(57)【要約】本発明は、ＦＧＦ−２１化合物をＧＬＰ−１化合物と組み合わせて投与することによって体重を低下させる方法を提供する。さらに本発明は、ＦＧＦ−２１化合物をＧＬＰ−１化合物と組み合わせて投与することによって肥満を処置する方法も提供する。本発明はまた、本発明の方法において有用な組み合わせも開示する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
体重低下用の医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１化合物およびＧＬＰ−１化合物の使用。
【請求項２】
肥満の処置用の医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１化合物およびＧＬＰ−１化合物の使用。
【請求項３】
前記ＦＧＦ−２１化合物が、ＦＧＦ−２１類似体である、請求項１または請求項２記載の使用。
【請求項４】
前記ＦＧＦ−２１化合物が、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｃｙｓ２１−Ｃｙｓ３３−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１１）、Ｃｙｓ２６−Ｃｙｓ１２２−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１２）、およびＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）からなる群より選択される、請求項３記載の使用。
【請求項５】
前記ＦＧＦ−２１化合物が、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）である、請求項４記載の使用。
【請求項６】
前記ＦＧＦ−２１化合物が、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）である、請求項４記載の使用。
【請求項７】
前記ＧＬＰ−１化合物が、ＧＬＰ−１類似体である、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
前記ＧＬＰ−１類似体が、以下のアミノ酸配列：
【化１】
2010535781.tif 000007
（配列中、
第８位のＸａａは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌであり、
第２２位のＸａａは、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＬｙｓであり、
第３３位のＸａａは、Ｖａｌ、またはＩｌｅであり、
第３４位のＸａａは、ＬｙｓまたはＡｒｇであり、
第３６位のＸａａは、ＡｒｇまたはＧｌｙであり、
第３７位のＸａａは、ＮＨ２、ＧｌｙおよびＰｒｏからなる群より選択され、
第３８位のＸａａは、Ｓｅｒであるかまたは存在せず、
第３９位のＸａａは、Ｓｅｒであるかまたは存在せず、
第４０位のＸａａは、Ｇｌｙであるかまたは存在せず、
第４１位のＸａａは、Ａｌａであるかまたは存在せず、
第４２位のＸａａは、Ｐｒｏであるかまたは存在せず、
第４３位のＸａａは、Ｐｒｏであるかまたは存在せず、
第４４位のＸａａは、Ｐｒｏであるかまたは存在せず、かつ
第４５位のＸａａは、Ｓｅｒであるかまたは存在しない（配列番号１４））
を含む、請求項７記載の使用。
【請求項９】
前記ＧＬＰ−１類似体が、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
前記ＧＬＰ−１類似体が、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−Ｉｌｅ３３−Ｇｌｙ３６−Ｐｒｏ３７−Ｓｅｒ３８−Ｓｅｒ３９−Ｇｌｙ４０−Ａｌａ４１−Ｐｒｏ４２−Ｐｒｏ４３−Ｐｒｏ４４−Ｓｅｒ４５−ＧＬＰ−１（配列番号１９）のアミノ酸配列を含む、請求項８記載の使用。
【請求項１１】
前記ＧＬＰ−１化合物が、ＧＬＰ−誘導体である、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
前記ＧＬＰ−１誘導体が、アミノ酸配列：
【化２】
2010535781.tif 000008
（配列中、
第８位のＸａａは、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒであり、
第２２位のＸａａは、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＬｙｓであり、
第３３位のＸａａは、ＶａｌまたはＩｌｅであり、
第４６位のＸａａは、ＣｙｓまたはＣｙｓ−ＮＨ２である）
を含み、かつ、１つのＰＥＧ分子がＣｙｓ４５に共有結合し、かつ１つのＰＥＧ分子がＣｙｓ４６またはＣｙｓ４６−ＮＨ２に共有結合している（配列番号２０）、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
前記ＧＬＰ−１化合物が、ＧＬＰ−１融合タンパク質である、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
前記ＧＬＰ−１融合タンパク質が、ＧＬＰ−１ペプチド、および免疫グロブリンのＦｃ部分を含み、該ＧＬＰ−１ペプチドは、アミノ酸配列：
【化３】
2010535781.tif 000009
（配列中、
第８位のＸａａは、ＧｌｙまたはＶａｌであり、
第３３位のＸａａは、ＶａｌまたはＬｙｓであり、
第３４位のＸａａは、ＬｙｓまたはＡｓｎであり、
第３７位のＸａａは、Ｇｌｙ、Ｐｒｏであるか、または存在しない（配列番号２２））
を含み、かつ前記ＧＬＰ類似体は、アミノ酸配列：
【化４−１】
2010535781.tif 000010
【化４−２】
2010535781.tif 000011
（配列中、
第１６位のＸａａは、ＰｒｏまたはＧｌｕであり、
第１７位のＸａａは、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、またはＡｌａであり、
第１８位のＸａａは、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、またはＡｌａであり、
第８０位のＸａａは、ＡｓｎまたはＡｌａであり、かつ
第２３０位のＸａａは、Ｌｙｓであるか、または存在しない（配列番号２３））
を含む免疫グロブリンのＦｃ部分に融合されている、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
前記ＧＬＰ−１融合タンパク質がさらにリンカーを含み、該リンカーは、配列番号６、配列番号７、および配列番号８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦＧＦ−２１化合物およびＧＬＰ−１化合物を含む組成物に関する。これらの組成物は、体重低下、および肥満の処置に使用できる。
【背景技術】
【０００２】
肥満、特に上半身肥満は、世界の栄養過剰な個体群において最も一般的な栄養障害である。体重減少を促進するための現行の方法は、完全に満足なものではない。残念ながら、１年あたり推定３３０億ドルが、ほとんど無益な減量措置に費やされている。よって、減量を促進する新しい方法および医薬製剤などの組成物が、古いアプローチを補完するのに早急に必要とされている。
【０００３】
線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）は、多面的な生理機能にて重大な役割を果たす、成育中および成体組織に広く発現される大きなポリペプチドのファミリーに属する。ＦＧＦ−２１は、インスリンの存在下および非存在下での長期処置後に、マウス脂肪細胞でグルコースの取り込みを刺激すること、ならびにｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウスにおける摂食時および空腹時の血糖、トリグリセリド、およびグルカゴンレベルを用量依存的に低下させることが報告されており、このため糖尿病および肥満を処置するための療法としてのＦＧＦ−２１の使用に対する基礎が提供されている（特許文献１）。
【０００４】
２型糖尿病に対する有益な効果に加え、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）化合物が肥満の処置について報告されている。（特許文献２）。ＦＧＦ−２１およびＧＬＰ−１化合物の双方とも、肥満の処置におけるプラスの効果が示されているが、ＦＧＦ−２１化合物とＧＬＰ−１化合物との組み合わせが体重低下に対して相乗効果をもたらすであろうことは、なんら示されていない。このため、体重減少のためのさらなる有益な治療が、依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際出願公開第ＷＯ０３／０１１２１３号パンフレット
【特許文献２】国際出願公開第ＷＯ９８／０１９６９８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
出願人らは、ＦＧＦ−２１化合物とＧＬＰ−１化合物との組み合わせが、体重低下に対して予想外の相乗効果を有することを見出している。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ＦＧＦ−２１化合物およびＧＬＰ−１化合物を含む組成物に関する。本発明はまた、ＦＧＦ−２１化合物をＧＬＰ−１化合物と組み合わせて投与することを含む、体重を低下させる方法も提供する。別の実施形態で、本発明は、ＦＧＦ−２１化合物をＧＬＰ−１化合物と組み合わせて投与することを含む、肥満を処置する方法を提供する。
【０００８】
本発明はまた、ＦＧＦ−２１化合物およびエキセンディン化合物を含む組成物も提供する。本発明はまた、ＦＧＦ−２１化合物をエキセンディン化合物と組み合わせて投与することを含む、体重を低下させる方法も提供する。別の実施形態で、本発明はＦＧＦ−２１化合物をエキセンディン化合物と組み合わせて投与することを含む、肥満を処置する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
「ＦＧＦ−２１化合物」は、未変性のヒトＦＧＦ−２１（配列番号２）、ＦＧＦ−２１類似体、またはＦＧＦ−２１誘導体を含む化合物と定義される。本発明のＦＧＦ−２１化合物は、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖら、（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、１１５（６）：１６２７（２００５））に記載されるようなアッセイで測定されるＦＧＦ−２１活性を保持している。
【００１０】
「ＦＧＦ−２１類似体」は、配列番号２と比較した場合に１以上のアミノ酸の置換、欠失、逆位または付加を含む修飾を有する分子と定義される。
【００１１】
「ＦＧＦ−２１誘導体」は、ヒトＦＧＦ−２１（配列番号２）のアミノ酸配列またはＦＧＦ−２１類似体のアミノ酸配列を有するが、そのアミノ酸側基、α−炭素原子、末端アミノ基、または末端カルボン酸基の１以上に、少なくとも１つの化学的修飾を付加的に有する分子と定義される。アミノ酸側基での修飾として、リジンのε−アミノ基のアシル化、アルギニン、ヒスチジンまたはリジンのＮ−アルキル化、グルタミン酸のカルボン酸基またはアスパラギン酸のカルボン酸基のアルキル化、およびグルタミンまたはアスパラギンの脱アミドが挙げられる。末端アミノの修飾として、ｄｅｓ−アミノ、Ｎ−低級アルキル、Ｎ−ジ−低級アルキル、およびＮ−アシル修飾が挙げられる。末端カルボキシ基の修飾として、アミド、低級アルキルアミド、ジアルキルアミド、および低級アルキルエステル修飾が挙げられる。低級アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに、１以上の側基または末端基は、通常の技術を有するタンパク質化学者に知られた保護基によって保護されてもよい。アミノ酸のα−炭素を、モノメチル化またはジメチル化してもよい。化学的修飾にはまた、「ペグ化」も含まれうる。
【００１２】
ヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１類似体またはＦＧＦ−２１誘導体に対する特異的置換は、特定の残基での置換または修飾後に存在する特異的アミノ酸と、それに続く残基番号を用いて示す。例えば、Ｃｙｓ１１８−ＦＧＦ−２１は、ヒトＦＧＦ−２１の第１１８位にシステインが導入されていることを示す。
【００１３】
