(57)【要約】本発明は、以下の式の化合物の調製方法に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書に記載の通りである。該化合物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害剤である。本発明の方法は、例えば、（ａ）本明細書に記載の式Ｉｂ１ａの無水物を提供するステップ、（ｂ）本明細書に記載の式Ｉａ１の化合物を、アルカリ金属アミド塩基、好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）と反応させ、その生成物と、ステップ「ａ」で提供された無水物とを反応させて、式Ｉａ２−エステルの化合物を提供するステップ、（ｃ）塩基水溶液での処理によって、式Ｉａ２−エステルの化合物を、式Ｉａ２−酸の酸に変換するステップ、などを含む。2010533176.tif 000070
2010533176.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化５２】
2010533176.tif 000055
の化合物を提供する方法であって、
（ａ）式Ｉｂ１ａ
【化５３】
2010533176.tif 000056
の無水物を提供するステップ、
（ｂ）式Ｉａ１
【化５４】
2010533176.tif 000057
の化合物を、アルカリ金属アミド塩基と反応させ、その生成物と、ステップ「ａ」で提供された無水物とを反応させて、式Ｉａ２−エステル
【化５５】
2010533176.tif 000058
の化合物を提供するステップ、
（ｃ）塩基水溶液での処理によって、式Ｉａ２−エステルの化合物を、式Ｉａ２−酸の酸
【化５６】
2010533176.tif 000059
に変換するステップ、
（ｄ）式Ｉａ２−酸の化合物を、式Ｉｂ２ａ
【化５７】
2010533176.tif 000060
のアミノ塩化合物と反応させて、式Ｉｃ２ａ
【化５８】
2010533176.tif 000061
の化合物を形成するステップ、
（ｅ）ステップ「ｄ」で形成された式Ｉｃ２ａの化合物を脱保護して、式Ｉの化合物を形成するステップ、
（ｆ）場合によって、キシナホ酸での処理によって式Ｉの化合物のキシナホ酸塩を沈殿させて、式Ｉ−キシナホ酸塩
【化５９】
2010533176.tif 000062
の化合物を提供するステップ、
（ｇ）任意選択のステップ「ｆ」が実施された場合、場合によって、以下のレジメ下（ａ）Ｔｊ＝５０℃、０．１バールの圧力で３時間撹拌なし、（ｂ）Ｔｊ＝８０℃、２０ｒｐｍに設定して０．１バールの圧力で１２時間撹拌、及び（ｃ）Ｔｊ＝８０℃、６０ｒｐｍに設定して０．１バールの圧力で１２時間撹拌（ここでＴｊは、前記化合物を乾燥させるために使用される回転乾燥器のジャケット温度である）で、沈殿した塩を撹拌乾燥器中で乾燥させるステップ、及び
（ｈ）場合によって式Ｉ−キシナホ酸塩の化合物を微粉化して、式Ｉの化合物を含む活性な医薬成分を提供するステップを含む方法。
【請求項２】
前記アルカリ金属アミド塩基が、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ「ｃ」で使用した前記塩基水溶液が、２５％水酸化ナトリウムであり、加水分解がエタノールの存在下で実施される、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
ステップ「ａ」の式Ｉｂ１ａの無水物が、式Ｉｂ１ｂ
【化６０】
2010533176.tif 000063
の化合物（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン）を、ジシクロヘキシルアミンの存在下でトリメチルアセチルクロリドと反応させるステップを含む方法によって提供される、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
ステップ「ｂ」が、式Ｉａ１の化合物を反応混合物に入れ、存在する式Ｉａ１の化合物の全てと反応するのに必要とされるよりも少ない量のアリコートのアルカリ金属アミド塩基を添加し、次いで当量の式Ｉｂ１ａの無水化合物を添加し、実質的に式Ｉａ１の化合物の全てが反応するまで、アミドの添加、その後の無水物の添加を繰り返すことによって実施される、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記アミドが、約５〜約１０当量のアリコートで添加される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ステップ「ｂ」が、式Ｉａ１の化合物を含有する反応溶媒の第１の連続流を、アミドを含有する反応溶媒の第２の連続流と混合チャンバ内で混合し、前記混合流を静的ミキサー内でブレンドし、式Ｉｂ１ａの無水化合物を入れたクエンチ容器中で前記混合流をクエンチすることによって実施される、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記第１及び第２の流れが、クエンチされるまで約０℃未満の温度で混合及び維持される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第１及び第２の流れが、クエンチされるまで約［−２５℃］未満の温度で混合及び維持される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１及び第２の流れが、クエンチされるまで約［−５０℃］未満の温度で混合及び維持される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１及び第２の流れが、クエンチされるまで約［−７５℃］未満の温度で混合及び維持される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉｂ２ａの化合物が、酢酸エチルの存在下で、式Ｉｂ２ａ１
【化６１】
2010533176.tif 000064
の化合物と気体のＨＣｌとの反応によって提供される、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
式ＩＤ
【化６２】
2010533176.tif 000065
のオキサゾール化合物の調製方法であって、式中、
Ｒ１はハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ４はアルキルであり、
Ｒ５は、酸に不安定なアミノ保護基であり、
Ｒ６は、水素、メチル、２個以上の炭素のアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４であり、ここで、Ｒ４３及びＲ４４は独立に、Ｈ又はアルキルであり、前記方法は、
（ａ）式ＩＤａ
【化６３】
2010533176.tif 000066
の化合物を含む流れを提供するステップであって、式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、先に定義の通りであり、
Ｒ３は、水素又はアルキルであり、
Ｘは、酸素又は硫黄である、ステップ、
（ｂ）ステップ「ａ」で提供された流れをアルカリ金属アミド塩基と反応させるステップ、及び
（ｃ）式ＩＤｂ
【化６４】
2010533176.tif 000067
の化合物を含むクエンチ媒体中で、ステップ「ｂ」からの反応混合物をクエンチするステップであって、式中、
Ｒ５及びＲ６は、先に定義の通りであり、
Ｒ７は酸活性化部分である、ステップ、
を含む方法。
【請求項１４】
Ｒ７がアルキルカルボニルオキシ部分である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ７が、ハロゲン、式
【化６５】
2010533176.tif 000068
のモルホリノ部分若しくはその誘導体、又は式
【化６６】
2010533176.tif 000069
のイミダゾール部分若しくはその誘導体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
約０℃未満の温度で実施される、請求項１３から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
約［−２５℃］未満の温度で実施される、請求項１３から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
約［−５０℃］未満の温度で実施される、請求項１３から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
約［−７５℃］未満の温度で実施される、請求項１３から１５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００７年７月１０日に出願された、米国仮出願第６０／９５９，２５２号（この出願は、参考として本明細書に援用される）に基づき、その優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用性がある置換５−キノリル−オキサゾール及び薬学的に許容できるそれらの塩の調製に有用な中間体の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
この部分又はこの出願の任意の部分における任意の刊行物、特許文書又は特許出願文書の識別は、かかる刊行物が本発明に先行する技術であることを承認するものではない。
【０００４】
ホスホジエステラーゼは、環状ＡＭＰを制御することが知られており、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）は、呼吸器平滑筋及び炎症細胞における環状ＡＭＰの主な調節因子であることが示されている。ＰＤＥ４の阻害剤は、アレルギー性及び炎症性疾患、糖尿病、中枢神経系疾患、疼痛並びにＴＮＦを産生するウイルスを含む様々な疾患の治療に有用である。
【０００５】
アミノ置換キノリルＰＤＥ４阻害剤は、特許文献１に開示されており、スルホンアミド置換キノリルＰＤＥ４阻害剤は、特許文献２に開示されており、（ベンゾ縮合）ヘテロアリール置換ＰＤＥ４阻害剤は、特許文献３に開示されている。オキサゾリル置換キノリルＰＤＥ４阻害剤は、ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１７１３４に開示されている。
【０００６】
置換５−キノリ（ｑｕｉｎｏｌｙ）−オキサゾール、例えば式Ｉ及びＩＩの化合物
【０００７】
【化１】
2010533176.tif 000003
の生成方法は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる２００６年５月１８日公開の特許文献４に記載されている。特に特許文献４には、８３〜８６頁に式Ｉの化合物を調製するためのバッチ方法が記載され（１９３頁に例示されている、実施例の化合物２６〜３８１の調製における（特許文献４の２０４頁に例示されている）調製例５〜７）、３８０〜３８２頁に式ＩＩの化合物の調製方法が記載されており（実施例の化合物３８〜８の調製における、３８３頁に例示されている調製例８〜１１）、該方法のそれぞれは、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００８】
