(57)【要約】式（Ｉ）：2010539217.tif 000253［式中：Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ、Ａ、ＹおよびＲは、本明細書の記載と同義である］で示される化合物またはその塩が提供される。医薬としてのおよび精神病性障害、認識機能障害およびアルツハイマー病を治療するための医薬の製造における化合物の使用が開示されている。本発明は、該化合物を含む医薬組成物をさらに開示している。
2010539217.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010539217.tif 000252
［式中：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＨもしくはＣ１−６アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員環を形成し；
環Ａは、ベンゼン環または１もしくは２個の窒素原子を含有する６員の複素環を表し；
Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキルから選択され、ここで、任意のアルキルまたはシクロアルキル基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく；
Ｑは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され；および
Ｙは、Ｏ、Ｓ、１もしくは２個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいまたは１もしくは２個のメチル基で置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、あるいはＣＨ２Ｏから選択される］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ６がシアノである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルである、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＯである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａがベンゼン環である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−フルオロ−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（エチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−フルオロ−３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
４−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３−［１−（シス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−｛１−［トランス−４−エトキシ−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−７−フルオロ−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−エトキシ−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６，７−ジフルオロ−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−メチル−３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
３，３，６−トリメチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
６−メチル−１−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−メチル−３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−メチル−５−（メチルスルホニル）−３−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニトリル；
５−（ジフルオロメトキシ）−３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（１−｛トランス−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−フルオロ−５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］−オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
７−フルオロ−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
７−フルオロ−５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−フルオロ−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−［（メチルオキシ）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−［１−（トランス−１−メチル−４−［２−（メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−６−（メトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド；
５−アセチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−［Ｎ−（メチルオキシ）エタンイミドイル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−［１−（トランス−４−｛２−メトキシエトキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
１−［１−（シス−４−｛２−メトキシエトキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；および
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンからなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
塩が医薬上許容される塩である、請求項１〜６のいずれか１こうに記載の化合物。
【請求項８】
医薬として用いる、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ムスカリンＭ１受容体の作動性が有益である病態の治療に用いる、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
精神病性障害の治療に用いる、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
統合失調症、認識機能障害またはアルツハイマー病の治療に用いる、請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
ムスカリンＭ１受容体の作動性が有益である病態の治療のための医薬の製造における請求項７記載の化合物の使用。
【請求項１３】
精神病性障害の治療のための医薬の製造における請求項７記載の化合物の使用。
【請求項１４】
統合失調症、認識機能障害またはアルツハイマー病の治療のための医薬の製造における請求項７記載の化合物の使用。
【請求項１５】
ムスカリンＭ１受容体の作動性が有益である病態の治療に用いる、請求項７記載の化合物。
【請求項１６】
精神病性障害の治療に用いる、請求項７記載の化合物。
【請求項１７】
統合失調症、認識機能障害またはアルツハイマー病の治療に用いる、請求項７記載の化合物。
【請求項１８】
ムスカリンＭ１受容体の作動性が有益である病態の治療方法であって、有効量の請求項７記載の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
精神病性障害の治療方法であって、有効量の請求項７記載の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
統合失調症、認識機能障害またはアルツハイマー病の治療方法であって、有効量の請求項７記載の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２１】
哺乳動物がヒトである、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
請求項７記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含有する医薬組成物および医薬としての、特に、抗精神病薬としての、統合失調症に付随する認識機能障害の治療薬としての、およびアルツハイマー病の治療薬としての、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン性アセチルコリン受容体は、中枢神経系および末梢神経系の両方において神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介するＧタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである。５種のムスカリン受容体サブタイプは、Ｍ１〜Ｍ５にクローン化されている。ムスカリンＭ１受容体は、大脳皮質および海馬において主に発現されるが、その周辺、例えば、外分泌腺においても発現される。
【０００３】
中枢神経系におけるムスカリン受容体、特に、Ｍ１は、高次の認知処理を媒介するのに重要な役割を果たす。認識機能障害に付随する疾患、例えば、アルツハイマー病は、前脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの消失を伴う。さらに、動物モデルにおいて、中枢コリン作動性経路の阻害または障害は、重度の認知障害をもたらす。
【０００４】
コリン補充療法は、主に内因性アセチルコリンの分解を抑制するためのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の使用に基づく。これらの化合物は、臨床的に症候性認識低下に対して有効性を示すが、胃腸運動障害および嘔吐を含む末梢ムスカリン受容体の刺激がもたらす副作用を引き起こす。
【０００５】
統合失調症のドーパミン仮説は、過度のドーパミン作動性刺激が、疾患の陽性症状に関与するので、精神病症状を低下させるのにドーパミン受容体アンタゴニストを利用することを示唆している。しかしながら、従来のドーパミン受容体アンタゴニストは、振戦および遅発性ジスキネジーを含む、患者に錐体外路系副作用（ＥＰＳ）を引き起こしうる。
【０００６】
Ｍ１受容体アゴニストは、認識低下の対症療法を模索している。つい最近になって、多数のグループは、ムスカリン受容体アゴニストが、前臨床パラダイムの範囲で非定型抗精神病薬様プロファイルを示すことを明らかにしている。ムスカリン性アゴニスト、キサノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）は、ラットにおけるアンフェタミン誘発性移動、マウスにおけるアポモルヒネ誘発性クライミング、片側６−ＯＨ−ＤＡ障害ラットにおけるドーパミンアゴニスト駆動性回転およびサルにおけるアンフェタミン誘発性運動不安（ＥＰＳ易罹病性を伴わず）を含む、多数のドーパミン駆動性行動を逆転する。Ａ１０を抑制するが、Ａ９、ドーパミン細胞発火および条件回避を抑制しないことも示されており、前頭前皮質および側坐核ではｃ−ｆｏｓ発現を誘導するが、ラットの線条体では誘導しない。これらのデータはすべて、非定型抗精神病薬様プロファイルを示唆している。
【０００７】
キサノメリンはまた、精神病性症状、例えば、アルツハイマー患者における不信感、幻覚および妄想を低下させることが示されており、その後、ＰＡＮＳＳの改善および認識のリードアウト（ｒｅａｄｏｕｔ）においてプラセボとは離れた傾向を示す統合失調症患者における小規模フェーズＩＩ試験にて評価された。しかしながら、化合物の相対的非選択的性質は、用量制限末梢コリン作動性副作用を引き起こす。
【０００８】
βアミロイドの過剰産生は、アルツハイマー病（ＡＤ）における臨界的病原性事象であり、Ｍ１受容体アゴニストが、ｓＡＰＰα（非アミロイド生成性）の産生を増加させるために、β−ＡＰＰ、βアミロイドの前駆体のプロセシングを調節することを示すデータは、公開されている。その後の研究は、該事象がβアミロイドの分泌の低下を伴うことを立証している（報文については、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２００２，３（１１），１６３３−１６３６を参照）。さらに、最近になって、Ｍ１受容体アゴニストが、インビボにおける、非アミロイド生成経路に関するＡＰＰプロセシングに影響を及ぼしうるが報告されている（Ｎｅｕｒｏｎ，２００６，４９，６７１−６８２）。したがって、Ｍ１選択的アゴニストは、ＡＤ療法にて予防的／予防維持の役割を有する可能性がある。
【０００９】
特定のＭ１受容体アゴニストは、例えば、ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５２６４０において知られている。本発明者らは、最近になって、Ｍ１受容体アゴニストである新規グループの化合物を見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５２６４０
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２００２，３（１１），１６３３−１６３６
【非特許文献２】Ｎｅｕｒｏｎ，２００６，４９，６７１−６８２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010539217.tif 000003
［式中：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＨもしくはＣ１−６アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員環を形成し；
環Ａは、ベンゼン環または１もしくは２個の窒素原子を含有する６員の複素環を表し；
Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキルから選択され、ここで、任意のアルキルまたはシクロアルキル基は、１個または複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよく；
Ｑは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され；および
Ｙは、Ｏ、Ｓ、１もしくは２個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいまたは１もしくは２個のメチル基で所望により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、あるいはＣＨ２Ｏから選択される］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書に用いられる、「アルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、少なくとも１個、そして、最大６個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルキルを意味する。「Ｃ１−６アルキル」の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルが挙げられる。「Ｃ１−４アルキル」は、少なくとも１個、そして、最大４個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルキルを意味する。「Ｃ１−４アルキル」の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００１４】
本明細書に用いられる、「アルコキシ」なる語は、「アルキル」が上記のとおりである「Ｏ−アルキル」基をいう。例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」は、少なくとも１個、そして、最大６個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルコキシ基を意味する。本明細書に用いられる「Ｃ１−６アルコキシ」の例として、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、１−メチルエチル−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが挙げられる。
【００１５】
本明細書に用いられる、「シクロアルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環をいう。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、少なくとも３個、そして、最大で６個の環炭素原子を含有する非芳香族炭素環を意味する。本明細書に用いられる「Ｃ３−６シクロアルキル」の例として、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００１６】
本明細書に用いられる、「ハロゲン」（または省略形「ハロ」）は、元素、フッ素（「フルオロ」または「Ｆ」に略してもよい）、塩素（「クロロ」または「Ｃｌ」に略してもよい）、臭素（「ブロモ」または「Ｂｒ」に略してもよい）およびヨウ素（「ヨード」または「Ｉ」に略してもよい）をいう。ハロゲンの例は、フッ素、塩素および臭素である。
【００１７】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−６アルキルスルホニル」なる語は、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基（式中：Ｃ１−６アルキルは上記のとおりである）をいう。本明細書に用いられる「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例として、限定されるものではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルおよびヘキシルスルホニルが挙げられる。
【００１８】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−６アルカノイル」なる語は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基（式中：Ｃ１−６アルキルは上記のとおりである）をいう。本明細書に用いられる「Ｃ１−６アルカノイル」の例として、限定されるものではないが、メタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイルおよびヘキサノイルが挙げられる。
【００１９】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」なる語は、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基（式中：Ｃ１−６アルキルは上記のとおりである）をいう。本明細書に用いられる「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」の例として、限定されるものではないが、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチルおよびエトキシヘキシルが挙げられる。
【００２０】
本明細書に用いられる、「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル」なる語は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基（式中：Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４アルキルは上記のとおりである）をいう。本明細書に用いられる「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル」の例として、限定されるものではないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、およびシクロヘキシルエチルが挙げられる。
【００２１】
本明細書に用いられる、「Ｃ３−６シクロアルキルオキシＣ１−６アルキル」なる語は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基（式中：Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルは上記のとおりである）をいう。本明細書に用いられる「Ｃ３−６シクロアルキルオキシＣ１−６アルキル」の例として、限定されるものではないが、シクロプロピルオキシメチル、シクロブチルオキシメチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロプロピルオキシエチル、シクロブチルオキシエチル、シクロペンチルオキシエチル、およびシクロヘキシルオキシエチルが挙げられる。
【００２２】
本明細書に用いられる、「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル」なる語は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基（式中：Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−６アルキルは上記のとおりである）をいう。本明細書に用いられる「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル」の例として、限定されるものではないが、シクロプロピルメチルオキシメチル、シクロブチルメチルオキシメチル、シクロペンチルメチルオキシエチル、シクロヘキシルメチルオキシメチル、シクロプロピルエチルオキシメチル、シクロブチルエチルオキシメチル、シクロペンチルエチルオキシメチル、およびシクロヘキシルエチルオキシメチルが挙げられる。
【００２３】
本明細書に用いられる、「置換された」なる語は、指定された置換基または複数の置換基での置換、特に明記しない限り、許容される多重置換をいう。例えば、所定の置換された基上に１、２または３個の置換基が存在しうる。例えば、Ｒ６がＣ１−６アルキル基である場合、１、２、３または４個のフルオロ基で置換されうる；Ｒ６がＣ１−６アルコキシ基である場合、１、２、３または４個のフルオロ基で置換されうる。
【００２４】
１の実施態様において、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−５アルキル）Ｃ１−５アルキル、−Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＨもしくはＣ１−６アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５員または６員環を形成し；
環Ａは、ベンゼン環、または１もしくは２個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環を表し；
Ｒは、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキルから選択され、ここで、任意のアルキルまたはシクロアルキル基は、１個または複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよく；
Ｑは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され；および
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【００２５】
１の実施態様において、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ，１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−５アルキル）Ｃ１−５アルキル、−Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＨもしくはＣ１−６アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員環を形成し；
環Ａは、ベンゼン環または１もしくは２個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環を表し；
Ｒは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択され、ここで、任意のアルキルまたはシクロアルキル基は、１個または複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよく；
Ｑは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され；および
Ｙは、１もしくは２個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいまたは１もしくは２個のメチル基で所望により置換されていてもよいＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【００２６】
１の実施態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ＣＦ３ＳＯ２，１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、またはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、または１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−２アルキル、シアノ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、または１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−２アルコキシから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはメトキシメチルから選択される。
【００２７】
１の実施態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、またはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択される。
【００２８】
１の実施態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、または１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシから選択される。
【００２９】
１の実施態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−２アルキル、シアノ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、または１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−２アルコキシから選択される。
【００３０】
１の実施態様において、Ｒ４は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはメトキシメチルから選択される。
【００３１】
１の実施態様において、Ｒ４は、水素またはフッ素である。
【００３２】
１の実施態様において、Ｒ４は、水素である。
【００３３】
１の実施態様において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、またはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択される。
【００３４】
１の実施態様において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、またはＣ１−４アルコキシ（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）から選択される。
【００３５】
１の実施態様において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、またはＣ１−２アルコキシ（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）から選択される。
【００３６】
１の実施態様において、Ｒ５は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはメトキシメチルから選択される。
【００３７】
１の実施態様において、Ｒ５は、水素、フッ素、シアノまたはメチルから選択される。
【００３８】
１の実施態様において、Ｒ５は、水素である。
【００３９】
１の実施態様において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−５アルキル）Ｃ１−５アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される。
【００４０】
１の実施態様において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される。
【００４１】
１の実施態様において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１−２アルキルスルホニル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、Ｃ１−２アルコキシ（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される。
【００４２】
１の実施態様において、Ｒ６は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択される。
【００４３】
１の実施態様において、Ｒ６は、水素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択される。
【００４４】
１の実施態様において、Ｒ６は、シアノである。
【００４５】
１の実施態様において、環Ａは、ベンゼン環またはピリジン環を表す。
【００４６】
１の実施態様において、環Ａは、ベンゼン環を表す。
【００４７】
１の実施態様において、環Ａは、ピリジン環を表す。
【００４８】
１の実施態様において、式（Ｉａ）：
【化２】
2010539217.tif 000004
［式中：Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ＱおよびＲは、前記の式（Ｉ）の記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４９】
１の実施態様において、Ｒは、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキルから選択され、ここで、任意のアルキルまたはシクロアルキル基は、１個または複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい。
【００５０】
１の実施態様において、Ｒは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される。
【００５１】
１の実施態様において、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルから選択される。
【００５２】
１の実施態様において、Ｒは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルから選択される。
【００５３】
１の実施態様において、Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択される。
【００５４】
１の実施態様において、Ｒは、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルから選択される。
【００５５】
１の実施態様において、Ｒは、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルから選択される。
【００５６】
１の実施態様において、Ｒは、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルである。
【００５７】
１の実施態様において、Ｒは、シクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択される。
【００５８】
１の実施態様において、Ｒは、メトキシエチルである。
【００５９】
１の実施態様において、Ｑは、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択される。
【００６０】
１の実施態様において、Ｑは、ＨおよびＣ１−２アルキルからなる群より選択される。
【００６１】
１の実施態様において、Ｑは、Ｈまたはメチルである。
【００６２】
１の実施態様において、Ｑは、メチルである。
【００６３】
１の実施態様において、Ｑは、Ｈである。
【００６４】
１の実施態様において、Ｙは、Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２もしくはＣＨ２ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２から選択される。
【００６５】
１の実施態様において、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯまたはＣＨ２ＣＨ２から選択される。
【００６６】
１の実施態様において、Ｙは、１もしくは２個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいまたは１もしくは２個のメチル基で所望により置換されていてもよいＣＨ２から選択される。
【００６７】
１の実施態様において、Ｙは、Ｏである。
【００６８】
１の実施態様において、
Ｒ４が、水素またはフッ素であり；
Ｒ５が、水素、フッ素、シアノまたはメチルから選択され；
Ｒ６が、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択され；
Ａが、ベンゼン環またはピリジン環を表し；
Ｒが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択され；
Ｑが、Ｈまたはメチルであり；および
Ｙが、Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【００６９】
１の実施態様において、
Ｒ４が、水素またはフッ素であり；
Ｒ５が、水素、フッ素、シアノまたはメチルから選択され；
Ｒ６が、水素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択され；
Ａが、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｒが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択され；
Ｑが、Ｈまたはメチルであり；および
Ｙが、Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【００７０】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ４が、水素またはフッ素であり；
Ｒ５が、水素、フッ素、シアノまたはメチルから選択され；
Ｒ６が、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択され；
Ｒが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択され；
Ｑが、Ｈまたはメチルであり；および
Ｙが、Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２から選択される、式（Ｉａ）の化合物である。
【００７１】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ４が、水素またはフッ素であり；
Ｒ５が、水素、フッ素、シアノまたはメチルから選択され；
Ｒ６が、水素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択され；
Ｒが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択され；
Ｑが、Ｈまたはメチルであり；および
Ｙが、Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２から選択される、式（Ｉａ）の化合物である。
【００７２】
１の実施態様において、
Ｒ４が、水素またはフッ素であり；
Ｒ５が、水素、フッ素、シアノまたはメチルから選択され；
Ｒ６が、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択され；
Ａが、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｒが、シクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択され；
Ｑが、Ｈまたはメチルであり；および
Ｙが、Ｏ、ＯＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【００７３】
１の実施態様において、
Ｒ４が、水素またはフッ素であり；
Ｒ５が、水素、フッ素、シアノまたはメチルから選択され；
Ｒ６が、水素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択され；
Ａが、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｒが、シクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択され；
Ｑが、Ｈまたはメチルであり；および
Ｙが、Ｏ、ＯＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【００７４】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ４が、水素またはフッ素であり；
Ｒ５が、水素、フッ素、シアノまたはメチルから選択され；
Ｒ６が、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択され；
Ｒが、シクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択され；
Ｑが、Ｈまたはメチルであり；および
Ｙが、Ｏ、ＯＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２から選択される、式（Ｉａ）の化合物である。
【００７５】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ４が、水素またはフッ素であり；
Ｒ５が、水素、フッ素、シアノまたはメチルから選択され；
Ｒ６が、水素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択され；
Ｒが、シクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択され；
Ｑが、Ｈまたはメチルであり；および
Ｙが、Ｏ、ＯＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２から選択される、式（Ｉａ）の化合物である。
【００７６】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ４が、水素またはフッ素であり；
Ｒ５が、水素、フッ素またはシアノから選択され；
Ｒ６が、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択され；
Ｒが、シクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択され；
Ｑが、Ｈまたはメチルであり；および
Ｙが、Ｏである、式（Ｉａ）の化合物である。
【００７７】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がシアノであり、Ｒがメトキシエチルであり、Ｑがメチルであり、ＹがＯである、式（Ｉａ）の化合物である。
【００７８】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ’）：
【化３】
2010539217.tif 000005
［式中：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシから選択され；
環Ａは、ベンゼン環、または１もしくは２個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環を表し；
Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキルから選択され、ここで、任意のアルキルまたはシクロアルキル基は、１個または複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよく；
Ｑは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され；および
Ｙは、Ｏ、Ｓ、１もしくは２個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏから選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７９】
当然のことながら、本発明は前述の特徴および実施態様のすべての組み合わせにまで及ぶ。
【００８０】
式（Ｉ）のすべての特徴および実施態様は、変更すべきところは変更して、式（Ｉ’）および（Ｉａ）の化合物に適用する。以下、式（Ｉ）の化合物への全ての言及には、式（Ｉ’）および（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００８１】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬上許容される塩である。１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００８２】
１の実施態様において、本発明は、遊離塩基として式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８３】
当然のことながら、医薬として用いるために、式（Ｉ）の化合物の塩が医薬上許容されるべきである。適当な塩は、当業者に明らかであり、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、スルファミン酸、リン酸、ヨウ化水素酸、リン酸またはメタリン酸と形成される一または二塩基性塩；ならびに、有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸と形成される一または二塩基性塩を含む。他の医薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に用いられてもよく、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）のある化合物は、１当量未満（例えば、０．５当量の二塩基酸）または１当量以上の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明は、全ての可能なその化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００８４】
本発明の化合物は、その遊離塩基またはその医薬上許容される塩、特に、塩酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、または４−メチルベンゼンスルホン酸塩の形態でありうる。
【００８５】
１の実施態様において、医薬上許容される塩は、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはギ酸塩である。
【００８６】
１の実施態様において、医薬上許容される塩は、塩酸塩である。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。本明細書に用いられる、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物またはその塩）および溶媒によって形成される可変化学量の複合体をいう。多数の有機化合物が、それらが反応するかまたはそれらが沈殿もしくは結晶化される溶媒とかかる複合体を形成しうることは有機化学の当業者であれば分かるであろう。本発明の目的のかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げないものでありうる。適当な溶媒の例として、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、限定されるものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は、水である。用いられる溶媒が水である場合、その場合、かかる溶媒和物はまた、水和物と称されうる。
【００８８】
最終的な脱保護段階前に生成されうる、式（Ｉ）の化合物の特定の保護された誘導体は、それ自体は薬理活性を有していなくてもよいが、場合によっては、経口または非経口投与され、その後、体内で代謝され、薬理学上活性である本発明の化合物を形成してもよいことが当業者であれば分かるであろう。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」として記載されうる。さらに、本発明の特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。本発明の化合物のすべての保護された誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の適当な保護基の例は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １９，Ｎｕｍｂｅｒ  ９，１９８３，ｐｐ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，ｐｐ３０６−３１６およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １（この文書の開示内容は出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。さらに、当業者であれば、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄが「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（この文書の開示内容は出典明示により本明細書の一部とする）に記載しているように、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分を、かかる官能基が本発明の化合物に存在する場合に適当な官能基上に置くことができることは分かるであろう。本発明のいくつかの化合物の可能なプロドラッグには、エステル、カルボン酸エステル、ヘミ−エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸塩、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが含まれる。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物は、１以上の形態で結晶化する能力を有しうる。これは、多形として知られている特徴であり、かかる多形（「多形体」）が式（Ｉ）の範囲内にあることは理解される。多形は、一般には、温度もしくは圧力または両方の変化に対する反応として生じ、また、結晶化方法の変化をもたらしうる。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度、および融点などの当該分野にて周知の種々の物理的特徴によって区別されうる。
【００９０】
以下、本発明の任意の態様（化学的方法における中間体を除く）において定義される式（Ｉ）の化合物（溶媒和形態または非溶媒和形態のいずれか）またはその医薬上許容される塩（溶媒和形態または非溶媒和形態のいずれか）もしくはそのプロドラッグは、「本発明の化合物」として称される。
【００９１】
本発明はまた、本発明の化合物のすべての適当な同位体変化を含む。本発明の化合物の同位体変化は、少なくとも１個の原子が、同一の原子番号だが、自然界で通常見られる原子量とは異なる原子量を有する原子によって置き換えられるものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれうる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素、例えば、各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。本発明の特定の同位体変化、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化同位体、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製および検出の容易性から特に好ましい。さらに、ジューテリウム、すなわち、２Ｈなどの重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要量の減少をもたらすことができ、故に、好ましいことがありうる。本発明の化合物の同位体変化は、一般的には、適当な試薬の適当な同位体変化を用いて慣習的製法によって、例えば、事例的方法によってまたは以下の実施例に記載の調製例によって調製されうる。
【００９２】
当然のことながら、式（Ｉ）の化合物は、シスまたはトランス異性体（ピペリジン置換基に関するシクロヘキサン環上のＯＲ基）で存在しうる。
【００９３】
当然のことながら、シス型は、以下の異なる方法にて示すことができるが、両方とも同一の異性体を表す：
【化４】
2010539217.tif 000006
【００９４】
当然のことながら、トランス型は、以下の異なる方法にて示すことができるが、両方とも同一の異性体を表す：
【化５】
2010539217.tif 000007
【００９５】
個々の異性体（シスおよびトランス）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。異性体は、通常の方法によってまたは以下の実施例化合物について詳述される方法によって他のものからあるものが分離されうる。いずれかの所定の異性体はまた、立体特異的合成によって得られうる。本発明はまた、任意の互変異性体およびその混合物にまで及ぶ。
【００９６】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、トランス異性体である。
【００９７】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、シス異性体である。
【００９８】
シスおよびトランス化合物の混合物、またはシス／トランス配座が決定されていない化合物は、本明細書では下記のように示される：
【化６】
2010539217.tif 000008
【００９９】
本明細書に記載の化合物には、
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−フルオロ−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（エチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−フルオロ−３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
４−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
３−［１−（シス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−｛１−［トランス−４−エトキシ−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−７−フルオロ−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−エトキシ−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６，７−ジフルオロ−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−メチル−３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
またはその塩が含まれる。
【０１００】
本発明に記載のさらなる化合物には、
３，３，６−トリメチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
６−メチル−１−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−メチル−３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−メチル−５−（メチルスルホニル）−３−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニトリル；
５−（ジフルオロメトキシ）−３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（１−｛トランス−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−フルオロ−５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］−オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
７−フルオロ−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
７−フルオロ−５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−フルオロ−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−［（メチルオキシ）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−［１−（トランス−１−メチル−４−［２−（メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−６−（メトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド；
５−アセチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−［Ｎ−（メチルオキシ）エタンイミドイル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−［１−（トランス−４−｛２−メトキシエトキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
１−［１−（シス−４−｛２−メトキシエトキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；および
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
またはその塩が含まれる。
【０１０１】
１の実施態様において、上記に列挙された化合物の塩は、医薬上許容される塩である。  
【０１０２】
１の実施態様において、医薬上許容される塩は、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、またはギ酸塩である。
【０１０３】
１の実施態様において、医薬上許容される塩は、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはギ酸塩である。
【０１０４】
１の実施態様において、医薬上許容される塩は、塩酸塩である。
【０１０５】
１の実施態様において、本発明の化合物は、
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−フルオロ−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（エチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
５−フルオロ−３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
４−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩；
３−［１−（シス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩；
６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩；
３−｛１−［トランス−４−エトキシ−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−７−フルオロ−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−｛１−［トランス−４−エトキシ−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６，７−ジフルオロ−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
５−メチル−３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩；
３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩；
１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩；
３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；または
１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンから選択される。
【０１０６】
１の実施態様において、本発明の化合物は、
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル  塩酸塩；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩；  または
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル  メタンスルホン酸塩から選択される。
【０１０７】
１の実施態様において、本発明の化合物は、
３，３，６−トリメチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩；
６−メチル−１−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩；
３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
６−メチル−３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
６−メチル−５−（メチルスルホニル）−３−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニトリル塩酸塩；
５−（ジフルオロメトキシ）−３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−（１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−（１−｛トランス−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
６−フルオロ−５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］−オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
７−フルオロ−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩；
７−フルオロ−５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
６−フルオロ−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−［（メチルオキシ）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
１−［１−（トランス−１−メチル−４−［２−（メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−６−（メトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（トランス−１−メチル−４−［２−（メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−６−（メトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド塩酸塩；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド塩酸塩；
５−アセチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−［Ｎ−（メチルオキシ）エタンイミドイル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
１−［１−（トランス−４−｛２−メトキシエトキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
１−［１−（シス−４−｛２−メトキシエトキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；または
３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩から選択される。
【０１０８】
１の実施態様において、本発明の化合物は、３−［１−（１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルまたはその医薬上許容される塩から選択される。
【０１０９】
１の実施態様において、本発明の化合物は、３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルまたはその医薬上許容される塩から選択される。
【０１１０】
１の実施態様において、本発明の化合物は、３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルである。
【０１１１】
１の実施態様において、本発明の化合物は、３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩である。
【０１１２】
さらなる態様において、本発明は、Ｑ＝Ｈの、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ａ１）であって、式（ＩＩ）：
【化７】
2010539217.tif 000009
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化８】
2010539217.tif 000010
で示される化合物とカップリングすることを含む、方法を提供する。
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、１もしくは２個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣＨ２、１もしくは２個のメチル基で所望により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏである］
【０１１３】
還元的アルキル化に適当な条件下にて反応が行われる。還元的アルキル化反応は、典型的には、所望によりトリエチルアミンの存在下においておよび所望によりチタニウムテトライソプロポキシドの存在下において、ジクロロエタン中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる。別法として、シアノ水素化ホウ素ナトリウムは、溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中にて還元剤として用いられうるか、あるいは還元的アルキル化は、パラジウム触媒を用いて接触水素化条件にて達成されうる。さらなるバリエーションにおいて、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、脱水条件下、例えば、モレキュラーシーブまたは硫酸マグネシウム下で縮合され、得られたイミンまたはエナミンは、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いてまたは接触水素化によって還元されうる。
【０１１４】
該反応は、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離されうるシスおよびトランス異性体の混合物を生成しうる。
【０１１５】
ＱがＣ１−６アルキルである場合、一般法（Ａ１）の修正が必要である。したがって、一般法（Ａ２）では、式（ＩＩ）の化合物は、シアン化物源、例えば、アセトンシアノヒドリンの存在下において、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、シアノ中間体（ＩＶ）が形成され、アルキルグリニャール試薬ＱＭｇＸと反応させ、Ｑ＝Ｃ１−６アルキルの、式（Ｉ）の化合物を形成しうる。
【化９】
2010539217.tif 000011
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、１もしくは２個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣＨ２、１もしくは２個のメチル基で所望により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏであり、Ｑは、Ｃ１−６アルキルであり、Ｘはブロモまたはヨードまたはクロロである］
【０１１６】
該反応は、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離されうるシスおよびトランス異性体の混合物を生成しうる。
【０１１７】
さらなる態様において、本発明は、Ｙ＝ＯまたはＳの、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｂ）であって、式（Ｖ）：
【化１０】
2010539217.tif 000012
で示される化合物を式（ＶＩ）：
【化１１】
2010539217.tif 000013
で示される化合物とカップリングすることを含む、方法を提供する。
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｑは前記のとおりであり、ＸおよびＸ’は両方とも脱離基を表す。ＸおよびＸ’は同一であっても異なっていてもよく、例えば、Ｃｌ、ＰｈＯ、ＥｔＯ、およびイミダゾールである。ＸおよびＸ’が両方ともＣｌ、すなわち、（ＶＩ）がホスゲンである場合、該試薬は、インサイツで、例えば、ジホスゲンまたはトリホスゲンから生成されうる］
