(57)【要約】  第三級アルコール、α-[3-[(1E)-2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンゼンプロパノールは、その(αS)-エナンチオマーが、モンテルカストの製造における中間体であり、式(II)の新規ラクトンをハロゲン化メチルマグネシウムと、エーテル溶媒中で、三塩化ランタンおよび塩化リチウムの存在下で反応させることにより製造される。ラクトンIIは、対応するヒドロキシエステルを、グリニャール試薬とランタノイド化合物の非存在下で反応させるか、または強塩基と反応させることにより調製することができる。【化１】2010533207.tif 000014
2010533207.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010533207.tif 000006
の[3-[(1E)-2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンゼンプロパノールの製造方法であって、式
【化２】
2010533207.tif 000007
のラクトン、3-[3-[(E)-2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c]オキセピン-1-オンを、式
CH3MgX  (III)
（ここでXは、塩素、臭素またはヨウ素である）のグリニャール試薬と、エーテル溶媒中で、三塩化ランタンおよび塩化リチウムの存在下で反応させることによる方法。
【請求項２】
三塩化ランタンおよび塩化リチウムが、１：２のモル比で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Xが塩素である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｉにおける第二級アルコール基およびオキセピン環の３位における炭素原子が、S-立体配置を有する、請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
エーテル溶媒が、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランと不活性溶媒の混合液である、請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
三塩化ランタンとラクトン(II)とのモル比が、１：２〜１：１０である、請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
三塩化ランタンとラクトン(II)とのモル比が、１：３〜１：５である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式
【化３】
2010533207.tif 000008
の3-[3-[(E)-2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c]オキセピン-1-オン。
【請求項９】
式
【化４】
2010533207.tif 000009
の(3S)-3-[3-[(E)-2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c]オキセピン-1-オンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化５】
2010533207.tif 000010
の3-[3-[(E)-2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c]オキセピン-1-オンの調製方法であって、式
【化６】
2010533207.tif 000011
（ここでRは、C1-10アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）のカルボン酸エステルを、式
R1MgCl  (V)
（ここでR1は、C1-4アルキルである）のグリニャール試薬と、エーテル溶媒中で、ランタノイド化合物の非存在下で反応させることを含む方法。
【請求項１１】
R1がメチルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式
【化７】
2010533207.tif 000012
の3-[3-[(E)-2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c]オキセピン-1-オンの調製方法であって、式
【化８】
2010533207.tif 000013
（ここでRは、C1-10アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）のカルボン酸エステルを、強塩基と反応させることを含む方法。
【請求項１３】
強塩基が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のC1-4-アルコキシドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Rがメチルである、請求項１０〜１３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
カルボン酸エステルIVが、一水和物の形態である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式IIにおけるオキセピン環の３位における炭素原子および式IVにおける第二級アルコール基が、S-立体配置を有する、請求項１０〜１５の何れか１項に記載の方法。
【請求項１７】
エーテル溶媒が、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランと不活性溶媒の混合液である、請求項１０〜１６の何れか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の説明】
【０００１】
本発明は、式
【化１】
2010533207.tif 000003
の第三級アルコール、すなわちα-[3-[(1E)-2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンゼンプロパノールの製造方法に関し、その(αS)-立体異性体は、モンテルカスト（1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-3-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル]プロピル]チオ]メチル]シクロプロパン酢酸）として公知の薬学的に活性な化合物の合成における重要な中間体である。本発明は、さらに、前記方法の新規中間体およびその調製方法に関する。