特に、式Ｉの化合物は、スキームＩａに従って調製されている。
【０００９】
スキームＩａ
【００１０】
【化２】
2010533176.tif 000004
スキームＩａを参照すると、式Ｉｂ１の酸ハロゲン化物での式Ｉａ１の化合物の処理による式Ｉａ２−エステルの三置換オキサゾール、及び式Ｉａ２−エステルのオキサゾールのエステル官能基の加水分解によって調製される式Ｉａ２−酸の化合物の調製は、高濃度の望ましくない副反応生成物を含有する生成物をもたらし、出発材料を上手く利用することができない。さらに、吸入型医薬品の調製において、特にその医薬品が薬学的に活性な追加の化合物との組合せを含む場合、式Ｉの化合物の塩の形態を提供することが望ましい。これまで、吸入投与用の医薬品に含めるのに適切な、許容できる粒径範囲の平均粒径及び低含量の非晶質材料を有する式Ｉの化合物の塩を提供する信頼できる手段はなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５，８０４，５８８号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８３４，４８５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，０６９，１５１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００６／０１０６０６２号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
出発材料の許容できる利用性を有し、許容できる粒径分布及び許容できる低含量の非晶質材料を有する化合物の塩を確実に提供する、三置換オキサゾール化合物、特に式Ｉの化合物を提供するための、商業規模の量の化合物の調製に従う方法が必要とされている。これら及び他の目的は、一態様においてスキームＩａ２による式Ｉの化合物の調製方法である本発明の方法によって達成され、
スキームＩａ２
【００１３】
【化３】
2010533176.tif 000005
【００１４】
【化４】
2010533176.tif 000006
該方法は、
（ａ）式Ｉｂ１ａの無水物を提供するステップ、
（ｂ）式Ｉａ１の化合物を、アルカリ金属アミド塩基、好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）と反応させ、その生成物と、ステップ「ａ」で提供された無水物とを反応させて、式Ｉａ２−エステルの化合物を提供するステップ、
（ｃ）塩基水溶液での処理によって、式Ｉａ２−エステルの化合物を、式Ｉａ２−酸の酸に変換するステップ、
（ｄ）式Ｉａ２−酸の化合物を、式Ｉｂ２ａのアミノ塩化合物と反応させて、式Ｉｃ２ａの化合物を形成するステップ、
（ｅ）式Ｉｃ２ａの化合物を脱保護して、式Ｉの化合物を形成するステップ、
（ｆ）場合によって、キシナホ酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ  ａｃｉｄ）での処理によって式Ｉの化合物のキシナホ酸塩を沈殿させて、式Ｉ−キシナホ酸塩の化合物を提供するステップ、
（ｇ）任意選択のステップ「ｆ」が実施された場合、場合によって、以下のレジメ（ｒｅｇｉｍｅ）下（ａ）Ｔｊ＝５０℃、０．１バールの圧力で３時間撹拌なし、（ｂ）Ｔｊ＝８０℃、２０ｒｐｍに設定して０．１バールの圧力で１２時間撹拌、及び（ｃ）Ｔｊ＝８０℃、６０ｒｐｍに設定して０．１バールの圧力で１２時間撹拌（ここでＴｊは、化合物を乾燥させるために使用される回転乾燥器のジャケット温度である）で、沈殿した塩を撹拌乾燥器中で乾燥させるステップ、及び
（ｈ）場合によって式Ｉ−キシナホ酸塩の化合物を微粉化して、式Ｉの化合物を含む活性な医薬成分を提供するステップを含む。
【００１５】
幾つかの実施形態では、ジシクロヘキシルアミンの存在下で、式Ｉｂ１ｂ
【００１６】
【化５】
2010533176.tif 000007
の化合物（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン）を、トリメチルアセチルクロリドと反応させるステップを含む方法によって、ステップ「ａ」の式Ｉｂ１ａの無水物を提供することが好ましい。
【００１７】
本方法の幾つかの実施形態では、ステップ「ｂ」は、アルカリ金属アミド塩基及び無水物の漸増的な添加を使用して実施され、したがってステップ「ｂ」は、式Ｉａ１の化合物を反応混合物に入れ、存在する式Ｉａ１の化合物の全てと反応するのに必要とされるよりも少ない量のアリコート（ａｌｉｑｕｏｔ）のアルカリ金属アミド塩基を添加し、次いで当量の式Ｉｂ１ａの無水化合物を添加し、実質的に式Ｉａ１の化合物の全てが反応するまで、アミドの添加、その後の無水物の添加を繰り返すことによって実施される。本方法のステップ「ｂ」の漸増的な添加を使用する幾つかの実施形態では、アルカリ金属アミド塩基のアリコートの大きさを選択し、したがって反応を完了するのに必要な量のアルカリ金属アミド塩基を１０の別個のアリコートで添加し、そのそれぞれの後に適切な量の無水物を添加することが好ましい。
【００１８】
本方法の幾つかの実施形態では、ステップ「ｂ」は、式Ｉａ１の化合物及びアルカリ金属アミド塩基（アミド塩基）の連続流を使用して実施され、これらは静的ミキサー内で混合され、式Ｉｂ１ａの無水化合物を入れたクエンチ容器中でクエンチされる。式Ｉａ１の化合物及びアミドの連続流を利用して本方法のステップ「ｂ」を実施する本方法の幾つかの実施形態では、約０℃未満、好ましくは約［−２５℃］未満、より好ましくは約［−５０℃］未満、より好ましくは約［−７５℃］未満の温度で反応を実施することが好ましい。
【００１９】
本方法の幾つかの実施形態では、酢酸エチル中、式Ｉｂ２ａ１の化合物を気体のＨＣｌと反応させることによって提供された式Ｉｂ２ａ１のｔ−ＢＯＣ−Ｎ保護前駆体を脱保護することによって、式Ｉｂ２ａ
【００２０】
【化６】
2010533176.tif 000008
の化合物を提供することが好ましい。
【００２１】
別の態様では、本発明は、式ＩＤ
【００２２】
【化７】
2010533176.tif 000009
のオキサゾール化合物の調製方法であって、式中、
Ｒ１はハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ４は、独立に選択され、アルキルであり、
Ｒ５は、酸に不安定なアミノ保護基であり、
Ｒ６は、水素、メチル、２個以上の炭素のアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４であり（Ｒ４３及びＲ４４は独立に、Ｈ又はアルキルである）、好ましくは、Ｒ６はＨ又はメチルであり、
該方法は、
（ａ）式ＩＤａ
【００２３】
【化８】
2010533176.tif 000010
の化合物を含む流れ（ｓｔｒｅａｍ）を提供するステップであって、式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、先に定義の通りであり、
Ｒ３は、水素及びアルキルから選択され、
Ｘは、酸素及び硫黄から選択される、ステップ、
（ｂ）ステップ「ａ」で提供された流れをアルカリ金属アミド塩基と反応させるステップ、及び
（ｃ）式ＩＤｂ
【００２４】
【化９】
2010533176.tif 000011
の化合物を含むクエンチ媒体中で、ステップ「ｂ」からの反応混合物をクエンチするステップであって、式中、
Ｒ５及びＲ６は、先に定義の通りであり、
Ｒ７は酸活性化部分である、ステップ、
を含む。
【００２５】
幾つかの実施形態では、式ＩＤｂの化合物を使用するオキサゾール生成法を実施することが好ましい（式中、Ｒ７は、ハロゲン、アルキルカルボニルオキシ部分、式
【００２６】
【化１０】
2010533176.tif 000012
のモルホリノ部分若しくはその誘導体、又は式
【００２７】
【化１１】
2010533176.tif 000013
のイミダゾール部分若しくはその誘導体であり、好ましくは、Ｒ７はハロゲン又はアルキルカルボニルオキシ部分であり、より好ましくは、Ｒ７はアルキルカルボニルオキシ部分である）。幾つかの実施形態では、約０℃未満、好ましくは約［−２５℃］未満の温度、より好ましくは約［−５０℃］未満の温度、より好ましくは約［−７５℃］未満の温度でオキサゾール生成法を実施することが好ましい。
【００２８】
本発明の他の態様及び利点は、以下の詳細な説明から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本発明の一実施形態による連続反応法を実施するための装置の概略的流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
前述のように、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる２００７年７月１０日出願の米国特許出願第１１／７７５，３８３号に記載のものを含む、ＰＤＥ４阻害特性を有する様々なオキサゾールの調製方法が説明されてきた。
【００３１】
幾つかの態様では、本明細書に言及されている置換基は、公開されている米国特許第２００６／０１０６０６２号（’０６２公報）に提示の、特定の同定された置換基についての定義に関して定義付けされており、例えば’０６２公報においてＲ７及びＲ８として同定されている置換基は、本明細書に定義の特定の置換基の定義において言及されるものであり、’０６２公報では以下の定義を有する。
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、シアノアルキル、ハロアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、Ｒ２３−ヘテロアリールアルキル、Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル、（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）アルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、Ｒ１７−ナフチル、（Ｒ１７−ナフチル）アルキル、Ｒ１７−ベンジルオキシ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−アルキル、アルキルチオアルキル−、アルキル−ＳＯ２−アルキル−、（Ｒ３５−フェニルアルキル）−Ｓ−アルキル−、（ヒドロキシアルキル）−Ｓ−アルキル−、（アルコキシアルキル）−Ｓ−アルキル−、−アルキル−ＣＯ２−アルキル、Ｒ４５−ヒドロキシアルキル、Ｒ１７−ベンジルオキシによって置換されているジヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルによって置換されているジヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルによって置換されているアルコキシアルキル、−ＣＯ２アルキルによって置換されている（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２によって置換されている（Ｒ１７−フェニル）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８によって置換されているアルキル、ＣＯ２アルキル、Ｒ１２−シクロアルキル、（Ｒ１２−シクロアルキル）アルキルによって置換されているハロアルキル、
