(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物とその医薬組成物、そしてそれらの使用の方法に関する。これらの新規化合物は、骨髄増殖性障害と癌の治療法を提供する。
2010524911.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010524911.tif 000026
［式中：
環Ａは、ヘテロシクリルより選択され、ここで前記ヘテロシクリルは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、５員ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）、及び−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（ＯＲ１ａ）より選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルは、１以上のＲ１０で置換されていてもよく；
Ｒ１ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ１０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ１０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２ａ）、及び−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（ＯＲ２ａ）より選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ２０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ２ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ２０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（Ｒ３ａ）、及び−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（ＯＲ３ａ）より選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、１以上のＲ３０で置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ３０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ３ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ３０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ４ａ、−ＳＲ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（Ｒ４ａ）、及び−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（ＯＲ４ａ）より選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、１以上のＲ４０で置換されていてもよく；
Ｒ４ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ４０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ４ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ４０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（Ｒ５ａ）、及び−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（ＯＲ５ａ）より選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、１以上のＲ５０で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ５０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ５ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ５０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｎ（Ｒ６ａ）、及び−Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｎ（ＯＲ６ａ）より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、１以上のＲ６０で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ６０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ６ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ６０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ１０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ１０ａ）より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲａで独立して置換されていてもよく；
Ｒ１０ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、それぞれの出現において、１以上のＲａで独立して置換されていてもよく；
Ｒ１０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれの出現において、１以上のＲａで独立して置換されていてもよく；
Ｒ２０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ２０ａ）より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｂで独立して置換されていてもよく；
Ｒ２０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｂで独立して置換されていてもよく；
Ｒ２０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｂで独立して置換されていてもよく；
Ｒ３０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３０ａ、−ＳＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ３０ａ）より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｃで独立して置換されていてもよく；
Ｒ３０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｃで独立して置換されていてもよく；
Ｒ３０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｃで独立して置換されていてもよく；
Ｒ４０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ４０ａ、−ＳＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（Ｒ４０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（ＯＲ４０ａ）より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｄで独立して置換されていてもよく；
Ｒ４０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｄで独立して置換されていてもよく；
Ｒ４０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｄで独立して置換されていてもよく；
Ｒ５０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５０ａ、−ＳＲ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｒ５０ａ）＝Ｎ（Ｒ５０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ５０ａ）＝Ｎ（ＯＲ５０ａ）より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｅで独立して置換されていてもよく；
Ｒ５０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｅで独立して置換されていてもよく；
Ｒ５０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｅで独立して置換されていてもよく；
Ｒ６０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ６０ａ、−ＳＲ６０ａ、−Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−Ｎ（Ｒ６０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０ｂ、−Ｎ（Ｒ６０ａ）Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−Ｎ（Ｒ６０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ６０ａ、−Ｎ（Ｒ６０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−Ｎ（Ｒ６０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０ｂ、−Ｃ（Ｒ６０ａ）＝Ｎ（Ｒ６０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ６０ａ）＝Ｎ（ＯＲ６０ａ）より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｆで独立して置換されていてもよく；
Ｒ６０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｆで独立して置換されていてもよく；
Ｒ６０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｆで独立して置換されていてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（Ｒｍ）、及び−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（ＯＲｍ）より独立して選択され；
Ｒｍは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；そして
Ｒｎは、Ｃ１−６アルキルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａが、６員ヘテロシクリルより選択され、ここで前記６員ヘテロシクリルは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、１以上のＲ６０で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ６０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ６ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ６０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ６０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリル、−ＯＲ６０ａ、−ＳＲ６０ａ、−Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−Ｎ（Ｒ６０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６０ａ、−Ｎ（Ｒ６０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６０ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ６０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０ｂより独立して選択され；
Ｒ６０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；そして
Ｒ６０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、５員ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルは、１以上のＲ１０で置換されていてもよく；
Ｒ１ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ１０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ１０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ１０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂより独立して選択され；
Ｒ１０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；そして
Ｒ１０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ２０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ２ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ２０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ２０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂより独立して選択され；
Ｒ２０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；そして
Ｒ２０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、１以上のＲ３０で置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ３０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ３ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ３０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ３０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ３０ａ、−ＳＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂより独立して選択され；
Ｒ３０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；そして
Ｒ３０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及び−ＯＲ４ａより選択され；そして
Ｒ４ａは、Ｈ及びＣ１−６アルキルより選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、１以上のＲ５０で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ５０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ５ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ５０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ５０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５０ａ、−ＳＲ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂより独立して選択され；
Ｒ５０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；そして
Ｒ５０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化２】
2010524911.tif 000027
［式中：
環Ａは、５−フルオロピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロピリジン−２−イル、及び５−フルオロピリミジン−２−イルより選択され；
Ｒ１は、メチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシより選択され；
Ｒ２は、Ｈ及びフルオロより選択され；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、及びヒドロキシより選択され；そして
Ｒ５は、Ｈ、メチル、及びヒドロキシメチルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
医薬品としての使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、癌の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１１】
ヒトのような温血動物において癌を治療するための方法であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１２】
ヒトのような温血動物におけるＪＡＫ阻害効果の産生に使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって：
１）方法Ａ−式（Ａ）：
【化３】
2010524911.tif 000028
の化合物を式（Ｂ）：
【化４】
2010524911.tif 000029
の化合物と反応させること；
２）方法Ｂ−式（Ｃ）：
【化５】
2010524911.tif 000030
の化合物を式（Ｄ）：
【化６】
2010524911.tif 000031
の化合物と反応させること；
３）方法Ｃ−式（Ｅ）：
【化７】
2010524911.tif 000032
の化合物を式（Ｆ）：
【化８】
2010524911.tif 000033
の化合物と反応させること；及び
４）方法Ｄ−式（Ｇ）：
【化９】
2010524911.tif 000034
の化合物を式（Ｈ）：
【化１０】
2010524911.tif 000035
の化合物と反応させること；
から選択され、そしてその後、適宜：
ｉ．式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する；
ｉｉ．あらゆる保護基を外す；及び／又は
ｉｉｉ．医薬的に許容される塩を生成する、
前記方法［式中：
Ｌは、それぞれの出現において、同じであるか又は異なっており、そして脱離基であり；そして
ＰＧは、それぞれの出現において、同じであるか又は異なっており、そして保護基である］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その医薬組成物と使用の方法に関する。さらに、本発明は、癌の治療及び予防の療法に、そして骨髄増殖性障害及び癌の治療及び予防に使用の医薬品の製造におけるこの化合物の使用に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞シグナル伝達に不可欠な役割を担い、細胞増殖、生存、血管新生、及び転移が含まれる多様な癌関連プロセスに関与しているプロテインキナーゼのサブファミリーである。現在、トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）が含まれる、１００以下の異なるＲＴＫが同定されている。
【０００３】
Ｔｒｋは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と呼ばれる可溶性増殖因子の群によって活性化される高アフィニティー受容体である。Ｔｒｋ受容体ファミリーは、３つのメンバー：ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、及びＴｒｋＣを有する。ＮＴの中には、（ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、（ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由来増殖因子（ＢＤＮＦ）及びＮＴ−４／５、及び（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ３がある。それぞれのＴｒｋ受容体は、細胞外ドメイン（リガンド結合）、膜貫通領域、及び細胞内ドメイン（キナーゼドメインが含まれる）を含有する。リガンドの結合時に、このキナーゼは、自己リン酸化を触媒して、下流のシグナル伝達経路を誘発する。
【０００４】
Ｔｒｋは、神経細胞組織において、その発生の間に広く発現されて、そこではＴｒｋがそれらの細胞の維持及び生存に不可欠である。しかしながら、胚発生後のＴｒｋ／ニュートロフィン軸（又は経路）の役割については、不明のままである。Ｔｒｋが神経系の発達及び機能の両方で重要な役割を担うことを示す報告がある（Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280)。
【０００５】
この１０年間、Ｔｒｋシグナル伝達を癌と結び付ける、かなりの数の文献報告が公表された。例えば、成体の神経系の外側ではＴｒｋが低いレベルで発現されるのに対して、Ｔｒｋ発現は、後期前立腺癌では増加している。正常前立腺組織とアンドロゲン依存性前立腺腫瘍は、ともに低レベルのＴｒｋＡと検出不能レベルのＴｒｋＢ及びＣを発現する。しかしながら、後期アンドロゲン非依存性前立腺癌では、Ｔｒｋ受容体のすべてのアイソフォームだけでなく、そのコグネイトリガンドもアップレギュレートされている。これらの後期前立腺癌細胞は、その生存のためにＴｒｋ／ニュートロフィン軸に依存するようになるとする追加の証拠がある。故に、Ｔｒｋ阻害剤は、アンドロゲン非依存性前立腺癌に特異的なアポトーシス誘導剤の群となる可能性がある（Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45, I40-I48)。
【０００６】
さらに、文献はまた、Ｔｒｋの過剰発現、活性化、増幅、及び／又は突然変異が分泌乳癌（Cancer Cell, 2002, 2, 367-376）、結直腸癌（Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949）、及び卵巣癌（Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259）に関連していることを示している。
【０００７】
選択的Ｔｒｋチロシンキナーゼ阻害剤について、いくつかの報告がある。セファロン（Cephalon）は、ＣＥＰ−７５１、ＣＥＰ−７０１（George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341）と他のインドロカルバゾール類似体（ＷＯ０１１４３８０）をＴｒｋ阻害剤として記載した。ＣＥＰ−７０１及び／又はＣＥＰ７５１は、外科的又は化学的に誘導されるアンドロゲン除去と組み合わされるとき、単独療法だけと比較して、より優れた効力を提供することが示された。グラクソスミスクラインは、ＷＯ０２２０４７９及びＷＯ０２２０５１３において、ある種のオキシンドール化合物をＴｒｋＡ阻害剤として開示した。最近、日本タバコは、ピラゾリル縮合環式化合物をＴｒｋ阻害剤として報告した（ＪＰ２００３２３１６８７Ａ）。最近、ファイザーも、ある種のイソチアゾールＴｒｋＡ阻害剤を公表した（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3444-3448）。
【０００８】
上記に加えて、ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ（Vertex Pharmaceuticals）は、ＷＯ０２５００６５、ＷＯ０２６２７８９、ＷＯ０３０２７１１１、及びＷＯ２００４３７８１４において、ＧＳＫ３、Ａｕｒｏｒａ、等の阻害剤としてのピラゾール化合物を記載し；そして、アストラゼネカは、ＩＧＦ−１受容体キナーゼに対する阻害剤としてのピラゾール化合物を報告している（ＷＯ０３４８１３３）。アストラゼネカはまた、国際特許出願ＷＯ２００５／０４９０３３、ＷＯ２００５／１０３０１０、ＷＯ２００６／０８２３９２、ＷＯ２００６／０８７５３０、及びＷＯ２００６／０８７５３８においてＴｒｋ阻害剤を報告した。
【０００９】
ＲＴＫの別のそのようなファミリーは、ＪＡＫファミリーである。ＪＡＫ（Ｊａｎｕｓ関連キナーゼ）／ＳＴＡＴ（シグナル伝達性転写因子）のシグナル伝達経路は、細胞周期進行、アポトーシス、血管新生、浸潤、転移、及び免疫系の回避が含まれる、多様な過剰増殖及び癌関連プロセスに関与している（Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434）。
【００１０】
ＪＡＫファミリーは、サイトカイン及び増殖因子媒介性シグナル伝達において不可欠な役割を担う４種の非受容体チロシンキナーゼ、Ｔｙｋ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＪＡＫ３からなる。サイトカイン及び／又は増殖因子が細胞表面受容体へ結合すると、受容体の二量体化を促進して、自己リン酸化による受容体関連ＪＡＫの活性化を容易にする。活性化されたＪＡＫは、その受容体をリン酸化し、ＳＨ２ドメイン含有シグナル伝達タンパク質、特にこのタンパク質のＳＴＡＴファミリー（ＳＴＡＴ１、２、３、４、５ａ、５ｂ、及び６）のドッキング部位を創出する。受容体に結合したＳＴＡＴは、それ自体がＪＡＫによりリン酸化されて、その受容体からのそれらの解離と、後続の二量体化と核への転座を促進する。核中に入るとすぐに、ＳＴＡＴは、ＤＮＡと結合し、他の転写因子と協同して、限定されないが、アポトーシス阻害剤（例、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ｍｃｌ−１）及び細胞周期レギュレータ（例、サイクリンＤ１／Ｄ２、ｃ−ｍｙｃ）をコード化する遺伝子が含まれる、多数の遺伝子の発現を調節する（Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434）。