【０００２】
(αS)-α-[3-[(1E)-2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンゼンプロパノールの公知の合成は、カルボン酸エステルを２当量のグリニャール試薬と反応させることに基づくものである。しかし、とりわけグリニャール試薬として塩化アルキルマグネシウムを使用した場合に、望ましくない反応が、アルコールの形成と競合し、副産物の形成につながるため、その収率は、必ずしも満足のいくものではない （D. A. Conlon et al., Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1307-1315）。“ほとんど無水の”活性化三塩化セリウムは、上記反応に対して有益な効果をもたらすことが見出され、これは、ケトン中間体のエノール化の抑制によるものであると仮定された。三塩化セリウムの水分含量および活性化方法、ならびにその晶癖が重要であることが見出された。加えて、塩化セリウムの活性化は、やや手間がかかり、活性化塩化セリウムは、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒に溶けにくく、これにより、不均質な反応混合物につながる。上記モンテルカスト中間体の調製において、（一水和物として入手可能である）出発材料は、最初に、（たとえば共沸蒸留により）注意深く乾燥させなければならないが、理論的な量の３当量ではなく、約５当量の塩化メチルマグネシウムが必要である（WO 95/18107 A1）。
【０００３】
WO 2007/057225 A2は、Ｉのチオ類似体の(αR)-α-[3-[(1E)-2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンゼンプロパンチオールの調製方法を開示する。その合成は、メチル2-[(3S)-3-[3-[(1E)-2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]ベンゾエート一水和物（以下の式IVを参照）から出発して、これをまず共沸脱水により無水型に変換し、次に、その第二級アルコール部分でメシル化し、次に、チオ酢酸との反応により対応するチオアセテートを得、次に、これをハロゲン化メチルマグネシウムと反応させてε−チオアセトンを得る。このチオアセトンを、塩化メチルマグネシウムおよび塩化セリウム（III）と反応させて、第二級チオール基を有する所望の第三級アルコールを得る。この合成は、４つの反応工程および共沸脱水を必要とし、最後の工程で、チオールアセトン１モルにつき３モル以上の塩化セリウム（III）を必要とする。
【０００４】
本発明の目的は、対応するカルボン酸エステルおよびグリニャール試薬から、第三級アルコール、α-[3-[(1E)-2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンゼンプロパノール（I）を調製するための改良された方法であって、塩化物の形態のグリニャール試薬を使用したとしても高収率の所望の生成物が得られる方法を提供することである。この方法は、手間がかかる活性化工程、大量の希土類金属化合物、不均質な反応混合物、面倒な仕上げ処理（work-up）手順を含むべきではない。
【０００５】
出願人は、所望の生成物が、式
【化２】
2010533207.tif 000004
のラクトン、すなわち3-[3-[(E)-2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c]オキセピン-1-オンを、式
CH3MgX  (III)
（ここでXは、塩素、臭素またはヨウ素である）のグリニャール試薬と、エーテル溶媒中で、三塩化ランタンおよび塩化リチウムの存在下で反応させることにより、容易に得られることを見出した。
【０００６】
「エーテル溶媒」の用語は、反応温度で液体である非環状または環状エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（THF）、1,4-ジオキサンなどを多量に含む任意の溶媒または溶媒混合液を意味すると理解すべきである。エーテル溶媒は、環状アセタール、たとえば1,3-ジオキソランまたは1,3-ジオキサンも含む。
【０００７】
塩化リチウムは、三塩化ランタンを可溶化し、これにより、エーテル溶媒中の二つの塩の真溶液が得られ、均質な反応混合液が得られる。好ましい態様において、三塩化ランタンおよび塩化リチウムは、１：２またはそれ以下のモル比で存在する。LaCl3およびLiClの１：２のモル比のテトラヒドロフラン溶液は、Chemetall GmbH, Frankfurt (Main), Germanyから商業的に入手可能である。
【０００８】
グリニャール試薬IIIのハロゲン成分Xは、好ましくは塩素である。
【０００９】
最も好ましくは、上記構造式IおよびIIの第二級アルコール基およびオキセピン環の３位におけるおよび炭素原子は、それぞれS-立体配置を有し、これにより、(R)-モンテルカストの合成における中間体として適切である。
【００１０】
本発明の方法で使用されるエーテル溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフランのみ、またはテトラヒドロフランと不活性溶媒、たとえば脂肪族または芳香族炭化水素との混合液である。
【００１１】
反応温度は、グリニャール反応で一般に使用される範囲とすることができ、好ましくは−２０℃〜室温、より好ましくは−１０℃〜＋１０℃である。
【００１２】
反応混合物の仕上げ処理（work-up）は、当該技術分野で一般に使用される方法に従って、たとえば水または弱酸水溶液でクエンチングし、生成物を適切な溶媒で抽出することにより行うことができる。
【００１３】
本発明の方法の特別な利点は、出発材料として慣用的に使用されるヒドロキシエステルと対比して（WO 95/18107 A1参照）、ラクトンIIが、更なる当量のグリニャール試薬の消費につながる活性な水素を有していないという事実にある。別の利点は、必要な塩化ランタンの量が、先行技術の方法で使用される塩化セリウムの量よりかなり少ないという事実にある。先行技術の方法は、約１：１のCeCl3/ヒドロキシエステル出発材料のモル比で三塩化セリウムを使用したが、本発明の方法は、かなり低い三塩化ランタン/ラクトンのモル比で実施することができる。このことは、マグネシウムおよび希土類金属を含有する廃棄物の量をかなり減らすため、反応混合物の仕上げ処理（work-up）において特に優れている。
