(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)(式中、Ｒ５は式(II)または(III)の基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ａ、ｂ、Ｚ、ＹおよびＸは明細書で定義の通りである。)、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、医薬組成物の製造方法、治療におけるそれらの使用およびそれらの製造において使用する中間体に関する。2010513434.tif 000134
2010513434.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2010513434.tif 000125
〔式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はフェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環、その各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１７、ＮＲ１８Ｓ(Ｏ)２Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２６、ＯＲ２７およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜８員脂肪族ヘテロ環式環を形成し、これは、所望により、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、そしてヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５は式(II)または(III)；
【化２】
2010513434.tif 000126
の基であり、
ここで、
Ｙは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そして基(II)における環の置換は３または４位であり；
ａは１または２であり；
ｂは１または２であり；
Ｚは−ＣＨ２−であり；
Ｒ６は式(IV)
【化３】
2010513434.tif 000127
の基であり、
ここで、
ｗは０または１であり；
Ｒ７は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−４アルキレンであり；
ｗが０であるとき、ｙは０であり；ｗが１であるとき、ｙは０または１であり；
ＱはＯ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)０−２、ＮＲ９、−ＣＯＮＲ９−、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＨＣ＝ＣＨ−またはエチニレンであり；
Ｒ８は環状基Ｃｙｃ１またはＣ１−４アルキル基であり、そのＣ１−４アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、環状基Ｃｙｃ２およびＯＣｙｃ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そしてＱがＯ、ＮＲ９、−ＣＯＮＲ９−、−ＳＯ２ＮＲ９−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＨＣ＝ＣＨ−またはエチニレンであるとき、Ｒ８はさらに水素であってもよく；
Ｃｙｃ１およびＣｙｃ２は、各々独立して、アリール、ヘテロアリール、３〜８員脂肪族炭素環式環または４〜８員脂肪族ヘテロ環式環、その各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１７、ＮＲ１８Ｓ(Ｏ)２Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２６、ＯＲ２７、フェニル、ヘテロアリールおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニル、ヘテロアリールまたはＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１９は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ１５とＲ１６またはＲ２５とＲ２６のいずれかが、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
そしてＸは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｒ２がフェニルまたはチエニルであり、そのフェニルまたはチエニルが、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が、それらが両方とも直接結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニル環を形成し、その各々が、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−４アルキルが、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が式(IIａ)
【化４】
2010513434.tif 000128
の基である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６がＣ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルが、所望により、フェニル、ナフチル(napththyl)、ヘテロアリールおよび３〜６員シクロ(cycol)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、その各々が、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、フェニル、５−６員ヘテロアリール環およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニル、５−６員ヘテロアリール環およびＣ１−６アルキルが、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６がＣ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルがフェニルおよび５−６員ヘテロアリール環から選択される置換基で置換されており、そのフェニルまたは５−６員ヘテロアリール環が、所望により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が−Ｃ１−４アルキレン−Ｑ−Ｒ８であり；
ここで、ＱがＯまたは−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ８が水素、Ｃｙｃ１またはＣ１−４アルキル基であり、そのＣ１−４アルキル基が、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびフェノキシが、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシおよびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｃｙｃ１がフェニル、５〜６員ヘテロアリール環または４〜８員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々が所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびＣ１−４アルキルが、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が−ＣＨ２−Ｑ−Ｃｙｃ１であり；
ここで、Ｑが−ＣＯＮＨ−であり；そしてＣｙｃ１が５〜６員ヘテロアリールであり、これが、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはＣ１−４アルキルが、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−[(２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)−２−オキソエチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−フルオロフェニル)−２−オキソエチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−メトキシフェニル)−２−オキソエチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−オキソ−２−フェニルエチル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−([１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピリダジン−３−イルアミノ)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピラジン−２−イルアミノ)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(４−メチルフェニル)−２−オキソエチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−アニリノ−２−オキソエチル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(５−クロロ−２−チエニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(２−ナフチル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−ブロモフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−(３−ピリジン−３−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(４−フェニルブチル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−フェノキシエチル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(ベンジルオキシ)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(４−メチルフェノキシ)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(５−メチル−２−チエニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−メチルフェノキシ)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−フェニルエチル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[２−(４−クロロフェニル)−２−(３,３−ジメチルアゼチジン−１−イル)プロパノイル]オキシ}−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３−フェニルプロピル)−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピラジン−２−イルアミノ)エチル]−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[(３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)メチル]−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−シクロヘキシルエチル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−フェニルエチル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３−フェニルプロピル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(４−フェニルブチル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−フルオロフェニル)−２−オキソエチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−アニリノ−２−オキソエチル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(６−クロロピリダジン−３−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(５−メチルピラジン−２−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(１,２−ベンズイソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(６−クロロピラジン−２−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−[(２−モルホリン−４−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−(３−ピリジン−４−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[(３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)メチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−(３−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}プロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−{２−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−２−オキソエチル}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−アニリノ−２−オキソエチル)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−{２−[(５−メチルピラジン−２−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−(２−フェニルエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−(３−ピリジン−３−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピリダジン−３−イルアミノ)エチル]−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−フェニルエチル)−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３−フェニルプロピル)−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
〔ここで、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕。
【請求項１０】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(Ｘ)
【化５】
2010513434.tif 000129
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物、またはそのＣ１−６アルキルエステル、酸無水物または酸ハライドと、式(XI)または式(XII)
【化６】
2010513434.tif 000130
〔式中、Ｙ、Ｚ、ａおよびｂは式(Ｉ)において定義の通りであり、(XI)のヒドロキシル基は３または４位である。〕
の化合物を反応させて、式(Ｖａ)または(Ｖｂ)
【化７】
2010513434.tif 000131
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を得て、続いて、(Ｖａ)または(Ｖｂ)と、化合物Ｒ６−ＬＧ  (XIII)(式中、ＬＧは脱離基であり、そしてＲ６は式(Ｉ)において定義の通りである)式(Ｉ)と反応させ：そして所望により
・  本化合物を式(Ｉ)の別の化合物に変換し、
・  一価または多価酸のアニオンと薬学的に許容される塩を形成させる
ことを含む、方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、請求項１１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
治療に使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１４】
慢性閉塞性肺疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１５】
ヒトのような温血動物における慢性閉塞性肺疾患の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
上記の通りの式(Ｉ)の化合物である第一活性成分、および：−
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤
・  β２アドレナリン受容体アゴニスト
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター
・  キナーゼ機能の阻害剤
・  プロテアーゼ阻害剤
・  ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される、少なくとも１個のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品。
【請求項１７】
式(Ｖ)
【化８】
2010513434.tif 000132
〔式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はフェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環であり、その各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１７、ＮＲ１８Ｓ(Ｏ)２Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２６、ＯＲ２７およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜８員脂肪族ヘテロ環式環を形成し、これは、所望により、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、そしてヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５は式(VI)または(VII)；
【化９】
2010513434.tif 000133
の基であり、
ここで、
Ｙは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そして基(VI)における環の置換は３または４位であり；
ａは１または２であり；
ｂは１または２であり；
Ｚは−ＣＨ２−であり；
Ｒ１０およびＲ１９は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ１５とＲ１６またはＲ２５とＲ２６のいずれかが、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多環式アミノアルコール類のＮ架橋ヘテロ環置換アルキルエステル類、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、医薬組成物の製造方法、治療におけるそれらの使用およびそれらの製造において使用する中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
副交感神経は、ヒト気道における気管支収縮を弛緩(reflex)させ、アセチルコリンをムスカリン受容体上に放出することにより気道緊張を仲介する主経路である。気道緊張は、喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)のような呼吸器障害の患者で増加し、この理由により、ムスカリン受容体アンタゴニストは気道疾患での使用のために開発されている。診療においてはしばしば抗コリン作動剤と呼ばれるムスカリン受容体アンタゴニストは、ＣＯＰＤを有する個体の第一選択薬として広く受容れられており、その使用は文献に広範にレビューされている(例えばLee et al, Current Opinion in Pharmacology 2001,1, 223-229)。
【０００３】
呼吸器障害の処置に使用されるとき、ムスカリン受容体アンタゴニストは、典型的に吸入により投与される。しかしながら、吸入により投与したとき、ムスカリン受容体アンタゴニストの相当な割合がしばしば全身循環系に吸収され、口渇のような報告されている副作用をもたらす。さらに、ムスカリンアンタゴニストの大多数は相対的に短い作用時間を有し、１日に数回投与することが必要である。このような１日多数回投与レジメは、患者にとって不便なだけでなく、頻繁に繰り返される投与スケジュールと関連して患者のノンコンプライアンスのために、不適切な処置の顕著な危険性も形成する。
【０００４】
従って、ムスカリン受容体を遮断できる新規化合物の必要性が残されている。特に、吸入により投与したときに、高い効力および低い全身副作用を有する新規ムスカリンアンタゴニストの必要性が存在する。さらに、吸入により投与したとき、長い作用時間を示し、１日１回または２回投与が受け入れられる新規ムスカリンアンタゴニストの必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明によって、式(Ｉ)：
【化１】
2010513434.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はフェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環であり、その各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１７、ＮＲ１８Ｓ(Ｏ)２Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２６、ＯＲ２７およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、このＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜８員脂肪族ヘテロ環式環を形成し、これは、所望により、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、そしてヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５は、式(II)または(III)；
【化２】
2010513434.tif 000004
の基であり、
ここで、
Ｙは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そして基(II)における環の置換は３または４位であり；
ａは１または２であり；
ｂは１または２であり；
Ｚは−ＣＨ２−であり；
【０００６】
Ｒ６は式(IV)
【化３】
2010513434.tif 000005
の基であり、
ここで、
ｗは０または１であり；
Ｒ７は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−４アルキレンであり；
ｗが０であるとき、ｙは０であり；ｗが１であるとき、ｙは０または１であり；
ＱはＯ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)０−２、ＮＲ９、−ＣＯＮＲ９−、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＨＣ＝ＣＨ−またはエチニレンであり；
Ｒ８は環状基Ｃｙｃ１またはＣ１−４アルキル基であり、そのＣ１−４アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、環状基Ｃｙｃ２およびＯＣｙｃ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そしてＱがＯ、ＮＲ９、−ＣＯＮＲ９−、−ＳＯ２ＮＲ９−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＨＣ＝ＣＨ−またはエチニレンであるとき、Ｒ８はさらに水素であってもよく；
Ｃｙｃ１およびＣｙｃ２は、各々独立して、アリール、ヘテロアリール、３〜８員脂肪族炭素環式環または４〜８員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１７、ＮＲ１８Ｓ(Ｏ)２Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２６、ＯＲ２７、フェニル、ヘテロアリールおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニル、ヘテロアリールまたはＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１９は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ１５とＲ１６またはＲ２５とＲ２６のいずれかが、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そしてＸは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物が提供される。
【０００７】
式(Ｉ)の化合物は、４級窒素原子上の正荷電と関連してアニオンＸを含む。本アニオンＸは、一価または多価(例えば二価)酸の任意の薬学的に許容されるアニオンであり得る。本発明の一態様において、Ｘは鉱酸のアニオン、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレートまたはホスフェート；または適当な有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレアート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートまたはナパジシレート(ナフタレン−１,５−ジスルホネート)(例えばヘミナパジシレート)であり得る。
【０００８】
ある種の本発明の化合物は、溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形で存在し得ることは理解されよう。本発明は、全てのこのような溶媒和された形を含むことは理解すべきである。ある種の式(Ｉ)の化合物は立体異性形態で存在できる。本発明が、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含することは理解されよう。互変異性体およびそれらの混合物もまた本発明の一局面を形成する。
【０００９】
本明細書の文脈において用語‘ヘテロアリール’は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香環系を意味し、単環式および二環式ヘテロ芳香環を含む。二環式ヘテロアリール環の例は、両方の環が芳香族性であるか、あるいは、一方の環が芳香族性であり、他方の環が非芳香族性である縮合二環式環系を含む。一方の環が芳香族性であり、他方の環が非芳香族性である６,６−または６,５−縮合二環式環系において、該非芳香環は、該環にケトン、アミドまたはウレア官能基が形成されるようにオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよい。特記しない限り、ヘテロアリール基は炭素または窒素を介して結合する。本発明に従う５〜６員ヘテロアリール環の例は、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルを含む。６,６−または６,５−縮合二環式ヘテロアリール環の例は、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、トリアゾロピリジニルおよび２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,２−ベンゾオキサゾリルを含む。
【００１０】
