(57)【要約】  新規のカルシリティック化合物、医薬組成物、合成方法およびそれらを使用する方法が、提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010513564.tif 000013
（Ｉ）
［式中、
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｙは、水素またはハロゲンであり；
Ｚは、−ＣＯ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ３は、フェニル、チエニル、ナフチルまたはジヒドロインデニルであり、ここで、チエニルおよびフェニル部分は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシまたはＣ１−５アルキルチオにより独立して１回もしくは２回置換されていてもよく；および
Ａは、共有結合またはＣ１−５アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
−Ｒ２−Ｚ部分が、フェニル環上、アミノアルコール側鎖に対してメタ位またはパラ位にあるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
−Ｒ２−Ｚ部分が、フェニル環上、アミノアルコール側鎖に対してメタ位にあるところの、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、Ｆであるところの、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、水素であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、ハロゲンであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、ＦまたはＣｌであるところの、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、Ｆであるところの、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、−Ｃ（Ｏ）Ｏメチルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏエチルであるところの、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが、Ｃ（Ｏ）Ｏエチルであるところの、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、エチル、プロピルまたはブチルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、エチルであるところの、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、ジヒドロインデニルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルであるところの、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、ナフチルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンにより１回置換されていてもよいチエニルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、チエニルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、５−メチル−２−チエニルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、５−クロロ−２−チエニルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、フェニルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシおよびＣ１−５アルキルチオからなる群から選択される置換基により１回置換されている、フェニルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、Ｂｒ、メトキシ、メチルチオおよびｔｅｒｔブチルからなる群から選択される置換基により１回置換されている、フェニルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が、Ｃ１−５アルキルまたはハロゲンにより独立して２回置換されている、フェニルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、３−フルオロ−４−メチルフェニルであるところの、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、４−クロロ−３−フルオロフェニルであるところの、請求項２６記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が、４−クロロ−２−フルオロフェニルであるところの、請求項２６記載の化合物。
【請求項３０】
Ａが、共有結合であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ａが、Ｃ１−５アルキルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
Ａが、メチル、エチルまたはプロピルであるところの、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ａが、プロピルであるところの、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ａが、メチルであるところの、請求項３２記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘが、Ｆであり；
Ｙが、Ｆであり；
Ｚが、−ＣＯ（Ｏ）Ｈであり；
Ｒ２が、エチルであり；
Ｒ３が、フェニルであり；そして、
Ａが、プロピルであるところの、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３６】
３−（３−｛（１Ｓ）２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；
エチル３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパノエート；
エチル３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパノエート；
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸；
５−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）ペンタン酸；
５−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］ペンタン酸；
４−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸；
４−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］ブタン酸；
３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−５−フェニルペンチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸；
３−｛３−［（１Ｓ）−２−（｛１，１−ジメチル−２−［４−（メンチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸；
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［１，１−ジメチル−２−（２−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸；
３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；
３−（３，４−ジフルオロ−５−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）プロパン酸；
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸；
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸；
３−｛３−［（１Ｓ）−２−（｛１，１−ジメチル−３−［４−（メンチルオキシ）フェニル］プロピル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸；
３−［３，４−ジフルオロ−５−（（１Ｓ）−２−｛［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパン酸；
３−｛３−［（１Ｓ）−２−（｛１，１−ジメチル−２−［４−（メチルチオ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸；
３−｛３−［（１Ｓ）−２−（｛２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１，１−ジメチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸；
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［１，１−ジメチル−２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸；
３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−３−フェニルプロピル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸；
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸；
２−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸；
２−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］−２−メチルプロパン酸；
３−（４−クロロ−３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）プロパン酸；
３−（２，３−ジクロロ−４−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）プロパン酸；
５−［２，３−ジクロロ−４−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）フェニル］ペンタン酸；
３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；および、
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］−２，２−ジメチルプロパン酸、からなる群より選択される、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３７】
３−（３−｛（１Ｓ）２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸であるところの、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
カリウム３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパノエートであるところの、請求項３６記載の化合物。
【請求項３９】
３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸の塩酸塩であるところの、請求項３６記載の化合物。
【請求項４０】
３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸のトリフルオロ酢酸塩であるところの、請求項３６記載の化合物。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物、および医薬上許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
カルシウム受容体を中和する方法であって、それを必要とする被検体に、有効量の請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４３】
骨またはミネラルの恒常性の異常によって特徴づけられる疾患または障害を処置する方法であって、その処置を必要とする被検体に、有効量の請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４４】
骨またはミネラルの恒常性が異常である疾患または障害が、骨肉腫、歯周病、骨折治癒、変形性関節症、関節リウマチ、パジェット病、副甲状腺機能低下症、悪性腫瘍および骨折治癒に付随する液性高カルシウム血症ならびに骨粗鬆症からなる群より選択されるところの、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
骨またはミネラルの疾患または障害が、骨粗鬆症であるところの、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
血清副甲状腺レベルを増加させる方法であって、処置を必要とする被検体に、有効量の請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４７】
式（Ｉ）で示される化合物が、再吸収阻害薬と同時投与されるところの、請求項４２記載の方法。
【請求項４８】
請求項１記載の化合物を合成する方法であって、以下の工程：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2010513564.tif 000014
（ＩＩ）
［式中、Ｒ８はＣ１−５アルキルであり；そして、Ｘ、ＹおよびＲ２は請求項１記載の式（Ｉ）と同意義である］で示されるジオールの選択的トシル化により、式（ＩＩＩ）： 
【化３】
2010513564.tif 000015
（ＩＩＩ）
で示されるトシラートを産生すること；
（ｂ）塩基の存在下で該トシラートを反応させ、式（ＩＶ）：
【化４】
2010513564.tif 000016
（ＩＶ）
で示されるエポキサイドを得ること；および、
（ｃ）該エポキシサイドを、一級アミンを用いて開裂させ、式（Ｖ）：
【化５】
2010513564.tif 000017
（Ｖ）
で示されるアミノアルコールを得ることを含む、方法。
【請求項４９】
式（ＶＩ）：
【化６】
2010513564.tif 000018
（ＶＩ）
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、ＡおよびＲ３は、請求項１記載の式（Ｉ）と同意義である］
で示される酸を産生するため、式（Ｖ）で示される化合物を加水分解する工程をさらに含む、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）：
【化７】
2010513564.tif 000019
（ＩＩ）；
【化８】
2010513564.tif 000020
（ＩＩＩ）；
【化９】
2010513564.tif 000021
（ＩＶ）
［式中、Ｒ８はＣ１−５アルキルであり、およびＸ、ＹおよびＲ２は請求項１記載の式（Ｉ）と同意義である］
からなる群より選択される、中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のカルシリティック（calcilytic）化合物に、これらの化合物を含む医薬組成物に、その調製方法に、およびそのカルシウム受容体アンタゴニストとしての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物において、細胞外Ｃａ２＋は、厳重な恒常性調節下にあり、さまざまな過程、例えば血液凝固、神経興奮および筋興奮、そして適当な骨形成を調節する。細胞外Ｃａ２＋は、副甲状腺細胞からの副甲状腺ホルモン（「ＰＴＨ」）の分泌を妨げ、破骨細胞による骨吸収を阻害し、そしてＣ細胞からのカルシトニンの分泌を刺激する。カルシウム受容体蛋白質は、特定の特殊化した細胞が細胞外Ｃａ２＋濃度の変化に応答できるようにする。
ＰＴＨは、血液中および細胞外液中のＣａ２＋恒常性を調節する主要な内分泌因子である。ＰＴＨは、骨細胞と腎臓細胞に作用することにより、血液中のＣａ２＋レベルを増加させる。次いで、この細胞外Ｃａ２＋の増加は、負のフィードバック信号として作用し、ＰＴＨ分泌を低下させる。この細胞外Ｃａ２＋とＰＴＨ分泌の相互関係は、身体のＣａ２＋恒常性を維持する重要な機序を形づくる。
【０００３】
細胞外Ｃａ２＋は、ＰＴＨ分泌を調節する副甲状腺細胞に直接作用する。細胞外Ｃａ２＋の変化を検出する副甲状腺細胞の表面蛋白質の存在は、確認されている。Brownら、Nature 366:574, 1993を参照のこと。副甲状腺細胞において、この蛋白質（カルシウム受容体）は、細胞外Ｃａ２＋に対する受容体として働き、細胞外Ｃａ２＋のイオン濃度の変化を検出し、そして機能的な細胞応答（ＰＴＨ分泌）を開始する。
細胞外Ｃａ２＋は、さまざまな細胞機能に影響し、Nemethら、Cell Calcium 11:319, 1990にて概説される。例えば、細胞外Ｃａ２＋は、傍濾胞細胞（Ｃ細胞）および副甲状腺細胞に作用する。Nemeth, Cell Calcium 11:323, 1990を参照のこと。骨破骨細胞における細胞外Ｃａ２＋の役割も、研究された。Zaidi, Bioscience Reports 10:493, 1990を参照のこと。
【０００４】
