(57)【要約】本発明は、本明細書で開示する式Ｉ2010533716.tif 000270の新規な複素環アミド化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体に関する。前記化合物を含む組成物、および増殖性疾患、増殖抑制障害、炎症、関節炎、神経学的疾患もしくは神経変性疾患、循環器疾患、脱毛症、神経疾患、虚血性傷害、ウイルス性疾患または真菌性疾患を治療または防止するための前記化合物の使用方法も開示する。本発明の化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として有用である。
2010533716.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
【化８９】
2010533716.tif 000237
（式中、
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは隣接する炭素原子上に２つの置換基を有しており、前記置換基は、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を場合によって形成していてよく、
ＭはＮまたはＮ−オキシドであり、
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎ、Ｎ−オキシドおよびＣ（Ｒ）からなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ、ＹおよびＺの１つだけはＮまたはＮ−オキシドであってよく、
Ｔは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ４であり、
各Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＯＲ４および−ＮＲ４ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクレニル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクレニル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）アリール、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヘテロアリールのそれぞれは、少なくとも１個の窒素環原子を含み、Ｒ１ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリールならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクレニル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルおよび−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクレニルの「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクレニル」、「アリール」および「ヘテロアリール」部分が隣接する炭素原子上に２つの置換基を有している場合、前記置換基は、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を場合によって形成していてよく、
Ｒ２はＨまたはアルキルであり、
Ｒ３は、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４および−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ただし、Ｒ１がモルホリニルである場合、Ｒは、場合によって置換されたアルコキシまたは場合によって置換された−Ｎ（アルキル）２以外である）。
【請求項２】
前記５員〜６員のアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を場合によって有してよい、表示したような置換基−ＮＲ２Ｃ（＝Ｔ）−（Ｍ、Ｘ、ＹおよびＺを含む環）およびＲ３に加えて、前記環Ａが、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４および−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヘテロアリール、ならびに前記５員〜６員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリール環を場合によって有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクレニル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルおよび−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクレニルの「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクレニル」、「アリール」および「ヘテロアリール」部分のそれぞれが、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキルヘテロシクリル、−Ｓ−Ｒ４、ヘテロシクリルおよび−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ４からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ、ＹおよびＺがＣ（Ｒ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＴがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａがヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａがピリジルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
ＲがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＩで表されるか、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、請求項１に記載の化合物
【化９０】
2010533716.tif 000238
（式中、
Ｚ１はＣＨまたはＮであり、
Ｚ２はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合していることが示されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、前記置換基はそれらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ８は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２である）。
【請求項１２】
場合によって前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを有する前記−ＮＲ６Ｒ７ヘテロシクリルが、アルコキシ、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル、ハロおよびアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ１がＮである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ１がＣＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚ２がＣＨ２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ２がＮＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＮＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣＨ２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＣＨ２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが０である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが１である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが１である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８が−ＮＨ２である、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
−ＮＲ６Ｒ７が−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリールである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリールの「アリール」が、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよびハロからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
場合によって前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを有する前記−ＮＲ６Ｒ７ヘテロシクリルが、ベンゼン環またはピリジン環のいずれかに必要に応じて縮合したヘテロシクリルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２７】
−ＮＲ６Ｒ７が−ＮＨ（２−ピラジニル）である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２８】
−ＮＲ６Ｒ７が、
【化９１】
2010533716.tif 000239
からなる群から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記必要に応じて縮合しているベンゼン環またはピリジン環を含む前記５員〜６員のヘテロシクリルが、メチル、メトキシ、４−ピペリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ピロリジニル、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、フルオロ、クロロ、−ＣＨ２ＣＨ２−（１−モルホリニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１−モルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
【化９２】
2010533716.tif 000240
【化９３】
2010533716.tif 000241
【化９４】
2010533716.tif 000242
【化９５】
2010533716.tif 000243
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項３１】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＩＡで表される、請求項１に記載の化合物
【化９６】
2010533716.tif 000244
（式中、
Ｚ１はＣＨまたはＮであり、
Ｚ２はＣＨ２またはＮＨであり、
各Ｒ２は独立にＨまたはアルキルであり、
Ｒ６ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ８は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２である）。
【請求項３２】
Ｚ１がＮである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｚ１がＣＨである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｚ２がＣＨ２である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｚ２がＮＨである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＮＨである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣＨ２である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＣＨ２である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３９】
ｎが０である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
ｎが１である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
ｎが１である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ６ａがアリールである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記Ｒ６ａアリールがフェニルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
前記Ｒ６ａフェニルが、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
【化９７】
2010533716.tif 000245
からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項４６】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＩＩによって表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
【化９８】
2010533716.tif 000246
（式ＩＩＩにおいて、
Ｚ３はＣＨまたはＮであり、
Ｚ４はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ９は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｒ９アリールまたはヘテロアリールは炭素原子を介してピリジン環と結合しており、前記アリールまたはヘテロアリールが２つの置換基もしくは隣接する炭素原子を有する場合、前記置換基は、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって形成していてよく、
Ｒ１０は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｍは、０、１または２である）。
【請求項４７】
前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する前記Ｒ９アリールまたはヘテロアリールが、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールおよびアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｚ１がＮである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｚ１がＣＨである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｚ２がＣＨ２である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｚ２がＮＨである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＮＨである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣＨ２である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＣＨ２である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５５】
ｎが０である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５６】
ｎが１である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】
ｎが１である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ９が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリールである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５９】
前記−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリールのアリールが、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
前記Ｒ９が、アリールまたはヘテロアリールであり、フェニル、４−ピリジル、２−（６−（１−ピペリジニル））ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ（ジヒドロ）フラニル、３−ピリジル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、５−ピリミジニル、ベンゾピロリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾピリジル、フェニル、３−ピロリルおよびオキサゾリルからなる群から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている、請求項４６に記載の化合物。
【請求項６１】
前記Ｒ９ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ（ジヒドロ）フラニル、ベンゾピロリル、ベンゾモルホリニルおよびベンゾピリジルが、
【化９９】
2010533716.tif 000247
からなる群から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
場合によって前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールを有する前記Ｒ９アリールまたはヘテロアリールが、１−ピペラジニル、メトキシ、メチル、１−モルホリニル、−ＣＨ２−（１−モルホリニル）およびフェニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、請求項４６に記載の化合物。
【請求項６３】
【化１００】
2010533716.tif 000248
【化１０１】
2010533716.tif 000249
からなる群から選択される、請求項４６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項６４】
前記式Ｉの化合物が式ＩＶで表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
【化１０２】
2010533716.tif 000250
（式中、
Ｚ５はＣＨまたはＮであり、
Ｚ６はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立にＨおよびアルキルであり、前記アルキルはアリールで場合によって置換されているか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合していることが示されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、前記置換基は、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって形成していてよく、
Ｒ１３は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｐは、０、１または２である）。
【請求項６５】
場合によって前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを有する前記−ＮＲ１１Ｒ１２ヘテロシクリルが、アルコキシ、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｚ５がＮである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｚ５がＣＨである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｚ６がＣＨ２である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｚ６がＮＨである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｚ５がＮであり、Ｚ６がＮＨである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｚ５がＮであり、Ｚ６がＣＨ２である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｚ５がＣＨであり、Ｚ６がＣＨ２である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項７３】
ｐが０である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７４】
ｐが１である、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７５】
ｐが１である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１３が−ＮＨ２である、請求項７４または７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ１１およびＲ１２が独立にＨおよびアルキルである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項７８】
前記Ｒ１１およびＲ１２アルキルが独立にアルキル−アリールである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
前記アルキル−アリールの「アリール」部分が、ハロおよびアルコキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈ、メチル、−ＣＨ２−（３−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−（３−メトキシフェニル）および−ＣＨ２ＣＨ２−（３−フルオロフェニル）からなる群から独立に選択される、請求項６４に記載の化合物。
【請求項８１】
前記−ＮＲ１１Ｒ１２が、ピロリジニル、ピペリジニル、
【化１０３】
2010533716.tif 000251
からなる群から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている、請求項６４に記載の化合物。
【請求項８２】
場合によって前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを有する前記−ＮＲ１１Ｒ１２ヘテロシクリルが、メトキシ、フルオル、クロロ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１−モルホリニル）、２−メトキシフェニル、フェニルおよび１−ピロリジニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、請求項６４に記載の化合物。
【請求項８３】
【化１０４】
2010533716.tif 000252
【化１０５】
2010533716.tif 000253
【化１０６】
2010533716.tif 000254
【化１０７】
2010533716.tif 000255
からなる群から選択される、請求項６４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項８４】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＶ（Ａ）で表されるか、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、請求項１に記載の化合物
【化１０８】
2010533716.tif 000256
（式ＩＩＩにおいて、
Ｚ３はＣＨまたはＮであり、
Ｚ４はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ９ａは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−アリール、アリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ２は独立にＨまたはアルキルであり、前記Ｒ９ａアリールまたはヘテロアリールは炭素原子を介してピリミジン環と結合しており、上記Ｒ９ａ基のいずれかにおける前記「アリール」および「ヘテロアリール」のそれぞれが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有している場合、前記置換基は、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって第１の５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって形成していてよく、前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールが２つの置換基または隣接する炭素原子を有している場合、前記置換基は、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって第２の５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって形成していてよく、
Ｒ１０は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｍは、０、１または２である）。
【請求項８５】
前記Ｒ９ａアリールまたはヘテロアリール、あるいは前記第１および第２の５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する前記−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−アリールの「アリール」部分が、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、Ｓ（＝Ｏ）２アルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｚ１がＮである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｚ１がＣＨである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｚ２がＣＨ２である、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｚ２がＮＨである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＮＨである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣＨ２である、請求項８４に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＣＨ２である、請求項８４に記載の化合物。
【請求項９３】
ｎが０である、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９４】
ｎが１である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９５】
ｎが１である、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９６】
前記Ｒ９ａアリールまたはヘテロアリール、あるいは前記第１および第２の５員〜６員のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールを場合によって有する前記−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２−アリールの「アリール」部分が、フェニル、インドリル、フラニル、モルホリニル、ピリジル、インダゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピリジル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル
【化１０９】
2010533716.tif 000257
からなる群から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている、請求項８４に記載の化合物。
【請求項９７】
前記Ｒ９ａアリールまたはヘテロアリール、あるいは前記第１および第２の５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する前記−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−アリールの「アリール」部分が、１−ピロリジニル、メトキシ、１−モルホリニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、ブロモ、フルオロ、フェノキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、メチル、イソプロポキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、請求項８５に記載の化合物。
【請求項９８】
【化１１０】
2010533716.tif 000258
【化１１１】
2010533716.tif 000259
【化１１２】
2010533716.tif 000260
からなる群から選択される、請求項８４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９９】
前記式Ｉの化合物が、式Ｖで表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
【化１１３】
2010533716.tif 000261
（式中、
Ｚ７はＣＨまたはＮであり、
Ｚ８はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合していることが示されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、前記置換基はそれらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ１６は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｑは、０、１または２である）。
【請求項１００】
前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する前記−ＮＲ１４Ｒ１５ヘテロシクリルが、アルコキシ、ハロ、アルキルおよびアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、請求項６９に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｚ７がＮである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｚ７がＣＨである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｚ８がＣＨ２である、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｚ８がＮＨである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｚ７がＮであり、Ｚ８がＮＨである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｚ７がＮであり、Ｚ８がＣＨ２である、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｚ７がＣＨであり、Ｚ８がＣＨ２である、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０８】
ｑが０である、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０９】
ｑが１である、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１１０】
ｑが１である、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ１６が−ＮＨ２である、請求項１０９または１１０に記載の化合物。
【請求項１１２】
−ＮＲ１４Ｒ１５が、場合によって置換されたベンゾ縮合ピロリジンである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１１３】
【化１１４】
2010533716.tif 000262
である、請求項９９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１４】
前記式Ｉの化合物が、式ＶＩで表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
【化１１５】
2010533716.tif 000263
（式中、
Ｚ９はＣＨまたはＮであり、
Ｚ１０はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合していることが示されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、前記置換基はそれらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ１９は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｒは、０、１または２である）。
【請求項１１５】
前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する前記−ＮＲ１７Ｒ１８ヘテロシクリルが、アルコキシ、ハロ、アルキルおよびアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｚ９がＮである、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｚ９がＣＨである、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｚ１０がＣＨ２である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｚ１０がＮＨである、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｚ９がＮであり、Ｚ１０がＮＨである、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｚ９がＮであり、Ｚ１０がＣＨ２である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｚ９がＣＨであり、Ｚ１０がＣＨ２である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２３】
ｑが０である、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１２４】
ｑが１である、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２５】
ｑが１である、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒ１９が−ＮＨ２である、請求項１２４または１２５に記載の化合物。
【請求項１２７】
−ＮＲ１７Ｒ１８が、
【化１１６】
2010533716.tif 000264
からなる群から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２８】
前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する前記−ＮＲ１３Ｒ１４ヘテロシクリルが、１つまたは複数のアルコキシ置換基で場合によって置換されている、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２９】
前記アルコキシがメトキシである、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３０】
【化１１７】
2010533716.tif 000265
からなる群から選択される、請求項１１４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３１】
前記式Ｉの化合物が、式ＶＩＩで表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
【化１１８】
2010533716.tif 000266
（式中、
Ｚ１０はＣＨまたはＮであり、
Ｚ１１はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合していることが示されている窒素原子と合わせてヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、前記置換基はそれらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ２０は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｓは、０、１または２である）。
【請求項１３２】
前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する前記−ＮＲ１７Ｒ１８ヘテロアリールが、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｚ１０がＮである、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｚ１１がＣＨである、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｚ１１がＣＨ２である、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｚ１１がＮＨである、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｚ１０がＮであり、Ｚ１１がＮＨである、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｚ１０がＮであり、Ｚ１１がＣＨ２である、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｚ１０がＣＨであり、Ｚ１１がＣＨ２である、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１４０】
ｓが０である、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１４１】
ｓが１である、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４２】
ｓが１である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４３】
Ｒ１９が−ＮＨ２である、請求項１４１または１４２に記載の化合物。
【請求項１４４】
−ＮＲ１８Ｒ１９が、場合によって置換されたピラゾリルである、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１４５】
前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する前記−ＮＲ１３Ｒ１４ヘテロアリールが、場合によって置換されたチオフェニルおよび場合によって置換されたアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１４６】
【化１１９】
2010533716.tif 000267
からなる群から選択される、請求項１３１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４７】
前記式Ｉの化合物が、式ＶＩＩＩで表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
【化１２０】
2010533716.tif 000268
（式中、
Ｚ１１はＣＨまたはＮであり、
Ｚ１２はＣＨ２またはＮＨであり、
各Ｒ２１は独立にＨまたはアルキルであり、
Ｒ２２はアリールであり、前記アリールが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、前記置換基はそれらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ２３は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｔは、０、１または２である）。
【請求項１４８】
前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する前記Ｒ２２アリールが、ハロで場合によって置換されている、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｚ１１がＮである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５０】
Ｚ１２がＣＨである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｚ１２がＣＨ２である、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｚ１２がＮＨである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｚ１１がＮであり、Ｚ１２がＮＨである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５４】
Ｚ１１がＮであり、Ｚ１２がＣＨ２である、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５５】
Ｚ１１がＣＨであり、Ｚ１２がＣＨ２である、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５６】
ｔが０である、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１５７】
ｔが１である、請求項１５４に記載の化合物。
【請求項１５８】
ｔが１である、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｒ２２が、場合によって置換されたフェニルである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１６０】
【化１２１】
2010533716.tif 000269
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１６１】
精製された形態の請求項１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項１６２】
治療有効量の請求項１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と合わせて含む薬剤組成物。
【請求項１６３】
請求項１に記載の化合物と異なる１つまたは複数の抗癌剤をさらに含む、請求項１６２に記載の薬剤組成物。
【請求項１６４】
前記１つまたは複数の抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、プロフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）、オンタック（Ｏｎｔａｋ）、デポサイト（Ｄｅｐｏｓｙｔ）、マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）、キャンパス、セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）、アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）、ニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）、ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）、ＳＵ１１２４８およびＰＴＫ７８７からなる群から選択される、請求項１６３に記載の薬剤組成物。
【請求項１６５】
治療有効量の請求項１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを、そうした阻害を必要とする患者に投与することを含む、１つまたは複数のサイクリン依存性キナーゼを阻害するか、またはサイクリン依存性キナーゼに関連する１つもしくは複数の疾患を治療する方法。
【請求項１６６】
請求項１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、ある量の第１の化合物；ならびに、請求項１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、ある量の少なくとも１つの第２の化合物を、そうした治療を必要とする哺乳動物に投与することを含むサイクリン依存性キナーゼに関連する１つまたは複数の疾患の治療方法であって、前記ある量の第１の化合物および第２の化合物が治療効果をもたらす治療方法。
【請求項１６７】
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ１である、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６９】
前記疾患が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚癌；
白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫
からなる群から選択される、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７０】
放射線治療をさらに含む、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７１】
