(57)【要約】ポリドカノールなどの硬化性溶液および人体に吸収または溶解可能なガスから治療用フォームを生成するための装置および方法は、液体容器と、ガスを含有しておりループをとして形成されている柔軟なチャンバー（６）とを含む使い捨て可能なカセットを含む。ループチャンバー（６）内にはフォーム生成メッシュ（８）が位置する。使用する際には、液体をチャンバーに導入し、次いでカセットをポンプ機械に挿入する。ここで、メッシュ（８）を通してループチャンバー（６）の内容物を循環する蠕動ポンプとカセットを組み合わせ、結果としてフォームを作り出す。定常状態に達した場合には、シリンジを用いてポート（３）またはセプタムのいずれかを経由してフォームを取り出しても良い。
2010512899.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）フォームを形成可能な液体またはガスを含有する封止チャンバー；
ｂ）前記チャンバーがガスおよびフォームを形成可能な液体を両方とも含有し、かつ予め定められた初期体積を有するように、その内容物を前記チャンバーに選択的に導入するために配置されている、ガスまたはフォームを形成可能な液体を個別に含有する封止容器； 
ｃ）前記チャンバー内に位置するフォーム生成構造；
を含み、
ｄ）上記により、前記ガス及び液体を前記チャンバー内の前記フォーム生成構造を通して循環させることにより治療用フォームを生成可能である、
治療用フォームを生成するためのフォーム生成装置。
【請求項２】
前記チャンバーがエンドレスのループを形成して、それにより液体及びガスが循環可能な連続的な通路を定義し、前記フォーム生成構造が前記通路内に位置する、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記容器に初期状態で液体が充填されており、前記チャンバーには初期状態でガスが充填されている、請求項１または２に記載のフォーム生成装置。
【請求項４】
前記封止容器および前記封止チャンバーが共通の筐体内に位置する、請求項１〜３のいずれかに記載のフォーム生成装置。
【請求項５】
前記チャンバーおよび容器をその内部に設置した前記筐体が、使い捨て可能なカセット、ユニット、または消耗品を形成する、請求項４に記載のフォーム生成装置。
【請求項６】
ガスまたは液体を前記容器から導入する際に、実質的に前記チャンバー内の圧力を変化させること無く、前記予め定められた初期体積に到達するために体積を１０％以上、好ましくは２０％以上増加させることが可能なように、前記封止チャンバーが体積を変更可能な、請求項１〜５のいずれかに記載のフォーム生成装置。
【請求項７】
前記チャンバーから治療用フォームを抽出する際に、ガス及び液体の循環を可能にして前記チャンバー内の残留フォームを維持しながら、実質的に前記チャンバー内の圧力を変化させること無く、前記予め定められた初期体積から２０％以上、好ましくは５０％以上前記チャンバーの体積を減少することが可能である、請求項６に記載のフォーム生成装置。
【請求項８】
前記チャンバーの壁が、少なくとも部分的に柔軟なまたは圧縮性の材料である、請求項１〜７のいずれかに記載の装置。
【請求項９】
前記筐体が開口部を備え、前記チャンバーの内容物を循環するために、使用する際に、前記開口部を通して前記チャンバーの壁の柔軟なまたは圧縮性の部分を外部ポンプと組み合わせることが可能である、請求項４および８に記載の装置。
【請求項１０】
前記フォーム生成構造を通して前記チャンバーの前記内容物を循環するように適合したポンプを更に含む、請求項１〜９のいずれかに記載の装置。
【請求項１１】
前記ポンプが前記チャンバーの外部に存在し、前記フォーム生成構造を通して前記チャンバーの前記内容物を循環するために、前記ポンプが前記チャンバーの壁と組み合わせるように適合している、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
使用する際に、前記ガスおよび液体が実質的に水平面において前記チャンバー内を循環するように前記筐体が前記ポンプ上に設置されるように適合した、請求項４および請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
フォーム生成構造と相互に作用するように、封止したチャンバー内で前記構造を通してガスおよび液体を循環させることを含む、治療用フォームを生成する方法。
【請求項１４】
前記ガスおよび液体を、前記フォーム生成構造を通して同一方向に少なくとも２回、好ましくは少なくとも５回、より好ましくは少なくとも２０回循環させる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
予め定められた性質のフォームが生成され、維持されるように定常状態が達せられる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
（ａ）前記定常状態に達した後にガス及び液体の前記循環を停止し；
（ｂ）好ましくはシリンジを用いて、前記チャンバーのフォームを形成した内容物の一部分を抽出し；
（ｃ）ガス及び液体の前記循環を再起動させて、前記定常状態に復帰する；
各段階を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記チャンバーの内容物のうち、１０％より多く、好ましくは３０％より多くを取り出す、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記フォームを形成した内容物を更に一部分抽出するために、ガス及び液体の前記循環を再び停止する段階を更に含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記チャンバー内の液体およびガスの質量および体積によってその密度が決定される均一なフォームを作り出す、請求項１３〜１８のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば硬化性材料、特に硬化性溶液を含むフォームといった、治療用フォームなどのフォームの生成に関する。このフォームは、血管に関与する様々な病状、特に静脈瘤や静脈奇形を含む他の疾患の治療において使用するために適している。
【背景技術】
【０００２】
静脈瘤の硬化は、とりわけ局所炎症反応を引き起こすことによって、これら異常な静脈の除去を補助する液体硬化剤物質を静脈に注射することに基づいている。最近まで、硬化療法は静脈瘤の直径が小さい場合および中程度の場合に選択される手法であり、７ｍｍ以上の直径の静脈瘤の場合には、外科手術により治療されていた。
【０００３】
特に、より大きな静脈に関して、治療用途に適した注射可能なマイクロフォームが現在開発されており、参照により本明細書中に援用する欧州特許出願公開第０６５６２０３号明細書および米国特許第５６７６９６２号明細書（カブレラ・アンド・カブレラ（Ｃａｂｒｅｒａ＆Ｃａｂｒｅｒａ））に記載されている。
【０００４】
適切な体積の空気および溶液をそれぞれのシリンジ内に導入し、単純なコネクタまたは三方活栓によってそれらのシリンジを連結し、次いで二つのシリンジの間をそれらの内容物が行き来するように各々のシリンジプランジャーを交互に押すことによって、硬化性溶液および空気のフォームを生成することが知られている。この方法で適度に均一なフォームを生産することが出来る。しかし、この方法は数々の不都合に悩まされている。
【０００５】
フォームの物理的性質および組成は、効能および安全性の両方にとって重要であり、二つのシリンジを用いた手法においては、フォームの正確な組成および性質は、ガス成分および液体成分を導入する際の正確さ、ならびにプランジャーを移動させる回数と速度に依存することになる。加えて、生産物の滅菌性を保証することは困難であろう。この手法はまた、特に一連の治療の間に更なるフォームを作り出すことを必要とする場合には、むしろ不便である。なぜなら、フォームは２、３分で劣化する可能性があるので、一度に多量に作り、容器中に置いておき、必要に応じて調製することは望ましくない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０６５６２０３号