さまざまな化合物が、カルシウム受容体分子上で細胞外Ｃａ２＋の効果を模倣することは、知られている。カルシリティックは、カルシウム受容体活性を阻害し、それによって、細胞外Ｃａ２＋により惹起される１つまたは複数のカルシウム受容体活性の低下を引き起こすことができる化合物である。カルシリティックは、Ｃａ２＋受容体で活性のある有用なカルシウム・モジュレーターの発見、開発、設計、モディフィケーションおよび／または構築におけるリード化合物として、有用である。そのようなカルシリティックは、その発現および／または分泌が１つまたは複数のＣａ２＋受容体の活性により制御または影響を受ける、１つまたは複数の成分、例えばホルモン類、酵素または成長因子などのポリペプチドの異常なレベルによって特徴づけられるさまざまな疾患状態の処置に有用である。カルシリティック化合物の標的となる疾患または障害は、骨およびミネラルの恒常性の異常が関与する疾患を含む。
【０００５】
カルシウム恒常性の異常は、１つまたは複数の以下の活性、血清カルシウムの異常な増加または減少；カルシウムの尿中排泄の異常な増加または減少；骨カルシウムレベルの異常な増加または減少（例えば、骨塩量密度測定によって評価される）；食事カルシウムの異常な吸収；血清カルシウムレベルに影響を及ぼすメッセンジャー（例えばＰＴＨおよびカルシトニン）の産生および／または放出の異常な増加または減少；ならびに、血清カルシウムレベルに影響を及ぼすメッセンジャーにより惹起される応答の異常な変化、によって特徴づけられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Brownら、Nature 366:574, 1993
【非特許文献２】Nemethら、Cell Calcium 11:319, 1990
【非特許文献３】Nemeth, Cell Calcium 11:323, 1990
【非特許文献４】Zaidi, Bioscience Reports 10:493, 1990
【非特許文献５】Rogersら、J. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1:S483, 1995
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
かくして、カルシウム受容体アンタゴニストは、骨またはミネラルの恒常性の異常に関連する疾患、例えば副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折治癒、変形性関節症、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍および骨折治癒に付随する液性高カルシウム血症、ならびに骨粗鬆症、の薬物療法に対する特有のアプローチを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、以下で示されるように、式（Ｉ）の化合物により表されるカルシウム受容体アンタゴニストに、本化合物を含有する組成物に、ならびに骨またはミネラルの恒常性の異常と関連する様々な疾患、限定されるものではないが、副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折治癒、変形性関節症、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍および骨折治癒に付随する液性高カルシウム血症、ならびに骨粗鬆症を含む疾患の処置において、それらをカルシウム受容体アンタゴニストとしての使用することに関する。
【０００９】
本発明は、以下で示されるように、ヒトを含む動物においてカルシウム受容体を中和する方法であって、それを必要とする動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法をさらに提供する。
本発明は、以下で示されるように、ヒトを含む動物において血清副甲状腺レベルを増加させる方法であって、それを必要とする動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法をさらに提供する。
本発明は、以下で示されるように、式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法をさらに提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010513564.tif 000002
（Ｉ）
［式中、
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｙは、水素またはハロゲンであり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキルであり；
Ｒ２は、共有結合またはＣ１−５アルキルであり；
Ｒ３は、フェニル、チエニル、ナフチルまたはジヒドロインデニルであり、ここで、チエニルおよびフェニル部分は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシまたはＣ１−５アルキルチオにより独立して１回もしくは２回置換されていてもよく；および
Ａは、共有結合またはＣ１−５アルキルである］
で示される新規化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。
【００１１】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−５アルキル」は、１個〜５個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチルおよびｔｅｒｔペンチルが含まれる。
本明細書中で用いられる「Ｃ１−５アルコキシ」は、Ｃ１−５アルキルが本明細書中で定義されるものであるところの−Ｏ−Ｃ１−５アルキル基を意味する。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシが含まれる。
本明細書中で用いられる「Ｃ１−５アルキルチオ」は、Ｃ１−５アルキルが本明細書中で定義されるものであるところの−Ｓ−Ｃ１−５アルキル基を意味する。例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびペンチルチオが含まれる。
本明細書中で用いられる「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
１つの実施形態において、−Ｒ２−Ｚ部分は、フェニル環上、アミノアルコール側鎖に対してメタ位またはパラ位にある。
１つの実施形態において、−Ｒ２−Ｚ部分は、フェニル環上、アミノアルコール側鎖に対してメタ位にある。
【００１２】
好ましくは、Ｘはハロゲンである。
１つの実施形態において、Ｘは、Ｃｌ、ＦまたはＢｒである。
他の実施形態において、Ｘは、ＣｌまたはＦである。
他の実施形態において、Ｘは、Ｆである。
好ましくは、Ｙは、水素またはハロゲンである。
１つの実施形態において、Ｙは、水素である。
他の実施形態において、Ｙは、ハロゲンである。
他の実施形態において、Ｙは、ＦまたはＣｌである。
他の実施形態において、Ｙは、Ｆである。
好ましくは、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキルである。
１つの実施形態において、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
他の実施形態において、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキルである。
他の実施形態において、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏメチルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏエチルである。
他の実施形態において、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏエチルである。
【００１３】
好ましくは、Ｒ２は、共有結合またはＣ１−５アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ２は、共有結合である。
他の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−５アルキルである。
他の実施形態において、Ｒ２は、エチル、プロピルまたはブチルである。
他の実施形態において、Ｒ２は、エチルである。
好ましくは、Ｒ３は、フェニル、チエニル、ナフチルまたはジヒドロインデニルであり、ここで、チエニルおよびフェニル部分は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシまたはＣ１−５アルキルチオにより独立して１回もしくは２回置換されていてもよく。
１つの実施形態において、Ｒ３は、ナフチルである。
他の実施形態において、Ｒ３は、ジヒドロインデニルである。
他の実施形態において、Ｒ３は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルである。
他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンにより１回置換されていてもよいチエニルである。
他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃｌによって置換されていてもよいチエニルである。
他の実施形態において、Ｒ３は、５−クロロ−２−チエニルである。
他の実施形態において、Ｒ３は、メチルによって置換されていてもよいチエニルである。
他の実施形態において、Ｒ３は、５−メチル−２−チエニルである。
他の実施形態において、Ｒ３は、チエニルである。
【００１４】
１つの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシまたはＣ１−５アルキルチオにより独立して１回または２回置換されていてもよいフェニルである。
１つの実施形態において、Ｒ３は、フェニルである。
他の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃアルキル、Ｃ１−５アルコキシまたはＣ１−５アルキルチオにより１回置換されているフェニルである。
他の実施形態において、Ｒ３は、Ｂｒ、メトキシ、メチルチオまたはｔｅｒｔブチルにより１回置換されているフェニルである。
他の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンまたはＣ１−５アルキルにより独立して２回置換されているフェニルである。
他の実施形態において、Ｒ３は、４−クロロ−３−フルオロフェニルである。
他の実施形態において、Ｒ３は、４−クロロ−２−フルオロフェニルである。
他の実施形態において、Ｒ３は、３−フルオロ−４−メチルフェニルである。
【００１５】
好ましくは、Ａは、共有結合またはＣ１−５アルキルである。
１つの実施形態において、Ａは、共有結合である。
他の実施形態において、Ａは、Ｃ１−５アルキルである。
他の実施形態において、Ａは、メチル、エチルまたはプロピルである。
１つの実施形態において、Ａは、プロピルである。
他の実施形態において、Ａはメチルである。
【００１６】
本発明の例示的な化合物としては、限定するものではないが、
３−（３−｛（１Ｓ）２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；
エチル３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパノエート；
エチル３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパノエート；
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸；
５−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）ペンタン酸；
５−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］ペンタン酸；
４−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸；
４−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］ブタン酸；
３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−５−フェニルペンチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；
３−（３−｛２−［（１，１−ジメチル−６−フェニルヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸；
３−｛３−［（１Ｓ）−２−（｛１，１−ジメチル−２−［４−（メンチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸；
【００１７】
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［１，１−ジメチル−２−（２−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸；
３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；
３−（３，４−ジフルオロ−５−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）プロパン酸；
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸；
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸；
３−｛３−［（１Ｓ）−２−（｛１，１−ジメチル−３−［４−（メンチルオキシ）フェニル］プロピル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸；
３−［３，４−ジフルオロ−５−（（１Ｓ）−２−｛［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパン酸；
３−｛３−［（１Ｓ）−２−（｛１，１−ジメチル−２−［４−（メチルチオ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸；
３−｛３−［（１Ｓ）−２−（｛２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１，１−ジメチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸；
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［１，１−ジメチル−２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸；
３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−３−フェニルプロピル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸；
【００１８】
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸；
２−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸；
２−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］−２−メチルプロパン酸；
３−（４−クロロ−３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−ブロモ−３−｛２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）プロパン酸；
３−［４−ブロモ−３−（２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパン酸；
３−（２，３−ジクロロ−４−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）プロパン酸；
５−［２，３−ジクロロ−４−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）フェニル］ペンタン酸；
３−｛２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロ安息香酸；
３−（２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロ安息香酸；
３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；および、
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］−２，２−ジメチルプロパン酸；または
それらの医薬上許容される塩が、含まれる。
【００１９】
本明細書中で用いられる「医薬上許容される」は、医薬の使用に適した化合物を意味する。医薬での使用に適した本発明化合物の塩類は、その対イオンが医薬上許容されるものである。
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含んでもよく、ラセミ化合物、ジアステレオマー、個々のエナンチオマーおよび分割されたジアステレオマーとして生じてもよい。それらの混合物を含み、これらの形態のすべてが、本発明の範囲内にあると考えられる。
有機化学の当業者であれば、多くの有機化合物が、それらが反応するまたはそれらが沈殿もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成しうることは認められよう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られる。医薬上許容される溶媒和物を含む、本発明化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
【００２０】
さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形のいくつかは、多形として存在しうる。本発明化合物の多形は、本発明の範囲内にある。
