(57)【要約】本発明は、カルバペネム及びペネム系抗生物質の合成のための重要な中間体である、（３Ｒ,４Ｓ）−３−［［［Ｒ］−１’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］エチル］−４−［（Ｒ）−１’’−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン［４−ＢＭＡ：式（６）］を製造する方法に関する。特に、本発明は安価のＬ−バリノール（L-Valinol）からキラル補助剤を合成した後、工業的に温和な条件で、４−ＢＭＡを高収率及び高選択的に製造する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（６）
【化１】
2010524923.tif 000021
（式中、Ｒは水素又はヒドロキシ保護基を表す。）で示される化合物の製造方法であって、式（３）
【化２】
2010524923.tif 000022
で示されるキラル補助剤を、有機塩基及び溶媒の存在下で塩化チタン(ＴｉＣｌ4)を用いて式（４）
【化３】
2010524923.tif 000023
（式中、Ｒは前記同義である。）で示されるアゼチジノン化合物とカップリングする工程と、
前記カップリング工程から得られた式（５）
【化４】
2010524923.tif 000024
（式中、Ｒは前記同義である。）で示される化合物を加水分解する工程とを含んでなる、製造方法。
【請求項２】
有機塩基が、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）及びブチルアミンから選択される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
溶媒が、塩化メチレン、ジクロロエタン及びクロロホルムから選択される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
ヒドロキシ保護基が、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル及びトリメチルシリルからなる群から選択される有機シリル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
加水分解を過酸化水素及び水酸化リチウムの存在下で行う、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
式（３）
【化５】
2010524923.tif 000025
の化合物の製造方法であって、式（１）
【化６】
2010524923.tif 000026
で示される化合物を、塩基及びジエチルカーボネートの存在下で反応させて、式（２）
【化７】
2010524923.tif 000027
の化合物を製造する工程と、
式（２）の化合物を、有機塩基、溶媒及びルイス酸の存在下でプロピオン酸無水物と反応させる工程とを含んでなる、製造方法。
【請求項７】
式（２）の化合物から式（３）の化合物を製造する工程で使用されるルイス酸が、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ4）、臭化アルミニウム（ＡｌＢｒ4）、四塩化鉄（ＦｅＣｌ4）、臭化亜鉛（ＺｎＢｒ2）、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2）、トリフルオロボラン（ＢＦ3）及び臭化マグネシウム（ＭｇＢｒ2）から選択される請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
式（２）の化合物から式（３）の化合物を製造する工程で使用される有機塩基が、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ｔ−ブチルアミン及びジエチルアミン（ＤＥＡ）から選択される請求項６に記載の製造方法。
【請求項９】
式（２）の化合物から式（３）の化合物を製造する工程で使用される溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）及びアセトニトリル（ＡＮ）から選択される請求項６に記載の製造方法。
【請求項１０】
請求項６に記載の方法で製造された式（３）の化合物を用いる、請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペネムまたはカルバペネムの合成用中間体として有用な下記式（６）
【化１】
2010524923.tif 000002
（式中、Ｒは水素又はヒドロキシ保護基を表す。）の化合物、特に（３Ｒ，4Ｓ）−３−［［［Ｒ］−１'−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］エチル］−４−［（Ｒ）−１’’−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン（β−メチルアゼチジン−２−オン：４−ＢＭＡ）を立体選択的に製造する新しい方法に関するものである。また、本発明は式（６）の化合物を立体選択的に製造するためのキラル補助剤として、下記式（３）の化合物を温和な条件で、高収率で製造するための新しい製造方法を提供する：
【化２】
2010524923.tif 000003
【背景技術】
【０００２】
式（６）の化合物は、強力な抗菌活性を有する１β−メチルカルバペネム合成の中間体として知られている。式（６）から製造され得るカルバペネムの種類は非常に多く、その中の代表的として、式（７）のメロペネム化合物を例示することができる：
【化３】
2010524923.tif 000004
【０００３】
