(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）および（Ｉｐｒｏｔ）の複素環置換テトラヒドロナフタレン化合物、これらの調製方法、これらの化合物を含有する薬物、ならびにヒトまたは動物を処置する薬物の調製におけるこれらの使用に関する。当該薬物によるヒトまたは動物の処置は、受容体５−ＨＴ７の親和性によって媒介される。【化１】2010517952.tif 000099
2010517952.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）または一般式（Ｉｐｒｏｔ）：
【化１】
2010517952.tif 000091
（ここで、
Ｋ−Ｌ−Ｍ−Ｊが、
任意の適切なＨがＲ６および／またはＲ７によって置換され得、ＸがＮＲ８、ＯまたはＳから選択されると同時にＹがＮまたはＣＨから選択される、＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ＝ＣＨ−；
任意の適切なＨがＲ６によって置換され得、ＸおよびＹのうちの１つがＮＲ８であると同時にもう１つがＮＲ８ａ、ＳまたはＯから選択される、＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−；
ＸおよびＹのうちの１つがＣＨ２であると同時にもう１つがＮＲ８ａ、ＳまたはＯから選択され、任意の適切なＨがＲ６および／またはＲ７によって置換され得る、＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−；
＝ＣＲ６−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−；あるいは
Ｙ、Ｘ１およびＸ２のうちの２つがＣＨであると同時にもう１つがＣＨまたはＮから選択され、任意の適切なＨがＲ６によって置換され得る、＝ＣＲ９−Ｘ１＝Ｙ−Ｘ２＝ＣＲ９ａ−
をともに形成し；
Ｒ１が、水素；任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；または任意に少なくとも一置換され得るアルキル−アリールからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ８およびＲ８ａが互いに独立して、水素；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルから選択され；
Ｒ９およびＲ９ａが互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；Ｏ−Ｒ（Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｘ１およびＸ２がＣＨであるときの＝ＣＲ９−Ｘ１＝Ｙ−Ｘ２＝ＣＲ９ａ−を、Ｋ−Ｌ−Ｍ−Ｊがともに形成する場合に、以下の条件を有する：
ＹがＣＨであり、Ｒ３およびＲ４が水素であり、かつＲ９およびＲ９ａがＯＣＨ３である場合に、Ｒ１が水素以外であり得る；
ＹがＣＨであり、Ｒ３またはＲ４のうちの１つが水素であると同時にもう１つがＯＣＨ３であり、Ｒ９およびＲ９ａのうちの１つが水素であると同時にもう１つがＣｌである場合に、Ｒ１がメチル以外であり得る；および
ＹがＣＲ６（Ｒ６がＣＦ３である）であり、Ｒ３またはＲ４のうちの１つが水素であると同時にもう１つがＯＣＨ３であり、Ｒ９およびＲ９ａが水素である場合に、Ｒ１がメチル以外であり得る；および／または
ＹがＣＨであり、Ｒ３またはＲ４のうちの１つが水素であると同時にもう１つがＯＨであり、Ｒ９およびＲ９ａが水素である場合に、Ｒ１が水素またはイソ−プロピル以外であり得る）
の化合物であって、
任意に、その立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーの１つ、そのラセミ化合物の１つ、もしくはその立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーの少なくとも２つのあらゆる混合比率を有する混合物、またはそれらの塩、好ましくは生理学的に受容可能なそれらの塩、あるいはそれぞれに対応する溶媒和物の形態である、一般式（Ｉ）のヘテロシクリル置換−テトラヒドロ−ナフタレン誘導体、または一般式（Ｉｐｒｏｔ）のそのベンジル置換類似体。
【請求項２】
一般式（Ｉａ）または一般式（Ｉａｐｒｏｔ）：
【化２】
2010517952.tif 000092
（ここで、
Ａが、以下の群：
【化３】
2010517952.tif 000093
から選択される化合物であり；
Ｒ１が、水素；任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；または任意に少なくとも一置換され得るアルキル−アリールからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ８およびＲ８ａが互いに独立して、水素；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルから選択され；
Ｒ９およびＲ９ａが互いに独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；Ｏ−Ｒ（Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルであり；
Ｒ６が水素であり、かつＡが
【化４】
2010517952.tif 000094
である場合に、以下の条件を有する：
Ｒ３およびＲ４が水素であり、かつＲ９およびＲ９ａがＯＣＨ３である場合に、Ｒ１が水素以外であり得る；
Ｒ３またはＲ４のうちの１つが水素であると同時にもう１つがＯＣＨ３であり、かつＲ９およびＲ９ａのうちの１つが水素であると同時にもう１つがＣｌである場合に、Ｒ１がメチル以外であり得る；ならびに
Ｒ３またはＲ４のうちの１つが水素であると同時にもう１つがＯＨであり、かつＲ９およびＲ９ａのうちの１つが水素である場合に、Ｒ１が水素またはイソ−プロピル以外であり得る）
によって示される一般式（Ｉａ）の化合物または一般式（Ｉａｐｒｏｔ）のそのベンジル置換類似体であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが以下の群：
【化５】
2010517952.tif 000095
から選択される化合物であり；
Ｒ１が、水素；または任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ８およびＲ８ａが互いに独立して、水素；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルから選択される、
一般式（Ｉａ）または一般式（Ｉａｐｒｏｔ）の化合物であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが以下の群：
【化６】
2010517952.tif 000096
から選択される化合物であり；
Ｒ１が、水素；または任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換され得る脂肪族ラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ８が、水素；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルから選択される、一般式（Ｉａ）または一般式（Ｉａｐｒｏｔ）の化合物であることを特徴とする請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素；または直鎖状もしくは分岐鎖状であり、任意に少なくとも一置換され得るＣ１−４−アルキルラジカルからなる群から選択され；
好ましくはＲ１が、水素；または直鎖状もしくは分岐鎖状であるＣ１−４−アルキルラジカルからなる群から選択され；
より好ましくはＲ１が、水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ３Ｈ７からなる群から選択され、
最も好ましくはＲ１がＣＨ３であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状もしくは分岐鎖状であり、任意に少なくとも一置換され得るＣ１−４−アルキルラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、直鎖状もしくは分岐鎖状である、任意に少なくとも一置換され得るＣ１−４−アルキルラジカル）から選択され；
好ましくはＲ３およびＲ４が互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７またはＯＣ４Ｈ９から選択され；
より好ましくはＲ３およびＲ４がＨであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６およびＲ７が互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；Ｃ１−４−アルキルラジカル（直鎖状もしくは分岐鎖状であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る）；またはＯ−Ｒ（Ｒが、直鎖状もしくは分岐鎖状であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得るＣ１−４−アルキルラジカル）から選択され；好ましくは、
Ｒ６およびＲ７が互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７またはＯＣ４Ｈ９から選択され；より好ましくは、
Ｒ６およびＲ７が互いに独立して、ＨまたはＣＨ３から選択されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が、水素；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状であるＣ１−４−アルキルラジカルから選択され；
好ましくはＲ８が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、またはＣ４Ｈ９から選択され；
より好ましくはＲ８が、ＨまたはＣＨ３から選択されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、以下の群
【化７】
2010517952.tif 000097
から選択される化合物であり、
Ｒ１が、水素；または直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−４−アルキルラジカルからなる群から選択され；好ましくはＲ１が水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＣ３Ｈ７から選択され；最も好ましくはＲ１がＣＨ３であり；
Ｒ３およびＲ４が互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７またはＯＣ４Ｈ９から選択され；最も好ましくはＲ３およびＲ４がＨであり；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７またはＯＣ４Ｈ９から選択され；最も好ましくはＲ６およびＲ７が互いに独立して、ＨまたはＯＣＨ３から選択され；
Ｒ９およびＲ９ａが互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７またはＯＣ４Ｈ９から選択され；最も好ましくはＲ６およびＲ７が互いに独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＦまたはＯＣＨ３から選択されることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン、
（２Ｓ）−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン、
ベンジル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン、
（２Ｓ）−ベンジル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン、
ベンジル−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン、
（２Ｓ）−ベンジル−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ｙｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン；
（２Ｓ）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン；または
イソプロピル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
（２Ｓ）−イソプロピル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
メチル−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
［５−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−（２−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ］−メチル−アミン；
［５−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−メチル−アミン；または
［５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−メチル−アミンから選択され、
最も好ましくは
（２Ｓ）−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン、
（２Ｓ）−ベンジル−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ］−アミンから選択され；
任意に、塩、好ましくは生理学的に受容可能な塩の形態、より好ましくは生理学的に受容可能な酸付加塩、最も好ましくは塩酸塩、または対応する溶媒和物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
一般式（ＩＩ）：
【化８】
2010517952.tif 000098
（ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＪが、請求項１に示した意味を有する）
の化合物が、触媒、特にパラジウム触媒の存在下の適切な反応溶媒における水素化反応によって、ベンジル開裂されることを特徴とする請求項１に記載の化合物の調製方法。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、および任意に薬学的に受容可能な補佐剤を含有している薬剤であって、
上記化合物が、任意に、その立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーの１つ、そのラセミ化合物の１つ、もしくはその立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーの少なくとも２つのあらゆる混合比率を有する混合物、またはそれらの塩、好ましくは生理学的に受容可能なそれらの塩、あるいはそれぞれに対応する溶媒和物の形態である薬剤。
【請求項１３】
５−ＨＴ７に関連する疾患または障害を処置する薬剤の調製における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つの使用であって、
上記化合物が、任意に、その立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーの１つ、そのラセミ化合物の１つ、もしくはその立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーの少なくとも２つのあらゆる混合比率を有する混合物、またはそれらの塩、好ましくは生理学的に受容可能なそれらの塩、あるいはそれぞれに対応する溶媒和物の形態である使用。
【請求項１４】
上記疾病が、痛み、好ましくは内臓痛、慢性の痛み、癌性の痛み、偏頭痛、急性の痛み、または神経障害性の痛み、より好ましくは神経障害性の痛み、異痛症、または痛覚過敏である請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
上記疾病が、睡眠障害、交代勤務労働者症候群、ジェットラグ、うつ病、季節性情動障害、偏頭痛、不安症、精神病、精神分裂症、認知障害および記憶障害、虚血性の神経変性、高血圧といった循環器疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、痙攣性結腸または尿失禁である請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の複素環置換テトラヒドロナフタレン化合物、これらの調製方法、これらの化合物を含有する薬物、ならびにヒトまたは動物を処置する薬物の調製におけるこれらの使用に関する。
【０００２】
新規治療薬の探索は、標的疾患と関連するタンパク質および生体分子の構造に関するより一層の理解によって、近年非常に助けられている。多数の研究の対象になっているタンパク質の１つの重要な種類は、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン、５−ＨＴ）受容体のファミリーである。１９９３年に発見された５−ＨＴ７受容体は、このファミリーに属しており、かつ有用な新規の薬剤標的として多大な関心を集めている（Terron, J.A. Idrugs, 1998, vol. 1, no. 3, pages 302-310: “The 5HT7 receptor: A target for novel therapeutic avenues?”）。
【０００３】
５−ＨＴ７受容体は、ラット、マウス、テンジクネズミおよびヒトｃＤＮＡからクローン化されており、かつ高度な種間の相同性（約９５％）を示す。しかし、５−ＨＴ７受容体は、他の５−ＨＴ受容体と低い配列相同性（４０％未満）を有する点において特異である。中枢神経系（ＣＮＳ）の特定の構造（視床下部（より詳細には視交差上核）および視床において最も高い）、および他の末梢組織（膵臓、腎臓、腸、心臓および冠状動脈）におけるその発現パターンが、５−ＨＴ７受容体を種々の機能および病理に結び付けている。この見解は、種々の治療薬が組み換え５−ＨＴ７受容体および機能的な５−ＨＴ７受容体の両方に対する、中程度の親和性から高い親和性を示すことによって、補足されている。種々の治療薬とは、例えば、３環系抗うつ薬、定型および非定型の抗精神病薬、ならびにいくつかの５−ＨＴ７受容体アンタゴニストである。
【０００４】
５−ＨＴ７は、機能的に哺乳類における慨日周期の調節に関連している（Lovenberg, T.W. et al. Neuron, 1993, 11:449-458 “A novel adenylyl cyclase-activating serotonin receptor (5-HT7) implicated in the regulation of circadian rhythms”）。慨日周期の崩壊が多くのＣＮＳ疾患と関連することについて知られている。ＣＮＳ疾患としては、とりわけうつ病、季節性情動障害、睡眠障害、交代勤務労働者症候群およびジェットラグが挙げられる。
【０００５】
また、分布および初期の薬理に関するデータが、５−ＨＴ７受容体が血管拡張に関与することを示唆している。これは、インビボにおいて証明されている（Terron, J.A., Br J Pharmacol, 1997, 121:563-571 “Role of 5-HT7 receptors in the long lasting hypotensive response induced by 5-hydroxytryptamine in the rat”）。したがって、選択的な５−ＨＴ７受容体アゴニストは、新規な高血圧剤としての可能性を有している。
