(57)【要約】【課題】呼吸器疾患の治療のための新規な医薬組成物、その調製方法及び使用を提供する。【解決手段】テルミサルタン1と抗コリン作用薬2に基づく新規な医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
テルミサルタン1と抗コリン作用薬2に基づく医薬組成物であって、テルミサルタン1が、必要により、その塩、溶媒和物又は水和物の形でもよく、抗コリン作用薬2が、必要により、その溶媒和物又は水和物の形でもよい医薬組成物。
【請求項２】
抗コリン作用薬(2)が、チオトロピウム塩(2.1)、オキシトロピウム塩(2.2)、フルトロピウム塩(2.3)、イプラトロピウム塩(2.4)、グリコピロニウム塩(2.5)、トロスピウム塩(2.6)、下記式2.7の抗コリン作用薬
【化１】
2010533676.tif 000058
(式中、X - は、1個の負電荷をもつアニオン、好ましくは、フッ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、硝酸アニオン、マレイン酸アニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオン、フマル酸アニオン、酒石酸アニオン、シュウ酸アニオン、コハク酸アニオン、安息香酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンより選ばれるアニオンを示す)
及び
下記式2.8の抗コリン作用薬
【化２】
2010533676.tif 000059
(式中、Rは、メチル(2.8.1)か又はエチル(2.8.2)を示し、X - は、上述の意味をもっていてもよい)
を含む群より選ばれ、式2.7の抗コリン作用薬が、必要により、そのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形でもよく、式2.8の抗コリン作用薬が、必要により、そのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形でもよい、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
抗コリン作用薬(2)が、下記式2.9の抗コリン作用薬より選ばれ、必要により、そのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい、請求項1に記載の医薬組成物
【化３】
2010533676.tif 000060
(式中、Aは、下記基より選ばれる二重結合基を示し
【化４】
2010533676.tif 000061
X - は、1個の負電荷を有する上述のアニオンを示し;
R1及びR2は、同じでも異なってもよく、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルより選ばれる基を示し、これらは、必要により、ヒドロキシ又はフッ素、好ましくは無置換のメチルによって置換されていてもよい;
R3、R4、R5及びR6は、同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2を示し;
R7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-CH2-F、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-O-COCF3、-O-COCF3、フッ素、塩素又は臭素を示す)。
【請求項４】
抗コリン作用薬(2)が、下記式2.10の化合物より選ばれ、必要により、そのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい、請求項1に記載の医薬組成物
【化５】
2010533676.tif 000062
(式中、A、X -、R1及びR2は、請求項4に示された意味をもっていてもよく、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2を示し、基R7、R8、R9、R10、R11及びR12の少なくとも一つは水素でないのがよい)。
【請求項５】
抗コリン作用薬(2)が、下記式2.11の化合物より選ばれ、必要により、そのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい、請求項1に記載の医薬組成物
【化６】
2010533676.tif 000063
(式中、A及びX - は、請求項4に示された意味をもっていてもよく;
R15は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素を示し;
R1'及びR2'は、同じでも異なってもよく、C1-C5-アルキルを示し、これは、必要により、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又は
R1'とR2'とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し;
R13、R14、R13'及びR14'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示す)。
【請求項６】
抗コリン作用薬(2)が、下記式2.12の抗コリン作用薬より選ばれ、必要により、そのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい、請求項1に記載の医薬組成物
【化７】
2010533676.tif 000064
(式中、X - は、請求項4に示された意味をもっていてもよく、
D及びBは、同じでも異なってもよく、好ましくは同じであり、O、S、NH、CH2、CH=CH又はN(C1-C4-アルキル)を示し;
R16は、水素、ヒドロキシ、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-O-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-アルキレン-C1-C4-アルキルオキシ、-O-COC1-C4-アルキル、-O-COC1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-C3-C6-シクロアルキル、-O-COCF3又はハロゲンを示し;
R1"及びR2"は、同じでも異なってもよく、-C1-C5-アルキルを示し、これは、必要により、-C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又は
R1"とR2"とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し;
R17、R18、R17'及びR18'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4アルキル、-C1-C4-アルコキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示し;
Rx及びRx'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示し、又は
RxとRx'とが一緒になって単結合又は二重結合基O、S、NH、CH2、CH2-CH2-、N(C1-C4-アルキル)、CH(C1-C4-アルキル)及び-C(C1-C4-アルキル)2の一つを示す)。
【請求項７】
抗コリン作用薬(2)が、下記式2.13の抗コリン作用薬より選ばれ、必要により、そのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい、請求項1に記載の医薬組成物
【化８】
2010533676.tif 000065
(式中、X - は、請求項4に示される意味をもっていてもよく、
A'は、以下の基より選ばれる二重結合基を示し
【化９】
2010533676.tif 000066
R19は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素を示し;
R1'"及びR2'"は、同じでも異なってもよく、C1-C5-アルキルを示し、これは、必要により、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又は
R1'"とR2'"とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し;
R20、R21、R20'及びR21'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示す)。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テルミサルタン1と抗コリン作用薬2に基づく新規な医薬組成物、その調製方法及び呼吸器疾患の治療のための使用に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、テルミサルタン1と抗コリン作用薬2に基づき、テルミサルタン1が、必要により、その塩、溶媒和物又は水和物の形であってもよく、抗コリン作用薬2が、必要により、その溶媒和物又は水和物の形であってもよい新規な医薬組成物、その調製方法及び呼吸器疾患の治療のための使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００３】
テルミサルタン1は、適切な薬理的に許容され得る塩の形で本発明の組成物に存在し得る。これらの薬理的に許容され得る塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩; アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩; 及び適切な有機リガンドと形成される塩、例えば、四級アンモニウム塩が挙げられる。
