(57)【要約】本発明は、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸および一般式（Ｉ）（式中、両方のＲは同一の意味を有し、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ３ＭおよびＣＯＯＭから選択され；すべてのＭは同一の意味を有し、水素原子、Ｎａ、ＫまたはＮＨ４を表す）で表されるその誘導体の調製方法であって：グリオキシル酸を一般式（ＩＩ）で表されるサラン化合物で、アミンプロトン受容体の存在下で還元的アミノ化することを含む、前記方法に関する。式（Ｉ）で表される化合物を、植物用の肥料調製物中の微量栄養素のためのキレート剤として用いることができる。2010539212.tif 000034
2010539212.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸および一般式Ｉ：
【化１】
2010539212.tif 000022
式中：
両方のＲは同一の意味を有し、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ３ＭおよびＣＯＯＭから選択され；
すべてのＭは同一の意味を有し、水素原子、Ｎａ、ＫまたはＮＨ４を表す；
で表されるその誘導体の調製方法であって：
−グリオキシル酸を、一般式（ＩＩ）
【化２】
2010539212.tif 000023
式中、Ｒは式（Ｉ）について定義したのと同一の意味を有する、
で表されるサラン化合物で、アミンプロトン受容体の存在下で、還元的アミノ化して、式（Ｉ）で表され、式中、Ｍが水素原子である化合物を得ること、および
−所望により、それをさらに、式（Ｉ）で表され、式中、ＭがＮａ、ＫまたはＮＨ４を表す化合物に、対応する塩基で処理することにより変換すること、
を含む、前記方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）で表される前記サラン化合物を、エチレンジアミンを、２モル当量の式（ＩＶ）
【化３】
2010539212.tif 000024
式中、Ｒは式（Ｉ）について記載した通りである、
で表される化合物と反応させて、式（Ｖ）
【化４】
2010539212.tif 000025
式中、Ｒは式（Ｉ）について記載した通りである、
で表される対応するサレン化合物を得、次に式（Ｖ）で表されるサレン化合物を還元して式（ＩＩ）で表される化合物を得ることにより調製する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸および一般式Ｉ：
【化５】
2010539212.tif 000026
式中：
両方のＲは同一の意味を有し、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ３ＭおよびＣＯＯＭから選択され；
すべてのＭは同一の意味を有し、水素原子、Ｎａ、ＫまたはＮＨ４を表す；
で表されるその誘導体の調製方法であって：
ａ）エチレンジアミンを、２モル当量の式（ＩＶ）
【化６】
2010539212.tif 000027
式中、Ｒは式（Ｉ）について定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、式（Ｖ）
【化７】
2010539212.tif 000028
で表される対応するサレン化合物を得ること、
ｂ）式（Ｖ）で表されるサレン化合物を還元して、式（ＩＩ）
【化８】
2010539212.tif 000029
式中、Ｒは式（Ｉ）について定義した通りの意味を有する、
で表される化合物を得ること、
ｃ）グリオキシル酸を、式（ＩＩ）で表される化合物で、アミンプロトン受容体の存在下で還元的アミノ化して、式（Ｉ）で表され、式中、Ｍが水素原子である化合物を得ること、および
ｄ）所望により、それを式（Ｉ）で表され、式中ＭがＮａ、ＫまたはＮＨ４を表す化合物に、対応する塩基で処理することによりさらに変換すること、
を含む、前記方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）で表される前記サラン化合物を、エチレンジアミン、ホルムアルデヒド源および式（ＩＩＩ）
【化９】
2010539212.tif 000030
式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルである、
で表されるフェノール化合物を、約１：２：２のエチレンジアミン：ホルムアルデヒド：フェノール化合物のモル比で反応させることにより調製する、式（Ｉ）で表され、式中、ＲがＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物を調製するための請求項１に記載の方法。
【請求項５】
一般式Ｉ：
【化１０】
2010539212.tif 000031
式中、
両方のＲは同一の意味を有し、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
すべてのＭは同一の意味を有し、水素原子、Ｎａ、ＫまたはＮＨ４を表す；
で表されるＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸誘導体の調製方法であって：
ａ）エチレンジアミン、ホルムアルデヒド源および式（ＩＩＩ）
【化１１】
2010539212.tif 000032
式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルである、
で表されるフェノール化合物を、約１：２：２のエチレンジアミン：ホルムアルデヒド：フェノール化合物のモル比で反応させて、一般式（ＩＩ）
【化１２】
2010539212.tif 000033
式中、Ｒは式（Ｉ）について上記で定義したのと同一の意味を有する、
で表されるサラン化合物を得ること、ならびに
ｂ）グリオキシル酸を、式（ＩＩ）で表されるサラン化合物で、アミンプロトン受容体の存在下で還元的アミノ化して、式（Ｉ）で表され、式中、Ｍが水素原子である化合物を得ること、ならびに
ｃ）所望により、それをさらに式（Ｉ）で表され、式中、ＭがＮａ、ＫまたはＮＨ４を表す化合物に、対応する塩基で処理することにより変換すること、
を含む、前記方法。
【請求項６】
ホルムアルデヒド源が、ホルムアルデヒド水溶液およびパラホルムアルデヒドから選択される、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
