(57)【要約】  本発明は、ヒト成長ホルモンの投与形態、ヒト成長ホルモンを全身的循環系に生物学的に活性な形態で、とりわけ経口投与後に吸収させる吸収エンハンサーの使用、ならびにヒト成長ホルモン欠損およびそれに関連する障害の処置のための、ヒト成長ホルモンおよび吸収エンハンサーを含む経口投与形態の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）および所望により薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の形態のＮ（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸（５−ＣＮＡＣ）を、遊離酸形の５−ＣＮＡＣに基づいて計算したｈＧＨ対５−ＣＮＡＣの重量比１：０．２〜１：５０で含む医薬組成物。
【請求項２】
ｈＧＨおよび所望により薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の形態の５−ＣＮＡＣを、遊離酸形の５−ＣＮＡＣに基づいて計算したｈＧＨ対５−ＣＮＡＣの重量比１：０．５〜１：１０で含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ｈＧＨおよび所望により薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の形態の５−ＣＮＡＣを、遊離酸形の５−ＣＮＡＣに基づいて計算した重量比約１：２で含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ｈＧＨが１９１アミノ酸を含み、かつ天然ヒト成長ホルモンのアミノ酸配列を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
ｈＧＨが凍結乾燥形態で存在する、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
５−ＣＮＡＣが塩形で存在する、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
５−ＣＮＡＣ塩が２価カチオン基および２価５−ＣＮＡＣアニオン基を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
５−ＣＮＡＣがジナトリウム塩（５−ＣＮＡＣｄｓｓ）である、請求項６または７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
５−ＣＮＡＣが微粉化形態で存在する、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ｈＧＨの量が１０〜３００ｍｇ、好ましくは５０〜２００ｍｇであり、そして（所望により薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の形態の）５−ＣＮＡＣおよび所望により１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む単位投与形態としての、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ｈＧＨの量が約１００ｍｇである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
遊離酸形の５−ＣＮＡＣに基づいて計算した５−ＣＮＡＣの量が５０〜４００ｍｇ、好ましくは１００〜３００ｍｇであり、そして（所望により薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の形態の）５−ＣＮＡＣおよび所望により１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む単位投与形態としての、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
遊離酸形の５−ＣＮＡＣに基づいて計算した５−ＣＮＡＣの量が約２００ｍｇである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
経口投与形態である、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
投与形態が固体経口投与形態である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
投与形態がカプセル剤である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