テルミサルタン1は、また、薬理的に許容され得る酸付加塩の形で本発明の組成物に存在してもよい。これらの酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩を含む群より選ばれてもよい。本発明によれば、上述の酸付加塩の中で塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸、酢酸の塩が特に好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗コリン作用薬2は、好ましくは、チオトロピウム塩(2.1)、オキシトロピウム塩(2.2)、フルトロピウム塩(2.3)、イプラトロピウム塩(2.4)、グリコピロニウム塩(2.5)、トロスピウム塩(2.6)及び式2.7〜2.13の化合物より選ばれる。
上述の塩2.1〜2.6において、カチオンのチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムは、薬理的に活性な成分である。上述のカチオンについて明確に述べることは、数字2.1'〜2.6'によって示される。上述の塩2.1〜2.6について述べることは、対応するカチオンのチオトロピウム(2.1')、オキシトロピウム(2.2')、フルトロピウム(2.3')、イプラトロピウム(2.4')、グリコピロニウム(2.5')、トロスピウム(2.6')にもあてはまることは当然である。
【０００４】
本発明によれば、塩2.1〜2.6は、カチオンのチオトロピウム(2.1')、オキシトロピウム(2.2')、フルトロピウム(2.3')、イプラトロピウム(2.4')、グリコピロニウム(2.5')及びトロスピウム(2.6')に加えて、対イオン(アニオン)として、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンを含有する化合物を意味し、対イオンとして、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン又はp-トルエンスルホン酸が好ましい。全ての塩の中で塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。トロスピウム塩(2.6)の場合、塩化物が特に好ましい。他の塩2.1〜2.5の場合、メタンスルホン酸塩と臭化物が特に重要である。チオトロピウム塩(2.1)、オキシトロピウム塩(2.2)又はイプラトロピウム塩(2.4)を含有する医薬組成物が特に重要であり、それぞれの臭化物が本発明によれば特に重要である。臭化チオトロピウム(2.1)が特に重要である。上述の塩は、必要により、これらの溶媒和物又は水和物の形で、好ましくはこれらの水和物の形で本発明の医薬組成物中に存在してもよい。臭化チオトロピウムの場合、本発明の医薬組成物は、好ましくは、WO 02/30928から既知の結晶性臭化チオトロピウム一水和物の形で含有する。臭化チオトロピウムが本発明の医薬組成物の無水の形で用いられる場合には、WO 03/000265から既知の無水の結晶性臭化チオトロピウムを用いることが好ましい。
上述の抗コリン作用薬は、必要により、キラル炭素中心を有してもよい。この場合、本発明の医薬組成物は、これらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で抗コリン作用薬を含有してもよく、鏡像異性的に純粋な抗コリン作用薬、例えば、R,R-グリコピロレート(2.5)を用いることが好ましい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含有する抗コリン作用薬2は、下記式2.7の塩より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい
【０００５】
【化１】
2010533676.tif 000002
【０００６】
(式中、X - は、1個の負電荷をもつアニオン、好ましくはフッ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、硝酸アニオン、マレイン酸アニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオン、フマル酸アニオン、酒石酸アニオン、シュウ酸アニオン、コハク酸アニオン、安息香酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンより選ばれるアニオンを示す)。
好ましい医薬組成物は、式2.7 (式中、
X - は、1個の負電荷をもつアニオン、好ましくはフッ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、メタンスルホン酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンより選ばれるアニオン、好ましくは臭素アニオンを示す)
の塩を含有し、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で含有してもよい。
好ましい医薬組成物は、式2.7 (式中、
X - は、1個の負電荷をもつアニオン、好ましくは塩素アニオン、臭素アニオン及びメタンスルホン酸アニオン、好ましくは臭素アニオンを示す)
の塩を含有し、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で含有してもよい。
特に好ましい医薬組成物は、臭化物の形で式2a.7の化合物を含有する。
下記式2.7-enのエナンチオマーを含有する医薬組成物が特に重要である
【０００７】
【化２】
2010533676.tif 000003
【０００８】
(式中、X - は、上述の意味をもっていてもよい)。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含有する抗コリン作用薬2は、下記式2.8の塩より選ばれる
【０００９】
【化３】
2010533676.tif 000004
【００１０】
(式中、Rは、メチル(2.8.1)か又はエチル(2.8.2)を示し、X - は、上述の意味をもっていてもよい)。
別の実施態様において、式2.8の化合物は、遊離塩基2.8-baseの形で存在する
【００１１】
【化４】
2010533676.tif 000005
【００１２】
本発明の医薬組成物は、式2.8(又は2.8-base)の抗コリン作用薬をエナンチオマー、これらのエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で含有することができる。好ましくは、式2.8(又は2.8-base)の抗コリン作用薬は、これらのR-エナンチオマーの形で存在する。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含有する抗コリン作用薬2は、下記式2.9の化合物より選ばれる
【００１３】
【化５】
2010533676.tif 000006
【００１４】
(式中、Aは、下記基より選ばれる二重結合基を示し
【００１５】
【化６】
2010533676.tif 000007
【００１６】
X - は、1個の負電荷を有する上述のアニオンの1つ、好ましくは塩素アニオン、臭素アニオン又はメタンスルホン酸アニオンを示し、
R1及びR2は、同じでも異なってもよく、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルより選ばれる基を示し、これらは、必要により、ヒドロキシ又はフッ素、好ましくは無置換のメチルによって置換されていてもよい;
R3、R4、R5及びR6は、同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2を示し;
R7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-CH2-F、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-O-COCF3、-O-COCF3、フッ素、塩素又は臭素を示す)。
式2.9の化合物は、当該技術において既知である(WO 02/32899)。
本発明の医薬組成物の範囲内の式2.9の好ましい化合物は、
X - が、臭素アニオンを示し;
R1及びR2が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し;
R3、R4、R5及びR6が、同一でも異なってもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素を示し;
R7が、水素、メチル又はフッ素を示す
化合物である。
式2.9 (式中、
Aは、以下の基より選ばれる二重結合基を示す)
【００１７】
【化７】
2010533676.tif 000008
【００１８】
の化合物を含有する医薬組成物が特に重要である。
式1の化合物に加えて以下の式2.9の化合物の一つを含む医薬組成物が特に重要である:
- トロペノール2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド(2.9.1)、
- スコピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド(2.9.2)、
- スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド(2.9.3)、
- トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド(2.9.4)。
式2.9の化合物は、必要により、これらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形であってもよく、また、必要により、これらの水和物及び/又は溶媒和物の形であってもよい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含有する抗コリン作用薬2は、下記式2.10の化合物より選ばれる
【００１９】
【化８】
2010533676.tif 000009
【００２０】