【００１１】
この１０年間にわたり、構成的なＪＡＫ及び／又はＳＴＡＴシグナル伝達を過剰増殖性障害及び癌と結び付ける、かなりの量の科学文献が公表されてきた。広範囲の癌及び過剰増殖性障害において、ＳＴＡＴファミリー、特にＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ５の構成的活性化が検出されてきた（Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324）。さらに、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の異常な活性化は、その構成的な活性化が多様な癌及び過剰増殖性障害における重要な推進要素として示唆されている、多くのキナーゼ（例、Ｆｌｔ３、ＥＧＦＲ）の下流で重要な増殖及び／又は抗アポトーシスの推進を提供する（Tibes et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550, 45, 357-384; Choudhary et al., International Journal of Hematology 2005, 82(2), 93-99; Sordella et al., Science 2004, 305, 1163-1167）。さらに、サイトカインシグナル伝達（ＳＯＣＳ）タンパク質のサプレッサーのような、負の調節タンパク質の障害も、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路の疾患における活性化状態に影響を及ぼす可能性がある（JC Tan and Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005, 20, 567-575）。
【００１２】
多様な疾患状態において、ＪＡＫ２のいくつかの突然変異型が同定されてきた。例えば様々な血液悪性腫瘍の発症機序では、ＪＡＫ２キナーゼドメインのオリゴマー化ドメインとの融合、ＴＥＬ−ＪＡＫ２、Ｂｃｒ−ＪＡＫ２、及びＰＣＭ１−ＪＡＫ２をもたらす転座が示唆されている（SD Turner and Alesander DR, Leukemia, 2006, 20, 572-582）。より最近では、ＪＡＫ２におけるバリンからフェニルアラニンへ（Ｖ６１７Ｆ）の置換をコードする、独自の獲得突然変異が、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、及び特発性骨髄線維症の患者の有意な数において、そして他のいくつかの疾患ではより少ない程度で検出された。突然変異体のＪＡＫ２タンパク質は、サイトカイン刺激の非存在下で下流のシグナル伝達を活性化することができて、自律的増殖及び／又はサイトカインに対する過敏性をもたらし、これらの疾患を推進するのに不可欠な役割を担うと考えられている（MJ Percy and McMullin MF, Hematological Oncology 2005, 23(3-4), 91-93）。
【００１３】
ＪＡＫ（特に、ＪＡＫ３）は、免疫抑制の分野において重要な生物学的役割を担い、ＪＡＫキナーゼ阻害剤を臓器移植拒絶を防ぐためのツールとして使用した報告がある（Changelian, P.S. et al, Science, 2003, 302, 875-878）。メルク（Thompson, J. E. et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1219-1223）とインサイト（Incyte）（ＷＯ２００５／１０５８１４）は、１桁ｎＭレベルでの酵素効力のあるイミダゾールベースのＪＡＫ２／３阻害剤を報告した。最近のヴァーテックス（Vertex）ＰＣＴ公開公報は、ＪＡＫ阻害剤としてのアザインドールについて記載した（ＷＯ２００５／９５４００）。アストラゼネカは、ＪＡＫ３阻害剤としてのキノリン−３−カルボキサミドを公表した（ＷＯ２００２／９２５７１）。
【００１４】
上記に加えて、ヴァーテックス・ファーマシューティカルズは、ＷＯ２００２／５００６５、ＷＯ２００２／６２７８９、ＷＯ２００３／０２７１１１、及びＷＯ２００４／３７８１４において、ＧＳＫ３、Ａｕｒｏｒａ、等の阻害剤としてのピラゾール化合物について記載し；そして、アストラゼネカは、ＷＯ２００３／４８１３３においては、ＩＧＦ−１受容体キナーゼに対する、そしてＷＯ２００５／０４９０３３、ＷＯ２００５／１０３０１０、ＷＯ２００６／０８２３９２においては、Ｔｒｋに対する阻害剤としてのピラゾール化合物を報告している。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明に従って、出願人は、ここに、式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
2010524911.tif 000003
【００１７】
の新規化合物、又はその医薬的に許容される塩を発見した。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、Ｔｒｋキナーゼ阻害活性を保有して、それ故にその抗増殖及び／又は好アポトーシス（抗癌のような）活性のために、そしてヒト又は動物の身体の治療の方法に有用であると考えられている。本発明はまた、前記化合物又はその医薬的に許容される塩の製造の方法に、それらを含有する医薬組成物に、そしてヒトのような温血動物における抗増殖及び／又は好アポトーシス効果の産生に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【００１９】
また、本発明に従って、出願人は、そのような化合物又はその医薬的に許容される塩を癌の治療に使用する方法を提供する。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の特性は、癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖及び分化障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患のような細胞増殖に関連した疾患状態の治療に有用であることが期待される。
【００２１】
さらに、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、先天性線維肉腫、中胚芽性腎腫瘍、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、メラノーマ、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌乳癌が含まれる乳癌、結直腸癌、ホルモン難治性前立腺癌が含まれる前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、腎癌、リンパ腫、乳頭状甲状腺癌が含まれる甲状腺癌、中皮腫、及び白血病；特に、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、及び肺癌−ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ；より特別には、前立腺癌；及び、より特別には、ホルモン難治性前立腺癌より選択される、癌の治療又は予防に有用であることが期待される。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物はまた、ＪＡＫキナーゼ阻害活性を保有して、それ故にその抗増殖及び／又は好アポトーシス活性のために、そしてヒト又は動物の身体の治療の方法に有用であると考えられている。本発明はまた、前記化合物又はその医薬的に許容される塩の製造の方法に、それを含有する医薬組成物に、そしてヒトのような温血動物における抗増殖及び／又は好アポトーシス効果の産生に使用の医薬品の製造におけるその使用に関する。また、本発明に従って、出願人は、前記化合物又はその医薬的に許容される塩を骨髄増殖性障害、骨髄形成異常症候群、及び癌の治療に使用する方法を提供する。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の特性は、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、そしてより特別にはＪＡＫ２を阻害することによって、骨髄増殖性障害、骨髄形成異常症候群、及び癌の治療に有用であることが期待される。治療の方法は、多様な骨髄増殖性障害、骨髄形成異常症候群、及び癌関連プロセスに関与している、チロシンキナーゼ活性、特にＪＡＫファミリー活性、そしてより特別にはＪＡＫ２活性に標的指向する。従って、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、そしてより特別にはＪＡＫ２の阻害剤は、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様異形成、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病、及び好酸球増加症候群のような骨髄増殖性障害、骨髄形成異常症候群、及び、乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺、又は他の組織の癌のような新生物疾患、並びに白血病、骨髄腫、及びリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、及びメラノーマ、線維肉腫、及び骨肉腫のような他の腫瘍型に対して有効であることが期待される。チロシンキナーゼ阻害剤、特にＪＡＫファミリー阻害剤、そしてより特別にはＪＡＫ２阻害剤はまた、限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経系疾患、心臓血管系疾患が含まれる、他の増殖性疾患の治療に有用であることが期待される。
【００２４】
さらに、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様異形成、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病、及び好酸球増加症候群より選択される骨髄増殖性障害、骨髄形成異常症候群、及び、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫、及び白血病；特に、骨髄腫、白血病、卵巣癌、乳癌、及び前立腺癌より選択される癌に対する治療又は予防に有用であることが期待される。
【００２５】
詳細な記載
本発明は、式（Ｉ）：
【００２６】
【化２】
2010524911.tif 000004
【００２７】
［式中：
環Ａは、ヘテロシクリルより選択されてよく、ここで前記ヘテロシクリルは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、５員ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）、及び−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（ＯＲ１ａ）より選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルは、１以上のＲ１０で置換されていてもよく；
Ｒ１ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ１０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ１０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２ａ）、及び−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（ＯＲ２ａ）より選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ２０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ２ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ２０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（Ｒ３ａ）、及び−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（ＯＲ３ａ）より選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、１以上のＲ３０で置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ３０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ３ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ３０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ４ａ、−ＳＲ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（Ｒ４ａ）、及び−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（ＯＲ４ａ）より選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、１以上のＲ４０で置換されていてもよく；
Ｒ４ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ４０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ４ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ４０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（Ｒ５ａ）、及び−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（ＯＲ５ａ）より選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、１以上のＲ５０で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ５０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ５ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ５０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｎ（Ｒ６ａ）、及び−Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｎ（ＯＲ６ａ）より独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、１以上のＲ６０で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ６０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ６ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ６０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ１０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ１０ａ）より独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲａで独立して置換されていてもよく；
Ｒ１０ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、それぞれの出現において、１以上のＲａで独立して置換されていてもよく；
Ｒ１０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれの出現において、１以上のＲａで独立して置換されていてもよく；
Ｒ２０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ２０ａ）より独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｂで独立して置換されていてもよく；
Ｒ２０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｂで独立して置換されていてもよく；
Ｒ２０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｂで独立して置換されていてもよく；
Ｒ３０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３０ａ、−ＳＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ３０ａ）より独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｃで独立して置換されていてもよく；
Ｒ３０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｃで独立して置換されていてもよく；
Ｒ３０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｃで独立して置換されていてもよく；
Ｒ４０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ４０ａ、−ＳＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（Ｒ４０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（ＯＲ４０ａ）より独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｄで独立して置換されていてもよく；
Ｒ４０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｄで独立して置換されていてもよく；
Ｒ４０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｄで独立して置換されていてもよく；
Ｒ５０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５０ａ、−ＳＲ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｒ５０ａ）＝Ｎ（Ｒ５０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ５０ａ）＝Ｎ（ＯＲ５０ａ）より独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｅで独立して置換されていてもよく；
Ｒ５０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｅで独立して置換されていてもよく；
Ｒ５０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｅで独立して置換されていてもよく；
Ｒ６０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ６０ａ、−ＳＲ６０ａ、−Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−Ｎ（Ｒ６０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０ｂ、−Ｎ（Ｒ６０ａ）Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−Ｎ（Ｒ６０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ６０ａ、−Ｎ（Ｒ６０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−Ｎ（Ｒ６０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０ｂ、−Ｃ（Ｒ６０ａ）＝Ｎ（Ｒ６０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ６０ａ）＝Ｎ（ＯＲ６０ａ）より独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｆで独立して置換されていてもよく；
Ｒ６０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｆで独立して置換されていてもよく；
Ｒ６０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲｆで独立して置換されていてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（Ｒｍ）、及び−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（ＯＲｍ）より独立して選択されてよく；
Ｒｍは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキルより独立して選択されてよく；そして
Ｒｎは、Ｃ１−６アルキルであってよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２８】
本明細書において、Ｃｘ−ｙアルキル、等のような用語に使用する接頭語Ｃｘ−ｙ（ここでｘとｙは、整数である）は、該基に存在する炭素原子の数的範囲を示し、例えば、Ｃ１−４アルキルには、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル（プロピル及びイソプロピル）、及びＣ４アルキル（ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、及びｔ−ブチル）が含まれる。
【００２９】
本明細書に使用するように、用語「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する、直鎖と分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。「プロピル」のような個々のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個々の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。
【００３０】
用語「アルケニル」は、特定数の炭素原子を有して少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖と分岐鎖の両方の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」には、限定されないが、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−４アルケニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、及び５−ヘキセニルのような基が含まれる。
【００３１】
用語「アルキニル」は、特定数の炭素原子を有して少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖と分岐鎖の両方の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」には、限定されないが、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−４アルキニル、エチニル、２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、及び５−ヘキシニルのような基が含まれる。
【００３２】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。１つの側面において、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、及びブロモを意味してもよい。別の側面において、「ハロ」は、フルオロ及びクロロを意味してもよい。
【００３３】
用語「カルボシクリル」は、３〜１２の環原子を含有して、その中の１以上の−ＣＨ２−基が対応数の−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていてもよい、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式又は二環式の炭素環を意味する。「カルボシクリル」の具体例には、限定されないが、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、インダニル、ナフチル、オキソシクロペンチル、１−オキソインダニル、フェニル、及びテトラリニルが含まれる。
【００３４】
１つの側面において、「カルボシクリル」は、「３〜５員カルボシクリル」であってよい。用語「３〜５員カルボシクリル」は、３〜５の環原子を含有して、その中の１以上の−ＣＨ２−基が対応数の−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていてもよい、飽和又は部分飽和の単環式炭素環を意味する。「３〜５員カルボシクリル」の具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキソシクロペンチル、及びシクロペンテニルが含まれる。１つの側面において、「３〜５員カルボシクリル」は、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルを意味してもよい。別の側面において、「３〜５員カルボシクリル」は、シクロプロピルを意味してもよい。
【００３５】
用語「ヘテロシクリル」は、４〜１２の環原子（この中の少なくとも１つの環原子は、窒素、イオウ、及び酸素より選択される）を含有して、他に特定されなければ、炭素又は窒素連結してよく、そしてこの中の−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよい、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式又は二環式の環を意味する。環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。環窒素原子は、酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。用語「ヘテロシクリル」の具体例には、限定されないが、１，３−ベンゾジオキソリル、３，５−ジオキソピペリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリノ、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、オキソピロリジニル、２−オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、４−ピリドニル、キノリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チオモルホリノ、チオフェニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、及びキノリニル−Ｎ−オキシドが含まれる。