【特許文献２】米国特許第５６７６９６２号
【発明の概要】
【０００７】
本出願の発明者は、特に実質的な体積、例えば５ｍｌまたは１０ｍｌを超えるような体積で空気とともにフォームを注射することには、安全面の問題を有する可能性があることを証明した。実際に、非常に少量の窒素（空気の主成分である）でさえ、安全とは反対の問題を有している可能性がある。これらのことは欧州特許出願公開第１１８００１５号明細書および国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ０４／００４８４８号明細書に記載されており、その内容を参照により本明細書中に援用する。この理由のために、体内に、例えば血液中に、実質的に完全に溶解するかまたは吸収されるガスとともにフォームを作ることが望ましい。かかるガスを、たとえ上述の二つのシリンジを用いた手法においてシリンジ内に導入したとしても、偶然にフォーム生産物中に空気が取り込まれる可能性があることが理解できる。
【０００８】
硬化性フォームを生産するための加圧式キャニスター装置が現在開発されており、参照によりその内容を本明細書中に援用する欧州特許登録第１１８００１５号明細書を含む数多くの特許および出願の主題となっている。この製品は非常に均一で、滅菌性であり、かつ非常に低いパーセンテージの窒素ガスを含有するガス混合物とともに作られるフォームを生産することが可能であり、このフォームは使用する直前に都合よくシリンジに移される。このキャニスター製品によって生産されたフォームは大規模な臨床試験に用いられており、静脈瘤の治療において効果的であることが実証されている。
【０００９】
かかるキャニスター製品の絶え間ない開発と並行して、本発明者は、このキャニスターによるものと実質的に同一のフォームを生産することが可能であり、同時に、キャニスターに優るいくつかの利点を提供することが出来る、代替的なフォーム生成システムおよび方法を開発している。この代替的なシステムおよび方法が本出願の主題である。
【００１０】
静脈瘤の硬化療法において使用するための硬化性フォームに対する要求は非常に具体的であるが、本発明の更なる利点は、本発明を用いて、例えば治療や診断といった、異なる用途のための様々なフォームを作ることが出来る点にある。例えば、泡のサイズ分布やフォームの密度は、異なる液体を用いてフォームを作ることや、ガスと液体の比率を変えることによって調整することが出来る。フォームは循環することにより連続的に再生産され、そのため利用可能なフォームの仕様はしっかりと制御することができ、さらにフォームが「いつでも使用可能」であり、例えば医療処置の間に取り出しやすい。フォームのガス成分も、もちろん随意に変えることが出来る。
【００１１】
本発明といくつかの類似点を有するあるシステムが国際出願公開第２００６／０４６２０２号明細書に開示されているが、このシステムは超音波造影剤として使用するための、液体中における高密度懸濁液の泡（フォームではない）を生産するために設計されている。このシステムにおいては、ループを循環している液体流に小さな開口部を通してガスを注入する。ループはガス泡の空間を確保するために、最大３％までその体積を拡張することが出来る。
【００１２】
スポンジを有する柔軟なポーチをその内部に含んだあるシステムが国際出願公開第２００２／３０２３７号に記載されている。手作業でポーチおよびスポンジを絞ることによって、ポーチの内部の液体およびガスがフォームを形成する。該液体およびガスは循環しておらず、この装置において循環フローを作り出すことは、不可能ではないものの難しいだろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、本発明に従った第一のカセット実施形態の概略断面図である。
【図２】図２は、図１の簡単な概略平面図である。
【図３】図３は、図１および図２のＡ方向におけるカセットの概略図である。
【図４】図４は、図１、図２、および図３のＢ方向におけるカセットの概略図である。
【図５】図５は、本発明に従ったポンプ機械の概略説明図である。
【図６】図６は、本発明に従った第二のカセット実施形態の概略断面図である。
【図７】図７は、本発明に従った第三のカセット実施形態の上方からの図であり、差し込みポートにシリンジが取り付けてある。
【図８】図８は、図７の実施形態の上方からの図であり、カセットのケースが部分的に切り取られている。
【図９】図９は、図７の実施形態の一部の分解組み立て斜視図であり、液体をカセットのチャンバーへ導入することに関連する部分を示している。
【図１０】図１０は、図７のカセットの一部の切り欠き図であり、液体をチャンバーへ導入することに関連する部分を示している。
【図１１】図１１は、図７の実施形態の一部を形成するシース針の斜視図および切り欠き斜視図である。
【図１２】図１２は、本発明の第三の実施形態のポンプユニットの概略斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
この明細書において、各用語を次のように定義する。
「実質的に大気圧」は、１ｂａｒ（１×１０５Ｐａ）プラスマイナス２５％を意味する。
【００１５】
「実質的に圧力に変化がない」は、２５％以内の圧力の変化を意味する。
「実質的に水平」は、使用する装置の通常の方向に関して、水平プラスマイナス３０度を意味する。
【００１６】
「生理学的に許容可能な血中分散ガス」は、短期間で、すなわち１２時間より短い、好ましくは１時間より短い期間で実質的に完全に（すなわち９５％より多く、好ましくは９９％より多く）血液に溶解し得る、または逆に血液によって吸収され得るガスを意味する。
【００１７】
本発明に従って、附属の特許請求の範囲に記載された特徴を有する治療用フォームを生産するための装置および方法を提供する。
このシステムの利点の一つは、連続的に調整されており、それ故に一定期間定められた特性を維持するフォーム源を提供可能なことであり、その結果、臨床医が必要に応じて、例えばシリンジを用いるなどして、フォームを繰り返し取り出すことが出来ることである。該システムは、標準的には病院内に導入されるであろう、カセットが挿入可能な機械を必要とする。かかる機械は、明らかに初期の導入およびその後のメンテナンスに関する費用がかかるだろう。しかし、カセットは比較的生産コストがかからないだろう。
【００１８】
この装置は数多くの形態を取ることができ、そのうち好ましいものは使い捨て可能なカセットである。液体およびガスが内部に循環するチャンバーは、フォームを取り出すことを可能にするためにその体積を変化させる設備を有しても良い。また、テレスコーピングや蝶番で連結されたチャンバー壁などの何らかの機械的配列によってこの設備を提供しても良い。しかし、チャンバー壁は、少なくとも部分的には、例えばアルミニウムとプラスチックの積層材料、あるいはポリプロピレンチューブまたはシリコンチューブといった、柔軟なまたは圧縮性の材料によって形成することが好ましい。
【００１９】
カセットは、そのような材料で作られたチャンバーまたは通路や、そのような材料を含む異なる材料を組み合わせて作られたチャンバーまたは通路から本質的に成り、フォームを形成するためのガスおよび液体で満たされており、フォーム生成構造を通してチャンバー内または通路内にガスおよび液体を循環させるために例えば蠕動ポンプなどのポンプを組み合わせるように適合させても良い。別の態様では、内部にガスのみ、または液体のみを有するチャンバーを提供して、フォームを生成する前に、適切なポートまたはセプタムを通してチャンバーまたは通路に液体またはガスをそれぞれ導入しても良い。この場合には、カセットは筐体を含み、筐体の中にはチャンバーまたは通路に加えてガスまたは液体を分離して貯蔵するための容器も位置しており、チャンバーまたは通路の内容物がフォームを形成する前に、ガスまたは液体をチャンバーまたは通路に導入するように適合している。