【０１１８】
上記の反応は、標準的方法、例えば、所望により塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下において、所望により加熱しながら、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはトルエン中にてアミン（Ｖ）と試薬（ＶＩ）とを反応させることを用いて行われうる。
【０１１９】
式（Ｖ）の化合物が、純粋シスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物でありうることは分かるであろう。必要に応じて、（ＶＩ）との反応後の純粋シスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【０１２０】
さらなる態様において、本発明は、Ｙ＝ＣＨ２の式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｃ）であって、Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ  ２００１，４２，６９４３で公開されたものと同様の条件を用いる、式（Ｖｌｌ）：
【化１２】
2010539217.tif 000014
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｙ’はＣＨであり、Ｑは前記のとおりであり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ベンジルまたは他の酸保護基を示す］
で示される化合物の加水分解、脱カルボキシル化および環化を含む、方法を提供する。
【０１２１】
式（ＶＩＩ）の化合物が、純粋シスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物でありうることは分かるであろう。必要に応じて、（ＶＩＩ）の環化後の純粋シスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【０１２２】
さらなる態様において、本発明は、Ｙ＝ＣＨ２ＣＨ２の、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｄ）であって、式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
2010539217.tif 000015
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記のとおりであり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ベンジルまたは他の酸保護基を示す］
で示される化合物の加水分解および環化を含む、方法を提供する。エステル基ＣＯ２Ｒ７の加水分解は標準的条件を用いて達成され、環化は、例えば、ＥＤＣ（１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）およびＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いて酸基の活性化によって達成されうる。
【０１２３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物が、純粋シスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物でありうることは分かるであろう。必要に応じて、（ＶＩＩＩ）の環化後の純粋シスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【０１２４】
さらなる態様において、本発明は、Ｙ＝ＯＣＨ２の、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｅ）であって、所望により加熱しながら、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ中にて式（ＩＸ）：
【化１４】
2010539217.tif 000016
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記のとおりであり、Ｚは、ブロモまたはクロロなどの脱離基である］
で示される化合物を塩基、例えば、ＫＯｔＢｕで処理することを含む、方法を提供する。
【０１２５】
式（ＩＸ）の化合物が、純粋シスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物でありうることは分かるであろう。必要に応じて、（ＩＸ）の環化後の純粋シスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【０１２６】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｆ）であって、式（Ｘ）：
【化１５】
2010539217.tif 000017
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、１もしくは２個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣＨ２、１もしくは２個のＣＨ３基で所望により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏであり、Ｑは前記のとおりであり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロもしくはトリフラートなどの脱離基である］
で示される化合物をパラジウムまたは銅触媒（ＸＩＩ）で処理し、分子内環化をもたらすことを含む、方法を提供する。
【０１２７】
環化反応は、文献に記載の種々のパラジウムもしくは銅触媒を用いて行われうる（ＪＡＣＳ，２００３，１２５，６６５３；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００４，４５，８５３５；またはＪＡＣＳ，２００２，１２４，７４２１）。
【０１２８】
式（Ｘ）の化合物が、純粋シスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物でありうることは分かるであろう。必要に応じて、分子内環化後の純粋シスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【０１２９】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｇ）であって、式（ＸＩＩＩ）：
【化１６】
2010539217.tif 000018
で示される化合物を式（ＸＩＶ）：
【化１７】
2010539217.tif 000019
で示される化合物とカップリングすることを含む、方法を提供する。
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、１もしくは２個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣＨ２、１もしくは２個のＣＨ３基で所望により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏであり、Ｑは前記のとおりであり、Ｚは、ヒドロキシまたはクロロ、ブロモもしくはヨードなどの脱離基、またはアルキル／アリールスルホン酸塩である］
【０１３０】
アルキル化反応は、古典的アルキル化（Ｚ＝脱離基）または光延反応（Ｚ＝ＯＨ）条件下で行われうる。古典的アルキル化条件を用いて、中間体（ＸＩＩＩ）は、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で塩基、例えば、水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化され、次いで、所望により加熱しながら、アルキル化剤（ＸＩＶ）で処理されうる。（ＸＩＩＩ）およびＺ＝ＯＨの（ＸＩＶ）との光延反応は、標準的条件、例えば、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中室温にてトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボン酸塩を用いて行われうる。
【０１３１】
式（ＸＩＶ）の化合物が、純粋シスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物でありうることは分かるであろう。必要に応じて、置換反応後の純粋シスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【０１３２】
Ｒ６’、Ｒ５’およびＲ４’のＲ６、Ｒ５およびＲ４へのそれぞれの変換、またはＲ６、Ｒ５およびＲ４の相互変換は、以下のＲ６’についての説明のとおりに達成されうる。
【０１３３】
例えば、Ｒ６’がハロゲンである場合、それは、アルコール、フルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチルまたはメタンスルフィン酸ナトリウムをそれぞれ用いて、銅触媒反応によってアルコキシ、トリフルオロメチルまたはメチルスルホニル基に変換されうる。それはまた、有機金属試薬、例えば、アルキルスタンナンでアルキル基に変換されうる。
【０１３４】
あるいは、Ｒ６’がハロゲンである場合、それはまた、例えば、シアン化亜鉛を用いてパラジウム触媒反応によって、シアノ基に変換されうる。
【０１３５】
もう１つの例として、Ｒ６’がヒドロキシである場合、それは、ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルとの反応によってアルコキシに、あるいはキサントゲン酸塩への変換、次いで、フッ素イオンの存在下における酸化によってトリフルオロメトキシに変換されうる。
【０１３６】
さらなる例として、Ｒ６’がメチルである場合、それは、塩素化または臭素化、次いで、導入ハロゲンのフッ素での置換によってトリフルオロメチルに変換されうる。
【０１３７】
Ｒ’のＲへの変換またはＲの相互変換は、下記のとおりに達成されうる。
【０１３８】
例えば、Ｒ’がベンジルである場合、ベンジル基は、標準的方法、例えば、炭素担体パラジウムでの接触水素化を用いて除去され、アルコールが得られうる。得られたアルコールを強塩基、例えば、水素化ナトリウムおよびＣ１−６アルキル化剤、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルまたはヨウ化プロピルを用いてアルキル化すると、所望の生成物を得るであろう。
【０１３９】
もう１つの例として、Ｒがメチルである場合、メチル基は、アルコール中間体を得るために脱アルキル化剤、例えば、三臭化ホウ素で処理して除去され得、上記と同様の方法でアルキル化されうる。あるいは、アルコール中間体は、キサントゲン酸塩への変換、次いで、フッ素イオンの存在下での酸化によりＲ＝トリフルオロメチルに変換されうる。
【０１４０】
化合物（式中：Ｙ＝ＣＨ２）の化合物（式中：Ｙ＝Ｃ（Ｍｅ）２）への変換は、Ｙ＝ＣＨ２の化合物を不活性溶媒、例えば、ＤＭＦ中にて強塩基、例えば、水素化ナトリウムで処理し、次いで、過剰のヨウ化メチルを加えることによって達成されうる。
【０１４１】
式（ＩＩ）の化合物は、文献にて公知であるかあるいは種々の異なる方法によって調製されうる、例えば、
（ａ）（ＸＶＩＩ）を得るための、アミン（ＸＶ）とケトン（ＸＶＩ）との還元的アミノ化（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙ’は、基ＯＨもしくはＳＨまたはＹ’に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルを示す）、次いで、必要に応じて、Ｙ’の脱保護、およびホスゲンまたはホスゲン等価物を用いる環化、ならびに標準的文献条件を用いるピペリジン窒素の脱保護（スキーム１）。
【化１８】
2010539217.tif 000020
【０１４２】
（ｂ）中間体（ＸＶＩＩＩ）の金属触媒環化、次いで、ピペリジン窒素の脱保護（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、１もしくは２個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏであり、Ｐは、窒素保護基（例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル）を示し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロもしくはトリフラートなどの脱離基を示す）。金属触媒環化の反応条件は、方法Ｆに要約されている。カルバメート、チオカルバメートまたはアミド（ＸＶＩＩＩ）は、スキーム２に記載の該官能基の形成の古典的方法のいずれかを用いて調製されうる。式（ＸＩＸ）および（ＸＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは既知の方法によって調製されうる。Ｐ＝Ｂｏｃの化合物（ＸＸ）は、商業的に入手可能である。化合物（ＬＸ）は、Ｎ−保護ピペリジン−４−カルボン酸から、例えば、ジフェニルホスホリルアジドを用いてクルチウス転位によって調製されうる。
【化１９】
2010539217.tif 000021
【０１４３】
（ｃ）アミン（ＸＸ）と適当に置換された芳香族化合物（ＸＸＩ）の間の金属触媒反応（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙ’は、ＯＨもしくはＳＨまたはＹ’に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基（例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル）を示し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロもしくはクロロまたはトリフラートなどの脱離基を示す）（スキーム３）。該方法は式（ＸＸＩＩ）の中間体を生成し、その後の反応はスキーム１と同様である。式（ＸＸＩ）の化合物は商業的に入手可能であるかまたは既知の方法によって調製されうる。Ｐ＝Ｂｏｃの化合物（ＸＸ）は商業的に入手可能である。
【化２０】
2010539217.tif 000022
【０１４４】
（ｄ）中間体（ＸＸＩＶ）を得るための、複素環（ＸＩＩＩ）と中間体（ＸＸＩＩＩ）とのアルキル化（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、または１もしくは２個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣＨ２であり、Ｐは、窒素保護基（例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル）を示し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはメシラートなどの脱離基を示す）、次いで、ピペリジン窒素の脱保護（スキーム４）。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは既知の方法によって調製されうる。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または標準的文献方法を用いて調製されうる。
【化２１】
2010539217.tif 000023
【０１４５】
式（Ｖ）の化合物は、多数の異なる方法によって調製されうる、例えば、
（ｅ）アミン（ＸＸＶ）とオルト置換芳香族化合物（ＸＸＩ）との金属触媒反応（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙ’は、ＯＨもしくはＳＨまたはＹ’に変換可能な基であり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記のとおりであり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロもしくはトリフラートなどの脱離基を示す）（スキーム５）、次いで、必要に応じて、Ｙ’の脱保護。式（ＸＸＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法によって調製されうる。式（ＸＸＶ）の化合物は、スキーム１２、１３、１４および１５に示されるように調製されうる。
【０１４６】
式（ＸＸＶ）の化合物が、純粋シスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物でありうることは分かるであろう。必要に応じて、（ＸＸＩ）との反応後の純粋シスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【化２２】
2010539217.tif 000024
【０１４７】
（ｆ）中間体（ＸＸＶＩＩ）を得るための、例えば、ジクロロエタン中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる、アミン（ＸＶ）とピペリドン（ＸＸＶＩ）との還元的アルキル化（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙ’は、ＯＨもしくはＳＨまたはＹ’に変換可能な基であり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記のとおりである）、次いで、必要に応じて、Ｙ’の脱保護（スキーム６）。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、スキーム１３、１４および１５に示されるように調製されうる。式（ＸＸＶＩ）の化合物が、純粋シスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物でありうることは分かるであろう。必要に応じて、（ＸＶ）との反応後の純粋シスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【化２３】
2010539217.tif 000025
【０１４８】
Ｙ’がＣＨである、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム７に示されるように調製されうる。
【０１４９】
（ＸＸＸ）を得るための、芳香族求核置換の標準的条件を用いる、置換ニトロ化合物（ＸＸＶＩＩＩ）からのＺのマロン酸塩（ＸＸＩＸ）での置換（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルまたはアリールアルキル基である）（スキーム７）、次いで、ニトロ基の還元、ならびに得られたアニリン（ＸＸＸＩ）とケトン（ＸＸＶＩ）（式中：Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記のとおりである）との還元的アルキル化。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的文献方法を用いて調製されうる。式（ＸＸＩＸ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【０１５０】
式（ＸＸＶＩ）の化合物が、純粋シスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物でありうることは分かるであろう。必要に応じて、（ＸＸＸＩ）との反応後の純粋シスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【化２４】
2010539217.tif 000026
【０１５１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム８に示されるように調製されうる。
【０１５２】
標準的条件を用いるアルデヒド（ＸＸＸＩＩ）と適当なホスホノ酢酸塩（ＸＸＸＩＩｂ）とのウィッティヒ・ホーナー（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ）反応は、桂皮酸塩（ＸＸＸＩＩＩ）を提供する。ニトロ基およびアニリン（ＸＸＸＩＶ）をもたらす二重結合の還元、次いで、（ＶＩＩＩ）を得るためにケトン（ＸＸＶＩ）と還元的アルキル化されうる（スキーム８）（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記のとおりであり、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基または他の酸保護基である）。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的文献方法を用いて調製されうる。式（ＸＸＸＩＩｂ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【０１５３】
式（ＸＸＶＩ）の化合物が、純粋シスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物でありうることは分かるであろう。必要に応じて、（ＸＸＸＩＶ）との反応後の純粋シスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【化２５】
2010539217.tif 000027
【０１５４】
式（ＩＸ）の化合物は、スキーム９に示されるように調製されうる。
【０１５５】
アミン（ＸＸＸＶ）とケトン（ＸＸＶＩ）との還元的アルキル化は、中間体（ＸＸＸＶＩ）を提供し、次いで、標準的アルキル化条件を用いて、適当な酸塩化物でアシル化して、（ＩＸ）が得られうる（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記のとおりであり、Ｚは、クロロまたはブロモなどの脱離基である）。式（ＸＸＸＶ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは各商業的に入手可能なニトロフェノールの還元によって調製されうる。
【０１５６】
式（ＸＸＶＩ）の化合物が、純粋シスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物でありうることは分かるであろう。必要に応じて、（ＸＸＸＩＶ）との反応後の純粋シスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【化２６】
2010539217.tif 000028
【０１５７】
式（Ｘ）の化合物は、種々の方法によって、例えば、
・標準的条件を用いて、アルコール／チオール（ＸＩＸ）およびアミン（ＸＸＶ）をホスゲンまたはホスゲン等価物と合すること（ホスゲン等価物には、カルボニルジイミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニルが含まれる）；
・アルコール／チオール（ＸＩＸ）をイソシアネート（ＸＸＸＶＩＩ）と反応させること
によるスキーム１０に示されるように調製されうる。
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートなどの脱離基であり、Ｑは前記のとおりである］
【０１５８】
イソシアネート（ＸＸＸＶＩＩ）は、イソシアネート形成の標準的方法を用いて対応するアミン（ＸＸＶ）から調製されうる。
【０１５９】
シスおよびトランス異性体の分離が合成法の任意の適当な段階で達成されうることは分かるであろう。
【化２７】
2010539217.tif 000029
【０１６０】
パラジウムおよび銅触媒（ＸＩＩ）は、商業的に入手可能であるかまたは文献に記載されるように調製されうる（方法Ｆの文献を参照）。
【０１６１】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは文献方法によって調製されうる。
【０１６２】
式（ＸＩＶ）の化合物（式中：Ｑ＝Ｈ）は、（ＸＸＸＶＩＩＩ）（式中：Ｚ’は、ＺまたはＺに変換可能な基を示す）とケトン（ＩＩＩ）（式中：Ｒ’は前記のとおりである）との還元的アルキル化によって、スキーム１１に示されるように調製されうる。Ｚ’がＯＨである、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、Ｎ−保護ピペリドンの還元、次いで、脱保護によって調製されうる。Ｚ’ヒドロキシ基のＺ＝クロロまたはブロモへの変換は、標準的方法を用いて、例えば、塩化チオニルまたはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素で処理して達成されうる。シスおよびトランス異性体の分離が合成法の任意の適当な段階で達成されうることは分かるであろう。
【化２８】
2010539217.tif 000030
【０１６３】
化合物（ＸＸＶ）（式中：Ｑ＝Ｈ）は、スキーム１２に示されるように調製されうる。例えば、ジクロロエタン中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる、商業的に入手可能なアミン（ＸＸＸＩＸ）とシクロヘキサノン（ＩＩＩ）との還元的アルキル化は、中間体（ＸＬ）を提供し、エタノール中ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を用いて脱保護して、第一級アミン（ＸＸＶ）を得る。シスおよびトランス異性体の分離が合成法の任意の適当な段階で達成されうることは分かるであろう。
【化２９】
2010539217.tif 000031
【０１６４】
化合物（ＸＸＶ）（式中：Ｑ＝アルキル）は、方法Ａ２と同様の方法を用い、次いで、脱保護して、中間体（ＸＸＸＩＸ）および（ＩＩＩ）から調製されうる。
【０１６５】
あるいは、化合物（ＸＸＶ）および（ＸＸＶＩ）（式中：Ｑ＝Ｈ）は、スキーム１３に示されるように調製されうる。接触水素化条件下、例えば、アンモニア溶液を用いる、シクロヘキサノン（ＩＩＩ）の還元的アミノ化は、中間体アミン（ＸＬＩ）を提供し、第四級ピペリジン塩（ＸＬＩＩ）との反応によりピペリジノン（ＸＸＶＩ）に変換されうる。例えば、アンモニアおよび接触水素化を用いる、還元的アミノ化は、第一級アミン（ＸＸＶ）を得る。シスおよびトランス異性体の分離が合成法の任意の適当な段階で達成されうることは分かるであろう。式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【化３０】
2010539217.tif 000032
【０１６６】
Ｑ＝Ｈの化合物（ＸＸＶ）のシスおよびトランス異性体の選択的調製は、トランス異性体についてスキーム１４に示される方法を介して行われうる。商業的に入手可能なアミン（ＸＬＩＩＩ）は、初めにＮ−保護され、例えば、フタルイミド環に組み込まれ、（ＸＬｌＶ）を得、次いで、ヒドロキシル官能基は、シリル保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルに変換され、（ＸＬＶ）を得、トリエチルシランおよび三臭化ビスマスの存在下において適当なアルデヒドまたはケトンで処理して（ＸＬＶＩ）を得、脱保護した後、中間体アミン（ＸＬＩ）を得る。第四級ピペリジン塩（ＸＬｌＩ）との反応によりアミン（ＸＬＩ）をピペリジノン（ＸＸＶＩ）に変換し、次いで、例えば、アンモニアおよび接触水素化を用いて還元的アミノ化して、第一級アミン（ＸＸＶ）を得る。
【化３１】
2010539217.tif 000033
【０１６７】
化合物（ＸＸＶ）のシス異性体は、アミン（ＸＬＩＩＩ）の適当なシス異性体から同様の製法によって調製されうる。
【０１６８】
Ｑ＝Ｍｅの化合物（ＸＸＶ）および（ＸＸＶＩ）のトランス異性体の選択的調製は、スキーム１５に示される。４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸の適当なエステル、例えば、Ｒ’’がメチルまたはエチルである、メチルまたはエチルエステル（ＸＬＶＩＩ）は、シリルエーテル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護され、（ＸＬＶＩＩＩ）を得、トリエチルシランおよび三臭化ビスマスの存在下において適当なアルデヒドまたはケトンで処理して、エーテル（ＸＬＩＸ）を得る。酸（Ｌ）に加水分解し、次いで、塩基、例えば、ヨードメタンと一緒にリチウムジイソプロピルアミドを用いてアルキル化し、シスおよびトランス１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（ＬＩ）の混合物を得る。トランス異性体（ＬＩＩ）は、例えば、塩化チオニルで混合物を酸塩化物に変換して、次いで、水性弱塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム溶液での処理により生成物を選択的加水分解して、単離されうる。トランス酸（ＬＩＩ）は、例えば、ジフェニルホスホリルアジドを用いて調製された中間体アジドの高温でのクルチウス転位によりイソシアネート（ＬＩＩＩ）に変換され、次いで、イソシアネートは、酸性条件下でアミン（ＬＩＶ）に加水分解されうる。第四級ピペリジン塩（ＸＬＩＩ）との反応によりアミン（ＬＩＶ）をピペリジノン（ＸＸＶＩ）に変換し、次いで、例えば、アンモニアおよび接触水素化を用いて還元的アミノ化して、第一級アミン（ＸＸＶ）を得る。式（ＸＬＶＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【化３２】
2010539217.tif 000034
【０１６９】
シス／トランス酸（ＬＩ）の別の調製は、スキーム１６に示されている。
【０１７０】
２−（トリメチルシリルオキシ）ブタ−１，３−ジエンと適当なメタクリル酸のエステル（例えば、Ｒ’’＝イソ−ブチル）とのディールス・アルダー（Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ）とを反応させて、加水分解後に、シクロヘキサノン（ＬＶＩＩＩ）を得る。適当なアルコキシｔ−ブチルジメチルシラン（Ｒ’ＯＴＢＤＭＳ）、無水塩化第二鉄およびトリエチルシランを用いて還元的アルキル化して（Ｉｗａｎａｍｉら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００５，２６６９を参照）、シス／トランス異性体の混合物としてエーテル（ＬＩＸ）を得る。例えば、水性水酸化ナトリウムを用いる標準的エーテル加水分解は、シス／トランス混合物として酸（ＬＩ）の形成をもたらす。さらに、合成エラボレーションは、スキーム１５に詳述されている。
【化３３】
2010539217.tif 000035
【０１７１】
Ｑ＝Ｍｅの（ＸＸＶ）のシス異性体は、スキーム１７に示されるように得られうる。酸（ＬＩ）の混合物は、例えば、ジフェニルホスホリルアジドを用いて調製される中間体アジドの高温でのクルチウス転位を介してイソシアネート（ＬＶ）の混合物に変換される。シス異性体（ＬＶＩ）は、クロマトグラフィー分離によって該混合物から単離され、次いで、中間体（ＬＶＩＩ）および（ＸＸＶＩ）を介するスキーム１５のトランス異性体について示される製法と同様の製法を用いてアミン（ＸＸＶ）まで変換されうる。
【化３４】
2010539217.tif 000036
【０１７２】
本発明の化合物は、Ｍ１受容体アゴニストである。選択的Ｍ１受容体アゴニストは、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様疾患、心因性うつ病、躁病、急性躁病、パラノイドおよび妄想性障害、ならびに記憶障害、例えば、主にＭ２およびＭ３受容体を通じて媒介される末梢コリン作動性副作用を伴わないアルツハイマー病を含む認識機能障害などの精神病性障害の陽性および認知的症状を軽減するのに有用であるといわれている。Ｍ１受容体アゴニストはまた、精神病性障害の治療の改善を提供するために、他の定型および非定型抗精神病薬ならびに他の活性剤、例えば、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬との組み合わせに適当でありうる。
【０１７３】
Ｍ１受容体アンタゴニストはまた、アルツハイマー病に付随する基礎病理の治療、または予防的役割に適当でありうる。
【０１７４】
したがって、さらなる態様において、本発明は、医薬として用いる、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１７５】
別の態様において、本発明は、ムスカリンＭ１受容体の作動性が有益であろう病態の治療に用いる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１７６】
本明細書に用いられる表示を記載している用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書に記載の障害の種々のサブタイプの治療は、本発明の一部として意図される。以下に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【０１７７】
本発明の文脈内において、精神病性障害なる語には、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  Ｔｙｐｅ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型および抑うつ型サブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型サブタイプを含む妄想障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共通の精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘導性精神病性障害；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）が含まれる。
【０１７８】
Ｍ１受容体の作動性が治療に有益であろう他の病態には、以下のものが含まれる：
大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含むうつ病および気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑うつ障害（３１１）を含む抑うつ障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性特徴、大うつ病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を含む他の気分障害、物質誘導性気分障害（うつ病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）：
【０１７９】
社会不安障害、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを含む特定恐怖症（３００．２９）、社会恐怖症（３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害：
【０１８０】
物質依存、物質渇望および物質乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神病性障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神病性障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神病性障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神病性障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神病性障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神病性障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神病性障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神病性障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神病性障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害：
【０１８１】
睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神病性障害に不随する睡眠障害、例えば、別の精神病性障害に付随する不眠症（３０７．４２）および別の精神病性障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害を含む睡眠障害：
【０１８２】
制限型および過食／瀉下型サブタイプを含む神経性食欲不振症（３０７．１）；瀉下型および非瀉下型サブタイプを含む神経性過食症（３０７．５１）；肥満症；  強迫性摂食障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）などの摂食障害；
【０１８３】
自閉障害（２９９．００）；混合型の注意力欠陥／多動性障害（３１４．０１）、不注意型の注意力欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意力欠陥／多動性障害（３１４．０１）および特定不能の注意力欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを含む注意力欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを含む行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害：
【０１８４】
妄想性人格障害（３０１．０）、分離病質人格障害（３０１．２０）、統合失調症性人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）サブタイプを含む人格障害：
【０１８５】
性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；特定不能の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および特定不能の性的障害（３０２．９）を含む性的機能不全；および
【０１８６】
早期発症型であって、行動障害を伴わない、アルツハイマー型の認知症（２９４．１０）；晩期発症型であって、行動傷害を伴わない、アルツハイマー型の認知症（２９４．１０）；早期発症型であって、行動障害を伴う、アルツハイマー型の認知症（２９４．１１）；晩期発症型であって、行動傷害を伴う、アルツハイマー型の認知症（２９４．１１）を含むアルツハイマー型認知症。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物はまた、認識機能障害単独の治療ならびに統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神病性障害および認識機能障害に付随する精神病状態などの他の疾患における認識機能障害の治療の両方を含む、認知の強化に有用でありうる。認識機能障害が疾患の治療に起因する場合、Ｍ１アゴニストは有益でありうる。例えば、抗けいれん薬でのてんかんの治療が認識機能障害をもたらす場合、Ｍ１アゴニストは、認識機能障害の軽減または治療に有用でありうる。
【０１８８】
本発明の文脈内において、認識機能障害なる語には、例えば、注意、順応、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害）および言語機能を含む認識機能の障害の治療；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズによる認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下による認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に付随する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識機能障害；せん妄またはうつ病などの認識力低下を引き起こしうる他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢による認識力低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性物質、軽度認識機能障害、加齢による認識機能障害、自閉症による認識機能障害、ダウン症候群、精神病に付随する認識力低下、および電気ショック療法後による認識機能障害；ならびにパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジアなどの運動障害が含まれる。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩はまた、認知障害および／または記憶障害を伴うことなく、健常人において記憶および／または認知増強剤として用いられうる。
【０１９０】
別の態様において、本発明は、精神病性障害の治療に用いる、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。１の実施態様において、本発明は、統合失調症の治療に用いる、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１９１】
本発明はまた、認識機能障害の治療に用いる、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１９２】
本発明はまた、アルツハイマー病の治療に用いる、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１９３】
別の態様において、本発明は、Ｍ１受容体の作動性が有益であろう病態の治療のための医薬の製造における前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１９４】
別の態様において、本発明は、精神病性障害の治療のための医薬の製造における前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。１の実施態様において、本発明は、統合失調症の治療のための医薬の製造における前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１９５】
別の態様において、本発明は、精神病性障害の治療のための前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。１の実施態様において、本発明は、統合失調症の治療のための前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１９６】
本発明はまた、認識機能障害の治療のための医薬の製造における前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１９７】
本発明はまた、認識機能障害の治療のための前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１９８】
本発明はまた、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造における前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１９９】
本発明はまた、アルツハイマー病の治療のための前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０２００】
別の態様において、本発明は、Ｍ１受容体の作動性が有益であろう病態の治療方法であって、有効量の前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。１の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【０２０１】
別の態様において、本発明は、精神病性障害の治療方法であって、有効量の前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。１の実施態様において、本発明は、統合失調症の治療方法であって、有効量の前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。１の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【０２０２】
本発明はまた、認識機能障害の治療方法であって、有効量の前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。１の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【０２０３】
本発明はまた、アルツハイマー病の治療方法であって、有効量の前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。１の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【０２０４】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、精神病性障害の治療の改善を提供するために、他の活性剤、例えば、定型および非定型抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬との組み合わせに適当でありうる。
【０２０５】
本発明の組み合わせ療法は、例えば、併用投与される。併用投与とは、別々の医薬組成物またはデバイスの形態の各成分の同一または重複投与を意味する。２種または複数の治療剤の治療的投与の該投与計画は、一般的には、当業者によって言及され、本明細書では併用治療的投与として称される；それはまた、アドオン（ａｄｄ−ｏｎ）治療的投与としても知られている。患者が受けるいずれかのおよびすべての治療計画は分けられているが、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも１種の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬または向知性薬の同一または重複投与は本発明の範囲内にある。本明細書に記載の併用治療的投与の１の実施態様において、患者は、典型的には、１種または複数の成分の治療的投与に対しある期間安定であるので、別の成分の投与を受ける。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、少なくとも１種の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬または向知性薬の投与を受けている患者に併用治療的処置として投与されうるが、本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与を受けている患者への少なくとも１種の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬または向知性薬の併用治療的投与も含まれる。
【０２０６】
本発明の組み合わせ療法はまた、同時投与されうる。同時投与とは、個々の成分が、両方の成分を含むかまたは含有する単一医薬組成物またはデバイスの形態で、あるいは同時に投与される、成分の１つを各々含む、別々の組成物またはデバイスとして一緒に投与される治療計画を意味する。同時併用のための別々の各成分のかかる組み合わせは、キット・オブ・パーツ（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）の形態で提供されうる。
【０２０７】
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の併用治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与に用いる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をさらに提供する。
【０２０８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の治療的投与を受けている患者への少なくとも１種の抗精神病薬の併用治療的投与による抗精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための医薬の製造における少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病薬を提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病薬をさらに提供する。
【０２０９】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬と組み合わせる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の同時治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。本発明は、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも１種の抗精神病薬の組み合わせの使用をさらに提供する。本発明は、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも１種の抗精神病薬の組み合わせをさらに提供する。本発明は、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用をさらに提供する。本発明は、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与に用いる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をさらに提供する。本発明は、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩との同時治療的投与のための医薬の製造における少なくとも１種の抗精神病薬の使用をさらに提供する。本発明は、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩との同時治療的投与のために少なくとも１種の抗精神病薬をさらに提供する。
【０２１０】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む第１剤形および同時治療的投与のための抗精神病薬を各々含む１種または複数のさらなる剤形を含む精神病性障害の治療に用いるためのキット・オブ・パーツを提供する。
【０２１１】
別の態様において、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者への本発明の化合物の併用治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。
【０２１２】
さらなる態様において、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０２１３】
本発明はまた、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための本発明の化合物を提供する。
【０２１４】
本発明はまた、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための本発明の化合物を提供する。
【０２１５】
本発明はまた、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与における本発明の化合物の使用を提供する。
【０２１６】
本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与に用いる、本発明の化合物の使用をさらに提供する。
【０２１７】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者への気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の併用治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。
【０２１８】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための医薬の製造における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用を提供する。
【０２１９】
本発明はまた、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分を提供する。
【０２２０】
本発明はまた、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用を提供する。
【０２２１】
さらなる態様において、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分と組み合わせる本発明の化合物の同時治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。
【０２２２】
本発明は、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための医薬の製造における本発明の化合物ならびに気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の組み合わせの使用をさらに提供する。
【０２２３】
本発明は、精神病性障害の治療の同時治療的投与のための本発明の化合物ならびに気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の組み合わせをさらに提供する。
【０２２４】
本発明は、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための本発明の化合物ならびに気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の組み合わせの使用をさらに提供する。
【０２２５】
本発明は、精神病性障害の治療における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分との同時治療的投与のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０２２６】
本発明は、精神病性障害の治療のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分との同時治療的投与のための本発明の化合物をさらに提供する。
【０２２７】
本発明は、精神病性障害の治療における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分との同時治療的投与のための本発明の化合物の使用をさらに提供する。
【０２２８】
本発明は、精神病性障害の治療における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分との同時治療的投与に用いる、本発明の化合物をさらに提供する。
【０２２９】
本発明は、精神病性障害の治療における本発明の化合物との同時治療的投与のための医薬の製造における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用をさらに提供する。
【０２３０】
本発明は、精神病性障害の治療の本発明の化合物との同時治療的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分をさらに提供する。
【０２３１】
本発明は、精神病性障害の治療における本発明の化合物との同時治療的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用をさらに提供する。
【０２３２】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を含む第１剤形ならびに気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分を各々含む１種または複数のさらなる剤形を含む精神病性障害の治療に用いるためのキット・オブ・パーツを提供する。
【０２３３】
１の実施態様において、患者はヒトである。
【０２３４】
本発明に有用でありうる抗精神病薬の例として、限定されるものではないが、ナトリウムチャネル阻害薬；混合型５ＨＴ／ドーパミン受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５陽性モジュレーター；Ｄ３アンタゴニスト；５ＨＴ６アンタゴニスト；ニコチン性α７モジュレーター；グリシントランスポーターＧｌｙＴ１阻害薬；Ｄ２部分的アゴニスト／Ｄ３アンタゴニスト／Ｈ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡモジュレーター；ＮＫ３アンタゴニスト、例えば、オサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ）およびタルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ）；非定型抗精神病薬、例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド；ブチロフェノン系、例えば、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドール；フェノチアジン系、例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジン；チオキサンテン系、例えば、チオチキセンおよびクロルプロチキセン；チエノベンゾジアゼピン系；ジベンゾジアゼピン系；ベンズイソキサゾール系；ジベンゾチアゼピン系；イミダゾリジノン系；ベンズイソチアゾリルピペラジン系；トリアジン系、例えば、ラモトリジン；ジベンゾオキサゼピン系、例えば、ロキサピン；ジヒドロインドロン系、例えば、モリンドン；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するその誘導体が挙げられる。
【０２３５】
本発明の使用に適当でありうる選択される抗精神病薬の商標名および供給元の例は、以下のとおりである：クロザピン（商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｍｙｌａｎ，ＺｅｎｉｔｈＧｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商標名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；フマル酸クエチアピン（商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；セルチンドール（商標名ＳＥＲＬＥＣＴ（登録商標）で入手可能）；アミスルプリド（商標名ＳＯＬＩＯＮ（登録商標）で、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏから入手可能）；ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；デカン酸ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ  ｄｅｃａｎｏａｔｅ（登録商標）で入手可能）；乳酸ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）およびＩＮＴＥＮＳＯＬ（登録商標）で入手可能）；クロルプロマジン（商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ，Ｃｏｐｌｅｙ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，Ｔｅｖａ，およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；デカン酸フルフェナジン（商標名デカン酸ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手可能）；エナント酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手可能）；塩酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手可能）；チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；塩酸チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン  二塩酸塩、商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｅｉｎ  Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；ペルフェナジンおよびアミトリプチリン塩酸塩（商標名ＥＴＲＡＦＯＮ  ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で入手可能）；チオリダジン（商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｒｏｘａｎｅ，ＨｉＴｅｃｈ，Ｔｅｖａ，およびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で、Ｅｎｄｏから入手可能）；塩酸モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で入手可能）；ロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）；塩酸ロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手可能）；およびコハク酸ロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（��録商標））を用いてもよい。
【０２３６】
他の適当な抗精神病薬には、プロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルロプロマジン（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、イロペリドン、ピモジドおよびフルペンチキソールが含まれる。
【０２３７】
上記の商標名で列挙された抗精神病薬はまた、異なる商標名で他の供給元から入手可能でありうる。
【０２３８】
本発明の１のさらなる態様において、適当な抗精神病薬には、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルプリド、アリピラゾール、ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、ジプラシドン、タルネタントおよびオサネタントが含まれる。
【０２３９】
本発明の療法にて用いられうる気分安定剤には、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、オキスカルバゼピンおよびチアガビンが含まれる。
【０２４０】
本発明の療法にて用いられうる抗精神病薬には、セロトニンアンタゴニスト、ＣＲＦ−１アンタゴニスト、Ｃｏｘ−２阻害薬／ＳＳＲＩデュアルアンタゴニスト；ドーパミン／ノルアドレナリン／セロトニン三重再取り込み阻害薬；ＮＫ１アンタゴニスト；ＮＫ１およびＮＫ２デュアルアンタゴニスト；ＮＫ１／ＳＳＲＩデュアルアンタゴニスト；ＮＫ２アンタゴニスト；セロトニンアゴニスト（例えば、ラウオルシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミド）；セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、ジメルジン、パロキセチンおよびセルトラリン）；デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えば、ベンラファキシン、レボキセチン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えば、レボキセチン）；三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害薬（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；５ＨＴ３アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロンおよびグラニセトロン）；およびその他（例えば、ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）が含まれる。
【０２４１】
本発明の療法にて用いられうる抗不安薬には、Ｖ１ｂアンタゴニスト、５ＨＴ７アンタゴニストおよびベンゾジアゼピン系、例えば、アルプラゾラムおよびロラゼパムが含まれる。
【０２４２】
本発明の療法にて用いられうる錐体外路系副作用治療薬には、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作動薬（例えば、アマンタジン）が含まれる。
【０２４３】
本発明の療法にて用いられうる向知性薬には、例えば、コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）、Ｈ３アンタゴニストおよびムスカリンＭ１受容体アゴニスト（例えば、セビメリン）が含まれる。
【０２４４】
医薬として用いるために、本発明の化合物は通常、標準的医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載の病態のいずれかの治療に用いるものでありうる。さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の調製方法であって、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および１種または複数の医薬上許容される担体を合することを含む、方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬と組み合わせて前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および１種または複数の医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の調製方法であって、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、少なくとも１種の抗精神病薬、および１種または複数の医薬上許容される担体を合することを含む、方法を提供する。
【０２４５】
本発明の化合物は、任意の便利な方法によって、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、口腔、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与によって投与されてもよく、医薬組成物は、それに応じて適合されうる。
【０２４６】
経口投与の場合に活性である本発明の化合物は、液剤または固形剤、例えば、シロップ、懸濁化剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方されうる。
【０２４７】
液体処方は、一般に、適当な液体担体（群）、例えば、水、エタノールもしくはグリセリンなどの水性溶媒またはポリエチレングリコールもしくは油などの非水性溶媒中の活性成分の懸濁液または溶液からなるであろう。処方はまた、懸濁化剤、保存剤、香味剤および／または着色剤を含有していてもよい。
【０２４８】
錠剤の形態中の組成物は、固体処方を調製するのに通常用いられる適当な医薬担体（群）、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、ショ糖およびセルロースを用いて調製されうる。
【０２４９】
カプセルの形態中の組成物は、通常のカプセル化製法を用いて調製されうる、例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的担体を用いて調製され、次いで、硬ゼラチンカプセルに充填されうる；あるいは、分散液または懸濁液は、適当な医薬担体（群）、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて調製され、次いで、分散液または懸濁液は軟ゼラチンカプセルに充填されうる。