【００３６】
１つの側面において、「ヘテロシクリル」は、「６員ヘテロシクリル」であってよく、これは、６の環原子（この中の少なくとも１つの環原子は、窒素、イオウ、及び酸素より選択される）を含有して、その−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−基により置き換えられていてもよい、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式環を意味する。他に特定されなければ、「６員ヘテロシクリル」基は、炭素又は窒素連結してよい。環窒素原子は、酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。「６員ヘテロシクリル」の具体例には、限定されないが、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、及びピリミジニルが含まれる。
【００３７】
別の側面において、「ヘテロシクリル」は、「５員ヘテロシクリル」であってよく、これは、５の環原子（この中の少なくとも１つの環原子は、窒素、イオウ、及び酸素より選択される）を含有して、その−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−基により置き換えられていてもよい、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式環を意味する。他に特定されなければ、「５員ヘテロシクリル」基は、炭素又は窒素連結してよい。環窒素原子は、酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。「５員ヘテロシクリル」の具体例には、限定されないが、フラニル、イミダゾリル、オキソピロリジニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、及びチアゾリルが含まれる。
【００３８】
なお別の側面において、「ヘテロシクリル」は、「６員ヘテロアリール」であってよい。用語「６員ヘテロアリール」は、６の環原子を含有する単環式の芳香族ヘテロシクリル環を意味すると企図される。用語「６員ヘテロアリール」の具体例には、限定されないが、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピリジニルが含まれる。１つの側面において、「６員ヘテロアリール」は、ピリジニル及びピリミジニルを意味してもよい。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物中に特定のＲ基（例、Ｒ１ａ、Ｒ１０、等）が１回より多く存在する場合、そのＲ基についてのそれぞれの選択は、それぞれの出現時に、どの他の出現時のどの選択からも独立していると企図される。例えば、−Ｎ（Ｒ）２基には：１）両方のＲ置換基が、例えば、Ｃ１−６アルキルであるもののように、両方のＲ置換基が同じである−Ｎ（Ｒ）２基；及び、２）一方のＲ置換基が例えばＨであり、他方のＲ置換基が例えばカルボシクリルであるもののように、それぞれのＲ置換基が異なっている−Ｎ（Ｒ）２基が含まれると企図される。
【００４０】
具体的に述べられなければ、基の結合原子は、その基のどの好適な基でもよい；例えば、プロピルには、プロプ−１−イルとプロプ−２−イルが含まれる。
【００４１】
句「有効量」は、治療される症状及び／又は状態を有意及び明確に変化させる（例えば、明確な臨床応答を提供する）のに十分である、化合物又は組成物の量を意味する。医薬組成物に使用の有効成分の有効量は、治療される特定の状態、状態の重症度、治療の期間、併用療法の特質、利用する特定の有効成分、活用する特定の医薬的に許容される賦形剤／担体、及び担当医の知識及び専門技術内にある同様の因子に伴って変動するものである。
【００４２】
特に、癌の治療に使用の式（Ｉ）の化合物の有効量は、ヒトのような温血動物において、癌の症状を症候的に緩和する、癌の進行を遅らせる、又は癌の症状のある患者において悪化するリスクを抑えるのに十分な量である。
【００４３】
用語「脱離基」は、アミン求核試薬、及びアルコール求核試薬、又はチオール求核試薬のような求核試薬によって容易に置換可能な基を意味すると企図される。好適な脱離基の例には、クロロ及びブロモのようなハロと、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホネート、及びトルエン−４−スルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基が含まれる。
【００４４】
用語「置換されていてもよい」は、置換が任意選択的であり、それ故に、指定の基が置換されるか又は未置換であることが可能であることを示す。置換が所望される場合、指定基上の任意数の水素が指示置換基からの選択物で置き換えられてよい。但し、特定の置換基上の原子の正規の原子価を超えず、その置換が安定した化合物をもたらすことが条件である。
【００４５】
１つの側面において、特定の基が「１以上の」置換基で置換されていてもよいと明記されるとき、この特定基は、未置換であってもよい。別の側面において、特定の基は、１の置換基を担っていてもよい。別の側面において、特定の置換基は、２の置換基を担っていてもよい。なお別の側面において、特定の基は、３の置換基を担っていてもよい。なお別の側面において、特定の基は、４の置換基を担っていてもよい。さらなる側面において、特定の基は、１又は２の置換基を担っていてもよい。なおさらなる側面において、特定の基は、未置換であるか、又は１又は２の置換基を担っていてもよい。
【００４６】
本明細書に使用するように、用語「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比と釣り合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題又は合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織との接触した使用に適している、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形に言及する。
【００４７】
用語「保護基」は、選択される反応基（カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、及びメルカプト基のような）が望まれない反応を受けることを防ぐために使用される基を意味すると企図される。
【００４８】
ヒドロキシ基に適した保護基の具体例には、限定されないが、アシル基；アセチルのようなアルカノイル基；ベンゾイルのようなアロイル基；トリメチルシリルのようなシリル基；及び、ベンジルのようなアリールメチル基が含まれる。上記ヒドロキシ保護基の脱保護条件は、保護基の選択とともに必然的に変わるものである。従って、例えば、アルカノイル又はアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム又はナトリウム）のような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、トリメチルシリルのようなシリル基は、例えば、フッ化物によって、又は酸水溶液によって外してよく；又は、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒の存在下での水素化によって外してよい。
【００４９】
アミノ基に適した保護基の具体例には、限定されないが、アシル基；アセチルのようなアルカノイル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニルのようなアリールメトキシカルボニル基；及び、ベンゾイルのようなアロイル基が含まれる。上記アミノ保護基の脱保護条件は、保護基の選択とともに必然的に変わるものである。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム又はナトリウム）のような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理によって外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化によって、又はルイス酸（例えば、三塩化ホウ素）での処理によって外してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、アルキルアミン（例えば、ジメチルアミノプロピルアミン又は２−ヒドロキシエチルアミン）での、又はヒドラジンでの処理によって外してよい。アミンに適した別の保護基は、例えば、テトラヒドロフランのような環状エーテルであり、これは、トリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理によって外してよい。
【００５０】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも外してよく、あるいはそれらは、後の反応工程又は後処理の間に外してよい。
【００５１】
置換基Ｒ１を例示目的のために参照すれば、以下の置換基の定義は、所定の意味を有する：
【００５２】
【化３−１】
2010524911.tif 000005
【００５３】
【化３−２】
2010524911.tif 000006
【００５４】
本明細書において多くの事例で考察する化合物は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ（登録商標）によるＡＣＤ／Ｎａｍｅで命名及び／又は照合した。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、安定した医薬的に許容される酸性塩又は塩基性塩を生成してよく、そのような場合、塩としての化合物の投与が適正であり得る。酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチル−スルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基性塩の例には、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩；アルミニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩；並びに、アルギニン、リジン、オルニチン、等のようなアミノ酸との塩が含まれる。また、塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピル及びブチルのようなハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミルのような硫酸ジアルキル；硫酸ジアミル；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルハロゲン化物のような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルのようなハロゲン化アリールアルキル、他といった薬剤とともに四級化してよい。無毒の生理学的に許容される塩が好ましいが、生成物を単離又は精製する場合のように、他の塩が有益であってもよい。
【００５６】
この塩は、生成物の遊離塩基型を、その塩が溶けない溶媒又は媒体において、又は水のような溶媒において、適正な酸の１以上の当量と反応させて、溶媒を真空で除去すること、又は凍結乾燥させること、又は好適なイオン交換樹脂上で既存の塩のアニオンを別のアニオンと交換することといった、慣用の手段によって生成してよい。
【００５７】
式（Ｉ）のある化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ及びＺ−異性体）を有してもよく、本発明には、そのようなすべての光学異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体が含まれると理解されたい。さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物のいずれの互変異性型に関する。
【００５８】
また、式（Ｉ）のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型で存在し得ると理解されたい。本発明には、そのようなすべての溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００５９】
本発明の追加の態様は、以下の通りである。追加の態様は、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩に関する。そのような特定の置換基は、上記又は下記に定義される、特許請求項、又は態様のいずれでも適宜使用してよい。
【００６０】
環Ａ
１つの側面において、環Ａは、６員ヘテロシクリルより選択されてよく、ここで前記６員ヘテロシクリルは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、１以上のＲ６０で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ６０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ６ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ６０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ６０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリル、−ＯＲ６０ａ、−ＳＲ６０ａ、−Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−Ｎ（Ｒ６０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６０ａ、−Ｎ（Ｒ６０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６０ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ６０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０ｂより独立して選択されてよく；
Ｒ６０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく；そして
Ｒ６０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよい。
【００６１】
別の側面において、環Ａは、６員ヘテロシクリルより選択されてよく、ここで前記６員ヘテロシクリルは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂより独立して選択されてよく；
Ｒ６ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく；
Ｒ６ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよい。
【００６２】
なお別の側面において、環Ａは、６員ヘテロシクリルより選択されてよく、ここで前記６員ヘテロシクリルは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂより独立して選択されてよく；
Ｒ６ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキルより独立して選択されてよく；そして
Ｒ６ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルより独立して選択されてよい。
【００６３】
なお別の側面において、環Ａは、６員ヘテロシクリルより選択されてよく、ここで前記６員ヘテロシクリルは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、及び−Ｎ（Ｒ６ａ）より独立して選択されてよく；
Ｒ６ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキルより独立して選択されてよい。
【００６４】
さらなる側面において、環Ａは、６員ヘテロアリールより選択されてよく、ここで前記６員ヘテロアリールは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂより独立して選択されてよく；
Ｒ６ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキルより独立して選択されてよく；そして
Ｒ６ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルより独立して選択されてよい。
【００６５】
なおさらなる側面において、環Ａは、６員ヘテロアリールより選択されてよく、ここで前記６員ヘテロアリールは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、及び−Ｎ（Ｒ６ａ）より独立して選択されてよく；
Ｒ６ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキルより独立して選択されてよい。
【００６６】
なおさらなる側面において、環Ａは、６員ヘテロアリールより選択されてよく、ここで前記６員ヘテロアリールは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；そして
Ｒ６は、ハロであってよい。
【００６７】
１つの側面において、環Ａは、ピリジニル及びピリミジニルより選択されてよく、ここで前記ピリジニル及びピリミジニルは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；そして
Ｒ６は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、及び−ＯＲ６ａより独立して選択されてよく；そして
Ｒ６ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキルより独立して選択されてよい。
【００６８】
別の側面において、環Ａは、ピリジニル及びピリミジニルより選択されてよく、ここで前記ピリジニル及びピリミジニルは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；そして
Ｒ６は、フルオロであってよい。
【００６９】
なお別の側面において、環Ａは、ピリジニルより選択されてよく、ここで前記ピリジニルは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；そして
Ｒ６は、ハロであってよい。
【００７０】
なお別の側面において、環Ａは、ピリミジニルより選択されてよく、ここで前記ピリミジニルは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；そして
Ｒ６は、ハロであってよい。
【００７１】
さらなる側面において、環Ａは、５−フルオロピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロピリジン−２−イル、及び５−フルオロピリミジン−２−イルより選択されてよい。
【００７２】
なおさらなる側面において、環Ａは、３，５−ジフルオロピリジン−２−イルであってよい。
【００７３】
なおさらなる側面において、環Ａは、５−フルオロピリジン−２−イルであってよい。
【００７４】
１つの側面において、環Ａは、５−フルオロピリミジン−２−イルであってよい。
【００７５】
Ｒ１
１つの側面において、Ｒ１は、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、５員ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂより選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルは、１以上のＲ１０で置換されていてもよく；
Ｒ１ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ１０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ１０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ１０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂより独立して選択されてよく；
Ｒ１０ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキルより独立して選択されてよく；そして
Ｒ１０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルより独立して選択されてよい。
【００７６】
別の側面において、Ｒ１は、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、５員ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂより選択されてよく；
Ｒ１ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルより独立して選択されてよく；そして
Ｒ１ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルより独立して選択されてよい。
【００７７】
なお別の側面において、Ｒ１は、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、５員ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂより選択されてよく；
Ｒ１ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキルより独立して選択されてよく；そして
Ｒ１ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルより独立して選択されてよい。
【００７８】
なお別の側面において、Ｒ１は、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、５員ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、及び−Ｎ（Ｒ１ａ）２より選択されてよく；そして
Ｒ１ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルより独立して選択されてよい。
【００７９】
さらなる側面において、Ｒ１は、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、３〜５員カルボシクリル、５員ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、及び−Ｎ（Ｒ１ａ）２より選択されてよく；そして
Ｒ１ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキルより独立して選択されてよい。
【００８０】
なおさらなる側面において、Ｒ１は、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、３〜５員カルボシクリル、−ＯＲ１ａ、及び−Ｎ（Ｒ１ａ）２より選択されてよく；そして
Ｒ１ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキルより独立して選択されてよい。
【００８１】
なおさらなる側面において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１ａ、及び３〜５員カルボシクリルより選択されてよく；そして
Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキルであってよい。
【００８２】
１つの側面において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１ａ、シクロプロピルより選択されてよく；そして
Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキルであってよい。
【００８３】
別の側面において、Ｒ１は、メチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシより選択されてよい。
【００８４】
なお別の側面において、Ｒ１は、メチルであってよい。
【００８５】
なお別の側面において、Ｒ１は、シクロプロピルであってよい。
【００８６】
さらなる側面において、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシより選択されてよい。
【００８７】
Ｒ２
１つの側面において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂより選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ２０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ２ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ２０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ２０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂより独立して選択されてよく；
Ｒ２０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく；そして
Ｒ２０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよい。
【００８８】
別の側面において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂより選択されてよく；
Ｒ２ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；そして
Ｒ２ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択される。
【００８９】
なお別の側面において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、及びＣ１−６アルキルより選択されてよい。
【００９０】