医薬におけるそれらの潜在的な使用のため、式（Ｉ）で示される化合物の塩類は、医薬上許容される。適当な医薬上許容される塩類は、酸または塩基付加塩を含んでもよい。
【００２１】
医薬上許容される酸付加塩は、式（Ｉ）で示される化合物を、適当な無機酸もしくは有機酸（例えば臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタン硫酸、エタン硫酸、ナフタレン硫酸、例えば２−ナフタレン硫酸ナフタレン硫酸またはヘキサン酸）と、場合により適当な溶媒、例えば有機溶媒中で反応させることによって形成され、通常、例えば結晶化および濾過によって単離される塩が得られる。式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される酸性付加塩は、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸縁、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩を包含し、またはそれらであってもよい。
【００２２】
医薬上許容される塩基付加塩は、式（Ｉ）で示される化合物を、適当な有機塩基（例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リジンまたはヒスチジン）と、選択的に適当な溶媒、例えば有機溶媒中で反応させることによって形成され、通常、例えば結晶化および濾過によって単離される塩基付加塩が得られる。他の適当な医薬上許容される塩類は、医薬上許容される金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などの医薬上許容されるアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を含む。
本発明は、その範囲内に、式（I)で示される化合物の塩類のすべての可能な化学量論的および非化学量論的形態を含む。
【００２３】
合成方法：
本化合物は、以下の工程：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2010513564.tif 000003
（ＩＩ）
［式中、Ｒ８はＣ１−５アルキルであり、そしてＸ、ＹおよびＲ２は式（Ｉ）と同意義である］
で示されるジオールの選択的トシル化により、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010513564.tif 000004
（ＩＩＩ）
で示されるトシラートを得ること；
（ｂ）該トシラートを塩基と反応させ、式（ＩＶ）：
【化４】
2010513564.tif 000005
（ＩＶ）
で示されるエポキサイドを得ること；および
（ｃ）該エポキサイドを、一級アミンを用いて開裂させ、式（Ｖ）：
【化５】
2010513564.tif 000006
（Ｖ）
［式中、Ｒ３は、式（Ｉ）と同意義である］
で示されるアミンアルコールを得ることを含む、方法に従って合成されうる。
【００２４】
式（Ｖ）で示される化合物を加水分解して、式（ＶＩ）：
【化６】
2010513564.tif 000007
（ＶＩ）
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、ＡおよびＲ３は、式（Ｉ）と同意義である］
で示される酸を生成することもできる。
【００２５】
本発明に関係する中間体は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）：
【化７】
2010513564.tif 000008
（ＩＩ）；
【化８】
2010513564.tif 000009
（ＩＩＩ）；
【化９】
2010513564.tif 000010
（ＩＶ）
［式中、Ｒ８は、Ｃ１−５アルキルであり、そしてＸ、ＹおよびＲ２は式（Ｉ）と同意義である］
で示される。
【００２６】
一般的な合成方法を、下記のスキーム１〜２で詳細に示す。このスキームは、本発明の例示を意図するものであって、いかなる限定も意図しない。特定の置換基を開示するが、他の可変基を本スキームに用いることができる。
【００２７】
スキーム１
【化１０】
2010513564.tif 000011
【００２８】
上記スキームにおいて、Ｒ８はＣ１−５アルキルであり、そしてＲ７はＣ２−５アルケニルであり、ここで、Ｃ２−５アルケニルは２個〜５個までの炭素原子を有する１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。標準的なヘック反応条件下で、適当に置換されたブロモフェノール１を、種々の適当な官能化されたアルケンと反応させて２を生成し、それを水素化することで３を得る。塩基存在下のトリフラート化試薬、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いた、３のトリフラートにより、４を生成する。次いで、該トリフラート４を、標準的なシュティレ反応条件下でトリブチルビニルスズとカップリングして、５を生成する。４のシャープレス不斉ジヒドロキシル化は、ジオール６を提供する。例えば、ピリジンと４−メチルベンゼンスルホニルクロリドの組み合わせを用いた、１級ヒドロキシル基の選択的トシル化により、７を生成する。次いで、トシラート７を、塩基、例えば炭酸カリウム存在で反応させ、エポキサイド８を得る。そのエポキサイド８の一級アミンを用いた開裂により、アミノアルコール９が得られ、そして、水性ＮａＯＨを用いた加水分解により、酸１０を生成する。エーテル中のＨＣｌを用いたアミンの塩形成は、アミン塩１１を提供する。当業者であれば、５から６にかけてラセミ試薬を用いて開始することによってラセミ混合物を作製できよう。
【００２９】
スキーム２
【化１１】
2010513564.tif 000012
スキーム２は、スキーム１で用いられる一級アミンの調製を示す。上記のスキームにおいて、Ｒ９はＣ１−５アルキルを示す。リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下でのアルキル化剤によるイソ酪酸エステル１２のアルキル化は、１３を提供する。そのエステル１３は、ＴＨＦおよび水中のｔ−ＢｕＯＫを用いた加水分解により、酸１４を生成する。次いで、酸１４を、標準的なクルチウス転位条件を用いてアミン塩１５に転換することができ、続いて、ＨＣｌを含む適当な溶媒を用いてＨＣｌ塩を形成する。
【００３０】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、ヒトおよび他の哺乳動物の処置に用いるため、それは医薬組成物の標準的な薬務に従って、医薬組成物として通常製剤化される。
カルシリティック化合物は、静脈内投与、腹膜内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、局所投与（例えば経皮投与）または経粘膜投与を含む、種々の経路により投与されてよい。全身投与のためには、経口投与が好ましい。経口投与のために、例えば、化合物はカプセル剤、錠剤および液体製剤、例えばシロップ剤、エリキシル剤およびコンセントレイティッド・ドロップ（concentrated drop）などの一般的な経口剤形に製剤化されてもよい。
【００３１】
別には、注射（非経口投与）が、例えば筋肉内投与、静脈内投与、腹膜内投与および皮下投与に用いられてもよい。注射のために、本発明の化合物は、溶液中に、好ましくは生理的に適合する緩衝液または溶液、例えば食塩水、ハンク溶液またはリンガー液中に製剤化される。加えて、化合物は固形に製剤化されてもよいし、使用直前に再溶解もしくは懸濁されてよい。凍結乾燥剤形もまた、生産されてよい。１つの実施形態において、非経口組成物は、非経口に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油または胡麻油を随意に含む滅菌水性担体もしくは非水性担体中の化合物または塩の液剤あるいは懸濁剤から構成される。
【００３２】
全身投与は、経粘膜または経皮的手法によるものであってもよい。経粘膜投与または経皮投与については、浸透されるべき障壁に適合する浸透剤が製剤に用いられる。そのような浸透剤は、当分野で一般に知られており、例えば、経粘膜投与については、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。加えて、界面活性剤が浸透を容易にするために用いられてもよい。経粘膜投与は、例えば点鼻薬、肛門坐剤または腟坐薬を通じるものであってよい。
局所投与について、本発明化合物は、一般に当分野で知られていているように軟膏、膏薬、ゲル剤またはクリームに製剤化されてもよい。
【００３３】
様々なカルシリティック化合物の投与される量は、例えば化合物のＩＣ５０、ＥＣ５０、化合物の生物学的半減期、患者の年齢、身長および体重、そして患者に関係する疾患または障害などの要因を考慮する一般的な手順により決定されうる。また、投与される量は、投与経路および経口での生物学的利用能の程度にも依存する。例えば、低い経口での生物学的利用能の化合物については、比較的多い用量が投与されなければならないであろう。これらの要因および考慮されるべき他の要因の重要性は、当業者に既知である。
【００３４】
１つの実施形態において、組成物は単位投薬剤形である。経口適用については、例えば錠剤またはカプセル剤が投与されてよく、経鼻適用については、計量されたエアゾール用量が投与されてよく、経皮適用については、局所製剤またはパッチが投与されてよく、そして、経粘膜送達については、バッカル・パッチが投与されてもよい。各々の場合において、投薬は、患者が単回用量を投与できるようなものである。
【００３５】
経口投与についての各投薬単位は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基として計算して）を、好ましくは０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜５００ｍｇ／Ｋｇ、そして好ましくは０．１ｍｇ／Ｋｇ〜５０ｍｇ／Ｋｇを含む。非経口、経鼻、経口吸入、経粘膜または経皮経路についての日用量は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜１００ｍｇ／Ｋｇを好ましくは含む。局所製剤は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、好ましくは０．０１％〜５．０％含む。活性成分は、当業者には容易に明らかなように、例えば、１日につき１回〜６回、例えば１回で、所望の活性を示すのに十分に、投与されうる。
【００３６】
経口投与された場合に活性な、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩類は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤および舐剤として製剤化されてよい。シロップ製剤は、液体担体、例えば香味料または着色剤を含むエタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の化合物または塩の、懸濁剤または液剤から一般に構成される。組成物が錠剤の剤形である場合、固体製剤を調製するために慣例的に用いられるいずれかの医薬担体が用いられてよい。そのような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、澱粉、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセル剤の剤形である場合、いずれかの慣例のカプセル化、例えば、ハードゼラチンカプセル・シェルにて前記した担体を用いたカプセル化が、好ましい。組成物がソフトゼラチンカプセル・シェルの剤形である場合、分散剤または懸濁剤を調製するために慣例的に用いられるいずれかの医薬担体、例えば水溶性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油が考えられ、そしてソフトゼラチンカプセル・シェルの一部とされてもよい。
【００３７】
吸入のための典型的な組成物は、乾燥粉末としてまたは典型的な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを用いるエアゾールの剤形で投与されてもよい液剤、懸濁剤または乳剤の剤形である。
典型的な坐薬製剤は、この経路で投与された場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、結合剤および／または平滑剤、例えば重合性グリコール、ゼラチン、カカオバターまたは他の低融点植物ロウもしくは脂質あるいはそれらの合成類似物と共に含む。
典型的な皮膚適用製剤および経皮製剤は、慣用の水性ビヒクルまたは非水性ビヒクル、例えばクリーム剤、軟膏、ローション剤またはペーストを含むか、あるいは医薬用膏剤、パッチまたはメンブレンの剤形である。
【００３８】
1つの実施形態において、組成物は、患者が単回用量を投与できるよう、単位投薬剤形、例えば錠剤、カプセル剤または計量されたエアゾールである。
本明細書中で用いられる疾患の「処置」は、限定するものではないが、疾患の予防、進行を遅らせること、および防止を含む。
【００３９】
病的細胞に基づき、処置されうる（予防を含む）疾患および障害には、骨とミネラルに関連する疾患または障害（例えば副甲状腺機能低下症）、中枢神経系の障害、発作、脳卒中、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素による神経細胞ダメージ（例えば心停止または新生児促迫症（neonatal distress）で生じる）、癲癇、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病）、痴呆、筋肉緊張、抑うつ症、不安症、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、統合失調症、神経弛緩薬悪性症候群およびトゥーレット症候群が含まれる。また、処置されうる疾患および障害には、腎臓による過剰な水の再吸収を伴う疾患、例えばＡＤＨ不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、うっ血性心不全、ネフローゼ、高血圧およびカチオン性の抗生物質（例えばアミノグリコシド抗生物質）による腎毒性症候群が含まれる。腸運動障害（例えば下痢および痙攣性結腸）、ＧＩ潰瘍性疾患、過剰なカルシウム吸収を伴うＧＩ疾患（例えばサルコイドーシス）も、本化合物を用いて処置されうる。自己免疫疾患、移植臓器拒絶、扁平上皮癌および膵臓炎もまた、本化合物により処置されうる。
【００４０】
本発明の１つの実施形態において、本化合物は、血清副甲状腺ホルモン（「ＰＴＨ」）レベルを増加させるために用いられる。血清ＰＴＨレベルを増加させることは、疾患、例えば副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍および骨折治癒に付随する液性高カルシウム血症、ならびに骨粗鬆症を処置するのに有効でありうる。
【００４１】
本発明の他の態様は、血清ＰＴＨレベルを増加させるのに十分な本化合物の量を患者に投与することを含む、患者を処置する方法を記載する。他の実施形態において、本方法は、治療効果を有するのに十分な血清ＰＴＨレベルの期間および／または量の増加を引き起こすのに有効な化合物の量を投与することによって実施される。
さまざまな実施形態において、患者に投与される化合物は、１時間まで、約１時間〜約２４時間、約１時間〜１２時間、約１時間〜約６時間、約１時間〜約５時間、約１時間〜約４時間、約２時間〜約５時間、約２時間〜約４時間または約３時間〜約６時間の間に血清ＰＴＨの増加を引き起こす。
【００４２】
本発明の別の実施形態において、患者に投与される化合物が再吸収阻害薬と同時投与された場合に、約２４時間以上の間、血清ＰＴＨの増加を引き起こす。本明細書中で用いられる「再吸収阻害薬（anti-resportive agent）」は、被検体における骨代謝回転とイロージョン・ディプス（erosion depth）を低下させることによって骨の吸収を阻害する化合物を含む。同時投与のための適当な再吸収阻害薬は、限定するものではないが、エストロゲン、１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３、１α−（ＯＨ）Ｄ３、カルシトニン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、Ｖ−Ｈ＋−ＡＴＰアーゼ阻害剤、ｓｒｃＳＨ２アンタゴニスト、ビスホスホネートおよびカテプシンＫ阻害剤を含む。
【００４３】
さらなる実施形態において、患者に投与される化合物は、患者における基準ピークの血清ＰＴＨより２倍まで、２倍〜５倍、５倍〜１０倍、または少なくとも１０倍大きい血清ＰＴＨの増加を引き起こす。基準ピークの血清中濃度は、処置前の患者に対して測定される。
式（Ｉ）で示される化合物の生物活性は、以下の試験によって実際に示すことができる。
【００４４】
（Ｉ）カルシウム受容体阻害剤アッセイ
カルシリティック活性は、ヒト・カルシウム受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３  ４．０−７細胞における、細胞外Ｃａ２＋によって引き起される細胞内Ｃａ２＋の増加を阻害する試験化合物のＩＣ５０を決定することによって測定された。ＨＥＫ２９３  ４．０-７細胞は、Rogersら、J. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1:S483, 1995（本アッセイを実施するのに必要とされる範囲で、出典明示により本明細書の一部とされる）に記載されるように構築された。細胞内Ｃａ２＋の増加は、１ｍＭ〜１．７５ｍＭの細胞外Ｃａ２＋の増加によって誘導された。細胞内Ｃａ２＋は、フルオ−３、蛍光カルシウム指示薬を用いて測定された。
【００４５】