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、プロフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポサイト、マイロターグ、キャンパス、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ニューポジェン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８およびＰＴＫ７８７からなる群から選択される、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７２】
それを必要とする患者の１つもしくは複数のチェックポイントキナーゼを阻害するか、または１つもしくは複数のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であって、治療有効量の請求項１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１７３】
請求項１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、ある量の第１の化合物；ならびに請求項１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０に記載の化合物と異なるある量の少なくとも１つの第２の化合物を、そうした治療を必要とする哺乳動物に投与することを含むチェックポイントキナーゼに関連する１つまたは複数の疾患を治療する方法であって、前記第２の化合物が抗癌剤であり、前記ある量の第１の化合物および第２の化合物が治療効果をもたらす方法。
【請求項１７４】
抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、プロフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポサイト、マイロターグ、キャンパス、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ニューポジェン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８およびＰＴＫ７８７からなる群から選択される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
治療有効量の請求項１６２に記載の薬剤組成物を投与することを含む、それを必要とする患者の１つまたは複数のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる方法。
【請求項１７６】
前記チェックポイントキナーゼがＣｈｋ１である、請求項１７２、１７３または１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
前記チェックポイントキナーゼがＣｈｋ２である、請求項１７２、１７３または１７５に記載の方法。
【請求項１７８】
それを必要とする患者の１つもしくは複数のチロシンキナーゼを阻害するか、または１つもしくは複数のチロシンキナーゼに関連する疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であって、治療有効量の請求項１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１７９】
請求項１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、ある量の第１の化合物；ならびに請求項１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０に記載の化合物と異なるある量の少なくとも１つの第２の化合物を、そうした治療を必要とする哺乳動物に投与することを含むチロシンキナーゼに関連する１つまたは複数の疾患を治療する方法であって、前記第２の化合物が抗癌剤であり、前記ある量の第１の化合物および第２の化合物が治療効果をもたらす方法。
【請求項１８０】
それを必要とする患者の１つもしくは複数のチロシンキナーゼに関連する疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であって、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、および請求項１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを合わせて含む治療有効量の薬剤組成物を投与することを含む方法。
【請求項１８１】
前記チロシンキナーゼが、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫおよびＴＥＫからなる群から選択される、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
前記チロシンキナーゼがＶＥＧＦ−Ｒ２である、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８３】
前記チロシンキナーゼがＥＧＦＲである、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８４】
それを必要とする患者の１つまたは複数のＰｉｍ−１キナーゼを阻害するか、または１つもしくは複数のＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であって、治療有効量の請求項１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１８５】
請求項１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、ある量の第１の化合物；ならびに請求項１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０に記載の化合物と異なるある量の少なくとも１つの第２の化合物を、そうした治療を必要とする哺乳動物に投与することを含むＰｉｍ−１キナーゼに関連する１つもしくは複数の疾患を治療するか、または１つもしくは複数のＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であって、前記第２の化合物が抗癌剤であり、前記ある量の第１の化合物および第２の化合物が治療効果をもたらす方法。
【請求項１８６】
治療有効量の請求項１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与することを含む癌の治療方法。
【請求項１８７】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚癌；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１８８】
請求項１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、ある量の第１の化合物；ならびに請求項１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０に記載の化合物と異なるある量の少なくとも１つの第２の化合物を、そうした治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む癌の治療方法であって、前記第２の化合物が抗癌剤であり、前記ある量の第１の化合物および第２の化合物が治療効果をもたらす方法。
【請求項１８９】
放射線治療をさらに含む、請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９０】
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポサイト、マイロターグ、キャンパス、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ニューポジェン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８およびＰＴＫ７８７からなる群から選択される、請求項１８８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤、制御因子または修飾因子として有用な化合物、その化合物を含む薬剤組成物、およびその化合物ならびに組成物を用いて癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患、循環器疾患および真菌性疾患などの様々な疾患を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、タンパク質、特にタンパク質中の特異的チロシン、セリンまたはトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化の触媒する酵素のファミリーである。プロテインキナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存を含む様々な細胞過程の制御において中枢をなすものである。無制限な増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、２つの仕方、すなわち、刺激遺伝子を著しく活性化させるかまたは阻害遺伝子を不活性にする仕方のうちの１つで細胞分裂周期を制御解除することによって発現させることができる。プロテインキナーゼ阻害剤、制御因子または修飾因子は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）、チェックポイント（Ｃｈｋ）（例えば、ＣＨＫ−１、ＣＨＫ−２等）キナーゼ、ＡＫＴキナーゼ、ＰＤＫ−１、ＪＮＫなどのキナーゼの機能を変える。プロテインキナーゼ阻害剤の例は、特許文献１および非特許文献１に記載されている。
【０００３】
サイクリン依存性キナーゼは、セリン／トレオニンプロテインキナーゼであり、これは細胞周期および細胞増殖を支える原動力である。ＣＤＫ機能の誤制御は、多くの主要充実性腫瘍において高い頻度で起こる。ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８などの個々のＣＤＫは、細胞周期の進行において異なる役割を果たし、Ｇ１Ｓ期またはＧ２Ｍ期の酵素と分類することができる。様々なヒト癌においてその活性がしばしば異常制御されるので、ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は特に興味深いものである。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期からＳ期にわたる進行に必要であり、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの主要成分の１つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順番を維持するように作用し、細胞を侵襲または増殖シグナルに応答するようにするが、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は腫瘍形成の原因となる。ＣＤＫ２経路は、腫瘍抑制機能のレベルの腫瘍形成（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）や癌遺伝子の活性化（サイクリンＥ）に影響を及ぼす。ＣＤＫ２のコアクチベーターであるサイクリンＥと、ＣＤＫ２の阻害剤であるｐ２７はどちらも、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌および他の癌において、それぞれ過剰発現するか、または過小発現することが多くの報告により実証されている。その変化した発現は、高いＣＤＫ２活性レベルおよび低い全生存と相関することが示されている。この観察は、ＣＤＫ２およびその制御因子経路を、癌治療を進展させるための有力な標的としている。
【０００４】
いくつかのアデノシン５’三リン酸（ＡＴＰ）競合的有機小分子ならびにペプチドは、癌の潜在的な治療のためのＣＤＫ阻害剤として文献に報告されている。特許文献２、第１段、２３行〜第１５段、１０行は、種々のＣＤＫおよび各種の癌とのその関係をうまく説明している。フラボピリドール（以下に示す）は、現在ヒトの臨床試験が行われている非選択性ＣＤＫ阻害剤である。非特許文献２。
【０００５】
【化１】
2010533716.tif 000003
知られている他のＣＤＫ阻害剤には、例えば、オロモウシン（Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第２２４巻：７７１〜７８６頁（１９９４年））およびロスコビチン（Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第２４３巻：５２７〜５３６頁（１９９７年））が含まれる。特許文献３は、ＣＤＫ阻害剤としての特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載している。第’３０５号特許による例示化合物は：
【０００６】
【化２】
2010533716.tif 000004
である。Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４５巻：３９０５〜３９２７頁（２００２年）およびＷＯ０２／１０１６２はＣＤＫ阻害剤としての特定のアミノチアゾール化合物を開示している。
【０００７】
他の一連のプロテインキナーゼは、細胞周期の進行の際にチェックポイントとして重要な役割を果たすものである。チェックポイントは、ＤＮＡ損傷への応答などの不適切なタイミングでの細胞周期の進行を阻止し、細胞が停止している間、細胞の代謝バランスを維持し、場合によって、チェックポイントの要件が満たされない場合、アポトーシス（プログラム細胞死）を誘発させることができる。チェックポイント制御は、Ｇ１期（ＤＮＡ合成より前）およびＧ２期（有糸分裂に入る前）に起こる可能性がある。
【０００８】
一連のチェックポイントは、ゲノムの完全性をモニターし、ＤＮＡ損傷を感知すると、これらの「ＤＮＡ損傷チェックポイント」は、Ｇ１期およびＧ２期における細胞周期の進行を阻止し、Ｓ期を通してその進行を遅延させる。この作用は、ゲノムの複製、それに続くこの遺伝物質の新たな娘細胞への分離が起こる前に、ＤＮＡ修復過程がその任務を完了できるようにする。ＣＨＫ１が不活性化されると、ＤＮＡ損傷知覚複合体からのシグナルを伝達して分裂開始を促進するサイクリンＢ／Ｃｄｃ２キナーゼの活性化を阻害し、抗癌剤かまたは内因性ＤＮＡ損傷のいずれかにより被ったＤＮＡ損傷によって誘発されるＧ２停止を抑止し、また、結果として生じるチェックポイント欠損細胞の優先的死滅をもたらすことが示されている。例えば、Ｐｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７７巻：１５０１〜１５０５頁（１９９７年）；Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７７巻：１４９７〜１５０１頁（１９９７年）、Ｎｕｒｓｅ、Ｃｅｌｌ、第９１巻：８６５〜８６７頁（１９９７年）；Ｗｅｉｎｅｒｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７７巻：１４５０〜１４５１頁（１９９７年）；Ｗａｌｗｏｒｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ、第３６３巻：３６８〜３７１頁（１９９３年）；およびＡｌ−Ｋｈｏｄａｉｒｙら、Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．、第５巻：１４７〜１６０頁（１９９４年）を参照されたい。
【０００９】
癌細胞におけるチェックポイント制御の選択的操作は、癌の化学療法および放射線治療計画において多様な利用可能性を付与することができ、さらに、癌細胞の破壊のための選択的基礎として利用されるヒト癌の「ゲノムの不安定性」という共通の特徴を提供することができる。いくつかの要素が、ＣＨＫ１を、ＤＮＡ損傷チェックポイント制御における重要な標的としている。この阻害剤およびＣＤＳ１／ＣＨＫ２などの機能的に関連するキナーゼ［Ｓ期の進行の制御においてＣＨＫ１と協働することが最近発見されたキナーゼ（Ｚｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、第３９５巻：５０７〜５１０頁（１９９８年）；Ｍａｔｓｕｏｋａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８２巻：１８９３〜１８９７頁（１９９８年））を参照されたい］の阻害剤が解明されれば、癌の治療のための有益な新規な治療法を提供することができる。
【００１０】
キナーゼの別のグループはチロシンキナーゼである。チロシンキナーゼは、受容体型のものであっても（細胞外、膜貫通および細胞内のドメインを有する）、非受容体型（完全に細胞内である）のものであってもよい。受容体型チロシンキナーゼは、多様な生物活性を有する多くの膜貫通受容体を含む。実際、約２０個の異なる受容体型チロシンキナーゼサブファミリーが特定されている。ＨＥＲサブファミリーと表示されている１つのチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む。これまで特定されている受容体のこのサブファミリーのリガンドには、上皮成長因子、ＴＧＦ−α、アンフィレギュリン、ＨＢ−ＥＧＦ、β−セルリンおよびヘレグリンが含まれる。これらの受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーはインスリンサブファミリーであり、これらには、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲおよびＩＲ−Ｒが含まれる。ＰＤＧＦサブファミリーには、ＰＤＧＦ−αおよびβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩが含まれる。ＦＬＫファミリーは、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｉｔ−１）を含む。受容体型チロシンキナーゼの詳細な考察については、Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ＆Ｐ７（６）：３３４〜３３９頁、１９９４年を参照されたい。
【００１１】
非受容体タンパク質チロシンキナーゼすなわちＬＣＫの少なくとも１つは、細胞表面タンパク質（Ｃｄ４）のクロスリンクした抗Ｃｄ４抗体との相互作用からのシグナルのＴ細胞における変換を媒介すると考えられる。非受容体チロシンキナーゼのより詳細な考察はＢｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第８巻、２０２５〜２０３１頁（１９９３年）に記載されている。非受容体型のチロシンキナーゼは、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫを含む多くのサブファミリーも含む。これらのサブファミリーのそれぞれは、様々な受容体にさらに細分化される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーはその最も大きなものの１つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは腫瘍形成と関連している。非受容体型のチロシンキナーゼのより詳細な考察については、Ｂｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第８巻：２０２５〜２０３１頁（１９９３年）を参照されたい。
【００１２】
細胞周期コントロールにおけるこの役割に加えて、プロテインキナーゼは、既存血管から新しい毛細血管がそれによって形成される機序である血管形成においても重要な役割を果たす。必要な場合、組織や器官の適正な機能を維持するために、脈管系は、新しい毛細血管網を作り出す可能性を有している。しかし、成人においては、血管形成はかなり限られており、創傷治癒の過程や生理中の子宮内膜の新血管形成においてしか起こらない。他方、望ましくない血管形成は、網膜症、乾癬、リウマチ性関節炎、加齢性黄斑変性症および癌（充実性腫瘍）などのいくつかの疾患の特徴である。血管形成過程に関わることが分かっているプロテインキナーゼは、成長因子受容体チロシンキナーゼファミリーの３つのメンバー、すなわち、ＶＥＧＦ−Ｒ２（ＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン受容体）およびＦＬＫ１としても知られている、血管内皮成長因子受容体２）；ＦＧＦ−Ｒ（線維芽細胞成長因子受容体）；およびＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られている）を含む。
【００１３】
内皮細胞でのみ発現されるＶＥＧＦ−Ｒ２は、強力な血管形成成長因子ＶＥＧＦと結合し、その細胞内キナーゼ活性の活性化を介して続くシグナル変換を媒介する。したがって、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接阻害は、外因性ＶＥＧＦの存在下においても血管形成の減少をもたらすことが予期される（Ｓｔｒａｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、第５６巻：３５４０〜３５４５頁（１９９６年）を参照されたい）。これはシグナル変換を媒介できないＶＥＧＦ−Ｒ２の突然変異体で示されている。（Ｍｉｌｌａｕｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、第５６巻：１６１５〜１６２０頁（１９９６年））。さらに、ＶＥＧＦ−Ｒ２は、成人において、ＶＥＧＦの血管形成活性を媒介することのほかには機能を有していないようである。したがって、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的阻害剤は毒性を示さないと期待される。
【００１４】
同様に、ＦＧＦＲは、血管形成成長因子ａＦＧＦおよびｂＦＧＦと結合し、それに続く細胞内シグナル変換を媒介する。最近、ｂＦＧＦなどの成長因子は、ある程度の大きさに達した充実性腫瘍における血管形成の誘発において重要な役割を果たすことができると提案されている。Ｙｏｓｈｉｊｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５７巻：３９２４〜３９２８頁（１９９７年）。しかし、ＶＥＧＦ−Ｒ２とは異なり、ＦＧＦ−Ｒは、体全体のいくつかの異なる細胞型において発現し、成人における他の正常な生理学的過程において重要な役割を果たすことも果たさないこともある。それでも、マウスにおいて、ＦＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の小分子阻害剤を全身投与すると、明らかな毒性を伴うことなくｂＦＧＦ誘導血管形成を阻止することが報告されている。Ｍｏｈａｍｍａｄら、ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ、第１７巻：５９９６〜５９０４頁（１９９８年）。
【００１５】
ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られている）は、血管形成で役割を果たすことが分かっている、内皮細胞においてだけ発現される別の受容体チロシンキナーゼである。因子アンジオポイエチン−１の結合は、ＴＥＫのキナーゼドメインの自己リン酸化をもたらし、内皮細胞の内皮周りの支持細胞との相互作用を媒介すると思われるシグナル変換過程をもたらし、それによって新たに形成された血管の成熟を容易にする。他方、因子アンジオポイエチン−２は、アンジオポイエチン−１のＴＥＫへの作用に対して拮抗し、血管形成を乱すようである。Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７７巻：５５〜６０頁（１９９７年）。
【００１６】
キナーゼ、ＪＮＫは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）スーパーファミリーに属する。ＪＮＫは、炎症反応、ストレス反応、細胞増殖、アポトーシスおよび腫瘍形成において重要な役割を果たす。ＪＮＫキナーゼ活性は、炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−αおよびインターロイキン−１）、リンパ球共刺激受容体（ＣＤ２８およびＣＤ４０）、ＤＮＡ損傷性のある薬品、放射線およびＦａｓシグナル伝達を含む様々な刺激によって活性化させることができる。ＪＮＫノックアウトマウスによる結果によれば、ＪＮＫは、アポトーシス誘導やヘルパーＴ細胞分化に関与していることが示されている。
【００１７】
Ｐｉｍ−１は小さなセリン／トレオニンキナーゼである。Ｐｉｍ−１の高度な発現レベルは、リンパ性悪性疾患や骨髄性悪性腫瘍において検出されており、最近、Ｐｉｍ−１は前立腺癌の予後マーカーであると確認された。Ｋ．Ｐｅｌｔｏｌａ、「Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ：  Ｐｉｍ−１  Ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ」、Ａｎｎａｌｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓ  Ｔｕｒｋｕｅｎｓｉｓ、Ｓａｒｊａ−Ｓｅｒ．Ｄ  Ｏｓａ−Ｔｏｍ．６１６、（２００５年８月３０日）、ｈｔｔｐ：／／ｋｉｒｊａｓｔｏ．ｕｔｕ．ｆｉ／ｊｕｌｋａｉｓｕｐａｌｖｅｌｕｔ／ａｎｎａａｌｉｔ／２００４／Ｄ６１６．ｈｔｍｌ。Ｐｉｍ−１は、細胞生存因子として作用し、悪性細胞におけるアポトーシスを防止することができる。Ｋ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  Ｓｈａｙら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第３巻：１７０〜１８１頁（２００５年）。
【００１８】
オーロラキナーゼ（オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ）は、結腸、胸部および他の充実性腫瘍などのヒト癌に関与するセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。オーロラＡ（ＡＩＫと称されることもある）は、細胞周期を制御するタンパク質リン酸化事象に関係すると考えられる。具体的には、オーロラＡは、有糸分裂の際の染色体の正確な分離の制御において役割を果たすことができる。細胞周期の誤制御は細胞増殖や他の異常をもたらす恐れがある。ヒト結腸癌組織において、オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣが過剰発現することが分かっている（Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、ＥＭＢＯ  Ｊ．、第１７巻：３０５２〜３０６５頁（１９９８年）；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．第１４３巻：１６３５〜１６４６頁（１９９８年）；Ｋｉｍｕｒａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７２巻：１３７６６〜１３７７１頁（１９９７年）を参照されたい）。
【００１９】
ｃ−Ｍｅｔは、肝細胞成長因子／散乱因子（ＨＧＦ／ＳＦ）のためのチロシンキナーゼ受容体をコードする癌原遺伝子である。ｃ−Ｍｅｔタンパク質はたいてい上皮細胞において発現され、その機能のため、肝細胞成長因子受容体すなわちＨＧＦＲとしても知られている。ＨＧＦ／ＳＦがｃ−Ｍｅｔを活性化すると、そのｃ−Ｍｅｔは、ＲａｓからＲａｆ、Ｍｅｋ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼＥＲＫ１、転写因子ＥＴＳ１への経路を含むいくつかのキナーゼ経路を順に活性化することができる。Ｍｅｔシグナル伝達は、ヒト癌の病因および悪性進行に関係していると見なされている（Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ；第４巻：９１５〜９２５頁（２００３年）；Ｚｈａｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第８８巻：４０８〜４１７頁（２００３年）；およびＰａｕｍｅｌｌｅら、  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第２１巻．２３０９〜２３１９頁（２００２年）を参照されたい）。
【００２０】
キナーゼのＡＧＣサブファミリーは、セリンおよびトレオニン残基でその基質をリン酸化し、これらに限定されないが、環状ＡＭＰシグナル伝達、インスリンへの応答、アポトーシス保護、ジアシルグリセロールシグナル伝達およびタンパク質翻訳のコントロールを含むよく知られている様々なシグナル伝達過程に関与している（Ｐｅｔｅｒｓｏｎら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９年、第９巻、Ｒ５２１）。このサブファミリーには、ＰＫＡ、ＰＫＢ（ｃ−Ａｋｔ）、ＰＫＣ、ＰＲＫ１、２、ｐ７０Ｓ６ＫおよびＰＤＫが含まれる。
【００２１】
ＡＫＴ（ＰＫＢまたはＲａｃ−ＰＫβとしても知られている）、セリン／トレオニンプロテインキナーゼは、いくつかの癌のタイプにおいて過剰発現することが分かっており、正常な細胞機能のメディエータである［（Ｋｈｗａｊａ，  Ａ．、Ｎａｔｕｒｅ、１９９９年、第４０１巻、３３〜３４頁）；（Ｙｕａｎ，  Ｚ．Ｑ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００年、第１９巻、２３２４〜２３３０年）；（Ｎａｍｉｋａｗａ，  Ｋ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００年、第２０巻、２８７５〜２８８６頁）］。ＡＫＴは、Ｎ末端プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン、キナーゼドメインおよびＣ末端「尾部」領域を含む。ヒトＡＫＴキナーゼの３つのアイソフォーム（ＡＫＴ−１、−２および−３）がこれまで報告されている［（Ｃｈｅｎｇ，  Ｊ．Ｑ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９２年、第８９巻、９２６７〜９２７１頁）；（Ｂｒｏｄｂｅｃｋ，  Ｄ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、第２７４巻、９１３３〜９１３６頁）］。ＰＨドメインは、血小板由来の成長因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）およびインスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）などの成長因子による刺激に対して、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）によって合成される３−ホスホイノシチドと結合する［（Ｋｕｌｉｋら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１９９７年、第１７巻、１５９５〜１６０６頁）；（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，  Ｂ．Ａ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９７年、第２７５巻、６２８〜６３０頁）］。ＰＨドメインとの脂質結合は、ＡＫＴの原形質膜への転位置を促進し、それぞれＡＫＴアイソフォーム１、２および３についてのＴｈｒ３０８、Ｔｈｒ３０９およびＴｈｒ３０５での別のＰＨドメイン含有プロテインキナーゼ、ＰＤＫ１によるリン酸化を容易にする。現在はまだ知られていないが、完全に活性化されたＡＫＴ酵素を得るためには、第２のキナーゼは、ＡＫＴ−１、−２および−３それぞれのＣ末端尾部におけるＳｅｒ４７３、Ｓｅｒ４７４またはＳｅｒ４７２のリン酸化に必要である。
【００２２】
膜に局在化されると、ＡＫＴは、インスリンの代謝効果（Ｃａｌｅｒａ，  Ｍ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、第２７３巻、７２０１〜７２０４頁）分化および／または増殖、タンパク質合成およびストレス反応の誘導（Ａｌｅｓｓｉ，  Ｄ．Ｒ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．１９９８年、第８巻、５５〜６２頁）を含む細胞内のいくつかの機能を媒介する。
【００２３】
変化したＡＫＴ制御の顕在化は損傷と疾患の両方において見られ、癌における最も重要な役割である。ＡＫＴの最初の報告はヒト卵巣癌の関連であり、ＡＫＴの発現が、症例の１５％において増幅されることが分かっている（Ｃｈｅｎｇ，  Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９２年、第８９巻、９２６７〜９２７１頁）。また、膵臓癌の１２％において過剰発現することも分かっている（Ｃｈｅｎｇ，  Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｏｌ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９６年、第９３巻、３６３６〜３６４１頁）。ＡＫＴ−２は卵巣癌の１２％において過剰発現され、ＡＫＴの増幅が未分化腫瘍の５０％において特に頻繁であることが実証されており、これは、ＡＫＴが腫瘍の攻撃性にも関連している可能性を示唆するものである（Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９５年、第６４巻、２８０〜２８５頁）。
【００２４】
ＰＫＡ（ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼとしても知られている）は、エネルギー代謝、遺伝子転写、増殖、分化、性機能、分泌、ニューロン活性、記憶、収縮性および運動性を含む多くの重要機能を制御することが分かっている（Ｂｅｅｂｅ，  Ｓ．Ｊ．、Ｓｅｍｉｎ．ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌ．１９９４年、第５巻、２８５〜２９４頁）。ＰＫＡは、ホモ二量体制御サブユニット（触媒サブユニットを阻害するように作用する）と結合した２つの触媒サブユニットを含む四量体ホロ酵素である。ｃＡＭＰが結合すると（酵素活性化）、触媒サブユニットは、制御サブユニットから解離して活性なセリン／トレオニンキナーゼをもたらす（ＭｃＫｎｉｇｈｔ，  Ｇ．Ｓ．ら、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．１９８８年、第４４巻、３０７頁）。触媒サブユニットの３つのアイソフォーム（Ｃ−α、Ｃ−βおよびＣ−γ）がこれまで報告されており（Ｂｅｅｂｅ，  Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２年、第２６７巻、２５５０５〜２５５１２頁）、主に、原発性および転移性のメラノーマにおけるその高度な発現のため、Ｃ−αサブユニットが最も広範に研究されている（Ｂｅｃｋｅｒ，  Ｄ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９０年、第５巻、１１３３頁）。これまでのＣ−αサブユニットの活性を調節するための考え方は、制御二量体およびアンチセンスオリゴヌクレオチド発現を標的にすることによってＰＫＡ活性を阻止する分子である抗体を使用することを含むものである。
【００２５】
リボソームプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ−１および−２は、やはりこれもプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバーであり、タンパク質合成体（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）の成分をコードするｍＲＮＡの翻訳上方制御に関係すると見なされている、リボソームのタンパク質Ｓ６のリン酸化、続く活性化の触媒する。これらのｍＲＮＡは、５’ＴＯＰと呼ばれるその５’転写開始部位でのオリゴピリミジントラクト（ｔｒａｃｔ）を含み、これは、翻訳レベルでその制御に必須であることが分かっている（Ｖｏｌａｒｅｖｉｃ，  Ｓ．ら、Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００１年、第６５巻、１０１〜１８６頁）。ｐ７０Ｓ６Ｋ依存性Ｓ６リン酸化は、主としてＰＩ３Ｋ経路を介して、種々のホルモンや成長因子に応答して刺激され（Ｃｏｆｆｅｒ，  Ｐ．Ｊ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ、１９９４年、第１９８巻、７８０〜７８６頁）、これは、ｍＴＯＲの制御のもとであってよい。その理由は、特に、リボソームのタンパク質をコードするこれらのｍＲＮＡの翻訳の下方制御の結果として、ラパマイシンはｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害するように作用し、タンパク質合成を阻止するからである（Ｋｕｏ，  Ｃ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９２年、第３５８巻、７０〜７３頁）。
【００２６】
ＰＤＫ１はインビトロで、ｐ７０触媒ドメインの活性化ループにおけるＴｈｒ２５２のリン酸化の触媒する。これはｐ７０活性に必須である（Ａｌｅｓｓｉ、Ｄ．Ｒ．、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．、１９９８年、第８巻、６９〜８１頁）。ラパマイシンの使用、およびショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）からのｄｐ７０Ｓ６Ｋおよびマウスからのｐ７０Ｓ６Ｋ１の遺伝子欠失の検討により、細胞増殖と増殖シグナル伝達の両方においてｐ７０が中心的役割を果たすことが立証された。
【００２７】
３−ホスホイノシチド−依存性プロテインキナーゼ−１（ＰＤＫ１）は、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーに属するいくつかのキナーゼの活性の制御において主要な役割を果たす（Ａｌｅｓｓｉ，  Ｄ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ  ２００１年、第２９巻、１頁）。そうしたキナーゼには、プロテインキナーゼＢのアイソフォーム（ＰＫＢ、ＡＫＴとしても知られている）、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）（Ａｖｒｕｃｈ，  Ｊ．ら、Ｐｒｏｇ．Ｍｏｌ．Ｓｕｂｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００１年、第２６巻、１１５頁）およびｐ９０リボソームのＳ６キナーゼ（Ｆｒｏｄｉｎ，  Ｍ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．２０００年、第１９巻、２９２４〜２９３４頁）が含まれる。ＰＤＫ１媒介シグナル伝達は、インスリンおよび成長因子に応答して、かつ、細胞の細胞外マトリックスとの結合（インテグリンシグナル伝達）の結果として、活性化される。活性化されると、これらの酵素は、細胞の生存、成長、増殖およびグルコース制御などのコントロールプロセスにおいて重要な役割を果たす主要制御タンパク質をリン酸化することによって、多くの広範な細胞事象を媒介する［（Ｌａｗｌｏｒ，  Ｍ．Ａ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．２００１年、第１１４巻、２９０３〜２９１０頁）、（Ｌａｗｌｏｒ，  Ｍ．Ａ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．２００２年、第２１巻、３７２８〜３７３８頁）］。ＰＤＫ１はＮ末端触媒ドメインおよびＣ末端プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインを備えた５５６アミノ酸タンパク質であり、これは、その活性化ループでこれらのキナーゼをリン酸化することによってその基質を活性化する（Ｂｅｉｈａｍ，  Ｃ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９年、第９巻、Ｒ９３〜Ｒ９６）。前立腺およびＮＳＣＬを含む多くのヒト癌は、ＰＴＥＮ変異または特定の主要制御タンパク質の過剰発現などのいくつかの明確な遺伝的事象によりもたらされる高いＰＤＫ１シグナル伝達経路機能を有する［（Ｇｒａｆｆ，  Ｊ．Ｒ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｔａｒｇｅｔ、２００２年、６、１０３〜１１３頁）、（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，  Ｊ．ら、  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００１年、第６１巻、３９８６〜３９９７頁）］。癌を治療するための潜在的機序としてのＰＤＫ１の阻害は、ＰＤＫ１に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたＰＴＥＮ陰性ヒト癌細胞系（Ｕ８７ＭＧ）のトランスフェクションによって実証された。結果としてＰＤＫ１タンパク質レベルが低下すると、細胞増殖の減退および生存率の低下がもたらされる（Ｆｌｙｎｎ，  Ｐ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．２０００年、第１０巻、１４３９〜１４４２頁）。その結果、ＰＤＫ１のＡＴＰ結合部位阻害剤の設計は、中でも癌化学療法に格好の標的を提供している。
【００２８】
多種多様な癌細胞遺伝子型は、細胞生理における以下の６つの本質的変化、すなわち、増殖シグナル伝達における自己充足、アポトーシスの回避、増殖阻害シグナル伝達への非感受性、際限ない複製能、持続的血管形成、および転移に至る組織への侵入の発現に起因している（Ｈａｎａｈａｎ，  Ｄ．ら、Ｃｅｌｌ、２０００年、第１００巻、５７〜７０頁）。ＰＤＫ１は、成長、増殖および生存を含む数多くの細胞機能を制御する、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の非常に重要なメディエータである。したがって、この経路の阻害は、癌の進行に対する上記６つの定義要件のうちの４つ以上に影響を及ぼす可能性がある。したがって、ＰＤＫ１阻害剤は、広範なヒト癌の増殖に対して効果を有すると期待される。
【００２９】
具体的には、高いレベルのＰ１３Ｋ経路活性は、いくつかのヒト癌の発生、高悪性度の不応状態への進行（化学療法への獲得耐性）および不良な予後と直接関係している。この高い活性は、Ｒａｓなどの正の経路制御因子の変異を活性化するホスファターゼＰＴＥＮなどの負の経路制御因子の低い活性、およびＰＫＢなどの経路自体の要素の過剰発現を含む一連の重要事象に起因している。その例には：脳腫瘍（神経膠腫）、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、甲状腺癌が含まれる［（Ｔｅｎｇ，  Ｄ．Ｈ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９７年、第５７巻、５２２１〜５２２５頁）、（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，  Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００１年、第６１巻、３９８６〜３９９７頁）、（Ｃｈｅｎｇ，  Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９６年、第９３巻、３６３６〜３６４１頁）、（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９５年、第６４巻、２８０頁）、（Ｇｒａｆｆ，  Ｊ．Ｒ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、２００２年、第６巻、１０３〜１１３頁）、（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００１年、第１５９巻、４３１頁）］。
【００３０】
さらに、遺伝子ノックアウト、遺伝子ノックダウン、優性ネガティブスタディーおよび経路の小分子阻害剤によって低下した経路機能は、インビトロでの癌表現型の多くを逆転させる、例えば、以下の癌、すなわち：膵臓癌［（Ｃｈｅｎｇ，  Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｏｃ．１９９６年、第９３巻、３６３６〜３６４１頁）、（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２００１年、第３巻、２７８頁）］、肺癌［（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，  Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００１年、第６１巻、３９８６〜３９９７頁）、（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２００１年、第３巻、２７８頁）］、卵巣癌［（Ｈａｙａｋａｗａ，  Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００年、第６０巻、５９８８〜５９９４頁）、（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２００１年、第３巻、２７８頁）］、乳癌（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２００２年、第１巻、７０７頁）、結腸癌［（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２００１年、第３巻、２７８頁）、（Ａｒｉｃｏ，  Ｓ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、２００２年、第２７７巻、２７６１３〜２７６２１頁）］、子宮頸癌（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２００１年、第３巻、２７８）、前立腺癌［（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００１年、第１４２巻、４７９５頁）、（Ｔｈａｋｋａｒ，  Ｈ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１年、第２７６巻、３８３６１〜３８３６９頁）、（Ｃｈｅｎ，  Ｘ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１年、第２０巻、６０７３〜６０８３頁）］および脳腫瘍（膠芽細胞腫）［（Ｆｌｙｎｎ，  Ｐ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．２０００年、第１０巻、１４３９〜１４４２頁）］に代表される一連の細胞系において、増殖を阻止し、生存能力を低下させ、既知の化学療法に対して癌細胞を感作させることが実証されている（いくつかの研究は、インビボでも同様の効果があることが実証されている）。
