(57)【要約】本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な新規フェネチルアミド化合物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的組成物、および種々の疾患の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。また本発明は、Ｒａｆ−キナーゼの有効な阻害剤である化合物を提供する。これらの化合物は、インビトロおよびインビボでキナーゼ活性を阻害するのに有用であり、種々の細胞増殖疾患の処置に特に有用である。2010502706.tif 000074
2010502706.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化５８】
2010502706.tif 000060
またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ）において：
Ｇは、−Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｆ）−であり、ここでＧは、Ｌ１に対してメタ位またはパラ位で環Ａに結合しており；
Ｌ１は、−［Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）］ｍ−Ｃ（Ｒｊ）（Ｒｋ）−であり；
環Ａは、０〜２個のＲａａで置換されており；
環Ｂは、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリダジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−ピロリル、および３−ピロリルからなる群より選択される５員または６員のヘテロアリール環であり；
環Ｂは、その置換可能な環炭素原子上で、０〜２個のＲｂｂおよび０〜２個のＲ８ｂで置換されており；
各Ｒｂｂは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり；
各Ｒ８ｂは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群より選択され；
環Ｂにおける各置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１〜４脂肪族、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、またはアリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルで置換されており；
環Ｂにおける１つの環窒素は、必要に応じて酸化されており；
環Ｃは、５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、０〜３個の環窒素原子、ならびに必要に応じて、酸素および硫黄から選択される１つのさらなる環ヘテロ原子を有し；
環Ｃは、その置換可能な環炭素原子上で、０〜２個のＲｃｃおよび０〜２個のＲ８ｃで置換されており；
各Ｒｃｃは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または必要に応じて置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか；あるいは２つの隣接するＲｃｃが、介在する環原子と一緒になって、縮合環Ｅを形成し；
各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、およびハロからなる群より選択され；
環Ｃにおける各置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、または−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、もしくは必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール環で必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族で置換されており；
環Ｃにおける１つの環窒素原子は、必要に応じて酸化されており；
環Ｅは、５員または６員の芳香族環または非芳香族環であり、該環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より独立して選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し；
環Ｅにおける各置換可能な飽和炭素原子は、非置換であるか、あるいは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５）２、または−Ｒｅｅで置換されており；
環Ｅにおける各置換可能な不飽和炭素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｒｅｅで置換されており；
各Ｒｅｅは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
環Ｅにおける各置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１〜４脂肪族、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、またはアリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルで置換されており；
環Ｅにおける１つの環窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて酸化されており；
Ｒａａは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または必要に応じて−ＯＲ５もしくは−Ｎ（Ｒ４）２で置換されたＣ１〜４脂肪族もしくはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり、ただし、１個以下のＲａａは−ＯＨであり；
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であり；
Ｒｅは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、もしくはＣ１〜４フルオロ脂肪族であるか；またはＲｄおよびＲｅは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員のシクロ脂肪族環もしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒｆは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒｇは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり、そしてＲｈは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）であるか；またはＲｇおよびＲｈは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員のシクロ脂肪族環を形成し；
Ｒｊは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり、そしてＲｋは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、もしくは−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）であるか；またはＲｊおよびＲｋは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員のシクロ脂肪族環を形成するか；あるいは
ＲｇおよびＲｊは、各々、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり、そしてＲｋおよびビシナルＲｈは、介在する炭素原子と一緒になって、３員〜６員のシクロ脂肪族環を形成し；
各Ｒ４は独立して、水素または必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であるか；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ４は、該窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された４員〜８員のヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環は、該窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ５は独立して、水素または必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であり；そして
各Ｒ６は、独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基、またはヘテロアリール基であり；そして
ｍは１または２であり；
ただし、環Ｃが置換または非置換のフェニルであり、そしてＧ１がパラ位の−ＣＨ２−である場合、環Ｂは、置換または非置換のイミダゾリル以外のものである、
化合物。
【請求項２】
以下の特徴：
（ａ）各Ｒａａが独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）であること；
（ｂ）ＲｈおよびＲｋが各々独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４フルオロアルキルであること；
（ｃ）Ｌ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であること；ならびに
（ｄ）Ｇが−Ｏ−または−ＮＨ−であること、
のうちの１つ以上により特徴付けられる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒｂｂは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂ、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｔ１は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖には、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−が必要に応じて介在しており、そしてＴ１またはその一部は、３員〜７員環の一部分を必要に応じて形成し；
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−であり；
各Ｒ１ｂは独立して、必要に応じて置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環または脂環式環であり；
各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり；
各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より選択され；
各Ｒ３ｂは独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族であるか、あるいは同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒ３ｂは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員のシクロ脂肪族環を形成し；そして
各Ｒ７は独立して、必要に応じて置換されたアリール環またはヘテロアリール環である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂが、必要に応じて置換されたピリミジニル、ピリジル、またはＮ−オキシドピリジルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記環Ｂにおける置換可能な環炭素原子が、０〜１個のＲｂｂおよび０〜１個のＲ８ｂで置換されており；
Ｒｂｂが、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂ、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｔ１は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキレン鎖であり、該置換基は、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より選択され該アルキレン鎖には、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−が必要に応じて介在しており；
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−であり；
各Ｒ１ｂは、独立して、必要に応じて置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環または脂環式環であり；
各Ｒ２ｂは、独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり；そして
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群より選択される、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩ）：
【化５９】
2010502706.tif 000061
を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２に記載の化合物であって式（ＩＩ）において：
Ｇは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｘ１とＸ２との両方がＮではなく；
環Ｂにおける１つの環窒素は、必要に応じて酸化されており；
Ｒｂｂは、ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５からなる群より選択され；
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群より選択され；
ｇは、０または１であり；そして
ｈは、０または１である、
化合物。
【請求項７】
Ｒｂｂが、ハロ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｎ（Ｒ４ｘ）ＳＯ２Ｒ６ｘ、−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、および−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＯＲ５ｘからなる群より選択され；
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、そのアリール部分は、必要に応じて置換され得；
Ｒ４ｚは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、もしくはヘテロシクリル環であるか；あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｚは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された４員〜８員のヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環は、該窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、もしくはヘテロシクリル環であり；そして
各Ｒ６ｘは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、もしくはヘテロシクリル環である、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｂｂが、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＣＯＮＨ（Ｒ４ｚ）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ５ｘ）、および−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化６０】
2010502706.tif 000062
を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２に記載の化合物であって、式（ＩＩ）において：
Ｇは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｘ１とＸ２との両方がＮではなく；
環Ｂにおける１つの環窒素は、必要に応じて酸化されており；
Ｒｂｂは、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂであり；
Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−であり；
Ｔ１は、−Ｆ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３フルオロアルキルで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキレン鎖であり；
Ｒ１ｂは、必要に応じて置換されたＣ３〜６脂環式環あるいは必要に応じて置換されたフェニル環、ピロリル環、イミダゾリル環、オキサゾリル環、チアゾリル環、イソオキサゾリル環、イソチアゾリル環、ピラゾリル環、トリアゾリル環、テトラゾリル環、オキサジアゾリル環、チアジアゾリル環、ピロリニル環、イミダゾリニル環、ピラゾリニル環、ピロリジニル環、イミダゾリジニル環、ピラゾリジニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環、ピペラジニル環、ピリジル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、またはテトラヒドロピリミジニル環であり；
Ｒ２ｂは、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、または−ＯＲ５であり；
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群より選択され；
ｇは、０または１であり；そして
ｈは、０または１である、
化合物。
【請求項１０】
Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−、または−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−であり；
Ｒ１ｂは、必要に応じて置換されたＣ３〜６脂環式もしくは必要に応じて置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり；そして
Ｒ２ｂは、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＮＲ４ｘＣ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−ＯＲ５ｘであり；
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、そのアリール部分は、必要に応じて置換され得；
Ｒ４ｚは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、もしくはヘテロシクリル環であるか；あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｚは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された４員〜８員のヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環は、該窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有し；そして
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、もしくはヘテロシクリル環．である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１およびＸ２が各々ＣＨであり、そしてＶ１が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｂｂが、
【化６１】
2010502706.tif 000063
からなる群より選択され；
ｓが２または３であり；
ｔが１、２、または３であり；そして
ｖが０、１、２、または３である、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）：
【化６２】
2010502706.tif 000064
を有する請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（ＩＩ）において：
Ｇは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｘ１とＸ２との両方がＮではなく；
環Ｂにおける１つの環窒素は、必要に応じて酸化されており；
Ｒｂｂは、−Ｔ１−Ｒ１ｂまたは−Ｔ１−Ｒ２ｂであり；
Ｔ１は、−Ｆ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３フルオロアルキルで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖には、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−が必要に応じて介在しており；
Ｒ１ｂは、必要に応じて置換されたＣ３〜６脂環式環または必要に応じて置換されたフェニル環、ピロリル環、イミダゾリル環、オキサゾリル環、チアゾリル環、イソオキサゾリル環、イソチアゾリル環、ピラゾリル環、トリアゾリル環、テトラゾリル環、オキサジアゾリル環、チアジアゾリル環、ピロリニル環、イミダゾリニル環、ピラゾリニル環、ピロリジニル環、イミダゾリジニル環、ピラゾリジニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環、ピペラジニル環、ピリジル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、もしくはテトラヒドロピリミジニル環であり；
Ｒ２ｂは、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ５または−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２であり；
Ｒ８ｂが、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群より選択され；
ｇは、０または１であり；そして
ｈは、０または１である、
化合物。
【請求項１４】
Ｒｂｂは、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ２ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｙからなる群より選択され；
Ｒ１ｘは、必要に応じて置換されたフェニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはピロリジニル環であり；
Ｒ２ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）であり；
Ｒ２ｙは、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＮＲ４ｘＣ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−Ｒ５ｘまたは−ＯＲ５ｘであり；
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、そのアリール部分は、必要に応じて置換され得；
Ｒ４ｚは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、もしくはヘテロシクリル環であるか；あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｚは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたモルホリニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、またはピロリジニル環を形成し；
Ｒ５ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、そのアリール部分は、必要に応じて置換されており；
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群より選択され；
ｑは、各存在において独立して、１、２、または３であり；そして
ｓは、２または３である、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）：
【化６３】
2010502706.tif 000065
を有する請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（ＩＩＩ）において：
Ｇは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｘ１とＸ２との両方がＮではなく；
環Ｂにおける１つの環窒素は、必要に応じて酸化されており；
環Ｄは、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環または脂環式環であり；
環Ｄにおける各置換可能な飽和炭素原子は、非置換であるか、あるいは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−Ｒ５、または−Ｒｄｄで置換されており；
環Ｄにおける各置換可能な不飽和炭素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｒｄｄで置換されており；
環Ｄにおける各置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２（ＮＲ４）２、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、または必要に応じてＲ３もしくはＲ７で置換されたＣ１〜４脂肪族で置換されており；
環Ｄにおける１つの環窒素原子は、必要に応じて酸化されており；
各Ｒｄｄは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または必要に応じて置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群より選択され；そして
ｇは、０または１である、
化合物。
【請求項１６】
環Ｄが、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびテトラヒドロピリミジニルからなる群より選択される、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ｄが、０〜１個のＲｄｄおよび０〜１個のＲ８ｄで置換されており；
Ｒｄｄが、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｄ、−Ｒ２ｄ、−Ｔ３−Ｒ１ｄ、−Ｔ３−Ｒ２ｄ、−Ｖ３−Ｔ３−Ｒ１ｄ、および−Ｖ３−Ｔ３−Ｒ２ｄからなる群より選択され；
Ｔ３が、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキレン鎖であり、該置換基は、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より選択され；
Ｖ３が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−であり；
各Ｒ１ｄが独立して、必要に応じて置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環または脂環式環であり；
各Ｒ２ｄが独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり；そして
Ｒ８ｄが、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、または−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２である、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ２ｄが独立して、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、および−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２からなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ｄが、
【化６４】
2010502706.tif 000066
からなる群より選択され；
Ｒｖは、水素、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、または必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒｗは、水素、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり；
各Ｒｘは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり；
Ｒｙは、水素、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり；
各Ｒｚは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；そして
Ｔ３は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキレン鎖であり、該置換基は、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より選択される、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
環Ｄが、
【化６５】
2010502706.tif 000067
からなる群より選択され；
Ｒｖは、水素、必要に応じて置換されたフェニル基、ピリジル基、もしくはピリミジニル基、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ２ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｙであり；
Ｒｗは、水素、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり；
各Ｒｘは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、または−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ５ｘであり；
Ｒｙは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）であり；
各Ｒｚは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
各Ｒ１ｘは独立して、必要に応じて置換されたフェニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはピロリジニル環であり；
各Ｒ２ｘは独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）であり；
各Ｒ２ｙは独立して、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＮＲ４ｘＣ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−Ｒ５ｘまたは−ＯＲ５ｘであり；
各Ｒ４ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、そのアリール部分は、必要に応じて置換され得；
各Ｒ４ｚは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、もしくはヘテロシクリル環であるか；あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｚは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された４員〜８員のヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環は、該窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、もしくはヘテロシクリル環であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｑは、各存在において独立して、１、２、または３であり；
ｒは１または２であり；そして
ｓは、２または３である、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１およびＸ２の各々がＣＨであり；そして
環Ｄが、
【化６６】
2010502706.tif 000068
からなる群より選択される、
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
環Ｃが、必要に応じて置換されたフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、環Ｃにおける１つの環窒素原子は、必要に応じて酸化されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
各Ｒｃｃは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｃ、−Ｒ２ｃ、−Ｔ２−Ｒ２ｃ、および−Ｔ２−Ｒ１ｃからなる群より選択されるか；あるいは２つの隣接するＲｃｃが、介在する環原子と一緒になって、縮合環Ｅを形成し；
Ｔ２は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖には、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−が必要に応じて介在しており、そしてＴ２またはその一部は、３員〜７員環の一部分を必要に応じて形成し；
各Ｒ１ｃは独立して、必要に応じて置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環または脂環式環であり；
各Ｒ２ｃは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり；
各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より選択され；
各Ｒ３ｂは独立して、必要に応じてＲ３ａもしくはＲ７で置換されたＣ１〜３脂肪族であるか、または同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒ３ｂは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員のシクロ脂肪族環を形成し；そして
各Ｒ７は独立して、必要に応じて置換されたアリール環またはヘテロアリール環である、
請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
環Ｃは、０〜２個のＲｃｃで置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり；そして
各Ｒｃｃは独立して、−ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）からなる群より選択されるか、あるいは２つの隣接するＲｃｃが、介在する環原子と一緒になって、必要に応じて置換された縮合環Ｅを形成する、
請求項２に記載の化合物。
【請求項２５】
環Ｃは、０〜２個のＲｃｃおよび０〜１個のＲ８ｃで置換されたフェニルであり；
各Ｒｃｃは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ２ｃおよび−Ｔ２−Ｒ２ｃからなる群より選択されるか；あるいは２つの隣接するＲｃｃが、介在する環原子と一緒になって、縮合環Ｅを形成し；
Ｔ２は、必要に応じて−Ｆ、Ｃ１〜４脂肪族、およびＣ１〜４フルオロ脂肪族から独立して選択される１個または２個の基で置換されたＣ１〜４アルキレン鎖であり；そして
各Ｒ２ｃは独立して、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり；そして
各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、およびハロからなる群より選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項２６】