投与形態が錠剤である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
投与形態に腸溶コーティングが施されている、請求項１５〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
座薬である、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれかに記載のｈＧＨ欠損の処置用医薬組成物の製造のための、ｈＧＨの使用。
【請求項２１】
発育遅延児の処置のための、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれかに記載のターナー症候群の処置用医薬組成物の製造のための、ｈＧＨの使用。
【請求項２３】
請求項１〜１９のいずれかに定義の組成物の投与によるＩＧＦ−Ｉ応答の確認用医薬組成物の製造のための、ｈＧＨの使用。
【請求項２４】
請求項１〜１９のいずれかに定義の組成物の投与によって処置を必要とする患者において生理的以上のｈＧＨレベルを達成する医薬組成物の製造のための、ｈＧＨの使用。
【請求項２５】
正の窒素バランスを促進し、かつ／または異化条件下で体タンパク質ホメオスタシスを改善し、かつ／または重病において回復を加速するための、請求項２４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
成長ホルモン（ＧＨ）は、下垂体前葉の成長ホルモン細胞によって通常合成され、そして分泌される。ＧＨの分泌は、神経、代謝およびホルモン因子の総合システムによって厳密に制御されている。ＧＨは一生を通じて存在するが、その分泌は年齢および性別依存的である。
【背景技術】
【０００２】
ＧＨは肝細胞、繊維芽細胞およびリンパ細胞の特異的受容体と結合する。ＧＨの既知の生理的な役割は、インシュリン様成長因子、ＩＧＦによって仲介される直接作用および間接作用の両方のためであり得る。ＩＧＦはそれ自体が、ＧＨの作用によって分泌が主として刺激されるペプチドホルモンであり、ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦＩＩを含む。ＩＧＦ生産の主要部位は肝臓であるが、末梢部位でも合成される。
【０００３】
ＧＨは、成長のみならず身体組成および代謝に対しても重要な効果を有する。ＩＧＦを介して、アミノ酸取り込みを促進し、そしてｍＲＮＡの転写および翻訳を直接加速することによってＧＨはタンパク質合成を増進する。さらに、ＧＨはより効果的な燃料源として脂肪を動員することによって、タンパク質異化を減少させる傾向がある。このタンパク質貯蔵効果は、ＧＨが増殖および成長を促進する最も重要なメカニズムであり得る。ＧＨはまた、炭水化物の代謝にも影響する。ＧＨの短時間の定速輸液はインスリン様効果を有するが、過剰のＧＨは炭水化物利用を低下させ、細胞へのグルコース取り込みを阻害するという抗インシュリン効果を示すという指摘がある。このＧＨによって誘導されるインシュリン抵抗性は、インシュリン作用の受容体後阻害よるものであり、糖不耐性を起し、その結果インシュリン分泌を刺激する。通常の成長において、ＧＨとＩＧＦは通常の成長の発現の多くに関与している。成長ホルモン欠損症（ＧＨＤ）は、顕著な低身長によって示される。
【０００４】
ＧＨＤの処置は１９５８年に始まった。ＧＨの種特異性のため、当時死体から回収した下垂体を精製することによってのみ得ることができたヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）を用いてのみ処置を行うことができた。利用可能な下垂体の数が限られていたため、世界中でｈＧＨの不足が発生し、その使用はＧＨＤを有する重度の発育遅延児に限られていた。組換えＤＮＡ技術によってｈＧＨと同一の生合成ＧＨを製造することが可能となった。組換えｈＧＨ（ｒ−ｈＧＨ）の臨床試験は１９８１年に開始され、ｒ−ｈＧＨ治療に対するＧＨＤを有する小児の応答が十分に実証された。さらに、ｒ−ｈＧＨの製造によってこの化合物の同化能のさらなる研究が可能となった。近年のｒ−ｈＧＨ研究は、生理的以上の用量によって正の窒素バランスが促進され、異化条件下で体タンパク質ホメオスタシスが改善され、そして多くの対象群において重篤な病状からの回復を促進することを示した。
【０００５】
皮下（ｓ．ｃ．）ｈＧＨ投与は投与の困難さおよび局所刺激によって妨げられることがある。小児におけるｓ．ｃ．ｈＧＨの継続的使用にはとりわけ問題が多い。ｈＧＨの経口形態は患者受容性を改善し、ペプチド療法のためのより受け入れられる送達経路を提供することによって患者コンプライアンスの改善を促進する。
