(57)【要約】本発明は、カルバモイルエステルまたはその医薬的に許容される塩を投与することによって、個体における覚醒を促進する方法に関する。
2010533717.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010533717.tif 000064
［式中、
Ｒ１は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は置換アルキル、非置換アラルキル、置換アラルキル、非置換ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、非置換ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５もしくは６員環を形成し、さらに該環は置換もしくは非置換であり；
Ｒ３は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択される］
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を個体へ投与することを含む、個体における覚醒を促進する方法。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが非置換アルキルである化合物またはその塩を含む、請求項１の方法。
【請求項３】
非置換アルキルがメチルである化合物またはその塩を含む、請求項１〜２のいずれか１項の方法。
【請求項４】
Ｒ３が結合している立体中心の立体配置がＳ立体配置である化合物またはその塩を含む、請求項１〜３のいずれか１項の方法。
【請求項５】
Ｒ３が結合している立体中心の立体配置がＲ立体配置である化合物またはその塩を含む、請求項１〜３のいずれか１項の方法。
【請求項６】
Ｒ１が水素である化合物またはその塩を含む、請求項１〜５のいずれか１項の方法。
【請求項７】
Ｒ１が非置換アルキルである化合物またはその塩を含む、請求項１〜５のいずれか１項の方法。
【請求項８】
Ｒ１が置換アルキルである化合物またはその塩を含む、請求項１〜５のいずれか１項の方法。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって５または６員環を形成している化合物またはその塩を含む、請求項１〜５のいずれか１項の方法。
【請求項１０】
６員環が少なくとも１つの置換基で置換されている化合物またはその塩を含む、請求項９の方法。
【請求項１１】
６員環がピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択される化合物またはその塩を含む、請求項９〜１０のいずれか１項の方法。
【請求項１２】
６員環が２位で置換されている化合物またはその塩を含む、請求項９〜１１のいずれか１項の方法。
【請求項１３】
６員環が４位で置換されている化合物またはその塩を含む、請求項９〜１１のいずれか１項の方法。
【請求項１４】
環が、
【化２】
2010533717.tif 000065
から選択される基で置換されている化合物またはその塩を含む、請求項１０の方法。
【請求項１５】
Ｒ２がアラルキル、シクロアルキル、アルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、さらにＲ２が任意に置換されている化合物またはその塩を含む、請求項１〜８のいずれか１項の方法。
【請求項１６】
アラルキル、アルキル、およびヘテロアラルキルのアルキル部分が炭素原子２個の長さを有する化合物またはその塩を含む、請求項１５の方法。
【請求項１７】
Ｒ２が置換アルキル、非置換アルキル、置換シクロアルキル、非置換シクロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換三環式環、非置換三環式環、置換アルケニル三環式環、非置換アルケニル三環式環、非置換アリールオキシ、置換アリールオキシ、非置換オキシム、および置換オキシムで置換されている化合物またはその塩を含む、請求項１５の方法。
【請求項１８】
Ｒ２が置換アラルキルである化合物またはその塩を含む、請求項１５の方法。
【請求項１９】
アラルキルが非置換アルキルおよび置換フェノキシからなる群で置換されている化合物またはその塩を含む、請求項１８の方法。
【請求項２０】
Ｒ２が置換アルキルである化合物またはその塩を含む、請求項１５の方法。
【請求項２１】
アルキルが非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換三環式環、非置換アルケニル三環式環、非置換オキシム、および置換オキシムからなる群で置換されている化合物またはその塩を含む、請求項２０の方法。
【請求項２２】
Ｒ２が置換シクロアルキルである化合物またはその塩を含む、請求項１５の方法。
【請求項２３】
シクロアルキルがアリールで置換されている化合物またはその塩を含む、請求項２２の方法。
【請求項２４】
Ｒ２が置換ヘテロアラルキルである化合物またはその塩を含む、請求項１５の方法。
【請求項２５】
ヘテロアラルキルのアルキル部分がアリールオキシで置換されている化合物またはその塩を含む、請求項２４の方法。
【請求項２６】
第１表の化合物またはその塩を個体へ投与することを含む、個体における覚醒を促進する方法。
【請求項２７】
式：
【化３】
2010533717.tif 000066
［式中、
Ｒ１は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は置換アルキル、非置換アラルキル、置換アラルキル、非置換ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、非置換ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５もしくは６員環を形成し、さらに該環は置換もしくは非置換である］
を有する化合物またはその塩を個体へ投与することを含む、個体における覚醒を促進する方法。
【請求項２８】
式：
【化４】
2010533717.tif 000067
［式中、
Ｒ１は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は非置換アリール、置換アリール、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換三環式環、および置換三環式環からなる群から選択され；
Ｒ７は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は水素、非置換アルキル、置換アルキル、置換アリールオキシ、非置換アリールオキシからなる群から選択され；
sは０または１であり；
tは０または１であるが、ただしｓとｔの両方が０ということはない；
-----は欠如しているか、またはそのすぐ上に示している結合と一緒になって二重結合を形成する］
を有する化合物またはその塩を個体へ投与することを含む、個体における覚醒を促進する方法。
【請求項２９】
式：
【化５】
2010533717.tif 000068
［式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ９は水素、置換三環式環、非置換三環式環、置換アリール、非置換アリールからなる群から選択され；
さらにピペリジンおよびピペラジン環は任意に置換されている］
を有する化合物またはその塩を個体へ投与することを含む、個体における覚醒を促進する方法。
【請求項３０】
化合物または医薬的に許容される塩が、医薬的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、請求項１〜２９のいずれか１項の方法。
【請求項３１】
個体が覚醒障害、過眠症、睡眠時無呼吸、中枢性の睡眠障害、疲労、ナルコレプシーと関連する日中の過剰な眠気、うつ病性障害または抗うつ薬治療と関連する疲労および過剰な眠気から選択される障害または状態を患う、請求項１〜３０のいずれか１項の方法。
【請求項３２】
覚醒障害、過眠症、睡眠時無呼吸、中枢性の睡眠障害、疲労、ナルコレプシーと関連する日中の過剰な眠気、うつ病性障害または抗うつ薬治療と関連する疲労および過剰な眠気から選択される障害または状態について個体を治療するための、請求項１〜３１のいずれか１項の方法。
【請求項３３】
覚醒障害または状態が概日リズム障害および多発性硬化症と関連する疲労から選択される、請求項３２の方法。
【請求項３４】
概日リズム障害が交代勤務睡眠障害、睡眠時無呼吸、盲目の個体における脱同期化障害、時間帯域変化症候群、交代勤務睡眠障害、不規則睡眠パターン、睡眠相遅延症候群（delayed sleep syndrome）、および睡眠相前進症候群（advanced sleep syndrome）から選択される、請求項３３の方法。
【請求項３５】
概日リズム障害が交代勤務睡眠障害、睡眠時無呼吸、および盲目の個体における脱同期化障害から選択される、請求項３３の方法。
【請求項３６】
個体がＣＰＡＰで睡眠時無呼吸の治療をされる、請求項３４〜３５のいずれか１項の覚醒を促進する方法。
【請求項３７】
式：
【化６】
2010533717.tif 000069
［式中、
Ｒ１は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は置換アルキル、非置換アラルキル、置換アラルキル、非置換ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、非置換ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５もしくは６員環を形成し、さらに該環は置換もしくは非置換であり；
Ｒ３は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択される］
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を個体へ投与することを含む、個体において覚醒を増強し、または睡眠リズムの規則性を増大させる方法。
【請求項３８】
化合物またはその医薬的に許容される塩が乱用の可能性を減少させる、請求項１〜３７のいずれか１項の方法。
【請求項３９】
化合物または医薬的に許容される塩の投与後、個体において精神刺激薬様効果が観察されない、請求項１〜３８のいずれか１項の方法。
【請求項４０】
化合物またはその医薬的に許容される塩が用量を制限する副作用を有する、請求項１〜３９のいずれか１項の方法。
【請求項４１】
副作用が悪心である、請求項４０の方法。
【請求項４２】
化合物またはその医薬的に許容される塩が、経腸的に、非経口的に、経口的に、または筋肉内に投与される、請求項１〜４１のいずれかの方法。
【請求項４３】
化合物がブチリルコリンエステラーゼよりもアセチルコリンエステラーゼを選択的に阻害する、請求項１〜４２のいずれか１項の方法。
【請求項４４】
化合物または医薬的に許容される塩の投与が個体におけるリバウンド傾眠過剰の原因とならない、請求項１〜４３のいずれか１項の方法。
【請求項４５】
化合物またはその医薬的に許容される塩の投与が個体における高体温の原因とならない、請求項１〜４４のいずれか１項の方法。
【請求項４６】
化合物またはその医薬的に許容される塩の投与が個体における低体温の原因となる、請求項１〜４５のいずれか１項の方法。
【請求項４７】
化合物または医薬的に許容される塩の投与が運動高進の原因とならない、請求項１〜４６のいずれか１項の方法。
【請求項４８】
化合物または医薬的に許容される塩の最小有効量（ＭＥＤ）が経口で≦８ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜４７のいずれか１項の方法。
【請求項４９】
請求項１〜４８のいずれか１項の方法を実施するためのキット。
【請求項５０】
個体における覚醒を促進する薬剤の製造における、
【化７】
2010533717.tif 000070
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は請求項１で記載している通りであり；
Ｒ５Ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｓ、ｔ、および-----は請求項５４で記載している通りであり；
ＸおよびＲ９は請求項５５で記載している通りである］
から選択される式を有する化合物またはその塩の使用。
【請求項５１】
個体における覚醒を促進する薬剤の製造における、第１表の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００７年７月１８日に提出した米国特許出願第６０／９６１，２０７号に対する優先権およびその利益を主張するものであって、該出願は参照することにより本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
さまざまな物質、例えばカフェイン、モダフィニル、エフェドリン、およびアンフェタミンを含む物質が、覚醒を促進するために用いられている。
【０００３】
カフェインは、世界で最も広く用いられている薬物の１つである。カフェインは、心血管系および中枢神経系の刺激、利尿、ならびに平滑筋の弛緩を含む広範囲の所望の、および所望でない薬理効果を有する。カフェインは、特に心理的ストレスを伴う収縮期圧および拡張期圧の増加ももたらし、さらには心拍数の減少ももたらす。１または２カップのコーヒーに相当する量のカフェインの摂取は、注目すべき生理的効果の原因となる。就寝前に摂取すると、カフェインは通常、睡眠開始を遅延させ、総睡眠時間を短縮し、睡眠の深さを減少させる。カフェインを用いた後、睡眠者はより容易に覚醒し、睡眠中により動き、睡眠の質の低下を報告する。より大用量のカフェインは、特に非常用者に与えられると、頭痛、イライラ（jitteriness）、および頻脈の原因となる。カフェインは、脳の多くの部分において神経活動（neutral activity）を上昇させ、疲労を遅らせ、単純な知的作業の実行および持久力を含む肉体労働の実行を増強するが、振戦の誘導が原因で、カフェインは細かい運動神経を損ないうる。
【０００４】
同様に、プロビジル（Provigil（登録商標））としても知られているモダフィニルは、新規の覚醒促進薬である。モダフィニルは、ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸症候群（ＯＳＡＨＳ）、および交代勤務睡眠障害（ＳＷＳＤ）において過剰な眠気を減少させるものとしてＦＤＡによって認可されている。モダフィニルの覚醒促進作用は、アンフェタミンおよびメチルフェニデートなどの交感神経刺激薬と類似している。モダフィニルが覚醒を促進する正確な機序は未知である。典型的な治療濃度では、モダフィニルは例えば、ノルエピネフリン、セロトニン、ドーパミン、ＧＡＢＡ、アデノシン、ヒスタミンＨ３、メラトニン、またはベンゾジアゼピンなどの睡眠または覚醒を制御する特定の神経伝達物質の受容体に結合しないことが知られている。モダフィニルは、夜間の睡眠の開始、維持、質または量にも影響せず、日中に自発的に眠る能力にも影響しない。その覚醒促進効果に加えて、モダフィニルは動物において自発運動活性を増加させ、ヒトにおいて他のＣＮＳ刺激薬に典型的な精神活性および陶酔効果、気分、知覚、思考、および感覚の変化を生じる。コカインを自己投与するように前もって訓練されたサルにおけるその自己投与によって証明されたように、モダフィニルは強化特性を有する。モダフィニルは、動物モデルにおいて精神刺激薬様であるとしても部分的に識別された。モダフィニルで治療される患者において、発疹および精神有害事象が報告されている。