【００２０】
容器は、カープールの形態を取っても良く、カープールは、例えばガラスバイアルなどのバイアルを含んでおり、バイアルの内壁により密閉する可動式のディスクまたはプランジャーによって該バイアルの一方の末端が封止されている既知の装置である。バイアルの反対側の末端には、プランジャーディスクに圧力を加えることにより内容物を分注可能なポートまたはセプタムが存在する。
【００２１】
カープールに代わるものとしては、セプタムまたはポートを経由してチャンバーに内容物を送るために、徐々に圧縮するためのローラーまたはいくつかの他の手段を組み合わせた柔軟な容器が挙げられるだろう。
【００２２】
容器がどのような形態をとるにしても、カセットが何らかの種類の経路を含み、チャンバー内にフォームが生成する前に容器の内容物をその経路によりチャンバーまたは通路に導入可能であることが望ましい。例えば、チャンバーは中空シース針、すなわち柔軟な（例えばシリコンゴム）シースで覆われている中空針と連絡してもよく、これによりいつでも雰囲気中のガスの進入に対して封止を保ちつつカープールのセプタムを貫くことが出来る。カープールの内容物をチャンバーに分注するために、プランジャーディスクを動かす前にそのセプタムをシース針に対して押すことにより、針がシースおよびセプタムを貫通してチャンバーとカープールの間の流路を開くように、カープールをカセットにおいてスライド可能なように配置しても良い。
【００２３】
該チャンバーを、その壁の一部に例えば蠕動ポンプなどの外部ポンプを組み合わせるために適合させても良い。これは、何らかの手段によって、例えば弾性材料（例えばシリコンゴムあるいはポリプロピレンチューブまたはＰ．Ｖ．Ｃチューブにおいて用いられるものと同様の材料）を接着することによって、またはその内部に弾性構造（例えば、ばね／弾性支持体またはスポンジなどの多孔性構造）を配置することによって付与された弾性特性を有するアルミニウム／プラスチック積層壁といった部分でも良い。別の態様では、チャンバー壁の適合した部分が、アルミニウム／プラスチック積層体と接着した、または例えば硬質プラスチック材料の中間接合要素と接着した、例えばポリプロピレンまたはシリコンまたはＰ．Ｖ．Ｃの弾性チューブの部分を含んでも良い。カセットは、チャンバー壁の一部を例えば蠕動ポンプなどの外部ポンプと接続し／組み合わせることが可能な開口部を有しても良い。
【００２４】
チャンバー壁にアルミニウム／プラスチック積層体を用いる理由の一つは、この材料が雰囲気中のガス、特に窒素の進入に対するバリアを提供する能力を有するためである。上記の理由から、チャンバーが、例えば０．８％よりも低いような非常に低いパーセンテージの窒素を含むガス混合物を含有することが好ましい。カセットは２年以上の保管期限を有することが望ましい。なぜなら、カセットは通常高い窒素含量を有する雰囲気（つまり空気）中に貯蔵されることになるので、チャンバーの窒素含量を許容可能なレベルに保つことが重要な課題となるからである。チャンバー壁が少なくとも一部この積層体材料から出来ているだけでなく、カセット全体を同様の積層体材料で包んで提供し、その内部が例えばチャンバー内部と同一の組成を有する雰囲気のような、低窒素の雰囲気であることが望ましい。カセットの筐体の内部をチャンバーと同一のガス混合物で満たすことも、また望ましい。
【００２５】
ポンプと組み合わせるために弾性チューブをチャンバー壁の一部に用いた場合には、チャンバー内部のガス混合物を潜在的に危険にさらす可能性がある。なぜなら、かかるチューブは一般的に、積層体の包装を開封した後短い時間の間にチャンバー内容物が危険にさらされる可能性のある速度で、窒素をチャンバーに導入し得るからである。この問題に対処する一つの方法は、筐体において、ポンプをチューブと組み合わせる際に開口部を保護し、使用の前には速やかにはがすこととなる、更なる封止を設けることである。
【００２６】
チャンバー内だけでなく、カセットの筐体の内部、および包装の内部においても低窒素の雰囲気を達成するためには、単にチャンバー、カセット、および包装袋を適切なガス混合物で満たすのではなく、むしろ、例えば０．８％より低い、好ましくは０．５％より低い窒素の雰囲気下といった、低窒素雰囲気中でカセットを製造することが望ましい。
【００２７】
ガスまたは液体を導入した後適切な場合には、フォームを形成することを期待されているガスおよび液体のみでチャンバーを満たすことが望ましい。数多くの理由から、全てのガスおよび液体の混合物がフォームに変化することが望ましい。まず、望ましくは、フォームは予め定められた特性を有する。この特性としては、密度や泡の粒径範囲が挙げられる。チャンバー内の全てのガスおよび液体がフォームを形成した場合には、その結果として、最初の液体とガスの比がフォームの密度を定義するだろう。更に、全てのガスおよび液体が実質的に均一なフォームに結合するのであれば、使用するためにチャンバーから標準に劣るフォームや純粋なガスまたは液体を取り出す可能性は取り除かれるだろう。
【００２８】
チャンバーの形状は、全てのガスおよび液体がフォームに変換されるかどうかについて影響を与える可能性がある。チャンバーを断面から見た場合における段差や他の急な変化は、液体が溜まったりガスが捕捉されたりする原因となり得るので、まったく無いことが望ましい。断面において比較的急激な変化を必要とする場合には、フォーム生成構造の上流であることが望ましい。最初の量を使用するために取り出した後も、チャンバー内を循環させ続けることによって同一の性質のフォームを維持できることが望ましい。こうするためには、フォームを取り出した場合に、好ましくは非弾性的な方法で、言い換えれば、体積が減少する際にチャンバー壁が弾性的に変形することなく、チャンバーの体積を望ましくは自動的に調整する。チャンバーは、好ましくは実質的にまったく圧力変化を伴うことなくその体積を調整することが出来る。望ましくは、フォームを取り出した場合に、チャンバー壁がチャンバー内容物のフローの方向に対して横断する方向に変形する。更に、望ましくはチャンバーの形状は内容物の一部を取り出した後も、断面における段差や他の急な変化が実質的に無い状態を維持する。
【００２９】
好ましくは、チャンバーの内容物をその初期充填状態から２０％まで、好ましくは５０％まで、より好ましくは９０％以上まで取り出した場合について前述の記載を応用する。これは、チャンバーの体積がその初期充填状態から２０％まで、好ましくは５０％まで、より好ましくは９０％以上まで減少することを意味する。初期充填状態とは、圧力の上昇を伴わずに更にガスおよび液体をチャンバーに導入することが不可能である状態を意味するわけではなく、予め定められた望ましい体積のガスおよび液体がチャンバー内に存在するときに、フォーム生成操作を開始した状態を意味する。
【００３０】
使用する際には、チャンバーまたは通路の形状がガスおよび液体のための流路を定義するように、チャンバーまたは通路は好ましくはループを形成する。外部ポンプと組み合わせるチャンバーの一部は比較的小さな断面を有することが望ましく、更にチャンバー全体の容積は不当に大きくないことが望ましい。それ故に、チャンバーの断面がループまたは回路において満遍なく変化することが望ましい。望ましくは、比較的大きな断面積の中心部分を有する場合、および比較的小さな断面積の部分を終点とする先端部分を有する場合のどちらかの場合において、内部チャンバー体積の大部分（すなわち５０％より多く）を定義するチャンバーの部分は一般的に「Ｌ」または「Ｕ」の形状をしている。
【００３１】
チャンバーが初期充填状態である場合に、チャンバーにおける圧力は好ましくは実質的に大気圧である。
