノイル、シクロペンチルカルボニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、プロピルカルボニル、Ｎ−エチルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルスルホニル、及びエチルスルホニルから選ばれる、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
Ｙは
【化４】
2010536737.tif 000270
であり；
Ｒ5は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6アルキルから独立して選ばれ、ここにおいてＲ3及びＲ4の定義に用いた該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、Ｒ、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＮ、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
ＱはＣ1-6アルキレン又はＣ1-6アルキリデンであり、１つ又はそれ以上の−ＣＨ2ＯＨで場合により置換されており；そして
ＲはＣ1-6アルキルである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
式中、
Ｙは
【化５】
2010536737.tif 000271
であり；
Ｒ5はメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、及びｔ−ブチルから選ばれ；
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロパンカルボニトリル、オキセタニル、ピロリル、メトキシ、ジメチルアミノ、及びシクロヘキシルから独立して選ばれ、ここにおいてＲ3及びＲ4の定義に用いた該メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロパンカルボニトリル、オキセタニル、ピロリル、メトキシ、ジメチルアミノ、及びシクロヘキシルは、−ＯＲ、Ｒ、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン；−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
ＱはＣ1-6アルキレン又はＣ1-6アルキリデンであり、１つ又はそれ以上の−ＣＨ2ＯＨで場合により置換されており；そして
ＲはＣ1-6アルキルである、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式中、
Ｙは
【化６】
2010536737.tif 000272
であり；
Ｒ5はメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、及びｔ−ブチルから選ばれ；
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロパンカルボニトリル、オキセタニル、ピロリル、メトキシ、ジメチルアミノ、及びシクロヘキシルから独立して選ばれ、ここにおいてＲ3及びＲ4の定義に用いた該メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロパンカルボニトリル、オキセタニル、ピロリル、メトキシ、ジメチルアミノ、及びシクロヘキシルは、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、及びメトキシから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ1はメチル、エチル、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2ＣＨ3、及び２−プロピルスルホニルから選ばれ；
ＱはＣ1-6アルキレン、ヒドロキシメチル−Ｃ1-6アルキレン、及びＣ1-6アルキリデンから選ばれ；そして
Ｒ2はテトラヒドロオピラニルである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式中、
Ｙは
【化７】
2010536737.tif 000273
であり；
Ｒ5はメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、及びｔ−ブチルから選ばれ；
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロパンカルボニトリル、及びシクロヘキシルから独立して選ばれ、ここにおいてＲ3及びＲ4の定義に用いた該メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロパンカルボニトリル、及びシクロヘキシルは、１つ又はそれ以上のフルオロで場合により置換されており；
Ｒ1はメチル、エチル、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2ＣＨ3、及び２−プロピルスルホニルから選ばれ；
Ｑは
【化８】
2010536737.tif 000274
であり；
Ｒ2はテトラヒドロピラニルであり；
ｎは１、２及び３から選ばれ；そして
ｐ、ｑは０、１、２及び３から独立して選ばれる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式中、
Ｙは
【化９】
2010536737.tif 000275
であり；
Ｒ6はＣ1-6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ12及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれ、ここにおいてＲ12及びＲ13は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから独立して選ばれ、ここにおいてＲ12及びＲ13の定義に用いた該Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6シクロアルキルは、１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；そして
ｎは１、２、又は３であり；そしてｍは１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式中、
Ｙは
【化１０】
2010536737.tif 000276
であり；
Ｒ6はメチル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ12及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれ、ここにおいてＲ12及びＲ13は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから独立して選ばれ、ここにおいてＲ12及びＲ13の定義に用いた該Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6シクロアルキルは、１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ1はメチル、エチル、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2ＣＨ3、及び２−プロピルスルホニルから選ばれ；
Ｒ2はＣ3-6シクロアルキル、テトラヒドロピラニル及びＣ1-6アルキルから選ばれ；そして
ｎは１、２又は３であり；そしてｍは１である、
請求項１又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、
Ｙは
【化１１】
2010536737.tif 000277
であり；
Ｒ5は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ14Ｒ15及び−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ14Ｒ15から独立して選ばれ；ここにおいてＲ3及びＲ4の定義に用いた該Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、Ｒ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
ＱはＣ1-6アルキレン又はＣ1-6アルキリデンであり；
ＲはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ14及びＲ15は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミド−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選ばれ、これらはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2及びメトキシから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、
Ｙは
【化１２】
2010536737.tif 000278
であり；
Ｒ5はメチルであり；そして
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロパンカルボニトリル、シクロヘキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＯ2ＣＨ3、及び−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−シクロプロピルから独立して選ばれる、
請求項１又は１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、
Ｙは
【化１３】
2010536737.tif 000279
であり；
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、ここにおいて該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3シクロアルキル、及びＣ3-6ヘテロシクロアルキルは、−ＯＲ、Ｒ、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；そして
ＲはＣ1-6アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、
Ｙは
【化１４】
2010536737.tif 000280
であり；そして
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、メチル、及びエチルから独立して選ばれ、ここにおいて該メチル及びエチルは−ＯＨ又はハロゲンで場合により置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式中、Ｒ2はテトラヒドロピラニルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
式中、Ｒ2は４−テトラヒドロピラニルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［（２−フルオロエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ,９−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（３−シクロプロピル−１−メチルウレイド）エチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（３−シクロプロピル−１−メチルチオウレイド）エチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（２−フルオロエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
メチル,メチル［２−（メチル｛［９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート；
Ｎ−｛２−［（シクロプロピルカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−１−｛［９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル］カルボニル｝ピ
ペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−１−｛［９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［（１−イソシアノシクロプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロピル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（エチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（２−フルオロエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
３−シクロヘキシル−９−メチル−６−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
３−シクロヘキシル−９−エチル−６−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
３−シクロヘキシル−６−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−９−（メチルスルホニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
３−シクロヘキシル−９−（エチルスルホニル）−６−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
３−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチル−９−（メチルスルホニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
３−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−９−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,
９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−メチル−Ｎ−（２−（オキセタン−３−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロエチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−４−オキソブチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（シクロプロピルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（２−フルオロエチルアミノ）−４−オキソブチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロエチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（２−シアノエチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ,９−ジメチル−Ｎ−（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール
−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（２−フルオロエチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（２−フルオロエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロエチル）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（（３Ｒ）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−エチル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−（１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イソブチルアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ,９−ジメチル−Ｎ−（４−オキソ−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ,９−ジメチル−Ｎ−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）−４−オキソブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン；
（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン；
Ｎ６−エチル−Ｎ６−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ９,Ｎ９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６,９（２Ｈ）−ジカルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
エチル２−（６−（エチル（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート；
２−（６−（エチル（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
９−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−（２−ヒドロキシエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
２−（Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）酢酸；
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（オキセタン−３−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−９−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−エチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
９−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
９−シクロブチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
９−シクロブチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（２−フルオロエチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
９−シクロブチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
９−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
９−エチル−Ｎ−（４−（２−フルオロエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（２,２−ジフルオロエチルアミノ）−４−オキソブチル）−９−エチル−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
９−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−４−（２,２,２−トリフルオロエチルアミノ）ブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
９−エチル−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−（２−フルオロエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（エチルアミノ）−４−オキソブチル）−９−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（３−フルオロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロエチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
２−（Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）酢酸；
Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（２Ｒ）−１−（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（２,２−ジフルオロエチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
及びその薬学的に許容しうる塩から選ばれる化合物。
【請求項１７】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−５−（オキセタン−３−イルアミノ）−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（２,２−ジフルオロエチルアミノ）−１−ヒドロキシ−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（２−フルオロエチルアミノ）−１−ヒドロキシ−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（シアノメチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−５−（メチルアミノ）−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−５−（イソプロピルアミノ）−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２,２−ジメチルヒドラジニル）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−メトキシエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−オキソブチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
及びその薬学的に許容しうる塩から選ばれる化合物。
【請求項１８】
薬剤として使用するための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
疼痛を治療する薬剤の製造における請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
不安障害を治療する薬剤の製造における請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
がん、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸障害又は心臓血管障害を治療する薬剤の製造における請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む薬学的組成物。
【請求項２３】
温血動物における疼痛の治療方法であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量をこのような治療を必要とする上記動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項２４】
式ＩＩ
【化１５】
2010536737.tif 000281
の化合物をＹ−Ｈと反応させることを含む、式Ｉ
【化１６】
2010536737.tif 000282
［式中、
Ｙは
【化１７】
2010536737.tif 000283
から選ばれ；
Ｒ1は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ14Ｒ15、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ14Ｒ15、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ6-10アリール、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ2-5ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル及びＣ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、ここにおいてＲ1の定義に用いた該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ6-10アリール、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ2-5ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル及びＣ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキルは、−ＯＲ、Ｒ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ2はＣ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｃ1-6アルキルから選ばれ、ここにおいてＲ2の定義に用いた該Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｃ1-6アルキルは、−ＯＲ、Ｒ、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ14Ｒ15及び−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ14Ｒ15から独立して選ばれ、ここにおいてＲ3及びＲ4の定義に用いた該Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、Ｒ、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ5は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ6は−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ12及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から独立して選ばれ；
Ｒ12及びＲ13は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから独立して選ばれ、ここにおいてＲ12及びＲ13の定義に用いた該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル及びＣ3-6シクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上のハロゲン又は−ＯＨで場合により置換されており；
Ｒ14及びＲ15は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロシクリル、Ｃ2-5ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、及びＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミド−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選ばれ、それらはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2及びメト
キシから選ばれる１つ若しくはそれ以上の基で場合により置換されており；
ＱはＣ1-6アルキレン、Ｃ1-6アルキリデン及び
【化１８】
2010536737.tif 000284
から独立して選ばれ、ここにおいて該Ｃ1-6アルキレン及びＣ1-6アルキリデンは、−ＯＲ、−Ｒ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｘは−ＯＨ、ハロゲン又は−ＯＲから選ばれ；
ｎは１、２及び３から独立して選ばれ；
ｐ、ｑ及びｍは０、１、２及び３から独立して選ばれ；
Ｒは独立してＣ1-6アルキルであり；そして
Ｚは、ハロゲン又は−ＯＨである］
の化合物の製造方法。
【請求項２５】
式ＩＩＩ
【化１９】
2010536737.tif 000285
の化合物をＲ1−Ｘ1と反応させることを含む、式Ｉ
【化２０】
2010536737.tif 000286
［式中、
Ｘ1はハロゲン及びＯＨから選ばれ；
Ｙは
【化２１】
2010536737.tif 000287
から選ばれ；
Ｒ1は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ14Ｒ15、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ14Ｒ15、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ6-10アリール、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ2-5ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル及びＣ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、ここにおいてＲ1の定義に用いた該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ6-10アリール、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ2-5ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル及びＣ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキルは、−ＯＲ、Ｒ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ2はＣ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｃ1-6アルキルから選ばれ、ここにおいてＲ2の定義に用いた該Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｃ1-6アルキルは、−ＯＲ、Ｒ、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ14Ｒ15及び−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ14Ｒ15から独立して選ばれ、ここにおいてＲ3及びＲ4の定義に用いた該Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、Ｒ、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ5は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ6は−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ12及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から独立して選ばれ；
Ｒ12及びＲ13は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから独立して選ばれ、ここにおいてＲ12及びＲ13の定義に用いた該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル及びＣ3-6シクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上のハロゲン又は−ＯＨで場合により置換されており；
Ｒ14及びＲ15は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロシクリル、Ｃ2-5ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、及びＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミド−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選ばれ、それらはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2及びメトキシから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
ＱはＣ1-6アルキレン、Ｃ1-6アルキリデン及び
【化２２】
2010536737.tif 000288
から独立して選ばれ、ここにおいて該Ｃ1-6アルキレン及びＣ1-6アルキリデンは、−ＯＲ、−Ｒ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｘは−ＯＨ、ハロゲン又は−ＯＲから選ばれ；
ｎは１、２及び３から独立して選ばれ；
ｐ、ｑ及びｍは０、１、２及び３から独立して選ばれ；そして
Ｒは独立してＣ1-6アルキルである］
の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療化合物、これらの化合物を含む薬学的組成物、その製造方法及びその使用に関する。特に、本発明は、疼痛、がん、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び／又は心臓血管障害の治療において有効でありうる化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛管理は、長年研究されてきた。アゴニスト、アンタゴニスト及びインバースアゴニストを含むカンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ1受容体、ＣＢ2受容体）リガンドは、ＣＢ1及び／又はＣＢ2受容体と相互作用することによりさまざまな動物モデルにおいて疼痛を軽減することが知られている。一般に、ＣＢ1受容体は主に中枢神経系にあるが、ＣＢ2受容体は主として末梢にあり、主として免疫系から誘導される細胞及び組織に限定される。
【０００３】
Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）及びアナダミドのようなＣＢ1受容体アゴニストは、動物の抗侵害受容モデルにおいて有用であるが、それらは望ましくないＣＮＳ副作用、例えば精神活性の副作用、乱用の可能性（abuse potential）、薬物依存性及び薬物耐性などを引き起こす傾向がある。これらの望ましくない副作用は、ＣＮＳにあるＣＢ1受容体が介在することが知られている。しかしながら、末梢部位で作用する、又はＣＮＳ曝露が制限されたＣＢ1アゴニストは、全体として非常に改善されたin vivoプロファイルでヒト又は動物において疼痛を管理することができることを示唆する一連の証拠が存在する。
【０００４】
従って、望ましくないＣＮＳ副作用が低減された又は最小限であり、疼痛の管理又は他の関連する症状若しくは疾患の治療に有用でありうるアゴニストのような新しいＣＢ１受容体リガンドが必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、疼痛及び／又は他の関連する症状若しくは疾患の治療に有用でありうるＣＢ1受容体リガンドを提供する。
【０００６】
「Ｃm-n」又は「Ｃm-n基」という用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するすべての基のことである。
【０００７】
「アルキル」という用語は、１〜約１２個の炭素原子を含む飽和一価の直鎖又は分枝鎖炭化水素基のことである。アルキルの具体例としては、Ｃ1-6アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシル、並びにより長いアルキル基、例えばヘプチル及びオクチルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。アルキルは非置換又は１若しくは２個の適切な置換基で置換されることができる。
【０００８】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「アルキレン」という用語は、１〜約１２個の炭素原子を含む二価の直鎖又は分枝鎖炭化水素基のことであり、それは２つの構造を互いに結合させるのに役立つ。
【０００９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「アルキリデン」という用語は、１〜約１２個の炭素原子を含む二価の直鎖又は分枝鎖炭化水素基のことであり、それは２つの構造を互いに結合させるのに役立ち、そして２つの基は同じ炭素原子上にある。
【００１０】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、かつ少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む一価の直鎖又は分枝鎖炭化水素基のことである。アルケニルの二重結合は、別の不飽和基と非共役又は共役することができる。適切なアルケニル基としては、Ｃ2-6アルケニル基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。アルケニルは非置換又は１若しくは２個の適切な置換基で置換されることができる。
【００１１】
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む飽和一価の環を含む炭化水素基のことである。シクロアルキルの例としては、Ｃ3-7シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル、並びに飽和環式及び二環式テルペンが含まれるが、これらに制限されるわけではない。シクロアルキルは非置換又は１若しくは２個の適切な置換基によって置換されることができる。好ましくは、シクロアルキルは単環式環又は二環式環である。
【００１２】
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、かつ少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む一価の環を含む炭化水素基のことである。
【００１３】
「アリール」という用語は、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１つ又はそれ以上の多不飽和の炭素環を有し、かつ５個から約１４個までの炭素原子を含む一価の炭化水素基のことである。
【００１４】
「複素環」という用語は、環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立して選ばれる１つ又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、かつ環中に少なくとも３個、そして約２０個までの原子を含む環含有構造又は分子のことである。複素環は、１つ又はそれ以上の二重結合を含み、飽和又は不飽和であってもよく、そして複素環は１つを超える環を含んでもよい。複素環が１つを超える環を含むとき、環は縮合していてもよいし又は縮合してなくてもよい。縮合環は、一般に、少なくとも２つの環が両者間で２個の原子を共有していることを指す。複素環は、芳香族の特徴を有していてもよいし又は芳香族の特徴を有していなくてもよい。
【００１５】
「ヘテロシクリル」という用語は、そこから１個の水素を除去することによって複素環から誘導される一価の基のことである。
【００１６】
ヘテロシクリルには、例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２,３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１,３−ジオキセパニル、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピニル、及びヘキサメチレンオキシジルのような単環式ヘテロシクリルが含まれる。
【００１７】
さらに、ヘテロシクリルには、芳香族ヘテロシクリル又はヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル及び１,３,４オキサジアゾリルが含まれる。
【００１８】
さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル（芳香族又は非芳香族の両方を含む）、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１,４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル及びキノリジジニルが包含される。
【００１９】
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリルが含まれ、その際、２つ又はそれ以上の環間の環縮合には、両方の環に共通の１つを超える結合及び両方の環に共通の２個を超える原子が含まれる。このような架橋された複素環の例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプチル；及び７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプチルが含まれる。
【００２０】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有するヘテロシクリルのことである。
【００２１】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素及び水素原子並びに少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ不飽和のない単環式又は多環式環のことである。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ及びピラニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は非置換又は１若しくは２個の適切な置換基で置換されることができる。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は二環式環、より好ましくは、単環式環であり、その際、環は３〜６個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含み、本明細書においてはＣ3-6ヘテロシクロアルキルと称する。
【００２２】
「六員」という用語は、６個の環原子を含む環を有する基のことである。
【００２３】
「五員」という用語は、５個の環原子を含む環を有する基のことである。
【００２４】
五員環ヘテロアリールは、１、２又は３個の環原子がＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる５個の環原子を有する環によるヘテロアリールである。
【００２５】
典型的な五員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル及び１,３,４−オキサジアゾリルである。
【００２６】
六員環ヘテロアリールは、１、２又は３個の環原子がＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる６個の環原子を有する環によるヘテロアリールである。典型的な六員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルである。
【００２７】
「アルコキシ」という用語は、一般式−Ｏ−Ｒの基のことであり、ここにおいてＲは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが含まれる。
【００２８】
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００２９】
「ＲＴ」又は「ｒｔ」は、室温を意味する。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
一態様において、本発明の実施態様は、式Ｉ：
【化１】
2010536737.tif 000003
［式中、
Ｙは
【化２】
2010536737.tif 000004
から選ばれ；
【００３１】
Ｒ1は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ14Ｒ15、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ14Ｒ15、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ6-10アリール、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ2-5ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル及びＣ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、ここにおいてＲ1の定義に用いた該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ6-10アリール、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ2-5ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル及びＣ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキルは、−ＯＲ、Ｒ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ2はＣ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｃ1-6アルキルから選ばれ、ここにおいてＲ2の定義に用いた該Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｃ1-6アルキルは、−ＯＲ、Ｒ、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ14Ｒ15及び−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ14Ｒ15から独立して選ばれ、ここにおいてＲ3及びＲ4の定義に用いた該Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、Ｒ、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ5は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ6は−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ12及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から独立して選ばれ；
Ｒ12及びＲ13は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから独立して選ばれ、ここにおいてＲ12及びＲ13の定義に用いた該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル及びＣ3-6シクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上のハロゲン又は−ＯＨで場合により置換されており；
Ｒ14及びＲ15は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロシクリル、Ｃ2-5ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、及びＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1-4ア
ルキル）アミド−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選ばれ、それらはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2及びメトキシから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
【００３２】
ＱはＣ1-6アルキレン、Ｃ1-6アルキリデン及び
【化３】
2010536737.tif 000005
から独立して選ばれ、ここにおいて該Ｃ1-6アルキレン及びＣ1-6アルキリデンは、−ＯＲ、−Ｒ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｘは−ＯＨ、ハロゲン又は−ＯＲから選ばれ；
ｎは１、２及び３から独立して選ばれ；
ｐ、ｑ及びｍは０、１、２及び３から独立して選ばれ；そして
Ｒは独立してＣ1-6アルキルである］
の化合物、その薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物を提供する。
【００３３】
別の実施態様において、Ｒ1はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルから選ばれ；
Ｒ2はＣ1-6アルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル及びＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここにおいてＲ2の定義に用いた該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル及びＣ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、Ｒ、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6アルキルから独立して選ばれ、ここにおいてＲ3の定義に用いた該Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6アルキルは、−ＯＲ、Ｒ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ5は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ6はＣ1-6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ12及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれ；
Ｒ12及びＲ13は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから独立して選ばれ、ここにおいてＲ12及びＲ13の定義に用いた該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルは、１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；そして
Ｒは独立してＣ1-6アルキルである。
【００３４】
別の実施態様において、Ｒ1はメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、アリル、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2ＣＨ3、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル、１−プロピルスルホニル、２−プロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、フェニル、フェニルスルホニル、２−（メトキシカルボニル）−フェニルスルホニル；２−（ヒドロキシカルボニル）−フェニルスルホニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−スルホニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル−スルホニル、（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル、モルホリン−４−イルカルボニル、４−アミノ−フェニル、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、ベンジル、４−アミノベンジル、４−ニトロベンジル、４−メチルスルホニル−ベンジル、４−メチルチオ−ベンジル、４−アセチルアミノ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、４−エトキシ−ベンジル、２,６−ジフルオロベンジル、（６−クロロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル、（５−エトキシカルボニル）−２−フリル−メチル、（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−メチル、（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メチル、ピリジン−２−イルメチル、シクロブチルメチル、及びシクロプロピルメチルから選ばれる。
【００３５】
さらなる実施態様において、Ｒ2はメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、２−メチル−プロピル、１−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ペンチル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−３−チエニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、２−ピリミジニル、１−イミノエチル、２−ピリジニル、３,４,５,６−テトラヒドロピリジン−２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５イル、２−ピリジニル−メチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、１−メチル−４−ピペリジニル、４−ピペリジニル、（６−メチル−ピリジン−２−イル）メチル、（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、（３−メチルピリジン−４−イル）メチル、１,３−オキサゾール−２−イルメチル、１,３−オキサゾール−５−イルメチル、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、２−フェニルエチル、２−メトキシベンジル、３,３,３−トリフルオロプロピル、２,２−ジフルオロエチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル、２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル、３−チエニルメチル、２−トリフルオロメチル−ベンジル、３−メチルブチル、シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル、２−フルオロ−６−メトキシベンジル、２−フェニル−プロピル、２−エチル−ブチル、シクロブチルカルボニル、２,２−ジフルオロプロパノイル、シクロペンチルカルボニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、プロピルカルボニル、Ｎ−エチルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルスルホニル、及びエチルスルホニルから選ばれる。
【００３６】
別の実施態様において、Ｙは
【化４】
2010536737.tif 000006
であり；
Ｒ5は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロ
アリール、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6アルキルから独立して選ばれ、ここにおいてＲ3及びＲ4の定義に用いた該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、Ｒ、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＮ、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
ＱはＣ1-6アルキレン又はＣ1-6アルキリデンであり、１つ又はそれ以上の−ＣＨ2ＯＨで場合により置換されており；そして
ＲはＣ1-6アルキルである。
【００３７】
別の実施態様において、Ｙは
【化５】
2010536737.tif 000007
であり；
Ｒ5はメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、及びｔ−ブチルから選ばれ；
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロパンカルボニトリル、オキセタニル、ピロリル、メトキシ、ジメチルアミノ、及びシクロヘキシルから独立して選ばれ、ここにおいてＲ3及びＲ4の定義に用いた該メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロパンカルボニトリル、オキセタニル、ピロリル、メトキシ、ジメチルアミノ、及びシクロヘキシルは、−ＯＲ、Ｒ、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン；−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
ＱはＣ1-6アルキレン又はＣ1-6アルキリデンであり、１つ又はそれ以上の−ＣＨ2ＯＨで場合により置換されており；そして
ＲはＣ1-6アルキルである。
【００３８】
なおさらなる実施態様において、Ｙは
【化６】
2010536737.tif 000008
であり；
Ｒ5はメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、及びｔ−ブチルから選ばれ；
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロパンカルボニトリル、オキセタニル、ピロリル、メトキシ、ジメチルアミノ、及びシクロヘキシルから独立して選ばれ、ここにおいてＲ3及びＲ4の定義に用いた該メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロパンカルボニトリル、オキセタニル、ピロリル、メトキシ、ジメチルアミノ、及びシクロヘキシルは、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ及びメトキシから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ1はメチル、エチル、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2ＣＨ3、及び２−プロピルスルホニルから選ばれ；
ＱはＣ1-6アルキレン、ヒドロキシメチル−Ｃ1-6アルキレン、及びＣ1-6アルキリデンから選ばれ；そして
Ｒ2はテトラヒドロオピラニルである。
【００３９】
別の実施態様において、Ｙは
【化７】
2010536737.tif 000009
であり；
Ｒ5はメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、及びｔ−ブチルから選ばれ；
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロパンカルボニトリル及びシクロヘキシルから独立して選ばれ、ここにおいてＲ3及びＲ4の定義に用いた該メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロパンカルボニトリル、及びシクロヘキシルは、１つ又はそれ以上のフルオロで場合により置換されており；
Ｒ1はメチル、エチル、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2ＣＨ3、及び２−プロピルスルホニルから選ばれ；
【００４０】
Ｑは
【化８】
2010536737.tif 000010
であり；
Ｒ2はテトラヒドロピラニルであり；
ｎは１、２及び３から選ばれ；そして
ｐ、ｑは０、１、２及び３から独立して選ばれる。
【００４１】
さらなる実施態様において、Ｙは
【化９】
2010536737.tif 000011
であり；
Ｒ6はＣ1-6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ12及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれ、ここにおいてＲ12及びＲ13は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから独立して選ばれ、ここにおいてＲ12及びＲ13の定義に用いた該Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6シクロアルキルは、１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；そして
ｎは１、２、又は３であり；そしてｍは１である。
【００４２】
なおさらなる実施態様において、Ｙは
【化１０】
2010536737.tif 000012
であり；
Ｒ6はメチル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ12及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれ、ここにおいてＲ12及びＲ13は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから独立して選ばれ、ここにおいてＲ12及びＲ13の定義に用いた該Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6シクロアルキルは、１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ1はメチル、エチル、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2ＣＨ3、及び２−プロピルスルホニルから選ばれ；
Ｒ2はＣ3-6シクロアルキル、テトラヒドロピラニル及びＣ1-6アルキルから選ばれ；そして
ｎは１、２又は３であり；そしてｍは１である。
【００４３】
別の実施態様において、Ｙは
【化１１】
2010536737.tif 000013
であり；
Ｒ5は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ14Ｒ15及び−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ14Ｒ15から独立して選ばれ；ここにおいてＲ3及びＲ4の定義に用いた該Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、Ｒ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
ＱはＣ1-6アルキレン又はＣ1-6アルキリデンであり；
ＲはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ14及びＲ15は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミド−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選ばれ、これらはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2及びメトキシから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている。
【００４４】
別の実施態様において、Ｙは
【化１２】
2010536737.tif 000014
であり；
Ｒ5はメチルであり；そして
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロパンカルボニトリル、シクロヘキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＯ2ＣＨ3、及び−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−シクロプロピルから独立して選ばれる。
【００４５】
別の実施態様において、Ｙは
【化１３】
2010536737.tif 000015
であり；
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、ここにおいて該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3シクロアルキル、及びＣ3-6ヘテロシクロアルキルは、−ＯＲ、Ｒ、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；そして
ＲはＣ1-6アルキルである。
【００４６】
さらなる実施態様において、Ｙは
【化１４】
2010536737.tif 000016
であり；そして
Ｒ3及びＲ4は−Ｈ、メチル、及びエチルから独立して選ばれ、ここにおいて該メチル及びエチルは−ＯＨ又はハロゲンで場合により置換されている。
【００４７】
別の実施態様において、Ｒ2はテトラヒドロピラニルである。
【００４８】
さらなる実施態様において、Ｒ2は４−テトラヒドロピラニルである。
【００４９】
別の実施態様において、本発明の化合物は、
Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［（２−フルオロエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ,９−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（３−シクロプロピル−１−メチルウレイド）エチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（３−シクロプロピル−１−メチルチオウレイド）エチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（２−フルオロエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
【００５０】
Ｎ−エチル−９−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
メチル,メチル［２−（メチル｛［９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート；
Ｎ−｛２−［（シクロプロピルカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−１−｛［９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−１−｛［９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［（１−イソシアノシクロプロピル）アミノ］−２−オキソエ
チル｝−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロピル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（エチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（２−フルオロエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
３−シクロヘキシル−９−メチル−６−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
【００５１】
３−シクロヘキシル−９−エチル−６−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
３−シクロヘキシル−６−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−９−（メチルスルホニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
３−シクロヘキシル−９−（エチルスルホニル）−６−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
３−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチル−９−（メチルスルホニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
３−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−９−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−メチル−Ｎ−（２−（オキセタン−３−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロエチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
【００５２】
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−４−オキソブチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（シクロプロピルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（２−フルオロエチルアミノ）−４−オキソブチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロエチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（２−シアノエチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ,９−ジメチル−Ｎ−（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（２−フルオロエチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−
１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（２−フルオロエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
【００５３】
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロエチル）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（（３Ｒ）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−エチル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
【００５４】
Ｎ−（１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−（１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イソブチルアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ,９−ジメチル−Ｎ−（４−オキソ−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ,９−ジメチル−Ｎ−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）−４−オキソブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン；
（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン；
【００５５】
Ｎ６−エチル−Ｎ６−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ９,Ｎ９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６,９（２Ｈ）−ジカルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
エチル２−（６−（エチル（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート；
２−（６−（エチル（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
９−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−（２−ヒドロキシエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
２−（Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）酢酸；
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（オキセタン−３−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−９−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−エチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
【００５６】
９−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
９−シクロブチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
