(57)【要約】  構造式（Ｉ）の化合物は、組織選択的様式であるアンドロゲン受容体（ＡＲ）のモジュレーターである。これらの化合物は衰弱した筋肉緊張力の増強に、及びアンドロゲン欠損を原因とする症状又はアンドロゲン投与により改善し得る症状、例えば、骨粗しょう症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発骨粗しょう症、歯周病、骨折、骨再構築手術後の骨損傷、骨格筋減少症、虚弱、皮膚老化、男性性機能低下、女性の閉経後症候群、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂肪血症、肥満、再生不良性貧血及び他の造血障害、炎症性関節炎と関節修復、ＨＦＶ消耗、前立腺がん、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腹部脂肪蓄積、メタボリック・シンドローム、ＩＩ型糖尿病、がん悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認識力低下、性機能不全、睡眠時無呼吸症、うつ病、早発卵巣不全、及び自己免疫疾患などの処置に、単独で又は他の活性薬剤との組合わせで有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2010506914.tif 000026
［式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺの１つは、−Ｎ又は−ＮＯであり、他の２つの部分は−ＣＨであり；
ｎは０、１、２、又は３であり；
【化２】
2010506914.tif 000027
はフェニル又はチオフェニルであり；
Ｒ１は以下から選択され：
ペルフルオロＣ１−６アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
アリールＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ１−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルケニル、
ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルキニル、及び
ヒドロキシＣ０−１０アルキル；
Ｒ２は以下から選択され：
シアノ、
アミノ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、
アリールＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８へテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８へテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８へテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８へテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、及び
アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ；
Ｒ３は以下から選択され：
水素、
ハロゲン、
ペルフルオロＣ１−６アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ１−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルケニル、
ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルキニル、及び
ヒドロキシＣ０−１０アルキル；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３において、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、へテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルは、それぞれ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニル、及びＮＨ２から選択される１個以上の基により置換されていてもよい］で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｓ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−［３−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−［３−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−（２−チエニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−（２−チエニル）プロパンアミド；
２−（５−ブロモ−２−チエニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；並びにその薬学的に許容され得る塩及び立体異性体から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは立体異性体の使用であって、衰弱した筋肉緊張力、骨粗しょう症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発骨粗しょう症、歯周病、骨折、骨再構築手術後の骨損傷、骨格筋減少症、虚弱、皮膚老化、男性性機能低下、女性の閉経後症候群、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂肪血症、肥満、再生不良性貧血、造血障害、関節炎症状と関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺がん、がん悪液質、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、認識力低下、性機能不全、睡眠時無呼吸症、良性前立腺肥大、腹部脂肪蓄積、メタボリック・シンドローム、ＩＩ型糖尿病、うつ病、早発卵巣不全、及び自己免疫疾患から選択される症状の治療又は予防のための、それを必要とする哺乳動物においての医薬の製造における使用。
【請求項４】
当該症状が骨粗しょう症である請求項３記載の使用。
【請求項５】
請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは立体異性体及び薬学的に許容され得る担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項６】
さらに、エストロゲン若しくはエストロゲン誘導体、単独又はプロゲスチン若しくはプロゲスチン誘導体との組合わせ、ビスホスホネート、抗エストロゲン若しくは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、カテプシンＫインヒビター、ｎＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ・インヒビター、破骨細胞液胞ＡＴＰアーゼインヒビター、破骨細胞受容体に結合するＶＥＧＦのアンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γの活性因子、カルシトニン、カルシウム受容体アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン若しくはその類似体、成長ホルモン分泌促進物質、ヒト成長ホルモン、インスリン様成長因子、ｐ３８プロテインキナーゼ・インヒビター、骨形態形成タンパク質、ＢＭＰ拮抗作用インヒビター、プロスタグランジン誘導体、ビタミンＤ若しくはビタミンＤ誘導体、ビタミンＫ若しくはビタミンＫ誘導体、イプリフラボン、フッ化塩、食事療法カルシウム・サプリメント、オステオプロテゲリン、アルファ−１アドレナリン作動性遮断剤、及び５−アルファ−リダクターゼ・インヒビターから選択される活性成分を含有してなる請求項５記載の組成物。
【請求項７】
当該ビスホスホネートがアレンドロネートである請求項６記載の組成物。
【請求項８】
請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは立体異性体と、薬学的に許容され得る担体とを組合わせることからなる医薬組成物の製造法。
【請求項９】
当該関節炎症状がリウマチ様関節炎及び骨関節症から選択される請求項３記載の使用。
【請求項１０】
当該症状が、衰弱した筋肉緊張力、骨格筋減少症、及びがん悪液質から選択される症状から選択される請求項３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−ヒドロキシ−２−フェニル／チオフェニル−プロピオンアミド誘導体、それらの合成、及びアンドロゲン受容体モジュレーターとしてのそれらの使用に関する。より詳しくは、本発明化合物は、組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）であり、したがって、アンドロゲン欠損を原因とする症状、又はアンドロゲンの投与によって改善し得る症状、例えば、骨粗しょう症、歯周病、骨折、虚弱、及び骨格筋減少症などの治療に有用である。さらに、本発明のＳＡＲＭは、低テストステロンと関連する精神障害、例えば、うつ病、性的機能不全、及び認識力低下などの治療に使用し得る。特定の組織におけるアンタゴニストであるＳＡＲＭは、上昇したアンドロゲンの濃淡又は活性が引き起こす症状、例えば、良性前立腺肥大及び睡眠時無呼吸症にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、ステロイド／甲状腺ホルモン核受容体のスーパーファミリーに属し、その外のメンバーはエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、糖質コルチコイド受容体、及び鉱質コルチコイド受容体である。ＡＲは身体の多くの組織中に発現され、その受容体を介して、アンドロゲン、例えば、テストステロン（Ｔ）及びジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などの生理的並びに病態生理学的作用が媒介される。構造的に、ＡＲは３つの機能的ドメイン、すなわち、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、ＤＮＡ−結合ドメイン、及びアミノ末端ドメインから構成される。ＡＲに結合し、内在性ＡＲリガンドの作用を模倣する化合物はＡＲアゴニストといい、他方、内在性ＡＲリガンドの作用を阻害する化合物はＡＲアンタゴニストと呼称する。
【０００３】
ＡＲに結合するアンドロゲンリガンドはリガンド／受容体複合体を誘導し、それが細胞の核に転位した後、核に存在する標的遺伝子のプロモーター又はエンハンサー領域内の調節ＤＮＡ配列（アンドロゲン応答要素という）に結合する。補助因子と命名される他のタンパク質が次に供給され、それが遺伝子転写に導く受容体に結合する。
【０００４】
アンドロゲン療法は、生殖障害及び一次又は二次の男性性機能低下症などの様々な男性障害を処置するためのものであった。さらに、多くの天然又は合成ＡＲアゴニストが、骨格筋障害、例えば、骨疾患、造血障害、神経筋疾患、リューマチ性疾患、消耗病などの治療について、及び女性のアンドロゲン欠損症などのホルモン置換療法（ＨＲＴ）について研究されてきた。さらに、ＡＲアンタゴニスト、例えば、フルタミド及びビカルタミドなどが前立腺がんの治療に使用されている。それ故、男性化及び高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）の抑制など、負のアンドロゲンの性質を示すことなく、所望の骨−及び筋肉−同化作用を生じる組織選択的様式で、ＡＲの機能を活性化（“作動させる”）し得る利用可能な化合物を入手することが有用である。
【０００５】
閉経後骨粗しょう症の骨に対するアンドロゲンの有益な作用は、テストステロンとエストロゲンの組合わせ投与による最近の研究において、文献的に証明された［Ｈｏｆｂａｕｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４０：２７１−２８６（１９９９）］。大規模に２年かけての二重盲検比較研究において、経口用の抱合エストロゲン（ＣＥＥ）とメチルテストステロンの併用剤が、脊椎と腰部の骨質量の増加を促進する上で有効であることが証明されたが、一方、抱合エストロゲン療法は単独で骨の喪失を防止した［Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．，４４：１０１２−１０２０（１９９９）］。
【０００６】
さらに、ＣＥＥとメチルテストステロンで治療した女性の場合、顔面紅潮が減少するという証拠がある；しかし、治療を受けた女性の３０％が、現行の薬物療法すべての併発症状であるニキビ及び顔面毛の有意な増加に悩まされた［Ｗａｔｔｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，８５：５２９−５３７（１９９５）］。メチルテストステロンをＣＥＥに加えると、他の研究でも見られるように、ＨＤＬレベルを低下させることも判明した。したがって、現行のアンドロゲン療法の脂質プロフィールによる男性化の可能性と影響は、組織選択的アンドロゲン受容体アゴニストを開発する上での理論的根拠を提供するものである。
【０００７】
アンドロゲンは、男性において骨の代謝に重要な役割を果たしている［Ａｎｄｅｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，“骨粗しょう症の発育不良男性におけるアンドロゲンの補足−骨無機質密度と心血管危険因子に対する６ヶ月治療の効果”，Ｂｏｎｅ，１８：１７１−１７７（１９９６）］。骨粗しょう症の発育不良男性においても、テストステロン処置に対する治療応答は、アンドロゲンが重要な骨同化作用を示すことを明らかにしている。平均腰椎ＢＭＤは、筋肉内投与したテストステロンエステル２５０ｍｇに応答して、５ないし６ヶ月で、０．７９９ｇｍ／ｃｍ２から０．８３９ｇ／ｃｍ２に増大した。したがって、ＳＡＲＭは男性の骨粗しょう症の治療に使用し得る。
【０００８】
アンドロゲン欠損は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を受けているＤ期前立腺がん（転移がん）の男性に起こる。内分泌精巣摘除術は持続性ＧｎＲＨアゴニストにより達成されるが、一方、アンドロゲン受容体遮断はＡＲアンタゴニストにより実施する。ホルモン遮断に反応して、これらの男性は顔面紅潮、有意な骨喪失、衰弱、及び疲労に悩まされた。Ｄ期前立腺がんの男性についての試行研究では、骨減少症（５０％対３８％）及び骨粗しょう症（３８％対２５％）が、ＡＤＴを受けなかった患者よりも、１年以上ＡＤＴを受けていた男性において、より一般的であった［Ｗｅｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｕｒｏｌｏｇｙ，５４：６０７−６１１（１９９９）］。腰部背柱ＢＭＤは、ＡＤＴを受けていた男性において有意に低かった。したがって、骨と筋肉に拮抗作用を欠く前立腺において組織選択的ＡＲアンタゴニストは、前立腺がんの治療に、単独で又は伝統的ＡＤＴへの添加剤として、有用な薬剤であり得る［参照：Ａ．Ｓｔｏｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．，８６：２７８７−２７９１（２００１）］。
【０００９】
組織選択的ＡＲアンタゴニストは、閉経後女性の多嚢胞性卵巣症候群をも治療し得る。参照：Ｃ．Ａ．Ｅａｇｌｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，“多嚢胞性卵巣症候群：フルタミドがエストラジオールとプロゲステロンによる阻害に性腺刺激ホルモン−放出ホルモン・パルス発生因子の感受性を回復するという証拠”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８５：４０４７−４０５２（２０００）。
【００１０】
ＳＡＲＭはまた、アンドロゲンが腎臓肥大及びエリスロポイエチン（ＥＰＯ）産生を刺激するため、ある種の造血障害をも治療し得る。組換えヒトＥＰＯが導入されるまで、アンドロゲンは慢性腎不全を原因とする貧血の治療に採用されていた。さらに、アンドロゲンは、軽度の再生不良性貧血及び骨髄異形成症候群の貧血患者において、血清ＥＰＯレベルを増加させる。貧血の治療は、ＳＡＲＭによって提供し得るような選択的作用を必要とする。
【００１１】
ＳＡＲＭはまた、肥満の治療に添加剤としての臨床上の価値をも有する。体脂肪を低下させるこの方法は、アンドロゲンの投与が肥満患者の皮下脂肪及び内臓脂肪を低下させるとする公表された観察によって支持される［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙ，ｅｔ  ａｌ．，“経口同化ステロイド処置は、非経口アンドロゲン処置では減少しない肥満老齢男性の腹部脂肪を減少させる、”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ，１９：６１４−６２４（１９９５）］、［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙ，ｅｔ  ａｌ．，“外来性アンドロゲンは肥満閉経後女性の身体組成と局所的体脂肪分布に影響する−臨床研究センター研究”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８１：２１９８−２２０３（１９９６）］。それ故、不所望のアンドロゲン作用を回避するＳＡＲＭは、肥満の治療に有益であり得る。
【００１２】
アンドロゲン受容体アゴニストはまた、特に男性において、メタボリック・シンドローム（インスリン抵抗性症候群、症候群Ｘ）に対しても治療価値を有し得る。男性における低レベルの全体及び遊離のテストステロン及び性ホルモン−結合グロブリン（ＳＨＢＧ）は、２型糖尿病、内臓肥満、インスリン抵抗性（高インスリン血症、異常脂質血症）及びメタボリック・シンドロームと関連するとされてきた。Ｄ．Ｌａａｋｓｏｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，２７（５）：１０３６−１０４１（２００４）；さらに参照：Ｄ．Ｌａａｋｓｏｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒｏ．Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ，１４９：６０１−６０８（２００３）；Ｐ．Ｍａｒｉｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ，１６：９９１−９９７（１９９２）；及びＰ．Ｍ▲ａ▼ｒｉｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓ．，１（４）：２４５−２５１（１９９３）。
【００１３】
アンドロゲン受容体アゴニストはまた、アルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患に対しても治療価値を有し得る。アンドロゲン受容体を介して神経保護を誘導するアンドロゲンの能力については、ハモンドら（Ｊ．Ｈａｍｍｏｎｄ，ｅｔ  ａｌ．，“ヒト一次ニューロンにおけるアンドロゲン受容体を介してのテストステロン媒介神経保護”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７７：１３１９−１３２６（２００１））が報告した。ガーラスら（Ｇｏｕｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．）は、テストステロンがアルツハイマーのβ−アミロイドの分泌を低下させ、それ故、ＡＤの治療に使用し得ると報告した［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９７：１２０２−１２０５（２０００）］。進行ＡＤに関係するタンパク質の過剰リン酸化の阻害経由メカニズムも記載されている［Ｓ．Ｐａｐａｓｏｚｏｍｅｎｏｓ，“テストステロンはグリコーゲンシンターゼ・キナーゼ−３βの活性化による熱ショックを防止するが、サイクリン依存性キナーゼ５及びｃ−Ｊｕｎ  ＮＨ２−末端キナーゼの場合は防止せず、同時にτの過剰リン酸化を排除する；アルツハイマー病との関連性”，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９９：１１４０−１１４５（２００２）］。
【００１４】
アンドロゲン受容体アゴニストはまた、筋肉の緊張力と強度に有益な作用を持ち得る。最近の研究は、「健常な性機能低下男性の生理的アンドロゲン置換が、無脂肪量、筋肉サイズ及び最大の自発性強度の有意な獲得と関連する」ことを証明している［Ｓ．Ｂｈａｓｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，１７０：２７−３８（２００１）］。
【００１５】
アンドロゲン受容体モジュレーターは、男女双方の低下した性欲を治療する上で有用であり得る。男性のアンドロゲン欠損は、減少した性欲に関係がある（Ｓ．Ｈｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８２：１５８−１６１）。低アンドロゲンレベルは、多くの女性において、彼女らの後期生殖可能年月での性的興味が減退していくことに寄与している［Ｓ．Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８４：１８８６−１８９１（１９９９）］。一研究において、循環する遊離のテストステロンは、疑いなく性欲と相関した。別の研究では、一次又は二次的副腎機能不全の女性が、生理学的ＤＨＥＡ置換（５０ｍｇ／日）に供された。プラシーボを服用した女性と比較して、ＤＨＥＡ服用女性は、性的な思考、興味、及び満足の頻度の増加を示した。Ｗ．Ａｒｌｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１０１３−１０２０（１９９９）；Ｋ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８６：２３９５−２４０１（２００１）も参照。
