(57)【要約】  本発明は、有益な特性を有する、一般化学式Iの化合物(式中、A、B、D、Y、R1、R2、R3、R4、及び、R5は、明細書に定義されたとおりである)、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、及び、それらの塩、特に、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩、それらの調製、該生理学的に効力のある化合物を含む医薬組成物、それらの調製、及び、それらの使用に関する。2010535839.tif 000234
2010535839.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般化学式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は、それらの塩、特に、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
【化１】
2010535839.tif 000208
（式中、
Aは、結合を表し、
Bは、結合を表し、
D-Yは、一緒に、
【化２】
2010535839.tif 000209
【化３】
2010535839.tif 000210
及び、
【化４】
2010535839.tif 000211
から選択される基を表し、
R1は、以下の基を表し、
【化５】
2010535839.tif 000212
R2は、H又はC1-3-アルキルを表し（ここで、各メチレン基は、２個以下のフッ素原子で置換されてもよく、各メチル基は、３個以下のフッ素原子で置換されてもよい）、又は、H3C-C(O)も表し、
R3は、１、２、又は、３個のR3.1基で置換されてもよいC4-6-シクロアルキレン基を表し、
R3.1は、-CH3、-C2H5、iso-プロピル、tert-ブチル、-OH、F、Cl、Br、又は、Iを表し、
R4は、飽和6-又は7-員環のジアザへテロ環を表し、
R5は、C1-3-アルキル、又は、C3-5-シクロアルキルを表す。）
【請求項２】
Aが、結合を表し、
Bが、結合を表し、
D-Yが、一緒に、
【化６】
2010535839.tif 000213
【化７】
2010535839.tif 000214
及び、
【化８】
2010535839.tif 000215
から選択される基を表し、
R1が、以下の基を表し、
【化９】
2010535839.tif 000216
R2が、H又はC1-3-アルキルを表し（ここで、各メチレン基は、２個以下のフッ素原子で置換されてもよく、各メチル基は、３個以下のフッ素原子で置換されてもよい）、又は、H3C-C(O)も表し、
R3が、C4-6-シクロアルキレン基を表し、
R4が、飽和6-又は7-員環のジアザへテロ環を表し、
R5が、C1-3-アルキル、又は、C3-5-シクロアルキルを表す、
請求項１に記載の一般化学式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は、それらの塩、特に、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
【請求項３】
A、B、D、Y、R1、R2、R4、及び、R5が、請求項１に定義されたとおりであり、
R3が、１、２、又は、３個のR3.1基で置換されてもよいC4-6-シクロアルキレン基を表し、
R3.1が、-CH3、-C2H5、iso-プロピル、tert-ブチル、-OH、F、Cl、Br、又は、Iを表し、
但し、上記C4-6-シクロアルキレン基が、分子の残部に、１，３位で結合されていなければならない、
請求項１に記載の一般化学式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は、それらの塩、特に、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
【請求項４】
A、B、D、Y、R1、R2、R4、及び、R5が、請求項２に定義されたとおりであり、
R3が、１、２、又は、３個のR3.1基で置換されてもよいC4-6-シクロアルキレン基を表し、
R3.1が、-CH3、-C2H5、iso-プロピル、tert-ブチル、-OH、F、Cl、Br、又は、Iを表し、
但し、上記C4-6-シクロアルキレン基が、分子の残部に、１，３位で結合されていなければならない、
請求項１に記載の一般化学式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は、それらの塩、特に、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
【請求項５】
請求項１に記載の一般化学式（Ｉ）の以下の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は、それらの塩、特に、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
【表１】
2010535839.tif 000217
【表２】
2010535839.tif 000218
【表３】
2010535839.tif 000219
【表４】
2010535839.tif 000220
【表５】
2010535839.tif 000221
【表６】
2010535839.tif 000222
【表７】
2010535839.tif 000223
【表８】
2010535839.tif 000224
【表９】
2010535839.tif 000225
【表１０】
2010535839.tif 000226
【請求項６】
請求項１に記載の一般化学式（Ｉ）の以下の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は、それらの塩、特に、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
【表１１】
2010535839.tif 000227
【表１２】
2010535839.tif 000228
【表１３】
2010535839.tif 000229
【表１４】
2010535839.tif 000230
【表１５】
2010535839.tif 000231
【表１６】
2010535839.tif 000232
【表１７】
2010535839.tif 000233
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物と、無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、又は、請求項７に記載の生理学的に許容可能な塩を含み、１つ以上の不活性担体、及び/又は、希釈剤を一緒に含んでもよい、薬剤。
【請求項９】
急性痛、内臓痛、神経障害痛、炎症性/痛レセプター仲介痛、腫瘍痛、又は、頭痛疾患の急性治療、又は、予防的治療のための薬剤を調製するための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
非化学的方法によって、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を、１つ以上の不活性担体、及び/又は、希釈剤に組み入れた、請求項８に記載の薬剤の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有益な特性を有する、一般化学式（Ｉ）の化合物(式中、A、B、D、Y、R1、R2、R3、R4、及び、R5は、請求項１に定義されたとおりである)、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、及び、それらの塩、特に、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩、それらの調製、該生理学的に効力のある化合物を含む医薬組成物、それらの調製、及び、それらの使用に関する。
【０００２】
【化１】
2010535839.tif 000003
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
発明の詳細な説明
第一の態様における上記一般化学式（Ｉ）、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、及び、それらの塩、特に、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩では、
式中、
Aは、結合を表し、
Bは、結合を表し、
D-Yは、一緒に、以下から選択される基を表し、
【０００４】
【化２】
2010535839.tif 000004
【０００５】
【化３】
2010535839.tif 000005
及び、
【０００６】
【化４】
2010535839.tif 000006
R1は、以下の基を表し、
【０００７】
【化５】
2010535839.tif 000007
R2は、H又はC1-3-アルキルを表し（ここで、各メチレン基は、２個以下のフッ素原子で置換されてもよく、各メチル基は、３個以下のフッ素原子で置換されてもよい）、又は、H3C-C(O)も表し、
R3は、１、２、又は、３個のR3.1基で置換されてもよいC4-6-シクロアルキレン基を表し、
R3.1は、-CH3、-C2H5、iso-プロピル、tert-ブチル、-OH、F、Cl、Br、又は、Iを表し、
R4は、飽和6-又は7-員環のジアザへテロ環を表し、
R5は、C1-3-アルキル、又は、C3-5-シクロアルキルを表す。
【０００８】
本発明の第二の態様は、
式中、
Aが、結合を表し、
Bが、結合を表し、
D-Yが、一緒に、以下から選択される基を表し、
【０００９】
【化６】
2010535839.tif 000008
【００１０】
【化７】
2010535839.tif 000009
及び、
【００１１】
【化８】
2010535839.tif 000010
R1が、以下の基を表し、
【００１２】
【化９】
2010535839.tif 000011
R2が、H又はC1-3-アルキルを表し（ここで、各メチレン基は、２個以下のフッ素原子で置換されてもよく、各メチル基は、３個以下のフッ素原子で置換されてもよい）、又は、H3C-C(O)も表し、
R3が、C4-6-シクロアルキレン基を表し、
R4が、飽和6-又は7-員環のジアザへテロ環を表し、
R5が、C1-3-アルキル、又は、C3-5-シクロアルキルを表す、上記一般化学式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、及び、それらの塩、特に、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
【００１３】
本発明の第三の態様は、
式中、
A、B、D、Y、R1、R2、R4、及び、R5が、第一の態様において上記定義されたとおりであり、
R3が、１、２、又は、３個のR3.1基で置換されてもよいC4-6-シクロアルキレン基を表し、
R3.1が、-CH3、-C2H5、iso-プロピル、tert-ブチル、-OH、F、Cl、Br、又は、Iを表し、
但し、上記C4-6-シクロアルキレン基が、分子の残部に、１，３位で結合されていなければならない、上記一般化学式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、及び、それらの塩、特に、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
【００１４】
本発明の第四の態様は、
式中、
A、B、D、Y、R1、R2、R4、及び、R5が、第二の態様において上記定義されたとおりであり、
R3が、１、２、又は、３個のR3.1基で置換されてもよいC4-6-シクロアルキレン基を表し、
R3.1が、-CH3、-C2H5、iso-プロピル、tert-ブチル、-OH、F、Cl、Br、又は、Iを表し、
但し、上記C4-6-シクロアルキレン基が、分子の残部に、１，３位で結合されていなければならない、上記一般化学式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、及び、それらの塩、特に、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
【００１５】
本発明の第五の態様は、
式中、
Aが、結合を表し、
Bが、結合を表し、
D-Yが、一緒に、以下から選択される基を表し、
【００１６】
【化１０】
2010535839.tif 000012
【００１７】
【化１１】
2010535839.tif 000013
及び、
【００１８】
【化１２】
2010535839.tif 000014
R1が、以下の基を表し、
【００１９】
【化１３】
2010535839.tif 000015
式中、
R2が、H又はC1-3-アルキルを表し（ここで、各メチレン基は、２個以下(のフッ素原子)で置換されてもよく、各メチル基は、３個以下のフッ素原子で置換されてもよい）、又は、H3C-C(O)も表し、
R3が、１、２、又は、３個のR3.1基で置換されてもよいC4-6-シクロアルキレン基を表し、
R3.1が、-CH3、-C2H5、iso-プロピル、tert-ブチル、-OH、F、又は、Clを表し、
R4が、飽和6-又は7-員環のジアザへテロ環を表し、
R5が、H、C1-3-アルキル、又は、C3-5-シクロアルキルを表す、上記一般化学式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、及び、それらの塩、特に、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
【００２０】
本発明の第六の態様は、
Aが、結合を表し、
Bが、結合を表し、
D-Yが、一緒に、以下から選択される基を表し、
【００２１】
【化１４】
2010535839.tif 000016
【００２２】
【化１５】
2010535839.tif 000017
及び、
【００２３】
【化１６】
2010535839.tif 000018
R1が、以下の基を表し、
【００２４】
【化１７】
2010535839.tif 000019
R2が、H又はC1-3-アルキルを表し（ここで、各メチレン基は、２個以下(のフッ素原子)で置換されてもよく、各メチル基は、３個以下のフッ素原子で置換されてもよい）、又は、H3C-C(O)も表し、
R3が、C4-6-シクロアルキレン基を表し、
R4が、飽和6-又は7-員環のジアザへテロ環を表し、
R5が、H、C1-3-アルキル、又は、C3-5-シクロアルキルを表す、上記一般化学式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、及び、それらの塩、特に、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
【００２５】
本発明の第七の態様は、
式中、
A、B、D、Y、R1、R2、R4、及び、R5が、第五の態様において上記定義されたとおりであり、
R3が、１、２、又は、３個のR3.1基で置換されてもよいC4-6-シクロアルキレン基を表し、
R3.1が、-CH3、-C2H5、iso-プロピル、tert-ブチル、-OH、F、又は、Clを表し、
但し、上記C4-6-シクロアルキレン基が、分子の残部に、１，３位で結合されていなければならない、上記一般化学式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、及び、それらの塩、特に、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