【０００５】
アンフェタミン、ペモリン、メチルフェニデート、およびエフェドリンなどの他の中枢神経系刺激薬も、覚醒を促進するために用いられうる。しかしながら、これらの薬物の乱用の可能性は周知である。これらの薬物で身体的および精神的覚醒は増加するが、特に薬物の刺激効果が徐々に消えていくに従って、頭痛、激越（agitation）、不快、および疲労がしばしば副作用として起こる。
【０００６】
それゆえ、異なった、または優れた副作用特性を有するさらなる覚醒促進薬、特に現存する医薬の欠点を克服する医薬が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の概要
本発明は、本発明の化合物を投与することによって、個体における覚醒を促進する方法である。本発明の方法に用いられる化合物は、コリンエステラーゼ阻害活性を有するカルバモイルエステルである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式：
【化１】
2010533717.tif 000003
［式中、
Ｒ１は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は置換アルキル、非置換アラルキル、置換アラルキル、非置換ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、非置換ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５もしくは６員環を形成し、さらに該環は置換もしくは非置換であり；
Ｒ３は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択される］
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を個体へ投与することを含む、個体における覚醒を促進する方法に関する。
【０００９】
本発明は、覚醒障害、過眠症、睡眠時無呼吸、中枢性の睡眠障害、疲労、ナルコレプシーと関連する日中の過剰な眠気、うつ病性障害または抗うつ薬治療と関連する疲労および過剰な眠気から選択される障害または状態を患う個体における覚醒を促進する方法に関する。覚醒障害および状態は、多発性硬化症と関連する疲労、ならびに交代勤務睡眠障害、睡眠時無呼吸、盲目の個体における脱同期化障害、時間帯域変化症候群、交代勤務睡眠障害、不規則睡眠パターン、睡眠相遅延症候群（delayed sleep syndrome）、および睡眠相前進症候群（advanced sleep syndrome）などの概日リズム障害を含む。
【００１０】
本発明は、個体における覚醒を促進し、それによって覚醒障害、過眠症、睡眠時無呼吸、中枢性の睡眠障害、疲労、ナルコレプシーと関連する日中の過剰な眠気、うつ病性障害または抗うつ薬治療と関連する疲労および過剰な眠気から選択される障害または状態について個体を治療する方法に関する。
【００１１】
本発明は、個体において覚醒を増強し、または睡眠リズムの規則性を増大させる方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、本発明のカルバモイルエステルによるアセチルコリンエステラーゼ阻害の提案する機序を描く。
【図２】図２は、ラットにおける化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤの覚醒促進特性を描く。
【図３】図３は、ラットにおける化合物Ｂによる傾眠過剰の欠如を描く。
【図４】図４は、ラットにおけるｄ−アンフェタミンと比較した化合物Ｂの低体温の欠如を描く。
【図５】図５は、ラットにおけるｄ−アンフェタミンと比較した化合物Ｂの運動刺激活性の欠如を描く。
【図６】図６は、メタンフェタミンで訓練されたラットを用いる２レバー薬物弁別法における、化合物Ｂに対する刺激汎化の欠如を描く。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な記載
本発明の特徴および他の詳細は、本発明の段階として、または本発明の部分の組み合わせとして、ここでより詳細に記載され、特許請求の範囲に指摘されるであろう。本発明の特定の実施態様は例証の目的で示されており、本発明を限定する目的で示されているのではないということは理解されるであろう。本発明の原理的特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく様々な実施態様において利用されうる。
【００１４】
本発明の１つの態様は、式：
【化２】
2010533717.tif 000004
［式中、
Ｒ１は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は置換アルキル、非置換アラルキル、置換アラルキル、非置換ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、非置換ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５もしくは６員環を形成し、さらに該環は置換もしくは非置換であり；
Ｒ３は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択される］
を有する化合物またはその塩を個体へ投与することを含む、個体における覚醒を促進する方法を含む。
【００１５】
１つの態様では、本発明は、式：
【化３】
2010533717.tif 000005
を有する化合物またはその塩を個体へ投与することを含む、個体における覚醒を促進する方法を含む。
【００１６】
別の態様では、本発明は、式：
【化４】
2010533717.tif 000006
を有する化合物またはその塩を個体へ投与することを含む、個体における覚醒を促進する方法を含む。
【００１７】
１つの態様では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが非置換アルキルである化合物またはその塩を投与することを含む、覚醒を促進する方法を含む。別の態様では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも２つが非置換アルキルである化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。別の態様では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が各々非置換アルキルである化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。別の態様では、本発明は、非置換アルキルがメチルである化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
【００１８】
１つの態様では、本発明は、Ｒ３が結合している立体中心の立体配置が下記のようなＳ立体配置である化合物またはその塩を投与することを含む、覚醒を促進する方法を含む。
【化５】
2010533717.tif 000007
【００１９】
別の態様では、本発明は、Ｒ３が結合している立体中心の立体配置が下記のようなＲ立体配置である化合物またはその塩を投与することを含む、覚醒を促進する方法を含む。
【化６】
2010533717.tif 000008
【００２０】
別の態様では、本発明は、Ｒ３が結合している立体中心の立体配置が下記の通りである化合物またはその塩を投与することを含む、覚醒を促進する方法を含む：
【化７】
2010533717.tif 000009
【００２１】
１つの態様では、本発明は、Ｒ１が水素である化合物またはその塩を投与することを含む、覚醒を促進する方法を含む。１つの態様では、本発明は、Ｒ１が非置換アルキルである化合物またはその塩を投与することを含む。別の態様では、本発明は、Ｒ１がメチルである化合物またはその塩を投与することを含む。別の態様では、本発明は、Ｒ１が水素およびメチルから選択される化合物またはその塩を投与することを含む。１つの態様では、本発明は、Ｒ１が置換アルキルである化合物またはその塩を投与することを含む。別の態様では、本発明は、Ｒ１がアルキニルで置換されているアルキルである化合物またはその塩を投与することを含む。別の態様では、本発明は、Ｒ１が
【化８】
2010533717.tif 000010
である化合物またはその塩を投与することを含む。
【００２２】
１つの態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって５または６員環を形成している化合物またはその塩を投与することを含む、覚醒を促進する方法を含む。別の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって６員環を形成している化合物またはその塩を投与することを含む、覚醒を促進する方法を含む。別の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２ならびにそれらが結合している窒素によって形成される６員環が少なくとも１、２、または３つの置換基で置換されている化合物またはその塩を投与することを含む。１つの態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２ならびにそれらが結合している窒素によって形成される６員環がピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択される化合物またはその塩を投与することを含む。別の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２ならびにそれらが結合している窒素によって形成される６員環が２位または４位で置換されている化合物またはその塩を投与することを含む。
【化９】
2010533717.tif 000011
【００２３】
別の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２ならびにそれらが結合している窒素によって形成される環が、少なくとも１つの芳香環を含む基で置換されている化合物またはその塩を投与することを含む。別の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２ならびにそれらが結合している窒素によって形成される環が、
【化１０】
2010533717.tif 000012
から選択される基で置換されている化合物またはその塩を投与することを含む。別の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２ならびにそれらが結合している窒素によって形成される環が、
【化１１】
2010533717.tif 000013
で置換されている化合物またはその塩を投与することを含む。
【００２４】
別の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２ならびにそれらが結合している窒素によって形成される環が三環式環で置換されている化合物またはその塩を個体へ投与することを含む。別の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２ならびにそれらが結合している窒素原子によって形成される環が、
【化１２】
2010533717.tif 000014
で置換されている化合物またはその塩を投与することを含む。
【００２５】
１つの態様では、本発明は、Ｒ２がアラルキル、シクロアルキル、アルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、さらにＲ２が任意に置換されている化合物またはその塩を投与することを含む。別の態様では、本発明は、アラルキル、アルキル、およびヘテロアラルキルであるＲ２のアルキル部分が炭素原子２個の長さを有する化合物またはその塩を投与することを含む。別の態様では、本発明は、アラルキル、アルキル、およびヘテロアラルキルであるＲ２のアルキル部分が炭素原子３個の長さを有する化合物またはその塩を投与することを含む。
【００２６】
別の態様では、本発明は、Ｒ２が置換アルキル、非置換アルキル、置換シクロアルキル、非置換シクロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換三環式環、非置換三環式環、置換アルケニル三環式環、非置換アルケニル三環式環、非置換アリールオキシ、置換アリールオキシ、非置換オキシム、および置換オキシムで置換されている化合物またはその塩を個体へ投与することを含む。
【００２７】
１つの態様では、本発明は、Ｒ２が置換アラルキルである化合物またはその塩を投与することを含む。１つの態様では、本発明は、Ｒ２が非置換アルキルおよび置換フェノキシからなる群から選択される置換基で置換されているアラルキルである化合物またはその塩を投与することを含む。１つの態様では、本発明は、Ｒ２がメチルで置換されているアラルキル、例えば、
【化１３】
2010533717.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で記載している通りである］である化合物またはその塩を投与することを含む。
【００２８】
１つの態様では、本発明は、Ｒ２が
【化１４】
2010533717.tif 000016
からなる群から選択される置換基で置換されているアラルキルである化合物またはその塩を投与することを含む。別の態様では、本発明は、Ｒ２が置換アルキルである化合物またはその塩を投与することを含む。１つの態様では、本発明は、Ｒ２が非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換三環式環、非置換アルケニル三環式環、非置換オキシム、および置換オキシムからなる群から選択される置換基で置換されているアルキルである化合物またはその塩を投与することを含む。
【００２９】
１つの態様では、本発明は、Ｒ２がシクロヘキシルで置換されているアルキルである化合物またはその塩を投与することを含む。別の態様では、本発明は、Ｒ２が
【化１５】
2010533717.tif 000017
で置換されているアルキルである化合物またはその塩を投与することを含む。別の態様では、本発明は、Ｒ２が
【化１６】
2010533717.tif 000018
で置換されているアルキルである化合物またはその塩を含む。
【００３０】
