(57)【要約】本発明は、因子Ｘａの阻害剤である式Ｉで表わされる化合物または薬剤として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを対象とする。本発明は、このような化合物の作製のために使用する中間体、このような化合物を含む医薬組成物、望ましくない血栓を特徴とする多数の状態を予防または治療する方法、および血液試料の凝固を阻止する方法も対象とする。本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む、望ましくない血栓を特徴とするその哺乳動物における状態を予防または治療するための化学中間体、医薬組成物および方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【化１０４】
2010515689.tif 000129
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ２は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ａは
【化１０５】
2010515689.tif 000130
からなる群から選択され、ここで、波線は環Ｂとの結合点を示し、点線は分子の残りの部分との結合点を示し、
Ｒ３は、独立に、水素またはＲ３ａであり、
Ｒ３ａは、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニルからなる群から独立に選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
ＸはＣ−Ｒ４もしくはＮであるか、またはＸとＹはＣであり、縮合して６員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成しており、
ＹはＣ−Ｒ５またはＮであり、ただし、ＸとＹはどちらもがＮであることはなく、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、および
【化１０６】
2010515689.tif 000131
からなる群から選択され、
Ｒ４ａは水素またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から選択されるか、またはＲ５とＲ６は一緒に結合して環Ｂと縮合した６員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成しており、
Ｒ６は、−Ｒ６ａ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｃ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ｃ、−ＣＯＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７ｃ、−ＳＲ７ｃ、−Ｃ（＝ＮＲ７ａ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｃからなる群から選択され、
Ｒ６ａは
【化１０７】
2010515689.tif 000132
【化１０８】
2010515689.tif 000133
からなる群から選択され、ここで、Ｒ８は置換基に適した任意の位置であってよく、Ｒ８が窒素原子と結合している場合、Ｒ８は該窒素原子に結合している水素原子を置換し、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、および１〜３個のＲ９で置換されたＣ１〜８アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ７ｃは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜８アルキル、１〜３個のＲ９で置換されたＣ１〜８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜８アルキルおよびＣ１〜８アルコキシは１〜３個のＲ９で任意選択で置換されており、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、および１〜３個のＲ９で置換されたＣ１〜８アルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ８ａとＲ８ｂは一緒に、１〜３個のＲ９で任意選択で置換されかつＮ、ＯもしくはＳから選択される１つの追加の環ヘテロ原子を任意選択で有する５〜７員複素環を形成しており、
Ｒ８ｃは、Ｃ１〜８アルキル、および１〜３個のＲ９で置換されたＣ１〜８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、複素環、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２および−Ｎ（Ｒ１０）３＋からなる群から独立に選択され、
各Ｒ１０は、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ただし、ＸがＣ−Ｒ４であり、ＹがＣ−Ｒ５であり、Ｒ６がＲ６ａであり、Ａが
【化１０９】
2010515689.tif 000134
である場合、Ｒ６ａは炭素原子を介して環Ｂと結合している）。
【請求項２】
Ｒ１が２−クロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸおよびＹがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが
【化１１０】
2010515689.tif 000135
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６がＲ６ａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６ａが
【化１１１】
2010515689.tif 000136
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が
【化１１２】
2010515689.tif 000137
【化１１３】
2010515689.tif 000138
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が
【化１１４】
2010515689.tif 000139
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が
【化１１５】
2010515689.tif 000140
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が
【化１１６】
2010515689.tif 000141
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が
【化１１７】
2010515689.tif 000142
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が
【化１１８】
2010515689.tif 000143
であり、Ｒ８が上記定義の通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８が
【化１１９】
2010515689.tif 000144
【化１２０】
2010515689.tif 000145
からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（４−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（３−フルオロ−２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（４−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（４−（２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（メチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（Ｎ−メチルプロピオンアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
４−（４−（（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル（メチル）カルバミン酸エチル、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（３−（２−フルオロ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（５−オキソ−１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（２−オキソ−１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（６−オキソ−１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−メチル−２−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）アセトアミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（６−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（２，５−ジブロモ−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバムイミドイル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（２，５−ジブロモ−１−（４−（イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（２，５−ジブロモ−１−（４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（９−メチル−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリン−３（２Ｈ，６Ｈ，９Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（４−メチル−１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−フルオロ−４−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−フルオロ−４−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−フルオロ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（３−フルオロ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−（２−（ジメチル（ジメチルアミノ）アミノ）エトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−（２−（メチルチオ）エトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（４−（３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（５−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（５−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（５−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（４−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（４−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（４−イソプロピル−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
４−（４−（４−（（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−ヒドロキシ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
２−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルカルバモイル）安息香酸、
Ｎ−（（１−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバムイミドイル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（イミノ（ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（４−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（ピリジン−２−イルチオ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
１−（５−（４−（（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
Ｎ−（（１−（６−（アゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（３−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［β］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（３−メトキシ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、および
５−クロロ−Ｎ−（（１−（５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）キノリン−８−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物または薬剤として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
薬剤として許容される賦形剤および請求項１または１５に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１７】
哺乳動物における望ましくない血栓を特徴とする状態を予防または治療するための方法であって、該哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１８】
前記状態が、急性冠症候群、心筋梗塞症、不安定狭心症、難治性の狭心症、血栓溶解治療後もしくは冠動脈血管形成術後に起こる冠動脈内血栓性閉塞、血栓により媒介される脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺動脈塞栓、凝血障害、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン起因性血小板減少症に付随する血栓症、体外循環に付随する血栓性合併症、心臓もしくは他の血管内カテーテル、大動脈内バルーンポンプ、冠状動脈ステントまたは心臓弁などの器具の使用に付随する血栓性合併症、および人工器官の取付けを要する状態からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
血液試料の凝固を阻止する方法であって、該試料を請求項１または１５に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００４年６月１８日に出願された米国仮特許出願第６０／５８０，８９９号の利益を主張する、２００５年６月２０日に出願された米国特許出願第１１／１５８，２７４号の一部継続出願であり、これらの全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、第Ｘａ因子の阻害剤として作用する新規の化合物に関する。本発明はまた、新規の化合物を含む医薬組成物、および、望ましくない血栓を特徴とする状態を治療するためのこの化合物または組成物の使用方法に関する。本発明はまた、本明細書で記載する化合物を作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（先行技術）
うっ血、出血の制御は、外科的手段、または血管収縮および凝固の生理学的特徴によって生じる。本発明は特に、血液凝固、ならびに血液凝固が損傷、炎症、疾患、先天性欠損症、機能障害または他の障害（ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）後における哺乳動物の血液循環の完全性を維持するのを助ける方法に関する。血小板および血液の凝固はどちらもうっ血の回復および血栓症に関わっているが、凝固カスケードの特定の成分は、血栓およびうっ血における主要な事象である血小板凝集およびフィブリン沈着に関わるプロセスの増幅と加速に主として関与している。
【０００４】
血栓形成は、重合しネットワーク化して損傷を受けた後のうっ血を回復させる、フィブリノゲンのフィブリンへの転換を伴う。同じようなプロセスは、血栓症における閉塞血管をもたらす。フィブリノゲンのフィブリンへの転換は、血液凝固カスケードにおける一連の反応の最終生成物であるトロンビンによって触媒作用を受ける。トロンビンは、血小板を活性化させるのにも重要な役割を果たし、それによって動脈血流と静脈血流の両方の条件下での血栓に影響を及ぼす。こうした理由から、トロンビンの効率的な調節は血栓の効率的な調節をもたらすことができると想定される。最近用いられている抗凝血剤のいくつかの部類は、直接または間接にトロンビンに影響を及ぼす（例えば、非分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリン様化合物、五糖類およびワルファリン）。トロンビン活性の直接的または間接的な阻害も、臨床開発における様々な抗凝血剤の焦点となっている（非特許文献１に総説が記載されている）。
【０００５】
トロンビンの前駆体であるプロトロンビンを、第Ｘａ因子により活性酵素に転換させる。組織因子／第ＶＩＩａ因子の媒介による第Ｘａ因子の生成の局所的活性化は、第ＩＸａ因子／第ＶＩＩＩａ因子複合体によって増幅され、活性化された血小板でのプロトロンビナーゼ集合をもたらす。プロトロンビナーゼ複合体の一部としての第Ｘａ因子は、血管系における持続的なトロンビン生成に関与する唯一の酵素である。第Ｘａ因子は、セリンプロテアーゼ、その前駆体第Ｘ因子の活性化された形態であり、カルシウムイオン結合、γカルボキシグルタミン酸（ＧＬＡ）含有のビタミンＫ依存性血液凝固因子のメンバーである。フィブリノゲンおよびＰＡＲ受容体を含む様々なタンパク性基質に作用する（非特許文献２）トロンビンとは異なり、第Ｘａ因子は単一の生理学的基質、すなわちプロトロンビンを有するようである。第Ｘａ因子の１つの分子が１０００を超えるトロンビンの分子を生成させることができる（非特許文献３）ので、トロンビンの生成を間接的に阻害する形での第Ｘａ因子の直接阻害は、効果的な抗凝血剤ストラテジーであると考えられる。この主張は、トロンビン合成におけるプロトロンビナーゼの重要な役割と、プロトロンビナーゼの阻害が血小板凝集および凝固経路全般に対して著しい影響を及ぼすという事実とに基づいている。第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子または第Ｘａ因子などの活性化されたプロテアーゼは、それ自体ではタンパク質分解活性が劣っている。しかし、補因子依存性の膜結合型複合体への集合によって、その触媒能は著しく高められる。この効果は第Ｘａ因子の場合が最も飛躍的であり、その効能は１０５のファクターで増大する（非特許文献４）。血液中のチモーゲン濃度が高いこと（１．４マイクロモル濃度のプロトロンビン対１５０ナノモル濃度の因子Ｘ）と活性化の動態のため、トロンビンより少ない量の第Ｘａ因子を阻害して抗凝血効果を達成する必要がある。トロンビンと比べて第Ｘａ因子が治療標的として優れているという仮説の間接的な証明は、深部静脈血栓を予防するための臨床試験においても見出すことができる。抗トロンビンＩＩＩ依存性第Ｘａ因子阻害剤であるフォンダパリヌクスは、整形外科での４回の試験で、エノキサパリン（トロンビンと第Ｘａ因子の両方を阻害する低分子量ヘパリン）より優れていることが証明されている（非特許文献５）。したがって、第Ｘａ因子を選択的に阻害する化合物は、インビトロでの診断薬として、または、特定の血栓障害の治療のための投与に有用であることが示唆されている。例えば特許文献１を参照されたい。
【０００６】
複数の第Ｘａ因子阻害剤は、吸血性生物から得られるポリペプチド、ならびにそれほど大きくないポリペプチド型阻害剤である化合物として報告されている。他の第Ｘａ因子阻害剤には、アミジノ置換基を有する窒素含有複素環化合物などの小分子有機化合物が含まれ、その化合物の２つの官能基は、その活性部位のうちの２つの位置で第Ｘａ因子と結合することができる。例えば、特許文献２は、末端Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基を有するピラゾール化合物を記載しており、特許文献３は、直鎖または分枝鎖アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）または−Ｓ（＝Ｏ）２架橋基を介してナフチル基と結合した塩基性基で置換のベンズイミダゾール化合物を記載しており、特許文献４は、カルボキサミドアルキレンアミノ架橋を介して３−アミジノフェニル基と結合した４−フェニル−Ｎ−アルキルアミジノ−ピペリジンおよび４−フェノキシ−Ｎ−アルキルアミジノ−ピペリジン基を有する化合物を記載しており、特許文献５は、置換もしくは非置換のスルホンアミドまたはカルボキサミド架橋基を介してアミジノナフチル基と結合した４−フェノキシ−Ｎ−アルキルアミジノ−ピペリジン基を有する化合物を記載している。報告されている他の第Ｘａ因子阻害剤には、アミド結合を介して結合したフェニル−アミジノ、フェニルおよびハロ−フェニルを含む構造のもの（特許文献６）が含まれる。同じグループによる他の第Ｘａ因子阻害剤は、ハロ−フェニルがハロ−ピリジルに置き換えられている（特許文献７、特許文献８を参照されたい）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第９４／１３６９３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／２８２６９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９７／２１４３７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／１０３１６号パンフレット
【特許文献５】欧州特許出願公開第７９８２９５号明細書
【特許文献６】米国特許第６，８４４，３６７号明細書
【特許文献７】米国特許第６，３７６，５１５号明細書
【特許文献８】米国特許第６，８３５，７３９号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｅｒｉｋｓｓｏｎ  ａｎｄ  ＱｕｉｎｌａｎによるＤｒｕｇｓ  １１：１４１１〜１４２９頁、２００６年
【非特許文献２】Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ｃｏｕｇｈｌｉｎ、Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ３：  １８００〜１８１４頁、２００５年
【非特許文献３】Ｍａｎｎら、Ｊ．  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  １：１５０４〜１５１４頁、２００３年
【非特許文献４】Ｍａｎｎら、Ｂｌｏｏｄ  ７６（１）：１〜１６頁、１９９０年
【非特許文献５】Ｔｕｒｐｉｅら、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ第１６２巻（１６）：１８３３〜１８４０頁、２００２年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
うっ血を調節し、再狭窄および炎症などのトロンビンによって誘発される血管系での血栓形成および他の病的過程を予防および治療するための効果的な治療薬が必要である。具体的には、第Ｘａ因子またはその前駆体を選択的に阻害する化合物が依然として必要である。これまで発見されてきた化合物より、架橋基と官能基の異なる組合せを有する化合物、具体的には、第Ｘａ因子と選択的にまたは優先的に結合する化合物が必要である。トロンビンより高度に第Ｘａ因子と結合する化合物、特に良好な生物学的利用能および／または溶解性を有する化合物が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の簡単な要旨）
一態様では、本発明は次式を有する化合物を提供する。
【００１１】
【化１】
2010515689.tif 000002
【００１２】
式（Ｉ）において、記号Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニルである。