液体およびガスが垂直面において循環している場合に、しばしば回路の通路の底部に液体が溜まる傾向があることを見出した。このために、液体およびガスは実質的に水平面において循環することが望ましい。例えば、液体およびガスが実質的に水平面において循環するような向きに外部ポンプユニットを取り付けるために、カセットを適合させても良い。
【００３２】
液体が溜まることを最小限にするために、フォーム生成構造または装置は、該構造または装置が位置しているチャンバーの断面積の５０％以上（好ましくは７０％以上、より好ましくは９０％以上、更により好ましくは１００％）にわたっていることが望ましい。好ましくは、全ての循環フローが該構造または装置を通過せざるを得ないように該装置または構造をチャンバー内に備え付ける。該構造または装置が、該構造または装置が位置している断面積の１００％を占めていない場合には、好ましくは、フォーム生成装置または構造を迂回してフローが循環することを防ぐために、遮断部材、遮断装置または遮断材料あるいは邪魔板を設ける。
【００３３】
ガスおよび液体の両方の循環フローは、望ましくはフォーム生成装置または構造を通過してフォームを形成する。これはガスのフローを液体に導入することや、液体のフローをガス物質に導入してフォームを形成することとはっきりと異なる。とは言え、フォーム生成装置または構造を通過するガスおよび液体の一体となった循環に加えて、このプロセスは本発明に従った装置内で起こっても良い。
【００３４】
カセットは、好ましくは使い捨てであり、外部ポンプユニットとカセットの二つの関係は、好ましくは、カセットの再使用を不可能にするか、または少なくともカセットの再使用を厳しく制限する特徴（の数々）を組み込む。例えば、ポンプユニットは、動作を停止するために設定した時間の後にカセット内に展開するブレードを組み込んでも良い。別の態様では、カセットは例えばＲＦＩＤタグまたはバーコードといった、ポンプユニットによって読み取られる何らかの形態の特有なしるしを含んでも良い。次いで、取り付けられた任意の単一のカセットとともに設定した時間だけ機能し、そのカセットが取り除かれて、再び取り付けられた場合にはまったく機能しないようにポンプをプログラムしても良い。これらの特徴は最終生産物の滅菌性を保証するための手助けとなるだろう。
【００３５】
カセット内のガス混合物は、好ましくは０．０００１〜１０％の間の窒素ガス、好ましくは０．００１〜２％の窒素ガス、より好ましくは０．０１〜１％の窒素ガス、さらにより好ましくは０．１〜０．８％または０．１〜０．５％の窒素ガスを含む。該ガス混合物は、好ましくは少なくとも１０％の二酸化炭素、好ましくは少なくとも２５％の二酸化炭素または少なくとも５０％の二酸化炭素、または少なくとも９９％の二酸化炭素を含む。該混合物は、好ましくは少なくとも５０％の酸素ガスを含み、少なくとも９９％の酸素ガスを含んでも良い。該ガス混合物は、５％以上のキセノンガス、例えば５０％以上のキセノンガスを含んでも良い。フォーム硬化療法にとって適したガス混合物については、参照により本明細書中に援用する欧州特許出願公開第１１８００１５号明細書、国際公開第０４／０６２４６１号明細書、国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１７５４号明細書、国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１７４９号明細書、および国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４８４８号明細書といった特許および特許出願において述べられている。
【００３６】
定常状態の装置によって生産されたフォームは、好ましくは予め定められた粒径範囲の泡を有する。好ましくは、個数を基準として、これらのガス泡の少なくとも５０％が直径２５μｍで、上限は直径２００μｍ未満であり、少なくとも９５％が直径２８０μｍ未満である。
【００３７】
泡の粒径は、任意に２１Ｇ針を取り付けたルアー開口部を通してシリンジ内にフォームを吸い上げ、粒径２３．２５ミクロンのビーズ（例えば、パーク・ラボ・ユーエスエー（Ｐａｒｋ  Ｌａｂｓ  ＵＳＡ）からのマイクロスフィアが利用可能である）を用いて隔てられた二枚のスライドガラスの間にフォームを注入することによって計算する。マックスタスカン／グローバルラボイメージ（Ｍａｘｔａｓｃａｎ／Ｇｌｏｂａｌ  Ｌａｂ  Ｉｍａｇｅ）の手法を用いて、泡の粒径を分析する。圧縮されていない泡の粒径（Ｄｒ）は、スライドの間の泡の粒径（Ｄｆ）から、等式Ｄｒ＝３√３Ｄｆ２ｘ／２を用いて計算する。ここで、ｘはスライド間の距離である。これらの測定は大気温度および大気圧で行う。
【００３８】
フォームは、好ましくは０．７〜２．５ｇ／ｍｌ、好ましくは０．９〜０．１９ｇ／ｍｌ、より好ましくは１．１〜１．６ｇ／ｍｌの密度を有する。フォームは好ましくは６０秒よりも長い、好ましくは９０秒よりも長い、より好ましくは１２０秒よりも長い、例えば１５０秒よりも長い、または１８０秒よりも長い半減期を有する。例えば５０％以上の高いパーセンテージの二酸化炭素を有するガス混合物を用いる場合には、半減期を長くするために、フォームを形成する前に硬化剤およびガスの混合物に増粘剤を添加する事が望ましい。適切な増粘剤としては、グリセロールまたはポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００３９】
本発明の別の側面において、治療用フォームを生成するためのフォーム生成装置は、
ａ）フォームを形成可能な液体およびガスを含有し、予め定められた初期体積を有する封止チャンバー；
ｂ）チャンバー内に位置するフォーム生成構造；
ｃ）上記により、チャンバー内のフォーム生成構造を通してガスおよび液体を循環することによって治療用フォームを生成可能なこと；
ｄ）体積が可変であり、該チャンバーから治療用フォームを抽出する場合に、実質的な圧力変化を伴うことなく、ガスおよび液体の循環を可能にしてチャンバー内の残留フォームを維持しながら、可逆的に前記予め定められた初期体積からその体積を２０％以上、好ましくは５０％以上減少させることが可能なチャンバー；
を含んでも良い。
【００４０】
予め定められた初期体積において、チャンバーは実質的に大気圧であっても良く、前記２０％以上、好ましくは５０％以上の体積減少の原因となるフォームの抽出の後に、チャンバー内は大気圧を実質的に保っていても良い。
【００４１】
好ましくは、前記２０％、好ましくは５０％の体積減少の全てまたは一部を実現するために、チャンバー壁の少なくとも一部分が柔軟なまたは圧縮性の材料である。
好ましくは、該装置は、チャンバー内のフォーム生成構造を通してガスおよび液体を循環させるために配置されたポンプを含む。ポンプはチャンバーの外部にあっても良く、チャンバー内にガスおよび液体を循環させるために、チャンバー壁の柔軟なまたは圧縮性の材料と組み合わせるように配置しても良い。外部ポンプは、チャンバーの内容物の滅菌性を保証するために役立つ。チャンバーは、ガスおよび液体が実質的に水平面においてチャンバー内を循環するように外部ポンプに設置するために適合した、使い捨てカセット、ユニット、または消耗品の内部に設けても良い。水平な循環はチャンバー内のフローにおけるデッドスポットを除去するために役立つ。好ましくはエンドレスのループとしてチャンバーを形成し、それによって液体およびガスが循環可能な連続的な通路を定義する。
【００４２】
別の側面において、本発明は生理学的に許容可能な血中分散ガスを、存在する全ての他の液体の５％未満の量で、好ましくは２％未満の量で充填したチャンバーを含む、治療用フォームの生成において用いるためのカセット、ユニット、または消耗品を含んでも良く、チャンバーはその内容物が循環可能な連続的な通路を定義するエンドレスのループの形態であり、フォーム生成構造は前記通路内に位置する。ガスは、好ましくは二酸化炭素ガスおよび／または酸素ガスから本質的に成る。チャンバーは、液体の導入を可能にするために、実質的にまったくチャンバー内の圧力変化を伴わずに、その体積を１０％以上、好ましくは２０％以上増加可能であっても良い。チャンバー壁は、少なくとも部分的に柔軟なまたは圧縮性の材料であっても良い。チャンバーは筐体内に位置しても良く、その場合には、筐体は好ましくは開口部を有し、使用する際には、チャンバーの内容物を循環するために、該開口部を通じて容器の壁の柔軟なまたは圧縮性の部分を外部ポンプと組み合わせることが出来る。