９−シクロブチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（２−フルオロエチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
９−シクロブチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
９−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
９−エチル−Ｎ−（４−（２−フルオロエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（２,２−ジフルオロエチルアミノ）−４−オキソブチル）−９−エチル−
Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
９−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−４−（２,２,２−トリフルオロエチルアミノ）ブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
９−エチル−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−（２−フルオロエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（エチルアミノ）−４−オキソブチル）−９−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
【００５７】
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（３−フルオロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロエチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
２−（Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）酢酸；
Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（２Ｒ）−１−（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（２,２−ジフルオロエチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−５−（オキセタン−３−イルアミノ）−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（２,２−ジフルオロエチルアミノ）−１−ヒドロキシ−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（２−フルオロエチルアミノ）−１−ヒドロキシ−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
【００５８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（シアノメチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−５−（メチルアミノ）−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−５−（イソプロピルアミノ）−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２,２−ジメチルヒドラジニル）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−メトキシエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−オキソブチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド；
及びそれらの薬学的に許容しうる塩から選ぶことができる。
【００５９】
本発明の化合物が１つ又はそれ以上のキラル中心を含むとき、本発明の化合物は、エナンチオマー若しくはジアステレオマー形態として、又はラセミ混合物として存在し、そして単離することができる。本発明は、式Ｉの化合物のすべての可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物を含むことが理解される。本発明の化合物の光学活性形態は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性な出発物質からの合成によって又は後に記載する方法に基づく不斉合成によって製造することができる。
【００６０】
また、本発明のある種の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのＥ及びＺ異性体として存在してもよいことがわかる。本発明は、式Ｉの化合物のすべての幾何異性体を含む。さらに、本発明は式Ｉの化合物の互変異性体を包含することが理解される。
【００６１】
また、本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在してもよいことが理解される。さらに、本発明は、式Ｉの化合物のすべてのこのような溶媒和形態を包含することが理解される。また、式Ｉの化合物の塩も、本発明の範囲内にある。一般に、本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は、当分野でよく知られている標準的な方法を用いて、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適切な酸、例えばＨＣｌ又は酢酸と反応させて生理学的に許容しうるアニオンを供給することによって得ることができる。また、カルボン酸又はフェノールのような適切に酸性のプロトンを有する本発明の化合物を水性媒体中で１当量のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物若しくはアルコキシド（例えばエトキシド又はメトキシド）又は適切に塩基性の有機アミン（例えばコリン又はメグルミン）で処理し、続いて従来の精製技術によって対応するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を製造することも可能である。
【００６２】
一実施態様において、上記式Ｉの化合物は、その薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換することができる。
【００６３】
ここで、本発明者らは、本発明の化合物が、薬剤として、特にモジュレーター又はリガンド、例えばＣＢ1受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト又はアンタゴニストとして活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体のアゴニストとして選択的活性を示し、そして治療において、特に慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、がん性疼痛、関節リウマチによって生じる疼痛、片頭痛、内臓痛などのような種々の疼痛状態を軽減するために有用である。しかしながら、このリストは、網羅的なものとして解釈すべきではない。さらに、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体の機能障害がある又は関与する他の疾患状態において有用である。さらにまた、本発明の化合物は、がん、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、肥満、胃腸障害及び心臓血管障害の治療に用いることができる。そのうえさらに、本発明の化合物は、禁煙の強化に有用でありうる。
【００６４】
本発明の化合物は、免疫調節剤として、特に関節炎のような自己免疫疾患のため、皮膚移植、臓器移植及び同様の外科的必要性のため、膠原病、種々のアレルギーのための免疫調節剤として、抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤として使用するために有用である。
【００６５】
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の変性又は機能不全がそのパラダイムに依存するか、又はこれが関与する疾患状態に有用である。これには、診断技術及び陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）のような画像化用途における本発明の化合物の同位体標識化バージョンの使用を含めることができる。
【００６６】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安及びストレス関連障害、例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖及び強迫性障害など、尿失禁、早漏、種々の精神疾患、咳、肺水腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、機能性胃腸障害（例えば過敏性腸症候群及び機能性消化不良など）など、パーキンソン病及び他の運動障害、外傷性脳損傷、脳卒中、心筋梗塞後の心臓保護、肥満、脊髄損傷及びアルコール、ニコチン、オピオイド及び他の薬物乱用の治療を含む薬物中毒の治療に有用であり、並びに交感神経系の障害、例えば高血圧の治療に有用である。
【００６７】
本発明の化合物は、全身麻酔及び監視下鎮静管理中に使用するための鎮痛剤として有用である。麻酔状態（例えば記憶消失、痛覚脱失、筋弛緩及び鎮静）を維持するために必要な効果のバランスを達成するには、性質の異なる薬剤の組み合わせがしばしば使用される。吸入麻酔薬、催眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬及びオピオイドは、この組み合わせに含まれる。
【００６８】
また、上記議論した状態のいずれかを治療する薬剤を製造するための上記式Ｉによる化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内にある。
【００６９】
本発明のさらなる態様は、上記式Ｉの化合物の有効量をこのような治療を必要とする患者に投与することによる、上記議論した状態のいずれかにかかっている対象（subject）の治療方法である。
【００７０】
従って、本発明は、治療に使用するための上記定義された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００７１】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用する薬剤の製造における上記定義された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本明細書に関して、特に明記しない限り、「治療」という用語には「予防」も含まれる。「治療の」及び「治療的に」という用語は、それに応じて解釈すべきである。さらに、本発明に関する範囲内の「治療」という用語には、本発明の化合物の有効量を投与して既存の疾患状態、急性若しくは慢性、又は再発性の状態のいずれかを緩和することが包含される。また、この定義には、再発性状態を予防するための予防的治療及び慢性障害のための持続的治療が包含される。
【００７２】
本発明の化合物は、治療、特に、制限されるわけではないが、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背部痛、がん性疼痛及び内臓痛を含む種々の疼痛状態の治療に有用である。
【００７３】
ヒトのような温血動物の治療に使用する際、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下腔内、経皮、脳室内を含むあらゆる経路及び関節内への注射によって従来の薬学的組成物の形態で投与することができる。
【００７４】
本発明の一実施態様において、投与経路は経口、静脈内又は筋肉内であることができる。
【００７５】
投与量は、個々の処方計画及び特定の患者にとっての最も適切な投与量レベルを決定するとき、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢及び体重並びに主治医によって通常考えられる他の要因により左右される。
【００７６】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するには、薬学的に許容しうる不活性な担体は、固体及び液体のいずれであってもよい。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が含まれる。
【００７７】
固体担体は、１つ又はそれ以上の物質であることができ、それは希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤又は錠剤（tablet）崩壊剤としても作用することができ、またカプセル化材料であることもできる。
【００７８】
散剤では、担体は微粉固体であり、これは微粉化された本発明の化合物又は活性成分との混合物として存在する。錠剤では、活性成分を適切な比率で必要な結合性を有する担体と混合し、所望の形状及びサイズで圧縮する。
【００７９】
坐剤組成物を調製するには、最初に脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物のような低融点ロウを融解し、そして例えば、撹拌によって活性成分をその中に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ、そして冷却するのにまかせて固化させる。
【００８０】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂、及び同種のものである。
【００８１】
また、組成物という用語は、カプセルを与える担体としてカプセル化材料を用いた活性成分の処方物を含むものとし、その中で、活性成分は担体（他の担体と共に又はなしに）によって囲まれており、従って担体は活性成分と一体化している。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００８２】
錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固形投与形態として用いることができる。
【００８３】
液状組成物には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水又は水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤でありうる。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤として処方することができる。
【００８４】
経口投与のための水性液剤は、活性成分を水中に溶解し、所望により適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉化された活性成分を天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムのような粘稠物質、及び薬学的製剤の分野で知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散することによって製造することができる。
【００８５】
投与方法に応じて、薬学的組成物は、好ましくは本発明の化合物０．０５％から９９％ｗ（質量パーセント）まで、より好ましくは０．１０から５０％ｗまでを含み、すべての質量パーセントは全組成物に基づく。
【００８６】
本発明を実施するための治療有効量は、個々の患者の年齢、体重及び反応を含む、知られている基準を用いて決定することができ、そして治療又は予防する疾患に関する範囲内で当業者によって判断される。
【００８７】
薬剤を製造するための上記定義された式Ｉのすべての化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００８８】
また、疼痛を治療する薬剤を製造するためのすべての式Ｉの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００８９】
さらに、限定されないが、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背部痛、がん性疼痛及び内臓痛を含む種々の疼痛状態を治療する薬剤を製造するためのすべての式Ｉによる化合物の使用が提供される。
【００９０】
本発明のさらなる態様は、上記議論した状態のいずれかを患っている対象の治療方法であって、上記式Ｉによる化合物の有効量をこのような治療を必要とする患者に投与することによる前記方法である。
【００９１】
さらに、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体と共に含む薬学的組成物が提供される。
【００９２】
特に、治療、より詳しくは疼痛治療のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体と共に含む薬学的組成物が提供される。
【００９３】
さらに、上記議論された状態のいずれかに使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と共に含む薬学的組成物が提供される。
【００９４】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００９５】
一実施態様において、本発明は、式ＩＩ
【化１５】
2010536737.tif 000017
の化合物をＹ−Ｈと反応させることを含む、式Ｉ
【化１６】
2010536737.tif 000018
（式中、
Ｙ、Ｒ1及びＲ2は、上記定義された通りであり；そして
Ｚは、ハロゲン又は−ＯＨである）
の化合物の製造方法を提供する。
【００９６】
場合により、式ＩＩの化合物をＹ−Ｈの化合物と反応させる工程は、ＨＡＴＵのようなカップリング試薬及びＤＩＰＥＡのようなアミン塩基の存在下で行なわれる。
【００９７】
別の実施態様において、本発明は、式ＩＩＩ
【化１７】
2010536737.tif 000019
の化合物をＲ1−Ｘ1と反応させることを含む、式Ｉ
【化１８】
2010536737.tif 000020
（式中、
Ｘ1は、ハロゲン及びＯＨから選ばれ；
そしてＲ2、Ｒ1及びＹは、上記定義された通りである）
の化合物の製造方法を提供する。
【００９８】
場合により、式ＩＩＩの化合物をＲ1−Ｘ1の化合物と反応させる工程は、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムナトリウム、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物又はそれらの同等物のような塩基の存在下で行なわれる。
【００９９】
生物学的評価
ｈＣＢ1及びｈＣＢ2受容体結合
Receptor BiologyからのヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）又はBioSignalからのヒトＣＢ2受容体（ｈＣＢ2）膜を３７℃で解凍し、２５−ゲージ平滑末端針を通して３回通過させ、カンナビノイド結合バッファー（５０ｍＭトリス，２．５ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，及び０．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ脂肪酸なし，ｐＨ７．４）中に希釈し、そして適量のタンパク質を含むアリコートを９６ウェルプレート中に分配した。
最終体積３００μｌ中２００００〜２５０００ｄｐｍで3Ｈ−ＣＰ５５，９４０を用いて行った１０点用量−反応曲線からｈＣＢ1及びｈＣＢ2での本発明の化合物のＩＣ50を評価した。０．２μＭ ＨＵ２１０の非存在下及び存在下でそれぞれ総及び非特異的結合量を測定した。プレートをボルテックスし、そして室温で６０分間インキュベートし、洗浄バッファー（５０ｍＭトリス，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，ＢＳＡ０．５ｍｇ，ｐＨ７．０）３ｍＬを用いてTomtec又はPackardハーベスターを備えたユニフィルターＧＦ／Ｂ（０．１％ポリエチレンイミン中に予浸した）を通して濾過した。フィルターを５５℃で１時間乾燥させた。MS-20シンチレーション液６５μｌ／ウェルを加えた後、放射活性（ｃｐｍ）をTopCount （Packard）中でカウントした。
【０１００】
ｈＣＢ1及びｈＣＢ2 ＧＴＰγＳ結合
Receptor BiologyからのヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）又はヒトＣＢ2受容体膜（BioSignal）を３７℃で解凍し、２５−ゲージ平滑末端針を通して３回通過させ、そしてＧＴＰγＳ結合バッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，２０ｍＭ ＮａＯＨ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，ｐＨ７．４，０．１％ＢＳＡ）中に希釈した。本発明の化合物のＥＣ50及びＥmaxは、適量の膜タンパク及びウェル当たり１０００００〜１３００００ｄｐｍのＧＴＰｇ35Ｓを用いて３００μｌ（０．１１〜０．１４ｎＭ）中で行った１０点用量−反応曲線から評価した。１μＭ（ｈＣＢ2）又は１０μＭ（ｈＣＢ1）のWin 55,212-2の非存在下及び存在下でそれぞれ基底及び最大刺激結合を測定した。プレート中に分配する前に５６．２５μＭ（ｈＣＢ2）又は１１２．５μＭ（ｈＣＢ1）ＧＤＰを用いて膜を５分間プレインキュベートした（最終的に１５μＭ（ｈＣＢ2）又は３０μＭ（ｈＣＢ1）ＧＤＰ）。プレートをボルテックスし、そして室温で６０分間についてインキュベートし、洗浄バッファー（５０ｍＭトリス，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，５０ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ７．０）３ｍｌを用いてTomtec又はPackardハーベスターを備えたユニフィルターＧＦ／Ｂ（水中に予浸した）上で濾過した。フィルターを５５℃で１時間乾燥させた。MS-20シンチレーション液６５μｌ／ウェルを加えた後、放射活性（ｃｐｍ）をTopCount （Packard）中でカウントした。アンタゴニスト逆転（reversal）研究は、（ａ）一定濃度のアンタゴニストの存在下で、アゴニスト用量−反応曲線を作成する又は（ｂ）一定濃度のアゴニストの存在下でアンタゴニスト用量−反応曲線を作成することを除いて同じやり方で行った。
【０１０１】
上記のアッセイに基づいて、以下の式を用いて特定の受容体に対する本発明の特定の化合物についての解離定数（Ｋｉ）を決定した：
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋［ｒａｄ］／Ｋｄ）、
式中、ＩＣ50は、５０％置換が観察された本発明の化合物の濃度であり；
［ｒａｄ］は、その時の標準又は参照放射性リガンド濃度であり；そして
Ｋｄは特定の受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。
【０１０２】
上記のアッセイを用いて、本発明の化合物は、ヒトＣＢ1受容体に対して活性であることが見出された。
【０１０３】
さらに、上記の１つ又はそれ以上のアッセイを用いて本発明の特定の化合物を試験し、そして試験結果を下の表１にまとめた。
【０１０４】
【表１】
2010536737.tif 000021
【０１０５】
【表２】
2010536737.tif 000022
【０１０６】
【表３】
2010536737.tif 000023
【０１０７】
【表４】
2010536737.tif 000024
【０１０８】
【表５】
2010536737.tif 000025
【０１０９】
【表６】
2010536737.tif 000026
【０１１０】
【表７】
2010536737.tif 000027
【０１１１】
【表８】
2010536737.tif 000028
【０１１２】
【表９】
2010536737.tif 000029
【０１１３】
【表１０】
2010536737.tif 000030
【０１１４】
【表１１】
2010536737.tif 000031
【実施例】
【０１１５】
実施例１
Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１９】
2010536737.tif 000032
【０１１６】
工程Ａ．Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２０】
2010536737.tif 000033
ＨＡＴＵ（１４５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びＮ1−シクロプロピル−Ｎ2−メチルグリシンアミド（５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中の９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８９μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中１０−８０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製して表題化合物のＴＦＡ塩を白色固形物（４７ｍｇ，２７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.48 - 0.65 (m, 2 H), 0.80 (q, J=6.64 Hz, 2 H), 1.34 - 1.67 (m, 5 H), 1.75 (t, J=10.35 Hz, 2 H), 2.07 - 2.25 (m, 1 H), 2.30 - 2.53 (m, 1 H), 2.58 - 2.97 (m, 4 H), 3.14 (s, 3 H), 3.42 (t, J=11.72 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.93 - 4.24 (m, 4 H), 7.16 - 7.35 (m, 2 H), 7.62 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 424.2.
【０１１７】
工程Ｂ．４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【化２１】
2010536737.tif 000034
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（１２．６ｇ，４８．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温でマグネシウム（１．０６ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物にゆっくり加えた。ヨウ素（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。マグネシウム消失（４時間）まで反応混合物を７０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そしてテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４．３８ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液を一夜撹拌し、そして０．５Ｍの冷ＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてヘキサン中３０−９０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いる順相ＭＰＬＣにより精製して表題化合物を白色固形物（６．８７ｇ，５０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.64 - 1.75 (m, 2 H), 2.07 - 2.21 (m, 2 H), 3.81 - 3.98 (m, 4 H), 5.03 - 5.10 (m, 2 H), 6.94 - 7.01 (m, 3 H), 7.29 - 7.47 (m, 6 H).
【０１１８】
工程Ｃ．４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化２２】
2010536737.tif 000035
モレキュラーシーブ（５ｇ）下、トルエン（１００ｍＬ）中の４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（６．８０ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）の溶液を還流（１２３℃）下１８時間加熱した。溶媒を濃縮し、そしてヘキサン中３０−９０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いる順相ＭＰＬＣにより生成物を精製して表題化合物を白色固形物（４．５５ｇ，７１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 - 2.54 (m, 2 H), 3.92 (t, J=5.47 Hz, 2 H), 4.31 (q, J=2.99 Hz, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 5.99 - 6.06 (m, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 3 H), 7.29 - 7.36 (m, 3 H), 7.36 - 7.46 (m, 3 H).
【０１１９】
工程Ｄ．４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェノール
【化２３】
2010536737.tif 000036
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．５０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ水素化装置中、５０ＰＳＩの水素雰囲気下で３日間１０％Ｐｄ／Ｃで処理した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、そして溶媒を濃縮して表題化合物を灰色の固形物（２．７２ｇ，９０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.61 - 1.87 (m, 4 H), 2.59 - 2.78 (m, 1 H), 3.54 (td, J=11.13, 3.52 Hz, 2 H), 4.00 - 4.16 (m, 2 H), 6.79 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=8.59 Hz, 2 H).
【０１２０】
工程Ｅ．４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキサノール
【化２４】
2010536737.tif 000037
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェノール（２．６０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ１０％（０．７７ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（１４．８ｇ，０．２１ｍｏｌ）及び水（５０ｍＬ）の混合物を１０５℃に１８時間加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を酢酸エチルで抽出した。残留物を酢酸エチルで完全に洗浄した。酢酸エチル抽出物を合わせ、そして濃縮して表題化合物を白色固形物（２．４７ｇ，９２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 - 1.13 (m, 2 H), 1.13 - 1.44 (m, 5 H), 1.44 - 1.67 (m, 3 H), 1.66 - 1.87 (m, 2 H), 1.91 - 2.11 (m, 2 H), 3.23 - 3.45 (m, 2 H), 3.47 - 3.61 (m, 1 H), 3.87 - 4.08 (m, 2 H).
【０１２１】
工程Ｆ．４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキサノン
【化２５】
2010536737.tif 000038
濃Ｈ2ＳＯ4（３ｍＬ）を０℃で水（９ｍＬ）中のＣｒＯ3（３．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。生成した溶液を０℃でアセトン（７０ｍＬ）中の４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキサノール（２．４１ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そしてエチルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。溶液をブライン、水で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮して表題化合物を白色固形物（２．０２ｇ，８５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 - 1.51 (m, 5 H), 1.51 - 1.59 (m, 1 H), 1.59 - 1.70 (m, J=9.96, 9.96 Hz, 2 H), 2.00 - 2.18 (m, 2 H), 2.23 - 2.49 (m, 4 H), 3.38 (t, J=11.33 Hz, 2 H), 3.93 - 4.07 (m, 2 H).
【０１２２】
工程Ｇ．３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸
【化２６】
2010536737.tif 000039
ジオキサン（３５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（８ｍＬ）中の４−ヒドラジノ安息香酸（０．８３ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）及び４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキサノン（１．００ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、そして２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）中に回収した。溶液を氷浴中冷却し、そして濃ＨＣｌを用いてｐＨ４にゆっくり酸性化した。沈殿を集め、そして乾燥させて表題化合物を褐色の固形物（１．２１ｇ，７４％）として得た。MS (ESI) (M+H)+ 300.1.
【０１２３】
工程Ｈ．メチル９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート
【化２７】
2010536737.tif 000040
水素化ナトリウム（１．５ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１．１０ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、そしてヨウ化メチル（２．４ｍＬ，３６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、０℃に冷却し、そしてＮＨ4Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。混合物を濃縮乾固し、そして水中に回収した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてヘプタン中２０−７０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いる順相ＭＰＬＣにより精製して表題化合物を白色固形物（０．６０ｇ，５０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.68 (m, 5 H), 1.76 (d, J=11.72 Hz, 2 H), 2.07 - 2.22 (m, 1 H), 2.43 (dd, J=15.23, 8.59 Hz, 1 H), 2.61 - 2.98 (m, 3 H), 3.42 (t, J=11.72 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.04 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1.17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 328.1.
【０１２４】
工程Ｉ．９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸
【化２８】
2010536737.tif 000041
メチル９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート（０．５７ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＮａＯＨ ２Ｍ（４０ｍＬ）の混合物を８５℃に４時間加熱した。溶液を４０ｍＬに濃縮し、０℃に冷却し、そして濃ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化した。沈殿を集め、そして乾燥させて表題化合物を白色固形物（０．４８ｇ，８８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.20 - 1.40 (m, 2 H), 1.41 - 1.61 (m, 3 H), 1.63 - 1.78 (m, 2 H), 1.98 - 2.15 (m, 1 H), 2.34 (dd, J=14.84, 7.81 Hz, 1 H), 2.55 - 2.73 (m, 1 H), 2.73 - 2.90 (m, 2 H), 3.19 - 3.36 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.80 - 3.96 (m, 2 H), 7.39 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=1.56 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 314.1.
【０１２５】
実施例２及び３
（Ｒ）−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（４９０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を、以下を用いる分取キラルＨＰＬＣにより分離した：Chiracel ADカラム，内径５ｃｍ×長さ５０ｃｍ，２０ｕを備えたGilson系，０．１％ジエチルアミン入り３５％ＥｔＯＨ／ヘキサンｖ／ｖ；１００ｍＬ／分，６０分運転，室温，２運転（２４５ｍｇ装填）。
【０１２６】
（Ｒ）−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（異性体１，２０６ｍｇ）：
【化２９】
2010536737.tif 000042
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 0.53 - 0.58 (m, 2 H), 0.77 - 0.84 (m, 2 H), 1.44 - 1.50 (m, 2 H), 1.52 - 1.58 (m, 2 H), 1.58 - 1.63 (m, 2 H), 1.70 - 1.80 (m, 2 H), 2.12 - 2.19 (m, 1 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 2.65 - 2.72 (m, 1 H), 2.72 - 2.78 (m, 1 H), 2.79 - 2.91 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.38 - 3.46 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 4.05 (dd, J=11.33, 3.12 Hz, 2 H), 4.09 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.25 (
s, 2 H), 7.62 (s, 1 H); Rf = 4.11; MS (ESI) (M+H) = 424.2; [α]D = +53.6° (1.007, CDCl3)；元素分析  C25H33N3O3 + 0.5 EtOHについての計算値 C: 69.93 H: 8.12 N: 9.41 実測値: C: 69.46 H: 8.09 N: 9.85.
【０１２７】
（Ｓ）−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（異性体２，２２０ｍｇ）：
【化３０】
2010536737.tif 000043
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 0.53 - 0.58 (m, 2 H), 0.77 - 0.84 (m, 2 H), 1.44 - 1.50 (m, 2 H), 1.52 - 1.58 (m, 2 H), 1.58 - 1.63 (m, 2 H), 1.70 - 1.80 (m, 2 H), 2.12 - 2.19 (m, 1 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 2.65 - 2.72 (m, 1 H), 2.72 - 2.78 (m, 1 H), 2.79 - 2.91 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.38 - 3.46 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 4.05 (dd, J=11.33, 3.12 Hz, 2 H), 4.09 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.25 (s, 2 H), 7.62 (s, 1 H); Rf = 5.54; MS (ESI) (M+H) = 424.2; [α]D = −51.2° (0.997, CDCl3)；元素分析  C25H33N3O3 + 0.7 EtOHについての計算値 C: 69.57 H: 8.23 N: 9.22 実測値: C: 68.85 H: 7.47 N: 9.52.
キラル分析ＨＰＬＣ：ChiraPak ADカラム，３０％ＥｔＯＨ／ヘキサン，１ｍＬ／分，３０分運転，２５℃
【０１２８】
実施例４
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化３１】
2010536737.tif 000044
【０１２９】
工程Ａ．Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化３２】
2010536737.tif 000045
実施例１工程Ａの方法に従い、そしてＮ1,Ｎ2−ジエチルグリシンアミド（５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を白色固形物（８３ｍｇ，４８％）として得た。1H NMR 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (q, J=7.29 Hz, 6 H), 1.38 - 1.67 (m, 5 H), 1.69 - 1.82 (m, 2 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.33 - 2.48 (m, J=14.26, 7.62 Hz, 1 H), 2.62 - 2.77 (m, 1 H), 2.77 - 2.92 (m, 2 H), 3.27 - 3.38 (m, 2 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 3.51 (q, J=6.12 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 4.05 (dd, J=11.33, 3.12 Hz, 2 H), 4.09 - 4.19 (m, 2 H), 7.17 - 7.31 (m, 2 H), 7.58 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 426.2.
【０１３０】
実施例５
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化３３】
2010536737.tif 000046
【０１３１】
工程Ａ．Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化３４】
2010536737.tif 000047
実施例１工程Ａの方法に従い、そしてＮ2−エチル−Ｎ1−イソプロピルグリシンアミド（５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を白色固形物（７５ｍｇ，４２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 - 1.27 (m, 8 H), 1.38 - 1.67 (m, 5 H), 1.74 (t, J=11.33 Hz, 3 H), 2.08 - 2.21 (m, 1 H), 2.41 (dd, J=15.23, 8.59 Hz, 1 H), 2.61 - 2.75 (m, 1 H), 2.77 - 2.90 (m, 2 H), 3.35 - 3.47 (m, 2 H), 3.51 (q,
J=7.03 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.95 - 4.18 (m, 5 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 440.2.
【０１３２】
実施例６：
Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化３５】
2010536737.tif 000048
【０１３３】
工程Ａ：Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化３６】
2010536737.tif 000049
９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）及びＮ−シクロプロピルピペリジン−４−カルボキサミド，ＨＣｌ（１４７ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５０ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。４０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製した。画分を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ中に溶解して飽和炭酸水素ナトリウム水、ブラインで洗浄し、そして蒸発させた（１３０ｍｇ，５６％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 0.45 - 0.51 (m, 2 H), 0.76 - 0.82 (m, 2 H), 1.42 - 1.51 (m, 2 H), 1.52 - 1.60 (m, 3 H), 1.69 - 1.84 (m, 6 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 2.23 - 2.33 (m, 1 H), 2.36 - 2.45 (m, 1 H), 2.65 - 2.76 (m, 2 H), 2.78 - 2.86 (m, 2 H), 2.87 - 2.97 (m, 2 H), 3.42 (t, J=11.72 Hz, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 4.05 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 5.65 (s, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H); MS (ESI) (M + H)+ = 464.2.
【０１３４】
工程Ｂ：Ｎ−シクロプロピルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３７】
2010536737.tif 000050
ＤＩＰＥＡ（０．５７０ｍＬ，３．２７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ１０ｍＬ中でＢｏｃ−イソニペコケン酸（５００ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．１８０ｍＬ，２．６１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９９５ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留物を１Ｍ ＨＣｌ／ＡｃＯＨ ２０ｍＬに溶解し、そして室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をエーテル中沈殿させ、濾過し、そして乾燥させた（４５０ｍｇ，９９％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.41 - 0.49 (m, 2 H), 0.67 - 0.75 (m, 2 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 1.86 - 1.94 (m, 2 H), 2.37 - 2.48 (m, 1 H), 2.59 - 2.67 (m, 1 H), 2.92 - 3.04 (m, 2 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H).
【０１３５】
実施例７：
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［（２−フルオロエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化３８】
2010536737.tif 000051
９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）及びＮ2−エチル−Ｎ1−（２−フルオロエチル）グリシンアミドＨＣｌ（１７７ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１０ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより生成物を精製した（１０５ｍｇ，５０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.20 (t,
J=6.84 Hz, 3 H), 1.43 - 1.51 (m, 2 H), 1.51 - 1.59 (m, 2 H), 1.75 (t, J=9.57 Hz, 2 H), 2.12 - 2.18 (m, 1 H), 2.21 - 2.30 (m, 1 H), 2.37 - 2.45 (m, 1 H), 2.65 - 2.76 (m, 2 H), 2.79 - 2.90 (m, 2 H), 3.42 (t, J=11.13 Hz, 2 H), 3.51 (q, J=5.86 Hz, 2 H), 3.59 (q, J=5.21 Hz, 1 H), 3.63 - 3.69 (m, 4 H), 4.04 (d, J=10.55 Hz, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 4.46 (t, J=4.88 Hz, 1 H), 4.58 (t, J=4.88 Hz, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H,) 7.59 (s, 1 H); MS (ESI) (M + H)+ = 444.2.
【０１３６】
実施例８：
Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化３９】
2010536737.tif 000052
９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）及びＮ1−シクロプロピル−Ｎ2−エチルグリシンアミドＨＣｌ（１７１ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１０ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより生成物を精製した（１０９ｍｇ，５２％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 0.52 - 0.58 (m, 2 H), 0.77 - 0.84 (m, 2 H), 1.19 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.43 - 1.51 (m, 2 H), 1.51
- 1.59 (m, 3 H), 1.70 - 1.79 (m, 2 H), 2.12 - 2.19 (m, 1 H), 2.21 - 2.29 (m, 1 H), 2.37 - 2.46 (m, 1 H), 2.67 - 2.78 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 2 H), 3.38 - 3.46 (m, 2 H), 3.49 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 4.05 (dd, J=11.72, 3.12 Hz, 2 H,) 4.09 (s, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H); MS (ESI) (M + H) = 483.3.
【０１３７】
実施例９：
Ｎ−シクロプロピル−２−（１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド
【化４０】
2010536737.tif 000053
【０１３８】
工程Ａ：Ｎ−シクロプロピル−２−（１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド
【化４１】
2010536737.tif 000054
９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１２５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及び２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドＨＣｌ（９１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７４ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。３０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製した。画分を蒸発させ、そしてＣＨ2Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた（３５ｍｇ，２０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 0.44 - 0.52 (m, 2 H), 0.71 - 0.78 (m, 2 H), 1.42 - 1.50 (m, 2 H), 1.51 - 1.55 (m, 1 H), 1.56
- 1.61 (m, 2 H), 1.71 - 1.78 (m, 2 H), 2.11 - 2.18 (m, 1 H), 2.35 - 2.44 (m, 1 H), 2.48 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 2.62 - 2.73 (m, 2 H), 2.78 (s, 1 H), 2.81 - 2.90 (m, 2 H), 3.00 - 3.10 (m, 1 H), 3.42 (t, J=11.72 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.85 (s, 1 H), 4.04 (dd, J=10.94, 2.73 Hz, 2 H), 4.30 - 4.38 (m, 1 H), 4.53 - 4.60 (m, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 450.2.
【０１３９】
工程Ｂ：２−アゼチジン−３−イル−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド塩酸塩
【化４２】
2010536737.tif 000055
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）酢酸（１２５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．０６０ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２６５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０．２０３ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％水性ＫＨＳＯ4、飽和炭酸水素ナトリウム水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた。次いで、生成物を１Ｍ ＨＣｌ／ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中２３℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をエーテル中で粉砕し、そしてエーテル層をデカントした。最終生成物を真空下で乾燥させた（１００ｍｇ，９０％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.40 - 0.52 (m, 2 H), 0.62 - 0.74 (m, 2 H), 1.35 (dd, J=6.64, 4.30 Hz, 1 H), 2.51 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 3.14 - 3.23 (m, 1 H), 3.81 - 3.96 (m, 2 H), 4.10 (t, J=9.96 Hz, 2 H).
【０１４０】
実施例１０：
Ｎ,９−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化４３】
2010536737.tif 000056
ＨＡＴＵ（７８９ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（５００ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン（０．８４９ｍＬ，７．９８ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１７ｍＬ，２．３９ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に加え、そして２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。３０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた（３２０ｍｇ，４０％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.38 - 1.48 (m, 2 H), 1.53 - 1.61 (m, 3 H), 1.77 (t, J=14.26 Hz, 2 H), 2.13 - 2.20 (m, 1 H), 2.35 - 2.43 (m, 1 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 2.75 (s, 3 H), 2.81 - 2.85 (m, 1 H), 2.85 - 2.90 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 3.29 - 3.33 (m, 2 H), 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.82 (t, J=5.66 Hz, 2 H), 3.95 - 3.97 (m, 1 H), 3.98 - 4.00 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 384.2.
【０１４１】
実施例１１：
Ｎ−（２−（３−シクロプロピル−１−メチルウレイド）エチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化４４】
2010536737.tif 000057
Ｎ2下、０℃でジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリホスゲン（５９．６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン（５ｍＬ）中のシクロプロピルアミン（０．０４２ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。溶液を０℃で１５分間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ,９−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。３０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた（５９ｍｇ，６２％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.26 - 0.48 (m, 2 H), 0.58 (d, 2 H), 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.52 - 1.61 (m, 3 H), 1.77 (t, J=11.52 Hz, 2 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H), 2.47 - 2.57 (m, 1 H), 2.63 - 2.75 (m, 1 H), 2.83 (s, 1 H), 2.88 (m, 3 H), 3.05 - 3.12 (m, 3 H), 3.35 (s, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 2 H), 3.57 - 3.61 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.66 - 3.72 (m, 1 H), 3.97 (dd, J=10.94, 2.73 Hz, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 7.30 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 467.3.
【０１４２】
実施例１２：
Ｎ−（２−（３−シクロプロピル−１−メチルチオウレイド）エチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化４５】
2010536737.tif 000058
Ｎ,９−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）中に０℃で溶解した。シクロプロピルイソチオシアネート（０．０２４ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を滴加し、そして溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。３０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた（８０ｍｇ，８２％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) (回転異性体（rotomer）) δ 0.42 (s, 0.6 H), 0.57 (s, 1.4 H), 0.63 (s, 0.6 H), 0.71 (s, 1.4 H), 1.38 - 1.48 (m, 2 H), 1.56 (s, 3 H), 1.71 - 1.82 (m, 2 H), 2.16 (s, 1 H), 2.39 (s, 1 H), 2.67 (s, 2 H), 2.85 (d, J=16.41 Hz, 2 H), 2.96 (s, 0.6 H), 3.07 - 3.18 (m, 5.4 H), 3.41 (t, J=10.55 Hz, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.69 (s, 0.6 H), 3.75 (s, 1.4 H), 3.97 (d, J=10.94 Hz, 2.7 H), 4.17 (s, 1.3 H), 7.09 (s, 0.4 H), 7.19 (s, 0.6 H), 7.29 (d, J=6.64 Hz, 1 H), 7.45 (s, 0.4 H), 7.57 (s, 0.6 H); MS (ESI) (M+H)+) = 483.3.
【０１４３】
実施例１３：
Ｎ−｛２−［（２−フルオロエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化４６】
2010536737.tif 000059
９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）及び２−（２−フルオロエチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−オキソエタンアミニウムクロリド（９８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０８ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。４０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた（１５０ｍｇ，７３％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.34 - 1.47 (m, 2 H), 1.54 (s, 3 H), 1.75 (t, J=13.28 Hz, 2 H), 2.14 (s, 1 H), 2.36 (s, 1 H), 2.63 - 2.72 (m, 1 H), 2.77 - 2.86 (m, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 3.36 - 3.45 (m, 2 H), 3.48 (s, 1 H), 3.54 (s, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=11.33, 3.91 Hz, 2 H), 4.02 (s, 1 H), 4.20 (s, 1 H), 4.39 (s, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.30 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=30.08 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 430.2.
【０１４４】
実施例１４：
Ｎ−エチル−９−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化４７】
2010536737.tif 000060
９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエタンアミニウムクロリド（８８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２１８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０８ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。４０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた（１４１ｍｇ，７２％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.15 (s, 3 H), 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.50 - 1.59 (m, 3 H), 1.75 (t, J=13.67 Hz, 2 H), 2.14 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 2.31 - 2.41 (m, 1 H), 2.62 - 2.70 (m, 1 H), 2.75 (s, 3 H), 2.77 - 2.88 (m, 2 H), 3.36 - 3.45 (m, 2 H), 3.45 - 3.57 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=10.94, 3.52 Hz, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.30 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 412.3.
【０１４５】
実施例１５：
メチル，メチル［２−（メチル｛［９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート
【化４８】
2010536737.tif 000061
Ｎ,９−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（６５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５７ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。クロロギ酸メチル（０．０１２ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を滴加し、そして溶液を２３℃で１時間撹拌した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。４０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた（５０ｍｇ，８７％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.36 - 1.49 (m, 2 H), 1.53 - 1.62 (m, 3 H), 1.77 (t, J=12.50 Hz, 2 H), 2.13 - 2.21 (m, 1 H), 2.34 - 2.43 (m, 1 H), 2.49 (s, 1 H), 2.62 - 2.74 (m, 1 H), 2.80 - 2.90 (m, 2 H), 2.95 - 3.02 (m, 2 H), 3.03 - 3.13 (m, 3 H), 3.33 (s, 2
H), 3.37 - 3.46 (m, 2 H), 3.50 - 3.61 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.66 - 3.78 (m, 3 H), 3.98 (dd, J=10.94, 3.52 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.31 (dd, J=8.40, 2.15 Hz, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 1 H);
【０１４６】
実施例１６
Ｎ−｛２−［（シクロプロピルカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化４９】
2010536737.tif 000062
Ｎ,９−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８８ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０２２ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を滴加し、そして溶液を２３℃で１時間撹拌した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。３０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた（９０ｍｇ，９９％）。1H NMR
(400 MHz, メタノール-D4) (回転異性体（rotomer）) δ 0.13 (s, 0.25 H), 0.48 (s, 0.25 H), 0.77 (s, 1.75 H), 0.89 (s, 1.75 H,) 1.38 - 1.49 (m, 2 H), 1.52 - 1.61 (m, 3 H), 1.78 (t, J=11.91 Hz, 2 H), 1.89 (s, 0.25 H), 2.09 (s, 0.25 H), 2.13 - 2.21 (m, 1 H), 2.32 - 2.44 (m, 1 H), 2.62 - 2.75 (m, 2 H), 2.80 - 2.89 (m, 2 H), 3.04 (s, 2 H), 3.07 - 3.17 (m, 2 H), 3.37 - 3.47 (m, 2.25 H), 3.58 (s, 0.5 H), 3.63 (s, 3.5 H), 3.72 - 3.81 (m, 2 H), 3.85 - 3.91 (m, 0.25 H), 3.98 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 7.06 - 7.17 (m, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 1 H), 7.38 - 7.52 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 452.2.