【００３１】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰＫ２またはＭＫ２）は複数のｐ３８ＭＡＰＫ依存性細胞応答を媒介する。ＭＫ２は、サイトカインの産生の重要な細胞内制御因子、例えば腫瘍壊死因子α（ＴＮＦａ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）およびインターフェロンγ（ＩＦＮｇ）であり、これらは、多くの急性および慢性炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎および炎症性腸疾患に関与している。ＭＫ２は非刺激細胞の核の中に存在し、刺激されると、それは細胞質へ転位置し、ツベリンおよびＨＳＰ２７をリン酸化し活性化させる。ＭＫ２は、心不全、脳虚血性傷害、ストレス抵抗性の制御およびＴＮＦ−□の産生にも関係していると見なされている（Ｄｅａｋら、ＥＭＢＯ：第１７巻：４４２６〜４４４１頁（１９９８年）；Ｓｈｉら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、第３８３巻：１５１９〜１５３６頁（２００２年）；Ｓｔａｋｌａｔｖａｌａ，  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第４巻：３７２〜３７７頁（２００４年）およびＳｈｉｒｏｔｏら、Ｊ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．第３８巻：９３〜９７頁（２００５年）を参照されたい）。
【００３２】
国際特許公開ＷＯ２００５／１１５１４６は、ピペラジン誘導体および害虫の制御におけるその使用に言及している。
【００３３】
国際特許公開ＷＯ２００４／００２９４８は、アレルギー性疾患を治療するのに有用である２型ヘルパーＴ細胞におけるインターロイキン−４の産生の阻害に有効なアミド化合物に言及している。国際特許公開ＷＯ２００６／１１３１４０は、ブラジキニンＢ１受容体拮抗作用に有用な化合物に言及している。国際特許公開ＷＯ２００３／０４５９２１は、アポリポタンパク質Ｂ阻害剤としての複素環アミド化合物に言及している。米国仮出願番号第６０／８５５，４２１号および同第６０／８５５，４２２号（どちらも２００６年１０月３１日出願）は、アニリノピペラジン誘導体およびその使用方法に言及している。２００７年６月５日出願の米国特許出願公開第１１／７５８，２４３号は、プロテインキナーゼ阻害剤としてのイミダゾピラジンに言及している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３４】
【特許文献１】国際公開第０２／２２６１０号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，４１３，９７４号明細書
【特許文献３】米国特許第６，１０７，３０５号明細書
【非特許文献】
【００３５】
【非特許文献１】Ｙ．Ｍｅｔｔｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、（２００３年）第４６巻：２２２〜２３６頁
【非特許文献２】Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８年）第１６巻：２９８６〜２９９９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３６】
異常な細胞増殖に関連する病状を治療または防止するためのプロテインキナーゼの有効な阻害剤が必要である。さらに、キナーゼ阻害剤は、標的キナーゼに対する高い親和性と、他のプロテインキナーゼに対する高い選択性の両方を有することが望ましい。容易に合成することができ、かつ、細胞増殖の効能の高い阻害剤である小分子化合物は、例えば、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＶＥＧＦ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、Ｐｉｍ−１、ＰＤＫ−１、ＣＤＫまたはＣＤＫ／サイクリン複合体などの１つまたは複数のプロテインキナーゼ、ならびに受容体と非受容体チロシンキナーゼの両方の阻害剤であるものである。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
そのいくつかの実施形態では、本発明は、新規なクラスの複素環アミド化合物、１つまたは複数の前記化合物を含む薬剤組成物、および増殖性疾患、増殖抑制障害、炎症、関節炎、神経学的疾患もしくは神経変性疾患、循環器疾患、脱毛症、神経疾患、虚血性傷害、ウイルス性疾患または真菌性疾患を治療または防止するための前記化合物の使用方法を提供する。
【００３８】
したがって、一態様では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
【００３９】
【化３】
2010533716.tif 000005
（式中、
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは隣接する炭素原子上に２つの置換基を有しており、前記置換基は、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を場合によって形成していてよく、
ＭはＮまたはＮ−オキシドであり、
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎ、Ｎ−オキシドおよびＣ（Ｒ）からなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ、ＹおよびＺの１つだけはＮまたはＮ−オキシドであってよく、
Ｔは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ４であり、
各Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＯＲ４および−ＮＲ４ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクレニル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクレニル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）アリール、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヘテロアリールのそれぞれは、少なくとも１個の窒素環原子を含み、Ｒ１ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリールならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクレニル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルおよび−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクレニルの「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクレニル」、「アリール」および「ヘテロアリール」部分のそれぞれが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有している場合、前記置換基は、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を場合によって形成していてよく、
Ｒ２はＨまたはアルキルであり、
Ｒ３は、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４および−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ただし、Ｒ１がモルホリニルである場合、Ｒは、場合によって置換されたアルコキシまたは場合によって置換された−Ｎ（アルキル）２以外である）
を提供する。
【００４０】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
【００４１】
【化４】
2010533716.tif 000006
（式中、
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは隣接する炭素原子上に２つの置換基を有しており、前記置換基は、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を場合によって形成していてよく、
ＭはＮまたはＮ−オキシドであり、
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎ、Ｎ−オキシドおよびＣ（Ｒ）からなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ、ＹおよびＺの１つだけはＮまたはＮ−オキシドであってよく、
Ｔは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ４であり、
各Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＯＲ４および−ＮＲ４ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクレニル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヘテロアリールのそれぞれは、少なくとも１個の窒素環原子を含み、Ｒ１ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリールならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクレニル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルおよび−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクレニルの「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクレニル」、「アリール」および「ヘテロアリール」部分のそれぞれが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有している場合、前記置換基は、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を場合によって形成していてよく、
Ｒ２はＨまたはアルキルであり、
Ｒ３は、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４および−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ただし、Ｒ１がモルホリニルである場合、Ｒは、場合によって置換されたアルコキシまたは場合によって置換された−Ｎ（アルキル）２以外である）
を提供する。
【００４２】
一態様では、式Ｉの化合物はプロテインキナーゼ阻害剤として有用であり得る。
【００４３】
他の態様では、式Ｉの化合物は、増殖性疾患、増殖抑制障害、炎症、関節炎、神経学的疾患もしくは神経変性疾患、循環器疾患、脱毛症、神経疾患、虚血性傷害、ウイルス性疾患または真菌性疾患（それぞれ「状態」である）を治療または防止するのに有用であり得る。
【００４４】
他の態様では、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物を提供する。その組成物は、患者の状態を治療または防止するのに有用であり得る。
【００４５】
さらに他の態様では、本発明は、患者の状態を治療または防止するための方法であって、有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４６】
他の態様では、本発明は、患者の癌を治療または防止するための方法であって、有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物でない少なくとも１つの追加の抗癌剤を患者に投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供する。式Ｉの化合物は患者の状態を治療または防止するのに有用であり得る。
【００４８】
上記で使用し、かつ本開示を通して使用するように、別段の指定のない限り、以下の用語は以下の意味を有するものとする。
【００４９】
「患者」はヒトと動物の両方を含む。
【００５０】
「哺乳動物」はヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００５１】
「アルキル」は、直鎖状または分岐状であってよく、かつその鎖の中に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖の中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分岐状ということは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つもしくは複数の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖と結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状であっても分岐状であってもよい約１〜約６個の炭素原子をその鎖の中に有する基を意味する。「アルキル」は置換されていなくても、また、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。
【００５２】
「アルケニル」は、その鎖の中に約２〜約１５個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状であっても分岐状であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に約２〜約１２個の炭素原子、より好ましくはその鎖の中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分岐状ということは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つもしくは複数の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖と結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状であっても分岐状であってもよい鎖の中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は置換されていなくても、また、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてよく、各置換基は、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。
【００５３】
「アルキレン」は、上記定義のアルキル基から水素原子を除いて得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン、エチレンおよびプロピレンが含まれる。
【００５４】
「アルキニル」は、その鎖の中に約２〜約１５個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状であっても分岐状であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に約２〜約１２個の炭素原子、より好ましくはその鎖の中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分岐状ということは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖と結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状であっても分岐状であってもよい鎖の中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが含まれる。「アルキニル」は置換されていなくても、また、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【００５５】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよく、かつ本明細書で定義される１つまたは複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００５６】
「ヘテロアリール」は、その環原子の１つまたは複数が単独かまたは組み合わせた炭素以外の元素、例えば窒素、酸素またはイオウである、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系である。好ましいヘテロアリールは約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよく、かつ本明細書で定義される１つまたは複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロアリール基幹名の前の接頭語のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素またはイオウ原子がそれぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合によって酸化されて対応するＮ−オキシドとなっていてよい。「ヘテロアリール」は、上記定義のアリールと縮合した上記定義のヘテロアリールも含むことができる。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。「ヘテロアリール」という用語は、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分的に飽和されたヘテロアリール部分も指す。
【００５７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが上記説明通りであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが含まれる。親部分との結合はアルキルを介している。
【００５８】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが上記説明通りであるアルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例はトリルである。親部分との結合はアリールを介している。
【００５９】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよく、かつ本明細書で定義される１つまたは複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。
【００６０】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親コアと結合している上記定義のシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例には、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが含まれる。
【００６１】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよく、かつ上記に定義される１つまたは複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニレニルである。
【００６２】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親コアと結合している上記定義のシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例には、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが含まれる。
【００６３】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましくはフッ素、塩素および臭素である。
【００６４】
「環系置換基」は、例えば環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族環系と結合した置換基を意味する。環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（Ｙ１およびＹ２同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択される）からなる群から独立に選択される。「環系置換基」は、環系の２個の隣接する炭素原子（各炭素に１個のＨ）上の２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分を意味することもできる。そうした部分の例はメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、それらは例えば、
【００６５】
【化５】
2010533716.tif 000007
などの部分を形成する。
【００６６】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親コアと結合している上記定義のヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが含まれる。
【００６７】
「ヘテロシクリル」は、その環系の原子の１つまたは複数が単独かまたは組み合わせた炭素以外の元素、例えば窒素、酸素またはイオウである、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和した単環式または多環式環系を意味する。環系中に、隣接する酸素および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル基幹名の前の接頭語のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素またはイオウ原子がそれぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などで保護された形で存在してもよい。そうした保護も本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよく、かつ本明細書で定義される１つまたは複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素またはイオウ原子は、場合によって酸化されて対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとなっていてよい。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。「ヘテロシクリル」は、環系の同一炭素原子上の利用可能な２個の水素を同時に置き換える単一部分（例えば、カルボニル）も意味することができる。そうした部分の例は、ピロリドン
【００６８】
【化６】
2010533716.tif 000008
である。
【００６９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親コアと結合している上記定義のヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例には、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが含まれる。
【００７０】
「ヘテロシクレニル」は、その環系の原子の１つまたは複数が単独かまたは組み合わせた炭素以外の元素、例えば窒素、酸素またはイオウであり、かつ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。環系中に、隣接する酸素および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニル基幹名の前の接頭語のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素またはイオウ原子がそれぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、「環系置換基」が上記定義通りである１つまたは複数の環系置換基で場合によって置換されていてよい。ヘテロシクレニルの窒素またはイオウ原子は、場合によって酸化されて対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとなっていてよい。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが含まれる。「ヘテロシクレニル」は、環系の同一炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分（例えば、カルボニル）も意味することができる。そうした部分の例はピロリジノン：
【００７１】
【化７】
2010533716.tif 000009
である。
【００７２】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親コアと結合している上記定義のヘテロシクレニル部分を意味する。
【００７３】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳと隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、また、別のヘテロ原子と隣接する炭素上にＮまたはＳ基は存在しないことに留意すべきである。したがって、例えば次式の環
【００７４】
【化８】
2010533716.tif 000010
において、２および５で表示した炭素と直接結合した−ＯＨは存在しない。
【００７５】
例えば、次の部分：
【００７６】
【化９】
2010533716.tif 000011
などの互変異性型は、本発明の具体的な実施形態において等価であると見なされることにも留意すべきである。
【００７７】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが上記定義通りであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分との結合はアルキルを介している。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例には、プロパルギルメチルが含まれる。
【００７８】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが上記定義通りであるヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが含まれる。親部分との結合はアルキルを介している。
【００７９】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが上記定義通りであるＨＯ−アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【００８０】
「アシル」は、種々の基が上記定義通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキルＣ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合はカルボニルを介している。好ましいアシルは低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが含まれる。
【００８１】
「アロイル」は、アリール基が上記定義通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合はカルボニルを介している。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが含まれる。
【００８２】
「アルコキシ」は、アルキル基が上記定義通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが含まれる。親部分との結合はエーテル酸素を介している。
【００８３】
「アリールオキシ」は、アリール基が上記定義通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。親部分との結合はエーテル酸素を介している。
【００８４】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が上記定義通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが含まれる。親部分との結合はエーテル酸素を介している。
【００８５】
「アルキルチオ」は、アルキル基が上記定義通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。親部分との結合はイオウを介している。
【００８６】
「アリールチオ」は、アリール基が上記定義通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。親部分との結合はイオウを介している。
【００８７】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が上記定義通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例はベンジルチオである。親部分との結合はイオウを介している。
【００８８】
「アルコキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。親部分との結合はカルボニルを介している。
【００８９】
「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。親部分との結合はカルボニルを介している。
【００９０】
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例はベンジルオキシカルボニルである。親部分との結合はカルボニルを介している。
【００９１】
「アルキルスルホニル」はアルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分との結合はスルホニルを介している。
【００９２】
「アリールスルホニル」はアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分との結合はスルホニルを介している。
【００９３】
「置換（された）」という用語は、指定された原子上の１つまたは複数の水素が表示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味する。ただし、存在する環境下でのその指定された原子の正規の原子価を超えることはなく、かつその置換により安定化合物がもたらされるものとする。置換基および／または変数の組合せは、そうした組合せが安定化合物をもたらす場合だけ許容される。「安定化合物」または「安定構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および有効な治療薬へ処方に耐えられる十分堅牢な化合物を意味する。
【００９４】
「場合によって置換された」という用語は、指定された基、ラジカルまたは部分によって任意選択で置換されることを意味する。
【００９５】
化合物についての「精製された」、「精製された形態の」または「単離および精製された形態の」という用語は、合成工程（例えば、反応混合物から）もしくは天然源、またはその組合せにより単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物についての「精製された」、「精製された形態の」または「単離および精製された形態の」という用語は、本明細書で説明するかまたは当業者によく知られている１つまたは複数の精製工程（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）によって、本明細書で説明するかまたは当業者によく知られている標準的な分析技術によって特性評価されるのに十分な純度で得られた後の前記化合物の物理的状態を指す。
【００９６】
本明細書の本文、スキーム、実施例および表において、充足されていない原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、原子価を充足するのに十分な数の水素原子を有すると想定されていることにも留意すべきである。
【００９７】
化合物中の官能基が「保護されている」と称された場合、これは、化合物が反応にかけられた場合に、その基が、保護された部位での好ましくない副反応を排除するように改変された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、また、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的教科書を参照することによって理解されよう。
【００９８】
任意の構成要素または式Ｉ〜ＶＩにおいて、任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２等）が２回以上出現する場合、出現ごとのその定義は、他のどの出現における定義からも独立している。
【００９９】
本明細書で使用する「組成物」という用語は、指定された量で指定された成分を含む産物、ならびに、指定された量での指定された成分同士の組合せから直接または間接に得られる任意の産物を包含するものとする。
【０１００】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で考慮される。プロドラッグについての考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）１４、および  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、ｅｄ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその化合物の塩、水和物または溶媒和物を生成する化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。その変換は、例えば血液中での加水分解などの様々な機序によって（例えば、代謝的または化学的過程によって）起こり得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に記載されている。
【０１０１】
例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその化合物の塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなどの）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えることによって形成されるエステルを含むことができる。
【０１０２】
同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は天然由来のＬ−アミノ酸から独立に選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去によって得られるラジカル）などの基で置き換えることによって形成させることができる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、例えばＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基で置き換えることによって形成させることができる。
【０１０４】
本発明の１つまたは複数の化合物は、溶媒和されていない形態でも、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と溶媒和された形態でも存在することができ、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含するものとする。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたは複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な度合いのイオン結合、および水素結合を含む共有結合を含む。ある場合、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子の中に組み込まれている場合、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は溶液相と分離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１０５】
本発明の１つまたは複数の化合物は、場合によって溶媒和物に転換させることができる。溶媒和物の調製は一般に知られている。すなわち、例えばＭ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、第９３巻（３）、６０１〜６１１頁（２００４年）は、酢酸エチルならびに水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、第５巻（１）、第１２項（２００４年）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）に記載されている。典型的な方法は、これに限定されないが、本発明の化合物を、周囲温度より高い温度で所望量の所望溶媒（有機溶媒または水もしくはその混合物）に溶解し、その溶液を、結晶を生成させるのに十分な速度で冷却し、次いでそれを標準的な方法で単離することを含む。例えばＩ．Ｒ．分光法などの分析技術により、結晶中に溶媒（または水）が溶媒和物（または水和物）として存在していることが示される。
【０１０６】
「有効量」または「治療有効量」は、上記疾患を阻止し、所望の治療、改善、抑制または予防効果を生み出すのに有効な本発明の化合物または組成物の量を表すことを意味する。
【０１０７】
式Ｉ〜ＶＩの化合物は塩を形成することができ、これも本発明の範囲内である。本明細書で式Ｉ〜ＶＩの化合物に言及することは、別段の指定のない限り、その塩への言及が含まれることを理解されたい。本明細書で用いる「塩」という用語は、無機および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基で形成される塩基性塩を表す。さらに式Ｉ〜ＶＩの化合物が、これらに限定されないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、これらに限定されないがカルボン酸などの酸性部分を含む場合、両性イオン（「内塩」）を形成することができ、それは本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性の生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉ〜ＶＩの化合物の塩は、例えば、その塩が沈殿する媒体などの媒体中か、または水性媒体中で式Ｉ〜ＶＩの化合物を、ある量、例えば等量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成させることができる。
【０１０８】
酸付加塩の例には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）などが含まれる。さらに、塩基性医薬化合物から薬学的に有用な塩を形成させるのに適していると一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６（１）１〜１９頁；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）、第３３巻、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．のウェブサイト）に論じられている。これらの開示を参照により本明細書に組み込む。
【０１０９】
塩基性塩の例には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチルおよびブチルのクロリド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチル、ジエチルおよびジブチルサルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルのクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルのブロミド）などの薬剤で四級化することができる。
【０１１０】
そうしたすべての酸塩および塩基塩は本発明の範囲内にある薬学的に許容される塩であり、そうしたすべての酸塩および塩基塩は本発明のための対応する化合物の遊離形態と同等であるものとする。
【０１１１】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルには以下の基、すなわち、（１）エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分岐鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、例えばハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで場合によって置換されているフェニル）から選択される、ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステルが含まれる。リン酸エステルは、例えばＣ１〜２０アルコールまたはその反応性誘導体あるいは２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールでさらにエステル化されていてよい。
【０１１２】
式Ｉ〜ＶＩの化合物およびその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、その互変異性型（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在することができる。本明細書ではそうしたすべての互変異性型は本発明の一部であるものとする。
【０１１３】
式（１）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み、したがって、異なる立体異性型で存在することができる。式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性型ならびにラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を形成するものとする。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型とトランス型の両方ならびにその混合体は本発明の範囲に包含される。
【０１１４】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー法および／または分別結晶法などの当業者によく知られている方法により、物理化学的な差をもとにして、その個別のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル助剤）と反応してジアステレオマー混合物を鏡像異性体混合物に転換させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋鏡像異性体に転換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物いくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってもよく、これらも本発明の一部であるものとする。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性型で存在することも可能であり、そうしたすべての形態は本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノール型およびイミン−エナミン型も本発明に包含される。
【０１１６】
鏡像異性体（不斉炭素がなくても存在することができる）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー体を含む様々な置換基の不斉炭素に起因して存在することができるものなどの本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、本発明の範囲内にあるものとする。また位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）も同様である。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型とトランス型の両方ならびにその混合物は本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノール型およびイミン−エナミン型も本発明に包含される。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくても、また、例えばラセミ化合物として混合されていても、また他のすべての立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告に定義されているＳ型またはＲ型配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同等に適用されるものとする。
【０１１７】
本発明は、１つまたは複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているということを除けば、本明細書で言及したものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。
【０１１８】
同位体標識された特定の式（Ｉ）の化合物（例えば、３Ｈや１４Ｃで標識化されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した（すなわち、３Ｈ）同位体および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製および検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボでの長い半減期または少ない投薬必要量）をもたらす特定の治療上の利益を提供することができ、したがって、これはある種の状況では好ましい。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は一般に、以下のスキームおよび／または実施例に開示されているものと類似した手順にしたがって、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で置き換えることによって調製することができる。
