(57)【要約】  本発明は、過酸化物源を含有する、口腔ケア組成物を含む安定なパーソナルケア組成物に関する。組成物は、組成物中の過酸化物とのラジカル形成能を有する金属の存在を排除する又は最低限に抑えることにより、安定化される。好ましくは、排除される又は低下される金属は、コバルト、銅、パラジウム、ニッケル、及び鉄である。組成物は、フリーラジカルに対する捕捉又は消去活性を有する剤の添加により更に安定化される。製品マトリクス中のフリーラジカル活性の低下は、過酸化物及び他の成分、特に、風味、芳香剤、着色剤、及び増粘剤を含む活性剤又は審美剤として添加される有機化合物のラジカル介在性減少及び分解を妨げる。味、口当たり、及び外観の点で消費者への訴求が強化され、それによりコンプライアンス及び恒常的な使用を促進する過酸化物含有口腔ケア製品が提供される。これらの製品の使用は、有効性のために口内でかなり長い滞留時間を必要とする場合があるため、このような属性は重要である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔ケア組成物であって、
（ａ）前記組成物の０．０１重量％〜３０重量％の過酸化物源と、
（ｂ）風味剤、冷却剤、及び甘味剤の１種又は混合物を含む風味系と、
（ｃ）口腔に許容可能なキャリアと、
を含む口腔ケア組成物であって、
前記組成物がフリーラジカル形成能を有する金属を実質的に含まず、かつ前記組成物がフリーラジカルにより介在される分解を通じた成分の著しい減少に対して安定である、口腔ケア組成物。
【請求項２】
前記過酸化物源が、過酸化物、過ホウ酸塩、過炭酸塩、ペルオキシ酸、過硫酸塩、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の口腔ケア組成物。
【請求項３】
前記過酸化物源が、過酸化水素、過酸化尿素、過酸化カルシウム、過炭酸ナトリウム、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の口腔ケア組成物。
【請求項４】
前記組成物中のラジカル形成能を有する金属の濃度が、クロム（Ｃｒ）１．８ｐｐｂ以下、マンガン（Ｍｎ）０．６ｐｐｂ以下、鉄（Ｆｅ）９ｐｐｂ以下、コバルト（Ｃｏ）０．０７ｐｐｂ以下、ニッケル（Ｎｉ）１０ｐｐｂ以下、銅（Ｃｕ）１ｐｐｂ以下、モリブデン（Ｍｏ）０．３ｐｐｂ以下、パラジウム（Ｐｄ）０．０９ｐｐｂ以下、銀（Ａｇ）０．０６ｐｐｂ以下、及びプラチナ（Ｐｔ）０．０４５ｐｐｂ以下である、請求項１に記載の口腔ケア組成物。
【請求項５】
前記風味系が、前記組成物の０．００１重量％〜５重量％の、天然又は合成風味剤の１種又は混合物を含む、請求項１に記載の口腔ケア組成物。
【請求項６】
フリーラジカル捕捉剤又は消去剤を更に含む、請求項１に記載の口腔ケア組成物。
【請求項７】
前記フリーラジカル捕捉剤又は消去剤が、ホスフェート及びポリホスフェート化合物、スズ化合物、モノ及びポリヒドロキシベンゼン及びその誘導体、アルキル及びアリールカルボキシレート、並びにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の口腔ケア組成物。
【請求項８】
前記フリーラジカル捕捉剤又は消去剤が、平均数約２〜約１２５のホスフェート単位を含有するポリホスフェート、ポリリン酸化イノシトール化合物、及びこれらのアルカリ金属、アルカリ土類金属、又はアンモニウム塩から選択されるホスフェート化合物を含む、請求項７に記載の口腔ケア組成物。
【請求項９】
前記フリーラジカル捕捉剤又は消去剤が、平均数約３〜約２１のホスフェート単位を含有するポリホスフェートを含む、請求項８に記載の口腔ケア組成物。
【請求項１０】
前記フリーラジカル捕捉剤又は消去剤が、没食子酸プロピル、カテキン、ガロカテキンガレート、エピカテキン（ＥＣ）、エピガロカテキン（ＥＧＣ）、エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）、エピカテキンガレート（ＥＣＧ）、及びプロアントシアニジンの１種又は混合物を含む、請求項６に記載の口腔ケア組成物。
【請求項１１】
前記フリーラジカル捕捉剤又は消去剤が、塩化第一スズを含む、請求項６に記載の口腔ケア組成物。
【請求項１２】
塩化セチルピリジニウム、臭化ドミフェン、亜鉛塩、スズ塩、クロルヘキシジン、トリクロサン、トリクロサンモノホスフェート、及びこれらの混合物から選択される抗菌活性物質を更に含む、請求項１に記載の口腔ケア組成物。
【請求項１３】
前記風味系が、メントール、メンチルエステル、カルボキサミド、ケタール及びジオールから選択される冷却剤の１種又は混合物を含む、請求項１に記載の口腔ケア組成物。
【請求項１４】
練り歯磨き、歯磨剤、歯肉縁下用ゲル、口内洗浄剤、口内スプレー、ムース、フォーム、及び白化ゲルから選択される形態の、請求項１に記載の口腔ケア組成物。
【請求項１５】
口腔ケア組成物であって、
（ａ）前記組成物の０．０１重量％〜３０重量％の過酸化物源と、
（ｂ）０．０３５重量％〜１．０重量％の四級アンモニウム抗菌活性剤と、
（ｂ）風味剤、冷却剤、及び甘味剤の１種又は混合物を含む風味系と、
（ｃ）口腔に許容可能なキャリアと、
を含み、
前記組成物がフリーラジカル形成能を有する金属を実質的に含まず、かつ前記組成物がフリーラジカルにより介在される分解を通じた過酸化物、四級アンモニウム剤、及び他の成分の著しい減少に対して安定である、口腔ケア組成物。
【請求項１６】
前記四級アンモニウム剤が、塩化セチルピリジニウムを含み、過酸化物源が、過酸化水素又は過酸化尿素を含む、請求項１５に記載の口腔ケア組成物。
【請求項１７】
過酸化物及び他の成分の分解に対して過酸化物含有組成物を安定化させる方法であって、
（ａ）前記組成物を処理して、フリーラジカル形成能を有する金属の濃度を低下させ、それによりフリーラジカル活性を低下させる工程、及び
（ｂ）前記組成物中に、有効量のフリーラジカルスカベンジャー又はクエンチャーを組み込む工程、
の１つ又は組み合わせを含む、方法。
【請求項１８】
前記組成物中の前記金属含量が、クロム（Ｃｒ）１．８ｐｐｂ以下、マンガン（Ｍｎ）０．６ｐｐｂ以下、鉄（Ｆｅ）９ｐｐｂ以下、コバルト（Ｃｏ）０．０７ｐｐｂ以下、ニッケル（Ｎｉ）１０ｐｐｂ以下、銅（Ｃｕ）１ｐｐｂ以下、モリブデン（Ｍｏ）０．３ｐｐｂ以下、パラジウム（Ｐｄ）０．０９ｐｐｂ以下、銀（Ａｇ）０．０６ｐｐｂ以下、及びプラチナ（Ｐｔ）０．０４５ｐｐｂ以下に低下する、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過酸化物源を含有する口腔ケア組成物を含む、安定なパーソナルケア組成物に関する。組成物は、過酸化物及び他の組成物成分、具体的には、風味、芳香剤、着色剤、及び増粘剤を含む、活性物質又は審美剤として添加された有機化合物の減少及び分解に対して安定である。過酸化物源は、漂白／白化及び抗菌効果用の歯磨剤及び口内洗浄剤のようなパーソナルケア組成物中に含まれる。しかしながら、安定な過酸化物含有組成物の配合は、主に、過酸化物の反応性及び不安定性又は過酸化物若しくはフリーラジカルのような過酸化物由来の反応種の存在下における多くの組成物成分の分解に対する感受性から生じる様々な原因に対する重要な課題を提起する。製品マトリックス中のフリーラジカル活性を低下させることにより、過酸化物並びに口腔ケア活性物質、風味剤、着色剤、及び他の審美成分を含む有機化合物成分のラジカル介在性の減少及び分解に対して安定である過酸化物含有口腔ケア製品が、本発明に含まれる。味、口当たり及び外観の点で消費者への訴求が強化され、それによりコンプライアンス及び恒常的な使用を促進する、過酸化物含有製品が提供される。これらの製品の使用は、有効性のために口内でかなり長い滞留時間を必要とする場合があるため、このような属性は重要である。
【背景技術】
【０００２】
歯磨剤及び口内洗浄剤のような口腔ケア製品は、口腔ケア衛生レジメンの一部として、消費者により日常的に使用される。口腔ケア製品が消費者に、治療上及び美容上両方の衛生効果を提供できることは周知である。治療上の効果としては、典型的に様々なフッ化物塩の使用を通して実現される虫歯の予防、トリクロサン、フッ化第一スズ、精油類若しくは塩化セチルピリジニウムのような抗菌活性剤の使用による歯肉炎の予防、又は塩化ストロンチウム若しくは硝酸カリウムのような成分の使用を通した知覚過敏症の抑制が挙げられる。口腔ケア製品により提供される美容上の効果としては、歯垢及び歯石形成の抑制、歯の着色汚れの除去及び予防、歯の白化、吐息をきれいにすること、及び口内雰囲気の感覚として広く特徴付けられ得る口内雰囲気についての印象を全体的に改善することが挙げられる。歯石及び歯垢は、行動要因及び環境要因とともに、歯の審美的外観に著しく影響を与える歯の着色汚れの形成に繋がる。歯の着色汚れの傾向の一因となる行動要因及び環境要因としては、コーヒー、紅茶、コーラ、又はタバコ製品の常用、並びに、カチオン性抗菌剤及び金属塩のような、着色汚れを促進する成分を含有する特定の口腔用製品の使用もまた挙げられる。
【０００３】
したがって、家庭における毎日の口腔ケアは、異なる機構により機能する複数の成分を含み、抗カリエス、抗菌、抗歯肉炎、抗歯垢及び抗歯石、並びに、抗臭、口内清涼、着色汚れ除去、着色汚れ制御及び歯の白化を含む治療的、かつ感覚的効果の全種類を提供する製品を必要としている。歯磨剤及び口内洗浄剤のような毎日使用するための口腔ケア製品により完全な口腔ケアを提供するために、活性物質と添加剤とを組み合わせることが必要であり、これらの多くは使用中、負の感覚、具体的には不快な味及び感覚並びに着色汚れ促進の原因となるという不利点を有する。不快な味及び口内感覚は、苦み、金属感、渋み、塩気、しびれ、刺痛、熱感、穿痛、及び更に刺激性局面の１種又はそれ以上を有すると記載されている。これらの感覚的欠点に関連する口腔ケア用途のための典型的な成分としては、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、スズ塩及び亜鉛塩のような抗菌活性剤；過酸化物のような歯の漂白剤；ピロホスフェート、トリポリホスフェート及びヘキサメタホスフェートのような抗歯石剤；並びに重曹及び界面活性剤のような賦形剤が挙げられる。これらの成分由来の感覚的欠点を軽減するために、口腔ケア製品は典型的には風味剤及び甘味剤を配合し、味をできる限り良好にするとともに消費者が許容できるようにする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
近年、口腔ケア製品の配合においては多くの進展があったが、改善された製品、具体的には安定性、審美性及び味の改善された過酸化物含有製品に対する要求が依然として存在する。活性物質、風味剤、着色剤、及び他の審美成分を含む多くの従来の有機化合物成分は、過酸化物及び過酸化物由来反応種、特にフリーラジカルの存在下で十分安定ではないという理由で、過酸化物含有製品の配合は重要な課題を提起する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、過酸化物自体及び多くの有機化合物成分の減少及び分解、製品レオロジーの変化、並びに又は梱包材料の一体性の低下及び減少を含む、製品の不安定性を引き起こすヒドロキシルフリーラジカルの形成をもたらす、フェントン反応を介した過酸化物の金属介在性分解に対して安定である過酸化物含有組成物を提供する。本過酸化物含有組成物は、組成物中の過酸化物と電位を形成するラジカルを有する金属の存在を排除する又は最低限に抑えることにより安定化する。組成物は、これらの金属を本質的に含まないよう、つまり、組成物中のこのような金属の濃度がゼロである、又はクロム（Ｃｒ）１．８ｐｐｂ、マンガン（Ｍｎ）０．６ｐｐｂ、鉄（Ｆｅ）９ｐｐｂ、コバルト（Ｃｏ）０．０７ｐｐｇ、ニッケル（Ｎｉ）１０ｐｐｂ、銅（Ｃｕ）１ｐｐｂ、モリブデン（Ｍｏ）０．０３ｐｐｂ、パラジウム（Ｐｄ）０．０９ｐｐｂ、銀（Ａｇ）０．０６ｐｐｂ、及びプラチナ（Ｐｔ）０．０４５ｐｐｂという、各金属の指定限界以下に低下されるように配合される。好ましくは、排除される又は低下される金属は、コバルト、銅、パラジウム、ニッケル、及び鉄である。組成物は、フリーラジカルに対する捕捉（scavenging）又は消去（quenching）活性を有する剤の添加により更に安定化する。本明細書で「安定である」とは、製品が過酸化物及び他の配合成分、具体的には活性物質、風味剤、香料、着色剤、レオロジー剤及び梱包材料として機能する有機化合物が許容できないほど減少又は分解しないように、製品中のフリーラジカル活性が実質的に排除されている又は著しく低下されていることを意味する。したがって、製品は、不安定な配合に比べて配合成分の分解速度が著しく低下するため、長期間にわたってその物理的及び化学的特性を保持する。本組成物では、過酸化物成分は、酸化剤及び抗菌剤としての初期活性の大部分を保持し、活性成分はその効力及び活性の大部分を保持し、風味、芳香剤、着色剤、及びレオロジー剤は、組成物に所望の審美性を付与する能力を保持している。