細胞は、５％ＣＯ２：９５％空気下３７℃で、選択培地（１０％ウシ胎児血清および２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢを含むＤＭＥＭ）中、Ｔ−１５０フラスコで維持され、９０％密集度まで生育させた。培地を破棄し、そして細胞単層を、３７℃に保ったリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を用いて２回洗浄した。２回目の洗浄の後、ＰＢＳ中０．０２％ＥＤＴＡ  ６ｍＬを加え、３７℃で４分間インキュベートした。インキュベーションに続いて、細胞を、穏やかに攪拌することによって分散させた。２個または３個のフラスコからの細胞をプールし、ペレット化した（１００×ｇ）。細胞ペレットは、１０ｍＬ〜１５ｍＬのＳＰＦ−ＰＣＢ＋中に再懸濁し、遠心分離によって再びペレット化した。この洗浄を２回行った。
【００４６】
硫酸塩およびリン酸塩を含まない副甲状腺細胞緩衝液（ＳＰＦ−ＰＣＢ）は、２０ｍＭのＮａ−Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１２６ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌおよび１ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する。ＳＰＦ−ＰＣＢを作製し、４℃で保存した。使用する日に、ＳＰＦ−ＰＣＢに、１ｍｇ／ｍＬのＤ‐グルコースおよび１ｍＭのＣａＣｌ２を補充し、次いで２つの画分に分けた。１つの画分に、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；画分Ｖ、ＩＣＮ）を、５ｍｇ／ｍＬ（ＳＰＦ−ＰＣＢ＋）で加えた。この緩衝液は、細胞を洗浄し、ロードし、そして維持するために用いられた。ＢＳＡを含まない画分は、蛍光測定のためにキュベット中で細胞を希釈するために用いられた。
【００４７】
ペレットを、２．２μＭのフルオ−３（Molecular Probe）を含む１０ｍＬのＳＰＦ−ＰＣＢ＋中に再懸濁し、３５分間室温でインキュベートした。インキュベーション後に、細胞を遠心分離によってペレット化した。結果として生じるペレットを、ＳＰＦ−ＰＣＢ＋を用いた洗浄した。この洗浄後に、細胞を、ＳＰＦ−ＰＣＢ＋中に１〜２×１０６細胞／ｍＬ密度で再懸濁した。
【００４８】
蛍光シグナルを記録するため、３００μＬの細胞懸濁液を、１ｍＭのＣａＣｌ２および１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースを含む１．２ｍＬのＳＰＦ緩衝液中に希釈した。蛍光測定は、分光蛍光計を用い、一定した攪拌を行いながら３７℃で実施された。励起波長および放出波長は、それぞれ４８５ｎｍと５３５ｎｍで測定された。蛍光シグナルを検定するために、ジギトニン（エタノール中５ｍｇ／ｍＬ）を、Ｆｍａｘを得るために加え、そして、みかけのＦｍｉｎは、トリス−ＥＧＴＡ（２．５Ｍトリス−塩基、０．３Ｍ  ＥＧＴＡ）を加えることによって決定された。細胞内のカルシウム濃度は、以下の方程式を用いて算出された：
細胞内カルシウム＝（Ｆ−Ｆｍｉｎ／Ｆｍａｘ）×Ｋｄ；式中、Ｋｄ＝４００ｎＭ。
【００４９】
試験化合物の潜在的なカルシリティック活性を決定するため、細胞を試験化合物（または対照としてのビヒクル）とともに９０秒間インキュベートし、1ｍＭから２ｍＭに細胞外Ｃａ２＋濃度を増やした。カルシリティック化合物は、濃度依存的様式で細胞外Ｃａ２＋によって引き起される細胞内Ｃａ２＋濃度の増加を阻害する能力によって、検出された。
本化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値で活性があるとみなされた。この実施の例は、実施例２、３および２６を除き、すべてで試験された。活性を試験した化合物は、約５０ｎＭ〜約１０μＭの範囲のＩＣ５０値を有した。実施例１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３および２４の化合物は、このアッセイの限界である１０μＭを超えて試験された。
【００５０】
（ＩＩ）カルシウム受容体結合アッセイ
ヒト副甲状腺カルシウム受容体（Human Parathyroid Calcium Receptor）（「ＨｕＰＣａＲ」）で安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３  ４．０−７細胞は、Ｔ１８０組織培養フラスコでスケール・アップした。原形質膜は、１μＭのロイペプチン、０．０４μＭのペプスタチンおよび１ｍＭのＰＭＳＦを含むプロテアーゼインヒビター・カクテル存在下で緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＤＴＡ、３ｍＭのＭｇＣｌ２）中、ポリトロン・ホモジナイゼーションまたはガラス・ボウンシング（douncing）によって得られた。分注した膜を、急速凍結して、−８０℃で保存した。３Ｈ標識化合物は、４４Ｃｉ／ミリモルのラジオスペシフィック（radiospecific）活性に対し放射性同位元素を用いて識別されて、そして等分にされ放射化学安定性のために液体窒素中で保存された。
【００５１】
典型的な反応混合物は、０．５ｍＬの反応容量中の０．１％ゼラチンおよび１０％ＥｔＯＨを含有するホモジナイゼーション緩衝液中に、２ｎＭの３Ｈ化合物（（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−４’−メトキシ−ｔ−３−３’−メチル−１’−エチルフェニル−１−（１−ナフチル）エチルアミン）または３Ｈ化合物（Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンを４μｇ−１０μｇの膜とともに含んだ。インキュベーションは、氷浴槽中１２×７５ポリエチレン管にて実施された。２５μＬの１００％ＥｔＯＨ中の試験試料を各管に加え、続いて４００μＬの冷インキュベーション緩衝液および２５μＬの１００％ＥｔＯＨ中４０ｎＭの３Ｈ化合物を加え、最終濃度２ｎＭとした。結合反応は、インキュベーション緩衝液中に希釈された５０μＬの８０μｇ／ｍＬ〜２００μｇ／ｍＬ  ＨＥＫ２９３  ４．０−７の膜の添加によって開始され、３０分間４℃でインキュベートさせた。洗浄緩衝液は、０．１％ＰＥＩを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌであった。非特異的な結合は、未標識のホモログリガンドを１００倍過剰に添加することによって決定され、一般に総結合量の２０％であった。結合反応は、ブランデル・ハーベスター（Brandel Harvestor）を用い、１％ＰＥＩ前処理されたＧＦ／Ｃフィルターに対する急速濾過法によって停止させた。フィルターをシンチレーション・フルイド（scintillation fluid）に置き、放射能を液体シンチレーション計数により評価した。
【００５２】
本化合物は、１０μＭもしくはそれ未満のＩＣ５０値で活性があると考えられた。この実施の例は、実施例２、３、７、８、２６および３１を除き、すべてで試験された。活性を試験した化合物は、約３ｎＭ〜約１０μＭの範囲のＩＣ５０を有した。化合物１３、１４、１７および２１は、このアッセイの限界である１０μＭを超えて試験された。
【００５３】
実施例
核磁気共鳴分光法は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＲＸ３００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ４００分光器を用いて、それぞれ３００ＨＭｚか４００ＭＨｚで記録された。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、そしてＣＤ３ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。ケミカルシフトは、内部標準のテトラメチルシランから低磁場へのパーツ・パー・ミリオン（Δ）ダウンフィールドで報告される。ＮＭＲデータの略語は、以下の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐｐ＝アパレント、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツで測定されるＮＭＲ結合定数を示す。フーリエ変換型赤外（ＦＴＩＲ）分光法は、ニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）５１０赤外分光計で記録された。ＦＴＩＲ分光は、トランスミッション・モードで記録され、そしてバンドの位置は波数の逆数（ｃｍ−１）で示される。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いたＳＣＩＥＸ５またはマイクロマス（Micromass）機器で得られた。元素分析は、パーキン−エルマー２４０Ｃエレメンタル・アナライザを用いて得られた。融点は、トーマス−フーバー（Thomas-Hoover）融点装置で得られ、補正していない。温度はすべて、摂氏で報告される。
【００５４】
アナルテック・シリカゲル（Analtech Silica Gel）ＧＦおよびＥ・メルク・シリカゲル（Merck Silica Gel）６０  Ｆ−２５４薄層プレートが、薄層クロマトグラフィに用いられた。フラッシュクロマトグラフィおよびグラビティ・クロマトグラフィは、Ｅ・メルク・キエセルゲル（Merck Kieselgel）６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲル上で実施された。分析および分取ＨＰＬＣは、レイニン（Rainin）またはベックマン（Beckman）クロマトグラフ上で実行された。ＯＤＳは、オクタデシルシリル化シリカゲル（octadecylsilyl derivatized silica gel）・クロマトグラフ支持体を意味する。ジョーンズ・クロマトグラフィ（Jones Chromatography）、リトルトン（Littleton）、コロラド（Colorado）によって作製された名目５ｕの粒径を有するオクタデシルシリル化シリカゲル・クロマトグラフ支持体を意味する。ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）は、ＯＤＳクロマトグラフ支持体であって、ＹＭＣ社（京都、日本）の登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）は、重合体（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフ支持体であって、ハミルトン社（リノ、ネバダ）の登録商標である。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は酸洗浄された珪藻土（diatomaceous silica）から成る濾過助剤であり、マンヴィル社（デンバー、コロラド）の登録商標である。
【００５５】
以下の実施例は、本発明の単なる例示を意図し、いかようにも制限を意図するものではない。
実施例１
エチル３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパノエートの調製
（ａ）エチル（２Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート
１Ｌの丸底フラスコに、攪拌子、５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（４８．３ｇ、２３１ミリモル）およびプロピオニトリル（４６０ｍＬ）を加えた。その溶液を、１５分間窒素をバブルすることによって酸素を除去した。この溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．２０ｇ、２３．２ミリモル）、Ｐ（Ｏ−ｔｏｌ）３（２８．２ｇ、９２．５ミリモル）、アクリル酸エチル（５０ｍＬ、４６１ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１６１ｍＬ、９２４ミリモル）を加えた。フラスコを、予熱した（１２０℃）油浴槽に浸した。その反応物を、この温度で２２時間加熱した。室温に冷却して、その反応混合物を、セライト充填フィルター・フリットに通じて濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄し、そして濃縮した。
【００５６】
第２の１Ｌの丸底フラスコに、攪拌子、５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（５０．２ｇ、２４０ミリモル）およびプロピオニトリル（４６０ｍＬ）を加えた。その溶液を、１５分間窒素をバブルすることによって酸素を除去した。この溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．４２ｇ、２４．１ミリモル）、Ｐ（Ｏ−ｔｏｌ）３（２９．３ｇ、９６．１ミリモル）、アクリル酸エチル（５２ｍＬ、４８０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１６７ｍＬ、９５９ミリモル）を加えた。フラスコを、予熱した（１２０℃）油浴槽に浸した。その反応物を、この温度で２２時間加熱した。室温に冷却して、その反応混合物を、セライト充填フィルター・フリットに通じて濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄し、そして濃縮した。
その残渣を合して、酢酸エチルを用いて希釈し、１ＮのＨＣｌで２回、そして塩水で一回連続して洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過して濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０％−３０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、８５％の収率で所望の産物（９１．１ｇ）を得た。
【００５７】
（ｂ）エチル３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
２Ｌのパー・ハイドロジェネレーション（Parr hydrogenation）フラスコを、エチル（２Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（９１．１ｇ）と７５０ｍＬの無水エタノールで満たした。その溶液を、窒素で１５分間バブルすることによって酸素を除去した。これに、１０．１５ｇの触媒（５％Ｐｄ／Ｃ―ウェット）を加え、水素雰囲気下（５５ｐｓｉ）に置いた。２１時間の攪拌の後、出発物質がまだ存在したので、その反応物を濾過して、メタノールとＤＣＭで洗浄し、濃縮した。その残渣を、５５０ｍＬの無水エタノールで希釈し、窒素を３０分間バブルすることによって酸素を除去した。さらに９．３２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（ドライ）を加え、その反応物を水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）にさらに２２時間置いた。反応は、まだ完了していなかった。次いで、反応物を、上記のように濾過し、そして、残渣を、４５０ｍＬのエタノールに溶解し、さらに１０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（ドライ）を加え、そして、その反応物を、水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）にさらに２０時間置いた。次いで、反応物を、セライトのパッドに通じて濾過し、ＣＨ３ＯＨとＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして、濃縮して９５％の収率で所望の産物（８６．９ｇ）得た。
【００５８】
（ｃ）エチル３−（３，４−ジフルオロ−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパノエート
２Ｌの丸底フラスコに、トリエチルアミン（１０５ｍＬ、７５３ミリモル）を、Ｎ２下のＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）中の化合物  エチル３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（８６．９ｇ、３７８ミリモル）溶液に加え、そして、その反応混合物を０℃にまで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７０ｍＬ、４１６ミリモル）を、５０分かけて滴加した。その反応物を、一晩でゆっくり室温に温め、３日間攪拌した。その反応混合物を、塩水で３回洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィ（０％−２５％酢酸エチル：ヘキサンおよび０％−１００％ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）により、所望の産物（９３．８ｇ、６９％）を得た。
【００５９】
（ｄ）エチル３−（３−エテニル−４，５−ジフルオロフェニル）プロパノエート
Ｎ２下の１Ｌの丸底フラスコにおいてＤＭＦ（３８０ｍＬ、Ｎ２で脱酸素化された）中のエチル３−（３，４−ジフルオロ−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパノエート（２８．０６ｇ、７７．５ミリモル）溶液に、（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２Ｐｄ（５．９５ｇ、１１．６ミリモル）、塩化リチウム（９．８５ｇ、２３２ミリモル）とビニル（トリブチル）スズ（５０ｍＬ、１７１ミリモル）を加えた。この反応物を、室温で２２時間攪拌した。完了時に、酢酸エチルとＫＦ（水性）を加え、その反応物を、さらに２時間攪拌した。不均一な反応混合物を、セライト充填フィルター・フリットに通じて濾過し、酢酸エチルでゆすいだ。層を分離し、有機層をＫＦでさらなる時間洗浄した。次いで、合した水層を、酢酸エチルでバック抽出した。次いで、合した有機層を、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィ（０％−８０％ＤＣＭ：ヘキサン）により、所望の産物（１６．３３ｇ、８８％）を得た。
【００６０】
（ｅ）エチル３−｛３−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝プロパノエート
ＡＤ−ミックス−α（６６．０ｇ）、ｔ−ＢｕＯＨ（３４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３８０ｍＬ）溶液を、固体が無くなることが観察されるまで攪拌し、次いで、０℃に冷却した。ｔ−ＢｕＯＨ（４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のエチル３−（３−エテニル−４，５−ジフルオロフェニル）プロパノエート（１６．３ｇ、６８．０ミリモル）を加え、その反応物を０℃で６時間攪拌し、次いで一晩室温に温めた。亜硫酸ナトリウム（８４ｇ）を加え、そして、反応物を室温で５時間攪拌した。その反応物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィ（２％−９０％酢酸エチル：ヘキサン）により、所望の産物（１７．７６ｇ、９５％）を得た。
【００６１】
（ｆ）エチル３−［３，４−ジフルオロ−５−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル）フェニル]プロパノエート
ピリジン（３５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニル塩化物（１２．４ｇ、６４．８ミリモル）を、Ｎ２下のピリジン（７０ｍＬ）中のエチル３−｛３−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝プロパノエート（１７．７ｇ、６４．８ミリモル）の冷（−１０℃〜−２０℃）溶液に７分かけて滴加した。その反応物を、−１０℃〜―２０℃で〜４．５時間攪拌した。その反応は、氷Ｈ２Ｏを用いて停止させ、一晩攪拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、エチルエーテルで３回抽出した。合した有機層を、１ＮのＨＣｌ（水性）、ＣｕＳＯ４および塩水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィ（０％−８０％酢酸エチル：ヘキサン）による精製は、いくらかの回収された出発物質（２．１３ｇ）とともに、所望の産物（２２．５ｇ、８１％）を与えた。
【００６２】
（ｇ）エチル３−｛３，４−ジフルオロ−５−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］フェニル｝プロパノエート
無水エタノール（４３０ｍＬ）中のエチル３−［３，４−ジフルオロ−５−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（２２．５ｇ、５２．５ミリモル）溶液に、炭酸カリウム（７．２７ｇ、５２．６ミリモル）を加え、その反応物を４日間室温で攪拌した。その反応物を、濃縮し、水で希釈し、そして酢酸エチル（×２）で抽出した。合した有機層を、水と塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィ（０％−２５％酢酸エチル：ヘキサン）による精製は、所望の産物（１１．０７ｇ、８２％）を与えた。
【００６３】
（ｈ）エチル３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパノエート
エタノール（５０ｍＬ）中のエチル３−｛３，４−ジフルオロ−５−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］フェニル｝プロパノエート（１１．０７ｇ、４３．２ミリモル）および（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミン（７．６８ｇ、４３．４ミリモル）溶液を、７０℃で３６時間加熱した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（０％−９０％酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、所望の産物（１４．５４ｇ、７８％）を得た。MS(m/z): 434.2 (M+H)。
【００６４】
（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンの調製
（ａ）メチル−４−フェニルブチラート
ガラス瓶中の結晶性の４−フェニル酪酸１８００ｇ（１０．９８モル）を、加熱ブランケットを用いて２時間熱し、酸を溶解させた。その液体を、２２Ｌの反応フラスコ（撹拌器と温度計アダプタを備えた３つ口丸底フラスコ）中、８Ｌのメタノールに注いだ。その溶液を、温度２０℃〜３３℃にてアルゴン下で攪拌し、４００ｍＬの濃硫酸を５０ｍＬ部分に加えた。温度を、４９℃にまで上げた。その溶液を、週末にかけてアルゴン下で攪拌し、周囲温度にまで放冷させた。その溶液を、クエンチタンクに移し、８Ｌの水で希釈した。形成された油状物を分離し、その水相を２×１Ｌの酢酸エチルで抽出した。その抽出物を、その油状物と合わせ、その溶液を濃縮して、９０％の収率で１７５３ｇの透明な油状物を得た。
【００６５】
（ｂ）１，１−ジメチル−４−フェニルブタノール
エーテル中３．０Ｍの塩化メチルマグネシウム８Ｌを、Ｎ２圧を用いた２２Ｌの３つ口丸底フラスコに移した。このフラスコは、アルゴン流入を備えている。その溶液を、氷−アセトン浴槽で０℃にまで冷やし、メチル−４−フェニルブチラートの１２８３ｇ（７．２モル）量を、温度を０℃〜１１℃の間に維持しながら４時間かけてアルゴン下にて加えた。反応混合物は、１時間攪拌し、一部を取り出し、水中で停止させ、エーテルを用いて抽出した。エーテル抽出物を濃縮し、その残油をＮＭＲスペクトルによりアッセイした。これにより、出発物質が残っていないことが確認された。この反応混合物を、０℃にまで再び冷やし、４Ｌの水を３時間〜４時間かけて加えた。これにより、活発に気体が発生し、添加の最初の段階の間スラリーし、白色固体沈殿が生じた。その反応混合物を、１時間攪拌し、続いて水を添加し、次いで、その混合物をブフナー（Buchner）漏斗を用いて濾過し、その濾液を分離した。水相を２Ｌのエーテル−ヘキサン混合液を用いて抽出し、その有機相を合して、濃縮し、９４％の収率で１２００ｇの黄色油状物を得た。
【００６６】
（ｃ）Ｎ−（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）−２ークロロアセトアミド
５Ｌの３つ口丸底フラスコ中８０９ｇのクロロアセトニトリルおよび４００ｍＬの氷酢酸は、撹拌器、温度計、「Ｙ」アダプタおよび１本の５００ｍＬの均圧の付加的なファンネルを備え、氷−アセトン浴槽を用いて−３℃にまで冷却した。６００ｇ（３．３７モル）量の１，１−ジメチル−４−フェニルブタノールを、１．５時間かけて２９２．５ｍＬの濃硫酸とともに加え、同時に添加速度を調整することで温度を−７０℃から＋５０℃の間に保った。その反応混合物を、添加完了後も１５分攪拌し、次いで、クエンチタンク中で攪拌しながら氷水中で停止させた。重い白色沈殿物が形成され、それを攪拌しながらジクロロメタン（４Ｌ）中に溶解した。有機相を分離し、水相をさらに１Ｌのジクロロメタンで抽出した。合したジクロロメタン抽出物を、濃縮して、８４２ｇの白色固体を得た。固体ＬＣ／ＭＳ分析は、８０／１０／１０の組成を示し、その主要成分は所望のＮ−（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）−２−クロロアセトアミドであり、そして２つの副成分には、それぞれアルコールと１，１−ジメチルテトラリンが回収された。粗収率９８％が得られた。
【００６７】
（ｄ）１，１−ジメチル−４−フェニルブチルアミン
１００８ｇ量のＮ−（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）−２−クロロアセトアミド（３．９８モル）を、撹拌器、温度計および還流冷却器を備えた２２Ｌの３つ口丸底フラスコ中の８．４Ｌのエタノールと１０８０ｍＬ  ｇｌ．の酢酸に溶解し、そして、３７０ｇ（４．８６モル）のチオ尿素を加えた。その反応物を、還流温度まで加熱し、チオ尿素を溶かした。白色の結晶性の沈殿が、還流の約２時間後に形成され始めた。還流を、さらに８時間継続した。その反応混合物を、外界温度にまで放冷させ、濾過し、その濾液を８Ｌの水で希釈し、２×１Ｌのヘキサンで抽出して、２２０ｍＬの５０％水酸化ナトリウムを加えることによって中和した。これにより、形成される油状物を生じさせ、それを分離し、その水相を２×２Ｌのエーテル／ヘキサンで抽出した。この抽出物を、油状物と合わせ、濃縮することで、所望の産物、１，１−ジメチル−４−フェニルブチルアミンと一致するＬＣ／ＭＳ単一ピーク、ｍ／ｅ１７９、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の、５９０ｇの赤みがかった油状物を得た（８４％の粗収率）。この物質を真空蒸発させ、５１８ｇの透明な油状物、ｂｐ（１ ｔｏｒｒ）７１０−７４０を得た。
【００６８】
実施例２
３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸の調製
ａ）双性イオン
水酸化ナトリウム（３Ｎ、２２．２ｍＬ、６６．６ミリモル）を、メタノール（３３０ｍＬ）中のエチル３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパノエート（１４．５４ｇ、３３．６ミリモル）溶液に加えた。この反応物を、室温で１５時間攪拌した。メタノールは真空下で除去し、水層を水で希釈した。攪拌しながら、水層のｐＨをｐＨ〜６．０に調整した。沈殿した固体を、濾過により回収し、オーブン（〜５５℃）中の高真空下で２０時間乾燥させた。
【００６９】
ｂ）塩酸塩
その双性イオンを、アセトニトリルにとり、エーテル中の１ＮのＨＣｌを加え、攪拌し、次いで真空下で濃縮し、白色の泡状の固体として所望の産物を得た（１４．３１ｇ、９７％）。MS(m/z): 406.2 (M+H)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.24 (br. s., 1 H) 9.01 (br. s., 1 H) 8.54 (br. s., 1 H) 7.12 - 7.36 (m, 7 H) 6.38 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 5.20 (d, J = 9.60 Hz, 1 H) 3.03 (br. s., 1 H) 2.95 (m, 1 H) 2.84 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 2.45 - 2.70 (m, 4 H) 1.51 - 1.75 (m, 4 H) 1.28 (s, 6 H)。
【００７０】
ｃ）トリフルオロ酢酸塩
エタノール（１．８ｍＬ）中の（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミン（０．６９３ｇ、３．９１ミリモル）を、エタノール（３．８ｍＬ）中のエチル３−［３，４−ジフルオロ−５−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（１．５３ｇ、３．５７ミリモル）溶液に加えた。反応容器を、密閉し、９０℃で２２時間加熱した。その反応物を室温にまで冷却し、水酸化ナトリウム（６Ｎ、２．６ｍＬ、１５．６ミリモル）を加えた。次いで、その反応物を、室温で２４時間攪拌した。この反応混合物を、濃縮してエタノールを除去し、ギルソン（Gilson）プレップ（Prep）ＨＰＬＣ（５％〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ｗ／０．１％ＴＦＡ））を用いて精製し、ＴＦＡ塩として所望の産物を得た（０．５７０ｇ、２工程からの収率３１％）。MS(m/z): 406.0 (M+H)。
【００７１】
ｄ）カリウム塩
方法Ａ：アセトン（３００μＬ）を、親結晶の３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１５．０ｍｇ）に加えた。その溶液に、水酸化カリウム（水中３Ｍ、１．１当量、１３．６μＬ）を加えた。その溶液を５０℃にまで加熱し、攪拌し続け、４時間維持した。スラリーを、５℃ずつ漸増して０℃にし、各工程で３０分間攪拌し続けた。０℃になったところで、そのスラリーを一晩攪拌した。翌朝、そのスラリーを室温にまで直接戻した。固体は観察されなかった。その溶液を、室温から０℃まで直接冷却した。０℃になったところで、その溶液を、３日間パルス攪拌した（３０秒攪拌し、次いで２分間攪拌しない）。そのスラリーを室温に直接戻し、固体は単離し、濾過して乾燥させた。
【００７２】
方法Ｂ：アセトン（１０．０ｍＬ）を、親結晶の３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（４１４．９５ｍｇ）に加え、その結果得られるスラリーを室温で〜２０分間攪拌した。１．０５当量の塩（３５８．２μＬ；水中３Ｍ）を、そのスラリーに加えた。スラリーは澄み始めたが、固体は完全に溶解しなかった。さらなるアセトン５ｍＬを加えると、カリウム塩が、室温で２、３分の内に素早く沈殿した。その産物を、濾過して、アセトン（１ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥した。
【００７３】
実施例３
エチル３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパノエートの調製
（ａ）エチル３−｛３，４−ジフルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−ヨード・エチル］フェニル｝プロパノエート
ヨウ化ナトリウム（３．３４ｇ、２２．３ミリモル）を、アセトン（９．０ｍＬ）中のエチル３−［３，４−ジフルオロ−５−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（０．９５０ｇ、２．２２ミリモル）溶液に加えた。その反応混合物を、１８時間加熱還流した。反応物を室温にまで冷やし、濃縮した。その残渣をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィ（０％−４０％酢酸エチル：ヘキサン）により、０．５５２ｇ（６５％）の産物を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.13 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=10.61, 7.58 Hz, 1 H) 5.09 (dd, J=8.34, 3.54 Hz, 1 H) 4.15 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 3.58 (dd, J=10.23, 3.16 Hz, 1 H) 3.41 (dd, J=10.36, 8.34 Hz, 1 H) 2.94 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 2.62 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 2.26 (s, 1 H) 1.26 (t, J=7.20 Hz, 3 H)。
【００７４】
（ｂ）エチル３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパノエート
エタノール（２．８ｍＬ）中のエチル３−｛３，４−ジフルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−ヨード・エチル］フェニル｝プロパノエート（０．５５０ｇ、１．４３ミリモル）溶液に、［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミン（０．２７３ｇ、１．４４ミリモル）とＫ２ＣＯ３（０．２１８ｇ、１．５８ミリモル）を加えた。その反応物を、１７時間９０℃で加熱した。冷却して、その反応物を濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（０−１２％ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により、０．３１５ｇ（４９％）の標記化合物を得た：MS(ESI) 446.0 (M + H)。
【００７５】
実施例４
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
水酸化ナトリウム（６Ｎ、０．１７ｍＬ、１．０２ミリモル）を、エタノール（３．０ｍＬ）中のエチル３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパノエート（０．３１２ｇ、０．７０１ミリモル）溶液に加えた。反応物を、２８時間室温で攪拌した。その反応物を、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを用いる５−９５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）による精製により、ＴＦＡ塩として０．１９１ｇ（５１％）の産物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.25 (br. s., 1H) 8.59 (br. s., 1 H) 8.47 (br. s., 1H) 7.24 - 7.42 (m, 2 H) 6.99 - 7.24 (m, 4 H) 6.39 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 5.15 (d, J=10.36 Hz, 1 H) 3.35 (br. s., 2 H) 3.08 (dd, J=14.65, 7.07 Hz, 3 H) 2.84 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 2.58 (dd, J=14.91, 4.29 Hz, 2 H) 2.54 - 2.68 (m, 1 H) 1.95 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 1.37 (s, 6 H); MS(ESI) 418.0 (M + H).