ホルムアルデヒド源がホルムアルデヒド水溶液である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）で表される化合物：グリオキシル酸：アミンのモル比が１：２：２〜１：４：５の範囲内である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
モル比が約１：３：３．５である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
アミンプロトン受容体がトリエチルアミンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
還元的アミノ化を、水素化触媒の存在下で、Ｃ１〜Ｃ３アルカノールもしくはそれらの混合物中で、またはＣ１〜Ｃ３アルカノール／水混合物中で、水素で水素化することにより行う、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
段階ｂ）における還元および段階ｃ）における還元的アミノ化を、式（Ｖ）で表される中間体化合物を単離せずに同一の反応容器中で行う、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
ａ）〜ｃ）のすべての段階を、式（ＩＶ）および（Ｖ）で表される中間体化合物を単離せずに同一の反応容器中で行う、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
段階ｂ）における還元および段階ｃ）における還元的アミノ化を、共に、水素化触媒の存在下で、Ｃ１〜Ｃ３アルカノールもしくはそれらの混合物中で、またはＣ１〜Ｃ３アルカノール／水混合物中で、水素で水素化することにより行う、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
水素化触媒が固体担体上のニッケル、パラジウムまたは白金である、請求項１１または１４に記載の方法。
【請求項１６】
水素化触媒がＲａ−ＮｉまたはＰｄ／Ｃである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＲがＣＨ３を表す、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ＲがＨを表す、請求項１または６〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸およびフェニル環において置換されているその誘導体、ならびにそれらの塩の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＢＥＤの名称でも知られている、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸、およびフェノール性ヒドロキシ基に関してパラ位において置換されているその誘導体は、水溶液中でＩＩＩ族およびＩＶ族の金属イオンをキレートするその能力について周知である。それらを、植物用肥料調製物中の微量栄養素、例えば鉄、亜鉛、銅またはマンガンなどの微量栄養素のためのキレート剤として用いることができる。したがって、大規模でのその工業的生産の必要性が存在する。
【０００３】
ＨＢＥＤを調製する既知の方法の１つはUS 3,632,637に記載されており、Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミン二酢酸二ナトリウムを、臭化または塩化ｏ−アセトキシベンジルと反応させ、次にアルカリ加水分解させて、アセトキシ保護基を除去することを含む。臭化ｏ−アセトキシベンジルの調製は複雑であり、２つの反応段階を必要とする：ｏ−ヒドロキシベンジルアルコールを無水酢酸と反応させて酢酸ｏ−アセトキシベンジルを生成し、次にＨＢｒで臭素化することである。さらに、後にMartell et alにより、Can. J. Chem., vol. 63(3), 449-456, 1986中に報告されているように、その手順は樹脂性ポリマー副産物が生成するという難点があり、それは酸または塩基での処理により促進され、時に材料の再結晶の間に自発的に生成するようであった。この方法の他の欠点は、Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミン二酢酸二ナトリウムが容易に入手できず、シアン化物（ＮａＣＮ）およびＣＨ２Ｏの使用を伴うエチレンジアミンのカルボキシメチル化の反応で調製しなければならないことである。
【０００４】
Martell et alはCan. J. Chem., vol. 63(3), 449-456, 1986中で、ＨＢＥＤおよび誘導体を合成するための２つの方法を報告している。ＨＢＥＤを合成するのに適する第１の方法は、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミンを、そのアミドに、ホルムアルデヒドとＨＣＮとの反応を介して変換し、続いて加水分解することを伴う。この方法の欠点は、ＨＣＮの使用、およびジアミドを加水分解することが困難であることであり、それには極めてｐＨに敏感な金属触媒の使用が必要である。フェノール性ヒドロキシ基に対してパラ置換されたＨＢＥＤ誘導体を合成するのに適する第２の方法は、Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミン二酢酸の、パラ置換されたフェノールおよびホルムアルデヒドとの反応を伴い、それはｐＨに極めて敏感であることが見出された。この第２の方法の他の欠点はまた、出発Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミン二酢酸を合成することが必要であることである。
【０００５】
ＨＢＥＤを調製するための他の合成方法は、WO01/46114に記載されており、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミンをハロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、次に、得られたＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを弱酸、例えばギ酸などで加水分解することを含む。当該方法は特に、中間体の二塩酸塩の生成および塩化ナトリウムへのその中和を回避する一方で、そのままの（neat）ＨＢＥＤを得、それを次に目的のモノカチオン性(mono-cationic)塩に容易に変換できるように設計されていた。しかしながら、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン酸のブロモ酢酸ｔ−ブチルとの反応はＤＭＳＯ溶媒中で行われ、極めて長い時間を要する。ギ酸での加水分解もまた極めて多大な時間が必要であり、５日を要し、加水分解の収率は極めて低い。さらに、ブロモ酢酸ｔ−ブチルは高価であり、工業的規模で容易に入手できない。