【０００６】
本発明のこれら及び他の特徴、態様及び利点は、本開示を読むことにより当業者には明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書は、本発明を具体的に指摘しかつ明確に請求する特許請求の範囲をもって結論とするが、本発明は、以下の明細書からよりよく理解されるものと考えられる。
【０００８】
本明細書の以下で使用される全ての百分率及び比率は、特に指示がない限り、組成物全体の重量を基準とする。本明細書で言及される成分の百分率、比率及び濃度は全て、特に指示がない限り、成分の実際の量に基づき、市販製品のように成分と組み合わされている可能性がある溶媒、充填剤、又はその他の物質を含まない。
【０００９】
本明細書で言及される全ての測定は、特に明記されない限り２５℃で行なわれる。
【００１０】
本明細書で、「含む」（comprising）とは、最終結果に影響を及ぼさない他の工程及び他の成分を追加し得ることを意味する。この用語は、「からなる」及び「から本質的になる」を網羅する。
【００１１】
本明細書で使用するとき、用語「含む」（include）及びその変形は、挙げられた品目の詳細説明が、本発明の材料、組成物、装置及び方法でも有用である他の同様の品目を除外しないように、非限定的であることを意図する。
【００１２】
本明細書で使用するとき、単語「好ましい」、「好ましくは」、及びその変形は、特定の状況下において特定の効果をもたらす本発明の実施形態を指す。しかし、同一又は異なる状況下において、その他の実施形態が好ましい場合もある。更に、１つ又はそれ以上の好ましい実施形態の詳細説明は、他の実施形態が有用でないことを意味せず、本発明の範囲から他の実施形態を除外することを意図していない。
【００１３】
「口腔ケア組成物」又は「口腔用組成物」とは、通常の使用過程では、特定の治療剤の全身投与の目的で意図的に嚥下されず、むしろ、経口作用を目的として実質的にすべての歯の表面及び／又は口腔組織と接触するのに十分な時間、口腔内に保持される製品を意味する。口腔ケア組成物は、歯垢除去のための歯の洗浄に加え、歯石の形成、並びに虫歯、歯周炎及び歯肉炎のような疾患の予防、また、口内の悪臭又は口臭及び着色汚れの除去並びに予防も行う機能がある。口腔ケア製品の形態の例としては、練り歯磨き、歯磨剤、歯磨きゲル、歯肉縁下用ゲル、口内洗浄剤、口内スプレー、ムース、フォーム、義歯製品、薬用キャンディー、咀しゃく錠又はチューインガム、及び口腔表面に直接適用する又は貼付するためのストリップ若しくはフィルムが挙げられる。
【００１４】
本明細書で使用するとき、用語「歯磨剤」とは、特に指定がない限り、ペースト、ゲル、又は液体処方を意味する。歯磨剤組成物は、単相組成物であってもよく、２種又はそれ以上の別個の歯磨剤組成物の組み合わせであってもよい。歯磨剤組成物は、深い縞状、表面的な縞状、ペーストを囲むゲルを有する多層状、又はこれらの任意の組み合わせのような、任意の所望の形態であってよい。２種又はそれ以上の別個の歯磨剤組成物を含む、歯磨剤中の各歯磨剤組成物は、ディスペンサーの物理的に分離された区画内に収容され、一緒に分配され得る。
【００１５】
本明細書で使用するとき、用語「ディスペンサー」とは、歯磨剤及び口内洗浄剤のような組成物を分配するのに好適な任意のポンプ、管、又は容器を意味する。
【００１６】
本明細書で使用するとき、用語「歯」とは、天然歯、並びに人工歯又は歯科補綴物を指す。
【００１７】
本明細書において、用語「歯石」及び「結石」は、同じ意味で用いられ、石灰化した歯垢バイオフィルムを指す。
【００１８】
本明細書で使用するとき、用語「口腔に許容可能なキャリア」とは、本発明の組成物中で用いられる、任意の安全かつ有効な物質を含むする。このような物質としては、フッ化物イオン源類、抗結石又は抗歯石剤、減感剤、その他の歯の白化剤、シリカのような研磨剤、薬草剤、キレート剤、緩衝剤、抗着色汚れ剤、アルカリ金属重炭酸塩、増粘物質、保湿剤、水、界面活性剤、二酸化チタン、風味系、甘味剤、キシリトール、着色剤、及びこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない、口腔ケア組成物中の従来の添加剤類が含まれる。
【００１９】
本明細書で有用な活性物質及び他の成分は、美容上及び／若しくは治療上の効果、又はそれらの想定される作用機序若しくは機能によって、本明細書中で分類又は記述することができる。しかしながら、本明細書で有用な活性物質及び他の成分が、場合によっては、１つを超える美容上及び／若しくは治療上の効果若しくは機能をもたらすこと、又は１つを超える作用機序を介して作用することもあることを理解すべきである。したがって、本明細書での分類は便宜上実施されるものであって、成分を具体的に規定した用途に制限しようとするものではない。
【００２０】
本組成物の必須及び任意成分を、以下の項に記載する。
【００２１】
過酸化物源
本組成物は、必須成分として過酸化物源を含有する。口腔ケア組成物は、口腔に対する多くの効果のために、過酸化物源を含む。過酸化水素及び他の過酸素含有剤は、虫歯、歯垢、歯肉炎、歯周炎、口臭、歯の着色汚れ、再発性アフター性潰瘍、義歯の炎症、歯列矯正装置の損傷、抜歯後及び歯根膜手術後、外傷性口腔病変、並びに粘膜感染症、ヘルペス口内炎などに対する治癒的治療及び／又は予防的治療に有効であると長い間認められてきた。口腔内で過酸化物含有剤は、組織と唾液酵素との相互作用により発生する、何千もの小さな酸素の気泡を発生させる化学機械的作用を及ぼす。口内洗浄剤を口の中でガラガラする動作により、この特有の化学機械的作用が増強される。このような動作は、感染した歯肉溝に他の剤を送達するために推奨されている。過酸化物口内洗浄剤は、歯周病に関連していることが既知である嫌気性細菌の定着及び増殖を防ぐ。しかしながら、過酸化水素又は他の過酸化物放出化合物を含有する組成物は、一般に、安定性の理由で配合することが困難である。過酸化物又は過酸化物由来の反応種は、組成物中の他の一般的な賦形剤と相互作用し、保管中不安定になる傾向があり、比較的短期間に活性酸素又は発生期の酸素を放出する能力を継続的に失い、配合賦形剤の所望の機能を低下させる又は無効にする。このような賦形剤のうち、口腔ケア製品の受容性を強化するために添加されるのは、風味剤、感覚物質、及び着色剤である。
【００２２】
過酸化水素（Hydogen peroxide）は、好ましい過酸化物源である。過酸化水素が、発熱分解により酸素と水に分解されることは十分に確証のあることである。過酸化物及び製剤安定性に影響を与える、過酸化物とともに起こる反応は、ａ）分解、ｂ）酸化、及びｃ）還元である。純粋な過酸化水素は比較的安定であるが、過酸化水素が汚染されている又は不純物を含有すると問題が生じる。高品質（９０％）Ｈ２Ｏ２は、約５０℃で＜０．００１０％／時間（＜９％／年）の分解速度を有する。したがって、分解速度を耐えられる水準まで低下させるために、過酸化水素の供給品に安定剤が添加される。過酸化水素から全ての不純物又は汚染物を除去することができる場合、３０℃で１２カ月にわたってその強度を０．５％未満しか失わない製品を有することが理論的に可能である。しかしながら、実際には、これを達成することは非常に困難である。例えば、過酸化物自体の製造中又は最終製品の製造中に用いられる容器からの、金属の浸出は避けられない。遷移金属汚染物は、過酸化物分解を触媒することが知られている。
【００２３】
金属のような「不純物」との反応性に加えて、過酸化物の安定性に影響する他の要因としては、温度及びｐＨが挙げられる。温度上昇は、過酸化物の分解を促進する。一般に、ｐＨが高くなるほど、過酸化物の分解が進む。高ｐＨでの分解は以下に示すように進行する。
【化１】
2010515672.tif 000002
【００２４】
過酸化物の分解は、酸化又は還元する能力を有する任意の化合物又は構成要素との反応によっても生じる。例えば、漂白反応中の有機化合物の酸化により、過酸化物の水への還元が起こる。あるいは、酸化剤の還元は、過酸化物を酸化することができる。複数原子価状態であると想定できる構成要素又は錯体、具体的には遷移金属は、非常に良好な分解触媒である。分解速度は、遷移金属の種に依存する。以下の反応に示すように酸化及び還元することができる触媒のような種が存在する場合、環状レドックス分解が生じる場合もある。
【化２】
2010515672.tif 000003
【００２５】
過酸化物の分解経路の大部分は、アルカリ条件下で生じ、過酸化物含有製品が一般的に酸性又は弱酸性条件下で配合されるのはこの理由による。しかしながら、酸性条件下でさえ、過酸化物の金属介在性フリーラジカル分解（フェントン反応と呼ばれる）は優先経路であり、かなりの製剤不安定性をもたらす。フェントン機構による過酸化物の触媒分解は、重金属、特に遷移金属により主に触媒され、これはヒドロキシルフリーラジカルの形成により始まる。金属の種類、その酸化状態、キレート化されているかコロイド状か、及び溶液のｐＨは、フェントン反応の程度に影響を及ぼす可能性のある要因である。多くの一般的に用いられる製剤賦形剤、特に高分子物質は、このような金属触媒によるヒドロキシルフリーラジカルの発生を誘発することができる微量金属汚染物を含有する。ヒドロキシルフリーラジカルは非常に反応性の高い種であり、フリーラジカル反応は、終結生成物が生成するまで続く連鎖反応になる自己伝播性である。このようなときまでに、任意の安定化手段の非存在下で、過酸化物及び多くの有機成分の両方が破壊される可能性がある。一度形成されると、フリーラジカルは、遊離型であり、組成物中の多くの有機種と結合する。このようなフリーラジカルは、例えば、染料、着色剤、並びに多くの味及び芳香剤化学物質等の、共役二重結合を有する化合物と特に反応する。
【００２６】
フェントン機構による、酸性条件下での過酸化物の金属触媒フリーラジカル分解は、一般に、遷移金属、具体的には、クロム（Ｃｒ）、マンガン（Ｍｎ）、鉄（Ｆｅ）、コバルト（Ｃｏ）、ニッケル（Ｎｉ）、銅（Ｃｕ）、モリブデン（Ｍｏ）、パラジウム（Ｐｄ）、銀（Ａｇ）及びプラチナ（Ｐｔ）を必要とする。鉄（Ｆｅ）のような遷移金属を必要とするフェントン反応を以下に示す。
一次反応：
【化３】
2010515672.tif 000004
二次反応：
【化４】
2010515672.tif 000005
【００２７】
二価金属と過酸化物とのフェントン反応では、反応（１）は急速な律速段階であり、反応（４）の速度が反応（１）より非常に緩やかであるため、二価金属はヒドロキシルフリーラジカルを発生させるために急速に消費されるが、緩やかに再生される。
【００２８】