「ＧＬＰ−１化合物」は、未変性のヒトＧＬＰ−１（配列番号３）のアミノ酸配列を含む化合物、ＧＬＰ−１類似体またはＧＬＰ−１誘導体で、ＧＬＰ−１活性を維持しているものと定義される。ＧＬＰ−１活性は、ＧＬＰ−１レセプター結合活性またはレセプター活性化を測定するインビボ実験およびインビトロアッセイ、例えば、欧州特許第６１９３２２号、Ｇｅｌｆａｎｄら、および米国特許第５１２０７１２号にそれぞれ記載される、膵島細胞またはインスリノーマ細胞を用いたアッセイの使用を含め、当該技術分野で知られた方法によって測定しうる。ＧＬＰ−１化合物は、当該技術分野で周知である。例えば、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ０３／０４０３０９号、米国特許第６５９３２９５号、同第７１４１５４７号、および同第７１７６２７８号を参照されたい。
【００１４】
「ＧＬＰ−１類似体」は、配列番号３と比較した場合に１以上のアミノ酸の置換、欠失、逆位または付加を含む修飾を有する分子と定義される。「ＧＬＰ−１類似体」は、「ＧＬＰ−１融合タンパク質」も含み、このＧＬＰ−１融合タンパク質は、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体と、ヒトアルブミン、ヒトアルブミン類似体、ヒトアルブミンの断片、トランスフェリン、トランスフェリン類似体、トランスフェリン誘導体、トランスフェリンの断片、免疫グロブリンのＦｃ部分、免疫グロブリンのＦｃ部分の類似体および免疫グロブリンのＦｃ部分の断片からなる群より選択される第二ポリペプチドとを含む異種タンパク質であり、ここで第一ポリペプチドのＣ末端が、第二ポリペプチドのＮ末端に融合されている。ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体は、ペプチドリンカーを介して第二ポリペプチドに融合されていてもよい。本発明のＧＬＰ−１融合タンパク質は、ヒトＩｇＧ４に由来するが野生型ヒト配列（配列番号５）と比較して１以上の置換を含む、Ｆｃ部分を含有する。
【００１５】
「ＧＬＰ−１誘導体」は、未変性のヒトＧＬＰ−１のアミノ酸配列またはＧＬＰ−１類似体のアミノ酸配列を有するが、そのアミノ酸側基、α−炭素原子、末端アミノ基、または末端カルボン酸基の１以上に、少なくとも１つの化学的修飾を付加的に有する分子と定義される。アミノ酸側基での修飾として、リジンのε−アミノ基のアシル化、アルギニン、ヒスチジンまたはリジンのＮ−アルキル化、グルタミン酸のカルボン酸基またはアスパラギン酸のカルボン酸基のアルキル化、およびグルタミンまたはアスパラギンの脱アミドが挙げられる。末端アミノの修飾として、ｄｅｓ−アミノ、Ｎ−低級アルキル、Ｎ−ジ−低級アルキル、およびＮ−アシル修飾が挙げられる。末端カルボキシ基の修飾として、アミド、低級アルキルアミド、ジアルキルアミド、および低級アルキルエステル修飾が挙げられる。低級アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに、１以上の側基または末端基は、通常の技術を有するタンパク質化学者に知られた保護基によって保護されてもよい。アミノ酸のα−炭素を、モノメチル化またはジメチル化してもよい。化学的修飾にはまた、ペプチドまたはポリペプチドのアミノ酸の「ペグ化」も含まれうる。
【００１６】
特異的ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１誘導体を指すのに本明細書で使用する表記は、以下のように定める。ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１誘導体に対する特異的置換は、置換されている特異的アミノ酸と、それに続く残基番号を用いて示す。ＧＬＰ−１（７−３７）は、成熟融合タンパク質のＧＬＰ−１類似体部分が、第７位のＨｉｓで開始し、かつ第３７位のＧｌｙで終止することを示唆する。ＧＬＰ−１アミノ酸配列へのアミノ酸の付加の場合、付加されたアミノ酸は、それが存在する位置を後に続けて示す。例えば、野生型ＧＬＰ−１のＣ末端への２つのセリン残基の付加は、Ｓｅｒ３８−Ｓｅｒ３９−ＧＬＰ−１と称されることになろう。
【００１７】
「エキセンディン化合物」は、エキセンディン−４のアミノ酸配列（配列番号４）を含む化合物、エキセンディン−４類似体またはエキセンディン−４誘導体で、そのエキセンディン化合物がエキセンディン−４活性を維持するものと定義される。
【００１８】
「エキセンディン−４類似体」は、エキセンディン−４のアミノ酸配列（配列番号４）と比較した場合に１以上のアミノ酸の置換、欠失、逆位または付加を含む修飾を有する化合物と定義される。「エキセンディン−４類似体」は、「エキセンディン融合タンパク質」も含み、この「エキセンディン融合タンパク質」は、エキセンディン−４またはエキセンディン−４類似体と、ヒトアルブミン、ヒトアルブミン類似体、ヒトアルブミンの断片、トランスフェリン、トランスフェリン類似体、トランスフェリン誘導体、トランスフェリンの断片、免疫グロブリンのＦｃ部分、免疫グロブリンのＦｃ部分の類似体および免疫グロブリンのＦｃ部分の断片からなる群より選択される第二ポリペプチドとを含む異種タンパク質であり、ここで第一ポリペプチドのＣ末端が、第二ポリペプチドのＮ末端に融合されている。エキセンディン−４またはエキセンディン−４類似体は、ペプチドリンカーを介して第二ポリペプチドに融合されていてもよい。本発明のエキセンディン−４融合タンパク質は、ヒトＩｇＧ４に由来するが野生型ヒト配列（配列番号５）と比較して１以上の置換を含む、Ｆｃ部分を含有しうる。
【００１９】
「エキセンディン−４誘導体」は、エキセンディン−４のアミノ酸配列またはエキセンディン−４類似体のアミノ酸配列を有するが、そのアミノ酸側基、α−炭素原子、末端アミノ基、または末端カルボン酸基の１以上に、少なくとも１つの化学的修飾を付加的に有する化合物と定義される。アミノ酸側基での修飾として、リジンのε−アミノ基のアシル化、アルギニン、ヒスチジンまたはリジンのＮ−アルキル化、グルタミン酸のカルボン酸基またはアスパラギン酸のカルボン酸基のアルキル化、およびグルタミンまたはアスパラギンの脱アミドが挙げられる。末端アミノの修飾として、ｄｅｓ−アミノ、Ｎ−低級アルキル、Ｎ−ジ−低級アルキル、およびＮ−アシル修飾が挙げられる。末端カルボキシ基の修飾として、アミド、低級アルキルアミド、ジアルキルアミド、および低級アルキルエステル修飾が挙げられる。低級アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに、１以上の側基または末端基は、通常の技術を有するタンパク質化学者に知られた保護基によって保護されてもよい。アミノ酸のα−炭素を、モノメチル化またはジメチル化してもよい。化学的修飾にはまた、「ペグ化」も含まれうる。
【００２０】
本願明細書で用いる免疫グロブリンのＦｃ部分は、免疫学の分野での当該用語に通常与えられる意味を有する。具体的には、この用語は、抗体からの２つの抗原結合領域（Ｆａｂ断片）を含まない抗体断片を指す。このＦｃ部分は、非共有相互作用およびジスルフィド結合で会合する、両方の重鎖からの抗体の定常部からなる。このＦｃ部分は、ヒンジ領域を含むことができ、かつＣＨ２およびＣＨ３ドメインを経てその抗体のＣ末端に伸びる。このＦｃ部分は、１以上のグリコシル化部位をさらに含むことができる。
【００２１】
本明細書に記載の融合タンパク質は、リンカー（「Ｌ」）を含んでもよい。このリンカーは、配列：Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列番号６）を含んでもよい。Ｌのすぐ前の番号は、特定のペプチドまたはタンパク質部分をＦｃ部分から分かつリンカーの数を指す。１．５Ｌで特定されるリンカーは、配列：Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列番号７）を指す。ＩｇＧ４は、配列番号５で示されるヒトＩｇＧ４Ｆｃ配列の類似体を指す。前記融合タンパク質のＩｇＧ４Ｆｃ部分における置換を、括弧内に示す。野生型アミノ酸をその常用略語で示し、続いてＥＵナンバリングシステムを用いた全ＩｇＧ４配列に照らした位置番号を示し、その後に続けて、常用略語で示される、その位置の置換アミノ酸を示す。
【００２２】
「ペグ化」または「ペグ化された」とは、ポリエチレングリコールまたはその誘導体の１分子または複数分子の共有結合によって、化学的に修飾される本発明の化合物を指す。さらに、「ＰＥＧ」という用語は、当該技術分野で公知のとおり、ポリエチレングリコールまたはその誘導体を指すことを意図する。その代表的な形態で、ＰＥＧは末端ヒドロキシル基を有する直鎖状重合体であり、式ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨで示され、式中、ｎは約８から約４０００までである。末端水素は、アルキルまたはアリール基などの保護基で置換されてもよい。好ましくは、ＰＥＧは、少なくとも１つのヒドロキシ基を有し、それが末端ヒドロキシ基であることがより好ましい。好ましくは活性化されてペプチドと反応するのは、このヒドロキシ基である。本発明に有用なＰＥＧには、多くの型がある。数多くのＰＥＧの誘導体が当該技術分野で存在し、本発明での使用に好適である。本発明の化合物に共有結合するＰＥＧ分子を特定の型に限定することは、意図しない。ＰＥＧの分子量は、好ましくは５００〜１０００００ダルトン、より好ましくは２００００〜６００００ダルトン、最も好ましくは２００００〜４００００ダルトンである。ＰＥＧは、直鎖状でも、または分枝状でもよい。
【００２３】
「〜と組み合わせて」または「共投与」は、ＦＧＦ−２１化合物をＧＬＰ−１化合物と同時に、その順番で、またはその組み合わせで投与することを指す。ＦＧＦ−２１化合物のＧＬＰ−１化合物との併用療法の結果、体重低下に相乗効果がもたらされ、よって肥満の処置に対して相乗効果がある。併用療法の結果はまた、上昇した血糖値の低下のための相乗効果ももたらし、よって糖尿病の処置における使用の可能性が示される。
【００２４】
本願明細書で用いる「相乗」または「相乗的」の用語は、成分の組み合わせを意味するものと定義するが、この組み合わせの効果は、その組み合わせの各成分の個々の相加効果よりも大きい。本発明の目的上、「効果」は、体重減少、体重の低下、または血糖値の低減を指す。
【００２５】
本発明のＦＧＦ−２１化合物、ＧＬＰ−１化合物およびエキセンディン化合物は、当業者に公知の様々な技術を用いて製造しうる。例えば、ＦＧＦ−２１、ＧＬＰ−１およびエキセンディン化合物は、組換え技術を用いて製造しうる。成熟ヒトＦＧＦ−２１（配列番号１）、未変性のＧＬＰ−１、およびエキセンディン−４のＤＮＡ配列は公知であるので、ＰＣＲ法を用いて対応遺伝子をコードする遺伝子を単離しうる。さらに、得られるＦＧＦ−２１、ＧＬＰ−１またはエキセンディン化合物のアミノ酸配列に所望の変化を生じさせるように、ＤＮＡ配列に変化を導入する様々な方法を、当業者は把握している。
【００２６】
本発明のＧＬＰ−１およびエキセンディンペプチドは、固相ペプチド合成技術の標準法を使用することによっても調製できる。ペプチド合成機は、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、カリフォルニア州から市販されている。固相合成用の試薬は、例えば、Ｍｉｄｗｅｓｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｆｉｓｈｅｒｓ，インディアナ州）から市販されている。固相ペプチド合成機は、妨害基のブロッキング、反応することになるアミノ酸の保護、未反応アミノ酸のカップリング、デカップリング、およびキャッピングについての製造業者の説明書に従って使用できる。
【００２７】
ＰＥＧをペプチドに共有的に接合させるのに、当該技術分野で多種多様な方法が報告されている（総論についてはＲｏｂｅｒｔｓ，Ｍ．らＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、５４：４５９−４７６、２００２を参照されたい）。カルボキシ末端でのペプチドのペグ化は、本発明の組換え化合物を前駆体として用いた酵素カップリングによって、または当該技術分野で公知であり報告がなされている代替方法で実施してもよい。例えば、米国特許第４３４３８９８号またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＆  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．４３：１２７−３８、１９９４を参照されたい。
【００２８】