メロペネムという一般名で命名された式（７）の化合物は、グラム陽性菌とグラム陰性菌に対して、広範囲なスペクトルの抗菌活性を示す。特にグラム陰性菌及びメタラクタマーゼ産生菌の抑制において優れた抗菌効果を示す。また、β−メチル基の存在によって、メロペネムは既存のカルバペネム抗生物質であるイミペネムに比べ、腎臓に存在するデヒドロペプチダーゼ−１（ＤＨＰ−１）に対する安定性に優れている（非特許文献１）。従って、イミペネムと対照的に、メロペネムは体内安定性を維持するためにシラスタチンを併用して投与する必要がなく、単独で使用することが可能である。
【０００４】
カルバペネム及びペネム系抗生剤などの重要な医薬の製造のための必須な中間体である式（６）の化合物を製造するための種々方法が開発されてきた。初期には、β−メチル化合物の４−位にある酢酸残基の１’’−位の水素原子を強塩基で除去した後、メチル基が導入された（非特許文献２）。しかし、この方法は、取り扱い難いリチウムジイソプロピルアミドを必須的に使用する問題、及び−７８℃のような極低温の条件下で反応を遂行しなければならない問題があった。さらに副産物として下記式（６ａ）の１α−メチル基を有する化合物が大量に生成するという問題があった（β／α＝４／１）。
【化４】
2010524923.tif 000005
【０００５】
前記問題を克服するために種々方法が試みられており、その中の最も有用な方法がキラル補助剤を用いて、β−メチル基を導入することである。下記式のものは、式（６）の化合物を製造するためのキラル補助剤として用いられてきた（非特許文献３）。
【化５】
2010524923.tif 000006
【０００６】
＜キラル補助剤の従来製法＞
４−ＢＭＡ合成のためのキラル補助剤を製造する大部分の方法においては、アシル基としてプロピオニル基が導入される。プロピオニルブロミドなどの操作し難いハライド化合物をプロピオニル基の導入に使用しており、カップリング反応のために、ｎ−ブチルリチウムなどの金属触媒が使用された（特許文献１、２、３及び４）。
【０００７】
下記反応式１はキラル補助剤の製造方法の一例である：
【化６】
2010524923.tif 000007
【０００８】
前記反応式１の方法は住友製薬株式会社によって開発された。この方法はキラル補助剤の産業的大量生産に容易に適用することができないｎ−ブチルリチウムと水素化ナトリウムを使用する問題を有している。また、アシル化剤として使われたプロピオニルクロリドは水分と空気中で不安定であることから取扱が容易ではない（特許文献５）。
【０００９】
＜４−ＢＭＡの従来製法＞
（３Ｒ,４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１'（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル］−２−アゼチジノン（４−ＡＡ）とキラル補助剤とのカップリング反応のために、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）／リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、スズトリフラート［Ｓｎ（ＯＴｆ）2］、ジエチルボロトリフラート（Ｅｔ2ＢＯＴｆ）／臭化亜鉛（ＺｎＢｒ2）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（ＴＢＤＭＳＯＴｆ）／塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2）、ＬＤＡ−Ｚｒ（Ｃｐ）2Ｃｌ2などが使用された（特許文献３、６、非特許文献４）。しかし、これらの物質は爆発性金属触媒であるか、又は極低温（−７８℃）反応で使用しなければならない。従って、これらの工業的利用は容易ではなく、経済的でもない。
【００１０】
下記反応式２はキラル補助剤を用いる４−ＢＭＡの製造方法の一例である：
【化７】
2010524923.tif 000008
【００１１】
反応式２の方法は、メルク社が非特許文献４に発表しており、ジエチルボロトリフラート（Ｅｔ2Ｂ-ＯＴｆ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及び臭化亜鉛（ＺｎＢｒ2）を用いるカップリング反応である 。しかし、４−ＢＭＡを製造する前記カップリング反応においてさえ、取扱が容易でなく、商業的に入手し難いホウ素化合物を−７８℃の反応条件下で使用している。
【００１２】
前記のように、４−ＢＭＡを製造するための種々の方法が報告されたが、工業的生産で取扱が容易な試薬を用いて高収率、高選択的に目的化合物を製造するのに好適な方法はまだ開発されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】日本特許第２７８９１９０号
【特許文献２】ドイツ特開第３６３２９１６号公報
【特許文献３】米国特許第５１０４９８４号
【特許文献４】韓国特開第１９９４−０００８７４８号公報
【特許文献５】米国特許第５２３１１７９号
【特許文献６】ＥＰ特許第０９７４５８２号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Antimicrobial Agents and Chemotheraphym 33, 215-222(1989)
【非特許文献２】Heterocycles, 21, 29(1984)
【非特許文献３】Tetrahedron 52, 331-375(1996)
【非特許文献４】J. AM. Chem. Soc, 1986, 108, 4675
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
そこで、本発明者らは式（６）の４−ＢＭＡ合成に対する従来方法の短所を解消するために鋭意研究を行った。その結果、安価の出発物質から温和な条件で、高収率でキラル補助剤を製造し、このキラル補助剤を、また温和な条件下で、４−ＡＡとカップリングさせ、β／α割合９９．５／０．５以上の優れた品質の４−ＢＭＡを７０％以上の高収率で得ることに成功して、本発明の完成に至った。
【００１６】