別の態様では、本発明は、Ｒ２が置換シクロアルキルである化合物またはその塩を投与することを含む。１つの態様では、本発明は、Ｒ２がシクロプロピルである化合物またはその塩を投与することを含む。別の態様では、本発明は、Ｒ２が１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンである化合物またはその塩を投与することを含む。１つの態様では、本発明は、Ｒ２がアリールで置換されているシクロアルキルである化合物またはその塩を投与することを含む。別の態様では、本発明は、Ｒ２が置換フェニルおよび非置換フェニルからなる群から選択される置換基で置換されているシクロアルキルであり、さらにフェニルが少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されている化合物またはその塩を投与することを含む。別の態様では、本発明は、Ｒ２がフェニルで置換されているシクロアルキルであり、フェニルが少なくとも１つの塩素で置換されている化合物またはその塩を投与することを含む。
【００３１】
別の態様では、本発明は、Ｒ２が置換ヘテロアラルキルである化合物またはその塩を投与することを含む。１つの態様では、本発明は、ヘテロアラルキルのアルキル部分がアリールオキシで置換されている化合物またはその塩を投与することを含む。１つの態様では、本発明は、アリールオキシが
【化１７】
2010533717.tif 000019
である化合物またはその塩を投与することを含む。
【００３２】
１つの態様では、本発明は、第１表の化合物またはその医薬的に許容される塩を個体へ投与することを含む、個体における覚醒を促進する方法を含む。別の態様では、本発明は、化合物２、３、４、５、５Ａ、６、７、７Ａ、８、９、９Ａ、１０、１１、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２３、および２９から選択される化合物を個体へ投与することを含む、個体における覚醒を促進する方法を含む。
【００３３】
１つの態様では、本発明は、式：
【化１８】
2010533717.tif 000020
［式中、
Ｒ１は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は置換アルキル、非置換アラルキル、置換アラルキル、非置換ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、非置換ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５もしくは６員環を形成し、さらに該環は置換もしくは非置換である］
を有する化合物またはその塩を個体へ投与することを含む、個体における覚醒を促進する方法を含む。
【００３４】
１つの態様では、本発明は、式：
【化１９】
2010533717.tif 000021
［式中、
Ｒ１は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は非置換アリール、置換アリール、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換三環式環、および置換三環式環からなる群から選択され；
Ｒ７は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は水素、非置換アルキル、置換アルキル、置換アリールオキシ、非置換アリールオキシからなる群から選択され；
sは０または１であり；
tは０または１であるが、ただしsとtの両方が０ということはない；
-----は欠如しているか、またはそのすぐ上に示している結合と一緒になって二重結合を形成する］
を有する化合物またはその塩を個体へ投与することを含む、個体における覚醒を促進する方法を含む。
【００３５】
１つの態様では、本発明は、式：
【化２０】
2010533717.tif 000022
［式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ９は水素、置換三環式環、非置換三環式環、置換アリール、非置換アリールからなる群から選択され；
さらにピペリジンおよびピペラジン環は任意に置換されている］
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を個体へ投与することを含む、個体における覚醒を促進する方法を含む。
【００３６】
別の態様では、本発明は、Ｒ９が
【化２１】
2010533717.tif 000023
である化合物を投与することを含む。別の態様では、本発明は、式：
【化２２】
2010533717.tif 000024
を有する化合物を投与することを含む［式中、環は
【化２３】
2010533717.tif 000025
で置換されている］。
【００３７】
１つの態様では、本発明は、化合物または塩が、医薬的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、個体における覚醒を促進する方法を含む。別の態様では、本発明は、医薬的に許容される塩である塩を投与することを含む。
【００３８】
１つの態様では、本発明は、第１表の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を個体へ投与することを含む、個体における覚醒を促進する方法を含む。
【００３９】
別の態様では、本発明は、２、３、４、５、５Ａ、６、７、７Ａ、８、９、９Ａ、１０、１１、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２３、および２９から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を個体へ投与することを含む、個体における覚醒を促進する方法を含む。
【００４０】
本発明の１つの態様は、個体が覚醒障害、過眠症、睡眠時無呼吸、中枢性の睡眠障害、疲労、ナルコレプシーと関連する日中の過剰な眠気、うつ病性障害または抗うつ薬治療と関連する疲労および過剰な眠気から選択される障害または状態を患う、個体における覚醒を促進する方法を含む。
【００４１】
本発明の別の態様は、覚醒を促進し、それによって覚醒障害、過眠症、睡眠時無呼吸、中枢性の睡眠障害、疲労、ナルコレプシーと関連する日中の過剰な眠気、大うつ病性障害または抗うつ薬治療と関連する疲労および過剰な眠気から選択される障害または状態について、個体を治療する方法を含む。
【００４２】
１つの態様では、本発明は、覚醒促進剤としてカルバモイルエステルを個体へ投与することによって覚醒障害を治療する方法を含む。１つの態様では、本発明は、覚醒促進剤としてカルバモイルエステルを個体へ投与することによって、睡眠時無呼吸を治療する方法を含む。１つの態様では、本発明は、覚醒促進剤としてカルバモイルエステルを個体へ投与することによって、中枢性の睡眠障害を治療する方法を含む。１つの態様では、本発明は、覚醒促進剤としてカルバモイルエステルを個体へ投与することによって、疲労を治療する方法を含む。１つの態様では、本発明は、覚醒促進剤としてカルバモイルエステルを個体へ投与することによって、ナルコレプシーと関連する日中の過剰な眠気を治療する方法を含む。１つの態様では、本発明は、覚醒促進剤としてカルバモイルエステルを個体へ投与することによって、大うつ病性障害と関連する疲労および過剰な眠気を治療する方法を含む。１つの態様では、本発明は、抗うつ薬治療と関連する疲労および過剰な眠気を治療する方法を含む。
【００４３】
疲労および過剰な眠気は、大うつ病性障害の症状の中に含まれ、抗うつ薬治療と関連する有害事象となり得、しばしばＳＳＲＩ抗うつ薬治療では不十分な治療しかできない残存症状である。抗うつ薬治療は、下記の抗うつ薬での治療を含み、これらに限定されない：三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤ならびにモノアミンオキシダーゼＡ型。別の態様では、抗うつ薬はシタロプラム、フルオキセチン、フルオキセチン塩酸塩、パロキセチン、パロキセチン塩酸塩、およびクロミプラミン塩酸塩から選択される。
【００４４】
１つの態様では、本発明は過眠症に関するが、これは日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）または長時間の夜間の睡眠の再発性エピソードによって特徴づけられる状態である。夜間の睡眠の欠如または中断のために疲労を感じることとは異なり、過眠症を患う人々は、日中、しばしば仕事中、食事中、または会話中などの不適切な時に繰り返しうたた寝することを余儀なくされる。これらの日中のうたた寝は、通常、症状の軽減をもたらさない。患者はしばしば長い睡眠からの覚醒が困難であり、頭がぼんやりするかもしれない。他の症状は、不安症、炎症の増加、エネルギーの減少、不穏状態、思考力の遅れ、発話の遅れ、食欲の減退、幻覚、および記憶障害を含みうる。一部の患者は、家庭環境、社会的環境、職業環境、または他の環境において働く能力を失う。１つの態様では、本発明は、覚醒促進剤としてカルバモイルエステルを個体へ投与することを含む、過眠症を治療する方法を含む。別の態様では、本発明は、興奮剤としてカルバモイルエステルを個体へ投与することを含む、過眠症を治療する方法を含む。
【００４５】
別の態様では、本発明は、覚醒障害または状態が概日リズム障害および多発性硬化症と関連する疲労から選択される、覚醒を促進する方法を含む。
【００４６】
１つの態様では、本発明は、概日リズム障害が交代勤務睡眠障害、睡眠時無呼吸、盲目の個体における脱同期化障害、時間帯域変化症候群、交代勤務睡眠障害、不規則睡眠パターン、睡眠相遅延症候群（delayed sleep syndrome）、および睡眠相前進症候群（advanced sleep syndrome）から選択される、覚醒を促進する方法を含む。別の態様では、本発明は、概日リズム障害が交代勤務睡眠障害、睡眠時無呼吸、および盲目の個体における脱同期化障害から選択される、覚醒を促進する方法を含む。
【００４７】
１つの態様では、本発明は睡眠時無呼吸に関する。睡眠時無呼吸は、睡眠中の呼吸停止によって特徴づけられる睡眠障害である。各エピソードは、無呼吸と呼ばれ、呼吸が１回以上欠損するほど十分長く持続し、該エピソードは睡眠の間中、繰り返し起こる。いずれかの無呼吸発作の標準的定義は、最小１０秒の呼吸間隔を含み、神経覚醒（Ｃ３、Ｃ４、Ｏ１、もしくはＯ２で測定したＥＥＧ周波数における３秒以上のシフト）、３〜４％以上の血中酸素不飽和度、または覚醒と不飽和度の両方を伴う。睡眠時無呼吸は、睡眠ポリグラフと呼ばれる一晩の睡眠検査で診断される。
【００４８】
睡眠時無呼吸の臨床的に有意な水準は、無呼吸のいずれかの型の１時間当たり５つ以上のエピソードとして定義される（睡眠ポリグラフより）。睡眠時無呼吸の３つの異なる型がある：中枢性、閉塞性、および複合型（すなわち、中枢性と閉塞性の組み合わせ）があり、それぞれ症例の０.４％、８４％および１５％を構成する。中枢性睡眠時無呼吸においては、呼吸は呼吸努力の欠如によって中断される；閉塞性睡眠時無呼吸においては、呼吸努力にもかかわらず、空気の循環の物理的障害によって呼吸は中断される。複合型（または「混合型」）睡眠時無呼吸においては、事象自体の間に中枢性の特徴から閉塞性の特徴への移行がある。
【００４９】
１つの態様では、本発明は、カルバモイルエステルを個体へ投与することによる中枢性の睡眠障害を治療する方法を含む。別の態様では、本発明は、カルバモイルエステルを個体へ投与し、睡眠時無呼吸症候群の間に起こる無呼吸の回数を減少させることによって中枢性の睡眠障害を治療する方法を含む。１つの態様では、カルバモイルエステルを投与することによる中枢性の睡眠障害の治療は、日中の傾眠および夜間の睡眠の質の改善に寄与する。
【００５０】
１つの態様では、本発明は、個体がＣＰＡＰで睡眠時無呼吸の治療をされる、個体における覚醒を促進する方法を含む。「ＣＰＡＰ」または「持続的気道陽圧法」は、睡眠時無呼吸および他の睡眠関連呼吸障害（いびきを含む）の治療用の機械装置である。ＣＰＡＰ装置での治療は、典型的には患者の鼻または口を経由して投与される。
【００５１】
ＣＰＡＰ治療では、被験者は睡眠の際に、鼻の上にタイトフィットのプラスチックマスクを着用する。マスクはコンプレッサーに結合しているが、これは空気を鼻に通し、被験者の気道内に陽圧を生じさせる。方法の原理は、気道を加圧すると機械的「スプリンティング」作用がもたらされ、これが気道虚脱を防ぎ、または減少させ、それゆえ、閉塞性睡眠時無呼吸を防ぎ、または減少させる、というものである。ＣＰＡＰ治療を経験するほとんどの被験者に効果的な治療反応が観察されるが、多くの被験者は装置または圧力に耐えることができず、治療を拒否する。さらに、最近の秘密モニタリング調査によると、ＣＰＡＰ治療での長期コンプライアンスが非常に悪いということが実証された。被験者は睡眠中に彼らのマスクを取り除くことが知られている。
【００５２】
別の態様では、本発明は多発性硬化症（ＭＳ）と関連する疲労に関する。多発性硬化症は、米国において若年成人の最も一般的な無力化神経疾患の１つであり、推定４００，０００人が疾患を有する。ＭＳは盲目、麻痺、協調運動障害、および腸または膀胱機能障害などの様々な無力化神経障害の原因となりうるが、同様に重篤に無力化し得、はっきりと表れない症状は疲労である。本明細書で用いられている「疲労」は、力の減退、または刺激に反応する能力の減退を含む。該疲労の効果的な治療は、多発性硬化症と関連する疲労または眠気を軽減すること、さらに多発性硬化症の個体における覚醒を促進することを含む。ＭＳ疲労の機序は、ほとんど解明されていない。それは、中枢神経系内の神経伝導異常、および神経障害に起因するエネルギー需要の増加に起因している。ＭＳ疲労のいくつかの特徴は、身体機能および日常生活の活動との干渉、熱による悪化、ならびに一日の終わりでの悪化である。１つの態様では、本発明は、個体における多発性硬化症疲労の症状を改善または防止する有効量にて、カルバモイルエステルを個体へ投与することを含む、多発性硬化症と関連する疲労を治療する方法を含む。別の態様では、本発明は、多発性硬化症と関連する疲労または眠気を軽減し、さらに多発性硬化症の個体における覚醒を促進することを含む。
【００５３】
本発明の１つの態様は、式：
【化２４】
2010533717.tif 000026
［式中、
Ｒ１は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は置換アルキル、非置換アラルキル、置換アラルキル、非置換ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、非置換ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５もしくは６員環を形成し、さらに該環は置換もしくは非置換であり；
Ｒ３は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択される］
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を個体へ投与することを含む、個体における覚醒を増強し、または睡眠リズムの規則性を増大させる方法を含む。
【００５４】
１つの態様では、本発明は、投与される化合物またはその塩が乱用の可能性を減少させる、覚醒を促進する方法を含む。本発明の１つの態様では、化合物または塩の投与後、個体において精神刺激薬様効果が観察されない。精神刺激薬は、幸福感の原因となり、疲労およびうつ状態を減少させ、食欲を増加させる薬物である。精神刺激薬は、気分変化および睡眠障害の原因ともなりうる。本発明の別の態様では、投与される化合物またはその医薬的に許容される塩は、用量を制限する副作用を有する。本発明の１つの態様では、副作用は悪心である。