フリーラジカルの形成をもたらす、遷移金属の過酸化物に対する反応性の相対オーダーを、以下で詳細に記載する化学発光分析（chemiluminesence assay）を用いて決定される相対ラジカル形成能（ＲＲＦＰ）値として以下に示す。この分析は、金属無しのコントロールに対して、各金属により得られる化学発光シグナルの増加を測定する。化学発光シグナルは、形成されたヒドロキシルフリーラジカルを表す（即ち、コントロールに対する増加（％）＝ラジカル形成能）。分析は、１０μｇ／ｍＬ〜０．０００１μｇ／ｍＬの範囲の濃度で実施する。濃度範囲全体にわたる値全ての合計を、相対ラジカル形成能として定義する。ＲＲＦＰ値が高くなるにつれて、金属のラジカル形成能が大きくなる。ＲＲＦＰはまた、最も高い能力を有すると測定され、指数１００が割り当てられている、Ｃｏに対する指数（ＲＲＦＰＩ）としても表すことができる。
【表１】
2010515672.tif 000006
【００２９】
上記ＲＲＦＰ値は、フリーラジカル、反応性代謝産物及び過酸化水素をモニターするための化学発光分析を用いて得られる。分析は、過酸化水素によりルミノールを酸化させる化学発光値の測定に基づく（「薬学的及び毒物学的手法ジャーナル（Journal of Pharmacological and Toxicological Methods）」２０００年、第４３巻、１８３〜１９０頁）。フリーラジカルの非存在下では、反応は恐らく、律速段階としての過酸化物のヒドロペルオキシドアニオンへのイオン化を介して進行する。遷移金属の存在下では、過酸化物から発生するヒドロキシルフリーラジカル（フェントン反応）は、化学発光の強度を増幅する（「薬学的及び毒物学的手法ジャーナル（Journal of Pharmacological and Toxicological Methods）」２０００年、第４４巻、５０７〜５１２頁）。単解離（monodissociated）ルミノール（ＬＨ−）は、塩基性ｐＨでヒドロキシルラジカル（・ＯＨ）と反応して、水とジアザセミキノンラジカル（Ｌ−）を形成し、これは次にＯ２をスーパーオキシドアニオン（Ｏ２−）に還元し、５−アミノ−タラジン（aminohyphenthalazine）−１，４−ジオン（ＬＨ２）に酸化される。Ｌ−とＯ２−との反応により、炭素中心ヒドロペルオキシドアニオン（ＬＯＯ−）が得られ、これは一時的なエンドペルオキシドに転位し、次いで分解して発光及び最終産物であるアミノフタレート（ＡＰ）とＮ２を得る。ヒドロキシルフリーラジカルの存在下では、ルミノールのアミノフタレートへの酸化反応がより容易であり、したがって化学発光のシグナル強度が強化される。ヒドロペルオキシドの溶血分離（hemolytic scission）により形成されるヒドロキシル及びアルコキシルラジカルのような酸素中心ラジカルもまた、光電子放出性のルミノール酸化を引き起こす。
【００３０】
ルミノールによりｐＨ９で強い化学発光が生じるが、そのシグナル強度はｐＨ７では弱まる。低ｐＨ値で評価する場合、化学発光プローブに対する感度の強い（ルミノールの約１００倍強いシグナル強度を有する）ルミノールの誘導体、Ｌ−０１２（８−アミノ−５−クロロ−７−フェニルピリド［３，４−ジピリダジン−１，４−（２Ｈ，３Ｈ）−ジオンナトリウム塩）が用いられる。Ｌ−０１２による化学発光のメカニズムは、ルミノールと同様であると思われる。
【００３１】
遷移金属化合物のような試験試料の相対ラジカル形成能（ＲＲＦＰ）を評価するために、試験試料（遷移金属試料＋緩衝剤＋過酸化物＋ルミノール又はＬ−０１２）を、ブランクセット（遷移金属＋緩衝剤＋過酸化物）及びポジティブコントロールセット（ルミノール又はＬ−０１２＋緩衝剤＋過酸化物）と対照して実行した。
【００３２】
ＲＲＦＰ値を、コントロールに対する化学発光シグナルの増加（％）として報告する。上記化学発光分析を用いて、組成物中のラジカル形成能に対する金属の許容限界が証明される。これらの限界では、金属がフリーラジカル発生を介在する能力がなくなり、又は十分に低下され、組成物が安定化する。金属種により変動する許容限界は、クロム（Ｃｒ）１．８ｐｐｂ、マンガン（Ｍｎ）０．６ｐｐｂ、鉄（Ｆｅ）９ｐｐｂ、コバルト（Ｃｏ）０．０７ｐｐｂ、ニッケル（Ｎｉ）１０ｐｐｂ、銅（Ｃｕ）１ｐｐｂ、モリブデン（Ｍｏ）０．３ｐｐｂ、パラジウム（Ｐｄ）０．０９ｐｐｂ、銀（Ａｇ）０．０６ｐｐｂ、及びプラチナ（Ｐｔ）０．０４５ｐｐｂである。
【００３３】
本過酸化物含有組成物は、顕著なラジカル形成能を有するこのような金属を本質的に含まない、つまりこのような金属の濃度が上記限界を下回る濃度に低下させるよう配合される。組成物は、金属除去プロセスに供することにより調製できる。金属除去は、カチオン交換樹脂（プロライト社（Purolite Corporation）又はレジンテック（Resin Tech）により供給される樹脂のような）、ポリマー担持ろ過ディスク（３Ｍエンポア（3M Empore）高性能ろ過ディスク）、ポリマー担持キレート剤（ストレム・ケミカルズ社（Strem Chemicals）により供給されているエチレンジアミン修飾シリカ、及びアルドリッチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Company）製のトリアミンテトラアセテートシリカ担持クアドラピュア（QuadraPure）ＡＭＰＡ）を用いて達成することができる。プロセスは、液体製剤又は賦形剤を上記物質の吸着床に通すこと又は長期間バッチプロセスで上記物質と製剤又は賦形剤とを処理し、除去される金属を保有する樹脂／ポリマーをろ過して取り除くことを含む。
【００３４】
過酸化物源としては、過酸化物化合物、過ホウ酸塩、過炭酸塩、ペルオキシ酸、過硫酸塩、及びこれらの混合物が挙げられる。好適な過酸化物化合物としては、過酸化水素、過酸化尿素、過酸化カルシウム、過酸化ナトリウム、過酸化亜鉛、及びこれらの混合物が挙げられる。好ましいポリカーボネートは、過炭酸ナトリウムである。好ましいペルスルフェートとしては、オキソンが挙げられる。
【００３５】
歯磨剤の配合に用いられる好ましい過酸化物源としては、過酸化カルシウム及び過酸化尿素が挙げられる。過酸化水素及び過酸化尿素は、口内洗浄剤の配合に用いるのに好ましい。以下の量は過酸化物原料の量を示すが、過酸化物源は過酸化物原料以外の成分を含有してもよい。本組成物は、組成物の約０．０１重量％〜約３０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％、より好ましくは約０．５重量％〜約５重量％の過酸化物源を含有してよい。
【００３６】
過酸化物源に加えて、本口腔ケア組成物は、以下の項に記載する他の成分を含んでもよい。
【００３７】
フリーラジカルスカベンジャー（Scavengers）／クエンチャー（Quenchers）
本組成物の更に望ましい成分は、フリーラジカルスカベンジャー及び／又はクエンチャーとして機能し、組成物中のフリーラジカル活性を低下させる添加剤である。フリーラジカルスカベンジャーは、組成物中に最初に形成された任意のフリーラジカルを動けなくすることにより機能する。したがって、フリーラジカルの有機成分を分解する能力は、自己伝播性フリーラジカルカスケード反応が突然止まると同時になくなる。このような機構により、活性物質、風味剤、芳香剤、着色剤及び染料、界面活性剤、並びに増粘剤を含む配合成分の分解は、停止する又は大幅に低下する。フリーラジカルスカベンジャーの組成物への添加は、金属含量を低下させるために組成物及び／又は成分の処理と組み合わせられて、本高度に安定な組成物をもたらす。
【００３８】
好適なフリーラジカルスカベンジャー及び／又はクエンチャーとしては、ポリホスフェート（トリポリホスフェート（ｎ＝３）及びグラスＨポリホスフェート（ｎ＝２１）のような平均２〜１２５のホスフェート単位を含有する）；モノナトリウムホスフェート、カルシウムホスフェート、カリウムホスフェート、カルシウムグリセロホスフェート、次亜リン酸マンガン及びフィチン酸マンガンのような他のホスフェート化合物；スズ酸ナトリウム、酸化第一スズ、酸化第二スズ、塩化第一スズ、酒石酸第一スズ、フッ化第一スズのようなスズ化合物が挙げられる。他の好適なラジカルスカベンジャーとしては、フェノール類（モノ及びポリヒドロキシベンゼン）及びその誘導体、並びに、同一出願人による米国特許第６，００１，７９４号に記載されているようなアルキル及びアリールカルボキシレートが挙げられる。例としては、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、ＴＢＨＱ（三級ブチルヒドロキノン）、没食子酸プロピル、没食子酸（３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸）、ピロガロール（１，２，３−トリヒドロキシベンゼン）、ケイ皮酸、コーヒー酸（３，４−ジヒドロキシケイ皮酸）、クマル酸、プロトカテク酸（３，４−ジヒドロキシ安息香酸）、ｏ−ピロカテク酸（２，３−ジヒドロキシ安息香酸）、α−レゾルシン酸（３，５−ジヒドロキシ安息香酸）、β−レゾルシン酸（２，４−ジヒドロキシ安息香酸）、安息香酸、トルイル酸、フェルラ酸、没食子酸、トランス−レスベラトロル、カテコール、ｔ−ブチルカテコール、２−メトキシ−フェノール、２−エトキシ−フェノール、４−アリル−カテコール、２−メトキシ−４−（２−プロペニル）フェノールが挙げられる。
【００３９】
更なるラジカルスカベンジャーとしては、フラボノイド、イソフラボノイド、及びケルセチン（３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシフラボン）、ルチン（３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシフラボン−３−ルチノシド）、モリン、ケンペロール、フィセチン、イソラムネチン、ミリセチン、カテキン、ガロカテキンガレート、エピカテキン（ＥＣ）、エピガロカテキン（ＥＧＣ）、エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）、エピカテキンガレート（ＥＣＧ）、ロイコシアニドール（leucocyanidol）、オリゴマー性プロアントシアニジン、デルフィニジン、マルビジン、４−ヒドロキシフェニル酢酸のような他のフェノール類；カードラン（アルガリゲネス・フェカリス（Alkaligenes faecalis）由来のβ−１，３−グルカン多糖類）のような多糖類、カルボキシメチルベータグルカンナトリウム；ビタミン、アミノ酸並びにサリチル酸（２−ヒドロキシ安息香酸）、還元グルタチオン、尿酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸−２−モノホスフェート、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、カルニチン（４−Ｎ−トリメチルアンモニウム−３−ヒドロキシ酪酸）、メチオニン及び葉酸のような栄養素が挙げられる。
【００４０】
天然原料、特に植物及びハーブ由来の、フリーラジカルの捕捉又は消去活性を有する上記化合物が、本明細書では好ましい。これらの天然材料は、強力なラジカル捕捉活性を有し、摂食の安全性が既に知られている点で有利である。これらの材料の原料の例としては、ローズマリー（Rosmarinus officinalis）、緑茶、オーク樹皮、クランベリー、朝鮮人参、ブドウの皮、イチョウ（Ginko biloba）、セイヨウオトギリソウ（Hypericum undulatum）；ラベンダー（Lavandula angustifolia）；バタフライラベンダー（Lavandula pedunulata）、レモンバーム（Melissa officinalis）、セージ（Salvia officinalis）、アップルミント（Mentha suaveolens）、オランダワレモコウ（Sanguisorba minor）、月桂樹（Laurus nobilis）、コモンタイム、ブロードリーフタイム、リューム・リーブス（Rheum ribes）、グロブラリア・アリプム（Globularia alypum L.）、マジョラム（Origanum majorana L.）、メリッサ（Melissae）の葉、シモツケ草、ウワウルシ（Uvae ursi）の葉、ルビ・フルクトース（Rubi fructose）の葉、ヤナギ（Salicis cortex）、ヒメフウロ草（Gerani robertiani）、オランダイチゴ（Fragaria）の葉、ヒプティス・ファッシクロート（Hyptis fasciculote）、コペルニキア・スペキオサ（Copernicia speciosa）、オーバイニャ・スペキオサ（Orbignya speciosa）の油、及び抽出物が挙げられる。