【００２６】
本発明の第八の態様は、
式中、
A、B、D、Y、R1、R2、R4、及び、R5が、第五の態様において上記定義されたとおりであり、
R3が、１、２、又は、３個のR3.1基で置換されてもよいC4-6-シクロアルキレン基を表し、
R3.1が、-CH3、-C2H5、iso-プロピル、tert-ブチル、-OH、F、又は、Clを表し、
但し、上記C4-6-シクロアルキレン基が、分子の残部に、１，３位で結合されていなければならない、上記一般化学式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、及び、それらの塩、特に、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
以下に、上記一般化学式（Ｉ）の特に好ましい化合物の例を記載する。
【００２７】
【表１】
2010535839.tif 000020
【００２８】
【表２】
2010535839.tif 000021
【００２９】
【表３】
2010535839.tif 000022
【００３０】
【表４】
2010535839.tif 000023
【００３１】
【表５】
2010535839.tif 000024
【００３２】
【表６】
2010535839.tif 000025
【００３３】
【表７】
2010535839.tif 000026
【００３４】
【表８】
2010535839.tif 000027
【００３５】
【表９】
2010535839.tif 000028
【００３６】
【表１０】
2010535839.tif 000029
【００３７】
それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、及び、それらの塩、特に、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
以下に、上記一般化学式（Ｉ）の最も特に好ましい化合物の例を記載する。
【００３８】
【表１１】
2010535839.tif 000030
【００３９】
【表１２】
2010535839.tif 000031
【００４０】
【表１３】
2010535839.tif 000032
【００４１】
【表１４】
2010535839.tif 000033
【００４２】
【表１５】
2010535839.tif 000034
【００４３】
【表１６】
2010535839.tif 000035
【００４４】
【表１７】
2010535839.tif 000036
【００４５】
それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、及び、それらの塩、特に、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
別の局面において、本発明は、一般化学式（Ｉ）の化合物を調製するために特に、適した、一般化学式（Ｉａ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び、塩、好ましくは、それらのヒドロクロリドに関する。
【００４６】
【化１８】
2010535839.tif 000037
（Ｉａ）
式中、
ｍは、数字１又は２を表し、
ｎは、数字０、１、又は、２を表し、
R10は、H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル-O-C(O)、ベンジル-O-C(O)、又は、ベンジルを表し、そして、
R11、R12は、互いに独立して、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)、又は、ベンジル-O-C(O)-を表す。
【００４７】
一般化学式（Ｉａ）の中間化合物を、国際特許出願番号PCT/EP2007/058408に記載された方法と同様に調製することができ、既知の方法で、それらのジアステレオ異性体、又は、鏡像異性体に分割してもよい。
別の好ましい局面において、本発明は、
式中、
ｍが、数字１又は２を表し、
ｎが、数字０、１、又は、２を表し、
R10が、H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル-O-C(O)、ベンジル-O-C(O)、又は、ベンジルを表し、
R11が、
(a)H、
(b)ベンジル、
(c)C1-4-アルキル-O-C(O)、又は、ベンジル-O-C(O)-を表し、そして、
R12が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)、又は、ベンジル-O-C(O)-を表す、一般化学式（Ｉａ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び、塩、好ましくは、それらのヒドロクロリドに関する。
【００４８】
一般化学式（Ｉａ）の化合物は、Ｂ１−拮抗作用を有する一般化学式（Ｉ）の化合物を合成するための有益な開始材料である。
以下に、一般化学式（Ｉａ）のさらに好ましい化合物の例を記載する。
【００４９】
【表１８】
2010535839.tif 000038
【００５０】
【表１９】
2010535839.tif 000039
【００５１】
【表２０】
2010535839.tif 000040
【００５２】
【表２１】
2010535839.tif 000041
【００５３】
【表２２】
2010535839.tif 000042
【００５４】
【表２３】
2010535839.tif 000043
【００５５】
【表２４】
2010535839.tif 000044
【００５６】
【表２５】
2010535839.tif 000045
【００５７】
【表２６】
2010535839.tif 000046
【００５８】
【表２７】
2010535839.tif 000047
【００５９】
【表２８】
2010535839.tif 000048
【００６０】
【表２９】
2010535839.tif 000049
【００６１】
【表３０】
2010535839.tif 000050
【００６２】
それらの鏡像異性体、及び、ジアステレオ異性体。
別の局面において、本発明は、一般化学式（Ｉ）の化合物（A、B、D、Y、R1、R2、R3、R4、及び、R5は、上記定義されたとおりである）を調製するための中間化合物としての、一般化学式（Ｉａ）の上述した化合物（ｍ、ｎ、R1、及び、R2は、上記定義したとおりである）の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
［使用される用語及び定義］
特に指定のない限り、全ての置換基は、互いに独立している。例えば、複数のC1-6-アルキル基が、１つの基の中に置換基として存在するときに、３つのC1-6-アルキル基の場合、互いに独立し、１つが、メチル、１つがｎ-プロピル、そして、１つがtert-ブチルを表してもよい。
本出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらを、構造化学式の形態で表すこともできる。置換基の構造化学式の中にアスタリスク（*）が存在する場合、これは、分子の残部との結合点として理解されるべきである。
本発明の要旨は、本発明の化合物（その塩を含む）であって、１個以上の水素原子、例えば、１、２、３、４、又は、５個の水素原子が、重水素で置換されている化合物も包含する。
用語「C1-3-アルキル」(他の基の一部分であるものを含む)は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、用語「C1-4-アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例としては、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、及び、tert.ブチルが挙げられる。以下の略記も、上記の基のために使用することもできる：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Buなど。特に指定のない限り、定義プロピルは、該基の全ての可能な異性体を包含する。従って、例えば、プロピルは、n-プロピル、及び、iso-プロピルを包含する。
さらに、上述の用語は、各メチレン基が２個以下のフッ素原子で置換されてもよく、各メチル基が３個以下のフッ素原子で置換されてもよい、これらの基も包含する。
【００６４】
用語「C3-5-シクロアルキル」（他の基の一部分であるものを含む）は、３〜５個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、用語「C3-6-アルキル」は、３〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又は、シクロヘキシルが、挙げられる。特に指定のない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、iso-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、及び、ヨウ素から選択される１個以上の基で置換されてもよい。
用語「C4-6-シクロアルキレン」（他の基の一部分であるものも含む）は、４〜６個の炭素原子を有する環状アルキレン基を意味する。例としては、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンが挙げられる。特に指定のない限り、環状アルキレン基は、メチル、エチル、iso-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、及び、ヨウ素から選択される１個以上の基で置換されてもよい。
C4-、又は、C5-シクロアルキレン基は、１，２位で、又は、１，３位で、好ましくは１，３位で、分子の残部に結合しうる。C6-シクロアルキレン基は、１，２位で、１，３位で、又は、１，４位で、好ましくは１，３位で、分子の残部に結合しうる。
用語「飽和ジアザ-ヘテロ環」は、２個の窒素原子を含む６-、又は、７-員環のヘテロ環を意味する。該環は、分子の残部に双方の窒素原子を介して結合する。以下は、その例である。
【００６５】
【化１９】
2010535839.tif 000051
一般化学式（Ｉ）の化合物は、それらが、好適な塩基性官能基、例えばアミノ基を含む場合に、特に、医薬的用途のために、それらと無機酸又は有機酸との生理学的に許容可能な塩に、転換されてもよい。無機塩の例としては、この目的のために、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又は、p-トルエンスルホン酸が挙げられ、一方、使用されうる有機塩としては、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸、又は、クエン酸が挙げられる。また、分子に存在する第三級アミノ基は、四級化されてもよい。アルキルハロゲン化物は、反応に用いられる。本発明に従って、ヨウ化メチルが、四級化のために用いられることが好ましい。
【００６６】
また、一般化学式（Ｉ）の化合物は、それらが、好適なカルボン酸官能基を含む場合に、必要に応じて、それらと無機塩基又は有機塩基との付加塩に転換されてもよい。無機塩基の例としては、アルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、若しくは、水酸化カリウム、又は、炭酸水酸化物、水酸化アンモニア、水酸化亜鉛、又は、水酸化アンモニウムが挙げられる。有機アミンの例としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、又は、ジシクロヘキシルアミンが挙げられる。
本発明の化合物は、それらが、１個のキラル元素しか有さないことを条件として、ラセミ化合物として存在できるが、純粋な鏡像異性体、すなわち(R)又は(S)型で得ることもできる。
しかしながら、本出願は、また鏡像体の個々のジアステレオ異性体の一対又はそれらの混合物も包含し（それらは一般化学式（Ｉ）の化合物において２個以上のキラル元素がある場合に得られる）、同様に、上述のラセミ化合物を作る個々の光学活性鏡像異性体も包含する。
本発明は、必要に応じて個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ化合物の形態であってもよく、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学的に許容可能な酸との対応する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸もしくは臭化水素酸）又は有機酸（例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸）との酸付加塩の形態である当該化合物に関する。
【００６７】
［調製の方法］
本発明に従って、一般化学式（Ｉ）の化合物は、それ自体知られている方法、例えば、以下の方法によって得られる。
【００６８】
【化２０】
2010535839.tif 000052
【００６９】
一般化学式（Ｉａ）のカルボン酸アミド（全ての基は、上記定義されたとおりである）を生成するための、スキーム１に示される一般化学式IIIのカルボン酸（全ての基は、上記定義されたとおりである）と、一般化学式IVのアミン（全ての基は、上記定義されたとおりである）との結合は、アミド生成の通常の方法を使用して行われうる。
このカップリングは、ペプチド化学から知られる方法（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol.15/2を参照のこと）を使用して、例えば、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、又は、エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、又は、テトラフルオロボレート(TBTU)、又は、1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)を使用して行なわれることが、好ましい。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、又は、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOObt)を添加することにより、その反応速度を増大させることができる。このカップリングは、溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)、又は、それらの混合物中で、-30℃〜+30℃、好ましくは-20℃〜+25℃の温度で、等モル量のカップリング成分のほか、カップリング試薬も用いて、通常は行なわれる。必要により、N-エチル-ジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ(Hunig)塩基）が付加的補助塩基として使用されることが好ましい。
【００７０】
他の結合方法は、一般化学式IIIのカルボン酸（全ての基は、上記定義されたとおりである）を、一般化学式Ｖのカルボン酸クロリド（全ての基は、上記定義されたとおりである）に変換し、続いて一般化学式IVのアミン（全ての基は、上記定義されたとおりである）と反応させることからなる。一般化学式Ｖのカルボン酸クロリドの合成は、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol.E5/1を参照のこと）から知られる方法を使用して行なわれる。
