(57)【要約】  本発明は、エーテル／アルコールの混合物において、低温でアンモニア中のリチウムによるオキシムの還元を含む、ステロイド上に第１級アミンを得るためのジアステレオ選択的方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステロイド骨格上の１、２、３、４、６、７、１１、１２、１５、１６もしくは１７位における、αまたはβ立体配置のステロイド第１級アミンの立体選択的調製のための方法であって、式（ＩＩ）のオキシム：
【化７】
2010513252.tif 000018
（式中、Ｒは、水素原子、１から１２個の炭素原子を含有する直鎖、分岐もしくは環式アルキル基、または１２個までの炭素原子を含有するアリールもしくはアラルキル基を表わし、Ｒ１は、水素原子または１から４個の炭素原子を含有する低級アルキル基を表わし、Ｒ２は、１から４個の炭素原子を含有する低級アルキル基を表わし、オキシム官能基が、骨格上の１、２、３、４、６、７、１１、１２、１５、１６もしくは１７位に位置し、骨核が、その他に、以下に規定する反応条件に敏感でない１個以上の基で置換することができる。）が、エーテル型の溶媒および脂肪族アルコールの混合物中、−３３℃と−９０℃の間の温度で液体アンモニア中のリチウム金属で処理され、ならびに所期の式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2010513252.tif 000019
（式中、αまたはβ立体配置のアミンは、式（ＩＩ）の化合物上のオキシムの位置に対応する位置に存在する。）が得られる
ことを特徴とする、方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）のオキシム：
【化９】
2010513252.tif 000020
（式中、Ｒは、水素原子、１から１２個の炭素原子を含有する直鎖、分岐もしくは環式のアルキル基、または１２個までの炭素原子を含有するアリールもしくはアラルキル基を表わし、オキシム官能基が、骨格上の１、２、３、４、６、７、１１、１２、１５、１６もしくは１７位に位置し、骨核が、その他に、以下に規定する反応条件に敏感でない１個以上の基で置換されることができる。）が、エーテル型の溶媒と脂肪族アルコールの混合物中、−３３℃と−９０℃の間の温度で液体アンモニア中のリチウム金属で処理され、式（Ｉ）の予想される化合物：
【化１０】
2010513252.tif 000021
（式中、αまたはβ立体配置のアミンは、式（ＩＩ）の化合物上のオキシムの位置に対応する位置に存在する。）が得られる
ことを特徴とする、ステロイド骨格上の１、２、３、４、６、７、１１、１２、１５、１６もしくは１７位における、αまたはβ立体配置のステロイド第１級アミンの立体選択的調製のための、請求項１に記載の、方法。
【請求項３】
−５０℃と−８０℃の間の温度で行われることを特徴とする、請求項１または２に記載の、方法。
【請求項４】
使用されるアルコールが、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよい、１から６個の炭素原子を含有する直鎖、分岐または環式アルカノールであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の、方法。
【請求項５】
使用されるアルコールが、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよい、１から４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルカノールであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の、方法。
【請求項６】
使用されるエーテル型溶媒が、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフランであることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の、方法。
【請求項７】
Ｒが、メチル、エチルまたはベンジル基を表わすことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の、方法。
【請求項８】