【０００６】
また、５−ＨＴ７受容体は、大脳血管の平滑筋弛緩を介した偏頭痛の病態生理と関連している（Schoeffter, P. et al., 1996, Br J Pharmacol, 117:993-994; Terron, J.A., 2002, Eur. J. Pharmacol., 439:1-11 “Is the 5-HT7 receptor involved in the pathogenesis and prophylactic treatment of migraine?”）。類似の様式において、腸管組織および結腸組織の平滑筋弛緩における５−ＨＴ７の関与から、この受容体が過敏性腸症候群の処置の標的にされている（De Ponti, F. et al. , 2001, Drugs, 61:317-332 “Irritable bowel syndrome. New agents targeting serotonin receptor subtypes”）。また最近、５−ＨＴ７受容体は、尿失禁と関連付けられている（British J. of Pharmacology, Sept. 2003, 140(1) 53-60: “Evidence for the involvement of central 5HT-7 receptors in the micurition reflex in anaeshetized female rats”）。
【０００７】
５−ＨＴ７受容体のアゴニストまたはアンタゴニストの見込まれる治療的用途という観点から、多大な労力が選択的なリガンドの発見に向けられている。この領域における活発な研究にもかかわらず、選択的な５−ＨＴ７受容体アンタゴニスト活性を有する化合物は、わずかしか報告されていない（Wesolowska, A., Polish J. Pharmacol., 2002, 54: 327-341, “In the search for selective ligands of 5-HT5, 5-HT6 and 5-HT7 serotonin receptors”）。５−ＨＴ７受容体アゴニストに至っては、さらに報告が少ない。
【０００８】
受容体５−ＨＴ７に対する薬理活性を有し、有効かつ選択的であり、良好な“薬らしさ（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）”の特性を有する化合物の発見がさらに必要である。“薬らしさ”の特性は、すなわち、投与、分布、代謝および排泄に関する良好な薬理特性である。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、薬物における活性物質として特に好適である、新規な化合物を提供することである。
【００１０】
上記目的は、一般式（Ｉ）のヘテロシクリル置換−テトラヒドロ−ナフタレン誘導体、または一般式（Ｉｐｒｏｔ）のそのベンジル置換類似体を、活性化合物として提供することによって達成された。
【００１１】
上記活性化合物は、一般式（Ｉ）または一般式（Ｉｐｒｏｔ）
【００１２】
【化１】
2010517952.tif 000003
【００１３】
（ここで、
Ｋ−Ｌ−Ｍ−Ｊが、
任意の適切なＨがＲ６および／またはＲ７によって置換され得、ＸがＮＲ８、ＯまたはＳから選択されると同時にＹがＮまたはＣＨから選択される、＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ＝ＣＨ−；
任意の適切なＨがＲ６によって置換され得、ＸおよびＹのうちの１つがＮＲ８であり、一方でもう１つがＮＲ８ａ、ＳまたはＯから選択される、＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−；
ＸおよびＹのうちの１つがＣＨ２であると同時にもう１つがＮＲ８ａ、ＳまたはＯから選択され、任意の適切なＨがＲ６および／またはＲ７によって置換され得る、＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−；あるいは
＝ＣＲ６−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−
をともに形成し；
Ｒ１が、水素；任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；または任意に少なくとも一置換され得るアルキル−アリールからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ８およびＲ８ａが互いに独立して、水素；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルから選択され；
Ｒ９およびＲ９ａが互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；Ｏ−Ｒ（Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択される）
によって示される化合物であって、
任意に、その立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーの１つ、そのラセミ化合物の１つ、もしくはその立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーの少なくとも２つのあらゆる混合比率を有する混合物、またはそれらの塩、好ましくは生理学的に受容可能なそれらの塩、あるいはそれぞれに対応する溶媒和物の形態である。
【００１４】
他の実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）または（Ｉｐｒｏｔ）に係る化合物であり、当該一般式において、
Ｋ−Ｌ−Ｍ−Ｊが、
Ｙ、Ｘ１およびＸ２のうちの２つがＣＨであると同時にもう１つがＣＨまたはＮから選択され、任意の適切なＨがＲ６によって置換され得る、＝ＣＲ９−Ｘ１＝Ｙ−Ｘ２＝ＣＲ９ａ−
をともに形成し；
Ｒ１が、水素；任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；または任意に少なくとも一置換され得るアルキル−アリールからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ８およびＲ８ａが互いに独立して、水素；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルから選択され；
Ｒ９およびＲ９ａが互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；Ｏ−Ｒ（Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択される。
【００１５】
他の実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）または一般式（Ｉｐｒｏｔ）に係る化合物であって、当該一般式において、
Ｋ−Ｌ−Ｍ−Ｊが、
任意の適切なＨがＲ６および／またはＲ７によって置換され得、ＸがＮＲ８、ＯまたはＳから選択されると同時にＹがＮまたはＣＨから選択される、＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ＝ＣＨ−；
任意の適切なＨがＲ６によって置換され得、ＸおよびＹのうちの１つがＮＲ８であり、一方でもう１つがＮＲ８ａ、ＳまたはＯから選択される、＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−；
ＸおよびＹのうちの１つがＣＨ２であると同時にもう１つがＮＲ８ａ、ＳまたはＯから選択され、任意の適切なＨがＲ６および／またはＲ７によって置換され得る、＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−；
＝ＣＲ６−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−；あるいは
Ｙ、Ｘ１およびＸ２のうちの２つがＣＨであると同時にもう１つがＣＨまたはＮから選択され、任意の適切なＨがＲ６によって置換され得る、＝ＣＲ９−Ｘ１＝Ｙ−Ｘ２＝ＣＲ９ａ−
をともに形成し；
Ｒ１が、水素；任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；または任意に少なくとも一置換され得るアルキル−アリールからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ８およびＲ８ａが互いに独立して、水素；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルから選択され；
Ｒ９およびＲ９ａが互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；Ｏ−Ｒ（Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ９が、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；Ｏ−Ｒ（Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ９ａが、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；Ｏ−Ｒ（Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択される。
【００１６】
１つの実施形態において、以下の条件：
Ｘ１およびＸ２がＣＨであるときの＝ＣＲ９−Ｘ１＝Ｙ−Ｘ２＝ＣＲ９ａ−を、Ｋ−Ｌ−Ｍ−Ｊがともに形成する場合に、ＹがＣＨであり、Ｒ３およびＲ４が水素であり、かつＲ９およびＲ９ａがＯＣＨ３である場合に、Ｒ１が水素以外であり得る
が、本発明に係る一般式（Ｉ）または（Ｉｐｒｏｔ）の化合物に適用される。
【００１７】
他の実施形態において、以下の条件：
Ｘ１およびＸ２がＣＨであるときの＝ＣＲ９−Ｘ１＝Ｙ−Ｘ２＝ＣＲ９ａ−を、Ｋ−Ｌ−Ｍ−Ｊがともに形成する場合に、ＹがＣＨであり、Ｒ３またはＲ４のうちの１つが水素であると同時にもう１つがＯＣＨ３であり、Ｒ９およびＲ９ａのうちの１つが水素であると同時にもう１つがＣｌである場合に、Ｒ１がメチル以外であり得る
が、本発明に係る一般式（Ｉ）または（Ｉｐｒｏｔ）の化合物に適用される。
【００１８】
他の実施形態において、以下の条件：
Ｘ１およびＸ２がＣＨであるときの＝ＣＲ９−Ｘ１＝Ｙ−Ｘ２＝ＣＲ９ａ−を、Ｋ−Ｌ−Ｍ−Ｊがともに形成する場合に、ＹがＣＲ６（Ｒ６がＣＦ３である）であり、Ｒ３またはＲ４のうちの１つが水素であると同時にもう１つがＯＣＨ３であり、Ｒ９およびＲ９ａが水素である場合に、Ｒ１がメチル以外であり得る
が、本発明に係る一般式（Ｉ）または（Ｉｐｒｏｔ）の化合物に適用される。
【００１９】
他の実施形態において、以下の条件：
Ｘ１およびＸ２がＣＨであるときの＝ＣＲ９−Ｘ１＝Ｙ−Ｘ２＝ＣＲ９ａ−を、Ｋ−Ｌ−Ｍ−Ｊがともに形成する場合に、ＹがＣＨであり、Ｒ３またはＲ４のうちの１つが水素であると同時にもう１つがＯＨであり、Ｒ９およびＲ９ａが水素である場合に、Ｒ１が水素またはイソ−プロピル以外であり得る
が、本発明に係る一般式（Ｉ）または（Ｉｐｒｏｔ）の化合物に適用される。
【００２０】
さらなる実施形態において、以下の条件：
Ｘ１およびＸ２がＣＨであるときの＝ＣＲ９−Ｘ１＝Ｙ−Ｘ２＝ＣＲ９ａ−を、Ｋ−Ｌ−Ｍ−Ｊがともに形成する場合に、以下の条件を有する：
ＹがＣＨであり、Ｒ３およびＲ４が水素であり、かつＲ９およびＲ９ａがＯＣＨ３である場合に、Ｒ１が水素以外であり得る；
ＹがＣＨであり、Ｒ３またはＲ４のうちの１つが水素であると同時にもう１つがＯＣＨ３であり、Ｒ９およびＲ９ａのうちの１つが水素であると同時にもう１つがＣｌである場合に、Ｒ１がメチル以外であり得る；および
ＹがＣＲ６（Ｒ６がＣＦ３である）であり、Ｒ３またはＲ４のうちの１つが水素であると同時にもう１つがＯＣＨ３であり、Ｒ９およびＲ９ａが水素である場合に、Ｒ１がメチル以外であり得る；および／または
ＹがＣＨであり、Ｒ３またはＲ４のうちの１つが水素であると同時にもう１つがＯＨであり、Ｒ９およびＲ９ａが水素である場合に、Ｒ１が水素またはイソ−プロピル以外であり得る
のうちの１つ、一部またはすべてが、本発明に係る一般式（Ｉ）または（Ｉｐｒｏｔ）の化合物に適用される。
【００２１】
一般式Ｉに係る化合物は、一般式（Ｉ）によって表されるようなラセミ混合物の形態において存在し得るか、または鏡像異性体の１つとして存在し得る。したがって、一般式Ｉはまた、その鏡像異性体［（Ｓ）または（Ｒ）］の１つとして、したがって一般式Ｉ−Ｓまたは一般式Ｉ−Ｒとして表され得る。
【００２２】
【化２】
2010517952.tif 000004
【００２３】
また、一般式Ｉｐｒｏｔに係る化合物に対して同様のことが適用される。したがって、その鏡像異性体［（Ｓ）または（Ｒ）］の１つとして、したがって一般式Ｉｐｒｏｔ−Ｓまたは一般式Ｉｐｒｏｔ−Ｒのように存在し得る。
【００２４】
【化３】
2010517952.tif 000005
【００２５】
非常に好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）または（Ｉｐｒｏｔ）の単一または複数の化合物は、５−ＨＴ７受容体アゴニストである。
【００２６】
本発明によれば、“単環系または多環系”は、飽和、不飽和または芳香族であり得る単環式または多環式の炭化水素環系を意味する。環系が多環式である場合に、その異なる環のそれぞれは、異なる飽和度を示し得る（すなわち、その異なる環のそれぞれが、飽和、不飽和または芳香族であり得る）。単環系または多環系のそれぞれの環は、環員として１つ以上の異種原子を任意に含み得る。当該異種原子は、同一であり得るか、または異なり得、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰからなる群から好ましく選択され得、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からより好ましく選択され得る。多環系は、縮合された２つの環を好ましく含み得る。単環系または多環系の環は、５員環または６員環であることが好ましい。
【００２７】
“アリールラジカル”またはアリール基は、少なくとも１つの芳香環を有するが、当該環の１つでさえ異種原子を有していない環系を意味すると理解される。例としては、フェニル、ナフチル、フルオランテニル（ｆｌｕｏｒａｎｔｈｅｎｙｌ）、フルオレニル、テトラリニルまたはインダニル、特に、非置換、一置換または多置換され得る９Ｈ−フルオレニルまたはアントラセニルラジカルが挙げられる。
【００２８】
“アルキル−アリール”、“アルキル−アリールラジカル”またはアルキル−アリール基は、少なくとも１つの芳香環を有するが、アルキレン（ＣＨ２）１−４基によって核と結合される当該環の１つでさえ異種原子を有していない環系を意味すると理解される。ここで、置換は、当該環系における置換を指しており、アルキレンにおける置換を指してない。例としては、非置換、一置換または多置換され得るベンジルが挙げられる。
【００２９】
本発明によれば、“シクロアルキルラジカル”またはシクロアルキル基は、非置換、一置換または多置換され得る、飽和および不飽和の（芳香族ではない）環式炭化水素（当該環に異種原子を有していない）を意味すると理解される。さらに、Ｃ３−４−シクロアルキルは、Ｃ３−シクロアルキルまたはＣ４−シクロアルキルを表す。Ｃ３−５−シクロアルキルは、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ４−シクロアルキルまたはＣ５−シクロアルキルを表す。Ｃ３−６−シクロアルキルは、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ５−シクロアルキルまたはＣ６−シクロアルキルを表す。Ｃ３−７−シクロアルキルは、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ７−シクロアルキルを表す。Ｃ３−８−シクロアルキルは、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ７−シクロアルキルまたはＣ８−シクロアルキルを表す。Ｃ４−５−シクロアルキルは、Ｃ４−シクロアルキルまたはＣ５−シクロアルキルを表す。Ｃ４−６−シクロアルキルは、Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ５−シクロアルキルまたはＣ６−シクロアルキルを表す。Ｃ４−７−シクロアルキルは、Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ７−シクロアルキルを表す。Ｃ４−８−シクロアルキルは、Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ７−シクロアルキルまたはＣ８−シクロアルキルを表す。Ｃ５−６−シクロアルキルは、Ｃ５−シクロアルキルまたはＣ６−シクロアルキルを表し、さらにＣ５−７−シクロアルキルは、Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ７−シクロアルキルを表す。しかし、一価不飽和または多価不飽和（好ましくは一価不飽和）のシクロアルキルはまた、シクロアルキルが芳香族系ではない限り、特に、用語シクロアルキルに該当する。シクロアルキルラジカルは、好ましくは、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびアダマンチルである。
【００３０】
“ヘテロシクリル”、“ヘテロシクリルラジカル”もしくはヘテロシクリル基、または“複素環系”は、窒素、酸素および／または硫黄からなる群から選択される１つ以上の異種原子を環または環系に含み、かつ一置換または多置換され得る複素環系を意味すると理解される。当該環系は、飽和環、不飽和環もしくはさらに芳香族環のいずれかを１つのみからなり得るか、または２つ以上の環の間において環員が共有される縮合された、２、３もしくは４つの飽和環、不飽和環もしくはさらに芳香族環からなり得る。ヘテロシクリルの群から挙げられ得る例は、ヘテロシクリルは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、イミダゾ−チアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンである。
【００３１】
単環系もしくは多環系、アルキル−アリール、アリールラジカル、シクロアルキルラジカルまたはヘテロシクリルラジカルにおいて、「置換」は、他に定義されない限り、単環系もしくは多環系、アルキル−アリール、アリールラジカル、シクロアルキルラジカルまたはヘテロシクリルラジカルの環系における少なくとも１つの水素ラジカルが、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；ＮＲｘＲｙ；Ｃ１−６−アルキル；−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（アルコキシ）；−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；置換もしくは非置換フェニルによって置換されることを意味すると理解される。上述のＣ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（アルコキシ）、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキルは、いずれも飽和または不飽和であり、直鎖状または分岐鎖状であり、かつ置換されているかまたは非置換である。上記ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈ、または直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは非置換のＣ１−６−アルキルのいずれかである。当該用語の範囲において“一置換”は、厳密に１つの水素ラジカルの置換を意味する。一方、“多置換”は、２つ以上の水素ラジカルの置換を意味するとともに、上記多置換ラジカルは、同じ原子および異なる原子の両方に対して、同じかまたは異なる置換基を用いた置換が数回生じることを意味すると理解される。したがって、“任意に少なくとも一置換される”は、“非置換”（選択の余地がいないときに）、“一置換”または“多置換”のいずれかを意味する。