【００１６】
さらに、アンドロゲン受容体モジュレーターは認知障害の治療にも有用であり得る。最近の研究では、高用量経口エストロゲンが、単独に、又は高用量経口メチルテストステロンと組合わせて、４ヶ月間、閉経後女性に与えられた。認知試験は４ヶ月のホルモン処置の前後に評価した。この研究で見出されたことは、エストロゲン（１．２５ｍｇ）とメチルテストステロン（２．５０ｍｇ）の併用剤を受けた女性は、構築記憶作業に対して安定したレベルの行動力を維持したが、エストロゲン（１．２５ｍｇ）のみを受けた女性は行動力の低下を示した。Ａ．Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ，Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．５８：１５０−１５５（２００２）。
【発明の概要】
【００１７】
発明の要旨
本発明は、以下の構造式（Ｉ）：
【００１８】
【化１】
2010506914.tif 000002
【００１９】
で示される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは立体異性体、それらの使用、及び医薬組成物に関する。
【００２０】
これらの化合物は、アンドロゲン受容体アゴニストとして有効であり、特にＳＡＲＭとして有効である。それ故、それらはアンドロゲン欠損を原因とする症状、又はアンドゲンの投与により改善し得る症状の治療に有用である。
【００２１】
本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容され得る担体を含有してなる医薬組成物にも関する。
【００２２】
本発明において、我々はＡＲのリガンド媒介活性化、例えば、（ｉ）Ｎ−Ｃ相互作用、（ｉｉ）転写抑制、及び（ｉｉｉ）転写活性化などの輪郭を描く一連のインビトロ細胞アッセイ法を用いて、ＳＡＲＭとして機能する化合物を同定してきた。上記掲載の方法で同定した本発明のＳＡＲＭ化合物は、インビボで組織選択的ＡＲ作動性作用、すなわち、骨での作動性作用（骨粗しょう症のげっ歯類モデルでの骨形成促進）及び前立腺での拮抗作用（去勢げっ歯類での前立腺増殖に対する最小作用及びＡＲアゴニストが誘発する前立腺増殖の拮抗作用）を示す。
【００２３】
ＳＡＲＭと同定した本発明化合物は、アンドロゲン投与により改善し得るアンドロゲン欠損を原因とする疾患又は症状の治療に有用である。かかる化合物は女性及び男性の骨粗しょう症の治療に、単独療法として、又は骨再吸収のインヒビターと組合わせて、例えば、ビスホスホネート、エストロゲン、ＳＥＲＭ、カテプシンＫインヒビター、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、カルシトニン、及びプロトンポンプインヒビターなどと組合わせて使用することが理想的である。それらは骨形成を促進する薬剤、例えば、副甲状腺ホルモン又はその類似体とともに使用し得る。本発明のＳＡＲＭ化合物は、単独で、又は前立腺疾患、例えば、前立腺がん及び良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの治療用の他の薬剤と組合わせて、使用してもよい。さらに、本発明の化合物は、皮膚に対しては最小の影響（ニキビ及び顔面発毛）を示し、男性型多毛症の治療に有用であり得る。さらに、本発明の化合物は筋肉増殖を刺激することが可能であり、骨格筋減少症及び虚弱の治療に有用であり得る。それらは肥満の治療において、内臓脂肪を減少させるために使用し得る。さらに、本発明化合物は中枢神経系においてアンドロゲン作動性作用を示し、血管運動症候群（顔面紅潮）の治療に、またエネルギーと性欲の増強に有用であり得る。それらはアルツハイマー病の治療に使用し得る。
【００２４】
本発明化合物はまた、前立腺でアンドロゲンに拮抗し、骨の消耗を最小とする能力を有する故に、骨を修復するそれらの能力のため、又は抗アンドロゲン療法の代替物として、前立腺がんの治療に、単独で、又はＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニスト療法への添加剤として使用することも可能である。さらに、本発明の化合物は、それらが骨修復能力を有するため、抗アンドロゲンでの治療への添加剤として膵臓がんの治療に、又はそれらが抗アンドロゲン性であることから、骨節減剤として伝統的な抗アンドロゲン剤に勝る利点を提供する単一療法として使用し得る。さらに、本発明化合物は、赤血球細胞及び血小板などの血液細胞数を増加させ、再生不良性貧血などの造血障害の治療に有用であり得る。したがって、上記掲載のそれらの組織選択的アンドロゲン受容体作動性作用を考慮すると、本発明の化合物は、性機能低下（アンドロゲン欠損）男性におけるホルモン置換療法にとって理想的である。
【００２５】
本発明はまた腹部脂肪蓄積、メタボリック・シンドローム（‘インスリン抵抗性症候群’及び‘症候群Ｘ’としても知られる）、及びＩＩ型糖尿病の男性患者を安全に、特異的に治療することにも関わる。
【００２６】
発明の詳細な記載
本発明はアンドロゲン受容体モジュレーター、とりわけ、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）として有用な化合物に関する。本発明化合物は、
構造式（Ｉ）：
【００２７】
【化２】
2010506914.tif 000003
【００２８】
［式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺの１つは、−Ｎ又は−ＮＯであり、他の２つの部分は−ＣＨであり；
ｎは０、１、２、又は３であり；
【００２９】
【化３】
2010506914.tif 000004
【００３０】
はフェニル又はチオフェニルであり；
Ｒ１は以下から選択され：
ペルフルオロＣ１−６アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
アリールＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ１−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルケニル、
ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルキニル、及び
ヒドロキシＣ０−１０アルキル；
Ｒ２は以下から選択され：
シアノ、
アミノ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、
アリールＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８へテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８へテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８へテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８へテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、及び
アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ；
Ｒ３は以下から選択され：
水素、
ハロゲン、
ペルフルオロＣ１−６アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ１−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルケニル、
ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルキニル、及び
ヒドロキシＣ０−１０アルキル；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３において、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、へテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルは、それぞれ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニル、及びＮＨ２から選択される１個以上の基により置換されていてもよい］で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは立体異性体として記載される。
【００３１】
例示されるが、限定するものではない本発明化合物の例は、
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［１−オキシド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［１−オキシド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［１−オキシド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［（５−シクロプロピル−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
【００３２】
（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−ブチルアミド；
（２Ｓ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−ブチルアミド；
【００３３】
（２Ｒ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−ブチルアミド；
３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−ブチルアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−ブチルアミド；
２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
【００３４】
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
【００３５】
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−ブチルアミド；
（２Ｓ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−ブチルアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−プロピオンアミド；
ピロリジン−１−カルボン酸２−［（５−シクロプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル・エステル；
（２Ｓ）ピロリジン−１−カルボン酸２−［（５−シクロプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル・エステル；
（２Ｒ）ピロリジン−１−カルボン酸２−［（５−シクロプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル・エステル；
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは立体異性体である。
【００３６】
当業者が１個以上のＳｉ原子を本発明化合物に取り込ませ、化学的に安定であり、かつ容易に入手し得る出発物質から、当該技術分野における技術上公知の方法により容易に合成し得る化合物を提供し得ることは、理解される。
【００３７】
本発明化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有し得るものであり（記載例：Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ１１１９−１１９０）、ラセミ体、ラセミ体混合物として、また個々のジアステレオマーとして存在し、その可能な異性体とその混合物は、光学異性体も含めすべて本発明に包含される。
【００３８】
用語「アルキル」とは、合計１個ないし１０個の炭素原子、又はこの範囲内のいずれかの数値の直鎖又は分枝鎖のアルカン（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を意味するものとする。用語「Ｃ０アルキル」（「Ｃ０−８アルキルアリール」におけるように）とは、アルキル基が存在しないことを示すものとする。
【００３９】
用語「アルケニル」とは、合計２個ないし１０個の炭素原子、又はこの範囲内のいずれかの数値の直鎖又は分枝鎖のアルケンを意味するものとする。
【００４０】
用語「アルキニル」とは、２個ないし１０個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分枝又は環状の炭化水素基をいう。３つまでの炭素−炭素三重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは、２個ないし６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを含む。アルキニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、三重結合を含み得るし、また置換されたアルキニル基と指示されている場合は、置換されていてもよい。
【００４１】
本明細書にて使用する場合、「シクロアルキル」とは特定の炭素原子数を有する非芳香族環状炭化水素基であって、架橋していても、していなくても、又は構造的に制約されていてもよい。かかるシクロアルキルの例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−ナフタレン、メチレンシクロヘキシルなどである。本明細書にて使用する場合、「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」の例は、限定されるものではないが、以下のとおりである：
【００４２】
【化４】
2010506914.tif 000005
【００４３】
「アルコキシ」は、指定した炭素原子数の、酸素架橋を介して結合する環状又は非環状アルキルを表わす。それ故、「アルコキシ」は上記のアルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
【００４４】
「ペルフルオロアルキル」は、それらの対応する水素がフッ素原子と完全に置換わっている炭素原子１０個までのアルキル鎖を表わす。
【００４５】
本明細書にて使用する場合、「アリール」とは、各環の原子７個までの安定な単環性又は二環性炭素環を意味するものとし、その場合の少なくとも１個の環は芳香族である。かかるアリール要素の例は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、又はビフェニルである。アリール置換基が二環性であり、１個の環が非芳香族である場合、その結合は芳香環を介すると理解される。
【００４６】
用語へテロアリールは、本明細書にて使用する場合、各環の原子７個までの単環性又は二環性炭素環を表わし、その場合の少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含む。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、限定されるものではないが、アザベンゾイミダゾール、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリル、キノリル、キノキサリニル、イソキノリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロキノリニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミジゾピリジニル、テトラゾリル、及びインダニルである。下記ヘテロ環の定義でのように、「ヘテロアリール」もまた、窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含有すると理解される。該ヘテロアリール置換基が二環性であり、１個の環が非芳香族であるか、又はヘテロ原子を含まない場合、その結合はそれぞれ芳香環を介するか、又はヘテロ原子含有環を介すると理解される。
【００４７】
用語「アルキル」又は「アリール」又はそれらの接頭語根のいずれかが置換基の名称（例えば、アリールＣ０−８アルキル）で現れる場合、それは「アルキル」及び「アリール」について上に示したそれらの限定を含むと解釈されるものとする。指定した炭素原子数（例えば、Ｃ０−８）は、独立して、アルキル若しくは環状アルキル部分の炭素原子数をいうか、又はアルキルがその接頭語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分についてをいう。
【００４８】
当業者が認識するように、本明細書にて使用する場合、「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むものとする。
【００４９】
用語「ヘテロ環（ヘテロサイクル）」又は「ヘテロシクリル」は、本明細書にて使用する場合、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含む５員ないし１４員の芳香族又は非芳香族環系を意味するものとし、二環性基を包含する。したがって、「ヘテロシクリル」は、上記のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。さらに、「ヘテロシクリル」の例は、限定されるものではないが、以下のものを包含する：アザベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子を介して、又はヘテロ原子を介して起こり得る。
【００５０】
用語「アリールアルキル」及び「アルキルアリール」は、アルキルが上記定義のアルキル部分であり、アリールが上記定義のアリール部分からなるものである。アリールアルキルの例は、限定されるものではないが、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、及びナフチルエチルである。アルキルアリールの例は、限定されるものではないが、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジン、及びブチルピリジンである。
【００５１】
用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は、イオウ（Ｓ）原子を意味する。用語「オキソ」は、「＝Ｏ」を意味する。用語「カルボニル」は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００５２】
用語「置換された」とは、指定された置換基による置換が複数である場合も含むと見做す。複数置換基部分が開示されているか、又は特許請求されている場合、置換された化合物には、独立して、１個以上の開示された、又は特許請求された置換基部分が、１個又は複数、置換していてもよい。独立して置換されるとは、（２個以上の）置換基が同一又は異なり得ることを意味する。
【００５３】
いずれかの変数（例えば、Ｒ１、Ｒ４など）が、いずれかの置換基に、又は式（Ｉ）中に一度ならず存在する場合、各存在におけるその定義は、その他すべての存在のその定義から独立したものである。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、かかる組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００５４】
この開示全体を通して使用される標準的命名法のもとでは、指定された側鎖の末端部分が先ず記載され、結合点に向かって隣接する官能基がそれに続く。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は次の基に等価である：
【００５５】
【化５】
2010506914.tif 000006
【００５６】
本発明化合物の選択に際して、当業者は種々の置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４などが、化学構造の結合性についての周知の原則に従って選択されるものであることを認識しよう。
【００５７】
置換基から環系に引いた線は、そこに示した結合が置換可能な環原子のいずれかに結合し得ることを表す。環系が多環式である場合は、近位の環のみの適切な炭素原子のいずれかに結合が付着しているものとする。
【００５８】
本発明化合物上の置換基と置換パターンは、当業者が選択し、化学的に安定で、また容易に入手し得る出発物質から、当該技術分野で既知の方法並びに下記に提示する方法により容易に合成し得る化合物を提供し得るものであると理解される。置換基がそれ自体１個を超える基により置換されている場合、安定な構造が結果として生じる限り、それら複数の基は同じ炭素上にあってもよいし、異なる炭素上にあってもよいと理解される。“１個以上の置換基により置換されていてもよい”という文言は、“少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい”という文言と同等であると解釈すべきであり、そのような場合、一実施態様では、０ないし３個の置換基を有する。
【００５９】
本発明の一実施態様において、Ｘ、Ｙ、及びＺの１つは、−Ｎであり、他の２つの部分は−ＣＨである。この実施態様の一変形において、Ｙは−Ｎであり、Ｘ及びＺはそれぞれ−ＣＨである。
【００６０】
別の実施態様において、Ｘは−Ｎであり、Ｙ及びＺはそれぞれ−ＣＨである。
【００６１】
さらに別の実施態様において、Ｚは−Ｎであり、Ｘ及びＹはそれぞれ−ＣＨである。
【００６２】
本発明の一変形において、Ｙは−ＮＯであり、Ｘ及びＺのそれぞれは−ＣＨである。
【００６３】
本発明の別の実施態様において、Ｚは−ＮＯであり、Ｘ及びＹのそれぞれは−ＣＨである。
【００６４】
さらに別の実施態様において、Ｘは−ＮＯであり、Ｙ及びＺのそれぞれは−ＣＨである。
【００６５】
本発明の一実施態様において、
【００６６】
【化６】
2010506914.tif 000007