当該の式（ＩＩ）のステロイド骨格が、ハロゲン、遊離または保護ケトン、遊離またはエーテル化形態のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、イミド、および適切な場合には１から３個の酸素、硫黄または窒素原子で中断され、遊離でまたは保護されていてよいヒドロキシもしくはケトン、ハロゲン、カルボキシまたはエステル化カルボキシで置換されていてもよい、１５個までの炭素原子を含有する飽和または不飽和、直鎖、分岐または環式、一価または二価の炭素鎖からなる群から選択される、１個以上の要素で置換されており、ならびに適切な場合には、Ａおよび／またはＢおよび／またはＣおよび／またはＤ環中に、共役であってもなくてもよい１個以上の二重結合を含むことを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の、方法。
【請求項９】
ステロイドがアルキレン鎖で置換される場合、アルキレン鎖が１７位におけるメチレンでないことを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の、方法。
【請求項１０】
当該のステロイド骨格が、フッ素、遊離または保護ケトン、遊離または保護ヒドロキシ、アミノ、エーテル、アミド、イミド、ならびに上に規定したアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンの鎖からなる群から選択される、１個以上の要素で置換されており、ならびに適切な場合には、Ａおよび／またはＢおよび／またはＣおよび／またはＤ環中に、共役であってもなくてもよい１個以上の二重結合を含むことを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の、方法。
【請求項１１】
当該のステロイド骨格が、遊離または保護ケトン、遊離または保護ヒドロキシ、および１２個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐のアルキル鎖からなる群から選択される、１個以上の要素で置換されており、ならびに適切な場合には、Ａおよび／またはＢおよび／またはＣおよび／またはＤ環中に、共役であってもなくてもよい１個以上の二重結合を含むことを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステロイド上に第１級アミンをジアステレオ選択的に得るための方法に関する。
【０００２】
本発明による方法は、工業規模で、キラルアミンのジアステレオ選択的な取得を含むステロイドの新規な合成経路の開発を可能にするので特に利点がある。
【背景技術】
【０００３】
第１級アミンをステロイド上に導入することを可能にする合成経路が記載されている。これらの経路には、一般に、水素化物、酢酸中の亜鉛、またはアルコール中のナトリウムなどの還元剤の作用を通しての置換または非置換オキシムの還元が含まれる。これらの方法は、大抵の場合に、アミンのα異性体およびβ異性体の様々な割合における混合物を生成する。これらのジアステレオ異性体は、ごく一般には、分取クロマトグラフィーにより単離しなければならない。したがって、この合成経路は、工業レベルへの移行を可能にしない。
【０００４】
従来技術の文献の中で、水素化物またはパラジウム触媒下の水素を用いて、適切な立体配置のアジド基の還元により、立体選択的条件下で得られたアミノ基を有するステロイドの調製が記載されている、国際公開出願第０１／８３５１２号パンフレットが、より具体的には挙げられる。
【０００５】
このような技法、特にアジド中間体を使用する技法の工業規模への移行は、工場用地によって、極めて難しく、または不可能でさえもある。工業レベルでのアジド化学の使用には、特定設備の建設が必要とされることが実際に知られている。微量の酸の存在下で、アジドは、高毒性で高爆発性のガスであるアジ化水素酸（またはアジ化水素）を生成する。重金属アジドも高爆発性であり、アジドと重金属を含有する合金との全ての接触は、それ故に避けねばならない。したがって、これは、アジ化ナトリウムを用いた反応を行うためには適切で骨の折れる安全対策が必要であることを暗示している。
【０００６】
刊行物Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（５）２００３年、２３４−２３５頁から、３−アミノステロイドが、トシル化、アジドの形成およびアミンへの還元により、３−ヒドロキシ誘導体から得られたことが思い起こされる。この刊行物には、この方法が、３位における立体配置の反転を生じることが付け加えられている。この刊行物には、３位ケトンをピリジン中ヒドロキシアミンで処理し、オキシムをイソプロパノール中ナトリウムで還元し、反応媒体を酢酸で処理することが本質である、立体配置の反転を全く生じない代替の４段法が記載されている。
【０００７】