従って、本発明の目的は、カルバペネム又はペネム系抗生物質の製造のための中間体として有用に使用しうる式（６）の４−ＢＭＡを製造するための新しい製造方法を提供することにある。
【００１７】
また、本発明の別の目的は、式（６）の化合物を立体選択的に製造するのに効果的に用いられる式（３）のキラル補助剤を製造するための新しい製造方法を提供することにある。
以下、本発明の構成をさらに具体的に説明する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
まず、本発明は、
下記式（６）
【化８】
2010524923.tif 000009
（式中、Ｒは水素又はヒドロキシ保護基を表し、このとき、ヒドロキシ保護基として好ましいのは、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、トリメチルシリルなどの有機シリル基等であり、特に好ましいのはｔ−ブチルジメチルシリル基である。）の４−ＢＭＡ化合物を製造する方法であって、
下記式（３）
【化９】
2010524923.tif 000010
のキラル補助剤を、有機塩基及び溶媒の存在下で塩化チタン(ＴｉＣｌ4)を用いて下記式（４）
【化１０】
2010524923.tif 000011
（式中、Ｒは前記同義である。）のアゼチジノン化合物とカップリングする工程と、
前記カップリング工程から得られた下記式（５）
【化１１】
2010524923.tif 000012
（式中、Ｒは前記同義である。）の化合物を加水分解する工程と、を含む式（６）の４−ＢＭＡ化合物の製造方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明に係る４−ＢＭＡ化合物の製造方法を下記反応式３で示すことができる：
【化１２】
2010524923.tif 000013
【００２０】
上で詳述するように、様々なキラル補助剤が式（５）の化合物の製造に使用されてきた。特に、式（３）のキラル補助剤と式（４）の４−ＡＡとのカップリング反応において、従来の製造方法は、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）／リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、スズトリフラート［Ｓｎ（ＯＴｆ）2］、ジエチルボロトリフラート（Ｅｔ2ＢＯＴｆ）／臭化亜鉛（ＺｎＢｒ2）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（ＴＢＤＭＳＯＴｆ）／ＺｎＣｌ2、ＬＤＡ−Ｚｒ（Ｃｐ）2Ｃｌ2などの試薬を使用していた。しかし、このような試薬の使用は、金属試薬の使用による爆発の危険性と低温での反応に起因する不利な点の原因になっている。従って、従来の製造方法は、工業生産への応用が困難で、また、β／αの選択性が低い。
【００２１】
これに対して、本発明に係る方法は比較的安価の塩化チタンを使用し、一般の有機塩基及び溶媒の存在下で、０℃〜室温で反応を行う。本製造方法では、キラル補助剤を溶媒に溶かして０℃に冷却し、塩化チタンを滴加した後、有機塩基を滴加する。１時間撹拌後、４−ＡＡを加え、室温で反応を行い、所望の式（５）の化合物を生成する。
【００２２】
溶媒としては、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムなどを使用でき、好ましくは塩化メチレンを使用できる。溶媒は式（４）の４−ＡＡ化合物に対して、５〜５０倍、好ましくは１５〜２５倍の量で使用する。有機塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ブチルアミンなどが挙げられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。有機塩基は式（４）の４−ＡＡ化合物に対して、０.８〜５当量、好ましくは１〜２当量の量で使用する。塩化チタンは式（４）の４−ＡＡ化合物に対して、１〜３当量、好ましくは１.３〜１.７当量の量で使用する。塩化チタンの量が少ないと、反応が完結しない。
【００２３】
有機塩基と塩化チタンを添加する時の適切な温度は−２０〜１０℃、好ましくは−５〜５℃である。キラル補助剤は、式（４）の４−ＡＡ化合物に対して、１〜２当量、好ましくは１．２〜１．４当量の量で使用される。式（４）の４−ＡＡ化合物まで添加した後の好適な反応温度は１５〜２５℃とする。温度がこの範囲より低いときは反応が非常に遅く、温度が２５℃以上なれば不純物の量が増大する。反応時間は３時間以内が好適であり、できれば、２時間以内に完結する。反応時間が長くなるほど不純物の量が多くなるので、２時間以内に反応を終結するのが好ましい。
【００２４】
式（５）の化合物を公知方法で加水分解して４−ＢＭＡ化合物を得る（非特許文献４参照）。好ましくは、所望の４−ＢＭＡ化合物は、過酸化水素と水酸化リチウムを使用して加水分解によって得られる。
【００２５】
前記説明した本発明方法で製造した結果、式（４）の４−ＡＡ化合物から計算して、７０％以上の高収率、β／α割合が９９．５/０．５以上の高選択的に所望の４−ＢＭＡ化合物が得られた。同じキラル補助剤を使用する従来方法（特許文献３、６）は、工業的に利用できない過激な反応条件が用いても、β/α割合が８４／１６又は７８／２２で収率が８９又は２１％であった。このような結果の比較は、本発明に係る方法が、工業生産に容易に適用できると同時に、優れた選択性及び収率をもたらすことができる、より改善された方法であることを示している。
【００２６】
さらに、本発明は、４−ＢＭＡを製造する前記方法においてキラル補助剤として使用される、式（３）の化合物を製造する新しい方法に関するものである。
式（３）のキラル補助剤は、下記式（１）
【化１３】
2010524923.tif 000014
の化合物（L-Valinol）を、塩基及びジエチルカーボネートの存在下で反応させて下記式（２）
【化１４】
