(57)【要約】  本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節するヘテロ環誘導体を提供する。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節するこのような誘導体の使用方法およびこのような誘導体を含んでなる医薬組成物もまた包含される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2010513403.tif 000158
[式中、Ｑが、
【化２】
2010513403.tif 000159
であるとき；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)((Ｒ７ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｖは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｒ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
ｔは、１または２であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
またはＲ１は、２〜４個の環を有する多環式構造(この環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より、独立して、選択され、そして、これらの環の一部または全部が互いに縮合されていてもよい)であり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
または、Ｒ２は、２〜４個の環を有する多環式構造(この環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より、独立して、選択され、そして、これらの環の一部または全部が互いに縮合されていてもよい)であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ニトロおよび−Ｎ(Ｒ７)２から成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
Ｒ７ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、およびシアノから成る群より選択され；そして
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
または、
Ｑが、
【化３】
2010513403.tif 000160
であるときは；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)((Ｒ７ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｖは、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｒ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、または−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
ｔは、１または２であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
またはＲ１は、２〜４個の環を有する多環式構造(この環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より、独立して、選択され、そして、これらの環の一部または全部が互いに縮合されていてもよい)であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
またはＲ２は、２〜４個の環を有する多環式構造(この環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より、独立して、選択され、そして、これらの環の一部または全部が互いに縮合されていてもよい)であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ニトロおよび−Ｎ(Ｒ７)２から成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アリール、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ７ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノから成る群より選択される]；
によって表される化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その製薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｑは、
【化４】
2010513403.tif 000161
であり；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)((Ｒ７ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｖは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
ｔは、１または２であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
またはＲ１は、２〜４個の環を有する多環式構造(この環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より、独立して、選択され、そして、これらの環の一部または全部が互いに縮合されていてもよい)であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
またはＲ２は、２〜４個の環を有する多環式構造(この環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より、独立して、選択され、そして、これらの環の一部または全部が互いに縮合されていてもよい)であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ニトロおよび−Ｎ(Ｒ７)２から成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ７ａは、水素、アルキル、およびシクロアルキルアルキルおよびシアノから成る群より選択される；
請求項１に記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その製薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｑは、
【化５】
2010513403.tif 000162
であり；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または直接結合であり；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合から選択され；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、Ｓであり；
ｔは、１または２であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロおよび−Ｎ(Ｒ７)２から成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；そして
各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択される；
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−から選択され；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、-(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合から選択され；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；そして
各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロまたはヒドロキシである、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸはＮであり；ＹはＳであり；Ｑは、
【化６】
2010513403.tif 000163
であり、
その化合物が、下記の式(Ｉａ−１)：
【化７】
2010513403.tif 000164
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；Ｒ６は、水素またはアルキルであり；そして
各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロまたはヒドロキシである]
によって表され得る、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
下記のもの：
Ｎ−ベンジル−２−(１−(４−フルオロフェネチル)−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(１−ベンジル−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−ベンジル−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−２−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロフェネチル)−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(２−シクロプロピルエチル)−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
２−(１−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエチル)−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド
から成る群より選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＸはＮであり；ＹはＳであり；Ｑは、
【化８】
2010513403.tif 000165
であり；
その化合物は、下記の式(Ｉａ−３)
【化９】
2010513403.tif 000166
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；そして
各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して、水素、ハロまたはヒドロキシである]
によって表され得る、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−ベンジル−２−(５−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＣＨであり；ＹがＳであり；Ｑが、
【化１０】
2010513403.tif 000167
であり；
その化合物が、下記の式(Ｉｂ−１)：
【化１１】
2010513403.tif 000168
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；そして
各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロまたはヒドロキシである]
によって表され得る、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
下記のもの：
Ｎ−ベンジル−５−(５−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；および
５−(５−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド、
から成る群より選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸはＮであり；ＹはＳであり；Ｑは、
【化１２】
2010513403.tif 000169
であり；
その化合物が、下記の式(Ｉａ−２)：
【化１３】
2010513403.tif 000170
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；そして
各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロまたはヒドロキシである]
によって表され得る、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
下記のもの：
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−フェニル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(４−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−フェネチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−(フェノキシメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−(ピリジン−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(４−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(４−(４−(ベンジルオキシ)フェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−((フェニルアミノ)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−(チオフェン−３−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２−(４−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(４−(２−シクロヘキシルエチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(４−ベンゾイル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(４−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−４−メチル−２−(４−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(４−フェネチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(４−(ベンジルカルバモイル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(４−(４−フルオロベンジルカルバモイル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；および
Ｎ−ベンジル−２−(４−(ベンジルカルバモイル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
から成る群より選択される請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑは、
【化１４】
2010513403.tif 000171
であり；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または直接結合であり；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、Ｓであり；
ｔは、１または２であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；そして
各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素またはアルキルである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；そして
各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素またはアルキルである、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸはＮであり；ＹはＳであり；Ｑは、
【化１５】
2010513403.tif 000172
であり；
その化合物が、下記の式(Ｉａ−４)：
【化１６】
2010513403.tif 000173
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；
Ｖは、−(ＣＲ７２)ｎＯ−または直接結合であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；そして
各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素またはアルキルである]
によって表され得る、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
次のもの：
２−(２−(ベンジルオキシメチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(２−(２−(４−フルオロフェノキシ)エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(２−(４−フルオロベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−２−(２−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
２−(２−(シクロプロピルメチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド
から成る群より選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸはＮであり；ＹはＳであり；Ｑは、
【化１７】
2010513403.tif 000174
であり；
その化合物が、下記の式(Ｉｂ−３)：
【化１８】
2010513403.tif 000175
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；
Ｖは、直接結合であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；そして
各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素またはアルキルである]
によって表され得る、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
次のもの：
エチル３−メチル−５−(５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボキシラート；
３−メチル−５−(５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボン酸；および
Ｎ−ベンジル−３−メチル−５−(５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミド
から成る群より選択される請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸはＮであり；ＹはＳであり；Ｑは、
【化１９】
2010513403.tif 000176
であり；
その化合物が、下記の式(Ｉａ−５)：
【化２０】
2010513403.tif 000177
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；
Ｖは、直接結合であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；そして
各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素またはアルキルである]
によって表され得る、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
次のもの：
２−(１−(２−(４−フルオロフェノキシ)エチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−２−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド
から成る群より選択される請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑは、
【化２１】
2010513403.tif 000178
であり；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ７)−、または−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン、アルキニレンまたは直接結合であり；
Ｖは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、または−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｘは,ＮまたはＣＨであり；
Ｙは,ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
ｔは、１または２であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ニトロおよび−Ｎ(Ｒ７)２から成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
Ｒ７ａは、水素、アルキルおよびシクロアルキルアルキル、およびシアノから成る群より選択され；そして
Ｒ８は、水素またはアルキルである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２２】
ＸはＮであり；ＹはＳであり；Ｑは、
【化２２】
2010513403.tif 000179
であり；
その化合物が、下記の式(Ｉａ−６)：
【化２３】
2010513403.tif 000180
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖは、直接結合であり；Ｒ１は、アラルキルであり；Ｒ２は、アラルキルであり；Ｒ３は、アルキルであり；そしてＲ６は、水素である]
によって表され得る、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
次のもの：
Ｎ−ベンジル−２−(３−ベンジルイソオキサゾール−５−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；および
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(３−フェネチルイソオキサゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミド
から成る群より選択される請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＸはＮであり；ＹはＳであり；Ｑは、
【化２４】
2010513403.tif 000181
であり；
その化合物が、下記の式(Ｉａ−７)：
【化２５】
2010513403.tif 000182
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖは、直接結合であり；Ｒ１は、水素、アルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２は、アラルキルであり；Ｒ３は、アルキルであり；そしてＲ６は、水素またはアルキルである]
によって表され得る、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
２−(４−(４−クロロベンジル)−３−メチル−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ＸはＮであり；ＹはＳであり；Ｑは、
【化２６】
2010513403.tif 000183
であり；
その化合物が、下記の式(Ｉａ−８)：
【化２７】
2010513403.tif 000184
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖは、直接結合であり；Ｒ１は、アラルキルであり；Ｒ２は、水素またはアラルキルであり；Ｒ３は、アルキルであり；そしてＲ６は、水素である]
によって表され得る、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
次のもの：
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(オキサゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
Ｎ−ベンジル−２−(２−ベンジルオキサゾール−５−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドから成る群より選択される請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ＸはＮであり；ＹはＳであり；Ｑは、
【化２８】
2010513403.tif 000185
であり；
その化合物が下記の式(Ｉａ−９)：
【化２９】
2010513403.tif 000186
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖは、直接結合であり；Ｒ１は、アラルキルであり；Ｒ２は、アラルキルであり；そしてＲ３は、アルキルである]
によって表され得る、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｎ−ベンジル−２−(５−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物と、製薬学的に許容される賦形剤または担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項３１】
ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ｈＳＣＤ)活性を阻害する方法であって、ｈＳＣＤ源を式(Ｉ)：
【化３０】
2010513403.tif 000187
[式中、Ｑが、
【化３１】
2010513403.tif 000188
であるときは；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)((Ｒ７ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｖは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｒ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基、または直接結合であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
ｔは、１または２であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
またはＲ１は、２〜４個の環を有する多環式構造(ここで、この環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そしてこれらの環の一部または全部は、互いに縮合していてもよい)であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
またはＲ２は、２〜４個の環を有する多環式構造(ここで、この環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される)であり、そしてこれらの環の一部または全部は、互いに縮合していてもよい)であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ニトロおよび−Ｎ(Ｒ７)２から成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
Ｒ７ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノから成る群より選択され；そして
Ｒ８は、水素またはアルキルであるか；
または
Ｑが、
【化３２】
2010513403.tif 000189
であるときは；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)((Ｒ７ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｖは,−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｒ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合から選択され；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
ｔは、１または２であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
またはＲ１は、２〜４個の環を有する多環式構造(ここで、この環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そしてこれらの環の一部または全部は、互いに縮合していてもよい)であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
またはＲ２は、２〜４個の環を有する多環式構造(ここで、この環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そしてこれらの環の一部または全部は、互いに縮合していてもよい)であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ニトロおよび−Ｎ(Ｒ７)２から成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アリール、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ７ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノから成る群より選択される]
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その製薬学的に許容される塩、その薬剤組成物またはそのプロドラッグと接触させることを含んでなる方法。
【請求項３２】
哺乳類における、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)よって介在される疾患または状態を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含んでなる方法。
【請求項３３】
疾患または状態が、メタボリック症候群、シンドロームＸ、糖尿病、インシュリン耐性、耐糖能低下、非インシュリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重異常、体重減少、肥満指数またはレプチン関連疾患である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
メタボリック症候群が、異脂肪血症、肥満症、インスリン耐性、高血圧症、微量アルブミン血症、高尿酸血症および血液凝固亢進症である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
体重異常が、肥満症、体重超過、カヘキシーおよび拒食症である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
疾患または状態が皮膚異常である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
皮膚異常が、湿疹、アクネ、乾癬、酒さ、脂漏性皮膚、ケロイド状の傷跡形成または防御である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を、治療的に有効な量のインスリン、インスリン誘導体および模倣薬；インスリン分泌促進薬；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたは模倣薬；ＤＰＰＩＶ阻害剤：ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；スクワレン合成酵素阻害剤；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート類；ニコチン酸；またはアスピリンと組み合わせて含んでなる、医薬組成物。
【請求項３９】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害することによって介在される対象の異常または疾患を処置する医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項４０】
医薬として使用のための請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４１】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害することによって介在される対象の異常または疾患を処置する医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項４２】
医薬として使用する請求項１６または２４に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害することによって介在される対象の異常または疾患を処置する医薬の製造のための、請求項３０または３８に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、ヘテロ環誘導体のようなステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤、および、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)、好ましくは、ＳＣＤ１によって介在される疾患、殊に、高脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、メタボリック症候群、皮膚異常などを含む、様々なヒトの疾患を処置および／または予防する際のこのような化合物の使用の分野に関連する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アシルデサチュラーゼ酵素は、食物源または肝臓における新規合成に由来する脂肪酸の二重結合の形成に触媒作用を及ぼす。哺乳類では、少なくとも三つの脂肪酸デサチュラーゼが、それぞれ異なる特異性を有して存在する：それぞれ９−１０、６−７、および５−６の位置で二重結合を導入するデルタ−９、デルタ−６およびデルタ−５。
【０００３】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)は、ＮＡＤＰＨ、チトクロームｂ５、チトクロームｂ５リダクターゼ、Ｆｅ、および分子状Ｏ２のような共同因子(他の作用物)と共に働き、コエンザイムＡ(ＣｏＡ)とコンジュゲートし、飽和脂肪酸のＣ９−Ｃ１０の位置(デルタ９)に二重結合を導入する。好ましい基質は、パルミトイル−ＣｏＡ(１６：０)およびステアロイル−ＣｏＡ(１８：０)であり、それらは、パルミトレオイル−ＣｏＡ(１６：１)およびオレイル−ＣｏＡ(１８：１)にそれぞれ変換される。その結果生じるモノ不飽和脂肪酸は、脂肪酸伸長酵素によるか、またはリン脂質、トリグリセリド、およびコレステロールエステルへの組み込みによる更なる代謝のための基質である。多くの哺乳類のＳＣＤ遺伝子はクローン化されている。例えば、二つの遺伝子が、ヒトにおいて同定され(ｈＳＣＤ１およびｈＳＣＤ５)、そして四つのＳＣＤ遺伝子が、マウスから単離されている(ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３、およびＳＣＤ４)。ＳＣＤの基本的な生化学的役割は、１９７０年代以来、ラットとマウスで知られているが(Jeffcoat, R. et al., Eur. J. Biochem. (1979), Vol. 101, No. 2, pp. 439-445; de Antueno, R. et al., Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290)、ヒトの疾患の過程に直接関係していると見なされたのはほんの最近になってからである。
【０００４】
この二つのヒトＳＣＤ遺伝子は、すでに述べられている：ブラウンリら(Brownlie et al)によるｈＳＣＤ１、ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ ０１／６２９５４(この開示は、引用によって全体としてここに組み込まれる)、そしてブラウンリによるｈＳＣＤ２、引用によって全体として本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ ０２／２６９４４。
【０００５】
今日まで、ＳＣＤ活性を特異的に阻害するかまたは調節することが知られている、唯一の小分子、医薬様化合物は、次のＰＣＴ公開特許出願に見いだされる：ＷＯ ０６／０３４３３８、ＷＯ ０６／０３４４４６、ＷＯ ０６／０３４４４１、ＷＯ ０６／０３４４４０、ＷＯ ０６／０３４３４１、ＷＯ ０６／０３４３１５、ＷＯ ０６／０３４３１２、ＷＯ ０６／０３４２７９、ＷＯ ０６／０１４１６８、ＷＯ ０５／０１１６５７、ＷＯ ０５／０１１６５６、ＷＯ ０５／０１１６５５、ＷＯ ０５／０１１６５４、ＷＯ ０５／０１１６５３、ＷＯ ０６／０８６４４７、ＷＯ ０６／１０１５２１、ＷＯ ０６／１２５１７９、ＷＯ ０６／１２５１８１、ＷＯ ０６／１２１５８０、ＷＯ ０６／１２５１７８、ＷＯ ０６／１３０９８６、ＷＯ ０７／００９２３６、ＷＯ ０６／１２５１９４、ＷＯ ０７／０４４０８５、ＷＯ ０７／０４６８６７、ＷＯ ０７／０４６８６８、ＷＯ ０７／０５０１２４、ＷＯ ０７／０５６８４６およびＷＯ ０７／０７１０２３。ＳＣＤ阻害剤は、次の刊行物でも述べられている：Zhao et al. “Discovery of 1-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-arylaminoethanone stearoyl CoA desaturase 1 inhibitors”, Biorg. Med. Chem. Lett., (2007), 17(12), 3388-3391 および Liu et al. Discovery of potent, orally bioavailable stearoyl-CoA desaturase 1 inhibitors”, J. Med. Chem., (2007), 50(13), 3086-3100。上記の化合物の発見前には、ある種の長鎖の炭化水素、基質ステアリン酸のアナログだけが、ＳＣＤ活性を研究するために使用されていた。公知の例としては、チア脂肪酸(thia-fatty acids)、シクロプロペノイド脂肪酸およびある種の共役リノール酸異性体が含まれる。とりわけ、シス−１２、トランス−１０共役リノール酸は、ＳＣＤ酵素活性を阻害し、多量のＳＣＤ１ ｍＲＮＡを減少させるものと信じられており、他方、シス−９、トランス−１１共役リノール酸にはこのような作用はない。ステルクリア(stercula)および綿実に見出されるようなシクロプロペノイド脂肪酸もまたＳＣＤ活性を阻害するものとして知られている。例えば、ステルクリン酸(８−(２−オクチルシクロプロペニル)オクタン酸)およびマルバル酸(７−(２−オクチルシクロプロペニル)ヘプタン酸)は、それぞれ、ステルクリン酸およびマルバル酸脂肪酸のＣ１８およびＣ１６誘導体であり、それらのＣ９−Ｃ１０の位置にシクロプロペン環を有している。このような薬剤は、阻害剤としての働きをするにはＣｏＡと結合しなければならず、そして、酵素複合体との直接相互作用によってＳＣＤ酵素活性を阻害し、それによってデルタ−９不飽和化を阻害するものと信じられている。ＳＣＤ活性を阻害し得る他の薬剤には、９−チアステアリン酸(9-thiastearic acid)(８−ノニルチオオクタン酸とも呼ばれる)のようなチア脂肪酸および他の脂肪酸が含まれる。
【０００６】
ＳＣＤ活性が一般的なヒトの疾患の過程に直接関与しているという説得力のある証拠が今や存在するので、ＳＣＤ酵素活性の小分子の阻害剤の大きな満たされていない必要性がある：例えば、Attie, A.D. et al., “Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia”, J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907 ; Cohen, P. et al., “Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss”, Science(2002), Vol.297, No. 5579, pp. 240-3, Ntambi, J. M. et al., “Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (2002), Vol. 99, No.7, pp. 11482-6参照。
【０００７】
本発明は、ＳＣＤ活性を調節し、そして脂質レベル、殊に血漿脂質レベルを調節するのに有効であり、且つ異脂肪血症に関連する疾患および脂肪代謝異常、殊に、高脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、メタボリック症候群などに関連する疾患などのようなＳＣＤによって介在される疾患の処置に有効な新しい医薬様クラスの化合物を提供することによって、この問題を解決する。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節するヘテロ環誘導体を提供する。ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節するこのような誘導体の使用方法およびこのような誘導体を含んで成る医薬組成物もまた包含される。
【０００９】
それ故、一つの局面では、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2010513403.tif 000002
[式中、Ｑが、
【化２】
2010513403.tif 000003
であるとき；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)((Ｒ７ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｖは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｒ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
ｔは、１または２であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
【００１０】
またはＲ１は、２〜４個の環を有する多環式構造(この環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より、独立して、選択され、そして、これらの環の一部または全部が互いに縮合されていてもよい)であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
または、Ｒ２は、２〜４個の環を有する多環式構造(この環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より、独立して、選択され、そして、これらの環の一部または全部が互いに縮合されていてもよい)であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ニトロおよび−Ｎ(Ｒ７)２から成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
Ｒ７ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、およびシアノから成る群より選択され；そして
