(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：【化１】2010506928.tif 000063の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、多形体または製薬学的に許容されうる塩並びに前記化合物およびそれらの組成物、中間体および誘導体を調製する方法並びに炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置する方法に関する。【選択図】  なし
2010506928.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010506928.tif 000061
式中、
Ｒ１は水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；
環Ａはアリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびベンゾ縮合シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＨ２−Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、Ｒ２は、環Ａがヘテロアリールまたはベンゾ縮合ヘテロシクリルである時は、場合によりオキソであり、
ここで、Ｒ２のアリール含有置換基はいずれも、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そして
ここで、Ｒ２の前記のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ１−６アルコキシ含有置換基はいずれも、場合により、-ＮＲ１１Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール、１個、２個または３個のハロゲン原子およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素、場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシまたは-ＮＲ１５Ｒ１６で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；あるいはアリールであり；
Ｒ１５およびＲ１６は水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールよりなる群から独立して選択される置換基であり；Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ、場合により、それらが結合された原子と一緒になって、５〜７員の環を形成していてもよく；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２（Ｃ２−６）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−（ＮＣ（＝Ｏ））２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、ウレイド、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、Ｒ３の前記のＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ含有置換基はいずれも、場合により、-ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（シクロアルキル）、−ＮＨＣｙ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃｙ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ３の前記のＣ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニル含有置換基はいずれも、場合により、アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８で置換されていてもよく、そして
ここで、Ｒ３のアリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル置換基は場合により、Ｒ１４から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロであり；
ここで、Ｒ１４のＣ１−６アルキル−またはＣ１−６アルコキシ−含有置換基はそれぞれ、場合により、末端炭素原子上で、−ＮＲ２９Ｒ３０、アリール、ヘテロアリール、１個、２個または３個のハロゲン原子あるいはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールよりなる群から独立して選択される置換基であり、
ここで、Ｃ１−６アルキルおよびアリールはそれぞれ、場合によりヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルで置換されていてもよく；場合により、Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１９とＲ２０、Ｒ２１とＲ２２、Ｒ２３とＲ２４またはＲ２５とＲ２６はそれぞれ、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜７員の環を形成していてもよく；
Ｒ２７およびＲ２８は独立して、水素；場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；あるいはアリールであり；Ｒ２７およびＲ２８は場合により、それぞれ、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜７員の環を形成していてもよく；
Ｒ２９およびＲ３０は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルで置換されていてもよく、そしてＲ２９およびＲ３０は、それぞれ、場合により、それらが結合されている原子と一緒になって５〜７員の環を形成していてもよく；
Ｃｙは、場合により、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−ＳＯ２アリール、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ここで、Ｃｙのいずれのアリール−含有置換基のアリール部分も、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および-Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、そして
ここで、ヘテロシクリルは場合により、アリール、１個、２個または３個のハロゲン原
子あるいは１個、２個または３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そしてヘテロシクリルは、場合により、前記のＣｙにスピロ−縮合されていてもよく；
ｎは０または１であり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ｘは水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｙは独立して、−ＯＳＯ２ＮＨ２またはヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル；ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２およびＰ（＝Ｏ）ＯＲ５Ｒ６よりなる群から選択され、ただしＹがＣＯ２Ｈである時は、環Ａは二環式環系でなければならない；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルは場合により、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、１、３−ジオキソラン−２−イル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ−、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル−、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル−、１個、２個または３個のハロゲン原子、あるいはヒドロキシで置換されていてもよく、そして
ここで、アリールは場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロで置換されていてもよく、そしてＲ６がＣ１−８アルコキシである時は、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、場合により、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜８員の単環式環を形成していてもよく；
Ｒ６はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、ヘテロアリール、アリールおよびヒドロキシよりなる群から選択され、
ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルは場合により、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル−、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル−、１個、２個または３個のハロゲン原子およびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ６がＣ１−８アルキルである時は、前記のＣ１−８アルキルは場合により、３個までの塩素原子または７個までのフッ素原子から選択されるハロゲンで置換されていてもよく、そして
ここで、Ｒ６のヘテロアリールおよびアリール置換基は場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、−ＣＯ２Ｈ、オキソおよびシアノよりなる群から選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ１−６アルコキシはそれぞれ、場合により、−ＮＲ３３Ｒ３４、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、１個、２個または３個のハロゲン原子あるいはヒドロキシで置換されていてもよく、そして
ここで、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、１個、２個または３個のハロゲン原子、ヒドロキシお
よびニトロよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールよりなる群から独立して選択される置換基であり、
ここで、Ｃ１−６アルキルは場合により、ヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルで置換されていてもよく、そしてＲ３１とＲ３２またはＲ３３とＲ３４はそれぞれ、場合により、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜７員の環を形成いていてもよい、
の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、多形体または製薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
環Ａがナフチルであり、そしてｎが０である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸがそれぞれ水素であり、そしてＷがＯである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｙが独立してＳＯ３ＨまたはＰ（＝Ｏ）ＯＲ５Ｒ６である、請求項１の化合物。
【請求項５】
ＹがＰ（＝Ｏ）ＯＲ５Ｒ６である、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素またはメチルである、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がＣ１−６アルキルおよびヒドロキシよりなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がメチルおよびヒドロキシよりなる群から選択される、請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個、２個または３個の置換基である、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が水素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される１個または２個または３個の置換基である、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉａ）：
【化２】
2010506928.tif 000062
式中、
環Ａはアリールであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ５は水素およびＣ１−６アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ６はＣ１−８アルキルおよびヒドロキシよりなる群から選択され；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個、２個または３個の置換基である；
の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、多形体または製薬学的に許容されうる塩。
【請求項１３】
環Ａがナフチルであり、そしてｎが０である、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が水素またはメチルである、請求項１２の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がメチルおよびヒドロキシよりなる群から選択される、請求項１２の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が水素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される、１個または２個または３個の置換基である、請求項１２の化合物。
【請求項１７】
［ベンゾフラン−３−イル−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５，７−ジブロモ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５，７−ジブロモ−６−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５，７−ジブロモ−６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５−ブロモ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［ベンゾフラン−３−イル−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
メチル−［（５−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスフィン酸、
［（５−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
［（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
［（５，７−ジブロモ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
［（５，７−ジブロモ−６−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
［（５，７−ジブロモ−６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］-メチル−ホスフィン酸、
［（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
［（４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
［（５−ブロモ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
［（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、および
［（５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸：
よりなる群から選択される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、多形体または製薬学的に許容されうる塩。
【請求項１８】
請求項１の化合物および製薬学的に許容されうる担体を含んでなる組成物。
【請求項１９】
請求項１２の化合物および製薬学的に許容されうる担体を含んでなる組成物。
【請求項２０】
炎症性障害またはチマーゼ仲介障害を処置するための医薬の製剤のための請求項１の化合物の使用。
【請求項２１】