【０００６】
ポリ（アミノ酸）、例えばペプチドおよびタンパク質、例えばホルモンの吸収を促進させるための多くの試みが為されてきた。一般的に、ペプチドおよびタンパク質は、多くのペプチダーゼが存在し、顕著な分解が起こり得る胃および腸環境から保護する必要があると考えられている。腸溶コーティングおよび医薬組成物へのペプチダーゼ阻害剤の添加が、経口投与によるポリ（アミノ酸）、例えばタンパク質およびペプチド吸収を改善するのに効果的であることが明らかとなっている。しかし、これらのアプローチのみではペプチドまたはタンパク質、例えばヒト成長ホルモンの満足のいく血漿レベルを達成するのに十分な保護を提供していない。
【０００７】
活性剤の送達に有用である担体化合物および組成物は、とりわけペプチドまたはタンパク質活性剤の送達のために示唆されている。WO 98/34632 A1は生物学的活性剤と非共有結合的混合物を形成するのに適した担体化合物としてのアミノ酸誘導体を開示している。該化合物はとりわけ８−（Ｎ−２ヒドロキシ−５−クロロベンジル）アミノカプリル酸（化合物＃１０９）である。この化合物はまた、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸とも記載することができ、本明細書において５−ＣＮＡＣと略す。
【０００８】
WO 98/34632 A1はさらにまた、担体化合物と組換えヒト成長ホルモンを含む溶液を開示している（実施例４）。様々な担体、とりわけ５−ＣＮＡＣ（すなわち８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−５−クロロベンジル）アミノカプリル酸、化合物＃１０９）が研究されている。該化合物は結腸内投与組成物中、担体対成長ホルモンの重量比２５：１で含まれる。結腸内投与組成物は麻酔下、結腸内点滴によってラットに投与し（実施例５）、投与後のヒト成長ホルモンの血清レベルを測定する。
【０００９】
他の担体について、WO 98/34632 A1は担体対成長ホルモンの重量比２００：１を有する経口溶液を記載しており、これもラットで試験している。
【００１０】
WO 98/34632 A1は成長ホルモンのヒトへの投与に関するデータを含まず、また投与した成長ホルモンの生物学的活性も明らかではない。固体経口投与形態、例えばカプセル剤または錠剤が開示されていない。
【００１１】
WO 00/59863 A1は送達剤、とりわけＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸（５−ＣＮＡＣ）のジナトリウム塩、１水和物およびエタノール溶媒和物を開示している。
【００１２】
WO 00/59863 A1はまた、多様な活性剤を含む組成物を示唆している。ヒト成長ホルモンは活性剤の長いリスト中に記載されているが、成長ホルモン製剤は例示されておらず、成長ホルモン製剤の投与に関するデータは全く存在しない。WO 00/59863 A1の好ましい活性剤、すなわちカルシトニンを含む組成物について、活性剤対５−ＣＮＡＣの重量比約１：３００〜１：７００が示唆されている（WO 00/59863 A1、８頁）。
【００１３】
WO 2005/004900 A1は送達剤を微粉化形態で含む経口投与用医薬組成物について記載している。５−ＣＮＡＣは送達剤として記載されている。WO 2005/004900 A1はさらにまた、活性剤として成長ホルモンを記載しているが、具体的な組合せについての詳細な開示は存在せず、また成長ホルモンの患者への投与に関するデータも存在しない。唯一例示されている製剤は、サケカルシトニンおよび５−ＣＮＡＣを重量比１：２２８で含む。
【００１４】
先行技術は一般的な記載において活性剤、例えばｈＧＨと担体、例えば５−ＣＮＡＣを組み合わせることを示唆しているが、ｈＧＨ経口投与形態が生物学的効果、例えばＩＧＦ生産の刺激を示すことを示すデータは存在しない。さらに先行技術は、ヒト成長ホルモンのような生物学的有効成分に対して極めて過剰の担体化合物が吸収のために必要であると示唆していると考えられる。にもかかわらず、ＩＧＦ−Ｉ応答の刺激のようなヒト成長ホルモンの生物学的活性を吸収された物質が示すか、なおも不明である。
【００１５】
ペプチドおよびタンパク質活性剤の送達に関する上記示唆にかかわらず、ｈＧＨは現在のところ、なおも注射によって投与している。経口投与形態、とりわけ固体経口投与形態、例えばカプセル剤または錠剤が長年にわたり切実に必要とされている。
【００１６】
したがって、本発明の目的はｈＧＨの経口投与に有用な医薬組成物を提供することである。
【００１７】
