(57)【要約】  特定の新規置換イミダゾールは、ヒトボンベシンレセプターのリガンドであり、特に、ヒトボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ−３）の選択的リガンドである。したがって、これらは、肥満及び糖尿病のようなＢＲＳ−３の調節に反応性の疾患及び障害の治療、制御又は予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010506916.tif 000090
〔式中、
Ａは、
（１）アリール、及び
（２）ヘテロアリール
からなる群より選択される環であり、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ６から選択される０〜４つの置換基で置換されており；
Ｂは、
（１）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（２）−Ｃ３−８シクロアルケニル、
（３）−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、
（４）−Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル、
（５）−アリール、及び
（６）−ヘテロアリール
からなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、
ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ７から選択される０〜４つの置換基で置換されており；
Ｘは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ２−８アルケニル、
（４）−Ｃ２−８アルキニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（９）−ＣＦ３、
（１０）ハロゲン、
（１１）−ＯＲ１１、
（１２）−ＯＣＦ３、
（１３）−ＣＯＲ９、
（１４）−ＣＯ２Ｒ１１、
（１５）−ＣＯＮ（Ｒ９）２、
（１６）−ＣＮ、
（１７）−Ｎ（Ｒ１１）２、
（１８）−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１９）−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、
（２０）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２１）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、
（２２）−ＳＨ、
（２３）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、及び
（２４）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されており、Ｘ及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル環は、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜４つの置換基で置換されており、但し、Ｘ、Ｙ、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、水素ではなく；
Ｙは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ２−８アルケニル、
（４）−Ｃ２−８アルキニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、及び
（９）−ＣＦ３
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されており、Ｘ及びＹ、又はＹ及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル環は、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜４つの置換基で置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、
（９）−Ｃ１−８アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケン、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキン、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、
（１５）−ＳＣ１−８アルキル、
（１６）−ＳＣ３−８シクロアルキル、
（１７）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（１８）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、及び
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−８アルキル
からなる群より選択され、
但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ１０から選択される１〜５つの置換基で置換されており、２つのＲ１０置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ７から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環は、非置換であるか又はＲ１０から選択される１〜４つの置換基で置換されており；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＯＣ１−６アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−ＯＨ、
（８）−ＣＨ２Ｆ、
（９）−ＣＨＦ２、
（１０）−ＣＦ３、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−ＳＲ１１、
（１３）−ＳＣ１−６アルキル、
（１４）アリール、及び
（１５）ヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されており；
Ｒ６は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＣＯＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及び
（１２）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され、
ここでアルキルは、１〜３つのハロゲンで置換されており；
Ｒ７は、
（１）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ２−６アルケニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（６）オキソ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ９、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１１、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ９Ｎ（Ｒ９）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ９）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＣＯＣ１−６アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｒ１１、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）２ＯＨ、
（２２）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、
（２３）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、及び
（２５）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されており；
Ｒ８は、
（１）オキソ、
（２）−ＯＨ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＣＨＦ２、
（７）−ＣＨ２Ｆ、
（８）−Ｃ１−８アルキル、
（９）−Ｃ１−８アルコキシ、
（１０）−ＣＯＣ１−８アルキル、
（１１）−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、及び
（１２）−ＣＯ２Ｈ
からなる群より選択され、
ここで、アルキル及びアルコキシ炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲン置換基で置換されており；
Ｒ９は、
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され、
ここでアルキルは、非置換であるか又はハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換されており；
Ｒ１０は、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）オキソ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＣｌ３、
（６）−ＣＦ３、
（７）−ＣＨＦ２、
（８）−ＣＨ２Ｆ、
（９）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１０）−ＣＯＣ１−８アルキル、
（１１）−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−Ｃ１−８アルキル、及び
（１４）−Ｃ１−８アルコキシ
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから選択される１〜４つの置換基で置換されており、−Ｃ１−６アルキル置換基は、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されており；
Ｒ１１は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｍフェニル、及び
（６）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲン又は−ＯＨで置換されており、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されており；
ｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３又は４であり；そして
ｍは、それぞれ独立して、１、２、３又は４である〕
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａがフェニルであり、ここでフェニルが、非置換であるか又はＲ６から選択される０〜４つの置換基で置換されている、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｂが、フェニル、ピリジン、ピラゾール、イソチアゾール及び（１，４，５，６）テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−｛３，４−ｂ｝−ピリジン−７−イルからなる群より選択され、ここでＢが、非置換であるか又はＲ７から選択される０〜４つの置換基で置換されている、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が水素である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、−Ｃ１−８アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケンからなる群より選択され、但し、Ｒ１及びＲ２の両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン及び（ＣＨ２）ｎが、非置換であるか又はＲ１０から選択される１〜４つの置換基で置換されている、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘが、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１及び−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール及び−（ＣＨ２）ｎが、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されている、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘが、フッ素、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２フェニル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３及び−ＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群より選択される、請求項６記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル及び−ＯＨからなる群より選択され、ここでアルキルが、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されている、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５が水素であり、そしてＹが、水素又はメチルであり、但し、Ｘ及びＹの両方ともが水素であることがない、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式ＩＩＩ：
【化２】
2010506916.tif 000091
〔式中、
Ｂは、
（１）−アリール、及び
（２）−ヘテロアリール
からなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ７から選択される０〜４つの置換基で置換されており；
Ｘは、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＨ、
（３）−Ｎ（Ｒ１１）２、及び
（４）−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキルは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されており、Ｘ及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル環は、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜４つの置換基で置換されており；
Ｙ及びＲ５は、水素であり；
Ｒ１は−Ｃ１−８アルキルであり、ここでアルキルは、非置換であるか又はＲ１０から選択される１〜４つの置換基で置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキル
からなる群より独立して選択され、
ここでアルキルは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されており；
Ｒ６は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲ９、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｎ（Ｒ９）２、
（６）−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル
（７）−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び
（８）−ＳＯ０−２Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ７は、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＲ１１、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＯＣ１−６アルキル、
（６）−ＣＯ２Ｒ１１、
（７）−ＣＯＮ（Ｒ９）２、
（８）−ＣＯ２Ｎ（Ｒ９）２、
（９）−Ｎ（Ｒ１１）２、
（１０）−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１１）−ＳＯＣ１−６アルキル、
（１２）−ＳＯ２Ｒ９、及び
（１３）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２
からなる群より選択され、
ここでアルキルは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されており；
Ｒ８は、
（１）オキソ、
（２）−ＯＨ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＣＨＦ２、
（７）−ＣＨ２Ｆ、
（８）−Ｃ１−８アルキル、
（９）−Ｃ１−８アルコキシ、
（１０）−ＣＯＣ１−８アルキル、
（１１）−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、及び
（１２）−ＣＯ２Ｈ
からなる群より選択され、
ここで、アルキル及びアルコキシ炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲン置換基で置換されており；
Ｒ９は、
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され、
ここでアルキルは、非置換であるか又はハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換されており；
Ｒ１０は、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）オキソ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＨＦ２、及び
（８）−Ｃ１−６アルキル
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１１は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル
（３）−（ＣＨ２）ｍフェニル、及び
（４）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、アルキル炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されており、フェニル及びヘテロアリール炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１つのハロゲンで置換されており；
ｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、それぞれ独立して、１、２、３又は４であり；そして
ｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３又は４である〕
で示される請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
【化３】
2010506916.tif 000092
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
【化４】
2010506916.tif 000093
である、請求項１１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
【化５】
2010506916.tif 000094
である、請求項１１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
【化６】
2010506916.tif 000095
である、請求項１１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
【化７】
2010506916.tif 000096
である、請求項１１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
【化８】
2010506916.tif 000097
である、請求項１１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
【請求項１８】
薬剤における使用のための、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
その必要のある対象におけるボンベシンレセプターサブタイプ３により仲介される疾患の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
ボンベシンレセプターサブタイプ３により仲介される疾患が、肥満、糖尿病、糖尿病関連障害又は肥満関連障害から選択される、請求項１９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
肥満は、西洋社会では主要な健康問題である。米国の成人の約１億４千６百万人が過体重又は肥満であると推定される。疫学調査は、過体重及び肥満の増加の程度が、寿命を縮める重要な予測因子であることを示した。肥満は、他の疾患から独立しても、それと関連しても、多くの健康問題を引き起こすか又は悪化させる。重篤で生命を脅かす可能性のある肥満と関連する医学的な問題には、高血圧症；２型糖尿病；血漿インスリン濃度の上昇；インスリン抵抗性；高インスリン血症；グルコース不耐性；脂質異常症；高脂血症；子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌；骨関節症；閉塞性睡眠時無呼吸のような呼吸器合併症；胆のう炎；胆石症；痛風；胆のう疾患；呼吸器の問題；精神障害（例えば、抑うつ症、摂食障害、歪んだ身体像及び低い自尊心）；アテローマ性動脈硬化症；心疾患；異常心臓律動；狭心症；並びに心臓不整脈が含まれる（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｇ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０４：６３５−６４３（２０００））。肥満は、更に、早期死亡に関連し、脳卒中、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患及び突然死による死亡率及び罹患率の有意な増加に関連する。最近の研究によって、肥満及び関連する健康危険度が、小児及び成人にも影響を与えることが見出された。
【０００３】
肥満は、現在、その関連する健康危険度を低減する治療を必要とする慢性疾患として認識されている。肥満の治療にとって重要な成果には、体重減、並びに心臓血管及び代謝の健康を改善するためと、肥満関連罹患率及び死亡率を低減するための体重管理が含まれる。５〜１０％の体重減が、血糖、血圧及び脂質濃度のような代謝値を著しく改善しうることが示されている。したがって、５〜１０％の意識的な体重の低減は、罹患率及び死亡率を低減することができる。
【０００４】
齧歯類遺伝学及び薬理学は、肥満及び糖尿病の発症においてボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ−３）を関連づけた（Ｏｈｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３９０：１６５−６９（１９９７））。ＢＲＳ−３は、主に中枢神経系において、特に、食物摂取、代謝率及び体重を調節する中枢神経系における主要な領域である視床下部において発現する、Ｇタンパク質共役型レセプターである（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  ４１：８１５４−８１６０（２００２））。ボンベシン、ボンベシン様ペプチド及び関連するレセプターは、多様な一連の生理的プロセスに関与する。ＢＲＳ−３レセプターの天然リガンドは未だに同定されていないが、ボンベシン様ペプチドは、中枢神経系及び胃腸管に広く分布しており、そこで、ボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ−３）、ニューロメジンＢ及びガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ−Ｒ）レセプターに結合し、平滑筋収縮、外分泌と内分泌のプロセス、代謝及び作用を調節する。ＢＲＳ−３は、神経内分泌機能及びエネルギー代謝の調節において結びつけられている（Ｏｈｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３９０：１６５−６９（１９９７））。一つの研究は、ボンベシンサブタイプ３（ＢＲＳ−３）レセプターを欠いているマウスが代謝不全及び肥満を発症したことを示した（Ｏｈｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３９０：１６５−６９（１９９７））。特に、機能的ＢＲＳ−３を欠いているマウスは、摂食亢進であり、低減した代謝率、肥満の発症をもたらす低減した中核体温、インスリン抵抗性、糖尿病及び高血圧症を加齢と共に有する。加えて、ボンベシン様ペプチドは、幾つかのヒト癌腫の病因に寄与しうる（論評については、Ｌｅｂａｃｑ−Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ  ｅｔ  ａｌｅ  ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅ′ｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｓｐｏｒｎ，Ｍ．Ｎ．ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ａ．Ｂ．，ｅｄｓ．，Ｖｏｌ．９５，ｐｐ．７１−１２４，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｎｉｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎを参照すること）。細胞増殖及び創傷修復におけるＢＲＳ−３の役割についての証拠も存在し（Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２７：１８５２−５８（２００６））、ラットの胃腸管におけるその分布は、腸の運動性の調節における役割を示唆している（Ｐｏｒｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓ  ３２０：２１−３１（２００５））。
【０００５】
肥満／糖尿病を治療するＢＲＳ−３アゴニストは、ＷＯ２００５／０８０３９０、ＷＯ２００５／０５６５３２及びＷＯ２００３／１０４１９６に開示されている。肥満及び／又は糖尿病の治療に有用なイミダゾール化合物は、ＷＯ０４／０５８１７６、ＷＯ０４／０７１４４７、ＷＯ０４／０４８３５１、ＷＯ０４／０４６０９１、ＷＯ０５／０３５５５１、ＵＳ２００５／０１８７２７７及びＵＳ２００５／０２７２７７８に開示されている。他のイミダゾールは、ＷＯ９３／１７６８１、ＷＯ９８／２８２６９、ＷＯ９９／３２４５４、ＷＯ０４／００７４６４及びＪＰ７−２４３０６８に開示されている。
【０００６】
肥満を治療する単剤療法に現在使用されている体重減少薬は、限定された効力及び著しい副作用を有する。肥満及び糖尿病の治療に使用される多様な薬理学的作用物質の未解決の欠陥のために、効力の向上した、望ましくない副作用のより少ない体重減少治療の必要性が引き続き存在している。本発明は、肥満、糖尿病、肥満関連障害及び糖尿病関連障害の治療及び予防に有用な、ボンベシンレセプターアゴニスト、特にボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ−３）の選択的アゴニストを提供することによって、この問題に対処する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2010506916.tif 000002
【０００９】
で示される新規置換イミダゾールに関する。
【００１０】
式Ｉの化合物は、ボンベシンレセプターサブタイプ３リガンドとして有効であり、ボンベシンレセプターサブタイプ３の選択的リガンドとして特に有効である。したがって、これらは、肥満、糖尿病、肥満関連障害及び糖尿病関連障害のような、ボンベシンレセプターサブタイプ３の調節に反応性のある障害の治療及び／又は予防に有用である。
【００１１】
本発明は、また、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、その必要のある哺乳動物において、ボンベシンレセプターサブタイプ３の調節に反応性のある障害、疾患又は症状を治療又は予防する方法に関する。
【００１３】
本発明は、更に、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、その必要のある哺乳動物において、ボンベシンレセプターサブタイプ３の調節に反応性のある障害、疾患又は症状を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製における本発明の化合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、ボンベシンレセプターモジュレーターとして、特に選択的ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストとして有用な置換イミダゾールに関する。本発明の化合物は、式Ｉ：
【００１５】
【化２】
2010506916.tif 000003
【００１６】
〔式中、
Ａは、
（１）アリール、及び
（２）ヘテロアリール
からなる群より選択される環であり、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ６から選択される０〜４つの置換基で置換されており；
Ｂは、
（１）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（２）−Ｃ３−８シクロアルケニル、
（３）−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、
（４）−Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル、
（５）−アリール、及び
（６）ヘテロアリール
からなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、
ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ７から選択される０〜４つの置換基で置換されており；
Ｘは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ２−８アルケニル、
（４）−Ｃ２−８アルキニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（９）−ＣＦ３、
（１０）ハロゲン、
（１１）−ＯＲ１１、
（１２）−ＯＣＦ３、
（１３）−ＣＯＲ９、
（１４）−ＣＯ２Ｒ１１、
（１５）−ＣＯＮ（Ｒ９）２、
（１６）−ＣＮ、
（１７）−Ｎ（Ｒ１１）２、
（１８）−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１９）−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、
（２０）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２１）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、
（２２）−ＳＨ、
（２３）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、及び
（２４）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されており、Ｘ及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル環は、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜４つの置換基で置換されており、但し、Ｘ、Ｙ、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、水素ではなく；
Ｙは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ２−８アルケニル、
（４）−Ｃ２−８アルキニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、及び
（９）−ＣＦ３
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されており、Ｘ及びＹ、又はＹ及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル環は、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜４つの置換基で置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、
（９）−Ｃ１−８アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケン、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキン、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、
（１５）−ＳＣ１−８アルキル、
（１６）−ＳＣ３−８シクロアルキル、
（１７）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（１８）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、及び
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−８アルキル
からなる群より選択され、
但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ１０から選択される１〜５つの置換基で置換されており、２つのＲ１０置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ７から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環は、非置換であるか又はＲ１０から選択される１〜４つの置換基で置換されており；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＯＣ１−６アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−ＯＨ、
（８）−ＣＨ２Ｆ、
（９）−ＣＨＦ２、
（１０）−ＣＦ３、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−ＳＲ１１、
（１３）−ＳＣ１−６アルキル、
（１４）アリール、及び
（１５）ヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されており；
Ｒ６は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＣＯＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及び
（１２）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され、
ここでアルキルは、１〜３つのハロゲンで置換されており；
Ｒ７は、下記：
（１）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ２−６アルケニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（６）オキソ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ９、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１１、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ９Ｎ（Ｒ９）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ９）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＣＯＣ１−６アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｒ１１、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）２ＯＨ、
（２２）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、
（２３）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、及び
（２５）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されており；
Ｒ８は、
（１）オキソ、
（２）−ＯＨ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＣＨＦ２、
（７）−ＣＨ２Ｆ、
（８）−Ｃ１−８アルキル、
（９）−Ｃ１−８アルコキシ、
（１０）−ＣＯＣ１−８アルキル、
（１１）−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、及び
（１２）−ＣＯ２Ｈ
からなる群より選択され、
ここで、アルキル及びアルコキシ炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲン置換基で置換されており；
Ｒ９は、
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され、
ここでアルキルは、非置換であるか又はハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換されており；
Ｒ１０は、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）オキソ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＣｌ３、
（６）−ＣＦ３、
（７）−ＣＨＦ２、
（８）−ＣＨ２Ｆ、
（９）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１０）−ＣＯＣ１−８アルキル、
（１１）−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−Ｃ１−８アルキル、及び
（１４）−Ｃ１−８アルコキシ
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから選択される１〜４つの置換基で置換されており、−Ｃ１−６アルキル置換基は、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されており；
Ｒ１１は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｍフェニル、及び
（６）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲン又はＯＨで置換されており、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されており；
ｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３又は４であり；そして
ｍは、それぞれ独立して、１、２、３又は４である〕
又はその薬学的に許容される塩によって記載される。
【００１７】
本発明の化合物の更なる実施態様において、式ＩＩ：
【００１８】
【化３】
2010506916.tif 000004
【００１９】
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２０】
本発明の化合物の更なる実施態様において、式ＩＩＩ：
【００２１】
【化４】
2010506916.tif 000005
【００２２】
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２３】
本発明の一つの実施態様において、Ａは、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここでアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ６から選択される０〜４つの置換基で置換されているが、但し、Ａ及びＢがフェニルである場合、Ｒ６はハロゲンではない。
【００２４】
本発明の別の実施態様において、Ａはアリールであり、ここでアリールは、非置換であるか又はＲ６から選択される０〜４つの置換基で置換されており、但し、Ａ及びＢがフェニルである場合、Ａは、ハロゲンにより置換されていない。この実施態様のクラスにおいて、Ａは、非置換又はＲ６から選択される０〜４つの置換基で置換されているフェニルであり、但し、Ａ及びＢがフェニルである場合、Ｒ６は、ハロゲンではない。
【００２５】
本発明の別の実施態様において、Ａは、非置換又はＲ６から選択される０〜４つの置換基で置換されているアリールである。この実施態様のクラスにおいて、Ａは、非置換又はＲ６から選択される０〜４つの置換基で置換されているフェニルである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ａはフェニルである。
【００２６】
本発明の別の実施態様において、環Ａ及び環Ｂは、炭素−炭素結合を介して結合している。本発明の別の実施態様において、環Ａ及び環Ｂは、炭素−窒素結合を介して結合している。本発明の別の実施態様において、環Ａ及び環Ｂは、窒素−炭素結合を介して結合している。本発明の別の実施態様において、環Ａ及び環Ｂは、窒素−窒素結合を介して結合している。
【００２７】
本発明の別の実施態様において、環Ａと、Ｙ及びＲ５で置換されているエチレンリンカー炭素とは、炭素−炭素結合を介して結合している。
本発明の別の実施態様において、環Ａと、Ｙ及びＲ５で置換されているエチレンリンカー炭素とは、窒素−炭素結合を介して結合している。
【００２８】
本発明の別の実施態様において、環Ａは、
【００２９】
【化５】
2010506916.tif 000006
【００３０】
からなる群より選択される。
この実施態様のクラスにおいて、ｑは０である。
【００３１】
この実施態様の別のクラスにおいて、Ａは、
【００３２】
【化６】
2010506916.tif 000007
【００３３】
からなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、ｑは０である。
【００３４】
この実施態様の別のクラスにおいて、Ａは、
【００３５】
【化７】
2010506916.tif 000008
【００３６】
からなる群より選択される。
この実施態様の別のクラスにおいて、Ａは、
【００３７】
【化８】
2010506916.tif 000009
【００３８】
である。
【００３９】
本発明の別の実施態様において、Ｂは、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルケニル、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ７から選択される０〜４つの置換基で置換されている。
【００４０】
本発明の別の実施態様において、Ｂは、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ７から選択される０〜４つの置換基で置換されている。
【００４１】
本発明の別の実施態様において、Ｂは、−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ７から選択される０〜４つの置換基で置換されている。
【００４２】
本発明の別の実施態様において、Ｂは、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここでアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ７から選択される０〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｂは、フェニル、ピリジン、ピラゾール、イソチアゾール及び（１，４，５，６）テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−｛３，４−ｂ｝−ピリジン−７−イルからなる群より選択され、これらは非置換であるか又はＲ７から選択される０〜４つの置換基で置換されている。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｂは、ピラゾール及びピリジンであり、これらは、非置換であるか又はＲ７から選択される０〜４つの置換基で置換されている。このクラスのサブクラスにおいて、Ｂは、非置換ピラゾール、及びハロゲンで置換されているピリジンである。
【００４３】
別の実施態様において、Ｂはアリールであり、これは非置換であるか又はＲ７から選択される０〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｂはフェニルであり、これは非置換であるか又はＲ７から選択される０〜４つの置換基で置換されている。
【００４４】
別の実施態様において、Ｂはヘテロアリールであり、これは非置換であるか又はＲ７から選択される０〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｂは、ピリジン、ピラゾール、イソチアゾール、（１，４，５，６）テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−｛３，４−ｂ｝−ピリジン−７−イルからなる群より選択され、これらは非置換であるか又はＲ７から選択される０〜４つの置換基で置換されている。このクラスのサブクラスにおいて、Ｂは、非置換又はＲ７から選択される０〜４つの置換基で置換されているピリジンである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｂは、非置換又はＲ７から選択される０〜４つの置換基で置換されているピラゾールである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｂは、非置換又はＲ７から選択される０〜４つの置換基で置換されているイソチアゾールである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｂは、（１，４，５，６）テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−｛３，４−ｂ｝−ピリジン−７−イルであり、これらは非置換であるか又はＲ７から選択される０〜４つの置換基で置換されている。
【００４５】
本発明の別の実施態様において、環Ｂは、
【００４６】
【化９】
2010506916.tif 000010
【００４７】
からなる群より選択される。
この実施態様のクラスにおいて、ｐは０である。
【００４８】
この実施態様のクラスにおいて、環Ｂは、
【００４９】
【化１０】
2010506916.tif 000011
【００５０】
からなる群より選択される。
このクラスのサブクラスにおいて、ｐは０である。
【００５１】
この実施態様の別のクラスにおいて、Ｂは、
【００５２】
【化１１】
2010506916.tif 000012
【００５３】
からなる群より選択される。
このクラスのサブクラスにおいて、ｐは０である。
【００５４】
この実施態様の別のクラスにおいて、Ｂは、
【００５５】
【化１２】
2010506916.tif 000013
【００５６】
からなる群より選択される。
このクラスのサブクラスにおいて、ｐは０である。
【００５７】
この実施態様の別のクラスにおいて、Ｂは、
【００５８】
【化１３】
2010506916.tif 000014
【００５９】
からなる群より選択される。
このクラスのサブクラスにおいて、ｐは０である。
【００６０】
この実施態様の別のクラスにおいて、Ｂは、
【００６１】
【化１４】
2010506916.tif 000015
【００６２】
からなる群より選択される。
このサブクラスのサブクラスにおいて、ｐは０である。
【００６３】
この実施態様のなお別のクラスにおいて、Ｂは、
【００６４】
【化１５】
2010506916.tif 000016
【００６５】
からなる群より選択される。
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｂは、
【００６６】
【化１６】
2010506916.tif 000017
【００６７】
である。このサブクラスのサブクラスにおいて、ｐは０である。
【００６８】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｂは、
【００６９】
【化１７】
2010506916.tif 000018
【００７０】
である。このサブクラスのサブクラスにおいて、ｐは０である。
【００７１】
別の実施態様において、Ｘは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＨ及び−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されており、Ｘ及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル環は、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜４つの置換基で置換されており、但し、Ｘ、Ｙ、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、水素ではない。
【００７２】
本発明の別の実施態様において、Ｘは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＨ及び−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されており、Ｘ及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル環は、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜４つの置換基で置換されている。
【００７３】
本発明の別の実施態様において、Ｘは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＨ及び−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されており、Ｘ及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル環は、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜４つの置換基で置換されている。
【００７４】