【００１３】
記号Ｒ２は水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００１４】
記号Ａは
【００１５】
【化２】
2010515689.tif 000003
【００１６】
からなる群から選択される。ここで、波線は環Ｂとの結合点を示し、点線は分子の残りの部分との結合点を示す。
【００１７】
記号Ｒ３は、独立に、水素またはＲ３ａであり、Ｒ３ａは、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニルからなる群から独立に選択される。
【００１８】
下付き文字のｍは、０、１、２または３である。
【００１９】
記号ＸはＣ−Ｒ４またはＮである。
【００２０】
記号ＹはＣ−Ｒ５またはＮであり、ただし、ＸとＹはどちらもがＮではない。
【００２１】
いくつかの実施形態では、ＸとＹはＣであり、縮合して６員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成している。
【００２２】
記号Ｒ４は、水素、ハロゲンおよび
【００２３】
【化３】
2010515689.tif 000004
【００２４】
からなる群から選択され、ただし、Ｒ４ａは水素またはＣ１〜８アルキルである。
【００２５】
記号Ｒ５は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から選択される。
【００２６】
記号Ｒ６は、−Ｒ６ａ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｃ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ｃ、−ＣＯＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７ｃ、−ＳＲ７ｃ、−Ｃ（＝ＮＲ７ａ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｃからなる群から選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれと結合している原子と共に結合して環Ｂと縮合した６員のアリール、ヘテロアリール、または複素環を形成する。
【００２８】
記号Ｒ６ａは
【００２９】
【化４】
2010515689.tif 000005
【００３０】
【化５】
2010515689.tif 000006
【００３１】
からなる群から選択される。ここで、Ｒ８は、置換基に適した任意の位置であってよく、Ｒ８が窒素原子と結合している場合、Ｒ８は窒素原子と結合している水素原子を置換する。
【００３２】
記号Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、および１〜３個のＲ９で置換されたＣ１〜８アルキルからなる群から独立に選択される。
【００３３】
記号Ｒ７ｃは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜８アルキルおよび１〜３個のＲ９で置換されたＣ１〜８アルキルからなる群から選択される。
【００３４】
記号Ｒ８は、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜８アルキルおよびＣ１〜８アルコキシは１〜３個のＲ９で任意選択で置換されている。
【００３５】
記号Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、および１〜３個のＲ９で置換されたＣ１〜８アルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ８ａおよびＲ８ｂはそれと結合している原子と共に結合して、１〜３個のＲ９で任意選択で置換されておりかつＮ、ＯもしくはＳから選択される１つの追加の環ヘテロ原子を任意選択で有する５〜７員複素環を形成している。
【００３６】
記号Ｒ８ｃは、Ｃ１〜８アルキルおよび１〜３個のＲ９で置換されたＣ１〜８アルキルからなる群から選択される。
【００３７】
記号Ｒ９は、ハロゲン、複素環、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２および−Ｎ（Ｒ１０）３＋からなる群から独立に選択される。
【００３８】
記号Ｒ１０は、独立に、Ｃ１〜６アルキルである。
【００３９】
下付き文字のｎは、０、１、２または３である。
【００４０】
ただし、式（Ｉ）については、ＸがＣ−Ｒ４であり、ＹがＣ−Ｒ５であり、Ｒ６がＲ６ａであり、Ａが
【００４１】
【化６】
2010515689.tif 000007
【００４２】
である場合、Ｒ６ａは炭素原子を介して環Ｂと結合している。
【００４３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容されるその塩、エステルおよびプロドラッグを企図する。
【００４４】
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む、望ましくない血栓を特徴とするその哺乳動物における状態を予防または治療するための化学中間体、医薬組成物および方法を提供する。このような状態には、これらに限定されないが、急性冠症候群、心筋梗塞症、不安定狭心症、難治性の狭心症、血栓溶解治療後もしくは冠動脈血管形成術後に起こる冠動脈内血栓性閉塞、血栓により媒介される脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺動脈塞栓、凝血障害、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン起因性血小板減少症に付随する血栓症、体外循環に付随する血栓性合併症、心臓もしくは他の血管内カテーテル、大動脈内バルーンポンプ、冠状動脈ステントまたは心臓弁などの器具の使用に付随する血栓性合併症、および人工器官の取付けを要する状態などが含まれる。
【００４５】
本発明はさらに、血液試料を本発明の化合物に接触させることを含む前記血液試料の凝固を阻止する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
略語および定義
「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別段の言及のない限り、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜８は１〜８個の炭素を意味する）直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが含まれる。「アルケニル」という用語は、１個または複数、好ましくは１〜３個の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、「アルキニル」という用語は、１個または複数、好ましくは１〜３個の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。このような不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルならびにより高級の同族体および異性体が含まれる。
【００４７】
「シクロアルキル」という用語は、示された数の環原子（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル）を有し、かつ環頂点間が完全に飽和されている炭化水素環を指す。「シクロアルケニル」という用語は、環頂点間に少なくとも１箇所のアルケニル不飽和を有するシクロアルキル基を指す。「シクロアルキニル」という用語は、環頂点間に少なくとも１箇所のアルキニル不飽和を有するシクロアルキル基を指す。Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキルのように、「シクロアルキル」を「アルキル」と組み合わせて用いる場合、シクロアルキル部分は表示された数の炭素原子（例えば、３〜５個の炭素原子）を有し、アルキル部分は１〜３個の炭素原子を有するアルキレン部分（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）であることを意味する。
【００４８】
「アルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−で例示されるような、アルカンから誘導される二価の基を意味する。一般に、アルキル（またはアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有しており、本発明では１０個以下の炭素原子を有するものが好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、通常４個以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。
【００４９】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（または「チオアルコキシ」）という用語は、その従来の意味で用いられ、酸素原子（−Ｏ−アルキル）、アミノ基またはイオウ原子（−Ｓ−アルキル）をそれぞれ介して分子の残りの部分と結合しているアルキル基を意味する。さらに、ジアルキルアミノ基（通常−ＮＲａＲｂまたはその改変体として提供される。ただし、ＲａおよびＲｂは、独立に、アルキルまたは置換アルキルである）については、アルキル部分は同じであっても異なっていてもよく、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員環を形成していてもよい。したがって、−ＮＲａＲｂで表わされる基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。
【００５０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別段の言及のない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、ハロゲンを許容される最大数まで含むモノハロアルキルおよびポリハロアルキルを意味する。例えば、「Ｃ１〜４ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００５１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、基−ＯＨを指す。
【００５２】
「アリール」という用語は、別段の言及のない限り、単環であってもあるいは共に縮合しているかまたは共有結合している多環（最大で３環）であってもよい、６〜１４個の炭素原子を含む多数の不飽和の芳香族炭化水素基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指す。その窒素およびイオウ原子は任意選択で酸化されており、窒素原子は任意選択で四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子かまたは炭素原子を介して分子の残りの部分と結合することができ、かつ５〜１０個の炭素原子を含み得る。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれ、ヘテロアリール基の非限定的な例には、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが含まれる。別段の言及がない場合、上記アリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、以下に示す許容される置換基の群から選択される。
【００５３】
簡潔にいえば、他の用語と共に用いられる場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、「アリール」という用語は、上記に定義したアリール環とヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、アリールまたはヘテロアリール基がアルキル基と結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意味する。
【００５４】
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」または「複素環の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、少なくとも１つのイオウ、窒素または酸素ヘテロ原子を含む飽和または不飽和の非芳香族環状基を指す。各複素環は利用可能な任意の環炭素原子または環ヘテロ原子にて結合していてよい。各複素環は１つまたは複数の環を有することができる。複数の環が存在する場合、それらは一緒に縮合していても共有結合していてもよい。各複素環は、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子（一般に１〜５個のヘテロ原子）を含まなければならない。これらの基は、１〜１０個の炭素原子、０〜５個の窒素原子、０〜２個のイオウ原子および０〜２個の酸素原子を含むことが好ましく、その窒素原子およびイオウ原子は任意選択で酸化されており、窒素原子は任意選択で四級化されている。これらの基は、０〜３個の窒素原子、０〜１個のイオウ原子および０〜１個の酸素原子を含むことがより好ましい。
【００５５】
複素環およびヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジン、ピリジミジン、ピラジン、モルホリン−３−オン、ピペラジン−２−オン、ピリジン−２−オン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ピラゾール−５−オン、ピロリジン−２，５−ジオン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、ピロリジン、ピロール、フラン、チオフェンなどが含まれる。
【００５６】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、複素環とアルキレンがどちらも上記定義通りである基アルキレン−複素環を指す。
【００５７】
いくつかの実施形態では、上記用語（例えば、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、示された基の置換形態と非置換形態の両方を含む。それぞれのタイプの基について好ましい置換基を以下に示す。簡潔にいえば、アリールおよびヘテロアリールという用語は、以下に示すような置換または非置換バージョンを指す。
【００５８】
アリールおよびヘテロアリール等の基についての置換基は様々であり、一般に、ゼロから、芳香族環系上の開いた原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）の合計数の範囲の個数で、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ３、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ただし、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ１〜４アルキル、および非置換アリールオキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択される。他の適切な置換基には、１〜４個の炭素原子のアルキレン鎖によって環原子と結合している上記アリール置換基のそれぞれが含まれる。
【００５９】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは任意選択で、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（ＴおよびＵは、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、ｑは０〜２の整数である）の置換基で置き換えられていてよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは任意選択で、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（ＡおよびＢは、独立に、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜３の整数である）の置換基で置き換えられていてよい。形成された新規環の単結合の１つは任意選択で二重結合で置き換えられていてよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは任意選択で、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−（ｓおよびｔは、独立に、０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で置き換えられていてよい。置換基−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−のＲ’は水素または非置換Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【００６０】
本明細書で用いる「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００６１】
「薬剤として許容される塩」という用語は、本明細書で記載する化合物に見られる具体的な置換基に依存して、比較的非毒性の酸および塩基で調製された活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、このような化合物の中性形態を、ニートでか、または適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬剤として許容される無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）（ｍａｎｇａｎｉｃ）、マンガン（ＩＩ）（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。薬剤として許容される有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の置換アミン、環状アミン、天然由来のアミンなどを含む第一、第二および第三アミンの塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、このような化合物の中性形態を、ニートでか、または適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬剤として許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素または亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７年、第６６巻、１〜１９頁を参照されたい）。本発明のある種の特定の化合物は、その化合物を塩基付加塩かまたは酸付加塩に転換できる塩基性官能基と酸性官能基の両方を含む。
【００６２】
化合物の中性形態は、その塩を塩基または酸と接触させ、通常の方法で親化合物を単離することによって、再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物理特性において様々な塩とは異なるが、その塩は、本発明のためには、その化合物の親形態と同等である。
【００６３】
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書で記載する化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学的変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外で、化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に転換させることができる。例えば、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバ中に置くと、プロドラッグを徐々に本発明の化合物に転換させることができる。
【００６４】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態でも、また水和形態を含む溶媒和形態でも存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に包含されるものとする。本発明の特定の化合物は、多結晶形または非晶形で存在することができる。一般に、すべての物理的形態は、本発明で考慮する使用に対して同等であり、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００６５】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）または二重結合を含み、ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体（例えば、個々の鏡像異性体）はすべて本発明の範囲に包含されるものとする。本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つまたは複数において、自然界にない割合の原子同位体を含むこともできる。例えば、化合物を、例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。本発明の化合物のすべての同位体的変形体は、放射能をもつかもたないかに関わらず、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００６６】
したがって、一実施形態では、式（Ｉ）を有する化合物または薬剤として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００６７】
【化７】
2010515689.tif 000008
【００６８】
式（Ｉ）において、記号Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニルである。
【００６９】
記号Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００７０】
記号Ａは
【００７１】
【化８】
2010515689.tif 000009
【００７２】
からなる群から選択される。ただし、波線は環Ｂとの結合点を示し、点線は分子の残りの部分との結合点を示す。
【００７３】
記号Ｒ３は、独立に、水素またはＲ３ａであり、Ｒ３ａは、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニルからなる群から独立に選択される。
【００７４】
下付き文字のｍは、０、１、２または３である。
【００７５】
記号ＸはＣ−Ｒ４またはＮである。
【００７６】
記号ＹはＣ−Ｒ５またはＮであり、ただし、ＸとＹはどちらもがＮではない。いくつかの実施形態では、ＸとＹはＣであり、縮合して６員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成している。
【００７７】
記号Ｒ４は、水素、ハロゲンおよび
【００７８】
【化９】
2010515689.tif 000010
【００７９】
からなる群から選択され、ただし、Ｒ４ａは、水素またはＣ１〜８アルキルである。
【００８０】
記号Ｒ５は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から選択されるか、またはＲ５とＲ６はそれと結合している原子と共に結合して、環Ｂと縮合した６員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成している。
【００８１】
記号Ｒ６は、−Ｒ６ａ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｃ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ｃ、−ＣＯＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７ｃ、−ＳＲ７ｃ、−Ｃ（＝ＮＲ７ａ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｃからなる群から選択される。
【００８２】
記号Ｒ６ａは
【００８３】
【化１０】
2010515689.tif 000011
【００８４】
【化１１】
2010515689.tif 000012
【００８５】
からなる群から選択される。ただし、Ｒ８は、置換基に適した任意の位置であってよく、Ｒ８が窒素原子と結合している場合、それは窒素原子と結合している水素原子を置き換える。
【００８６】
記号Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、および１〜３個のＲ９で置換されたＣ１〜８アルキルからなる群から独立に選択される。
【００８７】
記号Ｒ７ｃは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜８アルキルおよび１〜３個のＲ９で置換されたＣ１〜８アルキルからなる群から選択される。
【００８８】
記号Ｒ８は、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜８アルキルおよびＣ１〜８アルコキシは１〜３個のＲ９で任意選択で置換されている。