タンパク質精製の様々な方法を採用してもよく、このような方法は、当該技術分野で公知であり、例えばＤｅｕｔｓｃｈｅｒ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８２：８３−９（１９９０）およびＳｃｏｐｅｓ、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ＮＹ（１９８２）に報告がなされている。選択される１以上の精製工程は、使用される生産プロセス、および生産される特定のタンパク質の性質に左右されることになるであろう。例えば、Ｆｃ断片を含む融合タンパク質は、プロテインＡまたはプロテインＧ親和性マトリックスを用いて効果的に精製できる。その融合タンパク質は、低ｐＨまたは高ｐＨ緩衝液を使用して前記親和性マトリックスから溶出させることができる。穏やかな溶出条件は、融合タンパク質の不可逆的変性を防止するのに役立つであろう。
【００２９】
本発明のＦＧＦ−２１化合物、ＧＬＰ−１化合物およびエキセンディン化合物の共投与は、通常の技術を有する医師によって有効であることが知られている任意の経路を介しうる。末梢静脈法は、このような方法の１つである。非経口投与は通常、医学文献において、無菌シリンジ、または輸液ポンプなどの他の何らかの機械装置による体内への剤形の注射として理解される。末梢非経口経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内の投与経路を挙げることができる。
【００３０】
当業者であれば、適正な医事および個々の患者の臨床状態により定められるとおりに、本発明の組み合わせのための医薬的に有効な薬用量および投与計画を容易に至適化できる。例えば、本発明のＦＧＦ−２１化合物のための代表的な用量範囲は、成人１名につき１日あたり約０．０１ｍｇから、１日あたり約１０００ｍｇまでの範囲とされよう。本発明のＧＬＰ−１誘導体化合物のための代表的な用量範囲は、成人１名につき１日あたり約０．０１ｍｇから、１日あたり約１０００ｍｇまでの範囲とされよう。ＧＬＰ−１融合タンパク質の場合、用量は、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、好ましくは０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にあるとよい。
【００３１】
１つの実施形態で、本発明は、ＦＧＦ−２１化合物およびＧＬＰ−１化合物を含む組成物を提供する。別の実施形態で、本発明は、ＦＧＦ−２１化合物およびＧＬＰ−１化合物を含む組成物であって、前記ＦＧＦ−２１化合物はヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１類似体およびＦＧＦ−２１誘導体からなる群より選択され、かつ前記ＧＬＰ−１化合物はＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−１誘導体およびＧＬＰ−１融合タンパク質からなる群より選択される、組成物を提供する。好ましい実施形態で、前記組成物は、ＦＧＦ−２１類似体およびＧＬＰ−１類似体を含む。別の好ましい実施形態で、前記組成物は、ＦＧＦ−２１類似体およびＧＬＰ−１誘導体を含む。別の好ましい実施形態で、前記組成物は、ＦＧＦ−２１類似体およびＧＬＰ−１融合タンパク質を含む。
【００３２】
別の実施形態で、本発明は、ＦＧＦ−２１化合物およびエキセンディン化合物を含む組成物を提供する。好ましい実施形態で、前記組成物は、ＦＧＦ−２１化合物およびエキセンディン化合物を含み、前記ＦＧＦ−２１化合物はヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１類似体およびＦＧＦ−２１誘導体からなる群より選択され、かつ前記エキセンディン化合物はエキセンディン−４、エキセンディン−４類似体、エキセンディン−４誘導体およびエキセンディン−４アゴニストからなる群より選択される。好ましい実施形態で、前記組成物は、ＦＧＦ−２１類似体およびエキセンディン−４を含む。別の好ましい実施形態で、前記組成物は、ＦＧＦ−２１類似体およびエキセンディン−４類似体を含む。別の好ましい実施形態で、前記組成物は、ＦＧＦ−２１類似体およびエキセンディン−４誘導体を含む。別の好ましい実施形態で、前記組成物は、ＦＧＦ−２１類似体およびエキセンディン−４アゴニストを含む。
【００３３】
本発明はまた、体重を低下させる方法であって、ＦＧＦ−２１化合物をＧＬＰ−１化合物と組み合わせて投与することを含む方法も提供する。より好ましい実施形態で、ＦＧＦ−２１化合物をＧＬＰ−１化合物と組み合わせて投与することで、体重減少に対する相乗効果がもたらされる。別の実施形態で、体重を低下させる前記方法は、ＦＧＦ−２１化合物をＧＬＰ−１化合物と組み合わせて投与することを含み、前記ＦＧＦ−２１化合物はヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１類似体およびＦＧＦ−２１誘導体からなる群より選択され、かつ前記ＧＬＰ−１化合物はＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−１誘導体およびＧＬＰ−１融合タンパク質からなる群より選択される。好ましい実施形態で、体重を低下させる前記方法は、ＦＧＦ−２１類似体をＧＬＰ−１類似体と組み合わせて投与することを含む。別の好ましい実施形態で、体重を低下させる前記方法は、ＦＧＦ−２１類似体をＧＬＰ−１誘導体と組み合わせて投与することを含む。別の好ましい実施形態で、体重を低下させる前記方法は、ＦＧＦ−２１類似体およびＧＬＰ−１融合タンパク質を投与することを含む。
【００３４】
本発明はまた、体重を低下させる方法であって、ＦＧＦ−２１化合物をエキセンディン化合物と組み合わせて投与することを含む方法も提供する。より好ましい実施形態で、ＦＧＦ−２１化合物をエキセンディン化合物と組み合わせて投与することで、体重減少に対する相乗効果がもたらされる。１つの実施形態で、体重を低下させる前記方法は、ＦＧＦ−２１化合物をエキセンディン化合物と組み合わせて投与することを含み、前記ＦＧＦ−２１化合物はヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１類似体およびＦＧＦ−２１誘導体からなる群より選択され、かつ前記エキセンディン化合物はエキセンディン−４、エキセンディン−４類似体、エキセンディン−４誘導体およびエキセンディン−４アゴニストからなる群より選択される。好ましい実施形態で、体重を低下させる前記方法は、ＦＧＦ−２１類似体をエキセンディン−４と組み合わせて投与することを含む。別の好ましい実施形態で、体重を低下させる前記方法は、ＦＧＦ−２１類似体をエキセンディン−４類似体と組み合わせて投与することを含む。別の好ましい実施形態で、体重を低下させる前記方法は、ＦＧＦ−２１類似体およびエキセンディン−４誘導体を投与することを含む。別の好ましい実施形態で、体重を低下させる前記方法は、ＦＧＦ−２１類似体およびエキセンディン−４アゴニストを投与することを含む。
【００３５】
本発明はまた、肥満を処置する方法であって、ＦＧＦ−２１化合物をＧＬＰ−１化合物と組み合わせて投与することを含む方法も提供する。より好ましい実施形態で、ＦＧＦ−２１化合物をＧＬＰ−１化合物と組み合わせて投与することで、体重減少に対する相乗効果がもたらされる。１つの実施形態で、肥満を処置する前記方法は、ＦＧＦ−２１化合物をＧＬＰ−１化合物と組み合わせて投与することを含み、前記ＦＧＦ−２１化合物はヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１類似体およびＦＧＦ−２１誘導体からなる群より選択され、かつ前記ＧＬＰ−１化合物はＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−１誘導体およびＧＬＰ−１融合タンパク質からなる群より選択される。好ましい実施形態で、肥満を処置する前記方法は、ＦＧＦ−２１類似体をＧＬＰ−１類似体と組み合わせて投与することを含む。別の好ましい実施形態で、肥満を処置する前記方法は、ＦＧＦ−２１類似体をＧＬＰ−１誘導体と組み合わせて投与することを含む。別の好ましい実施形態で、肥満を処置する前記方法は、ＦＧＦ−２１類似体およびＧＬＰ−１融合タンパク質を投与することを含む。
【００３６】
本発明はまた、肥満を処置する方法であって、ＦＧＦ−２１化合物をエキセンディン化合物と組み合わせて投与することを含む方法も提供する。より好ましい実施形態で、ＦＧＦ−２１化合物をエキセンディン化合物と組み合わせて投与することで、体重減少に対する相乗効果がもたらされる。１つの実施形態で、肥満を処置する前記方法は、ＦＧＦ−２１化合物をエキセンディン化合物と組み合わせて投与することを含み、前記ＦＧＦ−２１化合物はヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１類似体およびＦＧＦ−２１誘導体からなる群より選択され、かつ前記エキセンディン化合物はエキセンディン−４、エキセンディン−４類似体、エキセンディン−４誘導体およびエキセンディン−４アゴニストからなる群より選択される。好ましい実施形態で、肥満を処置する前記方法は、ＦＧＦ−２１類似体をエキセンディン−４と組み合わせて投与することを含む。別の好ましい実施形態で、肥満を処置する前記方法は、ＦＧＦ−２１類似体をエキセンディン−４類似体と組み合わせて投与することを含む。別の好ましい実施形態で、肥満を処置する前記方法は、ＦＧＦ−２１類似体およびエキセンディン−４誘導体を投与することを含む。別の好ましい実施形態で、肥満を処置する前記方法は、ＦＧＦ−２１類似体およびエキセンディン−４アゴニストを投与することを含む。
【００３７】
本発明はまた、体重を低下させる医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１化合物およびＧＬＰ−１化合物の使用も提供する。本発明はまた、体重を低下させる医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１化合物およびＧＬＰ−１化合物の使用であって、前記ＦＧＦ−２１化合物はヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１類似体およびＦＧＦ−２１誘導体からなる群より選択され、かつ前記ＧＬＰ−１化合物はＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−１誘導体およびＧＬＰ−１融合タンパク質からなる群より選択される、使用も提供する。好ましい実施形態で、本発明は、体重を低下させる医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１類似体およびＧＬＰ−１類似体の使用を提供する。別の好ましい実施形態で、本発明は、体重を低下させる医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１類似体およびＧＬＰ−１誘導体の使用を提供する。別の好ましい実施形態で、本発明は、体重を低下させる医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１類似体およびＧＬＰ−１融合タンパク質の使用を提供する。
【００３８】
本発明はまた、体重を低下させる医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１化合物およびエキセンディン化合物の使用も提供する。本発明はまた、体重を低下させる医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１化合物およびエキセンディン化合物の使用であって、前記ＦＧＦ−２１化合物はヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１類似体およびＦＧＦ−２１誘導体からなる群より選択され、かつ前記エキセンディン化合物はエキセンディン−４、エキセンディン−４類似体、エキセンディン−４誘導体およびエキセンディン−４アゴニストからなる群より選択される、使用も提供する。好ましい実施形態で、本発明は、体重を低下させる医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１類似体およびエキセンディン−４類似体の使用を提供する。別の好ましい実施形態で、本発明は、体重を低下させる医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１類似体およびエキセンディン−４誘導体の使用を提供する。別の好ましい実施形態で、本発明は、体重を低下させる医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１類似体およびエキセンディン−４アゴニストの使用を提供する。
【００３９】