【０００６】
フェノール性ＯＨ基に関してパラ位において置換されているＨＢＥＤ誘導体を調製するための合成方法は、US 2,967,196およびUS 3,038,793から既知であり、ホルムアルデヒドをＮ，Ｎ’−エチレンジアミン二酢酸二ナトリウムと反応させて、フェノール性ＯＨ基に対してオルト位においてパラ置換フェノール類と縮合させることができるジメチロール誘導体を生成させることを含む。この方法の欠点は、Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミン二酢酸二ナトリウムを、まず、ＮａＣＮおよびＣＨ２Ｏの使用を伴うエチレンジアミンのカルボキシメチル化の反応において調製しなければならないことである。この方法は、フェノール性ＯＨ基に対してパラ位およびオルト位の両方における、フェノールとのメチロール基の反応、および化合物の複雑な混合物の生成の可能性による副産物生成のために、ＨＢＥＤの調製に適用された場合には機能しない。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的は、ＨＢＥＤ自体およびフェノール性ＯＨ基に関してパラ位において置換されているその誘導体の両方に適用可能であり、ＨＢＥＤとその誘導体との両方の場合において同一の反応系において、また同様の条件下で行うことができる合成方法を提供することにある。
【０００８】
また本発明の目的は、少数の段階を有し、容易に入手できるかまたは容易に大規模で合成される試薬、ならびに標準的であり簡単な工業的操作および設備を用いる合成方法を提供することにある。また本発明の目的は、有毒なシアン化物を用いる必要性を解消することにある。
【０００９】
本発明において、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸および一般式Ｉ：
【化１】
2010539212.tif 000003
式中：
両方のＲは同一の意味を有し、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ３ＭおよびＣＯＯＭから選択され；
すべてのＭは同一の意味を有し、水素原子、Ｎａ、ＫまたはＮＨ４を表す；
で表されるその誘導体の調製方法であって：
【００１０】
−グリオキシル酸を式（ＩＩ）
【化２】
2010539212.tif 000004
式中、Ｒは式（Ｉ）について上記で定義したのと同一の意味を有する、
で表されるサラン(salan)化合物で、アミンプロトン受容体の存在下で還元的アミノ化して、式（Ｉ）で表され、式中Ｍが水素原子である化合物を得ること、および
−所望により、それをさらに式（Ｉ）で表され、式中ＭがＮａ、ＫまたはＮＨ４を表す化合物に、対応する塩基で処理することにより変換すること
を含む、前記方法を提供する。
【００１１】
上記式中の用語Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、直鎖状（直線状）または分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の両方、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを包含する。
本発明の方法により調製される最も好ましい化合物は、式（Ｉ）で表され、式中、Ｒが水素原子またはメチレン基である化合物である。
サラン化合物：グリオキシル酸：アミンのモル比は、１：２：２〜１：４：５の範囲内、好ましくは１：３：３．５である。
【００１２】
本発明の方法における還元的アミノ化において用いる過剰の試薬をすべて、反応後に反応媒体から容易に回収し、次のバッチの還元的アミノ化において用いることができる。従来技術から知られている方法とは対照的に、当該方法における唯一の無機副産物は塩である。
還元的アミノ化を、好ましくは水素化触媒の存在下で接触水素化（水素との反応）により行うことができる。
【００１３】
接触水素化のために、式（Ｉ）で表される出発サラン化合物を、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルカノールもしくはそれらの混合物から選択される極性溶媒に、または３０〜６０％のアルカノールを含むＣ１〜Ｃ３アルカノール／水混合物に溶解することができる。好ましい溶媒は、メタノール、水およびメタノールとの混合物中のエタノール、例えば工業用変性アルコールであり得る。次に、グリオキシル酸およびアミンを同一の溶媒に溶解した溶液を、サラン化合物の溶液に導入する。グリオキシル酸対アミンのモル比は約１：１であるかまたは過剰のアミンを用いることができる。
【００１４】
還元的アミノ化を、水性アミンプロトン受容体媒体中で行うこともできる。そのような場合において、当該反応を不均一媒体中で行い、そこでグリオキシル酸とアミンとの混合物は水相に溶解され、サラン化合物および触媒は未溶解のままである。
【００１５】
水素化触媒を、貴金属または遷移金属、例えばパラジウム、白金、ロジウム、ニッケル、オスミウムおよびルテニウムなどをベースとする触媒を含むが、これらには限定されない慣用の触媒から選択することができる。これらの触媒は、担体に結合した形態で用いることができ、最も一般的に用いられる担体は、炭素または炭である。最も好ましいのは、ラネーニッケル（Ｒａ−Ｎｉ）および炭上のパラジウムまたは白金（Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ）である。水素化を、溶媒中の試薬を水素ガスの雰囲気中で混合することにより行う。溶媒、反応温度および水素圧力の選択は、用いる特定の触媒に依存する。水素化を、約１〜４ａｔｍの低い水素圧力および比較的低い温度の下で（典型的に貴金属触媒、例えば白金を用いる際）、または低圧もしくは中圧、例えば３０〜５０ａｔｍの下で（Ｒａ−ＮｉまたはＲｈ／Ｃを用いる際）行うことができる。好ましい触媒は、Ｐｄ／ＣまたはＲａ−Ｎｉであり、好ましくは出発サラン化合物に関して１〜５重量％の量である。
【００１６】
水素化を、３０〜７０℃にて、好ましくは約５０℃にて、水素吸収が終了するまで行うことができる。反応時間は、通常４〜４８時間である。
【００１７】
