(57)【要約】アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ１）活性を阻害する化合物であって、式（Ｉ）［式中、ｎは、０〜３であり；ｐは、０または１であり；ｑは、０〜２であり；Ｒ１およびＲ２は、例えば、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここにおいて、Ｒａは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；ＲＡ１およびＲＡ２は、例えば、独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；環Ａは、（４−６Ｃ）シクロアルカン、（７−１０Ｃ）ビシクロアルカンおよび（８−１２Ｃ）トリシクロアルカンより選択される二連結（di-linked）環または環系であって、各々、例えば、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される１個の置換基で置換されていてよいものであり；または環Ａは、フェニレンであって、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される４個までの置換基で置換されていてよいものである］を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩および／またはプロドラッグを、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および薬剤としてのそれらの使用と一緒に提供する。2010536839.tif 000258
2010536839.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010536839.tif 000251
［式中、ｎは、０、１、２または３であり、そしてＲ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒｃおよび−ＯＳＯ２Ｒｃより独立して選択され；ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲｃは、（１−４Ｃ）アルキルであり；ここにおいて、
ｑは、０、１または２であり、そしてＲ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル、（２−４Ｃ）アルキニルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここにおいて、Ｒａは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
ｐは、０または１であり、そしてｐが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、またはＲＡ１およびＲＡ２は、互いに連結して、（３−６Ｃ）スピロアルキル環を形成し；
環Ａは、（４−６Ｃ）シクロアルカン、（７−１０Ｃ）ビシクロアルカンおよび（８−１２Ｃ）トリシクロアルカンより選択される（同じまたは隣接した原子による連結を除外した）二連結（di-linked）環または環系であって、各々、カルボキシ含有基を有する環炭素原子を含めた利用可能な炭素原子上に、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される１個の置換基で置換されていてよいものであり；または
環Ａは、（隣接した原子による連結を除外した）二連結フェニレンであって、利用可能な炭素原子上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルより独立して選択される４個までの置換基で置換されていてよいものであり；そしてここにおいて、
上に定義の（１−４Ｃ）アルキル基または（１−４Ｃ）アルコキシ基中のいずれの炭素原子も、３個までのフルオロ原子で置換されていてもよく；そしてここにおいて、
環Ａに連結した定義のカルボン酸基は、その模擬体または生物同配体（bioisostere）で置き換えられてよい］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
ｎが、０、１、２または３であり、そしてＲ１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒｃおよび−ＯＳＯ２Ｒｃより独立して選択され；ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲｃは、（１−４Ｃ）アルキルであり；ここにおいて、
ｑが、０、１または２であり、そしてＲ２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル、（２−４Ｃ）アルキニルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択され；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここにおいて、Ｒａは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
ｐが、０または１であり、そしてｐが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２が、各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、またはＲＡ１およびＲＡ２が、互いに連結して、（３−６Ｃ）スピロアルキル環を形成し；
環Ａが、１，４−シクロヘキサン、１，３−シクロペンタンおよび１，３−シクロブタンより選択される二連結環であって、各々、カルボキシ含有基を有する環炭素原子を含めた利用可能な炭素原子上に、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される１個の置換基で置換されていてよい環であり；または
環Ａが、１，４−フェニレンであって、利用可能な炭素原子上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルより独立して選択される４個までの置換基で置換されていてよいものであり；そしてここにおいて、
上に定義の（１−４Ｃ）アルキル基または（１−４Ｃ）アルコキシ基中のいずれの炭素原子も、３個までのフルオロ原子で置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項３】
式（ＩＡ）
【化２】
2010536839.tif 000252
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ１、ＲＡ２、Ｘ、ｎ、ｐおよびｑは、請求項１に定義の通りである）
を有する、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項４】
式（ＩＢ）
【化３】
2010536839.tif 000253
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ１、ＲＡ２、Ｘ、ｎ、ｐおよびｑは、請求項１に定義の通りである）
を有する、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｘが、−Ｏ−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項７】
ｐが、１であり、そしてＲＡ１、ＲＡ２が、双方とも水素である、請求項１〜４のいずれか１項または請求項６に記載の式（Ｉ）、式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ１が、フルオロであり、そしてＲ２が、水素である、請求項１〜４のいずれか１項または請求項６または請求項７に記載の式（Ｉ）、式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１〜３または請求項５〜８のいずれか１項に記載の化合物であって、
cis−４−［５−［［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］ピリジン−２−イル］オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸；
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸；
（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｓ，４ｓ）−４−（６−フルオロ−５−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
より選択される化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
医薬組成物であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１１】
薬剤として用いるための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
温血動物（例えば、ヒト）の真性糖尿病および／または肥満症を処置する場合に用いるための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
真性糖尿病および／または肥満症の処置を必要としている温血動物（例えば、ヒト）の真性糖尿病および／または肥満症を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物、またはその塩またはプロドラッグを製造する方法であって、次の工程（ここにおいて、可変部分は全て、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物について本明細書中の前の請求項１に定義の通りである）：
（ａ）式（Ｉ）の別の化合物を形成するための式（Ｉ）の化合物の反応；
（ｂ）式（２）のアミンと、式（３）を有する酸の（活性）カルボン酸誘導体（その酸塩化物またはＨＯＢｔエステルなど）との反応、または式（３）を有する酸のカルボン酸塩（ナトリウムなど）との（適するカップリング剤を用いた）反応の後、基Ｒの加水分解；
【化４】
2010536839.tif 000254
［式中、Ｒは、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよび tert−ブチル）である］
（ｃ）Ｒが、（１−６Ｃ）アルキルである式（４）
【化５】
2010536839.tif 000255
（式中、Ｘ１は、ＳまたはＯである）
を有する化合物の環化後、基Ｒの加水分解
の内の一つを含み；そしてその後、必要ならば、
（１）いずれの保護基も除去すること；および／または
（２）その塩および／またはプロドラッグを形成すること
を含む方法。
【請求項１５】
下の式（２）
【化６】
2010536839.tif 000256
を有する化合物を製造する方法であって、式（２−１）の化合物と、式（２−２）の化合物との、式（２Ａ１）の化合物を生じる Mitsunobu 条件下の反応後、ニトロ基のアミン基への還元
【化７】
2010536839.tif 000257
［式中、Ｒは、（１−６Ｃ）アルキル基であり、そして可変部分は全て、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物について請求項１に定義の通りである］
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ１）活性を阻害する化合物、それらの製造方法、それらを活性成分として含有する医薬組成物、ＤＧＡＴ１活性に関連した疾患状態の処置方法、薬剤としてのそれらの使用、および温血動物（例えば、ヒト）でのＤＧＡＴ１の阻害に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。具体的には、本発明は、温血動物（例えば、ヒト）のII型糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損および肥満症の処置に有用な化合物、より具体的には、温血動物（例えば、ヒト）のII型糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損および肥満症の処置に用いるための薬剤の製造におけるこれら化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）は、細胞のミクロソーム画分中に見出される。それは、細胞中のトリグリセリド合成の主要経路であると考えられるグリセロールリン酸経路における最終反応を、ジアシルグリセロールと脂肪アシルＣｏＡとの結合を促進することによって触媒して、トリグリセリドの形成をもたらす。ＤＧＡＴが、トリグリセリド合成について律速しているかどうかは不明であるが、それは、このタイプの分子を生じることを委ねられている経路中の唯一の工程を触媒している［Lehner & Kuksis (1996) Biosynthesis of triacylglycerols. Prog. Lipid Res. 35: 169-201］。
【０００３】
二つのＤＧＡＴ遺伝子が、クローン化され且つ特性決定された。コードされたタンパク質は双方とも、同じ反応を触媒するが、それらは、配列相同性を共有していない。ＤＧＡＴ１遺伝子は、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）遺伝子へのその類似性ゆえに、配列データベース検索により識別された。［Cases et al (1998) Identification of a gene encoding an acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 13018-13023］。ＤＧＡＴ１活性は、脂肪細胞を含めた多くの哺乳動物組織中で見出された。
【０００４】
従来の分子プローブの不足ゆえに、ＤＧＡＴ１の調節についてはほとんど知られていない。ＤＧＡＴ１は、脂肪細胞分化の際に有意にアップレギュレーションされることが知られている。
【０００５】
遺伝子ノックアウトマウスでの研究は、ＤＧＡＴ１の活性のモジュレーターが、II型糖尿病および肥満症の処置に価値があると考えられるということを示した。ＤＧＡＴ１ノックアウト（Ｄｇａｔ１−／−）マウスは、正常空腹時血清トリグリセリドレベルおよび正常脂肪組織組成によって示されるように、生存可能であり且つトリグリセリドを合成可能である。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、ベースラインにおいて野生型マウスよりも少ない脂肪組織を有し、しかも食事性肥満症に抵抗性である。代謝率は、Ｄｇａｔ１−／−マウスの場合、普通食および高脂肪食双方で、野生型マウスの場合より約２０％高い［Smith et al (2000) Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT. Nature Genetics 25: 87-90］。Ｄｇａｔ１−／−マウスにおける増加した身体活動は、それらの増加したエネルギー消費を部分的に説明する。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、更に、増加したインスリン感受性と、グルコース廃棄率の２０％増加を示す。レプチンレベルは、Ｄｇａｔ１−／−マウスの場合、脂肪質量の５０％減少と一致して、５０％減少する。
【０００６】
Ｄｇａｔ１−／−マウスを、ｏｂ／ｏｂマウスと交雑させた場合、これらマウスは、ｏｂ／ｏｂ表現型を示し［Chen et al (2002) Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 109:1049-1055］、Ｄｇａｔ１−／−表現型は、無傷のレプチン経路を必要とするということを示している。Ｄｇａｔ１−／−マウスを、アグーチ（Agouti）マウスと交雑させた場合、正常グルコースレベルで体重減少が認められ、そして野生型、アグーチまたはｏｂ／ｏｂ／Ｄｇａｔ１−／−のマウスと比較して、インスリンレベルが７０％減少する。
【０００７】
Ｄｇａｔ１−／−マウスから野生型マウスへの脂肪組織の移植は、これらマウスに食事性肥満症への抵抗性および改善されたグルコース代謝を与える［Chen et al (2003) Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 111: 1715-1722］。
【０００８】
国際出願ＷＯ２００６／０６４１８９号は、ＤＧＡＴ−１を阻害する一定のオキサジアゾール化合物を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際出願ＷＯ２００６／０６４１８９号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Lehner & Kuksis (1996) Biosynthesis of triacylglycerols. Prog. Lipid Res. 35: 169-201
【非特許文献２】Cases et al (1998) Identification of a gene encoding an acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 13018-13023
【非特許文献３】Smith et al (2000) Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT. Nature Genetics 25: 87-90
【非特許文献４】Chen et al (2002) Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 109:1049-1055
【非特許文献５】Chen et al (2003) Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 111: 1715-1722
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、望ましい性質、例えば、薬物動態学的／薬力学的および／または物理化学的および／または毒物学的なプロフィールなどを有する更なるＤＧＡＴ−１阻害剤への要求は、依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2010536839.tif 000003
【００１４】
［式中、ｎは、０、１、２または３であり、そしてＲ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒｃおよび−ＯＳＯ２Ｒｃより独立して選択され；ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲｃは、（１−４Ｃ）アルキルであり；ここにおいて、
ｑは、０、１または２であり、そしてＲ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル、（２−４Ｃ）アルキニルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここにおいて、Ｒａは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
ｐは、０または１であり、そしてｐが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、またはＲＡ１およびＲＡ２は、互いに連結して、（３−６Ｃ）スピロアルキル環を形成し；
環Ａは、（４−６Ｃ）シクロアルカン、（７−１０Ｃ）ビシクロアルカンおよび（８−１２Ｃ）トリシクロアルカンより選択される（同じまたは隣接した原子による連結を除外した）二連結（di-linked）環または環系であって、各々、カルボキシ含有基を有する環炭素原子を含めた利用可能な炭素原子上に、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される１個の置換基で置換されていてよいものであり；または
環Ａは、（隣接した原子による連結を除外した）二連結フェニレンであって、利用可能な炭素原子上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルより独立して選択される４個までの置換基で置換されていてよいものであり；そしてここにおいて、
上に定義の（１−４Ｃ）アルキル基または（１−４Ｃ）アルコキシ基中のいずれの炭素原子も、３個までのフルオロ原子で置換されていてもよく；そしてここにおいて、
環Ａに連結した定義のカルボン酸基は、その模擬体（mimic）または生物同配体（bioisostere）で置き換えられてよい］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
環Ａは、基−Ｘ−および定義のカルボキシ含有基への同じまたは隣接した原子による連結を除外する（すなわち、−１，１−および−１，２−連結は除外される）二連結環または環系であるということは理解されるであろう。
【００１６】
本明細書中で用いられるカルボン酸模擬体または生物同配体の意味は、The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth C.G. Ed.: Academic Press: New York, 1996, p203 に定義の基を包含する。このような基の具体的な例には、−ＳＯ-３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および下の部分式（ａ）〜（ｉ’）：
【００１７】
【化２】
2010536839.tif 000004
【００１８】
【化３】
2010536839.tif 000005
【００１９】
［式中、ｐは、１または２であり、Ｒ２７およびＲ２８は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、チオール、（１−６Ｃ）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＨＣＮ、ハロゲンおよびトリハロメチルより独立して選択され、ここにおいて、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、−ＯＲ３４、（１−６Ｃ）アルキル、−ＮＲ３２Ｒ３３またはトリハロメチルであり、Ｒ３２およびＲ３３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、−ＳＯ２Ｒ３４および−ＣＯＲ３５より独立して選択され、ここにおいて、Ｒ３５は、（１−６Ｃ）アルキルまたはトリハロメチルであり、そしてＲ３４は、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたはトリハロメチルである］
を有する基が含まれ、そしてＲ１３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、（（１−３Ｃ）アルキル）ＣＯＮＨ−、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）カルバモイル、ハロ（（１−６Ｃ）アルキル）（トリフルオロメチルなど）、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルまたは（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルより選択される。Ｒ２７またはＲ２８の具体的な例は、ヒドロキシである。具体的なカルボン酸模擬体または生物同配体は、部分式（ｂ）を有するテトラゾール基、またはＲ１３が、例えば、メチルである基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３である。
【００２０】
本明細書中において、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含するが、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定する。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまる。特に断らない限り、「アルキル」という用語は、好都合には、１〜１０個の炭素原子、好適には、１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する鎖を意味する。
【００２１】
本明細書中において、「アルコキシ」という用語は、酸素原子に連結した本明細書中の前に定義のアルキル基を意味する。
具体的な意味には、（１−４Ｃ）アルキルについて、メチル、エチル、プロピルおよびブチル；（３−４Ｃ）シクロアルキルについて、シクロプロピルおよびシクロブチル；（２−４Ｃ）アルキニルについて、エチニル；（１−４Ｃ）アルコキシについて、メトキシおよびエトキシ；−ＣＯＮＲａＲｂについて、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨＭｅ；−ＳＯ２Ｒｃについて、−ＳＯ２Ｍｅおよび−ＳＯ２Ｅｔ；そして−ＯＳＯ２Ｒｃについて、−ＯＳＯ２Ｍｅおよび−ＯＳＯ２Ｅｔが含まれる。
【００２２】
具体的な意味には、３個までのフルオロ原子で置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基または（１−４Ｃ）アルコキシ基中のいずれかの炭素原子について、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどの基が含まれる。
【００２３】
ｐが１であり、そしてＲＡ１およびＲＡ２が、互いに連結して、（３−６Ｃ）スピロアルキル環を形成する場合、このような環は、例えば、スピロ連結したシクロプロピルまたはシクロブチルであってよい。
【００２４】
環Ａが、（同じまたは隣接した原子による連結を除外した）二連結（４−６Ｃ）シクロアルカン環である場合、これには、１，４−シクロヘキサン、１，３−シクロペンタンおよび１，３−シクロブタンが含まれる。
【００２５】
環Ａが、（７−１０Ｃ）ビシクロアルカンジイルである場合、これには、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジイル、１，４−ビシクロ［２．２．２］オクタンジイル、１，５−ビシクロ［３．２．１］オクタンジイル、１，５−ビシクロ［３．２．２］ノナンジイルおよび１，５−ビシクロ［３．３．２］デカンジイルが含まれる。
【００２６】
環Ａが、（８−１２Ｃ）トリシクロアルカンジイルである場合、これには、アダマンタンジイルが含まれる。
疑わしさを免れるために、本明細書中のある基が、「本明細書中の前に定義の（hereinbefore defined または defined hereinbefore）」によって限定されている場合、この基は、最初に存在する且つ最も広範な定義、更には、その基についての各々のおよび全ての具体的な定義を包含するということは理解されるはずである。
【００２７】
他のところに述べられていないとしても、具体的な基に適する任意の置換基は、本明細書中の類似の基について述べられているものである。
式（Ｉ）の化合物は、安定な酸性または塩基性の塩を形成することができ、このような場合、塩としての化合物の投与が適当でありうるし、そして薬学的に許容しうる塩は、次に記載のものなどの慣用的な方法によって製造することができる。
【００２８】
適する薬学的に許容しうる塩には、メタンスルホン酸塩、トシラート、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および（あまり好ましくはないが）臭化水素酸塩などの酸付加塩が含まれる。更に適するのは、リン酸および硫酸で形成される塩である。別の側面において、適する塩は、（Ｉ）群（アルカリ金属）塩；（II）群（アルカリ土類金属）塩；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン；およびリシンなどのアミノ酸のような塩基塩である。荷電官能基の数および陽イオンまたは陰イオンの原子価に依存して、二つ以上の陽イオンまたは陰イオンが存在してよい。
【００２９】
しかしながら、製造中の塩の単離を容易にするために、選択された溶媒中にあまり可溶性でない塩は、薬学的に許容しうるにせよ、し得ないにせよ、好適でありうる。
本明細書中において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、互変異性の現象を示すことがありうるということ、および本明細書中の図式は、可能性のある互変異性体の一つの形だけを示すことがありうるということは、理解されるはずである。本発明が、ＤＧＡＴ１活性を阻害する互変異性体のいずれの形も包含し、図式中に利用されたいずれか一つの互変異性体形にのみ制限されるわけではないということは、理解されるはずである。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグおよびそれらの塩も、本発明の範囲内である。
いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。
【００３１】
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
（ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
（ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
（ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【００３２】
このようなプロドラッグの例は、本発明の化合物の in vivo 開裂可能エステルである。カルボキシ基を含有する本発明の化合物の in vivo 開裂可能エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で開裂して親酸を生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えば、メチルまたはエチル；（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル；アミノカルボニルメチルエステルおよびそれらのモノ−またはジ−Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）変型、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびＮ−エチルアミノカルボニルメチルエステルが含まれ；そしてそれは、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in vivo 開裂可能エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で開裂して親ヒドロキシ基を生じる薬学的に許容しうるエステルである。ヒドロキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、（１−６Ｃ）アルカノイルエステル、例えば、アセチルエステル；およびベンゾイルエステルであって、フェニル基が、アミノメチルまたはＮ−置換されたモノ−またはジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノメチルで置換されていてよいもの、例えば、４−アミノメチルベンゾイルエステルおよび４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンゾイルエステルが含まれる。
【００３３】
具体的なプロドラッグは、式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物中の定義のカルボン酸（carboxyclic acid）の（１−４Ｃ）アルキルエステルである。
式（Ｉ）を有する一定の化合物が、不斉置換された炭素および／または硫黄原子を含有し、したがって、光学活性な形およびラセミ体の形で存在することがありうるし、それら形で単離されることがありうるということは、当業者に理解されるであろう。式（Ｉ）の若干の化合物は、多形を示すことがありうる。本発明が、ラセミ体、光学活性体、多形体または立体異性体の形、またはそれらの混合物であって、ＤＧＡＴ１活性の阻害に有用な性質を有する形をいずれも包含するということは理解されるはずであり、光学活性な形を製造する方法（例えば、再結晶法によるラセミ体の分割による、光学活性出発物質からの合成による、キラル合成による、酵素的分割による、バイオトランスフォーメーションによる、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離による）、および以下に記載の標準試験によってＤＧＡＴ１活性の阻害について効力を決定する方法は、当該技術分野において周知である。
【００３４】
式（Ｉ）を有する一定の化合物およびそれらの塩が、溶媒和の形、更には、非溶媒和の形、例えば、水和した形などで存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、ＤＧＡＴ１活性を阻害するこのような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
【００３５】
前述のように、本発明者は、十分なＤＧＡＴ１阻害活性を有する一定範囲の化合物を発見した。それらは、概して、十分な物理的および／または薬物動態学的性質を有する。次の化合物は、特定の望ましい薬学的および／または物理的および／または薬物動態学的／薬力学的および／または毒物学的性質を有する。
【００３６】
本発明の一つの側面において、ｎが、０、１、２または３であり、そしてＲ１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒｃおよび−ＯＳＯ２Ｒｃより独立して選択され；ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲｃは、（１−４Ｃ）アルキルであり；ここにおいて、
ｑが、０、１または２であり、そしてＲ２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル、（２−４Ｃ）アルキニルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択され；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここにおいて、Ｒａは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
ｐが、０または１であり、そしてｐが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２が、各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、またはＲＡ１およびＲＡ２が、互いに連結して、（３−６Ｃ）スピロアルキル環を形成し；
環Ａが、１，４−シクロヘキサン、１，３−シクロペンタン、１，３−シクロブタン、（７−１０Ｃ）ビシクロアルカンおよび（８−１２Ｃ）トリシクロアルカンより選択される（同じまたは隣接した原子による連結を除外した）二連結環または環系であって、各々、カルボキシ含有基を有する環炭素原子を含めた利用可能な炭素原子上に、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される１個の置換基で置換されていてよいものであり；または
環Ａが、１，４−フェニレンであって、利用可能な炭素原子上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルより独立して選択される４個までの置換基で置換されていてよいものであり；そしてここにおいて、
上に定義の（１−４Ｃ）アルキル基または（１−４Ｃ）アルコキシ基中のいずれの炭素原子も、３個までのフルオロ原子で置換されていてもよく；そしてここにおいて、
環Ａに連結した定義のカルボン酸基は、その模擬体または生物同配体で置き換えられてよい、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグが存在する。
【００３７】
一つの側面において、環Ａが、フェニレン以外である場合、式（Ｉ）は、カルボキシ基（またはその適する代替物）および連結−Ｘ−を有する環Ａ置換基が、互いに環をはさんで cis−配置かまたは trans−配置である化合物を包含するということは理解されるであろう。適宜、本発明は、cis−および trans−双方の異性体を包含する。このような異性体の分離法は、当該技術分野において周知である。
【００３８】
したがって、一つの側面において、環Ａが、シクロヘキシルである場合、カルボキシ基および連結−Ｘ−は、シクロヘキシル環をはさんで cis−立体配置であり、式（ＩＡ）
【００３９】
【化４】
2010536839.tif 000006
【００４０】
（式中、可変部分（variables）は、本明細書中の前にまたは以下に定義の通りである）
を有する化合物を生じる。
別の側面において、環Ａが、シクロヘキシルである場合、カルボキシ基および連結−Ｘ−は、シクロヘキシル環をはさんで trans−立体配置であり、式（ＩＢ）
【００４１】
【化５】
2010536839.tif 000007
【００４２】
（式中、可変部分は、本明細書中の前にまたは以下に定義の通りである）
を有する化合物を生じる。
式（Ｉ）の化合物の本明細書中の前のまたは以下の意味は、式（ＩＡ）および式（ＩＢ）の化合物にも当てはまると考えられるはずである。式（Ｉ）、式（ＩＡ）および式（ＩＢ）の化合物の意味は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＡ）の化合物および式（ＩＢ）の化合物を個々の化合物群として包含する。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグの本明細書中の前のまたは以下のおよび請求の範囲に記載の意味は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物；（ii）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩；および（iii）式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの態様を意味する。
【００４４】
一つの態様において、以下の各々の請求の範囲において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）、式（ＩＡ）および式（ＩＢ）の化合物を提供し、別の態様において、式（Ｉ）、式（ＩＡ）および式（ＩＢ）の化合物の塩、具体的には、薬学的に許容しうる塩を提供する。もう一つの態様において、式（Ｉ）、式（ＩＡ）および式（ＩＢ）の化合物のプロドラッグ、具体的には、in-vivo 開裂可能エステルを提供する。もう一つの態様において、式（Ｉ）、式（ＩＡ）および式（ＩＢ）の化合物のプロドラッグの塩、具体的には、薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４５】
式（Ｉ）、式（ＩＡ）および式（ＩＢ）の化合物中の置換基の具体的な意味は、次の通りである（このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に定義のいずれかの他の意味、定義、請求の範囲または態様について、適宜、用いることができる）。
【００４６】
（１）置換基Ｒ１は、連結−ＮＨ−にオルトではなく、Ｒ１は、具体的には、フルオロであり、そしてｎは、具体的には、１または２である；
（２）Ｘは、−Ｏ−である；
（３）ｑは、０である；
（４）ｐは、０である；
（４）ｐは、１であり、そしてＲＡ１およびＲＡ２は各々、水素である；
（５）環Ａは、１，４−シクロヘキサンジイルまたは１，４−フェニレン、具体的には、１，４−シクロヘキサンジイルである。
【００４７】
（６）環Ａが、フェニレン以外である場合、カルボキシ基（またはその適する代替物）および連結−Ｘ−を有する環Ａ置換基は、互いに環をはさんで cis−配置である。
（７）環Ａが、フェニレン以外である場合、カルボキシ基（またはその適する代替物）および連結−Ｘ−を有する環Ａ置換基は、互いに環をはさんで trans−配置である。
【００４８】
（８）ｎは、１、２または３であり、そしてＲ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択され、そして（１−４Ｃ）アルキル基または（１−４Ｃ）アルコキシ基は、３個までのフルオロ原子で置換されていてもよい。
【００４９】
（９）ｑは、１であり、そしてＲ２は、フルオロ、具体的には、６−Ｆである。
（１０）環Ａは、１，３−シクロブタンジイルまたは１，３−シクロペンタンジイルである。
【００５０】
本発明の更に好ましい化合物は、各々の実施例であり、それらは各々、本発明のもう一つの独立した側面を提供する。もう一つの側面において、本発明は、更に、実施例のいずれか具体的な化合物を含む。
【００５１】
もう一つの側面において、本発明は、cis−４−［５−［［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］ピリジン−２−イル］オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸という化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含む。
【００５２】
もう一つの側面において、本発明は、
（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸；
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸；
（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｓ，４ｓ）−４−（６−フルオロ−５−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
より選択される化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を含む。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているいずれかの方法によって製造することができる。このような方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を製造するのに用いられる場合、本発明のもう一つの特徴として提供される。
【００５４】
もう一つの側面において、本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩を、次の方法（ａ）〜（ｂ）によって製造することができるということを提供する（ここにおいて、可変部分は全て、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物について本明細書中の前に定義の通りであり、そしてここにおいて、環Ａに連結した定義のカルボン酸基は、適当に、その模擬体または生物同配体で置き換えられてよい）。
【００５５】
（ａ）式（２）のアミンと、式（３）を有する酸の（活性）カルボン酸誘導体（その酸塩化物またはＨＯＢｔエステルなど）との反応、または式（３）を有する酸のカルボン酸塩（ナトリウムなど）との（適するカップリング剤を用いた）反応の後、基Ｒの加水分解；
【００５６】
【化６】
2010536839.tif 000008
【００５７】
［式中、Ｒは、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよび tert−ブチル）である］
（ｂ）Ｒが、（１−６Ｃ）アルキルである式（４）
【００５８】
【化７】
2010536839.tif 000009
【００５９】
（式中、Ｘ１は、ＳまたはＯである）
を有する化合物の環化後、基Ｒの加水分解；そしてその後、必要ならば、
（１）いずれの保護基も除去すること；および／または
（２）塩を形成すること。
【００６０】
方法（ａ）
式（２）の化合物は、当該技術分野において周知の標準的な合成方法の適用によって製造することができる。具体的には、式（２）の化合物は、式（２Ａ）
【００６１】
【化８】
2010536839.tif 000010
【００６２】
（式中、Ｐｇは、適する保護基である）
を有する化合物の還元によって製造することができる。
式（２Ａ）の化合物は、スキーム１：
【００６３】
【化９】
2010536839.tif 000011
【００６４】
［式中、Ｒは、（１−６Ｃ）アルキル基であり、Ｐｇは、適する保護基であり（Ｒが（１−６Ｃ）アルキル基であるような）、そしてＬｇは、ハロ、例えば、フルオロなどの適する脱離基である］
に示されるように、ＳＮＡｒ化学によって製造することができる。Ｘが−Ｏ−であり、そして環Ａがフェニレン以外である場合、式（２Ａ）の化合物は、スキーム２：
【００６５】
【化１０】
2010536839.tif 000012
【００６６】
［式中、Ｒは、（１−６Ｃ）アルキル基であり、そしてＰｇは、適する保護基である（Ｒが（１−６Ｃ）アルキル基であるような）］
に示されるように、Mitsunobu 化学（トリフェニルホスフィンおよび Mitsunobu 条件を用いる。例えば、J.March, p.486, 5th Ed. (2001), Wiley Interscience を参照されたい）によって製造することができる。
【００６７】
スキーム１およびスキーム２におけるニトロ化合物に代わるものとして、式（２）の化合物中の最終アミノ置換基への他の適する前駆体を用いることができる。
式（３）の化合物は、公表された手順（J. Het. Chem. 1977, 14, 1385-1388）を用いて製造されるエステル（５ａ）のアルカリ性加水分解によって製造することができる。エステル（５ａ）は、式（４）の化合物について方法（ｂ）に記載されたのと同様に、式（５ｂ）（式中、Ｘ１は、ＯまたはＳである）を有する化合物の環化によって製造することができる。
【００６８】
【化１１】
2010536839.tif 000013
【００６９】
式（５ａ）の化合物を製造する別の方法を、下に示す。
【００７０】
【化１２】
2010536839.tif 000014
【００７１】
式（２）の化合物は、アミド結合の形成について標準的な条件下において式（３）の化合物とカップリングさせることができる。例えば、ＥＤＡＣで、場合により、ＤＭＡＰの存在下、ＤＣＭ、クロロホルムまたはＤＭＦなどの適する溶媒中において室温で行われるカルボジイミドカップリング反応などの適当なカップリング反応を用いる。基Ｒは、エステル加水分解について当該技術分野において知られているいずれの条件によっても除去することができる。
【００７２】
方法（ｂ）
Ｘ１がＳである式（４）および式（５ｂ）の化合物は、アミノカルボニルアシルヒドラジンまたはエトキシカルボニルアシルヒドラジンと、チオイソシアネートまたはアミノチオカルボニルイミダゾールなどのチオイソシアネート均等物との反応により、ＤＭＦまたはＭｅＣＮなどの適する溶媒中において０〜１００℃の温度で製造することができる。アニリンからのアミノカルボニルアシルヒドラジンの製造およびエトキシカルボニルアシルヒドラジンの製造は、当該技術分野において周知である。例えば、ピリジンの存在下、ＤＣＭなどの適する溶媒中におけるアニリンとメチルクロロオキソアセテートとの反応後、エタノールなどの適する溶媒中において０〜１００℃の温度でのヒドラジンとの反応。次に、式（４）の化合物は、例えば、カルボニルジイミダゾールなどの物質、またはトシルクロリドおよび適する塩基（トリエチルアミンなど）を用いて、当該技術分野において知られている条件下で環化することができる。基Ｒは、エステル加水分解について当該技術分野において知られているいずれの条件によっても除去することができる。
【００７３】
イソ（チオ）シアネート（イソシアネートについては式（５ｃ）を有する、またはイソチオシアネートについては、（５ｃ）中の−ＮＣＯ基が−ＮＣＳで置き換えられている）は、商業的に入手可能であり、または適当なアミンと、例えば、（チオ）ホスゲンまたは（チオ）ホスゲン均等物との反応後、適する塩基（トリエチルアミンなど）との反応によって製造することができる。
【００７４】
本発明の化合物中の一定のいろいろな環置換基、例えば、Ｒ１およびＲ２は、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるし、または慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような反応は、式（Ｉ）の一つの化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換することができる。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；Friedel Crafts 条件下において、例えば、ハロゲン化アシルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；Friedel Crafts 条件下においてハロゲン化アルキルおよびおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲン基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素化、または塩酸の存在下において加熱を伴う鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルカンスルフィニルまたはアルカンスルホニルへの酸化が含まれる。
【００７５】
商業的に入手不能である場合、上記のものなどの手順に必要な出発物質は、標準的な有機化学技法、既知の構造的に類似した化合物の合成に類似の技法、上に与えられた参考文献に記載されているまたは詳しく説明されている技法、または上記の手順または実施例に記載の手順に類似の技法より選択される手順によって製造することができる。読者は、更に、反応条件および試薬の一般的な指針について、Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, by Jerry March and Michael Smith, published by John Wiley & Sons 2001 を参照する。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物への若干の中間体も、新規であり、これらは、本発明の別個の独立した側面として提供されるということは理解されるであろう。具体的には、式（４）の化合物は、本発明のもう一つの側面を形成する。更に、式（Ｉ）の化合物のエステル誘導体は、本発明のもう一つの側面を形成する。
【００７７】
更に、本明細書中に述べられている若干の反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況は、このような保護に適する方法と同様、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（詳しい例については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。
【００７８】
保護基は、問題の保護基の除去について適当に、参考文献に記載されているまたは当化学者に知られているいずれか好都合な方法によって除去することができ、このような方法は、分子中のどこか他の基の妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【００７９】
したがって、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、本明細書中に述べられている若干の反応においてその基を保護することは望まれることがありうる。
【００８０】
ヒドロキシ基に適する保護基の例は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；トリメチルシリルなどのシリル基；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、トリメチルシリルまたはＳＥＭなどのシリル基は、例えば、フッ化物によってまたは水性酸によって除去することができる；またはベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒の存在下における水素化によって除去することができる。
【００８１】
アミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基または tert−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができるし、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンまたは２−ヒドロキシエチルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【００８２】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
【００８３】
樹脂も、保護基として用いることができる。
それら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いた合成におけるいずれか好都合な段階で除去することができる、またはそれらは、後方の反応工程または処理中に除去することができる。
【００８４】
当有機化学者は、上の参考文献およびそれらの実施例、そして更に、本明細書中の実施例中に含まれる且つ論じられている情報を用い且つ適応して、必要な出発物質および生成物を得ることができるであろう。
【００８５】
いずれかの保護基の除去および薬学的に許容しうる塩の形成は、標準的な技法を用いて当有機化学者の技術の範囲内である。更に、これら工程の詳細は、本明細書中の前に与えられた。
【００８６】
本発明の化合物の光学活性な形が必要とされる場合、それは、（例えば、適する反応工程の不斉誘導によって形成される）光学活性出発物質を用いて上の手順の一つを行うことによって；または標準法を用いたラセミ体形の化合物または中間体の分割によって；または（生成された場合の）ジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離によって得ることができる。酵素的技法も、光学活性な化合物および／または中間体の製造に有用でありうる。
【００８７】
同様に、本発明の化合物の純粋なレギオ異性体が必要とされる場合、それは、出発物質として純粋なレギオ異性体を用いて上の手順の一つを行うことによって、または標準法を用いたレギオ異性体または中間体の混合物の分割によって得ることができる。
【００８８】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００８９】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状の懸濁剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉または液状エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉として）、または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、または筋肉内投与用の滅菌水性または油状の液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。
【００９０】
本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【００９１】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、またはそれらの崩壊およびその後の胃腸管内での活性成分吸収を変更するようにかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するように、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【００９２】
経口使用のための組成物は、その活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、水、またはラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【００９３】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン；または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）；または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物；または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのものと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、更に、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してよい。
【００９４】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、更に、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。着香剤および上記のものなどの甘味剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【００９５】
水の添加による水性懸濁液の製造に適する分散性の散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、エチレンオキシドとこれら部分エステルの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【００９７】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してよい。
【００９８】
それら医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油状懸濁剤の形であってもよく、それは、既知の手順にしたがって、上に述べられてきた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【００９９】
吸入による投与用の組成物は、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として活性成分を計量分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができるが、そのエアゾル装置は、好都合には、一定計量の活性成分を計量分配するように配置される。
【０１００】
製剤に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１０１】
一つまたはそれを超える賦形剤と組み合わされて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合された、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬計画に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１０２】
本発明のもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法で用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１０３】
本発明者は、本発明の化合物が、ＤＧＡＴ１活性を阻害し、したがって、それらの血中グルコース低下作用について興味深いということを発見した。
本発明のもう一つの特徴は、薬剤として用いるための、式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。
【０１０４】
好都合には、これは、温血動物（例えば、ヒト）にＤＧＡＴ１活性の阻害を生じる（薬剤として用いる）ための、式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。
【０１０５】
具体的には、これは、温血動物（例えば、ヒト）の真性糖尿病（diabetes mellitus）および／または肥満症を処置する（薬剤として用いる）ための、式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。
【０１０６】
したがって、本発明のもう一つの側面により、温血動物（例えば、ヒト）でのＤＧＡＴ１活性の阻害の生成に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１０７】
したがって、本発明のもう一つの側面により、温血動物（例えば、ヒト）の真性糖尿病および／または肥満症の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１０８】
本発明のもう一つの側面により、温血動物（例えば、ヒト）にＤＧＡＴ１活性の阻害を生じる場合に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１０９】
本発明のもう一つの側面により、温血動物（例えば、ヒト）の真性糖尿病および／または肥満症の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１０】
本発明のもう一つの特徴により、ＤＧＡＴ１活性の阻害を生じる処置を必要としている温血動物（例えば、ヒト）にＤＧＡＴ１活性の阻害を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１１１】
本発明のもう一つの特徴により、真性糖尿病および／または肥満症の処置を必要としている温血動物（例えば、ヒト）の真性糖尿病および／または肥満症を処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１１２】
上述のように、具体的な疾患状態の治療的または予防的処置に必要な用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務者が決定することができる。
【０１１３】