【０１１９】
式Ｉ〜ＶＩの化合物、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形体も本発明に含まれるものとする。
【０１２０】
下記の略語を以下で使用するが、これらは以下の意味を有する：
Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ｄｂａはジベンジリデンアセトンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析であり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水であり、ＳＰＡはシンチレーション近接アッセイであり、Ｔｆはトリフラートであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、キサンホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）は９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンである。Ｍｅ４Ｓｉはテトラメチルシランであり、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＳＧＣはシリカゲルカラムであり、ＴＭＳＣＨＮ２はトリメチルシリルジアゾメタンであり、ＢＢｒ３はトリブロモボランであり、ｍ−ＣＰＢＡはｍ−クロロ過安息香酸であり、ＣＤＩはカルボジイミダゾールであり、ＨＡＴＵは２−（１Ｈ−アザベンゾトリアゾール−１−イル−１，１３，３−テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＮａＨは水素化ナトリウムであり、ＳｉＯ２はシリカであり、ＣＢＺはベンジルオキシカルボニルであり、Ｔｏｓはｐ−トルエンスルホニルであり、ＣＨ３ＣＮはアセトニトリルである。
【０１２１】
本発明の複素環アミド化合物
本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体
【０１２２】
【化１０】
2010533716.tif 000012
（式中、環Ａ、Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）について上記定義の通りである）を提供する。
【０１２３】
一実施形態では、式Ｉにおいて、前記５員〜６員のアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を場合によって有してよい、表示したような置換基−ＮＲ２Ｃ（＝Ｔ）−（Ｍ、Ｘ、ＹおよびＺを含む環）およびＲ３に加えて、環Ａは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４および−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０１２４】
別の実施形態では、式Ｉにおいて、前記Ｒ１アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヘテロアリール、ならびに前記５員〜６員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリール環を場合によって有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクレニル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルおよび−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクレニルの「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクレニル」、「アリール」および「ヘテロアリール」部分のそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキルヘテロシクリル、−Ｓ−Ｒ４、ヘテロシクリルおよび−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ４からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０１２５】
別の実施形態では、式Ｉにおいて、Ｘ、ＹおよびＺはＣ（Ｒ）である。
【０１２６】
別の実施形態では、式Ｉにおいて、ＴはＯである。
【０１２７】
別の実施形態では、式Ｉにおいて、環Ａはヘテロアリールである。
【０１２８】
別の実施形態では、式Ｉにおいて、環Ａはピリジルである。
【０１２９】
別の実施形態では、式Ｉにおいて、ＲはＨである。
【０１３０】
別の実施形態では、式Ｉにおいて、Ｒ２はＨである。
【０１３１】
さらに別の実施形態では、式Ｉにおいて、Ｒ３はヘテロシクリルである。
【０１３２】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩで表されるか、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである
【０１３３】
【化１１】
2010533716.tif 000013
（式中、
Ｚ１はＣＨまたはＮであり、
Ｚ２はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合していることが示されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、前記置換基はそれらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ８は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２である）。
【０１３４】
別の実施形態では、式ＩＩにおいて、場合によって前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを有する−ＮＲ６Ｒ７ヘテロシクリルは、アルコキシ、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル、ハロおよびアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０１３５】
別の実施形態では、式ＩＩにおいて、Ｚ１はＮである。
【０１３６】
別の実施形態では、式ＩＩにおいて、Ｚ１はＣＨである。
【０１３７】
別の実施形態では、式ＩＩにおいて、Ｚ２はＣＨ２である。
【０１３８】
別の実施形態では、式ＩＩにおいて、Ｚ２はＮＨである。
【０１３９】
別の実施形態では、式ＩＩにおいて、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮＨである。
【０１４０】
別の実施形態では、式ＩＩにおいて、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣＨ２である。
【０１４１】
さらなる実施形態では、式ＩＩにおいて、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＣＨ２である。
【０１４２】
別の一実施形態では、式ＩＩにおいて、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮＨであり、ｎは０である。
【０１４３】
別の実施形態では、式ＩＩにおいて、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣＨ２であり、ｎは１である。
【０１４４】
別の実施形態では、式ＩＩにおいて、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＣＨ２であり、ｎは１である。
【０１４５】
別の実施形態では、式ＩＩにおいて、Ｒ８は−ＮＨ２である。
【０１４６】
別の実施形態では、式ＩＩにおいて、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣＨ２であり、ｎは１であり、Ｒ８は−ＮＨ２である。
【０１４７】
別の実施形態では、式ＩＩにおいて、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＣＨ２であり、ｎは１であり、Ｒ８は−ＮＨ２である。
【０１４８】
別の実施形態では、式ＩＩにおいて、−ＮＲ６Ｒ７は−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリールである。
【０１４９】
別の実施形態では、式ＩＩにおいて、−ＮＲ６Ｒ７は−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリールであり、前記−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリールの「アリール」は、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよびハロからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０１５０】
別の実施形態では、式ＩＩにおいて、場合によって前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを有する前記−ＮＲ６Ｒ７ヘテロシクリルは、ベンゼン環またはピリジン環のいずれかに必要に応じて縮合したヘテロシクリルである。
【０１５１】
別の実施形態では、式ＩＩにおいて、−ＮＲ６Ｒ７は−ＮＨ（２−ピラジニル）である。
【０１５２】
別の実施形態では、式ＩＩにおいて、−ＮＲ６Ｒ７は、
【０１５３】
【化１２】
2010533716.tif 000014
からなる群から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている。
【０１５４】
別の一実施形態では、式ＩＩにおいて、場合によって前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを有する前記−ＮＲ６Ｒ７ヘテロシクリルは、ベンゼン環またはピリジン環のいずれかに必要に応じて縮合したヘテロシクリルであり、前記必要に応じて縮合しているベンゼン環またはピリジン環を含む前記５員〜６員のヘテロシクリルは、メチル、メトキシ、４−ピペリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ピロリジニル、フルオロ、クロロ、−ＣＨ２ＣＨ２−（１−モルホリニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１−モルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０１５５】
別の一実施形態では、式ＩＩにおいて、場合によって前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを有する前記−ＮＲ６Ｒ７ヘテロシクリルは、ベンゼン環またはピリジン環のいずれかに必要に応じて縮合したヘテロシクリルであり、前記必要に応じて縮合しているベンゼン環またはピリジン環を含む前記５員〜６員のヘテロシクリルは、メチル、メトキシ、４−ピペリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ピロリジニル、フルオロ、クロロ、−ＣＨ２ＣＨ２−（１−モルホリニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１−モルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０１５６】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【０１５７】
【化１３】
2010533716.tif 000015
【０１５８】
【化１４】
2010533716.tif 000016
【０１５９】
【化１５】
2010533716.tif 000017
【０１６０】
【化１６】
2010533716.tif 000018
【０１６１】
【化１７】
2010533716.tif 000019
からなる群から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである。
【０１６２】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＡで表される
【０１６３】
【化１８】
2010533716.tif 000020
（式中、
Ｚ１はＣＨまたはＮであり、
Ｚ２はＣＨ２またはＮＨであり、
各Ｒ２は独立にＨまたはアルキルであり、
Ｒ６ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ８は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２である）。
【０１６４】
別の実施形態では、式ＩＩにおいて、Ｚ１はＮである。
【０１６５】
別の実施形態では、式ＩＩＡにおいて、Ｚ１はＣＨである。
【０１６６】
別の実施形態では、式ＩＩＡにおいて、Ｚ２はＣＨ２である。
【０１６７】
別の実施形態では、式ＩＩＡにおいて、Ｚ２はＮＨである。
【０１６８】
別の実施形態では、式ＩＩＡにおいて、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮＨである。
【０１６９】
別の実施形態では、式ＩＩＡにおいて、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣＨ２である。
【０１７０】
さらなる実施形態では、式ＩＩＡにおいて、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＣＨ２である。
【０１７１】
別の一実施形態では、式ＩＩＡにおいて、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮＨであり、ｎは０である。
【０１７２】
別の実施形態では、式ＩＩＡにおいて、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣＨ２であり、ｎは１である。
【０１７３】
別の実施形態では、式ＩＩＡにおいて、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＣＨ２であり、ｎは１である。
【０１７４】
別の実施形態では、式ＩＩＡにおいて、Ｒ６ａはアリールである。
【０１７５】
別の実施形態では、式ＩＩＡにおいて、Ｒ６ａアリールはフェニルである。
【０１７６】
別の実施形態では、式ＩＩＡにおいて、Ｒ６ａフェニルは、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０１７７】
別の実施形態では、式ＩＩＡの化合物は、
【０１７８】
【化１９】
2010533716.tif 000021
からなる群から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである。
【０１７９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩによって表されるか、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである
【０１８０】
【化２０】
2010533716.tif 000022
（式ＩＩＩにおいて、
Ｚ３はＣＨまたはＮであり、
Ｚ４はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ９は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｒ９アリールまたはヘテロアリールは炭素原子を介してピリジン環と結合しており、前記アリールまたはヘテロアリールは２つの置換基もしくは隣接する炭素原子を有する場合、前記置換基は、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって形成していてよく、
Ｒ１０は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｍは、０、１または２である）。
【０１８１】
別の実施形態では、式ＩＩＩにおいて、前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する前記Ｒ９アリールまたはヘテロアリールは、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールおよびアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０１８２】
別の実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｚ１はＮである。
【０１８３】
別の実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｚ１はＣＨである。
【０１８４】
別の実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｚ１はＣＨ２である。
【０１８５】
別の実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｚ２はＮＨである。
【０１８６】
別の実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮＨである。
【０１８７】
別の実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣＨ２である。
【０１８８】
別の実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＣＨ２である。
【０１８９】
別の実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮＨであり、ｎは０である。
【０１９０】
別の実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣＨ２であり、ｎは１である。
【０１９１】
別の実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＣＨ２であり、ｎは１である。
【０１９２】
別の実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ９は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリールである。
【０１９３】
別の実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ９は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリールであり、前記−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリールのアリールは、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０１９４】
別の実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ９は、アリールまたはヘテロアリールであり、フェニル、４−ピリジル、２−（６−（１−ピペリジニル））ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ（ジヒドロ）フラニル、３−ピリジル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、５−ピリミジニル、ベンゾピロリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾピリジル、フェニル、３−ピロリルおよびオキサゾリルからなる群から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている。
【０１９５】
別の実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ９は、アリールまたはヘテロアリールであり、フェニル、４−ピリジル、２−（６−（１−ピペリジニル））ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ（ジヒドロ）フラニル、３−ピリジル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、５−ピリミジニル、ベンゾピロリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾピリジル、フェニル、３−ピロリルおよびオキサゾリルからなる群から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されており、前記Ｒ９ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ（ジヒドロ）フラニル、ベンゾピロリル、ベンゾモルホリニルおよびベンゾピリジルは、
【０１９６】
【化２１】
2010533716.tif 000023
からなる群から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている。
【０１９７】
別の実施形態では、式ＩＩＩにおいて、場合によって前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールを有する前記Ｒ９アリールまたはヘテロアリールは、１−ピペラジニル、メトキシ、メチル、１−モルホリニル、−ＣＨ２−（１−モルホリニル）およびフェニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０１９８】
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【０１９９】
【化２２】
2010533716.tif 000024
【０２００】
【化２３】
2010533716.tif 000025
からなる群から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【０２０１】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は式ＩＶで表されるか、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである
【０２０２】
【化２４】
2010533716.tif 000026
（式中、
Ｚ５はＣＨまたはＮであり、
Ｚ６はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立にＨおよびアルキルであり、前記アルキルはアリールで場合によって置換されているか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合していることが示されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、前記置換基は、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって形成していてよく、
Ｒ１３は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｐは、０、１または２である）。
【０２０３】
別の実施形態では、式ＩＶにおいて、場合によって前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを有する前記−ＮＲ１１Ｒ１２ヘテロシクリルは、アルコキシ、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０２０４】
別の実施形態では、式ＩＶにおいて、Ｚ５はＮである。
【０２０５】
別の実施形態では、式ＩＶにおいて、Ｚ５はＣＨである。
【０２０６】
別の実施形態では、式ＩＶにおいて、Ｚ５はＣＨ２である。
【０２０７】
別の実施形態では、式ＩＶにおいて、Ｚ５はＮＨである。
【０２０８】
別の実施形態では、式ＩＶにおいて、Ｚ５はＮであり、Ｚ６はＮＨである。
【０２０９】
別の実施形態では、式ＩＶにおいて、Ｚ５はＮであり、Ｚ６はＣＨ２である。
【０２１０】
別の実施形態では、式ＩＶにおいて、Ｚ５はＣＨであり、Ｚ６はＣＨ２である。
【０２１１】
別の実施形態では、式ＩＶにおいて、Ｚ５はＮであり、Ｚ６はＮＨであり、ｐは０である。
【０２１２】
別の実施形態では、式ＩＶにおいて、Ｚ５はＮであり、Ｚ６はＣＨ２であり、ｐは１である。
【０２１３】
別の実施形態では、式ＩＶにおいて、Ｚ５はＣＨであり、Ｚ６はＣＨ２であり、ｐは１である。
【０２１４】
別の実施形態では、式ＩＶにおいて、Ｒ１３は−ＮＨ２である。
【０２１５】
別の実施形態では、式ＩＶにおいて、Ｚ５はＮであり、Ｚ６はＣＨ２であり、ｐは１であり、Ｒ１３は−ＮＨ２である。
【０２１６】
別の実施形態では、式ＩＶにおいて、Ｚ５はＣＨであり、Ｚ６はＣＨ２であり、ｐは１であり、Ｒ１３は−ＮＨ２である。
【０２１７】
別の実施形態では、式ＩＶにおいて、Ｒ１１およびＲ１２は独立にＨおよびアルキルである。
【０２１８】
別の実施形態では、式ＩＶにおいて、前記Ｒ１１およびＲ１２アルキルは独立にアルキル−アリールである。
【０２１９】
別の実施形態では、式ＩＶにおいて、前記Ｒ１１およびＲ１２アルキルは独立にアルキル−アリールであり、前記アルキル−アリールの「アリール」部分は、ハロおよびアルコキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０２２０】
別の実施形態では、式ＩＶにおいて、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、メチル、−ＣＨ２−（３−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−（３−メトキシフェニル）および−ＣＨ２ＣＨ２−（３−フルオロフェニル）からなる群から独立に選択される。
【０２２１】
別の実施形態では、式ＩＶにおいて、前記−ＮＲ１１Ｒ１２は、ピロリジニル、ピペリジニル、
【０２２２】
【化２５】
2010533716.tif 000027
からなる群から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている。
【０２２３】
別の実施形態では、式ＩＶにおいて、場合によって前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを有する前記−ＮＲ９Ｒ１０ヘテロシクリルは、メトキシ、フルオル、クロロ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１−モルホリニル）、２−メトキシフェニル、フェニルおよび１−ピロリジニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０２２４】
別の実施形態では、式ＩＶの化合物は、
【０２２５】
【化２６】
2010533716.tif 000028
【０２２６】
【化２７】
2010533716.tif 000029
【０２２７】
【化２８】
2010533716.tif 000030
【０２２８】
【化２９】
2010533716.tif 000031
からなる群から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【０２２９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶ（Ａ）で表されるか、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである
【０２３０】
【化３０】
2010533716.tif 000032
（式ＩＩＩにおいて、
Ｚ３はＣＨまたはＮであり、
Ｚ４はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ９ａは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−アリール、アリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ２は独立にＨまたはアルキルであり、前記Ｒ９ａアリールまたはヘテロアリールは炭素原子を介してピリミジン環と結合しており、上記Ｒ９ａ基のいずれかにおける前記「アリール」および「ヘテロアリール」のそれぞれは隣接する炭素原子上に２つの置換基を有している場合、前記置換基は、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって第１の５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって形成していてよく、前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは２つの置換基または隣接する炭素原子を有している場合、前記置換基は、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって第２の５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって形成していてよく、
Ｒ１０は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｍは、０、１または２である）。
【０２３１】
別の実施形態では、式ＩＶ（Ａ）において、Ｒ９ａアリールまたはヘテロアリール、あるいは前記第１および第２の５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する前記−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−アリールの「アリール」部分は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、Ｓ（＝Ｏ）２アルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０２３２】
別の実施形態では、式ＩＶ（Ａ）において、Ｚ１はＮである。
【０２３３】
別の実施形態では、式ＩＶ（Ａ）において、Ｚ１はＣＨである。
【０２３４】
別の実施形態では、式ＩＶ（Ａ）において、Ｚ２はＣＨ２である。
【０２３５】
別の実施形態では、式ＩＶ（Ａ）において、Ｚ２はＮＨである。
【０２３６】
別の実施形態では、式ＩＶ（Ａ）において、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮＨである。
【０２３７】
別の実施形態では、式ＩＶ（Ａ）において、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣＨ２である。
【０２３８】
別の実施形態では、式ＩＶ（Ａ）において、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＣＨ２である。
【０２３９】
別の実施形態では、式ＩＶ（Ａ）において、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮＨであり、ｎは０である。
【０２４０】
別の実施形態では、式ＩＶ（Ａ）において、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣＨ２であり、ｎは１である。
【０２４１】
別の実施形態では、式ＩＶ（Ａ）において、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＣＨ２であり、ｎは１である。
【０２４２】
別の実施形態では、式ＩＶ（Ａ）において、前記Ｒ９ａアリールまたはヘテロアリール、あるいは前記第１および第２の５員〜６員のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールを場合によって有する前記−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２−アリールの「アリール」部分は、フェニル、インドリル、フラニル、モルホリニル、ピリジル、インダゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピリジル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル
【０２４３】
【化３１】
2010533716.tif 000033
からなる群から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている。
【０２４４】
別の実施形態では、式ＩＶ（Ａ）において、Ｒ９ａアリールまたはヘテロアリール、あるいは前記第１および第２の５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する前記−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−アリールの「アリール」部分は、１−ピロリジニル、メトキシ、１−モルホリニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、ブロモ、フルオロ、フェノキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、メチル、イソプロポキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０２４５】
別の実施形態では、式ＩＶ（Ａ）の化合物は、
【０２４６】
【化３２】
2010533716.tif 000034
【０２４７】
【化３３】
2010533716.tif 000035
からなる群から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
【０２４８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｖで表されるか、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグである
【０２４９】
【化３４】
2010533716.tif 000036
（式中、
Ｚ７はＣＨまたはＮであり、
Ｚ８はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合していることが示されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、前記置換基はそれらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ１６は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｑは、０、１または２である）。
【０２５０】
別の実施形態では、式Ｖにおいて、前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する前記−ＮＲ１４Ｒ１５ヘテロシクリルは、アルコキシ、ハロ、アルキルおよびアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０２５１】
別の実施形態では、式Ｖにおいて、Ｚ７はＮである。
【０２５２】
別の実施形態では、式Ｖにおいて、Ｚ７はＣＨである。
【０２５３】
別の実施形態では、式Ｖにおいて、Ｚ８はＣＨ２である。
【０２５４】
別の実施形態では、式Ｖにおいて、Ｚ８はＮＨである。
【０２５５】
別の実施形態では、式Ｖにおいて、Ｚ７はＮであり、Ｚ８はＮＨである。
【０２５６】
別の実施形態では、式Ｖにおいて、Ｚ７はＮであり、Ｚ８はＣＨ２である。
【０２５７】
別の実施形態では、式Ｖにおいて、Ｚ７はＣＨであり、Ｚ８はＣＨ２である。
【０２５８】
別の実施形態では、式Ｖにおいて、ｑは０である。
【０２５９】
別の実施形態では、式Ｖにおいて、Ｚ７はＮであり、Ｚ８はＮＨであり、ｑは０である。
【０２６０】
別の実施形態では、式Ｖにおいて、ｑは１である。
【０２６１】
別の実施形態では、式Ｖにおいて、Ｚ７はＮであり、Ｚ８はＣＨ２であり、ｑは１である。
【０２６２】
別の実施形態では、式Ｖにおいて、Ｚ７はＣＨであり、Ｚ８はＣＨ２であり、ｑは１である。
【０２６３】
別の実施形態では、式Ｖにおいて、Ｒ１６は−ＮＨ２である。
【０２６４】
別の実施形態では、式Ｖにおいて、Ｚ７はＮであり、Ｚ８はＣＨ２であり、ｑは１であり、Ｒ１６は−ＮＨ２である。
【０２６５】
別の実施形態では、式Ｖにおいて、Ｚ７はＣＨであり、Ｚ８はＣＨ２であり、ｑは１であり、Ｒ１６は−ＮＨ２である。
【０２６６】
別の実施形態では、式Ｖにおいて、−ＮＲ１４Ｒ１５は、場合によって置換されたベンゾ縮合ピロリジンである。
【０２６７】
別の実施形態では、式Ｖの化合物は、
【０２６８】
【化３５】
2010533716.tif 000037
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグである。
【０２６９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩで表されるか、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグである
【０２７０】
【化３６】
2010533716.tif 000038
（式中、
Ｚ９はＣＨまたはＮであり、
Ｚ１０はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合していることが示されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、前記置換基はそれらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ１９は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｒは、０、１または２である）。
【０２７１】
別の実施形態では、式ＶＩにおいて、前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する前記−ＮＲ１４Ｒ１５ヘテロシクリルは、アルコキシ、ハロ、アルキルおよびアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０２７２】
別の実施形態では、式ＶＩにおいて、Ｚ９はＮである。
【０２７３】
別の実施形態では、式ＶＩにおいて、Ｚ９はＣＨである。
【０２７４】
別の実施形態では、式ＶＩにおいて、Ｚ１０はＣＨ２である。
【０２７５】
別の実施形態では、式ＶＩにおいて、Ｚ１０はＮＨである。
【０２７６】
別の実施形態では、式ＶＩにおいて、Ｚ９はＮであり、Ｚ１０はＮＨである。
【０２７７】
別の実施形態では、式ＶＩにおいて、Ｚ９はＮであり、Ｚ１０はＣＨ２である。
【０２７８】
別の実施形態では、式ＶＩにおいて、Ｚ９はＣＨであり、Ｚ１０はＣＨ２である。
【０２７９】
別の実施形態では、式ＶＩにおいて、ｑは０である。
【０２８０】
別の実施形態では、式ＶＩにおいて、Ｚ９はＮであり、Ｚ１０はＮＨであり、ｑは０である。
【０２８１】
別の実施形態では、式ＶＩにおいて、ｑは１である。
【０２８２】
別の実施形態では、式ＶＩにおいて、Ｚ９はＮであり、Ｚ１０はＣＨ２であり、ｑは１である。
【０２８３】
別の実施形態では、式ＶＩにおいて、Ｚ９はＣＨであり、Ｚ１０はＣＨ２であり、ｑは１である。
【０２８４】
別の実施形態では、式ＶＩにおいて、Ｒ１９は−ＮＨ２である。
【０２８５】
別の実施形態では、式ＶＩにおいて、Ｚ９はＮであり、Ｚ１０はＣＨ２であり、ｑは１であり、Ｒ１９は−ＮＨ２である。
【０２８６】
別の実施形態では、式ＶＩにおいて、Ｚ９はＣＨであり、Ｚ１０はＣＨ２であり、ｑは１であり、Ｒ１９は−ＮＨ２である。
【０２８７】
別の実施形態では、式ＶＩにおいて、−ＮＲ１７Ｒ１８は、
【０２８８】
【化３７】
2010533716.tif 000039
からなる群から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている。
【０２８９】
別の実施形態では、式ＶＩにおいて、前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する前記−ＮＲ１３Ｒ１４ヘテロシクリルは、１つまたは複数のアルコキシ置換基で場合によって置換されている。
【０２９０】
別の実施形態では、式ＶＩにおいて、前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する前記−ＮＲ１３Ｒ１４ヘテロシクリルは、１つまたは複数のアルコキシ置換基で場合によって置換されており、前記アルコキシはメトキシである。
【０２９１】
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、
【０２９２】
【化３８】
2010533716.tif 000040
からなる群から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【０２９３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩで表されるか、または薬学的に許容されるその塩である
【０２９４】
【化３９】
2010533716.tif 000041
（式中、
Ｚ１０はＣＨまたはＮであり、
Ｚ１１はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合していることが示されている窒素原子と合わせてヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルは隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、前記置換基はそれらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ２０は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｓは、０、１または２である）。
【０２９５】
別の実施形態では、式ＶＩＩにおいて、前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する前記−ＮＲ１７Ｒ１８ヘテロアリールは、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０２９６】
別の実施形態では、式ＶＩＩにおいて、Ｚ１０はＮである。
【０２９７】
別の実施形態では、式ＶＩＩにおいて、Ｚ１１はＣＨである。
【０２９８】
別の実施形態では、式ＶＩＩにおいて、Ｚ１１はＣＨ２である。
【０２９９】
別の実施形態では、式ＶＩＩにおいて、Ｚ１１はＮＨである。
【０３００】
別の実施形態では、式ＶＩＩにおいて、Ｚ１０はＮであり、Ｚ１１はＮＨである。
【０３０１】
別の実施形態では、式ＶＩＩにおいて、Ｚ１０はＮであり、Ｚ１１はＣＨ２である。
【０３０２】
別の実施形態では、式ＶＩＩにおいて、Ｚ１０はＣＨであり、Ｚ１１はＣＨ２である。
【０３０３】
別の実施形態では、式ＶＩＩにおいて、Ｚ１０はＮであり、Ｚ１１はＮＨであり、ｓは０である。
【０３０４】
別の実施形態では、式ＶＩＩにおいて、Ｚ１０はＮであり、Ｚ１１はＣＨ２であり、ｓは１である。
【０３０５】
別の実施形態では、式ＶＩＩにおいて、Ｚ１０はＣＨであり、Ｚ１１はＣＨ２であり、ｓは１である。
【０３０６】
別の実施形態では、式ＶＩＩにおいて、別の実施形態では、式ＶＩＩにおいて、Ｚ１０はＮであり、Ｚ１１はＣＨ２であり、ｓは１であり、Ｒ１９は−ＮＨ２である。
【０３０７】
別の実施形態では、式ＶＩＩにおいて、Ｚ１０はＣＨであり、Ｚ１１はＣＨ２であり、ｓは１であり、Ｒ１９は−ＮＨ２である。
【０３０８】
別の実施形態では、式ＶＩＩにおいて、−ＮＲ１８Ｒ１９は、場合によって置換されたピラゾリルである。
【０３０９】
別の実施形態では、式ＶＩＩにおいて、前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する前記−ＮＲ１３Ｒ１４ヘテロアリールは、場合によって置換されたチオフェニルおよび場合によって置換されたアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０３１０】
別の実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、
【０３１１】
【化４０】
2010533716.tif 000042
からなる群から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
【０３１２】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩで表されるか、または薬学的に許容されるその塩である
【０３１３】
【化４１】
2010533716.tif 000043
（式中、
Ｚ１１はＣＨまたはＮであり、
Ｚ１２はＣＨ２またはＮＨであり、
各Ｒ２１は独立にＨまたはアルキルであり、
Ｒ２２はアリールであり、前記アリールは隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、前記置換基はそれらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ２３は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｔは、０、１または２である）。
【０３１４】
別の実施形態では、式ＶＩＩＩにおいて、前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する前記Ｒ２２アリールは、ハロで場合によって置換されている。
【０３１５】
別の実施形態では、式ＶＩＩＩにおいて、Ｚ１１はＮである。
【０３１６】
別の実施形態では、式ＶＩＩＩにおいて、Ｚ１２はＣＨである。
【０３１７】
別の実施形態では、式ＶＩＩＩにおいて、Ｚ１２はＣＨ２である。
【０３１８】
別の実施形態では、式ＶＩＩＩにおいて、Ｚ１２はＮＨである。
【０３１９】
別の実施形態では、式ＶＩＩＩにおいて、Ｚ１１はＮであり、Ｚ１２はＮＨである。
【０３２０】
別の実施形態では、式ＶＩＩＩにおいて、Ｚ１１はＮであり、Ｚ１２はＣＨ２である。
【０３２１】
別の実施形態では、式ＶＩＩＩにおいて、Ｚ１１はＣＨであり、Ｚ１２はＣＨ２である。
【０３２２】
別の実施形態では、式ＶＩＩＩにおいて、Ｚ１１はＮであり、Ｚ１２はＮＨであり、ｔは０である。
【０３２３】
別の実施形態では、式ＶＩＩＩにおいて、Ｚ１１はＮであり、Ｚ１２はＣＨ２であり、ｔは１である。
【０３２４】
別の実施形態では、式ＶＩＩＩにおいて、Ｚ１１はＮであり、Ｚ１２はＣＨ２であり、ｔは１である。
【０３２５】
別の実施形態では、式ＶＩＩＩにおいて、Ｒ２２は、場合によって置換されたフェニルである。
【０３２６】
別の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、
【０３２７】
【化４２】
2010533716.tif 000044