各Ｒｃｃは独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５ｘ）＝Ｃ（Ｒ５ｘ）（Ｒ５ｙ）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５ｙ、−ＯＲ５ｙ、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、または１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族もしくはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり、該置換基は、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択されるか；あるいは２つの隣接するＲｃｃが、介在する環原子と一緒になって、縮合環Ｅを形成し；
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、もしくはアリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ４ｘが、該窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された４員〜８員のヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環は、該窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有し；
Ｒ４ｙは、水素、アリール部分が必要に応じて置換され得るＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、もしくはヘテロシクリル環であるか、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）２からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４フルオロアルキルであるか；あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された４員〜８員のヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環は、該窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、もしくはヘテロシクリル環であり；
各Ｒ５ｙは独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、アリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）２からなる群より独立して選択される１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４フルオロアルキルであり；そして
各Ｒ６ｘは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、もしくはヘテロシクリル環である、
請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ｃが、
【化６７】
2010502706.tif 000069
からなる群より選択され；
各Ｒｃｃは独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５ｘ）＝Ｃ（Ｒ５ｘ）（Ｒ５ｙ）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５ｙ、−ＯＲ５ｙ、−ＳＲ６ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族もしくはＣ１〜４フルオロ脂肪族であるか；あるいは２つの隣接するＲｃｃが、介在する環原子と一緒になって、縮合環Ｅを形成し；
Ｒｃ’は、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり；そして
Ｒ８ｃは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはハロである、
請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
環Ｃが、
【化６８】
2010502706.tif 000070
【化６９】
2010502706.tif 000071
からなる群より選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
式（ＩＶ）：
【化７０】
2010502706.tif 000072
を有する請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（ＩＶ）において：
Ｇは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｘ１とＸ２との両方がＮではなく；
環Ｂにおける１つの環窒素は、必要に応じて酸化されており；
環Ａは、０〜２個のＲａａで置換されており；
各Ｒａａは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり；
Ｒｂｂは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂ、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｔ１は、必要に応じて−Ｆ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３フルオロアルキルで置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖には、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−が必要に応じて介在しており；
Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−であり；
Ｒ１ｂは、必要に応じて置換されたＣ３〜６脂環式環もしくは必要に応じて置換されたフェニル環、ピロリル環、イミダゾリル環、オキサゾリル環、チアゾリル環、イソオキサゾリル環、イソチアゾリル環、ピラゾリル環、トリアゾリル環、テトラゾリル環、オキサジアゾリル環、チアジアゾリル環、ピロリニル環、イミダゾリニル環、ピラゾリニル環、ピロリジニル環、イミダゾリジニル環、ピラゾリジニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環、ピペラジニル環、ピリジル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、またはテトラヒドロピリミジニル環であり；
Ｒ２ｂは、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ５または−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２であり；
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群より選択され；
各Ｒｃｃは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ２ｃおよび−Ｔ２−Ｒ２ｃからなる群より選択されるか；あるいは２つの隣接するＲｃｃは、介在する環原子と一緒になって、縮合環Ｅを形成し；
Ｔ２は、必要に応じて−Ｆ、Ｃ１〜４脂肪族、およびＣ１〜４フルオロ脂肪族から独立して選択される１個または２個の基で置換されたＣ１〜４アルキレン鎖であり；そして
各Ｒ２ｃは独立して、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり；
各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、およびハロからなる群より選択され；
各Ｒ７は独立して、必要に応じて置換されたアリール環またはヘテロアリール環であり；
ｇは、０または１であり；
ｈは、０または１であり；
ｊは、０または１であり；そして
ｋは、０、１、または２である、
化合物。
【請求項３０】
Ｘ１およびＸ２の各々がＣＨであり；
環Ａは、置換基Ｒａａを有さず；
各Ｒｃｃは独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５ｘ）＝Ｃ（Ｒ５ｘ）（Ｒ５ｙ）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５ｙ、−ＯＲ５ｙ、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族もしくはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはアリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ４ｘが、該窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された４員〜８員のヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環は、該窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有し；
Ｒ４ｙは、水素、アリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、もしくはヘテロシクリル環、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）２からなる群より独立して選択される１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４フルオロアルキルであるか；あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された４員〜８員のヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環は、該窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、もしくはヘテロシクリル環であり；
各Ｒ５ｙは独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、アリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）２からなる群より独立して選択される１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４フルオロアルキルであり；そして
各Ｒ６ｘは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、もしくはヘテロシクリル環である、
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
表１に列挙される化合物から選択される化合物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項３３】
ヒト患者に投与するために処方されている、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
ヒト障害の処置または予防のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
前記障害が、Ｒａｆキナーゼ活性により引き起こされるか、媒介されるか、または増悪されることを特徴とする、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
癌の処置を必要とする患者において癌を処置するための方法であって、該方法は、該患者に、式（Ｉ）の化合物：
【化７１】
2010502706.tif 000073
またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式（Ｉ）において：
Ｇは、−Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｆ）−であり、ここでＧは、Ｌ１に対してメタ位またはパラ位で環Ａに結合しており；
Ｌ１は、−［Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）］ｍ−Ｃ（Ｒｊ）（Ｒｋ）−であり；
環Ａは、０〜２個のＲａａで置換されており；
環Ｂは、５員または６員のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１個〜３個の環窒素原子、ならびに必要に応じて、酸素および硫黄から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を有し；
環Ｂは、その置換可能な環炭素原子上で、０〜２個のＲｂｂおよび０〜２個のＲ８ｂで置換されており；
各Ｒｂｂは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または必要に応じて置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；
各Ｒ８ｂは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群より選択され；
環Ｂにおける各置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１〜４脂肪族、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、またはアリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルで置換されており；
環Ｂにおける１つの環窒素は、必要に応じて酸化されており；
環Ｃは、５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、０〜３個の環窒素原子、ならびに必要に応じて、酸素および硫黄から選択される１つのさらなる環ヘテロ原子を有し；
環Ｃは、その置換可能な環炭素原子上で、０〜２個のＲｃｃおよび０〜２個のＲ８ｃで置換されており；
各Ｒｃｃは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または必要に応じて置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか；あるいは２つの隣接するＲｃｃが、介在する環原子と一緒になって、縮合環Ｅを形成し；
各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、およびハロからなる群より選択され；
環Ｃにおける各置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、または必要に応じて−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、もしくは必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール環で置換されたＣ１〜４脂肪族で置換されており；
環Ｃにおける１つの環窒素原子は、必要に応じて酸化されており；
環Ｅは、５員または６員の芳香族環または非芳香族環であり、該環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より独立して選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し；
環Ｅにおける各置換可能な飽和炭素原子は、非置換であるか、あるいは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５）２、または−Ｒｅｅで置換されており；
環Ｅにおける各置換可能な不飽和炭素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｒｅｅで置換されており；
各Ｒｅｅは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
環Ｅにおける各置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１〜４脂肪族、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、またはアリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルで置換されており；
環Ｅにおける１つの環窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて酸化されており；
Ｒａａは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲ５もしくは−Ｎ（Ｒ４）２で必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族もしくはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり、ただし、１個以下のＲａａは−ＯＨであり；
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であり；
Ｒｅは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であるか；またはＲｄおよびＲｅは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員のシクロ脂肪族環もしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒｆは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒｇは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり、そしてＲｈは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）であるか；あるいはＲｇおよびＲｈは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員のシクロ脂肪族環を形成し；
Ｒｊは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、もしくはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり、そしてＲｋは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であるか；またはＲｊおよびＲｋは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員のシクロ脂肪族環を形成するか；あるいは
ＲｇおよびＲｊは、各々、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり、そしてＲｈおよびＲｋは、介在する炭素原子と一緒になって、３員〜６員のシクロ脂肪族環を形成し；
各Ｒ４は独立して、水素または必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であるか；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ４は、該窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された４員〜８員のヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環は、該窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ５は独立して、水素または必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であり；そして
各Ｒ６は、独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基、またはヘテロアリール基であり；そして
ｍは、１または２である、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（関連出願）
本願は、２００６年９月７日に出願された、米国仮特許出願番号６０／８４２，９３１からの優先権を主張する。この米国仮特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤、特に、Ｒａｆ−キナーゼの阻害剤に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含む薬学的組成物、および種々の疾患の処置にこの組成物を用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
プロテインキナーゼは、ヌクレオシドトリホスフェートからタンパク質アクセプター上のＳｅｒ、ＴｈｒまたはＴｙｒ残基にホスフェート基を移動させる、構造的に関連する酵素を含む大きなグループのファミリーである。多くの細胞内機能（ＤＮＡ複製、細胞周期の進行、エネルギー代謝、および細胞の成長および分化を含む）は、プロテインキナーゼによって媒介される可逆的なプロテインホスホリル化事象によって制御される。さらに、プロテインキナーゼ活性は、多くの疾患状態（癌を含む）と関連がある。今日までに知られている１００を超える優性癌遺伝子の中で、多くのエンコードレセプターおよび細胞質チロシンキナーゼがヒトの癌で変異し、および／または過剰発現することが知られている（非特許文献１）。したがって、近年ではプロテインキナーゼを標的としてかなりの量の薬物が開発されており、いくつかのプロテインキナーゼ阻害剤が規制当局の許可を受けている（非特許文献２；非特許文献３にまとめられている）。
【０００４】
細胞内シグナル化経路は成長因子／サイトカイン刺激に応答して活性化され、増殖、分化、および細胞死等の機能を制御することが知られている（非特許文献４）。レセプターチロシンキナーゼ活性化によって制御されるＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路についての例がある。細胞膜でのＲａｓタンパク質の活性化により、ホスホリル化され、アクセサリー因子およびＲａｆが補充され、これによりホスホリル化が活性化される。Ｒａｆの活性化によりＭＥＫおよびＥＲＫの下流での活性化が起こる。ＥＲＫはいくつかの細胞質基質および核基質を有し（ＥＬＫおよびＥｔｓ−ファミリー転写因子を含む）、細胞成長、生存および移動に関与する遺伝子を調整する（非特許文献５；非特許文献６）。結果として、この経路は、腫瘍細胞増殖および血管新生の重要なメディエーターである。例えば、構造的に活性なＢ−Ｒａｆの過剰発現により形質転換されていない細胞で発癌事象が誘発されることがある（非特許文献７）。例えば、Ｒａｓ変異および／またはＲａｆ変異を活性化することによるこの経路の異常な活性化は、種々の腫瘍種の悪性表現型と関連があることが知られている（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２）。Ｂ−Ｒａｆの変異の活性化は黒色腫の６０〜７０％で見られる。変異したＢ−Ｒａｆ−Ｖ５９９Ｅを有する黒色腫細胞が形質転換され、細胞成長、ＥＲＫシグナル化および細胞の生存能力は変異Ｂ−Ｒａｆの機能に依存する（非特許文献１３）。この変異は歴史的に文献中でＶ５９９Ｅと呼ばれており、変異したバリンは実際には６００位にある（非特許文献７）。
【０００５】
３種のＲａｆイソ型Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１）が存在し、これらはすべてＲａｓの下流エフェクターとして作用する。これらは顕著な配列類似性を示すが、発達においてはっきりと異なる役割を示し、加えて生化学的および機能的にかなりの違いがある。特に、Ｂ−Ｒａｆの高い基礎的なキナーゼ活性は、このイソ型の変異形態のみがヒトの癌で見られるということを説明する。しかし、このイソ型は、ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル化カスケードのＲａｓにより誘発される発癌性の活性化を容易にするという不必要な機能を示す（非特許文献１４）。ＭＥＫ−ＥＲＫ経路を介するＲａｆシグナル化に加え、Ｃ−Ｒａｆ（Ｂ−ＲａｆおよびＡ−Ｒａｆでもあり得る）が抗−アポトーシスタンパク質のＢＨ３ファミリーと相互作用することによって細胞生存に直接関与する代替経路を介してシグナル化することがあるといういくつかの証拠がある（非特許文献１５）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，（２００１）４１１：３５５−３６５
【非特許文献２】Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００４）１１：１５６３
【非特許文献３】Ｄａｎｃｅｙ  ａｎｄ  Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ，（２００３）２：２９６
【非特許文献４】Ｃｈｉｌｏｅｃｈｅｓ  ａｎｄ  Ｍａｒａｉｓ，Ｉｎ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，（２００２）１７９−２０６（Ｌａ  Ｔｈａｎｇｕｅ  ａｎｄ  Ｂａｎｄａｒａ，ｅｄｓ．，Ｔｏｔｏｗａ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ）
【非特許文献５】Ｍａｒａｉｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９９７）２７２：４３７８−４３８３
【非特許文献６】Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ  ａｎｄ  Ｅｙｃｈｅｎｅ，Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ，（２００１）９３−５３−６２
【非特許文献７】Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，（２００４）６４：２３３８−２３４２
【非特許文献８】Ｂｏｓ，Ｈｅｉｎａｔｏｈ  Ｐａｔｈｏｈ，（１９８８）２：５５−６３
【非特許文献９】Ｄｏｗｎｗａｒｄ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，（２００３）３：１１−２２
【非特許文献１０】Ｋａｒａｓａｒｉｄｅｓら、，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，（２００４）２３：６２９２−６２９８
【非特許文献１１】Ｔｕｖｅｓｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，（２００３）４：９５−９８
【非特許文献１２】Ｂｏｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，（１９８９）４９：４６８２−４６８９
【非特許文献１３】Ｋａｒａｓａｒｉｄｅｓら、，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，（２００４）２３：６２９２−６２９８
【非特許文献１４】Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，（２００４）６４：２３３８−２３４２
【非特許文献１５】Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋら、，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．：Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，（２００４）５：８７５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
Ｒａｆキナーゼの阻害剤は、Ｒａｓ−Ｒａｆシグナル化カスケードを遮断し、増殖性障害（例えば癌）を処置するための新しい方法を提供すると考えられる。そのため、Ｒａｆキナーゼ活性の新しい阻害剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の説明）
本発明は、Ｒａｆ−キナーゼの有効な阻害剤である化合物を提供する。これらの化合物は、インビトロおよびインビボでキナーゼ活性を阻害するのに有用であり、種々の細胞増殖疾患の処置に特に有用である。
【０００９】
本発明の方法のために有用な化合物は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2010502706.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩により表され、式（Ｉ）において、
Ｇは、−Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｆ）−であり、ここでＧは、Ｌ１に対してメタ位またはパラ位で環Ａに結合しており；
Ｌ１は、−［Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）］ｍ−Ｃ（Ｒｊ）（Ｒｋ）−であり；
環Ａは、０〜２個のＲａａで置換されており；
環Ｂは、５員または６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環は、１個〜３個の環窒素原子、ならびに必要に応じて、酸素および硫黄から選択される１つのさらなる環ヘテロ原子を有し；
環Ｂは、その置換可能な環炭素原子上で、０〜２個のＲｂｂおよび０〜２個のＲ８ｂで置換されており；
各Ｒｂｂは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり；
各Ｒ８ｂは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群より選択され；
環Ｂにおける各置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１〜４脂肪族、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、またはアリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルで置換されており；
環Ｂにおける１つの環窒素は、必要に応じて酸化されており；
環Ｃは、５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環は、０〜３個の環窒素原子、ならびに必要に応じて、酸素および硫黄から選択される１つのさらなる環ヘテロ原子を有し；
環Ｃは、その置換可能な環炭素原子上で、０〜２個のＲｃｃおよび０〜２個のＲ８ｃで置換されており；
各Ｒｃｃは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または必要に応じて置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであるか；あるいは２つの隣接するＲｃｃが、介在する環原子と一緒になって、縮合環Ｅを形成し；
各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、およびハロからなる群より選択され；
環Ｃにおける各置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、または−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、もしくは必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール環で必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族で置換されており；
環Ｃにおける１つの環窒素原子は、必要に応じて酸化されており；
環Ｅは、５員または６員の芳香族環または非芳香族環であり、この環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より独立して選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し；
環Ｅにおける各置換可能な飽和炭素原子は、非置換であるか、あるいは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５）２、または−Ｒｅｅで置換されており；
環Ｅにおける各置換可能な不飽和炭素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｒｅｅで置換されており；
各Ｒｅｅは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
環Ｅにおける各置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１〜４脂肪族、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、またはアリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルで置換されており；
環Ｅにおける１つの環窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて酸化されており；
Ｒａａは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または必要に応じて−ＯＲ５もしくは−Ｎ（Ｒ４）２で置換されたＣ１〜４脂肪族もしくはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり、ただし、１個以下のＲａａが−ＯＨであり；
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であり；
Ｒｅは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であるか；あるいはＲｄおよびＲｅは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員のシクロ脂肪族環もしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒｆは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒｇは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり、そしてＲｈは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）であるか；あるいはＲｇおよびＲｈは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員のシクロ脂肪族環を形成し；
Ｒｊは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり、そしてＲｋは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）であるか；あるいはＲｊおよびＲｋは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員のシクロ脂肪族環を形成するか；あるいは
ＲｇおよびＲｊは、各々、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり、そしてＲｋおよびビシナルＲｈは、介在する炭素原子と一緒になって、３員〜６員のシクロ脂肪族環を形成し；
各Ｒ４は独立して、水素または必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であるか；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ４は、この窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された４員〜８員のヘテロシクリル環を形成し、このヘテロシクリル環は、この窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ５は独立して、水素または必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であり；そして
各Ｒ６は、独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基、またはヘテロアリール基であり；そして
ｍは、１または２である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の化合物としては、上に一般的に記載される化合物、さらに本明細書中に開示される分類、サブグループ、および種類に示される化合物が挙げられる。本明細書中で使用される用語は、他に言及されない限り、以下に定義される意味である。
【００１２】