上述のように、本発明中に定義の化合物は、ＤＧＡＴ１の活性を阻害するそれらの能力について興味深い。したがって、本発明の化合物は、真性糖尿病、より具体的には、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）およびそれに由来する合併症（例えば、網膜症、ニューロパシーおよび腎症）、グルコース寛容減損（ＩＧＴ）、空腹時グルコース減損の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝障害性症候群、関節炎、骨粗鬆症、肥満症および肥満関連障害（末梢血管疾患（間欠性跛行を含めた）、心不全および一定の心筋障害、心筋虚血、脳虚血および再灌流、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、不妊症および多嚢胞性卵巣症候群を含めたもの）を含めた一定範囲の疾患状態の予防、遅延または処置に有用でありうる；本発明の化合物は、更に、筋脱力感、ざ瘡（acne）などの皮膚疾患、種々の免疫調節性疾患（乾癬など）、ＨＩＶ感染、炎症性腸症候群、およびクローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患にも有用でありうる。
【０１１４】
具体的には、本発明の化合物は、真性糖尿病および／または肥満症および／または肥満関連障害の予防、遅延または処置について興味深い。一つの側面において、本発明の化合物は、真性糖尿病の予防、遅延または処置に用いられる。別の側面において、本発明の化合物は、肥満症の予防、遅延または処置に用いられる。もう一つの側面において、本発明の化合物は、肥満関連障害の予防、遅延または処置に用いられる。
【０１１５】
本明細書中に記載のＤＧＡＴ１活性の阻害は、単独療法として適用されてよいし、または処置されている適応症のための一つまたはそれを超える他の物質および／または処置との組合せで適用されてよい。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別個の投与によって達成することができる。同時処置は、単一錠剤中であってよいしまたは別個の錠剤中であってよい。例えば、このような共同処置は、代謝症候群［腹部肥満（人種および性別特異的カットポイントに対する腰囲で測定される）に、次のいずれか二つを加えたものとして定義される。高トリグリセリド血症（＞１５０ｍｇ／ｄｌ；１．７ｍｍｏｌ／ｌ）；低ＨＤＬｃ（男性については＜４０ｍｇ／ｄｌまたは＜１．０３ｍｍｏｌ／ｌおよび女性については＜５０ｍｇ／ｄｌまたは１．２９ｍｍｏｌ／ｌ）または低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）の処置中；高血圧症（ＳＢＰ≧１３０ｍｍＨｇ  ＤＢＰ≧８５ｍｍＨｇ）または高血圧症の処置中；および高血糖症（空腹時血漿グルコース≧１００ｍｇ／ｄｌまたは５．６ｍｍｏｌ／ｌまたはグルコース寛容減損または既存の真性糖尿病）−International Diabetes Federation およびＩＡＳ／ＮＣＥＰより入力］の処置に有益でありうる。
【０１１６】
このような共同処置には、次の主な部類が含まれてよい。
（１）抗肥満療法であって、オルリスタト（orlistat）、シブトラミン（sibutramine）等のような、摂食、栄養吸収またはエネルギー消費への作用によって体重減少を引き起こすものなど。
【０１１７】
（２）インスリン分泌促進薬であって、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食事性グルコース調節薬（例えば、レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide））を含めたもの；
（３）インクレチン作用を改善する物質（例えば、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤およびＧＬＰ−１アゴニスト）；
（４）インスリン増感性薬であって、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン（pioglitazone）およびロシグリタゾン（rosiglitazone））を含めたもの、および組合せのＰＰＡＲαおよびγ活性を有する物質；
（５）肝グルコース平衡をモジュレーションする物質（例えば、メトホルミン、フルクトース１，６ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、グルコキナーゼアクチベーター）；
（６）腸からのグルコース吸収を減少させるように設計された物質（例えば、アカルボース（acarbose））；
（７）腎によるグルコースの再吸収を妨げる物質（ＳＧＬＴ阻害剤）；
（８）持続性高血糖症の合併症を処置するように設計された物質（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
（９）抗異常脂肪血症薬であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、スタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート（fibrates）、例えば、ゲムフィブロジル）；胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール（stanols）、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）およびニコチン酸および類似体（ナイアシンおよび徐放性製剤）などのもの；
（１０）抗高血圧症薬であって、β遮断薬（例えば、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、ニフェジピン）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン（candesartan））；αアンタゴニストおよび利尿薬（例えば、フロセミド、ベンズサイアザイド）などのもの；
（１１）止血調節薬であって、抗血栓薬、フィブリン溶解の活性化剤および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；第Ｘａ因子阻害剤；第VIIａ因子阻害剤）；抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel））；抗凝固薬（ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン）およびワルファリンなどのもの；
（１２）グルカゴンの作用に拮抗する物質；および
（１３）抗炎症薬であって、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン）およびステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチゾン）などのもの。
【０１１８】
治療薬中でのそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＤＧＡＴ１活性の阻害剤の作用の評価のための in vitro および in vivo 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１１９】
上の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の別の且つ好ましい態様も当てはまる。
上に示されたように、全てのそれら化合物およびそれらの該当する薬学的に許容しうる塩は、ＤＧＡＴ１を阻害する場合に有用である。ＤＧＡＴ１を阻害する式（Ｉ）の化合物およびそれらの該当する薬学的に許容しうる（酸付加）塩の能力は、次の酵素検定を用いて示すことができる。
【０１２０】
ヒト酵素検定
ＤＧＡＴ１阻害剤を同定する in vitro 検定は、昆虫細胞膜中で発現されるヒトＤＧＡＴ１を酵素源として用いる（Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 13018-13023）。簡単にいうと、ｓｆ９細胞に、ヒトＤＧＡＴ１コーディング配列を含有するリコンビナントバキュロウイルスを感染させ、４８時間後に採取した。細胞を、音波処理によって溶解させ、そして膜を、４℃において４１％スクロース勾配上、２８０００ｒｐｍで１時間遠心分離することによって単離した。界面にある膜画分を集め、洗浄し、液体窒素中で貯蔵した。
【０１２１】
ＤＧＡＴ１活性を、Coleman（Methods in Enzymology 1992, 209, 98-102）によって記載された方法の変法によって検定する。１〜１０μＭの化合物を、プラスチック試験管中の２００μｌの全検定容量中において０．４μｇの膜タンパク質、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１００μＭの１，２ジオレオイル−ｓｎ−グリセロールと一緒にインキュベートする。その反応を、１４Ｃオレオイル補酵素Ａ（３０μＭの最終濃度）を加えることによって開始させ、室温で３０分間インキュベートする。１．５ｍＬの２−プロパノール：ヘプタン：水（８０：２０：２）を加えることによって、反応を止める。放射性トリオレイン生成物を、１ｍＬのヘプタンおよび０．５ｍＬの０．１Ｍ炭酸緩衝液ｐＨ９．５を加えることによって、有機相中に分離する。ＤＧＡＴ１活性は、上部ヘプタン層のアリコートを液体シンチログラフィーで計数することによって定量した。
【０１２２】
更に開発された検定において、ＤＧＡＴ１活性を、Coleman（Methods in Enzymology 1992, 209, 98-102）によって記載された方法の変法によって検定した。０．００００３〜１０μＭ（最終濃度）の化合物を、９６ウェルプレート中の２００μｌの全検定容量中において２５μｇ／ｍｌ（最終濃度）の膜タンパク質、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１００μＭの１，２ジオレオイル−ｓｎ−グリセロールと一緒にインキュベートした。その反応を、１４Ｃオレオイル補酵素Ａ（３０μＭの最終濃度）を加えることによって開始させ、室温で３０分間インキュベートした。３００μｌの７：１の２−プロパノール：ヘプタンを加えることによって、反応を止めた。放射性トリオレイン生成物を、２００μｌのヘプタンおよび２００μｌの０．１Ｍ炭酸緩衝液ｐＨ９．５を加えることによって、有機相中に分離した。ＤＧＡＴ１活性は、上部ヘプタン層のアリコートを液体シンチログラフィーで計数することによって定量した。
【０１２３】
この検定を用いると、化合物は、概して、ＩＣ５０＜１０μＭ、好ましくは、＜１μＭ、より好ましくは、＜０．１μＭ、具体的には、＜０．０５μＭ、そしてより具体的には、＜０．０１μＭで活性を示す。更に開発された検定において、実施例１は、ＩＣ５０＝０．０１１μＭを示した。実施例２〜３７は、それぞれ、ＩＣ５０＝０．４９４μＭ；０．０３５μＭ；０．０１５μＭ；０．０３１μＭ；０．０２３μＭ；０．０１μＭ；０．０１μＭ；０．０５５μＭ；０．０１９μＭ；０．００７２μＭ；０．００７４μＭ；０．０１１μＭ；０．０１１μＭ；０．００８μＭ；０．００３８μＭ；０．０２７μＭ；０．０２１μＭ；０．０１２μＭ；０．００９８μＭ；０．０１１μＭ；０．０３６μＭ；０．０２１μＭ；０．０２μＭ；０．０５２μＭ；０．０１３μＭ；０．０１９μＭ；０．０１６μＭ；０．０２５μＭ；０．０１７μＭ；０．０４８μＭ；０．０２６μＭ；０．０２２μＭ；０．０２１μＭ；０．０８７μＭ；０．００９６μＭ；０．０１８μＭを示した。実施例３８〜７１は、それぞれ、ＩＣ５０＝０．００５４μＭ；０．００７５μＭ；０．００３５μＭ；０．００３４μＭ；０．００１１μＭ；０．０５μＭ；０．０５４μＭ；０．００６４μＭ；０．０２２μＭ；０．０２２μＭ；０．０１４μＭ；０．０１８μＭ；０．００３４μＭ；０．０２９μＭ；０．０２３μＭ；０．００３１μＭ；０．００８３μＭ；０．００２１μＭ；０．１５μＭ；０．４１μＭ；０．００６１μＭ；０．００８６μＭ；０．０１４μＭ；０．０１９μＭ；０．０５８μＭ；０．０３μＭ；０．００１９μＭ；０．０２６μＭ；０．００２１μＭ；０．００７２μＭ；０．００８３μＭ；０．００４３μＭ；０．００４１μＭ；０．０３４μＭを示した。
【０１２４】
ＤＧＡＴ１を阻害する式（Ｉ）のそれら化合物およびそれらの該当する薬学的に許容しうる（酸）塩の能力は、次の全細胞検定（１）、（２）および／または（３）を用いて、更に示すことができる。
【０１２５】
（１）３Ｔ３細胞中のトリグリセリド合成の測定
マウス脂肪細胞３Ｔ３細胞を、６ウェルプレート中においてウシ新生児血清含有培地中で密集するまで培養した。それら細胞の分化を、１０％ウシ胎児血清、１μｇ／ｍＬのインスリン、０．２５μＭデキサメタゾンおよび０．５ｍＭイソブチルメチルキサンチンを含有する培地中でインキュベートすることによって誘導した。４８時間後、それら細胞を、１０％ウシ胎児血清および１μｇ／ｍＬのインスリンを含有する培地中で更に４〜６日間維持した。実験用に、培地を血清不含培地へと変更し、そして細胞を、ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物（０．１％の最終濃度）と一緒に３０分間プレインキュベートした。de novo 脂質生合成を、各々のウェルへの０．２５ｍＭ酢酸ナトリウム＋１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−酢酸ナトリウムの添加によって、更に２時間測定した（J. Biol. Chem., 1976, 251, 6462-6464）。それら細胞を、リン酸緩衝化生理食塩水中で洗浄し、そして１％ドデシル硫酸ナトリウム中に溶解させた。Lowry（J. Biol. Chem., 1951, 193, 265-275）の方法に基づくタンパク質推定キット（Perbio）を用いたタンパク質決定用に、アリコートを取り出した。脂質は、Coleman（Methods in Enzymology, 1992, 209, 98-104）の方法にしたがって、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）混合物、次に水およびヘプタンのアリコートを用いて有機相中に抽出した。その有機相を集め、溶媒を窒素流下で蒸発させた。抽出物を、イソヘキサン：酢酸（９９：１）中に溶解させ、そして脂質を、Silversand and Haux（１９９７年）の方法にしたがって、順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、Lichrospher ジオール−５、４ｘ２５０ｍｍカラム、およびイソヘキサン：酢酸（９９：１）およびイソヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）の勾配溶媒系、１ｍＬ／分の流速を用いて分離した。トリグリセリド画分中への放射性標識の取込みを、ＨＰＬＣ試験機に連通した Radiomatic Flo-one Detector（Packard）を用いて分析した。
【０１２６】
（２）ＭＣＦ７細胞中のトリグリセリド合成の測定
ヒト乳房上皮（ＭＣＦ７）細胞を、６ウェルプレート中においてウシ胎児血清含有培地中で密集するまで培養した。実験用に、培地を血清不含培地へと変更し、そして細胞を、ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物（０．１％の最終濃度）と一緒に３０分間プレインキュベートした。de novo 脂質生合成を、各々のウェルへの５０μＭ酢酸ナトリウム＋３μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−酢酸ナトリウムの添加によって、更に３時間測定した（J. Biol. Chem., 1976, 251, 6462-6464）。それら細胞を、リン酸緩衝化生理食塩水中で洗浄し、そして１％ドデシル硫酸ナトリウム中に溶解させた。Lowry（J. Biol. Chem., 1951, 193, 265-275）の方法に基づくタンパク質推定キット（Perbio）を用いたタンパク質決定用に、アリコートを取り出した。脂質は、Coleman（Methods in Enzymology, 1992, 209, 98-104）の方法にしたがって、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）混合物、次に水およびヘプタンのアリコートを用いて有機相中に抽出した。その有機相を集め、溶媒を窒素流下で蒸発させた。抽出物を、イソヘキサン：酢酸（９９：１）中に溶解させ、そして脂質を、Silversand and Haux（J. Chromat. B, 1997, 703, 7-14）の方法にしたがって、順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、Lichrospher ジオール−５、４ｘ２５０ｍｍカラム、およびイソヘキサン：酢酸（９９：１）およびイソヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）の勾配溶媒系、１ｍＬ／分の流速を用いて分離した。トリグリセリド画分中への放射性標識の取込みを、ＨＰＬＣ試験機に連通した Radiomatic Flo-one Detector（Packard）を用いて分析した。
【０１２７】
（３）ＨｕＴｕ８０細胞中のトリグリセリド合成の測定
ＨｕＴｕ８０細胞を、６ウェルプレート中においてウシ胎児血清を含有する最少必須培地中で密集するまで培養した。実験用に、培地を血清不含培地へと変更し、そして細胞を、ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物（０．１％の最終濃度）と一緒に３０分間プレインキュベートした。de novo 脂質生合成を、各々のウェルへの０．１２ｍＭオレイン酸ナトリウム＋０．０３ｍＭ  ＢＳＡに錯体形成した１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−オレイン酸ナトリウムの添加によって更に２時間かまたは、各々のウェルへの０．０５ｍＭ酢酸ナトリウム＋１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−酢酸ナトリウムの添加によって更に３時間測定した。それら細胞を、リン酸緩衝化生理食塩水中で洗浄し、そして１％ドデシル硫酸ナトリウム中に溶解させた。Lowry（J. Biol. Chem., 1951, 193, 265-275）の方法に基づくタンパク質推定キット（Perbio）を用いたタンパク質決定用に、アリコートを取り出した。脂質は、Coleman（Methods in Enzymology, 1992, 209, 98-104）の方法にしたがって、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）混合物、次に水およびヘプタンのアリコートを用いて有機相中に抽出した。その有機相を集め、溶媒を窒素流下で蒸発させた。抽出物を、イソヘキサン：酢酸（９９：１）中に溶解させ、そして脂質を、Silversand and Haux（1997）の方法にしたがって、順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、Lichrospher ジオール−５、４ｘ２５０ｍｍカラム、およびイソヘキサン：酢酸（９９：１）およびイソヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）の勾配溶媒系、１ｍＬ／分の流速を用いて分離した。トリグリセリド画分中への放射性標識の取込みを、ＨＰＬＣ試験機に連通した Radiomatic Flo-one Detector（Packard）を用いて分析した。
【実施例】
【０１２８】
次の実施例は、説明目的のためであり、本出願の範囲を制限するものではない。ＡＣＤＮａｍｅおよび Struc=Name/CambridgeSoft ＥＬＮなどの多数の化学命名法ソフトウェアパッケージが、化合物の命名に用いられた。
【０１２９】
各々示されている化合物は、本発明の具体的な且つ独立した側面である。追加の側面は、本明細書中に記載のいずれかの実施例および／または方法によって入手可能な一つまたは複数の生成物である。
【０１３０】
次の非制限実施例において、特に断らない限り、
（ｉ）蒸発は、減圧下においてロータリーエバポレーションによって行ったし、処理手順は、乾燥剤などの残留固体の濾過による除去後に行った；
（ii）操作は、室温で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で、そしてアルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（iii）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、達成可能な最大値ではない；
（iv）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核（概して、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量スペクトル技術によって確認した；プロトン磁気共鳴化学シフト値は、δスケールで測定したが、ピーク多重度は、次のように、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；ｑ，四重線，ｑｕｉｎ，五重線と示されている；
（ｖ）中間体は、概して、十分に特性決定しなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析によって評価した；
（vi）フラッシュクロマトグラフィーは、特に断らない限り、シリカ上で行った。
【０１３１】
略語
Ａｑ．  水性；
Ｃｏｎｃ．  濃；
ＤＣＭ  ジクロロメタン；
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド；
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー；
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分光法；
ＮＭＲ  核磁気共鳴分光法；
ｐＨ  −ｌｏｇ１０［Ｈ＋］；
ＲＴ  室温；
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
実施例１：cis−４−［５−［［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］ピリジン−２−イル］オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸
別名：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０１３２】
【化１３】
2010536839.tif 000015
【０１３３】
水酸化ナトリウム（２Ｍ  ａｑ．，１３．５０ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中の cis−４−［５−［［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］ピリジン−２−イル］オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（中間体１）（３．２０ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）の周囲温度撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。
【０１３４】
反応混合物を、氷浴中で冷却し、そして２Ｍ塩酸で酸性にした。沈殿を、濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を与え、それを、酢酸からの結晶化によって精製して、標題化合物を結晶性固体（２．２０ｇ，７１％）として生じた。
【０１３５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.62 - 1.90 (m, 8H), 2.32 - 2.43 (m, 1H), 5.09 - 5.15 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.32 - 7.39 (m, 1H), 7.48 (q, 1H), 7.65 - 7.74 (m, 1H), 8.02 - 8.08 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 11.08 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 12.04 (s, 1H)。
【０１３６】
ｍ／ｚ  ４６０．３５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２：（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸
【０１３７】
【化１４】
2010536839.tif 000016
【０１３８】
４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体８）（０．１２９ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（０．１６５ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５７ｍＬ）中に懸濁させ、マイクロ波試験管中に密封した。その反応を、マイクロ波反応器中において９０℃に２０分間加熱し、ＲＴに冷却した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。生成物を、水層から一晩沈殿させた。その沈殿を、濾過によって集め、イソヘキサン（１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を与え、それを、熱エタノール中での結晶化によって精製して、標題化合物（０．０１２ｇ，９．９％）を生じた。
【０１３９】
ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３：１−（メトキシメチル）−４−（５−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０１４０】
【化１５】
2010536839.tif 000017
【０１４１】
トリフルオロ酢酸（２．９ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）を、１−（メトキシメチル）−４−（５−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチル（中間体１７）（０．２２ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル中の９０〜１０％水（０．１％ギ酸を含有する）の勾配で溶離して精製した。得られた固体を、エタノールからの再結晶によって更に精製して、標題化合物（１８ｍｇ，３．５％）を与えた。
【０１４２】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.61 - 1.82 (8H, m), 3.23 (3H, s), 3.36 - 3.63 (2H, m), 5.07 (1H, s), 6.79 (1H, m), 7.64 - 7.74 (1H, m), 8.01 - 8.05 (1H, m), 8.10 - 8.19 (1H, m), 8.48 (1H, d), 11.05 (1H, br s), 11.09 (1H, s), 12.21 (1H, br s)。
【０１４３】
ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４：（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−（メトキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸
【０１４４】
【化１６】
2010536839.tif 000018
【０１４５】
トリフルオロ酢酸（９．６ｍＬ，１２４ｍｍｏｌ）を、（１ｒ，４ｒ）−tert−ブチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−（メトキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１６）（１．３９ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル中の９０〜１０％水（０．１％ギ酸を含有する）の勾配で溶離して精製して、標題化合物（０．５０ｇ，４０％）を与えた。これを、熱エタノールから再結晶させた。
【０１４６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.34 - 1.52 (1H, m), 1.62 - 1.68 (2H, m), 1.73 - 1.84 (5H, m), 1.94 - 1.98 (1H, m), 2.08 (1H, d), 3.24 (3H, d), 3.35 (2H, s), 5.08 (1H, t), 6.77 - 6.83 (1H, m), 7.33 - 7.36 (1H, m), 7.43 - 7.51 (1H, m), 7.66 - 7.72 (1H, m), 8.01 - 8.06 (1H, m), 8.49 (1H, d), 11.07 (1H, s), 11.22 (1H, s)。
【０１４７】
ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０１４８】
【化１７】
2010536839.tif 000019
【０１４９】
水酸化ナトリウム（２Ｍ，４ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２６）（３１０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、２２℃で３日間撹拌した。メタノールを、蒸発によって除去した。残留物を、２Ｍ塩酸で中和した。形成された沈殿を、濾過によって集め、水（５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini Ｃ１８  １１０Ａ（アキシア（axia））カラム、５μシリカ、３０ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）により、水（０．１％ＴＦＡを含有する）中の１０〜９０％アセトニトリルの勾配で溶離して精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、標題化合物（７７ｍｇ，２６％）を与えた。
【０１５０】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.56 - 1.81 (8H, m), 2.28 - 2.36 (1H, m), 5.06 (1H, s), 6.78 (1H, d), 7.76 (1H, t), 7.99 (1H, dd), 8.44 (1H, d), 8.49 (1H, t), 11.09 (1H, s), 11.20 (1H, s), 12.10 (1H, s)。
【０１５１】
ｍ／ｚ  ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０１５２】
【化１８】
2010536839.tif 000020
【０１５３】
水酸化ナトリウム（２Ｍ，４ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３３）（６３０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、２２℃で３日間撹拌した。メタノールを、蒸発によって除去した。残留物を、２Ｍ塩酸で中和した。形成された沈殿を、濾過によって集めた。これを、水（５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、固体を与えた。これを、酢酸からの結晶化によって精製して、生成物（１９０ｍｇ，３１％）を与えた。
【０１５４】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.63 - 1.89 (8H, m), 2.32 - 2.43 (1H, m), 5.12 (1H, s), 6.84 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.50 - 7.59 (2H, m), 7.71 (1H, s), 8.06 (1H, dd), 8.51 (1H, d), 11.17 (1H, s), 11.40 (1H, s), 12.16 (1H, s)。
【０１５５】
ｍ／ｚ  ５０８  （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０１５６】
【化１９】
2010536839.tif 000021
【０１５７】
水酸化ナトリウム（２Ｍ，４．５ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３４）（８１０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた溶液を、２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、蒸発によって濃縮した。反応混合物を、２Ｍ塩酸（４．５ｍＬ）で中和した。沈殿を、濾過によって集めた。これを、水（２５ｍＬ）で、次にメタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体を与えた。その粗生成物を、酢酸からの結晶化によって精製して、生成物（４４１ｍｇ，５６％）を与えた。
【０１５８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.61 - 1.89 (8H, m), 2.34 - 2.44 (1H, m), 5.12 (1H, s), 6.84 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.43 (1H, t), 7.49 - 7.55 (1H, m), 7.75 (1H, s), 8.06 (1H, d), 8.51 (1H, s), 11.16 (1H, s), 11.29 (1H, s), 12.16 (1H, s)。
【０１５９】
ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０１６０】
【化２０】
2010536839.tif 000022
【０１６１】
２Ｍ水酸化ナトリウム（４．５ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３５）（１．６５ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた溶液を、２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、蒸発によって濃縮した。残留物を、２Ｍ塩酸（４．５ｍＬ）で中和した。沈殿を、濾過によって集めた。これを、水（２５ｍＬ）で、次にメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体を与えた。その粗生成物を、酢酸からの結晶化によって精製して、生成物（０．３７９ｇ，４５．４％）を与えた。
【０１６２】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.60 - 1.87 (8H, m), 2.31 - 2.43 (1H, m), 5.11 (1H, s), 6.82 (1H, d), 7.57 (1H, t), 7.84 - 7.92 (1H, m), 7.97 - 8.07 (2H, m), 8.49 (1H, d), 11.09 (1H, s), 11.37 (1H, s), 12.00 (1H, s)。
【０１６３】
ｍ／ｚ  ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（４−tert−ブチルフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０１６４】
【化２１】
2010536839.tif 000023
【０１６５】
水酸化ナトリウム（２Ｍ，４．５ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（４−tert−ブチルフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３６）（１．３８ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた溶液を、２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、蒸発によって濃縮した。残留物を、２Ｍ塩酸溶液（４．５ｍＬ）で中和した。沈殿を、濾過によって集めた。これを、水（２５ｍＬ）で、次にメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体を与えた。その粗生成物を、酢酸からの結晶化によって精製して、生成物（３２５ｍｇ，３８．５％）を与えた。
【０１６６】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.27 (9H, s), 1.60 - 1.89 (8H, m), 2.32 - 2.43 (1H, m), 5.11 (1H, s), 6.82 (1H, d), 7.39 (2H, d), 7.50 (2H, d), 8.04 (1H, dd), 8.49 (1H, d), 10.84 (1H, s), 11.05 (1H, s) 12.08 (1H, br s)。
【０１６７】
ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（４−イソプロピルフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０１６８】
【化２２】
2010536839.tif 000024
【０１６９】
水酸化ナトリウム（２Ｍ，４．５ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（４−イソプロピルフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３７）（１．０１ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた溶液を、２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、蒸発によって濃縮した。残留物を、２Ｍ塩酸溶液（４．５ｍＬ）で中和した。沈殿を、濾過によって集めた。これを、水（２５ｍＬ）で、次にメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物を、酢酸からの結晶化によって精製して、生成物（４２７ｍｇ，５１．５％）を与えた。
【０１７０】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.19 (6H, d), 1.61 - 1.88 (8H, m), 2.31 - 2.44 (1H, m), 2.80 - 2.92 (1H, m), 5.11 (1H, s), 6.81 (1H, d), 7.25 (2H, d), 7.49 (2H, d), 8.04 (1H, dd), 8.49 (1H, d), 10.84 (1H, s), 11.04 (1H, s), 12.07 (1H, s)。
【０１７１】
ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０１７２】
【化２３】
2010536839.tif 000025
【０１７３】
水酸化ナトリウム（２Ｍ，４．５ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３８）（１．１７ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた溶液を、２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、蒸発によって濃縮した。残留物を、２Ｍ塩酸溶液（４．５ｍＬ）で中和した。沈殿を、濾過によって集めた。これを、水（２５ｍＬ）で、次にメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、酢酸からの結晶化によって精製して、生成物を酢酸溶媒和化合物（１：１）（０．４５４ｇ，５０．３％）として与えた。
【０１７４】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.60 - 1.88 (8H, m), 2.31 - 2.44 (1H, m), 5.11 (1H, s), 6.82 (1H, d), 7.41 (2H, d), 7.69 (2H, d), 8.05 (1H, dd), 8.49 (1H, d), 11.08 (1H, s)。
【０１７５】
ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０１７６】
【化２４】
2010536839.tif 000026
【０１７７】
水酸化ナトリウム（２Ｍ，４．５ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３９）（１．１９ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた溶液を、２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、蒸発によって濃縮した。残留物を、２Ｍ塩酸（４．５ｍＬ）で中和した。沈殿を、濾過によって集めた。次に、これを、水（２５ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、酢酸からの結晶化によって精製して、生成物を酢酸溶媒和化合物（１：１）（０．４９０ｇ，５６％）として与えた。
【０１７８】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.60 - 1.88 (8H, m), 2.32 - 2.43 (1H, m), 5.11 (1H, s), 6.82 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.98 - 8.06 (2H, m), 8.49 (1H, d), 10.55 (1H, s), 10.55 (1H, s), 11.99 (1H, s)。
【０１７９】
ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０１８０】
【化２５】
2010536839.tif 000027
【０１８１】
水酸化ナトリウム（２Ｍ，４．５ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体４０）（０．９０３ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた溶液を、２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、蒸発によって濃縮した。残留物を、２Ｍ塩酸（４．５ｍＬ）で中和した。沈殿を、濾過によって集め、水（２５ｍＬ）、次にメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体を与えた。その粗生成物を、酢酸からの結晶化によって精製して、生成物（０．６２４ｇ，７１％）を与えた。
【０１８２】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.63 - 1.87 (8H, m), 2.31 - 2.43 (1H, m), 5.11 (1H, s), 6.84 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.50 (1H, d), 10.62 (1H, s), 11.14 (1H, s), 12.07 (1H, s)。
【０１８３】
ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０１８４】
【化２６】
2010536839.tif 000028
【０１８５】
水酸化ナトリウム（２Ｍ，４．５ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体４１）（５５０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた溶液を、２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、蒸発によって濃縮した。残留物を、２Ｍ塩酸（４．５ｍＬ）で中和した。沈殿を、濾過によって集めた。これを、水（２５ｍＬ）、次にメタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物を、酢酸からの結晶化によって精製して、生成物（５０９ｍｇ，９５％）を与えた。
【０１８６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.62 - 1.88 (8H, m), 2.35 - 2.43 (1H, m), 5.12 (1H, s), 6.84 (1H, d), 7.43 - 7.50 (2H, m), 7.97 - 8.08 (2H, m), 8.51 (1H, d), 10.69 (1H, s), 11.15 (1H, s), 12.15 (1H, s)。
【０１８７】
ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３−クロロ−４−メチルフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０１８８】
【化２７】
2010536839.tif 000029
【０１８９】
水酸化ナトリウム（２Ｍ，４．５ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３−クロロ−４−メチルフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体４２）（０．９４６ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた溶液を、２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、蒸発によって濃縮した。残留物を、２Ｍ塩酸（４．５ｍＬ）で中和した。沈殿を、濾過によって集めた。これを、水（２５ｍＬ）、次にメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物を、酢酸からの結晶化によって精製して、生成物（４５３ｍｇ，５９％）を与えた。
【０１９０】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.62 - 1.88 (8H, m), 2.30 (3H, s), 2.35 - 2.43 (1H, m), 5.12 (1H, s), 6.84 (1H, d), 7.34 - 7.45 (2H, m), 7.73 (1H, s), 8.06 (1H, d), 8.51 (1H, s), 11.15 (2H, s), 12.16 (1H, s)。
【０１９１】
ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋ 
実施例１６：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０１９２】
【化２８】
2010536839.tif 000030
【０１９３】
水酸化ナトリウム（２Ｍ，４．５ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体４３）（８５３ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた溶液を、２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、蒸発によって濃縮した。残留物を、２Ｍ塩酸（４．５ｍＬ）で中和した。沈殿を、濾過によって集めた。これを、水（２５ｍＬ）、次にメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を白色固体として与えた。その粗生成物を、酢酸からの結晶化によって精製して、生成物をその酢酸溶媒和化合物（１：１）（３９０ｍｇ，４７％）として与えた。
【０１９４】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.60 - 1.88 (8H, m), 2.32 - 2.44 (1H, m), 5.11 (1H, s), 6.82 (1H, d), 7.41 - 7.56 (2H, m), 7.82 (1H, dd), 8.04 (1H, dd), 8.49 (1H, d), 11.09 (1H, s)
１等量酢酸。
【０１９５】
ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０１９６】
【化２９】
2010536839.tif 000031
【０１９７】
水酸化ナトリウム（２Ｍ  ａｑ．，２．００ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体４４）（０．４８７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の周囲温度撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。
【０１９８】
反応混合物を、氷浴中で冷却し、２Ｍ塩酸で酸性にした。沈殿を、濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を与え、それを、酢酸からの結晶化によって精製して、標題化合物を結晶性固体（０．１７２ｇ，３６％）として生じた。
【０１９９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.63 - 1.91 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.32 - 2.42 (m, 1H), 5.17 - 5.24 (m, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.49 (q, 1H), 7.66 - 7.74 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 11.01 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 12.02 (s, 1H)。
【０２００】
ｍ／ｚ  ４７４．４４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０２０１】
【化３０】
2010536839.tif 000032
【０２０２】
水酸化ナトリウム（２Ｍ  ａｑ．，２．２４ｍＬ，４．４８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体５１）（０．５４４ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の周囲温度撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。
【０２０３】
反応混合物を、氷浴中で冷却し、２Ｍ塩酸で酸性にした。沈殿を、濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を与え、それを、酢酸からの結晶化によって精製して、標題化合物を結晶性固体（０．１７４ｇ，３３％）として生じた。
【０２０４】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.62 - 1.93 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.31 - 2.43 (m, 1H), 5.18 - 5.24 (m, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 11.01 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.03 (s, 1H)。
【０２０５】
ｍ／ｚ  ４７２．４０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９：４−（｛５−［（｛５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０２０６】
【化３１】
2010536839.tif 000033
【０２０７】
トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ，２０．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−（｛５−［（｛５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチル（中間体５２）（４７４ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ，６７．２３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を更に１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液でｐＨ７とした後、１Ｍクエン酸で、白色固体が沈殿するまで酸性にした。固体を濾過し、水で洗浄後、乾燥させ、そしてエタノール／水（４ｍＬ／１ｍＬ）から再結晶させて、標題化合物（２８８ｍｇ，６８％）を生じた。
【０２０８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.41 - 1.51 (3H, m), 1.73 (2H, d), 1.96 (1H, d), 2.09 (1H, d), 2.20-2.45 (1H, m), 4.89 and 5.1 (1H, m), 6.79 - 6.85 (1H, m), 7.68 (1H, d), 8.04 - 8.07 (1H, m), 8.18 (1H, q), 8.51 (1H, d), 11.13 (1H, s)。
【０２０９】
ｍ／ｚ  ４７７．９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０：４−４−（｛５−［（｛５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０２１０】
【化３２】
2010536839.tif 000034
【０２１１】
トリフルオロ酢酸（１．１８５ｍＬ，１５．９２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−（｛５−［（｛５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチル（中間体５３）（３９６ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ，６７．２３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を更に１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液でｐＨ７とした後、１Ｍクエン酸で、白色固体が沈殿するまで酸性にした。固体を濾過し、水で洗浄後、乾燥させ、そして酢酸（６ｍＬ）から再結晶させて、標題化合物（５２ｍｇ，１５％）を生じた。
【０２１２】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.37 (3H, m), 1.55 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.88 (2H, m), 2.04 (2H, m), 4.84 and 5.05 (1H, m), 6.74 (1H, m), 7.05 (2H, m), 7.48 - 7.52 (2H, m), 8.04 - 8.07 (1H, m), 8.50 (1H, m), 10.75 (1H, br s)。
【０２１３】
ｍ／ｚ  ４４１．９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１：４−［（５−｛［（５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０２１４】
【化３３】
2010536839.tif 000035
【０２１５】
カリウムトリメチルシラノエート（silanoate）（４６２ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−［（５−｛［（５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］−アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体５８）（３７２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、マイクロ波中において９０℃で１５分間加熱後、真空中で濃縮した。１Ｍクエン酸（８ｍＬ）を、撹拌されている混合物に加えた後、固体を濾過し、水で洗浄した。その固体を、酢酸（２５ｍＬ）から再結晶させて、標題化合物を白色固体（６８ｍｇ，１９％）として生じた。
【０２１６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.45 (3H, m), 1.73 (3H, m), 1.96 (1H, m), 2.09 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.60 - 2.68 (1H, m), 4.93 (1H, m), 6.79 - 6.85 (1H, m), 7.25 (2H, d), 7.62 - 7.66 (2H, m), 8.04 - 8.08 (1H, m), 8.52 (1H, m), 11.12 (1H, d), 12.15 (1H, br s)。
【０２１７】
ｍ／ｚ  ４８９．９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２：（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０２１８】
【化３４】
2010536839.tif 000036
【０２１９】
２Ｍ  ａｑ．水酸化ナトリウム（２．９３ｍＬ，５．８６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体６３）（５７６ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の周囲温度撹拌懸濁液に加えた。得られた溶液を、周囲温度で２０時間撹拌した。メタノールの半分を蒸発させ、そして反応混合物を、０℃に冷却した。反応混合物を、２Ｍ塩酸で酸性にした。沈殿を、濾過によって集め、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を与え、それを、酢酸からの結晶化によって精製して、（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（２５２ｍｇ，４５．０％）を与えた。
【０２２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.41 - 1.51 (4H, m), 1.95 - 2.00 (2H, m), 2.05 - 2.13 (2H, m), 2.22 - 2.32 (1H, m), 4.85 - 4.95 (1H, m), 6.80 (1H, d), 7.74 (1H, q), 8.02 - 8.06 (1H, m), 8.14 - 8.23 (1H, m), 8.51 (1H, d), 11.13 (1H, s), 11.17 (1H, s), 12.07 (1H, s)。
【０２２１】
ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３〜３３は、同様に、適当な中間体（６４〜７４）から合成した。
【０２２２】
【表１】
2010536839.tif 000037
【０２２３】
【表２】
2010536839.tif 000038
【０２２４】
【表３】
2010536839.tif 000039
【０２２５】
【表４】
2010536839.tif 000040
【０２２６】
実施例３４：（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０２２７】
【化３５】
2010536839.tif 000041
【０２２８】
２Ｍ  ａｑ．水酸化ナトリウム（２．８８ｍＬ，５．７５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体８０）（０．６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）に周囲温度で加えた。得られた溶液を、周囲温度で２０時間撹拌した。メタノールの半分を蒸発させ、そして反応混合物を、０℃に冷却した。反応混合物を、２Ｍ塩酸で酸性にした。沈殿を、濾過によって集め、水（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、酢酸からの結晶化によって精製して、（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（０．０７５ｇ，１２．８５％）を与えた。
【０２２９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.37 - 1.57 (4H, m), 1.91 - 2.00 (2H, m), 2.06 - 2.15 (2H, m), 2.24 - 2.32 (1H, m), 4.85 - 4.94 (1H, m), 6.81 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.51 - 7.58 (2H, m), 7.71 (1H, s), 8.05 - 8.08 (1H, m), 8.52 (1H, d), 11.16 (1H, s), 11.38 (1H, s), 12.14 (1H, s)。
【０２３０】
ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３５は、同様に、中間体８１から合成した。