【００７６】
実施例５
５−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）ペンタン酸塩酸塩の調製
（ａ）エチル３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ペンタノエート
プロピオニトリル（５００ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（２０ｇ  ０．０９５７モル）、ペンテン酸エチル（２４．５３ｇ、０．１９１モル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（６６．６８ｍｌ、０．３８３モル）と触媒試薬［Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝２．１５ｇ、９．５７ミリモル；Ｐ（Ｏ−ｔｏｌ）３＝１１．６５ｇ、０．０３８３モル］の混合物の溶液を、窒素をバブルすることによって脱気した。その反応物を、一晩で１２０℃にまで加熱した。反応混合物を、セライトに通じて濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を合わせ、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の０％〜１０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、所望の産物（２１．５ｇ）を得た。続いて６５ｐｓｉのＰｄ／Ｃを用いたパール・シェーカー中で一晩水素化し、次いで濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィ（０％−１０％酢酸エチル：ヘキサン）により、所望の産物を得た（１７．６ｇ、７１％）。
【００７７】
（ｂ）エチル３−（３，４−ジフルオロ−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ペンタノエート
ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中のエチル５−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ペンタノエート（９．３５ｇ、０．０３６モル）に、トリエチルアミン（１０．１ｍＬ、０．０７２４モル）を加え、その反応混合物を０℃にまで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．７０ｍＬ、０．０３９８モル）を、滴加した。その反応物を、ゆっくり室温まで一晩で温めた。その反応混合物を、塩水で３回洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィ（９：１ヘキサン：酢酸エチル）により、所望の産物を得た（１２．５４ｇ、８９％）。
【００７８】
（ｃ）エチル３−（３−エテニル−４，５−ジフルオロフェニル）ペンタノエート
Ｎ２下のＤＭＦ（２６０ｍＬ）中のエチル３−（３，４−ジフルオロ−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ペンタノエート（２０．１４ｇ、５１．６ミリモル）溶液に、塩化リチウム（６．５６ｇ、０．１５５モル）、（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２Ｐｄ（３．９６ｇ、７７．４ミリモル）およびビニル（トリブチル）スズ（１６．５７ｍＬ、０．０５７モル）を加えた。反応物を、室温で一晩攪拌した。完了すると、酢酸エチルと１０％ＫＦ（水性）を加え、そしてその反応物をさらに２時間攪拌した。混合物を、セライト充填フィルター・フリットに通じて濾過し、酢酸エチルでゆすいだ。層を分離し、有機層をＫＦでさらなる時間洗浄し、セライトに通じて濾過し、白色の泡状の固体を取り除いた。次いで、その水層を酢酸エチルでバック抽出した。次いで、合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル、９：１に）により、所望の産物を得た（１２．５８ｇ、９１％）。
【００７９】
（ｄ）エチル３−｛３−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝ペンタノエート
ＡＤ−ミックス−α（５０．０ｇ）、ｔ−ＢｕＯＨ（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２８０ｍＬ）の溶液を、固体が無くなるのが観察されるまで攪拌し、次いで０℃に冷却した。ｔ−ＢｕＯＨ（３５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のエチル３−（３−エテニル−４，５−ジフルオロフェニル）ペンタノエート（１２．５８ｇ、０．０４６９モル）を加え、そして反応物を０℃で６時間攪拌し、次いで室温にまで一晩温めた。亜硫酸ナトリウム（６４ｇ）を加えて、反応を停止させ、その反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル、７：３）により、所望の産物を得た（１３．０２ｇ、９２％）。
【００８０】
（ｅ）エチル３−［３，４−ジフルオロ−５−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
ピリジン（２５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニル塩化物塩（９．０３ｇ、０．０４７４モル）を、Ｎ２下でピリジン（５０ｍＬ）中のエチル３−｛３−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝ペンタノエート（１３．０２ｇ、０．０４３モル）の冷却溶液（−１５℃）に加えた。その反応物を、−１５℃で攪拌し、室温にまで一晩で温めた。その反応混合物を、Ｈ２Ｏを用いて停止させ、エチルエーテルで３回抽出した。合したエーテル層を、１ＮのＨＣｌ、飽和ＣｕＳＯ４および塩水で洗浄した。有機層をＮａＳＯ４により乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル、０％−３０％）により、所望の産物を得た（１４．６８ｇ、７５％）。
【００８１】
（ｆ）エチル３−｛３，４−ジフルオロ−５−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］フェニル｝ペンタノエート
無水エタノール（２７０ｍＬ）中のエチル３−［３，４−ジフルオロ−５−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル）フェニル］ペンタノエート（１４．５０ｇ、０．０３１８モル）溶液に、炭酸カリウム（８．７８ｇ、０．０６３５モル）を加え、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチル（×２）を用いて抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル、０％−２５％）により、所望の産物（８．６５ｇ、９６％）を得た。
【００８２】
（ｇ）エチル３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）ペンタノエート
エタノール（５０ｍＬ）中のエチル３−｛３，４−ジフルオロ−５−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］フェニル｝ペンタノエート（８．５６ｇ、０．０３０１モル）と（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミン（５．３９ｇ、０．０３０４モル）を、７０℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（０％−４０％酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、所望の産物を得た（９．５３ｇ、６９％）。MS(m/z): 434.2 (M+H)。
【００８３】
（ｈ）５−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）ペンタン酸塩酸塩
水酸化ナトリウム（３Ｎ、２０ｍＬ、０．０６１１モル）を、エタノール（１５０ｍＬ）中のエチル３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）ペンタノエート（９．４ｇ、０．０２０４モル）溶液に加えた。その反応物を、室温で一晩攪拌した。エタノールを真空下で除去し、そして、水層を水で希釈した。攪拌しながら、水層のｐＨは、６ＮのＨＣｌを用いてｐＨ〜６．０に調整した。沈殿した白色の固体を、水溶液をデカントしＤＣＭに溶解することによって回収し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過して濃縮した。双性イオンを、アセトニトリルにとり、エーテル中の１ＮのＨＣｌを加え、攪拌し、次いで真空下で濃縮して、粘着性の固体として所望の産物を得た（８．６３ｇ）。MS(m/z): 434.2 (M+H)。
【００８４】
実施例６
５−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］ペンタン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例５の工程（ｇ）において［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された：MS（m/z）：446.2（M+H）。
【００８５】
実施例７
４−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ａ）において３−ブテン酸メチルをアクリル酸エチルに代えて用いることによって調製された。逆相ＨＰＬＣによる精製により、所望の産物を得た：MS（m/z）：420.2（M+H）。
【００８６】
実施例８
４−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］ブタン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ａ）において４−ペンテン酸エチルをアクリル酸エチルに代えて用いることによって、そして、工程（ｈ）において［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された。逆相ＨＰＬＣによる精製により、所望の産物を得た：MS（m/z）：432.2（M+H）。
【００８７】
実施例９
３−｛３−［（１Ｓ）−２−（｛１，１−ジメチル−２−［４−（メンチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）において｛１，１−ジメチル−２−［４−（メンチルオキシ）フェニル］エチル｝アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された：MS（m/z）：408（M+H）。
【００８８】
｛１，１−ジメチル−２−［４−（メンチルオキシ）フェニル］エチル｝アミンの調製
（ａ）エチル２，２−ジメチル−３−（４−メトキシフェニル）プロパノエート
イソ酪酸エチル（３５．０ｇ、０．３０モル）を、−７８℃の乾燥テトラヒドロフラン（１Ｌ）中のリチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３８．１ｇ、０．３８モル）とｎ−ＢｕＬｉ（２０７ｍＬ、０．３３モル、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）から調製される）に、Ｎ２雰囲気下で３０分かけて加えた。添加が完全した後、その反応物に、ＨＭＰＡ（１００ｍＬ）、ＮａＩ（６７．０ｇ、０．４４モル）と４−メトキシベンジル塩化物塩（３９．３ｇ、０．２５モル）を順次加えて、その後、１時間攪拌した。次いで、その反応物を室温にまで温め、さらに１６時間攪拌し、０℃で飽和飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）を用いて停止させ、その混合物をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）を用いて抽出した。合した有機層を、２Ｎ  ＨＣｌ（２×３００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×３００ｍＬ）そして塩水（４００ｍＬ）を用いて順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、濾過した。その濾液を濃縮し、その結果得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００：０から９６：４のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、明黄色の油状物としてエチル２，２−ジメチル−３−（４−メトキシフェニル）プロパノエート、５４．０ｇ（９０％）を得た；1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15 (s, 6H)。
【００８９】
（ｂ）２，２−ジメチル−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８．０ｇ、０．３４モル）を、室温で水（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）の混合液中のエチル２，２−ジメチル−３−（４−メトキシフェニル）プロパノエート（４０．０ｇ、０．１７モル）溶液に加え、１６時間攪拌した。反応混合物のｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を用いて〜２に調整し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を用いて抽出した。水層をＮａＣｌで飽和して、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を用いて再び抽出した。合した有機層を、塩水（３５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、濃縮して、粘着性の油状物として２，２−ジメチル−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸、３４．０ｇ（９６％）を得た；1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 1.19 (s, 6H)。
【００９０】
（ｃ）２−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−プロパンアミン
トルエン（１６０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（３６．０ｇ、０．１７モル）溶液に、トリエチルアミン（１９．２ｇ、０．１９モル）を加え、０℃まで冷却した。この冷却した混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（５２．３ｇ、０．１９モル）を加え、その反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで７５℃に２．５時間加熱した。反応の経過は、ＴＬＣによい観察した。ＴＬＣにより反応の完成が示された後、それを室温にまで冷却し、水（５００ｍＬ）を用いて停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を合して、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。この油状物を、１，４−ジオキサン（１０８ｍＬ）と６Ｎ  ＨＣｌ（１８０ｍＬ）の混合物中に溶解し、１時間加熱還流した。１時間後、その反応混合物を室温にまで冷却し、水（１００ｍＬ）とジクロロメタン（４００ｍＬ）を用いて希釈した。有機層を分離し、水層のｐＨを６Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を用いて〜１４に調整し、そしてジクロロメタン（３×５００ｍＬ）を用いて抽出した。合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、濾過し、濃縮して２０．０ｇ（６５％）の２−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−プロパンアミンを黄色油状物として得た；1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 1.10 (s, 6H)。
【００９１】
（ｄ）２−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−プロパンアミン塩酸塩
２−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−プロパンアミン（１９．０ｇ、０．１０モル）を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、０℃にまで冷却した。１，４−ジオキサン（８５ｍＬ）中の１．３ＭのＨＣｌ溶液を、１０分かけてさらなる漏斗を通じて加えた。添加が完全した後、さらに２０分間０℃で攪拌し続けた。その結果生じる沈殿物を、焼結ガラス漏斗を通じた濾過により回収した。その固体を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、３０時間４０℃の真空オーブンで乾燥させ、白色固体として２１．０ｇ（９２％）の２−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−プロパンアミン塩酸塩を得た；1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 1.17 (s, 6H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 158.1, 131.4, 127.2, 113.6, 54.9, 53.7, 44.1, 24.6; ESI MS m/z 180 [C11H17NO + H]+。
【００９２】
実施例１０
３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−５−フェニルペンチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）において（１，１−ジメチル−５−フェニルペンチル）アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された：MS（m/z）：420（M+H）。アミンの（１，１−ジメチル−５−フェニルペンチル）アミンは、スキーム２に従い、実施例９で詳述される手順を用いて調製された。
【００９３】
実施例１１
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）における［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された：MS（m/z）：430（M+H）。アミンの［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミンは、スキーム２に従い、実施例９で詳述される手順を用いて調製された。
【００９４】
実施例１２
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［１，１−ジメチル−２−（２−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）において［１，１−ジメチル−２−（２−ナフタレニル）エチル］アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された：MS（m/z）：428（M+H）。アミンの［１，１−ジメチル−２−（２−ナフタレニル）エチル］アミンは、スキーム２に従い、実施例９で詳述される手順を用いて調製された。
【００９５】
実施例１３
３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）において（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された：MS（m/z）：378（M+H）。アミンの（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）アミンは、実施例９で詳述されるスキーム２に従った手順を用いて調製された。
【００９６】
実施例１４
３−（３，４−ジフルオロ−５−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）において（１−メチル−１−フェニルエチル）アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された：MS（m/z）：420（M+H）。アミンの（１−メチル−１−フェニルエチル）アミンは、スキーム２に従い、実施例９で詳述される手順を用いて調製された。
【００９７】
実施例１５
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）において［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された：MS（m/z）：430（M+H）。アミンの［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミンは、スキーム２に従い、実施例９で詳述される手順を用いて調製された。
【００９８】
実施例１６
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）において［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）エチル］アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された：MS（m/z）：398（M+H）。アミンの［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）エチル］アミンは、スキーム２に従い、実施例９で詳述される手順を用いて調製された。
【００９９】
実施例１７
３−｛３−［（１Ｓ）−２−（｛１，１−ジメチル−３−［４−（メンチルオキシ）フェニル］プロピル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）において｛１，１−ジメチル−３−［４−（メンチルオキシ）フェニル］プロピル｝アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された：MS（m/z）：422（M+H）。アミンの｛１，１−ジメチル−３−［４−（メンチルオキシ）フェニル］プロピル｝アミンは、スキーム２に従い、実施例９で詳述される手順を用いて調製された。
【０１００】
実施例１８