または薬学的に許容されるその塩である。
【０３２８】
本発明の化合物の製造方法
概略方法
市販されている溶媒、試薬および中間体は受け入れたものをそのまま使用した。市販されていない試薬および中間体は以下で述べる方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ  ＡＳ−４００（４００ＭＨｚ）を用いて得、Ｍｅ４Ｓｉからのダウンフィールドｐｐｍを括弧内のプロトン数、多重度およびＨｚでの結合定数と合わせて記載した。示されているＬＣ／ＭＳデータは、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流：（０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止）を用いて分析を実施した。ＭＳデータはＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬまたは１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ質量分析計を用いて得た。最終化合物は、カラムＶａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ  Ｃ１８  １０ｕ  ２５０×２１．２ｍｍおよび移動相Ａと移動相Ｂの溶出液混合物を用いた分取ＬＣ（ＰｒｅｐＬＣ）により精製した。移動相ＡはＨ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡからなり、移動相ＢはＣＨ３ＣＮ（９５％）／Ｈ２Ｏ（５％）／ＴＦＡ（０．１％）からなる。移動相Ａと移動相Ｂの混合物は、室温で、２０ｍＬ／分の流速でカラムを溶出させた。分離されたすべての最終化合物の純度は、Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｈａｉｓｉｌ  ＨＬ  Ｃ１８  ５ｕ  １５０×４．６ｍｍカラムおよび移動相Ａと移動相Ｂの溶出液混合物（移動相ＡはＨ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡからなり、移動相ＢはＣＨ３ＣＮ（９５％）／Ｈ２Ｏ（５％）／ＴＦＡ（０．１％）からなる）を用いて、ＬＣＭＳでチェックした。カラムは、６０℃の温度、３ｍＬ／分の流速で溶出させた。中間体化合物は、Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｈａｉｓｉｌ  ＨＬ  Ｃ１８  ５ｕ  ５０×４．６ｍｍカラムおよび移動相Ａと移動相Ｂの溶出液混合物（移動相ＡはＨ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡからなり、移動相ＢはＣＨ３ＣＮ（９５％）／Ｈ２Ｏ（５％）／ＴＦＡ（０．１％）からなる）を用いてＬＣＭＳで特性評価した。カラムは、６０℃の温度、３ｍＬ／分の流速で溶出させた。
【０３２９】
式Ｉ〜ＶＩの化合物を製造するのに有用な方法を以下の様々なスキームで示す。
【０３３０】
スキーム１は式４の中間体アミン化合物を作製するための方法を示す。
【０３３１】
スキーム１
【０３３２】
【化４３】
2010533716.tif 000045
（式中、ＸａはＦまたはＣｌであり、Ｒ３および環Ａは式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである）
式１のニトロ置換アリールまたはヘテロアリール誘導体を、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下、加熱するかマイクロ波補助工程を用いて、式２のピペリジン化合物とカップリングして、カップリングされた化合物３を得ることができる。次いで、適切な方法を用いて式３の化合物のニトロ基を還元して式４の中間体アミン化合物を得ることができる。
【実施例】
【０３３３】
実施例
中間体６の調製：
スキーム２
【０３３４】
【化４４】
2010533716.tif 000046
中間体５：
３−ニトロ−４−クロロピリジン（１０ミリモル）をジクロロメタン（２５ｍＬ）およびジエチルイソプロピルアミン（２０ミリモル）に溶解し、続いて０℃で冷却しながらＢｏｃピペラジン（１０ミリモル）を上記溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。真空下でジクロロメタンを蒸発させた。得られた固体をジクロロメタンで抽出し、クエン酸およびブライン溶液で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させて黄色固体、４−（３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。これを精製することなく次のステップで使用する。
【０３３５】
中間体６：
３−ニトロ−４−ｂｏｃピペリジニルピリジンを酢酸エチルに溶解し、数滴の酢酸を加えた。得られた溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、１０モル％）を施し、水素雰囲気下、室温に保持した。終夜撹拌し、反応が完了するまで反応の進行をモニターした。反応溶液をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）でろ過し、濃縮して生成物、４−（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを良好な収率（８０％）で得た。
【０３３６】
中間体７：
スキーム３
【０３３７】
【化４５−１】
2010533716.tif 000047
ＤＭＦ（１０６ｍ１）中の４−（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９ｇ、２１．２ミリモル）、６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（１９．３ｇ、９５．５ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２．１ｇ、３１．８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１１．１ｍｌ、６３．６ミリモル）の混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた油状物を酢酸エチルに取った。有機層を希塩酸で洗浄し、水酸化ナトリウム溶液で希釈し、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して高粘性の油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して化合物５（８．３ｇのベージュ色固体、８５％）を得た。
【０３３８】
【化４５−２】
2010533716.tif 000048
ベンゾラクタム誘導体の作製方法
実施例
中間体１０の調製：
スキーム４
【０３３９】
【化４６】
2010533716.tif 000049
中間体８（パートＡ）：
メチル２−ブロモ−５−メトキシアリールカルボキシレート（８１．６１ミリモル）、トリメチルボロキシン（１３．３６ｍＬ、９７．９３ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０ｇ、１．３６ミリモル）、ジオキサン（３５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２．５ｇ、１６３ミリモル）を窒素下、１１０℃（油浴）で１６時間撹拌した。冷却後、固体をろ別した。溶液を濃縮し、ＳＧＣ（１０：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して８を得た。
【０３４０】
中間体９：
化合物８（４．４ｇ、２４．２ミリモル）を四塩化炭素（８０ｍＬ）に溶解し、  Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．４８ｇ、２４．２ミリモル）および過酸化ベンゾイル（２７６ｍｇ、１．１３ミリモル）を加えた。反応混合物を還流下で３時間撹拌し、次いで固体をろ過し、エーテルで洗浄した。一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して所望の生成物９）を得た。
【０３４１】
中間体１０：
化合物９（１２４．０ミリモル）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の７Ｍアンモニアに溶解し、密封圧力フラスコ中、６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、３０分間撹拌した。固体をろ過し、ジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタンを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して所望の生成物１０を得た。
【０３４２】
実施例
中間体１３の調製：
スキーム５
【０３４３】
【化４７】
2010533716.tif 000050
中間体１１：
メチル２−ブロモ−５−メトキシベンゾエート（２０．０ｇ、８１．６１ミリモル）、トリメチルボロキシン（１３．３６ｍＬ、９７．９３ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０ｇ、１．３６ミリモル）、ジオキサン（３５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２．５ｇ、１６３ミリモル）を窒素下、１１０℃（油浴）で１６時間撹拌した。冷却後、固体をろ別した。溶液を濃縮し、ＳＧＣ（１０：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して１１（１２．１ｇ、８０％）を得た。
【０３４４】
【化４８】
2010533716.tif 000051
中間体１２：
化合物１１（４．４ｇ、２４．２ミリモル）を四塩化炭素（８０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．４８ｇ、２４．２ミリモル）および過酸化ベンゾイル（２７６ｍｇ、１．１３ミリモル）を加えた。反応混合物を還流下で３時間撹拌し、次いで固体をろ過し、エーテルで洗浄した。一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して所望の生成物１２（６．１ｇ、９８％）を得た。
【０３４５】
【化４９】
2010533716.tif 000052
中間体１３：
化合物１２（３２．０ｇ、１２４．０ミリモル）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の７Ｍアンモニアに溶解し、密封圧力フラスコ中、６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、３０分間撹拌した。固体をろ過し、塩化メチレンに溶解した。塩化メチレンを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して所望の生成物１３（１３．５ｇ、６７％）を得た。
【０３４６】
【化５０】
2010533716.tif 000053
表１の化合物１４〜１９は、上記実施例に記載した同様の実験手順に基本的にしたがって合成することができる。
【０３４７】
【表１−１】
2010533716.tif 000054
【０３４８】
【表１−２】
2010533716.tif 000055
中間体２０：
スキーム６
【０３４９】
【化５１】
2010533716.tif 000056
１：１ベンゼン／メタノール混合液１０ｍｌ中の２−メチル−５−メチルスルファニル−安息香酸（２５０ｍｇ、１．３７ミリモル）の溶液に、２．７４ミリモルのＴＭＳＣＨＮ２を加えた。反応物を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を除去して黄色油状物（９３％）として２５０ｍｇの化合物２０を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
【０３５０】
【化５２】
2010533716.tif 000057
中間体２１：
スキーム７
【０３５１】
【化５３】
2010533716.tif 000058
四塩化炭素（１５ｍｌ）中の２０（１．０３４ｇ、５．２７ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンアミド（０．９３５ｇ、５．２７ミリモル）および過酸化ベンゾイル（４７ｍｇ、０．１９ミリモル）を加えた。混合物を還流下で終夜加熱した。溶液を氷で冷却し、固体をろ別した。溶媒を除去して黄色油状物を得た。これを圧力容器中、メタノール中の過剰の７Ｍ  ＮＨ３中で７０℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、得られた粗製物をフラッシュカラム（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して化合物２１をオフホワイトの固体（１５８ｍｇ、１７％）として得た。
【０３５２】
【化５４】
2010533716.tif 000059
（実施例２２）
スキーム８
【０３５３】
【化５５−１】
2010533716.tif 000060
５ｍｌのＤＣＭ中の化合物２０（４０ｍｇ、０．２２３ミリモル）の溶液に、０．２２３ｍｇのＭＣＰＢＡを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗製物を水で洗浄し、有機分を真空下で濃縮した。）
【０３５４】
【化５５−２】
2010533716.tif 000061
生成物を精製することなく使用した。
【０３５５】
中間体２４：
スキーム９
【０３５６】
【化５６−１】
2010533716.tif 000062
中間体２３：
実施例化合物１３（１５０ｍｇ、０．９２ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この混合物に、ＢＢｒ３（１Ｍ、１．２ｍＬ）を滴下した。１時間後、混合物を室温に加温し、さらに２時間撹拌した。次いで別の部のＢＢｒ３（１Ｍ、１．２ｍＬ）をさらに加え、得られた混合物を還流加熱し、終夜撹拌した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３５７】
【化５６−２】
2010533716.tif 000063
中間体２４：
実施例化合物２３（５０ｍｇ、０．３３ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ミリモル）、２−ジメチルアミノエチルクロリド（ＨＣｌ塩、５０ｍｇ）の混合物に加えた。得られた混合物を６０℃に加熱し、終夜撹拌した。室温に冷却した後、塩基（ｂａｓｅ）をろ過により除去し、溶媒を濃縮により除去した。残留物をカラム（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝９０：５：５）にかけて生成物２４（５３ｍｇ）を帯黄色固体として得た。
【０３５８】
【化５６−３】
2010533716.tif 000064
中間体２５
表２の化合物２５を、中間体２４について上記したのと同じ手順で調製した。
【０３５９】
【表２】
2010533716.tif 000065
中間体２８
スキーム１０
【０３６０】
【化５７】
2010533716.tif 000066
中間体２６：
２−フルオロニトロアレーン（６ｇ、４３ミリモル）をＫ２ＣＯ３（１２ｇ、８６ミリモル）とともに乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、アミン（４．６ｇ、８８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温に加温し、２４時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３６１】
中間体２７：
ニトロ化合物２６（７．８ｇ、粗製物）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下でＰｄ／Ｃ（１０％、１ｇ）を加えた。混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）で処理し、２時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、真空下で濃縮して粗生成物２７を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３６２】
中間体２８：
化合物２７（７．０ｇ、粗製物）をＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＣＤＩ（６．５ｇ、４０ミリモル）に溶解した。混合物を１１０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、ＤＭＦを減圧下で濃縮して除去した。残留物をカラム（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝９０：５：５）で精製して生成物２８（５．２ｇ）を帯黄色固体として得た。
【０３６３】
中間体３１の調製：
スキーム１１
【０３６４】
【化５８−１】
2010533716.tif 000067
中間体２９：
２−フルオロニトロベンゼン（６ｇ、４３ミリモル）をＫ２ＣＯ３（１２ｇ、８６ミリモル）とともに乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、アミン（４．６ｇ、８８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温に加温し、２４時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３６５】
【化５８−２】
2010533716.tif 000068
中間体３０：
ニトロ化合物２９（７．８ｇ、粗製物）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下でＰｄ／Ｃ（１０％、１ｇ）を加えた。混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）で処理し、２時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、真空下で濃縮して粗生成物３０を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３６６】
【化５８−３】
2010533716.tif 000069
中間体３１：
化合物３０（７．０ｇ、粗製物）をＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＣＤＩ（６．５ｇ、４０ミリモル）に溶解した。混合物を１１０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、ＤＭＦを減圧下で濃縮して除去した。残留物をカラム（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝９０：５：５）で精製して生成物３１（５．２ｇ）を帯黄色固体として得た。
【０３６７】
【化５８−４】
2010533716.tif 000070
表３の化合物３２を、中間体３１について説明したのと同じ手順で調製した。
【０３６８】
【表３】
2010533716.tif 000071
中間体３３：
スキーム１２
【０３６９】
【化５９−１】
2010533716.tif 000072
５ｍＬのＤＣＭ中の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロリド（８００ｍｇ、３．４５ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０．９７ｍＬ、６．９０ミリモル）を加えた。続いてピロリジン（０．３４ｍＬ、４．１４ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成した固体をろ過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を集め、真空下で除去した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して黄色固体を得た。これはそのまま使用するのに十分な純度であった。
【０３７０】
【化５９−２】
2010533716.tif 000073
中間体３４：
スキーム１３
【０３７１】
【化６０−１】
2010533716.tif 000074
１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１．０ｇ、１０ｍＬ中に４．６ミリモル）の溶液に、１０ｍｌのＤＣＭ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２６ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して白色固体を良好な純度（９５％）で得た。
【０３７２】
【化６０−２】
2010533716.tif 000075
中間体３５：
スキーム１４
【０３７３】
【化６１−１】
2010533716.tif 000076
１，３−ジヒドロ−１−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１０ｍＬ中に４．６ミリモル）の溶液に、１０ｍｌのＤＣＭ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２６ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して白色固体を良好な純度（９５％）で得た。
【０３７４】
【化６１−２】
2010533716.tif 000077
中間体４１：
スキーム−１５
【０３７５】
【化６２−１】
2010533716.tif 000078
パートＡ：
ジエチル−３，４−ジヒドロキシ−ｏ−フタレート（１．７７ｇ、７．８ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５５ｇ、７．８ミリモル）を加えた。混合物に、Ｍｅｌ（１．２ｇ、８．６ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物をカラム（シリカゲル、ヘキサン中に１５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物３６（６９８ｍｇ）を茶色の固体として得、出発原料（３６９ｍｇ）を回収した。
【０３７６】
【化６２−２】
2010533716.tif 000079
パートＢ：
化合物３６（３９０ｍｇ、１．６ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。２−メトキシエタノール（１５２ｍｇ、２．０ミリモル）およびＰＰｈ３（５２５ｍｇ、２．０ミリモル）を混合物に加え、得られた混合物を０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（４０４ｍｇ、２．０ミリモル）を滴下した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。エーテル（５０ｍＬ）を加え、固体をろ別した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラム（シリカゲル、ヘキサン中に３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物３７（２８８ｍｇ）を茶色の固体として得た。
【０３７７】
【化６２−３】
2010533716.tif 000080
パートＣ：
化合物３７（２８８ｍｇ、０．９６６ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中に１Ｍ、４．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温に加温し、次いで終夜還流させた。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（１５２ｕＬ）を注意深く加え、続いて１５％ＮａＯＨ（１５２ｕＬ）およびＨ２Ｏ（４５６ｕＬ）を加えた。混合物をさらに３０分間撹拌し、固体をろ別し、ＴＨＦで洗浄した。有機物を真空下で濃縮し、カラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中の２％ＭｅＯＨ）で精製して生成物３８（１５５ｍｇ）を得た。
【０３７８】
【化６２−４】
2010533716.tif 000081
パートＤ：
化合物３８（１５５ｍｇ、０．６４ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＰＰｈ３（５０４ｍｇ、１．９２ミリモル）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＣＢｒ４（４６７ｍｇ、１．４ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。固体をろ別し、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラム（シリカゲル、ヘキサン中に１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物３９（１９２ｍｇ）を得た。
【０３７９】
パートＥ：
ジブロモ化合物３９（１９２ｍｇ、０．５２ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（２６０ｕＬ、１．５ミリモル）およびトリチルアミン（ｔｒｉｔｙｌａｍｉｎｅ）（１４８ｍｇ、０．５７ミリモル）を加え、混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。真空下でＤＭＦを除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に取った。有機物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残留物をカラム（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して生成物４０（２１１ｍｇ）を得た。
【０３８０】
パートＦ：
化合物４０（２１１ｍｇ、０．４５ミリモル）をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（５ｍＬ／５ｍＬ）混合液に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を注意深く加えた。０℃で５分間保持した後、混合物を室温に加温し、さらに３０分間撹拌した。濃縮後、残留物をエーテルおよび１Ｎ  ＨＣｌに取った。水溶液をエーテルで抽出し、次いで、４Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ約１０に塩基性化した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物４１（９５ｍｇ）を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０３８１】
【化６２−５】
2010533716.tif 000082
（実施例４６）
【０３８２】
【化６３−１】
2010533716.tif 000083
パートＡ：
化合物４２を、３，４−ジヒドロキシ−ｏ−フタレートの化合物ジエステルから出発して実施例１のパートＢで説明したのと同じ条件を用いて調製した。
【０３８３】
【化６３−２】
2010533716.tif 000084
パートＢ：
化合物４３を、化合物４２から出発して実施例４１のパートＣで説明したのと同じ条件を用いて調製した。
【０３８４】
【化６３−３】
2010533716.tif 000085
パートＣ：
化合物４４を、化合物４３から出発して実施例４１のパートＤで説明したのと同じ条件を用いて調製した。
【０３８５】
パートＤ：
化合物４５を、化合物４４から出発して実施例４１のパートＥで説明したのと同じ条件を用いて調製した。
【０３８６】
パートＥ：
化合物４６を、化合物４５から出発して実施例４１のパートＦで説明したのと同じ条件を用いて調製した。
【０３８７】
【化６３−４】
2010533716.tif 000086
（実施例５１）
【０３８８】
【化６４−１】
2010533716.tif 000087
パートＡ：
化合物３６（２４０ｍｇ、１．０ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１．０ミリモル）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＢｒＣＨＦ２を５分間吹き込んだ。得られた混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加え、次いで水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残留物をカラム（ヘキサン中に１５〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物４７（２７１ｍｇ）を得た。
【０３８９】
【化６４−２】
2010533716.tif 000088
パートＢ：
化合物４８を、化合物ｘｘｘから出発して実施例４１のパートＣで説明したのと同じ条件を用いて調製した。
【０３９０】
【化６４−３】
2010533716.tif 000089
パートＣ：
化合物４９を、化合物４８から出発して実施例４１のパートＤで説明したのと同じ条件を用いて調製した。
【０３９１】
パートＤ：
化合物５０を、化合物４９から出発して実施例４１のパートＥで説明したのと同じ条件を用いて調製した。
【０３９２】
パートＥ：
化合物５１を、化合物５０から出発して実施例４１のパートＦで説明したのと同じ条件を用いて調製した。
【０３９３】
【化６４−４】
2010533716.tif 000090
（実施例５２）
調製実施例４６に示したのと基本的に同じ手順で、表４のカラム２に示した化合物５２を、ジエチル−３，４−ジヒドロキシ−ｏ−フタレートおよびＢｒＣＨＦ２から出発して調製することができる。
【０３９４】
【表４】
2010533716.tif 000091
（実施例５５）
【０３９５】
【化６５−１】
2010533716.tif 000092
パートＡ
ベンゾジオキソール（２．６６ｍＬ、２０ミリモル）を３３％ＨＢｒのＨＯＡｃ（２７ｍＬ）溶液中のパラホルムアルデヒド（２．８３ｇ、９４ミリモル）と０℃で混合した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をカラム（シリカゲル、ヘキサン中に１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物５３（４．５ｇ）を白色固体として得た。
【０３９６】
パートＢ：
化合物５４を、化合物５３から出発して実施例４１のパートＥで説明したのと同じ条件を用いて調製した。
【０３９７】
パートＣ：
化合物５５を、化合物５４から出発して実施例４１のパートＦで説明したのと同じ条件を用いて調製した。
【０３９８】
【化６５−２】
2010533716.tif 000093
（実施例５９）
【０３９９】
【化６６−１】
2010533716.tif 000094
パートＡ：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシフェニルアセチルクロリド（５．０ｇ、２３．２９ミリモル）の溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（３．２４ｍＬ、２３．２９ミリモル）を加え、続いてアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．５１ｍＬ、２３．９ミリモル）を加えた。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、有機物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物５６（６．５ｇ）をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４００】
パートＢ：
上記ステップからの粗生成物５６をＨＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。その酸を減圧下で除去した。水（１００ｍＬ）を加え、固体をろ過により集め（化合物５７）、空気乾燥した（４．４ｇ）。
【０４０１】
【化６６−２】
2010533716.tif 000095
パートＣ：
化合物５７（４．４ｇ）をＨＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加えた。混合物を水素下（５バール）、室温で終夜撹拌した。Ｐｄ／Ｃをろ別し、ろ液（ｆｉｌｔｅｒ）を濃縮した。残留物５８（３．５ｇ）をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０４０２】
【化６６−３】
2010533716.tif 000096
パートＤ：
ラクタム５８（３．５ｇ、１５．８ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を４５℃に加熱した。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中に１Ｎ、３２ｍＬ）を注意深く加え、得られた混合物を２０時間還流させた。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ）を注意深く加え、続いて１５％ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．６ｍＬ）を加えた。混合物をさらに３０分間撹拌し、固体をろ別し、ＴＨＦで洗浄した。有機物を真空下で濃縮し、粗生成物５９（２．１３ｇ）をさらに精製することなく反応で使用した。
【０４０３】
【化６６−４】
2010533716.tif 000097
（実施例６２）
【０４０４】
【化６７−１】
2010533716.tif 000098
パートＡ：
アルゴン下で、化合物２，３−ジメチルピラジン（２１６ｍｇ、２．０ミリモル）をＣＣｌ４（１０ｍＬ）に溶解し、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（３３ｍｇ、０．２ミリモル）およびＮＢＳ（３５６ｍｇ、２．０ミリモル）を加えた。混合物を１６時間還流させた。混合物をろ過し、ＣＣｌ４で洗浄した。ろ液を濃縮し、カラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物６０（４５７ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０４０５】
【化６７−２】
2010533716.tif 000099
パートＢ：
化合物６１を、化合物６９から出発して実施例４１のパートＥで説明したのと同じ条件を用いて調製した。
【０４０６】
パートＣ：
化合物６２を、化合物６１から出発して実施例４１のパートＦで説明したのと同じ条件を用いて調製した。
【０４０７】
【化６７−３】
2010533716.tif 000100
（実施例６５）
【０４０８】
【化６８−１】
2010533716.tif 000101
パートＡ：
アルゴン下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノン（３７０ｍｇ、２．０ミリモル）を、８０℃で１０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２９．９ｍ１）を加えた。上記混合物を同温度で１２時間撹拌した。有機溶媒を除去し、残留物をカラムで精製して化合物６３を得た。
【０４０９】
パートＢ：
アルゴン下で、メチルカルバメート（５１４ｍｇ、４．６５ミリモル）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中に２１％、２．０２ｍＬ）を１５分間撹拌した。次いで化合物６３（３７２ｍｇ、１．５５ミリモル）を加えた。混合物を８５℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を５％クエン酸でクエンチし、蒸発させて乾燥した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させた。濃縮した後、残留物をカラムで精製して化合物６４を得た。
【０４１０】
【化６８−２】
2010533716.tif 000102
パートＣ：
化合物６４を１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌに溶解し、室温で１５分間撹拌した。濃縮後、残留物６５をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０４１１】
【化６８−３】
2010533716.tif 000103
中間体６８：
スキーム１５
【０４１２】
【化６９】
2010533716.tif 000104
式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について上記で定義した通りである。（Ｒ１が上記スキーム６での窒素と結合している場合、それは、一実施形態では、式ＩＩのＲ６およびＲ７、式ＩＶのＲ１１およびＲ１２、式ＶのＲ１４およびＲ１５ならびに式ＶＩのＲ１７およびＲ１８と同じ意味を有する）
２−ブロモヘテロアリール−６−カルボン酸エチルエステル（６５）を、適切なパラジウムカップリング条件を用いるか、もしくはジアミンとともにＣｕ触媒を用いて（Ｂｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇ反応条件）、（ｉ）式６６のボロン酸化合物、（ｉｉ）式６７のボロン酸ピナコールエステル化合物または（ｉｉｉ）式６８の臭化亜鉛化合物と反応させるか、あるいは、（ｉｖ）アミン（４０）と反応して式６９の２−置換ヘテロアリール−６−エステル中間体を得ることができる。次いで、例えばＬｉＯＨを用いて式６０の化合物を加水分解して式７１の２−置換ヘテロアリール−６−カルボン酸化合物を得ることができる。
【０４１３】
（実施例７４）
以下のスキーム１６は式（Ｉ）の化合物の作製方法を示す。
【０４１４】
スキーム１６
【０４１５】
【化７０】
2010533716.tif 000105
式中、  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および環Ａは式（Ｉ）の化合物について上記で定義した通りである。
【０４１６】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いて、２−ブロモ−ヘテロアリール−６−カルボン酸を、式６５のアミン化合物とカップリングさせて式７２のアミド中間体を得ることができる。次いで、上記スキームに記載したパラジウム触媒プロセスを用いて、式７２の化合物をＲ１基とカップリングさせて式７３の化合物を得ることができる。ＴＦＡまたはギ酸などの酸を用いて式７３の化合物からＢｏｃ保護基を取り外して式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体（７５）を得る。
【０４１７】
実施例
中間体７４の調製：
スキーム１７
【０４１８】
【化７１】
2010533716.tif 000106
スキームに示すＨＡＴＵ媒介カップリング法を用いて、式７１の２−置換−ヘテロアリール−６−カルボン酸をアミンとカップリングして構造式７４の化合物を得ることができる。
【０４１９】
スキーム１８
【０４２０】
【化７２−１】
2010533716.tif 000107
５ｍｌのジオキサン中の４−｛３−［（６−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｘｘｘ、１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、１．２当量、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２ミリモル）、キサンホス（２６ｍｇ、０．０４ミリモル）、リン酸カリウム（１３９ｍｇ、０．６６ミリモル）の混合物を８５℃で１６時間加熱した。得られた懸濁液をフィルターにかけて不溶性固体を除去した。有機層を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＬＣ）で精製して化合物７６を得た。
【０４２１】
【化７２−２】
2010533716.tif 000108
上記中間体７６の調製について説明した手順に基本的にしたがって、以下の表５に示す化合物７７〜１２４を調製することができる。
【０４２２】
【表５−１】
2010533716.tif 000109
【０４２３】
【表５−２】
2010533716.tif 000110
【０４２４】
【表５−３】
2010533716.tif 000111
【０４２５】
【表５−４】
2010533716.tif 000112
【０４２６】
【表５−５】
2010533716.tif 000113
【０４２７】
【表５−６】
2010533716.tif 000114
【０４２８】
【表５−７】
2010533716.tif 000115
【０４２９】
【表５−８】
2010533716.tif 000116
【０４３０】
【表５−９】
2010533716.tif 000117
【０４３１】
【表５−１０】
2010533716.tif 000118
化合物１２５：
スキーム１９
【０４３２】
【化７３−１】
2010533716.tif 000119
化合物７６（０．１ミリモル）を０℃に冷却し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、室温で３０分間撹拌した。真空下でジオキサンを除去し、水−アセトニトリルに再溶解し、凍結させ、凍結乾燥して化合物１２５を粉末として得た。
【０４３３】
【化７３−２】
2010533716.tif 000120
化合物１２６〜１８６
中間体９１について説明した手順に基本的にしたがって、表６の化合物を合成することができる
【０４３４】
【表６−１】
2010533716.tif 000121
【０４３５】
【表６−２】
2010533716.tif 000122
【０４３６】
【表６−３】
2010533716.tif 000123
【０４３７】
【表６−４】
2010533716.tif 000124
【０４３８】
【表６−５】
2010533716.tif 000125
【０４３９】
【表６−６】
2010533716.tif 000126
【０４４０】
【表６−７】
2010533716.tif 000127
【０４４１】
【表６−８】
2010533716.tif 000128
【０４４２】
【表６−９】
2010533716.tif 000129
【０４４３】
【表６−１０】
2010533716.tif 000130
表−７に示す化合物１８７〜１９９を、基本的にスキーム−１６で説明した同様の手順を用いて作製した。
【０４４４】
【表７−１】
2010533716.tif 000131
【０４４５】
【表７−２】
2010533716.tif 000132
【０４４６】
【表７−３】
2010533716.tif 000133
【０４４７】
【表７−４】
2010533716.tif 000134
【０４４８】
【表７−５】
2010533716.tif 000135
中間体２００
スキーム２０
【０４４９】
【化７４−１】
2010533716.tif 000136
５ｍＬのジオキサン中の４−｛３−［（６−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ミリモル）、５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン（０．３ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０７５ミリモル）、リン酸カリウム（０．４５ミリモル）の混合物を、密封容器中、９０℃で終夜加熱した。粗製混合物をフィルターにかけた。有機層を集め、真空下で濃縮した。粗製物を分取ＬＣで精製して化合物２００を得た。５００．２２のＭＨ＋  ｍ／ｚ、３．８８分間の保持時間を有する。
【０４５０】
【化７４−２】
2010533716.tif 000137
中間体２０１〜２４８
表８に示す実施例２０１〜２２２は、基本的に実施例９５で説明した手順にしたがって合成することができる。
【０４５１】
【表８−１】
2010533716.tif 000138
【０４５２】
【表８−２】
2010533716.tif 000139
【０４５３】
【表８−３】
2010533716.tif 000140
【０４５４】
【表８−４】
2010533716.tif 000141
【０４５５】
【表８−５】
2010533716.tif 000142
化合物２２３：
スキーム２１
【０４５６】
【化７５−１】
2010533716.tif 000143
中間体２００（０．１ミリモル）を０℃に冷却し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、室温で３０分間撹拌した。ジオキサンを真空下で除去し、水−アセトニトリルに再溶解し、凍結乾燥して化合物２２３を粉末として得た。
【０４５７】
【化７５−２】
2010533716.tif 000144
表９に示す化合物２２４〜２４８は、基本的に化合物２２３の調製（スキーム−２１）について説明した手順にしたがって合成することができる。
【０４５８】
【表９−１】
2010533716.tif 000145
【０４５９】
【表９−２】
2010533716.tif 000146
【０４６０】
【表９−３】
2010533716.tif 000147
【０４６１】
【表９−４】
2010533716.tif 000148
【０４６２】
【表９−５】
2010533716.tif 000149
化合物２５１：
スキーム２２
【０４６３】
【化７６−１】
2010533716.tif 000150
化合物２４９：
化合物、２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（３１７ｍｇ、２．０ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（３５０ｕＬ、２．０ミリモル）に溶解し、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２．０ミリモル）を室温で加え、続いて４−（３−アミノピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５６ｍｇ、２．０ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物をカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物２４９（６２０ｍｇ）を茶色の固体として得た。
【０４６４】
【化７６−２】
2010533716.tif 000151
化合物２５０：