【００４１】
ポリホスフェートもまた、フリーラジカルスカベンジャーとして本明細書で使用するのに好ましい。ポリホスフェートは一般に、主に線状構造に配置された２つ又はそれ以上のホスフェート分子からなると理解されているが、幾つかの環状誘導体が存在する場合がある。望ましい無機ポリホスフェート塩としては、特にピロホスフェート、トリポリホスフェート、テトラポリホスフェート、及びヘキサメタホスフェートが挙げられる。テトラポリホスフェートよりも大きいポリホスフェートは、通常、非昌質のガラス状物質として生じる。以下の式を有する直鎖ポリホスフェートが、本発明では好ましい。
ＸＯ（ＸＰＯ３）ｎＸ
式中、Ｘはナトリウム、カリウム、又はアンモニウムであり、ｎの平均は約３〜約１２５である。中でも好ましいポリホスフェートは、トリポリホスフェート（ｎ＝３）並びにソーダホス（ｎ≒６）、ヘキサホス（ｎ≒１３）、及びグラスＨ（ｎ≒２１）として商業的に既知であるもの、並びにＦＭＣ社及びアスタリス（Astaris）により製造されているものを含む、平均約３〜約２１のｎを有するものである。これらのポリホスフェートは単独で又は組み合わせて用いることができる。ラジカル捕捉活性が上昇するにつれて、ホスフェート基の数も増加する。したがって、平均鎖長約２１のグラスＨポリホスフェートのような長鎖ポリホスフェートを使用することが好ましい。ポリホスフェートは、酸性ｐＨ、具体的にはｐＨ５未満で、高含水配合において加水分解の影響を受けやすいことが既知である。このような長鎖ポリホスフェートは、加水分解されているとき、依然としてラジカルスカベンジャーとして効果的に機能する短鎖ポリホスフェートを生成すると考えられる。ポリホスフェート及び他のラジカル捕捉剤はまた、金属をキレート化する機能も有する場合があり、それにより更にこれらの金属の望ましくない反応を介在する効用を低下させることができる。
【００４２】
フィチン酸、ミオ−イノシトールペンタキス（ジヒドロゲンホスフェート）；ミオ−イノシトールテトラキス（ジヒドロゲンホスフェート）、ミオ−イノシトールトリキス（ジヒドロゲンホスフェート）、及びこれらのアルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウム塩のような、ポリリン酸化イノシトール化合物を含む他のリン酸化化合物を、ポリホスフェートに加えて又はその代わりに用いることができる。本明細書で好ましいのは、ミオ−イノシトール１，２，３，４，５，６−ヘキサキス（ジヒドロゲンホスフェート）としても既知であるフィチン酸又はイノシトール六リン酸、及びそのアルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウム塩である。本明細書では、用語「フィテート」とは、フィチン酸及びその塩、並びにその他のポリリン酸化イノシトール化合物を含む。
【００４３】
典型的には、本明細書の組成物は、組成物全体の少なくとも０．０１重量％、好ましくは０．０４重量％〜１０重量％、より好ましくは０．０５重量％〜２．０重量％、最も好ましくは０．０５重量％〜１．０重量％のラジカルスカベンジャー又はその混合物を含む。また、本明細書の液体組成物中の過酸化物とラジカルスカベンジャー又はその混合物との好適な重量比は、５００未満、好ましくは３００未満、より好ましくは２００未満である。
【００４４】
風味系
風味剤、甘味剤、及び冷却剤を含む風味系は、典型的には、口腔ケア組成物に添加されて、過酸化物自体のような成分由来の感覚的欠点を軽減し、口腔ケア製品の味を可能な限り良好に、かつ消費者に許容可能なようにする。好ましい味組成物は、過酸化物含有製品の指示又は推奨された使用に対するユーザのコンプライアンスを改善する。しかしながら、市場の大部分の過酸化物含有口腔ケア製品は、不快な味又は風味の選択肢が限られていることから、消費者への訴求力に乏しいことに悩まされている。多くの風味化学物質（風味剤）は、過酸化物の存在下で不安定であり、過酸化物由来の種と反応することが有名である。
【００４５】
本組成物では、風味系は、組成物中のフリーラジカル活性、ひいては風味剤のラジカル介在性分解反応をなくす又は実質的に低下させることにより、分解に対して安定化する。したがって、本発明は、過酸化物含有製品の風味の選択範囲を広げる。本明細書で「安定化」とは、風味成分の分解が著しく低下し、それにより製品の耐用寿命の間、異臭を最低限に抑え、風味の特性又はプロファイルを維持することを意味する。本方法により効果的に安定化し、過酸化物とともに配合することができる風味及び芳香剤物質としては、メントール、サリチル酸メチル、サリチル酸エチル、ケイ皮酸メチル、ケイ皮酸エチル、ケイ皮酸ブチル、酪酸エチル、酢酸エチル、アントラニル酸メンチル、酢酸イソアミル、酪酸イソアミル、カプロン酸アリル、オイゲノール、ユーカリプトール、チモール、ケイ皮アルコール、ケイ皮アルデヒド、オクタノール、オクタナール、デカノール、デカナール、フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール、ベンズアルデヒド、α−テルピネオール、リナロール、リモネン、シトラール、バニリン、エチルバニリン、プロペニルグアエトール、マルトール、エチルマルトール、ヘリオトロピン、アネトール、ジヒドロアネトール、カルボン、オキサノン、メントン、β−ダマセノン、イオノン、γデカラクトン、γノナラクトン、γウンデカラクトン、４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−３（２Ｈ）−フラノン、ペパーミント、スペアミント、ウインターグリーン、シトラス、オレンジ、ライム、レモン、他の果物及びこれらの混合物のような天然風味油又は抽出物のような従来の風味剤が挙げられる。本発明に従って安定化することができる風味化学物質の更なる例を、構造的特徴に従って分類し、以下に列挙する。
【００４６】
１）脂肪族飽和アルデヒド
ヘキサナール−オレンジ及びレモン油で発生
ノナナール−柑橘及びバラ油で発生−花の組成物
ウンデカナール−柑橘油で発生する、花様、ろう様香気
ドデカナール−針葉樹芳香剤及び柑橘の匂いで使用されるろう様香気
トリデカナール−レモン及びキュウリ油で発生
２−メチルデカナール−脂肪族、柑橘類の果皮のような、ろう様の未熟成な（waxy-green）香気
２−メチルウンデカナール−針葉樹の匂い
フェニルアセトアルデヒド−ヒアシンス及びバラの匂い
ジヒドロシンナムアルデヒド−ヒアシンス及びライラック組成物
２−フェニルプロパナール−花組成物
３−（４−エチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパナール−浜風を連想させる新鮮な空気のトーン
３−（３−イソプロピルフェニル）ブタナール−花のような匂い
２−メチル−３−（−４−ｔ−ブチルフェニル−フェニル）−プロパナール−スズラン様香気
【００４７】
２）孤立二重結合を有する脂肪族不飽和アルデヒド
２，６−ジメチル−５−ヘプテン−１−アル−メロン及びキュウリの匂い
Ｅ−４−デセナール−新鮮な天然柑橘様の匂い
１０−ウンデセナール（また、９−ウンデセナール、８−ウンデセナール及び７−ウンデセナール）−脂肪質の未熟成で（fatty green）、僅かに金属質な、しつこい花のような香気
２−ドデセナール−オレンジ−マンダリン様柑橘の匂い
２，６，１０−トリメチル−５，６−ウンデカジエナール−果物のような
シトロネラール−バームミント
４−（４−メチル−３−ペンテン−１−イル）−３−シクロヘン（cyclohene）カルボキシアルデヒド−果物のような、僅かに柑橘様
４−（４−ヒドロキシ−４メチルペンチル）−３−シクロヘキセンカルボキシアルデヒド−スズラン様香気
【００４８】
３）孤立二重結合を有する脂肪族及び芳香族炭化水素、アルコール、エステル及び〜Ｏ−、Ｎ−及び／又はＳ−複素環
α−及びγ−テルピネン−草のような柑橘の香気
α−テルピニルアセテート−ラベンダー及びベルガモット型
α−フェランドレン−柑橘の香気
イソプレゴール（８−ｐ−メンテン−３−オール）−冷却感を付与する
α−及びβ−ピネン−多くの揮発性油、例えばマンダリン果皮油の構成成分
フェノキシ酢酸アリルエステル−未熟成な、甘く、草のような果物のような香気
イソオイゲノール−クローブの香気
イソオイゲノールメチルエーテル−柔らかなクローブの香気
オイゲノールメチルエーテル−柔らかで香ばしく、僅かに草のような香気
オイゲノールアセテート−果物のようなクローブの香気
ファルネソール−シナノキの花の香気
ネロリドール−花の香気のベースの匂い
ローズオキシド（イソブテニルメチルテトラヒドロピラン）−バラ及び花の芳香
リナロールオキシド−ラベンダーの匂い
【００４９】
４）脂肪族共役ケトン
ノートカトン（４，４α−ジメチル−６−イソプロペニル−４，４α，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈナフタレン−２−オン）−クレープフルーツの香気
セドリルメチルケトン−長続きする木のような芳香
シス−ジャスモン−ジャスミンの香気
ジヒドロジャスモン−典型的なジャスミンの香気
６，７−ジヒドロ−１，１，２，３，３−ペンタメチル−４（５Ｈ）−インダノン−針葉樹様のジャコウの香気
３−メチル−２シクロペンテン−２−オール−１−オン−キャラメルの匂い
【００５０】
１種以上のこれらの風味剤は、一般に、組成物中に、組成物の約０．００１重量％〜約５重量％の量用いられる。
【００５１】
口腔ケア組成物は、所望により、メントール、メンチルエステル、及び他の誘導体、カルボキサミド、ケタール、ジオール、並びにこれらの混合物のような、約０．０４重量％〜１．５重量％の冷却剤を含む。本発明の組成物で有用な冷却剤の例は、「ＷＳ−３」として商業的に既知であるＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、「ＷＳ−２３」として既知のＮ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド、並びに、ＷＳ−５、ＷＳ−１１、ＷＳ−１４及びＷＳ−３０のようなシリーズの他のもののような、パラメンタンカルボキサミド剤である。更なる好適な冷却剤としては、高砂（Takasago）により製造されているＴＫ−１０として既知の３−１−メントキシプロパン−１，２−ジオール；ＭＧＡとして既知であるメントングリセロールアセタール；酢酸メンチル、アセト酢酸メンチル、ハールマン・アンド・ライマー（Haarmann and Reimer）により供給されるフレスコラット（Frescolat）（登録商標）として既知である乳酸メンチル、及びコハク酸モノメンチル（Ｖ．マネ（V. Mane）製の商標フィスクール（Physcool））のようなメンチルエステルが挙げられる。本明細書で使用するとき、メントール及びメンチルという用語は、これらの化合物の右旋性及び左旋性の異性体、並びにこれらのラセミ混合物を含む。ＴＫ−１０は、米国特許第４，４５９，４２５号（アマノ（Amano）ら、１９８４年７月１０日発行）に記載されている。ＷＳ−３及び他の剤は、米国特許第４，１３６，１６３号（ワトソン（Watson）ら、１９７９年１月２３日発行）に記載されている。
【００５２】