【００３２】
アリールラジカル、シクロアルキ多置換ルラジカルまたはヘテロシクリルラジカルに関して、“〜と縮合された”は、アリールラジカル、シクロアルキルラジカルまたはヘテロシクリルラジカルの環系が、その環の２つの原子またはその複数の環のうちの１つの環を、縮合される単環系または多環系の環と共有することを意味すると理解される。
【００３３】
本発明において呼ばれるとき、脂肪族ラジカル／脂肪族基は、任意に一置換または多置換され、かつ分岐鎖状または直鎖状であり得、飽和または不飽和であり得る。本発明において定義されるときの脂肪族ラジカルとしては、アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルが挙げられる。本発明において定義されるときの不飽和脂肪族ラジカルとしては、アルケニルおよびアルキニルラジカルが挙げられる。本発明に係る好ましい脂肪族ラジカルとしては、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、エチニル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルブテニル、ブチニル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本発明において、アルキルラジカルまたはアルキル基は、非置換であり得るか、または一置換または多置換され得る、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素を意味すると理解される。したがって、不飽和アルキルは、アルケニル基およびアルキニル基（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３または−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３）を包含すると理解される。一方、飽和アルキルは、例えば−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３を包含する。これらのラジカルにおいて、Ｃ１−２−アルキルは、Ｃ１−またはＣ２−アルキルを表す。Ｃ１−３−アルキルは、Ｃ１−アルキル、Ｃ２−アルキル、またはＣ３−アルキルを表す。Ｃ１−４−アルキルは、Ｃ１−アルキル、Ｃ２−アルキル、Ｃ３−アルキル、またはＣ４−アルキルを表す。Ｃ１−５−アルキルは、Ｃ１−アルキル、Ｃ２−アルキル、Ｃ３−アルキル、Ｃ４−アルキル、またはＣ５−アルキルを表す。Ｃ１−６−アルキルは、Ｃ１−アルキル、Ｃ２−アルキル、Ｃ３−アルキル、Ｃ４−アルキル、Ｃ５−アルキル、またはＣ６−アルキルを表す。Ｃ１−７−アルキルは、Ｃ１−アルキル、Ｃ２−アルキル、Ｃ３−アルキル、Ｃ４−アルキル、Ｃ５−アルキル、Ｃ６−アルキル、またはＣ７−アルキルを表す。Ｃ１−８−アルキルは、Ｃ１−アルキル、Ｃ２−アルキル、Ｃ３−アルキル、Ｃ４−アルキル、Ｃ５−アルキル、Ｃ６−アルキル、Ｃ７−アルキル、またはＣ８−アルキルを表す。Ｃ１−１０−アルキルは、Ｃ１−アルキル、Ｃ２−アルキル、Ｃ３−アルキル、Ｃ４−アルキル、Ｃ５−アルキル、Ｃ６−アルキル、Ｃ７−−アルキル、Ｃ８−アルキル、Ｃ９−アルキル、またはＣ１０−アルキルを表す。Ｃ１−１８−アルキルは、Ｃ１−アルキル、Ｃ２−アルキル、Ｃ３−アルキル、Ｃ４−アルキル、Ｃ５−アルキル、Ｃ６−アルキル、Ｃ７−−アルキル、Ｃ８−アルキル、Ｃ９−アルキル、Ｃ１０−アルキル、Ｃ１１−アルキル、Ｃ１２−アルキル、Ｃ１３−アルキル、Ｃ１４−アルキル、Ｃ１５−アルキル、Ｃ１６−アルキル、Ｃ１７−アルキル、またはＣ１８−アルキルを表す。アルキルラジカルは、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル（ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＨ２ＯＨなどに置換されている場合もある）が好ましい。
【００３５】
アルキルラジカル、アルキレンラジカル、脂肪族ラジカル、アルキル基、アルキレン基、または脂肪族基に関して、本発明における用語「置換」は、他に定義されない限り、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによる、少なくとも１つの水素ラジカルの置換を意味すると理解される。一方、“多置換”は、同じ原子および異なる原子の両方に対して、同じかまたは異なる置換基を用いた置換が数回生じることを意味すると理解される。ここで、例えば、ＣＦ３の場合のように同じＣ原子に対して３回の置換が生じる。また例えば、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、異なる位置にあるＣ原子に対して３回の置換が生じる。したがって、“任意に少なくとも一置換される”は、“非置換”（選択の余地がないとき）、“一置換”または“多置換”のいずれかを意味する。
【００３６】
用語「アルキレン」は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−のような二価アルキル基を意味すると理解される。ここで、（ＣＨ２）３−６は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味すると理解される。また、（ＣＨ２）１−４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味すると理解される。また、（ＣＨ２）４−５は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味すると理解される。
【００３７】
用語「塩」は、本発明において使用される活性化合物のあらゆる形態を意味すると理解されるべきである。当該形態は、イオン形態をとるか、荷電して対イオン(カチオンまたはアニオン）と結合されるか、または溶解中にある形態である。また、当該用語によって、他の分子およびイオンと当該活性化合物の複合体、特に、イオン相互作用を介して複合化された複合体を意味すると理解される。
【００３８】
本発明において、用語「生理学的に受容可能な塩」は、処置に適切に使用される場合に、特にヒトおよび／または哺乳動物に使用されるか、あるいは適用される場合に、生理学的に受容可能な任意の塩を意味する。受容は、ほとんどの場合に、無毒（特に対イオンに起因しない）であることを意味する。
【００３９】
これらの生理学的に受容可能な塩は、カチオンまたは塩基を用いて形成され得る。そして、本発明に照らして、これらの生理学的に受容可能な塩は、本発明において使用される少なくとも１つの化合物の塩を意味すると理解される。本発明に係る化合物の塩は、少なくとも１つの（好ましくは無機の）カチオンを有するアニオンのような、通常、（脱プロトン化した）酸である。当該カチオンは、特にヒトおよび／または哺乳類に使用される場合に、生理学的に受容可能である。上記塩としては、アルカリ金属の塩およびアルカリ土類金属の塩が特に好ましく、そしてＮＨ４とのこれらの塩が特に好ましいが、より詳細には１ナトリウム塩もしくは２ナトリウム塩、１カリウム塩もしくは２カリウム塩、マグネシウム塩、またはカルシウム塩が挙げられる。
【００４０】
また、本発明において、これらの生理学的に受容可能な塩は、アニオンまたは酸を用いて形成され得る。生理学的に受容可能な塩は、生理学的に受容可能な少なくとも１つのアニオンを有するカチオンのような、通常、例えば窒素に対してプロトン化された塩を意味すると理解される。当該アニオンは、特にヒトおよび／または哺乳類に使用される場合に、生理学的に受容可能である。本発明において、当該用語によって、特に生理学的に受容可能な酸との塩を意味すると理解される。言い換えれば、当該用語によって、特にヒトおよび／または哺乳類に使用される場合に、生理学的に受容可能な有機酸または無機酸と特定の活性化合物の塩を意味すると理解される。生理学的に受容可能な特定の酸の塩の例は、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、琥珀酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸の塩である。
【００４１】
本発明の化合物は、結晶形態であり得るか、または遊離型の化合物もしくは溶媒和物の形態として存在し得る。本発明の化合物は、これらの形態を本発明の範囲内に含むことを意図している。溶媒和の方法は当該分野において公知である。好適な溶媒和物は薬学的に受容可能な溶媒和物である。本発明において用語“溶媒和物”は、本発明に係る活性化合物のあらゆる形態を意味すると理解される。ここで、この化合物は、他の分子（通常、極性溶媒）との非共有結合を介して結合されている。溶媒和物としては、特に水和物およびアルコラート（例えば、メタノラート）が挙げられる。
【００４２】
本発明の化合物は、特に明記しない限り、１つ以上の同位体標識原子の存在においてのみ異なる化合物を包含することが意図される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃ−濃縮炭素もしくは１４Ｃ−濃縮炭素、または１５Ｎ−濃縮窒素による炭素の置換を除いて、本発明の構造を有する化合物が、本発明の範囲に含まれる。
【００４３】
一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグであるあらゆる化合物が、本発明の範囲に含まれる。用語「プロドラッグ」は、最も広義に使用され、かつインビボにおいて本発明の化合物に変換されるそれらの誘導体を包含する。当該誘導体は、当業者に容易に想到される。当該誘導体としては、分子に存在する官能基に依存し、かつこれらに限定されない本発明に係る化合物の以下の誘導体：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホンエステル、カルバメートおよびアミドが挙げられる。既知の活性化合物のプロドラッグを製造する公知の方法の例は、当業者に公知であり、例えば、Krogsgaard-Larsen et al. “Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis (April 2002)に見出され得る。
【００４４】
一般式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物は、薬学的に受容可能な形態、または実質的に純粋な形態であることが好ましい。薬学的に受容可能な形態という用語によって、薬学的添加剤を除いて薬学的に受容可能な純度を有すること、通常の投与量において毒性があるとみなされる物質を含まないことが特に意図される。薬学的添加剤は、例えば、賦形剤希釈剤および担体である。製剤原料にとっての純度は、好ましくは５０％以上、より好ましくは７０％以上、最も好ましくは９０％以上である。好ましい実施形態において、製剤原料は、９５％以上の一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００４５】
一般式（Ｉａ）の本発明に係る化合物、または一般式（Ｉａｐｒｏｔ）のそのベンジル置換類似体が特に好ましい。
【００４６】
【化４】
2010517952.tif 000006
【００４７】
（ここで、Ａが以下の群
【００４８】
【化５】
2010517952.tif 000007
【００４９】
から選択される化合物であり、
Ｒ１が、水素；任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；または任意に少なくとも一置換され得るアルキル−アリールからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ８およびＲ８ａがそれぞれ独立して、水素；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルから選択され；
Ｒ９およびＲ９ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；Ｏ−Ｒ（Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択される）。
【００５０】
１つの実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の化合物に対して、以下の条件：
Ａが
【００５１】
【化６】
2010517952.tif 000008
【００５２】
である場合に、
Ｒ６が水素であり、Ｒ３およびＲ４が水素であり、かつＲ９およびＲ９ａがＯＣＨ３であり、それからＲ１が水素以外であり得る
が適用される。
【００５３】
１つの実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の化合物に対して、以下の条件：
Ａが
【００５４】
【化７】
2010517952.tif 000009
【００５５】
である場合に、
Ｒ６が水素であり、Ｒ３またはＲ４のうちの１つが水素であると同時にもう１つがＯＣＨ３であり、かつＲ９およびＲ９ａの１つが水素であると同時にもう１つがＣｌであり、それからＲ１がメチル以外であり得る
が適用される。
【００５６】
他の実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の化合物に対して、以下の条件：
Ａが
【００５７】
【化８】
2010517952.tif 000010
【００５８】
である場合に、
Ｒ６が水素であり、Ｒ３またはＲ４のうちの１つが水素であると同時にもう１つがＯＨであり、かつＲ９およびＲ９ａが水素であり、それからＲ１が水素またはイソ−プロピル以外であり得る
が適用される。
【００５９】
さらなる実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の化合物に対して、以下の条件：
Ｒ６が水素であり、かつＡが、
【００６０】
【化９】
2010517952.tif 000011
【００６１】
である場合に、
Ｒ３およびＲ４が水素であり、かつＲ９およびＲ９ａがＯＣＨ３であり、それからＲ１が水素以外であり得る；；および／または
Ｒ３またはＲ４のうちの１つが水素であると同時にもう１つがＯＣＨ３であり、Ｒ９およびＲ９ａが水素であると同時にもう１つがＣｌであり、それからＲ１がメチル以外であり得る；および／または
Ｒ３またはＲ４のうちの１つが水素であると同時にもう１つがＯＨであり、Ｒ９およびＲ９ａが水素であり、それからＲ１が水素またはイソ−プロピル以外であり得る
が適用される。
【００６２】
本発明に係る一般式（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の化合物において、Ａが、
【００６３】
【化１０】
2010517952.tif 000012
【００６４】
から好ましく選択される。
【００６５】
一般式（Ｉａ）に係る化合物は、一般式（Ｉａ）によって表されるラセミ混合物の形態において存在し得るか、または鏡像異性体の１つとして存在し得る。したがって、一般式（Ｉａ）はまた、その鏡像異性体［（Ｓ）または（Ｒ）］の１つとして、すなわち一般式Ｉａ−Ｓまたは一般式Ｉａ−Ｒ：
【００６６】
【化１１】
2010517952.tif 000013
【００６７】
として表され得る。
【００６８】
また、同じことが一般式（Ｉａｐｒｏｔ）に係る化合物に対して適用される。したがって、一般式（Ｉａｐｒｏｔ）に係る化合物はまた、その鏡像異性体［（Ｓ）または（Ｒ）］の１つとして、すなわち一般式Ｉａｐｒｏｔ−Ｓまたは一般式Ｉａｐｒｏｔ−Ｒ：
【００６９】
【化１２】
2010517952.tif 000014
【００７０】
として存在し得る。
【００７１】
また、本発明に係る一般式（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の化合物は、以下の条件：
Ａが、以下の群
【００７２】
【化１３】
2010517952.tif 000015
【００７３】
から選択される化合物であり、
Ｒ１が、水素；または任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ８およびＲ８ａがそれぞれ独立して、水素；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルから選択される
を有する化合物であることが特に好ましい。
【００７４】
また、本発明に係る一般式（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の化合物は、以下の条件：
Ａが、以下の群
【００７５】
【化１４】
2010517952.tif 000016
【００７６】
から選択される化合物であり、
Ｒ１が、水素；または任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルである）から選択され；
Ｒ８が、水素；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状である、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルから選択される
を有する化合物であることが好ましい。
【００７７】
また、一般式（Ｉ）、（Ｉｐｒｏｔ）、（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の本発明に係る化合物が、以下の条件：
Ｒ１が、水素；または任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−４−アルキルラジカルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１が、水素；または直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−４−アルキルラジカルからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１が、水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ３Ｈ７からなる群から選択され、最も好ましくは、Ｒ１がＣＨ３である
を有する化合物であることが好ましい。
【００７８】
また、一般式（Ｉ）、（Ｉｐｒｏｔ）、（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の本発明に係る化合物は、以下の条件：
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−４−アルキルラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−４−アルキルラジカルである）から選択され；好ましくは、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７またはＯＣ４Ｈ９から選択され；より好ましくは、Ｒ３およびＲ４がＨである
を有する化合物であることが好ましい。
【００７９】
また、一般式（Ｉ）、（Ｉｐｒｏｔ）、（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の本発明に係る化合物は、以下の条件：
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−４−アルキルラジカル；またはＯ−Ｒ（Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状であのＣ１−４−アルキルラジカルである）から選択され；好ましくは、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７またはＯＣ４Ｈ９から選択され；より好ましくは、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、ＨまたはＣＨ３から選択される