出発物質として使用される一般化学式IIIのカルボン酸（全ての基は、上記定義されたとおりである）は、文献からそれ自体知られている方法を使用して、例えば、スキーム２〜７に示される合成の方法によって得られる。
【００７１】
【化２１】
2010535839.tif 000053
【００７２】
一般化学式VIのスルホン酸クロリド（式中、R1は、上記定義されたとおりである）は、文献から知られるか、又は、市場で入手できる。それらを、標準反応条件下で、一般化学式H2N-R2、VIIIa、又は、VIIIbのアミンと反応させて、一般化学式VII、Ｘ、又は、XIのスルホン酸アミド（式中、R1及びR2は、上記定義されたとおりであり、かつ、ｎは、数字１、２、３、又は、４を表し、かつ、R6は、C1-6-アルキル基を表す）を得る。この反応は、塩基、例えば、トリエチルアミン、DIPEA、又は、ピリジン、及び、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、又は、テトラヒドロフランの存在下で、0℃〜100℃の温度で、１〜24時間の典型的な反応時間で行われてもよい。
一般化学式VIIのスルホン酸アミドと一般化学式IXのハロゲン化物（式中、Hal1は、塩素、又は、臭素を表す）との反応は、文献から知られる方法を使用して、例えば、炭酸カリウム、又は、炭酸ナトリウムのような塩基を用いて、ジメチルホルムアミド、又は、テトラヒドロフラン中で、0℃〜100℃で行われる。
一般化学式XIIのカルボン酸（式中、R1及びR2は、上記定義されたとおりであり、かつ、ｎは、数字１、２、３、又は、４を表し、かつ、R6は、C1-3-アルキル基を表す）を得るための、一般化学式XIのカルボン酸エステル（式中、R1及びR2は、上記定義されたとおりであり、ｎは、数字１、２、３、又は、４を表し、かつ、R6は、C1-3-アルキル基を表す）の加水分解は、既知の条件下で、例えば、炭酸リチウム、又は、炭酸ナトリウム、及び、水を用いて、メタノール、及び／又は、テトラヒドロフラン中で行われる。
【００７３】
【化２２】
2010535839.tif 000054
一般化学式XIVのスルホン酸アミドの調製は、スキーム２に記載されたように行われる。
【００７４】
一般化学式XIVのスルホン酸アミド（式中、R1及びR2は、R2が、水素原子を表さないことを条件として、上記定義されたとおりであり、かつ、ｎは、数字１、２、３、又は、４を表し、かつ、R6はC1-3-アルキル基を表す）のヒドロキシル官能基のアルキル化は、文献から知られる反応条件下で、例えば、２相条件下で、相間移動触媒を使用して、強無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム溶液、又は、水酸化カリウム溶液の存在下で、不活性溶媒、例えば、トルエン中で、0℃〜100℃で行われる。
一般化学式XVIのtert-ブチルエステル（式中、R1及びR2は、上記定義されたとおりであり、ｎは、数字１、２、３、又は、４を表し、かつ、R6は、C1-3-アルキル基を表し、かつ、R7は、水素原子、又は、C1-3-アルキル基を表す）の開裂は、文献（例えば、Philip J. Kocienski, Protecting Groups, 第３編, 2005（Georg Thiemeにより発行）を参照のこと）から知られる方法を使用して行われる。
【００７５】
【化２３】
2010535839.tif 000055
【００７６】
一般化学式XVIIIの化合物（式中、全ての基は、上記定義されたとおりである）を生成するための、一般化学式R8SO2Clのスルホン酸クロリド（式中、R8は、C1-3-アルキル基、又は、C1-3-アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を表す）を用いた、一般化学式XIVの化合物（式中、R1及びR2は、R2が、水素原子を表さないことを条件として上記定義されたとおりであり、かつ、ｎは、数字１、２、３、又は、４を表し、かつ、R6はC1-3-アルキル基を表す）のヒドロキシル官能基のスルホン化は、標準の反応条件下で、典型的には塩基、例えば、DMAP、及び／又は、ピリジン、及び、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、又は、THFの存在下で、-5℃〜35℃で行なわれる。液体塩基、例えば、ピリジンは、同時に、塩基及び溶媒として使用されてもよい。
一般化学式XIXの化合物（式中、R1及びR2は、上記定義されたとおりであり、ｎは、数字１、２、３、又は、４を表し、かつ、R6は、C1-3-アルキル基を表し、R6は、C1-6-アルキル基を表す）を生成するための、一般化学式VIIのアミンのその後のアルキル化は、溶媒、例えば、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジクロロメタン、アセトニトリル、又は、ピリジン中で、例えば、0℃〜150℃の温度で、都合良くは、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、DIPEA、炭酸カリウム、カリウム-tert-ブトキシド、又は、ナトリウムメトキシドの存在下で、都合良く行なわれ、アルキルスルホネートは、脱離基として働く。
一般化学式XXのカルボン酸を生成するための、一般化学式XIXのカルボン酸エステルの加水分解は、スキーム２に記載されたように行われる。
【００７７】
【化２４】
2010535839.tif 000056
【００７８】
一般化学式XXIのハロゲン化物（式中、R1及びR2は、上記定義されたとおりであり、かつ、ｎは、数字１、２、３、又は、４を表し、かつ、R6は、C1-3-アルキル基を表す）を生成するための、一般化学式XVIIIの化合物（式中、R1及びR2は、上記定義されたとおりであり、ｎは、数字１、２、３、又は、４を表し、かつ、R6は、C1-3-アルキル基を表し、かつ、R8は、C1-3-アルキル基、又は、C1-3-アルキル基で置換されてもよいフェニル基を表す）のフィンケルシュタイン反応は、既知の反応条件下で行われる（例えば、H. Finkelstein, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 43, 1910, 1528を参照のこと）。
その後のグリシンエステルのアルキル化は、スキーム４（R2は、Ｈではない）に記載されたように行われる。
一般化学式XXIIIの化合物中のアミノ官能基は、既知の方法により従来の保護基PGにより保護される。選ばれる保護基は、非水素化分解条件下で開裂し得るものである。好ましい保護基は、Boc基である。保護基の化学の総説は、Theodora W. Greene及びPeter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第２編, 1991（John Wiley及びSonsにより発行）、並びに、Philip J. Kocienski, Protecting Groups, 第３編, 2005（Georg Thiemeにより発行）で知りうる。
一般化学式XXIVのカルボン酸を生成するための、一般化学式XXIIIのカルボン酸エステルの開裂は、スキーム２に記載されたように行われる。
【００７９】
【化２５】
2010535839.tif 000057
【００８０】
一般化学式XXVIの化合物（式中、R1及びR2は、上記定義されたとおりであり、かつ、ｎは、数字１、２、３、又は、４を表し、かつ、R6は、C1-6-アルキル基を表す）を得るための、一般化学式XXVのチオール（式中、ｎは、数字１、２、３、又は、４を表し、かつ、R6は、C1-6-アルキル基を表す）のアルキル化は、溶媒、例えば、トルエン、クロロベンゼン、DMF、DMSO、ジクロロメタン、アセトニトリル、又は、ピリジン中で、例えば、0℃〜150℃の温度で、都合良くは、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、DIPEA、炭酸カリウム、カリウム-tert-ブトキシド、又は、ナトリウムメトキシドの存在下で、都合良く行われ、そのアルキルスルホネートは、脱離基として働く。
一般化学式XXVIIのカルボン酸（式中、全ての基は、上記定義されたとおりである）を生成するための、一般化学式XXVIのカルボン酸エステルの加水分解は、スキーム２に記載されたように行なわれる。
【００８１】
【化２６】
2010535839.tif 000058
【００８２】
一般化学式XXVIIIのカルボン酸アミド（式中、R1及びR2は、上記定義されたとおりであり、ｎは、数字１、２、３、又は、４を表し、かつ、R6は、C1-6-アルキル基を表す）を得るための、一般化学式XIIのカルボン酸（式中、R1及びR2は、上記定義されたとおりであり、かつ、ｎは、数字１、２、３、又は、４を表す）と一般化学式VIIIのアミノ酸（式中、R1及びR2は、上記定義されたとおりであり、ｎは、数字１、２、３、又は、４を表し、かつ、R6は、C1-6-アルキル基を表す）のアミド結合は、スキーム１に記載されたように行われる。
スキーム２で述べたように、一般化学式XXVIIIのカルボン酸エステルを開裂して、一般化学式XXIXのカルボン酸（式中、R1及びR2は、上記定義されたとおりであり、かつ、ｎは、数字１、２、３、又は、４を表す）を生成する。
出発物質として使用される一般化学式IVのアミンは、市場で入手できるか、又は、文献からそれ自体知られている方法を使用して、例えば、スキーム８〜12（式中、R1.1は、上記定義されたとおりであり、Hal1は、塩素原子又は臭素原子を表し、かつ、Hal2は、フッ素原子、塩素原子、又は、臭素原子、又は、基R9を表す）に示された合成の方法により得られる。
【００８３】
【化２７】
2010535839.tif 000059
【００８４】
一般化学式XXXのアミン（式中、R9は、C1-3-アルキル基を表す）と、一般化学式XXXIのハロ-ニトロベンゼン（式中、R1.1は、上記定義されたとおりであり、かつ、Hal2は、フッ素原子、塩素原子、又は、臭素原子、又は、基R9を表す）の反応は、既知の方法を使用して、例えば、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又は、ジメチルスルホキシド中で、都合良くは、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、又は、炭酸カリウムの存在下で、20℃〜160℃の温度で行われる。一般化学式XXXのアミンが液体である場合、その反応は、溶媒及び付加的な塩基を使用しないで行われてもよい。
一般化学式XXXIIIのアニリン（式中、R1.1は、上記定義されたとおりであり、かつ、R9は、C1-3-アルキル基を表す）を生成するための、ニトロ基の還元は、標準の反応条件（例えば、Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH）下で、好ましくは、メタノール又はエタノールのような溶媒中の触媒、例えば、パラジウム炭、又は、ラネーニッケルによる接触水素化分解の標準条件下で行われる。
【００８５】
【化２８】
2010535839.tif 000060
【００８６】
一般化学式XXXVの化合物（式中、R1.1は、上記定義されたとおりであり、かつ、R9は、C1-3-アルキル基を表す）を得るための、一般化学式XXXの化合物（式中、R9は、C1-3-アルキル基を表す）と、一般化学式XXXIVの化合物（式中、R1.1は、上記定義されたとおりであり、かつ、Hal2は、フッ素原子、塩素原子、又は、臭素原子、又は、基R9を表す）との反応は、スキーム８に記載されたように行われる。
一般化学式XXXVIのアミン（式中、R1.1は、上記定義されたとおりであり、かつ、R9は、C1-3-アルキル基を表す）を生成するための、一般化学式XXXVのニトリルの還元を、溶媒、例えば、アンモニア性メタノール、又は、エタノール中の触媒、例えば、ラネーニッケルによる接触水素化分解の標準条件下で、又は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中の還元剤、例えば、リチウムアルミニウムヒドリド、又は、ナトリウムボロヒドリドを用いて（アルミニウムクロリドの存在下でもよい）、行ってもよい。
【００８７】
一般化学式XXXVIIの化合物（式中、R1.1は、上記定義されたとおりであり、かつ、R9は、C1-3-アルキル基を表す）を得るための、一般化学式XXXVIのアミンのホルミル化は、溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、例えば、40℃〜70℃の温度で、無水酢酸、及び、ギ酸の存在下で、都合良く行われる。
一般化学式XXXVIIIの化合物（式中、R1.1は、上記定義されたとおりであり、R6は、C1-6-アルキルを表し、かつ、R9は、C1-3-アルキル基を表す）を得るための、カルバメート生成は、既知の方法により、例えば、クロロギ酸エステル、又は、Boc-酸無水物を用いて、塩基、例えば、トリエチルアミン、又は、水酸化ナトリウム溶液、及び、溶媒、例えば、THF又はジオキサンの存在下で行われる。
一般化学式XXXIXの化合物（式中、R1.1は、上記定義されたとおりであり、かつ、R9は、C1-3-アルキル基を表す）を得るための、ホルミル又はカルバメートの還元は、標準反応条件下で、好ましくはリチウムアルミニウムヒドリドのような還元剤を用いて、テトラヒドロフランのような溶媒中で50℃〜100℃の温度で行われる。
【００８８】
【化２９】
2010535839.tif 000061
【００８９】
一般化学式XLIの化合物（式中、R1.1は、上記定義されたとおりであり、かつ、R9は、C1-3-アルキル基を表す）を調製するための、一般化学式XXXの化合物（式中、R9は、C1-3-アルキル基を表す）、及び、XLの化合物（式中、R1.1は、上記定義されたとおりであり、かつ、Hal2は、フッ素原子、塩素原子、又は、臭素原子、又は、基R9を表す）中のハロゲン-窒素交換は、スキーム８に記載されたように行われる。
一般化学式XLIIの化合物（式中、R1.1及びR2は、上記定義されたとおりであり、かつ、R9は、C1-3-アルキル基を表す）を得るための、一般化学式XLIのベンズアルデヒド（式中、R1.1は、上記定義されたとおりであり、かつ、R9は、C1-3-アルキル基を表す）と、一般化学式H2NR2のアミン（式中、R2は、上記定義されたとおりである）との反応は、還元アミン化である。これは、既知の方法により、例えば、還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、又は、ナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、都合良くは溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、又は、ジクロロメタン中で（酢酸を添加してもよい）行われる。
【００９０】
【化３０】
2010535839.tif 000062
【００９１】
一般化学式XXXのアミン（式中、R9は、C1-3-アルキル基を表す）と、一般化学式XLIIIのハロゲン-ニトロピリジン（式中、R1.1は、上記定義されたとおりであり、かつ、Hal1は、塩素原子又は臭素原子を表す）の反応は、既知の方法により、例えば、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール、又は、DMSO中で、都合良くは好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液又は炭酸カリウムの存在下で、20℃〜100℃の温度で行なわれる。