刊行物Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．１９７１年、１１号、４０７２−４０７８頁から、３−オキシイミノ化合物の還元（Ｎａ−アルコール、ＬｉＡｌＨ４−エーテル／ジオキサン、ＬｉＡｌＨ４−ＡｌＣｌ３錯体）にある、その当時知られていた３−アミノステロイドを得るための様々な方法が思い起こされ、これらの方法は、得られた錯体混合物から誘導された化合物を分離するのが困難なために、第１級アミンを生じるのに非常に困難を伴うことが明記されている。３位の異性体と更に分解／転位化合物との混合物も得られる。３−オキシイミノ化合物を還元するためのより立体特異的な方法が他に２つ、アダムス白金存在下での接触水素化、およびエチルアミン中のリチウムの作用が記載されている。後者からは、主成分がβアミンの混合物が生成され、そのため、この混合物から結晶化またはクロマトグラフィーにより、α異性体を分離することが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０１／８３５１２号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（５）、２００３年、２３４−２３５頁
【非特許文献２】Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．１９７１年、１１号、４０７２−４０７８頁
【発明の概要】
【００１０】
本出願者は、オキシムから出発してステロイド第１級アミンを調製するための完全に立体選択的な新規の方法を開発した。この方法は、この分子が反応条件に敏感な置換基をそれ以外に含まないことを条件として、工業規模への容易な移行を可能にし、一般に適用することができる。
【００１１】
したがって、本発明の主題は、ステロイド骨格上の１、２、３、４、６、７、１１、１２、１５、１６または１７位における、αまたはβ立体配置のステロイド第１級アミンの
立体選択的調製法であって、式（ＩＩ）のオキシム：
【００１２】
【化１】
2010513252.tif 000002
（式中、Ｒは、水素原子、１から１２個の炭素原子を含有する直鎖、分岐もしくは環式アルキル基、または１２個までの炭素原子を含有するアリールもしくはアラルキル基を表わし、Ｒ１は、水素原子または１から４個の炭素原子を含有する低級アルキル基を表わし、Ｒ２は、１から４個の炭素原子を含有する低級アルキル基を表わし、オキシム官能基が、骨格上の１、２、３、４、６、７、１１、１２、１５、１６もしくは１７位に位置し、骨核が、その他に、以下に規定する反応条件に敏感でない１個以上の基で置換することができる。）が、エーテル型溶媒と脂肪族アルコールの混合物において、−３３℃と−９０℃の間の温度で液体アンモニア中のリチウム金属で処理され、所期の式（Ｉ）の化合物：
【００１３】
【化２】
2010513252.tif 000003
（式中、αまたはならびにβ立体配置のアミンは、式（ＩＩ）の化合物上のオキシムの位置に対応する位置に存在する）が得られることを特徴とする方法である。
【００１４】
得られたアミンは、最も熱力学的に安定な位置に対応する、エカトリアル立体配置にある。
【００１５】
上で言及している反応条件に敏感である基は、有機化学者に良く知られているが、指摘のように、本発明による方法は、一般に適用することができ、使用する還元条件下でのオキシムの反応性のために、この反応をモニターし、オキシムが消失した時に中断することにより、所与量のリチウムを使用すると、エステル、アミドもしくはケトン基などの敏感であると見なされる他の基、または芳香族置換基もしくは二重結合さえ、影響されるのを防止することが可能になる。
【００１６】
存在することができない基は、本質的に共役エノンである。
【００１７】
使用するリチウム量は、４当量の少なくとも最小理論量であるが、当業者により知られているように、特にこの分子が１個以上の不安定なプロトンを含有する場合、より多量が必要となり、リチウムを消費する恐れがある。
【００１８】
本発明の主題は、特に、−５０℃と−８０℃の間の温度で行われることを特徴とする、上に規定した方法である。
【００１９】
本発明の主題は、特に、使用するアルコールが、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよい、１から６個の炭素原子を含有する直鎖、分岐または環式のアルカノールであることを特徴とする、上に規定した方法である。
【００２０】
本発明の主題は、より具体的には、使用するアルコールが、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよい、１から４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルカノールであることを特徴とする、上に規定した方法である。
【００２１】
本発明の主題は、特に、使用するエーテル型溶媒が、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフランであることを特徴とする、上に規定した方法である。しかし、反応条件下で液体である、当業者に知られている他のエーテルも、本発明に従って使用することができる。