【００５５】
本発明の別の態様では、化合物または塩の投与は、個体におけるリバウンド傾眠過剰の原因とならない。用語「傾眠過剰」は、特に日中の過剰な睡眠の必要性を指す。「突発性傾眠過剰」は、原因不明の過剰な日中の睡眠の必要性を意味する。本発明の別の態様では、化合物またはその医薬的に許容される塩の投与は、個体における高体温の原因とならない。用語「高体温」は、体温増加を指す。本発明の別の態様では、化合物またはその塩の投与は、個体における低体温の原因となりうる。用語「低体温」は、体温低下を指す。１つの態様では、個体における体温低下は≧０.５℃である。本発明の別の態様では、化合物または医薬的に許容される塩の投与は、運動高進の原因とならない、すなわち化合物または医薬的に許容される塩の投与は、被験者があちこちへ運動することを増加させる原因とならない。
【００５６】
１つの態様では、本発明は、化合物または塩の有効量を投与することを含む。１つの態様では、塩は医薬的に許容される塩である。別の態様では、本発明は、その治療を必要とする個体へ化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する、覚醒を促進する方法を含む。
【００５７】
１つの態様では、本発明は、化合物またはその医薬的に許容される塩が、経腸的に、非経口的に、経口的に、または筋肉内に投与されることを含む。１つの態様では、本発明は、化合物または塩の最小有効量（ＭＥＤ）が経口で≦８ｍｇ／ｋｇである、化合物またはその塩を投与することによって個体における覚醒を促進する方法を含む。
【００５８】
本発明の１つの態様は、本明細書で記載している個体における覚醒を促進する方法を実施するためのキットを含む。
【００５９】
別の態様では、本発明は、個体における覚醒を促進する薬剤の製造における、
【化２５】
2010533717.tif 000027
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｓ、ｔ、-----、ＸおよびＲ９は本明細書で記載している通りである］
から選択される式を有する化合物またはその塩の使用を含む。
【００６０】
１つの態様では、本発明は、個体における覚醒を促進する薬剤の製造における、第１表の化合物またはその塩の使用を含む。
【００６１】
本発明の別の態様は、覚醒障害、過眠症、睡眠時無呼吸、中枢性の睡眠障害、疲労、ナルコレプシーと関連する日中の過剰な眠気、うつ病性障害または抗うつ薬治療と関連する疲労および過剰な眠気から選択される障害または状態を患う個体における覚醒を促進する薬剤の製造を含む。
【００６２】
本発明の別の態様は、個体における覚醒を促進する薬剤を製造し、それによって覚醒障害、過眠症、睡眠時無呼吸、中枢性の睡眠障害、疲労、ナルコレプシーと関連する日中の過剰な眠気、うつ病性障害または抗うつ薬治療と関連する疲労および過剰な眠気から選択される障害または状態について個体を治療することを含む。
【００６３】
１つの態様では、本発明は、個体における覚醒を促進する薬剤の製造における、化合物２、３、４、５、５Ａ、６、７、７Ａ、８、９、９Ａ、１０、１１、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２３、および２９から選択される化合物またはその塩の使用を含む。
【００６４】
別の態様では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼを阻害する化合物を投与することによって覚醒を促進する方法を含む。１つの態様では、本発明は、化合物がブチリルコリンエステラーゼよりもアセチルコリンエステラーゼを選択的に阻害する場合を含む。１つの態様では、化合物は少なくとも３倍、４倍、５倍、８倍、または１０倍、ブチリルコリンエステラーゼよりもアセチルコリンエステラーゼに対してより選択的である。
【００６５】
特に、カルバモイルエステルは、コリンエステラーゼに結合する化合物（例えば、アセチルコリン（ＡＣｈ））と競合することによってコリンエステラーゼを阻害すると考えられている。図１に示すように、カルバモイルエステルはコリンエステラーゼに結合し、カルバモイル化酵素を形成する。コリンエステラーゼは、神経伝達物質ＡＣｈなどの化合物を不活性化することができない場合、カルバモイルエステルの非存在下では、コリンエステラーゼが神経伝達物質に作用する程度まで阻害される。カルバモイル化酵素の加水分解は、例えば、その内在性基質アセチルコリンの加水分解によって形成されるアセチル化酵素の加水分解よりもはるかに遅い。カルバモイル化酵素が加水分解されると、カルバモイルエステル分子によるコリンエステラーゼの阻害は終わる。カルバモイル化酵素の加水分解の際に放出されたアミンなどの化合物は、少なくとも薬理活性物質の成分になる。
【００６６】
少なくとも薬理活性物質の成分になるアミン基を含むカルバモイルエステルの加水分解は、酵素（例えばコリンエステラーゼ）による加水分解、または酸（例えば胃酸）などの酵素以外による加水分解でありうる。１つの実施態様では、コリンエステラーゼを阻害するカルバモイルエステルは、アミン基を含み、それはコリンエステラーゼとの反応による加水分解の際に、少なくとも薬理活性物質の成分になる。
【００６７】
本明細書で用いられている語句「酵素との反応による加水分解の際」は、カルバモイルエステルと酵素の２段階プロセスの反応を指し、カルバモイル化酵素の形成、およびＨ２Ｏとの反応によるカルバモイル化酵素の分解からなる。
【００６８】
同様に、本明細書で用いられている語句「コリンエステラーゼとの反応による加水分解の際」は、カルバモイルエステルと酵素コリンエステラーゼの２段階プロセスの反応を指し、カルバモイル化酵素の形成、およびＨ２Ｏとの反応によるカルバモイル化酵素の分解からなる。
【００６９】
本発明のカルバモイルエステルによって阻害されるコリンエステラーゼは、例えば、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）またはブチリルコリンエステラーゼ（ＢｕＣｈＥ）からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーでありうる。カルバモイルエステルは、ＡＣｈＥだけを、もしくはＢｕＣｈＥだけを阻害し得、またはＡＣｈＥおよびＢｕＣｈＥの両方を、同様のまたは異なった程度まで阻害しうる。
【００７０】
ＡＣｈＥは興奮性膜上に存在し、ＡＣｈを不活性化する。興奮性膜は、シナプス前ニューロンまたはシナプス後ニューロンでありうる。ＡＣｈＥは、特異的コリンエステラーゼとも呼ばれる。ＢｕＣｈＥは興奮性膜上および血液細胞などの非神経組織上に存在する（Darvesh, S. et al., Nature Reviews 4: 131-138 (2003)、その内容は全体として参照することにより本明細書に援用される）。ＢｕＣｈＥは、シュードコリンエステラーゼまたは非特異的コリンエステラーゼとも呼ばれる。ＡＣｈＥおよびＢｕＣｈＥは、中枢神経系（脳および脊髄）、末梢神経系ならびに自律神経系（副交感神経系および交感神経系）におけるコリン作動性神経伝達の制御因子である。
【００７１】
カルバモイル化酵素のカルバメート結合の加水分解の際に、アミンを含む化合物などの放出された化合物は、少なくとも薬理活性物質の成分になる。本明細書で用いられている用語「少なくとも薬理活性物質の成分になる」は、カルバモイル化酵素の加水分解の結果として生じたアミン含有化合物などの化合物の放出を指す。カルバモイル化酵素の加水分解によって放出された化合物は、薬理活性物質の少なくとも一部である。１つの実施態様では、カルバモイル化酵素の加水分解によって放出された化合物は、プロドラッグである。本明細書で用いられている用語「プロドラッグ」は、本発明のカルバモイルエステルなどの化合物を指し、治療計画において所望の実際の薬物ではないが、投与され、代謝のプロセスによって治療において所望の実際の薬物へ変化させられる化合物である。次いでプロドラッグは、薬理活性物質を放出するように修飾されうる。別の実施態様では、カルバモイル化酵素の加水分解によって放出された化合物は、それ自体、薬理活性物質でありうる。それゆえ、本発明のカルバモイルエステルは、コリンエステラーゼの阻害剤としての、および薬理活性物質用の送達ビヒクルとしての２つの役割を有する。
【００７２】
本明細書で用いられている用語「薬理活性物質」は、直接的または間接的に生物学的プロセスに関与する分子（例えば、神経伝達物質、ペプチド、タンパク質）の活性、局在および／または発現を変化させることによって、生物学的プロセスに影響する化合物を指す。
【００７３】
用語「自発運動活性」は、あちこちに運動することを指す。精神薬理学において、実験動物の自発運動活性は、これらの薬物の行動への効果を評価するためにしばしばモニターされる。自発運動活性は有用であり、薬物の一次評価にしばしば用いられる。
【００７４】
用語「本発明の化合物」は、本発明の方法に用いられ、本明細書に記載されているカルバモイルエステルを指す。本発明の方法に用いられるカルバモイルエステルは、カルバメート官能基、例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−；アルキルが任意に置換されているＮ−アルキルカルバメート  −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）；Ｒ１およびＲ２が環を形成し、該環が任意に置換されている−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、を含む化合物である。
【００７５】
本明細書で用いられている用語「置換（置換されている）」は、指定原子上のいずれか１つまたはそれ以上の水素が、示された群から選択された基に置換されていることを意味するが、ただし指定原子の標準原子価を超過しておらず、置換が安定な化合物をもたらすものでなければならない。
【００７６】
化学結合について点線表示を示す化学構造は、結合が任意に存在することを示す。例えば、実線の単結合に隣接して描かれた点線は、結合が単結合または二重結合のいずれかでありうることを示す。
【００７７】
単独またはより大きな基の一部として用いられる用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖の両方、または環式飽和炭化水素鎖を含む。用語「低級アルキル」は、Ｃ１−６アルキルを意味し、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基を含むことを意図する。
【００７８】
本明細書で用いられている「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルなどの飽和環基を含むことを意図する。Ｃ３−８シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８シクロアルキル基を含むことを意図する。
【００７９】
本明細書で用いられている「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード置換基を指す。
【００８０】
本明細書で用いられている「ヘテロアルキル」は、１つ以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されているアルキル基である。
【００８１】
単独または「アラルキル」もしくは「アラルコキシ」にあるようなより大きな基の一部として用いられる用語「アリール」は、５〜約１４個の炭素原子を有する炭素環式芳香環系（例えばフェニル）、縮合多環式芳香環系（例えば、ナフチルおよびアントラセニル）ならびに炭素環式非芳香環系に縮合した芳香環系（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびインダニル）である。          
【００８２】
単独または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」にあるようなより大きな基の一部として用いられる用語「ヘテロアリール」は、５〜１４員を有し、少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香環系を指す。好ましくは、ヘテロアリールは１〜約４個のヘテロ原子を有する。好ましいヘテロアルキルは、ヘテロ原子が酸素、硫黄、窒素、ホスホラーゼ（phosphorase）およびハライドからなる群から選択されるものである。ヘテロアリール環の例は、ピラゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、プリニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チエニル、４，６−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾリル、５，５−ジオキシド−４，６−ジヒドロチエノ［３，４−ｃ］ピラゾリル、チアナフテニル、１，４，５，６，−テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、およびベンゾイサゾリルを含む。好ましいヘテロアリール基は、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、キノリニル、インドリルおよびイミダゾリルである。        
【００８３】
本明細書で用いられている「アラルキル」基は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基によって化合物と結合しているアリール置換基である。１つの態様では、アリール置換基は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、すなわち低級アルキル基によって化合物と結合している。アラルキル基のアルキル部分は、任意に置換されている。
【００８４】
本明細書で用いられている「ヘテロシクロアルキル」または「（ヘテロ環）アルキル」基は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基によって化合物と結合しているヘテロ環置換基である。１つの態様では、ヘテロ環置換基は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、すなわち低級アルキル基によって化合物と結合している。ヘテロシクロアルキルまたは（ヘテロ環）アルキル基のアルキル部分は、任意に置換されている。
【００８５】
本明細書で用いられている「ヘテロアラルキル」基は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基によって化合物と結合しているヘテロアリール置換基である。１つの態様では、ヘテロアリール置換基は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、すなわち低級アルキル基によって化合物と結合している。ヘテロアラルキル基のアルキル部分は、任意に置換されている。