用語‘脂肪族ヘテロ環式環’は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、非芳香族性単環式および二環式環を意味する。脂肪族ヘテロ環式環は飽和でも不飽和でもよい。本発明に従う４〜８員飽和脂肪族ヘテロ環式環の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペラジニル、アゼパニル、チオモルホリニルおよびアゼチジニルを含む。
【００１１】
アリールは、芳香族性炭素環式環、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。用語‘脂肪族炭素環式環’は、単環式および二環式両方の非芳香族性炭素環式環を意味する。３〜８員脂肪族炭素環式環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。用語シクロアルキルは、飽和単環式炭素環式環を意味する。シクロアルキル基は、単環式、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。ハロゲンは例えばフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００１２】
特記しない限り、本明細書の文脈において、アルキル基および部分は直鎖でも分枝鎖でもよく、そして例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルを含む。用語アルキレンは、二価アルキル基、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−を意味する。本明細書の文脈において、アルキレン基はシクロアルキル環を含んでよく、例えばＣ４アルキレンの例は、
【化４】
2010513434.tif 000006
である。
【００１３】
本明細書の文脈において、ある基が所望により１個以上の置換基で置換されていてよいと記載されているとき、その基は置換されていなくても置換されていてもよい；置換されているとき、その基は一般に１個、２個または３個の置換基で置換される。一般に、ヒドロキシル部分は、窒素原子に隣接した炭素原子には結合しない。
【００１４】
本発明の一態様において、Ｒ１はＣ１−４アルキル、例えばメチルまたはエチルである。本発明の一態様において、Ｒ１はメチルである。
【００１５】
本発明の一態様において、Ｒ２はフェニルまたはチエニルであり、そのフェニルまたはチエニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＯＣＦ３およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様のさらなる局面において、Ｒ２はフェニルまたはチエニルであり、そのフェニルまたはチエニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様のさらなる局面において、Ｒ２は非置換フェニルまたは非置換チエニルである。
【００１６】
本発明の一態様において、Ｒ２はフェニルであり、そのフェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＯＣＦ３およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様のさらなる局面において、Ｒ２はフェニルであり、そのフェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様のさらなる局面において、Ｒ２は非置換フェニルである。
【００１７】
本発明の一態様において、Ｒ２はチエニルであり、そのチエニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＯＣＦ３およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様のさらなる局面において、Ｒ２はチエニルであり、そのチエニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様のさらなる局面において、Ｒ２は非置換チエニルである。
【００１８】
Ｒ３およびＲ４は、それらが両方とも結合している窒素原子と一体となって４〜８員脂肪族ヘテロ環式環を形成し、これは、所望により、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、そしてヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。Ｒ３およびＲ４がそれらが両方とも結合している窒素原子と一体となって形成し得るヘテロ環式環の例は、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルを含む。
【００１９】
本発明の一態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが両方とも結合している窒素原子と一体となって４〜８員飽和ヘテロ環式環を形成し、これは、所望により、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、そして飽和ヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。Ｒ３およびＲ４がそれらが両方とも結合している窒素原子と一体となって形成し得る飽和ヘテロ環式環の例は、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルを含む。
【００２０】
本発明の一態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが両方とも結合している窒素原子と一体となって飽和４〜８員脂肪族ヘテロ環式環を形成し、これは、所望により、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、そしてヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２１】
本発明の一態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが両方とも直接結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニル環を形成し、その各々は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２２】
本発明の一態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが両方とも直接結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニル環を形成し、その各々は所望により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよい。
【００２３】
本発明の一態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが両方とも直接結合している窒素原子と一体となって、非置換ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル環を形成する。
【００２４】
本発明の一態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが両方とも直接結合している窒素原子と一体となって、非置換アゼパニル環を形成する。
【００２５】
本発明の一態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが両方とも直接結合している窒素原子と一体となって、３,３−ジメチル−アゼチジニル環を形成する。
【００２６】
本発明の一態様において、Ｒ５は式(II)の基である。Ｒ５が式(II)の基であるとき、それは式(Ｉ)の残りに、３または４位の置換により結合する。本明細書の文脈において基(II)の３または４位は、下記の(II)の表示に記載する位置に位置する；下記に示す３および４位の位置は、Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるときに適用する。
【化５】
2010513434.tif 000007
【００２７】
本発明の一態様において、Ｒ５は式(II)の基であり、Ｙは−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そして基(II)上の置換は３位である。
【００２８】
本発明の一態様において、Ｒ５は式(IIａ)
【化６】
2010513434.tif 000008
の基である。
【００２９】
本発明の一態様において、Ｒ５は式(III)の基である。
本発明の一態様において、Ｒ５は式(III)の基であり、ａは１であり、そしてｂは１である。
【００３０】
式(Ｉ)の化合物において、Ｒ６は式(IV)
【化７】
2010513434.tif 000009
の基である。
【００３１】
本発明の一態様において、ｗは０であり、そしてｙは０である。
本発明の一態様において、ｗは１であり、そしてＲ７は、所望によりヒドロキシルで置換されていてよいＣ１−４アルキレンである。
【００３２】
本発明の一態様において、ｗは１であり、Ｒ７はＣ１−４アルキレン(所望によりヒドロキシルで置換されていてよい)であり、そしてｙは０である。
【００３３】
本発明の一態様において、ｗは１であり、Ｒ７はＣ１−４アルキレンであり、ｙは１であり、そしてＱはＯ、Ｃ(Ｏ)、ＳＯ２またはＣＯＮＲ９であり、ここでＲ９は水素またはメチルである。
【００３４】
本発明の一態様において、ｗは１であり、Ｒ７はＣ１−４アルキレンであり、ｙは１であり、そしてＱはＯまたはＣＯＮＨである。
【００３５】
本発明の一態様において、Ｒ８は環状基Ｃｙｃ１または所望により環状基Ｃｙｃ２で置換されていてよいＣ１−４アルキル基である。
【００３６】
本発明の一態様において、Ｃｙｃ１およびＣｙｃ２はフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、そのフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＯＣＦ３、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様に従う５〜６員ヘテロアリール基の例は、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリジニル、チエニルおよびフラニルを含む。
【００３７】
本発明の一態様において、Ｃｙｃ１はフェニル、ナフチル、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員シクロアルキル環であり、そのフェニル、ナフチル、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員シクロアルキル環は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＯＣＦ３、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたはＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲン、シアノおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様に従う５〜６員ヘテロアリール基の例はイソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリジニルおよびチエニルを含む。
【００３８】
本発明の一態様において、Ｃｙｃ２はフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、そのフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＯＣＦ３、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様に従う５〜６員ヘテロアリール基の例は、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリジニル、チエニルおよびフラニルを含む。
【００３９】
本発明の一態様において、Ｒ６はＣ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルは、所望により、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールおよび３〜６員シクロ(cycol)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、その各々は所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、フェニル、５−６員ヘテロアリール環およびＣ１−６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニル、５−６員ヘテロアリール環およびＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様に従うヘテロアリール基の例は、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、ピリジニル、ピラジニルおよびピリダジニルを含む。
【００４０】
本発明の一態様において、Ｒ６はＣ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルはフェニルおよび５−６員ヘテロアリール環から選択される置換基で置換されており、そのフェニルまたは５−６員ヘテロアリール環は、所望により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様に従う５−６員ヘテロアリール基の例は、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、ピリジニル、ピラジニルおよびピリダジニルを含む。
【００４１】
本発明の一態様において、Ｒ６はＣ２アルキル(−ＣＨ２ＣＨ２−)であり、これは、フェニルおよび５−６員ヘテロアリール環から選択される置換基で置換されており、そのフェニルまたは５−６員ヘテロアリール環は、所望により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様に従う５−６員ヘテロアリール基の例は、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、ピリジニル、ピラジニルおよびピリダジニルを含む。
【００４２】
本発明の一態様において、Ｒ６はＣ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、フラニルおよびフェノキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニル、フラニルまたはフェノキシ基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＯＣＦ３およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００４３】
本発明の一態様において、Ｒ６はＣ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルは、所望によりフェニル、フラニルまたはフェノキシで置換されていてよく、そのフェニル、フラニルまたはフェノキシ基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００４４】
本発明の一態様において、Ｒ６は
−Ｃ１−４アルキレン−Ｑ−Ｒ８であり；
ここで、ＱはＯまたは−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ８は水素、Ｃｙｃ１またはＣ１−４アルキル基であり、そのＣ１−４アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびフェノキシは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシおよびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｃｙｃ１はフェニル、５〜６員ヘテロアリール環または４〜８員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々は所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様に従う５〜６員ヘテロアリール基の例は、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリジニル、チエニルおよびフラニルを含む。
【００４５】
本発明の一態様において、Ｒ６は−Ｃ１−４アルキレン−Ｑ−Ｃｙｃ１であり；
ここで、Ｑは−ＣＯＮＨ−であり；そしてＣｙｃ１は、５〜６員ヘテロアリールであり、これは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、このフェニルまたはＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様に従う５〜６員ヘテロアリールの例は、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラジニルおよびピリダジニルを含む。
【００４６】
本発明の一態様において、Ｒ６は−ＣＨ２−Ｑ−Ｃｙｃ１であり；
ここで、Ｑは−ＣＯＮＨ−であり；そしてＣｙｃ１は５〜６員ヘテロアリールであり、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、このフェニルまたはＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様に従う５〜６員ヘテロアリールの例は、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラジニルおよびピリダジニルを含む。
【００４７】
本発明の一態様において、Ｒ６は−ＣＨ２−Ｑ−Ｃｙｃ１であり；
ここで、Ｑは−ＣＯＮＨ−であり；そしてＣｙｃ１は、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである。この態様に従う５〜６員ヘテロアリールの例は、イソオキサゾリル、ピラジニルおよびピリダジニルを含む。
【００４８】
本発明の一態様において、Ｒ６は−Ｃ１−４アルキレン−Ｑ−Ｃｙｃ１であり；
ここで、Ｑは−ＣＯＮＨ−であり；Ｃｙｃ１は、所望によりハロゲンおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい５員ヘテロアリールである。この態様に従う５員ヘテロアリールの例は、イソオキサゾリルまたはチアゾリルを含む。
【００４９】
本発明の一態様において、Ｒ９は水素またはメチルである。本発明の一態様において、Ｒ９は水素である。
【００５０】
本発明の一態様において、Ｒ１０およびＲ１９は、各々独立して、Ｃ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。本発明の一態様において、Ｒ１０およびＲ１９は、各々独立してＣ１−４アルキルである。
【００５１】
本発明の一態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。本発明の一態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。
【００５２】
本発明のさらなる局面は、式(VIIIａ)
【化８】
2010513434.tif 000010
〔式中、Ａは−ＣＨ２−、酸素原子または硫黄原子であり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はフェニルまたはチエニルであり、そのフェニルまたはチエニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；Ｒ６はＣ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルは、所望により、フェニル、ナフチル(napththyl)、ヘテロアリールおよび３〜６員シクロ(cycol)アルキル環から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、その各々は所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、フェニル、５−６員ヘテロアリール環およびＣ１−６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニル、５−６員ヘテロアリール環およびＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そしてＸは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物を提供する
【００５３】
さらなる局面は、Ａが−ＣＨ２−であり；Ｒ２が非置換フェニルまたは非置換チエニルであり；そしてＲ６がＣ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルがフェニルおよび５−６員ヘテロアリール環から選択される置換基で置換されており、そのフェニルまたは５−６員ヘテロアリール環が、所望により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい式(VIIIａ)の化合物を提供する。
【００５４】
さらなる局面は、Ａが酸素原子であり；Ｒ２が非置換フェニルまたは非置換チエニルであり；そしてＲ６がＣ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルがフェニルおよび５−６員ヘテロアリール環から選択される置換基で置換されており、そのフェニルまたは５−６員ヘテロアリール環が、所望により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい式(VIIIａ)の化合物を提供する。
【００５５】
さらなる局面は、Ａが硫黄原子であり；Ｒ２が非置換フェニルまたは非置換チエニルであり；そしてＲ６がＣ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルがフェニルおよび５−６員ヘテロアリール環から選択される置換基で置換されており、そのフェニルまたは５−６員ヘテロ環式環は、所望により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい式(VIIIａ)の化合物を提供する。
【００５６】
本発明のさらなる局面は、式(VIIIｂ)
【化９】
2010513434.tif 000011
〔式中、Ａは−ＣＨ２−、酸素原子または硫黄原子であり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はフェニルまたはチエニルであり、そのフェニルまたはチエニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６は−Ｃ１−４アルキレン−Ｑ−Ｒ８であり；
ここで、ＱはＯまたは−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ８は水素、Ｃｙｃ１またはＣ１−４アルキル基であり、そのＣ１−４アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびフェノキシは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシおよびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そしてＣｙｃ１はフェニル、または５〜６員ヘテロアリール環であり、その各々は所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そしてＸは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物を提供する。
【００５７】
さらなる局面は、Ａが−ＣＨ２−であり；Ｒ２が非置換フェニルまたは非置換チエニルであり；Ｒ６が−ＣＨ２−Ｑ−Ｃｙｃ１であり；
ここで、Ｑが−ＣＯＮＨ−であり；そしてＣｙｃ１が５〜６員ヘテロアリールであり、それは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい式(VIIIｂ)の化合物を提供する。
【００５８】
さらなる局面は、Ａが酸素原子であり；Ｒ２が非置換フェニルまたは非置換チエニルであり；Ｒ６が−ＣＨ２−Ｑ−Ｃｙｃ１であり；ここで、Ｑが−ＣＯＮＨ−であり；そしてＣｙｃ１が５〜６員ヘテロアリールであり、それは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい式(VIIIｂ)の化合物を提供する。
【００５９】
さらなる局面は、Ａが硫黄原子であり；Ｒ２が非置換フェニルまたは非置換チエニルであり；Ｒ６が−ＣＨ２−Ｑ−Ｃｙｃ１であり；ここで、Ｑが−ＣＯＮＨ−であり；そしてＣｙｃ１が５〜６員ヘテロアリール所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい式(VIIIｂ)の化合物を提供する。
【００６０】
本発明のさらなる局面は、式(IXａ)
【化１０】
2010513434.tif 000012
〔式中、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はフェニルまたはチエニルであり、そのフェニルまたはチエニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；Ｒ６はＣ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルは、所望により、フェニル、ナフチル(napththyl)、ヘテロアリールおよび３〜６員シクロ(cycol)アルキル環から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、その各々は所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、フェニル、５−６員ヘテロアリール環およびＣ１−６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニル、５−６員ヘテロアリール環およびＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そしてＸは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物を提供する。
【００６１】
さらなる局面は、Ｒ２が非置換フェニルまたは非置換チエニルであり；そしてＲ６がＣ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルがフェニルおよび５−６員ヘテロアリール環から選択される置換基で置換されており、そのフェニルまたは５−６員ヘテロアリール環が、所望によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＣ１−６アルキルで置換されていてよい式(IXａ)の化合物を提供する。
【００６２】
本発明のさらなる局面は、式(IXｂ)
【化１１】
2010513434.tif 000013
〔式中、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はフェニルまたはチエニルであり、そのフェニルまたはチエニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６は−Ｃ１−４アルキレン−Ｑ−Ｒ８であり；
ここで、ＱはＯまたは−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ８は水素、Ｃｙｃ１またはＣ１−４アルキル基であり、そのＣ１−４アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびフェノキシは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシおよびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そしてＣｙｃ１はフェニル、または５〜６員ヘテロアリール環であり、その各々は所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そしてＸは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物を提供する。
【００６３】
さらなる局面は、Ｒ２が非置換フェニルまたは非置換チエニルであり；Ｒ６が−ＣＨ２−Ｑ−Ｃｙｃ１であり；
ここで、Ｑが−ＣＯＮＨ−であり；そしてＣｙｃ１が５〜６員ヘテロアリールであり、これは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい式(IXｂ)の化合物を提供する。
【００６４】
本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含する。