本発明はまた、肥満の処置用の医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１化合物およびＧＬＰ−１化合物の使用も提供する。本発明はまた、肥満の処置用の医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１化合物およびＧＬＰ−１化合物の使用であって、前記ＦＧＦ−２１化合物はヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１類似体およびＦＧＦ−２１誘導体からなる群より選択され、かつ前記ＧＬＰ−１化合物はＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−１誘導体およびＧＬＰ−１融合タンパク質からなる群より選択される、使用も提供する。好ましい実施形態で、本発明は、肥満の処置用の医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１類似体およびＧＬＰ−１類似体の使用を提供する。別の好ましい実施形態で、本発明は、肥満の処置用の医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１類似体およびＧＬＰ−１誘導体の使用を提供する。別の好ましい実施形態で、本発明は、肥満の処置用の医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１類似体およびＧＬＰ−１融合タンパク質の使用を提供する。
【００４０】
本発明はまた、肥満の処置用の医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１化合物およびエキセンディン化合物の使用も提供する。本発明はまた、体重を低下させる医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１化合物およびエキセンディン化合物の使用であって、前記ＦＧＦ−２１化合物はヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１類似体およびＦＧＦ−２１誘導体からなる群より選択され、かつ前記エキセンディン化合物はエキセンディン−４、エキセンディン−４類似体、エキセンディン−４誘導体およびエキセンディン−４アゴニストからなる群より選択される、使用も提供する。好ましい実施形態で、本発明は、肥満の処置用の医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１類似体およびエキセンディン−４類似体の使用を提供する。別の好ましい実施形態で、本発明は、肥満の処置用の医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１類似体およびエキセンディン−４誘導体の使用を提供する。別の好ましい実施形態で、本発明は、肥満の処置用の医薬品の製造における、ＦＧＦ−２１類似体およびエキセンディン−４アゴニストの使用を提供する。
【００４１】
本発明のＦＧＦ−２１化合物は、ヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１類似体またはＦＧＦ−２１誘導体であってよい。好ましい実施形態で、本発明のＦＧＦ−２１化合物は、ＦＧＦ−２１類似体である。より好ましい実施形態で、本発明は、１つまたは２つの設計されたジスルフィド結合を含むＦＧＦ−２１化合物を提供する。より好ましい実施形態で、本発明は、ＦＧＦ−２１（配列番号２）の第２１、２６、３３、１１８、１１９、１２１、１２２、または１３４位にシステイン置換を有するアミノ酸配列を含むＦＧＦ−２１化合物を提供する。別の好ましい実施形態で、前記ＦＧＦ−２１化合物は、ＦＧＦ−２１（配列番号２）の第１６７位にアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、前記置換はＳｅｒまたはＴｙｒではない。別の好ましい実施形態で、前記ＦＧＦ−２１化合物は、ＦＧＦ−２１（配列番号２）の第１２１位にアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、前記置換はＧｌｎまたはＡｓｎ以外の任意のアミノ酸である。より好ましい実施形態で、ＦＧＦ−２１（配列番号２）の第１２１位のアミノ酸は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、またはＧｌｕからなる群より選択される。より好ましい実施形態で、前記ＦＧＦ−２１化合物は、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｃｙｓ２１−Ｃｙｓ３３−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１１）、Ｃｙｓ２６−Ｃｙｓ１２２−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１２）、およびＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。より好ましい実施形態で、前記ＦＧＦ−２１化合物は、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｃｙｓ２１−Ｃｙｓ３３−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１１）、Ｃｙｓ２６−Ｃｙｓ１２２−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１２）、およびＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）からなる群より選択されるアミノ酸配列からなる。
【００４２】
１つの実施形態で、本発明は、ＦＧＦ−２１（配列番号２）の第２１、２６、３３、１１８、１１９、１２１、１２２、または１３４位のシステイン置換からなるＦＧＦ−２１化合物を提供する。別の実施形態で、前記ＦＧＦ−２１化合物は、ＦＧＦ−２１（配列番号２）の第１６７位のアミノ酸置換からなり、前記置換はＳｅｒまたはＴｙｒではない。別の好ましい実施形態で、前記ＦＧＦ−２１化合物は、ＦＧＦ−２１（配列番号２）の第１２１位の置換からなり、前記置換はＧｌｎまたはＡｓｎ以外の任意のアミノ酸である。より好ましい実施形態で、ＦＧＦ−２１（配列番号２）の第１２１位のアミノ酸は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、またはＧｌｕからなる群より選択される。より好ましい実施形態で、前記ＦＧＦ−２１化合物は、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｃｙｓ２１−Ｃｙｓ３３−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１１）、Ｃｙｓ２６−Ｃｙｓ１２２−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１２）、およびＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）からなる群より選択されるアミノ酸配列からなる。
【００４３】
さらに、本発明は、本発明のＦＧＦ−２１化合物と組み合わせて使用することになるＧＬＰ−１化合物を提供する。１つの実施形態で、前記ＧＬＰ−１化合物は、ＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−１誘導体、またはＧＬＰ−１融合タンパク質である。より好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１化合物は、ＧＬＰ−１類似体または誘導体である。好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１化合物は、ＧＬＰ−１類似体である。より好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１化合物は、配列番号１４のアミノ酸配列：
【化１】
2010535781.tif 000002
（配列中、
第８位のＸａａは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌであり、
第２２位のＸａａは、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＬｙｓであり、
第３３位のＸａａは、Ｖａｌ、またはＩｌｅであり、
第３４位のＸａａは、ＬｙｓまたはＡｒｇであり、
第３６位のＸａａは、ＡｒｇまたはＧｌｙであり、
第３７位のＸａａは、ＮＨ２、ＧｌｙおよびＰｒｏからなる群より選択され、
第３８位のＸａａは、Ｓｅｒであるかまたは存在せず、
第３９位のＸａａは、Ｓｅｒであるかまたは存在せず、
第４０位のＸａａは、Ｇｌｙであるかまたは存在せず、
第４１位のＸａａは、Ａｌａであるかまたは存在せず、
第４２位のＸａａは、Ｐｒｏであるかまたは存在せず、
第４３位のＸａａは、Ｐｒｏであるかまたは存在せず、
第４４位のＸａａは、Ｐｒｏであるかまたは存在せず、かつ
第４５位のＸａａは、Ｓｅｒであるかまたは存在しない）
を含む。１つの実施形態で、前記ＧＬＰ−１化合物は、Ｘａａ８でＡｌａを含む。別の実施形態で、前記ＧＬＰ−１化合物は、Ｘａａ８でＶａｌを含む。別の実施形態で、前記ＧＬＰ−１化合物は、Ｘａａ２２でＧｌｙを含む。好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１化合物は、Ｘａａ２２でＧｌｙを含む。好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１化合物は、Ｘａａ３４でＬｙｓを含む。別の好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１化合物は、Ｘａａ３４でＡｒｇを含む。より好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１類似体のアミノ酸配列は、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−Ｉｌｅ３３−Ｇｌｙ３６−Ｐｒｏ３７−Ｓｅｒ３８−Ｓｅｒ３９−Ｇｌｙ４０−Ａｌａ４１−Ｐｒｏ４２−Ｐｒｏ４３−Ｐｒｏ４４−Ｓｅｒ４５−ＧＬＰ−１（配列番号１９）を含む。別の実施形態で、前記ＧＬＰ−１類似体のアミノ酸配列は、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−Ｉｌｅ３３−Ｇｌｙ３６−Ｐｒｏ３７−Ｓｅｒ３８−Ｓｅｒ３９−Ｇｌｙ４０−Ａｌａ４１−Ｐｒｏ４２−Ｐｒｏ４３−Ｐｒｏ４４−Ｓｅｒ４５−ＧＬＰ−１（配列番号１９）からなる。
【００４４】
好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１化合物のアミノ酸配列は、Ｖａｌ８−ＧＬＰ−１（配列番号１５）を含む。好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１化合物のアミノ酸配列は、アミノ酸配列Ｖａｌ８−ＧＬＰ−１（配列番号１５）からなる。別の好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１化合物のアミノ酸配列は、Ａｒｇ３４−ＧＬＰ−１（配列番号１６）を含む。別の好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１化合物のアミノ酸配列は、Ａｒｇ３４−ＧＬＰ−１（配列番号１６）からなる。別の好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１化合物のアミノ酸配列は、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）を含む。別の好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１化合物のアミノ酸配列は、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）からなる。別の好ましい実施形態で、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列は、５つのさらなるアミノ酸配列置換を含む。別の好ましい実施形態で、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列は、５つのさらなるアミノ酸配列置換からなる。別の好ましい実施形態で、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列は、４つのさらなるアミノ酸配列置換を含む。別の好ましい実施形態で、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列は、４つのさらなるアミノ酸配列置換からなる。別の好ましい実施形態で、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列は、３つのさらなるアミノ酸配列置換を含む。別の好ましい実施形態で、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列は、３つのさらなるアミノ酸配列置換からなる。別の好ましい実施形態で、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列は、２つのさらなるアミノ酸配列置換を含む。別の好ましい実施形態で、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列は、２つのさらなるアミノ酸配列置換からなる。別の好ましい実施形態で、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列は、１つのさらなるアミノ酸配列置換を含む。別の好ましい実施形態で、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列は、１つのさらなるアミノ酸配列置換からなる。