別の実施態様において、Ｘは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＨ及び−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されており、Ｘ及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル環は、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜４つの置換基で置換されており、但し、Ｘ、Ｙ、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、水素ではない。
【００７５】
別の実施態様において、Ｘは、−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されており、Ｘ及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル環は、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜４つの置換基で置換されている。別の実施態様において、Ｘは−ＯＨである。別の実施態様において、Ｘは−ＯＣＦ３である。別の実施態様において、Ｘは−ＯＣ１−６アルキルである。
【００７６】
本発明の別の実施態様において、Ｘは、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、アルキル及びアリールは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されており、Ｘ及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル環は、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜４つの置換基で置換されている。本発明の別の実施態様において、Ｘは、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択され、ここでアルキルは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｘは、Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２フェニル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群より独立して選択される。
【００７７】
本発明の別の実施態様において、Ｘは、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１１）２及び−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されており、Ｘ及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、ＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル環を形成してもよく、該３員〜６員環は、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜４つの置換基で置換されている。
【００７８】
本発明の別の実施態様において、Ｘは、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より独立して選択され、ここで、Ｘは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されており、Ｘ及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、ＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル環を形成してもよく、該３員〜６員環は、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｘ及びＲ４は、ピロリジン環を形成する。
【００７９】
本発明の別の実施態様において、Ｘ及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル環を形成し、ここで該３員〜６員シクロアルキル環は、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｘ及びＲ４は、ピロリジン又は２−ピロリジノン環を形成し、これは非置換であるか又はＲ８から選択される１〜４つの置換基で置換されている。
【００８０】
本発明の別の実施態様において、Ｘは−ＯＨであり、そしてＲ４は、−ＣＨ３又は−（ＣＨ２）３ＣＨ３である。本発明の別の実施態様において、Ｘは、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２フェニルであり、そしてＲ４は−ＣＨ３である。
【００８１】
別の実施態様において、Ｙは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール及び−ＣＦ３からなる群より独立して選択され、但し、Ｘ及びＹは、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されており、Ｘ及びＹは、それらが結合している原子と一緒になって、３員〜６員シクロアルキル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル環は、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜４つの置換基で置換されている。
【００８２】
別の実施態様において、Ｙは、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール及び−ＣＦ３からなる群より独立して選択され、但し、Ｘ及びＹは、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されており、Ｘ及びＹは、それらが結合している原子と一緒になって、３員〜６員シクロアルキル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル環は、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜４つの置換基で置換されている。
【００８３】
別の実施態様では、Ｙは、水素又はメチルである。この実施態様のクラスにおいて、Ｙはメチルである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｙは水素である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｙは水素であり、そしてＲ５は水素である。
【００８４】
本発明の別の実施態様において、Ｘ及びＹは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ９から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル環を形成し、ここで該３員〜６員シクロアルキル環は、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜４つの置換基で置換されている。
【００８５】
本発明の別の実施態様において、Ｘ及びＹは、それらが結合している原子と一緒になって、３員〜６員シクロアルキル環を形成してもよく、ここで該３員〜６員シクロアルキル環は、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜４つの置換基で置換されている。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｘ及びＹは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル環を形成し、ここで該環は、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜４つの置換基で置換されている。このクラスのサブクラスにおいて、Ｘ及びＹは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。このクラスのサブクラスにおいて、Ｘ及びＹは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロブチル環を形成する。このクラスのサブクラスにおいて、Ｘ及びＹは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロペンチル環を形成する。
【００８６】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケン、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキン、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−ＳＣ１−８アルキル、−ＳＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−８アルキルからなる群より選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ１０から選択される１〜５つの置換基で置換されており、２つのＲ１０置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ７から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環は、非置換であるか又はＲ１０から選択される１〜４つの置換基で置換されている。
【００８７】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケン、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキン、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−ＳＣ１−８アルキル、−ＳＣ１−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎフェニル及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ１０から選択される１〜４つの置換基で置換されている。
【００８８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケン、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキン、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−８アルキル、−ＳＣ１−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎフェニル及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ１０から選択される１〜４つの置換基で置換されている。
【００８９】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケンからなる群より選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ１０から選択される１〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群より選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはない。
【００９０】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケン、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキン、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−ＳＣ１−８アルキル、−ＳＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−８アルキルからなる群より選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ１０から選択される１〜５つの置換基で置換されており、２つのＲ１０置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ７から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環は、非置換であるか又はＲ１０から選択される１〜４つの置換基で置換されている。
【００９１】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケン、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキン、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−ＳＣ１−８アルキル、−ＳＣ１−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎフェニル及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ１０から選択される１〜４つの置換基で置換されている。
【００９２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケン、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキン、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、、−ＳＣ１−８アルキル、−ＳＣ１−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎフェニル及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ１０から選択される１〜４つの置換基で置換されている。
【００９３】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、−Ｃ１−８アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケンからなる群より選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ１は、−（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群より選択される。
【００９４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は−Ｃ１−８アルキルであり、ここでアルキルは、非置換であるか又はＲ１０から選択される１〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ１は、（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）３及び−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３からなる群より独立して選択される。
【００９５】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、水素及び−Ｃ１−８アルキルから選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ２は水素である。
【００９６】
本発明の別の実施態様において、Ｒ３は、水素及び−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ３は水素である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ３は−Ｃ１−６アルキルである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【００９７】
別の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されている。
【００９８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル及び−ＯＨからなる群より選択され、ここでアルキルは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、フッ素、−ＣＨ３及び−（ＣＨ２）３ＣＨ３からなる群より選択される。
【００９９】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル及び−ＯＨからなる群より独立して選択され、ここでアルキルは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は、水素、フッ素、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３及び−ＯＨからなる群より選択される。
【０１００】
別の実施態様において、Ｒ４は、水素及び−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択され、ここでアルキルは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は、水素、−ＣＨ３及び−（ＣＨ２）３ＣＨ３からなる群より独立して選択される。
【０１０１】
本発明の別の実施態様において、Ｒ５は水素である。
【０１０２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＣＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＳＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、ここでアルキルは、１〜３つのハロゲンで置換されている。本発明の別の実施態様において、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯ０−２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯ０−２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯ０−２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される。別の実施態様において、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯ０−２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される。別の実施態様において、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯ０−２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される。別の実施態様において、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯＣ１−６アルキルからなる群より選択される。
【０１０３】
別の実施態様において、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯＣ１−６アルキルからなる群より選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンからなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ６は−Ｃ１−６アルキルである。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ６はハロゲンである。このサブクラスのサブクラスにおいて、Ｒ６はフッ素である。
【０１０４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、オキソ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ９Ｎ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ９（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＣＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。
【０１０５】
本発明の別の実施態様において、Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ９Ｎ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ９（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＣＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ９ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。
【０１０６】
本発明の別の実施態様において、Ｒ７は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＣＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｒ９及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２からなる群より選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。本発明の別の実施態様において、Ｒ７は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＣＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｒ９及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２からなる群より選択され、ここでアルキルは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。本発明の別の実施態様において、Ｒ７は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＣＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｒ９及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２からなる群より選択され、ここでアルキルは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ７はハロゲンである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ７はフッ素である。本発明の別の実施態様において、Ｒ７は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここでアルキルは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ７は、フッ素、−ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３及び−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ７はハロゲンである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ７はフッ素である。
【０１０７】
本発明の別の実施態様において、Ｒ８は、オキソ、ハロゲン及び−Ｃ１−８アルキルからなる群より選択され、ここでアルキル炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲン置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ８は、オキソ、フッ素及び−ＣＨ３からなる群より選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ８は、オキソ及びハロゲンからなる群より選択され、ここでアルキル炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲン置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ８は、オキソ及びフッ素からなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ８は、オキソ及びフッ素からなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ８はフッ素である。
【０１０８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＣ１−８アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−８アルキル及び−Ｃ１−８アルコキシからなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、アルコキシ及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから選択される１〜４つの置換基で置換されており、−Ｃ１−６アルキル置換基は、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。本発明の別の実施態様において、Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＨＦ２及び−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ１０は、−ＯＨ、オキソ、−ＳＯ２ＣＨ３及び−ＣＦ３からなる群より独立して選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ１０は、−ＯＨ、オキソ及び−ＣＦ３からなる群より独立して選択される。
【０１０９】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１１は、
水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニル及び−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲン又はＯＨで置換されており、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。本発明の別の実施態様において、Ｒ１１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニル及び−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキル炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されており、フェニル及びヘテロアリール炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１つのハロゲンで置換されている。別の実施態様において、Ｒ１１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニル及び−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されており、フェニル炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。本発明の別の実施態様において、Ｒ１１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ２フェニルからなる群より選択され、ここで、アルキル炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されており、フェニル炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。別の実施態様において、Ｒ１１は水素である。別の実施態様において、Ｒ１１は−Ｃ１−６アルキルであり、ここでアルキル炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。別の実施態様において、Ｒ１１は−（ＣＨ２）ｍフェニルであり、ここでフェニル炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ１１は−ＣＨ２フェニルであり、ここでフェニル炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。
【０１１０】
実施態様の別のクラスにおいて、ｎは、０、１、２、３又は４である。このクラスのサブクラスにおいて、ｎは、０、１、２又は３である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｎは０である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｎは１である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｎは２である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｎは３である。実施態様の別のクラスにおいて、ｍは、１、２、３又は４である。このクラスのサブクラスにおいて、ｍは、１、２又は３である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｍは１である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｍは２である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｍは３である。実施態様の別のクラスにおいて、ｐは、０、１、２、３又は４である。このクラスのサブクラスにおいて、ｐは、０、１、２又は３である。このクラスのサブクラスにおいて、ｐは０である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｐは１である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｐは２である。実施態様の別のクラスにおいて、ｑは、０、１、２、３又は４である。このクラスのサブクラスにおいて、ｑは、０、１、２又は３である。このクラスのサブクラスにおいて、ｑは０である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｑは１である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｑは２である。別のサブクラスにおいて、ｑは３である。
【０１１１】
ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストとして有用である本発明の化合物の例示的であるが非限定的な例は、以下である：
【０１１２】
【化１８】
2010506916.tif 000019
【０１１３】
又はその薬学的に許容される塩。
【０１１４】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、ボンベシンレセプターリガンドとして有効であり、ボンベシンレセプターサブタイプ３の選択的アゴニストとして特に有効である。したがって、これらは、肥満、糖尿病及び肥満病関連障害のような、ボンベシンレセプターサブタイプ３の調節に反応性のある障害の治療及び／又は予防に有用である。より詳細には、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、肥満、糖尿病のようなボンベシンレセプターサブタイプ３の活性化に反応性のある障害の治療、並びに胆石の治療に有用な選択的ボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ−３）アゴニストである。
【０１１５】
本発明の一つの態様は、その必要のある対象においてボンベシンレセプターサブタイプ３の調節に反応性のある障害、疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１１６】
本発明の別の態様は、その必要のある対象において肥満、糖尿病又は肥満関連障害を治療又は予防する方法であって、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストの治療又は予防有効量を前記対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要のある対象において肥満を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要のある対象において食物摂取を低減する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要のある対象において満腹を増大する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要のある対象において食欲を低減する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要のある対象において胃排出を低減する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要のある対象において神経性過食症を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１１７】
本発明の別の態様は、その必要のある対象において糖尿病を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要のある対象において脂質異常症を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１１８】
本発明の別の態様は、その必要のある対象において、過食、多食、高血圧症、血漿インスリン濃度の上昇、インスリン抵抗性、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、腎癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、心疾患、異常心臓律動及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣症候群、頭蓋咽頭腫、メタボリック症候群、インスリン抵抗性症候群、性機能及び生殖障害、不妊症、性機能不全症、男性型多毛症、肥満関連胃食道逆流性疾患、ピックウイック症候群、炎症、血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆のう疾患、痛風、便秘、過敏性腸管症候群、炎症性腸管症候群、心臓肥大、左心室肥大からなる群より選択される肥満関連障害を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１１９】
本発明の別の態様は、その必要のある対象において糖尿病を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１２０】
本発明の別の態様は、その必要のある対象において糖尿病関連障害を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１２１】
本発明の別の態様は、その必要のある対象において、高血糖症、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、血管再狭窄、過敏性腸管症候群、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、他の炎症性状態、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎症、神経障害、Ｘ症候群及び卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）からなる群より選択される糖尿病関連障害を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１２２】
本発明は、また、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストを、症状の治療又は予防に有用であることが知られている別の作用物質の治療又は予防有効量と組み合わせて投与することによって、肥満を治療又は予防する方法に関する。本発明は、また、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストを、症状の治療又は予防に有用であることが知られている別の薬剤の治療又は予防有効量と組み合わせて投与することによって、糖尿病を治療又は予防する方法に関する。本発明は、また、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストを、症状の治療又は予防に有用であることが知られている別の薬剤の治療又は予防有効量と組み合わせて投与することによって、肥満関連障害を治療又は予防する方法に関する。
【０１２３】
本発明のなお別の態様は、そのような治療の必要な対象における肥満、糖尿病、糖尿病関連障害又は肥満関連障害の治療、制御又は予防に有用な薬剤の製造のための、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用、並びに治療有効量の、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット、Ｑｎｅｘａ、トピラメート、フェンテルミン、ロサルタン、ヒドロクロロチアジドを有するロサルタンからなる群より選択される少なくとも１つの作用物質の使用、あるいは治療有効量の、リモナバン、Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル〕−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−メチル−２−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝プロパンアミド、Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、３−｛１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−〔１−（４−クロロフェニル）ペンチル〕−アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−〔１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−〔１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくはプロドラッグからなる群より選択されるＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストの使用に関する。
【０１２４】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１２５】
本発明のなお別の態様は、その必要のある対象におけるボンベシンレセプターサブタイプ３により仲介される疾患の治療もしくは予防、又は抑制に有用な薬剤の調製のための、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の使用に関する。
【０１２６】
本発明のなお別の態様は、その必要のある対象におけるボンベシンレセプターサブタイプ３により仲介される疾患（ここで疾患は、肥満、糖尿病及び肥満関連障害からなる群より選択される）の治療もしくは予防、又は抑制に有用な薬剤の製造のための、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストの使用に関する。
【０１２７】
本発明のなお別の態様は、その必要のある対象において胆石を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製のための、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストの使用に関する。本発明のなお別の態様は、その必要のある対象において脂質異常症を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製のための、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストの使用に関する。本発明のなお別の態様は、その必要のある対象において神経性過食症を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製のための、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストの使用に関する。本発明のなお別の態様は、その必要のある対象において便秘を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製のための、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストの使用に関する。本発明のなお別の態様は、その必要のある対象において過敏性腸管症候群を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製のための、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストの使用に関する。
【０１２８】
本発明のなお別の態様は、そのような治療の必要な対象における肥満、糖尿病又は肥満関連障害の治療、制御又は予防に有用な薬剤の製造のための、治療有効量の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト又はその薬学的に許容される塩、並びに治療有効量の、インスリン感受性改善薬、インスリン模倣剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼインヒビター、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）インヒビター、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、セロトニン作用剤、β３−アドレノレセプターアゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵臓リパーゼインヒビター、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニスト、メラノコルチン４レセプターアゴニスト、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト、グレリンレセプターアンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１アンタゴニストからなる群より選択される作用物質又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明のなお別の態様は、有効量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト及び有効量の作用物質を一緒に又は別々に含む、肥満、糖尿病又は肥満関連障害を治療又は予防する薬剤の製造のための、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト及びその薬学的に許容される塩及びエステル、並びに治療有効量の、インスリン感受性改善薬、インスリン模倣剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼインヒビター、ジペプチジルペプチダーゼ４インヒビター、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、セロトニン作用剤、β３−アドレノレセプターアゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵臓リパーゼインヒビター、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニスト、メラノコルチン４レセプターアゴニスト、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト、グレリンレセプターアンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１アンタゴニストからなる群より選択される作用物質又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明のなお別の態様は、肥満、糖尿病又は肥満関連障害における同時、別個又は連続的な使用における組み合わせ製剤として、治療有効量の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量の、インスリン感受性改善薬、インスリン模倣剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、セロトニン作用剤、β３−アドレノレセプターアゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵臓リパーゼインヒビター、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、メラノコルチン４レセプターアゴニスト、メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニスト、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト、グレリンレセプターアンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１アンタゴニストからなる群より選択される作用物質又はその薬学的に許容される塩とを含有する生成物に関する。
【０１２９】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物をキットにより提供することができる。そのようなキットは、典型的には投与のために活性化合物を投与形態で含有する。投与形態は、１日以上の持続期間で１日に１、２、３、４、５又は６回のような定期的な間隔をおいて患者に投与するときに有益な効果を得ることができるように、十分な量の活性化合物を含有する。好ましくは、キットは、体重の低減用（例えば、肥満の治療のため）の投与形態の使用及び特定の期間にわたって服用するべき投与形態の量を指示する説明書を含む。
【０１３０】
本明細書の全体を通して、以下の用語は、指示された意味を有する。
【０１３１】
用語「アルキル」並びにアルコキシ、アルカノイルのような接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、直鎖もしくは分岐鎖配置、又はその組み合わせでありうる指定された長さの炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、４−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−プロピルブチル、３−プロピルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１−メチル−１−エチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、２−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルなどが挙げられる。
【０１３２】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖もしくは分岐鎖又はその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【０１３３】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖もしくは分岐鎖又はその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。
【０１３４】
用語「アルコキシ」は、少なくとも１つのエーテル結合を含有し、直鎖もしくは分岐鎖又はその組み合わせでありうる指定された長さのアルキル鎖を意味する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、メチルメトキシ、メチルエトキシ、メチル−１−プロポキシ、メチル−２−プロポキシ、エチル−２−メトキシ、エチル−１−メトキシなどが挙げられる。
【０１３５】
用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【０１３６】
用語「アリール」には、炭素原子のみを含有する単環式香族環、及び二環式芳香族環系が含まれ、ここで二環式芳香族環の少なくとも１つの環は、炭素原子のみを含有する芳香族環である。アリールの例には、フェニル、ナフチル、ベンゾジオキソール及びベンゾシクロブテンが挙げられる。
【０１３７】
用語「ヘテロアリール」には、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式芳香族環と、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する少なくとも１つの芳香族環を含有する二環式芳香族複素環が含まれる。その例には、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一つの実施態様において、ヘテロアリールは、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾオキサゾリルからなる群より選択される。二環式芳香族複素環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジン、チエノピリジン、ベンゾイソジアゾール、トリアゾロピリミジン及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３８】
用語「シクロアルキル」には、炭素原子のみを含有する単環式又は二環式の非芳香族環が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
用語「ヘテロシクロアルキル」には、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する非芳香族複素環が含まれることが意図される。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン、１−チア−４−アザ−シクロヘキサンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
上記で定義された用語の特定のものは、上記の式において２回以上生じることができ、そのような発生において、各用語は他から独立して定義され、したがって、例えばＮＲ９Ｒ９は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などを表すことができる。
【０１４１】
用語「対象」は哺乳動物を意味する。用語「哺乳動物」の一つの実施態様は「ヒト」であり、前記ヒトは、男性又は女性のいずれかである。本発明の化合物は、ネコ及びイヌにおいて肥満及び肥満関連障害を治療又は予防するためにも有用である。このように、用語「哺乳動物」には、ネコ及びイヌのような愛玩動物が含まれる。用語「その必要のある哺乳動物」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医による治療又は予防の必要性が認められた哺乳動物を意味する。
【０１４２】