さらにまた、活性剤に対して比較的少量の担体または送達剤を用いることが、とりわけ治療上有効量、例えば１００ｍｇのオーダーのヒト成長ホルモンを含む投与形態が、投与、例えば患者の嚥下が容易であるため、有利であり得る。
【００１８】
したがって、本発明のさらなる目的は、治療上有効量のヒト成長ホルモンを含む、有用な固体経口投与形態を提供することである。
【００１９】
５−ＣＮＡＣは一般的に十分耐用性であるが、過剰量の薬剤への、とりわけ長期間投与にわたる曝露を回避することが望ましい。
【００２０】
したがって、本発明のさらなる目的は、活性剤の経口送達に好適であるが、患者の大量の送達剤、例えば５−ＣＮＡＣへの曝露を回避するヒト成長ホルモンの投与形態を提供することである。
【発明の概要】
【００２１】
発明の要約
したがって、本発明は、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）の対象への経口投与を介した送達を可能とする医薬組成物を提供する。
【００２２】
とりわけ、本発明は、有効成分としてヒト成長ホルモンを送達剤５−ＣＮＡＣと共に含む医薬組成物であって、経口バイオアベイラビリティー、例えばヒト成長ホルモン有効成分について満足のいくまたは最適な経口バイオアベイラビリティーを提供する医薬組成物を提供する。
【００２３】
１つの局面において、本発明はさらに、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）および所望により薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の形態のＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸（５−ＣＮＡＣ）を、遊離酸形の５−ＣＮＡＣに基づいて計算したｈＧＨ対５−ＣＮＡＣの重量比１：０．２〜１：５０で含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
本発明のヒト成長ホルモン含有医薬組成物は、成長ホルモン欠損に関連する障害ならびに生理的以上のｈＧＨレベルが有利であり得る状態を処置するために使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
発明の詳細な説明
ヒト成長ホルモン
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）（または成長ホルモン（somatotropic hormone）またはソマトトロピン）は、下垂体の前葉によって分泌されるポリペプチドホルモンであり、体の成長を、とりわけソマトメジンの放出を刺激することによって促進し、そしてタンパク質、炭水化物および脂質の代謝に影響する。
【００２６】
ｈＧＨの定義には、動物または植物の生長を制御するあらゆる様々な天然または合成物質、例えば脊椎動物の下垂体成長ホルモンおよび植物のオーキシンが含まれていてもよい。よりとりわけ、本明細書において使用するとき、「ヒト成長ホルモン」または「ｈＧＨ」なる用語は、天然源抽出および精製を含む方法によって、ならびに組換え細胞培養系によって製造したヒト成長ホルモンを意味する。ｈＧＨの配列および特徴は、例えばHormone Drugs, Gueriguian et al., U.S.P. Convention, Rockville, MD(1982)に記載されている。
【００２７】
「ヒト成長ホルモン」または「ｈＧＨ」なる用語はまた、生物学的に活性なヒト成長ホルモン均等物、例えば全配列の１個以上のアミノ酸が異なるものを含むことを意図する。さらに、該用語はｈＧＨの置換、欠失および挿入アミノ酸変異体、または翻訳後修飾を包含することを意図する。２つの周知の種は、一般的に組換え方法によって得られる１９１アミノ酸天然種（ソマトロピン）および１９２アミノ酸Ｎ末端メチオニン（ｍｅｔ）種（ソマトレム）である。天然配列を有する１９１アミノ酸形態（ソマトロピン）は本発明のｈＧＨの好ましい形態である。これは、本明細書に記載の全ての組成物について、それらがソマトロピンを含むことが好ましいことを意味する。
【００２８】
ヒト成長ホルモンのさらに好ましい形態は、ポリマー修飾ｈＧＨ、例えばポリマー修飾ソマトロピンである。「ポリマー修飾」は、１個以上のポリマー鎖がｈＧＨ分子、例えばソマトロピン分子に共有結合していることを意味している。様々なポリマー、とりわけ水溶性ポリマーがタンパク質のポリマー修飾のために示唆されている。ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）はタンパク質修飾のために最も頻繁に使用されるポリマーの１つであり、ヒト成長ホルモンのペグ化形態、例えばソマトロピンのペグ化形態がとりわけ有用であると考えられる。タンパク質、例えばｈＧＨを含むペグ化活性剤の特徴および製造方法は、G. Pasut et al. in Expert. Opin. Ther. Patents(2004) 14(6) pp. 859-894に概説されている。この文献の内容を参照により本明細書の一部とする。