【０２５０】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油中の活性成分の溶液または懸濁液からなる。あるいは、溶液は、凍結乾燥され、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元されうる。
【０２５１】
鼻腔投与のための組成物は、都合の良いことには、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として処方されうる。エアロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性成分の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、カートリッジの形をとりうるかまたは散布デバイスで用いるために補充可能な密封容器中に滅菌形態の単回量または複数回量で存在している。あるいは、密封容器は、計量バルブを取り付けた単回量鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの使い捨て分散デバイスであってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、圧縮気体、例えば、空気、またはフルオロクロロヒドロカーボンもしくはヒドロフルオロカーボンなどの有機推進薬でありうる推進薬を含有するであろう。エアロゾル剤形はまた、ポンプ式噴霧器の形をとりうる。
【０２５２】
口腔投与または舌下投与に適当な組成物には、活性成分が担体、例えば、砂糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンと処方される錠剤、ロゼンジ剤およびトローチが含まれる。
【０２５３】
直腸投与のための組成物は、都合の良いことには、ココアバターなどの通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態中にある。
【０２５４】
経皮投与に適当な組成物には、軟膏、ゲルおよびパッチ剤が含まれる。
組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプルなどの単位量形態中にあってもよい。
【０２５５】
経口投与のための各剤形は、例えば、遊離塩基として計算すると１〜２５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する（非経口投与では、例えば、０．１〜２５ｍｇ含有する）。
【０２５６】
１日投与量は、適当には、遊離塩基として計算すると０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する。
【０２５７】
当然のことながら、正確な投与量は、患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路に依存するであろうし、最終的には、かかりつけ医の判断によるであろう。
【０２５８】
本発明の併用療法に用いられる抗精神病薬成分または複数の成分はまた、必要に応じてその塩基性または酸性形態で、あるいは必要な場合に、医薬上許容される塩または他の誘導体の形態で投与されうる。限定されるものではないが、別の結晶形、非晶形および多形を含む、本明細書に記載の抗精神病薬もしくは複数の抗精神病薬またはその塩または誘導体のすべての溶媒和物およびすべての別の物理的形態はまた、本発明の範囲内にある。抗精神病薬または複数の抗精神病薬の場合、該形態および誘導体は、例えば、上記のものを含む、単剤療法としての治療的投与が承認されているものであるが、本明細書の抗精神病薬に関するすべての言及には、すべてのその塩または他の誘導体、ならびにすべてのその溶媒和物および別の物理的形態が含まれる。
【０２５９】
本発明に記載の併用治療的投与について、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および抗精神病薬もしくは複数の抗精神病薬またはその塩、誘導体もしくは溶媒和物は、各々、純粋な形態で投与されうるが、各成分は、例えば、体内にて各成分の有効濃度を提供する任意の適当な医薬上許容され、かつ、有効な組成物中に処方されるであろう。各成分の最も適当な医薬組成物の選択は、当該分野の技術常識であり、各成分についての同一形態または異なる形態にありうる。適当な処方には、限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、ロゼンジ剤、坐剤、再構成粉末、または液体製剤、例えば、経口もしくは滅菌非経口溶液もしくは懸濁液が含まれる。
【０２６０】
本発明に記載の式（Ｉ）の化合物および抗精神病薬もしくは複数の抗精神病薬の合した組成物としての同時投与について、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および抗精神病薬もしくは複数の抗精神病薬またはその塩、誘導体もしくは溶媒和物は、純粋な形態で一緒に投与されうるが、合した成分は、例えば、体内にて各成分の有効濃度を提供する任意の適当な医薬上許容され、かつ、有効な組成物中に処方されるであろう。合した成分の最も適当な医薬組成物の選択は、当該分野の技術常識である。適当な処方には、限定されるものではないが、錠剤、舌下錠、口腔組成物、カプセル剤、粉末、顆粒、ロゼンジ剤、坐剤、再構成粉末、または液体製剤、例えば、経口もしくは滅菌非経口溶液もしくは懸濁液が含まれる。
【０２６１】
併用投与の整合性をとるために、各成分の組成物、または成分の組み合わせの組成物は、例えば、単位量の形態にある。
【０２６２】
「治療」なる語には、関連病態（群）に適している、予防が含まれる。
【０２６３】
生物学的試験方法
アゴニスト／アンタゴニスト作用を決定するためのＭ１受容体におけるＦＬＩＰＲ実験
ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）法を用いてヒトムスカリンＭ１受容体を安定発現して、ＣＨＯ細胞における細胞内カルシウム経路を活性化する能力を測定するために、本発明の化合物を機能アッセイにて特徴付けた。簡単に言えば、ＣＨＯ−Ｍ１細胞をプレートし（１５，０００／ウェル）、３７℃にて一晩成長させた。培地を除去し、３０μＬローディングバッファー（２．５ｍＭプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）、２μＭ  Ｆｌｕｏ−４、５００μＭ  ブリリアント・ブラックを有するＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）を加えた。３７℃にて９０分間インキュベーションした後、試験化合物を含有する１０μＬのアッセイバッファー（２．５ｍＭプロベネシドを有するＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）を、ＦＬＩＰＲ装置上で各ウェルに加えた。カルシウム反応を、作動性を決定するようにモニターした。次いで、プレートをさらに３０分間インキュベートした後、アセチルコリンを含有する１０μＬのアッセイバッファーを、アゴニスト投与としてＥＣ８０にて加えた。次いで、カルシウム反応を、アセチルコリンに対する化合物の拮抗作用を決定するために再度モニターした。Ｍ１受容体に対する作動性および拮抗作用の両方の濃度反応曲線を、各化合物について行った。曲線を非線形曲線の当てはめによって分析し、得られたｐＥＣ５０／ｆｐＫｉを計算する場合に、結果を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅデータ分析スイート（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｉｎｃ．，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）にインポートした。アゴニスト化合物の最大漸近線は、同一化合物プレートにおける対照として加えられた塩化カルバモイルクロリンによって誘導される最大ＦＬＩＰＲ反応の割合として計算された。
【０２６４】
以下の実施例化合物は、上記アッセイにて試験され、ムスカリンＭ１受容体にて＞５．５の平均ｐＥＣ５０値および内活性＞５０％を有することが見出された。
【０２６５】
受容体サブタイプ選択性を決定するためのＭ２−５受容体におけるＦＬＩＰＲ実験
他のムスカリン受容体サブタイプに対する本発明の化合物の選択性を決定するために、化合物を、ヒトムスカリン受容体、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭ５の安定発現を伴うＣＨＯ細胞におけるＦＬＩＰＲ実験にて特徴付けた。Ｍ２およびＭ４受容体の場合、キメラＧタンパク質Ｇｑｉ５はまた、カルシウムシグナル経路における共役受容体に共発現された。簡単に言えば、細胞をプレートし（１５，０００／ウェル）、３７℃にて一晩成長させた。次いで、ＣＨＯ−Ｍ１細胞について上記と同一のプロトコルを用いて、ＦＬＩＰＲ実験を翌日に行った。曲線を非線形曲線の当てはめにより分析し、得られたｐＥＣ５０／ｆｐＫｉ値を計算する場合に、結果を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅデータ分析スイートにインポートした。
【０２６６】
以下の実施例化合物は、Ｍ２−５受容体アッセイにて試験され、大部分の実施例は、≧１０倍の、ある場合には、≧１００倍の典型的な選択性（ｐＥＣ５０率）で、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５受容体を超えてＭ１受容体に対し選択的であることが見出された。
【０２６７】
アゴニスト内活性を決定するためのＭ１受容体におけるＦＬＩＰＲ実験
Ｍ１アゴニスト化合物の内活性を決定するために、本発明の化合物を、ヒトムスカリンＭ１受容体の一過性発現を伴うＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるＦＬＩＰＲ実験にて特徴付けた。簡単に言えば、ＣＨＯ−Ｋ１細胞をＭ１  ＢａｃＭａｍウイルスで形質導入した（Ａｍｅｓ，Ｒ  Ｓ；Ｆｏｒｎｗａｌｄ，Ｊ  Ａ；Ｎｕｔｈｕｌａｇａｎｔｉ，Ｐ；Ｔｒｉｌｌ，Ｊ  Ｊ；Ｆｏｌｅｙ，Ｊ  Ｊ；Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｐ  Ｔ；Ｋｏｓｔ，Ｔ  Ａ；Ｗｕ，ＺおよびＲｏｍａｎｏｓ，Ｍ  Ａ．（２００４）  Ｕｓｅ  ｏｆ  ＢａｃＭａｍ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓｅｓ  ｔｏ  ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  １０（３−４）：９９−１０９）。機能的トリチュレーションを、試験化合物の内活性を測定するための適当な感染率の多重度（ＭＯＩ）を決定するために実験に先立って持続的に培養された各バッチの細胞で行った。懸濁液中でウイルスと混合した後、細胞をプレートし（１０，０００／ウェル）、３７℃にて一晩接着させた。
【０２６８】
ＣＨＯ−Ｍ１細胞について上記のものと同一のプロトコルを用いてプレートした翌日に、ＦＬＩＰＲ実験を行った。データを、ＸＣ５０バージョン２に含有される４パラメータロジスティック関数を用いて非線形曲線の当てはめにより分析し、得られたｐＥＣ５０値を計算した。アゴニスト化合物の内活性を、同一化合物プレートにおける対照として加えられたアセチルコリンによって誘導される最大ＦＬＩＰＲ反応の割合として測定し、０と１の間の割合に変換した（すなわち、対照として、複数の濃度を含有する、適合アセチルコリン標準曲線から１００％最大反応を用いて計算した）。
【０２６９】
以下の特定の化合物は、該アッセイにて試験され、ムスカリンＭ１受容体にて＞６．０の平均ｐＥＣ５０値および０．３以上の内活性を有することが見出された。
【０２７０】
本発明は、以下の限定されない実施例によってさらに説明される。以下の製法において、各出発物質の後に、典型的には、番号ごとに記載例について言及される。これは、単に当該分野の化学者を補助するものである。出発物質は、言及される群から必ずしも調製されていなくてもよい。
【０２７１】
ＳＣＸカラム（ＳＣＸ、ＳＣＸ−２、ＳＣＸ−３を含む）は、Ｖａｒｉａｎ、ＩＳＴおよびＲａｄｌｅｙｓによって供給されるスルホン酸イオン交換樹脂をいう。
【０２７２】
アミノドープシリカカラムは、Ｂｉｏｔａｇｅによって供給される。
【０２７３】
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Ｖａｒｉａｎによって供給されるシリカ固体相抽出カラムである。
【０２７４】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、例えば、シリカゲル２３０〜４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙによって供給）上でまたはＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ，ＳＰ１またはＳＰ４機上のプレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ（例えば、１２＋Ｍ、または６５ｉ）にかけて行った。
【０２７５】
特定の水素化反応について、Ｈ−ｃｕｂｅを用いた。Ｈ−ｃｕｂｅは、Ｔｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによって開発された連続フローハイドロジェネレーター（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）である。水素化されるサンプルの溶液をＨＰＬＣポンプを用いて連続して反応器に輸送する。反応器では、それを水素（水の電気分解から発生）と混合し、加熱し、触媒（例えば、炭素担体パラジウム）をカートリッジ（最大１００℃および１００ｂａｒ圧）に通して、水素化産物の連続フローをもたらす。
【０２７６】
ＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、２９８Ｋにて、Ｂｒｕｋｅｒ（商標）ＤＰＸ４００またはＯｘｆｏｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（商標）２５０ＭＨｚ装置のいずれかを用いて既定の周波数にて得られ、ＣＤＣｌ３の希釈溶液として行われた。全てのＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ  δＨ  ０，δＣ  ０）を基準とした。全てのカップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で記録され、多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（ブロード・シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレット・オブ・ダブレット）、ｄｔ（ダブレット・オブ・トリプレット）およびｍ（マルチプレット）で標識される。ＮＭＲスペクトルデータは、得られる場合、特に明記しない限り、各記載例または実施例における表題物質（例えば、塩酸塩、または遊離塩基）として得られた。
【０２７７】
質量スペクトル（ＭＳ）は、４  ＩＩ  三重項四重極質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＵＫ）またはＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  １１００質量分析計またはＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）］と一緒にＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化で作動するＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １１００で得られた。３μＭの固定相粒径を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓカラム（５０ｘ４．６ｍｍ）で分析を行った。移動相Ａ（水相）＝水＋０．０５％ギ酸；移動相Ｂ（有機溶媒）＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸。
方法は以下のとおりである：
【表１】
2010539217.tif 000037
【０２７８】
上記の方法は、３ｍＬ／分の流速を有していた。注入量は５μＬであった。カラム温度は３０℃であった。ＵＶ検出範囲は、２２０〜３３０ｎｍであった。
【０２７９】
ＭＤＡＰ（マスディレクティッド自動精製）は、Ｗａｔｅｒｓ機器上のＨＰＬＣによる精製をいい、フラクション回収は目的化合物のプログラム化質量イオンの検出によって生じる。高ｐＨ分離は、水／アセトニトリル／炭酸アンモニウム勾配の使用をいう。
【０２８０】
ＭＤＡＰは、Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５バイナリグラジエントモジュール（Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ）、Ｗａｔｅｒｓ  ５１５  Ｍａｋｅｕｐポンプ（Ｐｕｍｐ）、Ｗａｔｅｒｓポンプ制御モジュール（Ｐｕｍｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｍｏｄｕｌｅ）、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７インジェクトコレクト（Ｉｎｊｅｃｔ  Ｃｏｌｌｅｃｔ）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍａｎａｇｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６フォトダイオードアレイ検出器（Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計、Ｇｉｌｓｏｎ  ２０２フラクションコレクター（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ）およびＧｉｌｓｏｎ  Ａｓｐｅｃ  ｗａｓｔｅコレクターを用いて行われた。低ｐＨについて、カラムは、Ｗａｔｅｒｓ  ＡｔｌａｎｔｉｓまたはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（１９ｘ１００ｍｍｍまたは３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ充填直径）であり、溶媒Ａは水＋０．１％ギ酸であって、溶媒Ｂは、アセトニトリル＋０．１％ギ酸であった。用いられる勾配は、ＬＣＭＳ保持時間によって決定された。
【０２８１】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ                勾配
１．０−１．５                ５−３０％Ｂ
１．５−２．２              １５−５５％Ｂ
２．２−２．９              ３０−８５％Ｂ
２．９−３．６              ５０−９９％Ｂ
３．６−５．０              ８０−９９％Ｂ
【０２８２】
高ｐＨについて、カラムは、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ充填直径）であり、溶媒Ａは、アンモニア溶液を用いてｐＨ１０に調整した１０ｍＭ水中炭酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは、アセトニトリルであった。勾配は、ＬＣＭＳ保持時間によって決定された：
【０２８３】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ              勾配
１．０−１．５              １−９９％Ｂ
１．５−２．２            １５−９９％Ｂ
２．２−２．９            ３０−９９％Ｂ
２．９−３．６            ５０−９９％Ｂ
３．６−５．０            ８０−９９％Ｂ
【０２８４】
マイクロ波照射に関する反応について、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーターを用いた。
【０２８５】
出発物質、試薬および溶媒は、商業的供給元から得られ、特に明記しない限り、さらに精製することなく用いられた。特に明記しない限り、キラル中心を有するすべての化合物はラセミ体である。反応が、より早く、より完全に記載された反応と同様の手法で行われているように記載されている場合、用いられる一般的反応条件は、本質的には同一であった。用いられる後処理条件は、当該分野にて標準タイプであったが、１の反応から別の反応に適合させてもよい。出発物質は、言及される群から必ずしも調製されていなくてもよい。合成される化合物は、例えば、８５％〜９８％に及ぶ種々の純度を有しうる。しかしながら、モル数および収率の計算は、一般には、これには適用されない。
【０２８６】
適用可能な場合、シス／トランス異性体の割合は、ＮＭＲ統合によって評価された。シスおよびトランスの特徴付けは、ＮＭＲシフトデータおよび関連Ｈのカップリング定数に基づいていた。
【０２８７】
略語
ＮＭＲ                  核磁気共鳴
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ                  ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＣＥ                  １，２−ジクロロエタン
ＥＤＣ                  １−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ                ジエチルエーテル
ＨＯＢｔ                １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＣＮ／ＣＨ３ＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＨ                メタノール
ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）  ジイソプロピルエチルアミン
ｎｈｅｘ                ｎ−ヘキサン
ｃ−ｈｅｘ              シクロヘキサン
ｉｓｏ−ｈｅｘ          イソ−ヘキサン
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
Ｂｏｃ／ＢＯＣ          ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＭＤＡＰ                マスディレクティッド自動精製
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
ａｑ                    水性
ｅｑ                    当量
ｓａｔｄ                飽和
ＬＣ／ＭＳ              液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｒｔ／ｒｔ／ｒｏｏｍ  ｔｅｍｐ  室温
ＳＭ                    出発物質
ＲＭ                    反応混合物
ＦＣ                    フラッシュクロマトグラフィー
ＰＳ                    ポリマー担持
ＲＢ                    丸底
ＣＶ                    カラム容量
Ｐｄ／Ｃ                炭素担体パラジウム
Ｐｄ２ｄｂａ３            トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｘ−Ｐｈｏｓ            ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイ
ソプロピルビフェニル
ＢＩＮＡＰ              ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフ
チル
ｍＣＰＢＡ              メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＮａＩ                  ヨウ化ナトリウム
【実施例】
【０２８８】
記載例１．シス／トランス−エチル  ４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシレート（Ｄ１）
【化３５】
2010539217.tif 000038
クロロ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１１５ｇ；０．７６ｍｏｌ）を、市販のエチル  ４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（１１８ｇ；０．６８ｍｏｌ）、イミダゾール（１０３ｇ；１．５２ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）の溶液に、１時間にわたって滴下し、アルゴン雰囲気下で撹拌した。少しの発熱が観測され、その結果、反応混合物の温度は約４０℃に上昇した。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、１０％クエン酸溶液（２Ｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×８００ｍＬ）で抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、標題化合物を油として得た（１９８．４ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．０１（６Ｈ，ｍ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．２（３Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ），１．６（２Ｈ，ｍ），１．８５−２（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．３（１Ｈ，ｍ）３．５（０．４Ｈ，ｍ）３．８６（１Ｈ，ｍ）４．１（１Ｈ，ｍ）
【０２８９】
記載例２．シス／トランス−エチル  ４−（エチルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（Ｄ２）
【化３６】
2010539217.tif 000039
シス／トランスエチル  ４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシレート（Ｄ１、３５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）およびＥｔ３ＳｉＨ（１．２当量、１４６ｍｍｏｌ、２３ｍＬ）中に溶解し、ＢｉＢｒ３（４％ｍｏｌ、４．９ｍｍｏｌ、２．２ｇ）を室温で加え、ついで、アセトアルデヒド（１．２当量、８．２ｍＬ）を２５℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、ついで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗混合物を、シリカクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ６５ｉカラム、ＥｔＯＡｃ−ｎｈｅｘ）により精製して、標題化合物（２１ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１（３Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｍ），１．４９２−３．２１２（推定１０Ｈ，ブロードなシグナルとマルチプレットのセット），３．３１２（２Ｈ，ｍ），４．０４１（２Ｈ，ｍ）
【０２９０】
記載例３．シス／トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ３）
【化３７】
2010539217.tif 000040
シス／トランス−エチル  ４−（エチルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（Ｄ２、２１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１００ｍＬ−１００ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ（５当量、０．５ｍｏｌ、４０ｍＬ、１２．５Ｎ水溶液）を室温でゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦ／ＭｅＯＨを蒸発させ、粗物質をＥｔ２Ｏで洗浄した。水相を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した；有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物を淡黄色油として得た（１７．３ｇ、９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１（３Ｈ，ｍ），１．３−３．２０１（推定１０Ｈ，ブロードなシグナルおよびマルチプレットのセット），３．４１７（２Ｈ，ｍ），１２．１（１Ｈ，ｓ  ブロード）
【０２９１】
記載例４．シス／トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ４）
【化３８】
2010539217.tif 000041
ジイソプロピルアミン（２．３当量、０．２３１ｍｏｌ、３３ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下−２０℃で、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（２．３当量、９３ｍＬ；０．２３１ｍｏｌ）で１０分にわたって処理し、ついで、０℃に加温し、１５分間撹拌した。混合物を−１０℃に冷却し、シス／トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ３、１７．３ｇ、０．１ｍｏｌ）の約５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中溶液で１０分にわたって処理した。得られた黄色溶液を５０℃で２．５時間加熱し、ついで、０℃に冷却し、ヨウドメタン（３当量、０．３ｍｏｌ、１９ｍＬ）を加えた。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。混合物を１０℃に冷却し、１０％クエン酸溶液（２００ｍＬ）で処理し、ついで、溶媒を蒸発させて、半分の容量にした（減圧下で濃縮した）。残った混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×）で抽出した。合した抽出物を水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（１６．２ｇ、８７％、シス：トランス異性体の混合物）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０９（推定８Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），３．１９（１／２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｍ），３．６１（１／２Ｈ，ｍ），１２．２（１Ｈ，ｓｂｒ）
【０２９２】
記載例５．トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ５）
【化３９】
2010539217.tif 000042
シス／トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ４、１６．２ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１５当量、１．３１ｍｏｌ、約９５ｍＬ）中に室温で溶解し、ついで、これを８５℃で４時間還流した。ついで、混合物を室温に冷却し、塩化チオニルをトルエンと共沸した。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の５％水溶液（５００ｍＬ）で処理し、室温で２０分間十分に撹拌した。水性残渣をＥｔ２Ｏ（２×）で洗浄し、ついで、酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（６．５ｇ、４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０８（６Ｈ，ｍ），１．５１（６Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｑ），１２．１（１Ｈ，ｓｂｒ）
【０２９３】
記載例６．トランス−４−（エチルオキシ）−１−イソシアナト−１−メチルシクロヘキサン（Ｄ６）
【化４０】
2010539217.tif 000043
トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ５、５．５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）中撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で、トリエチルアミン（１．３当量、３７．７ｍｍｏｌ、５．３ｍＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（１当量、２９．５ｍｍｏｌ、６．４ｍＬ）で処理し、８５℃で１時間した。混合物を室温に冷却し、ついで、１ＭのＮａＯＨ溶液（３００ｍＬ）で処理し、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（５ｇ、９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０９（３Ｈ，ｔ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．４９−１．６９（８Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｑ），３．４８（１Ｈ，ｍ）
【０２９４】
記載例７．［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］アミン一塩酸塩（Ｄ７）
【化４１】
2010539217.tif 000044
トランス−４−（エチルオキシ）−１−イソシアナト−１−メチルシクロヘキサン（Ｄ６、５．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、５ＭのＨＣｌ水溶液（５．５当量、１５０ｍｍｏｌ、３０ｍＬ）で処理し、アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残った半固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、最初のバッチの標題化合物を白色固体として得た（２．８ｇ）。母液を蒸発させ、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に再び溶解し、５ＭのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で処理し、混合物を週末の間、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をオーブン中５０℃で乾燥し、ついで、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートした。この最終トリチュレーションにより、さらに６４６ｍｇの標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０８（３Ｈ，ｔ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．３８（２Ｈ，ｍ），１．６２（４Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｑ），８．０９（３Ｈ，ｂｒｓ）
【０２９５】
記載例８．１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ８）
【化４２】
2010539217.tif 000045
［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］アミン一塩酸塩（Ｄ７、３．４４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２１６ｍＬ）および水（１０８ｍＬ）の混合物中の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、炭酸カリウム（１．１当量、１９．６ｍｍｏｌ、２．７ｇ）、ついで、１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨウダイド（Ｄ９、１．５当量、２６．７ｍｍｏｌ、７．１ｇ）で処理し、ついで、８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ついで、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを、０−１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ６５ｉカラム）に付して、標題化合物を得た（２．３ｇ、５４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．８６（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｔ），１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５４（４Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），２．３０（４Ｈ，ｔ），２．７３（４Ｈ，ｔ），３．３８−３．４３（３Ｈ，ｔ＋ｍ）
【０２９６】
記載例９．１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨウダイド（Ｄ９）
【化４３】
2010539217.tif 000046
ヨウドメタン（６５ｍＬ；１．００ｍｏｌ）を、１−エチル−４−ピペリドン（１００ｇ；０．７９ｍｏｌ）のアセトン（１Ｌ）中溶液に、２０〜３０℃（内部温度、氷冷）で加えた。３時間撹拌した後、さらに標題化合物を濾過により得、アセトンで洗浄した（１８９ｇ）。
【０２９７】
記載例１０．２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）フェノール（Ｄ１０）
【化４４】
2010539217.tif 000047
ポリマー支持シアノボロヒドリドナトリウム（４８９ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ、２．０４ｍｍｏｌ／ｇ）を、２−アミノフェノール（５２．２ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ８、１３５ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２７ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を、マイクロ波により１００℃で１０分間加熱し、ついで濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、黄色油を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）、２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）フェノール（Ｄ１０、９１．６ｍｇ、５４％）を、２つのバッチに単離し、無色固体として得た。
Ｍ＋Ｈ＋３３３
【０２９８】
記載例１１．シス／トランス−エチル  ４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（Ｄ１１）
【化４５】
2010539217.tif 000048
プロピオンアルデヒド（６．４ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物を、３０分間で、シス／トランスエチル  ４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシレート（Ｄ１、２５．２ｇ）、トリブロモビスマス（４．４ｇ）およびトリエチルシラン（１７．５ｍＬ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中溶液に加え、混合物をさらに１．５時間撹拌した。溶媒を一部除去し、ついで、残渣を、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、シリコン残渣で汚染された残渣標題化合物を得た（３９．１ｇ）。
【０２９９】
記載例１２．シス／トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１２）
【化４６】
2010539217.tif 000049
シス／トランス−エチル  ４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（Ｄ１１）（３９．１ｇ）、４０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）を約７２時間撹拌した。溶媒を一部除去し、ついで、得られた混合物を酢酸エチルおよび水で処理した。水層を分離し、濃塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、標題化合物を油として得た（１５．４２ｇ）。
【０３００】
記載例１３．シス／トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１３）
【化４７】
2010539217.tif 000050
ジイソプロピルアミン（２４ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下−２０℃で、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（６８ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）で１０分にわたって処理し、ついで、０℃に加温し、１５分間撹拌した。合物を−１０℃に冷却し、４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１２、１３．８ｇ、０．０７４ｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液で１０分にわたって処理した。得られた黄色溶液を５０℃で２．５時間加熱し、ついで、０℃に冷却し、ヨウドメタン（１３．８ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、２０時間撹拌して、黄色の沈殿を形成させた。混合物を１０℃に冷却し、１０％クエン酸溶液（２００ｍＬ）で処理し、ついで、減圧下で濃縮して、約２５０ｍＬ容量にした。残った混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黄色油（１５．０ｇ）を得、これはシス：トランス異性体の約６０：４０混合物であった。
【０３０１】
記載例１４．トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１４）
【化４８】
2010539217.tif 000051
シス／トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１３、１３ｇ、０．０７０ｍｏｌ）を、撹拌塩化チオニル（５０ｍＬ）、０．６８ｍｏｌ）に、１０℃で加え、ついで、室温に加温し、ついで、８５℃で３時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンと２回濃縮して、過剰の塩化チオニルを除去した。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、希ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）で処理し、室温で２４時間撹拌し、ついで、室温で３日間静置した。２ｇのシス／トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸での小規模反応の同様のステージからの混合物とこの時点で合した。合した混合物を減圧下で濃縮して約３００ｍＬとし、水性残渣をＥｔ２Ｏ（２×１２０ｍＬ）で洗浄し、２ＭのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（５．１ｇ、３４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９２（３Ｈ，ｔ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．５４−１．７４（８Ｈ，ｍ），１．７８−１．８８（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４０（３Ｈ，ｍ）；１Ｈがスペクトルから認識できなかった。
【０３０２】
記載例１５．トランス−１−イソシアナト−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサン（Ｄ１５）
【化４９】
2010539217.tif 000052
トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１４、５．１ｇ、０．０２７ｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）中の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン（４．９ｍＬ、０．０３５ｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（５．８ｍＬ、０．０２７ｍｏｌ）で処理し、８５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ついで、１ＭのＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）で処理し、Ｅｔ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（５．０ｇ、１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．５０−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．８０（６Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｔ），３．４６−３．５２（１Ｈ，ｍ）
【０３０３】
記載例１６．［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］アミン塩酸塩（Ｄ１６）
【化５０】
2010539217.tif 000053
トランス−１−イソシアナト−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサン（Ｄ１５、５．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、５ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）で処理し、アルゴン雰囲気下室温で２０時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸して残りの水を除去した。残った半固体を、Ｅｔ２Ｏ（１２０ｍＬ）でトリチュレートして固体を得、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下５０℃で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（４．５ｇ、８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１−４５−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．７５−２．００（６Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｔ），３．４０−３．４８（１Ｈ，ｍ），８．３８（３Ｈ，ｂｒｓ）
【０３０４】
記載例１７．１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ１７）
【化５１】
2010539217.tif 000054
［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］アミン塩酸塩（Ｄ１６、４．５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の混合物中撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、炭酸カリウム（３．３１ｇ、０．０２４ｍｏｌ）、ついで、１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨウダイド（Ｄ９、８．９１ｇ、０．０３３ｍｏｌ）で処理し、ついで、８０℃で２．５時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮して約６０ｍＬとし、ついで、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、橙色油を得（６．１ｇ）、これを、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を黄色油として得た（３．４５ｇ、６３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９３（３Ｈ，ｓ＋３Ｈ，ｔ），１．４８−１．７２（８Ｈ，ｍ），１．８０−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．４１（４Ｈ，ｔ），２．８２（４Ｈ，ｔ），３．３５−３．４５（３Ｈ，ｔ＋ｍ）
【０３０５】
記載例１８．２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）フェノール（Ｄ１８）
【化５２】
2010539217.tif 000055
２−アミノフェノール（４３．１ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）および１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ１７、１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）中に溶解し、酢酸（０．１１３ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）、およびポリマー支持シアノボロヒドリドナトリウム（３８７ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ、２．０４ｍｍｏｌ／ｇ）を室温で加えた。混合物をマイクロ波を用いて１００℃で１０分間反応させた。ついで、混合物を室温に冷却し、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。ついで、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）により精製して、２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）フェノール（Ｄ１８、５４．７ｍｇ、３６％収率）を白色固体として得た。
Ｍ＋Ｈ＋３４７
【０３０６】
記載例１９．３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ１９）
【化５３】
2010539217.tif 000056
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリル（０．５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、ラネーニッケル（１ｍＬ、１０％水溶液）を、ついで、水素化ヒドラジン（０．２９６ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、混合物をセライトで濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ｎ−ヘキサン〜酢酸エチル）、３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ１９，２００ｍｇ、４９％）を橙色油として得た。
Ｍ＋Ｈ＋１３５
１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）４．９９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），６．８２−６．８９（２Ｈ，ｍ），１０．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【０３０７】
記載例２０．３−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ２０）
【化５４】
2010539217.tif 000057
ポリマー支持シアノボロヒドリドナトリウム（４１９ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ、２．０４ｍｍｏｌ／ｇ）を、３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ１９，５５．２ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ８，１２３ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）および酢酸（１２０μｌ，２．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を、マイクロ波により１００℃で１０分間加熱し、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、橙色／褐色油を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）３−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ２０、９６．９ｍｇ、５９％収率）を黄色油として得た。
Ｍ＋Ｈ＋３５８
【０３０８】
記載例２１．５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロフェノール（Ｄ２１）
【化５５】
2010539217.tif 000058
７０％硝酸（０．７５９ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−４−メチルフェノール（９６６ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、室温で滴下した。反応物を３０分間撹拌し、ついで、水で洗浄した。水層をジクロロメタン（１×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、黄色／橙色固体を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）、５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロフェノール（Ｄ２１、８７３ｍｇ、６７％収率）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）２．６０（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０および０．８）
【０３０９】
記載例２２．２−アミノ−５−フルオロ−４−メチルフェノール（Ｄ２２）
【化５６】
2010539217.tif 000059
５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロフェノール（Ｄ２１、１６２ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を、Ｈ−ＣｕｂｅＴＭ水素化装置（フルＨ２モード、２５℃、１ｍＬ／分）を用いて還元した。反応物をロータリーエバポレーションにより濃縮して、２−アミノ−５−フルオロ−４−メチルフェノール（Ｄ２２、１１７ｍｇ、８８％収率）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）２．１３（３Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６）
【０３１０】
記載例２３．２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−５−フルオロ−４−メチルフェノール（Ｄ２３）
【化５７】
2010539217.tif 000060
ポリマー支持シアノボロヒドリドナトリウム（４３９ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、２．０４ｍｍｏｌ／ｇ）を、２−アミノ−５−フルオロ−４−メチルフェノール（Ｄ２２、６１．４ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ８、１０５ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１２ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物をマイクロ波により１００℃で１０分間加熱し、ついで、さらに１０分間加熱し、ついで、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して緑色油を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）、２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−５−フルオロ−４−メチルフェノール（Ｄ２３、１２８ｍｇ、７２％収率）を白色固体として得た。
Ｍ＋Ｈ＋３６５
【０３１１】
記載例２４．２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ２４）
【化５８】
2010539217.tif 000061
ポリマー支持シアノボロヒドリド（１５８ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、４．３ｍｍｏｌ／ｇ）を、２−アミノ−４−（メチルスルホニル）フェノール（６３．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ８、８４．６ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物をマイクロ波により１００℃で３０分間加熱し、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、淡黄色油を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）、２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ２４、９３．３ｍｇ、６７％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．１０−１．２２（６Ｈ，ｍ），１．３３−２．０８（１０Ｈ，ｍ），２．３８−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．１３（６Ｈ，ｍ），３．１６−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．５２（３Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．０９（２Ｈ，ｍ）
【０３１２】
記載例２５．２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（エチルスルホニル）フェノール（Ｄ２５）
【化５９】
2010539217.tif 000062
２−アミノ−４−（エチルスルホニル）フェノール（９１ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解し、１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ８、１０８ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、ポリマー支持シアノボロヒドリドナトリウム（４４２ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ、２．０４ｍｍｏｌ／ｇ）、および酢酸（０．１２９ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物をマイクロ波を用い１００℃で９５分間反応させた。ついで、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（エチルスルホニル）フェノール（Ｄ２５、２１１ｍｇ、６６％収率）を褐色油として得た。
Ｍ＋Ｈ＋４２５
【０３１３】
記載例２６．４−フルオロ−２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）フェノール（Ｄ２６）
【化６０】
2010539217.tif 000063
２−アミノ−４−フルオロフェノール（５５．２ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ１７、１１０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、ポリマー支持シアノボロヒドリドナトリウム（４２６ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ、２．０４ｍｍｏｌ／ｇ）および酢酸（０．１２４ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物をマイクロ波を用いて１００℃で１０分間反応させた。ついで、混合物を室温に冷却し、濾過し、蒸発させて、４−フルオロ−２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）フェノール（Ｄ２６、２１６ｍｇ、８２％収率）を褐色固体として得た。
Ｍ＋Ｈ＋３６５
【０３１４】
記載例２７．２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−フルオロフェノール（Ｄ２７）
【化６１】
2010539217.tif 000064
２−アミノ−４−フルオロフェノール（７４．０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ８、１３９ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、ポリマー支持シアノボロヒドリドナトリウム（５７１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２．０４ｍｍｏｌ／ｇ）および酢酸（０．１６７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物をマイクロ波を用いて１００℃で１０分間反応させた。ついで、混合物を室温に冷却し、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−フルオロフェノール（Ｄ２７、２９９ｍｇ、８８％収率）を褐色油として得た。
Ｍ＋Ｈ＋３５１
【０３１５】
記載例２８．２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（メチルオキシ）フェノール（Ｄ２８）
【化６２】
2010539217.tif 000065
２−アミノ−４−（メチルオキシ）フェノール一塩酸塩（５０３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で処理し、水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。ついで、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、遊離塩基を得た。遊離塩基をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ８、９９．２ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１１９ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）およびポリマー支持シアノボロヒドリドナトリウム（４０６ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物をマイクロ波を用いて１００℃で１０分間反応させた。ついで、混合物を室温に冷却し、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。ついで、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）により精製して、２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（メチルオキシ）フェノール（Ｄ２８、７９．７ｍｇ、４２％収率）を褐色固体として得た。
Ｍ＋Ｈ＋３６３
【０３１６】
記載例２９．２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−メチルフェノール（Ｄ２９）
【化６３】
2010539217.tif 000066
２−アミノ−４−メチルフェノール（５６．１ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ６６、１０３ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、ポリマー支持シアノボロヒドリドナトリウム（２１２ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、４．３ｍｍｏｌ／ｇ）および酢酸（０．１３ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物をマイクロ波を用いて１００℃で１０分間反応させた。ついで、混合物を室温に冷却し、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−メチルフェノール（Ｄ２９、２１５ｍｇ、９２％収率）を白色固体として得た。
Ｍ＋Ｈ＋３３３
【０３１７】
記載例３０．２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−メチルフェノール（Ｄ３０）
【化６４】
2010539217.tif 000067