【００８６】
アリール（アラルキル、アラルコキシなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアラルコキシなどを含む）は、１つ以上の置換基を含んでよい。適切な置換基の例は、脂肪族基、アリール基、ハロアルコキシ基、ヘテロアリール基、ハロおよびヒドロキシを含む。
【００８７】
本明細書で用いられている語句「医薬的に許容される」は、信頼できる医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用されるのに適切であり、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応、もしくは他の障害または合併症をもたらすことのない、合理的な便益／リスク比に見合った、化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。
【００８８】
本明細書で用いられている「医薬的に許容される塩」は、親カルバモイルエステルがその酸性または塩基性塩を製造することによって修飾された、開示化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；などを含み、これらに限定されない。医薬的に許容される塩は、形成された親化合物の通常の無毒性塩または第４級アンモニウム塩、例えば無毒性の無機酸または有機酸から得られた塩を含む。例えば、該通常の無毒性塩は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコペプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン（hexylresorcinic）酸、ヒドラバム（hydrabamic）酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル（napsylic）酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸（subacetic）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、およびトルエンスルホン酸から選択される無機酸および有機酸から得られた塩を含み、これらに限定されない。
【００８９】
本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成されうる。一般的に、該塩は水もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合液中で、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製されうる；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。適切な塩のリストは、「Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, p. 1445 (1990)」に見ることができる。
【００９０】
芳香族カルバモイルエステルなどの本発明のカルバモイルエステルを調製する方法は、当業者の知識の範囲内である（例えば、米国特許第５，６６５，８８０号；第５，６７７，４５７号；および国際公開第９７／１４６９４号を参照のこと。これらの内容は全体として参照することによって本明細書に援用される）。
【００９１】
１つの実施態様では、芳香族カルバモイルエステルの合成は、化合物のアミン基を活性化して活性アミンを形成することによって達成されうる。活性アミンは単離され得、別の化合物のフェノール基と反応してカルバモイルエステルを形成しうる。例えば、１級アミンはイソシアネートに変換されうる。あるいは、アミンは塩化カルバモイルに変換されうる。例えば、アミンを、塩化カルボニル（例えばホスゲン、トリホスゲン）を含む活性化剤と反応させることによって、アミンを、ニトロフェニルオキシカルボニル基（例えばビス−４−ニトロフェニルカーボネート、４−ニトロフェニルクロロホルメート）を含む活性化剤と反応させることによって、またはアミンを、カルボニルジイミダゾールと反応させることによってアミンは活性化され得、インサイツでカルバモイルエステルを形成する用途にも用いられうる。アミンの活性化およびカルバモイルエステルの形成の個々の段階は、様々な薬剤、例えば酸、塩基、および求核剤を、単独で、または組み合わせて用いることによって触媒されうる。
【００９２】
別の実施態様では、カルバモイルエステルの合成は、化合物のフェノール基を活性化して活性フェノールを形成することによって達成されうる。活性フェノールは、別の化合物のアミン基と反応する。フェノールの活性化は様々な方法で行われ得、例えばフェノールを、塩化カルボニル（例えば、ホスゲン、トリホスゲン）を含む活性化剤と反応させることによって、フェノールをニトロフェニルオキシカルボニル基（例えば、ビス−４−ニトロフェニルカーボネート、４−ニトロフェニルクロロホルメート）を含む活性化剤と反応させることによって、またはフェノールをカルボニルジイミダゾールと反応させることによって行われうる。フェノールの活性化およびカルバモイルエステルの形成の個々の段階は、様々な薬剤、例えば酸、塩基、および求核剤を、単独で、または組み合わせて用いることによって触媒されうる。
【００９３】
カルバモイルエステルは、ＮＭＲを含む周知の分析方法によって分析されうる。
【００９４】
カルバモイルエステルは、例えば、酢酸エチル中でエセロリン内のフェノール性ヒドロキシル基をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、次いで酢酸およびアミンを添加することによって合成され得、結果、芳香族カルバモイルエステルが形成される（Gao et al., J. Heterocyclic Chem 37:331-333 (2000)、その内容は全体として参照することによって本明細書に援用される）。
【化２６】
2010533717.tif 000028
【００９５】
エセロリンからの芳香族カルバモイルエステルの形成には、塩化カルバモイルを用いることが記載されている（Marta, et al., Bichimica et Biophysica Acta 1120:262-266 (1992); Marta, et al., Biomed Biochem Acta 47:285-288 (1998); Marta, et al., Life Sci. 43:1921-1928 (1988)、その内容は全体として参照することによって本明細書に援用される）。
【化２７】
2010533717.tif 000029
【００９６】
フェノール性ヒドロキシル基と塩化カルバモイルの反応も、芳香族カルバモイルエステルの合成について記載されている（Toda, et al., Bioorg Med Chem 11:1935-1955 (2003), Kogen, et al., Org Lett 4:3359-3362 (2002), Mustazza, et al., Eur J. Med Chem 37:91-109 (2002)およびSterling, et al., J Med Chem 45:5260-5279 (2002)、その全内容は全体として参照することによって本明細書に援用される）。
【００９７】
本明細書で用いられている用語「覚醒促進」または「覚醒を促進する」は、個体の覚醒の持続時間の顕著な増加を指す。１つの態様では、本発明の化合物が投与された個体においてリバウンド傾眠過剰がない。別の態様では、個体に生じた低体温が、覚醒促進用に個体へ投与された化合物によるＣＮＳ浸透のマーカーとして用いられる。１つの態様では、眠気が減少、すなわち、精神的覚醒状態が増加し、またはカルバモイルエステルの投与のきっかけとなったより深い眠気の状態へさらに進行することを防止する。用語「眠気」は当該技術分野において認識されており、精神的覚醒状態の減少を含む。
【００９８】
「ｌ−アンフェタミン」および「ｄ−アンフェタミン」などを指す場合に用いられる用語「アンフェタミン」は、式ＸＸＩＩによって表される化合物を意味し、そのプロドラッグならびに他の構造および機能誘導体を含み、１級アミン基は置換に用いることができる。好ましい実施態様では、アンフェタミンは式ＸＸＩＩ：
【化２８】
2010533717.tif 000030
によって表される化合物である。
【００９９】
アンフェタミンのデキストロエナンチオマーは、ｄ、（＋）、ＤまたはＳ異性体と呼ばれ、下記の構造式によって表される：
【化２９】
2010533717.tif 000031
。
【０１００】
アンフェタミンのレボエナンチオマーは、ｌ、（−）、ＬまたはＲと呼ばれ得、下記の構造式によって表される：
【化３０】
2010533717.tif 000032
。
【０１０１】
ｄ−アンフェタミンおよびｌ−アンフェタミンのラセミ混合物は、ｄｌ、（＋，−）、（Å）、ＤＬまたは（Ｒ）（Ｓ）と呼ばれる。
【０１０２】
本発明の方法で利用される（Ｒ）−（−）−アンフェタミンは、構造式：
【化３１】
2010533717.tif 000033
によって表される。
【０１０３】
式ＸＸＶは、レボ−アンフェタミン硫酸塩またはｌ−アンフェタミン硫酸塩とも呼ばれる。式ＸＸＶは分子式Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ、分子量３６８.５０を有する。式ＸＸＶのＩＵＰＡＣ化学名は（−）−１−メチル−２−フェニルエチルアミン硫酸塩（２：１）、およびＣＡＳ化学名は（−）−＿−メチルフェネチルアミン硫酸塩（２：１）である。
【０１０４】
本発明の方法で利用される（Ｓ）−（−）−アンフェタミンは、構造式：
【化３２】
2010533717.tif 000034
によって表される。
【０１０５】
「ｌ−メタンフェタミン」および「ｄ−メタンフェタミン」を指す場合などに用いられる用語「メタンフェタミン」は、式ＸＸＶＩ
【化３３】
2010533717.tif 000035
によって表される化合物を意味する。
【０１０６】
（Ｒ）−（−）−メタンフェタミンは、構造式：
【化３４】
2010533717.tif 000036
によって表されうる。
【０１０７】
式ＸＸＶＩＩは、レボ−メタンフェタミン塩酸塩、ｌ−メタンフェタミン塩酸塩またはレボメタンフェタミン塩酸塩とも呼ばれる。式ＸＸＶＩＩは、分子式Ｃ１０Ｈ１６ＮＣｌを有する。
【０１０８】
（Ｓ）−（−）−メタンフェタミンは、構造式：
【化３５】
2010533717.tif 000037
によって表されうる。
【０１０９】
さらに別の実施態様では、（Ｒ）−（−）−メタンフェタミンは、構造式：
【化３６】
2010533717.tif 000038
によって表されうる。
【０１１０】
式ＸＸＶＩＩＩは、レボ−メタンフェタミン、レボ−デスオキシエフェドリン、ｌ−デスオキシエフェドリンまたはレブメタンフェタミンとも呼ばれる。式ＸＸＶＩＩＩは、分子式Ｃ１０Ｈ１５Ｎおよび分子量１４９.２４を有する。
【０１１１】
さらに別の実施態様では、（Ｓ）−（−）−メタンフェタミンは、構造式：
【化３７】
2010533717.tif 000039
によって表されうる。
【０１１２】
本明細書で用いられている「薬剤（〜剤、〜薬）」は、刺激性（例えば、活性化剤）または阻害性（例えば、遮断薬）でありうる、物理的、化学的または生物学的効果を生じうる化合物を指す。刺激性の薬剤は、アゴニストでありうる。阻害性の薬剤は、アンタゴニストまたはインバースアゴニストでありうる。インバースアゴニストは、受容体で活性化される活動を下方制御し、それによって受容体に対してアゴニストと反対の様式で作用する化合物または分子である。薬剤は部分的アゴニストでありうる。それゆえ、インバースアゴニストまたは部分的インバースアゴニストの露出または投与は、アゴニストの露出または投与と比較して反応の減少をもたらしうる。
【０１１３】
本明細書で用いられている「修飾因子」は、生物学的経路または受容体媒介シグナル伝達経路を制御する、調節する、または適合させる化合物を指す。修飾因子は、生物学的経路または受容体媒介シグナル伝達経路を刺激または阻害しうる。
【０１１４】
カルバモイルエステルによって放出された薬理活性物質は、交感神経刺激薬、アドレナリン作動薬、ノルアドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬、セロトニン作動薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、およびＣＯＭＴ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーである。
【０１１５】
本発明のカルバモイルエステルは、コリンエステラーゼ活性を阻害し得、その阻害能力はＩＣ５０で表されうる。本明細書で用いられている用語「ＩＣ５０」は、例えばタンパク質（例えば、受容体）への競合分子の結合を５０％減少させることによって、または活性（例えば、コリンエステラーゼ活性）の水準を５０％減少させることによって、活性または効果を５０％阻害する薬物、化合物、分子またはカルバモイルエステルの濃度を指す。
【０１１６】
本明細書で用いられている「個体」は、いずれかの哺乳類である。哺乳類は、げっ歯類（ラット、マウスもしくはモルモットなど）、家畜（イヌもしくはネコなど）、反芻動物（ウマもしくはウシなど）または霊長類（サルもしくはヒトなど）でありうる。好ましい実施態様では、個体はヒトである。
【０１１７】
本発明のカルバモイルエステルは、単回用量または複数回用量にて、本発明の方法、医薬組成物、キットおよびアッセイにおいて利用されうる。複数回用量は１日の中の複数回用量として、２日間以上にわたって投与される１日１回の用量として、２日間以上にわたって毎日投与される複数回用量として、または間の日の複数回用量の前または後のいずれか特定の日の単回用量として投与されうる。複数回用量は、１日、数日間、１週間、数週間、１ヶ月間、数ヶ月間、１年間または数年間にわたって投与されうる。
【０１１８】
本発明のカルバモイルエステルは、覚醒を増加させるように個体へ急性的に（短時間に、もしくは短期間に）または慢性的に（持続的に、もしくは長期間に）投与されうる。例えば、本発明のカルバモイルエステルは、カルバモイルエステルを個体へ１日、数日間、１週間、数週間、１ヶ月間、数ヶ月間または数年間にわたって１日１回、１日複数回（例えば、２回、３回、４回）投与することによる覚醒促進に用いられうる。本発明のカルバモイルエステルは、必要に応じて個体によって投与されうる。
【０１１９】
１つの実施態様では、カルバモイルエステルの用量は、約０.１ｍｇ、約１ｍｇ、約２.５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇまたは約１０００ｍｇでありうる。
【０１２０】
別の実施態様では、カルバモイルエステルの用量は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ；約２ｍｇ〜約５０ｍｇ；または約５ｍｇ〜約２５ｍｇでありうる。
【０１２１】