医薬組成物のような用語「組成物」は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を包含し、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化もしくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、もしくは相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して作製されるあらゆる組成物を包含する。
【０１４３】
ボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ−３）「アゴニスト」とは、ボンベシンサブタイプ３レセプターと相互作用し、ボンベシンサブタイプ３レセプターの活性化に特徴的な薬理学的又は生化学的反応を開始することができる、内在性のもしくは薬剤物質又は化合物を意味する。本発明の化合物の「アゴニスト」特性を、下記に記載されている機能アッセイにより測定した。
【０１４４】
「結合親和性」とは、化合物／薬剤がその生物学的標的に結合する能力を意味し、本発明の場合では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物がボンベシンサブタイプ３レセプターに結合する能力を意味する。本発明の化合物の結合親和性を、下記に記載されている結合アッセイにより測定し、ＩＣ５０で表す。
【０１４５】
「効力」は、異なるアゴニストが、同じ数のレセプターを同じ親和性で占有する場合であっても生成する反応の相対的強度を記載する。効力は、反応の大きさを記載する特性である。化合物の特性は、レセプターと関連づけさせるもの（結合親和性）及び刺激を生成するもの（効力）の２つの群に分類することができる。用語「効力」は、アゴニストにより誘発される最大反応のレベルを特徴付けるために使用される。レセプターのアゴニストが全て同一レベルの最大反応を誘発できるわけではない。最大反応は、所望の生物学的効果を薬剤とレセプターの結合からもたらす、レセプター結合の効率性、すなわち事象のカスケードによって左右される。
【０１４６】
機能活性をＥＣ５０で表し、本発明の化合物の「アゴニスト効力」を下記に記載されている機能アッセイにおいて測定した。式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、１つ以上の不斉中心又はキラル中心を含有してもよく、したがって、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単独の鏡像異性体、鏡像体混合物、個別のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物のような異なる立体異性体形態で存在することができる。本明細書において考察されている状態の治療に有用な特性を有するか又はそのような特性を有する化合物の調製に有用な中間体である、本発明の中間体及び化合物、並びにラセミ及びジアステレオマー混合物を含むこれらの混合物の全ての立体異性体形態は、本発明の一部を形成する。
【０１４７】
置換パターンＺを有する式Ｉの化合物は、鏡像異性体Ｚａ及びＺｂが含まれるが、これらに限定されないラセミ化合物／ラセミ混合物に相当し、これらの鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離することができる。
【０１４８】
【化１９】
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【０１４９】
構造式Ｉの化合物を、例えば、適切な溶媒、例えばメタノールもしくは酢酸エチル又はこれらの混合物からの分別結晶化により、あるいは光学的に活性な固定相を使用するキラルクロマトグラフィーを介して、個別の鏡像異性体及びジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、結晶質生成物又は必要であれば誘導体化された結晶質中間体のＸ線結晶学により決定することができる。
【０１５０】
あるいは、一般式Ｉ、ＩＩＩ及びＩＩＩの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発物質又は既知の絶対配置の試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
【０１５１】
本発明の化合物には、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、多形体、結晶、水和結晶及び非晶質形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩が含まれることが理解される。
【０１５２】
一般に、鏡像異性体のうちの一方は、他方の鏡像異性体よりも生物学的により活性である。その後ラセミ混合物を、分割又はキラルクロマトグラフィーのような標準的な条件を使用してそれぞれの鏡像異性体に分離することができる。ジアステレオマー混合物を、光学的に活性な固定相を使用するキラルクロマトグラフィー及び／又は適切な溶媒からの分別結晶化のような当業者に周知の方法により、物理的化学的な差に基づいて個別のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、結晶質生成物又は必要であれば誘導体化された結晶質中間体のＸ線結晶学により決定することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用により、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコール又はＭｏｓｈｅｒ酸塩化物のようなキラル助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個別のジアステレオ異性体を対応する鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。あるいは、一般式Ｉ、ＩＩＩ及びＩＩＩの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発物質又は既知の絶対配置の試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
【０１５３】
本発明は、二重結合のＥとＺの幾何異性体を含む、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物のそのような異性体形態、並びにその混合物の全てを包含することを意味する。多数の本発明の化合物及びその中間体は互変異性を示し、したがって、特定の条件下において異なる互変異性形態で存在することができる。用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギー障壁によって相互変換する異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動による相互変換を含む。プロトン互変異性体の特定の例は、水素が環窒素の間を移動することができるイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、幾つかの結合電子の再構成による相互変換を含む。全てのそのような互変異性形態（例えば、全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態）は、本発明の範囲内である。本明細書における任意の構造式における任意の特定の互変異性形態の描写は、その形態に限定することを意図しておらず、互変異性体セット全体の例示であることを意図している。
【０１５４】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物又はその中間体と同一であるが、１個の以上の原子が、通常天然に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子に代えられている事実により、同位体的に標識された化合物も包含する。本発明の中間体又は化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体が挙げられる。前記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物は、本発明の範囲内である。特定の同位体的に標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は化合物及び基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識化（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さ及び検出性のため特に好ましい。更に、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増大又は必要用量の低減）をもたらす特定の治療上の利点を得ることができ、したがって、一部の状況において好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆのような陽電子放射同位体は、基質レセプター占有率を調べる陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体的に標識された化合物は、一般に、同位体的に標識された試薬を非同位体的に標識された試薬に置換する、本明細書のスキーム及び／又は実施例に開示されたものと同様な手順に従って調製することができる。
【０１５５】
本発明の化合物及び中間体は、非溶媒和形態、並びに水、エタノール、イソプロパノールなどのような溶媒による溶媒和形態で存在することができ、溶媒和形態と非溶媒和形態は、両方とも本発明の範囲内に含まれる。本発明の方法態様において使用される溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒によるものであるべきである。本発明の化合物には、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、多形体、結晶、水和結晶及び非晶質形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩が含まれることが理解される。
【０１５６】
用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、ＴＥＡ、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【０１５７】
本発明の化合物が塩基である場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが含まれる。特に好ましいものは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。本明細書で使用されるとき、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物への参照は、塩酸塩のような薬学的に許容される塩も含むことを意味することが理解される。
【０１５８】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、ボンベシンレセプターリガンドであり、それ自体、１つ以上のボンベシンレセプターの調節に反応性のある疾患、障害又は状態の治療、制御又は予防に有用である。特に、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、ボンベシンレセプターサブタイプ３の活性化に反応性のある疾患、障害又は症状の治療、制御又は予防に有用であるボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストとして作用する。そのような疾患、障害又は症状には、肥満（食物摂取の低減、食欲の低減、代謝率の増加、満腹の増加、炭水化物渇望の低減、胃排出の低減による）、糖尿病（糖耐性の増強、インスリン抵抗性の低下による）、神経性過食症及び関連する摂食障害、脂質異常症、高血圧症、高脂質血症、骨関節症、癌、胆石、胆石症、胆のう炎、胆のう疾患、睡眠時無呼吸、抑うつ、不安、強迫衝動、神経症、過敏性腸管症候群、炎症性腸管症候群、便秘、疼痛、アルツハイマー病の治療を含む神経保護、認知及び記憶向上が含まれるが、これらに限定されない。そのような疾患、症状及び障害には、肥満もしくは過体重状態の発症を防ぐために又は健康な体重を維持するために体重制御又は管理が望ましい非肥満過体重状態及び正常な体重状態も含まれる。
【０１５９】
本発明の組成物及び組成物は、肥満及び肥満関連障害のような過剰食物摂取に関連する障害の治療又は予防に有用である。本明細書の肥満は、遺伝的であれ環境的であれ、あらゆる原因に起因しうる。
【０１６０】
本明細書の肥満関連障害は、肥満に関連する、それにより引き起こされる、又はその結果として生じる。肥満関連障害の例には、過食、多食、神経性過食症、高血圧症、２型糖尿病、血漿インスリン濃度の上昇、高インスリン血症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、腎癌、結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆のう炎、胆石、痛風、胆のう疾患、異常心臓律動及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、狭心症、突然死、脳卒中、メタボリック症候群、精神障害（抑うつ症、摂食障害、歪んだ身体像及び低い自尊心）及び全除脂肪体重の率で低減した代謝活性又は減少した安静時エネルギー消費を示す他の病理学的状態、例えば急性リンパ性白血病の子供が挙げられる。肥満関連障害の更なる例は、性機能及び生殖障害、例えば、多嚢胞性卵巣疾患、不妊症、男性の性機能不全症及び女性の男性型多毛症、胃腸運動機能障害、例えば肥満関連胃食道逆流性疾患、呼吸障害、例えば肥満低喚起症候群（ピックウイック症候群）、心血管障害、炎症、例えば血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆のう疾患、痛風及び腎癌である。加えて、本発明の化合物は、体重の減少又は食物摂取の低減が望ましいあらゆる状態の治療に有用である。加えて、本発明の化合物は、アルツハイマー病のような認知及び記憶の向上が望ましいあらゆる状態の治療に有用である。本発明の組成物は、また、左心室肥大の危険性を低減するような、肥満の続発性転帰の危険性を低減するのに有用である。したがって、本発明は、動物においてＢＲＳ−３レセプターアゴニストにより調節されるような疾患、症状及び／又は障害を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の、特にその治療又は予防有効量をそのような治療の必要のある動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１６１】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩに包含される幾つかのアゴニストは、ニューロメジンＢ（ＢＢ１又はＮＭＢＲ）レセプター及びガストリン放出ペプチド（ＢＢ２又はＧＲＰＲ）レセプターよりもボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ−３）に高い選択的親和性を示し、そのことによって、肥満、糖尿病及び肥満関連障害の予防及び治療に特に有用となる。
【０１６２】
用語「メタボリック症候群」は、Ｘ症候群としても知られており、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（ＡＴＰ−ＩＩＩ）．Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ３５６−３５９において定義されている。簡潔には、人が次の症状：腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び高空腹時血漿グルコースのうち３つ以上を有する場合、メタボリック症候群を有すると定義される。これらの基準は、ＡＴＰ−ＩＩＩにおいて定義されている。
【０１６３】
本明細書で使用されるとき、用語「糖尿病」には、インスリン依存性糖尿病（すなわち、Ｉ型糖尿病としても知られている、ＩＤＤＭ）とインスリン非依存性糖尿病（すなわち、ＩＩ型糖尿病としても知られている、ＮＩＤＤＭ）の両方が含まれる。Ｉ型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的な欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病又はインスリン独立性糖尿病（すなわち、インスリン非依存性糖尿病）は、多くの場合、正常な、さらには上昇したレベルのインスリンで生じ、組織がインスリンに適切に反応できないことによりもたらされると思われる。ＩＩ型糖尿病患者のほとんどが肥満でもある。本発明の組成物は、Ｉ型とＩＩ型の両方の糖尿病を治療するのに有用である。この組成物は、ＩＩ型糖尿病を治療するのに特に効果的である。本発明の化合物又は組み合わせは、妊娠糖尿病を治療及び／又は予防するためにも有用である。
【０１６４】
糖尿病は、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿グルコースレベルにより特徴づけられる。糖尿病対象は、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿グルコースレベルを有する。糖尿病前症は、１１０ｍｇ／ｄｌ以上、１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルの障害、又はグルコース耐性障害、又はインスリン抵抗性により特徴づけられる。糖尿病前症対象は、空腹時グルコース障害（１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベル）、又はグルコース耐性障害（１４０ｍｇ／ｄｌ以上及び２００ｍｇ／ｄｌ未満の２時間血漿グルコースレベル）、又はインスリン抵抗性を有し、結果として糖尿病を発症するリスクの増大した患者である。
【０１６５】
「糖尿病関連障害」は、２型糖尿病に関連する疾患、障害及び症状であり、したがって、本発明の化合物を用いる治療により治療、制御、又は幾つかの場合では予防することができる：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸管症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性症状、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインスリン抵抗性が成因となっている疾患。メタボリック症候群としても知られているＸ症候群において、肥満は、インスリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症、高血圧症及び心血管の危険性の増大を促進すると考えられる。したがって、ＢＲＳ−３アゴニストは、この症状に関連する高血圧症の治療にも有用でありうる。
【０１６６】
糖尿病の治療は、糖尿病を治療するために本発明の化合物又は組み合わせを投与することを意味する。治療の一つの成果は、上昇したグルコースレベルを有する対象において、グルコースレベルを減少することでありうる。治療の別の成果は、血糖制御の改善でありうる。治療の別の成果は、上昇したインスリンレベルを有する対象において、インスリンレベルを減少することでありうる。糖尿病の治療の別の成果は、増加した血漿グルコース濃度を低減することである。糖尿病の治療の別の成果は、増加したインスリン濃度を低減することである。糖尿病の治療のなお別の成果は、増加した血中トリグリセリド濃度を低減することである。糖尿病の治療のなお別の成果は、インスリン感受性を増加することである。糖尿病の治療のなお別の成果は、グルコース不耐性を有する対象において、グルコース耐性を増強することでありうる。糖尿病の治療のなお別の成果は、インスリン抵抗性を低減することである。糖尿病の治療の別の成果は、血漿インスリンレベルを下げることである。糖尿病の治療のなお別の成果は、特に２型糖尿病における血糖制御の改善である。
【０１６７】
糖尿病、特に肥満に関連する糖尿病の予防は、その必要のある対象において糖尿病の発症を予防又は治療するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することを意味する。糖尿病を予防する必要のある対象は、糖尿病前症対象である。
【０１６８】
「肥満」は、過剰な体脂肪がある状態である。肥満の機能上の定義は、体格指数（ＢＭＩ）に基づいており、身長あたりの体重として平方メートル（ｋｇ／ｍ２）で計算される。「肥満」は、それ以外は健康な対象が、３０ｋｇ／ｍ２以上の体格指数（ＢＭＩ）を有する状態、又は少なくとも１つの共存症を有する対象が、２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。「肥満対象」は、３０ｋｇ／ｍ２以上の体格指数（ＢＭＩ）を有する、それ以外は健康な対象、又は２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する、少なくとも１つの共存症を有する対象である。「肥満の危険性のある対象」は、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、それ以外は健康な対象、又は２５ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、少なくとも１つの共存症を有する対象である。過体重の対象は、肥満の危険性のある対象である。
【０１６９】
肥満に関連する危険性の増加は、アジア人ではより低い体格指数（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジア諸国では、「肥満」は、体重の低減を必要とするか又は体重低減により改善される少なくとも１つの肥満誘導又は肥満関連共存症を有する対象が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。日本を含むアジア諸国では、「肥満対象」は、体重の低減を必要とするか又は体重低減により改善される少なくとも１つの肥満誘導又は肥満関連共存症を有し、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する対象を意味する。アジア太平洋では、「肥満の危険性のある対象」は、２３ｋｇ／ｍ２超から２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する対象である。過体重の対象は、肥満の危険性のある対象である。
【０１７０】
本明細書で使用されるとき、用語「肥満」は、上記の肥満の定義を全て包含することを意味する。
【０１７１】
肥満誘導又は肥満関連共存症には、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病−ＩＩ（２）型、グルコース耐性障害、空腹時グルコース障害、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧症、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウイック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血発作、整形外科障害、変形性関節炎、腰仙痛、月経異常及び不妊症が含まれるが、これらに限定されない。特に、共存症には、高血圧症、高脂血症、脂質異常症、グルコース不耐性、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病及び他の肥満関連状態が含まれる。
【０１７２】
肥満及び肥満関連障害の治療は、肥満対象の体重を低減又は維持するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することを意味する。治療の一つの成果は、本発明の化合物又は組み合わせの投与の直前の肥満対象の体重に対して、その対象の体重を低減することでありうる。治療の別の成果は、食事制限、運動又は薬物療法の結果として以前に失った体重の体重回復を防ぐことでありうる。治療の別の成果は、肥満関連疾患の発症及び／又は重篤度を減少することでありうる。治療は、適切には、総食物摂取量の低減、又は炭水化物もしくは脂肪のような食事の特定の成分の摂取の低減を含む対象による食物又はカロリー摂取の低減をもたらす、及び／あるいは栄養素吸収の阻害をもたらす、及び体重の低減をその必要のある対象にもたらすことができる。治療は、また、代謝率低減の阻害ではなく又はそれに加えて、代謝率の増加のような代謝率の変化をもたらすことができる、及び／あるいは体重減により通常もたらされる代謝抵抗性を最小限にすることができる。肥満の治療には、過体重の対象の治療も含まれる。
【０１７３】
肥満及び肥満関連障害の予防は、肥満の危険性のある対象の体重を低減又は維持するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することを意味する。予防の一つの成果は、本発明の化合物又は組み合わせの投与の直前の肥満の危険性のある対象の体重に対して、その対象の体重を低減することでありうる。予防の別の成果は、食事制限、運動又は薬物療法の結果として以前に失った体重の体重回復を防ぐことでありうる。予防の別の成果は、治療が、肥満の発症の前に、肥満の危険性のある対象に投与される場合、肥満が生じるのを防ぐことでありうる。予防の別の成果は、治療が、肥満の発症の前に、肥満の危険性のある対象に投与される場合、肥満関連障害の発症及び／又は重篤度を減少することでありうる。更に、治療が既に肥満の対象において開始される場合、そのような治療は、動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、骨関節症、高血圧症、脂質異常症、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症ではあるが、これらに限定されないような、肥満関連障害の発症、進行又は重篤性を防ぐことができる。
【０１７４】
化合物の「投与」又は化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明化合物のプロドラッグを治療の必要性がある対象に提供することを意味すると理解されるべきである。本発明の治療方法を実施するための本発明の化合物の投与は、化合物の治療有効量を、そのような治療又は予防の必要のある対象に投与することによって実施される。本発明の方法による予防投与の必要性は、周知の危険因子を使用して決定される。
【０１７５】
本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、治療される疾患の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、対象、哺乳動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物の量を意味する。本発明の新規治療方法は、当業者に既知の障害のためにある。本明細書で使用されるとき、用語「予防有効量」は、肥満又は障害の危険性のある対象で障害の発症を予防するために、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、対象、哺乳動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物の量を意味する。個別の化合物の治療もしくは予防有効量、又は投与量は、最終分析において、その症例の担当の医師により決定されるが、治療される正確な疾患、疾患の重篤度及び患者が罹患している他の疾患又は症状の重篤度、選択された投与経路、患者が同時に必要とする場合がある他の薬剤及び治療、並び医師の判断における他の要因のような要因に応じて決定される。
【０１７６】
投与及び用量範囲
あらゆる適切な投与経路を用いて、対象又は哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効投与量を提供することができる。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼、肺、経鼻などを用いることができる。投与形態には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。好ましくは、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、経口又は局所投与される。
【０１７７】
用いられる活性成分の有効投与量は、用いる特定の化合物、投与様式、治療される状態及び治療される症状の重篤度に応じて変わることができる。そのような投与量は、当業者にとって容易に確認することができる。
【０１７８】
肥満を、糖尿病及び／もしくは高血糖症と組み合わせて、又は単独で治療する場合、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物が、好ましくは、単回用量で、又は１日に２〜６回の分けた用量で、又は持続放出の形態で、動物の体重１キログラムあたり約０．００１ミリグラムから約５０ミリグラムの１日投与量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約０．０７ミリグラムから約３５００ミリグラムである。この投与量レジメンを調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。
【０１７９】
糖尿病及び／又は高血糖症、並びに式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物が有用である他の疾患又は障害を治療する場合、本発明の化合物が、好ましくは、単回用量で、又は１日に２〜６回の分けた用量で、又は持続放出の形態で、動物の体重１キログラムあたり約０．００１ミリグラムから約５０ミリグラムの１日投与量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約０．０７ミリグラムから約３５００ミリグラムである。この投与量レジメンを調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。
【０１８０】
脂質異常症、神経性過食症及び胆石を治療する場合、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物が、好ましくは、単回用量で、又は１日に２〜６回の分けた用量で、又は持続放出の形態で、動物の体重１キログラムあたり約０．００１ミリグラムから約５０ミリグラムの１日投与量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約０．０７ミリグラムから約３５００ミリグラムである。この投与量レジメンを調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。
【０１８１】
経口組成物が用いられる場合、適切な投与量範囲は、例えば、１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇの式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の化合物、好ましくは１日あたり約０．１ｍｇ〜約６００ｍｇ、より好ましくは１日あたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである。経口投与では、組成物は、好ましくは、０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、６００、７５０、１０００、１２５０、又は１５００ミリグラムの、治療される患者への投与量を症状に応じて調整した活性成分を含有する錠剤の剤形で提供される。
【０１８２】
鼻腔内投与用の組成物が用いられる使用において、許容される鼻腔用製剤中に式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の０．００１〜１０重量％の溶液又は懸濁液を含む鼻腔内投与用の鼻腔用製剤を使用することができる。
【０１８３】
静脈内投与用の組成物が用いられる使用において、適切な投与量範囲は、１日あたり、体重１ｋｇにつき式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。この投与量レジメンを調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。幾つかの場合において、これらの制限外の投与量を使用する必要性が生じる場合もある。
【０１８４】
目の疾患の治療において、許容される眼科用製剤中の式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の０．００１〜１重量％の溶液又は懸濁液を含む眼球投与用の眼科用製剤を使用することができる。
【０１８５】
本発明の化合物の予防又は治療投与量の程度は、当然のことながら、用いられる特定の化合物、投与様式、治療される症状、及び治療される症状の重篤度によって変わる。個別の患者の年齢、体重及び反応性によっても変わる。そのような投与量は、当業者にとって容易に確認することができる。
【０１８６】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物が有用である疾患又は状態の治療／予防／抑制又は改善に使用される他の薬剤と組み合わせて、使用することができる。そのような他の薬剤は、それに慣用的に使用される経路及び量によって、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、式Ｉの化合物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものも含まれる。
【０１８７】
肥満及び／又は糖尿病の治療又は予防のために、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物と組み合わせて、別々に投与する又は同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
（ａ）抗糖尿病剤、例としては、（１）グリタゾン（例は、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ツラリック、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ）並びにＰＰＡＲ−γアゴニスト、例えばＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１及びＬＹ−３００５１２；（２）ビグアナイド、例えばブホルミン、メトホルミン及びフェンフォルミン；（３）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；（４）スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソールアミド、トラザミド及びトルブタミド；（５）メグリチニド、例えばレパグリニド、ナテグリニドなど；（６）α−グルコシダーゼインヒビター、例えばアカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５及びＭＯＲ１４；（７）α−アミラーゼインヒビター、例えばテンダミスタット、トレスタチン及びＡｌ−３６８８；（８）インスリン分泌促進物質、例えばリノグリリド、Ａ−４１６６など；（９）脂肪酸酸化インヒビター、例えばクロモキシル及びエトモキシル；（１０）α−２アンタゴニスト、例えばミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン及びフルパロキサン；（１１）インスリン又はインスリン模倣剤、例えばビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリプロ、インスリングランギル、インスリン亜鉛懸濁剤（レント及びウルトラレント）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２；（１２）非チアゾリジンジオン、例えばＪＴ−５０１、ファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）及びムラグリタザール；ＰＰＡＲα／δアゴニスト、例えばムラグリタザール及びＵＳ６，４１４，００２に開示されている化合物；（１３）ＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニスト、例えばＭＫ−０７６７／ＫＲＰ−２９７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４；（１４）他のインスリン感受性改善薬；（１５）ＶＰＡＣ２レセプターアゴニスト；（１６）グルコキナーゼアクチベーター；（１７）ＤＰＰ−４インヒビター、例えばシタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標））、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；（ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；デナグリプチン（ＧＳＫ８２３０９３）、ＳＹＲ３２２、ＲＯ０７３０６９９、ＴＡ−６６６６及びサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）；（１８）グルカゴンレセプターアンタゴニスト；
（ｂ）脂質低下剤、例としては、（１）胆汁酸捕捉剤、例えばコレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）及びＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）など；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、例えばアトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ＺＤ−４５２２など；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼインヒビター；（４）コレステロール吸収インヒビター、例えばスタノールエステル、β−シトステロール、ステロールグリコシド、例えばチクエシド、及びアゼチジノン、例えばエゼチミブ；（５）アシルコエンザイムＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、例えばアバシミブ、エフルシミブ、ＫＹ５Ｏ５及びＳＭＰ７９７など；（６）ＣＥＴＰインヒビター、例えばＪＴＴ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１及びＳＣ７９５など；（７）スクアレンシンセターゼインヒビター；（８）酸化防止剤、例えばプロブコール；（９）ＰＰＡＲ−αアゴニスト、例えばベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲムカベン、ゲムフィブロジル及び他のフィブリン酸誘導体、例はＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４、ＬＹ５１８６７４、Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）、並びにＷＯ９７／３６５７９に記載されている化合物など；（１０）ＦＸＲレセプターモジュレーター、例えばＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２など；（１１）ＬＸＲレセプターリガンド、例えばＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７及びＸＴＣＯ１７９６２８など；（１２）リポタンパク質合成インヒビター、例えばナイアシン；（１３）レニン／アンギオテンシン系インヒビター；（１４）ＰＰＡＲ−δ部分アゴニスト；（１５）胆汁酸再吸収インヒビター、例えばＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６など；（１６）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５及びＷＯ９７／２８１４９に記載されている化合物など；（１７）トリグリセリド合成インヒビター；（１８）ミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）インヒビター、例えばインプリタピド、ＬＡＢ６８７及びＣＰ３４６０８６；（１９）転写モジュレーター；（２０）スクアレンエポキシダーゼインヒビター；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプターインデューサー；（２２）血小板凝集インヒビター；（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰインヒビター；（２４）ナイアシンレセプターアゴニスト；
（ｃ）抗高血圧剤、例としては、（１）利尿剤、例えばクロルサリドン、クロルチアジド、ジクロロフェンアミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド及びヒドロクロロチアジドを含むチアジド；ループ利尿剤、例えばブメタニド、エクタリン酸、フロセミド及びトルセミド；カリウム保持性利尿薬、例えばアミロライド及びトリアムテレン；並びにアルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン及びエピレノンなど；（２）β−アドレナリン作動性ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール及びチモロールなど；（３）カルシウムチャンネルブロッカー、例えばアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン及びベラパミルなど；（４）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、例えばベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、クアニプリル、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリル及びゾフェノプリルなど；（５）中性エンドペプチダーゼインヒビター、例えばオマパトリラト、カドキサトリル、エカドトリル、ホシドトリル、サンパトリラート、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０など；（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えばボセンタン、テゾセンタン、Ａ３０８１６５及びＹＭ６２８９９など；（７）血管拡張剤、例えばヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル及びニコチニルアルコール；（８）アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、ロサルタンとヒドロクロロチアジド、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ及びＲＮＨ６２７０など；（９）α／β−アドレナリン作動性ブロッカー、例えばニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロール；（１０）α１ブロッカー、例えばテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４及びＸＥＮ０１０；（１１）α２アゴニスト、例えばロフェキシジン、チアメニジン、モクソニジン、リルメニジン及びグアノベンゾ；（１２）アルドステロンインヒビター；
（ｄ）抗肥満剤、例えば、（１）成長ホルモン分泌促進薬、成長ホルモン分泌促進レセプターアゴニスト／アンタゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、並びに、例えば米国特許第５，５３６，７１６号及び同第６，３５８，９５１号、米国特許出願番号２００２／０４９１９６及び２００２／０２２６３７、ＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／５６５９２及びＷＯ０２／３２８８８に開示されているもの；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；（３）カンナビノイドレセプターリガンド、例えばカンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニスト、例えばリモナバン（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、ＳＲ−１４７７８及びＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、並びに，米国特許第５，５３２，２３７号、同第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８１，１２２号、同第５，１１２，８２０号、同第５，２９２，７３６号、同第５，６２４，９４１号、同第６，０２８，０８４号、ＰＣＴ出願番号ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、Ｗ００２／０７６９４９、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ、０４／０４８３１７及びＷＯ０５／０００８０９；ＥＰＯ出願番号ＥＰ−６５８５４６、ＥＰ−６５６３５４、ＥＰ−５７６３５７に開示されているもの；（４）抗肥満セロトニン作動剤、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミン；（５）β３−アデノレセプターアゴニスト、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、並びに、例えば米国特許出願第５，７０５，５１５号及びＵＳ５，４５１，６７７、ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６及びＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２およびＷＯ０２／３２８９７に開示されているもの；（６）膵臓リパーゼインヒビター、例えばオーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェート、並びにＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／７７０９４に開示されているもの；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１��、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、並びに米国特許第６，００１，８３６号、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示されているもの；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、例えばＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４、並びに米国特許第６，０５７，３３５号、同第６，０４３，２４６号、同第６，１４０，３５４号、同第６，１６６，０３８号、同第６，１８０，６５３号、同第６，１９１，１６０号、同第６，３１３，２９８号、同第６，３３５，３４５号、同第６，３３７，３３２号、同第６，３２６，３７５号、同第６，３２９，３９５号、同第６，３４０，６８３号、同第６，３８８，０７７号、同第６，４６２，０５３号、同第６，６４９，６２４号及び同第６，７２３，８４７号（その全体が参照として本明細書に組み込まれる）；ヨーロッパ特許第ＥＰ−０１０１０６９１号及び同第ＥＰ−０１０４４９７０号；ＰＣＴ国際特許公報番号ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２４７６８、ＷＯ９８／２５９０７、ＷＯ９８／２５９０８、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ９８／４７５０５、ＷＯ９８／４０３５６、ＷＯ９９／１５５１６、ＷＯ９９／２７９６５、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２４８１５２及びＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４８２５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／１０１９１、ＷＯ０３／０９２８８９、ＷＯ０４／００２９８６及びＷＯ０４／０３１１７５に開示されているもの；（９）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニスト、例えばＷＯ０１／２１５７７及びＷＯ０１／２１１６９に開示されているもの；（１０）メラニン凝集ホルモン１レセプター（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、並びにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７及び日本国特許出願番号ＪＰ１３２２６２６９及びＪＰ２００４−１３９９０９に開示されているもの；（１１）メ��ニン凝集ホルモン２レセプター（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン−１レセプターアンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ、並びにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２及びＷＯ０２／５１８３８に開示されているもの；（１３）セロトニン再取込みインヒビター、例えばフルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリン、並びに米国特許第出願第６，３６５，６３３号、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示されているもの；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えばメラノタン−ＩＩ、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１５）他のＭＣ４Ｒ（メラノコルチン−４レセプター）アゴニスト、例えば米国特許第６，４１０，５４８号；同第６，２９４，５３４号；同第６，３５０，７６０号；同第６，４５８，７９０号；同第６，４７２，３９８号；同第６，３７６，５０９号；及び同第６，８１８，６５８号；米国特許出願番号ＵＳ２００２／０１３７６６４；ＵＳ２００３／０２３６２６２；ＵＳ２００４／００９７５１；ＵＳ２００４／００９２５０１；ＰＣＴ出願番号ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０４／０２４７２０、ＷＯ０４／０７８７１６、ＷＯ０４／０７８７１７、ＷＯ０４／０８７１５９、ＷＯ０４／０８９３０７及びＷＯ０５／００９９５０に開示されているもの；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニンレセプター２Ｃ）アゴニスト、例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、並びに米国特許第３，９１４，２５０号、ＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示されているもの；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；  （２０）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３１、並びに米国特許第５，７３９，１０６号に記載されているもの；（２１）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミンレセプター−３（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミンレセプター−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えばヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、及びＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／１５９０５に記載され、開示されているもの、並びに，Ｏ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール〕−カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ−３レセプターアンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体及び関連する化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３３３５−４３（２０００））；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１インヒビター（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）インヒビター、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）インヒビター；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送インヒビター、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（２９）グレリンレセプターアンタゴニスト、例えばＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／８７３３５及びＷＯ０２／０８２５０に開示されているもの；（３０）組み換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組み換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３１）レプチン誘導体、例えば米国特許第５，５５２，５２４号、同第５，５５２，５２３号、同第５，５５２，５２２号、同第５，５２１，２８３号、ＰＣＴ国際公報番号ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示されているもの；