障害がアレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、乾癬、関節炎、再潅流傷害、虚血、高血圧、心肥大心筋梗塞、心筋梗塞および心肥大に伴う心不全損傷、動脈硬化症、サルコイドーシス、血管狭窄または再狭窄、肺繊維症、腎繊維症、肝繊維症、術後癒着形成、全身性硬化症、ケロイド瘢痕、関節リューマチ、水疱性類天疱瘡およびアテローム性動脈硬化症よりなる群から選択される、請求項２０の使用。
【請求項２２】
障害がアレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、急性肺傷害、心筋梗塞および心肥大に伴う心不全損傷並びに心肥大よりなる群から選択される、請求項２１の使用。
【請求項２３】
障害がアレルギー性鼻炎、喘息並びに、心筋梗塞および心肥大に伴う心不全損傷よりなる群から選択される、請求項２２の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願書は、その全体を、すべての目的のために引用することにより本明細書に取り入れられる、２００６年１０月１８日に出願された米国特許仮出願第６０／８５２６０４号の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は特定の新化合物、それらの化合物、組成物、中間体および誘導体を調製する方法並びに炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置する方法に関する。特に、本発明の化合物は炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置するために有用なセリンプロテアーゼインヒビターである。
【背景技術】
【０００３】
セリンプロテアーゼは血液凝固、補体活性化、食作用および損傷細胞組織の代謝回転のような生理学的過程に関与する、広範なクラスのタンパク質分解酵素を表す。ヒトのチマーゼ（ＥＣ．３．４．２１．３９）は、主としてマスト細胞の分泌顆粒中に局在する、グリコシル化モノマーのキモトリプリン様セリンプロテアーゼ（ＭＷ＝３０ｋＤａ）である。チマーゼは、細胞外マトリックスタンパク質の分解、アンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩＩへの分割（ラットを除く）並びにマトリックスプロテアーゼおよびサイトカインの活性化を含む種々の機能をもつと考えられている。チマーゼは内生的にセルピンのα１−アンチキモトリプシンおよびα１−プロテアーゼにより支配される。
【０００４】
チマーゼの正確な病原−生理学的役割はまだ決定されていないが、チマーゼは微小血管の漏洩、好中球の蓄積、粘液分泌の刺激およびサイトカインの調節における関与を示唆されてきた。強力なチマーゼの選択的インヒビターは、喘息、肺の炎症および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような炎症性疾患またはセリンプロテアーゼ（マスト細胞のような）仲介疾患に適用することができる。チマーゼは心臓および血管壁のアンギオテンシンＩＩの生成に役割を果たすことができるので、インヒビターは、血管壁障害および炎症（アテローム性動脈硬化症／再狭窄）並びに心肥大のための抗高血圧処置としての可能な用途をもつかも知れない。従って、チマーゼの小分子インヒビターは有用な治療剤を表すようである。
【０００５】
特許文献１および非特許文献１は、骨消耗疾患の処置に有用なホスホン酸化合物につき記載している（特許文献１および非特許文献１参照）。
【０００６】
特許文献２は、炎症性疾患およびセリンプロテアーゼ仲介疾患の処置に有用な、アリールおよびヘテロアリール置換ホスフィン酸およびホスホン酸化合物につき記載している（特許文献２参照）。
【０００７】
従って、炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置するために有用な、セリンプロテアーゼインヒビター、とりわけチマーゼのインヒビターであるホスホン酸およびホスフィン酸化合物を提供することが本発明の目的である。ホスホン酸またはホスフィン酸化合物、それらの組成物、中間体および誘導体を調製する方法を提供することが本発明の他の目的である。炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置する方法を提供することが本発明の更なる目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】Ｂｅｅｒｓ，ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，５０８，２７３号
【特許文献２】米国特許出願第２００５／０１７６７６９号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９５，５（１６），１８０１−１８０６
【発明の概要】
【００１０】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2010506928.tif 000003
【００１２】
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｗ、ＸおよびＹは本明細書に定義される通りである］の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、多形体または製薬学的に許容されうる塩に関する。
【００１３】
本発明はセリンプロテアーゼインヒビターであるホスホン酸およびホスフィン酸化合物を提供する。
【００１４】
本発明の化合物により阻害されるセリンプロテアーゼの例はチマーゼである。
【００１５】
本発明の他の例は、炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置するために有用なチマーゼインヒビター化合物を含む。
【００１６】
本発明は更に、ホスホン酸またはホスフィン酸化合物、それらの組成物、中間体および誘導体を調製する方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、有効量の、式（Ｉ）の化合物を患者に投与する方法を含んでなる、投与を要する患者の炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置する方法に関する。
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は式（Ｉ）：
【００１９】
【化２】
2010506928.tif 000004
【００２０】
式中、
Ｒ１は水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；
環Ａはアリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびベンゾ縮合シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＨ２−Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、Ｒ２は、環Ａがヘテロアリールまたはベンゾ縮合ヘテロシクリルである時は、場合によりオキソであり、
ここで、Ｒ２のアリール含有置換基はいずれも、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そして
ここで、Ｒ２の前記のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ１−６アルコキシ含有置換基はいずれも、場合により、-ＮＲ１１Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール、１個、２個または３個のハロゲン原子およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素、場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシまたは-ＮＲ１５Ｒ１６で置換されていてもよいＣ１−６アルキルあるいはアリールであり；
Ｒ１５およびＲ１６は水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールよりなる群から独立して選択される置換基であり；Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ、場合により、それらが結合された原子と一緒になって、５〜７員の環を形成していてもよく；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２（Ｃ２−６）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−（ＮＣ（＝Ｏ））２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、ウレイド、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、Ｒ３の前記のＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ含有置換基はいずれも、場合により、-ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキ
ル）（シクロアルキル）、−ＮＨＣｙ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃｙ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ３の前記のＣ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニル含有置換基はいずれも、場合により、アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８で置換されていてもよく、そして
ここで、Ｒ３のアリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル置換基は場合により、Ｒ１４から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロであり；
ここで、Ｒ１４のＣ１−６アルキル−またはＣ１−６アルコキシ−含有置換基はそれぞれ、場合により、末端炭素原子上で、−ＮＲ２９Ｒ３０、アリール、ヘテロアリール、１個、２個または３個のハロゲン原子あるいはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールよりなる群から独立して選択される置換基であり、
ここで、Ｃ１−６アルキルおよびアリールはそれぞれ、場合により、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルで置換されていてもよく；場合により、Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１９とＲ２０、Ｒ２１とＲ２２、Ｒ２３とＲ２４またはＲ２５とＲ２６はそれぞれ、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜７員の環を形成していてもよく；
Ｒ２７およびＲ２８は独立して、水素；場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；あるいはアリールであり；Ｒ２７およびＲ２８は場合により、それぞれ、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜７員の環を形成していてもよく；
Ｒ２９およびＲ３０は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは場合により、ヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルで置換されていてもよく、そしてＲ２９およびＲ３０はそれぞれ、場合により、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜７員の環を形成していてもよく；
Ｃｙは、場合により、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−ＳＯ２アリール、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ここで、Ｃｙのいずれのアリール−含有置換基のアリール部分も場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および-Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、そして
ここで、ヘテロシクリルは場合により、アリール、１個、２個または３個のハロゲン原子あるいは１個、２個または３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そしてヘテロシクリルは場合により、前記のＣｙにスピロ−縮合されていてもよく；
ｎは０または１であり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ｘは水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｙは独立して、−ＯＳＯ２ＮＨ２またはヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル；ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２およびＰ（＝Ｏ）ＯＲ５Ｒ６よりなる群から選択され、ただしＹがＣＯ２Ｈである時は、環Ａは二環式環系でなければならない；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、
ここで、Ｃ１−６アルキルは場合により、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、１，３−ジオキソラン−２−イル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ−、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル−、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル−、１個、２個または３個のハロゲン原子、あるいはヒドロキシで置換されていてもよく、そして
ここで、アリールは場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロで置換されていてもよく、そして、Ｒ６がＣ１−８アルコキシである時は、Ｒ５およびＲ６は場合により、それぞれ、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜８員の単環式環を形成していてもよく；
Ｒ６はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、ヘテロアリール、アリールおよびヒドロキシよりなる群から選択され、
ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルは場合により、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル−、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル−、１個、２個または３個のハロゲン原子およびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ６がＣ１−８アルキルである時は、前記のＣ１−８アルキルは場合により、３個までの塩素原子または７個までのフッ素原子から選択されるハロゲンで置換されていてもよく、そして
ここで、Ｒ６のヘテロアリールおよびアリール置換基は場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、−ＣＯ２Ｈ、オキソおよびシアノよりなる群から選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ１−６アルコキシはそれぞれ、場合により、−ＮＲ３３Ｒ３４、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、１個、２個または３個のハロゲン原子あるいはヒドロキシで置換されていてもよく、そして
ここで、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、１個、２個または３個のハロゲン原子、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールよりなる群から独立して選択される置換基であり、
ここで、Ｃ１−６アルキルは場合により、ヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルで置換されていてもよく、そして場合により、Ｒ３１とＲ３２またはＲ３３とＲ３４はそれぞれ、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜７員の環を形成していてもよい、
の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、多形体または製薬学的に許容されうる塩に関する。
【００２１】
本発明を具体的に表すものは、製薬学的に許容されうる担体及び前記のいずれかの化合物を含んでなる製薬学的組成物である。
【００２２】