【００４５】
本発明はまた、ＦＧＦ−２１化合物と組み合わせた、ＧＬＰ−１誘導体も提供する。別の好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１誘導体はペグ化されている。好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１誘導体は、配列番号２０のアミノ酸配列：
【化２】
2010535781.tif 000003
（配列中、
第８位のＸａａは、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒであり、
第２２位のＸａａは、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＬｙｓであり、
第３３位のＸａａは、ＶａｌまたはＩｌｅであり、
第４６位のＸａａは、ＣｙｓまたはＣｙｓ−ＮＨ２である）
を含み、かつ、１つのＰＥＧ分子がＣｙｓ４５に共有結合し、かつ１つのＰＥＧ分子がＣｙｓ４６またはＣｙｓ４６−ＮＨ２に共有結合している。別の実施形態で、前記ＧＬＰ−１誘導体は、配列番号２０のアミノ酸配列からなる。
【００４６】
１つの実施形態で、Ｘａａ８は、ＶａｌまたはＧｌｙである。別の実施形態で、Ｘａａ２２は、ＧｌｙまたはＧｌｕである。別の実施形態で、Ｘａａ３３は、Ｉｌｅである。１つの実施形態で、Ｘａａ４６は、Ｃｙｓ−ＮＨ２である。好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１誘導体は、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−Ｉｌｅ３３−Ｃｙｓ−ＮＨ２４６−ＧＬＰ−１（配列番号２１）のアミノ酸配列を含む。好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１誘導体は、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−Ｉｌｅ３３−Ｃｙｓ−ＮＨ２４６−ＧＬＰ−１（配列番号２１）のアミノ酸配列からなる。
【００４７】
別の実施形態で、前記ＧＬＰ−１化合物は、ＧＬＰ−１融合タンパク質である。好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１融合タンパク質は、ＧＬＰ−１部分、および免疫グロブリンのＦｃ部分を含む。好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１融合タンパク質は、ＧＬＰ−１類似体、および免疫グロブリンのＦｃ部分を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は配列番号２２のアミノ酸配列：
【化３】
2010535781.tif 000004
（配列中、
第８位のＸａａは、ＧｌｙまたはＶａｌであり、
第３３位のＸａａは、ＶａｌまたはＬｙｓであり、
第３４位のＸａａは、ＬｙｓまたはＡｓｎであり、
第３７位のＸａａは、Ｇｌｙ、Ｐｒｏであるか、または存在しない）
を含み、かつ、前記ＧＬＰ類似体は、式ＩＶのアミノ酸配列（配列番号２３）：
【化４】
2010535781.tif 000005
（配列中、
第１６位のＸａａは、ＰｒｏまたはＧｌｕであり、
第１７位のＸａａは、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、またはＡｌａであり、
第１８位のＸａａは、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、またはＡｌａであり、
第８０位のＸａａは、ＡｓｎまたはＡｌａであり、かつ
第２３０位のＸａａは、Ｌｙｓであるか、または存在しない）
を含む免疫グロブリンのＦｃ部分に融合されている。
【００４８】
好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１類似体のＣ末端と、前記免疫グロブリンのＦｃ部分のＮ末端とは、好ましくは配列Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列番号６）を有するＧリッチのペプチドリンカーの１、１．５（配列番号７）または２のリピート（配列番号８）を介して融合されている。
【００４９】
好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１融合タンパク質は、ＧＬＰ−１類似体と、免疫グロブリンのＦｃ部分とを含み、前記ＧＬＰ−１類似体は配列番号２２のアミノ酸配列からなり、かつ前記ＧＬＰ類似体は、配列番号２３のアミノ酸配列からなる免疫グロブリンのＦｃ部分に融合されている。別の実施形態で、前記ＧＬＰ−１融合タンパク質はさらにリンカーを含む。別の実施形態で、前記ＧＬＰ−１融合タンパク質はさらにリンカーを含み、前記リンカーは、配列番号６、配列番号７および配列番号８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。別の実施形態で、前記ＧＬＰ−１融合タンパク質はさらにリンカーを含み、前記リンカーは、配列番号６、配列番号７および配列番号８からなる群より選択されるアミノ酸配列からなる。
【００５０】
１つの実施形態で、前記リンカーは、配列番号６のアミノ酸配列を含む。１つの実施形態で、前記リンカーは、配列番号７のアミノ酸配列を含む。１つの実施形態で、前記リンカーは、配列番号８のアミノ酸配列を含む。１つの実施形態で、前記リンカーは、配列番号６のアミノ酸配列からなる。１つの実施形態で、前記リンカーは、配列番号７のアミノ酸配列からなる。１つの実施形態で、前記リンカーは、配列番号８のアミノ酸配列からなる。本発明の１つの実施形態で、前記ＧＬＰ−１部分は、Ｘａａ８でＧｌｙを含む。別の実施形態で、前記ＧＬＰ−１部分は、Ｘａａ８でＶａｌを含む。１つの実施形態で、前記ＧＬＰ−１部分は、Ｘａａ２２でＧｌｙを含む。好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１部分は、Ｘａａ２２でＧｌｕを含む。１つの実施形態で、前記ＧＬＰ−１部分は、Ｘａａ３４でＬｙｓを含む。別の実施形態で、前記ＧＬＰ−１部分は、Ｘａａ３４でＡｓｎを含む。１つの実施形態で、前記ＧＬＰ−１部分のＸａａ３７は存在しない。好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１部分は、Ｘａａ３７でＧｌｙを含む。別の好ましい実施形態で、前記ＧＬＰ−１部分は、Ｘａａ３７でＰｒｏを含む。
【００５１】
本発明の好ましいＧＬＰ−１融合タンパク質として、以下のタンパク質が挙げられる：Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）（配列番号２４）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ）（配列番号２５）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号２６）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号２７）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、ｄｅｓＫ）（配列番号２８）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号２９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号３０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号３１）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）（配列番号３２）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ）（配列番号３３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号３４）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号３５）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、ｄｅｓＫ）（配列番号３６）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号３７）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７ＡｄｅｓＫ）（配列番号３８）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号３９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）（配列番号４０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ）（配列番号４１）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号４２）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号４３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、ｄｅｓＫ）（配列番号４４）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号４５）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号４６）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号４７）、および前記すべてのもののＶａｌ８フォーム。
【００５２】
本発明はまた、ＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＦＧＦ−２１化合物も含み、前記ＧＬＰ−１化合物は、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、および配列番号５７からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。本発明はまた、ＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＦＧＦ−２１化合物も含み、前記ＧＬＰ−１化合物は、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、および配列番号５７からなる群より選択されるアミノ酸配列からなる。
【００５３】
