(57)【要約】本発明は、多様な癌を治療するのに有用な組成物および方法に関するものである。治療併用およびその使用方法も本出願に含まれる。本発明は、非癌性医学的障害、ならびに頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓の桿状腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、いずれかの血液悪性腫瘍、および中枢神経腫瘍、骨髄増殖性疾患、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮体癌、カルチノイド癌、胚細胞性腫瘍、肝臓癌、胃癌、巨人症、下垂体腺腫、乾癬および腎臓の桿状腫瘍を含む、癌を治療または予防する組成物および方法を含む。
2010513278.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類対象における頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓の桿状腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｔ前駆体細胞系統の急性リンパ芽球性白血病、Ｂ前駆細胞体系統の急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞性新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経腫瘍、脳腫瘍、神経膠芽腫、非神経膠芽脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起細胞腫、上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性多血症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮体癌、カルチノイド癌、胚細胞性腫瘍または肝臓癌から成る群より選択される病状を治療または予防する方法であって、治療有効量の１つ以上のＩＧＦ１Ｒインヒビターまたはその医薬組成物を該対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターが
【化１１９】
2010513278.tif 000125
から成る群およびヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合フラグメントより選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記インヒビターが、配列番号：２、４、６または８のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンからのＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３  および／または配列番号：１０または１２のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンからのＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含む、抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記インヒビターが、配列番号：２５、２６、２７または２８のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンからのＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３および／または配列番号：２９、３０、３１、３２または３３のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンからのＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含む、抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記インヒビターが抗体であり、該抗体が：
（ａ）配列番号：２のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号：４のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号：６のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域；
（ｄ）配列番号：８のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域；
を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターが、１つ以上のさらなる化学療法剤またはその医薬組成物と組み合せて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記さらなる化学療法剤が抗癌剤、制吐剤、抗貧血剤または抗粘膜炎剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記さらなる化学療法剤が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ  ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ  ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ  ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ  １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３インヒビター、ＶＥＧＦＲインヒビター、ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、ｃ−ＭＥＴインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、Ｃｄｋインヒビター、ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビター、ＩＧＦＲ−ＴＫインヒビター、抗ＨＧＦ抗体、Ｐ１３キナーゼインヒビター、ＡＫＴインヒビター、ＪＡＫ／ＳＴＡＴインヒビター、チェックポイント−１または２インヒビター、焦点接着キナーゼインヒビター、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）インヒビター、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツブマム、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ  １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ  １４０、ＣＣ  ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ  １００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ  ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ  ７４４、Ｓｄｘ  １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ  ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、