【０１４７】
実施例１７：
Ｎ−シクロプロピル−１−｛［９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【化５０】
2010536737.tif 000063
９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及び３−（シクロプロピルカルバモイル）ピペリジニウム２,２,２−トリフルオロアセテート（１０８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３９ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水性飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ４で乾燥させた。４０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた（４５ｍｇ，３０％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.45 (s, 2 H), 0.68 (s, 2 H), 1.36 - 1.50 (m, 3 H), 1.51 - 1.62 (m, 4 H), 1.77 (t, J=12.50 Hz, 3 H), 1.88 - 1.96 (m, 1 H), 2.11 - 2.22 (m, 1 H), 2.32 - 2.44 (m, 2 H), 2.63 - 2.74 (m, 2 H), 2.78 - 2.90 (m, 2 H), 3.12 (s, 2 H), 3.37 - 3.50 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.80 (s, 1 H), 3.98 (dd, J=11.33, 3.12 Hz, 2 H), 4.46 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.20, 1.56 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=0.78 Hz, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ = 464.2.
【０１４８】
実施例１８：
工程Ａ：Ｎ−シクロプロピル−１−｛［９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−カルボキサミド
【化５１】
2010536737.tif 000064
９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１２５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及び３−（シクロプロピルカルバモイル）アゼチジニウムクロリド（８５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７４ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。３０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた（５５ｍｇ，３２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 0.34 - 0.41 (m, 2 H), 0.57 - 0.63 (m, 2 H), 1.27 - 1.38 (m, 2 H), 1.46 - 1.58 (m, 3 H), 1.71 (d, J=13.28 Hz, 2 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 2.76 - 2.88 (m, 2 H), 3.25 - 3.35 (m, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.89 (dd, J=10.94, 3.12 Hz, 2 H), 4.01 (s, 1 H), 4.09 (s, 1 H), 4.29 (s, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 7.36 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.07 (d, J=3.91 Hz, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ = 436.2.
【０１４９】
工程Ｂ：３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］アゼチジニウムクロリド
【化５２】
2010536737.tif 000065
１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（１２５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２８３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（０．０５２ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６２ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3、５％ＫＨＳＯ4、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留物をＡｃＯＨ中の１Ｍ塩化水素（３．１１ｍＬ，３．１１ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして２３℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルで２回すすぎ、そして真空下で乾燥させた（１０９ｍｇ，９９％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.43 - 0.51 (m, 2 H), 0.67 - 0.78 (m, 2 H), 2.64 - 2.72 (m, 1 H), 3.47 - 3.59 (m, 1 H), 4.15 (d, J=7.81 Hz, 4 H).
【０１５０】
実施例１９：
工程Ａ：Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［（１−イソシアノシクロプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化５３】
2010536737.tif 000066
メチル２−（Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）アセテート（１３０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム（０．６３０ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）（１Ｍ／水）を含むジオキサン（５ｍＬ）中５０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３７ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５．００ｍＬ）中に溶解し、そして１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリルＨＣｌ（４４．８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１４４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と共に加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。５０−７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた（８０ｍｇ，５５％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ1.07 - 1.30 (m, 5 H), 1.39 - 1.51 (m, 5 H), 1.56 (s, 3 H), 1.77 (t, J=11.52 Hz, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 2.62 - 2.74 (m, 1 H), 2.78 - 2.90 (m, 2 H), 3.36 - 3.46 (m, 3 H), 3.49 - 3.59 (m, 1 H), 3.62 (s, 2 H), 3.97 (dd, J=10.94, 3.52 Hz, 3 H), 4.08 (s, 1H), 7.17 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.43 - 7.58 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 463.3.
【０１５１】
工程Ｂ：Ｎ−エチル−２−メトキシ−２−オキソエタンアミニウムクロリド
【化５４】
2010536737.tif 000067
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）酢酸（５００ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を０℃でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。淡黄色が持続するまで（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３．６９ｍＬ，７．３８ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に滴加した。次いで、溶液を室温で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水性飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。次いで、生成物を１Ｍ ＨＣｌ／ＡｃＯＨ（１２．３０ｍＬ，１２．３０ｍｍｏｌ）中、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルで洗浄し、そしてエーテルをデカントした。生成物を真空下で乾燥させた（３０７ｍｇ，８１％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.30 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 3.10 (q, J=7.16 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.96 (s, 2 H).
【０１５２】
工程Ｃ：メチルＮ−エチル−Ｎ−｛［９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル］カルボニル｝グリシネート
【化５５】
2010536737.tif 000068
９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−２−メトキシ−２−オキソエタンアミニウムクロリド（５８．８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３９ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃまでの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィにより生成物を精製した（１３０ｍｇ，９９％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.10 - 1.17 (m, 2 H), 1.20 (d, J=5.47 Hz, 2 H), 1.38 - 1.49 (m, 1 H), 1.53 - 1.62 (m, 3 H), 1.77 (t,J=13.67 Hz, 2 H), 2.14 - 2.20 (m, 1 H), 2.34 - 2.44 (m, 1 H), 2.64 - 2.75 (m, 1 H), 2.79 - 2.91 (m, 2 H), 3.37 - 3.47 (m, 3 H), 3.58 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.66 - 3.71 (m, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 3.98 (dd, J=11.33, 3.52 Hz, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 7.16 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 413.28.
【０１５３】
実施例２０：
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化５６】
2010536737.tif 000069
２−（エチルアミノ）エタノール（１３３ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）、９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１５６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中２０−５０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製して表題化合物を白色固形物（１２８ｍｇ，６７％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.11 (m, 2 H), 1.25 (m, 1
H), 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.49 - 1.59 (m, 3 H), 1.74 (m, 2 H), 2.09 - 2.18 (m, 1 H), 2.31 - 2.40 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.77 - 2.86 (m, 2 H), 3.36 - 3.47 (m,
4 H), 3.53 - 3.65 (m, 6 H), 3.72 - 3.84 (m, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 7.12 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 385.25.
【０１５４】
実施例２１：
Ｎ−（３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロピル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化５７】
2010536737.tif 000070
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミニウムクロリド（１７８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１５６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中２０−５０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製して表題化合物を白色固形物（８ｍｇ，３．４％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.47 (m, 2 H), 0.68 (m, 2 H), 1.43 (m, 2 H), 1.52 - 1.61 (m, 4 H), 1.77 (m, 2 H), 2.12 - 2.19 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.82 - 2.89 (m, 2 H), 3.03 (s, 3H), 3.37 - 3.46 (m, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.75 (m, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 7.12 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 483.3.
【０１５５】
実施例２２：
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化５８】
2010536737.tif 000071
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−エチル−４−オキソブタン−１−アミニウムクロリド（２０６ｍｇ，９９５．５６μｍｏｌ）、９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１５６ｍｇ，４９７．７８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中２０−５０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製して表題化合物を白色固形物（１１８ｍｇ，４９％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.2 - 0.75 (m, 4H), 1.11 (m, 2 H),1.25 (m, 1 H), 1.46 (m, 2 H), 1.57 (m, 3 H), 1.77 (m, 3 H), 1.92 (m, 2H), 2.09 - 2.28 (m, 2 H), 2.31 - 2.42 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.77 - 2.86 (m, 2 H), 3.28 - 3.60 (m, 7 H), 3.62 (s, 3H), 3.98 (dd, J=11.3, 3.5 Hz, 2 H), 7.08 (d, J =8.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 466.2.
【０１５６】
実施例２３：
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化５９】
2010536737.tif 000072
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−メチル−４−オキソブタン−１−アミニウムクロリド（１３４ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１５６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中２０−５０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製して表題化合物を白色固形物（６９ｍｇ，３１％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.2 - 0.70 (m, 4H), 1.43 (m, 2 H), 1.56
(m, 3 H), 1.76 (m, 3 H), 1.93 (m, 2H), 2.09 - 2.28 (m, 2 H), 2.31 - 2.42 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.77 - 2.86 (m, 2 H), 3.03 (m, 3H), 3.28 - 3.60 (m, 5 H), 3.62 (s, 3H), 3.97 (dd, J=11.3, 3.5 Hz, 2 H), 7.12 (s 1 H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 452.2913.
【０１５７】
実施例２４：
Ｎ−（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化６０】
2010536737.tif 000073
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（メチルアミノ）−Ｎ−メチル−４−オキソブタン−１−アミニウムクロリド（１７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１５６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中２０−５０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製して表題化合物を白色固形物（１０４ｍｇ，４９％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.43 (m, 2 H), 1.56 (m, 3 H), 1.76 (m, 2 H), 1.93 (m, 3 H), 2.158 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.68 (m, 3 H), 2.77 - 2.86 (m, 2 H), 3.03 (m, 3H), 3.40 (m, 3 H), 3.56 (m, 1 H), 3.62 (s, 3H), 3.97 (dd, J=11.3, 3.5 Hz, 2 H), 7.12 (s 1 H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 426.2757.
【０１５８】
実施例２５：
Ｎ−（４−（エチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化６１】
2010536737.tif 000074
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（エチルアミノ）−Ｎ−メチル−４−オキソブタン−１−アミニウムクロリド（１８５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１５６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中２０−５０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製して表題化合物を白色固形物（１４３ｍｇ，６５％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.8 - 1.12 (m, 3H), 1.43 (m, 2 H), 1.52 (m, 3 H), 1.76 (m, 2 H), 1.93 (m, 3H), 2.13 (m, 1 H), 2.25 (m, 1H), 2.34 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.77 - 2.86 (m, 2 H), 2.9 - 3.25 (m, 5 H), 3.3 - 3.60 (m, 4 H), 3.60 (s, 3H), 3.97 (m, 2 H), 7.12 (s 1 H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 440.2913.
【０１５９】
実施例２６：
Ｎ−（４−（２−フルオロエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化６２】
2010536737.tif 000075
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−メチル−４−（２−フルオロエチルアミノ）−４−オキソブタン−１−アミニウムクロリド（３２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１５６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中２０−５０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製して表題化合物を白色固形物（８９ｍｇ，３９％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.43 (m, 2 H), 1.56 (m, 3 H), 1.76 (m, 2 H), 1.93 (m, 3 H), 2.13 (m, 1 H), 2.33 (m, 2 H), 2.65 (m, 1 H), 2.83 (m, 2 H), 3.03 (m, 3 H), 3.15 - 3.60 (m, 4 H), 3.62 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=11.3, 3.5 Hz, 2 H), 4.1 - 4.5 (m, 2 H), 7.12 (s 1 H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 458.2819.
【０１６０】
実施例２７
３−シクロヘキシル−９−メチル−６−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール
【化６３】
2010536737.tif 000076
【０１６１】
工程Ａ
３−シクロヘキシル−９−メチル−６−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール
【化６４】
2010536737.tif 000077
水素化ナトリウム（６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−シクロヘキシル−６−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）（製造については以下の工程Ｂ及びＣ参照）の溶液に加えた。室温で１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１３５ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、それからＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるシリカゲル上のＭＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物１１７ｍｇ（９４％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 0.98 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.03 - 1.43 (m, 10 H), 1.50 - 1.73 (m, 5 H), 1.75 - 1.90 (m, 5 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H), 2.34 - 2.48 (m, 1 H), 2.60 - 2.73 (m, 1 H), 2.75 - 3.01 (m, 4 H), 3.63 (s, 3 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H); MS (APPI) (M+H)+= 393.2；元素分析  C26H36N2O3+0.25 MeOHについての計算値: C, 78.71; H, 9.31; N, 6.99; 実測値: C, 78.73; H, 9.30; N, 7.02.
【０１６２】
工程Ｂ：３−シクロヘキシル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸
【化６５】
2010536737.tif 000078
ジオキサン（１５ｍｌ）及び濃塩酸（１．５ｍｌ）中の４−ヒドラジノ安息香酸（０．７６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）及び４−シクロヘキシルシクロヘキサノン（０．９９ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を還流で一夜加熱した。蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、水（２×２０ｍＬ）、ＮａＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濃縮した後、褐色の固形物１．６７ｇを得、それをさらに精製することなく次の工程に直接用いた。MS (APPI) (M+H)+= 298.23.
【０１６３】
工程Ｃ：３−シクロヘキシル−６−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール
【化６６】
2010536737.tif 000079
ＤＩＰＥＡ（０．６５ｇ，０．８９ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−シクロヘキシル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（０．８３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）及び４−メチルピペリジン（０．５０ｇ，０．６０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２０分間撹拌して、ＨＡＴＵ（１．４３ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、そして水（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×５０ｍＬ）、ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１:１）を用いるシリカゲル上のＭＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として淡黄色の固形物０．５４ｇ（５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 0.98 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.05 - 1.43 (m, 11 H), 1.58 - 1.74 (m, 5 H), 1.79 (d, J=13.67 Hz, 5 H), 1.99 - 2.14 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.67 - 3.09 (m, 4 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H).
【０１６４】
実施例２８
３−シクロヘキシル−９−エチル−６−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール
【化６７】
2010536737.tif 000080
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−シクロヘキシル−６−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（１４９ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７の工程Ａの方法に従った。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１:１）を用いるシリカゲル上のＭＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物１０４ｍｇ（８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 0.98 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.04 - 1.29 (m, 10 H), 1.32 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 1.59 - 1.73 (m, 5 H), 1.74 - 1.89 (m, 5 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 2.42 (dd, J=13.87, 8.40 Hz, 1 H), 2.60 - 2.75 (m, 1 H), 2.75 - 3.00 (m, 4 H), 4.02 - 4.14 (m, 2 H), 7.16 - 7.25 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H); MS (APPI) (M+H)+= 407.3
【０１６５】
実施例２９
３−シクロヘキシル−６−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−９−（メチルスルホニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール
【化６８】
2010536737.tif 000081
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−シクロヘキシル−６−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（１２０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（７３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）用いて実施例２７の工程Ａの方法に従った。ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（５：１）を用いるシリカゲル上のＭＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物６７ｍｇ（４６％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 0.99 (d, J=6.64 Hz, 3 H), 1.02 - 1.39 (m, 10 H), 1.47 - 1.74 (m, 5 H), 1.74 - 1.89 (m, 5 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 2.28 - 2.40 (m, 1 H), 2.68 - 2.88 (m, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 3.62 - 3.88 (m, 0.5 H), 4.59 - 4.83 (m, 0.5 H), 7.29 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.59 Hz, 1 H); MS (APPI) (M+H)+= 457.3; 元素分析  C26H36N2O3S+0.2 H2Oについての計算値: C, 67.85; H, 7.97; N, 6.09; 実測値: C, 67.85; H, 7.90; N, 6.14.
【０１６６】
実施例３０
３−シクロヘキシル−９−（エチルスルホニル）−６−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール
【化６９】
2010536737.tif 000082
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−シクロヘキシル−６−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（１２０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びエタンスルホニルクロリド（８２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７の工程Ａの方法に従った。ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（１０：１）を用いるシリカゲル上のＭＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物８０ｍｇ（５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 0.99 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.02 - 1.15 (m, 3 H), 1.19 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.22 - 1.37 (m, 5 H), 1.46 - 1.73 (m, 5 H), 1.74 - 1.92 (m, 5 H), 2.03 - 2.16 (m, 1 H), 2.27 - 2.42 (m, 1 H), 2.66 - 3.07 (m, 4 H), 3.09 - 3.17 (m, 1 H), 3.21 (q, J=7.42 Hz, 2 H), 3.66 - 3.92 (m, 1 H), 4.59 - 4.85 (m, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.49 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.59 Hz, 1 H); MS (APPI) (M+H)+= 471.3; 元素分析  C27H38N2O3Sについての計算値: C, 68.90; H, 8.14; N, 5.95; 実測値: C, 68.73; H, 7.80; N, 6.30.
【０１６７】
実施例３１
３−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチル−９−（メチルスルホニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化７０】
2010536737.tif 000083
【０１６８】
工程Ａ：３−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチル−９−（メチルスルホニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化７１】
2010536737.tif 000084
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（１２１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）（製造については以下の工程Ｂ参照）、水素化ナトリウム（１１９ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（３４０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７の工程Ａの方法に従った。ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のＭＰＬＣ、それから高ｐＨカラム５０−７０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物５０ｍｇ（３４％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.36 - 0.44 (m, 1 H), 0.48 - 0.58 (m, 1 H), 0.70 (dd, J=10.55, 6.25 Hz, 2 H), 1.02 - 1.39 (m, 6 H), 1.44 - 1.72 (m, 3 H), 1.74 - 1.92 (m, 4 H), 2.03 - 2.19 (m, 1 H), 2.26 - 2.45 (m, 1 H), 2.58 - 2.88 (m, 2 H), 3.02 - 3.18 (m, 7 H), 3.89 (s, 1.5 H), 4.13 (s, 1.5 H), 7.30 (d, J=8.59 Hz, 0.5 H), 7.37 (d, J=8.59 Hz, 0.5 H), 7.50 (s, 0.5 H), 7.61 (s, 0.5 H), 7.95 (d, J=8.59 Hz, 0.5 H), 7.98 (d, J=8.98 Hz, 0.5 H); MS (APPI) (M+H)+= 486.2.
【０１６９】
工程Ｂ：３−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミ
ド
【化７２】
2010536737.tif 000085
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−シクロヘキシル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（０．４２ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ1−シクロプロピル−Ｎ2−メチルグリシンアミド（０．２４ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｇ，０．４４ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７２ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７の工程Ｃの方法に従った。ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のＭＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として無色のシロップ０．３４ｇ（６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 0.51 - 0.60 (m, 2 H), 0.76 - 0.87 (m, 2 H), 1.01 - 1.44 (m, 6 H), 1.54 - 1.74 (m, 2 H), 1.74 - 1.90 (m, 4 H), 1.99 - 2.13 (m, 2 H), 2.40 (m, 1 H), 2.70 - 2.79 (m, 4 H), 3.15 (s, 3 H), 4.03 - 4.16 (m, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H); MS (APPI) (M+H)+= 408.29.
【０１７０】
実施例３２
３−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−９−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化７３】
2010536737.tif 000086
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（１２１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１１９ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びイソプロピルスルホニルクロリド（４２３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７の工程Ａの方法に従った。ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のＭＰＬＣ、それから高ｐＨカラム５０−７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物５３ｍｇ（３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 0.49 - 0.61 (m, 2 H), 0.74 - 0.90 (m, 2 H), 0.99 - 1.38 (m, 11 H), 1.44 - 1.63 (m, 4 H), 1.64 - 1.90 (m, 3 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 2.25 - 2.45 (m, 1 H), 2.62 - 2.94 (m, 3 H), 3.05 - 3.23 (m, 4 H), 3.35 - 3.58 (m, 1 H), 3.94 - 4.21 (m, 2 H), 6.62 - 6.79 (m, 1 H), 7.32 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.97 (d, J=7.81 Hz, 1 H); MS (APPI) (M+H)+= 514.2.
【０１７１】
実施例３３
Ｎ−エチル−９−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９
−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化７４】
2010536737.tif 000087
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（６３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間後、２−（エチルアミノ）酢酸（２２．８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンＨＣｌ（５５．３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中２０−４０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により生成物を精製した。Ｎ−エチル−９−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（８．０ｍｇ，８．３％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.19 (m, 3 H), 1.38 - 1.48 (m, 3 H), 1.56 (m, 4 H), 1.76 (m, 4 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.76 - 2.88 (m, 2 H), 3.37 - 3.49 (m, 6 H), 3.62 (s, 3 H), 3.89 (m, 3 H), 3.97 (m, 3 H), 4.09 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.30 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ 482.2.
【０１７２】
実施例３４
Ｎ−エチル−９−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化７５】
2010536737.tif 000088
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（６３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間後、２−（エチルアミノ）酢酸（２２．８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（３５．０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中２０−４０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により生成物を精製した。Ｎ−エチル−９−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（８．０ｍｇ，８．５％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.14 (m, 3 H), 1.36 - 1.48 (m, 2 H), 1.56 (m, 4 H), 1.76 (m, 3 H), 1.84 (m, 1 H), 2.13 (m, 2 H), 2.37 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.76 - 2.88 (m, 2 H), 3.37 - 3.46 (m, 3 H), 3.52 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.79 (m, 2 H), 3.97 (dd, J=10.94, 3.52 Hz, 2 H), 4.11 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.30 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ 468.2.
【０１７３】
実施例３５
Ｎ−エチル−９−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化７６】
2010536737.tif 000089
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（６３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）にＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間後、２−（エチルアミノ）酢酸（２２．８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（３５．０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中２０−４０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により生成物を精製した。Ｎ−エチル−９−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（９．０ｍｇ，９．６％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.14 (m, 3 H), 1.36 - 1.48 (m, 2 H), 1.56 (m, 4 H), 1.76 (m, 3 H), 1.84 (m, 1 H), 2.13 (m, 2 H), 2.37 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.76 - 2.88 (m, 2 H), 3.37 - 3.46 (m, 3 H), 3.52 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.79 (m, 2 H), 3.97 (dd, J=10.94, 3.52 Hz, 2 H), 4.11 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.30 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H).MS (ESI) (M+H)+ 468.2. HRMS (C25H36N2O3 + H)+についての計算値, 468.2857; 実測値, 468.2856.
【０１７４】
実施例３６
Ｎ−エチル−９−メチル−Ｎ−（２−（オキセタン−３−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化７７】
2010536737.tif 000090
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（６３．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間後、２−（エチルアミノ）酢酸（２２．８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いてオキセタン−３−アミン，ＨＣｌ（４４．０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中３０−５０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして再び、高ｐＨのＨＰＬＣ（２０−４０）により精製して表題化合物Ｎ−エチル−９−メチル−Ｎ−（２−（オキセタン−３−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（３４．０ｍｇ，３７．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.10 - 1.22 (m, 3 H), 1.34 - 1.45 (m, 2 H), 1.47 - 1.57 (m, 3 H), 1.73 (t, J=12.11 Hz, 2 H), 2.14 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.79 (m, 2 H), 3.32 - 3.43 (m, 3 H), 3.43 - 3.60 (m, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.96 (dd, J=11.33, 3.12 Hz, 2 H), 3.90 - 4.20 (m, 2 H), 4.35 - 4.65 (m, 2 H), 4.78 - 5.0 (m, 2 H), 7.16 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.52 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 454.2
【０１７５】
実施例３７
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化７８】
2010536737.tif 000091
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（エチルアミノ）ブタン−１−オール（４７．１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（６３．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中３０−５０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製して白色固形物として表題化合物Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（５２．０ｍｇ，６２．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.12 (m, 2 H), 1.26 (m, 2 H), 1.34 - 1.45 (m, 2 H), 1.54 (m, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.74 (m, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 3.34 - 3.6 (m, 8 H), 3.61 (s, 3 H), 3.98 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.11(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H)；HRMS  (C25H36N2O3 + H)+についての計算値, 413.2799; 実測値, 413.2791.
【０１７６】
実施例３８
Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化７９】
2010536737.tif 000092
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（シアノメチル）−２−（エチルアミノ）アセトアミド，トリフルオロ酢酸（１５３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（９４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中３０−５０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製して白色固形物としてＮ−（２−（シアノメチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（１４．０ｍｇ，１０．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.16 (m, 3 H), 1.40 (m, 2 H), 1.54 (m, 3 H), 1.75 (t, J=12.11 Hz, 2 H), 2.14 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.80 (m, 2 H), 3.32 - 3.60 (m, 4 H), 3.61 (s, 3 H), 3.96 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 4.17 (m, 4 H), 7.18 (s, 1 H), 7.30 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 437.3;
【０１７７】
実施例３９
Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化８０】
2010536737.tif 000093
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−エチル−２−オキソエタンアミニウムクロリド（１０７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（９０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（１９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中３０−５０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製して白色固形物として表題化合物Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（２６．０ｍｇ，２０．４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.4 - 0.6 (m, 2 H), 0.70 (m, 2 H), 1.14 (m, 3 H), 1.38 - 1.50 (m, 2 H), 1.50 - 1.61 (m, 3 H), 1.76 (m, 2 H), 2.09 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.71 - 2.83 (m, 3 H), 3.37 - 3.48 (m, 4 H), 3.90 - 4.12 (m, 4 H), 7.10 (s, 1 H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H); HRMS  (C25H33N3O3 + H)+についての計算値, 424.2595; 実測値, 424.2594.
【０１７８】
実施例４０
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロエチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化８１】
2010536737.tif 000094
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−フルオロエチルアミノ）−Ｎ−メチル−１−オキソプロパン−２−アミニウムクロリド（１１１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（９４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中３０−５０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製して白色固形物として表題化合物Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロエチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（１８．０ｍｇ，１３．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.42 (m, 5 H), 1.49 - 1.59 (m, 3 H), 1.75 (m, 2 H), 2.14 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.77 - 2.87 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 3.47 (t, J=4.88 Hz, 1 H), 3.54 (t, J=4.88 Hz, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.96 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 4.40 (t, J=5.08 Hz, 1 H), 4.52 (t, J=5.08 Hz, 1 H), 4.8 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 444.2；HRMS  (C25H34FN3O3 + H)+についての計算値, 444.2657; 実測値, 444.2662.
【０１７９】
実施例４１
Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化８２】
2010536737.tif 000095
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−メチル−１−オキソプロパン−２−アミニウムクロリド（１０７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（９４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中３０−５０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製して白色固形物として表題化合物Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（７５ｍｇ，５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.51 (m, 2 H), 0.68 - 0.75 (m, 2 H), 1.41 (m, 5 H), 1.54 (m, 3 H), 1.75 (m, 2 H), 2.14 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.62 - 2.71 (m, 2 H), 2.77 - 2.86 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.36 - 3.44 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=11.13, 3.32 Hz, 2 H), 4.56 (m, 1H), 7.16 (s, 1 H), 7.30 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=1.95 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 438.3. HRMS  (C26H35N3O3 + H)+についての計算値, 438.2751; 実測値, 438.2746.
【０１８０】
実施例４２
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−４−オキソブチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化８３】
2010536737.tif 000096
【０１８１】
工程Ａ：Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−４−オキソブチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化８４】
2010536737.tif 000097
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（シクロプロピルアミノ）−４−オキソブタン−１−アミニウムクロリド（１７９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１５７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そしてＮＨ4ＯＨ（２Ｎ）、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。水中３０−５０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製して表題化合物を白色固形物（６８ｍｇ，３１％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.45 (m, 2 H), 0.66 (m, 2 H), 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.51 - 1.61 (m, 3 H), 1.77 (m, 2 H), 1.85 - 1.92 (m, 2H), 2.13 - 2.24 (m, 3 H), 2.42 (m, 1H), 2.70 (m, 1 H), 2.80 - 2.89 (m, 2 H), 3.35 - 3.50 (m, 5 H), 3.62 (s, 3H), 3.98 (dd, J=11.3, 3.5 Hz, 2 H), 7.29 (d, J =8.6 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 438.3.
【０１８２】
工程Ｂ：４−（シクロプロピルアミノ）−４−オキソブタン−１−アミニウムクロリド
【化８５】
2010536737.tif 000098
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のシクロプロピルアミン（１．１４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（２．０３０ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（４．５６ｇ，１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そしてＮＨ4ＯＨ（２Ｎ）、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得、それを１Ｍ ＨＣｌ／ＡｃＯＨ ５０ｍＬに溶解し、そして室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて所望の生成物を得、それを次の工程に直接用いた。
【０１８３】
実施例４３
Ｎ−（１−（シクロプロピルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化８６】
2010536737.tif 000099
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（シクロプロピルカルバモイル）−Ｎ−メチルシクロプロパンアミニウムクロリド（１９１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１５７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中３０−５０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製して表題化合物を白色固形物（７ｍｇ，３％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.71 (m, 2 H), 0.78 (m, 2 H), 1.13 (m, 1 H), 1.32 - 1.36 (m, 2 H), 1.38 - 1.49 (m, 4 H), 1.57 (m, 3 H), 1.73 - 1.82 (m, 2H), 2.17 (m, 1 H), 2.37 (m, 1H), 2.60 - 2.75 (m, 2 H), 2.80 - 2.89 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 2 H), 3.62 (s, 3H), 3.98 (dd, J=11.3, 3.7 Hz, 2 H), 7.21 (d, J =8.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 450.2.
【０１８４】
実施例４４
Ｎ−（２−フルオロエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化８７】
2010536737.tif 000100
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−フルオロエタンアミニウムクロリド（１９９ｍｇ，２．００
ｍｍｏｌ）、９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（３１３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（４５６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中２０−５０％アセトニトリルのの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製して表題化合物を白色固形物（２６８ｍｇ，７５％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.34 - 1.45 (m, 2 H), 1.46 - 1.56 (m, 3 H), 1.73 (m, 2 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H), 2.31 - 2.39 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.79 (m, 2 H), 3.35 - 3.43 (m, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.63 (t, J=5.27 Hz, 1 H), 3.69 (t, J=5.27 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J=10.94, 3.91 Hz, 2 H), 4.48 (t, J=5.08 Hz, 1 H), 4.60 (t, J=5.27 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.59, 1.95 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=1.56 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 359.2135.
【０１８５】
実施例４５
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（２−フルオロエチルアミノ）−４−オキソブチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化８８】
2010536737.tif 000101
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−エチル−４−（２−フルオロエチルアミノ）−４−オキソブタン−１−アミニウムクロリド（２１３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１５７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中２０−５０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより生成物を３回精製した後、表題化合物Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（２−フルオロエチルアミノ）−４−オキソブチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（２２．８６％）を白色固形物（５４ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.05 - 1.31 (m, 3 H), 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.48 - 1.58 (m, 3 H), 1.74 (t, J=12.50 Hz, 2 H), 1.80 - 2.08 (m, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 2.20 - 2.40 (m, 2 H), 2.60 - 2.71 (m, 1 H), 2.77 - 2.86 (m, 2 H), 3.15 - 3.60 (m, 8 H) 3.50 (s, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.96 (dd, J=10.94, 3.52 Hz, 2 H), 4.10 - 4.50 (m, 2 H), 7.08 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 472.2.
【０１８６】
実施例４６
Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロエチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化８９】
2010536737.tif 000102
ＨＡＴＵ（５５．８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチルアミン塩酸塩（１１．２４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８９６ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）プロパン酸（４５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去して黄色油として粗製化合物を得た。Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロエチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（６６．２％）を、低ｐＨ４０−６０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＬＣＭＳ逆相により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.36 - 1.50 (m, 7 H), 1.50 - 1.64 (m, 5 H), 1.77 (t, J=13.28 Hz, 2 H), 2.10 - 2.23 (m, 1 H), 2.29 - 2.47 (m, 1 H), 2.59 - 2.75 (m, 1 H), 2.79 - 2.91 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 3.49 (t, J=4.88 Hz, 1 H), 3.56 (t, J=4.88 Hz, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.98 (dd, J=11.33, 3.91 Hz, 2 H), 4.42 (t, J=4.88 Hz, 1 H), 4.54 (t, J=5.08 Hz, 1 H), 7.11 - 7.25 (m, 1 H);[M+H]+ 計算値= 444.2657,[M+H]+ 実測値 = 444.2670.
【０１８７】
実施例４７
Ｎ−（（Ｒ）−１−（エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化９０】
2010536737.tif 000103
ＨＡＴＵ（７１．８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び塩酸エチルアミン（１５．３９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７４９ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）プロパン酸（３７．６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で一夜（Ｏ／Ｎ）撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去して黄色油として粗製化合物を得た。Ｎ−（（Ｒ）−１−（エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（７１．５％）を、低ｐＨ６０−８０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＨＰＬＣ逆相により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD-D4) δ ppm 1.14 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.36 - 1.51 (m, 6 H), 1.51 - 1.66 (m, 4 H), 1.71 - 1.86 (m, 2 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 2.32 - 2.47 (m, 1 H), 2.63 - 2.78 (m, 1 H), 2.80 - 2.92 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.24 (m, 2 H), 3.38 - 3.51 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.99 (dd, J=11.33, 2.34 Hz, 2 H), 7.14 - 7.26 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.47 - 7.58 (m, 1 H);[M+H]+ の計算値 = 426.2751, [M+H]+ の実測値 = 426.2749.
【０１８８】
実施例４８
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化９１】
2010536737.tif 000104
【０１８９】
工程Ａ．Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化９２】
2010536737.tif 000105
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮ−エチル−９−メチル−Ｎ−（２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（１０３．７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中の３Ｍメチル塩化マグネシウム（０．１３６ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、そして反応混合物を２時間撹拌し、次いで混合物をゆっくり室温に到達するにまかせた。１４時間後、反応混合物を濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（２１．４ｍｇ，１６％）を、低ｐＨ４０−６０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＨＰＬＣ逆相により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD-D4) δ ppm 0.88 - 1.00 (m, 1 H), 1.02 - 1.16 (m, 2 H), 1.18 - 1.31 (m, 3 H), 1.35 - 1.50 (m, 3 H), 1.51 - 1.63 (m, 3 H), 1.78 (t, J=13.67 Hz, 2 H), 2.11 - 2.24 (m, 1 H), 2.33 - 2.46 (m, 1 H), 2.62 - 2.77 (m, 1 H), 2.78 - 2.91 (m, 2 H), 3.32 - 3.55 (m, 6 H), 3.59 - 3.68 (m, 3 H), 3.99 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 4.08 - 4.26 (m, 1 H), 7.08 - 7.22 (m, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.42 - 7.53 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 399.4.
【０１９０】
工程Ｂ．Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−
カルボキサミド
【化９３】
2010536737.tif 000106
ＨＡＴＵ（４８５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）及び２−（エチルアミノ）エタノール（０．１２４ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．８７７ｍＬ）中の９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３４ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去して黄色油として粗製化合物を得た。Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（１７９ｍｇ，５６．２％）を、低ｐＨ５０−７０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＨＰＬＣ逆相により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD-D4) δ ppm 1.04 - 1.32 (m, 3 H), 1.30 - 1.47 (m, 2 H), 1.46 - 1.59 (m, 3 H), 1.74 (t, J=13.67 Hz, 2 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.35 (dd, J=15.23, 7.81 Hz, 1 H), 2.59 - 2.71 (m, 1 H), 2.76 - 2.86 (m, 2 H), 3.35 - 3.45 (m, 3 H), 3.45 - 3.57 (m, 3 H), 3.60 (s, 3 H), 3.61 - 3.71 (m, 2 H), 3.75 - 3.88 (m, 1 H), 3.97 (dd, J=11.13, 4.10 Hz, 2 H), 7.11 - 7.18 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 385.4.
【０１９１】
工程Ｃ．Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化９４】
2010536737.tif 000107
乾燥ＤＣＭ（２．０４８ｍＬ）中の４Åモレキュラーシーブ５００．０ｍｇ、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（１００．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン−４−オキシド（７６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）（２０．０ｍＬ）を３０分間撹拌した。次いで、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（４．５７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。Ｎ−エチル−９−メチル−Ｎ−（２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（５６．３ｍｇ，５６．６％）を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムにより精製して油として表題化合物を得た。MS (ESI) (M+H)+ 383.3.