【００３２】
【化１２】
2010533176.tif 000014
であり、
又はＲ７及びＲ８並びにそれらが結合する窒素は、
【００３３】
【化１３】
2010533176.tif 000015
【００３４】
【化１４】
2010533176.tif 000016
からなる群から選択される環系を一緒になって形成する
（式中、
【００３５】
【化１５】
2010533176.tif 000017
は、ピペリジニル又はピロリジニル環に縮合したＲ３５置換の５員又は６員ヘテロアリール基を含み、「ｐ」及び「ｑ」は、０及び１から独立に選択され、点線は任意選択の二重結合を表す）。
【００３６】
’０６２公報はさらに、それに提示され、先にも提示したＲ７及びＲ８の定義に含まれるサブグループの以下の定義を提供しており、それらは本明細書の類似の置換基の定義に組み込まれるものとする。
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｒ１７−フェニル、Ｒ３５−ヘテロアリールアルキル、Ｒ３５−ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２及び
【００３７】
【化１６】
2010533176.tif 000018
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり、又は同じ炭素上の２個のＲ１２置換基は、＝Ｏ、＝ＮＯＲ３０若しくは＝ＣＨ２を形成し、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ１７−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−（Ｒ１７−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノ、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ１７−フェニル）、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、モルホリニル、チオモルホリニル、
【００３８】
【化１７】
2010533176.tif 000019
（ｗは０又は１である）からなる群から独立に選択される１若しくは２個の置換基であり、又は２個のＲ１４置換基及びそれらが両方結合する炭素は、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−若しくは−Ｃ（Ｏ）−を形成し（各ｎは、独立に０、１、２又は３である）、
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３０−シクロアルキル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−（Ｒ３５−フェニル）、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−ＣＨ−（Ｒ１７−フェニル）２、Ｒ２３−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＳＯ２−（Ｒ３５−フェニル）、−ＳＯ２−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）−（Ｒ１７−フェニル）、Ｒ１７−フェニルによって置換されているヒドロキシアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリールによって置換されているヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルによって置換されているアルコキシアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリールによって置換されているアルコキシアルキル、
【００３９】
【化１８】
2010533176.tif 000020
（式中、ｚは、０、１又は２である）であり、
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基であり、又は２個のＲ１６基及びそれらが両方結合する炭素は−Ｃ（Ｏ）−を形成し、
Ｒ１７は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３５−フェニル）、−ＳＯアルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３、アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、−アルキル−ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３５−フェニル、Ｒ３５−フェノキシ、Ｒ３５−ヘテロアリール、Ｒ３５−ヘテロアリールオキシ、Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）、ヒドロキシアルキル−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ４３）−（Ｒ３５−シクロアルキル）及び−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり、又は隣接する炭素原子上の２個のＲ１７置換基は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−若しくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を一緒になって形成し、
Ｒ１８及びＲ１９は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、ナフチル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ２２は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＨ２及びＲ３５−フェニルからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基であり、
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、Ｒ３５−フェニル、Ｒ３５−ヘテロアリール、モルホリニル及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）２からなる群から独立に選択される１〜４個の置換基であり、
Ｒ２４は、Ｈ、ＯＨ若しくはアルコキシであり、又は任意選択の二重結合が存在する場合には、Ｒ２４及び隣接する炭素原子は、二重結合を形成し、
Ｒ２５は、Ｈ又はＲ３５−フェニルであり、
Ｒ２７は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテルシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）−アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＦ３−アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ３９シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２０）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３０）２及び
【００４０】
【化１９】
2010533176.tif 000021
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり、又は２個のＲ２７基及びそれらが両方結合する炭素は、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−若しくは−Ｃ（Ｏ）−を形成し、
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジル又は−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、
Ｒ２９は、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１２−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−（Ｒ３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｒ３５−フェニル、（Ｒ３５−フェニル）アルキル又はＲ２３−ヘテロアリールであり、
Ｒ３０は、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジル及びＲ３５−フェニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジル又はフェノキシアルキルであり、
Ｒ３３は、Ｈ、ＯＨ又はアルコキシであり、
Ｒ３４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、
Ｒ３５は、Ｈ、ハロ、アルキル、ＯＨ、−ＣＦ３、アルコキシ、−ＣＯ２アルキル及び−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ３６は、Ｈ、アルキル、Ｒ１７−フェニル、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル及び−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から独立に選択される１若しくは２個の置換基であり、又は２個のＲ３６基及びそれらが両方結合する炭素は、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−若しくは−Ｃ（Ｏ）−を形成し、
Ｒ３７及びＲ３８は、Ｈ及びアルキルからなる群から独立に選択され、又はＲ３７及びＲ３８は一緒になって、−（ＣＨ２）３−若しくは−（ＣＨ２）４−になり、それらが結合する窒素と一緒になって環を形成し、
Ｒ３９は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ又はＣＦ３であり、
Ｒ４０は、−ＯＲ３０又は−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルであり、
Ｒ４１は、Ｈ又は−ＳＯ２アルキルであり、
Ｒ４２は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル又は−Ｃ（Ｏ）アルキルであり、
Ｒ４３及びＲ４４は、Ｈ及びアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４５は、ハロ、アルコキシアルキル、−ＣＯ２アルキル、Ｒ１７−フェニル、Ｒ２３−ヘテロアリール及びシクロアルキルからなる群から独立に選択される１又は２個の置換基である。
【００４１】
’０６２公報に使用されている通り、以下の定義は、本明細書における各用語の使用時にそれらに別段の指定がない限り、本明細書で使用される同義語に適用される。