【００８９】
記号Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキルおよび１〜３個のＲ９で置換されたＣ１〜８アルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ８ａとＲ８ｂは一緒に、１〜３個のＲ９で任意選択で置換されかつＮ、ＯもしくはＳから選択される１つの追加の環ヘテロ原子を任意選択で有する５〜７員複素環を形成している。
【００９０】
記号Ｒ８ｃは、Ｃ１〜８アルキルおよび１〜３個のＲ９で置換されたＣ１〜８アルキルからなる群から選択される。
【００９１】
記号Ｒ９は、ハロゲン、複素環、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２および−Ｎ（Ｒ１０）３＋からなる群から独立に選択される。
【００９２】
記号Ｒ１０は、独立に、Ｃ１〜６アルキルである。
【００９３】
下付き文字のｎは、０、１、２または３である。
【００９４】
ただし、式（Ｉ）については、ＸがＣ−Ｒ４であり、ＹがＣ−Ｒ５であり、Ｒ６がＲ６ａであり、Ａが
【００９５】
【化１２】
2010515689.tif 000013
【００９６】
である場合、Ｒ６ａは炭素原子を介して環Ｂと結合している前提である。
【００９７】
上記の式に関して、本発明の具体的な実施形態がいくつかある。実施形態の１つのグループでは、Ｒ１は２−クロロである。
【００９８】
実施形態の他のグループでは、Ｒ２は水素である。
【００９９】
実施形態の他のグループでは、ＸとＹはどちらもＣＨである。
【０１００】
実施形態の他のグループでは、Ａは
【０１０１】
【化１３】
2010515689.tif 000014
【０１０２】
からなる群から選択される。
【０１０３】
実施形態の他のグループでは、Ｒ６はＲ６ａである。
【０１０４】
実施形態の他のグループでは、Ｒ６ａは
【０１０５】
【化１４】
2010515689.tif 000015
【０１０６】
からなる群から選択される。
【０１０７】
実施形態の他のグループでは、Ｒ６は
【０１０８】
【化１５】
2010515689.tif 000016
【０１０９】
からなる群から選択される。
【０１１０】
実施形態の他のグループでは、Ｒ６は
【０１１１】
【化１６】
2010515689.tif 000017
【０１１２】
【化１７】
2010515689.tif 000018
【０１１３】
からなる群から選択される。
【０１１４】
実施形態の他のグループでは、Ｒ６は
【０１１５】
【化１８】
2010515689.tif 000019
【０１１６】
からなる群から選択される。
【０１１７】
実施形態の他のグループでは、Ｒ６は
【０１１８】
【化１９】
2010515689.tif 000020
【０１１９】
からなる群から選択される。
【０１２０】
実施形態の他のグループでは、Ｒ６は
【０１２１】
【化２０】
2010515689.tif 000021
【０１２２】
からなる群から選択される。
【０１２３】
実施形態の他のグループでは、Ｒ６は
【０１２４】
【化２１】
2010515689.tif 000022
【０１２５】
であり、Ｒ８は上記定義通りである。実施形態のさらに他のグループでは、Ｒ８は、水素、
【０１２６】
【化２２】
2010515689.tif 000023
【０１２７】
からなる群から選択される。
【０１２８】
他の実施形態では、環Ｂは
【０１２９】
【化２３】
2010515689.tif 000024
【０１３０】
である。
【０１３１】
他の実施形態では、その化合物は、表１から選択される化合物または薬剤として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１３２】
【表１−１】
2010515689.tif 000025
【０１３３】
【表１−２】
2010515689.tif 000026
【０１３４】
【表１−３】
2010515689.tif 000027
【０１３５】
【表１−４】
2010515689.tif 000028
【０１３６】
【表１−５】
2010515689.tif 000029
【０１３７】
【表１−６】
2010515689.tif 000030
【０１３８】
【表１−７】
2010515689.tif 000031
【０１３９】
【表１−８】
2010515689.tif 000032
【０１４０】
【表１−９】
2010515689.tif 000033
【０１４１】
【表１−１０】
2010515689.tif 000034
【０１４２】
【表１−１１】
2010515689.tif 000035
【０１４３】
【表１−１２】
2010515689.tif 000036
【０１４４】
【表１−１３】
2010515689.tif 000037
【０１４５】
【表１−１４】
2010515689.tif 000038
【０１４６】
【表１−１５】
2010515689.tif 000039
【０１４７】
【表１−１６】
2010515689.tif 000040
【０１４８】
【表１−１７】
2010515689.tif 000041
【０１４９】
上記に挙げた好ましい、より好ましい、最も好ましい化合物はすべて因子Ｘａの選択的な阻害剤である。
【０１５０】
組成物
本発明は、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグおよび薬剤として許容される担体を含む組成物をさらに提供する。本発明における式（Ｉ）の化合物は、インビボで変換して親化合物に戻ることができるプロドラッグ誘導体を提供するように官能基において誘導化できることを理解されよう。このようなプロドラッグの例には、この化合物のヒドロキシル基から誘導されるメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステル、あるいはこの化合物のアミノ基からもたらされるカルバモイル部分などの生理学的に許容され、代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれる。さらに、インビボで式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルまたはカルバメートと類似した、式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容される同等物は本発明の範囲内である。
【０１５１】
本発明の化合物の薬剤として許容される塩をこれらの組成物において用いる場合、このような塩は、無機酸または有機酸および塩基から誘導することが好ましい。これらの酸塩には以下のもの、すなわち、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルクロン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。
【０１５２】
さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）；長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリル）；アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤で四級化されていてよい。それによって、水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。
【０１５３】
本発明の組成物および方法で用いる化合物は、適切な官能基を付加させて選択的な生物学的特性を高めることによって改変することもできる。このような改変は当業界で知られており、所与の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系等）への生物学的浸透を増進し、経口利用能を増大し、溶解性を増大させて注入による投与を可能にし、代謝を変え、かつ排出速度を変えるものが含まれる。
【０１５４】
本発明の医薬組成物は、通常の顆粒化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥または乳化プロセスなどの当業界で周知の方法で製造することができる。組成物は、顆粒剤、沈殿物または微粒子物、粉剤（凍結乾燥、回転乾燥もしくは噴霧乾燥粉末を含む）、非晶質粉末、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注入剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤あるいは液剤を含む様々な形態で製造することができる。処方物は、任意選択で安定剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、生物学的利用能調節剤およびこれらの組合せを含むことができる。
【０１５５】
医薬処方物は、オイル、水、アルコールおよびその組合せなどの滅菌液体を用いた液状懸濁剤または液剤として調製することができる。経口投与または非経口投与のために、薬剤として適した界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を加えることができる。懸濁剤は、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油などのオイルを含むことができる。懸濁製剤は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸のエステルを含むこともできる。懸濁処方物は、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどのアルコールを含むことができる。ポリ（エチレングリコール）などのエーテル、鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素および水も懸濁処方物で用いることができる。
【０１５６】
これらの組成物中に含めることができる薬剤として許容される賦形剤および担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム）、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとした物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【０１５７】
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの薬剤投与用に処方される。このような本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣で投与するか、または埋め込みリザーバを介して投与することができる。本明細書で用いる「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注入または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口投与または静脈内投与される。本発明の処方物は、短期作用性、迅速放出性または長期作用性の処方物として設計することができる。さらに、化合物は、持続放出処方物としての投与（例えば、注入）などの、全身ではなく局所で投与することができる。
【０１５８】
本発明の組成物の滅菌注入用形態は水性または油性懸濁剤であってよい。これらの懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当業界で周知の技術によって処方することができる。滅菌注入用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注入用液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容媒体および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した揮発油は通常溶媒または懸濁媒体として用いられる。このためには、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性揮発油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にそのポリオキシエチル化された形でのオリーブ油またはひまし油などの天然の薬剤として許容されるオイルと同じように、注入物質の調製に有用である。これらの油剤または懸濁剤は、乳剤および懸濁剤を含む薬剤として許容される剤形の処方に通常用いられる、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含むことができる。薬剤として許容される固体、液体または他の投薬形態の製造に一般に用いられる、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤または生物学的利用能促進剤などの他の通常用いられる界面活性剤も処方のために使用することができる。化合物は、ボーラス注入法または持続注入法によるなどの注入による非経口的投用に処方することができる。注入用の単位剤形はアンプル剤であっても複数用量容器であってもよい。
【０１５９】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む経口的に許容される任意の剤形であってよい。経口使用のための錠剤の場合、通常用いられる賦形剤または担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も一般に加えられる。カプセル形成のために有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用に水性懸濁剤が必要である場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。望むなら、ある種の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も加えることができる。
【０１６０】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態であってよい。これらは、その薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体となり、それによって直腸中で溶融して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１６１】
本発明の医薬組成物は、特に、治療標的が目、皮膚または下部腸管の疾患を含む局所施用によって容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所用の形態であってもよい。適切な局所処方物は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製することができる。
【０１６２】
下部腸管のための局所的適用は、直腸坐剤処方（上記を参照されたい）、または適切なかん腸剤処方で実施することができる。局所用経皮パッチも使用することができる。局所的適用のためには、医薬組成物は、１つもしくは複数の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏で処方することができる。本発明の化合物の局所的適用のための担体には、これらに限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、医薬組成物は、１つまたは複数の薬剤として許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含む適切なローションまたはクリームで処方することができる。適切な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル、ワックス、セチルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０１６３】
眼科用途のためには、医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤を用いるかまたは用いないで、等張性のｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁剤として、または、好ましくは等張性のｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の液剤として処方することができる。あるいは、眼科用途のためには、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏で処方することができる。
【０１６４】
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。このような組成物は、医薬処方の技術分野で周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の通常の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の液剤として調製することができる。
【０１６５】
有効量を含む上記剤形のどれも通常の実験の範囲内であり、かつ本発明の範囲内である。治療有効用量は投与経路や剤形に応じて変わる。本発明の好ましい化合物は、高い治療指数を示す処方物である。治療指数は、ＬＤ５０とＥＤ５０の比として表わすことができる、毒性効果と治療効果との間の用量比である。ＬＤ５０は個体数の５０％が死に至る用量であり、ＥＤ５０は個体数の５０％に対して治療上有効である用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物細胞培養または実験動物での標準的な薬剤手順によって決定される。
【０１６６】
上記したこれらの代表的な剤形の外に、薬剤として許容される賦形剤および担体ならびに剤形は一般に当業者によく知られており、本発明に包含される。特定の任意の患者に対する、具体的な投薬量および治療レジメンは、使用する具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事、ならびに投与時間、排出速度、薬物併用、処置医師の判断および治療を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することになることを理解すべきである。活性成分の量は、その組成物中の具体的な化合物にも依存し、また、存在する場合他の治療薬にも依存することになる。
【０１６７】
使用方法
本発明は、第Ｘａ因子活性を阻害または低減し、かつ、第Ｘａ因子関連の状態、症状、障害または疾患を治療または改善のを必要とする患者（例えば、ヒトまたはヒト以外）における、第Ｘａ因子関連の状態、症状、障害または疾患を治療または改善する方法を提供する。本発明の文脈の中で、「治療する」は、障害もしくは疾患に関連する症状の軽減、または、このような症状のさらなる進行もしくは悪化の停止あるいは疾患もしくは障害の予防または予防を意味する。
【０１６８】
「哺乳動物」という用語は、第Ｘａ因子を発現する生体を含む。哺乳動物の例には、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、クマ、サル、イヌ、ネコおよび、好ましくはヒトが含まれる。第Ｘａ因子を発現するトランスジェニック生物もこの定義に含まれる。
【０１６９】
本発明の方法は、有効量の本明細書に記載の化合物または組成物を、哺乳動物またはヒト以外の動物に投与することを含む。本明細書で用いる、本発明の化合物または組成物の「有効量」は、第Ｘａ因子と拮抗するかまたはそれを阻害する量を含む。第Ｘａ因子と拮抗するかまたはそれを阻害する量は、例えば、例示的な試験方法として以下に説明するアッセイを含む、第Ｘａ因子活性を決定できる任意のアッセイによって検出可能である。有効量は、第Ｘａ因子を阻害することによって治療できる、第Ｘａ因子関連障害の症状を軽減する量も含むことができる。したがって、「第Ｘａ因子のアンタゴニスト」は、第Ｘａ因子と相互に作用し、第２の化合物（例えば別の第Ｘａ因子リガンド）が第Ｘａ因子と相互作用する能力を調節する（例えば阻害または低減させる）化合物を含む。第Ｘａ因子結合化合物は、好ましくは第Ｘａ因子のアンタゴニストである。「第Ｘａ因子結合化合物」（例えば、受容体に対して結合親和性を示す）という用語は、第Ｘａ因子と相互作用して第Ｘａ因子の活性の調節をもたらす化合物を含む。第Ｘａ因子結合化合物は、インビトロでの方法（例えば、細胞および非細胞ベースでの）、またはインビボでの方法を用いて特定することができる。インビトロでの方法の説明を以下に示す。
【０１７０】
本明細書で説明する方法および組成物における化合物の量は、実施例において説明するアッセイのいずれかで測定して、障害重篤度の検出可能な低下をもたらすのに十分なものでなければならない。必要な第Ｘａ因子モジュレータの量は、所与の細胞型に対するモジュレータの有効性と、その障害を治療するのに要する時間の長さに依存することになる。特定の実施形態では、本発明の組成物は、別の治療薬をさらに含むことができる。第２の治療薬を用いる場合、その第２の治療薬は、別個の剤形としても、また、本発明の化合物または組成物と合わせた単一剤形の一部としても投与することができる。本発明の化合物の１つまたは複数は、障害、疾患または症状を治療するための単剤治療の適用において用いることができるが、本発明の化合物または組成物（治療薬）の使用を、同じ種類および／または他の種類の障害、症状および疾患を治療するための１つまたは複数の他の治療薬の使用と一緒にする併用療法で使用することもできる。併用療法は、同時にかまたは逐次的に２つ以上の治療薬を投与することを含む。治療薬はどのような順にでも投与することができる。あるいは、複数の治療薬を合わせて、患者に投与できる単一の組成物にすることができる。例えば、単一医薬組成物は、式Ｉの化合物または薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物、別の治療薬（例えば、メトトレキサート）または薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物、および薬剤として許容される賦形剤または担体を含むことができる。
【０１７１】
本発明は、式Ｉを有する化合物、本発明の化合物を作製する方法、少なくとも１つの本発明の化合物および少なくとも１つの薬剤として許容される担体または賦形剤から医薬組成物を作製する方法、ならびにＲＡ、変形性関節症、過敏性腸疾患ＩＢＤ、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患ＣＯＰＤおよびＭＳなどの様々な（例えば、炎症性、自己免疫性、神経学的、神経変性、腫瘍学的および心臓血管性）障害、症状および疾患を治療するための１つまたは複数の本発明の化合物を用いる方法を含む。本発明の化合物およびその薬剤として許容される塩および／または中性組成物は、薬剤として許容される賦形剤または担体と一緒に処方することができ、得られる組成物を、インビボで男性、女性および動物などの哺乳動物に投与して様々な障害、症状および疾患を治療することができる。さらに、本発明の化合物を、様々な障害、症状および疾患を治療するのに有用な医薬品を調製するのに用いることができる。
【０１７２】
キット
本発明のさらに他の態様は、単一の包装中に別々の容器を含むキットを提供することである。そのキットでは、第Ｘａ因子が一因となる状態、障害、症状および疾患を治療するために、本発明の医薬用化合物、組成物および／またはその塩を薬剤として許容される担体と合わせて使用する。
【０１７３】
一般的方法
これらの化合物を調製するのに用いる出発原料および試薬は概ね、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの供給業者から入手できるか、または、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６７〜２００４年、第１巻〜第２２巻；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年、第１巻〜第５巻および補足；ならびにＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００５年、第１〜６５巻などの文献に示されている手順に従って、当業者に周知の方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成できるいくつかの方法のうちの例示的なものに過ぎず、これらの合成反応スキームに様々な変更を加えることができ、このような変更は、本出願に包含される開示を参照すれば、当業者に示唆されよう。
【０１７４】
合成反応スキームの出発原料および中間体は、望むなら、これらに限定されないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の技術を用いて単離し精製することができる。このような材料は、物理定数やスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特性評価することができる。
【０１７５】
それと異なる指定のない限り、本明細書で説明する反応は、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の範囲、最も好ましく、かつ好都合には凡そ室温（または環境温度）、例えば約２０℃〜約７５℃の反応温度で実施することが好ましい。