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
【００１１】
または、
Ｑが、
【化３】
2010513403.tif 000004
であるときは；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)((Ｒ７ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｖは、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｒ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
ｔは、１または２であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
【００１２】
またはＲ１は、２〜４個の環を有する多環式構造(この環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より、独立して、選択され、そして、これらの環の一部または全部が互いに縮合されていてもよい)であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
またはＲ２は、２〜４個の環を有する多環式構造(この環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より、独立して、選択され、そして、これらの環の一部または全部が互いに縮合されていてもよい)であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ニトロおよび−Ｎ(Ｒ７)２から成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アリール、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；そして、
Ｒ７ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノから成る群より選択される]；
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その製薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを提供する。
【００１３】
別の局面では、本発明は、哺乳類、好ましくは、ヒトのＳＣＤ介在性疾患または状態を処置する方法であって、治療的に有効な量の上記の本発明の化合物を、これを必要とする哺乳類に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１４】
別の局面では、本発明は、心臓血管異常および／またはメタボリック症候群(異脂肪血症、インスリン耐性および肥満症を含む)を含む疾患のようなＳＣＤ生物学的活性に関連する疾患または状態を処置、予防および／または診断するのに有効な化合物または医薬組成物を提供する。
【００１５】
別の局面では、本発明は、血漿脂質レベル、殊に高トリグリセリドまたは高コレステロールレベルのような高脂質レベルに関連する疾患または状態を、このような高レベルで苦しんでいる患者において、予防または処置する方法であって、前記の患者に、治療的または予防的に有効な量の本明細書中に開示されている組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明は、また動物における脂質レベル、特にトリグリセリドおよびコレステロールレベルを低下させる治療的能力を有する新規な化合物に関する。
【００１６】
別の局面では、本発明は、上記に記載されている本発明の化合物および、製薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。一つの態様では、本発明は、本発明化合物を、製薬学的に許容される担体中に、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト患者に投与されるときに、トリグリセリドレベルを調節するか、または異脂肪血症および脂質代謝異常症を処置するのに有効な量で含んでなる組成物に関連する。このような組成物の態様では、患者は前記化合物の投与前は高血漿トリグリセリドまたは高コレステロールのような高脂質レベルを有しており、そして前記化合物は前記脂質レベルを低下させるのに有効な量で存在する。
【００１７】
別の局面では、本発明は、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)によって介在される疾患または状態の患者を処置するか、またはこのような疾患または状態を患者が発症することを予防する方法であって、このような疾患または状態に苦しんでいるか、またはこのような疾患または状態を発症する危険性のある患者に、投与されるとき、患者のＳＣＤ活性を阻害する、治療的に有効な量の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１８】
別の局面では、本発明は、本明細書に開示されている方法によって同定される化合物を利用して、脂質代謝および／または脂質ホメオスタシスを包含する一連の疾患を処置する方法を提供する。これに従って、本明細書には、上記ＳＣＤの生物活性を調節し、トリグリセリド、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、および/または総コレステロールのような血清脂質レベルに関連するヒトの障害または状態を処置するのに有用である治療剤を識別するスクリーニングアッセイに基づいて、試験化合物のライブラリーから上記活性を有している一連の化合物が開示されている。
【００１９】
本発明の範囲は、式(Ｉ)の化合物に関するものであり、次の公開中に開示されている、および／または請求されている任意の具体的な化合物を含むが、これに限定されない、公知の化合物を包含する意図はないと理解する：
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ ００／２５７６８；
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ ９９／４７５０７；
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ ０１／６０４５８；
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ ０１／６０３６９；
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ ９４／２６７２０；
欧州公開特許出願、０ ４３８ ２３０；
欧州公開特許出願、１ １８４ ４４２；
ＣＡ ２,１１４,１７８；およびＵＳ特許番号５,３３４,３２８；
ＵＳ特許番号５,３１０,４９９；および
ＵＳ公開特許出願、２００３／０１２７６２７。
【００２０】
発明の詳細な説明
定義
本明細書中で命名されたある種の化学基は、指示された化学基中に見出される総炭素原子数を示す簡潔な表記によって始められている。例えば、Ｃ７−Ｃ１２アルキルは、下記に述べるように、７〜１２個の総炭素原子を有するアルキル基を表し、そして、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、下記に述べるように、４〜１２個の総炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を表す。この簡潔な表記中の総炭素数には、記載されている基の置換基中に存在し得る炭素は含まれない。
【００２１】
従って、本明細書および添付の請求項で使用されている場合、特記されない限り、次の用語は指示される意味を有する：
【００２２】
“アルキル”は、炭素と水素原子だけから成り、不飽和を含まず、１〜１２個の炭素原子、好ましくは、１〜８個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し、そして、他の分子に単結合によって結合し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル(イソ−プロピル)、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルエチル(ｔ−ブチル)などである、直鎖または分枝状の炭化水素鎖基を意味する。本明細書中で特記しない限り、アルキル基は、所望により、次の基の一つまたは次の基によって置換されていてもよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２[ここで、ｔは１または２であり、それぞれのＲ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして、それぞれのＲ１６は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである]。
【００２３】
“アルケニル”は、炭素と水素原子だけから成り、少なくとも一つの二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは、２〜８個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有し、そして、他の分子に単結合によって結合し、例えば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１,４−ジエニルなどである、直鎖または分枝状の炭化水素鎖ラジカル基を意味する。本明細書中で特記しない限り、アルケニル基は、所望により、一つまたはそれ以上の次の基によって置換されていてもよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２[ここで、ｔは１または２であり、それぞれのＲ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして、それぞれのＲ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである]。
【００２４】
“アルキニル”は、炭素と水素原子だけから成り、少なくとも一つの三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは、２〜８個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有し、そして、他の分子に単結合によって結合する、直鎖または分枝状の炭化水素鎖ラジカル基を意味する。本明細書中で特記しない限り、アルキニル基は、所望により、一つまたはそれ以上の次の基によって置換されていてもよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２[ここで、ｔは１または２であり、それぞれのＲ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして、それぞれのＲ１６は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである]。
【００２５】
“アルキレン”は、炭素と水素原子だけから成り、１〜１２個の炭素原子を有し、そして他の分子をラジカル基に連結し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである直鎖または分枝状の二価の炭化水素鎖を意味する。このアルキレンは、他の分子と単結合を介して、そしてラジカル基と単結合を介して結合する。アルキレンが他の分子およびラジカル基に結合する部位は、鎖内の一つの炭素を介してでもよいし、または鎖内の任意の二つの炭素を介してでもよい。本明細書中で特記しない限り、アルキレン基は、所望により、一つまたはそれ以上の次の基によって置換されていてもよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２[ここで、ｔは１または２であり、それぞれのＲ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして、それぞれのＲ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである]。
【００２６】
“アルケニレン”は、炭素と水素原子だけから成り、少なくとも一つの二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を有し、そして他の分子をラジカル基に連結し、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどである、直鎖または分枝状の二価の炭化水素鎖を意味する。このアルケニレンは、単結合を介して他の分子に、そして二重結合または単結合を介してラジカル基に結合する。アルケニレンが他の分子に、およびラジカル基に結合する部位は、鎖内の一つの炭素を介してでもよいし、または鎖内の任意の二つの炭素を介してでもよい。本明細書中で特記しない限り、アルケニレンン基は、所望により、一つまたはそれ以上の次の基によって置換されていてもよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２[ここで、ｔは１または２であり、それぞれのＲ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして、それぞれのＲ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである]。
【００２７】
“アルキニレン”は、炭素と水素原子だけから成り、少なくとも一つの三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を有し、そして他の分子をラジカル基に連結し、例えば、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどである、直鎖または分枝状の二価の炭化水素鎖を意味する。このアルキニレン鎖は、単結合を介して他の分子に、そして単結合を介してラジカル基に結合する。アルケニレン鎖が他の分子に、およびラジカル基に結合する部位は、鎖内の一つの炭素を介してでもよいし、または鎖内の任意の二つの炭素を介してでもよい。本明細書中で特記しない限り、アルキニレン基は、所望により、一つまたはそれ以上の次の基によって置換されていてもよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２[ここで、ｔは１または２であり、それぞれのＲ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして、それぞれのＲ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである]。
【００２８】
“アルコキシ”は、式−ＯＲａ(式中、Ｒａは通例上記に定義されるアルキル基である)である基を意味する。このアルコキシ基のアルキル部分は、所望により、アルキルラジカルについて上記に定義されているように置換されていてもよい。
【００２９】
“アルコキシアルキル”は、式−Ｒｂ−Ｏ−Ｒａ(式中、各Ｒｂは、上記に定義されているアルキレンであり、そしてＲａは、上記に定義されているアルキルラジカルである)である基を意味する。酸素原子は、アルキルまたはアルキレンラジカル中の任意の炭素に結合することができる。このアルコキシアルキルラジカルのそれぞれのアルキル部分は、所望により、アルキル基について上記に定義されているように置換されていてもよい。
【００３０】
“アリール”は、水素と炭素だけから成り、且つ６〜１９個の炭素原子、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含む芳香族単環または多環式炭化水素環系(ここで、この環系は、一部飽和していてもよい)を意味する。アリール基には、フルオレニル、フェニルおよびナフチルのような基が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で別途、特記されない限り、“アリール”という用語または“アル−(ar-)”という接頭語(例えば、“アラルキル(アラルキル)”中)は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２[ここで、ｔは１または２であり、それぞれのＲ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ１５は、独立して、直接結合または直鎖または分枝状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして、それぞれのＲ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである]から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって、所望により、置換されていることもあるアリール基を含むものとする。
【００３１】
“アラルキル”は、式−ＲｂＲｃ(式中、Ｒｂは、上記に定義されるアルキレンラジカルであり、そしてＲｃは、上記に定義される一つまたはそれ以上のアリールラジカルである)であるラジカル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどを意味する。このアラルキルラジカルのアリール部分は、所望により、アリール基として上記に説明されているように置換されていてもよい。このアラルキルラジカルのアルキレン部分は、所望により、アルキレン基について上記に定義されているように置換されていてもよい。
【００３２】
“シクロアルキル”は、炭素と水素原子だけから成り、３〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは、３〜１２個の炭素原子または３〜７個の原子を有し、そして、飽和または不飽和でありそして単結合によって他の分子と結合する、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニルなどである、安定な非芳香族単環または二環式炭化水素ラジカルを意味する。本明細書中で別途、特記されない限り、“シクロアルキル”という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロ、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２[ここで、ｔは１または２であり、それぞれのＲ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ１５は、独立して、直接結合または直鎖または分枝状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして、それぞれのＲ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである]から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって、所望により、置換されていてもよいシクロアルキルラジカルを含むものとする。
【００３３】
“シクロアルキルアルキル”は、式−ＲｂＲｄ(式中、Ｒｂは、上記に定義されるアルキレンラジカルであり、そして、Ｒｄは、上記に定義されるシクロアルキルラジカルである)であるラジカルを意味する。このシクロアルキルアルキルラジカルのシクロアルキル部分は、所望により、シクロアルキルラジカルについて上記に定義されているように置換されていてもよい。このシクロアルキルアルキルラジカルのアルキル部分は、所望により、アルキレンラジカルについて上記に定義されているように置換されていてもよい。シクロアルキルアルキルの例には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロヘキシルエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
“ハロ”は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。
“ハロアルキル”は、上記に定義と同様な一つまたはそれ以上のハロラジカルによって置換される、上記の定義と同様なアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどを意味する。このハロアルキルラジカルのアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義と同様に置換されていてもよい。
【００３５】
“ハロアルコキシ”は、式−ＯＲｇ(式中、Ｒｇは、上記に定義されるハロアルキル基である)である基を意味する。このハロアルキル基は、所望により、ハロアルキル基として上記に定義される通り置換されていてもよい。
【００３６】
“ヘテロシクリル”は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１〜５個のヘテロ原子から成る、安定な３〜１８員非芳香族環基を意味する。本発明では、このヘテロシクリルラジカルは、縮合または架橋環系を含んでもいてもよく、部分的に不飽和であってもよい、単環式、二環式、または三環式の環系であってもよく；そして、このヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、所望により、酸化されてもいてもよく；この窒素原子は、所望により置換されていてもよく；そして、このヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和されてもよい。このようなヘテロシクリルラジカルの例には、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル(trithianyl)、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１,１−ジオキソ−チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、およびキヌクリジニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で別途、特記されない限り、“ヘテロシクリル”という用語は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２[ｔは１または２であり、それぞれのＲ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ１５は、独立して、直接結合または直鎖または分枝状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして、それぞれのＲ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、ここで上記の各置換基は、無置換である]から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって、所望により、置換されていることもあるヘテロシクリルラジカルを含むものとする。
【００３７】
“ヘテロシクリルアルキル”は、式−ＲｂＲｅ(式中、Ｒｂは、上記の定義と同様のアルキレンラジカルであり、そして、Ｒｅは、上記の定義と同様のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが、窒素含有ヘテロシクリルであるときには、このヘテロシクリルは窒素原子でアルキルラジカルに結合していてもよい)であるラジカルを意味する。このヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン部分は、所望により、アルキレン基として上記の定義と同様に置換されてもいてもよい。このヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、所望により、ヘテロシクリル基として上記の定義と同様に置換されていてもよい。
【００３８】
“ヘテロアリール”は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１〜５個のヘテロ原子から成る、５〜１８員芳香族環ラジカルを意味する。本発明では、このヘテロアリールラジカルは、縮合または架橋環系を含んでいてもよく、部分的に飽和されていてもよい単環式、二環式、または三環式の環系であってもよく；そして、このヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、所望により、酸化されていてもよく；この窒素原子は、所望によりアルキル化／置換されていてもよい。例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル(benzodioxinyl)、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[４,６]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で別途、特記されない限り、“ヘテロアリール”という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２[ここで、ｔは１または２であり、それぞれのＲ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ１５は、独立して、直接結合または直鎖または分枝状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして、それぞれのＲ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである]から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって��所望により、置換されていることもある上記の定義と同様のヘテロアリールラジカルを含むものとする。
【００３９】
“ヘテロアリールアルキル”は、式−ＲｂＲｆ(式中、Ｒｂは、上記の定義と同様のアルキルレンラジカルであり、そしてＲｆは、上記の定義と同様のヘテロアリールラジカルである)である基を意味する。このヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、所望により、ヘテロアリール基として上記の定義と同様に置換されていてもよい。このヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン部分は、所望により、アルキレン基として上記の定義と同様に置換されていてもよい。
【００４０】
“ヒドロキシアルキル”は、ヒドロキシル基で置換されている、上記の定義と同様のアルキルラジカルを意味する。このヒドロキシ基は、アルキルラジカル中の任意の炭素上でアルキルラジカルに結合していてもよい。このヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記の定義と同様に置換されてもいてもよい。
【００４１】
“多環式構造”は、２〜４個の環(ここで、該環は、独立して、上記で定義されているシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される)から成る多環式環系を意味する。それぞれのシクロアルキルは、所望により、シクロアルキル基として、上記の定義と同様に置換されていてもよい。それぞれのアリールは、所望により、アリール基として、上記の定義と同様に置換されていてもよい。それぞれのヘテロシクリルは、所望により、ヘテロシクリル基として、上記の定義と同様に置換されていてもよい。それぞれのヘテロアリールは、所望により、ヘテロアリール基として、上記の定義と同様に置換されていてもよい。この環は、直接結合を介して、互いに結合していてもよく、または、該環の一部または全部は、互いに縮合していてもよい。
【００４２】
“プロドラッグ”は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって本発明の生物学的活性化合物に変換し得る化合物を示すものとする。従って、“プロドラッグ”という用語は、製薬学的に許容される本発明化合物の代謝性前駆物質を意味する。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与するときには、不活性であってもよいが、イン・ビボで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、例えば、血中での加水分解または消化管あるいは肝臓内での変換によって、イン・ビボで急速に変換し、本発明の親化合物を生成する。このプロドラッグ化合物は、しばしば、溶解性、哺乳類生体における組織適合性または遅延放出という利点を提供する(Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24(Elsevier, Amsterdam)参照)。
【００４３】
プロドラッグの考察については、Higuchi, T., et al.,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Vol.14, および、Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されており、この両方とも引用によって全体が本明細書に組み込まれる。
【００４４】
“プロドラッグ”という用語は、またこのようなプロドラッグが、哺乳類対象に投与される場合、イン・ビボにおいてこの発明の活性化合物を放出する任意の共有結合的に結合した担体も含むものである。本発明化合物のプロドラッグは、修飾が通常の操作あるいはイン・ビボで開裂して本発明の親化合物になるように、本発明化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグには、本発明化合物のプロドラッグが哺乳類対象に投与される場合、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトまたは酸基が、それぞれ、開裂して、遊離のヒドロキシ、遊離のアミノ、または遊離のメルカプトまたは酸基を形成する任意の基に結合する本発明化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本発明化合物中のアルコールのアセタート、ホルマートおよびベンゾアート誘導体またはアミン官能基のアミドなどが含まれるが、それらに限定はされない。
【００４５】
“所望の”または“所望により”は、その後に記述する事象が起こってもよいし、起きなくてもよいこと、およびこの記述が上記の事象または事情が起きる例およびそれが起きない例を含むことを意味する。例えば、“所望により置換されていることもあるアリール”は、アリールラジカルが置換されていてもよいし、置換されていなくてもよいことおよびこの記述が、置換されるアリールラジカルと無置換のアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００４６】
“製薬学に許容される担体、希釈剤または賦形剤”は、ヒトまたは飼育されている動物の使用に許容されるものとして米国食品医薬局によって承認されている任意の補助剤、担体、賦形剤、滑沢剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤を限定されることなく含む。
【００４７】
“製薬学に許容される塩”は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。
“製薬学的に許容される酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にあるいは別の点で望ましくないことがない、そして、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などのような、しかしこれらに限定されない無機酸、および酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、１０−カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸(pamoic acid)、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などのような、しかしこれらに限定されない有機酸と形成されるこのような塩を意味する。
【００４８】
“製薬学的に許容される塩基付加塩”は、遊離の酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的あるいは別の点で望ましくないことがないそうした塩を意味する。このような塩は、無機塩基または有機塩基を遊離の酸に付加することから製造される。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩から誘導される塩には、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などのような第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミンの塩が含まれるが、それらに限定はされない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００４９】
結晶は、しばしば、本発明化合物の溶媒和物を生成する。“溶媒和物”という用語が本明細書中で使用されるときは、一つまたはそれ以上の本発明化合物の分子と一つまたはそれ以上の溶媒の分子とを含んでなる集合体を意味する。この溶媒は、水でもよく、その場合は、この溶媒和物は水和物であり得る。また、この溶媒は、有機溶媒であってもよい。従って、本発明化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物および対応する溶媒和形態として存在することができる。本発明化合物は、真の溶媒和物でもよいし、他方、別の場合では、本発明化合物は、単に偶発的に水を保持するか、または水とある偶発的な溶媒の混合物であってもよい。
【００５０】
“医薬組成物”は、本発明化合物と生物学的活性化合物を哺乳類、例えば、ヒトに送達するために本技術分野で一般に認められた媒体との製剤形態を意味する。そうした媒体には、その製薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤のすべてが含まれる。
【００５１】
“治療的に有効な量”は、哺乳類、好ましくはヒトに投与される場合に、下記に説明するように、哺乳類、好ましくはヒトのＳＣＤ介在性疾患または状態の処置を行うのに十分である本発明化合物のその量を意味する。“治療的に有効な量”を構成する本発明化合物の量は、化合物、状態およびその重症度、および処置される哺乳類の年齢および体重しだいで変化するであろうが、本技術分野の当業者によって、その知識および本開示を参酌して慣例的に判定され得る。
【００５２】
本明細書中で使用される“処置する”または“処置”は、対象となっている疾患または障害を持っている哺乳類、好ましくはヒトの対象となっている疾患または状態の処置を包括し、以下を含む：
(ｉ)特に、哺乳類が状態の傾向があるが、まだそれを有するものとして診断されていない場合に、疾患または状態が哺乳類で起こることを予防すること；
(ii)疾患または状態を抑制すること、すなわちその進行を阻止すること；または
(iii)疾患または状態を軽減すること、すなわち疾患または状態の緩解をもたらすこと。
【００５３】
本明細書中で使用される“疾患”および“状態”という用語は、交換して使用してもよいし、または、特定の疾病または状態が公知の原因因子を持っていないこと(その結果、病気の原因がまだ解決されていない)、そしてそれゆえ、程度の差はあれ特定の一連の症状が医師によって同定されている、まだ疾患としては認められていないが、望ましくない状態または症候群としてのみ認められているという点で異なってもよい。
【００５４】
本発明化合物またはその製薬学的に許容される塩は、一つまたはそれ以上の不斉中心を含み得るし、従って絶対立体化学の観点から、(Ｒ)−または(Ｓ)−として、またはアミノ酸に対して(Ｄ)−または(Ｌ)−として定義される通り、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態をもたらし得る。本発明は、このような可能性のあるすべての異性体ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むものとする。光学的に活性な(＋)および(−)、(Ｒ)−および(Ｓ)−、または(Ｄ)−および(Ｌ)異性体は、キラル合成素子(chiral synthons)またはキラル試薬を用いて製造してもよく、または、キラルカラムを用いるＨＰＬＣのような従来手法を用いて分割してもよい。本明細書中に述べられている化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合は、別途特記しない限り、この化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。同様に、互変異性体のすべてもまた、包含されるものとする。
【００５５】
“立体異性体”は、同一の結合によって結合される同一の原子から構成されるが、互換性のない異なった三次元構造を有する化合物を意味する。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を意図しており、それらの分子が互いに重ね合わせられない鏡像である二つの立体異性体“エナンチオマー”を含む。
【００５６】
本明細書中に使用される化学名プロトコルおよび構造図式は、ケムドローバージョン１０.０(Cambridgesoft Corp., Cambridge, MAから入手可能)によって利用されている化学命名機能を使用し、依拠している。
【００５７】
本発明の態様
本発明の一つの態様は、上記の発明の概略中で開示されている式(Ｉ)の化合物で次のように表される。
【００５８】
本発明の一つの態様では、化合物は、式(Ｉ)によって次のように表される：
【化４】
2010513403.tif 000005
[式中、Ｑは、
【化５】
2010513403.tif 000006
であり；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)((Ｒ７ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン、アルキニレンまたは直接結合であり；
Ｖは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−,−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
ｔは、１または２であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
またはＲ１は、２〜４個の環を有する多環式構造(この環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より、独立して、選択され、そして、これらの環の一部または全部が互いに縮合されていてもよい)であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
【００５９】
またはＲ２は、２〜４個の環を有する多環式構造(この環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より、独立して、選択され、そして、これらの環の一部または全部が互いに縮合されていてもよい)であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ニトロおよび−Ｎ(Ｒ７)２から成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ７ａが、水素、アルキル、およびシクロアルキルアルキルおよびシアノから成る群より選択される]
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その製薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグ。
【００６０】
上記の本発明の概略に述べられている本発明の一つの態様では、式(Ｉ)の化合物群は、Ｑは、
【化６】
2010513403.tif 000007
であり；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または直接結合であり；Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；Ｘは、ＮまたはＣＨであり；Ｙは、Ｓであり；ｔは、１または２であり；ｎは、１〜６であり；Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ニトロおよび−Ｎ(Ｒ７)２から成る群より選択され；Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；そして各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択される、
化合物を対象とする；式(Ｉ)のこのような化合物群の中で、下位群の化合物は、式(Ｉ)において、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖは、−Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ３は、水素またはアルキルであり；Ｒ６は、水素またはアルキルであり；そして各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロまたはヒドロキシである、化合物を対象とする。
【００６１】
式(Ｉ)のこのような下位群の化合物の中で、更なる態様では、式(Ｉ)においてＸはＮであり、そしてＹはＳであり、その化合物が、下記の式(Ｉａ−１)：
【化７】
2010513403.tif 000008
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；ｎは、１〜６であり；Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ３は、水素またはアルキルであり；Ｒ６は、水素またはアルキルであり；そして各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロまたはヒドロキシである]
によって表され得る化合物が提供される。
【００６２】
更なる態様では、Ｗは、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖは、−(ＣＲ７２)ｎ−または直接結合であり；ｎは、１〜２であり；Ｒ１は、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２は、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであり；Ｒ３は、アルキルであり；Ｒ６は、水素またはアルキルであり；そして各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して水素またはハロである、式(Ｉａ−１)の化合物が提供される。
【００６３】
式(Ｉａ−１)のこのような態様の代表的な化合物には次のものが含まれる：
Ｎ−ベンジル−２−(１−(４−フルオロフェネチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−２−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロフェネチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(２−シクロプロピルエチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
２−(１−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド。
【００６４】
更に別の態様では、Ｗは、−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖは、−(ＣＲ７２)ｎ−または直接結合であり；ｎは、１〜２であり；Ｒ１は、水素またはアルキルであり；Ｒ２は、アリール、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであり；Ｒ３は、アルキルであり；Ｒ６は、水素またはアルキルであり；そして各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して、水素またはハロである、式(Ｉａ−１)の化合物が提供される。
【００６５】
式(Ｉ)のこのような下位群の化合物の中で、更なる態様では、ＸはＮであり、そしてＹはＳである化合物を提供し、その化合物は、下記の式(Ｉａ−２)：
【化８】
2010513403.tif 000009
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；ｎは、１〜６であり；Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ３は、水素またはアルキルであり；Ｒ６は、水素またはアルキルであり；そして各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロまたはヒドロキシである]