【００６７】
はフェニルである。
別の実施態様において、
【００６８】
【化７】
2010506914.tif 000008
【００６９】
はチオフェニルである。
本発明の一実施態様において、ｎは０である。別の実施態様において、ｎは２である。さらに別の実施態様において、ｎは２又は３である。一実施態様において、ｎは１である。
【００７０】
本発明の一実施態様において、Ｒ１は、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、及びＣ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルから選択される。
【００７１】
本発明の一実施態様において、Ｒ１は、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−１０アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルケニル、ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルキニル、及びヒドロキシＣ０−１０アルキルから選択される。この実施態様の一変形において、Ｒ１は、ペルフルオロＣ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルから選択される。
【００７２】
一実施態様において、Ｒ２は、シアノ、アミノ、ヒドロキシＣ０−１０アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８へテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ、カルボニルオキシＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、アリールオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、及びＣ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキルから選択される。
【００７３】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、シアノ、アミノ、ヒドロキシＣ０−１０アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、及びアリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノから選択される。
【００７４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、及びＣ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキルから選択される。本実施態様の一変形において、Ｒ２はペルフルオロＣ１−６アルキル又はＣ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキルである。
【００７５】
本発明の一実施態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８へテロシクリルＣ０−１０アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−１０アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルケニル、ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルキニル、及びヒドロキシＣ０−１０アルキルから選択される。
【００７６】
別の実施態様において、Ｒ３は水素及びハロゲンから選択される。
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の上記実施態様において留意すべきこととして、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、へテロシクリル、及びシクロアルキルは、それぞれ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニル、及びＮＨ２から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。
【００７７】
一実施態様において、本発明化合物は以下の化合物から選択される：
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−ブチルアミド；
（２Ｓ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−プロピオンアミド；（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−プロピオンアミド；及び
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−ブチルアミド。
【００７８】
別の実施態様において、本発明化合物は以下の化合物から選択される：
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−ブチルアミド；及び
その薬学的に許容され得る塩。
【００７９】
本発明化合物は、アンドロゲン受容体の組織選択的モジュレーター（ＳＡＲＭ）であることが判明している。一態様において、本発明化合物は、哺乳動物においてアンドゲン受容体の機能を活性化するために有用であり、特に、骨及び／又は筋肉組織におけるアンドロゲン受容体の機能を活性化するために、及び雄性個体の前立腺の、又は雌性個体の子宮のアンドロゲン受容体の機能を遮断若しくは阻害する（“拮抗する”）ために有用であり得る。
【００８０】
本発明のさらなる態様は、ＡＲアゴニストが誘発する雄性個体前立腺の、又は雌性個体子宮のアンドロゲン受容体の機能を減弱又は遮断するための式（Ｉ）の化合物の使用であるが、該化合物は育毛皮膚又は声帯には作用せず、また、骨及び／又は筋肉組織におけるアンドロゲン受容体の機能を活性化し、血中脂質レベルを制御する臓器（例えば、肝臓）では作用しない。
【００８１】
本発明の代表的化合物は、一般に、アンドロゲン受容体に対し、サブマイクロモルの結合親和性を示す。それ故、本発明化合物は、アンドロゲン受容体機能に関連する障害に苦しむ哺乳動物の処置に有用である。治療上有効な量の化合物は、その薬学的に許容され得る塩も含めて、アンドロゲン受容体機能に関連する障害、例えば、アンドロゲン欠損、アンドロゲン置換により軽快し得るか、又はアンドロゲン置換により改善し得る障害；例えば、衰弱した筋肉緊張力、骨粗しょう症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発骨粗しょう症、歯周病、骨折（例えば、椎骨破損及び非椎骨破損）、骨再構築手術後の骨損傷、骨格筋減少症、虚弱、皮膚老化、男性性機能低下、女性の閉経後症候群、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂肪血症、肥満、再生不良性貧血及び他の造血障害、膵臓がん、炎症性関節炎と関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺がん、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、がん悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認識力低下、性機能不全、睡眠時無呼吸症、うつ病、早発卵巣不全、及び自己免疫疾患などの治療のために、哺乳動物に投与する。治療は、かかる治療の必要な哺乳動物に、治療上有効な量の構造式（Ｉ）の化合物を投与することにより実施する。さらに、これらの化合物は、単独で、又は他の活性剤との組合わせで、医薬組成物中の成分として有用である。
【００８２】
一実施態様において、本発明化合物は、アンドロゲン欠損を原因とする雄性個体の症状、又はアンドロゲン置換により改善し得る症状、例えば、限定されるものではないが、骨粗しょう症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発骨粗しょう症、歯周病、ＨＩＶ消耗、前立腺がん、がん悪液質、肥満、関節炎症状、貧血、例えば、再生不良性貧血など、筋ジストロフィー、及びアルツハイマー病、認識力低下、性機能不全、睡眠時無呼吸症、うつ病、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腹部肥満、メタボリック・シンドローム、ＩＩ型糖尿病、及びアテローム性動脈硬化症などの治療に、単独又は他の活性薬剤との組合わせで使用し得る。治療は、かかる治療の必要な雄性個体に、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を投与することにより実施する。
【００８３】
「関節炎症状」又は「関節炎症状群」は、炎症性病巣が関節に、又は関節の何らかの炎症症状、最も顕著には骨関節症及びリウマチ様関節炎に限定される疾患をいう（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊａｎｕａｒｙ  １５，１９９２）。式（Ｉ）で示される化合物はまた、単独又は組合せで、炎症症状、例えば、ベーチェット病；滑液包嚢炎及び腱炎；ＣＰＰＤ沈着症；手根管症候群；エーラーズ・ダンロス症候群；線維性筋痛症；痛風；感染性関節炎；炎症性腸疾患；若年性関節炎；紅斑性狼瘡；ライム病；マルファン症候群；筋炎；骨関節症；不完全骨形成；骨壊死症；多発性動脈炎；リウマチ性多発筋痛症；乾癬性関節炎；レイノー現象；反射交感神経ジストロフィー症候群；ライター症候群；リウマチ様関節炎；強皮症；及びシェーグレン症候群などの治療又は予防に有用である。本発明の実施態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする関節炎症状の治療又は予防を包含する。それに次ぐ実施態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする骨関節症の治療又は予防である。参照：Ｃｕｔｏｌｏ  Ｍ，Ｓｅｒｉｏｌｏ  Ｂ，Ｖｉｌｌａｇｇｉｏ  Ｂ，Ｐｉｚｚｏｒｎｉ  Ｃ，Ｃｒａｖｉｏｔｔｏ  Ｃ，Ｓｕｌｌｉ  Ａ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００２  Ｊｕｎ；９６６：１３１−４２；Ｃｕｔｏｌｏ，Ｍ．Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ２０００  Ｎｏｖ；２６（４）：８８１−９５；Ｂｉｊｌｓｍａ  ＪＷ，Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒｉｎｋ  ＨＲ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９２  Ｏｃｔ−Ｄｅｃ；２８（３−４）：２３１−４；Ｊａｎｓｓｏｎ  Ｌ，Ｈｏｌｍｄａｈｌ  Ｒ．；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ２００１  Ｓｅｐ；４４（９）：２１６８−７５；及びＰｕｒｄｉｅ  ＤＷ．Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｂｕｌｌ  ２０００；５６（３）：８０９−２３。さらに参照：Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．４４９−４５１。
【００８４】
関節炎症状を治療するために組合わせて使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、併用療法に有用であるとして本明細書に開示した薬物のいずれかとともに使用し得るか、又は関節炎症状を治療又は予防するための既知薬物、例えば、コルチコステロイド、細胞傷害剤（又は他の疾患の改変又は軽減を誘発する薬物）、金処置剤、メトトレキセート、ＮＳＡＩＤ、及びＣＯＸ−２インヒビターなどの薬物とともに使用してもよい。
【００８５】
別の実施態様において、本発明化合物は、アンドロゲン欠損を原因とする雌性個体の症状、又はアンドロゲン置換により改善し得る症状、例えば、限定されるものではないが、骨粗しょう症、骨減少症、皮膚老化、糖質コルチコイド誘発骨粗しょう症、閉経後症候群、歯周病、ＨＩＶ消耗、がん悪液質、肥満、貧血、例えば、再生不良性貧血など、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、早発卵巣不全、認識力低下、性機能不全、うつ病、炎症性関節炎及び関節修復、アテローム性動脈硬化症、及び自己免疫疾患などの治療に、単独又は他の活性薬剤と組合わせて使用し得る。治療は、かかる治療の必要な雌性個体に、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を投与することにより実施する。
【００８６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、哺乳動物、例えば、ヒトなどの筋肉緊張力の増強にも有用である。構造式（Ｉ）の化合物は、伝統的なアンドロゲン枯渇療法の添加剤として前立腺がんの治療に使用し、骨を修復、骨損失を最小化、また骨無機質密度を維持することが可能である。この方法において、それらは伝統的なアンドロゲン枯渇療法とともに、以下の文献記載のものなど、ＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニストを含め、使用することが可能である：Ｐ．Ｌｉｍｏｎｔａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１０：７０９−７２０（２００１）；Ｈ．Ｊ．Ｓｔｒｉｃｋｅｒ，Ｕｒｏｌｏｇｙ，５８（Ｓｕｐｐｌ．２Ａ）：２４−２７（２００１）；Ｒ．Ｐ．Ｍｉｌｌａｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，５６：７６１−７７２（２０００）；及びＡ．Ｖ．Ｓｃｈａｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２８：１５７−１６９（１９９７）。構造式（Ｉ）で示される化合物は、前立腺がんの治療において、抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性化代謝物）、ニルタミド、及びビカルタミド（カソデックス（Ｃａｓｏｄｅｘ；商標））などと組合わせて使用し得る。
【００８７】
さらに、本発明化合物はまた、それらがアンドロゲン・アンタゴニストの性質であるために、又は抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性化代謝物）、ニルタミド、及びビカルタミド（カソデックス（Ｃａｓｏｄｅｘ；商標））への添加剤として、膵臓がんの治療に使用してもよい。
【００８８】
「がん（癌）を治療する」又は「がん（癌）の治療」という用語は、がん（癌）症状に冒されている哺乳動物に投与することをいい、またがん（癌）細胞を殺すことによりがん（癌）症状を軽減する作用をいうが、また、がん（癌）の増殖及び／又は転移を阻害するに至る作用をもいう。
【００８９】
構造式（Ｉ）の化合物は、脂質代謝に対する負の作用を最小とし得る。それ故、それらの組織選択的アンドロゲン・アゴニストの性質を考慮すると、本発明化合物は、性機能低下（アンドロゲン欠損）雄性個体におけるホルモン置換療法に対する既存の方法を超える利点を有する。
【００９０】
さらに、本発明の化合物は、赤血球細胞及び血小板などの血液細胞数を増加させることが可能であり、また、再生不良性貧血などの造血障害の治療のために使用し得る。
【００９１】
本発明の一実施態様においては、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与し、以下から選択される障害を治療又は改善する：衰弱した筋肉緊張力の増強、骨粗しょう症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発骨粗しょう症、歯周病、骨折、骨再構築手術後の骨損傷、骨格筋減少症、虚弱、皮膚老化、男性性機能低下、女性の閉経後症候群、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂肪血症、肥満、再生不良性貧血及びその他の造血障害、膵臓がん、炎症性関節炎と関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺がん、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、がん悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認識力低下、性機能不全、睡眠時無呼吸症、うつ病、早発卵巣不全、及び自己免疫疾患。
【００９２】
別の実施態様において、治療有効量の化合物を使用し、衰弱した筋肉緊張力、骨粗しょう症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発骨粗しょう症、歯周病、骨折、骨再構築手術後の骨損傷、骨格筋減少症、アルツハイマー病、及び虚弱から選択される障害を治療又は改善することが可能である。
【００９３】
別の実施態様において、本発明による化合物は、男性性機能低下、女性の閉経後症候群、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂肪血症、肥満、再生不良性貧血及びその他の造血障害、膵臓がん、炎症性関節炎と関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺がん、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、がん悪液質、筋ジストロフィー、認識力低下、性機能不全、睡眠時無呼吸症、うつ病、早発卵巣不全、及び自己免疫疾患などの障害を治療又は改善するために使用し得る。
【００９４】
本発明化合物は、それらのエナンチオマーとして純粋な形状で投与し得る。ラセミ混合物は多くの常套の方法のいずれかにより、それらの個々のエナンチオマーに分離し得る。これらはキラル・クロマトグラフィー、キラル補助体での誘導化と引き続くクロマトグラフィー又は結晶化による分離、及びジアステレオマー塩の分別結晶化である。
【００９５】
本明細書にて使用する場合、アンドロゲン受容体の「アゴニスト」として機能する本発明化合物は、アンドロゲン受容体に結合し、その受容体に特徴的な生理学的又は薬理学的な応答を起こす。「組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター」という用語は、ある種の組織において天然のリガンドの作用を模倣するが、他の組織では模倣しないアンドロゲン受容体リガンドをいう。「部分的アゴニスト」とは、適用する化合物の量に関わらず、受容体集団の最大活性化を誘導し得ないアゴニストである。「完全アゴニスト」は、所定の濃度でアンドロゲン受容体集団の完全な活性化を誘導する。アンドロゲン受容体の「アンタゴニスト」として機能する本発明化合物は、アンドロゲン受容体に結合し得、天然のアンドロゲン受容体リガンドにより正常に誘導されるアンドロゲン関連応答を遮断又は阻害することが可能である。
【００９６】
用語「薬学的に許容され得る塩」とは、無機若しくは有機の塩基及び無機若しくは有機の酸を含む薬学的に許容され得る非毒性塩基又は酸から調製される塩をいう。限定されるものではないが、無機塩基から誘導される代表的な塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などである。本発明の一変形において、該塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩から選択される。限定されるものではないが、薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩の例は、第一級、第二級、及び第三級のアミン、天然産置換アミンなどの置換されたアミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂などの塩であり、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどである。
【００９７】
本発明化合物が塩基性である場合、その塩は無機及び有機の酸を含む薬学的に許容され得る非毒性の酸から調製し得る。使用し得る代表的な酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などである。一変形において、該酸は、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸から選択される。
【００９８】
上記の薬学的に許容され得る塩及びその他の典型的な薬学的に許容され得る塩の調製については、文献（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（医薬用塩）”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９）に詳しく記載されている。
【００９９】
さらに留意すべきことは、本発明化合物が潜在的に内部塩又は双性イオンであることである；その理由は、生理的条件下で、該化合物の脱プロトン化酸部分、例えば、カルボキシル基などが、アニオン性であることがあり、この電荷がプロトン化された、又はアルキル化された塩基性部分、例えば、四級窒素原子のカチオン電荷に対して、分子内でバランスをとるからである。
【０１００】
用語「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師又はその他の臨床医が求めている、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を惹き出す構造式（Ｉ）の化合物の量を意味する。
【０１０１】
本明細書にて使用する場合の用語「組成物」は、特定量の特定成分を含んでなる生成物、並びに特定量の特定成分の組合わせから、直接又は間接的に生じるいずれかの生成物を包含するものとする。
【０１０２】