一般化学式XLVの化合物（式中、R1.1は、上記定義されたとおりであり、かつ、R9は、C1-3-アルキル基を表す）を得るための、一般化学式XLIVの化合物（式中、R1.1は、上記定義されたとおりであり、かつ、R9は、C1-3-アルキル基を表す）のニトロ基のその後の還元は、スキーム８に記載されたように行われる。
【００９２】
【化３１】
2010535839.tif 000063
【００９３】
一般化学式XLVIIのカルボン酸アミド（式中、全ての基は、上記定義されたとおりである）を生成するための、一般化学式XLVIのカルボン酸（式中、全ての基は、上記定義されたとおりである）と、一般化学式H2NR2のアミン（式中、R2は、上記定義されたとおりである）とのアミド結合は、スキーム１に記載されたように行われる。
一般化学式XLVIIIのアミン（式中、全ての基は、上記定義されたとおりである）を得るための、一般化学式XLVIIのカルボン酸アミドの還元は、標準反応条件下で、好ましくはリチウムアルミニウムヒドリドのような還元剤及びテトラヒドロフランのような溶媒の存在下で、40℃〜100℃の温度で行われる。
【００９４】
［hBK1受容体結合の方法の説明］
hBK1受容体を発現するCHO細胞をダルベッコ改良培地中で培養する。集密培養物からの培地を除去し、細胞をPBS緩衝液で洗浄し、こすり取り、遠心分離により分離する。次いで細胞を懸濁液中で均質にし、ホモジェネートを遠心分離し、再度懸濁させる。タンパク質含量を測定し、次いでこの方法で得られた膜調製物を-80℃で凍結する。
解凍後に、200μlのホモジェネート（50〜100μgのタンパク質／アッセイ）を室温で0.5〜1.0nMのカリジン（DesArg10, Leu9）,［3,4-プロリル-3,43H(N)］、及び、漸増する濃度の試験物質とともに計250μlの容積で60分間インキュベートする。そのインキュベーションをGF/Bガラス繊維フィルター（これらはポリエチレンイミン（0.3％）で前処理されている）による迅速な濾過によって停止する。タンパク質結合放射能をトップカウントNXTで測定する。非特異的結合を1.0μMのカリジン（DesArg10, Leu9）,［3,4-プロリル-3,43H(N)］の存在下で結合された放射能と定義する。コンピュータ補助非線形曲線フィッティングを使用して濃度／結合曲線を分析する。この方法で得られたデータを使用して、試験物質に相当するKiを測定する。
【００９５】
異なる構造要素を有する一般化学式（Ｉ）の化合物が、良好から非常に良好なブラジキニン-B1-受容体拮抗作用を示すことを実証するために、下記の表は上記試験方法に従って得られたKi値を示す。これらの化合物はそれらの異なる構造要素のために選ばれたのであり、特定の化合物を強調するためではないことが指摘される。
2010535839.tif 000064
【００９６】
［適応症］
新規化合物及びそれらの生理学的に許容可能な塩は、それらの薬理学的性質に鑑みて、ブラジキニン-B1受容体の刺激により少なくとも或る程度で生じる疾患及び疾患の症候を治療するのに適している。
それらの薬理学的作用に鑑みて、これらの物質は下記の治療に適している。
(a) 急性痛、例えば、歯の痛み、術中及び術後の痛み、トラウマ性痛み、筋肉痛、火傷、日焼けにより生じた痛み、三叉神経痛、仙痛により生じた痛み、並びに、胃腸道又は子宮の痙攣、；
(b) 内臓痛、例えば、慢性骨盤痛、婦人科の痛み、月経前及び月経中の痛み、膵臓炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎仙痛、狭心症により生じた痛み、過敏性腸症候群、非潰瘍性消化不良及び胃炎により生じた痛み、非胸心臓の痛み並びに心筋虚血及び心筋梗塞により生じた痛み； 
(c) 神経痛、例えば、痛みのある神経障害、糖尿病性神経障害の痛み、AIDS-関連神経痛、腰痛、非ヘルペス関連神経痛、帯状疱疹後の神経痛、神経損傷、大脳頭蓋トラウマ、毒素又は化学療法により生じた神経損傷の痛み、幻想痛、多発性硬化症の痛み、神経根剥離並びに個々の神経への痛みのあるトラウマにより生じた損傷；
(d) 骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、腱滑膜炎、腱炎、痛風、慢性の外陰病変、筋肉及び筋膜の損傷及び疾患（筋肉損傷、線維筋痛症）、骨関節炎、若年性関節炎、脊椎炎、痛風関節炎、乾癬性関節炎、線維筋痛症、筋炎、偏頭痛、歯の疾患、インフルエンザ及びその他のウイルス感染症、例えば、風邪、全身性ループスエリテマトーデスのような疾患と関連する炎症性／痛レセプター仲介痛；
(e)癌、例えば、リンパ性白血病又は骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、充実性悪性腫瘍及び広範な転移と関連する腫瘍痛；
(f) 頭痛疾患、例えば、種々の原因の頭痛、群発性頭痛、偏頭痛（前兆を伴い、又は、伴わない）及び緊張性頭痛。
【００９７】
また、これらの化合物は下記の疾患を治療するのに適している。
(g) 気道の疾患、例えば、アレルギー性喘息（アトピー性及び非アトピー性）を含む、気管支喘息だけでなく、労作時の気管支痙攣、職業上誘発される喘息、既存の喘息のウイルス又は細菌による増悪、及びその他の非アレルギー性の誘発される喘息疾患と関連する炎症変化；
肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性成人呼吸困難症候群(ARDS)、気管支炎、肺炎症、アレルギー性鼻炎（季節型及び年中型）、血管運動神経性鼻炎及び肺中のダストにより生じた疾患、例えば、アルミニウム症、炭粉症、アスベスト肺症、石粉症、鉄症、けい肺症、たばこ症及び綿肺；
(h) 日焼け及び火傷により生じた炎症性徴候、火傷トラウマ後の水腫、脳水腫及び血管水腫、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む腸の不快感、刺激性腸症候群、膵臓炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎；炎症性皮膚疾患（例えば、乾癬及び湿疹）、結合組織の血管疾患、ループス、捻挫及び骨折；
(i) 真性糖尿病及びその作用（例えば、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症）並びにインスリン炎における糖尿病性症候群（例えば、高血糖、利尿、タンパク質血症、並びに亜硝酸塩及びカリクレインの増大した腎臓排泄）；
(j) 神経変性疾患、例えば、パーキンソン病及びアルツハイマー病；
(k) 細菌感染後又はトラウマ後の敗血症及び敗血症性ショック；
(l) かゆみ及びアレルギー性皮膚反応を生じる症候群；
(m) 骨粗しょう症；
(n) 癲癇；
(o) 中枢神経系の損傷；
(p) 傷及び組織損傷；
(q) 歯肉の炎症；
(r) 良性前立腺過形成及び過活動膀胱；
(s) かゆみ；
(t) 白斑；
(u) 呼吸器、尿生殖器、胃腸又は血管の領域の運動の障害並びに
(v) 術後の発熱。
【００９８】
ヒト治療薬として好適であることの他に、これらの物質は、家畜、外来動物及び牧場動物の獣医治療にも有益である。
痛みを治療するために、本発明の化合物を刺激物質、例えば、カフェイン又はその他の痛み軽減活性化合物と併用することが有利であり得る。痛みの原因を治療するのに適した活性化合物が利用できる場合、これらは本発明の化合物と併用されうる。痛みの治療とは独立に、その他の医療的治療がまた、例えば、高血圧又は糖尿病について指示される場合、必要とされる活性化合物は本発明の化合物と併用されうる。
例えば、下記の化合物は併用治療のために使用されてもよい。
非ステロイド抗リウマチ薬(NSAR)： COX-2インヒビター、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンフフェン、フェノプロフェン、フィウプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルコフェナック、イソキセパック、オクスピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラック）、フェナム酸誘導体（メクロフェナム酸、メフェナム酸、トルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体、オキシカム（イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸誘導体（アセチルサリチル酸、スルファサラジン、メサラジン、及び、オルサラジン）、ピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プロピフェナゾン及びメタミゾール）、及びコキシブ（セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ）。
【００９９】
オピエート受容体アゴニスト、例えば、モルヒネ、プロポキシフェン（ダーボン）、トラマドール、ブプレノルフィン。
カンナビノイドアゴニスト、例えば、GW-1000、KDS-2000、SAB-378、SP-104、NVP001-GW-843166、GW-842166X、PRS-211375。
ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリジン、プレガバリン、テクチン、NW-1029、CGX-1002。
Ｎ型カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、ジコニチド、NMED-160、SPI-860。
セロトニン作動モジュレーター及びノルアドレナリン作動モジュレーター、例えば、SR-57746、パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム。
コルチコステロイド、例えば、ベータメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニゾン及びトリアムシノロン。
ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、例えば、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メスジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン。
ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、例えば、シメチジン、ファモチジン、及びラニチジン。
プロトンポンプインヒビター、例えば、オメプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール。
ロイコトリエンアンタゴニスト及び5-リポキシゲナーゼインヒビター、例えば、ザフィルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジロイトン。
【０１００】
局所麻酔薬、例えば、アンブロキソール、リドカイン。
VR1アゴニスト及びアンタゴニスト、例えば、NGX-4010、WL-1002、ALGRX-4975、WL-10001、AMG-517。
ニコチン受容体アゴニスト、例えば、ABT-202、A-366833、ABT-594、BTG-102、A-85380、CGX1204。
P2X3受容体アンタゴニスト、例えば、A-317491、ISIS-13920、AZD-9056。
NGFアゴニスト及びアンタゴニスト、例えば、RI-724、RI-1024、AMG-819、AMG-403、PPH207。
NK1及びNK2アンタゴニスト、例えば、DA-5018、R-116301、CP-728663、ZD-2249。
NMDAアンタゴニスト、例えば、NER-MD-11、CNS-5161、EAA-090、AZ-756、CNP-3381。
カリウムチャンネルモジュレーター、例えば、CL-888、ICA-69673、レチガビン。
GABAモジュレーター、例えば、ラコサミド。
セロトニン作動モジュレーター及びノルアドレナリン作動モジュレーター、例えば、SR-57746、パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム、フリバンセリン。
抗偏頭痛薬、例えば、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン。
【０１０１】
痛み軽減効果を得るのに必要な用量は、静脈内投与の場合には、適当には体重1kg当り0.01〜3mg、好ましくは0.1〜1mg、また経口投与の場合には、体重1kg当り0.1〜8mg、好ましくは0.5〜3mgであり、夫々の場合に１日あたり１〜３回投与される。本発明に従って調製された化合物は静脈内、皮下、筋肉内、直腸内、鼻内、吸入、経皮又は経口で投与でき、エアロゾル製剤が吸入に特に適している。それらは通例の医薬製剤、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、計量投薬エアロゾル又は座薬に混入することができ、適当な場合には、一種以上の通例の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、蔗糖、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬化脂肪、又はこれらの好適な混合物と一緒に混入してもよい。
【実施例】
【０１０２】
実験の項
一般に、調製された化合物には、IR、1H NMR、及び/又は、質量スペクトルを示す。溶離剤について示された比は、当該溶媒の容積単位である。アンモニアについて、示された容積単位は、水中のアンモニアの濃縮溶液を基準とする。
特に記載がない場合には、反応溶液の準備において使われる酸溶液、塩基溶液、及び、塩溶液は、規定された濃度の水系である。クロマトグラフィー精製では、ミリポア(Millipore)(MATREXTM, 35-70μm)、又は、Alox (E.Merck, Darmstadt, アルミナ90 規格化, 63-200μm, 品目番号 1.01097.9050)のシリカゲルを用いる。
【０１０３】
実験の説明において、以下の略記を用いた：
Alox    アルミニウム オキシド
BOC    tert.ブトキシカルボニル
TLC    薄層クロマトグラム
DCM    ジクロロメタン
DIPEA    ジイソプロピルエチルアミン
DMAP    4-ジメチルアミノピリジン
DMF    ジメチルホルムアミド
DMSO    ジメチルスルホキシド
EE    酢酸エチル
HCl    塩酸
MeOH    メタノール
NaOH    水酸化ナトリウム溶液
TEA    トリエチルアミン
tert    ターシャリー
TBTU    2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1.1.3.3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート
TFA    トリフルオロ酢酸
THF    テトラヒドロフラン
【０１０４】
以下の分析用HPLC法を用いた：
方法1：
カラム：ゾルバックス(Zorbax) ステイブルボンド(Stable Bond) C18, 3.5 μM, 4.6 x 75 mm
検出：230-360 nm
溶離剤 A：水／0.1 % ギ酸