ポリマー支持シアノボロヒドリドナトリウム（５９２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．０４ｍｍｏｌ／ｇ）を、１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ８、１４５ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−メチルフェノール（７９．９ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を、マイクロ波により１００℃で１０分間加熱し、ついで、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、黄色油を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）、２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−メチルフェノール（Ｄ３０、１４３ｍｇ、６５％収率）を白色固体として得た。
Ｍ＋Ｈ＋３４７
【０３１８】
記載例３１．２−クロロ−Ｎ−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）アセトアミド（Ｄ３１）
【化６５】
2010539217.tif 000068
クロロアセチルクロライド（０．１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を、２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−メチルフェノール（Ｄ３０、１６３ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）および炭酸カリウム溶液（５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、水中０．５Ｍ）中混合物に加えた。反応物を１時間撹拌し、ついで、２相を分離し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、２−クロロ−Ｎ−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）アセトアミド（Ｄ３１、１８６ｍｇ、９３％収率）を淡黄色油として得た。
Ｍ＋Ｈ＋４２３
【０３１９】
記載例３２．１，１−ジメチルエチル  ４−［（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ３２）
【化６６】
2010539217.tif 000069
ポリマー支持シアノボロヒドリドナトリウム（３５３１ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ、２．０４ｍｍｏｌ／ｇ）を、３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ１９、４７７ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル  ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（７０９ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）および酢酸（１ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物をマイクロ波により１００℃で３０分間加熱し、ついで、さらに３０分間撹拌し、ついで、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、１，１−ジメチルエチル  ４−［（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ３２、９８２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、８７％収率）を黄色固体として得た。
Ｍ−Ｈ＋３１６
１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）１．３２−１．５３（１１Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．８６−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０および１．８）
【０３２０】
記載例３３．１，１−ジメチルエチル  ４−（５−シアノ−２−メチリデン−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ３３）
【化６７】
2010539217.tif 000070
ヒューニッヒ塩基（１ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  ４−［（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ３２、９７７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物に、アルゴン雰囲気下室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（３７３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応物を３０分間０℃で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンおよび水間で分配した。水層をジクロロメタン（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、黄色油を得た。粗残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカラム、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）により精製して、１，１−ジメチルエチル  ４−（５−シアノ−２−メチリデン−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ３３、１．２２ｇ、９２％収率、ＬＣ−ＭＳにより８２％純度）を黄色油として得た。
［Ｍ−ＯｔＢｕ］２７０
１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）１．５１（９Ｈ，ｓ），１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．４４（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８），７．４８−７．５４（２Ｈ，ｍ）
【０３２１】
記載例３４．２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル一塩酸塩（Ｄ３４）
【化６８】
2010539217.tif 000071
１，１−ジメチルエチル  ４−（５−シアノ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ３３、１．２２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、８０％ｗｔ．）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に室温で溶解して黄色溶液を得、ＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を加えると、混合物の色が変化した。反応物を２時間撹拌した（１５分後に沈殿が形成した）。反応物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体を、ジエチルエーテル（２×）で洗浄し、減圧下で乾燥して、２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル一塩酸塩（Ｄ３４、５５７ｍｇ、７０％収率）を淡桃色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋２４４
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）２．０１（２Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．３および１．５），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５），８．９４（２Ｈ，ｍ）；２Ｈが溶媒ピークにより曖昧であった。
【０３２２】
記載例３５．３−［１−（１−シアノ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（Ｄ３５）
【化６９】
2010539217.tif 000072
２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル一塩酸塩（Ｄ３４、２５４．４ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を、ＳＣＸ（５ｇ、ＭｅＯＨ、ついで、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出する）により精製して、遊離塩基（２２５ｍｇ）を得た。ついで、遊離塩基をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中に、アルゴン雰囲気下室温で溶解した。ＭｇＳＯ４（５６０ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキサノン（Ｄ６１、２５９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびアセトンシアノヒドリン（０．１７ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、穏やかなアルゴン流雰囲気下で、７０℃で加熱した。ついで、混合物を室温に冷却し、１：１ジクロロメタン：水（３０ｍＬ）で希釈し、１５分間超音波処理した。相を静置して分離させ、有機相を静水カートリッジにより濾過して乾燥した。さらに、１０ｍＬのジクロロメタンを水相に加え、混合物を１０分間強く撹拌した。２相を分離し、有機相を静水カートリッジにより濾過して乾燥した。合した有機層をロータリーエバポレーションにより濃縮して、３−［１−（１−シアノ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（Ｄ３５、４９０ｍｇ、１５％収率、１２％純度）を黄色油として得た。
異性体１：［Ｍ−ＣＮ］＋３９８；保持時間２．７５
異性体２：［Ｍ−ＣＮ］＋３９８；保持時間２．８５
【０３２３】
記載例３６および３７．４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ３６）
および
４−ヒドロキシ−３−｛［１−（シス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ３７）
【化７０】
2010539217.tif 000073
メチルマグネシウムヨウダイド（２．３ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を、３−［１−（１−シアノ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（Ｄ３５、４９０ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ、７０％ｗｔ．）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中懸濁液に、アルゴン雰囲気下室温で加えた。反応物を、さらにテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌し、０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルおよび水間で分配し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、橙色／黄色油を得た。混合物を高ｐＨ  ＭＤＡＰにより分離して、４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ３６、３７．５ｍｇ、７０％収率）を無色油として、および４−ヒドロキシ−３−｛［１−（シス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ３７、２２．６ｍｇ、４２％収率）を灰白色固体として得た。
ベンゾキサゾロンへの変換、ついで、特徴的なケミカルシフトを用いることにより、シスまたはトランス配置を測定した。
トランス：［Ｍ＋Ｈ］＋３８８；Ｒｔ＝５．６１
シス：［Ｍ＋Ｈ］＋３８８；Ｒｔ＝７．０７
【０３２４】
記載例３６．別法．４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ３６）
【化７１】
2010539217.tif 000074
ポリマー支持シアノボロヒドリド（９０８ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、４．３ｍｍｏｌ／ｇ）を、３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ１９、２６５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（Ｄ７３、５２６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５６ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に加えた。混合物をマイクロ波により１００℃で１時間加熱し、ついで、さらに１時間加熱した。ついで、反応物を濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、黄色／褐色油を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｓカラム、ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）により精製して、４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ３６、５５４ｍｇ、７３％）をクリーム色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８８
１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）１．０４（３Ｈ，ｓ），１．３４−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．７７（６Ｈ，ｍ），１．８１−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．６１（４Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．９），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１および１．９）
【０３２５】
記載例３８．ビス（１，１−ジメチルエチル）  （４−メチル−２−ニトロフェニル）プロパンジオアート（Ｄ３８）
【化７２】
2010539217.tif 000075
マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中撹拌溶液を、０℃アルゴン雰囲気下で、１０分にわたって、水素化ナトリウム（２７６ｍｇの６０％油中分散液、６．９０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌し、ついで、１時間室温に加温した。白色沈殿が形成した。撹拌混合物を０℃に冷却し、４−フルオロ−３−ニトロトルエン（１．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物で処理し、すぐに深紫色となった。この混合物を室温で２８時間撹拌し、ついで、７０℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、ついで、水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を水（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、トルエンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（６６０ｍｇ、２９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４８−１．５３（１８Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ）
【０３２６】
記載例３９．ビス（１，１−ジメチルエチル）（２−アミノ−４−メチルフェニル）プロパンジオアート（Ｄ３９）
【化７３】
2010539217.tif 000076
ビス（１，１−ジメチルエチル）  （４−メチル−２−ニトロフェニル）プロパンジオアート（Ｄ３８、６６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）で処理し、常圧および室温で、２０時間水素雰囲気下で振盪した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒにより濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を無色油として得た（６０６ｍｇ、１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４０−１．５２（１８Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４３（１Ｈ，ｓ），６．５０−６．６０（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ）
【０３２７】
記載例４０．ビス（１，１−ジメチルエチル）［４−メチル−２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）フェニル］プロパンジオアート（Ｄ４０）
【化７４】
2010539217.tif 000077
１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ１７、１６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で、ビス（１，１−ジメチルエチル）（２−アミノ−４−メチルフェニル）プロパンジオアート（Ｄ３９、２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）で処理し、室温で１９時間保持した。さらに、１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（１６５ｍｇ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１９０ｍｇ）を加え、混合物を室温で１０日間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物を含有する黄色油（３４０ｍｇ）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３２８】
記載例４１．２−フルオロ−４−メチル−６−ニトロフェノール（Ｄ４１）
【化７５】
2010539217.tif 000078
２−フルオロ−４−メチルフェノール（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、室温で硝酸７０％（０．４ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を滴下した［発熱が見られた］。１５分後、さらに水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、２−フルオロ−４−メチル−６−ニトロフェノール（４００ｍｇ、２．３３７ｍｍｏｌ、５９．０％収率）を黄色固体として得た。
【０３２９】
記載例４２．２−フルオロ−４−メチル−６−アミノフェノール（Ｄ４２）
【化７６】
2010539217.tif 000079
２−フルオロ−４−メチル−６−ニトロフェノールＤ４１（４００ｍｇ、２．３３７ｍｍｏｌ）（Ｄ４１）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液を、Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いて、Ｈ−ｃｕｂｅＴＭ水素化装置（１ｍＬ／分および水素充填）で水素化した。蒸発させて、２−フルオロ−４−メチル−６−アミノフェノール（２５０ｍｇ、１．７７１ｍｍｏｌ、７６％収率）を淡黄褐色固体として得た。
【０３３０】
記載例４３．２−（｛１−［トランス−４−エトキシ−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−６−フルオロ−４−メチルフェノール（Ｄ４３）
【化７７】
2010539217.tif 000080
２−フルオロ−４−メチル−６−アミノフェノール（６０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）（Ｄ４２）、１−［トランス−４−エトキシ−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ８、１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、ポリマー支持シアノボロヒドリド（４５０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１４ｍＬ、２．４４８ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波で１００℃に１０分間加熱し、ついで、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（２０ｇシリカ、０−１０％のジクロロメタン中２Ｍアンモニア−メタノール）に付して、２−（｛１−［トランス−４−エトキシ−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−６−フルオロ−４−メチルフェノール（１００ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、６５．７％収率）を泡沫体として得た。
【０３３１】
記載例４４．２，３−ジフルオロ−４−メチル−６−ニトロフェノール（Ｄ４４）
【化７８】
2010539217.tif 000081
２，３−ジフルオロ−４−メチルフェノール（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中混合物に、０℃で、硝酸７０％（０．７ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、２，３−ジフルオロ−４−メチル−６−ニトロフェノール（１．２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、９１％収率）（Ｄ４４）を黄色固体として得た。
【０３３２】
記載例４５．２，３−ジフルオロ−４−メチル−６−アミノフェノール（Ｄ４５）
【化７９】
2010539217.tif 000082
２，３−ジフルオロ−４−メチル−６−ニトロフェノール（１．２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）（Ｄ４４）のエタノール（１２０ｍＬ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いて、Ｈ−ｃｕｂｅＴＭ水素化装置（１ｍＬ／分および水素充填、２５℃）で水素化した。蒸発させて、２，３−ジフルオロ−４−メチル−６−アミノフェノール（１．０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、９９％収率）を淡黄褐色固体として得た。
【０３３３】
記載例４６．２−（｛１−［トランス−４−エトキシ−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−５，６−ジフルオロ−４−メチルフェノール（Ｄ４６）
【化８０】
2010539217.tif 000083
２，３−ジフルオロ−４−メチル−６−アミノフェノール（Ｄ４５、７５ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、１−［トランス−４−エトキシ−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ８、１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、ポリマー支持シアノボロヒドリド（４００ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器で、１００℃で１０分間加熱し、濾過し、蒸発させた。０−１５％メタノール中２Ｍアンモニア−ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィー（２０ｇ）により精製して、６−（｛１−［トランス−４−エトキシ−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−２，３−ジフルオロ−４−メチルフェノール（１１０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、６８．８％収率）を白色固体として得た。
【０３３４】
記載例４７．１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ４７）
【化８１】
2010539217.tif 000084
（ｉ）シス／トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【化８２】
2010539217.tif 000085
ジイソプロピルアミン（１６．１ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、２．１当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中撹拌溶液を、０℃アルゴン雰囲気下、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１．０５当量、１１０ｍｍｏｌ、４４ｍＬ）で処理し、ついで、同じ温度で１０分間撹拌した。ついで、混合物を、４−（メチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（１当量、５５ｍｍｏｌ、８．７ｇ）の５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中溶液で処理した。得られた黄色溶液を、５０℃で２時間加熱し、ついで、０℃に冷却し、ヨウドメタン（３当量、１２ｍＬ）で処理した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。混合物をクエン酸（１０％水溶液）およびＥｔ２Ｏ間で分配し、二相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（２×）で抽出した。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体（９．８ｇ）としてシス：トランス異性体の混合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０８−２．０９（１１Ｈ，シス／トランス異性体），３．０７（０．５Ｈ，ｍ  単一の異性体），３．１９（１．５Ｈ，ｓ  単一の異性体），３．２１（１．５Ｈ，ｓ  単一の異性体），３．６１（０．５Ｈ，ｓ  ブロード，単一の異性体），＞１２．５（１Ｈ，ｓ  ブロード，シス／トランス異性体）
【０３３５】
（ｉｉ）トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【化８３】
2010539217.tif 000086
パート（ｉ）からのシス／トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（４１．３ｍｍｏｌ、７．７ｇ）を塩化チオニル（１５．３当量、６３１ｍｍｏｌ、４６ｍＬ）中に溶解した。混合物を、９０℃で４時間還流した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をトルエンで処理し、減圧下で濃縮した。残った褐色油を５％Ｎａ２ＣＯ３溶液（４００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）で処理し、混合物を室温で３０分間撹拌した。水溶液をＥｔ２Ｏ（２×）で洗浄し、水相を２ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物（２．８ｇ、４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０９（３Ｈ，ｓ），１．４２（２Ｈ，ｍ），１．４９（４Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），３．２３（４Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｓ）
【０３３６】
（ｉｉｉ）トランス−１−イソシアナト−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサン
【化８４】
2010539217.tif 000087
パート（ｉｉ）からのトランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（１５．０ｍｍｏｌ、２．８ｇ）の乾燥トルエン（７０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．３当量、１９．６ｍｍｏｌ、２．７ｍＬ）、およびジフェニルホスホリルアジド（１．０当量、１５．０ｍｍｏｌ、３．２ｍＬ）を室温で加えた。混合物を８０℃で２時間還流した。混合物を室温に冷却し、１ＭのＮａＯＨ（７０ｍＬ）に注いだ；水溶液をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗化合物を得た。粗生成物を、シリカカラムのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た（１．３３ｇ、４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３３（３Ｈ，ｓ），１．６１（８Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ）３．３６（１Ｈ，ｍ）
【０３３７】
（ｉｖ）トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンアミン一塩酸塩
【化８５】
2010539217.tif 000088
パート（ｉｉｉ）からのトランス−１−イソシアナト−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサン（７．２７ｍｍｏｌ、１．３３ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（６ｍＬ）を室温で加えた。混合物を４時間室温で撹拌し、濃ＨＣｌ（数滴）を加えた。反応物を一晩静置し、溶媒蒸発させて、標題化合物（０．９ｇ、６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．２６（３Ｈ，ｓ），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．６３（４Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），８．２２（３Ｈ，ｂｒｓ）
【０３３８】
（ｖ）１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ４７）
【化８６】
2010539217.tif 000089
パート（ｉｖ）からのトランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンアミン一塩酸塩（７．６９ｍｍｏｌ、１．１ｇ）、１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨウダイド（Ｄ９、１．７当量、１３．１ｍｍｏｌ）、３．５ｇ、Ｋ２ＣＯ３（１．５当量、１１．５ｍｍｏｌ、１．５ｇ）、水（４０ｍＬ）およびエタノール（８０ｍＬ）の混合物を、出発物質がＴＬＣで観察されなくなるまで、８０℃で還流した。混合物をＮａＨＣＯ３およびジクロロメタン間で分配した。いくらかの生成物を、機器からの流出により失った。この処理を繰り返した。粗生成物を、シリカカラムのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＮＨ３−ジクロロメタン）により精製して、標題化合物（６５０ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）０．８５（３Ｈ，ｓ），１．５０（６Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），２．３０（４Ｈ，ｔ），２．７２（４Ｈ，ｔ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｍ）
【０３３９】
記載例４８．４−メチル−２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）フェノール（Ｄ４８）
【化８７】
2010539217.tif 000090
マクロポーラストリエチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ／ｇ）を、２−アミノ−４−メチルフェノール（８６ｍｇ）および１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ４７、１２０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、５ｍＬマイクロ波容器で加えた。得られた懸濁液を１００℃に３０分間加熱した。冷却した後、反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）中で分配し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、本質的に純粋な生成物を得た（１７４ｍｇ）。
（Ｍ＋Ｈ）＋３３３
【０３４０】
記載例４９．２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４，６−ジフルオロフェノール（Ｄ４９）
【化８８】
2010539217.tif 000091
２−アミノ−４，６−ジフルオロフェノール（１００ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ８、１２７ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、マクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレントリアセトキシボロヒドリド（１８２ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）および１０％酢酸のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を、５ｍＬのマイクロ波容器中で合し、シールし、１１０℃で３０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応が未完了であることを示した。反応混合物をさらに３０分間１１０℃で加熱したが、反応はさらに進行しなかった。反応混合物を濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、褐色ガムを得た。ヘキサンおよびジエチルエーテルからの再結晶では純粋な生成物は得られなかった。生成物の溶液を蒸発させ、標題化合物を褐色油として得（１７５ｍｇ）、これは、ＬＣ／ＭＳにより３０％純度と推定された。粗物質をさらに精製することなく進めた。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９
【０３４１】
記載例５０．２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェノール（Ｄ５０）
【化８９】
2010539217.tif 000092
１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ８；１１３ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．５ｍＬ）および酢酸（０．２５０ｍＬ）中に溶解し、２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（１０９ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、ついで、マクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロヒドリド（４０９ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、１００℃で１５分間、マイクロ波容器で加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１２．５ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、標題化合物を褐色固体として得た（１０２ｍｇ）、ＬＣ／ＭＳにより２０％純度と推定された。粗物質をさらに精製することなく進めた。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７
【０３４２】
記載例５１．２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４，５−ジフルオロフェノールアセテート（Ｄ５１）
【化９０】
2010539217.tif 000093
１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ８、９９ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）および酢酸（０．２５０ｍＬ）中に溶解し、２−アミノ−４，５−ジフルオロフェノール（７２．０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、ついで、マクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロヒドリド（１７９ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、１００℃で１０分間マイクロ波容器で加熱した。反応混合物を濾過し、蒸発させて、乾燥して、標題化合物を残留酢酸を含む褐色油として得た（２５３ｍｇ）。粗物質をさらに精製することなく進めた。
（Ｍ−Ｈ）＋＝３６７
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：１．１９（３Ｈ，ｍ），１．３４（４Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．０７（２０Ｈと等価，ｂｒ．ｍ．，酢酸不純物を含有），２．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２８（１Ｈ，ｓ），３．４５−３．５４（３Ｈ，ｂｒ．ｍ），６．３２（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｍ）
【０３４３】
記載例５２．２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｄ５２）
【化９１】
2010539217.tif 000094
２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（１００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅＴＭ水素化装置  ＣａｔＣａｒｔ（Ｐｄ／Ｃ、３０×４ｍｍ）に、流速１ｍＬ／分、４０℃および４０ｐｓｉで通し、溶液が減ると溶液をメタノール（１０×１ｍＬ）と補充した。回収した溶液を蒸発させ、乾燥して、灰白色固体（８８ｍｇ、定量的な収量と推定）を得た。この物質をさらに精製することなく進めた。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７８
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ）
【０３４４】
記載例５３．２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェノールアセテート（Ｄ５３）
【化９２】
2010539217.tif 000095
１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ８、９９ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）および酢酸（０．２５０ｍＬ）中に溶解し、２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノール（Ｄ５２、８８ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を、ついで、マクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロヒドリド（１７９ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器中、１００℃で１５分間加熱した。反応混合物を濾過し、蒸発させて、標題化合物を、残留酢酸を含む黄色油として得た（２２５ｍｇ）。粗物質をさらに精製することなく進めた。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：１．１９（３Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｂｒ．ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．０７（１５Ｈと等価，ｍ，酢酸不純物を含有），２．１７（２Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｍ），３．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｍ），３．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｍ），３．５２（３Ｈ，ｂｒ．ｍ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．８０−６．９３（２Ｈ，ｍ）
【０３４５】
記載例５４．ビス（１，１−ジメチルエチル）［４−メチル−２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）フェニル］プロパンジオアート（Ｄ５４）
【化９３】
2010539217.tif 000096
１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノンＤ４７（０．８当量、０．２５ｍｍｏｌ、５６ｍｇ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）（２−アミノ−４−メチルフェニル）プロパンジオアートＤ３９（１当量、０．３１ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）を、酢酸イソプロピル（４ｍＬ）中有に溶解し、トリフルオロ酢酸（２当量、０．６２ｍｍｏｌ、４５マイクロリットル）を室温で加えた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４当量、０．４３ｍｍｏｌ、９２ｍｇ）を室温で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ついで、混合物を水で希釈し、ｐＨ＝１０（２ＭのＮａＯＨ水溶液）に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した；有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー（１２Ｍアミノカラム、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン）に付して、１００ｍｇの所望の生成物を含有する混合物を得、これを次の工程に用いた。
ＭＨ＋＝５３１
【０３４６】
記載例５５．４−ヒドロキシ−３−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル（Ｄ５５）
【化９４】
2010539217.tif 000097
３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ１９）（１００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中に溶解し、１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノンＤ４７（３３６ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６４ｍＬ、１．１１８ｍｍｏｌ）、ポリマー支持シアノボロヒドリドナトリウム（５２０ｍｇ、２．２３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を、マイクロ波で９０℃で加熱した。ついで、試料を室温に冷却し、５ｇ  ＳＣＸカラムで精製し、ついで、クロマトグラフィー（４０Ｓシリカカートリッジ、ＭｅＯＨ−ＮＨ３−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を得た（７０％）。
ＭＨ＋＝３４４
【０３４７】
記載例５６．ビス（１，１−ジメチルエチル）［２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−メチルフェニル］プロパンジオアート（Ｄ５６）
【化９５】
2010539217.tif 000098
１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ８）（１当量、０．３８ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）（２−アミノ−４−メチルフェニル）プロパンジオアート（Ｄ３９）（１．３当量、０．５ｍｍｏｌ、１５８ｍｇ）を、酢酸イソプロピル（３ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５当量、０．９５ｍｍｏｌ、６８マイクロリットル）を室温で加えた；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．７当量、０．６５ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ）を室温で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ついで、混合物を水で希釈し、ｐＨ＝１０（２ＭのＮａＯＨ水溶液）に塩基性化し、これをＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した；有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー（１２Ｍアミノカラム、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン）に付して、１３４ｍｇの所望の生成物を含む混合物を得、これを次の工程に用いた。
ＭＨ＋＝５４５
【０３４８】
記載例５７．２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ５７）
【化９６】
2010539217.tif 000099
ポリマー支持シアノボロヒドリド（９８ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−４−（メチルスルホニル）フェノール（３９．４ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ１７、５４．８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物をマイクロ波により１００℃で３０分間加熱し、ついで、さらに３０分間加熱し、ついで、さらに１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（３５．１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液を加え、反応物をさらに３０分間加熱した。ついで、混合物を濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、淡黄色固体を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）、２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ５７、３１．４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、３５％収率）を灰白色固体として得た。
ＭＨ＋＝４２５
【０３４９】
記載例５８．３−［２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−メチルフェニル］プロパン酸（Ｄ５８）
【化９７】
2010539217.tif 000100
エチル  ３−［２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−メチルフェニル］プロパノエートＤ１４４（８０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１５．５９ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中混合物を、４時間加熱還流した。混合物のＬＣ／ＭＳにより、存在すべきＳＭが示されず、ＲＭ中の主成分である所望のモルｗｔで生成物が示された。混合物を２ＮのＨＣｌで処理して、ｐＨを４に調節した；混合物を濃縮して、乾燥して、黄色ガムとして得た（９４ｍｇ、＞１００％）。これをさらに精製することなく用いた。
ＬＣ／ＭＳ４０３（ＭＨ＋），４０１（Ｍ−Ｈ）
【０３５０】
記載例５９ａ．１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｄ５９）
【化９８】
2010539217.tif 000101
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（６４ｍｍｏｌ、１０ｇ）を、エタノール（１２５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ４（１．２当量、７６．８ｍｍｏｌ、２．９ｇ）で、０℃で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、ＮａＯＨ（２５ｍＬ、２Ｎ水溶液）でクエンチした。水溶液を、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物（８．３ｇ、８２％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．４４（４Ｈ，ｍ），１．６４（４Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｄ  ブロード），３．８２（４Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ）
【０３５１】
記載例５９ｂ．スケールアップ法．１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｄ５９）
【化９９】
2010539217.tif 000102
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（６０ｇ、３８４ｍｍｏｌ）をメタノール（６００ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で溶解し、ついで、ボロヒドリドナトリウム（１５．９９ｇ、４２３ｍｍｏｌ）を滴下した（添加は発熱であり、大量のガスの発生が見られた）。得られた混合物を３０分間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、１０間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（６００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）中に溶解した。相を分離し、ついで、水相をＤＣＭ（１×６００ｍＬ）で抽出した。合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（５８ｇ；９５％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．６４（４Ｈ，ｍ），１．８７（４Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９７（４Ｈ，ｄｔ）
【０３５２】
記載例６０ａ．８−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ６０）
【化１００】
2010539217.tif 000103
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｄ５９、１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１．０１当量、５８．７ｍｍｏｌ、２．３ｇ）を０℃で加えた。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、１−ブロモ−２−（メチルオキシ）エタン（１．５当量、８７ｍｍｏｌ、８．２ｍＬ）、ついで、ＮａＩ（触媒、５００ｍｇ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、混合物をゆっくりと４０℃に加温し、一晩撹拌した。ついで、混合物をＭｅＯＨでクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相をヘキサンで希釈し、ブラインおよび水で抽出した（２×）。ついで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、３．７ｇの粗生成物を得、シリカクロマトグラフィー（４０Ｍカラム、ＥｔＯＡｃ−ｎｈｅｘ）により精製して、１．６ｇの標題化合物（１２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：１．５１−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．８７（６Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｍ），３．９３（４Ｈ，ｍ）
【０３５３】
記載例６０ｂ．スケールアップ法．８−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ６０）
【化１０１】
2010539217.tif 000104
物質の２つの異なるバッチを、別個に反応させ、ついで、一緒に処理した。
１Ｌ丸底フラスコにおいて、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールＤ５９（４５ｇ、２８４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３２０ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。水酸化カリウム（６４ｇ、１１３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で２０分間撹拌し、ついで、触媒量のヨウ化ナトリウムを加えた。２−ブロモエチルメチルエーテル（１０６ｍＬ、１１３８ｍｍｏｌ）を、内部温度を３５℃以下に保持しながら滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応は、５時間後に、ＴＬＣよると８０％完了していた。さらに、３２ｇの水酸化カリウムおよび５４ｍＬの２ブロモエチルメチルエーテルを加え、反応物を室温で７２時間撹拌した。
同様の方法で、２Ｌ丸底フラスコにおいて、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールＤ５９（６５．６ｇ、４１５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（４００ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。水酸化カリウム（９３．３ｇ、１６５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、アルゴン雰囲気下で２０分間撹拌し、ついで、触媒量のＮａＩを加えた。
２−ブロモエチルメチルエーテル（１５６ｍＬ、１６５９ｍｍｏｌ）を、内部温度を３５℃以下に保持しながら滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。５時間後、反応はＴＬＣによると８０％完了した。水酸化カリウム（４６．７ｇ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（７８ｍｌ）を加え、ついで、反応物を室温でさらに７２時間撹拌した。
２つの反応混合物を合し、すべての得られた混合物を、注意深く、１Ｌの水および２Ｌのジエチルエーテルの撹拌混合物に加えた。水層をジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で逆抽出しした。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、２１０ｇの油性残渣を得、８／２ｃ−ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）７５Ｌ  ＳｉＯ２カラムにより精製した。回収したフラクションを減圧下で蒸発させて、標題物質（１５５．３ｇ；１０２％正確でない）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８０（６Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．９５（４Ｈ，ｄｔ）
【０３５４】
記載例６１ａ．４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキサノン（Ｄ６１）
【化１０２】
2010539217.tif 000105
８−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ６０）（１．６ｇ、７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、ＨＣｌ（２５当量、５Ｍ、３５ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、水相をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機相を水に注ぎ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、完全に変換された標題化合物（１．３ｇ）を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．９２−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ）
【０３５５】
記載例６１ｂ．スケールアップ法．４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキサノン（Ｄ６１）
【化１０３】
2010539217.tif 000106
１０Ｌ丸底フラスコにおいて、８−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンＤ６０（１５１ｇ、７００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０００ｍＬ）中に溶解して無色溶液を得た。３Ｍ塩酸（２３３３ｍＬ、７０００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。有機溶媒を一部減圧下で蒸発し、ついで、水層をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で逆抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１２１ｇの粗物質を黄色油として得た。粗生成物を、ｃ−ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ８／２で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）７５Ｌ  ＳｉＯ２カラムにより精製して、標題物質を得た（７６ｇ；６３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ）
【０３５６】
記載例６２．トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ６２）
【化１０４】
2010539217.tif 000107
Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド（１００ｇ；０．４６ｍｏｌ）を、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（６９ｇ；０．４６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５８ｇ；１．１５ｍｏｌ）および水（１Ｌ）の混合物に、室温で加えた。３時間撹拌した後、標題化合物（９５ｇ）を濾過により単離し、水、ついで、酢酸エチルで洗浄した。
【０３５７】
記載例６３．トランス−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ６３）
【化１０５】
2010539217.tif 000108
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（６０ｇ；０．３９ｍｏｌ）を、トランスＮ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ６２、９５ｇ；０．３９ｍｏｌ）、イミダゾール（５５ｇ；０．７８ｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物に、２０〜３０℃（内部温度、氷冷）で滴下した。４０℃以上で３時間撹拌した後、混合物を水／ヘキサン間で分配した。乾燥し、有機層を蒸発させて、ペンタンから結晶化させて、標題化合物（９２ｇ）を得た。
【０３５８】
記載例６４．トランス−Ｎ−（４−エトキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ６４）
【化１０６】
2010539217.tif 000109
アセトアルデヒド（１０ｍＬ；０．１７ｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液を、３０分にわたって、トランス−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ６３；５０．０ｇ；０．１４ｍｏｌ）、トリブロモビスマス（６．７ｇ；０．０１５ｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２７ｍＬ；０．１８ｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）中の氷浴で撹拌した溶液に加え、混合物を一晩室温に加温した。混合物を濾過し、得られた灰色固体および濾液を別個に処理した。濾液を蒸発させ、ヘキサンで処理して、標題化合物を白色固体として得た（１６．３５ｇ）。灰色固体をジクロロメタンで洗浄し、ジクロロメタン抽出液を蒸発させ、残渣をヘキサン（２００ｍＬ）と撹拌して、第２のクロップの標題化合物を白色固体として得た（１７．４７ｇ）。
【０３５９】
記載例６５．トランス−４−エトキシシクロヘキシルアミン（Ｄ６５）
【化１０７】
2010539217.tif 000110
トランス−Ｎ−（４−エトキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ６４、１６．３５ｇ）、ヒドラジン水和物（１２ｍＬ）のエタノール（３００ｍＬ）およびメタノール（２００ｍＬ）中溶液を、３時間還流温度で撹拌した。溶媒を除去してスラリーを得、これをジエチルエーテルで処理し、濾過した。濾液を蒸発させ、エーテルで汚染された標題化合物をビスカス色の油として得た（８．１６ｇ）。
【０３６０】
記載例６６．トランス−１−（４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリドン（Ｄ６６）
【化１０８】
2010539217.tif 000111
１−エチル−４−ピペリドンメチオジド（Ｄ９、２７ｇ）、トランス−４−エトキシシクロヘキシルアミン（Ｄ６５、８．１６ｇ、０．０６５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．５ｇ）、水（１００ｍＬ）、およびエタノール（２００ｍＬ）の混合物を、８０℃で３時間加熱し、ついで、一晩冷却した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタン間で分配した。ジクロロメタン層を分離し、ブラインで洗浄し、溶媒を除去して、標題化合物を琥珀色油として得た（１３．２ｇ）。
【０３６１】
記載例６７．２−メチルプロピル  １−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（Ｄ６７）
【化１０９】
2010539217.tif 000112
２−（トリメチルシリルオキシ）ブタ−１，３−ジエン（４０ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を、ＴｅｆｌｏｎＴＭマイクロ波容器に量り取った。イソブチルメタクリラート（５０．８ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）を、ついで、４，４’−メチレンビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）（０．５ｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）を、最後に１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート（０．５ｍＬ）を加え、溶液をＡｄｖａｎｃｅｒマイクロ波に付し、４時間加熱した（通常の吸収、保持時間は固定していない、１９０℃）。１時間２０分後、温度プローブに関するエラーメッセージが見られ、エラーを解消し、加熱をさらに１時間続けた。この時点で、ソフトウェアを停止した。反応混合物を室温に冷却した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）を加え、溶液を丸底フラスコに移した。２ＭのＨＣｌを加え、反応混合物を一晩撹拌した。ＤＣＭを反応混合物に加え、エマルションを形成させた。濾過を試みたがうまくいかず、混合物を一晩静置した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、粘性油を得た。酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、２−メチルプロピル  １−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートを黄色油として得た（１２．７４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、２１．３５％収率）。