さらに別の実施態様では、複数回用量の各用量は、約０.１ｍｇ、約１ｍｇ、約２.５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇまたは約１０００ｍｇでありうる。
【０１２２】
さらなる実施態様では、複数回用量の各用量は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ；約２ｍｇ〜約５０ｍｇ；または約５ｍｇ〜約２５ｍｇでありうる。
【０１２３】
カルバモイルエステルは覚醒促進用に投与され、または有効量にて本発明のアッセイおよびキットにおいて利用される。用語「有効量（effective amount）」、「有効量（amount effective）」または「治療上の有効量」は、カルバモイルエステルまたは薬理活性物質の量を指す場合、治療効果に十分なカルバモイルエステルまたは薬理活性物質の量、または用量（例えば、覚醒を促進するのに十分な量；眠気を減少させるのに十分な量；精神的覚醒を増加させるのに十分な量；ＭＳ疲労の症状を防ぐのに十分な量；疲労を軽減するのに十分な量）として定義される。
【０１２４】
カルバモイルエステルは、本発明のキットおよびアッセイにおいて、許容される担体と共に、覚醒促進用に任意に用いられうる。許容される担体の選択は、方法、キットまたはアッセイに依存するであろう。例えば、インビトロの方法、アッセイまたはキットにおける許容される担体は、生理食塩水、適切な緩衝液または細胞培養液でありうる。              
【０１２５】
本発明のカルバモイルエステルは単独で投与され得、または経腸もしくは非経口適用に適切であり、方法に利用される化合物と有害な反応をしない通常の賦形剤、例えば、医薬的に、または生理的に、許容される有機または無機担体物質との混合物として投与されうる。適切な医薬的に許容される担体は、水、塩溶液（リンガー溶液など）、アルコール、油、ゼラチン、およびラクトース、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリジンを含む。該製剤は滅菌され得、所望の場合には、本発明の方法で利用される化合物と有害な反応をしない滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝液、着色剤、および／または芳香族物質などの助剤と混合されうる。製剤は、所望の場合には、代謝低下を減少させる他の活性物質とも組み合わせられうる。
【０１２６】
カルバモイルエステルの投与方法は、経口投与（錠剤またはカプセル剤など）である。カルバモイルエステルは単独で、または混合物と組み合わせて、ある期間にわたって単回用量または２用量以上にて投与され得、所望の効果（例えば、覚醒の持続時間の増加）を与えうる。
【０１２７】
カルバモイルエステルは、個体において標的部位へ投与されうる。
【０１２８】
非経口適用が必要または所望である場合、カルバモイルエステルに特に適切な混合物は注射液、滅菌溶液、好ましくは油性溶液もしくは水溶液、さらには懸濁液、乳剤、または坐剤を含む埋め込み剤である。特に、非経口投与用の担体は、デキストロース、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレンブロックポリマーなどの水溶液を含む。アンプルは、簡便な単位用量である。本発明の方法、アッセイまたはキットに利用されるカルバモイルエステルは、リポソームにも組み込まれ得、または経皮ポンプもしくはパッチによって投与されうる。本発明における使用に適切な医薬混合物は当業者に周知であり、例えば、Pharmaceutical Sciences（17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA）および国際公開第９６／０５３０９号に記載されており、その内容は参照することにより本明細書に援用される。
【０１２９】
個体へ投与される用量および頻度（単回用量または複数回用量）は、例えば、必要な覚醒の持続時間の増加、送達される薬理活性物質；個体の大きさ、年齢、性別、健康、体重、ボディ・マス・インデックスおよび食事；覚醒促進の性質および程度、併用療法の種類、状態もしくは障害による合併症、または治療されるヒトの他の健康関連障害を含む、様々な要因に依存して変化しうる。
【０１３０】
他の治療計画または治療薬は、覚醒促進用に利用される本発明のカルバモイルエステルと共に用いられうる。確立された用量（例えば、頻度および持続時間）の調節および操作は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１３１】
本発明は下記の実施例によってさらに例証されるが、これらは発明を限定することは決して意図していない。
【０１３２】
本発明のいくつかの代表的な化合物を下記の第１表に示す：
第１表
【表１−１】
2010533717.tif 000040
【表１−２】
2010533717.tif 000041
【表１−３】
2010533717.tif 000042
【０１３３】
本発明のさらなる利点および特徴は、下記の実施例からよりはっきりと理解されるであろう。これらの実施例は、決して発明を限定することを意味せず、例示する目的で示されている。
実施例
【０１３４】
実施例１  Ｓ−リバ−アトモキセチン（５）の合成
（Ｓ）−（−）−３'−ヒドロキシフェニルエチルジメチルアミン（９６ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）（１）を４ｍＬの乾燥酢酸エチルに溶解した。Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール粉末（２８３ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。酢酸（３１３ｍｇ、５.２２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いで１６２ｍｇの（−）−アトモキセチン（４、０.６３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を混合物に加え、水層と有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を混合し、ＮａＨＣＯ３で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し（１％トリエチルアミンを含むヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出した）、１０１ｍｇのカルバモイルエステル（５）（０.２３ｍｍｏｌ、収率３９.０％）を得た。
【０１３５】
カルバモイルエステル（５）はＮＭＲによって確認した。塩酸塩の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１.８０８ and １.８２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，ＣＨ３），２.０９０−２.３２０（ｍ，２Ｈ），２.２６２（ｍａ） and ２.３２５（ｍｉ）（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２.５０６−２.５４１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），２.６５８−２.６９８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），３.００２（ｍａ） and ３.０８２（ｍｉ）（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３.５２０−３.５７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３.６６２−３.７００ and ３.８９２−３.９６１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４.０４８−４.１２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５.１８０−５.２５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６.５３５−６.５８２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ  ａｒｏｍ．），６.７２９−６.７８７ and ６.９０２−６.９５７（ｍ，３Ｈ，３ｘＣＨ  ａｒｏｍ．），７.００７−７.０８６（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ  ａｒｏｍ．），７.２２４−７.４２８（ｍ，７Ｈ，７ｘＣＨ  ａｒｏｍ．），１２.６２０（ｂｓ，１Ｈ，ＨＣｌ）．
【化３８】
2010533717.tif 000043
【０１３６】
下記の手順に従って、遊離塩基５を塩酸塩に変換した：
カルバモイルエステル（５）をクロロホルム（１ｍｍｏｌの遊離塩基５につき３ｍＬ）に溶解した。エーテル中の１Ｍ塩酸溶液（１.５〜２モル当量）を０℃で滴加した。塩酸の添加完了後、混合物を室温になるまで温めた。溶媒を蒸発によって取り除き、残渣を真空下で乾燥させ、白色〜灰白色固体のカルバモイルエステル（５）の塩酸塩を得た。
【０１３７】
実施例２  Ｓ−リバ−Ｌ−メタンフェタミン（７）の合成：
０℃で１０ｍＬの乾燥ジクロロメタン（０.８６ｍｍｏｌ）中の０.１２ｇ（０.７２ｍｍｏｌ）の（−）−３'−ヒドロキシフェニルエチルジメチルアミン（１）および０.２２ｇ（２.１７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメートの粉末（０.１７９ｇ、０.８６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で５分間撹拌し、次いで室温でさらに３０分間撹拌した。次いで、２ｍＬの乾燥ジクロロメタン中の０.１０７ｇの１−メタンフェタミン（６）の溶液を加え、得られる溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムにかけた。化合物（７）を、１％トリエチルアミンを含む酢酸エチル中の３％アセトンで溶出した。化合物（７）を含む画分を混合し、濃縮し、０.１５ｇの化合物（７）（０.４４ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。
【０１３８】
化合物（７）はＮＭＲによって確認した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１.１９２（ｍｉ） and １.２７５（ｍａ）（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，ＣＨ３），１.３０５ and １.３２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，ＣＨ３），２.１６２ and ２.１６７（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３），２.７４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.７ and ６.８Ｈｚ，ＣＨＨ），２.８５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.７ and ６.８Ｈｚ，ＣＨＨ），２.８６８ and ２.８８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３.１６５−３.２１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４.５５８−４.６３３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６.６６５ and ６.８５５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣＨ  ａｒｏｍ．），６.７２３ and ６.９２８（ｂｓ，１Ｈ，ＣＨ  ａｒｏｍ．），７.０６５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，ＣＨ  ａｒｏｍ．），７.１７６−７.３０５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ  ａｒｏｍ．）．
【化３９】
2010533717.tif 000044
【０１３９】
実施例３Ａ  Ｓ−リバ−Ｌ−アンフェタミン（９）の合成
室温で、１４０ｍＬのジクロロメタン中の７.３４ｇのｌ−アンフェタミン硫酸塩（８）（４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（５.１６ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ粉末（６.４８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。乾燥トルエン（１２０ｍｌ）中の０.８ｇの水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）と３０分間混合した（−）−３'−ヒドロキシフェニルエチルジメチルアミン（１）（３.３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、ジクロロメタンを減圧下で除去した。得られた懸濁液を一晩撹拌しながら８５℃まで加熱した。反応混合物を０.５Ｍ塩酸（２００ｍｌ）で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄し、０℃で炭酸水素ナトリウムおよび０.５Ｎ  ＮａＯＨによってｐＨ〜１１まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍｌ）。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製した。ヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチルと１％トリエチルアミンとの混合液での溶出によって、１.５３ｇのカルバモイルエステル（９）（４.７ｍｍｏｌ、収率２３.５％）を得た。
【０１４０】