本発明の好ましいＦＧＦ−２１化合物とＧＬＰ−１化合物との組み合わせとしては、Ｖａｌ８−ＧＬＰ−１（配列番号１５）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−Ｉｌｅ３３−Ｇｌｙ３６−Ｐｒｏ３７−Ｓｅｒ３８−Ｓｅｒ３９−Ｇｌｙ４０−Ａｌａ４１−Ｐｒｏ４２−Ｐｒｏ４３−Ｐｒｏ４４−Ｓｅｒ４５−ＧＬＰ−１（配列番号１９）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、ペグ化Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−Ｉｌｅ３３−Ｃｙｓ−ＮＨ２４６−ＧＬＰ−１（配列番号２１）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ａｒｇ３４−ＧＬＰ−１（配列番号１６）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、アシル化Ａｒｇ３４−ＧＬＰ−１（配列番号１６）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ａｒｇ３４−Ｌｙｓ２６−（Ｎ−ε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（配列番号１８）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）（配列番号２４）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ）（配列番号２５）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号２６）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号２７）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、ｄｅｓＫ）（配列番号２８）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号２９）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号３０）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号３１）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）（配列番号３２）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ）（配列番号３３）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号３４）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号３５）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、ｄｅｓＫ）（配列番号３６）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号３７）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号３８）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号３９）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）（配列番号４０）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ）（配列番号４１）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号４２）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号４３）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、ｄｅｓＫ）（配列番号４４）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号４５）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号４６）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号４７）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、エキセンディン−４（配列番号４）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、アルビグルチド（配列番号４８）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）や、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、配列番号４７のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、配列番号４８のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、配列番号４９のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、配列番号５０のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、配列番号５１のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、配列番号５２のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、配列番号５３のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、配列番号５４のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、配列番号５５のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、配列番号５６のアミノ酸配列からなる
ＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）、および配列番号５７のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）が挙げられる。
【００５４】
好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせた、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、５つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む。好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせた、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）のアミノ酸配列からなるＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、５つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列からなる。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせた、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、４つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせた、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）のアミノ酸配列からなるＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、４つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列からなる。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせた、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、３つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせた、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）のアミノ酸配列からなるＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、３つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列からなる。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせた、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、２つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせた、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）のアミノ酸配列からなるＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、２つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列からなる。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせた、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、１つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせた、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−ＦＧＦ−２１（配列番号９）のアミノ酸配列からなるＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、１つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列からなる。
【００５５】
本発明のＦＧＦ−２１化合物とＧＬＰ−１化合物とのより好ましい組み合わせとして、Ｖａｌ８−ＧＬＰ−１（配列番号１７）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−Ｉｌｅ３３−Ｇｌｙ３６−Ｐｒｏ３７−Ｓｅｒ３８−Ｓｅｒ３９−Ｇｌｙ４０−Ａｌａ４１−Ｐｒｏ４２−Ｐｒｏ４３−Ｐｒｏ４４−Ｓｅｒ４５−ＧＬＰ−１（配列番号１９）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、ペグ化Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−Ｉｌｅ３３−Ｃｙｓ−ＮＨ２４６−ＧＬＰ−１（配列番号２１）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ａｒｇ３４−ＧＬＰ−１（配列番号１６）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、アシル化Ａｒｇ３４−ＧＬＰ−１（配列番号１６）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ａｒｇ３４−Ｌｙｓ２６−（Ｎ−ε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（配列番号１８）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３７）−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）（配列番号２４）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３７）−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ）（配列番号２５）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３７）−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号２６）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３７）−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号２７）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