溶離剤 B：アセトニトリル／0.1 % ギ酸
グラジエント：
2010535839.tif 000065
【０１０５】
方法2：
カラム：メルク・クロモリス スピード(Speed) ROD RP18e, 4.6 x 50 mm
検出：190-400 nm
溶離剤 A：水／0.1 % ギ酸
溶離剤 B：アセトニトリル／0.1 % ギ酸
グラジエント：
2010535839.tif 000066
【０１０６】
方法3：
カラム：メルク・クロモリス フラッシュ RP18e, 25 x 4.6 mm
検出：190-400 nm
溶離剤 A：水／0.1 % ギ酸
溶離剤 B：アセトニトリル／0.1 % ギ酸
グラジエント：
2010535839.tif 000067
【０１０７】
方法4：
カラム：ウォーターズXブリッジ C18, 2.5 μM, 3.0 x 30 mm
検出：230-360 nm
溶離剤 A：水／0.1 % アンモニア
溶離剤 B：アセトニトリル／0.1 % アンモニア
グラジエント：
2010535839.tif 000068
【０１０８】
方法5：
カラム：ウォーターズXブリッジ C18, 2.5 μM, 3.0 x 30 mm
検出：230-360 nm
溶離剤 A：水／0.1 % アンモニア
溶離剤 B：アセトニトリル／0.1 % アンモニア
グラジエント：
2010535839.tif 000069
【０１０９】
方法6：
カラム：ウォーターズXブリッジ C18, 2.5 μM, 3.0 x 30 mm
検出：230-360 nm
溶離剤 A：水／0.1 % アンモニア
溶離剤 B：アセトニトリル／0.1 % アンモニア
グラジエント：
2010535839.tif 000070
【０１１０】
以下の分取方法を逆相クロマトグラフィーで用いた：
方法7：
カラム：バリアン(Varian) C18ミクロソルブ(Microsorb), 10 μM, 50 x 160 mm
検出：ＵＶ制御
溶離剤 A：水／0.2 % TFA
溶離剤 B：アセトニトリル
グラジエント：
2010535839.tif 000071
【０１１１】
方法8：
カラム：メルク・クロモリス-prep RP 18 e, 100 x 25 mm
検出：ＵＶ制御
溶離剤 A：水／0.1 % TFA
溶離剤 B：アセトニトリル／0.1 % TFA
グラジエント：
2010535839.tif 000072
【０１１２】
方法9：
カラム：バリアン(Varian) Pursuit XRs, 10 μM, 50 x 250 mm
検出：ＵＶ制御
溶離剤 A：水／0.2 % TFA
溶離剤 B：アセトニトリル
グラジエント：
2010535839.tif 000073
【０１１３】
方法10：
カラム：バリアン(Varian) C18 Pursuit XRs, 10 μM, 50 x 250 mm
検出：ＵＶ制御
溶離剤 A：水／0.2 % アンモニア
溶離剤 B：アセトニトリル
グラジエント：
2010535839.tif 000074
【０１１４】
方法11：
カラム：ウォーターズXブリッジ C18, 5 μM, 50 x 150 mm
検出：MS、又は、ＵＶ制御
溶離剤 A：水／0.3 % アンモニア
溶離剤 B：アセトニトリル
グラジエント：
2010535839.tif 000075
【０１１５】
方法12：
カラム：バリアンミクロソルブ(Varian Microsorb) C18, 10 μM, 50 x 160 mm
検出：MS、又は、ＵＶ制御
溶離剤 A：水／0.1 % TFA
溶離剤 B：メタノール
グラジエント：
2010535839.tif 000076
【０１１６】
以下のHPLC法を鏡像異性体の分取分離で用いた：
方法13：
カラム：ダイセル(Daicel) OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm
検出：230-360 nm
溶離剤：ｎ-ヘキサン＋0.2 % ジエチルアミン／エタノール＝70：30
流速：12 ml/分
グラジエント：均一濃度
方法14：
カラム：ダイセル(Daicel) AD-H, 250 ＊ 4.6 mm, 5 μm, 10℃
検出：230 -360 nm
溶離剤：ｎ-ヘキサン + 0.2 % ジエチルアミン／ｉ-プロピル＝85：15
流速：１ml/分
グラジエント：アイソクラチック
以下のマイクロ波装置を用いた：Biotage EmrysOptimizerTM
【０１１７】
［最終化合物の調製］
＜実施例１＞
【０１１８】
【化３２】
2010535839.tif 000077
【０１１９】
【化３３】
2010535839.tif 000078
2.0g(14.69 mmol)の3,5-ジメチルアニソール、及び、20mlのジクロロメタンの混合物を、5.85ml(88.0 mmol)のクロロスルホン酸と、氷浴で冷却しながら混合した。次いで、反応混合物を、20分間、周囲温度で攪拌し、次いで、50mlの氷水に注ぎ込んだ。該混合物を100 mlのジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、5% 炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、蒸発乾固させた。
C9H11ClO3S (234.70)
[M+H]+ ＝ 234/236
TLC：シリカゲル, 石油エーテル／酢酸エチル  9：1, Rf値＝0.46
【０１２０】
【化３４】
2010535839.tif 000079
1.69g(21.1 mmol)のＮ-メチルアミノエタノール(BASF)、及び、6.68 ml(47.9mmol)のトリエチルアミンを、100 mlのジクロロメタンに溶解した。0℃で、50 mlのジクロロメタンに溶解した4.50g(19.2 mmol)の生成物１a）を滴下した。冷却を止め(remove)、該混合物を1.5時間、周囲温度で攪拌した。次いで、反応混合物を、1 Nの塩酸、及び、5%の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。
C12H19NO4S (273.35)
[M+H]+ ＝ 274
TLC：シリカゲル, ジクロロメタン／エタノール  19:1, Rf値＝0.43
【０１２１】
【化３５】
2010535839.tif 000080
5.15g(18.8 mmol)の１ｂ）の生成物、1.75g(6.60 mmol)のテトラブチルアンモニウム クロリド(Fluka)、及び、80mlのトルエンの混合物を、100mlの35%水酸化ナトリウム溶液と、まず混合し、次いで、4.18ml(28.3 mmol)のtert-ブチル ブロモアセタートを含む20mlのトルエンと、0℃で混合した。次いで、反応混合物を、1.5時間、周囲温度で攪拌し、次いで、ジメチルエーテルで希釈した。相分離の後に、有機相を、中性になるまで水で4回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発乾固した。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル  4：1)。
C18H29NO6S (387.49)
[M+H]+ = 388
TLC：シリカゲル, 石油エーテル／酢酸エチル  7：3, Rf値＝0.59
【０１２２】
【化３６】
2010535839.tif 000081
6.80g(17.6 mmol)の生成物１ｃ）、8mlのTFA、及び、100mlのジクロロメタンの混合物を、2.5時間、周囲温度で攪拌した。次いで、反応混合物を、真空で蒸発乾固させた。残留物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで２回抽出した(有機抽出液は廃棄された)。水相を、2Mの塩酸で酸性化して、次いで、酢酸エチルで再び抽出した。有機抽出液を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空で蒸発乾固させた。
C14H21NO6S (331.29)
[M+H]+ ＝ 332
分析用HPLC（方法１）：保持時間＝3.4分
【０１２３】
【化３７】
2010535839.tif 000082
2.6ml(23.4 mmol)の1-メチルピペラジン、1.0g(4.69 mmol)の3-アミノ-N-tert-ブチルオキシカルボニル-シクロヘキサノン(AB Chem)、及び、2.7ml(49 mmol)の氷酢酸を、10mlのメタノールに溶解し、30分間、周囲温度で攪拌した。次いで、1.99g(9.38mmol)のナトリウム トリアセトキシボロヒドリドをバッチ添加(added batchwise)して、混合物を２時間、周囲温度で攪拌した。次いで、反応溶液を、水素カルボナート溶液と混合し、ジクロロメタンで抽出した。真空で溶媒から有機相を除去し、残留物をＲＰ相で色層分析した(バリアン(Varian) C18 XRS, 分取HPLC法 10)。
C16H31N3O2 (297.44)
[M+H]+ = 298
【０１２４】
【化３８】
2010535839.tif 000083
8.57ml(8.57 mmol)の1Mリチウム アルミニウム ヒドリドのトルエン溶液を、8mlのTHF中に溶解し、そして、周囲温度で、２mlのTHFに溶解した850mg(2.86 mmol)の生成物１ｅ）を、ゆっくりと添加した。反応溶液を２時間、75℃で攪拌した。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と水とを添加した。沈殿物を吸引ろ過し、反応溶液を蒸発乾固させた。
C12H25N3 (211.35)
[M+H]+ ＝ 212
分析用HPLC（方法2）：保持時間＝0.29分
【０１２５】
【化３９】
2010535839.tif 000084
360mg(1.01 mmol)の生成物１ｄ）、384mg(1.20 mmol)のTBTU、及び、151μl(1.09 mmol)のトリエチルアミンを、５mlのDMFに溶解し、そして、混合物を５分間、周囲温度で攪拌した。次いで、460mg(2.18 mmol)の生成物１ｆ）を添加した。混合物を２時間、周囲温度で攪拌し、次いで、溶媒を、真空で取り除いた。
シス／トランス混合物を分離するために、残留物を、ＲＰ相で色層分析した（メルク・クロモリス スピード(Speed) ROD）(水＋0.1% ギ酸／アセトニトリル＋0.1% ギ酸＝90：10〜0：100)。この方法で、シス異性体のラセミ混合物が得られた:
C26H44N4O5S (524.72)
[M+H]+ = 525
分析用HPLC（方法2）：保持時間＝1.53分
【０１２６】
【化４０】
2010535839.tif 000085
31mgの生成物１ｇ）（シスジアステレオ異性体）を、鏡像異性体に、キラル相によるHPLC法13によって分割した。
HPLC (方法 13)：保持時間＝7.3分(早期溶出(eluting fast)の鏡像異性体), 9.7分(後期溶出(eluting slowly)の鏡像異性体)
＜実施例２＞
【０１２７】
【化４１】
2010535839.tif 000086
【０１２８】
【化４２】
2010535839.tif 000087
実施例１ｇ）と同様に、表題化合物を、生成物１ｄ）及び生成物１ｆ）から調製した。シス／トランス混合物を分離するために、残留物を、ＲＰ相で色層分析した(メルク・クロモリス スピード(Speed) ROD)(水＋0.1% ギ酸／アセトニトリル＋0.1% ギ酸＝90：10〜0：100)。この方法において、トランス異性体のラセミ混合物を得た：
トランス-ジアステレオ異性体：
C26H44N4O5S (524.72)
[M+H]+ = 525
分析用HPLC（方法2）：保持時間＝1.41分
＜実施例３＞
【０１２９】
【化４３】
2010535839.tif 000088
【０１３０】
【化４４】
2010535839.tif 000089
110ml(1 mol)のベンジルアミン、及び、156.2g(1 mol)のシクロヘキサンジオン-モノエチレンケタールを0.8 lのトルエンに溶解したものを、水分離器を用いて２時間沸騰させた。次いで、反応混合物を蒸発させて、残留物を1LのEtOHに溶解した。溶液を、23 g (0.61 mol)のナトリウム ボロヒドリドと、15〜20℃でバッチ混合し、一晩攪拌した。次いで、反応混合物を蒸発させて、残留物を500 mlの水と混合し、400mlのエーテルで２回抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を高真空で蒸留した。
C15H21NO2 (247.33)
[M+H]+ ＝ 248
沸騰温度 ＝ 125〜127℃(0.06 ミリバール)
【０１３１】
【化４５】
2010535839.tif 000090
208g(0.84 mol)の生成物3a)、114g(0.9 mol)のベンジル クロリド、138g(1.0 mol)の炭酸カリウム、及び、14g(0.08 mol)のヨウ化カリウムを400 mlのN-メチルピロリドンに懸濁し、24時間、80℃で攪拌した。次いで、混合物を冷却し、5Lの水と混合した。沈殿した結晶を吸引ろ過し、水で洗浄し、DCMに入れた。有機相を乾燥させ、蒸発させた。結晶をMeOHから再結晶化した。
C20H23NO (293.40)
【０１３２】
【化４６】
2010535839.tif 000091
200g(0.44 mol)の生成物3c)を400mlの水に懸濁し、100mlの37 %の塩酸と混合し、２時間、60℃で攪拌した。次いで、溶液を冷却し、200g(1.45 mol)の炭酸カリウムでアルカリ性にした。沈殿した結晶を吸引ろ過し、水で洗浄した。次いで、結晶をDCMに溶解し、有機溶媒を乾燥させ、蒸発させた。残留物を石油エーテルから結晶化した。
C20H23NO (293.40)
[M+H]+ = 294
【０１３３】
【化４７】
2010535839.tif 000092
1ml(9.02 mmol)の1-メチルピペラジン及び2.65g(9.02 mmol)の生成物3c)を40mlのTHFに溶解し、１時間、50℃で攪拌した。次いで、室温(RT)で、2.87g(13.52 mmol)のナトリウム トリアセトキシボロヒドリドを添加し、次いで、混合物を２時間室温で攪拌した。次いで、混合物を約150mlのDMCと混合し、NaHCO3溶液で抽出し、３回DCMで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。残留物を分取用HPLC（方法10）で精製した。
C25H35N3 (377.57)
[M+H]+ ＝ 378
分析用HPLC (方法 3)：保持時間＝0.68分
【０１３４】
【化４８】
2010535839.tif 000093
644mg(1.063 mmol)の生成物3d)の(シス-異性体)を25mlのMeOHに溶解し、150mgの パラジウム/C触媒と混合した。反応混合物を５時間、室温で、５０psi(0.345MPa)で、水素雰囲気中で振とうした。次いで、結晶をろ過し、ろ液を蒸発させた。
C11H23N3 x 2C2HF3O2 (425.37)
[M+H]+ ＝ 198
【０１３５】
【化４９】
2010535839.tif 000094
384mg(0.9 mmol)の生成物3e)及び0.63ml(4.51 mmol)のTEAを、5mlのDMFに溶解し、223.4mgのジ-tert-ブチル-ジカルボナートと混合した。反応混合物を一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空で蒸発させて、残留物を分取用HPLC（方法11）で精製した。