によって表され得る。
【００６６】
更なる態様では、Ｗは、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−または直接結合であり；ｎは、１〜２であり；Ｒ１は、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリールまたはアラルキルであり；Ｒ３は、アルキルであり；Ｒ６は、水素またはアルキルであり；そして各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して、水素またはヒドロキシである、式(Ｉａ−２)の化合物が提供される。
【００６７】
式(Ｉａ−２)のこのような態様の代表的な化合物には次のものが含まれる：
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−フェニル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(４−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−フェネチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−(フェノキシメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−(ピリジン−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(４−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(４−(４−(ベンジルオキシ)フェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−((フェニルアミノ)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−(チオフェン−３−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２−(４−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(４−(２−シクロヘキシルエチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(４−ベンゾイル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(４−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−４−メチル−２−(４−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(４−フェネチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(４−(ベンジルカルバモイル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(４−(４−フルオロベンジルカルバモイル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；および
Ｎ−ベンジル−２−(４−(ベンジルカルバモイル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド。
【００６８】
更に別の態様では、Ｗは、−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖは、直接結合であり；Ｒ１は、水素またはアルキルであり；Ｒ２は、アラルキルであり；Ｒ３は、アルキルであり：そしてＲ６は、水素である、式(Ｉａ−２)の化合物が提供される。
【００６９】
式(Ｉ)のこのような下位群の化合物の中で、更なる態様では、その化合物は、ＸはＮであり、そしてＹはＳである化合物が提供され、その化合物は、下記の式(Ｉａ−３)：
【化９】
2010513403.tif 000010
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；ｎは、１〜６であり；Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ３は、水素またはアルキルであり；Ｒ６は、水素またはアルキルであり；そして各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して、水素、ハロまたはヒドロキシである]
によって表され得る。
【００７０】
更なる態様では、Ｗは、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖは、直接結合であり；Ｒ１は、アラルキルであり；Ｒ２は、アラルキルであり；Ｒ３は、アルキルであり；そしてＲ６は水素である、式(Ｉａ−３)の化合物が提供される。
【００７１】
式(Ｉａ−３)の態様の例には、Ｎ−ベンジル−２−(５−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドがある。
【００７２】
式(Ｉ)のこのような下位群の化合物の中で、更なる態様では、ＸはＣＨであり、ＹはＳである化合物が提供され、その化合物は、下記の式(Ｉｂ−１)：
【化１０】
2010513403.tif 000011
[式中、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；ｎは、１〜６であり；Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ３は、水素またはアルキルであり；Ｒ６は、水素またはアルキルであり；そして各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロまたはヒドロキシである]
によって表され得る。
【００７３】
更なる態様では、Ｗは、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖは、直接結合であり；Ｒ１は、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２は、アラルキルであり；Ｒ３は、アルキルであり；そしてＲ６は水素である、式(Ｉｂ−１)の化合物が提供される。
【００７４】
式(Ｉｂ−１)のこのような態様の代表的な化合物は、次のものを含む：
Ｎ−ベンジル−５−(５−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；および
５−(５−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド。
【００７５】
更に別の態様では、Ｗは、−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖは、直接結合であり；Ｒ１は、水素またはアルキルであり；Ｒ２は、アラルキルであり；Ｒ３は、アルキルであり；そしてＲ６は水素である、式(Ｉｂ−１)の化合物が提供される。
【００７６】
式(Ｉ)のこのような下位群の化合物の中で、更なる態様では、ＸはＣＨであり、ＹはＳである化合物が提供され、その化合物は、下記の式(Ｉｂ−２)：
【化１１】
2010513403.tif 000012
[式中、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；ｎは、１〜６であり；Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ３は、水素またはアルキルであり；Ｒ６は、水素またはアルキルであり；そして各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロまたはヒドロキシである]
によって表され得る。
【００７７】
更なる態様では、Ｗは、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖは、直接結合であり；Ｒ１は、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２は、水素またはアラルキルであり；Ｒ３はアルキルであり；そしてＲ６が、水素である、式(Ｉｂ−２)の化合物が提供される。
【００７８】
式(Ｉｂ−２)のこのような態様のうち代表的な化合物は、次のものを含む：
Ｎ−ベンジル−３−メチル−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオフェン−２−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−５−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；そして
５−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド。
【００７９】
本発明の別の態様では、Ｑは、
【化１２】
2010513403.tif 000013
であり；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または直接結合であり；Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；Ｘは、ＮまたはＣＨであり；Ｙは、Ｓであり；ｔは、１または２であり；ｎは、１〜６であり；Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ３は、水素またはアルキルであり；そして各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して、水素またはアルキルである、本発明の概略中で上記の式(Ｉ)の化合物が提供される。
【００８０】
式(Ｉ)の化合物のこのような群の中では、下位群の化合物としては、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖは、−Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ３は、水素またはアルキルであり；そして各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して、水素またはアルキルである、化合物を対象とする。
【００８１】
更なる態様では、式(Ｉ)の下位群の化合物の中で、ＸはＮであり；ＹはＳである化合物が提供され；その化合物は、下記の式(Ｉａ−４)：
【化１３】
2010513403.tif 000014
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖは、−(ＣＲ７２)ｎＯ−または直接結合であり；ｎは、１〜６であり；Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ３は、水素またはアルキルであり；そして各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素またはアルキルである]
によって表され得る。
【００８２】
更なる態様では、Ｗは、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖは、−(ＣＨ２)ｎＯ−または直接結合であり；ｎは、１〜２であり；Ｒ１は、ヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２は、水素、アリール、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであり；そしてＲ３は、アルキルである式(Ｉａ−４)の化合物が提供される。
【００８３】
式(Ｉａ−４)の態様の代表的化合物には次のものが含まれる。
２−(２−(ベンジルオキシメチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(２−(２−(４−フルオロフェノキシ)エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(２−(４−フルオロベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−２−(２−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
２−(２−(シクロプロピルメチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド。
【００８４】
更なる態様では、式(Ｉ)の化合物の下位群のうちで、ＸはＮであり、そしてＹはＳである化合物が提供され、その化合物は、下記の式(Ｉａ−５)：
【化１４】
2010513403.tif 000015
[式中、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖは、−(ＣＲ７２)ｎＯ−または直接結合であり；ｎは、１〜６であり；Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ３は、水素またはアルキルであり；そして各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して、水素またはアルキルである]
によって表され得る。
【００８５】
更なる態様では、Ｗは、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖは、−(ＣＨ２)ｎＯ−または直接結合であり；ｎは、１〜２であり；Ｒ１は、ヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２は、アリール、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであり；そしてＲ３は、アルキルである、式(Ｉａ−５)の化合物が提供される。
【００８６】
式(Ｉａ−５)のこのような態様の代表的な化合物には、次のものが含まれる：
２−(１−(２−(４−フルオロフェノキシ)エチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−２−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド。
【００８７】
更なる態様では、式(Ｉ)の化合物の下位群のうちで、ＸはＣＨであり、そしてＹはＳである化合物が提供され、その化合物は、下記の式(Ｉｂ−３)：
【化１５】
2010513403.tif 000016
[式中、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖは、直接結合であり；Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ３は、水素またはアルキルであり；そして各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して、水素またはアルキルである]で表され得る。
【００８８】
更なる態様では、Ｗは、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖは、直接結合であり；Ｒ１は、アラルキルであり；Ｒ２は、アリールであり；そしてＲ３は、アルキルである式(Ｉｂ−３)の化合物が提供される。
【００８９】
このような式(Ｉｂ−３)の態様の例は、Ｎ−ベンジル−３−メチル−５−(５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミドである。
【００９０】
更なる別の態様では、Ｗは、−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖは、直接結合であり；Ｒ１は、水素またはアルキルであり；Ｒ２は、アリールであり；そしてＲ３は、アルキルである式(Ｉｂ−３)の化合物が提供される。
【００９１】
このような式(Ｉｂ−３)の態様の代表的化合物は、次のものを含む：
エチル３−メチル−５−(５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボキシラート；および
３−メチル−５−(５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボン酸。
【００９２】
本発明の更なる態様では、化合物は、式(Ｉ)によって次のように表される：
【化１６】
2010513403.tif 000017
[式中、Ｑは、
【化１７】
2010513403.tif 000018
であり；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ７)−、または−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン、アルキニレンまたは直接結合であり；
Ｖは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、または−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
ｔは、１または２であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ニトロおよび−Ｎ(Ｒ７)２から成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
Ｒ７ａは、水素、アルキルおよびシクロアルキルアルキル、およびシアノから成る群より選択され；そして
Ｒ８が、水素またはアルキルである]
化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その製薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグ。
【００９３】
更なる態様では、式(Ｉ)の化合物の下位群のうちで、ＸはＮであり、そしてＹはＳである化合物が提供され、その化合物は、下記の式(Ｉａ−６)：
【化１８】
2010513403.tif 000019
[式中、Ｗは、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖは、直接結合であり；Ｒ１は、アラルキルであり；Ｒ２は、アラルキルであり；Ｒ３は、アルキルであり；そしてＲ６は、水素である]
によって表され得る。
【００９４】
式(Ｉａ−６)の代表的化合物は、次のものを含む：
Ｎ−ベンジル−２−(３−ベンジルイソオキサゾール−５−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；および
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(３−フェネチルイソオキサゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミド。
【００９５】
更なる態様では、式(Ｉ)の化合物の下位群のうちで、ＸはＮであり、そしてＹはＳである化合物が提供され、その化合物は、下記の式(Ｉａ−７)：
【化１９】
2010513403.tif 000020
[式中、Ｗは、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖは、直接結合であり；Ｒ１は、水素、アルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２は、アラルキルであり；Ｒ３は、アルキルであり；そしてＲ６は、水素またはアルキルである]で表され得る。
【００９６】
式(Ｉａ−７)の代表的化合物は、２−(４−(４−クロロベンジル)−３−メチル−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドである。
【００９７】
更なる態様では、式(Ｉ)の化合物の下位群のうちで、Ｘは、Ｎであり、そしてＹは、Ｓである化合物が提供され、その化合物は、下記の式(Ｉａ−８)：
【化２０】
2010513403.tif 000021
[式中、Ｗは、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖは、直接結合であり；Ｒ１は、アラルキルであり；Ｒ２は、水素またはアラルキルであり；Ｒ３は、アルキルであり；そしてＲ６は、水素である]
によって表され得る。
【００９８】
式(Ｉａ−８)の代表的化合物には、次のものが含まれる：
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(オキサゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
Ｎ−ベンジル−２−(２−ベンジルオキサゾール−５−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド。
【００９９】
更なる態様では、式(Ｉ)の化合物の下位群のうちで、ＸはＮであり、そしてＹはＳである化合物が提供され、その化合物は、下記の式(Ｉａ−９)：
【化２１】
2010513403.tif 000022
[式中、Ｗは、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖは、直接結合であり；Ｒ１は、アラルキルであり；Ｒ２は、アラルキルであり；そしてＲ３は、アルキルである]
によって表され得る。
【０１００】
式(Ｉａ−９)の例は、Ｎ−ベンジル−２−(５−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドである。
【０１０１】
一つの態様では、本発明方法は、有効な量の本発明化合物を投与することによって、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)、特にヒトＳＣＤ(ｈＳＣＤ)によって介在される疾患、好ましくは異脂肪血症および脂質代謝異常に関連する疾患、および特に、高血漿脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、メタボリック症候群、皮膚異常などの処置および／または予防を対象とする。
【０１０２】
本発明は、また、本発明化合物を包含する医薬組成物に関する。一つの態様では、本発明は、本発明化合物を製薬学的に許容される担体中に含み、且つ、動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくはヒトの患者に投与される場合、トリグリセリドレベルを調節し、または異脂肪血症および脂質代謝異常に関連する疾患を処置するのに有効な量で本発明化合物を含んでなる組成物に関する。このような組成物の態様では、患者は前記化合物の投与前は高トリグリセリドまたは高コレステロールのような高脂質レベルを有しており、そして本発明の前記化合物は前記脂質レベルを低下させるのに有効な量で存在する。
【０１０３】
本発明化合物の有用性および試験
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)、特にヒトＳＣＤ(ｈＳＣＤ)によって介在される疾患、好ましくは、異脂肪血症に関連する疾患および脂質代謝異常、そして特に血漿中の高脂質レベルに関連する疾患、殊に心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、メタボリック症候群、皮膚異常などを、このような処置を必要とする患者に有効量のＳＣＤ調節剤、特に阻害剤を投与することによって、処置および／または予防するための化合物、医薬組成物ならびにこの化合物および医薬組成物を使用する方法に関する。
【０１０４】
一般的に、本発明は、哺乳類、特にヒトの患者のような動物に、治療的に有効な量の、その化合物がＳＣＤ活性、好ましくは、ヒトＳＣＤ１を調節する本発明化合物、または本発明化合物を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる、動物、特にヒトにおける脂質レベルが正常範囲を逸脱しており(すなわち、血漿中の高脂質レベルのような異常な脂質レベル)、特に正常より高いレベルであり、好ましくは、上記脂質が遊離または複合脂肪酸のような脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質、またはＬＤＬ−コレステロールレベルが増大しているかまたはＨＤＬ−コレステロールレベルが低下している場合のようなコレステロール、またはこれらの任意の組み合わせであり、上記の脂質関連異常または疾患は、ＳＣＤ介在性疾患または状態である、異脂肪血症に関連する疾患および／または脂肪代謝異常について患者を処置し、または患者が発症することを予防する方法を提供する。
【０１０５】
本発明化合物は、ヒトＳＣＤ、特にヒトＳＣＤ１酵素活性を調節、好ましくは、阻害する。
ＳＣＤ活性を調節、特に阻害する際の本発明化合物の全体的な価値は、下記実施例３７に記載されるアッセイを用いて判定することができる。
【０１０６】
また、異常および疾患を処置する際の本化合物の全体的な価値については、肥満症、糖尿病または高トリグリセリドまたは高コレステロールレベルを処置する際の化合物の有効性を示すための、または耐糖能を改善するための産業用標準動物モデルで確立することができる。このようなモデルには、食事性肥満の場合のモデルに使用される、Zucker obese fa/fa ラット (Harlan Sprague Dawley, Inc.(インディアナポリス、インディアナ)から入手可能)、またはZucker diabetic fattyラット(ZDF/GmiCrl-fa/fa)(Charles River Laboratories(モントリオール、ケベック)から入手可能)およびSprague Dawley ラット (Charles Rivers)が含まれる(Ghibaudi, L. et al., (2002), Obes. Res. Vol. 10, pp. 956-963)。同様なモデルは、またマウスおよびルイスラット(Lewis rat)でも開発されている。
【０１０７】
この発明化合物は、デルタ−９デサチュラーゼ(delta-9 desaturases)阻害剤であり、そして、デルタ−９デサチュラーゼ生物活性が異常である結果であるか、またはデルタ−９デサチュラーゼ生物活性を調節することによって改善され得る、このようなヒトの疾患および異常のすべてを含んで、ヒトおよび他の生物における疾患および異常を処置するのに有用である。
【０１０８】
本明細書中で定義されている場合、ＳＣＤ介在性疾患または状態は、ＳＣＤ活性が上昇し、および／またはＳＣＤ活性の阻害が、処置されている個体の症状に関する改善をもたらしていることを証明することができるいかなる疾患または状態として定義される。本明細書に定義されている場合、ＳＣＤ介在性疾患または状態には、心臓血管疾患、異脂肪血症[血清レベルでのトリグリセリドの異常、高トリグリセリド血症、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、脂肪酸の不飽和指数((例えば、本明細書中、他のところで定義される通り、１８：１/１８：０の脂肪酸、または他の脂肪酸の比率)、コレステロール、および総コレステロール、高コレステロール血症、およびコレステロール異常(コレステロール逆輸送系異常によって特徴づけられる疾患を含む)を含むが、それらに限定されない]、家族性複合高脂質血症、冠動脈疾患、アテローム硬化症、心臓疾患、脳血管疾患(卒中、虚血性卒中および一過性虚血発作(ＴＩＡ)を含むが、それらに限定はされない)、末梢血管疾患、および虚血性網膜症、またはそれらに関連する疾患または異常を含むが、それらに限定されない。
【０１０９】
ＳＣＤ介在性疾患または異常は、また、メタボリック症候群(異脂肪血症、肥満症およびインスリン耐性、高血圧、低アルブミン血症、高尿酸血症、および凝固性亢進(hypercoagulability)を含むが、それらに限定されない)、シンドロームＸ、糖尿病、インスリン耐性、耐糖能減少、非インスリン依存性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病合併症、体重異常(肥満症、体重超過、カヘキシーおよび拒食症を含むが、それらに限定されない)、体重減少、肥満指数およびレプチン関連疾患をも含む。好ましい態様では、本発明化合物は、糖尿病および／または肥満症の処置に使用されるであろう。
【０１１０】
“メタボリック症候群”という用語は、本明細書中で使用されるときは、II型糖尿病、耐糖能異常、インスリン耐性、高血圧、肥満症、増大した腹囲、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症、凝固性亢進および/または低アルブミン血症の組み合わせを含んでなる異常を述べるのに使用される一般に認められた臨床的用語である。米国心臓協会は、メタボリック症候群の診断のためのガイドラインを公表した、Grundy, S., et. al., (2006) Cardiol . Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327。
【０１１１】
ＳＣＤ介在性疾患または異常は、また、脂肪肝、肝臓脂肪症(hepatic steatosis)、肝炎、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠性脂肪肝、薬物誘発性肝炎、赤血球肝性プロトポルフィリン症、鉄過剰異常(iron overload disorders)、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝線維症、肝硬変、肝臓癌およびそれに関連する状態をも含む。
【０１１２】
ＳＣＤ介在性疾患または異常は、また、高リポタンパク質血症、家族性組織球性細網症、リポタンパク質リパーゼ欠損症、アポリポタンパク質欠損症(例えば、アポＣII欠損症またはアポＥ欠損症)などのような原発性高トリグリセリド血症、または別の異常または疾患に付随する高トリグリセリド血症、または原因が不明もしくは特定されていない高トリグリセリド血症であるか、またはこれらに関連する疾患または異常をも含むが、それらに限定されない。
【０１１３】
ＳＣＤ介在性疾患または異常は、また、多価不飽和脂肪酸(ＰＵＦＡ)異常、または、湿疹、アクネ(acne)、酒さ、脂漏性皮膚、乾癬、ケロイド状の傷跡形成または防御、一価不飽和脂肪酸、ワックスエステルなどのような粘膜からの産生物または分泌物に関連する疾患を含むが、それに限定されない皮膚疾患の異常をも含む。本発明の化合物は、通例その形成に至る過剰な皮脂の産生を減少させることによって、ケロイド状の傷跡形成を防御するか、または減衰させることになることが好ましい。アクネの処置において、ＳＣＤ阻害剤の役割を検討すると、機能し得るＳＣＤ１遺伝子を欠損しているゲッシ類の動物が、それらの眼、皮膚、外被の異常に変化したことを発見したことにより進歩した(Zheng Y., et al. “SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse”, Nat. Genet. (1999) 23: 268-270. Miyazaki, M., “Targeted Disruption of Stearoyl-CoA Desaturase1 Gene in Mice Causes Atrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid”, J. Nutr. (2001), Vol. 131, pp 2260-68., Binczek, E. et al., “Obesity resistance of the stearoyl-CoA desaturase-deficient mouse results from disruption of the epidermal lipid barrier and adaptive thermoregulation”, Biol. Chem. (2007) Vol. 388 No. 4, pp 405-18)。
【０１１４】
ＳＣＤ介在性疾患または異常は、また、炎症、静脈洞炎(sinusitis)、喘息、膵炎、骨関節炎、関節リウマチ、嚢胞性線維症、および月経前症候群をも含む。
【０１１５】
ＳＣＤ介在性疾患または異常は、また、癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移、腫瘍(良性または悪性)、発癌、肝癌などであるかまたは関連する疾患または状態をも含むが、それらに限定されない。
【０１１６】
ＳＣＤ介在性疾患または異常は、また、筋肉増強を通して性能(performance)を高める場合に望ましいような、除脂肪体重または除脂肪筋肉量を増加させることが望まれる状態をも含む。カルニチンパルミトイル転移酵素欠損症(ＣＰＴ ＩまたはＣＰＴ II)のようなミオパシーおよび脂質性ミオパシー(lipid myopathies)もまた本明細書中に含まれる。このような処置は、ウシ、ブタまたは鳥の飼育されている動物または他の任意の動物へ投与し、トリグリセリド産生物を減少させ、および/または脂肪のない肉製品および/またはより健康的な動物を提供することを含めて、ヒトおよび飼畜に有益である。
【０１１７】
ＳＣＤ介在性疾患または異常は、また、精神異常、多発性硬化症、眼疾患、および免疫異常であるか、またはそれらに関連する疾患または異常をも含む。
【０１１８】
ＳＣＤ介在性疾患または異常は、また、軽度認知機能障害、うつ病、統合失調症、強迫性障害、および双極性障害を含む神経疾患をも含む。
【０１１９】
ＳＣＤ介在性疾患または異常は、また、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、筋萎縮性側策硬化症すなわちルー・ゲイリック病、アルパース病、リー病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、オリーブ橋小脳萎縮症、フリードライヒ運動失調症、白質ジストロフィー、レット症候群、ラムゼイ・ハント症候群II型、およびダウン症候群を含む、神経変性疾患をも含む。
【０１２０】
ＳＣＤ介在性疾患または異常は、また、プラス鎖ＲＮＡウイルスのすべて、コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス、トガウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、黄熱病ウイルス、フラビウイルス、風疹ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、チクングニアウイルス、オニョンニヨンウイルス、ロスリバーウイルス、マヤロウイルス、アルファウイルスを含むアルファウイルス(トガウイルス)科(ALPHAVIRUS(TOGAVIRIDAE))；アストロウイルス、ヒトアストロウイルスを含むアストロウイルス科(ASTROVIRIDAE)；ブタ小水疱性発疹ウイルス、ノーウォークウイルス、カリチウイルス、ウシカリチウイルス、ブタカリチウイルス、Ｅ型肝炎を含むカリチウイルス科(CALICIVIRIDAE);コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、鳥伝染性気管支炎ウイルス、ウシコロナウイルス、イヌコロナウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、ヒトコロナウイルス２９９Ｅ、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、マウス肝炎ウイルス、ブタ伝染性下痢ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタ伝播性胃腸炎ウイルス、ラットコロナウイルス、七面鳥コロナウイルス、ウサギコロナウイルス、ベルンウイルス(Berne virus)、ブレーダウイルスを含むコロナウイルス科(CORONAVIRIDAE)；Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、デング熱群(Dengue Group)、Ｇ型肝炎ウイルス、日本脳炎Ｂ型ウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、中央ヨーロッパダニ脳炎ウイルス、極東ダニ脳炎ウイルス(Far Eastern tick-borne encephalitis virus)、キャサヌールフォレストウイルス、跳躍病ウイルス(louping ill virus)、ポワッサンウイルス、オムスク出血性熱ウイルス、クミリンゲウイルス(Kumilinge virus)、アブセタロブアンザロバハイパーウイルス(Absetarov anzalova hypr virus)、イルヘウスウイルス(lTheus virus)、ロシオ脳炎ウイルス(Rocio encephalitis virus)、ランガットウイルス(Langat virus)、ペスチウイルス、ウシウイルス性下痢、ブタコレラウイルス、リオブラボー群(Rio Bravo Group)、チュレニー群(Tyuleniy Group)、ヌタヤ群(Ntaya Group)、ウガンダＳ群、モードック群を含むフラビウイルス科(FLAVIVIRIDAE)；コクサッキーＡウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルス、ＭＥウイルス、ヒトポリオウイルス１、コクサッキーＢを含むピコルナウイルス科(PICORNAVIRIDAE)；ポティウイルス(Potyvirus)、リモウイルス(Rymovirus)、ビモウイルス(Bymovirus)を含むポティウイルスを含むが、それらには限定されない、ウイルス疾患または感染症であるか、またはそれらに関連する疾患または状態をも含む。更に、それは肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)などによって引き起こされるか、それらに関連する疾患または感染症であり得る。処置可能なウイルス感染症には、ウイルスによって、複製サイクルの一部分としてＲＮＡ中間体が使用されるものが含まれる(肝炎またはＨＩＶ)；更に、それは、インフルエンザおよびパラインフルエンザウイルスのようなＲＮＡマイナス鎖ウイルスによって引き起こされるか、またはそれらに関連する疾患または感染症であり得る。
【０１２１】
本明細書で特定化される化合物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１(ＳＣＤ１)のようなデルタ−９デサチュラーゼによってなされる様々な脂肪酸の不飽和化(例えば、ステアロイル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０不飽和化)を阻害する。このような化合物は、それ自体、様々な脂肪酸およびその下流の代謝産物の形成を阻害する。これによってステアロイル−ＣｏＡまたはパルミトイル−ＣｏＡおよび様々な脂肪酸の他の上流の先駆物質が蓄積する；これはおそらく脂肪酸代謝における全変化を引き起こす負のフィードバックループになり得る。このような結果のいずれも、最終的にはこれらの化合物によってもたらされる全部の治療的恩恵のための働きをし得る。
【０１２２】
多くの場合、成功を収めたＳＣＤ阻害治療剤は、次の基準の一部または全部を満たすであろう。経口での利用能は、２０％かまたはそれ以上である。動物モデルでの有効性は、約１０ｍｇ／Ｋｇ、約２ｍｇ／Ｋｇ、１ｍｇ／Ｋｇ、または０.５ｍｇ／Ｋｇ以下であり、そして、対象となるヒトの投与量は１０ｍｇと２５０ｍｇ／７０Ｋｇの間であるが、ただし、この範囲の外にある投与量も許容され得る(“ｍｇ/Ｋｇ”は、投与されている対象の体重、１キログラムあたりの化合物のミリグラムを意味する)。必要な投薬は、一日に、せいぜい約１回または２回以下か、あるいは食事時であるのが好ましい。治療指数(すなわち、毒性量の治療量に対する割合)は、１０を超えるべきである。ＩＣ５０(“阻害濃度−５０％”)は、ＳＣＤの生物活性のアッセイにおいて一定の期間にわたるＳＣＤ活性を５０％阻害するに必要な化合物量の分量である。ＳＣＤ酵素、好ましくは、マウスまたはヒトＳＣＤ酵素の活性を測定する任意の方法が、本発明方法において、上記のＳＣＤ活性を阻害するのに有効な化合物の活性をアッセイするために利用され得る。本発明化合物は、１５分のミクロソームアッセイにおいて、好ましくは、１０μＭ未満、５μＭ未満、２.５μＭ未満、１μＭ未満、７５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、そして最も好ましくは、２０ｎＭ未満のＩＣ５０(“５０％阻害濃度”)を示す。本発明化合物は、可逆的阻害(すなわち、競合的阻害)を示すことができ、好ましくは他の鉄結合タンパク質を阻害しない。
【０１２３】
ＳＣＤ阻害剤として本発明化合物を特定化するには、ＳＣＤ酵素とShanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514に述べられているミクロソームアッセイ手順を用いて、便利に行った。このアッセイで試験をおこなう場合、本発明化合物は試験化合物の１０μＭ濃度で５０％未満の残存ＳＣＤ活性、好ましくは、試験化合物の１０μＭ濃度で４０％未満の残存ＳＣＤ活性、より好ましくは、試験化合物の１０μＭ濃度で３０％未満の残存ＳＣＤ活性、そして更により好ましくは、試験化合物の１０μＭ濃度で２０％未満の残存ＳＣＤ活性を有しており、これによって本発明化合物がＳＣＤ活性の強力な阻害剤であるということが示された。
【０１２４】
このような結果により、試験化合物とＳＣＤの間の構造活性相関(ＳＡＲ)を分析するベースが提供される。ある基によって、より強力な阻害化合物が提供される傾向がある。ＳＡＲ分析は、本技術分野の当業者が使用する一つのツールであり、その結果治療剤として使用するための本発明化合物の好ましい態様を特定化することができる。本明細書中で開示されている本化合物を試験する他の方法もまた、本技術分野の当業者にとって容易に利用可能である。すなわち、更に、ＳＣＤを阻害する化合物の能力を判定は、イン・ビボで行うことができる。一つのこのような態様では、これは前記化学薬物をトリグリセリド(−ＴＧ)−または超低比重リポタンパク質(ＶＬＤＬ)関連異常に罹患している動物に投与し、次に上記動物の血漿トリグリセリドレベルの変化を検出し、それによって、トリグリセリド(ＴＧ)または超低比重リポタンパク質(ＶＬＤＬ)関連異常を処置するのに有用な治療剤を特定化することによって行われる。このような態様では、動物は、このような異常に罹患しており、上記異常を処置する必要のあるヒトの患者のようなヒトであってもよい。
【０１２５】
このようなイン・ビボの方法の特定の態様では、前記動物でのＳＣＤ１活性の前記変化は活性の低下であり、好ましくは、上記のＳＣＤ１調節剤は、デルタ−５デサチュラーゼ、デルタ−６デサチュラーゼまたは脂肪酸合成酵素または活性部位で鉄を含む他の酵素の生物活性は実質的に阻害しない。
【０１２６】
化合物評価に有用なモデル系には、例えば、高炭水化物飼料で継続して管理されているマウスから、または、肥満症に罹患しているヒトを含むヒトドナーからの肝臓ミクロソームの使用が含まれるが、これらに限定されない。ＨｅｐＧ２(ヒト肝臓から)、ＭＣＦ−７(ヒト乳癌から)および３Ｔ３−Ｌ１(マウス脂肪細胞から)のような不死化細胞株もまた使用され得る。マウス初代肝細胞のような初代細胞株もまた、本発明化合物を試験するのに有用である。全動物が使用される場合は、初代肝細胞源として使用されるマウスを使用することもでき、マウスは高炭水化物飼料で維持・管理され、ミクロソーム中のＳＣＤ活性を増加させ、および／または血漿トリグリセリドレベル(すなわち、１８：１／１８：０比率)を上昇させる；あるいは、通常の飼料でのマウスまたは正常のトリグリセリドレベルであるマウスが使用され得る。高トリグリセリド血症のためにデザインされたトランスジェニックマウスを用いるマウスモデルもまた利用可能である。ウサギおよびハムスターもまた、動物モデルとして有用であり、特に、ＣＥＴＰ(コレステロールエステル輸送タンパク質)を発現するものが有用である。
【０１２７】
本発明化合物のイン・ビボ有効性を判定する別の適切な方法は、化合物投与後の対象の不飽和指数を測定することによって、ＳＣＤ酵素の阻害に対する化合物の影響を間接的に測定することである。
【０１２８】
本明細書中で使用される“不飽和指数”は、所与の組織サンプルから測定される、ＳＣＤ酵素のための基質に対する生成物の比を意味する。これは、三つの異なった式、１８：１ ｎ−９/１８：０(ステアリン酸に対するオレイン酸)；１６：１ ｎ−７/１６：０(パルミチン酸に対するパルミトレイン酸)；および/または１６：１ ｎ−７＋１８：１ ｎ−７/１６：０(１６：０基質に対する１６：０不飽和化のすべての反応生成物を測定する)、を用いて計算することができる。
【０１２９】
不飽和指数は、肝臓または血漿トリグリセリド中で最初に測定されるが、また、様々な組織から選択される別の脂質フラクション中で測定することもできる。不飽和指数は、一般的にいえば、血漿脂質プロファイリングのためのツールである。
【０１３０】
多くのヒトの疾患および状態は、異常なＳＣＤ１生物活性の結果であり、本発明の治療剤を用いてＳＣＤ１生物活性を調節することによって改善され得る。
【０１３１】
ＳＣＤ発現の阻害は、また、膜リン脂質の脂肪酸組成、およびトリグリセリドおよびコレステロールエステルの生成またはレベルに影響を与え得る。リン脂質の脂肪酸組成が、究極的には膜流動性を決定し、引き続いて膜内に存在する多くの酵素活性を調節するが、一方、トリグリセリドおよびコレステロールエステルの組成に対する作用は、リポタンパク質代謝および脂肪過多に影響を与え得る。