「薬学的に許容され得る」とは、その担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と相容性であり、その受容者に有害とならないものでなければならないことを意味する。
【０１０３】
用語「化合物の投与」及び「化合物を投与する」とは、本発明化合物又は本発明化合物のプロドラッグを、処置の必要な個体に提供することを意味すると理解すべきである。
【０１０４】
用語「組織選択的方法でアンドロゲン受容体が媒介する機能を調節すること」とは、（骨及び／又は筋肉の）同化組織（骨及び筋肉）において、前立腺、睾丸、精嚢、卵巣、子宮、その他の性付属組織などのアンドロゲン性（生殖）組織でのかかる調節なしに、選択的に（又は差別的に）アンドロゲン受容体が媒介する機能を調節することを意味する。一実施態様においては、同化組織におけるアンドロゲン受容体の機能が活性化され、一方、アンドロゲン組織におけるアンドロゲン受容体の機能は、遮断又は抑制される。別の実施態様においては、同化組織におけるアンドロゲン受容体の機能が遮断又は抑制され、他方、アンドロゲン組織におけるアンドロゲン受容体の機能は活性化される。
【０１０５】
本発明治療方法を実施するための、構造式（Ｉ）の化合物の投与は、構造式（Ｉ）で示される化合物の有効量を、かかる治療又は予防を必要とする患者に投与することにより実施する。本発明方法による予防的投与の必要性は、周知の危険因子を使用して決定する。個々の化合物の有効量は、最終の分析において、症例担当の臨床医により決定されるが、その量は、処置すべき確かな疾患、疾患の重篤度、及び患者が罹患する他の疾患又は症状、選択された投与ルート、患者が同時に必要とし得る他の薬物と処置、及び臨床家の判断における他の因子などの因子により決まる。
【０１０６】
投与量を固定して製剤化する場合、かかる併用生成物では、下記投与範囲内の本発明化合物及び認可された投与量範囲内での他の薬学的に活性な薬剤を使用する。本発明化合物は、別法として、組合わせ製剤が不適切である場合、既知の薬学的に許容され得る薬剤と連続して使用し得る。
【０１０７】
一般に、構造式（Ｉ）で示される化合物の１日の投与量は、成人１日あたり約０．０１ないし約１０００ｍｇの広い範囲で変り得る。例えば、投与量は約０．１ないし約２００ｍｇ／ｋｇの範囲である。経口投与の場合、当該組成物は処置すべき哺乳動物に対して症状により調整するために、活性成分として約０．０１ないし約１０００ｍｇ、例えば、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３．０、５．０、６．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、及び５００ミリグラムなどを含む錠剤の形状で提供される。
【０１０８】
投与量は単回日用量で投与してもよいし、あるいは１日の合計投与量を１日２回、３回又は４回の分割用量でも投与し得る。さらに、投与のために選択する個々の化合物の性質に基づき、投与量は頻度を少なくして、例えば、週ごとに、週に２回、月１回などとして投与し得る。勿論、単位用量は投与頻度を少なくしたために、相応に大きくなるだろう。
【０１０９】
鼻腔内ルート、経皮ルート経由、直腸若しくは膣坐剤により、又は静脈内溶液を介して投与する場合、薬用量投与は、勿論、投薬レジメンをとおして、断続的であるよりはむしろ継続的であろう。
【０１１０】
本発明を例証するのは、上記の化合物のいずれかと薬学的に許容され得る担体とを含有してなる医薬組成物である。さらに本発明を例証するのは、上記の化合物のいずれかと薬学的に許容され得る担体とを組合わせることにより製造される医薬組成物である。本発明を説明するのは、上記の化合物のいずれかと薬学的に許容され得る担体とを組合わせることを特徴とする医薬組成物の製造法である。
【０１１１】
本発明方法において医学用途に使用する組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの製剤は、構造式（Ｉ）で示される化合物を薬学的に許容され得るその担体とともに、及び任意に他の治療的に活性な成分を含有してなる。該担体は製剤の他の成分と相容性であり、製剤の受容者対象に有害ではないという意味で薬学的に許容されなければならない。
【０１１２】
それ故、本発明はさらに、構造式（Ｉ）で示される化合物を薬学的に許容され得るその担体とともに含有してなる医薬製剤を提供する。該製剤は、経口、直腸、膣内、鼻腔内、局所、及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内投与を含む）に適する製剤である。一実施態様において、該製剤は経口投与に適する製剤である。
【０１１３】
式（Ｉ）で示される化合物の適切な局所用製剤は、経皮デバイス、エーロゾル、クリーム、溶液、軟膏、ゲル、ローション、散布剤などである。本発明化合物を含有する局所用医薬組成物は、通常、薬学的に許容され得る媒体と混合して、活性化合物を重量で約０．００５％ないし約５％含有する。本発明化合物の投与に有用な経皮型皮膚パッチは、当業者周知のものである。
【０１１４】
該製剤は単位投与形態で提供可能であり、薬学の技術分野で既知の方法のいずれかで調製し得る。方法はすべて活性化合物と担体とを組合わせる工程を含み、その担体が１種以上の成分を構成する。一般に、該製剤は活性化合物を、液状担体、ワックス状固形担体又は微細分割した固形担体と一様に緊密に組合わせ、次いで、必要であれば、その生成物を所望の投与形態に形造ることにより調製する。
【０１１５】
経口投与に適する本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、錠剤、又はロゼンジなど、それぞれが既定量の活性化合物を含む別々の単位として；粉末又は顆粒として；又は水性液体若しくは非水性液体中の懸濁液若しくは溶液、例えば、シロップ、エリキシル、又はエマルジョンとして提供し得る。
【０１１６】
錠剤は、任意に１種以上の補助成分とともに圧縮又は成型することにより製造し得る。圧縮錠剤は、適切な機械で活性化合物を自由に流動する形状、例えば、粉末又は顆粒として、任意の補助成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、崩壊剤又は着色剤と混合して圧縮することにより製造し得る。成型錠剤は、適切な機械で、活性化合物を、好ましくは粉末の形状で、適当な担体との混合物として成型することにより製造し得る。適切な結合剤は、限定されるものではないが、デンプン、ゼラチン、グルコース若しくはベータ−ラクトースなどの天然糖、コーン甘味剤、アラビアゴム、トラガカント若しくはアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ガム、カルボキシメチル−セルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどである。これらの投与形態において使用される代表的な滑沢剤は、限定されるものではないが、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤は、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどである。
【０１１７】
経口液状形態、例えば、適切に風味を加えた懸濁剤又は分散剤（合成及び天然ガム、例えば、トラガカント、アラビアゴム、メチルセルロースなど）中のシロップ又は懸濁液などは、該溶液又は懸濁液に活性化合物を加えることにより製造し得る。使用し得るさらなる分散剤はグリセリンなどである。
【０１１８】
膣又は直腸投与用の製剤は、慣用の担体、すなわち、粘膜に対して非毒性、非刺激性であり、構造式（Ｉ）の化合物と相容性であり、保存中に安定であり、さらに構造式（Ｉ）の化合物と結合せず、またその放出に干渉しない基剤により、坐剤として提供し得る。適切な基剤は、カカオ脂（シオブローマオイル）、ポリエチレングリコール（カーボワックス及びポリグリコールなど）、グリコール−界面活性剤組合わせ、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（トゥイーン、ミルジュ、及びアーラセルなど）、グリセリン化ゼラチン、及び硬化植物油などである。グリセリン化ゼラチン坐剤を使用する場合、メチルパラベン又はプロピルパラベンなどの保存剤を使用し得る。
【０１１９】
活性薬物成分を含有する局所製剤は、当業者によく知られた種々の担体物質、例えば、アルコール、アロエ（ａｌｏｅ  ｖｅｒａ）ゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、ＰＰＧ２プロピオン酸ミリスチルなどと混和し、例えば、アルコール溶液、局所用クレンザー、クレンジングクリーム、スキンゲル、スキンローション、及びクリーム若しくはゲル形状のシャンプーなどを形成し得る。
【０１２０】
本発明化合物はリポソーム送達システム、例えば、小型単層小胞、大型単層小胞及び多層小胞の形状で投与することも可能である。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの多様なリン脂質から形成し得る。
【０１２１】
本発明化合物は、化合物分子をカップル結合させた個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用して、送達することもできる。本発明化合物はまた、目標を定め得る担体として可溶性ポリマーとカップル結合させることも可能である。かかるポリマーは、ポリビニル−ピロリドン、ピラン・コポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレン−オキシドポリリジンなどを包含し得る。さらに、本発明化合物は、薬物の制御放出を達成する際に有用な一群の生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリル酸エステル、及びヒドロゲルの架橋若しくは両親媒性ブロックコポリマーにカップル結合し得る。
【０１２２】
非経口投与に適する製剤は、受容者の血液と等張性であり得る活性化合物の無菌水性調製品を含んでなる製剤を含む。かかる製剤は、適切には、受容者対象の血液と等張性である化合物の溶液又は懸濁液を含んでなる。かかる製剤は、蒸留水、５％デキストロース／蒸留水若しくは食塩水及び活性化合物を含み得る。多くの場合、使用する溶媒に適切な溶解性を有する活性化合物の薬学的に、また薬理学的に許容され得る酸付加塩を使用することが有用である。また、有用な製剤は、適切な溶媒で希釈することにより、非経口投与に適する溶液を与える活性化合物を含んでなる濃縮溶液又は固体を含有してなる。
【０１２３】
本発明の医薬組成物及び方法は、さらに、以下を含む上記の症状の処置に通常適用される他の治療上の活性化合物を含み得る：骨粗しょう症、歯周病、骨折、骨再構築手術後の骨損傷、骨格筋減少症、虚弱、皮膚老化、男性性機能低下、女性の閉経後症候群、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂肪血症、例えば、再生不良性貧血などの造血障害、膵臓がん、アルツハイマー病、炎症性関節炎、及び関節修復。
【０１２４】
骨粗しょう症の処置及び予防のためには、抗再吸収剤、骨代謝剤、及び正確には定義されていないメカニズムを介して骨格に有益である他の薬剤、例えば、カルシウムサプリメント、フラボノイド、及びビタミンＤ類似体などから選択される少なくとも１種の骨強化剤と組合わせて、本発明化合物を投与し得る。歯周病、骨折、及び骨再構築手術後の骨損傷の症状はまた、これらの組合わせ処置から利益を受け得る。例えば、本発明化合物は、有効量の他の薬剤、例えば、エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ、カテプシンＫインヒビター、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、液胞ＡＴＰアーゼインヒビター、ポリペプチド・オステオプロテゲリン、ＶＥＧＦのアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、カルシトニン、プロテインキナーゼインヒビター、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）及び類似体、カルシウム受容体アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン放出ホルモン、インスリン様成長因子、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、ＢＭＰ拮抗作用インヒビター、プロスタグランジン誘導体、線維芽細胞増殖因子、ビタミンＤ若しくはその誘導体、ビタミンＫ若しくはその誘導体、ダイズイソフラボン、カルシウム塩、及びフッ素化塩などと組合わせて、効果的に投与し得る。歯周病、骨折、及び骨再構築手術後の骨損傷の症状はまた、これらの組合わせ処置から利益を得ることができる。
【０１２５】
本発明の一実施態様において、本発明化合物は、有効量の少なくとも１種の骨強化剤、エストロゲン及びエストロゲン誘導体、単独又はプロゲスチン若しくはプロゲスチン誘導体との組合わせ；ビスホスホネート；抗エストロゲン若しくは選択的エストロゲン受容体モジュレーター；αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト；カテプシンＫインヒビター；破骨細胞液胞ＡＴＰアーゼインヒビター；カルシトニン；及びオステオプロテゲリン；と組合わせて、効果的に投与し得る。
【０１２６】
骨粗しょう症の処置において、本発明化合物の活性は、抗再吸収剤：エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ、カルシトニン、カテプシンＫインヒビター、液胞ＡＴＰアーゼインヒビター、ランク／ランクル／オステオプロテゲリン経路に干渉する薬剤、ｐ３８インヒビター、又は破骨細胞生成若しくは破骨細胞活性化の他の阻害剤などの活性とは識別可能である。骨再吸収を阻害するよりもむしろ、構造式（Ｉ）の化合物は、骨形成の刺激を助長し、骨強度の重要な部分を担う、例えば、皮質骨に作用する。皮質骨の濃厚化は骨折のリスク、特に腰部の骨折のリスクの低減に実質的に寄与する。抗再吸収剤、例えば、エストロゲン又はエストロゲン誘導体、ビスホスホネート、抗エストロゲン、ＳＥＲＭ、カルシトニン、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ・インヒビター、液胞ＡＴＰアーゼインヒビター、及びカテプシンＫインヒビターなどの薬剤と、構造式（Ｉ）で示される組織ＳＡＲＭとの組合わせは、骨同化及び抗再吸収作用の相補的効果の故に、特に有用である。
【０１２７】
エストロゲン及びエストロゲン誘導体の代表例は、限定されるものではないが、エストロゲン活性を有するステロイド化合物、例えば、１７β−エストラジオール、エストロン、抱合エストロゲン（プレマリン；ＰＲＥＭＡＲＩＮ；登録商標）、エクイン・エストロゲン、１７β−エチニルエストラジオールなどである。エストロゲン又はエストロゲン誘導体は、単独で、又はプロゲスチン若しくはプロゲスチン誘導体と組合わせて使用し得る。プロゲスチン誘導体の例は、限定されるものではないが、ノルエチンドロン及び酢酸メドロキシ−プロゲステロンである。
【０１２８】
本発明化合物と組合わせても使用し得るビスホスホネート化合物の例は、限定されるものではないが、以下のとおりである：
（ａ）アレンドロネート（アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、アレンドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸一ナトリウム・三水和物又は４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム・三水和物としても知られる；米国特許第４，９２２，００７号明細書（Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．；１９９０年５月１日発行）；米国特許第５，０１９，６５１号明細書（Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ；１９９１年５月２８日発行）；米国特許第５，５１０，５１７号明細書（Ｄａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．；１９９６年４月２３日発行）；米国特許第５，６４８，４９１号明細書（Ｄａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．；１９９７年７月１５日発行）に記載；
（ｂ）［（シクロヘプチルアミノ）−メチレン］−ビス−ホスホネート（インカドロネート）；米国特許第４，９７０，３３５号明細書（Ｉｓｏｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．；１９９０年１１月１３日発行）に記載；
（ｃ）（ジクロロメチレン）−ビス−ホスホン酸（クロドロン酸）及びジナトリウム塩（クロドロネート）；ベルギー特許第６７２，２０５号明細書（１９６６）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  ３２，４１１１（１９６７）に記載；
（ｄ）［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］−ビス−ホスホネート（ＥＢ−１０５３）；
（ｅ）（１−ヒドロキシエチリデン）−ビス−ホスホネート（エチドロネート）；
（ｆ）［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］−ビス−ホスホネート（イバンドロネート）；米国特許第４，９２７，８１４号明細書（１９９０年５月２２日発行）に記載；
（ｇ）（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）−ビス−ホスホネート（ネリドロネート）；
（ｈ）［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビス−ホスホネート（オルパドロネート）；
（ｉ）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビス−ホスホネート（パミドロネート）；
（ｊ）［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ピリドロネート）；米国特許第４，７６１，４０６号明細書に記載；
（ｋ）［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］−ビス−ホスホネート（リセドロネート）；
（ｌ）｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン｝−ビス−ホスホネート（チルドロネート）；米国特許第４，８７６，２４８号明細書（Ｂｒｅｌｉｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．；１０８９年１１月２４日）に記載；
（ｍ）［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ゾレドロネート）；及び
（ｎ）［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］−ビス−ホスホネート（ミノドロネート）。
【０１２９】
本発明の方法及び組成物の一実施態様において、ビスホスホネートは：アレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、エチドロネート（ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、インカドロネート（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）、ミノドロネート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）、ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、オルパドロネート（ｏｌｐａｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロネート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、リセドロネート（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）、チルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）、これらビスホスホネート類の薬学的に許容され得る塩、及びその混合物から選択される。一変形において、該ビスホスホネートは、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート、チルドロネート、及びクロドロネートから選択される。このクラスのサブクラスにおいて、ビスホスホネートはアレンドロネート、その薬学的に許容されるその塩及びその水和物、及びその混合物である。アレンドロネートの特定の薬学的に許容され得る塩は、アレンドロン酸一ナトリウムである。アレンドロン酸一ナトリウムの薬学的に許容され得る水和物は、一水和物及び三水和物を包含する。リセドロネートの特定の薬学的に許容され得る塩は、リセドロン酸一ナトリウムである。リセドロン酸一ナトリウムの薬学的に許容され得る水和物は、ヘミ五水和物を包含する。
【０１３０】
なおさらに、抗エストロゲン化合物、例えば、ラロキシフェン（参照例：米国特許第５，３９３，７６３号明細書）、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ナフォキシデン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５，９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１，５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ、及びその塩など（参照例；米国特許第４，７２９，９９９及び４，８９４，３７３号明細書）は、構造式（Ｉ）の化合物と組合わせて、本発明の方法と組成物において使用し得る。これらの薬剤はＳＥＲＭとして、又はエストロゲンの経路と同様である、と信じられる経路を経る骨再吸収を阻害することにより、骨喪失を防止することが当該技術分野で知られている薬剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーターとしても知られている。