なお別の側面において、Ｒ２は、Ｈ及びハロより選択されてよい。
【００９１】
さらなる側面において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、及びメチルより選択されてよい。
【００９２】
なおさらなる側面において、Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択されてよい。
【００９３】
なおさらなる側面において、Ｒ２は、Ｈ及びフルオロより選択されてよい。
【００９４】
１つの側面において、Ｒ２は、Ｈであってよい。
【００９５】
別の側面において、Ｒ２は、ハロであってよい。
【００９６】
なお別の側面において、Ｒ２は、フルオロであってよい。
【００９７】
Ｒ３
１つの側面において、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂより選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、１以上のＲ３０で置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ３０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ３ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ３０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ３０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ３０ａ、−ＳＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂより独立して選択されてよく；
Ｒ３０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく；そして
Ｒ３０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよい。
【００９８】
別の側面において、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂより選択されてよく；
Ｒ３ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；そして
Ｒ３ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択される。
【００９９】
なお別の側面において、Ｒ３は、Ｈであってよい。
【０１００】
Ｒ４
１つの側面において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及び−ＯＲ４ａより選択されてよく；そして
Ｒ４ａは、Ｈ及びＣ１−６アルキルより選択されてよい。
【０１０１】
別の側面において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシより選択されてよい。
【０１０２】
なお別の側面において、Ｒ４は、Ｈ、メチル、及びヒドロキシより選択されてよい。
【０１０３】
なお別の側面において、Ｒ４は、Ｈであってよい。
【０１０４】
さらなる側面において、Ｒ４は、メチルであってよい。
【０１０５】
なおさらなる側面において、Ｒ４は、ヒドロキシであってよい。
【０１０６】
Ｒ５
１つの側面において、Ｒ５は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂより選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、１以上のＲ５０で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ５０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ５ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ５０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ５０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５０ａ、−ＳＲ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂより独立して選択されてよく；
Ｒ５０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく；そして
Ｒ５０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよい。
【０１０７】
別の側面において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルより選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、１以上のＲ５０で置換されていてもよく；
Ｒ５０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５０ａ、−ＳＲ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂより独立して選択されてよく；
Ｒ５０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく；
Ｒ５０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよい。
【０１０８】
なお別の側面において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルより選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、１以上のＲ５０で置換されていてもよく；
Ｒ５０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５０ａ、−ＳＲ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂより独立して選択されてよく；
Ｒ５０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく；
Ｒ５０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよい。
【０１０９】
なお別の側面において、Ｒ５は、Ｈ及びＣ１−６アルキルより選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ５０で置換されていてもよく；
Ｒ５０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５０ａ、−ＳＲ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２より独立して選択されてよく；そして
Ｒ５０ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキルより独立して選択されてよい。
【０１１０】
さらなる側面において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであってよく、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ５０で置換されていてもよく；
Ｒ５０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５０ａ、−ＳＲ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）２より独立して選択されてよく；そして
Ｒ５０ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキルより独立して選択されてよい。
【０１１１】
なおさらなる側面において、Ｒ５は、Ｈ及びＣ１−６アルキルより選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上の−ＯＲ５０で置換されていてもよく；そして
Ｒ５０は、Ｈであってよい。
【０１１２】
なおさらなる側面において、Ｒ５は、Ｈ、メチル、及びヒドロキシメチルより選択されてよい。
【０１１３】
１つの側面において、Ｒ５は、Ｈであってよい。
【０１１４】
別の側面において、Ｒ５は、メチルであってよい。
【０１１５】
なお別の側面において、Ｒ５は、ヒドロキシメチルであってよい。
【０１１６】
環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５
１つの側面において、環Ａは、６員ヘテロシクリルより選択されてよく、ここで前記６員ヘテロシクリルは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ１は、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、５員ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂより選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルは、１以上のＲ１０で置換されていてもよく；
Ｒ１ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ１０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ１０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂより選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ２０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ２ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ２０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂより選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、１以上のＲ３０で置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ３０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ３ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ３０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及び−ＯＲ４ａより選択されてよく；
Ｒ４ａは、Ｈ及びＣ１−６アルキルより選択されてよく；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（Ｒ５ａ）、及び−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（ＯＲ５ａ）より選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、１以上のＲ５０で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ５０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ５ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ５０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、１以上のＲ６０で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ６０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ６ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、１以上のＲ６０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ１０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂより独立して選択されてよく；
Ｒ１０ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキルより独立して選択されてよく；
Ｒ１０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルより独立して選択されてよく；
Ｒ２０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂより独立して選択されてよく；
Ｒ２０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく；
Ｒ２０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく；
Ｒ３０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ３０ａ、−ＳＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂより独立して選択されてよく；
Ｒ３０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく；
Ｒ３０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく；
Ｒ５０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５０ａ、−ＳＲ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂより独立して選択されてよく；
Ｒ５０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく；
Ｒ５０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく；
Ｒ６０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリル、−ＯＲ６０ａ、−ＳＲ６０ａ、−Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−Ｎ（Ｒ６０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６０ａ、−Ｎ（Ｒ６０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６０ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ６０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０ｂより独立して選択されてよく；
Ｒ６０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく；そして
Ｒ６０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよい。
【０１１７】
別の側面において、環Ａは、６員ヘテロシクリルより選択されてよく、ここで前記６員ヘテロシクリルは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ１は、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、５員ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂより選択されてよく；
Ｒ１ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルより独立して選択されてよく；
Ｒ１ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルより独立して選択されてよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂより選択されてよく；
Ｒ２ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ２ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂより選択されてよく；
Ｒ３ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ３ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及び−ＯＲ４ａより選択されてよく；
Ｒ４ａは、Ｈ及びＣ１−６アルキルより選択されてよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルより選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、１以上のＲ５０で置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂより独立して選択されてよく；
Ｒ６ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく；
Ｒ６ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく；
Ｒ５０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５０ａ、−ＳＲ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０ａ）２、及び−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂより独立して選択されてよく；
Ｒ５０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよく；そして
Ｒ５０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されてよい。
【０１１８】
なお別の側面において、環Ａは、６員ヘテロシクリルより選択されてよく、ここで前記６員ヘテロシクリルは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ１は、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、３〜５員カルボシクリル、及び５員ヘテロシクリルより選択されてよく；
Ｒ１ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキルより独立して選択されてよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、及びＣ１−６アルキルより選択されてよく；
Ｒ３は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、及び−Ｎ（Ｒ３ａ）より選択されてよく；
Ｒ６ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキルより独立して選択されてよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及び−ＯＲ４ａより選択されてよく；
Ｒ４ａは、Ｈ及びＣ１−６アルキルより選択されてよく；
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１−６アルキルより選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ５０で置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、及び−Ｎ（Ｒ６ａ）より独立して選択されてよく；
Ｒ６ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキルより独立して選択されてよく；
Ｒ５０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５０ａ、−ＳＲ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２より独立して選択されてよく；そして
Ｒ５０ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ１−６アルキルより独立して選択されてよい。
【０１１９】
なお別の側面において、環Ａは、６員ヘテロアリールより選択されてよく、ここで前記６員ヘテロアリールは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１ａ、及び３〜５員カルボシクリルより選択されてよく；
Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキルであってよく；
Ｒ２は、Ｈ及びハロより選択されてよく；
Ｒ３は、Ｈであってよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシより選択されてよく；
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１−６アルキルより選択されてよく、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上の−ＯＲ５０で置換されていてもよく；
Ｒ６は、ハロであってよく；そして
Ｒ５０は、Ｈであってよい。
【０１２０】
さらなる側面において、環Ａは、５−フルオロピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロピリジン−２−イル、及び５−フルオロピリミジン−２−イルより選択されてよく；
Ｒ１は、メチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシより選択されてよく；
Ｒ２は、Ｈ及びフルオロより選択されてよく；
Ｒ３は、Ｈであってよく；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、及びヒドロキシより選択されてよく；そして
Ｒ５は、Ｈ、メチル、及びヒドロキシメチルより選択されてよい。
【０１２１】
なおさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【０１２２】
【化４】
2010524911.tif 000007
【０１２３】
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記に定義される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩であってよい。
【０１２４】
本発明の１つの側面において、本発明は、そのそれぞれが本発明のさらに独立した側面を提供する「実施例」に例示されるような、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１２５】
有用性
ＪＡＫ２
式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、そしてより特別にはＪＡＫ２を阻害することによって、骨髄増殖性障害、骨髄形成異常症候群、及び癌の治療に有用である。治療の方法は、多様な骨髄増殖性障害、骨髄形成異常症候群、及び癌関連プロセスに関与している、チロシンキナーゼ活性、特にＪＡＫファミリー活性、そしてより特別にはＪＡＫ２活性に標的指向する。従って、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、そしてより特別にはＪＡＫ２の阻害剤は、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様異形成、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病、及び好酸球増加症候群のような骨髄増殖性障害、骨髄形成異常症候群、及び、乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺、又は他の組織の癌のような新生物疾患、並びに白血病、骨髄腫、及びリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、及びメラノーマ、線維肉腫、及び骨肉腫のような他の腫瘍型に対して有効であることが期待される。チロシンキナーゼ阻害剤、特にＪＡＫファミリー阻害剤、そしてより特別にはＪＡＫ２阻害剤はまた、限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経系疾患、及び心臓血管系疾患が含まれる、他の増殖性疾患の治療に有用であることが期待される。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載のＪＡＫ２アッセイによって定量されるように、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、そしてより特別にはＪＡＫ２を阻害することが示された。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、そしてより特別にはＪＡＫ２を阻害する、潜在的な医薬品の能力を決定するときの標準品及び試薬としても有用であるはずである。これらは、本発明の化合物を含んでなる市販キットにおいて提供されよう。
【０１２８】
ＪＡＫ２キナーゼ活性は、増幅発光近接アッセイ（Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）技術（パーキンエルマー、549 Albany Street, マサチューセッツ州ボストン）を使用して、一般的なポリペプチド基質内の合成チロシン残基をリン酸化するキナーゼの能力を測定することによって定量した。
【０１２９】
ＪＡＫ２キナーゼ活性を測定するには、市販の精製酵素を使用してよい。この酵素は、Ｓｆ２１細胞（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，マサチューセッツ州）においてバキュロウイルスにより発現される、Ｃ末端Ｈｉｓ６タグ付き、組換えヒトＪＡＫ２、アミノ酸８０８−末端（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号：ＮＭ００４９７２）であってよい。このキナーゼのビオチニル化基質及びアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）との室温で６０分間のインキュベーションの後で、このキナーゼ反応は、３０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によって停止させてよい。この反応は、３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて実施してよく、反応産物は、ストレプトアビジンコート化ドナービーズとホスホチロシン特異抗体コート化アクセプタービーズを添加し、室温で一晩のインキュベーションの後で、EnVision Multilabel Plate Reader を使用して検出することができる。