【００６５】
本発明の化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＮＲ３Ｒ４の各々が直接結合している炭素原子(２’位)に位置するキラル中心を含む。本発明の一態様において、２’位の立体化学配置は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則により命名して、(Ｓ)である。この態様の本(Ｓ)立体異性体は、(Ｒ)立体異性体との混合物として存在してよい。例えば、本(Ｓ)立体異性体は、(Ｒ)立体異性体とのラセミ(１：１)混合物で存在してよい。しかしながら、この態様のさらなる局面は、２’位の立体化学配置が(Ｓ)である、そしてその化合物が２’位で光学的に純粋である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６６】
他の態様において、本発明は、２’位の立体化学配置が(Ｒ)であり、そしてその化合物が２’位で光学的に純粋である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６７】
Ｒ５が式(IIａ)の基である本発明の化合物は、キヌクリジニル環上の３位(３位)にさらにキラル中心を含む。本発明の一態様において、Ｒ５は式(IIａ)の基であり、ここで、キヌクリジニル環の３位の立体化学配置が、カーン・インゴルド・プレローグ順位則により命名して、(Ｒ)である。この態様の本(Ｒ)立体異性体は、(Ｓ)立体異性体との混合物として存在してよい。例えば、本(Ｒ)立体異性体は、(Ｓ)立体異性体とのラセミ(１：１)混合物で存在してよい。しかしながら、この態様のさらなる局面は、Ｒ５が式(IIａ)の基であり、そしてキヌクリジニル環の３位の立体化学配置が(Ｒ)であり、そしてその化合物が光学的に純粋である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６８】
基(IIａ)を含む本発明の化合物は、下記の(ＩＣ)の記載により示す通り、２個のキラル中心を含み、第一は２’位であり、第二は３位である。本化合物が２個のキラル中心を含むため、各化合物について４個の立体異性体(３Ｒ,２’Ｒ)、(３Ｓ,２’Ｓ)、(３Ｒ,２’Ｓ)および(３Ｓ,２’Ｒ)が、２個のエナンチオマー対[(３Ｒ,２’Ｒ)／(３Ｓ,２’Ｓ)および(３Ｒ,２’Ｓ)／(３Ｓ,２’Ｒ)]で可能である。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含する。
【化１２】
2010513434.tif 000014
【００６９】
本発明の他の態様において、式(ＩＣ)の化合物は(３Ｒ,２’Ｓ)配置を有する。この態様のさらなる局面において、式(ＩＣ)の化合物は光学的に純粋である。
【００７０】
本発明の一態様において、式(ＩＣ)の化合物は(３Ｒ,２’Ｒ)配置を有する。この態様のさらなる局面において、式(ＩＣ)の化合物は光学的に純粋である。
【００７１】
本発明の一態様において、上記で定義の式(VIIIａ)および／または(VIIIｂ)の化合物は(３Ｒ,２’Ｒ)配置を有する。この態様のさらなる局面において、式(VIIIａ)および／または(VIIIｂ)の化合物は光学的に純粋である。
【００７２】
本発明の他の態様において、上記で定義の式(VIIIａ)および／または(VIIIｂ)の化合物は(３Ｒ,２’Ｓ)配置を有する。この態様のさらなる局面において、式(VIIIａ)および／または(VIIIｂ)の化合物は光学的に純粋である。
【００７３】
本発明の一態様において、上記で定義の式(IXａ)および／または(IXｂ)の化合物は(３Ｒ,２’Ｒ)配置を有する。この態様のさらなる局面において、式(IXａ)および／または(IXｂ)の化合物は光学的に純粋である。
【００７４】
本発明の他の態様において、上記で定義の式(IXａ)および／または(IXｂ)の化合物は(３Ｒ,２’Ｓ)配置を有する。この態様のさらなる局面において、式(IXａ)および／または(IXｂ)の化合物は光学的に純粋である。
【００７５】
本明細書の文脈において、用語光学的に純粋は、エナンチオマー過剰率(ｅ.ｅ.)によって定義され、これは、存在する各エナンチオマーの量の差とこれらの量の合計との比率によって計算され、百分率で表わされる。例えば、一方のエナンチオマーを９５％および他方のエナンチオマーを５％含む製品は、９０％のエナンチオマー過剰率(ｅ.ｅ.)を有する[すなわち(９５−５)／(９５＋５)×１００]。光学的に純粋な本発明の化合物は、少なくとも９０％のｅ.ｅ.を有する。本発明の一つの態様において、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９５％のｅ.ｅ.を有する。本発明のさらなる態様において、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９８％のｅ.ｅ.を有する。本化合物がジアステレオ異性体を有するとき、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９０％のｅ.ｅ.および少なくとも９０％のジアステレオマー過剰率(ｄ.ｅ.)[ジアステレオマー過剰率は、エナンチオマー過剰率に類似して定義される]を有する。本発明の一態様において、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９５％のｅ.ｅ.および少なくとも９５％のｄ.ｅ.を有する。本発明のさらなる態様において、光学的に純粋な化合物は少なくとも９８％のｅ.ｅ.および少なくとも９８％のｄ.ｅ.を有する。
【００７６】
本発明の一態様において、式(ＩＢ)
【化１３】
2010513434.tif 000015
〔式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はフェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環であり、その各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１７、ＮＲ１８Ｓ(Ｏ)２Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２６、ＯＲ２７およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜８員脂肪族ヘテロ環式環を形成し、これは、所望により、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、そしてヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５は式(IIＢ)または(IIIＢ)；
【化１４】
2010513434.tif 000016
の基であり、
ここで、
Ｙは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そして基(IIＢ)における環の置換は３または４位であり；
ａは１または２であり；
ｂは１または２であり；
Ｚは−ＣＨ２−であり；
【００７７】
Ｒ６は式(IVＢ)
【化１５】
2010513434.tif 000017
の基であり、
ここで、
ｗは０または１であり；
Ｒ７は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−４アルキレンであり；
ｗが０であるとき、ｙは０であり；ｗが１であるとき、ｙは０または１であり；
ＱはＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、ＮＲ９、−ＣＯＮＲ９−、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ＝Ｃ−またはエチニレンであり；
Ｒ８は環状基Ｃｙｃ１または、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２および環状基Ｃｙｃ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−４アルキル基であり；
Ｃｙｃ１およびＣｙｃ２はアリール、ヘテロアリール、３〜８員脂肪族炭素環式環または４〜８員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１７、ＮＲ１８Ｓ(Ｏ)２Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２６、ＯＲ２７、フェニルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１９は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ１５とＲ１６またはＲ２５とＲ２６のいずれかが、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そしてＸは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物が低級される。
【００７８】
式(ＩＢ)の化合物について、本発明の態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々が、式(Ｉ)の化合物に関する本発明の態様において定義した通りである化合物を含む。
【００７９】
本発明のさらなる局面は、式(VIIＢ)
【化１６】
2010513434.tif 000018
〔式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；Ｒ２はフェニルであり、そのフェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが両方とも直接結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニルまたはアゼチジニル環を形成し、その各々は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく：
Ｒ６はＣ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルは、所望により、フェニル、フラニルまたはフェノキシで置換されていてよく、そのフェニル、フラニルまたはフェノキシ基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そしてＸは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物を提供する。
【００８０】
本発明のさらなる局面は、式(IXｂ)
【化１７】
2010513434.tif 000019
〔式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；Ｒ２はフェニルであり、そのフェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが両方とも直接結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニルまたはアゼチジニル環を形成し、その各々は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく：
Ｒ６は−Ｃ１−４アルキレン−Ｑ−Ｃｙｃ１であり；ここで、Ｑは−ＣＯＮＨ−であり；Ｃｙｃ１は、所望により、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい５員ヘテロアリールであり；そしてＸは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物を提供する。
【００８１】
本発明の一態様において、式(Ｉ)の化合物は次のものから選択される：
(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−[(２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)−２−オキソエチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−フルオロフェニル)−２−オキソエチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−メトキシフェニル)−２−オキソエチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−オキソ−２−フェニルエチル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−([１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピリダジン−３−イルアミノ)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピラジン−２−イルアミノ)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(４−メチルフェニル)−２−オキソエチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−アニリノ−２−オキソエチル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(５−クロロ−２−チエニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
【００８２】
(３Ｒ)−１−[２−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(２−ナフチル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−ブロモフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−(３−ピリジン−３−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(４−フェニルブチル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−フェノキシエチル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(ベンジルオキシ)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(４−メチルフェノキシ)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(５−メチル−２−チエニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−メチルフェノキシ)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
【００８３】
(３Ｒ)−１−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−フェニルエチル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[２−(４−クロロフェニル)−２−(３,３−ジメチルアゼチジン−１−イル)プロパノイル]オキシ}−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３−フェニルプロピル)−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピラジン−２−イルアミノ)エチル]−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[(３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)メチル]−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−シクロヘキシルエチル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
【００８４】
(３Ｒ)−１−(２−フェニルエチル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３−フェニルプロピル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(４−フェニルブチル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−フルオロフェニル)−２−オキソエチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−アニリノ−２−オキソエチル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(６−クロロピリダジン−３−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(５−メチルピラジン−２−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(１,２−ベンズイソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(６−クロロピラジン−２−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−[(２−モルホリン−４−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−(３−ピリジン−４−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[(３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)メチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−(３−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}プロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
【００８５】
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−{２−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−２−オキソエチル}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−アニリノ−２−オキソエチル)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−{２−[(５−メチルピラジン−２−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−(２−フェニルエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−(３−ピリジン−３−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピリダジン−３−イルアミノ)エチル]−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−フェニルエチル)−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３−フェニルプロピル)−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(ここで、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンを意味である)。
【００８６】
この態様に従う薬学的に許容されるアニオンは、クロライド、ブロマイドおよびアイオダイドを含む。
【００８７】
さらなる局面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(Ｘ)
【化１８】
2010513434.tif 000020
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物、またはそのＣ１−６アルキルエステル、酸無水物または酸ハライドと、式(XI)または式(XII)
【化１９】
2010513434.tif 000021
〔式中、Ｙ、Ｚ、ａおよびｂは式(Ｉ)において定義の通りであり、(XI)のヒドロキシル基は３または４位である。〕
の化合物を反応させて、式(Ｖａ)または(Ｖｂ)
【化２０】
2010513434.tif 000022
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りである。〕
の化合物を得て、続いて、(Ｖａ)または(Ｖｂ)と、化合物Ｒ６−ＬＧ  (XIII)(式中、ＬＧは脱離基であり、そしてＲ６は式(Ｉ)において定義の通りである)と反応させ：そして所望により
・  本化合物を式(Ｉ)の別の化合物に変換し、
・  一価または多価酸のアニオンと薬学的に許容される塩を形成させる
ことを含む、方法を提供する。
【００８８】
化合物(Ｘ)(またはそのＣ１−６アルキルエステル)と化合物(XI)または(XII)の反応は、適当な溶媒、例えばヘプタン、トルエンまたはジクロロメタンの存在下、０〜１００℃の範囲の温度で簡便に行い得る。本発明の一つの態様において、化合物(Ｘ)は、簡便には、本酸と適当な反応物(例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリル)を、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエン中、０〜１００℃の範囲の温度で反応させて製造できる、酸ハライド(例えばクロライド)の形を取り得る。
【００８９】
化合物(Ｖａ)または(Ｖｂ)とＲ６−ＬＧの反応は、簡便には、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル中、０〜１００℃の範囲の温度で行い得る。
【００９０】
式(Ｘ)の化合物は、市販されているか、または、文献に記載された方法に従ったまたはそれに準じた方法を使用して、既知化学により製造し得る。例えば、式(Ｘ)の化合物は、簡便には、式Ｒ１Ｒ２Ｃ(ＬＧ)ＣＯ２Ｈ  (XIV)(またはそのＣ１−６アルキルエステル)(式中、ＬＧは脱離基、例えばブロマイド、クロライドまたはトルエンスルホニルである)の化合物の、式ＨＮＲ３Ｒ４  (XV)の化合物での処理により製造し得る。
【００９１】
式(XIV)の化合物とＨＮＲ３Ｒ４の反応は、適当な溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはＮ−メチルピロリジノンの存在下、０〜１００℃の範囲の温度で、所望により塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを含んで、行う。
【００９２】
式Ｒ１Ｒ２Ｃ(ＬＧ)ＣＯ２Ｈ(XIV)(またはそのＣ１−６アルキルエステル)の化合物は、簡便には、式Ｒ１Ｒ２ＣＨＣＯ２Ｈ(またはそのＣ１−６アルキルエステル)の化合物を、Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはＮ−クロロスクシンアミドで、溶媒、例えば四塩化炭素中、所望により付加剤、例えばアゾイソブチロニトリル、トリアルキルボランまたは光源と共に、処理することにより製造し得る。あるいは、式Ｒ１Ｒ２Ｃ(ＬＧ)ＣＯ２Ｈ  (XIV)(またはそのＣ１−６アルキルエステル)は、簡便には、式Ｒ１Ｒ２ＣＨＣＯ２Ｈ(またはそのＣ１−６アルキルエステル)の、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムでの、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、−７８〜３０℃の範囲の温度での処理、続くＮ−ブロモスクシンアミド、Ｎ−クロロスクシンアミドまたは臭素での処理により製造し得る。
【００９３】
あるいは、式Ｒ１Ｒ２Ｃ(ＬＧ)ＣＯ２Ｈ  (XIV)(またはそのＣ１−６アルキルエステルは、簡便には、式Ｒ１(Ｃ＝Ｏ)ＣＯ２ＨまたはＲ２(Ｃ＝Ｏ)ＣＯ２Ｈ(またはそれらのＣ１−６アルキルエステル)のと、有機金属化合物Ｒ２ＭｅｔまたはＲ１Ｍｅｔ(ここで、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＭｅｔは適当な金属、例えばリチウム、ナトリウムまたはマグネシウムハライドである)での、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中の処理、続く得られたアルコールの、塩化チオニル、スルホニルクロライド、トリフェニルホスフィン／臭素のような反応物での、例えば適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、０〜１００℃の範囲の温度での処理による、ハライド、例えば塩素または臭素への変換により製造し得る。
【００９４】
この酸のさらなる同化を行い、Ｃ１−６アルコールで、溶媒、例えばメタノール中、酸触媒、例えばトルエンスルホン酸と共に処理することにより、またはこの酸を、ＴＭＳ−ジアゾメタンまたはジアゾメタンで、溶媒混合物、例えばテトラヒドロフラン／メタノール中処理することにより、Ｃ１−６アルキルエステルを供給し得る。この酸のさらなる同化を行い、塩化オキサリルまたはスルホニルクロライドで、溶媒、例えばジクロロメタン中、−２０℃〜４０℃の範囲の温度で処理することにより、酸無水物または酸ハライドを供給し得る。
【００９５】
式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)および(XV)の化合物は、市販されているか、または、文献に記載された方法に従ったまたはそれに準じた方法を使用して、既知化学により製造し得る。
【００９６】
当業者により、本発明の実施に際して、出発試薬または中間化合物におけるヒドロキシル、カルボキシルまたはアミノ基を、保護基により保護する必要があるかもしれないことは認識されよう。故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、ある段階での、１個以上の保護基の除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) and ‘Protecting Groups’, P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)に記載されている。
【００９７】
式(Ｖａ)および(Ｖｂ)の化合物は以前には記載されていない。さらに、これらの非４級化化合物も抗コリン作動剤としての活性を有する。呼吸器障害の処置における使用に興味深いことに加えて、それらはまた尿路の状態、例えば過活動膀胱の処置にも興味深い。従って、本発明は、さらに、式(Ｖ)
【化２１】
2010513434.tif 000023
〔式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はフェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環であり、その各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１７、ＮＲ１８Ｓ(Ｏ)２Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２６、ＯＲ２７およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜８員脂肪族ヘテロ環式環を形成し、これは、所望により、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、そしてヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５は式(VI)または(VII)；
【化２２】
2010513434.tif 000024
の基であり、
ここで、
Ｙは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そして基(VI)における環の置換は３または４位であり；
ａは１または２であり；
ｂは１または２であり；
Ｚは−ＣＨ２−であり；
Ｒ１０およびＲ１９は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ１５とＲ１６またはＲ２５とＲ２６のいずれかが、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩も提供する。
【００９８】
式(Ｖ)の化合物について、本発明の態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０〜Ｒ２７、Ｙ、Ｚ、ａおよびｂの各々が、式(Ｉ)の化合物に関する本発明の態様において定義した通りである化合物を含む。
【００９９】
式(Ｖ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。
【０１００】
本発明に従う式(Ｖ)の化合物は、次のものを含む：