グリオキシル酸を、簡便で、商業的に入手できる任意の形態において、好ましくは遊離酸、もしくはその水和物、例えば一水和物など、またはそれらの混合物として用いることができる。またそれを、その塩、例えばナトリウム塩水和物、例えば一水和物などとして用いることができる。好ましくは、還元的アミノ化をアルコール性媒体中で行う際に、グリオキシル酸一水和物を用いる。反応を水中で行う際に、５０％水溶液を好ましく用いる。反応をアルコール性溶媒中で行う際に、グリオキシル酸がまた、そのアセタールまたはヘミアセタールの形態で少なくとも部分的に存在し得る。グリオキシル酸エステルの使用もまた、本発明により意図される。「グリオキシル酸」により、上記で記載したそれらのあらゆる形態またはそれらの混合物は、本発明により理解される。
【００１８】
アミンプロトン受容体は、反応媒体中でプロトンに結合することができる任意のアミン化合物であり得、最も好ましくは単純な第三アミン、例えばトリエチルアミンまたはトリブチルアミンであり得る。アミンはまた、グリオキシル酸中のカルボキシル基に対する遮断剤として作用する。
【００１９】
式（Ｉ）で表され、式中、ＭがＨである化合物を、加圧濾過およびそれに続く濾液からの溶媒の蒸発により水素化触媒を分離した後に、遊離酸またはその一塩酸塩の形態で単離する。一塩酸塩の形態の生成物を、塩酸でｐＨ＝１．５〜２．５に酸性化させた後に水から結晶化させることができる。式（Ｉ）で表され、式中、ＭがＨである化合物のその塩、すなわち式（Ｉ）で表され、式中、ＭがＮａ、ＫまたはＮＨ４を表す化合物への変換を、対応する塩基でｐＨ１０〜１２．５、好ましくは１１．５に処置することにより行う。そのような対応する塩基は、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウムである。アルカリ化の後に、式（Ｉ）で表され、式中、ＭがＮａ、ＫまたはＮＨ４である化合物の１０〜３５％（重量）水溶液が得られ、好ましくは２０重量％である。
【００２０】
式（ＩＩ）で表される出発サラン化合物を、２種の方法で調製することができる。
【００２１】
１つの方法によれば、式（ＩＩ）で表される出発サラン化合物を、エチレンジアミンを、２モル当量のサリチルアルデヒド、またはヒドロキシ基に関してパラ位における置換基Ｒで置換された対応するサリチルアルデヒド誘導体と縮合させ、次にこのようにして得られたサレン化合物（シッフ塩基）を還元することにより調製することができる。第２の方法によれば、式（ＩＩ）で表される出発サラン化合物を、エチレンジアミン、ホルムアルデヒド源およびフェノールまたはパラ位において置換基Ｒで置換されているフェノールの反応により調製することができる（直接的マンニッヒ縮合）。第２の方法は、ＲがＣ１〜Ｃ４アルキルである際に最も好ましく適用可能である。
【００２２】
したがって、本発明の１つの変法（variant）において、式（Ｉ）で表され、式中Ｒが上記に記載した通りである化合物の調製方法は、エチレンジアミンを、２モル当量の式（ＩＶ）
【化３】
2010539212.tif 000005
式中、Ｒは上記の式（Ｉ）について記載した通りである、
で表される化合物と反応させて、式（Ｖ）
【化４】
2010539212.tif 000006
式中、Ｒは上記の式（Ｉ）について記載した通りである、
で表される対応する化合物を得、次に式（Ｖ）で表される化合物を還元して式（ＩＩ）で表される化合物を得ることにより、式（ＩＩ）で表されるサラン化合物を調製することを含む。
【００２３】
式（ＩＶ）で表される化合物、すなわちサリチルアルデヒドおよびヒドロキシ基に関してパラ位において置換基Ｒで置換されているその誘導体は、周知であり、容易に商業的に入手できる物質である。
エチレンジアミンと、式（ＩＶ）で表される化合物との反応を、好適な溶媒、例えば低級アルコール類またはそれらの混合物などの中で、周囲温度にて既知の方法で行うことができる。
【００２４】
式（Ｖ）で表される化合物を還元して式（ＩＩ）で表される化合物を得ることを、一般的に当該分野において知られているあらゆる既知の還元方法を用いて行うことができる。そのような方法の１つは、複合アルカリ金属水素化物、例えばボロハイドライド、好ましくはナトリウムボロハイドライドおよび水素化リチウムアルミニウムなどでの還元である。好ましい還元方法は、グリオキシル酸の還元的アミノ化反応のための上記で記載した方法および触媒を用いた接触水素化である。
【００２５】
最も好ましくは、式（Ｖ）で表される化合物の還元を、触媒、例えばＰｄ／ＣまたはＲａ−Ｎｉのようなパラジウムまたはニッケル触媒などの存在下で水素を用いた接触水素化により行うことができる。還元を接触水素化により行う際には、式（ＩＩ）で表される中間体化合物を、反応媒体からそれを単離せずに、同一の水素化環境中で還元的アミノ化においてグリオキシル酸でさらに直接反応させることができる。
【００２６】
エチレンジアミンと式（ＩＶ）で表される化合物との反応および式（Ｖ）で表される中間体化合物の還元の両方の収率は、原則的に定量的である。さらなる利点は、式（Ｖ）で表される中間体化合物を還元して式（ＩＩ）で表される化合物を生成、およびそれに続くグリオキシル酸の式（ＩＩ）で表される化合物での還元的アミノ化を、同一の条件下でおよび同一の設備において、同一の操作を用いて行うことができ、それによりプロセス全体が単純化され、その費用が低下することである。
【００２７】
したがって、本発明のある態様は、式（Ｉ）で表され、式中、Ｒが上記で記載した通りである化合物の調製方法であって：
ａ）エチレンジアミンを、２モル当量の式（ＩＶ）
【化５】
2010539212.tif 000007
式中、Ｒは上記の式（Ｉ）について記載した通りである、
で表される化合物と反応させて、式（Ｖ）
【化６】
2010539212.tif 000008
式中、Ｒは式（Ｉ）について記載した通りである、
で表される対応する化合物を得ること、
ｂ）式（Ｖ）で表される化合物を還元して、式（ＩＩ）で表され、式中Ｒが上記で記載した通りである化合物を得ること；
【００２８】
ｃ）グリオキシル酸を、一般式（ＩＩ）
【化７】
2010539212.tif 000009
式中、Ｒは式（Ｉ）について上記で定義したのと同一の意味を有する、
で表されるサラン化合物で、アミンプロトン受容体の存在下で、還元的アミノ化して、式（Ｉ）で表され、式中、Ｍが水素原子である化合物を得ること、および
ｄ）所望により、式（Ｉ）で表され、式中、Ｍが水素原子である化合物を、式（Ｉ）で表され、式中、ＭがＮａ、ＫまたはＮＨ４を表す化合物に、対応する塩基で処理することによりさらに変換すること
を含む、前記方法である。
【００２９】
好ましくは、上記の態様において、段階ｂ）における還元および段階ｃ）における還元的アミノ化を、式（Ｖ）で表される中間体化合物を単離せずに同一の反応容器中で行う。
また好ましくは、すべての段階ａ）〜ｃ）を、式（ＩＶ）および（Ｖ）で表される中間体化合物を単離せずに、同一の反応容器中で行うことができる。
【００３０】