を有する化合物であることが好ましい。
【００８０】
また、一般式（Ｉ）、（Ｉｐｒｏｔ）、（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の本発明に係る化合物は、以下の条件：
Ｒ８が、水素；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨもしくはＯＨによって任意に少なくとも一置換され得る、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−４−アルキルラジカルから選択され；好ましくは、Ｒ８が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、またはＣ４Ｈ９から選択され；より好ましくは、Ｒ８が、ＨまたはＣＨ３から選択される
を有する化合物であることが好ましい。
【００８１】
また、一般式（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の本発明に係る化合物は、以下の条件：
Ａが以下の群
【００８２】
【化１５】
2010517952.tif 000017
【００８３】
から選択され、
Ｒ１が、水素；または直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−４−アルキルラジカルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１が水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＣ３Ｈ７から選択され；最も好ましくはＲ１がＣＨ３であり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７またはＯＣ４Ｈ９から選択され；最も好ましくはＲ３およびＲ４がＨであり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７またはＯＣ４Ｈ９から選択され；最も好ましくはＲ６およびＲ７がそれぞれ独立して、ＨまたはＯＣＨ３から選択され；
Ｒ９およびＲ９ａがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７またはＯＣ４Ｈ９から選択され；最も好ましくは、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＦまたはＯＣＨ３から選択される
を有する化合物であることが好ましい。
【００８４】
一般式（Ｉ）、（Ｉｐｒｏｔ）、（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の本発明に係る化合物は、
メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン、
（２Ｓ）−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン、
ベンジル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン、
（２Ｓ）−ベンジル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン、
ベンジル−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン、
（２Ｓ）−ベンジル−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ｙｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン塩酸塩；または
（２Ｓ）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン塩酸塩から選択されることが非常に好ましく、
（２Ｓ）−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン、
（２Ｓ）−ベンジル−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ］−アミンから最も好ましく選択され；
任意に、塩、好ましくは生理学的に受容可能な塩、より好ましくは生理学的に受容可能な酸付加塩、最も好ましくは塩酸塩の形態、または対応する溶媒和物の形態である。
【００８５】
一般式（Ｉ）、（Ｉｐｒｏｔ）、（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の本発明に係る化合物は、
メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン、
（２Ｓ）−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン、
ベンジル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン、
（２Ｓ）−ベンジル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン、
ベンジル−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン、
（２Ｓ）−ベンジル−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ｙｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン；
（２Ｓ）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン；または
イソプロピル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
（２Ｓ）−イソプロピル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
メチル−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
［５−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−（２−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ］−メチル−アミン；
［５−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−メチル−アミン；または
［５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−メチル−アミンから非常に好ましく選択され、
（２Ｓ）−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン、
（２Ｓ）−ベンジル−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ］−アミン；から最も好ましく選択され；
任意に、塩、好ましくは生理学的に受容可能な塩、より好ましくは生理学的に受容可能な酸付加塩、最も好ましくは塩酸塩もしくは対応する溶媒和物の形態である。
【００８６】
また、他の局面において、本発明は、一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＪが、上述の意味を有する）の化合物の調製方法を提供する。一般式（Ｉ）の化合物の調製方法は、一般式（ＩＩ）：
【００８７】
【化１６】
2010517952.tif 000018
【００８８】
（ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＪが、上述の意味を有する）
が、触媒、特にパラジウム触媒の存在下の好適な反応溶媒における水素化反応を用いた、ベンジル開裂に供されることに係る。
【００８９】
一般式（ＩＩ）の化合物は、触媒クロスカップリング反応によって好ましく調製され得る。触媒クロスカップリング反応としては、熊田−クリュー−玉尾、根岸、スティル、檜山鈴木−宮浦、ヘック、園頭、および当業者に公知の他のクロスカップリング反応が挙げられる。
【００９０】
さらに好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物の調製は、一般式（ＩＩＩ）または一般式（ＩＩＩａ）：
【００９１】
【化１７】
2010517952.tif 000019
【００９２】
（ここで、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＪが、上述の意味を有する）
の少なくとも１つの化合物を、一般式（ＩＶ）：
【００９３】
【化１８】
2010517952.tif 000020
【００９４】
（ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、上述の意味を有し、Ｘがハロゲン、好ましくは臭素、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＯ−トリフレート基を表す）
の化合物の少なくとも１つと反応させることによって実現され得る。当該反応は、パラジウム触媒、適切なリガンドおよび少なくとも１つの塩基の存在下の好適な反応溶媒において、鈴木クロスカップリング反応条件を用いて生じさせる。この処理は、従来の過熱またはマイクロ波放射による還流に反応混合物を供することによって実施され得る。表題の化合物（ＩＩ）を得るための十分な時間、好ましくは１〜１０分間にわたって、１００〜１２０℃において行われる。
【００９５】
一般式（ＩＶ）の化合物の調製は、一般式（Ｖ）：
Ｒ１ＣＨＯ（Ｖ）
（ここで、Ｒ１が上述の意味を有する）
のアルデヒドを一般式（ＶＩ）：
【００９６】
【化１９】
2010517952.tif 000021
【００９７】
（ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＸが上述の意味を有する）
と還元アミノ化反応させることによって達成され得る。還元アミノ化は、表題の化合物（ＩＶ）を得るのために十分な時間にわたって、好適な反応溶媒において、一般式（Ｖ）の化合物、一般式（ＶＩ）のアミノ化合物および還元剤を含有する混合物の反応によって実施される。また、還元アミノ化反応は、好ましくは１〜１０分間にわたって、９０〜１２０℃の温度において、マイクロ波の放射条件において実施され得る。マイクロ波照射の使用は、従来の還元アミノ化手法において得られる反応生成物と比較して、望ましくない派生的な反応生成物の形成を抑える。
【００９８】
この処理は、中間体イミンまたはイミニウム塩が前形成されることなく、一般式（Ｖ）のカルボニル化合物および一般式（ＶＩ）のアミン化合物が還元剤と混合される場合に、直接反応として実施され得る。段階的な反応または間接的な反応は、分離段階における前形成されたイミンの還元に関する。
【００９９】
還元剤の選択は、当業者によって通常になされ得る。この手法において有用な還元剤としては、水素および触媒、亜鉛およびＨＣｌ、シアノホウ化水素ナトリウム、シアノホウ化水素リチウム、テトラブチルアンモニウムシアノホウ化水素、固体支持体上のシアノホウ化水素、シアノホウ化水素ナトリウムおよび脱水剤、シアノホウ化水素ナトリウムおよびチタニウム添加剤、シアノホウ化水素ナトリウムおよび亜鉛ハロゲン添加剤、ホウ化水素ナトリウム、ホウ化水素ナトリウムおよび脱水剤、ホウ化水素ナトリウムおよびチタニウム添加剤、ホウ化水素ナトリウムおよび亜鉛塩添加剤、リチウムホウ化水素、ホウ化水素カリウム、ポリマー支持ホウ化水素、酢酸ニッケルまたは酢酸パラジウムを有するホウ化水素交換樹脂、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムおよび添加剤、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシホウ化水素、シアノ−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンナトリウム、トリエチルホウ化水素リチウム、トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ化水素リチウム、ジイソピノカンフェニル（ｄｉｉｓｏｐｉｎｏｃａｍｐｈｅｙｌ）シアノホウ化水素ナトリウム、アミンボラン、ボラン−ピリジン複合体、ならびにアルキルアミンボランが挙げられる。トリアセトキシホウ化水素ナトリウムは、無毒であり、かつ一般にイミン形成の前にカルボニル基を還元しないので、特に好ましい。
【０１００】
一般式（ＶＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩ）：
【０１０１】
【化２０】
2010517952.tif 000022
【０１０２】
（ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＸが、上述の意味を有する）
の化合物を用いたベンジルアミンの還元アミノ化反応によって調製され得る。当該還元アミノ化反応は、上述の方法に従って実施され得る。
【０１０３】
一般式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（Ｖ）および（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法によって生成され得る。
【０１０４】
適切な反応媒体は、例えば有機溶媒（例えば、エーテル、またはアルコール、または炭化水素、またはハロゲン化炭化水素、および／または他の溶媒）である。上記エーテルとしては、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルグリコールエーテルが好ましい。上記アルコールは、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールである。上記炭化水素としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテルが好ましい。上記ハロゲン化炭化水素は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンである。上記他の溶媒としては、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタン好ましい。また、１つ以上の上述の溶媒および水に基づく混合物が、使用され得る。
【０１０５】
本発明によれば、処理に使用され得る塩基は、通常、有機塩基または無機塩基であるか、または他の金属から得られるか、または有機アミンであるか、複素環である。有機塩基または無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい。他の金属から得られる塩基は、例えば、水酸化バリウム、他の炭酸塩、またはアルコキシドである。他の炭酸塩としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムが好ましい。アルコキシドは、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。有機アミンとしては、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンが好ましい。複素環は、例えば、例えば、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジアミノピリジン、ジメチルアミノピリジン、メチルピペリジンまたはモルホリンである。また、ナトリウムまたはその水素化物（例えば、水素化ナトリウム）といったアルカリ金属が使用され得る。
【０１０６】
一般式（Ｉ）の化合物の調製は手順１Ａに例示される。
【０１０７】
【化２１】
2010517952.tif 000023
【０１０８】
一般式（Ｓ）−（ＶＩ）：
【０１０９】
【化２２】
2010517952.tif 000024
【０１１０】
（ここで、Ｘ、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
の鏡像異性的に純粋な化合物は、当業者に公知の標準的な分離手法によって、一般式（ＶＩ）のラセミ化合物から得られる。標準的な分離手法とは、例えば、クロマトグラフ法、またはキラル試薬（好ましくは手法１Ｂに示されるような（Ｓ）−マンデル酸もしくはジ−ｐ−トルイル酒石酸）を用いた結晶化である。（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を用いた結晶化は、手順１Ｂに示されている化合物の（Ｓ）エナンチオマーの形態をもたらす。一方、（Ｒ）−（−）−マンデル酸またはＬ−ジ−ｐ−トルイル酒石酸を用いた結晶化は、これらの化合物の（Ｒ）エナンチオマーの形態をもたらす。
【０１１１】
一般式（Ｓ）−（Ｉ）の鏡像異性的に純粋な化合物の続く調製は、手順１Ｂに上述のように進められ得、かつ手順１Ｂに示される。
【０１１２】
【化２３】
2010517952.tif 000025
【０１１３】
また他の局面において、本発明は、手順２Ａに係る特定の場合における、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。手順２Ａに係る特定の場合において、Ｘは、ＯＨ基、ＯＭｅ基またはＯ−トリフラート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）基である。
【０１１４】
一般式（ＩＶａ）：
【０１１５】
【化２４】
2010517952.tif 000026
【０１１６】
（ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
の化合物の調製は、一般式（ＩＶｂ）：
【０１１７】
【化２５】
2010517952.tif 000027
【０１１８】
（ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
の化合物とトリフルオロメタンスルホン酸無水物を反応させることによって達成され得る。当該反応は、塩基の存在下および好適な反応溶媒において実施される。
【０１１９】
一般式（ＩＶｂ）の化合物の調製は、一般式（Ｖ）：
Ｒ１ＣＨＯ  （Ｖ）
（ここで、Ｒ１が上述の意味を有する）
のアルデヒドを、一般式（ＶＩａ）：
【０１２０】
【化２６】
2010517952.tif 000028
【０１２１】
（ここで、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
と還元アミノ化反応することによって実現され得る。還元アミノ化反応は、上述の方法に続いて実施され得る。
【０１２２】
一般式（ＶＩａ）のヒドロキシル化合物が、１２５℃、４８％のＨＢｒにおいて加熱することによって、一般式（ＶＩｂ）：
【０１２３】
【化２７】
2010517952.tif 000029
【０１２４】
（ここで、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
のメトキシ化合物から得られる。また、一般式（ＶＩａ）の化合物を得るための、一般式（ＶＩｂ）の化合物のジメチル化は、好適な反応溶媒におけるＢＢｒ３との反応、または当業者に公知の他の方法によって実現され得る。
【０１２５】
処理および好適な反応溶媒において使用され得る塩基は、上述の塩基である。
【０１２６】
一般式（Ｉ）の化合物の代替可能な調製方法は、触媒の存在下の好適な反応溶媒における水素化反応を用いた手順２Ａ：
【０１２７】
【化２８】
2010517952.tif 000030
【０１２８】
に示されている。
【０１２９】
一般式（Ｓ）−（ＶＩｂ）：
【０１３０】
【化２９】
2010517952.tif 000031
【０１３１】
（ここで、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