【化１２０】
2010513278.tif 000126
【化１２１】
2010513278.tif 000127
、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン、イリノテカン；イリノテカン、５−フルオロウラシルおよびロイコボリンの組み合せ；ＰＥＧ標識イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、抱合エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、
【化１２２】
2010513278.tif 000128
）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）６，Ａｚｇｌｙ１０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２酢酸［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏ１４−（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）ｘ、式中、ｘ＝１〜２．４］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファーニブ
【化１２３】
2010513278.tif 000129
、ＢＭＳ−２１４６６２、チピファルニブ；アミフォスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、サトラプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコフォルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキン、ディフチトックス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ  １８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダーベポエチン、５−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファ��ジコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジトロナート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａアスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファおよびダーベポエチンアルファから成る群より選択される１つ以上のメンバーである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターおよびさらなる抗癌治療剤が同時に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターおよびさらなる抗癌治療剤が同時に投与されない、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗体がＩｇＧ定常領域を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が小児である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターが抗癌治療処置と組み合せて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗癌治療処置が外科的腫瘍摘出術および／または抗癌放射線治療である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００６年１２月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／８７４，５８９号、２００６年１２月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／８７０，９３７号、２００７年１月２５日に出願された米国仮特許出願第６０／９４６，０１１号、および２００７年１０月１１日に出願された米国仮特許出願第６０／９７９，２７４号の利益を主張し、これらの米国仮特許出願のそれぞれは、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、癌を治療または予防するための組成物および方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ソマトメジンとしても公知であるインスリン様成長因子としては、インスリン様成長因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）およびインスリン様成長因子−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩ）が挙げられる（非特許文献１および非特許文献２）。これらの成長因子は、インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ１ＲまたはＩＧＦＲ１）という名称の共通受容体に結合することによって、腫瘍細胞を含む多様な細胞タイプに対して分裂促進活性を及ぼす（非特許文献３）（非特許文献４）。ＩＧＦのＩＧＦ１Ｒとの相互作用は、チロシン残基の受容体の自己リン酸化を誘発することによって受容体を活性化する（非特許文献５）。ＩＧＦ１Ｒは活性化されると、次に細胞内標的をリン酸化して、細胞シグナル伝達経路を活性化する。この受容体活性化は、腫瘍細胞の増殖と生存の刺激にとって重要である。そのためＩＧＦ１Ｒ活性の阻害は、ヒト癌の増殖や他の増殖性疾患を治療または予防する貴重な潜在的方法に相当する。
【０００４】
したがってＩＦＧ１Ｒを阻害する療法は、ある癌の治療または予防に有用である。抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、癌を治療または予防する有用な療法である。当分野で公知であるいくつかの抗ＩＧＦ１Ｒ抗体がある（たとえば特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；特許文献７；特許文献８または特許文献９を参照）。他の小型分子ＩＧＦ１Ｒインヒビターも当分野で公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０３／１００００８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００２／５３５９６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０４／７１５２９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／１０６６２１号パンフレット
【特許文献５】米国特許出願公開第２００３／２３５５８２号明細書
【特許文献６】国際公開第０４／８３２４８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／５９９５１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０４／８７７５６号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００５／１６９７０号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｋｌａｐｐｅｒら、（１９８３）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１１２：２２１５