用語「Ｒａｆ」および「Ｒａｆキナーゼ」は互換可能に使用され、他に特定されない限り、キナーゼ酵素のＲａｆファミリーのうち任意のものを指し、限定されないが、イソ型であるＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆが挙げられる。これらの酵素および対応する遺伝子はまた、これらの用語を変形したものとして文献中でも示される。例えば、ＲＡＦ、ｒａｆ、ＢＲＡＦ、Ｂ−ｒａｆ、ｂ−ｒａｆ。イソ型であるＣ−Ｒａｆはまた、Ｒａｆ−１およびＣ−Ｒａｆ−１とも称される。
【００１３】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用される場合、置換または非置換の直鎖、分枝、または環状のＣ１〜１２炭化水素を意味し、完全に飽和であるか、または１つ以上の不飽和単位を含有しているが、芳香族ではない炭化水素である。例えば、適切な脂肪族基としては、置換または非置換の直鎖、分枝または環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基およびこれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが挙げられる。種々の実施形態では、脂肪族基は、１〜１２個、１〜８個、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素を含有する。
【００１４】
用語「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」は、単独またはさらに大きな部分の一部として使用され、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝の脂肪族基を指す。本発明の目的のために、用語「アルキル」は、分子の残りの部分に脂肪族基を結合する炭素原子が飽和炭素原子である場合に使用される。しかし、アルキル基は、他の炭素原子では不飽和であってもよい。したがって、アルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
【００１５】
本発明の目的のために、用語「アルケニル」は、分子の残りの部分に脂肪族基を結合する炭素原子が炭素−炭素二重結合の一部分である場合に使用される。アルケニル基としては、限定されないが、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニル、および１−ヘキセニルが挙げられる。
【００１６】
本発明の目的のために、用語「アルキニル」は、分子の残りの部分に脂肪族基を結合する炭素原子が炭素−炭素三重結合の一部分である場合に使用される。アルキニル基としては、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、および１−ヘキシニルが挙げられる。
【００１７】
用語「環状脂肪族」は、単独またはさらに大きな部分の一部として使用され、約３員〜約１４員の飽和または部分的に不飽和の環状脂肪族環系を指し、この脂肪族環系は、場合により置換されている。いくつかの実施形態では、この環状脂肪族は、３〜８個または３〜６個の炭素原子を有する単環式炭化水素である。非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、環状脂肪族は、６〜１２個、６〜１０個、または６〜８個の環炭素原子を有する架橋二環式炭化水素または縮合二環式炭化水素であり、二環式環系のそれぞれの環は３〜８員環である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、環状脂肪族環の２個の隣接する置換基は、その間に存在する環原子とともに、場合により置換された５〜６員の縮合芳香族環または３〜８員の縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を環に有する。従って、用語「環状脂肪族」は、１つ以上のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環に縮合した脂肪族環を含む。非限定例としては、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、デカヒドロナフチル、またはテトラヒドロナフチルが挙げられ、ラジカルまたは結合点は脂肪族環上にある。
【００１９】
用語「アリール」および「アラ−」は、単独またはさらに大きな部分の一部として使用され（例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」）、１〜３個の環を含み、それらが場合により置換されているＣ６〜Ｃ１４の芳香族炭化水素を指す。好ましくは、アリール基はＣ６〜１０アリール基である。アリール基としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール環上の２個の隣接する置換基が、その間に存在する環原子とともに、場合により置換された５〜６員の縮合芳香族環または４〜８員の縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を環に有する。従って、用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、アリール環が、１つ以上のヘテロアリール環、環状脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合した基を含み、ラジカルまたは結合点は芳香族環上にある。このような縮合環系の非限定例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジンル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フルオレニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、フェノキサジニル、ベンゾジオキサニル、およびベンゾジオキソリルが挙げられる。アリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式であってもよく、好ましくは、単環式、二環式、または三環式であり、より好ましくは、単環式または二環式である。用語「アリール」は、用語「アリール基」、「アリール部分」、および「アリール環」と互換可能に使用してもよい。
【００２０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、これらは独立して場合により置換される。好ましくは、アラルキル基は、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキル、またはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜３）アルキルであり、限定されないが、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが挙げられる。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」は、単独またはさらに大きな部分の一部として（例えば、ヘテロアラルキルまたは「ヘテロアラルコキシ」として）使用され、５〜１４個の環原子、好ましくは５個、６個、９個または１０個の環原子を有し、環配列にて共有の６π、１０π、または１４πの電子を有し、炭素原子の他に、１〜４個のへテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態を含み、塩基性窒素の四級化形態も含む。従って、ヘテロアリールの環原子を参照して使用される場合、用語「窒素」は、酸化された窒素（例えばピリジンＮ−オキシド）を含む。５員環ヘテロアリール基の特定の窒素原子はまた、以下にさらに定義されるように置換可能でもある。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、トリアゾロピリジン、ピロロピリミジン、プリン、およびトリアゾロピリミジンから誘導される基が挙げられる。本明細書中で使用される場合、句「〜から誘導される基」は、親化合物であるヘテロ芳香族環系から水素基を引き抜くことによって作られる一価のラジカルを意味する。他に言及されない限り、そのラジカル（すなわち、分子の残りの部分にヘテロアリールを結合する点）は、親化合物であるヘテロアリール環系の任意の環上の任意の置換可能な位置で作ることができる。
【００２２】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール上の２個の隣接する置換基は、その間に存在する環原子とともに、場合により置換された５〜６員の縮合芳香族環または４〜８員の縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を環に有する。従って、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」は、本明細書中で使用される場合、ヘテロ芳香族環が、１個以上のアリール、環状脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合した基も含み、ラジカルまたは結合点はヘテロ芳香族環上にある。非限定例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリニジル、カルバゾリル、アクリジンル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式であってもよく、好ましくは、単環式、二環式、または三環式であり、より好ましくは、単環式または二環式である。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または「ヘテロアリール基」と互換可能に使用してもよく、これらの用語には、場合により置換されたものも含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部分は独立して場合により置換される。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「芳香族環」および「芳香族環系」は、０〜６個、好ましくは０〜４個の環へテロ原子を有し、環配列にて共有の６π、１０π、または１４πの電子を有する、場合により置換された単環式、二環式、または三環式の基を指す。従って、用語「芳香族環」および「芳香族環系」は、アリール基およびヘテロアリール基の両方を包含する。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環ラジカル」および「ヘテロ環式環」は互換可能に使用され、飽和または部分的に不飽和の、炭素原子の他に１個以上の、好ましくは１〜４個の上に定義されるようなへテロ原子を有する安定な３〜７員の単環式環、または縮合７〜１０員または架橋６〜１０員の二環式ヘテロ環部分を指す。ヘテロ環の環原子を参照して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素も含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される１〜３個のへテロ原子を有するヘテロシクリル環で、窒素は、Ｎ（例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル）、ＮＨ（例えばピロリジニル）、または＋ＮＲ（例えばＮ−置換ピロリジニル）であってもよい。ヘテロ環式環は、安定な構造を生じるように任意のヘテロ原子または炭素原子でペンダント基に結合することができ、環原子は場合により置換されてもよい。このような飽和または部分的に不飽和のヘテロ環ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられる。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ヘテロ環上の２個の隣接する置換基は、その間に存在する環原子とともに、場合により置換された５〜６員の縮合芳香族環または３〜８員の縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を環に有する。従って、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」「ヘテロ環基」、「ヘテロ環部分」および「ヘテロ環ラジカル」は本明細書中で互換可能に使用され、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール、ヘテロアリール、または環状脂肪族環に縮合した基を含み、例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルが挙げられ、結合ラジカルまたは結合部分はヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または多環式であってもよく、好ましくは、単環式、二環式、または三環式であり、より好ましくは、単環式または二環式である。用語「ヘテロシクリルアルキル」はヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、アルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して場合により置換されている。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「部分的に不飽和」は、環原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分的に不飽和」は、複数の不飽和部分を有する環も包含することを意図するが、本明細書中で定義されるようなアリールまたはヘテロアリールを包含することは意図しない。
【００２７】
用語「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲン原子で置換された、脂肪族、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基を指す。本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。用語「フルオロ脂肪族」は、ハロゲンがフッ素であるハロ脂肪族を指し、ペルフルオロ化脂肪族基を含む。フルオロ脂肪族基の例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００２８】
用語「リンカー基」または「リンカー」は、化合物の２つの部分を接続する有機部分を意味する。リンカーは、典型的に、原子（例えば酸素または硫黄）、単位（例えば−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、または原子鎖（例えばアルキレン鎖）を含む。リンカー分子の分子量は、典型的に、約６個までの原子長で、約１４〜２００、好ましくは１４〜９６である。いくつかの実施形態では、リンカーはＣ１〜６アルキレン鎖である。
【００２９】
用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基（すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−）であり、ここでｎは正の整数であり、好ましくは１〜６であり、１〜４であり、１〜３であり、１〜２であるか、または２〜３である。置換されたアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基と交換されたポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換された脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。アルキレン鎖はまた、脂肪族基または置換された脂肪族基の１つ以上の位置で置換されてもよい。
【００３０】
アルキレン鎖はまた、官能基によって場合により中断されていてもよい。アルキレン鎖は、内部のメチレン単位が官能基と交換される場合、官能基で「中断されて」いる。適切な「中断する官能基」の例としては、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＊）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（＝ＮＲ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（ＮＲ＋）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｏ、−Ｃ（ＯＲ＊）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ°）＝Ｎ−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−が挙げられる。各Ｒ＋は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ＋がその窒素原子とともに５〜８員の芳香族環または非芳香族環を形成し、その窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を環に有する。各Ｒ＊は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。
【００３１】
−Ｏ−で「中断された」Ｃ３〜６アルキレン鎖の例としては、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）４Ｏ（ＣＨ２）−が挙げられる。官能基で「中断された」アルキレン鎖の他の例としては、−ＣＨ２ＺＣＨ２−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＺＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｚ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｚ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｚ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｚ（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）４Ｚ（ＣＨ２）−が挙げられ、ここで、Ｚは上に列挙されるような「中断する官能基」の１つである。
【００３２】
明確化のために、本明細書中で記載されるあらゆる二価の基（例えば、上述のアルキル鎖リンカーおよび変数Ｇ１、Ｌ１、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｖ１、およびＶ３）は左から右に読み、変数であらわされる式または構造もそれに対応して左から右に読む。
【００３３】
中断を有するアルキレン鎖が官能基に結合している場合、特定の組み合わせが薬学的用途のために十分安定ではないことを当業者は理解するであろう。同様に、Ｖ１、Ｔ１およびＲ２ｂの特定の組み合わせ、およびＶ３、Ｔ３、およびＲ２ｄの特定の組み合わせは薬学的用途のために十分安定ではない。安定で化学的に実現可能な化合物のみが本発明の範囲内の化合物である。安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物は、水分不在下で、または他の化学的な反応条件下で、約−８０℃〜約＋４０℃、好ましくは−２０℃〜約＋４０℃の温度で少なくとも１週間維持されても化学構造が実質的に変化しない化合物であるか、または患者に治療目的または予防目的で投与するのに十分長い信頼性を維持している化合物である。
【００３４】
用語「置換された」は、本明細書中で使用される場合、指定部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルと交換されることを意味するが、ただし、置換によって安定または化学的に実行可能な化合物を生じる場合に限る。用語「置換可能な」は、指定原子を参照して使用される場合、水素ラジカルが結合しており、この水素ラジカルが適切な置換基のラジカルと交換可能であることを意味する。
【００３５】
句「１つ以上の置換基」は、本明細書中で使用される場合、１個〜可能な結合部位の数に依存して可能な置換基の最大数までの置換基を指す。ただし、安定または化学的に実行可能な上記条件に合う場合に限る。他に言及されない限り、場合により置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有していてもよく、置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、用語「独立して選択される」は、１個の化合物において変更可能な複数の場合に、同じかまたは異なる選択肢が選択されてもよいことを意味する。例えば、式（Ｉ）の化合物で、環Ｂが２個の置換基−Ｒｂｂで置換される場合、それぞれの置換基はＲｂｂについて定義された選択肢の群から選択され、選択される２個の選択肢は同じであっても異なっていてもよい。
【００３７】
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどのアリール部分を含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキルおよびヘテロアラルコキシなどのヘテロアリール部分を含む）は、１つ以上の置換基を含有してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基の例としては、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＊、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ°、−Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−ＳＯ２Ｒ°、−ＳＯ３Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＋ＣＯＮ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒ°、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ°、−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｒ°、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＊−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（Ｒ°）＝Ｎ−ＯＲ＊、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＊）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＊）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＊、および−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２が挙げられ、ここで、Ｒ°は場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール基であり、Ｒ＋およびＲ＊は上に定義されるとおりであるか、または２個の隣接する置換基は、その間に存在する原子とともに、５〜６員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される０〜３個の原子を環に有する。
【００３８】
脂肪族基または非芳香族ヘテロ環式環は、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。脂肪族基または非芳香族ヘテロ環式環の飽和炭素原子上の適切な置換基の例としては、限定されないが、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基として上に列挙されたものおよび以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ°、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ°、または＝Ｎ−Ｒ＊（ここで、各Ｒ＊およびＲ°は上に定義されるとおりである）。さらに、同じ炭素原子上の２個の置換基は、これらが結合している炭素原子とともに場合により置換された３〜６員の環状脂肪族環を形成してもよい。
【００３９】
ヘテロアリール環または非芳香族ヘテロ環式環の置換可能な窒素原子上の適切な置換基としては、−Ｒ＊、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＊）２および−ＮＲ＊ＳＯ２Ｒ＊が挙げられ、各Ｒ＊は上に定義されるとおりである。ヘテロアリール環または非芳香族ヘテロ環式環の環窒素原子は、酸化されて、対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−オキシド化合物を形成していてもよい。酸化された環窒素原子を有するヘテロアリールの非限定的な例は、Ｎ−オキシドピリジルである。
【００４０】
用語「約」は、ほぼ、おおよそ、大体、または周辺を意味して本明細書中で使用される。「約」という用語が数値範囲と組み合わせて使用される場合、その境界となる数値の上及び下まで広げた範囲でも含む。概して、用語「約」が本明細書中で使用される場合、記載の値の±１０％の数値を含む。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、用語「〜を含む」は、「〜を含むが、これらに限定されない」を意味する。
【００４２】
本発明の特定の化合物が互変異性体形態で存在してもよいことは当業者に明らかであり、化合物のあらゆるそのような互変異性体形態は本発明の範囲内にある。他に言及されない限り、本明細書中に記載の構造はまた、あらゆる幾何異性体（または構造異性体、すなわち（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体および（Ｚ）および（Ｅ）構造異性体）、およびあらゆる立体化学形態（すなわち各不斉中心でのＲおよびＳ配置）を含むことも意味する。そのため、本発明の化合物の１個の立体化学異性体およびエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は本発明の範囲内にある。混合物が別の立体異性体と比べて１個の立体異性体を豊富に含んでいる場合、この混合物は、少なくとも５０％、７５％、９０％、９９％、または９９．５％の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）を有していてもよい。
【００４３】
他に言及されない限り、本明細書中に記載の構造は、１つ以上の同位体元素を豊富に含む原子が存在しているということだけが異なっている化合物を含むことも意味する。例えば、水素原子を重水素または三重水素に交換した以外は同じ構造を有する化合物、窒素原子を１５Ｎが豊富な窒素に交換した以外は同じ構造を有する化合物、または炭素原子を１３Ｃもしくは１４Ｃが豊富な炭素に交換した以外は同じ構造を有する化合物は本発明の範囲内にある。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物では、環Ａは０、１、または２個のＲａａでさらに置換され、ここで、Ｒａａは上に定義されるとおりである。好ましくは、各Ｒａａは独立して、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群より選択される。より好ましくは、各Ｒａａは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より選択される。特定の実施形態において、各Ｒａａは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群より選択される。特定の好ましい実施形態において、環Ａは、置換基Ｒａａを有さない。
【００４５】
リンカーＬ１は、式−［Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）］ｍ−Ｃ（Ｒｊ）（Ｒｋ）−を有する２個または３個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびｍはそれぞれ上に定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、ＲｈおよびＲｋはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４フルオロアルキルからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｌ１上の炭素原子は、０、１、または２個、好ましくは０または１個の水素ではない置換基で置換される。特定の好ましい実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。上述のように、二価の基Ｌ１は左から右に読み、炭素原子によって環ＡにＲｇおよびＲｈが結合され、炭素原子によってアミドカルボニルにＲｊおよびＲｋが結合される。
【００４６】
リンカーＧは、−Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒｆ）−からなる群より選択される１原子長のリンカーであり、それぞれＲｄ、Ｒｅ、およびＲｆは上に定義されるとおりである。リンカーＧは、Ｌ１に対してメタまたはパラである位置で環Ａに結合している。Ｌ１が−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｃ（Ｒｎ）−である場合、Ｇ１は好ましくはＬ１に対してメタ位で環Ａに結合している。
【００４７】
Ｇが炭素リンカーである場合、ＲｄおよびＲｅは好ましくはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族である。代替として、ＲｄおよびＲｅは、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員の環状脂肪族またはヘテロシクリル環を形成し、好ましくはシクロプロピル環を形成する。いくつかの実施形態では、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ水素である。Ｇが窒素リンカーである場合、Ｒｆは、好ましくは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族である。さらに好ましくは、Ｒｆは水素である。最も好ましくは、Ｇは−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【００４８】
本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の１つ以上の特徴によって特徴付けられる。
【００４９】
（ａ）各Ｒａａは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）であり；
（ｂ）ＲｈおよびＲｋはそれぞれ独立して水素、フルオロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４フルオロアルキルであり；
（ｃ）Ｌ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；そして
（ｄ）Ｇは、−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物では、環Ｂは、場合により置換された５員または６員のヘテロアリール環であり、環に１〜３個の窒素原子を有しており、場合により酸素および硫黄から独立して選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を環に有している。環Ｂの置換可能な環の窒素原子はそれぞれ、置換されていないか、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１〜４脂肪族、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルで好ましくは置換され、これらのアリール部分は場合により置換される。環Ｂの１個の環窒素原子は場合により酸化されている。いくつかの実施形態では、環Ｂの置換可能な環の窒素原子はすべて置換されておらず、１個の環窒素原子が場合により酸化されている。
【００５１】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジンからなる群より選択される芳香族環系から誘導される基である。任意のこのような環系は、必要に応じて、任意の置換可能な環炭素原子または環窒素原子において置換されており、そして１つの環窒素原子は、必要に応じて酸化されている。
【００５２】
好ましくは、環Ｂは、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、またはピリミジンから誘導される基であり、ここで環Ｂは、必要に応じて、任意の置換可能な環炭素原子または環窒素原子において置換されており、そして１つの環窒素原子は、必要に応じて酸化されている。いくつかの実施形態において、環Ｂは、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリダジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−ピロリル、および３−ピロリルからなる群より選択され、ここで環Ｂは、必要に応じて、任意の置換可能な環炭素原子または環窒素原子において置換されており、そして１つの環窒素原子は、必要に応じて酸化されている。いくつかの実施形態において、環Ｃが置換または非置換のフェニルであり、そしてＧ１がパラ位の−ＣＨ２−である場合、環Ｂは、置換または非置換のイミダゾリル以外のものである。特定の好ましい実施形態において、環Ｂは、必要に応じて置換された４−ピリミジニル、４−ピリジル、またはＮ−オキシド−４−ピリジルである。
【００５３】
環Ｂにおける置換可能な環炭素原子は、好ましくは、０〜２個のＲｂｂおよび０〜２個のＲ８ｂで置換されている。各Ｒ８ｂは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群より選択される。各Ｒｂｂは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、各Ｒｂｂは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂ、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルからなる群より選択される。可変物Ｔ１、Ｖ１、Ｒ１ｂ、およびＲ２ｂは、以下に記載される値を有する。
【００５５】
Ｔ１は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂで場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合により、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−で中断され、Ｔ１またはその一部分は、場合により３〜７員環の一部を形成する。いくつかの実施形態では、Ｔ１は、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合により、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−で中断される。いくつかの特定の実施形態では、Ｔ１は、−Ｆ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３フルオロアルキルで場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖またはＣ１〜４アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合により、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−で中断される。さらに特定の実施形態では、Ｔ１は、−Ｆ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３フルオロアルキルで場合により置換されたＣ１〜４アルキレン鎖である。
【００５６】
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−である。特定の好ましい実施形態では、Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−である。特定の好ましい実施形態では、Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）−、または−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−であり、各Ｒ４ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよい。さらに特定の実施形態では、Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である。
【００５７】