（３２）他のＢＲＳ３（ボンベシンレセプターサブタイプ３）アゴニスト、例えば〔Ｄ−Ｐｈｅ６，ベータ−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４〕Ｂｎ（６−１４）及び〔Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３〕Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、並びにＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２  Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５）に開示されている化合物；（３３）ＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ１４９１６４（ファイザー）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えば  アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、並びにＰＣＴ出願番号ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８及びＷＯ９９／４３８１３に開示されているもの；（３５）モノアミン再取り込みインヒビター、例えばシブトラミン、並びに米国特許第４，７４６，６８０号、同第４，８０６，５７０号及び同第５，４３６，２７２号、米国特許出願番号２００２／０００６９６４、ＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１号に開示されているもの；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２又は３アクチベーター、例えばフィタン酸、４−〔（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸、及びＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９９／００１２３に開示されているもの；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、並びにＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／１５８４５及び日本国特許出願番号ＪＰ２０００２５６１９０に開示されているもの；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）インヒビター、例えばセルレニン及びＣ７５；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）インヒビター；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）インヒビター；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）インヒビター；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシル−エストロゲン、例えばｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されているオレオイル−エストロン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）インヒビター、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、シタグリプチン；並びに米国特許第６，６９９，８７１号（参照として本明細書に組み込まれる）；国際特許出願番号ＷＯ３／００４４９８；ＷＯ０３／００４４９６；ＥＰ１２５８４７６；ＷＯ０２／０８３１２８；ＷＯ０２／０６２７６４；ＷＯ０３／０００２５０；ＷＯ０３／００２５３０；ＷＯ０３／００２５３１；ＷＯ０３／００２５５３；ＷＯ０３／００２５９３；ＷＯ０３／０００１８０；及びＷＯ０３／０００１８１に開示されている化合物；（４６）ジカルボキシレートト���ンスポーターインヒビター；（４７）グルコーストランスポーターインヒビター；（４８）ホスフェートトランスポーターインヒビター；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体及びフラグメント、例えばＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））、並びにＵＳ５，０２６，６８５、ＵＳ５，６０４，２０３、ＵＳ５，５７４，０１０、ＵＳ５，６９６，０９３、ＵＳ５，９３６，０９２、ＵＳ６，０４６，１６２、ＵＳ６，０４６，１６７、ＵＳ６，０９３，６９２、ＵＳ６，２２５，４４５、ＵＳ５，６０４，２０３、ＵＳ４，００２，５３１、ＵＳ４，１７９，３３７、ＵＳ５，１２２，６１４、ＵＳ５，３４９，０５２、ＵＳ５，５５２，５２０、ＵＳ６，１２７，３５５、ＷＯ９５／０６０５８、ＷＯ９８／３２４６６、ＷＯ０３／０２６５９１、ＷＯ０３／０５７２３５、ＷＯ０３／０２７６３７及びＷＯ２００４／０６６９６６（参照として本明細書に組み込まれる）に開示されているもの；（５１）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）レセプターアゴニスト、例えば  ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル〔Ｌｅｕ（２８，３１）〕ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−〔Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２〕−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５２）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えばＢａｔｔｅｒｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９−３９９２（２００３）に記載されている膵臓ペプチド（ＰＰ）及び他のＹ４アゴニスト、例えば１２２９Ｕ９１；（５４）シクロ−オキシゲナーゼ−２インヒビター、例えばエトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ又はＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１、並びにそれらの薬学的に許容される塩；（５５）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、並びに米国特許第６，００１，８３６号；ＰＣＴ出願番号ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示されているもの；（５６）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、及びＰＣＴ出願番号ＷＯ００／２１５０９に開示されているもの；（５７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）インヒビター、例えばＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、並びにＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２、米国特許第６，７３０，６９０号、及び米国特許公開番号２００４−０１３３０１１（それらの全体が参照として本明細書に組み込まれる）に開示されているもの；（５８）アミノレクス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレクス；（６４）クロフォレクス；（６５）クロミノレクス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラゼート；（７２）フェニソレクス；（７３）フェンプロポレクス；（７４）フルドレクス；（７５）フルミノレクス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレクス；（８０）メタムフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルシェードエフェドリン；（８３）ペントレクス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレクス；（８７）フィトファーム５７；（８８）ゾニサミド；（８９）ニューロキニン−Ｕ及びその類似体又は誘導体；（９０）オキシントモジュリン及びその類似体又は誘導体；（９１）ニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）、例えば米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号及び同第５，６３７，６９９号に開示されている化合物；並びに（９２）Ｑｎｅｘａ；
（ｅ）禁煙剤、例えばニコチンアゴニストもしくは部分ニコチンアゴニスト、例えばバレニクリン又はモノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）又はタバコ消費を止めることを助けるのに効力を示す別の活性成分、例としては、抗うつ剤、例えばブプロピオン、ドキセピン、オルノルトリプチリン；又は抗不安薬、例えばブスピロン又はクロニジン。
【０１８８】
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定の化合物には、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット、Ｑｎｅｘａ、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン及びロサルタン、ヒドロクロロチアジドを有するロサルタンが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストには、Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル〕−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド及びこれらの薬学的に許容される塩を含むＷＯ０３／０７７８４７に記載されているもの、並びに以下：３−｛１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−〔１−（４−クロロフェニル）ペンチル〕アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−〔１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、５−（（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル及びこれらの薬学的に許容される塩、並びに、３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、３−〔（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−〔３−（５−アミノ−ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリル、３−〔（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、３−〔（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−〔３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル〕ベンゾニトリル、３−〔（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）〔３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−〔（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、３−〔（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、３−〔（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、３−〔（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、５−｛３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）〔３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）〔３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−〔３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−〔３−（５−アミノ−ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕（４−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）〔３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、５−〔３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−〔３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝〔３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝−ベンゾニトリル及びこれらの薬学的に許容される塩を含むＷＯ０５／０００８０９に記載されているものが含まれる。
【０１８９】
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＮＰＹ５アンタゴニストには、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ〔イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン〕−１′−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド〔３，２−ｂ〕ピリジン−２−イル）スピロ−〔イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン〕−１′−カルボキサミド、Ｎ−〔５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル〕−３−オキソスピロ−〔イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン〕−１′−カルボキサミド、トランス−３′−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ〔シクロヘキサン−１，１′（３′Ｈ）−イソベンゾフラン〕−４−カルボキサミド、トランス−３′−オキソ−Ｎ−〔１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル〕スピロ〔シクロヘキサン−１，１′（３′Ｈ）−イソベンゾフラン〕−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ〔４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−〔５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル〕−３−オキソスピロ〔５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−〔５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル〕−３−オキソスピロ〔５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−〔１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル〕−３−オキソスピロ〔７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ〔４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−〔１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル〕−３−オキソスピロ〔６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ〔６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ〔６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、並びにこれらの薬学的に許容される塩及びエステルが含まれる。
【０１９０】
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＡＣＣ−１／２インヒビターには、１′−〔（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル〕−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ〔クロマン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン；（５−｛１′−〔（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル〕−４−オキソスピロ〔クロマン−２，４′−ピペリジン〕−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバレート；５−｛１′−〔（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル〕−４−オキソスピロ〔クロマン−２，４′−ピペリジン〕−６−イル｝ニコチン酸；１′−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ〔クロマン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン；及び１′−〔（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル〕−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ〔クロマン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン；並びにこれらの薬学的に許容される塩及びエステルが含まれる。
【０１９１】
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＭＣＨ１Ｒアンタゴニストには、１−｛４−〔（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ〕フェニル｝−４−〔（４−フルオロベンジル）オキシ〕ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−〔（４−フルオロベンジル）オキシ〕−１−｛４−〔（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ〕フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−〔４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル〕−４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ〕ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ〕−１−｛４−〔（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ〕フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ〕−１−｛４−〔（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ〕フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン及び４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ〕−１−（４−｛〔（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル〕メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、又はこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１９２】
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＤＰ−ＩＶインヒビターは、７−〔（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリルフルオロフェニル）ブタノイル〕−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジンから選択される。特に式Ｉの化合物は、好ましくは、７−〔（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル〕−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン及びその薬学的に許容される塩と組み合わされる。
【０１９３】
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストには、３−｛４−〔（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−２−エチルピリド〔２，３−ｄ〕−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−〔（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−２−メチルピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−〔（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−〔（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−〔（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ〕フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ〕フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ〕フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ〕フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ〕フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−２−メチルピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−〔（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ〕フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−〔（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−２−エチルピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕フェニル｝ピリド〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−〔３−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕フェニル｝ピリド〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−〔３−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−〔３−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−〔（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−〔（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−〔（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−〔（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−〔（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−〔（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−〔（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン及びこれらの薬学的に許容される塩を含むＷ００５／０７７９０５に記載されるものが含まれる。
【０１９４】
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＣＣＫ１Ｒアゴニストには、３−（４−｛〔１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛〔１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛〔１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛〔１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び３−（４−｛〔１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；並びにこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１９５】
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＭＣ４Ｒアゴニストには、１）（５Ｓ）−１′−｛〔（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル〕カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−〔１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル〕−５Ｈ−スピロ〔フロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７，４′−ピペリジン〕；２）（５Ｒ）−１′−｛〔（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル〕カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−〔１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル〕−５Ｈ−スピロ〔フロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７，４′−ピペリジン〕；３）２−（１′−｛〔（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル〕カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ〔フロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７，４′−ピペリジン〕−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１′−｛〔（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル〕カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−〔１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル〕−５Ｈ−スピロ〔フロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７，４′−ピペリジン〕；５）Ｎ−〔（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−〔１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル〕−１′Ｈ，５Ｈ−スピロ〔フロ−〔３，４−ｂ〕ピリジン−７，４′−ピペリジン〕−１′−イル｝−カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル〕−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−〔３−クロロ−１′−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ〕−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ〔フロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７，４′−ピペリジン〕−５−イル〕−２−メチル−プロパン−ニトリル；及びこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。さらには、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）レセプターアンタゴニストを、本発明のＢＲＳ−３レセプターアゴニストと共に好ましく用いることができる。本発明に使用されるＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、当該技術において十分に記載されている。本発明に使用される特定のニューロキニン−１レセプターアンタゴニストには、（＋／−）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛〔２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル〕メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アペルピタント；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；及びＴ２７６３；又はこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物と組み合わせて用いることができる他の抗肥満剤の例は、“Ｐａｔｅｎｔ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ，”Ｅｘｐ．Ｑｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：８１９−８３１（２０００）；“Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３１７−１３２６（２０００）；及び“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ．１１：１６７７−１６９２（２００１）に開示されている。肥満におけるニューロペプチドＹの役割は、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３２７−１３４６（２０００）において考察されている。カンナビノイドレセプターリガンドは、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５３−１５７１（２０００）において考察されている。
【０１９６】
本発明は、また、ＢＲＳ−３リガンド又はアゴニストを第２活性成分と組み合わせて両方含有する単一医薬投与製剤の投与、並びにそれぞれの活性成分のそれぞれ別々の医薬投与製剤での投与を含む。別々の投与製剤が使用される場合、組成物の個別の成分を実質的に同じ時に、すなわち同時に、又は時間をずらして別々に、すなわち組成物の他の成分の投与の前もしくは後で連続的に投与することができる。したがって、本発明は、そのような同時又は交互治療のレジメンを全て含むことが理解され、用語「投与」及び「投与する」はそのように解釈される。これらの多様な方法による投与は、ＢＲ−３リガンド又はアゴニストと第２活性成分の組み合わせの薬学的利益効果が患者で実質的に同じ時に認められる限り、本発明の組成物に適している。そのような利益効果は、好ましくは、それぞれの活性成分の標的血中レベル濃度が実質的に同じ時に維持されるときに達成される。ＢＲＳ−３リガンド又はアゴニストと第２活性成分との組み合わせが、１日に１回の用量スケジュールで同時に併用投与されることが好ましいが、ＢＲＳ−３リガンドもしくはアゴニストが１日に１回であり、第２活性成分が１日あたり１回、２回もしくはそれ以上の回数であるか、又はＢＲＳ−３リガンドもしくはアゴニストが１日に３回であり、第２活性成分が１日あたり１回、２回もしくはそれ以上の回数であるような変化する用量スケジュールも、本明細書に包含される。ＢＲＳ−３リガンド又はアゴニストと第２活性成分の両方を含む単一経口投与製剤が好ましい。単一投与製剤は患者にとって都合がよく、これは、複数の投薬が必要でありうる糖尿病の患者又は肥満の患者にとって特に重要な配慮である。
【０１９７】
本発明の組み合わせにおける化合物を別々に投与することができ、したがって本発明は、また、別々の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることに関する。本発明のキットは、２つの別々の医薬組成物を含み、第１の単位投与形態は、予防又は治療有効量のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト又はその薬学的に許容される塩もしくはエステル、及び薬学的に許容される担体又は稀釈剤を第１の単位投与形態に含み、第２の単位投与形態は、予防又は治療有効量の第２活性成分もしくは薬剤、又はその薬学的に許容される塩もしくはエステル、及び薬学的に許容される担体又は稀釈剤を第２の単位投与形態に含む。一つの実施態様において、キットは更に容器を含む。そのようなキットは、特に、錠剤又はカプセル剤のような固体経口剤形の送達に適している。そのようなキットは、好ましくは、多数の投与単位を含む。そのようなキットは、その意図される使用の順番で配列されている用量を有するカードを含むことができる。そのようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装業界では周知であり、医薬単位投与形態を包装するために広く使用されている。望ましい場合、記憶補助を、例えば数字、文字もしくは他の印の形態で、又は用量を投与することができる治療スケジュールの日もしくは時間を指定するカレンダーの挿入により提供することができる。
【０１９８】
本発明の別の態様は、活性成分として式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、また、薬学的に許容される担体及び場合により他の治療成分を含むこともできる医薬組成物を提供する。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。
【０１９９】
組成物には、経口、直腸内、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼球（眼内）、肺（経鼻又は口腔吸入）、又は経鼻投与に適した組成物が含まれるが、あらゆる場合において最も適切な経路は、治療される状態の性質及び重篤度、並びに活性成分の性質によって決まる。これらは、単位投与形態で都合よく存在することができ、薬剤学の技術で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【０２００】
実際の使用では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物を活性成分として、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と密接に混合して組み合わせることができる。担体は、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）の投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。経口投与形態の組成物を調製するために、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などのような；又は、例えば、粉末剤、硬質及び軟質カプセル剤及び錠剤のような経口固体製剤の場合には、担体、例えば、デンプン、糖、微晶質セルロース、稀釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような通常の医薬媒質のいずれかを用いることができ、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。
【０２０１】
その投与の容易さのため、錠剤及びカプセル剤が典型的な経口投与単位形態を表し、この場合、典型的には固体医薬担体が用いられる。望ましい場合には、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によって被覆することができる。そのような組成物及び製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物の率は、当然のことながら変わることができ、都合よくは、単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントであることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得られるようなものである。活性化合物は、例えば液滴又は噴霧として鼻腔内に投与することもできる。
【０２０２】
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、また、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプン又はゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；及びスクロース、ラクトース又はサッカリンのような甘味剤を含有することができる。投与単位形態がカプセル剤である場合、上記の種類の原料に加えて、脂肪油のような液体担体を含有することができる。被覆として、又は投与単位の物理的形態を変えるために、多様な他の原料が存在することができる。例えば、錠剤を、セラック、糖、又はその両方で被覆することができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料、及びチェリー又はオレンジ風味のような風味剤を含有することができる。
【０２０３】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、非経口的に投与することもできる。これらの活性化合物の液剤又は懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースのような界面活性剤と水中で適切に混合することによって調製できる。分散剤も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びこれらの油中混合物の中で調製することができる。通常の保存及び使用条件下では、これらの製剤は、微生物の成長を防止するために防腐剤を含有する。
【０２０４】
注入用途に適切な医薬形態には、滅菌水性液剤又は分散剤、及び滅菌注入用液剤又は分散剤の即時調合用の滅菌粉末剤が含まれる。全ての場合において、形態は、滅菌でなければならず、容易な注入可能性が存在する程度に流体でなければならない。製造及び保存の条件下で安定していなければならず、細菌又は真菌のような微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散体媒質であることができる。
【０２０５】
本発明のＩ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、適切な原料を使用して以下のスキーム及び実施例に従った手順により調製することができ、更に、以下の特定の例によって説明される。更に、本明細書に記載されている手順を利用することによって、当業者は、本明細書において請求されている本発明の追加の化合物を容易に調製することができる。しかし実施例において説明されている化合物は、本発明のものであると考慮される種類のみを形成すると考慮されるべきではない。この実施例は、本発明の化合物の調製の詳細を更に説明する。当業者は、以下の調製手順の条件及び方法の既知の変形を使用して、これらの化合物を調製できることを容易に理解する。本発明の化合物は、一般に、前に本明細書上記で記載されているもののような、その薬学的に許容される塩の形態に単離される。単離塩に相当する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのような適切な塩基により中和すること、遊離したアミン遊離塩基を有機溶媒の中へ抽出すること、続いて蒸発させることによって生成することができる。この方法で単離した遊離塩基を、有機溶媒中で溶解すること、続いて適切な酸を添加すること、後に蒸発、沈殿又は結晶化させることによって、別の薬学的に許容される塩に更に変換することができる。全ての温度は、特に示していない限り摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分析法により測定した。
【０２０６】
語句「標準的なペプチドカップリング反応条件」は、カルボン酸とアミンとを、ＥＤＣ、ＤＣＣ及びＢＯＰのような酸活性化剤を使用して、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、ＨＯＢＴのような触媒の存在下でカップリングすることを意味する。所望の反応を促進し、望ましくない反応を最小限にするために、アミン及びカルボン酸官能基の保護基を使用することは、十分に裏付けられている。保護基を除去する条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ，ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１のような標準的な教科書で見出される。ＣＢＺ及びＢＯＣは、有機合成において慣用的に使用される保護基であり、それらの除去条件は当業者には既知である。例えば、ＣＢＺを、メタノール又はエタノールのようなプロトン性溶媒中、貴金属又はパラジウム活性炭のようなその酸化物の存在下での接触水素化により除去することができる。接触水素化が、他の潜在的に反応性の官能基の存在のために使用できない場合、ＣＢＺ基の除去は、酢酸中の臭化水素の溶液での処理、又はＴＦＡとジメチルスルフィドの混合での処理によっても達成することができる。ＢＯＣ保護基の除去は、トリフルオロ酢酸、塩酸のような強酸又は塩化水素ガスにより、塩化メチレン、メタノール又は酢酸エチルのような溶媒中で実施される。
【０２０７】
反応スキーム１は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの本発明の化合物の合成に用いられる方法を説明する。全ての置換基は、特に指示されない限り、上記で定義されたとおりである。
【０２０８】
【化２０】
2010506916.tif 000021
【０２０９】
スキーム１において、適切に置換されたイミダゾール１をブチルリチウムにより−７８℃で処理し、その後エステル２と反応させてケトン３を得る。ケトンの還元、続くアリールスタナンによるパラジウムカップリングによって、化合物４を得る。ジメチルスルファモイル基の除去によって、化合物５を得る。本発明の化合物は、添付のスキーム、中間体及び実施例において説明されている手順により調製することができ、本発明を説明するために、以下の実施例が含まれる。これらの実施例は本発明を制限しない。これらは、単に、本発明を実施する方法を示唆することが意図されている。当業者は、本発明を実施する他の方法を見出すことができ、これらは容易に理解される。しかし、これらの方法も、本発明の範囲内であると認められる。
【０２１０】
ＬＣ／ＭＳ分析は、１０〜９５％のＢを４．５分間、続いて９５％のＢを０．５分間の溶媒勾配：溶媒Ａ＝水中０．０６％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、により２．５ｍＬ／分で溶出するＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６×５０ｍｍカラムを利用したＡＧＩＬＥＮＴ  １１００シリーズＨＰＬＣに連結した、ＭＩＣＲＯＭＡＳＳ  ＺＭＤ質量分析計を使用して実施した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３又はＣＤ３ＯＤの５００ＭＨｚ  ＶＡＲＩＡＮ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにより指示されたとおりにして得て、化学シフトは、溶媒ピークを基準として使用してδとして報告し、結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０２１１】
以下のスキーム、中間体及び実施例で使用される略語は、以下である：ａｑ．は水溶液であり；ＡＰＩ−ＥＳは、大気圧イオン化エレクトロスプレー（質量スペクトルの用語）であり；ＢＯＣ（Ｂｏｃ）は、ｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｂｎは、ベンジルであり、ｎ−Ｂｕは、ブチルであり、ｃａｌｃ．又はｃａｌｃ′ｄは、計算値であり、Ｃｅｌｉｔｅは、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）珪藻土であり、ＣＢＺ（Ｃｂｚ）は、ベンジルオキシカルボニルであり；ｃａｔ．は、触媒量であり；ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＤＣＭは、塩化ジメチルであり、ＤＩＥＡは、ジイソプロピル−エチルアミンであり、ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレートであり；ＤＥＢＡＬ−Ｈは、水素化ジ−イソブチルアルミニウムであり；ＤＭＡＰは、ジメチルアミノピリジンであり；ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ｄｐｐｆは、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり；ＥＤＣは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩であり；ＥＳ−ＭＳ及びＥＳＩ−ＭＳは、エレクトロスプレーイオン質量分析法であり、Ｅｔは、エチルであり、ＥＰＡは、エチレンポリアクリルアミド（プラスチック）であり；ｅｑは、当量であり；Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルであり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、ｇは、グラムであり；ｈ又はｈｒは、時間であり；Ｈｅｘは、ヘキサンであり；ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり；ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾールであり；ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーであり；ＨＰＬＣ／ＭＳは、高圧液体クロマトグラフィー／質量スペクトルであり；ｉｎ  ｖａｃｕｏは、ロータリー蒸発であり；ＩＰＡＣは、酢酸イソプロピルであり；ＫＨＭＤＳは、カリウムヘキサメチルジシラジドであり；Ｌは、リットルであり；ＬＡＨは、水素化リチウムアルミニウムであり；ＬＣは、液体クロマトグラフィーであり；ＬＣＭＳ又はＬＣ−ＭＡＳＳは、液体クロマトグラフィー質量スペクトルであり；ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドであり、Ｍは、モルであり；Ｍｅは、メチルであり；ＭｅＯＨは、メタノールであり、ＭＦは、分子式であり、ＭＷは、分子量であり；ｍｉｎは、分間であり；ｍｇは、ミリグラムであり；ｍＬは、ミリリットルであり、ＭｅＯＨは、メタノールであり；ｍｉｎは、分であり；ｍｍｏｌは、ミリモルであり；ＭＳ又はｍｓは、質量スペクトルであり；ＭＴＢＥは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり、ＮａＨＭＤＳは、ナトリウムヘキサメチルジシラジドであり、Ｎは、規定であり；ＮａＨＭＤＳは、ナトリウムヘキサメチルジシラジドであり；ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンであり、ＮＭＯは、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドであり；ＮａＯｔＢｕは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、ＮＭＲは、核磁気共鳴分析法であり；ＯＴｆは、トリフルオロメタンスルホニルであり、ＰＣＣは、クロロクロム酸ピリジニウムであり；ＰＥは、石油エーテルであり；Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり；ｐｓｉは、平方インチ���たりのポンドであり；ＰｙＢＯＰは、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり；Ｒｔは、保持時間であり；ｒｔ又はＲＴは、室温であり；ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムであり；ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎは、トリエチルアミンであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；Ｔｆ２Ｏは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物であり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；ＴＭＳは、トリメチルシリルであり；ＴＭＳＣｌは、塩化トリメチルシリルであり；ＴｏｓＭＩＣ又はＴＯＳＭＩＣは、トシルメチルイソニトリルであり；そしてｗｔ％は重量パーセントである。