【０３６２】
記載例６８．イソブチル  １−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（Ｄ６８）
【化１１０】
2010539217.tif 000113
イソブチル  １−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（Ｄ６７、１２．７ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチル  ２−メトキシエトキシシラン（１１．４ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）、および無水塩化鉄（２５０ｍｇ、１．５４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中混合物を、０℃で、トリエチルシラン（１２ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、飽和重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタン間で分配し、有機層を乾燥し、蒸発させて、イソブチル  １−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（２７ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、８３％収率）を、ｔ−ブチルジメチルトリエチルシロキサンを含有するシス／トランス混合物として得た。
【０３６３】
記載例６９．１−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ６９）
【化１１１】
2010539217.tif 000114
イソブチル  １−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（Ｄ６８、２７ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および３Ｍ水酸化ナトリウムの水溶液（１００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１８時間加熱し、水およびジエチルエーテル間で分配した。水相を酸性化し、酢酸エチルで抽出して、所望の生成物を得た。エーテル中の未反応の出発物質を洗浄し、エーテルを蒸発させ、残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）、および６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の混合物に溶解し、６５℃で１８時間加熱し、ついで、上記と同様に処理してさらなる生成物を得、これを合して、１−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンカルボン酸（９．５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ、８９％収率）を淡黄色油として得た。
【０３６４】
記載例７０．トランス１−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ７０）
【化１１２】
2010539217.tif 000115
１−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ６９、９．５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（５０ｍＬ、６８５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２５ｍＬ）を含有する溶液を、９０℃で４時間加熱し、ついで、冷却し、蒸発させた。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で３０分間撹拌し、ついで、ジエチルエーテルで洗浄した。酸性化し、酢酸エチルで抽出して、トランス１−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンカルボン酸（３．２ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ、３３．７％収率）を油として得た。
【０３６５】
記載例７１．トランス１−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシルイソシアネート（Ｄ７１）
【化１１３】
2010539217.tif 000116
トランス１−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ７０、３．３ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（３．４ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．０ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を、１００℃で１時間加熱し、ついで、冷却し、水で洗浄して、トランス１−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシルイソシアネート（３．２ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、９８％収率）を流動性油として得た。
【０３６６】
記載例７２．トランス１−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシルアミン塩酸塩（Ｄ７２）
【化１１４】
2010539217.tif 000117
トランス１−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシルイソシアネート（Ｄ７１、３．２ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、５Ｍ塩酸（５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を、室温で１８時間撹拌し、ついで、蒸発させて、トランス１−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシルアミン塩酸塩（３．５ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ、１０４％収率）を淡褐色泡沫体として得た。
【０３６７】
記載例７３．１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（Ｄ７３）
【化１１５】
2010539217.tif 000118
トランス１−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシルアミン塩酸塩（Ｄ７２、３．５ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中溶液を、炭酸カリウム（３．０ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃に加熱し、ついで、１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨウダイド（Ｄ９、７．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液を加えた。２時間後、同じ温度で、反応物を重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタン間で分配した。０−１０％メタノール中２Ｍアンモニア−ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィー（２０ｇ）に付して、１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（１．９ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、４５．１％収率）を淡黄色油として得た。
【０３６８】
記載例７４．１，１−ジメチルエチル  ４−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ７４）
【化１１６】
2010539217.tif 000119
１，１−ジメチルエチル  ４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（１００ｇ、４９９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１０００ｍＬ）中に溶解し、５５ｍＬ（１．１当量）のベンズアルデヒドを加え、最後に、１２７ｇ（１．２当量）のトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを加えた。懸濁液を一晩撹拌し、ついで、さらに５５ｍＬ（１．１当量）のベンズアルデヒドを加え、１２７ｇ（１．２当量）のトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを加え、５時間撹拌し、ついで、さらに２８ｍＬ（０．５５当量）のベンズアルデヒドを加え、最後に６４ｇ（０．６当量）のトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを加え、一晩撹拌した。反応物を３ＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液に、ｐＨが塩基性になるまで加え、得られた混合物を水（５００ｍＬ）およびＤＣＭ（１．５Ｌ）で希釈した。相を分離し、有機層をブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（７００ｍＬ）でトリチュレートした。懸濁液を焼結ガラス漏斗で濾過し、固体をメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた白色固体を減圧下で乾燥して、標題物質（１６１ｇ；８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５６（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．５０（３Ｈ，ｍ），３．６６（４Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｂｓ），７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３１（４Ｈ，ｍ），７．３８（４Ｈ，ｍ）
【０３６９】
記載例７５．Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ７５）
【化１１７】
2010539217.tif 000120
１，１−ジメチルエチル  ４−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレートＤ７４（１６０ｇ、４２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１Ｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（１８８ｍＬ、２４４３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を３時間撹拌し、ついで、さらに１００ｍＬのＴＦＡを加え、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を溶液ＮａＨＣＯ３溶液（１．５Ｌ）およびＮａＯＨ（３Ｍ溶液；２００ｍＬ）で処理して、塩基性ｐＨにした。水相をＤＣＭ（２×１．５Ｌ）で抽出した。合した有機層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１×１Ｌ）およびブライン（１×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題物質を得た（１１８ｇ；１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．５６（２Ｈ，ｑｄ），１．８３（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔｄ），２．６０（１Ｈ，ｔｔ），３．１２（２Ｈ，ｄ），３．６６（４Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３０（４Ｈ，ｔ），７．３８（４Ｈ，ｄ）
【０３７０】
記載例７６．１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ７６）
【化１１８】
2010539217.tif 000121
４０００ｍＬ丸底フラスコにおいて、４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキサノンＤ６１（７８．７ｇ、４５７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２０００ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミンＤ７５（９６．３ｇ、３４３ｍｍｏｌ）を加え、ついで、イソプロポキシドチタニウム（ＩＶ）（１７４ｍＬ、５８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。２２時間後、１Ｍのシアノ（ジエチル）アルミニウムのトルエン中溶液（６５０ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応物を、１．５Ｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で、撹拌しながら滴下した；得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、パネルを８００ｍＬのＤＣＭで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に濃縮し、乾燥して、１５１．４ｇの粗油を得、これをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５００ｍＬ）に、４Ｌのピアフラスコ中で溶解して、無色溶液を得た。溶液を０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル中３Ｍ溶液（６０１ｍＬ、１８０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を、室温で撹拌した。
翌日、以下の処理を行った：混合物を０℃に冷却し、３００ｍＬの水を滴下してクエンチした（激しくガスが発生した、塩沈殿が観察された）。得られた混合物を１．５Ｌのジエチルエーテルで希釈した。懸濁液を濾過し、固体を２×４００ｍＬのＤＣＭで洗浄した。２つの有機相を合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧下で濃縮して、１２９ｇの粗白色固体を得た。粗生成物を、メタノール中２ＭのＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２０００／０／０〜２０００／１５０／０、最後は２０００／１５０／３０）の溶液で溶出するシリカゲルカラム（１４００ｇ）に加えた。回収したフラクションを減圧下で蒸発させて、シス，トランス−［１’−メチル−４’−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−１，１’−ｂｉ（シクロヘキシル）−４−イル］ビス（フェニルメチル）アミン混合物（１２０．４ｇ、収率＝７７％、シス／トランス混合物と考えられる）を白色固体として得た。１１９ｇのこの物質を、分取ＨＰＬＣにより精製した。回収したフラクションを蒸発させ、標題物質（３５．６ｇ；３０％、単一の分取ＨＰＬＣ分離工程）を白色固体として得た。
【０３７１】
分取ＨＰＬＣ条件：
分取装置：Ｈｉｐｅｒｓｅｐ  ＬＣ１１０  ｌａｂユニットおよびＮｏｖａｓｅｐ  ＬＣ５０ｍｍ  ＤＡＣカラム
カラム：ＫｒｏｍａｓｉｌＳｉｌｉｃａ  １０ｕｍ  ６０Å（５０ｍｍ×２７ｃｍ）
移動相：５０％Ｃ７：０．２５％ｖ／ｖＤＥＡ含有５０％ＭＴＢＥ
流速：２００ｍＬ／分
メインポンプストローク長：５ｍｍ
試料ポンプストローク長：２ｍｍ
ミキサー容量：６０ｍｍ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
全体のランタイム：６分
試料分取：５０ｇ／Ｌ  ＤＣＭ中に溶解したシス／トランス混合物
試料充填量：２ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８６（３Ｈ，ｓ），１．４４（４Ｈ，ｍ），１．６１（４Ｈ，ｍ），１．８４（４Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｔ），２．４７（１Ｈ，ｔ），３．００（２Ｈ，ｄ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６６（４Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｔ），７．３０（４Ｈ，ｔ），７．３７（４Ｈ，ｄ）
【０３７２】
記載例７７．１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ７７）
【化１１９】
2010539217.tif 000122
１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎビス（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミンＤ７６（４２．５ｇ、９４ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（４２５ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ／チャコール１０％ｗ／ｗ（１６．０５ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（５９．５ｇ、９４３ｍｍｏｌ）を加え（注、可燃性；操作はアルゴン雰囲気下で行った）、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。揮発性物質を蒸発させて、減圧下で乾燥して、標題化合物（２５．２ｇ、９３ｍｍｏｌ、収率＝９９％）を淡灰色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．７９（３Ｈ，ｓ），１．１３（２Ｈ，ｍ），１．４４（８Ｈ，ｍ），１．６９（４Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｄｔ），２．４３（１Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｄ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．３４（５Ｈ，ｍ）
ＭＨ＋＝２７１．０
【０３７３】
記載例７８．３−ブロモ−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ７８）
【化１２０】
2010539217.tif 000123
３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（６０ｇ、３０３ｍｍｏｌ）のアセトン（６００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で、炭酸カリウム（６２．８ｇ、４５５ｍｍｏｌ）、ついで、ヨウ化カリウム（０．５０３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に、塩化ベンジル（４９．３ｍＬ、４２４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を５０℃で（内部温度４８℃）で１６時間加熱した。反応混合物室温に冷却し、水（５００ｍＬ）／Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）に溶解した。相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（２×５００ｍＬ）で逆抽出した。合した有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、ついで、１ＭのＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。粗溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗物質（１１０ｇ）を褐色固体として得、ｃ−ｈｅｘ（５００ｍＬ）で３０分間トリチュレートした。固体を濾過により回収し、ｃ−ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ９／１（２００ｍＬ）で洗浄した。残留溶媒を減圧下で蒸発させ、標題物質（７５．５ｇ；２６１ｍｍｏｌ；８６％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：５．２５（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．４３（５Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ）
【０３７４】
記載例７９．３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ７９）
【化１２１】
2010539217.tif 000124
１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジンアミンＤ７７（２６．８ｇ、９９ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾニトリルＤ７８（２６ｇ、９０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５２０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．０１ｇ、１３５ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（５．６２ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られたスラリーを、３回脱気した（減圧／アルゴン）。ついで、Ｐｄ２ｄｂａ３（４．１３ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間加熱した。スラリーを室温に冷却し、ついで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）／水（５００ｍＬ）に溶解した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で逆抽出した。合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで、蒸発させて、乾燥して、粗物質を褐色油として得（６２ｇ）、これを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２〜９５／５で溶出するＳｉＯ２ＦＣにより精製して、標題物質（４２ｇ、８８ｍｍｏｌ；収率９７％）を粘性黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９４（３Ｈ，ｓ），１．４６（６Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４１（４Ｈ，ｂｓ），３．５８（４Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ），７．４０（５Ｈ，ｍ）
ＭＨ＋＝４７８．１７
【０３７５】
記載例８０．（Ｄ３６の調製の別法）
４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ８０）
【化１２２】
2010539217.tif 000125
３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾニトリルＤ７９（３７ｇ、７７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５５５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、炭素担持パラジウム１０％ｗ／ｗ（９．２５ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。得られたスラリーを、常圧および室温で１５時間水素化した。反応混合物をＳｔｅｒｉｍａｔ（登録商標）でアルゴン雰囲気下で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗物質（３３ｇ）を黄色泡沫体として得、これを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９５／５／０〜９／１／０〜９０／１０／０．５〜９０／１０／１〜８５／１５／２）で溶出するＳｉＯ２ＦＣにより精製した。揮発性物質を蒸発させて、標題物質（２６．３３ｇ、６７．９ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色泡沫性固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．０７（３Ｈ，ｓ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．６５（４Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．５９（４Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ）
ＭＨ＋＝３８８．１４
【０３７６】
記載例８１．ビス（１，１−ジメチルエチル）  （４−メチル−２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝フェニル）プロパンジオアート（Ｄ８１）
【化１２３】
2010539217.tif 000126
ポリマー支持シアノボロヒドリド（８６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、４．３ｍｍｏｌ／ｇ）を、１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（Ｄ７３、４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ビス（１，１−ジメチルエチル）（２−アミノ−４−メチルフェニル）プロパンジオアート（Ｄ３９、５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を、マイクロ波により１００℃で１０分間加熱し、ついで濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、ビス（１，１−ジメチルエチル）  （４−メチル−２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝フェニル）プロパンジオアート（Ｄ８１、１０６ｍｇ、５８％）を無色油として得た。これをさらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７５
【０３７７】
記載例８２．２−ニトロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェノール（Ｄ８２）
【化１２４】
2010539217.tif 000127
水酸化ナトリウム（２１１ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を、１−クロロ−２−ニトロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼン（２９７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中懸濁液に室温で加え、ついで、メタノール（０．５ｍＬ）を加え、出発物質を溶解し、反応物を１１０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、５ＭのＨＣｌで中和した。ＤＣＭを加え、２層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、２−ニトロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェノール（Ｄ８２、７０ｍｇ、２５％）を無色油として得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−２７０
【０３７８】
記載例８３．２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェノール（Ｄ８３）
【化１２５】
2010539217.tif 000128
２−ニトロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェノール（Ｄ３、４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）中溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（フルＨ２モード、２５℃、１ｍＬ／分）で還元した。反応混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮して、２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェノール（Ｄ８３、３５ｍｇ、９７％）を無色油として得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−２４０
【０３７９】
記載例８４．２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェノール（Ｄ８４）
【化１２６】
2010539217.tif 000129
ポリマー支持シアノボロヒドリド（６１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、４．３ｍｍｏｌ／ｇ）を、２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェノール（Ｄ８３、３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ１７、３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物をマイクロ波により１００℃で３０分間加熱し、ついで、さらに１時間加熱した。さらに、１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）−シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ１７、１０ｍｇ）を加え、反応物を、マイクロ波で２時間、ついで、さらに４×１時間加熱した。ついで、この反応物を濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して黄色油を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）により精製して、２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェノール（Ｄ８４、２２ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７９
【０３８０】
記載例８５．３−メチル−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ８５）
【化１２７】
2010539217.tif 000130
ｍＣＰＢＡ（１．９７ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、７０％ｗｔ水溶液）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、３−メチル−４−（メチルチオ）フェノール（５９０．８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＡｒ雰囲気下で加えた。反応物を１時間撹拌した（この間に白色沈殿が生じた）。ついで、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。２相を分離し、水相をＤＣＭ（２×）で抽出した。合した有機層をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、３−メチル−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ８５、５０３ｍｇ、６０％）を黄色ガムとして得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１８７
【０３８１】
記載例８６．５−メチル−４−（メチルスルホニル）−２−ニトロフェノール（Ｄ８６）
【化１２８】
2010539217.tif 000131
３−メチル−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ８５、５０３ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、７０％硝酸（０．１６ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。混合物を一晩撹拌した。さらに、２ｍＬの７０％硝酸を加えた。反応物を４時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、２相を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して黄色固体を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、イソ−ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／５０％イソ−ヘキサン）により精製して、黄色固体を得た。この固体をＥｔ２Ｏ（２×）でトリチュレートして、５−メチル−４−（メチルスルホニル）−２−ニトロフェノール（Ｄ８６、１０３ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−２３０
【０３８２】
記載例８７．２−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ８７）
【化１２９】
2010539217.tif 000132
５−メチル−４−（メチルスルホニル）−２−ニトロフェノール（Ｄ８６、１０３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、１：１）中に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ（フルＨ２モード、２５℃、１ｍＬ／分）を用いて還元した。反応物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）により精製して、２−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ８７、４８ｍｇ、４１％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２０２
【０３８３】
記載例８８および８９．５−メチル−２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ８８）
および
５−メチル−４−（メチルスルホニル）−２−（｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）フェノール（Ｄ８９）
【化１３０】
2010539217.tif 000133
ポリマー支持シアノボロヒドリド（１１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、４．３ｍｍｏｌ／ｇ）を、２−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ８７、４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ１７、６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、このバッチは、約２５％１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノンを含有していた）および酢酸（０．０７ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物をマイクロ波により１００℃で３０分間加熱し、ついで、さらに３×３０分加熱した。ついで、反応物を濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して黄色油を得、これを、高ｐＨ  ＭＤＡＰにより精製して、５−メチル−２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ８８、４９ｍｇ、４６％）をクリーム色の固体として得たおよび５−メチル−４−（メチルスルホニル）−２−（｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）フェノール（Ｄ８９、１４ｍｇ、１３％）を黄色油として得た。
Ｄ８８−ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３９
Ｄ８９−ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２５
【０３８４】
記載例９０．５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（Ｄ９０）
【化１３１】
2010539217.tif 000134
濃硫酸（５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に加えた（発熱注意）。希釈した酸がまだ熱をもっている間に、５−アミノ−２−メチルベンゾニトリル（８２６ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加えて透明な溶液を得た。これを１５℃に冷却し（この間に沈殿が形成する）、８ｇの氷を加えた。温度が５℃以下になるとすぐに、硝酸ナトリウム（５２２ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を、内部温度を５℃以下に保持しながらシリンジで加えた（液体の表面以下まで針を伸ばす）。５分撹拌した後、溶液は透明になり、ついで、冷Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、尿素（５９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および氷（５ｇ）を連続して加えた。分離漏斗で、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を硫酸ナトリウム（４．７５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下で加えた。濃硫酸（１０ｍＬ）を注意して加え、反応物を加熱還流した。ジアゾニウムを還流混合物に加え、加熱を２時間続けた（注：加熱の間ブラストシールドを用いた）。混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２×）で抽出した。合した有機層をＨ２Ｏおよび１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、ついで、１０％ＮａＯＨ溶液で抽出した。ＮａＯＨ溶液を、濃ＨＣｌで酸性化し、ついで、Ｅｔ２Ｏ（２×）で抽出した。この第二の抽出物からの合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して明褐色固体を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）により精製して、５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（Ｄ９０、４７６ｍｇ、５２％）を橙色油として得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−１３２
【０３８５】
記載例９１．５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（Ｄ９１）
【化１３２】
2010539217.tif 000135
５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（Ｄ９０、４７５ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、７０％硝酸（１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。混合物を４５分間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加えた。二相を分離し、水相をＤＣＭ（２×）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、黄色固体を得た。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／９０％イソ−ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／５０％イソ−ヘキサン）により精製して、５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（Ｄ９１、１８６ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−１７７
【０３８６】
記載例９２．４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（Ｄ９２）
【化１３３】
2010539217.tif 000136
５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（Ｄ９１、１８５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２４ｍＬ、１：１）中に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ（ｆｕｌｌＨ２ｍｏｄｅ、２５℃、１ｍＬ／分）を用いて還元した。反応物をロータリーエバポレーションにより濃縮して、４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（Ｄ９２、１５２ｍｇ、９５％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１４９
【０３８７】
記載例９３．５−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）−エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ９３）
【化１３４】
2010539217.tif 000137
ポリマー支持シアノボロヒドリド（１９９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、４．３ｍｍｏｌ／ｇ）を、４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（Ｄ９２、６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（Ｄ７３、１１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１２ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物をマイクロ波により１００℃で１時間加熱し、ついで、さらに２時間加熱した。さらに５０ｍｇのポリマー支持シアノボロヒドリドを加え、反応物をマイクロ波により１００℃で２×１時間撹拌した。ついで、反応物を濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して黄色油を得、これを高ｐＨ  ＭＤＡＰにより精製して、５−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ９３、６２ｍｇ、３６％）を緑色油として得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０２
【０３８８】
記載例９４．４−（ジフルオロメトキシ）−２−ニトロフェノール（Ｄ９４）
【化１３５】
2010539217.tif 000138
４−（ジフルオロメトキシ）フェノール（５００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、硝酸（０．４８８ｍＬ、１０．９２ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴下した。反応混合物をさらに１時間０℃で撹拌し、ついで、氷／水混合物（５ｍＬ中５ｇ）に注いだ。ＤＣＥ（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、乾燥して、粗褐色油を得た（５５０ｍｇ）。生成物の分離に用いるＴＬＣ溶媒系を見出せなかったので、物質をさらに精製することなく用いた。
（Ｍ−Ｈ）−＝２０４
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：６．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７１．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）
【０３８９】
記載例９５．４−（ジフルオロメトキシ）−２−アミノフェノール（Ｄ９５）
【化１３６】
2010539217.tif 000139
４−（ジフルオロメトキシ）−２−ニトロフェノール（Ｄ９４、４５０ｍｇ、１．９７４ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（推定２００ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒによりアルゴン雰囲気下で濾過し、蒸発させて、乾燥した。未反応の出発物を十分に揮発させ、そのほとんどをロータリーエバポレーションにより除去した。残渣を、ヘキサン中０−３０％酢酸エチル、ついで、ＤＣＭ中メタノール中１０−５０％２Ｍアンモニアで溶出する、予めパックされたシリカカートリッジ（カラムサイズ５０ｇ）フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。さらに、残渣を、メタノール中２Ｍアンモニア（１２５ｍＬ）で溶出する、メタノール（１２５ｍＬ）で洗浄するＩＳＴ  ＳＣＸ−２カートリッジ２０ｇで精製した。塩基性溶出液を蒸発させ、乾燥して、所望の生成物（Ｄ９５）を褐色固体として得た（２００ｍｇ）。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７６
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：６．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４．６Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．６Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【０３９０】
記載例９６．４−（ジフルオロメトキシ）−２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）フェノール（Ｄ９６）
【化１３７】
2010539217.tif 000140
１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ８，１１４ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）および酢酸（０．２５ｍＬ）中に溶解し、２−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）フェノール（Ｄ９５、１００ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加え、ついで、マクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロヒドリド（４１２ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中、１００℃で１０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させて、乾燥させた。粗生成物を、ＤＣＭ中のメタノール中０−１０％０．２Ｍアンモニアで溶出する、予めパックされたシリカカートリッジ（カラムサイズ１０ｇ）フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物Ｄ９６を単褐色油として得た（１１８ｍｇ）。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９
【０３９１】
記載例９７．４−メチル−２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝フェノール（Ｄ９７）
【化１３８】
2010539217.tif 000141
１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（Ｄ７３、６０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．２５ｍＬ）および酢酸（０．１２５ｍＬ）中に溶解し、２−アミノ−４−メチルフェノール（３２．９ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、マクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロヒドリド（１９３ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器で１００℃で１０分間加熱した。反応混合物を濾過し、蒸発させて、乾燥した。粗生成物を、ＤＣＭ中メタノール中５−１０％０．２Ｍアンモニアで溶出する予めパックされたシリカカートリッジ（カラムサイズ１０ｇ）フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色油として得た（５６ｍｇ）。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７
【０３９２】
記載例９８．２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）フェノール（Ｄ９８）
【化１３９】
2010539217.tif 000142
１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（Ｄ７３、５５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２５ｍＬ）および酢酸（０．１２５ｍＬ）中に溶解し、２−アミノ−４−メトキシフェノール（３７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、ついで、マクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロヒドリド（１７７ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中で１００℃で１０分間加熱した。反応混合物を濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ中メタノール中５−１０％０．２Ｍアンモニアで溶出する、予めパックされたシリカカートリッジ（カラムサイズ１０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色油として得た（１２ｍｇ）。回収率が悪かったので、残ったフラクションを合し、蒸発させて、黄色油（２０ｍｇ）を得た。黄色油を合して、所望の生成物を粗黄色油として得た（３１ｍｇ）。この物質をさらに精製するこなく進めた。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｂｒ．ｍ），１．８８（６Ｈ，ｂｒ．ｍ），２．０４（４Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｂｒ．ｍ），２．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｍ），３．３０（２Ｈ，ｂｒ．ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｂｒ．ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｂｒ．ｍ），６．１８（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｍ）
【０３９３】
記載例９９．エチル  ４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキサンカルボキシレート（Ｄ９９）
【化１４０】
2010539217.tif 000143
トリエチルシラン（１０ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を、エチル  ４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシレート（Ｄ１，１３．６ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）、トリブロモビスマス（９２３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボアルデヒド（４．２５ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中溶液に、Ａｒ雰囲気下室温で加えた。暗色沈殿物が生じ、トリエチルシランの添加中発熱が観察された。混合物を１時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に注いだ。反応物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合した有機層を洗浄し（飽和ＮａＣｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、シスおよびトランスエチル  ４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキサンカルボキシレートの混合物（Ｄ９９、２０．８ｇ、９７％、シリル残渣を含有）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）約１：１のシス：トランス混合物０．１５−０．２０（２Ｈ，ｍ），０．４７−０．５４（２Ｈ，ｍ），１．０２（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．３９−２．１０（８Ｈ，ｍ），２．２３（０．５Ｈ，ｍ），２．３４（０．５Ｈ，ｍ），３．１７−３．３０（２．５Ｈ，ｍ），３．４５（０．５Ｈ，ｍ），４．０６−４．１５（２Ｈ，ｍ）
【０３９４】
記載例１００．４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１００）
【化１４１】
2010539217.tif 000144
エチル  ４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキサンカルボキシレート（Ｄ９９、２０．８ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）／メタノール（５０ｍＬ）中に溶解した。水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ、濃縮）を溶液に加え、静置し、一晩撹拌した。ＴＨＦ／メタノールを蒸発させ、粗残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した。水層を５ＭのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒蒸発させて、シスおよびトランス４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸混合物（Ｄ１００、９．４７ｇ、９４％）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）約１：１のシス：トランス混合物０．１２−０．１９（２Ｈ，ｍ），０．４５−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０６（１Ｈ，ｍ），１．１９−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．６９（３．５Ｈ，ｍ），１．７２−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．１０（２．５Ｈ，ｍ），２．２７（０．５Ｈ，ｍ），２．３８（０．５Ｈ，ｍ），３．１７−３．２９（２．５Ｈ，ｍ），３．４４（０．５Ｈ，ｍ），１０．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【０３９５】
記載例１０１．４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸−シスおよびトランス混合物（Ｄ１０１）
【化１４２】
2010539217.tif 000145
ジイソプロピルアミン（１５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、０℃にＡｒ雰囲気下で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（３８ｍＬ、９５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を１０分にわかって滴下した。反応混合物を１５分間０℃で撹拌した。４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１００、９．４７ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を加え、得られた黄色溶液を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ヨウドメタン（８ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を滴下し、ついで、反応物を室温に加温し、３日間撹拌した。１０％クエン酸（２００ｍＬ）を加え、反応混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮した。残った混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×）で抽出した。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、シスおよびトランス４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸の混合物（Ｄ１０１、１０．０ｇ、９３％）を褐色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）約１：１のシス：トランス混合物０．０９−０．１７（２Ｈ，ｍ），０．３９−０．４７（２Ｈ，ｍ），０．８３−２．０３（１２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．３３（０．５Ｈ，ｍ），３．６０（０．５Ｈ，ｍ），１２．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【０３９６】
記載例１０２．トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１０２）
【化１４３】
2010539217.tif 000146
４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸−シスおよびトランス混合物（Ｄ１０１、１０．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をＰｈＭｅ（２×）と蒸留して、残留Ｈ２Ｏを除去し、ついで、トルエン（５０ｍＬ）中に溶解した。塩化チオニル（５０ｍＬ、６８５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で４時間撹拌した。過剰の塩化チオニルをロータリーエバポレーションにより除去し、残渣をトルエンと共沸させて最終的な残留物を除去した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、溶液を５％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に注いだ。混合物を２０分間強く撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（２×）で洗浄した。ついで、水層を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合したＥｔＯＡｃ有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、褐色油を得た。この残渣を４つの部に分け、各々、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、５％ＥｔＯＡｃ／９５％イソ−ヘキサン〜２５％ＥｔＯＡｃ／７５％イソ−ヘキサン）。所望のフラクションを合して、トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１０２、８９３ｍｇ、１０％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）０．１６−０．２３（２Ｈ，ｍ），０．４９−０．５６（２Ｈ，ｍ），１．０５（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．６０−１．８７（８Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．８），３．４０（１Ｈ，ｍ）
【０３９７】
記載例１０３．トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−イソシアナト−１−メチルシクロヘキサン（Ｄ１０３）
【化１４４】
2010539217.tif 000147
トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１０２、８９０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．７６０ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ジフェニルホスホリルアジド（０．９０３ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で２時間加熱し、ついで一晩室温に冷却した。反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で処理し、ついで、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、所望の生成物（Ｄ１０３）を無色油として得た（９３４ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：０．１８（２Ｈ，ｍ），０．５２（２Ｈ，ｍ），１．０３（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．７４（６Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【０３９８】
記載例１０４．トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（Ｄ１０４）
【化１４５】
2010539217.tif 000148
トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−イソシアナト−１−メチルシクロヘキサン（Ｄ１０３、８７７ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、５Ｍ塩酸（０．１２７ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、乾燥させ、ＴＨＦ中に溶解し、蒸発させた。これを白色固体が得られるまで繰り返した。この固体をエタノールでトリチュレートし、減圧下で乾燥して、所望の生成物（Ｄ１０４、７００ｍｇ、７６％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤ３ＯＤ）：０．２０（２Ｈ，ｍ），０．５１（２Ｈ，ｍ），１．０１（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．５９（４Ｈ，ｍ），１．８７（４Ｈ，ｍ），１．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｍ）
【０３９９】
記載例１０５．１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキシル｝−４−ピペリジノン（Ｄ１０５）
【化１４６】
2010539217.tif 000149
トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（Ｄ１０４、７００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液を、炭酸カリウム（５７２ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液に加え、ついで、１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨウダイド（Ｄ９、１５００ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、乾燥し、ＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム（各々２５ｍＬ）で分配した。水層をさらにＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、橙色油を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中０−１０％メタノールで溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（カラムサイズ２４＋Ｓ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（Ｄ１０５）を橙色油として得た（３４０ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：０．２０（２Ｈ，ｍ），０．５３（２Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｓ），１．０５（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），２．４１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｍ）