2010524923.tif 000015
の化合物を製造する工程；及び前記式（２）の化合物を有機塩基、溶媒及びルイス酸の存在下でプロピオン酸無水物と反応させる工程；を含む方法で製造することができる。
【００２７】
式（１）の化合物から式（３）のキラル補助剤を製造する方法は下記反応式４のように示すことができる：
【化１５】
2010524923.tif 000016
【００２８】
式（２）の化合物は、式（１）のＬ−バリノールを高温で塩基及びジエチルカーボネートと反応することによって容易に合成することができる。同一条件で、塩基の使用量を調節することによって、反応時間を短くすることができる。用いられる塩基の量はＬ−バリノールに対して、０．１〜２当量、好ましく０．５〜１当量である。使用可能な塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを使用できる。反応温度は８０〜１５０℃であり、好ましくは１１０〜１３０℃又は溶媒の還流温度である。反応時間は、通常、反応が完結するまで４〜２４時間、好ましくは１０〜１４時間が必要である。
【００２９】
式（２）の化合物から式（３）の化合物を製造する従来方法では、普通、プロピオニルクロリドのようなアシルハライドが使用され、プロピオニルクロリドと式（２）の化合物とのカップリング反応は、ｎ−ブチルリチウム又は水素化ナトリウムなどの 強塩基を用いて行われていた。強塩基を使用する欠点は、反応を極低温（−７８℃）下で行わねばならないということである。また、従来の方法は、金属試薬の爆発の危険性とプロピオニルクロリドが湿気に不安定であるため、工業的利用には好ましくなかった。
【００３０】
一方、本発明において、式（３）化合物の製造は温和な条件で行われる。具体的に、爆発性のある金属試薬の代りに、慣用の有機塩基が用いられる。また、プロピオニルクロリドなどの空気、水分に不安定なアシルハライドの代りに、安定なプロピオン酸無水物が用いられる。従って、反応を室温で行うことができる。
【００３１】
溶媒として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル（ＡＮ）など、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はアセトニトリル(ＡＮ）が用いられる。使用される溶媒の量は式（２）の化合物に対して、２〜１０倍、好ましくは３〜５倍多い量である。使用される有機塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン（ＤＥＡ）など、好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）が挙げられ、式（２）の化合物に対して、１〜３当量、好ましくは１〜１．３当量で使用される。反応物質を活性化させるためのルイス酸として、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ4）、臭化アルミニウム（ＡｌＢｒ4）、四塩化鉄（ＦｅＣｌ4）、臭化亜鉛（ＺｎＢｒ2）、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2）、トリフルオロボラン（ＢＦ3）、臭化マグネシウム（ＭｇＢｒ2）が挙げられ、好ましくは塩化リチウム（ＬｉＣｌ）を用いることができる。ルイス酸の使用量は式（２）の化合物に対して、０.５〜３当量、好ましくは１〜１.５当量である。
【００３２】
全ての反応物質を添加した後、反応は、１〜１０時間、好ましくは１〜２時間行う。反応温度は０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃である。
【００３３】
前記のように改善された製造方法によって得られた式（３）のキラル補助剤の収率は、式（２）の化合物に対して、約９９％と高かった。
【００３４】
下記実施例により、本発明をより具体的に説明する。しかし、これらの実施例は本発明の説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきものではない。
【実施例】
【００３５】
実施例１：（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（２）の製造
【化１６】
2010524923.tif 000017
出発物質であるＬ−バリノール（１５０ｇ）をジエチルカーボネート（２２７ｍＬ）に加え、室温で、混合物を撹拌しながら、炭酸カリウム（２０ｇ）を加えた。反応液を１２０〜１３０℃で５時間還流させた。反応液を０℃に冷却し、１．５Ｎ塩酸（４５０ｍＬ）と酢酸エチル（４５０ｍＬ）とを加え、生成した２層を分離した。水層を酢酸エチル（４５０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を塩化ナトリウム水溶液（４５０ｍＬ）で洗浄し、層分離し、乾燥、ろ過及び蒸留した。イソプロピルエーテル（２２５ｍＬ）を加え、結晶が生成されれば、ｎ−ヘキサン（２２５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、ろ過後、乾燥して表題化合物（１７０ｇ、収率８５％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.4 (t, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.6 (q, 1H), 1.7 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H)
【００３６】
実施例２：（Ｓ）−４−イソプロピル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（３）の製造
【化１７】
2010524923.tif 000018