(式中、A、X -、R1及びR2は、上に示された意味をもっていてもよく、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2を示し、基R7、R8、R9、R10、R11及びR12の少なくとも一つは、水素でなくてもよい)。
式2.10の化合物は、当該技術において既知である(WO 02/32898)。
本発明の医薬組成物の範囲内の式2.10の好ましい化合物は、
Aが、以下の基より選ばれる二重結合基を示し、
【００２１】
【化９】
2010533676.tif 000010
【００２２】
X - が、臭素アニオンを示し;
R1及びR2が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し;
R7、R8、R9、R10、R11及びR12が、同じでも異なってもよく、水素、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素を示し、基R7、R8、R9、R10、R11及びR12の少なくとも一つは水素でなくてもよい
化合物である。
式1の化合物に加えて以下の式2.10の化合物の一つを含む医薬組成物が特に重要である:
- トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2.10.1)、
- スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2.10.2)、
- トロペノール4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2.10.3)、
- スコピン4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2.10.4)、
- トロペノール3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2.10.5)、
- スコピン3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2.10.6)。
式2.10の化合物は、必要により、これらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形であってもよく、また、必要により、これらの水和物及び/又は溶媒和物の形であってもよい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含有する抗コリン作用薬2は、式2.11の化合物より選ばれる
【００２３】
【化１０】
2010533676.tif 000011
【００２４】
(式中、A及びX - は、上に示された意味をもっていてもよく;
R15は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素を示し;
R1'及びR2'は、同じでも異なってもよく、C1-C5-アルキルであり、これは、必要により、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又はR1'とR2'とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し;
R13、R14、R13'及びR14'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示す)。
式2a.11の化合物は、当該技術において既知である(WO 03/064419)。
本発明の医薬組成物の範囲内で式2a.11の好ましい化合物は、
Aが、以下の基より選ばれる二重結合基を示し;
【００２５】
【化１１】
2010533676.tif 000012
【００２６】
X - が、塩素アニオン、臭素アニオン及びメタンスルホン酸アニオンより選ばれるアニオン、好ましくは臭素アニオンを示し;
R15が、ヒドロキシ、メチル又はフッ素、好ましくはメチル又はヒドロキシを示し;
R1'及びR2'が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し;
R13、R14、R13'及びR14'が、同じでも異なってもよく、水素、-CF3、-CHF2又はフッ素、好ましくは水素又はフッ素を示す
化合物である。
本発明の医薬組成物の範囲内の式2.11の特に好ましい化合物は、
Aが、以下の基より選ばれる二重結合基であり;
【００２７】
【化１２】
2010533676.tif 000013
【００２８】
X - が、臭素アニオンを示し;
R15が、ヒドロキシ又はメチル、好ましくはメチルを示し;
R1'及びR2'が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し;
R13、R14、R13'及びR14'が、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素を示す
化合物である。
式1の化合物に加えて以下の式2.11の化合物の一つを含む医薬組成物が特に重要である:
- トロペノール9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.12a.1);
- トロペノール9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.12a.2);
- スコピン9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.12a.3);
- スコピン9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.12a.4);
- トロペノール9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.12a.5);
- スコピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.12a.6)。
式2.11の化合物は、必要により、これらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形であってもよく、また、必要により、これらの水和物及び/又は溶媒和物の形であってもよい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含有する抗コリン作用薬2は、下記式2.12の化合物より選ばれる
【００２９】
【化１３】
2010533676.tif 000014
【００３０】
(式中、X - は、上に示された意味をもっていてもよく、
D及びBは、同じでも異なってもよく、好ましくは同じであり、O、S、NH、CH2、CH=CH又はN(C1-C4-アルキル)を示し;
R16は、水素、ヒドロキシ、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-O-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-アルキレン-C1-C4-アルキルオキシ、-O-COC1-C4-アルキル、-O-COC1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-C3-C6-シクロアルキル、-O-COCF3又はハロゲンを示し;
R1"及びR2"は、同じでも異なってもよく、-C1-C5-アルキルであり、これは、必要により、-C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又はR1"とR2"とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し;
R17、R18、R17'及びR18'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4アルキル、-C1-C4-アルコキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示し;
Rx及びRx'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示し、又は
RxとRx'とが一緒になって単結合又は二重結合基O、S、NH、CH2、CH2-CH2-、N(C1-C4-アルキル)、CH(C1-C4-アルキル)及び-C(C1-C4-アルキル)2の一つを示す)。
式2.12の化合物は、当該技術において既知である(WO 03/064418)。
【００３１】
本発明の医薬組成物の範囲内の式2.12の好ましい化合物は、
X - が、塩素イオン、臭素イオン又はメタンスルホン酸、好ましくは臭素イオンを示し;
D及びBが、同じでも異なってもよく、好ましくは同じであり、O、S、NH又はCH=CHを示し;
R16が、水素、ヒドロキシ、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、-CF3、-CHF2、フッ素、塩素又は臭素を示し;
R1"とR2"が、同じでも異なってもよく、C1-C4-アルキルを示し、これは、必要により、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素で置換されていてもよく、又は
R1"とR2"とが一緒になって-C3-C4-アルキレン架橋を示し;
R17、R18、R17'及びR18'が、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2、フッ素、塩素又は臭素を示し、
Rx及びRx'が、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2、フッ素、塩素又は臭素を示し、又は
RxとRx'とが一緒になって単結合又はO、S、NH-及びCH2より選ばれる二重結合基を示す
化合物である。
本発明の医薬組成物の範囲内の式2.12の特に好ましい化合物は、
X - が、塩素アニオン、臭素アニオン、又はメタンスルホン酸アニオン、好ましくは臭素アニオンを示し;
D及びBが、同じでも異なってもよく、好ましくは同じであり、S又は-CH=CH-を示し;
R16が水素、ヒドロキシ又はメチルを示し;