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル(２Ｒ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−(４−クロロフェニル)−２−(３,３−ジメチルアゼチジン−１−イル)プロパノエート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−(３,３−ジメチルアゼチジン−１−イル)−２−フェニルプロパノエート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノエート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノエート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−モルホリン−４−イル−２−フェニルプロパノエート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノエート、および
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノエート
およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩。
【０１０１】
本発明の化合物は、医薬としての、特にムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト、特にＭ３アンタゴニストを含む抗コリン作動剤としての活性を有する。本化合物で処置し得る疾患および状態は、次のものを含む：
１. 呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、間欠性および永続性両方および全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の理由を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；
【０１０２】
２. 骨および関節：原発性、および、例えば、先天的股関節異形成症に二次性の両方を含む、骨関節症／骨関節症と関連するまたは含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害、例えばポット病およびポンセ病を含む結核；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む、急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ、特発性炎症性関節炎(arthritides)および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身合併症を含む若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む、脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
【０１０３】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthitides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
【０１０４】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
【０１０５】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む、結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を含む感染；
【０１０６】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【０１０７】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【０１０８】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む、膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【０１０９】
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後のまたは輸血後の急性および慢性の；または慢性移植片対宿主病；
【０１１０】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠性または永続性)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【０１１１】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【０１１２】
１２. 炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【０１１３】
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋サルコイドを含む心筋炎、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む、心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；
【０１１４】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む、
【０１１５】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
【０１１６】
従って、本発明は、さらに、治療に使用するための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０１１７】
他の局面において、本発明は、治療において使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【０１１８】
本明細書の文脈において、用語“治療”はまた異なる具体的な指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的に”もこれに従い解釈すべきである。
【０１１９】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置のための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０１２０】
本発明はまた、喘息の処置のための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０１２１】
本発明のさらなる局面は、疾患に罹患しているまたはリスクのある哺乳動物における該疾患状態の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２２】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置において使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【０１２３】
本発明はまた、喘息の処置において使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【０１２４】
本発明は、さらに、ヒトのような温血動物における慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２５】
本発明は、さらに、ヒトのような温血動物における喘息の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２６】
ヒトのような温血動物の治療的処置について本発明の化合物を使用するために、該成分は、通常、標準薬務に従い、医薬組成物に製剤される。
【０１２７】
それ故、他の局面において、本発明は、前記で定義の本発明の化合物および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。さらなる局面において、本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与形態によって、本医薬組成物は、例えば、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５〜８０％ｗ、例えば０.１０〜７０％ｗ、例えば０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは総組成物に基づく。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患状態のために標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および／または気道または皮膚)、経口、直腸または非経腸投与により投与してよい。これらの目的のために、本発明の化合物は、当分野で既知の手段により、例えば、エアロゾル、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、顆粒、水性または油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散性粉末、坐薬、軟膏、クリーム、液滴および滅菌注射可能水性または油性溶液または懸濁液の形に製剤し得る。
【０１２９】
適当な本発明の医薬組成物は、０.１mg〜１ｇの活性成分を含む、単位投与形、例えば錠剤またはカプセル剤の、経口投与に適当なものである。
【０１３０】
他の局面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適当なものである。各患者は、例えば、０.０１mgkg−１〜１００mgkg−１、例えば０.１mgkg−１〜２０mgkg−１の本発明の化合物の静脈内、皮下または筋肉内投与量を受けてよく、本組成物は１日１〜４回投与する。静脈内、皮下および筋肉内投与量は、ボーラス注射の手段で与えてよい。あるいは、静脈内投与量を、一定時間にわたる連続輸液により与えてよい。あるいは、各患者は、非経腸投与量とおおよそ当量の１日経口投与量を受け、本組成物は１日１〜４回投与する。
【０１３１】
他の適当な本発明の医薬組成物は、吸入投与に適するものであり、吸入は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)または喘息のような呼吸器疾患を処置するとき、本発明の化合物の特に有用な投与方法である。吸入により投与するとき、式(Ｉ)の化合物はμg範囲、例えば０.１〜５００μg、０.１〜５０μg、０.１〜４０μg、０.１〜３０μg、０.１〜２０μg、０.１〜１０μg、５〜１０μg、５〜５０μg、５〜４０μg、５〜３０μg、５〜２０μg、５〜１０μg、１０〜５０μg、１０〜４０μg、１０〜３０μg、または１０〜２０μgの活性成分の投与量で有効に使用し得る。
【０１３２】
本発明の一つの態様において、吸入投与用に製剤された、前記で定義の本発明の化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物が提供される。
【０１３３】
吸入により投与するとき、定量吸入器を、適当な噴射剤中に、エタノール、界面活性剤、平滑剤または安定化剤のようなさらなる賦形剤を伴い、または伴わず分散されている、活性成分の投与に使用してよい。適当な噴射剤は、炭化水素、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカン(例えばヘプタフルオロアルカン)噴射剤、またはそのような噴射剤の混合物である。好ましい噴射剤は、Ｐ１３４ａおよびＰ２２７であり、その各々は単独で、または他の噴射剤および／または界面活性剤および／または他の賦形剤と組み合わせて使用してよい。噴霧可能水性懸濁液または、好ましくは、溶液も、適当なｐＨおよび／または調整を伴い、または伴わず、単位投与量または多回投与量製剤として用いてよい。
【０１３４】
乾燥粉末吸入器は、単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせた活性成分の投与に使用してよく、後者の場合、粉砕された粉末として、または、秩序(ordered)混合物としてである。乾燥粉末吸入器は１回投与量または多回投与量であってよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用し得る。
【０１３５】
定量吸入器、ネブライザーおよび乾燥粉末吸入器は既知であり、種々のそのような装置が利用可能である。
【０１３６】
本発明は、さらに、記載の状態の１種以上の処置のために、本発明の化合物もしくは本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、他の１種または複数種の治療剤と同時にまたは連続して、または、組み合わせ製剤として投与することを含む、組み合わせ治療に関する。
【０１３７】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を以下の薬剤と組み合わせ得る。
【０１３８】
局所適用であれ全身適用であれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【０１３９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜１７を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたはアナキンラのような阻害剤；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストならびに低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含むサイトカインもしくはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用するもの、例えばＳＯＣＳシステムのモジュレーター)の組み合わせに関する。
【０１４０】
加えて、本発明は、本発明の化合物と、Ｂリンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的とするモノクローナル抗体の組み合わせに関する。
【０１４１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１４２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)阻害剤、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；とりわけコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の組み合わせに関する。
【０１４３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばZeneca ZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。
【０１４４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばL-651,392；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から成る群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１４５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；アイソフォームＰＤＥ４Ｄ阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤またはＰＤＥ５阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
【０１４６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に適用される；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
【０１４７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１４８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１４９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組み合わせに関する。
【０１５０】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、またはインダカテロールまたはそのキラルエナンチオマーの組み合わせに関する。
【０１５１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、クロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
【０１５２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンの組み合わせに関する。
【０１５３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばＰＰＡＲの組み合わせに関する。
【０１５４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。
【０１５５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、他の全身的または局所的に適用される抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
【０１５６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組み合わせとの組み合わせに関する。
【０１５７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。
【０１５８】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。
【０１５９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。
【０１６０】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、急性または慢性疼痛処置剤、例えば中枢性にまたは末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バロプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。
【０１６１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、非経腸的または局所的に適用される(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。
【０１６２】
本発明の化合物はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。
【０１６３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ阻害剤、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫ)、または細胞サイクルに関与するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ１.−またはＢ２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ１またはＮＫ３受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン作動性受容体の機能を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７；または(xxvii)転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳの組み合わせに関する。
【０１６４】
本発明の化合物は癌の治療のための既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)内科的腫瘍学で使用されている、抗増殖性／抗新生物剤またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタンのような)または５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットまたはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；
【０１６５】
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻止するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構により働く化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能またはアンジオスタチンの阻害剤)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つに指向するもの、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加させるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療；または
(ix)免疫治療アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエキソビボおよびインビボアプローチ、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
【０１６６】
さらなる態様において、本発明は、上記の通りの式(Ｉ)の化合物である第一活性成分、および：−
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤
・  β２アドレナリン受容体アゴニスト
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター
・  キナーゼ機能の阻害剤
・  プロテアーゼ阻害剤
・  ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される、少なくとも１個のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品を提供する。
【０１６７】
この態様の医薬品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を混合して含む、医薬組成物であり得る。あるいは、本医薬品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を、それを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別々に投与するのに適当な別々の医薬製剤で含み得る。
この態様の医薬品は、呼吸器疾患、例えば喘息、ＣＯＰＤまたは鼻炎の処置に特に有用である。
【０１６８】
この態様の医薬品に使用し得るホスホジエステラーゼ阻害剤は、ＰＤＥ４阻害剤、例えばアイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤およびＰＤＥ５阻害剤を含む。例は、化合物
(Ｚ)−３−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−２−[４−(２−インダニルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル]プロペンニトリル、
Ｎ−[９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(CI-1044)
３−(ベンジルオキシ)−１−(４−フルオロベンジル)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
(１Ｓ−ｅｘｏ)−５−[３−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルオキシ)−４−メトキシフェニル]テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン(アチゾラム)、
Ｎ−(３,５,ジクロロ−４−ピリジニル)−２−[１−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−オキソアセトアミド(AWD-12-281)、
β−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド(CDC-801)、
Ｎ−[９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−４−カルボキサミド(CI-1018)、
ｃｉｓ−[４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボン酸(シロミラスト)
８−アミノ−１,３−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(シパムフィリン(cipamfylline))
Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−ピリジニル)−８−メトキシ−５−キノリンカルボキサミド(Ｄ−４４１８)、
５−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−イミノチアゾリジン−４−オン(Darbufelone)、
２−メチル−１−[２−(１−メチルエチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル]−１−プロパノン(イブジラスト)、
メタンスルホン酸２−(２,４−ジクロロフェニルカルボニル)−３−ウレイドベンゾフラン−６−イル(リリミラスト(Lirimilast))、
(−)−(Ｒ)−５−(４−メトキシ−３−プロポキシフェニル)−５−メチルオキサゾリジン−２−オン(メソプラム(mesopram))、
(−)−ｃｉｓ−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１,２,３,４,４ａ,１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−(４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ[ｃ][１,６]ナフチリジン(プマフェントリン(Pumafentrine))、
３−(シクロプロピルメトキシ)−Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−４−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(ロフルミラスト)、
ロフルミラストのＮ−オキシド、
５,６−ジエトキシベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸(Tibenelast)
２,３,６,７−テトラヒドロ−２−(メシチルイミノ)−９,１０−ジメトキシ−３−メチル−４Ｈ−ピリミド[６,１−ａ]イソキノリン−４−オン(trequinsin)および
３−[[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−メチル]−Ｎ−エチル−８−(１−メチルエチル)−３Ｈ−プリン−６−アミン(V-11294A)
を含む。
【０１６９】
この態様の医薬品において使用し得るβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール(例えば硫酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、サルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール(例えばメシル酸塩として)、ピルブテロールまたはインダカテロールを含む。この態様のβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用型β２−アゴニスト、例えばサルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、バンブテロール(例えば塩酸塩として)、カルモテロール(TA 2005、化学的に２(１Ｈ)−キノロン、８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−[[２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル]−アミノ]エチル]−モノヒドロクロライド、[Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]として同定、また、Chemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0により同定され、そして米国特許４,５７９,８５４にも記載)、インダカテロール(CAS no 312753-06-3;QAB-149)、ホルムアニリド誘導体、例えばＷＯ２００２／７６９３３に記載の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド誘導体、例えばＷＯ２００２／８８１６７に記載の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、ＷＯ２００３／０４２１６４およびＷＯ２００５／０２５５５５に記載のアリールアニリン受容体アゴニスト、ＷＯ２００４／０３２９２１、ＵＳ２００５／２２２１４４に記載のインドール誘導体、化合物GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444およびGSK 678007を含む。