【０１３１】
代表的なＳＥＲＭは、限定されるものではないが、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、クロミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、及びレボルメロキシフェン［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ（選択的エストロゲン受容体モジュレーターの薬理学的概観），”Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｕｐｄａｔｅ，６：２１２−２２４（２０００）；Ｌｕｆｋｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２７：１６３−１８５（２００１），及び“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ＳＥＲＭｓ（ＳＥＲＭによるエストロゲン受容体の標的化），”Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：１４９−１５８  （２００１）］。
【０１３２】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストは骨再吸収を抑制し、骨粗しょう症などの骨障害の処置のために、構造式（Ｉ）のＳＡＲＭと組合わせて使用し得る。αｖβ３インテグリン受容体のペプチジル並びにペプチド模倣アンタゴニストは、科学文献及び特許文献両方に記載されている。例えば、参照は文献（Ｗ．Ｊ．Ｈｏｅｋｓｔｒａ  ａｎｄ  Ｂ．Ｌ．Ｐｏｕｌｔｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：１９５−２０４（１９９８））及びそこに引用された文献になされている：国際特許出願ＷＯ９５／３２７１０；ＷＯ９５／３７６５５；ＷＯ９７／０１５４０；ＷＯ９７／３７６５５；ＷＯ９８／０８８４０；ＷＯ９８／１８４６０；ＷＯ９８／１８４６１；ＷＯ９８／２５８９２；ＷＯ９８／３１３５９；ＷＯ９８／３０５４２；ＷＯ９９／１５５０６；ＷＯ９９／１５５０７；ＷＯ００／０３９７３号明細書；欧州特許出願ＥＰ８５３０８４；ＥＰ８５４１４０；ＥＰ８５４１４５号明細書；米国特許第５，２０４，３５０；５，２１７，９９４；５，６３９，７５４；５，７４１，７９６；５，７８０，４２６；５，９２９，１２０；５，９５２，３４１；６，０１７，９２５；及び６，０４８，８６１号明細書。
【０１３３】
他のαｖβ３アンタゴニストについては、以下の文献に記載されている：Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：２２８９−２２９２（１９９７）；Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１６５−３１７０（１９９８）；及びＲ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１７１−３１７６（１９９８）。
【０１３４】
様々のαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストについて記載する公開された特許及び特許出願の代表的な例は、限定されるものではないが、以下のとおりである：ベンズアゼピン、ベンゾジアゼピン及びベンゾシクロヘプテンを包含するもの―国際特許出願ＷＯ９６／００５７４、ＷＯ９６／００７３０、ＷＯ９６／０６０８７、ＷＯ９６／２６１９０、ＷＯ９７／２４１１９、ＷＯ９７／２４１２２、ＷＯ９７／２４１２４、ＷＯ９８／１４１９２、ＷＯ９８／１５２７８、ＷＯ９９／０５１０７、ＷＯ９９／０６０４９、ＷＯ９９／１５１７０、ＷＯ９９／１５１７８、ＷＯ９７／３４８６５、ＷＯ９９／１５５０６号明細書、及び米国特許第６，１５９，９６４号明細書；ジベンゾシクロヘプテン、及びジベンゾオキサピンを包含するもの−国際特許出願ＷＯ９７／０１５４０、ＷＯ９８／３０５４２、ＷＯ９９／１１６２６、ＷＯ９９／１５５０８号明細書，及び米国特許第６，００８，２１３及び６，０６９，１５８号明細書；フェノール制約を有するもの−国際特許出願ＷＯ９８／００３９５、ＷＯ９９／３２４５７、ＷＯ９９／３７６２１、ＷＯ９９／４４９９４、ＷＯ９９／４５９２７、ＷＯ９９／５２８７２、ＷＯ９９／５２８７９、ＷＯ９９／５２８９６、ＷＯ００／０６１６９号明細書、欧州特許ＥＰ０  ８２０，９８８、ＥＰ０  ８２０，９９１号明細書；及び米国特許第５，７４１，７９６、５７７３，６４４、５，７７３，６４６、５，８４３，９０６、５，８５２，２１０、５，９２９，１２０、５，９５２，２８１、６，０２８，２２３及び６，０４０，３１１号明細書；単環性環制約を有するもの−国際特許出願ＷＯ９９／２６９４５、ＷＯ９９／３０７０９、ＷＯ９９／３０７１３、ＷＯ９９／３１０９９、ＷＯ９９／５９９９２、ＷＯ００／００４８６、ＷＯ００／０９５０３号明細書、欧州特許ＥＰ０  ７９６，８５５、ＥＰ０  ９２８，７９０、ＥＰ０  ９２８，７９３号明細書、及び米国特許第５，７１０，１５９、５，７２３，４８０、５，９８１，５４６、６，０１７，９２６、及び６，０６６，６４８号明細書；及びニ環性環制約を有するもの−国際特許出願ＷＯ９８／２３６０８、ＷＯ９８／３５９４９、及びＷＯ９９／３３７９８号明細書、欧州特許ＥＰ０  ８５３，０８４号明細書、及び米国特許第５，７６０，０２８、５，９１９，７９２、及び５，９２５，６５５号明細書。
【０１３５】
以前にはカテプシンＯ２として知られていたカテプシンＫは、システイン・プロテアーゼであり、国際特許出願ＷＯ９６／１３５２３号明細書；米国特許第５，５０１，９６９及び５，７３６，３５７号明細書に記載されている。システイン・プロテアーゼ、具体的にはカテプシンは、腫瘍転移、炎症、関節炎、及び骨改造などの多くの疾患につながりをもっている。酸性のｐＨにおいて、カテプシンはＩ型コラーゲンを分解し得る。カテプシン・プロテアーゼ・インヒビターは、コラーゲン線維の分解を阻害することにより、破骨細胞骨再吸収を阻害し得るので、骨粗しょう症などの骨再吸収疾患の治療に有用である。限定されるものではないが、カテプシンＫインヒビターの例は、国際特許公開ＷＯ０１／４９２８８及びＷＯ０１／７７０７３号明細書に見出される。
【０１３６】
「スタチン」として知られるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ・インヒビタークラスのメンバーは、新しい骨の増殖の引き金を引き、骨粗しょう症の結果として失われた骨質量を元に戻すことが判明している（参照：Ｔｈｅ  Ｗａｌｌ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｆｒｉｄａｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ３，１９９９，ｐａｇｅ  Ｂ１）。それ故、スタチンは骨再吸収の治療を期待できる。ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ・インヒビターの例は、ラクトン化又はジヒドロキシ開環酸の形状のスタチン及びその薬学的に許容され得る塩及びエステルであり、限定されるものではないが、ロバスタチン（参照：米国特許第４，３４２，７６７号明細書）；シンバスタチン（参照：米国特許第４，４４４，７８４号明細書）；ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、特にそのアンモニウム塩又はカルシウム塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（参照：米国特許第４，３４６，２２７号明細書）；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（参照：米国特許第５，３５４，７７２号明細書）；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（参照：米国特許第５，２７３，９９５号明細書）；セリバスタチン、特にそのナトリウム塩（参照：米国特許第５，１７７，０８０号明細書）；ロスバスタチン（ＺＤ−４５２２としても知られる）（参照：米国特許第５，２６０，４４０号明細書）及びピタバスタチン（ＮＫ−１０４ともいわれる）；イタバスタチン、又はニスバスタチン（参照：国際特許出願公開番号ＷＯ９７／２３２００）などを包含する。
【０１３７】
破骨細胞嚢胞ＡＴＰアーゼ・インヒビターは、プロトン・ポンプ・インヒビターとも呼称し、構造式（Ｉ）のＳＡＲＭとともに使用し得る。破骨細胞の頂端膜に見出されるプロトンＡＴＰアーゼは、骨再吸収プロセスにおいて重要な役割を演じると報告されている。それ故、このプロトン・ポンプは、骨粗しょう症及び関連する代謝疾患の処置と予防に潜在的に有用な骨再吸収のインヒビター設計の魅力的な標的を代表する［参照：Ｃ．Ｆａｒｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，ＤＤＴ，４：１６３−１７２（１９９９）］。
【０１３８】
血管形成因子ＶＥＧＦは、破骨細胞上のその受容体に結合することにより、摘出した成熟ウサギ破骨細胞の骨再吸収活性を刺激することが示されている［参照：Ｍ．Ｎａｋａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４７３：１６１−１６４（２０００）］。それ故、破骨細胞受容体に結合するＶＥＧＦのアンタゴニスト、例えば、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１及びＦｌｔ−１などの開発が、骨再吸収の処置又は予防のさらなる方法を提供し得る。
【０１３９】
ペルオキシソーム増殖因子−活性化受容体−γ（ＰＰＡＲγ）の活性化因子、例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）などは破骨細胞様細胞形成及びインビトロでの骨再吸収を阻害する。文献に報告されている結果（Ｒ．Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４０：５０６０−５０６５（１９９９））は、骨髄細胞に対する局部メカニズム並びにグルコース代謝に関するシステムの一つを示している。限定されるものではないが、活性化因子、ＰＰＡＲγの例は、グリタゾン類、例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、及びＢＲＬ４９６５３である。
【０１４０】
また、カルシトニンは、構造式（Ｉ）のＳＡＲＭと一緒に使用することが可能である。カルシトニンはサーモン鼻腔スプレーとして優先的に使用されている（Ａｚｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ．１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；及びＳｉｌｖｅｒｍａｎ，“Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ，”Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２７：１８７−１９６，２００１）。
【０１４１】
また、プロテインキナーゼ・インヒビターは、構造式（Ｉ）のＳＡＲＭと一緒に使用することが可能である。キナーゼ・インヒビターは国際特許出願ＷＯ０１／１７５６２号明細書に開示されたインヒビターを包含し、一実施態様においては、ｐ３８のインヒビターから選択される。限定されるものではないが、本発明において有用なｐ３８インヒビターの例は、ＳＢ２０３５８０［Ｂａｄｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７９：１４５３−１４６１（１９９６）］である。
【０１４２】
骨同化剤は、骨タンパク質マトリックスの産生を増加させることにより、骨を構築することが知られた同化剤である。かかる骨同化剤は、例えば、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）及びそのフラグメントであり、例えば、天然産ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、そのままの、又は置換基を有するその類似体、特に、副甲状腺ホルモン皮下注射剤である。ＰＴＨは骨を形成する細胞、骨芽細胞の活性を増大させ、それによって新しい骨の合成を促進することが見出されている（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．８，２０００）。ヒトＰＴＨの注射用組換え型、フォルテオ（Ｆｏｒｔｅｏ）（テリパラチド；ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ）は骨粗しょう症の治療について、米国での規制当局の認可を受けている。
【０１４３】
本発明のＳＡＲＭと組合わせで有用なのは、カルシウム受容体アンタゴニストであり、このものは文献（Ｇｏｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５：１５９５−６０４（２０００））記載のように、ＰＴＨの分泌を誘導する。
【０１４４】
さらなる骨同化剤は、成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンなどであり、骨粗しょう症の処置のために、構造式（Ｉ）に相当する化合物とともに使用し得る。代表的な成長ホルモン分泌促進物質は、以下に開示されている：米国特許第３，２３９，３４５、４，０３６，９７９、４，４１１，８９０、５，２０６，２３５、５，２８３，２４１、５，２８４，８４１、５，３１０，７３７、５，３１７，０１７、５，３７４，７２１、５，４３０，１４４、５，４３４，２６１、５，４３８，１３６、５，４９４，９１９、５，４９４，９２０、５，４９２，９１６及び５，５３６，７１６号明細書；欧州特許公開番号０，１４４，２３０及び０，５１３，９７４号明細書；国際特許公開番号ＷＯ９４／０７４８６、ＷＯ９４／０８５８３、ＷＯ９４／１１０１２；ＷＯ９４／１３６９６、ＷＯ９４／１９３６７、ＷＯ９５／０３２８９、ＷＯ９５／０３２９０、ＷＯ９５／０９６３３、ＷＯ９５／１１０２９、ＷＯ９５／１２５９８、ＷＯ９５／１３０６９、ＷＯ９５／１４６６６、ＷＯ９５／１６６７５、ＷＯ９５／１６６９２、ＷＯ９５／１７４２２、ＷＯ９５／１７４２３、ＷＯ９５／３４３１１、及びＷＯ９６／０２５３０号明細書；論文：Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０，１６４０−１６４３（Ｊｕｎｅ  １１，１９９３）；Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８：１７７−１８６（１９９３）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，４：２７０９−２７１４（１９９４）；及びＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ，９２：７００１−７００５（１９９５）。
【０１４５】
インスリン様成長因子（ＩＧＦ）は、構造式（Ｉ）のＳＡＲＭと一緒に使用することが可能である。インスリン様成長因子は、インスリン様成長因子Ｉから、単独で、又はＩＧＦ結合タンパク質３及びＩＧＦＩＩと組合わせて選択し得る［参照：Ｊｏｈａｎｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ，“Ｔｈｅ  ＩＧＦｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ（代謝性骨疾患に対する有力な治療としてのＩＧＦ），”１９９６，Ｉｎ：Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；及びＧｈｉｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１０：１８４４−１８５２（１９９５）］。
【０１４６】
骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）もまた、構造式（Ｉ）のＳＡＲＭと一緒に使用することが可能である。骨形態形成タンパク質は、ＢＭＰ２、３、５、６、７、並びに関連する分子ＴＧＦベータ及びＧＤＦ５である［Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ（骨形態形成タンパク質），”１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；及びＷａｎｇ  ＥＡ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１１：３７９−３８３（１９９３）］。
【０１４７】
ＢＭＰ拮抗作用のインヒビターもまた、構造式（Ｉ）のＳＡＲＭと一緒に使用することが可能である。一実施態様において、ＢＭＰアンタゴニスト・インヒビターは、ＢＭＰアンタゴニストＳＯＳＴ、ノッギン（ｎｏｇｇｉｎ）、コルジン（ｃｈｏｒｄｉｎ）、グレムリン（ｇｒｅｍｌｉｎ）、及びダン（ｄａｎ）から選択される［参照：Ｍａｓｓａｇｕｅ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，  “Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（ＴＧＦ−ベータシグナル伝達の制御），”Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１４：６２７−６４４，２０００；Ａｓｐｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１６：４９７−５００，２００１；及びＢｒｕｎｋｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６８：５７７−８９（２００１）］。
【０１４８】
本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、骨粗しょう症などの骨喪失と関連する症状の処置のため、ポリペプチド・オステオプロテゲリンと組合わせ得る。該オステオプロテゲリンは、哺乳動物オステオプロテゲリン及びヒト・オステオプロテゲリンから選択し得る。腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーであるポリペプチド・オステオプロテゲリンは、骨粗しょう症などの骨喪失増大を特徴とする骨疾患を処置するために有用である。参照文献は、米国特許第６，２８８，０３２号明細書である。
【０１４９】
プロスタグランジン誘導体もまた、構造式（Ｉ）のＳＡＲＭと一緒に使用することが可能である。限定されるものではないが、プロスタグランジン誘導体の代表例は、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ及びその誘導体のアゴニストから選択される［Ｐｉｌｂｅａｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（プロスタグランジン及び骨代謝），”１９９６．Ｉｎ：  Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｄ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｗｅｉｎｒｅｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ，２８：２７５−２８１（２００１）］。
【０１５０】
線維芽細胞増殖因子もまた、構造式（Ｉ）のＳＡＲＭと一緒に使用することが可能である。線維芽細胞増殖因子は、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦ及びＦＧＦ活性をもつ関連ペプチドを含む［Ｈｕｒｌｅｙ  Ｆｌｏｒｋｉｅｗｉｃｚ，“Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｆａｍｉｌｉｅｓ（線維芽細胞増殖因子及び血管内皮細胞増殖因子ファミリー），”１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ］。
【０１５１】
骨再吸収インヒビター及び骨同化剤に加えて、正確には定義されていないメカニズムを介して、骨格にとって有益であることが知られている他の薬剤も存在する。これらの薬剤は、好ましくは、構造式（Ｉ）のＳＡＲＭと組合わせることが可能である。
【０１５２】
ビタミンＤ、ビタミンＤ誘導体及び類似体もまた、構造式（Ｉ）のＳＡＲＭと一緒に使用することが可能である。ビタミンＤ及びビタミンＤ誘導体は、例えば、Ｄ３（コレカルシフェロール）、Ｄ２（エルゴカルシフェロール）、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３［参照：Ｊｏｎｅｓ  Ｇ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ａｎｄ  ａｎａｌｏｇｓ（治療剤：ビタミンＤ及び類似体の薬理学的メカニズム），”１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｄ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ］。
【０１５３】
ビタミンＫ及びビタミンＫ誘導体もまた、構造式（Ｉ）のＳＡＲＭと一緒に使用することが可能である。ビタミンＫ及びビタミンＫ誘導体はメナテトレノン（ビタミンＫ２）を包含する［参照：Ｓｈｉｒａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１５：５１５−５２１（２０００）］。
【０１５４】
イプリフラボンを含むダイズ・イソフラボンは、構造式（Ｉ）のＳＡＲＭと一緒に使用することが可能である。
【０１５５】