【００２９】
本明細書に記載の全ての組成物について、上記ポリマー修飾ｈＧＨ、とりわけペグ化ｈＧＨ、例えばペグ化ソマトロピンの使用が、好ましい態様を構成する。
【００３０】
ヒト成長ホルモンを凍結乾燥形態に用いることができる。ｈＧＨの凍結乾燥は当業者に既知である。M. Pikal et al.: Pharmaceutical Research, vol. 8, no. 4, 1991, pp. 427-436およびM. Pikal et al.: Develop. Biol. Standard, vol. 74, 1991, pp. 21-38参照のこと。両文献の内容を参照により本明細書の一部とする。
【００３１】
送達剤
本発明の医薬組成物は送達剤として５−ＣＮＡＣを含む。本明細書において使用する５−ＣＮＡＣは、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８アミノカプリル酸の略語である。化合物はまた、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−５クロロベンジル）アミノカプリル酸としても知られている。
【００３２】
５−ＣＮＡＣは既知の化合物である。該化合物は例えば、WO 98/34632 A1に開示されている（８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−５−クロロベンジル）アミノカプリル酸、化合物＃１０９）。
【００３３】
５−ＣＮＡＣを既知の方法によって製造することができる。再度WO 98/34632 A1を参照のこと。この公報をその全体について、出典明示により本明細書の一部とする。
【００３４】
送達剤およびその製造についてのさらなる情報は、米国特許第5,773,647号および第5,866,536号に見出すことができる（それらの全体について、出典明示により本明細書の一部とする）。
【００３５】
５−ＣＮＡＣは通常本発明の組成物において、薬学的に許容される塩および／溶媒和物の形態、すなわち塩、遊離酸の溶媒和物または塩の溶媒和物の形態で使用する。５−ＣＮＡＣのこれらの形態には、モノおよびジ塩、例えばモノナトリウムおよびジナトリウム塩、塩のエタノール溶媒和物および塩の１水和物、ならびにそのいずれかの組合せ、例えばナトリウム塩のエタノール溶媒和物およびナトリウム塩の１水和物が含まれる。他の薬学的に許容されるカチオン基、例えばカリウム、リチウムおよびカルシウムとの塩も意図する。好ましくは、５−ＣＮＡＣ塩は２価カチオン基および２価５−ＣＮＡＣアニオン基を含む。
【００３６】
とりわけ好ましい態様において、送達剤は５−ＣＮＡＣのジナトリウム塩（５−ＣＮＡＣ  ｄｓｓ）、あるいはその溶媒和物または水和物形態である。これは、本明細書に記載の全ての組成物について５−ＣＮＡＣ  ｄｓｓを含むことが好ましいことを意味している。
【００３７】
５−ＣＮＡＣ  ｄｓｓの形態は限定されず、全ての薬学的に許容される溶媒和物および水和物、とりわけ１水和物ならびに異なる水含量の水和物を含む。さらにまた、５−ＣＮＡＣ  ｄｓｓの全ての固体形態、例えば全ての結晶形態およびその溶媒和物または水和物を用いることができる。
【００３８】
上記５−ＣＮＡＣの塩および／または溶媒和物、とりわけそのジナトリウム塩ならびにそれらの製造について、WO 00/59863 A1を参照のこと（その内容を、全体について出典明示により本明細書の一部とする）。
【００３９】
５−ＣＮＡＣおよびとりわけ上記５−ＣＮＡＣの形態、例えばジナトリウム塩を含む塩を本発明の医薬組成物における微粉化形態で使用することができる。
【００４０】
とりわけ好ましい医薬組成物のクラスにおいて、送達剤は５−ＣＮＡＣである。５−ＣＮＡＣは遊離または塩形であってよく、そして例えば平均粒度５０〜５μｍの広い範囲の粒度からなり得る。好ましくは、送達剤は微粉化形態である。微粉化送達剤、例えば５−ＣＮＡＣの平均粒度は、粗５−ＣＮＡＣを摩砕し、定期的にサンプリングして参照粒子サイズ測定を行って、何時所望の平均粒子サイズが達成されたかを定めることによって、決定できる。５−ＣＮＡＣを微粉化する方法はWO 2005/014031に記載されており（出典明示により本明細書の一部とする）；とりわけ異なる５−ＣＮＡＣサイズ粒子の効果について記載している１０頁および実施例１参照。