【０１７６】
本発明の化合物は、以下の実施例を参照して、本明細書で説明する方法、または当業界で知られている他の方法を用いて合成した。
【０１７７】
化合物および／または中間体は、２６９５分離モジュールを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅのクロマトグラフィー装置（Ｍｉｌｆｏｒｄ、Ｍａｓｓ．）を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により特性評価することができる。分析カラムは、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）からのＣ−１８  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８Ｅカラムであってよい。あるいは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  ２．１ｍｍ×１５ｍｍカラムを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｕｎｉｔｙ（ＵＰＬＣ）装置を用いて特性評価を行うことができる。一般に、Ａｌｌｉａｎｃｅ装置では５分間、Ａｃｑｕｉｔｙ装置では１分間かけて、５％アセトニトリル／９５％水から出発して９５％アセトニトリルへと進行する勾配溶離を用いることができ、すべての溶媒は０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有することができる。化合物は２２０かまたは２５４ｎｍでの紫外線（ＵＶ）吸収によって検出することができる。ＨＰＬＣ溶媒はＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）のものであってよい。いくつかの例では、純度は、例えばＥＭＤシリカゲル６０  ２．５ｃｍ×７．５ｃｍ平板などのガラス支持によるシリカゲル平板を用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって評価することができる。ＴＬＣの結果は、紫外線下での目視によるか、または周知のヨウ素蒸気法や他の様々な染色法を用いて容易に検出することができる。
【０１７８】
質量分光分析は、２つのＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣＭＳ装置のうちの１つで、移動相としてアセトニトリル／水を用いて実施することができる。一方の装置は調節剤としてＴＦＡを使用し、陽イオンモード（ＭＨ＋、（Ｍ＋１）または（Ｍ＋Ｈ）＋として示される）で測定する。他方の装置はギ酸または酢酸アンモニウムを用い、陽イオン（ＭＨ＋、（Ｍ＋１）または（Ｍ＋Ｈ）＋として示される）モードと、陰イオン（Ｍ−、（Ｍ−１）または（Ｍ−Ｈ）−として示される）モードの両方で測定する。
【０１７９】
化合物のいくつかについてはＶａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、Ｃａｌｉｆ．）を用いて核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を実施することができる。スペクトル標準は、ＴＭＳかまたは溶媒の既知の化学シフトのどちらであってもよい。
【０１８０】
本発明の化合物のいくつかの純度は、元素分析（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ、Ｍａｄｉｓｏｎ  ＮＪ．）により評価することができる。
【０１８１】
融点はＬａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ．）で測定することができる。
【０１８２】
分取分離はＳｑ１６ｘかまたはＳｇ１００ｃクロマトグラフィー装置およびパッケージ済みのシリカゲルカラムを用いて実施することができる。これらはすべてＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ（Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）から購入した。あるいは、化合物および中間体は、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）充填材料を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによるか、またはＣ−１８逆相カラムを用いたＨＰＬＣにより精製することができる。Ｉｓｃｏ社の装置およびフラッシュカラムクロマトグラフィーで使用する典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、ヒドロキシアミンおよびトリエチルアミン水溶液であってよい。逆相ＨＰＬＣで使用する典型的な溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸で、アセトニトリルと水の濃度を変えたものであってよい。
【実施例】
【０１８３】
実施例を通して以下の略語を用いる。
μＬ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモル濃度
ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ．＝水性（水溶液）
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｃｏｎｃ．＝濃
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
ｈまたはｈｒ（ｓ）＝時間
ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０＝インビトロで酵素の５０％阻害に必要な阻害剤の濃度
ｋｇ＝キログラム
Ｍ＝モル
ｍ／ｚ＝質量対電荷比
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍＭ＝ミリモル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍＯＤ／ｍｉｎ＝ミリ光学密度単位／分
ＭＳ＝質量スペクトル
Ｎ＝規定
ＮａＳＭｅ＝ナトリウムメチルチオレート
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンアミド
ｎＢｕＯＨ＝ｎ−ブタノール
ｎｇ＝ナノグラム
ｎＭ＝ナノモル濃度
ｎｍ＝ナノメートル
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム
ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール
ｐＭ＝ピコモル濃度
ＰＰｈ３またはＰｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｐｒｅｐ＝分取
Ｒａ−Ｎｉ＝ラネーニッケル
ＲＴ＝室温
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
（実施例１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１）
【０１８４】
【化２４】
2010515689.tif 000042
【０１８５】
【化２５】
2010515689.tif 000043
【０１８６】
ステップ１：
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１．１、６．５０ｇ、２７．４ミリモル）を２５ｍＬのＴＦＡに溶解し、氷浴中で攪拌した。固体ＮａＮＯ２（２．０７ｇ、３０．１ミリモル）を少量に分けて加えた。得られた混合物を氷浴中で３０分間攪拌した。アジ化ナトリウム（１．８７ｇ、２８．８ミリモル）を１０ｍＬの水に溶解し、氷浴中で冷却した。次いでこの冷却溶液を３分割してＴＦＡ溶液に加えた。混合物を氷浴中で１時間攪拌し、真空下で濃縮してＴＦＡを除去した。残留物を６００ｍＬのＤＣＭに取り、水で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して１−アジド−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン１．２を、茶色がかったワックス状固体として＞９９％の収率で得た。
【０１８７】
その間に、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（１．３、９．１３ｇ、５６ミリモル）を０．５ｍＬの乾燥ＤＭＦと一緒に２００ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した。この強く攪拌した溶液に塩化オキサリル（１４．７ｍＬ、１６９ミリモル）を注意深く滴下した。得られた溶液を室温で３時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物が乾燥するまでポンプを作動させ、次いで３００ｍＬの乾燥ＤＣＭ中に溶解した。この溶液に、プロパルギルアミン（５．８ｍＬ、８４ミリモル）を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌した。その間に固体が析出した。６００ｍＬのヘキサンを加え、混合物を数時間強く攪拌した。ろ過により固体を集め、ヘキサンで洗浄して５−クロロ−Ｎ−（プロパ−（２−イニル）チオフェン−２−カルボキサミド１．４（９．４７ｇ、８５％）を得た。これをさらに精製することなく直接使用した。ＭＳの結果はＣ８Ｈ６ＣｌＮＯＳで、（Ｍ＋Ｈ）＋２００．０、２０２．０（塩素パターン）であった。
【０１８８】
ステップ２：
５００ｍＬの乾燥メタノール中のアリールアジド１．２（２７ミリモル）およびアルキン１．４（５．３７ｇ、２７ミリモル）の溶液に、ＤＢＵ（４．００ｍＬ、５４ミリモル）およびＣｕＩ（５．１３ｇ、２７ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次いで混合物を１．０リットルのアセトニトリルで希釈し、１時間強力に攪拌した。これをセライト（ｃｅｌｉｔｅ）でろ過し、ろ液を濃縮し、フラッシュカラムを用いて精製して化合物１．５（８．３０ｇ、６７％）を得た。ＭＳの結果は１．５  Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦＩＮ４ＯＳで、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６３．０、４６５．０（Ｃｌパターン）であった。
【０１８９】
ステップ３：
密封管中での５ｍＬの乾燥ＤＭＳＯ中のヨウ化アリール１．５（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）および２−ヒドロキシピリジン（４２ｍｇ、０．４４ミリモル）の溶液に、８−ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．００７ミリモル）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、０．４４ミリモル）を加えた。混合物を１２０℃の浴中で終夜攪拌した。次いでこれをろ過し、ろ液を直接逆相分取ＨＰＬＣにかけて、凍結乾燥後、化合物１．６（６６ｍｇ）を白色粉末として６８％の収率で単離した。ＭＳの結果はＣ１９Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓで、（Ｍ＋Ｈ）＋４３０．０、４３２．０（Ｃｌパターン）であった。
【０１９０】
ステップ４：
密封管中での１ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の化合物１．６（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に、５００ｍｇのピペラジンを加えた。混合物を１４０℃の浴中で終夜攪拌した。これを室温に冷却し、直接逆相ＨＰＬＣにかけて、凍結乾燥後、表題化合物を白色粉末として単離した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９６．１、４９８．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１９１】
（実施例２）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２）
【０１９２】
【化２６】
2010515689.tif 000044
【０１９３】
表題化合物を、実施例１に記載したのと同様の条件を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５２４．１、５２６．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１９４】
（実施例３）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３）
【０１９５】
【化２７】
2010515689.tif 000045
【０１９６】
表題化合物を、実施例１に記載したのと同様の条件を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２６Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３８．１、５４０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１９７】
（実施例４）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（４）
【０１９８】
【化２８】
2010515689.tif 000046
【０１９９】
【化２９】
2010515689.tif 000047
【０２００】
ステップ１：
２−ヒドロキシピリミジン塩酸塩（２．１、１．５０ｇ、１１．３ミリモル）を２０ｍＬの乾燥ＮＭＰ中、室温で撹拌した。これに水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、０．９５ｇ、２３．５ミリモル）を少量に分けて注意深く加えた。混合物を３０分間撹拌し、続いて４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１．０ｍＬ、９．４ミリモル）を加えた。混合物を８０℃の浴に移し、終夜撹拌した。これを真空下で濃縮し、アセトニトリルに取った。強く撹拌した後、不溶性固体を集めた。これは、残った２−ヒドロキシピリミジンと１−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２．２の混合物である。ＭＳの結果はＣ１０Ｈ７Ｎ３Ｏ３  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２１８．０であった。この固体（１．２７ｇ、５．８ミリモル）を１００ｍＬのエタノールおよび３０ｍＬの水に溶解した。これに塩化アンモニウム（３．１ｇ、５８ミリモル）およびインジウム粉末（２．６ｇ、２３ミリモル）を加えた。混合物を６時間還流させた。これを真空下で濃縮し、セライトでろ過した。固形状ケーキを水で濯いだ。ろ液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにかけて１−（４−アミノフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２．３を単離した。ＭＳの結果はＣ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ  （Ｍ＋Ｈ）＋  １８８．１であった。
【０２０１】
ステップ２：
１−（４−アミノフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２．３、２５０ｍｇ、１．３ミリモル）を１０ｍＬのＴＦＡに溶解し、氷浴中で撹拌した。これに亜硝酸ナトリウム（９５ｍｇ、１．３ミリモル）を少量に分けて加えた。混合物を氷浴中で３０分間撹拌した。アジ化ナトリウム（２６０ｍｇ、４．０ミリモル）を２ｍＬの水に溶解し、氷浴中で冷却し、反応混合物に加えた。混合物を２時間撹拌し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて１−（４−アジドフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２．４を単離した。ＭＳの結果はＣ１０Ｈ７Ｎ５Ｏ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２１４．１であった。
【０２０２】
ステップ３：
１−（４−アジドフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２．４、２０ｍｇ、０．０９ミリモル）を５ｍＬのメタノールに溶解した。これに５−クロロ−Ｎ−（プロパ−２−イニル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物１．４、１８ｍｇ、０．０９ミリモル）、ＤＢＵ（２６μＬ、０．１８ミリモル）およびＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９ミリモル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、３０ｍＬのアセトニトリルで希釈し、セライトでろ過し、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにかけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ１８Ｈ１３ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１３．０、４１５．０（Ｃｌパターン）であった。
【０２０３】
（実施例５）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（５）
【０２０４】
【化３０】
2010515689.tif 000048
【０２０５】
【化３１】
2010515689.tif 000049
【０２０６】
ステップ１：
２０ｍＬの酢酸中の４−ヨードアセトフェノン（３．１、１．００ｇ、４．０６ミリモル）とグリオキサル酸一水和物（０．４５ｇ、４．９ミリモル）の混合物を１８時間還流させ、真空下で濃縮した。次いで、乾燥残留物を１５ｍＬの水中で撹拌してスラリー物質を得た。これに、ｐＨ試験紙でｐＨ＝９となるまで水酸化アンモニウム（３０％）を注意深く加えた。この反応ではｐＨは非常に重要であった。メチルヒドラジン（０．４３ｍＬ）を加え、混合物を１００℃の浴に３時間置いた。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、ＤＣＭ中の５％メタノールを定組成で用いて、フラッシュカラムにより精製して化合物３．２（６８０ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳの結果はＣ１１Ｈ９ＩＮ２Ｏ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３１３．０であった。
【０２０７】
ステップ２：
密封管での２ｍＬのＤＭＳＯおよび０．２ｍＬの水の中の化合物３．２（５１ｍｇ、０．１６ミリモル）、５−クロロ−Ｎ−（プロパ−２−イニル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物１．４、３６ｍｇ、０．１８ミリモル）、Ｌ−プロリン（８ｍｇ、０．０６ミリモル）、炭酸ナトリウム（７ｍｇ、０．０６ミリモル）、アジ化ナトリウム（１７ｍｇ、０．２４ミリモル）およびアスコルビン酸ナトリウム（６ｍｇ、０．０３ミリモル）を室温で混合した。これにＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．０３ミリモル）を加えた。混合物を７０℃の浴中で終夜撹拌した。反応は約７０％完了した。表題化合物を逆相分取ＨＰＬＣにより直接単離した。ＭＳの結果はＣ１９Ｈ１５ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４２７．１、４２９．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２０８】
（実施例６）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６）
【０２０９】
【化３２】
2010515689.tif 000050
【０２１０】
【化３３】
2010515689.tif 000051
【０２１１】
１ｍＬのアセトニトリルおよび１ｍＬの水中の５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（４．１、４８ｍｇ、０．１１ミリモル、スキーム１に記載の化合物１．５を作製するのに用いたのと同様の手順により合成した）、２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸（４．２、２４ｍｇ、０．１３ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３８ｍｇ、０．０５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．１６ミリモル）の混合物を、アルゴン流を用いて脱ガスし、マイクロ波反応器中、１２５℃で１５分間加熱した。混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２０Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４５７．１、４５９．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２１２】
（実施例７）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（９）
【０２１３】
【化３４】
2010515689.tif 000052
【０２１４】
密封管中での２ｍＬのイソプロパノール中の５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（４．１、１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、Ｎ−メチルホモピペラジン（１４０μＬ、１．１ミリモル）、ＣｕＩ（４２ｍｇ、０．２２ミリモル）、エチレングリコール（２５μＬ、０．４４ミリモル）、リン酸カリウム（９３ｍｇ、０．４４ミリモル）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣを用いて反応混合物から直接単離した。ＭＳの結果はＣ２０Ｈ２３ＣｌＮ６ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４３１．１、４３３．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２１５】
（実施例８）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１１）
【０２１６】
【化３５】
2010515689.tif 000053
【０２１７】
表題化合物を、実施例６に記載したのと同様の手順によって調製した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４２５．１、４２７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２１８】
（実施例９）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２）
【０２１９】
【化３６】
2010515689.tif 000054
【０２２０】
表題化合物を、実施例６に記載したのと同様の手順によって調製した。ＭＳの結果はＣ２０Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１１．１、４１３．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２２１】
（実施例１０）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１３）
【０２２２】
【化３７】
2010515689.tif 000055
【０２２３】
表題化合物を、実施例６に記載したのと同様の手順によって調製した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４７９．０、４８１．０（Ｃｌパターン）であった。
【０２２４】
（実施例１１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１４）
【０２２５】
【化３８】
2010515689.tif 000056
【０２２６】
表題化合物を、実施例６に記載したのと同様の手順によって調製した。ＭＳの結果はＣ１９Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４３０．０、４３２．０（Ｃｌパターン）であった。
【０２２７】
（実施例１２）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１８）
【０２２８】