【０２３１】
【表５】
2010536839.tif 000042
【０２３２】
実施例３６：２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸
【０２３３】
【化３６】
2010536839.tif 000043
【０２３４】
メタノール（１０ｍＬ）中の２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（中間体８３）（３７８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（１．９３９ｍＬ，３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、周囲温度で週末にわたって撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして水性残留物を、２Ｍ塩酸でｐＨ２へ調整した。懸濁液を濾過し、乾燥させて、生成物（３３１ｍｇ，９０％）を与えた。
【０２３５】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.27 - 1.41 (2H, m), 1.53 - 1.66 (4H, m), 1.75 - 1.91 (3H, m), 2.16 (2H, d), 5.13 - 5.16 (1H, m), 6.81 (1H, d), 7.32 - 7.36 (1H, m), 7.42 - 7.53 (1H, m), 7.65 - 7.73 (1H, m), 8.04 (1H, d), 8.49 (1H, s), 11.08 (1H, s), 11.25 (1H, s)；
ＣＯ２Ｈは認められない；
ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例３７：２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸
【０２３７】
【化３７】
2010536839.tif 000044
【０２３８】
メタノール（１０ｍＬ）中の２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（中間体９０）（２３３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（１．１９５ｍＬ，２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして水性残留物を、２Ｍ塩酸でｐＨ２へ調整した。懸濁液を濾過し、乾燥させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより、水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、生成物（４２．０ｍｇ，１８．６％）を与えた。
【０２３９】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.05 - 1.19 (2H, m), 1.31 - 1.44 (2H, m), 1.61 - 1.81 (3H, m), 2.03 - 2.10 (2H, m), 2.13 (2H, d), 4.81 - 4.91 (1H, m), 6.77 (1H, d), 7.32 - 7.37 (1H, m), 7.43 - 7.52 (1H, m), 7.64 - 7.72 (1H, m), 8.03 (1H, d), 8.49 (1H, s), 11.08 (1H, s), 11.24 (1H, s), 11.99 (1H, s)；
ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例３８：４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸
【０２４１】
【化３８】
2010536839.tif 000045
【０２４２】
２Ｍ水酸化ナトリウム（４．８４ｍＬ，９．６９ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）中の４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸メチル（中間体９５）（５６６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、周囲温度で２４時間撹拌した。その混合物を、２Ｍ  ＨＣｌで約ｐＨ２へ酸性にし、得られた固体を濾去し、水で洗浄した。その固体を、高真空下で乾燥後、酢酸から再結晶させて、標題化合物（５２０ｍｇ，９５％）を白色固体として生じた。
【０２４３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 - 7.23 (3H, m), 7.34 - 7.38 (1H, m), 7.45 - 7.52 (1H, m), 7.67 - 7.73 (1H, m), 7.97 - 8.01 (2H, m), 8.29 - 8.32 (1H, m), 8.61 (1H, d), 11.26 (1H, s), 11.31 (1H, s), 12.50 (1H, s)。
【０２４４】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４。
実施例３９：４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸
【０２４５】
【化３９】
2010536839.tif 000046
【０２４６】
２Ｍ水酸化ナトリウム（４．８４ｍＬ，９．６９ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）中の４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸メチル（中間体９６）（５８６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、周囲温度で２４時間撹拌した。その混合物を、２Ｍ  ＨＣｌで約ｐＨ２へ酸性にし、得られた固体を濾去し、水で洗浄した。その固体を、高真空下で乾燥後、酢酸から再結晶させて、標題化合物（１５０ｍｇ，２６．４％）を白色固体として生じた。
【０２４７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 - 7.23 (3H, m), 7.47 (1H, t), 7.52 - 7.56 (1H, m), 7.82 - 7.84 (1H, m), 7.97 - 8.01 (2H, m), 8.29 - 8.32 (1H, m), 8.61 (1H, d), 11.24 (1H, s), 11.30 (1H, s), 12.48 (1H, s)。
【０２４８】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０。
実施例４０：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−４−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０２４９】
【化４０】
2010536839.tif 000047
【０２５０】
２Ｍ水酸化ナトリウム（２．８６ｍＬ，５．７１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−４−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１０１）（６９６ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）に空気下で加えた。得られた溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。その反応を、２Ｍ  ＨＣｌで酸性にし、得られた沈殿を、濾過し、水（１５ｍＬ）で洗浄後、高真空下で乾燥させた。この物質を、酢酸から再結晶させて、標題化合物（０．６５酢酸溶媒和化合物）を白色固体（４３５ｍｇ，６４．４％）として生じた。
【０２５１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 - 1.86 (8H, m), 2.18 (3H, s), 2.32 - 2.40 (1H, m), 5.09 - 5.19 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.33 - 7.36 (1H, m), 7.43 - 7.51 (1H, m), 7.66 - 7.72 (1H, m), 8.00 (1H, s), 10.58 (1H, s), 11.21 (1H, s), 12.00 (2H, s)。
【０２５２】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４。
実施例４１〜４２は、実施例４０に類似した方法で、それぞれ、中間体１０６〜１０７から製造した。
【０２５３】
【表６】
2010536839.tif 000048
【０２５４】
実施例４３：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−４−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０２５５】
【化４１】
2010536839.tif 000049
【０２５６】
水酸化リチウム一水和物（７９ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）／水（３ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−４−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１０８）（３１７ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の周囲温度撹拌懸濁液に加えた。得られた溶液を、周囲温度で１８時間撹拌した。有機溶媒の大部分を、真空中で除去し、得られた水溶液を、２Ｍ  ＨＣｌで約ｐＨ３へ酸性にした。得られた懸濁液を濾過し、そして固体を高真空下で乾燥させて、標題化合物（２３８ｍｇ，７７％）を白色固体として生じた。
【０２５７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 - 1.77 (4H, m), 1.77 - 1.89 (4H, m), 2.37 - 2.42 (1H, m), 3.88 (3H, s), 5.12 - 5.20 (1H, m), 6.51 (1H, s), 7.33 - 7.36 (1H, m), 7.49 (1H, q), 7.67 - 7.73 (1H, m), 8.13 (1H, s), 10.09 (1H, s), 11.26 (1H, s), 12.13 (1H, s)。
【０２５８】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０。
実施例４４：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−４−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０２５９】
【化４２】
2010536839.tif 000050
【０２６０】
水酸化リチウム一水和物（１０３ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）／水（３ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−４−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１３）（４７６ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の周囲温度撹拌懸濁液に加えた。得られた溶液を、周囲温度で１８時間撹拌した。有機溶媒の大部分を、真空中で除去し、得られた水溶液を、２Ｍ  ＨＣｌで約ｐＨ３へ酸性にした。得られた懸濁液を濾過し、固体を高真空下で乾燥させた。その固体を、酢酸から再結晶させて、標題化合物（１．０酢酸溶媒和化合物）を白色固体（１１６ｍｇ，２４．９７％）として生じた。
【０２６１】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 - 1.90 (8H, m), 1.91 (3H, s), 2.37 - 2.41 (1H, m), 3.87 (3H, s), 5.10 - 5.20 (1H, m), 6.50 (1H, s), 7.62 - 7.66 (1H, m), 7.82 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.12 (1H, s), 10.04 (1H, s), 10.50 (1H, s), 12.01 (2H, s)
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６８
実施例４５：５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルスルホニルカルバモイル）シクロヘキシルオキシ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
【０２６２】
【化４３】
2010536839.tif 000051
【０２６３】
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７．６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例１）（５７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２３．６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６０．６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、周囲温度で１００時間撹拌した。溶媒を、真空中で蒸発させて、粗製物質を生じた。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini Ｃ１８  １１０Ａ（アキシア）カラム、５μシリカ、３０ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）により、水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、標題化合物（３２．０ｍｇ，４８．１％）を白色固体として与えた。
【０２６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.70 (4H, m), 1.70 - 1.85 (2H, m), 1.90 - 2.00 (2H, m), 2.40 - 2.45 (1H, m), 3.23 (3H, s), 5.15 - 5.20 (1H, m), 6.85 (1H, d), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.43 - 7.53 (1H, m), 7.67 - 7.73 (1H, m), 8.05 - 8.07 (1H, m), 8.50 - 8.53 (1H, m), 11.10 (1H, s), 11.24 (1H, s), 11.61 (1H, s)。
【０２６５】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７。
実施例４６：（１ｓ，４ｓ）−４−（３−クロロ−５−（５−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０２６６】
【化４４】
2010536839.tif 000052
【０２６７】
水酸化ナトリウム（２ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−クロロ−５−（５−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１４）（４１０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを、蒸発によって除去した。残留物を、２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で中和し、水（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄後、濾去して、固体を生じた。その粗生成物を、ＡｃＯＨからの結晶化によって精製して、標題化合物（２７６ｍｇ）を与えた。
【０２６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.64 - 1.91 (8H, m), 2.31 - 2.41 (1H, m), 5.21 (1H, s), 7.51 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 8.01 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.47 (1H, d), 10.58 (1H, s), 11.23 (1H, s), 12.08 (1H, s)。
【０２６９】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２８。
実施例４７：（１ｓ，４ｓ）−４−（３−クロロ−５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０２７０】
【化４５】
2010536839.tif 000053
【０２７１】
水酸化ナトリウム（２ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−クロロ−５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１９）（４００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを、蒸発によって除去した。残留物を、２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で中和し、水（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄後、濾去して、固体を生じた。その粗生成物を、酢酸からの結晶化によって精製して、（１ｓ，４ｓ）−４−（３−クロロ−５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（２３１ｍｇ）を与えた。
【０２７２】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.63 - 1.91 (8H, m), 2.31 - 2.41 (1H, m), 5.22 (1H, s), 7.31 - 7.37 (1H, m), 7.47 (1H, q), 7.64 - 7.72 (1H, m), 8.28 (1H, d), 8.48 (1H, d), 11.25 (2H, s), 12.07 (1H, s)。
【０２７３】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４。
実施例４８：（１ｓ，４ｓ）−４−（３−クロロ−５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０２７４】
【化４６】
2010536839.tif 000054
【０２７５】
水酸化ナトリウム（２ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−クロロ−５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２０）（４１０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを、蒸発によって除去した。残留物を、２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で中和し、水（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄後、濾去して、固体を生じた。その粗生成物を、ＡｃＯＨからの結晶化によって精製して、（１ｓ，４ｓ）−４−（３−クロロ−５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（１４３ｍｇ）を与えた。
【０２７６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.63 - 1.92 (8H, m), 2.31 - 2.42 (1H, m), 5.22 (1H, s), 7.46 (1H, t), 7.50 - 7.55 (1H, m), 7.81 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.48 (1H, d), 11.25 (2H, s), 12.07 (1H, s)。
【０２７７】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１０。
実施例４９：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボン酸
【０２７８】
【化４７】
2010536839.tif 000055
【０２７９】
２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（中間体１２１）（４２３ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、１６時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）、次に水（５ｍＬ）を加えた。固体を濾去した。これを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を生じた。その粗生成物を、酢酸からの結晶化によって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボン酸（２０７ｍｇ）を与えた。
【０２８０】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.68 - 1.83 (2H, m), 1.93 - 2.16 (4H, m), 2.85 - 2.96 (1H, m), 5.34 - 5.41 (1H, m), 6.80 (1H, d), 7.32 - 7.37 (1H, m), 7.47 (1H, q), 7.65 - 7.73 (1H, m), 8.04 (1H, dd), 8.52 (1H, d), 11.10 (1H, s), 11.25 (1H, s)。
【０２８１】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）−＝４４６。
実施例５０：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０２８２】
【化４８】
2010536839.tif 000056
【０２８３】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２６）（０．９７３ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（４．９５ｍＬ，９．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。その反応は不完全であったので、温度を５０℃に上昇させ、追加の２Ｍ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で更に７時間撹拌し、そして周囲温度で一晩撹拌させた。反応混合物を蒸発させ、水性残留物を、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２へ調整した。その懸濁液を濾過し、乾燥させて、所望の生成物を与えた。その固体を、アセトニトリル（７ｍＬ）中において５０℃で一晩スラリーにし、得られた固体を濾過し、乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（０．５４１ｇ，５７．２％）を白色固体として生じた。
【０２８４】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.67 - 1.84 (8H, m), 2.37 - 2.40 (1H, m), 5.00 (1H, m), 6.80 (1H, d), 7.33 - 7.36 (1H, m), 7.43 - 7.51 (1H, m), 7.66 - 7.71 (1H, m), 7.87 - 7.92 (1H, m), 10.77 (1H, s), 11.23 (1H, s), 12.09 (1H, s)。
【０２８５】
ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５１：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０２８６】
【化４９】
2010536839.tif 000057
【０２８７】
２Ｍ水酸化ナトリウム（ａｑ）溶液（１．２９１ｍＬ，２．５８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１３３）（０．２６ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の２０℃撹拌懸濁液に加えた。得られた溶液を、２０℃で２０時間撹拌した。メタノールの半分を蒸発させ、反応混合物を０℃に冷却した。反応混合物を、２Ｍ  ＨＣｌで酸性にした。沈殿を、濾過によって集め、水（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、ＡｃＯＨからの結晶化によって精製して、（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（０．１１０ｇ，４３．５％）を与えた。
【０２８８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.66 - 1.90 (8H, m), 2.35 - 2.43 (1H, m), 3.91 (3H, s), 5.07 - 5.13 (1H, m), 6.42 (1H, d), 7.33 - 7.38 (1H, m), 7.47 (1H, q), 7.65 - 7.74 (1H, m), 7.90 (1H, d), 9.89 (1H, s), 11.21 (1H, s), 12.07 (1H, s)。
【０２８９】
ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５２：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０２９０】
【化５０】
2010536839.tif 000058
【０２９１】
実施例５１の方法により、適当なエステル（中間体１３８）から合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.67 - 1.89 (8H, m), 2.36 - 2.43 (1H, m), 3.91 (3H, s), 5.07 - 5.13 (1H, m), 6.42 (1H, d), 7.44 - 7.55 (2H, m), 7.82 - 7.85 (1H, m), 7.90 (1H, d), 9.92 (1H, s), 11.21 (1H, s), 12.06 (1H, s)。
【０２９２】
ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５３：２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸
【０２９３】
【化５１】
2010536839.tif 000059
【０２９４】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（中間体１３９）（１．００７ｇ，２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（５．００ｍＬ，９．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水性残留物を、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２へ調整した。懸濁液を濾過し、乾燥させて、粗生成物を２１０ｍｇの白色固体として与えた。これを、氷酢酸（６ｍＬ）から再結晶させた。
【０２９５】
粗生成物を、ＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ／水（７：２：１，約１５ｍＬ）中に溶解させたが、完全に溶解しなかったので、その懸濁液を濾過し、乾燥させて、２７３ｍｇの純生成物を残し、そして濾液を、分取ＨＰＬＣにより、水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸（１３４ｍｇ，１３．６９％）をクリーム色固体として与えた。
【０２９６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.31 - 1.42 (2H, m), 1.52 - 1.67 (4H, m), 1.77 - 1.93 (3H, m), 2.17 (2H, d), 5.14 - 5.18 (1H, m), 6.82 (1H, d), 7.43 - 7.56 (2H, m), 7.83 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.50 (1H, s), 11.09 (1H, s), 11.23 (1H, s), 11.98 (1H, s)；
ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
実施例５４：２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸
【０２９８】
【化５２】
2010536839.tif 000060
【０２９９】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（中間体１４０）（１．０４０ｇ，２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（５．００ｍＬ，９．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水性残留物を、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２へ調整した。懸濁液を濾過し、乾燥させて、粗生成物を白色固体として与えた。その粗生成物を、ＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ／水（７：２：１，約２０ｍＬ）中に溶解させ、そして分取ＨＰＬＣにより、水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸（９１ｍｇ，８．９４％）をベージュ色固体として与えた。
【０３００】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.31 - 1.41 (2H, m), 1.52 - 1.66 (4H, m), 1.77 - 1.92 (3H, m), 2.17 (2H, d), 5.14 - 5.18 (1H, m), 6.82 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.71 (1H, s), 8.02 - 8.06 (2H, m), 8.49 (1H, s), 10.56 (1H, s), 11.08 (1H, s), 12.00 (1H, s)；
ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ）−。
【０３０１】
実施例５５：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０３０２】
【化５３】
2010536839.tif 000061
【０３０３】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１４１）（０．４５２ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（２．２２５ｍＬ，４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。その反応は不完全であったので、追加の２Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で更に５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水性残留物を、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２へ調整した。懸濁液を濾過し、乾燥させて、所望の生成物を与えた。これを、沸騰ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）から再結晶させ、その溶液を徐々に冷却させ、そして懸濁液を濾過し、乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（０．１５０ｇ，３４．１％）を白色固体として与えた。
【０３０４】
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.60 - 1.81 (8H, m), 2.29 - 2.36 (1H, m), 4.92 - 4.97 (1H, m), 6.74 (1H, d), 7.40 (1H, t), 7.44 - 7.48 (1H, m), 7.76 - 7.78 (1H, m), 7.84 (1H, t), 10.71 (1H, s), 11.16 (1H, s), 12.04 (1H, s)；
ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
実施例５６：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０３０６】
【化５４】
2010536839.tif 000062
【０３０７】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１４２）（０．３９５ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（１．９００ｍＬ，３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、周囲温度で週末にわたって撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水性残留物を、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２へ調整した。懸濁液を濾過し、乾燥させて、所望の生成物を与えた。これを、沸騰氷ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）から再結晶させ、その溶液を徐々に冷却させ、そして懸濁液を濾過し、乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（０．１５８ｇ，４１．１％）を白色固体として与えた。
【０３０８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.64 - 1.85 (8H, m), 2.35 - 2.42 (1H, m), 3.79 (3H, s), 5.13 - 5.18 (1H, m), 7.48 (1H, t), 7.53 - 7.56 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.84 (1H, d), 8.13 (1H, s), 11.09 (1H, s), 11.29 (1H, s)；
ＣＯ２Ｈは認められない；
ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
実施例５７：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０３１０】
【化５５】
2010536839.tif 000063
【０３１１】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１４３）（０．３８８ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（１．９２５ｍＬ，３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、周囲温度で週末にわたって撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水性残留物を、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２へ調整した。懸濁液を濾過し、乾燥させて、所望の生成物を与えた。これを、沸騰氷ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）から再結晶させ、その溶液を徐々に冷却させ、そして懸濁液を濾過し、乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（０．０９５ｇ，２５．２％）を白色固体として与えた。
【０３１２】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.63 - 1.85 (8H, m), 2.35 - 2.43 (1H, m), 3.80 (3H, s), 5.13 - 5.18 (1H, m), 7.35 - 7.39 (1H, m), 7.49 (1H, q), 7.68 - 7.72 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.12 (1H, s), 11.09 (1H, s), 11.31 (1H, s)；
ＣＯ２Ｈは認められない；
ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例５８：（１ｓ，４ｓ）−４−（４−フルオロ−５−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０３１４】
【化５６】
2010536839.tif 000064
【０３１５】
２Ｍ水酸化ナトリウム（２．０３７ｍＬ，４．０７ｍｍｏｌ）を、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−フルオロ−５−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１４９）（４１５ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。得られた赤色溶液を、周囲温度で４時間撹拌後、５０℃で３時間、次に周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水性残留物を、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２へ調整した。懸濁液を濾過し、乾燥させて、所望の生成物を与えた。これを、沸騰ＥｔＯＨ（７ｍＬ）から再結晶させ、その溶液を徐々に冷却させ、そして懸濁液を濾過し、乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−４−（４−フルオロ−５−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（１９０ｍｇ，４７．１％）を白色固体として与えた。
【０３１６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.66 - 1.90 (8H, m), 2.36 - 2.40 (1H, m), 5.13 - 5.16 (1H, m), 6.87 (1H, d), 7.66 - 7.73 (1H, m), 8.11 - 8.17 (1H, m), 8.20 (1H, d), 10.84 (1H, s), 11.07 (1H, s), 12.09 (1H, s)；
ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
実施例５９：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−４−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０３１８】
【化５７】
2010536839.tif 000065
【０３１９】
水（７．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１６８ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−４−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５０）（３９３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。得られた溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水性残留物を、１Ｎクエン酸でｐＨ２へ調整した。懸濁液を濾過し、乾燥させて、所望の生成物を与えた。これを、沸騰ＥｔＯＨ（７ｍＬ）から再結晶させ、その溶液を徐々に冷却させ、そして懸濁液を濾過し、乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−４−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（２０５ｍｇ，５３．７％）を白色固体として与えた。
【０３２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.66 - 1.93 (8H, m), 2.36 - 2.40 (1H, m), 5.14 - 5.18 (1H, m), 6.85 - 6.88 (1H, m), 7.33 - 7.35 (1H, m), 7.44 - 7.51 (1H, m), 7.66 - 7.71 (1H, m), 8.21 (1H, d), 10.83 (1H, s), 11.24 (1H, s), 12.09 (1H, s)；
ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
実施例６０：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０３２２】
【化５８】
2010536839.tif 000066
【０３２３】
２Ｍ水酸化ナトリウム（２．１２５ｍＬ，４．２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５７）（０．４１８ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）に２０℃で加えた。得られた溶液を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、そして２Ｍ  ＨＣｌで酸性にした。沈殿を、濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物をクリーム色固体として与えた。その粗生成物を、ＡｃＯＨからの結晶化によって精製して、（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（０．２５０ｇ，６１．６％）を白色結晶性固体として与えた。
【０３２４】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.65 - 1.90 (m, 8H), 2.35 - 2.45 (m, 1H), 5.19 - 5.25 (m, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.50 (q, 1H), 7.66 - 7.74 (m, 1H), 8.06 - 8.12 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 11.32 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 12.16 (s, 1H)。
【０３２５】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８．２２。
実施例６１：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０３２６】
【化５９】
2010536839.tif 000067
【０３２７】
２Ｍ水酸化ナトリウム（２．１２５ｍＬ，４．２５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１６４）（０．４３２ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）に２０℃で加えた。得られた溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、そして２Ｍ  ＨＣｌで酸性にした。沈殿を、濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物をクリーム色固体として与えた。その粗生成物を、ＡｃＯＨからの結晶化によって精製して、（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（０．１９０ｇ，４５．３％）を白色結晶性固体として与えた。
【０３２８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.66 - 1.92 (m, 8H), 2.35 - 2.45 (m, 1H), 5.18 - 5.25 (m, 1H), 7.45 - 7.57 (m, 2H), 7.81 - 7.85 (m, 1H), 8.06 - 8.12 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 11.30 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 12.16 (s, 1H)。
【０３２９】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．１７。
実施例６２：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０３３０】
【化６０】
2010536839.tif 000068
【０３３１】
２Ｍ水酸化ナトリウム（１．１９５ｍＬ，２．３９ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１６５）（２３３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）に室温で加えた。得られた溶液を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を、氷浴中で冷却し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性にした。沈殿を、濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を与えた。これを、酢酸からの結晶化によって精製して、純粋な（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（２７．０ｍｇ，１１．９３％）を生じた。
【０３３２】
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ1.64 - 1.91 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.34 - 2.43 (m, 1H), 5.11 - 5.19 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.31 - 7.53 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.66 - 7.76 (m, 1H), 10.61 (s, 1H), 11.23 (s, 1H)。
【０３３３】
ＣＯ２Ｈは認められない。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４．４２。
実施例６３および６４：cis−および trans−３−（５−（５−（４−イソプロピルフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸
【０３３４】
【化６１】
2010536839.tif 000069
【０３３５】
水酸化ナトリウム水溶液（５．８８ｍＬ，１１．７６ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中の３−（５−（５−（４−イソプロピルフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸フェネチル（cis／trans 混合物；中間体１７２）（１．２７４ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）の室温撹拌懸濁液に加えた。得られた溶液を、室温で７時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、そして残留物を、１Ｍ  ＨＣｌ（１１．８ｍＬ）で中和した。形成された沈殿を、濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、ＡｃＯＨからの結晶化によって精製して、３−（５−（５−（４−イソプロピルフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（４９１，ｍｇ，７８％）を白色固体（異性体の混合物）として与えた。その粗生成物を、Chiralpak ＡＤカラム上の分取キラル−ＨＰＬＣにより、溶離剤として９９．９／０．１のＥｔＯＨ／ＨＯＡＣで無勾配溶離して精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、cis−３−（５−（５−（４−イソプロピルフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（２３５ｍｇ）を白色固体として、そして trans−３−（５−（５−（４−イソプロピルフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（１３５ｍｇ）を白色固体として与えた。
【０３３６】
cis−（実施例６３）：δH(400 MHz, DMSO-d6) 1.20 (6H, d),  2.14 - 2.21 (2H, m), 2.63 - 2.69 (2H, m), 2.73 - 2.82 (1H, m), 2.83 - 2.90 (1H, m), 5.02 - 5.10 (1H, m), 6.84 (1H d, J= 8.9 Hz), 7.27 (2H d, J= 8.9 Hz), 7.51 (2H d, J= 8.9 Hz), 8.06 - 8.08 (1H, m), 8.52 (1H d, J= 2.7 Hz), 10.90 (1H, s), 11.12 (1H, s), 12.22 (1H, s)。
【０３３７】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８。
trans−（実施例６４）：δH(400 MHz, DMSO-d6) 1.20 (6H, d), 2.27 - 2.34 (2H, m), 2.57 - 2.63 (2H, m), 2.83 - 2.90 (1H, m), 2.98 - 3.04 (1H, m), 5.22 - 5.29 (1H, m), 6.84 (1H d, J= 8.9 Hz), 7.26 (2H d, J= 8.9 Hz), 7.50 - 7.53 (2H, m), 8.06 - 8.09 (1H, m), 8.51 (1H d, J= 2.7 Hz), 11.11 (2H, s), 12.50 (1H, s)。
【０３３８】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８。
実施例６５および６６：cis−および trans−３−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸
【０３３９】
【化６２】
2010536839.tif 000070
【０３４０】
異性体の混合物を、３−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸フェネチル（cis／trans 混合物；中間体１７９）から、上の実施例６３および実施例６４について記載されたのと同様に合成した。
【０３４１】
粗生成物を、Chiralpak ＡＤカラム上の分取キラル−ＨＰＬＣにより、溶離剤として５０／５０／０．１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡＣで無勾配溶離して精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、cis−３−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（２５０ｍｇ）および trans−３−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（１４５ｍｇ）を白色固体として与えた。
【０３４２】
cis−（実施例６５） δH(400 MHz, DMSO-d6) 2.14 - 2.21 (2H, m), 2.64 - 2.69 (2H, m), 2.73 - 2.80 (1H, m),  5.02 - 5.10 (1H, m), 6.84 (1H d, J= 8.9 Hz), 7.34 - 7.37 (1H, m), 7.46 - 7.51 (1H, m), 7.67 - 7.73 (1H, m), 8.06 - 8.09 (1H, m), 8.52 (1H d, J= 2.7 Hz), 11.17 (1H, s), 11.20 - 12.50 (2H, m)。
【０３４３】
ｍ／ｚ  （ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２。
trans−（実施例６６） δH(400 MHz, DMSO-d6) 2.28 - 2.35 (2H, m), 2.57 - 2.63 (2H, m), 3.00 - 3.07 (1H, m), 5.22 - 5.29 (1H, m), 6.84 (1H d, J= 8.9 Hz), 7.33 - 7.36 (1H, m), 7.48 (1H d, J= 10.7 Hz), 7.67 - 7.73 (1H, m), 8.06 - 8.09 (1H, m), 8.51 (1H d, J= 2.7 Hz), 11.16 (1H, s), 11.85 (2H, br s)。
【０３４４】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２。
実施例６７：４−（５−（（５−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸
【０３４５】
【化６３】
2010536839.tif 000071
【０３４６】
４−（５−（（５−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（中間体１８０）（０．２４５ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（０．４１２ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．５８ｍＬ）中に懸濁させ、マイクロ波試験管中に密封した。その反応を、マイクロ波反応器中において９０℃に２時間加熱し、ＲＴに冷却した。生成物は、冷却時に溶液から沈殿した。その沈殿を、濾過によって集め、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（５−（（５−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色固体として与えた。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより、水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、４−（５−（（５−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸を白色固体として与え、それを、熱エタノール中で再結晶させて、５：１の cis：trans 比で生じた（０．０６７ｇ，２８．９％）。
【０３４７】
cis 異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, s), 1.53 - 1.60 (2H, m), 1.75 (3H, q), 1.81 - 1.87 (2H, m),  5.04 - 5.09 (1H, m), 6.82 (1H, d), 7.46 - 7.52 (1H, m), 7.69 - 7.69 (1H, m), 8.02 - 8.08 (2H, m), 8.50 (1H, d), 10.63 (1H, s), 11.05 (1H, s), 12.12 (1H, s)。
【０３４８】
ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋
trans 異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 - 1.17 (3H, m), 1.28 - 1.36 (2H, m), 1.41 - 1.47 (2H, m), 1.93 - 1.98 (2H, m), 2.07 - 2.12 (2H, m), 4.90 - 4.97 (1H, m), 6.78(1H, d), 7.46 - 7.52 (1H, m), 7.69 - 7.69 (1H, m), 8.02 - 8.08 (2H, m), 8.50 (1H, d), 10.63 (1H, s), 11.05 (1H, s), 12.12 (1H, s)。
【０３４９】
ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６８：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸
【０３５０】
【化６４】
2010536839.tif 000072
【０３５１】
（１ｓ，４ｓ）−エチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（中間体１８１）（０．２５ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（０．６４０ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．９９ｍＬ）中に懸濁させ、マイクロ波試験管中に密封した。その反応を、マイクロ波反応器中において９０℃に２０分間加熱し、ＲＴに冷却した。反応混合物を、水で希釈し、そして生成物を、水層から一晩沈殿させた。その沈殿を、濾過によって集め、イソヘキサン（１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を与え、それを、エタノール中での結晶化によって精製して、（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（０．０８６ｇ，３６．４％）を黄色固体として生じた。
【０３５２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, s), 1.52 - 1.59 (2H, m), 1.72 - 1.79 (4H, m), 1.81 - 1.87 (2H, m), 5.04 - 5.08 (1H, m), 6.78 - 6.84 (1H, m), 7.34 - 7.37 (1H, m), 7.46 - 7.51 (1H, m), 7.67 - 7.73 (1H, m), 8.03 - 8.07 (1H, m), 8.51 (1H, d), 11.14 (1H, s), 11.28 (1H, s), 12.23 (1H, s)。
【０３５３】
ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６９：４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（cis／trans 混合物）
【０３５４】
【化６５】
2010536839.tif 000073
【０３５５】
水酸化ナトリウム（０．０９７ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．５ｍＬ）中の４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（cis／trans 混合物；中間体１８２）（０．１００ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。その反応を、室温で２時間撹拌した。反応を、１Ｍ  ＨＣｌで中和した。４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸は、溶液から黄色固体として沈殿し、それを、エタノール中での結晶化によって精製して、４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（cis：trans＝９７：３）を白色固体（０．０７０ｇ，７４．０％）として生じた。