【０４００】
記載例１０６．２−［（１−｛トランス−１−メチル−４−［（２−メチルブチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）アミノ］−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ１０６）
【化１４７】
2010539217.tif 000150
１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキシル｝−４−ピペリジノン（Ｄ１０５、１７０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、２−アミノ−４−（メチルスルホニル）フェノール（１２０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を加え、ついで、酢酸（０．１５８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）およびマクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロヒドリド（５５５ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器で、１００℃で９０分間加熱した。反応物を濾過し、メタノールで洗浄して、形成した沈殿物を溶解した。回収した溶液を蒸発させ、橙色油−固体混合物を得た。これを、ＴＨＦでトリチュレートして、所望の生成物（Ｄ１０６）を白色固体として得た（８５ｍｇ）。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７
【０４０１】
記載例１０７．フェニルメチル  １−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（Ｄ１０７）
【化１４８】
2010539217.tif 000151
２−（トリメチルシリルオキシブタジエン（６．４６ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、フェニルメチル  ２−メチル−２−プロペノエート（８．００ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、および４，４’−メタンジイルビス［２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール］（０．０１９ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、２０．０ｍＬマイクロ波反応器中で合し、２００℃に３００分間加熱した。試料を、ＴＨＦ（約３×１０ｍＬ）を用いて回収した。溶媒を減圧下で除去し、残った油を１０％２ＮのＨＣｌ／ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌した。この後、透明な溶液が形成し、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中に分配し（２×１００ｍＬ）、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカのＦＣ（１５０ｇ：５−１０％ＥｔＯＡｃ／イソ−ｈｅｘ）で精製して透明油を得た。ＮＭＲにより確認したところ、フェニルメチル  １−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（３．４８ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ、２４．８９％収率）であった。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．３２（３Ｈ，ｓ），１．６４−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．８５（６Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．３９（５Ｈ，ｍ）
【０４０２】
記載例１０８．フェニルメチル  １−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］−シクロヘキサンカルボキシレート（Ｄ１０８）
【化１４９】
2010539217.tif 000152
ニートのトリエチルシラン（１．５１８ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）を、フェニルメチル  １−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（Ｄ１０７）（２．６８ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）、トリメチル［（１−メチルエチル）オキシ］シラン（１．４３９ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）および塩化鉄（ＩＩＩ）（０．１７６ｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に加えた。溶液を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＳｉＯ２１０％ＥｔＯＡシス−ｈｅｘ）は、２つの溶出速度が近い生成物の存在を示し、出発物質がより極性が低く、いくつかのベースライン不純物以外はほとんどなかった。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）に抽出し、有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２１０−２０％ＥｔＯＡシス−ｈｅｘ）を得、フェニルメチル  １−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］−シクロヘキサンカルボキシレート（２．３ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、７２．８％収率）を透明油として得た。ＮＭＲは、生成物がトランス：シス混合物（約２：１）であることを示した。
可能性あるトランスおよびシスＮＭＲデータを同定した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｓ），１．５−１．７（６Ｈ，ｍ），１．７５−１．９（２Ｈ，ｍ），３．２−３．３（１Ｈ，ｍ  シス），３．３５−３．４５（１Ｈ  ｍ  トランス），３．６−３．７（１Ｈ，ｓｅｐｔＪ＝４．０Ｈｚ），５．１（２Ｈ，ｓ），７．４−７．３（５Ｈ，ｍ）
【０４０３】
記載例１０９．１−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１０９）
【化１５０】
2010539217.tif 000153
フェニルメチル  １−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキサンカルボキシレート（Ｄ１０８）（２．３ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を、水（３０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中に、水酸化リチウム（０．７５９ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）と加えた。得られた溶液を一晩加熱還流し、ＴＬＣ（ＳｉＯ２１０％  ＥｔＯＡシス−ｈｅｘ）は、極性の低いＳＭは存在しないが、いくつかの極性の高いＳＭが存在することを示した。反応物を冷却し、エーテル（２×２０ｍＬ）で抽出して、非水和出発ＳＭを除去した。水層を２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ＮＭＲにより、１−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸（１．１３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、７１．２％収率）をシスおよびトランス異性体混合物として確認した。ＴＬＣにより推定された、トランスであると推定された異性体の１つは速く加水分解した（エーテル：カルボキシレート）。この結果、約２：１比の酸であった。
可能性ある、トランスおよびシスＮＭＲデータを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．５−１．７（６Ｈ，ｍ），１．８０−１．９（２Ｈ，ｍ），３．３−３．４（１Ｈ，ｍ  シス），３．４−３．５（１Ｈ  ｍ  トランス），３．６−３．７（１Ｈ，ｓｅｐｔ  Ｊ＝４．０Ｈｚ），９．５−１０．０（１Ｈ，ｓ）
【０４０４】
記載例１１０．トランス−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１１０）
【化１５１】
2010539217.tif 000154
１−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１０９）（１．１３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を、ニート塩化チオニル（２．０５９ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）中に溶解し、３時間加熱還流した。ついで、混合物を室温に冷却し、塩化チオニルを減圧下で除去した。全ての塩化チオニル残渣を、トルエンとの共沸を繰り返して除去した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、５％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１時間にわたって処理した。反応物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、水層を分離し、２ＮのＨＣｌで酸性化し（ｐＨスティック）、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、トランス−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸（５５６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、４９．２％収率）を得た。ＮＭＲは、酸の異性体を明確に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．５−１．７（６Ｈ，ｍ），１．８０−１．９（２Ｈ，ｍ），３．４（１Ｈｍ），３．６４（１Ｈ，ｓｅｐｔＪ＝４．０Ｈｚ），９．５−１０．０（１Ｈ，ｓ）
【０４０５】
記載例１１１．トランス１−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシルアミン塩酸塩（Ｄ１１１）
【化１５２】
2010539217.tif 000155
トランス−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１１０）（５５６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ジフェニルアジドホスフェート（７６４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３８７ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を、２時間加熱還流した。ついで、溶液を室温に冷却し、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ水溶液）で３時間処理した。この後、エーテル（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、透明油を得た。ＮＭＲは、中間体イソシアネートと一致した。回収した物質をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．００ｍＬ）中に溶解し、塩酸５Ｎ（０．０８４ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルからトリチュレートして、トランス−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］−シクロヘキサンアミン（３３５ｍｇ、１．９５６ｍｍｏｌ、７０．５％収率）を得た。ＮＭＲは、所望の生成物の構造と一致した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．４（３Ｈ，ｓ），１．５−１．６（６Ｈ，ｍ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈｍ），３．７４（１Ｈ，ｓｅｐｔＪ＝４．０Ｈｚ）
【０４０６】
記載例１１２．１−｛トランス−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジノン（Ｄ１１２）
【化１５３】
2010539217.tif 000156
１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨウダイド（Ｄ９；３５４ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）を、トランス−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシルアミン塩酸塩（Ｄ１１１）（２２７ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３２ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）のエタノール（１４ｍＬ）／水（７ｍＬ）中撹拌溶液に加え、得られた溶液を３時間加熱還流した。ついで、混合物を室温で冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液（飽和水溶液、２５ｍＬ）で分配し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色油を得た。ＦＣ（ＳｉＯ２（３−５％２ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ））により精製して、１−｛トランス−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジノン（１４０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、４２．０％収率）を得た。ＮＭＲは、所望の生成物に一致した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９（３Ｈ，ｓ），１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．４−１．５（２Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．８（２ｈ，ｍ），２．４（４Ｈ，ｔＪ＝８．０Ｈｚ），２．８５４Ｈ，ｔＪ＝８．０Ｈｚ）３．４５（１Ｈｍ），３．６５（１Ｈ，ｓｅｐｔ  Ｊ＝４．０Ｈｚ）
【０４０７】
記載例１１３．２−［（１−｛トランス−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）アミノ］−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ１１３）
【化１５４】
2010539217.tif 000157
１−｛トランス−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジノン（Ｄ１１２、１４０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、２−アミノ−４−（メチルスルホニル）フェノール（１０３ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を加え、ついで、酢酸（０．１３５ｍＬ、２．３６６ｍｍｏｌ）およびマクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロヒドリド（５９５ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物とマイクロ波反応器中、１００℃で６０分加熱した。反応混合物をスクラッチし、沈殿を形成した。反応混合物を濾過した。メタノールを、回収した固体に加え、沈殿物を溶解し、不溶性樹脂が残った。メタノール溶液を蒸発させ、所望の生成物を黄褐色固体として得た（１２５ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．７３（４Ｈ，ｍ），２．０２（４Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【０４０８】
記載例１１４．２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｄ１１４）
【化１５５】
2010539217.tif 000158
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（６５．８ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（Ｄ７３）（１００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＣＮＢＨ３（３５４ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのマイクロ波チューブに入れ、ＡｃＯＨ（０．１３ｍＬ、２．２７１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．５ｍＬ）を加えた。チューブをシールし、１００℃で１５分間撹拌し、待機時間を固定した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、透明な油を得た。油を、ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する１０ｇシリカカラムにより精製した。これにより、透明油の２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）フェノール（１０９ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、６８．２％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）０．９（３Ｈ，ｓ），１．４−１．６（６Ｈ，ｂｒｍ），１．７（３Ｈ，ｂｒｍ），１．９（２Ｈ，ｂｒｍ），２．１（２Ｈ，ｂｒｍ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｂｒｍ），３．４（３Ｈ，ｓ），３．５５（４Ｈ，ｍ），４．５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【０４０９】
記載例１１５．２−フルオロ−４−メチル−６−ニトロフェノール（Ｄ１１５）（Ｄ４１のスケールアップ法）
【化１５６】
2010539217.tif 000159
２−フルオロ−４−メチルフェノール（２．６ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）中に溶解し、００ｍＬのＲＢフラスコに置いた。硝酸、７０％（１．５７６ｍＬ、２４．７４ｍｍｏｌ）を滴下した（発熱が見られた）。反応混合物を１時間撹拌し、水で洗浄し、有機物を乾燥し、蒸発させて、黄色固体の２−フルオロ−４−メチル−６−ニトロフェノール（３．２７６ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）２．３５（３Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），１０．３（１Ｈ，ｓ）
【０４１０】
記載例１１６．２−フルオロ−４−メチル−６−アミノフェノール（Ｄ１１６）（Ｄ４２のスケールアップ法）
【化１５７】
2010539217.tif 000160
２−フルオロ−４−メチル−６−ニトロフェノール（Ｄ１１５、３．２７６ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３２３ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、乾燥させた。ＴＬＣは、少量の物質が還元されただけであることを示した。固体を３５０ｍＬエタノール中に再び溶解し、１５０ｍＬのこの溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ（１ｍＬ／分、水素充填）に通した。２時間後、カートリッジが消耗した。新たなカートリッジを用い、反応混合物を４時間装置でリサイクルした。約３０％のニトロ化合物が依然として残っていた。反応混合物を蒸発させ、乾燥させた。ＥｔＯＨ中に再び溶解し、Ｈ−ｃｕｂｅ（新規カートリッジ）に付して、完全に還元された物質、２−フルオロ−４−メチル−６−アミノフェノール（９０７ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ、３３．６％収率）を褐色固体として得た。残ったニトロ化合物を、Ｈ−ｃｕｂｅ（１ｍＬ／分、水素充填）に付し、５８％変換率であった。ＥｔＯＨ中に再び溶解し、Ｈ−ｃｕｂｅ（新規カートリッジ）に付した。蒸発させて、乾燥し、ＭｅＯＨ中に再溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジ（５０ｇ）に充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、１ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出し、蒸発させて、乾燥して、褐色固体を２バッチで得た（１．３１９ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、４８．８％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）２．１８（３Ｈ，ｓ），３．５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３３（２Ｈ，ｂｒｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ）
【０４１１】
記載例１１７．［４−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−ニトロフェニル］メタノール（Ｄ１１７）
【化１５８】
2010539217.tif 000161
４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノール（２．２０ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（８．４８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、ついで、４−メトキシベンジルクロライド（３．０６ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４５分間撹拌した後、さらに、４−メトキシベンジルクロライド（２．０３７ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）、ついで、テトラブチルアンモニウムヨウダイド（２．４０２ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液、水、最後にブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、減圧下で乾燥した。残渣を、イソヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をクリーム色の固体として得た（２．１７ｇ、５７．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：１．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．３７（２Ｈ，ｄ），７，５０（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ）
【０４１２】
記載例１１８．４−［（メチルオキシ）メチル］−１−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−ニトロベンゼン（Ｄ１１８）
【化１５９】
2010539217.tif 000162
［４−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−ニトロフェニル］メタノールＤ１１７（２．１６ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ヨウドメタン（０．７００ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ヘキサメチルジシルアジドカリウム（２２．４０ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ）のトルエン中０．５Ｍ溶液を滴下した。室温で２時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、イソヘキサンの１０−４０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡橙色油として得、これを静置して固体化した（１．５７ｇ、６９．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：３．３９（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ），７，４５（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ）
【０４１３】
記載例１１９．２−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］フェノール（Ｄ１１９）
【化１６０】
2010539217.tif 000163
４−［（メチルオキシ）メチル］−１−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−ニトロベンゼンＤ１１８（１．５７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３．９９ｍＬ、５１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、ついで、１０％炭酸カリウム水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合した抽出物を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で逆抽出し、ついで、ｐＨを、２ＮのＨＣｌで１に調節し、混合物を、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合した抽出物を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中５−４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を明黄色油として得た（０．７２ｇ、７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：３．４１（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７，５６（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ）
【０４１４】
記載例１２０．２−アミノ−４−［（メチルオキシ）メチル］フェノール（Ｄ１２０）
【化１６１】
2010539217.tif 000164
４−［（メチルオキシ）メチル］−２−ニトロフェノールＤ１１９（０．７２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）および酸化プラチナ（ｌＶ）（０．０８９ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。触媒をセライトで濾過して除去し、濾液を濃縮して、減圧下で乾燥して、標題化合物を緑／褐色固体として得た（０．５１ｇ、８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：３．３５（３Ｈ，ｓ），３．７−４．５（２Ｈ，ｂｒｓ＋２Ｈ，ｓ），６．６２（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ）
【０４１５】
記載例１２１．２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−［（メチルオキシ）メチル］フェノール（Ｄ１２１）
【化１６２】
2010539217.tif 000165
２−アミノ−４−［（メチルオキシ）メチル］フェノール（Ｄ１２０）（３７．５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（Ｄ７３，６０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ポリマー支持シアノボロヒドリド（１８５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０６４ｍＬ、１．１１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を、１００℃に４０分間（２×２０分）、マイクロ波反応器で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、重炭酸カリウムの希水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、減圧下で乾燥した。残渣を、ＤＣＭ〜２０％の１：１０、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２ＭのＮＨ３で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を粘淡黄色油として得た（５８ｍｇ、５７．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：１．３５−１．６１（８Ｈ，ｍ），１．６６−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．６６（５Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣ／ＭＳ４０７（ＭＨ＋），４０５（Ｍ−Ｈ）
【０４１６】
記載例１２２．４−［（メチルオキシ）メチル］−２−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ１２２）
【化１６３】
2010539217.tif 000166
４−［（メチルオキシ）メチル］−２−ニトロフェノールＤ１１９（１．１５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７６２ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中撹拌混合物を、アルゴン雰囲気下で、０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１６７ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴下した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ついで、室温で１時間撹拌し、ついで、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理した。混合物を室温に加温し、有機相を分離し、さらに１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで、濃縮して、減圧下で乾燥して、標題化合物を淡褐色油として得た（１．９５ｇ、９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：３．４７（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１４（ＩＨ，ｄ）
【０４１７】
記載例１２３．ビス（１，１−ジメチルエチル）｛４−［（メチルオキシ）メチル］−２−ニトロフェニル｝プロパンジオアート（Ｄ１２３）
【化１６４】
2010539217.tif 000167
ビス（１，１−ジメチルエチル）プロパンジオアート（１．６７２ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．２９７ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を１０分にわたって加えて処理した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、ついで、室温に冷却した。１時間後、混合物を０℃に冷却し、４−［（メチルオキシ）メチル］−２−ニトロフェニル  トリフルオロメタンスルホネートＤ１２２（１．９５ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を１０分にわたってゆっくりと加えて処理した。添加が完了後、冷却浴を除去し、混合物を室温に加温した。１時間後、ＴＬＣは、反応が少しまたはまったく起こっていないことを示した。ついで、混合物を７０℃に１６時間加温し、ついで、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。暗褐色油性残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（６×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、減圧下で乾燥した。残渣を、ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を黄色油として得た（１．３２ｇ、５５．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４５−１．５１（１８Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ）
【０４１８】
記載例１２４．ビス（１，１−ジメチルエチル）｛２−アミノ−４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝プロパンジオアート（Ｄ１２４）
【化１６５】
2010539217.tif 000168
ビス（１，１−ジメチルエチル）｛４−［（メチルオキシ）メチル］−２−ニトロフェニル｝プロパンジオアート（Ｄ１２３）（１．３０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（０．１８１ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下、常圧で１６時間撹拌した。触媒をセライトで濾過して除去し、濾液を濃縮して、減圧下で乾燥して、粗標題化合物を粘性黄色油として得た（１．１５ｇ、９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４２−１．５１（１８Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ）
【０４１９】
記載例１２５．４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミド（Ｄ１２５）
【化１６６】
2010539217.tif 000169
メチル  ４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエート（１．００ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）および濃アンモニア水溶液（１０．０ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で９０分間（３×３０分）、マイクロ波反応器で加熱した。混合物を水（７０ｍＬ）に注ぎ、６ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、粗標題化合物を黄色固体として得た（０．４９ｇ、５３．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．１５（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｓ），８．００−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ），１１．７５（ＩＨ，ｂｒｓ）
【０４２０】
記載例１２６．３−アミノ−４−ヒドロキシベンズアミド（Ｄ１２６）
【化１６７】
2010539217.tif 000170
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミドＤ１２５（０．４９ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン（１．１０５ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジウム（０．１４３ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下で３時間加熱還流した。冷却した混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、減圧下で乾燥して、黄色／褐色固体を得た。生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０−１５％２Ｍアンモニアで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を淡褐色粉末として得た（０．２６ｇ、５７．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：４．３６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｓ），９．５０（ＩＨ，ｂｒｓ）
【０４２１】
記載例１２７．３−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−ヒドロキシベンズアミド（Ｄ１２７）
【化１６８】
2010539217.tif 000171
３−アミノ−４−ヒドロキシベンズアミド（Ｄ１２６）（４７．７ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（７５ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、ポリマー支持シアノボロヒドリド（２６０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０９０ｍＬ、１．５６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を、１００℃に４０分（２×２０分）、マイクロ波反応器で加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、希重炭酸カリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、減圧下で乾燥した。残渣を、ＤＣＭ〜ＭｅＯＨ／ＤＣＭ２０％３：１０２ＭのＮＨ３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を、無色固体として単離した（５１ｍｇ、４１．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１８（３Ｈ，ｔ），１．２３−１．５８（７Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｄ），２．４４（２Ｈ，ｔ），３．１２（２Ｈ，ｄ），３．２９−３．４１（７Ｈ，ｍ），３．４７−．３．５２（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄＪ＝８．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄＪ＝８．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ），［ＯＨは見えない］
ＬＣ／ＭＳ３７６（ＭＨ＋），３７４（Ｍ−Ｈ）
【０４２２】
記載例１２８．４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンズアミド（Ｄ１２８）
【化１６９】
2010539217.tif 000172
３−アミノ−４−ヒドロキシベンズアミド（Ｄ１２６）（３３．９ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（６０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ポリマー支持シアノボロヒドリド（１８５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０６４ｍＬ、１．１１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を、１００℃で４０分（２×２０分）、マイクロ波反応器で加熱した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、希重炭酸カリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、減圧下で乾燥した。残渣を、ＭｅＯＨ中０−１０％２ＭＮＨ３／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を、無色固体として単離した（２９ｍｇ、２８．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：１．４９−１．７０（１０Ｈ，ｍ），１．８５−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．２３−２．３２（４Ｈ，ｍ）３．１４（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５４（５Ｈ，ｍ），３．５６（４Ｈ，ｄｄ），４．１０（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｍ）
ＬＣ／ＭＳ４０６（ＭＨ＋），４０４（Ｍ−Ｈ）
【０４２３】
記載例１２９．４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−ニトロフェノール（Ｄ１２９）
【化１７０】
2010539217.tif 000173
１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタノン（３．００ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１．３８５ｍＬ、２４．８４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１５８ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中で１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、ついで、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、減圧下で乾燥して、粘性褐色油性残渣を得た。これを、イソヘキサン中５−５０％Ｅｔ２Ｏで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題生成物を黄色油として得た（２．４１ｇ、６４．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．６４（３Ｈ，ｓ），３．８３（４Ｈ，ｑ），４．０６（４Ｈ，ｑ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ），１０．５７（１Ｈ，ｓ）
【０４２４】
記載例１３０．２−アミノ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノール（Ｄ１３０）
【化１７１】
2010539217.tif 000174
４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−ニトロフェノールＤ１２９（２．４０ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン（４．３８ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジウム（０．２２７ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下で６時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、触媒を、セライトで濾過して除去した。濾液を濃縮して、減圧下で乾燥し、残渣を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に充填し、ついで、さらにＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで未反応出発物質を溶出し、ついで、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶出した。塩基性抽出液を、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色−褐色固体として得た（１．５８ｇ、７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）２．４４（３Ｈ，ｓ），３．４４（４Ｈ，ｓ）（注：一部水のシグナルにより隠されたｌ），３．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０４２５】
記載例１３１．１−（４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝フェニル）エタノン（Ｄ１３１）
【化１７２】
2010539217.tif 000175
２−アミノ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノールＤ１３０（４３．５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（Ｄ７３、６０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ポリマー支持シアノボロヒドリド（１８５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１９ｍＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中で、１００℃で６０分間（３×２０分）加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム希水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ついで、濃縮して、減圧下で乾燥した。残渣を、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／９／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。粗標題化合物を、粘性褐色ガムとして得（３２ｍｇ、３２．０％）、生成物をさらに精製することなく次の合成工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ４０５（ＭＨ）＋，４０３（Ｍ−Ｈ）＋
【０４２６】
記載例１３２．１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）エタノンＯ−メチルオキシム（Ｄ１３２）
【化１７３】
2010539217.tif 000176
Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５３５ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノールＤ１３０（２５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を、２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で乾燥し、残渣を、ＤＣＭおよび水間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、減圧下で乾燥した。残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。標題生成物を、淡褐色固体として単離した（２２４ｍｇ、９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．０３（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｄ），９．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０４２７】
記載例１３３．１−（４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝フェニル）エタノンＯ−メチルオキシム（Ｄ１３３）
【化１７４】
2010539217.tif 000177
１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）エタノンＯ−メチルオキシム（Ｄ１３２）（３３ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（Ｄ７３、４９．３ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ポリマー支持シアノボロヒドリド（１５２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５２ｍＬ、０．９１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中混合物を、１００℃に３０分間、マイクロ波反応器で加熱した。混合物を、希炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、減圧下で乾燥した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題生成物を淡黄色ガムとして単離した（４０ｍｇ、５０．４％）。
ＬＣ／ＭＳ４３４（ＭＨ）＋，４３２（Ｍ−Ｈ）＋
【０４２８】
記載例１３４．２−ブロモ−４−シアノフェニル酢酸（Ｄ１３４）
【化１７５】
2010539217.tif 000178
４−シアノフェニル酢酸（１．６ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）の５０％硫酸（１０ｍＬ）中溶液を、Ｎ−ブロモスクシニミド（１．８ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を暗所で１８時間撹拌し、ついで、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出して、２−ブロモ−４−シアノフェニル酢酸（２．１ｇ、７．００ｍｍｏｌ、７０．５％収率）を、約２５％の出発物質を含む白色固体として得た。
［Ｍ−ＣＯ２Ｈ］−１９４および１９６
【０４２９】
記載例１３５．Ｎ−Ｂｏｃ４−｛［（２−ブロモ−４−シアノフェニル）アセチル］アミノ｝ピペリジン（Ｄ１３５）
【化１７６】
2010539217.tif 000179
３−ブロモ−４−シアノフェニル酢酸（Ｄ１３４、２．１ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ４−アミノピペリジン（１．５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（１．５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。ジエチルエーテルから結晶化して、Ｎ−Ｂｏｃ４−｛［（２−ブロモ−４−シアノフェニル）アセチル］アミノ｝ピペリジン（１．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、４０．６％収率）を、約２０％のＮ−Ｂｏｃ４−｛［（４−シアノフェニル）アセチル］アミノ｝ピペリジン含有する白色固体として得た。
Ｍ−Ｈ−４２０および４２２
【０４３０】
記載例１３６．Ｎ−Ｂｏｃ４−（６−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピペリジン（Ｄ１３６）
【化１７７】
2010539217.tif 000180
Ｎ−Ｂｏｃ４−｛［（２−ブロモ−４−シアノフェニル）アセチル］アミノ｝ピペリジン（Ｄ１３５、１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の脱気した無水ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）中溶液を、Ｘ−ＰＨＯＳ（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、８．９１μｍｏｌ）、およびフェニルボロン酸（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、８５℃で１時間加熱し、ついで、冷却し、蒸発させた。１０−５０％酢酸エチル−イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィー（２０ｇ）に付して、Ｎ−Ｂｏｃ−４−（６−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピペリジン（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、６１．８％収率）を無色油として得た。
［Ｍ−Ｈ］−３４０
【０４３１】
記載例１３７．４−（６−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピペリジン塩酸塩（Ｄ１３７）
【化１７８】
2010539217.tif 000181
Ｎ−Ｂｏｃ４−（６−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピペリジン（Ｄ１３６、４００ｍｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４時間後、蒸発させ、ジエチルエーテルから結晶化し、４−（６−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピペリジン塩酸塩の白色結晶（２７０ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。
ＭＨ＋２４２
【０４３２】
記載例１３８．５−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｄ１３８）
【化１７９】
2010539217.tif 000182
６−クロロアナログ（ＷＯ９５２８３９７中Ｅ８２）に関する方法と類似の方法を用いて、標題化合物を調製した。
【０４３３】
記載例１３９．（４−メチル−２−ニトロフェニル）メタノール．（Ｄ１３９）
【化１８０】
2010539217.tif 000183
４−メチル−２−ニトロ安息香酸（５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２７ｍＬ）中撹拌溶液を、ボランテトラヒドロフラン複合体（３５．９ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を還流温度で３時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を水およびＤＣＭで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで、蒸発させて、乾燥して、アルコール（Ｄ１３９）を淡黄色固体として得（４．５２ｇ、９８％）、これをさらに精製することなく用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４５（ｓ，３Ｈ），４．８９−４．９１（ｄ，２Ｈ），７．４４−７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．５５−７．５９（ｄ，１Ｈ），７．９０−７．９１（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．６７分（１００％）（イオン化なし）
【０４３４】
記載例１４０．４−メチル−２−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ１４０）
【化１８１】
2010539217.tif 000184
（４−メチル−２−ニトロフェニル）メタノールＤ１３９（１．０２８ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、ピリジウムジクロメート（３．４７ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（７ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１４ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカ／Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ（１：１）で濾過し、水およびＤＣＭで抽出した。有機層を合し、蒸発させて淡黄色固体を得、これを、さらに精製することなく次の工程に用いた（０．６６５ｇ、６５．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５４（ｓ，３Ｈ），７．５７−７．６（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９（ｍ，２Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝３．０１分（１００％）（イオン化なし）
【０４３５】
記載例１４１．エチル  （２Ｅ）−３−（４−メチル−２−ニトロフェニル）−２−プロペノエート．（Ｄ１４１）
【化１８２】
2010539217.tif 000185
水素化ナトリウム（１．５９３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（３９ｍＬ）を滴下し、反応混合物を−１０℃に冷却した。トリエチルホスホノアセテート（７．９０ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）を、−１０℃に保持しながら滴下して無色溶液を得た。反応混合物を室温に加温し、反応混合物を３０分間撹拌した。４−メチル−２−ニトロベンズアルデヒドＤ１４０（２．１９２ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３９ｍＬ）中溶液を、暗黄色溶液に加え、反応混合物を、９０分間加熱還流した。溶液を暗赤色／褐色に変化した。この後、反応混合物を室温に冷却した。ＴＬＣは、すべての出発物質が消失したことを示し、生成物およびベースライン不純物（ＤＣＭ）を示した。反応混合物を、水（３２ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。反応混合物を濾過し、蒸発させて、乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＤＣＭで溶出して、標題化合物を黄色油として得た。油を、イソ−ヘキサンでトリチュレートして、淡黄色固体（１．１８ｇ、３７．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１−１．３９（ｔ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），６．３２−６．３６（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．２６（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．４５（ｄ，１Ｈ），７．８３−７．８４（ｄ，１Ｈ），８．０４−８．０９（ｄ，１Ｈ）
【０４３６】
記載例１４２エチル  （２Ｅ）−３−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−２−プロペノエート．（Ｄ１４２）
【化１８３】
2010539217.tif 000186
エチル  （２Ｅ）−３−（４−メチル−２−ニトロフェニル）−２−プロペノエートＤ１４１（０．５００ｇ、２．１２６ｍｍｏｌ）、鉄（０．５９３ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．０５７ｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）のエタノール（１１ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒにより濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、溶媒を蒸発させて、明黄色固体を得た（０．４１７ｇ、９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１−１．３４（ｔ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．１９−４．３１（ｑ，２Ｈ），６．２９−６．３６（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．５８−６．６（ｄｄ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．７７−７．８３（ｄ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝３．３２分（９２％）（イオン化なし）
【０４３７】
記載例１４３．エチル  （２Ｅ）−３−［２−（｛１−［４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−アミノ）−４−メチルフェニル］−２−プロペノエート．（Ｄ１４３）
【化１８４】
2010539217.tif 000187
１−［４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ８）（０．３５０ｇ、１．４６２ｍｍｏｌ）＋エチル  （２Ｅ）−３−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−２−プロペノエート（Ｄ１４２）（０．１ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器中に、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（０．９７４ｍＬ）と加え、１０分間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．３８７ｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４０℃で１０分間加熱した。粗反応混合物のＬＣＭＳは、生成物（６７％、ｕ．ｖ．）を示した。
反応物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ、飽和水溶液）でクエンチし、ついで、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、乾燥し（層分離カートリッジ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するＳＣＸ−３カートリッジに付して、中和／酸性副生成物を除去した。生成物を、カートリッジから、０．５ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出して、暗黄色油を得た。粗生成物を、ＤＣＭ−８％ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する５ｇカートリッジ、カラムクロマトグラフィーを用いて精製しして、生成物を明黄色／緑色油として得た（０．１１７ｇ、５６％）。
ＬＣ／ＭＳ４２９（ＭＨ＋），保持時間＝２．６９分
【０４３８】
記載例１４４．エチル  ３−［２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−メチルフェニル］プロパノエート（Ｄ１４４）
【化１８５】
2010539217.tif 000188
エチル  （２Ｅ）−３−［２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−メチル−フェニル］−２−プロペノエートＤ１４３（０．１１７ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１６ｍＬ）中に溶解し、Ｈ−ｃｕｂｅのＰｄ／Ｃカートリッジ（温度４５℃、５０ｐｓｉ、流速０．５ｍＬ／分）に通した。ＬＣＭＳにより二重結合の還元およびいくらかの出発物質の残留が示された。溶液を、前回と同じ温度および圧力でＨ−ｃｕｂｅに再び通した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去して、淡褐色油を得た。
ＬＣ／ＭＳ４３１（ＭＨ＋），保持時間＝２．６４分
【０４３９】
記載例１４５．２−アミノ−６−メチル−３−ピリジノール（Ｄ１４５）
【化１８６】
2010539217.tif 000189
３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン（４．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジウム（０．２５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）溶液を、室温で水素雰囲気下、２４時間撹拌した。触媒を、セライトで濾過して除去し、濾液を濃縮して、減圧下で乾燥した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ１０％２ＣＶ、１０ＣＶ中１０−３５％、３５％２ＣＶで溶出する、４０＋Ｍカートリッジを用いるＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物２−アミノ−６−メチル−３−ピリジノール（Ｄ１４５、２．７２ｇ、８０％）を単離し、淡褐色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋１２５
【０４４０】
記載例１４６．２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−６−メチル−３−ピリジノール（Ｄ１４６）
【化１８７】
2010539217.tif 000190