本発明の実例は、前記のいずれかの化合物及び製薬学的に許容されうる担体を混合する工程により製造される製薬学的組成物である。
【００２３】
本発明を具体的に表すものは、前記のいずれかの化合物及び製薬学的に許容されうる担体を混合する工程を含んでなる、製薬学的組成物を製造する方法である。
【００２４】
本発明はまた、本化合物およびそれらの製薬学的組成物および医薬を製造するための方法に関する。
【００２５】
本発明は更に、炎症性障害またはセリンプロテアーゼ−仲介障害を処置または緩和するための方法に関する。とりわけ、本発明の方法は、それらに限定はされないが、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、急性肺傷害、乾癬、関節炎、再潅流傷害、虚血、高血圧、心肥大心筋梗塞、心筋梗塞および心肥大に伴う心不全損傷、動脈硬化症、サルコイドーシス、血管狭窄または再狭窄（例えば、血管傷害、血管形成術、血管ステントまたは血管移植に伴う）、肺繊維症、腎繊維症（例えば、糸球体腎炎に伴う）、肝繊維症、術後癒着形成、全身性硬化症、ケロイド瘢痕、関節リューマチ、水疱性類天疱瘡およびアテローム性動脈硬化症のような炎症性障害またはセリンプロテアーゼ（チマーゼのような）仲介障害を処置または緩和する方法に関する。更に、これらの化合物は傷の治癒の調整および再形成（例えば、心肥大）並びに免疫の調整のために使用することができる。
【００２６】
本発明の１つの実施態様は、アレルギー性鼻炎、喘息並びに、心筋梗塞および心肥大に伴う心不全傷害よりなる群から選択される炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置または緩和する方法を含む。
【００２７】
本発明の１つの実施態様は、そのＲ１が水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２８】
本発明の例は、そのＲ１が水素である式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２９】
本発明の１つの実施態様は、その環Ａがアリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合シクロアルキルよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３０】
本発明の１つの実施態様は、その環Ａがヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルまたはアリールよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３１】
本発明の１つの実施態様はその環Ａが式：
【００３２】
【化３】
2010506928.tif 000005
【００３３】
［式中、環ａ１ａ２のａ１部分は場合によりＲ２で置換されていてもよく；そしてａ２部分は場合によりＲ３で置換されていてもよい］
の２環式環ａ１ａ２である、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３４】
本発明の１つの実施態様は、その環ａ１ａ２のａ２部分が芳香族環である式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３５】
本発明の１つの実施態様は、ｎがゼロに等しい時は、環Ａがナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロナフチル、インダニル、テトラゾリニルおよびベンゾジオキソリルよりなる群から選択され；そしてｎが１に等しい時は、環Ａがフェニル、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルである式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物に対して、環Ａに２環式環系が使用される本発明の実施態様において、ａ２環は芳香族であろう。例えば、ｎがゼロに等しい時は、環Ａはナフチル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾチオフェニルよりなる群から選択され、そしてｎが１に等しい時は、環Ａはフェニル、ピリジン−２−イルおよびピリジン−３−イルから選択される。
【００３７】
本発明の実施態様はそのｎが０である式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３８】
本発明の例は、その環Ａがナフチルであり、そしてｎが０である式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３９】
本発明の実施態様は、
式中、Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり、そして
ここで、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは場合により、−ＮＲ１１Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール、１個、２個または３個のハロゲン原子およびヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４０】
本発明の実施態様は、そのＲ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび-ＮＨ２よりなる群から独立して選択される置換基である、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４１】
本発明の実施態様は、そのＲ２が水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたは-ＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４２】
本発明の例は、そのＲ２が水素である、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４３】
本発明の実施態様は、
式中、Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＨ２（Ｃ２−６）アルケニル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリールおよびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは場合により、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＨシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）シクロアルキル、−ＮＨＣｙ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃｙ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシおよび-Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｃ２−６アルケニルは場合により、末端炭素上でアリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８で置換されていてもよく、そして
ここで、アリールおよびシクロアルキルは場合により、Ｒ１４から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４４】
本発明の実施態様は、
式中、Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）シクロアルキル、ハロゲンおよびアリールよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは場合により、末端炭素原子上で１個、２個または３個のフッ素原子、−ＮＨ２、-ＮＨＣｙあるいは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃｙで置換されていてもよく、そして
ここで、アリールおよびシクロアルキルは場合によりＲ１４から独立して選択される基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４５】
本発明の実施態様は、そのＲ３が、水素、トリフルオロメチル、場合により１個、２個または３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙあるいはハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の置換基である、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４６】
本発明の実施態様は、式中、
Ｒ３がＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙである時は、Ｃｙは好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−ＳＯ２アリール、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で、場合により置換されていてもよいピペリジニルであり、
ここで、アリール並びにＣ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリールおよび−ＳＯ２アリールのアリール部分はそれぞれ、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ
１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−４）ジアルキルよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、そして
ここで、ヘテロシクリルは場合により、アリール、１個、２個または３個のハロゲン原子あるいは１個のオキソ置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４７】
本発明の実施態様は、そのＲ３が水素、トリフルオロメチル、１個または２個のフッ素原子、クロロ、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４８】
本発明の例は、そのＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４９】
本発明の例は、そのＷがＯである式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５０】
本発明の実施態様は、そのＸがＣ１−３アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５１】
本発明の例は、そのＸが水素である式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５２】
本発明の例は、そのＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸがそれぞれ水素であり、そしてＷがＯである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５３】
本発明の実施態様は、
そのＹが独立して、Ｃ１−３アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２およびＰ（＝Ｏ）ＯＲ５Ｒ６よりなる群から選択され、そして
ここで、Ｃ１−３アルキルは−ＯＳＯ２ＮＨ２およびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されている、
式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５４】
本発明の例は、そのＹが独立してＳＯ３ＨまたはＰ（＝Ｏ）ＯＲ５Ｒ６である、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５５】
本発明の例は、そのＹがＰ（＝Ｏ）ＯＲ５Ｒ６である、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５６】
本発明の実施態様は、式中、
Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、
ここで、Ｃ１−６アルキルは場合により、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ−、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル−、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−カルボニル−、１個、２個または３個のハロゲン原子あるいはヒドロキシで置換されていてもよく、そして
ここで、アリールは場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロで置換されていてもよく；Ｒ６がＣ１−８アルコキシである時は、Ｒ５およびＲ６は場合により、それらが結合されている原子と一緒になって、５−８員の単環式環を形成していてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５７】
本発明の実施態様は、式中、
Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、
ここで、Ｃ１−６アルキルは場合により、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ−、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル−、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル−、１個、２個または３個のハロゲン原子あるいはヒドロキシで置換されていてもよく、そしてＲ６がＣ１−８アルコキシである時は、Ｒ５およびＲ６は場合により、それぞれ、それらが結合されている原子と一緒になって、６−７員の単環式環を形成してもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５８】
本発明の実施態様は、そのＲ５が水素あるいは、場合により、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ−、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル−またはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、そしてＲ６がＣ１−８アルコキシである時は、Ｒ５およびＲ６は場合により、それぞれ、それらが結合された原子と一緒になって、６−員の単環式環を形成していてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５９】
本発明の例は、そのＲ５が水素またはＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６０】
本発明の例は、そのＲ５が水素またはメチルである式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６１】
本発明の実施態様は、式中、
Ｒ６がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、ヘテロアリール、アリールおよびヒドロキシよりなる群から選択され、
ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルはそれぞれ、場合により、末端炭素原子上で、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ−、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ−、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル−、ジ（Ｃ１−６）アルキル−アミノカルボニル−およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そして
ここで、ヘテロアリールおよびアリールは場合により、アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６２】
本発明の実施態様は、式中、
Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールおよびヒドロキシよりなる群から選択され、
ここで、Ｃ１−６アルキルは場合により、末端炭素原子上で、Ｃ１−３アルコキシ、アリールまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく；そして
ここで、Ｃ１−６アルコキシは場合により、末端炭素上で、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−およびジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル−よりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そして
ここで、ヘテロアリールおよびアリールは場合により、アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６３】
本発明の例は、そのＲ６がＣ１−６アルキルおよびヒドロキシよりなる群から選択され