【００４２】
「アルキル」は、直鎖又は分岐であってよく、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。分岐とは、メチル、エチル又はプロピルなどの１つ又は複数の低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル及びｎ−ペンチルが含まれる。
【００４３】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖又は分岐であってよく、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。分岐とは、メチル、エチル又はプロピルなどの１つ又は複数の低級アルキル基が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル及びｎ−ペンテニルが含まれる。
【００４４】
「アルキレン」は、先に定義のアルキル基から水素原子を除去することによって得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン（即ち−ＣＨ２−）、エチレン（即ち−ＣＨ２−ＣＨ２−）及び−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−などの分岐鎖が含まれる。
【００４５】
「ヘテロアリール」は、２〜９個の炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子から構成される５〜１０個の原子の、単環式、二環式又はベンゾ縮合複素環式芳香族基を意味し、ただしその環は、隣接する酸素及び／又は硫黄原子を含まない。環の窒素のＮ−オキシドも含まれる。単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル及びトリアゾリルである。二環式ヘテロアリール基の例は、ナフチリジル（例えば、１，５又は１，７）、イミダゾピリジル、ピリドピリミジニル及び７−アザインドリルである。ベンゾ縮合ヘテロアリール基の例は、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（即ちチアナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾフラザニルである。全ての位置における異性体、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルが企図される。Ｒ２３−ヘテロアリールという用語は、置換可能な環の炭素原子が、先に定義の置換基を有するような基を指す。ヘテロアリール基がベンゾ縮合環である場合、置換基は、フェニル環位置及び複素環式芳香族環位置のいずれか又はその両方に結合することができ、ヘテロアリール基は、フェニル環位置又は複素環式芳香族環位置のいずれかを介して、分子の残りに結合することができる。
【００４６】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約３〜約６個の炭素原子を含む非芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチル等が含まれる。単環式環が好ましい。
【００４７】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基を意味する。フルオロ、クロロ又はブロモが好ましく、フルオロ及びクロロがより好ましい。
【００４８】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１つ又は複数の水素原子が、先に定義のハロ基によって置換されている先に定義のアルキルを意味し、特にフルオロアルキルは、１つ又は複数のフルオロ原子によって置換されているアルキル鎖を指す。
【００４９】
「アミノアルキル」は、アルキル上の水素原子が、アミノ（即ち−ＮＨ２）基によって置換されている、先に定義のアルキルを意味する。
【００５０】
「ヘテロシクロアルキル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和単環式又は多環式環系を意味し、ここで環系中の原子の１つ又は複数、好ましくは１、２、３又は４個は、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄の単独又は組合せから独立に選択される。環系中には、隣接した酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクロアルキルは、５又は６個の環原子を含有する。ヘテロシクロアルキルという根幹名の前の接頭辞アザ、オキサ又はチアは、少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子が、それぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ−ジオキシドに、場合によって酸化することができる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、環の炭素又は環の窒素を介して親部分に結合することができる。
【００５１】
「（ヘテロシクロアルキル）アルキル」は、ヘテロシクロアルキル及びアルキル基が先に定義の通りであるヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味する。親との結合はアルキルを介する。
【００５２】
「（ヘテロアリール）アルキル」は、ヘテロアリール及びアルキルが先に記載の通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。適切なヘテロアリールアルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチル及びキノリン−３−イルメチルが含まれる。親部分との結合は、アルキルを介する。
【００５３】
「（フェニル）アルキル及び「（ナフチル）アルキルも同様に、親部分との結合がアルキルを介するフェニル−アルキル及びナフチル−アルキル基を意味する。
【００５４】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが先に定義の通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルが含まれる。同様に、「ジヒドロキシアルキル」は、２個のヒドロキシ基によって置換されている直鎖又は分岐アルキル鎖を指す。
【００５５】
「アルコキシ」は、アルキル基が先に記載の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ及びｎ−ブトキシが含まれる。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
【００５６】
「アルキルチオ」は、アルキル基が先に記載の通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオ、エチルチオ及びイソプロピルチオが含まれる。親部分との結合は、硫黄を介する。
【００５７】
「ヘテロアリールアミノ」は、ヘテロアリール基が先に記載の通りであるヘテロアリール−ＮＨ−基を意味する。適切なヘテロアリールアミノ基の非限定的な例には、ピリミジニル−アミノ及びピラジニル−アミノが含まれる。親部分との結合は、アミノ窒素を介する。
【００５８】
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール基が先に記載の通りであるヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。適切なヘテロアリールオキシ基の非限定的な例には、ピリミジニル−Ｏ−及びピラジニル−Ｏ−が含まれる。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
【００５９】
「ＣＯ２アルキルによって置換されているヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基及びＣＯ２アルキル基によって置換されているアルキル鎖を意味する。同様に、「Ｒ１７−フェニルによって置換されているヒドロキシアルキル」などという用語は、ヒドロキシ基及びＲ１７−フェニル基によって置換されているアルキル鎖を意味し、「Ｒ１７−フェニル及びアルコキシによって置換されているヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基、Ｒ１７−フェニル及びアルコキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。これらの置換基及び定義に列挙した他の類似の置換基のそれぞれにおいて、アルキル鎖は分岐であってよい。
【００６０】
２個の隣接したＲ１７基が、それらが結合する炭素と共にフェニル環上に環を形成する場合に形成される部分の例は、
【００６１】
【化２０】
2010533176.tif 000022
である。
【００６２】
Ｒ７及びＲ８が、一緒になって、
【００６３】
【化２１】
2010533176.tif 000023
を形成する場合、点線は、先に定義の任意選択の二重結合を示す。二重結合がない場合、即ち単結合が存在する場合、１個又は２個のＲ１４置換基は、同じ又は異なる環の炭素に結合することができる。二重結合が存在する場合、Ｒ１４置換基１個のみが、二重結合の部分である炭素に結合することができる。
【００６４】
Ｒ７及びＲ８が一緒になって、
【００６５】
【化２２】
2010533176.tif 000024
を形成する場合、点線は、先に定義の任意選択の二重結合を示す。二重結合がない場合、即ち単結合が存在する場合、Ｒ２４は、Ｈ、ＯＨ又はアルコキシであってよく、Ｒ２５は、Ｈ又はＲ３５−フェニルであってよいが、二重結合が存在する場合、Ｒ２４は、隣接する炭素と共に二重結合を形成し、Ｒ２５はＨ又はＲ３５−フェニルである。即ち該部分は、構造式
【００６６】
【化２３】
2010533176.tif 000025
を有する。
【００６７】
Ｒ７及びＲ８が一緒になって、
【００６８】
【化２４】
2010533176.tif 000026
を形成する場合、それは、場合によって置換されている縮合二環式環が形成されることを意味し、ここで
【００６９】
【化２５】
2010533176.tif 000027
部分は、ピペリジニル環に縮合したＲ３５置換の５員又は６員のヘテロアリール基を含む。その例は、
【００７０】
【化２６】
2010533176.tif 000028
である。
【００７１】
「場合によって置換されている」という用語は、利用可能な１つ又は複数の位置における、特定の基、ラジカル又は部分による任意選択の置換を意味する。
【００７２】
化合物中の部分（例えば、置換基、基又は環）の数に関して別段の指定がない限り、「１つ又は複数の」及び「少なくとも１つの」という句は、化学的に許容される多数の部分があり得ることを意味し、かかる部分の最大数の決定は、当業者に周知である。
【００７３】
結合としての波線
【００７４】
【化２７−１】
2010533176.tif 000029