R1"とR2"が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチルを示し;
R17、R18、R17'及びR18'が、同じでも異なってもよく、水素、-CF3又はフッ素、好ましくは水素を示し;
Rx及びRx'が、同じでも異なってもよく、水素、-CF3又はフッ素、好ましくは水素を示し、又は
RxとRx'とが一緒になって単結合又は基-Oを示す
化合物である。
【００３２】
本発明の医薬組成物の範囲内の式2.12の特に好ましい他の化合物は、
X - が、臭素イオンを示し;
DとBが、-CH=CH-を示し;
R16が、水素、ヒドロキシ又はメチルを示し;
R1"及びR2"が、メチルを示し;
R17、R18、R17'及びR18'が、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素を示し;
Rx及びRx'が、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素を示し、又は
RxとRx'とが一緒になって単結合又は-Oを示す
化合物である。
式1の化合物に加えて以下の式2.12の化合物の一つを含む医薬組成物が特に重要である:
- シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロマイド(2.12.1);
- シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロマイド(2.12.2);
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.12.3);
- シクロプロピルトロピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.12.4);
- シクロプロピルトロピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.12.5);
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.12.6);
- シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド(2.12.7)。
式2.12の化合物は、必要により、これらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形であってもよく、また、必要により、これらの水和物及び/又は溶媒和物の形であってもよい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2は、下記式2.13の化合物より選ばれる
【００３３】
【化１４】
2010533676.tif 000015
【００３４】
(式中、X - は、上に示される意味をもっていてもよく、
A'は、以下の基より選ばれる二重結合基を示し、
【００３５】
【化１５】
2010533676.tif 000016
【００３６】
R19は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素を示し、
R1'"及びR2'"は、同じでも異なってもよく、C1-C5-アルキルを示し、これは、必要により、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又は
R1'"とR2'"とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し、
R20、R21、R20'及びR21'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示す)。
式2a.13の化合物は、当該技術において既知である(WO 03/064417)。
本発明の医薬組成物の範囲内の式2.13の好ましい化合物は、
A'が、以下の基より選ばれる二重結合基を示し、
【００３７】
【化１６】
2010533676.tif 000017
【００３８】
X - が、塩素アニオン、臭素アニオン又はメタンスルホン酸アニオン、好ましくは臭素アニオンを示し;
R19が、ヒドロキシ又はメチルを示し;
R1'"及びR2'"が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し;
R20、R21、R20'及びR21'が、同じでも異なってもよく、水素、-CF3、-CHF2又はフッ素、好ましくは水素又はフッ素を示す
化合物である。
本発明の医薬組成物の範囲内の式2.13の特に好ましい化合物は、
A'が、下記基より選ばれる二重結合基を示し;
【００３９】
【化１７】
2010533676.tif 000018
【００４０】
X - が、臭素アニオンを示し;
R19が、ヒドロキシ又はメチル、好ましくはメチルを示し;
R1'"及びR2'"が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し;
R3、R4、R3'及びR4'が、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素を示す
化合物である。
式1の化合物に加えて以下の式2a.13の化合物の一つを含む医薬組成物が特に重要である:
- トロペノール9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.1);
- スコピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.2);
- トロペノール9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.3);
- スコピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.4);
- トロペノール9-エチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.5);
- トロペノール9-ジフルオロメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.6);
- スコピン9-ヒドロキシメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.7)。
式2.13の化合物は、必要により、これらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形であってもよく、また、必要により、これらの水和物及び/又は溶媒和物の形であってもよい。
本発明の範囲内で抗コリン作用薬2'について述べることは、種々の塩の薬理的に活性なカチオンついて述べることとされるべきである。これらのカチオンは、チオトロピウム(2.1')、オキシトロピウム(2.2')、フルトロピウム(2.3')、イプラトロピウム(2.4')、グリコピロニウム(2.5')、トロスピウム(2.6')及び以下に示されるカチオンである:
【００４１】
【化１８】
2010533676.tif 000019
【００４２】
【化１９】
2010533676.tif 000020
【００４３】
本発明の医薬組成物は、テルミサルタン1と抗コリン作用薬2のほかに他の活性成分を含有してもよい。この追加の活性成分は、PDEIV阻害剤、ステロイド剤、LTD4拮抗薬又は例えば、β模倣薬(betamimetics)の群より選ばれてもよい。
更に他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は、抗コリン作用薬2として、2.1、2.4、2.5、2.7、2.9.1、2.9.2、2.12.1及び2.12.2からなる群より選ばれ、より好ましくは2.1、2.5、2.7、2.9.1及び2.9.2より選ばれる一つ以上、好ましくは一つの化合物を含有する。
特に明記しない限り、アルキル基は、炭素原子1〜4個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例としては、以下のもの: メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。場合によっては略号Me、Et、Prop又はBuが基メチル、エチル、プロピル又はブチルを示すために用いられる。特に明記しない限り、定義プロピル及びブチルには、問題の基の可能な異性体の形が全て包含される。従って、例えば、プロピルには、n-プロピル及びイソプロピルが含まれ、ブチルには、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等が含まれる。
特に明記しない限り、シクロアルキル基は、炭素原子3〜6個を有する脂環基である。これらは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。本発明の範囲内でシクロプロピルが特に重要である。
特に明記しない限り、アルキレン基は、炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖二重結合アルキル架橋である。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンが挙げられる。
特に明記しない限り、アルキレン-ハロゲン基は、ハロゲンで一、二又は三置換、好ましくは二置換される炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖二重結合アルキル架橋である。従って、特に明記しない限り、アルキレン-OH基は、ヒドロキシで一、二又は三置換、好ましくは一置換される炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖二重結合アルキル架橋である。
【００４４】