【０１３０】
【表１】
2010524911.tif 000008
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は構造変化に伴って変動するが、一般に、式（Ｉ）の化合物が保有する活性は、ＩＣ５０濃度（５０％阻害を達成する濃度）又は１０μＭ未満のレベルでの用量で明示することができる。
【０１３２】
上記の in vitro アッセイにおいて試験するとき、以下の実施例のＪＡＫ阻害活性は、以下のＩＣ５０で測定された。
【０１３３】
【表２】
2010524911.tif 000009
【０１３４】
ＴＲＫ
式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＴｒｋ、そしてより特別にはＴｒｋＡ及びＢを阻害することによって、癌の治療に有用である。治療の方法は、多様な癌関連プロセスに関与している、チロシンキナーゼ活性、特にＴｒｋ活性、そしてより特別にはＴｒｋＡ及びＢ活性に標的指向する。従って、チロシンキナーゼ、特にＴｒｋ、そしてより特別にはＴｒｋＡ及びＢの阻害剤は、乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺、又は他の組織の癌腫のような新生物疾患、並びに白血病及びリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、及びメラノーマ、線維肉腫、及び骨肉腫のような他の腫瘍型に対して有効であることが期待される。チロシンキナーゼ阻害剤、特にＴｒｋ阻害剤、そしてより特別にはＴｒｋＡ及びＢ阻害剤はまた、限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経系疾患、及び心臓血管系疾患が含まれる、他の増殖性疾患の治療に有用であることが期待される。
【０１３５】
さらに、本発明の化合物は、限定されないが、ＥＴＶ６−ＴｒｋＣ融合、ＴＲＰ−ＴｒｋＡ融合タンパク質、ＡＭＬ−ＥＴＯ（ｔ８；２１）をもたらす発癌性の再配置、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ニュートロフィンの上昇血清レベルをもたらすオートクリン又はパラクリンシグナル伝達が含まれる、構成的に活性化されたＴｒｋキナーゼのアップレギュレート状態の癌、又は疾患攻撃性、腫瘍増殖、及び増殖又は生存のシグナル伝達に関連した構成的に活性なＴｒｋのある腫瘍の治療又は予防に有用であることが期待される。
【０１３６】
本発明の化合物は、本明細書に記載のＴｒｋＡアッセイによって定量されるように、チロシンキナーゼ、特にＴｒｋ、そしてより特別にはＴｒｋＡ及びＢを阻害することが示された。
【０１３７】
本発明により提供される化合物は、チロシンキナーゼ、特にＴｒｋ、そしてより特別にはＴｒｋＡ及びＢを阻害する、潜在的な医薬品の能力を決定するときの標準品及び試薬としても有用であるはずである。これらは、本発明の化合物を含んでなる市販キットにおいて提供されよう。
【０１３８】
ＴｒｋＡキナーゼ活性は、増幅発光近接アッセイ（Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）技術（パーキンエルマー、549 Albany Street, マサチューセッツ州ボストン）を使用して、一般的なポリペプチド基質内の合成チロシン残基をリン酸化するキナーゼの能力を測定することによって定量した。
【０１３９】
ＴｒｋＡキナーゼ活性を測定するには、ＨＩＳタグ付き、ヒトＴｒｋＡキナーゼの細胞内ドメイン（ＴｒｋＡのアミノ酸４４２〜７９６、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ一次受託番号：Ｐ０４６２９）をＳＦ９細胞において発現させて、標準ニッケルカラムクロマトグラフィーを使用して精製してよい。このキナーゼのビオチニル化基質及びアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）との室温で２０分間のインキュベーションの後で、このキナーゼ反応は、３０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によって停止させてよい。この反応は、３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて実施してよく、反応産物は、ストレプトアビジンコート化ドナービーズとホスホチロシン特異抗体コート化アクセプタービーズを添加し、室温で一晩のインキュベーションの後で、EnVision Multilabel Plate Reader を使用して検出することができる。
【０１４０】
【表３】
2010524911.tif 000010
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は構造変化に伴って変動するが、一般に、式（Ｉ）の化合物が保有する活性は、ＩＣ５０濃度（５０％阻害を達成する濃度）又は１０μＭ未満のレベルでの用量で明示することができる。
【０１４２】
上記の in vitro アッセイにおいて試験するとき、以下の実施例のＴｒｋ阻害活性は、以下のＩＣ５０で測定された。
【０１４３】
【表４】
2010524911.tif 000011
【０１４４】
従って、１つの側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。
【０１４５】
別の側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における骨髄増殖性障害、骨髄形成異常症候群、及び癌の治療又は予防のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１４６】
なお別の側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における骨髄増殖性障害、骨髄形成異常症候群、及び癌（固形腫瘍及び血液系腫瘍）、線維増殖及び分化障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、末端肥大症、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療又は予防のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１４７】
なお別の側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物において、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様異形成、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病、及び好酸球増加症候群、骨髄形成異常症候群、及び、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫、及び白血病より選択される癌を治療するための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１４８】
さらなる側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１４９】
なおさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＪＡＫ阻害効果の産生のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１５０】
なおさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＴＲＫ阻害効果の産生のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１５１】
１つの側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、癌の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
【０１５２】
別の側面において、ヒトのような温血動物において、骨髄増殖性障害、骨髄形成異常症候群、及び癌を治療する方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０１５３】
なお別の側面において、ヒトのような温血動物において、骨髄増殖性障害、骨髄形成異常症候群、及び癌（固形腫瘍及び血液系腫瘍）、線維増殖及び分化障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、末端肥大症、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患を治療する方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０１５４】
なお別の側面において、ヒトのような温血動物において、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様異形成、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病、及び好酸球増加症候群、骨髄形成異常症候群、及び、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫、及び白血病より選択される癌を治療する方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０１５５】
さらなる側面において、ヒトのような温血動物において抗増殖効果を産生するための方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０１５６】
なおさらなる側面において、ヒトのような温血動物においてＪＡＫ阻害効果を産生するための方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０１５７】
なおさらなる側面において、ヒトのような温血動物においてＴＲＫ阻害効果を産生するための方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０１５８】
１つの側面において、ヒトのような温血動物において癌を治療するための方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０１５９】
別の側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物において、骨髄増殖性障害、骨髄形成異常症候群、及び癌を治療することにおける使用に提供する。
【０１６０】
なお別の側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物において、骨髄増殖性障害、骨髄形成異常症候群、及び癌（固形腫瘍及び血液系腫瘍）、線維増殖及び分化障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、末端肥大症、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患を治療することにおける使用に提供する。
【０１６１】
なお別の側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物において、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様異形成、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病、及び好酸球増加症候群、骨髄形成異常症候群、及び、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫、及び白血病より選択される癌を治療することにおける使用に提供する。
【０１６２】
さらなる側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物における、抗増殖効果の産生における使用に提供する。
【０１６３】
なおさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物における、ＪＡＫ阻害効果の産生における使用に提供する。
【０１６４】
なおさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物における、ＴＲＫ阻害効果の産生における使用に提供する。
【０１６５】
１つの側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物における、癌の治療における使用に提供する。
【０１６６】
１つの側面において、Ｔｒｋ阻害効果へ言及される場合、これは特にＴｒｋＡ阻害効果へ言及する場合がある。
【０１６７】
別の側面において、Ｔｒｋ阻害効果へ言及される場合、これは特にＴｒｋＢ阻害効果へ言及する場合がある。
【０１６８】
なお別の側面において、癌の治療（又は予防）へ言及がなされる場合、これは特に、中胚芽性腎腫瘍、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ球性白血病，多発性骨髄腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌乳癌が含まれる乳癌、結直腸癌、ホルモン難治性前立腺癌が含まれる前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、腎癌、リンパ腫、乳頭状甲状腺癌が含まれる甲状腺癌、中皮腫、白血病、中枢及び末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、先天性線維肉腫が含まれる線維肉腫、及び骨肉腫の治療（又は予防）へ言及する場合がある。より特別には、それは、前立腺癌へ言及する。さらに、より特別には、それは、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、結直腸癌、卵巣癌、及び／又は乳癌へ言及する。さらなる側面において、それは、ホルモン難治性前立腺癌へ言及する場合がある。
【０１６９】
なお別の側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１７０】
さらに別の側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１７１】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、又は筋肉内投薬用の無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【０１７２】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用して、慣用の手順により入手してよい。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、香味剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【０１７３】
錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤；及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくてもよく、又は有効成分の胃腸管内での崩壊と後続の吸収を変化させるために、又はその安定性及び／又は外観を改善するために被覆してもよく、いずれの場合でも、当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
【０１７４】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
【０１７５】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）のような分散剤又は湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態又はナノ又はミクロ化粒子の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような１以上の保存剤；アスコルビン酸のような抗酸化剤；着色剤；香味剤；及び／又はショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような甘味剤を含有してよい。
【０１７６】
油性懸濁液剤は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような植物油、又は流動パラフィンのような鉱油に有効成分を懸濁することによって製剤化してよい。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような濃化剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と香味剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。
【０１７７】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、香味剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【０１７８】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤は、甘味剤、香味剤、及び保存剤も含有してよい。
【０１７９】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、香味剤及び／又は着色剤も含有してよい。
【０１８０】
本医薬組成物はまた、無菌で注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記に示した、適正な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤の１以上を使用する既知の手順に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤（例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤）であってよい。
【０１８１】
吸入による投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾール剤か又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール推進剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
【０１８２】
製剤に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．２章が参考になる。
【０１８３】
１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、０．５ｍｇ〜４ｇの活性剤と、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントで変動してもよい、適正で簡便な量の賦形剤を含む。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．３章が参考になる。
【０１８４】
上記に述べたように、特別な疾患状態の療法又は予防治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、治療される病気の重症度に応じて必然的に変動する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。故に、最適投与量は、特別な患者を治療している診療医により決定され得る。
【０１８５】
本明細書に明確化される抗癌治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科又は放射線療法、又は化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドとタキソール及びタキソテールのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）；及び、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ［Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）］）；及び薬剤、アナグレリド［Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）］；及び薬剤、α−インターフェロン；のような、医科腫瘍学において使用されるような抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体のトラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］と抗ｅｒｂｂ１抗体のセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ，ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、及び、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤と、例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ１／２）の阻害剤、及び、例えば、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ／Ａｋｔ）の阻害剤、例えば、ＡＺＤ０５３０及びダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）及びメシル酸イマチニブ（ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ）のような、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリー及び／又は Abelson（Ａｂｌ）チロシンキナーゼファミリーの阻害剤；並びに、ＳＴＡＴシグナル伝達を変化させる薬剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するもののような抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４に開示されるもののような化合物）、並びに他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ、及び免疫調節薬、サリドマイド及びレナリドマイド［Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）］を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ；並びに
（ｘ）デキサメサゾン、プロテオソーム阻害剤（ボルテゾミブが含まれる）、イソトレチノイン（１３−ｃｉｓレチノール酸）、サリドマイド、レベミド、Ｒｉｔｕｘａｍａｂ、ＡＬＩＭＴＡ、Ｃｅｐｈａｌｏｎ社のキナーゼ阻害剤：ＣＥＰ−７０１及びＣＥＰ−２５６３、抗Ｔｒｋ又は抗ＮＧＦモノクローナル抗体、１３１Ｉ−メタヨードベンジルグアニジン（１３１Ｉ−ＭＩＢＧ）での標的指向放射線療法、化学療法に続く、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を伴うか又は伴わない抗Ｇ（Ｄ２）モノクローナル抗体療法、が含まれる、他の治療方式。
【０１８６】
このような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離投薬により達成してよい。そのような組合せ品は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を上記に記載の投与量範囲内で、そして他の医薬活性剤をその承認された投与量範囲内で利用する。
【０１８７】
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな治療薬剤の探索の一部として、ＪＡＫ２の阻害剤の効果をネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物において評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１８８】
本発明の上記の医薬組成物、製法、方法、使用、及び医薬品、及び製造の特徴のいずれでも、本明細書に記載の本発明の化合物の代替的な態様がいずれも適用される。
【０１８９】
１つの側面において、ＪＡＫ活性の阻害は、特に、ＪＡＫ２活性の阻害を意味する。
【０１９０】
製法
本明細書に記載されるような手順に必要な出発材料は、市販されていないならば、標準的な有機化学技術、既知の構造的に似ている化合物の合成に類似している技術、又は本明細書に記載の「実施例」、「手順」、及び「スキーム」に類似した技術より選択される手順によって作製してよい。
【０１９１】
本明細書に記載される合成法のための出発材料の多くは、市販されている、及び／又は科学文献に広く報告されている、又は科学文献に報告されている製法の適応を使用すれば市販の化合物より作製することができることが注目される。読者には、反応条件と試薬に関する一般ガイダンスとして、「Advanced Organic Chemistry（先進有機化学）」第５版、著者：Jerry March 及び Michael Smith、出版元：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（2001）がさらに参考になる。
【０１９２】
本明細書に言及する反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望まれる事例は、そのような保護化に適した方法と同じように、当業者に知られている。標準的な実践に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示には、T.W. Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成の保護基）」、出版元：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ出版（1991）を参照のこと）。