【０１７０】
この態様の医薬品において使用し得るケモカイン受容体機能のモジュレーターは、ＣＣＲ１受容体アンタゴニストを含む。
この態様の医薬品において使用し得るキナーゼ機能の阻害剤は、ｐ３８キナーゼ阻害剤およびＩＫＫ阻害剤を含む。
この態様の医薬品において使用し得るプロテアーゼ阻害剤は、好中球エラスターゼの阻害剤またはＭＭＰ１２の阻害剤を含む。
【０１７１】
この態様の医薬品において使用し得るステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストは、ブデソニド、フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルとして)、モメタゾン(例えばフロ酸エステルとして)、ベクロメタゾン(例えば１７−プロピオン酸または１７,２１−ジプロピオン酸エステルとして)、シクレソニド、ロテプレドノール(例えばエタボナートとして)、エチプレドノール(例えばジクロアセテートとして)、トリアムシノロン(例えばアセトニドとして)、フルニソリド、ゾチカゾン(zoticasone)、フルモキソニド(flumoxonide)、ロフレポニド、ブチキソコート(例えばプロピオン酸エステルとして)、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダン(tipredane)、ステロイドエステル類、例えば６α,９α−ジフルオロ−１７α−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−フルオロメチルエステル、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル)エステルおよび６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−[(４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル)オキシ]−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−フルオロメチルエステル、ＤＥ４１２９５３５に従うステロイドエステル類、ＷＯ２００２／００６７９、ＷＯ２００５／０４１９８０に従うステロイド、またはステロイドGSK 870086、GSK 685698およびGSK 799943を含む。
【０１７２】
この態様の医薬品において使用し得る非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストのモジュレーターは、ＷＯ２００６／０４６９１６に記載のものを含み得る。
【０１７３】
本発明を、ここで、以下の非限定的実施例により説明する。
【０１７４】
実施例において、ＮＭＲスペクトルを、Varian Unity Inova分光計で、３００、４００または５００MHzのプロトン周波数で測定した。ＭＳスペクトルを、Agilent 1100 MSD G1946D分光計またはＨewlett Packard HP1100 MSD G1946A分光計のいずれかで測定した。分取ＨＰＬＣ分離は、Waters Symmetry(登録商標)またはXterra(登録商標)カラムのいずれかで、０.１％水性トリフルオロ酢酸：アセトニトリル、０.１％水性アンモニア：アセトニトリルまたは０.１％酢酸アンモニウム：アセトニトリルを溶離剤として使用して行った。分取キラルＨＰＬＣ分離は、実施例に記載されたシステムを使用して行い、得られたフラグメントのキラル純度は、≧９５％エナンチオマー過剰であることを、分析的キラルＨＰＬＣにより確認した。ＳＣＸおよびＮＨ２樹脂をVarian Incorporatedから得た。ＩＵＰＡＣ名を、ACDLabs Name Computer Programを使用して作製した。立体化学を、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従い割り当てた。実施例２−４５、１１０および実施例１１２の絶対配置を、実施例３７および４４について得た単結晶Ｘ線回折データからの推論により決定した。データセットは、ｋ軸ゴニオメーターおよびＣＣＤ面積検出器を備えたKappaCCD単結晶Ｘ線回折計上への、ＲＴでのグラファイト単色光化(monochromatized)ＭｏＫ(ａ)照射で集めた(Nonius, 1998)。回折生データを、デジタル・イメージ・フレームから、予測エラーを含むｈ、ｋ、ｌインデックス、背景および回折スポットのＬｐ補正した強度に変換する、Denzo-SMNプログラムパッケージ(Otwinowski & Minor, 1998)で処理した。単結晶Ｘ線回折データは、実施例３７の構造が(３Ｒ)−１−[２−(ベンジルオキシ)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドであり、実施例４４の構造が(３Ｒ)−１−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドであることを確認した。
【図面の簡単な説明】
【０１７５】
【図１】実施例４４の形態ＡのＸ線粉末回折パターン
【図２】実施例５７の形態ＡのＸ線粉末回折パターン
【図３】実施例９０の形態ＡのＸ線粉末回折パターン
【実施例】
【０１７６】
実施例１：(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−[(２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化２３】
2010513434.tif 000025
ａ)  メチル２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート
【化２４】
2010513434.tif 000026
メチル２−ブロモ−２−フェニルプロパノエート(１ｇ)のアセトニトリル(３０mL)溶液を、ピペリジン(１mL)で処理した。溶液を撹拌し、３時間加熱還流し、次いで濃縮乾固した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでエーテル／イソヘキサン(３：７)を使用して精製し、ラセミ副題化合物を無色油状物として得た(０.８ｇ)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.47(2H, m), 7.32 - 7.25(2H, m), 7.26 - 7.18(1H, m ), 3.66(3H, s), 2.54 - 2.42(2H, m), 2.39 - 2.28(2H, m,), 1.60 - 1.51(4H, m,), 1.56(3H, s), 1.48 - 1.39(2H, m)。
【０１７７】
ｂ)  (３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート
【化２５】
2010513434.tif 000027
撹拌している(３Ｒ)−キヌクリジン−３−オール(Acros Organics１から市販)(０.６ｇ)およびメチル２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート(実施例１ａ、０.６ｇ)の乾燥トルエン(３０mL)溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(０.１８ｇ、鉱油中６０％分散)を添加した。発泡が止んだら混合物を５時間加熱還流した。冷却した反応混合物を水(５０mL)およびエーテル(１５０mL)に分配し、エーテル相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮により油状物を得て、それを２％トリエチルアミンのアセトンで溶出するシリカゲルで精製して、副題化合物を、２個のジアステレオマーの混合物として、無色油状物として得た(０.５４ｇ)。１(３Ｒ)−キヌクリジン−３−オールのマイナー異性体の量は、キラルＨＰＬＣを使用して、０.５％未満であると概算された。
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.57 - 7.51(2H, m), 7.38 - 7.29(2H, m), 7.29 - 7.21(1H, m), 4.71 - 4.59(1H, m), 3.11 - 2.94(1H, m), 2.73 - 2.26(9H, m), 1.85 - 1.75(1H, m), 1.69 - 1.19(13H, m)。
【０１７８】
実施例１：(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−[(２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化２６】
2010513434.tif 000028
撹拌している(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート(実施例１ｂ、０.３ｇ)のアセトニトリル(２mL)溶液に、(３−ブロモ−プロポキシ)−ベンゼン(０.２ｇ)を添加した。３０分後、混合物を濃縮乾固し、残渣を溶離剤として１０％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。表題化合物を、エーテルでのトリチュレーション後、無色固体として単離した(２個のジアステレオマーの混合物として３５０mg)。
m/e 478 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.63 - 7.51(2H, m), 7.43 - 7.23(5H, m), 7.02 - 6.90(3H, m), 5.13 - 5.01(1H, m), 4.10 - 3.99(2H, m), 3.96 - 3.82(1H, m), 3.59 - 3.06(7H, m), 2.50 - 1.71(11H, m), 1.61 - 1.39(9H, m)。
【０１７９】
実施例２：(３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化２７】
2010513434.tif 000029
ａ)  メチル２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート(エナンチオマー１＆２)
【化２８】
2010513434.tif 000030
ラセミのメチル２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエートを、実施例１ａに記載の方法に従い合成した。エナンチオマーの混合物を、８０％イソヘキサン／エタノールのアイソクラチックシステムを使用するchiracel OJ-Hカラムを使用したキラルｈｌｐｃで分離して、２個のエナンチオマーメチル(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート(異性体１)およびメチル(２Ｒ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート(異性体２)を得た。
【０１８０】
(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート(異性体１)
【化２９】
2010513434.tif 000031
キラルＨＰＬＣ  ８０：２０  イソヘキサン：エタノール(アイソクラチック)。Chiracel OJ-H  ４.６mm×５０mm
保持時間１.０９分。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.49(2H, m), 7.35 - 7.20(3H, m), 3.68(3H, s), 2.54 - 2.45(2H, m), 2.41 - 2.32(2H, m), 1.64 - 1.54(7H, m), 1.50 - 1.42(2H, m)。
【０１８１】
(２Ｒ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート(異性体２)
【化３０】
2010513434.tif 000032
キラルＨＰＬＣ  ８０：２０  イソヘキサン：エタノール(アイソクラチック)。Chiracel OJ-H  ４.６mm×５０mm
保持時間２.５２３分。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.49(2H, m), 7.35 - 7.20(3H, m), 3.68(3H, s), 2.54 - 2.45(2H, m), 2.41 - 2.32(2H, m), 1.64 - 1.54(7H, m), 1.50 - 1.42(2H, m)。
【０１８２】
ｂ)  (３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート(異性体１)
【化３１】
2010513434.tif 000033
副題化合物を、実施例１ｂに記載の方法に従い、メチル(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート(異性体１)(実施例２ａ、０.４３ｇ)、(３Ｒ)−キヌクリジン−３−オール(０.５５ｇ)、および水素化ナトリウム(１７０mg、鉱油中６０％分散)を使用して製造した。副題化合物をガムとして単離した(４３０mg)。
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.59 - 7.51(2H, m), 7.40 - 7.21(3H, m), 4.72 - 4.62(1H, m), 3.34 - 3.26(1H, m), 3.04 - 2.92(1H, m), 2.75 - 2.13(7H, m), 1.89 - 1.75(1H, m), 1.71 - 1.20(14H, m)。
【０１８３】
実施例２：(３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化３２】
2010513434.tif 000034
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート(実施例２ｂ、異性体１、０.１７５ｇ)のアセトニトリル(２mL)を、ＲＴで、２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド(０.１０５ｇ)と共に撹拌した。約１時間後、結晶化が起こり、表題化合物を濾過により回収した(２０８mg)。
m.p. 160-161℃。
m/e 467 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 11.73(1H, s), 8.91(1H, d), 7.61 - 7.47(2H, m), 7.41 - 7.31(2H, m), 7.32 - 7.21(1H, m), 6.91(1H, s), 5.20 - 5.09(2H, m,), 4.35 - 4.25(2H, m), 4.15 - 4.05(1H, m), 3.75 - 3.47(4H, m), 2.49 - 2.21(5H, m), 2.07 - 1.79(4H, m), 1.60 - 1.36(9H, m)。
【０１８４】
実施例３：(３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−{[(２Ｒ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体２)
【化３３】
2010513434.tif 000035
ａ)  (３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル(２Ｒ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート(異性体２)
【化３４】
2010513434.tif 000036
副題化合物を、実施例１ｂに記載された方法に従い、(２Ｒ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート(実施例２ａ、異性体２、０.４７ｇ)、(３Ｒ)−キヌクリジン−３−オール(０.６ｇ)、および水素化ナトリウム(１７５mg、鉱油中６０％分散)を使用して製造した。副題化合物をガムとして単離した(４５０mg)。
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.58 - 7.50(2H, m), 7.39 - 7.21(3H, m), 4.70 - 4.60(1H, m), 3.43 - 3.28(1H, m), 3.13 - 3.01(1H, m), 2.77 - 2.29(7H, m), 1.83 - 1.76(1H, m), 1.64 - 1.19(14H, m)。
【０１８５】
実施例３：(３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−{[(２Ｒ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体２)
【化３５】
2010513434.tif 000037
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル(２Ｒ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート(異性体２)(実施例３ａ、異性体２、０.２ｇ)のアセトニトリル(２mL)溶液を、ＲＴで２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド(０.１３ｇ)と撹拌した。〜１時間後、結晶化が起こり、表題化合物を濾過により回収し、１７８mg。
m/e 467 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 11.74(1H, s), 8.90(1H, d), 7.59 - 7.54(2H, m), 7.39 - 7.33(2H, m), 7.31 - 7.25(1H, m), 6.90(1H, d), 5.14 - 5.08(1H, m), 4.41 - 4.29(2H, m), 4.18 - 4.09(1H, m), 3.78 - 3.51(5H, m), 2.49 - 2.31(4H, m,), 2.26 - 2.20(1H, m,), 2.04 - 1.71(4H, m), 1.60 - 1.49(7H, m), 1.49 - 1.40(2H, m)。
【０１８６】
次の実施例を、実施例２−３に記載のものに準じた方法で製造した。
【表１】
2010513434.tif 000038
【表２】
2010513434.tif 000039
【表３】
2010513434.tif 000040
【表４】
2010513434.tif 000041
【表５】
2010513434.tif 000042
【０１８７】
実施例２２：(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化３６】
2010513434.tif 000043
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート(実施例２ａ、異性体１)(０.２５ｇ)のアセトニトリル(２mL)溶液を３−フェノキシプロピルブロマイド(０.１６４ｇ、０.１２mL)で処理し、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、残渣を、各時１５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルで２回精製した。エーテルでトリチュレーション後表題化合物を無色固体として単離した(１３０mg)。
m/e 477 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.59 - 7.53(2H, m), 7.40 - 7.25(5H, m), 6.99 - 6.92(3H, m), 5.11 - 5.04(1H, m), 4.02(2H, t), 3.93 - 3.83(1H, m), 3.56 - 3.32(5H, m), 3.21 - 3.10(2H, m), 2.48 - 2.31(4H, m), 2.23 - 2.17(1H, m), 2.12 - 2.02(2H, m), 1.98 - 1.73(4H, m), 1.57(3H, s), 1.57 - 1.49(4H, m), 1.47 - 1.40(2H, m)。
【０１８８】
実施例２３：(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−{[(２Ｒ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化３７】
2010513434.tif 000044
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル(２Ｒ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート(実施例３ａ、異性体２)(０.２ｇ)のアセトニトリル(２mL)溶液を３−フェノキシプロピルブロマイド(０.１３６ｇ、０.１mL)で処理し、混合物を室温で１７時間撹拌した。ジエチルエーテル(３mL)をその溶液に添加し、３０分後表題化合物を濾過により回収した(１５０mg)。
m/e 477 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.59 - 7.55(2H, m), 7.39 - 7.25(5H, m), 6.99 - 6.92(3H, m), 5.08 - 5.02(1H, m), 4.04(2H, t), 3.96 - 3.87(1H, m), 3.58 - 3.48(1H, m), 3.48 - 3.32(4H, m), 3.30 - 3.23(1H, m), 3.23 - 3.11(1H, m), 2.47 - 2.30(4H, m), 2.26 - 2.18(1H, m), 2.17 - 2.05(2H, m), 2.00 - 1.70(4H, m), 1.60 - 1.50(7H, m), 1.48 - 1.38(2H, m)。
【０１８９】
次の実施例を、実施例２３に記載のものに準じた方法で製造した。
【表６】
2010513434.tif 000045
【表７】
2010513434.tif 000046
【表８】
2010513434.tif 000047
【表９】
2010513434.tif 000048
【表１０】
2010513434.tif 000049
【表１１】
2010513434.tif 000050
【表１２】
2010513434.tif 000051
【０１９０】
実施例４６：(３Ｒ)−３−{[２−(４−クロロフェニル)−２−(３,３−ジメチルアゼチジン−１−イル)プロパノイル]オキシ}−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化３８】
2010513434.tif 000052
ａ)  メチル２−ブロモ−２−(４−クロロフェニル)プロパノエート
【化３９】
2010513434.tif 000053
２−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(１０.４ｇ)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１２ｇ)および２,２’−アゾビスイソブチロニトリル(０.２５ｇ)のギ酸メチル(２００mL)溶液を、還流下、混合物に向けた５００Ｗ石英灯下で撹拌した。５時間後溶液を室温に冷却し、イソヘキサン(２００mL)で希釈し、混合物を１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(１００mL)および水(２×２００mL)で洗浄した。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。副題化合物を無色油状物として単離した(１０.４ｇ)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.17(4H, m), 3.83(3H, s), 2.31(3H, s)。
【０１９１】
ｂ)  メチル２−(４−クロロフェニル)−２−[(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)アミノ]プロパノエート
【化４０】
2010513434.tif 000054
２−ブロモ−２−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(実施例４６ａ、０.７ｇ)のアセトニトリル(２０mL)溶液を、３−アミノ−２,２−ジメチル−プロパン−１−オール(０.５ｇ)で処理し、溶液を撹拌し、６０℃で２０時間加熱した。混合物を濃縮乾固して、残渣を３０％エーテルイソヘキサンで溶出するシリカゲルのカラム処理に付した。副題化合物を油状物として単離した(０.５ｇ)。
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.44 - 7.37(4H, m), 4.50(1H, t), 3.63(3H, s), 3.16(2H, d), 2.38(1H, t), 2.18 - 2.12(2H, m), 1.50(3H, s), 0.80(6H, s)。
【０１９２】
ｃ)  メチル２−(４−クロロフェニル)−２−(３,３−ジメチルアゼチジン−１−イル)プロパノエート
【化４１】
2010513434.tif 000055
２−(４−クロロ−フェニル)−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(実施例４６ｂ、０.５ｇ)のアセトニトリル(２５mL)溶液を、トリフェニルホスフィン(０.４５ｇ)およびテトラブロモメタン(０.６ｇ)で処理し、混合物を室温で２４時間撹拌した。２４時間後反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１００mL)でクエンチし、生産物をジエチルエーテル(２×１００mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を１０％エーテルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカゲルで精製して、副題化合物を固体として得た(３８０mg)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.26(4H, s), 3.73(3H, s), 3.10(2H, d), 2.98(2H, d), 1.42(3H, s), 1.16(6H, s)。
【０１９３】
ｄ)  (３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−(４−クロロフェニル)−２−(３,３−ジメチルアゼチジン−１−イル)プロパノエート
【化４２】
2010513434.tif 000056
実施例１ｂに記載の方法により、メチル２−(４−クロロフェニル)−２−(３,３−ジメチルアゼチジン−１−イル)プロパノエート(実施例４６ｃ)を使用して製造した。
ｍ／ｅ  ３７７  [Ｍ＋Ｈ]＋
【０１９４】
実施例４６：(３Ｒ)−３−{[２−(４−クロロフェニル)−２−(３,３−ジメチルアゼチジン−１−イル)プロパノイル]オキシ}−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化４３】
2010513434.tif 000057
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−(４−クロロフェニル)−２−(３,３−ジメチルアゼチジン−１−イル)プロパノエート(実施例４６ｄ、０.２４ｇ)のアセトニトリル(２mL)溶液を、室温で(３−ブロモ−プロポキシ)−ベンゼン(０.２０４７ｇ、０.１５mL)と６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を回収し、乾燥させた。この物質をアセトニトリルから再結晶して、結晶性生産物を得た(８０mg、命名異性体１)。