【非特許文献２】Ｒｉｎｄｅｒｋｎｅｃｈｔら、（１９７８）Ｆｅｂｓ．Ｌｅｔｔ．８９：２８３
【非特許文献３】Ｍａｃａｕｌａｙ，（１９９２）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６５：３１１
【非特許文献４】Ｓｅｐｐ−Ｌｏｒｅｎｚｉｎｏ，（１９９８）Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ４７：２３５
【非特許文献５】Ｂｕｔｌｅｒら、（１９９８）Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  １２１：１９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一部の癌を治療または予防するために使用できる当分野で公知のＩＧＦ１Ｒインヒビターがあるが、頭頸部癌、扁平上皮癌、孤立性形質細胞腫、多発性骨髄腫および腎細胞癌などの他の癌を治療または予防する治療用組成物および方法への要求がなお当分野に存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の背景）
本発明は、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓の桿状腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、いずれかの血液悪性腫瘍（たとえば慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（たとえばＴ細胞系統、Ｂ前駆細胞体系統）、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞性新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群（ｓｅａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、骨髄線維症、骨髄化生、全身性肥満細胞症）、および中枢神経腫瘍（たとえば脳腫瘍、神経膠芽腫、非神経膠芽脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起細胞腫、上衣細胞腫および脈絡叢乳頭腫）、骨髄増殖性疾患（たとえば真性多血症、血小板血症、特発性骨髄線維症）、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮体癌、カルチノイド癌、胚細胞性腫瘍または肝臓癌を治療または予防するのに有効であるＩＧＦ１Ｒインヒビターおよびその組み合せを提供することによって、上記要求に一部は対処する。
【０００９】
本発明は、１つ以上のＩＧＦ１Ｒインヒビターまたはその医薬組成物の治療有効量を対象に投与するステップを含む、対象における頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓の桿状腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、いずれかの血液悪性腫瘍（たとえば慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（たとえばＴ細胞系統、Ｂ前駆細胞体系統）、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞性新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患）、および中枢神経腫瘍（たとえば脳腫瘍、神経膠芽腫、非神経膠芽脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起細胞腫、上衣細胞腫および脈絡叢乳頭腫）、骨髄増殖性疾患（たとえば真性多血症、血小板血症、特発性骨髄線維症）、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮体癌、カルチノイド癌、胚細胞性腫瘍または肝臓癌から成る群より選択される病状を治療または予防する方法を提供する。実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【００１０】
【化１】
2010513278.tif 000003
およびＩＧＦ１Ｒ（たとえばヒトＩＧＦ１Ｒ）に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合フラグメントから成る群より選択される。実施形態において、抗体は：（ａ）配列番号：２のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域；（ｂ）配列番号：４のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域；（ｃ）配列番号：６のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域；（ｄ）配列番号：８のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域；または下の「ＩＧＦ１Ｒインヒビター」の節に、本明細書で述べる他のいずれかのＩＧＦ１Ｒインヒビターを含む。本発明の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、１つ以上のさらなる抗癌化学療法剤またはその医薬組成物と組み合せて投与される。本発明の実施形態において、さらなる抗癌化学療法剤は、
【００１１】
【化２】
2010513278.tif 000004
【００１２】
【化３】
2010513278.tif 000005
【００１３】
【化４】
2010513278.tif 000006
、およびたとえば下の「さらなる化学療法剤」の節で述べられているような、本明細書で述べる他の任意の化学療法剤より選択されるメンバーである。本発明の実施形態において、本明細書で述べる抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の投薬量は約０．３〜２０ｍｇ／体重ｋｇまたは約４０〜１２００ｍｇ／ｍ２の範囲内にある。本発明の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターおよびさらなる抗癌治療剤は同時に投与される。本発明の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターおよびさらなる抗癌治療剤は同時に投与されない。本発明の実施形態において、抗体はＩｇＧ定常領域を含む。本発明の実施形態において、対象はヒト（たとえば小児）である。本発明の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは抗癌治療処置と組み合せて投与される。本発明の実施形態において、抗癌治療処置は外科的腫瘍摘出術および／または抗癌放射線処置である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】Ｔａｑｍａｎを使用して測定した原発性頭頸部腫瘍サンプルにおけるＩＧＦ１ＲｍＲＮＡ発現。各点は単一の組織サンプルにおけるＩＧＦ１Ｒの正規化発現レベルを表す。各サンプルを採取した患者の頭頸部癌のステージは、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶと示されている。正常組織サンプルに相当する値は「ｎｏｒｍａｌ」と示し、腫瘍組織に隣接して位置するが、そうでなければ正常な特徴を呈している、正常隣接組織に相当する値は、「ＮＡＴ」と示す。