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物は、様々なやり方で製造することができる。以下に示す「方法」及び「スキーム」は、式（Ｉ）の化合物と、式（Ｉ）の化合物の合成に使用し得る中間体を合成するためのいくつかの方法を例示する（ここで、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、他に定義されなければ、上記に定義される通りである）。特別な溶媒又は試薬が「スキーム」に示されるか又は付帯のテキストに言及される場合、当該技術分野の化学者は、その溶媒又は試薬を必要に応じて変更することができると理解されたい。この「方法」及び「スキーム」は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法の排他的なリストを提示することを企図せず；むしろ、この化合物の合成には、熟練した化学者が知っている追加の技術も使用してよい。特許請求項は、「方法」及び「スキーム」に示される構造に限定されることを企図しない。
【０１９４】
熟練した化学者は、上記の参考文献とその中の付帯の「実施例」、さらにまた本明細書の「実施例」、「手順」、及び「スキーム」に含まれて参照される情報を使用及び適用して、必要な出発材料と生成物を入手することができよう。
【０１９５】
１つの側面において、式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって製造してよい：
１）方法Ａ−式（Ａ）：
【０１９６】
【化５】
2010524911.tif 000012
【０１９７】
の化合物を式（Ｂ）：
【０１９８】
【化６】
2010524911.tif 000013
【０１９９】
の化合物と反応させること；
２）方法Ｂ−式（Ｃ）：
【０２００】
【化７】
2010524911.tif 000014
【０２０１】
の化合物を式（Ｄ）：
【０２０２】
【化８】
2010524911.tif 000015
【０２０３】
の化合物と反応させること；
３）方法Ｃ−式（Ｅ）：
【０２０４】
【化９】
2010524911.tif 000016
【０２０５】
の化合物を式（Ｆ）：
【０２０６】
【化１０】
2010524911.tif 000017
【０２０７】
の化合物と反応させること；及び
４）方法Ｄ−式（Ｇ）：
【０２０８】
【化１１】
2010524911.tif 000018
【０２０９】
の化合物を式（Ｈ）：
【０２１０】
【化１２】
2010524911.tif 000019
【０２１１】
の化合物と反応させること、そしてその後、適宜：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成すること（ここで、
Ｌは、それぞれの出現において、同じでも異なっていてもよく、上記で議論したような脱離基であり；そして
ＰＧは、それぞれの出現において、同じでも異なっていてもよく、上記で議論したような保護基である）。
【０２１２】
上記に示す方法の具体的な反応条件は、以下に示す通りである：
方法Ａ−式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物を好適な溶媒（その例には、アセトンのようなケトン、エタノール及びブタノールのようなアルコール、並びに、トルエン及びＮ−メチルピロリド−２−オンのような芳香族炭化水素が含まれる）の存在下に、一緒に反応させてよい。そのような反応は、有利にも、好適な塩基（その例には、炭酸セシウム及び炭酸カリウムのような無機塩基とトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基が含まれる）の存在下に起こり得る。この反応は、有利には、０℃〜還流の範囲の温度で実施する。
【０２１３】
別の側面において、式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物は、標準ブッフバルト条件（例えば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 及び 6066 を参照のこと）の下で、好適な塩基と一緒に反応させてよい。好適な塩基の例には、炭酸セシウムのような無機塩基とカリウムｔ−ブトキシドのような有機塩基が含まれる。そのような反応は、有利には、酢酸パラジウムの存在下に起こり得る。そのような反応に適した溶媒には、トルエン、ベンゼン、又はキシレンのような芳香族溶媒が含まれる。
【０２１４】
方法Ｂ−式（Ｄ）の化合物の例には、酢酸ホルムアミジンが含まれる。式（Ｄ）の化合物の代わりに有利にも使用し得る他の化合物には、オルトギ酸トリエチル及びオルト酢酸トリエチルのようなオルトエステルが含まれる。
【０２１５】
方法Ｃは、方法Ａについて記載したものに類似した条件の下で、又は方法Ｄについて記載したブッフバルト条件に従って実施してよい。
【０２１６】
方法Ｄ−式（Ｇ）の化合物と式（Ｈ）の化合物を標準的な求核付加反応条件の下で一緒に反応させてよい。例えば、そのような反応は、炭酸カリウムのような好適な塩基とＤＭＦのような好適な溶媒の存在下に、約２５℃〜約１００℃の範囲の温度で実施してよい。
【０２１７】
式（Ｇ）の化合物は、スキーム１：
【０２１８】
【化１３】
2010524911.tif 000020
【０２１９】
に従って製造してよい。
【０２２０】
式（Ｇ）の化合物はまた、スキーム２：
【０２２１】
【化１４】
2010524911.tif 000021
【０２２２】
に従って製造してよい。
【０２２３】
式（Ｇ）の化合物はまた、スキーム３：
【０２２４】
【化１５】
2010524911.tif 000022
【０２２５】
に従って製造してよい。
【０２２６】
式（Ｅ）の化合物は、スキーム４：
【０２２７】
【化１６】
2010524911.tif 000023
【０２２８】
に従って製造してよい。
【０２２９】
式（Ａ）の化合物は、スキーム５：
【０２３０】
【化１７】
2010524911.tif 000024
【０２３１】
に従って製造してよい。
【０２３２】
式（Ｃ）の化合物は、スキーム６：
【０２３３】
【化１８】
2010524911.tif 000025
【０２３４】
に従って製造してよい。
【０２３５】
スキーム１〜６に示す反応条件は、例示であると意図していること、そして熟練した化学者は、この反応条件を必要に応じて変更することができることを理解されたい。
【実施例】
【０２３６】
本発明を以下の例示の実施例を参照してさらに記載するが、ここでは、他に述べなければ：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示し；各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち１８〜２５℃の範囲で行う；
（ｉｉ）有機溶液は、他に述べなければ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；有機溶媒の蒸発は、減圧（４．５〜３０ｍｍＨｇ）下に６０℃までの浴温でロータリーエバポレーターを使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）全般に、反応の経過は、ＴＬＣ又は液体クロマトグラフィー／質量分析法により追跡して、反応時間は例示のためだけに示す；
（ｖ）最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを有する；
（ｖｉ）収率は例示のためだけに示し、必ずしも入念なプロセス開発により入手し得るものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、示される場合、主要な診断プロトンについてデルタ値の形式であり、他に述べなければ、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、ＤＭＳＯ−ｄ６において３００ＭＨｚで決定した；
（ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する；
（ｉｘ）溶媒比率は、容量：容量（ｖ／ｖ）用語で示す；
（ｘ）「ＩＳＣＯ」は、前充填シリカゲルカートリッジ（１２ｇ、４０ｇ、等）を使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味し、ＩＳＣＯ社（4700 Superior Street，ネブラスカ州リンカーン、アメリカ）より入手した製造業者の使用説明書に従って使用した。
【０２３７】
（ｘｉ）「Ｇｉｌｓｏｎカラム」は、２０ｍｍ／１００及び５０ｍｍ／２５０の寸法のＹＭＣ−ＡＱＣ１８逆相ＨＰＬＣカラムを意味し、他に述べなければ、０．１％  ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮを移動相として、Ｇｉｌｓｏｎ社（3000 Parmenter Street，ウィスコンシン州ミドルタウン、53562-0027，アメリカ）より入手した製造業者の使用説明書に従って使用した。
【０２３８】
（ｘｉｉ）「Ｂｉｏｔａｇｅ」は、前充填シリカゲルカートリッジ（１２ｇ、４０ｇ、８０ｇ、等）を使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味し、Ｂｉｏｔａｇｅ社（1725 Discovery Drive，バージニア州シャーロットビル、22911，アメリカ）より入手した製造業者の使用説明書に従って使用した。
【０２３９】
（ｘｉｉi）「ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）」は、分析用ＳＦＣ（ダイオードアレイ検出器付きＡＳＣ−１０００分析用ＳＦＣシステム）及び／又は分取用ＳＦＣ（ＡＰＳ−１０００  ＡｕｔｏＰｒｅｐ分取用ＳＦＣ）を意味し、ＳＦＣ  Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＡｕｔｏＣｈｅｍ社（7075 Samuel Morse Drive，メリーランド州コロンビア、21046，アメリカ）より入手した製造業者の使用説明書に従って使用した。
【０２４０】
（ｘｉｖ）Ｐａｒｒ水素発生機又はＰａｒｒシェーカー型水素発生機（は、触媒の存在下に５気圧（６０ｐｓｉ）までの気圧と８０℃までの温度で化学品を水素で処理するためのシステムである。
【０２４１】
（ｘｖ）以下の略語を使用した：
ＢＩＮＡＰ      ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ２Ｏ      二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ        １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ        ジエチルエーテル
ＧＣ            ガスクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー／質量分析法
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
Ｘａｎｔｐｈｏｓ    ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
中間体１
５−フルオロピリジン−２−カルボニトリル
無水ＤＭＡｃ（３００ｍｌ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（９３．０ｇ，５２８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉（８．２９ｇ，１２７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４０．３ｇ，３４３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１１．７ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２ｄｂａ３（９．６８ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を９５℃で３時間加熱した。室温へ冷却後、塩水（１００ｍｌ）とエーテル（５００ｍｌ）を加えた。生じた固形物を濾過により除去して、エーテル（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離させ、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。溶媒の除去後、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ＝１：１）によって精製して、表題化合物（４９ｇ，７２％）を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz) δ 8.82 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H)。
【０２４２】
中間体２
Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド
ＭｅＭｇＢｒ（１７０．３ｍｌ，５１０．９８ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を１７０ｍｌの無水ＴＨＦで希釈して、０℃へ冷やした。ＴＨＦ（１７０ｍｌ）中の５−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（中間体１，５３．６ｇ，４２５．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を０℃で３０分間撹拌してから、ジクロロメタン（１７０ｍｌ）で希釈した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の無水酢酸（４８．３ｍｌ，５１０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。滴下後、この反応物を室温へ温めて、室温で８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を加えて、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２．５：１）によって精製して、表題化合物（２６．６ｇ，３５％）を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz) δ 9.37 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 2.08 (s, 3H)。LCMS: 181 [M+H]+。
【０２４３】
中間体３
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド（中間体２，１１．０ｇ，６１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）溶液へ、Ｎ２下に（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．４４１ｇ，０．６１１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を高圧ボンベへ移して、１５０ｐｓｉ  Ｈ２を入れた。この反応物を室温で撹拌して、１２０〜１５０ｐｓｉの間の内圧を７時間維持した。溶媒を除去して、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（９．８ｇ，８８％）を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz) δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 4.95 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.34 (d, 3H). LCMS: 183 [M+H]+。ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ；７０：３０  ＣＯ２／ＭｅＯＨ）によって定量したエナンチオマー過剰率：９５．３％  ｅｅ。
【０２４４】
中間体４
［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（中間体３，１１．０ｇ，６０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡｃ（１．４８ｇ，１２．０７ｍｍｏｌ）、及びＢｏｃ２Ｏ（２６．３５ｇ，１２０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を５０℃で２０時間撹拌した。室温へ冷却後、水酸化リチウム一水和物（５．１９ｇ，１２３．８ｍｍｏｌ）と水（１００ｍｌ）を加えた。この反応物を室温で５時間撹拌して、エーテル（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離させ、塩水（１００ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（１３．６ｇ，９４％）を薄黄色いオイルとして得た。1H NMR (400 MHz) δ 8.46 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.32 (d, 3H)。LCMS: 241[M+H]+。
【０２４５】
中間体５
［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミン
［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４，１２．８ｇ，５３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液へＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０７ｍｌ，４Ｎ，４２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去して、５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムを加えた。生じる水溶液をエーテル（６×４００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（７．３０ｇ，９８％）を薄黄色いオイルとして得た。1H NMR (400 MHz) δ 8.44 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.01 (q, 1H), 1.94 (b, 2H), 1.26 (d, 3H)。LCMS: 141 [M+H]+。
【０２４６】
［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミンの塩酸塩は、表題化合物をＭｅＯＨに溶かして、生じる溶液へＨＣｌ／ジオキサンの溶液を加えることによって製造することができる。溶媒の蒸発により、表題化合物の塩酸塩を黄褐色の固形物として得る。
【０２４７】
中間体６
２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロピリジン
３つ首丸底フラスコへ２，３，６−トリフルオロピリジン（２５ｇ，０．１９ｍｏｌ）を加えた後、赤煙硝酸（２１０ｍＬ，４．７ｍｏｌ）を添加した。この混合物へ硫酸（１５０ｍＬ，２．８ｍｏｌ）を滴下漏斗よりゆっくり加えて、内部温度を４０℃未満に維持した。生じる溶液を６０℃まで３０分間加熱して、加熱後に、そのまま室温へ冷やした。次いで、この溶液を氷水浴においてさらに冷やして、氷と水（７００ｍＬ，１：１比）の混合物を含有する２−Ｌエーレンマイヤーフラスコ中へ逆に冷却した。次いで、この冷却溶液を２−Ｌ分離漏斗へ移して、ヘキサン（６００ｍＬ）で分配した。引き続き、水層をヘキサン（６００ｍＬ）と塩化メチレン（６００ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１９．２ｇ，収率：５７％）を淡黄色の液体として得た。
【０２４８】
1H NMR (CDCl3) δ 8.74 (s, 1H)。
【０２４９】
中間体７
５，６−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−ニトロピリジン−２−アミン
２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロピリジン（中間体６，８．０２ｇ，４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２．５ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）冷却（０℃）溶液へ［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミン（中間体５，１０ｇ，５６ｍｍｏｌ）の塩酸塩を少量ずつ加えた。この反応物をそのまま低温で１時間撹拌してから、そのまま室温まで温めた。この反応物を飽和ＮａＣｌ（水）溶液で冷やして、ＥｔＯＡｃで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，２０％→３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（９．６７ｇ，単離収率：７２％）を黄色い固形物として得た。LCMS (エレクトロスプレー): 299 [M+1]. 1H NMR (CDCl3) δ 8.43 (s, 1H) 7.98-8.09 (m, 1H) 7.38-7.49 (m, 1H) 7.27-7.35 (m, 1H) 7.07 (d, 1H) 5.34 (d, 1H) 1.57 (d, 3H)。
【０２５０】
中間体８
Ｎ２−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エチル］−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５，６−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体７，８９４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７４０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃まで１６時間加熱した。この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，３０％→６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（６２０ｍｇ）を橙色の固形物として得た。LCMS (エレクトロスプレー): 402 [M+1]. 1H NMR (CDCl3) δ 11.01 (s, 1H) 8.48 (s, 1H) 8.02 (d, 1H) 7.28-7.51 (m, 2H) 6.66 (s, 1H) 5.38 (t, 1H) 1.86-2.00 (m, 1H) 1.66 (d, 3H) 0.99 (d, 2H) 0.72-0.79 (m, 2H)。
【０２５１】
中間体９
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エチル］−３−ニトロピリジン−２−アミン
表題化合物は、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンと［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミン（中間体５）の塩酸塩を出発材料として使用して、中間体７の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。この反応物を飽和ＮａＣｌ（水）溶液で冷やして、ＥｔＯＡｃで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ，単離収率：４３％）を得た。LCMS (エレクトロスプレー): 297 [M+1]. 1H NMR (CDCl3) δ 9.19-9.38 (m, 1H) 8.46 (s, 1H) 8.30-8.39 (m, 1H) 7.27-7.44 (m, 2H) 6.60 (d, 1H) 5.42-5.59 (m, 1H) 1.60 (d, 3H)。
【０２５２】
中間体１０
Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エチル］−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
ｎ−ブタノール中の６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エチル］−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体９，６００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５００ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ，２．６３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１５０℃で３０分間加熱するように設定した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，２５％→４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（３６４ｍｇ，単離収率：４７％）を得た。LCMS (エレクトロスプレー): 384 [M+1]. 1H NMR δ12.17 (s, 1H) 10.45 (s, 1H) 9.56 (s, 1H) 8.59 (d, 1H) 8.11 (d, 1H) 7.63-7.78 (m, 1H) 7.49 (dd, 1H) 6.13-6.38 (m, 2H) 5.38-5.57 (m, 1H) 1.80-1.95 (m, 1H) 1.57 (d, 3H) 0.96 (d, 2H) 0.71 (s, 2H)。
【０２５３】
中間体１１
５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
３−アミノ−５−ヒドロキシピラゾールとエタノールを中間体２３の合成についての記載に類似した手順で反応させて、表題化合物を得た。
【０２５４】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.85 (br s, 3H), 4.02 (m, 2H), 1.30 (t, J = 8 Hz, 3H)。
【０２５５】
中間体１２
Ｎ２−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エチル］−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