カルバモイルエステル（９）はＮＭＲによって確認した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１.１７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，ＣＨ３），１.３３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，ＣＨ３），２.１７４（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３），２.７８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.４ and ７.２Ｈｚ，ＣＨＨ），２.８３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.４ and ５.９Ｈｚ，ＣＨＨ），３.２２８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，ＣＨ），３.９８０−４.０６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４.８５６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，ＮＨ），６.９５５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，ＣＨ  ａｒｏｍ．），７.０１８（ｂｓ，１Ｈ，ＣＨ  ａｒｏｍ．），７.０９５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，ＣＨ  ａｒｏｍ．）７.１８６−７.３０３（ｍ，６Ｈ，ＣＨ  ａｒｏｍ．）．
【化４０】
2010533717.tif 000045
【０１４１】
実施例３Ｂ：Ｓ−リバ−Ｌ−アンフェタミン（９）の別途合成
（Ｓ）−（−）−３'−ヒドロキシフェニルエチルジメチルアミン（１）（１.２ｇ、７.３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥酢酸エチルに溶解した。Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール粉末（２.３７ｇ、１４.６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で一晩撹拌した。０℃まで冷却した後、３.３ｇの酢酸（５５.０ｍｍｏｌ）を加え、次いで２.８ｇのｌ−アンフェタミン（８）（２０.７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３６時間撹拌した。水（２０ｍｌ）および１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を加え、水層と有機層を分離した。有機層を０.５Ｍ塩酸で抽出した。水層を混合し、エーテルで２回洗浄し、ＮａＨＣＯ３および０.５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ〜１１まで塩基性化し、エーテルで抽出した。エーテル層をＮａＨＣＯ３で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中の２５％酢酸エチルと１％トリエチルアミンとの混合液での溶出により、０.９３ｇのカルバモイルエステル（９）（２.８５ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。
【化４１】
2010533717.tif 000046
【０１４２】
実施例４  Ｓ−リバ−デスメチルセレギリン（１１）の合成：
トリホスゲン（８５.５ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を２ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解した。この溶液に、０℃で１ｍＬの乾燥ジクロロメタン中の１４５ｍｇのデスメチルセレギリン（１０）（０.８４ｍｍｏｌ）および１１０ｍｇのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０.８５ｍｏｌ）の混合物を加え、１０分間反応させた。混合物を室温で６０時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した乾燥アセトニトリル中の（−）−α−３'−ヒドロキシフェニルエチルジメチルアミン（１）（９２ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６８ｍｇ、鉱油中の６０％分散液）の懸濁液に加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。上記混合物の溶媒を減圧下で除去した。残渣を０.５Ｍ塩酸に溶解し、エーテルで洗浄した。水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍｌ）。有機層を０.５Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（１％トリエチルアミンを含むヘキサン中の３０〜６０％酢酸エチルで溶出した）で精製し、１８５ｍｇのカルバモイルエステル（１１）（０.５０８ｍｍｏｌ、収率９２.３％）を得た。
【０１４３】
カルバモイルエステル（１１）はＮＭＲによって確認した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１.３３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，ＣＨ３），１.３２７−１.４１５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），２.１８７（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、２.２１５−２.２５８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２.８４３−２.８７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３.０６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.５ and ７.５Ｈｚ，ＣＨＨ），３.２３０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，ＣＨ），４.０４３−４.１１８（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ），４.３７２−４.４１１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６.８４６−７.０２４（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ  ａｒｏｍ．），７.１０８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，ＣＨ  ａｒｏｍ．），７.２０２−７.３１３（ｍ，６Ｈ，ＣＨ  ａｒｏｍ．）．
【化４２】
2010533717.tif 000047
【０１４４】
実施例５  Ｓ−リバ−Ｄ−アンフェタミン（２０）の合成：
（Ｓ）−（−）−３'−ヒドロキシフェニルエチルジメチルアミン（１）（８１ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）を４ｍＬの乾燥酢酸エチルに溶解した。Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール粉末（１９９ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。酢酸（１８４ｍｇ、３.０７ｍｍｏｌ）を加え、次いで１８６ｍｇのｄ−アンフェタミン（１９）酢酸塩（０.９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水（５ｍｌ）および１Ｍ塩酸（５ｍｌ）を加え、水層と有機層を分離した。有機層を０.５Ｍ塩酸で抽出した。水層を混合し、エーテルで２回洗浄し、ＮａＨＣＯ３および０.５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ〜１１まで塩基性化し、次いでエーテルで抽出した。エーテル層をＮａＨＣＯ３で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し（１％トリエチルアミンを含むヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出した）、９５ｍｇのカルバモイルエステル（２０）（０.２９ｍｍｏｌ、収率５９.４％）を得た。
【０１４５】
カルバモイルエステル（２０）はＮＭＲによって確認した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１.１９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，ＣＨ３），１.３６７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，ＣＨ３），２.２０５（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３），２.７５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.４ and ７.２Ｈｚ，ＣＨＨ），２.８９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.４ and ５.９Ｈｚ，ＣＨＨ），３.２９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，ＣＨ），３.９９０−４.０４４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４.８４７（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，ＮＨ），６.９６６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，ＣＨ  ａｒｏｍ．），６.９７６（ｂｓ，１Ｈ，ＣＨ  ａｒｏｍ．），７.１１４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，ＣＨ  ａｒｏｍ．），７.１９１−７.３２４（ｍ，６Ｈ，ＣＨ  ａｒｏｍ．）。
【化４３】
2010533717.tif 000048
【０１４６】
実施例６：化合物合成
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を用いたＲａ−フェノールとＱ−Ｈのカップリングによって製造される。例えば、
【化４４】
2010533717.tif 000049
［式中、Ｒａはリバスチグミンまたはフィゾスチグミンなどのスチグミン用の適切なフェニル置換基を表し、Ｑはアミン含有薬理活性物質を表す］によって製造される。例えば、
【化４５】
2010533717.tif 000050
である。
【０１４７】
例示化合物を表Ａに示す。
表Ａ
【表２−１】
2010533717.tif 000051
【表２−２】
2010533717.tif 000052
【０１４８】
実施例７：Ｓ−リバスチグミンおよびｌ−アンフェタミンからの本発明の化合物の精製
Ｓ−リバスチグミンおよびｌ−アンフェタミンから得られたカルバモイルエステルのサンプルを水（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の２.０Ｍ水溶液を用いてｐＨ〜１０に調節した。次いで、カルバモイルエステル遊離塩基をジクロロメタンで抽出し（２Ｘ３０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ロトバップ（rotovap）を用いて濃縮した。溶媒としてヘプタン（７４％）、酢酸エチル（２５％）およびトリエチルアミン（１％）を用いたシリカカラムに残渣を通した。ロトバップ（rotovap）を用いて画分を蒸発させ、高真空下で一晩乾燥させた。残渣を水（６ｍＬ）に入れ、次いで２.０Ｍ塩酸（３ｍＬ）を加え、透明な均一溶液を得た。次いで凍結乾燥させ、カルバモイルエステル塩酸塩（２７８ｍｇ、ＨＰＬＣ純度＞９９％）を得た。カルバモイルエステルは下記の通りである：
【化４６】
2010533717.tif 000053
。
【０１４９】
凍結乾燥した物質は白色の流動性粉末（free flowing powder）であったが、サンプルとしては、精製および凍結乾燥前は粘着性があり、動かしにくかった。
【０１５０】
実施例８Ａおよび８Ｂ：本発明の化合物の塩酸塩の調製
実施例８Ａ：本発明の化合物をクロロホルム（化合物１ｍｍｏｌにつき３ｍＬ）に溶解する。エーテル中の１Ｍ塩酸溶液（１.５〜２モル当量）を０℃で滴加する。塩酸の添加完了後、混合物を室温まで温める。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を真空下で乾燥させ、化合物の塩酸塩を得る。
【０１５１】
実施例８Ｂ：化合物を水に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の２.０Ｍ水溶液を用いてｐＨ〜１０に調節する。次いで化合物をジクロロメタン（２Ｘ３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。溶媒としてヘプタン（７４％）、酢酸エチル（２５％）およびトリエチルアミン（１％）を用いたシリカカラムに残渣を通す。ロトバップ（rotovap）を用いて画分を蒸発させ、高真空下で一晩乾燥させる。残渣を水（６ｍＬ）に入れ、次いで２.０Ｍ塩酸（３ｍＬ）を加える。次いで溶液を凍結乾燥し、その塩酸塩として化合物を得る。
【０１５２】
実施例９：化合物はインビトロでアセチルコリンエステラーゼを阻害する：
本実験で使用した全ての試薬は、分析グレードのものであった。ヨウ化アセチルチオコリン、５，５'−ジチオビス−（２−ニトロ）安息香酸（ＤＴＮＢ）およびヒト組換えアセチルコリンエステラーゼ（Ｃ１６８２）は、シグマ・ケミカル社（Sigma Chemical Co（St. Louis, MO））から購入した。
【０１５３】
化合物のアセチルコリンエステラーゼ活性は、エルマンら（Ellmann, et al. (Biochem. Pharmacol., 7:88-95 (1961))）の比色法の修正によって２５℃で決定した。酵素、化合物またはスチグミンおよび緩衝液を３０分間プレインキュベートした。プレインキュベーション期間の終わりに、基質であるアセチルチオコリンを加えた。最終アッセイ混合物は、１０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ８）、０.３ｍＭアセチルチオコリン、０.３３ｍＭ  ＤＴＮＢおよび０.０８Ｕ／ｍｌの酵素を含んだ。少なくとも５通りの異なる濃度の化合物またはスチグミンをＩＣ５０実験によってアッセイした。
【０１５４】
アセチルチオコリンの加水分解は、チオコリンとＤＴＮＢの間の複合体の形成の測定によって間接的にモニターした。マイクロプレート分光光度計（Polarstar, BMG Labtech）を利用して４０５ｎｍでの光学濃度を５分間記録し、時間に対してプロットした。様々な阻害剤濃度についての初速度の逆数を濃度に対してプロットし（Dixon Plot）、ｘ切片の反対の値としてＩＣ５０値（酵素活性が５０％阻害される濃度）を得た（Burlingham, et al., J.Chem.Ed., 80:214-218 (2003)）。
【０１５５】