風味系は、典型的には、甘味剤を含む。好適な甘味剤としては、天然甘味剤及び人工甘味剤の両方を含む、当該技術分野において周知のものが挙げられる。幾つかの好適な水溶性甘味剤としては、キシロース、リボース、グルコース（ブドウ糖）、マンノース、ガラクトース、フルクトース（果糖）、ショ糖（砂糖）、マルトース、転化糖（フルクトースとショ糖由来のグルコースとの混合物）、部分的に加水分解したデンプン、コーンシロップ固形物、ジヒドロカルコン、モネリン、ステビオシド、及びグリチルリチンのような単糖類、二糖類、及び多糖類が挙げられる。好適な水溶性人工甘味剤としては、可溶性サッカリン塩、即ち、サッカリンナトリウム又はカルシウム塩、シクラメート塩、３，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのナトリウム塩、アンモニウム塩、又はカルシウム塩、３，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのカリウム塩（アセスルファム−Ｋ）、サッカリンの遊離酸型などが挙げられる。他の好適な甘味剤としては、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム）及び米国特許第３，４９２，１３１号に記載された物質のようなＬ−アスパラギン酸由来の甘味剤、Ｌ−α−アスパルチル−Ｎ−（２，２，４，４−テトラメチル−３−チエタニル）−Ｄ−アラニンアミド水和物、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリセリン及びＬ−アスパルチル−Ｌ−２，５，ジヒドロフェニル−グリシンのメチルエステル、Ｌ−アスパルチル−２，５−ジヒドロ−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−（１−シクロヘキシエン）−アラニン等のようなジペプチド系甘味剤が挙げられる。例えば、商品名スクラロースとして既知である通常の砂糖（ショ糖）の塩素化誘導体のような、天然素材の水溶性甘味剤由来の水溶性甘味剤、並びにタウマトコッカス・ダニエリ（thaumatoccous danielli）（タウマチンＩ及びＩＩ）のようなタンパク質系甘味剤が使用できる。組成物は、組成物の約０．１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％の甘味剤を含有するのが好ましい。
【００５３】
更に風味系は、唾液分泌剤、加温剤、及び麻酔剤を含んでよい。これらの剤は組成物中に、組成物の約０．００１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％の濃度で存在する。好適な唾液分泌剤としては、高砂製のジャンブ（Jambu）（登録商標）が挙げられる。加温剤の例は、トウガラシ及びベンジルニコチン酸のようなニコチン酸エステルである。好適な麻酔剤としては、ベンゾカイン、リドカイン、クローブの芽の油、及びエタノールが挙げられる。
【００５４】
他の活性剤
本組成物は、所望により、他の活性剤、特に、口腔病原菌及び歯垢、歯肉炎、歯周病及び口臭を含む、これらの病原菌により引き起こされる望ましくない状態に対する活性を提供する抗菌活性剤を含んでよい。このような剤に含まれるのは、ハロゲン化ジフェニルエーテル、フェノール及びその同族体を含むフェノール化合物、モノアルキル及びポリアルキル並びに芳香族ハロフェノール、レゾルシノール及びその誘導体、ビスフェノール化合物及びハロゲン化サリチルアニリド、安息香酸エステル及びハロゲン化カルバニリドのような非水溶性非カチオン性抗菌活性剤である。水溶性抗菌剤としては、四級アンモニウム塩及びビス−ビクアニド塩、並びにトリクロサンモノホスフェートが挙げられる。四級アンモニウム剤としては、四級窒素上の置換基のうちの１つ又は２つが炭素原子約８〜約２０個、典型的には約１０〜約１８個の炭素鎖長（典型的にはアルキル基）を有する一方、残りの置換基（典型的にはアルキル基又はベンジル基）は、炭素原子約１〜約７個のような、より少ない炭素原子数を有し、典型的にはメチル基又はエチル基であるものが挙げられる。臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化テトラデシルピリジニウム、臭化ドミフェン、塩化Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウム、臭化ドデシルジメチル（２−フェノキシエチル）アンモニウム、塩化ベンジルジメチルステアリルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、四級化５−アミノ−１，３−ビス（２−エチル−ヘキシル）−５−メチルヘキサヒドロピリミジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及び塩化メチルベンゼトニウムは、典型的な四級アンモニウム抗細菌剤の代表例である。その他の化合物は、米国特許第４，２０６，２１５号（ベイリー（Bailey）、１９８０年６月３日発行）に開示されているようなビス［４−（Ｒ−アミノ）−１−ピリジニウム］アルカンである。銅塩、亜鉛塩、及びスズ塩のような他の抗菌剤を含んでもよい。エンドグリコシダーゼ、パパイン、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、及びこれらの混合物を含む酵素も有用である。こうした剤は、米国特許第２，９４６，７２５号（ノリス（Norris）ら、１９６０年７月２６日）、及び同第４，０５１，２３４号（ギースキー（Gieske）ら、１９７７年９月２７日）に開示されている。好ましい抗菌活性剤としては、亜鉛塩、スズ塩、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、トリクロサン、トリクロサンモノホスフェート、及びチモールのような香味油が挙げられる。トリクロサン及びこの種の他の剤は、米国特許第５，０１５，４６６号（パラン，Ｊｒ．（Parran, Jr.）ら、１９９１年５月１４日発行）、及び同第４，８９４，２２０号（ナビ（Nabi）ら、１９９０年１月１６日）に開示されている。これらの物質は抗歯垢効果を提供し、典型的には組成物の約０．０１重量％〜約５．０重量％の濃度で存在する。
【００５５】
特に口内洗浄剤組成物の場合、好ましい活性物質は、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、カチオン性界面活性剤に分類される脂肪鎖（Ｃ＝１６）を有する四級アンモニウム化合物である（「米国薬局方（The United States Pharmacopeia）−２３、国民医薬品集（The National Formulary）」１９９５年、１８、３２９頁）。したがって、それは正電荷を有する親水性領域と疎水性領域の両方を有する。ＣＰＣは、多くの口腔細菌に対する抗菌活性を有することが示されている（Ｒ．Ｎ．スミス（R.N. Smith）ら、「塩化セチルピリジニウム、ジグルコン酸クロルヘキシジン及びオクテニジンジヒドロクロリドによる口腔細菌の属間共凝集の阻害（Inhibition of Intergeneric Co-aggregation Among Oral Bacteria by Cetylpyridinium Chloride, Chlorhexidine Digluconate and Octenidine Dihydrochloride）」（Ｊ．ｏｆ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１９９１年、第２６巻、４２２〜４２９頁）。ＣＰＣの作用機序は、この正電荷を有する分子の、細菌の細胞壁上の負の電荷を有するアニオン部位との相互作用能に依存する。塩化セチルピリジニウムは、本組成物中に、組成物の少なくとも約０．０３５重量％、典型的には、約０．０４５重量％〜約１．０重量％、又は約０．０５重量％から約０．１０重量％の濃度で含まれる。
【００５６】
本組成物に添加することができる別の任意の活性剤は、硝酸、塩化物、フッ化物、ホスフェート、ポロホスフェート、ポリホスフェート、シトレート、オキザラート、及びサルフェートを含む、カリウム、カルシウム、ストロンチウム、並びにスズの塩のような過敏性を制御する象牙質減感剤である。
【００５７】
上述した成分に加え、本組成物は、以下の項で記載する、口腔に許容可能なキャリア物質と集合的に呼ばれる追加の任意成分を含んでよい。
【００５８】
口腔に許容可能なキャリア物質
口腔に許容可能なキャリアは、局所的経口投与に好適な１種又はそれ以上の混和性のある固体又は液体賦形剤若しくは希釈剤を含む。本明細書で使用するとき、「混和性のある」とは、組成物の成分が、組成物の安定性及び／又は有効性を実質的に低下させるような方式で相互作用することなく、混合され得ることを意味する。
【００５９】
本発明のキャリア又は賦形剤としては、以下でより詳細に記載するように、歯磨剤、非研磨ゲル、歯肉縁下用ゲル、うがい薬又は口内洗浄剤、口内スプレー、チューインガム、薬用キャンディー、及び口臭予防用ミントの通常及び従来の成分を挙げることができる。
【００６０】
使用されるキャリアの選択は、基本的に、組成物が口腔内に導入される方法によって決定される。練り歯磨き、歯用ゲルなどのキャリア物質としては、米国特許第３，９８８，４３３号（ベネディクト（Benedict））で開示されているような、研磨材料、起泡剤、結合剤、保湿剤、風味剤、及び甘味剤などが挙げられる。二相性歯磨剤配合様のキャリア物質は、ルカコビッチ（Lukacovic）らによる米国特許第５，２１３，７９０号（１９９３年５月２３日発行）、同第５，１４５，６６６号（１９９２年９月８日発行）、及び同第５，２８１，４１０号（１９９４年１月２５日発行）、並びに、シェファー（Schaeffer）による米国特許第４，８４９，２１３号及び同第４，５２８，１８０号に開示されている。うがい薬、口内洗浄剤、又は口内スプレーのキャリア物質としては、典型的に、例えば米国特許第３，９８８，４３３号（ベネディクト）に開示されているような、水、風味剤、及び甘味剤などが挙げられる。薬用キャンディーのキャリア物質としては、典型的に、キャンディーベースが挙げられ、チューインガムのキャリア物質としては、例えば、米国特許第４，０８３，９５５号（グラベンシュテッター（Grabenstetter）他）のようにガムベース、風味剤及び甘味剤が挙げられる。香粉（Sachet）のキャリア物質としては、典型的には、匂い袋（sachet bag）、風味剤、及び甘味剤が挙げられる。歯周ポケットの中又は歯周ポケットの周りに活性物質を送達するために歯肉縁下用ゲルを使用する場合、例えば、米国特許第５，１９８，２２０号及び同第５，２４２，９１０号（ともにダマーニ（Damani））に開示されているように、「歯肉縁下用ゲルキャリア」が選択される。本発明の組成物の調製に好適なキャリアは、当該技術分野において周知である。それらの選択は、味、価格、及び貯蔵安定性などのような二次的考察に依存する。
【００６１】
本発明の組成物はまた、非研磨剤ゲル及び歯肉縁下用ゲルの形態であってもよく、これは水性であっても非水性であってもよい。更に別の態様では、本発明は、本組成物を含浸させた歯科用器具を提供する。歯科用器具は、歯及び口腔内の他の組織に直接接触するための器具を含み、この器具には、本組成物が含浸又はコーティングされている。歯科用器具は、デンタルフロス又はテープ、チップ、ストリップ及びフィルムの形態の、含浸された繊維及び高分子物質であってよい。
【００６２】
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、練り歯磨き、歯用ゲル及び歯磨き粉のような歯磨剤の形態である。このような練り歯磨き及び歯用ゲルの成分は、一般に、上記成分に加えて、歯科用研磨剤（約６％〜約５０％）、界面活性剤（約０．５％〜約１０％）、増粘剤（約０．１％〜約５％）、保湿剤（約１０％〜約５５％）、風味剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、冷却剤（約０．０１％〜約０．５％）、及び水（約２％〜約４５％）の１種又はそれ以上を含む。このような練り歯磨き又は歯用ゲルはまた、抗カリエス剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、及び抗結石剤（約０．１％〜約１３％）の１種又はそれ以上を含んでもよい。歯用粉末はもちろん、実質的に全ての非液体の成分を含有する。