フッ素化塩は、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）及びフルオロリン酸一ナトリウム（ＭＦＰ）を含め、構造式（Ｉ）のＳＡＲＭと一緒に使用することが可能である。食事療法カルシウムサプリメントもまた、構造式（Ｉ）のＳＡＲＭと一緒に使用することが可能である。食事療法カルシウムサプリメントは、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、及び天然のカルシウムを包含する（Ｈｅａｎｅｙ．Ｃａｌｃｉｕｍ．１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）。
【０１５６】
本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の処置のために、アルファ−１アドレナリン作動性遮断剤又は５アルファ・リダクターゼ・インヒビターとも組合わせ得る。限定されるものではないが、アルファ−１アドレナリン作動性遮断剤の例は、ドキサゾシン（ファイザー）、テラゾシンＨＣｌ（アボット）、タムスロシンＨＣｌ（ベーリンガー・インゲルハイム）、及びアルフゾシンＨＣｌ（サノフィ−シンセラボ）などである。限定されるものではないが、５アルファ・リダクターゼ・インヒビターの例は、構造式（Ｉ）の化合物を含む：
【０１５７】
【化８】
2010506914.tif 000009
【０１５８】
式中、Ｒは、（ａ）未置換であるか、又は１個ないし３個のハロゲン置換基で置換されるＣ１−１０アルキル；及び（ｂ）未置換であるか、又はハロゲン、メチル、及びトリフルオロメチルから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されたフェニル；から選択される；例えば、フィナステリド（メルク・エンド・カムパニー社）、ズタステリド（ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ）（アボダート；ＡＶＯＤＡＲＴ；グラクソ・スミス・クライン）、及びエプリステリド（ｅｐｒｉｓｔｅｒｉｄｅ）である。
【０１５９】
構造式（Ｉ）の化合物と組合わせて使用した場合、骨格に役立つように使用し得る、骨再吸収インヒビター、骨同化剤、及び他の薬剤についての日用量範囲は、当該技術分野で既知の範囲である。かかる組合わせにおいて、構造式（Ｉ）のＳＡＲＭについての日用量範囲は、成人あたり１日につき約０．０１ないし約１０００ｍｇ、約０．１ないし約２００ｍｇ／日、の範囲である。しかし、各薬剤の用量を減少させるための調整が、組合わせる薬剤の有効性を上昇させることで、なし得る。
【０１６０】
特に、ビスホスホネートを使用する場合、約２．５ないし約１００ｍｇ／日の投与量（遊離ビスホスホン酸として測定）、例えば、５ないし２０ｍｇ／日の範囲、又は約１０ｍｇ／日が、治療のために適切である。予防的には、約２．５ないし約１０ｍｇ／日、及び特に約５ｍｇ／日が、使用されるべきである。副作用の低下のためには、構造式（Ｉ）の化合物とビスホスホネートとの併用剤を週１回投与することが望ましい。週１回投与のためには、ビスホスホネートについて週あたり約１５ｍｇないし約７００ｍｇの範囲、及び構造式（Ｉ）の化合物について約０．０７ないし約７０００ｍｇの範囲の用量が、別々に、又は組合わせ形状で使用し得る。構造式（Ｉ）の化合物は好適には、特に、週１回の投与のために、制御放出送達デバイスで、投与し得る。
【０１６１】
アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、及び高脂肪血症の処置のためには、構造式（Ｉ）の化合物を１種以上のさらなる活性剤と組合わせて、効果的に投与し得る。さらなる活性剤又は活性剤類は、脂質改変化合物、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ・インヒビター、他の医薬活性を有する薬剤、及び脂質改変作用と他の医薬活性両方をもつ薬剤から選択し得る。限定されるものではないが、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ・インヒビターの例は、ラクトン化又はジヒドロキシ開環酸の形状のスタチン及びその薬学的に許容され得る塩及びエステルであり、限定されるものではないが、ロバスタチン（参照：米国特許第４，３４２，７６７号明細書）；シンバスタチン（参照：米国特許第４，４４４，７８４号明細書）；ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、特にそのアンモニウム塩又はカルシウム塩；パラバスタチン、特にそのナトリウム塩（参照：米国特許第４，３４６，２２７号明細書）；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（参照：米国特許第５，３５４，７７２号明細書）；アトロバスタチン、特にそのカルシウム塩（参照：米国特許第５，２７３，９９５号明細書）；セリバスタチン、特にそのナトリウム塩（参照：米国特許第５，１７７，０８０号明細書）；及びニスバスタチン（ＮＫ−１０４ともいわれる）（参照：国際特許出願公開番号ＷＯ９７／２３２００）などを包含する。
【０１６２】
構造式（Ｉ）の化合物と組合わせて使用し得るさらなる活性薬剤は、限定されるものではないが、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ・インヒビター；スクアレンエポキシダーゼ・インヒビター；スクアレンシンセターゼ・インヒビター（スクアレンシンターゼ・インヒビターとしても知られる）、アシル−コエンザイムＡ；コレステロール・アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、例えば、ＡＣＡＴ−１若しくはＡＣＡＴ−２の選択的インヒビター並びにＡＣＡＴ−１及び−２の二重インヒビター；ミクロソーム・トリグリセリド・トランスファータンパク質（ＭＴＰ）インヒビター；プロブコール；ナイアシン；コレステロール吸収インヒビター、例えば、ＳＣＨ−５８２３５（エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）及び１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとしても知られる）（記載：米国特許第５，７６７，１１５及び５，８４６，９６６号明細書）；胆汁酸金属イオン封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発剤；血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン；ヒト・ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン、及びチアゾリジンジオンとして知られる構造クラス内に含まれる化合物並びにそれらのＰＰＡＲγ、チアゾリジンジオン構造クラス外のアゴニスト；ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、クロフィブレート、微粉化フェノフィブレートを含むフェノフィブレート、及びゲムフィブロジル；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）及びＨＣｌ塩などの薬学的に許容され得るその塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）；葉酸又は薬学的に許容され得るその塩又はエステル、例えばナトリウム塩及びメチルグルカミン塩；ビタミンＣ及びＥ及びベータカロテンなどの抗酸化性ビタミン；ベータ−遮断薬；ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素インヒビター、例えば、エナラプリル及びカプトプリル；カルシウム・チャンネル遮断薬、例えば、ニフェジピン及びジルチアゼム；エンドセリン・アンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強するＬＸＲリガンドなどの薬剤；ビスホスホネート化合物、例えば、アレンドロネートナトリウム；及びシクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ、並びにこれらの症状の処置に有用であることが知られている他の薬剤である。
【０１６３】
構造式（Ｉ）の化合物と組合わせて使用した場合、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ・インヒビターの日用量範囲は、当該技術分野で既知の範囲に対応する。同様に、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ・インヒビター；スクアレンエポキシダーゼ・インヒビター；スクアレンシンセターゼ・インヒビター（スクアレンシンターゼ・インヒビターとしても知られる）、アシル−コエンザイムＡ；コレステロール・アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、例えば、ＡＣＡＴ−１若しくはＡＣＡＴ−２の選択的インヒビター並びにＡＣＡＴ−１及び−２の二重インヒビター；ミクロソーム・トリグリセリド・トランスファータンパク質（ＭＴＰ）インヒビター；プロブコール；ナイアシン；エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）を包含するコレステロール吸収インヒビター、胆汁酸金属イオン封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発剤；血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン；ヒト・ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；ＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６；ビタミンＢ１２；葉酸；抗酸化性ビタミン；ベータ−遮断薬；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素インヒビター；カルシウム・チャンネル遮断薬；エンドセリン・アンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強するＬＸＲリガンドなどの薬剤；ビスホスホネート化合物；及びシクロオキシゲナーゼ−２インヒビター；などの日用量範囲も、当該技術分野で既知の範囲に対応するが、構造式（Ｉ）の化合物との組合わせ作用により、その投与量は、組合わせ投与の場合には幾分低くなり得る。
【０１６４】
本発明の一実施態様は、哺乳動物における骨代謝回転マーカーに影響を及ぼす方法であって、式（Ｉ）に対応する化合物の治療有効量を投与することを特徴とする当該方法である。限定されるものではないが、骨代謝回転マーカーの例は、Ｉ型コラーゲンの尿中Ｃ−テロペプチド分解生成物（ＣＴＸ）、Ｉ型コラーゲンの尿中Ｎ−テロペプチド架橋物（ＮＴＸ）、オステオカルシン（骨Ｇｌａタンパク質）、二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＸＡ）、骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＳＡＰ）、定量的超音波（ＱＵＳ）、及びデオキシピリジノリン（ＤＰＤ）架橋から選択し得る。
【０１６５】
本発明の方法によると、組合わせの個々の成分は、治療の経過中、異なる時点で別個に、又は分割形状若しくは単一の組合わせ形状で同時に投与し得る。それ故、本発明はかかる同時又は交互の処置計画すべてを包含すると理解すべきであり、用語「投与する」とはそれに従って解釈すべきである。本発明化合物と他の薬剤との組合わせの範囲は、アンドロゲン欠損が惹き起こす疾患又はアンドロゲンの添加により軽快し得る疾患の治療に有用であると理解される。
【０１６６】
本発明化合物製造の説明に使用する略号：
ＡｃＯＨ：酢酸
ＢＯＣ：（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
ＢＯＣ２Ｏ：ニ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＨＴ：ジヒドロテストステロン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ：ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ：エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＢＳ：ウシ胎児血清
ＦＣＳ：ウシ胎児血清
ｈｒ：時間
ＨＡＰ：ヒドロキシアパタイト
ＨＥＰＥＳ：（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｙＢｏｐ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム
Ｒｔ又はｒｔ：室温
ＴＥＧＭ：結合バッファー
Ｔｉ（ＯＥｔ）４：チタニウム（ＩＶ）エトキシド
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【０１６７】
本発明化合物は、以下の反応工程図に示す反応を用いて、さらには文献既知であるか、又は実験手順に例示した他の標準的操作により調製し得る。それ故、以下の説明用の工程図は、掲載した化合物により、又は説明を目的として用いる特定の置換基により限定されるものではない。反応工程図に示す置換基の番号は、必ずしも請求項で用いる番号と相関するものではなく、多くの場合、先に定義した式（Ｉ）の定義のもとで可能とされる複数の置換基の代わりに、単一の置換基を化合物に結合させて示す。
【０１６８】
【化９】
2010506914.tif 000010
【０１６９】
【化１０】
2010506914.tif 000011
【０１７０】
【化１１】
2010506914.tif 000012
【０１７１】
【化１２】
2010506914.tif 000013
【０１７２】
反応工程図Ａに示すように、アミンＡ−２は水素化条件を経て、シアノピリジンＡ−１から調製した。酸Ｂ−３は文献記載の手法に従って調製した（Ｍｏｓｈｅｒ，Ｈ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６９，３４，２５４３）。出発物質としてＡ−２及びＢ−３を使用し、標準的なアミド形成手法を経由してアミドを調製した（反応工程図Ｂ）。反応工程図ＤはＤ−４類似体を調製するための反応経路を示した。Ｄ−３はフリーデル−クラフト反応のプロトコールに従って調製した。引き続く加水分解とアミド形成が所望の類似体Ｄ−４に導いた。
【実施例】
【０１７３】
実施例１
【０１７４】
【化１３】
2010506914.tif 000014
【０１７５】
１−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）メタンアミン（１−２）
７Ｎ−ＮＨ３／メタノール（アクロス・オルガニックス）３０ｍＬ中の市販品１−１（アクロス・オルガニックス；１．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル５ｇを加えた。この混合物を脱気し、風船水素化条件下に１時間処置した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮してアミン１−２を得た；これをさらに精製することなく、次工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ：計算値１７６．１４；実測値：Ｍ＋１＝１７７．１
【０１７６】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸（１−３）
カルボン酸１−３は、既知の方法に従って調製した（Ｍｏｓｈｅｒ，Ｈ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６９，３４，２５４３）。エステルのエナンチオマー混合物の分割は、文献に報告されているような酸の分別結晶の代わりに、キラル・パックＡＤ［３６０ｎｍ、９５％ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）と５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）］により実施した。（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸１−３の絶対配置はＲと決定した（測定値：［α］Ｄ＋２４．８，ｃ０．１，ＭｅＯＨ；文献値：［α］Ｄ＋２９．８，ｃ０．８，ＭｅＯＨ；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９４，５，１４７３）。
【０１７７】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝プロパンアミド（１）
１−３（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び１−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）メタンアミン１−２（０．０４４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１ｍＬに溶かし、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（０．０３４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、１−（３−メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０４８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を３時間攪拌した。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を希ＨＣｌ（ａｑ）で、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。粗残渣をメタノールに取り込み、逆相ＨＰＬＣで精製し、１を固形物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：実測値：Ｍ＋Ｈ＝３７９．９
【０１７８】
実施例２
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［１−オキシド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルプロパンアミド（２）
【０１７９】
【化１４】
2010506914.tif 000015
【０１８０】
ジクロロメタン３ｍＬ中の１（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、次いで、４０℃で４時間加熱した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ヘキサン）により精製し、２を固形物として得た。
ＨＲＭＳ：Ｍ＋１  計算値＝３９５．０８２５；実測値＝３９５．０８２５
【０１８１】
実施例３
２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド（３）
【０１８２】
【化１５】
2010506914.tif 000016
【０１８３】
３−シアノ−５−シクロプロピルピリジン（３−１）
ＴＨＦ中のＺｎＣｌ２（アルドリッチ；０．５Ｍ、１２０ｍＬ、６０ｍｍｏｌｅ）を乾燥フラスコに容れ、次いで、シクロプロピル・グリニヤール試薬（アルドリッチ；０．５Ｍ、１２０ｍＬ、６０ｍｍｏｌｅ）を室温で加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、ブロモピリジン３−１−１（アクロス；１０ｇ、５５ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物に窒素を５分間流し、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（アルドリッチ；３ｇ、３ｍｍｏｌｅ）及びｄｐｐｆ（アルドリッチ；３ｇ、６ｍｍｏｌｅ）を加えた。この混合物を８５℃で１２時間攪拌し、室温に冷やした。溶媒除去後に、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）を加えた。混合物をエーテル（×３）で抽出した。併合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、液体を得た；これをシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーを用いるＩＳＣＯで精製して、所望の生成物３−１を得た。
ＬＣ／ＭＳ，計算値：Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋１として＝１８６．１８；実測値：１８６．１
【０１８４】
５−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチルアミン（３−２）
オーブン乾燥した二頚丸底フラスコ中、３−１（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの７Ｎ−ＮＨ３／ＭｅＯＨに溶かした。容器に窒素を流し、次いで、ラネーＮｉを加えた。反応混合物を風船水素化条件下に６０分間処理した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、大量の塩化メチレンで洗った。次いで、濾液を減圧濃縮した。残渣をトルエンとの共沸混合物として３回乾燥し、所望の生成物３−２を固形物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値１４８．２；実測値（Ｍ＋Ｈ＋）：１４９．１
【０１８５】
２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド（３）