【０１９２】
実施例４９
Ｎ−（２−（２−シアノエチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化９５】
2010536737.tif 000108
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１１７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（１２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間後、２−（エチルアミノ）酢酸（３３．９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて３−アミノプロパンニトリル（４１．９ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。水中２０−４０％アセトニトリルの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により生成物を精製してＮ−（２−（２−シアノエチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（６６．０ｍｇ，４１．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.12 (m, 5 H), 1.23 (m, 1 H), 1.41 (m, 2 H), 1.56 (m, 3 H), 1.71 - 1.81 (m, 2 H), 2.13 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.60 - 2.71 (m, 2 H), 2.83 (m, 2 H), 3.14 (m, 1 H), 3.26 - 3.36 (m, 3 H), 3.42 (m, 4 H), 3.62 (m, 1 H), 3.98 (m, 3 H), 4.17 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.63 (m, 0.5 H), 7.97 (m, 1 H), 8.43 (m, 1 H). HRMS  (C27H36N4O5 S+ H)+についての計算値, 529.24792; 実測値, 529.24811.
【０１９３】
実施例５０
工程Ａ：（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化９６】
2010536737.tif 000109
（３Ｓ）−エチル１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１４０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム（０．６１９ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８ｍＬ）（１Ｍ）中に溶解し、そして２３℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３５ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８．００ｍＬ）中に溶解し、ＨＡＴＵ（１４１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（０．０２６ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水性飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。５０−７０％Ｂを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた。収量：８５ｍｇ（５９％）（精製：Luna C-18カラム，２５０×５０ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系 移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；５５ｍＬ／分，３０分運転，室温）：1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.45 (s, 2 H), 0.67 (s, 2 H), 1.34 - 1.49 (m, 3 H), 1.50 - 1.62 (m, 4 H), 1.76 (m, 4 H), 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 2.11 - 2.21 (m, 1 H), 2.29 - 2.44 (m, 2 H), 2.60 - 2.72 (m, 1 H), 2.76 - 2.91 (m, 2 H), 3.12 (s, 1 H), 3.35 - 3.47 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.79 (s, 1 H), 3.97 (dd, J=10.94, 3.52 Hz, 2 H), 4.45 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.40, 1.76 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=1.17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 464.2.
【０１９４】
工程Ｂ：（３Ｓ）−エチル１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート
【化９７】
2010536737.tif 000110
９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（＋）ニペコチン酸エチルエステル（０．０５９ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水性飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。２０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用いるフラッシュにより生成物を精製した。収量：１４０ｍｇ（９７％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.05 - 1.15 (m, 2 H), 1.21 - 1.36 (m, 3 H), 1.40 - 1.53 (m, 4 H), 1.56 - 1.75 (m, 4 H), 1.90 - 1.98 (m, 1 H), 2.01 - 2.09 (m, 1 H), 2.24 - 2.34 (m, 1 H), 2.48 - 2.57 (m, 1 H), 2.58 - 2.67 (m, 1 H), 2.69 - 2.85 (m, 2 H), 3.01 (t, J=10.74 Hz, 1 H), 3.12 (s, 1 H), 3.22 - 3.31 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.86 (dd, J=10.94, 3.52 Hz, 2 H), 3.96 - 4.05 (m, 1 H), 7.05 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=1.17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 453.30.
【０１９５】
実施例５１
（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（異性体１及び２）
【化９８】
2010536737.tif 000111
（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣにより分離した。キラル精製：０．１％ジエチルアミン入り２０％イソ−プロパノール／ヘキサンｖ／ｖを用いるChiracel ADカラム，内径５ｃｍ×長さ５０ｃｍ，２０ｕを備えたGilson系；１００ｍＬ／分，６０分運転，室温。キラル分析ＨＰＬＣ：ChiraPak ADカラム，２０％イソ−プロパノール／ヘキサン，１ｍＬ／分，３０分運転，２５℃
収量：異性体１：３５ｍｇ（４４％）
異性体２：４０ｍｇ（５０％）
異性体１：1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.45 (s, 2 H), 0.68 (s, 2 H), 1.35 - 1.49 (m, 3 H), 1.50 - 1.64 (m, 4 H), 1.76 (t, J=12.89 Hz, 4 H), 1.85 - 1.97 (m, 1 H), 2.10 - 2.22 (m, 1 H), 2.30 - 2.44 (m, 2 H), 2.57 - 2.74 (m, 1 H), 2.83 (t, J=14.45 Hz, 2 H), 3.06 - 3.20 (m, 1 H), 3.35 - 3.49 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.81 (s, 1 H), 3.98 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 4.46 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=1.17 Hz, 1 H);キラル HPLC k' = 4.88; MS (ESI) (M+H)+ = 464.2; 精密質量: (M+H) = 464.290.
異性体２：1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.44 (s, 2 H), 0.67 (s, 2 H), 1.35 - 1.49 (m, 3 H), 1.50 - 1.65 (m, 4 H), 1.76 (t, J=13.48 Hz, 4 H), 1.86 - 1.96 (m, 1 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.30 - 2.44 (m, 2 H), 2.61 - 2.74 (m, 1 H), 2.77 - 2.90 (m, 2 H), 3.13 (s, 1 H), 3.36 - 3.49 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.82 (s, 1 H), 3.97 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 4.45 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=1.17 Hz, 1 H);キラル HPLC k' = 6.34; MS (ESI) (M+H)+ = 464.2; 精密質量: (M+H) = 464.292.
【０１９６】
実施例５２
（Ｒ）−Ｎ,９−ジメチル−Ｎ−（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ,９−ジメチル−Ｎ−（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
Ｎ,９−ジメチル−Ｎ−（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のキラル分離を、以下のように行った：０．１％ジエチルアミン入り４５％ＥｔＯＨ／ヘキサンｖ／ｖを用いるChiracel ADカラム，内径５ｃｍ×長さ５０ｃｍ，２０ｕを備えたGilson系；１００ｍＬ／分，６０分運転，室温。キラル分析ＨＰＬＣ：ChiraPak ADカラム，４０％ＥｔＯＨ／ヘキサン，１ｍＬ／分，３０分運転，２５℃。
【０１９７】
（Ｒ）−Ｎ,９−ジメチル−Ｎ−（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（異性体１，３０ｍｇ，３７．５％）：
【化９９】
2010536737.tif 000112
1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.37 - 1.50 (m, 2 H), 1.52 - 1.61 (m, 3 H), 1.77 (t, J=12.70 Hz, 2 H), 1.86 (s, 1 H), 1.96 (s, 2 H), 2.13 - 2.20 (m, 1 H), 2.26 (s, 1 H), 2.34 - 2.44 (m, 1 H), 2.49 (s, 1 H), 2.64 - 2.73 (m, 2 H), 2.79 - 2.90 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.36 - 3.47 (m, 3 H), 3.55 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.98 (dd, J=10.94, 3.52 Hz, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 426.2; キラル HPLC k' = 3.20.
【０１９８】
再結晶：
（Ｒ）−Ｎ,９−ジメチル−Ｎ−（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（０．９８ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解した。５分間撹拌した後、白色固形物が形成され、そして集めた。白色固形物をＭｅＣＮ溶液（５ｍＬ）から再結晶させて長桿状結晶（８２７ｍｇ，８４％）を得た。融点１３４〜１３６℃；[α]D＝+５５．１°（１．００，ＣＤＣｌ3）；HRMS  C26H36N3O3 ［M+H]+についての m/z計算値 426.2751 , 実測値 426.2749.
【０１９９】
結晶のＸ線研究
以下の条件下で、以下のパラメーターを用いて実施した：
実験式                            Ｃ２５ Ｈ３５ Ｎ３ Ｏ３
式量                              ４２５．５６
温度                              ２００Ｋ
波長                              １．５４１７８Å
結晶系                            単斜晶
空間群                            Ｐ２1
単位格子寸法                      ａ＝９．４４９７（３）Å  α＝９０°
ｂ＝８．８３８１（３）Å
β＝１００．９８２（１）°
ｃ＝１３．８５６７（５）Å  γ＝９０°
体積                              １３６．０８（７）Å3
Ｚ                                ２
密度（計算値）                    １．２４４ｇ／ｃｍ3
吸収係数                          ０．６５２ｍｍ-1
Ｆ（０００）                      ４６０
結晶サイズ                        ０．２５ｘ０．１４ｘ０．１３ｍｍ
データ収集のシータ範囲            ３．２５〜７２．３５°
指数範囲                          −１１≦ｈ≦１１，−９≦ｋ≦１０，
−１６≦ｈ≦１７
収集された反射                    １４４１４
独立した反射                      ３９９１［Ｒint＝０．０３７］
吸収補正                          等価体から半経験的
最大及び最小透過率                ０．９１８７及び０．８０８５
改良方法                          Ｆ2におけるフルマトリックス最小二乗
データ／拘束／パラメーター        ３９９１／１／２８４
Ｆ2における適合度                 １．１３６
最終Ｒ指数［Ｉ＞２シグマ（Ｉ）］  Ｒ1＝０．０４３９，ｗＲ2＝０．１００２
Ｒ指数（全データ）                Ｒ1＝０．０４４１，ｗＲ2＝０．１００４
絶対構造パラメーター              −０．０９（１７）
吸光係数                          ０．１２９（４）
最大回折ピーク及びホール          ０．２４０及び−０．４４８ｅ／Å3
【０２００】
結晶についてのＸ線結果を表２及び３にまとめた：
【０２０１】
【表１２】
2010536737.tif 000113
【０２０２】
【表１３】
2010536737.tif 000114
【０２０３】
分子構造を、以下の図に示す。
【化１００】
2010536737.tif 000115
【０２０４】
（Ｓ）−Ｎ,９−ジメチル−Ｎ−（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（異性体２，３０ｍｇ，３７．５％）：
【化１０１】
2010536737.tif 000116
1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.38 - 1.50 (m, 2 H), 1.53 - 1.60 (m, 3 H), 1.78 (t, J=12.30 Hz, 2 H), 1.85 (s, 1 H), 1.96 (s, 2 H), 2.13 - 2.20 (m, 1 H), 2.26 (s, 1 H), 2.39 (dd, J=16.21, 6.84 Hz, 1 H), 2.49 (s, 1 H), 2.65 - 2.74 (m, 2 H), 2.80 - 2.89 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.37 - 3.47 (m, 3 H), 3.55 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.98 (dd, J=11.33, 3.91 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 426.2; キラル HPLC k' = 4.79.
【０２０５】
実施例５３
（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（２−フルオロエチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（２−フルオロエチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（２−フルオロエチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（７５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のキラル分離を、以下のように行った：０．１％ジエチルアミン入り４５％ＥｔＯＨ／ヘキサンｖ／ｖを用いるChiracel ADカラム，内径５ｃｍ×長さ５０ｃｍ，２０ｕを備えたGilson系；１００ｍＬ／分，６０分運転，室温。キラル分析ＨＰＬＣ：ChiraPak ADカラム，４０％ＥｔＯＨ／ヘキサン，１ｍＬ／分，３０分運転，２５℃。
【０２０６】
（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（２−フルオロエチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（異性体１，２５ｍｇ，３３％）：
【化１０２】
2010536737.tif 000117
1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ1.10 - 1.26 (m, 3 H), 1.38 - 1.48 (m, 2 H), 1.53 - 1.62 (m, 3 H), 1.77 (t, J=13.28 Hz, 2 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 2.38 (s, 1 H), 2.64 - 2.74 (m, 1 H), 2.83 (t, J=14.84 Hz, 2 H), 3.38 - 3.44 (m, 3 H), 3.47 (s, 1 H), 3.53 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.98 (dd, J=11.13, 3.32 Hz, 2 H), 4.03 (s, 1 H), 4.15 (s, 1 H), 4.39 (s, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 7.18 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 444.2; キラル HPLC k' = 4.42.
【０２０７】
（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（２−フルオロエチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（異性体２，２５ｍｇ，３３％）：
【化１０３】
2010536737.tif 000118
1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ1.12 - 1.25 (m, 3 H), 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.
52 - 1.61 (m, 3 H), 1.77 (t, J=13.28 Hz, 2 H), 2.13 - 2.20 (m, 1 H), 2.36 (dd, J=10.35, 4.49 Hz, 1 H), 2.63 - 2.73 (m, 1 H), 2.77 - 2.89 (m, 2 H), 3.36 - 3.46 (m, 3 H), 3.47 (s, 1 H), 3.53 (s, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.98 (dd, J=11.33, 3.52 Hz, 2 H), 4.04 (s, 1 H), 4.15 (s, 1 H), 4.39 (s, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 7.18 (d, J=6.64 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 444.2; キラル HPLC k' = 5.83
【０２０８】
実施例５４
（Ｒ）−Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（８５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のキラル分離を、以下のように行った：０．１％ジエチルアミン入り３０％ＥｔＯＨ／ヘキサンｖ／ｖを用いるChiracel ADカラム，内径５ｃｍ×長さ５０ｃｍ，２０ｕを備えたGilson系；１００ｍＬ／分，６０分運転，室温。キラル分析ＨＰＬＣ：ChiraPak ADカラム，２５％ＥｔＯＨ／ヘキサン，１ｍＬ／分、３０分運転，２５℃
【０２０９】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（異性体１，２５ｍｇ，２９％）：
【化１０４】
2010536737.tif 000119
1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.39 - 0.55 (m, 2 H), 0.70 (d, J=5.47 Hz, 2 H), 1.11 - 1.22 (m, 3 H), 1.36 - 1.49 (m, 2 H), 1.56 (s, 3 H), 1.77 (t, J=12.50 Hz, 2 H), 2.13 - 2.20 (m, 1 H), 2.37 (dd, J=15.23, 5.08 Hz, 1 H), 2.62 - 2.73 (m, 2 H), 2.77 - 2.89 (m, 2 H), 3.36 - 3.46 (m, 3 H), 3.53 (s, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.93 (s, 1 H), 3.98 (dd, J=11.13, 3.32 Hz, 2 H), 4.06 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.30 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 438.3; キラル HPLC k' = 3.86.
【０２１０】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（異性体２，２６ｍｇ，３１％）：
【化１０５】
2010536737.tif 000120
1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.37 - 0.56 (m, 2 H), 0.70 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 1.09 - 1.24 (m, 3 H), 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.56 (s, 3 H), 1.77 (t, J=12.50 Hz, 2 H), 2.12 - 2.22 (m, 1 H), 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 2.61 - 2.73 (m, 2 H), 2.77 - 2.90 (m, 2 H), 3.36 - 3.46 (m, 3 H), 3.53 (s, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.93 (s, 1 H), 3.98 (dd, J=11.13, 3.32 Hz, 2 H), 4.07 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.30 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 438.3; キラル HPLC k' = 4.81.
【０２１１】
実施例５５
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−フルオロエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−フルオロエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
Ｎ−（４−（２−フルオロエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（５５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のキラル分離を以下のように行った：０．１％ジエチルアミン入り２０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサンｖ／ｖを用いるChiracel ADカラム，内径５ｃｍ×長さ５０ｃｍ，２０ｕを備えたGilson系；１００ｍＬ／分，６０分運転，室温。キラル分析ＨＰＬＣ：ChiraPak ADカラム，２０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン，１ｍＬ／分，３０分運転，２５℃
【０２１２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−フルオロエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（異性体１，２７ｍｇ，４９％）：
【化１０６】
2010536737.tif 000121
1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ1.38 - 1.49 (m, 2 H), 1.52 - 1.62 (m, 3 H), 1.77 (t, J=12.50 Hz, 2 H), 1.87 (s, 1 H), 1.99 (s, 2 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 2.31 (s, 1 H), 2.34 - 2.44 (m, 1 H), 2.63 - 2.75 (m, 1 H), 2.79 - 2.91 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.15 - 3.25 (m, 1 H), 3.35 - 3.47 (m, 3 H), 3.50 (s, 1 H), 3.57 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.98 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 4.17 (s, 0.5 H), 4.29 (s, 0.5 H), 4.37 (s, 0.5 H), 4.49 (s, 0.5 H), 7.12 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 458.3; キラル HPLC k' = 7.76.
【０２１３】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−フルオロエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（異性体２，２４ｍｇ，４３％）：
【化１０７】
2010536737.tif 000122
1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ1.37 - 1.50 (m, 2 H), 1.51 - 1.61 (m, 3 H), 1.77 (t, J=12.11 Hz, 2 H), 1.87 (s, 1 H), 1.98 (s, 2 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 2.31 (s, 1 H), 2.38 (dd, J=15.62, 7.03 Hz, 1 H), 2.63 - 2.75 (m, 1 H), 2.84 (dd, J=12.11, 2.73 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.21 (s, 1 H), 3.36 - 3.47 (m, 3 H), 3.50 (s, 1 H), 3.57 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.98 (dd, J=11.33, 3.91 Hz, 2 H), 4.18 (s, 0.5 H), 4.29 (s, 0.5 H), 4.37 (s, 0.5 H), 4.49 (s, 0.5 H), 7.12 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 458.3; キラルHPLC k' = 9.46.
【０２１４】
実施例５６
（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（９０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のキラル分離を、以下のように行った：０．１％ジエチルアミン入り１５％１：１ ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＨ／ヘキサンｖ／ｖを用いるChiracel ADカラム，内径５ｃｍ×長さ５０ｃｍ，２０ｕを備えたGilson系；１００ｍＬ／分，６０分運転，室温。キラル分析ＨＰＬＣ：ChiraPak ADカラム，１５％ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＨ／ヘキサン，１ｍＬ／分，３０分運転，２５℃。逆相ＨＰＬＣにより再精製が必要な生成物は、そのＮＭＲとして不純物の存在を示した。逆相精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。
【０２１５】
（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（異性体１，２５ｍｇ，２８％）：
【化１０８】
2010536737.tif 000123
1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ1.11 (s, 2 H), 1.23 (s, 1 H), 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.51 - 1.62 (m, 3 H), 1.77 (t, J=13.28 Hz, 2 H), 2.13 - 2.20 (m, 1 H), 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 2.62 - 2.74 (m, 1 H), 2.78 - 2.89 (m, 2 H), 3.36 - 3.50 (m, 4 H), 3.54 - 3.66 (m, 6 H), 3.80 (s, 1 H), 3.98 (dd, J=11.13, 4.10 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.20, 1.56 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=0.78 Hz, 1 H);キラル HPLC k' = 5.68; MS (ESI) (M+H)+ = 385.2; 精密質量: (M+H) = 385.248.
【０２１６】
（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（異性体２，２５ｍｇ，２８％）：
【化１０９】
2010536737.tif 000124
1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ1.11 (s, 2 H), 1.19 - 1.28 (m, 1 H), 1.36 - 1.48 (m, 2 H), 1.51 - 1.60 (m, 3 H), 1.76 (t, J=13.28 Hz, 2 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.37 (dd, J=15.62, 7.03 Hz, 1 H), 2.61 - 2.73 (m, 1 H), 2.78 - 2.89 (m, 2 H), 3.35 - 3.51 (m, 4 H), 3.62 (s, 6 H), 3.80 (s, 1 H), 3.97 (dd, J=11.52, 3.71 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.20, 1.56 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=0.78 Hz, 1 H);キラルHPLC k' = 6.93; MS (ESI) (M+H)+ = 385.2; 精密質量: (M+H) = 385.248.
【０２１７】
実施例５７
Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１１０】
2010536737.tif 000125
９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及び３−（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジニウムクロリド（７３．０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３９ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。３０−５０％を用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた。精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。収量：４０ｍｇ（２８
％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ0.04 (m, 2 H), 0.29 (m, 2 H), 0.96 - 1.09 (m, 2 H), 1.10 - 1.20 (m, 3 H), 1.36 (t, J=12.70 Hz, 2 H), 1.61 - 1.70 (m, 1 H), 1.72 - 1.80 (m, 2 H), 1.92 - 2.03 (m, 1 H), 2.19 - 2.33 (m, 2 H), 2.39 - 2.50 (m, 2.5 H), 2.56 - 2.65 (m, 0.5 H), 2.96 - 3.07 (m, 2 H), 3.16 - 3.24 (m, 4 H), 3.25 - 3.41 (m, 3 H), 3.57 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 6.89 - 6.93 (m, 1 H), 7.20 (d, J=0.78 Hz, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 450.2; 精密質量: (M+H) = 450.275.
【０２１８】
実施例５８
工程Ａ：（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド（異性体１及び２）
【化１１１】
2010536737.tif 000126
（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のキラル分離。キラル精製：０．１％ジエチルアミン入り３５％ＥｔＯＨ／ヘキサンｖ／ｖを用いるChiracel
ADカラム，内径５ｃｍ×長さ５０ｃｍ，２０ｕを備えたGilson系；１００ｍＬ／分，６０分運転，室温。キラル分析ＨＰＬＣ：ChiraPak ADカラム，４０％ＥｔＯＨ／ヘキサン，１ｍＬ／分，３０分運転，２５℃。
収量：異性体１：４２ｍｇ（４２％）
異性体２：４２ｍｇ（４２％）
異性体１：1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.40 (s, 1 H), 0.48 (s, 1 H), 0.69 (dd, J=23.44, 6.25 Hz, 2 H), 1.37 - 1.50 (m, 2 H), 1.52 - 1.63 (m, 3 H), 1.77 (t, J=12.70 Hz, 2 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 2.12 - 2.21 (m, 2 H), 2.33 - 2.43 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 0.5 H), 2.63 - 2.74 (m, 1 H), 2.79 - 2.89 (m, 3 H), 2.96 - 3.06 (m, 0.5 H), 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 3.54 - 3.66 (m, 4 H), 3.67 - 3.82 (m, 3 H), 3.98 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H);キラル HPLC k' = 2.33; MS (ESI) (M+H)+ = 450.2; 精密質量: (M+H) = 450.275.
異性体２：1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.40 (s, 1 H), 0.48 (s, 1 H), 0.68 (dd, J=23.63, 6.84 Hz, 2 H), 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.52 - 1.62 (m, 3 H), 1.77 (t, J=12.50 Hz, 2 H), 2.01 - 2.09 (m, 1 H), 2.12 - 2.21 (m, 2 H), 2.39 (dd, J=15.62, 7.03 Hz, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 0.5 H), 2.64 - 2.74 (m, 1 H), 2.80 - 2.90 (m, 3 H), 2.97 - 3.06 (m, 0.5 H), 3.37 - 3.46 (m, 2 H), 3.55 - 3.65 (m, 4 H), 3.67 - 3.80 (m, 3 H), 3.98 (dd, J=11.33, 3.52 Hz, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.60 (d, J=1.17 Hz, 1 H);キラル HPLC k' = 3.60; MS (ESI) (M+H)+ = 450.2; 精密質量: (M+H) = 450.275.
【０２１９】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピルピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１１２】
2010536737.tif 000127
（Ｓ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ベータ−プロリン（５００ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．１９３ｍＬ，２．７９ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０６０ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０７ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％水性ＫＨＳＯ4、水性飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留物を塩化水素（１．１６Ｅ＋０４μＬ，１１．６０ｍｍｏｌ）（ＡｃＯＨ中１Ｍ）中２３℃で２〜３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルで洗浄し、そしてエーテル層をデカントした。生成物を真空下で一夜乾燥させた。生成物を次の工程に直接用いた。MS (ESI) (M+H)+ = 255.21（Ｂｏｃ生成物）。収量：４５０ｍｇ（１００％）
【０２２０】
工程Ｃ：（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１１３】
2010536737.tif 000128
９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１２５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピルピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（９１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７４ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、生成物対ＨＡＴＵ中間体１:１の存在を示した。さらに１．２当量の（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピルピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩を１．５当量のＤＩＰＥＡと共に加え、そして溶液を室温でさらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水性飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。３０−５０％Ｂを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた。精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。収量：１１０ｍｇ（６１％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ0.40 (s, 1 H), 0.48 (s, 1 H), 0.68 (dd, J=24.22, 6.64 Hz, 2 H), 1.36 - 1.48 (m, 2 H), 1.55 (s, 3 H), 1.76 (t, J=12.50 Hz, 2 H), 2.00 - 2.07 (m, 1 H), 2.12 - 2.19 (m, 2 H), 2.33 - 2.42 (m, 1 H), 2.59 (s, 0.5 H), 2.63 - 2.74 (m, 1 H), 2.77 - 2.89 (m, 2 H), 2.96 - 3.04 (m, 0.5 H), 3.36 - 3.46 (m, 2 H), 3.55 - 3.66 (m, 5 H), 3.67 - 3.82 (m, 3 H), 3.97 (dd, J=11.33, 2.73 Hz, 2 H), 7.24 - 7.34 (m, 2 H), 7.60 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 450.45.
【０２２１】
実施例５９
工程Ａ：（３Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド（異性体１及び２）
【化１１４】
2010536737.tif 000129
（３Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のキラル分離。キラル精製：０．１％ジエチルアミン入り３５％ＥｔＯＨ／ヘキサンｖ／ｖを用いるChiracel ADカラム，内径５ｃｍ×長さ５０ｃｍ，２０ｕを備えたGilson系；１００ｍＬ／分，６０分運転，室温。キラル分析ＨＰＬＣ：ChiraPak ADカラム，４０％ＥｔＯＨ／ヘキサン，１ｍＬ／分，３０分運転，２５℃。
収量：異性体１：３５ｍｇ（３９％）
異性体２：３５ｍｇ（３９％）
異性体１：1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.40 (s, 1 H), 0.48 (s, 1 H), 0.68 (dd, J=23.44, 7.03 Hz, 2 H), 1.36 - 1.48 (m, 2 H), 1.51 - 1.61 (m, 3 H), 1.76 (t, J=12.70 Hz, 2 H), 2.01 - 2.07 (m, 1 H), 2.12 - 2.21 (m, 2 H), 2.32 - 2.42 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 0.5 H), 2.63 - 2.72 (m, 1 H), 2.79 - 2.91 (m, 3 H), 2.97 - 3.05 (m, 0.5 H), 3.36 - 3.46 (m, 2 H), 3.55 - 3.65 (m, 4 H), 3.66 - 3.79 (m, 3 H), 3.97 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H);キラルHPLC k' = 4.34; MS (ESI) (M+H)+ = 450.2; 精密質量: (M+H) = 450.275.
異性体２：1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.40 (s, 1 H), 0.48 (s, 1 H), 0.69 (dd, J=23.63, 6.45 Hz, 2 H), 1.36 - 1.49 (m, 2 H), 1.52 - 1.61 (m, 3 H), 1.77 (t, J=12.50 Hz, 2 H), 2.01 - 2.09 (m, 1 H), 2.12 - 2.21 (m, 2 H), 2.34 - 2.44 (m, 1 H), 2.59 (m, 0.5 H), 2.63 - 2.74 (m, 1 H), 2.80 - 2.91 (m, 3 H), 2.96 - 3.05 (m, 0.5 H), 3.36 - 3.47 (m, 2 H), 3.56 - 3.66 (m, 4 H), 3.68 - 3.82 (m, 3 H), 3.98 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.60 (d, J=1.17 Hz, 1 H); キラル HPLC k' = 5.95; MS (ESI) (M+H)+ = 450.2; 精密質量: (M+H) = 450.275.
【０２２２】
工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピルピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１１５】
2010536737.tif 000130
（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ベータ−プロリン（５００ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．１９３ｍＬ，２．７９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０６０ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０７ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％水性ＫＨＳＯ4、水性飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留物を塩化水素（１．１６Ｅ＋０４μＬ，１１．６０ｍｍｏｌ）（ＡｃＯＨ中１Ｍ）中２３℃で２〜３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルで洗浄し、そしてエーテル層をデカントした。生成物を真空下で一夜乾燥させ、そして次の工程に直接用いた。MS (ESI) (M+H)+ = 255.21（Ｂｏｃ生成物）収量：４６０ｍｇ（１０４％）
【０２２３】
工程Ｃ：（３Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１１６】
2010536737.tif 000131
９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１２５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピルピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（９１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７４ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、生成物対ＨＡＴＵ中間体１：１の存在を示した。さらに１．２当量の（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピルピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩を１．５当量のＤＩＰＥＡと共に加え、そして溶液を室温でさらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水性飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。３０−５０％Ｂを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた。精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。収率：９０ｍｇ（５０％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.40 (s, 1 H), 0.48 (s, 1 H), 0.69 (dd, J=24.02, 6.84 Hz, 2 H), 1.36 - 1.49 (m, 2 H), 1.52 - 1.61 (m, 3 H), 1.77 (t, J=12.70 Hz, 2 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 2.12 - 2.20 (m, 2 H), 2.33 - 2.43 (m, 1 H), 2.56 - 2.62 (m, 0.5 H), 2.63 - 2.73 (m, 2 H), 2.80 - 2.89 (m, 2 H), 2.98 - 3.05 (m, 0.5 H), 3.36 - 3.46 (m, 2 H), 3.58 - 3.64 (m, 4 H), 3.66 - 3.82 (m, 3 H), 3.98 (dd, J=11.13, 3.32 Hz, 2 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 450.50.
【０２２４】
実施例６０
工程Ａ：Ｎ−（２−フルオロエチル）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１１７】
2010536737.tif 000132
メチル１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム（０．４７１ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）（１Ｍ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０３ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５．００ｍＬ）中に溶解し、そして２−フルオロエチルアミン塩酸塩（２８．１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）と共に加えた。溶液を２３℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。３０−５０％Ｂを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた。精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。収量：６３ｍｇ（５９％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ1.35 - 1.45 (m, 2 H), 1.54 (s, 3 H), 1.74 (t, J=12.50 Hz, 2 H), 2.00 - 2.09 (m, 1 H), 2.10 - 2.22 (m, 2 H), 2.30 - 2.41 (m, 1 H), 2.60 - 2.71 (m, 1 H), 2.77 - 2.87 (m, 2 H), 2.92 - 3.02 (m, 0.5 H), 3.06 - 3.15 (m, 0.5 H), 3.35 - 3.47 (m, 3 H), 3.52 (s, 1 H), 3.60 (s, 4 H), 3.67 - 3.85 (m, 3 H), 3.96 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 4.35 (m, 1 H), 4.42 - 4.54 (m, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 2 H), 7.60 (s, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 456.2; 精密質量: (M+H) = 456.265.
【０２２５】
工程Ｂ：メチル１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化１１８】
2010536737.tif 000133
９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、メチル３−ピロリジンカルボキシレート（４９．５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるフラッシュにより生成物を精製した。収量：１１０ｍｇ（８１％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ1.36 - 1.48 (m, 2 H), 1.51 - 1.61 (m, 3 H), 1.76 (t, J=12.50 Hz, 2 H), 2.07 - 2.18 (m, 2 H), 2.19 - 2.29 (m, 1 H), 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 2.61 - 2.73 (m, 1 H), 2.79 - 2.88 (m, 2 H), 3.07 - 3.17 (m, 0.5 H), 3.20 - 3.28 (m, 0.5 H), 3.36 - 3.46 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.63 - 3.74 (m, 4 H), 3.73 - 3.84 (m, 2 H), 3.97 (dd, J=10.94, 3.52 Hz, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 425.43.
【０２２６】
実施例６１
Ｎ−エチル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１１９】
2010536737.tif 000134
メチル１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキシレート（８５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム（０．４００ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）（１Ｍ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８７ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、そしてエチルアミン（０．１２０ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）（２Ｍ／ＴＨＦ）をＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）と共に加えた。溶液を２３℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水性飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。３０−５０％Ｂを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた。精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。収量：５０ｍｇ（５７％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ0.90 - 1.07 (m, 2 H), 1.25 - 1.38 (m, 2 H), 1.42 - 1.56 (m, 3 H), 1.70 (t, J=11.72 Hz, 2 H,) 1.92 - 2.07 (m, 3 H), 2.26 - 2.38 (m, 1 H), 2.58 - 2.70 (m, 1 H), 2.74 - 2.88 (m, 3 H), 3.01 (d, 2 H), 3.29 (t, J=11.72 Hz, 2 H), 3.45 - 3.58 (m, 5 H), 3.61 (s, 3 H), 3.89 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.84 - 8.05 (m, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 438.3; 精密質量: (M+H) = 438.274.
【０２２７】
実施例６２
工程Ａ：Ｎ−シクロプロピル−２−（（３Ｒ）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド
【化１２０】
2010536737.tif 000135
９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩（６５．３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６７ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水性飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。３０−５０％Ｂを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた。精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。収量：５０ｍｇ（３４％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.27 - 0.34 (m, 0.5 H), 0.36 - 0.43 (m, 0.5 H), 0.46 - 0.52 (m, 1 H), 0.59 - 0.66 (m, 1 H), 0.69 - 0.75 (m, 1 H), 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.51 - 1.61 (m, 3.5 H), 1.63 - 1.71 (m, 0.5 H), 1.76 (t, J=12.89 Hz, 2 H), 1.98 - 2.08 (m, 0.5 H), 2.11 - 2.18 (m, 2 H), 2.20 - 2.26 (m, 0.5 H), 2.27 - 2.32 (m, 0.5 H), 2.34 - 2.43 (m, 1 H), 2.47 - 2.57 (m, 1 H), 2.62 - 2.73 (m, 2 H), 2.80 - 2.88 (m, 2 H), 3.21 - 3.29 (m, 1 H), 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 3.55 - 3.61 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.65 - 3.73 (m, 1 H), 3.75 - 3.83 (m, 0.5 H), 3.99 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.30 - 7.33 (m, 1 H), 7.61 (d, J=5.08 Hz, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 464.2; 精密質量: (M+H) = 464.290.
【０２２８】
工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
【化１２１】
2010536737.tif 000136
（Ｒ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）酢酸（５００ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９５ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（０．１８１ｍＬ，２．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％水性ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。次いで、生成物を塩化水素（１０．９０ｍＬ，１０．９０ｍｍｏｌ）（１Ｍ／ＡｃＯＨ）中に溶解し、そして２３℃で３〜４時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして生成物を真空下で一夜乾燥させた。生成物を次の工程に直接用いた。収量：４００ｍｇ（９０％）。
【０２２９】
実施例６３
工程Ａ：Ｎ−（（３Ｓ）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１２２】
2010536737.tif 000137
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を塩化水素（６．２３ｍＬ，６．２３ｍｍｏｌ）（ＡｃＯＨ中１Ｍ）中２３℃で２〜３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をエーテルで２回すすぎ、そしてエーテル層をデカントした。生成物を真空下で乾燥させた。残留物を、トリエチルアミン（０．２１７ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に溶解し、そしてシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０３４ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２３℃で１時間撹拌した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。３０−５０％Ｂを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた。精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。収量：８０ｍｇ（５７％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.65 - 0.82 (m, 3 H), 0.87 (s, 1 H), 1.37 - 1.51 (m, 2 H), 1.51 - 1.66 (m, 4 H), 1.78 (t, J=13.87 Hz, 2 H), 1.84 - 1.93 (m, 0.5 H), 1.95 - 2.05 (m, 0.5 H), 2.10 - 2.20 (m, 1.5 H), 2.21 - 2.31 (m, 0.5 H), 2.34 - 2.45 (m, 1 H), 2.63 - 2.75 (m, 1 H), 2.79 - 2.90 (m, 2 H), 3.38 - 3.47 (m, 2.5 H), 3.50 (m, 0.5 H), 3.64 (s, 3 H), 3.66 - 3.76 (m, 1.5 H), 3.78 - 3.91 (m, 1.5 H), 3.99 (dd, J=11.33, 3.52 Hz, 2 H), 4.22 - 4.30 (m, 0.5 H), 4.43 - 4.51 (m, 0.5 H), 7.24 - 7.37 (m, 2 H), 7.63 (d, J=17.97 Hz, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 450.2; 精密質量: (M+H) = 450.276.