【００６３】
本発明の他の好ましい実施形態は液体製品であり、うがい薬又は口内洗浄剤、口内スプレー、歯科溶液、及び洗浄溶液が挙げられる。このようなうがい薬及び口内スプレーの成分は、典型的には、上記成分に加えて、水（約４５％〜約９５％）、エタノール（約０％〜約２５％）、保湿剤（約０％〜約５０％）、界面活性剤（約０．０１％〜約７％）、風味剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、及び着色剤（約０．００１％〜約０．５％）の１種又はそれ以上を含む。このようなうがい薬及び口内スプレーはまた、抗カリエス剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）及び抗結石剤（約０．１％〜約３％）の１種又はそれ以上も含む。歯科用溶液の成分は一般的に、水（約９０％〜約９９％）、防腐剤（約０．０１％〜約０．５％）、増粘剤（約０％〜約５％）、風味剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、及び界面活性剤（０％〜約５％）の１種又はそれ以上を含む。
【００６４】
本発明の組成物に含まれてよい口腔に許容可能なキャリア又は賦形剤の種類については、具体的な非限定的な例とともに、次の項で論じる。
【００６５】
フッ化物源
組成物中にあるフッ化物イオン濃度をもたらすのに十分な量、水溶性フッ化物化合物を歯磨剤及び他の口腔用組成物中に存在させることは一般的であり、及び／又はそれが約０．００２５重量％〜約５．０重量％、好ましくは０．００５重量％〜約２．０重量％用いられるとき、抗カリエス効果を提供する。広範なフッ化物イオン生成物質を、本組成物中で可溶性フッ化物の供給源として使用することができる。好適なフッ化物イオン生成物質の例は、米国特許第３，５３５，４２１号（ブライナー（Briner）ら、１９７０年１０月２０日発行）及び同第３，６７８，１５４号（ウィダー（Widder）ら、１９７２年７月１８日発行）に見られる。代表的なフッ化物イオン源としては、フッ化第一スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、ナトリウムモノフルオロホスフェート、フッ化インジウム、フッ化アミン、及びその他多くのものが挙げられる。フッ化第一スズ及びフッ化ナトリウム、並びにこれらの混合物が好ましい。
【００６６】
研磨剤
本発明の組成物において有用な歯科用研磨剤は、多くの様々な物質を含む。選択される物質は、関心組成物中で混和性があり、象牙質を過度に削らないものでなければならない。好適な研磨剤としては、例えば、ゲル及び沈殿物を含むシリカ、不溶性のナトリウムポリメタホスフェート、水和アルミナ、炭酸カルシウム、オルトリン酸二カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、トリカルシウムホスフェート、ポリメタリン酸カルシウム、及び尿素とホルムアルデヒドとの粒子状縮合生成物のような樹脂性研磨剤物質が挙げられる。
【００６７】
本組成物に用いられる別の部類の研磨剤は、米国特許第３，０７０，５１０号（クーリー（Cooley）及びグレーベンシュテッター（Grabenstetter）、１９６２年１２月２５日発行）に記載されているような粒子状熱硬化性重合樹脂である。好適な樹脂としては、例えば、メラミン、フェノール樹脂、尿素、メラミン−尿素、メラミン−ホルムアルデヒド、尿素−ホルムアルデヒド、メラミン−尿素−ホルムアルデヒド、架橋エポキシド、及び架橋ポリエステルが挙げられる。
【００６８】
様々な種類のシリカ歯科用研磨剤は、歯のエナメル質又は象牙質を過度に削らない、優れた歯の洗浄及び研磨性能という独特の効果があるため好ましい。他の研磨剤と同様に、本明細書のシリカ砥粒研磨物質は、一般に、約０．１マイクロメートル〜約３０マイクロメートル、好ましくは約５マイクロメートル〜約１５マイクロメートルの範囲の平均粒径を有する。研磨剤は、沈澱シリカ、又はシリカキセロゲルのようなシリカゲルであってよく、米国特許第３，５３８，２３０号（ペイダー（Pader）ら、１９７０年３月２日発行）及び同第３，８６２，３０７号（ディギュリオ（DiGiulio）、１９７５年１月２１日発行）に記載されている。例としては、商品名「シロイド（Syloid）」としてＷ．Ｒ．グレース・アンド・カンパニー、デイビソン・ケミカル・ディビジョン（W.R. Grace & Company Davison Chemical Division）から販売されているシリカキセロゲル、並びにＪ．Ｍ．フーバーコーポレーション（J. M. Huber Corporation）から商品名ゼオデント（Zeodent）（登録商標）として市販されているもの、特に、ゼオデント（Zeodent）（登録商標）１１９、ゼオデント（Zeodent）（登録商標）１１８、ゼオデント（Zeodent）（登録商標）１０９、及びゼオデント（Zeodent）（登録商標）１２９という名称のシリカのような沈殿シリカ物質が挙げられる。本発明の練り歯磨きに有用なシリカ歯科用研磨剤の種類については、ウェイソン（Wason）の米国特許第４，３４０，５８３号（１９８２年７月２９日発行）、及び本発明の譲受人に共に譲渡された米国特許第５，６０３，９２０号（１９９７年２月１８日発行）、同第５，５８９，１６０号（１９９６年１２月３１日発行）、同第５，６５８，５５３号（１９９７年８月１９日発行）、同第５，６５１，９５８号（１９９７年７月２９日発行）、及び同第６，７４０，３１１号（２００４年５月２５日発行）に、より詳細に記載されている。
【００６９】
上に列挙した様々な等級のゼオデント（Zeodent）（登録商標）シリカ研磨剤の混合物のような、研磨剤の混合物を用いることができる。本発明の歯磨剤組成物中の研磨剤の総量は、典型的には約６重量％〜約７０重量％であり、練り歯磨きは、好ましくは組成物の約１０重量％〜約５０重量％の研磨剤を含有する。本発明の歯科用溶液、口内スプレー、うがい薬、及び非研磨剤ゲル組成物は、典型的には、少量の研磨剤しか含有しない又は研磨剤を全く含有しない。
【００７０】
抗結石剤
本組成物は所望により、ピロホスフェートイオン源として、ピロホスフェート塩のような追加の抗結石剤を含んでよい。本組成物に有用なピロホスフェート塩としては、ピロリン酸二アルカリ金属塩、ピロリン酸四アルカリ金属塩、及びこれらの混合物が挙げられる。無水和物並びに水和物の形の、二水素ピロリン酸二ナトリウム（Ｎａ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７）、ピロリン酸四ナトリウム（Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）、及びピロリン酸四カリウム（Ｋ４Ｐ２Ｏ７）が好ましい種である。本発明の組成物では、ピロホスフェート塩は、主に溶解しているピロホスフェート、主に溶解していないピロホスフェート、又は溶解したピロホスフェートと溶解していないピロホスフェートとの混合物の、の３つの形態のうちの１つの形態で存在することができる。
【００７１】
主に溶解しているピロホスフェートを含む組成物とは、少なくとも１種のピロホスフェートイオン源が、少なくとも約１．０％の遊離ピロホスフェートイオンを提供するのに十分な量である組成物を指す。遊離ピロホスフェートイオンの量は、約１％〜約１５％、１つの実施形態では約１．５％〜約１０％、及び別の実施形態では約２％〜約６％であってよい。遊離ピロホスフェートイオンは、組成物のｐＨに依存して多様なプロトン化状態で存在することができる。
【００７２】
主に溶解していないピロホスフェートを含む組成物とは、全ピロホスフェート塩の約２０％以下が組成物中に溶解し、好ましくは全ピロホスフェートの約１０％未満が組成物中に溶解した状態で含有されている組成物を指す。ピロリン酸四ナトリウム塩は、これらの組成物中の好ましいピロリン酸塩である。ピロリン酸四ナトリウムは、無水塩型若しくは十水和物型、又は歯磨剤組成物中において固形で安定な他の任意の種であってよい。塩は固体粒子状形態であり、これは結晶及び／又は非晶状態であってよく、塩の粒径は、好ましくは、審美的に許容可能であって、使用中容易に溶解するのに十分に小さい。これらの組成物の製造に有用なピロホスフェート塩の量は、歯石抑制に有効な任意の量であり、一般に、歯磨剤組成物の約１．５重量％〜約１５重量％、好ましくは約２重量％〜約１０重量％、最も好ましくは約３重量％〜約８重量％である。
【００７３】
組成物はまた、溶解しているピロホスフェート塩と溶解していないピロホスフェート塩との混合物を含んでもよい。前述のピロホスフェート塩のいずれを用いてもよい。
【００７４】
ピロホスフェート塩は、カーク・オスマー（Kirk-Othmer）の「工業化学百科事典（Encyclopedia of Chemical Technology）」（第３版、第１７巻、ワイリー−インターサイエンス・パブリッシャーズ（Wiley-Interscience Publishers）、１９８２年）に、より詳細に記載されている。
【００７５】
ピロホスフェート塩の代わりに又はピロホスフェート塩と組み合わせて用いられる任意の剤としては、合成アニオン性ポリマーとして既知の物質などが挙げられ、それには例えば米国特許第４，６２７，９７７号（ガファル（Gaffar）ら）に記載されている、ポリアクリレート及び無水マレイン酸又はマレイン酸とメチルビニルエーテルとのコポリマー（例えば、ガントレッツ（Gantrez））、並びに、例えばポリアミノプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、ジホスホネート（例えば、ＥＨＤＰ；ＡＨＰ）、ポリペプチド（ポリアスパラギン酸及びポリグルタミン酸など）、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００７６】
キレート剤
別の任意の剤は、グルコン酸、酒石酸、クエン酸、及びこれらの薬剤的に許容可能な塩のような、金属イオン封鎖剤とも呼ばれるキレート剤である。キレート剤は、細菌の細胞壁に見られるカルシウムを錯化することができる。キレート剤はまた、このバイオマスが損なわれないように保持するのに役立つカルシウムの架橋からカルシウムを取り除くことにより歯垢を崩壊させることができる。しかしながら、カルシウムに対する親和性が高すぎるキレート化剤を用いることは、結果として歯の脱灰をもたらす可能性があり、これは本発明の目的及び意図に反するために、望ましくない。好適なキレート化剤は、通常はカルシウム結合定数が約１０１〜１０５であり、歯垢及び結石の形成を低下させ、改善された洗浄を提供する。キレート剤は、金属イオンと錯体を形成する能力を有し、したがって、製品の安定性又は外観に対する悪影響を防ぐのにも役立つ。鉄又は銅のようなイオンのキレート化は、最終製品の酸化による変質の抑制に役立つ。
【００７７】
好適なキレート剤の例は、グルコン酸ナトリウム又はグルコン酸カリウム及びクエン酸ナトリウム又はクエン酸カリウム；クエン酸／クエン酸アルカリ金属塩混合物；酒石酸二ナトリウム；酒石酸二カリウム；酒石酸ナトリウムカリウム；酒石酸水素ナトリウム；酒石酸水素カリウム；ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、又はポリリン酸アンモニウム、並びにこれらの混合物である。本発明に用いるのに好適なキレート剤の量は、約０．１％〜約２．５％、好ましくは約０．５％〜約２．５％、より好ましくは約１．０％〜約２．５％である。
【００７８】