る式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６４】
本発明の実施態様は、そのＲ６がメチル、エチル、メトキシプロピル、フェネチル、ベンゾ［１、３］ジオキソル−５−イル−プロピル、ヒドロキシおよび、場合により、Ｃ１−３アルコキシ上で、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−およびジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６５】
本発明の例は、そのＲ６がメチルおよびヒドロキシよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６６】
本発明の実施態様は、式中、
Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、−ＣＯ２Ｈ、オキソおよびシアノよりなる群から選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは場合により、末端炭素原子上で、アリール、-ＮＲ３３Ｒ３４、１個、２個または３個のハロゲン原子あるいはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく、そして
ここで、アリールは場合により、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６７】
本発明の実施態様は、式中、
Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、−ＣＯ２Ｈ、オキソおよびシアノよりなる群から選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは場合により、-ＮＲ３３Ｒ３４、アリール、１個、２個または３個のハロゲン原子あるいはヒドロキシから独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そして
ここで、アリールは場合により、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６８】
本発明の実施態様は、式中、
Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙよりなる群から選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、アリールは場合により、ハロゲンおよびＣ１−４アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６９】
本発明の例は、そのＲ４が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個、２個または３個の置換基である、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００７０】
本発明の実施態様は、そのＲ４が水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される、１個または２個または３個の置換基である化合物を含む。
【００７１】
本発明の例は、そのＲ４が水素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される、１個または２個または３個の置換基である、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００７２】
本発明は更に、式（Ｉａ）：
【００７３】
【化４】
2010506928.tif 000006
【００７４】
式中、
環Ａはアリールであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ５は水素およびＣ１−６アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ６はＣ１−８アルキルおよびヒドロキシよりなる群から選択され；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個、２個または３個の置換基である；
の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、多形体または製薬学的に許容されうる塩に関する。
【００７５】
本発明の例は、その環Ａがナフチルであり、そしてｎが０である、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００７６】
本発明の例は、そのＲ５が水素またはメチルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００７７】
本発明の例は、そのＲ６がメチルおよびヒドロキシよりなる群から選択される式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００７８】
本発明の例は、そのＲ４が水素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される１個または２個または３個の置換基である、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００７９】
本発明のホスホン酸およびホスフィン酸の実施態様は、そのＲ５およびＲ６置換基が式（Ｉ）に対して以前に定義された通りである（更にどんな組み合わせの置換基をも含む）、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００８０】
本発明の実施態様は：
【００８１】
【化５】
2010506928.tif 000007
【００８２】
【化６】
2010506928.tif 000008
【００８３】
から選択される化合物あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、多形体または製薬学的に許容されうる塩を含む。
【００８４】
式（Ｉ）の代表的化合物あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、多形体または製薬学的に許容されうる塩は以下よりなる群から選択される化合物：
【００８５】
【表１】
2010506928.tif 000009
【００８６】
化合物の形態
本発明の化合物は製薬学的に許容されうる塩の形態で存在することができる。医薬中への使用のための本発明の化合物の「製薬学的に許容されうる塩」は無毒の酸性／アニオンのまたは塩基性／カチオンの塩形態を表す。
【００８７】
適切な塩形態は、例えば、酢酸、アジピン酸、安息香酸、炭酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、塩酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、サッカリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸等のような酸の溶液と、本発明に従う化合物の溶液を混合する工程により形成することができる酸付加塩を含む。
【００８８】
更に、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合は、適切なそれらの塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、および適切な有機リガンドとともに形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩、を含むことができる。
【００８９】
従って、代表的な塩は以下：アセテート、アジペート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフェート、ビタルトレート、ボレート、ブロミド、カルシウム、カムシラート（またはカンホスルホネート）、カルボネート、クロリド、クラブラネート、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート、フマレート、グルコネート、グルタメート、グリコネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミン、ヒドロクロリド、ヨージド、イソチオネート、ラクテート、マレート、マレエート、マロネート、マンデレート、メシラート、ナイトレート、オレエート、パモエート、パルミテート、ホスフェート／ジホスフェート、サッカリネート、サリチレート、ステアレート、スルフェート、スクシネート、タルトレート、トシラート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート等を含む。
【００９０】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。このようなプロドラッグは一般に、インビボで、有効な化合物に容易に転化できる化合物の官能誘導体であろう。
【００９１】
従って、本発明の処置法において、用語「投与する方法」は、特に明示された化合物、または特に明示されていないが、本発明の範囲内に明らかに含まれると考えられるプロドラッグ化合物による、記載される種々の障害の処置を含むこととする。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製の従来の方法は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。ホスホン酸のプロドラッグ［Ｄｅ  Ｌｏｍｂａｅｒｔ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ，Ｎｏｎ−Ｐｅｐｔｉｄｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｔｒａｌ  Ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ（中性エンドペプチダーゼの非ペプチドインヒビター）２４．１１；Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（経口活性ホスホネートプロドラッグのデザインおよび薬理学），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９５，５（２），１５１−１５４；および、Ｄｅ  Ｌｏｍｂａｅｒｔ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ，Ｎ−Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｙｌ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅｓ
ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ａ  Ｎｅｗ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｎｅｕｔｒａｌ  Ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ（ＮＥＰ，ＥＣ  ３．４２４．１１）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｎ−ホスホノメチル・ジペプチドおよびそれらのホスホネートプロドラッグ、新世代中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ，ＥＣ  ３．４２４．１１）インヒビター），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，４９８−５１１］およびホスフィン酸のプロドラッグは本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００９２】
本発明に従う化合物は少なくとも１個のキラル中心をもつことができ、従ってエナンチオマーとして存在することができる。更に本発明の化合物はまた、２個以上のキラル中心をもつことができ、従ってジアステレオマーとして存在することもできる。本化合物の調製法が立体異性体の混合物を与える場合は、これらの異性体は分取クロマトグラフィーのような従来の方法により分離することができる。従って、化合物はラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーとしてエナンチオ特異的合成または分割のいずれかにより調製することができる。化合物は例えば、光学活性塩基との塩形成によるジアステレオマー対の形成、次に分別結晶化および本発明の化合物の再生のような標準的方法により、ラセミ混合物からそれらの成分のラセミ体に分割することができる。ラセミ混合物はまた、ジ
アステレオマーエステル又はアミドの形成、次にクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去により分割することができる。あるいはまた、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割することができる。すべてのこれらの異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれることが理解される。
【００９３】
本発明の化合物のいずれかの調製法中、関連するいずれかの分子上の感受性又は反応性の基を保護することが必要であり、そして／または望ましいかも知れない。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されたような従来の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野で知られた方法を使用して、都合のよいその後の工程で外すことができる。
【００９４】
更に、化合物の幾つかの結晶形態が多形体として存在することができ、それらも本発明の範囲内に含まれることが意図される。更に、幾つかの化合物は水（すなわち水和物）又は一般的有機溶媒と溶媒和を形成することができ、そしてこれらもまた本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００９５】
化学的定義
本明細書で使用されるような「アルキル」は、別記されない限り、単独で使用されようとまたは置換基の一部として使用されようと、１〜８個またはこの範囲内のいずれかの数の炭素原子をもつ直鎖および分枝炭素鎖を表す。例は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、第三級ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル等を含む。
【００９６】
用語「アルコキシ」は、アルキルが前記に定義の通りである−Ｏ−アルキル置換基を表す。例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ等を含む。
【００９７】
用語「アルキルチオ」は、そのアルキル部分が、利用可能な原子価により許容される場合は更に置換されることができる、−Ｓ−アルキル置換基を表す。
【００９８】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、そのアルケニル鎖が鎖中に少なくとも１個の二重結合を、そしてアルキニル鎖が鎖中に少なくとも１個の三重結合をもつ、２〜８個またはその範囲内のあらゆる数の炭素原子をもつ、直鎖および分枝炭素鎖を表す。アルケニルの例はエテニル（ビニルとも呼ばれる）、イソ−プロペニル、アリル（プロペニルとも呼ばれる）、プロピリデン等を含む。アルキニルの例は、エチニル、プロピニル等を含む。アルケニルおよびアルキニル基は核分子に結合することができ、そして更に、利用可能な原子価により許容される場合は、あらゆる原子上で置換されることができる。
【００９９】
アルキルおよびアルコキシ鎖は、末端炭素原子上で、または結合基として働く時には、利用可能な原子価により許容される場合は、炭素鎖内で置換されることができる。
【０１００】
用語「アルキルチオ」は、そのアルキル部分が、利用可能な原子価により許容される場合は更に置換されることができる、−Ｓ−アルキル置換基を表す。
【０１０１】
用語「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ」は、そのアルキル部分が、利用可能な原子価により許容される場合は更に置換されることができる、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル置換基を表す。
【０１０２】
用語「アルコキシカルボニル」は、そのアルキル部分が、利用可能な原子価により許容される場合は更に置換されることができる、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル置換基を表す。
【０１０３】
用語「Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ」は、そのアルキル部分が、利用可能な原子価により許容される場合は更に置換されることができる、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル置換基を表す。
【０１０４】
用語「Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ」は、そのアルキル部分が、利用可能な原子価により許容される場合は更に置換されることができる、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル置換基を表す。
【０１０５】