各Ｒ１ｂは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、場合により置換されたＣ３〜６環状脂肪族であるか、または場合により置換されたフェニル、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアザゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはテトラヒドロピリミジニルである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１ｂは、場合により置換されたＣ３〜６環状脂肪族であるか、または場合により置換されたピロリジニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環、またはピペラジニル環である。
【００５８】
各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６−、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５である。いくつかの実施形態では、各Ｒ２ｂは独立して、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ５または−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２である。いくつかの実施形態では、各Ｒ２ｂは独立して、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５または−ＯＲ５である。
【００５９】
各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より選択される。
【００６０】
各Ｒ３ｂは独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で場合により置換されたＣ１〜３脂肪族であるか、または同じ炭素原子上の２個の置換基Ｒ３ｂは、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員の環状脂肪族環を形成する。
【００６１】
各Ｒ４は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２個のＲ４が、その窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を環に有する。
【００６２】
各Ｒ５は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。
【００６３】
各Ｒ６は独立して、場合により置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基である。
【００６４】
各Ｒ７は独立して、場合により置換されたアリール環またはヘテロアリール環である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、環Ｂの置換可能な環炭素原子は、０〜１個のＲｂｂおよび０〜２個のＲ８ｂで置換される。さらに好ましくは、環Ｂの置換可能な環炭素原子は、０〜１個のＲｂｂおよび０〜１個のＲ８ｂで置換される。このような実施形態では、Ｒｂｂは好ましくは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂ、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで
Ｔ１は、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合により、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−で中断され；
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−であり；
各Ｒ１ｂは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり；
各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５である。
【００６６】
より具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）：
【００６７】
【化２】
2010502706.tif 000004
により特徴付けられる、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の亜属に感し、式（ＩＩ）において：
Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｘ１とＸ２との両方がＮではなく；
環Ｂにおける１つの環窒素は、必要に応じて酸化されており；
ｇは、０または１であり；
ｈは、０または１であり；そして
環ＡおよびＣ、ならびに可変物Ｌ１、Ｇ、Ｒｂｂ、およびＲ８ｂは、式（Ｉ）について上に記載された値および好ましい値を有する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、本発明は式（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関し、Ｒｂｂは、ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２および−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｂｂは、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２または−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒｂｂは、ハロ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｎ（Ｒ４ｘ）ＳＯ２Ｒ６ｘ、−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、および−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＯＲ５ｘからなる群より選択される。特定のこのような実施形態では、Ｒｂｂは、ハロ、−ＮＨ（Ｒ４ｚ）、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＲ５ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ５ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＮＨＳＯ２Ｒ６ｘ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＯＲ５ｘからなる群より選択される。
【００７０】
これらの実施形態では、各Ｒ４ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく、各Ｒ４ｚは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか；またはＲ４ｘおよびＲ４ｚは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を環に有する。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｘおよびＲ４ｚは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換されたモルホリニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、またはピロリジニル環を形成する。
【００７１】
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である。
【００７２】
各Ｒ６ｘは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒｂｂは、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｘまたは−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）である。特定のこのような実施形態において、Ｒ４ｘおよびＲ４ｚは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、またはピロリジニル環を形成する。他の特定の実施形態において、Ｒｂｂは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００７４】
他の実施形態では、本発明は式（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関し、Ｒｂｂは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂであり、変数Ｖ１、Ｔ１、Ｒ１ｂ、およびＲ２ｂは以下に記載される選択肢を有する。
【００７５】
Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−である。いくつかの実施形態において、Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−、または−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−であり、各Ｒ４ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはアリール部分が必要に応じて置換され得るＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である。
【００７６】
Ｔ１は、−Ｆ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３フルオロアルキルで場合により置換されたＣ１〜４アルキレン鎖である。
【００７７】
Ｒ１ｂは、場合により置換されたＣ３〜６環状脂肪族、または場合により置換されたフェニル環、ピロリル環、イミダゾリル環、オキサゾリル環、チアゾリル環、イソオキサゾリル環、イソチアゾリル環、ピラゾリル環、トリアゾリル環、テトラゾリル環、オキサジアゾリル環、チアジアゾリル環、ピロリニル環、イミダゾリニル環、ピラゾリニル環、ピロリジニル環、イミダゾリジニル環、ピラゾリジニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環、ピペラジニル環、ピリジル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、またはテトラヒドロピリミジニル環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、場合により置換されたＣ３〜６環状脂肪族、または場合により置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである。
【００７８】
Ｒ２ｂは、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、または−ＯＲ５である。いくつかの実施形態において、Ｒ２ｂは、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＮＲ４ｘＣ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−ＯＲ５ｘである。
【００７９】
特定のこのような実施形態において、Ｒｂｂは、
【００８０】
【化３】
2010502706.tif 000005
からなる群より選択され、ｓは、２または３であり、ｔは、１、２、または３であり、そしてｖは、０、１、２、または３である。
【００８１】
いくつかの他の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、Ｒｂｂは−Ｔ１−Ｒ１ｂまたは−Ｔ１−Ｒ２ｂである。Ｔ１は、−Ｆ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３フルオロアルキルで場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合により、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−で中断される。Ｒ１ｂは、場合により置換されたＣ３〜６環状脂肪族、または場合により置換されたフェニル環、ピロリル環、イミダゾリル環、オキサゾリル環、チアゾリル環、イソオキサゾリル環、イソチアゾリル環、ピラゾリル環、トリアゾリル環、テトラゾリル環、オキサジアゾリル環、チアジアゾリル環、ピロリニル環、イミダゾリニル環、ピラゾリニル環、ピロリジニル環、イミダゾリジニル環、ピラゾリジニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環、ピペラジニル環、ピリジル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、またはテトラヒドロピリミジニル環である。Ｒ２ｂは、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ５または−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２である。
【００８２】
いくつかのこのような実施形態では、Ｒｂｂは、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｙ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ２ｙ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｙからなる群より選択され；ｑは、各存在において独立して、１、２、または３であり、ｓは２または３である。Ｒ１ｘは、場合により置換されたフェニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはピロリジニル環である。Ｒ２ｘは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）である。Ｒ２ｙは、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＮＲ４ｘＣ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−Ｒ５ｘまたは−ＯＲ５ｘである。Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく；Ｒ４ｚは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか；またはＲ４ｘおよびＲ４ｚは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換されたモルホリニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、またはピロリジニル環を形成する。Ｒ５ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよい。
【００８３】
本発明の別の実施形態は、Ｒｂｂが必要に応じて置換されたヘテロアリール環またはヘテロシクリル環である、式（ＩＩ）の化合物に関する。このような実施形態において、この化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００８４】
【化４】
2010502706.tif 000006
を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＩＩ）において：
Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｘ１とＸ２との両方がＮではなく；
環Ｄは、必要に応じて置換されたヘテロアリール環またはヘテロシクリル環であり；
環Ａ、環Ｃ、ならびに可変物Ｒ８ｂ、Ｇ、およびＬ１は、式（Ｉ）または（ＩＩ）について上に記載された値および好ましい値を有し；そして
ｇは、０または１である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２それぞれＣＨである。
【００８６】
環Ｄのそれぞれの置換可能な環窒素原子はそれぞれ、好ましくは、置換されていないか、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２（ＮＲ４）２、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、またはＲ３またはＲ７で場合により置換されたＣ１〜４脂肪族で置換され；環Ｄの１個の環窒素原子は場合により酸化されている。
【００８７】
いくつかの実施形態では、環Ｄは、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびテトラヒドロピリミジニルからなる群より選択される場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。特定の実施形態では、環Ｄは、場合により置換されたイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリニル、またはテトラヒドロピリミジニルである。
【００８８】
環Ｄのそれぞれの置換可能な環の飽和炭素原子はそれぞれ、好ましくは、置換されていないか、または＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−Ｒ５、または−Ｒｄｄで置換される。
【００８９】
環Ｄのそれぞれの置換可能な環の不飽和炭素原子はそれぞれ、好ましくは、置換されていないか、または−Ｒｄｄで置換される。
【００９０】
各Ｒｄｄは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、環Ｄは０〜１個のＲｄｄおよび０〜１個のＲ８ｄで置換される。Ｒ８ｄは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、または−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２である。Ｒｄｄは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｄ、−Ｒ２ｄ、−Ｔ３−Ｒ１ｄ、−Ｔ３−Ｒ２ｄ、−Ｖ３−Ｔ３−Ｒ１ｄ、および−Ｖ３−Ｔ３−Ｒ２ｄからなる群より選択される。変数Ｔ３、Ｖ３、Ｒ１ｄ、およびＲ２ｄは上述の選択肢を有する。
【００９２】
Ｔ３は、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキレン鎖である。いくつかの実施形態では、Ｔ３は−（ＣＨ２）−または−（ＣＨ２）２−である。
【００９３】
Ｖ３は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−である。
【００９４】
各Ｒ１ｄは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｄは、場合により置換されたフェニル基、ピリジル基、またはピリミジニル基である。
【００９５】
各Ｒ２ｄは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５である。いくつかの実施形態では、各Ｒ２ｄは独立して、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、および−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ２ｄは、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２からなる群より選択される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、環Ｄは、以下からなる群より選択される。
【００９７】
【化５】
2010502706.tif 000007
ここで、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは以下に記載される選択肢を有する。
【００９８】
Ｒｖは、水素、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、または必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリールもしくはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒｖは、水素、必要に応じて置換されたフェニル基、ピリジル基、もしくはピリミジニル基、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ２ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｙである。特定の実施形態において、Ｒｖは、水素、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、または必要に応じて置換されたフェニル基、ピリジル基、もしくはピリミジニル基である。
【００９９】
Ｒｗは、水素、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２である。
【０１００】
各Ｒｘは独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２である。特定の実施形態では、各Ｒｘは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、または−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ５ｘである。
【０１０１】
Ｒｙは、水素、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２である。特定の実施形態では、Ｒｙは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）である。
【０１０２】
各Ｒｚは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族である。
【０１０３】
Ｔ３は、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキレン鎖である
各Ｒ１ｘは独立して、場合により置換されたフェニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはピロリジニル環である。
【０１０４】
各Ｒ２ｘは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）である。
【０１０５】
各Ｒ２ｙは独立して、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＮＲ４ｘＣ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−Ｒ５ｘまたは−ＯＲ５ｘである。
【０１０６】
各Ｒ４ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく、各Ｒ４ｚは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか；またはＲ４ｘおよびＲ４ｚは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を環に有する。
【０１０７】
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である。
【０１０８】
変数ｐは０、１、または２であり；ｑは、各存在において独立して、１、２、または３であり；ｒは１または２であり；ｓは２または３である。
【０１０９】
さらに特定的な実施形態では、環Ｄは、以下からなる群より選択される。
【０１１０】
【化６】
2010502706.tif 000008
さらになお特定的な実施形態では、環Ｄは、以下からなる群より選択される。
【０１１１】
【化７】
2010502706.tif 000009
特定の具体的な実施形態において、環Ｂは：
【０１１２】
【化８】
2010502706.tif 000010
からなる群より選択される。
【０１１３】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物において、環Ｃは、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環は、０〜３個の環窒素原子、ならびに必要に応じて、酸素および硫黄から選択される１つのさらなる環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、環Ｃ上の２つの隣接する置換基は、介在する環原子と一緒になって、必要に応じて置換された縮合環Ｅを形成する。環Ｅは、５員または６員の芳香族環または非芳香族環であり、この環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、必要に応じて置換されたフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、ここで環Ｃにおける１つの環窒素原子は、必要に応じて酸化されている。
【０１１５】
環Ｃにおける各置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、もしくは必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール環で必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族で置換されている。環Ｃにおける１つの環窒素原子は、必要に応じて酸化されている。いくつかの実施形態において、環Ｃにおける各置換可能な環窒素原子は、非置換であり、そして１つの環窒素原子は、必要に応じて酸化されている。
【０１１６】
環Ｃにおける置換可能な環炭素原子は、好ましくは、０〜２個のＲｃｃおよび０〜２個のＲ８ｃで置換されている。各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、およびハロからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ８ｃは、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択される。
【０１１７】
各Ｒｃｃは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または必要に応じて置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか；あるいは２つの隣接するＲｃｃが、介在する環原子と一緒になって、縮合環Ｅを形成する。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、各Ｒｃｃは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｃ、−Ｒ２ｃ、−Ｔ２−Ｒ２ｃ、および−Ｔ２−Ｒ１ｃからなる群より選択される。可変物Ｔ２、Ｒ１ｃ、およびＲ２ｃは、以下に記載される値を有する。
【０１１９】
Ｔ２は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖には、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−が必要に応じて介在しており、そしてＴ２またはその一部は、３員〜７員環の一部分を必要に応じて形成する。いくつかの実施形態において、Ｔ２は、必要に応じてＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されたＣ１〜４またはＣ２〜４アルキレン鎖である。いくつかの実施形態において、Ｔ２は、必要に応じて−Ｆ、Ｃ１〜４脂肪族、およびＣ１〜４フルオロ脂肪族から独立して選択された１個もしくは２個の基で置換されたＣ１〜４アルキレン鎖である。
【０１２０】
各Ｒ１ｃは独立して、必要に応じて置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環または脂環式環である。
【０１２１】
各Ｒ２ｃは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５である。いくつかの実施形態において、各Ｒ２ｃは独立して、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２である。
【０１２２】
可変物Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、環Ｂについて上に記載された値を有する。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、環Ｃにおける置換可能な環炭素原子は、０〜２個のＲｃｃおよび０〜１個のＲ８ｃで置換されており、ここで
各Ｒｃｃは、好ましくは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ２ｃおよび−Ｔ２−Ｒ２ｃからなる群より選択されるか；あるいは２つの隣接するＲｃｃが、介在する環原子と一緒になって、縮合環Ｅを形成し；
Ｔ２は、必要に応じて−Ｆ、Ｃ１〜４脂肪族、およびＣ１〜４フルオロ脂肪族から独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されたＣ１〜４アルキレン鎖であり；
各Ｒ２ｃは独立して、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり；そして
各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロ脂肪族）、およびハロからなる群より選択される。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、環Ｃにおける置換可能な環炭素原子は、０〜２個のＲｃｃおよび０〜１個のＲ８ｃで置換されており、ここで
各Ｒｃｃは独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５ｘ）＝Ｃ（Ｒ５ｘ）（Ｒ５ｙ）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５ｙ、−ＯＲ５ｙ、−ＳＲ６ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、または１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族もしくはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり、この置換基は、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択されるか；あるいは２つの隣接するＲｃｃが、介在する環原子と一緒になって、縮合環Ｅを形成し；
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、もしくはアリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ４ｘは、この窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された４員〜８員のヘテロシクリル環を形成し、このヘテロシクリル環は、この窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有し；
Ｒ４ｙは、水素、アリール部分が必要に応じて置換され得るＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、もしくはヘテロシクリル環、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）２からなる群より独立して選択される１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４フルオロアルキルであるか；あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された４員〜８員のヘテロシクリル環を形成し、このヘテロシクリル環は、この窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、もしくはヘテロシクリル環であり；
各Ｒ５ｙは独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、アリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）２からなる群より独立して選択される１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４フルオロアルキルであり；そして
各Ｒ６ｘは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、もしくはヘテロシクリル環である。
【０１２５】
２つの隣接するＲｃｃが、介在する環原子と一緒になって縮合環Ｅを形成する場合、環Ｅにおける各置換可能な飽和炭素原子は、非置換であるか、あるいは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５）２、または−Ｒｅｅで置換されている。環Ｅにおける各置換可能な不飽和環炭素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｒｅｅで置換されている。環Ｅにおける各置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１〜４脂肪族、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、またはアリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルで置換されている。環Ｅにおける１つの環窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて酸化されている。
【０１２６】
各Ｒｅｅは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、各Ｒｅｅは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ２ｅ、−Ｔ４−Ｒ２ｅ、および−Ｔ４−Ｒ１ｅからなる群より選択され；
Ｔ４は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり；
各Ｒ１ｅは独立して、必要に応じて置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環または脂環式環であり；そして
各Ｒ２ｅは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５である。
【０１２８】
可変物Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、環Ｂについて上に記載された値を有する。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、各Ｒｅｅは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ２ｅ、および−Ｔ４−Ｒ２ｅからなる群より選択され；
Ｔ４は、必要に応じて−Ｆ、Ｃ１〜４脂肪族、およびＣ１〜４フルオロ脂肪族から独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されたＣ１〜４アルキレン鎖であり；そして
各Ｒ２ｅは独立して、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、０〜２個のＲｃｃで置換された５員もしくは６員のヘテロアリールである。いくつかのこのような実施形態において、各Ｒｃｃは独立して、−ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）からなる群より選択されるか、または２つの隣接するＲｃｃは、介在する環原子と一緒になって、縮合環Ｅを形成し、ここで環Ｅは、５員または６員の芳香族環または非芳香族環であり、この環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する。特定のこのような実施形態において、環Ｅは、必要に応じて置換されたベンゾ環である。
【０１３１】
特定の具体的な実施形態において、環Ｃは、
【０１３２】
【化９】
2010502706.tif 000011
からなる群より選択される。
【０１３３】
いくつかの他の実施形態において、環Ｃは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかのこのような実施形態において、環Ｃは、
【０１３４】
【化１０】
2010502706.tif 000012
からなる群より選択され；ここで