３７）−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、ｄｅｓＫ）（配列番号２８）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３７）−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号２９）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３７）−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号３０）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３７）−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号３１）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３７）−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）（配列番号３２）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３７）−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ）（配列番号３３）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３７）−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号３４）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号３５）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３７）−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、ｄｅｓＫ）（配列番号３６）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３７）−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号３７）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３７）−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号３８）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号３９）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）（配列番号４０）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ）（配列番号４１）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号４２）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３７）−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号４３）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、ｄｅｓＫ）（配列番号４４）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号４５）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号４６）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３７）−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号４７）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、エキセンディン−４（配列番号４）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、アルビグルチド（配列番号４８）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号４７のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号４８のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号４９のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号５０のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号５１のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌ
ａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号５２のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号５３のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号５４のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号５５のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号５６のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、および配列番号５７のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）が挙げられる。
【００５６】
好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせた、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、５つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む。好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせた、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）のアミノ酸配列からなるＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、５つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列からなる。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせた、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、４つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせた、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）のアミノ酸配列からなるＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、４つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列からなる。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせた、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、３つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせた、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）のアミノ酸配列からなるＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、３つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列からなる。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせた、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、２つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせた、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）のアミノ酸配列からなるＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、２つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列からなる。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせた、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、１つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせた、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）のアミノ酸配列からなるＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、１つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列からなる。
【００５７】
本発明のＦＧＦ−２１化合物とＧＬＰ−１化合物との好ましい組み合わせとして、Ｖａｌ８−ＧＬＰ−１（配列番号１５）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−Ｉｌｅ３３−Ｇｌｙ３６−Ｐｒｏ３７−Ｓｅｒ３８−Ｓｅｒ３９−Ｇｌｙ４０−Ａｌａ４１−Ｐｒｏ４２−Ｐｒｏ４３−Ｐｒｏ４４−Ｓｅｒ４５−ＧＬＰ−１（配列番号１９）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、ペグ化Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−Ｉｌｅ３３−Ｃｙｓ−ＮＨ２４６−ＧＬＰ−１（配列番号２１）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ａｒｇ３４−ＧＬＰ−１（配列番号１６）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、アシル化Ａｒｇ３４−ＧＬＰ−１（配列番号１６）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ａｒｇ３４−Ｌｙｓ２６−（Ｎ−ε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（配列番号１８）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）（配列番号２４）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ）（配列番号２５）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号２６）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号２７）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、ｄｅｓＫ）（配列番号２８）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号２９）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号３０）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号３１）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５ＬｃＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）（配列番号３２）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１１８Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ）（配列番号３３）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号３４）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号３５）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、ｄｅｓＫ）（配列番号３６）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号３７）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号３８）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−１．５Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号３９）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）（配列番号４０）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ）（配列番号４１）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号４２）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ）（配列番号４３）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、ｄｅｓＫ）（配列番号４４）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号４５）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号４６）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、Ｇｌｙ８−Ｇｌｕ２２−Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１−２Ｌ−ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ、ｄｅｓＫ）（配列番号４７）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、エキセンディン−４（配列番号４）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、アルビグルチド（配列番号４９）と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号４７のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１０）、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、配列番号４８のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、配列番号４９のアミノ酸配列からなるＧＬ
Ｐ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、配列番号５０のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、配列番号５１のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、配列番号５２のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、配列番号５３のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、配列番号５４のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、配列番号５５のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、配列番号５６のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）、および配列番号５７のアミノ酸配列からなるＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＣｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）が挙げられる。
【００５８】
好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせて、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、５つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む。好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせて、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）のアミノ酸配列からなるＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、５つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列からなる。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせて、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、４つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせて、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）のアミノ酸配列からなるＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、４つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列からなる。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせて、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、３つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせて、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）のアミノ酸配列からなるＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、３つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列からなる。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせて、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、２つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせて、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）のアミノ酸配列からなるＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、２つのさらなるアミノ酸配列置換を有するＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列からなる。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせて、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、１つのさらなるアミノ酸配列置換を含むＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む。別の好ましい実施形態で、本発明の組み合わせは、ＧＬＰ−１類似体と組み合わせて、Ｃｙｓ１１８−Ｃｙｓ１３４−Ａｌａ１２１−Ａｌａ１６７−ＦＧＦ−２１（配列番号１３）のアミノ酸配列からなるＦＧＦ−２１類似体を含み、前記ＧＬＰ−１類似体は、１つのさらなるアミノ酸配列置換を含むＶａｌ８−Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（配列番号１７）のアミノ酸配列からなる。
【実施例】
【００５９】
実施例１  ＧＬＰ−１およびＦＧＦ−２１での併用処置が、体重および血糖値に及ぼす効果
離乳以降、高カロリーの食餌（ＴＤ９５２１７、Ｔｅｋｌａｄ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）で維持した食餌性肥満（ＤＩＯ）雄性Ｃ５７／Ｂｌ６マウス（Ｈａｒｌａｎ：バージニア州）を使用する。ＤＩＯは、４０％脂肪、３９％炭水化物、および２１％タンパク質のカロリー内容からなる食餌（ＴＤ９５２１７）を少なくとも７週間、自由摂取させることによって確立する。動物は、１２時間毎の明暗サイクル（２２００に点灯）で、温度を制御した（２４℃）設備内に、食物（ＴＤ９５２１７）と水を自由に摂れるようにして個別に収容する。設備に最低でも２週間順化させた後、各実験群の動物が同程度の体重になるようにマウスを体重に従って無作為化する。
【００６０】
ＤＩＯ雄性Ｃ５７／Ｂｌ６マウスの体組成は、処置の開始より１日前にＱＮＭＲ解析を用いて求める。併用処置剤は、２種の送達方法で投与する。ＦＧＦ−２１化合物（１ｍｇ／ｋｇ）を１日１回皮下に注射し、ＧＬＰ−１化合物（３ｎｍｏｌ／ｋｇ／日）をアルゼットポンプでの継続皮下注入により送達する。実験群は以下のとおりである。１群（「溶剤」）のマウス（ｎ＝８）は、ＰＢＳ（１１．４μＬ／日）と、０．０５ｍＬ／１０ｇのＰＢＳの皮下注射を毎日受ける。別の群（「ＦＧＦ−２１」）のマウス（ｎ＝８）は、アルゼットポンプを用いて１１．４μＬ／日のＰＢＳと、１ｍｇ／ｋｇのＦＧＦ−２１の皮下注射を毎日受ける。「ＧＬＰ−１」群のマウスは、３ｎｍｏｌ／ｋｇ／日のＧＬＰ−１化合物をアルゼットポンプによって、さらに０．０５ｍＬ／１０ｇのＰＢＳの皮下注射を毎日受ける。「ＧＬＰ−１＋ＦＧＦ−２１」群のマウスは、３ｎｍｏｌ／ｋｇ／日のＧＬＰ−１化合物をアルゼットポンプによって、さらに１ｍｇ／ｋｇのＦＧＦ−２１化合物の皮下注射を毎日受ける。注射は、暗時の光周期の開始前に行う。開始時の重量値は、第１日にアルゼットポンプを埋め込んだ後に測定する。毎日の投薬と合わせて、体重を記録する。溶剤を含む、特定の処置群の開始体重に比較した平均重量変化を求める。平均経日的重量変化を、溶剤群の経日的重量変化の平均に対して標準化し、表１に示す（すなわち、（処置群の平均重量変化）−（溶剤群の平均重量変化））。全体の処置群につき、ｎ＝８である。
【００６１】
表１のデータは、前記ＦＧＦ−２１化合物がヒトＦＧＦ−２１（配列番号１）である場合、および前記ＧＬＰ−１化合物が、Ｖａｌ８−Ｇｌｕ２２−Ｉｌｅ３３−Ｇｌｙ３６−Ｐｒｏ３７−Ｓｅｒ３８−Ｓｅｒ３９−Ｇｌｙ４０−Ａｌａ４１−Ｐｒｏ４２−Ｐｒｏ４３−Ｐｒｏ４４−Ｓｅｒ４５−ＧＬＰ−１（配列番号１９）である場合の結果を表す。これらのデータは、ＧＬＰ−１化合物と組み合わせてＦＧＦ−２１化合物を使用することで、体重減少に対する相乗効果がもたらされることを示している。
【００６２】
【表１】
2010535781.tif 000006
【配列表】
2010535781000001.xml
【手続補正書】
【提出日】平成22年1月22日(2010.1.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2010535781000001.app
【国際調査報告】
2010535781.tif 000066
2010535781.tif 000067
2010535781.tif 000068
2010535781.tif 000069