本発明に用いるのに好適な、更に他のキレート剤は、アニオン性高分子ポリカルボキシレートである。かかる物質は当該技術分野において周知であり、その遊離酸又は部分的に若しくは好ましくは完全に中和された水溶性アルカリ金属塩（例えばカリウム、好ましくはナトリウム塩）若しくはアンモニウム塩の形態で使用される。例としては、無水マレイン酸又はマレイン酸と、別の重合可能なエチレン性不飽和モノマー、好ましくは約３０，０００〜約１，０００，０００の分子量（Ｍ．Ｗ．）を有するメチルビニルエーテル（メトキシエチレン）との１：４〜４：１のコポリマーである。これらのコポリマーは、例えば、ＧＡＦケミカルズ・コーポレーション（GAF Chemicals Corporation）のガントレッツ（Gantrez）ＡＮ  １３９（分子量５００，０００）、ＡＮ  １１９（分子量２５０，０００）、及びＳ−９７医薬品等級（分子量７０，０００）として入手可能である。
【００７９】
他の有効な高分子ポリカルボキシレートとしては、無水マレイン酸とエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、又はエチレンとの１：１コポリマーであって、後者は、例えばモンサント（Monsanto）ＥＭＡ  Ｎｏ．１１０３、分子量１０，０００及びＥＭＡ等級６１として入手可能であるもの、並びにアクリル酸とメチル若しくはヒドロキシエチルメタクリレート、メチル若しくはエチルアクリレート、イソブチルビニルエーテル又はＮ−ビニル−２−ピロリドンとの１：１コポリマーが挙げられる。
【００８０】
更なる有効な高分子ポリカルボキシレートは、米国特許第４，１３８，４７７号（ガファル（Gaffar）、１９７９年２月６日）及び同第４，１８３，９１４号（ガファルら、１９８０年１月１５日）に開示されており、無水マレイン酸とスチレン、イソブチレン又はエチルビニルエーテルとのコポリマー；ポリアクリル酸、ポリイタコン酸及びポリマレイン酸；並びにユニロイヤル（Uniroyal）ＮＤ−２として入手可能な、分子量が１，０００程度しかないスルホアクリルオリゴマー（sulfoacrylic oligomer）が挙げられる。
【００８１】
界面活性剤
本組成物はまた、一般的に起泡剤とも呼ばれる界面活性剤を含んでもよい。好適な界面活性剤は、広いｐＨ範囲にわたって適度に安定及び発泡性であるものである。界面活性剤は、アニオン性、非イオン性、両性、双性イオン性、カチオン性、又はこれらの混合物であってよい。
【００８２】
本明細書で有用なアニオン性界面活性剤としては、アルキルラジカルに８個〜２０個の炭素原子を有するアルキルサルフェートの水溶性塩（例えば、アルキル硫酸ナトリウム）、及び８個〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性塩が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）及びココナツモノグリセリドスルホン酸ナトリウムは、この種のアニオン性界面活性剤の例である。他の好適なアニオン性界面活性剤は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウムのようなサルコシネート、タウレート、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、ラウロイルイセチオン酸ナトリウム、ラウレスカルボン酸ナトリウム、及びドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムである。アニオン性界面活性剤の混合物を使用することもできる。多くの好適なアニオン性界面活性剤が、米国特許第３，９５９，４５８号（アグリコーラ（Agricola）ら、１９７６年５月２５日発行）に開示されている。本組成物は、典型的には、約０．０２５％〜約９％、ある実施形態では約０．０５％〜約５％、他の実施形態では約０．１％〜約１％の濃度でアニオン性界面活性剤を含む。
【００８３】
別の好適な界面活性剤は、サルコシネート界面活性剤、イセチオネート界面活性剤、及びタウレート界面活性剤からなる群から選択されるものである。本明細書で用いるのに好ましいのは、サルコシン酸ラウロイル、サルコシン酸ミリストイル、サルコシン酸パルミトイル、サルコシン酸ステアロイル、及びサルコシン酸オレオイルの、ナトリウム塩及びカリウム塩のような、これらの界面活性剤のアルカリ金属塩又はアンモニウム塩である。サルコシン酸界面活性剤は、本発明の組成物中に、総組成物の約０．１重量％〜約２．５重量％、好ましくは約０．５重量％〜約２．０重量％で存在してよい。
【００８４】
本発明に有用なカチオン性界面活性剤としては、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ジ−イソブチルフェノキシエチル−ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ココナツアルキルトリメチルアンモニウムナイトライト、セチルピリジニウムフルオリドのような、約８個〜１８個の炭素原子を含有する１つのアルキル長鎖を有する脂肪族四級アンモニウム化合物の誘導体挙げられる。好ましい化合物は、米国特許第３，５３５，４２１号（ブライナー（Briner）ら、１９７０年１０月２０日）に記載されている四級アンモニウムフッ化物であるが、ここで四級アンモニウムフッ化物は、洗剤特性を有する。特定のカチオン性界面活性剤はまた、本明細書に開示された組成物中で殺菌剤として作用することもできる。クロルヘキシジンのようなカチオン性界面活性剤は、本発明に用いられるのに好適であるが、口腔の硬組織を着色する可能性があるために好ましくない。当業者はこの可能性について承知しており、この制限のみを念頭においてカチオン性界面活性剤を組み込むべきである。
【００８５】
本発明の組成物に用いることができる非イオン性界面活性剤としては、アルキレンオキシド基（本質的に親水性）と、本質的に脂肪族又はアルキル芳香族であってよい有機疎水性化合物との縮合によって生成される化合物が挙げられる。好適な非イオン性界面活性剤の例としては、プルロニック、アルキルフェノールのポリエチレンオキシド縮合物、エチレンオキシドとプロピレンオキシド及びエチレンジアミンの反応生成物との縮合から得られる生成物、脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、長鎖三級アミンオキシド、長鎖三級ホスフィンオキシド、長鎖ジアルキルスルホキシド、及びこのような物質の混合物が挙げられる。
【００８６】
本発明で有用な双性イオン性合成界面活性剤としては、脂肪族四級アンモニウム、ホスホニウム及びスルホニウム化合物の誘導体が挙げられ、その脂肪族ラジカルは直鎖又は分枝鎖であってよく、脂肪族置換基の１つは約８個〜約１８個の炭素原子を含有し、１つは例えばカルボキシ、スルホネート、スルフェート、ホスフェート又はホスホネートなどのアニオン性水溶性基を含有する。
【００８７】
好適なベタイン界面活性剤は、米国特許第５，１８０，５７７号（ポールフカ（Polefka）ら、１９９３年１月１９日発行）に開示されている。典型的なアルキルジメチルベタインとしては、デシルベタイン又は２−（Ｎ−デシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ）アセテート、ココベタイン又は２−（Ｎ−ココ（coc）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ）アセテート、ミリスチルベタイン、パルミチルベタイン、ラウリルベタイン、セチルベタイン、セチルベタイン、ステアリルベタインなどが挙げられる。アミドベタインは、ココアミドエチルベタイン、ココアミドプロピルベタイン、ラウラミドプロピルベタインなどにより例示される。ベタインの選択肢は、好ましくはココアミドプロピルベタイン、より好ましくはラウラミドプロピルベタインである。
【００８８】
増粘剤
練り歯磨き又はゲルの調製では、組成物に望ましい稠度を提供する、使用時に望ましい能動的な放出特性を提供する、貯蔵安定性を提供する、及び組成物の安定性を提供するなどのために、増粘剤を添加する。好適な増粘剤としては、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、天然及び合成粘土（例えば、ビーガム及びラポナイト）、並びに、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）及びカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウムのようなセルロースエーテルの水溶性塩の１種又は組み合わせが挙げられる。カラヤゴム、キサンタンガム、アラビアゴム、及びトラガカントゴムのような天然ゴムを使用してもよい。更に質感を改善するために、コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム又は超微粒子状シリカを増粘剤の一部として使用することもできる。
【００８９】
増粘剤又はゲル化剤として有用な、好適なカルボキシビニルポリマーとしては、ペンタエリスリトールのアルキルエーテル若しくはスクロースのアルキルエーテルで架橋されたアクリル酸のホモポリマーである、カルボマーが挙げられる。カルボマーは、Ｂ．Ｆ．グッドリッチ（B.F. Goodrich）からカーボポール（Carbopol）（登録商標）シリーズとして市販されており、カーボポール９３４、９４０、９４１、９５６、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００９０】
全練り歯磨き又はゲル組成物の約０．１重量％〜約１５重量％、好ましくは約２重量％〜約１０重量％、より好ましくは約４重量％〜約８重量％の量で典型的に存在する増粘剤を使用することができる。チューインガム、薬用キャンディー及び口臭予防用ミント、香粉、非研磨ゲル及び歯肉縁下用ゲルには、より高濃度で使用することができる。
【００９１】
保湿剤
本組成物の別の任意のキャリア物質は、保湿剤である。保湿剤は、練り歯磨き組成物が空気に曝されて硬化するのを避け、口への潤い感を組成物に与え、特定の保湿剤では、練り歯磨き組成物に望ましい甘い風味を付与するのに役立つ。保湿剤は、純保湿剤を基準にすると、一般に本明細書の組成物の約０重量％〜約７０重量％、好ましくは約５重量％〜約２５重量％含まれる。本発明の組成物に用いる好適な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、及びトリメチルグリシンのような食用多価アルコールが挙げられる。
【００９２】
様々なキャリア物質
商業的に好適な口腔用組成物の調製に使用される水は、好ましくは、イオン含量が少なく、有機不純物を含まないべきである。水は、一般に、本明細書の水性組成物の約９９重量％以下含まれる。この水の量は、添加される遊離水に加えて、ソルビトールのような他の物質と共に導入される水を含む。
【００９３】
本発明はまた、アルカリ金属重炭酸塩を含んでもよく、これは研磨、脱臭、緩衝及びｐＨ調節を含む多くの機能を提供し得る。アルカリ金属重炭酸塩は水に可溶性であり、安定化していない限り、水性系で二酸化炭素を放出する傾向がある。重炭酸ナトリウムは重曹としても知られ、一般に使用されるアルカリ金属重炭酸塩である。本組成物は、約０．５％〜約３０％、好ましくは約０．５％〜約１５％、最も好ましくは約０．５％〜約５％のアルカリ金属重炭酸塩を含有してよい。
【００９４】
本組成物のｐＨを、緩衝剤を用いることにより調整することができる。緩衝剤とは、本明細書で使用するとき、過酸化物の安定性のために、口内洗浄剤及び歯科用溶液のような水性組成物のｐＨを、好ましくは約ｐＨ４．０〜約ｐＨ６．０の範囲に調整するために用いることができる剤を指す。緩衝剤としては、重炭酸ナトリウム、モノナトリウムホスフェート、トリナトリウムホスフェート、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、酸性ピロリン酸ナトリウム、クエン酸、及びクエン酸ナトリウムが挙げられる。緩衝剤は典型的に、本組成物の約０．５重量％〜約１０重量％の濃度で含まれる。
【００９５】