C16H31N3O2 (297.44)
[M+H]+ ＝ 298
分析用HPLC（方法3）：保持時間＝0.29分
【０１３６】
【化５０】
2010535839.tif 000095
160mgの生成物3f)を10mlのTHFに溶解したものを、1.61ml(1.61 mmol)の1Mリチウム アルミニウム ヒドリドのTHF溶液に、室温で、窒素雰囲気下でゆっくりと滴下し、次いで、3.5時間、75℃で攪拌した。次いで、冷却溶液を少量の水で攪拌し、4mlの1MのNaOHと混合し、ろ過した。溶媒を蒸発させた。
C12H25N3 (211.35)
[M+H]+ ＝ 212
分析用HPLC（方法3）：保持時間＝0.30分
【０１３７】
【化５１】
2010535839.tif 000096
実施例１ｇ）と同様にして、表題化合物を生成物１ｄ）及び生成物３ｇ）から調製した。
C26H44N4O5S x 2C2HF3O2 (752.76)
[M+H]+ ＝ 525
分析用HPLC（方法３）：保持時間＝1.41分
＜実施例４＞
【０１３８】
【化５２】
2010535839.tif 000097
【０１３９】
【化５３】
2010535839.tif 000098
実施例３ｅ）と同様にして、表題化合物を生成物３ｄ）(トランス-異性体)から調製した。
C11H23N3 x 2C2HF3O2 (425.37)
[M+H]+ ＝ 198
【０１４０】
【化５４】
2010535839.tif 000099
実施例３ｆ）と同様にして、表題化合物を生成物４ａ）から調製した。
C16H31N3O2 (297.44)
[M+H]+ ＝ 298
【０１４１】
【化５５】
2010535839.tif 000100
実施例３ｇ）と同様にして、表題化合物を生成物４ｂ）から調製した。
C12H25N3 (211.35)
[M+H]+ ＝ 212
【０１４２】
【化５６】
2010535839.tif 000101
実施例１ｇ）と同様にして、表題化合物を生成物１ｄ）及び生成物４ｃ）から調製した。
C26H44N4O5S (524.72)
[M+H]+ ＝ 525
分析用HPLC（方法3）：保持時間＝1.32分
＜実施例５＞
【０１４３】
【化５７】
2010535839.tif 000102
【０１４４】
【化５８】
2010535839.tif 000103
0.5g(2.5 mmol)のtert-ブチル 3-アミノ-シクロペンチル-カルバマート(ラセミ化合物のシス)、1.73g(12.5 mmol)の炭酸カリウム、及び、0.01gのヨウ化カリウムを20mlのアセトニトリルに懸濁した。次いで、0.48g(2.5 mmol)のビス-(2-クロロ-エチル)-メチルアミン-ヒドロクロリドを添加し、混合物を４時間還流した。反応混合物を冷却した後に、それをDCMで希釈し、１ＭのHClで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発によって濃縮した。残留物を分取用HPLC（方法８）で精製した。
C15H29N3O2 (283.41)
[M+H]+ ＝ 201
【０１４５】
【化５９】
2010535839.tif 000104
実施例３ｇ）と同様にして、表題化合物を生成物５ａ）から調製した。
C11H23N3 (197.32)
[M+H]+ ＝ 198
【０１４６】
【化６０】
2010535839.tif 000105
実施例１ｇ）と同様にして、表題化合物を、生成物５ｂ）及び生成物１ｄ）から、２つのシス異性体のラセミ混合物として、調製した。
C25H42N4O5S x C2HF3O2 (624.71)
[M+H]+ ＝ 511
分析用HPLC（方法３）：保持時間＝1.43分
＜実施例６＞
【０１４７】
【化６１】
2010535839.tif 000106
【０１４８】
【化６２】
2010535839.tif 000107
表題化合物を実施例１ｇ）と同様にして、シス異性体のラセミ混合物として調製した。
C31H46N4O5S (586.79)
[M+H]+ ＝ 587
【０１４９】
【化６３】
2010535839.tif 000108
156mg(0.266 mmol)の生成物６ｃ）を5mlのMeOHに溶解して、50 mgのパラジウム/C触媒と混合した。反応混合物を、一晩、室温で、50psi(0.345MPa)で、水素雰囲気下で振とうした。次いで、触媒をろ過し、ろ液を蒸発させた。このような方法で、表題化合物をシス異性体のラセミ混合物として得た。
C24H40N4O5S (496.66)
分析用HPLC（方法3）：保持時間 = 1.39分
【０１５０】
【化６４】
2010535839.tif 000109
75mg(0.15 mmol)の生成物６ｂ）を、1mlのアセトニトリルに溶解し、0.054ml(0.39 mmol)のTEAと混合した。反応混合物を15分間、室温で攪拌し、次いで、16.5mg(0.15 mmol)ののブロモエタンを滴下し、次いで、該混合物を24時間、室温で攪拌した。混合物を分取用HPLC (方法8)で精製した。この方法で、表題化合物を、シス異性体のラセミ混合物として得た。
C26H44N4O5S x C2HF3O2 (638.74)
[M+H]+ ＝ 525
分析用HPLC (方法3)：保持時間 ＝ 1.41分
【０１５１】
【化６５】
2010535839.tif 000110
生成物６ｃ）(シス異性体のラセミ混合物)を、HPLC方法13に従って、キラル相で鏡像異性体に分割した。この方法で、表題化合物を、後期溶出の鏡像異性体として得た。
C26H44N4O5S x C2HF3O2 (638.74)
[M+H]+ ＝ 525
分析用HPLC (方法3)：保持時間 ＝ 17.92分
＜実施例７＞
【０１５２】
【化６６】
2010535839.tif 000111
表題化合物を、実施例５と同様にして調製できた。
＜実施例８＞
【０１５３】
【化６７】
2010535839.tif 000112
【０１５４】
【化６８】
2010535839.tif 000113
実施例１ｅ）と同様に、表題化合物を、1-イソプロピルピペラジン、及び、tert-ブチル-3-オキソ-シクロヘキシルカルバマートのジアステレオ異性体の混合物として調製した。分取用HPLC(方法１１)により、シス異性体を、ラセミ化合物として単離して、精製した。
C18H35N3O2 (325.49)
[M+H]+ ＝ 326
【０１５５】
【化６９】
2010535839.tif 000114
実施例３ｇ）と同様にして、表題化合物を、生成物８ａ）から調製した。
C14H29N3 (239.40)
[M+H]+ ＝ 240
【０１５６】
【化７０】
2010535839.tif 000115
実施例１ｇ）と同様にして、表題化合物を、生成物８ｂ）のシス異性体、及び、生成物１ｄ）の混合物として調製した。
C28H48N4O5S x C2HF3O2 (666.79)
[M+H]+ ＝ 553
分析用HPLC(方法3)：保持時間 ＝ 1.44分
＜実施例９＞
【０１５７】
【化７１】
2010535839.tif 000116
【０１５８】
【化７２】
2010535839.tif 000117
0.3g(1.41 mmol)のN-4-BOC-アミノシクロヘキサノン、及び、0.18ml(1.41 mmol)のN-エチルピペラジンを、5mlのTHFに入れて、0.08ml(1.41 mmol)の氷酢酸と混合した。約30分後、0.6g(2.81 mmol)のナトリウム トリアセトキシボロヒドリドを添加し、該混合物を一晩、室温で攪拌した。次いで、該混合物を水で希釈し、蒸発させた。残留物を、アセトニトリルと一緒に粉砕し、吸引ろ過して、沈殿物から分離した。ろ液を蒸発させた。
C17H33N3O2 (311.46)
[M+H]+ ＝ 312
分析用HPLC (方法3)：保持時間＝0.45分
【０１５９】
【化７３】
2010535839.tif 000118
実施例３ｇ）と同様にして、表題化合物を、生成物９ａ）からシス/トランス異性体の混合物として調製した。
C13H27N3 (225.37)
[M+H]+ ＝ 226
【０１６０】
【化７４】
2010535839.tif 000119
実施例１ｇ）と同様にして、表題化合物を、生成物９ｂ）、及び、生成物１ｄ）から、シス/トランス異性体の混合物として調製した。
【０１６１】
【化７５】
2010535839.tif 000120
表題化合物を、分取用HPLC(方法９)によって混合物９ｃ）から分離した。
C27H46N4O5S x C2HF3O2 (652.77) シス-生成物
分析用HPLC (方法3)： 保持時間 ＝ 1.43分
＜実施例１０＞
【０１６２】
【化７６】
2010535839.tif 000121
表題化合物を分取用HPLC (方法9)によって混合物９ｃ）から分離した。
C27H46N4O5S x C2HF3O2 (652.77) トランス-生成物
分析用HPLC(方法3)： 保持時間 ＝ 1.33分
＜実施例１１＞
【０１６３】
【化７７】
2010535839.tif 000122
【０１６４】
【化７８】
2010535839.tif 000123
実施例９ａ）と同様にして、表題化合物を、N-4-BOC-アミノシクロヘキサノン、及び、N-シクロプロピルピペラジンから、シス/トランス異性体の混合物として調製した。
C18H33N3O2(323.47)
[M+H]+ ＝ 324
分析用HPLC(方法3)：保持時間 ＝ 1.08分
【０１６５】
【化７９】
2010535839.tif 000124
実施例３ｇ）と同様にして、表題化合物を、生成物１１ａ）から、シス/トランス異性体の混合物として調製した。
C14H27N3 (237.38)
【０１６６】
【化８０】
2010535839.tif 000125
実施例１ｇ）と同様にして、表題化合物を、生成物１１ｂ）、及び、生成物１ｄ）から調製した。シス-異性体をHPLC（方法9）で単離した。
C28H46N4O5S (550.76)
[M+H]+ ＝ 551
分析用HPLC(方法３)：保持時間 ＝ 1.57分
＜実施例１２＞
【０１６７】
【化８１】
2010535839.tif 000126
【０１６８】
【化８２】
2010535839.tif 000127
実施例９ａ）と同様にして、表題化合物を、N-4-BOC-アミノシクロヘキサノン、及び、N-イソプロピルピペラジンから、シス/トランス異性体の混合物として調製した。
C18H35N3O2 (325.49)
[M+H]+ ＝ 326
【０１６９】
【化８３】
2010535839.tif 000128
実施例３ｇ）と同様にして、表題化合物を、生成物１２ａ）から、シス/トランス異性体の混合物として調製した。
C14H29N3 (239.40)
[M+H]+ ＝ 240
【０１７０】
【化８４】
2010535839.tif 000129
実施例１ｇ）と同様にして、表題化合物を、生成物１２ｂ）、及び、生成物１ｄ）から、シス/トランス異性体の混合物として調製した。
【０１７１】
【化８５】
2010535839.tif 000130
表題化合物を、HPLCによって、混合物１２ｃ）から単離した。
C28H48N4O5S (55277) シス-生成物
[M+H]+ ＝ 553
分析用HPLC（方法5）：保持時間 ＝ 1.87分
＜実施例１３＞
【０１７２】
【化８６】
2010535839.tif 000131
表題化合物を、HPLCによって、混合物１２ｃ）から単離した。
C28H48N4O5S (552.77) トランス-生成物
[M+H]+ ＝ 553
分析用HPLC(方法5)：保持時間 ＝ 1.66分
＜実施例１４＞
【０１７３】
【化８７】
2010535839.tif 000132
【０１７４】
【化８８】
2010535839.tif 000133
1.1ml(6.87 mmol)の2-エチレンヘキサン酸を、ゆっくりと、90mg(2.38 mmol)のナトリウム ボロヒドリドを含むおおよそ3mlのTHFに滴下し、次いで、一晩、室温で攪拌した。このように調製したヒドリド溶液を、ゆっくりと、0.27ml(2.19 mmol)のN-メチルホモピペラジン、及び、642mg(2.19 mmol)の4-ジベンジルアミノ-シクロヘキサノンを含むおおよそ27mlのTHF溶液に滴下し、２時間室温で攪拌した。次いで、該混合物を蒸発させて、表題化合物を、このように得られた粗生成物から、HPLC(方法１１)によって、シス異性体として単離した。
C26H37N3 (391.59)
[M+H]+ ＝ 392
分析用HPLC (方法3)：保持時間 ＝ 1.30分
【０１７５】
【化８９】
2010535839.tif 000134
実施例３ｅ）と同様にして、表題化合物を生成物１４ａ）から調製した。
C12H25N3 (211.35)
[M+H]+ = 212
【０１７６】
【化９０】
2010535839.tif 000135
135mg(0.64 mmol)の生成物１４ｂ）、160mg(0.73 mmol)のBOC-無水物、及び、0.09ml(0.65 mmol)のTEAを含む10mlのメタノールの溶液を、48時間、室温で攪拌した。次いで、該混合物を蒸発させて、生成物を、HPLCによって単離した。
C17H33N3O2 (311.46)
[M+H]+ ＝ 312
分析用HPLC(方法4)：保持時間 ＝ 1.21分
【０１７７】
【化９１】
2010535839.tif 000136
1ml(2 mmol)の2Mのリチウム アルミニウム ヒドリドを含むTHF溶液を、ゆっくりと、0.18g(0.58 mmol)の生成物１４ｃ）を含む10mlのTHFに滴下し、次いで、３時間、還流温度で還流した。次いで、該混合物を冷却し、ゆっくりと少量の水と混合した。沈殿した残留物を、吸引ろ過し、アセトニトリルで洗浄し、ろ液を真空で蒸発させた。
C13H27N3 (225.37)
[M+H]+ ＝ 226
【０１７８】
【化９２】
2010535839.tif 000137
実施例１ｇ）と同様にして、表題化合物を、生成物１４ｄ）、及び、生成物１ｄ）から調製した。
C27H46N4O5S x C2HF3O2 (652.77)
[M+H]+ ＝ 539
分析用HPLC(方法3)：保持時間 ＝ 1.29分
＜実施例１５＞
【０１７９】
【化９３】
2010535839.tif 000138
【０１８０】
【化９４】
2010535839.tif 000139
844mg(1.57 mmol)の生成物３ｅ）、0.11ml(1.57 mmol)のアセチル クロリド、及び、1.36ml(7.82 mmol)のDIPEAを、20mlのDCMに溶解し、２時間、室温で攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を、分取用HPLC(方法10)によって精製した。
C13H25N3O (239.36)
[M+H]+ ＝ 240
【０１８１】
【化９５】
2010535839.tif 000140
124mg(0.52 mmol)の生成物１５ａ）を、10mlのTHFに溶解し、0.69ml(1.4 mmol)の2Mのリチウム アルミニウム ヒドリドを含むTHFの溶液に、ゆっくりと滴下した。該混合物を４時間75℃で攪拌した。次いで、溶液を少量の水と混合し、形成された沈殿物をろ過し、ろ液を蒸発させた。
C13H27N3 (225.37)
[M+H]+ ＝ 226
【０１８２】
【化９６】
2010535839.tif 000141
実施例１ｇ）と同様にして、表題化合物を、生成物１ｄ）、及び、生成物１５ｇ）から調製した。
C27H46N4O5S (538.74)
[M+H]+ ＝ 539