【００４１】
医薬組成物
本発明の医薬組成物を、軟ゲルカプセル剤、錠剤、カプレットまたは他の固体経口投与形態を含むカプセル材として得ることができ、これらは全て当業者に周知の方法によって製造することができる。カプセル剤およびとりわけ錠剤が好ましい。
【００４２】
本発明の１つの局面において、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）および所望により薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の形態のＮ（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸（５−ＣＮＡＣ）を、遊離酸形の５−ＣＮＡＣに基づいて計算したｈＧＨ対５−ＣＮＡＣの重量比１：０．２〜１：５０で含む医薬組成物を提供する。好ましくは、定義の重量比は１：０．２〜１：５０、よりとりわけ１：０．２〜４０の範囲である。より好ましい範囲は１：０．５〜１：１０、より好ましくは１：０．５〜１：５である。最も好ましい比は約１：２である。
【００４３】
本発明の組成物の成長ホルモンの吸収量（重量）は、当業者に周知の様々な要因に依存する。一般的に薬理学的活性剤の量は、意図した目的を達成するのに有効な量、例えば治療上有効量である。
【００４４】
典型的に、単位投与形態としての本発明の医薬組成物は、１０〜３００ｍｇ、好ましくは５０〜２００ｍｇの量のｈＧＨを含む。ｈＧＨの好ましい量は約１００ｍｇである。
【００４５】
単位投与形態の本発明の医薬組成物は典型的には、（所望により薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の形態の）５−ＣＮＡＣを遊離酸形の５−ＣＮＡＣに基づいて計算して５０〜４００ｍｇ、好ましくは１００〜３００ｍｇの範囲の量で含む。好ましい５−ＣＮＡＣの量は、遊離酸形の５−ＣＮＡＣに基づいて計算して約２００ｍｇである。
【００４６】
ｈＧＨおよび／または５−ＣＮＡＣの好適な量は、例えば本発明の医薬組成物の投与後に得られる血漿レベルを既知の注射形態、例えば商業的に入手可能なｈＧＨ注射製剤の投与後に達成されるものと比較して、推奨投与量を考慮しながら、決定することができる。
【００４７】
単位投与形態、例えばカプセル剤または錠剤の総重量は、一般的に１６００ｍｇ以下、好ましくは１２００ｍｇ以下、とりわけ１０００ｍｇ以下およびさらに好ましくは８００ｍｇ以下である。
【００４８】
本発明の医薬組成物は典型的には、ｈＧＨおよび５−ＣＮＡＣに加えて１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。これらの賦形剤は常套であり、典型的には崩壊剤、希釈剤、流動促進剤および／または滑沢剤を含む。
【００４９】
組成物はさらに、通常使用される量の添加物、例えば、ｐＨ調節剤、保存剤、風味剤、味マスキング剤、芳香剤、保湿剤、等張化剤、着色剤、界面活性剤、可塑剤、可溶化剤またはそれらのいずれかの組合せを含んでいてもよいが、これらに限定されない。他の添加物には、リン酸緩衝化塩、クエン酸、グリコールおよび他の分散剤が含まれていてもよい。
【００５０】
本発明の好ましい態様において、希釈剤は微結晶セルロース、例えばAvicel PH 101（登録商標）（ＦＭＣコーポレーション、1735 Market Street Philadelphia, PA 19103, USAから供給）である。
【００５１】
また、本発明の好ましい態様において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００５２】
崩壊剤は好ましくは、あらゆる超崩壊剤から選択することができ、とりわけクロスポビドンおよびポビドンであり得る。クロスポビドンはＮ−ビニル−２−ピロリドンの合成架橋ホモポリマーである。商業的に入手可能なクロスポビドンには、ＩＳＰから入手可能なPolyplasdone XLが含まれる。
【００５３】
本発明の好ましい態様において、医薬組成物は、とりわけ凍結乾燥形態のｈＧＨおよびとりわけジナトリウム塩の形態の５−ＣＮＡＣに加えて、微結晶セルロース、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００５４】
本発明の医薬組成物を、常套の方法で製造することができる。
【００５５】
固体医薬組成物は、第１に本発明の組成物の成分を所望により微粉化粒子サイズに摩砕して製造することができる。成分を次に、常套の方法、例えば活性剤、送達剤および他の成分の混合物を混合し、練合し、そしてカプセルに充填することによって処理するか、またはカプセルに充填せずに成形してさらに打錠または圧縮成形して錠剤を得ることができる。