ポロキサマーを本組成物に使用することができる。ポロキサマーは、非イオン性界面活性剤に分類され、乳化剤、結合剤、安定剤、及び他の関連する機能性剤としても機能し得る。ポロキサマーは、分子量が１，０００〜１５，０００超の範囲である、一級ヒドロキシル基で終端をなす二官能性ブロックポリマーである。ポロキサマーは、ＢＡＳＦによりプルロニクス（Pluronics）及びプルラフロ（Pluraflo）の商品名で販売されている。本発明に好適なポロキサマーは、ポロキサマー４０７及びプルラフロＬ４３７０である。
【００９６】
本組成物に使用することができる他の乳化剤としては、Ｂ．Ｆ．グッドリッチ（B.F. Goodrich）から入手可能なペミュレン（Pemulen）（登録商標）シリーズのような高分子乳化剤が挙げられ、これは、主に、疎水性物質用の乳化剤として有用な高分子量のポリアクリル酸ポリマーである。
【００９７】
また二酸化チタンを本組成物に添加してもよい。二酸化チタンは、歯磨剤組成物に不透明度を付与する白い粉末である。二酸化チタンは、一般的に、組成物の約０．２５重量％〜約５重量％含まれる。
【００９８】
本組成物中に用いることができる他の任意の物質としては、Ｃ１２〜Ｃ２０アルキルジメチコンコポリオール及びこれらの混合物のような、アルキル及びアルコキシ−ジメチコンコポリオールから選択されるジメチコンコポリオールが挙げられる。きわめて好ましいのは、アビル（Abil）ＥＭ９０の商品名で販売されているセチルジメチコンコポリオールである。ジメチコンコポリオールは一般に、約０．０１重量％〜約２５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約５重量％、より好ましくは約０．５重量％〜約１．５重量％の濃度で存在する。ジメチコンコポリオールは、歯の良好な感触効果を提供するのに役立つ。
【００９９】
使用法
本発明は、歯垢、歯肉炎、口臭の治療及び予防、歯の白化及び着色汚れ予防のような目的で、安定な過酸化物含有組成物を使用することにより、口腔を治療する方法にも関する。これらの組成物の効果は、組成物を繰り返し使用すると、時間と共に増加する場合がある。
【０１００】
本明細書の治療方法は、被験体の歯のエナメル質表面及び口内粘膜に、本発明による口腔用組成物を接触させることを含む。治療方法は、歯磨剤を用いたブラッシング、又は歯磨剤スラリー若しくは口内洗浄剤を用いるすすぎによる場合がある。他の方法としては、局所用口腔ゲル、義歯製品、口腔スプレー、又は他の形態を、被験体の歯及び口腔粘膜に接触させることが挙げられる。被験体は、その歯の表面が口腔用組成物に接触する、任意のヒト又は動物であってよい。「動物」とは、家庭用ペット若しくは他の家畜、又は捕獲されている動物を含むことを意味する。
【０１０１】
例えば治療方法は、歯磨剤組成物の１種を用いてヒトがイヌの歯をブラッシングすることを含むことができる。別の例としては、効果を確認するのに十分な時間、ネコの口を口腔用組成物ですすぐことが挙げられるであろう。チュー（chew）及びおもちゃのようなペットケア製品は、本口腔用組成物を含有するように配合することができる。組成物は、生皮、天然繊維又は合成繊維製のロープ、及びナイロン、ポリエステル又は熱可塑性ポリウレタン製の高分子物品のような、比較的柔軟であるが強くて丈夫な材料に組み込まれる。動物が製品を噛む、なめる又はかじるときに、組み込まれた活性要素が動物の口腔の唾液媒体中に放出され、これは効果的なブラッシング又は口内洗浄に匹敵する。
【実施例】
【０１０２】
以下の実施例は、本発明の範囲内にある実施形態を更に説明及び実証する。これらの実施例は単に例示することが目的であり、これらの多くの変更が発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく可能であるので、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１０３】
（実施例Ｉ）口内洗浄剤組成物
組成物の重量％で示された以下の成分を混合することにより、口内洗浄剤ＩＡ〜ＩＤを調製する。製剤ＩＡは、ラジカルスカベンジャーとしてグラスＨを含む。製剤ＩＢ〜ＩＤは、ポリマー担持キレート剤で処理し、フリーラジカルの形成をもたらす微量金属を低下させる。製剤ＩＣは、ラジカルスカベンジャーとして塩化第一スズを含有し、製剤ＩＤは、ラジカルスカベンジャーとして塩化第一スズ及び没食子酸プロピルを含有する。
【表２】
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【０１０４】
（実施例ＩＩ）組成物の安定性
４０℃、相対湿度７５％の保管条件下で、過酸化物、活性成分（塩化セチルピリジニウム）、及び風味成分の量の任意の変化を測定することにより、本組成物の安定性を評価した。
【０１０５】
過酸化水素を、キシレノールオレンジの存在下における、第一鉄から第二鉄イオンへの酸化に基づいて過酸化物を検出する、水性相溶性ペルオキソクアント（PeroXOquant）（商標）定量的過酸化物アッセイを用いて測定した。過酸化物は、まずソルビトールと反応し、それをペルオキシルラジカルに転換し、これは順次Ｆｅ２＋のＦｅ３＋への酸化を開始させる。Ｆｅ３＋はキシレノールオレンジ染料と錯体を形成し、紫色の生成物を生成させる。この錯体は、５９５ｎｍの波長で、マイクロプレート分光光度計を用いて測定され、試料中の過酸化水素が決定される。方法は、約１０％以下の誤差限界を有する。
【０１０６】
金属除去の効果
２バッチの製剤ＩＢを調製した。１バッチは、ポリマー担持キレート剤で処理して、フリーラジカルの形成をもたらす微量金属を低下させた。他方のバッチは処理しなかった。処理により、組成物中の金属含量及び金属介在性ラジカル活性が全体的に低下した。未処理及び処理試料中の金属濃度（μｇ／ｍＬ、ｐｐｂ）を以下の表１に報告する。エレメンタル・アナリシス社（Elemental Analysis Inc）（ケンタッキー州レキシントン（Lexington））にて、高解像度のＩＣＰ−ＭＳにより金属分析を実施した。試料中の数種の金属の量は、方法の検出限界（ＬＯＤ）を下回っており、このようなＬＯＤ未満として以下に報告する。
【表３】
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【０１０７】
酪酸エチル、リモネン、デカナール、サリチル酸メチル、カルボン、及びアネトール（各風味成分は０．００５％）からなる風味ミックスを組成物に添加した。得られる口内洗浄剤組成物を、５００ｍＬのペットボトルにパッケージ化し、４０℃、相対湿度７５％の状態で加速安定性試験用チャンバ上に定置した。上記方法を用いて試料中の過酸化物の量を測定したところ、有意な変化は検出されなかった。しかしながら、未処理試料中の風味成分がより分解されていることから証明されるように、処理試料に対して未処理試料中のラジカル活性が強かった。０日、１７日、及び３１日後の各風味成分の量を、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により評価した。結果を以下の表２に要約し、それは０日から１７日及び３１日後の、各成分及び総風味の低下（％）を示す。金属濃度を低下させる組成物処理は、分解により失われた特定の風味成分の量が減少したことにより証明されるように、風味の安定性を増大させた。数種の風味成分、例えば、サリチル酸メチルは、過酸化物の存在下で比較的安定であると思われるが、デカナール、リモネン及びアネトールのような他のものは、著しく分解を受け、組成物が金属除去処理を受けなかった場合、完全に失われていた。処理はまた、過酸化物の減少を阻害することにより組成物を安定化した。
【表４】
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【０１０８】
ラジカルスカベンジャーの効果
ラジカルスカベンジャーとしてグラスＨポリホスフェートを含む製剤ＩＡを、金属を除去する処理をしていない製剤ＩＢ（ラジカルスカベンジャーを含まない）の試料と比較した。製剤は、酪酸エチル、リモネン、デカナール、サリチル酸メチル、カルボン及びアネトール（各風味成分は０．００５％である）からなる風味ミックスを有していた。得られる口内洗浄剤組成物を５００ｍＬのペットボトルにパッケージ化し、４０℃、相対湿度７５％の状態で加速安定性試験用チャンバ上に定置した。０日、１７日、及び３１日後の各風味成分の量を、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により測定した。結果を以下の表３に要約し、それはポリホスフェートラジカルスカベンジャーの添加により、酪酸エチル、リモネン、デカナール、及びアネトールのような特定の風味成分の安定性が増大したことを示す。したがって、ラジカルスカベンジャーの添加及び金属除去処理の両方の方法を合わせると、製剤の安定性が著しく強化されるであろう。
【表５】
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【０１０９】
塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）の安定性
抗菌活性物質として、初濃度０．１０％の塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）を有する２バッチの製剤ＩＢ洗浄剤を調製した。１バッチをポリマー担持キレート剤で処理して、フリーラジカルの形成をもたらし得る微量金属を低下させた。他方のバッチは処理しなかった。得られる口内洗浄剤組成物を５００ｍＬのペットボトルにパッケージ化し、４０℃、相対湿度７５％の状態で加速安定性試験用チャンバ上に定置した。ＵＶ検出を含む高速液体クロマトグラフィーによりＣＰＣ濃度を測定した。結果を以下の表４に要約し、それは遷移金属不純物の減少がＣＰＣの分解を妨げることを示す。
【表６】
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【０１１０】
ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ技術（液体クロマトグラフィー−質量分析）により分解産物を詳細に研究し、ＣＰＣの分解経路が以下に示すようにヒドロキシルラジカルにより介在されていることを見出した。
【化５】
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【０１１１】
本明細書に開示されている寸法及び値は、列挙した正確な数値に厳しく限定されるものとして理解すべきではない。それよりむしろ、特に規定がない限り、こうした寸法はそれぞれ、列挙された値とその値周辺の機能的に同等の範囲との両方を意味するものとする。例えば、「４０ｍｍ」として開示された寸法は、「約４０ｍｍ」を意味することを意図する。
【０１１２】
本発明の「発明を実施するための形態」で引用したすべての文献は、関連部分において、本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用も、それが本発明に対する先行技術であることを容認するものとして解釈されるべきではない。本明細書における用語のいずれかの意味又は定義が、参照することにより組み込まれる文献における用語のいずれかの意味又は定義と対立する範囲においては、本明細書においてその用語に付与した意味又は定義が優先するものとする。
【０１１３】
本発明の特定の諸実施形態を図示し、記載したが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び修正を実施できることは当業者には自明であろう。したがって、本発明の範囲内にあるこのようなすべての変更及び修正を、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
【国際調査報告】
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