２−クロロピリミジン誘導体２４９（５０ｍｇ）およびイソインドリン（５０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。濃縮により溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣで精製して化合物２５０を得た。
【０４６５】
【化７６−３】
2010533716.tif 000152
化合物２５１：
化合物２５０をＤＣＭ中の１０％ＴＦＡに溶解し、室温で終夜撹拌した。濃縮後、残留物を分取ＬＣで精製して化合物２５１を得た。
【０４６６】
【化７６−４】
2010533716.tif 000153
化合物２５２〜２８８：
基本的に化合物２５２〜２８８の調製について示したのと同じ手順で、化合物２−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸から化合物２５２〜２８８（以下の表１０に示す）を調製することができる。
【０４６７】
【表１０−１】
2010533716.tif 000154
【０４６８】
【表１０−２】
2010533716.tif 000155
【０４６９】
【表１０−３】
2010533716.tif 000156
【０４７０】
【表１０−４】
2010533716.tif 000157
【０４７１】
【表１０−５】
2010533716.tif 000158
【０４７２】
【表１０−６】
2010533716.tif 000159
【０４７３】
【表１０−７】
2010533716.tif 000160
【０４７４】
【表１０−８】
2010533716.tif 000161
【０４７５】
【表１０−９】
2010533716.tif 000162
化合物２９０の調製：
スキーム２３
【０４７６】
【化７７−１】
2010533716.tif 000163
化合物２８９：
化合物２４９（８４ｍｇ、０．２ミリモル）、ラクタム（４９ｍｇ、０．３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ミリモル）、キサンホス（２３ｍｇ、０．０４ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（１０６ｍｇ、０．５ミリモル）を装入した２５ｍｌの丸底フラスコにジオキサン（５ｍＬ）を加えた。フラスコを真空系とアルゴン系に交互に連結して混合物を完全に脱気した。次いで得られた混合物を８０℃で終夜加熱し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した。濃縮後、残留物を分取ＬＣで精製して生成物２８９を得た。
【０４７７】
【化７７−２】
2010533716.tif 000164
化合物２９０：
化合物２８９（１０ｍｇ）をＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｎ、４ｍＬ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。濃縮後、残留物を乾燥して化合物２９０を得た。
【０４７８】
【化７７−３】
2010533716.tif 000165
（実施例２９１〜２９５）
基本的に化合物２９０について上記に示したのと同じ手順にしたがって、化合物２４９から化合物２９１〜２９５（以下の表１１に示す）を調製することができる。
【０４７９】
【表１１−１】
2010533716.tif 000166
【０４８０】
【表１１−２】
2010533716.tif 000167
化合物２９７の調製：
スキーム２４
【０４８１】
【化７８−１】
2010533716.tif 000168
化合物２９６：
ベンズイミダゾール（２４ｍｇ、０．２ミリモル）およびＮａＨ（９．６ｍｇ、２．４ミリモル、６０％）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を１０分間撹拌した。次いで化合物２４９（８４ｍｇ、０．２ミリモル）を上記溶液に加えた。混合物を５０℃でさらに１０分間撹拌した。溶媒を濃縮により除去し、残留物を分取ＬＣで精製して化合物２９６を得た。
【０４８２】
【化７８−２】
2010533716.tif 000169
化合物２９７
化合物２９７を、上記化合物２９０の調製について説明したのと同じ条件を用いて調製した。
【０４８３】
【化７８−３】
2010533716.tif 000170
化合物２９８〜３０９：
基本的に化合物２９７の調製について示したのと同じ手順で、化合物２４９から化合物２９８〜３０９（以下の表１２に示す）を調製することができる。
【０４８４】
【表１２−１】
2010533716.tif 000171
【０４８５】
【表１２−２】
2010533716.tif 000172
【０４８６】
【表１２−３】
2010533716.tif 000173
化合物３１０：
表−１３の化合物は、基本的に中間体２４９および対応する尿素から調製することができる。
【０４８７】
【表１３】
2010533716.tif 000174
化合物３１２：
スキーム−２５
【０４８８】
【化７９−１】
2010533716.tif 000175
化合物３１１：
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、化合物２４９（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）、ベンゾフラン−２−ボロン酸（５８ｍｇ、０．３６ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０２４ミリモル）、トリエチルアミン（７３ｍｇ、０．７２ミリモル）およびメタノール（１ｍＬ）を装入した。混合物に１２０℃で３０分間照射し、次いで濃縮し、酢酸エチルを用いて短いシリカゲルカラムを通して溶出させて粗化合物３１１を得た。
【０４８９】
【化７９−２】
2010533716.tif 000176
化合物３１２：
粗製中間体３１１を１０％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解し、室温で２時間撹拌し、次いでそれを濃縮し、分取ＬＣで精製して化合物３１２を得た。
【０４９０】
【化７９−３】
2010533716.tif 000177
化合物３１３〜３５０：
基本的に調製実施例３１１に示したのと同じ手順で、化合物２４９から、表１４のカラム２に示す化合物３１３〜３５３を調製することができる。
【０４９１】
【表１４−１】
2010533716.tif 000178
【０４９２】
【表１４−２】
2010533716.tif 000179
【０４９３】
【表１４−３】
2010533716.tif 000180
【０４９４】
【表１４−４】
2010533716.tif 000181
【０４９５】
【表１４−５】
2010533716.tif 000182
【０４９６】
【表１４−６】
2010533716.tif 000183
【０４９７】
【表１４−７】
2010533716.tif 000184
【０４９８】
【表１４−８】
2010533716.tif 000185
【０４９９】
【表１４−９】
2010533716.tif 000186
化合物３５４〜３９７：
基本的に調製実施例３１２（パートＢ）に示したのと同じ手順で、化合物２４９から、表１５のカラム２に示す化合物３５４〜３９７を調製することができる。
【０５００】
【表１５−１】
2010533716.tif 000187
【０５０１】
【表１５−２】
2010533716.tif 000188
【０５０２】
【表１５−３】
2010533716.tif 000189
【０５０３】
【表１５−４】
2010533716.tif 000190
【０５０４】
【表１５−５】
2010533716.tif 000191
【０５０５】
【表１５−６】
2010533716.tif 000192
【０５０６】
【表１５−７】
2010533716.tif 000193
【０５０７】
【表１５−８】
2010533716.tif 000194
【０５０８】
【表１５−９】
2010533716.tif 000195
【０５０９】
【表１５−１０】
2010533716.tif 000196
【０５１０】
【表１５−１１】
2010533716.tif 000197
スキーム−２６
化合物４０５：
【０５１１】
【化８０−１】
2010533716.tif 000198
化合物４０３：
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、化合物２４９（１００ｍｇ、０．１７ミリモル）、４−ヨードピラゾール（６６ｍｇ、０．３４ミリモル）、トリエチルアミン（５２ｍｇ、０．５１ミリモル）およびアセトニトリル（１ｍＬ）を装入した。混合物に１２０℃で３０分間照射し、次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製して中間体４０３を無色固体として得た。
【０５１２】
【化８０−２】
2010533716.tif 000199
化合物４０４：
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、化合物４０３（９８ｍｇ、０．１７ミリモル）、４−メトキシフェニルボロン酸（５１ｍｇ、０．３４ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１７ミリモル）、トリエチルアミン（５２ｍｇ、０．５１ミリモル）およびメタノール（１ｍＬ）を装入した。混合物に１２０℃で３０分間照射し、次いで濃縮し、酢酸エチルを用いて短いシリカゲルカラムを通して溶出させて中間体化合物４０４を得た。
【０５１３】
【化８０−３】
2010533716.tif 000200
化合物４０５：
中間体化合物４０４を１０％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解し、室温で２時間撹拌し、次いでそれを濃縮し、分取ＬＣで精製して化合物４０５を得た。
【０５１４】
【化８０−４】
2010533716.tif 000201
化合物４０６〜４０８：
基本的に調製実施例４０５（パートＢ）に示したのと同じ手順で、化合物１００から、表１６のカラム２に示す化合物４０６〜４０８を調製することができる。
【０５１５】
【表１６】
2010533716.tif 000202
化合物４０９〜４１２：
基本的に調製実施例４０５（パートＢ）に示したのと同じ手順で、化合物２４９から、表１７のカラム２に示す化合物４０９〜４１２を調製することができる。
【０５１６】
【表１７−１】
2010533716.tif 000203
【０５１７】
【表１７−２】
2010533716.tif 000204
スキーム−２７：
化合物４１７：
【０５１８】
【化８１−１】
2010533716.tif 000205
化合物４１７
化合物４１２：
化合物１Ｈ−ピラゾール−４−メタンアミン（１ｇ、１０．３ミリモル）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を入れたフラスコに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．２５ｇ、１０．３ミリモル）を加えた。反応物を終夜撹拌し、溶媒をストリッピング（ｓｔｒｉｐ）し、最後にシリカゲルクロマトグラフィー（５０：５０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物４１２を無色固体として得た。
【０５１９】
【化８１−２】
2010533716.tif 000206
化合物４１３：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（１ｇ、６．３ミリモル）および化合物４１２（１．２４ｇ、６．３ミリモル）を入れたフラスコに、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液；２７７ｍｇ、６．９ミリモル）を加えた。反応物を終夜撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０：５０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物４１３を無色固体として得た。
【０５２０】
【化８１−３】
2010533716.tif 000207
化合物４１４：
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物４１３（２ｇ、６．３ミリモル）の溶液にアルゴン（Ａｒ）をバブリングさせて脱気し、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を装入し、Ｈ２（１気圧）雰囲気下で８時間撹拌した。反応物にＮ２をバブリングさせてパージし、セライトでろ過した。反応物を濃縮して化合物４１４をワックス状固体として得た。
【０５２１】
【化８１−４】
2010533716.tif 000208
化合物４１５：
化合物２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（３１７ｍｇ、２．０ミリモル）を、化合物４１４（５７８ｍｇ、２．０ミリモル）およびＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２．０ミリモル）と合わせ、次いでＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（３５０ｕＬ、２．０ミリモル）に溶解した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０：５０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物４１５を黄色固体として得た。
【０５２２】
【化８１−５】
2010533716.tif 000209
化合物４１６：
１０ｍＬマイクロ波管中で、化合物４１５（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）を、５，６−ジメトキシイソインドリン（４２ｍｇ、０．２３ミリモル）、トリエチルアミン（６９ｍｇ、０．６９ミリモル）およびアセトニトリル（２ｍＬ）と合わせた。溶液に１００℃で３０分間照射し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、短いシリカゲルプラグ（ｐｌｕｇ）でろ過し、ＥｔＯＡｃで濯いで中間体化合物４１６を得た。
【０５２３】
【化８１−６】
2010533716.tif 000210
化合物４１７：
化合物４１６を１０％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解した。２時間撹拌した後、反応物を濃縮し、次いで分取ＬＣで精製して化合物４１７を得た。
【０５２４】
【化８１−７】
2010533716.tif 000211
化合物４１８：
スキーム−２８
【０５２５】
【化８２−１】
2010533716.tif 000212
化合物４１８：
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、５−ブロモベンゾチアゾール（２１４ｍｇ、１ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３８１ｍｇ、１．５ミリモル）、Ｐｄ（ｄｄｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５ミリモル）、酢酸カリウム（４９０ｍｇ、５ミリモル）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を装入した。撹拌しながら、反応物に１００℃で３０分間照射した。反応物を水とＥｔＯＡｃに分配させた。有機相を分離し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物４１８をワックス状固体として得た。
【０５２６】
【化８２−２】
2010533716.tif 000213
化合物４１９〜４２１：
基本的に調製実施例４１８に示したのと同じ手順で、表１８のカラム２に示す化合物４１９〜４２１を調製することができる。
【０５２７】
【表１８】
2010533716.tif 000214
化合物４２６の調製：
スキーム２９
【０５２８】
【化８３−１】
2010533716.tif 000215
化合物４２３：
化合物４２３を、メチル２−クロロ−４−メトキシピリミジン−６−カルボキシレートから出発して、実施例２５０で使用したのと同じアミノ化条件で合成した。
【０５２９】
【化８３−２】
2010533716.tif 000216
化合物４２４：
化合物４２３（２０ｍｇ）を濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）と混合し、混合物を１時間還流させた。真空下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物４２４をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５３０】
【化８３−３】
2010533716.tif 000217
化合物４２５：
化合物４２４を、化合物４２４から出発して実施例２５１に説明したのと同じ条件を用いて調製した。
【０５３１】
【化８３−４】
2010533716.tif 000218
化合物４２６：
化合物４２６を、化合物４２５から出発して、スキーム２２のパートＢで説明したのと同じ条件を用いて調製した。
【０５３２】
【化８３−５】
2010533716.tif 000219
化合物４３１の調製：
スキーム３０
【０５３３】
【化８４−１】
2010533716.tif 000220
化合物４２７：
ジクロロピリミジン（２９８ｍｇ、２．０ミリモル）をＥｔ３Ｎ（２８０ｕＬ、２．０ミリモル）とともに乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、イソインドリン（３８０ｍｇ、２．１ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加えて混合物を希釈し、有機物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残留物をカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０：７０）で精製して生成物４２７（３１１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０５３４】
【化８４−２】
2010533716.tif 000221
化合物４２８：
化合物４２７（１００ｍｇ、０．３４ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＫＣＮ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を１５０℃に加熱し、終夜撹拌した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃを加えて混合物を希釈し、有機物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残留物をカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０：７０）で精製して生成物４２８（６９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０５３５】
【化８４−３】
2010533716.tif 000222
化合物４２９：
化合物４２８（２８ｍｇ、０．１ミリモル）を１５％ＮａＯＨ（２ｍＬ）と混合し、混合物を還流加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、６Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを５〜６に調節した。固体（４２９）をろ過により集め、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５３６】
【化８４−４】
2010533716.tif 000223
化合物４３０：
化合物４３０を、化合物２５０（スキーム−２２）を作製するための実施例で説明したのと同じ条件を用いて調製した。
【０５３７】
【化８４−５】
2010533716.tif 000224
化合物４３１：
化合物４３１を、化合物４３０から出発し、スキーム２２（化合物２５１の調製）のパートＢで説明したのと同じ条件を用いて調製した。
【０５３８】
【化８４−６】
2010533716.tif 000225
化合物４３２の調製：
スキーム３１
【０５３９】
【化８５−１】
2010533716.tif 000226
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の化合物６−エチルチオピラジン−２カルボン酸（１８４ｍｇ、１ミリモル）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでアミン、４−（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３３．６ｍｇ、１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して化合物４３２を固体（３１０ｍｇ、７０％収率）として得た。
【０５４０】
【化８５−２】
2010533716.tif 000227
化合物４３３：
スキーム３２：
【０５４１】
【化８６−１】
2010533716.tif 000228
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物４３２（９３ｍｇ、０．２１０ミリモル）とｍ−ＣＰＢＡ（５１ｍｇ、７７％、１．１ミリモル）の混合物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２０ｍｌ×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物４３３（９０ｍｇ、９３％）をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０５４２】
【化８６−２】
2010533716.tif 000229
化合物４３４：
スキーム３３
【０５４３】
【化８７−１】
2010533716.tif 000230
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の化合物６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（２当量）の溶液をＮａＨ（オイル中の６０％分散液、２当量）で１５分間、室温で処理した。次いでこの溶液に室温で化合物４３３（１当量）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、反応が完了していることが分かった。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）でクエンチした。分取ＬＣで精製して化合物４３４を得た。
【０５４４】
【化８７−２】
2010533716.tif 000231
化合物４３５：
スキーム３４
【０５４５】
【化８８−１】
2010533716.tif 000232
分取ＬＣによって得た化合物４３４を真空下で濃縮し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。この溶液にジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、１時間撹拌した。反応が完了（ＬＣＭＳ分析）した後、濃縮し、凍結乾燥して化合物４３５を固体として得た。
【０５４６】
【化８８−２】
2010533716.tif 000233
化合物４３２から４３５について説明した実験詳細を基本的に用いて、以下の表１９に挙げる化合物４３６および４３７を合成した。
【０５４７】
【表１９】
2010533716.tif 000234
基本的に化合物４３２から４３５について説明した手順にしたがって、表２０に挙げる化合物４３８を合成する。
【０５４８】
【表２０】
2010533716.tif 000235
アッセイ
ＣＨＫ１  ＳＰＡアッセイ
酵素源としてバキュロウイルス発現系で発現した組み換えＨｉｓ−ＣＨＫ１、および基質としてＣＤＣ２５Ｃをもとにしたビオチン化ペプチド（ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ）を使用するインビトロでのアッセイを開発した。
【０５４９】
材料および試薬：
１）ＣＤＣ２５Ｃ  Ｓｅｒ２１６Ｃ末端ビオチン化ペプチド基質（２５ｍｇ）、−２０℃で貯蔵、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓによる受託合成：ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ  ２５９５．４  ＭＷ
２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１内部ロットＰ９７６、２３５μｇ／ｍＬ、−８０℃で貯蔵。
３）Ｄ−ＰＢＳ（ＣａＣｌおよびＭｇＣｌを含まない）：ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１４１９０−１４４
４）ＳＰＡビーズ：Ａｍｅｒｓｈａｍ、カタログ番号ＳＰＱ００３２：５００ｍｇ／バイアル
１０ｍＬのＤ−ＰＢＳを５００ｍｇのＳＰＡビーズに加えて５０ｍｇ／ｍＬの作用濃度とする。４℃で貯蔵。水和後２週間以内に使用。
５）９６ウェル白色マイクロプレート（接着型ＧＦ／Ｂフィルター付き）：Ｐａｃｋａｒｄ、カタログ番号６００５１７７
６）Ｔｏｐ  ｓｅａｌ−Ａ９６ウェル接着フィルム：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００５１８５
７）９６ウェル非付着性白色ポリスチレンプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号６００５１７７
８）ＭｇＣｌ２：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｍ−８２６６
９）ＤＴＴ：Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ３１５５
１０）ＡＴＰ、４℃で貯蔵：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ−５３９４
１１）γ３３Ｐ−ＡＴＰ、１０００〜３０００Ｃｉ／ミリモル：Ａｍｅｒｓｈａｍ、カタログ番号ＡＨ９９６８
１２）ＮａＣｌ：Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＢＰ３５８−２１２
１３）Ｈ３ＰＯ４８５％  Ｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号Ａ２４２−５００
１４）トリスＨＣＬ  ｐＨ８．０：Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ、カタログ番号１６−０１５Ｖ
１５）スタウロスポリン、１００μｇ：ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ、カタログ番号５６９３９７
１６）Ｈｙｐｕｒｅ細胞培養グレード水、５００ｍＬ：ＨｙＣｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３０５２９．０２  。
【０５５０】
反応混合物：
１）キナーゼ緩衝液：５０ｍＭトリスｐＨ８．０；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１ｍＭ  ＤＴＴ
２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１、内部ロットＰ９７６、ＭＷ約３０ＫＤａ、−８０℃で貯蔵。約５，０００ＣＰＭの陽性対照を得るのに６ｎＭを必要とする。１プレート用（１００ｒｘｎ）：キナーゼ緩衝液２ｍＬに２３５μｇ／ｍＬ（７．８３μＭ）の原液８μＬを希釈する。これにより３１ｎＭ混合物が得られる。２０μＬ／ウェルを加える。これにより６ｎＭの最終反応濃度となる。
３）ＣＤＣ２５Ｃビオチン化ペプチド。
ＣＤＣ２５Ｃを希釈して１ｍｇ／ｍＬ（３８５μＭ）原液とし、−２０℃で貯蔵する。１プレート用（１００ｒｘｎ）：２ｍＬキナーゼ緩衝液に１０μＬの１ｍｇ／ｍＬペプチド原液を希釈する。これにより１．９２５μＭミックスが得られる。２０μＬ／ｒｘｎを加える。これにより３８５ｎＭの最終濃度となる。
４）ＡＴＰミックス。
１プレート用（１００ｒｘｎ）：５ｍＬキナーゼ緩衝液に、１０μＬの１ｍＭ  ＡＴＰ（コールド（ｃｏｌｄ））原液および２μＬの新しいＰ３３−ＡＴＰ（２０μＣｉ）を希釈する。これにより２μＭ  ＡＴＰ（コールド）溶液が得られる。５０μＬ／ウェルを加えて反応を開始する。最終体積は１００μＬ／ｒｘｎであり、したがって最終反応濃度は１μＭ  ＡＴＰ（コールド）および０．２μＣｉ／ｒｘｎとなる。
５）停止液：
１プレート添加用：１０ｍＬ洗浄緩衝液２（２Ｍ  ＮａＣｌ  １％Ｈ３ＰＯ４）に対して：１ｍＬ  ＳＰＡビーズスラリー（５０ｍｇ）；１００μＬ／ウェルを加える
６）洗浄緩衝液１：２Ｍ  ＮａＣｌ
７）洗浄緩衝液２：２Ｍ  ＮａＣｌ、１％Ｈ３ＰＯ４
【０５５１】
【表２１】
2010533716.tif 000236
１）化合物を水／１０％ＤＭＳＯ中で所望の濃度に希釈し、これによりｒｘｎ中１％の最終ＤＭＳＯ濃度が得られる。適切なウェルに１０μｌ／ｒｘｎを分注する。１０μＬの１０％ＤＭＳＯを陽性（ＣＨＫ１＋ＣＤＣ２５Ｃ＋ＡＴＰ）および陰性（ＣＨＫ１＋ＡＴＰのみ）対照ウェルに添加する。
２）氷上で酵素を解凍し、酵素をキナーゼ緩衝液（反応混合物を参照されたい）中で適切な濃度に希釈し、各ウェルに２０μｌを分注する。
３）氷上でビオチン化基質を解凍し、キナーゼ緩衝液（反応混合物を参照されたい）に希釈する。陰性対照ウェル以外に、１ウェル当たり２０μＬを添加する。代わりに、陰性対照ウェルには２０μＬのキナーゼ緩衝液を添加する。
４）ＡＴＰ（コールド）およびＰ３３−ＡＴＰをキナーゼ緩衝液（反応混合物を参照されたい）に希釈する。５０μＬ／ウェルを加えて反応を開始する。
５）室温で２時間反応を進める。
６）１００μＬのＳＰＡビーズ／停止液（反応混合物を参照されたい）を加えて反応を停止し、１５分間インキュベートさせ、次いで回収する。
７）ブランクのＰａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタープレートを真空ろ過装置（Ｐａｃｋａｒｄプレートハーベスター）に置き、２００ｍＬの水を吸引して系を湿潤させる。
８）ブランクを取り出し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタープレートを入れる。
９）フィルタープレートを通して反応物を吸引する。
１０）洗浄：各洗浄２００ｍｌ；２Ｍ  ＮａＣｌで１回；２Ｍ  ＮａＣｌ／１％Ｈ３ＰＯ４で１回
１１）フィルタープレートを１５分間乾燥させる。
１２）フィルタープレートの表面にＴｏｐＳｅａｌ−Ａ接着フィルムを置く。
１３）Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔでフィルタープレートを計数する
設定：データモード：ＣＰＭ
放射性核種：マニュアルＳＰＡ：Ｐ３３
シンチレーター：液体／プラスチック
エネルギー範囲：低
ＩＣ５０の測定：
阻害化合物の８ポイント連続希釈（各々二連で）により得られた阻害データから用量反応曲線をプロットした。化合物の濃度を、処理サンプルのＣＰＭを未処理サンプルのＣＰＭで除して算出したキナーゼ活性％に対してプロットした。次いで、ＩＣ５０値を得るために、用量反応曲線を標準のシグモイド曲線に当てはめ、ＩＣ５０値を非線形回帰分析によって導出した。
【０５５２】
ＣＤＫ２アッセイ
バキュロウイルス構築：
サイクリンＥを、アミノ末端における５ヒスチジン残基の付加を用いてＰＣＲによってｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）にクローン化して、ニッケル樹脂上で精製した。発現されたタンパク質は約４５ｋＤａであった。ＣＤＫ２を、カルボキシ末端（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）における血球凝集素エピトープタグの付加を用いてＰＣＲによってｐＶＬ１３９３にクローン化した。発現されたタンパク質はサイズが約３４ｋＤａであった。
【０５５３】
酵素産生：
サイクリンＥおよびＣＤＫ２を発現する組み換えバキュロウイルスを、等しい感染多重度（ＭＯＩ＝５）でＳＦ９細胞に４８時間同時感染させた。細胞を１０００ＲＰＭで１０分間遠心分離させて回収し、次いで、ペレットを、５０ｍＭトリス  ｐＨ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％ＮＰ４０、１ｍＭ  ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を含むペレット体積の５倍の溶解緩衝液中に３０分間氷上で溶解した。溶解物を１０分間１５０００ＲＰＭでスピンダウンし上澄みを保持した。５ｍｌのニッケルビーズ（１リットルのＳＦ９細胞について）を溶解緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で３回洗浄した。バキュロウイルスの上澄みにイミダゾールを添加して２０ｍＭの最終濃度とし、次いで、４℃で４５分間ニッケルビーズと一緒にインキュベートした。タンパク質を、２５０ｍＭイミダゾールを含む溶解緩衝液で溶出させた。溶出液を、５０ｍＭトリスｐＨ８．０、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭオルトバナジウム酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含む２リットルのキナーゼ緩衝液中で終夜透析した。酵素をアリコートで−７０℃で貯蔵した。
【０５５４】
インビトロでのサイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイ
サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイを、低タンパク付着性９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）中で実施した。酵素を、５０ｍＭトリスｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、および０．１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウムを含むキナーゼ緩衝液中に５０μｇ／ｍＬの最終濃度で希釈した。これらの反応で用いた基質は、ヒストンＨ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫから）から誘導されたビオチン化ペプチドであった。この基質を氷上で解凍し、２μＭになるようにキナーゼ緩衝液に希釈した。化合物を１０％ＤＭＳＯに希釈して所望の濃度にした。各キナーゼ反応について、５０μｇ／ｍＬ酵素溶液（１μｇの酵素）２０μｌと２μＭ基質溶液２０μｌを混合し、次いで、試験用に各ウェル中で希釈した化合物１０μｌと混合した。５０μｌの２μＭ  ＡＴＰおよび０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫから）を添加してキナーゼ反応を開始させた。反応を室温で１時間進めた。０．１％トリトンＸ−１００、１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、および５ｍｇ／ｍＬストレプタビジンコーティングしたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫから）を含む２００μｌの停止緩衝液を、１５分かけて添加して反応を停止させた。次いで、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅユニバーサルハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、ＳＰＡビーズを、９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕獲した。ビーズを２Ｍ  ＮａＣｌで２回洗浄し、次いで１％リン酸を含む２Ｍ  ＮａＣｌで２回洗浄して、非特異的シグナルを除去した。次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェル液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓから）を用いて、放射性シグナルを測定した。
【０５５５】
ＩＣ５０測定：
阻害化合物の８ポイント連続希釈（各々二連で）により得られた阻害データから用量反応曲線をプロットした。化合物濃度を、処理サンプルのＣＰＭを未処理サンプルのＣＰＭで除して算出されたキナーゼ活性％に対してプロットした。次いで、ＩＣ５０値を得るために、用量反応曲線を標準のシグモイド曲線に当てはめ、ＩＣ５０値を非線形回帰分析によって導出した。
【０５５６】
ＭＥＫ１キナーゼアッセイ
完全長の活性なリン酸化ＭＥＫ１を、タグなし構成的活性化Ｒａｆ−１を発現するバキュロウイルスで同時感染させたＨｉ−Ｆｉｖｅ細胞のバキュロウイルス感染による６Ｘヒスチジンタグ付きタンパク質（Ｈｉｓ６−ＭＥＫ１）として発現させた。次いで、数ミリグラムの活性Ｈｉｓ６−ＭＥＫ１を、Ｎｉ−ＮＴＡ親和性クロマトグラフィーおよびゲルろ過クロマトグラフィーで精製した。サブドメインＩＩのリシンがアルギニンに変異した完全長マウス触媒的不活性ＥＲＫ２ＫＲを、基質として用いた。ＥＲＫ２ＫＲを、ＩＰＴＧ誘導性ＢＬ２１Ｄ３  Ｅ．ＣｏｌｉのベクターｐＥＴ３２ａＲＣから、ビオチン化６Ｘヒスチジンおよびチオレドキシタグ付き融合タンパク質として発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡ親和性クロマトグラフィーおよびＭｏｎｏ  Ｑイオン交換クロマトグラフィーで精製した。キナーゼ反応を、９６ウェルプレートで二連、ウェル当たり３３μＬ、２５℃で１５分間実施した。それは、２０ｎＭ  Ｈｉｓ６−ＭＥＫ１、２μＭ  ＥＲＫ２ＫＲ、２μＭ  ＡＴＰ、１０μＣｉ／μＬ［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％β−オクチルグルコシド、１ｍＭ  ＤＴＴ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、３％ＤＭＳＯおよび２０μＭから０．０８ｎＭに至る範囲の試験化合物からなる。３０μＬの１．５％ｏ−リン酸を加えてキナーゼ反応を停止させ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ−ＰＨプレートに移し、５分間インキュベートしてＥＲＫ２ＫＲ結合させた。非特異的活性を、予め不活性化された反応（酵素を加える前に、ウェル当たり３０μＬの１．５％ｏ−リン酸を加えた）により推定した。停止したプレートを０．７５％ｏ−リン酸で真空ろ過を３回、次いで１００％エタノールで２回洗浄し、空気乾燥した。５０μＬのシンチレーションカクテルを各ウェルに加え、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  １４５０ＪＥＴシンチレーションカウンターを用いてＥＲＫ２ＫＲに取り込まれた３３Ｐを検出した。阻害率％、ＩＣ５０および傾き（Ｈｉｌｌ  ｓｌｏｐｅ）の値を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェアを用いて計算した。
【０５５７】
ＭＥＫ１ＴｄＦアッセイのための概略手順
１μＭタンパク質を、白色９６ウェルＰＣＲプレート中で、２０μＬのアッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２％ＤＭＳＯ、Ｓｙｐｒｏ  Ｏｒａｎｇｅ  ５ｘ）中のマイクロモル濃度（通常１〜５０μＭ）の化合物と混合した。プレートを透明ストリップでシールし、サーモサイクラー（Ｃｈｒｏｍｏ４、ＢｉｏＲａｄ）中に置いた。２５℃〜９５℃で溶融する間、０．５℃の増分ごとに蛍光強度をモニターした。データをエクセルシートに送り、カスタム曲線当てはめアルゴリズムにかけてＴｄＦ  Ｋｄ値を得た。すべてのＴｄＦ  Ｋｄ値は、結合のエンタルピー変化に伴う不確実性に起因して、約５０％の許容誤差を有していた。
【０５５８】
インビトロでのオーロラＴｄＦアッセイ
オーロラＡアッセイ
オーロラＡキナーゼアッセイを、低タンパク質結合性３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ）で実施した。すべての試薬を氷上で解凍した。試験化合物を所望の濃度になるように１００％ＤＭＳＯに希釈した。各反応物は、８ｎＭ酵素（オーロラＡ、Ｕｐｓｔａｔｅカタログ番号１４−５１１）、１００ｎＭ  Ｔａｍｒａ−ＰＫＡｔｉｄｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、５ＴＡＭＲＡ−ＧＲＴＧＲＲＮＳＩＣＯＯＨ）、２５μＭ  ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ）、１ｍＭ  ＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ）およびキナーゼ緩衝液（１０ｍＭトリス、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）からなる。各反応のために、ＴＡＭＲＡ−ＰＫＡｔｉｄｅ、ＡＴＰ、ＤＴＴおよびキナーゼ緩衝液を含む１４μＬと、１μｌの希釈化合物を混合した。５μｌ希釈酵素を加えてキナーゼ反応を開始させた。室温で２時間反応を進行させた。６０μｌ  ＩＭＡＰビーズを加えて反応を停止した（漸進的に１：４００ビーズへ（９４．７％緩衝液Ａ：５．３％緩衝液Ｂ）１Ｘ緩衝液、２４ｍＭ  ＮａＣｌ）。さらに２時間かけた後、Ａｎａｌｙｓｔ  ＡＤ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて蛍光偏光を測定した。
【０５５９】
オーロラＢアッセイ
オーロラＡキナーゼアッセイを、低タンパク質結合性３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ）で実施した。すべての試薬を氷上で解凍した。所望の濃度になるように化合物を１００％ＤＭＳＯに希釈した。各反応物は、２６ｎＭ酵素（オーロラＢ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ｐｖ３９７０）、１００ｎＭ  Ｔａｍｒａ−ＰＫＡｔｉｄｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、５ＴＡＭＲＡ−ＧＲＴＧＲＲＮＳＩＣＯＯＨ）、５０μＭ  ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ）、１ｍＭ  ＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ）およびキナーゼ緩衝液（１０ｍＭトリス、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）からなる。各反応のために、ＴＡＭＲＡ−ＰＫＡｔｉｄｅ、ＡＴＰ、ＤＴＴおよびキナーゼ緩衝液を含む１４μＬと、１μｌの希釈化合物を混合した。５μｌ希釈酵素を加えてキナーゼ反応を開始させた。室温で２時間反応を進行させた。６０μｌ  ＩＭＡＰビーズを加えて反応を停止した（漸進的に１：４００ビーズへ（９４．７％緩衝液Ａ：５．３％緩衝液Ｂ）１Ｘ緩衝液、２４ｍＭ  ＮａＣｌ）。さらに２時間かけた後、Ａｎａｌｙｓｔ  ＡＤ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて蛍光偏光を測定した。
【０５６０】
ＩＣ５０測定
用量反応曲線を、試験化合物の８ポイント連続希釈（それぞれ２通り）から得られた阻害データからプロットした。化合物濃度を、蛍光偏光の度合いから算出されたキナーゼ活性に対してプロットした。次いで、ＩＣ５０値を得るために、用量反応曲線を標準的シグモイド曲線に当てはめ、ＩＣ５０値を非線形回帰分析によって得た。
【０５６１】
本発明の化合物は、約１ｎＭ〜約５０μＭまたはそれ以上の範囲のＣｈｋ１  ＩＣ５０値、約０．８μＭ〜約５０μＭまたはそれ以上の範囲のＣｈｋ２  ＩＣ５０値、約２．３μＭ〜約５０μＭまたはそれ以上の範囲のＣＤＫ２  ＩＣ５０値および約０．１５μＭ〜約１．５μＭまたはそれ以上の範囲のＣｈｋ１  ＥＣ５０値を有する。
【０５６２】
本発明の化合物は、癌などの増殖性疾患；自己免疫疾患；ウイルス性疾患；真菌性疾患；神経学的疾患もしくは神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病）；関節炎；炎症；虚血性傷害；増殖抑制障害（例えば、眼の網膜症）；神経疾患；脱毛症；または循環器疾患を治療または防止するのに有用である。少なくとも１つの本発明の化合物の投与によって治療できる具体的な疾患および障害には、これらに限定されないが、米国特許第号６，４１３，９７４号（これを参照により本明細書に組み込む）に開示されているものが含まれる。
【０５６３】
本発明の化合物は薬理学的特性を有する。一実施形態では、本発明の化合物（すなわち、式Ｉ〜ＶＩの化合物）はプロテインキナーゼの阻害剤、制御因子または修飾因子とすることが可能である。したがって、本発明の化合物は、１つまたは複数のプロテインキナーゼの活性に関係する疾患および障害を治療または防止するのに有用である。本発明の化合物で阻害、制御または調節できるプロテインキナーゼの非限定的な例には、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８などのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）；オーロラＡ、オーロラＢおよびオーロラＣなどのオーロラキナーゼ；マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）；グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）；ｃ−Ｍｅｔなどのｃ−Ｍｅｔキナーゼ；Ｐｉｍ−１キナーゼ；Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２などのチェックポイントキナーゼ；ＨＥＲサブファミリー（例えば、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む）、インスリンサブファミリー（例えば、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、およびＩＲ−Ｒを含む）、ＰＤＧＦサブファミリー（例えば、ＰＤＧＦ−αおよびβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−キットおよびＦＬＫ−ＩＩを含む）、ＦＬＫファミリー（例えば、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）を含む）などのチロシンキナーゼ；非受容体タンパク質チロシンキナーゼ、例えばＬＣＫ、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ；ならびに、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ、ＴＥＫ、Ａｋｔキナーゼなどの成長因子受容体チロシンキナーゼが含まれる。