また好ましくは、段階ｂ）における還元および段階ｃ）における還元的アミノ化の両方を、水素化触媒の存在下でＣ１〜Ｃ３アルカノールもしくはそれらの混合物中で、またはＣ１〜Ｃ３アルカノール／水混合物中で、水素で水素化することにより行う。好ましい水素化触媒は、Ｒａ−ＮｉおよびＰｄ／Ｃである。
【００３１】
本発明の第２の変法において、式（Ｉ）で表され、式中、ＲがＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物の調製方法は、式（ＩＩ）で表され、式中、ＲがＣ１〜Ｃ４アルキルである出発サラン化合物を、エチレンジアミン、ホルムアルデヒド源および式（ＩＩＩ）
【化８】
2010539212.tif 000010
式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルである、
で表されるフェノール化合物の、約１：２：２のエチレンジアミン：ホルムアルデヒド：フェノール化合物のモル比における反応により調製することを含む。
【００３２】
したがって、本発明のある態様は、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸および一般式Ｉ：
【化９】
2010539212.tif 000011
式中：
両方のＲは同一の意味を有し、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
すべてのＭは同一の意味を有し、水素原子、Ｎａ、ＫまたはＮＨ４を表す；
で表されるその誘導体の調製方法であって：
【００３３】
ａ）エチレンジアミン、ホルムアルデヒド源および式（ＩＩＩ）
【化１０】
2010539212.tif 000012
式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルである、
で表されるフェノール化合物を、約１：２：２のエチレンジアミン：ホルムアルデヒド：式（ＩＩＩ）で表されるフェノール化合物のモル比で反応させて、一般式（ＩＩ）
【化１１】
2010539212.tif 000013
式中、Ｒは式（Ｉ）について定義したのと同一の意味を有する、
で表されるサラン化合物を得ること、
【００３４】
ｂ）グリオキシル酸を、式（ＩＩ）で表されるサラン化合物でアミンプロトン受容体の存在下で還元的アミノ化して、式（Ｉ）で表され、式中、Ｍが水素原子である化合物を得ること、ならびに
ｃ）所望により、それをさらに式（Ｉ）で表され、式中、ＭがＮａ、ＫまたはＮＨ４を表す化合物に対応する塩基で処理することにより変換すること
を含む、前記方法である。
【００３５】
式（ＩＩＩ）で表されるフェノール化合物は既知であり、商業的に入手可能である。
ホルムアルデヒド源は、慣用で商業的に入手可能なあらゆるホルムアルデヒド源、例えばホルムアルデヒド水溶液、パラホルムアルデヒド、トリオキサンまたはヘキサメチレンテトラアミンＨＭＴＰ（ウロトロピン）であり得る。好ましいホルムアルデヒド源は、水性３５〜４０％ホルムアルデヒド溶液であり、通常１０〜１５％メタノールで安定化されている約３７％のホルムアルデヒド濃度の飽和水溶液（ホルマリンまたはホルモル）として販売されている。
【００３６】
好ましいホルムアルデヒド源のほとんどは、３７％ホルムアルデヒド水溶液およびパラホルムアルデヒドである。
エチレンジアミン、ホルムアルデヒド源および式（ＩＩＩ）で表されるフェノール化合物の反応（直接的マンニッヒ縮合）を、水−アルコール混合物中で還流温度にて行うことができる、式（ＩＩ）で表される生成物を反応混合物から、その塩酸塩としてまたは溶媒の蒸発により分離することができる。マンニッヒ縮合の収率は８０〜９５％である。
以下の例は本発明を例示し、その範囲をこれらの例中に示す態様に限定するいかなる意図をも伴わない。
【００３７】
例１
式（Ｉ）で表され、式中ＲがＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物の、直接的マンニッヒ縮合により調製したサラン化合物を用いた調製の一般的方法
メカニカルスターラー（mechanical stirrer）および還流冷却器を備えた２５０ｍｌのフラスコに、１００ｍｌの溶媒および０．１ｍｏｌのエチレンジアミンを導入して、溶液を得る。当該溶液に、０．２ｍｏｌのパラホルムアルデヒド／３７％ホルムアルデヒド水溶液および０．２〜０．４ｍｌの３７％塩酸を分割して加える。得られた混合物を、完全に均質になるまで５０〜６０℃にて０．５時間加熱し、次に、同一の溶媒中の式（ＩＩＩ）で表されるフェノール化合物の５０％溶液を、０．１ｍｏｌ／ｈの速度で加える。反応混合物を４〜３０時間還流にて加熱する。
【００３８】
このようにして得られた式（ＩＩ）で表されるサラン化合物を、結晶化により：
−濃塩酸でｐＨ０．５〜２．０に反応混合物を酸性化した後に、サラン一塩酸塩の形態で、または、
−溶媒を蒸発させ、エチルエーテルから５〜１０℃にて結晶化した後に、サランの形態で、
分離することができる。
【００３９】
還元的アミノ化を、閉鎖された反応媒体、例えばメカニカルスターラーを備え、加熱されたオートクレーブ中で行うことができる。サラン化合物、ならびにグリオキシル酸、アミンおよび溶媒を含む混合物を、オートクレーブに導入する。サラン化合物の全量の追加を完了した後、反応混合物は反応体サラン：グリオキシル酸：アミンを１：２：２〜１：４：５の範囲内のモル比にて含む。反応混合物中の反応体の合計濃度は、２〜１０重量％の範囲内にある。
【００４０】
次に、反応混合物に触媒を加え、それは好ましくはサラン化合物に関して１〜５重量％の量のＮｉ−ラネーまたはＰｄ／Ｃである。
空気を、不活性ガス、好ましくはアルゴン流を用いて反応系から除去し、オートクレーブを水素ガスで加圧する。
還元的アミノ化を、２〜５０ａｔｍの水素圧力にて４〜４８時間行う。
【００４１】
触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、ｐＨ１．５〜２．５に酸性化した後に生成物を水から結晶化させることにより、生成物を単離する。
結晶化後の全収率は、反応において用いる式（ＩＩＩ）で表されるフェノール化合物のタイプに依存して３０〜８５％の範囲内にある。生成物の構造を１Ｈ  ＮＭＲ分析により確認し、それらの純度をＨＰＬＣおよび元素分析により確認する。
【００４２】
例２
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸、一塩酸塩三水和物
２．１．Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）エチレンジアミン（サラン化合物）