【００２２】
Ｒは、上に規定したように任意のアルキル、アリールまたはアラルキル基であってよいが、本発明の主題は、特に、Ｒがメチル、エチルまたはベンジル基を表わすことを特徴とする方法である。
【００２３】
上に指摘したように、本発明の方法は、一般に適用することができ、前記発明の主題は、特に上に規定した方法であって、当該のステロイド骨格が、ハロゲン、遊離または保護ケトン、遊離またはエーテル化形態のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、イミド、アミド、および（適切な場合には１から３個の酸素、硫黄または窒素原子で中断され、遊離でまたは保護されていてよいヒドロキシもしくはケトン、ハロゲン、カルボキシまたはエステル化カルボキシで置換されていてもよい、１５個までの炭素原子を含有する）飽和または不飽和、直鎖、分岐または環式、一価または二価の炭素鎖からなる群から選択される、１個以上の要素で置換されており、適切な場合には、Ａおよび／またはＢおよび／またはＣおよび／またはＤ環中に、共役であってもなくてもよい１個以上の二重結合を含むことを特徴とする方法である。
【００２４】
ステロイド骨格が、上に規定した群から選択される数個の要素で置換されている場合、この骨格は、同じ要素、例えばハロゲン、または遊離でもしくは保護されていてよいケトンもしくはヒドロキシを数回含むことができる。
【００２５】
「ハロゲン」という用語は、好ましくはフッ素を意味することを意図している。
【００２６】
「エーテル化ヒドロキシ」という用語は、１つのヒドロキシ基の保護基を含むか、またはこの骨格の２個の隣接している炭素に結合している２つのヒドロキシ基の保護基を含むかにかかわらず、化学者に知られている全ての通常の保護基を意味することを意図している。
【００２７】
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特にメチルもしくはｔ−ブチルで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル基、特にベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジルで形成されるエーテル、アリルエーテル、トリチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、シリル化エーテル、特にトリメチル、トリエチルもしくはトリイソプロピルシリルエーテル、またはｔ−ブチルジメチルシリルもしくはジメチルアリールシリルエーテルなどの開裂可能なエーテルが、例えば挙げられ得る。
【００２８】
アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルもしくはホルミル基、またはクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチルもしくはトリトリフルオロアセチルなどのハロアセチル基で形成されるエステルなどの開裂可能なエステルも挙げられ得る。
【００２９】
カーボネートも、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２−ＣＨ２−Ｏ−などの環式ケタール、または−（ＣＨ３Ｏ）２−もしくは（ＥｔＯ）２−などの非環式ケタールも挙げられ得る（但し、ｍは好ましくは１、２もしくは３である）。
【００３０】
「ケトン基の保護基」という表現は、化学者達に知られている任意の保護基、特に上に述べたケタールおよびチオケタールを意味することを意図している。
【００３１】
「アミノ」という用語は、第１級、第２級または第３の級アミノ、特に（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−もしくはジアルキルアミノを意味することを意図している。
【００３２】
「エステル化カルボキシ」という用語は、特に（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエステルを意味することを意図している。
【００３３】
炭素鎖は、ステロイド分野で知られている任意の鎖、特に、上に指摘したように１から３個のヘテロ原子で中断されているおよび／または置換されている、直鎖、分岐または環式のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキレンであってよい。
【００３４】