表題化合物は、５，６−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エチル］−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体７）と５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（中間体１１）を出発材料として使用して、中間体８の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，ＤＣＭ中５％→１０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（９６９ｍｇ，単離収率：３３％）を黄色い固形物として得た。LCMS (エレクトロスプレー): 406 [M+1]. 1H NMR (CDCl3) δ 11.76 (br s, 1H) 11.04 (s, 1H) 8.50 (d, 1H) 8.02 (d, 1H) 7.35-7.53 (m, 2H) 6.49 (d, 1H) 5.44 (s, 1H) 5.31-5.43 (m, 1H) 4.25 (q, 2H) 1.69 (d, 2H) 1.41 (t, 3H)。
【０２５６】
中間体１３
５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
３−アミノ−５−ヒドロキシピラゾールと２−プロパノールを中間体２３の合成についての記載に類似した手順で反応させて、表題化合物を得た。
【０２５７】
1H NMR (400 MHz) δ 10.3 (br s, 1H), 4.84 (br s, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 1.20 (m, 6H)。
【０２５８】
中間体１４
３−フルオロ−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
表題化合物は、５，６−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エチル］−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体７）と５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（中間体１３）を出発材料として使用して、中間体８の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，塩化メチレン中１０％→３０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（６７０ｍｇ，単離収率：４１％）を黄色い固形物として得た。LCMS (エレクトロスプレー): 420 [M+1]. 1H NMR (CDCl3) δ 11.70 (br s, 1H) 11.04 (s, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.03 (d, 1H) 7.34-7.54 (m, 2H) 6.49 (d, 1H) 5.31-5.50 (m, 2H) 4.72-4.88 (m, 1H) 1.69 (d, 3H) 1.38 (dd, 6H)。
【０２５９】
中間体１５
５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル
１０ｍｌのマイクロ波バイアルに２−クロロ−５−フルオロピリミジン（２．０ｇ，１５．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５４９ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．６７ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１５ｇ，９．８１ｍｍｏｌ）、及び亜鉛粉（０．２３７ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコを真空にし、Ｎ２と無水ＤＭＡｃで再充填した。このバイアルを Personal Chemistry マイクロ波反応器の上へ載せて、１００℃で１０時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈してから、塩水で３回洗浄した。有機層を入手して、蒸発乾固させた。乾燥した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの勾配でのＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによる）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ，８０％）をクリーム状の固形物として得た。GC-MS: 123 (M); 1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 2H)。
【０２６０】
中間体１６
Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ビニル）アセトアミド
ＭｅＭｇＢｒ（３．３ｍｌ，９．７５ｍｍｏｌ）のエーテル溶液へＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル（中間体１５，１．０ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、この反応物を室温へ温め、室温で１時間撹拌してから、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈した。無水酢酸（１．２３ｍｌ，１３．０ｍｍｏｌ）を１分量で加えた。この反応物を室温で１時間、そして４０℃で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加えて、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２．５：１）によって精製して、表題化合物（０．３８ｇ，２６％）を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz) 9.34 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.11 (s, 3H)。LCMS: 182 [M+H]+。
【０２６１】
中間体１７
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）アセトアミド
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のＮ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ビニル）アセトアミド（中間体１６，０．１０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）へＮ２下に（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．０４ｇ，０．００５５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を高圧ボンベへ移して、１５０ｐｓｉ  Ｈ２を入れた。この反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０９６ｇ，９５％）を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz) 8.84 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.37 (d, 3H). LCMS: 184 [M+H]+。ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ；９５：５  ＣＯ２／ＭｅＯＨ）によって定量したエナンチオマー過剰率＞９９％ ｅｅ。
【０２６２】
中間体１８
［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）アセトアミド（中間体１７，０．２０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡｃ（０．０２７ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、及びＢｏｃ２Ｏ（０．６０ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を５０℃で４０時間撹拌した。室温へ冷却後、水酸化リチウム一水和物（０．０９４ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）と水（１０ｍｌ）を加えた。この反応物を室温で９時間撹拌した。エーテル（３０ｍｌ）を加え、有機層を分離させ、塩水（２０ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（０．２１ｇ，８０％）を薄黄色いオイルとして得た。NMR (400 MHz) 8.84 (s, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 1.35 (s, 12H). LCMS: 242[M+H]+。
【０２６３】
中間体１９
［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩
［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８，０．２１ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液へジオキサン中のＨＣｌ（１．３ｍｌ，５．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、表題化合物（定量的）を白い固形物として得た。LCMS: 142 [M+H]+。
【０２６４】
中間体２０
５，６−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−エチル］−３−ニトロピリジン−２−アミン
表題化合物は、２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロピリジン（中間体６）と［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体１９）を出発材料として使用して、中間体７の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（１．５２ｇ，単離収率：８１％）を黄色い固形物として得た。LCMS (エレクトロスプレー): 300 [M+1]. 1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (s, 1H) 7.97-8.16 (m, 1H) 6.92 (d, 1H) 5.46 (t, 1H) 1.65 (d, 2H)。
【０２６５】
中間体２１
Ｎ２−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−エチル］−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
表題化合物は、５，６−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−エチル］−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体２０）と５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを出発材料として使用して、中間体８の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，ヘキサン中５０％→７５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ，単離収率：６２％）を黄色い固形物として得た。LCMS (エレクトロスプレー): 403 [M+1]. 1H NMR (CD3OD) δ 8.63-8.79 (m, 2H) 8.01 (d, 1H) 6.28 (s, 1H) 5.44-5.62 (m, 1H) 1.85-1.99 (m, 1H) 1.67 (t, 3H) 1.04 (d, 2H) 0.86 (d, 2H)。
【０２６６】
中間体２２
３−フルオロ−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−エチル］−Ｎ２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
表題化合物は、５，６−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−エチル］−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体２０）と５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（中間体１３）を出発材料として使用して、中間体８の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，塩化メチレン中１５％→３０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（８８０ｍｇ，単離収率：４２％）を黄色い固形物として得た。LCMS (エレクトロスプレー): 421 [M+1]. 1H NMR (CDCl3) δ 11.90 (br s, 1H) 11.04 (s, 1H) 8.66 (s, 2H) 8.02 (d, 1H) 6.22 (d, 1H) 5.47-5.60 (m, 1H) 5.44 (s, 1H) 4.68-4.89 (m, 1H) 1.74 (d, 3H) 1.34-1.44 (m, 6H)。
【０２６７】
中間体２３
５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
３−アミノ−５−ヒドロキシピラゾール（５０．００ｇ，０．５０ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）懸濁液へトリフェニルホスフィン（１５５．６４ｇ，０．５９ｍｏｌ）を加えて、生じる混合物を０℃へ冷やした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１７．６４ｍＬ，１２１ｇ，０．５９ｍｏｌ）を３５分の時間にわたり滴下して（反応混合物の温度は、２℃未満に保った）、濃褐色（色は、時々異なる）の懸濁液を得た。次いで、この反応混合物を０℃で１時間保った。反応の３０分後に、オフホワイトの沈殿を観察した。次いで、メチルアルコール（５０ｍＬ，４０ｇ，１．２５ｍｏｌ）を０℃で３０分の時間にわたり滴下すると、スラリーがかなり希薄化して、黄色／橙色の懸濁液を得た。次いで、この反応混合物を０℃で１時間保った。この反応混合物を周囲温度へゆっくり温めてから、周囲温度に一晩保った。この反応混合物を濾過して、不溶性の固形物を除去した。濾液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧で濃縮して、黄色〜橙色のオイルを得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％→１０％  ＭｅＯＨ）による精製によって、表題化合物（５ｇ）をロウ状の固形物として得た。1H NMR: δ 4.67 (s, 1H) 3.61 (s, 3H); LCMS: 114 [M+1]。
【０２６８】
中間体２４
３−フルオロ−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
表題化合物は、５，６−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−エチル］−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体２０）と５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（中間体２３）を出発材料として使用して、中間体８の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，ヘキサン中５０％→７５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（５８６ｍｇ，単離収率：３０％）を黄色い固形物として得た。LCMS (エレクトロスプレー): 393 [M+1]. 1H NMR (CDCl3) δ 11.92 (br s, 1H) 11.04 (s, 1H) 8.67 (s, 2H) 8.02 (d, 1H) 6.20 (d, 1H) 5.47-5.59 (m, 1H) 5.44 (s, 1H) 3.95 (s, 3H) 1.74 (d, 3H)。
【０２６９】
中間体２５
（Ｒ）−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）及び｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（４．３２ｍｌ，２２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）溶液へ無水ＣｕＳＯ４（７．２３ｇ，４５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，ヘキサン中０→３０％  ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物を得た。（Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2051-54）。1H NMR (CDCl3) δ 7.86-8.24 (m, 1H) 4.53 (d, 2H) 1.15-1.23 (m, 9H) 0.90 (s, 9H) 0.08 (s, 6H)。
【０２７０】
中間体２６
（ＲＳ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド＊
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（８ｍｌ）冷溶液へ−６８℃でｔ−ＢｕＬｉの溶液（ペンタン中１．７Ｍ，８．５ｍｌ，１４．４ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。この混合物の温度を−６５℃未満に保って、この混合物をそのまま−７０℃で１５分間撹拌した。（Ｒ）−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体２５，１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２４ｍｌ）冷却（−７５℃）溶液へ上記リチウム化合物の溶液を１５分にわたりカニューレで入れた。この混合物をそのまま−７８℃で３時間撹拌して、その時点で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水で洗浄して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，２０→４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、表題化合物（ＴＬＣでより高いＲｆ，１．１９ｇ）を固形物として、ジアステレオマー（ＴＬＣでより低いＲｆ，１６６ｍｇ）と一緒に得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (s, 1H) 7.35 (d, 2H) 4.59 (t, 1H) 4.43 (d, 1H) 3.82-4.02 (m, 2H) 1.23 (s, 9H) 0.81 (s, 9H) -0.06 (d, 6H)。
* Ｒｓは、イオウの配置がＲであることを示す。
【０２７１】
中間体２７
（２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩
（Ｒｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体２６，１．１３ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液へＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，３．０２ｍｌ，１２．０８ｍｏｌ）を０℃で加えて、この混合物を１５分間撹拌してから、濃縮した．この混合物をヘキサンより摩砕して、表題化合物（５７５ｍｇ）を得た。この生成物は、きわめて吸湿性であった。1H NMR δ 8.62 (s, 1H) 8.55 (s, 2H) 7.76-7.93 (m, 1H) 7.65 (dd, 1H) 4.43 (d, 1H) 3.77 (s, 2H)。
【０２７２】
中間体２８
（２Ｒ）−２−［（５，６−ジフルオロ−３−ニトロピリジン−２−イル）−アミノ］−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エタノール
表題化合物は、２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロピリジン（中間体６）と（２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩（中間体２７）を出発材料として使用して、中間体７の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（１．５ｇ，単離収率：４６％）を黄色い固形物として得た。LCMS (エレクトロスプレー): 315 [M+1]. 1H NMR (CDCl3) δ 8.42 (s, 1H) 8.00-8.09 (m, 1H) 7.41-7.55 (m, 2H) 6.97 (d, 1H) 5.30-5.37 (m, 1H) 3.93-4.22 (m, 2H) 3.40 (dd, 1H)。
【０２７３】
中間体２９
（２Ｒ）−２−（｛５−フルオロ−６−［（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミノ］−３−ニトロピリジン−２−イル｝アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エタノール
表題化合物は、（２Ｒ）−２−［（５，６−ジフルオロ−３−ニトロピリジン−２−イル）−アミノ］−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エタノール（中間体２８）と５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（中間体１３）を出発材料として使用して、中間体８の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，ヘキサン中５０％→７０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ，単離収率：２６％）を黄色い固形物として得た。LCMS (エレクトロスプレー): 436 [M+1]. 1H NMR (CDCl3) δ 10.90 (s, 1H) 8.48 (s, 1H) 8.03 (d, 1H) 7.43 (t, 2H) 7.19 (d, 1H) 5.36-5.48 (m, 2H) 4.63-4.74 (m, 1H) 3.97-4.17 (m, 2H) 1.31-1.40 (m, 6H)。
【０２７４】
中間体３０
（２Ｒ）−２−（｛５−フルオロ−６−［（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミノ］−３−ニトロピリジン−２−イル｝−アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エタノール
表題化合物は、（２Ｒ）−２−［（５，６−ジフルオロ−３−ニトロピリジン−２−イル）−アミノ］−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール（中間体２８）と５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（中間体２３）を出発材料として使用して、中間体８の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，塩化メチレン中３０％→５０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ，単離収率：１８％）を黄色い固形物として得た。LCMS (エレクトロスプレー): 408 [M+1]. 1H NMR (CDCl3) δ 10.90 (s, 1H) 8.49 (s, 1H) 8.03 (d, 1H) 7.44 (d, 2H) 7.17 (s, 1H) 5.38-5.48 (m, 2H) 4.92 (d, 1H) 4.05-4.19 (m, 2H) 3.90 (s, 3H)。
【０２７５】
中間体３１
（２Ｒ）−２−（｛６−［（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−イル｝アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール
表題化合物は、（２Ｒ）−２−［（５，６−ジフルオロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール（中間体２８）と５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（中間体１１）を出発材料として使用して、中間体８の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，塩化メチレン中４０％→６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（６６７ｍｇ，単離収率：３３％）を得た。LCMS (エレクトロスプレー): 422 [M+1]. 1H NMR (CDCl3) δ 10.89 (s, 1H) 8.49 (s, 1H) 8.02 (d, 1H) 7.39-7.48 (m, 2H) 7.18 (d, 1H) 5.41-5.50 (m, 1H) 5.39 (s, 1H) 3.95-4.27 (m, 5H) 1.39 (t, 3H)。
【０２７６】
中間体３２
３−フルオロ−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
イソプロパノール（１５２ｍＬ）中の５，６−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体７，９．０９ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（中間体２３，４．１３ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１１ｍＬ，６１ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃まで１６時間加熱した。残渣を酢酸エチルとヘキサンより摩砕して、表題化合物（５．２３ｇ，単離収率：４４％）を得た。LCMS (エレクトロスプレー): 392 [M+1]。
【０２７７】
中間体３３
３−フルオロ−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