【図２】各種の細胞株における全ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩのタンパク質発現レベルのウェスタンブロット分析（上パネル）。各種の細胞株から周囲の成長培地に分泌されたＩＧＦ１およびＩＧＦ２の量（ｎｇ  ＩＧＦ１またはＩＧＦ２タンパク質／１０６細胞）（下パネル）。
【図３Ａ】抗ＩＧＦ１Ｒ抗体ＬＣＦ／ＨＣＡの各種の濃度における、インビトロ細胞株での扁平上皮癌の阻害。（ａ）：細胞株ＳＣＣ１５；（ｂ）：細胞株ＳＣＣ２５；（ｃ）：細胞株ＳＣＣ９。
【図３Ｂ】抗ＩＧＦ１Ｒ抗体ＬＣＦ／ＨＣＡの各種の濃度における、インビトロ細胞株での扁平上皮癌の阻害。（ａ）：細胞株ＳＣＣ１５；（ｂ）：細胞株ＳＣＣ２５；（ｃ）：細胞株ＳＣＣ９。
【図３Ｃ】抗ＩＧＦ１Ｒ抗体ＬＣＦ／ＨＣＡの各種の濃度における、インビトロ細胞株での扁平上皮癌の阻害。（ａ）：細胞株ＳＣＣ１５；（ｂ）：細胞株ＳＣＣ２５；（ｃ）：細胞株ＳＣＣ９。
【図４】正常組織のＩＧＦ２の発現レベルと比較した、原発性胃腺癌腫瘍におけるＩＧＦ２の発現レベル。
【図５】ウェスタンブロット分析によって測定した複数の胃癌および卵巣癌細胞株における各種のタンパク質の発現レベル。
【図６】抗ＩＧＦ１Ｒ抗体ＬＣＦ／ＨＣＡの各種の濃度における扁平上皮癌癌細胞（細胞株ＳＮＵ−１６）のインビトロ成長阻害。
【図７】抗ＩＧＦ１Ｒ抗体ＬＣＦ／ＨＣＡまたは対照免疫グロブリンへの曝露後の、時間に対するマウス異種移植モデルにおける腎細胞の癌腫瘍成長。
【図８】各種濃度の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体ＬＣＦ／ＨＣＡに曝露したときの黒色腫細胞株Ａ３７５−ＳＭのインビトロ成長阻害。
【図９】抗ＩＧＦ１Ｒ抗体ＬＣＦ／ＨＣＡに曝露したときのマウスにおける扁平上皮癌細胞株ＳＣＣ１５のインビボ成長阻害。
【図１０−１】ＥＷ５（ユーイング肉腫）、ＯＳ−１（骨肉腫）およびＯＳ−９（骨肉種）異種移植腫瘍モデルにおける時間に対する腫瘍体積の評価。
【図１０−２】ＥＷ５（ユーイング肉腫）、ＯＳ−１（骨肉腫）およびＯＳ−９（骨肉種）異種移植腫瘍モデルにおける時間に対する腫瘍体積の評価。
【図１０−３】ＥＷ５（ユーイング肉腫）、ＯＳ−１（骨肉腫）およびＯＳ−９（骨肉種）異種移植腫瘍モデルにおける時間に対する腫瘍体積の評価。
【図１０−４】ＥＷ５（ユーイング肉腫）、ＯＳ−１（骨肉腫）およびＯＳ−９（骨肉種）異種移植腫瘍モデルにおける時間に対する腫瘍体積の評価。
【図１０−５】ＥＷ５（ユーイング肉腫）、ＯＳ−１（骨肉腫）およびＯＳ−９（骨肉種）異種移植腫瘍モデルにおける時間に対する腫瘍体積の評価。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、非癌性医学的障害、ならびに頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓の桿状腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、いずれかの血液悪性腫瘍（たとえば慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（たとえばＴ細胞系統、Ｂ前駆細胞体系統）、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞性新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群（ｓｅａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患）、および中枢神経腫瘍（たとえば脳腫瘍、神経膠芽腫、非神経膠芽脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起細胞腫、上衣細胞腫および脈絡叢乳頭腫）、骨髄増殖性疾患（たとえば真性多血症、血小板血症、特発性骨髄線維症）、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮体癌、カルチノイド癌、胚細胞性腫瘍、肝臓癌、胃癌、巨人症、下垂体腺腫、乾癬および腎臓の桿状腫瘍を含む、癌を治療または予防する組成物および方法を含む。癌は、ＩＧＦ１Ｒインヒビター、たとえば抗ＩＧＦ１Ｒ抗体を投与することによって治療または予防できる。抗体は、さらなる化学療法剤、たとえば本明細書で述べるいずれの抗癌化学療法剤などの化学療法剤と組み合せることができる。
【００１６】
ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦＲ１およびＩＧＦ−１Ｒという用語は同意語であり、インスリン様成長因子１受容体を指す。
【００１７】
ＩＧＦ１Ｒインヒビター
「ＩＧＦ１Ｒインヒビター」または「ＩＧＦ１Ｒ拮抗薬」などの用語は、非癌性医学的障害および癌（たとえば腫瘍成長）の両方の徴候、症状および／または臨床的特徴のいずれかの測定可能な緩和ならびに／あるいは癌（たとえば頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓の桿状腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、いずれかの血液悪性腫瘍（たとえば慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（たとえばＴ細胞系統、Ｂ前駆細胞体系統）、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞性新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群（ｓｅａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患）、および中枢神経腫瘍（たとえば脳腫瘍、神経膠芽腫、非神経膠芽脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起細胞腫、上衣細胞腫および脈絡叢乳頭腫）、骨髄増殖性疾患（たとえば真性多血症、血小板血症、特発性骨髄線維症）、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮体癌、カルチノイド癌、胚細胞性腫瘍、肝臓癌、胃癌、巨人症、下垂体腺腫、乾癬および腎臓の桿状腫瘍）のいずれかの程度までの進行または転移の予防、遅延または停止を含む、投与者（たとえば研究者、医師または獣医師）が求めている、組織、系、対象または患者の生物学的または医学的応答を誘発する、ＩＧＦ１Ｒの発現、リガンド結合（たとえばＩＧＦ−１および／またはＩＧＦ−２への結合）、キナーゼ活性（たとえば自己リン酸化活性）または他のいずれかの生物活性（たとえば足場非依存性細胞成長の媒介）と、ホスホ−ＩＲＳ１レベルとを低下させる、いずれかの物質を含む。
【００１８】
本発明の実施形態において、本発明による方法で患者に投与することができるＩＧＦ１Ｒインヒビターは、Ｂｕｒｔｒｕｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６３：８９１２−８９２１（２００３）；仏国特許出願ＦＲ２８３４９９０、ＦＲ２８３４９９１およびＦＲ２８３４９００ならびにＰＣＴ国際出願番号．ＷＯ  ０３／１００００８；ＷＯ  ０３／５９９５１；ＷＯ  ２００６／１３４７２；ＷＯ  ０４／７１５２９；ＷＯ  ０３／１０６６２１；ＷＯ  ０４／８３２４８；ＷＯ  ０４／８７７５６、ＷＯ  ０５／１６９７０；およびＷＯ  ０２／５３５９６のいずれかに開示されたもののいずれかなどの、インスリン様成長因子−１受容体（ヒトＩＧＦ１Ｒ）（たとえばモノクローナル抗体）（たとえば完全ヒトモノクローナル抗体）、ポリクローナル抗体、二重特異的抗体、Ｆａｂ抗体フラグメント、Ｆ（ａｂ）２抗体フラグメント、Ｆｖ抗体フラグメント（たとえばＶＨまたはＶＬ）、単鎖Ｆｖ抗体フラグメント、ｄｓＦｖ抗体フラグメント、ヒト化抗体、キメラ抗体または抗イディオタイプ抗体に特異的に結合する任意の単離抗体または抗原結合フラグメントである。