１から１２個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキル鎖の一例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、およびイソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ペンチルなどのこれらの分岐異性体が、特に挙げられ得る。
【００３５】
環式アルキル鎖の一例として、例えば１から４個までの炭素原子を含有するアルキル基で置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルが、特に挙げられ得る。
【００３６】
アルケニル鎖の一例として、ビニル、アリルまたはブテニルが、特に挙げられ得る。
【００３７】
アルキニル鎖の一例として、エチニルまたはプロパルギルが、特に挙げられ得る。
【００３８】
アルキレン鎖の一例として、メチレンまたは上記のアルキルから誘導される任意の二価の鎖が、特に挙げられ得る。この鎖は、適切な場合には、骨格の２つの隣接する炭素に結合することができ、二環系を形成することもできる。
【００３９】
これらの環は、１個以上の二重結合を含有する場合、後者は、特に１（２）、３（４）、１、３、５、５（６）、６（７）、９（１１）、１５（１６）または１６（１７）位に存在する。
【００４０】
本発明の主題は、特に、ステロイドがアルキレン鎖で置換される場合、後者が１７位におけるメチレンではないことを特徴とする、上に規定した方法である。
【００４１】
本発明の主題は、より具体的には上に規定した方法であって、当該のステロイド骨格が、フッ素、遊離または保護ケトン、遊離または保護ヒドロキシ、アミノ、エーテル、アミド、イミド、ならびに上に規定したアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンの鎖からなる群から選択される１個以上の要素で置換されており、適切な場合には、Ａおよび／またはＢおよび／またはＣおよび／またはＤ環中に、共役であってもなくてもよい１個以上の二重結合を含むことを特徴とする方法である。
【００４２】
本発明の主題は、より具体的には上に規定した方法であって、当該のステロイド骨格が、遊離または保護ケトン、遊離または保護ヒドロキシ、および１２個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキル鎖からなる群から選択される１個以上の要素で置換されており、適切な場合には、Ａおよび／またはＢおよび／またはＣおよび／またはＤ環中に１から２個の二重結合を含むことを特徴とする方法である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明は、以下に続く実施例により例証される。
【実施例】
【００４４】
実施例１：３β−アミノスタノロンの合成
【００４５】
【化３】
2010513252.tif 000004
【００４６】
スタノロン３−Ｚ，Ｅ−メチルオキシムの調製
スタノロン３０ｇを、周囲温度で、テトラヒドロフラン１２０ｍｌ中に溶解する。トリエチルアミン２１．５４ｍｌ（１．５当量）および３２％ｍ／ｍの水酸化ナトリウム水溶液１８．８ｍｌ（２当量）を、２０℃でこの溶液に添加する。水溶液中の３１％ｍ／ｍの塩酸メチルヒドロキシアミン４７．６ｍｌ（１．９当量）を、強く攪拌しながら添加する。この２相溶液を、２０℃で３時間、次いで６０℃で２時間攪拌し、この反応の終了をＴＬＣにより確認する。この混合物を６０℃で真空乾燥し、この蒸留液の屈折率が水の屈折率になるまで、反応体積を水の添加を通して一定に保つ。
【００４７】
この生成物は、溶媒交換中に結晶化する。この懸濁液を２０℃で１６時間攪拌し、次いで水１８０ｍｌを、２０℃で懸濁液に添加する。この混合物をこの温度で３０分間攪拌し、次いで固形物をスピンドライ乾燥し、水洗する。この生成物を、４０℃で１８時間乾燥する。
【００４８】
スタノロン３−Ｚ，Ｅ−メチルオキシム３３．３ｇ（収率＝１００％）が得られる。
【００４９】
ＮＭＲスペクトル：３００ＭＨｚで１Ｈ、２．５２ｐｐｍを基準としたＤＭＳＯ  ｄ６。ｐｐｍ単位のδ。ＺとＥ異性体の５０／５０混合物。
【００５０】
【表１】
2010513252.tif 000005
質量スペクトル：プラスモードにおけるエレクトロスプレーイオン化。
ＭＨ＋＝（ｍ／ｚ）＝３２０
【００５１】
３βアミノスタノロン
スタノロン３−Ｚ，Ｅ−メチルオキシム２０ｇを、テトラヒドロフラン２００ｍｌおよびイソプロパノール２５ｍｌ中に懸濁させる。この懸濁液を、−５０℃で液体アンモニア１００ｍｌに添加する。この混合物を−７０℃に冷却し、リチウム顆粒１．９４２ｇ（４．４７当量）を、９つに小分けして添加する。混合物を１時間攪拌し、次いでこの反応物を、塩化アンモニウム１６．７ｇ（５当量）を添加することにより処理する。次いでこの懸濁液を放置して周囲温度にまで戻し、水４０ｍｌを２０℃で添加し、次いでこの混合物を６０℃で真空蒸留し、この蒸留液の屈折率が水の屈折率に近づくまで、反応体積を水の定期的な添加を通して一定に保つ。この水性懸濁液を２０℃に冷却し、塩化メチレン２００ｍｌで抽出する。非水溶性物質を濾過し、有機相を蒸発させて乾燥する。乾燥抽出物６．９５ｇが得られる。