用語「（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル」は、そのアミノまたはアルキル部分が、利用可能な原子価により許容される場合は更に置換されることができる、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル置換基を表す。
【０１０６】
用語「ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル」は、そのアルキル部分が、利用可能な原子価により許容される場合は更に置換されることができる、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル置換基を表す。
【０１０７】
用語「シクロアルキル」は３〜２０個の炭素原子員（好ましくは３〜１４個の炭素原子員）の飽和または一部不飽和の単環式または多環式炭化水素環を表す。更に、シクロアルキル環は場合により、１個以上のシクロアルキル環に縮合されることができる。このような環の例は、それらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンタニルを含む。
【０１０８】
用語「ヘテロシクリル」は、その環が場合により０、１個または２個の不飽和結合を含む、１〜４員が窒素である５〜１０員の非芳香族の環式環、または０、１員または２員が窒素であり、２員までが酸素または硫黄である、５〜１０員の非芳香族環式環を表す。あるいはまた、ヘテロシクリル環はベンゼン環（ベンゾ縮合ヘテロシクリル）、５または６員ヘテロアリール環（Ｏ、ＳまたはＮの１個および場合により１個の更なる窒素を含む）、５〜７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル環、５〜７員のヘテロシクリル環（前記と同じ定義であるが更なる縮合環の選択肢をもたない）に縮合することができるか、あるいはシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリル環の結合炭素と縮合してスピロ部分を形成することができる（スピロ−縮合）。本発明の本化合物に対しては、ヘテロシクリル環を形成する炭素原子環員は完全に飽和されている。本発明の他の化合物は一部飽和ヘテロシクリル環をもつことができる。更に、ヘテロシクリルは架橋して、２環式環を形成することができる。好ましい一部飽和ヘテロシクリル環は１〜２個の二重結合をもつことができる。このような化合物は完全に芳香族であるとは考えられず、ヘテロアリール化合物とは呼ばれない。ヘテロシクリル基の例は、それらに限定はされないが、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニルまたは３−ピロリニルを含む）、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルを含む。
【０１０９】
用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、そのヘテロシクリル部分が、利用可能な原子価により許容される場合は更に置換されることができる、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル置換基を表す。
【０１１０】
用語［アリール」は６個の炭素員の不飽和芳香族単環式環、または１０〜２０個の炭素員の不飽和芳香族多環式環を表す。このようなアリール環の例はそれらに限定はされない
が、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルを含む。
【０１１１】
用語「ベンゾ縮合シクロアルキル」は、少なくとも１個の環置換基がフェニルまたはナフタレニルであり、そして他の置換基の少なくとも１個がシクロアルキル環（シクロアルキルは以前に定義の通りである）である、２環式または３環式環構造物を表す。これらの定義の目的のためのシクロアルキル環は更なるベンゼン環に縮合されることができる（フルオレンのような縮合多環系を提供するために）。このようなベンゾ縮合シクロアルキルの例はそれらに限定はされないが、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロオナフタレニルおよびフルオレニルを含む。
【０１１２】
用語「ヘテロアリール」は、その環が炭素原子よりなり、そして少なくとも１個のヘテロ原子員をもつ、５または６員の芳香族環を表す。適当なヘテロ原子は、窒素、酸素または硫黄を含む。５員環の場合には、ヘテロアリール環は窒素、酸素または硫黄の１員を含み、そして更に３個までの更なる窒素を含むことができる。６員環の場合には、ヘテロアリール環は１個、２個または３個の窒素原子を含むことができる。６員環が３個の窒素をもつ場合には、最大２個の窒素原子が隣接する。場合により、ヘテロアリール環は、ベンゼン環（ベンゾ縮合ヘテロアリール）、５または６員ヘテロアリール環（Ｏ、ＳまたはＮの１個および、場合により１個の更なる窒素を含む）、５〜７員シクロアルキル環または５〜７員ヘテロシクロ環（前記に定義されたような、しかし更なる縮合環の選択肢をもなたい）、に縮合される。ヘテロアリール基の例はそれらに限定はされないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを含み；縮合ヘテロアリール基はインドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルを含む。
【０１１３】
用語「アリール（Ｃ１−６）アルキル」は、そのアリールが利用可能な原子価により許容される場合は、いずれかのアルキル鎖炭素原子上で置換されることができる、式−  Ｃ１−６アルキル−アリールにおけるような、アリール基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、ベンジルおよびフェネチル）を意味する。
【０１１４】
用語「アリール（Ｃ２−６）アルケニル」は、そのアリールが、利用可能な原子価により許容される場合は、いずれのアルケニル鎖炭素原子上で置換されていてもよい、式−  Ｃ２−６アルケニル−アリールにおけるような、アリール基で置換されたＣ２−６アルケニル基を意味する。
【０１１５】
用語「アリールアルコキシ」は、そのアリールが、利用可能な原子価により許容される場合は、いずれのアルキル鎖炭素原子上で置換されていてもよい、式−Ｏ−アルキル−アリールにおけるような、アリール基で置換されたアルコキシ基（例えば、ベンジルオキシ）を意味する。
【０１１６】
用語「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールにおけるような、アリール基で置換されたオキシ基（例えば、ベンゾキシ）を示す。
【０１１７】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、利用可能な原子価により許容される場合は、そのヘテロアリールがいずれのアルキル鎖炭素原子上で置換されていてもよい、式−Ｏ−アルキル−ヘテロアリールにおけるような、ヘテロアリール基で置換されたアルコキシ基を示す。
【０１１８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。複数のハロゲン原子で置換された置換基は、安定な化合物（例えば−ＣＦ３または−ＯＣＦ３）を提供するような方法で置換される。
【０１１９】
用語「アルキル」または「アリール」またはそれらのいずれかの前置根が置換基（例えば、アリールアルキルおよびアルキルアミノ）の名称中に現れる時は常に、「アルキル」および「アリール」に対して前記に与えられたこれらの制約を含むものと解釈しなければならない。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ１−Ｃ６）は独立して、アルキル部分中の炭素原子の数、またはアルキルがその前置根として現れる、より大きい置換基のアルキル部分を表すこととする。アルキルおよびアルコキシ置換基に対し、炭素原子の指定数は、個々に明記された範囲内に含まれるすべての独立した員、および明記された範囲内の範囲のすべての組み合わせを含む。
【０１２０】
一般に、本開示全体で使用される標準命名法に基づくと、指定側鎖の末端部分が最初に記載され、次に結合点の方向に隣接官能基が記載される。従って、例えば「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミドＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は、式：
【０１２１】
【化７】
2010506928.tif 000010
【０１２２】
の基を表す。
分子中の特定の位置におけるいずれかの置換基または変化物の定義は、その分子の他の場所におけるその定義と独立であることが意図される。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定で、当該技術分野で知られた方法並びに本明細書に提示された方法により容易に合成することができる化合物を提供するために、普通の技術をもつ当業者により選択されることができる。
【０１２３】
製薬学的組成物および使用法
本発明を具体的に表すものは、製薬学的に許容されうる担体および前記のいずれかの化合物を含んでなる組成物である。更に本発明を具体的に表すものは、前記いずれかの化合物と製薬学的に許容されうる担体を混合することにより調製される組成物である。更に本発明を具体的に表すものは、前記のいずれかの化合物と製薬学的に許容されうる担体を混合する工程を含んでなる、組成物を調製する方法である。本発明はまた、製薬学的に許容されうる担体と一緒に、本発明の１種または複数の化合物を含んでなる組成物を提供する。
【０１２４】
本発明の化合物は、炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置するのに有用な、有効なセリンプロテアーゼインヒビター（とりわけ、チマーゼのインヒビター）である。マスト細胞により生産されるチマーゼのようなセリンプロテアーゼは、様々な炎症性事象および傷の治癒事象（例えば、血管形成術、コラーゲン堆積および細胞増殖）に関与することが認められてきた。チマーゼはマスト細胞を囲む微細環境中に存在する種々の事前因子を活性化することによりそれらの役割を果たす。例えば、チマーゼはＳＣＦ、アンギオテンシンＩをアンギオテンシンＩＩに、エンドセリン１、タイプ  １  プロコラーゲン、メタロプロテイナーゼ、ＩＬ−１Ｂ、ＴＧＦ−βを活性化し、並びに細胞外マトリックスを分解する（ｄｅ  Ｐａｕｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ  Ａｒｃｈ  Ａｌｌｅｒｇ  
Ｉｍｍｕｎｏｌ  １１８（１９９９）４２２−４２５；Ｌｏｎｇｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９４（１９９７）９０１７−９０２１）。その結果、チマーゼの放出が血管増殖、繊維症、組織再形成、炎症、等に伴う、種々の病理学的状態に重要な役割を果たす。
【０１２５】
幾つかのこれらの炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害はそれらに限定はされないが、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、急性肺傷害（例えば成人（急性）呼吸窮迫症候群）、乾癬、関節炎、再潅流傷害、虚血、高血圧、心肥大心筋梗塞、心筋梗塞および心肥大に伴う心不全損傷、動脈硬化症、サルコイドーシス、血管狭窄または再狭窄（例えば、血管傷害、血管形成術、血管ステントまたは血管移植に伴う）、肺繊維症、腎繊維症（例えば、糸球体腎炎に伴う）、肝繊維症、術後癒着形成、全身性硬化症、ケロイド瘢痕、関節リューマチ、水疱性類天疱瘡並びにアテローム性動脈硬化症を含む。
【０１２６】
更に、これらの化合物は傷の治癒および再形成（例えば、心肥大）を調整し並びに免疫調節のために使用することができる。炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置するための化合物の有用性は、チマーゼの作用の提唱される機序の、以下の、限定はしない考察により具体的に示される。チマーゼインヒビターで処置することができる他の障害は、本明細書に記載された方法および動物のノックアウトモデル等の使用により決定することができる。
【０１２７】
前記のように、チマーゼはアンギオテンシンＩをアンギオテンシンＩＩに転化させ、この活性が血管増殖と関連付けられてきた。ヒトの血管抽出物中では、約８％のみのアンギオテンシンＩＩの活性がアンギオテンシン転化酵素インヒビター（リシノプリル）で阻害され、他方９５％がチマーゼインヒビターにより阻害される。血管移植、カテーテルに伴う血管傷害またはバルーン傷害において、チマーゼはイヌにおける血管の過形成および再狭窄を誘発する（Ｔａｋａｉ  ａｎｄ  Ｍｉｙａｚａｋｉ、２１（２００３）１８５−１８９）。この同様な作用機序がまた、血管ステントの使用に伴う再狭窄に適用されることが期待されるであろう。アンギオテンシンＩＩと関連した病理学的なセリンプロテアーゼ仲介障害は、それらに限定はされないが、高血圧、心肥大心筋梗塞、動脈硬化症、サルコイドーシス、血管狭窄または再狭窄（例えば、血管傷害、血管形成術、血管ステントまたは血管移植に伴う）、等を含む。
【０１２８】
病理学的繊維症は器官（例えば、皮膚、心臓、腎臓または肝臓）の変性、または手術の望ましくない転帰として関連付けることができる。病理学的繊維症の形成を防止する方法は種々の疾患に有益であろう。例えば、マスト細胞のチマーゼは肺繊維症、腎繊維症、肝繊維症、術後癒着形成、全身性硬化症、ケロイド瘢痕、等に関連を示唆されてきた。
【０１２９】
心臓において、マスト細胞は繊維症および再形成の双方に関与する心肥大に関与を示唆されてきた。心肥大は心室壁の応力を正常化することによりその機能を保持するように発症する。マスト細胞は心筋繊維症および収縮期血圧過剰負荷誘発肥大の発症に関与するものと示唆されてきた（Ｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９５（２００２）３７５−３８１）。これらの条件下で関連する心臓の再形成は、エンドセリン１、マトリックスメタロプロテイナーゼおよびＴＧＦ−βを活性化する、マスト細胞のチマーゼに関与すると考えられる。チマーゼインヒビターは肥大のイヌモデルにおいて好ましい心臓保護作用を与えることが示された（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０７（２００３）２５５５−２５５８）。
【０１３０】
腎臓において、マスト細胞のチマーゼはまた、病原学的繊維症への関与を示唆されてきた。例えば、糸球体腎炎もまたマスト細胞に関与することが報告されている（Ｅｈａｒａ
ａｎｄ  Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕ，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒ．５４（１９９８）１６７５−１６８３）。この結果、マスト細胞がＩｇＡ  腎炎患者の間質中の構成細胞タイプの１つであり、腎機能の悪化をもたらす間質繊維症の原因であることが発見された。同様に、肝繊維症がマスト細胞と関連付けられた（Ｙａｍａｓｈｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｒｃｈｏｗｓ  Ａｒｃｈ．４３３（１９９８）４７１−４７９）。腎臓および肝臓における繊維症の機序は冠状動脈繊維症に対するものと同様にはまだ規定されないが、（特に、マスト細胞がチマーゼに対して陽性に染色される、繊維症がより頻繁に発生しているように思われる肝繊維症において）チマーゼが同様な信号伝達経路を通って作動して繊維症を誘発することは非常に起りうることである。
【０１３１】
チマーゼはまた、手術に伴う繊維性癒着の形成に関与する。チマーゼインヒビターは２種の異なる動物モデルで試験され、癒着の数を減少させることが見いだされた（Ｏｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．１０７（２００２）２１９−２２２およびＬｕｃａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．６５（１９９９）１３５）。癒着の防止は、チマーゼによる潜在的ＴＧＦ−βの活性化を阻害する工程と関連することが示唆されてきた（Ｙｏａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．９２（２０００）４０−４４）。
【０１３２】
コラーゲン誘発関節炎マウスは、マスト細胞数の増加および繊維増殖性炎症におけるチマーゼの発現を示す（Ｋａｋｉｚｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．４８（１９９９）３１８−３２４）。ヒトの関節リューマチにおいて、表面滑膜中のマスト細胞密度の増加は疾患の重篤度と相関した（Ｇｒｏｔｉｓ−Ｇｒａｈａｍ  ａｎｄ  ＭｃＮｅｉｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ４０（１９９７）４７９−４８９）。チマーゼと、メタロプロテイナーゼを活性化するその能力が関節リューマチに認められる急速な機能悪化に重要な役割を果たすことがこれらの著者により理論付けられた。
【０１３３】