【００４３】
該カセット、ユニット、または消耗品は、フォームを形成可能な液体を充填する封止容器を更に含んでも良く、チャンバーがガスおよびフォームを形成可能な液体の両方を含有するようにその内容物をチャンバー内に選択的に導入するために、前記容器を配置する。該容器はまた、筐体内に位置しても良い。
【００４４】
別の側面において、本発明は
ａ）液体およびガスが循環可能な連続的な通路を定義するエンドレスなループの形態である、ガスまたはフォームを形成可能な液体を含有する封止チャンバーであって、使用する際に、通路のチャンバー内容物のフローがフォーム生成構造を通過するように前記構造が通路内に位置する前記封止チャンバー；
ｂ）内容物を前記チャンバーに選択的に導入するために配置された、フォームを形成可能な液体またはガスをそれぞれ充填した封止容器；
を含む、治療用フォームの生成において用いるためのカセット、ユニット、または消耗品として記載しても良い。
【００４５】
例えば、バルブまたはセプタムおよび中空針を配置しても良く、これによって液体またはガスを容器からチャンバーに導入しても良い。容器に初期状態で液体を充填しても良く、チャンバーに初期状態でガスを充填しても良い。これは好ましい配置である。
【００４６】
封止チャンバーは、好ましくは体積が可変であり、実質的にまったくチャンバー内の圧力変化を伴わずにガスまたは液体を導入することを可能にするために、その体積を１０％以上、好ましくは２０％以上増加可能である。この体積の増加は、「稼動準備」状態におけるチャンバーの体積に対して定義する。この状態において、チャンバーはガスのみまたは液体のみを、容器は液体のみまたはガスのみをそれぞれ含有する。この体積の増加により、チャンバーの体積は、フォーム生成操作の開始時における初期チャンバー体積である「予め定められた初期体積」と記載可能なものとなる。一度フォームを生成し、使用するためにフォームを取り出すことを望む場合には、チャンバーは、残留フォームの循環を可能にしてその特性を維持しながらこれに適応することが出来る。これを行うために、チャンバーは、ガス及び液体の循環を可能にしてチャンバーに残留するフォームを維持しつつ、フォームを抽出する際にチャンバー内の実質的な圧力変化を伴うこと無く、「予め定められた初期体積」からその体積を２０％以上、好ましくは５０％以上減少することが可能であっても良い。「実質的な変化」は２５％またはそれより多くの変化を意味する。
【００４７】
液体は、任意のフォーム形成溶液、または活性剤およびフォーム形成剤の混合物であっても良いが、好ましくは硬化性溶液である。例えば１％ポリドカノール溶液が好ましいが、ポリドカノールの濃度が０．２５〜５％であるものもまた使用可能であり、例えばテトラデシル硫酸ナトリウムといった他の硬化剤を１％〜３％含むものも、使用可能である。チャンバーの内容物は、好ましくは滅菌性であり、好ましくはパイロジェン（ｐｙｒｏｇｅｎ）を含まない。
【００４８】
チャンバーは、好ましくは連絡手段、好ましくはシリンジルアーノズルまたは針のための連絡手段を備えており、該連絡手段はセプタム、封止可能なポートまたはバルブの形態を取る。このような方法で、装置から都合よくフォームを取り出すことが出来る。
【００４９】
フォーム生成構造は、好ましくは断面積が１μｍ２〜１０ｍｍ２、好ましくは１０μｍ２〜５ｍｍ２、より好ましくは５０μｍ２〜２ｍｍ２の少なくとも一つの通路で定義される構成要素を含み、ガスおよび液体がループを推進する時には該構成要素を通過する。通路または複数の通路の最大の大きさは、好ましくは０．１μｍ〜２ｍｍ、より好ましくは１μｍ〜１ｍｍ、より好ましくは２μｍ〜５００μｍ、更により好ましくは３μｍ〜１００μｍである。好ましくは一つ以上のメッシュ、スクリーン、または焼結物を含む少なくとも一つの構成要素によって通路または複数の通路を提供する。好ましくは二つ以上の構成要素を設け、前記構成要素の少なくとも二つは、随意にフローの方向に０．１ｍｍ〜１０ｍｍ、好ましくは０．５ｍｍ〜５ｍｍの間隔で離れている。
【００５０】
好ましい実施形態において、液体容器はカープールである。カープールは、開口端およびセプタムキャップを取り付けた閉端を有する、例えばガラスで出来たアンプルまたはバイアルを含む既知の装置である。針によってセプタムキャップに穴をあけた後に、バイアルに押し込んでセプタムキャップを経由してバイアルの内容物を外に出すことが可能な封止プランジャーヘッドを、バイアルに取り付ける。
【実施例】
【００５１】
本発明の更なる特徴および利点は、実施例としてのみ与えられる数多くの特定の実施形態に関する以下の説明から、そして、添付の図を参照すれば、明らかである。
まず図１〜４を参照すると、静脈瘤の治療における使用に適した硬化性フォームを生産するためのカセットは、フラットな外形を有し、長さ約１０ｃｍ、幅７ｃｍ、厚さ１ｃｍの、ポリプロピレンまたは他の適切なプラスチック材料製の筐体１を含む。凹部２を設けるために、筐体の片側で上面と端部の壁を部分的に切り取ってある。一方で筐体１の反対側には標準的なルアー型のポート３が設けてあり、封止した態様で標準的なルアー型のシリンジノズルを受容するのに適している。
【００５２】
筐体１の内部には、例えばアルミニウムおよびポリエチレンなどの、金属化されたプラスチック積層材料製のポーチ４が位置しており、その外周を図１において破線で示す。かかる材料は、よく知られており、比較的ガスが透過しにくく、また比較的高価でない。ポーチ４は、例えば超音波または熱溶接によって縫い目線５に沿って互いに接合した２枚の積層材料を含み、エンドレスのループの形態でチャンバー６を定義している。二つの縫い目５の外側にポリプロピレンのルアーポートユニット３を溶接する。ポートとともに実質的にガス気密性の封止を形成する補助ストッパー１０をポート３に取り付ける。同一の金属化されたプラスチック積層材料のガス不透過性膜１０でポート３を更に封止しており、該膜１０は使用の前にはがすことが可能な種類の接着剤でポートユニット３の外縁に固定されている。
【００５３】
カセットの反対側の面においては、ループの一部分７の上から、比較的厚めの（およそ１ｍｍ）ＰＶＣまたはシリコンゴムなどの弾性材料の外部層でポーチ材料の各々の面を補強して、半円形の断面を予め形成している。結果として、ループのこの部分はＰＶＣまたはシリコンゴム材料から作られた弾性チューブの部品と同じように振舞う。ループの補強された一部分７は筐体内の凹部２と同一の空間を占めており、それ故に、図２に最も良く示すように、露出している。同様の長さの弾性（例えばＰＶＣまたはシリコン）チューブをポーチ内部のループと同一の部分に位置させることによって別の構造を提供する。別の態様は、ポーチによって形成されたチャンバー６を切り欠き部分の側端で分断し、ポーチの向かい合った開口部をそのままの状態に保ち、ポーチ内において弾性チューブの末端部分が完全にループチャンバー６と接着するように、凹部における筐体の形状におよそ一致した切り欠き部分を有するポーチを設けることである。
【００５４】