【０２３０】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−イルカルバメート
【化１２３】
2010536737.tif 000138
９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（７１．３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィにより生成物を精製した。収量：１５０ｍｇ（９８％）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.36 - 1.51 (m, 11 H), 1.53 - 1.66 (m, 5 H), 1.75 (t, J=10.35 Hz, 2 H), 1.88 (s, 1 H), 2.12 - 2.28 (m, 2 H), 2.37 - 2.48 (m, 1 H), 2.63 - 2.75 (m, 1 H), 2.79 - 2.90 (m, 3 H), 3.51 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.70 - 3.96 (m, 2 H), 4.05 (dd, J=11.52, 3.71 Hz, 2 H), 4.16 - 4.38 (m, 1 H), 4.52 - 4.79 (m, 1 H), 7.23 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 492.33.
【０２３１】
実施例６４
工程Ａ：（３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド（異性体１及び２）
【化１２４】
2010536737.tif 000139
（３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド（６５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のキラル分離。生成物は、３０−５０％Ｂを用いるキラル分離後、逆相ＨＰＬＣによって再精製しなければならなかった。キラル精製：０．１％ジエチルアミン入り６０％ＥｔＯＨ／４０％ヘキサンｖ／ｖを用いるChiracel ADカラム，内径５ｃｍ×長さ５０ｃｍ，２０ｕを備えたGilson系；１００ｍＬ／分，６０分運転，室温。キラル分析ＨＰＬＣ：ChiraPak ADカラム，６０％ＥｔＯＨ／４０％ヘキサン，１ｍＬ／分，３０分運転，２５℃。逆相精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。
収量：異性体１：２５ｍｇ（３９％）
異性体２：２６ｍｇ（４０％）
異性体１：1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.26 - 1.36 (m, 1 H), 1.40 - 1.51 (m, 2 H), 1.54 - 1.64 (m, 3 H), 1.79 (t, J=12.70 Hz, 2 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 2.15 - 2.28 (m, 2 H), 2.35 - 2.45 (m, 1 H), 2.65 - 2.76 (m, 1 H), 2.82 - 2.92 (m, 2 H), 2.96 - 3.05 (m, 0.5 H), 3.09 - 3.20 (m, 0.5 H), 3.38 - 3.50 (m, 3 H), 3.55 (t, J=4.69 Hz, 0.5 H), 3.58 - 3.63 (m, 0.5 H), 3.65 (s, 3 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 3.74 - 3.88 (m, 2 H), 4.00 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 4.34 (t, J=4.88 Hz, 0.5 H), 4.42 (t, J=4.88 Hz, 0.5 H), 4.46 (t, J=4.88 Hz, 0.5 H), 4.53 (t, J=4.88 Hz, 0.5 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.62 (d, J=0.78 Hz, 1 H);キラル k' = 3.35; MS (ESI) (M+H)+ = 456.2; 精密質量: (M+H) = 456.265.
異性体２：1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.27 - 1.35 (m, 1 H), 1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.54 - 1.65 (m, 3 H), 1.80 (t, J=12.50 Hz, 2 H), 2.12 (s, 1 H), 2.15 - 2.27 (m, 2 H), 2.36 - 2.47 (m, 1 H), 2.66 - 2.76 (m, 1 H), 2.82 - 2.92 (m, 2 H),
2.97 - 3.06 (m, 0.5 H), 3.10 - 3.18 (m, 0.5 H), 3.39 - 3.50 (m, 3 H), 3.55 (t, J=4.88 Hz, 0.5 H), 3.59 - 3.64 (m, 0.5 H), 3.65 (s, 3 H), 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 
3.75 - 3.90 (m, 2 H), 4.00 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H) 4.34 (t, J=4.30 Hz, 0.5 H), 4.42 (t, J=4.88 Hz, 0.5 H), 4.46 (t, J=4.88 Hz, 0.5 H), 4.53 (t, J=4.88 Hz, 0.5 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.62 (d, J=1.17 Hz, 1 H);キラル k' = 5.54; MS (ESI) (M+H)+ = 456.2; 精密質量: (M+H) = 456.265.
【０２３２】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１２５】
2010536737.tif 000140
（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボン酸（３５０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、２−フルオロエチルアミン塩酸塩（１９４ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７４２ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０８ｍＬ，４．０７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカプラグを通して素早くフラッシュした。溶媒を蒸発させた。次いで、生成物を塩化水素（１６．２６ｍＬ，１６．２６ｍｍｏｌ）（ＡｃＯＨ中１Ｍ）中２３℃で３〜４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして生成物を真空下で一夜乾燥させた。収量：２１５ｍｇ（６７％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.26 - 2.37 (m, 1 H), 3.17 - 3.25 (m, 1 H), 3.32 - 3.37 (m, 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 2 H), 3.44 - 3.50 (m, 2 H), 3.51 - 3.54 (m, 1 H), 4.38 - 4.42 (m, 1 H), 4.52 (t, J=5.08 Hz, 1 H).
【０２３３】
工程Ｃ：（３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１２６】
2010536737.tif 000141
９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１２０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（１１３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６７ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。３０−５０％Ｂを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた。精製：Luna -18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。収量：６５ｍｇ（３７％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.39 - 1.49 (m, 2 H), 1.54 - 1.62 (m, 3 H), 1.79 (t, J=12.50 Hz, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 2.14 - 2.21 (m, 1.5 H), 2.21 - 2.28 (m, 0.5 H), 2.36 - 2.45 (m, 1 H), 2.65 - 2.75 (m, 1 H), 2.82 - 2.86 (m, 1 H), 2.86 - 2.91 (m, 1 H), 2.97 - 3.06 (m, 0.5 H), 3.11 - 3.19 (m, 0.5 H, 3.38 - 3.42 (m, 1 H), 3.42 - 3.45 (m, 1 H), 3.45 - 3.50 (m, 1 H), 3.55 (t, J=4.30 Hz, 0.5 H), 3.58 - 3.62 (m, 0.5 H,) 3.64 (s, 3 H), 3.66 - 3.72 (m, 1 H), 3.73 - 3.80 (m, 1.5 H), 3.81 - 3.88 (m, 0.5 H), 4.00 (dd, J=10.94, 3.52 Hz, 2 H), 4.34 (t, J=4.88 Hz, 0.5 H), 4.41 (t, J=4.69 Hz, 0.5 H), 4.44 - 4.49 (m, 0.5 H), 4.53 (t, J=4.69 Hz, 0.5 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.62 (d, J=0.78 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 456.45.
【０２３４】
実施例６５
工程Ａ：（３Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１２７】
2010536737.tif 000142
９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（７８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３９ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。３０−５０％Ｂを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた。逆相精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。収量：９５ｍｇ（６４％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.18 (m, 2 H) 0.47 (m, 2 H), 0.84 - 1.03 (m, 1 H), 1.34 - 1.48 (m, 2 H), 1.55 (s, 3 H), 1.76 (t, J=12.89 Hz, 2 H), 2.03 - 2.11 (m, 1 H), 2.11 - 2.24 (m, 2 H), 2.31 - 2.42 (m, 1 H), 2.61 - 2.72 (m, 1 H), 2.79 - 2.87 (m, 2 H), 2.92 - 3.02 (m, 1.5 H), 3.04 - 3.14 (m, 1.5 H), 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 3.58 - 3.66 (m, 4 H), 3.68 - 3.79 (m, 2 H), 3.79 - 3.88 (m, 1 H), 3.98 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 464.2; 精密質量 (M+H) = 464.290.
【０２３５】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１２８】
2010536737.tif 000143
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４２４ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）及び（アミノメチル）シクロプロパン（０．０９７ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４３ｍＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃを用いる短いフラッシュカラムにより生成物を精製した。画分を濃縮した。次いで、生成物を塩化水素（４．６５ｍＬ，４．６５ｍｍｏｌ）（ＡｃＯＨ中１Ｍ）中に溶解し、そして２３℃で２〜３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルで洗浄した。生成物を真空下で一夜乾燥させた。収量：１８０ｍｇ（９５％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ0.17 - 0.23 (m, 2 H), 0.46 - 0.53 (m, 2 H), 0.90 - 1.01 (m, 1 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.25 - 2.36 (m, 1 H), 3.02 - 3.08 (m, 2 H), 3.14 - 3.24 (m, 1 H), 3.27 - 3.35 (m, 1 H), 3.36 - 3.43 (m, 2 H), 3.43 - 3.50 (m, 1 H).
【０２３６】
実施例６６
工程Ａ：Ｎ−（１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１２９】
2010536737.tif 000144
ｔｅｒｔ−ブチル１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−４−イルカルバメート（１３５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を塩化水素（６．８１ｍＬ，６．８１ｍｍｏｌ）（１Ｍ／ＡｃＯＨ）中２３℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、トリエチルアミン（０．１９０ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した。シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０３０ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を滴加し、そして溶液を２３℃で１時間撹拌した。溶液を５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。３０−５０％Ｂを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた。逆相精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。収量：７０ｍｇ（５５％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.69 - 0.77 (m, 2 H), 0.79 - 0.87 (m, 2 H), 1.37 - 1.51 (m, 4 H), 1.50 - 1.62 (m, 5 H), 1.77 (t, J=13.87 Hz, 2 H), 1.90 (s, 2 H), 2.14 - 2.21 (m, 1 H), 2.39 (dd, J=15.23, 7.03 Hz, 1 H), 2.62 - 2.75 (m, 1 H), 2.80 - 2.91 (m, 2 H), 3.13 (s, 2 H), 3.37 - 3.48 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.87 - 3.96 (m, 1 H), 3.99 (dd, J=11.52, 3.71 Hz, 2 H), 4.52 (s, 1 H), 7.15 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=0.78 Hz, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 464.2; 精密質量: (M+H) = 464.291.
【０２３７】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【化１３０】
2010536737.tif 000145
９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−ピペリジン（７７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン−１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィにより生成物を精製した。収率：１４０ｍｇ（８９％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ
1.24 - 1.33 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.45 - 1.54 (m, 3 H), 1.66 - 1.75 (m, 4 H), 2.05 - 2.11 (m, 1 H), 2.28 - 2.36 (m, 1 H), 2.62 - 2.69 (m, 1 H), 2.74 - 2.86 (m, 2 H), 2.97 (s, 2 H), 3.25 - 3.30 (m, 4 H), 3.50 (s, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.89 (dd, J=10.74, 2.54 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.40, 1.37 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 496.41.
【０２３８】
実施例６７
工程Ａ：Ｎ−（１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１３１】
2010536737.tif 000146
ｔｅｒｔ−ブチル１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を塩化水素（２．８２ｍＬ，２．
８２ｍｍｏｌ）（１Ｍ／ＡｃＯＨ）中２３℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留物を、トリエチルアミン（０．０９８ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、そしてシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０３１ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を２３℃で１時間撹拌した。溶液を５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。３０−５０％Ｂを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた。逆相精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。収量：６０ｍｇ（４６％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.62 - 0.80 (m, 4 H), 1.37 - 1.48 (m, 2 H), 1.51 - 1.63 (m, 6 H), 1.77 (t, J=11.33 Hz, 2 H), 1.93 - 2.02 (m, 1 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.30 - 2.44 (m, 1 H), 2.63 - 2.73 (m, 1 H), 2.78 - 2.89 (m, 2 H), 3.15 (s, 2 H), 3.36 - 3.47 (m, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 3.97 (dd, J=11.13, 3.32 Hz, 2 H), 7.14 (ddd, J=8.40, 1.37, 1.17 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 464.2; 精密質量: (M+H) = 464.290.
【０２３９】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−イルカルバメート
【化１３２】
2010536737.tif 000147
９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（７７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン−１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィにより生成物を精製した。収量：１５０ｍｇ（９５％）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.38 - 1.44 (m, 9 H), 1.45 - 1.56 (m, 4 H), 1.56 - 1.65 (m, 5 H), 1.71 - 1.80 (m, 3 H), 1.95 (s, 1 H), 2.12 - 2.19 (m, 1 H), 2.38 - 2.49 (m, 1 H), 2.63 - 2.75 (m, 1 H), 2.78 - 2.87 (m, 2 H), 2.88 - 2.97 (m, 1 H), 3.37 - 3.47 (m, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.75 (s, 1H), 3.81 - 3.91 (m, 1 H), 4.04 (dd, J=11.33, 2.73 Hz, 2 H), 7.24 (s, 2 H), 7.61 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 496.59.
【０２４０】
実施例６８
工程Ａ：（Ｒ）−（３Ｓ）−Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１３３】
2010536737.tif 000148
（Ｒ）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（８２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３９ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥させた。逆相精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：４０−６０％Ｂ；Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。収量：４８ｍｇ（３２％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.35 - 1.47 (m, 2 H), 1.49 - 1.60 (m, 3 H), 1.76 (t, J=12.70 Hz, 2 H), 2.03 - 2.11 (m, 1 H), 2.12 - 2.27 (m, 2 H), 2.32 - 2.42 (m, 1 H), 2.61 - 2.73 (m, 1 H), 2.78 - 2.88 (m, 2 H), 2.96 - 3.05 (m, 0.5 H), 3.09 - 3.19 (m, 0.5 H), 3.36 - 3.46 (m, 2 H), 3.46 - 3.59 (m, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.64 - 3.73 (m, 1 H), 3.71 - 3.87 (m, 2 H), 3.97 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 5.65 - 6.06 (m, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.44 (d, J=53.91 Hz, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 474.2; 精密質量: (M+H) = 474.56.
【０２４１】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１３４】
2010536737.tif 000149
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）、２,２−ジフルオロエタンアミン（２２６ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０６０ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０７ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィにより生成物を精製した。次いで、生成物を塩化水素（１１．６１ｍＬ，１１．６１ｍｍｏｌ）（１Ｍ／ＡｃＯＨ）中２３℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物がエーテル中に沈殿し、濾過し、そして乾燥させた。収量：３７５ｍｇ（７５％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.23 - 2.37 (m, 1 H), 3.15 - 3.25 (m, 1 H), 3.30 - 3.41 (m, 3 H), 3.45 - 3.53 (m, 1 H), 3.52 - 3.61 (m, 2 H), 5.68 - 6.07 (m, 1 H).
【０２４２】
工程Ｃ：（Ｒ）−メチル９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート及び（Ｓ）−
メチル９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート
【化１３５】
2010536737.tif 000150
メチル９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート（１６．２８ｇ，４９．７ｍｍｏｌ）のキラル分離は、室温で６０／４０ヘキサン／ＥｔＯＨの溶離液を用いてChiralcel ODカラムを使用することにより行った。分析キラルＨＰＬＣ：OD-Hカラム，４．６×２５０ｍｍ，６０／４０ヘキサン／ＥｔＯＨ。
（Ｒ）−メチル９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート（異性体１，７．１３ｇ，８８％）：
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.21 - 1.36 (m, 2 H), 1.40 - 1.54 (m, 3 H), 1.63 - 1.73 (m, 2 H), 2.00 - 2.08 (m, 1 H), 2.25 - 2.36 (m, 1 H), 2.56 - 2.67 (m, 1 H),
2.73 - 2.84 (m, 2 H), 3.21 - 3.31 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.83 - 3.91 (m, 2 H), 7.40 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 8.04
(d, J=1.56 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 328.30; キラル HPLC k' = 2.43.
（Ｓ）−メチル９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート（異性体２，７．０１ｇ，８６％）：
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.23 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.51 (m, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 2.01 - 2.08 (m, 1 H), 2.27 - 2.36 (m, 1 H), 2.58 - 2.67 (m, 1 H), 2.75 - 2.84 (m, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.84 - 3.90 (m, 2 H), 7.40 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=1.56 Hz, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 328.31; キラル HPLC k' = 3.70.
【０２４３】
工程Ｄ：（Ｒ）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸
【化１３６】
2010536737.tif 000151
（Ｒ）−メチル９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート（１．００ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム（９．１６ｍＬ，９．１６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１００ｍＬ）（１Ｍ）中５０℃で一夜撹拌した。溶媒を濃縮した。水層をエーテルで洗浄した。次いで、水層を２Ｍ ＨＣｌで酸性化した。生成物が沈殿し、そして濾過して真空下で乾燥させた。収量：８７５ｍｇ（９１％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.23 - 1.36 (m, 2 H), 1.42 - 1.52 (m, 3 H), 1.65 - 1.72 (m, 2 H), 2.02 - 2.09 (m, 1 H), 2.28 - 2.36 (m, 1 H), 2.58 - 2.68 (m, 1 H), 2.74 - 2.85 (m, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.83 - 3.90 (m, 2 H), 7.37 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=1.56 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 314.21.
【０２４４】
実施例６９
工程Ａ：（Ｒ）−（３Ｓ）−Ｎ−エチル−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１３７】
2010536737.tif 000152
（Ｒ）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−エチルピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（６８．４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３９ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥させた。逆相精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。収量：１００ｍｇ（７１％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ1.05 (t, J=7.23 Hz, 1 H), 1.12 (t, J=7.23 Hz, 1 H), 1.35 - 1.48 (m, 2 H), 1.50 - 1.60 (m, 3 H), 1.76 (t, J=12.70 Hz, 2 H), 2.02 - 2.10 (m, 1 H), 2.11 - 2.21 (m, 2 H), 2.32 - 2.41 (m, 1 H), 2.62 - 2.73 (m, 1 H), 2.79 - 2.87 (m, 2 H), 2.88 - 2.96 (m, 0.5 H), 3.02 - 3.08 (m, 0.5 H), 3.10 - 3.18 (m, 1 H), 3.18 - 3.26 (m, 1 H), 3.37 - 3.45 (m, 2 H), 3.56 - 3.61 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.64 - 3.74 (m, 2 H), 3.72 - 3.84 (m, 1 H), 3.97 (dd, J=11.33, 3.52 Hz, 2 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 438.3; 精密質量 (M+H) = 438.275.
【０２４５】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−エチルピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１３８】
2010536737.tif 000153
Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）、エチルアミン（１．７４２ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０６０ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０７ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、水性飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるフラッシュにより生成物を精製した。次いで、生成物を塩化水素（１１．６１ｍＬ，１１．６１ｍｍｏｌ）（１Ｍ／ＡｃＯＨ）中２３℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をエーテルで数回すすぎ、濾過し、そして乾燥させた。収量：３７５ｍｇ（９０％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.10 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 2.08 (ddd, J=13.67, 6.64 Hz, 1 H), 2.28 (ddd, J=20.70, 7.81, 7.42 Hz, 1 H), 3.07 - 3.15 (m, 1 H), 3.19 (q, J=7.29 Hz, 2 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H), 3.40 - 3.48 (m, 2 H).
【０２４６】
実施例７０
工程１：Ｎ−（１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−イル）プロピオンアミド
【化１３９】
2010536737.tif 000154
（３−アミノピペリジン−１−イル）（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）メタノン（７５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びプロピオニルクロリド（０．０２０ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．０４０ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして生成物を逆相ＨＰＬＣにより直接精製した。逆相精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。収量：７０ｍｇ（８２％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.03 (s, 2 H), 1.37 - 1.51 (m, 2 H), 1.52 - 1.65 (m, 5 H), 1.79 (t, J=10.94 Hz, 3 H), 1.95 - 2.03 (m, 1 H), 2.08 - 2.21 (m, 3 H), 2.32 - 2.46 (m, 1 H), 2.64 - 2.75 (m, 1 H), 2.79 - 2.91 (m, 2 H), 3.16 (s, 1 H), 3.38 - 3.49 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 3.99 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 7.16 (dt, J=8.30, 1.51 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 452.2; 精密質量: (M+H) = 452.290.
【０２４７】
工程Ｂ：（３−アミノピペリジン−１−イル）（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）メタノン
【化１４０】
2010536737.tif 000155
ｔｅｒｔ−ブチル１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−イルカルバメート（実施例１８，工程Ｂ参照）（７５０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を塩化水素（７５６６μＬ，７．５７ｍｍｏｌ）（１Ｍ／ＡｃＯＨ）中２３℃で２時間撹拌し
た。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ及びＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。収量：５０２ｍｇ（８４％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ1.35 - 1.49 (m, 4 H), 1.51 - 1.61 (m, 4 H), 1.77 (t, J=13.09 Hz, 3 H), 1.99 - 2.07 (m, 1 H), 2.13 - 2.19 (m, 1 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H), 2.63 - 2.74 (m, 1 H), 2.79 - 2.89 (m, 4 H), 3.36 - 3.46 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=11.13, 4.10 Hz, 2 H), 7.13 (dd, J=8.40, 1.76 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=1.17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 396.31.
【０２４８】
実施例７１
Ｎ−（１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イソブチルアミド
【化１４１】
2010536737.tif 000156
（３−アミノピペリジン−１−イル）（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）メタノン（７５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びイソブチリルクロリド（０．０２４ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．０４０ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして生成物を逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、そして凍結乾燥させた。逆相精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。収量：７５ｍｇ（８５％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.03 (s, 6 H), 1.37 - 1.50 (m, 2 H), 1.52 - 1.64 (m, 6 H), 1.73 - 1.84 (m, 3 H), 1.92 - 2.02 (m, 1 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.30 - 2.45 (m, 2 H), 2.61 - 2.74 (m, 1 H), 2.77 - 2.91 (m, 2 H), 3.03 - 3.15 (m, 1 H), 3.22 (s, 1 H), 3.35 - 3.48 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.82 (s, 1 H), 3.98 (dd, J=11.52, 3.71 Hz, 2 H), 7.14 (dt, J=8.30, 1.51 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 466.2; 精密質量 (M+H) = 466.307.
【０２４９】
実施例７２
２−シクロプロピル−Ｎ−（１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド
【化１４２】
2010536737.tif 000157
（３−アミノピペリジン−１−イル）（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）メタノン（７５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びシクロプロピル酢酸（２２．７８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、そして凍結乾燥させた。逆相精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。収量：７２ｍｇ（７９％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.11 (s, 2 H), 0.45 (s, 2 H), 0.92 (s, 1 H), 1.36 - 1.49 (m, 2 H),
1.52 - 1.64 (m, 5 H), 1.77 (t, J=10.94 Hz, 3 H), 1.92 - 2.05 (m, 3 H), 2.16 (t,
J=7.62 Hz, 1 H), 2.32 - 2.46 (m, 1 H), 2.62 - 2.74 (m, 1 H), 2.77 - 2.89 (m, 2 H), 3.13 - 3.23 (m, 1 H), 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 3.98 (dd, J=10.94, 3.52 Hz, 2 H), 7.14 (ddd, J=8.40, 1.56, 1.37 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H)；MS (ESI) (M+H)+ = 478.3; 精密質量: (M+H) = 478.307.
【０２５０】
実施例７３
工程Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１４３】
2010536737.tif 000158
（Ｒ）−メチル４−（Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ブタノエート（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム（０．４６９ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）（１Ｍ）中２３℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。生成物を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０２ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５．００ｍＬ）中に溶解し、そしてエタノールアミン（０．０１７ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１０７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）と共に加えた。溶液を２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、そして凍結乾燥させた。逆相精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：２０−４０％Ｂ；Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。収量：５５ｍｇ（５２％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.51 - 1.62 (m, 3 H), 1.76 (t, J=12.50 Hz, 2 H), 1.86 (s, 1 H), 1.99 (d, J=11.72 Hz, 2 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.30 (s, 1 H), 2.34 - 2.43 (m, 1 H), 2.62 - 2.73 (m, 1 H), 2.79 - 2.90 (m, 2 H), 3.04 (s, 4 H), 3.36 - 3.46 (m, 4 H), 3.57 (s, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 456.2; 精密質量: (M+H) = 456.286.
【０２５１】
工程Ｂ：メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ブタノエート
【化１４４】
2010536737.tif 000159
４−（メチルアミノ）酪酸塩酸塩（１．０ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７９７ｍＬ，７．８１ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１．３６１ｍＬ，９．７７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中２３℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。次いで残留物を０℃でメタノール（５０．０ｍＬ）中に溶解し、そして淡黄色が持続するまで（トリメチルシリル）ジアゾメタン（９．７７ｍＬ，１９．５３ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に滴加した。次いで、溶液を２３℃で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、水性飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。勾配：２０％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィにより生成物を精製した。収量：１．１７ｇ（７８％）；1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.45 (s, 9 H), 1.84 (ddd, J=14.26, 7.42, 7.23 Hz, 2 H), 2.32 (t, J=7.42 Hz, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 3.25 (t, J=6.84 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H); MS (ESI) (M+H)+ = 232.23.
【０２５２】
工程Ｃ：メチル４−（メチルアミノ）ブタノエート塩酸塩
【化１４５】
2010536737.tif 000160
メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ブタノエート（１．１５ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）を塩化水素（１４．９２ｍｌ，１４．９２ｍｍｏｌ）（１Ｍ／ＡｃＯＨ）中２３℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をエーテル中沈殿させ、濾過し、そして乾燥させた。収量：７４０ｍｇ（８９％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.96 (ddd, J=15.04, 7.42, 7.23 Hz, 2 H), 2.49 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 3.01 - 3.08 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H).
【０２５３】
工程Ｄ：（Ｒ）−メチル４−（Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ブタノエート（異性体１）
【化１４６】
2010536737.tif 000161
（Ｒ）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１８５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、メチル４−（メチルアミノ）ブタノエート塩酸塩（１１９ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２６９ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５７ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィにより生成物を精製した。収量：２４０ｍｇ（９５％）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.41 - 1.52 (m, 2 H), 1.52 - 1.63 (m, 5 H), 1.71 - 1.81 (m, 2 H), 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 2.36 - 2.47 (m, 2 H), 2.63 - 2.74 (m, 1 H), 2.78 - 2.90 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.37 - 3.47 (m, 3 H), 3.58 - 3.70 (m, 6 H), 4.04 (dd, J=11.52, 2.93 Hz, 2 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 427.41.
【０２５４】
実施例７４
工程Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１４７】
2010536737.tif 000162
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−イルカルバメート（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を塩化水素（０．７５７ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）（１Ｍ／ＡｃＯＨ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。生成物を、トリエチルアミン（０．０３２ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、そしてシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０１６ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥させた。逆相精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。収量：４８ｍｇ（６８％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.68 (s, 4 H), 1.36 - 1.49 (m, 2 H), 1.50 - 1.63 (m, 6 H), 1.72 - 1.82 (m, 2 H), 1.93 - 2.02 (m, 1 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 2.35 - 2.44 (m, 1 H), 2.63 - 2.73 (m, 1 H), 2.78 - 2.89 (m, 2 H), 3.18 (s, 2 H), 3.37 - 3.46 (m, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 3.98 (dd, J=10.55, 3.52 Hz, 2 H), 7.14 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=1.17 Hz, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 464.2; 精密質量: (M+H) = 464.291.
【０２５５】
工程Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−イルカルバメート
【化１４８】
2010536737.tif 000163
（Ｒ）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（７７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン−１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィにより生成物を精製した。収量：１４８ｍｇ（９４％）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.41 (s, 9 H), 1.44 - 1.55 (m, 4 H), 1.55 - 1.66 (m, 5 H), 1.71 - 1.80 (m, 3 H), 1.95 (s, 1 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.39 - 2.49 (m, 1 H), 2.63 - 2.75 (m, 1 H), 2.78 - 2.90 (m, 2 H), 3.42 (t, J=11.72 Hz, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.70 - 3.77 (m, 1 H), 3.80 - 3.90 (m, 1 H), 4.04 (dd, J=10.94, 3.12 Hz, 2 H), 7.24 (s, 2 H), 7.61 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 496.51.
【０２５６】
実施例７５
工程Ａ：（Ｒ）−Ｎ,９−ジメチル−Ｎ−（４−オキソ−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１４９】
2010536737.tif 000164
（Ｒ）−４−（Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ブタン酸（７５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（２２．４７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７９ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた。逆相精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。収量：７２ｍｇ（８２％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.35 - 1.49 (m, 2 H), 1.50 - 1.61 (m, 3 H), 1.77 (t, J=12.11 Hz, 2 H), 1.85 (s, 1 H), 1.98 (d, 2 H), 2.11 - 2.19 (m, 2 H), 2.27 (s, 1 H), 2.32 - 2.44 (m, 1 H), 2.60 - 2.75 (m, 1 H), 2.79 - 2.89 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.34 - 3.46 (m, 3 H), 3.56 (s, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.70 - 3.89 (m, 2 H), 3.97 (dd, J=11.33, 3.52 Hz, 2 H), 4.07 (s, 0.5 H), 4.36 (s, 0.5 H), 7.12 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 482.2;精密質量:
(M+H) = 482.301.
【０２５７】
工程Ｂ：（Ｒ）−４−（Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ブタン酸（異性体１）
【化１５０】
2010536737.tif 000165
（Ｒ）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（２５０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、メチル４−（メチルアミノ）ブタノエート塩酸塩（１６０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３６４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４７ｍＬ，１．９９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィにより生成物を精製した。次いで、生成物を、水酸化リチウム（１．５９５ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）（１Ｍ）中に溶解し、そして溶液を２３℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。収量：３００ｍｇ（９１％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.22 - 1.37 (m, 2 H), 1.41 - 1.53 (m, 3 H), 1.68 (t, J=12.30 Hz, 2 H), 1.72 - 1.80 (m, 2 H), 2.01 - 2.08 (m, 1 H), 2.10 - 2.23 (m, 1 H), 2.29 (dd, J=14.84, 8.20 Hz, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 1 H), 2.71 - 2.85 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 3.21 - 3.31 (m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 3.87 (dd, J=9.37, 1.95 Hz, 2 H), 7.05 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 413.42.
【０２５８】
実施例７６
（Ｒ）−Ｎ,９−ジメチル−Ｎ−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）−４−オキソブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１５１】
2010536737.tif 000166
（Ｒ）−４−（Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ブタン酸（７５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−アミン塩酸塩（２３．９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７９ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し、そして凍結乾燥させた。逆相精製：Synergi Polar-RP，３０×５０ｍｍ，粒子サイズ４ｍｍを備えたGilson系。移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：１５ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨ入りＨ2Ｏｖ／ｖ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；４５ｍＬ／分，１５分運転，室温。収量：４５ｍｇ（５３％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.37 - 1.51 (m, 2 H), 1.53 - 1.62 (m, 3 H), 1.78 (t, J=12.30 Hz, 2 H), 1.86 (s, 1 H), 1.99 (s, 2 H), 2.13 - 2.20 (m, 1 H), 2.31 (s, 1 H), 2.35 - 2.46 (m, 1 H), 2.64 - 2.75 (m, 1 H), 2.81 - 2.90 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.36 - 3.47 (m, 3 H), 3.57 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.98 (dd, J=10.94, 3.52 Hz, 2 H), 4.26 (s, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 468.2; 精密質量 : (M+H) = 468.286.
【０２５９】
実施例７７
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１５２】
2010536737.tif 000167
（Ｒ）−４−（Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ブタン酸（７３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−１−プロパノール（０．０１６ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、そして凍結乾燥した。逆相精製：Synergi Polar-RP，３０×５０ｍｍ，粒子サイズ４ｍｍを備えたGilson系。移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：１５ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨ入りＨ2Ｏｖ／ｖ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；４５ｍＬ／分，１５分運転，室温。収量：３５ｍｇ（４２％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.37 - 1.50 (m, 3 H), 1.52 - 1.62 (m, 3 H), 1.69 (s, 1 H), 1.77 (t, J=12.30 Hz, 2 H), 1.86 (s, 1 H), 1.96 (s, 2 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 2.27 (s, 1 H), 2.34 - 2.44 (m, 1 H), 2.63 - 2.74 (m, 1 H), 2.79 - 2.90 (m, 2 H), 3.04 (s, 4 H), 3.24 (s, 1 H), 3.35 - 3.47 (m, 4 H), 3.56 (s, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.98 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 470.2; 精密質量: (M+H) = 470.301
【０２６０】
実施例７８
工程Ａ：（Ｒ）−Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１５３】
2010536737.tif 000168
（Ｒ）−メチル９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート（４５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム（０．２２２ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）（１Ｍ）中５０℃で２〜３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５．００ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ−エチル−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−オキソエタンアミニウム２,２,２−トリフルオロアセテート（３４．７ｍ，０．１３ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（６３．３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と共に加えた。溶液を２３℃で１時間撹拌した。さらにＮ−エチル−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−オキソエタンアミニウム２,２,２−トリフルオロアセテート（３４．７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を２３℃でさらに１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。３０−５０％Ｂを用いる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、そして凍結乾燥させた。逆相精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。収量：１５ｍｇ（２６％）；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.14 (t, J=7.42 Hz, 4 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.27 - 1.37 (m, 2 H), 1.40 - 1.50 (m, 2 H), 1.53 - 1.66 (m, 3 H), 1.74 - 1.85 (m, 2 H), 2.13 - 2.22 (m, 1 H), 2.32 - 2.44 (m, 1 H), 2.77 - 2.92 (m, 2 H), 3.11 - 3.21 (m, 1 H), 3.31 - 3.40 (m, 3 H), 3.39 - 3.49 (m, 3 H), 3.53 - 3.67 (m, 2 H), 4.00 (dd, J=11.13, 3.32 Hz, 3 H), 4.19 (s, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.55 - 7.66 (m, 1 H), 7.93 - 8.04 (m, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 520.2; 精密質量: (M+H) = 520.247.