の鏡像異性的に純粋な化合物は、当業者に公知の標準的な分離手法によって一般式（ＶＩｂ）のラセミ化合物から得られる。標準的な分離手法とは、例えば、クロマトグラフ法、またはキラル試薬（好ましくは手法１Ｂに示されるような（Ｓ）−マンデル酸もしくはジ−ｐ−トルイル酒石酸）を用いた結晶化である。（Ｒ）−（＋）−マンデル酸またはＬ−ジ−ｐ−トルイル酒石酸を用いた結晶化は、手順２Ｂに示されている化合物の（Ｓ）エナンチオマーの形態をもたらす。一方、（Ｓ）−（−）−マンデル酸を用いた結晶化は、手順２Ｂに示されている化合物の（Ｒ）エナンチオマーの形態をもたらす。
【０１３２】
この代替可能な方法による一般式（Ｓ）−（Ｉ）の鏡像異性的に純粋な化合物の続く調製は、上述のように進められ得、かつ手順２Ｂに示されている。
【０１３３】
【化３０】
2010517952.tif 000032
【０１３４】
また他の局面において、本発明は、Ｒ１が−Ｈである手順３に係る特定の場合における、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。例示のように、一般式（Ｉ）のアミノ化合物は、触媒の存在下における水素化反応によって、一般式（ＶＩＩＩ）：
【０１３５】
【化３１】
2010517952.tif 000033
【０１３６】
（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＪが上述の意味を有する）
の化合物から得られる。当該触媒は、特にパラジウム触媒である。
【０１３７】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製は、一般式（ＩＸ）：
【０１３８】
【化３２】
2010517952.tif 000034
【０１３９】
（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＪが上述の意味を有する）
の化合物の酸性開裂によって実現され得る。これらの化合物は、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）：
【０１４０】
【化３３】
2010517952.tif 000035
【０１４１】
（ここで、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＪが上述の意味を有する）
の化合物を、一般式（Ｘ）：
【０１４２】
【化３４】
2010517952.tif 000036
【０１４３】
（ここで、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
の少なくとも１つの化合物と反応させることによって調製され得る。当該反応は、パラジウム触媒、好適なリガンドおよび少なくとも１つの塩基の存在下において、鈴木クロスカップリング反応条件を用いて生じさせる。この処理は、従来の過熱またはマイクロ波放射による還流に反応混合物を供することによって実施され得る。加熱またはマイクロ波放射は、表題の化合物（Ｘ）を得るための十分な時間、好ましくは１〜１０分間にわたって、１００〜１２０℃において行われる。
【０１４４】
一般式（Ｘ）化合物の調製は、塩基の存在下および好適な反応媒体において、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を、一般式（ＸＩ）：
【０１４５】
【化３５】
2010517952.tif 000037
【０１４６】
（ここで、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
と反応させることによって実現され得る。一般式（ＸＩ）の化合物は、塩基の存在下および好適な反応溶媒におけるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートとの反応を用いて、上述の一般式（ＶＩａ）の化合物から得られる。また、Ｂｏｃ保護基は、文献（T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & sons, 1999）に記載の他の方法によって導入され得る。
【０１４７】
一般式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従って生成され得る。
【０１４８】
処理および好適な反応溶媒において使用され得る塩基は、上述の塩基である。
【０１４９】
Ｒ１がＨである特定の場合における一般式（Ｉ）の化合物の調製は、手順３に示されている。
【０１５０】
【化３６】
2010517952.tif 000038
【０１５１】
Ｒ１が−Ｈである特定の場合において、鏡像異性的に純粋な一般式（Ｓ）−（Ｉ）または（Ｒ）−（Ｉ）は、開始物質として一般式（Ｓ）−（ＶＩａ）または（Ｒ）−（ＶＩａ）の化合物を用いて、手順３に示される合成処理に従って取得され得る。これらの化合物は、当業者に公知の標準的な分離手法によって、一般式（ＶＩ）の化合物から調製され得る。標準的な分離手法とは、例えば、クロマトグラフ法またはキラル試薬（好ましくは上述のようなマンデル酸またはジ−ｐ−トルイル酒石酸）を用いた結晶化である。
【０１５２】
また、さらなる局面において、本発明は、手順４に係る、一般式（Ｉ）の化合物の代替可能な調製方法を提供する。一般式（Ｉ）の化合物は、触媒クロスカップリング反応によって調製され得る。触媒クロスカップリング反応としては、熊田−コリュー−玉尾、根岸、スティル、檜山、鈴木−宮浦、ヘック、園頭、および当業者に公知の他のクロスカップリングが挙げられる。
【０１５３】
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）：
【０１５４】
【化３７】
2010517952.tif 000039
【０１５５】
（ここで、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＪが上述の意味を有する）
のボロン酸またはボロン酸エステルを、一般式（ＸＩＩ）：
【０１５６】
【化３８】
2010517952.tif 000040
【０１５７】
（ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
の少なくとも１つの化合物との鈴木クロスカップリング反応させることによって、より好ましく調製され得る。このクロスカップリング反応は、パラジウム触媒、好適なリガンドおよび少なくとも１つの塩基の存在下において実施される。
【０１５８】
一般式（ＸＩＩ）の化合物の調製は、一般式（ＸＩＩＩ）：
【０１５９】
【化３９】
2010517952.tif 000041
【０１６０】
（ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
化合物とトリフルオロメタンスルホン酸を反応させることによって実現される。この反応は、塩基の存在下および好ましい反応溶媒において実施される。
【０１６１】
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物の調製は、一般式（ＸＩＶ）：
【０１６２】
【化４０】
2010517952.tif 000042
【０１６３】
（ここで、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
の化合物と一般式（Ｖ）：
Ｒ１ＣＨＯ（Ｖ）
（ここで、Ｒ１上述の意味を有する）
の化合物をアミノ化反応させることによって実現される。
【０１６４】
一般式（ＸＩＶ）の化合物は、一般式（ＶＩａ）：
【０１６５】
【化４１】
2010517952.tif 000043
【０１６６】
（ここで、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
の化合物を水素化反応に供することによって、取得され得る。この水素化反応は、触媒、特にパラジウム触媒の存在下および好適な反応溶媒において実施される。
【０１６７】
一般式（ＶＩａ）の化合物は、上述（手順２Ａ）のように調製され得る。
【０１６８】
一般式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）および（Ｖ）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従って生成され得る。
【０１６９】
好適な反応溶媒は、上述の反応溶媒である。
【０１７０】
処理に使用され得る塩基および還元剤は、上述の塩基および還元剤である。
【０１７１】
一般式（Ｉ）の化合物の代替可能な調製方法は、手順４に示されている。
【０１７２】
【化４２】
2010517952.tif 000044
【０１７３】
また、一般式（Ｓ）−（Ｉ）の鏡像異性的に純粋な化合物の調製は、開始物質として一般式（Ｓ）−（ＶＩａ）の化合物を用いる場合に、この代替可能な方法によって実現され得る。一般式（Ｓ）−（ＶＩａ）の化合物は、上述（手順２Ｂ）のように取得され得る。
【０１７４】
また、さらなる局面において、本発明は、一般式（ＩＩ）の中間化合物の代替可能な調製方法を提供する。一般式（ＩＩ）の中間化合物は、上述（手順１Ａ）の方法に従って一般式（Ｉ）の標的化合物に転換され得る。この方法に従って、一般式（ＸＶ）：
【０１７５】
【化４３】
2010517952.tif 000045
【０１７６】
（ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有し、Ｘがハロゲン、好ましくは臭素を表す）
の化合物は、一般式（ＸＶ）：
【０１７７】
【化４４】
2010517952.tif 000046
【０１７８】
（ここで、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＪが上述の意味を有し、Ｘがハロゲン、好ましくは臭素を表す）
の化合物との熊田−クリュークロスカップリング反応に供される。このクロスカップリング反応は、好適な反応溶媒、パラジウム触媒、好適なリガンドおよび少なくとも１つの塩基の存在下において実施される。
【０１７９】
一般式（ＸＶ）の化合物の調製は、一般式（ＩＶ）：
【０１８０】
【化４５】
2010517952.tif 000047
【０１８１】
（ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上述の意味を有し、Ｘはハロゲン、好ましくは臭素を表す）
のグリニャール反応によって実現され得る。
【０１８２】
一般式（ＸＶＩ）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従って生成され得る。
【０１８３】
一般式（ＶＩ）の化合物の合成は上述（手順１Ａ）の方法に従って実施され得る。
【０１８４】
好適な反応溶媒は上述の反応溶媒である。
【０１８５】
一般式（ＩＩ）の中間化合物の代替可能な調製方法は手順５に示されている。
【０１８６】
【化４６】
2010517952.tif 000048
【０１８７】
また、一般式（Ｓ）−（Ｉ）の鏡像異性的に純粋な化合物の調整は、開始物質として一般式（Ｓ）−（ＩＶ）の化合物を用いる場合に、代替可能な方法によって実現され得る。一般式（Ｓ）−（ＩＶ）の化合物の化合物は上述（手順１Ｂ）のように得られる。
【０１８８】
また、他の局面において、本発明は手順６に係る一般式（ＩＩ）の中間化合物の代替可能な調製方法を提供する。ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有し、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＪが、
【０１８９】
【化４７】
2010517952.tif 000049
【０１９０】
（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が上述の意味を有する）
をともに形成する。一般式（ＩＩ）の化合物は、上述（手順１Ａ）の方法に従って一般式（Ｉ）の標的化合物に転換され得る。
【０１９１】
一般式（ＸＶＩＩ）：
【０１９２】
【化４８】
2010517952.tif 000050
【０１９３】
（ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が上述の意味を有する）
の化合物は、一般式（ＸＶＩＩＩ）：
【０１９４】
【化４９】
2010517952.tif 000051
【０１９５】
（ここで、Ｒ８が上述の意味を有する）
の化合物と反応させられる。この反応は、一般式（ＩＩ）の表題の化合物を生じさせるために好適な反応溶媒において実施される。
【０１９６】
一般式（ＸＶＩＩ）の化合物の調製は、一般式（ＸＩＸ）：
【０１９７】
【化５０】
2010517952.tif 000052
【０１９８】
（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が上述の意味を有する）
の化合物を、一般式（ＩＶ）：
【０１９９】
【化５１】
2010517952.tif 000053
【０２００】
（ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有し、Ｘがハロゲン、好ましくは要素または臭素を表す）
の化合物と触媒求核置換反応させることによって、実現され得る。この触媒求核置換反応は、ＣｕＸおよび少なくとも１つの塩基の存在下において実施される。
【０２０１】
一般式（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＩＸ）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法によって生成され得る。
【０２０２】
好適な反応溶媒は上述の反応溶媒である。
【０２０３】
処理に使用され得る塩基は上述の塩基である。
【０２０４】
一般式（ＩＶ）の開始化合物は手順１Ａに従って調製され得る。
【０２０５】
一般式（Ｉ）の化合物の代替可能な調製方法は手順８に示されている。
【０２０６】
【化５２】
2010517952.tif 000054
【０２０７】
また、一般式（Ｓ）−（Ｉ）の鏡像異性的に純粋な化合物の調製は、開始物質として一般式（Ｓ）−（ＶＩ）の化合物を用いる場合に、この代替可能な方法によって実現され得る。一般式（Ｓ）−（ＶＩ）の化合物は上述（手順１Ｂ）のように取得され得る。
【０２０８】
また、さらなる局面において、本発明は一般式（Ｉ）の化合物の調製方法を代替可能な方法を提供する。当該調整方法は、Ｒ１が−Ｍｅである特定の場合における、手順７に係る調製方法である。この処理に従って、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＸＸ）：
【０２０９】
【化５３】
2010517952.tif 000055
【０２１０】
（ここで、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｊ、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
の化合物を、水素化反応を用いたベンジル開裂に供することによって取得され得る。水素化反応を用いたベンジル開裂は、触媒、特にパラジウム触媒の存在下および好適な反応溶媒において実施される。
【０２１１】
一般式（ＸＸ）の化合物は、一般式（ＩＸ）：
【０２１２】
【化５４】
2010517952.tif 000056
【０２１３】
（ここで、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｊ、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
の化合物を好適な反応溶媒における還元剤を用いて処理することによって調製され得る。
【０２１４】
一般式（ＩＸ）の化合物は、上述（手順３）のように、一般式（ＶＩａ）の化合物から得られる。
【０２１５】
好適な反応溶媒は上述の反応溶媒である。
【０２１６】
処理に使用され得る塩基および還元剤は上述の塩基および還元剤である。
【０２１７】
Ｒ１がメチル基である特定の場合における一般式（Ｉ）の化合物の調製は、手順７に示されている。
【０２１８】
【化５５】
2010517952.tif 000057
【０２１９】
また、一般式（Ｓ）−（Ｉ）の鏡像異性的に純粋な化合物は、開始物質として一般式（Ｓ）−（ＩＶ）の化合物を用いた場合に、この代替可能な方法によって実現され得る。一般式（Ｓ）−（ＩＶ）の化合物は上述（手順１Ｂ）のように取得され得る。
【０２２０】
また、さらなる局面において、本発明は一般式（Ｓ）−（Ｉ）および（Ｒ）−（Ｉ）の化合物のエナンチオ選択的な合成方法を提供する。これらの２つの方法は手順８および９に示されている。
【０２２１】
手順８に示される処理に従って、一般式（Ｓ）−（Ｉ）の化合物の調製は、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）：
【０２２２】
【化５６】
2010517952.tif 000058
【０２２３】
（ここで、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＪが上述の意味を有する）
の化合物を、一般式（Ｓ）−（ＸＩＩ）：
【０２２４】
【化５７】
2010517952.tif 000059
【０２２５】
（ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
の化合物と反応させることによって実現され得る。この反応は、鈴木クロスカップリング反応条件を用いて実施される。
【０２２６】
一般式（Ｓ）−（ＸＩＩ）の調製は、トリフルオロメチルスルホン酸を一般式（Ｓ）−（ＸＩＩＩ）：
【０２２７】
【化５８】
2010517952.tif 000060
【０２２８】
（ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
と反応させることによって実現され得る。この反応は、塩基の存在下および好適な反応溶媒において実施される。
【０２２９】
一般式（Ｓ）−（ＸＩＩＩ）の化合物のヒドロキシル化合物は、１２５℃、４８％のＨＢｒにおいて加熱することによって、一般式（ＸＸＩ）：
【０２３０】
【化５９】
2010517952.tif 000061
【０２３１】
（ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
の化合物から得られる。また、一般式（Ｓ）−（ＸＩＩＩ）の化合物を得るための一般式（ＸＸＩ）の脱メチル化は、好適な反応溶媒においてＢＢｒ３と反応させること、または当業者に公知の他の方法によって実現され得る。
【０２３２】
一般式（ＸＸＩ）の化合物の調製は、一般式（Ｖ）：
Ｒ１ＣＨＯ（Ｖ）
（ここで、Ｒ１が上述の意味を有する）
の化合物を、一般式（ＸＸＩＩ）：
【０２３３】
【化６０】
2010517952.tif 000062
【０２３４】
（ここで、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
の化合物と、還元アミノ化反応させることによって実現され得る。還元アミノ化反応は上述の方法に従って実現され得る。
【０２３５】
一般式（ＸＸＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＩＩＩ）：
【０２３６】
【化６１】
2010517952.tif 000063
【０２３７】
（ここで、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
の化合物のパラジウム触媒水素付加によって得られる。
【０２３８】
一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＩＶ）：
【０２３９】
【化６２】
2010517952.tif 000064
【０２４０】
（ここで、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
の化合物をアジ化ナトリウムを用いて処理することによって調製され得る。
【０２４１】
一般式（ＸＸＶ）：
【０２４２】
【化６３】
2010517952.tif 000065
【０２４３】
（ここで、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