各Ｒｃｃは独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５ｘ）＝Ｃ（Ｒ５ｘ）（Ｒ５ｙ）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５ｙ、−ＯＲ５ｙ、−ＳＲ６ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、または１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族もしくはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり、この置換基は、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より選択されるか；あるいは２つの隣接するＲｃｃが、介在する環原子と一緒になって、縮合環Ｅを形成し、ここで環Ｅは、５員または６員の芳香族環または非芳香族環であり、この環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し；
Ｒｃ’は、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ８ｃは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはハロであり；そして
可変物Ｒ４ｘ、Ｒ４ｙ、Ｒ５ｘ、Ｒ５ｙ、およびＲ６ｘは、式（Ｉ）について上に記載された値を有する。
【０１３５】
特定の具体的な実施形態において、環Ｃは、
【０１３６】
【化１１】
2010502706.tif 000013
からなる群より選択される。
【０１３７】
他の特定の実施形態において、環Ｃは、
【０１３８】
【化１２】
2010502706.tif 000014
からなる群より選択される。
【０１３９】
本発明はまた、式（ＩＶ）：
【０１４０】
【化１３】
2010502706.tif 000015
により特徴付けられる式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の亜属に関し、式（ＩＶ）において、
Ｇは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｘ１とＸ２との両方がＮではなく；
環Ｂにおける１つの環窒素は、必要に応じて酸化されており；
ｇは、０または１であり；
ｈは、０または１であり；
ｊは、０または１であり；
ｋは、０、１、または２であり；そして
環Ａならびに可変物Ｒｂｂ、Ｒ８ｂ、Ｒｃｃ、およびＲ８ｃは、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）について上に記載された値および好ましい値を有する。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物に関し、
式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれＣＨであり；
環Ａは置換基Ｒａａを有しておらず；
各Ｒｃｃは独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５ｘ）＝Ｃ（Ｒ５ｘ）（Ｒ５ｙ）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５ｙ、−ＯＲ５ｙ、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）であるか、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であるか；または２個の隣接するＲｃｃは、介在する環原子とともに、場合により置換された５員または６員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を環に有し；
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または同じ窒素原子上の２個のＲ４ｘが、その窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を環に有し；
Ｒ４ｙは、水素、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）２からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであるか；または
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を環に有し；
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であり；
各Ｒ５ｙは独立して、水素、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）２からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり；
各Ｒ６ｘは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である。
【０１４２】
本発明はまた、式（Ｖ）：
【０１４３】
【化１４】
2010502706.tif 000016
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式（Ｖ）において、
ｇは、０または１であり；
ｊは、０または１であり；
ｋは、０、１、または２であり；そして
可変物Ｌ１、Ｒｂｂ、Ｒ８ｂ、Ｒｃｃ、およびＲ８ｃは、式（Ｉ）〜（ＩＶ）について上に記載された値および好ましい値を有する。
【０１４４】
好ましい実施形態において、は、式（Ｉ）の化合物は、６−［４−（２−ベンゾイルアミノ−エチル）−フェノキシ］−ニコチンアミド以外のものである。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物の特定の例を以下の表１に示す。
【０１４６】
【化１５】
2010502706.tif 000017
【０１４７】
【化１６】
2010502706.tif 000018
【０１４８】
【化１７】
2010502706.tif 000019
【０１４９】
【化１８】
2010502706.tif 000020
【０１５０】
【化１９】
2010502706.tif 000021
【０１５１】
【化２０】
2010502706.tif 000022
【０１５２】
【化２１】
2010502706.tif 000023
【０１５３】
【化２２】
2010502706.tif 000024
【０１５４】
【化２３】
2010502706.tif 000025
【０１５５】
【化２４】
2010502706.tif 000026
【０１５６】
【化２５】
2010502706.tif 000027
【０１５７】
【化２６】
2010502706.tif 000028
【０１５８】
【化２７】
2010502706.tif 000029
【０１５９】
【化２８】
2010502706.tif 000030
【０１６０】
【化２９】
2010502706.tif 000031
【０１６１】
【化３０】
2010502706.tif 000032
【０１６２】
【化３１】
2010502706.tif 000033
【０１６３】
【化３２】
2010502706.tif 000034
【０１６４】
【化３３】
2010502706.tif 000035
【０１６５】
【化３４】
2010502706.tif 000036
【０１６６】
【化３５】
2010502706.tif 000037
【０１６７】
【化３６】
2010502706.tif 000038
【０１６８】
【化３７】
2010502706.tif 000039
【０１６９】
【化３８】
2010502706.tif 000040
【０１７０】
【化３９】
2010502706.tif 000041
上記表１の化合物はまた、以下の化学名により識別され得る：
化学名
Ｉ−１  ４−クロロ−Ｎ−［２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］ベンズアミド
Ｉ−２  Ｎ−｛２−［３−（｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−３  ４−｛３−［２−（｛［５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−４  ４−（３−｛２−［（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イルベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−５  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［２−メチル−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−３−フロイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−６  ４−［３−（２−｛［（５−ブロモ−４−メトキシ−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−７  ４−［３−（２−｛［３−（２−アミノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−８  ４−（３−｛２−［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−９  ４−［３−（２−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１０  ４−［３−（２−｛［（１０，１０−ジオキシド−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１１  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１２  ４−［３−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１３  ４−［３−（２−｛［３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１４  ４−（３−｛２−［（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１５  ４−（３−｛２−［（３−クロロ−４−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１６  Ｎ−｛２−［３−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝キノリン−４−カルボキサミド
Ｉ−１７  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［（２−フェノキシピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１８  ４−（３−｛２−［（４−メトキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１９  ４−（３−｛２−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−２０  ４−（３−｛２−［（４−メトキシ−３−ニトロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−２１  Ｎ−［２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−フルオロ−５−モルホリン−４−イルベンズアミド
Ｉ−２２  ４−［３−（２−｛［４−（アミノスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−２３  Ｎ−｛２−［３−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
Ｉ−２４  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−２５  ４−（３−｛２−［（２，３−ジメトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−２６  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−２７  ４−クロロ−１，３−ジメチル−Ｎ−｛２−［３−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｉ−２８  ４−｛３−［２−（｛５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチル−３−フロイル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−２９  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−フロイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−３０  Ｎ−メチル−４−（３−｛２−［（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−３１  ４−｛３−［２−（｛２−［（２−シアノフェニル）スルファニル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−３２  ４−（３−｛２−［（３−ブロモベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−３３  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［（４−メチル−２−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−３４  ４−（３−｛２−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−３５  ４−（３−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−３６  １−エチル−７−メチル−Ｎ−｛２−［３−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Ｉ−３７  ４−（３−｛２−［（２−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−３８  Ｎ−｛２−［３−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
Ｉ−３９  ４−［３−（２−｛［（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−４０  ４−（３−｛２−［（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−４１  ４−｛３−［２−（｛［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−４２  （２−｛３−［（｛２−［３−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｉ−４３  Ｎ−メチル−４−（３−｛２−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−４４  ４−［３−（２−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−４５  Ｎ−［２−（３−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−４６  ４−［３−（２−｛［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−４７  ４−（３−｛２−［（２，３−ジフルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−４９  ４−（３−｛２−［（２−ブロモ−３−メチルベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−５０  （｛４−［３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｉ−５１  ４−［３−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−５２  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［４−（メチルスルファニル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−５３  Ｎ−メチル−４−（３−｛２−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−５４  ４−［３−（２−｛［（５−クロロ−４−メトキシ−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−５５  ４−［３−（２−｛［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−５６  ４−（３−｛２−［（３−エトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−５７  Ｎ−［２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−５８  Ｎ−｛２−［３−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−カルボキサミド
Ｉ−５９  ４−（３−｛２−［（４−メトキシ−３−メチルベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−６０  ４−［３−（２−｛［４−（ジエチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−６１  ４−（３−｛２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−６２  Ｎ−｛２−［３−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−カルボキサミド
Ｉ−６３  ３−シアノ−Ｎ−［２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］ベンズアミド
Ｉ−６４  ４−（３−｛２−［（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−６５  ４−（３−｛２−［（３，４−ジエトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−６６  酢酸４−［（｛２−［３−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］フェニル
Ｉ−６７  ４−（３−｛２−［（２，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−６８  ４−［４−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−６９  ４−［３−（２−｛［（２−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−７０  Ｎ−メチル−４−｛３−［２−（｛［５−（２−チエニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−７１  ４−（３−｛２−［（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−７２  ４−［３−（２−｛［（３−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−７３  ４−［３−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−７４  ４−（３−｛２−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−７５  ４−［３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−７６  ４−（３−｛２−［（４−イソプロピルベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−７７  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−７８  ４−（３−｛２−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−７９  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−８１  ４−（３−｛２−［（５−ブロモ−２−クロロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−８２  ４−［３−（２−｛［５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−８３  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−８４  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［２−メチル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−３−フロイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−８５  ４−（３−｛２−［（３，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−８６  Ｎ−メチル−４−（３−｛２−［（３−フェノキシベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−８７  ４−（３−｛２−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−８８  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−８９  Ｎ−メチル−４−（３−｛２−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−９１  Ｎ−｛２−［３−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
Ｉ−９２  ４−クロロ−Ｎ−［２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−９３  ４−（３−｛２−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−９４  ４−（３−｛２−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−９５  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［（５−メチル−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−９６  ４−（３−｛２−［（３，４−ジメチルベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−９８  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［２−メチル−５−（モルホリン−４−イルスルホニル）−３−フロイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−９９  ４−｛３−［２−（｛［２，５−ジメチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１００  Ｎ−メチル−４−｛３−［２−（｛［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１０１  ４−（３−｛２−［（３−メトキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１０２  ４−（３−｛２−［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１０３  ４−（３−｛２−［（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１０４  ４−（３−｛２−［（３−ブロモ−４−メチルベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１０５  ４−｛３−［２−（｛［５−（アミノスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１０６  Ｎ−メチル−４−（３−｛２−［（４−プロピルベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１０７  Ｎ−［３−（３−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロピル］−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１０８  ４−（３−｛２−［（２，５−ジメチル−３−フロイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１０９  ４−（３−｛２−［（ビフェニル−２−イルカルボニル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１１０  ４−（３−｛２−［（３−ヨードベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１１１  ４−メチル−Ｎ−｛２−［３−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−２−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｉ−１１２  ４−［（｛２−［３−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸メチル
Ｉ−１１４  Ｎ−メチル−４−（３−｛２−［（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１１５  ４−（３−｛２−［（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１１６  ４−（３−｛２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１１７  ４−［３−（２−｛［（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１１８  Ｎ−メチル−４−（３−｛２−［（２，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１１９  ４−（３−｛２−［（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１２０  ４−（３−｛２−［（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１２１  ４−［３−（２−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１２２  ６−メトキシ−Ｎ−｛２−［３−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド
Ｉ−１２４  ４−（３−｛２−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１２５  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１２６  Ｎ−［２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Ｉ−１２７  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１２８  ４−クロロ−Ｎ−［３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロピル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１２９  ４−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１３０  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１３１  ４−［３−（２−｛［（４，５−ジクロロイソチアゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１３２  ４−［３−（２−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１３３  ４−（３−｛２−［（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１３４  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１３５  Ｎ−（２−｛３−［（２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１３６  Ｎ−｛２−［３−（｛２−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１３７  Ｎ−メチル−４−｛［３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１３８  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）ベンジル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１３９  Ｎ−メチル−４−｛［３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェニル］スルフィニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１４０  Ｎ−メチル−４−｛［３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェニル］スルファニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１４１  Ｎ−メチル−４−［３−（２−メチル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１４２  Ｎ−｛２−［３−（｛２−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１４３  ４−［３−フルオロ−５−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１４４  Ｎ−（２−｛３−［（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１４５  Ｎ−［２−（３−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１４６  ４−［３−（２−｛［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１４７  ４−［４−フルオロ−３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１４８  Ｎ−メチル−４−｛［２−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１４９  Ｎ−［２−（３−｛［２−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１５０  ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（｛２−［（Ｅ）−（メチルアミノ）（メチルイミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１５１  Ｎ−｛２−［３−（｛２−［（Ｚ）−アミノ（メチルイミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１５２  Ｎ−｛２−［３−（｛２−［アミノ（イミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１５３  ４−クロロ−Ｎ−［２−（３−｛［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１５４  ３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（３−｛［２−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］ベンズアミド
Ｉ−１５５  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−［３−（｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝ベンズアミド
Ｉ−１５６  Ｎ−［２−（３−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−メチルベンズアミド
Ｉ−１５７  ２−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（｛２−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１５８  ２−［４−（３−｛２−［（３−ブロモベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｉ−１５９  ３−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（｛２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝ベンズアミド
Ｉ−１６０  ３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（３−｛［２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］ベンズアミド
Ｉ−１６１  ４−フルオロ−Ｎ−［２−（３−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１６２  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（３−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］ベンズアミド
Ｉ−１６３  Ｎ−［２−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−（アミノメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
Ｉ−１６４  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１６５  Ｎ−［２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１６６  Ｎ−［２−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１６７  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［３−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１６８  Ｎ−｛２−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１６９  Ｎ−（２−｛３−［（２−アミノピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝エチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１７０  ３−クロロ−Ｎ−（２−｛３−［（２−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝エチル）ベンズアミド
Ｉ−１７１  ３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−｛３−［（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝エチル）ベンズアミド