【０２１２】
中間体１
【０２１３】
【化２１】
2010506916.tif 000022
【０２１４】
４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
工程Ａ：ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３，３−ジメチルブチルアルデヒド（３２．７ｇ、０．３３ｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ＴｏｓＭＩＣ（５１．２ｇ）、続いてｔ−ＢｕＯＫ（１．５ｇ）を加え、反応をｒ．ｔ．に温め、２時間撹拌した。混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に再溶解し、スチール管の中で、１００℃で１６ｈｒｓ加熱した。粗反応混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、残渣を、溶出剤としてアセトンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、５−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾールの暗色油状物を得て、それを次の工程に直接使用した。
【０２１５】
工程Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の５−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール、塩化ジメチルスルファモイル（２５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（４５ｍＬ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．８ｇ）を加えた。反応混合物を一晩還流した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
【０２１６】
中間体２
【０２１７】
【化２２】
2010506916.tif 000023
【０２１８】
４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
工程Ａ：２−メチル−２−ブタノール（４８０ｍＬ、４．４ｍｏｌ）及び塩化ビニリデン（５０８ｍＬ、５．２ｍｏｌ）を、１０℃で硫酸（２Ｌ）に加えた。メタノール（１７５０ｍＬ）をゆっくりと加えて発熱させ、４０℃にし、続いて１５分間６０℃した。反応混合物を冷却し、エーテルと氷水の撹拌混合物に注いだ。エーテル層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、３，３−ジメチルペンタン酸メチルを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２１９】
工程Ｂ：ＤＩＢＡＬ−Ｈ（塩化メチレン中１Ｍ）（２．４１Ｌ、２．４ｍｏｌ）を、塩化メチレン（１Ｌ）中の３，３−ジメチルペンタン酸メチル（１７２ｇ、１．２ｍｏｌ）の−５０℃の溶液に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（３Ｌ）に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、３，３−ジメチルペンタン−１−オールを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２２０】
工程Ｃ：Ｃｅｌｉｔｅ（２００ｇ）、続いてクロロクロム酸ピリジニウム（５００ｇ、２．３ｍｏｌ）を、塩化メチレン（１．２Ｌ）中の３，３−ジメチルペンタン−１−オール（１．２ｍｏｌ）の溶液に加えた。３０℃で１ｈ撹拌した後、反応混合物を、塩化メチレンで溶出するシリカゲルプラグで濾過した。濾液を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、３，３−ジメチルペンタナールを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２２１】
工程Ｄ：トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１５４ｇ、０．９ｍｏｌ）を、メタノール（７Ｌ）中のアンモニアの周囲温度の飽和溶液に加えた。周囲温度で１ｈ撹拌した後、３，３−ジメチルペンタナール（０．６ｍｏｌ）を２０ｍｉｎかけて加えた。還流下で３ｈ撹拌した後、反応混合物を、冷１Ｎ塩酸に注ぎ、ヘキサンで洗浄した。水層を１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。５〜１０％のメタノール／塩化メチレンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾールを得た。
【０２２２】
工程Ｅ：Ｎ−メチルモルホリン（５４ｍＬ，０．４８ｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（３６０ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール（３６ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液に加えた。４０℃に温めた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（３８ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）を１５ｍｉｎかけて加えた。４０℃で２ｈ後、Ｎ−メチルモルホリン（１１ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（８ｍＬ）を加えた。更に２ｈ撹拌した後、反応混合物を冷却し、エーテルですすぎながら濾過した。濾液をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。シリカのクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。
【０２２３】
中間体３
【０２２４】
【化２３】
2010506916.tif 000024
【０２２５】
４−（２，２−ジメチルブタ−３−エン−１−イル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
工程Ａ：ＤＩＢＡＬ−Ｈ（塩化メチレン中１Ｍ）（１．６Ｌ、１．６ｍｏｌ）を、塩化メチレン（６００ｍＬ）中の３，３−ジメチル−４−ペンタン酸メチル（１１４ｇ、０．８ｍｏｌ）の−５５℃の溶液に、１ｈかけて加えた。０℃で１ｈ撹拌した後、反応混合物を、１Ｌの氷冷２Ｎ塩酸にゆっくりと注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、３，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−オールを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２２６】
工程Ｂ：Ｃｅｌｉｔｅ（２００ｇ）、続いてクロロクロム酸ピリジニウム（３４６ｇ、１．６ｍｏｌ）（少量ずつ）を、塩化メチレン（１Ｌ）中の３，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−オール（０．８ｍｏｌ）の激しく撹拌した０℃の溶液に加えた。周囲温度で１．５ｈ撹拌した後、反応混合物を、塩化メチレンで溶出するシリカゲルにより濾過した。濾液を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、３，３−ジメチルペンタ−４−エナールを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２２７】
工程Ｃ：３０℃で３，３−ジメチルペンタ−４−エナール（１２６ｇ、０．３４ｍｏｌ）を、メタノール（２．７Ｌ）中のアンモニアの周囲温度の飽和溶液に２０分間かけて加えた。４０℃で３０分間撹拌した後、トルエンスルホニルメチルイソシアニド（６７ｇ、０．４ｍｏｌ）を加えた。還流下で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、エーテルに溶解し、２Ｎ水酸化アンモニウム（１５００ｍＬ）に注ぎ、撹拌した。水層をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、４−（２，２−ジメチルブタ−３−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾールを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２２８】
工程Ｄ：トリエチルアミン（１．５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）、続いて塩化トリチル（９ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（４０ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルブタ−３−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール（４ｇ、２７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。周囲温度で３ｈ撹拌した後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。１０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。
【０２２９】
中間体４
【０２３０】
【化２４】
2010506916.tif 000025
【０２３１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−〔２−メチル−２−（トリフルオロメチル）ブタ−３−エン−１−イル〕−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
工程Ａ：１，１，１−トリフルオロアセトン（６８０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の（トルフェニルホスホラニリデン）酢酸ベンジル（２．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。封管中で７２ｈ撹拌した後、反応混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタ−２−エン酸ベンジルを得た。
【０２３２】
工程Ｂ：ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタ−２−エン酸ベンジル（１．８７ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のＬＡＨ（２９１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。−７８℃で１０ｍｉｎ、０℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物を綿により濾過し、酒石酸カリウムナトリウムで停止させ、層が分離するまで激しく撹拌した。水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル性層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタ−２−エン−１−オールを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２３３】
工程Ｃ：オルトギ酸トリエチル（６．５１ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を、４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタ−２−エン−１−オール（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸（１３μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の周囲温度の混合物に加えた。封管中で２００℃で３０ｈ加熱した後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、３−メチル−３−（トリフルオロメチル）ペンタ−４−エン酸エチルを得た。
【０２３４】
工程Ｄ：ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の３−メチル−３−（トリフルオロメチル）ペンタ−４−エン酸エチル（５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）中のＬＡＨ（２９１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。−７８℃で３ｍｉｎ、０℃で更に３０ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物を酒石酸カリウムナトリウムで停止させ、層が分離するまで激しく撹拌した。水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、３−メチル−３−（トリフルオロメチル）ペンタ−４−エン−１−オールを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２３５】
工程Ｅ：ＰＣＣ（１５．４ｇ，７１．４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）中の３−メチル−３−（トリフルオロメチル）ペンタ−４−エン−１−オール（４．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で１．５ｈ撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅを加え、反応を１０ｍｉｎ激しく撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。ＴＯＳＭＩＣ（９．３ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｃａｔ．）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の粗残渣の溶液に加えた。周囲温度で２ｈ撹拌した後、反応混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。アンモニア（メタノール中７Ｎ）を粗残渣に加えた。１００℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液と塩化メチレンに分配した。水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜１００％のアセトン／塩化メチレンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、４−〔２−メチル−２−（トリフルオロメチル）ブタ−３−エン−１−イル〕−１Ｈ−イミダゾールを得た。
【０２３６】
工程Ｆ：トリエチルアミン（３ｍＬ、１４．０２ｍｍｏｌ）、続いて塩化ジメチルスルファモイル（１．５ｍＬ、１４．０２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の４−〔２−メチル−２−（トリフルオロメチル）ブタ−３−エン−１−イル〕−１Ｈ−イミダゾール（１．４３ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル及び塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。
【０２３７】
中間体５
【０２３８】
【化２５】
2010506916.tif 000026
【０２３９】
４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（０．８３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（５４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に加えた。−７８℃で１０ｍｉｎ撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度に温めた。周囲温度で更に５ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物を水で停止させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた水層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。
【０２４０】
中間体６
【０２４１】
【化２６】
2010506916.tif 000027
【０２４２】
４−（２，２−ジメチルブチル）−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド  標記化合物は、中間体１５において概説した手順及び適切な出発原料を使用して調製した。
【０２４３】
中間体７
【０２４４】
【化２７】
2010506916.tif 000028
【０２４５】
２−〔（４−ブロモフェニル）アセチル〕−４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体１（２．４５ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５ｍＬ、０．０１２５ｍｏｌ）を−７８℃で加えた。温度を−１０℃まで１ｈかけて上昇させ、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモフェニル酢酸メチルエステル（２．２ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で抽出した。濾過した後、溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。
【０２４６】
中間体８
【０２４７】
【化２８】
2010506916.tif 000029
【０２４８】
２−〔（４−ブロモフェニル）アセチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
標記化合物は、中間体７において概説した手順を使用し、適切な出発原料を使用して調製した。
【０２４９】
中間体９
【０２５０】
【化２９】
2010506916.tif 000030
【０２５１】
２−〔（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセチル〕−４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
工程Ａ：４−ブロモ−２−フルオロベンジルシアニド（６０ｇ、０．２８ｍｏｌ）を、１２０ｍＬのメタノールに溶解し、８０ｍＬの濃塩酸を加えた。一晩還流した後、反応混合物を室温に冷却し、６００ｍＬの水に注いだ。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。残渣を減圧下で蒸留して、４−ブロモ−２−フルオロフェニル酢酸メチルエステルを得た。
【０２５２】
工程Ｂ：２１０ｍＬのＴＨＦ中の中間体１（１０．３５ｇ、０．０４２ｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２８ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）を加えた。混合物を−７０℃で１ｈ撹拌してから、１０ｍＬのＴＨＦ中の４−ブロモ−２−フルオロフェニル酢酸メチルエステル（１０．５５ｇ、０．０４３ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、更に１ｈ撹拌した。反応を氷水（２００ｍＬ）で停止させ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって、標記化合物を得た。
【０２５３】
中間体１０
【０２５４】
【化３０】
2010506916.tif 000031
【０２５５】
２−〔（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アセチル〕−４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
工程Ａ：２５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４−ブロモ−３−フルオロトルエン（３９．４ｇ、０．２１ｍｏｌ）、ＮＢＳ（３８．１ｇ、０．２２ｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（５ｇ、０．０３ｍｏｌ）の混合物を、環流下で６ｈ加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を、水、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンを得て、それを更に精製することなく使用した。
【０２５６】
工程Ｂ：粉末シアン化ナトリウム（１２．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）を２０ｍＬの水に溶解し、３０ｍＬのエタノール中１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（６０ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加えた。４ｈ加熱還流した後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、濃縮して、（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アセトニトリルを得て、それを更に精製することなく使用した。
【０２５７】
工程Ｃ：（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アセトニトリル（４０ｇ、０．１８ｍｏｌ）を、１２０ｍＬのメタノールに溶解し、６５ｍＬの濃塩酸を加えた。一晩加熱還流した後、反応混合物を冷却し、６００ｍＬの水に注ぎ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して、（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸メチルを得た。
【０２５８】
工程Ｄ：２１０ｍＬのＴＨＦ中の中間体１（１０ｇ、０．０４１ｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２８ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）を加えた。混合物を−７０℃で１ｈ撹拌し、次に１０ｍＬのＴＨＦ中の（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸メチル（１０．１ｇ、０．０４１ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、更に１時間撹拌した。反応を氷水（２００ｍＬ）で停止させ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって、標記化合物を得た。
【０２５９】
中間体１１
【０２６０】
【化３１】
2010506916.tif 000032
【０２６１】
２−〔２−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
工程Ａ：塩化セリウム（１．６２５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中の２−〔（４−ブロモフェニル）アセチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（中間体８）（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で１ｈ撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ）（２．２ｍＬ、６．５９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で更に３０ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。
【０２６２】
中間体１２
【０２６３】
【化３２】
2010506916.tif 000033
【０２６４】
２−〔２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕−４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド  標記化合物は、中間体１１において概説した手順を使用し、適切な出発原料を使用して調製した。
【０２６５】
中間体１３
【０２６６】
【化３３】
2010506916.tif 000034
【０２６７】
４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（０．８３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（５４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に加えた。−７８℃で１０ｍｉｎ撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度に温めた。周囲温度で更に５ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物を水で停止させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた水層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。
【０２６８】
中間体１４
【０２６９】
【化３４】
2010506916.tif 000035
【０２７０】
３−シクロヘキシル−１−ヒドロキシプロパン−２−オン
３−シクロへキシル−１−プロペン（１０ｇ）、アセトン（６００ｍＬ）、水（１４０ｍＬ）及び酢酸（１３．５ｍＬ）の混合物に、ＲＴで、水（８５ｍＬ）中のマンガン酸カリウム（２２．３ｇ）の溶液を加え、続いて追加のアセトン（２７０ｍＬ）を加えた。４０ｍｉｎ撹拌した後、亜硝酸ナトリウム（１１．７ｇ）、続いて希硫酸（１２％、２２１ｍＬ）を加えた。生成物をエーテル−ヘキサン（１：１）で抽出し、抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中５〜１００％のエーテルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を得た。
【０２７１】
中間体１５
【０２７２】
【化３５】
2010506916.tif 000036
【０２７３】
２−ヨード安息香酸ｔ−ブチル
２−ヨード安息香酸（１０．０６ｇ、４０．５６ｍｍｏｌ）を、１滴のＤＭＦを滴下して、塩化メチレン（１００ｍＬ）中の塩化オキサリル（５．３４ｍＬ、６０．８４ｍｍｏｌ）と反応させて、２−ヨード安息香酸塩化物に変換した。溶媒及び過剰量の塩化オキサリルをロータリーエバポレーターで除去した。２５０ｍＬの一頚丸底フラスコに、ｔ−ブタノールをＴＨＦ（５０ｍＬ）と共に投入し、次に−７８℃に冷却した。ヘキサン（２．５Ｍ、２４．３ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液、続いてＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ヨード安息香酸塩化物の溶液を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で２０ｍｉｎ、次にｒｔで２時間撹拌した。反応を水により停止させ、処理した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
【０２７４】
実施例１
【０２７５】
【化３６】
2010506916.tif 000037
【０２７６】
１−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エタノール
工程Ａ：プロパンジチオール（０．７２ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．７ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を、４−ピリジン−２−イルベンズアルデヒド（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。周囲温度で５分間撹拌した後、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止させ、塩化メチレン及びジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−〔４−（１，３−ジチアン−２−イル）フェニル〕ピリジンを得た。
【０２７７】
工程Ｂ：ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（０．１４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２−〔４−（１，３−ジチアン−２−イル）フェニル〕ピリジン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に加えた。０℃で１０ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物を−７８℃に再冷却し、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（中間体１３）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃で５ｍｉｎ、次に周囲温度で更に１０ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物を水で停止させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出する分取プレートクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛ヒドロキシ〔２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル〕メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０２７８】
工程Ｃ：ラネーニッケル（６００ｍｇ）、続いて１Ｍ水酸化カリウム水溶液（１ｍＬ）を、エタノール（２ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛ヒドロキシ〔２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル〕メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。分取プレートクロマトグラフィー（７０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって、４−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０２７９】
工程Ｄ：１．５Ｎ塩酸（１ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。更なる反応がなくなるまで（ＬＣＭＳ）、封管中で７０℃で加熱した後、反応混合物を０℃に冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。１５％のメタノール／酢酸エチルで溶出する分取プレートクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。２０％のイソプロパノール／ヘプタンで溶出する高圧液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム）によって、２つの純粋な鏡像異性体を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：３３６。
【０２８０】
実施例２
【０２８１】
【化３７】
2010506916.tif 000038
【０２８２】
２−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル〕−２−フルオロエチル｝フェニル）−ピリジニウムジクロリド
工程Ａ：ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（合成については、実施例１を参照すること）（７１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−〔１−フルオロ−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０２８３】
工程Ｂ：塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−〔１−フルオロ−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドの溶液に加えた。７０℃で１ｈ撹拌した後、揮発物を除去して、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：３３８。
【０２８４】
実施例３
【０２８５】
【化３８】
2010506916.tif 000039
【０２８６】
１−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−Ｎ−エチル−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エタンアミン
エチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（過剰量）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル〕−２−フルオロエチル｝フェニル）ピリジニウムジクロリド（合成については、実施例２を参照すること）（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。更なる反応がなくなるまで（ＬＣＭＳ）周囲温度で撹拌した後、反応混合物を濃縮した。４０％のメタノール／酢酸エチルで溶出する分取プレートクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：３６３。
【０２８７】
表１の化合物は、適切な出発原料及び試薬を使用し、実施例３において上記に記載されたものと同様の手順に従って調製した。
【０２８８】
【表１−１】
2010506916.tif 000040
【０２８９】
【表１−２】
2010506916.tif 000041
【０２９０】
Ｅ１は、ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤ、ＡＳ、ＯＤ又はＯＪカラムのクロマトグラフィーにより速く溶出した鏡像異性体であり、Ｅ２は、ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤ、ＡＳ、ＯＤ又はＯＪカラムのクロマトグラフィーにより遅く溶出した鏡像異性体である。
【０２９１】
実施例９
【０２９２】
【化３９】
2010506916.tif 000042
【０２９３】
Ｎ−｛１−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕エチル｝アセトアミド  酢酸（２４μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中の１−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕エタンアミン（合成については、実施例８を参照すること）（７６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１８３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物をブラインで停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。５％のメタノール／酢酸エチルで溶出する分取プレートクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。１０％のエタノール／ヘキサンで溶出する高圧液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラム）によって、２つの純粋な鏡像異性体を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ）０．８６（ｓ，９Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３９５。
【０２９４】
実施例１０
【０２９５】
【化４０】
2010506916.tif 000043
【０２９６】
Ｎ−｛１−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕エチル｝−３，３−ジメチルブタンアミド  標記化合物は、実施例９において概説した手順を使用し、適切な出発原料を使用して調製した。（Ｍ＋Ｈ）実測値：４５１。
【０２９７】
実施例１１
【０２９８】
【化４１】
2010506916.tif 000044
【０２９９】
１−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕エタノール
工程Ａ：水素化ジイソブチルアルミニウム（塩化メチレン中１Ｍ）（３１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）中の２−〔（４−ブロモフェニル）アセチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（中間体８）（７．０３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に加えた。−７８℃で１ｈ撹拌した後、反応混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で停止させ、層が分離するまで周囲温度で激しく撹拌した。水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−〔２−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシエチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０３００】
工程Ｂ：パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（８２１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジチン（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に加えた。８０℃で一晩撹拌した後、５−フルオロ−２−（トリメチルスタンニル）ピリジンを含有する反応混合物を冷却し、次の工程に直接使用した。
【０３０１】
工程Ｃ：パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の２−〔２−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシエチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２−（トリメチルスタンニル）ピリジン（前記工程の溶液を１．７ｍｍｏｌ含有）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。９５℃で８ｈ撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−ヒドロキシエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０３０２】
工程Ｄ：１．５Ｎ塩酸（１ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。封管中で７０℃で２ｈ加熱した後、反応混合物を０℃に冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。１０％のメタノール／酢酸エチルで溶出する分取プレートクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。１０％のイソプロパノール／ヘプタンで溶出する高圧液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラム）によって、２つの純粋な鏡像異性体を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：３６８。
【０３０３】
実施例１２
【０３０４】
【化４２】
2010506916.tif 000045
【０３０５】
１−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕エタノール
工程Ａ：水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ％）（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（合成については、実施例１１を参照すること）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で２０ｍｉｎ撹拌した後、ヨウ化メチル（５０μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で更に２ｈ撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−メトキシエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３０６】
工程Ｂ：１．５Ｎ塩酸（１ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−メトキシエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドの周囲温度の溶液に加えた。封管中で７０℃で２ｈ加熱した後、反応混合物を０℃に冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。１００％の酢酸エチルで溶出する分取プレートクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：３８２。
【０３０７】
実施例１３
【０３０８】
【化４３】
2010506916.tif 000046
【０３０９】
２−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−イソブトキシエチル｝フェニル）５−フルオロピリジン
標記化合物は、実施例１２において概説した手順を使用し、適切な出発原料を使用して調製した。
【０３１０】
実施例１４
【０３１１】
【化４４】
2010506916.tif 000047
【０３１２】
１−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−Ｎ−メチル−２−〔４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル〕エタンアミン
工程Ａ：ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（７．０１ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）中の２−〔２−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシエチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（４．８９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−〔２−（４−ブロモフェニル）−１−フルオロエチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０３１３】
工程Ｂ：塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の２−〔２−（４−ブロモフェニル）−１−フルオロエチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドの周囲温度の溶液に加えた。７０℃で１ｈ撹拌した後、揮発物を、トルエンと共沸しながら除去した。メチルアミン（水中４０ｗｔ％）（５ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の粗残渣の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で１ｈ撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、２−（４−ブロモフェニル）−１−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−Ｎ−メチルエタンアミンを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３１４】
工程Ｃ：１，１′−ビス（ジフェニルホフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（２：１）（９ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−１−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−Ｎ−メチルエタンアミン（１５７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する１０〜１００％のアセトニトリル／水で溶出する高圧液体クロマトグラフィー（ＫＲ１００−５Ｃ１８  １００×２１．２ｍｍカラム）によって、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：３６６。
【０３１５】
実施例１５
【０３１６】
【化４５】
2010506916.tif 000048
【０３１７】
２−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕プロパン−２−オール
工程Ａ：パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１０７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−〔（４−ブロモフェニル）アセチル〕−４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（中間体７）（４１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１６３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジチン（３０４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。環流下で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル及び塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕アセチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０３１８】
工程Ｂ：臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ）（６．１ｍＬ、１８．４２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕アセチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（４．２２ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に加えた。周囲温度にゆっくりと温めた後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０３１９】
工程Ｃ：塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１．５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。７０℃で１ｈ撹拌した後、揮発物を除去した。残渣をメタノール／酢酸エチルと１０％水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜１００％のアセトン／塩化メチレンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｓ３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３６８。