【００５６】
本発明によって、固体経口投与形態はまた、粉末または顆粒の形態で得ることができる。例えば粉末または顆粒から製造することができる懸濁液も、本発明の一部を形成する。
【００５７】
本発明の固体経口投与形態は、好ましくは腸溶コーティングを有する。腸溶コーティングは当業者に既知である。既知の腸溶コーティングは、様々なEudragitブランド（Roehm Pharma Polymersの商標）の形で市販されているアクリル樹脂に基づいているものがある。かかる既知のコーティングを使用することができる。投与形態が胃液に耐性であるが小腸に侵入したときに溶解するかを決定することができる常套の試験も利用可能である。例えばＵＳ薬局方に定義の試験を用いることができる。本発明の医薬組成物の徐放製剤も好ましく、OROS（登録商標）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を用いた製剤がとりわけ本発明の使用に好適である。
【００５８】
１つの態様において、本発明の医薬組成物は座薬の形態で提供される。座薬は上記のとおりヒト成長ホルモンおよび５−ＣＮＡＣを含む。さらに、座薬は当業者に周知の座薬成分を含む。これらにはＰＥＧ、脂肪、例えば脂質、ニュートラリス（neutralis）、ココアバター、セチルアルコール、脂肪酸のグリセリド、クチナ（cutina）等が含まれる。プロテアーゼ阻害剤が含まれていてもよい。
【００５９】
座薬の製造方法は当業者に既知であり、そしてそれらの方法を本発明の座薬の製造のために使用することができる。
【００６０】
使用および処置方法
本発明の医薬組成物をｈＧＨ欠損の処置に用いることができる。したがって、本発明は、処置を必要とする患者に治療上有効量の本明細書に定義の医薬組成物を投与することによる処置方法を含む。投与はとりわけ本発明の経口投与形態の経口投与である。処置する患者はとりわけ発育遅延児である。
【００６１】
本発明はさらに、本明細書に定義の例えば発育遅延児におけるｈＧＨ欠損の処置用医薬組成物の製造のための、ｈＧＨの使用に関する。
【００６２】
本発明の医薬組成物はまた、ターナー症候群を有する患者の処置のために使用することができる。したがって、本発明は、ターナー症候群を有する、処置を必要とする患者に治療上有効量の本明細書に定義の医薬組成物を投与することによる処置方法を含む。投与はとりわけ本発明の経口投与形態の経口投与である。
【００６３】
本発明はさらにまた、本明細書に定義のターナー症候群の処置用医薬組成物の製造のためのｈＧＨの使用に関する。
【００６４】
さらに、本発明の医薬組成物は、ＩＧＦ−Ｉ応答を確認することが望まれる患者の処置に使用することができる。したがって本発明は、処置を必要とする患者、とりわけＩＧＦ−Ｉ応答を解明することが望まれる患者に治療上有効量の本明細書に定義の医薬組成物を投与することによる処置方法を含む。投与はとりわけ本発明の経口投与形態の経口投与である。
【００６５】
本発明はまた、本明細書に定義の組成物の投与によるＩＧＦ−Ｉ応答解明用医薬組成物の製造のための、ｈＧＨの使用に関する。
【００６６】
本発明の医薬組成物はまた、生理的以上のｈＧＨレベルを達成することが望まれる患者の処置に使用することができる。したがって、本発明は処置を必要とする患者、とりわけ生理的以上のｈＧＨレベルを達成することが望まれる患者に治療上有効量の本明細書に定義の医薬組成物を投与することによる処置方法を含む。投与はとりわけ本発明の経口投与形態の経口投与である。
【００６７】
本発明はさらに、本明細書に定義の処置を必要とする患者における生理的以上のｈＧＨレベルの達成用医薬組成物の製造のための、ｈＧＨの使用に関する。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、さらにまた、正の窒素バランスを促進し、かつ／または異化条件下で体タンパク質ホメオスタシスを改善し、かつ／または重病において回復を加速することが望まれる患者の処置のために使用することができる。したがって本発明は、処置を必要とする患者、とりわけ正の窒素バランスを促進し、かつ／または異化条件下で体タンパク質ホメオスタシスを改善し、かつ／または重病において回復を加速することが望まれる患者に治療上有効量の本明細書に定義の医薬組成物を投与することによる処置方法を含む。投与はとりわけ本発明の経口投与形態の経口投与である。
【００６９】