Ｉ−１７２  Ｎ−｛２−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１７３  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝ベンズアミド
Ｉ−１７４  ２−［４−（３−｛２−［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｉ−１７５  Ｎ−［２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−メチルベンズアミド
Ｉ−１７６  Ｎ−［２−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−メチルベンズアミド
Ｉ−１７７  Ｎ−［２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１７８  Ｎ−［２−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１７９  ３−ブロモ−Ｎ−［２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］ベンズアミド
Ｉ−１８０  Ｎ−［２−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−ブロモベンズアミド
Ｉ−１８１  ３−クロロ−Ｎ−［２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］ベンズアミド
Ｉ−１８２  Ｎ−［２−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−クロロベンズアミド
Ｉ−１８３  ３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］ベンズアミド
Ｉ−１８４  Ｎ−［２−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３，５−ジクロロベンズアミド
Ｉ−１８５  Ｎ−［２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１８６  Ｎ−［２−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１８７  Ｎ−［２−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１８８  Ｎ−［２−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１８９  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］ベンズアミド
Ｉ−１９０  Ｎ−［２−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
Ｉ−１９１  ４−（３−｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１９２  Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１９３  Ｎ−メチル−４−（３−｛２−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｉ−１９４  ３−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝キノキサリン−２−カルボキサミド。
【０１７１】
（一般的な合成方法論）
本発明の化合物を、当業者に既知の方法によって、および／または以下に示すスキームおよび以下に示す合成例を参照して調製することができる。例示的な合成経路を以下のスキームおよび実施例に記載する。
【０１７２】
（スキーム１）
【０１７３】
【化４０】
2010502706.tif 000042
一般に、Ｇが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に図示されるように調製され得る。アミノフェノールｉが、標準的なアミド結合形成条件下でカルボン酸と化合されて、アミドｉｉを与える。次いで、ｉｉの、ＤＭＦおよび炭酸セシウムまたは他の塩基の存在下での、複素環式ハロゲン化物またはニトロ含有化合物での処理は、ビアリールエーテルｉｉｉを提供する。
【０１７４】
（スキーム２）
【０１７５】
【化４１】
2010502706.tif 000043
Ｇが−Ｏ−であり、そして環Ｄがヘテロアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２に概説されるように調製され得る。フェノールｉｉは、温ＤＭＦおよび炭酸セシウム中で、ニトロクロロピリジンｉｖと化合される。次いで、得られたクロロピリジンｖは、パラジウム触媒の存在下で、Ｓｔｉｌｌｅ条件下、Ｓｕｚｕｋｉ条件下、またはＮｅｇｉｓｈｉ条件下で、ヘテロアリール試薬と化合されて、ビアリールエーテルｖｉを提供する。
【０１７６】
【化４２】
2010502706.tif 000044
あるいは、環Ｄが置換イミダゾールである化合物は、シアノピリジン化合物ｖｉｉｉ（これ自体は、フェノールｉｉおよびクロロシアノピリジンｖｉｉを、塩基の存在下でＤＭＦ中で加熱する結果である（スキーム３））から調製され得る。次いで、得られるシアノピリジンｖｉｉｉは、標準的な条件を使用して、イミデートｉｘを経て、非環状アミジンｘに転換される。アミジンｘの、ヒドロキシアセトン二量体およびマイクロ波照射での処理は、ヒドロキシイミダゾールｘｉを提供し、これはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬または二酸化マンガンを使用して酸化されて、アルデヒドｘｉｉを与え得る。アルデヒドｘｉｉは、標準的な還元的アルキル化条件下でアミンと化合されて、アミノアルキルイミダゾールｘｉｉｉを与え得るか、またはさらに酸ｘｉｖに酸化され、次いで標準的なアミド結合形成条件下でカップリングされて、アミドｘｖを与え得る（スキーム４）。
【０１７７】
（スキーム５）
【０１７８】
【化４３】
2010502706.tif 000045
スキーム５に図示されるように、シアノピリジンｖｉｉｉはまた、硫化水素ガスでの処理、続いてエタノールおよびトリエチルアミンの存在下でのジアミンでの処理により、環状アミジンに変換され得る。得られるアミジｘｖｉの、ＢａＭｎＯ４での酸化は、イミダゾールｘｖｉｉを提供する。
【０１７９】
（スキーム６）
【０１８０】
【化４４】
2010502706.tif 000046
置換非環状アミジンｘｖｉｉｉは、イミデートｉｘから、アミンおよびトリエチルアミンの存在下で加熱することによって、調製され得る（スキーム６）。
【０１８１】
（スキーム７）
【０１８２】
【化４５】
2010502706.tif 000047
アミノピリジンは、フェノールｉｉを、炭酸セシウムの存在下ＤＭＦ中でＰＭＢで保護されたピリジンｘｖｉｉｉと反応させることにより、調製され得る（スキーム７）。アミノピリジンの、ＰＣｌ３およびトリフルオロ酢酸での脱保護は、アミノピリジンｘｘを提供し、これは、ピリジン中０℃で酸無水物または酸塩化物で処理することにより、さらにアシル化され得る。
【０１８３】
（スキーム８）
【０１８４】
【化４６】
2010502706.tif 000048
リンカーＬ１が置換されている（すなわち、ＲｊおよびＲｋ＝Ｍｅ）化合物は、スキーム８に概説されるように調製され得る。従って、エステルｘｘｉｉｉの、臭化ベンジルｘｘｉｉでの（Ｍｕｅｌｌｅｒら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，５１８３に記載されるような）アルキル化は、エステルｘｘｉｖを提供する。エステル加水分解、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位、およびｂｏｃ脱保護は、アミンｘｘｖｉｉを提供する。次いで、アミド結合カップリングおよびエーテル結合形成は、アミドｘｘｉｘを提供する。
【０１８５】
（スキーム９）
【０１８６】
【化４７】
2010502706.tif 000049
Ｇが−Ｓ−または−ＮＨ−である化合物は、スキーム９に示されるように調製され得る。酸ｘｘｘ（ここでＧ＝ＳまたはＮ）は、ベンジルアルコールに還元され、次いで、四臭化炭素を用いて臭化物ｘｘｘｉに変換される。この臭化物のＴＭＳＣＮでの処理は、ニトリルｘｘｘｉｉを提供し、次いで、これは水素下、パラジウムの存在下で還元され、そしてＨＢｒで脱保護されて、アミンｘｘｘｉｉｉ（Ｇ＝Ｓ、Ｎ）を与える。アミドカップリングおよびエーテル結合形成は、ビアリールエーテルｘｘｘｉｖを提供する。
【０１８７】
（スキーム１０）
【０１８８】
【化４８】
2010502706.tif 000050
環Ｂがアミノピリミジンである化合物は、スキーム１０に示されるように調製され得る。フェノールｉｉは、最初に、炭酸セシウムおよびＤＭＦの存在下で、２，４−ジクロロピリミジンで処理される。次いで、得られるビアリールエーテルｘｘｘｖは、ＤＭＳＯ中、トリエチルアミンおよび第一級アミンまたは第二級アミンの存在下で加熱されて、アミノピリミジンｘｘｘｖｉを提供する。
【０１８９】
（使用、処方物、および投与）
上に議論されるように、本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤である化合物を提供する。本化合物を、Ｒａｆキナーゼに結合する能力および／またはＲａｆキナーゼを阻害する能力についてインビトロまたはインビボで評価することができる。インビトロアッセイとしては、キナーゼが基質であるタンパク質またはペプチドをホスホリル化する能力の阻害を評価するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、本化合物がキナーゼに結合する能力を定量化する。結合前に阻害剤を放射能標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、結合した放射能標識の量を決定することによって阻害剤の結合を測定してもよい。代替的には、新しい阻害剤を既知の放射能リガンドに結合したキナーゼとともにインキュベーションする競争実験を行なうことによって阻害剤の結合を決定してもよい。本化合物はさらに、プロテインキナーゼ活性によって媒介される細胞機能または生理学的機能に影響を与える能力についてアッセイすることもできる。これらの活性それぞれについてのアッセイは、実施例に記載され、および／または当該技術分野で既知である。
【０１９０】
そのために、別の態様では、本発明は、Ｒａｆキナーゼを阻害することが好ましい細胞と式（Ｉ）の化合物とを接触させる工程を含む、細胞におけるＲａｆキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、細胞中で２種類以上のＲａｆキナーゼ酵素と相互作用し、活性を下げる。例として、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆについてアッセイされる場合、いくつかの式（Ｉ）の化合物が両方の酵素を阻害する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は選択的である、すなわち、あるＲａｆキナーゼ酵素を阻害するのに必要な化合物の濃度が低く、好ましくは、別のＲａｆキナーゼ酵素を阻害するのに必要な濃度の少なくとも２分の１、５分の１、１０分の１、または５０分の１であることが示される。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、他の無関係のキナーゼ酵素を阻害するのに必要な化合物濃度よりも低い濃度で１つ以上のＲａｆキナーゼ酵素を阻害する。いくつかの他の実施形態では、Ｒａｆキナーゼの阻害に加えて、式（Ｉ）の化合物が１つ以上の他のキナーゼ酵素、好ましくは、腫瘍細胞増殖に関与する他のキナーゼをも阻害する。
【０１９２】
本発明は、細胞増殖を阻害することが好ましい細胞と式（Ｉ）の化合物とを接触させる工程を含む、細胞増殖を阻害する方法を提供する。句「細胞増殖を阻害する」は、式（Ｉ）の化合物が、接触した細胞において細胞数または細胞成長を阻害する能力を阻害剤と接触していない細胞と比べて示すために使用される。細胞増殖の評価は、細胞計測器を用いて細胞を計数することにより、または細胞生存能力をアッセイする（例えば、ＭＩＴまたはＷＳＴアッセイ）ことによって行なうことができる。細胞が固体成長（例えば、固体腫瘍または臓器）である場合、このような細胞増殖の評価は、例えばカリパスを用いて成長を測定し、接触した細胞と接触していない細胞とで成長サイズを比較することによって行なうことができる。
【０１９３】
好ましくは、阻害剤と接触した細胞の成長は、接触していない細胞の成長と比較して少なくとも約５０％まで遅れる。種々の実施形態では、接触した細胞の細胞増殖は、接触していない細胞と比較して、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％阻害される。いくつかの実施形態では、句「細胞増殖を阻害する」は、接触していない細胞と比較して、接触した細胞の数が減ることを含む。そのために、接触した細胞で細胞増殖を阻害するキナーゼ阻害剤は、接触した細胞の成長を遅らせ、成長を阻み、プログラム細胞死（すなわちアポトーシス）させ、または細胞を壊死させる。
【０１９４】
別の態様では、本発明は、上に定義されるような式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【０１９５】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩がこれらの組成物で使用される場合、塩は好ましくは無機酸または有機酸および塩基から誘導される。適切な塩の総説としては、例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００を参照。
【０１９６】
適切な酸付加塩の非限定例としては、以下のものが挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブタン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩（ｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。
【０１９７】
適切な塩基付加塩としては、限定されないが、アンモニウム塩、アルカリ金属（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミン塩）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）との塩が挙げられる。
【０１９８】
さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭素化物およびヨウ化物、ジアルキルサルフェート、例えば、ジメチルサルフェート、ジエチルサルフェート、ジブチルサルフェートおよびジアミルサルフェート、長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ハロゲン化アラルキル、例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル、およびその他のもの等の薬剤で四級化されてもよい。それにより、水溶性または油溶性または分散性の製品が得られる。
【０１９９】
用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、受容者となる被検体、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトに適合性であり、活性薬剤の活性がなくなる前に標的部位に活性薬剤を送達するのに適した材料を指すために本明細書中で使用される。キャリアに関連して毒性または副作用が存在する場合には、活性薬剤を目的の用途で使用するための合理的なリスク／ベネフィット比に見合うように使用する。
【０２００】
本発明の薬学的組成物は、当該技術分野で周知の方法、例えば、特に従来の顆粒化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化プロセスで製造することができる。組成物は、種々の形態で製造されてもよく、形態としては、顆粒、沈殿物、または粒子、粉末（凍結乾燥した粉末、回転乾燥した粉末またはスプレー乾燥した粉末、アモルファス粉末を含む）、錠剤、カプセル、シロップ、座剤、注射剤、エマルション、エリキシル、懸濁液または溶液が挙げられる。処方物は、場合により、安定化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティー調整剤、およびこれらの組み合わせを含有してもよい。
【０２０１】
薬学的処方物は、液体、例えば、限定されないが、オイル、水、アルコール、およびこれらの組み合わせを用いて液体懸濁物または溶液として調製されてもよい。薬学的に適切な界面活性剤、縣濁化剤、または乳化剤を経口投与または非経口投与のために添加されてもよい。懸濁物は、オイル、例えば、限定されないが、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油を含んでもよい。縣濁調製物はまた、脂肪酸のエステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドを含有してもよい。縣濁処方物は、アルコール、例えば、限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセリンおよびプロピレングリコールを含んでもよい。エーテル、例えば、限定されないが、ポリ（エチレングリコール）、石油炭化水素、例えば、鉱物油および石油；および水をさらに懸濁処方物中で使用してもよい。
【０２０２】
これらの組成物中で使用可能な薬学的に受容可能なキャリアとしては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、バッファー基質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系基質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【０２０３】
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの薬学的投与のために処方される。このような本発明の薬学的組成物は、経口、被経口、吸入スプレーによって、局所的に、直腸内で、経鼻で、口腔で、経膣で、または移植した容器を介して投与されてもよい。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または吸入技術が挙げられる。好ましくは、本組成物は、経口投与、静脈内投与、または皮下投与される。本発明の処方物は、短期間で作用するように、迅速に放出されるように、または長期間作用するように設計されてもよい。さらに、本化合物は、全身投与よりも局所投与することができ、例えば、腫瘍部位に投与（例えば注射によって）することができる。
【０２０４】
本発明の組成物の滅菌の注射可能な形態は、水性または油性の縣濁液であってもよい。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当該技術分野で既知の技術に従って処方してもよい。滅菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液で、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液としてあってもよい。使用可能な受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液および等張性塩化ナトリウム溶液であり得る。それに加えて、従来から溶媒または懸濁媒体として滅菌の不揮発性油を使用する。この目的のために、任意のブランドの不揮発油を使用してもよく、例えば、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびオレイン酸グリセリド誘導体、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化物を天然の薬学的に受容可能なオイルとして注射可能な調製物に使用できる。これらのオイル溶液または懸濁物はさらに、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロースまたは薬学的に受容可能な投薬形態（エマルションおよび懸濁物を含む）の処方物で一般的に使用される類似の分散剤を含有してもよい。他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー向上剤は、薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投薬形態の製造において一般的に使用され、また、処方の目的で使用することもできる。本化合物は、注射（例えば、ボーラス注射）または連続吸入によって非経口投与するために処方されてもよい。注射のために単位投薬形態は、アモルファスまたは複数投薬用容器であってもよい。
【０２０５】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態で経口投与されてもよい。この投薬形態は、限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁物または溶液が挙げられる。経口用途の錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。さらに滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用途のために水性懸濁物が必要な場合、活性成分は、乳化剤および縣濁化剤と混合される。必要な場合、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加してもよい。
【０２０６】
代替的には、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための座剤形態で投与されてもよい。この座剤形態は、薬剤と、室温で固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で薬物が溶け出して放出するような適切な非刺激性腑形剤とを混合することによって調製されてもよい。このような材料としては、ココアバター、ハチミツおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２０７】
本発明の薬学的組成物はさらに、特に、処置標的が局所適用によって容易に投与可能な領域または臓器（眼、皮膚の疾患、または下部消化管を含む）を含む場合、局所投与されてもよい。適切な局所処方物は、これらそれぞれの領域または臓器について容易に調製される。
【０２０８】
下部消化管のための局所適用は、直腸座剤処方物（上を参照）または適切な浣腸処方物を用いて行なわれてもよい。局所的な経皮パッチを使用してもよい。局所適用のために、薬学的組成物は、１つ以上のキャリアに懸濁または溶解した１つ以上の活性成分を含有する適切な軟膏で処方されてもよい。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、限定されないが、鉱物油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。代替的には、本薬学的組成物は、１つ以上のキャリアに懸濁または溶解した１つ以上の活性成分を含有する適切なローションまたはクリームとして処方されてもよい。適切なキャリアとしては、限定されないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【０２０９】
眼への使用のために、本薬学的組成物は、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉化懸濁物として、または好ましくは等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水の溶液として処方されてもよい。防腐剤（例えばベンジルアルコニウムクロリド）は含んでも含まなくてもよい。代替的には、眼への使用のために、本薬学的組成物は、軟膏（例えばペトロラタム）として処方されてもよい。
【０２１０】
本発明の薬学的組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入剤として投与されてもよい。このような組成物は、薬学的処方物の技術分野で周知の技術にしたがって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを向上させる吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用する食塩水の溶液として調製されてもよい。
【０２１１】
本発明の薬学的組成物は、好ましくは、Ｒａｆキナーゼにより媒介される障害が再発するリスクまたは再発を経験するリスクのある患者に投与するために処方される。用語「患者」は、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトを意味する。本発明の好ましい薬学的組成物は、経口投与、静脈内投与または皮下投与のために処方される。しかし、治療的に有効量の本発明の化合物を含有する上述の投薬形態のいずれもが通常の実験の範囲内であり、そのために、本発明の範囲内である。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、別の治療薬剤をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、このような他の治療薬剤は、処置される疾患または状態を有する患者に通常投与されるものである。
【０２１２】
「治療的に有効量」は、プロテインキナーゼ活性またはＲａｆキナーゼにより媒介される障害の重篤度を検出可能なレベルまで減少させるのに十分な量を意味する。必要とされるＲａｆキナーゼの量は、所与の細胞種に対する阻害剤の有効度および障害を処置するのに必要な時間に依存する。任意の特定の患者のための特定の投薬方法および処置方法は、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、処置する外科医の判断、および処置される特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することも理解されるべきである。本発明の組成物中に存在するさらなる治療薬剤の量は、典型的に、その活性薬剤のみを治療薬剤として含む組成物を投与する場合の通常量を超えない量である。好ましくは、さらなる治療薬剤の量は、その活性薬剤のみを治療薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜約１００％である。
【０２１３】
別の態様では、本発明は、Ｒａｆキナーゼにより媒介される障害が再発するリスクまたは再発を経験するリスクのある患者を処置する方法を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「Ｒａｆキナーゼにより媒介される障害」としては、Ｒａｆキナーゼ発現またはＲａｆキナーゼ活性の増加によって生じるか、または特徴付けられるか、またはＲａｆキナーゼ活性が必要な任意の障害、疾患または状態が挙げられる。用語「Ｒａｆキナーゼにより媒介される障害」としては、Ｒａｆキナーゼの阻害が有益である任意の障害、疾患または状態も挙げられる。
【０２１４】
本発明のＲａｆキナーゼ阻害剤は、例えば、増殖性障害の被検体で有利な治療効果または予防効果を達成するために使用することができる。増殖性障害の非限定例としては、慢性炎症性増殖障害、例えば、乾癬および関節リウマチ；増殖性眼球障害、例えば、糖尿病性網膜症；良性増殖性障害、例えば、血管腫；および癌が挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「癌」は、制御できないかまたは調整できない細胞増殖、細胞分化の減少、周囲組織を襲う不適切な能力、および／または転移部位で新たに成長する能力によって特徴付けられる細胞性障害を指す。用語「癌」としては、限定されないが、固体腫瘍および血液感染性腫瘍が挙げられる。用語「癌」は、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液および血管の疾患を包含する。用語「癌」は、原発性癌および転移性癌も包含する。
【０２１５】
開示されたＲａｆキナーゼ阻害剤で処置可能な固体腫瘍の非限定例としては、膵臓癌；膀胱癌；直腸結腸癌；乳癌（転移性乳癌を含む）；前立腺癌（アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む）；腎臓癌（例えば転移性腎臓細胞癌腫を含む）；肝細胞癌；肺癌（例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞腫瘍（ＢＡＣ）、および肺の腺癌を含む）；卵巣癌（例えば進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含む）；頚部癌；胃癌；食道癌；頭部および頚部の癌（例えば、頭部および頚部の扁平上皮癌を含む）；皮膚癌（例えば、悪性黒色腫；神経内分泌癌（転移性神経内分泌腫瘍を含む）；脳腫瘍（例えば、神経膠腫、未分化希突起グリオーマ、多形成グリア芽細胞腫、および成人未分化星状細胞腫を含む）；骨癌；軟部組織の肉腫；および甲状腺癌腫が挙げられる。
【０２１６】
開示されたＲａｆキナーゼ阻害剤で処置可能な血液悪性腫瘍の非限定例としては、急性脊髄白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（移行期ＣＭＬおよびＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；慢性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ヴァルデンストレームマクログロブリン血症；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（不応性貧血（ＲＡ）、鉄芽球性不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加型不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および形質転換中のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む）；および骨髄増殖性症候群が挙げられる。
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物は、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の異常な活性化によって特徴付けられる癌または細胞種（限定されないが、Ｒａｓ変異および／またはＲａｆ変異を活性化することによって特徴付けられる）を処置するのに特に有用である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成物は、黒色腫、直腸癌、肺癌、胸部癌、卵巣癌、肉腫および甲状腺癌からなる群より選択される癌が再発するリスクまたは再発を経験するリスクのある患者を処置するために使用される。特定の実施形態では、癌は黒色腫である。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、本発明のＲａｆキナーゼ阻害剤は、別の治療薬剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、他の治療薬剤は、処置される疾患または状態の患者に普通に投与されるものである。本発明のＲａｆキナーゼ阻害剤は、１個の投与形態または別個の投与形態で他の治療薬剤とともに投与されてもよい。別個の投与形態として投与される場合、他の治療薬剤は、本発明のプロテインキナーゼ阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に投与されてもよい。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＲａｆキナーゼ阻害剤は、抗癌剤とくみあわせて投与される。本明細書中で使用される場合、用語「抗癌剤」は、癌を処置する目的のために、癌被検体に投与される任意の薬剤を指す。抗癌剤の非限定例としては、以下のものが挙げられる：放射線治療；免疫治療；ＤＮＡを損傷する化学療法剤；および細胞複製を中断させる化学療法剤。
【０２２０】
ＤＮＡを損傷する薬剤の非限定例としては、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトセシンおよびそのアナログまたは代謝物、およびドキソルビシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、およびダウノルビシン）；アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、およびシクロホスファミド）；ＤＮＡ挿入剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）；ＤＮＡ挿入剤および遊離ラジカル発生剤（例えばブレオマイシン）；およびヌクレオシド模倣物（例えば、５−フルオロウラシル、カペシチビン（ｃａｐｅｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ジェムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびヒドロキシウレア）が挙げられる。
【０２２１】
細胞複製を中断させる化学療法剤としては、以下のものが挙げられる。パクリタキセル、ドセタキセル、および関連するアナログ；ビンクリスチン、ビンブラスチン、および関連するアナログ；サリドマイドおよび関連するアナログ（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）；ＮＦ−ｋＢ阻害剤（ＩｋＢキナーゼの阻害剤を含む）；癌中に過剰発現するタンパク質に結合し、細胞複製を下方制御する抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシツマブ）；および癌中で上方制御し、過剰発現させるかまたは活性化させることが知られているタンパク質または酵素を阻害することで細胞複製を下方制御する他の阻害剤。
【０２２２】
本発明をさらに完全に理解するために、以下の調製例および試験例を記載する。これらの実施例は、特定の化合物を製造し、試験する方法を説明するが、いかなる様式でも本発明の範囲を限定するものであると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２２３】
（定義）
ＡｃＯＨ    酢酸
ＡＴＰ    アデノシン三リン酸
ＢＣＡ    ビシンコニン酸
ＢＳＡ    ウシ血清アルブミン
ＢＯＣ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＣ    Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ    ダルベッコ変性イーグル培地
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＴＴ    ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ    エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＦＡ    ギ酸
ＦＢＳ  胎児ウシ血清
ｈ    時間
ＨＥＰＥＳ    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ    高分解能マススペクトル
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィーマススペクトル
Ｍｅ    メチル
ＭｅＯＨ    メタノール
ｍｉｎ    分
ＭＳ    マススペクトル
ＭＴＴ    メチルチアゾールテトラゾリウム
ＰＢＳ    リン酸緩衝化食塩水
ＰＫＡ    ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ
ｒｔ    室温
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＭＢ    ３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン
ＷＳＴ    （４−［３−（４−ヨードフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−５−テトラゾリオ］−１，３−ベンゼンジスルホネートナトリウム塩）。
【０２２４】
（ＬＣ−ＭＳ分析法）
（ＬＣＭＳ条件）
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００でＰｈｅｎｏｍｉｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍカラムを使用し、以下の勾配を用いてスペクトルを得た：
ギ酸（ＦＡ）法：ギ酸０．１％を含有する水０〜１００％を含有するアセトニトリル（２．５ｍＬ／分で３分間実施）
酢酸アンモニウム（ＡＡ）法：酢酸アンモニウム１０ｍＭを含有する水０〜１００％を含有するアセトニトリル（２．５ｍＬ／分で３分間実施）。