実施例１で製造された化合物（２）（１００ｇ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。塩化リチウム（３６ｇ）を加え、トリエチルアミン（１０１ｇ）をゆっくり加え、生成された混合物を３０分間撹拌した。プロピオン酸無水物（１０６ｇ）を３０分かけてゆっくり加えた。反応混合物をゆっくり室温に上げ、１〜１．５時間撹拌した。反応液を冷却し、１Ｎ塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。酢酸エチル３００（ｍＬ）を加え、層分離し、再度酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。１．５Ｎ塩酸（３００ｍＬ）で洗浄した後、有機層を塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で再度洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸留して表題化合物（１４２ｇ、収率９９％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.4 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 0.93 (dd, 6H)
【００３７】
実施例３：（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（３−（（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）プロパノイル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（５）の製造
【化１８】
2010524923.tif 000019
実施例２で製造された化合物（３）（４４ｇ）を塩化メチレン（８９０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。塩化チタン（５５ｇ）をゆっくり加えた。１時間後、ジイソプロピルエチルアミン（４０ｇ）を加え、４−ＡＡ（５０ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間反応し、冷却した。水（８９０ｍＬ）を加えて層分離した。そこに、１．５Ｎ塩酸（５００ｍＬ）を加えた。層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液で再び洗浄し、塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留して不純物が含まれた表題化合物（９５ｇ）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 5.96 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.25 (dd, 6H), 0.92 (m, 15H), 0.07 (d, 6H)
【００３８】
実施例４：（３Ｒ，４Ｓ）−３−［［［Ｒ］−１'−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］エチル］−４−［（Ｒ）−１’’−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン（６）の製造
【化１９】
2010524923.tif 000020
実施例３で製造された化合物（５）（９５ｇ）をアセトン（３５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に溶かした。そこに過酸化水素（５０ｍＬ）を加え、混合物を０℃で撹拌した。水酸化リチウム２水和物（２０ｇ）を水（１５０ｍＬ）に溶かした後、３０分かけて加えた。反応液を１時間撹拌し、水（５００ｍＬ）と塩化メチレン（５００ｍＬ）とを加え、層分離した。有機層を蒸留して式（２）の化合物（２０ｇ）を得た。６Ｎ塩酸を用いて水層のｐＨを２．５に調節して結晶を生成した。この結晶をろ過してβ／α割合が９９．５／０．５の表題化合物（３７ｇ、４−ＡＡ化合物から計算された収率７０％）を得た。
［4-BMA］
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.5 (br s, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.05 (ddm, 1H), 2.85 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)
［4-BMAの相応するα−異性体］
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.5 (br s, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.72 (dd, 1H), 2.85 (ddm, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.3 (d, 3H), 1.23 (d, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明の方法によれば、カルバペネム及びペネム系抗生物質の合成のための重要な中間体である式（６）の化合物、特に（３Ｒ，４Ｓ）−３−［［［Ｒ］−１'−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］エチル］−４−［（Ｒ）−１’’−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン（４−ＢＭＡ）を工業的に温和な条件下で、高収率及び高選択的に製造することができる。
【国際調査報告】
2010524923.tif 000028
2010524923.tif 000029
2010524923.tif 000030