３−［３，４−ジフルオロ−５−（（１Ｓ）−２−｛［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）において［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された：MS（m/z）：410（M+H）。アミンの［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミンは、スキーム２に従い、実施例９で詳述される手順を用いて調製された。
【０１０１】
実施例１９
３−｛３−［（１Ｓ）−２−（｛１，１−ジメチル−２−［４−（メチルチオ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）において｛１，１−ジメチル−２−［４−（メチルチオ）フェニル］エチル｝アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された：MS（m/z）：424（M+H）。アミンの｛１，１−ジメチル−２−［４−（メチルチオ）フェニル］エチル｝アミンは、スキーム２に従い、実施例９で詳述される手順を用いて調製された。
【０１０２】
実施例２０
３−｛３−［（１Ｓ）−２−（｛２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１，１−ジメチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）において｛２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１，１−ジメチルエチル｝アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された：MS（m/z）：434（M+H）。｛２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１，１−ジメチルエチル｝アミンは、スキーム２に従い、実施例９で詳述される手順を用いて調製された。
【０１０３】
実施例２１
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［１，１−ジメチル−２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）において［１，１−ジメチル−２−（２−チエニル）エチル］アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された：MS（m/z）：384（M+H）。［１，１−ジメチル−２−（２−チエニル）エチル］アミンは、スキーム２に従い、実施例９で詳述される手順を用いて調製された。
【０１０４】
実施例２２
３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−３−フェニルプロピル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）において（１，１−ジメチル−３−フェニルプロピル）アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された：MS（m/z）：392（M+H）。（１，１−ジメチル−３−フェニルプロピル）アミンは、スキーム２に従い、実施例９で詳述される手順を用いて調製された。
【０１０５】
実施例２３
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）における［２−（４−ブロモフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された：MS（m/z）：456（M+H）。［２−（４−ブロモフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミンは、スキーム２に従い、実施例９で詳述される手順を用いて調製された。
【０１０６】
実施例２４
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）において［２−（５−クロロ−２−チエニル）−１，１−ジメチルエチル］アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された：MS（m/z）：418（M+H）。［２−（５−クロロ−２−チエニル）−１，１−ジメチルエチル］アミンは、スキーム２に従い、実施例９で詳述される手順を用いて調製された。
【０１０７】
実施例２５
２−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸塩酸塩の調製
（ａ）５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン
ＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）、５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（１０ｇ、４７．８５モル）およびＫ２ＣＯ３（７．２７ｇ、５２．６３モル）そして臭化ベンジル（９ｇ、５２．６３モル）を、Ｎ２下０℃で合わせた。その溶液を、室温にまで温め、一晩攪拌した。Ｈ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ（２当量）およびＥｔＯＡｃ（５０００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。その水層を、ＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、合した有機画分を、１ＭのＨＣｌ（２×）、飽和水性（ＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。粗産物を、バイオテージ（Biotage）（１００％ヘキサン−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、油状物として１０．０８ｇの産物を得た。
【０１０８】
（ｂ）エチル｛３，４−ジフルオロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝酢酸塩
５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（１０ｇ、３３．３ミリモル）、プロパン二酸ジエチル（６．９ｇ、４３．３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０８ｇ、３３３ミリモル）およびジオキサン（２００ｍＬ）を、密閉フラスコ中で合わせ、Ｎ２をその溶液に１５分間通じてバブルした。次いで、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１．７ｇ、３．３３ミリモル）を加え、フラスコを密閉した。溶液を８０℃まで加熱し、激しく攪拌した。８時間後、温度を１２０℃にまで上げた。３日後、それを冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加えた。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。合した有機抽出物を、濃縮し、そしてバイオテージ（２つのバッチで）により精製し、１．８２ｇの標記化合物（２１％）を得た。
【０１０９】
（ｃ）エチル２−｛３，４−ジフルオロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−２−メチルプロパノエート
エチル｛３，４−ジフルオロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝酢酸塩（２００ｍｇ、０．６５３ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却した。トルエン中０．５Ｍのカリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、３．６ｍＬ、１．８ミリモルを、加えた。その結果得られる溶液を、６０分間−７８℃で攪拌した。ＭｅＩ（０．１２ｍＬ、１．９５９ミリモル）を加え、その溶液を室温にまで一晩で温めた。その反応混合物に、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加え、その産物をＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてバイオテージ精製システム（１００％ヘキサン−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、１１０ｍｇの産物を油状物として得た（５２％）。
【０１１０】
（ｄ）エチル２−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のエチル２−｛３，４−ジフルオロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−２−メチルプロパノエート（１１１ｍｇ、０．３３２ミリモル）溶液を、脱気し、Ｎ２を用いてフラッシュした。その溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）を加え、Ｈ２バルーンを付した。Ｈ２下に一晩置いた後、その溶液をセライトに通じて濾過し、濃縮して９５ｍｇの粗産物を獲て、バイオテージにより精製した。
【０１１１】
（ｅ）エチル２−｛３，４−ジフルオロ−５−［（トリフルオロアセチル）オキシ］フェニル｝−２−メチルプロパノエート
トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６６ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の工程ｄからのエチル２−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエートを０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０６ｍＬ、０．３６２ミリモル）を、５分かけて滴加した。その反応物を、一晩で室温にまでゆっくり温めた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして塩水で３回洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。バイオテージ精製（０％−２０％酢酸エチル：ヘキサン）により、所望の産物を得た（１１３ｍｇ、９９％）。
【０１１２】
（ｆ）エチル２−（３−エテニル−４，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパノエート
Ｎ２下のＤＭＦ（６ｍＬ、Ｎ２により脱酸素化した）中のエチル２−｛３，４−ジフルオロ−５−［（トリフルオロアセチル）オキシ］フェニル｝−２−メチルプロパノエート（１１３ｍｇ、０．３３２ミリモル）溶液に、（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２Ｐｄ（２５ｍｇ、０．０５ミリモル）、塩化リチウム（４２ｍｇ、０．９９６ミリモル）およびビニル（トリブチル）スズ（０．１１ｍＬ、０．３６５ミリモル）を加えた。その反応物を、室温で２２時間攪拌した。その反応混合物に、酢酸エチルおよび２０％ＫＦ（水性）を加え、その反応物をさらに２時間攪拌した。懸濁液を通じて濾過ごし、酢酸エチルでゆすいだ。有機層を、２０％ＫＦ（水性）を用いて洗浄した。合した水層を、酢酸エチルを用いて洗浄した。次いで合した有機層を、Ｈ２Ｏおよび塩水を用いて洗浄し、（０％−８０％ＤＣＭ：ヘキサン）を用いたバイオテージ精製システムにより精製し、所望の産物を得た（５０ｍｇ、６０％）。
【０１１３】
（ｇ）２−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸
標記化合物は、実施例１の工程（ｅ）においてエチル２−（３−エテニル−４，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパノエートをエチル３−（３−エテニル−４，５−ジフルオロフェニル）プロパノエートに代えて用いることによって調製された。LCMS (m/z) = 456.5 [M+H]。
【０１１４】
実施例２６
２−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］−２−メチルプロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｅ）においてエチル２−（３−エテニル−４，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパノエートをエチル３−（３−エテニル−４，５−ジフルオロフェニル）プロパノエートに代えて、そして工程（ｈ）において［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることを除き、実施例１の一般手順に従って調製された。MS (m/z): 468.5(M+H)。
【０１１５】
実施例２７
３−（４−クロロ−３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
（ａ）（２−クロロ−５−ヨードフェニル）メタノール
２−クロロ−５−ヨード安息香酸（２８ｇ、９９のミリモル）とトルエン（１９８ｍＬ）の溶液を、０℃まで冷やした。トルエン中の１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）溶液（２０８ｍＬ、２０８ミリモル、）を、２０分かけて滴加した。その溶液を、ゆっくり室温にまでゆっくり温めた。１６時間後、その溶液を０℃に冷やし、ＭｅＯＨと１ＭのＨＣｌをゆっくり加えた（発熱反応）。その溶液は塊を形成するので、濾過して、その塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、有機相を単離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、合した有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。その産物を、バイオテージのクロマトグラフィ（０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、固体として９．０１ｇの産物を得た（３４％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.85 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.34, 2.27 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 4.74 (s, 2 H) 2.25 (s, 1 H)。
【０１１６】
（ｂ）２−クロロ−５−ヨードベンズアルデヒド
（２−クロロ−５−ヨードフェニル）メタノール（９．０１ｇ、３３．５ミリモル）の塩化メチレン溶液（９９ｍＬ）とＰＣＣ（８．６７ｇ、４０．２ミリモル）を合わせ、室温で攪拌した。１６時間後、Ｅｔ２Ｏを加え、その溶液を３０分間攪拌した。次いで、その溶液を濾過し、有機層をＨ２Ｏ（２×）、ＮａＨＣＯ３（３×）と塩水で洗浄した。その有機層を、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてバイオテージのクロマトグラフィ（０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、５．９４ｇの産物を得た（６７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.38 (s, 1 H) 8.22 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.46, 2.15 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.59 Hz, 1 H)。
【０１１７】
（ｃ）１−クロロ−４−ヨード−２−ビニルベンゼン
Ｐｈ３ＰＭｅＢｒ（９．１０ｇ、２５．４７ミリモル）を、Ｎ２下で無水ＴＨＦ（３４ｍＬ）に加え、次いで−７８℃に冷却した。ＫＨＭＤＳ（１Ｍの溶液、２５．４７ｍＬ、２５．４７ミリモル）を、その溶液にゆっくり加え、その結果得られる溶液を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）の２−クロロ−５−ヨードベンズアルデヒド（４．８６ｇ、２２．１４ミリモル）をゆっくり加え、そして、その結果得られる溶液を一晩ゆっくり室温にまで温めた。１６時間後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加え、粗産物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合した有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、バイオテージのクロマトグラフィ（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、凝固する油状物として４．３２ｇの産物を得た（９０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.87 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.34, 2.27 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=17.56, 10.99 Hz, 1 H) 5.74 (d, J=17.43 Hz, 1 H) 5.43 (d, J=11.12 Hz, 1 H)。
【０１１８】
（ｄ）（１Ｓ）−１−（２−クロロ−５−ヨードフェニル）エタン−１，２−ジオール
１−クロロ−４−ヨード−２−ビニルベンゼン（２．４３ｇ、９．１９ミリモル）を、ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、６０ｍＬ）に溶解し、次いで０℃まで冷やした。ＡＤ−ミックス−α（１１ｇ）をゆっくり加えた。その反応物を、一晩でゆっくり室温にまで温めた。亜硫酸ナトリウム（１１ｇ）を加え、その溶液を室温で攪拌した。３時間後に、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２を加え、そして有機層を単離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄し、次いで合した有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、バイオテージのクロマトグラフィ（０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、時間をかけて凝固する油状物として２．６ｇの（１Ｓ）−１−（２−クロロ−５−ヨードフェニル）エタン−１，２−ジオールを得た（９５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.94 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.34, 2.02 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 5.17 (dd, J=7.58, 3.03 Hz, 1 H) 3.90 (dd, J=11.24, 3.16 Hz, 1 H) 3.54 (dd, J=11.24, 7.71 Hz, 1 H) 3.49 (s, 2 H)。
【０１１９】
（ｅ）エチル（２Ｅ）−３−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝アクリレート
（１Ｓ）−１−（２−クロロ−５−ヨードフェニル）エタン−１，２−ジオール（２．６０ｇ、８．７１ミリモル）、プロピオニトリル（８７ｍｌ）、アクリル酸エチル（１．２４ｍｌ、１１．３２ミリモル）およびトリエチルアミン（３．６ｍｌ、２６．１３ミリモル）を合わせ、Ｎ２を１０分間その溶液を通じてフラッシュした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５８７ｍｇ、０．８７１ミリモル）およびＰ（Ｏ−ｔｏｌ）（１．０６ｇ、３．４８ミリモル）を加え、その溶液を８０℃まで加熱した。６時間後、その溶液は室温にまで冷却し、次いでＥｔＯＡｃは加えた。その溶液を、１ＮのＨＣｌ（２×）、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ、濃縮して、バイオテージのクロマトグラフィ（０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、油状物として１．９０ｇの産物を得た（８１％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.79 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 6.45 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.24 (ddd, J=7.39, 2.84, 2.65 Hz, 1 H) 4.27 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 3.89 - 3.97 (m, 1 H) 3.57 (ddd, J=11.49, 7.45, 4.55 Hz, 1 H) 2.87 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 2.18 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 2.05 (s, 3 H) 1.34 (t, J=7.20 Hz, 2 H)。
【０１２０】
（ｆ）エチル３−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝プロパノエート
エチル（２Ｅ）−３−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝アクリレート（１．９０ｇ、７．０２ミリモル）を、ＥｔＯＨに溶解し、次いでＮ２で脱気した（３×）。Ｒｈ／Ａｌ２ＣＯ３を加え、次いでその溶液を再び脱気し、それから、Ｈ２バルーンを付した。室温での攪拌の１６時間後に、その溶液を、セライトに通じて濾過し、濃縮し、バイオテージのクロマトグラフィ（０％−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、油状物として１．４１ｇの産物を得た（７４％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.45 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.08, 2.27 Hz, 1 H) 5.21 (dd, J=7.83, 3.03 Hz, 1 H) 4.13 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 3.90 (dd, J=11.37, 3.28 Hz, 1 H) 3.56 (dd, J=11.37, 7.83 Hz, 1 H) 2.94 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 2.62 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 1.24 (t, J=7.20 Hz, 3 H)。