特に明記しない限り、用語アルキルオキシ基は、酸素原子を介して結合されている炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖アルキル基である。例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。場合によっては略号MeO、EtO、PropO又はBuOが、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシを示すために用いられてもよい。特に明記しない限り、定義プロピルオキシ及びブチロキシには、問題の基の全ての可能な異性体の形が包含される。従って、例えば、プロピルオキシには、n-プロピルオキシ及びイソプロピルオキシが含まれ、ブチルオキシには、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ及びtert-ブチルオキシ等が含まれる。場合によっては用語アルコキシは、本発明の範囲内でアルキルオキシの代わりに用いられてもよい。基メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシは、名称メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシで表されてもよい。
特に明記しない限り、アルキレン-アルキルオキシ基は、アルキルオキシ基で一、二又は三置換、好ましくは一置換されている炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖二重結合アルキル架橋を意味する。
特に明記しない限り、-O-COアルキル基は、エステル基によって結合されている炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖アルキル基を意味する。アルキル基は、エステル基のカルボニル炭素に直接結合される。用語-O-CO-アルキルハロゲン基も同様に理解されなければならない。基-O-CO-CF3は、トリフルオロアセテートを示す。
本発明の範囲内のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。特に明記しない限り、フッ素及び臭素が好ましいハロゲンである。基COは、カルボニル基を示す。
本発明の範囲内の成分1及び2の医薬組成物とは、単一製品又は製剤における活性物質の共投与又は個別製剤における活性物質の個別投与を意味する。活性物質を個別製剤で投与する場合、この個別投与は、同時に又は異なる時間に、即ち、連続して行うことができる。連続投与は、1と2の異なる製剤での投与として理解されるべきである。一例として、1が経口で、2が吸入によって投与されてもよい。好ましくは、1は、一日一回又は二回、好ましくは一日一回投与される。好ましくは、2も一日一回又は二回、好ましくは一日一回投与される。1は、朝か又は晩に一日一回投与されることが好ましい。2も朝か又は晩に一日一回投与されることが好ましい。2の好ましい投与は朝である。1と2の連続投与は、1が、例えば、朝に投与され、2が1の投与の直前か又は直後に投与されるように行われてもよい。手元での本発明の意味の範囲内で連続投与は、2の投与が朝に一日一回行われ、1の投与が晩に一日一回行われる用法も含まれる。
【００４５】
一態様において、本発明は、1の治療的に有効な量に加えて、必要により、2と医薬的に許容され得る担体を含有してもよい上述の医薬組成物に関する。一態様において、本発明は、1及び2の治療的に有効な量に加えて医薬的に許容され得る担体を含有しない上述の医薬組成物に関する。
本発明は、また、炎症性及び閉塞性呼吸器疾患の治療用、助産術における早期分娩の阻止(子宮収縮抑制)用、房室ブロックにおける心臓の洞律動の回復用、徐脈性心拍障害の修正(不整脈)用、循環ショックの治療(血管拡張及び心臓容積の増大)用だけでなく、皮層刺激及び炎症の治療用の一つ以上、好ましくは一つの活性物質2を含有する医薬組成物を調製するための活性物質1の治療的に有効な量の使用に関する。
好ましい態様において、本発明は、種々の由来の閉塞性肺疾患、種々の由来の肺気腫、限定的肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、種々の由来の気管支炎、気管支拡張症、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)及び肺水腫の全ての様態を含む群より選ばれる呼吸器疾患を治療するための一つ以上、好ましくは一つの活性物質2を含有する医薬組成物を調製するためのテルミサルタン1の治療的に有効な量の使用に関する。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、気管支喘息、小児喘息、重症の喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及びCOPD(慢性閉塞性肺疾患)より選ばれる閉塞性肺疾患の治療用医薬組成物を調製するために上で指定したように用いられ、本発明によれば、気管支喘息及びCOPDの治療用医薬組成物を調製するためにそれらを用いることが特に好ましい。
また、COPD(慢性閉塞性肺疾患)又はα1-プロテイナーゼ阻害剤不足の由来をもつ肺気腫の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、アレルギー性肺胞隔炎、研究関連の有害物質が引き金になる限定的肺疾患、及び肺腫瘍、例えば、癌性嚢症、気管支肺胞の癌腫やリンパ腫によって引き起こされる制限より選ばれる限定的肺疾患の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
【００４６】
また、感染症によって引き起こされる肺炎、例えば、ウイルス、細菌、真菌、原虫、蠕虫又は他の病原体による感染、種々の因子、例えば、吸引や左心不全によって引き起こされる肺炎、放射線障害性肺炎又は線維症、膠原病、例えば、紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシス、肉芽腫症、例えば、ベック病、特発性間質性肺炎又は特発性肺線維症(IPF)より選ばれる間質性肺疾患の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、嚢胞性線維症又は膵線維症の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、気管支炎、例えば、細菌又はウイルスの感染、アレルギー性気管支炎及び毒性気管支炎によって引き起こされる気管支炎の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、気管支拡張症の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、肺高血圧症の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、肺水腫、例えば、有害物質及び異物の吸引又は吸入後の毒性肺水腫の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
喘息又はCOPDの治療用医薬組成物を調製するために上で詳述した化合物を用いることが特に好ましい。また、炎症性及び閉塞性の呼吸器疾患の一日一回の治療用、特に喘息又はCOPDの一日一回の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物の上述の使用が特に重要である。
【００４７】
本発明は、また、上述の疾患の一つの治療用医薬組成物を調製するための活性物質2の治療的に有効な量と組合わせたテルミサルタン1の治療的に有効な量の使用に関する。
本発明は、また、上述の疾患の一つを治療する方法であって、テルミサルタン1の治療的に有効な量が活性物質2の治療的に有効な量と組合わせて投与されることを特徴とする前記方法に関する。
本発明は、また、上文に言及される一つ又は複数の疾患の治療方法であって、テルミサルタン1の治療的に有効な量を活性物質2の治療的に有効な量と組合わせて患者に投与することを特徴とする、前記方法に関する。
本発明は、また、上文に言及される一つ又は複数の疾患の治療方法であって、テルミサルタン1の治療的に有効な量を活性物質2の治療的に有効な量で治療中の患者に投与することを特徴とする、前記方法に関する。
本発明は、また、上文に言及される一つ又は複数の疾患の治療方法であって、抗コリン作用薬2の治療的に有効な量をテルミサルタン1の治療的に有効な量で治療中の患者に投与することを特徴とする、前記方法に関する。
本発明の範囲内の、例えば、1 - 200mgのテルミサルタン1が、一回量につき投与される。好ましくは、各一回量が10 - 180mg、好ましくは15 - 140mg、特に好ましくは20-100mgの1を含有するように、1の量が投与される。例えば、本発明をこれに限定せずに、20mg、25mg、30mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg又は100mgの1が一回量につき投与されてもよい。1の酸付加塩又は他の塩が用いられる場合には、用いられる塩の対応する量が酸の選択によっては上文に示される値から当業者によって容易に算出され得る。
【００４８】
テルミサルタン1が抗コリン作用薬2と共に投与される場合には、用いられる抗コリン作用薬の量は、活性物質の選択によってはかなり上下する。
本発明をこれらに限定せずに、チオトロピウム2.1'の場合の抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が0.1-80μg、好ましくは0.5-60μg、特に好ましくは約1-50μgの2.1'を含有するように投与されてもよい。例えば、本発明をこれらに限定せずに、2.5μg、5μg、10μg、18μg、20μg、36μg又は40μgの2.1'が一回量で投与されてもよい。塩2.1又はそれぞれの場合に用いられる任意の水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者が簡単に算出し得る。例えば、本発明の好ましいチオトロピウム塩2.1として臭化チオトロピウムが用いらる場合には、上文に一例として指定されるように一回量につき投与される活性物質2.1'の量は、一回量につき投与される以下の量の2.1に対応する: 3μg、6μg、12μg、21.7μg、24.1μg、43.3μg及び48.1μgの2.1。チオトロピウム2.1'の場合、上で指定される用量は、一日一回又は二回投与されることが好ましく、本発明によれば一日一回の投与が特に好ましい。