一連のメッシュ要素９から形成されるフォーム生成構造８は、ループチャンバー６の内部に位置する。各々のメッシュ要素は、プラスチック材料のフラットな円筒部材を含み、その内径にメッシュ材料が広がっている。図１に示すように、５つのこれらメッシュ要素を連結して配列する。該メッシュ要素はそれ自体知られており、例えば欧州特許出願公開第１２６６６８２号明細書に記載されている。これは、上記に参照され、また、例えば欧州特許第１１８００１５号明細書に記載されているキャニスター製品において用いられているものと同様の構造である。別の態様でフォーム生成構造を提供しても良い。本発明の装置の動作が連続的に循環する方式であるために、フォーム生成要素の正確な特性は重要ではなく、邪魔板、一組の邪魔板、入り組んだ通路、単純なくびれ部や閉塞部でさえも、十分に所望の特性のフォームを生産することが出来ると考えられる。
【００５５】
８ｍｌの硬化剤液体、例えばポリドカノールの１％水溶液をループチャンバー６に充填する。他の濃度のポリドカノールでも良く、例えばテトラデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸エタノールアミン、モルイン酸ナトリウム、高張グルコース化（ｈｙｐｅｒｔｏｎｉｃ  ｇｌｕｃｏｓａｔｅｄ）溶液、またはグルコサリン溶液（ｇｌｕｃｏｓａｌｉｎｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、グリセロール、クロム化グリセロール、あるいはヨウ素化溶液といった他の硬化剤が当業者の知るところとなるだろう。
【００５６】
更に５０ｍｌのガスをループチャンバー６に充填する。ガスは、０．５％未満の窒素ガス不純物とともに、７０％の酸素および３０％の二酸化炭素の混合物を含む。他のガス混合物でも良いが、公開された特許出願である欧州特許第１１８００１５号明細書および国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ０４／００４８４８号明細書において詳述されている理由のために、この混合物が好ましい。
【００５７】
滅菌バリアを形成する、金属化されたプラスチック積層材料のガス気密性包装でカセット全体を封止する。
フォームを生産するために、ルアーポート３を経由して取り出すことが可能なフォームを作り出すためにループチャンバーに液体およびガスを推進させるポンプ機械に、上記のカセットを挿入する。ポンプ機械を図５に図示する。該機械は、上記のカセット７２を受容するためのスロット７１が内部に形成された主筐体７０を含む卓上装置である。ケース７０の外装には、「フォーム準備完了」の指示灯７４、デジタルディスプレイ７５、およびオン／オフスイッチ７６を備えた制御パネル７３がある。
【００５８】
ケース内部には、様々な信号線７８によってポンプユニット７９、制御パネル７３、およびカセット無効化装置３０に接続しているマイクロプロセッサ制御装置７７がある。
電源３１（バッテリーでも、主電源から電力を受け取る変圧器でも良い−図示せず）にポンプユニット７９を接続する。該ユニットは、例えば透析装置などを含む多くの医療用途において用いられる種類の標準的な蠕動ポンプでも良い。図５に図示したように、ポンプは、ケースの開口部３４を通してカセットスロット７１の内部に突き出したローラーユニット３３を駆動するモーター３２を含む。（図５に示すように）カセット７２をスロット７１に挿入する場合には、該ローラーをループチャンバー壁の露出した弾性部分７と組み合わせる（図１および図２を参照のこと）。
【００５９】
カセット無効化装置３０は、ソレノイドアクチュエータ３５、およびスロット７１の内部においてケースの第二の開口部３７に隣接して位置しているブレード３６を含む。
使用する際には、患者の治療（または他の使用）のためにフォームが必要とされる直前に、カセットの露出した側に封止されたルアー差し込み口３がくるように、カセット７２を機械のスロット７１に挿入する。次いで該機械の電源を入れ、ポンプユニットを、カセットの筐体１における凹部２を通してループチャンバー壁の露出した弾性部分７と組み合わせる。次いで、ポンプを用いて、本技術分野において良く知られ、理解されている蠕動運動によりチャンバー内の液体およびガスを移動させる。流体が移動して、フォーム生成メッシュ８を通過し、メッシュと作用しあい、混合され、次いで混合物は繰り返しメッシュを通過することによりせん断力を受けて、結果として微細なマイクロフォームに変化する。約３０秒後に定常状態に達し、ここでフォームの特性は本質的に一定のままである。この種類のフォームは、放置した場合に比較的急速に崩壊する傾向がある。メッシュ連結部８を通してフォームを連続的に循環させることによって、このプロセスを防ぐ。この装置のとても有利な特徴は、フォームの体積全体を連続的に再循環させるので、循環している間中、全てのフォームが高精度であると判断可能な特性を有することである。
【００６０】
マイクロプロセッサ制御ユニット７７は、フォームが定常状態に達する、すなわちフォームが判断可能な実質的に一定の特性を有することを保証するために十分な期間の経過後に、「フォーム準備完了」指示灯７４を点灯させる。この期間は、例えば３０秒または１分で良い。この時点で、オペレーターは「一時停止」ボタン７６ａを用いて一時的に機械を停止して、ルアー差し込み口３から膜封止１１を剥がし、次いでストッパー１０を取り除いて標準的なルアーノズルを有するシリンジを挿入し、使用するためにフォームを取り出すことが出来る。通常、約１５ｍｌのフォームを取り出すことが出来る。これは、カセット中のフォームのごく一部に相当するに過ぎず、カセットは約６０ｍｌを含有する。次いで、更に一定量が必要となるまで残りのフォームの状態を維持するために、ストッパー１０を再び挿入し、「一時停止」ボタン７６ａを再び押すことによって機械を再稼動しても良い。第一の実施形態の修飾形態においては、「一時停止」ボタン７６ａを押した後所定の時間（例えば１分）が経過した時に、機械を自動的に再起動するように、制御装置７７をプログラムする。随意に、機械の再起動の５秒前に警告音を鳴らしても良い。
【００６１】
滅菌性の低下とガス組成の悪化を招く可能性のある長期の使用を防止するために、３０分後に機械を停止するように制御装置７７をプログラムする。残時間をディスプレイ７５に表示する。随意に、機械が停止する５分前に警告音を鳴らす。動作期間の終了時には、ポンプは停止し、制御装置７７が、カセット無効化装置３０のソレノイドアクチュエータ３５を用いてブレード３６を動作させ、開口部３７を介してカセットに挿入する。次いで、カセットを取り出すことが出来るように、制御装置が、ソレノイドアクチュエータを用いてブレードを後方に引き戻す。カセットはこれにより損傷し、更に使用することが出来なくなる。これは、使用されたものの、依然として内部に流体が残ったままのカセットを再挿入することを防ぐことを意図した安全機能である。カセットの再使用は滅菌性の低下の恐れがあり、いずれにせよ一度外装が取り除かれると、ガスの構成成分が仕様通りであるのはごく限られた時間だけである。
【００６２】
第一の実施形態の修飾形態において、ストッパー１０および膜１１の代わりにセプタムをポート３に設ける。その結果、針を取り付けたシリンジを用いてチャンバーに接続することが可能である。針の勾配のついた末端を挿入したためにガスがチャンバー６の中へ、またはチャンバー６から周囲に漏れないように、セプタムは好ましくは十分な厚み（例えば３ｍｍ以上）を有する。この場合には、もちろんポートユニット３がルアー構造を有している必要は無い。別の修飾形態においては、一部分７と同様の形態で、ループの補強された弾性部分としてセプタムを設けても良い。更なる修飾形態において、ルアーポートおよび剥離可能な封止膜をそのまま保ち、ストッパー１０の代わりにバルブを設ける。シリンジのルアーノズルの挿入の際に開くように該バルブを配置するが、チャンバー６と周囲とのガスまたは液体の移動を防ぐために、それ以外の場合には閉じた状態を保つ。第一の実施形態のこれら全ての修飾形態は、フォームを取り出すためにシリンジノズルまたは針を挿入した場合に、ポンプを停止する必要が無いという利点を有する。これらの修飾において、一時停止ボタン７６ａは省略しても良い。
【００６３】