分析用HPLC(方法3)：保持時間 ＝ 1.47分
＜実施例１６＞
【０１８３】
【化９７】
2010535839.tif 000142
【０１８４】
【化９８】
2010535839.tif 000143
1g(6.53 mmol)の5,5-ジメチル-3-(メチルアミノ)-2-シクロヘキセン-1-オンを、15mlのEtOHに溶解し、100mgのラネーニッケルと混合し、24時間、室温で水素化した。次いで、該混合物を50℃に加熱し、更に24時間水素化した。次いで、パラジウム/炭を添加し、該混合物を更に24時間、室温で水素化した。最終的に、3mlの6MのNaOHを添加し、混合物を再び24時間水素化した。次いで、触媒を吸引ろ過して、ろ液を蒸発させた。このように得られた粗生成物を、更に精製することなく反応させた。
C9H17NO (155.24)
分析用HPLC(方法3)：保持時間 ＝ 0.61分
【０１８５】
【化９９】
2010535839.tif 000144
実施例１ｇ）と同様にして、表題化合物を、生成物１６ａ）、及び、生成物１ｄ）から調製した。
C23H38N2O6S (470.62)
[M+H]+ ＝ 471
【０１８６】
【化１００】
2010535839.tif 000145
42mg(0.1 mmol)のデス-マーチンペルヨージナン(Dess-Martin-periodinane)を42mg(0.09 mmol)の生成物１６ｂ）を含む5mlのアセトニトリルの溶液に添加し、該混合物を室温で攪拌した。酸化が終わった後に、混合物を少量の水と混合し、蒸発させた。残留物を、DCMと一緒に粉砕し、吸引ろ過して、沈殿した固体を分離した。ろ液を蒸発させた。
C23H36N2O6S (468.61)
分析用HPLC（方法3）：保持時間 ＝ 2.22分
【０１８７】
【化１０１】
2010535839.tif 000146
5.25μl(0.092 mmol)の酢酸を、43mg(0.092 mmol)の生成物１６ｃ）、及び、10.2μl(0.092 mmol)の1-メチルピペラジンを含む5mlの無水THFの溶液に添加して、該混合物を30分間、室温で攪拌した。次いで、58.34mg(0.28 mmol)のナトリウム トリアセトキシボロヒドリドを添加し、該混合物を、更に24時間、室温で攪拌した。次いで、数滴の1-メチルピペラジン、酢酸、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリドを、一週間内に数回添加し、４日後に分子篩(molecular sieve)を添加した。次いで、分子篩及び沈殿した固体を吸引ろ過し、アセトニトリルで洗浄し、ろ液を蒸発させた。残留物をDCM及び炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発によって濃縮した。残留物を、分取用HPLC(方法9)によって精製した。
C28H48N4O5S (552.77)
[M+H]+ ＝ 553
分析用HPLC(方法3)：保持時間 ＝ 1.76分
＜実施例１７＞
【０１８８】
【化１０２】
2010535839.tif 000147
生成物１ｇ）(シス異性体のラセミ混合物)を、HPLC方法13に従って、キラル相で鏡像異性体に分割した。この方法において、表題化合物を、早期溶出(fast eluting)の鏡像異性体として得た。
C26H44N4O5S (524.72)
[M+H]+ ＝ 525
HPLC(方法13)： 保持時間 ＝ 7.3分
＜実施例１８＞
【０１８９】
【化１０３】
2010535839.tif 000148
生成物１ｇ）(シス異性体のラセミ混合物)を、HPLC方法13に従って、キラル相で鏡像異性体に分割した。この方法において、表題化合物を、後期溶出(slowly eluting)の鏡像異性体として得た。
C26H44N4O5S (524.72)
[M+H]+ ＝ 525
HPLC(方法13)：保持時間 ＝ 9.7分
＜実施例１９＞
【０１９０】
【化１０４】
2010535839.tif 000149
【０１９１】
【化１０５】
2010535839.tif 000150
トランス異性体を、粗生成物１４ａ）から、クロマトグラフィー(分取用HPLC方法11)によって、単離した。
C26H37N3 (391.59) トランス化合物
[M+H]+ ＝ 392
【０１９２】
【化１０６】
2010535839.tif 000151
実施例３ｅ）と同様にして、表題化合物を、生成物１９ａ）から調製した。
C12H25N3 x 3 HCl (320.73) 
[M+H]+ ＝ 212
【０１９３】
【化１０７】
2010535839.tif 000152
実施例１４ｃ）と同様にして、表題化合物を、生成物１９ｂ）から調製した。
C17H33N3O2 x 3 HCl (420.85) 
[M+H]+ ＝ 312
【０１９４】
【化１０８】
2010535839.tif 000153
実施例１４ｄ）と同様にして、表題化合物を、生成物１９ｃ）から調製した。
C17H33N3O2 x 3 HCl (420.85)
C13H27N3 (225.37)
分析用HPLC(方法3)：保持時間 ＝ 0.304分
【０１９５】
【化１０９】
2010535839.tif 000154
実施例１ｇ）と同様にして、表題化合物を、生成物１９ｄ）、及び、生成物１ｄ）から調製した。
C27H46N4O5S x C2HF3O2 (652.77)
[M+H]+ ＝ 539
HPLC (方法3)： 保持時間 ＝ 1.30分
＜実施例２０＞
【０１９６】
【化１１０】
2010535839.tif 000155
【０１９７】
【化１１１】
2010535839.tif 000156
トランス異性体を、粗生成物８ａ）から、分取用HPLC(方法11)によって、ラセミ混合物として単離した。
C18H35N3O2 (325.49) トランス化合物
[M+H]+ ＝ 326
【０１９８】
【化１１２】
2010535839.tif 000157
実施例３ｇ）と同様にして、表題化合物を、生成物２０ａ）からトランス異性体の混合物として調製した。
C14H29N3 (239.40)
[M+H]+ ＝ 240
【０１９９】
【化１１３】
2010535839.tif 000158
実施例1g)と同様にして、表題化合物を、生成物２０ｂ）、及び、生成物１ｄ）から調製した。
C28H48N4O5S x 2C2HF3O2 (780.82)
[M+H]+ ＝ 553
分析用HPLC (方法3)： 保持時間 ＝ 1.53分
＜実施例２１＞
【０２００】
【化１１４】
2010535839.tif 000159
【０２０１】
【化１１５】
2010535839.tif 000160
実施例１５ａ）と同様にして、表題化合物を、生成物３ｅ）、及び、トリフルオロ酢酸 無水物から調製した。
C13H22 F3N3O (293.33)
[M+H]+ ＝ 294
分析用HPLC (方法5)： 保持時間 ＝ 1.16分
【０２０２】
【化１１６】
2010535839.tif 000161
実施例１５ｂ）と同様にして、表題化合物を、生成物２１ａ）から調製した。
C13H24 F3N3 (279.35)
[M+H]+ ＝ 280
分析用HPLC (方法5)： 保持時間 ＝ 1.36分
【０２０３】
【化１１７】
2010535839.tif 000162
実施例１５ｃ）と同様にして、表題化合物を、生成物２１ｂ）、及び、生成物１ｄ）から調製し、HPLC(方法9)によって精製した。
C27H43F3N4O5S x C2HF3O2 (706.74)
[M+H]+ ＝ 593
＜実施例２２＞
【０２０４】
【化１１８】
2010535839.tif 000163
【０２０５】
【化１１９】
2010535839.tif 000164
実施例１ｅ）と同様にして、表題化合物を、N-メチル-ホモピペラジン、及び、tert-ブチル (3-オキソ-シクロヘキシル)-カルバマートから、ジアステレオ異性体の混合物として調製した。
C17H33N3O2 (311.46)
分析用HPLC(方法3)： 保持時間 ＝ 0.42分
【０２０６】
【化１２０】
2010535839.tif 000165
実施例１ｆ）と同様にして、表題化合物を、生成物２２ａ）から、ジアステレオ異性体の混合物として調製した。
C13H27N3 (225.37)
分析用HPLC (方法3)：保持時間 ＝ 0.26分
【０２０７】
【化１２１】
2010535839.tif 000166
実施例１ｇ）と同様にして、表題化合物を、シス異性体のラセミ混合物として調製した。
C27H46N4O5S (538.74)
[M+H]+ ＝ 539
【０２０８】
【化１２２】
2010535839.tif 000167
実施例２２ｃ）のラセミ混合物を、HPLC方法14に従って、キラル相で鏡像異性体に分割した。この方法において、表題化合物を、早期溶出(fast eluting)の鏡像異性体として得た。
C27H46N4O5S (538.74)
[M+H]+ ＝ 539
HPLC (方法14)： 保持時間 ＝ 1.31分
＜実施例２３＞
【０２０９】
【化１２３】
2010535839.tif 000168
実施例２２ｃ）のラセミ混合物を、HPLC方法14に従って、キラル相で鏡像異性体に分割した。この方法において、表題化合物を、後期溶出(slowly eluting)の鏡像異性体として得た。
C27H46N4O5S (538.74)
[M+H]+ ＝ 539
HPLC (方法14)： 保持時間 ＝ 1.57分
＜実施例２４＞
【０２１０】
【化１２４】
2010535839.tif 000169
実施例５ｃ）のシス異性体のラセミ混合物を、HPLC方法13に従って、キラル相で鏡像異性体に分割した。この方法において、表題化合物を、後期溶出(slowly eluting)の鏡像異性体として得た。
C25H42N4O5S (510.69)
[M+H]+ ＝ 511
HPLC (方法13)： 保持時間 ＝ 12.37分
＜実施例２５＞
【０２１１】
【化１２５】
2010535839.tif 000170
実施例５ｃ）のシス異性体のラセミ混合物を、HPLC方法13に従って、キラル相で鏡像異性体に分割した。この方法において、表題化合物を、早期溶出(fast eluting)の鏡像異性体として得た。
C25H42N4O5S (510.69)
[M+H]+ ＝ 511
HPLC (方法13)： 保持時間 ＝ 6.96分
＜実施例２６＞
【０２１２】
【化１２６】
2010535839.tif 000171
【０２１３】
【化１２７】
2010535839.tif 000172
1.0ml(9.4 mmol)の3-フルオロニトロベンゼン、2g(14.1 mmol)の炭酸カリウム、及び、1.2mlの(9.4 mmol)のN-エチルピペラジンを含む20mlのDMFを、48時間、185℃で還流した。次いで、別の1.2ml(9.4 mmol)のN-エチルピペラジンを添加し、混合物を更に30時間還流した。次いで、該カルボナートをろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物を、分取用HPLC(方法10)によって、精製した。
C12H17N3O2 (235.28)
[M+H]+ ＝ 236
分析用HPLC (方法3)： 保持時間 ＝ 0.77分
【０２１４】
【化１２８】
2010535839.tif 000173
550mg(2.34 mmol)の生成物２６ａ）、及び、300mgのニシムラ-触媒(Rh/Pt)を、25mlのMeOHの中に懸濁し、24時間、室温で、５バールの水素雰囲気下で振とうした。次いで、触媒をろ過し、ろ液を蒸発させた。この方法において、表題化合物を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。
C12H25N3 (211.35)
[M+H]+ ＝ 212
分析用HPLC (方法5)： 保持時間 ＝ 1.19分
【０２１５】
【化１２９】
2010535839.tif 000174
613mg(2.81 mmol)のBOC-無水物、及び、0.71ml(5.15 mmol)のTEAを、550mg(2.34 mmol)の生成物２６ａ）を含む15mlのDCMの溶液に添加し、該混合物を、48時間、室温で攪拌した。次いで、形成された沈殿物を、吸引ろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を蒸発し、分取用HPLC(方法10)で精製した。2つの生成物を合わせた。この方法において、表題化合物を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。
C17H33N3O2 (311.46)
[M+H]+ ＝ 312
分析用HPLC(方法5)：保持時間 ＝ 1.50分
【０２１６】
【化１３０】
2010535839.tif 000175
実施例１４ｄ）と同様にして、表題化合物を、ジアステレオ異性体の混合物として２６ｃ）から調製した。
C13H27N3 (225.37)
[M+H]+ ＝ 225
【０２１７】
【化１３１】
2010535839.tif 000176
実施例１ｇ）と同様にして、表題化合物を、生成物１ｄ）、及び、生成物２６ｄ）から、ジアステレオ異性体の混合物として調製した。精製、及び、トランス異性体からのシス異性体の分割を、分取用HPLC(方法10)によって行った。
C14H21NO6S (538.74)
[M+H]+ ＝ 539
分析用HPLC (方法5)： 保持時間 ＝ 1.56分 (シス-ジアステレオ異性体)
分析用HPLC (方法5)： 保持時間 ＝ 1.75分 (トランス-ジアステレオ異性体)
【０２１８】
【化１３２】
2010535839.tif 000177
生成物２６ｅ）のシス異性体の混合物を、HPLC方法13に従って、キラル相で鏡像異性体に分割した。この方法において、表題化合物を、早期溶出(fast eluting)の鏡像異性体として得た。
C14H21NO6S (538.74)
[M+H]+ ＝ 539
HPLC (方法13)： 保持時間 ＝ 26.85分
＜実施例２７＞
【０２１９】
【化１３３】
2010535839.tif 000178
生成物２６ｅ）のシス異性体の混合物を、HPLC方法13に従って、キラル相で鏡像異性体に分割した。この方法において、表題化合物を、後期溶出(slowly eluting)の鏡像異性体として得た。
C14H21NO6S (538.74)
[M+H]+ ＝ 539
HPLC(方法13)： 保持時間 ＝ 31.90分
＜実施例２８＞
【０２２０】
【化１３４】
2010535839.tif 000179
【０２２１】
【化１３５】
2010535839.tif 000180
実施例２６ａ）と同様にして、表題化合物を調製し、分取用HPLC(方法9)によって精製した。
C13H17N3O2 x C2HF3O2 (361.32)
[M+H]+ ＝ 248
分析用HPLC (方法3)： 保持時間 ＝ 0.99分
【０２２２】
【化１３６】
2010535839.tif 000181
実施例２６ｂ）と同様にして、表題化合物を、生成物２８ａ）のジアステレオ異性体の混合物として調製した。
C13H25N3 (223.36)
[M+H]+ = 224
分析用HPLC （方法5）： 保持時間 ＝ 1.30分
【０２２３】
【化１３７】
2010535839.tif 000182
実施例２６ｃ）と同様にして、表題化合物を、生成物２８ｂ）のジアステレオ異性体の混合物として調製した。
C18H33N3O2 (323.47)
分析用HPLC （方法2）： 保持時間 ＝ 1.58分
【０２２４】
【化１３８】