は、一般に、例えば（Ｒ）−及び（Ｓ）−立体化学を含有する、可能な異性体の混合物又はそれらのいずれかを示す。例えば、
【００７５】
【化２７−２】
2010533176.tif 000030
例えば
【００７６】
【化２８】
2010533176.tif 000031
などの、環系の中へと引かれている線は、示した線（結合）が、置換可能な環の炭素原子のいずれかに結合できることを示す。
【００７７】
当技術分野で周知のように、結合の末端にいかなる部分も示されていない特定の原子から引かれた結合は、別段の指定がない限り、その結合を介して該原子に結合しているメチル基を示す。例えば、
【００７８】
【化２９】
2010533176.tif 000032
本明細書に例示のように、未充足の価数を有する任意の炭素又はヘテロ原子は、その価数を満たすために存在する十分な水素原子を有すると推定される。
【００７９】
本発明者らは、驚くべきことに、スキームＩａ２に示した方法による式Ｉの化合物の調製では、個々のステップが、商業的量の式Ｉの化合物を提供するための該方法の拡大に従う試薬及び手順を利用するという点で有利であることを見出した。
【００８０】
スキームＩａ２
【００８１】
【化３０】
2010533176.tif 000033
【００８２】
【化３１】
2010533176.tif 000034
特に本発明者らは、驚くべきことに、酸活性化部分、例えば酸無水物（酸活性化部分はＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である）、例えばスキームＩａ２に示した通りの式Ｉｂ２ａの無水化合物によって置換されている酸を使用して調製される三置換オキサゾール化合物、例えばスキームＩａ及びＩａ２に関しては式Ｉａ２−エステルの化合物の形成は、不純物濃度が、例えばスキームＩａの式Ｉｂ１の化合物の形成に示したように酸ハロゲン化物を使用して実施される反応の生成物と比較して少ない不純物を有するオキサゾール生成物を提供することを見出した。
【００８３】
さらに本発明者らは、驚くべきことに、式Ｉｃ２ａの化合物を得る式Ｉａ２−酸の化合物との反応に式Ｉｂ２ａの塩化合物を使用することによって、式Ｉｃ２ａの化合物を得る反応とは異なる時間及び場所でアミン供給源（式Ｉｂ２ａの塩化合物）を調製することができるが、式Ｉｂ２ａの化合物（例えばスキームＩａの式Ｉｂ２の化合物に関して）の遊離塩基形態を利用する反応物は、単離に対して不安定であり、したがって式Ｉｃ２ａの化合物を得る反応におけるその使用と同時に、その場所で調製しなければならないことを見出した。
【００８４】
さらに本発明者らは、驚くべきことに、医薬産業のｃＧＭＰ実施に一致する種類の撹拌乾燥器を利用して、以下の乾燥プロトコル、（ａ）Ｔｊ＝５０℃、０．１バールの圧力で３時間撹拌なし、（ｂ）Ｔｊ＝８０℃、２０ｒｐｍに設定して０．１バールの圧力で１２時間撹拌、及び（ｃ）Ｔｊ＝８０℃、６０ｒｐｍに設定して０．１バールの圧力で１２時間撹拌（ここでＴｊは、化合物を乾燥させるために使用される回転乾燥器のジャケット温度である）が利用される場合に、式Ｉの化合物のキシナホ酸塩の沈殿及び乾燥によって得られる材料を乾燥することによって、許容される粒径分布及び平均粒径を有する粒子材料が得られることを見出した。
【００８５】
式（Ｉａ１）の化合物が、最初にアルカリ金属アミド塩基と反応し、次いで酸活性化部分、例えば酸無水物で置換されている酸と反応する、スキームＩａ２のステップ「ｂ」によって本明細書に例示されている方法に関して、いかなる理論にも拘泥するものではないが、式（Ｉａ１）の化合物とアルカリ金属アミド塩基の反応の生成物が、無水物若しくは活性化部分によって置換されている等価な酸で急速にクエンチされない場合、又はその２つの反応において過剰のアミド塩基が反応生成物と一緒に存在する場合、分解生成物が生じる潜在可能性が高いと考えられる。したがって本発明者らは、驚くべきことに、少量のアリコートのアリカリ（ａｌｉｋａｌｉ）金属アミド塩基を、好ましくは式Ｉａ１の化合物との反応で完全に消費される量で反応混合物に段階的に導入し、その後急速に当量の式Ｉｂ１ａの無水物を反応混合物に添加する方法を利用することによって、その反応がバルクで実施される場合よりも、又は無水物の代わりに酸ハロゲン化物、例えば先のスキームＩａに示した式Ｉｂ１の化合物を使用して実施される場合よりも、分解生成物及び副生成物が少ない生成物が得られることを見出した。
【００８６】
さらに本発明者らは、驚くべきことに、式Ｉａ１の化合物を含む流れが、混合チャンバ内で、例えば混合Ｔ字管内で、アルカリ金属アミド、例えばナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）を含む流れと混合され、適切な反応期間直後に、式Ｉｂ１ａの無水物を含むクエンチ媒体を入れた反応容器内でその混合物を直ちにクエンチする連続流系によって、スキームＩａに示した方法と比較して、分解及び副反応による生成物の生成が低減され、出発材料の利用が改善されたより透明な反応生成物が得られることを見出した。連続流反応スキームでは、反応容器に、アリコートのアミド及び無水物の個別添加を多数回介入する必要がなくなるため、この反応化学を使用する大規模バッチの拡大も可能になる。
【００８７】
連続反応の幾つかの実施形態では、急速な反応速度が関与することを考慮して、０℃以下の温度、好ましくは約［−２５℃］以下の温度、より好ましくは約［−５０℃］以下の温度、より好ましくは約［−７５℃］以下の温度で、該反応法を実施することが好ましい。
【００８８】
式Ｉａ２のオキサゾールの調製において本発明によって付与される利点は、先に言及した’０６２公報に記載の中間体オキサゾールのいずれの形成にも等しく当てはまることを理解されよう。したがってこの反応を使用して、式
【００８９】
【化３２】
2010533176.tif 000035
の化合物を、式
【００９０】
【化３３】
2010533176.tif 000036
の化合物と反応させて、式
【００９１】
【化３４】
2010533176.tif 000037
の化合物又はその塩を得ることができ
（式中、
Ｒ１はハロアルキルであり、
Ｒ２はアルキルであり、
Ｒ６は、水素、メチル、２個以上の炭素のアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４であり（Ｒ４３及びＲ４４は、独立にＨ又はアルキルである）、
Ｒ９は、公開されている米国特許出願第２００６／０１０６０６２号にＲ７として定義されている基であり、
Ｒ１０は、公開されている米国特許出願第２００６／０１０６０６２号にＲ８として定義されている基である）、
前記方法は、以下の
ａ）式
【００９２】
【化３５】
2010533176.tif 000038
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、先に定義の通りであり、
Ｒ３は、水素及びアルキルから選択され、
Ｒ４はアルキルであり、
Ｘは、酸素及び硫黄から選択される）の化合物を、式
【００９３】
【化３６】
2010533176.tif 000039
（式中、
Ｒ５は、酸に感受性のあるアミノ保護基であり、
Ｒ６は、先に定義の通りであり、
Ｒ７は、ハロゲン化物又は酸活性化部分、例えばアルキルカルボニルオキシ部分、モルホリノ部分若しくはイミダゾール部分であり、該化合物が酸無水物である場合、好ましくは、Ｒ７はアルキルカルボニルオキシ部分である）の化合物と反応させて、式
【００９４】
【化３７】
2010533176.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、先に定義の通りである）の化合物を得るステップ、
ｂ）式
【００９５】
【化３８】
2010533176.tif 000041
の化合物を、式
【００９６】
【化３９】
2010533176.tif 000042
の化合物に変換するステップ、
ｃ）式
【００９７】
【化４０】
2010533176.tif 000043
の化合物を、式
【００９８】
【化４１】
2010533176.tif 000044
（式中、
Ｒ８は、水素又はアルコキシカルボニルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、先に定義の通りである）の化合物と反応させて、式
【００９９】
【化４２】
2010533176.tif 000045
の化合物を得るステップ、
ｄ）任意の保護基を除去して、式
【０１００】
【化４３】
2010533176.tif 000046
の化合物を得るステップ、及び
ｅ）場合によって、ステップ「ｄ」で調製された化合物を酸と反応させて、式
【０１０１】
【化４４】
2010533176.tif 000047
（式中、「Ａ」は、薬学的に許容できるアニオンである）の塩を形成するステップを含む。
【０１０２】
前述のオキサゾール化合物の連続調製法を利用する本発明の幾つかの実施形態では、ステップ（ａ）の中間体の調製は、０℃以下、好ましくは−２５℃未満、より好ましくは−５０℃未満、さらにより好ましくは−７５℃未満の温度で実施される。
【０１０３】
図１を参照すると、先に記載の反応は、三方弁により式Ｉａ１の化合物の供給源（容器２）に連結された（導管４を介する）１個の脚、好ましくは稼働脚（ｒｕｎ  ｌｅｇ）を備えた混合チャンバ、例えば簡単なＴ字管を有する簡単な装置を使用することによって、連続的に実施することができる。混合Ｔ字管の側脚は、三方弁によりアルカリ金属アミドの供給源（容器３）に導管５を介して連結されている。図１に示すように、連続反応装置はまた、２つの再循環ループを有し、一方は、容器２の内容物を再循環し、又は容器２の内容物を混合チャンバ内にポンプで送るためのポンプ８、導管８ａ〜８ｃ及び三方弁９を含み、他方は、容器３の内容物を再循環し、又は容器３の内容物を混合チャンバ内にポンプで送るためのポンプ１０、導管１０ａ〜１０ｃ及び三方弁１１を含む。各再循環系の三方弁の存在によって、関連容器の内容物（一般に溶液中の反応物）を、該系内で、該容器と混合チャンバに至る導管との間で循環させ、それによって容器内に存在する液体を反応器と平衡化して該系を所望の温度にした後、混合チャンバ内で反応物を混合することができる。
【０１０４】
図１に示したように、混合チャンバの出口は、完全な反応を確実に生じさせるために適切な長さに大きさを合わせた静的ミキサー（１）に連絡（ｄｉｒｅｃｔ）している。静的ミキサーの出口は、無水物を入れたクエンチタンク（７）に導管（６）を介して連絡している。この種の装置を使用する場合、出発材料は一般に、所望の温度、例えば０℃以下、好ましくは約［−２５℃］未満、より好ましくは約［−５０℃］未満、より好ましくは約［−７５℃］未満の温度に冷却され、次いで再循環ループの弁は、内容物を混合チャンバに移動させ、そこからほぼ同時に静的ミキサーに移動させるように設定される。連続反応はミキサー内で進行し、反応の完了時に得られた中間体生成物は、クエンチタンク７内で、酸ハロゲン化物若しくは無水物、又は酸無水物に相当する酸活性化部分で置換されている酸でクエンチされる。本発明の方法は、反応化学に対して改善された制御を付与し、それによって最終生成物の物理的特性の制御を改善し、例えば生成物の純度及び収率を増大する。クエンチする前に、好ましくは無水物中で塩基及び式Ｉａ１の化合物を事前に反応させる、本発明の範囲から逸脱しない他の形状の装置を使用できることを理解されよう。図１に例示の反応器は、処理される材料の体積に適切に合わせ得ることも理解されよう。したがって例示のように、図１に示した導管及び容器は、フラスコ、蠕動ポンプ及び管を使用する卓上装置から、パイプ、大容量ポンプ及びタンクを使用する工業規模の装置まで、あらゆる規模の装置を表すことができる。