【０５６４】
本発明の化合物はプロテインキナーゼをコードする癌遺伝子を阻害するのに有用である。そうした癌遺伝子の非限定的な例には、Ｃ−Ｍｅｔが含まれる。
【０５６５】
本発明の化合物は増殖性疾患を治療または防止するのに有用である。本発明の方法によって治療または防止できる増殖性疾患の例には、これらに限定されないが、癌、アテローム性動脈硬化症、関節炎、乾癬、特発性肺線維症、強皮症および肝硬変が含まれる。
【０５６６】
一般的な細胞増殖の制御におけるＣＤＫの重要な役割によって、阻害剤は、異常細胞増殖、例えば良性前立腺過形成、家族性腺腫様ポリープ、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成手術または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素性ショックおよび真菌感染症を特徴とする任意の疾患過程の治療に有用である可能性がある可逆的細胞増殖抑制剤として作用することができる
本発明の化合物は、ＣＤＫ５がタウタンパク質のリン酸化に関与しているという最近の発見によって示唆されているように（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ（１９９５年）、第１１７巻、７４１〜７４９頁）アルツハイマー病の治療にも有用である可能性がある。
【０５６７】
本発明の化合物は、アポトーシスを誘発することもまたそれを阻止することもできる。様々なヒトの疾患においてアポトーシス応答が異常である。本発明の化合物は、アポトーシスの修飾因子として、癌（それらに限定されないが、上記したタイプのものを含む）、ウイルス感染症（これらに限定されないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含む）の治療、ＨＩＶに感染した個体におけるＡＩＤＳの進行の阻止、自己免疫疾患（これらに限定されないが、全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫真性糖尿病を含む）、神経変性障害（これらに限定されないが、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮および小脳変性症を含む）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞症、卒中および再かん流傷害に伴う虚血性傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素による肝疾患またはアルコール関連肝疾患、血液病（これらに限定されないが、慢性貧血および再生不良性貧血を含む）、筋骨格系の変性疾患（これらに限定されないが、骨粗しょう症および関節炎を含む）アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患および癌性疼痛の治療に有用である。
【０５６８】
ＣＤＫの阻害剤として、本発明の化合物は、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成レベルを調節することができる。したがって、これらの薬剤は、ウイルス感染症（これらに限定されないが、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含む）の治療に有用となる。
【０５６９】
本発明の化合物は、他のプロテインキナーゼ、例えばプロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体、ＩＧＦ受容体、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌの阻害剤としても作用することができ、したがって、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の治療に有効である。
【０５７０】
したがって、本発明の一態様は、患者の１つまたは複数のプロテインキナーゼに関連する疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与することを含む方法である。
【０５７１】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、（これらに限定されないが）以下の膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚癌を含む癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系列の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉系由来の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（多形性膠芽腫など）などの脳腫瘍または神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；ならびに、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含む様々な癌およびその転移の治療または防止に有用である。本発明の化合物は原発性および／または転移性腫瘍を治療するのに有用である。
【０５７２】
本発明の化合物は癌の化学的予防にも有用である。化学的予防は、変異原性事象の開始を阻止するか、すでに侵襲に冒されている前癌状態の細胞の進行を阻止するかまたは腫瘍再発を阻止することによって、浸潤性の癌の進行を阻止することと定義される。
【０５７３】
本発明の化合物は、腫瘍の血管形成および転移を阻止するのにも有用である。
【０５７４】
本発明の化合物は、放射線治療などの１つまたは複数の別個の抗癌治療、および／または本発明の化合物と異なる少なくとも１つの抗癌剤と併用する（同時にかまたは任意の順番で逐次的に投与する）のにも有用である。本発明の化合物は、抗癌剤と同一の投薬単位で存在していても、別個の投薬単位で存在していてもよい。
【０５７５】
本発明の他の態様は、サイクリン依存性キナーゼに関連する１つまたは複数の疾患を治療する方法であって、そうした治療を必要とする患者に、式Ｉ〜ＶＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体である、ある量の第１の化合物；およびある量の本発明の化合物と異なる抗癌剤である少なくとも１つの第２の化合物を投与することを含み、その第１の化合物および第２の化合物の量が治療効果をもたらす方法である。
【０５７６】
本発明の化合物と併用するのに適した追加の抗癌剤（抗腫瘍薬としても知られている）の非限定的な例には、細胞増殖抑制剤、細胞毒性薬（例えば、これらに限定されないが、ＤＮＡ相互作用薬（シスプラチンまたはドキソルビシンなど）など）；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシドまたはテニポシドなど）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（イリノテカン（すなわちＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、またはトポテカンなど）；チューブリン相互作用薬（パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロンなど）；ホルモン剤（タモキシフェンなど）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（５−フルオロウラシルなど）；代謝拮抗物質（メトキシトレキサートなど）；アルキル化剤（テモゾロマイド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＴＥＭＯＤＡＲ（商標））、シクロホスファミドなど）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキシアミドまたはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＳＣＨ６６３３６）、ティピファニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＪａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）など）；シグナル変換阻害剤（Ｉｒｅｓｓａ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅｎｇｌａｎｄから）、Ｔａｒｃｅｖａ（ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＣ−ａｂｌキナーゼ阻害剤）など）；例えばイントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから）などのインターフェロン；ホルモン療法の併用；アロマターゼ併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサンおよびゲムシタビンが含まれる。
【０５７７】
他の有用な追加の抗癌剤には、これらに限定されないが、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、クロファラビン（Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓからのＣｌｏｌａｒ（登録商標））、クラドリビン（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ  Ｌｔｄ．からのＬｅｕｓｔａｔ（登録商標））、アフィジコリン、リツキサン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃから）、スニチニブ（ＰｆｉｚｅｒからのＳｕｔｅｎｔ（登録商標））、ダサチニブ（またはＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂからのＢＭＳ−３５４８２５）、テザシタビン（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａから）、Ｓｍｌ１、フルダラビン（Ｔｒｉｇａｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓから）、ペントスタチン（ＢＣ  Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｃｙから）、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）（Ｖｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから）、ジドックス（Ｂｉｏｓｅｅｋｅｒ  Ｇｒｏｕｐから）、トリミドックス（ＡＬＳ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎから）、アミドックス、３−ＡＰ（３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、ＭＤＬ−１０１，７３１（（Ｅ）−２’−デオキシ−２’−（フルオロメチレン）シチジン）およびゲムシタビンが含まれる。
【０５７８】
他の有用な追加の抗癌剤には、これらに限定されないが、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＦｒａｎｃｅからのＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アロプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）、ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ、リポソーマル（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レトロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）が含まれる。
【０５７９】
固定用量として処方する場合、そうした併用製品は、本明細書で説明する用量範囲内の本発明の化合物と、その用量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤または治療法を用いる。例えば、ＣＤＣ２阻害剤であるオロモウシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスを誘発するのに、既知の細胞毒性薬と相乗的に作用することが分かっている（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、（１９９５年）、第１０８巻、２８９７頁。本発明の化合物は、複合製剤が不適切である場合、既知の抗癌剤または細胞毒性薬に続いて投与することもできる。本発明は、連続した投与に限定されない。すなわち、本発明の化合物は、既知の抗癌剤または細胞毒性薬の投与の前でも後でも投与することができる。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールの細胞毒性活性は、抗癌剤との投与の順番の影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７年）、第５７巻、３３７５頁。そうした技術は、当業者ならびに担当医の技量の範囲内である。
【０５８０】
したがって、一態様では、本発明は、患者にある量の少なくとも１つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体および１つまたは複数の他の抗癌治療モダリティ（ｍｏｄａｌｉｔｙ）を施すことを含む患者の癌を治療する方法であって、その量の本発明の化合物／他の治療モダリティが所望の治療効果をもたらす方法を含む。一実施形態では、その少なくとも１つの本発明の化合物と１つまたは複数の他の治療モダリティは相乗的に作用する。一実施形態では、その少なくとも１つの本発明の化合物と１つまたは複数の他の治療モダリティは付加的に作用する。
【０５８１】
一実施形態では、他の治療モダリティは外科処置である。
【０５８２】
他の実施形態では、他の治療モダリティは放射線治療である。
【０５８３】
他の実施形態では、他の治療モダリティは、ホルモン療法または抗癌性ワクチン療法などの生物学的療法である。
【０５８４】
他の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の１つまたは複数のチェックポイントキナーゼを阻害する方法であって、その患者に治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を投与することを含む方法を提供する。
【０５８５】
本発明の他の態様は、それを必要とする患者の１つまたは複数のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であって、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を投与することを含む方法である。
【０５８６】
本発明のさらに他の態様は、チェックポイントキナーゼに関連する１つまたは複数の疾患を治療する方法であって、そうした治療を必要とする患者に少なくとも１つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体；および少なくとも１つの追加の抗癌剤を投与することを含み、その量の少なくとも１つの本発明の化合物および少なくとも１つの抗癌剤が治療効果をもたらす方法である。
【０５８７】
本発明の他の態様は、それを必要とする患者の１つまたは複数のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であって、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と少なくとも１つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を合わせて含む治療有効量の薬剤組成物を投与することを含む方法である。
【０５８８】
上記方法では、阻害されるチェックポイントキナーゼはＣｈｋ１および／またはＣｈｋ２であってよい。
【０５８９】
本発明の他の態様は、それを必要とする患者の１つまたは複数のチロシンキナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を患者に投与することを含む方法である。
【０５９０】
本発明のさらに他の態様は、それを必要とする患者の１つまたは複数のチロシンキナーゼに関連する疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であって、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を投与することを含む方法である。
【０５９１】
本発明の他の態様は、チロシンキナーゼに関連する１つまたは複数の疾患を治療する方法であって、そうした治療を必要とする患者に少なくとも１つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体；および少なくとも１つの追加の抗癌剤を投与することを含み、その量の少なくとも１つの本発明の化合物および少なくとも１つの抗癌剤が治療効果をもたらす方法である。
【０５９２】
本発明の他の態様は、それを必要とする患者の１つまたは複数のチロシンキナーゼに関連する疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であって、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と少なくとも１つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を合わせて含む治療有効量の薬剤組成物を投与することを含む方法である。
【０５９３】
上記方法では、チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫおよび／またはＴＥＫであってよい。
【０５９４】
本発明の他の態様は、それを必要とする患者の１つまたは複数のＰｉｍ−１キナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を患者に投与することを含む方法である。
【０５９５】
本発明のさらに他の態様は、それを必要とする患者の１つまたは複数のＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であって、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を投与することを含む方法である。
【０５９６】
本発明の他の態様は、Ｐｉｍ−１キナーゼに関連する１つまたは複数の疾患を治療する方法であって、そうした治療を必要とする患者に少なくとも１つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体；および少なくとも１つの追加の抗癌剤を投与することを含み、その量の少なくとも１つの本発明の化合物および少なくとも１つの抗癌剤が治療効果をもたらす方法である。
【０５９７】
本発明の他の態様は、それを必要とする患者の１つまたは複数のＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であって、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と少なくとも１つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を合わせて含む治療有効量の薬剤組成物を投与することを含む方法である。
【０５９８】
本発明の他の態様は、オーロラキナーゼに関連する１つまたは複数の疾患を治療する方法であって、そうした治療を必要とする患者に少なくとも１つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体；および少なくとも１つの追加の抗癌剤を投与することを含み、その量の少なくとも１つの本発明の化合物および少なくとも１つの抗癌剤が治療効果をもたらす方法である。
【０５９９】
本発明の他の態様は、それを必要とする患者の１つまたは複数のオーロラキナーゼに関連する疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であって、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と少なくとも１つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を合わせて含む治療有効量の薬剤組成物を投与することを含む方法である。
【０６００】
本発明の化合物の薬理学的特性は、いくつかの薬理学的アッセイで確認することができる。本明細書で以下に例示する薬理学的アッセイを、本発明による化合物およびその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを用いて実施した。
【０６０１】
本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物も対象とする。
【０６０２】
本発明で説明する化合物から薬剤組成物を調製するためには、不活性な、薬学的に許容される担体は、固体であっても液体であってもよい。固体製剤には、粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。粉剤および錠剤は約５〜約９５％の活性成分を含むことができる。適切な固体担体は、当業界で知られており、それらは、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。薬学的に許容される担体、および様々な組成物のための製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９０年）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見ることができる。
【０６０３】
液体製剤には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例としては、非経口注入用の水もしくは水−プロピレングリコール液剤、または経口液剤、懸濁剤および乳剤のための甘味剤および乳白剤の添加を挙げることができる。液体製剤は、鼻腔内投与用の液剤も含むことができる。
【０６０４】
吸入に適したエアロゾル製剤は、液剤および粉末状固体を含むことができ、これは、不活性な圧縮ガス例えば窒素などの薬学的に許容される担体と一緒であってよい。
【０６０５】
経口かまたは非経口の投与のために、使用直前に、液体製剤へ転換させることができる固体製剤も含まれる。そうした液体には、液剤、懸濁剤および乳が含まれる。
【０６０６】
本発明の化合物は経皮によっても送達することができる。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／または乳剤の形態をとることができ、これらを、この目的で当業界において慣用的なマトリックスまたはリザーバ型の経皮パッチに含めることができる。
【０６０７】
本発明の化合物は、皮下で投与することもできる。
【０６０８】
その化合物は、経口、静脈内もしくは髄腔内またはそのいくつかの適切な組合せで投与することが好ましい。
【０６０９】
医薬製剤は単位剤形であることが好ましい。そうした形態では、所望の目的を達成するために、その製剤を、適切な量の活性成分、例えば有効量を含む適切なサイズの単位用量に細分化する。
【０６１０】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲で変えてもそれに調整してもよい。一実施形態では、製剤の単位用量中の活性化合物の量は約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇである。他の実施形態では、製剤の単位用量中の活性化合物の量は約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである。他の実施形態では、製剤の単位用量中の活性化合物の量は約１．０ｍｇ〜約１００ｍｇである。他の実施形態では、製剤の単位用量中の活性化合物の量は約１．０ｍｇ〜約５０ｍｇである。さらに他の実施形態では、製剤の単位用量中の活性化合物の量は約１．０ｍｇ〜約２５ｍｇである。
【０６１１】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療を受ける状態の重篤性に応じて変えることができる。具体的な状況のための適切な投薬計画の決定は、当分野の技術の範囲内である。便宜上、１日当たりの総投与量は、必要に応じてその日の中で分割して投与することができる。
【０６１２】
本発明の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに治療する症状の重篤性などの要素を考慮して担当医の判断により調節される。経口投与のために通常推奨される１日投与計画は、約０．０１ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の範囲の本発明の化合物であってよい。一実施形態では、経口投与のための１日投与計画は約１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日である。他の実施形態では、経口投与のための１日投与計画は約１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日である。他の実施形態では、経口投与のための１日投与計画は約１００ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日である。他の実施形態では、経口投与のための１日投与計画は約１ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日である。他の実施形態では、経口投与のための１日投与計画は約１００ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日である。さらに他の実施形態では、経口投与のための１日投与計画は約１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日である。さらに他の実施形態では、経口投与のための１日投与計画は約５０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日である。他の実施形態では、経口投与のための１日投与計画は約１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日である。他の実施形態では、経口投与のための１日投与計画は約２５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日である。他の実施形態では、経口投与のための１日投与計画は約１ｍｇ／日〜２５ｍｇ／日である。１日投与量は単回投与で投与するか、または２回から４回の分割した用量に分割することができる。
【０６１３】
一態様では、本発明は、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物または薬学的に許容される前記化合物の塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、媒体または希釈剤を含むキットを提供する。
【０６１４】
本発明の他の態様では、ある量の少なくとも１つの本発明の化合物または薬学的に許容される前記化合物の塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグおよびある量の少なくとも１つの抗癌剤治療および／または上記の追加の抗癌剤を含むキットであって、２つ以上の成分のその量が所望の治療効果をもたらすキットを提供する。
【０６１５】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示を目的とする実施例に開示された具体的な実施形態による範囲に限定されるものではなく、機能的に同等な任意の実施形態は本発明の範囲内である。実際、本明細書で示しかつ説明したものに加えて、本発明の様々な実施形態は、当技術分野の技術者に明らかであり、それらは、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【０６１６】
多くの文献を引用したが、その全開示を全体として本明細書に組み込む。
【手続補正書】
【提出日】平成22年3月2日(2010.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
他の態様では、本発明は、患者の癌を治療または防止するための方法であって、有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物でない少なくとも１つの追加の抗癌剤を患者に投与することを含む方法を提供する。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
【化８９】
2010533716.tif 000271
（式中、
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、上記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは隣接する炭素原子上に２つの置換基を有しており、上記置換基は、それらが結合している上記炭素原子と一緒になって５員〜６員のアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を場合によって形成していてよく、
ＭはＮまたはＮ−オキシドであり、
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎ、Ｎ−オキシドおよびＣ（Ｒ）からなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ、ＹおよびＺの１つだけはＮまたはＮ−オキシドであってよく、
Ｔは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ４であり、
各Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＯＲ４および−ＮＲ４ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクレニル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクレニル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）アリール、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヘテロアリールのそれぞれは、少なくとも１個の窒素環原子を含み、Ｒ１ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリールならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクレニル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルおよび−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクレニルの「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクレニル」、「アリール」および「ヘテロアリール」部分が隣接する炭素原子上に２つの置換基を有している場合、上記置換基は、それらが結合している上記炭素原子と一緒になって５員〜６員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を場合によって形成していてよく、
Ｒ２はＨまたはアルキルであり、
Ｒ３は、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４および−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ただし、Ｒ１がモルホリニルである場合、Ｒは、場合によって置換されたアルコキシまたは場合によって置換された−Ｎ（アルキル）２以外である）。
（項目２）
上記５員〜６員のアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を場合によって有してよい、表示したような置換基−ＮＲ２Ｃ（＝Ｔ）−（Ｍ、Ｘ、ＹおよびＺを含む環）およびＲ３に加えて、上記環Ａが、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４および−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目３）
上記Ｒ１アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヘテロアリール、ならびに上記５員〜６員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリール環を場合によって有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクレニル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルおよび−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクレニルの「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクレニル」、「アリール」および「ヘテロアリール」部分のそれぞれが、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキルヘテロシクリル、−Ｓ−Ｒ４、ヘテロシクリルおよび−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ４からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｘ、ＹおよびＺがＣ（Ｒ）である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
ＴがＯである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
環Ａがヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
環Ａがピリジルである、項目４に記載の化合物。
（項目８）
ＲがＨである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ３がヘテロシクリルである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
上記式Ｉの化合物が、式ＩＩで表されるか、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、項目１に記載の化合物
【化９０】
2010533716.tif 000272
（式中、
Ｚ１はＣＨまたはＮであり、
Ｚ２はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合していることが示されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、上記置換基はそれらが結合している上記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ８は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２である）。
（項目１２）
場合によって上記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを有する上記−ＮＲ６Ｒ７ヘテロシクリルが、アルコキシ、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル、ハロおよびアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｚ１がＮである、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｚ１がＣＨである、項目１１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｚ２がＣＨ２である、項目１１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｚ２がＮＨである、項目１１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＮＨである、項目１１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣＨ２である、項目１１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＣＨ２である、項目１１に記載の化合物。
（項目２０）
ｎが０である、項目１７に記載の化合物。
（項目２１）
ｎが１である、項目１８に記載の化合物。
（項目２２）
ｎが１である、項目１９に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ８が−ＮＨ２である、項目２１または２２に記載の化合物。
（項目２４）
−ＮＲ６Ｒ７が−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリールである、項目１１に記載の化合物。
（項目２５）
上記−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリールの「アリール」が、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよびハロからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
場合によって上記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを有する上記−ＮＲ６Ｒ７ヘテロシクリルが、ベンゼン環またはピリジン環のいずれかに必要に応じて縮合したヘテロシクリルである、項目１１に記載の化合物。
（項目２７）
−ＮＲ６Ｒ７が−ＮＨ（２−ピラジニル）である、項目１１に記載の化合物。
（項目２８）
−ＮＲ６Ｒ７が、
【化９１】
2010533716.tif 000273
からなる群から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている、項目１１に記載の化合物。
（項目２９）
上記必要に応じて縮合しているベンゼン環またはピリジン環を含む上記５員〜６員のヘテロシクリルが、メチル、メトキシ、４−ピペリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ピロリジニル、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、フルオロ、クロロ、−ＣＨ２ＣＨ２−（１−モルホリニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１−モルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、項目２６に記載の化合物。
（項目３０）
【化９２】
2010533716.tif 000274
【化９３】
2010533716.tif 000275
【化９４】
2010533716.tif 000276
【化９５】
2010533716.tif 000277
からなる群から選択される、項目１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
（項目３１）
上記式Ｉの化合物が、式ＩＩＡで表される、項目１に記載の化合物
【化９６】
2010533716.tif 000278
（式中、
Ｚ１はＣＨまたはＮであり、
Ｚ２はＣＨ２またはＮＨであり、
各Ｒ２は独立にＨまたはアルキルであり、
Ｒ６ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ８は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２である）。
（項目３２）
Ｚ１がＮである、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｚ１がＣＨである、項目３１に記載の化合物。
（項目３４）
Ｚ２がＣＨ２である、項目３１に記載の化合物。
（項目３５）
Ｚ２がＮＨである、項目３１に記載の化合物。
（項目３６）
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＮＨである、項目３１に記載の化合物。
（項目３７）
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣＨ２である、項目３１に記載の化合物。
（項目３８）
Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＣＨ２である、項目３１に記載の化合物。
（項目３９）
ｎが０である、項目３６に記載の化合物。
（項目４０）
ｎが１である、項目３７に記載の化合物。
（項目４１）
ｎが１である、項目３８に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ６ａがアリールである、項目３１に記載の化合物。
（項目４３）
上記Ｒ６ａアリールがフェニルである、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
上記Ｒ６ａフェニルが、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
【化９７】
2010533716.tif 000279
からなる群から選択される、項目３１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
（項目４６）
上記式Ｉの化合物が、式ＩＩＩによって表される、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
【化９８】
2010533716.tif 000280
（式ＩＩＩにおいて、
Ｚ３はＣＨまたはＮであり、
Ｚ４はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ９は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）、アリールまたはヘテロアリールであり、上記Ｒ９アリールまたはヘテロアリールは炭素原子を介してピリジン環と結合しており、上記アリールまたはヘテロアリールが２つの置換基もしくは隣接する炭素原子を有する場合、上記置換基は、それらが結合している上記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって形成していてよく、
Ｒ１０は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｍは、０、１または２である）。
（項目４７）
上記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する上記Ｒ９アリールまたはヘテロアリールが、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールおよびアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｚ１がＮである、項目４６に記載の化合物。
（項目４９）
Ｚ１がＣＨである、項目４６に記載の化合物。
（項目５０）
Ｚ２がＣＨ２である、項目４６に記載の化合物。
（項目５１）
Ｚ２がＮＨである、項目４６に記載の化合物。
（項目５２）
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＮＨである、項目４６に記載の化合物。
（項目５３）
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣＨ２である、項目４６に記載の化合物。
（項目５４）
Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＣＨ２である、項目４６に記載の化合物。
（項目５５）
ｎが０である、項目５２に記載の化合物。
（項目５６）
ｎが１である、項目５３に記載の化合物。
（項目５７）
ｎが１である、項目５４に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ９が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリールである、項目４６に記載の化合物。
（項目５９）
上記−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリールのアリールが、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、項目５８に記載の化合物。
（項目６０）
上記Ｒ９が、アリールまたはヘテロアリールであり、フェニル、４−ピリジル、２−（６−（１−ピペリジニル））ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ（ジヒドロ）フラニル、３−ピリジル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、５−ピリミジニル、ベンゾピロリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾピリジル、フェニル、３−ピロリルおよびオキサゾリルからなる群から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている、項目４６に記載の化合物。
（項目６１）
上記Ｒ９ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ（ジヒドロ）フラニル、ベンゾピロリル、ベンゾモルホリニルおよびベンゾピリジルが、
【化９９】
2010533716.tif 000281
からなる群から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている、項目６０に記載の化合物。
（項目６２）
場合によって上記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールを有する上記Ｒ９アリールまたはヘテロアリールが、１−ピペラジニル、メトキシ、メチル、１−モルホリニル、−ＣＨ２−（１−モルホリニル）およびフェニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、項目４６に記載の化合物。