【０２６１】
工程Ｂ：メチル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート
【化１５４】
2010536737.tif 000169
３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（２５０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解した。淡黄色が持続するまで（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０８８ｍＬ，４．１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いで、溶液を２３℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。２０％−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィにより生成物を精製した。収量：１７０ｍｇ（６５％）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.42 - 1.52 (m, 2 H), 1.52 - 1.60 (m, 1 H), 1.60 - 1.69 (m, 2 H), 1.76 (d, J=12.11 Hz, 2 H), 2.07 - 2.10 - 2.15 (m, 1 H), 2.39 - 2.45 (m, 1 H), 2.77 (s, 2 H), 2.89 (dd, J=15.23, 4.30 Hz, 1 H), 3.43 (t, J=11.72 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.05 (dd, J=11.13, 2.54 Hz, 2 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 314.28.
【０２６２】
工程Ｃ：（Ｒ）−メチル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート及び（Ｓ）−メチル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート
メチル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のキラル分離を、以下のように行った：０．１％ジエチルアミン入り１５％ＥｔＯＨ／ヘキサンｖ／ｖを用いるChiracel ODカラム，内径５ｃｍ×長さ５０ｃｍ，２０ｕを備えたGilson系；１００ｍＬ／分，６０分運転，室温。キラル分析ＨＰＬＣ：ChiraCel ODカラム，２０％ＥｔＯＨ／ヘキサン，１ｍＬ／分，３０分運転，２５℃。
【０２６３】
（Ｒ）−メチル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート（異性体１，６２ｍｇ，４１％）。
【化１５５】
2010536737.tif 000170
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.43 - 1.52 (m, 2 H), 1.52 - 1.60 (m, 2 H), 1.59 - 1.70 (m, 1 H), 1.76 (d, J=12.50 Hz, 2 H), 2.07 - 2.15 (m, 1 H), 2.37 - 2.47 (m, 1 H), 2.75 - 2.81 (m, 2 H), 2.89 (dd, J=15.23, 3.91 Hz, 1 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.05 (dd, J=11.52, 3.32 Hz, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.84 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.22 (d, J=0.78 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 314.21; キラルHPLC k' = 2.36.
【０２６４】
（Ｓ）−メチル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート（異性体２，６８ｍｇ，４５％）
【化１５６】
2010536737.tif 000171
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.42 - 1.52 (m, 2 H), 1.52 - 1.60 (m, 2 H), 1.60 - 1.69 (m, 1 H), 1.76 (d, J=12.11 Hz, 2 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 2.37 - 2.47 (m, 1 H), 2.75 - 2.81 (m, 2 H), 2.90 (dd, J=15.23, 4.30 Hz, 1 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.05 (dd, J=11.52, 3.32 Hz, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.84 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 314.20; キラル HPLC k' = 2.72.
【０２６５】
工程Ｄ：（Ｒ）−メチル９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート
【化１５７】
2010536737.tif 000172
（Ｒ）−メチル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート（６２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。水素化ナトリウム（３９．６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、そして溶液を０℃で３０分間撹拌した。エタンスルホニルクロリド（０．０３７ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を室温で１時間撹拌した。さらに１当量のエタンスルホニルクロリド（０．０３７ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応がまだ完了してないことを示したが、とにかく反応を飽和水性ＮａＨＣＯ3により０℃でクエンチし、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。２０％−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィにより生成物を精製した。収量：４５ｍｇ（５６％）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.22 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.42 - 1.51 (m, 2 H), 1.50 - 1.58 (m, 2 H), 1.57 - 1.67 (m, 1 H), 1.71 - 1.79 (m, 2 H), 2.10 - 2.18 (m, 1 H), 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 2.80 - 2.90 (m, 2 H), 3.12 - 3.21 (m, 1 H), 3.25 (q, J=7.42 Hz, 2 H), 3.42 (t, J=11.52 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.05 (dd, J=11.13, 3.32 Hz, 2 H), 7.94 - 7.98 (m, 1 H), 7.98 - 8.02 (m, 1 H), 8.15 (d, J=0.78 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 406.24.
【０２６６】
実施例７９
（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン
【化１５８】
2010536737.tif 000173
９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（３６．７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１４７ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中で混合し、そしてＨＡＴＵ（１４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）中に希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をＨＰＬＣにより精製した：Gilson分取ポンプ，流速：３０ｍｌ／分，Gemini（粒子サイズ５μｍ）２１．２×５０ｍｍ，移動相Ａ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム，Ｂ＝ＭｅＣＮ，（１１０ｍｇ，６２％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.36 - 1.62 (m, 8 H) 1.72 (t, J=13.87 Hz, 2 H) 1.89 - 2.02 (m, 2 H) 2.08 - 2.20 (m, 2 H) 2.25 - 2.39 (m, 1 H) 2.72 - 2.92 (m, J=16.41 Hz, 2 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 3.21 (q, J=7.42 Hz, 2 H) 3.40 (t, J=11.72 Hz, 2 H) 3.47 - 3.59 (m, 1 H) 3.59 - 3.72 (m, 1 H) 3.73 - 3.91 (m, 2 H) 4.03 (dd, J=11.52, 3.32 Hz, 2 H) 4.53 (d, J=61.33 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=19.92, 8.98 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 461.2.
【０２６７】
実施例８０
（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン
【化１５９】
2010536737.tif 000174
９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１６０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（３９．２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０７８ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中に混合し、そしてＨＡＴＵ（１７１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を加え、そして混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（７５ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をＨＰＬＣにより精製した：Gilson分取ポンプ，流速：３０ｍｌ／分，Gemini（粒子サイズ５μｍ）２１．２×５０ｍｍ，移動相Ａ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム，Ｂ＝ＭｅＣＮ，（１１８ｍｇ，６３％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.18 (t, J=7.23 Hz, 3 H) 1.35 - 1.64 (m, 6 H) 1.72 (t, J=13.67 Hz, 2 H) 1.92 - 2.07 (m, 2 H) 2.07 - 2.18 (m, 1 H) 2.25 - 2.42 (m, 1 H) 2.68 - 2.95 (m, J=15.62 Hz, 2 H) 3.02 - 3.19 (m, 1 H) 3.21 (q, J=7.29 Hz, 2 H) 3.40 (t, J=11.72 Hz, 2 H) 3.45 - 3.60 (m, 1 H) 3.59 - 3.73 (m, 1 H) 3.72 - 3.92 (m, J=12.50, 8.98 Hz, 2 H) 4.03 (dd, J=11.91, 2.93 Hz, 2 H) 4.53 (d, J=62.11 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=20.12, 8.79 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 461.2.
【０２６８】
実施例８１
（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン
【化１６０】
2010536737.tif 000175
９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１６０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（５６．２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１４９ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中に混合し、そしてＨＡＴＵ（１５５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に希釈した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（７５ｍＬ）で洗浄し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３Ｘ７５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をＨＰＬＣにより精製した：Gilson分取ポンプ，流速：３０ｍｌ／分，Gemini（粒子サイズ５μｍ）２１．２×５０ｍｍ，移動相Ａ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム，Ｂ＝ＭｅＣＮ，（１３２ｍｇ，６８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.19 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.36 - 1.66 (m, 10 H) 1.72 (t, J=12.89 Hz, 2 H) 2.08 - 2.19 (m, 1 H) 2.26 - 2.39 (m, 1 H) 2.78 (dd, J=16.02, 4.69 Hz, 1 H) 2.82 - 2.93 (m, 1 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 3.21 (q, J=7.42 Hz, 2 H) 3.40 (t, J=11.72 Hz, 2 H) 3.92 - 4.00 (m, 1 H) 4.03 (dd, J=11.52, 3.32 Hz, 2 H) 7.27 (dd, J=8.20, 1.56 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.95 (d, J=8.59 Hz, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ 475.2.
【０２６９】
実施例８２
（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン
【化１６１】
2010536737.tif 000176
９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１６０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オール（５５．０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０７８ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中で混合し、そしてＨＡＴＵ（１５５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（７５ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３Ｘ７５ｍＬ）で３回抽出し、そして有機相を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をＨＰＬＣにより精製した：Gilson分取ポンプ，流速：３０ｍｌ／分，Gemini（粒子サイズ５μｍ）２１．２×５０ｍｍ，移動相Ａ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム、Ｂ＝ＭｅＣＮ，（１０９ｍｇ，５６％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.19 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.35 - 1.66 (m, 10 H) 1.72 (t, J=13.28 Hz, 2 H) 1.94 (s, 1 H) 2.06 - 2.18 (m, 1 H) 2.27 - 2.39 (m, J=9.77 Hz, 1 H) 2.78 (dd, J=16.02, 3.91 Hz, 1 H) 2.82 - 2.93 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 1 H) 3.21 (q, J=7.42 Hz, 2 H) 3.40 (t, J=11.72 Hz, 3 H) 4.03 (dd, J=11.91, 2.93 Hz, 2 H) 7.30 (dd, J=8.40, 1.37 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.95 (d, J=8.59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 475.2.
【０２７０】
実施例８３
Ｎ６−エチル−Ｎ６−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ９,Ｎ９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６,９（２Ｈ）−ジカルボキサミド
【化１６２】
2010536737.tif 000177
【０２７１】
工程Ａ：９−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸
【化１６３】
2010536737.tif 000178
固形ＫＨＭＤＳ（８００ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中、−７８℃で混合し、そして３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をひとかたまりで加えた。混合物を０℃に温め、そして１０分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、それから１時間撹拌した。ジメチルカルバミン酸クロリド（０．５５ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を加え、そして水相をＥｔＯＡｃ（３Ｘ７５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させて固形物（２０５ｍｇ）を得、それを精製することなく用いた。
【０２７２】
工程Ｂ：Ｎ６−エチル−Ｎ６−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ９,Ｎ９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６,９（２Ｈ）−ジカルボキサミド
【化１６４】
2010536737.tif 000179
９−（ジメチルカルバモイル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（２０５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−２−（エチルアミノ）アセトアミド（７２．０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０９６ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中に混合した。ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム（７５ｍＬ）で洗浄し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３Ｘ７５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして生成物をＨＰＬＣにより精製した：Gilson分取ポンプ，流速：３０ｍｌ／分，Synergi Polar（粒子サイズ４μｍ）２１．２×５０ｍｍ，移動相Ａ＝水（０．０５％ＴＦＡ），Ｂ＝ＭｅＣＮ，（４９ｍｇ，２工程１８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.09 - 1.26 (m, 6 H) 1.37 - 1.95 (m, 10 H) 2.02 - 2.16 (m, 1 H) 2.27 - 2.44 (m, 1 H) 2.72 - 2.94 (m, 3 H) 3.04 (d, J=2.73 Hz, 6 H) 3.26 - 3.37 (m, 2 H) 3.41 (t, J=11.72 Hz, 2 H) 3.48 (s, 1 H) 4.03 (dd, J=11.13, 3.32 Hz, 2 H) 4.10 (s, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 2 H) 7.53 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 483.3.
【０２７３】
実施例８４
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１６５】
2010536737.tif 000180
３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１．５１ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−２−（エチルアミノ）アセトアミド（０．６５１ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中に混合し、そして生成した混合物を０℃に冷却した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８８５ｍＬ，５．０８ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１．９３１ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３Ｘ７５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をＨＰＬＣにより精製した：Gilson分取ポンプ，流速：４５ｍｌ／分，X-Bridge Prep C18 OBD，３０×１５０ｍｍ，粒子サイズ５μｍ，移動相Ａ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム，Ｂ＝ＭｅＣＮ，（９９６ｍｇ，４８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.19 - 1.22 (m, 3 H) 1.39 - 1.68 (m, 7 H) 1.73 (t, J=12.11 Hz, 2 H) 2.09b (d, J=11.72 Hz, 1 H) 2.38 (dd, J=14.45, 9.77 Hz, 1 H) 2.73 - 2.87 (m, 3 H) 3.32 (dt, J=13.67, 7.03, 6.64 Hz, 2 H) 3.49 (d, J=6.64 Hz, 2 H) 4.03 (dd, J=11.33, 3.12 Hz, 2 H) 4.07 - 4.16 (m, 2 H) 7.17 (dd, J=8.20, 1.56 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 412.3.
【０２７４】
実施例８５
エチル２−（６−（エチル（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート
【化１６６】
2010536737.tif 000181
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（０．９９６ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中に混合し、そして０℃に冷却した。固形ＫＨＭＤＳ（２．４１４ｇ，１２．１０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０℃で３０分間撹拌した。２−ヨード酢酸エチル（１．４３１ｍＬ，１２．１０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（７５ｍＬ）で希釈し、それからＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をＨＰＬＣにより精製した：Gilson分取ポンプ，流速：４５ｍｌ／分，X-Bridge Prep C18 OBD，３０×１５０ｍｍ，粒子サイズ５μｍ，移動相Ａ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム，Ｂ＝ＭｅＣＮ，（６１８ｍｇ，５１％）。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-D) δ ppm 1.11 - 1.20 (m, 6 H) 1.24 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 1.30 (t, J=7.23 Hz, 1 H) 1.37 - 1.65 (m, 5 H) 1.71 (t, J=10.35 Hz, 2 H) 2.07 - 2.21 (m, J=10.16 Hz, 1 H) 2.39 (dd, J=14.06, 8.59 Hz, 1 H) 2.57 - 2.77 (m, 2 H) 2.82 (dd, J=15.23, 2.73 Hz, 1 H) 3.30 (q, J=20.31, 14.06, 7.03 Hz, 2 H) 3.40 (t, J=11.72 Hz, 2 H) 3.48 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 4.02 (dd, J=11.13, 3.32 Hz, 2 H) 4.08 (s, 1 H) 4.17 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 4.21 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 4.25 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 4.72 (s, 2 H) 7.15 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1H) 7.56 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 498.4.
【０２７５】
実施例８６
２−（６−（エチル（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸
【化１６７】
2010536737.tif 000182
エチル２−（６−（エチル（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート（５０．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）中に混合し、そして６Ｎ水酸化ナトリウム（５．００ｍＬ，３０．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、そして有機相を１Ｎ ＮａＯＨ（３Ｘ５０ｍＬ）で３回抽出した。水相を合わせ、そしてｐＨ紙が示すようにｐＨが酸性になるまで６Ｎ ＨＣｌを加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３Ｘ５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.13 (t, J=6.25 Hz, 6 H) 1.24 (s, 1 H) 1.38 - 1.61 (m, 5 H) 1.71 (t, J=10.55 Hz, 2 H) 2.06 (s, 2 H) 2.10 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 2.36 (s, 1 H) 2.55 - 2.72 (m, 2 H) 2.78 (t, J=7.03 Hz, 1 H) 3.28 (t, J=6.25 Hz, 2 H) 3.40 (t, J=11.33 Hz, 3 H) 4.03 (d, J=10.16 Hz, 2 H) 4.11 (s, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 7.00 - 7.18 (m, 3 H) 7.51 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 470.4.
【０２７６】
実施例８７
９−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１６８】
2010536737.tif 000183
２−（６−（エチル（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸（１１６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（０．０３８ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中に混合し、そしてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０６５ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１４１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、それから１Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３Ｘ７５ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をＨＰＬＣにより精製した：Gilson分取ポンプ，流速：３０ｍｌ／分，Synergi Polar（粒子サイズ４μｍ）２１．２×５０ｍｍ，移動相Ａ＝水（０．０５％ＴＦＡ），Ｂ＝ＭｅＣＮ，（２３ｍｇ，１７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.09 - 1.20 (m, 9 H) 1.24 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.38 - 1.67 (m, 5 H) 1.68 - 1.78 (m, 2 H) 2.10 (d, J=11.72 Hz, 1 H) 2.39 (dd, J=14.65, 9.57 Hz, 1 H) 2.54 - 2.76 (m, 2 H) 2.82 (dd, J=16.02, 4.30 Hz, 1 H) 3.07 (s, 1 H) 3.31 (dt, J=12.89, 7.42 Hz, 2 H) 3.35 - 3.45 (m, 6 H) 3.49 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 4.02 (dd, J=11.13, 3.32 Hz, 2 H) 4.09 (s, 2 H) 4.77 (d, J=2.34 Hz, 2 H) 7.11 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=0.78 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 525.3.
【０２７７】
実施例８８
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１６９】
2010536737.tif 000184
２−（６−（エチル（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸（７５．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（１６．１８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中に混合し、そしてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０４２ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（７２．９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、それから１Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３Ｘ７５ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をＨＰＬＣにより精製した：Gilson分取ポンプ，流速：３０ｍｌ／分，Synergi Polar（粒子サイズ４μｍ）２１．２×５０ｍｍ，移動相Ａ＝水（０．０５％ＴＦＡ），Ｂ＝ＭｅＣＮ，（１７．０ｍｇ，２２％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17 (t, J=7.23 Hz, 3 H) 1.19 - 1.26 (m, 2 H) 1.38 - 1.66 (m, 5 H) 1.73 (t, J=8.98 Hz, 2 H) 2.15 (d, J=10.94 Hz, 1 H) 2.38 (dd, J=14.84, 9.37 Hz, 1 H) 2.52 - 2.69 (m, 1 H) 2.68 - 2.70 (m, 2 H) 2.72 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 2.84 (dd, J=16.41, 3.13 Hz, 1 H) 3.33 (q, J=14.06, 7.42, 7.42 Hz, 4 H) 3.41 (t, J=11.33 Hz, 2 H) 3.50 (d, J=5.47 Hz, 2 H) 4.04 (dd, J=11.33, 3.12 Hz, 2 H) 4.10 (s, 1 H) 4.67 (s, 2 H) 5.26 - 5.36 (m, 1 H) 7.19 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.20, 0.78 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 483.3.
【０２７８】
実施例８９
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１７０】
2010536737.tif 000185
エチル２−（６−（エチル（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート（１０５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に混合し、そして０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（０．４８２ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を４５分間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（７５ｍＬ）で希釈し、それからＥｔＯＡｃ（３Ｘ７５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をＨＰＬＣにより精製した：Gilson分取ポンプ，流速：４５ｍｌ／分，X-Bridge Prep C18 OBD，３０×１５０ｍｍ，粒子サイズ５μｍ，移動相Ａ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム，Ｂ＝ＭｅＣＮ，（１６．９５ｍｇ，１７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.13 - 1.23 (m, 5 H) 1.28 (s, 6 H) 1.38 - 1.80 (m, 9 H) 2.13 (d, J=12.89 Hz, 1 H) 2.39 (dd, J=14.84, 10.16 Hz, 1 H) 2.65 - 2.77 (m, 1 H) 2.85 (d, J=15.62 Hz, 2 H) 3.32 (q, J=7.03, 6.25 Hz, 2 H) 3.41 (dt, J=11.72, 1.95 Hz, 2 H) 3.50 (q, J=6.51 Hz, 2 H) 3.93 - 4.07 (m, 4 H) 4.10 (s, 2 H) 6.94 (s, 1 H) 7.18 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=1.17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 484.2.
【０２７９】
実施例９０
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−（２−ヒドロキシエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１７１】
2010536737.tif 000186
エチル２−（６−（エチル（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート（１０５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中で混合し、そして０℃に冷却した。ＬＡＨ（０．２６４ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（７５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３Ｘ７５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をＨＰＬＣにより精製した：Gilson分取ポンプ，流速：４５ｍｌ／分，X-Bridge Prep C18 OBD，３０×１５０ｍｍ，粒子サイズ５μｍ，移動相Ａ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム，Ｂ＝ＭｅＣＮ，（４０．０ｍｇ，４２％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16 (t, J=7.23 Hz, 3 H) 1.40 - 1.62 (m, 4 H) 1.65 (s, 2 H) 1.72 (t, J=11.33 Hz, 3 H) 2.13 (d, J=11.72 Hz, 1 H) 2.38 (dd, J=14.84, 9.37 Hz, 1 H) 2.65 - 2.78 (m, 1 H) 2.80 - 2.91 (m, J=5.86 Hz, 2 H) 3.31 (ddd, J=13.28, 7.42, 5.86 Hz, 2 H) 3.39 (t, J=11.72 Hz, 3 H) 3.48 (q, J=14.06, 7.42, 6.64 Hz, 3 H) 3.89 (t, J=5.08 Hz, 2 H) 4.02 (dd, J=10.94, 3.13 Hz, 2 H) 4.08 (s, 2 H) 4.19 (q, J=9.77, 5.47, 4.30 Hz, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.18 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 456.2.
【０２８０】
実施例９１
２−（Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）酢酸
【化１７２】
2010536737.tif 000187
９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（６６８ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中に混合し、そしてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２９７ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（６４９ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、それから１Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（３Ｘ７５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をＨＰＬＣにより精製した：Gilson分取ポンプ，流速：４５ｍｌ／分，X-Bridge Prep C18 OBD，３０×１５０ｍｍ，粒子サイズ５μｍ，移動相Ａ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム，Ｂ＝ＭｅＣＮ，（４１３ｍｇ，５１％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.11 - 1.28 (m, 6 H) 1.37 - 1.65 (m, 5 H) 1.67 - 1.79 (m, 2 H) 1.98 - 2.01 (m, 1 H) 2.07 - 2.17 (m, 2 H) 2.23 - 2.47 (m, J=10.55 Hz, 1 H) 2.69 - 2.91 (m, 2 H) 3.06 - 3.29 (m, 3 H) 3.41 (t, J=10.55 Hz, 3 H) 3.98 - 4.11 (m, 2 H) 4.26 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.95 (d, J=8.20 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 477.4.
【０２８１】
実施例９２
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１７３】
2010536737.tif 000188
２−（Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）酢酸（１８９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び１−アミノプロパン−２−オール（２９．８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中に混合し、そしてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０６９ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１５１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、それから１Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３Ｘ７５ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をＨＰＬＣにより精製した：Gilson分取ポンプ，流速：４５ｍｌ／分，X-Bridge Prep C18 OBD，３０×１５０ｍｍ，粒子サイズ５μｍ，移動相Ａ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム，Ｂ＝ＭｅＣＮ，（１１６．１ｍ，５５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.19 (d, J=6.25 Hz, 6 H) 1.20 - 1.25 (m, 2 H) 1.37 - 1.65
(m, 5 H) 1.72 (t, J=12.11 Hz, 2 H) 2.13 (d, J=10.94 Hz, 1 H) 2.32 (s, 1 H) 2.73
- 2.90 (m, 2 H) 3.08 - 3.28 (m, 5 H) 3.40 (t, J=11.72 Hz, 2 H) 3.44 - 3.57 (m, 2 H) 3.92 - 3.99 (m, 1 H) 4.03 (dd, J=11.52, 2.93 Hz, 2 H) 4.08 - 4.17 (m, J=7.03 Hz, 4 H) 7.05 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, J=8.20 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 534.4.
【０２８２】
実施例９３
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１７４】
2010536737.tif 000189
２−（Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）酢酸（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエタンアミン（０．０１５ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中に混合し、そしてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２９ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（６３．８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、それから１Ｎ
ＨＣｌ（７５ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３Ｘ７５ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をＨＰＬＣにより精製した：Gilson分取ポンプ，流速：４５ｍｌ／分，X-Bridge Prep C18 OBD，３０×１５０ｍｍ，粒子サイズ５μｍ，移動相Ａ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム，Ｂ＝ＭｅＣＮ，（４９．３ｍｇ，５５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14 - 1.17 (m, 1 H) 1.20 (t, J=7.42 Hz, 6 H) 1.35 - 1.64 (m,
5 H) 1.66 (s, 2 H) 1.71 (t, J=14.06 Hz, 2 H) 2.12 (d, J=11.72 Hz, 1 H) 2.32 (dd, J=15.43, 9.96 Hz, 1 H) 2.71 - 2.90 (m, 2 H) 3.11 - 3.18 (m, 1 H) 3.22 (q, J=7.42 Hz, 2 H) 3.37 (s, 3 H) 3.41 (d, J=12.11 Hz, 2 H) 3.48 (s, 4 H) 4.03 (dd, J=11.33, 3.13 Hz, 2 H) 4.14 (s, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 7.30 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 534.4.
【０２８３】
実施例９４
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（オキセタン−３−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１７５】
2010536737.tif 000190
２−（Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）酢酸（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びオキセタン−３−アミン塩酸塩（２２．９９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中に混合し、そしてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０３７ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、それから１Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３Ｘ７５ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をＨＰＬＣにより精製した：Gilson分取ポンプ，流速：４５ｍｌ／分，X-Bridge Prep C18 OBD，３０×１５０ｍｍ，粒子サイズ５μｍ，移動相Ａ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム，Ｂ＝ＭｅＣＮ，（６９ｍｇ，６２％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16 - 1.25 (m, 5 H) 1.37 - 1.58 (m, 5 H) 1.62 (s, 4 H) 1.72 (t, J=12.50 Hz, 2 H) 2.14 (d, J=12.50 Hz, 1 H) 2.27 - 2.40 (m, 1 H) 2.73 - 2.91 (m, 2 H) 3.09 - 3.20 (m, 1 H) 3.23 (q, J=7.42 Hz, 2 H) 3.40 (t, J=11.72 Hz, 2 H) 3.44 - 3.53 (m, 1 H) 4.03 (dd, J=11.13, 2.93 Hz, 2 H) 4.11 (s, 1 H) 4.55 (t, J=6.64 Hz, 2 H) 4.93 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 5.05 (四重線, J=7.03 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.98 (d, J=7.81 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 532.3.
【０２８４】
実施例９５
Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−９−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−エチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テ
トラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１７６】
2010536737.tif 000191
【０２８５】
工程Ａ：Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−９−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−エチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１７７】
2010536737.tif 000192
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の９−（シクロプロピルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ−シクロプロピル−２−（エチルアミノ）アセトアミド塩酸塩（６１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、高ｐＨカラム３０−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物６７．８ｍｇ（８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.29 - 0.38 (m, 2 H), 0.40 - 0.60 (m, 4 H), 0.72 (m, 2 H), 1.08 - 1.30 (m, 4 H), 1.38 - 1.66 (m, 5 H), 1.74 - 1.88 (m, 2 H), 2.19 (m, 1 H), 2.32 - 2.49 (m, 1 H), 2.62 - 2.97 (m, 3 H), 3.38 - 3.66 (m, 4 H), 3.90 - 4.16 (m, 7 H), 7.13 - 7.25 (m, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 1 H), 7.45 - 7.60 (m, 1 H); HRMS  [M+H]+についての m/z計算値 478.30642, 実測値 478.30499.
【０２８６】
工程Ｂ：メチル３−クロロ−４−（シクロプロピルメチルアミノ）ベンゾエート
【化１７８】
2010536737.tif 000193
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．４７ｇ，１６．３９ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−３−クロロベンゾエート（１．０１４ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．８１６ｍＬ，１０．９３ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１．８７６ｍＬ，３２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を窒素下、室温で２４時間撹拌した。濃縮した後、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3（３ｘ２０ｍＬ）、ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いるシリカゲル上のＭＰＬＣにより粗生成物を精製して無色の油１．１５４ｇ（８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 0.27 - 0.32 (m, 2 H), 0.59 - 0.65 (m, 2 H), 1.09 - 1.21 (m, 1 H), 3.07 (dd, J=7.03, 5.08 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.82 - 4.95 (m, 1 H), 6.59 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8.59, 1.95 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=1.95 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+: 240.13.
【０２８７】
工程Ｃ：メチル９−（シクロプロピルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート
【化１７９】
2010536737.tif 000194
メチル３−クロロ−４−（シクロプロピルメチルアミノ）ベンゾエート（０．３６０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキサノン（０．５４７ｇ，３．００ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１２９ｍＬ，０．１３５ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、及び硫酸マグネシウム（０．０９０ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）中に懸濁した。溶液を通して窒素を１０分間バブリングした。リン酸カリウム（０．４１４ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７７ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を通して窒素をさらに５分間バブリングした。反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、セライトを通して反応混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ１５ｍＬ）及びＮａＣｌ（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いるシリカゲル上のＭＰＬＣにより粗生成物を精製して白色固形物０．１２５ｇ（２３％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 0.33 (m, 2 H), 0.51 - 0.58 (m, 2 H), 1.11 - 1.22 (m, 1 H), 1.40 - 1.69 (m, 5 H), 1.71 - 1.82 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.39 - 2.49 (m, 1 H), 2.65 - 2.87 (m, 2 H), 2.88 - 2.97 (m, 1 H), 3.37 - 3.49 (m, 2 H), 3.84 - 3.91 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.96 - 4.01 (m, 1 H), 4.02 - 4.08 (m, 2 H), 7.28 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 1 H), 8.23 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+: 368.24.
【０２８８】
工程Ｄ：９−（シクロプロピルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸
【化１８０】
2010536737.tif 000195
水酸化リチウム（１６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のメチル９−（シクロプロピルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート（１２５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱し、室温に冷却した後、２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。蒸発及び真空で乾燥させ、白色固形物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして次の工程に直接用いた。MS (ESI) (M+H)+: 354.23.
【０２８９】
実施例９６
９−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１８１】
2010536737.tif 000196
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９Ｌ，０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の９−（シクロプロピルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−２−（エチルアミノ）アセトアミド（４４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、高ｐＨカラム３０−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物６２．８ｍｇ（７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ 0.28 - 0.38 (m, 2 H), 0.46 - 0.56 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 6 H), 1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.53 - 1.67 (m, 3 H), 1.79 (t, J=13.28 Hz, 2 H), 2.13 - 2.25 (m, 1 H), 2.33 - 2.48 (m, 1 H), 2.67 - 2.81 (m, 1 H), 2.79 - 2.95 (m, 2 H), 3.19 - 3.27 (m, 3 H), 3.38 - 3.64 (m, 4 H), 3.89 - 4.19 (m, 6 H), 7.14 - 7.24 (m, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.49 - 7.62 (m, 1 H)；HRMS  [M+H]+についての m/z計算値 466.30642, 実測値 466.30549.
【０２９０】
実施例９７
９−シクロブチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１８２】
2010536737.tif 000197
【０２９１】
工程Ａ：９−シクロブチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１８３】
2010536737.tif 000198
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の９−シクロブチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−２−（エチルアミノ）アセトアミド（４４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、高ｐＨカラム４０−６０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物５９．３ｍｇ（７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ 1.06 - 1.29 (m, 6 H), 1.36 - 1.50 (m, 2 H), 1.50 - 1.63 (m, 3 H), 1.78 (t, J=13.48 Hz, 2 H), 1.86 - 2.05 (m, 2 H), 2.11 - 2.21 (m, 1 H), 2.30 - 2.42 (m, 1 H), 2.42 - 2.60 (m, 2 H), 2.69 - 2.98 (m, 5 H), 3.19 - 3.29 (m, 2 H), 3.37 - 3.64 (m, 4 H), 3.99 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 4.05 - 4.21 (m, 2 H), 4.84 - 4.96 (m, 1 H), 7.18 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.48 - 7.58 (m, 1 H), 7.61 (d, J=8.20 Hz, 1 H) ;MS (APPI) (M+H)+ : 466.2; HRMS [M+H]+についての m/z計算値 466.30642 , 実測値 466.30464.
【０２９２】
工程Ｂ：メチル３−クロロ−４−（シクロブチルアミノ）ベンゾエート
【化１８４】
2010536737.tif 000199
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．７５ｇ，８．２４ｍｍｏｌ）を、メチル４−アミノ−３−クロロベンゾエート（０．５１ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）シクロブタノン（０．４１ｍＬ，０．３９ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．１６ｍＬ，０．１７ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中に混合した溶液に加えた。反応混合物を窒素下、室温で週末の間撹拌した。濃縮した後、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3（３ｘ２０ｍＬ）、ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。高ｐＨカラム５０−７０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物０．３３２ｇ（５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ 1.77 - 2.04 (m, 4 H), 2.34 - 2.56 (m, 2
H), 3.85 (s, 3 H), 3.92 - 4.07 (m, 1 H), 4.89 (d, J=5.47 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=1.95 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+: 240.16. 
【０２９３】
工程Ｃ：メチル９−シクロブチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート
【化１８５】
2010536737.tif 000200
メチル３−クロロ−４−（シクロブチルアミノ）ベンゾエート（１６５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキサノン（３７６ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）、酢酸（５９μＬ，６２ｍｇ １．０３ｍｍｏｌ）、及び硫酸マグネシウム（４１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）中に懸濁した。溶液を通して窒素を１０分間バブリングした。リン酸カリウム（１９０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を通して窒素をさらに５分間バブリングした。反応混合物を１４０℃で１４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ１５ｍＬ）及びＮａＣｌ（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いるシリカゲル上のＭＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物１９５ｍｇ（７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ 1.39 - 1.66 (m, 5 H), 1.76 (d, J=12.11 Hz, 2 H), 1.83 - 2.07 (m, 2 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.32 - 2.62 (m, 3 H), 2.67 - 2.79 (m, 1 H), 2.81 - 2.97 (m, 4 H), 3.42 (t, J=11.52 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.99 - 4.09 (m, 2 H), 4.71 - 4.90 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+: 368.21.
【０２９４】
工程Ｄ：９−（シクロプロピルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸
【化１８６】
2010536737.tif 000201
水酸化リチウム（５０ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のメチル９−シクロブチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート（１９５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。蒸発させ、そして真空で乾燥させた後、白色固形物を得、これをＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、そしてさらに精製することなく次の工程に直接用いた。MS (ESI) (M+H)+: 354.22.
【０２９５】
実施例９８
９−シクロブチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（２−フルオロエチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１８７】
2010536737.tif 000202
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の９−シクロブチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（０．１７ｍｍｏｌ）及び２−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）アセトアミド塩酸塩（６３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、高ｐＨカラム４０−６０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物５９．８ｍｇ（７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.10 - 1.31 (m, 3 H), 1.36 - 1.51 (m, 2 H), 1.51 - 1.65 (m, 3 H), 1.79 (t, J=12.89 Hz, 2 H), 1.87 - 2.08 (m, 2 H), 2.12 - 2.24 (m, 1 H), 2.30 - 2.43 (m, 1 H), 2.43 - 2.59 (m, 2 H), 2.67 - 3.00 (m, 5 H), 3.37 - 3.64 (m, 6 H), 4.00 (dd, J=11.33, 3.12 Hz, 2 H), 4.04 - 4.27 (m, 2 H), 4.34 - 4.62 (m, 2 H), 4.88 - 4.98 (m, 1 H), 7.17 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.47 - 7.58 (m, 1 H), 7.61 (d, J=7.81 Hz, 1 H);MS (APPI) (M+H)+: 484.2; HRMS [M+H]+についての m/z計算値 484.29700, 実測値 484.29615.