例１に記載した一般的手順に従って、エチレンジアミン（６．０ｇ、０．１ｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１４．９ｍｌ、０．２ｍｏｌ）、ｐ−クレゾール（２１．６ｇ、０．２ｍｏｌ）および溶媒としてエタノール（１５０ｍｌ）を反応系に導入して、均質な反応混合物を生成させた。反応混合物を６０℃にて１２時間加熱した。反応の進行を、エタノール：クロロホルム（９：２）展開系でのＴＬＣ分析によりモニタリングした。反応の完了を確認した際に、９．２ｍｌ（０．１１ｍｏｌ）の３７％塩酸を滴加し、ｐＨ＝２．５を得た。周囲温度にて６時間結晶化させた後、白色固体が得られ、それを濾過し、エタノールで３回洗浄した。このようにして得られた粗生成物（raw product）の収量は、２４．６ｇ（８２％）であった。次に、粗生成物をエタノール：水混合物から結晶化させ、濾過し、エタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。単離した生成物を、５０℃にて３時間真空乾燥機中で乾燥した。結晶化の収率は７０％であった。
【００４３】
このようにして得られたＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）エチレンジアミンの構造を、１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。ＨＰＬＣ分析により、９６％のレベルの純度が示された。
【数１】
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【００４４】
２．２．Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸一塩酸塩三水和物
２．１において上記で記載したように得られたサラン化合物（３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を含むオートクレーブに定性的に移し、メタノール（４０ｍｌ）中のトリエチルアミン（４．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）とグリオキシル酸一水和物（２．８ｇ、０．０３ｍｏｌ）との混合物を加えて、１：３：４（サラン：グリオキシル酸：トリエチルアミン）の最終的なモル比を得た。反応混合物の上方に残留する空気を、アルゴン流の流れを用いて除去した。
【００４５】
反応系を５０℃に加熱し、水素を５ａｔｍの圧力にて導入した。還元的アミノ化の反応を、５０℃にて２０時間撹拌しながら行った。反応が完了した際に、触媒を真空下で濾過し、溶媒を真空ロータリーエバポレーターにより蒸発させた。得られた固体を水に溶解し、１０％塩酸でｐＨ＝２．０まで酸性化した。次に、結晶化を８℃にて１６時間行った。
【００４６】
３．８ｇの生成物を単離した（収率８３％）。次に、粗生成物を周囲温度にて８５％エタノールから結晶化させた。２．８ｇの生成物を結晶化の後に得た。生成物Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏの構造を１Ｈ  ＮＭＲにより確認し、その純度を元素分析により確認した。
【００４７】
【数２】
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【００４８】
例３
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−プロピルベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸、一塩酸塩三水和物
３．１．Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−プロピルベンジル）エチレンジアミン（サラン化合物）
例１に記載した一般的な手順に従って、還流冷却器およびDean-Starkトラップを備えた反応系中で、エチレンジアミン（６．０ｇ、０．１ｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１４．９ｍｌ、０．２ｍｏｌ）、４−プロピルフェノール（２７．２ｇ、０．２ｍｏｌ）、溶媒としてのトルエン（２００ｍｌ）および３７％塩酸（０．３ｍｌ）を導入して、均質な反応混合物を生成した。反応混合物を９０〜９５℃にて４時間加熱した。反応体の消費の進行を、反応において生成し、Dean-Starkトラップ中に採集される水の量を測定することによりモニタリングした。反応が停止した際に、混合物を１１０〜１１２℃にてさらに２時間加熱した。次に、溶媒を反応混合物から蒸発させ、得られた粘度の高い油(thick oil)を還流温度にてヘキサンで２回洗浄した。２６．４ｇの粘度の高い油の形態にある粗生成物を収率７４％で得た。次に、粗生成物を１５０ｍｌのエタノールに溶解し、９．２ｍｌ（０．１１ｍｏｌ）の３７％塩酸でｐＨ＝２．０に酸性化した。沈殿した白色固体を真空下で濾過し、次にエタノール−水系から結晶させ、濾過し、５０ｍｌのエタノールで洗浄した。生成物を５０℃にて３時間真空中で乾燥した。結晶化の収率は６３％であった。
【００４９】
このようにして得られたＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−プロピルベンジル）エチレンジアミン生成物の構造を、１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。ＨＰＬＣ分析により、９７％のレベルでの純度が示された。
【数３】
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【００５０】
３．２．Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−プロピルベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸，塩酸塩三水和物
上記の３．１に記載したようにして得られたサラン化合物（３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を含むオートクレーブに定性的に移し、メタノール（５０ｍｌ）中のトリエチルアミン（４．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）とグリオキシル酸一水和物（２．８ｇ、０．０３ｍｏｌ）との混合物を加えた。反応混合物の上方に残留する空気を、アルゴン流を用いて除去した。
【００５１】
反応系を５０℃に加熱し、水素ガスを４ａｔｍの圧力にて導入した。還元的アミノ化の反応を５０℃にて２０時間行った。反応が完了した際に、触媒を真空下で濾過し、溶媒を真空ロータリーエバポレーターにより蒸発させた。得られた固体残留物を水に溶解し、１０％塩酸でｐＨ＝２．０まで酸性化した。次に、結晶化を８℃にて１６時間行った。