【０２２５】
（実施例１：中間体および試薬の調製）
（４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）
【０２２６】
【化４９】
2010502706.tif 000051
（工程１：４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルの調製）
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を、塩化チオニル（９０ｍＬ）に、４０℃窒素下でゆっくりと添加した。この溶液を４０℃で１０分間攪拌し、そしてピリジン２−カルボン酸（３０．０ｇ，２４３．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。この溶液を７２℃で１６時間加熱した（黄色の沈殿物が形成された）。この混合物を室温まで冷却し、トルエン（１００ｍＬ）で希釈し、そして小体積まで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返し、その後、この混合物を濃縮乾固した。次いで、この乾燥した黄色の混合物を０℃まで冷却し、そしてメタノール（２００ｍＬ）を、添加漏斗を介して滴下した。この混合物を４５分間攪拌すると、厚い白色沈殿物が形成された。ジエチルエーテルをこの混合物に添加し、そして白色固体を濾過した。４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルを、２回収集した（３７．８ｇ，９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．００（ｂｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），および３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
（工程２：４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの調製）
４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル（２９．９ｇ，１７４．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン（４３７ｍＬ，８７４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で３時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。その有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（２５ｇ，８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．８５（ｂｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ）。
【０２２８】
（４−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン）
【０２２９】
【化５０】
2010502706.tif 000052
４−クロロピリジン−２−カルボニトリル（２０．０ｇ，１２１ｍｍｏｌ，Ｓａｋａｍｏｔｏら．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８５，３３，５６５−５７１により記載されるように調製した）のＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．６５５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温、アルゴン雰囲気下で２時間攪拌した。エチレンジアミン（４０．０ｍＬ，５９７ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、５０℃で２０時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却し、そして濃縮した。その残渣を、水とＤＣＭとの間で分配した。その有機溶液を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物を淡褐色固体として得た（２１．９ｇ，＞９９％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  １８２．１（Ｍ＋１）。
【０２３０】
（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルエチル｝安息香酸）
【０２３１】
【化５１】
2010502706.tif 000053
３−（１−シアノエチル）安息香酸（１．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３．９６ｍＬ，２８．６ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（３．７ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を窒素で脱気し、次いでＲａｎｅｙ  Ｎｉを添加した。この混合物を水素で脱気し、そして室温で一晩攪拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した。その残渣をＤＣＭに再溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。その有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、回収された３−（１−シアノエチル）安息香酸（１９８ｍｇ）および３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルエチル｝安息香酸（９１１ｍｇ，５７％（回収された出発物質に基づいて７２％））を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８２−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），および１．２５（ｄ，３Ｈ）。
【０２３２】
（ポリマーの３−（トリフルオロメチル）安息香酸４−［（アミノカルボニル）オキシ］−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）
【０２３３】
【化５２】
2010502706.tif 000054
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の予め膨潤させたＴＦＰ樹脂［（Ｐｏｌｙｍｅｒｌａｂｓ，カタログ番号３４７４−１６８９），１００ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ］に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間攪拌し、次いでＤＭＡＰ（１２ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（５４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４８時間攪拌した。この樹脂を濾過し、そしてＤＭＦ（３×５ｍＬ）、ＴＨＦ（３×５ｍＬ）、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）、およびＥｔ２Ｏ（２×５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させて、ポリマーの３−（トリフルオロメチル）安息香酸４−［（アミノカルボニル）オキシ］−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルを得た。
【０２３４】
（実施例２：Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）−フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１９２）の合成）
【０２３５】
【化５３】
2010502706.tif 000055
（工程１：４−（３−ヨードフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの調製）
３−ヨードフェノール（６．２０ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２７．５ｇ，８４．５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（５．７４ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で一晩加熱した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、そして濃縮した。水（２００ｍＬ）を、この混合物に添加した。淡褐色の沈殿物が形成され、これを濾過して、４−（３−ヨードフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを定量的な収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．２３−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１７（ｍ，１Ｈ），および２．７８（ｄ，３Ｈ）。
【０２３６】
（工程２：４−｛３−［（Ｅ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ビニル］−フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの調製）
４−（３−ヨードフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１１．４ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の脱気溶液に、酢酸パラジウム（０．１５ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．７９ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）、２−ビニル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５．６０ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１１．５ｍＬ，６４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を再度脱気した後に、この反応物を９０℃で一晩、窒素下で加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。この混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭ（２×）で抽出した。その有機溶液を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−｛３−［（Ｅ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ビニル］−フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（８．９ｇ，６９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（ｄ，１Ｈ），７．９６−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），６．９６−７．０１（ｍ，２Ｈ），および３．０１（ｄ，３Ｈ）。
【０２３７】
（工程３：４−｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの調製）
４−｛３−［（Ｅ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ビニル］−フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（６．０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（４２ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（６００ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、５０ｐｓｉの水素下で２日間攪拌した。この混合物をセライトで注意深く濾過し、そしてＤＣＭ（５００ｍＬ）ですすいだ。その溶媒をエバポレートして、４−｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（５．８５ｇ，９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｂｄ，１Ｈ），７．７４−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），１．０８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．８７−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ），および２．９４−３．０１（ｍ，５Ｈ）。
【０２３８】
（工程４：４−［３−（２−アミノエチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの調製）
４−｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（５．８５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の混合物に、水素化ヒドラジン（５ｍＬ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間加熱すると、白色沈殿物が形成された。その固体を濾別し、そしてＥｔＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を濃縮し、そして残渣の固体を同じ様式で濾別した（２×）。その油状残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［３−（２−アミノエチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（３．３２ｇ，８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｂｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．１５（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），および２．０４（ｂｄ，２Ｈ）。
【０２３９】
（工程５：Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）−フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１９２）の調製）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の予め膨潤させたポリマーの３−（トリフルオロメチル）安息香酸４−［（アミノカルボニル）オキシ］−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルに、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−［３−（２−アミノエチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（３２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２４時間攪拌し、次いでその樹脂を濾過し、そしてＤＣＭ（３×２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機溶液を濃縮し、Ａｇｉｌｅｎｔ逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−メチル−４−［３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）−フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド２６．７ｍｇ，５１％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４４３．４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．８０−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．７１−８．７７（ｍ  １Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，２Ｈ），および２．７９（ｄ，３Ｈ）。
【０２４０】
以下の表中の化合物を、実施例２の方法と類似の方法で、適切な出発物質から調製した：
Ｉ−５６  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４１９．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−７２  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４６５．９（Ｍ＋１）。
Ｉ−２４  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４５９．４（Ｍ＋１）。
Ｉ−３０  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４２９．４（Ｍ＋１）。
Ｉ−２５  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４３５．８（Ｍ＋１）。
Ｉ−２３  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４０６．４（Ｍ＋１）。
Ｉ−１２０  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４０７．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−１１５  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４２７．９（Ｍ＋１）。
Ｉ−１２１  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４６１．４（Ｍ＋１）。
Ｉ−４０  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４２３．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−１０４  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４６８．４（Ｍ＋１）。
Ｉ−７６  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４１７．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−１０２  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４４４．３（Ｍ＋１）。
Ｉ−７４  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４４４．３（Ｍ＋１）。
Ｉ−６６  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ３９１．０（Ｍ＋１）。
Ｉ−１９  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４０５．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−１０  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ５４１．６（Ｍ＋１）。
Ｉ−９４  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４０５．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−８９  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ３８９．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−１３１  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４３９．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−３７  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４６９．９（Ｍ＋１）。
Ｉ−１０６  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４１７．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−１０９  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４５１．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−１２４  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４４５．９（Ｍ＋１）。
Ｉ−５２  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４２１．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−９５  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ３９５．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−１０８  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ３９３．４（Ｍ＋１）。
Ｉ−１２７  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ３７８．４（Ｍ＋１）。
Ｉ−７８  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４０５．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−３５  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４２７．９（Ｍ＋１）。
Ｉ−６９  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４０６．４（Ｍ＋１）。
Ｉ−１１８  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４６５．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−４３  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４６７．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−９  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４３５．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−１３２  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４６１．４（Ｍ＋１）。
Ｉ−７１  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４６８．４（Ｍ＋１）。
Ｉ−６５  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４６３．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−２２  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４５４．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−１１２  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４３３．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−５３  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４３９．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−８５  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４０３．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−９６  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４０３．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−４７  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４１１．４（Ｍ＋１）。
Ｉ−７５  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４６１．４（Ｍ＋１）。
Ｉ−３２  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４５４．３（Ｍ＋１）。
Ｉ−１１４  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４６５．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−１１９  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４６２．３（Ｍ＋１）。
Ｉ−１４  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４３９．９（Ｍ＋１）。
Ｉ−４９  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４６８．４（Ｍ＋１）。
Ｉ−３４  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４００．４（Ｍ＋１）。
Ｉ−６７  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４３５．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−８７  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４１１．４（Ｍ＋１）。
Ｉ−１３  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４９５．９（Ｍ＋１）。
Ｉ−９１  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４１４．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−１００  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４７４．４（Ｍ＋１）。
Ｉ−１０３  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４３５．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−１９４  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４４３．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−７９  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４４０．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−１５  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４３９．９（Ｍ＋１）。
Ｉ−８６  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４６７．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−６４  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４３９．９（Ｍ＋１）。
Ｉ−２７  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４７８．９（Ｍ＋１）。
Ｉ−５４  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４４５．９（Ｍ＋１）。
Ｉ−１３３  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４０７．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−８８  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ３９６．５（Ｍ＋１）。
Ｉ−１１６  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４０９．９（Ｍ＋１）。
Ｉ−６  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４９０．４（Ｍ＋１）。
Ｉ−４１  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ５３４．１（Ｍ＋１）。
Ｉ−１１１  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４６７．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−６２  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４３３．１（Ｍ＋１）。
Ｉ−３  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４８１．１（Ｍ＋１）。
Ｉ−３３  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４７３．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−９８  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ５２８．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−１３０  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４４３．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−５８  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４３３．１（Ｍ＋１）。
Ｉ−８３  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４５８．１（Ｍ＋１）。
Ｉ−７７  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４７２．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−３１  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ５０８．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−２０  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４５０．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−３９  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４０７．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−１２２  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ５３２．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−２８  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４８６．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−９９  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４８３．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−３８  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ５５４．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−８４  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ５２６．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−７３  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４１８．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−１１  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４４１．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−１２５  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４５８．１（Ｍ＋１）。
Ｉ−５  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ５１２．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−６０  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４４６．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−１７  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４６８．１（Ｍ＋１）。
Ｉ−１６  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４２６．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−１０５  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４５７．１（Ｍ＋１）。
Ｉ−２９  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４４７．１（Ｍ＋１）。
Ｉ−７０  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４３７．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−３６  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４８５．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−８１  ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４８７．０（Ｍ＋１）。