【０２９６】
実施例９９
９−シクロブチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１８８】
2010536737.tif 000203
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の９−シクロブチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（０．１７ｍｍｏｌ）及び２−（エチルアミノ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（４９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、高ｐＨカラム４０−６０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物６１．０ｍｇ（７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.04 - 1.32 (m, 9 H), 1.37 - 1.50 (m, 2 H), 1.50 - 1.64 (m, 3 H), 1.72 - 1.85 (m, 2 H), 1.87 - 2.05 (m, 2 H), 2.12 - 2.22 (m, 1 H), 2.36 (dd, J=9.77, 3.91 Hz, 1 H), 2.43 - 2.59 (m, 2 H), 2.67 - 2.98 (m, 5 H), 3.37 - 3.63 (m, 4 H), 3.92 - 4.05 (m, 4 H), 4.07 - 4.18 (m, 1 H), 4.88 - 4.98 (m, 1 H), 7.17 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.47 - 7.56 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.59 Hz, 1 H);MS (APPI) (M+H)+: 480.2 ; HRMS [M+H]+についての m/z計算値 480.32207, 実測値 480.32120.
【０２９７】
実施例１００
９−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１８９】
2010536737.tif 000204
【０２９８】
工程Ａ：９−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１９０】
2010536737.tif 000205
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（９−エチル−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ブタン酸（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２２０μＬ，ＴＨＦ中２．０Ｍ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、そして水（０．５ｍＬ）でクエンチした。濃縮した後、高ｐＨカラム３０−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物５６．３ｍｇ（６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.39 - 1.68 (m, 6 H), 1.70 - 1.81 (m, 2 H), 1.92 - 2.07 (m, 2 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.25 - 2.36 (m, 1 H), 2.37 - 2.46 (m, 1 H), 2.64 - 2.76 (m, 1 H), 2.77 - 2.93 (m, 5 H), 3.06 (s, 3 H), 3.36 - 3.47 (m, 2 H), 3.55 - 3.71 (m, 2 H), 3.99 - 4.17 (m, 4 H), 7.08 - 7.16 (m, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.55 (d, J=1.17 Hz, 1 H);MS (APPI) (M+H)+: 440.2 ; HRMS [M+H]+についての m/z計算値 440.29077,
実測値 440.29074.
【０２９９】
工程Ｂ：９−エチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸
【化１９１】
2010536737.tif 000206
水素化ナトリウム（３．３０ｇ，８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（４．４９ｇ，１５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。室温で４５分間及び０℃で１時間撹拌し、ヨードエタン（４．８５ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４０時間撹拌し、そして水（２０ｍＬ）でクエンチした。濃縮した後、残留物を水（２００ｍＬ）中に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。水相を２ＮＨＣｌによりｐＨ約５に酸性化した。淡黄色の固形物を濾過により集め、そして真空で乾燥させて表題化合物として白色固形物３．７８ｇ（７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.35 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 1.43 - 1.69 (m, 5 H), 1.77 (d, J=11.72 Hz, 2 H), 2.12 - 2.24 (m, 1 H), 2.45 (dd, J=15.23, 8.59 Hz, 1 H), 2.63 - 3.02 (m, 3 H), 3.44 (t, J=11.33 Hz, 2 H), 3.95 - 4.20 (m, 4 H), 7.29 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+: 328.21.
【０３００】
工程Ｃ：メチル４−（９−エチル−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ブタノエート
【化１９２】
2010536737.tif 000207
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０９ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中の９−エチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１．３１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）及びメチル４−（メチルアミノ）ブタノエート塩酸塩（１．３４ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（２．２８ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、そして水（１０ｍＬ）でクエンチした。濃縮した後、水５０ｍＬを加え、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、ＥｔＯＡＣを用いるシリカゲル上のＭＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物１．３２ｇ（７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.32 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 1.39 - 1.67 (m, 5 H), 1.70 - 1.82 (m, 2 H), 1.86 - 2.06 (m, 2 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.27 - 2.57 (m, 2 H), 2.64 - 2.76 (m, 1 H), 2.76 - 2.91 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.33 - 3.79 (m, 7 H), 3.99 - 4.11 (m, 5 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+: 441.33.
【０３０１】
工程Ｄ：４−（９−エチル−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ブタン酸
【化１９３】
2010536737.tif 000208
水酸化リチウム（０．１４ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のメチル４−（９−エチル−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ブタノエート（１．３２ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）でｐＨ約５〜６に酸性化した。濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、水（２ｘ２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして真空で乾燥させた後、淡黄色の固形物１．２１ｇ（９４％）を得た。MS (ESI) (M+H)+: 427.35; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.33 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 1.40 - 1.68 (m, 6 H), 1.70 - 1.83 (m, 2 H), 1.91 - 2.06 (m, 2 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 2.30 - 2.57 (m, 2 H), 2.64 - 2.76 (m, 1 H), 2.77 - 2.93 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.43 (t, J=11.72 Hz, 2 H), 3.53 - 3.77 (m, 2 H), 3.97 - 4.13 (m, 4 H), 7.16 - 7.26 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H).
【０３０２】
実施例１０１
９−エチル−Ｎ−（４−（２−フルオロエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１９４】
2010536737.tif 000209
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（９−エチル−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ブタン酸（８５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチルアミン塩酸塩（４０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、そして水（０．５ｍＬ）でクエンチした。濃縮した後、高ｐＨカラム３０−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物６５．８ｍｇ（７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.33 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 1.40 - 1.67 (m, 6 H), 1.71 - 1.81 (m, 2 H), 1.92 - 2.08 (m, 2 H), 2.12 - 2.21(m, 1 H), 2.27 - 2.46 (m, 2 H), 2.65 - 2.77 (m, 1 H), 2.77 - 2.92 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.37 - 3.48 (m, 2 H), 3.49 - 3.74 (m, 4 H), 4.00 - 4.14 (m, 4 H), 4.39 - 4.64 (m, 2 H,) 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H,) 7.30 - 7.44 (m, 1 H), 7.55 (d, J=1.17 Hz, 1 H);MS (APPI) (M+H)+: 472.2; HRMS [M+H]+についての m/z計算値 472.29700, 実測値 472.29699.
【０３０３】
実施例１０２
Ｎ−（４−（２,２−ジフルオロエチルアミノ）−４−オキソブチル）−９−エチル−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１９５】
2010536737.tif 000210
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（９−エチル−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ブタン酸（８５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び２,２−ジフルオロエチルアミン（３２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、そして水（０．５ｍＬ）でクエンチした。濃縮した後、高ｐＨカラム３０−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物６３．９ｍｇ（６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.29 - 1.37 (m, 3 H), 1.40 - 1.67 (m, 6 H), 1.71 - 1.82 (m, 2 H), 1.92 - 2.07 (m, 2 H), 2.11 - 2.21 (m, 1 H), 2.30 - 2.51 (m, 2 H), 2.64 - 2.77 (m, 1 H), 2.78 - 2.93 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.36 - 3.48 (m, 2 H), 3.63 (dd, J=2.93, 1.76 Hz, 4 H), 3.99 - 4.14 (m, 4 H), 5.68 - 6.11 (m, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.55 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.66 - 7.83 (m, J=5.27, 2.54 Hz, 1 H);MS (APPI) (M+H)+: 490.2; HRMS [M+H]+についての m/z計算値 490.28757, 実測値 490.28740.
【０３０４】
実施例１０３
９−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−４−（２,２,２−トリフルオロエチルアミノ）ブチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１９６】
2010536737.tif 000211
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（９−エチル−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ブタン酸（８５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び２,２,２−トリフルオロエチルアミン（４０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、そして水（０．５ｍＬ）でクエンチした。濃縮した後、高ｐＨカラム３０−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物７２．４ｍｇ（７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.33 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 1.40 - 1.68 (m, 6 H), 1.71 - 1.82 (m, 2 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 2.31 - 2.47 (m, 2 H), 2.65 - 2.77 (m, 1 H), 2.78 - 2.92 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 3.58 - 3.71 (m, 2 H), 3.88 - 4.01 (m, 2 H), 4.02 - 4.13 (m, 4 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.55 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 8.06 - 8.19 (m, 1 H);MS (APPI) (M+H)+: 508.3; HRMS [M+H]+についての m/z計算値 508.27815, 実測値 508.27792.
【０３０５】
実施例１０４
９−エチル−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１９７】
2010536737.tif 000212
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（９−エチル−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ブタン酸（８５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（２４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、そして水（０．５ｍＬ）でクエンチした。濃縮した後、高ｐＨカラム３０−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物６５．４ｍｇ（７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.33 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 1.41 - 1.68 (m, 6 H), 1.72 - 1.80 (m, 2 H), 1.97 - 2.08 (m, 2 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 2.28 - 2.37 (m, 2 H), 2.37 - 2.46 (m, 1 H), 2.65 - 2.77 (m, 1 H), 2.78 - 2.92 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.37 - 3.49 (m, 4 H), 3.58 - 3.68 (m, 2 H), 3.69 - 3.79 (m, 2 H), 4.01 - 4.13 (m, 4 H), 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.39 - 7.49 (m, 1 H), 7.55 (d, J=1.17 Hz, 1 H);MS (APPI) (M+H)+: 470.2 ; HRMS [M+H]+についての m/z計算値 470.30133, 実測値 470.30102.
【０３０６】
実施例１０５
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−（２−フルオロエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１９８】
2010536737.tif 000213
【０３０７】
工程Ａ：Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−（２−フルオロエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化１９９】
2010536737.tif 000214
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１５μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の９−（２−フルオロエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（０．２２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−２−（エチルアミノ）アセトアミド（５７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、そして水（０．５ｍＬ）でクエンチした。濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（２ｘ１０ｍＬ）、ＮａＣｌ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）、それからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いるシリカゲル上のＭＰＬＣにより粗生成物を精製して３つの画分を得た。
画分−１：工程Ｄからのエチルエステル，収量：５４．３ｍｇ（６６％）。
画分−２：工程Ｄからの出発物質，９．６ｍｇ（１３％）。
画分−３：所望の生成物、これを、高ｐＨカラム３０−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより再び精製して表題化合物として白色固形物１５．５ｍｇ（１５％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.14 - 1.24 (m, 6 H), 1.38 - 1.68 (m, 5 H), 1.74 (t, J=10.94 Hz, 2 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H) ,2.36 - 2.46 (m, 1 H), 2.64 - 2.78 (m, 1 H), 2.78 - 2.91 (m, 2 H), 3.28 - 3.38 (m, 2 H), 3.42 (t, J=11.72 Hz, 2 H), 3.47 - 3.57 (m, 2 H), 4.04 (dd, J=11.33, 3.13 Hz, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 4.27 - 4.41 (m, 2 H), 4.54 - 4.77 (m, 2 H), 6.85 - 7.07 (m, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H);MS (APPI) (M+H)+: 458.3; HRMS [M+H]+についての m/z計算値  458.28135, 実測値458.28116.
【０３０８】
工程Ｂ：３−クロロ−４−（２−フルオロエチルアミノ）ベンゾニトリル
【化２００】
2010536737.tif 000215
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３７ｍＬ，２５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の２−フルオロエチルアミン塩酸塩（１．２０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（１．５６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で週末にかけて、そして４５℃で８時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いるシリカゲル上のＭＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物０．８２ｇ（４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 3.50 - 3.64 (m, 2 H), 4.57 - 4.77 (m, 2 H), 5.13 (s ブロード, 1 H), 6.67 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.59, 1.95 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.95 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+: 199.15.
【０３０９】
工程Ｃ：９−（２−フルオロエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル
【化２０１】
2010536737.tif 000216
３−クロロ−４−（２−フルオロエチルアミノ）ベンゾニトリル（１５７ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキサノン（４３３ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）、酢酸（６８μＬ，７１ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、及び硫酸マグネシウム（４８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍＬ）中に懸濁した。溶液を通して窒素を１０分間バブリングした。リン酸カリウム（２１８ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を通して窒素をさらに５分間バブリングした。反応混合物を１４０℃で１４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ１５ｍＬ）及びＮａＣｌ（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。ヘキサン／ＥｔＯＡＣ（１：１）を用いるシリカゲル上のＭＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物８０．２ｍｇ（３１％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.40 - 1.70 (m, 5 H), 1.70 - 1.80 (m, 2 H), 2.13 - 2.22 (m, 1 H), 2.35 - 2.46 (m, 1 H), 2.66 - 2.77 (m, 1 H), 2.79 - 2.90 (m, 2 H), 3.38 - 3.48 (m, 2 H), 4.00 - 4.10 (m, 2 H), 4.29 - 4.40 (m, 2 H), 4.57 - 4.76 (m, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.80 (d, J=1.17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+: 327.21.
【０３１０】
工程Ｄ：９−（２−フルオロエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸及びエチル９−（２−フルオロエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート
【化２０２】
2010536737.tif 000217
９−（２−フルオロエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６カルボニトリル（７１．４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、Biotage (I-60)マイクロ波装置を用いて密封管中で６Ｎ塩酸（２ｍｌ）及びエタノール（３ｍＬ）中、１４０℃、２時間間隔で３回加熱した。LCMSにより３つの主なピークが観察された： MS (ESI) (M+H)+ 346.14 (30%), 374.27 (44%) 及び 327.21 (26%)。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡＣ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過して濃縮した後、粗生成物をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。
【０３１１】
実施例１０６
Ｎ−（４−（エチルアミノ）−４−オキソブチル）−９−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２０３】
2010536737.tif 000218
【０３１２】
工程Ａ：Ｎ−（４−（エチルアミノ）−４−オキソブチル）−９−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２０４】
2010536737.tif 000219
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の９−（２−フルオロエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（０．１５ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−４−（メチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩（５４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、そして水（０．５ｍＬ）でクエンチした。濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（２ｘ１０ｍＬ）、ＮａＣｌ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いるシリカゲル上のＭＰＬＣ、それから高ｐＨカラム３０−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題化合物として白色固形物１１．７ｍｇ（１７％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.05 - 1.24 (m, 2 H), 1.37 - 1.68 (m, 7 H), 1.69 - 1.83 (m, 2 H), 1.87 - 2.08 (m, 2 H), 2.11 - 2.21 (m, 1 H), 2.22 - 2.35 (m, 1 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 2.63 - 2.77 (m, 1 H), 2.78 - 2.94 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H) 3.22 - 3.37 (m, 2 H) 3.42 (t, J=11.52 Hz, 2 H), 3.53 - 3.73 (m, 2 H), 4.04 (dd, J=10.74, 2.93 Hz, 2 H), 4.24 - 4.43 (m, 2 H), 4.55 - 4.77 (m, 2 H), 6.85 - 7.02 (m, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H);MS (APPI) (M+H)+: 472.2; HRMS [M+H]+ 472.29700についての m/z計算値, 実測値 472.29667.
【０３１３】
工程Ｂ：９−（２−フルオロエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸
【化２０５】
2010536737.tif 000220
水酸化リチウム（１３．９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍｌ）中のエチル９−（２−フルオロエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート（実施例１１から）（５４．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。濃縮して、粗生成物を精製することなく次の工程に直接用いた。MS (ESI) (M+H)+: 346.20.
【０３１４】
実施例１０７
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２０６】
2010536737.tif 000221
ＨＡＴＵ（２２７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び２−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（２０２ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．８３ｍＬ）中の９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４０ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去して油として粗製化合物を得た。残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解し、そしてＨＡＴＵを除去するために水性ＮＨ4ＯＨで洗浄した。Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（７５ｍｇ，２５．９％）を、低ｐＨ５０−７０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＨＰＬＣ逆相により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.14 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 1.19 - 1.29 (m, 1 H), 1.35 - 1.52 (m, 2 H), 1.49 - 1.67 (m, 2 H), 1.79 (t, J=10.35 Hz, 3 H), 2.10 - 2.24 (m, 1 H), 2.28 - 2.53 (m, 1 H), 2.74 - 2.95 (m, 2 H), 3.08 - 3.23 (m, 1 H), 3.33 - 3.49 (m, 9 H), 3.50 - 3.74 (m, 4 H), 4.00 (dd, J=11.52, 2.93 Hz, 4 H), 4.19 (s, 1 H), 7.28 - 7.45 (m, 1 H), 7.55 - 7.68 (m, 1 H), 7.89 - 8.12 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 520.2.
【０３１５】
実施例１０８
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２０７】
2010536737.tif 000222
ＨＡＴＵ（２２７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び２−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド（１４７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．８３ｍＬ）中の９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４０ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去して油として粗製化合物を得た。残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解し、そしてＨＡＴＵを除去するために水性ＮＨ4ＯＨで洗浄した。Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（７．４０ｍｇ，３．０２％）を、低ｐＨ５０−７０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＨＰＬＣ逆相により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.11 - 1.18 (m, 5 H), 1.20 - 1.28 (m, 2 H), 1.33 - 1.39 (m, 1 H), 1.39 - 1.51 (m, 2 H), 1.52 - 1.67 (m, 4 H), 1.79 (t, J=10.74 Hz, 3 H), 2.13 - 2.22 (m, 1 H), 2.31 - 2.42 (m, 1 H), 2.79 - 2.90 (m, 1 H), 3.11 - 3.20 (m, 1 H), 3.32 - 3.39 (m, 4 H), 3.40 - 3.48 (m, 4 H), 3.53 - 3.75 (m, 3 H), 3.93 - 3.97 (m, 1 H), 4.00 (dd, J=11.13, 3.32 Hz, 2 H), 4.16 (s, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 1 H), 7.53 - 7.66 (m, 1 H), 7.93 - 8.04 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 534.3.
【０３１６】
実施例１０９
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（３−フルオロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２０８】
2010536737.tif 000223
ＨＡＴＵ（２２７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び２−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アセトアミド（２２４ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．８３ｍＬ）中の９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４０ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、油として粗製化合物を得た。残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解し、そしてＨＡＴＵを除去するために水性ＮＨ4ＯＨで洗浄した。Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（３−フルオロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（１１７ｍｇ，３９．１％）を、低ｐＨ４０−６０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＬＣＭＳ逆相により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.13 (t, J=7.23 Hz, 5 H), 1.19 - 1.31 (m, 1 H), 1.34 - 1.50 (m, 3 H), 1.50 - 1.65 (m, 3 H), 1.77 (t,J=11.33 Hz, 3 H), 1.81 - 1.99 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.26 - 2.44 (m, 1 H), 2.71 - 2.93 (m, 2 H), 3.00 - 3.19 (m, 1 H), 3.32 −3.48 (m, 6 H), 3.52 - 3.64 (m, 1 H), 3.98 (dd, J=11.52, 3.32 Hz, 3 H), 4.15 (s, 1 H), 4.26 - 4.62 (m, 2 H), 7.28 - 7.42 (m, 1 H), 7.52 - 7.67 (m, 1 H), 7.91 - 8.04 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 536.4.
【０３１７】
実施例１１０
Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロエチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テ
トラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２０９】
2010536737.tif 000224
ＨＡＴＵ（１６４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及び２−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）アセトアミド（５９．０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．６４ｍＬ）中の９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１３０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１７ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去して黄色油として粗製化合物を得た。Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロエチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（４０．６％）を、低ｐＨ５０−７０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＨＰＬＣ逆相により精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 - 1.26 (m, 7 H), 1.36 - 1.65 (m, 6 H), 1.72 (t, J=12.70 Hz, 2 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.31 (dd, J=17.38, 9.57 Hz, 1 H), 2.69 - 2.97 (m, 2 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 3.22 (q, J=7.42 Hz, 2 H), 3.34 - 3.46 (m, 3 H), 3.44 - 3.50 (m, 1 H), 3.57 (q, J=5.08 Hz, 1 H), 3.64 (q, J=5.34 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J=11.33, 3.13 Hz, 2 H), 4.16 (s, 1 H), 4.45 (t, J=4.88 Hz, 1 H), 4.57 (t, J=4.88 Hz, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 1 H), 7.92 - 8.03 (m, 1 H);[M+H]+ 計算値 = 522.2432, [M+H]+ 実測値= 522.2434
【０３１８】
実施例１１１
２−（Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）酢酸
【化２１０】
2010536737.tif 000225
【０３１９】
工程Ａ．Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２,２,２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２１１】
2010536737.tif 000226
ＨＡＴＵ（８９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び２,２,２−トリフルオロエチルアミン（０．０１８ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−（Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）酢酸（５６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２５ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間３０分撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去して黄色油として粗製化合物を得た。Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２,２,２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（５８．９ｍｇ，７４．６％）を、低ｐＨ６０−８０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＨＰＬＣ逆相により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 - 1.20 (m, 6 H), 1.19 - 1.32 (m, 1 H), 1.36 - 1.50 (m, 2 H), 1.50 - 1.68 (m, 3 H), 1.79 (t, J=12.11 Hz, 2 H), 2.11 - 2.23 (m, 1 H), 2.28 - 2.48 (m, 1 H), 2.72 - 2.96 (m, 2 H), 3.09 - 3.23 (m, 1 H), 3.32 - 3.39 (m, 2 H), 3.38 - 3.50 (m, 4 H), 3.53 - 3.67 (m, 1 H), 3.84 - 4.11 (m, 4 H), 4.23 (s, 1 H), 7.25 - 7.45 (m, 1 H), 7.49 - 7.69 (m, 1 H), 7.92 - 8.08 (m, 1 H);[M+H]+ 計算値 = 558.2244, [M+H]+ 実測値 = 558.2233.
【０３２０】
工程Ｂ．Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２１２】
2010536737.tif 000227
ＨＡＴＵ（２９１ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルグリシン（１１９ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０４ｍＬ）中の９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２００ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去して黄色油として粗製化合物を得た。２−（Ｎ−エチル−９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）酢酸（６１．１ｍｇ，２７．０％）を、低ｐＨ６０−８０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＨＰＬＣ逆相により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 - 1.22 (m, 6 H), 1.25 (t, J=7.03 Hz, 1 H), 1.32 - 1.50 (m, 2 H), 1.50 - 1.64 (m, 3 H), 1.78 (t, J=11.13 Hz, 2 H), 2.09 - 2.24 (m, 1 H), 2.27 - 2.53 (m, 1 H), 2.74 - 2.95 (m, 2 H), 3.04 - 3.24 (m, 1 H), 3.31 - 3.52 (m, 4 H), 3.60 (q, J=7.03 Hz, 1 H), 3.99 (dd, J=11.13, 3.32 Hz, 2 H), 4.04 (s, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 7.18 - 7.44 (m, 1 H), 7.44 - 7.67 (m, 1 H), 7.86 - 8.09 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 477.4.
【０３２１】
実施例１１２
Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２１３】
2010536737.tif 000228
ＨＡＴＵ（１８９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びＮ−シクロプロピル−２−（メチルアミノ）アセトアミド（７３．７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．１９ｍＬ）中の９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９９ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、油として粗製化合物を得た。残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解し、そしてＨＡＴＵを除去するために水性ＮＨ4ＯＨで洗浄した。Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（１０９ｍｇ，３８．９％）を低ｐＨ４０−６０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＬＣＭＳ逆相により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.38 - 0.57 (m, 2 H), 0.72 (dd, J=11.72, 6.64 Hz, 2 H), 1.13 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.33 - 1.48 (m, 2 H), 1.48 - 1.62 (m, 3 H), 1.76 (t, J=10.16 Hz, 3 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 2.25 - 2.40 (m, 1 H), 2.59 - 2.88 (m, 3 H), 3.04 - 3.19 (m, 4 H), 3.31 - 3.37 (m, 2 H), 3.41 (t, J=11.91 Hz, 2 H), 3.92 (s, 1 H), 3.98 (dd, J=11.13, 2.93 Hz, 2 H), 4.15 (s, 1 H), 7.28 - 7.43 (m, 1 H), 7.50 - 7.67 (m, 1 H), 7.92 - 8.02 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 502.3.
【０３２２】
実施例１１３
（２Ｒ）−１−（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２１４】
2010536737.tif 000229
【０３２３】
工程Ａ．（２Ｒ）−１−（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２１５】
2010536737.tif 000230
ＨＡＴＵ（７８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチルアミン塩酸塩（２０．３７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８１２ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２３ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去して黄色油として粗製化合物を得た。（２Ｒ）−１−（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６９．８％）を、低ｐＨ６０−８０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＨＰＬＣ逆相により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.14 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.35 - 1.67 (m, 6 H), 1.78 (t, J=10.74 Hz, 2 H), 1.83 - 2.08 (m, 3 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.28 - 2.42 (m, 2 H), 2.76 - 2.91 (m, 2 H), 3.09 - 3.28 (m, 2 H), 3.34 (q, J=7.68 Hz, 2 H), 3.39 - 3.47 (m, 2 H), 3.47 - 3.65 (m, 2 H), 3.67 - 3.82 (m, 2 H), 3.99 (dd, J=11.13, 3.32 Hz, 2 H), 4.42 (t, J=5.08 Hz, 1 H), 4.52 - 4.61 (m, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 1 H), 7.74 - 7.81 (m, 1 H), 7.91 - 8.02 (m, 1 H);[M+H]+計算値 = 534.2433, [M+H]+ 実測値 = 534.2433.
【０３２４】
工程Ｂ．Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−９−（エチルスルホニル）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２１６】
2010536737.tif 000231
ＨＡＴＵ（５８３ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート（２６２ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０８ｍＬ）中の９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（３００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４００ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去して黄色油として粗製化合物を得た。（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（５３．０％）を、低ｐＨ６０−８０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＬＣＭＳ逆相により精製した。MS (ESI) (M+H)+ 545.5.
【０３２５】
工程Ｃ．（２Ｒ）−１−（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化２１７】
2010536737.tif 000232
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（２５３．６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．１５２ｍＬ）中に希釈し、そして水（０．３１５ｍＬ）中の水酸化リチウム（１１１ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応全体が完了するまで反応混合物を５０℃で撹拌した。酢酸をゆっくり加えてｐＨ５〜６にし、そして混合物を真空で濃縮した。（２Ｒ）−１−（９−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２４．８１％）及び（２Ｒ）−１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（６９．６ｍｇ，３４．６％）を、低ｐＨ６０−８０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＨＰＬＣ逆相により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD-D4)
δ ppm 1.14 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.32 - 1.66 (m, 6 H), 1.78 (t, J=10.16 Hz, 2 H), 1.85 - 1.97 (m, 1 H), 1.98 - 2.11 (m, 2 H), 2.12 - 2.22 (m, 1 H), 2.28 - 2.47 (m, 2 H), 2.79 - 2.92 (m, 2 H), 3.08 - 3.23 (m, 1 H), 3.35 (q, J=7.68 Hz, 2 H), 3.43 (t, J=11.91 Hz, 2 H), 3.54 - 3.80 (m, 2 H), 3.99 (dd, J=11.33, 3.13 Hz, 2 H), 4.60 (dd, J=8.20, 5.47 Hz, 1 H), 7.43 - 7.56 (m, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H), 7.92 - 8.06 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 489.4.
【０３２６】
実施例１１４
Ｎ−（２−（２,２−ジフルオロエチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２１８】
2010536737.tif 000233
【０３２７】
工程Ａ．Ｎ−（２−（２,２−ジフルオロエチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２１９】
2010536737.tif 000234
ＨＡＴＵ（１３４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及び２,２−ジフルオロエタンアミン（０．０２４ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）酢酸（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１８ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去して黄色油として粗製化合物を得た。Ｎ−（２−（２,２−ジフルオロエチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（７８ｍｇ，７７％）を、低ｐＨ６０−８０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＨＰＬＣ逆相により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.08 - 1.28 (m, 4 H), 1.31 - 1.48 (m, 2 H), 1.47 - 1.61 (m, 3 H), 1.74 (t, J=13.28 Hz, 2 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 2.29 - 2.46 (m, 1 H), 2.57 - 2.72 (m, 1 H), 2.74 - 2.90 (m, 2 H), 3.35 - 3.46 (m, 2 H), 3.45 - 3.58 (m, 4 H), 3.60 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 4.02 - 4.29 (m, 2 H), 5.60 - 6.13 (m, 1 H), 7.13 - 7.23 (m, 1 H), 7.25 - 7.36 (m, 1 H), 7.45 - 7.61 (m, 1 H);[M+H]+ 計算値 = 462.2563, [M+H]+ 実測値 = 462.2559.
【０３２８】
工程Ｂ．２−（Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）酢酸
【化２２０】
2010536737.tif 000235
ＨＡＴＵ（２４３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルグリシン（９９ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５３ｍＬ）中の９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６７ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去して黄色油として粗製化合物を得た。２−（Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）酢酸（１１５ｍｇ，７０．３％）を、低ｐＨ６０−８０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＨＰＬＣ逆相により精製した。MS (ESI) (M+H)+ 399.4.
【０３２９】
実施例１１５
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２２１】
2010536737.tif 000236
ＨＡＴＵ（７２．５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（０．０１５ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７５７ｍＬ）中の２−（Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）酢酸（３８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２３ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去して黄色油として粗製化合物を得た。Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（１０．９７ｍｇ，２０．２０％）を、低ｐＨ６０−８０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＨＰＬＣ逆相により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD-D4) δ ppm 1.05 - 1.30 (m, 7 H), 1.37 - 1.53 (m, 3 H), 1.53 - 1.67 (m, 4 H), 1.78 (t, J=13.09 Hz, 2 H), 2.11 - 2.25 (m, 1 H), 2.33 - 2.45 (m, 1 H), 2.63 - 2.77 (m, 1 H), 2.79 - 2.93 (m, 2 H), 3.08 - 3.23 (m, 1 H), 3.37 - 3.60 (m, 5 H), 3.64 (s, 3 H), 3.76 - 3.92 (m, 1 H), 3.99 (dd, J=11.33, 3.52 Hz, 2 H), 4.09 - 4.22 (m, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 1 H), 7.27 - 7.38 (m, 1 H), 7.49 - 7.60 (m, 1 H);[M+H]+ 計算値 = 456.2857, [M+H]+ 実測値 = 456.2853.
【０３３０】
実施例１１６
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２２２】
2010536737.tif 000237
ＨＡＴＵ（３０３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（＋）−１−アミノ‐２‐プロパノール（０．０６３ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．１７ｍＬ）中の２−（Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）酢酸（１５９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０８ｍＬ，１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去して黄色油として粗製化合物を得た。Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（９９ｍｇ，４３．５％）を、低ｐＨ５０−７０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＨＰＬＣ逆相により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD-D4) δ ppm 1.07 - 1.28 (m, 7 H), 1.34 - 1.50 (m, 3 H), 1.50 - 1.62 (m, 4 H), 1.76 (t, J=13.09 Hz, 2 H), 2.04 - 2.19 (m, 1 H), 2.36 (dd, J=12.11, 5.47 Hz, 1 H), 2.60 - 2.74 (m, 1 H), 2.76 - 2.90 (m, 2 H), 3.10 - 3.20 (m, 1 H), 3.21 - 3.28 (m, 1 H), 3.36 - 3.57 (m, 5 H), 3.62 (s, 3 H), 3.75 - 3.90 (m, 1 H), 3.98 (dd, J=11.13, 3.32 Hz, 2 H), 4.05 - 4.20 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H);[M+H]+ 計算値 = 456.2857, [M+H]+ 実測値 = 456.2853.
【０３３１】
実施例１１７
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２２３】
2010536737.tif 000238
ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエチルアミン（０．０３９ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．７６１ｍＬ）中の２−（Ｎ−エチル−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）酢酸（８８．４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１５ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間３０分間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去して黄色油として粗製化合物を得た。Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソエチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（５９．８ｍｇ，４７．３％）を、低ｐＨ６０−８０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＨＰＬＣ逆相により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.99 - 1.15 (m, 3 H), 1.23 - 1.38 (m, 2 H), 1.42 - 1.55 (m, 3 H), 1.69 (t, J=13.48 Hz, 2 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 2.25 - 2.37 (m, 1 H), 2.57 - 2.89 (m, 3 H), 3.19 - 3.40 (m, 11 H), 3.60 (s, 3 H), 3.89 (d, J=9.37 Hz, 2 H), 3.92 - 4.02 (m, 1 H), 4.10 - 4.28 (m, 2 H), 7.06 - 7.16 (m, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 1 H), 7.93 - 8.04 (m, 1 H);[M+H]+ 計算値 = 456.2857, [M+H]+ 実測値 = 456.2857.
【０３３２】
実施例１１８
Ｎ−（（Ｒ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２２４】
2010536737.tif 000239
【０３３３】
工程Ａ．（２Ｒ）−２−（Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）プロパン酸
【化２２５】
2010536737.tif 000240
ＨＡＴＵ（８４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンアミン（９,９９□Ｌ，０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３５２ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）プロパン酸（６７．９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、黄色油として粗製化合物を得た。Ｎ−（（Ｒ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（７４．６ｍｇ，４７％）を、低ｐＨ４０−６０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＬＣＭＳ逆相により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.52 (s, 2 H), 0.73 (dd, J=7.03, 1.17 Hz, 2 H), 1.35 - 1.49 (m, 6 H), 1.50 - 1.63 (m, 4 H), 1.76 (t, J=12.30 Hz, 2 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 2.30 - 2.43 (m, 1 H), 2.62 - 2.73 (m, 2 H), 2.78 - 2.89 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.36 - 3.47 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.98 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H), 7.24 - 7.37 (m, 1 H), 7.41 - 7.58 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 438.3.
【０３３４】
工程Ｂ．（２Ｒ）−２−（Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）プロパン酸
【化２２６】
2010536737.tif 000241
ＨＡＴＵ（６３１ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−Ｄ−アラニン（３９５ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（４００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６６７ｍＬ，３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去して黄色油として粗製化合物を得た。（２Ｒ）−２−（Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）プロパン酸（２１０ｍｇ，４１％）を、低ｐＨ４０−６０％ＡＣＮ／水系を用いる分取ＬＣＭＳ逆相により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 - 1.47 (m, 5 H), 1.47 - 1.64 (m, 5 H), 1.65 - 1.81 (m, 2 H), 2.02 - 2.23 (m, 1 H), 2.26 - 2.49 (m, 1 H), 2.67 (s, 1 H), 2.74 - 2.92 (m, 2 H), 2.97 - 3.08 (m, 3 H), 3.33 - 3.51 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.97 (d, J=10.55 Hz, 2 H), 7.05 - 7.26 (m, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 1 H), 7.44 - 7.65 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 399.4.