【０３５６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (3H, s), 1.36 - 1.41 (2H, m), 1.61 (2H, d), 1.77 - 1.83 (4H, m), 4.97 (1H, m), 6.74 (1H, d), 7.04 (1H, m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.68 - 7.71 (1H, m), 7.98 - 8.02 (1H, m), 8.46 (1H, d)。
【０３５７】
ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７０：（１ｓ，４ｓ）−４−（６−フルオロ−５−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０３５８】
【化６６】
2010536839.tif 000074
【０３５９】
水酸化ナトリウム（２．３０７ｍＬ，４．６１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５．６ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−フルオロ−５−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１８３）（０．４７ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を、２Ｍ  ＨＣｌで中和した。ＭｅＯＨを、真空中で除去し、得られた固体を、ＥｔＯＨからの結晶化によって精製して、（１ｓ，４ｓ）−４−（６−フルオロ−５−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（０．２４２ｇ，５２．９％）を白色結晶性固体として与えた。
【０３６０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 - 1.87 (8H, m), 2.31 - 2.44 (1H, m), 5.00 (1H, s), 6.80 (1H, d), 7.65 - 7.73 (1H, m), 7.87 - 7.91 (1H, m), 8.11 - 8.18 (1H, m), 10.78 (1H, s), 11.06 (1H, s), 12.10 (1H, s)。
【０３６１】
ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７１−  （１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（４−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０３６２】
【化６７】
2010536839.tif 000075
【０３６３】
水酸化ナトリウム（３．１０ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（４−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１８４）（０．３０４ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。得られた溶液を、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ（６．２ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）で中和し、蒸発乾固させて、粗生成物を与え、それを、分取ＨＰＬＣにより、水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの減少極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（０．０２５ｇ，８．０８％）を白色固体として与えた。
【０３６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.17 - 1.23 (1H, m), 1.65 - 1.86 (9H, m), 2.38 (1H, m), 5.12 (1H, s), 6.85 (1H, d), 7.08 - 7.11 (1H, m), 7.18 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.05 - 8.07 (1H, m), 8.51 (1H, d), 10.30 (1H, s), 11.12 (1H, s)。
【０３６５】
ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体
中間体１−  -cis−４−［５−［［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］ピリジン−２−イル］オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
別名−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０３６６】
【化６８】
2010536839.tif 000076
【０３６７】
３，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（ＣＡＳ  ｎｏ．４２６０１−０４−７）（１．６３ｇ，９．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の cis−４−［５−［（ヒドラジンカルボニルホルミル）アミノ］ピリジン−２−イル］オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（中間体２）（２．６７ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）の窒素下６５℃撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、６５℃で３０分間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．８２７ｇ，９．５３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、得られた溶液を、８５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させた後、水（５０ｍＬ）を加えた。
【０３６８】
沈殿を、濾過によって集め、水（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（３．２０ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.63 - 1.91 (m, 8H), 2.44 - 2.57 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 5.10 - 5.18 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.44 - 7.54 (m, 1H), 7.66 - 7.75 (m, 1H), 8.03 - 8.09 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 11.09 (s, 1H), 11.24 (s, 1H)。
【０３６９】
ｍ／ｚ  ４７４．３０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２−  cis−４−［５−［（ヒドラジンカルボニルホルミル）アミノ］ピリジン−２−イル］オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
別名−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０３７０】
【化６９】
2010536839.tif 000077
【０３７１】
ヒドラジン水和物（０．７３５ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）を、７０℃に加温されたエタノール（５０ｍＬ）中の cis−４−［５−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］ピリジン−２−イル］オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（中間体３）（４．６３ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、７０℃で３０分間撹拌した。沈殿を、濾過によって集め、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（２．６７ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０３７２】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.64 - 1.88 (m, 8H), 2.44 - 2.54 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.56 - 4.64 (m, 2H), 5.08 - 5.15 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 8.02 - 8.08 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.65 (s, 1H)。
【０３７３】
ｍ／ｚ  ３３７．３３（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体３−  cis−４−［５−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］ピリジン−２−イル］オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
別名−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０３７４】
【化７０】
2010536839.tif 000078
【０３７５】
メチルオキサリルクロリド（１．６６ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたＤＣＭ（５０ｍＬ）中の cis−４−（５−アミノピリジン−２−イル）オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（中間体４）（３．７５ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．４２ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物（４．６３ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０３７６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.62 - 1.90 (m, 8H), 2.43 - 2.58 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.08 - 5.16 (m, 1H), 6.80 - 6.85 (m, 1H), 7.98 - 8.03 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.84 (s, 1H)。
【０３７７】
ｍ／ｚ  ３３７．３８（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体４−  cis−４−（５−アミノピリジン−２−イル）オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
別名−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０３７８】
【化７１】
2010536839.tif 000079
【０３７９】
２Ｍ塩酸（５ｍＬ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の cis−４−［５−（ベンゾヒドリリデンアミノ）ピリジン−２−イル］オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（中間体５）（０．８００ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）の２０℃撹拌溶液に加えた。これを、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ７へ調整した。反応混合物を蒸発させ、得られた水溶液を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜８０％酢酸エチルで溶離して精製して、純生成物（０．３５０ｇ，７２．５％）を与えた。
【０３８０】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.55 - 1.86 (m, 8H), 2.42 - 2.49 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 4.90 - 4.97 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.96 - 7.01 (m, 1H), 7.49 (d, 1H)。
【０３８１】
ｍ／ｚ  ２５１．４０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体５−  -cis−４−［５−（ベンゾヒドリリデンアミノ）ピリジン−２−イル］オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
別名−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０３８２】
【化７２】
2010536839.tif 000080
【０３８３】
ベンゾフェノンイミン（０．４００ｍＬ，２．３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 cis−メチル（中間体６）（０．５００ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（０．０２１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１７８ｍＬ，２．２３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０５９ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）に窒素下において２０℃で加えた。得られた溶液を、還流しながら８時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）中に再溶解させ、そして水（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０３８４】
ｍ／ｚ  ４１５．３７（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体６−  cis−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
別名−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０３８５】
【化７３】
2010536839.tif 000081
【０３８６】
数滴の濃塩酸を、メタノール中の cis−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（中間体７）（６．７６ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）の２０℃撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物（６．３５ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０３８７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.63 - 1.86 (m, 8H), 2.45-2.55 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 5.07 - 5.13 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.85 - 7.90 (m, 1H), 8.25 (d, 1H)。
ｍ／ｚ  ３１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７−  cis−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸
別名−  （１ｓ，４ｓ）−４−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０３８８】
【化７４】
2010536839.tif 000082
【０３８９】
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の cis−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（ＣＡＳ  ｎｏ．３６８５−２２−１）（４．９８ｇ，３４．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却されたＤＭＡ（８０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．７６ｇ，６９．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で３０分間撹拌した。５−ブロモ−２−フルオロピリジン（ＣＡＳ  ｎｏ．７６６−１１−０）（６．０８ｇ，３４．５３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液を、１００℃で還流しながら１時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ塩酸で酸性にした。沈殿を、濾過によって集め、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（６．７６ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０３９０】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.61 - 1.87 (m, 8H), 2.32 - 2.42 (m, 1H), 5.05 - 5.13 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.85 - 7.90 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 12.15 (s, 1H)。
ｍ／ｚ  ３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８−  ４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
【０３９１】
【化７５】
2010536839.tif 000083
【０３９２】
３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（０．０４５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体９）（０．０９１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、４０℃で、出発物質が消費されるまで約２５分撹拌した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５３ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、上の溶液に加えた。得られた溶液を、８０℃で、中間体が消費されるまで約９０分撹拌した。次に、反応を室温に冷却し、水（６ｍＬ）を反応混合物に加えることで、沈殿を形成させた。その沈殿を、濾過によって集め、水（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．１２９ｇ）を黄色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０３９３】
ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体９−  ４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
【０３９４】
【化７６】
2010536839.tif 000084
【０３９５】
ヒドラジン水和物（０．４２１ｍＬ，８．６４ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中の４−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体１０）（３．０ｇ，８．２ｍｍｏｌ）に空気下で滴加した。得られた溶液を、周囲温度で１４時間撹拌し、その時点で、生成物が溶液から沈殿した。沈殿を、濾過によって集め、エタノール（１０ｍＬ）およびイソヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄して、生成物（２．５１ｇ，８４％）を生じ、それを、更に精製することなく続けた。
【０３９６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.14 - 1.22 (6H, m), 1.38 (1H, m), 1.55 - 1.61 (2H, m), 1.67 - 1.79 (3H, m), 1.83 - 1.89 (2H, m), 1.96 (1H, d, メジャー), 2.10 (1H, m, マイナー), 4.08 - 4.15 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.93 (1H, t, マイナー), 5.02 - 5.07 (1H, m, メジャー), 6.74 - 6.80 (1H, m), 8.02 - 8.07 (1H, m), 8.53 (1H, d), 10.23 (1H, s), 10.65 (1H, s)。
【０３９７】
ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）−
中間体１０−  ４−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
【０３９８】
【化７７】
2010536839.tif 000085
【０３９９】
メチルオキサリルクロリド（０．７８ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の４−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体１１）（２．３ｇ，８．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）に窒素下で滴加した。得られた溶液を、周囲温度で１４時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、生成物（３．０ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０４００】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (6H, m), 1.51 - 1.68 (3H, m), 1.74 - 1.88 (3H, m), 1.93 - 1.95 (1H, m, メジャー), 1.97 - 2.01 (1H, m), 2.26 (1H, d, マイナー), 3.97 (3H, s), 4.14 - 4.20 (2H, m), 4.97 (1H, m, マイナー), 5.10 - 5.14 (1H, m, メジャー), 6.69 - 6.75 (1H, m), 7.92 - 7.99 (1H, m), 8.28 - 8.31 (1H, m), 8.73 (1H, s)。
【０４０１】
ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１１−  ４−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
【０４０２】
【化７８】
2010536839.tif 000086
【０４０３】
エタノール（２００ｍＬ）中の１−メチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体１２）（２．５５ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）およびパラジウム（活性炭上１０％）（０．８８ｇ）を、水素雰囲気下において１ａｔｍおよび周囲温度で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物（２．２５ｇ，９８％）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０４０４】
ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１２−  １−メチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０４０５】
【化７９】
2010536839.tif 000087
【０４０６】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．０ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．６２ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）および５−ニトロピリジン−２−オール（０．４１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）に窒素下において２０℃で加えた。得られた懸濁液を、２０℃で２５分間撹拌した。次に、４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体１３）（０．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を、その溶液に加えた。反応を、マイクロ波反応器中において１５０℃に３０分間加熱し、ＲＴに冷却した。反応混合物を、濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物（０．４４ｇ，５３％）を与えた。
【０４０７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 - 1.30 (6H, m), 1.59 - 1.67 (2H, m), 1.77 - 1.92 (3H, m), 1.97 - 2.06 (2H, m), 2.27 - 2.30 (1H, m), 4.12 - 4.21 (2H, q), 5.10 - 5.17 (1H, m, マイナー), 5.29 - 5.33 (1H, m, メジャー), 6.73 - 6.81 (1H, m), 8.30 - 8.35 (1H, m), 9.04 - 9.06 (1H, m)。
【０４０８】
ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１３−  ４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
【０４０９】
【化８０】
2010536839.tif 000088
【０４１０】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ）（５４ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５４ｍＬ）中の４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体１４）（８．２ｇ，２７ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。得られた溶液を、周囲温度で３５時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗製物質を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１０〜７０％酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物（３．２０ｇ，６３％）を与えた。
【０４１１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 - 1.28 (6H, m), 1.44 - 1.56 (2H, m), 1.61 - 1.68 (3H, m), 1.99 - 2.03 (2H, m),  2.20 - 2.27 (1H, m, メジャー), 2.35 - 2.42 (1H, m, マイナー),  3.58 - 3.65 (1H, m, メジャー), 3.90 - 3.92 (1H, m, マイナー), 4.10 - 4.18 (2H, m)
中間体１４−  ４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチルシクロヘキサン−カルボン酸エチル
【０４１２】
【化８１】
2010536839.tif 000089
【０４１３】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ）（３９．８ｍＬ，６３．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１９３ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（７．９ｍＬ，５８ｍｍｏｌ）に窒素下において−７８℃で滴加した。得られた溶液を、−７８℃で３０分間撹拌し、０℃に加温し、そして０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、−７８°に冷却し、そして４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体１５）（１６．６ｇ，５７．９ｍｍｏｌ）を、上の溶液に滴加した。得られた溶液を、−７８℃で１時間撹拌後、０℃に加温し、２０分間撹拌し、−７８℃に再冷却し、そしてヨウ化メチル（４．０ｍＬ，６４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴加した。得られた溶液を、自然に室温に暖めた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（７５ｍＬ）、飽和ブライン（７５ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物（１６．２ｇ，９３％）を与えた。
【０４１４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.78 - 0.88 (15H, m), 1.09 (3H, s, メジャー), 1.13 (3H, s, マイナー), 1.17 - 1.26 (3H, m), 1.55 - 1.62 (2H, m), 1.65 - 1.71 (2H, m), 1.83 - 1.95 (2H, m), 2.13 - 2.19 (2H, m), 3.50 - 3.56 (1H, m), 4.05 - 4.18 (2H, m)
中間体１５−  ４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０４１５】
【化８２】
2010536839.tif 000090
【０４１６】
tert−ブチルジメチルクロロシラン（９．７１ｇ，６４．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５８ｍＬ）中の４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（ＣＡＳ  ｎｏ．１７１５９−８０−７）（１０ｇ，５８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７．９ｇ，１１６ｍｍｏｌ）に窒素下において少量ずつ加えた。得られた溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、生成物（１６．３ｇ）を与えた。これを、更に精製することなく用いた。
【０４１７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.02 - 0.07 (5H, m), 0.87 - 0.90 (9H, m), 0.92 (1H, s), 1.22 - 1.29 (3H, m), 1.30 - 1.54 (3H, m), 1.59 - 1.70 (2H, m), 1.87 - 2.04 (3H, m), 2.21 - 2.32 (1H, m), 3.70 - 3.89 (1H, m), 4.07 - 4.16 (2H, m)。
【０４１８】
中間体１６−  （１ｒ，４ｒ）−tert−ブチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−（メトキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４１９】
【化８３】
2010536839.tif 000091
【０４２０】
３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（０．３９６ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−tert−ブチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−（メトキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１８）（０．９３２ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、４０℃で２５分間撹拌した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４６５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を、上の溶液に加えた。得られた溶液を、８０℃で５０分間撹拌した。次に、反応を室温に冷却し、そして水（１０ｍＬ）を、反応混合物に徐々に加えることで、沈殿を形成させた。沈殿を集め、水およびイソヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、そして更に精製することなく用いた。
【０４２１】
ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１７−  （１ｒ，４ｒ）−tert−ブチル１−（メトキシメチル）−４−（５−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニル−アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４２２】
【化８４】
2010536839.tif 000092
【０４２３】
２，４，５−トリフルオロフェニルイソチオシアネート（０．０８１ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．３ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−tert−ブチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−（メトキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１８）（０．１８２ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）に窒素下において加えた。得られた溶液を、４０℃で９０分間撹拌した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０８７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、窒素下において上の溶液に加えた。得られた溶液を、８０℃で９０分間撹拌した。反応を室温に冷却し、そして水（１０ｍＬ）を、反応混合物に徐々に加えた。沈殿が形成され、それを、濾過によって集め、水およびヘキサンで洗浄して、生成物（０．１５ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０４２４】
ｍ／ｚ  ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１８−  （１ｒ，４ｒ）−tert−ブチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−（メトキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４２５】
【化８５】
2010536839.tif 000093
【０４２６】
ヒドラジン水和物（０．１８ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（３６ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−tert−ブチル４−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−（メトキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１９）（１．５２ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）に空気下で滴加した。得られた溶液を、周囲温度で２時間撹拌し、その時点で、生成物が溶液から沈殿した。その沈殿を、濾過によって集め、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄して、（１ｒ，４ｒ）−tert−ブチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−（メトキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１．２４ｇ，８２％）を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０４２７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 - 1.48 (9H, s), 1.65 - 1.94 (8H, m), 3.32 (3H, d), 3.43 (2H, s), 4.02 (1H, s), 5.16 (1H, m), 6.73 (1H, d), 7.92 - 7.96 (1H, m), 8.29 (1H, d), 8.55 (1H, s), 9.01 (1H, s)。
【０４２８】
ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１９−  （１ｒ，４ｒ）−tert−ブチル４−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−（メトキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４２９】
【化８６】
2010536839.tif 000094
【０４３０】
メチルオキサリルクロリド（１．７ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４６ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−tert−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）−１−（メトキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２０）（１．５６ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４３ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）の窒素下溶液に滴加した。得られた溶液を、周囲温度で９０分間撹拌した。次に、反応混合物を、水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物（１．５２ｇ，７８％）を与えた。
【０４３１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.67 - 1.76 (2H, m), 1.80 - 1.93 (6H, m), 3.32 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.98 (3H, s), 5.16 (1H, m), 6.73 (1H, d), 7.96 - 8.00 (1H, m), 8.28 (1H, d), 8.73 (1H, s)。
【０４３２】
ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２０−  （１ｒ，４ｒ）−tert−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）−１−（メトキシメチル）−シクロヘキサンカルボキシレート
【０４３３】
【化８７】
2010536839.tif 000095
【０４３４】
（１ｒ，４ｒ）−tert−ブチル１−（メトキシメチル）−４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２１）（２．４６ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）およびパラジウム黒（２４６ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中に懸濁させ、水素雰囲気下において室温で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をエタノール（２００ｍＬ）ですすぎ洗浄し、固体を捨てた。有機層を一緒にし、蒸発させて、標題化合物を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０４３５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.68 - 1.82 (6H, m), 1.86 - 1.91 (2H, m), 3.31 (3H, d),  3.43 (2H, s), 3.72 (1H, s), 4.97 - 5.02 (1H, m), 6.55 (1H, d), 6.98 - 7.02 (1H, m), 7.63 (1H, d)。
【０４３６】
ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２１−  （１ｒ，４ｒ）−tert−ブチル１−（メトキシメチル）−４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４３７】
【化８８】
2010536839.tif 000096
【０４３８】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．７７ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．２４ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）、５−ニトロピリジン−２−オール（０．２８７ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）に窒素下において２０℃で加えた。得られた懸濁液を、２０℃で２５分間撹拌した。（１ｓ，４ｓ）−tert−ブチル４−ヒドロキシ−１−（メトキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２２）（０．５０１ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を、その溶液に加え、そして反応を、マイクロ波反応器中において１５０℃に３０分間加熱し、ＲＴに冷却した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で再抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物（０．５２５ｇ，６９％）を与えた。
【０４３９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.44 - 1.51 (1H, m), 1.64 - 1.76 (2H, m), 1.83 - 1.98 (6H, m), 3.33 (3H, s), 3.42 (2H, s), 5.35 - 5.37 (1H, m), 6.77 (1H, d), 8.30 - 8.34 (1H, m), 9.04 (1H, d)。
【０４４０】
ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２２−  （１ｓ，４ｓ）−tert−ブチル４−ヒドロキシ−１−（メトキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４４１】
【化８９】
2010536839.tif 000097
【０４４２】
（１ｓ，４ｓ）−tert−ブチル４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（メトキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２３）（５．６５ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３１．５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−tert−ブチル４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（メトキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（５．６５ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、空気下において周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜８０％酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物（２．８２ｇ，７３．３％）を与えた。
【０４４３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.43 (2H, m), 1.45 - 1.46 (9H, m), 1.71 - 1.77 (2H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 2.16 - 2.24 (2H, m), 3.28 - 3.32 (5H, m), 3.53 - 3.57 (1H, m,), 3.87 (1H, s)。
【０４４４】
中間体２３−  （１ｓ，４ｓ）−tert−ブチル４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（メトキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４４５】
【化９０】
2010536839.tif 000098
【０４４６】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ）（２１．９ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０６ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４．３６ｍＬ，３１．８ｍｍｏｌ）に窒素下において−７８℃で滴加し、添加完了時に、反応を徐々に０℃に１時間にわたって加温した。次に、反応を−７８℃に冷却し、そして４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチル（中間体２４）（１０．０ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）を、上の溶液に徐々に加えた。得られた溶液を、−７８℃で１時間撹拌し、０℃に加温し、−７８℃に再冷却し、そしてブロモメチルメチルエーテル（２．６０ｍＬ，３１．８ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴加した。得られた溶液を、室温に暖めた。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液（７０ｍＬ）で急冷し、そして水（５０ｍＬ）および飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１０〜６０％酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物（１０．２０ｇ，８９％）を与えた。
【０４４７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 - 0.05 (6H, m), 0.85 - 0.91 (9H, m), 1.17 - 1.30 (3H, m), 1.35 - 1.39 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.69 - 1.75 (2H, m), 2.13 (2H, d), 3.28 - 3.01 (5H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m)。
【０４４８】
中間体２４−  ４−（ジメチル−tert−ブチルシリル）オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０４４９】
【化９１】
2010536839.tif 000099
【０４５０】
ジ炭酸ジ−tert−ブチル（３．７０ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を、次に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３１１ｍｇｓ，２．５４ｍｍｏｌ）を、tert−ブタノール（２０ｍＬ）中の４−（ジメチル−tert−ブチルシリル）オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（中間体２５）（２．１９ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、窒素下において周囲温度で１時間撹拌させた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物を（５０：５０の cis および trans 異性体混合物として）与えた。
【０４５１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 (6H,  s,), 0.05 (6H,  s), 0.88 (9H,  s), 1.20 - 1.36 (2H,  m), 1.43 (9H,  s), 1.44 (9H,  s), 1.54 - 1.66 (2H,  m), 1.82 - 1.97 (3H,  m), 2.03 - 2.24 (2H,  m), 3.50 - 3.60 (1H,  m), 3.84 - 3.90 (1H,  m)
中間体２５−  ４−（ジメチル−tert−ブチルシリル）オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸
【０４５２】
【化９２】
2010536839.tif 000100
【０４５３】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）中の４−（ジメチル−tert−ブチルシリル）オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（中間体１５）（４３．３ｇ，１５１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で一晩撹拌させ、追加の２Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、５０℃に２時間加熱後、７０℃で１．５時間加熱した。追加の２Ｎ  ＮａＯＨ（７５ｍＬ）を加え、加熱を更に３時間続けた後、周囲温度で３日間撹拌した。ＴＨＦを、減圧下で蒸発させ、そして残留物を、イソヘキサン（３００ｍＬ）、エーテル（３００ｍＬ）で洗浄後、水性相を、１Ｎクエン酸溶液の添加によって約５のｐＨに調整した。水性相を、エーテル（４ｘ５００ｍＬ）中に再抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、生成物（３４．８ｇ，８９％）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０４５４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (3H, s), 0.06 (3H,  s), 0.89 (9H,  s), 1.25 - 1.39 (1H,  m), 1.43 - 1.57 (2H,  m), 1.63 - 1.72 (2H,  m), 1.87 - 2.04 (3H,  m), 2.23 - 2.40 (1H,  m), 3.53 - 3.62 (0.5H,  m), 3.88 - 3.92 (0.5H,  m)；
ＣＯ２Ｈは認められない。
【０４５５】
中間体２６−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４５６】
【化９３】
2010536839.tif 000101
【０４５７】
２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモチオ酸Ｏ−ペルフルオロフェニル（中間体２７）（４３０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２８）（２８５ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、５５℃で１時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、７５℃で更に１７時間撹拌した。ＤＭＦを、蒸発によって除去した。粗製油状物を、水で研和して固体を生じ、それを、濾過によって集め、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（３１０ｍｇ，６８％）を与えた。
【０４５８】
ｍ／ｚ  ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２７−  ２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモチオ酸Ｏ−ペルフルオロフェニル
【０４５９】
【化９４】
2010536839.tif 000102
【０４６０】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のペンタフルオロフェニルクロロチオノホルメート（ＣＡＳ  ｎｏ．１３５１９２−５３−９）（１．６ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（ＣＡＳ  ｎｏ．２６１９４４−５６−３）（１．８０ｇ，９．１３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）に０℃で滴加した。得られた溶液を、２０℃に暖め、そして２０時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５％酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、生成物（０．８９７ｇ，２３％）を与えた。
【０４６１】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.25 (1H, s), 7.91 (1H, t), 8.06 (1H, t)
中間体２８−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４６２】
【化９５】
2010536839.tif 000103
【０４６３】
ヒドラジン一水和物（０．３０ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２９）（２．１ｇ，６．１ｍｍｏｌ）に２２℃で滴加した。得られた懸濁液を、２２℃で１６時間撹拌した。沈殿を、濾過によって集め、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（１．１１ｇ，５４％）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０４６４】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.59 - 1.87 (8H, m), 3.62 (3H, s), 4.59 (2H, s), 5.10 (1H, s), 6.78 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.52 (1H, s), 10.24 (1H, s), 10.65 (1H, s)。
【０４６５】
ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２９−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４６６】
【化９６】
2010536839.tif 000104
【０４６７】
メチルオキサリルクロリド（４．５ｍＬ，４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３０）（１１．１８ｇ，４４．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．３４ｍＬ，５３．６０ｍｍｏｌ）の２２℃撹拌溶液に滴加した。得られた溶液を、２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を与えた。これを、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、生成物（１３ｇ，８７％）を与えた。
【０４６８】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.62 - 1.88 (8H, m), 3.61 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.10 (1H, s), 6.80 (1H, d), 7.98 (1H, dd), 8.44 (1H, d), 10.84 (1H, s)。
ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体３０−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４６９】
【化９７】
2010536839.tif 000105
【０４７０】
酢酸エチル中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３１）（１２．５５ｇ，４４．７８ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（１．２ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を、バルーンで供給される水素の雰囲気下において２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過した。溶液を蒸発させて、生成物（１１．２０ｇ，１００％）を与えた。
【０４７１】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.54 - 1.83 (8H, m), 2.39 - 2.55 (1H + DMSO, m), 3.60 (3H, s), 4.68 (2H, s), 4.91 (1H, m), 6.50 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 7.47 (1H, d)。
【０４７２】
ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体３１−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４７３】
【化９８】
2010536839.tif 000106
【０４７４】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１５．２５ｍＬ，７７．４４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３８５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（ＣＡＳ  ｎｏ．５４１８−５１−９）（８．６８ｇ，６２．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２４．３７ｇ，９２．９３ｍｍｏｌ）の窒素下撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、２０℃で３０分間撹拌後、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−メチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（中間体３２）（１２．２５ｇ，７７．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、窒素下において２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてイソヘキサン中の３３％酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。１時間撹拌後、溶液を濾過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）中に再溶解させ、そして水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を与えた。これを、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチルの溶離勾配で精製して、生成物を（１２．６ｇ，７２．６％）を与えた。