【化３９】
2010515689.tif 000057
【０２２９】
表題化合物を、対応する置換アニリンを用いて実施例１に記載したのと同様の手順によって調製した。ＭＳの結果はＣ１９Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１６．０、４１８．０（Ｃｌパターン）であった。
【０２３０】
（実施例１３）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１９）
【０２３１】
【化４０】
2010515689.tif 000058
【０２３２】
表題化合物を、対応する置換アニリンを用いて実施例１に記載したのと同様の手順によって調製した。ＭＳの結果はＣ１９Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１４．０、４１６．０（Ｃｌパターン）であった。
【０２３３】
（実施例１４）
Ｎ−（（１−（４−（２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（２１）
【０２３４】
【化４１】
2010515689.tif 000059
【０２３５】
密封管中での５ｍＬのジオキサン中の５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、Ｈ−Ｇｌｙ−ＮＨＭｅ．ＨＣｌ（１１０ｍｇ、０．８８ミリモル）、ＣｕＩ（４２ｍｇ、０．２２ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２４μＬ、０．２２ミリモル）、炭酸セシウム（４４０ｍｇ、１．４ミリモル）の混合物を１２０℃で１５時間撹拌した。表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣを用いて反応混合物から直接単離した。ＭＳの結果はＣ１７Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４０５．１、４０７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２３６】
（実施例１５）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（Ｎ−メチルプロピオンアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２４）
【０２３７】
【化４２】
2010515689.tif 000060
【０２３８】
密封管中での５ｍＬのジオキサン中の５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、Ｃ２Ｈ５ＣＯＮＨＣＨ３（７７μＬ、０．８８ミリモル）、ＣｕＩ（４２ｍｇ、０．２２ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２４μＬ、０．２２ミリモル）、炭酸セシウム（２９０ｍｇ、０．８８ミリモル）の混合物を１２０℃で１５時間撹拌した。表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣを用いて反応混合物から直接単離した。ＭＳの結果はＣ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４０４．１、４０６．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２３９】
（実施例１６）
エチル４−（４−（（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル（メチル）カルバメート（２５）
【０２４０】
【化４３】
2010515689.tif 000061
【０２４１】
表題化合物を、実施例１６に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４２０．１、４２２．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２４２】
（実施例１７）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２６）
【０２４３】
【化４４】
2010515689.tif 000062
【０２４４】
化合物２５（６０ｍｇ、０．１４ミリモル）を８０℃で２時間、２ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨおよび２ｍＬのメタノールで処理し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。この反応での主要生成物である５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（メチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミドを分取ＨＰＬＣにより単離した。ＭＳの結果はＣ１５Ｈ１４ＣｌＮ５ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３４８．１、３５０．１であった。この化合物（１０ｍｇ、０．０２３ミリモル）を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これに２０μＬのＤＩＥＡおよびＣＨ３ＯＣＨ２ＣＯＣｌ（２５μＬ、０．２３ミリモル）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４２０．１、４２２．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２４５】
（実施例１８）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２７）
【０２４６】
【化４５】
2010515689.tif 000063
【０２４７】
実施例１７で示したようにして調製した５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（メチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３４ｍｇ、０．１ミリモル）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、ＭＰ−カーボネートで１時間処理した。混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物を３ｍＬのピリジンに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１６ｍｇ、０．１ミリモル）を加えた。次いで、混合物を氷浴中で撹拌した。ＰＯＣｌ３（２８μＬ、０．３ミリモル）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、メタノールでクエンチした。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４３３．１、４３５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２４８】
（実施例１９）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２８）
【０２４９】
【化４６】
2010515689.tif 000064
【０２５０】
表題化合物を、実施例１５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ１７Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３９０．１、３９２．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２５１】
（実施例２０）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３０）
【０２５２】
【化４７】
2010515689.tif 000065
【０２５３】
表題化合物を、実施例５に記載したのと同様の手順によって調製した。ＭＳの結果はＣ１８Ｈ１３ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１３．１、４１５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２５４】
（実施例２１）
５−クロロ−Ｎ−（（３−（２−フルオロ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３１）
【０２５５】
【化４８】
2010515689.tif 000066
【０２５６】
【化４９】
2010515689.tif 000067
【０２５７】
ステップ１：
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５．１、６．６４ｇ、３２．７ミリモル）を１００ｍＬのエタノールおよび１００ｍＬのピリジン中で撹拌した。これにヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２７ｇ、３２．７ミリモル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。これを真空下で濃縮して乾燥させた。次いで残留物を１００ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。これにＮＣＳ（５．２４ｇ、３９．２ミリモル）を加え、混合物を１日間撹拌した。これを真空下で濃縮し、酢酸エチルに取り、ブラインで２回洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して化合物５．２を定量的な収率で得た。ＭＳの結果はＣ７Ｈ４ＢｒＣｌＦＮＯ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２５２．０、２５４．０であった。
【０２５８】
ステップ２：
５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（５．３、２００ｍｇ、１．２３ミリモル）を１０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した。これに１滴のＤＭＦと０．３２ｍＬの塩化オキサリル（３．７ミリモル）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮して乾燥させた。残留物を２０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解し、２−メチルアリルアミン（０．３ｍＬ、３．２ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチルに取り、ブラインで３回洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して化合物５．４（２１８ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳの結果はＣ９Ｈ１０ＣｌＮＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２１６．０、２１８．０（Ｃｌパターン）であった。
【０２５９】
ステップ３：
１０ｍＬのトルエン中の化合物５．２（２５０ｍｇ、１．０ミリモル）、化合物５．４（２１８ｍｇ、１．０ミリモル）およびＤＢＵ（１８０μＬ、１．２ミリモル）の混合物を密封管中、１２５℃で１週間加熱した。反応はいまだ完結していなかった。これを真空下で濃縮し、ＤＣＭ中の３％メタノールを用いてフラッシュカラムにかけて化合物５．５（５８ｍｇ、１３％）を単離した。ＭＳの結果はＣ１６Ｈ１３ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４３１．０、４３３．０であった。
【０２６０】
ステップ４：
化合物５．５（５８ｍｇ、０．１３ミリモル）を密封管中の６ｍＬのジオキサンおよび２ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これに２−ヒドロキシピリジン（２９ｍｇ、０．３０ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９μＬ、０．０８ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（５８ｍｇ、０．２７ミリモル）およびＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０７ミリモル）を加えた。混合物を１３０℃で３日間撹拌した。これを濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４４６．１、４４８．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２６１】
（実施例２２）
５−クロロ−Ｎ−（（５−オキソ−１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３２）
【０２６２】
【化５０】
2010515689.tif 000068
【０２６３】
【化５１】
2010515689.tif 000069
【０２６４】
ステップ１：
５０ｍＬのジオキサン中の化合物６．１塩酸塩（１．７７ｇ、７．９ミリモル）および化合物６．２（１．３０ｇ、７．９ミリモル）を６０℃の浴中で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、３００ｍＬの酢酸エチルに取り、ブラインで３回洗浄し、乾燥して真空下で濃縮した。残留物を２０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、アジ化ナトリウム（１．０４ｇ、１６ミリモル）で４時間処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄し、乾燥して、濃縮し、フラッシュカラムを用いて精製して化合物６．３（０．７９ｇ、３４％）を単離した。ＭＳの結果はＣ１０Ｈ８ＢｒＮ５Ｏ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２９４．０、２９６．０（Ｂｒパターン）であった。
【０２６５】
ステップ２：
化合物６．３（０．７９ｇ、２．７ミリモル）を２０ｍＬのエタノールおよび２０ｍＬの酢酸に溶解し、鉄粉（０．７０ｇ、１３．５ミリモル）で、１００℃で３０分間処理した。混合物をアセトニトリルで希釈し、セライトベッドでろ過し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにかけて化合物６．４（４０％）を単離した。ＭＳの結果はＣ１０Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２６８．０、２７０．０（Ｂｒパターン）であった。
【０２６６】
ステップ３：
化合物６．４（１２０ｍｇ、０．４４モル）および５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（１１０ｍｇ、０．６６ミリモル）を１５ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解した。これにＤＩＥＡ（３１０μＬ、１．７６ミリモル）およびＰｙＢＯＰ（４６０ｍｇ、０．８８ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製して化合物６．５（５０％）を単離した。ＭＳの結果はＣ１５Ｈ１１ＢｒＣｌＮ３Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１２．０、４１４．０であった。
【０２６７】
ステップ４：
表題化合物を、実施例２１のステップ４に示したのと同様の手順を用いて化合物６．５から調製した。ＭＳの結果はＣ２０Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４２７．１、４２９．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２６８】
（実施例２３）
５−クロロ−Ｎ−（（２−オキソ−１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３３）
【０２６９】
【化５２】
2010515689.tif 000070
【０２７０】
【化５３】
2010515689.tif 000071
【０２７１】
ステップ１：
密封管中での１２ｍＬのＤＭＳＯ中の１，４−ジヨードベンゼン（７．１、１．００ｇ、３．０ミリモル）、２−ヒドロキシ−３−メチルピリジン（０．５０ｇ、４．５ミリモル）、８−ヒドロキシキノリン（１３２ｍｇ、０．９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．８４ｇ、６．０ミリモル）およびＣｕＩ（１７３ｍｇ、０．９ミリモル）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。これを３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄し、乾燥して濃縮し、フラッシュカラムを用いて精製して化合物７．２（３９３ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳの結果はＣ１２Ｈ１０ＩＮＯ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３１２．０であった。
【０２７２】
ステップ２：
２０ｍＬの四塩化炭素中の化合物７．２（３９３ｍｇ、１．２６ミリモル）、ＮＢＳ（２４７ｍｇ、１．３９ミリモル）およびＡＩＢＮ（８２ｍｇ、０．５０ミリモル）の混合物を終夜還流させた。これを濃縮し、酢酸エチルに取り、ブラインで３回洗浄して乾燥し、真空下で濃縮して乾燥させた。残留物を５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、アジ化ナトリウム（２００ｍｇ）で終夜処理した。これを酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。次いで、残留物を１０ｍＬのエタノールおよび１０ｍＬの酢酸の中に溶解し、鉄粉（３００ｍｇ）で、１００℃で３０分間処理した。混合物をアセトニトリルで希釈し、セライトベッドでろ過し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにかけて化合物７．３（２０％）を単離した。ＭＳの結果はＣ１２Ｈ１１ＩＮ２Ｏ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３２７．０であった。
【０２７３】
ステップ３：
化合物７．３（８０ｍｇ、０．２４ミリモル）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解した。これに５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（６０ｍｇ、０．３６ミリモル）、ＤＩＥＡ（２１０μＬ、１．２ミリモル）およびＰｙＢＯＰ（２５０ｍｇ、０．４８ミリモル）を加えた。混合物を終夜撹拌した。次いでこれを酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄し、乾燥して濃縮し、フラッシュカラムで精製して化合物７．４（９０％）を得た。ＭＳの結果はＣ１７Ｈ１２ＣｌＩＮ２Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４７１．０、４７３．０であった。
【０２７４】
ステップ４：
化合物７．４（０．２４ミリモル）を３ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これに２−ヒドロキシピリジン（６８ｍｇ、０．７２ミリモル）、８−ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０７ミリモル）、炭酸セシウム（１５６ｍｇ、０．４８ミリモル）およびＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７ミリモル）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。これを逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４３８．１、４４０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２７５】
（実施例２４）
５−クロロ−Ｎ−（（６−オキソ−１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３４）
【０２７６】
【化５４】
2010515689.tif 000072
【０２７７】
表題化合物を、実施例２３に記載したのと同様の手順によって調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４３８．１、４４０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２７８】
（実施例２５）
５−クロロ−Ｎ−（（１−メチル−２−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３５）
【０２７９】
【化５５】
2010515689.tif 000073
【０２８０】
【化５６】
2010515689.tif 000074
【０２８１】
Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の酢酸カリウム（０．８６０ｇ、８．７８ミリモル）の溶液に、３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（１．１０ｇ、４．０７ミリモル）を加えた。この溶液を１００℃で３０分間加熱した。室温まで冷却すると、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の中の４−ヨードベンズアルデヒド（０．８６０ｇ、３．７１ミリモル）の溶液を加え、続いて、濃ＮＨ４ＯＨ（８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水とＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して２−（４−ヨードフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールを固体（１．３４ｇ）として得た。
【０２８２】
５Ｎ  ＮａＯＨ（１２ｍＬ）水溶液中の上記で調製した２−（４−ヨードフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１．３４ｇ）の混合物を９０℃で２時間加熱した。これをろ過した。ろ液を、６Ｎ  ＨＣｌで注意深くｐＨ６〜７に中和した。生成物をｎＢｕＯＨで抽出した。次いで、ｎＢｕＯＨ溶液を真空下で濃縮して２−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を固体（０．５１２ｇ）として得た。
【０２８３】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の上記で調製した２−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２５７ｍｇ、０．８１８ミリモル）およびＮａＨ（６０％懸濁液、ヘキサンで洗浄、８２ｍｇ、２．１ミリモル）の混合物にヨードメタン（０．１３０ｍＬ、２．１ミリモル）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱した。ヨードメタン（０．１００ｍＬ）をさらに反応混合物に加えた。５０℃でさらに２時間撹拌した後、水とＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して２−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１５２ｍｇ）を得た。ＭＳは３４２．８（Ｍ＋Ｈ）であった。
【０２８４】
トルエン（４ｍＬ）中の上記で調製した２−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（７２ｍｇ、０．２１ミリモル）の懸濁液に、ＬｉＡｌＨ４（６１ｍｇ、１．６ミリモル）を加えた。混合物を１１０℃で終夜加熱した。室温まで冷えたら、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を加えた。混合物をセライトでろ過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して（２−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（４６ｍｇ）を得た。ＭＳは３１５．０（Ｍ＋Ｈ）であった。
【０２８５】
ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）中の上記で調製した（２−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（４６ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液を室温で１５分間撹拌した。これを真空下で濃縮して残留物を得た。次いで、これをＥｔＯＡｃと５％ＮａＨＣＯ３水溶液に分配させた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＮａＮ３（７０ｍｇ、１．１ミリモル）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した後、水とＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して（２−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルアジド（４６ｍｇ）を得た。ＭＳは３４０．０（Ｍ＋Ｈ）であった。
【０２８６】
上記で調製した（２−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルアジド（４６ｍｇ、０．１４ミリモル）とＲａ−Ｎｉ（Ｈ２Ｏ中の５０％スラリー、１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍｍＬ）中の混合物をバルーンＨ２下で１時間水素化した。これをろ過した。ろ液を真空下で濃縮して（２−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルアミン（４２ｍｇ）を得た。ＭＳは３１４．０（Ｍ＋Ｈ）であった。
【０２８７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記で調製した５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（２３ｍｇ、０．１４ミリモル）、（２−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルアミン（２１ｍｇ、０．０６７ミリモル）およびＴＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．３６ミリモル）の溶液に、ＢＯＰ（７０ｍｇ、０．１６ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこれをＨＰＬＣで精製して５−クロロ−Ｎ−（（２−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１４ｍｇ）を得た。ＭＳは４５７．９および４５９．９（Ｍ＋Ｈ）であった。
【０２８８】
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の、上記で調製した５−クロロ−Ｎ−（（２−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１４ｍｇ、０．０３１ミリモル）、２−ヒドロキシピリジン（１４ｍｇ、０．１５ミリモル）、８−ヒドロキシキノリン（１４ｍｇ、０．０９７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）の混合物をアルゴンで脱ガスし、続いてＣｕＩ（９ｍｇ、０．０４７ミリモル）を加えた。密封管中の混合物を、１３０℃で終夜加熱した。次いでこれをＨＰＬＣで精製して表題化合物（２ｍｇ）を得た。ＭＳは４２５．１および４２７．１（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）であった。
【０２８９】
（実施例２６）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３６）
【０２９０】
【化５７】
2010515689.tif 000075
【０２９１】
【化５８】
2010515689.tif 000076
【０２９２】
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の１、４−ジヨードベンゼン９．１（４．００ｇ、１２．１ミリモル）、４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール９．２（１．２０ｇ、１２．２ミリモル）、８−ヒドロキシキノリン（０．１７６ｇ、１．２１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．６９ｇ、１２．２ミリモル）の混合物を脱ガスし、続いてＣｕＩ（０．２３０ｇ、１．２１ミリモル）をチャージした。密封管中の混合物を、１３０℃で終夜加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。混合物をろ過した。有機層を分離し、次いでシリカゲルカラムにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させて（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール９．３（０．８１０ｇ）およびその異性体（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール９．４を得た。ＭＳは３０１．２（Ｍ＋Ｈ）であった。
【０２９３】
ステップ２：
化合物４−ヒドロキシメチル１−（４−ヨードフェニル）イミダゾール９．３（０．８１０ｇ、２．７０ミリモル）をＳＯＣｌ２（６ｍＬ）に溶解した。この溶液を室温で１５分間撹拌した。次いでこれを真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと５％ＮａＨＣＯ３水溶液に分配させた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して４−（クロロメチル）−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−イミダゾール９．５を固体（０．７８０ｇ）として得た。ＭＳは３１８．９および３２０．９（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）であった。
【０２９４】
ステップ３：
化合物４−（クロロメチル）−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−イミダゾール９．５（０．７８０ｇ、２．４５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＮａＮ３（０．５２０ｇ、８．００ミリモル）を加えた。室温で終夜撹拌した後、水とＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して４−（アジドメチル）−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−イミダゾール９．６を固体（０．７２５ｇ）として得た。ＭＳは３２６．０（Ｍ＋Ｈ）であった。
【０２９５】
ステップ４：
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中のＲａ−Ｎｉ（５０％水性スラリー、３００ｍｇ）に加えた４−（アジドメチル）−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−イミダゾール９．６（０．７２５ｇ、２．２３ミリモル）の溶液をバルーンＨ２下で３時間水素化した。混合物をセライトでろ過した。ろ液を真空下で濃縮して（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタンアミン９．７を固体（０．６０３ｇ）として得た。ＭＳは３００．０（Ｍ＋Ｈ）であった。
【０２９６】
ステップ５：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（０．３４６ｇ、２．１３ミリモル）、（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタンアミン９．７（０．５７８ｇ、１．９３ミリモル）およびＴＥＡ（０．６７０ｍＬ、４．８２ミリモル）の混合物に、ＢＯＰ（１．０３ｇ、２．３３ミリモル）を加えた。次いで混合物を室温で終夜撹拌した。水とＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物を固体（０．８３２ｇ）として得た。ＭＳの結果はＣ１５Ｈ１１ＣｌＩＮ３ＯＳ：４４３．９および４４５．９（（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃｌパターン）であった。
【０２９７】
（実施例２７）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３７）
【０２９８】
【化５９】
2010515689.tif 000077
【０２９９】
ステップ１：
２０ｍＬの酢酸中の４−ヨードアセトフェノン（１．００ｇ、４．０６ミリモル）およびグリオキサル酸一水和物（０．４５ｇ、４．９ミリモル）の混合物を１８時間還流し、続いて真空下で濃縮した。次いで乾燥残留物を１５ｍＬの水中で撹拌してスラリー物質を形成させた。これに、ｐＨ試験紙でｐＨ＝９となるまで水酸化アンモニウム（３０％）を注意深く加えた。この反応ではｐＨは非常に重要であった。メチルヒドラジン（０．４３ｍＬ）を加え、反応物を１００℃の浴に３時間置き、続いて混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、ＤＣＭ中の５％メタノールを定組成で用いて、フラッシュカラムにより精製して６−（４−ヨードフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６８０ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳの結果はＣ１１Ｈ９ＩＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋３１３．０であった。
【０３００】
ステップ２：
上記で調製した化合物（１４５ｍｇ、０．４９ミリモル）を密封管中の１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これに（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール塩酸塩（１３４ｍｇ、１．０ミリモル）、炭酸セシウム（８１５ｍｇ、２．５ミリモル）、ＣｕＩ（４８ｍｇ、０．２５ミリモル）および８−ヒドロキシキノリン（３７ｍｇ、０．２５ミリモル）を加えた。混合物を１３０℃で１７時間撹拌した。これをろ過し、分取ＨＰＬＣにかけて６−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（９５ｍｇ、６９％）を単離した。ＭＳの結果はＣ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ２  （Ｍ＋Ｈ）＋２８３．１であった。
【０３０１】
ステップ３：
上記で調製した化合物（９５ｍｇ、０．３４ミリモル）を４ｍＬのアセトニトリル中、室温で撹拌した。これに４ｍＬの塩化チオニルを加え、混合物を３０分間撹拌した。これを真空下で濃縮した。次いで残留物を５ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、５ｍＬの水酸化アンモニウム（ａｍｍｏｎｉａ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）を加えた。混合物を密封管中、７５℃で３０分間撹拌した。これを真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにかけて６−（４−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンを単離した。ＭＳの結果はＣ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ  （Ｍ＋Ｈ）＋２８２．１であった。
【０３０２】
ステップ４：
上記で調製した化合物を４０ｍＬのメタノール中に溶解し、ＭＰ−カーボネート（１０当量）で処理した。混合物を緩やかに１時間撹拌しろ過した。ろ液を真空下で濃縮して対応する遊離アミン（４７ｍｇ、０．１７ミリモル）を得た。これを２ｍＬのＤＭＦに溶解した。これにＤＩＥＡ（３６μＬ、０．２０ミリモル）を加え、混合物を室温で撹拌した。その間、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（３２ｍｇ、０．２０ミリモル）を２ｍＬ乾燥ＤＭＦに溶解した。これにＤＩＥＡ（３６μＬ、０．２０ミリモル）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ミリモル）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。これをＤＭＦ中での遊離アミンの撹拌溶液に加えた。混合物を２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣにかけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２０Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋４２６．１、４２８．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３０３】
（実施例２８）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３８）
【０３０４】
【化６０】
2010515689.tif 000078
【０３０５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．４２ｍＬ、１０ミリモル）の０℃での溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４．２５ｍＬ、１０．６ミリモル）を滴下した。０℃で４５分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−メトキシピリジン（０．９６ｍＬ、９．２ミリモル）の溶液を加え、混合物をさらに１時間撹拌し、続いてＢ（ＯｉＰｒ）３（２．５４ｍＬ、１１ミリモル）を加えた。３０分間後、Ｈ２Ｏを加えて反応物をクエンチし、ＴＨＦを真空下で除去し、水層をエーテルで抽出した。水層を分離し、４８％ＨＢｒでｐＨ＝４に酸性化し、得られた沈殿物をろ取して２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（０．４６ｇ、４０％）を得た。
【０３０６】
ｐ−ジオキサン（０．７ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−ヨードフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（０．０４４ｇ、０．１ミリモル）、２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（０．０１６ｇ、０．１１ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０１ミリモル）の混合物をアルゴンで５分間パージした。脱ガスしたＮａ２ＣＯ３（１Ｍ、０．３ｍＬ）の水溶液を加えた。１００℃で２時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（ＭＳは４２５．０、４２７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｃｌパターン）を得た。
【０３０７】
（実施例２９）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３９）
【０３０８】
【化６１】
2010515689.tif 000079
【０３０９】
ＡｃＣＮ（１ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（０．０１ｇ、０．０２４ミリモル）の溶液に、ＮａＩ（０．０１１ｇ、０．０７２ミリモル）およびＴＭＳＣｌ（０．０４５ｍＬ、０．３６ミリモル）を加えた。８０℃で９０分間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（ＭＳは４１１．０、４１３．０（Ｍ＋Ｈ）  Ｃｌパターン）を得た。
【０３１０】
（実施例３０）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（４０）
【０３１１】
【化６２】
2010515689.tif 000080
【０３１２】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（０．０２ｇ、０．０５ミリモル）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０４９ｇ、０．１５ミリモル）およびＭｅＩ（０．０１ｍＬ、０．１５ミリモル）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣで精製して５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（ＭＳは４２５．１、４２７．１（Ｍ＋Ｈ）  Ｃｌパターン）を得た。
【０３１３】
（実施例３１）
４−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）ベンズアミド（４３）
【０３１４】
【化６３】
2010515689.tif 000081
【０３１５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ安息香酸（４０ｍｇ、０．２６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１５０ｍＬ、１．０８ミリモル）の溶液に、ＢＯＰ（１３５ｍｇ、０．３０ミリモル）を加えた。５分間撹拌した後、１−（４−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（５３ｍｇ、０．１８ミリモル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いでこれをＨＰＬＣで精製して表題化合物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳは４０５．１および４０７．１（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）であった。
【０３１６】
（実施例３２）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（４５）
【０３１７】
【化６４】
2010515689.tif 000082
【０３１８】
ステップ１：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（６３０ｍｇ、３．５８ミリモル）、４−イミダゾールカルボキシアルデヒド（３５５ｍｇ、３．７０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．２５ミリモル）の混合物を７０℃で終夜撹拌した。冷却した後、Ｈ２Ｏを加えて沈澱を誘発させた。沈殿物を集め、真空乾燥して１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（７３８ｍｇ）を得た。
【０３１９】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（７３０ｍｇ、２．９０ミリモル）の室温での懸濁液にＮａＢＨ４（１３４ｍｇ、３．５３ミリモル）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。その間に懸濁液は透明になった。溶媒を真空下で除去した。残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配させた。有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノールを固体（５２０ｍｇ）として得た。
【０３２０】
ステップ３：
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（５２０ｍｇ、２．０５ミリモル）の室温での懸濁液にＳＯＣｌ２（２．５ｍＬ）を加えた。その添加により、懸濁液は透明になった。１０分間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（５６５ｍｇ、８．６９ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して２−（４−（アジドメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ブロモピリジン（５００ｍｇ）を得た。
【０３２１】
ステップ４：
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびＨＯＡｃ（６ｍＬ）中の２−（４−（アジドメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ブロモピリジン（５００ｍｇ、１．７９ミリモル）および鉄粉（７６７ｍｇ、１３．７ミリモル）の混合物を、２時間加熱還流した。これをセライトでろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を５％ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃに分配させた。二相溶液をろ過した。ＥｔＯＡｃ相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタンアミン（２５３ｍｇ）を得た。
【０３２２】
ステップ５：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（１９５ｍｇ、１．２０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４００ｍＬ、２．８７ミリモル）の溶液に、ＢＯＰ（５５０ｍｇ、１．２４ミリモル）を加えた。５分間撹拌した後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタンアミン（２５３ｍｇ、１．００ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣで精製してＮ−（（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（８５ｍｇ）を得た。
【０３２３】
ステップ６：
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）中のＮ−（（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（４２ｍｇ、０．１１ミリモル）、２−ヒドロキシピリジン（４０ｍｇ、０．４２ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０３５ｍＬ、０．３２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．３８ミリモル）の混合物をアルゴンで脱ガスし、続いてＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１２ミリモル）を加えた。混合物を密封管中、１１０℃で終夜加熱した。次いでこれをＨＰＬＣで精製して表題化合物（３ｍｇ）を得た。ＭＳの結果はＣ１９Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ：４１２．２および４１４．２（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）であった。
【０３２４】
（実施例３３）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（６−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（４６）
【０３２５】
【化６５】
2010515689.tif 000083
【０３２６】
ジオキサン（８ｍＬ）中の３−アミノ−６−ブロモピリジン（８６５ｍｇ、５．００ミリモル）、２−ヒドロキシピリジン（４７５ｍｇ、５．００ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．２１５ｍＬ、２．００ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０．０ミリモル）の混合物をアルゴンで脱ガスし、続いてＣｕＩ（１９０ｍｇ、１．００ミリモル）を加えた。密封管中の混合物を、１１０℃で終夜加熱した。冷却した後、Ｈ２ＯとｎＢｕＯＨを加えた。有機相を分離し、真空下で濃縮して１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１６ｍｇ）を得た。
【０３２７】