本発明をこれらに限定せずに、カチオン2.2'の場合の抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは15-200μgの2.2'を含有するように投与されてもよい。例えば、本発明をこれらに限定せずに、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2.2'が一回量につき投与されてもよい。それぞれの場合に用いられる塩2.2又は用いられる任意の水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者が簡単に算出し得る。オキシトロピウム2.2'の場合、上で指定される用量は、一日一回〜四回投与されることが好ましく、本発明によれば一日二回〜三回の投与が特に好ましい。
【００４９】
本発明をこれらに限定せずに、カチオン2.3'の場合の抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは15-200μgの2.3'を含有するように投与されてもよい。例えば、本発明をこれらに限定せずに、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2.3'が一回量につき投与されてもよい。それぞれの場合に用いられる塩2.3又は用いられる任意の水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者が簡単に算出し得る。フルトロピウム2.3'の場合、上で指定される用量は、一日一回〜四回投与されることが好ましく、本発明によれば一日二回〜三回の投与が特に好ましい。
本発明をこれらに限定せずに、カチオン2.4'の場合の抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは15-200μgの2.4'を含有するように投与される場合がある。例えば、本発明をこれらに限定せずに、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2.4'が一回量につき投与されてもよい。それぞれの場合に用いられる塩2.4又は用いられる任意の水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者が簡単に算出し得る。イプラトロピウム2.4'の場合、上で指定される用量は、一日一回〜四回投与されることが好ましく、本発明によれば、一日二回〜三回、より好ましくは一日三回の投与が特に好ましい。
【００５０】
本発明をこれらに限定せずに、カチオン2.5'の場合の抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは15-200μgを含有するように投与されてもよい。例えば、本発明をこれらに限定せずに、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2.5'が一回量につき投与されてもよい。それぞれの場合に用いられる塩2.5又は用いられる任意の水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者が簡単に算出し得る。グリコピロニウム2.5'の場合、上で指定される用量は、一日一回〜四回投与されることが好ましく、本発明によれば、一日二回〜三回の投与が特に好ましい。
本発明をこれらに限定せずに、カチオン2.6'の場合、抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が1000-6500μg、好ましくは2000-6000μg、特に好ましくは3000-5500μg、特に好ましくは4000 - 5000μgの2.6'を含有するように投与されてもよい。例えば、本発明をこれらに限定せずに、3500μg、3750μg、4000μg、4250μg、4500μg、4750μg、又は5000μgの2.6'が一回量につき投与されてもよい。それぞれの場合に用いられる塩2.6又は用いられる任意の水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者が簡単に算出し得る。トロスピウム2.6'の場合、上で指定される用量は、一日一回〜四回投与されることが好ましく、本発明によれば、一日二回〜三回の投与が特に好ましい。
本発明をこれらに限定せずに、カチオン2.7'の場合の抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が50-1000μg、好ましくは100-800μg、特に好ましくは200-700μg、特に好ましくは300-600の2.7'を含有するように投与される場合がある。例えば、本発明をこれらに限定せずに、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg、又は600μgの2.7'が一回量につき投与されてもよい。それぞれの場合に用いられる塩2.7又は任意の水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者が簡単に算出し得る。カチオン2.7'の場合、上で指定される用量は、一日一回〜四回投与されることが好ましく、本発明によれば、一日一又は二回、より好ましくは一日一回の投与が特に好ましい。
【００５１】
本発明をこれらに限定せずに、カチオン2.9'及び2.10'の場合の抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5 - 300μg、特に好ましくは15-200μgの2.9'又は2.10'を含有するように投与されてもよい。例えば、本発明をこれらに限定せずに、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2.9'又は2.10'が一回量につき投与されてもよい。それぞれの場合に用いられる塩2.9'又は2.10'又は任意の水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者が簡単に算出し得る。カチオン2.9'又は2.10'の場合、上で指定される用量は、一日一回〜三回投与されることが好ましく、本発明によれば、一日一回又は二回、より好ましくは一日一回の投与が特に好ましい。
本発明をこれらに限定せずに、カチオン2.11'〜2.13'の場合の抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは10-200μgの2.11'、2.12'又は2.13'を含有するように投与されてもよい。例えば、本発明をこれらに限定せずに、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2.11'、2.12'又は2.13'が一回量につき投与されてもよい。それぞれの場合に用いられる塩2.11'、2.12'又は2.13'又は任意の水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者が簡単に算出し得る。
カチオン2.11'、2.12'又は2.13'の場合、上で指定される用量は、一日一回〜三回投与されることが好ましく、本発明によれば、一日一又は二回、より好ましくは一日一回の投与が特に好ましい。
【００５２】
本発明の組成物に適用できる可能な用量の上述の例は、単回投与に対する用量を示すものとして理解するべきである。しかしながら、これらの例は、本発明の組成物を複数回投与する可能性を除外するものとして理解されない。医学的な要求によっては、患者は複数の吸入適用を投与されてもよい。一例として患者は、本発明の組成物を、例えば、各治療日の朝に二又は三回(例えば、粉末吸入器、MDI等で二又は三吹き)投与されてもよい。上述の用量例が単回投与(即ち、一吹き)に対する用量例としてのみ理解されるべきであるので、本発明の組成物の複数の適用が上述の例の複数の用量になる。本発明の組成物の適用は、例えば一日一回、又は抗コリン作用薬の作用の持続時間によっては一日二回又は二日又は三日毎に一回であり得る。
更に、上述の用量例が定量の例としてのみ理解されるべきことが強調される。言い換えれば、上述の用量例は、実際に肺に達する本発明の組成物の効果的な用量として理解されるべきではない。肺への送達量が、投与された有効成分の定量より一般に少ないことは当業者に明らかである。
テルミサルタン1は、いずれの場合においても吸入によって又は経口、非経口又は他のある経路によって、既知の方法で、実質的に慣用の製剤、例えば、素錠、コーティング錠、丸剤、顆粒剤、エアゾール剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液剤、散剤、液剤で、不活性の非毒性の医薬的に適切な担体又は溶媒を用いて投与されてもよい。
活性物質成分1及び2は、-一緒に又は別個に- それぞれの場合において吸入で又は経口、非経口又は他のある経路で、既知の方法で、不活性で非毒性の医薬的に適切な担体又は溶媒を用いて、実質的に慣用の製剤、例えば、素錠、コーティング錠、丸剤、顆粒剤、エアゾール剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液剤、散剤、液剤で投与されてもよい。
テルミサルタン1(必要により、2と組合わせて)を投与するのに適切な製剤としては、錠剤、カプセル剤、坐薬、液剤、散剤等が挙げられる。一つ又は複数の医薬的に活性な化合物は、全組成物の0.05〜90質量％、好ましくは0.1〜50質量％の範囲でなければならない。適切な錠剤は、例えば、一つ又は複数の活性物質と既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような滑沢剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのような遅延放出剤とを混合することによって得ることができる。錠剤は、また、いくつかの層を含んでもよい。