無水ＤＭＦ２ｍＬ中の１−３（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び３−２（０．０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、ＰｙＢＯＰ（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３時間攪拌した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を希ＨＣｌ（ａｑ）で洗い、次いで飽和食塩水で洗った。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。粗残渣をメタノールに取り込み、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、３をＨＣｌ塩として得た。
ＨＲＭＳ：計算値Ｍ＋１＝３５１．１３１５，実測値：３５１．１３０７
【０１８６】
実施例４
（Ｒ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド（４）
【０１８７】
【化１６】
2010506914.tif 000017
【０１８８】
３（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍＬに溶かし、次いで、ｍ−ＣＰＢＡ（０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で４時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をメタノールに取り込み、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、４を固形物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３６６．３；実測値（Ｍ＋Ｈ＋）：３６７．１
【０１８９】
実施例５、６、及び７
【０１９０】
【化１７】
2010506914.tif 000018
【０１９１】
化合物５
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝プロパンアミド（５）
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸１−３（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン５−１（アレイ；０．１８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＤＭＦに溶かし、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、１−（３−メチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（０．１７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３時間攪拌した。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を希ＨＣｌ（ａｑ）で、次いで食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。粗残渣をメタノールに取り込み、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、５を固形物として得た。
ＨＲＭＳ：計算値３７９．０８７６；実測値３７９．０８６５
【０１９２】
２−シクロプロピルイソニコチノニトリル５−２
乾燥フラスコに、ＴＨＦ中のＺｎＣｌ２（アルドリッチ；０．５Ｍ、１０８ｍＬ、５４ｍｍｏｌｅ）を加え、次いで、シクロプロピル・グリニヤール試薬（アルドリッチ；０．５Ｍ、１０８ｍＬ、５４ｍｍｏｌｅ）を室温で加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、クロロピリジン５−２−１（メイブリッジ；５ｇ、３６ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物に窒素を５分間流し、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（アルドリッチ；３ｇ、３ｍｍｏｌｅ）及びｄｐｐｆ（アルドリッチ；３ｇ、６ｍｍｏｌｅ）を加えた。この混合物を６０℃で１２時間攪拌し、室温に冷やした。ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）を加えて、反応を停止させた。溶媒を除去し、混合物をエーテル（×３）で抽出した。併合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、液体を得た；これをシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーを用いるＩＳＣＯで精製して、所望の生成物５−２を得た。
ＬＣ／ＭＳ，計算値：Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋１として＝１８６．１８；実測値：１８６．１
【０１９３】
（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）メチルアミン塩酸塩（５−３）
オーブン乾燥二頚丸底フラスコ中、２−シクロプロピルイソニコチノニトリル５−２（０．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの９Ｍ−ＮＨ３／ＭｅＯＨに溶解した。容器に窒素を流し、ラネーＮｉを加えた。この混合物を風船水素化条件下で処理した。混合物を６０分間攪拌した。次いで、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、大量の塩化メチレンで洗った。濾液を減圧下に濃縮した。１０ｍＬの１Ｎ−ＨＣｌを加え、次いで、減圧下に除去した。残渣をトルエンとの共沸混合物として３回乾燥し、所望の生成物５−３をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値１４８．２  実測値（Ｍ＋Ｈ＋）：１４９．１
【０１９４】
化合物６
（２Ｒ）−Ｎ−［（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド（６）
無水ＤＭＦ３ｍＬ中の１−３（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）メチルアミン塩酸塩５−３（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、ＰｙＢＯＰ（１．５ｇ、２．９ｍＭｏｌ）を加え、その溶液を２時間攪拌した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。併合した有機層を希ＨＣｌ（ａｑ）で、次いで飽和食塩水で洗った。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に濃縮した。粗残渣をメタノールに取り込み、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、６をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３５０．３  実測値（Ｍ＋Ｈ＋）：３５１．０
【０１９５】
３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタン酸（５−４）
カルボン酸５−４は既知方法（Ｍｏｓｈｅｒ，Ｈ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６９，３４，２５４３）に従って調製した。エステルのエナンチオマー混合物の分割は、文献に報告されているような酸の分別結晶の代わりに、キラル・パックＡＤ［３６０ｎｍ、９５％ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）と５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）］により実施した。ペンタフルオロエチル類似体は、それぞれ、１８分と２１分に２つのピークを与えた。生化学的アッセイにおいて活性なカップル結合化合物（例えば、７）を与える酸は、第二のピーク（ＲＴ＝２１ｍｉｎ、［α］Ｄ＋４．４、ｃ０．１、ＭｅＯＨ）のものであった。
【０１９６】
化合物７
（Ｒ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ブチルアミド（７）
（２Ｒ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタン酸５−４（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチルアミン５−１（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＤＭＦに溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、ＰｙＢＯＰ（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３時間攪拌した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。併合した有機層を希ＨＣｌ（ａｑ）で洗い、次いで飽和食塩水で洗った。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。粗残渣をメタノールに取り込み、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、所望の生成物７を固形物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃａｌ：４２８．２  実測値（Ｍ＋Ｈ＋）：４２９．０
【０１９７】
実施例８
【０１９８】
【化１８】
2010506914.tif 000019
【０１９９】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸エチル（６−３）
塩化４−フルオロフェニルマグネシウム６−１（アルドリッチ；２．０Ｍ−ＴＨＦ、１４．７ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のトリフルオロピルビン酸エチル６−２（アルドリッチ；５．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に−７８℃で滴下し、得られる溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで冷却浴を除いた。反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液に１Ｎ−ＨＣｌを加えて反応を停止させ、次いでＥｔ２Ｏで抽出した。有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に溶媒を除去した。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出し、精製すると、ラセミエステルの混合物を澄明な粘稠油として得た。キラルＨＰＬＣ、キラセルＡＤ（１０ｃｍ、３００ｍｌ／分、５％（１：１ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）／ヘキサン；０．１％ＤＥＡ）により分離し、６−３を澄明な粘稠油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０２００】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（６−４）
１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の６−３（２．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られる溶液を室温で１時間攪拌した。この溶液を１Ｎ−ＨＣｌで酸性とし、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、６−４を粘稠な無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０２０１】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−プロピオンアミド（８）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸６−４（０．０６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、塩化（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミニウム１−２（０．０６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及び４−メチルモルホリン（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰｙＢＯＰ（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）により室温で処理した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水、１０％Ｋ２ＣＯ３、及び飽和食塩水で洗った。有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出精製し、８を無色固形物として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９７．０７８５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０２０２】
実施例９〜１５
実施例９、１０、１１、１２、１３、１４，及び１５は適切な出発物質を用いて、実施例８に記載したプロトコールと同じプロトコールで実施した。出発物質は市販品として入手可能な供給源から入手した。
【０２０３】
実施例１６
【０２０４】
【化１９】
2010506914.tif 000020
【０２０５】
（２Ｒ又は２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）プロパン酸エチル（７−３）
マイクロ波用試験管中、チオフェン７−１（アルドリッチ・ケミカルズ；１．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及び３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチル７−２（ランカスター；２．０２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化亜鉛（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物をマイクロ波中にて１５０℃で３０分間加熱した。得られる黄色油をフラッシュ・クロマトグラフィー（１〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、次いで、キラルカラム（キラルパックＡＤ；４％（１：１）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ／ヘキサン）により分割して、所望の生成物７−３を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５５．２３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１２Ｈ），１．３９（ｍ，３Ｈ）。
【０２０６】
（２Ｒ又は２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル］−２−（２−チエニル）プロパンアミド（１６）
ジオキサン／水（２：１、５０ｍＬ）中のエステル７−３（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム（０．７４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）にて室温で処理した。反応混合物を１２時間攪拌し、酢酸エチルと１Ｎ−ＨＣｌに分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、（２Ｒ又は２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）プロパン酸を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の、（２Ｒ又は２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び１−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）メタンアミン３−２；Ｒ３＝Ｈ；０．７７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ；０．０８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣ；０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）により室温で処理した。２時間後、反応混合物を、ジクロロメタンと０．５Ｎ−ＮａＯＨに分配した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０〜１００％アセトニトリル／水）により、所望の生成物１６を得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８３．０５９１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｂｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．１０−３．００（ｂｓ，１Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０２０７】
実施例１７
【０２０８】
【化２０】
2010506914.tif 000021
【０２０９】
（２Ｒ又は２Ｓ）−３−｛［（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−オキソ−２−フェニルプロピルピロリジン−１−カルボキシレート（１７）
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の、アルコール８−１（６５０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）（文献（Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｍ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．．Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９３，８，６０３−４）に従って調製）及びＤＭＡＰ（２．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリホスゲン（３７６ｍｇ、３．７１０ｍｍｏｌ．）により０℃で処理した。１時間後に、ピロリジン（２６４ｍｇ、３．７１４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物をジクロロメタンと０．５Ｎ−ＮａＯＨに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。粗製のエステルをジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、１Ｎ−ＬｉＯＨ溶液（３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ−ＨＣｌで酸性とした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、酸８−２（１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）及び１−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）メタンアミン３−２（０．０６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の溶液を、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ、５８ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣ、８２ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）により室温で処理した。１４時間後、反応混合物をジクロロメタンと０．５Ｎ−ＮａＯＨに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により所望の生成物１７を得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１０．２０７９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．６１−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１，６．４Ｈｚ），３．７０−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．１６−１．１４（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０２１０】
【表１】
2010506914.tif 000022
【０２１１】
【表２】
2010506914.tif 000023
【０２１２】
【表３】
2010506914.tif 000024
【０２１３】
【表４】
2010506914.tif 000025
【０２１４】
実施例５
医薬組成物