氷浴中での濃ＨＣｌ（８ｍＬ）中の１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１６ｍｇ、１．６９ミリモル）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１１７ｍｇ、１．６９ミリモル）の溶液を滴下した。３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＮａＩ（１．０３ｇ、６．８７ミリモル）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでこれを室温に加温し、室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して１−（５−ヨードピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８９ｍｇ）を得た。
【０３２８】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１−（５−ヨードピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２５ミリモル）、Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１７ミリモル）、８−ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０６９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ミリモル）の混合物をアルゴンで脱ガスし、続いてＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１０ミリモル）を加えた。密封管中で混合物を１３０℃で終夜加熱した。次いでこれをＨＰＬＣで精製して表題化合物（１１ｍｇ）を得た。ＭＳの結果はＣ１９Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ：４１２．０および４１４．０（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）であった。
【０３２９】
（実施例３４）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（５１）
【０３３０】
【化６６】
2010515689.tif 000084
【０３３１】
【化６７】
2010515689.tif 000085
【０３３２】
化合物１０．１を、実施例２６に記載したのと同様の手順を用いて（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（化合物９．４、実施例２６で示したようにして調製した）から調製した。表題化合物を、実施例１のステップ４に記載したのと同様の条件下で化合物１０．１から調製した。ＭＳの結果はＣ２０Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋４２６．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３３３】
（実施例３５）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−フルオロ−４−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（５４）
【０３３４】
【化６８】
2010515689.tif 000086
【０３３５】
表題化合物を、実施例４に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ１８Ｈ１２ＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４３１．０、４３３．０（Ｃｌパターン）であった。
【０３３６】
（実施例３６）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−フルオロ−４−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（５５）
【０３３７】
【化６９】
2010515689.tif 000087
【０３３８】
表題化合物を、実施例４に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ１８Ｈ１２ＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４３１．０、４３３．０（Ｃｌパターン）であった。
【０３３９】
（実施例３７）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（５７）
【０３４０】
【化７０】
2010515689.tif 000088
【０３４１】
表題化合物を、実施例４に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ１８Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４３５．０、４３７．０（Ｃｌパターン）であった。
【０３４２】
（実施例３８）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（５８）
【０３４３】
【化７１】
2010515689.tif 000089
【０３４４】
表題化合物を、実施例４に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ１９Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４４９．０、４５１．０（Ｃｌパターン）であった。
【０３４５】
（実施例３９）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−フルオロ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（５９）
【０３４６】
【化７２】
2010515689.tif 000090
【０３４７】
表題化合物を、実施例４に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ１９Ｈ１７ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４３４．１、４３６．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３４８】
（実施例４０）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（３−フルオロ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６０）
【０３４９】
【化７３】
2010515689.tif 000091
【０３５０】
表題化合物を、実施例４に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ１９Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４３０．０、４３２．０（Ｃｌパターン）であった。
【０３５１】
（実施例４１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６１）
【０３５２】
【化７４】
2010515689.tif 000092
【０３５３】
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３０６ｍｇ、０．６９ミリモル、実施例４に記載したのと同様の手順で調製）をスラリーとして４０ｍＬのＤＣＭ中で撹拌した。ＢＢｒ３（２００μＬ、２．１ミリモル）を加えた。混合物を２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を１ｍＬおよび５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにかけて白色粉末として表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ１９Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋４２８．１、４３０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３５４】
（実施例４２）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６２）
【０３５５】
【化７５】
2010515689.tif 000093
【０３５６】
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７ミリモル、実施例６１で示したようにして調製した）を２ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これに炭酸セシウム（６９ｍｇ、０．２１ミリモル）と２−ブロモエタノール（１０μＬ、０．１４ミリモル）を加えた。混合物を密封管中、７０℃で３０分間撹拌し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋４７２．１、４７４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３５７】
（実施例４３）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６３）
【０３５８】
【化７６】
2010515689.tif 000094
【０３５９】
表題化合物を、実施例４２に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４８６．１、４８８．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３６０】
（実施例４４）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６４）
【０３６１】
【化７７】
2010515689.tif 000095
【０３６２】
表題化合物を、実施例４２に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９９．１、５０１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３６３】
（実施例４５）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−（２−（ジメチル（ジメチルアミノ）アミノ）エトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６５）
【０３６４】
【化７８】
2010515689.tif 000096
【０３６５】
表題化合物を、実施例４２に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２７Ｈ３３ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５７０．１、５７２．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３６６】
（実施例４６）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６６）
【０３６７】
【化７９】
2010515689.tif 000097
【０３６８】
表題化合物を、実施例４２に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２６Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３９．１、５４１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３６９】
（実施例４７）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６７）
【０３７０】
【化８０】
2010515689.tif 000098
【０３７１】
表題化合物を、実施例４２に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２７Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５３．１、５５５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３７２】
（実施例４８）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−（２−（メチルチオ）エトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６８）
【０３７３】
【化８１】
2010515689.tif 000099
【０３７４】
表題化合物を、実施例４２に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ２  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５０２．１、５０４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３７５】
（実施例４９）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６９）
【０３７６】
【化８２】
2010515689.tif 000100
【０３７７】
メタノールと水の２：１混合液中の実施例４８の溶液に、１．０当量のオキソンを加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、逆相ＨＰＬＣに直接かけて、凍結乾燥後、表題化合物を白色粉末として単離した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ２  （Ｍ＋Ｈ）＋５１８．１、５２０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３７８】
（実施例５０）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（７０）
【０３７９】
【化８３】
2010515689.tif 000101
【０３８０】
メタノールと水の２：１混合液中の実施例４８の溶液に、３当量のオキソンを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣに直接かけて、凍結乾燥後、表題化合物を白色粉末として単離した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ２  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３４．１、５３６．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３８１】
（実施例５１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（７１）
【０３８２】
【化８４】
2010515689.tif 000102
【０３８３】
表題化合物を、実施例４２に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５４１．１、５４３．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３８４】
（実施例５２）
Ｎ−（（１−（４−（３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（７２）
【０３８５】
【化８５】
2010515689.tif 000103
【０３８６】
表題化合物を、実施例４２に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５２２．１、５２４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３８７】
（実施例５３）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（７３）
【０３８８】
【化８６】
2010515689.tif 000104
【０３８９】
表題化合物を、実施例４２に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５２２．１、５２４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３９０】
（実施例５４）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（５−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（７４）
【０３９１】
【化８７】
2010515689.tif 000105
【０３９２】
表題化合物を、実施例４１に記載した同様の手順を用いて、５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（実施例４に記載した同様の手順を用いて調製した）から調製した。ＭＳの結果はＣ１９Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４２８．１、４３０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３９３】
（実施例５５）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（７５）
【０３９４】
【化８８】
2010515689.tif 000106
【０３９５】
表題化合物を、実施例４２に記載した同じ手順を用いて、５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（５−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（実施例７４で示したようにして調製した）から調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９９．１、５０１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３９６】
（実施例５６）
Ｎ−（（１−（４−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（７９）
【０３９７】
【化８９】
2010515689.tif 000107
【０３９８】
密封管中での２ｍＬのＤＭＳＯ中の５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）、シトシン（１００ｍｇ、０．９０ミリモル）、ＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１２ミリモル）、８−ヒドロキシキノリン（１８ｍｇ、０．１２ミリモル）、炭酸カリウム（９６ｍｇ、０．６９ミリモル）の混合物を、１２０℃で１５時間撹拌した。表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣを用いて反応混合物から直接単離した。ＭＳの結果はＣ１８Ｈ１４ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋４２８．１、４３０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３９９】
（実施例５７）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（８０）
【０４００】
【化９０】
2010515689.tif 000108
【０４０１】
密封管中での２ｍＬのＤＭＳＯ中の５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）、ウラシル（１００ｍｇ、０．９０ミリモル）、ＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１２ミリモル）、８−ヒドロキシキノリン（１８ｍｇ、０．１２ミリモル）、炭酸カリウム（９６ｍｇ、０．６９ミリモル）の混合物を、１２０℃で１５時間撹拌した。表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣを用いて反応混合物から直接単離した。
ＭＳの結果はＣ１８Ｈ１３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４２９．１、４３１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４０２】
（実施例５８）
Ｎ−（（１−（４−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（８１）
【０４０３】
【化９１】
2010515689.tif 000109
【０４０４】
表題化合物を、実施例５７に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ１８Ｈ１３ＣｌＦＮ７Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４４６．１、４４８．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４０５】
（実施例５９）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（８２）
【０４０６】
【化９２】
2010515689.tif 000110
【０４０７】
表題化合物を、実施例５７に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ１９Ｈ１５ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４４３．１、４４５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４０８】
（実施例６０）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（８３）
【０４０９】
【化９３】
2010515689.tif 000111
【０４１０】
密封管中での５ｍＬのジオキサン中の５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−オキソ−ピペラジン（８８ｍｇ、０．４４ミリモル）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０６６ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８μＬ、０．０６６ミリモル）、炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４ミリモル）の混合物を１２０℃で２日間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。これをブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を純ＴＦＡで１５分間処理し、分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ１８Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋４１７．１、４１９．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４１１】
（実施例６１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（８４）
【０４１２】
【化９４】
2010515689.tif 000112
【０４１３】
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０６ミリモル、実施例６０で示したようにして調製した）を２ｍＬの酢酸中、室温で撹拌した。これにホルムアルデヒド（水中３７％、２２μＬ、０．３ｍミリモル）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０．４８ミリモル）を加えた。１０分間反応させ、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ１９Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋４３１．１、４３３．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４１４】
（実施例６２）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（４−イソプロピル−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（８５）
【０４１５】
【化９５】
2010515689.tif 000113
【０４１６】
表題化合物を、実施例６１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４５９．１、４６１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４１７】