【０１０５】
本発明の幾つかの実施形態では、合成で生成された式Ｉの化合物（例えば、スキームＩａ２、ステップ「ａ」〜「ｅ」に従って調製された式Ｉの化合物）を、所望の結晶変態の酸塩、例えばキシナホ酸塩に変換することが好ましい。かかる塩を調製するための手順の例は、本明細書の実施例部分、並びに式Ｉの化合物及びそのキシナホ酸塩の調製の説明に関して参照によって特に本明細書に組み込まれる、２００７年７月１０日出願の米国特許出願第１１／７７５，３８３号に記載されている。驚くべきことに本発明者らは、キシナホ酸塩を乾燥するために利用される制御された乾燥手順により、吸入投与される医薬品の調製に特に望ましい粒径分布及び平均粒径を有する粒子が得られることを発見した。さらに、こうして得られた粒子は、許容できるＨａｕｓｅｒ比（タップ密度で割ったバルク密度）を有している。
【０１０６】
本明細書でスキームＩａ２に例示され、方法ステップ「ａ」〜「ｇ」で後に記載の方法に関して、驚くべきことに、任意選択のステップ「ｆ」が実施された後、ジャケットを備え、減圧性能を有する撹拌乾燥器中で乾燥させる場合、特に以下のレジメ下（ａ）Ｔｊ＝５０℃、０．１バールの圧力で３時間撹拌なし、（ｂ）Ｔｊ＝８０℃、２０ｒｐｍに設定して０．１バールの圧力で１２時間撹拌、及び（ｃ）Ｔｊ＝８０℃、６０ｒｐｍに設定して０．１バールの圧力で１２時間撹拌（ここでＴｊは、化合物を乾燥させるために使用される回転乾燥器のジャケット温度である）で撹拌乾燥器を使用して、任意選択のステップ「ｆ」で生成された沈殿塩を乾燥させる場合、前述の許容できるＨａｕｓｅｒ比を有する粒子が生成されることが見出された。
【０１０７】
式Ｉａ２−エステルの中間体に関する三置換オキサゾールの調製のためのスキームＩａ２及び本明細書に提示の他のスキームの方法に関して、アルカリ金属アミドを含む塩基の使用が記載されている。好ましくは、使用されるアルカリ金属アミドはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）であるが、この一般的な分類の他の塩基並びに幾つかの他の強塩基も、本発明の範囲から逸脱することなく使用できることを理解されよう。
【０１０８】
本方法で利用される試薬は、任意の手段によって本発明の範囲から逸脱することなく供給できることを理解されよう。幾つかの実施形態では、以下の実施例１のステップ１に従って式Ｉｂ１ａの無水物を供給することが好ましい。同様に、スキームＩａ２による本発明の方法に関して、実施例１、ステップ３、パートＡに記載の方法に従って、対応するｔ−Ｂｏｃ−保護類似体を脱保護することによって式Ｉｂ２ａの化合物を供給することが好ましいが、この化合物、又はオキサゾール中間体とアミンとを反応させる関連手順で使用される任意の他のアミンは、本発明の範囲から逸脱することなくアミンを供給するための任意の手段を利用することができる。
【０１０９】
式Ｉの化合物によって治療される上下気道閉塞疾患には、喘息、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、鼻副鼻腔炎、成人の呼吸器疾患、急性呼吸促迫症候群、呼吸器系ウイルス、咳、間質性肺炎、慢性副鼻腔炎、気道閉塞、気道過反応性（即ち気道過敏性）、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎（即ち閉塞性細気管支炎症候群）、呼吸困難、肺気腫、高炭酸ガス血症、過膨張、低酸素血症、酸素過剰誘発性炎症、肺線維症、肺高血圧症、末梢気道疾患（ｓｍａｌｌ  ａｉｒｗａｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、喘鳴及び風邪が含まれる。
【０１１０】
式Ｉの化合物は、好ましくは、喘息、ＣＯＰＤ、咳、気道閉塞、気道過反応性（即ち気道過敏性）、細気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、肺線維症、肺高血圧症、末梢気道疾患、喘鳴及びアレルギー性鼻炎の治療に有用である。
【０１１１】
より好ましくは、式Ｉの化合物は、ＣＯＰＤ及び喘息の治療に有用である。
【０１１２】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用するための、閉塞性気道疾患（例えば、ＣＯＰＤ又は喘息）の治療用の他の薬剤は、ステロイド（例えばグルココルチコイド）、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、β−２アドレナリン受容体アゴニスト、α−アドレナリン受容体アゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ２アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張剤、ＰＤＥ４阻害剤、エラスターゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ホスホリパーゼＤ阻害剤、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰薬、粘液溶解薬、充血除去剤、肥満細胞安定剤、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子阻害剤、成長ホルモン剤及び他のＰＤＥ４阻害剤からなる群から選択される。
【０１１３】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる抗ヒスタミン剤の非限定的な例には、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セルチリジン（ｃｅｒｔｉｒｉｚｉｎｅ）、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シクロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、エキタジン（ｅｑｕｉｔａｚｉｎｅ）、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジンが含まれる。
【０１１４】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの非限定的な例には、チオペラミド、インプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピット、インペタミン、ミフェチジン（ｍｉｆｅｔｉｄｉｎｅ）、Ｓ−ソプロミジン、Ｒ−ソプロミジン、ＳＫＦ−９１４８６、ＧＲ−１７５７３７、ＧＴ−２０１６、ＵＣＬ−１１９９及びクロザピンが含まれる。他の化合物は、共に米国特許第５，３５２，７０７号に記載のモルモットの脳膜アッセイ及びモルモットの神経回腸（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｉｌｅｕｍ）収縮アッセイを含む公知の方法によって評価して、Ｈ３受容体における活性を容易に決定することができる。別の有用なアッセイは、ラットの脳膜を利用するものであり、それはＷｅｓｔら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｗｏ−Ｈ３−Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第３８巻、６１０〜６１３頁（１９９０年）によって記載されている。
【０１１５】
「ロイコトリエン阻害剤」という用語は、ロイコトリエンの作用又は活性を阻害し、抑制し、遅延し、又はそれと相互作用する任意の薬剤又は化合物を含む。ロイコトリエン阻害剤の非限定的な例には、モンテルカスト及びそのナトリウム塩；米国特許第５，２７０，３２４号に記載の１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン酢酸及びそのナトリウム塩；米国特許第５，４７２，９６４号に記載の１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸及びそのナトリウム塩；プランルカスト；ザフィルルカスト；並びに米国特許第５，２９６，４９５号に記載の［２−［［２（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸が含まれる。
【０１１６】
β−アドレナリン受容体アゴニストの非限定的な例には、アルブテロール、ビトルテロール、イソエタリン、マタプロテレノール（ｍａｔａｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）、ペルブテロール（ｐｅｒｂｕｔｅｒｏｌ）、サルメテロール、テルブタリン、イソプロテレノール、エフェドリン及びエピネフリンが含まれる。α−アドレナリン受容体アゴニストの非限定的な例には、アリールアルキルアミン（例えば、フェニルプロパノールアミン及びプソイドエフェドリン（ｐｓｅｕｄｅｐｈｅｄｒｉｎｅ））、イミダゾール（例えば、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン及びキシロメタゾリン）及びシクロアルキルアミン（例えば、プロピルヘキセドリン）が含まれる。
【０１１７】
肥満細胞安定剤の非限定的な一例は、ネドクロミルナトリウムである。去痰薬の非限定的な一例は、グアイフェネシンである。充血除去剤の非限定的な例は、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン及びフェニレフリンである。
【０１１８】
他のＰＤＥ４阻害剤の非限定的な例には、ロフルミラスト、テオフィリン、ロリプラム、ピクラミスト（ｐｉｃｌａｍｉｓｔ）、シロミラスト及びＣＤＰ−８４０が含まれる。ステロイドの例には、プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド（ｂｕｄｉｓａｍｉｄｅ）、ベタメゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリド及びコルチゾンが含まれる。
【０１１９】
ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３タキキニン受容体アンタゴニストの非限定的な例には、ＣＰ−９９，９９４及びＳＲ４８９６８が含まれる。ムスカリン性アンタゴニストの非限定的な例には、臭化イプラトロピウム及び臭化チアトロピウム（ｔｉａｔｒｏｐｉｕｍ）が含まれる。
【０１２０】
ＧＡＢＡＢアゴニストの非限定的な例には、バクロフェン及び３−アミノプロピル−ホスフィン酸が含まれる。ドーパミンアゴニストには、キンピロール、ロピニロール、プラミペキソール、ペルゴリド及びブロモクリプチンが含まれる。
【０１２１】
「５−リポキシゲナーゼ阻害剤」は、５−リポキシゲナーゼの酵素作用を阻害し、抑制し、遅延し、又はそれと相互反応する任意の薬剤又は化合物を含む。５−リポキシゲナーゼ阻害剤の非限定的な例には、ジロートン、ドセベノン、ピリポスト（ｐｉｒｉｐｏｓｔ）、ＩＣＩ−Ｄ２３１８及びＡＢＴ７６１が含まれる。