【００１９】
本発明の実施形態において、本発明の方法で患者に投与されるＩＧＦ１Ｒインヒビターは、成熟１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖−Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦ（ＬＣＣ、ＬＣＤ、ＬＣＥ、またはＬＣＦ）および成熟１９Ｄ１２／１５Ｈ１２重鎖ＡまたはＢ（ＨＣＡまたはＨＣＢ）を含む、単離抗インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）抗体である。本発明の実施形態において、抗体は成熟ＬＣＦおよび成熟ＨＣＡを含む（ＬＣＦ／ＨＣＡ）。本発明の実施形態において、本発明の方法で患者に投与されるＩＧＦ１Ｒインヒビターは、１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖−Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦおよび／または１９Ｄ１２／１５Ｈ１２重鎖ＡまたはＢの１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）（たとえば３つすべての軽鎖ＣＤＲおよび３つすべての重鎖ＣＤＲ）を含むＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する単離抗体である。
【００２０】
本発明の一部の抗体鎖のアミノ酸およびヌクレオチド配列を下に示す。点線が下に引かれているタイプはシグナルペプチドを示す。実線が下に引かれているタイプはＣＤＲを示す。下線のないタイプはフレームワーク領域を示す。成熟フラグメントにはシグナルペプチドがない。
【００２１】
【化５】
2010513278.tif 000007
【００２２】
【化６】
2010513278.tif 000008
【００２３】
【化７】
2010513278.tif 000009
【００２４】
【化８】
2010513278.tif 000010
【００２５】
【化９】
2010513278.tif 000011
本発明は、本明細書で述べる抗体鎖が抗体結合活性に著しい影響を及ぼさない１つ以上の突然変異によって保存的に置換される実施形態を含む。
【００２６】
１５Ｈ１２／１９Ｄ１２軽鎖および重鎖に作動可能に連結されたＣＭＶプロモータを含むプラスミドは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  （ＡＴＣＣ）；１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ；マナッサス、バージニア州２０１１０−２２０９に２００３年５月２１日に寄託されている。プラスミドの寄託名およびＡＴＣＣアクセション番号を下に示す：
【００２７】
【化１０】
2010513278.tif 000012
本発明は、ＡＴＣＣに寄託された上述のプラスミドのいずれかに位置する免疫グロブリン軽鎖および／または重鎖あるいはその成熟フラグメントのいずれかを含む抗ＩＧＦ１Ｒ抗体およびその抗原結合フラグメントを含む方法および組成物（たとえば本明細書で開示されるいずれも）を含む。
【００２８】
本発明の実施形態において、ヒトＩＧＦ１Ｒに「特異的に」結合する抗体は、約１０−８Ｍまたは１０−７Ｍあるいはより小さい数のＫｄで；あるいは本発明の別の実施形態において、Ｂｉａｃｏｒｅ測定により、約１．２８×１０−１０Ｍまたはより小さい数のＫｄで、あるいはＫｉｎＥｘＡ測定により、約２．０５×１０−１２Ｍまたはより小さい数のＫｄで結合する。別の実施形態において、ヒトＩＧＦ１Ｒに「特異的に」結合する抗体は、ヒトＩＧＦ１Ｒのみに結合して、他のタンパク質にはいかなる特定の量でも結合しない。
【００２９】
本発明の実施形態において、本発明による方法で患者に投与されるＩＧＦ１Ｒインヒビターは、参考としてその全体が本明細書に組み入れられている国際公開番号ＷＯ  ２００２／５３５９６に記載された任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。たとえば本発明の実施形態において、抗体は、ＷＯ  ２００２／５３５９６で述べられた配列番号：２、６、１０、１４、１８、２２、４７および５１から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および／またはＷＯ  ２００２／５３５９６で述べられた配列番号：４、８、１２、１６、２０、２４、４５および４９から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。本発明の実施形態において、抗体は、ＷＯ  ２００２／５３５９６の抗体２．１２．１；２．１３．２；２．１４．３；３．１．１；４．９．２；および４．１７．３の重鎖および／または軽鎖より選択される重鎖および／または軽鎖を含む。
【００３０】
本発明の実施形態において、本発明による方法で患者に投与できるＩＧＦ１Ｒインヒビターは、参考としてその全体が本明細書に組み入れられている国際公開番号ＷＯ  ２００３／５９９５１に記載された任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。たとえば本発明の実施形態において、抗体は、ＷＯ  ２００３／５９９５１で述べられた配列番号：５４、６１、および６５から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および／またはＷＯ  ２００３／５９９５１で述べられた配列番号：６９、７５、７９、および８３から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００３１】
本発明の実施形態において、本発明による方法で患者に投与できるＩＧＦ１Ｒインヒビターは、参考としてその全体が本明細書に組み入れられている国際公開番号ＷＯ  ２００４／８３２４８に記載された任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。たとえば本発明の実施形態において、抗体は、ＷＯ  ２００４／８３２４８で述べられた配列番号：１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１および１４３から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および／またはＷＯ  ２００４／８３２４８で述べられた配列番号：１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０および１４２から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。本発明の実施形態において、抗体は、ＷＯ  ２００４／８３２４８の
【００３２】
【化１１】
2010513278.tif 000013
の軽鎖および／または重鎖より選択される軽鎖および／または重鎖を含む。
【００３３】