【０１３２】
本発明の方法を実施する場合、特定の緩衝剤、媒質、試薬、細胞、培養条件などへの言及は、限定する意図ではなく、本技術分野の当業者が、考察が提供される特定の状況において有益であり、または価値があるものとして認識するであろう関連のある物のすべてを包含するように読まれるべきであることがもちろん理解されるべきである。
【０１３３】
例えば、一つの緩衝剤系または培地を他のものの代わりに用い、同一でないとしてもなお同様な結果を得ることはしばしば可能である。本技術分野の当業者は、本明細書中で開示されている方法および手順を使用する際に最適に目的にかなうであろう置き換えをすることが可能であるように、過度の実験をすることなくこのような系および方法の十分な知識を有するであろう。
【０１３４】
あるいは、別の形式を用いて、脂肪分泌腺機能のＳＣＤ阻害の効果を測定することができる。齧歯類を用いる通例の検討では、ＳＣＤ阻害剤の経口、静脈内または局所製剤を１〜８日の間ゲッシ類に投与する。組織評価用に皮膚サンプルを取り、そして調製し、脂肪分泌腺の数、サイズ、または脂質含量を決定する。脂肪分泌腺サイズ、数または機能の減少は、ＳＣＤ阻害剤が、尋常性ざそうに有益な影響を及ぼすであろうことを示すであろう(Clark, S.B. et al. “Pharmacological modulation of sebaceous gland activity: mechanisms and clinical applications”, Dermatol. Clin. (2007) Vol. 25, No.2, pp 137-46. Geiger, J.M., “Retinoids and sebaceous gland activity” Dermatology (1995), Vol. 191, No.4, pp 305-10)。
【０１３５】
本発明の医薬組成物および投与
本発明はまた、本明細書中に開示される本発明化合物を含む医薬組成物に関する。一つの態様では、本発明は、本発明化合物を、製薬学的に許容される担体中に含み、且つ、動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは、ヒトの患者に投与されるとき、トリグリセリドレベルを調節するか、または異脂肪血症に関連する疾患および脂質代謝異常を処置するのに有効な量で含んでなる組成物に関する。このような組成物の態様では、患者は前記化合物の投与前は高トリグリセリドまたは高コレステロールのような高脂質レベルを有しており、そして本発明の前記化合物は前記脂質レベルを低下させるのに有効な量で存在する。
【０１３６】
本明細書中で有用な医薬組成物は、また、それ自身、この組成物を受け入れる個体に有害な抗体の生成を誘発しない任意の薬剤を含み、且つ、過度の毒性がなく投与され得る、任意の適切な希釈剤または賦形剤を含む製薬学的に許容される担体をも包含する。製薬学的に許容される担体には、水、塩水、グリセロールおよびエタノールなどのような液体が含まれるが、それらには限定されない。製薬学的に許容される担体、希釈剤、および他の賦形剤の完全な考察は、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Pub. Co., N.J. current edition)に提供されている。
【０１３７】
本技術分野の当業者は、本明細書中で意図されている疾患および障害を処置する際に使用する化合物の適切な投与量を判定する方法を知っている。
【０１３８】
治療投与量は、一般に、動物での試験から誘導される予備的な証拠に基づいて、ヒトにおける用量範囲探索試験を介して特定化される。投与量は、患者に対し好ましくない副作用を引き起こすことなく所望の治療利益をもたらすのに十分でなければならない。動物に対する好ましい投与量範囲は、０.５ｍｇ/Ｋｇ、１.０ｍｇ/Ｋｇ、２.０ｍｇ/Ｋｇ、５.０ｍｇ/Ｋｇ、および１０.０ｍｇ/Ｋｇを含む０.００１ｍｇ/Ｋｇ〜１０,０００ｍｇ/Ｋｇであるが、この範囲外の投与量でも許容され得る。投薬計画は一日につき一回または二回でもよいが、これより多くても少なくても十分であり得る。
【０１３９】
本技術分野の当業者は、また、それを必要とする対象への投与方法(経口、静脈内、吸入、皮下、経皮(局所)など)、投与形態、適切な薬剤賦形剤および化合物の送達に関連する他の要素を決定することにも精通している。
【０１４０】
本発明の別の使用では、本発明化合物は、本明細書中で開示されている様々な疾患の処置または様々な疾患からの防御に有効でもある他の化合物を見出すための比較目的のための代表的な薬剤としてイン・ビトロまたはイン・ビボ試験に使用することができる。
【０１４１】
本発明による医薬組成物は、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼを阻害し、そしてステアロイルデサチュラーゼ活性に関連する状態を処置するために、ヒトを含む哺乳類に、経口的または直腸のような経腸的、経皮および非経口的投与に適切な組成物である。一般的に、この医薬組成物は、治療的に有効な量の薬理学的に活性な本発明化合物を、単独または一つまたはそれ以上の製薬学的に許容される担体と組合せて含んでなる。
【０１４２】
本発明の薬理学的に活性な化合物は、その治療的に有効な量を、経腸的または非経口的適用に適切な賦形剤または担体と組合せあるいは混合させて含んでなる医薬組成物を製造する際に有用である。経腸的または非経口的適用の場合、本発明による有効な量の医薬組成物を、錠剤、またはゼラチンカプセルとして投与することが好ましい。このような医薬組成物は、例えば、この活性成分を、希釈剤(例えば、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン)、滑沢剤(例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール)と一緒に含むことができ、そして錠剤の場合は、結合剤(例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン)および崩壊剤(例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩)または発泡混合物および吸収剤、着色剤、フレーバーおよび甘味剤もまた含まれる。
【０１４３】
本発明の別の局面では、この化合物は、注入可能な組成物、例えば、好ましくは、等張水溶液または懸濁液、そして座剤(これは脂肪乳濁液または懸濁液から有利に調製することができる)の形であることができる。この組成物は、滅菌および／または保存、安定化、湿潤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝剤のような補助剤を含むことができる。加えて、これらは、また他の治療的に価値のある物質を含むこともできる。この組成物は、従来の混和、顆粒化またはコーティング方法に従って、調製することができ、そして約０.１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の活性成分を含むことができる。
【０１４４】
経皮適用の適切な製剤は、治療的に有効な量の本発明化合物を単体と共に含む。有利な担体は、ホストの皮膚を通しての透過を促進する吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。経皮デバイスは、支持層、化合物を所望により担体と一緒に含むリザーバ、所望により、制御され所定の速度で長い期間にわたって、宿主の皮膚に化合物を送達する速度制御バリアー、およびデバイスを皮膚に固定する手段を含んでなるバンデージの形であるのが、特徴的である。
【０１４５】
最も適切なルートは、処置されている状態の性質および重症度に左右されるであろう。本技術分野の当業者は、また、投与方法、投与形態、適切な製薬学的賦形剤および化合物を、それを必要としている対象に送達するのに関連する他の要素を決定することに精通している。
【０１４６】
本発明の化合物は、ＳＣＤ介在性疾患および状態を処置するために、一つまたはそれ以上の別の治療剤と組み合わせることが有益であり得る。好ましくは、この別の治療剤は、抗糖尿病薬、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤または変力作用剤から選択される。
【０１４７】
従って、本発明の更なる局面は、治療的に有効な本発明化合物を、一つまたはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物に関する。例えば、この組成物は、治療的に有効な量の、上記に定義されている本発明の化合物を、別の治療剤(それぞれは、本技術分野で報告されている有効な治療用量である)と組み合わせて含むように製剤化することができる。このような治療剤には、例えば、インスリン、インスリン誘導体および模倣薬；スルホニルウレア(例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール)のようなインスリン分泌促進薬；メグリチニド(例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド)のようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＭＣＣ−５５５、ＭＫ７６７、Ｌ−１６５０４１、ＧＷ７２８２のようなＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲα(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体)リガンドまたはロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンのようなチアゾリジンジオン；例えば、ＰＴＰ−１１２であるタンパク質質チロシンホスファターゼ１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１、ＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３)阻害剤またはＧＷ−０７９１、ＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、ＢＡＹ Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１アナログ(例えば、エクセンディン−４)、およびＧＬＰ−１模倣薬；ＬＡＦ２３７(ビルダグリプチン)のようなＤＰＰＩＶ(ジペプチジルペプチダーゼＩＶ)阻害剤：３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)リダクターゼ阻害剤のような脂質低下剤(例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチンおよびリバスタチン)、スクワレン合成酵素阻害剤またはＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド、コレスチラミン、フィブラート類、ニコチン酸およびアスピリン；オルリスタットのような抗肥満薬、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのような抗高血圧薬、変力作用剤(inotropic agents)および脂質低下剤(例えば、ループ利尿剤)；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；ニュートラルエンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；オマパトリラート、サムパトリラート、およびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンジオテンシンIIアンタゴニスト；アセ���トロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体遮断剤；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力作用剤；アムロジピン、ペプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネル遮断剤が含まれる。他の具体的な抗糖尿病化合物は、Patel Mona (Expert Opin Investig Drugs. (2003) Apr; 12(4):623-33) 図１〜７によって述べられており、引用によって本明細書中に組み込まれる。本発明の化合物は、他の活性成分の前または後に、同時に投与してもよいし、同一または相異なる投与ルートによって別々に投与してもよいし、または、同一の医薬製剤で一緒に投与してもよい。
【０１４８】
コード番号によって特定化される活性薬の構造、一般名または商標名は、標準的な概説である“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えば、Patents International(例えばWorld Publications)から取ってくることができる。その対応する内容は、引用によって組み込まれる。
【０１４９】
別の局面は、ＳＣＤ介在性疾患または状態を処置する医薬を製造するための上記の医薬組成物の使用である。
【０１５０】
別の局面は、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ活性に関連する状態を処置する医薬を製造するための上記の医薬組成物または組み合わせの使用である。
【０１５１】
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害に関連する状態を処置するための上記の医薬組成物。
【０１５２】
化合物の製造
下記の説明において、示されている式中の置換基および／または変数の組合せは、このような寄与が安定な化合物に至る場合にのみ許容されると理解される。
【０１５３】
また、下記に述べられている工程において、中間体化合物の官能基は、適切な保護基によって保護される必要があり得ることは本技術分野における当業者に理解されているところであろう。このような官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシの場合の適切な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが含まれる。アミノ、アミジノおよびグアニジノの場合の適切な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。メルカプトの場合の適切な保護基には、Ｃ(Ｏ)Ｒ’’(ここで、Ｒ’’は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである)、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが含まれる。カルボン酸の場合の適切な保護基には、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが含まれる。
【０１５４】
保護基は、本技術分野の当業者によく知られており、本明細書中で述べられている
標準的な技法に従って、加えることもあるいは、取り除くこともできる。
【０１５５】
保護基の使用については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective, Groups in Organic Synthesis (2006), 4th Ed., Wiley中に詳細に述べられている。この保護基は、また、ワング樹脂(Wang resin)または２−クロロトリチル−クロリド樹脂のようなポリマー樹脂であってもよい。
【０１５６】
このようなこの発明の化合物の保護された誘導体は、それ自体は薬理学的活性を有していないことがあり得るが、それらは、哺乳類に投与することができ、そしてその後、体内で代謝されて、薬理学的に活性である本発明化合物を形成することができるということもまた本技術分野の当業者に理解されているところであろう。それ故、このような誘導体は、“プロドラッグ”と表現することができる。この発明化合物のプロドラッグは、すべて、本発明の範囲内に含まれる。
【０１５７】
次の反応スキームは、この発明の化合物を製造する方法を例示している。本技術分野の当業者であれば、本技術分野の当業者に知られているものと同様な方法または方法によってこのような化合物を製造することができるであろうということが理解される。一般的に、出発物質は、Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, およびFluorochem USA, などのような供給源から得られるか、または本技術分野における当業者に知られている情報源(例えば、Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)参照)によって合成されるか、またはこの発明中に述べられている通りに製造される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＷは、特段定義されない限り、この明細書中の定義と同様である。Ｒ’およびＲ’’は、保護基であり、そしてＺは、脱離基、またはＣｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハライドまたはメシラートである。
【０１５８】
通例、この発明の式(Ｉ)の化合物は、反応スキーム１中に述べられている一般的手順に従って合成することができる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｑは、
【化２２】
2010513403.tif 000023
であり、そしてＲ６はＨである]。
【０１５９】
【化２３】
2010513403.tif 000024
【０１６０】
上記の反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、または本技術分野における当業者に知られている方法によって、または本明細書に開示されている方法によって製造することができる。アジド化合物は、ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ ０５／０８５２６６中に述べられている一般的な手順に従って製造することができる。通例、本発明の化合物は、上記の反応スキームで次のように製造される：
【０１６１】
本技術分野における当業者に知られている標準的なアミド結合形成条件のもとで、カルボン酸(１０１)とアミン(１０２)をカップリングさせることによって、化合物(１０３)を生じさせる。化合物(１０３)は、パラジウム触媒、銅(Ｉ)共触媒、およびアミン塩基の存在下でアセチレン化合物(１０４)とカップリングさせ、塩基性処理後保護基を除去すると、化合物(１０５)が生じる。アミン塩基の存在下、Ｃｕ(Ｉ)−触媒[２＋３]環化付加反応条件のもとで、化合物(１０５)をアジド化合物(１０６)と反応させると、本発明の式(Ｉ)の化合物を生じる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｑは、
【化２４】
2010513403.tif 000025
であり、そしてＲ６は、Ｈである]。
【０１６２】
あるいは、この発明の式(Ｉ)の化合物は、反応スキーム１ａ中に述べられていると同様の一般的手順に従って、合成することができる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｑは、
【化２５】
2010513403.tif 000026
であり、そしてＲ６はＨである]。
【０１６３】
【化２６】
2010513403.tif 000027
【０１６４】
上記の反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、本技術分野の当業者に知られている方法によって、または、本明細書中に開示されている方法によって、製造することができる。通例、本発明の化合物は、上記の反応スキームで次のように製造される：
【０１６５】
化合物(１０５)を、アミノ塩基の存在下、Ｃｕ(Ｉ)−触媒[２＋３]環化付加反応条件のもとで、Ｎ−オキシド化合物(１０７)と反応させ、本発明の式(Ｉ)
の化合物を生ぜしめる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｑは、
【化２７】
2010513403.tif 000028
であり、そしてＲ６はＨである]。
【０１６６】
あるいは、この発明の式(Ｉ)の化合物は、反応スキーム２中に述べられていると同様の一般的手順に従って、合成することができる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｐは、
【化２８】
2010513403.tif 000029
であり、そしてＲ６はＨである]。
【０１６７】
【化２９】
2010513403.tif 000030
【０１６８】
上記の反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、本技術分野の当業者に知られている方法によって、または、本明細書中に開示されている方法によって、製造することができる。アジド化合物は、ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ ０５／０８５２６６中に述べられている一般的な手順に従って製造することができる。通例、本発明の化合物は、上記の反応スキームで次のように製造される：
【０１６９】
パラジウム触媒、銅(Ｉ)共触媒、およびアミン塩基の存在下で、ブロモ化合物(２０１)とアセチレン化合物(２０２)をカップリングさせることによって、化合物(２０３)を生じさせる。アミン塩基の存在下、Ｃｕ(Ｉ)−触媒[２＋３]環化付加反応条件のもとで、化合物(２０３)をアジド化合物(２０４)と反応させると、トリアゾール化合物(２０５)を生じ、これを本技術分野における当業者に知られている加水分解処理すると、カルボン酸(２０６)が生じる。本技術分野における当業者に知られている標準的なアミド結合形成条件のもとでのカルボン酸(２０６)とアミン(１０２)の間でのカップリングによって、本発明の式(Ｉ)の化合物が生じる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｑは、
【化３０】
2010513403.tif 000031
であり、そしてＲ６はＨである]。
【０１７０】
あるいは、この発明の式(Ｉ)の化合物は、反応スキーム３中に述べられていると同様の一般的手順に従って、合成することができる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、そして、Ｑは、
【化３１】
2010513403.tif 000032
である]。
【０１７１】
【化３２】
2010513403.tif 000033
【０１７２】
上記の反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、本技術分野の当業者に知られている方法によって、または本明細書中に開示されている方法によって、製造することができる。通例、本発明の化合物は、上記の反応スキームで次のように製造される：
【０１７３】
本技術分野における当業者に知られている標準的なアミド結合形成条件のもとで、カルボン酸(１０１)とアミン(１０２)の間のカップリングによって化合物(１０３)を生じせしめる。並行して、(１Ｈ)−テトラゾールを、塩基(たとえば、炭酸カリウムがあるが、これには限定されない)の存在下で、ベンジルオキシメチルクロリドと処理すると、化合物(３０１)が生じる。化合物(３０１)を、テトラメチルエチレンジアミン(ＴＭＥＤＡ)のようなアミン試薬の存在下で、ｎ−ＢｕＬｉのようなリチウム試薬で処理し、引き続いて、トリブチルスタンニルクロリドのようなスタンニル試薬を加えることによって、化合物(３０２)が生じる。化合物(１０３)を、パラジウム触媒および銅(Ｉ)共触媒の存在下で、金属触媒カップリング反応条件のもとで、化合物(３０２)とカップリングさせることにより、化合物(３０３)が生じる。本技術分野における当業者に知られている標準的条件のもとで、保護基を除去すると、化合物(３０４)が生じ、これを化合物(３０５)とのアルキル化または金属触媒カップリング反応処理すると、本発明の式(Ｉ)の化合物を生じる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＱは、
【化３３】
2010513403.tif 000034
である]。
【０１７４】
あるいは、この発明の式(Ｉ)の化合物は、反応スキーム４中に述べられていると同様の一般的手順に従って、合成することができる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｑは、
【化３４】
2010513403.tif 000035
である]。
【０１７５】
【化３５】
2010513403.tif 000036
【０１７６】
上記の反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、本技術分野の当業者に知られている方法によって、または本明細書中に開示されている方法によって製造することができる。通例、本発明の化合物は、上記の反応スキームで次のように製造される：
【０１７７】
本技術分野における当業者に知られている標準的なアミド結合形成条件のもとで、カルボン酸(４０１)とアミン(１０２)の間のカップリングによって化合物(４０２)を生じせしめ、これをトシルアジドと反応させ、アジド化合物(４０３)を生じさせる。アセチレン化合物(４０４)を、アミン塩基の存在下、Ｃｕ(Ｉ)−触媒[２＋３]環化付加反応条件のもとで、アジド化合物(４０３)と反応させると、本発明の式(Ｉ)のトリアゾール化合物を生じる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｑは、
【化３６】
2010513403.tif 000037
である]。
【０１７８】
あるいは、このアジド化合物(４０３)を、塩基の存在下で、β−ケトエステル(４０５)を用いて環化し、エステル化合物(４０６)を生ぜしめることができ、これを、本技術分野における当業者に知られている加水分解処理をして、カルボン酸(４０７)を生ぜしめる。本技術分野における当業者に知られている標準的なアミド結合形成条件のもとで、カルボン酸(４０７)とアミン(１０２)の間でカップリングすると、本発明の式(Ｉ)の化合物を生じせしめる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｑは、
【化３７】
2010513403.tif 000038
である]。
【０１７９】
あるいは、この発明の式(Ｉ)の化合物は、反応スキーム５中に述べられていると同様の一般的手順に従って、合成することができる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｑは、
【化３８】
2010513403.tif 000039
であり、そしてＶは、直接結合である]。
【０１８０】
【化３９】
2010513403.tif 000040
【０１８１】
上記の反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、本技術分野の当業者に知られている方法によって、または本明細書中に開示されている方法によって製造することができる。ヒドラジド化合物は、Bulletin of the Chemical Society of Japan, 49, 1920-1923 (1976)中に述べられている手順に従って製造することができる。通例、本発明の化合物は、上記の反応スキームで次のように製造される：
【０１８２】
アミン(５０１)を、酸性溶液中、低温度で亜硝酸ナトリウムまたはジアゾ化のために使用される他の試薬によってジアゾ化せしめ、引き続いてヒドラジド化合物(５０２)を用いて環化すると、テトラゾール化合物(５０３)が生じる。化合物(５０３)を、本技術分野における当業者に知られている加水分解処理をすると、カルボン酸(５０４)を生じる。本技術分野における当業者に知られている標準的なアミド結合形成条件のもとでのカルボン酸(５０４)とアミン(１０２)の間のカップリングによって、本発明の式(Ｉ)の化合物が生じる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｑは、
【化４０】
2010513403.tif 000041
であり、そしてＶは、直接結合である]。
【０１８３】
あるいは、この発明の式(Ｉ)の化合物は、反応スキーム６中に述べられていると同様の一般的手順に従って、合成することができる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｑは、
【化４１】
2010513403.tif 000042
であり、そして
Ｒ６は、Ｈである]。
【０１８４】
【化４２】
2010513403.tif 000043
【０１８５】
上記の反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、本技術分野の当業者に知られている方法によって、または、本明細書中に開示されている方法によって製造することができる。通例、本発明の化合物は、上記の反応スキームで次のように製造される：
【０１８６】
本技術分野における当業者に知られている標準的なアミド結合形成条件のもとで、カルボン酸(６０１)とアミン(１０２)の間のカップリングによって、化合物(６０２)が生じ、これを、高温で不活性雰囲気中、シアン化銅(Ｉ)で処理すると、シアノ化合物(６０３)が生じる。シアノ化合物(６０３)とヒドラジド化合物(６０４)(商業上入手可能か、または本技術分野における当業者に知られている標準的な方法によって製造される)の間の環化によって、本発明の式(Ｉ)の化合物が生じる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｑは、
【化４３】
2010513403.tif 000044
であり、そしてＲ６は、Ｈである]。
【０１８７】
あるいは、この発明の式(Ｉ)の化合物は、反応スキーム７中に述べられていると同様の一般的手順に従って、合成することができる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｑは、
【化４４】
2010513403.tif 000045
であり、Ｒ８は、Ｈであり、そしてＶは、メチレン(ＣＨ２)である]。
【０１８８】
【化４５】
2010513403.tif 000046
【０１８９】
上記の反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、本技術分野の当業者に知られている方法によって、または、本明細書中に開示されている方法によって製造することができる。通例、本発明の化合物は、上記の反応スキームで次のように製造される：
【０１９０】
ブロモ化合物(２０１)がヒドラジンと反応すると、ヒドラジニル化合物(７０１)が生じる。化合物(７０１)がβ−ケトエステル化合物(７０２)と反応後に、ピラゾロン化合物(７０３)が形成される。化合物(７０３)を本技術分野における当業者に知られている標準的なエステル加水分解条件のもとで加水分解工程に処すると、カルボン酸(７０４)が生じる。本技術分野における当業者に知られている標準的なアミド結合形成条件のもとで、カルボン酸(７０４)とアミン(１０２)の間のカップリングにより、本発明の式(Ｉ)の化合物が生じる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｑは、
【化４６】
2010513403.tif 000047
であり、Ｒ８は、Ｈであり、そしてＶは、メチレン(ＣＨ２)である]。
【０１９１】
あるいは、この発明の式(Ｉ)の化合物は、反応スキーム８中に述べられていると同様の一般的手順に従って、合成することができる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＱは、
【化４７】
2010513403.tif 000048
である]。
【０１９２】
【化４８】
2010513403.tif 000049
【０１９３】
上記の反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、本技術分野の当業者に知られている方法によって、または、本明細書中に開示されている方法によって製造することができる。通例、本発明の化合物は、上記の反応スキームで次のように製造される：
【０１９４】
シアノ化合物(６０３)を、ヒドロキシルアミンと反応させると、化合物(８０１)が生じ、これを、１,１’−カルボニルジイミダゾール(但しこれには限定されない)のようなカップリング試薬の存在下でカルボン酸(８０２)と環化させると、本発明の式(Ｉ)の化合物が生じる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＱは、
【化４９】
2010513403.tif 000050
である]。
【０１９５】
あるいは、この発明の式(Ｉ)[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｑは、
【化５０】
2010513403.tif 000051
であり、Ｖは、メチレン(ＣＨ２)であり、そしてＲ６は、Ｈである]
の化合物は、反応スキーム９中に述べられていると同様の一般的手順に従って、合成することができる。
【０１９６】
【化５１】
2010513403.tif 000052
【０１９７】
上記の反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、本技術分野の当業者に知られている方法によって、または、本明細書中に開示されている方法によって製造することができる。通例、本発明の化合物は、上記の反応スキームで次のように製造される：
【０１９８】
本技術分野における当業者に知られている標準的なアミド結合形成条件のもとで、カルボン酸(９０１)とアミン(１０２)の間のカップリングによって、化合物(９０２)が生じる。化合物(９０２)をリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような、しかしこれに限定されない塩基で処理し、次にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドでクェンチ後、アルデヒド化合物(９０３)が得られる。化合物(９０３)を、炭酸カリウムのような、しかしこれに限定されない塩基の存在下で、イソシアニドで環化すると、オキサゾール化合物(９０４)が生じる。化合物(９０４)をブチルリチウムおよびヨウ素で処理すると、ヨウ化物中間体が生じ、これを、パラジウム触媒カップリング条件のもとで、アルキル亜鉛ブロミド(９０５)と反応させると本発明の式(Ｉ)
の化合物が生じる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｑは、
【化５２】
2010513403.tif 000053
であり、Ｖは、メチレン(ＣＨ２)であり、そしてＲ６はＨである]。
【０１９９】
あるいは、この発明の式(Ｉ)の化合物は、反応スキーム１０中に述べられていると同様の一般的手順に従って、合成することができる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｐは、
【化５３】
2010513403.tif 000054
であり、そしてＲ６は、Ｈである]。
【０２００】
【化５４】
2010513403.tif 000055
【０２０１】
上記の反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、本技術分野の当業者に知られている方法によって、または、本明細書中に開示されている方法によって製造することができる。通例、本発明の化合物は、上記の反応スキームで次のように製造される：
【０２０２】
シアノ化合物(６０３)を、ヒドラジンと反応させると、化合物(１００１)が生じる。還流下で化合物(１００１)とギ酸の間で反応させることによって、トリアゾール化合物(１００２)が生じる。化合物(１００２)を、化合物(３０５)でアルキル化すると、本発明の式(Ｉ)の化合物が生じる[ここで、Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｐは、
【化５５】
2010513403.tif 000056
Ｒ６は、Ｈである]。
【０２０３】
本技術分野における当業者であれば誰でも、上記に開示されている一般的技法によって本発明化合物を製造することができるが、本発明化合物の合成技法のより具体的な詳細が便宜上この明細書中の他のところで提供されている。更に、合成で使用される試薬および反応条件は、すべて、本技術分野における当業者に知られているところであり、そして通常の商業上の供給源から入手可能である。
【実施例】
【０２０４】
製造１
エチル２−エチニル−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートの製造
【化５６】
2010513403.tif 000057
無水トルエン(５ｍＬ)中のエチル２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラート(０.５０ｇ、２.００ｍｍｏｌ)の溶液に、ヨウ化銅(Ｉ)(０.００８ｇ、０.０４０ｍｍｏｌ)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(０.０２８ｇ、０.０４０ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５２ｍＬ、３.００ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を脱ガス処理すると、この反応フラスコはフラッシュ(flash)し、次に窒素、引き続いてトリメチルシリルアセチレン(０.４２ｍＬ、３.００ｍｍｏｌ)を充填・添加する。この反応混合物を４０℃で５時間加熱し、周囲温度に冷却し、シリカゲルパッドに注ぎ、そしてヘキサンおよびヘキサン／酢酸エチル(１０／１)で溶出した。この回収物を真空中で濃縮し、そして得られた透明の油状物をジクロロメタン(５ｍＬ)中に溶解し、そして周囲温度で１時間、１０％水酸化ナトリウム水溶液(０.５ｍＬ)で処理した。この反応混合物を、ジクロロメタン(１５ｍＬ)で希釈し、水(７ｍＬ)および塩水(７ｍＬ)で洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮すると、表題化合物が黄色固体として生じた(０.３１ｇ、７７％)：1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z 196.2 (M + 1)。
【０２０５】
製造２
Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
【化５７】
2010513403.tif 000058
窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン(１７０ｍＬ)中の、２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(１０.００ｇ、４５.０３ｍｍｏｌ)と１−(３−ジメチル)アミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１２.０９ｇ、６３.０４ｍｍｏｌ)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１７.４６ｇ、１３５.０ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を周囲温度で３０分撹拌した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(８.５２ｇ、６３.０４ｍｍｏｌ)およびベンジルアミン(６.７６ｇ、６.８８ｍＬ、６３.０４ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。この残渣をジクロロメタン(５００ｍＬ)中に溶解し、水(２×１００ｍＬ)および塩水(２×１００ｍＬ)で洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、そしてこの残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル、２：１)によって精製すると、表題化合物が生じた(１１.９１ｇ、８５％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 9.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 5H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 298.1 (M + 1), 300.1(M + 1)。
【０２０６】
製造３
Ｎ−ベンジル−２−エチニル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
【化５８】
2010513403.tif 000059
無水トルエン(１ｍＬ)中のＮ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.１０ｇ、０.３２ｍｍｏｌ)の溶液に、ヨウ化銅(Ｉ)(０.００１ｇ、０.００６ｍｍｏｌ)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(０.００５ｇ、０.００６ｍｍｏｌ)、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１７ｍＬ、０.９７ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を脱ガスし、そして反応フラスコに窒素、引き続いてトリメチルシリルアセチレン(０.０８９ｍＬ、０.６４ｍｍｏｌ)を充填・添加した。この反応混合物を、３５℃で３時間加熱し、周囲温度に冷却し、そして１Ｍ水酸化リチウム水溶液(１.０ｍＬ)で５分間処理し、酢酸エチル(１０ｍＬ)で希釈し、水(３ｍＬ)および塩水(３ｍＬ)で洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン、１：１)によって精製すると、表題化合物が褐色固体として生じた(０.０３５ｇ、９３％)：1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.43-7.21 (m, 5H), 6.17 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 2.65 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 257.2 (M + 1)。
【０２０７】
製造４
２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの製造
【化５９】
2010513403.tif 000060
無水ジクロロメタン(８０ｍＬ)中の２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(２.２５ｇ、１０.００ｍｍｏｌ)および４−メチルモルホリン(１.２５ｇ、１１.００ｍｍｏｌ)の溶液に、クロロギ酸イソブチル(１.３ｍＬ、１０.０ｍｍｏｌ)を０℃で滴下した。この反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、０℃に冷却し、そしてピリジン−３−イルメタンアミン(１.２３ｇ、１２.００ｍｍｏｌ)を滴下した。この反応混合物を、周囲温度で４時間撹拌し、酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５０ｍＬ)および塩水(５０ｍＬ)で洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製すると、表題化合物が黄色固体として生じた(１.７８ｇ、５６％)：1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.55-8.48 (m, 2H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 312.1 (M + 1) ,314.1 (M + 1)。
【０２０８】
製造５
Ｎ−ベンジル−２−シアノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
【化６０】
2010513403.tif 000061
１５０℃で、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６ｍＬ)中のシアン化銅(Ｉ)(０.１９ｇ、２.１０ｍｍｏｌ)の撹拌混合物に、Ｎ−ベンジル−２−ヨード−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.３０ｇ、０.８４ｍｍｏｌ)を加えた。この結果生じる反応混合物を同一温度で１０分間撹拌し、次いで周囲温度に冷却させ、そして水(５０ｍＬ)で希釈した。この結果生じる析出物をろ過し、水(５０ｍＬ)および酢酸エチル(１００ｍＬ)で洗浄した。この有機ろ液を水(２×５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(０−２０％酢酸エチル(ヘキサン中))によって精製すると、表題化合物が透明な油状物として生じた(０.０９ｇ、３９％)：1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.42-7.30 (m, 5H), 6.17 (br s, 1H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H)；MS (ES-) m/z 256.2 (M - 1)。