【０４７５】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.67 - 1.92 (9H, m), 3.61 (3H, s), 5.30 (1H, m), 7.01 (1H, d), 8.44 (1H, dd), 9.05 (1H, d)。
ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体３２−  （１ｒ，４ｒ）−メチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
【０４７６】
【化９９】
2010536839.tif 000107
【０４７７】
ジエチルエーテル中の２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（８３ｍＬ，１６６．４７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（ＣＡＳ  ｎｏ．３６８５−２６−５）（２０ｇ，１３９ｍｍｏｌ）の周囲温度撹拌溶液に、空気下において３０分間にわたって滴加した。得られた溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、濃縮後、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、そして２Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）および飽和ブライン（２００ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、生成物（１２．２５ｇ，５６％）を与えた。
【０４７８】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.04 - 1.21 (2H, m), 1.25 - 1.45 (2H, m), 1.72 - 1.92 (4H, m), 2.13 - 2.27 (1H, m), 3.26 - 3.40 (1H + 水, m), 3.57 (3H, s), 4.52 (1H, d)。
【０４７９】
ｍ／ｚ  １５９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体３３−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４８０】
【化１００】
2010536839.tif 000108
【０４８１】
３−（トリフルオロメトキシ）フェニルカルバモチオ酸Ｏ−ペルフルオロフェニル（中間体８２）（５９９ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２８）（５００ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、５５℃で１時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８５ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、７５℃で更に１７時間撹拌した。ＤＭＦを、蒸発によって除去した。残留物を、水で研和して固体を生じ、それを、濾過によって集めた。これを、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（６３０ｍｇ，８１％）を与えた。
【０４８２】
ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体３４−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４８３】
【化１０１】
2010536839.tif 000109
【０４８４】
１−クロロ−３−イソチオシアナトベンゼン（ＣＡＳ  ｎｏ．２３９２−６８−９）（３３３ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２８）（５５０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた混合物を、５５℃で１時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７６ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を、その混合物に加えた。得られた溶液を、７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿を、濾過によって集めた。これを、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（８１３ｍｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０４８５】
ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体３５−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４８６】
【化１０２】
2010536839.tif 000110
【０４８７】
１−フルオロ−４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＣＡＳ  ｎｏ．３０２９１２−４３−２）（４７３ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２８）（５５０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた懸濁液を、５５℃で１時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、その混合物に加えた。得られた溶液を、７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿を、濾過によって集めた。これを、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（１．６５ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０４８８】
ｍ／ｚ  ５２４（Ｍ＋Ｈ）−
中間体３６−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（４−tert−ブチルフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４８９】
【化１０３】
2010536839.tif 000111
【０４９０】
１−tert−ブチル−４−イソチオシアナトベンゼン（ＣＡＳ  ｎｏ．１９２４１−２４−８）（４０９ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２８）（５５０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた懸濁液を、５５℃で１時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、その混合物に加えた。得られた溶液を、７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、水（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿を、濾過によって集めた。これを、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（１．３８ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０４９１】
ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体３７−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（４−イソプロピルフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４９２】
【化１０４】
2010536839.tif 000112
【０４９３】
１−イソプロピル−４−イソチオシアナトベンゼン（ＣＡＳ  ｎｏ．８９００７−４５−４）（３７９ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２８）（５５０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた懸濁液を、５５℃で１時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、その混合物に加えた。得られた溶液を、７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿を、濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（１．０１ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０４９４】
ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体３８−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４９５】
【化１０５】
2010536839.tif 000113
【０４９６】
１−イソチオシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（ＣＡＳ  ｎｏ．６４２８５−９５−６）（４６９ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（５５０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた懸濁液を、５５℃で１時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、その混合物に加えた。得られた溶液を、７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、水（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿を、濾過によって集めた。これを、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（１．１７ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０４９７】
ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体３９−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４９８】
【化１０６】
2010536839.tif 000114
【０４９９】
２，４−ジクロロ−１−イソチオシアナトベンゼン（ＣＡＳ  ｎｏ．６５９０−９６−１）（４３７ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２８）（５５０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた懸濁液を、５５℃で１時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、その混合物に加えた。得られた溶液を、７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、水（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿を、濾過によって集めた。次に、これを、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（１．２０ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０５００】
ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ）−
中間体４０−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５０１】
【化１０７】
2010536839.tif 000115
【０５０２】
４−ブロモ−２−クロロ−１−イソチオシアナトベンゼン（ＣＡＳ  ｎｏ．９８０４１−６９−１）（５３２ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２８）（５５０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた懸濁液を、５５℃で１時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、その混合物に加えた。得られた溶液を、７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、水（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿を、濾過によって集めた。これを、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（９３６ｍｇ，９５％）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０５０３】
ｍ／ｚ  ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体４１−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５０４】
【化１０８】
2010536839.tif 000116
【０５０５】
１，２−ジクロロ−３−イソチオシアナトベンゼン（ＣＡＳ  ｎｏ．６５９０−９７−２）（４００ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２８）（５５０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた懸濁液を、５５℃で１時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７６ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を、その混合物に加えた。得られた溶液を、７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、蒸発によって濃縮後、水（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿を、濾過によって集めた。これを、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（５５３ｍｇ，６７％）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０５０６】
ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体４２−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３−クロロ−４−メチルフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５０７】
【化１０９】
2010536839.tif 000117
【０５０８】
２−クロロ−４−イソチオシアナト−１−メチルベンゼン（ＣＡＳ  ｎｏ．１９２４１−３７−３）（３９３ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２８）（５５０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）に空気下において２２℃で加えた。得られた懸濁液を、５５℃で１時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、その混合物に加えた。得られた溶液を、７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、蒸発によって濃縮後、水（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿を、濾過によって集めた。これを、水（１０ｍＬ）、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（９４６ｍｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０５０９】
ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体４３−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５１０】
【化１１０】
2010536839.tif 000118
【０５１１】
２−クロロ−１−フルオロ−４−イソチオシアナトベンゼン（ＣＡＳ  ｎｏ．１３７７２４−６６−４）（４０２ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２８）（５５０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた懸濁液を、５５℃で１時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、その混合物に加えた。得られた溶液を、７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、蒸発によって濃縮後、水（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿を、濾過によって集めた。これを、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（８５３ｍｇ，９８％）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０５１２】
ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体４４−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５１３】
【化１１１】
2010536839.tif 000119
【０５１４】
３，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（ＣＡＳ  ｎｏ．４２６０１−０４−７）（０．２０５ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体４５）（０．３５０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の窒素下６５℃撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、６５℃で３０分間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３０ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、得られた溶液を、８５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させた後、水（１０ｍＬ）を加えた。沈殿を、濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．４８７ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０５１５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.63 - 1.93 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.44 - 2.54 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 5.18 - 5.24 (m, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.49 (q, 1H), 7.66 - 7.74 (m, 1H), 7.91 - 7.99 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 11.01 (s, 1H), 11.23 (s, 1H)。
【０５１６】
ｍ／ｚ  ４８８．２８（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体４５−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５１７】
【化１１２】
2010536839.tif 000120
【０５１８】
ヒドラジン水和物（０．０８５ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を、７０℃に加温されたエタノール（２０ｍＬ）中のメチル（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体４６）（０．５６１ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、７０℃で１０分間撹拌した。沈殿を、濾過によって集め、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．５６１ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０５１９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.62 - 1.90 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 2.44 - 2.49 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 5.16 - 5.22 (m, 1H), 7.91 - 7.93 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.54 (s, 1H)。
【０５２０】
ｍ／ｚ  ３５１．２６（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体４６−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５２１】
【化１１３】
2010536839.tif 000121
【０５２２】
メチルオキサリルクロリド（０．３２２ｍＬ，３．５０ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体４７）（０．７７２ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４７２ｍＬ，５．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物（１．０２３ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０５２３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.60 - 1.91 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 2.44 - 2.50 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.17 - 5.23 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 10.75 (s, 1H)
ｍ／ｚ  ３５１．４０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体４７−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５２４】
【化１１４】
2010536839.tif 000122
【０５２５】
２Ｍ塩酸（１１０ｍＬ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体４８）（１．５５６ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２０℃で加えた。これを、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ７へ調整した。反応混合物を蒸発させ、得られた水溶液を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜８％メタノールで溶離して精製して、純生成物（０．７７２ｇ，８０％）を与えた。
【０５２６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.55 - 1.86 (m, 8H), 2.05 (s, 3H), 2.39 - 2.50 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.99 - 5.05 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.32 (d, 1H)。
【０５２７】
ｍ／ｚ  ２６５．３９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体４８−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５２８】
【化１１５】
2010536839.tif 000123
【０５２９】
ベンゾフェノンイミン（０．９１４ｍＬ，５．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル−４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体４９）（１．１９１ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（０．０４９ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６５６ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１３６ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に窒素下において２０℃で加えた。得られた溶液を、還流しながら８時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に再溶解させ、そして水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０５３０】
ｍ／ｚ  ４２９．２７（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体４９−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５３１】
【化１１６】
2010536839.tif 000124
【０５３２】
数滴の濃塩酸を、メタノール中の（１ｓ，４ｓ）−４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（中間体５０）（２．４０ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２０℃で加えた。得られた溶液を、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、メタノールを蒸発によって除去した。その水溶液を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色油状物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、標題化合物（２．０６ｇ）を与えた。
【０５３３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.63 - 1.90 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 2.45 - 2.49 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 5.15 - 5.21 (m, 1H), 7.75 - 7.78 (m, 1H), 8.05 - 8.08 (m, 1H)。
【０５３４】
ｍ／ｚ  ３３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体５０−  （１ｓ，４ｓ）−４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０５３５】
【化１１７】
2010536839.tif 000125
【０５３６】
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の cis−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（ＣＡＳ  ｎｏ．３６８５−２２−１）（３．６０ｇ，２５．００ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却されたＤＭＡ（８０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．００ｇ，５０．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で３０分間撹拌した。２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン（ＣＡＳ  ｎｏ．３４３０−１８−０）（６．２７ｇ，２５．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、１２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ塩酸で中和した。反応混合物を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色油状物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１０％メタノールの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、標題化合物（２．４ｇ）を与えた。
【０５３７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.61 - 1.90 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 2.32 - 2.41 (m, 1H), 5.13 - 5.20 (m, 1H), 7.75 - 7.78 (m, 1H), 8.05 - 8.08 (m, 1H), 12.05 (s, 1H)。
【０５３８】
ｍ／ｚ  ３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体５１−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５３９】
【化１１８】
2010536839.tif 000126
【０５４０】
３−クロロフェニルイソシアネート（ＣＡＳ  ｎｏ．２３９２−６８−９）（０．１９０ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体４５）（０．３９２ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下において６５℃で加えた。得られた溶液を、６５℃で３０分間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２５８ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、得られた溶液を、８５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させた後、水（１０ｍＬ）を加えた。沈殿を、濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．５４４ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０５４１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.64 - 1.92 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.44 - 2.51 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 5.18 - 5.25 (m, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.92 - 7.95 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 11.01 (s, 1H), 11.22 (s, 1H)。
【０５４２】
ｍ／ｚ  ４８６．２５（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体５２−  ４−（｛５−［（｛５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチル
【０５４３】
【化１１９】
2010536839.tif 000127
【０５４４】
２，４，５−トリフルオロフェニルイソチオシアネート（１３０μｌ，０．９８ｍｍｏｌ）を、７ｍＬのＤＭＦ中の４−［（５−｛［ヒドラジノ（オキソ）アセチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチル（中間体５４）（３３７ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で３時間撹拌後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２０５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応混合物を、更に１６時間撹拌後、真空中で濃縮し、水で研和した。黄色固体を濾過し、水で更に洗浄して、標題化合物（４７４ｍｇ，１００％）を生じた。
【０５４５】
ｍ／ｚ  ４３３．９６（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体５３−  ４−（｛５−［（｛５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチル
【０５４６】
【化１２０】
2010536839.tif 000128
【０５４７】
４−フルオロフェニルイソチオシアネート（１１９μｌ，０．９８ｍｍｏｌ）を、７ｍＬのＤＭＦ中の４−［（５−｛［ヒドラジノ（オキソ）アセチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチル（中間体５４）（３３７ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で３時間撹拌後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２０５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応混合物を、更に１６時間撹拌後、真空中で濃縮し、水で研和した。黄色固体を濾過し、水で更に洗浄して、標題化合物（３９６ｍｇ，８９％）を生じた。
【０５４８】
ｍ／ｚ  ４９７．９９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体５４−  ４−［（５−｛［ヒドラジノ（オキソ）アセチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチル
【０５４９】
【化１２１】
2010536839.tif 000129
【０５５０】
ヒドラジン水和物（４８３μｌ，９．９５ｍｍｏｌ）を、エタノール／ＤＣＭ（１５ｍＬ／２ｍＬ）中の４−［（５−｛［メトキシ（オキソ）アセチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチル（中間体５５）（７５４ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、３０分後に濾過し、エタノールで洗浄した。固体を乾燥させ、そして標題化合物を桃色固体（６７４ｍｇ，８９％）として生じた。
【０５５１】
ｍ／ｚ  ３７８．９４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体５５−  ４−［（５−｛［メトキシ（オキソ）アセチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチル
【０５５２】
【化１２２】
2010536839.tif 000130
【０５５３】
メチルオキサリルクロリド（２５０μｌ，２．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチル（７２１ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）（中間体５６）およびジイソプロピルアミノメチル−ポリスチレン（１．８５２ｇ，７．４１ｍｍｏｌ）の窒素下撹拌混合物に加えた。反応混合物を、周囲温度で３０分間撹拌後、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を、真空中で濃縮した。クロマトグラフィーで試みた cis および trans 異性体の分離は失敗した。標題化合物を、桃色固体（７５４ｍｇ，８１％）として単離した。
【０５５４】
ｍ／ｚ  ３７８．９４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体５６−  ４−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチル（７２１ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）
【０５５５】
【化１２３】
2010536839.tif 000131
【０５５６】
１０％炭素上パラジウム（１５０ｍｇ）を、酢酸エチル（７５ｍＬ）中の４−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチル（中間体５７）（１．３５ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）の窒素下撹拌溶液に加えた。反応混合物を、水素雰囲気下に置き、１６時間撹拌後、セライトを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、真空中で濃縮し、そして粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物を油状物（cis および trans 異性体の混合物）（７２１ｍｇ，５９％）として与えた。
【０５５７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.39 - 1.48 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.58 (3H, m), 1.99 - 2.03 (2H, m), 2.15 - 2.21 (3H, m), 3.35 (2H, s), 4.82 (1H, s), 6.53 - 6.55 (1H, m), 7.00 - 7.03 (1H, m), 7.64 (1H, d)。
【０５５８】
ｍ／ｚ  ２９３．０１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体５７−  ４−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチル
【０５５９】
【化１２４】
2010536839.tif 000132
【０５６０】
カリウム tert−ブトキシド（２．７１ｇ，２４．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチル（２．４２ｇ，１２．０８ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ニトロピリジン（１．７２ｇ，１２．０８ｍｍｏｌ）の窒素下撹拌溶液に加えた。反応混合物を、マイクロ波中において９０℃で４分間加熱後、冷却し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で急冷した。その混合物を、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物を黄色固体（１．３５ｇ，３８％）として与えた。
【０５６１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.45 - 1.49 (9H, m), 1.51 -2.35 (9H, m), 5.18 - 5.38 (1H, m), 6.78 (1H, m), 8.31 - 8.35 (1H, m), 9.05 (1H, d)。
ｍ／ｚ  ２６６．９２（Ｍ−ｔＢｕ）
中間体５８−  ４−［（５−｛［（５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０５６２】
【化１２５】
2010536839.tif 000133
【０５６３】
４−ジフルオロメトキシフェニルイソチオシアネート（１８６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−［（５−｛［ヒドラジノ（オキソ）アセチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体５９）（２９４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で３時間撹拌後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応混合物を、更に１６時間撹拌後、真空中で濃縮し、水で研和した。黄色固体を濾過し、水で更に洗浄して、標題化合物（３８５ｍｇ，８６％）を生じた。
【０５６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.19 (3H, t), 1.46 (3H, d), 1.69 - 1.83 (4H, m), 1.95 - 1.98 (1H, m), 2.10 (1H, d), 2.35 (1H, d), 4.04 - 4.11 (2H, m), 4.90 - 5.13 (1H, m), 6.79 - 6.85 (1H, m), 7.25 (2H, d), 7.64 (2H, d), 8.04 - 8.07 (1H, m), 8.52 (1H, t), 11.12 (1H, d)。
【０５６５】
ｍ／ｚ  ５１７．９５（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体５９−  ４−［（５−｛［ヒドラジノ（オキソ）アセチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０５６６】
【化１２６】
2010536839.tif 000134
【０５６７】
ヒドラジン水和物（３６６μｌ，７．５５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）中の４−［（５−｛［メトキシ（オキソ）アセチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体６０）（５７１ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、２時間後に濾過し、エタノールで洗浄した。固体を乾燥させ、そして標題化合物を白色固体（２９４ｍｇ，５６％）として生じた。その化合物を、更に精製することなく、直接的に用いた。
【０５６８】
中間体６０−  ４−［（５−｛［メトキシ（オキソ）アセチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０５６９】
【化１２７】
2010536839.tif 000135
【０５７０】
メチルオキサリルクロリド（１５３μｌ，１．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル（４００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）（中間体６１）およびジイソプロピルアミノメチル−ポリスチレン（１．１３２ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）の窒素下撹拌混合物に加えた。反応混合物を、周囲温度で３０分間撹拌後、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして粗生成物を、直接的に用いた。
【０５７１】
ｍ／ｚ  ３５１．０６（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体６１−  ４−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０５７２】
【化１２８】
2010536839.tif 000136
【０５７３】
１０％炭素上パラジウム（１５０ｍｇ）を、酢酸エチル（７５ｍＬ）中の４−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体６２）（１．１０９ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）の窒素下撹拌溶液に加えた。反応混合物を、水素雰囲気下に置き、１６時間撹拌後、セライトを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして粗生成物の精製を、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって行ったが、cis および trans 異性体の混合物（４００ｍｇ，４０％）を生じた。
【０５７４】
ｍ／ｚ  ２６４．９９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体６２−  ４−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０５７５】
【化１２９】
2010536839.tif 000137
【０５７６】
カリウム tert−ブトキシド（３．９５ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（３．０３ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ニトロピリジン（２．５ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）の窒素下５℃撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度に暖め、１時間撹拌した。次に、その混合物を、水（１００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、そして有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（９０７ｍｇ，１８％）として与えた。
【０５７７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, m), 1.51 -2.5 (10H, m), 4.15 (2H, m), 5.10 - 5.4 (1H, m), 6.78 (1H, m), 8.32 (1H, m), 9.05 (1H, d)。
ｍ／ｚ  ２９４．９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体６３−  （１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５７８】
【化１３０】
2010536839.tif 000138
【０５７９】
２，４，５−トリフルオロフェニルイソチオシアネート（２７０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体７５）（４００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）に周囲温度で加えた。得られた溶液を、５０℃で１時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を８５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、そしてＤＭＦの半分を蒸発させた後、水（８ｍＬ）を加えた。沈殿を、濾過によって集め、水（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（５７６ｍｇ，９９％）を黄色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０５８０】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.38 - 1.58 (4H, m), 1.92 - 2.01 (2H, m), 2.07 - 2.14 (2H, m), 2.36 - 2.42 (1H, m), 3.61 (3H, s), 4.86 - 4.96 (1H, m), 6.81 (1H, d), 7.70 - 7.77 (1H, m), 8.04 - 8.06 (1H, m), 8.14 - 8.22 (1H, m), 8.51 (1H, d), 11.08 (1H, s), 11.17 (1H, s)。
【０５８１】
ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体６４〜７４を、同様に製造した。
【０５８２】
【表７】
2010536839.tif 000139
【０５８３】
【表８】
2010536839.tif 000140
【０５８４】
【表９】
2010536839.tif 000141
【０５８５】
【表１０】
2010536839.tif 000142
【０５８６】
中間体７５−  （１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５８７】
【化１３１】
2010536839.tif 000143
【０５８８】
ヒドラジン一水和物（１．９７３ｍＬ，４０．６７ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体７６）（１１．４ｇ，３３．８９ｍｍｏｌ）に周囲温度で加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で１時間、そして６０℃で２時間撹拌した。沈殿を、濾過によって集め、エタノール（３００ｍＬ）およびエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（８．３９ｇ，７３．６％）を白色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０５８９】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.35 - 1.57 (4H, m), 1.90 - 1.99 (2H, m), 2.03 - 2.11 (2H, m), 2.32 - 2.41 (1H, m), 3.60 (3H, s), 4.60 (2H, d), 4.83 - 4.93 (1H, m), 6.75 (1H, d), 8.02 - 8.06 (1H, m), 8.52 (1H, d), 10.24 (1H, s), 10.65 (1H, s)。
【０５９０】
ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）−
中間体７６−  （１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５９１】
【化１３２】
2010536839.tif 000144
【０５９２】
メチルオキサリルクロリド（２．５６ｍＬ，２７．８１ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたＤＣＭ（７５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体７７）（５．８ｇ，２３．１７ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．７５ｍＬ，４６．３５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出し、有機層を、クエン酸（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜７０％酢酸エチルの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、（１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（６．５７ｇ，８４％）を与えた。
【０５９３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 - 1.54 (2H, m), 1.59 - 1.70 (2H, m), 2.03 - 2.10 (2H, m), 2.17 - 2.24 (2H, m), 2.35 (1H, tt), 3.68 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.97 (1H, tt), 6.70 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 8.29 (1H, d), 8.73 (1H, s)。
【０５９４】
ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７７−  （１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５９５】
【化１３３】
2010536839.tif 000145
【０５９６】
エタノール（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体７８）（７．３ｇ，２６．０５ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（７３０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下において２０時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜７０％酢酸エチルの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、（１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（４．７９ｇ，７３．５％）をベージュ色固体として与えた。
【０５９７】
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.48 (2H, m), 1.54 - 1.71 (2H, m), 1.99 - 2.08 (2H, m), 2.14 - 2.23 (2H, m), 2.28 - 2.39 (1H, m), 3.34 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.78 - 4.88 (1H, m), 6.53 (1H, d), 6.98 - 7.02 (1H, m), 7.63 (1H, d)。
【０５９８】
ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７８−  （１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５９９】
【化１３４】
2010536839.tif 000146
【０６００】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１９．５２ｍＬ，９９．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３８５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（１１．１１ｇ，７９．３０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１．２ｇ，１１８．９５ｍｍｏｌ）の窒素下撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、周囲温度で３０分間撹拌後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 cis−メチル（中間体７９）（１５．６８ｇ，９９．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、窒素下において２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてイソヘキサン中の３３％酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。１時間撹拌後、トリフェニルホスフィンオキシドを濾去した。濾液を、蒸発乾固させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に再溶解させ、そして水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチルの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、（１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（７．９０ｇ，３６％）を白色固体として与えた。
【０６０１】
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.45 - 1.76 (4H, m), 2.00 - 2.13 (2H, m), 2.19 - 2.26 (2H, m), 2.34 - 2.42 (1H, m), 3.69 (3H, s), 5.11 - 5.21 (1H, m), 6.75 (1H, d), 8.31 - 8.35 (1H, m), 9.04 (1H, d)。
【０６０２】
中間体７９−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
【０６０３】
【化１３５】
2010536839.tif 000147
【０６０４】
硫酸（０．０７４ｍＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を、メタノール（５００ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（２０ｇ，１３８．７３ｍｍｏｌ）に周囲温度で加えた。得られた溶液を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に再溶解させ、そして２Ｍ  ＮａＯＨ（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）および飽和ブライン（７５ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（１９．８０ｇ，９０％）を与えた。
【０６０５】
1H NMR (300.073 MHz, DMSO) δ 1.46 - 1.55 (6H, m), 1.74 - 1.87 (2H, m), 2.31 - 2.38 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.62 - 3.70 (1H, m), 4.34 (1H, d)。
中間体８０−  （１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０６０６】
【化１３６】
2010536839.tif 000148
【０６０７】