m/e 511 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.51 - 7.38(4H, m), 7.36 - 7.26(2H, m), 7.02 - 6.92(3H, m), 4.12 - 3.93(3H, m), 3.60 - 3.31(7H, m), 3.30 - 3.16(1H, m), 3.09 - 2.95(4H, m), 2.29 - 2.05(3H, m), 2.03 - 1.88(2H, m), 1.84 - 1.59(2H, m), 1.47(3H, s), 1.17(6H, d)。
【０１９５】
実施例４７：(３Ｒ)−３−{[２−(４−クロロフェニル)−２−(３,３−ジメチルアゼチジン−１−イル)プロパノイル]オキシ}−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体２)
【化４４】
2010513434.tif 000058
実施例４６からの母液を濃縮乾固して、残渣を酢酸エチルおよびエーテルで処理して、さらなる量の不純固体を得た。この結晶からの濾液は、非常に結晶性固体を沈殿し、それを回収した(４２mg、命名異性体２)。
m/e 511 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.48 - 7.38(4H, m), 7.35 - 7.27(2H, m), 7.01 - 6.93(3H, m), 5.26 - 5.19(1H, m), 4.08 - 3.90(3H, m), 3.61 - 3.34(6H, m), 2.37 - 1.84(6H, m), 1.46(3H, s), 1.17(6H, s), 3.07 - 2.95(4H, m), 3.33 - 3.25(2H, m)。
【０１９６】
実施例４８：(３Ｒ)−３−{[２−(３,３−ジメチルアゼチジン−１−イル)−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化４５】
2010513434.tif 000059
ａ)  メチル２−[(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)アミノ]−２−フェニルプロパノエート
【化４６】
2010513434.tif 000060
実施例４６ｂに記載の方法により、２−ブロモ−２−フェニルプロパノエートを使用して製造した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.26(5H, m), 3.73(3H, s), 3.48(2H, dd), 2.41(2H, dd), 1.69(3H, s), 0.95(3H, s), 0.89(3H, s)。
【０１９７】
ｂ)  メチル２−(３,３−ジメチルアゼチジン−１−イル)−２−フェニルプロパノエート
【化４７】
2010513434.tif 000061
実施例４６ｃに記載の方法により、メチル２−[(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)アミノ]−２−フェニルプロパノエート(実施例４８ａ)を使用して製造した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.21(5H, m), 3.76(3H, s), 3.19 - 3.15(2H, m), 3.05 - 3.01(2H, m), 1.48(3H, s), 1.18(6H, s)。
【０１９８】
ｃ)  (３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−(３,３−ジメチルアゼチジン−１−イル)−２−フェニルプロパノエート
【化４８】
2010513434.tif 000062
実施例４６ｄに記載の方法により、メチル２−(３,３−ジメチルアゼチジン−１−イル)−２−フェニルプロパノエート(実施例４８ｂ)を使用して製造した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.35(2H, m), 7.34 - 7.28(2H, m), 7.27 - 7.21(1H, m), 4.95 - 4.87(1H, m), 3.30 - 3.14(3H, m), 3.07 - 3.00(2H, m), 2.84 - 2.63(5H, m), 2.03 - 1.93(1H, m), 1.73 - 1.62(2H, m), 1.63 - 1.52(1H, m), 1.51(3H, s), 1.38 - 1.25(1H, m), 1.20 - 1.14(6H, m)。
【０１９９】
実施例４８：(３Ｒ)−３−{[２−(３,３−ジメチルアゼチジン−１−イル)−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化４９】
2010513434.tif 000063
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−(３,３−ジメチルアゼチジン−１−イル)−２−フェニルプロパノエート(実施例４７ｃ、０.２２ｇ)のアセトニトリル(２mL)を３−フェノキシプロピルブロマイド(０.１６３８ｇ、０.１２mL)で処理し、混合物を２分間加熱還流した。生産物をエーテル(３mL)の添加および固体の濾過により単離した。粗生産物を数回アセトニトリル／エーテル混合物から再結晶して、表題化合物を得た(２０mg)。
m/e 477 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.44 - 7.23(7H, m), 6.99 - 6.93(3H, m), 5.26 - 5.20(1H, m), 4.07 - 4.00(2H, m), 4.01 - 3.92(1H, m), 3.58 - 3.48(1H, m), 3.47 - 3.34(5H, m), 3.27 - 3.19(1H, m), 3.11 - 3.04(2H, m), 3.01 - 2.94(2H, m), 2.37 - 2.31(1H, m), 2.19 - 2.09(2H, m), 2.04 - 1.83(4H, m), 1.47(3H, s), 1.16(6H, s)。
【０２００】
実施例４９：(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化５０】
2010513434.tif 000064
ａ)  エチル２−クロロ−２−(２−チエニル)プロパノエート
【化５１】
2010513434.tif 000065
エチル２−ヒドロキシ−２−(チオフェン−２−イル)プロパノエート(１０ｇ)およびピリジン(８.１mL)のジエチルエーテル(６０mL)溶液を、４５分間にわたり、予め０℃に冷却し、撹拌している塩化チオニル(７.３mL)のジエチルエーテル(１００mL)溶液に窒素下滴下した。得られた混合物を０℃で３５分間撹拌し、次いで２Ｍ  塩酸で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、副題化合物を褐色油状物として得た(９.８ｇ)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.32(dd, 1H), 7.18(dd, 1H), 6.96(dd, 1H), 4.27(q, 2H), 2.22(s, 3H), 1.30(t, 3H)。
【０２０１】
ｂ)  エチル２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノエート(異性体１および２)。
【化５２】
2010513434.tif 000066
エチル２−クロロ−２−(２−チエニル)プロパノエート(実施例４９ａ、９.８ｇ)をＤＭＦ(６０mL)に溶解し、０℃に冷却し、チオモルホリン(１０mL)のＤＭＦ(４０mL)溶液で、１０分間にわたり滴下し、ＤＭＦ(２０mL)洗液の添加で完了させた。冷却浴を除き、溶液を室温で一夜撹拌した。混合物を２Ｍ  塩酸に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機相を廃棄し、一方水性相を１０％水性水酸化ナトリウムで塩基性化して、さらに２回ジエチルエーテルで抽出した。これらの有機相を合わせ、塩水で洗浄し、１０％ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ラセミ生産物を薄黄色油状物として得た(７.５３ｇ)。エナンチオマーの混合物を、１００％エタノールで溶出するchiracel OJ-Hカラムを使用したキラルＨＰＬＣで分離して、２個のエナンチオマーを得て、溶出の順番で異性体１(３.２０ｇ)および異性体２(３.２５ｇ)と名付けた。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.27(d, 1H), 7.01(dd, 1H), 6.91(dd, 1H), 4.19(qd, 2H), 2.92 - 2.84(m, 2H), 2.79 - 2.72(m, 2H), 2.72 - 2.66(m, 4H), 1.65(s, 3H), 1.26(t, 3H)。
【０２０２】
ｃ)  (３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノエート(異性体１)
【化５３】
2010513434.tif 000067
表題化合物を実施例１ｂに記載の方法によりエチル２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノエート(異性体１)(実施例４９ｂ、３.１６ｇ)、を使用して製造した。トリエチルアミン：エタノール：イソヘキサン(１：１０：８９)で溶出したシリカフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、副題生産物を無色ゴムとして得た(２.４２ｇ)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.28(dt, 1H), 7.03 - 7.00(m, 1H), 6.93 - 6.89(m, 1H), 4.82 - 4.76(m, 1H), 3.17 - 3.09(m, 1H), 2.93 - 2.81(m, 4H), 2.81 - 2.65(m, 8H), 2.55 - 2.47(m, 1H), 1.99 - 1.93(m, 1H), 1.92 - 1.81(m, 1H), 1.73 - 1.63(m, 1H), 1.66(s, 3H), 1.57 - 1.47(m, 1H), 1.44 - 1.34(m, 1H)。
【０２０３】
実施例４９：(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノエート(異性体１)(実施例４９ｃ、７８mg)および(３−ブロモプロポキシ)ベンゼン(０.０３７mL)のアセトニトリル(２mL)溶液を室温で４８時間撹拌した。次いで溶液を少量まで濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして固体を得て、それを濾過により回収し、真空で室温で回収して、表題生成物を白色粉末として得た(１０５mg)。
ｍ／ｅ  ５０１  [Ｍ]＋
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.54(dd, 1H), 7.34 - 7.27(m, 2H), 7.12(dd, 1H), 6.99 - 6.91(m, 4H), 5.14 - 5.07(m, 1H), 4.02(t, 2H), 3.90(ddd, 1H), 3.60 - 3.49(m, 1H), 3.49 - 3.34(m, 5H), 3.15(d, 1H), 2.82 - 2.73(m, 2H), 2.72 - 2.57(m, 6H), 2.30 - 2.23(m, 1H), 2.15 - 2.04(m, 2H), 2.03 - 1.81(m, 4H), 1.64(s, 3H)。
【０２０４】
次の実施例を、実施例４９に記載のものに準じた方法で製造した。
【表１３】
2010513434.tif 000068
【表１４】
2010513434.tif 000069
【０２０５】
実施例５７：(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化５４】
2010513434.tif 000070
ａ)  エチル２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノエート(異性体１および２)
【化５５】
2010513434.tif 000071
窒素下、塩化チオニル(１８.４４mL)のジエチルエーテル(１８０mL)溶液に、０℃で２５粉間にわたり、エチル２−ヒドロキシ−２−(チオフェン−２−イル)プロパノエート(２５.３ｇ)およびピリジン(２０.４４mL)のジエチルエーテル(１８０mL)溶液を滴下した。懸濁液を０℃でさらに１５分間撹拌し、次いで２Ｍ水性ＨＣｌ(２５０mL)で＜２０℃で希釈した。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を２０％水性塩水溶液(２００mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、蒸発させた。残渣をＮＭＰ(１２０mL)に溶解し、０℃でピペリジン(２５.０２mL)のＮＭＰ(６０mL)溶液で５分間にわたり処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで環境温度に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水(１.８Ｌ)および２Ｍ水性ＨＣｌ(２００mL)に添加し、水性物(ｐＨ１)をＥｔＯＡｃ(３×２５０mL)で洗浄した。水性相を４８％水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(２×３００mL)で抽出した；合わせた有機物を２０％水性塩水溶液(２×１５０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、蒸発させて、２３ｇの暗色油状物を得た。イソヘキサン／１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカパッド(４５７ｇ)を通して落とした。溶離剤の蒸発(残留ＥｔＯＡｃを除去するためのＭｅＣＮ共沸)により、２０ｇの薄黄色液体を得た。この物質を、１００％エタノールで、流速１１８mL／分で２５℃で溶出するChiralpak OJ-H  ５０×２５０mmカラムを使用したキラルＨＰＬＣに付し、エナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを異性体１と命名し、２番目の溶出物を異性体２と命名した。
【０２０６】
異性体１
m/e 268 [M+H]+
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.24(d, 1H, d), 7.00(1H, d), 6.90(1H, t), 4.19(2H, q), 2.53(2H, quintet), 2.41(2H, quintet), 1.64(s, 3H, s), 1.62 - 1.54(4H, m), 1.46(2H, q), 1.25(3H, t)。
【０２０７】
異性体２
m/e 268 [M+H]+
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.24(1H, d), 7.00(1H, d), 6.90(1H, t), 4.19(2H, q), 2.53(2H, quintet), 2.41(2H, quintet), 1.64(s, 3H, s), 1.62 - 1.54(4H, m), 1.46(2H, q), 1.25(3H, t)。
【０２０８】
ｂ)  (３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノエート(異性体１)
【化５６】
2010513434.tif 000072
実施例１ｂに記載の方法により、エチル２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノエート(異性体１)(実施例５７ａ)を使用して製造した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.25(1H, s), 7.02 - 6.99(1H, m), 6.92 - 6.88(1H, m), 4.83 - 4.78(1H, m), 3.18 - 3.09(1H, m), 2.89 - 2.65(4H, m), 2.60 - 2.49(3H, m), 2.45 - 2.34(2H, m), 2.01 - 1.77(2H, m), 1.74 - 1.33(12H, m)。
【０２０９】
実施例５７：(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化５７】
2010513434.tif 000073
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノエート(実施例５７ｂ、異性体１、０.５ｇ)のアセトニトリル(３mL)を、１−(２−ブロモエチル)−３−クロロベンゼン(０.３５ｇ)で処理し、混合物を８０℃で４時間加熱し、撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣を５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルで精製した。カラムからの生産物をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を無色固体として得た(１６０mg)。
m/e 487 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.51(1H, dd), 7.48 - 7.44(1H, m), 7.41 - 7.32(2H, m), 7.32 - 7.27(1H, m), 7.10(1H, dd), 6.97(1H, dd), 5.17 - 5.13(1H, m), 3.95 - 3.88(1H, m), 3.65 - 3.56(1H, m), 3.50 - 3.40(4H, m), 3.33 - 3.26(1H, m), 3.24 - 3.16(1H, m), 3.04 - 2.97(2H, m), 2.51 - 2.42(2H, m), 2.41 - 2.32(2H, m), 2.31 - 2.23(1H, m), 2.04 - 1.83(4H, m), 1.62(3H, s), 1.56 - 1.38(6H, m)。
【０２１０】
実施例５８：(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体２)
【化５８】
2010513434.tif 000074
ａ)  (３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノエート(異性体２)
【化５９】
2010513434.tif 000075
副題化合物を、エチル２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノエート(実施例５７ａ、異性体２)を使用して、実施例５７ｂに記載の方法に従い製造した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.24(1H, dd), 7.00(1H, dd), 6.89(1H, dd), 4.79 - 4.73(1H, m), 3.25 - 3.16(1H, m), 2.88 - 2.62(5H, m), 2.59 - 2.50(2H, m), 2.46 - 2.38(2H, m), 2.25(1H, s), 2.00 - 1.94(1H, m), 1.84 - 1.73(1H, m), 1.71 - 1.41(10H, m), 1.41 - 1.31(1H, m)。
【０２１１】
実施例５８：(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体２)
表題化合物を、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノエート(実施例５８ａ、異性体２)を使用して、実施例５７の方法により製造した。
m/e 483 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.49(1H, dd), 7.34 - 7.27(2H, m), 7.08(1H, dd), 6.99 - 6.93(4H, m), 5.09 - 5.04(1H, m), 4.04(2H, t), 3.98 - 3.90(1H, m), 3.63 - 3.54(1H, m), 3.50 - 3.33(4H, m), 3.27 - 3.16(1H, m), 2.49 - 2.43(2H, m), 2.42 - 2.36(2H, m), 2.30 - 2.23(1H, m), 2.21 - 2.05(2H, m), 2.03 - 1.79(5H, m), 1.61(3H, s), 1.57 - 1.48(4H, m), 1.48 - 1.38(2H, m)。
【０２１２】
次の実施例を、実施例５７−５８に記載のものに準じた方法で製造した。
【表１５】
2010513434.tif 000076
【表１６】
2010513434.tif 000077
【表１７】
2010513434.tif 000078
【０２１３】
実施例６６：(３Ｒ)−１−{２−[(２,６−ジメチルピリジン−３−イル)オキシ]エチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化６０】
2010513434.tif 000079
ａ)  ３−(２−ブロモエトキシ)−２,６−ジメチルピリジン
【化６１】
2010513434.tif 000080
２,６−ジメチルピリジン−３−オール(２ｇ)の乾燥ＤＭＦ(２０mL)溶液を、窒素下水素化ナトリウム(１.２３４ｇ)で処理した。最初の発泡が止んだ後、１,２−ジブロモエタン(６.１０ｇ)を一度に添加し、４０℃への発熱を引き起こした。混合物を室温で一夜撹拌し、水(１００mL)で希釈し、生産物をエーテルで抽出した(３×７５mL)。乾燥抽出物を濃縮乾固し、残渣をエーテル／ジクロロメタン(１：１)で溶出するシリカゲルで精製した。副題化合物を油状物として単離した(１.２ｇ)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.98(1H, d), 6.92(1H, d), 4.26(2H, t), 3.65(2H, t), 2.47(6H, d)。
【０２１４】
実施例６６：(３Ｒ)−１−{２−[(２,６−ジメチルピリジン−３−イル)オキシ]エチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化６２】
2010513434.tif 000081
表題化合物を、実施例５７に記載の方法により、３−(２−ブロモエトキシ)−２,６−ジメチルピリジン(実施例６６ａ)を使用して製造した。
【０２１５】
実施例６７：(３Ｒ)−１−[２−(３−フルオロフェニル)−２−オキソエチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化６３】
2010513434.tif 000082
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノエート(異性体１)(実施例５７ｂ、１４０mg)のアセトニトリル(１mL)溶液を２−ブロモ−１−(３−フルオロフェニル)エタノン(９０mg)で処理した。混合物を室温で２０時間撹拌し、表題化合物を濾過により回収した(１９０mg)。
m/e 485 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.85 - 7.76(2H, m), 7.71 - 7.58(2H, m), 7.52(1H, dd), 7.10(1H, dd), 6.97(1H, dd), 5.26 - 5.14(3H, m), 4.16 - 4.05(1H, m), 3.79 - 3.53(5H, m), 2.51 - 2.44(2H, m), 2.43 - 2.30(3H, m), 2.13 - 1.94(4H, m), 1.62(3H, s), 1.56 - 1.47(4H, m), 1.49 - 1.41(2H, m)。
【０２１６】
次の実施例を、実施例６６−６７に記載のものに準じた方法で製造した。
【表１８】
2010513434.tif 000083
【表１９】
2010513434.tif 000084
【０２１７】
実施例７６：(３Ｒ)−１−{２−[(５−メチルピラジン−２−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化６４】
2010513434.tif 000085
ａ)  ２−ブロモ−Ｎ−(５−メチルピラジン−２−イル)アセトアミド
【化６５】
2010513434.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピラジン−２−イルカルバメート(２.４ｇ)を、塩酸(５０mL)中、５０℃で３０分間加熱した。褐色溶液をＲＴに冷却し、固体炭酸ナトリウムの添加により塩基性にした。次いで生産物を、酢酸エチル(２×１００mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。抽出物の濃縮により、粗固体を得た。固体を乾燥ＤＭＦ(３０mL)に溶解し、炭酸セシウム(１１.２１ｇ)を添加した。撹拌している混合物に、ブロモアセチルブロマイドを添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。水(２００mL)を添加し、混合物酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。抽出物の〜５０mLへの濃縮、イソヘキサン(１００mL)の添加により、副題化合物を固体として得た(１.６４０ｇ)。
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 11.06(1H, s), 9.17(1H, s), 8.31(1H, d), 4.16(2H, s), 2.46(3H, s)。
【０２１８】
実施例７６：(３Ｒ)−１−{２−[(５−メチルピラジン−２−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化６６】
2010513434.tif 000087
実施例に６７記載の方法により、２−ブロモ−Ｎ−(５−メチルピラジン−２−イル)アセトアミド(実施例７６ａ)、および(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノエート(実施例５７ｂ、異性体１)を使用して製造した。
m/e 498 [M]+
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 9.10(1H, s), 8.20(1H, d), 7.28(1H, dd), 7.00(1H, dd), 6.86(1H, dd), 5.16 - 5.10(1H, m), 4.12(2H, s), 4.04 - 3.95(1H, m), 3.70 - 3.52(5H, m), 2.51 - 2.42(2H, m), 2.43(3H, s), 2.20 - 2.03(2H, m), 2.04 - 1.87(2H, m), 1.60(3H, s), 1.55 - 1.46(4H, m), 1.45 - 1.37(2H, m), 2.37 - 2.30(3H, m)。
【０２１９】
実施例７７：(３Ｒ)−１−[２−(１,２−ベンズイソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド(異性体１)
【化６７】
2010513434.tif 000088
ａ)  Ｎ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−２−クロロアセトアミド
【化６８】
2010513434.tif 000089
ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−アミン(１ｇ)および炭酸セシウム(２.４２９ｇ)の乾燥ＤＭＦ(２０mL)溶液を、２３℃でブロモアセチルクロライド(０.６２４mL)を混合物に滴下しながら撹拌した。８時間撹拌後、反応物を水(１００mL)に注ぎ、混合物をジエチルエーテル(２×２００mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生産物を４０％エーテルイソヘキサンを使用して、シリカゲルで精製した。副題化合物を無色固体として単離した(０.５ｇ)。
m/e 210 [M+H]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 11.45(1H, s), 8.02(1H, d), 7.72 - 7.63(2H, m), 7.39(1H, ddd), 4.47(2H, s)。
【０２２０】