【００５３】
コーティング錠は、従って、錠剤と同様にして製造されたコアを錠剤コーティングに通常用いられる物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することによって調製することができる。遅延放出を達成するか又は禁忌を防止するために、コアは多くの層からなってもよい。同様に、錠剤コーティングは、おそらく錠剤用の上述の賦形剤を用いて、遅延放出を達成するために多くの層をからなってもよい。
本発明の活性物質又は活性物質の組合わせを含有するシロップ剤又はエレキシル剤は、更に、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖のような甘味剤及び香味増強剤、例えば、バニラ又はオレンジエキスのような香味剤を含有してもよい。また、懸濁液補助剤又は増粘剤、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含有してもよい。
液剤は、通常の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩の添加によって、所望により、乳化剤及び/又は分散剤を用いて調製され、例えば、希釈剤として水が用いられる場合には、有機溶媒が、必要により、溶媒和物質又は溶解助剤として用いられ、注射バイアル又はアンプル又は注入びんに移されてもよい。
一つ以上の活性物質又は活性物質の組合わせを含有するカプセルは、例えば、活性物質と不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールとを混合するとともにゼラチンカプセルにそれらを装填することによって調製することができる。適切な坐薬は、このために供給される担体、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することによって製造することができる。用いることができる賦形剤としては、例えば、水、パラフィンのような医薬的に許容され得る有機溶媒(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油又はゴマ油)、一官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高度に分散したケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、甘ショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
【００５４】
経口投与のための錠剤が、上記の担体は別として、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような添加剤をデンプン、好ましくはポテトデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と共に含有することは当然のことである。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤は、打錠工程に同時に用いられてもよい。水性懸濁液剤の場合、活性物質は、前述の賦形剤に加えて種々の香味増強剤又は着色剤と組合わせてもよい。
好ましい実施態様において、成分2は吸入によって投与され、1は上文に示される方法で投与されてもよい。他の実施態様において、1及び2はいずれも吸入によって投与されるが、おそらく必ずしも活性物質1と2を含有する単一製剤で投与されるとは限らず、各々が吸入による投与に適した活性物質1と2の一つだけを含有する個別製剤によって投与されるとも限らない。
2のみを含むか又は、必要により、1との組合わせを含んでもよい吸入用製剤としては、吸入用粉末、噴射剤を含有する定量エアゾール又は噴射剤を含有しない吸入用溶液が挙げられる。一つ又は複数の活性物質2を含有し、更に必要により、1を含有してもよい本発明の吸入用粉末は、活性物質だけ又は活性物質と生理的に許容され得る賦形剤との混合物からなってもよい。本発明の範囲内で用語噴射剤を含有しない吸入用溶液は、濃縮物又は用時調製吸入用滅菌溶液が含まれる。本発明の製剤は、一つ又は複数の活性物質2と必要により1とを一つの製剤で一緒に又は二つの個別製剤で含有してもよい。
本発明の範囲内で用いることができる吸入用製剤を、明細書の次の部分で更に詳細に記載する。
【００５５】
本発明の吸入用粉末は、2と必要により1をこれらだけで又は適切な生理的に許容され得る賦形剤と混合して含有してもよい。活性物質が生理的に許容され得る賦形剤と混合して存在する場合には、本発明の吸入用粉末を調製するために次の生理的に許容され得る賦形剤: 単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクロース、サッカロース、マルトース、トレハロース)、オリゴ糖類又は多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤と互いの混合物を用いてもよい。好ましくは、単糖類又は二糖類が用いられ、ラクトース、トレハロース又はグルコースの使用が好ましく、特に、全部ではないが水和物の形で用いられる。
本発明の吸入用粉末の範囲内で賦形剤の最大平均粒径は、250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmである。上記賦形剤に平均粒径が1〜9μmの微細な賦形剤部分を加えることがしばしば適切であると思われる場合がある。これらの微細な賦形剤は、可能な上記賦形剤の群より選ばれる。最後に、本発明の吸入用粉末を調製するために、平均粒径が、好ましくは0.5〜10μm、より好ましくは1〜6μmの微粉化活性物質が賦形剤混合物に添加される。粉砕し微粉化し、最後にそれらの成分を共に混合することによる、本発明の吸入用粉末を製造する方法は、従来技術から既知である。2と必要により1とに加えて生理的に許容され得る賦形剤を含有する本発明の吸入用粉末は、例えば、US 4570630Aに記載される計量チャンバを用いて、又はDE 36 25 685 Aに記載される他の手段によって供給部から一回量を分配する吸入器によって投与されてもよい。2と必要により1とを、必要により、生理的に許容され得る賦形剤と共に含有してもよい、本発明の吸入用粉末は、例えば、名称Turbuhaler(登録商標)で知られる吸入器を用いて又は、例えば、EP 237507 Aに開示される吸入器を用いて投与されてもよい。好ましくは、2と必要により1に加えて生理的に許容され得る賦形剤を含有する本発明の吸入用粉末は、例えば、WO 94/28958に記載される吸入器に用いられる(いわゆるインハレットを製造するために)カプセルへ充填される。
カプセルで本発明の医薬組成物を用いるのに特に好ましい吸入器は、WO 03/084502(特に図1を参照のこと)から既知である。カプセルから粉末医薬組成物を吸入するこの吸入器(Handihaler(登録商標))は、2つの窓2を含有するハウジング1、空気注入口があり且つスクリーンハウジング4によって固定されたスクリーン5を備えているデッキ3と、2つの鋭いピン7とスプリング8に対して可動カウンタを備えた押しボタンがあるデッキ3に接続した吸入チャンバ6、及びハウジング1、デッキ3と、ぱっと開いたり閉じたりすることを可能にするスピンドル10によるカバー11に接続したマウスピース12、並びに流動抵抗を調整するエアスルーホール13を特徴とする。
本発明の吸入用粉末を上記好ましい投与方法に従ってカプセルに充填する場合には、カプセルは、好ましくはそれぞれ1〜30mgを含有しなければならない。本発明によれば、これらは、上文の1及び2に指定された一回量に対する用量を一緒に又は別個に含有する。
【００５６】
本発明の噴射剤ガスを含有する吸入エアゾールは、噴射剤ガスに溶解した又は分散した形の物質2と必要により1を含有してもよい。2と必要により1は、個別製剤で又は単一製剤で存在させてもよく、2と必要により1を共に溶解するか、共に分散させるか又は一つの成分だけを溶解し、その他は分散させる。本発明の吸入エアゾールを調製するために用いることができる噴射剤ガスは、従来技術から既知である。適切な噴射剤ガスは、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタンのような炭化水素及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくは塩素化及びフッ素化誘導体のようなハロゲン炭化水素より選ばれる。上述の噴射剤ガスは、それだけで又はその混合物で用いてもよい。特に好ましい噴射剤ガスは、TG11、TG12、TG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)及びこれらの混合物より選ばれたハロゲン化アルカン誘導体であり、噴射剤ガスTG134a、TG227及びこれらの混合物が好ましい。
本発明の噴射剤駆動吸入エアゾールは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤又はpＨ調整剤のような他の成分を含有してもよい。これらの成分はすべて当該技術において既知である。
本発明の噴射剤を含有する吸入エアゾールは、5質量％までの活性物質2と必要によりテルミサルタン1を含有してもよい。本発明のエアゾールは、例えば、0.002〜5質量％、0.01〜3質量％、0.015〜2質量％、0.1〜2質量％、0.5〜2質量％又は0.5〜1質量％の2を含有し、2と必要により1を含有してもよい。
活性物質2と必要により1が分散された形で存在する場合には、活性物質粒子の平均粒径は、10μmまで、好ましくは0.1〜5μm、より好ましくは1〜5μmであることが好ましい。
上述の本発明の噴射剤駆動吸入エアゾールは、当該技術において既知の吸入器(MDI = 定量吸入器)を用いて投与してもよい。従って、他の態様において、本発明は、これらのエアゾールを投与するのに適した一つ以上の吸入器と組合わせた上記噴射剤駆動エアゾールの形での医薬組成物に関する。更に、本発明は、本発明による上記噴射剤ガス含有エアゾールを含有することを特徴とする吸入器に関する。