マスト細胞のチマーゼはリポタンパクの集合およびマクロファージによる取り込みを容易にするＬＤＬのアポリポタンパクＢ−１００を分解するその能力により、アテローム性動脈硬化症における関与を示唆されてきた。（Ｐａａｎａｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（１９９４）２０２３−２０３１）。チマーゼはまた、ＨＤＬのアポリポタンパクＡを分解し、それがコレステロールの流出を減少させ、そして脂質の沈着を増加すると考えられる（Ｌｉｎｄｓｔｅｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７（１９９６）２１７４−２１８２）。従って、チマーゼはアテローム性動脈硬化症に対する２種の異なる経路で関与する。
【０１３４】
本発明の１つの実施態様は、治療的に有効量の前記のいずれかの化合物または組成物を被検体に投与する方法を含んでなる、投与を要する被検体における炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置する方法である。
【０１３５】
発明の１例は、治療的に有効量の、前記のような式（Ｉ）または式（Ｉａ）のいずれかの化合物あるいはそれらの組成物を被検体に投与する方法を含んでなる、投与を要する被検体における、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、乾癬、関節炎、再潅流傷害、虚血、高血圧、心肥大心筋梗塞、心筋梗塞および心肥大に伴う心不全損傷、動脈硬化症、サルコイドーシス、血管狭窄または再狭窄、肺繊維症、腎繊維症、肝繊維症、術後癒着形成、全身性硬化症、ケロイド瘢痕、関節リューマチ、水疱性類天疱瘡並びにアテローム性動脈硬化症よりなる群から選択される炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置する方法である。
【０１３６】
本発明の１例は、投与を要する被検体における炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置するための医薬の調製のための式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の使用で
ある。
【０１３７】
医薬における化合物の使用に従って阻害されるセリンプロテアーゼの１つの実施態様はチマーゼである。
【０１３８】
炎症性障害またはチマーゼ仲介障害を処置するための医薬中への化合物の使用の１例は、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、、乾癬、関節炎、再潅流傷害、虚血、高血圧、心肥大心筋梗塞、心筋梗塞および心肥大に伴う心不全損傷、動脈硬化症、サルコイドーシス、血管狭窄または再狭窄、肺繊維症、腎繊維症、肝繊維症、術後癒着形成、全身性硬化症、ケロイド瘢痕、関節リューマチ、水疱性類天疱瘡並びにアテローム性動脈硬化症よりなる群から選択される障害である。
【０１３９】
炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置するための医薬中への化合物の使用の１例は、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、急性肺傷害、心筋梗塞および心肥大に伴う心不全損傷よりなる群から選択される障害である。
【０１４０】
炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置するための医薬中への化合物の使用の１例は、アレルギー性鼻炎、喘息並びに心筋梗塞および心肥大に伴う心不全損傷よりなる群から選択される障害である。
【０１４１】
本明細書で使用されるような用語「処置する」は、投与を要する被検体における炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を改善、停止、遅延させまたは緩和する方法を表す。すべてのこのような処置法が本発明の範囲内にあることが意図される。
【０１４２】
本発明の方法に従うと、本明細書に記載される組成物の個々の成分はまた、治療経過中異なる時に別々に、あるいは分割された、または単一の組み合わせ形態で同時に投与することができる。従って、本発明は、このような同時または交互の処置計画を包含するものと理解され、用語「投与する方法」はそれに従って解釈することができる。
【０１４３】
本明細書で使用されるような用語「被検体」は、処置、観察または実験の対象であった動物（好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒト）を表す。
【０１４４】
本明細書で使用されるような用語「治療的に有効量」は、処置されている疾患または障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医学博士または他の臨床家により追求されている、組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的反応を誘発する有効化合物または製薬学的物質の量を意味する。
【０１４５】
本明細書で使用されるような用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含んでなる生成物並びに、特定の量の特定の成分の組み合わせ物から直接に又は間接的に生成されるあらゆる生成物を含むことが意図される。
【０１４６】
本発明の組成物を調製するためには、有効成分としての１種または複数の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩が、従来の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と密接に混合され、その担体は投与（例えば経口または非経口）に所望される調製物の形態に応じて広範な形態を採ることができる。適切な製薬学的に許容されうる担体は当該技術分野で周知である。幾つかのこれらの製薬学的に許容されうる担体の説明は、米国薬学会および英国薬学会により刊行されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに認められる。
【０１４７】
組成物を調合する方法は、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ等により編纂された  Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ（製薬学的剤形：錠剤、第２版、改定、増刷），１−３巻；Ａｖｉｓ等により編纂された  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ（製薬学的剤形、非経口医薬），１−２巻；およびＬｉｅｂｅｒｍａｎ等により編纂され、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．により刊行された  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（製薬学的剤形：分散系），１−２巻のような多数の刊行物中に記載されている。
【０１４８】
経口、局所、吸入／吹き込みおよび非経口投与のための液体剤形の本発明の組成物を調製する際には、あらゆる通常の製薬学的媒質または賦形剤を使用することができる。従って、懸濁物（例えば、コロイド、エマルションおよび分散物）および液剤のような液体剤形に適する担体および添加剤は、それらに限定はされないが、製薬学的に許容されうる湿潤化剤、分散物、凝集剤、増粘剤、ｐＨ調整剤（すなわち、バッファー）、浸透剤、着色剤、香り付け剤、香料、保存剤（すなわち、微生物の成長、等を調整）を含み、液体ビヒクルを使用することができる。前記に挙げたすべての成分が液体剤形それぞれに必要ではないであろう。
【０１４９】
例えば、散剤、顆粒、カプセル、カプレット、ゲルカプ、ピルおよび錠剤（それぞれ、即時放出、時限放出および持続放出調合物を含む）のような固形経口調製物中に適する担体および添加剤は、それらに限定はされないが、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、直打用滑沢剤、崩壊剤、等を含む。それらの投与の容易性のために、錠剤及びカプセルがもっとも有利な経口投与単位剤形を表し、その場合には、明らかに固形の製薬学的担体が使用される。所望される場合は、錠剤は標準的方法により糖衣、ゼラチンコート、フィルムコートまたは腸溶コートすることができる。
【０１５０】
これらの組成物は好ましくは、経口、鼻孔内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸内、膣内、吸入又は吹き込み方法による投与のための、錠剤、ピル、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、滅菌非経口液剤又は懸濁液、計量エアゾールまたは液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置または座薬のような単位剤形にある。あるいはまた、組成物は毎週１回または毎月１回の投与に適した剤形で提供することができ、例えばデカノエート塩のような有効化合物の不溶性塩は、筋肉内注射のためのデポー調製物を提供するようにさせることができる。
【０１５１】
錠剤のような固形組成物を調製するためには、主要な有効成分を製薬学的担体、例えば、希釈剤、結合剤、粘着剤、崩壊剤、滑沢剤、抗付着剤および直打用滑沢剤のような、従来の打錠成分と混合される。
【０１５２】
適切な希釈剤は、それらに限定はされないが、デンプン（すなわち、加水分解することができるコーン、麦またはジャガイモデンプン）、ラクトース（顆粒化、噴霧乾燥または無水）、蔗糖、蔗糖基剤の希釈剤（コンフェクショナーシュガー；蔗糖プラス約７〜１０重量パーセントの転化糖；蔗糖プラス約３重量パーセント改質デキストリン；蔗糖プラス転化糖、約４重量パーセントの転化糖、約０．１〜０．２重量パーセントのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マニトール、ソルビトール、微細結晶セルロース、二カルシウムホスフェート、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物、等を含む。
【０１５３】
適切な結合剤および粘着剤は、それらに限定はされないが、アカシアガム、グアーガム、トラガカントガム、蔗糖、ゼラチン、ブドウ糖、デンプンおよびセルロース誘導体（すなわちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル−セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、等）、水溶性または分散性結合剤（すなわち、アルギン酸およびその塩、マグネシウムアルミニウムシリケート、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレートおよび前ゼラチン化デンプン）、等を含む。
【０１５４】
適切な崩壊剤は、それらに限定はされないが、デンプン（コーン、ジャガイモ、等）、ナトリウムデンプングリコレート、前ゼラチン化デンプン、粘土（マグネシウムアルミニウムシリケート）、セルロース（架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび微細結晶セルロースのような）、アルギネート、前ゼラチン化デンプン（すなわち、コーンスターチ、等）、ガム（すなわち、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントガム）、架橋ポリビニルピロリドン、等を含む。
【０１５５】
適切な滑沢剤および抗粘着剤は、それらに限定はされないが、ステアレート（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウェット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、硼酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カーボワックス４０００、カーボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、等を含む。適切な直打用滑沢剤は、それらに限定はされないが、タルク、コーンスターチ、シリカ、等を含む。甘味剤および香り付け剤は経口剤形の味の良さを改善するために咀嚼可能な固形剤形に添加することができる。更に、着色剤およびコーティングを、薬剤の識別の容易性または美的目的のために固形剤形に添加または適用することができる。これらの担体は治療的放出プロファイルをもつ製薬学的有効物質の、正確で、適切な用量を提供するように、製薬学的有効物質とともに調合される。
【０１５６】
これらの担体は一般に、本発明の製薬学的有効物質または製薬学的に許容されうるその塩のホモジナスな混合物を含む固形の前調合組成物を形成するように製薬学的有効物質と混合される。前調合物は一般に、３種の一般的な方法：（ａ）湿式顆粒化、（ｂ）乾燥顆粒化および（ｃ）乾燥ブレンドの１つにより形成されるであろう。これらの前調合組成物をホモジナスと言う時は、それは、組成物が錠剤、ピルおよびカプセルのような均等に有効な剤形に容易に準分割することができるように、その有効成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。次に、この固形の前調合組成物を約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含む、上記のタイプの単位剤形に準分割する。
【０１５７】
新組成物を含む錠剤またはピルはまた、多層錠またはピルに調合して、持続性または二重放出製品を提供することができる。例えば、二重放出錠またはピルは、内部投与成分及び外部投与成分を含んでなることができ、ここで後者は前者上の封入物の形態にある。２成分は、胃内部での崩壊に抵抗する役割をもち、内部成分を十二指腸内にそのまま通過させるかまたは放出を遅らせる腸溶層により分離することができる。種々の物質をこのような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、このような物質はセラック、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタクリレートおよびエチルアクリレート・コポリマー、等のような多数のポリマー物質を含む。持続放出錠はまた、溶液中にわずかに可溶性のまたは不溶性の物質（湿式顆粒化に対して結合剤として働く）あるいは融解形態の低融点の固体（湿式顆粒化において有効成分を取り込むことができる）を使用してフィルムコーティングまたは湿式顆粒化により製剤することができる。これらの物質は天然および合成ポリマーワックス、水素化油、脂肪酸およびアルコール（すなわち、蜜蝋、カルナバワックス、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、等）、脂肪酸金属セッケンのエステルおよび、顆粒化し、コートし、取り込みあるいは、長期のまたは持続性放出製品を達成するために有効成分の溶解度を限定するために使用することができるその他の許容されうる物質を含む。
【０１５８】
本発明の新組成物を経口投与のために、または注射により取り入れることができる液体剤形は、それらに限定はされないが、水溶液、適当にフレーバーを付けたシロップ、水性または油性懸濁物および、綿実油、ゴマ油、ココナツ油または落花生油のような食用油を含むフレーバー付きエマルション並びにエリキシルおよび同様な製薬学的ベヒクルを含む。
【０１５９】
水性懸濁液に適切な懸濁剤は、アカシア、寒天、アルギネート（すなわち、プロピレンアルギネート、ナトリウムアルギネート、等）、グアー、カラヤ、イナゴマメ、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンガムのような合成および天然ガム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの組み合わせ物のようなセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、カーボマー（すなわち、カルボキシポリメチレン）およびポリエチレングリコールのような合成ポリマー；ベントナイト、ヘクトライト、アタプルジャイトまたはセピオライトのような粘土；並びにレシチン、ゼラチン、等のようなその他の、製薬学的に許容されうる懸濁剤を含む。
【０１６０】
適切な界面活性剤はそれらに限定はされないが、ナトリウムドクセート、ナトリウムラウリルスルフェート、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３５およびそれらの組み合わせ物を含む。適切な凝集抑制剤または分散剤は製薬学的等級のレシチンを含む。適切な凝集剤は、それらに限定はされないが、簡単な中性の電解質（すなわち、塩化ナトリウム、塩化カリウム、等）、高帯電不溶性ポリマーおよびポリ電解質物質、水溶性の２価または３価イオン（すなわち、カルシウム塩、ミョウバンまたは硫酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩（ｐＨバッファーおよび凝集剤として、調合物中に一緒に使用することができる）を含む。
【０１６１】
適切な保存剤は、それらに限定はされないが、パラベン（すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサル、第四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジングルコネート、フェニルエタノール、等を含む。液体の製薬学的剤形中に使用することができる多数の液体ビヒクルが存在するが、特定の剤形中に使用される液体ビヒクルは１種または複数の懸濁剤と相容性でなければならない。
【０１６２】