【０２０９】
製造６
Ｎ−ベンジル−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの製造
【化６１】
2010513403.tif 000062
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中の３−メチル−２−チオフェンカルボン酸(５.００ｇ、３５.１７ｍｍｏｌ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(７.１３ｇ、５２.７３ｍｍｏｌ)および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(１０.１１ｇ、５２.７４ｍｍｏｌ)の撹拌混合物にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１８.４ｍＬ、１０５.６ｍｍｏｌ)、引き続いてベンジルアミン(３.８４ｍＬ、３５.１９ｍｍｏｌ)を加えた。この結果生じる反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、酢酸エチル(２００ｍＬ)および１０％塩酸水溶液(１００ｍＬ)の間で分配した。この有機層を、１０％塩酸水溶液(１００ｍＬ)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×１００ｍＬ)および水(１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をヘキサン中の５％酢酸エチルでトリチュレートすると、表題化合物が無色固体として生じた(６.６３ｇ、８１％)：1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.40-7.25 (m, 6H), 6.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.08 (br s, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 232.3 (M + 1)。
【０２１０】
製造７
Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの製造
【化６２】
2010513403.tif 000063
無水アセトニトリル(７０ｍＬ)中のＮ−ベンジル−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド(６.６３ｇ、２８.６６ｍｍｏｌ)およびＮ−ブロモスクシンイミド(５.１０ｇ、２８.６６ｍｍｏｌ)の混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、そして酢酸エチル(２００ｍＬ)で希釈する。この有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(４×１００ｍＬ)および塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレートすると、表題化合物が無色固体として生じた(６.４８ｇ、７３％)：1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.40-7.29 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H)；MS(ES+) m/z 310.2 (M + 1), 312.2 (M + 1)。
【０２１１】
製造８
Ｎ−ベンジル−５−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの製造
【化６３】
2010513403.tif 000064
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ｍＬ)中のＮ−ベンジル−５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド(１.００ｇ、３.２２ｍｍｏｌ)とシアン化銅(０.７２ｇ、８.０６ｍｍｏｌ)の混合物を窒素雰囲気下、１５０℃で７時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却させ、そして酢酸エチル(１５０ｍＬ)および１４％水酸化アンモニウム水溶液(１００ｍＬ)の間で分配した。この有機層を、１４％水酸化アンモニウム水溶液(７５ｍＬ)、水(７５ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(０−２５％酢酸エチル(ヘキサン中))によって精製すると、表題化合物が無色固体として生じた(０.３１ｇ、３７％)：1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.41-7.29 (m, 6H), 6.13 (br s, 1H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 257.2 (M + 1), 279.2 (M + 23)。
【０２１２】
製造９
２−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
【化６４】
2010513403.tif 000065
Ａ. テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)と水(１０ｍＬ)１：１混合物中のエチル２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラート(２.１９ｇ、１１.８ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化ナトリウム(１.８０ｇ、４５.０ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、１８時間還流し、そして周囲温度に冷却させた。有機溶媒を真空中で取り除いた。この水溶液を１０％塩酸水溶液で酸性にした。無色固体を回収し、そして乾燥すると、２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸が生じた(１.４０ｇ、７５％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 2.01 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 159.3 (M +1)。
【０２１３】
Ｂ. 無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中の２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(０.８６ｇ、５.４４ｍｍｏｌ)の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.９６ｇ、７.０７ｍｍｏｌ)、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド(１.３６ｇ、７.０７ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.４６ｍＬ、１４.１４ｍｍｏｌ)およびベンジルアミン(０.７１ｍＬ、６.５３ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、ジクロロメタン(３０ｍＬ)で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５ｍＬ)および塩水(１５ｍＬ)で洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(２０−３５％酢酸エチル(ヘキサン中))によって精製すると、表題化合物が白色固体として生じた(１.０２ｇ、７６％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36-71.9 (m, 7H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 248.2 (M +1)。
【０２１４】
製造１０
２−アジド−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
【化６５】
2010513403.tif 000066
ジクロロメタン(２１ｍＬ)および４０％水酸化ナトリウム水溶液(１１ｍＬ)中の２−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(１.２０ｇ、４.８６ｍｍｏｌ)、トシルアジド(１.９１ｇ、９.７１ｍｍｏｌ)およびベンジルトリメチルアンモニウムクロリド(０.０５ｇ、０.２７ｍｍｏｌ)の溶液を、周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタン(１００ｍＬ)で抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン、１：４)によって精製すると、表題化合物が生じた(０.８３ｇ、６３％)：MS (ES-) m/z 272.2 (M- 1)。
【０２１５】
製造１１
エチル２−アジド−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートの製造
【化６６】
2010513403.tif 000067
Ａ. テトラヒドロフラン(１２５ｍＬ)中のエチル２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラート(１０.００ｇ、４０.００ｍｍｏｌ)の撹拌溶液にヒドラジン一水和物(６.０１ｇ、１２０.０ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、真空中で濃縮・乾燥した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、エチル２−ヒドラジニル−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートが白色固体として生じた(１１.０６ｇ、９１％)：１H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 5.02 (s, 2H), 4.13 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.18 (t, J = 6.0 Hz, 3H)；MS(ES+) m/z 202.2 (M +1)。
【０２１６】
Ｂ. ジエチルエーテル(１５ｍＬ)と水(１５ｍＬ)の混合物中のエチル２−ヒドラジニル−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラート(３.００ｇ、１４.９２ｍｍｏｌ)の冷却(０℃)懸濁液に、塩酸(２.７２ｍＬ)を滴下した。この反応混合物を、１０分間撹拌し、そして水(２ｍＬ)中の亜硝酸ナトリウム(１.２１ｇ、１７.４６ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。この混合物を、０℃で２３時間撹拌し、そしてジエチルエーテルで抽出した。この有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン、１：４)によって精製すると、表題化合物が黄色固体として生じた(１.４９ｇ、４７％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.29 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.0 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z 213.2 (M + 1)。
【０２１７】
製造１２
Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
【化６７】
2010513403.tif 000068
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(７５ｍＬ)中の４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(５.００ｇ、３４.９２ｍｍｏｌ)の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(５.６６ｇ、４１.９１ｍｍｏｌ)、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド(８.０４ｇ、４１.９１ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１８.２３ｍＬ、１０４.７６ｍｍｏｌ)およびベンジルアミン(４.５７ｍＬ、４１.９１ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、ジクロロメタン(１００ｍＬ)で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５５ｍＬ)および塩水(４５ｍＬ)で洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(３５−４５％酢酸エチル(ヘキサン中))によって精製すると、Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドが白色固体として生じた(４.８５ｇ、６０％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 5H), 6.17 (br s, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 233.2 (M +1)。
【０２１８】
製造１３
Ｎ−ベンジル−２−ヨード−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
【化６８】
2010513403.tif 000069
無水テトラヒドロフラン(２５ｍＬ)中のリチウムヘキサメチルジシラジド(lithium hexamethyldisilazide)(４.６３ｇ、２７.６５ｍｍｏｌ)の溶液を、無水テトラヒドロフラン(２５ｍＬ)中のＮ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(２.７９ｇ、１２.０２ｍｍｏｌ)の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で滴下した。この反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、次いでヨウ素(１.６８ｇ、１３.２２ｍｍｏｌ)を少しずつ加えた。この混合物を、周囲温度で９０分間撹拌し、メタノール(２ｍＬ)および水(２ｍＬ)でクェンチした。溶媒を真空中で除去し、そしてこの残渣を水(３０ｍＬ)で希釈し、そしてジクロロメタン(３×４０ｍＬ)で抽出した。この有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(２０−３５％酢酸エチル(ヘキサン中))によって精製すると、表題化合物が白色固体として生じた(２.０３ｇ、４７％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.30 (m, 5H), 6.02 (br s, 1H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 359.1 (M + 1)。
【０２１９】
製造１４
５−シアノ−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの製造
【化６９】
2010513403.tif 000070
Ａ. 窒素雰囲気下、−７８℃で、テトラヒドロフラン(９０ｍＬ)中の３−メチル−２−チオフェンカルボン酸(６.００ｇ、４２.２０ｍｍｏｌ)の撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム(２.５Ｍ溶液(ヘキサン中),４０.５ｍＬ、１０１.２ｍｍｏｌ)を滴下した。この結果生じる反応混合物を、同一温度で１時間撹拌し、次いで臭素(３.００ｍＬ、５８.３８ｍｍｏｌ)を滴下した。−７８℃で１時間後、冷却浴を取り除き、そしてこの混合物を周囲温度に１時間暖め、次いで水(１００ｍＬ)でクェンチした。この水層を酢酸エチル(１００ｍＬ)で抽出した。この有機層を、水(１００ｍＬ)で洗浄し、そして集められた水層を０℃で３７％塩酸水溶液を用いてｐＨ１〜２まで酸性にした。この水層を酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出し、そして集められた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をヘキサン中の酢酸エチルでトリチュレートすると、５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸がベージュ色の固体として生じた(３.４４ｇ、３７％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 6.94 (s, 1H), 2.52 (s, 3H)；MS(ES-) m/z 219.1 (M-1), 221.1(M-1)。
【０２２０】
Ｂ. 無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３０ｍＬ)中の５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸(１.７０ｇ、７.６９ｍｍｏｌ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１.５６ｇ、１１.５４ｍｍｏｌ)および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(２.２１ｇ、１１.５４ｍｍｏｌ)の撹拌混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(４.１０ｍＬ、２３.５４ｍｍｏｌ)、引き続いて３−(アミノメチル)ピリジン(０.７８ｍＬ、７.６９ｍｍｏｌ)を添加した。この結果生じる反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、酢酸エチル(２００ｍＬ)で希釈した。この有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３×１００ｍＬ)および水(１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をジクロロメタン中の７％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、５−ブロモ−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドがオフホワイトの固体として生じた(１.９２ｇ、８０％)：MS (ES+) m/z 311.1 (M + 1), 313.1 (M + 1)。
【０２２１】
Ｃ. 無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)中の５−ブロモ−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド(１.９２ｇ、６.１７ｍｍｏｌ)と、シアン化銅(２.２１ｇ、２４.６８ｍｍｏｌ)の混合物を窒素雰囲気下、１５０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却させ、そして酢酸エチル(２００ｍＬ)と１４％水酸化アンモニウム水溶液(２００ｍＬ)の間で分配した。この水層を酢酸エチル(１００ｍＬ)で抽出し、そして集められた有機層を水(２×１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をジクロロメタン中の７％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物がオフホワイトの固体として生じた(０.７２ｇ、４５％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 258.2 (M + 1)。
【０２２２】
製造１５
エチル５−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシラートの製造
【化７０】
2010513403.tif 000071
Ａ. エタノール(５０ｍＬ)中の３−メチルチオフェン−２−カルボン酸(５.００ｇ、３５.１７ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、塩化チオニル(２.６０ｍＬ、３５.６２ｍｍｏｌ)を加えた。この結果生じる反応混合物を還流下で１６時間撹拌し、そして周囲温度に冷却し、そして真空中で濃縮した。この残渣を酢酸エチル(２００ｍＬ)中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３×１００ｍＬ)および塩水(１００ｍＬ)で洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮すると、エチル３−メチルチオフェン−２−カルボキシラートが淡黄色液体として生じた(５.９６ｇ、９９％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０２２３】
Ｂ. 氷酢酸(５０ｍＬ)中のエチル３−メチルチオフェン−２−カルボキシラート(５.９６ｇ、３４.９９ｍｍｏｌ)、塩化亜鉛(５.００ｇ、３６.６８ｍｍｏｌ)およびベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド(１３.６４ｇ、３４.９８ｍｍｏｌ)の混合物を、周囲温度で撹拌し、次いで酢酸エチル(２００ｍＬ)と水(１５０ｍＬ)の間で分配した。この有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×１００ｍＬ)および塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をヘキサン中の３％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、エチル５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシラートおよびエチル４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシラート(〜１：４)の混合物が黄色液体として生じた(７.１２ｇ.８２％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 4.39-4.26 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.41-1.32 (m, 3H)。
【０２２４】
Ｃ. 無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中のエチル５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシラートおよびエチル４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシラート(〜１：４)(７.１２ｇ、２８.６０ｍｍｏｌ)およびシアン化銅(７.６８ｇ、８５.７９ｍｍｏｌ)の混合物を窒素雰囲気下、１５０℃で５時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却させ、次いで酢酸エチル(２００ｍＬ)と１４％水酸化アンモニウム水溶液(２００ｍＬ)の間で分配した。この有機層を、１４％水酸化アンモニウム水溶液(２×１００ｍＬ)および塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この二つのレジオ異性体(regioisomer)をヘキサン中の２％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって分離すると、表題化合物が無色固体として生じた(０.４２ｇ、３８％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z 196.1 (M + 1)。
【０２２５】
製造１６
エチル２−エチニル−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートの製造
【化７１】
2010513403.tif 000072
トルエン(１０ｍＬ)中のエチル２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラート(０.５０ｇ、２.００ｍｍｏｌ)の脱ガス処理溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.０１ｇ、０.０６ｍｍｏｌ)、トリメチルシリルアセチレン(trimethylsilyacetylene)(０.０５ｍＬ、３.７０ｍｍｏｌ)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(０.０５ｇ、０.０６ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、窒素下、４０℃で５時間加熱し、周囲温度に冷却し、そして真空中で濃縮した。この残渣をメタノール(１０ｍＬ)および１０％水酸化リチウム水溶液(０.５ｍＬ)中に溶解した。この反応混合物を、周囲温度で１０分間撹拌し、そしてジクロロメタンで抽出した。この有機層を、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、そしてこの残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると表題化合物が白色固体として生じた(０.３１ｇ、７７％)：ＭＳ (ES+) m/z 196.2 (M + 1)。
【０２２６】
製造１７
２−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
【化７２】
2010513403.tif 000073
Ａ. テトラヒドロフラン(６０ｍＬ)および水(３０ｍＬ)中のエチル２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラート(６.５８ｇ、３５.５０ｍｍｏｌ)およびＮａＯＨ(５.４０ｇ、１３５.０ｍｍｏｌ)の混合物を、一晩加熱・還流した。テトラヒドロフランを真空中で取り除き、そしてこの残渣を、５％塩酸溶液を用いてｐＨ５〜６に中和する。得られた析出物をろ過によって回収し、そして乾燥すると、粗２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸が生じた(５.２０ｇ、９４％)：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 159.1 (M + 1)。
【０２２７】
Ｂ. Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４０ｍＬ)中の２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(５.２０ｇ、３２.９０ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１５ｍＬ、８６.７０ｍｍｏｌ)の懸濁液に、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩(８.１８ｇ、４２.７０ｍｍｏｌ)を加えた。この結果生じる混合物を３０分間撹拌し、次いで１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物(５.７８ｇ、４２.７０ｍｍｏｌ)、引き続いてベンジルアミン(４.３ｍＬ、３９.３０ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で２日間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過した。ろ液を、真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が収率６０％(４.９０ｇ)で生じた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.36-7.25 (m, 5H), 5.79 (br s, 1H), 5.36 (br s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 248.4 (M + 1)。
【０２２８】
製造１８
Ｎ−ベンジル−２−(Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
【化７３】
2010513403.tif 000074
Ａ. アセトニトリル(５０ｍＬ)中の２−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.５０ｇ、２.０２ｍｍｏｌ)の溶液に、シアン化銅(０.３６ｇ、４.０４ｍｍｏｌ)および亜硝酸イソアミル(０.５４ｍＬ、４.０４ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、１時間加熱・還流し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水および塩水で洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ−ベンジル−２−シアノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドが収率２９％(０.１５ｇ)で生じた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.18 (m, 5H), 6.87 (br s, 1H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H)。
【０２２９】
Ｂ. エタノール(７ｍＬ)中のＮ−ベンジル−２−シアノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.１５ｇ、０.５８ｍｍｏｌ)およびヒドロキシルアミン・塩酸塩(０.０９ｇ、１.２８ｍｍｏｌ)の溶液に、トリエチルアミン(０.２ｍＬ、１.４３ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、３時間加熱・還流し、周囲温度に冷却し、そして真空中で濃縮した。この固体を水で洗浄し、そして乾燥すると表題化合物が７０％収率(０.１２ｇ)で生じた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.48-7.18 (m, 5H), 6.42, (br s, 1H), 5.74 (br s, 2H), 4.54 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 291.1 (M + 1)。
【０２３０】
製造１９
Ｎ−ベンジル−２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
【化７４】
2010513403.tif 000075
テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中のＮ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(１.００ｇ、４.３１ｍｍｏｌ)の溶液に、−７８℃でリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(１.０Ｍ溶液(テトラヒドロフラン中),９.５ｍＬ、９.５ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、５分間撹拌し、そしてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.３５ｍＬ、４.５４ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、４時間にわたり、ゆっくり周囲温度に暖め、５％塩酸(１０ｍＬ)でクェンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機層を、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が９８％収率(１.１ｇ)で生じた：MS (ES+) m/z 261.1 (M + 1)。
【０２３１】
実施例１
Ｎ−ベンジル−２−(１−(４−フルオロフェネチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化７５】
2010513403.tif 000076
テトラヒドロフラン(５ｍＬ)中のＮ−ベンジル−２−エチニル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.１０ｇ、０.３９ｍｍｏｌ)の溶液に、ヨウ化銅(Ｉ)(０.００２ｇ、０.００８ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０８２ｍＬ、０.４７ｍｍｏｌ)および１−(２−アジドエチル)−４−フルオロベンゼン(０.０７７ｇ、０.４７ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で１７時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン、１：１)によって精製すると、表題化合物が白色固体として生じた(０.０９０ｇ、５５％)：融点１８１〜１８２℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 5H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61-4.56 (m, 4H), 3.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.9, 161.6, 157.9, 156.7, 142.5, 137.8, 132.2, 130.1, 128.8, 127.8, 127.7, 124.8, 121.8, 115.9, 52.0, 44.2, 35.7, 17.3；MS (ES+) m/z 422.3 (M + 1)。
【０２３２】
実施例１.１
Ｎ−ベンジル−２−(１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化７６】
2010513403.tif 000077
必要に応じて変更を行って、実施例１に述べられている手順に従い、１−(２−アジドエチル)−４−フルオロベンゼンの代わりにベンジルアジドを用い、Ｎ−ベンジル−２−エチニル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させると、表題化合物が、４０％収率で白色固体として得られた：融点１０８〜１０９℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.49-7.18 (m, 10H), 6.35 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.7, 157.9, 156.6, 142.9, 137.8, 133.7, 129.3, 129.1, 128.8, 128.5, 127.8, 127.7, 124.8, 121.5, 54.6, 44.2, 17.2；MS (ES+) m/z 390.3 (M + 1)。
【０２３３】
実施例１.２
Ｎ−ベンジル−２−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化７７】
2010513403.tif 000078
必要に応じて変更を行って、実施例１に述べられている手順に従い、１−(２−アジドエチル)−４−フルオロベンゼンの代わりに１−(アジドメチル)−４−フルオロベンゼンを用い、Ｎ−ベンジル−２−エチニル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させると、表題化合物が、５０％収率で白色固体として得られた：融点１１４〜１１５℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.45 -7.19 (m, 7H), 7.12-6.99 (m, 2H), 6.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.9, 161.7, 157.8, 155.5, 142.9, 137.9, 130.3, 129.6, 128.7, 127.8, 127.6, 125.0, 121.9, 115.3, 53.8, 44.1, 17.2；MS (ES+) m/z 408.3 (M + 1)。
【０２３４】
実施例１.３
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化７８】
2010513403.tif 000079
必要に応じて変更を行って、実施例１に述べられている手順に従い、１−(２−アジドエチル)−４−フルオロベンゼンの代わりに１−(アジドメチル)−４−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用い、Ｎ−ベンジル−２−エチニル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させると、表題化合物が、８１％収率で白色固体として得られた：融点１３１〜１３２℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.65-7.53 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 5H), 6.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ161.9, 157.6, 155.5, 143.1, 137.9, 137.8, 131.3, 128.8, 128.6, 127.8, 127.6, 126.5, 125.2, 123.7, 121.7, 53.8, 44.1, 17.2；MS (ES+) m/z 458.3 (M + 1)。
【０２３５】
実施例２
エチル２−(１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートの合成
【化７９】
2010513403.tif 000080
テトラヒドロフラン(５ｍＬｌ)中のエチル２−エチニル−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラート(０.１９ｇ、０.７１ｍｍｏｌ)の溶液に、ヨウ化銅(Ｉ)(０.００３ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１５ｍＬ、０.７４ｍｍｏｌ)およびベンジルアジド(０.１１ｇ、０.８５ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で１７時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン、１：１)によって精製すると、表題化合物が黄色固体として生じた(０.２３ｇ、９８％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 5H), 5.54 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z 329.3 (M + 1)。
【０２３６】
実施例２.１
エチル２−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートの合成
【化８０】
2010513403.tif 000081
必要に応じて変更を行って、実施例２に述べられている手順に従い、ベンジルアジドの代わりに１−(アジドメチル)−４−フルオロベンゼンを用い、エチル２−エチニル−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートと反応させると、表題化合物が、６２％収率で白色固体として得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z 347.3 (M + 1)。
【０２３７】
実施例２.２
エチル４−メチル−２−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)チアゾール−５−カルボキシラートの合成
【化８１】
2010513403.tif 000082
必要に応じて変更を行って、実施例２に述べられている手順に従い、ベンジルアジドの代わりに１−(アジドメチル)−４−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用い、エチル２−エチニル−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートと反応させると、表題化合物が、６７％収率で白色固体として得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z 397.3 (M + 1)。
【０２３８】
実施例２.３
エチル２−(１−(４−フルオロフェネチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートの合成
【化８２】
2010513403.tif 000083
必要に応じて変更を行って、実施例２に述べられている手順に従い、ベンジルアジドの代わりに１−(２−アジドエチル)−４−フルオロベンゼンを用い、エチル２−エチニル−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートと反応させると、表題化合物が、８２％収率で白色固体として得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 2H), 4.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z 361.3 (M + 1)。
【０２３９】
実施例２.４
エチル２−(１−(２−シクロプロピルエチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートの合成
【化８３】
2010513403.tif 000084
必要に応じて変更を行って、実施例２に述べられている手順に従い、ベンジルアジドの代わりに(２−アジドエチル)シクロプロパンを用い、エチル２−エチニル−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートと反応させると、表題化合物が、３２％収率で白色固体として得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11(s, 1H), 4.54-4.41 (m, 2H), 4.40-4.23 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.43-1.17 (m, 3H), 0.70-0.59 (m, 1H), 0.52-0.38 (m, 2H), 0.10-0.01 (m, 2H)；MS (ES+) m/z 307.3 (M + 1)。
【０２４０】
実施例２.５
エチル２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートの合成
【化８４】
2010513403.tif 000085
必要に応じて変更を行って、実施例２に述べられている手順に従い、ベンジルアジドの代わりに(アジドメチル)シクロプロパンを用い、エチル２−エチニル−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートと反応させると、表題化合物が、７０％収率で白色固体として得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.21 (s, 1H), 4.39-4.19 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 1.38-1.19 (m, 4H), 0.74-0.64 (m, 2H), 0.48-0.37 (m, 2H)；MS (ES+) m/z 293.3 (M + 1)。