【００５２】
更に、非水溶性物質を塩化メチレン７００ｍｌおよび水５５０ｍｌ中に溶解し、ｐＨを３２％ｍ／ｍ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを添加することにより１２．５に調整する。有機相を蒸発させて乾燥し、更なる生成物１０．４ｇが得られる。この２つの生成物を合わせると、１７．３５ｇ（収率＝９５．１％）が得られる。
【００５３】
この生成物５ｇを２０℃で１時間、酢酸エチル１５０ｍｌ中に懸濁させ、生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。
【００５４】
純３βアミノスタノロン２．５ｇが得られる。
ＮＭＲスペクトル：４００ＭＨｚで１Ｈ、７．２７ｐｐｍを基準としたＣＤＣｌ３  ｄｌ。
【００５５】
【表２】
2010513252.tif 000006
第１級アミンのα／β比＝０／１００。
質量スペクトル：プラスモードにおけるエレクトロスプレーイオン化：ＭＨ＋（ｍ／Ｚ）＝２９２。
【００５６】
実施例２  １７β−アミノ−ＤＨＥＡ
【００５７】
【化４】
2010513252.tif 000007
【００５８】
ＤＨＥＡ１７−Ｅ−メチルオキシムの調製
ＤＨＥＡ５０ｇを、トルエン２００ｍｌおよびピリジン１２４ｍｌ（８．９当量）中に
溶解する。塩酸メトキシルアミン１６．２５ｇ（９８％純度、すなわち１．１当量）を２
０℃で添加する。この混合物を、５０℃で５時間、次いで３０℃で４８時間攪拌する。こ
の固形物をスピンフィルター乾燥し、水洗し、次いで真空下で乾燥する。
【００５９】
更に、濾液を沈澱させることにより分離し、有機相を水５００ｍｌで２回洗浄する。
有機相を真空蒸留して乾燥する。この乾燥抽出物および以前に濾過した結晶を、一緒に混合する。ＤＨＥＡ  １７−Ｅ−メチルオキシム５３．０７ｇ（すなわち全収率は９６．４％）が得られる。
ＮＭＲスペクトル：４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ｄｌ。
【００６０】
【表３】
2010513252.tif 000008
３位におけるプロトンはアクシャル（３β−アルコール）である。
【００６１】
【表４】
2010513252.tif 000009
Ｏｂｓ＝実測値、ｌｉｔ＝文献による。
質量スペクトル：プラスモードにおけるエレクトロスプレーイオン化。ＭＨ＋＝３１８。
【００６２】
１７β−アミノ−ＤＨＥＡ
アンモニア５０ｍｌを−５０℃で凝縮し、テトラヒドロフラン５０ｍｌおよびイソプロパノール７．９ｍｌ（すなわち６．５５当量）中のＤＨＥＡ  １７−Ｅ−メチルオキシム５ｇの溶液を、この温度で添加する。リチウム顆粒１．０７８ｇ（すなわち９．８６当量）をアルゴン下、−５０℃で少しずつ添加する。この混合物を−５０℃で８時間攪拌し、次いで温度を２０℃に戻す。この生成物は、温度が上昇して元の温度に戻る時に結晶化する。水５０ｍｌを添加し、次いでこの懸濁液を２０℃で２時間攪拌し、次いでこの生成物をスピンフィルター乾燥し、水洗する。この固形物を４０℃で真空乾燥し、１７β−アミノ−ＤＨＥＡ４．５５ｇ（すなわち１００％の収率）が得られる。
ＮＭＲスペクトル：４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ｄ１。
【００６３】
【表５】
2010513252.tif 000010
３位におけるプロトンはαであり、したがって３β−アルコールである。
１７β−アミノ生成物は、９６％の純度である。第１級アミンのα／β＝４／９６。
質量スペクトル：プラスモードにおけるエレクトロスプレーイオン化のＭＨ＋＝２９０。
【００６４】
実施例１２  β−アミノヘコゲニン
【００６５】
【化５】
2010513252.tif 000011
【００６６】
１２−Ｚ，Ｅ−メチルオキシムヘコゲニンの調製
ヘコゲニン２０ｇを、２０℃でトルエン４０ｍｌおよびピリジン１５．８ｍｌ（すなわち８．９当量）中に溶解する。塩酸メトキシルアミン２．０３ｇ（すなわち１．１当量）を２０℃で添加する。得られた白い懸濁液を、５０℃で３時間および３０℃で１５時間攪拌する。この生成物をスピンフィルター乾燥し、水洗する。この生成物を４０℃で真空乾燥する。１２−Ｚ，Ｅ−メチルオキシムヘコゲニン７．０５ｇ（すなわち６９．５％の収率）が得られる。