のヒドロキシル化合物は、好適な反応触媒および少なくとも１つの塩基の存在下において、メタンスルホン酸塩化物を用いて処理することによって、一般式（ＸＸＩＶ）の対応するメタンスルホン酸塩化合物に転換される。
【０２４４】
一般式（ＸＸＶ）の化合物は、一般式（ＸＸＶＩ）：
【０２４５】
【化６４】
2010517952.tif 000066
【０２４６】
（ここで、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
の化合物を、還元剤の存在下および好適な反応溶媒において、位置特異的にエポキシド開環させることによって得られる。
【０２４７】
一般式（ＸＸＶＩ）のキラルエポキシドは、当業者に公知のヤコブセンエポキシ化条件において、一般式（ＸＸＶＩＩ）：
【０２４８】
【化６５】
2010517952.tif 000067
【０２４９】
（ここで、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
の化合物から調製される。
【０２５０】
一般式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（Ｖ）および（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従って生成される。
【０２５１】
好適な反応溶媒は上述の反応溶媒である。
【０２５２】
処理に使用され得る塩基および還元剤は上述の塩基および還元剤である。
【０２５３】
一般式（Ｓ）−（Ｉ）の化合物のエナンチオ選択的なこの調製方法は、手順８に示されている。
【０２５４】
【化６６】
2010517952.tif 000068
【０２５５】
また、一般式（ＸＸＶ）の第２級キラルアルコールは、手順９に示されるように、転移水素付加を介して調整され得る。この処理に従って、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【０２５６】
【化６７】
2010517952.tif 000069
【０２５７】
（ここで、Ｒ３およびＲ４が上述の意味を有する）
のメトキシ−テトラロン（ｔｅｔｒａｌｏｎｅｓ）は、キラルリガンド、好適な触媒、水素の供給源としての２−プロパノール、および少なくとも１つの塩基の存在下において、不斉還元に供される。
【０２５８】
一般式（Ｓ）−（Ｉ）の標的化合物は、上述（手順８）のように、一般式（ＸＸＶ）の化合物の様々な化学変換の後に得られる。
【０２５９】
一般式（Ｓ）−（Ｉ）の化合物を調製する、代替可能なこのエナンチオ選択的な方法は、手順９に示されている。
【０２６０】
【化６８】
2010517952.tif 000070
【０２６１】
また、さらなる局面において、本発明は、一般式（Ｉ）、（Ｉｐｒｏｔ）、（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の化合物の塩を調製する方法を提供する。ここで、一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つは、好ましくは好適な反応溶媒の存在下において、無機酸および／または有機酸と反応させられる。好適な反応溶媒は、上述の反応溶媒の１つである。好適な無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸である。好適な有機酸は、例えば、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸またはこれらの誘導体（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはカンフェルスルホン酸）である。
【０２６２】
また、さらなる他の局面において、一般式（Ｉ）、（Ｉｐｒｏｔ）、（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の化合物の塩を調製する方法を提供する。ここで、少なくとも１つの酸性基を有する一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは好適な反応溶媒の存在下において、１つ以上の好適な塩基と反応させられる。好適な塩基は例えば水酸化物である。好適なカチオンを含む炭酸塩またはアルコキシドは、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属または有機カチオン（例えば、［ＮＨｎＲ４−ｎ］＋）から誘導された。ここで、ｎが０、１、２、３または４であり、Ｒが分岐鎖状または直鎖状のＣ１−４アルキルラジカルを表す。
【０２６３】
また、一般式（Ｉ）、（Ｉｐｒｏｔ）、（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）のフェニルアミノ置換ピペリジン化合物、または対応する立体異性体、または対応する塩の溶媒和物、好ましくは水和物は、当業者に公知の標準的な手法によって取得され得る。
【０２６４】
一般式（Ｉ）、（Ｉｐｒｏｔ）、（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の化合物が立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態において得られる場合に、上記混合物は、当業者に公知の標準的な手法（例えば、クロマトグラフ法またはキラル試薬を用いた結晶化）によって分離され得る。
【０２６５】
一般式（Ｉ）、（Ｉｐｒｏｔ）、（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）のフェニルアミノ置換ピペリジン化合物、または対応する立体異性体、または対応する塩、または対応する溶媒和物のそれぞれの精製および単離は、当業者に公知の従来の方法（例えば、クロマトグラフ法または再結晶化）によって、必要に応じて実施され得る。
【０２６６】
一般式（Ｉ）、（Ｉｐｒｏｔ）、（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の化合物、これらの立体異性体、またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物の化合物は、毒物学的に受容可能であり、したがって薬剤を調製する薬学的に活性な物質として好適である。
【０２６７】
したがって、本発明はまた、一般式（Ｉ）、（Ｉｐｒｏｔ）、（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の化合物、および任意に１つ以上の薬学的に受容可能な補佐剤を含有する薬剤を提供する。ここで、一般式（Ｉ）、（Ｉｐｒｏｔ）、（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の化合物は、任意に、その立体異性体（好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つ、そのラセミ体の１つ、その立体異性体（好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー）の少なくとも２つの混合物（あらゆる混合比率を有する）、生理学的に受容可能なこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、のぞれぞれの形態である。
【０２６８】
さらに、本発明はまた、一般式（Ｉ）、（Ｉｐｒｏｔ）、（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の化合物、および任意に１つ以上の薬学的に受容可能な補佐剤を含有する薬学的組成物を提供する。当該薬学的組成物は薬剤として調合されていない。また、一般式（Ｉ）、（Ｉｐｒｏｔ）、（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の化合物は、任意に、その立体異性体（好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つ、そのラセミ体の１つ、その立体異性体（好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー）の少なくとも２つの混合物（あらゆる混合比率を有する）、生理学的に受容可能なこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、のぞれぞれの形態である。
【０２６９】
上記薬剤は５−ＨＴ７に関連する疾患または障害の調節に好適である。
【０２７０】
また、本発明は、５−ＨＴ７に関連する疾患または障害を処置する薬剤の調製における、本発明に係る一般式（Ｉ）、（Ｉｐｒｏｔ）、（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の化合物の少なくとも１つの使用を提供する。ここで、一般式（Ｉ）、（Ｉｐｒｏｔ）、（Ｉａ）または（Ｉａｐｒｏｔ）の化合物は、任意に、その立体異性体（好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つ、そのラセミ体の１つ、その立体異性体（好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー）の少なくとも２つの混合物（あらゆる混合比率を有する）、生理学的に受容可能なこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、のぞれぞれの形態である。
【０２７１】
好ましい実施形態において、疾患（または障害）は、痛み、好ましくは内臓痛、慢性の痛み、癌性の痛み、偏頭痛、急性の痛みまたは神経障害性の痛み、より好ましくは神経障害性の痛み、異痛症または痛覚過敏である。
【０２７２】
好ましい実施形態において、疾患（または障害）は、睡眠障害、交代勤務労働者症候群、ジェットラグ、うつ病、季節性情動障害、偏頭痛、不安症、精神病、精神分裂病、認知障害および記憶障害、虚血性の神経変性、循環器疾患（例えば、高血圧）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、痙攣性結腸、または尿失禁である。
【０２７３】
薬剤は、ヒトおよび／または動物、好ましくはヒトに対する適用に好適なあらゆる形態であり得る。そして、当該薬剤は当業者に公知の標準的な手法によって製造され得る。薬剤の組成は投与の経路に依存して変わり得る。
【０２７４】
本発明の薬剤は、例えば、従来の注入可能な液体担体（例えば、水または好適なアルコール）と組み合わせて、非経口的に投与され得る。注入用の薬学的な補佐剤（例えば、安定化剤、可溶化剤、および緩衝液）は、そのような注入可能な組成物に含まれ得る。これら薬剤は、筋肉内、腹腔内、または血管内に好ましく注入され得る。
【０２７５】
また、本発明に係る薬剤は、経口投与可能な組成物として調合され得る。当該組成物は、固体または液体の形態を有する、生理学的に適合性の１つ以上の担体または賦形剤を含有する。これらの組成物は、従来の成分（例えば、結合剤、充填剤、滑剤、および受容可能な潤沢剤）を含有し得る。組成物は、即時放出または徐放を目的としたあらゆる従来の形態を取り得る。あらゆる従来の形態とは、例えば、錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤、水性もしくは油性の溶液剤、懸濁剤、乳剤、または使用前に水もしくは好適な液体媒体を用いて再構成される乾燥粉末の形態である。
【０２７６】
また、経口投与用の液体の形態は、添加剤（例えば、甘味料、香料、保存料、および乳化剤）を含有し得る。また、経口投与用の非水性の液体組成物は、例えば、食用油を含有して調合され得る。当該液体組成物は、例えばゼラチンカプセル内に、単回投与量を都合よくカプセル化され得る。
【０２７７】
また、本発明の組成物は、局所投与され得るか、または座剤を介して投与され得る。
【０２７８】
上述の組成物は、１〜６０質量％の１つ以上の一般式（Ｉ）の化合物、および４０〜９９％の適切な薬学的媒体を好ましく含有し得る。ここで、一般式（Ｉ）の化合物は、任意に、その立体異性体（好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つ、そのラセミ体の１つ、その立体異性体（好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー）の少なくとも２つの混合物（あらゆる混合比率を有する）、生理学的に受容可能なこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、のぞれぞれの形態である。
【０２７９】
ヒトおよび動物にとっての１日投与量は、それぞれの種に基づく要因、および年齢、体重または疾患の程度などといった他の要因に依存して変わり得る。ヒトを含む動物にとっての１日投与量は、通常、１回または複数回の摂取の間に投与される物質の１〜２０００ミリグラム、好ましくは１〜１５００ミリグラム、より好ましくは１〜１０００ミリグラムの範囲である。
【０２８０】
（薬理学的方法：放射性リガンド結合）
放射性リガンド結合アッセイは、クローン化ヒトセロトニン受容体のサブタイプ７（ｈ５ＨＴ７）を用いて実施された。ｈ５ＨＴ７は、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから入手したＢａｓｉｃ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ  カタログ番号：ＳＭＰ２００）（カタログ番号：６１２０５１２））上に播かれたＣＨＯ細胞において発現された。アッセイのプロトコルは、原則的に、ＰｅｒｋｉｎＥｍｅｒ  生命分生科学によるテクニカルデータシートにおいて推奨されているプロトコルであった。ウェルごとの膜タンパク質の質量は典型的に１２μｇであった。ウェルごとの受容体は約９〜１０ｆｍｏｌであった。Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅは、アッセイ混合物の添加前に、１時間にわたって室温において平衡化された。結合緩衝液は、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＤＴＡおよび０．５％のＢＳＡを含有する、５０ｍＭ、ｐＨ７．４のＴｒｉｓ−ＨＣｌであった。放射性リガンドは最終濃度が０．８２ｎＭの［１２５Ｉ］ＬＳＤであった。非特異的結合は５０μＭのクロザピンを用いて測定された。アッセイの容積は２５μｌであった。Ｔｏｐ−Ｓｅａｌ−ＡがＦｌａｓｈｐｌａｔｅマイクロプレート上に被せられ、それらは暗所で２４０分間にわたって室温においてインキュベートされた。放射性は、カウント前の４分間のカウント遅延およびウェルごとに３０秒間のカウント時間の条件において、液体シンチレーション分光分析（Ｗａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ）によって定量化された。競合結合のデータは、ＬＩＧＡＮＤプログラム（Ｍｕｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒｏｄｂａｒｄ，  ＬＩＧＡＮＤ：Ａ  ｖｅｒｓａｔｉｌｅ）を用いることによって分析された。そして、アッセイは各ポイントにおいて３回の測定によって実施された。
【０２８１】
以下の実施例は本発明を例示するために示されているが、それらは本発明の範囲を限定しない。
【０２８２】
（実施例）
上述の方法に従って調製された。
【０２８３】
化学物質の実施例Ｇ：（２Ｓ）−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン
メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン。
【０２８４】
【化６９】
2010517952.tif 000071
【０２８５】
実施例Ｇは、以下の手順２に従って実施された。
【０２８６】
【化７０】
2010517952.tif 000072
【０２８７】
実施例Ｇは、実施例Ａから始めて段階的に調製された。実施例Ａは、容易に入手可能であり、かつ当業者によって合成され得る前駆体である。
【０２８８】
実施例Ａ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミン
【０２８９】
【化７１】
2010517952.tif 000073
【０２９０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解された５−メトキシ−２−テトラロン（３０ｇ、１７０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ベンジルアミン（２３ｍＬ、２１２．８０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．９７ｍＬ、１７．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は４時間にわたって室温において攪拌された。それから、混合物は０℃まで冷却され、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．３８当量、１３．７１ｇ、６４．６９ｍｍｏｌ）が２０分間にわたって加えられた。０℃において１時間にわたって攪拌した後、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１．０７当量、３８．６１ｇ、１８２．１６ｍｍｏｌ）が３０分間にわたって加えられた。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）が加えられ、反応混合物は室温にまで温められて、１５時間にわたって攪拌された。混合物はふたたび０℃にまで冷却され、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）がゆっくりと加えられた。溶液のｐＨは、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３００ｍＬ）を加えることによって、８．０に調整された。混合物は１５分間にわたって０℃において攪拌された。層が分離し、水性層がＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）を用いて抽出された。有機層のすべてが混合され、無水Ｎａ２ＳＯ４に通されて乾燥され、かつ真空中で濃縮された。残余物（５８．７ｇ）は、シリカゲル上におけるフラッシュクロマトグラフィー（４０：６０：１〜１００：０：１のＡｃＯＥｔ／ヘキサン／Ｅｔ３Ｎ）によって精製された。続いてヘキサンを用いて粉末化されて、３３．８７ｇの表題の化合物（Ｒｆ値＝０．５（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、黄色の固体、７４％の収量）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．２６−７．１２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０  ｙ  ７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．６０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；３．８２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２９１】
実施例Ｂ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミン
【０２９２】
【化７２】
2010517952.tif 000074