【００１４】
好ましい態様において、三塩化ランタン/ラクトンのモル比は、１：２〜１：１０、より好ましくは１：３〜１：５である。
【００１５】
式IIのラクトンは、新規化合物であり、同様に本発明の目的である。
【００１６】
好ましい態様において、ラクトンIIのオキセピン環の３位における炭素原子は、S-立体配置を有する。
【００１７】
本発明の更なる目的は、ラクトンIIの調製方法である。出願人は、この化合物が、式
【化３】
2010533207.tif 000005
（ここでRは、C1-10アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）のカルボン酸エステルを、式
R1MgCl  (V)
（ここでR1は、C1-4アルキルである）のグリニャール試薬と、エーテル溶媒中で、ランタノイド化合物、たとえば塩化セリウムまたはランタンの非存在下で反応させると、高い選択性で得られることを驚くべきことに見出した。
【００１８】
好ましい態様において、R1はメチルである。
【００１９】
「C1-nアルキル」の用語は、本明細書において、１〜ｎの炭素原子を有する任意の直鎖または分枝のアルキル基を含むと理解すべきである。たとえば、「C1-4アルキル」の用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルを含む。「C1-10アルキル」の用語は、上述のものに加えて、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの基を含む。
【００２０】
「アリール」の用語は、少なくとも一つの芳香環を含む任意のモノ-、バイ-またはポリ炭素環式基、たとえばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル、ビフェニリル、フルオレニル、テトラヒドロナフタレニルなどを含むと理解すべきである。「アリール」の好ましい意味は、フェニルである。
【００２１】
「アリールアルキル」の用語は、上記の「アルキル」の欄で述べた基の一つで置換されたアルキル基、とりわけC1-4アルキル基を含むと理解すべきである。アリールアルキルの最も好ましい意味は、ベンジルである。
【００２２】
本発明の目的でもある代わりの方法において、ラクトンIIは、カルボン酸エステルIVを強塩基、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属のC1-4-アルコキシドと反応させることにより調製することができる。好ましいC1-4-アルコキシドは、tert-ブトキシド、とりわけナトリウム、カリウムまたはマグネシウムtert-ブトキシドである。
【００２３】
好ましい態様において、エステル部分におけるR基は、メチルである。
【００２４】
より好ましくは、メチルエステルは、一水和物の形態で使用される。式IIにおけるオキセピン環の３位の炭素原子および式IVにおける第二級アルコール基は、いずれも、好ましくはS-立体配置である。
【００２５】
以下の非限定的な実施例は、本発明の方法を詳説する。
【００２６】
例１
(3S)-3-[3-[(E)-2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c]オキセピン-1-オン
6O mL THFおよび21O mL トルエン中のメチル2-[(3S)-3-[3-[(1E)-2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]ベンゾエート一水和物 (18.32 g, 38.5 mmol) の懸濁液を、250 mLダブル-ジャケット付き反応器中で窒素下において-5℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム (THF中の3 M 溶液, 53.4 mL, 160 mmol) を、-5℃に温度を維持しながら25分間にわたって滴下した。茶色の懸濁液を、0℃で4時間、20℃で24時間攪拌した。反応混合液を、予め5℃に冷却した2 M 酢酸水溶液に、15分間にわたって添加した。添加の間に、温度は12℃に上昇した。混合液を、更に5分間この温度で攪拌し、相を分離した。水相を廃棄し、有機相を、10% 炭酸ナトリウム水溶液、その後1% 炭酸ナトリウム水溶液 (それぞれ320 mL) で洗浄した。溶液を真空中 (40℃, 30 mbar) で蒸発させて、24 gの残渣を得、これを45℃でTHF (15 mL) 中に溶解した。ヘプタン (41 mL) をこの溶液に滴下した。形成された懸濁液を、0℃に冷却し、濾過し、ヘプタン (30 mL) で洗浄し、乾燥させて、8.57 gのベージュ色の固体を得た。
【００２７】
m.p.: 160℃
IR (KBr): v = 2931, 1714, 1608, 1497, 1455, 1410, 1297, 1251, 1121, 1084, 1039, 927, 875, 832, 799, 774, 755, 731, 693 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ= 2.28 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 5.17 (dd, J= 12.2, 4.9 Hz; 1H), 7.45 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.52 (d, J= 16.6 Hz， 1H), 7.58 (dd, J= 8.8, 1.9 Hz; 1H), 7.63 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.71 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7.87 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.0 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.8 Hz, 1H). 