３−（トリフルオロメトキシ）フェニルカルバモチオ酸Ｏ−ペルフルオロフェニル（中間体８２）（５７５ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（４００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）に周囲温度で加えた。得られた溶液を、５０℃で１時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、８５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、そしてＤＭＦの半分を蒸発させた後、水（８ｍＬ）を加えた。沈殿を、濾過によって集め、水（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（６００ｍｇ，９７％）を黄色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０６０８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.40 - 1.56 (4H, m), 1.92 - 1.99 (2H, m), 2.09 - 2.11 (2H, m), 2.33 - 2.45 (1H, m), 3.61 (3H, s), 4.88 - 4.93 (1H, m), 6.81 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.50 - 7.61 (2H, m), 7.71 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.52 (1H, d), 11.17 (1H, s), 11.39 (1H, s)。
【０６０９】
ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８１を、同様に製造した。
【０６１０】
【表１１】
2010536839.tif 000149
【０６１１】
中間体８２−  ３−（トリフルオロメトキシ）フェニルカルバモチオ酸Ｏ−ペルフルオロフェニル
【０６１２】
【化１３７】
2010536839.tif 000150
【０６１３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のペンタフルオロフェニルクロロチオノホルメート（２．８９ｍＬ，１８．０１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１８０ｍＬ）中の３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２．１８９ｍＬ，１６．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．９８６ｍＬ，２４．５６ｍｍｏｌ）に０℃で滴加した。得られた溶液を、周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５〜１５％酢酸エチルの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、３−（トリフルオロメトキシ）フェニルカルバモチオ酸Ｏ−ペルフルオロフェニル（３．７０ｇ，５６．０％）を黄色油状物として与えた。
【０６１４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (1H, s), 7.13 - 7.19 (2H, m), 7.38 (1H, t)。
中間体８３−  ２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル
【０６１５】
【化１３８】
2010536839.tif 000151
【０６１６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（中間体８４）（２７２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（１５９ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４５℃で４５分間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７９ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、水（１５ｍＬ）を加え、そして懸濁液を、２時間撹拌後、濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（３７８ｍｇ，１００％）を黄色固体として残した。
【０６１７】
1H NMR (300.073 MHz, DMSO) δ 1.30 - 1.42 (2H, m), 1.49 - 1.66 (4H, m), 1.77 - 1.92 (3H, m), 2.26 (2H, d), 3.58 (3H, s), 5.12 - 5.15 (1H, m), 6.80 (1H, d), 7.31 - 7.36 (1H, m), 7.41 - 7.52 (1H, m), 7.63 - 7.73 (1H, m), 8.03 (1H, dd), 8.50 (1H, s), 11.07 (1H, s), 11.23 (1H, s)；
ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１８】
中間体８４−  ２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル
【０６１９】
【化１３９】
2010536839.tif 000152
【０６２０】
エタノール（１００ｍＬ）中の２−（６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−２−オキソ酢酸メチル（中間体８５）（２．４３ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３７０ｍＬ，７．６３ｍｍｏｌ）を加えた。濃厚懸濁液が速やかに形成され、それを、周囲温度で６０分間激しく撹拌した。反応混合物を蒸発させて、２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（２．４００ｇ，９９％）を白色固体として与えた。
【０６２１】
1H NMR (300.073 MHz, DMSO) δ 1.26 - 1.41 (2H, m), 1.47 - 1.65 (4H, m), 1.79 - 1.90 (3H, m), 2.25 (2H, d), 3.58 (3H, s), 4.59 (2H, s), 5.10 - 5.14 (1H, m), 6.77 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.51 (1H, s), 10.13 (1H, s), 10.64 (1H, s)；
ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２２】
中間体８５−  ２−（６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−２−オキソ酢酸メチル
【０６２３】
【化１４０】
2010536839.tif 000153
【０６２４】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（中間体８６）（２．３１ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．８４７ｍＬ，１０．４９ｍｍｏｌ）およびメチルオキサリルクロリド（１．０４５ｍＬ，１１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、水性層を、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１０〜３０％酢酸エチルの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、２−（６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−２−オキソ酢酸メチル（２．４３０ｇ，７９％）を淡黄色油状物として与え、それを、放置して凝固させた。
【０６２５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 - 1.50 (2H, m), 1.57 - 1.66 (4H, m), 1.88 - 1.96 (1H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 2.28 (2H, d), 3.67 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.20 - 5.23 (1H, m), 6.74 (1H, d), 7.97 (1H, dd), 8.29 (1H, d), 8.73 (1H, s)；
ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋Ｈ）−。
【０６２６】
中間体８６−  ２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル
【０６２７】
【化１４１】
2010536839.tif 000154
【０６２８】
酢酸エチル（２００ｍＬ）中の２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（中間体８７）（２．９ｇ，９．８５ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（０．３０４ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素（３サイクル）で真空排気し、水素雰囲気下において圧力下および周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて、２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（２．６０ｇ，１００％）を淡褐色ガムとして与えた。
【０６２９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 - 1.50 (2H, m), 1.53 - 1.63 (4H, m), 1.84 - 2.00 (3H, m), 2.27 (2H, d), 3.33 (2H, s), 3.66 (3H, s), 5.06 - 5.08 (1H, m), 6.57 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.64 (1H, s)；
ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
中間体８７−  ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル
【０６３１】
【化１４２】
2010536839.tif 000155
【０６３２】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．３３５ｍＬ，６．７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−ニトロピリジン−２−オール（５００ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２１５３ｍｇ，８．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、約５分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル（中間体８９）（６１５ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、マイクロ波反応器中において１８０℃に４５分間加熱し、ＲＴに冷却した。反応混合物を蒸発させ、そして粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（４０ｇクローフォード（crawford）カートリッジ、ＤＣＭ中で装填）により、イソヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチルの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチルを黄色固体として与えた。反応を６回行い（合計２１．４２ｍｍｏｌ）、３．３８ｇ（１１．４８ｍｍｏｌ，５３．５％）を単離した。
【０６３３】
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.40 - 1.50 (2H, m), 1.60 - 1.73 (4H, m), 1.88 - 2.07 (3H, m), 2.29 (2H, d), 3.68 (3H, s), 5.39 - 5.43 (1H, m), 6.78 (1H, d), 8.33 (1H, d), 9.05 (1H, s)；
ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３４】
中間体８８−  ２−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチルおよび中間体８９−  ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル
【０６３５】
【化１４３】
2010536839.tif 000156
【０６３６】
メタノール（８００ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（８１．３ｇ，４８９．２５ｍｍｏｌ）およびロジウム（アルミナ上５％）（８．１３ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下において３ｂａｒおよび２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（８４ｇ，１００％）を cis および trans 異性体の混合物として与えた。１５ｇの物質を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（３３０ｇ Crwaford カートリッジ、数滴の酢酸エチルを含むイソヘキサン中で装填）により、イソヘキサン中の３０〜５０％酢酸エチルの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、２−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル（８．３１ｇ）を無色油状物として、そして２−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル（５．５７ｇ）を無色油状物として与えた。
【０６３７】
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル：
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.76 (9H, m), 1.80 - 1.94 (1H, m), 2.26 (2H, d), 3.67 (3H, s), 3.96 - 4.00 (1H, m) 。
【０６３８】
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル：
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 0.98 - 1.13 (2H, m), 1.22 - 1.38 (2H, m), 1.67 - 1.83 (3H, m), 1.92 - 2.01 (2H, m), 2.20 (2H, d), 3.50 - 3.60 (1H, m), 3.67 (3H, s)。
【０６３９】
中間体９０−  ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル
【０６４０】
【化１４４】
2010536839.tif 000157
【０６４１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（中間体９１）（３１０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（１８２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４５℃で４５分間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２０４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８５℃で７０分間撹拌した。反応は不完全であったので、追加のＥＤＡＣ（１００ｍｇ）を加え、そして混合物を８５℃で更に４０分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、水（５ｍＬ）を加え、その懸濁液を、５分間撹拌後、濾過し、乾燥させて、２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（２３３ｍｇ，５４．０％）を褐色固体として残した。
【０６４２】
1H NMR (300.073 MHz, DMSO) δ 1.07 - 1.23 (2H, m), 1.31 - 1.44 (2H, m), 1.67 - 1.79 (3H, m), 2.02 - 2.09 (2H, m), 2.23 (2H, d), 3.59 (3H, s), 4.81 - 4.91 (1H, m), 6.77 (1H, d), 7.31 - 7.37 (1H, m), 7.43 - 7.52 (1H, m), 7.64 - 7.72 (1H, m), 8.03 (1H, dd), 8.49 (1H, s), 11.09 (1H, s), 11.25 (1H, s)；
ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
中間体９１−  ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル
【０６４４】
【化１４５】
2010536839.tif 000158
【０６４５】
エタノール（１５０ｍＬ）中の２−（６−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−２−オキソ酢酸メチル（中間体９２）（２．７８ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．４２３ｍＬ，８．７３ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を、周囲温度で更に９０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（２．６８ｇ，９６％）を白色固体として与えた。
【０６４６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.08 - 1.20 (2H, m), 1.32 - 1.43 (2H, m), 1.67 - 1.79 (3H, m), 2.03 - 2.07 (2H, m), 2.24 (2H, d), 3.59 (3H, s), 4.61 (2H, s), 4.81 - 4.89 (1H, m), 6.75 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.54 (1H, s), 10.24 (1H, s), 10.65 (1H, s)；
ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４７】
中間体９２−  ２−（６−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−２−オキソ酢酸メチル
【０６４８】
【化１４６】
2010536839.tif 000159
【０６４９】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（中間体９３）（２．１０ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．７７０ｍＬ，９．５３ｍｍｏｌ）およびメチルオキサリルクロリド（０．９５０ｍＬ，１０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、水性層を、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２−（６−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−２−オキソ酢酸メチル（２．７８ｇ，１００％）を淡褐色固体として与えた。
【０６５０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 - 1.26 (2H, m), 1.40 - 1.52 (2H, m), 1.80 - 1.88 (3H, m), 2.11 - 2.18 (2H, m), 2.24 (2H, d), 3.67 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.88 - 4.97 (1H, m), 6.71 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.30 (1H, s), 8.73 (1H, s)；
ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５１】
中間体９３−  ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル
【０６５２】
【化１４７】
2010536839.tif 000160
【０６５３】
酢酸エチル（２００ｍＬ）中の２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（中間体９４）（２．９９ｇ，１０．１６ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（０．３１４ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素（３サイクル）で真空排気し、そして水素雰囲気下において周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物を淡褐色ガムとして与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の３０〜７０％酢酸エチルの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（２．４００ｇ，８９％）を淡褐色油状物として与え、それを、放置して凝固させた。
【０６５４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 - 1.24 (2H, m), 1.37 - 1.48 (2H, m), 1.78 - 1.87 (3H, m), 2.10 - 2.16 (2H, m), 2.23 (2H, d), 3.32 (2H, s), 3.67 (3H, s), 4.75 - 4.83 (1H, m), 6.53 (1H, d), 7.00 (1H, dd), 7.63 (1H, d)；
ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５５】
中間体９４−  ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル
【０６５６】
【化１４８】
2010536839.tif 000161
【０６５７】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．３３５ｍＬ，６．７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−ニトロピリジン−２−オール（５００ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２１５３ｍｇ，８．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、発熱を生じ、そして懸濁液を周囲温度で約５分間撹拌させた。２−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル（中間体８８）（６１５ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）を加え、その反応を、マイクロ波反応器中において１８０℃に４５分間加熱し、ＲＴに冷却した。反応混合物を蒸発させ、そして粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（３３０ｇクローフォードカートリッジ、ＤＣＭ中で装填）により、イソヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチルの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチルを黄色固体として与えた。反応を７回行い、合計２．９９ｇ（１０．１７ｍｍｏｌ，４０．６９％）を単離した。
【０６５８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 - 1.27 (2H, m), 1.46 - 1.56 (2H, m), 1.80 - 1.91 (3H, m), 2.14 - 2.19 (2H, m), 2.25 (2H, d), 3.69 (3H, s), 5.05 - 5.13 (1H, m), 6.74 (1H, d), 8.32 (1H, d), 9.04 (1H, d)；
ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５９】
中間体９５−  ４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸メチル
【０６６０】
【化１４９】
2010536839.tif 000162
【０６６１】
３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（２４９ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸メチル（中間体９７）（４００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）に２０℃で加えた。得られた溶液を、４５℃で３０分間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７９ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、反応に加え、そして温度を８５℃に上昇させた。その反応を、この温度で１時間撹拌後、周囲温度に冷却した。反応混合物を、水（４０ｍＬ）で処理し、得られた沈殿を、濾去し、水（４０ｍＬ）で洗浄後、乾燥させて、粗製標題化合物（５６６ｍｇ，１００％）を生じた。
【０６６２】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６８。
この物質を、更に精製することなく、次の反応に続けた。
中間体９６−  ４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸メチル
【０６６３】
【化１５０】
2010536839.tif 000163
【０６６４】
３−クロロ−４−フルオロフェニルイソチオシアネート（２２７ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸メチル（中間体９７）（４００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）に２０℃で加えた。得られた溶液を、４５℃で３０分間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７９ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、反応に加え、そして温度を、８５℃に上昇させた。その反応を、この温度で１時間撹拌後、周囲温度に冷却した。反応混合物を、水（４０ｍＬ）で処理し、得られた沈殿を、濾去し、水（４０ｍＬ）で洗浄後、乾燥させて、粗製標題化合物（５８６ｍｇ，１００％）を生じた。
【０６６５】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４。
この物質を、更に精製することなく、次の反応に続けた。
中間体９７−  ４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸メチル
【０６６６】
【化１５１】
2010536839.tif 000164
【０６６７】
ヒドラジン水和物（０．６７６ｍＬ，１３．８９ｍｍｏｌ）を、エタノール（５００ｍＬ）中の４−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸メチル（中間体９８）（４．１７ｇ，１２．６３ｍｍｏｌ）に窒素下において７５℃で加えた。得られた溶液を、７５℃で１時間撹拌後、周囲温度に冷却し、一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を、追加のＥｔＯＨで洗浄後、高真空下で乾燥させて、標題化合物（３．９５ｇ，９５％）をオフホワイト固体として生じた。
【０６６８】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１。
中間体９８−  ４−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸メチル
【０６６９】
【化１５２】
2010536839.tif 000165
【０６７０】
クロロオキソ酢酸メチル（２．６７ｍＬ，２９．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）安息香酸メチル（中間体９９）（７．０９ｇ，２９．０３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３４８ｍＬ，２９．０３ｍｍｏｌ）に窒素下において周囲温度で少量ずつ加えた。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中に再溶解させ、そして逐次的に、飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、ＭｅＯＨから再結晶させて、３．４７ｇの純生成物を生じた。ＭｅＯＨ濾液を、真空中で蒸発させ、得られた物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、イソヘキサン中の３０〜９０％ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、更に７００ｍｇの純生成物を生じた。それら純生成物試料を一緒にして、標題化合物（４．１７ｇ，４３．５％）をオフホワイト固体として生じた。
【０６７１】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３３１。
中間体９９−  ４−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）安息香酸メチル
【０６７２】
【化１５３】
2010536839.tif 000166
【０６７３】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）安息香酸メチル（中間体１００）（９ｇ，３２．８２ｍｍｏｌ）およびパラジウム（炭素上５％）（５００ｍｇ，４．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素雰囲気下において１ａｔｍおよび４５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を生じた。この粗生成物の一部分を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の３０〜７０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、４−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）安息香酸メチル（１．０５ｇ，１３％）を黄褐色固体として与えた。
【０６７４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (3H, s), 5.20 - 5.22 (2H, m), 6.86 (1H, d), 7.02 (2H, d), 7.11 - 7.14 (1H, m), 7.62 (1H, d), 7.93 (2H, d)。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４５。
【０６７５】
残りの物質を、粗製状態のまま、次の反応に続けた。
中間体１００−  ４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）安息香酸メチル
【０６７６】
【化１５４】
2010536839.tif 000167
【０６７７】
水素化ナトリウム（２．０５６ｇ，８５．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（７．７６ｇ，４８．９５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（７．４５ｇ，４８．９５ｍｍｏｌ）に、窒素下において０℃で１０分間にわたって少量ずつ加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で７０時間撹拌した。反応混合物を、０．５Ｎクエン酸（１００ｍＬ）で処理後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、褐色固体とした。この固体を、熱ＭｅＯＨ（約１００ｍＬ）で研和した後、周囲温度に冷却した。得られた懸濁液を、濾過し、ＭｅＯＨ（約１００ｍＬ）で洗浄後、真空下で乾燥させて、標題化合物（９．００ｇ，６７．１％）を淡褐色固体として生じた。二番目の収量を、濾液から一晩沈殿させて、更に８７６ｍｇの物質を生じた。
【０６７８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 7.34 - 7.40 (3H, m), 8.05 - 8.08 (2H, m), 8.65 - 8.68 (1H, m), 9.04 - 9.05 (1H, m)。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７５。
【０６７９】
中間体１０１−  ４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸メチル
【０６８０】
【化１５５】
2010536839.tif 000168
【０６８１】
３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（０．１８９ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（８ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）−４−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１０２）（５００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）に４５℃で加えた。得られた溶液を、４５℃で３０分間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０１ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を、反応に加え、そして温度を、８５℃に上昇させた。その反応を、この温度で１時間撹拌後、周囲温度に冷却した。反応混合物を、水（６０ｍＬ）で洗浄し、得られた沈殿を、濾去し、水（３０ｍＬ）で洗浄後、乾燥させて、粗製標題化合物（６９６ｍｇ，１００％）を生じた。
【０６８２】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８。
この物質を、更に精製することなく、次の反応に続けた。
中間体１０２−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）−４−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０６８３】
【化１５６】
2010536839.tif 000169
【０６８４】
ヒドラジン水和物（０．８７８ｍＬ，１８．０５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）−４−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１０３）（５．７５ｇ，１６．４１ｍｍｏｌ）に窒素下において周囲温度で加えた。得られた溶液を、周囲温度で１６時間撹拌し、その時間中に、沈殿が生じた。この固体を濾去し、高真空下で乾燥させて、標題化合物（５．１１ｇ，８９％）を白色固体として生じた。
【０６８５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 - 1.71 (4H, m), 1.75 - 1.85 (4H, m), 2.13 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.59 (2H, s), 5.08 - 5.15 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.96 (1H, s), 10.13 (1H, s), 10.19 (1H, s)。
【０６８６】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１。
中間体１０３−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）−４−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０６８７】
【化１５７】
2010536839.tif 000170
【０６８８】
メチルオキサリルクロリド（１．５１０ｍＬ，１６．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−４−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１０４）（４．３４ｇ，１６．４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３２８ｍＬ，１６．４２ｍｍｏｌ）に窒素下において周囲温度で少量ずつ加えた。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に再溶解させ、そして水（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（５．７５ｇ，１００％）を橙色ガムとして与えた。
【０６８９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56 - 1.64 (2H, m), 1.65 - 1.74 (2H, m), 1.83 - 1.95 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.33 - 2.40 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.12 - 5.16 (1H, m), 6.56 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.45 (1H, s)。
【０６９０】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１。
中間体１０４−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−４−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０６９１】
【化１５８】
2010536839.tif 000171
【０６９２】
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−メチル−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（５．４３ｇ，１８．４５ｍｍｏｌ）（中間体１０５）およびパラジウム（炭素上１０％）（５５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下において１ａｔｍおよび周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、標題化合物（４．７１ｇ，９７％）を橙色油状物として生じた。
【０６９３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 - 1.60 (2H, m), 1.64 - 1.70 (2H, m), 1.83 - 1.93 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.31 - 2.37 (1H, m), 3.20 (2H, s), 3.62 (3H, s), 4.97 - 5.01 (1H, m), 6.44 (1H, s), 7.50 (1H, s)。
【０６９４】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５。
中間体１０５−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−メチル−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０６９５】
【化１５９】
2010536839.tif 000172
【０６９６】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７．９８ｍＬ，４０．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の４−メチル−５−ニトロピリジン−２−オール（５ｇ，３２．４４ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４ｒ）−メチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（５．１３ｇ，３２．４４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０．６４ｍＬ，４８．６６ｍｍｏｌ）に、窒素下において周囲温度で３分間にわたって少量ずつ加えた。得られた溶液を、周囲温度で６０時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に再溶解させ、そして水（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１０〜３０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、標題化合物（５．６２ｇ，５８．９％）をオフホワイト固体として与えた。
【０６９７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61 - 1.76 (4H, m), 1.82 - 1.97 (4H, m), 2.36 - 2.42 (1H, m), 2.54 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.25 - 5.28 (1H, m), 6.56 (1H, s), 8.83 (1H, s)。
【０６９８】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９４。
中間体１０６〜１０７は、中間体１０１の場合と同様に、適当に置換されたフェニルイソチオシアネートと中間体１０２の反応によって製造した。
【０６９９】
【表１２】
2010536839.tif 000173
【０７００】
中間体１０８−  メチル（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−４−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７０１】
【化１６０】
2010536839.tif 000174
【０７０２】
３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（０．０９８ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（８ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）−４−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１０９）（３００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、４５℃で３０分間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８８ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を、反応に加え、そして温度を、８５℃に上昇させた。その反応を、この温度で１時間撹拌後、周囲温度に冷却した。反応混合物を、水（６０ｍＬ）で処理し、得られた沈殿を、濾去し、水（５０ｍＬ）で洗浄後、乾燥させて、粗製標題化合物（３３５ｍｇ，８１％）を生じた。この物質を、更に精製することなく、次の反応に続けた。
【０７０３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 - 1.74 (4H, m), 1.75 - 1.90 (4H, m), 3.63 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.18 (1H, s), 6.52 (1H, s), 7.30 - 7.40 (1H, m), 7.46 - 7.55 (1H, m), 7.69 - 7.73 (1H, m), 8.10 (1H, m), 10.12 (1H, s), 11.27 (1H, s)。
【０７０４】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０４。
中間体１０９−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）−４−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７０５】
【化１６１】
2010536839.tif 000175
【０７０６】
ヒドラジン水和物（０．１８５ｍＬ，３．８１ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−メトキシ−５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１０）（１．２７ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）に窒素下において周囲温度で加えた。得られた溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。追加のヒドラジン水和物（０．０９２ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）を、反応に加え、それを、一晩撹拌させた。反応を濾過し、そして固体を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄後、高真空下で乾燥させて、標題化合物（１．０９０ｇ，８６％）を白色固体として生じた。
【０７０７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 - 1.76 (4H, m), 1.77 - 1.87 (4H, m), 3.62 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.65 (2H, s), 5.16 (1H, s), 6.51 (1H, s), 8.40 (1H, s), 9.61 (1H, s), 10.38 (1H, s)。
【０７０８】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
中間体１１０−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−メトキシ−５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７０９】
【化１６２】
2010536839.tif 000176
【０７１０】
メチルオキサリルクロリド（０．３２０ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−４−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１１）（９７５ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２８１ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）に窒素下において周囲温度で少量ずつ加えた。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に再溶解させ、そして水（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（１．２７ｇ，１００％）を黄色固体として与えた。
【０７１１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 - 1.67 (2H, m), 1.68 - 1.78 (2H, m), 1.83 - 1.97 (4H, m), 2.34 - 2.41 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.16 - 5.19 (1H, m), 6.20 (1H, s), 8.94 (1H, s), 8.97 (1H, s)。
【０７１２】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
中間体１１１−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−４−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７１３】
【化１６３】
2010536839.tif 000177
【０７１４】
メタノール（３０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（１．２７ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）（中間体１１２）およびパラジウム（木炭上１０％）（１２７ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下において１ａｔｍおよび周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、標題化合物（０．９８５ｇ，８６％）を淡黄色油状物として生じた。
【０７１５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 - 1.61 (2H, m), 1.65 - 1.71 (2H, m), 1.83 - 1.92 (4H, m), 2.32 - 2.38 (1H, m), 3.30 (2H, s), 3.62 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.02 - 5.05 (1H, m), 6.12 (1H, s), 7.44 (1H, s)。
【０７１６】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１。
中間体１１２−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７１７】
【化１６４】
2010536839.tif 000178
【０７１８】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４４７ｍＬ，７．３５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−メチル４−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−オール（１ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（０．９３０ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．９２７ｍＬ，８．８２ｍｍｏｌ）に、窒素下において周囲温度で３分間にわたって少量ずつ加えた。得られた溶液を、７０℃で３日間撹拌した。その反応を、周囲温度に冷却後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５〜４０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、標題化合物（１．２９０ｇ，７０．７％）を淡黄色油状物として与えた。
【０７１９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.70 - 1.89 (8H, m), 3.62 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.28 - 5.30 (1H, m), 6.68 (1H, s), 8.77 (1H, s)。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１。
【０７２０】
中間体１１３−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−４−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７２１】
【化１６５】
2010536839.tif 000179
【０７２２】
４−ブロモ−２−クロロフェニルイソチオシアネート（２０４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（８ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）−４−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１０９）（３００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、４５℃で３０分間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８８ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を、反応に加え、そして温度を、８５℃に上昇させた。その反応を、この温度で１時間撹拌後、周囲温度に冷却した。反応混合物を、水（６０ｍＬ）で処理し、得られた沈殿を、濾去し、水（５０ｍＬ）で洗浄後、乾燥させて、粗製標題化合物（４７６ｍｇ，１００％）を与えた。
【０７２３】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８２。
この物質を、更に精製することなく、次の反応に続けた。
中間体１１４−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−クロロ−５−（５−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７２４】
【化１６６】
2010536839.tif 000180
【０７２５】
２，４−ジクロロイソチオシアナトベンゼン（１６８ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−クロロ−５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１５）（３０５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、５５℃で１時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８９ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を、混合物に加えた。得られた溶液を、７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈した。沈殿を、濾過によって集め、水（５ｍＬ）、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−クロロ−５−（５−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（４１３ｍｇ）を与えた。
【０７２６】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２。
中間体１１５−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−クロロ−５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７２７】
【化１６７】
2010536839.tif 000181
【０７２８】
ヒドラジン一水和物（０．１９８ｍＬ，４．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−クロロ−５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１６）（１．３７９ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。固体を、真空下において６０℃で乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−クロロ−５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（１．２８６ｇ）を生じた。
【０７２９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.66 - 1.91 (9H, m), 3.62 (3H, s), 4.65 (2H, s), 5.22 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.54 (1H, d), 10.35 (1H, s), 10.88 (1H, s)。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）（Ｍ−Ｈ）−＝３６９。
【０７３０】
中間体１１６−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−クロロ−５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７３１】
【化１６８】
2010536839.tif 000182
【０７３２】
クロロオキソ酢酸メチル（０．４１４ｍＬ，４．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１７）（１．３８６ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３９７ｍＬ，４．９１ｍｍｏｌ）に滴加した。得られた溶液を、２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜７０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−クロロ−５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（１．３７９ｇ）を与えた。
【０７３３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.64 - 1.90 (9H, m), 3.62 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.22 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.46 (1H, d), 11.03 (1H, s)。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）（Ｍ−Ｈ）−＝３６９。
【０７３４】
中間体１１７−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７３５】
【化１６９】
2010536839.tif 000183
【０７３６】
亜鉛（３．２１ｇ，４９．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１８）（１．５４５ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）および塩化鉄（III）六水和物（３．９８１ｇ，１４．７３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、１００℃に加温し、４５分間撹拌した。反応混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈後、濾過した。真空下で減少させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解させ、そして水（５０ｍＬ）で、次にブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（１．３８６ｇ）を与えた。
【０７３７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.58 - 1.71 (4H, m), 1.73 - 1.84 (4H, m), 2.42 - 2.54 (1H + DMSO, m), 3.61 (3H, s), 5.01 (3H, s), 7.13 (1H, d), 7.45 (1H, d)。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８５。
【０７３８】
中間体１１８−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７３９】
【化１７０】
2010536839.tif 000184