５，６−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−エチル］−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体２０，２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍｌ）溶液へ５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５４５ｍｇ，５．６２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６４ｍｌ）を加えた。生じる混合物を５５℃まで一晩加熱した。生じる混合物を室温へ冷やし、溶媒を減圧で除去して、着色した残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，５０％→７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、表題化合物（４７０ｍｇ）を得た。LCMS: 377 [M+1]. 1H NMR (MeOD) δ 8.63-8.78 (m, 2H) 8.01 (d, J=11.30 Hz, 1H) 6.30 (s, 1H) 5.40-5.57 (m, 1H) 2.31 (s, 3H) 1.60-1.80 (m, 3H)。
【０２７８】
中間体３４
３−フルオロ−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
表題化合物は、５，６−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体７）と５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを出発材料として使用して、中間体３３の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。LCMS: 376 [M+1]. 1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (d, 1H) 8.03 (d, 1H) 7.28-7.51 (m, 2H) 6.60 (s, 1H) 6.09 (br s, 1H) 5.31-5.47 (m, 1H) 2.34 (s, 3H) 1.67 (d, 3H)。
【０２７９】
中間体３５
（２Ｒ）−２−（｛５−フルオロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−３−ニトロピリジン−２−イル｝アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エタノール
表題化合物は、（２Ｒ）−２−［（５，６−ジフルオロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール（中間体２８）と５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを出発材料として使用して、中間体３３の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。LCMS: 392 [M+1]。
【０２８０】
中間体３６
Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−５，６−ジフルオロ−３−ニトロピリジン−２−アミン
表題化合物は、２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロピリジン（中間体６）と［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］アミンを出発材料として使用して、中間体２１の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。LCMS: 303 [M+1]。
【０２８１】
中間体３７
Ｎ６−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−フルオロ−Ｎ２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
表題化合物は、Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−５，６−ジフルオロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体３６）と５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを出発材料として使用して、中間体３３の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。LCMS: 380 [M+1]。
【０２８２】
実施例１
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−５−アミン
Ｎ２−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エチル］−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体８，３００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１９ｍＬ，１：１比）溶液へ亜鉛粉（２４５ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を加えて、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液（１．９ｍＬ）の添加を続けた。生じる混合物をそのまま周囲温度で１時間撹拌した。この反応が出発材料の消費を示したらすぐに、ＮＨ４ＯＡｃ（２．３ｍＬ）溶液を加えて、この混合物をそのまま周囲温度でさらに３０分間撹拌した。酢酸エチルを加えて、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を分離漏斗へ移して、飽和ＮａＣｌ（水）溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をエタノール（１４ｍＬ）に溶かし、酢酸ホルムアミジン（１６６ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）の添加を続けた。この混合物をそのまま９５℃で１５時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，酢酸エチル中５％  ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（８５ｍｇ，単離収率：３０％）を得た。LCMS (エレクトロスプレー): 382 [M+1]. 1H NMR (CD3OD) δ 8.27-8.37 (m, 13H) 7.62 (d, 1H) 7.49 (d, 2H) 6.15 (s, 1H) 5.17 (d, 1H) 1.89-2.08 (m, 1H) 1.62 (d, 3H) 1.09 (d, 2H) 0.79 (dd, 2H)。
【０２８３】
実施例２
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
表題化合物は、Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エチル］−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体１０）を出発材料として使用して、実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，塩化メチレン中７％メタノール）により精製して、表題化合物（８６ｍｇ，単離収率：５５％）を得た。LCMS (エレクトロスプレー): 364 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, 1H) 8.30 (s, 1H) 7.79 (d, 1H) 7.49-7.61 (m, 1H) 7.42 (dd, 1H) 6.73 (d, 1H) 5.99 (d, 1H) 5.77 (s, 1H) 1.84-1.96 (m, 1H) 0.91-1.03 (m, 2H) 0.65-0.78 (m, 2H)。
【０２８４】
実施例３
Ｎ−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
表題化合物は、Ｎ２−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エチル］−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体１２）を出発材料として使用して、実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，塩化メチレン中３０％→５０％アセトン）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ，単離収率：８％）を得た。LCMS (エレクトロスプレー): 386 [M+1]. 1H NMR δ8.45 (d, 1H) 8.36 (s, 1H) 7.85 (d, 1H) 7.54-7.69 (m, 1H) 7.48 (dd, 1H) 7.36 (d, 1H) 6.01 (s, 1H) 5.18 (t, 1H) 4.07-4.32 (m, 2H) 1.54 (d, 3H) 1.41 (t, 3H)。
【０２８５】
実施例４
６−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
表題化合物は、３−フルオロ−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体１４）を出発材料として使用して、実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，８：１：１の塩化メチレン／アセトン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（３３ｍｇ，単離収率：１５％）を得た。LCMS (エレクトロスプレー): 400 [M+1]. 1H NMR (CD3OD) δ 8.38 (s, 1H) 8.33 (s, 1H) 7.63 (d, 1H) 7.49 (d, 2H) 5.96 (s, 1H) 5.15-5.32 (m, 1H) 4.47-4.65 (m, 1H) 1.63 (t, 3H) 1.37-1.49 (m, 6H)。
【０２８６】
実施例５
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
表題化合物は、Ｎ２−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−エチル］−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体２１）を出発材料として使用して、実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，ヘキサン中６５％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１２４ｍｇ，単離収率：３２％）を得た。LCMS (エレクトロスプレー): 383 [M+1]. 1H NMR (CD3OD) δ 8.65 (s, 2H) 8.33 (s, 1H) 7.58 (d, 1H) 6.40 (s, 1H) 5.31 (d, 1H) 2.00 (s, 1H) 1.65 (d, 3H) 1.11 (d, 2H) 0.86 (t, 2H)。
【０２８７】
実施例６
６−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
表題化合物は、３−フルオロ−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体２２）を出発材料として使用して、実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，７：３の塩化メチレン／アセトン）により精製して、水／アセトニトリル（２：１）からの摩砕を続けて、表題化合物（１６６ｍｇ，単離収率：４２％）を得た。LCMS (エレクトロスプレー): 401 [M+1]. 1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (s, 2H) 8.07 (s, 1H) 7.61 (d, 1H) 5.87 (s, 1H) 5.64 (s, 1H) 5.29-5.46 (m, 1H) 4.87 (s, 1H) 1.71 (d, 3H) 1.38-1.48 (m, 6H)。
【０２８８】
実施例７
６−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
表題化合物は、３−フルオロ−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体２４）を出発材料として使用して、実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，塩化メチレン中２０％→４０％アセトン）により精製して、表題化合物（１２９ｍｇ，単離収率：２３％）を得た。LCMS (エレクトロスプレー): 373 [M+1]. 1H NMR (CD3OD) δ 8.66 (s, 2H) 8.33 (s, 1H) 7.61 (d, 1H) 6.25 (s, 1H) 5.35 (t, 1H) 4.05 (s, 3H) 1.66 (d, 3H)。
【０２８９】
実施例８
（２Ｒ）−２−｛６−フルオロ−５−［（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エタノール
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（｛５−フルオロ−６−［（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミノ］−３−ニトロピリジン−２−イル｝−アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エタノール（中間体２９）を出発材料として使用して、実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，３：１酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ，単離収率：２９％）を得た。LCMS (エレクトロスプレー): 416 [M+1]. 1H NMR (CD3OD) δ 8.43 (s, 1H) 8.35 (s, 1H) 7.68 (d, 1H) 7.52 (d, 2H) 5.99 (s, 1H) 5.21-5.33 (m, 1H) 4.48-4.63 (m, 1H) 3.91-4.13 (m, 2H) 1.35-1.52 (m, 6H)。
【０２９０】
実施例９
（２Ｒ）−２−｛６−フルオロ−５−［（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エタノール
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（｛５−フルオロ−６−［（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミノ］−３−ニトロピリジン−２−イル｝アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール（中間体３０）を出発材料として使用して、実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，塩化メチレン中９０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（５０ｍｇ，単離収率：１９％）を得た。LCMS (エレクトロスプレー): 388 [M+1]. 1H NMR (CD3OD) δ 8.44 (s, 1H) 8.35 (s, 1H) 7.67 (d, 1H) 7.53 (d, 2H) 6.06 (s, 1H) 5.28 (t, 1H) 3.89-4.09 (m, 5H)。
【０２９１】
実施例１０
（２Ｒ）−２−｛５−［（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミノ］−６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エタノール
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（｛６−［（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミノ］−５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−イル｝−アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エタノール（中間体３１）を出発材料として使用して、実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，塩化メチレン中９０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（３２７ｍｇ，単離収率：３４％）を得た。LCMS (エレクトロスプレー): 402 [M+1]. 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (s, 1H) 8.11 (s, 1H) 7.62 (d, 1H) 7.32-7.51 (m, 2H) 6.22 (d, 1H) 5.86 (s, 1H) 5.27-5.35 (m, 1H) 4.23 (q, 2H) 4.10 (t, 2H) 1.44 (t, 3H)。
【０２９２】
実施例１１
６−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
３−フルオロ−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体３２，１３．２ｇ，８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）スラリーへＮ２雰囲気下に１０重量％パラジウム／カーボン（７００ｍｇ）を加えた。この反応物を真空で脱気して、Ｈ２（バルーン）で数回パージした。次いで、この反応物をそのままＨ２下に周囲温度で３時間撹拌した。反応が進行するにつれて、スラリーは濃暗色になり、出発材料の消費をＴＬＣ（１：１の酢酸エチル／ヘキサン）によりモニタリングした。この反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過して、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液を丸底フラスコへ移して、酢酸ホルムアミジン（１．７ｇ，１６ｍｍｏｌ）の添加を続ける。この反応物を７５℃で１時間加熱するように設定した。次いで、濃縮後に得た残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，塩化メチレン中２０％→５０％アセトン）により精製して、表題化合物（８４０ｍｇ，単離収率：２８％）を得た。LCMS (エレクトロスプレー): 372 [M+1]. 1H NMR δ 11.97 (s, 1H) 10.74-10.96 (m, 1H) 8.93 (d, 1H) 8.48 (s, 1H) 7.96-8.12 (m, 1H) 7.69 (t, 1H) 7.37-7.58 (m, 1H) 5.87 (s, 1H) 5.25-5.57 (m, 1H) 3.83 (s, 3H) 1.59 (d, 3H)。
【０２９３】
実施例１２
６−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
表題化合物は、３−フルオロ−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体３３）を出発材料として使用して、実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。LCMS: 357 [M+1]. 1H NMR (MeOD) δ 8.68 (s, 2H) 8.34 (s, 1H) 7.62 (d, 1H) 6.49 (s, 1H) 5.35 (d, 1H) 2.41 (s, 3H) 1.66 (d, 3H)。
【０２９４】
実施例１３
６−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
表題化合物は、３−フルオロ−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体３４）を出発材料として使用して、実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。LCMS: 356 [M+1]. 1H NMR (MeOD) δ 8.43 (s, 1H) 8.32 (s, 1H) 7.61 (d, 1H) 7.50 (d, 2H) 6.23 (s, 1H) 5.17 (q, 1H) 2.37 (s, 3H) 1.61 (d, 3H)。
【０２９５】
実施例１４
６−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−５−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−フルオロ−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体３３，１８５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液へＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５５３ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）とテトラメトキシメタン（０．６５２ｍｌ）を加えた。生じる溶液を７０℃まで一晩加熱した。この混合物をそのまま室温へ冷やし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。揮発物質の減圧での蒸発により着色した残渣を得て、これをＧｉｌｓｏｎ（５％→９５％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物を得た。LCMS: 373 [M+1]. 1H NMR δ 1.54 (s, 3H) 2.24 (s, 3H) 4.88-5.19 (m, 1H) 5.99 (s, 1H) 6.06 (s, 1H) 7.25 (d, 1H) 8.98 (s, 2H)。
【０２９６】
実施例１５
６−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
表題化合物は、３−フルオロ−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体３３）、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、及びオルト酢酸トリエチルを出発材料として使用して、実施例１４の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。LCMS: 371 [M+1]. 1H NMR δ 1.56 (d, 3H) 2.33 (s, 3H) 2.54 (s, 3H) 4.92-5.23 (m, 1H) 5.95 (s, 1H) 7.80 (d, 1H) 8.81 (s, 2H)。
【０２９７】
実施例１６
（２Ｒ）−２−｛６−フルオロ−５−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（｛５−フルオロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−３−ニトロピリジン−２−イル｝アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール（中間体３５）、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、及びオルトギ酸トリエチルを出発材料として使用して、実施例１４の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。LCMS: 372 [M+1]. 1H NMR δ 2.27 (s, 3H) 3.71-4.02 (m, 2H) 5.04-5.14 (m, 1H) 6.21 (s, 1H) 7.09 (s, 1H) 7.49 (dd, 1H) 7.57-7.68 (m, 1H) 7.87-7.98 (m, 1H) 8.51-8.60 (m, 2H)。
【０２９８】
実施例１７
３−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
表題化合物は、Ｎ６−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−フルオロ−Ｎ２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体３７）、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、及びオルトギ酸トリエチルを出発材料として使用して、実施例１４の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。LCMS: 360 [M+1]. 1H NMR δ 2.32 (s, 3H) 4.75 (s, 2H) 6.33-6.51 (m, 1H) 7.86 (d, 2H) 7.90-8.00 (m, 1H) 8.41-8.47 (m, 2H)。
【０２９９】
実施例１８
３−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
表題化合物は、Ｎ６−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−フルオロ−Ｎ２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体３７）、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、及びオルト酢酸トリエチルを出発材料として使用して、実施例１４の合成についての記載に類似した手順を使用して製造した。LCMS: 374 [M+1]. 1H NMR δ 2.32 (s, 3H) 3.29-3.36 (m, 3H) 4.63 (d, 2H) 6.09 (s, 1H) 7.15 (s, 1H) 7.69 (s, 1H) 7.84-7.94 (m, 1H) 8.40 (s, 1H) 12.69 (s, 1H)。
【国際調査報告】
2010524911.tif 000036
2010524911.tif 000037
2010524911.tif 000038
2010524911.tif 000039