【００５２】
２．６ｇの生成物を、収率４５％で単離した。次に、原料固体生成物をエタノール：水系から結晶化させた。１．８ｇの固体生成物が得られた。生成物Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−プロピルベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏの同一性を１Ｈ  ＮＭＲにより確認し、純度を元素分析により確認した。
【００５３】
【数４】
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【００５４】
例４
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸、一塩酸塩三水和物
例１に記載した一般的手順に従って、エチレンジアミン（０．１ｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．２ｍｏｌ）をオートクレーブに加えた。反応混合物を均質になるまで８０℃にて加熱した。次に、ｐ−クレゾール（０．２ｍｏｌ）を５０℃にて滴加し、そのままの反応混合物（溶媒を加えていない）を９０〜９５℃にて１６時間加熱した。反応体の変換を、エタノール：クロロホルム（９：２）展開系でＴＬＣ分析によりモニタリングした。反応の完了を確認した際に、水を反応混合物からデカンテーションし、このようにして得られた油を還流温度にてヘキサンで２回、および水で３回洗浄した。残留する溶媒をロータリーエバポレーター上で除去した。粗生成物を６６％の収率で得、次にエチルエーテルに溶解し、放置して結晶化させた。このようにして得られた白色固体を真空下で濾過し、６０ｍｌのエタノールで洗浄し、次に真空乾燥機中で４０℃にて２時間乾燥した。その後、それをエチルエーテルから収率８３％で結晶化させた。
【００５５】
このようにして得られたＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）エチレンジアミン生成物の構造を、１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。ＨＰＬＣ分析により、９８％の純度レベルが示された。
上記の例２．１．において記載した手順に続いて３６時間行った還元的アミノ化により、生成物が単離収率９０％で得られた。エタノール：水系からの結晶化の後に得られたＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸一塩酸塩は、９６％のレベルのＨＰＬＣ純度を有する。
【００５６】
例５
式（Ｖ）で表されるサレン化合物の還元により調製した式（ＩＩ）で表されるサラン化合物を用いて式（Ｉ）で表される化合物を調製するための一般的手順
Ａ．サレン化合物の調製
メカニカルスターラーおよび還流冷却器を備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに、１００ｍｌの溶媒および０．１ｍｏｌのエチレンジアミンを導入して、溶液を得る。当該溶液に、０．２ｍｏｌのサリチルアルデヒドまたは式（ＩＶ）で表されるその誘導体を分割して加える。得られた混合物を５０〜６０℃にて１時間加熱する。反応が進行するに伴って、生成したサレン化合物は微細な結晶質固体の形態で沈殿する。
【００５７】
Ｂ．サレン化合物の還元
反応が完了した際に、サレン化合物を含む混合物を、メカニカルスターラーを有する加熱されたオートクレーブに移し、水素化触媒をサレン化合物に関して１〜５重量％の量で加える。空気を、不活性ガス流（好ましくはアルゴン）を通じることにより反応系から除去し、オートクレーブを水素ガスで加圧し、次に水素化を、４０〜６０℃にて２〜２０ａｔｍの水素圧力にて４〜２５時間、系における水素の吸収が停止するまで行う。
【００５８】
Ｃ．グリオキシル酸での還元的アミノ化
上記のようにして調製したサラン化合物およびグリオキシル酸／アミン混合物を、１：２：２〜１：４：５の範囲内のサラン：グリオキシル酸：アミンの最終的なモル比が得られる量でオートクレーブに加える。反応混合物中の反応体の合計濃度は、２〜２０重量％の範囲内にある。
【００５９】
次に、反応混合物に、不均一系触媒、好ましくはＮｉ−ラネーまたはＰｄ／Ｃを、サラン化合物に関して１〜５重量％の量で加える。
空気を反応系から、排気することおよび不活性ガス流（好ましくはアルゴン）を通じることにより除去する。還元的アミノ化を、２〜５０ａｔｍの水素圧力にて４〜４８時間行う。
【００６０】
生成物を、触媒の濾過、溶媒の蒸発およびｐＨ１．５〜２．５に酸性化した後に生成物を水から結晶化させることにより単離する。
サレン化合物の調製とその還元との両方を水中で行う場合には、生成するサラン化合物を、鉱酸、好ましくは塩酸で酸性化することにより反応混合物から直接分離する。
生成物の構造を１Ｈ  ＮＭＲ分析により確認し、それらの純度をＨＰＬＣおよび元素分析により確認する。
【００６１】
例６
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸一塩酸塩三水和物
例５において上記で記載した一般的手順に従って、エチレンジアミン（６．０ｇ、０．１ｍｏｌ）、サリチルアルデヒド（２４．４ｇ、０．２ｍｏｌ）およびメタノール（１２０ｍｌ）をオートクレーブに加えた。反応混合物を５０℃にて３時間加熱した。反応の進行を、エタノール：クロロホルム（９：２）展開系でＴＬＣ分析によりモニタリングした。反応の完了を確認した際に、サレン化合物の試料を単離して、１Ｈ  ＮＭＲ分析を行い、得られた生成物の構造を確認した。
【００６２】
【数５】
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【００６３】
次に、オートクレーブに０．２ｇのＰｄ／Ｃを導入し、空気を除去し、反応を５０℃にて水素ガス雰囲気中で５ａｔｍの圧力下で３時間行った。水素吸収が停止した際に、メタノール（１００ｍｌ）中のトリエチルアミン（４０．４ｇ、０．４ｍｏｌ）とグリオキシル酸一水和物（２７．６ｇ、０．３ｍｏｌ）との混合物を、サラン化合物に導入した。
【００６４】
反応系を５０℃に加熱し、水素を１０ａｔｍの圧力下で導入した。還元的アミノ化を１５時間行い、次に触媒を濾過し、溶媒を真空ロータリーエバポレーターにより蒸発させた。得られた固体（６２ｇ）を水に溶解し、１０％塩酸でｐＨ＝２．０に酸性化した。結晶化を８℃にて１２時間行った。
【００６５】