実施例７７：(３Ｒ)−１−[２−(１,２−ベンズイソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド異性体１
表題化合物を実施例６７に記載の方法により、Ｎ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−２−クロロアセトアミド(実施例７７ａ)、および(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノエート(異性体１)(実施例５７ｂ)を使用して製造した。
m/e 523 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 12.18(1H, s), 8.17(1H, d), 7.78 - 7.65(2H, m), 7.49 - 7.38(2H, m), 7.09(1H, d), 6.94(1H, t), 5.24 - 5.17(1H, m), 4.65 - 4.50(2H, m), 4.24 - 4.12(1H, m), 3.88 - 3.60(5H, m), 2.50 - 2.27(5H, m), 2.08 - 1.90(4H, m), 1.62(3H, s), 1.56 - 1.37(6H, m)。
【０２２１】
実施例７８：(３Ｒ)−１−{２−[(６−クロロピラジン−２−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化６９】
2010513434.tif 000090
ａ)  ２−ブロモ−Ｎ−(６−クロロピラジン−２−イル)アセトアミド
【化７０】
2010513434.tif 000091
６−クロロピラジン−２−アミン(２.５ｇ)を、重炭酸ナトリウム(１６.２１ｇ)を含む水(５０mL)に懸濁させた。撹拌している懸濁液に、２−ブロモアセチルブロマイド(１９.４８ｇ)を滴下した。添加完了後混合物をＲＴで０.５時間撹拌そ、次いでエーテル(２×１００mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、油状物まで濃縮した。粗生産物を、ジクロロメタン／エーテル(１：１)で溶出するシリカゲルで精製して、副題化合物を得た(０.６００ｇ)。
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 11.52(1H, s), 9.26(1H, s), 8.54(1H, s), 4.17(2H, s)。
【０２２２】
実施例７８：(３Ｒ)−１−{２−[(６−クロロピラジン−２−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
(Ｒ)−キヌクリジン−３−イル２−(ピペリジン−１−イル)−２−(チオフェン−２−イル)プロパノエート(実施例５７ｂ、１３８mg)のアセトニトリル(３mL)を２−ブロモ−Ｎ−(６−クロロピラジン−２−イル)アセトアミド(実施例７８ａ、９９mg)で処理し、混合物を〜８０℃で２分間加熱した。混合物を冷却し、表題化合物を濾過により回収した(２１０mg)。
m/e 518 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 9.23(1H, s), 8.60(1H, d), 7.48(1H, dd), 7.09(1H, dd), 6.97 - 6.94(1H, m), 5.21 - 5.15(1H, m), 4.35(2H, s), 4.19 - 4.08(1H, m), 3.80 - 3.57(5H, m), 2.52 - 2.45(2H, m), 2.41 - 2.34(2H, m), 2.34 - 2.29(1H, m), 2.09 - 1.89(5H, m), 1.61(3H, s), 1.56 - 1.47(4H, m), 1.47 - 1.38(2H, m)。
【０２２３】
実施例７９：(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−[(２−モルホリン−４−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化７１】
2010513434.tif 000092
ａ)  メチル２−モルホリン−４−イル−２−フェニルプロパノエート
【化７２】
2010513434.tif 000093
メチル２−ブロモ−２−フェニルプロパノエート(２.０ｇ)およびモルホリン(１.８ｇ)のアセトニトリル(２５mL)溶液を室温で撹拌した。２０時間後、得られた懸濁液を水(１００mL)で希釈し、生産物をジエチルエーテル(２×１００mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗油状物を５％エーテルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカで精製して、副題化合物を無色油状物として得た(１.９ｇ)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.47(2H, m), 7.35 - 7.30(2H, m), 7.28 - 7.23(1H, m), 3.74 - 3.70(7H, m), 2.63 - 2.56(2H, m), 2.52 - 2.45(2H, m), 1.62(3H, s)。
【０２２４】
ｂ)  (３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−モルホリン−４−イル−２−フェニルプロパノエート(異性体１＆２)
【化７３】
2010513434.tif 000094
(Ｒ)−(−)−３−キヌクリジノール(１ｇ)およびメチル２−モルホリノ−２−フェニルプロパノエート(実施例７９ａ、１ｇ)の乾燥トルエン(２０mL)溶液を、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(０.２８ｇ、鉱油中６０％分散)で処理した。混合物を撹拌し、２４時間加熱還流し、環境温度に冷却し、水(２００mL)およびジエチルエーテル(２×２５０mL)に分配した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、油状物まで濃縮した。粗生産物を、１０％メタノールの酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を油状物として得た(０.７８ｇ)。ジアステレオマーの混合物を、１００％エタノールで流速０.７mL／分、２５℃の温度を使用した５０×４.６mm  ChiracelOJ-Hカラムのキラルｈｐｌｃで分離した。最初に溶出したフラクションを異性体１と命名し、２番目に溶出したフラクションを異性体２と命名した。
【０２２５】
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−モルホリン−４−イル−２−フェニルプロパノエート(異性体１)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.53(2H, m), 7.37 - 7.21(3H, m), 4.85 - 4.77(1H, m), 3.76 - 3.68(4H, m), 3.22 - 3.10(1H, m), 2.83 - 2.45(9H, m), 1.96 - 1.88(1H, m), 1.69 - 1.58(5H, m), 1.58 - 1.45(1H, m), 1.38 - 1.25(1H, m)。
【０２２６】
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−モルホリン−４−イル−２−フェニルプロパノエート(異性体２)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.50(2H, m), 7.37 - 7.22(3H, m), 4.84 - 4.75(1H, m), 3.76 - 3.69(4H, m), 3.24 - 3.13(1H, m), 2.87 - 2.47(9H, m), 1.99 - 1.90(1H, m), 1.73 - 1.43(6H, m), 1.39 - 1.26(1H, m)。
【０２２７】
実施例７９：(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−[(２−モルホリン−４−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
実施例６７に記載の方法により、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−モルホリン−４−イル−２−フェニルプロパノエート(異性体１)(実施例７９ｂ)を使用し、ジエチルエーテルの反応混合物への添加により単離して製造した。
m/e 483 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.56 - 7.51(2H, m), 7.47 - 7.45(1H, m), 7.42 - 7.33(4H, m), 7.33 - 7.28(2H, m), 5.19 - 5.13(1H, m), 3.98 - 3.90(1H, m), 3.66 - 3.40(9H, m), 3.35 - 3.18(2H, m), 3.07 - 2.96(2H, m), 2.53 - 2.39(4H, m), 2.25 - 2.20(1H, m), 2.03 - 1.64(4H, m), 1.61(3H, s)。
【０２２８】
実施例８０：(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−[(２−モルホリン−４−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体２)
【化７４】
2010513434.tif 000095
表題化合物を実施例６７に記載の方法により、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−モルホリン−４−イル−２−フェニルプロパノエート(異性体２)(実施例７９ｂ)を使用し、ジエチルエーテルの反応混合物への添加により単離し、そして得られた固体の濾過による回収により製造した。
m/e 483 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.58 - 7.53(2H, m), 7.47(1H, t), 7.43 - 7.27(7H, m), 5.17 - 5.11(1H, m), 3.97 - 3.90(1H, m), 3.66 - 3.52(4H, m), 3.51 - 3.40(4H, m), 3.37 - 3.31(1H, m), 3.26 - 3.15(1H, m), 3.09 - 2.95(2H, m), 2.46 - 2.38(2H, m), 2.55 - 2.47(2H, m), 2.30 - 2.25(1H, m), 2.05 - 1.72(4H, m), 1.59(3H, s)。
【０２２９】
実施例８１：(３Ｒ)−１−{３−[(２,６−ジメチルピリジン−４−イル)オキシ]プロピル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化７５】
2010513434.tif 000096
ａ)  ４−(３−ブロモプロポキシ)−２,６−ジメチルピリジン
【化７６】
2010513434.tif 000097
２,６−ジメチル−４−ヒドロキシピリジン(１.００ｇ)および炭酸カリウム(１.１３ｇ)のアセトン(４０mL)懸濁液を一夜加熱還流し、冷却した。溶媒を真空で除去し、残渣をアセトニトリル(３０mL)に懸濁した。１,３−ジブロモプロパン(１.７３mL)および１８−クラウン−６(６mg)を添加し、懸濁液を１２時間加熱還流した。固体を濾過により除去し、濾液をジエチルエーテルで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題生産物を薄黄色油状物として得た(１.２７ｇ)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.50(s, 2H), 4.13(t, 2H), 3.58(t, 2H), 2.47(s, 6H), 2.32(quintet, 2H)。
【０２３０】
実施例８１：(３Ｒ)−１−{３−[(２,６−ジメチルピリジン−４−イル)オキシ]プロピル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノエート(異性体１)(実施例５７ｂ、７５mg)および４−(３−ブロモプロポキシ)−２,６−ジメチルピリジン(実施例８１ａ、８３mg)のアセトニトリル(２mL)懸濁液を室温で一夜撹拌した。ジエチルエーテルを結晶化が始まるまで添加し、得られた懸濁液を室温で３.５時間撹拌した。次いで固体を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、生産物を白色固体として得た(８９mg)。
m/e 512 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.50(dd, 1H), 7.09(dd, 1H), 6.96(dd, 1H), 6.62(s, 2H), 5.14 - 5.08(m, 1H), 4.07(t, 2H), 3.89(ddd, 1H), 3.59 - 3.49(m, 1H), 3.49 - 3.18(m, 5H), 3.14(d, 1H), 2.53 - 2.42(m, 2H), 2.41 - 2.31(m, 8H), 2.29 - 2.23(m, 1H), 2.14 - 2.04(m, 2H), 2.02 - 1.81(m, 4H), 1.62(s, 3H), 1.56 - 1.47(m, 4H), 1.47 - 1.38(m, 2H)。
【０２３１】
次の実施例を、実施例８１に記載のものに準じた方法で製造した。
【表２０】
2010513434.tif 000098
【０２３２】
実施例８５：(３Ｒ)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−(３−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}プロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化７７】
2010513434.tif 000099
ａ)  ２−(３−ブロモプロポキシ)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン
【化７８】
2010513434.tif 000100
３−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}プロパン−１−オール(０.２３５ｇ、１.０６mmol)のジクロロメタン(１１mL)を撹拌し、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.２４６ｇ、１.３８mmol)、続いてトリフェニルホスフィン(０.３１５ｇ)で、氷冷しながら少しずつ処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。水を添加し、生産物をジクロロメタン(ｘ２)で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。生産物を、溶離剤として酢酸エチル／イソヘキサン(２０／８０)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。反復精製により、副題化合物を無色油状物として得た(０.１３７ｇ)。
m/e 284 [M]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.74(1H, s), 7.47(1H, dd), 6.63(1H, d), 4.13(2H, t), 3.42(2H, t), 2.35(2H, quintet)。
【０２３３】
実施例８５：(３Ｒ)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−(３−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}プロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化７９】
2010513434.tif 000101
表題化合物を実施例２３の方法を使用して、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノエート(異性体１)および２−(３−ブロモプロポキシ)−５−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して得た。
m/e 552 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.38(1H, s), 7.70(1H, dd), 7.46(1H, d), 7.08(1H, d), 6.92(1H, dd), 6.57(1H, d), 5.09(1H, t), 4.01 - 3.90(2H, m), 3.88 - 3.81(1H, m), 3.49(1H, t), 3.44 - 3.14(5H, m), 3.08(1H, d), 2.63 - 2.42(2H, m), 2.39 - 2.31(2H, m), 2.24(1H, s), 2.10 - 1.79(6H, m), 1.60(3H, s), 1.55 - 1.38(6H, m)。
【０２３４】
実施例８６：(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化８０】
2010513434.tif 000102
ａ)  メチル２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノエート
【化８１】
2010513434.tif 000103
メチル２−ブロモ−２−フェニルプロパノエート(９ｇ)のアセトニトリル(１４０mL)溶液をアゼパン(９.２mL)で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで６０℃で３時間加熱した。冷却した混合物を水に注ぎ、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた油状物を、溶離剤としてジエチルエーテル／イソヘキサン(５：９５)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た(７.４２ｇ)。
m/e 262 [M]+
1H NMR(399.824MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.49(2H, m), 7.33 - 7.21(3H, m), 3.69(3H, s), 2.68 - 2.60(2H, m), 2.54 - 2.47(2H, m), 1.67 - 1.51(8H, m), 1.61(3H, s)。
【０２３５】
ｂ)  (３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノエート(異性体１＆２)
【化８２】
2010513434.tif 000104
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノエートを、実施例１ｂに記載の方法により、メチル２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノエート(実施例８６ａ)および(Ｒ)−(−)−３−キヌクリジノールを使用して製造した。粗生産物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール(９５：５)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてエーテルに溶解し、濾過し、溶媒を蒸発させて、副題化合物の混合物を無色油状物として得た。
m/e 357 [M+H]+
【０２３６】
ジアステレオマーの混合物を、ＡＤカラムおよび８０％イソヘキサン／２０％プロパン−２−オールのアイソクラチックシステムを使用したキラルｈｌｐｃで分離して、２個のジアステレオマーを得て、溶出の順番で異性体１および異性体２と名付けた：
異性体１、無色油状物、５０ｘ４.６mm  Chiralpak IAカラムで保持時間１.４２分間。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) δ 7.57(2H, d), 7.35 - 7.20(3H, m), 4.82 - 4.74(1H, m), 3.20(1H, dd), 2.84 - 2.50(10H, m), 1.95 - 1.87(1H, m), 1.63(3H, s), 1.72 - 1.54(10H, m), 1.39 - 1.25(1H, m)。
【０２３７】
異性体２、無色油状物、５０ｘ４.６mm  Chiralpak IAカラムで保持時間３.５０分間。
1H NMR(399.824MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.57(2H, m), 7.33 - 7.28(2H, m), 7.23(1H, tt), 4.79 - 4.74(1H, m), 3.10(1H, ddd), 2.84 - 2.60(6H, m), 2.57 - 2.49(2H, m), 2.35(1H, dt), 1.97(1H,  sextet), 1.86 - 1.76(1H, m), 1.63(3H, s), 1.71 - 1.46(10H, m), 1.40 - 1.31(1H, m)。
【０２３８】
実施例８６：(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
表題化合物を、実施例２３の方法を使用して、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノエート(実施例８６ｂ、異性体１)および１−(２−ブロモエチル)−３−クロロベンゼンを使用して、得た。
m/e 495 [M+]
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.54(2H, d), 7.46(1H, s), 7.42 - 7.34(4H, m), 7.32 - 7.26(2H, m), 5.14 - 5.09(1H, m), 3.97 - 3.89(1H, m), 3.61 - 3.52(1H, m), 3.50 - 3.38(4H, m), 3.29 - 3.14(2H, m), 3.06 - 2.95(2H, m), 2.68 - 2.58(2H, m), 2.55 - 2.46(2H, m), 2.26(1H, s), 2.04 - 1.74(4H, m), 1.67 - 1.48(8H, m), 1.59(3H, s)。
【０２３９】
実施例８７：(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体２)
表題化合物を、実施例２３の方法を使用して、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノエート(実施例８６ｂ)異性体２および１−ブロモ−３−(２−クロロエチル)ベンゼンを使用して得た。
m/e 495 [M+]
1H NMR(400MHz, DMSO) d 7.56 - 7.52(2H, m), 7.45 - 7.33(5H, m), 7.31 - 7.25(2H, m), 5.17 - 5.11(1H, m), 3.92 - 3.84(1H, m), 3.59 - 3.50(1H, m), 3.48 - 3.33(4H, m), 3.26 - 3.16(1H, m), 3.14(1H, d), 2.95(2H, dd), 2.69 - 2.50(4H, m), 2.24(1H, s), 2.04 - 1.76(4H, m), 1.66 - 1.47(8H, m), 1.61(3H, s)。
【０２４０】
次の化合物は、実施例８６ｂ：(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノエート異性体１または２を使用して、実施例８６に記載のものに準じた方法を使用して製造した。
【表２１】
2010513434.tif 000105
【表２２】
2010513434.tif 000106
【表２３】
2010513434.tif 000107
【表２４】
2010513434.tif 000108
【０２４１】
実施例９８：(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化８３】
2010513434.tif 000109
ａ)  メチル２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノエート(異性体１および２)
【化８４】
2010513434.tif 000110
メチル２−ブロモ−２−フェニルプロパノエート(９ｇ)のアセトニトリル(１５０mL)を、チオモルホリン(４.５mL)およびトリエチルアミン(５.１mL)で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで６５℃で４時間加熱した。それを水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた油状物を、溶離剤としてジエチルエーテル／イソヘキサン(５：９５)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得て、それを固化した(６.６ｇ)。
【０２４２】
エナンチオマーの混合物を、OJ-Hカラムおよび８０％イソヘキサン／２０％プロパン−２−オールのアイソクラチック系を使用したキラルｈｌｐｃで分離して、２個のエナンチオマーを得て、溶出の順番で異性体１および異性体２と命名した：
異性体１、無色油状物、５０ｘ４.６mm  Chiralce OJ-Hカラムで保持時間１.４３分間。
1H NMR(399.824MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.48(2H, m), 7.35 - 7.30(2H, m), 7.28 - 7.23(1H, m), 3.69(3H, s), 2.87 - 2.81(2H, m), 2.75 - 2.65(6H, m), 1.60(3H, s)。
【０２４３】
異性体２、無色油状物、５０ｘ４.６mm  Chiralce OJ-Hカラムで保持時間３.６０分間。
1H NMR(399.824MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.48(2H, m), 7.35 - 7.30(2H, m), 7.28 - 7.23(1H, m), 3.69(3H, s), 2.89 - 2.80(2H, m), 2.76 - 2.65(6H, m), 1.60(3H, s)。
【０２４４】
ｂ)  (３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノエート(異性体１)
【化８５】
2010513434.tif 000111
副題化合物を実施例１ｂに記載の方法により、メチル２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノエート(実施例９８ａ、異性体１)および(Ｒ)−(−)−３−キヌクリジノールを使用して製造した。生産物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール(９５：５)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、続いてエーテルに溶解し、濾過し、溶媒を蒸発させて、副題化合物を無色油状物として得た。
m/e 361 [M+H]+
1H NMR(399.824MHz, CDCl3) δ 7.58(2H, dd), 7.32(2H, t), 7.28 - 7.23(1H, m), 4.78 - 4.73(1H, m), 3.14 - 3.07(1H, m), 2.87 - 2.63(12H, m), 2.40(1H, d), 1.94 - 1.89(1H, m), 1.74 - 1.63(2H, m), 1.62(3H, s), 1.55 - 1.44(1H, m), 1.38 - 1.28(1H, m)。
【０２４５】
実施例９８：(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
表題化合物を、実施例２３の方法を使用して、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノエート(実施例９８ｂ、異性体１)および１−(２−ブロモエチル)−３−クロロベンゼンを使用して得た。
m/e 499 [M+]