【０１２１】
（ｇ）エチル３−［４−クロロ−３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
ピリジン（１５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニル塩化物（１．０８ｇ、５．６９ミリモル）を、Ｎ２下でピリジン（２０ｍＬ）中のエチル３−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝プロパノエート（１．４１ｇ、５．１７ミリモル）の冷溶液（０℃）に３０分かけて滴加した。その溶液は、一晩で室温にゆっくり温めた。１６時間後に、１Ｎ  ＨＣｌとエチルエーテルを加えた。有機層を単離し、水層をエチルエーテル（２×）で洗浄した。合した有機画分を、１Ｎ  ＨＣｌ、１０％水性Ｃｕ２ＳＯ４、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗産物を、バイオテージのクロマトグラフィ（０％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、油状物として１．７７ｇの産物を得た（８０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.81 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.21, 1.89 Hz, 1 H) 5.34 (td, J=5.62, 2.91 Hz, 1 H) 4.28 (dd, J=10.61, 2.53 Hz, 1 H) 4.14 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 3.98 (dd, J=10.61, 8.34 Hz, 1 H) 2.93 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 2.60 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 1.25 (t, J=7.07 Hz, 3 H)。
【０１２２】
（ｈ）エチル３−｛４−クロロ−３−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］フェニル｝プロパノエート
無水エタノール（１２ｍｌ）中のエチル３−［４−クロロ−３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル）フェニルプロパノエート（１．７７ｇ、４．１ミリモル）溶液に、炭酸カリウム（０．６３ｇ、４．６ミリモル）を加え、その反応物を室温で３日間攪拌した。その反応物を濃縮し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合した有機層を、Ｈ２Ｏ、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、白色固体白として８１０ｍｇの産物を得た（７８％）。その産物は、後の工程で用いるのに十分純粋であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.27 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.07 - 7.10 (m, J=2.72, 2.72, 2.72, 2.72 Hz, 2 H) 4.19 (dd, J=4.04, 2.53 Hz, 1 H) 4.13 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 3.19 (dd, J=5.68, 4.17 Hz, 1 H) 2.91 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 2.65 (dd, J=5.56, 2.53 Hz, 1 H) 2.59 (t, J=7.58 Hz,2 H) 1.24 (t, J=7.20 Hz, 3 H)。
【０１２３】
（ｉ）３−（４−クロロ−３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）プロパン酸
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）においてエチル３−｛４−クロロ−３−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］フェニル｝プロパノエートをエチル３−｛３，４−ジフルオロ−５−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］フェニル｝プロパノエートに代えて用いることによって調製され、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の産物を得た。LCMS (m/z) = 404.2 [M+H]。
【０１２４】
実施例２８
３−（２，３−ジクロロ−４−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ａ）において４−ブロモ−２，３−ジクロロフェノールを５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノールに代えて用いることによって調製された。LCMS (m/z)=438.2 [M+H]。
【０１２５】
実施例２９
５−［２，３−ジクロロ−４−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）フェニル］ペンタン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ａ）において４−ブロモ−２，３−ジクロロフェノールを５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノールに代えて、および４−ペンテン酸エチルをアクリル酸エチルに代えて、そして工程（ｈ）において［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された。LCMS (m/z)=478.2 [M+H]。
【０１２６】
実施例３０
３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
（ａ）エチル３−［３−（ベンジルオキシ）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパノエート
ＤＭＳＯ溶液（２１ｍＬ）、エチル３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２．４６ｇ、０．０１０７モル）およびＫ２ＣＯ３（１．９２ｇ、０．０１３９モル）を、Ｎ２下０℃で合わせた。１０分後に、臭化ベンジル（１．６５ｍＬ、０．０１３９モル）を滴加した。その溶液を、室温にまで温めた。１６時間後に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、Ｅｔ２ＮＨ（２当量）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、そして有機層を単離した。その水層を、ＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、そして合した有機画分を、１ＭのＨＣｌ（２×）飽和水溶液そしてＮａＨＣＯ３（２×）を用いて洗浄し、乾燥させ、濃縮した。その粗産物を、フラッシュクロマトグラフィ（１００％ヘキサン−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、油状物として４．７４ｇの産物（８６％）を得た。
【０１２７】
（ｂ）エチル３−［３−（ベンジルオキシ）−４，５−ジフルオロフェニル］−２，２−ジメチルプロパノエート
Ｎ２下のエチル３−［３−（ベンジルオキシ）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパノエート（１３．４８ｇ、０．０４２１モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却した。ＫＨＭＤＳ（トルエン２３２ｍＬ中０．５Ｍ、０．１１６モル）を、２０分かけて滴加した。その結果得られた溶液を、−７８℃で４５分間攪拌した。ＭｅＩ（７．８８ｍＬ、０．１２６モル）を、１０分かけてゆっくり加え、そしてその溶液を室温にまで温めた。１６時間後に、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加え、その産物を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィ（１００％ヘキサン−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、油状物として１３．１３ｇの産物（９０％）を得た。
【０１２８】
（ｃ）エチルのエチル３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート
エチル３−［３−（ベンジルオキシ）−４，５−ジフルオロフェニル］−２，２−ジメチルプロパノエート（１．３２ｇ、０．００３７８モル）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、脱気してＮ２（２×）を用いてフラッシュした。この溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（デグッサ・タイプ（degussa type）／ウェット（wet）１３０ｍｇ、１０重量％）を加えた、次いでその溶液を脱気し、そしてＨ２バルーンを付した。Ｈ２下で１６時間後に、この溶液をセライトに通じて濾過し、濃縮して、精製することなく次の工程で直接用いられる油状物として８６０ｍｇの産物得た（８８％）。
【０１２９】
（ｄ）３−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
標記化合物は、実施例１においてエチルのエチル３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパノエートをエチル３−｛３，４−ジフルオロ−５−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］フェニル｝プロパノエートに代えて用いることによって調製された。（MS ES 434.2［M+H］+）
【０１３０】
実施例３１
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］−２，２−ジメチルプロパン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）においてエチルのエチル３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパノエートをエチル３−｛３，４−ジフルオロ−５−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］フェニル｝プロパノエートに代えて、そして［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された。(MS ES 446.2 [M+H]+)。
【０１３１】
実施例３２
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）において［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された。(MS ES 430/432 [M+H]+)。
【０１３２】
実施例３３
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［１，１−ジメチル−２−（３−チエニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）において［１，１−ジメチル−２−（３−チエニル）エチル］アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された。
(LC-MSD Trap SL 384 [M+H]+)。
【０１３３】
実施例３４
３−｛３，４−ジフルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（｛１−メチル−１−［４−（メンチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］フェニル｝プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ｈ）において２−［４−（メンチルオキシ）フェニル］−２−プロパンアミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された。(LC-MSD Trap SL 394 [M+H]+)。
【０１３４】
実施例３５
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４−フルオロフェニル］プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ａ）において５−ブロモ−２−フルオロフェノールを５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノールに代えて用いることによって調製された。(LC-MSD Trap SL 388 [M+H]+)。
【０１３５】
実施例３６
３−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４−フルオロフェニル］プロパン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ａ）において５−ブロモ−２−フルオロフェノールを５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノールに代えて、そして工程（ｈ）において［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された。(LC-MSD Trap SL 400 [M+H]+)。
【０１３６】
実施例３７
５−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４−フルオロフェニル）ペンタン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ａ）において５−ブロモ−２−フルオロフェノールを５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノールに代えて、そしてペンテン酸エチルをアクリル酸エチルに代えて用いることによって調製された。(MS ES 416 [M+H]+)。
【０１３７】
実施例３８
５−［３−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４−フルオロフェニル］ペンタン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ａ）において５−ブロモ−２−フルオロフェノールを５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノールに代えて、そしてペンテン酸エチルをアクリル酸エチルに代えて、そして工程（ｈ）において［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された。(MS ES 428 [M+H]+)。
【０１３８】
実施例３９
４−（３−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４−フルオロフェニル）ブタン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ａ）において５−ブロモ−２−フルオロフェノールを５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノーに代えて、ブテン酸エチルをアクリル酸エチルに代えて用いることにより調製された。
(MS ES 402 [M+H]+)。
【０１３９】
実施例４０
３−（２−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸塩酸塩の調製
（ａ）２，３−ジフルオロ−６−（ヒドロキシメチル）フェノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（３．２ｇ、１８．３９ミリモル）溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（７ｍＬ、７３．５６ミリモル）をＲＴで２０分かけて滴加した。その反応混合物を、ＲＴで３時間攪拌し、ＴＬＣにより観察した。メタノール（２０ｍＬ）を加え、その溶媒を真空下で除去した。粗化合物を、溶出液として酢酸エチルとヘキサン（２０：８０）混合液を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製し、アルコールを得た（２．７ｇ、収率９１％）。MS: m/z 159 (M+1)。
【０１４０】
（ｂ）３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）の２，３−ジフルオロ−６−（ヒドロキシルメチル）フェノール（２．５ｇ、１５．６２ミリモル）の攪拌溶液に、−５〜０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＤＤＱ（５．３２ｇ、２３．４３ミリモル）懸濁液を加えた。その反応混合物を、室温で一晩攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が無くなったことを示した。反応混合物を、セライトベッドに通じて濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。その粗化合物を、溶出液としてジクロロメタン（１００％）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製し、アルデヒド誘導体を得た（２ｇ、８３％収率）。MS: m/z 157 (M+1)。
【０１４１】
（ｃ）エチル（２Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート
（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１０．９０ｇ、３１．３２ミリモル）を、室温でトルエン（１５ｍｌ）中の３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．３ｇ、２０．８８ミリモル）溶液に加えた。その反応混合物を、窒素下、ＲＴで３時間攪拌し、そして、その反応をＴＬＣにより観察した。溶媒は真空下で除去し、そして、その残渣を、酢酸エチルとヘキサン（０％−２０％）混合液を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製し、オレフィンを淡黄色の固体として得た（４ｇ、８５％収率）。MS: m/z 229 (M+1)。
【０１４２】
（ｄ）エチル３−（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−プロパノエート
エタノール（３０ｍＬ）中のオレフィン（２ｇ、８．７７ミリモル）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。その反応混合物を、水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）下で２時間攪拌し、ＴＬＣにより観察した。その混合物を、セライトのパッドに通じて濾過し、さらなる量のメタノールを用いて洗浄し、濃縮して、所望の産物を得た（２ｇ、９８％収率）。MS: m/z 231 (M+1)。
【０１４３】
（ｅ）３−（２−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸
標記化合物は、実施例１の工程（ｂ）においてエチル（２Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−プロパノエートをエチル３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）プロパノエートに代えて用いることによって調製された。(LC-MSD Trap SL 432 [M+H]+)。
【０１４４】
実施例４１
５−（４−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２，３−ジフルオロフェニル）ペンタン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ａ）において４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノールを５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノールに代えて、そしてペンテン酸エチルをアクリル酸エチルに代えて用いることによって調製された。
(MS ES 434 [M+H]+).。
【０１４５】
実施例４２
５−［４−（（１Ｓ）−２−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジフルオロフェニル］ペンタン酸塩酸塩の調製
標記化合物は、実施例１の工程（ａ）において４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノールを５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノールに代えて、そしてペンテン酸エチルをアクリル酸エチルに代えて用いること、ならびに工程（ｈ）において［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］アミンを（１，１−ジメチル−４−フェニルブチル）アミンに代えて用いることによって調製された。
(MS ES 446 [M+H]+)。
【０１４６】
上記記載は、本発明の好ましい実施形態を含み、本発明を完全に開示する。本明細書中で具体的に開示される実施形態の改変および改良は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。当業者であれば、過度の労力を要することなく、これまでの記載から、本発明をその完全な範囲で利用できると考えられる。従って、本明細書中の実施例は、単なる例示と解釈されるべきであり、いかようにも本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。排他的な権利または特権を主張する本発明の実施形態は、以下ように定義される。
【国際調査報告】
2010513564.tif 000022