第二の実施形態を図６に示す。多くの点で、この実施形態は第一の実施形態と同じであり、参照番号も一致しているが、第二の実施形態に対しては１ではなく１０１から連番を振る。第二の実施形態において、ループチャンバー１０６は供給された状態でカセット中にガスのみを含有する。カセットの筐体１０１は幾分大きく、スライド可能に設置したシリンジ装置１１２を筐体１０１のシリンジ凹部１１３内に収容する。シリンジ装置は、８ｍｌの１％ポリドカノール溶液を含有し、可動式の封止プランジャー要素１１７および針１１４を取り付けたガラス容器（またはカートリッジ）１２０を含む。かかる容器は当業者に良く知られている。該容器を、スライドに対してある程度の抵抗を提供する弾性材料のリング１２１に設置する。容器の近接した末端にフランジ１２２を設ける。第二の実施形態においては、セプタム１１５の役割を果たすために、チャンバーループ壁に第二の弾性部分を設ける。
【００６４】
第一の実施形態と同様に、滅菌した金属化されたプラスチック積層体の中にカセットを包装する。第二の実施形態の場合には、包装内にはシリンジプランジャーシャフト１１６も含まれる。プランジャーシャフト１１６は、容器１２０におけるプランジャー要素上の相補的な構造１１９と組み合わせるために配置されたバネ錠構造１１８を備える。
【００６５】
第二の実施形態は、第一の実施形態よりも明らかに幾分更に複雑である。しかし、より複雑な配置は、ポリドカノール容器の滅菌およびカセットの他の部分の滅菌を個別に行っても良いことを意味し、これを利点とすることが出来る。
【００６６】
使用する際には、カセットをポンプ機械に挿入する前に、容器１２０からのポリドカノール溶液でループチャンバー１０６を充填する。オペレーターは、共動バネ錠構造である１１８および１１９を用いて、プランジャーシャフト１１６をプランジャー要素１１７に取り付ける。オペレーターがプランジャーに圧力を加えると、カセットは、容器の近接した末端にあるフランジ１２２がリングと組み合わさりそれ以上動かなくなるまで、弾性リング１２１を通って前方に移動する。この位置で、針１１４がセプタム１１５を貫き、その先端がチャンバー６の内部に位置する。継続して圧力をプランジャー１１６に加えると、プランジャー要素１１７が容器内に進入して、内容物をループチャンバー６に送る。容器とリングの間の相対的な運動に対する抵抗は、容器１２０内でのプランジャー要素１１７の運動に対する抵抗よりも低く設定されているので、容器の内容物を送る前に針は常にセプタムを貫通する。
【００６７】
ポリドカノールをループチャンバー６に送った時点で、プランジャー１１６を取り外し、カセットを図５のポンプ機械に導入する。ポンプ機械は、第一の実施形態のカセットのためのものと同様であるが、より大きなカセットを収容するようにスロット７１の寸法を調節する。
【００６８】
当業者には、多くの修飾および変更が理解できるだろう。例えば、チャンバー６がループの形態であることは本質的ではない。ポンプがフォーム生成構造と相互作用するチャンバー内で循環するフローを作り出すことが出来れば、同様の効果が達成される。
【００６９】
ポンプは、必ずしも蠕動ポンプである必要は無い。従来的な実験室用マグネティックスターラーと同様の方法でポンプ機械における外部動力によって動かすことが可能な磁性ポンプ部材を、チャンバー６の内部に設けることができる。内部のポンプ部材自体によって適切なフォームを生成することが可能であり、この場合においてそのような実施形態の「フォーム生成構造」はポンプ部材によって構成されるだろう。
【００７０】
別の修飾形態においては、正確な特性を有さないフォームが形成される原因となる、フローが十分に力強くない部分である「デッドスポット」がチャンバー６の内部に存在しないことを保証するために、ポンプのフローの向きを周期的に逆転しても良い。そのような実施形態においては、フローは依然として連続的な、循環フローであるが、その方向が例えば２〜１０秒ごとに逆転し、結果として混合流体／フォームが異なる方向へとフォーム生成手段を通過することになる。
【００７１】
図７から図１２は、本発明の第三の実施形態を示す。多くの点で、この実施形態は第二の実施形態と同様である。同様の部分については参照番号も一致しているが、第三の実施形態に対しては１０１からではなく２０１から連番を振る。
【００７２】
まず図７を参照すると、カセットはＡＢＳ（アクリロニトリルブタジエンスチレン）の主筐体２０１を含む。カセットの筐体は切り欠き部または凹部２０２を有し、ポリプロピレンチューブ２０７の部分がそこを横切って伸びており、外部の蠕動ポンプを取り付けるのに適している。バルブを有するルアーポート２０３を組み込んだ短い差し込みチューブ２３１が約３０度の角度でカセットの上面から突き出している。図７において、ポート２０３に挿入したルアーノズル２９１とともに従来のプラスチックシリンジ２９０を示す。
【００７３】
次に図８に、内部を見ることが出来るように筐体２０１の上半分を取り除いた状態のカセットを示す。上述の通りの熱溶接された縫い目２０５および蠕動チューブ２０７を有する三層のアルミニウムプラスチック積層フィルムの一般的にＵ字型のポーチ２２８を含む多くの部品から、ループチャンバー２０６を作る。硬質高密度ポリエチレンのＬ字型チューブ２２５を、その一端で接着剤を用いてポーチ２２８に固定し、他端で蠕動ポンプ２０７に固定する。第二のコーナーチューブ２２６もまた高密度ポリエチレンであり、蠕動チューブ２０７の他端に接着剤で固定する。第二のコーナーチューブは側面に沿って伸びる三角形の支持フランジ２２９を、チューブの一端に沿った面板２３４とともに組み込んでおり、これらの役割を以下に説明する。高密度ポリエチレンの接合部材２３２を、接着剤によって第二のコーナーチューブの面板２３４に固定し、ここで面板２３４は、接合部材を組み立てた場合に、コーナーチューブ２２６の口径、および差し込みチューブ２３１が突き出している直線部分２２７の口径を保存する短部分２３７を含む。直線部分２２７の他端を接着剤によって積層ポーチ２２８の他端と固定し、これによりループ２０６が完成する。３０％の二酸化炭素及び７０％の酸素、ならびに１％以下の窒素汚染物質を含む３８ｍｌのガス混合物をループに充填する。
【００７４】
次に接合部材２３２に戻ると、短部分２３７は側面に沿って伸びるフランジ２３３を有し、該フランジは面板２３４に隣り合って主ループチャンバー２０６に通じる経路２３５（図１０に最も良く示す）を形成する。接合部材２３２はまた、組み立てられた装置において直線チューブ部分２２７に平行に伸びる円筒カープールソケット２３６を含む。この部品の役割を以下に示す。
【００７５】
次に図９に、組み立てられた装置において接合部品２３２の短経路部分２３７内に位置する、焼結金属の多孔性リング部品２３８を示す。該リングの隣に、メッシュ要素２０９を連結したものを含むフォーム生成構造２０８があり、メッシュ要素はそれぞれ断面を覆うように張られた微細多孔性膜を有するリングから成る。この実施例において、膜は最大寸法が６ミクロンで最大開口面積が約５％の細孔を有する。装置を組み立てると、メッシュ連結部は直線チューブ部分内に位置する。
【００７６】
上述の円筒カープールソケット２３６は端板２３９を含み、該端板には、主ループチャンバー２０６に通じる経路２３５と連絡するオリフィスが存在する。端板２３９の内側に面して、シース針アセンブリ２４１を収容する環状マウント２４０がオリフィスを囲んでいる。針アセンブリは、マウントと基体の間の封止を形成するようにオリフィスおよび環状マウント２４０の内部に収容されるポリエチレン基体２４２を含む。基体２４２の内部には、ステンレス鋼の中空針２４３が成型してある。該針はチャンバー２０６に通じる経路２３５と連絡し、その尖った先端がソケット２３６に沿った方向に位置するように、円筒ソケット２３６の軸に沿った方向に伸びている。針２４３の全体にわたって伸びて針を内包するシリコンゴムの覆い２４５に、接着剤によって基体２４２を取り付ける。
【００７７】