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.55(2H, d), 7.46 - 7.25(7H, m), 5.15 - 5.08(1H, m), 3.94 - 3.82(1H, m), 3.61 - 3.15(7H, m), 3.03 - 2.91(2H, m), 2.79 - 2.59(8H, m), 2.29 - 2.18(1H, m), 2.05 - 1.70(4H, m), 1.60(3H, s)。
【０２４６】
実施例９９：(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体２)
【化８６】
2010513434.tif 000112
ａ)  (３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノエート(異性体２)
【化８７】
2010513434.tif 000113
副題化合物を実施例１ｂに記載の方法により、メチル２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノエート(実施例９８ｂ、異性体２)および(Ｒ)−(−)−３−キヌクリジノールを使用して製造した。生産物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール(９５：５)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、続いてエーテルに溶解し、濾過し、溶媒を蒸発させて、副題化合物を無色油状物として得た。
m/e 361 [M+H]+
1H NMR(399.824MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.55(2H, m), 7.35 - 7.29(2H, m), 7.28 - 7.23(1H, m), 4.76 - 4.71(1H, m), 3.16(1H, ddd), 2.89 - 2.64(12H, m), 2.53(1H, d), 1.90(1H,  sextet), 1.69 - 1.58(2H, m), 1.62(3H, s), 1.53 - 1.42(1H, m), 1.37 - 1.27(1H, m)。
【０２４７】
実施例９９：(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体２)
表題化合物を、実施例２３の方法を使用して、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノエート(実施例９９ａ、異性体２)および１−(２−ブロモエチル)−３−クロロベンゼンを使用して得た。
m/e 499 [M+]
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.61 - 7.57(2H, m), 7.48 - 7.46(1H, m), 7.43 - 7.34(4H, m), 7.33 - 7.28(2H, m), 5.10 - 5.05(1H, m), 3.95 - 3.86(1H, m), 3.62 - 3.52(1H, m), 3.51 - 3.28(5H, m), 3.24 - 3.14(1H, m), 3.09 - 2.94(2H, m), 2.79 - 2.61(8H, m), 2.21(1H, s), 2.02 - 1.63(4H, m), 1.58(3H, s)。
【０２４８】
次の化合物を、実施例９８ｂ：(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノエート(異性体１)または実施例９９ａ：(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノエート(異性体２)を使用して、実施例２３に記載のものに準じた方法を使用して、製造した。
【表２５】
2010513434.tif 000114
【表２６】
2010513434.tif 000115
【表２７】
2010513434.tif 000116
【０２４９】
実施例１０９：(３Ｒ)−１−{２−[(３−フルオロフェニル)(メチル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化８８】
2010513434.tif 000117
ａ)  ２−ブロモ−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド
【化８９】
2010513434.tif 000118
ブロモアセチルブロマイド(０.３５mL)のジクロロメタン(１０mL)溶液を、１０分間にわたり、撹拌している３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン(０.４５mL)および固体重炭酸ナトリウム(１.０７ｇ)のジクロロメタン(９０mL)中の混合物に室温で添加し、ジクロロメタン(１mL)洗液の添加で完了させた。混合物を一夜撹拌し、次いで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、副題生産物を無色油状物として得た(０.９４ｇ)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.43(dd, 1H), 7.16 - 7.08(m, 2H), 7.04(dt, 1H), 3.68(s, 2H), 3.31(s, 3H)。
【０２５０】
ｂ)  (３Ｒ)−１−{２−[(３−フルオロフェニル)(メチル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノエート(異性体１)(実施例５７ｂ、７７mg)および２−ブロモ−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド(実施例１０９ａ、５７mg)のアセトニトリル(２mL)溶液を、室温で３夜にわたり撹拌した。ジエチルエーテルを結晶化が起こり始めるまで添加し、得られた懸濁液を室温で一夜撹拌した。次いで固体を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、生産物を白色固体として得た(８９mg)。
m/e 514 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO @ 90℃) δ 7.56 - 7.48(m, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.32 - 7.20(m, 3H), 7.06(dd, 1H), 6.94(dd, 1H), 5.17 - 5.12(m, 1H), 4.14 - 4.02(m, 3H), 3.73 - 3.48(m, 5H), 3.21(s, 3H), 2.55 - 2.45(m, 2H), 2.44 - 2.36(m, 2H), 2.33 - 2.26(m, 1H), 2.06 - 1.84(m, 4H), 1.62(s, 3H), 1.56 - 1.48(m, 4H), 1.48 - 1.39(m, 2H)。
【０２５１】
実施例１１０：(３Ｒ)−１−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
【化９０】
2010513434.tif 000119
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート(実施例２ｂ、異性体１、４００mg)のアセトニトリル(３mL)溶液に、１−(２−クロロエチル)−４−フルオロベンゼン(２２２mg)を添加し、混合物を〜８０℃で２０時間加熱した。冷却した溶液に、ジエチルエーテル(１０mL)を添加し、１５分間撹拌後、固体を濾過により回収した(３５０mg)。固体を最小量の熱アセトニトリルに添加し、次いでジエチルエーテルを僅かに濁るまで添加することにより再結晶した。ＲＴで一夜冷却後、結晶を濾過により回収した(２９０mg)。
m.p.202-205℃.m/e 465 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ  7.58 - 7.54(2H, m), 7.40 - 7.32(4H, m), 7.31 - 7.26(1H, m), 7.23 - 7.16(2H, m), 5.14 - 5.09(1H, m), 3.95 - 3.85(1H, m), 3.62 - 3.51(1H, m), 3.50 - 3.36(4H, m), 3.25 - 3.16(2H, m), 2.95(2H, t), 2.48 - 2.31(4H, m), 2.24 - 2.18(1H, m), 2.02 - 1.69(4H, m), 1.57(3H, s), 1.56 - 1.48(4H, m), 1.47 - 1.40(2H, m)。
【０２５２】
実施例１１１：(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)
【化９１】
2010513434.tif 000120
表題化合物を、実施例２３の方法を使用して、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノエート(実施例８６ｂ、異性体１)および２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イルアセトアミドを使用して得た。
m/e 481 [M+]
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 11.72(1H, s), 8.90(1H, s), 7.54(2H, d), 7.36(2H, t), 7.28(1H, t), 6.91(1H, d), 5.19 - 5.14(1H, m), 4.32(2H, dd), 4.17 - 4.09(1H, m), 3.77 - 3.54(5H, m), 2.68 - 2.60(2H, m), 2.56 - 2.45(2H, m), 2.26(1H, s), 2.05 - 1.71(4H, m), 1.58(3H, s), 1.69 - 1.49(8H, m)。
【０２５３】
実施例１１２：(３Ｒ)−１−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−{[(２Ｒ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化９２】
2010513434.tif 000121
表題化合物を、実施例２３の方法を使用して、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル(２Ｒ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート(実施例３ａ、異性体２)および１−(２−ブロモエチル)−４−フルオロベンゼンを使用して得た。
m/e 465 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.60 - 7.55(2H, m), 7.40 - 7.34(4H, m), 7.31 - 7.26(1H, m), 7.23 - 7.17(2H, m), 5.11 - 5.04(1H, m), 3.96 - 3.89(1H, m), 3.62 - 3.53(1H, m), 3.49 - 3.40(4H, m), 3.34 - 3.28(1H, m), 3.25 - 3.14(2H, m), 2.47 - 2.40(2H, m), 2.39 - 2.32(2H, m), 2.26 - 2.20(1H, m), 2.02 - 1.67(4H, m), 1.61 - 1.50(7H, m), 1.48 - 1.40(3H, m)。
【０２５４】
物理形態データ
図の記載
図１：実施例４４の形態ＡのＸ線粉末回折パターン
図２：実施例５７の形態ＡのＸ線粉末回折パターン
図３：実施例９０の形態ＡのＸ線粉末回折パターン
【０２５５】
装置の詳細：
ＸＲＰＤデータを、PANalytical CubiX PRO機またはPhilips X-Pert MPD機のいずれかを使用して集めた。
【０２５６】
XRPD - PANalytical CubiX PRO
データを、PANalytical CubiX PRO機で、θ−θ配置で、２°〜４０°  ２θのスキャン範囲にわたり、０.０２°増分あたり１００秒間暴露で回収した。Ｘ線を４５kVおよび４０mAで操作した銅長高精度焦点チューブにより生じさせた。銅Ｘ線の波長は１.５４１８Åであった。データを０バックグラウンドホルダーに回収し、そこに、〜２mgの化合物を入れた。ホルダーはシリコンの単結晶から成り、それは非回折面に沿って切断されており、次いで工学的に平らなフィニッシュ上で磨いた。この表面上に投射されるＸ線をブラッグ吸光度により打ち消した。
【０２５７】
Philips X-Pert MPD
データをPhilips X-Pert MPD機で、θ−２θ配置で、２°〜４０°  ２θのスキャン範囲にわたり、０.０３°増分あたり１００秒間暴露で回収した。Ｘ線を４５kVおよび４０mAで操作した銅長高精度焦点チューブにより生じさせた。銅Ｘ線の波長は１.５４０５Å(Ｋα１)であった。データを０バックグラウンドホルダーに回収し、そこに、〜２mgの化合物を入れた。ホルダーはシリコンの単結晶から成り、それは非回折面に沿って切断されており、次いで工学的に平らなフィニッシュ上で磨いた。この表面上に投射されるＸ線をブラッグ吸光度により打ち消した。
【０２５８】
ＤＳＣサーモグラムを、アルミニウムパンおよび穿孔した棒を有する、TA Q1000 Differential Scanning Calorimeterを使用して測定した。サンプル重量は０.５〜５mgの範囲で変わった。工程を窒素ガス流下(５０ml／分)、１分あたり１０℃上昇する一定温度上昇率で２５〜３００℃の試験温度で行った。
【０２５９】
ＴＧＡサーモグラムを、白金パンを有するTA Q500 Thermogravimetric Analyserで測定した。サンプル重量は１〜５mgの範囲で変わった。工程を窒素ガス流下(６０ml／分)、１分あたり１０℃上昇する一定温度上昇率で２５〜３００℃の試験温度で行った。
【０２６０】
ＧＶＳプロファイルを、Dynamic Vapour Sorption DVS-1装置で測定した。固体サンプル約１−５mgをガラス容器に入れ、サンプル重量をデュアルサイクルの間測定した(１０％ＲＨの工程で４０〜９０〜０〜９０〜０％相対湿度(ＲＨ))。
【０２６１】
実施例４４ブロマイド：(３Ｒ)−１−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン結晶性形態Ａの製造
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノエート(実施例２ｂ、異性体１、３ｇ)のアセトニトリル(２５mL)を１−(２−ブロモエチル)−４−フルオロベンゼン(２.３８４ｇ)で処理し、混合物をＲＴで２４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣を、１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルで精製した。生産物含有フラクションを合わせ、濃縮乾固し、泡状残渣をアセトニトリル(２０mL)に再愉快した。溶液にジエチルエーテル(４０mL)を添加し、得られた固体を濾過により回収した。固体を熱アセトン(７５mL)に溶解し、次いで一夜撹拌させた。得られた固体を濾過により回収し、５０℃で乾燥させて、表題化合物を得た(３.７０ｇ)。
ｍ／ｅ  ４６５  [Ｍ]＋
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.58 - 7.54(2H, m), 7.40 - 7.32(4H, m), 7.31 - 7.26(1H, m), 7.23 - 7.16(2H, m), 5.14 - 5.09(1H, m), 3.95 - 3.85(1H, m), 3.62 - 3.51(1H, m), 3.50 - 3.36(4H, m), 3.25 - 3.16(2H, m), 2.95(2H, t), 2.48 - 2.31(4H, m), 2.24 - 2.18(1H, m), 2.02 - 1.69(4H, m), 1.57(3H, s), 1.56 - 1.48(4H, m), 1.47 - 1.40(2H, m)。
【０２６２】
実施例４４ブロマイド：(３Ｒ)−１−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン結晶性形態Ａの分析
上記の方法で得た結晶性実施例４４ブロマイド形態Ａのサンプルを、ＸＲＰＤ(PANalytical CubiX PROを使用して測定)、ＤＳＣおよびＴＧＡを使用して分析した。
ＤＳＣで測定した実施例４４ブロマイド形態Ａの融点は、１７１℃(最初の開始)および１８３℃(２回目の開始)(±２℃)で起こる二重吸熱事象であることが判明した。ＴＧＡでの融解前に観察された重量損失は無視できた。ＧＶＳ決定は、８０％ＲＨ(±０.２％)で０.１％重量増加(％ｗ／ｗ)をもたらした。
実施例４４ブロマイド形態ＡのＸＲＰＤスペクトルは図１に示す。
【０２６３】
実施例５７ブロマイド：(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)結晶性形態Ａの製造
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノエート(実施例５７ｂ、異性体１、０.５ｇ)のアセトニトリル(３mL)を１−(２−ブロモエチル)−３−クロロベンゼン(０.３５ｇ)で処理し、混合物を撹拌し、８０℃で４時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、残渣を５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルで精製した。カラムからの生産物をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を無色固体として得た(１６０mg)。
m/e 487 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.51(1H, dd), 7.48 - 7.44(1H, m), 7.41 - 7.32(2H, m), 7.32 - 7.27(1H, m), 7.10(1H, dd), 6.97(1H, dd), 5.17 - 5.13(1H, m), 3.95 - 3.88(1H, m), 3.65 - 3.56(1H, m), 3.50 - 3.40(4H, m), 3.33 - 3.26(1H, m), 3.24 - 3.16(1H, m), 3.04 - 2.97(2H, m), 2.51 - 2.42(2H, m), 2.41 - 2.32(2H, m), 2.31 - 2.23(1H, m), 2.04 - 1.83(4H, m), 1.62(3H, s), 1.56 - 1.38(6H, m)。
【０２６４】
実施例５７ブロマイド：(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)結晶性形態Ａの分析
上記の方法で得た結晶性実施例５７ブロマイド形態Ａのサンプルを、ＸＲＰＤ(Philips X-Pert MPDを使用して測定)、ＤＳＣおよびＴＧＡを使用して分析した。
ＤＳＣで測定した実施例５７ブロマイド形態Ａの融点は、１４３℃(開始)(±２℃)であることが判明した。ＴＧＡでの融解前に観察された重量損失は、約０.４％で無視できた。ＧＶＳ決定は、８０％ＲＨ(±０.２％)で１.２％重量増加(％ｗ／ｗ)をもたらした。
実施例５７ブロマイド形態ＡのＸＲＰＤスペクトルは図２に示す。
【０２６５】
実施例９０ブロマイド：(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体２)結晶性形態Ａの製造
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノエート(実施例８６ｂ、異性体２)(０.５ｇ)のアセトニトリル(６mL)溶液を、ＲＴで２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド(０.３１６ｇ)と撹拌した。混合物を一夜撹拌し、次いでジエチルエーテルを添加した。得られた固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を乾燥させて、表題化合物を得た(７４０mg)。
m/e 481 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 11.69(1H, s), 8.90(1H, s), 7.53(2H, d), 7.37(2H, t), 7.28(1H, t), 6.89(1H, d), 5.18 - 5.13(1H, m), 4.28(2H, t), 4.14 - 4.05(1H, m), 3.73 - 3.49(5H, m), 2.69 - 2.57(2H, m), 2.56 - 2.46(2H, m), 2.28(1H, s), 2.09 - 1.82(4H, m), 1.60(3H, s), 1.66 - 1.46(8H, m)。
【０２６６】
実施例９０ブロマイド：(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン(異性体２)結晶性形態Ａの分析
上記の方法で得た結晶性実施例９０ブロマイド形態Ａのサンプルを、ＸＲＰＤ(PANalytical CubiX PROを使用して測定)、ＤＳＣおよびＴＧＡを使用して分析した。
ＤＳＣで測定した実施例９０ブロマイド形態Ａの融点は、２０３℃(開始)(±２℃)であることが判明した。ＴＧＡでの融解前に観察された重量損失は無視できた。ＧＶＳ決定は、８０％ＲＨ(±０.２％)で無視できる重量増加(％ｗ／ｗ)をもたらした。
実施例９０ブロマイド形態ＡのＸＲＰＤスペクトルは図３に示す。
【０２６７】
薬理学的分析
化合物のＭ３受容体に対する親和性(ｐＩＣ５０)を、シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)形式で、ヒトムスカリンアセチルコリンＭ３受容体(Ｍ３−ＡＣｈ)を発現するＣＨＯ−Ｋ１(チャイニーズハムスター卵巣)細胞膜に対する[３Ｈ]Ｎ−メチルスコポラミン(ＮＭＳ)の競合結合により決定した。
ＳＰＡビーズを膜でプレコートし、次いで２mgのビーズ／ウェルで本発明の化合物の連続希釈、０.２nMの[３Ｈ]ＮＭＳ、半Ｋｄ(実験的に決定した解離定数)およびアッセイ緩衝液(５mM  ＭｇＣｌ２含有２０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４)とインキュベートした。アッセイを２００μＬの最終容量で、１％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)存在下行った。[３Ｈ]ＮＭＳの総結合を、競合化合物非存在下で決定し、[３Ｈ]ＮＭＳの非特異的結合を１μMアトロピン存在下で決定した。プレートを１６時間、室温でインキュベートし、次いでWallac MicrobetaＴＭで、正規化３Ｈプロトコールを使用して読んだ。特異的[３Ｈ]−ＮＭＳ結合の５０％減少に必要な化合物の濃度の負の対数として定義される、ｐＩＣ５０を決定した。以下の表は、代表的実施例のｐＩＣ５０値を示す。
【０２６８】
【表２８】
2010513434.tif 000122
Ｍ３結合ＩＣ５０＜２nM  “＋＋＋”；ＩＣ５０  ２−１０nM  “＋＋”；ＩＣ５０＞１０nM  “＋”。
【０２６９】
上記の方法を使用して、実施例１、２、４４、５７および９０について測定したｐＩＣ５０値は、各々１０.４、９.９、９.８、１０.４および９.２であった。
【０２７０】
血漿タンパク質結合の測定
血漿タンパク質結合の程度を、本化合物の３７℃でのヒト血漿と水性緩衝液間の平衡透析およびＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる血漿および緩衝液中の化合物の濃度の決定を介して、決定した。
【０２７１】
方法
透析セル(分子量カットオフ５０００)を水で濯ぎ、続いて透析緩衝液に最低１時間浸漬することにより準備した。透析緩衝液は、等張緩衝化食塩水ｐＨ７.４であった。化合物のジメチルスルホキシド中の貯蔵溶液を、０.５mMの濃度で調製した。凍結貯留ヒト血漿をボランティアから得た。
化合物の貯蔵ＤＭＳＯ溶液を、血漿に、血漿１mlにつき１０μlのＤＭＳＯの比率で添加した。これにより、５μM濃度で各化合物を含む血漿溶液中１％ＤＭＳＯとした。
次いで透析セルを準備し、セルの半分を７５０μlの透析緩衝液で満たし、セルの残り半分を７５０μlの化合物の血漿溶液で満たした。準備できると、セルを密封し、３７℃のインキュベーターボックスに入れた。次いでこれらのセルを最低限４時間回転させて、平衡化した。
【０２７２】
平衡後、５００μlの緩衝液サンプルを取り、ＨＰＬＣバイアルに１００μlの血漿(６倍希釈血漿中のサンプル)と共に添加し、１００μlの血漿サンプルを取り、ＨＰＬＣバイアルに５００μlの透析緩衝液(６倍希釈血漿中のサンプル)と共に添加した。
次いでサンプルを、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。４点較正曲線を、６倍希釈血漿貯蔵溶液を希釈することにより０.０１３μM、０.０５μM、０.２５μMおよび１.２５μMの濃度で得て、それをこの順番で、続いて、緩衝液サンプル、次いで血漿サンプルで注入した。
【０２７３】
計算
サンプル中の化合物濃度を、較正曲線およびセル中の化合物の濃度を自動的に計算するMassLynx version 4.1 software(Waters/Micromassにより製造)を使用して決定した。血漿タンパク質結合を、以下の式を使用して、ヒト血漿に結合する化合物のパーセンテージ(結合％)として決定した；
【数１】
2010513434.tif 000123
実施例５７について、上記の方法を使用して測定されたヒト血漿タンパク質結合値は、９８％結合であった。
【０２７４】
インビボでのメタコリン誘発気管支収縮
Dunkin-Hartleyモルモット(３００−６００ｇ)を、指定繁殖組織から調達した。動物に、試験化合物または媒体のいずれかを、有意識モルモットへの吸入により、または回復可能なガス麻酔(５％ハロタン)下の気管内注入(０.５ml／kg)により投与した。動物を、気管支収縮測定前に麻酔から回復させた。投与後４８時間までに、モルモットをペントバルビタール・ナトリウム(６０mg／kg)で最終麻酔し、気管を人工換気用にカニューレ挿入し、頸静脈にメタコリンの静脈内投与用にカニューレ挿入した。モルモットを、一定量呼吸器ポンプ(Harvard Rodent Ventilator model 683)を使用して、６０呼吸／分の速度で５ml／kgの１回換気量で、手術中換気した。肺機能(肺抵抗およびコンプライアンス)を、麻酔し、換気したモルモットで、気管カニューレに接続した肺測定Flexiventシステム(SCIREQ, Montreal, Canada)を使用して、測定した。動物を換気し(準シヌソイド換気パターン)で、６０呼吸／分の速度で５ml／kgの１回換気量で換気した。２−３cmＨ２Ｏの陽および呼気圧を適用した。呼吸器抵抗を、Flexivent“スナップショット”施設(１秒間、１Hz周波数)を使用して、測定した。肺抵抗およびコンプライアンスをメタコリン(３、１０および３０ug／kg)静脈内投与前および後に測定した。メタコリン攻撃後の抵抗のピーク増加を計算し、メタコリン誘発性肺機能変換に対する試験化合物の効果を計算した。
気管支収縮の阻害パーセントを、各メタコリンで以下の通り計算した：
【数２】
2010513434.tif 000124
【０２７５】
ｉ.ｎ.投与化合物によるピロカルピン誘発唾液の阻害。
モルモット(４５０−５５０ｇ)をHarlan UKまたはDavid Hall, Staffs UKから調達し、使用前に社内設備に最低３日間馴化させた。モルモットを無作為に処置群に分け、秤量した。各動物を軽く麻酔し(４％ハロタン)、ピロカルピンでの攻撃の２４時間前までに化合物または媒体を(０.５ml／kg)鼻腔内投与した。試験時点で、モルモットをウレタン(Ｈ２Ｏ中２５％溶液、１.５ｇ／kg)で最終麻酔した。充分に麻酔かかかったら(足先をつまんで反射がない)、各動物に、残留唾液を乾燥させるために吸収パッドを５分間口内に入れ、このパッドを除去し、新しい予め秤量したパッドを５分間入れて、基底の唾液産生の読み取りを確立した。この５分の期間の最後にこのパッドをを除去し、秤量した。新しい予め秤量したパットを口腔に入れ、その後各動物にｓ.ｃ.ピロカルピン投与を、首背部の皮下に行った(０.６mg／kg＠２ml／kg)。１５分まで、５分毎に、パッドを除き、秤量し、新しい予め秤量したパッドに変えた。
唾液産生を、予め秤量したパッドの重量を、各５分の期間の秤量後重量から引き、この数値を足して、１５分間にわたる唾液の積算量を得た。各５分期間を、全１５分間の記録期間に加えて分析できた。唾液の基底産生は一定であると仮定し、１５分間にわたる基底唾液産生の読み取りを得るために３倍した。
本化合物による唾液産生の阻害は、以下の式を使用して計算できた：
(１−(試験−基底)／(媒体−基底))＊１００。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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