例えば、脂肪エステルおよび油の液体ビヒクルのような非極性液体ビヒクルは最良には、低ＨＬＢ（親水性−親油性平衡）界面活性剤、ステアラルコニウム・ヘクトリライト、非水溶性樹脂、非水溶性フィルム形成ポリマー、等のような懸濁剤とともに使用される。反対に、水、アルコール、ポリオールおよびグリコールのような極性液体は最良には、より高いＨＬＢの界面活性剤、粘土シリケート、ガム、水溶性セルロース誘導体、水溶性ポリマー、等のような懸濁剤とともに使用される。非経口投与のためには滅菌懸濁物および液剤が望ましい。非経口投与に有用な液体形態は、滅菌液剤、エマルションおよび懸濁物を含む。静脈内投与が望ましい時は、一般に適切な保存剤を含む等張調製物が使用される。
【０１６３】
更に、本発明の化合物は、その組成物が当業者に周知である、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により鼻腔内剤形で、または経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮的送達系の形態で投与するためには治療的用量の投与はもちろん、投与計画期間を通し
て間欠的ではなく、連続的であろう。
【０１６４】
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入治療に適した形態で投与することができる。このような治療のための本発明の化合物は便利には、適当な噴射剤（ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスのような）を使用して、絞り出すかまたはポンプで押し出されるポンプ噴霧容器から、あるいは加圧容器またはネブライザー（計量用量吸入器、乾燥散剤吸入器または、吸入送達用の他の従来の、または従来なかった方法または装置のような）からのエアゾールスプレーとして、溶液または懸濁物の形態で送達される。加圧エアゾールの場合は、用量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することにより決定することができる。加圧容器またはネブライザーは有効化合物の溶液または懸濁物を含むことができる。吸入器または吹き込み装置に使用のためには、本発明の化合物と、ラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含むカプセルおよびカートリッジ（ゼラチンから製造されたもののような）を調合することができる。
【０１６５】
本発明の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、多層ベシクル等のようなリポソーム送達系の剤形で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリン、等のような種々のリン脂質から形成することができる。
【０１６６】
本発明の化合物はまた、化合物分子がそれに結合される個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達することができる。本発明の化合物はまた、標識化可能な薬剤の担体として可溶性ポリマーと結合させることもできる。このようなポリマーは、それらに限定はされないが、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノールおよび、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。更に、本発明の化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用な１クラスの生分解性ポリマー、例えば、ラクチド（乳酸ｄ−、ｌ−およびメソ・ラクチドを含む）、グリコリド（グリコール酸を含む）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、１，４−ジオキセパン−２−オン（その二量体の１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオンを含む）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートのホモポリマーおよびコポリマ−（２種以上の化学的に区別可能な反復単位を含むポリマーを意味する）並びにヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーおよびそれらのブレンドに結合させることができる。
【０１６７】
化合物またはその組成物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／１回〜約３００ｍｇ／ｋｇ／１回であることができる。治療的有効量は好ましくは、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／１回〜約１００ｍｇ／ｋｇ／１回であることができる。治療的有効量はより好ましくは、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／１回〜約５０ｍｇ／ｋｇ／１回であることができる。治療的有効量はもっとも好ましくは、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／１回〜約３０ｍｇ／ｋｇ／１回であることができる。従って、本明細書に記載されたような投与単位（例えば、錠剤、カプセル、散剤、注射、座薬、茶サジ、等）当たりに含まれる有効成分の治療的有効量は、例えば７０ｋｇの平均体重をもつ被検体に対して約１ｍｇ／１日〜約２１，０００ｍｇ／１日の範囲内にあるであろう。経口投与のための組成物は好ましくは、処置されている被検体に対する用量の、症状による調整のためには、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの有効成分を含む錠剤の剤形で提供される。
【０１６８】
投与される最適用量は当業者により容易に決定することができ、使用される特定の化合物、投与法、調製物の強度および疾患状態の進行とともに異なるであろう。更に、被検体の年齢、体重、食餌及び投与時間を含む、処置されている特定の被検体に関わる因子が適当な治療的レベルに用量を調節する必要をもたらすであろう。本発明の化合物は有利には、１回で１日量を投与しても、または全１日量を１日に２、３または４回の分割量で投与してもよい。
【０１６９】
本明細書、特にスキーム及び実施例中に使用される略語は以下である：
【０１７０】
【表２】
2010506928.tif 000011
【０１７１】
一般的合成法
本発明の代表的化合物は下記の一般的合成法に従って合成することができ、その次のスキーム中に、より具体的に示される。スキームは説明図であるので、本発明が、示された化学反応および条件に限定されると解釈してはならない。スキーム中に使用される種々の出発材料の調製は当業者の技術の範囲内にある。
【０１７２】
以下のスキームは本発明の中間体および標的化合物を調製することができる一般的合成法を説明する。更なる代表的化合物およびそれらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーは、一般的スキームに従って調製された中間体、および当業者に知られた他の材料、化合物および試薬を使用して合成することができる。すべてのこのような化合物、それらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーは、本発明の範囲内に含まれることが意図される。スキームは説明図であるので、本発明が、示された化学反応および条件により限定されるものと解釈してはならない。スキーム中に使用される種々の出発材料の調製は十分に当業者の技術の範囲内にある。
【０１７３】
スキームＡ
スキームＡは本発明を表す化合物の調製の一般的方法を具体的に示す。
【０１７４】
【化８】
2010506928.tif 000012
【０１７５】
ホスホネートまたはホスフィネートアニオン（その対応するホスホネートまたはホスフィネート化合物Ａ２およびｎ−ブチルリチウムのような有機金属塩基から調製）をＴＨＦのような溶媒中でイソシアネート化合物Ａ１と反応させると、アミドホスホネートまたはアミドホスフィネート化合物Ａ３を与える。当業者は、本発明の特定のＲ２およびＲ３置換基を調製するためには従来の化学置換反応を使用することができることを認めるであろう。例えば、そのＲ３がアミノである化合物の調製のためには、ニトロ基をパラジウム触媒の存在下でヒドラジン水和物で還元することができ、あるいは、そのＲ３がウレイドである化合物の調製のためには、そのＲ３がアミノ基である化合物をシアネート塩等と反応させることができる。
【０１７６】
そのＲ５およびＲ６が前記に定義の通りである化合物Ａ２は、知られた方法（Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ  ｅｔ．ａｌ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，１９９０，２２（２），２０９−２１３；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，９３８６−９３８７；およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９６３，９６，３１８４−３１９４）に従って調製することができ、市販の、または知られたハロアルキル置換ヘテロアリール環から調製することができる。
【０１７７】
フッ化Ｒ６化合物は、Ｇａｒａｂａｄｚｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＵＳＳＲ，英訳，１９８１，１９０５−１９１０ページ中に示されたものと同様な方法のような、当該技術分野で知られた方法に従って調製することができる。
【０１７８】
【化９】
2010506928.tif 000013
【０１７９】
化合物Ａ３はピリジンのような溶媒中でブロモトリメチルシランにより脱アルキル化し、次に希ＨＣｌで処理すると、化合物Ａ４を与えることができる。
【０１８０】
スキームＢ
スキームＢは文献（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００２，６４３−６４４，１５４−１６３；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，９３８６−９３８７）に記載された方法を使用して、そのＲ６がアルキルまたはアルケニル置換基である化合物Ｂ３を調製する方法を示す。
【０１８１】
【化１０】
2010506928.tif 000014
【０１８２】
化合物Ｂ２（式中Ｒ４は水素以外である）は知られており、その特定の類似体は購入することができ、そして代りにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  １９９７，４０（１７）２７０６−２７２５に従って調製することができる。このような化合物（式中Ｒ４が水素以外である）を調製する他の方法は、文献（Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８（１７），３２９７−３３１２；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７，２６９７−２７０４）に記載されている。
【０１８３】
化合物Ｂ２（式中、Ｒ４は水素である）はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、４０（１７）２７０６−２７２５中に記載の方法に従って調製される。
【０１８４】
【化１１】
2010506928.tif 000015
【０１８５】
化合物Ｂ４はエチルプロピオラートの溶液（ＴＥＡおよびＴＨＦのような溶媒の存在下で）と反応させると、化合物Ｂ５を提供する。
【０１８６】
【化１２】
2010506928.tif 000016
【０１８７】
化合物Ｂ５を触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰＰＨ３のような）および塩基性溶液（ＤＭＦ中ＮａＨＣＯ３のような）の存在下で反応させると化合物Ｂ６を提供する。
【０１８８】
【化１３】
2010506928.tif 000017
【０１８９】
化合物Ｂ６を試薬溶液（ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中のＤＩＢＡＬ−Ｈのような）と反応させると、非単離中間体を与え、次にそれを触媒溶液（ＣＣｌ４のような溶媒中ＰＰｈ３Ｂｒ２のような）の存在下で反応させると、化合物Ｂ２を与える。
【０１９０】
【化１４】
2010506928.tif 000018
【０１９１】
及び化合物Ｂ２をトリエチルホスファイト溶液（無水トルエンのような溶媒中）と反応させると化合物Ｂ７を与え、それをスキームＡの方法に従って前進させると、本発明を表す化合物を提供する。
【０１９２】
【化１５】
2010506928.tif 000019
【０１９３】
化合物Ｂ２をメチル−ジエチルホスファイト溶液（無水トルエンのような溶媒中）と反応させると、化合物Ｂ８を与え、それをスキームＡの方法に従って前進させると、本発明を表す化合物を提供する。
【０１９４】
スキームＣ
スキームＣは、式（Ｉ）の環Ａがアリール置換基であり、式（Ｉ）のｎが１に等しい、本発明を表す化合物の調製の一般的方法を表す。
【０１９５】
【化１６】
2010506928.tif 000020
【０１９６】
α／β−不飽和カルボン酸化合物Ｃ１をホスホルアジド酸ジアルキルエステルの化合物Ｃ２と反応させると化合物Ｃ３を与える。次に化合物Ｃ３をカーチス（Ｃｕｒｔｉｕｓ  ）転移にかけると、イソシアネート中間体化合物Ｃ４を与えることができる。
【０１９７】
【化１７】
2010506928.tif 000021
【０１９８】
化合物Ｃ４を、ＴＨＦのような非プロトン溶媒と有機金属塩基（ｎ−ブチル−リチウムのような）の混合物中で、ホスホネートまたはホスフィネートアニオンと反応させると（スキームＡからの化合物Ｃ２またはスキームＢからの化合物Ｂ３を使用して）、アミドホスホネートまたはアミドホスフィネート化合物Ｃ５を与える。
【０１９９】
【化１８】
2010506928.tif 000022
【０２００】
化合物Ｃ５をブロモトリメチルシランで脱アルキル化し、次に希ＨＣｌで処理すると化合物Ｃ６を与えることができる。
【０２０１】
スキームＤ
スキームＤは更に、式（Ｉ）のＹがヘテロアリール置換基である、本発明を表す化合物の調製を表す。
【０２０２】
【化１９】
2010506928.tif 000023
【０２０３】
化合物Ｄ１（式中Ｒ４は水素である）は知られており、市販されている。
【０２０４】
化合物Ｄ１を非プロトン溶媒に溶解し、ｎ−ＢｕＬｉのような有機金属塩基で処理し、次にイソシアネート化合物Ａ１と反応させると、化合物Ｄ２を与えることができる。
【０２０５】
【化２０】
2010506928.tif 000024
【０２０６】
化合物Ｄ２をナトリウムアジドとの付加環化反応にかけると、化合物Ｄ３を与えることができる。
【０２０７】
スキームＥ
スキームＥは、式（Ｉ）のＹがスルホン酸である、本発明を表す化合物の調製を示す。
【０２０８】
【化２１】
2010506928.tif 000025
【０２０９】
化合物Ｂ２を亜硫酸ナトリウムとともに処理すると、化合物Ｅ１を与えることができる。次に化合物Ｅ１をイソプロピルマグネシウムブロミドのような有機金属塩基で処理し、イソシアネート化合物Ａ１と反応させると、化合物Ｅ２を与えることができる。
【０２１０】
スキームＦ
スキームＦは、式（Ｉ）のＹがカルボン酸である、本発明を表す化合物の調製を表す。
【０２１１】
【化２２】
2010506928.tif 000026
【０２１２】
化合物Ｆ１を酸性条件下でイソブチレンと反応させると、エステル化合物Ｆ３を与えることができる。
【０２１３】
【化２３】
2010506928.tif 000027
【０２１４】
次に化合物Ｆ３をリチウムジエチルアミドのような強塩基で処理し、イソシアネート化合物Ａ１と更に反応させると、化合物Ｆ４を与えることができる。
【０２１５】
【化２４】
2010506928.tif 000028
【０２１６】
化合物Ｆ４をＴＦＡとの処理により、その対応するカルボン酸化合物Ｆ５に  転化させる。
【０２１７】
スキームＧ
スキームＧは、式（Ｉ）のＹがヒドロキシメチルである、本発明を表す化合物の調製を表す。
【０２１８】
【化２５】
2010506928.tif 000029
【０２１９】
ニトリル化合物Ｄ２をＨＣｌガスの存在下でイミデートに転化させ、次に加水分解すると、化合物Ｇ１を生成することができる。
【０２２０】
【化２６】
2010506928.tif 000030
【０２２１】
化合物Ｇ１をナトリウムホウ水素化物のような水素化物源の存在下で第一級アルコールに還元すると、メチルアルコール化合物Ｇ２を与えることができる。
【０２２２】
スキームＨ
スキームＨは、式（Ｉ）のＹがスルファミン酸メチル基である、本発明を表す化合物の調製を表す。
【０２２３】
【化２７】
2010506928.tif 000031
【０２２４】
化合物Ｇ２をナトリウム水素化物のような塩基で処理し、次にスルファモイルクロリドを添加すると、化合物Ｈ１を生成することができる。
【０２２５】
スキームＩ
スキームＩは、Ｒ３が本発明により定義されるような環Ａ上のアミド置換基である、本発明を表す化合物の調製の一般的方法を表す。
【０２２６】
【化２８】
2010506928.tif 000032
【０２２７】
ジニトロ−置換化合物Ｉ１をパラジウム触媒の存在下で水素化により還元すると、化合物Ｉ２を与え、次にＢＯＣ−ＯＮでアシル化すると、化合物Ｉ３を与えることができる。
【０２２８】
【化２９】
2010506928.tif 000033
【０２２９】