本発明は、また、適切なバルブを備えるとともに適切な吸入器に用いることができ且つ本発明の上述の噴射剤ガス含有吸入エアゾールの一つを含有するカートリッジに関する。適切なカートリッジ及びこれらのカートリッジを本発明の噴射剤ガスを含有する吸入用エアゾールで充填する方法は従来技術から既知である。
【００５７】
本発明の噴射剤を含有しない吸入用溶液は、例えば、水性又はアルコール溶媒、好ましくはエタノール溶媒、おそらく水性溶媒と混合したエタノール溶媒を含有する。水/エタノール溶媒混合物を用いる場合には、エタノールと水の相対割合は制限されず、最大が70容積％まで、特に60容積％までのエタノールである。残りの容積は水を利用する。2と必要により1を別個に又は共に含有する溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いてpＨ2〜7、好ましくは2〜5に調整される。pＨは、無機酸又は有機酸より選ばれる酸を用いて調整することができる。特に適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸や硫酸である。酸付加塩を既に形成された酸を活性物質の一つと用いることも可能である。有機酸の中で、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸が好ましい。所望される場合には、特に酸化する性質に加えて他の性質を、例えば、香味剤、抗酸化剤又は錯化剤としてもつ酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合に上記酸の混合物を用いることができる。本発明によれば、pＨを調整するために塩酸を用いることが特に好ましい。
本発明によれば、安定剤又は錯化剤としてエデト酸(EDTA)又はこの既知の塩の一つ、エデト酸ナトリウムの添加は本発明に不要である。他の実施態様は、この化合物又はこれらの化合物を含有してもよい。好適実施態様においては、エデト酸ナトリウムに基づく含量は100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、更に好ましくは20mg/100ml未満である。一般的には、エデト酸ナトリウムの含量が0〜10mg/100mlである吸入用溶液が好ましい。
本発明による噴射剤を含有しない吸入用溶液に共溶媒及び/又は他の賦形剤を添加してもよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含有するもの、例えば、アルコール - 特にイソプロピルアルコール、グリコール - 特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール又はポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。これに関連した用語賦形剤や添加剤は、活性物質でなく、活性物質製剤の定性的性質を改善するために生理的に適切な溶媒中で一つ又は複数の物質と配合され得る薬理的に許容され得る物質を意味する。好ましくは、これらの物質は、薬理作用がなく、所望の治療に関連して認知できる薬理作用がなく、少なくとも望ましくない薬理作用がない。賦形剤及び添加剤としては、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドンのような界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終医薬製剤の寿命を保証又は延長する抗酸化剤及び/又は保存剤、香味剤、ビタミン及び/又は当該技術において既知の他の添加剤が含まれる。添加剤には、また、等張剤として塩化ナトリウムのような生理的に許容しうる塩が含まれる。
【００５８】
好ましい賦形剤としては、pＨ、ビタミンA、ビタミンE、トコフェノロ−ル又はヒト体内で生じる同様のビタミン又はプロビタミンを調整するために既に用いられていなければ、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。
病原体による汚染から製剤を保護するために保存剤を用いてもよい。適切な保存剤は、当該技術において既知のもの、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩の従来技術より既知の濃度のものである。上述の保存剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒の水と活性物質2と必要により1に加えて、塩化ベンザルコニウムとエデト酸のみを含有する。他の好適実施態様において、エデト酸ナトリウムは存在しない。
本発明の噴射剤を含有しない吸入用溶液は、特に治療的吸入に適したエアゾールを生じる数秒以内で少量の液体製剤を治療的必要量で噴射させることができる種類の吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内で好ましい吸入器は、エアゾールの吸入可能部分が治療的に有効な量に相当するように、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは10〜30μLの活性物質溶液の量を、好ましくは1回の噴霧作用で平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアゾールを形成するように噴射させることができるものである。
吸入用液体医薬組成物の定量の噴射剤を含まずに分配するこの種類の装置は、例えば、WO 91/14468やWO 97/12687(特に図6aと図6bを参照のこと)に記載されている。その中に記載されているネブライザ(装置)は、Respimat(登録商標)の名前で知られている。
【００５９】
製剤の実施例
本発明の組成物は、同時に又は連続して投与されてもよい。組成物が連続して投与される場合には、テルミサルタン1は、好ましくは経口的に投与される。テルミサルタン1を含有する好ましい経口組成物を以下に示す:
【実施例１】
【００６０】
2010533676.tif 000021
【実施例２】
【００６１】
2010533676.tif 000022
【実施例３】
【００６２】
2010533676.tif 000023
【００６３】
抗コリン作用薬2は、好ましくは、吸入によって投与される。2の吸入用製剤の可能な実施例を以下に示す。
吸入用粉末:
1)
2010533676.tif 000024
2)
2010533676.tif 000025
3)
2010533676.tif 000026
4)
2010533676.tif 000027
【００６４】
5)
2010533676.tif 000028
6)
2010533676.tif 000029
7)
2010533676.tif 000030
8)
2010533676.tif 000031
【００６５】
9)
2010533676.tif 000032
10)
2010533676.tif 000033
11)
2010533676.tif 000034
12)
2010533676.tif 000035
13)
2010533676.tif 000036
【００６６】
14)
2010533676.tif 000037
15)
2010533676.tif 000038
16)
2010533676.tif 000039
17)
2010533676.tif 000040
【００６７】
18)
2010533676.tif 000041
19)
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20)
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21)
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【００６８】
B) 噴射剤含有吸入用エアゾール:
22)
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23)
2010533676.tif 000046
24)
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25)
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【００６９】
26)
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27)
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28)
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29)
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【００７０】
30)
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31)
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32)
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33)
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34)
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【国際調査報告】
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2010533676.tif 000068
2010533676.tif 000069
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