本発明はさらに、本明細書に定義の正の窒素バランスの促進、かつ／または異化条件下で体タンパク質ホメオスタシスの改善、かつ／または重病における回復の加速用医薬組成物の製造のための、ｈＧＨの使用に関する。
【００７０】
適当な投与量は、当然、例えば宿主、ならびに処置する状態の性質および重症度に依存して変換する。有効かつ十分耐用性である、すなわち患者に投与して安全である具体的な投与量は、医師によって決定される。分割用量の形態で投与することができる合計１日投与量は、本発明の医薬組成物を経口的に投与するとき、しばしば１０〜２０００ｍｇのｈＧＨの範囲である。
【００７１】
実施例
下記実施例を本発明の説明のために提供し、当業者によって容易に理解されるであろう。実施例はいかなる方法においても本発明の範囲の限定を意味しない。
【実施例】
【００７２】
実施例１：医薬組成物
実施例は、ｈＧＨ凍結乾燥物を含む即時放出錠剤に関する。凍結乾燥物はｈＧＨ（ソマトロピン）：マンニトール：グリシン：リン酸水素２ナトリウム：リン酸２水素ナトリウムを重量比１：２：１：０．３：０．１で含む。
【００７３】
医薬組成物の製造のために、下記成分を記載の量で使用した：
【表１】
2010502639.tif 000002
【００７４】
成分を常套の方法で処理した。最終混合物を８００ｍｇ錠剤に圧縮した。
【００７５】
実施例２：臨床試験
ｈＧＨ処置中の成長ホルモン欠損成人男性においてフェーズＩ、シングルアーム試験を行った。標準的なｈＧＨ処置を、２週間の臨床試験の期間中一時的に停止した。その間、１週間のウォッシュアウトと１週間の処置を行った。全患者にソマトスタチン１００ｍｇの錠剤４個／日を７日間投与した（錠剤１個を朝に、錠剤１個を夕方に、そして錠剤２個を就寝時に）。患者は３回来院し、その間１回は４８時間滞在し、１回は２４時間滞在した。患者は来院２および３（４８時間）を各２４時間の２回の来院に分けることを許された。患者は来院２の７日前から始まる臨床試験の期間中、ｒ−ｈＧＨ処置を停止することを要求された。来院２および３が分けられているとき、患者は通常のｒ−ｈＧＨ処置停止を継続した。来院２と３の間は３日以上あけなかった。
【００７６】
患者の特徴を下記表に要約する。
【表２】
2010502639.tif 000003
【００７７】
評価には血清ｈＧＨおよび血清ＩＧＦ−Ｉによって測定したソマトロピンに応答する薬物動力学的および薬力学的評価を含む。
【００７８】
血清ｈＧＨ薬物動力学について得られた結果（血清ｈＧＨ  ＡＵＣ０−ｔ  およびＣｍａｘ値）を、８人の患者から得られた値の幾何平均として以下に示す。
【表３】
2010502639.tif 000004
【００７９】
ウォッシュアウト期間の７日目と比較して、処置期間の７日目の夕方に最後の投与を行った後に測定した血清ｈＧＨについて、５人の患者はより高いＡＵＣ０−１２値を有し、４人はより高いＣｍａｘ値を有していた。各患者ｈＧＨ濃度プロファイルから、多くの患者でソマトロピンが急速に、通常２時間以内に吸収および排出されたことが明確である。ｈＧＨの全身レベルは一般的に、処置期間７日目と比較して処置期間１日目でより高かった。ｈＧＨの全身レベルは一般に、朝および就寝時投与と比較して夕方投与後により低かった。
【００８０】
処置７日目のＩＧＦ−Ｉレベルは、投与前朝の値１３５．８μｇ／Ｌから処置１日目１４６．３μｇ／Ｌに増加し、夕方投与前の値１６０．８μｇ／Ｌおよび就寝時投与前の１５０μｇ／Ｌに増加した。ＩＧＦ−Ｉのレベルにおいて、患者間でかなりのばらつきがあった。対象１、３、４、５および６はウォッシュアウト７日目の測定から主として上昇した。対象２および８は測定期間にわたってＩＧＦ−Ｉレベルが主として減少した。対象７は約半分の期間ＩＧＦ−Ｉレベルが上昇し、そして残りの期間はＩＧＦ−Ｉレベルが減少した。これらの３患者全てが関連する内因的ｈＧＨピークを有していた。
【００８１】
この試験によってソマトロピンが主として通常２時間以内に急速に吸収され、急速に排出されることが示された。一般的に、ソマトロピンの全身レベルは処置７日目と比較して処置１日目でより高かった。多くの患者において、ソマトロピンの全身レベルは朝および就寝時投与前と比較して夕方投与後により低かった。ソマトロピンでの処置の後、ウォッシュアウト７日目の値と比較して処置７日目にＩＧＦ−Ｉレベルの統計的に有意な増加が存在した。ＩＧＦ−Ｉ応答を有する患者は、内因的ＧＨ分泌を有していないおよび／または最も高い全身レベルを有するものであった。ソマトロピンは十分に耐用性であり、そして試験によって具体的な安全性の問題は惹起されなかったが、これには８人の患者しか組み込まれていない。
【国際調査報告】
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