【０１２２】
以下の実施例は、本発明の幾つかの実施形態を例示する。それらは、本発明を本明細書に示した特定の実施形態に制限するものではない。
【０１２３】
以下のスキーム１及び実施例１は、本発明の一実施形態による式Ｉの化合物の生成を例示しており、ここではステップ１において無水物を使用して、中間体生成物である式Ｉａ２−エステルの化合物（スキーム１では式２の化合物として分類される）を生成する。スキーム２及び実施例２は、式Ｉａ２−エステルの化合物の構造に類似の構造を有する中間体としてのエステル化合物の生成のための連続反応法を例示しているが、９Ｈフルオレン−９イル−メトキシカルボニル保護基（スキーム２では式８の化合物として分類される）を使用する。スキーム３及び実施例３は、ステップ１の中間体の生成のための連続反応を詳説している。実施例１及び本願の他の箇所において、Ｅｔはエチルを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ｔ−ＢＯＣ及びＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニルを意味し、ＲＴは室温であり、ＨＡＴＵはＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸Ｎ−オキシドであり、ＫＦは含水量を決定するためのＫａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ滴定であり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＮａＭＤＳはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、ＬｉＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、ＨＯＢＴはヒドロキシベンズトリアゾール（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｔｒｉａｚｏｌｅ）、ＥＤＣＩ  ＨＣｌは１−エチル−３−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−カルビオジイミド（ｃａｒｂｉｏｄｉｍｉｄｅ）塩酸塩であり、ＮＭＰはＮ−メチルプロリジノン（ｍｅｔｈｙｌｐｕｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）である。
【０１２４】
スキーム１
【０１２５】
【化４５】
2010533176.tif 000048
【実施例】
【０１２６】
（実施例１）
ステップ１
熱電対、Ｎ２入口及び供給タンクを備えた５０ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器に、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸８．８ｋｇ（４６．５モル、２当量）及び乾燥テトラヒドロフラン９０リットル（ＴＨＦ、ＫＦ＜０．０５％）を仕込んだ。全ての材料が溶解するまで、反応混合物を撹拌した。反応混合物の温度を［−５］℃及び［＋５］℃の間に維持しながら、反応混合物にジシクロヘキシルアミン８．５ｋｇ（４６．９モル、２当量）を約３０分かけてゆっくり仕込んだ。反応混合物の温度を［−５］℃及び［＋５］℃の間に維持しながらバッチを１５分間撹拌した。撹拌期間の最後に、反応混合物を［−５］℃及び［＋５］℃の間の温度に維持しながら、トリメチルアセチルクロリド５．７ｋｇ（４７．３モル、２当量）を３０分かけて反応混合物に仕込んだ。トリメチルアセチルクロリドを添加した後、［−５］℃及び［＋５］℃の間の温度を維持しながら、反応混合物を３時間撹拌した。撹拌期間の最後に、ヘプタン２７リットル、その後セライト４．５ｋｇを反応混合物に仕込んだ。反応混合物をＮ２下で濾過し、こうして得られた濾過ケーキをヘプタン中３０％ｖ／ｖのＴＨＦで洗浄する。濾液及び洗浄物を混合し、真空下での蒸留によって、約３６リットルのバッチ体積に濃縮した。濃縮した反応混合物にＴＨＦ２７リットルを仕込み、反応混合物の温度を調節し、２０℃〜３０℃の温度に維持した。反応混合物を抽出し、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ滴定（ＫＦ）によって、含水量が約０．０６ｐｐｍ未満であることを測定した。こうして得られた、混合無水物を含有するこのＴＨＦ溶液を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０１２７】
熱電対、Ｎ２入口及び供給タンクを備えた５０ガロンのガラスで内張りされた反応器に、化合物（Ｉａ１）９．０ｋｇ（２３．３モル、１当量）及び乾燥テトラヒドロフラン１２６リットル（ＴＨＦ、ＫＦ＜０．０５％）を仕込んだ。固体が溶解するまで、混合物を撹拌した。反応混合物を１気圧で濃縮して、約８１リットルのバッチ体積にした。反応混合物の温度を調節し、［−６０］℃〜［−７０］℃の間に維持した。反応混合物の温度を［−６０］℃〜［−７０］℃に維持しながら、反応混合物に、ＮａＨＭＤＳ２．７０ＫｇをＴＨＦ中２Ｍ溶液（５．９モル、０．２５当量）として約１５分かけて仕込み、この温度を維持しながら混合物を５分間撹拌した。撹拌期間の最後に、反応混合物の温度を［−６０］℃〜［−７０］℃に維持しながら、ステップ１で調製したＴＨＦ中混合無水物溶液（活性０．８３ｋｇ、３．２モル、０．１４当量）を、約１５分かけて反応混合物に仕込み、添加後に反応混合物の温度を維持しながら、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。式Ｉａ１の化合物の変換率が≧７０％になるまで、一連の２回の仕込み（ＴＨＦ中２ＭのＮａＨＭＤＳ及び混合無水物）をさらに７回繰り返して、全８回仕込んだ。変換率が≧９４％になるまで、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ）、その後混合無水物を、残りの出発材料の量に対して同じ比で仕込み続け、次いで反応混合物の温度を３０℃未満に維持しながら、Ｈ２Ｏ９０リットルに溶解したＫＨ２ＰＯ４１３．５ｋｇの水溶液を、１５分かけて反応混合物に添加する。添加期間の最後に、酢酸エチル５９リットルを添加し、混合物を１５分間撹拌し、次いで各層を沈殿させる。水層を酢酸エチル４５リットルで抽出し、酢酸エチルを有機層と混合する。混合有機層を、１０％ｗ／ｖの水性ＮａＣｌ３２リットルで２回洗浄し、１気圧で濃縮して、約４５リットルの体積にする。濃縮物に、メチルｔｅｒｔブチルエーテル（ＭＴＢＥ）９０リットルを仕込み、混合物を１気圧で濃縮して、約５４リットルのバッチ体積にする。温度を５５℃及び６５℃の間に維持しながら、濃縮物にメチルｔｅｒｔブチルエーテル４５リットルを仕込み、その後温度を５５℃及び６５℃の間に維持しながら、ヘプタン１０８リットルを仕込む。反応混合物の温度を調節し、４５℃〜５５℃の温度を維持し、約３０分間撹拌した。撹拌期間の最後に、反応混合物の温度を１時間かけて［−５］℃〜［＋５］℃の温度に調節し、この範囲内に調節したら、温度をこの範囲内に維持しながら、混合物をさらに３０分間撹拌した。撹拌期間の最後に、反応混合物を濾過し、こうして得られた濾過ケーキを、ヘプタン中３３％ｖ／ｖのメチルｔｅｒｔブチルエーテルで洗浄した。こうして得られた固体を、オーブンの温度を４５℃〜５５℃に維持しながら少なくとも１２時間真空オーブン中で乾燥させて、（Ｉａ２−エステル）８．４ｋｇ（７２．２％）を固体として収率＞９９．０％で得た。
【０１２８】
【化４６】
2010533176.tif 000049
ステップ２
ステップ１で調製した式（Ｉａ２−エステル）の化合物（２０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、１当量）を、機械撹拌機、追加の漏斗及び熱電対を取り付けた５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに仕込み、その後ＴＨＦ６０ｍｌ、ＥｔＯＨ２０ｍＬ及び水１００ｍＬを仕込んだ。反応混合物に、２５％水酸化ナトリウム溶液８ｍＬを入れ、混合物を４０℃で４時間撹拌した。エステルが消費されるまで反応混合物をＨＰＬＣアッセイによってモニタし、次いで反応混合物に水１００ｍＬを仕込み、５０℃に加熱した。反応混合物が５０℃に達したら、反応混合物を５０℃に維持しながら、反応混合物に１ＮのＨＣｌ  ３０ｍｌを３０分かけて仕込んだ。５０℃を維持しながら反応混合物をさらに３０分間撹拌した後、別の１ＮのＨＣｌ溶液２４ｍｌを３０分かけて仕込み、その後水６０ｍｌを５０℃で３０分かけて仕込み、次いで混合物を１時間かけて室温に冷却してスラリーを得る。混合物中の固体を吸引濾過によって収集し、こうして得られた湿潤ケーキを、エタノール及び水（１／５、ｖ／ｖ）の混合物４０ｍｌで洗浄した。洗浄した固体を、真空下６０℃で１２時間乾燥させて、式（ＩＡ２−酸）の化合物１６．８ｇ（９０％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１２９】
【化４７】
2010533176.tif 000050
ステップ３
パートＡ
容器中、（２Ｒ、４Ｓ）−４（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（ＢＰ）（１８４ｍｍｏｌ、１当量）６０ｇを、ＥｔＯＡｃ１．２Ｌに溶解し、溶液のサンプルを保持して、（ＢＰ）１００％を表すＨＰＬＣ標準として使用した。溶液を冷却し、２０℃〜３５℃の温度を維持すると同時に、ＨＣｌ（ｇ）３６ｇ（９８０ｍｍｏｌ、５．３当量）の溶液を仕込んだ。こうして形成された反応混合物から、反応が進行するにつれてＨＣｌ塩生成物が沈殿した。反応混合物へのＨＣｌの仕込みの最後に、反応混合物を２０℃〜３０℃の温度に維持し、１時間撹拌し、次いで反応が完了したかどうかを決定するために取り出した１００％サンプルに対して、ＨＰＬＣによって分析した。ＨＰＬＣによって決定して、１００％標準に対する（ＢＰ）の量が原面積（ｒａｗ  ａｒｅａ）中≦０．５％になるまで撹拌を継続した。反応が完了したら真空を容器に適用し、反応混合物を濃縮して６００ｍＬの体積にし、反応混合物を３５℃〜４５℃の温度に維持しながら真空下で揮発物をとばすことによって、濃厚なスラリーを形成した。反応混合物を濃縮した後、ＮＭＰ２８０ｍＬを反応混合物に添加し、それを真空下で再度濃縮して（反応混合物を３５℃〜４５℃の温度に維持する）、約５６０ｍＬの体積にし、式Ｉｂ２ａの化合物（スキームＩａ２参照）の透明溶液を形成し、それをパートＢに記載のカップリングステップで直接使用した。
【０１３０】
パートＢ