ポリマー支持シアノボロヒドリドナトリウム（９９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ８、５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−メチル−３−ピリジノール（Ｄ１４５、２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０６１ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物をマイクロ波により１００℃で３０分間加熱し、ついで、さらに３０分間加熱し、ついで、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−６−メチル−３−ピリジノール（Ｄ１４６、８２ｍｇ、１００％）を黄色油として得、これをさらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６−１．２４（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．７４（６Ｈ，ｍ），１．８２−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５２（３Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１）
【０４４１】
記載例１４７．２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル（Ｄ１４７）
【化１８８】
2010539217.tif 000191
硝酸（０．３２６ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）７０％を、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中撹拌溶液に滴下した。得られた溶液を４０℃に２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して黄色固体を得た。ＥｔＯＨ（約１５ｍＬ）から再結晶して、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル（４０１ｍｇ、２．２０２ｍｍｏｌ、３０．２％収率）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１１．１０（１Ｈ，ｓ）
【０４４２】
記載例１４８．５−アミノ−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ１４８）
【化１８９】
2010539217.tif 000192
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル（Ｄ１４７；２７０ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍＬ）中溶液を、ＣａｔＣａｒｔ３０（約１４０ｍｇ触媒）を用いるＨ−Ｃｕｂｅフロー水素化装置に、室温でおよび常圧でフルＨ２モード、流速１ｍＬ／分で通した。残った溶液を、さらにエタノール（８ｍＬ）で希釈して、物質の最大限の回収を確実にした。回収した生成物溶液を蒸発させ、乾燥して、所望の生成物を淡黄色固体として得た（２１５ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤ３ＯＤ）：６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，３Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
【０４４３】
実施例１．３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンズオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ１）
【化１９０】
2010539217.tif 000193
ヒューニッヒ塩基（ＤＩＰＥＡ）（１００μｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）を、２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）フェノール（Ｄ１０、８２．６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温で加えた。反応物を、０℃に冷却し、トリホスゲン（３５．６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌し、ついで、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンおよび水間で分配した。水層をジクロロメタン（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、淡黄色油を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）、標題化合物の遊離塩基を淡黄色固体として得た。ＨＣｌ（５００μｌ、０．５００ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を、ジクロロメタン中の遊離塩基の溶液（２ｍＬ）に室温で加えた。反応物を、３０分間撹拌し、ついで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して、３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ１、８２．４ｍｇ、８０％収率）をクリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ６．８），１．２８−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１１（６Ｈ，ｍ），２．６４−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．８），３．６７（２Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．６３（１Ｈ，ｍ），９．５４（１Ｈ，ｍ）
Ｍ＋Ｈ＋３５９
【０４４４】
実施例２．３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ２）
【化１９１】
2010539217.tif 000194
ジイソプロピルエチルアミン（５７．３μｌ、０．３２８ｍｍｏｌ）を、２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）フェノール（Ｄ１８、５３．８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．２８ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（２０．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、さらに室温で１５分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンおよび水間で分配した。水層をジクロロメタン（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、淡黄色油を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。遊離塩基を、ジクロロメタン（１．４５ｍＬ）およびメタノール（７２４μｌ）に２５℃で溶解した。ＨＣｌ（２５２μｌ、０．２５２ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して、３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ２、４９．５ｍｇ、７０％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）０．８６８（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），１．２８−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．４４−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．１１（６Ｈ，ｍ），２．６５−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），３．６７（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），９．５７（１Ｈ，ｍ）
Ｍ＋Ｈ＋３７３
【０４４５】
実施例３．３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ３）
【化１９２】
2010539217.tif 000195
ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を、３−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ２０、９６．９ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（３４．８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、さらに室温で１５分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンおよび水間で分配した。水層をジクロロメタン（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、淡黄色油を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。遊離塩基をジクロロメタン（２．０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中に室温で溶解した。ＨＣｌ（０．３５ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して、３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ３、７２．３ｍｇ、６１％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ６．８），１．２２−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．８９−２．１１（８Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２９（３Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．８），３．６８（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４および１．２），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．２），１０．６２（１Ｈ，ｍ）
Ｍ＋Ｈ＋３８４
【０４４６】
実施例４．３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−フルオロ−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ４）
【化１９３】
2010539217.tif 000196
ヒューニッヒ塩基（０．１２ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）を、２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−５−フルオロ−４−メチルフェノール（Ｄ２３、１２０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（３９．２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌し、ついで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンおよび水間で分配した。水層をジクロロメタン（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、黄色油を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）、標題化合物の遊離塩基を無色油として得たＨＣｌ（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を、遊離塩基のジエチルエーテル中溶液（５ｍＬ）に室温で加えた。反応物を５分間撹拌し、ついで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して、３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−フルオロ−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ４、１０８ｍｇ、７３％収率）をクリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ６．８），１．２３−１．１４（５Ｈ，ｍ），１．８９−２．０８（８Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．８），３．６６（２Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），１０．４２（１Ｈ，ｍ）
Ｍ＋Ｈ＋３９１
【０４４７】
実施例５．３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ５）
【化１９４】
2010539217.tif 000197
ジイソプロピルエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）を、２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ２４、９３．３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（２６．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンおよび水間で分配した。水層をジクロロメタン（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、黄色油を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）、標題化合物の遊離塩基を淡黄色固体として得た。ＨＣｌ（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を、遊離塩基のジクロロメタン中溶液（２ｍＬ）に溶解し、混合物を１５分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ５、６４ｍｇ、５７％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ６．８），１．２７−１．４１（５Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９９（４Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４および１．６），８．１８（１Ｈ，ｓ），９．８３（１Ｈ，ｍ）；注：２Ｈが、溶媒または水に隠されてＮＭＲスペクトルで見えなかった。
Ｍ＋Ｈ＋４３７
【０４４８】
実施例６．３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（エチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ６）
【化１９５】
2010539217.tif 000198
ジイソプロピルエチルアミン（０．１８４ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を、２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（エチルスルホニル）フェノール（Ｄ２５、２１１ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（６０．９ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、さらに１５分間室温で撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンおよび水間で分配した。水層をジクロロメタン（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して褐色油を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン、ついで、アミノ−ドープシリカ、イソ−ヘキサン−酢酸エチル）、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を、遊離塩基のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に室温で加えた。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、得られた固体をジエチルエーテル（２×）によりトリチュレートして、３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（エチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ６，１９．７ｍｇ、８％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．０８−１．１７（６Ｈ，ｍ），１．２７−１．４１（５Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９９（４Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１．６），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），９．６２（１Ｈ，ｍ）；注：４Ｈが、溶媒または水により隠されてＮＭＲスペクトルが見えなかった。
Ｍ＋Ｈ＋４５１
【０４４９】
実施例７．５−フルオロ−３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ７）
【化１９６】
2010539217.tif 000199
ジイソプロピルエチルアミン（０．２１９ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）フェノール（Ｄ２６、２１６ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（７５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、さらに室温で１５分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンおよび水間で分配した。水層をジクロロメタン（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、淡黄色油を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン、ついで、アミノ−ドープシリカ、イソ−ヘキサン〜酢酸エチル）、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。遊離塩基をジクロロメタン（７０２μｌ）中に２５℃で溶解した。ＨＣｌ（８１μｌ、０．０８１ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して白色固体を得、これを、ジエチルエーテルでトリチュレートして、５−フルオロ−３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ７、１７．８ｍｇ、６％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），１．２６−１．４１（５Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．６），３．６８（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８および２．４），９．６８（１Ｈ，ｍ）
Ｍ＋Ｈ＋３９１
【０４５０】
実施例８．３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ８）
【化１９７】
2010539217.tif 000200
ジイソプロピルエチルアミン（０．３１６ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を、２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−フルオロフェノール（Ｄ２７、２９９ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（１０４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、さらに１５分間室温で撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンおよび水間で分配した。水層をジクロロメタン（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して褐色油を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン、ついで、アミノ−ドープシリカ、イソ−ヘキサン〜酢酸エチル）、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。遊離塩基をジエチルエーテル（１．５ｍＬ）中に２５℃で溶解した。ＨＣｌ（０．１５４ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して、３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ８、３３．４ｍｇ、９％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ６．８），１．２５−１．４２（５Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．８），３．６７（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．２および２．８），１０．１２（１Ｈ，ｍ）
Ｍ＋Ｈ＋３７７
【０４５１】
実施例９．３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ９）
【化１９８】
2010539217.tif 000201
ジイソプロピルエチルアミン（８１μｌ、０．４６６ｍｍｏｌ）を、２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（メチルオキシ）フェノール（Ｄ２８、７９．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．２３ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（２８．１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、さらに１５分間室温で撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンおよび水間で分配した。水層をジクロロメタン（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、淡黄色油を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）、標題化合物の遊離塩基を橙−黄色油として得た。遊離塩基をジエチルエーテル（２．３４ｍＬ）中に２５℃で溶解した。ＨＣｌ（２７２μｌ、０．２７２ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して白色固体を得、ついで、ジエチルエーテルでトリチュレートして、３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ９、４６．９ｍｇ、４５％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．２（３Ｈ，ｍ），１．３５−１．４９（５Ｈ，ｍ），１．９８−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．５９（５Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８および２．４），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．４）
Ｍ＋Ｈ＋３８９
【０４５２】
実施例１０．３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ１０）
【化１９９】
2010539217.tif 000202
ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を、２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−メチルフェノール（Ｄ２９、２１５ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（７９ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、さらに、室温で１５分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンおよび水間で分配した。水層をジクロロメタン（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して白色固体を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。遊離塩基をジエチルエーテル（１．５ｍＬ）中に２５℃で溶解した。ＨＣｌ（０．２０７ｍＬ、０．２０７ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して、３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ１０，３９．３ｍｇ、１４％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ６．８），１．２４−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），２．０−２．１６（６Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．５８（４Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．５５（１Ｈ，ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｍ）
Ｍ＋Ｈ＋３５９
【０４５３】
実施例１１．４−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ１１）
【化２００】
2010539217.tif 000203
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−Ｎ−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）アセトアミド（Ｄ３１，１８６ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温で加えた。混合物を一晩撹拌し、ついで、ジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。水層をジクロロメタン（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、褐色固体を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン、ついで、アミノ−ドープシリカ、イソ−ヘキサン〜酢酸エチル）、標題化合物の遊離塩基を淡黄色固体として得た。ＨＣｌ（０．３３ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を、遊離塩基のジクロロメタン中溶液（２ｍＬ）に室温で加えた。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、４−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ１１、６０．７ｍｇ、３１％収率）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），１．２４−１．３９（５Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９６（６Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），３．５７−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．５４（３Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．３５（１Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｍ）
Ｍ＋Ｈ＋３８７
【０４５４】
実施例１２ａ．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ１２ａ）
【化２０１】
2010539217.tif 000204
ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ３６、３７．５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（１３．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンおよび水間で分配した。水層をジクロロメタン（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、淡黄色固体を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ１２Ｓカラム、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）、標題化合物の遊離塩基を無色油として得た。ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を、遊離塩基のジクロロメタン中溶液（０．５ｍＬ）に加え、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（２×）によりトリチュレートして、３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ１２ａ、１１．２ｍｇ、２４％収率）をクリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．２５−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２９（６Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４および１．６），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．６），９．９５（１Ｈ，ｍ）
Ｍ＋Ｈ＋４１４
【０４５５】
実施例１２ｂ．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル遊離塩基（Ｅ１２ｂ）
【化２０２】
2010539217.tif 000205
注：遊離塩基はまた、Ｅ１２ａで製造したＨＣｌ塩への変換の中に単離してもよい。
ヒューニッヒ塩基（０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ３６−別法、５５４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭおよびＨ２Ｏ間で分配した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、黄色固体を得た。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカラム、ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）により精製して、３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル遊離塩基（Ｅ１２ｂ、４２１ｍｇ、６４％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）０．８７（３Ｈ，ｓ），１．３６−１．５９（６Ｈ，ｍ），１．７３−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．２４（４Ｈ，ｍ），３．００−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．５１（５Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．３および１．５），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５）
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４
【０４５６】
実施例１２ｃ．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ１２ｃ）
【化２０３】
2010539217.tif 000206
ＨＣｌ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を、３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル遊離塩基（Ｅ１２ｂ、２７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反応物を５分間撹拌し、ついで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ１２ｃ，２６５ｍｇ、８１％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．２７−１．３９（５Ｈ，ｍ），１．７８−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．６８−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２８（６Ｈ，ｍ），３．４０−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４および１．４），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．４），９．９５（１Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４
【０４５７】
実施例１２ｄ．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル遊離塩基（Ｅ１２ｄ）
【化２０４】
2010539217.tif 000207
４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ８０）（２６．３３ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３．７３ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、ついで、トリホスゲン（８．６７ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、水相をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で逆抽出した。合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、乾燥して、粗物質（３１ｇ）を淡黄色半固体として得た。さらに、３．４ｇの粗物質を、３．２４ｇの４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリルから開始して同様の方法で得た。２つの粗バッチを合し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９８／２／０５〜９６／４／０．５〜９０／１０／１）で溶出するＳｉＯ２  ＦＣにより精製した。揮発性物質を蒸発させて、標題物質（Ｅ１２ｄ、２７ｇ；８５％）を白結晶性固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：０．９５（３Ｈ，ｓ），１．５８（４Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８９（４Ｈ，ｍ），２．２３（４Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｄ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．４７（１Ｈ，ｓ）
ＭＨ＋＝４１４．１
【０４５８】
実施例１２ｅ．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ１２ｅ）
【化２０５】
2010539217.tif 000208
０℃に冷却した３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（Ｅ１２ｄ）（１０ｇ、２４．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下で、Ｅｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（４８．４ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を滴下した。スラリーを３０分間０℃で撹拌し、ついで、３０分室温で撹拌した。白色固体沈殿が生じた。スラリーを減圧下で加熱なしに蒸発させた。得られた固体をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で２０分間トリチュレートして、焼結ガラスフィルターにより回収した。生成物を、減圧下室温で一晩乾燥し、ついで、減圧下４０℃で３０分乾燥して、標題物質（Ｅ１２ｅ、１０．５８ｇ、９７％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３２（２Ｈ，ｍ）１．３４（３Ｈ，ｓ），１．９８（８Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），１０．１９（１Ｈ，ｍ）
ＭＨ＋＝４１４．１
【０４５９】
実施例１２ｆ．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｅ１２ｆ）
【化２０６】
2010539217.tif 000209
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル遊離塩基（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）：Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反応物を３時間撹拌し、ついで、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えると、白色固体の沈殿が生じた。固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏ（２×）およびＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄して、３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｅ１２ｆ、２７ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．２８−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．２８（６Ｈ，ｍ），３．４０−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．３および１．２），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．２），８．７１（１Ｈ，ｍ）；注：２Ｈが溶媒または水により隠されてＮＭＲスペクトルが見えなかった。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４
【０４６０】
実施例１２ｇ．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルメタンスルホネート（Ｅ１２ｇ）
【化２０７】
2010539217.tif 000210
メタンスルホン酸（４μｌ、０．０６ｍｍｏｌ）を、３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル遊離塩基（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反応物を３０分間撹拌し、ついで、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えると、白色固体の沈殿が生じた。固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏ（２×）およびＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄して、３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルメタンスルホネート（Ｅ１２ｇ、９．６ｍｇ、３１％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．２７−１．４１（５Ｈ，ｍ），１．６１−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１９（６Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．２９（６Ｈ，ｍ），３．５３−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｍ）；注：４Ｈが溶媒または水により隠されてＮＭＲスペクトルが見えなかった。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４
【０４６１】
実施例１３．３−［１−（シス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ１３）
【化２０８】
2010539217.tif 000211
ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−３−｛［１−（シス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ３７、２２．６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンおよび水間で分配した。水層をジクロロメタン（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、淡黄色固体を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）、標題化合物の遊離塩基を淡黄色固体として得た。ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を、遊離塩基のジクロロメタン中溶液（０．５ｍＬ）に加え、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（２×）によりトリチュレートして、３−［１−（シス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ１３、１４．８ｍｇ、５３．６％収率）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．３３（３Ｈ，ｓ），１．５２−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．５８（５Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１．２），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．２），９．３０（１Ｈ，ｍ）
Ｍ＋Ｈ＋４１４
【０４６２】
実施例１４．６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩（Ｅ１４）
【化２０９】
2010539217.tif 000212
ビス（１，１−ジメチルエチル）［４−メチル−２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）フェニル］プロパンジオアート（Ｄ４０、３４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）中撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、４−トルエンスルホン酸一水和物（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、１１０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、最初に、０−８％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ）により、ついで、マス−ディレクテッドＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（１７０ｍｇ）。この物質をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）で処理し、濃縮して、標題化合物Ｅ１４を白色固体として得た（１４５ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲＨＣｌ塩δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．２５−１．４０（２Ｈ，ｍ＋３Ｈ，ｓ），１．４４−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｂｒｄ），１．９０−２．１０（６Ｈ，ｂｒｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｔ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｂｒｄ），４．５３−４．６３（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｓ），１０．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＨ＋＝３８５
【０４６３】
実施例１５．３−｛１−［トランス−４−エトキシ−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−７−フルオロ−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ１５）
【化２１０】
2010539217.tif 000213
２−（｛１−［トランス−４−エトキシ−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−６−フルオロ−４−メチルフェノール（１００ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）（Ｄ４３）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（３５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間、室温で３０分間撹拌した後、混合物を重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。メタノール中０−１０％２Ｍアンモニア−ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィー（５ｇ）により精製して、塩酸塩に変換し、３−｛１−［トランス−４−エトキシ−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−７−フルオロ−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｅ１５、４８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、４１．０％収率）を塩酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１（３Ｈ，ｔ），１．３５（５Ｈ，ｍ），２．０（８Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８（２Ｈ，ｂｑ），３．２（３Ｈ，ｍ），３．４（２Ｈ，ｑ），３．７（２Ｈ，ｍ），４．６（１Ｈ，ｍ），６．９（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｓ），１０．３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＨ＋３９１
【０４６４】
実施例１６．３−｛１−［トランス−４−エトキシ−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６，７−ジフルオロ−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ１６）
【化２１１】
2010539217.tif 000214
６−（｛１−［トランス−４−エトキシ−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−２，３−ジフルオロ−４−メチル−フェノール（１１０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）（Ｄ４６）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（３５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分、室温で３０分後、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。メタノール中０−５％２Ｍアンモニア−ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィー（５ｇ）により精製し、塩酸塩に変換して、３−｛１−［トランス−４−エトキシ−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６，７−ジフルオロ−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｅ１６，６２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、４６．０％収率）を塩酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１（３Ｈ，ｔ），１．３５（５Ｈ，ｍ），２．０（８Ｈ，ｍ），２．３（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｂｑ），３．２（３Ｈ，ｍ），３．４（２Ｈ，ｑ），３．７（２Ｈ，ｍ），４．６（１Ｈ，ｍ），７．８（１Ｈ，ｄ），１０．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＨ＋４０９
【０４６５】
実施例１７．５−メチル−３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ１７）
【化２１２】
2010539217.tif 000215
４−メチル−２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）フェノール（Ｄ４８、１７４ｍｇ）を、ジイソプロピルエチルアミン（１３３μｌ）を含有する乾燥ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に溶解し、トリホスゲン（１２０ｍｇ）で処理した。２時間後、反応混合物をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）間で分配し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、白色固体を得た。エタノールから再結晶して、標題化合物（Ｅ１７、７２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｄ４−ＭｅＯＨ）：１．４８（４Ｈｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），２．６７（６Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２６（４Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０および０．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ）
（Ｍ＋Ｈ）＋３５９
【０４６６】
実施例１８．３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ１８）
【化２１３】
2010539217.tif 000216
２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４，６−ジフルオロフェノール（Ｄ４９；推定０．５３０ｍｍｏｌ、粗）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２０３μｌ）を加え、ついで、トリホスゲン（１７３ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。層を相セパレーターにより分離し、有機層を蒸発させて、褐色油を得た。これを、マス−ディレクテッドＬＣ／ＭＳにより２バッチで精製した。生成物を含有するフラクションを、メタノール中２Ｍアンモニア（１ｍＬ）で処理し、ついで、蒸発させた。両方のフラクションを蒸発させ、白−黄色固体を得た。これらをメタノール中に溶解し、ＳＣＸ−３カートリッジ（１ｇ）に充填した。カートリッジをメタノール（６ｍＬ）、メタノール中０．５Ｍアンモニア（８ｍＬ）で溶出した。塩基性溶出液を合し、蒸発させて、乾燥して、黄色固体を得た。この物質を、１，４−ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌに溶解し、２０分間撹拌することによりＨＣｌ塩として得、ついで、蒸発させて、乾燥して、標題化合物Ｅ１８を黄色固体として得た（１７ｍｇ、７．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１．３５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．８７−２．０６（８Ｈ，ｂｒ．ｍ），２．７５−２．８４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１９（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６５−３．７３（４Ｈ，ｂｒ．ｍ），４．１５（１Ｈ，ｂｒ．ｍ），４．６４６（１Ｈ，ｂｒ．ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｍ），１０．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５
【０４６７】
実施例１９．３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ１９）
【化２１４】
2010539217.tif 000217
２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェノール（Ｄ５０、９０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（２５．７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（７ｍＬ）および水（６ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、乾燥させた。残渣を、マス−ディレクテッドＬＣ／ＭＳ（ＭＤＡＰ）により精製した。フラクション１が唯一の純粋なものと思われたので、これをアンモニアで塩基性化し、蒸発させて、乾燥させた。残った塩をＩＳＴ  ＳＣＸ−２（５ｇ）カートリッジで取り出し、メタノール（４０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）中０．５Ｍアンモニアで洗浄した。塩基性溶出液を蒸発させ、乾燥して、無色油を得た。これを、メタノール（４ｍＬ）およびジエチルエーテル中２．０ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解した。溶液を１５分間室温で撹拌し、蒸発させて、乾燥して、標題化合物（Ｅ１９）を黄褐色固体として得た（２２ｍｇ、２１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４１−１．４９（５Ｈ，ｂｒ．ｍ），１．８０−１．８６（２Ｈ，ｂｒ．ｍ），２．１１（４Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８４（２Ｈ，ｂｒ．ｍ），３．２４−３．３７（３ｈ，ｂｒ．ｍ，メタノールピークにより覆われていた），３．５７（２Ｈ，ｑｍＪ＝６．８Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ）
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３．Ｒｔ２．５６
【０４６８】
実施例２０．３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ２０）
【化２１５】
2010539217.tif 000218
２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４，５−ジフルオロフェノール（Ｄ５１，２５３ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．４３７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却し、トリホスゲン（８９ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）で処理し、ついで、ＤＣＭおよび水（６ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣を、ＩＳＴ予めパックされたシリカカートリッジ（２０ｇ）を用い、１００％ＤＣＭ〜０．３％アンモニア、５．７％メタノール、９４％ＤＣＭ勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を橙色油として得た。これをさらに、マスディレクテッドＬＣ／ＭＳ（ＭＤＡＰ）により精製した。
フラクション１を中和し、蒸発させて、乾燥させた。得られた固体を、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、メタノール中０．５Ｍアンモニア（３０ｍＬ）で溶出するＩＳＴ  ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）で精製した。塩基性洗浄液を蒸発させ、乾燥させた。
フラクション２をアンモニアで中和し、蒸発させて、乾燥させた。得られた固体を、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液（各々４ｍＬ）間で分配した。層を相セパレーターにより分離し、有機層蒸発させて、乾燥させた。
フラクション１および２から得られた生成物を処理し、合して蒸発させて、乾燥させた。得られた白色固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル中２．０ＭのＨＣｌ（１５９μｌ、５当量）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、ついで、蒸発させて、乾燥させた。物質を１：１ＤＭＳＯ−ｄ６：メタノール（後のＮＭＲで見られなかった）から蒸発させて、標題化合物Ｅ２０を白色固体として得た（２２ｍｇ、１３％）。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５，Ｒｔ２．３６
１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．９２−２．０４（８Ｈ，ｂｒ．ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４７（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｍ），１０．５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【０４６９】
実施例２１．３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ２１）
【化２１６】
2010539217.tif 000219
２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｄ５３、２２５ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４８ｍＬ、１．４１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却し、トリホスゲン（９０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）で処理し、ついで、ジクロロメタンおよび水（６ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。
残渣を、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタンを用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（１２＋Ｍカートリッジ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油を得た。
油を、マス−ディレクテッドＬＣ／ＭＳ（ＭＤＡＰ）により精製した。フラクション１を回収し、アンモニアで中和し、蒸発させて、乾燥させた。残渣を、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、メタノール中０．５Ｍアンモニア（３０ｍＬ）で溶出するＩＳＴ  ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）により精製した。塩基性洗浄液を蒸発させ、乾燥して、白色固体を得た。
固体をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル中２．０Ｍ塩化水素（２ｍＬ）を加えた。溶液を１５分間撹拌し、ついで、蒸発させて、白色固体を得た（４３ｍｇ）。これを、１：２ＤＭＳＯ−ｄ６：エタノール（３ｍＬ）から再び蒸発させて、標題化合物（Ｅ２１）を白色固体として得た（３７ｍｇ、２０％）。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７
１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．９０−２．０８（８Ｈ，ｂｒ．ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ）３．１９（３Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ），１０．５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【０４７０】
実施例２２．６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩（Ｅ２２）
【化２１７】
2010539217.tif 000220
ビス（１，１−ジメチルエチル）［４−メチル−２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）フェニル］プロパンジオアート（Ｄ５４）（１当量、０．１９ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）、４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（１．３当量、０．２４ｍｍｏｌ、４６ｍｇ）を、トルエン（４ｍＬ）中に溶解し、１２０℃で２時間加熱した。ついで、混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、ついで、粗物質をＮａ２ＣＯ３（１０％水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。二相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し；有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ベージュの固体を得、これをシリカクロマトグラフィー（１２Ｍカラム、ＥｔＯＡｃ−ｎｈｅｘ）により精製して、生成物の遊離塩基（５０ｍｇ、７４％）を得た。これを、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌの１Ｍ溶液（Ｅｔ２Ｏ中）（２当量、０．２８ｍｍｏｌ、０．２８ｍＬ）で処理した。混合物を室温で５分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物Ｅ２２を得た（４７ｍｇ、８９％）。
ＭＨ＋＝３５７
１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．２４−１．３４（５Ｈ，ｍ），１．７９−２．０２（８Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｑ），３．０６−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｄ），４．５４（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｓ），１０．１（１Ｈ，ｓｂｒ）
【０４７１】
実施例２３．３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ２３）
【化２１８】
2010539217.tif 000221