2010535839.tif 000183
実施例１４ｄ）と同様にして、表題化合物を、生成物２８ｃ）のジアステレオ異性体の混合物として調製した。
C14H27N3 (237.38)
[M+H]+ ＝ 238
分析用HPLC （方法5）： 保持時間 ＝ 1.58分
【０２２５】
【化１３９】
2010535839.tif 000184
実施例１２ｃ）と同様にして、表題化合物を生成物１ｄ）、及び、生成物２８ｄ）から調製した。クロマトグラフィー精製の後、生成物を、シス異性体のラセミ混合物として得た。
C28H46N4O5S (550.76)
[M+H]+ ＝ 551
分析用HPLC（方法5）： 保持時間 ＝ 1.65分
＜実施例２９＞
【０２２６】
【化１４０】
2010535839.tif 000185
生成物６ｃ）(シス異性体のラセミ混合物)を、HPLC方法13に従って、キラル相で鏡像異性体に分割した。この方法において、表題化合物を、早期溶出(fast eluting)の鏡像異性体として得た。
C26H44N4O5S x C2HF3O2 (638.74)
[M+H]+ ＝ 525
HPLC （方法13）： 保持時間 ＝ 14.83分
＜実施例３０＞
【０２２７】
【化１４１】
2010535839.tif 000186
＜実施例３１＞
【０２２８】
【化１４２】
2010535839.tif 000187
実施例２６ｅ）のジアステレオ異性体の混合物を、分取用HPLC（方法10）により、一対のジアステレオ異性体に分割した。この方法において、表題化合物３０）、及び、３１）を、トランス異性体のラセミ混合物として得た。
C14H21NO6S (538.74)
[M+H]+ ＝ 539
分析用HPLC（方法5）： 保持時間 ＝ 1.75分
＜実施例３２＞
【０２２９】
【化１４３】
2010535839.tif 000188
【０２３０】
【化１４４】
2010535839.tif 000189
1.5g(6.34 mmol)のN,N-ビス(2-クロロエチル)ベンジルアミンを、1.5g(6.34 mmol)のtert-ブチル (3-アミノ-シクロペンチル)-カルバマート ヒドロクロリド、4.38g(31.68 mmol)の炭酸カリウム、及び、0.11g(0.63mmol)のカリウム ヨージドを含む36mlのアセトニトリルの懸濁液に添加し、混合物を４時間還流した。次いで、冷却した反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。シス異性体のラセミ混合物を得た。
C21H33N3O2 (359.51)
[M+H]+ = 360
【０２３１】
【化１４５】
2010535839.tif 000190
1.8g(5.01 mmol)の生成物３２ａ）、及び、0.2gのパラジウム/炭を含む20 mlのMeOHを、まず、48時間、50℃で、50psi(0.345MPa)の水素雰囲気下で、水素化した。次いで、該混合物を更に48時間、70℃で、50psi(0.345MPa)で水素化した。次いで、触媒を吸引ろ過し、溶媒を蒸発させた。表題化合物を、シス異性体のラセミ混合物として得た。
C14H27N3O2 (269.38)
[M+H]+ ＝ 270
【０２３２】
【化１４６】
2010535839.tif 000191
450mg(1.67 mmol)の生成物３２ａ）、140.5mg(1.67 mmol)のシクロペンタノン、及び、0.18ml(3.34 mmol)の酢酸を、8mlのTHFに溶解し、氷浴で冷却した。次いで、531mg(2.51 mmol)のナトリウム トリアセトキシボロヒドリドをバッチ添加し、混合物を２時間、室温で攪拌した。懸濁液をろ過し、蒸発させた。表題化合物を、シス異性体のラセミ混合物として得た。
C19H35N3O2 (337.5)
[M+H]+ ＝ 338
【０２３３】
【化１４７】
2010535839.tif 000192
実施例14d)と同様にして、表題化合物を生成物３２ｃ）から調製した。表題化合物を、シス異性体のラセミ混合物として得た。
C15H29N3 (251.41)
[M+H]+ ＝ 252
分析用HPLC（方法3）： 保持時間 ＝ 0.30分
【０２３４】
【化１４８】
2010535839.tif 000193
実施例１ｇ）と同様にして、表題化合物を、生成物１ｄ）、及び、生成物３２ｄ）から、シス異性体のラセミ混合物として調製した。
C29H48N4O5S x C2HF3O2 (678.81)
[M+H]+ ＝ 565
分析用HPLC（方法2）： 保持時間 ＝ 1.53分
【０２３５】
【化１４９】
2010535839.tif 000194
実施例３２ｅ）のラセミ混合物を、HPLC方法14に従って、キラル相でシス-鏡像異性体に分割した。この方法において、表題化合物を、早期溶出(fast eluting)の鏡像異性体として得た。
C29H48N4O5S (564.78)
[M+H]+ ＝ 565
HPLC（方法14）： 保持時間 ＝ 1.66分 (早期溶出の鏡像異性体)
【０２３６】
【化１５０】
2010535839.tif 000195
実施例３２ｅ）のラセミ混合物を、HPLC方法14に従って、キラル相でシス-鏡像異性体に分割した。この方法において、表題化合物を、後期溶出(slowly eluting)の鏡像異性体として得た。
C29H48N4O5S (564.78)
[M+H]+ ＝ 565
HPLC（方法14）：保持時間 ＝ 1.77分(後期溶出の鏡像異性体)
＜実施例３３＞
【０２３７】
【化１５１】
2010535839.tif 000196
【０２３８】
【化１５２】
2010535839.tif 000197
498 mg(2.59 mmol)のp-トルエンスルホン酸クロリドを、440 mg (2.35 mmol)のtrans-tert-ブチル-3-ヒドロキシシクロブチルカルバマート、及び、0.74ml(9.4mmol)の無水ピリジンを含む7mlのDCMの溶液に、窒素雰囲気下で、氷で冷却しながら添加し、混合物を室温で攪拌した。数時間後、いくらかのDMAPをさらに添加し、混合物を更に24時間室温で攪拌した。反応混合物をEEで希釈し、20%のクエン酸溶液で、1回抽出し、水で5回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ液を蒸発させた。
C16H23NO5S (341.42)
[M+NH4]+ ＝ 359
分析用HPLC（方法3）：保持時間 ＝ 2.50分
【０２３９】
【化１５３】
2010535839.tif 000198
800mg(2.34 mmol)の生成物３３ａ）を、2ml(18.03 mmol)の1-メチルピペラジンに溶解し、20mg(0.16 mmol)のDMAPと混合した。次いで、反応混合物を、マイクロ波装置で、100℃に一晩加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を分取用HPLC (方法11)で精製した。
C14H27N3O2 (269.38)
[M+H]+ ＝ 270
【０２４０】
【化１５４】
2010535839.tif 000199
3.9ml(7.8 mmol)の2Mのリチウム アルミニウム ヒドリドを含むTHFの溶液を、ゆっくりと500mg(1.3 mmol)の生成物３３ｂ）を含む12mlの無水THFに滴下し、次いで、混合物を４時間、還流温度で攪拌した。次いで、混合物を冷却し、少量の水(3〜4ml)をゆっくりと添加した。沈殿した固体を吸引ろ過し、アセトニトリルで洗浄し、ろ液を蒸発させた。残留物を2mlの2Mのエーテル性塩酸と一緒に粉砕し、溶媒を蒸発させた。
C10H21N3 x 3 HCl (292.68)
分析用HPLC（方法4）：保持時間 ＝ 096分
【０２４１】
【化１５５】
2010535839.tif 000200
実施例１ｇ）と同様にして、表題化合物を、生成物１ｄ）、及び、生成物３３ｃ）から調製した。
C24H40N4O5S x C2HF3O2 (610.69)
[M+H]+ ＝ 497
分析用HPLC（方法3）： 保持時間 ＝ 1.56分
＜実施例３４＞
【０２４２】
【化１５６】
2010535839.tif 000201
【０２４３】
【化１５７】
2010535839.tif 000202
実施例（１ｅ）と同様にして、3-(tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ)-シクロヘキサノンを、1-ベンジルピペラジンと反応させた。生成物を、ジアステレオ異性体の混合物として得て、それを、ラセミ化合物のシス-、及び、トランス-混合物に、クロマトグラフィーによって分割した（HPLC方法10）。
シス-ラセミ化合物：
C22H35N3O2 (373.5)
[M+H]+ ＝ 374
分析用HPLC（方法4）： 保持時間 ＝ 1.24分
トランス-ラセミ化合物：
C22H35N3O2 (373.5)
[M+H]+ ＝ 374
分析用HPLC （方法4）： 保持時間 ＝ 1.29分
【０２４４】
【化１５８】
2010535839.tif 000203
実施例（３４ａ）のシス-ラセミ化合物を、実施例（１ｆ）と同様にして、リチウム アルミニウム ヒドリドで還元した。生成物を、シス異性体のラセミ混合物として得た。
C18H29N3 (287.4)
[M+H]+ ＝ 288
分析用HPLC（方法6）： 保持時間 ＝ 1.69分
【０２４５】
【化１５９】
2010535839.tif 000204
実施例（３４ｂ）の生成物を、実施例（１ｇ）と同様して、さらに反応させた。生成物を、シス異性体のラセミ混合物として得た。
C32H48N4O5S (600.8)
[M+H]+ ＝ 601
分析用HPLC（方法6）： 保持時間 ＝ 1.79分
【０２４６】
【化１６０】
2010535839.tif 000205
（３４ｃ）からの生成物(86 mg, 0.14 mmol)を、10mlのメタノールに溶解し、50mgのPd/炭(10%)と混合し、周囲温度で２時間水素化した。生成物を、シス異性体のラセミ混合物として得た。
収量：63 mg (理論上 60%)
C25H42N4O5S (510.7)
[M+H]+ ＝ 511
分析用HPLC（方法６）： 保持時間 ＝ 1.62分
＜実施例３５＞
【０２４７】
【化１６１】
2010535839.tif 000206
実施例（３４）と同様にして、実施例（３４ａ）のトランスラセミ化合物から開始して、生成物を３段階の合成工程で調製した。
C25H42N4O5S (510.7)
[M+H]+ ＝ 511
分析用HPLC（方法６）： 保持時間 ＝ 1.44分
＜実施例３６＞
【０２４８】
【化１６２】
2010535839.tif 000207
実施例（３４）と同様にして、4-(tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ)-シクロヘキサノンから開始して、生成物を４段階の合成工程で調製した。
C25H42N4O5S (510.7)
[M+H]+ ＝ 511
分析用HPLC（方法４）： 保持時間 ＝ 1.68分
【０２４９】
以下の例により、活性物質として一般化学式（Ｉ）の所望の化合物を含む医薬処方物について説明する。
＜実施例Ｉ＞
10mlあたり75mgの活性化合物を含有する乾燥アンプル
組成：
活性化合物              75.0 mg
マンニトール          50.0 mg
注射用水          10.0 mlにする
調製:
活性化合物及びマンニトールを水に溶解した。充填されたアンプルを凍結乾燥した。注射用水を用いて溶解し、使用できる状態の溶液を供給した。
【０２５０】
＜実施例ＩＩ＞：50mgの活性化合物を含む錠剤
組成物：
(1)活性化合物                  50.0mg
(2)ラクトース                98.0mg
(3)トウモロコシデンプン      50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン      15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム  2.0mg
215.0mg
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液で粒状にした。(5)を乾燥した粒状化材料に添加し、混合した。この混合物を圧縮して、両側面の面取りと一側面に分割用の刻み目（溝）が施された二平面の錠剤にした。
錠剤の直径：9mm
【０２５１】
＜実施例ＩＩＩ＞：350mgの活性化合物を含む錠剤
組成物：
(1)活性化合物                  350.0mg
(2)ラクトース                136.0mg
(3)トウモロコシデンプン      80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン      30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム  4.0mg
600.0mg
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液で粒状にした。(5)を乾燥した粒状化材料に添加し、混合した。この混合物を圧縮して、両側面の面取りと一側面に分割用の刻み目（溝）が施された二平面の錠剤にした。
錠剤の直径：12mm
【０２５２】
＜実施例ＩＶ＞：50mgの活性化合物を含むカプセル
組成物：
(1)活性化合物                  50.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン  58.0mg
(3)粉末ラクトース            50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム  2.0mg
160.0mg
調製：
(1)を(3)と一緒に粉砕した。この粉砕物を激しく混合しながら(2)及び(4)の混合物に添加した。この粉末混合物をカプセル充填機で、サイズ3のハードゼラチンツーピースカプセルに封入した。
【０２５３】
＜実施例Ｖ＞：350mgの活性化合物を含むカプセル
組成物：
(1)活性化合物                  350.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン  46.0mg
(3)粉末ラクトース            30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム  4.0mg
430.0mg
調製：
(1)を(3)と一緒に粉砕した。この粉砕物を激しく混合しながら(2)及び(4)の混合物に添加した。この粉末混合物をカプセル充填機で、サイズ0のハードゼラチンツーピースカプセルに封入した。
【０２５４】
＜実施例ＶＩ＞：100mgの活性化合物を含む座薬
1座薬あたりの含有物：
活性化合物                                100.0mg
ポリエチレングリコール(M.W.1500)        600.0mg
ポリエチレングリコール(M.W.6000)        460.0mg
ポリエチレンソルビタンモノステアレート  840.0mg
2000.0mg
【国際調査報告】
2010535839.tif 000235
2010535839.tif 000236
2010535839.tif 000237
2010535839.tif 000238
2010535839.tif 000239
2010535839.tif 000240