【０３２０】
実施例１６
【０３２１】
【化４６】
2010506916.tif 000049
【０３２２】
２−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕ヘキサン−２−オール
標記化合物は、実施例１５において概説した手順を使用し、適切な出発原料を使用して調製した。（Ｍ＋Ｈ）実測値：４１０。
【０３２３】
実施例１７
【０３２４】
【化４７】
2010506916.tif 000050
【０３２５】
２−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−（４−イソチアゾール−５−イルフェニル）プロパン−２−オール
標記化合物は、参照実施例１５において概説した手順を使用し、適切な出発原料を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３６６。
【０３２６】
実施例１８
【０３２７】
【化４８】
2010506916.tif 000051
【０３２８】
１−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕エタノール
工程Ａ：水素化ジイソブチルアルミニウム（塩化メチレン中１Ｍ）（０．９１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕アセチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（合成については、実施例１５を参照すること）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に加えた。反応を０℃に温め、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液で停止させ、層が分離するまで周囲温度で激しく撹拌した。水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−ヒドロキシエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３２９】
工程Ｂ：塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−ヒドロキシエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（２０７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。７０℃で１ｈ撹拌した後、揮発物を除去した。残渣をメタノール／酢酸エチルと１０％水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜１００％のアセトン／塩化メチレン、次に０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルＨＰＬＣによって、２つの個別の鏡像異性体を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：４１０。
【０３３０】
実施例１９
【０３３１】
【化４９】
2010506916.tif 000052
【０３３２】
１−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル〕エタノール
標記化合物は、実施例１８において概説した手順を使用し、適切な出発原料を使用して調製した。（Ｍ＋Ｈ）実測値：３３９。
【０３３３】
実施例２０
【０３３４】
【化５０】
2010506916.tif 000053
【０３３５】
１−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル〕エタノール
標記化合物は、参照実施例１８おいて概説した手順を使用し、適切な出発原料を使用して調製した。（Ｍ＋Ｈ）実測値：３２５。
【０３３６】
実施例２１
【０３３７】
【化５１】
2010506916.tif 000054
【０３３８】
２−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−〔２−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕プロパン−２−オール
工程Ａ：パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−〔２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕−４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（中間体１１）（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジチン（２１３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。環流下で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛２−〔２−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル〕−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０３３９】
工程Ｂ：パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（４２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛２−〔２−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル〕−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１２９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。環流下で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛〔２−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕アセチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０３４０】
工程Ｂ：臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ）（２８μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛〔２−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕アセチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。周囲温度にゆっくりと温めた後、反応を数滴の水で停止させ、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛２−〔２−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３４１】
工程Ｃ：塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛２−〔２−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。７０℃で１ｈ撹拌した後、揮発物を除去した。残渣をメタノール／酢酸エチルと１０％水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜１００％のアセトン／塩化メチレン、次に０〜１００％のアセトン／塩化メチレンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：３８６。
【０３４２】
実施例２２
【０３４３】
【化５２】
2010506916.tif 000055
【０３４４】
２−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−〔３−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕プロパン−２−オール  標記化合物は、実施例２１において概説した手順を使用し、適切な出発原料を使用して調製した。（Ｍ＋Ｈ）実測値：３８６。
【０３４５】
実施例２３
【０３４６】
【化５３】
2010506916.tif 000056
【０３４７】
２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−〔４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル〕プロパン−２−オール
工程Ａ：塩化セリウム（１．６２５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中の２−〔（４−ブロモフェニル）アセチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（中間体８）（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で１ｈ撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ）（２．２ｍＬ、６．５９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で更に３０ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−〔２−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルシエチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０３４８】
工程Ｂ：１，１′−ビス（ジフェニルホフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（２：１）（３０ｍＬ）中の２−〔２−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（３２９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛１−ヒドロキシ−１−メチル−２−〔４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル〕エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０３４９】
工程Ｃ：塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛１−ヒドロキシ−１−メチル−２−〔４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル〕エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。７０℃で１ｈ撹拌した後、揮発物をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。残渣をメタノール／酢酸エチルと１０％水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：３５３。
【０３５０】
表２の化合物は、適切な出発原料及び試薬を使用し、実施例２３において上記に記載されたものと同様の手順に従って調製した。
【０３５１】
【表２】
2010506916.tif 000057
【０３５２】
Ｅ１は、ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤ、ＡＳ、ＯＤ又はＯＪカラムのクロマトグラフィーにより速く溶出した鏡像異性体であり、Ｅ２は、ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤ、ＡＳ、ＯＤ又はＯＪカラムのクロマトグラフィーにより遅く溶出した鏡像異性体である。
【０３５３】
実施例２８
【０３５４】
【化５４】
2010506916.tif 000058
【０３５５】
２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−〔２′−（メチルスルフィニル）ビフェニル−４−イル〕プロパン−２−オール
工程Ａ：１，１′−ビス（ジフェニルホフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（６１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（２：１）（２２．５ｍＬ）中の２−〔２−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（中間体１１）（３５４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２３９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び〔２−（メチルチオ）フェニル〕ボロン酸（２５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛１−ヒドロキシ−１−メチル−２−〔２′−（メチルチオ）ビフェニル−４−イル〕エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０３５６】
工程Ｂ：過ヨウ素酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、エタノール／水（１：１）（５ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛１−ヒドロキシ−１−メチル−２−〔２′−（メチルチオ）ビフェニル−４−イル〕エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。更なる反応がなくなるまで（ＬＣＭＳ）、周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で停止させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜３０％のアセトン／塩化メチレンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛１−ヒドロキシ−１−メチル−２−〔２′−（メチルスルフィニル）ビフェニル−４−イル〕エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０３５７】
工程Ｃ：塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛１−ヒドロキシ−１−メチル−２−〔２′−（メチルスルフィニル）ビフェニル−４−イル〕エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（２７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。７０℃で１ｈ撹拌した後、揮発物をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。残渣をメタノール／酢酸エチルと１０％水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜１００％のアセトン／塩化メチレンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：４２５。
【０３５８】
実施例２９
【０３５９】
【化５５】
2010506916.tif 000059
【０３６０】
２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕プロパン−２−オール
工程Ａ：パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−〔２−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（中間体１１）（９００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３３６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジチン（６２６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。環流下で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０３６１】
工程Ｂ：塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１９２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。７０℃で１ｈ撹拌した後、揮発物をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。残渣をメタノール／酢酸エチルと１０％水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜１００％のアセトン／塩化メチレンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルＨＰＬＣによって、２つの個別の鏡像異性体を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８７−０．７５（ｍ，９Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３８２。
【０３６２】
実施例３０
【０３６３】
【化５６】
2010506916.tif 000060
【０３６４】
２−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−〔４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７−イル）フェニル〕プロパン−２−オール
工程Ａ：酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−〔（４−ブロモフェニル）アセチル〕−４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（中間体７）（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３６ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン（５７４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。１１０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛〔４−（１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７−イル）フェニル〕アセチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０３６５】
工程Ｂ：臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ）（２ｅｑ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛〔４−（１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７−イル）フェニル〕アセチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１ｅｑ）の０℃の溶液に加えた。０℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ、塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛１−ヒドロキシ−１−メチル−２−〔４−（１−｛〔２−（トリメチルシリル）−エトキシ〕メチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７−イル）フェニル〕エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３６６】
工程Ｃ：塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛１−ヒドロキシ−１−メチル−２−〔４−（１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７−イル）フェニル〕エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１ｅｑ）の周囲温度の溶液に加えた。７０℃で１ｈ撹拌した後、揮発物をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。残渣を、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する１０〜１００％のアセトニトリル／水で溶出する高圧液体クロマトグラフィー（ＫＲ１００−５Ｃ１８  １００×２１．２ｍｍカラム）により精製した。残渣をメタノール／酢酸エチルと１０％水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：３９４。
【０３６７】
実施例３１
【０３６８】
【化５７】
2010506916.tif 000061
【０３６９】
１−〔４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル〕−２−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕プロパン−２−オール
工程Ａ：１，１′−ビス（ジフェニルホフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（２：１）（７．５ｍＬ）中の２−〔（４−ブロモフェニル）アセチル〕−４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（中間体７）（１２３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び〔１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜３０％のアセトン／塩化メチレンで溶出するクロマトグラフィーによって、〔４−（４−｛２−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−オキソエチル｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０３７０】
工程Ｂ：臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ）（０．０４ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の〔４−（４−｛２−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−オキソエチル｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。０℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ、塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、〔４−（４−｛２−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−ヒドロキシプロピル｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３７１】
工程Ｃ：塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中の〔４−（４−｛２−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−ヒドロキシプロピル｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。７０℃で１ｈ撹拌した後、揮発物を除去した。残渣を、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する１０〜１００％のアセトニトリル／水で溶出する高圧液体クロマトグラフィー（ＫＲ１００−５Ｃ１８  １００×２１．２ｍｍカラム）により精製した。残渣をメタノール／酢酸エチルと１０％水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：３６８。
【０３７２】
実施例３２
【０３７３】
【化５８】
2010506916.tif 000062
【０３７４】
２−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−〔４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル〕プロパン−２−オール
標記化合物は、実施例３１において概説した手順を使用し、適切な出発原料を使用して調製した。（Ｍ＋Ｈ）実測値：３５３。
【０３７５】
実施例３３
【０３７６】
【化５９】
2010506916.tif 000063
【０３７７】
２−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−〔４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル〕プロパン−２−オール
工程Ａ：２−〔（４−ブロモフェニル）アセチル〕−４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（中間体７）（１ｇ、２．２６１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２．５ｍＬ）中のピラゾール（０．１４６ｇ、２．１４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６５６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、ラセミ体−トランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０６４ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０２２ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の撹拌した周囲温度の混合物に加えた。環流下で一晩撹拌した後、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛〔４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル〕アセチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０３７８】
工程Ｂ：メチルリチウム（ジエチルエーテル中１，６Ｍ）（０．３２７ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕アセチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（７５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に加えた。−７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛１−ヒドロキシ−１−メチル−２−〔４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル〕エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０３７９】
工程Ｃ：塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（０．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛１−ヒドロキシ−１−メチル−２−〔４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル〕エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。８０℃で２ｈ撹拌した後、揮発物をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。残渣を１Ｎ塩酸とジエチルエーテルに分配した。水層を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、標記化合物を得た。ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルＨＰＬＣによって、２つの個別の鏡像異性体を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３３９。
【０３８０】
実施例３４
【０３８１】
【化６０】
2010506916.tif 000064
【０３８２】
１−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−２−｛４−〔２−メチル−２−（トリフルオロメチル）ブタ−３−エン−１−イル〕−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝プロパン−２−オール
工程Ａ：ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（４．１９ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−４−〔２−メチル−２−（トリフルオロメチル）ブタ−３−エン−１−イル〕−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（中間体４）（１．７４ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に加えた。１ｈかけて−１０℃に温めた後、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕酢酸メチル（１．１４ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度に温めた。周囲温度で３ｈ撹拌した後、反応混合物を水で停止させ、塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−｛〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕アセチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−〔２−メチル−２−（トリフルオロメチル）ブタ−３−エン−１−イル〕−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０３８３】
工程Ｂ：臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ）（０．５０ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−｛〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕アセチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−〔２−メチル−２−（トリフルオロメチル）ブタ−３−エン−１−イル〕−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（７８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。０℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物を水で停止させ、塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−｛２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−〔２−メチル−２−（トリフルオロメチル）ブタ−２−エン−１−イル〕−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０３８４】
工程Ｃ：塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中の２−｛２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−〔２−メチル−２−（トリフルオロメチル）ブタ−２−エン−１−イル〕−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。７０℃で１ｈ撹拌した後、揮発物を除去した。０〜８０％のアセトン／塩化メチレンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：４３４。
【０３８５】
実施例３５
【０３８６】
【化６１】
2010506916.tif 000065
【０３８７】
１−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−２−｛４−〔２−メチル−２−（トリフルオロメチル）ブチル〕−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝プロパン−２−オール  Ｐｄ（活性炭で１０ｗｔ％）（触媒量）を、メタノール（１ｍＬ）中の１−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−２−｛４−〔２−メチル−２−（トリフルオロメチル）ブタ−３−エン−１−イル〕−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝プロパン−２−オール（実施例３４）（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。水素雰囲気下、周囲温度で１ｈ撹拌した後、反応混合物を綿で濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：４３６。
【０３８８】
実施例３６
【０３８９】
【化６２】
2010506916.tif 000066
【０３９０】
２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−〔４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル〕プロパン−２−オール
工程Ａ：パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（７９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−〔２−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（中間体１１）（３２４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メチルピリジン（１１８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジチン（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。環流下で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛１−ヒドロキシ−１−メチル−２−〔４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル〕エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０３９１】
工程Ｂ：塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛１−ヒドロキシ−１−メチル−２−〔４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル〕エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。７０℃で１ｈ撹拌した後、揮発物を除去した。残渣をメタノール／酢酸エチルと１０％水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜１００％のアセトン／塩化メチレンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：３７８。
【０３９２】
実施例３７
【０３９３】
【化６３】
2010506916.tif 000067
【０３９４】
１−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル〕エタンアミン
工程Ａ：クロロギ酸ベンジル（８．６５ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）中の４−ブロモ−ｄｌ−フェニルアラニン（１５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の還流溶液に加えた。環流下で一晩撹拌した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、２−｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ｝−３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３９５】
工程Ｂ：重炭酸ナトリウム（１７．３６ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１５０ｍＬ）中の２−｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ｝−３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（７．７９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、１−アミノ−４，４−ジメチルヘキサン−２−オール（３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７．９２ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．５８ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を水で停止させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、｛１−（４−ブロモベンジル）−２−〔（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）アミノ〕−２−オキソエチル｝カルバミン酸ベンジルを得た。
【０３９６】
工程Ｃ：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８．０１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２００ｍＬ）中の｛１−（４−ブロモベンジル）−２−〔（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）アミノ〕−２−オキソエチル｝カルバミン酸ベンジル（６．３５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で２ｈ撹拌した後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液／飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１：１）で停止させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、｛１−（４−ブロモベンジル）−２−〔（４，４−ジメチル−２−オキソへキシル）アミノ〕−２−オキソエチル｝カルバミン酸ベンジルを得た。
【０３９７】
工程Ｄ：酢酸アンモニウム（４８ｇ、６２０ｍｍｏｌ）を、キシレン（１２４ｍＬ）中の｛１−（４−ブロモベンジル）−２−〔（４，４−ジメチル−２−オキソへキシル）アミノ〕−２−オキソエチル｝カルバミン酸ベンジル（６．２３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。１５０℃で２ｈ撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、｛２−（４−ブロモフェニル）−１−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝カルバミン酸ベンジルを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３９８】
工程Ｅ：トリエチルアミン（５．１９ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．４２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の｛２−（４−ブロモフェニル）−１−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝カルバミン酸ベンジル（６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で５ｈ撹拌した後、反応混合物を水で停止させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−〔１−｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ｝−２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０３９９】
工程Ｆ：１，１′−ビス（ジフェニルホフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（５１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（２：１）（３０ｍＬ）中の２−〔１−｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ｝−２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２４４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。Ｐｄ（活性炭で１０ｗｔ％）（触媒量）を、メタノール（５ｍＬ）中の粗残渣の脱気した周囲温度の溶液に加えた。水素雰囲気下、周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を綿で濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６８７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の粗残渣の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で５ｈ撹拌した後、反応混合物を水で停止させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、４−（４−｛２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−２−〔１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４００】
工程Ｇ：トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、無希釈の４−（４−｛２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−２−〔１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イ〕エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに加えた。周囲温度で１ｈ撹拌した後、反応混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。残渣を酢酸エチルと１０％水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：３３８。
【０４０１】
実施例３８
【０４０２】
【化６４】
2010506916.tif 000068
【０４０３】
１−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−Ｎ−メチル−２−〔４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７−イル）フェニル〕エタンアミン
工程Ａ：塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中の２−〔１−｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ｝−２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（合成については、実施例３７を参照すること）（６００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。７０℃で１ｈ撹拌した後、揮発物をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。残渣をメタノール／酢酸エチルと１０％水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）、続いて塩化ジメチルスルファモイル（０．２２ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の粗残渣の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル及び塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、｛２−（４−ブロモフェニル）−１−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝カルバミン酸ベンジルを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０４０４】
工程Ｂ：水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ％）（６９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の｛２−（４−ブロモフェニル）−１−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝カルバミン酸ベンジル（３４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。０℃で２０ｍｉｎ撹拌した後、ヨウ化メチル（７２μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度に温めた。反応混合物を水で停止させ、塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、｛２−（４−ブロモフェニル）−１−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝メチルカルバミン酸ベンジルを得た。
【０４０５】
工程Ｃ：酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の｛２−（４−ブロモフェニル）−１−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝メチルカルバミン酸ベンジル（２６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン（２２４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。１１０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜１００％のアセトン／塩化メチレンで溶出するクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛１−（メチルアミノ）−２−〔４−（１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７−イル）フェニル〕エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０４０６】
工程Ｄ：塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛１−（メチルアミノ）−２−〔４−（１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７−イル）フェニル〕エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１ｅｑ）の周囲温度の溶液に加えた。７０℃で１ｈ撹拌した後、揮発物をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。残渣を、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する１０〜１００％のアセトニトリル／水で溶出する高圧液体クロマトグラフィー（ＫＲ１００−５Ｃ１８  １００×２１．２ｍｍカラム）により精製した。残渣を酢酸エチルと１０％水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：４０７。
【０４０７】
実施例３９
【０４０８】
【化６５】
2010506916.tif 000069
【０４０９】
｛１−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕エチル｝カルバミン酸メチル
工程Ａ：パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−〔１−｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ｝−２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（合成については、実施例３７を参照すること）（３２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１０５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジチン（１９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。環流下で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、粗残渣及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（触媒量）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で１ｈ撹拌した後、反応混合物を水で停止させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−｛１−｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ｝−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕エチル｝−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４１０】