１Ｌの３つ口ＲＢフラスコ中、式（ＩＡ２−酸）の化合物（８０ｇ、１６６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２８ｇ、１８２ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４８ｇ、２５０ｍｍｏｌ、１．４当量）を、ＮＭＰ（３２０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（３２０ｍｌ）に撹拌しながら溶解し、混合物を２５℃に維持しながら撹拌を４０分間継続した。最初の撹拌期間の最後に、パートＡで調製した式（Ｉｂ２ａ）の化合物の溶液を、撹拌を継続しながら反応混合物に添加した。１０分の撹拌期間の最後に、反応混合物の温度を３５℃未満に維持する速度で、Ｎ−メチルモルホリン（８０ｍＬ、７２４ｍｍｏｌ、４．４当量）を反応混合物に添加した（撹拌した）。反応の完了を、サンプルのアリコートによってモニタし、それをＨＰＬＣによって分析した。反応が完了したと判断されたら、ＥｔＯＡｃ３２０ｍＬ及び水８００ｍＬを反応混合物に添加した。添加後、得られた混合物を１５分間撹拌し、各層を分離した。有機層を、１ＭのＨＣｌ  ４００ｍＬのアリコートで洗浄し、その後水性１０％Ｋ２ＣＯ３４００ｍＬのアリコート、次いで水４００ｍＬのアリコートで洗浄した。こうして得られた反応混合物を濃縮して約１６０ｍＬにし、アセトン８００ｍＬを添加した。アセトンの添加後、反応混合物を４０℃〜５０℃の温度に維持しながら、反応混合物を減圧下で再度濃縮して約２４０ｍＬの体積にした。こうして得られた反応混合物を、別のアセトン８００ｍＬで希釈し、反応混合物を４０℃〜５０℃の温度に維持しながら、混合物を減圧下で再度濃縮して約２４０ｍＬの体積にした。バッチ温度を４０℃に維持しながら、ヘプタン８００ｍＬを反応混合物にゆっくり添加し、沈殿物の形成を得た。沈殿した固体を濾過によって収集し、真空下５０℃で１２時間乾燥させて、（Ｉｃ２ａ）（１０３ｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１３１】
【化４８】
2010533176.tif 000051
注記：回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒ）の存在により、観測したピークを、観測された通りにのみ列挙する。
【０１３２】
ステップ４
化合物（Ｉｃ２ａ）（２０ｇ、２９ｍｍｏｌ、１当量）をフラスコに仕込み、次いでＴＨＦ（６０ｍｌ）で溶解し、溶液を０〜１０℃に冷却した。反応混合物を０℃〜２０℃の温度に維持できる速度で、濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）をゆっくり添加した。ＨＣｌを仕込んだら溶液を温め、２０℃〜３０℃の温度に維持し、約４時間撹拌し、その時点でＨＰＬＣ分析によって反応が完了したことを決定した。反応混合物を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１２０ｍｌ）及びＴＨＦ（４０ｍｌ）で希釈し、反応を２０％Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｌ）でクエンチし、ｐＨを８〜８．５にした。ｐＨを調節した後、水８０ｍｌを反応混合物に添加し、混合物を３０℃に加熱して、透明な分相を達成した。バッチを約１５分間沈殿させ、低い方の水性層を分離し、有機層を水（８０ｍｌ）で洗浄した。有機相を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２００ｍｌ）で希釈し、次いで還流下大気圧で濃縮して約１００ｍｌにした。固体生成物をこの体積で観測した。次いで混合物を０℃〜１０℃の温度に冷却し、濾過した。こうして得られた湿潤ケーキを、２−Ｍｅ−ＴＨＦで２回洗浄した（各回４０ｍｌ）。洗浄後、湿潤ケーキを真空下６０℃で少なくとも１２時間乾燥させて、式（Ｉ）の化合物１３．５０ｇ（７９％）を白色固体として得た。
【０１３３】
【化４９】
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（実施例２）酸ハロゲン化物を使用するステップ１の中間体（化合物８）の生成
以下の実施例は、化合物番号によって化合物を同定する場合のスキーム２に言及するものである。
【０１３４】
スキーム２
【０１３５】
【化５０】
2010533176.tif 000053
磁気撹拌棒及びＮ２入口を取り付けた２５０ｍＬのフラスコに、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（２２．５ｍｍｏｌ）７．０ｇ及びジクロロメタン１４０ｍＬを仕込んだ。固体を撹拌によって懸濁させ、塩化オキサリル６．８ｍＬを仕込んだ。ガスの発生が減速したら、触媒量のＤＭＦ（０．３０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、０．１７当量）を混合物に仕込んだ。反応物を室温で３時間撹拌し、その後溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン及びヘプタンに瞬時に再溶解し、回転濃縮させて黄色固体を得た。生成物６を使用まで真空下で保持した。
【０１３６】
化合物７の合成
ＴＨＦ４２０ｍＬ中１５ｇの１の溶液を、磁気撹拌機、Ｎ２入口を取り付けた、ＣＯ２／アセトンで冷却した第１フラスコに仕込み、その第１フラスコを、図１に例示の連続反応器の再循環ループの１つに組み込んだ（図１の容器２参照）。アルカリ金属アミド塩基（１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ１３９ｍＬ）を、磁気撹拌機、Ｎ２入口を取り付けた第２フラスコに室温で仕込み、第２フラスコを、図１に例示の連続反応器の第２の再循環ループに組み込んだ（図１の容器３参照）。該系が、ドライアイス／アセトン浴で冷却した第１フラスコと熱平衡になるまで、第１及び第２のフラスコの内容物を使用して再循環ループを操作し、次いで２つの反応器ループを、化合物１及び塩基（ＮａＨＭＤＳ）が反応器の混合チャンバ（図１の静的ミキサー１に添付されているＴ字接合部参照）においてほぼ１：３．３モル比でゆっくり混合されるような速度で開いた。この反応流を静的ミキサーに通過させ、次いで、化合物６の１４．４ｇのＴＨＦ２００ｍＬ中溶液を入れた、Ｎ２入口及び磁気撹拌機を取り付けた、ＣＯ２／アセトンで冷却した受入れフラスコ内で直ちにクエンチした（図１の容器７参照）。フラスコ１及び２中の全ての試薬が受入れフラスコ内に移動した後、受入れフラスコ中の混合物をさらに１５分間撹拌し、その後それを１５．５％ｗ／ｖのＮａＨ２ＰＯ４溶液２００ｍＬでクエンチした。混合物を分離漏斗に移し、水層を酢酸エチル２００ｍＬで抽出した。有機物を混合し、溶媒を真空下で除去して、粗生成物７を油として得た。
【０１３７】
化合物８の合成
トリフェニルホスフィン（０．２０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２当量）及びＩ２（０．１９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｎ２入口、磁気撹拌機及び熱電対を取り付けた１００ｍＬのフラスコに仕込んだ。ＣＨ２Ｃｌ２４０ｍＬをフラスコに仕込み、その後ＴＥＡ０．２１ｍＬ（１．５４ｍｍｏｌ、４当量）を仕込んだ。全ての固体が完全に溶解したら、７のＣＨ２Ｃｌ２１２ｍＬ中溶液をフラスコに仕込んだ。溶液を１２時間撹拌した。混合物を分離漏斗に移し、１０％ｗ／ｖの重亜硫酸ナトリウム溶液５０ｍＬで２回、その後Ｈ２Ｏ２５ｍＬで洗浄した。有機層を真空下で濃縮して、８を白色固体として得た。
【０１３８】
（実施例３）無水物を使用して式Ｉａ２−エステル）の化合物を提供するための連続反応
スキーム３
【０１３９】
【化５１】
2010533176.tif 000054
化合物Ｉｂ１ａの合成
磁気撹拌機及びＮ２入口を取り付けた５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ１５ｇ（７９．３ｍｍｏｌ、１当量）、その後ＴＨＦ１８０ｍＬを、材料が溶解するまで撹拌しながら仕込んだ。バッチを０℃に冷却し、反応混合物の温度が５℃未満に維持される速度で、ジシクロヘキシルアミン１４．４ｇ（７９．３ｍｍｏｌ、１当量）をゆっくり添加した。添加が完了した後、バッチを１５分間撹拌し、次いで混合物を５℃未満の温度に維持しながら撹拌を継続して、塩化ピバロイル９．７５ｇ（８０．９ｍｍｏｌ、１．０２当量）を反応混合物に添加し、その後反応混合物を０℃の温度に維持しながら、さらに３時間撹拌した。撹拌期間の最後に、こうして形成したスラリーに、ヘプタン７５ｍｌ及びセライト１５ｇを添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキ（セライト）を１００ｍＬのアリコートのＴＨＦ／ヘプタン（１：２）混合物で洗浄し、濾液を混合し、次いで真空下で濃縮して式（Ｉｂ１ａ）の化合物を油として得、それを式（Ｉａ２−エステル）の化合物の合成で示した通りに使用した。
【０１４０】
式（Ｉａ２−エステル）の化合物の合成
式（Ｉｂ１ａ）の化合物１５ｇのＴＨＦ１９６ｍＬ中溶液を、磁気撹拌機及びＮ２入口を取り付けたＣＯ２／アセトンで冷却した第２フラスコに仕込んだ。第２フラスコを、図１に例示の通り構成した連続反応器の一方の再循環ループに組み込んだ（図１の容器２参照）。磁気撹拌機及びＮ２入口を取り付けたＣＯ２／アセトンで冷却した第３フラスコに、ＴＨＦ中２．０ＭのＮａＨＭＤＳ４９．０ｍＬを仕込み、第３フラスコを、図１に例示の通り構成された連続反応器の第２の再循環ループに組み込んだ（図１の容器３参照）。該系が、アセトン／ドライアイススラリーの温度で再循環する第２及び第３フラスコの内容物と熱平衡になったら、２つの反応器ループを混合Ｔ字管に連絡させ、式（Ｉｂ１ａ）の化合物及びＮａＨＭＤＳ溶液が、図１に例示の連続反応器のＴ字接合部が供給されている静的ミキサー（１）内で、ほぼ１：４のモル比でゆっくり混合されるような速度で混合する。混合流を、装置の静的ミキサー部に通過させ、次いで［−２０］℃に冷却したＴＨＦ１５４ｍＬに溶解した、第１ステップで調製した式（Ｉｂ１ａ）の化合物１５．９ｇの溶液を入れた、Ｎ２入口及び磁気撹拌機を取り付けた受入れフラスコに案内し、そこで反応混合物を直ちにクエンチした。試薬の全てが反応器中を通過し、受入れフラスコに入った後、混合物を受入れフラスコ内でさらに１５分間撹拌し、その後１５．５％ｗ／ｖのＮａＨ２ＰＯ４溶液１５０ｍＬを受入れフラスコに添加し、その後酢酸エチル６０ｍＬを添加した。受入れフラスコ中の混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで分離漏斗に移した。こうして得られた分離水層を、酢酸エチル５０ｍＬの２つのアリコートで抽出した。有機物を収集し、混合し、揮発性有機物を真空下で除去して、式（Ｉａ２−エステル）の化合物を粗生成物として得た。
【０１４１】
実施例に示した又はその他の箇所で示したもの以外、成分の量、反応条件等を表す本明細書及び特許請求の範囲で使用される全ての数は、あらゆる場合において「約」という用語によって修正されると理解される。先の説明は、本発明の全ての改変形態及び変更形態を詳説するものではない。当業者は、本発明の概念から逸脱することなく前述の実施形態に変更を加え得ることを理解されよう。したがって本発明は、前述の特定の実施形態に制限されるものではないが、以下の特許請求の範囲の言語によって定義される通り、本発明の精神及び範囲に含まれる改変形態を包含すると理解される。
【図１】
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【国際調査報告】
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