ガラスシリンダーまたはバイアルから成り、一端は開放され、もう一端にはセプタム封止キャップ２４８を備える、医薬業界において標準的な設計のカープール２４６をソケット２３６に収容する。ガラスバイアルの内部には、バイアルのセプタムキャップされた末端に向かって移動可能なシリコンゴムの封止プランジャーヘッド２４９が存在する。ＡＢＳのプランジャーシャフト２５０をバイアルの近接した（使用者に向かい合った）端部に収容し、封止プランジャーヘッド２４９と接合する。
【００７８】
締まりばめを用いてカープール２４６をソケット２３２に収容することで、結果としてカープールはソケット２３２内の一定の場所に固定されるが、比較的容易にソケットの軸に沿って動かすことが出来る。カープールは５ｍｌの１％ポリドカノール溶液を含有する。
【００７９】
カープールを含むカセット全体を５層のアルミニウムプラスチック積層膜で包装する。この材料は２層のアルミニウムを有し、これにより高いガス透過抵抗が得られる。空気の８０％を構成する窒素がガスチャンバー内にかなりの量で透過しないことが重要である。５層の積層包装は、製品が、１％の割合でしか窒素が進入せずに、２年の保管期限を有することが出来ることを保証する。
【００８０】
カセットの製造は、次の各段階を伴う。ループチャンバー２０６を構成する様々な部品を、チャンバーを満たした３０％ＣＯ２、７０％Ｏ２のガス混合物、または＞９９％の純粋な二酸化炭素のいずれかの雰囲気中で組み立てる。後者がより安全である。どちらの場合においても、雰囲気中の窒素量は実行可能な最小限のレベルであり、確実に１％未満に保つ。更にこの雰囲気中において、ループチャンバー２０６と筐体２０１とを組み立て、三層のプラスチックアルミニウム積層フィルムのガス気密性封止で筐体の凹部全体を保護して、窒素の進入に対して更にある程度の保護を提供する。これは、ポリプロピレンプラスチックチューブが、製造体の窒素に対して最も脆弱な部分であるからである。次いでこのユニットを加熱滅菌する。
【００８１】
一方、５ｍｌの１％ポリドカノールをカープール２４６に充填し、加熱滅菌する。次いで、カープール２４６と筐体２０１とを組み立て、次いで、同一の雰囲気下で、カセットアセンブリ全体を５層のアルミニウムプラスチック積層フィルムのポーチで包む。この方法において、包装ポーチとカセットとの間の空間に窒素ガスを殆ど、またはまったく含有しないことが保証される。この製造プロセスをＣＯ２雰囲気下で実行した場合は、次いで、チャンバーを部分的に真空に引き、その後にＯ２が最大７０％の量になるようにチャンバーのポート内に十分な量の酸素ガスを注入することを伴う、フラッシング操作が必要である。次いで、同様のプロセスを筐体の内部空間および包装バッグの空間に対しても行い、次いで封止する。
【００８２】
図１２に、上に記載するとともに図７から図１１において図示したカセットをポンプユニット上に取り付けた状態で点線で示すとともに、蠕動ポンプユニットを示す。このポンプユニットはワトソン・マーロウ（Ｗａｔｓｏｎ  Ｍａｒｌｏｗ）のＳｃｉ−Ｑ３２３蠕動ポンプに適合したバージョンであり、筐体２７０およびオン／オフスイッチ２７６とデジタルディスプレイ２７５とを含む制御パネルを含む。ワトソン・マーロウユニットへの適合は、標準の動作位置から９０度ずれた方向で動作することを可能にする変更を含む。これにより、図示するように、水平方向においてポンプの上にカセットを設置することが出来る。ディスプレイおよび表面の印をこれに合わせて変更する。ポンプヘッド２８３およびポンプユニット上にスライド可能に設置する受け板２８９を、カセットの形状に合わせて再設計し、ポンプ上に設置されたカセットを支持するために棚２８８を設ける。
【００８３】
使用する際に、患者を治療する前に手早くポリドカノール硬化剤フォームを作ることが望ましい場合には、カセットをその包装から取り出し、図１２に示すように、ポンプヘッド２８３および受け板２８９の間に蠕動チューブ２０７が来るように位置を合わせてポンプの上に取り付ける。次いで受け板２８９を蠕動チューブ２０７に対してスライドさせ、スライド可能な受け板がロックするまで、ポンプヘッド２８３のローラーに対して押圧する。
【００８４】
次いで、オン／オフスイッチ２７６を押すことによってポンプを起動する。ポンプはすぐに定常状態に達し、図１０における矢印Ａの方向に、ガスがループチャンバー内を規則的に循環する。この時点で、使用者はプランジャーシャフト２５０に圧力を加えて、ポリドカノールをループチャンバー２０６に分注する。図１０を参照すると、プランジャーシャフト２５０に圧力を加える行為により、カープールソケット２３６とカープール２４６の間の締まりばめによって提供される抵抗を乗り越え、結果としてカープールが針アセンブリ２４１に対して移動する。この時まで、ループ中の雰囲気はカープールの内容物との接触から封止され、針２４３を覆っている覆い２４５という手段によってカセット筐体内の内部雰囲気からも封止されている。カープールのセプタムキャップ２４８が覆い２４５に逆らって移動すると、覆いは後ろに下がり、針２４３が、覆い２４５およびそれに続いてセプタムキャップ２４８を貫く。この方法により、滅菌性が著しく失われたり、窒素が進入したりする危険を伴わずに、カープールの内容物とループの内容物とが連絡する。
【００８５】
接続がなされた後、使用者は、プランジャーシャフト２５０に圧力を加えつづけて、プランジャーヘッド２４９をバイアル２４７内で移動させ、ポリドカノール液を、針２４３を通して経路２３５の中を通り多孔性焼結リング２３８へと分注する。その時、ガスおよび液体がフォーム生成機２０８を通過する直前に、液体はループチャンバー２０６の断面に均一に分布し、ガスフロー中に均一に導入される。液体およびガスは循環しつづけ、３０〜６０秒後に定常状態に達するまで、フォームが徐々に精製される。
【００８６】
滅菌性の問題を有する可能性があるものの、これは所定の使用時間の後に稼動を停止する装置の修飾バージョンによって解決するので、この方法により望ましい限りフォームを維持することが出来る。使用者は、いつでもポンプのスイッチを停止し、従来からある例えば２０ｍｌシリンジをカセットのルアー差し込み口２０３に取り付けてフォームを取り出しても良い。差し込み口２０３には、当技術分野においてよく知られたシステムを用いたバルブが取り付けられているので、シリンジルアーノズルの挿入によりバルブが開き、フォームを取り出すことが出来る。ルアーポート２０３および差し込みチューブ２３１は、標準に劣るフォームが蓄積されるであろうデッドスポットを提供する可能性があるので、使用者は、例えば５ｍｌといった、いずれにせよシリンジに導入したフォームが良好な品質であることを示すのに十分な量のフォームを取り出し、次いで、シリンジを再挿入して使用するためにフォームを取り出す前に、そのフォームを廃棄する。この手続はシリンジノズルにおけるデッドスペースを空気で清浄するという更なる利益を有する。一度シリンジにフォームを取り出してから、後に、処置において更にフォームが必要となった場合に備えて、使用者は、再びポンプのスイッチを入れてカセット内の残留フォームを良好な状態に維持する。
【００８７】
この実施形態の修飾形態において、滅菌性の保護手段のために、３０分の連続運転の後に電源を落とすようにポンプを設計する。修飾実施形態においては、ＲＦＩＤ（無線ＩＣ（Ｒａｄｉｏ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ））タグをカセット筐体に組み込み、ＲＦＩＤ読取装置をポンプユニットに組み込む。この方法により、各々のカセットはポンプユニットによって個別に識別可能であり、カセットを機械に取り付けた後３０分で停止し、新しいカセットを取り付けた場合にのみ再稼動するようにプログラムする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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