（実施例６３）
４−（４−（４−（（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキサミド（８６）
【０４１８】
【化９６】
2010515689.tif 000114
【０４１９】
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０５５ミリモル、実施例６０で示したようにして調製した）を２ｍＬの水および０．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これにＫＯＣＮ（２３ｍｇ、０．２８ミリモル）を加えた。混合物を室温で週末にかけて撹拌した。表題化合物はこの反応の主要生成物であり、これを逆相分取ＨＰＬＣで直接単離した。ＭＳの結果はＣ１９Ｈ１８ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋４６０．１、４６２．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４２０】
（実施例６４）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（８７）
【０４２１】
【化９７】
2010515689.tif 000115
【０４２２】
密封管中での２ｍＬのＤＭＳＯ中の５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、２，３−ピラジンジオール（７４ｍｇ、０．６６ミリモル）、ＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１ミリモル）、８−ヒドロキシキノリン（１６ｍｇ、０．１１ミリモル）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１ミリモル）の混合物を、１３０℃で１５時間撹拌した。表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣを用いて反応混合物から直接単離した。ＭＳの結果はＣ１８Ｈ１３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４２９．１、４３１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４２３】
（実施例６５）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１０８）
【０４２４】
【化９８】
2010515689.tif 000116
【０４２５】
ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中の４−ヨードアニリン（０．６８４ｇ、３．１２ミリモル）および２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフランカルボキシアルデヒド（９０％、０．４９２ｍＬ、３．１２ミリモル）の溶液を９０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配させた。有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．９２７ｇ）を得た。
【０４２６】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（９２７ｍｇ、３．１２ミリモル）の室温での懸濁液にＮａＢＨ４（１４２ｍｇ、３．７４ミリモル）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。その間に懸濁液は透明になってきた。溶媒を真空下で除去した。残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配させた。有機相を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し真空下で濃縮してアルコール（８７７ｍｇ）を得た。
【０４２７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアルコール（２２０ｍｇ、０．７３６ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジド（０．１７４ｍＬ、０．８０８ミリモル）の溶液に、ＤＢＵ（０．１１０ｍＬ、０．７３７ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。これを真空下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣで精製してアジド（１２４ｍｇ）を得た。
【０４２８】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のアジド（１２４ｍｇ、０．３８ミリモル）およびＲａ−Ｎｉ（５０％水性スラリー、約１００ｍｇ）の混合物を、バルーンＨ２下で３時間水素化した。次いでこれをセライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮して（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタンアミン（９１ｍｇ）を得た。
【０４２９】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＴＥＡ（０．１０２ｍＬ、０．７３ミリモル）の溶液に、ＢＯＰ（１９６ｍｇ、０．４４ミリモル）を加えた。１０分間撹拌した後、溶液をフラスコ中の試料の（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタンアミン（９１ｍｇ、０．３１ミリモル）に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。Ｈ２Ｏを加えて沈澱を誘発させた。得られた沈殿物を集め、真空乾燥して５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１１８ｍｇ）を得た。
【０４３０】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１１８ｍｇ、０．２７ミリモル）、２−ヒドロキシピリジン（５０ｍｇ、０．５３ミリモル）、８−ヒドロキシキノリン（１４ｍｇ、０．０９７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７ミリモル）の混合物をアルゴンで脱ガスし、続いてＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１０ミリモル）を加えた。密封管中の混合物を１３０℃で４時間加熱した。次いでこれをＨＰＬＣで精製して表題化合物（２０ｍｇ）を得た。ＭＳは４１０．０および４１２．０（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）であった
（実施例６６）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１０９）
【０４３１】
【化９９】
2010515689.tif 000117
【０４３２】
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の１、４−ジヨードベンゼン（４．００ｇ、１２．１ミリモル）、４−メチルピラゾール（０．９７２ｇ、１２．１ミリモル）、８−ヒドロキシキノリン（０．１７６ｇ、１．２１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．６９ｇ、１２．２ミリモル）の混合物を脱ガスし、続いてＣｕＩ（０．３１０ｇ、１．６３ミリモル）を加えた。密封管中の混合物を１３０℃で終夜加熱した。水とＥｔＯＡｃを加えた。混合物をろ過した。有機層を分離し、次いでシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンで溶出させ、次いでヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで溶出させて１−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．７０ｇ）を得た。
【０４３３】
ＣＣｌ４（２５ｍＬ）中の１−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．７０ｇ、５．９９ミリモル）、ＮＢＳ（１．３８ｇ、７．７５ミリモル）およびＡＩＢＮ（０．３０ｇ、１．８３ミリモル）の混合物を、１時間還流加熱した。室温まで冷えたら、上部の透明溶液をデカントして取り出し、真空下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（０．９３４ｇ、１４．３ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムによりヘキサンで溶出させ、次いでヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製して４−（アジドメチル）−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．７０ｇ）を得た。
【０４３４】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−（アジドメチル）−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（５３０ｍｇ、１．６３ミリモル）およびＲａ−Ｎｉ（５０％水性スラリー、２００ｍｇ）の混合物をバルーンＨ２下で１時間水素化した。これをセライトでろ過した。ろ液を真空下で濃縮して（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（３９６ｍｇ）を得た。
【０４３５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（２３７ｍｇ、１．４６ミリモル）、（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（３９６ｍｇ、１．３２ミリモル）およびＴＥＡ（０．５００ｍＬ、３．５９ミリモル）の溶液に、ＢＯＰ（８２８ｍｇ、１．８７ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（４６２ｍｇ）を得た。
【０４３６】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４５１ミリモル）、２−ヒドロキシピリジン（８５ｍｇ、０．９０ミリモル）、８−ヒドロキシキノリン（３０ｍｇ、０．２１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２４７ｍｇ、１．７９ミリモル）の混合物をアルゴンで脱ガスし、続いてＣｕＩ（４３ｍｇ、０．２２ミリモル）を加えた。密封管中の混合物を１３０℃で終夜加熱した。次いでこれをＨＰＬＣで精製して表題化合物（６０ｍｇ）を得た。ＭＳは４１１．０および４１３．０（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）であった。
【０４３７】
（実施例６７）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１１０）
【０４３８】
【化１００】
2010515689.tif 000118
【０４３９】
イソプロパノール（１ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２５ミリモル）、１−メチルホモピペラジン（０．１００ｍＬ、０．８１ミリモル）、エチレングリコール（０．０２５ｍＬ、０．４５ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（１００ｍｇ、０．４７ミリモル）の混合物をアルゴンで脱ガスし、続いてＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１１ミリモル）を加えた。密封管中の混合物を８５℃で終夜加熱した。次いでこれをＨＰＬＣで精製して表題化合物（５ｍｇ）を得た。ＭＳは４３０．０および４３２．０  （Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）であった
（実施例６８）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１１１）
【０４４０】
【化１０１】
2010515689.tif 000119
【０４４１】
５Ｎ  ＮａＯＨ（６ｍＬ）中のグリシンアミド塩酸塩（１．１０ｇ、１０．０ミリモル）の室温での溶液に、グリオキサル（Ｈ２Ｏの中に４０％、１．５ｍＬ、１３．１ミリモル）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。生成物を水溶液からｎＢｕＯＨで抽出し、ｎＢｕＯＨ抽出物を真空下で濃縮して２−ヒドロキシピラジンを白色固体（０．２０ｇ）として得た。
【０４４２】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１７ミリモル）、２−ヒドロキシピラジン（４３ｍｇ、０．４５ミリモル）、８−ヒドロキシキノリン（１５ｍｇ、０．１０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ミリモル）の混合物をアルゴンで脱ガスし、続いてＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１０ミリモル）を加えた。密封管中の混合物を１３０℃で終夜加熱した。次いでこれをＨＰＬＣで精製して表題化合物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳは４１２．０および４１４．０  （Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）であった。
【０４４３】
（実施例６９）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１１２）
【０４４４】
【化１０２】
2010515689.tif 000120
【０４４５】
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の１、４−ジヨードベンゼン（４．００ｇ、１２．１ミリモル）、３−メチルピラゾール（０．９７２ｇ、１２．１ミリモル）、８−ヒドロキシキノリン（０．１７６ｇ、１．２１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．６９ｇ、１２．２ミリモル）の混合物を脱ガスし、続いてＣｕＩ（０．２３０ｇ、１．２１ミリモル）を加えた。密封管中の混合物を１３０℃で終夜加熱した。水とＥｔＯＡｃを加えた。混合物をろ過した。有機層を分離し、ヘキサンに続いてヘキサン中の４〜６％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して１−（４−ヨードフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．９８ｇ）を得た。
【０４４６】
ＣＣｌ４（１５ｍＬ）中の１−（４−ヨードフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．９８ｇ、３．４５ミリモル）、ＮＢＳ（０．８０ｇ、４．４９ミリモル）およびＡＩＢＮ（０．１７ｇ、１．０３ミリモル）の混合物を５時間還流加熱した。室温まで冷えたら、これをろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（０．４００ｇ、６．１５ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンで溶出させ、次いでヘキサン中の４〜６％ＥｔＯＡｃで溶出させてシリカゲルカラムにより精製して３−（アジドメチル）−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１０ｇ）を得た。
【０４４７】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の３−（アジドメチル）−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）およびＲａ−Ｎｉ（５０％水性スラリー、１５０ｍｇ）の混合物をバルーンＨ２下で３時間水素化した。これをセライトでろ過した。ろ液を真空下で濃縮して（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン（７８ｍｇ）を得た。
【０４４８】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（５１ｍｇ、０．３１ミリモル）、（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン（７８ｍｇ、０．２６ミリモル）およびＴＥＡ（０．１００ｍＬ、０．７２ミリモル）の溶液に、ＢＯＰ（１７０ｍｇ、０．３８ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣプレート（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３５／６５）で開始）により精製して５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６０ｍｇ）を得た。
【０４４９】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１４ミリモル）、２−ヒドロキシピリジン（３０ｍｇ、０．３２ミリモル）、８−ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０７０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物をアルゴンで脱ガスし、続いてＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８０ミリモル）を加えた。密封管中の混合物を１３０℃で終夜加熱した。次いでこれをＨＰＬＣで精製して表題化合物（１５ｍｇ）を得た。ＭＳは４１１．０および４１３．０（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）であった。
【０４５０】
（実施例７０）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（３−メトキシ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１１５）
【０４５１】
【化１０３】
2010515689.tif 000121
【０４５２】
表題化合物を、化合物１．６を調製するために実施例１で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２０Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４４２．１、４４４．１であった。
【０４５３】
上記と同様の方法を用いるか、または、２００４年６月１８日出願の米国仮出願番号第６０／５８０，８９９号の利益を請求する、２００５年６月２０日出願の米国特許出願番号１１／１５８，２７４に開示されているものと同様の方法を用いて、以下の表２の化合物を調製した。これらの出願のその全体を参照により本明細書に組み込む。
【０４５４】
【表２−１】
2010515689.tif 000122
【０４５５】
【表２−２】
2010515689.tif 000123
【０４５６】
【表２−３】
2010515689.tif 000124
【０４５７】
【表２−４】
2010515689.tif 000125
【０４５８】
【表２−５】
2010515689.tif 000126
【０４５９】
【表２−６】
2010515689.tif 000127
【０４６０】
（実施例７１）
この実施例は、本発明の化合物を評価するための方法を、このアッセイについて得られた結果と共に例示する。インビトロおよびインビボでの本発明の化合物のヒト第Ｘａ因子活性は、ヒト血漿第Ｘａ因子の活性を阻害するその能力の試験などの当業界で周知の様々な手順により測定することができる。本発明の化合物が示すヒト第Ｘａ因子阻害に対する強い親和性はＩＣ５０値（ｎＭで）によって測ることができる。ＩＣ５０値は、ヒト第Ｘａ因子タンパク質分解活性の５０％阻害を提供するのに要する化合物の濃度（ｎＭで）である。ＩＣ５０値が小さいほど、第Ｘａ因子活性の阻害について、化合物はより活性（強力）である。
【０４６１】
第Ｘａ因子に対する阻害活性を検出し測定するためのインビトロでのアッセイは以下の通りである。
【０４６２】
ＩＣ５０およびＫｉの測定
基質：
基質Ｓ−２７６５（Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・ＨＣｌ）はＤｉａｐｈａｒｍａ（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＯＨ）から入手した。
【０４６３】
酵素：
ヒト血漿タンパク質第Ｘａ因子はＨａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｅｓｓｅｘ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ＶＴ）から購入した。
【０４６４】
方法：
ＩＣ５０の測定
９６ウェルマイクロタイタープレートで実施するすべてのアッセイは、以下のパラニトロアニリドペプチド基質の開裂による酵素（第Ｘａ因子）のタンパク質分解活性を測定する。タンパク質分解アッセイに用いたアッセイ緩衝剤はトリス緩衝生理食塩水（２０ｍＭトリス、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｐＨ７．４）であった。９６ウェルマイクロタイタープレート中で、阻害剤を連続的に希釈して０．０１ｎＭ〜１０μＭの最終濃度範囲を得た。２連のセットのウェルをアッセイした。阻害剤を含まない対照ウェルも含めた。酵素を各ウェルに加え（第Ｘａ因子濃度＝１ｎＭ）、プレートを５秒間振とうし、次いで室温で５分間インキュベートした。Ｓ−２７６５を加え（１００μＭ最終）、プレートを５秒間振とうした（各ウェルの最終容積は２００μｌであった）。基質の加水分解の程度を、Ｔｈｅｒｍｏｍａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて４０５ｎｍで２分間かけて測定した。阻害剤濃度の各範囲についての基質開裂の初期速度（ｍＯＤ／分）を、Ｓｏｆｔｍａｘデータ分析ソフトウェアを用いて４つのパラメーター式に当てはめた。得られた曲線の当てはめによるパラメーターＣは、半数阻害（ＩＣ５０）のための濃度に対応する。
【０４６５】
Ｋｉの測定
この一連のアッセイのためのアッセイ緩衝剤はＨｅｐｅｓ緩衝生理食塩水（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％ＰＥＧ−８０００、ｐＨ７．４）であった。９６ウェルマイクロタイタープレート中で、阻害剤を２連のセットのウェルで連続的に希釈して５ｐＭ〜３μＭの最終濃度範囲を得た。阻害剤を含まない対照（８ウェル）も含めた。酵素、第Ｘａ因子（終末濃度＝１ｎＭ）をウェルに加えた。基質Ｓ−２７６５（終末濃度＝２００μＭ）を加え、基質の加水分解の程度を、Ｓｏｆｔｍａｘソフトウェアを使用して、Ｔｈｅｒｍｏｍａｘプレートリーダーを用いて４０５ｎｍで５分間かけて測定した。初期速度（ｍＯＤ／分）をＰｌａｔｅ  Ｋｉソフトウェア（ＢｉｏＫｉｎ  Ｌｔｄ、Ｐｕｌｌｍａｎ、ＷＡ）［Ｋｕｓｍｉｃら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第２８１巻：６２〜６７頁、２０００年］の非線形最小二乗回帰法で解析した。阻害剤用量反応曲線を当てはめるのに用いたモデルはＭｏｒｒｉｓｏｎ方程式であった。見掛けのＫｉ（Ｋｉ＊）を決定した。以下の式を用いて総括Ｋｉを算出した。
【０４６６】
【数１】
2010515689.tif 000128
【０４６７】
（式中、［Ｓ］は基質濃度（２００μＭ）であり、ＫｍはＳ−２７６５についてのミカエリス定数である）
以下の化合物：１、３、４、７−９、１８、１９、２１、２２、２７、２８、３９、４０、４２、４５、４７−４９、５３、５６、５９、６０、６２−７４、７９−８３、８６、８７、９８、１１５は１００ｎＭ以下の第Ｘａ因子のＩＣ５０値を示した。
【０４６８】
以下の化合物：５、６、１０、２０、２４−２６、３７、４６、６１、７８、１００、１０２は１００ｎＭ超〜５００ｎＭ未満の第Ｘａ因子のＩＣ５０値を示した。
【０４６９】
以下の化合物：１１−１７、２３、２９、３８、４１、４３、４４、５０−５２、７５−７７、８４、８５、８８−９７、９９、１０１、１０３−１０６、１１３、１１４、１１６は５００ｎＭ以上の第Ｘａ因子のＩＣ５０値を示した。
【国際調査報告】
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2010515689.tif 000148
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