化合物Ｉ４を、酸塩化物化合物Ｉ５でアシル化すると、化合物Ｉ６を与え、次に化合物Ｉ６を鹸化すると（ＬｉＯＨのような試薬を使用して）、カルボン酸化合物Ｉ７を与えることができる。
【０２３０】
【化３０】
2010506928.tif 000034
【０２３１】
適当なカップリング剤、活性剤および溶媒を使用して、化合物Ｉ３を化合物Ｉ７にカップリングさせることにより、化合物Ｉ８を調製することができる。化合物Ｉ８のＢｏｃ保護基を酸性条件下で外すと、遊離アミン化合物Ｉ９を与えることができる。
【０２３２】
【化３１】
2010506928.tif 000035
【０２３３】
化合物Ａ２の、ｎ−ブチルリチウムのような有機金属塩基との処理、次に二酸化炭素との反応によりカルボキシル化ホスホン酸エステル化合物Ｉ１０を与えることができる。
【０２３４】
【化３２】
2010506928.tif 000036
【０２３５】
化合物Ｉ１０をチオニルクロリドとの処理によりその酸塩化物に転化させ、次にアミン化合物Ｉ９と縮合させると、アミド化合物Ｉ１１を与えることができる。
【０２３６】
【化３３】
2010506928.tif 000037
【０２３７】
化合物Ｉ１１をブロモトリメチルシランを使用して脱アルキル化し、ＨＣｌで処理すると化合物Ｉ１２を与えた。
【０２３８】
スキームＪ
スキームＪは本発明を表す化合物の調製法を表す。
【０２３９】
【化３４】
2010506928.tif 000038
【０２４０】
そのＲ３がアルコキシカルボニル置換基である化合物Ｊ１を、水素化物源の存在下で、対応するアルコール化合物Ｊ２に還元させることができる。
【０２４１】
【化３５】
2010506928.tif 000039
【０２４２】
化合物Ｊ２をアルデヒド化合物Ｊ３に酸化させることができる。
【０２４３】
【化３６】
2010506928.tif 000040
【０２４４】
ウィッティッヒ試薬との化合物Ｊ３の反応が、アルケン化合物Ｊ４を与える。
【０２４５】
【化３７】
2010506928.tif 000041
【０２４６】
化合物Ｊ４の鹸化がカルボン酸化合物Ｊ５を与える。
【０２４７】
【化３８】
2010506928.tif 000042
【０２４８】
化合物Ｊ５を前記のような適当なカップリング剤の存在下で、ベンジルアミンのようなアミンとカップリングさせると、アミド化合物Ｊ６を与えることができる。
【０２４９】
【化３９】
2010506928.tif 000043
【０２５０】
化合物Ｊ６を、スキームＡで前記の方法を使用して脱アルキル化すると、化合物Ｊ７を生成することができる。
【０２５１】
あるいはまた、そのＲ３がアルコキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である本発明の他の化合物を化合物Ｊ２から誘動することができる。化合物Ｊ２のヒドロキシ基を当業者に知られた試薬および方法を使用してアルキル化すると、そのＲ３がアルコキシである化合物を与えることができる。
【０２５２】
あるいはまた、化合物Ｊ２のヒドロキシ基を、イソシアネートのような、当業者に知られた種々のアシル化剤と反応させると、そのＲ３がカルバメートである本発明の化合物に到達することができる。
【０２５３】
スキームＫ
スキームＫは本発明を表す化合物の調製法を表す。
【０２５４】
【化４０】
2010506928.tif 000044
【０２５５】
スキームＫに示されるように、化合物Ｊ３を酸性条件下で、水素化物源の存在下で、種々のアミンと反応させると、化合物Ｋ１を生成することができる。
【０２５６】
【化４１】
2010506928.tif 000045
【０２５７】
スキームＡに記載の方法による化合物Ｋ１の脱アルキル化が化合物Ｋ２を与える。
【０２５８】
スキームＬ
そのＲ３が前記に定義の通りの−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙであり、そして前記Ｃｙが窒素原子を介して結合されている、本発明を表す化合物の調製がスキームＬに示される。
【０２５９】
【化４２】
2010506928.tif 000046
【０２６０】
化合物Ｊ１を塩基性条件下で鹸化すると、化合物Ｌ１（式中、環Ａはフェニルまたはナフチルである）を与えることができる。
【０２６１】
【化４３】
2010506928.tif 000047
【０２６２】
化合物Ｌ１をチオニルクロリドで処理すると、化合物Ｌ２を与えることができる。
【０２６３】
【化４４】
2010506928.tif 000048
【０２６４】
化合物Ｌ２を置換アミン（式中Ｃｙは前記に定義の通りである）と反応させると、化合物Ｌ３を与えることができる。
【０２６５】
【化４５】
2010506928.tif 000049
【０２６６】
前記の方法を使用する化合物Ｌ３の脱アルキル化が化合物Ｌ４を与える。
【０２６７】
スキームＭ
スキームＭは、そのＲ５およびＲ６が本明細書に定義された通りの、適当に置換されたアルコキシ置換基である、本発明を表す化合物の調製法を表す。
【０２６８】
【化４６】
2010506928.tif 000050
【０２６９】
そのＲ５が水素であり、Ｒ６がヒドロキシである、式Ｍ１の化合物を、ＭＳＮＴ（１−（メシチレン−２−スルホニル）−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール）の存在下で適当に置換されたアルコールとカップリングさせると、そのＲ５が本明細書で定義された通りの置換アルキルであり、そしてＲ６が置換アルコキシである式Ｍ２の化合物を与えることができる。
【０２７０】
あるいはまた、式Ｍ１の化合物を適当に置換されたアルキル化剤を使用して処理すると、ホスホン酸の片方または両方のヒドロキシ基のいずれかがアルキル化されている本発明の化合物を与えることができる。その場合のアルキル化剤は、Ｒ５またはＲ６に対して定義された通りに、場合により置換されていてもよいアルキル置換基であり、そして前記アルキル置換基は離脱基で置換されている。離脱基はハロゲン化物、トシラート、等を含む、求核置換の方向に活性化される置換基と定義される。
【０２７１】
スキームＮ
スキームＮは、そのＲ５およびＲ６（Ｒ６がアルコキシである時）が、それら両方が結合されている原子と一緒になって、単環式環を形成する、本発明を表す化合物の調製を表す。
【０２７２】
【化４７】
2010506928.tif 000051
【０２７３】
式Ｎ１（式中ｓは０、１または２である）のジオールをジクロロホスファイト（式中Ｒｃはベンジル−または低級アルキル−である）で処理すると、式Ｎ２の環式ホスホネートを形成することができる。
【０２７４】
【化４８】
2010506928.tif 000052
【０２７５】
式Ｎ２の化合物を式Ｂ２の化合物と還流条件下で縮合すると、式Ｎ３の化合物を形成することができる。
【０２７６】
【化４９】
2010506928.tif 000053
【０２７７】
式Ｎ３の化合物の式Ｎ４の化合物への処理を、スキームＡに記載の方法を使用して達成することができる。
【０２７８】
特別の合成実施例
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示され、その後に示される請求項中に示される本発明をいかなる方法でも限定することは意図されず、またそのように解釈してはならない。示される中間体はまた、本発明の更なる化合物を生成するためのその後の実施例に使用することができる。いずれの反応においても、得られる収量を最適化することは試みなかった。当業者は、反応時間、温度、溶媒および／または試薬における定常的変更によりこのような収量をいかに増加させるかを知ると考えられる。
【０２７９】
すべての化学薬品は営業的供給会社から入手され、更に精製せずに使用された。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ（Ｒ）３００Ｂ（３００ＭＨｚプロトン）またはＢｒｕｋｅｒ（Ｒ）ＡＭ−４００（４００ＭＨｚプロトン）分光計上で、内部基準としてＭｅ４Ｓｉを使用して記録した（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｍ＝多重項、ｔ＝三重項、ｂｒ＝広域）。ＥＳ−ＭＳをＭｉｃｒｏｍａｓｓ（Ｒ）質量分析計またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｒ）ＨＰＬＣ質量分析計上で記録した。ＴＬＣをＷｈａｔｍａｎ（Ｒ）２５０−μｍ  シリカゲルプレートにより実施した。分取ＴＬＣをＡｎａｌｔｅｃｈ（Ｒ）テーパードシリカゲルＧＦプレートを使用して実施した。分取ＨＰＬＣ分離を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００Ａ  Ｃ１８カラム（２５ｃｍ  ｘ  ５０ｍｍ、または１０ｃｍ  ｘ  ２１．２ｍｍ）を使用し、ＣＨ３ＣＮ／水／０．２％  ＴＦＡの勾配を使用して、Ｇｉｌｓｏｎ（Ｒ）ＨＰＬＣ上で実施し；分析的ＨＰＬＣ分離をＳｕｐｅｌｃｏ（Ｒ）ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム（５ｃｍ  ｘ  ２．１ｍｍ）またはＹＭＣ（Ｒ）Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ  Ｈ８０  Ｓ４カラム（５ｃｍ  ｘ  ２ｍｍ）上で、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ（Ｒ）１１００  ＵＶ検出装置上の２２０ｎｍと２５４ｎｍにおける検出を使用して実施した。使用された勾配は６分間に１０％〜９０％  ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％  ＴＦＡであった。記録された純度率のデータは２２０ｎｍのデータに基づく。微量分析はＲｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．により実施された。
【０２８０】
実施例１
［ベンゾフラン−３−イル−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸（化合物１）
化合物１ｄを以下のように、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、４０（１７）２７０６−２７２５に記載の方法に従って調製した。
【０２８１】
【化５０】
2010506928.tif 000054
【０２８２】
化合物１ａを室温でＴＥＡおよびＴＨＦの存在下でエチルプロピオラートと反応させると化合物１ｂを与えた。
【０２８３】
【化５１】
2010506928.tif 000055
【０２８４】
化合物１ｂを、ＤＭＦ中Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰＰＨ３および塩基ＮａＨＣＯ３の存在下で、１１０℃で１６ｈ反応させると、化合物１ｃを与えた。
【０２８５】
【化５２】
2010506928.tif 000056
【０２８６】
化合物１ｃを、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中）と反応させ、放置してＲＴに暖めると、単離されない中間体を与えた。中間体を−０℃でＰＰｈ３Ｂｒ２およびＣＣｌ４の存在下で反応させると、化合物１ｄを与えた。
【０２８７】
【化５３】
2010506928.tif 000057
【０２８８】
化合物１ｄ（０．２９ｇ；１．３６ミリモル）の溶液（１０ｍＬの無水トルエン中）に、トリエチルホスファイト（１．３５ｍＬ；７．８ミリモル）を添加し、溶液を合計２３ｈ還流加熱した。反応物を高真空下（＜０．５ｍＴｏｒｒ）、９０℃で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により精製すると、０．３０ｇの化合物１ｅを透明な粘性油として与えた（ＨＰＬＣ：１００％  ３．０９分；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋＝２６９）。
【０２８９】
【化５４】
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【０２９０】
Ａｒ下、-７８℃におけるｎ−ブチルリチウム（１．４９ミリモル）の溶液（７ｍＬの無水  ＴＨＦ中）に、化合物１ｅ（０．３０ｇ；１．１０ミリモル）の溶液（７ｍＬの無水  ＴＨＦ中）を滴下した。黄色の溶液を-７８℃で４５分間撹拌し、２−ナフチルイソシアネート化合物１ｆ（０．２０ｇ；１．２１ミリモル）の混合物（７ｍＬの無水  ＴＨＦ中）を滴下した。反応物をドライアイス／アセトン浴中で２ｈ放置して、緩徐に暖め、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。混合物をｒｔに暖め、明確な２層が現れるまで水を添加した。層を分離し、水画分を５ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合せた有機物を１０ｍＬの生理食塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。混合物を濾過し、有機物を減圧下濃縮し、粗生成物をＭｅＣＮで摩砕すると、化合物１ｇ（０．２９ｇ）を白色固体として与えた。ＨＰＬＣ：１００％  ３．９３分．保持時間；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋＝４３８．
【０２９１】
【化５５】
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【０２９２】
化合物１ｇ（０．２９ｇ；０．６５ミリモル）の溶液（５ｍＬの無水ピリジン中）にＴＭＳ−Ｂｒ（０．６９ｍＬ；５．２４ミリモル）を３回に分けて、１５分、間をあけて、添加した。９０分の総反応時間後、反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨおよび１Ｎ  ＨＣｌを添加すると透明な溶液を与えた。溶液を濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ中で１ｈ撹拌した。固形物を回収し、Ｎ２下の濾過漏斗中で乾燥し、次にＭｅＣＮ中に再懸濁させ、４５分間乾燥し、次に回収した。同様な方法で濾液から第２の生成物を単離し、合せた生成物を少量のＭｅＯＨ中に再懸濁させ、そしてトロメサミン（１当量；６３ｍｇ）を添加すると、透明な溶液を生成した。溶液を濾過し、減圧下濃縮し、粗製の塩を少量のＥｔＯＡｃを含むＭｅＣＮから再結晶すると、白色粉末として化合物１を与えた。ＨＰＬＣ：３．７５分．保持時間；ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝３８２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２１．８Ｈｚ）、７．１２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、１１．４４（ｓ、１Ｈ）．
【０２９３】
実施例１の方法および当業者に知られた適当な出発材料、試薬および条件を使用して、本発明を表す他の化合物またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、多形体または製薬学的に許容されうる塩：
【０２９４】
【表３】
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を調製することができる。      
【０２９５】
生物学的実験的実施例
セリンプロテアーゼインヒビターとしての、そして特に、炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害の処置に有用なチマーゼインヒビターとしての本発明の化合物の有用性を、本明細書に記載の方法に従って決定することができる。
【０２９６】
実施例１
酵素−触媒加水分解アッセイ
酵素触媒加水分解の速度を、ヒトの皮膚のチマーゼ（（Ｃｏｒｔｅｘ  Ｂｉｏｃｈｅｍ）、発色性基質（Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐＮａ）（Ｂａｃｈｅｍ）［水性バッファー（４５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１８００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ８．０）中］およびミクロプレート読み取り装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、分光光度法で測定した。ＩＣ５０実験を、酵素および基質濃度を固定（１０ｎＭ  酵素、０．７ｍＭ  基質）し、そしてインヒビターの濃度を変えることにより実施した。ソフトウェアプログラムＳｏｆｔｍａｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、３７℃で３０分間、インヒビターを伴い、そして伴わずに、酵素の添加時の４０５ｎＭにおける吸光の変化を監視した。インヒビターを伴ったサンプルに対する、それを伴わないサンプルの、最初の反応勾配を比較することにより、抑制率を計算した。
【０２９７】
チマーゼインヒビターとしての化合物１に対するＩＣ５０値（２．５４±０．５６μＭ；Ｎ＝４）は４パラメーターフィット記号論理学モデルを使用して決定した。
【０２９８】
具体化の目的のために提供された実施例を伴う、以上の明細は、本発明の原理を教示するが、本発明の実施は、以下の請求項及びそれらの同等物の範囲内に入るようなすべての通常の変更物、翻案物及び／又は修飾物を含むことが理解されるであろう。
【国際調査報告】
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