本発明の実施形態において、本発明による方法で患者に投与できるＩＧＦ１Ｒインヒビターは、参考としてその全体が本明細書に組み入れられている国際公開番号ＷＯ  ２００３／１０６６２１に記載された任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。たとえば本発明の実施形態において、抗体は、ＷＯ  ２００３／１０６６２１で述べられた配列番号：８−１２、５８−６９、８２−８６、９０、９４、９６、９８から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および／またはＷＯ  ２００３／１０６６２１で述べられた配列番号：７、１３、７０−８１、８７、８８、９２から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００３４】
本発明の実施形態において、本発明による方法で患者に投与できるＩＧＦ１Ｒインヒビターは、参考としてその全体が本明細書に組み入れられている国際公開番号ＷＯ  ２００４／８７７５６に記載された任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。たとえば本発明の実施形態において、抗体は、ＷＯ  ２００４／８７７５６で述べられた配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および／またはＷＯ  ２００４／８７７５６で述べられた配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００３５】
本発明の実施形態において、本発明による方法で患者に投与できるＩＧＦ１Ｒインヒビターは、参考としてその全体が本明細書に組み入れられている国際公開番号ＷＯ  ２００５／１６９７０に記載された任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。たとえば本発明の実施形態において、抗体は、ＷＯ  ２００５／１６９７０で述べられた配列番号：６または１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および／またはＷＯ  ２００５／１６９７０で述べられた配列番号：２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００３６】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは：
【００３７】
【化１２】
2010513278.tif 000014
から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む。
【００３８】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは：
【００３９】
【化１３】
2010513278.tif 000015
【００４０】
【化１４】
2010513278.tif 000016
から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。
【００４１】
本発明の実施形態において、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は：
【００４２】
【化１５】
2010513278.tif 000017
のアミノ酸配列を含む、軽鎖免疫グロブリン、またはその成熟フラグメント（すなわちシグナル配列がない）、またはその可変領域を含む。本発明の実施形態において、シグナル配列は配列番号：２５−２８のアミノ酸１−２２である。本発明の実施形態において、成熟可変領域には下線が付けてある。本発明の実施形態において、ＣＤＲはボールド／イタリックフォントである。本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、上で述べたような１つ以上のＣＤＲ（たとえば３つの軽鎖ＣＤＲ）を含む。
【００４３】
本発明の実施形態において、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は：
【００４４】
【化１６】
2010513278.tif 000018
【００４５】
【化１７】
2010513278.tif 000019
のアミノ酸配列を含む、重鎖免疫グロブリン、またはその成熟フラグメント（すなわちシグナル配列がない）、またはその可変領域を含む。本発明の実施形態において、シグナル配列は配列番号：２９−３２のアミノ酸１−１９である。本発明の実施形態において、成熟可変領域には下線が付けてある。本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、上で述べたような１つ以上のＣＤＲ（たとえば３つの軽鎖ＣＤＲ）を含む。
【００４６】
本発明の実施形態において、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、配列番号：１３−１８のいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とそれぞれ対合した、配列番号：１９−２４のいずれかのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。本発明の実施形態において、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、配列番号：２９または３０のいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と対合した、配列番号：２５または２６のいずれかのアミノ酸配列を含む成熟軽鎖可変領域を含む。本発明の実施形態において、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、配列番号：３１または３２のいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と対合した、配列番号：２７または２８のいずれかのアミノ酸配列を含む成熟軽鎖可変領域を含む。
【００４７】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、２．１２．１ｆｘの免疫グロブリン重鎖（配列番号：３３）または成熟フラグメントまたは可変領域（本発明の実施形態において、リーダー配列には下線が付けてある；本発明の実施形態において、ＣＤＲはボールド／イタリックフォントである）：
【００４８】
【化１８】
2010513278.tif 000020
を含む。
【００４９】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、２．１２．１ｆｘ（配列番号：３３）のアミノ酸２０−４７０を含む。
【００５０】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、成熟免疫グロブリン重鎖可変領域２．１２．１ｆｘ（配列番号：３３のアミノ酸２０−１４４；配列番号：３４）：
【００５１】
【化１９】
2010513278.tif 000021
を含む。
【００５２】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、免疫グロブリン軽鎖または成熟フラグメントまたは可変領域２．１２．１ｆｘ（配列番号：３５）（本発明の実施形態において、リーダー配列には下線が付けてある；本発明の実施形態において、ＣＤＲはボールド／イタリックフォントである）：
【００５３】
【化２０】
2010513278.tif 000022
を含む。
【００５４】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、２．１２．１ｆｘ（配列番号：３５）のアミノ酸２３−２３６を含む。