【０２９３】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミン（１１．７０ｇ、４３．７６ｍｍｏｌ）がＥｔ２Ｏ（３５０ｍＬ）に溶解された。反応混合物が温められて還流され、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（６．６６ｇ、４３．７６ｍｍｏｌ）が加えられた。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）が加えられ、混合物が３時間にわたって還流された。混合物は室温にまで冷却され、１６時間にわたって攪拌された。生じた固体がろ過され、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）を用いて洗浄され、かつ乾燥されて、白色の固体として６．８０ｇのジアステレオマーの塩を生じた。ｅｅは、（６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール化合物において評価された（カラムキラルセルＯＤ−Ｈ、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；流量：１ｍｌ／分；流動相：ＭｅＯＨ:ＥｔＯＨ（１：１）／ヘキサン  １０：９０）。ジアステレオマーの塩は、ｅｅを向上させるために、Ｅｔ２Ｏから再結晶化された。塩はＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）に懸濁され、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０％、８０ｍＬ）が加えられた。混合物は、室温において１時間にわたって攪拌された。そして層が分離された。有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４に通されて乾燥され、真空中で濃縮され、４．２９ｇの表題の化合物（Ｒｆ値＝０．５（1０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、淡黄色の固体、３７％の収量）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．２６−７．１２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０  ｙ  ７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．６０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；３．８２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２９４】
実施例Ｃ：（６Ｓ）−６−［ベンジル（メチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【０２９５】
【化７３】
2010517952.tif 000075
【０２９６】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミン（１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）は、ＨＢｒ水溶液（４８％、７０ｍＬ）に懸濁され、反応混合物は４時間にわたって還流された。混合物は、室温になるまで放置され、それから−７８℃まで冷却された。溶液のｐＨは、ＮＨ３水溶液（２５％）をゆっくり加えることによって、９．０に調整された。混合物は室温に達するまで放置され、３０分間にわたって攪拌された。水性層はＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）を用いて抽出された。有機層のすべてが混合され、無水Ｎａ２ＳＯ４に通されて乾燥され、真空中で濃縮された。残余物（０．１ｇ）は、フラッシュクロマトグラフィー（1０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製されて、０．８６ｇの表題の化合物（Ｒｆ値＝０．４（1０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ，δ）：９．１３（ｓａ，１Ｈ，ＯＨ）；７．３８−７．１７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；６．８６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；３．８０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．９２−２．６７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２９７】
実施例Ｄ：（６Ｓ）−６−［ベンジル（メチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【０２９８】
【化７４】
2010517952.tif 000076
【０２９９】
ホルムアルデヒド（１３.３ｍＬの３７％の水溶液、１３.３ｍＬ、１７７．６２ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ４（２．０１ｇ、５３．２９ｍｍｏｌ）は、（６Ｓ）−６−［ベンジル（メチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール（９．０ｇ、３５．５２ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液に対して、３回に分けて（２０分間ごとに１回）加えられた。反応混合物は、室温において９０分間にわたって攪拌され、溶媒が濃縮された。粗製残余物は、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を用いて希釈され、ＡｃＯＥｔ（２×１５０ｍＬ）を用いて抽出された。有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４に通されて乾燥され、ろ過され、濃縮された。粗製物は、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィー（１００％のＡｃＯＥｔ）にかけられて、７．１３ｇの表題の化合物（Ｒｆ値＝０．６、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン／Ｅｔ３Ｎ（１０：１０：２）、白色の固体、７５％の収量）を生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，δ）：７．４２−７．２６（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；７．００（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；３．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．０７−２．８８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）；２．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．２６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．７３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）。
【０３００】
実施例Ｅ：（６Ｓ）−６−［ベンジル（メチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル  トリフルオロメタンスルホン酸塩
【０３０１】
【化７５】
2010517952.tif 000077
【０３０２】
Ｔｆ２Ｏ（３．６ｍＬ、２１．３０９ｍｍｏｌ）は、（６Ｓ）−６−［ベンジル（メチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール（５.３０ｇ、１９．８２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６ｍＬ、４３．０４ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に対して、滴下して加えられた。添加時間は約５分間であった。反応は低温において１５分後に終了させた（ＴＬＣ分析）。反応混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に注ぎ入れられ、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を用いて洗浄された。有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４に通されて乾燥され、ろ過され、濃縮された。粗製残余物は、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィー（１−２−３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけられて、２群の生成物（Ｒｆ値＝０．８（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、黄白色の固体、７３％および２４％の収量）：５．７８ｇの純粋なトリフレートおよび１．９０ｇのわずかに不純な生成物を生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０  ＭＨｚ、δ）：７．２７−６．９６（ｍ、８Ｈ、ＡｒＨ）；３．５９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；３．０７−２．５６（ｍ、５Ｈ、ＣＨ２）；２．２０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；２．１４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）；１．６４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）。
【０３０３】
実施例Ｆ：（２Ｓ）−ベンジル−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン
【０３０４】
【化７６】
2010517952.tif 000078
【０３０５】
（６Ｓ）−６−［ベンジル（メチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル  トリフルオロメタンスルホン酸塩（５．０ｇ、１２．５１７ｍｍｏｌ）、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３．６０ｇ、１５.２４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．７０ｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）が、１，２,−ジメトキシエタン（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の混合物におけるＫ２ＣＯ３（３．３１ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）溶液に対して加えられた。反応混合物は、Ｎ２（気体）を用いて１５分間にわたって浄化され、還流するために加温された。反応は３時間後に終了させられた（ＴＬＣ分析）。反応物は、室温において放置され、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を用いて希釈され、ＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）を用いて抽出された。有機層は、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通されてろ過され（ＡｃＯＥｔを用いて洗浄する）、無水Ｎａ２ＳＯ４に通されて乾燥され、ろ過され、濃縮された。残余物は、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィー（０−１０−２０％のＥｔ３Ｎ／ＡｃＯＥｔ）によって精製され、褐色の固体として所望の生成物を生じた。材料は、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解され、ＨＣｌ水溶液（６規定）を用いて酸性化された。有機層が捨てられ、水性層がＮａＯＨ水溶液（６規定）を用いて、１３を超えるｐＨにされた。それは、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）を用いて抽出され、有機層は無水Ｎａ２ＳＯ４に通されて乾燥され、ろ過され、濃縮されて、３．６７ｇのカップリング生成物（Ｒｆ値＝０．３（ＡｃＯＥｔ）、淡黄色の油状物、８１％の収量）を生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．２９−７．００（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ）；６．８２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；３．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．９０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）  ２．６０−２．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．２０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；１．９６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３）；１．９３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３）；１．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）．ＭＳ−ＥＩ  ＋ｍ／ｚ：３５９．２３。
【０３０６】
実施例Ｇ：（２Ｓ）−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン
【０３０７】
【化７７】
2010517952.tif 000079
【０３０８】
（２Ｓ）−ベンジル−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン（３．７０ｇ、１０．２９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液が、Ｐｄ／Ｃ（１．２０ｇ、活性炭素に対して1０質量％のＰｄ）に対して加えられ、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）が懸濁液に対して加えられた。反応混合物は、Ｈ２下において一晩中（約１６時間）攪拌された。反応混合物は、ＡｃＯＥｔ（２×１００ｍＬ）を用いて洗浄しながらセライトに通されてろ過され、溶媒が濃縮されて、淡褐色の油状物として２．５４ｇのメチルアミンを生じた。組成物は、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィー（１０−２０−６０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製されて、２．０５ｇの表題の生成物（Ｒｆ値＝０．３（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  ２０：３：２）、淡黄色の油状物、７４％の収量）を生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．１１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；６．９２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；３．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．１９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．０８−２．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．６４−２．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．０４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；１．５５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）．ＭＳ−ＥＩ  ＋ｍ／ｚ：２６９．１９。
【０３０９】
それから、他の実施例は以下のように調製された。
【０３１０】
実施例Ｈ：（２Ｓ）−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン  ジヒドロクロライド
【０３１１】
【化７８】
2010517952.tif 000080
【０３１２】
ＨＣｌ（６．０ｍＬ、ジオキサンにおける４Ｍの溶液、２４．０３ｍｍｏｌ）は、（２Ｓ）−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン（２．１６ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁物に対して、滴下して加えられた。反応混合物は、室温において２．５時間にわたって攪拌され、それから溶媒が濃縮された。生じた固体がＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）に懸濁され、ＨＣｌを除去するために濃縮された。この処理は３回行われて、２．４２ｇの表題の生成物（Ｒｆ値＝０．３（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  ２０：３：２）、白色の固体、９９％の収量）を生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，２５０ＭＨｚ，δ）：９．３１（ｓａ，１Ｈ，ＮＨ）；７．１９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；６．９５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；３．８０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．４１−３．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．９６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．５９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．１４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．０５−１．９７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ３）；１．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）。
【０３１３】
実施例Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチルベンジル［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルバミン酸塩
【０３１４】
【化７９】
2010517952.tif 000081
【０３１５】