Ｉ−１１７  ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４４６．１（Ｍ＋１）。
Ｉ−５９  ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４２０．２（Ｍ＋１）。
Ｉ−１８  ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４２０．１（Ｍ＋１）。
Ｉ−５５  ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４９６．１（Ｍ＋１）。
Ｉ−１０１  ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４２０．１（Ｍ＋１）。
Ｉ−１１０  ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ５０２．０（Ｍ＋１）。
Ｉ−４６  ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ５２０．１（Ｍ＋１）。
Ｉ−４４  ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４６２．１（Ｍ＋１）。
Ｉ−９３  ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４１２．１（Ｍ＋１）。
Ｉ−８２  ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ５０４．１（Ｍ＋１）。
Ｉ−８  ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４４４．１（Ｍ＋１）。
Ｉ−４  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７２−８．７９（ｍ，１Ｈ），８．５２−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８５−６．９８（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，２Ｈ），および２．７７（ｄ，３Ｈ）。
Ｉ−４２  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３４（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．９４−７．０３（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８９−３．０１（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），および１．２３（ｄ，３Ｈ）。
Ｉ−７  （ＴＦＡ／ＤＣＭでのＩ−４２の脱保護後）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３５（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８４（ｍ，３Ｈ），および１．２４（ｄ，３Ｈ）。
【０２４１】
（実施例３：４−［３−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１２）の合成）
【０２４２】
【化５４】
2010502706.tif 000056
（工程１：４−クロロ−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドの調製）
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液に、塩化オキサリル（１．５５ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液に、数滴のＤＭＦを添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、次いで濃縮した。その残渣をＤＣＭに再溶解し、この溶液に、２−（３−メトキシフェニル）エタンアミン（１．４３ｍＬ，９．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．４８ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応を、１Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチし、次いで、その溶液を分離した。その有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、４−クロロ−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド（３．３２ｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２４３】
（工程２：４−クロロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドの調製）
４−クロロ−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド（１．３３ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ，７．７３ｍＬ）を０℃で添加した。この溶液を室温まで温めた。１時間後、この反応混合物を氷上に注ぎ、そして濃ＮＨ４ＯＨで中和した。形成された沈殿物をＥｔ２Ｏですすぎ、そしてＥｔＯＡｃに溶解した。その有機溶液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、４−クロロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド（５３９ｍｇ）を白色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２４４】
（工程３：４−［３−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１２）の調製）
４−クロロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド（０．６４ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８３ｇ，５．６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（０．３８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のスラリーを、１００℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［３−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．８５−８．９２（ｍ，１Ｈ），８．７１−８．７９（ｍ  １Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９４（ｍ，２Ｈ），および２．７８（ｄ，３Ｈ）。
【０２４５】
以下の表中の化合物を、実施例３の方法と類似の方法で、適切な出発物質から調製した：
Ｉ−５１    １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．７３−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．７９−６．８６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９３（ｍ，８Ｈ），および２．７７（ｄ，３Ｈ）。
Ｉ−２６    １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．７１−８．７９（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄｔ，１Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９４（ｍ，２Ｈ），および２．７７（ｄ，３Ｈ）。
Ｉ−６１    １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．７３−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．３８−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０１−７．１２（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，２Ｈ），および２．７８（ｄ，３Ｈ）。
Ｉ−１９３    １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．７３−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．４５−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），７．５３−７０．６１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，２Ｈ），および２．７７（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ３８９．６（Ｍ＋１）。
Ｉ−１２９    １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１９−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），および２．７６−２．８３（ｍ，２Ｈ）。
Ｉ−６８    １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ＨＣｌ塩）δ：８．９０−８．９７（ｍ，１Ｈ），８．７６−８．８４（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．２０−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，２Ｈ），および２．７４（ｄ，３Ｈ）。
【０２４６】
（実施例４：４−クロロ−Ｎ−［２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−９２）の合成）
【０２４７】
【化５５】
2010502706.tif 000057
（工程１：４−クロロ−Ｎ−（２−｛３−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製）
４−クロロピリジン−２−カルボニトリル（１．１ｇ，８．１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．９ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で２４時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌを添加した。その有機溶液を分離し、そしてさらに１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（２−｛３−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２．６ｇ）を黄色固体として得た。
【０２４８】
（工程２：４−クロロ−Ｎ−［２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−９２）の調製）
Ｈ２Ｓを、４−クロロ−Ｎ−（２−｛３−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．４６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、約３分間バブリングした。得られた黄色溶液を室温で２０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。その有機溶液を分離し、そしてさらに、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた油状物をエタン−１，２−ジアミン（３ｍＬ）に溶解し、そして室温で１．５時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。その有機溶液を分離し、そしてさらに、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、４−クロロ−Ｎ−［２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−９２）を淡黄色固体として得た。この固体をＭｅＯＨに溶解し、そしてＥｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌで処理して、Ｉ−９２のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＨＣｌ塩）δ：８．５９（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．０９（ｓ，４Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ），および２．９７（ｔ，２Ｈ）。
【０２４９】
以下の表中の化合物を、実施例４の方法と類似の方法で、適切な出発物質から調製した：
Ｉ−５７    １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．８１−８．８６（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１２（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，２Ｈ），および２．８７−２．９４（ｍ，２Ｈ）。
Ｉ−１２６    １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．７２−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．００−７．１２（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．４６−３．５７（ｍ，２Ｈ），および２．８４−２．９３（ｍ，２Ｈ）。
Ｉ−１    １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．５８−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ），および２．８４−２．９３（ｍ，２Ｈ）。
Ｉ−１２８    １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，２×ＨＣｌ塩）δ：１０．８６（ｓ，２Ｈ），８．８６−８．９３（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．２５−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７３（ｍ，２Ｈ），および１．７９−１．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０２５０】
（実施例５：Ｎ−｛２−［３−（｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−２）の合成）
【０２５１】
【化５６】
2010502706.tif 000058
（工程１：（｛４−［３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）−フェノキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５０）の調製）
Ｎ−（２−｛３−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（３．８２ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．０６ｍＬ，２９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を窒素で脱気し、次いでＲａｎｅｙ  Ｎｉを添加した。この系を水素で脱気し、次いでＴＬＣが反応の完了を示すまで、室温で攪拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（｛４−［３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）−フェノキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５０）を白色固体として得た（２．０ｇ，６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），および１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２５２】
（工程２：Ｎ−［２−（３−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−４５）の調製）
（｛４−［３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）−フェノキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０）のＤＣＭ中の溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［２−（３−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−４５，１．３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７８−８．８２（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，２Ｈ），および２．９３−２．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０２５３】
（工程３：Ｎ−｛２−［３−（｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−２）の調製）
Ｎ−［２−（３−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２２ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で一晩加熱し次いで、水の添加によりクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛２−［３−（｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］エチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３０（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，４Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），および２．９７（ｔ，２Ｈ）。
【０２５４】
以下の化合物を、実施例５の方法と類似の方法で、適切な出発物質から調製した：
Ｉ−１０７    １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ＨＣＯＯＨ塩）δ：８．８０−８．８８（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．３０−８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２３−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，２Ｈ），および１．７９−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０２５５】
（実施例６：３−シアノ−Ｎ−［２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］ベンズアミド（Ｉ−６３）の合成）
【０２５６】
【化５７】
2010502706.tif 000059
３−シアノ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンズアミド（０．４１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（０．２８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を、１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水および１Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機溶液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−シアノ−Ｎ−［２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）エチル］ベンズアミド（Ｉ−６３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．７５−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．１７−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０５−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．００−７．１２（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），３．４９−３．５８（ｍ，２Ｈ），および２．８６−２．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０２５７】
以下の化合物を、実施例６の方法と類似の方法で、適切な出発物質から調製した：
Ｉ−２１    １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５３（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，４Ｈ），および２．９２−２．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０２５８】
（実施例７：Ｒａｆキナーゼ酵素の発現および精製）
（野生型Ｂ−Ｒａｆ）
酵素として活性な野生型Ｂ−ＲａｆをＵｐｓｔａｔｅから購入した（カタログ番号１４−５３０）。
【０２５９】
（Ｖ５９９Ｅ  Ｂ−Ｒａｆ）
酵素として活性な変異型Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）をＵｐｓｔａｔｅから購入した（カタログ番号１４−５５７）。
【０２６０】
（野生型Ｃ−Ｒａｆ）
酵素として活性なＣ−ＲａｆをＵｐｓｔａｔｅから購入した（カタログ番号１４−３５２）．
（実施例８：Ｒａｆキナーゼ酵素アッセイ）
（Ｂ−Ｒａｆ  Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（登録商標）アッセイ）
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０２５％  Ｂｒｉｊ  ３５、１０ｍＭ  ＤＴＴ、４ｎＭ  Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅまたは野生型）を含有する酵素混合物（１５μＬ）をアッセイプレートのウェルに入れ、２０分間インキュベートした。５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０２５％  Ｂｒｉｊ  ３５、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２μＭ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  １１８（Ｂｉｏｔｉｎ−ＤＲＧＦＰＲＡＲＹＲＡＲＴＴＮＹＮＳＳＲ−ＳＲＦＹＳＧＦＮＳＲＰＲＧＲＶＹＲＧＲＡＲＡＴＳＷＹＳＰＹ−ＮＨ２、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ）、１μＭ  ＡＴＰ、０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、３３Ｐ  ＡＴＰ  ０．５μＣｉ／反応を含有する基質混合物（１５μＬ）を添加した。反応混合物中の最終的な試薬濃度は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０２５％  Ｂｒｉｊ  ３５、５ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１μＭ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  １１８、０．５μＭ  ＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、２ｎＭ  Ｂ−Ｒａｆ野生型、および３３Ｐ  ＡＴＰ  ０．５μＣｉ／反応である。反応混合物（Ｒａｆキナーゼ阻害剤を含むものまたは含まないもの）を６０分間インキュベートし、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ５０μＬを添加して反応を停止させた。停止した反応混合物（６５μＬ）をＦｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に移し、２時間インキュベートした。ウェルを０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０で３回洗浄した。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔアナライザーで計測した。
【０２６１】
化合物Ｉ−１〜Ｉ−１３３およびＩ−１９２〜Ｉ−１９４を、このアッセイにおいて試験した。以下の化合物は、このアッセイにおいて、１μＭ以下のＩＣ５０値を示した：Ｉ−２、Ｉ−８、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−２０、Ｉ−２６、Ｉ−２８、Ｉ−２９、Ｉ−３１、Ｉ−３２、Ｉ−３８、Ｉ−４４、Ｉ−５０、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５５、Ｉ−５７、Ｉ−５８、Ｉ−５９、Ｉ−６４、Ｉ−６８、Ｉ−７３、Ｉ−８２、Ｉ−８５、Ｉ−８７、Ｉ−９２、Ｉ−９８、Ｉ−１０４、Ｉ−１１０、Ｉ−１１６、Ｉ−１２１、Ｉ−１２２、Ｉ−１２６、Ｉ−１２９、Ｉ−１３０、Ｉ−１３２、およびＩ−１９２。
【０２６２】
以下の化合物は、このアッセイにおいて、１μＭより大きく１０μＭ以下のＩＣ５０値を示した：Ｉ−１、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−９、Ｉ−１８、Ｉ−２１、Ｉ−２３、Ｉ−２７、Ｉ−３０、Ｉ−３４、Ｉ−３９、Ｉ−４０、Ｉ−４１、Ｉ−４２、Ｉ−４３、Ｉ−４５、Ｉ−５１、Ｉ−５２、Ｉ−６１、Ｉ−６２、Ｉ−６３、Ｉ−６７、Ｉ−７２、Ｉ−７４、Ｉ−７６、Ｉ−７７、Ｉ−８４、Ｉ−８６、Ｉ−８９、Ｉ−９１、Ｉ−９３、Ｉ−９４、Ｉ−９５、Ｉ−９６、Ｉ−１０１、Ｉ−１０３、Ｉ−１０７、Ｉ−１０８、Ｉ−１０９、Ｉ−１１４、Ｉ−１１５、Ｉ−１１７、Ｉ−１２０、Ｉ−１２５、Ｉ−１２８、Ｉ−１３１、Ｉ−１３３、Ｉ−１９３およびＩ−１９４。
【０２６３】
以下の化合物は、このアッセイにおいて、１０μＭの濃度で試験された場合に、４０％〜６８％の阻害を生じた：Ｉ−３、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１４、Ｉ−１７、Ｉ−１９、Ｉ−２２、Ｉ−２４、Ｉ−２５、Ｉ−３３、Ｉ−３５、Ｉ−３６、Ｉ−３７、Ｉ−４６、Ｉ−４７、Ｉ−４９、Ｉ−５６、Ｉ−６０、Ｉ−６５、Ｉ−６６、Ｉ−６９、Ｉ−７０、Ｉ−７１、Ｉ−７５、Ｉ−７８、Ｉ−７９、Ｉ−８１、Ｉ−８３、Ｉ−８８、Ｉ−９９、Ｉ−１００、Ｉ−１０２、Ｉ−１０５、Ｉ−１０６、Ｉ−１１１、Ｉ−１１２、Ｉ−１１８、Ｉ−１１９、Ｉ−１２４、Ｉ−１２７、Ｉ−１３４、Ｉ−１３５、Ｉ−１３６、Ｉ−１３７、Ｉ−１３８、Ｉ−１３９、Ｉ−１４０、Ｉ−１４１、Ｉ−１４２、Ｉ−１４３、Ｉ−１４４、Ｉ−１４５、Ｉ−１４６、Ｉ−１４７、Ｉ−１４８、Ｉ−１４９、Ｉ−１５０、Ｉ−１５１、Ｉ−１５２、Ｉ−１５３、Ｉ−１５４、Ｉ−１５５、Ｉ−１５６、Ｉ−１５７、Ｉ−１５８、Ｉ−１５９、Ｉ−１６０、Ｉ−１６１、Ｉ−１６２、Ｉ−１６３、Ｉ−１６４、Ｉ−１６５、Ｉ−１６６、Ｉ−１６７、Ｉ−１６８、Ｉ−１６９、Ｉ−１７０、Ｉ−１７１、Ｉ−１７２、Ｉ−１７３、Ｉ−１７４、Ｉ−１７５、Ｉ−１７６、Ｉ−１７７、Ｉ−１７８、Ｉ−１７９、Ｉ−１８０、Ｉ−１８１、Ｉ−１８２、Ｉ−１８３、Ｉ−１８４、Ｉ−１８５、Ｉ−１８６、Ｉ−１８７、Ｉ−１８８、Ｉ−１８９、Ｉ−１９０、およびＩ−１９１。
【０２６４】
（Ｃ−Ｒａｆ  Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（登録商標）アッセイ）
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０２５％  Ｂｒｉｊ  ３５、１０ｍＭ  ＤＴＴ、２０ｎＭ  Ｃ−Ｒａｆ（野生型）を含有する酵素混合物（１５μＬ）をアッセイプレートのウェルに入れ、２０分間インキュベートした。５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０２５％  Ｂｒｉｊ  ３５、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、４μＭ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  １１８、１μＭ  ＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、３３Ｐ  ＡＴＰ  ０．５μＣｉ／反応を含有する基質混合物（１５μＬ）を添加した。反応混合物中の最終的な試薬濃度は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０２５％  Ｂｒｉｊ  ３５、５ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２μＭ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  １１８、１．０μＭ  ＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１０ｎＭ  Ｃ−Ｒａｆ野生型、および３３Ｐ  ＡＴＰ  ０．５μＣｉ／反応である。反応混合物を４０分間インキュベートし、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ５０μＬを添加して反応を停止させた。停止した反応混合物（６５μＬ）をＦｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に移し、２時間インキュベートした。ウェルを０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０で３回洗浄した。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔアナライザーで計測した。
【０２６５】
（実施例９：Ｒａｆキナーゼ細胞アッセイ）
（ホスホ−ＥＲＫ  ＥＬＩＳＡアッセイ）
全細胞系でのＲａｆキナーゼ活性の阻害を、Ｒａｆキナーゼ基質のホスホリル化の減少を決定することにより評価することができる。任意の既知のＲａｆキナーゼ基質を使用して全細胞系でのＲａｆキナーゼ活性の阻害を測定することができる。
【０２６６】
特定の例では、Ａ３７５細胞を９６−ウェル細胞培養プレート（１２×１０３細胞／１００μＬ／ウェル）に接種し、３７℃で一晩インキュベートした。培地を除去し、細胞をＲａｆキナーゼ阻害剤とともに３７℃で３時間インキュベートした。培地を除去し、細胞を４％パラホルムアルデヒドによって室温で１５分間固定化した。
【０２６７】
メタノールを１５ｍｉｎ添加した。細胞を除去し、ＰＢＳ中の１０％ヒツジ血清および１％ＢＳＡによって４℃で一晩ブロックした。細胞を抗−ｐ４４／４２ＭＡＰＫ抗体（１：１００、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、番号９１０１Ｌ）（２０μＬ／ウェル）によって室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳで３回洗浄した後、細胞を抗−ウサギセイヨウワサビペルオキシダーゼに結合したロバ由来抗体（１：１００、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  番号ＮＡ９３４Ｖ）によって室温で１時間染色した。細胞をＰＢＳ中の０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０で３回、ＰＢＳで２回洗浄した。３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）液体基質系（Ｓｉｇｍａ、番号Ｔ８６６５）（５０μＬ／ウェル）を添加し、細胞を室温で３０〜４５分間インキュベートした。光学密度を６５０ｎｍで読んだ。細胞をＰＢＳ溶液で３〜５回洗浄し、色溶液を除去した。ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて各ウェルについてタンパク質含有量について結果を正規化した。
【０２６８】
（実施例１０：抗増殖アッセイ）
（ＷＳＴアッセイ）
１％  ＦＢＳ−ＤＭＥＭ１００μＬ中のＡ３７５細胞（４０００）を９６−ウェル細胞培養プレートに接種し、３７℃で一晩インキュベートした。試験化合物をウェルに添加し、プレートを３７℃で４８時間インキュベートした。試験化合物溶液を添加し（１％  ＦＢＳ−ＤＭＥＭ中１００μＬ／ウェル）、プレートを３７℃で４８時間インキュベートした。ＷＳＴ−１試薬（Ｒｏｃｈｅ、番号１６４４８０７、１０μＬ）を各ウェルに添加し、３７℃で製造者の記載に従ってインキュベートした。光学密度を４５０ｎｍおよび６００ｎｍで読んだ。ウェルのみを含有する培地をコントロールとして使用した。
【０２６９】
（実施例１１：インビボアッセイ）
（インビボ腫瘍に有効なモデル）
標準的な異種移植腫瘍モデルでの腫瘍成長を阻害する能力についてＲａｆキナーゼ阻害剤を試験した。
【０２７０】
例えば、リン酸緩衝化食塩水１００μＬ中のＨＣＴ−１１６細胞（１×１０６）をメスＣＤ−Ｉヌードマウス（５〜８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）の右側の脇腹の皮下空間に２３ゲージ針を用いて無菌注射する。注射７日後からは、副尺付カリパスを用いて週に２回腫瘍を測定する。腫瘍の体積を標準的な手順を用いて計算する（０．５×長さ×幅２）。腫瘍がほぼ２００ｍｍ３の体積に達したら、試験化合物（１００μＬ）を種々の投薬量およびスケジュールでマウスの尾の静脈に静脈注射する。すべてコントロール群にはビヒクルのみを注射する。腫瘍の大きさおよび体重を週に２回測定し、コントロール腫瘍がほぼ２０００ｍｍに達したら試験を終了する。黒色腫（Ａ３７５またはＡ２０５８細胞）、直腸（ＨＴ−２９細胞またはＨＣＴ−１１６細胞）、および肺（Ｈ４６０細胞）腫瘍モデルを用いて類似の手順を行なった。
【０２７１】
明確化および理解のために本発明をいくつか詳細に記載したが、これらの特定の実施形態は例示的なものであり、限定的なものではないとみなすべきである。形態および詳細の種々の変更は本発明の正しい範囲を逸脱することなくなし得、本発明の正しい範囲は特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義されることをこの開示内容を読んだ当業者は理解できよう。
【０２７２】
本明細書中で参照される特許および科学文献は、当業者が利用可能な知識を定めるものである。他に定義されない限り、本明細書中で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者が一般的に理解しているとおりの意味を有する。本明細書中で引用される登録された特許、刊行物、および参考文献は、それぞれの内容が個々に参考として本明細書中に示されているかのように本明細書に参考として組み込まれる。矛盾がある場合には、本特許の開示内容（定義を含む）に従う。
【国際調査報告】
2010502706.tif 000075
2010502706.tif 000076
2010502706.tif 000077