13C NMR (DMSO-d6, 126 MHz): δ= 29.24, 35.29, 78.86, 120.28, 125.20, 125.55, 126.61, 126.81, 127.16, 127.28, 128.71, 128.89, 128.97, 129.66, 129.80, 131.42, 132.66, 134.25, 134.48, 136.20, 136.49, 137.60, 139.81, 147.96, 156.61, 170.01.
【００２８】
例２
(αS)-α-[3-[(1E)-2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンゼンプロパノール
THF (45 mL) 中の(3S)-3-[3-[(E)-2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c]オキセピン-1-オン (3.05 g, 7.2 mmol) の溶液を、250 mLダブル-ジャケット付き反応器中で窒素下において-5℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム (THF中の3 M 溶液, 7.11 g, 21.0 mmol) を添加した。塩化ランタン/塩化リチウム (モル比 1:2, THF中の16% 溶液, 3.23 g, 1.6 mmol) を、5℃で攪拌しなから添加した。反応混合液を20℃に加熱し、更に1時間その温度で攪拌した。反応の完了は、HPLCコントロールにより確認した。溶液を10℃未満に冷却し、2 M 酢酸水溶液 (50 ml)、その後、メチルtert-ブチルエーテル (50 mL) を、5分間にわたって添加した。相を分離し、有機相を、最初に10% 炭酸ナトリウム水溶液 (50 mL)、その後、飽和食塩水(50 mL) で洗浄した。有機相を真空中 (40℃, 280 mbar) で6.83 gの重量に濃縮した。ヘプタン (17 mL) を、25℃で1時間にわたってこの残渣に滴下し、懸濁液を0℃に冷却し、1時間攪拌した。沈殿を濾過し、ヘプタン (10 mL) で洗浄し、30℃において真空中で乾燥させて、2.31 gのライトベージュ色の粉体、純度 (HPLC) 94.9%を得た。
【００２９】
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ= 1.51 (s, 3H); 1.52 (s, 3H); 2.00 (m, 2H), 2.96 (m, 1H); 3.10 (m, 1H); 4.72 (m, 1H); 4.94 (s, 1H); 5.36 (d, J= 4.4 Hz, 1H); 7.09 (t, J= 7.6 Hz, 1H); 7.14 (t, J= 7.8 Hz, 1H); 7.18 (d, J= 6.4 Hz, 1H); 7.41 (m, 2H); 7.44 (d, J= 7.9 Hz, 1H); 7.49 (d, J= 16.6 Hz, 1H); 7.56 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H); 7.62 (d, J= 6.8 Hz, 1H); 7.77 (bs, 1H); 7.91 (d, J= 16.6 Hz, 1H); 7.92 (d, J= 8.7 Hz, 1H); 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H); 8.03 (d, J= 2.0 Hz, 1H); 8.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H). 
13C NMR (DMSO-d6, 126 MHz): δ= 29.82, 31.55, 31.57, 42.34, 71.60, 72.31, 120.24, 124.73, 124.88, 125.24, 125.51, 125.71, 126.22, 126.54, 127.16, 128.04, 128.49, 129.65, 130.82, 134.23, 135.20, 135.67, 136.43, 140.25, 146.66, 146.93, 147.99, 156.78.
【００３０】
例３
(3S)-3-[3-[(E)-2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c]オキセピン-1-オン
25O mLフラスコにおいて、2-[(3S)-3-[3-[(1E)-2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシ-プロピル]ベンゾエート一水和物 (9.4 g, 20 mmol) を、トルエン (100 mL) 中で懸濁し、加熱して還流させた。この溶液から52 mLの溶媒を、110℃および標準圧力において蒸留した。カールフィッシャー分析により、この溶液の水分含量が0.023%であることが示された（1 mLの溶液を採取した)。この溶液に、4Åの分子ふるい (3 g) を添加した。その後、マグネシウムtert-ブトキシド (7.5 g, 40 mmol) を添加した。反応混合液を、反応をHPLCによりモニターしながら約20℃で攪拌した。反応の完了後、THF (20 mL) および水 (5 mL) を添加して反応をクエンチングさせた。固体を濾過し、THF (30 mL) で洗浄した。濾液を30 mLに濃縮した。n-ヘプタン (20 mL) を攪拌しながら滴下し、その後、形成された懸濁液を0℃に冷却した。固体生成物を濾過し、真空下で25℃において乾燥させた。
【００３１】
収率: 5.2 g (61.8%), 純度 (HPLC) 98.8%
【国際調査報告】
2010533207.tif 000015
2010533207.tif 000016
2010533207.tif 000017