【０２４１】
実施例３
２−(１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化８５】
2010513403.tif 000086
テトラヒドロフラン(４ｍＬ)および水(１ｍＬ)の混合物中のエチル２−(１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラート(０.２３ｇ、０.７０ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム(０.１５ｇ、３.５１ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、酢酸を用いてｐＨ＝６の酸性にした。この析出した白色固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、空気乾燥すると、表題化合物が白色固体として生じた(０.２０ｇ、９５％)：MS (ES+) m/z 301.2 (M + 1)。
【０２４２】
実施例３.１
２−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化８６】
2010513403.tif 000087
必要に応じて変更を行って、実施例３に述べられている手順に従い、エチル２−(１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートの代わりにエチル２−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートを用い、表題化合物が、９８％収率で白色固体として得られた：MS (ES-) m/z 317.2 (M - 1)。
【０２４３】
実施例３.２
４−メチル−２−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化８７】
2010513403.tif 000088
必要に応じて変更を行って、実施例３に述べられている手順に従い、エチル２−(１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートの代わりにエチル４−メチル−２−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)チアゾール−５−カルボキシラートを用い、表題化合物が、９８％収率で白色固体として得られた：MS (ES-) m/z 367.2 (M - 1)。
【０２４４】
実施例３.３
２−(１−(４−フルオロフェネチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化８８】
2010513403.tif 000089
必要に応じて変更を行って、実施例３に述べられている手順に従い、エチル２−(１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートの代わりにエチル２−(１−(４−フルオロフェネチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートを用い、表題化合物が、９９％収率で白色固体として得られた：MS (ES-) m/z 331.2 (M - 1)。
【０２４５】
実施例３.４
２−(１−(２−シクロプロピルエチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化８９】
2010513403.tif 000090
必要に応じて変更を行って、実施例３に述べられている手順に従い、エチル２−(１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートの代わりにエチル２−(１−(２−シクロプロピルエチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートを用い、表題化合物が、８９％収率で白色固体として得られた：MS (ES-) m/z 277.2 (M - 1)。
【０２４６】
実施例３.５
２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化９０】
2010513403.tif 000091
必要に応じて変更を行って、実施例３に述べられている手順に従い、エチル２−(１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートの代わりにエチル２−(１−シクロプロピルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートを用い、表題化合物が、９９％収率で白色固体として得られた：MS (ES-) m/z 263.2 (M - 1)。
【０２４７】
実施例４
２−(１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化９１】
2010513403.tif 000092
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３ｍＬ)中の２−(１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(０.２０ｇ、０.６７ｍｍｏｌ)の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.２３ｇ、１.７３ｍｍｏｌ)、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド(０.１７ｇ、０.８７ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１５ｍＬ、０.８７ｍｍｏｌ)およびピリジン−３−イルメタンアミン(０.０８１ｍＬ、０.８０ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、酢酸エチル(１５ｍＬ)で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５ｍＬ)および塩水(５ｍＬ)で洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この得られた固体を、ヘキサン中の５％酢酸エチルで洗浄し、そして空気乾燥すると、表題化合物が白色固体として生じた(０.１６ｇ、６０％)：融点 ２１２〜２１３℃ (酢酸エチル/ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.43-7.22 (m, 6H), 6.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 391.3 (M + 1)。
【０２４８】
実施例４.１
２−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化９２】
2010513403.tif 000093
必要に応じて変更を行って、実施例４に述べられている手順に従い、２−(１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を用い、ピリジン−３−イルメタンアミンと反応させると、表題化合物が６４％収率で白色固体として得られた：融点２１２〜２１３℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 3H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.1, 161.9, 157.9, 157.2, 149.2, 148.9, 142.9, 135.8, 133.9, 130.3, 129.6, 129.5, 124.1, 121.5, 116.4, 53.9, 41.6, 17.3；MS (ES+) m/z 409.3 (M + 1)。
【０２４９】
実施例４.２
４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−２−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化９３】
2010513403.tif 000094
必要に応じて変更を行って、実施例４に述べられている手順に従い、２−(１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに４−メチル−２−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)チアゾール−５−カルボン酸を用い、ピリジン−３−イルメタンアミンと反応させると、表題化合物が６５％収率で白色固体として得られた：融点２０４〜２０５℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.94-8.83 (m, 2H), 8.52 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.45-4.39 (m, 2H), 2.57 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ161.5, 157.9, 155.0, 149.3, 148.6, 142.3, 140.6, 135.7, 135.2, 129.3, 129.5, 126.3, 126.2, 125.3, 124.1, 123.9, 53.1, 41.1, 17.5；MS (ES+) m/z 459.3 (M + 1)。
【０２５０】
実施例４.３
２−(１−(４−フルオロフェネチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化９４】
2010513403.tif 000095
必要に応じて変更を行って、実施例４に述べられている手順に従い、２−(１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−(１−(４−フルオロフェネチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を用い、ピリジン−３−イルメタンアミンと反応させると、表題化合物が５３％収率で白色固体として得られた：融点１４９〜１５０℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.50 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 1H), 7.12-6.99 (m, 3H), 6.95-6.85 (m, 2H), 4.56 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.0, 161.9, 157.9, 157.1, 149.2, 148.8, 142.4, 135.7, 133.9, 132.2, 132.1, 130.1, 124.1, 121.9, 115.8, 52.0, 41.5, 35.7, 17.3；MS (ES+) m/z 423.3 (M + 1)。
【０２５１】
実施例４.４
２−(１−(２−シクロプロピルエチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化９５】
2010513403.tif 000096
必要に応じて変更を行って、実施例４に述べられている手順に従い、２−(１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−(１−(２−シクロプロピルエチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を用い、ピリジン−３−イルメタンアミンと反応させると、表題化合物が１９％収率で白色固体として得られた：融点１２４〜１２５℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 6.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.82 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.71-0.56 (m, 1H), 0.52-0.43 (m, 2H), 0.08-0.01 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.9, 158.3, 157.3, 149.3, 149.1, 142.4, 135.7, 133.6, 124.1, 123.7, 121.8, 51.1, 41.6, 35.1, 17.4, 8.1, 4.3；MS (ES+) m/z 369.3 (M + 1)。
【０２５２】
実施例４.５
２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化９６】
2010513403.tif 000097
必要に応じて変更を行って、実施例４に述べられている手順に従い、２−(１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を用い、ピリジン−３−イルメタンアミンと反応させると、表題化合物が５７％収率で白色固体として得られた；融点１４０〜１４１℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73-8.48 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.39-7.19 (m, 1H), 6.71 (br s, 1H), 4.62 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.39-1.23 (m, 1H), 0.81-0.66 (m, 2H), 0.53-0.38 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.9, 158.3, 157.3, 149.2, 148.9, 143.9, 142.5, 135.8, 133.8, 124.1, 121.2, 55.5, 41.6, 17.3, 10.8, 4.4；MS (ES+) m/z 355.3 (M + 1)。
【０２５３】
実施例５
２−(２−(ベンジルオキシメチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化９７】
2010513403.tif 000098
無水トルエン(３ｍＬ)中の２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド(０.１０ｇ、０.３２ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.００２ｇ、０.００９ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０１１ｇ、０.００９ｍｍｏｌ)の混合物に、２−(ベンジルオキシメチル)−５−(トリブチルスタンニル)−２Ｈ−テトラゾール(０.０１８ｇ、０.３９ｍｍｏｌ, Tetrahedron Letters, 41, (2000), 2805-2809)に述べられている手順に従って調製した)を加え、そしてこの反応混合物を、封管内で８５℃で６時間加熱した。この反応混合物を、周囲温度に冷却し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール、１０：１)によって精製すると、表題化合物が透明な油状物として生じた(０.０６５ｇ、４８％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (br s, 1H), 8.52-8.45 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.36-7.20 (m, 6H), 6.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.4, 160.3, 157.3, 153.3, 149.2, 149.1, 135.9, 135.3, 133.5, 128.7, 128.5, 128.2, 128.0, 123.8, 80.3, 72.4, 41.7, 17.5；MS (ES+) m/z 422.3 (M + 1)。
【０２５４】
実施例６
４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化９８】
2010513403.tif 000099
メタノール(２０ｍＬ)と塩酸(１ｍＬ)の混合物中の２−(２−(ベンジルオキシメチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド(２.８０ｇ、６.６５ｍｍｏｌ)の溶液を、１７時間還流した。この反応混合物を、周囲温度に冷却し、そしてメタノールを真空中で取り除いた。この残渣を水(２０ｍＬ)で希釈し、１％水酸化ナトリウムを用いて塩基性化し、そして酢酸エチル(７ｍＬ)で抽出した。この水層を０℃に冷却し、そして１％塩酸を用いて酸性にした。得られた白色固体をろ過し、そして空気乾燥すると、表題化合物が８０％収率で生じた(１.６０ｇ)：融点＞２００℃(分解)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.47 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 161.2, 156.6, 152.6, 147.9, 147.4, 137.4, 135.7, 128.2, 124.6, 41.1, 17.4；MS (ES-) m/z 300.3 (M - 1)。
【０２５５】
実施例７
２−(２−(２−(４−フルオロフェノキシ)エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドおよび２−(１−(２−(４−フルオロフェノキシ)エチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化９９】
2010513403.tif 000100
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)中の４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミド(０.１０ｇ、０.３３ｍｍｏｌ)と炭酸カリウム(０.０６９ｇ、０.５０ｍｍｏｌ)の混合物に、１−(２−ブロモエトキシ)−４−フルオロベンゼン(０.０８ｍＬ、０.３７ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で１７時間撹拌し、酢酸エチル(１５ｍＬ)で希釈し、そして塩水(５ｍＬ)で洗浄した。この有機溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製した。化合物２−(１−(２−(４−フルオロフェノキシ)エチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドがカラムから最初に溶出され、そして白色固体として単離された(０.０１０ｇ、７％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61-8.55 (m, 2H), 7.77-7.68 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.03-6.88 (m, 2H), 6.86-6.74 (m, 2H), 6.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 440.3 (M + 1)。化合物２−(２−(２−(４−フルオロフェノキシ)エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドは、カラムから２番目に溶出され、白色固体(０.０２ｇ、１４％)として単離された：融点１３７〜１３８℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.76-7.65 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 2H), 6.72-6.66 (m, 2H), 6.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.3, 160.2, 157.8, 157.2, 153.8, 153.7, 153.7, 149.2, 149.2, 135.8, 127.7, 116.2, 115.9, 115.8, 65.6, 53.0, 41.8, 17.5；MS (ES+) m/z 440.3 (M + 1)。
【０２５６】
実施例７.１
２−(２−(４−フルオロベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドおよび２−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１００】
2010513403.tif 000101
必要に応じて変更を行って、実施例７に述べられている手順に従い１−(２−ブロモエトキシ)−４−フルオロベンゼンの代わりに１−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゼンを用い、４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させると、化合物２−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドが最初に溶出され、１０％収率で白色固体として得られた：融点１３７〜１３８℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (br s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 7.74-7.65 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.77 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 410.3 (M + 1)。化合物２−(２−(４−フルオロベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドが二番目に溶出され、そして白色固体として８％収率で得られた：融点１４８〜１４９℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 410.3 (M + 1)。
【０２５７】
実施例７.２
４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−２−(２−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミドおよび４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−２−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１０１】
2010513403.tif 000102
必要に応じて変更を行って、実施例７に述べられている手順に従い、１−(２−ブロモエトキシ)−４−フルオロベンゼンの代わりに１−(ブロモメチル)−４−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用い、４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させると、化合物４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−２−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミドが最初に溶出され、１３％収率で白色固体として単離された：融点１３４〜１３５℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.07 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.9, 157.8, 149.9, 149.3, 149.1, 147.4, 137.5, 135.6, 133.4, 131.1, 128.9, 128.8, 125.9, 123.8, 123.7, 51.8, 41.8, 17.4；MS (ES+) m/z 460.4 (M + 1)。化合物４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−２−(２−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミドは、二番目に溶出され、そして１７％収率で白色で単離された：融点１７５〜１７６℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 6.61 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 161.3, 160.4, 157.2, 153.4, 149.3, 149.2, 136.2, 136.2, 135.8, 131.6, 129.0, 127.8, 126.2, 123.8, 123.7, 56.7, 41.8, 17.5；MS (ES+) m/z 460.4 (M + 1)。
【０２５８】
実施例７.３
２−(２−(シクロプロピルメチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドおよび２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１０２】
2010513403.tif 000103
必要に応じて変更を行って、実施例７に述べられている手順に従い、１−(２−ブロモエトキシ)−４−フルオロベンゼンの代わりに(ブロモメチル)シクロプロパンを用い、４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させると、化合物２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドが最初に溶出され、７％収率で白色固体として得られた：融点１３９〜１４０℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 7.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.51-1.37 (m, 1H), 0.62-0.56 (m, 2H), 0.52-0.46 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.1, 157.9, 150.4, 149.3, 149.0, 147.3, 135.9, 133.5, 128.4, 123.8, 54.1, 41.8, 17.5, 11.1, 4.2；MS (ES+) m/z 356.3 (M + 1)。化合物２−(２−(シクロプロピルメチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドは、二番目に溶出され、そして白色固体として１７％収率で得られた：融点１４９〜１５０℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (br s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.31-7.20 (m, 1H), 6.87 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.55-1.38 (m, 1H), 0.72-0.61 (m, 2H), 0.55-0.43 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.5, 159.8, 157.2, 153.8, 149.2, 149.1, 135.8, 133.5, 127.5, 123.8, 58.6, 41.7, 17.5, 10.8, 4.4；MS (ES+) m/z 356.3 (M + 1)。
【０２５９】
実施例８
Ｎ−ベンジル−２−(５−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１０３】
2010513403.tif 000104
１−ブタノール(２ｍＬ)中のＮ−ベンジル−２−シアノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.０８５ｇ、０.３３ｍｍｏｌ)、フェニル酢酸ヒドラジド(phenylacetic hydrazide)(０.０２ｇ、０.１３ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(０.０３７ｇ、０.２７ｍｍｏｌ)の混合物を、３０分間マイクロウェーブ照射処理(１５０℃、１００Ｗ)した。この反応混合物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、０−１０％メタノール)によって精製した。極性が低いフラクションを集め、そして真空中で濃縮した。この残渣を分取薄層クロマトグラフィープレート(ヘキサン中、６０％酢酸エチル)によって精製すると、表題化合物が黄色固体として生じた(０.００７ｇ、１５％)：融点２３５〜２３７℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 11H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.61 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 160.8, 156.8, 155.4, 139.1, 136.4, 128.6, 128.6, 128.3, 127.2, 126.8, 42.7, 31.7, 17.0；MS (ES+) m/z 390.3 (M + 1)。
【０２６０】
実施例９
Ｎ−ベンジル−５−(５−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１０４】
2010513403.tif 000105
１−ブタノール(４ｍＬ)中の、Ｎ−ベンジル−５−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド(０.１５ｇ、０.５９ｍｍｏｌ)、フェニル酢酸ヒドラジド(０.０９ｇ、０.５９ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(０.１２ｇ、０.８７ｍｍｏｌ)の混合物を、封管中、１５０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を、周囲温度に冷却させ、そして濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、０−７０％酢酸エチル)によって精製すると、表題化合物が淡黄色固体として生じた(０.１０ｇ、４２％)：融点１６８〜１７１℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.18 (m, 12H), 6.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.47 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.8, 142.2, 137.8, 135.2, 130.7, 130.6, 129.0, 128.8, 128.8, 127.7, 127.6, 127.4, 44.1, 33.1, 15.9；MS (ES+) m/z 389.3 (M + 1)。
【０２６１】
実施例１０
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−フェニル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１０５】
2010513403.tif 000106
テトラヒドロフラン中に(１０ｍＬ)中の、２−アジド−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.６５ｇ、２.３８ｍｍｏｌ)の溶液に、ヨウ化銅(Ｉ)(０.４５ｇ、２.３８ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.２４ｍＬ、７.１４ｍｍｏｌ)およびフェニルアセチレン(０.３７ｇ、３.５７ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル、１：１)によって精製すると、表題化合物が白色固体として７０％収率で生じた：融点１７５〜１７８℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47-7.37 (m, 8H), 6.11 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.9, 155.4, 153.3, 148.7, 137.4, 129.2, 129.0, 128.9, 128.8, 127.8, 126.0, 124.4, 116.7, 44.3, 17.4；MS (ES+) m/z 376.3 (M + 1)。
【０２６２】
実施例１０.１
Ｎ−ベンジル−２−(４−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１０６】
2010513403.tif 000107
必要に応じて変更を行って、実施例１０に述べられている手順に従い、フェニルアセチレンの代わりに３−フェニル−１−プロピンを用い、２−アジド−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させると、表題化合物が白色固体として６９％収率で得られた：融点１３９〜１４１℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 10H), 6.29 (br s, 1H), 4.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.64 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.9, 155.5, 153.2, 149.1, 137.9, 137.5, 128.9, 128.8, 128.7, 127.8, 126.8, 124.1, 119.2, 44.3, 32.1, 17.3；MS (ES+) m/z 390.2 (M + 1)。
【０２６３】
実施例１０.２
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−フェネチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１０７】
2010513403.tif 000108
必要に応じて変更を行って、実施例１０に述べられている手順に従い、フェニルアセチレンの代わりに４−フェニル−１−ブチンを用い、２−アジド−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させると、表題化合物が白色固体として２０％収率で得られた：融点１６７〜１７０℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.37-7.19 (m, 10H), 6.15 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14-3.02 (m, 4H), 2.67 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.9, 155.6, 153.3, 148.5, 140.5, 137.5, 128.9, 128.5, 128.3, 127.8, 126.3, 124.0, 118.6, 44.3, 35.0, 27.2, 17.4；MS (ES+) m/z 404.3 (M + 1)。
【０２６４】
実施例１０.３
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１０８】
2010513403.tif 000109
必要に応じて変更を行って、実施例１０に述べられている手順に従い、フェニルアセチレンの代わりに５−フェニル−１−ペンチンを用い、２−アジド−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させると、表題化合物が白色固体として３２％収率で得られた：融点９４〜９７℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.38-7.18 (m, 10H), 6.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.79-2.68 (m, 5H), 2.09-2.04 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.9, 155.7, 153.3, 149.2, 141.5, 137.4, 128.9, 128.4, 128.3, 127.9, 127.8, 125.9, 123.9, 118.4, 44.3, 35.2, 30.6, 24.9, 17.4；MS (ES+) m/z 418.3 (M + 1)。
【０２６５】
実施例１０.４
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−(フェノキシメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１０９】
2010513403.tif 000110
必要に応じて変更を行って、実施例１０に述べられている手順に従い、フェニルアセチレンの代わりにフェニルプロパルギルエーテルを用い、２−アジド−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させると、表題化合物が白色固体として３６％収率で得られた：融点１４０〜１４３℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 7H), 7.02-6.98 (m, 3H), 6.15 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.8, 157.9, 155.3, 153.2, 145.6, 137.4, 129.6, 128.9, 127.9, 127.9, 124.7, 121.5, 120.3, 114.7, 61.5, 44.4, 17.4；MS (ES+) m/z 406.3 (M + 1)。
【０２６６】
実施例１０.５
Ｎ−ベンジル−２−(４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１１０】
2010513403.tif 000111
必要に応じて変更を行って、実施例１０に述べられている手順に従い、フェニルアセチレンの代わりに４−エチニルアニソールを用い、２−アジド−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させると、表題化合物が白色固体として４５％収率で得られた：融点１６８〜１７１℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.13 (br s, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.9, 160.2, 155.5, 153.3, 148.6, 137.4, 128.9, 127.9, 127.9, 127.4, 124.2, 121.8, 115.8, 114.4, 55.4, 44.4, 17.4；MS (ES+) m/z 406.30 (M + 1)。
【０２６７】
実施例１０.６
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−(ピリジン−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１１１】
2010513403.tif 000112
必要に応じて変更を行って、実施例１０に述べられている手順に従い、フェニルアセチレンの代わりに２−エチニルピリジンを用い、２−アジド−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させると、表題化合物が白色固体として３４％収率で得られた：融点１８４〜１８７℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.96 (s, 1H), 8.65-8.63 (m, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.39-7.27 (m, 6H), 6.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.9, 153.3, 149.8, 149.2, 149.0, 138.8, 137.4, 136.9, 128.9, 127.9, 127.8, 124.8, 123.5, 120.7, 119.4, 44.4, 17.5；MS (ES+) m/z 377.3 (M + 1)。
【０２６８】
実施例１０.７
Ｎ−ベンジル−２−(４−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１１２】
2010513403.tif 000113
必要に応じて変更を行って、実施例１０に述べられている手順に従い、フェニルアセチレンの代わりに１−フェニル−２−プロピン−１−オールを用い、２−アジド−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させると、表題化合物が白色固体として６５％収率で得られた：融点１４３〜１４６℃(メタノール／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.49-7.28 (m, 10H), 6.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ160.9, 155.4, 153.1, 152.4, 141.1, 137.4, 128.9, 128.8, 128.4, 127.9, 127.9, 126.4, 124.6, 119.0, 69.1, 44.3, 17.3；MS (ES+) m/z 406.3 (M + 1)。
【０２６９】
実施例１０.８
Ｎ−ベンジル−２−(４−(４−(ベンジルオキシ)フェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１１３】
2010513403.tif 000114
必要に応じて変更を行って、実施例１０に述べられている手順に従い、フェニルアセチレンの代わりに４’−ベンジルオキシフェニルアセチレンを用い、２−アジド−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させると、表題化合物が白色固体として４％収率で得られた：融点２３７〜２４０℃(メタノール)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 9.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49-7.25 (m, 10H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 160.2, 158.7, 154.9, 152.5, 147.7, 138.9, 136.8, 128.4, 128.3, 127.8, 127.6, 127.2, 127.1, 126.8, 124.3, 121.8, 117.7, 115.2, 69.2, 42.8, 17.1；MS (ES+) m/z 482.4 (M + 1)。
【０２７０】
実施例１０.９
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１１４】
2010513403.tif 000115
必要に応じて変更を行って、実施例１０に述べられている手順に従い、フェニルアセチレンの代わりに３−エチニルピリジンを用い、２−アジド−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させると、表題化合物が白色固体として１３％収率で得られた：融点１１７〜１１９℃(メタノール／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 9.04 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 7H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 377.3 (M + 1)。
【０２７１】
実施例１０.１０