３７ｇの生成物Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸一塩酸塩三水和物を、出発エチレンジアミンに関して全収率７８％で分離した。粗生成物を８５％エタノールから再結晶化させた。生成物の構造を１Ｈ  ＮＭＲにより確認し、その純度を元素分析により確認した。
【００６６】
【数６】
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【００６７】
例７
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸一塩酸塩三水和物
例５に記載した一般的手順に従って、エチレンジアミン（６ｇ、０．１ｍｏｌ）、サリチルアルデヒド（２４．４ｇ、０．２ｍｏｌ）および水（１００ｍｌ）を、オートクレーブに加えた。反応混合物を４５℃にて５時間加熱した。反応の進行を、エタノール：クロロホルム（９：２）展開系でＴＬＣ分析によりモニタリングした。反応の完了を確認した際に、生成物の試料を単離して１Ｈ  ＮＭＲ分析を行い、得られたサレン生成物の構造を確認した（分析は例６に提示したデータと整合した）。
【００６８】
次に、オートクレーブに０．１ｇのＰｄ／Ｃを導入し、空気を除去し、オートクレーブを水素で加圧し、反応を４５〜５０℃にて６ａｔｍの水素圧力下で１４時間行った。水素の吸収が停止した際に、メタノール（１８０ｍｌ）およびグリオキシル酸一水和物（２７．８ｇ、０．３ｍｏｌ）とトリエチルアミン（４０．５ｇ、０．４ｍｏｌ）との混合物を系に導入した。
【００６９】
反応系を５０℃に加熱し、水素を１０ａｔｍの圧力の下で導入した。還元的アミノ化を１５時間行い、次に触媒を濾過し、溶媒を真空ロータリーエバポレーターにより蒸発させた。得られた固体を水に溶解し、１０％塩酸でｐＨ＝２．０に酸性化した。結晶化を８℃にて１０時間行った。
【００７０】
３５．５ｇの生成物Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸塩酸塩三水和物を、出発エチレンジアミンに関して全収率８４％で分離した。粗生成物を８５％エタノールから再結晶化させた。生成物の構造を１Ｈ  ＮＭＲにより確認し、その純度を元素微量分析により確認した。
【００７１】
例８
Ｎ，Ｎ’−ビス（５−カルボキシ−２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸一塩酸塩三水和物
上記の生成物を、例５に記載した一般的手順に従って、サレン化合物を調製するための出発物質として、３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸を用いて調製した。３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸のエチレンジアミンとの縮合および得られたサレン化合物のサラン化合物への還元を、イソプロパノール中で総収率６２％で行った。
【００７２】
サラン生成物を反応混合物から単離し、還元的アミノ化を、グリオキシル酸５０％水溶液およびトリブチルアミンを、１：２．５：３に等しいサラン化合物：グリオキシル酸：トリブチルアミンのモル比で用いて、水中で行った。還元的アミノ化を、サラン化合物に関して１．５重量％のＲａ−Ｎｉ触媒の存在下で、４５ａｔｍの水素圧力にて３５時間行った。Ｎ，Ｎ’−ビス（５−カルボキシ−２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸塩酸塩三水和物の収率は、３７％であった。
【００７３】
生成物の構造を１Ｈ  ＮＭＲにより確認し、その純度を元素微量分析により確認した。
【数７】
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【００７４】
例９
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸一塩酸塩三水和物
上記の生成物を、例５に記載した一般的手順に従って、サレン化合物を調製するための出発物質として５−メチルサリチルアルデヒドを用いて調製した。５−メチルサリチルアルデヒドのエチレンジアミンとの縮合および得られたサレン化合物のサラン化合物への還元を、エタノール中で総収率９２％で行った。
【００７５】
サラン生成物を反応混合物から単離し、還元的アミノ化を、グリオキシル酸５０％水溶液およびトリブチルアミンを、１：３：３に等しいサラン化合物／グリオキシル酸／トリブチルアミンのモル比で用いて、水中で行った。還元的アミノ化を、サラン化合物に関して１．５重量％のＲａ−Ｎｉ触媒の存在下で、４５ａｔｍの水素圧力にて４８時間行った。生成物Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸塩酸塩三水和物の収率は、７５％であった。
【００７６】
生成物の構造を１Ｈ  ＮＭＲにより確認し、その純度を元素微量分析によって確認した。
【数８】
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【００７７】
例１０
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸、ナトリウム塩
メカニカルスターラーを備えた５０ｍｌのビーカー中に、上記の例９において調製した３ｇ（０．００６ｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸一塩酸塩三水和物および２４．５ｍｌの脱イオン水を導入した。次に、１ｍｌ（０．０１８ｍｏｌ）の５０％ＮａＯＨ水溶液を滴加した。１０分間撹拌した後に、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸ナトリウム塩の１０％水溶液が得られ、それはｐＨ＝１１．５を有していた。
【００７８】
例１１
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸、カリウム塩
メカニカルスターラーを備えた５０ｍｌのビーカー中に、上記の例６において調製した２．５ｇ（０．００５７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸一塩酸塩三水和物および２４．５ｍｌの脱イオン水を導入した。次に、１．７２ｍｌ（０．０１７１ｍｏｌ）の４０％ＮａＯＨ水溶液を滴加した。１０分間撹拌した後に、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸ナトリウム塩の８％水溶液、ｐＨ＝１２．２が得られた。
【国際調査報告】
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