工程Ｂ：Ｐｄ（活性炭で１０ｗｔ％）（触媒量）を、メタノール（５ｍＬ）中の２−｛１−｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ｝−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕エチル｝−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。窒素雰囲気下、周囲温度で４ｈ撹拌した後、反応混合物を綿で濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、２−｛１−アミノ−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０４１１】
工程Ｃ：トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸メチル（５μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、２−｛１−アミノ−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕エチル｝−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で１ｈ撹拌した後、反応混合物を水で停止させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出する分取プレートクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−〔（メトキシカルボニル）アミノ〕エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４１２】
工程Ｄ：トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、無希釈の４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−〔（メトキシカルボニル）アミノ〕エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに加えた。周囲温度で１ｈ撹拌した後、反応混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。残渣を酢酸エチルと１０％水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。１００％の酢酸エチルで溶出する分取プレートクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：４２５。
【０４１３】
実施例４０
【０４１４】
【化６６】
2010506916.tif 000070
【０４１５】
Ｎ−｛１−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕エチル｝メタンスルホンアミド
工程Ａ：トリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（１０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、２−｛１−アミノ−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕エチル｝−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（合成については、実施例３９を参照すること）（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で１ｈ撹拌した後、反応混合物を水で停止させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出する分取プレートクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−〔（メチルスルホニル）アミノ〕エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４１６】
工程Ｂ：トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ｎｅａｔの４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−〔（メチルスルホニル）アミノ〕エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに加えた。周囲温度で１ｈ撹拌した後、反応混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。残渣を酢酸エチルと１０％水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。１００％の酢酸エチルで溶出する分取プレートクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：４４５。
【０４１７】
実施例４１
【０４１８】
【化６７】
2010506916.tif 000071
【０４１９】
Ｎ−｛２−〔４−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル〕−１−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝アセトアミド  酢酸（８ｍＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の１−〔４−（２，２−ジメチル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル〕エタンアミン（実施例３７）（２３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜２５％のメタノール／酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：４２２。
【０４２０】
表３の化合物は、適切な出発原料及び試薬を使用し、実施例４１において上記に記載されたものと同様の手順に従って調製した。
【０４２１】
【表３−１】
2010506916.tif 000072
【０４２２】
【表３−２】
2010506916.tif 000073
【０４２３】
Ｅ１は、ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤ、ＡＳ、ＯＤ又はＯＪカラムのクロマトグラフィーにより速く溶出した鏡像異性体であり、Ｅ２は、ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するキラルパックＡＤ、ＡＳ、ＯＤ又はＯＪカラムのクロマトグラフィーにより遅く溶出した鏡像異性体である。
【０４２４】
実施例５０
【０４２５】
【化６８】
2010506916.tif 000074
【０４２６】
１−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−Ｎ−メチルエタンアミン
工程Ａ：メチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（１．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（１．２ｍＬ）を、キシレン（１０ｍＬ）中の｛１−（４−ブロモベンジル）−２−〔（４，４−ジメチル−２−オキソヘキシル）アミノ〕−２−オキソエチル｝カルバミン酸ベンジル（合成については、実施例３７を参照すること）（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。１５０℃で２ｈ撹拌した後、反応混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する１０〜１００％のアセトニトリル／水で溶出する高圧液体クロマトグラフィー（ＫＲ１００−５Ｃ１８  １００×２１．２ｍｍカラムによって、｛２−（４−ブロモフェニル）−１−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝カルバミン酸ベンジルを得た。
【０４２７】
工程Ｂ：水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ％）（２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中の｛２−（４−ブロモフェニル）−１−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝カルバミン酸ベンジル（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。０℃で１０ｍｉｎ撹拌した後、ヨウ化メチル（２０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度に温めた。反応混合物を水で停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、｛２−（４−ブロモフェニル）−１−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝メチルカルバミン酸ベンジルを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０４２８】
工程Ｃ：パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の｛２−（４−ブロモフェニル）−１−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝メチルカルバミン酸ベンジル（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジチン（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。環流下で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、｛１−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（５−（フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕エチル｝メチルカルバミン酸ベンジルを得た。
【０４２９】
工程Ｄ：Ｐｄ（活性炭で１０ｗｔ％）（触媒量）を、メタノール（３ｍＬ）中の｛１−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（５−（フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕エチル｝メチルカルバミン酸ベンジル（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。水素雰囲気下、周囲温度で４ｈ撹拌した後、反応混合物を綿で濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：３９５。
【０４３０】
実施例５１
【０４３１】
【化６９】
2010506916.tif 000075
【０４３２】
〔４−（４−｛２−（アセチルアミノ）−２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ａ：塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中の２−（アセチルアミノ）−３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（１０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、２−（アセチルアミノ）−３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸メチルを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０４３３】
工程Ｂ：１，１′−ビス（ジフェニルホフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（６８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の２−（アセチルアミノ）−３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸メチル（５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（４．６５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に周囲温度で加えた。８５℃で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。０〜１００％のアセトン／塩化メチレンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−（アセチルアミノ）−３−〔４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル〕プロパン酸メチルを得た。
【０４３４】
工程Ｃ：１，１′−ビス（ジフェニルホフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（３５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、含水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の２−（アセチルアミノ）−３−〔４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル〕プロパン酸メチル（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及び（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。８５℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜１００％のアセトン／塩化メチレンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−（アセチルアミノ）−３−（４−｛３−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フェニル）プロパン酸メチルを得た。
【０４３５】
工程Ｄ：水酸化リチウム（４４４ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン／水（１０：１）（１１ｍＬ）中の２−（アセチルアミノ）−３−（４−｛３−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フェニル）プロパン酸メチル（４５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で１ｈ撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を１．５Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。重炭酸ナトリウム（７２７ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の粗残渣、１−アミノ−４，４−ジメチルヘキサン−２−オール（３１４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応を水で停止させ、塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーによって、〔４−（４−｛２−（アセチルアミノ）−３−〔（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）アミノ〕−３−オキソプロピル｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４３６】
工程Ｅ：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４０３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の〔４−（４−｛２−（アセチルアミノ）−３−〔（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）アミノ〕−３−オキソプロピル｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で２ｈ撹拌した後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液／飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１：１）で停止させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜１００％のアセトン／塩化メチレンで溶出するクロマトグラフィーによって、〔４−（４−｛２−（アセチルアミノ）−３−〔（４，４−ジメチル−２−オキソヘキシル）アミノ〕−３−オキソプロピル｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４３７】
工程Ｆ：酢酸アンモニウム（１．１７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、キシレン（５ｍＬ）中の〔４−（４−｛２−（アセチルアミノ）−３−〔（４，４−ジメチル−２−オキソヘキシル）アミノ〕−３−オキソプロピル｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。１５０℃で１ｈ撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止させ、酢酸エチル及び塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜１００％のアセトン／塩化メチレンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：５０９。
【０４３８】
実施例５２
【０４３９】
【化７０】
2010506916.tif 000076
【０４４０】
Ｎ−｛２−〔４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル〕−１−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝アセトアミド  塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中の〔４−（４−｛２−（アセチルアミノ）−２−〔４−〔（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５１）（４．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。７０℃で１ｈ撹拌した後、揮発物をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。残渣をメタノール／酢酸エチルと１０％水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：４０９。
【０４４１】
実施例５３
【０４４２】
【化７１】
2010506916.tif 000077
【０４４３】
Ｎ−｛１−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７−イル）フェニル〕エチル｝アセトアミド
工程Ａ：重炭酸ナトリウム（７．０５ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０５ｍＬ）中の２−（アセチルアミノ）−３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、１−アミノ−４，４−ジメチルヘキサン−２−オール（３．０４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．０２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．８３ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を水で停止させ、塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜１００％のアセトン／塩化メチレンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−（アセチルアミノ）−３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）プロパンアミドを得た。
【０４４４】
工程Ｂ：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．９４ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）中の２−（アセチルアミノ）−３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）プロパンアミド（１．４３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で２ｈ撹拌した後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液／飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１：１）で停止させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜８０％のアセトン／塩化メチレンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−（アセチルアミノ）−３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソヘキシル）プロパンアミドを得た。
【０４４５】
工程Ｃ：酢酸アンモニウム（１．１７ｇ、７９ｍｍｏｌ）を、キシレン（１０ｍＬ）中の２−（アセチルアミノ）−３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソヘキシル）プロパンアミド（６５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。１５０℃で１ｈ撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止させ、酢酸エチル及び塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜１００％のアセトン／塩化メチレンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、Ｎ−｛２−（４−ブロモフェニル）−１−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝アセトアミドを得た。
【０４４６】
工程Ｄ：トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）、続いて塩化ジメチルスルファモイル（０．２４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中のＮ−｛２−（４−ブロモフェニル）−１−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝アセトアミド（４５０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル及び塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜５０％のアセトン／塩化メチレンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、Ｎ−｛２−（４−ブロモフェニル）−１−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝アセトアミドを得た。
【０４４７】
工程Ｅ：酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ−｛２−（４−ブロモフェニル）−１−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝アセトアミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン（１０２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。１１０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜６０％のアセトン／塩化メチレンで溶出するクロマトグラフィーによって、Ｎ−｛１−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７−イル）フェニル〕エチル｝アセトアミドを得た。
【０４４８】
工程Ｆ：塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中のＮ−｛１−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７−イル）フェニル〕エチル｝アセトアミド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。７０℃で１ｈ撹拌した後、揮発物を除去した。残渣をメタノール／酢酸エチルと１０％水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する１０〜１００％のアセトニトリル／水で溶出する高圧液体クロマトグラフィー（ＫＲ１００−５Ｃ１８  １００×２１．２ｍｍカラム）によって、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：４３５。
【０４４９】
実施例５４
【０４５０】
【化７２】
2010506916.tif 000078
【０４５１】
Ｎ−｛１−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−メチルエチル｝アセトアミド  ４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（合成については、実施例１５を参照すること）（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、硫酸／アセトニトリル（１：１）（２ｍＬ）に溶解した。１４０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：４０９。
【０４５２】
実施例５５
【０４５３】
【化７３】
2010506916.tif 000079
【０４５４】
２−〔４−（｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル〕−５−フルオロピリジン
工程Ａ：Ｎ−メチルモルホリン（６．４ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５１ｍＬ）中の２−（４−ブロモベンジル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロリン（５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、１−アミノ−４，４−ジメチルヘキサン−２−オール（１．８９ｇ、１３ｍｍｏｌ）、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（２．１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を水で停止させた。有機層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、２−（４−ブロモベンジル）−２−｛〔（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）アミノ〕カルボニル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４５５】
工程Ｂ：パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１．３８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中の２−（４−ブロモベンジル）−２−｛〔（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）アミノ〕カルボニル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．１１ｇ、１２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジチン（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。１１０℃で一晩撹拌した後、フッ化カリウム（ｃｅｌｉｔｅで５０％）を加え、溶液を周囲温度で１ｈ激しく撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕−２−｛〔（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）アミノ〕カルボニル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４５６】
工程Ｃ：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．０８ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍＬ）中の２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕−２−｛〔（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）アミノ〕カルボニル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で１ｈ撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液／飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１：１）で停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−｛〔（４，４−ジメチル−２−オキソヘキシル）アミノ〕カルボニル｝−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４５７】
工程Ｄ：酢酸アンモニウム（１．４７ｇ、１９ｍｍｏｌ）をキシレン（１０ｍＬ）中の２−｛〔（４，４−ジメチル−２−オキソヘキシル）アミノ〕カルボニル｝−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。封管中で１６０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィー、続いて０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する１０〜１００％のアセトニトリル／水で溶出する高圧液体クロマトグラフィー（ＫＲ１００−５Ｃ１８  １００×２１．２ｍｍカラム）によって、２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４５８】
工程Ｅ：２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｑ，Ｊ＝１５．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｓ，６Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４０７。
【０４５９】
実施例５６
【０４６０】
【化７４】
2010506916.tif 000080
【０４６１】
２−〔４−（｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル〕−５−フルオロピリジン
工程Ａ：過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（２８７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２．０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２．１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを得た。
【０４６２】
工程Ｂ：ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（１．８８ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．７３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを得た。
【０４６３】
工程Ｃ：リチウムヘキサメチルジシラジド（０．３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（７１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルホスホルアミド（０．０５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液にゆっくりと加えた。−７８℃で１５ｍｉｎ撹拌した後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の臭化ブロモベンジル（７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃で更に２ｈ撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（４−ブロモベンジル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを得た。
【０４６４】
工程Ｄ：パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（４−ブロモベンジル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６３４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２５７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジチン（４７８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。１１０℃で一晩撹拌した後、フッ化カリウム（ｃｅｌｉｔｅで５０％）を加えた。更に１ｈ激しく撹拌した後、反応混合物を、濾過し、水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４，４−ジフルオロ−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを得た。
【０４６５】
工程Ｅ：水素化カリウム（６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ／水（１：１）（２ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４，４−ジフルオロ−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２４６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で１ｈ撹拌した後、反応混合物をクロロホルムで抽出し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロ−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕プロリンを得た。
【０４６６】
工程Ｆ：Ｎ−メチルモルホリン（０．２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロ−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕プロリン（１７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１−アミノ−４，４−ジメチルヘキサン−２−オール（５８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、４，４−ジフルオロ−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕−２−｛〔（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）アミノ〕カルボニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０４６７】
工程Ｇ：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３０４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の４，４−ジフルオロ−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕−２−｛〔（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）アミノ〕カルボニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で１ｈ撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液／飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１：１）で停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−｛〔（４，４−ジメチル−２−オキソヘキシル）アミノ〕カルボニル｝−４，４−ジフルオロ−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４６８】
工程Ｈ：酢酸アンモニウム（９４７ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をキシレン（１０ｍＬ）中の２−｛〔（４，４−ジメチル−２−オキソヘキシル）アミノ〕カルボニル｝−４，４−ジフルオロ−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。封管中で１６０℃で１ｈ撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。残渣を、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより、続いて０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する１０〜１００％のアセトニトリル／水で溶出する高圧液体クロマトグラフィー（ＫＲ１００−５Ｃ１８  １００×２１．２ｍｍカラム）により精製した。残渣をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解した。周囲温度で２ｈ撹拌した後、反応混合物を濃縮して、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：４４３。
【０４６９】
実施例５７
【０４７０】
【化７５】
2010506916.tif 000081
【０４７１】
５−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−５−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕ピロリジン−２−オン
工程Ａ：リチウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（＋／−）−２−ピロリジノン−５−カルボン酸エチル（２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に加えた。−７８℃で２ｈ撹拌した後、４−ブロモベンジルブロミド（３．１８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度に一晩温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。２０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−（４−ブロモベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸エチルを得た。
【０４７２】
工程Ｂ：パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の２−（４−ブロモベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸エチル（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジチン（６０３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。環流下で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、フッ化セシウム（ｃｅｌｉｔｅで５０％）を加えた。１ｈ激しく撹拌した後、反応混合物を濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。４０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸エチルを得た。
【０４７３】
工程Ｃ：水（０．７５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１０７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（０．８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中の２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸エチルの周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。２Ｍ塩酸を加え、反応混合物を濃縮乾固して、２−｛４−〔（２−カルボキシ−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル〕フェニル｝−５−フルオロピリジニウムクロリドと塩化ナトリウムの混合物を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０４７４】
工程Ｄ：Ｎ−メチルモルホリン（０．３７ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）中の２−｛４−〔（２−カルボキシ−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル〕フェニル｝−５−フルオロピリジニウムクロリド／塩化ナトリウム（１：３）（３８８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、１−アミノ−４，４−ジメチルヘキサン−２−オール（２１４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０４７５】
工程Ｅ：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３５５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中の２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（１８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で２ｈ撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液／飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１：１）で停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。２０〜６０％のアセトン／塩化メチレンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソヘキシル）−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドを得た。
【０４７６】
工程Ｆ：酢酸アンモニウム（１．１８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をキシレン（最小量）中のＮ−（４，４−ジメチル−２−オキソヘキシル）−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドの周囲温度の溶液に加えた。封管中で１６０℃で１ｈｒ撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する１０〜１００％のアセトニトリル／水で溶出する高圧液体クロマトグラフィー（ＫＲ１００−５Ｃ１８  １００×２１．２ｍｍカラム）によって、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：４２１。
【０４７７】
実施例５８
【０４７８】
【化７６】
2010506916.tif 000082
【０４７９】
｛１−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−メチルエチル｝カルバミン酸ベンジル
工程Ａ：三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１２．５６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のＮ−カルボベンゾキシ−ｄｌ−アラニン（４．４７ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒドジメチルアセタール（２．９７ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に加えた。周囲温度で４日間撹拌した後、反応混合物を０℃に再冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。５〜４５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルを得た。
【０４８０】
工程Ｂ：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジル（４．７８ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）及び４−ブロモベンジルブロミド（３．８４ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のカリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中０．５Ｍ）（３２．２４ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）の−３０℃の溶液に９０ｍｉｎかけて加えた。−３０℃で１ｈ、次に周囲温度で更に１ｈ撹拌した後、反応混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。５〜６５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、トランス−４−（４−ブロモベンジル）−４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルを得た。
【０４８１】
工程Ｃ：パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（９８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、臭化アリール（４０９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジチン（２７９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の脱気した周囲温度の溶液に加えた。１１０℃で一晩撹拌した後、フッ化セシウム（ｃｅｌｉｔｅで５０％）を加えた。１ｈｒ激しく撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、４−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕−４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルを得た。
【０４８２】
工程Ｄ：５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．４５ｍＬ）を、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の４−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕−４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジル（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。８０℃で２ｈ撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、２−｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ｝−３−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−２−メチルプロパン酸を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０４８３】
工程Ｅ：Ｎ−メチルモルホリン（１８６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）中の｛２−｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ｝−３−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−２−メチルプロパン酸（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１−アミノ−４，４−ジメチルヘキサン−２−オール（２１４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。４０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、｛１−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕−２−〔（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）アミノ〕−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ベンジルを得た。