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−((フェニルアミノ)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１１５】
2010513403.tif 000116
必要に応じて変更を行って、実施例１０に述べられている手順に従い、フェニルアセチレンの代わりにフェニルプロパ−２−イニルアミンを用い、２−アジド−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させると、表題化合物が白色固体として１８％収率で得られた：融点１５９〜１６２℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 2H), 6.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.32 (br s, 1H), 2.70 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) 160.9, 155.4, 153.1, 147.7, 147.1, 137.4, 129.4, 128.9, 127.9, 127.9, 124.5, 119.3, 118.3, 113.1, 44.3, 39.6, 17.4；MS (ES+) m/z 405.3 (M + 1)。
【０２７２】
実施例１０.１１
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(４−(チオフェン−３−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１１６】
2010513403.tif 000117
必要に応じて変更を行って、実施例１０に述べられている手順に従い、フェニルアセチレンの代わりに３−エチニルチオフェンを用い、２−アジド−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させると、表題化合物が白色固体として６６％収率で得られた：融点１２３〜１２６℃(ジクロロメタン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.51-7.32 (m, 7H), 6.11 (br s, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.9, 155.4, 153.3, 144.8, 137.4, 130.3, 128.9, 127.9, 127.9, 126.8, 125.7, 124.4, 122.6, 116.4, 44.3, 17.4；MS (ES+) m/z 382.3 (M + 1)。
【０２７３】
実施例１０.１２
(Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２−(４−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１１７】
2010513403.tif 000118
必要に応じて変更を行って、実施例１０に述べられている手順に従い、フェニルアセチレンの代わりに(Ｒ)−１−フェニル−２−プロピン−１−オールを用い、２−アジド−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させると、表題化合物が白色固体として６７％収率で得られた：融点１４６〜１４９℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.50-7.31 (m, 10H), 6.13-6.08 (m, 2H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.8, 155.2, 152.9, 152.3, 140.9, 137.3, 128.8, 128.7, 128.2, 127.9, 127.7, 126.3, 124.5, 118.9, 68.9, 44.2, 17.2；MS (ES+) m/z 406.3 (M + 1)。
【０２７４】
実施例１０.１３
Ｎ−ベンジル−２−(４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１１８】
2010513403.tif 000119
必要に応じて変更を行って、実施例１０に述べられている手順に従い、フェニルアセチレンの代わりに１−エチニル−４−フルオロベンゼンを用い、２−アジド−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させると、表題化合物が白色固体として８％収率で得られた：融点２０３〜２０５℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77-8.75 (m, 1H), 8.36-8.31 (m, 1H), 7.41-7.16 (m, 8H), 6.10 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.13, 153.3, 142.3, 137.4, 130.3, 130.2, 129.0, 128.9, 128.2, 128.1, 127.9, 127.9, 124.8, 124.7, 119.8, 119.7, 116.1, 115.8, 44.4, 17.5；MS (ES+) m/z 394.3 (M + 1)。
【０２７５】
実施例１０.１４
Ｎ−ベンジル−２−(４−(２−シクロヘキシルエチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１１９】
2010513403.tif 000120
必要に応じて変更を行って、実施例１０に述べられている手順に従い、フェニルアセチレンの代わりに４−シクロヘキシルブチンを用い、２−アジド−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させると、表題化合物が白色固体として２２％収率で得られた：融点８２〜８４℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 5H), 6.19 (br s, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.78-1.56 (m, 5H), 1.30-1.16 (m, 5H), 0.99-0.71 (m, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.9, 155.7, 153.3, 149.9, 137.5, 128.8, 127.8, 123.8, 118.2, 44.3, 37.0, 36.5, 33.1, 26.5, 26.2, 22.9, 17.4；MS (ES+) m/z 410.4 (M + 1)。
【０２７６】
実施例１１
２−(４−ベンゾイル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１２０】
2010513403.tif 000121
ジクロロメタン(２０ｍＬ)中のＮ−ベンジル−２−(４−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.１８ｇ、０.４４ｍｍｏｌ)およびデス−マーチンペルヨージナン(０.２８ｇ、０.６７ｍｍｏｌ)の溶液を周囲温度で３時間撹拌し、そして１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液(２０ｍＬ)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２０ｍＬ)で洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が白色固体として５３％収率で生じた：融点１７６〜１７８℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.39-7.25 (m, 5H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 184.5, 160.0, 154.0, 152.6, 146.9, 138.9, 136.1, 133.7, 129.9, 128.7, 128.3, 127.3, 126.9, 126.8, 125.7, 42.8, 17.1；MS (ES+) m/z 404.3 (M + 1)。
【０２７７】
実施例１２
エチル４−メチル−２−(４−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキシラートの合成
【化１２１】
2010513403.tif 000122
テトラヒドロフラン(５０ｍＬ)中のエチル２−アジド−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラート(５.３１ｇ、２５.０２ｍｍｏｌ)の溶液に、ヨウ化銅(Ｉ)(４.７６ｇ、２５.０２ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１３.０７ｍＬ、７５.０６ｍｍｏｌ)および５−フェニル−１−ペンチン(３.９７ｇ、２７.５２ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル、１：４比率)によって精製すると、表題化合物が７９％収率(７.０４ｇ)で生じた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.31-7.16 (m, 5H), 4.33 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.77-2.69 (m, 5H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.38 (t, J = 6.0 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z 357.3 (M + 1)。
【０２７８】
実施例１２.１
エチル４−メチル−２−(４−フェネチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキシラートの合成
【化１２２】
2010513403.tif 000123
必要に応じて変更を行って、実施例１２に述べられている手順に従い、５−フェニル−１−ペンチンの代わりに４−フェニル−１−ブチンを用い、エチル２−アジド−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートと反応させると、表題化合物が白色固体として６２％収率で得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.33-7.19 (m, 5H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.17-3.03 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z 343.3 (M + 1)。
【０２７９】
実施例１３
４−メチル−２−(４−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化１２３】
2010513403.tif 000124
テトラヒドロフラン(２５ｍＬ)と水(２５ｍＬ)の混合物中のエチル４−メチル−２−(４−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキシラート(７.０４ｇ、１９.７８ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム(４.１５ｇ、９８.９０ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、１０％塩酸溶液を用いて酸性にし、そしてジクロロメタン(２×１００ｍＬ)で抽出した。この有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮すると、表題化合物が８９％収率(５.８２ｇ)で生じた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 7.31-7.15 (m, 5H), 2.75-2.49 (m, 7H), 2.00-1.95 (m, 2H)；MS (ES+) m/z 329.2 (M + 1)。
【０２８０】
実施例１３.１
４−メチル−２−(４−フェネチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化１２４】
2010513403.tif 000125
必要に応じて変更を行って、実施例１３に述べられている手順に従い、エチル４−メチル−２−(４−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキシラートの代わりにエチル４−メチル−２−(４−(２−フェニルプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキシラートを用い、表題化合物が白色固体として７０％収率で得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.31-7.21 (m, 5H), 3.19-3.05 (m, 4H), 2.75 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 315.3 (M + 1)。
【０２８１】
実施例１４
４−メチル−２−(４−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１２５】
2010513403.tif 000126
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中の４−メチル−２−(４−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸(４.６２ｇ、１４.０７)の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(２.２８ｇ、１６.８８ｍｍｏｌ)、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド(３.２４ｇ、１６.８８ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(７.３５ｍＬ、４２.２０ｍｍｏｌ)およびピリジン−３−イルメタンアミン(１.７２ｍＬ、１６.８８ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、ジクロロメタン(１５０ｍＬ)で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５０ｍＬ)および塩水(５０ｍＬ)で洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が白色固体として５１％収率(３.００ｇ)で生じた：融点１０８〜１１０℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.31-7.18 (m, 5H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76-2.61 (m, 7H), 2.03-1.95 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 160.4, 155.1, 152.6, 148.8, 148.7, 148.2, 141.5, 135.2, 134.5, 128.3, 128.2, 125.7, 123.9, 123.5, 119.7, 40.6, 34.4, 30.1, 24.3, 17.1；MS (ES+) m/z 419.4 (M + 1)。
【０２８２】
実施例１４.１
Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−４−メチル−２−(４−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１２６】
2010513403.tif 000127
必要に応じて変更を行って、実施例１４に述べられている手順に従い、ピリジン−３−イルメタンアミンの代わりに３,５−ジフルオロベンジルアミンを用い、４−メチル−２−(４−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸と反応させると、表題化合物が白色固体として３６％収率で得られた：融点８１〜８４℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.31-7.05 (m, 8H), 6.35 (br s, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74-2.69 (m, 5H), 2.08-2.03 (m, 2H)；MS (ES+) m/z 454.4 (M + 1)。
【０２８３】
実施例１４.２
４−メチル−２−(４−フェネチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１２７】
2010513403.tif 000128
必要に応じて変更を行って、実施例１４に述べられている手順に従い、４−メチル−２−(４−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の代わりに４−メチル−２−(４−(２−フェニルプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸を用い、ピリジン−３−イルメタンアミンと反応させると、表題化合物が白色固体として２５％収率で得られた：融点１１４〜１１６℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59-8.53 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.33-7.18 (m, 6H), 5.57 (m, 1H), 4.64 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.13-3.02 (m, 4H), 2.67 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.2, 155.7, 153.9, 149.0, 148.9, 148.6, 140.5, 135.9, 133.6, 128.5, 128.4, 126.3, 123.8, 123.4, 118.6, 41.7, 35.0, 27.2, 17.5；MS (ES+) m/z 405.1 (M + 1)。
【０２８４】
実施例１５
エチル１−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化１２８】
2010513403.tif 000129
テトラヒドロフラン(３０ｍＬ)中の２−アジド−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(１.００ｇ、３.６７ｍｍｏｌ)の溶液に、ヨウ化銅(Ｉ)(０.７０ｇ、３.６７ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.２８ｍＬ、７.３２ｍｍｏｌ)およびプロピオール酸エチル(０.４５ｇ、４.５８ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル、１：１)によって精製すると、表題化合物が白色固体として６１％収率(０.８３ｇ)で生じた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 6.17 (br s, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.42 (t, J = 6.0 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z 372.3 (M + 1)。
【０２８５】
実施例１６
エチル１−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化１２９】
2010513403.tif 000130
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)中の２−アジド−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.５３ｇ、１.９２ｍｍｏｌ)およびアセト酢酸エチル(０.５０ｇ、３.８５ｍｍｏｌ)の溶液に、トリエチルアミン(０.５４ｍＬ、３.８５ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で２４時間撹拌し、ジクロロメタン(３０ｍＬ)で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５ｍＬ)および塩水(５ｍＬ)で洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が白色固体として４９％収率(０.３６ｇ)で生じた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 5H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.34 (t, J = 6.0 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z 386.3 (M + 1)。
【０２８６】
実施例１７
１−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸の合成
【化１３０】
2010513403.tif 000131
テトラヒドロフラン：水１：１混合物(２０ｍＬ)中のエチル１−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシラート(０.２０ｇ、０.５４ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム(０.１１ｇ、２.６９ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、１０％ＨＣｌ溶液を用いて酸性にし、そしてジクロロメタン(２×５０ｍＬ)で抽出した。この有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮すると、表題化合物が白色固体として５３％収率(０.２７ｇ)で生じた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 9.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 344.3 (M + 1)。
【０２８７】
実施例１７.１
１−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸の合成
【化１３１】
2010513403.tif 000132
必要に応じて変更を行って、実施例１７に述べられている手順に従い、エチル１−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシラートの代わりにエチル１−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシラートを用い、表題化合物が白色固体として７３％収率(０.２４ｇ)で得られた：MS (ES+) m/z 358.3 (M + 1)。
【０２８８】
実施例１８
Ｎ−ベンジル−２−(４−(ベンジルカルバモイル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３２】
2010513403.tif 000133
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中の１−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸(０.２５ｇ、０.７３ｍｍｏｌ)の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.１２ｇ、０.８７ｍｍｏｌ)、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド(０.１７ｇ、０.８７ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３８ｍＬ、２.１９ｍｍｏｌ)およびベンジルアミン(０.０９５ｍＬ、０.８７ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、ジクロロメタン(３０ｍＬ)で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５ｍＬ)および塩水(１５ｍＬ)で洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が白色固体として８％収率で生じた：融点１７８〜１８０℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 10H), 4.49-4.46 (m, 4H), 2.63 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 160.1, 158.4, 154.2, 152.4, 143.6, 139.1, 138.9, 128.3, 128.2, 127.3, 127.2, 126.9, 126.8, 125.3, 123.5, 42.8, 42.1, 17.1；MS (ES+) m/z 433.3 (M + 1)。
【０２８９】
実施例１８.１
Ｎ−ベンジル−２−(４−(４−フルオロベンジルカルバモイル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３３】
2010513403.tif 000134
必要に応じて変更を行って、実施例１８に述べられている手順に従い、ベンジルアミンの代わりに４−フルオロベンジルアミンを用い、１−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸と反応させると、表題化合物が白色固体として１１％収率で得られた：融点１９８〜２０１℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40-7.12 (m, 9H), 4.47-4.45 (m, 4H), 2.63 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 169.4, 160.1, 158.4, 157.9, 154.3, 152.4, 152.4, 143.6, 138.9, 135.4, 129.4, 129.3, 128.3, 127.3, 126.9, 125.4, 123.6, 115.1, 114.8, 42.9, 41.4, 17.1；MS (ES+) m/z 451.4 (M + 1)。
【０２９０】
実施例１８.２
Ｎ−ベンジル−２−(４−(ベンジルカルバモイル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３４】
2010513403.tif 000135
必要に応じて変更を行って、実施例１８に述べられている手順に従い、１−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに１−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸を用い、ベンジルアミンと反応させると、表題化合物が白色固体として１１％収率(０.０３３ｇ)で得られた：融点１８３〜１８６℃(メタノール)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 10H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 160.1, 159.9, 155.1, 152.4, 139.4, 139.2, 138.9, 137.5, 128.3, 128.2, 127.3, 127.2, 126.9, 126.7, 125.1, 42.8, 41.9, 17.2, 10.3；MS (ES+) m/z 447.4 (M + 1)。
【０２９１】
実施例１９
エチル３−メチル−５−(５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボキシラートの合成
【化１３５】
2010513403.tif 000136
エタノール(１０ｍＬ)中のエチル５−アミノ−３−メチル−チオフェン−２−カルボキシラート(１.００ｇ、５.４１ｍｍｏｌ)および塩酸(１.３ｍＬ)の溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム(０.３７ｇ、５.４１ｍｍｏｌ)水溶液を加えた。この反応混合物を、０℃で１０分間撹拌し、引き続いてピリジン(２０ｍＬ)中のＮ’−ベンジリデンベンゼン−スルホノヒドラジド(１.４１ｇ、５.４１ｍｍｏｌ、S. Ito et al, Bulletin of the Chemical Society of Japan, 49, 1920-1923 (1976)中に述べられている手順に従って調製された)の溶液を０℃で加えた。この反応混合物を、−５℃で１時間撹拌し、水(３０ｍＬ)で希釈し、そしてジクロロメタン(２×５０ｍＬ)で抽出した。この有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。暗色の残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン、４：１)によって精製すると、表題化合物が白色固体として８％収率(０.１６ｇ)で生じた：MS (ES+) m/z 315.2 (M + 1)。
【０２９２】
実施例２０
３−メチル−５−(５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化１３６】
2010513403.tif 000137
テトラヒドロフラン：水の１：１混合物(１０ｍＬ)中のエチル３−メチル−５−(５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボキシラート(０.１６ｇ、０.５１ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム(０.１１ｇ、２.５５ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、１８時間還流し、そして周囲温度に冷却せしめた。有機溶媒を真空中で取り除いた。この水溶液を１０％水溶液で酸性にした。この白色固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、そして乾燥すると、表題化合物が赤色固体として生じた(０.１２ｇ、８２％)：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14-8.11 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 3H), 2.54 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 287.2 (M + 1)。
【０２９３】
実施例２１
Ｎ−ベンジル−３−メチル−５−(５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１３７】
2010513403.tif 000138
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)中の３−メチル−５−(５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボン酸(０.１２ｇ、０.４０ｍｍｏｌ)の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.６５ｇ、０.４８ｍｍｏｌ)、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド(０.０９ｇ、０.４８ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２１ｍＬ、１.２０ｍｍｏｌ)およびベンジルアミン(０.０５ｍＬ、０.４８ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、ジクロロメタン(３０ｍＬ)で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５ｍＬ)および塩水(５ｍＬ)で洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が白色固体として１０％収率(０.０２ｇ)で生じた。：融点１５５〜１５８℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23-8.19 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 5H), 6.09 (br s, 1H), 4.65 (d, J = 6.0, 2H), 2.58 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.4, 161.9, 140.1, 137.6, 130.9, 129.1, 129.0, 128.9, 128.8, 127.9, 127.8, 127.1, 126.4, 122.7, 44.3, 16.2；MS (ES+) m/z 376.3 (M + 1)。
【０２９４】
実施例２２
Ｎ−ベンジル−３−メチル−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１３８】
2010513403.tif 000139
Ａ. エタノール中のＮ−ベンジル−５−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド(０.８０ｇ、３.１２ｍｍｏｌ)とヒドラジン一水和物(８.００ｍＬ、１６４.９ｍｍｏｌ)の混合物を、還流下で１８時間撹拌した。この反応混合物を、周囲温度に冷却させ、そして真空中で濃縮した。この残渣を酢酸エチルでトリチュレートすると、Ｎ−ベンジル−５−(ヒドラジニル(イミノ)メチル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドが淡黄色固体として生じた(０.６５ｇ、７２％)：MS (ES+) m/z 289.2 (M + 1)。
【０２９５】
Ｂ. 酸(２０ｍＬ)中のＮ−ベンジル−５−(ヒドラジニル(イミノ)メチル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド(０.６５ｇ、２.２４ｍｍｏｌ)を、還流下で２時間撹拌した。この反応混合物を、周囲温度に冷却させ、次いで真空中で濃縮した。この残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５０ｍＬ)中に溶解し、そしてジクロロメタン中の５％メタノールで抽出した(３×７５ｍＬ)。集められた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をヘキサン中のジクロロメタンでトリチュレートすると、表題化合物が淡黄色固体として生じた(０.５６ｇ、８４％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 5H), 6.14 (br s, 1H), 4.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 299.2 (M + 1)。
【０２９６】
実施例２２.１
３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１３９】
2010513403.tif 000140
必要に応じて変更を行って、実施例２２に述べられている手順に従い、Ｎ−ベンジル−５−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの代わりに５−シアノ−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドを用いて、表題化合物が黄色泡状体として１２％収率で得られた：MS (ES+) m/z 300.2 (M + 1)。
【０２９７】
実施例２３
Ｎ−ベンジル−５−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１４０】
2010513403.tif 000141
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)中のＮ−ベンジル−３−メチル−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオフェン−２−カルボキサミド(０.０７ｇ、０.２２ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.０３ｇ、０.２２ｍｍｏｌ)および４−フルオロベンジルブロミド(０.０４ｍＬ、０.３３ｍｍｏｌ)の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、周囲温度に冷却させ、次いで酢酸エチル(７５ｍＬ)と水(５０ｍＬ)の間で分配した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が黄色固体として生じた(０.０５４ｇ、６１％)：融点１２８〜１３０℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 7H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.11 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 407.2 (M + 1)。
【０２９８】
実施例２３.１
５−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１４１】
2010513403.tif 000142
必要に応じて変更を行って、実施例２３に述べられている手順に従い、Ｎ−ベンジル−３−メチル−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオフェン−２−カルボキサミドの代わりに３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオフェン−２−カルボキサミドを用い、４−フルオロベンジルブロミドと反応させると、表題化合物がオフホワイトの固体として２４％収率で得られた：融点１５４〜１５５℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.27 (br s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 408.2 (M + 1)。
【０２９９】
実施例２４
ブチル５−(５−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキシラートの合成
【化１４２】
2010513403.tif 000143
１−ブタノール(５ｍＬ)中のエチル５−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシラート(０.３７ｇ、１.９０ｍｍｏｌ)、フェニル酢酸ヒドラジド(０.２９ｇ、１.９０ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(０.２６ｇ、１.９０ｍｍｏｌ)の混合物を、１５０℃で２０時間、封管中で撹拌した。この反応混合物を、周囲温度に冷却し、そして濃縮した。この残渣をヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が無色固体として生じた(０.２８ｇ、４２％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.49 (br s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.27 (m, 5H), 4.28 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z 356.3 (M + 1)。
【０３００】
実施例２５
５−(５−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸の合成
【化１４３】
2010513403.tif 000144
エタノール(７.６ｍＬ)中のブチル５−(５−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキシラート(０.２３ｇ、０.６４ｍｍｏｌ)と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(３.８ｍＬ、３.８ｍｍｏｌ)の混合物を、還流下で１時間撹拌した。この反応混合物を、０℃に冷却し、そして氷酢酸を用いて、ｐＨ〜５−６まで酸性にし、そして水(２５ｍＬ)で希釈した。この水層をジクロロメタンで抽出した(２×５０ｍＬ)。集められた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮すると、表題化合物が無色固体として生じた(０.１８ｇ、９６％)：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (br s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37-7.20 (m, 6H), 4.12 (s, 2H), 2.47 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 300.21 (M + 1)。
【０３０１】
実施例２６
５−(５−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１４４】
2010513403.tif 000145
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)中の５−(５−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸(０.１３ｇ、０.４３ｍｍｏｌ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.０８８ｇ、０.６５ｍｍｏｌ)および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(０.１３ｇ、０.６５ｍｍｏｌ)の撹拌混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２３ｍＬ、１.３０ｍｍｏｌ)を加え、引き続いて３−(アミノメチル)ピリジン(０.０４４ｍＬ、０.４４ｍｍｏｌ)を加えた。この結果生じる反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、そして酢酸エチル(７５ｍＬ)で希釈した。この有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３×３５ｍＬ)および水(３５ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が無色泡状物として生じた(０.１１ｇ、６７％)：融点８２℃(分解)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42-7.20 (m, 8H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 390.3 (M + 1)。
【０３０２】
実施例２７
Ｎ−ベンジル−２−(３−ベンジルイソオキサゾール−５−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４５】
2010513403.tif 000146