【０３３５】
実施例１１９：
工程Ａ：
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−５−（オキセタン−３−イルアミノ）−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２２７】
2010536737.tif 000242
（Ｓ）−５−アセトキシ−４−（（Ｒ）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カル
ボキサミド）ペンタン酸（５３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−アミン塩酸塩（１３．１８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４５．７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、そしてナトリウムメトキシド（０．０２５ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ中２５％ｗ／ｖ）を加えた。溶液を２３℃で５分間撹拌した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥させた（３７ｍｇ，６８％）。逆相精製：X-Bridge Prep C18 OBD，３０×５０ｍｍ，粒子サイズ５ｍｍを備えたGilson系。移動相：２０−４０％Ｂ；Ａ：１５ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨ入りＨ2Ｏｖ／ｖ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；４５ｍＬ／分，１５分運転，室温。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.29 - 1.43 (m, 2 H), 1.45 - 1.55 (m, 3 H), 1.57 - 1.66 (m, 1 H), 1.70 (t, J=11.91 Hz, 2 H), 1.76 - 1.85 (m, 1 H), 1.88 - 1.98 (m, 0.5 H), 2.01 - 2.07 (m, 0.5 H), 2.07 - 2.13 (m, 1 H), 2.22 - 2.29 (m, 1 H), 2.29 - 2.37 (m, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 1 H), 2.78 (d, J=16.02 Hz, 2 H), 2.85 (d, J=27.73 Hz, 3 H), 3.30 - 3.39 (m, 2 H), 3.47 (dd, J=1.91, 4.88 Hz, 0.5 H), 3.55 (s, 3 H), 3.58 - 3.67 (m, 1.5 H), 3.91 (dd, J=11.13, 4.10 Hz, 2 H), 3.96 - 4.04 (m, 0.5 H), 4.19 - 4.28 (m, 1 H), 4.41 - 4.50 (m, 1 H), 4.52 - 4.60 (m, 1.5 H), 4.60 - 4.67 (m, 0.5 H), 4.69 - 4.78 (m, 1 H), 4.81 - 4.89 (m, 0.5 H), 7.09 - 7.18 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 1 H), 7.47 (d, J=15.62 Hz, 1 H);(M+H) = 498.2; 精密質量:  C28H39N3O5についての(M+H)+計算値: 498.29625; 実測値: 498.29580.
【０３３６】
工程Ｂ：（Ｓ）−ベンジル５−アセトキシ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ペンタノエート
【化２２８】
2010536737.tif 000243
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ（２．０ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＥ（２５ｍＬ）中に溶解した。４−メチルモルホリン（０．６２６ｍＬ，５．６９ｍｍｏｌ）、続いてイソブチルクロロホルメート（０．７３８ｍＬ，５．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を０℃で５分間撹拌した。白色沈殿を濾過し、そしてＤＭＥですすいだ。濾液を０℃で戻し、そして水（１０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．３０１ｍＬ，８．５４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。次いで、溶液を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮した。残留物を、トリエチルアミン（１．１９０ｍＬ，８．５４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）中に０℃で溶解し、そして塩化アセチル（０．４４５ｍＬ，６．２６ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を０℃で３０分間撹拌した。溶液を５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した（１．７３ｇ，８０％）。ヘプタン中の２０−５０％ＥｔＯＡｃの勾配によるIsco Companion系の８０ｇRediSepカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィを行った。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.44 (d, J=6.64 Hz, 9 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 2.01 - 2.06 (m, 3 H), 2.33 - 2.41 (m, 2 H), 2.70 (d, J=15.23 Hz, 3 H), 4.01 - 4.14 (m, 2 H), 4.21 - 4.31 (m, 0.5 H), 4.36 - 4.46 (m, 0.5 H), 5.12 (s, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 5 H); (M+H) = 380.22.
【０３３７】
工程Ｃ：（Ｓ）−ベンジル５−アセトキシ−４−（メチルアミノ）ペンタノエート塩酸塩
【化２２９】
2010536737.tif 000244
（Ｓ）−ベンジル５−アセトキシ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ペンタノエート（１．７０ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）を塩化水素（１３．４４ｍＬ，１３．４４ｍｍｏｌ）（ＡｃＯＨ中１Ｍ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をエーテルで数回洗浄し、そして真空下で乾燥させた。生成物を次の工程に直接用いた（１．４５ｇ，１０２％）（高収率は、おそらく生成物中のＡｃＯＨの存在のためである）。(M+H) = 280.22
【０３３８】
工程Ｄ：（Ｓ）−ベンジル５−アセトキシ−４−（（Ｒ）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ペンタノエート
【化２３０】
2010536737.tif 000245
（Ｒ）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（３００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ベンジル５−アセトキシ−４−（メチルアミノ）ペンタノエート塩酸塩（３３３ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１７ｍＬ，２．３９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、水性飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した（３９５ｍｇ，７２％）。ヘプタン中の５０−９０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるIsco Companion系を使用し、４０ｇRediSepカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィを行った。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.45 (m, 2 H), 1.51 - 1.63 (m, 3 H), 1.67 - 1.79 (m, 3 H), 1.82 - 1.94 (m, 1 H), 1.99 (s, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 2.14 (s, 1 H), 2.33 - 2.44 (m, 2 H), 2.53 (s, 1 H), 2.63 - 2.74 (m, 1 H), 2.76 - 2.84 (m, 2 H), 2.91 (m, 3 H), 3.36 - 3.47 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 4.03 (d, J=11.33 Hz, 2 H), 4.27 (d, 2 H), 5.01 (s, 1 H), 5.10 - 5.18 (m, 1 H), 7.12 - 7.18 (m, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.28 - 7.40 (m, 5 H), 7.52 (s, 1 H); (M+H) = 575.39.
【０３３９】
工程Ｅ：（Ｓ）−５−アセトキシ−４−（（Ｒ）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ペンタン酸
【化２３１】
2010536737.tif 000246
（Ｓ）−ベンジル５−アセトキシ−４−（（Ｒ）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ペンタノエート（３１５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、４５ｐｓｉの水素雰囲気下、パラジウム（２９．２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）（１０％Ｐｄ／Ｃ）を含む酢酸エチル（２５ｍＬ）中２３℃で４時間振盪した。セライトを通して溶液を濾過し、そして溶媒を濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した（２６０ｍｇ，９８％）。ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨの勾配によるIsco Companion系を使用し、１２ｇRediSepカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィを行った。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.41 - 1.51 (m, 2 H), 1.50 - 1.56 (m, 1 H), 1.56 - 1.64 (m, 2 H), 1.69 - 1.79 (m, 2 H), 1.88 - 2.00 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 2.14 - 2.19 (m, 1 H), 2.35 - 2.44 (m, 1 H), 2.49 (s, 1 H), 2.64 - 2.75 (m, 1 H), 2.77 - 2.87 (m, 2 H), 2.88 - 2.98 (m, 3 H), 3.36 - 3.48 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 4.04 (dd, J=11.52, 2.93 Hz, 2 H), 4.21 (s, 1 H), 4.34 (s, 0.5 H), 4.99 (s, 0.5 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H); (M+H) = 485.35.
【０３４０】
実施例１２０：
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（２,２−ジフルオロエチルアミノ）−１−ヒドロキシ−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２３２】
2010536737.tif 000247
（Ｓ）−５−アセトキシ−４−（（Ｒ）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ペンタン酸（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、２,２−ジフルオロエチルアミン（１８．４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７２ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留物をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、そしてナトリウムメトキシド（０．０４７ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ中２５％溶液）を加えた。溶液を２３℃で５分間撹拌した。溶媒を濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥した。逆相精製：X-Bridge Prep C18 OBD，３０×５０ｍｍ，粒子サイズ５ｍｍを備えたGilson系。移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：１５ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨ入りＨ2Ｏｖ／ｖ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；４５ｍＬ／分，１５分運転，室温。（４５ｍｇ，４３％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.35 - 1.50 (m, 2 H), 1.57 (s, 3 H), 1.65 - 1.74 (m, 1 H), 1.77 (t, J=11.72 Hz, 2 H), 1.84 - 1.93 (m, 1 H), 1.96 - 2.08 (m, 0.5 H), 2.10 - 2.20 (m, 1.5 H), 2.30 - 2.44 (m, 2 H), 2.61 - 2.73 (m, 1 H), 2.84 (d, J=15.62 Hz, 2 H), 2.92 (d, J=26.95 Hz, 3 H), 3.13 - 3.24 (m, 1 H), 3.36 - 3.47 (m, 2 H), 3.48 - 3.58 (m, 1.5 H), 3.62 (s, 3 H), 3.64 - 3.74 (m, 1.5 H), 3.97 (dd, J=10.35, 2.93 Hz, 2 H), 4.05 (s, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 5.44 - 5.50 (m, 0.2 H), 5.61 (s, 0.2 H) 5.70 - 5.79 (m, 0.2 H), 5.86 (s, 0.2 H), 6.00 (s, 0.2 H), 7.14 - 7.24 (m, 1 H), 7.25 - 7.34 (m, 1 H), 7.52 (d, J=6.25 Hz, 1 H);(M+H) = 506.2; 精密質量: C27H37F2N3O4についての (M+H)+計算値: 506.28249; 実測値: 506.28214.
【０３４１】
実施例１２１：
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（２−フルオロエチルアミノ）−１−ヒドロキシ−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２３３】
2010536737.tif 000248
（Ｒ）−（（４Ｓ）−５−アセトキシ−４−（Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ペンタン酸（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、２−フルオロエチルアミン塩酸塩（４９．３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８０ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留物をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、そしてナトリウムメトキシド（０．０９４ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）（２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ）を加えた。溶液を２３℃で５分間撹拌した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥させた。逆相精製：X-Bridge Prep C18 OBD，３０×５０ｍｍ，粒子サイズ５ｍｍを備えたGilson系。移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：１５ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨ入りＨ2Ｏｖ／ｖ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；４５ｍＬ／分，１５分運転，室温。（１４５ｍｇ，７２％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.35 - 1.48 (m, 2 H), 1.55 (s, 3 H), 1.63 - 1.71 (m, 1 H), 1.76 (t, J=11.91 Hz, 2 H), 1.95 - 2.04 (m, 0.5 H), 2.08 - 2.18 (m, 1.5 H), 2.29 - 2.33 (m, 1 H), 2.34 - 2.41 (m, 1 H), 2.62 - 2.72 (m, 1 H), 2.83 (d, J=15.23 Hz, 2 H), 2.92 (d, J=27.34 Hz, 3 H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H), 3.29 - 3.35 (m, 0.5 H), 3.36 - 3.45 (m, 2.5 H), 3.47 - 3.51 (m, 0.5 H), 3.53 (d, J=4.69 Hz, 0.5 H), 3.61 (s, 3 H), 3.64 - 3.73 (m, 1.5 H), 3.97 (dd, J=10.94, 3.91 Hz, 2 H), 4.01 - 4.10 (m, 0.5 H), 4.21 (t, J=4.88 Hz, 0.5 H), 4.32 (t, J=4.88 Hz, 0.5 H), 4.37 (t, J=4.88 Hz, 0.5 H), 4.49 (t, J=4.88 Hz, 0.5 H), 4.65 - 4.74 (m, 0.5 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.53 (d, J=7.42 Hz, 1 H);(M+H) = 488.3; 精密質量:  C27H38FN3O4についての(M+H)+計算値: 488.28191; 実測値: 488.29164.
【０３４２】
実施例１２２：
（Ｒ）−Ｎ−（４−（シアノメチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２３４】
2010536737.tif 000249
（Ｒ）−４−（Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ブタン酸（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、アミノアセトニトリル塩酸塩（３３．６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２７ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥させた。逆相精製：X-Bridge Prep C18 OD，３０×５０ｍｍ，粒子サイズ５ｍｍを備えたGilson系。移動相：２０−４０％Ｂ；Ａ：１５ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨ入りＨ2Ｏｖ／ｖ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；４５ｍＬ／分，１５分運転，室温。（５５ｍｇ，５０％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.36 - 1.49 (m, 2 H), 1.51 - 1.60 (m, 3 H), 1.77 (t, J=12.50 Hz, 2 H), 1.86 (s, 1 H), 1.99 (s, 2 H), 2.12 - 2.19 (m, 1 H), 2.30 - 2.42 (m, 2 H), 2.62 - 2.73 (m, 1 H), 2.78 - 2.89 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.36 - 3.46 (m, 3 H), 3.56 (s, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.87 (s, 1 H), 3.97 (dd, J=10.94, 3.52 Hz, 2 H), 4.12 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H);(M+H) = 451.2; 精密質量:  C26H34N4O3についての (M+H)+ 計算値: 451.27037; 実測値: 451.26987.
【０３４３】
実施例１２３：
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−５−（メチルアミノ）−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
工程Ａ：
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−５−（メチルアミノ）−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２３５】
2010536737.tif 000250
（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（メチルアミノ）−５−（トリチルオキシ）ペンタンアミド（１８４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１３０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４５ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）中２３℃で２４時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3、５％ＫＨＳＯ4、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した。次いで、生成物を、塩化水素（０．５１９ｍＬ，２．０７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８．００ｍＬ）（ジオキサン中４Ｍ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥させた。５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を用いるIsco Companion系を使用し、４０ｇRediSepカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィを行った。逆相精製：X-Bridge Prep C18 OBD，３０×５０ｍｍ，粒子サイズ５ｍｍを備えたGilson系。移動相：２０−４０％Ｂ；Ａ：１５ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨ入りＨ2Ｏｖ／ｖ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；４５ｍＬ／分，１５分運転，室温。（１０７ｍｇ，５７％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.35 - 1.49 (m, 2 H), 1.51 - 1.61 (m, 3 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H), 1.76 (t, J=11.91 Hz, 2 H), 1.81 - 1.89 (m, 1 H), 1.90 - 1.99 (m, 0.5 H), 2.04 - 2.11 (m, 0.5 H), 2.12 - 2.18 (m, 1 H), 2.24 - 2.31 (m, 1 H), 2.38 (dd, J=15.23, 7.03 Hz, 1 H), 2.48 (s, 2 H), 2.63 - 2.74 (m, 2 H), 2.80 - 2.86 (m, 2 H), 2.87 - 2.96 (m, 3 H), 3.35 - 3.46 (m, 2 H), 3.51 (dd, 0.5 H), 3.61 (s, 3 H), 3.64 - 3.72 (m, 1.5 H), 3.97 (dd, J=11.13, 4.10 Hz, 2 H), 4.01 - 4.08 (m, 0.5 H), 4.69 (s, 0.5 H), 7.15 - 7.22 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H) 7.52 (d, J=9.37 Hz, 1 H);(M+H) = 456.2; 精密質量:  C26H37N3O4についての (M+H)+計算値: 456.28568; 実測値: 456.28608.
【０３４４】
工程Ｂ：（Ｓ）−５−（トリチルオキシメチル）ピロリジン−２−オン
【化２３６】
2010536737.tif 000251
ＤＣＭ（５５．０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（２．０７ｇ，１７．９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５０６ｍＬ，１７．９８ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．２２０ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌した。クロロメタントリイルトリベンゼン（５．０１ｇ，１７．９８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、そして混合物を室温で６０時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、そして相を分離した。有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）及びブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して生成物（Ｓ）−５（トリチルオキシメチル）のピロリジン−２−オンは、次の工程で使用するのに十分に純粋であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.54 - 1.75 (m, 1 H) 2.03 - 2.21 (m, 1 H) 2.28 (t, J=8.20 Hz, 2 H) 2.93 - 3.04 (m, 1 H) 3.18 (dd, J=8.98, 3.91 Hz, 1 H) 3.76 - 3.91 (m, J=5.66, 4.10 Hz, 1 H) 5.87 (s, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 3 H) 7.26 - 7.31 (m, 6 H) 7.35 - 7.41 (m, 6 H).
【０３４５】
工程Ｃ：（Ｓ）−１−メチル−５−（トリチルオキシメチル）ピロリジン−２−オン
【化２３７】
2010536737.tif 000252
ＤＭＦ（７５．０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（トリチルオキシメチル）ピロリジン−２−オン（６．４３ｇ，１７．９８ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２．２４４ｍＬ，３５．９６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、−１５℃で５分間撹拌した。ＮａＨＭＤＳ（２１．５８ｍＬ，２１．５８ｍｍｏｌ）を加え、そして生成した混合物を、−１５℃で２０分間、そして室温で３時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液（７５ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×１００ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏ中に希釈し、そして生成したスラリーを濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの混合物（０−１００％）により溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して（Ｓ）−１−メチル−５−（トリチルオキシメチル）ピロリジン−２−オン（３．７６ｇ，２工程で５６％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.73 - 1.90 (m, 1 H) 2.03 - 2.17 (m, 1 H) 2.22 - 2.38 (m, 1 H) 2.42 - 2.61 (m, 1 H) 2.74 (s, 3 H) 3.12 (dd, J=9.96, 4.49 Hz, 1 H) 3.27 (dd, J=9.96, 3.71 Hz, 1 H) 3.53 - 3.61 (m, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 3 H) 7.26 - 7.32 (m, 6 H) 7.36 - 7.41 (m, 6 H).
【０３４６】
工程Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（メチルアミノ）−５−（トリチルオキシ）ペンタンアミド
【化２３８】
2010536737.tif 000253
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のメタンアミン塩酸塩（０．８５２ｇ，１２．６３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で５分間撹拌した。ブチルリチウム（１２．６３ｍＬ，２５．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして生成した混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−メチル−５−（トリチルオキシメチル）ピロリジン−２−オン（０．９３８ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして生成した混合物を室温で２時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、そして相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ3Ｎ及びＭｅＯＨ（８：１：１）の混合物で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより残留物を精製して（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（メチルアミノ）−５−（トリチルオキシ）ペンタンアミド（４２１ｍｇ，４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.74 (qd, J=6.64, 2.73 Hz, 2 H) 2.06 - 2.19 (m, 2 H) 2.20 - 2.23 (m, 3 H) 2.52 - 2.61 (m, 1 H) 2.70 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 3.03 (dd, J=9.37, 5.86 Hz, 1 H) 3.15 (dd, J=9.37, 4.30 Hz, 1 H) 6.22 (s, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 3 H) 7.25 - 7.31 (m, J=7.23, 7.23 Hz, 6 H) 7.36 - 7.42 (m, J=6.84, 6.84 Hz, 6 H); (M+H) = 403.3. 
【０３４７】
実施例１２４：
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−５−（イソプロピルアミノ）−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
工程Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−５−（イソプロピルアミノ）−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２３９】
2010536737.tif 000254
（Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−４−（メチルアミノ）−５−（トリチルオキシ）ペンタンアミド（２２７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６７ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）中２３℃で２４時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3、５％ＫＨＳＯ4、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した。次いで、生成物をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、そして塩化水素（０．５９８ｍＬ，２．３９ｍｍｏｌ）（４Ｍ／ジオキサン）を加えた。溶液を２３℃で４〜５時間撹拌した。溶媒を濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥させた。ＥｔＯＡｃの勾配を用いるIsco Companion系を使用し、４０ｇRediSepカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィを行った。逆相精製：X-Bridge Prep C18 OBD，３０×５０ｍｍ，粒子サイズ５ｍｍを備えたGilson系。移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：１５ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨ入りＨ2Ｏｖ／ｖ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；４５ｍＬ／分，１５分運転，室温。（１１０ｍｇ，４８％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.96 (d, J=5.86 Hz, 3 H), 1.11 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 1.35 - 1.47 (m, 2 H), 1.55 (s, 3 H), 1.60 - 1.69 (m, 0.5 H), 1.75 (t, J=12.30 Hz, 3 H), 1.82 - 1.95 (m, 1 H), 2.00 - 2.10 (m, 0.5 H), 2.11 - 2.18 (m, 1 H), 2.21 - 2.29 (m, 1 H), 2.32 - 2.41 (m, 1 H), 2.61 - 2.71 (m, 1 H), 2.79 - 2.87 (m, 2 H), 2.87 - 2.97 (m, 3 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 3.51 (m, 0.5 H), 3.60 (s, 3 H), 3.63 - 3.71 (m, 1 H), 3.72 - 3.80 (m, 0.5 H), 3.96 (d, J=10.94 Hz, 2 H), 4.00 - 4.07 (m, 0.5 H), 4.63 - 4.72 (m, 0.5 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H);(M+H) = 484.2; 精密質量: C28H41N3O4についての (M+H)+計算値: 484.31698; 実測値: 484.31682.
【０３４８】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−４−（メチルアミノ）−５−（トリチルオキシ）ペンタンアミド
【化２４０】
2010536737.tif 000255
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のプロパン−２−アミン塩酸塩（６４３ｍｇ，６．７３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で５分間撹拌した。ブチルリチウム（６．７３ｍＬ，１３．４６ｍｍｏｌ）を加え、そして生成した混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−メチル−５−（トリチルオキシメチル）ピロリジン−２−オン（５００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ，合成については実施例５参照）の溶液を加え、そして混合物を室温で１２時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍＬ）及びＫＨＳＯ4の５％溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、そして相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ3Ｎ及びＭｅＯＨ（８：１：１）の混合物で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより残留物を精製して（Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−４−（メチルアミノ）−５−（トリチルオキシ）ペンタンアミド（２８４ｍｇ，４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.00 (d, J=5.86 Hz, 5 H) 1.55 - 1.75 (m, 2 H) 1.98 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.42 - 2.53 (m, 1 H) 3.00 (dd, J=9.57, 6.05 Hz, 1 H) 3.11 (dd, J=9.77, 4.69 Hz, 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 1 H) 3.75 - 3.87 (m, 1 H) 7.12 (tt, 3 H) 7.16 - 7.22 (m, J=7.42, 7.42 Hz, 6 H) 7.30 - 7.37 (m, 6 H); (M+H) = 431.4.
【０３４９】
実施例１２５：
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
工程Ａ：
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−５−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２４１】
2010536737.tif 000256
（Ｓ）−Ｎ−エチル−４−（メチルアミノ）−５−（トリチルオキシ）ペンタンアミド（４３９ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（３００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３３ｍＬ，１．９１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）中２３℃で２４時間撹拌した。次いで、溶液を飽和水性ＮＨ4Ｃｌで希釈し、そしてＤＣＭで抽出した（３Ｘ）。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そしてフラッシュクロマトグラフィにより精製した。次いで、生成物を１Ｍ ＨＣｌ／ＡｃＯＨ中、室温で１時間撹拌した。アセチル化生成物が若干観察された。溶媒を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＮａＯＭｅ（２８％ｗ／ｖ）を加えた。溶液を室温で１０分間撹拌した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥させた。ＥｔＯＡｃの勾配を用いるIsco Companion系を使用し、４０ｇRediSepカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィを行った。逆相精製：X-Bridge Prep C18 OBD，３０×５０ｍｍ，粒子サイズ５ｍｍを備えたGilson系。移動相：２０−４０％Ｂ；Ａ：１５ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨ入りＨ2Ｏｖ／ｖ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；４５ｍＬ／分，１５分運転，室温。（２１５ｍｇ，４８％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 0.96 (t, J=7.23 Hz, 1 H), 1.10 (t, J=7.23 Hz, 1 H), 1.35 - 1.48 (m, 2 H), 1.55 (s, 3 H), 1.62 - 1.71 (m, 1 H), 1.76 (t, J=12.30 Hz, 2 H), 1.81 - 1.89 (m, 1 H), 1.90 - 1.97 (m, 0.5 H), 2.02 - 2.11 (m, 0.5 H), 2.11 - 2.18 (m, 1 H), 2.23 - 2.31 (m, 1 H), 2.33 - 2.42 (m, 1 H), 2.61 - 2.72 (m, 1 H), 2.78 - 2.90 (m, 3.5 H), 2.95 (s, 2 H), 2.97 - 3.06 (m, 0.5 H), 3.14 - 3.22 (m, 1 H), 3.36 - 3.45 (m, 2 H), 3.51 (dd, J=11.72, 4.69 Hz, 0.5 H), 3.61 (s, 3 H), 3.63 - 3.72 (m, 1.5 H), 3.93 - 4.00 (m, 2 H), 4.00 - 4.09 (m, 0.5 H) ,4.64 - 4.73 (m, 0.5 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.53 (d, J=9.37 Hz, 1 H);(M+H) = 470.2; 精密質量:  C27H39N3O4についての (M+H)+計算値: 470.30133; 実測値: 470.30112.
【０３５０】
工程Ｂ：
（Ｓ）−Ｎ−エチル−４−（メチルアミノ）−５−（トリチルオキシ）ペンタンアミド
【化２４２】
2010536737.tif 000257
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のエタンアミン塩酸塩（６５９ｍｇ，８．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で５分間撹拌した。ブチルリチウム（８．０８ｍＬ，１６．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして生成した混合物を２０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−メチル−５−（トリチルオキシメチル）ピロリジン−２−オン（６００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ，合成については実施例５参照）の溶液を加え、そして混合物を室温で１２時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍＬ）及びＫＨＳＯ4の５％溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、そして相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ及びＥｔ3Ｎ（８：１：１）の混合物で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより残留物を精製して（Ｓ）−Ｎ−エチル−４−（メチルアミノ）−５−（トリチルオキシ）ペンタンアミド（５３１ｍｇ，７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.98 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 1.54 - 1.76 (m, 2 H) 1.99 (t, J=7.81 Hz, 2 H) 2.04 (s, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.85 - 3.16 (m, 4 H) 7.13 (tt, J=7.03, 1.56 Hz, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 6 H) 7.32 - 7.37 (m, 6 H); (M+H) = 417.4.
【０３５１】
実施例１２６：
（Ｒ）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２４３】
2010536737.tif 000258
（Ｒ）−４−（Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ブタン酸（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩（１７．８２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８４ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、そして凍結乾燥させた。逆相精製：X-Bridge Prep C18 OBD，３０×５０ｍｍ，粒子サイズ５ｍｍを備えたGilson系。移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：１５ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨ入りＨ2Ｏｖ／ｖ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；４５ｍＬ／分，１５分運転，室温。（５５ｍｇ，６４％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.51 - 1.61 (m, 3 H), 1.77 (t, J=12.50 Hz, 2 H), 1.86 (s, 2 H), 1.97 (s, 1 H), 2.12 - 2.20 (m, 2 H), 2.34 - 2.43 (m, 1 H), 2.63 - 2.73 (m, 1 H), 2.80 - 2.89 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.36 - 3.46 (m, 4 H), 3.57 (s, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.67 (s, 1 H), 3.97 (dd, J=11.52, 4.10 Hz, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H);(M+H) = 442.3; 精密質量:  C25H35N3O4についての (M+H)+計算値: 442.27003; 実測値: 442.27043.
【０３５２】
実施例１２７：
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２,２−ジメチルヒドラジニル）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２４４】
2010536737.tif 000259
（Ｒ）−４−（Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ブタン酸（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、１,１−ジメチルヒドラジン（０．０１８ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８４ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥させた。逆相精製：X-Bridge Prep C18 OBD，３０×５０ｍｍ，粒子サイズ５ｍｍを備えたGilson系。移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：１５ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨ入りＨ2Ｏｖ／ｖ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；４５ｍＬ／分，１５分運転，室温。（５７ｍｇ，６５％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.51 - 1.61 (m, 3 H), 1.77 (t, J=12.70 Hz, 2 H), 1.87 (s, 2 H), 1.95 (s, 1 H), 2.12 - 2.21 (m, 2 H), 2.32 (s, 2 H), 2.34 - 2.43 (m, 2 H), 2.46 - 2.55 (m, 3 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 2.79 - 2.89 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.36 - 3.46 (m, 3 H), 3.56 (s, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=11.33, 3.91 Hz, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H);(M+H) = 455.3;精密質量:  C26H38N4O3についての (M+H)+計算値: 455.30167; 実測値: 455.30119.
【０３５３】
実施例１２８：
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−メトキシエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２４５】
2010536737.tif 000260
（Ｒ）−４−（Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ブタン酸（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（０．０２０ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８４ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、そして凍結乾燥させた。逆相精製：X-Bridge Prep C18 OBD，３０×５０ｍｍ，粒子サイズ５ｍｍを備えたGilson系。移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：１５ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨ入りＨ2Ｏｖ／ｖ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；４５ｍＬ／分，１５分運転，室温。（６０ｍｇ，６６％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.36 - 1.50 (m, 2 H), 1.51 - 1.61 (m, 3 H), 1.77 (t, J=12.11 Hz, 2 H), 1.87 (s, 1 H), 1.97 (s, 2 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 2.28 (s, 1 H), 2.34 - 2.43 (m, 1 H), 2.62 - 2.73 (m, 1 H), 2.80 - 2.89 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.12 (s, 1 H), 3.23 (s, 2 H), 3.30 - 3.36 (m, 3 H), 3.36 - 3.46 (m, 4 H), 3.56 (s, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=11.33, 3.91 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 7.30 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H);(M+H) = 470.2; 精密質量: C27H39N3O4についての(M+H)+計算値: 470.30133; 実測値: 470.30124.
【０３５４】
実施例１２９：
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロール１−イルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２４６】
2010536737.tif 000261
（Ｒ）−４−（Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ブタン酸（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、１−アミノピロール（０．０１８ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８４ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、そして凍結乾燥させた。逆相精製：X-Bridge Prep C18 OBD，３０×５０ｍｍ，粒子サイズ５ｍｍを備えたGilson系。移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：１５ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨ入りＨ2Ｏｖ／ｖ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；４５ｍＬ／分，１５分運転，室温。（４７ｍｇ，５０％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.36 - 1.49 (m, 2 H), 1.50 - 1.62 (m, 3 H), 1.76 (t, J=13.09 Hz, 2 H), 1.96 (s, 1 H), 2.07 (s, 1 H), 2.11 - 2.21 (m, 2 H), 2.34 - 2.49 (m, 2 H), 2.63 - 2.76 (m, 1 H), 2.84 (t, J=14.65 Hz, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.36 - 3.51 (m, 3 H), 3.64 (s, 4 H), 3.93 - 4.03 (m, 2 H), 5.94 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 7.16 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H); (M+H) = 477.2; 精密質量:  C28H36N4O3についての(M+H)+計算値: 477.28602; 実測値: 477.28622.
【０３５５】
実施例１３０：
工程Ａ：
（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−オキソブチル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２４７】
2010536737.tif 000262
（Ｒ）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、４−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド塩酸塩（８１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３９ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。さらに１．２当量の４−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド塩酸塩（８１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液をさらに１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ＬＣ／ＭＳは、５１２で生成物、おそらく残留ＡｃＯＨからのアシル化生成物の存在を示した。次いで、残留物を、少しのＮａＯｍｅを含むＭｅＯＨ５ｍＬ中、室温で１５分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物の存在のみを示した。逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥させた。逆相精製：X-Bridge Prep C18 OBD，３０×５０ｍｍ，粒子サイズ５ｍｍを備えたGilson系。移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：１５ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨ入りＨ2Ｏｖ／ｖ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；４５ｍＬ／分，１５分運転，室温。（７５ｍｇ，５０％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.10 (s, 2 H), 1.23 (s, 1 H), 1.37 - 1.48 (m, 2 H), 1.52 - 1.60 (m, 3 H), 1.77 (t, J=12.50 Hz, 2 H), 1.82 - 1.90 (m, 1 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.12 - 2.19 (m, 1 H), 2.29 (s, 1 H), 2.33 - 2.42 (m, 1 H), 2.63 - 2.73 (m, 1 H), 2.79 - 2.89 (m, 2 H), 3.03 - 3.16 (m, 1 H), 3.30 - 3.37 (m, 2 H), 3.36 - 3.46 (m, 4 H), 3.49 - 3.60 (m, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 7.08 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H);(M+H) = 470.2; 精密質量:  C27H39N3O4についての (M+H)+計算値: 470.30133; 実測値: 470.30192.
【０３５６】
工程Ｂ：
４−（エチルアミノ）ブタン酸
【化２４８】
2010536737.tif 000263
１−エチル−２−ピロリドン（２．０１６ｍＬ，１７．６７ｍｍｏｌ）及び水酸化バリウム水和物（３．３５ｇ，１７．６７ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）中１１０℃で１２時間還流させた。溶液を０℃に冷却し、そして溶液を通してＣＯ2ガスを１５分間バブリングして水酸化バリウムを沈殿させた。溶液を濾過し、そして濾液を濃縮乾固した。得られた固形物をＭｅＣＮで摩砕し、濾過し、そしてエーテルで洗浄した。生成物を真空下で乾燥させた。（１．２０ｇ，５２％）。1H NMR (400 MHz, 酸化ジュウテリウム) δ 1.21 (t,
J=7.42 Hz, 3 H), 1.77 - 1.90 (m, 2 H), 2.23 (t, J=7.23 Hz, 2 H), 2.91 - 3.07 (m, 4 H).
【０３５７】
工程Ｃ：
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）ブタン酸
【化２４９】
2010536737.tif 000264
４−（エチルアミノ）ブタン酸（１．１５ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（０．９９７ｍＬ，１７．５３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５０．０ｍＬ）混合物中、０℃で溶解した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２１８ｍＬ，９．６４ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を２３℃で一夜撹拌した。溶媒を濃縮した。水性残留物をエーテルで洗浄した。次いで、水層を５％ＫＨＳＯ4で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして蒸発させた（１．５５ｇ，７６％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.11 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.46 (s, 9 H), 1.85 (dt, J=14.06, 7.03 Hz, 2 H), 2.37 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 3.16 - 3.32 (m, 4 H); (M+H) = 232.27.
【０３５８】
工程Ｄ：
４−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド塩酸塩
【化２５０】
2010536737.tif 000265
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）ブタン酸（３００ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５９２ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（０．０９４ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３９ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した。次いで、生成物を塩化水素（１２．９７ｍＬ，１２．９７ｍｍｏｌ）（ＡｃＯＨ中１Ｍ）中２３℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。生成物をエーテルで数回洗浄し、そして真空下で乾燥させた。なお若干のＡｃＯＨが生成物中に残った。次の工程に直接用いた。収量：２７５ｍｇ（１２２％）；(M+H) = 289.29（Ｂｏｃ生成物；非Ｂｏｃ生成物は、ＬＣ／ＭＳにより観察することができなかった）。
【０３５９】
実施例１３１：
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−オキソブチル）−Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド
【化２５１】
2010536737.tif 000266
（Ｒ）−メチル４−（Ｎ,９−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド）ブタノエート（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム（０．４６９ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）（１Ｍ）を含むジオキサン（５ｍＬ）中２３℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％ＫＨＳＯ4、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。生成物を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０２ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５．００ｍＬ）に溶解し、そしてエタノールアミン（０．０１７ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）をＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）と共に加えた。溶液を２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、そして凍結乾燥させた。逆相精製：Luna C-18カラム，２５０×２１．２ｍｍ，１５ｕを備えたGilson系。移動相：２０−４０％Ｂ；Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；３０ｍＬ／分，２５分運転，室温。（５５ｍｇ，５２％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.51 - 1.62 (m, 3 H), 1.76 (t, J=12.50 Hz, 2 H), 1.86 (s, 1 H), 1.99 (d, J=11.72 Hz, 2 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.30 (s, 1 H), 2.34 - 2.43 (m, 1 H), 2.62 - 2.73 (m, 1 H), 2.79 - 2.90 (m, 2 H), 3.04 (s, 4 H), 3.36 - 3.46 (m, 4 H), 3.57 (s, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H);(M+H) = 456.2; 精密質量:  C26H37N3O4についての (M+H)+計算値: 456.28568; 実測値: 456.286.
【国際調査報告】
2010536737.tif 000290
2010536737.tif 000291