【００５５】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、成熟免疫グロブリン軽鎖可変領域２．１２．１ｆｘ（配列番号：３５のアミノ酸２３−１３０；配列番号：３６）：
【００５６】
【化２１】
2010513278.tif 000023
を含む。
【００５７】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、２．１２．１ｆｘ（配列番号：３５）のアミノ酸２３−２３６を含むまたはそれより成る軽鎖免疫グロブリン鎖および２．１２．１ｆｘ（配列番号：３３）のアミノ酸２０−４７０を含むまたはそれより成る重鎖免疫グロブリン鎖を含むまたはそれより成る。
【００５８】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、上で述べたような１つ以上の２．１２．１ｆｘＣＤＲ（たとえば３つの軽鎖ＣＤＲおよび／または重鎖ＣＤＲ）を含む。
【００５９】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体または抗原結合フラグメントあるいはその抗原結合フラグメントは、ヒト化７Ｃ１０免疫グロブリン軽鎖可変領域；バージョン１（配列番号：３７）：
【００６０】
【化２２】
2010513278.tif 000024
を含む。
【００６１】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化７Ｃ１０免疫グロブリン軽鎖可変領域；バージョン２（配列番号：３８）：
【００６２】
【化２３】
2010513278.tif 000025
を含む。
【００６３】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化７Ｃ１０免疫グロブリン重鎖可変領域；バージョン１（配列番号：３９）：
【００６４】
【化２４】
2010513278.tif 000026
を含む。
【００６５】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化７Ｃ１０免疫グロブリン重鎖可変領域；バージョン２（配列番号：４０）：
【００６６】
【化２５】
2010513278.tif 000027
を含む。
【００６７】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化７Ｃ１０免疫グロブリン重鎖可変領域；バージョン３（配列番号：４１）：
【００６８】
【化２６】
2010513278.tif 000028
を含む。
【００６９】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、Ａ１２免疫グロブリン重鎖可変領域（配列番号：４２）：
【００７０】
【化２７】
2010513278.tif 000029
を含む。
【００７１】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、Ａ１２免疫グロブリン軽鎖可変領域（配列番号：４３）：
【００７２】
【化２８】
2010513278.tif 000030
または（配列番号：１０５）：
【００７３】
【化２９】
2010513278.tif 000031
を含む。
【００７４】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、１Ａ免疫グロブリン重鎖可変領域（配列番号：４４）：
【００７５】
【化３０】
2010513278.tif 000032
を含み；場合により次の突然変異：Ｒ３０、Ｓ３０、Ｎ３１、Ｓ３１、Ｙ９４、Ｈ９４、Ｄ１０４、Ｅ１０４を含む。
【００７６】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、１Ａ免疫グロブリン軽鎖可変領域（配列番号：４５）：
【００７７】
【化３１】
2010513278.tif 000033
を含み；場合により次の突然変異：Ｐ９６、Ｉ９６、Ｐ１００、Ｑ１００、Ｒ１０３、Ｋ１０３、Ｖ１０４、Ｌ１０４、Ｄ１０５、Ｅ１０５を含む。
【００７８】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、単鎖抗体（ｆｖ）８Ａ１（配列番号：４６）：
【００７９】
【化３２】
2010513278.tif 000034
を含む。
【００８０】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、単鎖抗体（ｆｖ）９Ａ２（配列番号：４７）：
【００８１】
【化３３】
2010513278.tif 000035
を含む。
【００８２】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、単鎖抗体（ｆｖ）１１Ａ４（配列番号：４８）：
【００８３】
【化３４】
2010513278.tif 000036
を含む。
【００８４】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、単鎖抗体（ｆｖ）７Ａ４（配列番号：４９）：
【００８５】
【化３５】
2010513278.tif 000037
を含む。
【００８６】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、単鎖抗体（ｆｖ）１１Ａ１（配列番号：５０）：
【００８７】
【化３６】
2010513278.tif 000038
を含む。
【００８８】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、単鎖抗体（ｆｖ）７Ａ６（配列番号：５１）：
【００８９】
【化３７】
2010513278.tif 000039
を含む。
【００９０】
発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメント（たとえば重鎖または軽鎖免疫グロブリン）は：
【００９１】
【化３８】
2010513278.tif 000040
から成る群より選択される１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【００９２】
本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは：
【００９３】
【化３９】
2010513278.tif 000041
【００９４】
【化４０】
2010513278.tif 000042
【００９５】
【化４１】
2010513278.tif 000043
【００９６】
【化４２】
2010513278.tif 000044
【００９７】
【化４３】
2010513278.tif 000045
から成る群より選択される軽鎖免疫グロブリン可変領域を含む。
【００９８】
本発明の範囲は、患者が抗インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）抗体を投与される方法を包含し、ここでその抗体の可変領域は、任意の免疫グロブリン定常領域に連結している。一つの実施形態において、軽鎖可変領域はκ鎖定常領域に連結している。一つの実施形態において、重鎖可変領域はγ１、γ２、γ３、またはγ４鎖定常領域に連結している。本明細書中で示される免疫グロブリン可変領域のいずれかは、本発明の実施形態において、前述の定常領域のいずれかに連結され得る。
【００９９】