ｔ−ブタノール(２.５ｍＬ)および水(２.５ｍＬ)中の２−フェニルアセトアルデヒド(０.０５ｍＬ、０.４４ｍｍｏｌ)の溶液に、ヒドロキシルアミン・塩酸塩(０.０３ｇ、０.４５ｍｍｏｌ)および水酸化ナトリウム(０.０２ｇ、０.５０ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で３時間撹拌し、引き続いてクロラミンＴ(０.１４ｇ、０.５０ｍｍｏｌ)、Ｎ−ベンジル−２−エチニル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.１０ｇ、０.３９ｍｍｏｌ)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.０１ｇ、０.０６ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、そして酢酸エチルで抽出し、１０％塩化アンモニウム溶液および塩水で洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が白色固体として生じた(０.０８ｇ、５３％)：融点１０３〜１０４℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.17 (m, 10H), 6.60 (s, 1H), 6.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.67 (s, 3H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.2, 163.2, 161.1, 156.8, 152.8, 137.5, 136.5, 128.9, 128.8, 127.8, 127.2, 103.1, 44.3, 32.3, 17.3；MS (ES+) m/z 390.3 (M + 1)。
【０３０３】
実施例２７.１
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(３−フェネチルイソオキサゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４６】
2010513403.tif 000147
必要に応じて変更を行って、実施例２７に述べられている手順に従い、２−フェニルアセトアルデヒドの代わりに３−フェニルプロパナールを用いて、表題化合物が白色固体として４０％収率で得られた：融点１１４〜１１５℃(酢酸エチル／ヘキサン)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.13 (m, 10H), 6.65 (s, 1H), 6.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.03-2.96 (m, 4H), 2.69 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.3, 163.0, 161.1, 156.8, 152.9, 140.1, 137.5, 129.7, 128.9, 128.6, 128.4, 127.8, 126.5, 126.4, 102.8, 44.3, 34.2, 27.8, 17.4；MS (ES+) m/z 404.3 (M + 1)。
【０３０４】
実施例２８
エチル２−(１−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートの合成
【化１４７】
2010513403.tif 000148
テトラヒドロフラン(５ｍＬ)中のエチル２−エチニル−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラート(０.１０ｇ、０.５１ｍｍｏｌ)および(２−アジド−１,１−ジフルオロエチル)ベンゼン(０.１４ｇ、０.７７ｍｍｏｌ)の脱ガス溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１０ｍＬ、０.６１ｍｍｏｌ)、およびヨウ化銅(Ｉ)(０.００２ｇ、０.０１ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、窒素下、周囲温度で１７時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が白色固体として生じた(０.１３ｇ、６７％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24(s , 1H), 7.45-7.31 (m, 5H), 5.02-4.93 (m, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z 379.3 (M + 1)。
【０３０５】
実施例２９
２−(１−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化１４８】
2010513403.tif 000149
テトラヒドロフラン(８ｍＬ)と水(２ｍＬ)の混合物中のエチル２−(１−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラート(０.１３ｇ、０.３４ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.０５ｇ、１.２４ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、１７時間加熱・還流した。この溶媒を真空中で除去し、そしてこの残渣を,１０％塩酸を用いてｐＨ４〜５まで中和した。この結果生じる析出物をろ過により回収し、そして乾燥すると、表題化合物が白色固体として生じた(０.１０ｇ、８４％)：MS (ES+) m/z 349.1 (M + 1)。
【０３０６】
実施例３０
２−(１−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４９】
2010513403.tif 000150
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)中の２−(１−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(０.１０ｇ、０.２８ｍｍｏｌ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩(０.０７ｇ、０.３４ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０９ｍＬ、０.５１ｍｍｏｌ)の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.１０ｇ、０.７４ｍｍｏｌ)を加えた。この結果生じる混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、そして３−(アミノメチル)ピリジン(０.０４ｍＬ、０.０４ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で１７時間撹拌し、次いで酢酸エチル(３０ｍＬ)で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としての表題化合物にした(０.０３ｇ、７％)：融点１５０〜１５１℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (br s, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74-7.64 (m, 1H), 7.55-7.39 (m, 5H), 7.32-7.22 (m, 1H), 6.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.02-4.93 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.8, 157.6, 157.3, 149.2, 149.1, 143.1, 135.7, 133.7, 132.8, 131.2, 129.0, 125.0, 124.6, 123.7, 122.9, 118.6, 56.1, 41.6, 17.3；MS (ES+) m/z 441.4 (M + 1)。
【０３０７】
実施例３１
メチル２−(４−(４−クロロベンジル)−３−メチル−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートの合成
【化１５０】
2010513403.tif 000151
エタノール(１０ｍＬ)および水(１ｍＬ)中のメチル２−ヒドラジニル−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラート(０.２５ｇ、１.３３ｍｍｏｌ)および２−(４−クロロベンジル)アセト酢酸エチルエステル(０.２４ｇ、０.９３ｍｍｏｌ)の溶液に、周囲温度で一滴の酢酸を加えた。この反応混合物を、１７時間加熱・還流し、周囲温度に冷却した。析出物をろ過により回収し、そしてエチルエーテルでタイトレート(titrated)して表題化合物が４２％収率(０.２２ｇ)で生じた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 378.1 (M + 1)。
【０３０８】
実施例３２
２−(４−(４−クロロベンジル)−３−メチル−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化１５１】
2010513403.tif 000152
テトラヒドロフラン(８ｍＬ)と水(２ｍＬ)の混合物中のメチル２−(４−(４−クロロベンジル)−３−メチル−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラート(０.２２ｇ、０.５７ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.１２ｇ、２.８８ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、３時間加熱・還流した。この溶媒を真空中で除去し、そしてこの残渣を、１０％塩酸を用いてｐＨ４〜５まで中和した。この結果生じる析出物をろ過により回収し、そして乾燥すると、表題化合物が５３％収率(０.１１ｇ)で生じた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (br s, 1H) 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 364.1 (M + 1)。
【０３０９】
実施例３３
２−(４−(４−クロロベンジル)−３−メチル−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５２】
2010513403.tif 000153
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)中の２−(４−(４−クロロベンジル)−３−メチル−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(０.０５ｇ、０.１４ｍｍｏｌ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩(０.０４ｇ、０.２０ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０５ｍＬ、０.２８ｍｍｏｌ)の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.０５ｇ、０.３７ｍｍｏｌ)を加えた。この結果生じる混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、そして３−(アミノメチル)ピリジン(０.０２ｍＬ、０.０２ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で１７時間撹拌し、酢酸エチル(３０ｍＬ)で希釈し、水および塩水で洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色粉末の表題化合物にした(０.０３ｇ、４８％)：融点２１５〜２１７℃：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (br s, 1H), 8.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (td, J = 7.8 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.36-7.19 (m, 5H), 4.38 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 454.3 (M + 1)。
【０３１０】
実施例３４
Ｎ−ベンジル−２−(５−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５３】
2010513403.tif 000154
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)中のフェニル酢酸(０.０５ｇ、０.３７ｍｍｏｌ)の溶液に、１,１’−カルボニルジイミダゾール(０.１４ｇ、０.８３ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、Ｎ−ベンジル−２−(Ｎ’−ヒドロキシ−カルバムイミドイル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.１２ｇ、０.４１ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、１７時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が白色粉末として生じた(０.０１ｇ、６％)：融点１２４〜１２５℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.25 (m, 10H), 6.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.76 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 391.5 (M + 1)。
【０３１１】
実施例３５
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(オキサゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５４】
2010513403.tif 000155
メタノール(６０ｍＬ)中のＮ−ベンジル−２−ホルミル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(１.０９ｇ、４.１７ｍｍｏｌ)の溶液に、トシルメチルイソシアニド(１.１５ｇ、５.８８ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(１.４７ｇ、１０.６９ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、５０時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。この残渣をクロロホルムで希釈し、そして水および塩水で洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が６３％収率(１.００ｇ)で生じた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42-7.26 (m, 5H), 6.06 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 300.1 (M + 1)。
【０３１２】
実施例３６
Ｎ−ベンジル−２−(２−ベンジルオキサゾール−５−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５５】
2010513403.tif 000156
テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中のＮ−ベンジル−４−メチル−２−(オキサゾール−５−イル)チアゾール−５−カルボキサミド(０.２０ｇ、０.６７ｍｍｏｌ)の溶液にｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中、１.６Ｍ溶液０.８８ｍＬ、１.４０ｍｍｏｌ)を−７８℃で加えた。この反応混合物を、３０分間撹拌し、そしてヨウ素(０.１７ｇ、０.６７ｍｍｏｌ)を加えた。この反応物をゆっくり４時間にわたって周囲温度まで暖め、そして新たに１８時間撹拌した。テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.０４ｇ、０.０３ｍｍｏｌ)およびベンジル亜鉛ブロミド(テトラヒドロフラン中、０.５Ｍ溶液２.５ｍＬ、１.２５ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、１７時間、５０℃に加熱し、周囲温度に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(１０ｍＬ)を加えて反応をクェンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機溶液を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が５％収率(０.０２ｇ)で生じた：融点１４１〜１４２℃；1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.44-7.15 (m, 10H), 6.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.74 (s, 3H)；MS (ES+) m/z 390.2 (M + 1)。
【０３１３】
実施例３７
マウス肝臓ミクロソームを用いる試験化合物のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害活性の測定
ＳＣＤ阻害剤としての本発明化合物の特定化は、Shanklin J. および Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514 中に述べられているＳＣＤミクロソームアッセイ手順を用いて容易になされた。
【０３１４】
マウス肝臓ミクロソームの調製：
ハロタン(鉱油中１５％)の軽い麻酔の下で、高炭水化物、低脂肪飼料で生存している雄性ＩＣＲoutbreadマウスを、酵素活性が高い間に放血によって殺す。肝臓を速やかに冷却０.９％ＮａＣｌ溶液で濯ぎ、重さを量り、はさみでミンスする。手順のすべては、特に別途明記しない限り４℃でおこなう。肝臓を、ポターエルベジェム組織ホモジナイザー(Potter-Elvehjem tissue homogenizer)４往復運動(4 strokes)を用いて、０.２５Ｍ ショ糖、６２ｍＭ リン酸カリウム緩衝液(ｐＨ７.０)、０.１５Ｍ ＫＣｌ、１５ｍＭ Ｎ−アセチルシステイン、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、および０.１ｍＭ ＥＤＴＡを含む溶液(１：３ｗ/ｖ)中でホモジナイズする。ホモジネートを１０,４００×ｇで２０分間遠心分離し、ミトコンドリアと細胞残屑を取り除く。上清を３層のチーズクロスによって濾過し、次に、１０５,０００×ｇで６０分間遠心する。このミクロソームペレットを、小さなガラス/テフロンホモジナイザーを用いて、同じホモジナイズ溶液中で穏やかに再懸濁し、−７０℃で保存する。ミトコンドリア混入がないことを酵素的に判断する。タンパク質濃度を標準品としてのウシ血清アルブミンを用いて測定する。
【０３１５】
マウス肝臓ミクロソームと試験化合物のインキュベーション：
デサチュラーゼ活性を、[９,１０−３Ｈ]ステアロイル−ＣｏＡからの３Ｈ２Ｏの放出として測定する。アッセイポイント条件による反応は、次の通りである：２μＬ １.５ｍＭ ステアロイル−ＣｏＡ、０.２５μＬ １ｍＣｉ／ｍＬ ３ＨステアロイルＣｏＡ、１０μＬ ２０ｍＭ ＮＡＤＨ、３６.７５μＬ ０.１Ｍ ＰＫバッファー(Ｋ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７.２)。試験化合物または対照溶液を、１μＬ容量中に加える。反応が、５０μＬのミクロソーム(１.２５ｍｇ／ｍＬ)を加えることによって開始される。プレートを混和し、そして加熱ブロック上で１５分インキュベーション(２５℃)した後、この反応を、１０μＬ ６０％ＰＣＡを加えることによって停止させる。次いで１００μＬの分別試料を、炭であらかじめ処理されたフィルタープレートに移し、そしてこのプレートを４０００ｒｐｍで１分間遠心分離する。ＳＣＤ１デサチュレーション反応によって放出される３Ｈ２Ｏを含むフロースルー(flow through)を、シンチレーション液に加え、そして放射能をPackard TopCount中で測定する。このデータを分析して、試験化合物と参照化合物のＩＣ５０を決定する。
【０３１６】
このアッセイで試験したとき、本発明の代表的化合物は、ＳＣＤの阻害剤としての活性を示した。この活性は、試験化合物の所望の濃度で残存しているＳＣＤ酵素活性％の観点、すなわちＩＣ５０濃度として明らかにされた。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼに対する実施例化合物のＩＣ５０(親和性)は、約２０μＭ〜０.０００１μＭ、または約５μＭ〜０.０００１μＭまたは約１μＭ〜０.０００１μＭに含まれる。
【０３１７】
次の表に、代表的化合物とそれらのミクロソームＩＣ５０(μＭ)データを例示するデータを提供する。
【０３１８】
【表１】
2010513403.tif 000157
【０３１９】
本技術分野の当業者であれば、試験化合物によるミクロソーム内または細胞内のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性の阻害を測定するのに有用であり得るこのアッセイの様々な変更を知っている。
【０３２０】
本明細書に言及および/または出願データシートに列挙されている米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物は、すべて、全体として、引用として本明細書中に組み込まれる。
【０３２１】
上記のことから、本発明の特定の局面が例証の目的で本明細書中に述べられたが、様々な変更が本発明の精神および範囲を逸脱することなくなされ得ることが、理解されるであろう。従って、本発明は付属している請求の範囲による場合を除いて限定はされない。
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月25日(2009.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2010513403.tif 000190
[式中、Ｑが、
【化２】
2010513403.tif 000191
であるとき；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)((Ｒ７ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｖは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｒ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
ｔは、１または２であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
またはＲ１は、２〜４個の環を有する多環式構造(この環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より、独立して、選択され、そして、これらの環の一部または全部が互いに縮合されていてもよい)であり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
または、Ｒ２は、２〜４個の環を有する多環式構造(この環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より、独立して、選択され、そして、これらの環の一部または全部が互いに縮合されていてもよい)であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ニトロおよび−Ｎ(Ｒ７)２から成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
Ｒ７ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、およびシアノから成る群より選択され；そして
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
または、
Ｑが、
【化３】
2010513403.tif 000192
であるときは；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)((Ｒ７ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｖは、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｒ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、または−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
ｔは、１または２であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
またはＲ１は、２〜４個の環を有する多環式構造(この環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より、独立して、選択され、そして、これらの環の一部または全部が互いに縮合されていてもよい)であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
またはＲ２は、２〜４個の環を有する多環式構造(この環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より、独立して、選択され、そして、これらの環の一部または全部が互いに縮合されていてもよい)であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ニトロおよび−Ｎ(Ｒ７)２から成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アリール、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ７ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノから成る群より選択される]；
によって表される化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その製薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｑは、
【化４】
2010513403.tif 000193
であり；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)((Ｒ７ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｖは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
ｔは、１または２であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
またはＲ１は、２〜４個の環を有する多環式構造(この環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より、独立して、選択され、そして、これらの環の一部または全部が互いに縮合されていてもよい)であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
またはＲ２は、２〜４個の環を有する多環式構造(この環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より、独立して、選択され、そして、これらの環の一部または全部が互いに縮合されていてもよい)であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ニトロおよび−Ｎ(Ｒ７)２から成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ７ａは、水素、アルキル、およびシクロアルキルアルキルおよびシアノから成る群より選択される；
請求項１に記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その製薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｑは、
【化５】
2010513403.tif 000194
であり；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または直接結合であり；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合から選択され；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、Ｓであり；
ｔは、１または２であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロおよび−Ｎ(Ｒ７)２から成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；そして
各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択される；
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−から選択され；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、-(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合から選択され；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；そして
各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロまたはヒドロキシである、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸはＮであり；ＹはＳであり；Ｑは、
【化６】
2010513403.tif 000195
であり、
その化合物が、下記の式(Ｉａ−１)：
【化７】
2010513403.tif 000196
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；Ｒ６は、水素またはアルキルであり；そして
各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロまたはヒドロキシである]
によって表され得る、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
ＸはＮであり；ＹはＳであり；Ｑは、
【化８】
2010513403.tif 000197
であり；
その化合物は、下記の式(Ｉａ−３)
【化９】
2010513403.tif 000198
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；そして
各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して、水素、ハロまたはヒドロキシである]
によって表され得る、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＨであり；ＹがＳであり；Ｑが、
【化１０】
2010513403.tif 000199
であり；
その化合物が、下記の式(Ｉｂ−１)：
【化１１】
2010513403.tif 000200
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；そして
各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロまたはヒドロキシである]
によって表され得る、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
ＸはＮであり；ＹはＳであり；Ｑは、
【化１２】
2010513403.tif 000201
であり；
その化合物が、下記の式(Ｉａ−２)：
【化１３】
2010513403.tif 000202
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；そして
各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素、ハロまたはヒドロキシである]
によって表され得る、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑは、
【化１４】
2010513403.tif 000203
であり；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または直接結合であり；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、Ｓであり；
ｔは、１または２であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；そして
各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素またはアルキルである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−または直接結合であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；そして
各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素またはアルキルである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸはＮであり；ＹはＳであり；Ｑは、
【化１５】
2010513403.tif 000204
であり；
その化合物が、下記の式(Ｉａ−４)：
【化１６】
2010513403.tif 000205
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；
Ｖは、−(ＣＲ７２)ｎＯ−または直接結合であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；そして
各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素またはアルキルである]
によって表され得る、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸはＮであり；ＹはＳであり；Ｑは、
【化１７】
2010513403.tif 000206
であり；
その化合物が、下記の式(Ｉｂ−３)：
【化１８】
2010513403.tif 000207
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；
Ｖは、直接結合であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；そして
各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素またはアルキルである]
によって表され得る、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸはＮであり；ＹはＳであり；Ｑは、
【化１９】
2010513403.tif 000208
であり；
その化合物が、下記の式(Ｉａ−５)：
【化２０】
2010513403.tif 000209
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；
Ｖは、直接結合であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；そして
各Ｒ７が、同一または異なり、且つ独立して水素またはアルキルである]
によって表され得る、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑは、
【化２１】
2010513403.tif 000210
であり；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ７)−、または−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン、アルキニレンまたは直接結合であり；
Ｖは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、または−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｘは,ＮまたはＣＨであり；
Ｙは,ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
ｔは、１または２であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ニトロおよび−Ｎ(Ｒ７)２から成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
Ｒ７ａは、水素、アルキルおよびシクロアルキルアルキル、およびシアノから成る群より選択され；そして
Ｒ８は、水素またはアルキルである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸはＮであり；ＹはＳであり；Ｑは、
【化２２】
2010513403.tif 000211
であり；
その化合物が、下記の式(Ｉａ−６)：
【化２３】
2010513403.tif 000212
[式中、
Ｗは、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖは、直接結合であり；Ｒ１は、アラルキルであり；Ｒ２は、アラルキルであり；Ｒ３は、アルキルであり；そしてＲ６は、水素である]
によって表され得る、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物と、製薬学的に許容される賦形剤または担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７】
ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ｈＳＣＤ)活性を阻害する方法であって、ｈＳＣＤ源を式(Ｉ)：
【化２４】
2010513403.tif 000213
[式中、Ｑが、
【化２５】
2010513403.tif 000214
であるときは；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)((Ｒ７ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｖは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｒ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基、または直接結合であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
ｔは、１または２であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
またはＲ１は、２〜４個の環を有する多環式構造(ここで、この環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そしてこれらの環の一部または全部は、互いに縮合していてもよい)であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
またはＲ２は、２〜４個の環を有する多環式構造(ここで、この環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される)であり、そしてこれらの環の一部または全部は、互いに縮合していてもよい)であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ニトロおよび−Ｎ(Ｒ７)２から成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
Ｒ７ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノから成る群より選択され；そして
Ｒ８は、水素またはアルキルであるか；
または
Ｑが、
【化２６】
2010513403.tif 000215
であるときは；
Ｗは、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)((Ｒ７ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合であり；
Ｖは,−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｒ７２)ｎＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＯ−、−(ＣＲ７２)ｎ−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ７２)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７ａ))Ｎ(Ｒ７)−、アルケニレン基、アルキニレン基または直接結合から選択され；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
ｔは、１または２であり；
ｎは、１〜６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
またはＲ１は、２〜４個の環を有する多環式構造(ここで、この環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そしてこれらの環の一部または全部は、互いに縮合していてもよい)であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか；
またはＲ２は、２〜４個の環を有する多環式構造(ここで、この環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そしてこれらの環の一部または全部は、互いに縮合していてもよい)であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ニトロおよび−Ｎ(Ｒ７)２から成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；
各Ｒ７は、同一または異なり、且つ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アリール、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ７ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノから成る群より選択される]
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その製薬学的に許容される塩、その薬剤組成物またはそのプロドラッグと接触させることを含んでなる方法。
【請求項１８】
哺乳類における、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)よって介在される疾患または状態を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を、治療的に有効な量のインスリン、インスリン誘導体および模倣薬；インスリン分泌促進薬；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたは模倣薬；ＤＰＰＩＶ阻害剤：ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；スクワレン合成酵素阻害剤；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート類；ニコチン酸；またはアスピリンと組み合わせて含んでなる、医薬組成物。
【請求項２０】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害することによって介在される対象の異常または疾患を処置する医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【国際調査報告】
2010513403.tif 000216
2010513403.tif 000217
2010513403.tif 000218
2010513403.tif 000219
2010513403.tif 000220
2010513403.tif 000221