【０７４０】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．０７２ｍＬ，５．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−オール（５００ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．７２８ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた後、（１ｒ，４ｒ）−メチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（４５３ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、マイクロ波反応器中において１８０℃に６０分間加熱後、周囲温度に冷却させた。これを、正確に同じスケールで更に５回繰り返した。それら反応混合物を、一緒にし、蒸発させ、そして粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（１２０ｇ Crawford カートリッジ、ＤＣＭ中で装填）により、イソヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。画分を、蒸発乾固させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（２．５２５ｇ）を与えた。
【０７４１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.71 - 1.83 (6H, m), 1.86 - 1.97 (2H, m), 2.47 - 2.57 (1H + DMSO, m), 3.62 (3H, s), 5.42 (1H, s), 8.72 (1H, d), 9.03 (1H, d)。
中間体１１９−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−クロロ−５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７４２】
【化１７１】
2010536839.tif 000185
【０７４３】
１，２−ジフルオロ−４−イソチオシアナトベンゼン（１４１ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−クロロ−５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１５）（３０５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、５５℃で１時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８９ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を、混合物に加えた。得られた溶液を、７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、濃縮後、水（５ｍＬ）で希釈した。沈殿を、濾過によって集めた。それを、水（５ｍＬ）、エーテル（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−クロロ−５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（４０３ｍｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０７４４】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８。
中間体１２０−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−クロロ−５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７４５】
【化１７２】
2010536839.tif 000186
【０７４６】
２−クロロ−１−フルオロ−４−イソチオシアナトベンゼン（１５４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−クロロ−５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１５）（３０５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、５５℃で１時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８９ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を、混合物に加えた。得られた溶液を、７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈した。沈殿を、濾過によって集め、水（５ｍＬ）、エーテル（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−クロロ−５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（４１３ｍｇ）を固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０７４７】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２４。
中間体１２１−  （１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【０７４８】
【化１７３】
2010536839.tif 000187
【０７４９】
１，２−ジフルオロ−４−イソチオシアナトベンゼン（１５９ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（中間体１２２）（３００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、５５℃に加熱し、１時間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１４ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を、混合物に加えた。得られた溶液を、８５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を、濃縮後、水（５ｍＬ）で希釈した。沈殿を、濾過によって集め、水（５ｍＬ）、エーテル（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（４２５ｍｇ）を与えた。
【０７５０】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０。
中間体１２２−  （１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【０７５１】
【化１７４】
2010536839.tif 000188
【０７５２】
ヒドラジン水和物（０．２２１ｍＬ，４．５４ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（中間体１２３）（１．３３ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、１６時間撹拌した。固体を濾去した。その固体を、ＥｔＯＨで洗浄後、真空下で乾燥させて、（１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（１．２１１ｇ）を生じた。
【０７５３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.68 - 1.83 (2H, m), 1.94 - 2.16 (4H, m), 2.95 - 3.04 (1H, m), 3.60 (3H, s), 4.60 (2H, s), 5.33 - 5.40 (1H, m), 6.76 (1H, d), 8.04 (1H, dd), 8.54 (1H, d), 10.24 (1H, s), 10.66 (1H, s)。
【０７５４】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３。
中間体１２３−  （１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【０７５５】
【化１７５】
2010536839.tif 000189
【０７５６】
クロロオキソ酢酸メチル（０．４２４ｍＬ，４．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（中間体１２４）（９９０ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４０７ｍＬ，５．０３ｍｍｏｌ）の周囲温度撹拌溶液に滴加した。得られた溶液を、周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。水（４０ｍＬ）で、次に飽和ブライン（４０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（１．３３３ｇ）を与えた。
【０７５７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.52 - 1.66 (2H, m), 1.78 - 1.99 (4H, m), 2.78 - 2.88 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.68 (3H, s), 5.17 - 5.24 (1H, m), 6.61 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 8.30 (1H, d)。
【０７５８】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３。
中間体１２４−  （１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【０７５９】
【化１７６】
2010536839.tif 000190
【０７６０】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（中間体１２５）（１．１９ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（１５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、バルーンで供給される水素の雰囲気下において１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過した。溶液を減少させて、（１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（０．９９３ｇ）を生じた。
【０７６１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.63 - 1.79 (2H, m), 1.89 - 2.07 (4H, m), 2.91 - 3.01 (1H, m), 3.60 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.18 - 5.24 (1H, m), 6.47 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 7.48 (1H, d)。
【０７６２】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３７
中間体１２５−  （１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【０７６３】
【化１７７】
2010536839.tif 000191
【０７６４】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．５９ｍＬ，１３．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（０．９７２ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．１８ｇ，１５．９５ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた懸濁液を、１時間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−メチル３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（１ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、周囲温度で１６時間撹拌させた。反応混合物を、１５０℃に加熱し、マイクロ波反応器中で１５分間撹拌した。その混合物を、真空下で減少させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、（１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（１．１９０ｇ）を与えた。
【０７６５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.75 - 1.86 (2H, m), 2.01 - 2.22 (4H, m), 2.99 - 3.08 (1H, m), 3.61 (3H, s), 5.51 - 5.57 (1H, m), 6.97 (1H, d), 8.45 (1H, dd), 9.07 (1H, d)。
【０７６６】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６７。
中間体１２６−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７６７】
【化１７８】
2010536839.tif 000192
【０７６８】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−フルオロ−５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２７）（７００ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（４０６ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４５℃で４５分間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５４９ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、混合物を半分まで濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、そして沈殿を、濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、自然乾燥させて、所望の生成物を黄色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０７６９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 - 1.87 (8H, m),  3.61 (3H, s), 5.01 (1H, s), 6.80 (1H, d), 7.32 - 7.35 (1H, m), 7.43 - 7.48 (1H, m), 7.65 - 7.71 (1H, m), 7.87 - 7.92 (1H, m), 10.77 (1H, s), 11.23 (1H, s)。
【０７７０】
１Ｈはｄｍｓｏ（シクロヘキシルプロトン）で不明瞭。
ｍ／ｚ４９０（Ｍ−Ｈ）−
中間体１２７−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−フルオロ−５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７７１】
【化１７９】
2010536839.tif 000193
【０７７２】
エタノール（１００ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−フルオロ−５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２８）（１．４９５ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．２２５ｍＬ，４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で９０分間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−フルオロ−５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（１．４００ｇ，９４％）を白色固体として与えた。
【０７７３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 - 1.85 (8H, m), 3.61 (3H, s), 4.61 (1H, s), 4.99 (1H, m), 6.76 - 6.78 (1H, m), 7.87 - 7.91 (1H, m), 10.3 (2H, s)。
二つのプロトンは認められない。
【０７７４】
ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１２８−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−フルオロ−５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７７５】
【化１８０】
2010536839.tif 000194
【０７７６】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−６−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２９）（２．２４ｇ，８．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．８１０ｍＬ，１０．０２ｍｍｏｌ）およびメチルオキサリルクロリド（０．９９８ｍＬ，１０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、水性層を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、橙色油状物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−フルオロ−５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（１．４９５ｇ，４．２２ｍｍｏｌ，５０．５％）を黄色固体として生じた。
【０７７７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56 - 1.65 (2H, m), 1.68 - 1.75 (2H, m), 1.82 - 1.95 (4H, m), 2.33 - 2.40 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.02 - 5.05 (1H, m), 6.58 (1H, d), 8.48 (1H, t), 8.74 (1H, s)。
【０７７８】
ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１２９−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−６−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７７９】
【化１８１】
2010536839.tif 000195
【０７８０】
１０％炭素上パラジウム（２００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中に秤量し、それを、窒素で３回真空排気し且つパージした。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加えた後、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−フルオロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１３０）（１．９ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。その反応フラスコを、水素で更に３回真空排気し且つパージした後、懸濁液を、水素雰囲気下において室温で４時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、蒸発させて、粗生成物を与え、それを、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−６−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（３０４ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，１７．７９％）を橙色油状物として与えた。
【０７８１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.60 - 1.68 (2H, m), 1.72 - 1.77 (2H, m), 1.89 - 2.00 (4H, m), 2.39 - 2.44 (1H, m), 3.69 (3H, s), 4.98 - 5.01 (1H, m), 6.45 - 6.48 (1H, m), 7.09 - 7.14 (1H, m), 7.26 (2H, s)。
【０７８２】
ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１３０−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−フルオロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７８３】
【化１８２】
2010536839.tif 000196
【０７８４】
氷浴上のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムシアニド（２２．０３ｇ，８２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサフルオロベンゼン（９．４７ｍＬ，８２．０６ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた赤褐色溶液を、窒素下において周囲温度で２．５時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し（氷水浴）、そして（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１３１）（９．４６ｇ，３０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で２分間撹拌させた後、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて、粗生成物を与え、それを、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−フルオロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（６．８ｇ，２２．８０ｍｍｏｌ，７６％）を黄色固体として生じた。
【０７８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.70 - 1.85 (4H, m), 1.89 - 1.96 (2H, m), 2.00 - 2.05 (2H, m), 2.44 - 2.50 (1H, m), 3.70 (3H, s), 5.26 - 5.30 (1H, m), 6.70 (1H, s), 8.42 (1H, t)。
【０７８６】
質量イオンは認められない。
中間体１３１−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７８７】
【化１８３】
2010536839.tif 000197
【０７８８】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２１．０１ｍＬ，１０６．７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の６−クロロ−５−ニトロピリジン−２−オール（中間体１３２）（１４．９ｇ，８５．３７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３３．６ｇ，１２８．０５ｍｍｏｌ）の窒素下撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で１０分間撹拌後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−メチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（１３．５０ｇ，８５．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、周囲温度で２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、粘稠な油状物を残し、それを、エーテル（２００ｍＬ）と一緒に撹拌して、懸濁液を生じた。固体を濾過し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、そして残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（９．４６ｇ，３５．２％）を黄色固体として生じた。
【０７８９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.69 - 1.77 (2H, m), 1.79 - 1.85 (2H, m), 1.88 - 1.95 (2H, m), 2.00 - 2.06 (2H, m), 2.43 - 2.50 (1H, m), 3.70 (3H, s), 5.33 - 5.37 (1H, m), 6.74 (1H, d), 8.24 (1H, d)。
【０７９０】
質量イオンは認められない。
中間体１３２−  ６−クロロ−５−ニトロピリジン−２−オール
【０７９１】
【化１８４】
2010536839.tif 000198
【０７９２】
濃塩酸（３７％）（１７１ｍＬ，５５２８．４９ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（２０．８５ｇ，１１０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で３時間撹拌し、周囲温度に冷却させた。その懸濁液を、２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ５に調整した後、その水性混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で連続的に抽出した。有機層を濃縮して、黄色固体を与え、それを、濾去し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。その固体を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中で撹拌し、そして緑色不溶性固体を濾去した。双方の濾液を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮して、６−クロロ−５−ニトロピリジン−２−オールとして黄色固体（１４．７ｇ，８４．２２ｍｍｏｌ，７６％）を生じた。
【０７９３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.52 (1H, d), 8.26 (1H, d)。
ＯＨピークは認められない。
ｍ／ｚ  １７３（Ｍ−Ｈ）−
中間体１３３−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７９４】
【化１８５】
2010536839.tif 000199
【０７９５】
３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（０．１１２ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）−６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１３４）（０．２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）に２０℃で加えた。得られた溶液を、５０℃で１時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１２６ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、８５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、ＤＭＦの半分を蒸発除去した後、水（８ｍＬ）を加えた。沈殿を、濾過によって集め、水（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（０．２６０ｇ，９５％）を黄色固体として与えた。
【０７９６】
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.69 - 1.92 (8H, m), 2.54 - 2.57 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.07 - 5.14 (1H, m), 6.42 (1H, d), 7.33 - 7.38 (1H, m), 7.48 (1H, q), 7.66 - 7.74 (1H, m), 7.90 (1H, d), 9.90 (1H, s), 11.23 (1H, s)。
【０７９７】
ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１３４−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）−６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７９８】
【化１８６】
2010536839.tif 000200
【０７９９】
ヒドラジン一水和物（０．０９４ｍＬ，１．９３ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−メトキシ−５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１３５）（０．５９ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）に周囲温度で加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で１時間、そして６０℃で２時間撹拌した。沈殿を、濾過によって集め、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）−６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（０．４００ｇ，６７．８％）を白色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０８００】
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.66 - 1.91 (8H, m), 2.47 - 2.49 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.64 (2H, d), 5.04 - 5.10 (1H, m), 6.42 (1H, d), 8.15 (1H, d), 9.51 (1H, s), 10.35 (1H, t)。
【０８０１】
ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１３５−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−メトキシ−５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８０２】
【化１８７】
2010536839.tif 000201
【０８０３】
メチルオキサリルクロリド（０．２８７ｍＬ，３．１３ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１３６）（０．７３ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４２１ｍＬ，５．２１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出し、有機層を、クエン酸（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−メトキシ−５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（０．５９６ｇ，６２．５％）を無色油状物として与えた。
【０８０４】
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.61 - 1.70 (2H, m), 1.74 - 1.79 (2H, m), 1.92 - 2.06 (4H, m), 2.39 - 2.49 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.10 - 5.15 (1H, m), 6.34 (1H, d), 8.50 (1H, d), 9.05 (1H, s)。
【０８０５】
ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１３６−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８０６】
【化１８８】
2010536839.tif 000202
【０８０７】
エタノール（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１３７）（１．１１ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（１１１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下において２０時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜７０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（０．７３０ｇ，７２．８％）をベージュ色油状物として与えた。
【０８０８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.58 - 1.68 (2H, m), 1.71 - 1.77 (2H, m), 1.92 - 2.02 (4H, m), 2.38 - 2.47 (1H, m), 3.35 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.96 - 5.03 (1H, m), 6.17 (1H, d), 6.92 (1H, d)。
【０８０９】
ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１３７−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８１０】
【化１８９】
2010536839.tif 000203
【０８１１】
酢酸パラジウム（II）（０．１７１ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３８０ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．３３ｇ，２８．６４ｍｍｏｌ）を、窒素下で冷却されたオーブン乾燥したフラスコに加えた。そのフラスコを、２回真空排気し、窒素で満たした。６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（J.Het.chem, 1996, 1995-2005）（１．８ｇ，９．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、トルエン（２５ｍＬ）を加えた。（１ｓ，４ｓ）−メチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（中間体１３８）（１．５１０ｇ，９．５５ｍｍｏｌ）を、少量ずつ加えた後、トルエン（２５ｍＬ）を窒素下で加えた。得られた懸濁液を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１０〜３５％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（１．１１０ｇ，３７．５％）を白色固体として与えた。
【０８１２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.68 - 1.76 (2H, m), 1.78 - 1.85 (2H, m), 1.89 - 2.00 (2H, m), 2.04 - 2.10 (2H, m), 2.42 - 2.49 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.26 - 5.31 (1H, m), 6.37 (1H, d), 8.35 (1H, d)。
【０８１３】
ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１３８−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８１４】
【化１９０】
2010536839.tif 000204
【０８１５】
中間体１３３の場合のような方法で、３−クロロ−４−フルオロフェニルイソチオシアネートと中間体１３４の反応によって製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.69 - 1.95 (8H, m), 2.55 - 2.59 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.07 - 5.16 (1H, m), 6.42 (1H, d), 7.43 - 7.54 (2H, m), 7.83 - 7.85 (1H, m), 7.90 (1H, d), 9.89 (1H, s), 11.21 (1H, s)。
【０８１６】
ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１３９−  ２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル
【０８１７】
【化１９１】
2010536839.tif 000205
【０８１８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（中間体８４）（７００ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロフェニルイソチオシアネート（３７５ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４５℃で９０分間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６０ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、水（１５ｍＬ）を加え、その懸濁液を、２時間撹拌後、濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（１．００７ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として残した。
【０８１９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.31 - 1.42 (2H, m), 1.51 - 1.66 (4H, m), 1.79 - 1.92 (3H, m), 2.27 (2H, d), 3.59 (3H, s), 5.14 - 5.17 (1H, m), 6.82 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.51 - 7.56 (1H, m), 7.82 - 7.84 (1H, m), 8.05 (1H, d), 8.50 (1H, s), 11.08 (1H, s), 11.22 (1H, s)。
【０８２０】
ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４０−  ２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル
【０８２１】
【化１９２】
2010536839.tif 000206
【０８２２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（中間体８４）（７００ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジクロロフェニルイソチオシアネート（４０８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４５℃で９０分間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６０ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、水（１５ｍＬ）を加え、その懸濁液を、２時間撹拌後、濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（５−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（１．０４ｇ，２．００ｍｍｏｌ，１００％）を黄色固体として残した。
【０８２３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.31 - 1.41 (2H, m), 1.51 - 1.66 (4H, m), 1.80 - 1.92 (3H, m), 2.27 (2H, d), 3.60 (3H, s), 5.14 - 5.17 (1H, m), 6.82 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.71 (1H, s), 8.01 - 8.06 (2H, m), 8.49 (1H, s), 10.54 (1H, s), 11.07 (1H, s)。
【０８２４】
ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４１−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８２５】
【化１９３】
2010536839.tif 000207
【０８２６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−フルオロ−５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２７）（３１５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロフェニルイソチオシアネート（２００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４５℃で４５分間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４７ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、水（１０ｍＬ）を加え、そして沈殿を、濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、自然乾燥させて、所望の生成物をベージュ色固体（０．４５２ｇ，１００％）として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０８２７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.68 - 1.86 (8H, m), 3.61 (3H, s), 4.98 - 5.04 (1H, m), 6.80 (1H, d), 7.43 - 7.54 (2H, m), 7.81 - 7.84 (1H, m), 7.89 (1H, t), 10.77 (1H, s), 11.22 (1H, s)；
１ＨはＤＭＳＯ（シクロヘキシルプロトン）で不明瞭。
【０８２８】
ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４２−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８２９】
【化１９４】
2010536839.tif 000208
【０８３０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）−３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１４４）（２８０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロフェニルイソチオシアネート（１７２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４５℃で４５分間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、水（１０ｍＬ）を加え、そして沈殿を、濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、自然乾燥させて、所望の生成物を黄色固体（０．３９５ｇ，１００％）として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０８３１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.65 - 1.86 (8H, m), 3.61 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.14 - 5.18 (1H, m), 7.46 (1H, t), 7.50 - 7.55 (1H, m), 7.72 - 7.73 (1H, m), 7.81 - 7.84 (1H, m), 8.11 (1H, s), 11.03 (1H, s), 11.22 (1H, s)；
１ＨはＤＭＳＯ（シクロヘキシルプロトン）で不明瞭。
【０８３２】
ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４３−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８３３】
【化１９５】
2010536839.tif 000209
【０８３４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）−３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１４４）（２８３ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（１５９ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４５℃で４５分間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、水（１０ｍＬ）を加え、そして沈殿を、濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、自然乾燥させて、所望の生成物を黄色固体（０．３８８ｇ，１００％）として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０８３５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.64 - 1.85 (8H, m), 3.61 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.13 - 5.18 (1H, m), 7.32 - 7.37 (1H, m), 7.47 (1H, q), 7.66 - 7.71 (1H, m), 7.73 (1H, s), 8.11 (1H, s), 11.03 (1H, s), 11.23 (1H, s)；
１ＨはＤＭＳＯ（シクロヘキシルプロトン）で不明瞭。
【０８３６】
ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４４−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）−３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８３７】
【化１９６】
2010536839.tif 000210
【０８３８】
エタノール（１００ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−メトキシ−５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１４５）（８４２ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１２３ｍＬ，２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で９０分間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）−３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（８４９ｍｇ，１００％）を橙色固体として与えた。
【０８３９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.63 - 1.86 (8H, m), 3.61 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.61 (2H, s), 5.11 - 5.15 (1H, m), 7.76 (1H, s), 8.15 (1H, s), 10.58 (1H, s)；
一つのプロトンはＤＭＳＯで不明瞭、そして一つのＮＨは認められない。
【０８４０】
ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４５−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−メトキシ−５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８４１】
【化１９７】
2010536839.tif 000211
【０８４２】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１４６）（２．０３ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．７０２ｍＬ，８．６９ｍｍｏｌ）およびメチルオキサリルクロリド（０．８６６ｍＬ，９．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、水性層を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の４０〜８０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−メトキシ−５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（０．８４２ｇ，３１．７％）を橙色固体として与えた。
【０８４３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.62 - 1.85 (8H, m), 3.61 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.11 - 5.16 (1H, m), 7.66 (1H, s), 8.07 (1H, s), 10.77 (1H, s)；
１ＨはＤＭＳＯ−シクロヘキシルで不明瞭。
【０８４４】
ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４６−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８４５】
【化１９８】
2010536839.tif 000212
【０８４６】
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１４７）（２．９１ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（０．２７９ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、水素（３サイクル）で真空排気した後、水素雰囲気下において周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、濾過し、蒸発させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（２．０４０ｇ，７８％）を黒色ガムとして与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０８４７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.58 - 1.84 (8H, m), 2.42 - 2.48 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.66 (2H, s), 4.90 - 4.94 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.01 (1H, s)。
【０８４８】
ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４７−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８４９】
【化１９９】
2010536839.tif 000213
【０８５０】
トリメチルシリルジアゾメタンの溶液（エーテル中の２Ｍ溶液）（９．８２ｍＬ，１９．６４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−４−（３−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（中間体１４８）（２．９１ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１分間にわたって滴加した。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、蒸発させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（２．９１ｇ，９５％）の黒色油状物を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０８５１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.70 - 1.87 (8H, m), 3.62 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.31 - 5.37 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.65 (1H, s)；
１ＨはＤＭＳＯで不明瞭。
【０８５２】
ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４８−  （１ｒ，４ｒ）−４−（３−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０８５３】
【化２００】
2010536839.tif 000214
【０８５４】
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％）（０．９１９ｇ，２２．９８ｍｍｏｌ）の氷水冷却された懸濁液に、ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１．５０６ｇ，１０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下において４分間にわたって加えた。得られた懸濁液を、０℃で１時間撹拌した。ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロピリジン（１．９７ｇ，１０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を、周囲温度で週末にわたって撹拌した。反応混合物を、濃縮し、水（５０ｍＬ）を加え、その混合物を、２Ｍ  ＨＣｌで酸性にした。沈殿を、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、（１ｒ，４ｒ）−４−（３−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（２．９１ｇ，９４％）を褐色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０８５５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.66 - 1.88 (8H, m), 2.36 - 2.43 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.30 - 5.35 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.65 (1H, s)。
ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ−Ｈ）−。
【０８５６】
中間体１４９−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−フルオロ−５−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８５７】
【化２０１】
2010536839.tif 000215
【０８５８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロフェニルイソチオシアネート（３０３ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−フルオロ−５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５１）（４７３ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。得られた溶液を、４５℃で４５分間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７１ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８５℃で７０分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、水（１０ｍＬ）を加え、そしてガムを、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に溶解させ、飽和ブライン（２ｘ７５ｍＬ）で逐次的に洗浄した。水性相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜３０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−フルオロ−５−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（４１５ｍｇ，６１．０％）をクリーム色固体として与えた。
【０８５９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.68 - 1.87 (8H, m), 2.50 - 2.52 (1H, m), 3.61 (3H, s), 5.16 - 5.18 (1H, m), 6.87 (1H, d), 7.66 - 7.73 (1H, m), 8.11 - 8.17 (1H, m), 8.20 (1H, d), 10.84 (1H, s), 11.07 (1H, s)。
【０８６０】
ｍ／ｚ  ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１５０−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−４−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８６１】
【化２０２】
2010536839.tif 000216