４−ヒドロキシ−３−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル（Ｄ５５、２００ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７５７ｍｍｏｌ）、ついで、トリホスゲン（６９．１ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、有機相を疎水性フィルターにより水溶液から分離して、粗生成物を得、これを、クロマトグラフィー（２５Ｓシリカカラム、ＭｅＯＨ−ＮＨ３−ＤＣＭ）により精製して、遊離塩基を淡黄色固体として得た（６０％）。これを、メタノール（１ｍＬ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（０．５ｍＬ）の混合物に溶解し、塩酸（０．３５２ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）で２５℃で処理した。混合物を２５℃で１０分間処理し、ついで、溶媒を蒸発させて、標題化合物３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ２３、１１８ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、７８％収率）を淡黄色固体として得、これをＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を得た。
ＭＨ＋＝３７０
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ，Ｔ＝３４９Ｋ）：１．３６（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．７５−３．２（ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｄ），４．５８（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ），８．２２（１Ｈ，ｓｂｒ），１０．１（１Ｈ，ｓｂｒ）
【０４７２】
実施例２４．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩（Ｅ２４）
【化２１９】
2010539217.tif 000222
ビス（１，１−ジメチルエチル）［２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−メチルフェニル］プロパンジオアート（Ｄ５６）（１当量、０．２５ｍｍｏｌ、１３４ｍｇ）を、トルエン（４ｍＬ）中に溶解し、４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（１．３当量、０．３２０ｍｍｏｌ、６１ｍｇ）を加え、混合物を１２０℃で２時間加熱した。ついで、混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、ついで、粗物質をＮａ２ＣＯ３（１０％水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。二相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した；有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ベージュの固体を得、これを、シリカクロマトグラフィー（１２Ｍカラム、ＥｔＯＡｃ−ｎｈｅｘ）により精製して、生成物を遊離塩基として得た（７０ｍｇ、７６％収率）。この物質を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン混合物に溶解し、ＨＣｌの１Ｍ溶液（Ｅｔ２Ｏ）（２当量）中に溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物Ｅ２４を得た（６４ｍｇ、７９％収率）。
ＭＨ＋＝３７１
１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：１．１０（３Ｈ，ｍ），１．１７−１．３３（４Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（７Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｑ），３．１８−３．５１（ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｓ），９．９（１Ｈ，ｓｂｒ）
【０４７３】
実施例２５．３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ２５）
【化２２０】
2010539217.tif 000223
ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ５７、３１．４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（１６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンおよび水間で分配した。水層をジクロロメタン（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、淡黄色固体を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を、遊離塩基のジクロロメタン中溶液（０．５ｍＬ）を加えた。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩Ｅ２５（２３．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、６１％収率）をクリーム色の固体として得た。
ＭＨ＋４５１
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），１．２５−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．４７−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９９（４Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），３．７０（２Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６および１．６），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．６），９．５３（１Ｈ，ｍ）
【０４７４】
実施例２６．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｅ２６）
【化２２１】
2010539217.tif 000224
粗３−［２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−メチルフェニル］プロパン酸（Ｄ５８、７５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下で、ＥＤＣ（３９．３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３１．４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、最後にトリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、減圧下で乾燥して、残渣を１：１希炭酸カリウム溶液およびＤＣＭ（２０ｍＬ）間で分配した。有機相を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、減圧下で乾燥した。ＬＣ／ＭＳは、残渣が、推定生成物を含む（４５．４５％）成分の混合物であることを示した。ついで、これを、ＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨ（１５ＣＶ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１  １２＋Ｍカートリッジ）に付した。所望の生成物を含有するフラクションを濃縮して、減圧下で乾燥して、無色ガムを得た。生成物をジエチルエーテル／イソヘキサンで濾過し、無色固体を得、これを濾過により回収し、減圧下４０℃で乾燥した（Ｅ２６、４ｍｇ、５．５８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．２０（３Ｈ，ｔ），１．３８−１．７３（８Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｔ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．６２（５Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｄ），３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｑ），３．７６（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．０２（２Ｈ，ｍ）
ＬＣ／ＭＳＥＳ＋１．９４（９４．０６％）３８５（ＭＨ＋）
【０４７５】
実施例２７．３，３，６−トリメチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩（Ｅ２７）
【化２２２】
2010539217.tif 000225
６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩（Ｅ１４、４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中にＡｒ雰囲気下で溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、６０％ｗｔ．油中懸濁液）を加え、反応物を０℃で２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０１４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに０℃で１時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６０％ｗｔ．油中懸濁液）およびヨウ化メチル（６μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合した有機層を、飽和ＮａＣｌ、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、黄色／褐色油を得た。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）により精製して褐色油を得、これをさらに、高ｐＨ  ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。ＨＣｌ（５０μｌ、０．０５ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液）を、遊離塩基のメタノール中溶液（０．５ｍＬ）に加え、ついで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して固体を得、これをＥｔ２Ｏ（２×）でトリチュレートして、３，３，６−トリメチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩（Ｅ２７、７．１ｍｇ、１３％）をクリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），１．１９−１．４０（１１Ｈ，ｍ），１．４３−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９３−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．３１（１Ｈ，ｓ），９．５４（１Ｈ，ｍ）；注：２Ｈが溶媒または水により隠されてＮＭＲスペクトルが見えなかった。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１３
【０４７６】
実施例２８．６−メチル−１−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩（Ｅ２８）
【化２２３】
2010539217.tif 000226
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を、ビス（１，１−ジメチルエチル）  （４−メチル−２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝フェニル）プロパンジオアート（Ｄ８１、１０６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に加え、反応物を１２０℃で２時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、粗残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃ間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、黄色油を得た。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）により精製して、標題化合物の遊離塩基を無色油として得た。ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を、遊離塩基のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加え、反応物を１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、得られた固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、６−メチル−１−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩（Ｅ２８、３６ｍｇ、７２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．２７−１．３８（５Ｈ，ｍ），１７．４−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９４−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．２７（６Ｈ，ｍ），３．３９−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．５２−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４），７．２４（１Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１
【０４７７】
実施例２９．３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ２９）
【化２２４】
2010539217.tif 000227
ヒューニッヒ塩基（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェノール（Ｄ８４、２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭおよびＨ２Ｏ間で分配した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、黄色油を得た。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）により精製して、標題化合物の遊離塩基を無色油として得た。ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を、遊離塩基のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に加え、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。得られた固体をＥｔ２Ｏによりトリチュレートして、３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ２９、２０ｍｇ、７６％）をクリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．４），１．２７−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．４４−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．６），３．６６−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５および１．９），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．９），９．２５（１Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０５
【０４７８】
実施例３０．６−メチル−３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ３０）
【化２２５】
2010539217.tif 000228
ヒューニッヒ塩基（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、５−メチル−２−（｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ８８、４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液にＡｒ雰囲気下室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭおよびＨ２Ｏ間で分配した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して黄色油を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）により精製して、標題化合物の遊離塩基をクリーム色の固体として得た。ＨＣｌ（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を、遊離塩基のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に加え、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。得られた固体をＥｔ２Ｏによりトリチュレートして、６−メチル−３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ３０、４３ｍｇ、７４％）をクリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．４），１．２６−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．４３−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．７０（５Ｈ，ｍ），３．１２−３．３１（６Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．６），３．６２−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６５
【０４７９】
実施例３１．６−メチル−５−（メチルスルホニル）−３−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ３１）
【化２２６】
2010539217.tif 000229
ヒューニッヒ塩基（０．０１ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を、５−メチル−４−（メチルスルホニル）−２−（｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）フェノール（Ｄ８９、１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、Ａｒ雰囲気下室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭおよびＨ２Ｏ間で分配した。水層を、ＤＣＭ（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して黄色油を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）により精製して、標題化合物の遊離塩基を淡黄色油として得た。ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を、遊離塩基のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に加え、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。得られた固体をＥｔ２Ｏによりトリチュレートして、６−メチル−５−（メチルスルホニル）−３−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ３１；１１ｍｇ、６２％）をクリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．４），１．１４−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．５９（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．３１（７Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．６），３．４９−３．５７（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），９．６３（１Ｈ，ｍ）；注：２Ｈは溶媒により隠れてＮＭＲスペクトルが見えなかった。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５１
【０４８０】
実施例３２．５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ３２）
【化２２７】
2010539217.tif 000230
ヒューニッヒ塩基（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、５−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ９３、６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液にＡｒ雰囲気下室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭおよびＨ２Ｏ間で分配した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、黄色油を得た。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）により抽出して、標題化合物の遊離塩基を無色油として得た。ＨＣｌ（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を、遊離塩基のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に加え、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。得られた固体をＥｔ２Ｏによりトリチュレートして、５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ３２、４９ｍｇ、６４％）をベージュ固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．２６−１．３９（５Ｈ，ｍ），１．８２−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２８（６Ｈ，ｍ），３．４０−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２８
【０４８１】
実施例３３．５−（ジフルオロメトキシ）−３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ３３）
【化２２８】
2010539217.tif 000231
４−（ジフルオロメトキシ）−２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−フェノール（Ｄ９６、１１８ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下０℃で冷却し、トリホスゲン（５８．０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）で処理し、ついで、ＤＣＭおよび水（各々６ｍＬ）で処理した。層を分離し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中メタノール中０−３％０．２Ｍアンモニアで溶出する、予めパックされたシリカカートリッジ（１０ｇ）フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色油として得た。これをジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌで処理することによりＨＣｌ塩に変換して、白色固体を得た（Ｅ３３、４５ｍｇ）。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｓ），１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３４（３Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ）
【０４８２】
実施例３４．５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ３４）
【化２２９】
2010539217.tif 000232
４−メチル−２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−アミノ｝フェノール（Ｄ９７、５６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（３３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により、反応が完了していないことが示された。さらに０．７５当量のトリホスゲン（３３ｍｇ）を加え、反応混合物を４２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水（各々６ｍＬ）で希釈し、層を相セパレーターカートリッジを用いて分離した。有機層を蒸発させ、乾燥して無色油を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中メタノール中３−７％２Ｍアンモニアで溶出する、予めパックされたシリカカートリッジ（カラムサイズ１０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色油として得た。これをジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌにより処理して、ＨＣｌ塩Ｅ３４を白色固体として得た（３８ｍｇ）。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤ３ＯＤ）：１．４３−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．８３（２Ｈ，ｍ），２．１５（６Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．４０（７Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ）
【０４８３】
実施例３５．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ３５）
【化２３０】
2010539217.tif 000233
２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）フェノール（Ｄ９８、３１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（３７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６４時間撹拌し、室温に加温した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。反応混合物をＤＣＭおよび水（各々６ｍＬ）で希釈し、層を相セパレーターカートリッジで分離した。有機層を蒸発させ、乾燥させた。粗生成物を、ＤＣＭ中メタノール中２−５％０．２Ｍアンモニアで溶出する、予めパックされたシリカカートリッジ（カラムサイズ１０ｇ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色油として得た。これをジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌにより処理して、ＨＣｌ塩Ｅ３５を白色固体として得た（１０ｍｇ）。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ３ＯＤ）：１．４５−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｓ），１．８９（２Ｈ，ｍ），２．１５（６Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｍ），３．３７（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｍ）；注意：１Ｈは、溶媒または水により隠されてＮＭＲスペクトルが見えなかった。
【０４８４】
実施例３６．３−（１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ３６）
【化２３１】
2010539217.tif 000234
２−［（１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）アミノ］−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ１０６、８０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（３５．９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで、室温に加温した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水（各々１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ中メタノール中３−６％０．２Ｍアンモニアで溶出する、予めパックされたシリカカートリッジ（カラムサイズ１０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色油として得た。これをジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌにより処理して、所望の生成物Ｅ３６をＨＣｌ塩として得た（７２ｍｇ）。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ３ＯＤ）：０．２１（２Ｈ，ｍ），０．５０（２Ｈ，ｍ），１．０２（１Ｈ，ｍ），１．４５（５Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．３２（５Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ）
【０４８５】
実施例３７．３−（１−｛トランス−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ３７）
【化２３２】
2010539217.tif 000235
２−［（１−｛トランス−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）アミノ］−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ１１３、１２５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１５１ｍＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ついで、トリホスゲン（４９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水（各々１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ中３−６％（メタノール中０．２Ｍアンモニア）で溶出する、予めパックされたシリカカートリッジ（カラムサイズ１０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して無色油を得た。これをジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌにより処理して、所望の生成物Ｅ３７をＨＣｌ塩として得た（７４ｍｇ）。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４６（５Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），２．０６（４Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）；注：１Ｈは、溶媒または水により隠されＮＭＲスペクトルが見えなかった。
【０４８６】
実施例３８．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ３８）
【化２３３】
2010539217.tif 000236
２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｄ１１４、１０９ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中に溶解し、氷浴で０℃に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）、ついで、トリホスゲン（５０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間０℃で、ついで、室温で３０分間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、相分離カートリッジにより分離し、蒸発させて、透明な油を得た。０−１０％２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラム（１０ｇ）により精製して透明油を得た。ジオキサン中の４ＭのＨＣｌで処理して、蒸発させて、乾燥して、白色固体３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ３８、９６．９ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．２３−１．３５（５Ｈ，ｍ），１．８７−２．０８（６Ｈ，ｍ），２．７９−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２４（５Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．５９−４．６５（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１０．４（１Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５７
【０４８７】
実施例３９．６−フルオロ−５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］−オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ３９）
【化２３４】
2010539217.tif 000237
記載例７３の化合物および２−アミノ−５−フルオロ−４−メチルフェノールから、記載例１１４および実施例３８の方法を用いて標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．２３−１．３２（５Ｈ，ｍ），１．８２−２．０２（６Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ）２．８１−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２４（５Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．５８（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）），７．９６−７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）），１０．５（１Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２１
【０４８８】
実施例４０．７−フルオロ−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ４０）
【化２３５】
2010539217.tif 000238
記載例７３および３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（合成に関してはＷＯ２００５０７４６０３を参照）から、記載例１１４および実施例３８の方法を用いて標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）０．８７−０．９６（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．４６（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．８８（２Ｈ，ｔ）２．１２−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３７（６Ｈ，ｍ），３．５１−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．６７（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．４２（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３２
【０４８９】
実施例４１．７−フルオロ−５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ４１）
【化２３６】
2010539217.tif 000239
記載例７３および記載例１１６の化合物から、記載例１１４および実施例３８の方法を用いて標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．２５−１．３６（５Ｈ，ｍ），１．９１−２．０３（６Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ）２．８１−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２４（５Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．５９（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９５（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｓ），１０．５（１Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２１
【０４９０】
実施例４２．６−フルオロ−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ４２）
【化２３７】
2010539217.tif 000240
記載例７３の化合物および５−アミノ−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ１４８）から、記載例１１４および実施例３８の方法を用いて標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）１．３９−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．８６−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．２３−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３６（９Ｈ，ｍ），３．６３−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．６７（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４５（１Ｈ，ｄ），７．９１−７．９３（１Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３２
【０４９１】
実施例４３．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ４３）
【化２３８】
2010539217.tif 000241
記載例７３の化合物および２−アミノ−４−（メチルスルホニル）フェノールから、記載例１１４および実施例３８の方法を用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）１．５（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），２．２（４Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．３（６Ｈ，ｓおよびｍ，ＭｅＯＨピークにより隠された），３．４（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），４．６（１Ｈ，ｍ），７．５（１Ｈ，ｄＪ＝６．０Ｈｚ），７．８（１Ｈ，ｄＪ＝６．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６７
【０４９２】
実施例４４．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−［（メチルオキシ）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ４４）
【化２３９】
2010539217.tif 000242
２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−［（メチルオキシ）メチル］フェノールＤ１２１（５８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中の０℃に冷却した撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下で、トリホスゲン（１６．９３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応物を、希重炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、減圧下で乾燥した。残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１２ＣＶ）で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（１２＋Ｍカートリッジ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物５３ｍｇを粘性無色油として単離し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＨＣｌ（０．２ｍＬ）で処理し、２０分間撹拌し、混合物を濃縮して、減圧下で乾燥して、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物Ｅ４４を無色固体として得た（４４ｍｇ、６５．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．３３（３Ｈ，ｍ），１．７９−２．０５（８Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｑ），３．１１−３．２３（５Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６７（５Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｔ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｓ），１０．２８（１Ｈ，ｍ）
Ｍ＋Ｈ＋４３３
【０４９３】
実施例４５ａ．１−［１−（トランス−１−メチル−４−［２−（メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−６−（メトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｅ４５ａ）
【化２４０】
2010539217.tif 000243
ビス（１，１−ジメチルエチル）｛２−アミノ−４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝プロパンジオアート（Ｄ１２４）（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、１−（トランス−１−メチル−４−［２−（メトキシエトキシ｝シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ７３）（１００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）、およびポリマー支持シアノボロヒドリド（１００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で４５分間マイクロ波で加熱した。濾過し、蒸発させて、粗生成物をＭＤＡＰにより精製して、１−［１−（トランス−１−メチル−４−（２−（メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−６−（メトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｅ４５ａ、８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、６．５３％収率）遊離塩基を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，遊離塩基）０．９（３Ｈ，ｓ），１．５（４Ｈ，ｍ），１．７（７Ｈ，ｍ），１．９（２Ｈ，ｍ），２．２（２Ｈ，ｔ），２．４（２Ｈ，ｑ），３．１（２Ｈ，ｄ），３．４（６Ｈ，２ｓ），３．５（２Ｈ，ｓ），３．６（２Ｈ，ＡＢｑ），４．２（１Ｈ，ｍ），４．５（２Ｈ，ｓ），６．９（１Ｈ，ｄ），７．１（１Ｈ，ｓ），および７．２（１Ｈ，ｓ）
［Ｍ＋Ｈ］＋４３０
【０４９４】
実施例４５ｂ．１−［１−（トランス−１−メチル−４−［２−（メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−６−（メトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩（Ｅ４５ｂ）
【化２４１】
2010539217.tif 000244
ジｔ−ブチル  ｛２−アミノ−４−（メトキシメチル）フェニル｝マロネート（２５０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）（Ｄ１２４）、１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メトキシエトキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（１５０ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）（Ｄ７３）、酢酸（０．２ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）、およびポリマー支持シアノボロヒドリド（１５０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を、１００℃に１時間マイクロ波で加熱した。濾過し、蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製して、塩酸塩塩に変化して、１−［１−（トランス−１−メチル−４−［（２−（メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−６−（メトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩（Ｅ４５ｂ、１９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、６．９４％収率）を、ジエチルエーテルからベージュの粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ＨＣｌ塩）１．４（８Ｈ，ｍ），１．７（２Ｈ，ｔ），１．８（２Ｈ，ｄ），２．０（４Ｈ，ｍ），２．７（２Ｈ，ｑ），３．２−３．６（１４Ｈ，ｍ），４．４（３Ｈ，ｍ），６．９（１Ｈ，ｄ），７．２（１Ｈ，ｄ），７．３（１Ｈ，ｓ），および９．４（１Ｈ，ｂｓ）
［Ｍ＋Ｈ］＋４３０
【０４９５】
実施例４６．３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ４６）
【化２４２】
2010539217.tif 000245
３−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−ヒドロキシベンズアミドＤ１２７（４８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下室温に、少量にわけて、トリホスゲン（１５．１７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応物を希重炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、減圧下で乾燥した。残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１２ＣＶ）で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（１２＋Ｍカートリッジ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物を粘性無色油として単離し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＨＣｌ（０．２ｍＬ）で処理し、２０分間撹拌し、混合物を濃縮して、減圧下で乾燥して、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物Ｅ４６を無色固体として得た（３４ｍｇ、５７．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２８−１．３４（６Ｈ，ｍ），１．８９−２．０９（９Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｑ），３．１２−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｑ），４．６４（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），１０．１４（１Ｈ，ｍ）
ＬＣ／ＭＳ４０２（ＭＨ＋）
【０４９６】
実施例４７．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ４７）
【化２４３】
2010539217.tif 000246
４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］−オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンズアミドＤ１２８（２７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０２１ｍＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中混合物混合物に、アルゴン雰囲気下室温で、少量にわけて、トリホスゲン（７．２５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応物を希重炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、減圧下で乾燥した。残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１２ＣＶ）で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（１２＋Ｍカートリッジ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物を粘性無色油として単離し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＨＣｌ（０．２ｍＬ）で処理し、２０分間撹拌して、混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物Ｅ４７を無色固体として得た（１７ｍｇ、５６．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．２４−１．３４（６Ｈ，ｍ），１．８７−２．０９（９Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｑ），３．２５（５Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），１０．０８（１Ｈ，ｍ）
ＬＣ／ＭＳ４０２（ＭＨ＋）
【０４９７】
実施例４８．５−アセチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ４８）
【化２４４】
2010539217.tif 000247
１−（４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝フェニル）エタノンＤ１３１（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で、トリホスゲン（８．８０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。０℃で２０分間撹拌した後、混合物を室温に加温した。２時間後、混合物を希炭酸カリウム溶液（４ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、減圧下で乾燥した。残渣をＭＤＡＰにより精製し、遊離塩基を無色ガムとして得、塩基性処理した。これをＤＣＭ（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（０．２ｍＬ）中１ＭのＨＣｌに溶解し、２０分間撹拌した後、混合物を濃縮して、減圧下で乾燥して、標題化合物Ｅ４８をクリーム色の粉末として得た（８ｍｇ、２１．９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）（遊離塩基）１．４７−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．６４−１．６９（５Ｈ，ｍ）１．８６−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｄ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．８２（４Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ４３１（ＭＨ＋）
【０４９８】
実施例４９．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−［Ｎ−（メチルオキシ）エタンイミドイル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ４９）
【化２４５】
2010539217.tif 000248
１−（４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝フェニル）エタノンＯ−メチルオキシム（Ｄ１３３）（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中０℃に冷却した撹拌溶液に、トリホスゲン（１０．９５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。０℃で１５分間撹拌した後、冷却浴を除去し、混合物を室温にし、さらに２時間撹拌した。混合物を希炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、減圧下で乾燥した。残渣を、ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨで溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（１２＋Ｍカラム）シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。淡黄色固体を単離し、これをＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ（０．１ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した後、混合物を濃縮して、減圧下で乾燥して、残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物Ｅ４９を淡黄色固体として得た（９ｍｇ、１７．７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．２７−１．３３（５Ｈ，ｍ），１．８８−２．０７（８Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２４（６Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｄ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｓ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣ／ＭＳ４６０（ＭＨ＋）
【０４９９】
実施例５０および５１．１−［１−（トランス−４−｛２−メトキシエトキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｅ５０）
および
１−［１−（シス−４−｛２−メトキシエトキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｅ５１）
【化２４６】
2010539217.tif 000249
４−（６−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピペリジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）（Ｄ１３７）、４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサノン（２００ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）（Ｄ６１）、ポリマー支持シアノボロヒドリド（３００ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中、、１００℃で１５分間加熱し、ついで、濾過し、蒸発させた。高ｐＨ  ＭＤＡＰにより精製して、最初に溶出された異性体Ｅ５０、１−［１−（トランス−４−｛２−メトキシエトキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、９．１０％収率）遊離塩基を、ジエチルエーテルから結晶化し、ついで、後に溶出された異性体Ｅ５１、１−［１−（シス−４−｛２−メトキシエトキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（４５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１３．６６％収率）遊離塩基を白色泡沫体として得た。
トランス異性体Ｅ５０：［Ｍ＋Ｈ］＋３９８；Ｒｔ２．３７
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＭｅＯＨ−ｄ４，２５０ＭＨｚ，遊離塩基）１．３（４Ｈ，ｍ），１．７（２Ｈ，ｂｓ），２．０（２Ｈ，ｄ），２．２（２Ｈ，ｄ），２．５（５Ｈ，ｍ），３．１（２Ｈ，ｄ），３．３−３．６（１０Ｈ，ｍ），４．３（１Ｈ，ｍ），７．４（２Ｈ，ＡＢｑ），および７．８（１Ｈ，ｓ）
シス異性体Ｅ５１：［Ｍ＋Ｈ］＋３９８；Ｒｔ２．４５
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ，遊離塩基）１．４（２Ｈ，ｍ），１．７（６Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｄ），２．５（５Ｈ，ｍ），３．２（２Ｈ，ｄ），３．４（３Ｈ，ｓ），３．６（５Ｈ，ｍ），４．３（１Ｈ，ｍ），７．４（２Ｈ，ＡＢｑ），および７．８（１Ｈ，ｓ）；注：２Ｈが溶媒または水により隠されてＮＭＲスペクトルが見えなかった。
【０５００】
実施例５２．３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｅ５２）
【化２４７】
2010539217.tif 000250
５−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩Ｄ１３８（０．２ｇ）、４−（エチルオキシ）シクロヘキサノン（ＷＯ２００７１０７５６６）（０．２ｇ）、およびヒューニッヒ塩基（０．１ｇ）のＮ−メチルピロリジドン（５ｍＬ）中溶液を、２時間撹拌し、ついで、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．５ｇ）を加え、４日間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカラムに充填し、カラムをメタノール、ついで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。メタノール性アンモニアフラクションを蒸発させ、残渣を、高ｐＨ  ＭＤＡＰにより精製した。２つのピークを回収し、別個に蒸発させた。最初に溶出された異性体、３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンＥ５２を白色固体として得た（７ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ），１．２５−１．４（４Ｈ，ｍ），１．６（２Ｈ，ｍ），１．８８（４Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ）２．２２−２．４２（４Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｔ），４．１６（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ）
マススペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値３６３（ＭＨ＋）、保持時間１．９２分
【０５０１】
実施例５３．３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ５３）
【化２４８】
2010539217.tif 000251
ヒューニッヒ塩基（０．０７４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を、２−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−６−メチル−３−ピリジノールＤ１４６（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ａｒ雰囲気下室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（２６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５０分間撹拌し、ついで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭおよびＨ２Ｏ間で分配した。水層を、ＤＣＭ（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、淡黄色固体を得た。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（シリカ；ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ；１２＋Ｍカラム）により精製して、残渣をさらに高ｐＨ  ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。ＨＣｌ（０．０４ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を、遊離塩基のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に加えた。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、粗残渣を、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ５３）（４ｍｇ、４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），１．２３−１．３７（５Ｈ，ｍ），１．６８−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４８（ｓ，溶媒ピークと重なった），２．６４−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０），３．６１−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），８．９５（１Ｈ，ｍ）
［Ｍ＋Ｈ］＋３７４
【０５０２】
化合物３−｛１−［シス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンおよび５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボニトリル塩酸塩は、上記実施例と同様に調製することができる。３−｛１−［シス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンおよび５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボニトリル塩酸塩は、活性に関して試験しておらず、活性は、用いたアッセイの限度内で検出できなかった（検出の閾値より低かった）。
【国際調査報告】
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