【０４８４】
工程Ｆ：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２６９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中の｛１−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕−２−〔（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）アミノ〕−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ベンジル（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。周囲温度で２ｈｒ撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液／飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１：１）で停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、｛２−〔（４，４−ジメチル−２−オキソヘキシル）アミノ〕−１−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ベンジルを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０４８５】
工程Ｇ：酢酸アンモニウム（２．５３ｇ、３２．７９ｍｍｏｌ）をキシレン（最小量）中の２−〔（４，４−ジメチル−２−オキソヘキシル）アミノ〕−１−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ベンジル（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に加えた。封管中で１６０℃で１ｈｒ撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する１０〜１００％のアセトニトリル／水で溶出する高圧液体クロマトグラフィー（ＫＲ１００−５Ｃ１８  １００×２１．２ｍｍカラム）によって、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：５１５。
【０４８６】
実施例５９
【０４８７】
【化７７】
2010506916.tif 000083
【０４８８】
２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕プロパン−２−アミン
臭化水素（酢酸中３７ｗｔ％）（１ｍＬ）を、塩化メチレン（０．５ｍＬ）中の｛１−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−メチルエチル｝カルバミン酸ベンジル（実施例５８）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。周囲温度で１ｈ撹拌した後、揮発物を、トルエンと共沸しながらｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、標記化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：３８１。
【０４８９】
実施例６０
【０４９０】
【化７８】
2010506916.tif 000084
【０４９１】
２−（４−｛シス−２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル〕シクロペンチル｝フェニル）−５−フルオロピリジニウムジクロリド
工程Ａ：ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ）（８４．４ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（１５．１ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で加えた。−７８℃で２ｈｒ撹拌した後、反応混合物をｒｔに１ｈｒかけて温め、ブラインで停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−｛〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕オキシ｝シクロペンタ−１−エン−１−カルボン酸メチルを固体として得た。
【０４９２】
工程Ｂ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、続いて２Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（１２．３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を、脱気したトルエン（１００ｍＬ）中の２−｛〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕オキシ｝シクロペンタ−１−エン−１−カルボン酸メチル及び４−ブロモフェニルボロン酸（４．４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で加えた。７５℃で一晩撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。０〜１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−（４−ブロモフェニル）−メチルエステルを澄明で無色の液体として得た。
【０４９３】
工程Ｃ：ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルエステル（３．９８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中のＬＡＨ（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（２１．２３ｍＬ、２１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。周囲温度で３ｈｒ撹拌した後、反応を、水（１１．４２ｍＬ）、２０ｗｔ％の水酸化ナトリウム水溶液（８．１６ｍＬ）、最後に水（４０．８ｍＬ）の添加により停止させて、顆粒状の沈殿物を得た。硫酸ナトリウムを加え、反応混合物を濾過し、濃縮して、〔２−（４−ブロモフェニル）シクロペンタ−１−エン−１−イル〕メタノールを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０４９４】
工程Ｄ：酸化マンガン（ＩＶ）（活性化、Ａｌｄｒｉｃｈ）（４．０４ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２５ｍＬ）中の〔２−（４−ブロモフェニル）シクロペンタ−１−エン−１−イル〕メタノール（３．３６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で加えた。環流下で一晩撹拌した後、反応をｃｅｌｉｔｅで（塩化メチレンですすぎながら）濾過し、濃縮した。０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−（４−ブロモフェニル）シクロペンタ−１−エン−１−カルボアルデヒドをオフホワイトの固体として得た。
【０４９５】
工程Ｅ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、脱気した１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）シクロペンタ−１−エン−カルボアルデヒド（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジチン（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で加えた。１１０℃で更に３日間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、ＣｓＦ／ｃｅｌｉｔｅ（１：１）を加えた。１ｈｒ激しく撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕シクロペンタ−１−エン−１−カルボアルデヒドを橙色のガムとして得た。
【０４９６】
工程Ｆ：２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕シクロペンタ−１−エン−１−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、酢酸（約０．５ｍＬ）中の１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキサン−２−オン（６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１６３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１４４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１００℃（封管）で１ｈｒ加熱した後、反応混合物を濾過し、揮発物を除去した。１０〜９０％のアセトニトリル／水で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕シクロペンタ−１−エン−１−イル｝フェニル）−５−フルオロピリジンを白色の固体として得た。
【０４９７】
工程Ｇ：エタノール（２ｍＬ）中の２−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕シクロペンタ−１−エン−１−イル｝フェニル）−５−フルオロピリジンの溶液中のＰｄ（Ｃで１０ｗｔ％）（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素雰囲気下（バルーン）で一晩撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ）で酸性化し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値：３８１。
【０４９８】
実施例６１
【０４９９】
【化７９】
2010506916.tif 000085
【０５００】
１−（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−〔（４−｛〔１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル〕メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル〕エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
工程Ａ：酢酸（１０ｍＬ）／無水酢酸（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−〔４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル〕−３−（４−｛〔１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル〕メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−２−オールの懸濁液を加熱還流した。反応混合物を、塩基性になるまで１Ｍ水酸化ナトリウムに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。粗生成物を、メタノール及びアセトニトリルの混合物に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウムを投入した。一晩加熱還流し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（炭酸カリウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、１−｛４−〔（Ｚ）−１−（トリフルオロメチル）−２−（４−｛〔１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル〕メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル〕フェニル｝−１Ｈ−ピラゾールを得て、それを更に精製することなく使用した。
【０５０１】
工程Ｂ：２５ｍＬの丸底フラスコの中で、１−｛４−〔（Ｚ）−１−（トリフルオロメチル）−２−（４−｛〔１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル〕メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル〕フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール（５２．８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１１．４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（５ｍＬ）に懸濁し、水素バルーンをフラスコの上端に付けた。−７８℃に冷却し、脱気し、水素で３回飽和した。反応は、操作の２時間後にほぼ完了した。反応混合物をシリンジフィルターで濾過して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）実測値：４２９。
【０５０２】
実施例６２
【０５０３】
【化８０】
2010506916.tif 000086
【０５０４】
２−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕プロピル｝フェニル）５−フルオロピリジン
工程Ａ：ＴＭＳＣｌ（０．１ｍＬ）を、テトラヒドロフラン中の亜鉛（１．２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化鉛（ＩＩ）の懸濁液に室温で加えた。室温で１０ｍｉｎ撹拌した後、ジヨードメタン（０．６５３ｍＬ）を、穏やかな還流下で反応を維持しながら、滴下した。１ｈ撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、ＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中１Ｍ）（２．０２ｍＬ）を滴下した。室温で１ｈ撹拌した後、テトラヒドロフラン中の中間体７（２３８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応をＬＣＭＳでモニタリングした。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、２−〔１−（４−ブロモベンジル）ビニル〕−４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０５０５】
工程Ｂ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９６ｍｇ）を、ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジンの溶液に周囲温度で加えた。９０℃で一晩加熱した後、反応混合物を冷却した。２−〔１−（４−ブロモベンジル）ビニル〕−４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１１０ｍｇ）を、スタンナン溶液に加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ）を加えた。９５℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。得られた粗生成物の、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛１−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕ビニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０５０６】
工程Ｃ：Ｐｄ（ＯＨ）２（５ｍｇ）を、メタノール中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛１−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル〕ビニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドの溶液に加えた。水素雰囲気（バルーン）下、周囲温度で１ｈ撹拌した後、反応混合物をシリカプラグで（酢酸エチルですすぎながら）濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。得られた粗生成物の、４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ分取プレートクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
【０５０７】
工程Ｄ：１．５Ｎ塩酸（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛２−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドの溶液を、封管中で７０℃で一晩加熱した。反応混合物を１０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。得られた粗生成物の、１０％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカ分取プレートクロマトグラフィーによって標記化合物を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）実測値３５２。
【０５０８】
実施例６３
【０５０９】
【化８１】
2010506916.tif 000087
【０５１０】
４′−〔２−〔５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−メチルエチル〕−〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボン酸
工程Ａ：フラスコに、窒素雰囲気下、ＣｕＩ（２．７７ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）及びエーテル（５０ｍＬ）を投入した。スラリーを氷水浴で０℃に冷却してから、ＴＨＦ中ＭｅＬｉ（１．６Ｍ、１８．２ｍＬ，２９．１ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間かけて滴下した。明澄な溶液が形成された。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモケイ皮酸メチル（３．１９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジにより３０分間かけて滴下し、得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、反応を塩化アンモニウムで停止させ、処理した。得られた粗生成物をＭＰＬＣ（ヘキサン中０〜１５％の酢酸）により精製して、３−（４−ブロモフェニル）ブタン酸メチルを得た。
【０５１１】
工程Ｂ：３−（４−ブロモフェニル）ブタン酸メチル（１．０１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、系を窒素でフラッシュしてから、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、ドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却した。次に、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ、７．８２ｍＬ）の溶液を、シリンジにより１０ｍｉｎかけて加えた。得られた反応混合物を、−７８℃で１０分間、０℃で２０分間撹拌した。反応を１０％ＮａＨＳＯ４（１０ｍＬ）の添加により停止させ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−（４−ブロモフェニル）ブタノールを得た。
【０５１２】
工程Ｃ：１００ｍＬのフラスコに、３−（４−ブロモフェニル）ブタノールＥ−３（０．９１０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（１：１）（９６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を加えた。フラスコを、３回、排気して、窒素を再充填し、反応混合物を８０℃の油浴で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラム（ヘキサン中１０％〜４０％の酢酸）により精製して、３−〔４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル〕ブタノールを得た。
【０５１３】
工程Ｄ：２５ｍＬの一頚丸底フラスコに、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−〔４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル〕ブタノール（２９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、中間体１５（２００ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、２．０２ｍｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２４２ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素でフラッシュし、反応混合物を８０℃の油浴で１６時間加熱した。ｒｔに冷却した後、混合物を水で希釈し、エーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）により精製して、４′−（３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０５１４】
工程Ｅ：２５ｍＬの一頚丸底フラスコに、４′−（３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９７ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１０６ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（３００ｍｇ）及び塩化メチレン（６ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌し、その間、ルテニウム酸テトラブチルアンモニウム（２１ｍｇ、０．０６０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、シリカゲル（５ｇ）で濾過し、酢酸エチル：ヘキサン（２：３）の混合物で洗浄した。濾液を濃縮して、４′−（１−メチル−３−オキソプロピル）ビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０５１５】
工程Ｆ：４′−（１−メチル−３−オキソプロピル）ビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、中間体１４（３７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５７ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（５６ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）及び酢酸（１５ｍＬ）の混合物を、窒素下、１００℃で４０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水（５ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出）により精製して、４′−｛２−〔５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−メチルエチル｝ビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０５１６】
工程Ｇ：２５ｍＬの一頚丸底フラスコに、４′−｛２−〔５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−メチルエチル｝ビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５．７ｍｇ）を加え、それをＴＦＡ／ＣＨ２Ｃ１２（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）の混合物によりｒｔで２時間処理した。溶媒をロータリー蒸発により除去し、得られた残渣をトルエン／Ｈ２Ｏと共に３回共蒸発させた。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（２００ｕＭ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２）により精製して、４′−〔２−〔５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−メチルエチル〕−〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボン酸を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：７．５２（１Ｈ，ｂｒ），７．３８（２Ｈ，ｂｒ），７．３２（２Ｈ，ｂｒ），７．２８（１Ｈ，ｂｒ），７．１０（２Ｈ，ｂｒ），６．８７（１Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｂｒ），３．０８（１Ｈ，ｂｒ），２．９９（１Ｈ，ｂｒ），２．４１（２ｈ，ｂｒ），１．５８−１．７３（４Ｈ，ｍ），１．４８（１Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｂｒ），１．１４−１．２２（４Ｈ，ｍ），０．８８（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３）。
【０５１７】
実施例６４
【０５１８】
【化８２】
2010506916.tif 000088
【０５１９】
５−フルオロ−２−｛１−〔（４−｛〔１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル〕メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝ピリジン
工程Ａ：ｎ−ブチルリチウム（１４．８ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−メチル−４−｛〔１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル〕メチル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（７．０５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で加えた。５ｍｉｎ後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−ブロモインダン−１−オン（５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下した。溶液を−７８℃で２ｈ撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により停止させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、残渣を得た。残渣を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−〔（４−｛〔１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル〕メチル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル〕インダン−１−オールを得た。
【０５２０】
工程Ｂ：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３９６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０８ｍＬ）中の５−ブロモ−１−〔（４−｛〔１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル〕メチル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル〕インダン−１−オール（７．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に加えた。溶液を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルと水に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、残渣を得た。残渣を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−〔（４−｛〔１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル〕メチル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル〕インダン−１−オールを得た。
【０５２１】
工程Ｃ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、メタノール／トルエン（５ｍＬ／５ｍＬ）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−〔（４−｛〔１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル〕メチル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル〕インダン−１−オール（１．６１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−フルオロピリジン（４８３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に加えた。溶液を９０℃で２ｈ撹拌した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に再溶解した。溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、残渣を得た。残渣を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−〔（４−｛〔１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル〕メチル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル〕インダン−１−オールを得た。
【０５２２】
工程Ｄ：ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを、メタノール（５ｍＬ）中の５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−〔（４−｛〔１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル〕メチル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル〕インダン−１−オール（６６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、溶液を７０℃で２ｈ撹拌した。溶液をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、残渣を得た。残渣をジエチルエーテルと１Ｎ  ＨＣｌに分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。酸性の水層を５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、残渣を得た。生成物を、更に精製することなく使用した。
【０５２３】
工程Ｅ：Ｐｄ／Ｃ（３８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍＬ）中の上記の生成物（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。Ｈ２のバルーンを付け、溶液を抜き、Ｈ２（３×）を投入した。溶液をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した。次に反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して、標記化合物を黄色の泡状物として得た。（Ｍ＋Ｈ）実測値＝４１６。
【０５２４】
生物学的アッセイ
Ａ．ボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ３）結合アッセイ
ヒトＢＲＳ−３を発現するヒト胎児腎（ＨＥＫ２９３）細胞を集密になるまで培養し、培地を吸引して採取し、Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋を有さない１×ＰＢＳで２回すすいだ。Ｃｅｌｌｓｔｒｉｐｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｃｅｌｌｇｒｏｗ＃２５−０５６−Ｃｌ、３ｍＬ）を、全ての細胞が解離するまで各Ｔ−１７５フラスコに加え、次にＭｇ＋＋及びＣａ＋＋を有さない１×ＰＢＳの１５ｍＬを追加的に各フラスコに加えた。解離細胞を、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することにより収集した。細胞ペレットを、Ｔ−１７５フラスコ１つあたり、およそ１０ｍＬの膜調製緩衝液（１０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、０．０１ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃ、１０μＭのホスホラミドン及び４０μｇ／ｍＬのバシトラシン）においてポリトロンホモジナイザー（設定４０、２０ストローク）を使用して、４℃で再懸濁及びホモジナイズした。２２００ｒｐｍ（１００×ｇ）、４℃で１０分間遠心分離した後、上澄みを清潔な遠心分離管に移し、１８，０００ｒｐｍ（３８，７４２×ｇ）、４℃で１５分間回転した。膜を上記の膜調製緩衝液（１ｍＬ／Ｔ−１７５フラスコ）に再懸濁し、ホモジナイズし、アリコートにして、液体窒素で急冷凍し、−８０℃で保存した。
【０５２５】
〔１２５Ｉ〕−〔Ｄ−Ｔｙｒ６，β−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４〕−ボンベシン（６−１４）、“〔１２５Ｉ〕−ｄＹ−ペプチド”放射性リガンドアッセイでは、〔１２５Ｉ〕−ｄＹ−ペプチドのヒトＢＲＳ３への特異的結合を、９６ウエルプレートフォーマットの濾過アッセイにより測定した。結合緩衝液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ及びプロテアーゼインヒビターカクテル）中のレセプター膜（２μｇ／ウエル）を、ＤＭＳＯ（最終濃度１％）中の化合物及び３０ｐＭの〔１２５−Ｉ〕−ｄＹ−ペプチドと混合した。室温で１〜２時間インキュベートした後、膜結合〔１２５−Ｉ〕−ｄＹ−ペプチドを、１％ＰＥＩ溶液に予め浸したＧＦ／Ｃフィルターで濾過することにより遊離〔１２５−Ｉ〕−ｄＹ−ペプチドから分離した。フィルターを氷冷洗浄緩衝液（Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋を有さない１×ＰＢＳ）で５回洗浄した。放射能は、各プレートを室温で一晩乾燥するか又は５０℃で１ｈｒ置いた後、３０μｌのマイクロシンチラント／ウエルを加えることによって決定した。
【０５２６】
放射性リガンドの〔３Ｈ〕−１−｛４−〔（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシカルボニルフェニル）フェニル〕｝−２−（４−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンを、ラット及びマウスからのＢＲＳ３により生成したレセプター膜への結合に使用し、また、ヒトレセプターのためにも利用した。細胞膜（５〜２０μｇ／ウエル）を、ＤＭＳＯ（最終濃度１％）中の化合物及び６６０ｐＭの〔３Ｈ〕−ビフェニルを含有する結合緩衝剤（２５ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ及びプロテアーゼＩカクテル）に加えた。室温で１〜２時間インキュベートした後、膜結合〔３−Ｈ〕−ビフェニルを、１％ＰＥＩ溶液に予め浸したＧＦ／Ｃフィルターで濾過することにより遊離放射性リガンドから分離した。フィルターを氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０２％のトリトンＸ−１００）で５回洗浄した。放射能は、各プレートを室温で一晩乾燥するか又は５０℃で１ｈｒ置いた後、３０μｌのマイクロシンチラント／ウエルを加えることによって決定した。
【０５２７】
Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔを使用して、フィルタープレートを読み取った。結合の％阻害のデータを、レセプターリガンド（化合物）のログモル濃度に対してプロットした。ＩＣ５０を、得られたシグモイド曲線の変曲点として報告した。試験した最高濃度の化合物で観察された最大阻害を、曲線を生成しなかった化合物で報告した。
【０５２８】
ラット及びマウスのボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ３）の結合アッセイを同様に実施した。
【０５２９】
Ｂ．ヒト、ラット及びマウスのＢＲＳ３発現細胞株の細胞培養
ヒトＢＲＳ３ｃＤＮＡを安定して発現するＮＦＡＴＣＨＯ細胞株を、標準的細胞生物学技術を使用して生成し、ヒト“〔１２５−Ｉ〕−ｄＹ−ペプチド”結合アッセイ用のレセプター膜の調製に使用した。細胞株を、Ｔ１７５フラスコ中の、１０％ＦＢＳ（カタログ番号ＳＨ３００７０．０３、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）、１×ＨＴ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（０．１ｍＭのナトリウムヒポキサチン及び１６μＭのチミジンＧｉｂｃｏ＃１１０６７−０３０）、２ｍＬのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ＃２５０３０−０８１）、１００単位／ｍＬのペニシリン−Ｇ及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ＃１５１４０−１２２）及び１ｍｇ／ｍＬのジェネテシン（Ｇｉｂｃｏ＃１０１３１−０２７）を補充した、Ｌ−グルタミン及び２５ｍＭのヘペス緩衝剤（Ｇｉｂｃｏ＃１２４４０−０４６）を有するイソコーブ（Ｉｓｏｃｏｖｅ）改良ダルベッコー培地の中で培養した。
【０５３０】
ヒト、ラット又はマウスのいずれかのＢＲＳ３ｃＤＮＡを安定して発現するＨＥＫ２９３／ＡＥＱ細胞株を、標準的細胞生物学技術を使用して生成し、全ての機能アッセイに使用し、ラットＢＲＳ３結合アッセイ用の膜を調製するために使用した。細胞株を、Ｔ７５又はＴ１７５フラスコの中の、１０％ＦＢＳ、２５ｍＭのヘペス緩衝溶液（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）、０．５ｍｇ／ｍＬのジェネテシン及び５０μｇ／ｍＬのヒグロマイシンＢ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ＃１４９３７４００）を補充したダルベッコー修飾イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ＃１１９６５−０８４）において日常的に培養した。
【０５３１】
ＨＥＫ２９３ＡＥＱ細胞株におけるマウスのＢＲＳ３ｃＤＮＡ、並びに他の種のＢＲＳ３ｃＤＮＡの一過性形質移入は、推奨されたプロトコール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎリポフェクタミン２０００＃１１６６８−０２７）に従ったリポフェクタミン形質移入法を使用して達成した。形質移入された細胞を使用して、〔３Ｈ〕−ビフェニル結合アッセイ用及び機能アッセイ用の膜を調製した。細胞は、ヒト及びラットの安定したＢＲＳ３  ＨＥＫ２９３ＡＥＱ細胞株に使用される同じ条件下の培養で維持した。
【０５３２】
全ての細胞は、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターにおける適切な培地の組織培養フラスコ中におよそ９０％の培養密度で結合単層として増殖させた。細胞を、増殖率に応じて１週間に２回１：３〜１：５で継代した。
【０５３３】
Ｃ．ＢＲＳ３機能アッセイ
１）細胞内Ｃａ＋＋を測定するエクオリン生物発光アッセイ
ＢＲＳ３を発現するＨＥＫ２９３ＡＥＱ細胞株を含有するアポエクオリンを、最初に、３００ｍＭのグルタチオン及び０．１％のＦＢＳを含有する１２ｍＬのＨａｍｓ  Ｆ−１２培地（Ｇｉｂｃｏ＃１１７６５−０５４）で集密Ｔ７５フラスコをすすぐことによって、コエレンテラジン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ＃Ｃ−１４２６０）と共に投入した。２０μＭのシーレンテラジンを含有する同じ培地（８ｍＬ）を細胞に加え、３７℃で１ｈｒインキュベートした。培地を吸引し、フラスコを６ｍＬのＥＣＢ緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのヘペス、５ｍＭのグルコース、１ｍＭのＭｇＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、ｐＨ７．４）ですすいだ。細胞を、６ｍＬの新たなＥＣＢ緩衝液中で先端がゴム性のスクレーパーにより解離し、２５００ｒｐｍで５分間の遠心分離により収集した。細胞ペレットをＥＣＢ緩衝液に２００，０００細胞／ｍＬの濃度で再懸濁し、直ぐに使用するか又は液体窒素で急速冷凍して−８０℃で最大６週間保存した。
【０５３４】
エクオリンアッセイそれ自体は、微量注入器モジュールを備えたＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ照度計を使用して、９６ウエルのフォーマットで実施した。ＤＭＳＯ（最終濃度０．５％）中の化合物を、０．１ｍＬのＥＣＢ緩衝液の容量により２×濃度でプレートに滴定した。次に細胞（１ウエルあたり２０，０００個）を、０．１ｍＬのＥＣＢ緩衝液に注入し、生体発光を３０秒間モニタリングした。あるいは、全体の生体発光を１０分間かけて決定した。生体発光の読み取りを、レセプターリガンド（化合物）のログモル濃度に対してプロットした。活性化のＥＣ５０を、得られたシグモイド曲線の変曲点として報告した。
【０５３５】
２）ＩＰ３蓄積を測定するイノシトールリン酸ＳＰＡアッセイ（ＩＰ）
ＩＰ機能アッセイを９６ウエルのフォーマットで実施した。ＢＲＳ３発現ＨＥＫ２９３ＡＥＱ細胞を、ポリ−Ｄ−リシンプレート（約２５，０００細胞／０．１５ｍＬ）で平板培養し、培養に２４時間保持した。各ウエルの培地を吸引し、細胞を、Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋を有さないＰＢＳで洗浄した。１０％ＦＢＳ、１×ＨＴ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、２ｍＭのグルタミン、７０ｍＭのヘペス緩衝溶液及び０．０２％ＢＳＡを補充したイノシトール無含有ＤＭＥＭ培地（ＩＣＮ＃１６４２９５４）からなるイノシトール標識培地に、３Ｈ−ミオ−イノシトール（ＮＥＮ＃ＮＥＴ１１４Ａ  １ｍＣｉ／ｍＬ、２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加えて、１ウエルあたり１５０μＬの培地中に１μのＣｉ３Ｈ−ミオ−イノシトールとした。１８時間の標識化の後、５μｌの３００ｍＭ  ＬｉＣｌを各ウエルに加え、混合し、３７℃で２０分間インキュベートした。化合物（ＤＭＳＯ中１００×化合物１．５μｌ）を加え、３７℃で更に６０分間インキュベートした。標識培地を吸引し、反応を、６０μｌの１０ｍＭギ酸を室温で６０分間加えて細胞を溶解することによって停止させた。溶解物の２０μｌのアリコートを、各ウエルから、ビーズ１ｍｇ／溶液７０μｌで１０％グリセロールに懸濁している７０μＬのＲＮＡ結合ＹＳｉ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＲＰＮＱ００１３）を含有する底が明澄なＯｐｔｉｐｌａｔｅに移した。混合した後、プレートを室温で２時間放置し、次に、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ照度計を使用して数えた。ｃｐｍ（カウント毎分）のデータを、レセプターリガンド（化合物）のログモル濃度に対してプロットした。活性化のＥＣ５０を、得られたＳ字曲線の変曲点として報告した。
【０５３６】
Ｄ．Ｃ５７肥満雄マウスにおけるインビボでの一晩食餌摂取量及び体重
方法：雄Ｃ５７マウスを、６週齢から開始して、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  ＲＤ  １２４９２のような高脂肪食餌（脂肪が４５〜６０％ｋｃａｌ）で維持することにより肥満にした。およそ２０〜５２週齢及び体重がおよそ４５〜６２ｇの肥満マウスを、試験前に個別に収容して、数日間順化させた。試験の当日、マウスに、ビヒクルのみ（１０％ツイーン−水）又はＢＲＳ−３アゴニスト（多様な用量）のいずれかにより経口投与した（ｎ＝６〜８／群）。既知のＣＢ１ＲインバースアゴニストであるＡＭ２５１（３ｍｇ／ｋｇ）を、試験内及び試験外対照の陽性対照として使用した。ＢＲＳ−３アゴニストを、暗サイクルの開始のおよそ６０分前に投与した。一晩食餌摂取量及び体重を測定し、分析した。全てのデータは平均＋／−ＳＥＭで表す。統計的有意性は、両側のｐ値が＜０．０５のときに差が有意であると考慮されるスチューデントのｔ検定を使用して、計算した。
【０５３７】
本発明に有用な化合物は、プラセボと比べて、一晩食餌摂取量を少なくとも１０％減少する、及び／又は体重を一晩で少なくとも１％減少する。
【０５３８】
Ｅ．Ｃ５７肥満雄マウスにおける体重に対するインビボ慢性投与
方法：雄Ｃ５７マウスを、６週齢から開始して、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  ＲＤ  １２４９２のような高脂肪食餌（脂肪が４５〜６０％ｋｃａｌ）で維持することにより肥満にした。およそ２０〜５２週齢及び体重がおよそ４５〜６２ｇの肥満マウスを、試験前に個別に収容して、数日間順化させた。試験の間、マウスに、ビヒクルのみ（１０％ツイーン−水）又はＢＲＳ−３アゴニスト（多様な用量）のいずれかにより経口投与した（ｎ＝７〜９／群）。既知の食欲抑制剤であるデクスフェンフルラミン（１０〜１５ｍｇ／ｋｇ）を、試験内及び試験外対照の陽性対照として使用した。２用量（ＰＯ）のＢＲＳ−３アゴニストを、毎日、１４日間投与した。第１用量を、暗サイクルの開始のおよそ６０分前に与え、第２を、第１用量の５時間後に与えた。デクスフェンフルラミンの単一用量を、暗黒サイクルの開始のおよそ６０分前に与え、ビヒクルを、第１用量の５時間後に第２用量として投与した。毎日の食餌摂取量及び体重を測定し、分析した。全てのデータは平均＋／−ＳＥＭで表す。統計的有意性は、両側のｐ値が０．０５未満のときに差が有意であると考慮されるスチューデントのｔ検定を使用して、計算した。
【０５３９】
本発明に有用な化合物は、プラセボと比べて、１４日目までに、累積食餌摂取量を少なくとも１０％減少する、及び／又は体重を少なくとも２％減少する。
【０５４０】
実施例１〜６４のラセミ化合物及びキラルＨＰＬＣ分離鏡像異性体を含む本発明のラセミ化合物及びキラルＨＰＬＣ分離鏡像異性体を試験し、１０μＭ未満のＩＣ５０値でボンベシンサブタイプ３レセプターに結合し、１０μＭ未満のＥＣ５０値でボンベシンサブタイプ３レセプターに作動することが見出された。実施例１〜６４のラセミ化合物及びキラルＨＰＬＣ分離鏡像異性体を含む本発明の好ましいラセミ化合物及びキラルＨＰＬＣ分離鏡像異性体を試験し、１μＭ未満のＩＣ５０値でボンベシンサブタイプ３レセプターに結合し、１μＭ未満のＥＣ５０値でボンベシンサブタイプ３レセプターにアゴナイズ（Ａｇｏｎｉｚｅ）することが見出された。
【０５４１】
【表４】
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【０５４２】
医薬組成物の実施例
本発明の組成物の経口組成物のための特定の実施態様として、実施例１の５ｍｇを、十分に微粉化した乳糖と配合して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、Ｏサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０５４３】
本発明の化合物の経口組成物のための別の特定の実施態様として、実施例１の２．５ｍｇを、十分に微粉化した乳糖と配合して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、Ｏサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０５４４】
本発明が特定の好ましい実施態様を参照して記載及び説明されてきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、多様な変更、修正、及び置換を行えることを理解する。例えば、本明細書上記に記載されている好ましい用量以外の有効投与量を、上記で示される本発明の化合物によって再吸収により引き起こされる骨障害の重篤度のため又は他の適応症のために治療される対象又は哺乳動物の反応が異なる場合にも適用することができる。同様に、観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体が存在するかに従って及び応じて、並びに用いられる製剤の種類及び投与様式に従って及び応じて変わる場合があり、結果におけるそのような予測される変動又は差異は、本発明の実施に従って考慮される。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定され、そのような請求項は、合理的である限りできるだけ広義に解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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