【０８６２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（２１７ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−フルオロ−５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５１）（４５０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。得られた溶液を、４５℃で４５分間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５３ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８５℃で６０分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、水（１０ｍＬ）を加え、そして沈殿を、濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下において６０℃で乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−４−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（４１１ｍｇ，６５．９％）をベージュ色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０８６３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 - 1.86 (8H, m), 2.50 - 2.52 (1H, m), 3.61 (3H, s), 5.13 - 5.19 (1H, m), 6.86 - 6.88 (1H, m), 7.33 - 7.35 (1H, m), 7.43 - 7.48 (1H, m), 7.67 - 7.71 (1H, m), 8.20 (1H, d), 10.83 (1H, s), 11.24 (1H, s)。
【０８６４】
ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１５１−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−フルオロ−５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８６５】
【化２０３】
2010536839.tif 000217
【０８６６】
ヒドラジン一水和物（０．０７７ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−フルオロ−５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５２）（５１４ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で９０分間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−フルオロ−５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（４７３ｍｇ，９２％）を白色固体として与えた。
【０８６７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.66 - 1.85 (8H, m), 2.56 - 2.58 (1H, m), 3.61 (3H, s), 4.67 (1H, s), 4.68 (1H, s), 5.20 - 521 (1H, m), 6.83 (1H, d), 8.18 (1H, d), 10.27 (1H, s), 10.32 (1H, s)。
【０８６８】
ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）−。
中間体１５２−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−フルオロ−５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８６９】
【化２０４】
2010536839.tif 000218
【０８７０】
メチルオキサリルクロリド（０．２１０ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−４−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５３）（４７２ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１７１ｍＬ，２．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、窒素下において周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、水性層を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜７０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−フルオロ−５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（５１４ｍｇ，８２％）を淡黄色油状物として与え、それを、放置して凝固させた。
【０８７１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65 - 1.81 (4H, m), 1.89 - 2.02 (4H, m), 2.42 - 2.46 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.24 - 5.26 (1H, m), 6.52 - 6.55 (1H, m), 8.74 (1H, s), 8.95 (1H, d)。
【０８７２】
ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１５３−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−４−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８７３】
【化２０５】
2010536839.tif 000219
【０８７４】
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−フルオロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５４）（５２５ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（５２．４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、水素（３サイクル）で真空排気した後、水素雰囲気下において周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、濾過し、蒸発させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−４−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（４７２ｍｇ，１００％）を褐色ガムとして与えた。
【０８７５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61 - 1.68 (2H, m), 1.71 - 1.79 (2H, m), 1.89 - 1.99 (4H, m), 2.38 - 2.44 (1H, m), 3.35 (2H, s), 3.69 (3H, s), 5.06 - 5.09 (1H, m), 6.42 (1H, d), 7.68 (1H, d)。
【０８７６】
ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１５４−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−フルオロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８７７】
【化２０６】
2010536839.tif 000220
【０８７８】
ＴＨＦ（６．３５ｍＬ，６．３５ｍｍｏｌ）中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液を、ＤＭＦ（６．３ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５５）（１．０ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）の窒素下撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、周囲温度で１０分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−フルオロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（０．２８２ｇ，２９．８％）を淡黄色油状物として与え、それを、放置して凝固させた。
【０８７９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.69 - 1.84 (4H, m), 1.89 - 2.04 (4H, m), 2.43 - 2.50 (1H, m), 3.70 (3H, s), 5.36 - 5.39 (1H, m), 6.54 - 6.57 (1H, m), 8.95 (1H, d)。
【０８８０】
ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１５５−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８８１】
【化２０７】
2010536839.tif 000221
【０８８２】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９．８７ｍＬ，５０．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−オール（中間体１５６）（７ｇ，４０．１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５．７８ｇ，６０．１６ｍｍｏｌ）の窒素下撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で１０分間撹拌後、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−メチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（６．３４ｇ，４０．１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、周囲温度で週末にわたって撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（２．８６ｇ，２２．６６％）を生じた。
【０８８３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.70 - 1.87 (8H, m), 3.61 (3H, s),  5.28 (1H, d), 7.30 (1H, s), 8.96 (1H, s)。
１ＨはＤＭＳＯピークで不明瞭。
【０８８４】
質量イオンなし。
中間体１５６−  ４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−オール
【０８８５】
【化２０８】
2010536839.tif 000222
【０８８６】
アンモニア（７４．０ｍＬ，３４１８．６４ｍｍｏｌ）を、窒素下において−７８℃に冷却されたＴＨＦ（１７０ｍＬ）中に凝縮させた。カリウム tert−ブトキシド（２３．９８ｇ，２１３．６７ｍｍｏｌ）を、固体として加え、そして反応混合物を、−３５℃に加温した。tert−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中の５．５Ｍ溶液）（１６．３２ｍＬ，８９．７４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却されたＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（１３．５５ｇ，８５．４７ｍｍｏｌ）に窒素下において５分間にわたって滴加した。得られた溶液を、他のフラスコに徐々に加え、その混合物を、−３５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で急冷し、室温に一晩暖めた。反応混合物を、真空中で濃縮し、そして褐色沈殿を、濾過し、冷水で洗浄して、粗生成物を生じた。その固体を、真空下で一晩乾燥させて、４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−オール（１４．６６ｇ，８３．９９ｍｍｏｌ，９８％）を黄色固体として生じた。
【０８８７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.36 (1H, s), 8.73 (1H, s)。
ｍ／ｚ  １７３（Ｍ−Ｈ）−。
中間体１５７−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８８８】
【化２０９】
2010536839.tif 000223
【０８８９】
３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（１７５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−フルオロ−５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５８）（３０１ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下において６５℃で加えた。得られた溶液を、６５℃で３０分間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、得られた溶液を、８５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却させた後、水（５０ｍＬ）を加えた。沈殿を、濾過によって集め、水（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（４１８ｍｇ，１００％）を黄色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０８９０】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.67 - 1.92 (m, 9H), 3.63 (s, 3H), 5.20 - 5.26 (m, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 1H), 7.67 - 7.74 (m, 1H), 8.07 - 8.12 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 11.32 (s, 1H), 11.34 (s, 1H)。
【０８９１】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２．２７。
中間体１５８−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−フルオロ−５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８９２】
【化２１０】
2010536839.tif 000224
【０８９３】
ヒドラジン水和物（０．２７１ｍＬ，５．５８ｍｍｏｌ）を、７０℃に加温したエタノール（１００ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−フルオロ−５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５９）（１．７９６ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、７０℃で１０分間撹拌した。沈殿を、濾過によって集め、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−フルオロ−５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（１．４１１ｇ，７９％）を白色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０８９４】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.66 - 1.89 (m, 9H), 3.62 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 5.18 - 5.24 (m, 1H), 8.07 - 8.13 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.35 (s, 1H), 10.89 (s, 1H)。
【０８９５】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．３２。
中間体１５９−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−フルオロ−５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８９６】
【化２１１】
2010536839.tif 000225
【０８９７】
メチルオキサリルクロリド（０．５６０ｍＬ，６．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１６０）（１．３６０ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．７５４ｍＬ，１０．１４ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０８９８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.67 - 1.90 (m, 9H), 3.62 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.19 - 5.24 (m, 1H), 8.01 - 8.07 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 11.06 (s, 1H)。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．３２。
【０８９９】
中間体１６０−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０９００】
【化２１２】
2010536839.tif 000226
【０９０１】
メタノール中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−フルオロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１６１）（５８７３ｍｇ，１９．６９ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（２００ｍｇ）を、水素雰囲気下において室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（１．３６ｇ，２５．７％）を褐色油状物として与えた。
【０９０２】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.60 - 1.84 (m, 8H), 2.44 - 2.49 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 4.95 - 5.01 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.87 - 6.93 (m, 1H), 7.31 (d, 1H)。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６９．３２。
【０９０３】
中間体１６１−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−フルオロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０９０４】
【化２１３】
2010536839.tif 000227
【０９０５】
（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１６２）（４．９９ｇ，１９．６９ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却された無水トリフルオロ酢酸（６．８８ｍＬ，４９．２３ｍｍｏｌ）に滴加した。得られた溶液を、０℃で２時間撹拌した。硝酸（１．８６１ｍＬ，４１．３５ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）中のメタ重亜硫酸ナトリウム（３．７４ｇ，１９．６９ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）撹拌溶液に徐々に加えた。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を、２Ｍ  ＮａＯＨで中和し、そしてＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、出発物質、生成物、加水分解された出発物質および加水分解された生成物を含有する粗生成物を与えた。これを、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に入れ、数滴の濃Ｈ２ＳＯ４を加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、メタノールを蒸発によって除去した。水性残留物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０９０６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.67 - 1.97 (m, 8H), 2.49 - 2.53 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 5.39 - 5.44 (m, 1H), 8.53 - 8.58 (m, 1H), 8.93 (d, 1H)。
中間体１６２−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０９０７】
【化２１４】
2010536839.tif 000228
【０９０８】
２Ｍ  ａｑ．塩化水素（１ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を、メタノール中の（１ｓ，４ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（中間体１６３）（１３．６１ｇ，５６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。これを、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１０に調整した。反応混合物を蒸発させ、得られた水溶液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（６．７９ｇ，４７．１％）を無色油状物として与えた。
【０９０９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.66 - 1.90 (m, 8H), 2.48 - 2.54 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 5.22 - 5.29 (m, 1H), 6.96 - 7.03 (m, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 1H), 7.93 - 7.98 (m, 1H)。
【０９１０】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５４．１７。
中間体１６３−  （１ｓ，４ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０９１１】
【化２１５】
2010536839.tif 000229
【０９１２】
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（０．５００ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下において０℃に冷却されたＤＭＡ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．２７８ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。２，３−ジフルオロピリジン（０．３９９ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に再溶解させ、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０９１３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.17 - 1.30 (m, 4H), 1.38 - 1.70 (m, 4H), 1.96 - 2.20 (m, 1H), 4.96 - 5.04 (m, 1H), 6.70 - 6.78 (m, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 1H), 7.68 - 7.75 (m, 1H), 11.73 (s, 1H)。
【０９１４】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４０．３４。
中間体１６４−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０９１５】
【化２１６】
2010536839.tif 000230
【０９１６】
２−クロロ−１−フルオロ−４−イソチオシアナトベンゼン（１５９ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（３−フルオロ−５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５８）（３０１ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下において６５℃で加えた。得られた溶液を、６５℃で３０分間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、得られた溶液を、８５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却させた後、水（５０ｍＬ）を加えた。沈殿を、濾過によって集め、水（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（４３２ｍｇ，１００％）を黄色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０９１７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.67 - 1.92 (m, 9H), 3.63 (s, 3H), 5.20 - 5.26 (m, 1H), 7.45 - 7.57 (m, 2H), 7.81 - 7.85 (m, 1H), 8.07 - 8.13 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 11.31 (s, 1H), 11.34 (s, 1H)。
【０９１８】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８．１９。
中間体１６５−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０９１９】
【化２１７】
2010536839.tif 000231
【０９２０】
３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（８３ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１６６）（１７０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下において６５℃で加えた。得られた溶液を、６５℃で３０分間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１２ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、得られた溶液を、８５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却させた後、水（５０ｍＬ）を加えた。沈殿を、濾過によって集め、水（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（２３３ｍｇ，９９％）を白色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０９２１】
1H NMR (500 MHz, DMSO at 373K) δ1.68 - 1.93 (m, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.47 - 2.53 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 5.12 - 5.18 (m, 1H), 6.31 - 6.37 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.21 - 7.69 (m, 3H), 9.29 (d, 1H), 10.07 (s, 1H)。
【０９２２】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８．４６。
中間体１６６−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０９２３】
【化２１８】
2010536839.tif 000232
【０９２４】
ヒドラジン水和物（０．０３８ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１６７）（２５２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）に７０℃で加えた。得られた溶液を、７０℃で３０分間撹拌した。沈殿を、濾過によって集め、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（１４８ｍｇ，５８．７％）を白色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０９２５】
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ1.64 - 1.90 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 2.45 - 2.52 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 5.10 - 5.17 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 10.04 (s, 1H), 10.19 (s, 1H)。
【０９２６】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１．４０。
中間体１６７−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０９２７】
【化２１９】
2010536839.tif 000233
【０９２８】
メチルオキサリルクロリド（０．０７９ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１６８）（１９０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１１６ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（２５２ｍｇ，１００％）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０９２９】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１．４１。
中間体１６８−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０９３０】
【化２２０】
2010536839.tif 000234
【０９３１】
ギ酸アンモニウム（１．１５４ｇ，１８．３０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１６９）（０．５２３ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）およびパラジウム（炭素上１０％）（０．１３ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）に周囲温度で加えた。得られた懸濁液を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解させ、そして水（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。これを、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−アミノ−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（０．１９０ｇ，５８．９％）を白色固体として与えた。
【０９３２】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.55 - 1.83 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.40 - 2.48 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.90 - 4.98 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.95 (d, 1H)。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５．４３。
【０９３３】
中間体１６９−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０９３４】
【化２２１】
2010536839.tif 000235
【０９３５】
ベンゾフェノンイミン（０．３０７ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１７０）（４００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（１６．４３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１３７ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４５．６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）に窒素下において室温で加えた。得られた混合物を、還流しながら８時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、蒸発させて、粗製（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（５２３ｍｇ，１００％）を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０９３６】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９．４５。
中間体１７０−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０９３７】
【化２２２】
2010536839.tif 000236
【０９３８】
２Ｍ  ａｑ．塩化水素（５ｍＬ，０．００μｍｏｌ）を、メタノール中の（１ｓ，４ｓ）−４−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（中間体１７１）（６．５３５ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２０℃で加えた。これを、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１０に調整した。反応混合物を蒸発させ、得られた水溶液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（７８６ｍｇ，１１．５１％）を黄色油状物として与えた。
【０９３９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.64 - 1.87 (m, 8H), 2.46 (s, 3H), 2.49 - 2.53 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 5.08 - 5.15 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.82 (d, 1H)。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３０．２７。
【０９４０】
中間体１７１−  （１ｓ，４ｓ）−４−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０９４１】
【化２２３】
2010536839.tif 000237
【０９４２】
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（３．００ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却されたＤＭＡ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．６６８ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた懸濁液を、室温で３０分間撹拌した。５−ブロモ−２−クロロ−６−メチルピリジン（４．２９ｇ，２０．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、そして２Ｍ  ＨＣｌで酸性にした。沈殿を、濾過によって集め、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−４−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（６．５３ｇ，１００％）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０９４３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.62 - 1.89 (m, 8H), 2.33 - 2.41 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 5.07 - 5.15 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 12.06 (s, 1H)。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６．２７。
【０９４４】
中間体１７２−  ３−（５−（５−（４−イソプロピルフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸フェネチル（cis／trans 混合物）
【０９４５】
【化２２４】
2010536839.tif 000238
【０９４６】
４−イソプロピルフェニルイソチオシアネート（０．４７５ｍＬ，２．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸フェネチル（cis／trans 混合物；中間体１７３）（１ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５７７ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）を加え、その反応を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、水で研和した。反応混合物を、濾過し、真空中で乾燥させて、粗生成物を与え、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０９４７】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２。
中間体１７３−  ３−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸フェネチル（cis／trans 混合物）
【０９４８】
【化２２５】
2010536839.tif 000239
【０９４９】
ヒドラジン水和物（０．４４０ｍＬ，９．０４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の３−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸フェネチル（cis／trans 混合物；中間体１７４）（３．００ｇ，７．５３ｍｍｏｌ）に窒素下において室温で加えた。得られた溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物を与え、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０９５０】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９。
中間体１７４−  ３−（５−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸フェネチル（cis／trans 混合物）
【０９５１】
【化２２６】
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【０９５２】
メチルオキサリルクロリド（０．７６３ｍＬ，８．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸フェネチル（cis／trans 混合物；中間体１７５）（２．３５５ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７３２ｍＬ，９．０５ｍｍｏｌ）に窒素下において室温で加えた。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に再溶解させ、そして飽和ブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。
【０９５３】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９。
中間体１７５−  ３−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸フェネチル（cis／trans 混合物）
【０９５４】
【化２２７】
2010536839.tif 000241
【０９５５】
エタノール（８０ｍＬ）中の３−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸フェネチル（cis／trans 混合物；中間体１７６）（３．７７ｇ，１１．０１ｍｍｏｌ）および炭素上パラジウム（０．３５２ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下において室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、３−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸フェネチル（２．３８０ｇ，６９．２％）をベージュ色固体として与えた。
【０９５６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  2.31 - 2.42 (2H, m), 2.66 - 2.80 (2.6H, m), 2.92 - 2.98 (2H, m), 3.09 - 3.16 (0.4H, m), 3.37 (2H, s), 4.28 - 4.35 (2H, m), 4.97 - 5.05 (0.6H, m),5.19 - 5.26 (0.4H, m) 6.52 - 6.57 (1H, m), 7.00 - 7.03 (1H, m), 7.20 - 7.33 (5H, m), 7.60 - 7.64 (1H, m)。
【０９５７】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１３。
中間体１７６−  ３−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸フェネチル（cis／trans 混合物）
【０９５８】
【化２２８】
2010536839.tif 000242
【０９５９】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．６４ｍＬ，１３．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の５−ニトロピリジン−２−オール（１．５ｇ，１０．７１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．２１ｇ，１６．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で加えた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸フェネチル（cis／trans 混合物；中間体１７７）（２．９５ｇ，１３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、窒素下において室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、真空中で濃縮して、粗生成物を与えた。。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、３−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸フェネチル（２．９８ｇ，８１％）をベージュ色固体として与えた。
【０９６０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2.36 - 2.49 (2H, m), 2.70 - 2.88 (2.6H, m), 2.93 - 3.00 (2H, m), 3.10 - 3.20 (0.4H, m), 4.30 - 4.39 (2H, m), 5.21 (0.6H d, J= 14.4 Hz), 5.42 - 5.51 (0.4H, m) 6.77 - 6.81 (1H, m), 7.20 - 7.34 (5H, m), 8.32 - 8.36 (1H, m), 9.04 (1H t, J= 2.8 Hz)。
【０９６１】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３。
中間体１７７−  ３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸フェネチル（cis／trans 混合物）
【０９６２】
【化２２９】
2010536839.tif 000243
【０９６３】
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボン酸フェネチル（cis／trans 混合物；中間体１７８）（７．９２ｇ，２３．２６ｍｍｏｌ）および１０％活性炭上パラジウム（１．００ｇ）を、水素雰囲気下において大気圧および５０℃で４８時間撹拌した。触媒を、セライトパッドを介する濾過およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で十分に洗浄することによって除去した。蒸発は、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸フェネチル（５．４０ｇ）を無色透明ガムとして生じた。
【０９６４】
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 2.00 - 2.15 (2H, m), 2.41 - 2.54 (4H, m), 2.85 - 2.96 (3H, m), 4.01 - 4.47 (3H, m), 7.13 - 7.25 (5H, m)。
中間体１７８−  ３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボン酸フェネチル（cis／trans 混合物）
【０９６５】
【化２３０】
2010536839.tif 000244
【０９６６】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボニルクロリド（cis／trans 混合物）（１０．８９ｇ，４８．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−フェニルエタノール（５．７９ｍＬ，４８．４８ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．８５ｍＬ，９６．９６ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下において０℃で５分間にわたって滴加し、周囲温度に暖めた後、１８時間撹拌した。反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈後、１Ｍ  ＨＣｌ  ａｑ．（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％ＤＣＭの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボン酸フェネチル（１１．９０ｇ，８３％）を無色透明油状物として与えた。
【０９６７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.10 - 2.23 (2H, m), 2.34 - 2.42 (2H, m), 2.47 - 2.56 (0.5H, m)(cis), 2.84 - 2.88 (2H, m), 2.91 - 2.96 (0.5H, m)(trans), 3.82 - 3.90 (0.5H, m)(cis), 4.12 - 4.25 (2.5H, m)(trans), 4.32 - 4.34 (2H, m), 7.12 - 7.29 (10H, m)。
【０９６８】
中間体１７９−  ３−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸フェネチル（cis／trans 混合物）
【０９６９】
【化２３１】
2010536839.tif 000245
【０９７０】
中間体１７２と同様に製造し、そして更に精製することなく用いた。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３６。
中間体１８０−  ４−（５−（（５−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０９７１】
【化２３２】
2010536839.tif 000246
【０９７２】
２，４−ジクロロフェニルイソチオシアネート（０．１５８ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０．４３ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−エチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（中間体９）（０．３８ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、４０℃で２５分間撹拌した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２２０ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を、上の溶液に加えた。得られた溶液を、８０℃で２５分間撹拌した。その反応は不完全であったので、追加のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５ｇ）を加えた。その混合物を、８０℃で更に１時間撹拌した。反応を室温に冷却し、水（６ｍＬ）を反応混合物に加え、沈殿を形成させた。その沈殿を、濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（５−（（５−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（０．６８２ｇ，１２２％）を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０９７３】
ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ−Ｈ）−。
中間体１８１−  （１ｓ，４ｓ）−エチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート
【０９７４】
【化２３３】
2010536839.tif 000247
【０９７５】
３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（０．０９９ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．４９ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−エチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（中間体９）（０．２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、４０℃で２５分間撹拌した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１６ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を、上の溶液に加えた。得られた溶液を、８０℃で９０分間撹拌した。次に、反応を室温に冷却し、水（６ｍＬ）を反応混合物に加えることで、沈殿を形成させた。その沈殿を、濾過によって集め、水（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−エチル４−（５−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（０．２５０ｇ，９１％）を黄色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０９７６】
ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１８２−  ４−（５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（cis／trans 混合物）
【０９７７】
【化２３４】
2010536839.tif 000248
【０９７８】
３−クロロ−４−フルオロフェニルイソチオシアネート（０．２３２ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２．３５ｍＬ）中の４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体９）（０．４５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、４０℃で２５分間撹拌した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２６０ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を、上の溶液に加えた。得られた溶液を、８０℃で２５分間撹拌した。反応は不完全であったので、追加のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５ｇ）を加えた。その混合物を、８０℃で更に１時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却した。水（６ｍＬ）を加え、沈殿を形成させた。その沈殿を、濾過によって集め、真空下で乾燥させ、そして更に精製することなく用いた。
【０９７９】
ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１８３−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−フルオロ−５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０９８０】
【化２３５】
2010536839.tif 000249
【０９８１】
２，４，５−トリフルオロフェニルイソチオシアネート（０．１９７ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９．４５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−フルオロ−５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２７）（０．３３５ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、４０℃で３０分間撹拌した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２１７ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を、上の溶液に加えた。得られた溶液を、８０℃で３０分間撹拌した。次に、反応を室温に冷却し、水（５ｍＬ）を、その溶液に加えた。得られた沈殿を、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−フルオロ−５−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（０．４７０ｇ，９８％）を褐色固体として生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０９８２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 - 1.86 (8H, m), 3.61 (3H, s), 5.01 (1H, s), 6.80 (1H, d), 7.65 - 7.72 (1H, m), 7.87 - 7.94 (1H, m), 8.11 - 8.18 (1H, m), 10.78 (1H, s), 11.05 (1H, s)。
【０９８３】
ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ−Ｈ）−
中間体１８４−  （１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（４−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０９８４】
【化２３６】
2010536839.tif 000250
【０９８５】
水素化ナトリウム（０．０８６ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９．０ｍＬ）中の３−クロロ−２−メトキシアニリン（０．１６９ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）に空気下において室温で少量ずつ加えた。得られた懸濁液を、室温で３５分間撹拌した。ジ−２−ピリジルチオノカーボネート（０．２４９ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を、上の懸濁液に加え、得られた溶液を、室温で１５分間撹拌した。次に、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２）（０．３ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を、上の溶液に加えた。得られた溶液を、６５℃で３５分間撹拌した。次に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２０５ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を、上の溶液に少量ずつ加えた。得られた溶液を、８５℃で３５分間撹拌した。次に、反応を室温に冷却し、そして水（９．０ｍＬ）を、反応混合物に加え、これで、生成物を溶液から沈殿させた。次に、生成物を、濾過によって集め、水およびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（５−（５−（３−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（０．２２３ｇ，４９．８％）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０９８６】
ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【国際調査報告】
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