Ｂｏｃ２Ｏ（０．３８０ｇ、１．７４１ｍｍｏｌ）が、（６Ｓ）−６−［ベンジル（メチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール（実施例Ｃ）（０．４０ｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．１７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に対して加えられた。反応混合物は、室温において８時間にわたって攪拌され、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に注ぎ入れられ、塩性溶液（１×１００ｍＬ）を用いて洗浄された。有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４に通されて乾燥され、ろ過され、濃縮された。粗製残余物が、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィー（５−１０−２０−３０％のＡｃＯＥｔ／ヘキサン）にかけられて、０．４４ｇの表題の生成物（Ｒｆ値＝０．８（1０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、白色の固体、７９％の収量）を生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ、δ）：７．１８（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）；６．８２（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）；６．４６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ、ＡｒＨ）；４．３５（ｓａ、２Ｈ、ＣＨ２）；３．７１（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）；２．４４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）；１．８２−１．６９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；１．３３（ｓａ、９Ｈ、ＣＨ３）。
【０３１６】
実施例Ｊ：（６Ｓ）−６−［ベンジル（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル  トリフルオロメタンスルホン酸塩
【０３１７】
【化８０】
2010517952.tif 000082
【０３１８】
Ｔｆ２Ｏ（０．２７０ｍＬ、１．５９８ｍｍｏｌ）は、ｔｅｒｔ−ブチルベンジル［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルボン酸塩（０．４３０ｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．１７４ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に対して、滴下して加えられた。反応は、低温において５分間後に終了させられた（ＴＬＣ分析）。反応混合物は、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注ぎ入れられ、ＣＨ２Ｃｌ２（１×１５０ｍＬ）を用いて抽出された。有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４に通されて乾燥され、ろ過され、濃縮された。粗製残余物は、シリカゲル上におけるフラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％のＡｃＯＥｔ／ヘキサン）にかけられて、０．５０８ｇの表題の生成物（Ｒｆ値＝０．８（３０％のＡｃＯＥｔ／ヘキサン）、無色の油状物、８６％の収量）を生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．２７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；７．１１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．０３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；４．４５（ｓａ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．０４−２．６７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）；１．９７−１．７０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ２）；１．４４（ｓａ，９Ｈ，ＣＨ３）。
【０３１９】
実施例Ｋ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−Ｎ−［（２Ｓ）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミン
【０３２０】
【化８１】
2010517952.tif 000083
【０３２１】
（６Ｓ）−６−［ベンジル（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル  トリフルオロメタンスルホン酸塩（０．５ｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．３５０ｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）が、１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物におけるＫ２ＣＯ３（０．３０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。反応混合物は、１０分間にわたってＮ２（気体）を用いて浄化され、還流のために加温された。反応は２時間後に終了させられた。反応混合物は室温になるまで放置され、ＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）を用いて希釈され、セライトに通されてろ過された（ＡｃＯＥｔを用いて洗浄する）。有機層は、塩性溶液（１×２００ｍＬ）を用いて洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４に通されて乾燥され、ろ過され、濃縮された。残余物は、シリカゲル上におけるフラッシュクロマトグラフィー（８０−１００％のＡｃＯＥｔ／ヘキサン）によって精製されて、０．３８ｇのカップリング生成物（Ｒｆ値＝０．１（３０％のＡｃＯＥｔ／ヘキサン）、黄色の粘性油状物、８３％の収量）を生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．２７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；７．０９（ｄ，J＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．８８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；４．４４（ｓａ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．９３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．９９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ３）；１．７７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．４１（ｓａ，９Ｈ，ＣＨ３）。
【０３２２】
実施例Ｌ：（６Ｓ）−６−（ベンジルアミン）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル  トリフルオロメタンスルホン酸塩
【０３２３】
【化８２】
2010517952.tif 000084
【０３２４】
Ｔｆ２Ｏ（０．６２０ｍＬ、３．７３４ｍｍｏｌ）は、（６Ｓ）−６−［ベンジル（メチル）アミン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール（実施例Ｃ）（０．８６０ｇ、３．３９５ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）溶液に対して、滴下して加えられた。反応混合物は、１．５時間にわたって低温において攪拌された。反応混合物は、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れられ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）を用いて抽出された。有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４に通されて乾燥され、ろ過され、濃縮された。粗製残余物は、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィー（１−５−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけられて、０．２７９ｇのトリフレート（Ｒｆ値＝０．８（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、橙色の油状物、２１％の収量）を生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．２８−７．１１（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；７．１４−６．９７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；３．８３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．５７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ）。
【０３２５】
実施例Ｍ：（２Ｓ）−ベンジル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン
【０３２６】
【化８３】
2010517952.tif 000085
【０３２７】
（６Ｓ）−６−（ベンジルアミン）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル  トリフルオロメタンスルホン酸塩：トリフレート、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．２４８ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６１ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）が、１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物におけるＫ２ＣＯ３（０．１９４ｇ、１．４０１ｍｍｏｌ）の溶液に対して加えられた。反応混合物は、１０分間にわたってＮ２（気体）を用いて浄化され、還流のために加温された。反応は６時間後に終了させられた。反応混合物は、室温になるまで放置され、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いて希釈され、ＡｃＯＥｔ（１×１５０ｍＬ）を用いて抽出された。有機層が、セライトに通されてろ過され（ＡｃＯＥｔを用いて洗浄する）、無水Ｎａ２ＳＯ４に通されて乾燥され、ろ過され、濃縮された。残余物は、シリカゲル上におけるフラッシュクロマトグラフィー（０−５−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製されて、０．１３５ｇのカップリング生成物（Ｒｆ値＝０．５（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、橙色の油状物、５６％の収量）を生じた。
【０３２８】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−Ｎ−［（２Ｓ）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミン:ＴＦＡ（０．３３０ｍＬ、４．２７５ｍｍｏｌ）が、開始物質（０．３８１ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）の０℃に冷却されたＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に対して加えられた。反応混合物は、室温になるまで放置され、この温度において７時間にわたって攪拌された。反応混合物は、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ入れられ、ＣＨ２Ｃｌ２（１×２５ｍＬ）を用いて抽出され、ＮａＯＨ水溶液（１０％、２×２０ｍＬ）を用いて洗浄された。有機層が、無水Ｎａ２ＳＯ４に通されて乾燥され、ろ過され、濃縮された。粗製残余物は、シリカゲル上におけるフラッシュクロマトグラフィー（０−５−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけられて、０．２１５ｇの表題の生成物（Ｒｆ値＝０．２（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、黄色の油状物、７３％の収量）を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｄ，Ｊ＝３．２９Ｈｚ，３Ｈ）１．９７（ｓ，３Ｈ）２．１９−２．５３（ｍ，２Ｈ）２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０９，８．７８Ｈｚ，１Ｈ）２．８２−３．１４（ｍ，２Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，２Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−７．１１（ｍ，２Ｈ）７．２０−７．３１（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ−ＦＡＢ  ＋ｍ／ｚ：３４６．３２（Ｍ＋１）。
【０３２９】
実施例Ｎ：（２Ｓ）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
【０３３０】
【化８４】
2010517952.tif 000086
【０３３１】
（２Ｓ）−ベンジル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン（０．２８７ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液が、Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ、活性炭素に対する１０質量％のＰｄ）に対して加えられ、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）が懸濁物に加えられた。反応混合物は、Ｈ２（気体）雰囲気下において（風船型フラスコ）、２１時間にわたって攪拌された。反応混合物は、ＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄しながらセライトに通されてろ過され、溶媒が濃縮された。粗製物は、シリカゲル上におけるフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５：５：１）によって精製されて０．１７８ｇの表題の生成物（Ｒｆ値＝０．２（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  ２０：３：２）、淡黄色の油状物、８４％の収量）を生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．１０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；６．９２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；３．７７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．１１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．６７−２．２９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）；１．９３（ｍ，６Ｈ，ＣＨ３）；１．５１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）。
【０３３２】
実施例Ｏ：（２Ｓ）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン  ジヒドロクロライド
【０３３３】
【化８５】
2010517952.tif 000087
【０３３４】
ＨＣｌ（０．４２ｍＬ、４Ｍのジオキサン溶液、１．６８８ｍｍｏｌ）が（２Ｓ）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（０．１４３ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）における懸濁物に対して、滴下して加えられた。反応混合物は、室温において３時間にわたって攪拌され、それから溶媒が濃縮された。生じた固体はＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁され、濃縮されて過剰のＨＣｌを除去した。この処理が３回繰り返されて、０．１５０ｇの表題の生成物（Ｒｆ値＝０．２（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  ２０：３：２）、白色の固体、９１％の収量）を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６−１．７６（ｍ，１Ｈ）  １．９４（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，３Ｈ）  ２．０１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）  ２．０７（ｍ，１Ｈ）  ２．４５（ｍ，２Ｈ）  ２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０５，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ）  ３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０５，４．５３Ｈｚ，１Ｈ）  ３．４１（ｓ，１Ｈ）  ３．７４（ｓ，３Ｈ）  ６．９２（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０３−７．２６（ｍ，２Ｈ）  ８．２１（ｂｒ，２Ｈ）。ＭＳ−ＦＡＢ＋  ｍ／ｚ：２５６．０６（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。
【０３３５】
実施例は、上述の反応手順および記載に従って、調整されたか、または調整される。以下の表は実施例の他の概略を示す。
【０３３６】
【表１】
2010517952.tif 000088
【０３３７】
代表的な化合物／実施例に関する結果が以下の表に示される。
【０３３８】
【表２】
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【０３３９】
【表３】
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【０３４０】
上述の成分が混合され、かつ当業者に公知の従来の方法によって錠剤に圧縮された。
【国際調査報告】
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