本発明の具体的実施態様として、１００ｍｇの２−（Ｒ）−Ｎ−［（２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミドを、十分に微粉末化した乳糖で製剤化して合計５８０ないし５９０ｍｇとし、サイズ０のハードゼラチンカプセルに充填した。
【０２１５】
上記の明細は説明を目的として提供した実施例とともに、本発明の原理を説明するものであるが、本発明の手法は以下の請求項及びそれらの等価物の範囲内にあるものとして、通常の変動、採択、又は変更のすべてを包含するものと理解される。
【０２１６】
アッセイ
化合物のＳＡＲＭ活性同定のためのインビトロ及びインビボ・アッセイ
本出願に例示した化合物は、１種以上の以下のアッセイにおいて活性を示した。
内因性発現ＡＲに対する化合物親和性のヒドロキシアパタイト−ベースの放射性リガンド置換アッセイ
【０２１７】
材料：
結合バッファー：ＴＥＧＭ（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭベータ−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）
５０％ＨＡＰスラリー：カルビオケム・ヒドロキシアパタイト、高速フロー、１０ｍＭトリス中、ｐＨ８．０、及び１ｍＭ−ＥＤＴＡ。
洗浄バッファー：４０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１００ｍＭ−ＫＣｌ、１ｍＭ−ＥＤＴＡ及び１ｍＭ−ＥＧＴＡ。
９５％ＥｔＯＨ
メチルトリエノロン、［１７α−メチル−３Ｈ］、（Ｒ１８８１＊）；ＮＥＮ  ＮＥＴ５９０
メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）、ＮＥＮ  ＮＬＰ００５（９５％ＥｔＯＨに溶解）
ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）［１，２，４，５，６，７−３Ｈ（Ｎ）］ＮＥＮ  ＮＥＴ４５３
ヒドロキシルアパタイト  急速フロー：カルビオケム・カタログ＃３９１９４７
モリブデート＝モリブデン酸（シグマ：Ｍ１６５１）
【０２１８】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞培地：
ＲＰＭＩ１６４０（ギブコ１１８３５−０５５）ｗ／２３．８
ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン
完全培地５００ｍＬ中                          最終濃度
１０ｍＬ（１Ｍヘペス）                        ２０ｍＭ
５ｍＬ（２００ｍＭ  Ｌ−グルタミン）          ４ｍＭ
０．５ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬヒトインスリン）    １０μｇ／ｍＬ
０．０１Ｎ  ＨＣｌ中
カルビオケム＃４０７６９４−Ｓ）
５０ｍＬ  ＦＢＳ（シグマＦ２４４２）          １０％
１ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬゲンタマイシン          ２０μｇ／ｍＬ
ギブコ＃１５７１０−０７２）
【０２１９】
細胞継代
細胞（Ｈａｌｌ  Ｒ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，３０Ａ：４８４−４９０（１９９４））はＰＢＳで２回すすぎ、フェノールレッド不含トリプシン−ＥＤＴＡを同じＰＢＳ中に、１：１０に希釈する。細胞層を１Ｘトリプシンですすぎ、余分のトリプシンを注ぎ出し、細胞層を３７℃で〜２分間インキュベートする。フラスコを軽く叩き、細胞剥離の兆候をチェックする。細胞がフラスコから滑り落ち始めたところで、完全培地を加えて、トリプシンを殺す。この時点で細胞を計数し、次いで、適切な濃度に希釈し、フラスコ又は皿に分けとってさらに培養する（通常、１：３ないし１：６希釈）。
【０２２０】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞溶解液の調製
ＭＤＡ細胞が７０ないし８５％周密となったとき、細胞を上記のように剥離させ、４℃で１０分間、１０００ｇの遠心分離により収集する。細胞ペレットをＴＥＧＭ（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ−ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭベータ−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）で２回洗浄する。最終洗浄の後、細胞をＴＥＧＭに再懸濁して、１０７細胞／ｍＬの濃度とする。この細胞懸濁液を液体窒素又はエタノール／ドライアイス中で素早く凍結し、ドライアイス上−８０℃のフリーザーに移す。結合アッセイを始める前に、凍結サンプルを氷水に放置して融解する（〜１時間）。次いで、このサンプルを１２，５００ｇないし２０，０００ｇ、４℃で３０分間遠心分離する。この上清を用いて直ちにアッセイを始める。上清５０μＬを使用する場合、試験化合物はＴＥＧＭバッファー５０μＬで調製し得る。
【０２２１】
複数化合物スクリーニングの手順
１×ＴＥＧＭを調製し、同位体含有アッセイ混合物は以下の順で調製する：ＥｔＯＨ（２％最終反応濃度）、３Ｈ−Ｒ１８８１又は３Ｈ−ＤＨＴ（０．５ｎＭ最終反応濃度）及び１×ＴＥＧＭ。［例えば、１００サンプルの場合、２００μＬ（１００×２）のＥｔＯＨ＋４．２５μＬの１：１０  ３Ｈ−Ｒ１８８１保存液＋２３００μＬ（１００×２３）１×ＴＥＧＭ］。化合物を段階的に希釈する；例えば、出発最終濃度が１μＭであり、化合物が溶液２５μＬ中にある場合、二重サンプル用に、７５μＬの４ｘ１μＭ溶液を作製し、３μＬの１００μＭを７２μＬのバッファーに加え、１：５に段階希釈する。
【０２２２】
２５μＬの３Ｈ−Ｒ１８８１トレーサー及び２５μＬの化合物溶液を最初に混合し、次いで、５０μＬの受容体溶液を添加する。反応液をゆるやかに混合し、約２００ｒｐｍで簡単に回転し、４℃で一夜インキュベートする。５０％ＨＡＰスラリー１００μＬを調製し、インキュベートした反応液に加え、次いで、ボルテックスし、氷上で５ないし１０分間インキュベートする。反応液をインキュベートしながら、反応混合物を２回以上ボルテックスしてＨＡＰを再懸濁する。次いで９６穴フォーマット中のサンプルを、フィルターメート（ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅＴＭ）（ユニバーサル・ハーベスター・プレートウォッシャ；パッカード）を用いて洗浄バッファー中で洗浄する。洗浄プロセスは、リガンド結合発現受容体を含むＨＡＰペレットを、ユニフィルター−９６ＧＦ／Ｂフィルタープレート（パッカード）に移す。フィルタープレート上のＨＡＰペレットは、５０μＬのマイクロシント（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ）（パッカード）シンチラントと３０分間インキュベートし、トップカウント・マイクロシンチレーション・カウンター（パッカード）で計数する。ＩＣ５０は、Ｒ１８８１を標準として用いて計算する。
【０２２３】
表１及び２に見出される実施例１−１から１−１９、及び実施例２−１から２−１５の化合物について、上記のアッセイにより試験し、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有することが判明した。
【０２２４】
アンドロゲン受容体Ｎ−末端及びＣ−末端ドメインのリガンド誘導相互作用についての哺乳動物ツーハイブリッド・アッセイ（アゴニストモード：バーコン（ＶＩＲＣＯＮ））
このアッセイは、活性化されたアンドロゲン受容体が媒介し、インビボで男性化する潜在力を反映するｒｈＡＲのＮ−末端ドメイン（ＮＴＤ）とＣ−末端ドメイン（ＣＴＤ）間の相互作用を誘導するＡＲアゴニストの能力を評価する。ｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤの相互作用は、ＣＶ−１サル腎臓細胞における哺乳動物ツーハイブリッド・アッセイのように、Ｇａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＣＴＤ融合タンパク質及びＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合タンパク質間のリガンド誘導会合として定量される。
【０２２５】
形質導入の前日、ＣＶ−１細胞をトリプシン処理して計数し、次いで、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中、９６−穴プレート又はより大型のプレートに、２０，０００細胞／ウエルの割合で塗布する。翌朝、ＣＶ−１細胞は、リポフェクタミンプラス試薬（ギブコＢＲＬ）を用い、供給メーカーが推奨する手順に従って、ｐＣＢＢ１（ＳＶ４０初期プロモーターのもとで発現されるＧａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲ  ＬＢＤ融合構築物）、ｐＣＢＢ２（ＳＶ４０初期プロモーターのもとで発現されるＶＰ１６−ｒｈＡＲ  ＮＴＤ融合構築物）、及びｐＦＲ（Ｇａｌ４応答ルシフェラーゼ・レポーター；プロメガ）で同時形質移入する。簡単に説明すると、０．０５μｇのｐＣＢＢ１、０．０５μｇのｐＣＢＢ２、及び０．１μｇのｐＦＲのＤＮＡ混合物を、「プラス試薬」（１．６μＬ、ギブコ−ＢＲＬ）と混合した３．４μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）中で混合し、室温（ＲＴ）で１５分間インキュベートし、予め複合化したＤＮＡを形成する。
【０２２６】
各ウエルについて、０．４μＬのリポフェクタミン試薬（ギブコ−ＢＲＬ）を第二の試験管中、４．６μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭに希釈し、混合して、希釈したリポフェクタミン試薬を生成する。予め複合化したＤＮＡ（上記）と希釈したリポフェクタミン試薬（上記）を併合し、混合して、室温で１５分間インキュベートする。細胞上の培地を４０μＬ／ウエルのＯＰＴＩ−ＭＥＭと置き換え、各ウエルに１０μＬのＤＮＡ−脂質複合体を加える。この複合体をゆるやかに培地中に混合し、３７℃、５％ＣＯ２で５時間インキュベートする。インキュベーション後に、２００μＬ／ウエルのＤ−ＭＥＭ及び１３％活性炭−処理ＦＣＳを加え、次いで、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。２４時間後に、試験化合物を所望の濃度（１ｎＭ〜１０μＭ）で加える。４８時間後、製造業者のプロトコールに従って、ＬＵＣ−スクリーン・システム（ＴＲＯＰＩＸ）を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。このアッセイは、ウエルに直接アッセイ溶液１を、次いでアッセイ溶液２を、それぞれ５０μＬ連続的に加えて実施する。室温で４０分間インキュベートした後、２〜５秒積分して発光を直接測定する。
【０２２７】
試験化合物の活性は、３ｎＭ  Ｒ１８８１で得られる活性に比例するＥｍａｘとして計算する。本発明の典型的な組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、このアッセイにおいて弱いアゴニスト活性を示すか、又は全く示さず、そのアゴニスト活性は１０マイクロモルで５０％未満である。
【０２２８】
参照：Ｈｅ  Ｂ，Ｋｅｍｐｐａｉｎｅｎ  ＪＡ，Ｖｏｅｇｅｌ  ＪＪ，Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ  Ｈ，Ｗｉｌｓｏｎ  ＥＭ，“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｔｅｒ−ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＮＨ（２）−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ（ヒトアンドロゲン受容体リガンド結合ドメインの活性化機能は、ＮＨ（２）−末端ドメインとのドメイン間情報伝達を媒介する），”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３７２１９−３７２２５（１９９９）。
【０２２９】
アンドロゲン受容体のトランス活性化モジュレーション（ＴＡＭＡＲ）
本アッセイでは、天然ではヒトＡＲを発現するヒト乳癌細胞株、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞中のＭＭＴＶ−ＬＵＣレポーター遺伝子からの転写を制御する試験化合物の能力を評価する。このアッセイでは、ＬＵＣレポーター遺伝子に結合する修飾ＭＭＴＶ  ＬＴＲ／プロモーターの導入を測定する。
【０２３０】
２０，０００ないし３０，０００細胞／ウエルを白色透明底９６穴プレート中、１０％ＦＢＳ、４ｍＭ−Ｌ−グルタミン、２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、１０μｇ／ｍＬのヒトインスリン、及び２０μｇ／ｍＬゲンタマイシンを含むフェノールレッド不含ＲＰＭＩ１６４０からなる「対数増殖培地」に塗布する。インキュベーション条件は３７℃、５％ＣＯ２とする。形質移入はバッチ様式で実施する。細胞をトリプシン処理し、適当量の新鮮培地にて上面の細胞数を計数し、次いで、フュージーン／ＤＮＡカクテル混合物と緩やかに混合し、９６−穴プレートに塗布する。すべてのウエルに２００Ｔｌの培地＋脂質／ＤＮＡ複合体を加え、３７℃で一夜インキュベートする。形質移入カクテルは無血清オプチメン、フュージーン６試薬及びＤＮＡからなる。カクテル設定の製造業者（ロシュ・バイオケミカル）のプロトコールは以下のとおりである。脂質（Ｔｌ）とＤＮＡ（Ｔｇ）との比を約３：２とし、インキュベーション時間を室温で２０分間とする。形質移入の１６ないし２４時間後、細胞を試験化合物で処理して、最終ＤＭＳＯ（媒体）濃度が＜３％であるようにする。細胞は４８時間、試験化合物と接触させる。４８時間後、細胞をプロメガ細胞培養分解液バッファーにより３０〜６０分間、分解し、次いで、抽出液中のルシフェラーゼ活性を９６穴フォーマット・ルミノメーターにてアッセイする。
【０２３１】
試験化合物の活性は、１００ｎＭ  Ｒ１８８１で得られる活性に比例するＥｍａｘとして計算する。
【０２３２】
参照：Ｒ．Ｅ．Ｈａｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，“ＭＤＡ−ＭＢ−４５３，ａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（高アンドロゲン受容体発現を示すアンドロゲン応答ヒト乳癌細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３），”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３０Ａ：４８４−４９０（１９９４）及びＲ．Ｅ．Ｈａｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ−ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ（ヒト乳癌細胞中のステロイド及びレチノイン酸によるアンドロゲン受容体遺伝子発現の調節），”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．，５２：７７８−７８４（１９９２）。
【０２３３】
試験化合物の活性は、Ｒ１８８１で得られる活性に比例するＥｍａｘとして計算する。本発明の例示した組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、本アッセイにおいて、１０％を超える部分的アゴニスト活性を示す。
【０２３４】
インビボ前立腺アッセイ
９〜１０週令の雄性スプラーグ−ドーリーラット（性的成熟の最早期令）を予防様式で使用する。そのゴールは、アンドロゲン様化合物が精巣除去（睾丸切除［ＯＲＸ］）後の７日間に生じる腹側前立腺及び精嚢の急速な劣化（〜８５％）をどの程度遅延させるかを測定することである。
【０２３５】
ラットの睾丸を切除する（ＯＲＸ）。各ラットの体重を測定し、次いで、イソフルランガスにより麻酔して、作用を持続させる。陰嚢に１．５ｃｍの前後切開を作る。右睾丸を体外に転移する。輸精管動脈と精管を睾丸近傍０．５ｃｍで４．０絹糸で結紮する。結紮部位末端を小型の手術用ハサミで切断して睾丸を遊離させる。組織断端を陰嚢に戻す。同様の処置を左睾丸で繰り返す。両方の断端を陰嚢に戻して、陰嚢と上側の皮膚を４．０絹糸で縫合して閉じる。シャム−ＯＲＸについて、結紮とハサミ切断以外のすべての手順を終える。ラットは１０〜１５分以内に覚醒し、完全な動作を取り戻す。
【０２３６】
外科的切開を縫合した後、直ちに一定用量の試験化合物をラットに皮下又は経口投与する。処置はさらに連続６日間続ける。
【０２３７】
屍検及びエンドポイント
最初にラットの体重を測定し、臨死までＣＯ２チャンバー中で麻酔する。約５ｍｌの全血を心臓穿刺により採取する。次いで、ラットの死亡の兆候とＯＲＸの完成度を試験する。次に、前立腺の腹側部分の所在を確認し、高度に様式化された方式で平滑に切開摘出する。腹側前立腺を３〜５秒間、拭き取り乾燥し、重量を計測する（ＶＰＷ）。最後に、精嚢の位置を確かめ切開する。腹側精嚢を３〜５秒間、拭き取り乾燥し、重量を計測する（ＳＶＷＴ）。
【０２３８】
本アッセイについての一次データは、腹側前立腺と精嚢の重量である。二次データは血清ＬＨ（黄体形成ホルモン）とＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）及び可能な骨形成と男性化の血清マーカーである。データはアノバ及びフィッシャーＰＬＳＤポスト−ホックテストにより解析し、群間の差を確認する。どの試験化合物がＶＰＷとＳＶＷＴのＯＲＸ−誘導損失を阻害するか、その程度を評価する。
【０２３９】
インビボ骨形成アッセイ：
７〜１０月令の雌性スプラーグ−ドーリーラットを、成人女性をシミュレートする処置様式で使用する。骨喪失を惹き起こし、エストロゲン欠損、骨減少成人女性をシミュレートするために、ラットを７５〜１８０日前に卵巣切除（ＯＶＸ）しておく。強力な抗再吸収性アレンドロネート（０．００２８ｍｐｋ  ＳＣ、２Ｘ／ｗｋ）の低用量による事前処置は、０日に開始する。試験化合物での処置は、１５日目に開始する。試験化合物処置は、１５〜３１日目に開始し、３２日目に屍検する。そのゴールは、どのアンドロゲン様化合物が、蛍光色素標識増大により示される骨膜表面での骨形成量を増大させるか、その程度を測定することである。
【０２４０】
典型的なアッセイにおいて、７匹のラットからなる９群についてそれぞれ検討する。
１９日目及び２９日目（処置の第５日及び第１５日）に、カルセイン（８ｍｇ／ｋｇ）を単回の皮下注射で各ラットに与える。
【０２４１】
屍検及びエンドポイント
最初にラットの体重を測定し、臨死までＣＯ２チャンバー中で麻酔する。約５ｍＬの全血を心臓穿刺により採取する。次いで、ラットの死亡の兆候とＯＶＸの完成度を試験する。最初に、子宮の所在を確認し、高度に様式化された方式で平滑に切開摘出し、３〜５秒間、拭き取り乾燥し、重量を計測する（ＵＷ）。子宮を１０％中性緩衝ホルマリンに入れる。次に、右脚を腰部で関節離断する。大腿骨と脛骨とを膝部分で分離し、実質的に肉を除き、次いで、７０％エタノールに入れる。
【０２４２】
その中心に大腿基部末端中間点をもつ中心右大腿骨の１ｃｍセグメントをシンチレーションバイアルに入れ、脱水し、段階的アルコールとアセトンで脱脂し、次いで、メタクリ酸メチルの濃度を増大させながら溶液に導入する。これを９０％メタクリル酸メチル：１０％フタル酸ジブチルの混合物に包埋させ、４８〜７２時間で重合させる。ボトルを破壊し、プラスチックの断片をライカ１６００ソーミクロトーム（骨の長軸を切断面とするように調製）の万力様標品ホルダーに好都合に適合する形に切り取る。８５μｍ厚の３枚の切片を調整し、ガラススライド上に置く。骨の中間点に近似させた各ラットからの１切片を選択し、盲目的にコード化する。各切片の骨膜表面は、骨膜表面、単一蛍光色素標識、二重蛍光色素標識、及び標識間の距離について評価する。
【０２４３】
本アッセイの一次データは、二重標識を担う骨膜表面の百分比及び無機質並置率（標識間距離（μｍ）／１０ｄ）（骨形成の準独立マーカー）である。二次データーは子宮重量及び組織学的特徴である。三次エンドポイントは骨形成と男性化の血清マーカーであり得る。データはアノバ及びフィッシャーＰＬＳＤポスト−ホックテストにより解析し、群間の差を確認する。どの試験化合物が骨形成エンドポイントを増加するか、その程度を評価する。
【０２４４】
インビボ脂肪除外体重アッセイ：
ゴールは、どのＳＡＲＭ化合物が脂肪除外体重（ＬＭＢ）を変化させるか、２４日間の処置におけるＬＢＭの変化により示し、その程度を測定することである。典型的なアッセイにおいて、９匹のラットからなる７群について検討する。７〜１０ヶ月令の雌性スプラーグ−ドーリーラットを用いる。骨喪失を惹き起こし、エストロゲン欠損、骨減少成人女性をシミュレートするために、ラットを７５〜１８０日前に卵巣切除（ＯＶＸ）しておく。０日に、各ラットにつき、非侵襲的に脂肪除外体重（ＬＭＢ）を測定する（二重エネルギーＸ線吸収法；ＤＸＡ；ホロジック（Ｈｏｌｏｇｉｃ）コーポレーション；又はＥｃｈｏＭＲＩ−７００；エコーメディカル・システム；ヒューストン；テキサス）。１日目に試験化合物での処置を開始し、２４日間続ける。２４日目に、各ラットにおいて脂肪除外体重を非侵襲的に測定する。
【０２４５】
このＬＢＭアッセイの一次データは、処置経過中の「ＬＢＭ（ｇ）の変化」である。データはアノバ及びフィッシャーＰＬＳＤポスト−ホックテストにより解析し、群間の差を確認する。どの試験化合物がＬＢＭを変化させるか、その程度を評価する。効果のあるＳＡＲＭは、対照よりも２０〜３０ｇ（５〜７％増加）ＬＢＭを増加させる（Ｐ＜．０２）。
【０２４６】
インビボでＬＢＭについて検討したラットはまた、ＳＡＲＭが影響していると思われる他のエンドポイントについて、例えば、子宮重量、皮脂腺肥大、及び骨形成率について検討してもよい。
【国際調査報告】
2010506914.tif 000028