（項目６３）
【化１００】
2010533716.tif 000282
【化１０１】
2010533716.tif 000283
からなる群から選択される、項目４６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
（項目６４）
上記式Ｉの化合物が式ＩＶで表される、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
【化１０２】
2010533716.tif 000284
（式中、
Ｚ５はＣＨまたはＮであり、
Ｚ６はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立にＨおよびアルキルであり、上記アルキルはアリールで場合によって置換されているか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合していることが示されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、上記置換基は、それらが結合している上記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって形成していてよく、
Ｒ１３は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｐは、０、１または２である）。
（項目６５）
場合によって上記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを有する上記−ＮＲ１１Ｒ１２ヘテロシクリルが、アルコキシ、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、項目６４に記載の化合物。
（項目６６）
Ｚ５がＮである、項目６４に記載の化合物。
（項目６７）
Ｚ５がＣＨである、項目６４に記載の化合物。
（項目６８）
Ｚ６がＣＨ２である、項目６４に記載の化合物。
（項目６９）
Ｚ６がＮＨである、項目６４に記載の化合物。
（項目７０）
Ｚ５がＮであり、Ｚ６がＮＨである、項目６４に記載の化合物。
（項目７１）
Ｚ５がＮであり、Ｚ６がＣＨ２である、項目６４に記載の化合物。
（項目７２）
Ｚ５がＣＨであり、Ｚ６がＣＨ２である、項目６４に記載の化合物。
（項目７３）
ｐが０である、項目７０に記載の化合物。
（項目７４）
ｐが１である、項目７１に記載の化合物。
（項目７５）
ｐが１である、項目７２に記載の化合物。
（項目７６）
Ｒ１３が−ＮＨ２である、項目７４または７５に記載の化合物。
（項目７７）
Ｒ１１およびＲ１２が独立にＨおよびアルキルである、項目６４に記載の化合物。
（項目７８）
上記Ｒ１１およびＲ１２アルキルが独立にアルキル−アリールである、項目７７に記載の化合物。
（項目７９）
上記アルキル−アリールの「アリール」部分が、ハロおよびアルコキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、項目７８に記載の化合物。
（項目８０）
Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈ、メチル、−ＣＨ２−（３−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−（３−メトキシフェニル）および−ＣＨ２ＣＨ２−（３−フルオロフェニル）からなる群から独立に選択される、項目６４に記載の化合物。
（項目８１）
上記−ＮＲ１１Ｒ１２が、ピロリジニル、ピペリジニル、
【化１０３】
2010533716.tif 000285
からなる群から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている、項目６４に記載の化合物。
（項目８２）
場合によって上記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを有する上記−ＮＲ１１Ｒ１２ヘテロシクリルが、メトキシ、フルオル、クロロ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１−モルホリニル）、２−メトキシフェニル、フェニルおよび１−ピロリジニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、項目６４に記載の化合物。
（項目８３）
【化１０４】
2010533716.tif 000286
【化１０５】
2010533716.tif 000287
【化１０６】
2010533716.tif 000288
【化１０７】
2010533716.tif 000289
からなる群から選択される、項目６４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
（項目８４）
上記式Ｉの化合物が、式ＩＶ（Ａ）で表されるか、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、項目１に記載の化合物
【化１０８】
2010533716.tif 000290
（式ＩＩＩにおいて、
Ｚ３はＣＨまたはＮであり、
Ｚ４はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ９ａは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−アリール、アリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ２は独立にＨまたはアルキルであり、上記Ｒ９ａアリールまたはヘテロアリールは炭素原子を介してピリミジン環と結合しており、上記Ｒ９ａ基のいずれかにおける上記「アリール」および「ヘテロアリール」のそれぞれが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有している場合、上記置換基は、それらが結合している上記炭素原子と一緒になって第１の５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって形成していてよく、上記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールが２つの置換基または隣接する炭素原子を有している場合、上記置換基は、それらが結合している上記炭素原子と一緒になって第２の５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって形成していてよく、
Ｒ１０は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｍは、０、１または２である）。
（項目８５）
上記Ｒ９ａアリールまたはヘテロアリール、あるいは上記第１および第２の５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する上記−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−アリールの「アリール」部分が、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、Ｓ（＝Ｏ）２アルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、項目８４に記載の化合物。
（項目８６）
Ｚ１がＮである、項目８４に記載の化合物。
（項目８７）
Ｚ１がＣＨである、項目８４に記載の化合物。
（項目８８）
Ｚ２がＣＨ２である、項目８４に記載の化合物。
（項目８９）
Ｚ２がＮＨである、項目８４に記載の化合物。
（項目９０）
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＮＨである、項目８４に記載の化合物。
（項目９１）
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣＨ２である、項目８４に記載の化合物。
（項目９２）
Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＣＨ２である、項目８４に記載の化合物。
（項目９３）
ｎが０である、項目９０に記載の化合物。
（項目９４）
ｎが１である、項目９１に記載の化合物。
（項目９５）
ｎが１である、項目９２に記載の化合物。
（項目９６）
上記Ｒ９ａアリールまたはヘテロアリール、あるいは上記第１および第２の５員〜６員のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールを場合によって有する上記−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２−アリールの「アリール」部分が、フェニル、インドリル、フラニル、モルホリニル、ピリジル、インダゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピリジル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル
【化１０９】
2010533716.tif 000291
からなる群から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている、項目８４に記載の化合物。
（項目９７）
上記Ｒ９ａアリールまたはヘテロアリール、あるいは上記第１および第２の５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する上記−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−アリールの「アリール」部分が、１−ピロリジニル、メトキシ、１−モルホリニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、ブロモ、フルオロ、フェノキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、メチル、イソプロポキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、項目８５に記載の化合物。
（項目９８）
【化１１０】
2010533716.tif 000292
【化１１１】
2010533716.tif 000293
【化１１２】
2010533716.tif 000294
からなる群から選択される、項目８４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目９９）
上記式Ｉの化合物が、式Ｖで表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、項目１に記載の化合物
【化１１３】
2010533716.tif 000295
（式中、
Ｚ７はＣＨまたはＮであり、
Ｚ８はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合していることが示されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、上記置換基はそれらが結合している上記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ１６は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｑは、０、１または２である）。
（項目１００）
上記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する上記−ＮＲ１４Ｒ１５ヘテロシクリルが、アルコキシ、ハロ、アルキルおよびアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、項目６９に記載の化合物。
（項目１０１）
Ｚ７がＮである、項目９９に記載の化合物。
（項目１０２）
Ｚ７がＣＨである、項目９９に記載の化合物。
（項目１０３）
Ｚ８がＣＨ２である、項目９９に記載の化合物。
（項目１０４）
Ｚ８がＮＨである、項目９９に記載の化合物。
（項目１０５）
Ｚ７がＮであり、Ｚ８がＮＨである、項目９９に記載の化合物。
（項目１０６）
Ｚ７がＮであり、Ｚ８がＣＨ２である、項目９９に記載の化合物。
（項目１０７）
Ｚ７がＣＨであり、Ｚ８がＣＨ２である、項目９９に記載の化合物。
（項目１０８）
ｑが０である、項目１０５に記載の化合物。
（項目１０９）
ｑが１である、項目１０６に記載の化合物。
（項目１１０）
ｑが１である、項目１０７に記載の化合物。
（項目１１１）
Ｒ１６が−ＮＨ２である、項目１０９または１１０に記載の化合物。
（項目１１２）
−ＮＲ１４Ｒ１５が、場合によって置換されたベンゾ縮合ピロリジンである、項目９９に記載の化合物。
（項目１１３）
【化１１４】
2010533716.tif 000296
である、項目９９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１１４）
上記式Ｉの化合物が、式ＶＩで表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、項目１に記載の化合物
【化１１５】
2010533716.tif 000297
（式中、
Ｚ９はＣＨまたはＮであり、
Ｚ１０はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合していることが示されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、上記置換基はそれらが結合している上記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ１９は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｒは、０、１または２である）。
（項目１１５）
上記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する上記−ＮＲ１７Ｒ１８ヘテロシクリルが、アルコキシ、ハロ、アルキルおよびアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、項目１１４に記載の化合物。
（項目１１６）
Ｚ９がＮである、項目１１４に記載の化合物。
（項目１１７）
Ｚ９がＣＨである、項目１１４に記載の化合物。
（項目１１８）
Ｚ１０がＣＨ２である、項目１１４に記載の化合物。
（項目１１９）
Ｚ１０がＮＨである、項目１１４に記載の化合物。
（項目１２０）
Ｚ９がＮであり、Ｚ１０がＮＨである、項目１１４に記載の化合物。
（項目１２１）
Ｚ９がＮであり、Ｚ１０がＣＨ２である、項目１１４に記載の化合物。
（項目１２２）
Ｚ９がＣＨであり、Ｚ１０がＣＨ２である、項目１１４に記載の化合物。
（項目１２３）
ｑが０である、項目１２０に記載の化合物。
（項目１２４）
ｑが１である、項目１２１に記載の化合物。
（項目１２５）
ｑが１である、項目１２２に記載の化合物。
（項目１２６）
Ｒ１９が−ＮＨ２である、項目１２４または１２５に記載の化合物。
（項目１２７）
−ＮＲ１７Ｒ１８が、
【化１１６】
2010533716.tif 000298
からなる群から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている、項目１１４に記載の化合物。
（項目１２８）
上記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する上記−ＮＲ１３Ｒ１４ヘテロシクリルが、１つまたは複数のアルコキシ置換基で場合によって置換されている、項目１１４に記載の化合物。
（項目１２９）
上記アルコキシがメトキシである、項目１２８に記載の化合物。
（項目１３０）
【化１１７】
2010533716.tif 000299
からなる群から選択される、項目１１４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１３１）
上記式Ｉの化合物が、式ＶＩＩで表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、項目１に記載の化合物
【化１１８】
2010533716.tif 000300
（式中、
Ｚ１０はＣＨまたはＮであり、
Ｚ１１はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合していることが示されている窒素原子と合わせてヘテロアリールであり、上記ヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、上記置換基はそれらが結合している上記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ２０は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｓは、０、１または２である）。
（項目１３２）
上記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する上記−ＮＲ１７Ｒ１８ヘテロアリールが、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、項目１３１に記載の化合物。
（項目１３３）
Ｚ１０がＮである、項目１３１に記載の化合物。
（項目１３４）
Ｚ１１がＣＨである、項目１３１に記載の化合物。
（項目１３５）
Ｚ１１がＣＨ２である、項目１３１に記載の化合物。
（項目１３６）
Ｚ１１がＮＨである、項目１３１に記載の化合物。
（項目１３７）
Ｚ１０がＮであり、Ｚ１１がＮＨである、項目１３１に記載の化合物。
（項目１３８）
Ｚ１０がＮであり、Ｚ１１がＣＨ２である、項目１３１に記載の化合物。
（項目１３９）
Ｚ１０がＣＨであり、Ｚ１１がＣＨ２である、項目１３１に記載の化合物。
（項目１４０）
ｓが０である、項目１３７に記載の化合物。
（項目１４１）
ｓが１である、項目１３８に記載の化合物。
（項目１４２）
ｓが１である、項目１３９に記載の化合物。
（項目１４３）
Ｒ１９が−ＮＨ２である、項目１４１または１４２に記載の化合物。
（項目１４４）
−ＮＲ１８Ｒ１９が、場合によって置換されたピラゾリルである、項目１３１に記載の化合物。
（項目１４５）
上記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する上記−ＮＲ１３Ｒ１４ヘテロアリールが、場合によって置換されたチオフェニルおよび場合によって置換されたアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、項目１３１に記載の化合物。
（項目１４６）
【化１１９】
2010533716.tif 000301
からなる群から選択される、項目１３１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１４７）
上記式Ｉの化合物が、式ＶＩＩＩで表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、項目１に記載の化合物
【化１２０】
2010533716.tif 000302
（式中、
Ｚ１１はＣＨまたはＮであり、
Ｚ１２はＣＨ２またはＮＨであり、
各Ｒ２１は独立にＨまたはアルキルであり、
Ｒ２２はアリールであり、上記アリールが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、上記置換基はそれらが結合している上記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ２３は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｔは、０、１または２である）。
（項目１４８）
上記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって有する上記Ｒ２２アリールが、ハロで場合によって置換されている、項目１４８に記載の化合物。
（項目１４９）
Ｚ１１がＮである、項目１４８に記載の化合物。
（項目１５０）
Ｚ１２がＣＨである、項目１４８に記載の化合物。
（項目１５１）
Ｚ１２がＣＨ２である、項目１４８に記載の化合物。
（項目１５２）
Ｚ１２がＮＨである、項目１４８に記載の化合物。
（項目１５３）
Ｚ１１がＮであり、Ｚ１２がＮＨである、項目１４８に記載の化合物。
（項目１５４）
Ｚ１１がＮであり、Ｚ１２がＣＨ２である、項目１４８に記載の化合物。
（項目１５５）
Ｚ１１がＣＨであり、Ｚ１２がＣＨ２である、項目１４８に記載の化合物。
（項目１５６）
ｔが０である、項目１５３に記載の化合物。
（項目１５７）
ｔが１である、項目１５４に記載の化合物。
（項目１５８）
ｔが１である、項目１５５に記載の化合物。
（項目１５９）
Ｒ２２が、場合によって置換されたフェニルである、項目１４８に記載の化合物。
（項目１６０）
【化１２１】
2010533716.tif 000303
または薬学的に許容されるその塩である、項目１４８に記載の化合物。
（項目１６１）
精製された形態の項目１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
（項目１６２）
治療有効量の項目１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と合わせて含む薬剤組成物。
（項目１６３）
項目１に記載の化合物と異なる１つまたは複数の抗癌剤をさらに含む、項目１６２に記載の薬剤組成物。
（項目１６４）
上記１つまたは複数の抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、プロフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）、オンタック（Ｏｎｔａｋ）、デポサイト（Ｄｅｐｏｓｙｔ）、マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）、キャンパス、セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）、アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）、ニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）、ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）、ＳＵ１１２４８およびＰＴＫ７８７からなる群から選択される、項目１６３に記載の薬剤組成物。
（項目１６５）
治療有効量の項目１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを、そうした阻害を必要とする患者に投与することを含む、１つまたは複数のサイクリン依存性キナーゼを阻害するか、またはサイクリン依存性キナーゼに関連する１つもしくは複数の疾患を治療する方法。
（項目１６６）
項目１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、ある量の第１の化合物；ならびに、項目１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、ある量の少なくとも１つの第２の化合物を、そうした治療を必要とする哺乳動物に投与することを含むサイクリン依存性キナーゼに関連する１つまたは複数の疾患の治療方法であって、上記ある量の第１の化合物および第２の化合物が治療効果をもたらす治療方法。
（項目１６７）
上記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ１である、項目１６６に記載の方法。
（項目１６８）
上記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、項目１６６に記載の方法。
（項目１６９）
上記疾患が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚癌；
白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫
からなる群から選択される、項目１６６に記載の方法。
（項目１７０）
放射線治療をさらに含む、項目１６６に記載の方法。
（項目１７１）
上記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、プロフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポサイト、マイロターグ、キャンパス、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ニューポジェン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８およびＰＴＫ７８７からなる群から選択される、項目１６７に記載の方法。
（項目１７２）
それを必要とする患者の１つもしくは複数のチェックポイントキナーゼを阻害するか、または１つもしくは複数のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であって、治療有効量の項目１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを上記患者に投与することを含む方法。
（項目１７３）
項目１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、ある量の第１の化合物；ならびに項目１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０に記載の化合物と異なるある量の少なくとも１つの第２の化合物を、そうした治療を必要とする哺乳動物に投与することを含むチェックポイントキナーゼに関連する１つまたは複数の疾患を治療する方法であって、上記第２の化合物が抗癌剤であり、上記ある量の第１の化合物および第２の化合物が治療効果をもたらす方法。
（項目１７４）
抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、プロフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポサイト、マイロターグ、キャンパス、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ニューポジェン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８およびＰＴＫ７８７からなる群から選択される、項目１７３に記載の方法。
（項目１７５）
治療有効量の項目１６２に記載の薬剤組成物を投与することを含む、それを必要とする患者の１つまたは複数のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる方法。
（項目１７６）
上記チェックポイントキナーゼがＣｈｋ１である、項目１７２、１７３または１７５に記載の方法。
（項目１７７）
上記チェックポイントキナーゼがＣｈｋ２である、項目１７２、１７３または１７５に記載の方法。
（項目１７８）
それを必要とする患者の１つもしくは複数のチロシンキナーゼを阻害するか、または１つもしくは複数のチロシンキナーゼに関連する疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であって、治療有効量の項目１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを上記患者に投与することを含む方法。
（項目１７９）
項目１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、ある量の第１の化合物；ならびに項目１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０に記載の化合物と異なるある量の少なくとも１つの第２の化合物を、そうした治療を必要とする哺乳動物に投与することを含むチロシンキナーゼに関連する１つまたは複数の疾患を治療する方法であって、上記第２の化合物が抗癌剤であり、上記ある量の第１の化合物および第２の化合物が治療効果をもたらす方法。
（項目１８０）
それを必要とする患者の１つもしくは複数のチロシンキナーゼに関連する疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であって、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、および項目１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを合わせて含む治療有効量の薬剤組成物を投与することを含む方法。
（項目１８１）
上記チロシンキナーゼが、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫおよびＴＥＫからなる群から選択される、項目１８０に記載の方法。
（項目１８２）
上記チロシンキナーゼがＶＥＧＦ−Ｒ２である、項目１８０に記載の方法。
（項目１８３）
上記チロシンキナーゼがＥＧＦＲである、項目１８０に記載の方法。
（項目１８４）
それを必要とする患者の１つまたは複数のＰｉｍ−１キナーゼを阻害するか、または１つもしくは複数のＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であって、治療有効量の項目１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを上記患者に投与することを含む方法。
（項目１８５）
項目１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、ある量の第１の化合物；ならびに項目１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０に記載の化合物と異なるある量の少なくとも１つの第２の化合物を、そうした治療を必要とする哺乳動物に投与することを含むＰｉｍ−１キナーゼに関連する１つもしくは複数の疾患を治療するか、または１つもしくは複数のＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であって、上記第２の化合物が抗癌剤であり、上記ある量の第１の化合物および第２の化合物が治療効果をもたらす方法。
（項目１８６）
治療有効量の項目１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与することを含む癌の治療方法。
（項目１８７）
上記癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚癌；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される、項目１８６に記載の方法。
（項目１８８）
項目１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、ある量の第１の化合物；ならびに項目１、１１、３０、３１、４５、４６、６３、６４、８３、８４、９８、９９、１１３、１１４、１３０、１３１、１４６、１４７および１６０に記載の化合物と異なるある量の少なくとも１つの第２の化合物を、そうした治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む癌の治療方法であって、上記第２の化合物が抗癌剤であり、上記ある量の第１の化合物および第２の化合物が治療効果をもたらす方法。
（項目１８９）
放射線治療をさらに含む、項目１８８に記載の方法。
（項目１９０）
上記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポサイト、マイロターグ、キャンパス、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ニューポジェン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８およびＰＴＫ７８７からなる群から選択される、項目１８８に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩
【化８９】
2010533716.tif 000304
（式中、
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは隣接する炭素原子上に２つの置換基を有しており、前記置換基は、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を場合によって形成していてよく、
ＭはＮまたはＮ−オキシドであり、
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎ、Ｎ−オキシドおよびＣ（Ｒ）からなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ、ＹおよびＺの１つだけはＮまたはＮ−オキシドであってよく、
Ｔは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ４であり、
各Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＯＲ４および−ＮＲ４ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクレニル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクレニル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）アリール、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヘテロアリールのそれぞれは、少なくとも１個の窒素環原子を含み、Ｒ１ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリールならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ヘテロシクレニル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルおよび−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクレニルの「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクレニル」、「アリール」および「ヘテロアリール」部分が隣接する炭素原子上に２つの置換基を有している場合、前記置換基は、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を場合によって形成していてよく、
Ｒ２はＨまたはアルキルであり、
Ｒ３は、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４および−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ただし、Ｒ１がモルホリニルである場合、Ｒは、場合によって置換されたアルコキシまたは場合によって置換された−Ｎ（アルキル）２以外である）。
【請求項２】
前記５員〜６員のアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を場合によって有してよい、表示したような置換基−ＮＲ２Ｃ（＝Ｔ）−（Ｍ、Ｘ、ＹおよびＺを含む環）およびＲ３に加えて、前記環Ａが、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４および−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＩで表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
【化９０】
2010533716.tif 000305
（式中、
Ｚ１はＣＨまたはＮであり、
Ｚ２はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合していることが示されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、前記置換基はそれらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ８は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２である）。
【請求項４】
【化９２】
2010533716.tif 000306
【化９３】
2010533716.tif 000307
【化９４】
2010533716.tif 000308
【化９５】
2010533716.tif 000309
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＩＡで表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化９６】
2010533716.tif 000310
（式中、
Ｚ１はＣＨまたはＮであり、
Ｚ２はＣＨ２またはＮＨであり、
各Ｒ２は独立にＨまたはアルキルであり、
Ｒ６ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ８は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２である）。
【請求項６】
【化９７Ａ】
2010533716.tif 000311
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＩＩによって表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化９８】
2010533716.tif 000312
（式ＩＩＩにおいて、
Ｚ３はＣＨまたはＮであり、
Ｚ４はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ９は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｒ９アリールまたはヘテロアリールは炭素原子を介してピリジン環と結合しており、前記アリールまたはヘテロアリールが２つの置換基もしくは隣接する炭素原子を有する場合、前記置換基は、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって形成していてよく、
Ｒ１０は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｍは、０、１または２である）。
【請求項８】
【化１００】
2010533716.tif 000313
【化１０１】
2010533716.tif 000314
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
前記式Ｉの化合物が式ＩＶで表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１０２】
2010533716.tif 000315
（式中、
Ｚ５はＣＨまたはＮであり、
Ｚ６はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立にＨおよびアルキルであり、前記アルキルはアリールで場合によって置換されているか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合していることが示されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、前記置換基は、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって形成していてよく、
Ｒ１３は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｐは、０、１または２である）。
【請求項１０】
【化１０４】
2010533716.tif 000316
【化１０５】
2010533716.tif 000317
【化１０６】
2010533716.tif 000318
【化１０７】
2010533716.tif 000319
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＶ（Ａ）で表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
【化１０８】
2010533716.tif 000320
（式ＩＶ（Ａ）において、
Ｚ３はＣＨまたはＮであり、
Ｚ４はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ９ａは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−アリール、アリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ２は独立にＨまたはアルキルであり、前記Ｒ９ａアリールまたはヘテロアリールは炭素原子を介してピリミジン環と結合しており、上記Ｒ９ａ基のいずれかにおける前記「アリール」および「ヘテロアリール」のそれぞれが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有している場合、前記置換基は、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって第１の５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって形成していてよく、前記５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールが２つの置換基または隣接する炭素原子を有している場合、前記置換基は、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって第２の５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを場合によって形成していてよく、
Ｒ１０は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｍは、０、１または２である）。
【請求項１２】
【化１１０】
2010533716.tif 000321
【化１１１】
2010533716.tif 000322
【化１１２】
2010533716.tif 000323
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物が、式Ｖで表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
【化１１３】
2010533716.tif 000324
（式中、
Ｚ７はＣＨまたはＮであり、
Ｚ８はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合していることが示されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、前記置換基はそれらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ１６は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｑは、０、１または２である）。
【請求項１４】
【化１１４】
2010533716.tif 000325
である、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
前記式Ｉの化合物が、式ＶＩで表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
【化１１５】
2010533716.tif 000326
（式中、
Ｚ９はＣＨまたはＮであり、
Ｚ１０はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合していることが示されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、前記置換基はそれらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ１９は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｒは、０、１または２である）。
【請求項１６】
【化１１７】
2010533716.tif 000327
からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物が、式ＶＩＩで表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
【化１１８】
2010533716.tif 000328
（式中、
Ｚ１０はＣＨまたはＮであり、
Ｚ１１はＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合していることが示されている窒素原子と合わせてヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、前記置換基はそれらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ２０は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｓは、０、１または２である）。
【請求項１８】
【化１１９】
2010533716.tif 000329
からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
前記式Ｉの化合物が、式ＶＩＩＩで表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
【化１２０】
2010533716.tif 000330
（式中、
Ｚ１１はＣＨまたはＮであり、
Ｚ１２はＣＨ２またはＮＨであり、
各Ｒ２１は独立にＨまたはアルキルであり、
Ｒ２２はアリールであり、前記アリールが隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、前記置換基はそれらが結合している前記炭素原子と一緒になって５員〜６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ２３は、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され、
ｔは、０、１または２である）。
【請求項２０】
【化１２１】
2010533716.tif 000331
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と合わせて含む薬剤組成物。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、１つまたは複数のサイクリン依存性キナーゼを阻害するか、またはサイクリン依存性キナーゼに関連する１つもしくは複数の疾患を治療するための組成物。
【国際調査報告】
2010533716.tif 000332
2010533716.tif 000333
2010533716.tif 000334