ＮＭＲスペクトル：４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ｄｌ。
プロトンスペクトル：
【００６７】
【表６】
2010513252.tif 000012
炭素スペクトル：
【００６８】
【表７】
2010513252.tif 000013
１９−Ｍｅ：１２．３ｐｐｍ（５α）。３位におけるＨ：３．６０ｐｐｍ；（これは、Ｊ＝５．０および１１．０Ｈｚを有する三重線の形態で出現するので、アクシャルであり、
それ故にαである。
質量スペクトル：プラスモードにおけるエレクトロスプレーイオン化により行われる。２
つの異性体ＺおよびＥの存在。ＭＨ＋＝４６０。
【００６９】
１２β−アミノヘコゲニン
アンモニア５０ｍｌを−５０℃で凝縮し、テトラヒドロフラン５０ｍｌおよびイソプロパノール５．４５ｍｌ（すなわち６．５当量）中の１７−Ｚ，Ｅ−メチルオキシムヘコゲニン５ｇの溶液をこの温度で添加する。リチウム顆粒０．３９３ｇ（すなわち５．２１当量）を、不活性ガス下、−５０℃で攪拌しながら少しずつ３時間かけて添加する。この混合合物を．．．時間攪拌し、次いで温度を２０℃に戻す。水５０ｍｌを添加し、テトラヒドフランを真空蒸留する。水１００ｍｌを添加し、この混合物を２０℃で２４時間攪拌する。この生成物をスピンフィルター乾燥し、水洗する。この固形物を４０℃で真空乾燥する。
【００７０】
１２β−アミノヘコゲニン４．６５ｇ（すなわち９９％の収率）が得られる。
ＮＭＲスペクトル：４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ｄｌ。
プロトンスペクトル：
【００７１】
【表８】
2010513252.tif 000014
＊：属性が、逆になっている恐れがある。
１９−Ｍｅ：５αシリーズの特徴である、１２．９ｐｐｍ。３位のＨ：３．５９ｐｐｍ；
これは、Ｊ＝４．５および１１．０Ｈｚを有する、三重線の形態で現れるので、アクシャ
ルであり、それ故にαである。
第１級アミンのα／β＝５／９５。
質量スペクトル：プラスモードにおけるエレクトロスプレーイオン化であるＭＨ＋＝４３
２．
【００７２】
実施例４：６α−アミノコレスタノール
【００７３】
【化６】
2010513252.tif 000015
【００７４】
Ｅ−Ｅ−メチルオキシムコレスタールの調製
６−オキソコレスタノール（９９％純度）１０ｇを、２０℃でトルエン４０ｍｌおよびピリジン１７．６３ｍｌ（すなわち８．９当量）中に溶解する。塩酸メトキシルアミン２．３０ｇ（１．１当量）を２０℃で添加する。白い懸濁液が得られ、この懸濁液を、５０℃で６時間および２５℃で３０時間攪拌する。水４０ｍｌを添加し、この混合物を沈澱させることにより分離し、水相を除去する。有機相を溶解し、水洗する。この溶液を蒸留して乾燥する。この固形物をｎ−ヘプタン４０ｍｌ中に懸濁させ、スピンフィルター乾燥し、ｎ−ヘプタン１０ｍｌで洗浄する。この生成物を真空乾燥する。
【００７５】
６−Ｅ−メチルオキシムコレスタノール１０．１４ｇ（すなわち９５．５％の収率）が
得られる。
【００７６】
ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ３：△Ｅ異性体（７位におけるＣＨ２に対してシス型のＯＭｅ）；３位におけるＨは、アクシャルであり、３位におけるＯＨはそれ故にβである（５αシリーズ）。
【００７７】
【表９】
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質量スペクトル：プラスモードにおけるエレクトロスプレーイオン化。ＭＨ＋＝４３２。
【００７８】
６α−アミノコレスタノール
アンモニア５０ｍｌを−５０℃で凝縮し、テトラヒドロフラン５０ｍｌおよびイソプロパノール５．８０ｍｌ（すなわち６．５ｇ当量）中の６−Ｅ−メチルオキシムコレスタノール５ｇの懸濁液をこの温度で添加する。この混合物を−６５℃に冷却し、リチウム顆粒０．４９０ｇ（すなわち６．１当量）をアルゴン下で攪拌をしながら、少しずつ５時間かけて添加する。この混合物を１時間攪拌し、次いで温度を２０℃に戻す。
【００７９】
水５０ｍｌを添加し、テトラヒドロフランを真空下で留去する。この生成物をスピンフィルター乾燥し、水洗する。この固形物を４０℃で真空乾燥し、６α−アミノコレスタノールの８０．２％の収率が得られる。
【００８０】
ＮＭＲスペクトル：４００ＭＨｚ、重水素化メタノール。
【００８１】
【表１０】
2010513252.tif 000017
３位におけるＨは、アクシャルであり、３位におけるＯＨはβである（５αシリーズ）。
第１級アミンのα／β＝１００／０。
質量スペクトル：ＭＨ＋＝４０４。
【国際調査報告】
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