ブチリルコリンエステラーゼの阻害は、当該技術分野で周知の方法、例えば「Alcala Molel M. et al. (2003) Characterization of the anticholinesterase activity of two new tacrin-huperzine A hybrids. Neuropharmacology, 44(6), 749-755」を用いて決定した。
【０１５６】
結果を下記にまとめる：
【表３】
2010533717.tif 000054
【０１５７】
【表４】
2010533717.tif 000055
【０１５８】
【表５−１】
2010533717.tif 000056
【表５−２】
2010533717.tif 000057
【０１５９】
これらのデータは、本発明の化合物がインビトロでアセチルコリンエステラーゼを阻害することを示す。カルバモイルエステルによるアセチルコリンエステラーゼの阻害は、リバスチグミンなどのスチグミンによるアセチルコリンエステラーゼの阻害よりも大きくなりうる。スチグミンから合成されるカルバモイルエステルは、スチグミンと比較して同様の、または増加した活性を有する。例えば、カルバモイルエステル（１４）は、リバスチグミンと比較して１０倍増加した酵素活性を有する。それゆえ、既知の酵素活性を有するカルバモイルエステルであるスチグミンの構造変化は、スチグミンの酵素阻害活性を減少させなかった。逆に、カルバモイルエステルによるブチリルコリンエステラーゼの阻害は、リバスチグミンなどのスチグミンによるブチリルコリンエステラーゼの阻害よりも低くなりうる。ブチリルコリンエステラーゼ阻害よりもアセチルコリンエステラーゼ阻害に向かうこのシフトは、カルバモイルエステルの予想外の利点である。ＣＮＳにおいてアセチルコリンエステラーゼはブチリルコリンエステラーゼよりも相対的により多く発現している一方で、末梢組織においてブチリルコリンエステラーゼはアセチルコリンエステラーゼよりもより多く発現しているため、ＣＮＳにおいてカルバモイルエステルはスチグミンよりもそれらの標的酵素に対してより選択的であり、それゆえ認容性に対する有効性の比率が改善すると予想される。
【０１６０】
実施例１０：本発明の化合物は脳内のコリンエステラーゼを阻害する：
オスのウィスターラットの腹腔内（ｉ．ｐ．）に、リバスチグミンまたは本発明の化合物を注射した。リバスチグミンまたはカルバモイルエステルの用量は、最小の副作用でコリン作動性の行動的効果をもたらし、動物による認容性は良好であった。注射後３時間で動物を断頭し、脳を迅速に取り除いた。脳組織をさいの目に切って小片にし、氷上に置き、ポリトロンＰＴ１２００（Kinematic AG）を用いて０.１％トリトンＸおよびプロテアーゼ阻害剤を含む１０ｍｌ氷冷トリス中で直ちにホモジナイズした。抽出緩衝液中のプロテアーゼ阻害剤は、アンチパイン（１０μＭ）、アプロチニン（５ＴＩＵ／ｍｇタンパク質）、ベスタチン（６０ｎｍ）、ロイペプチン（１０μＭ）およびペプスタチン（１μＭ）であった。最終アッセイ混合物中のホモジネートの最終希釈度は、１２０倍であった。
【０１６１】
全コリンエステラーゼ活性は、上記のようにエルマンら（Ellmann, et al. (Biochem. Pharmacol.，7:88-95 (1961))）の比色法の修正によって決定した。アセチルチオコリンの加水分解は、チオコリンとＤＴＮＢの間の複合体の形成の測定によって間接的にモニターした。マイクロプレート分光光度計（Polarstar、BMG Labtech）を用いて４０５ｎｍでの光学濃度を５分間記録し、時間に対してプロットした。グラフの直線部分の勾配から初速度を計算した。
【０１６２】
ホモジネートのタンパク質含有量についてコリンエステラーゼ活性を正規化した。相対的コリンエステラーゼ活性を、生理食塩水で治療されるラットの正規化コリンエステラーゼ活性に対する、対照化合物またはカルバモイルエステルで治療されるラットの正規化コリンエステラーゼ活性の比率として計算した。
【０１６３】
これらのデータを下記にまとめる：
【表６】
2010533717.tif 000058
【０１６４】
これらのデータは、本発明の化合物の全身投与が、哺乳類の脳内の全コリンエステラーゼ活性の阻害をもたらすことを示す。カルバモイルエステルは、リバスチグミンと比較して、最小の副作用で脳内のコリンエステラーゼ活性の阻害の有意な増加をもたらした。それゆえ、本発明のカルバモイルエステルは、現在入手可能なコリンエステラーゼ阻害剤と比較してより少ない副作用で、コリンエステラーゼを阻害する方法において利用されうる。
【０１６５】
実施例１１：本発明の化合物のインビトロスクリーニング
様々な複合体についてのインビトロスクリーニングアッセイは、「Ellman GL et al., Biochem Pharmacol., 7:88-95 (1961)」および「Nadarajah B, J. Anal. Toxicol., 16:192-193 (1992)」に記載された方法に従って実施したが、その両方は全体として参照することにより本明細書に援用される。アッセイ方法は、下記に従って実施した：
【表７】
2010533717.tif 000059
【０１６６】
アッセイ結果を下記にまとめる：
【表８】
2010533717.tif 000060
【０１６７】
実施例１３：カルバモイルエステルによる低体温の誘導
コリン作動性アゴニストは、中枢作用機序を通じて低体温の原因となる（Freedman et al, 1989. Direct measurement of muscarinic agents in the central nervous system of mice using ex vivo binding. Eur. J. Pharmacol. 174:253-260）。低体温は、中枢作用性の用量およびインビボでのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の作用の持続時間を決定する方法として用いられうる（Rupniak et al, 1992. Reversal of cognitive impairment by heptyl physostigmine, a long-lasting cholinesterase inhibitor, in primates. J. Neurol. Sci. 107:246-249）。本発明は、カルバモイルエステルはアセチルコリンエステラーゼの阻害後にのみＣＮＳ内で共役アミンを遊離するであろうことを前提としているため、低体温の誘導はインビトロおよびインビボで検出されたアセチルコリンエステラーゼ阻害との有用な相関を提供する。
【０１６８】
リバスチグミンと同様に、カルバモイルエステル（化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）の皮下投与は、用量関連の体温低下をもたらした。低体温は、＞０.５℃の温度低下として定義した。表Ａ１は、各化合物についての最小有効量（ＭＥＤ）を示す。
【０１６９】
表Ａ１.  カルバモイルエステルによる低体温の誘導
【表９】
2010533717.tif 000061
【０１７０】
実施例１３：低体温の測定および用量範囲の決定、ならびにコリン作動性効果の時間経過
本発明の化合物についての低体温の誘導は、「Freedman, et al., European Journal of Pharmacology, 187 (1990), 193-199」に記載された方法に従って決定したが、該記載は参照することにより本明細書に援用される。低体温はＡＣｈＥ阻害剤についてのＣＮＳ浸透のマーカーである。
【０１７１】
本発明の化合物のコリン作動性効果についての用量範囲および時間経過は、下記のように決定した。
【０１７２】
対象：２０８匹のオスのＣＤ  ＩＧＳ（スプラーグ・ドーリー由来）ラットに１２６〜１５０グラムを与え、実験の開始前約１週間、ケージ当たり４匹を維持し、規則的な明／暗周期（０６００〜１８００に明かりをつける）を与え、適宜食物および水を与えた。
【０１７３】
装置：注射は、１ｍＬツベルクリン注射器に２５ゲージの５／８インチ針をつけて行った。観察は、５.５ｘ１０インチのポリカーボネートラットハウジングケージ内で行った。温度は、ラット直腸プローブでＭｏｄｅｌ  ＢＡＴ−１２電子体温計を用いて測定した。
【０１７４】
化合物調製：試験化合物を、例えば０.９％生理食塩水に溶解した。低用量についての濃縮物は、より高い濃縮物から一定分量を取り、希釈することによって調製した。試験化合物が十分に可溶性である場合、注射容量は１ｍＬ／ｋｇであった。可溶性が低い場合、最大注射容量は５ｍＬ／ｋｇであった。投与経路は皮下注射であった。
【０１７５】
サンプルプロトコールは下記の通りである：
含まれる治療群（Ｎ＝３、生理食塩水については６）
生理食塩水
（Ｓ）−リバスチグミンを１、３、１０、３０、および１００ｍｇ／ｋｇ
（Ｒ）−リバスチグミンを１、３、１０、３０、および１００ｍｇ／ｋｇ
試験化合物は１、３、１０、３０、および１００ｍｇ／ｋｇで投与した
【０１７６】
手順：ラットをホームケージ内の試験室へ運んだ。ベースライン温度は、注射の直前に測定した。皮下注射後、ラットを観察ケージ内に置いた。注射後０.５、１、２、および４時間で、肉眼で見える兆候を簡単に観察し；唾液分泌について、欠如する、明らかにある、または多量である、としてスコア化し；直腸温度を測定した。唾液分泌スコアおよび温度はこの制約内で決定したが、最も顕著な肉眼で見える兆候のみに注目した。４時間後の観察点で、または苦悩の兆候が観察された場合はもっと早くに、ラットをＣＯ２吸入によって安楽死させた。
【０１７７】
データ分析：各時点での肉眼で見える兆候、唾液分泌スコア、および温度を検査のために表にした。
【０１７８】
低体温および用量決定の結果を下記に示す。
【表１０】
2010533717.tif 000062
【０１７９】
実施例１８：カルバモイルエステルによる覚醒促進
特定の臨床状態は、運転などの日常生活の活動を行う能力を妨げうる眠気の予測不可能な発作によって特徴づけられる。例えば、ナルコレプシー、および交代勤務への適応などの概日リズムの妨害である。該状態について現在認可されている治療薬は、アンフェタミンおよびモダフィニルである。入手可能な治療薬の有意な限定は、リバウンド傾眠過剰および乱用の可能性を含む。
【０１８０】
明かりをつけた５時間後、様々な用量範囲の試験化合物またはビヒクルをオスのウィスターラットに投与した（ＣＴ−５）。別々に隔離された記録チャンバー内で生存するラットから、治療前および後の３０時間、ＥＥＧ、ＥＭＧ、自発運動活性、飲料関連および食物関連活性、ならびに体温を同時にモニターした。ハイプニオン社（Hypnion, Inc. (Lexington、MA)）が商標権を持つリアルタイムハードウェアおよびソフトウェア技術であるＳＣＯＲＥ２００４（登録商標）を用いて、睡眠覚醒弁別を実施した。基準化合物、すなわちｄ−アンフェタミン、リバスチグミン、モダフィニル、と下記のカルバモイルエステル試験化合物との間で比較を行った：
【表１１】
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【０１８１】
ｄ−アンフェタミンまたはモダフィニルの投与は、用量依存的様式にて覚醒の持続時間を増加させた（すなわち、睡眠不足の総分数を増加させた）。覚醒促進剤として認可されていないが、リバスチグミンも覚醒を増加させた（図２）。より高用量の基準化合物は、認容性のために試験をしなかった。同様に、カルバモイルエステルＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、覚醒の用量関連の増加をもたらした。これらの中で、化合物Ｂは、試験した基準化合物で見られた値を上回る予想外に長期の覚醒の増加をもたらした（図２）。
【０１８２】
リバスチグミンと異なり、リバウンド傾眠過剰はカルバモイルエステルである化合物Ｂの投与後には観察されなかった（図３）。これは、カルバモイルエステルの成分であるスチグミンまたはアミンの既知の作用からは予想されなかった予想外の発見である。
【０１８３】
カルバモイルエステルである化合物Ｂは、体温および自発運動活性へのその効果に関しても、他の予想外の様式にて基準化合物と異なっている。ｄ−アンフェタミンと異なり、化合物Ｂは体温増加（高体温）をもたらさず、むしろ反対の体温減少（低体温；図４）をもたらした。
【０１８４】
さらに、ｄ−メタンフェタミンと異なり、化合物Ｂは運動高進をもたらさなかったが、これは刺激活性の欠如を示している（図５）。
【０１８５】
化合物Ｂの精神刺激活性の欠如についてのさらなる証拠は、実施例１９に示す。
【０１８６】
実施例１９：薬物弁別パラダイムにおけるカルバモイルエステルの精神刺激薬様効果の欠如
薬物弁別は、薬物乱用傾向の評価を可能にするオペラントパラダイムである（Yasar & Bergman, 1994. Amphetamine-like effect of l-deprenyl (selegiline) in drug discrimination studies. Clin. Pharmacol. Therap. 56 (S78), 768-773）。このパラダイムにおいて、新規化合物の精神刺激特性は、メタンフェタミンを生理食塩水と弁別するように訓練されたラットにおいて決定されうる。空腹のラットを最初に試験装置内に置き、２つのレバーのいずれかを押すと固形飼料の送達をもたらすことを学習させる。一度レバー押しを確立すると、ラットはメタンフェタミンで前治療された場合、食物を得るために（例えば）左側のレバーを選択しなければならないということを学習する。他の日に、ラットをビヒクルで前治療すると、食物を得るために今度は反対のレバーを選択しなければならない。このように、ラットは、そのレバーの選択を導くために、精神刺激薬によって生まれる内受容性の手掛かりを用いることを学習しなければならない。一度所定の基準についてレバー押しを確立すると、試験化合物が投与されうる。この期間、いずれかのレバーを押すと食物をもたらすため、ラットがメタンフェタミンレバーを選択するのかそれとも生理食塩水レバーを選択するのかを調べる試験を可能にする。ラットがメタンフェタミンレバーを選択した場合、試験薬物が刺激汎化を示したという；すなわち、それはラットによってメタンフェタミン様であると認知されている。化合物Ｂの投与後（０.１〜３.２ｍｇ／ｋｇ  腹腔内、図６；または０.３２〜１０ｍｇ／ｋｇ  経口）、ラットはメタンフェタミンレバーを選択しなかったが、これは刺激汎化の欠如を示している。これらの発見は、化合物Ｂが精神刺激薬の乱用傾向を伴わずに覚醒促進活性を有しうることを示唆する。
【０１８７】
均等物
本発明はその好ましい実施態様を参照して詳細に示され、記載されてきたが、添付の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、形式および詳細において様々な変更がその中になされてよいことは当業者であれば理解できるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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