さらに本発明の範囲は、Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１８６：６５１−６６３（１９８５）；Ｎｏｖｏｔｎｙ  ａｎｄ  Ｈａｂｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：４５９２−４５９６（１９８５）またはＫａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら、  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，（１９８７））で述べられた方法のいずれかによって示されるような、本明細書で述べる軽鎖免疫グロブリンまたは重鎖免疫グロブリンのいずれかの１つ以上のＣＤＲ（３つの軽鎖ＣＤＲおよび／または３つの重鎖ＣＤＲ）および／またはフレームワーク領域を含むいずれの抗体または抗体フラグメントも含む。
【０１００】
本発明の実施形態において、「モノクローナル抗体」という用語は本明細書で使用するように、実質的に同種の抗体の集合から得た抗体を指し、すなわちその集合を構成する個々の抗体が、より少ない量で存在可能な考えられる天然発生型変異を除いて同一である。上記のように、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら、（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製できる。
【０１０１】
本発明の実施形態において、二重特異的または二官能性抗体は、２つの異なる重鎖／軽鎖対および２つの異なる結合部位を有する人工ハイブリッド抗体である。二重特異的抗体は、ハイブリドーマの融合またはＦａｂ’フラグメントの連結を含む各種の方法によって産生できる。たとえばＳｏｎｇｓｉｖｉｌａｉら、（１９９０）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７９：３１５−３２１，Ｋｏｓｔｅｌｎｙら、（１９９２）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７−１５５３を参照。さらに二重特異的抗体は、「ダイアボディ」（Ｈｏｌｌｉｇｅｒら、（１９９３）ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８）として、または「Ｊａｎｕｓｉｎ」（Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら、（１９９１）ＥＭＢＯ  Ｊ．１０：３６５５−３６５９およびＴｒａｕｎｅｃｋｅｒら、（１９９２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｐｐｌ．７：５１−５２）として形成することができる。
【０１０２】
本発明の実施形態において、「完全ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。完全ヒト抗体は、マウス細胞またはマウス細胞に由来するハイブリドーマにおいて産生される場合、非ヒト、たとえばマウス炭化水素鎖を含有できる。同様に、「マウス抗体」は、マウス免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。
【０１０３】
本発明は、「キメラ抗体」、すなわち別のヒトまたは非ヒト種（たとえばマウス、ウマ、ウサギ、イヌ、ウシ、ニワトリ）からの抗体領域（たとえば定常領域）によって融合またはキメラ化された、本発明の可変領域を含む抗体を含む。これらの抗体は、非ヒト種でのＩＧＦ１Ｒの発現または活性を調節するために使用できる。
【０１０４】
「単鎖Ｆｖ」または「ｓＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶＨおよびＶＬドメインを有し、これらのドメインは１つのポリペプチド鎖内に存在する。一般に、ｓＦｖポリペプチドは、ｓＦｖに抗原結合のための所望の構造を形成させることができるポリペプチドリンカーをＶＨドメインとＶＬドメインとの間にさらに含む。単鎖抗体の産生について記載された技法（米国特許第５，４７６，７８６号；第５，１３２，４０５号および第４，９４６，７７８号）は、抗ＩＧＦ１Ｒ特異的単鎖抗体を産生するのに適合させることができる。ｓＦｖの総説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照。
【０１０５】
本発明の実施形態において、「ジスルフィド安定化Ｆｖフラグメント」および「ｄｓＦｖ」は、ジスルフィド架橋によって結合されている可変重鎖（ＶＨ）および可変軽鎖（ＶＬ）を含む免疫グロブリンを指す。
【０１０６】
本発明の範囲内の抗原結合フラグメントは、たとえばペプシンによる、ＩｇＧの酵素切断によって産生できるＦ（ａｂ）２フラグメントも含む。Ｆａｂフラグメントは、たとえばジチオスレイトールまたはメルカプトエチルアミンによるＦ（ａｂ）２の還元によって産生できる。Ｆａｂフラグメントは、ジスルフィド架橋によってＶＨ−ＣＨ１鎖に付加されたＶＬ−ＣＬ鎖である。Ｆ（ａｂ）２フラグメントは、２個のジスルフィド架橋によって付加される２個のＦａｂフラグメントである。Ｆ（ａｂ）２分子のＦａｂ部分は、間にジスルフィド架橋が位置するＦｃ領域の部分を含む。
【０１０７】
ＦｖフラグメントはＶＬまたはＶＨ領域である。
【０１０８】
その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには少なくとも５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭがあり、これらのいくつかはさらにサブクラス（アイソタイプ）、たとえばＩｇＧ−１、ＩｇＧ−２、ＩｇＧ−３およびＩｇＧ−４；ＩｇＡ−１およびＩｇＡ−２に細分することができる。本明細書に記載されるように、そのいずれの抗体または抗原結合フラグメントも本発明の範囲内にある。
【０１０９】
本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体およびフラグメントは、化学部分に結合体化され得る。化学部分は特に、ポリマー、放射性核種または細胞傷害性因子でもよい。本発明の実施形態において、化学部分は対象の体内で抗体分子の半減期を延長するポリマーである。適切なポリマーとしては、これに限定されるわけではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（たとえば２ｋＤａ、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１２ｋＤａ、２０ｋＤａ、３０ｋＤａまたは４０ｋＤａの分子量のＰＥＧ）、デキストランおよびモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）が挙げられる。Ｌｅｅら（１９９９）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１０：９７３−９８１）は、ＰＥＧ結合体化単鎖抗体を開示している。Ｗｅｎら（２００１）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１２：５４５−５５３）は、抗体に放射性金属キレート剤（ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ））に結合されているＰＥＧを結合体化することを開示している。
【０１１０】
本発明の抗体および抗体フラグメントは、９９Ｔｃ、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、３２Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈ、１３１Ｉ、１１Ｃ、１５Ｏ、１３Ｎ、１８Ｆ、３５Ｓ、５１Ｃｒ、５７Ｔｏ、２２６Ｒａ、６０Ｃｏ、５９Ｆｅ、５７Ｓｅ、１５２Ｅｕ、６７ＣＵ、２１７Ｃｉ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、４７Ｓｃ、１０９Ｐｄ、２３４Ｔｈ、および４０Ｋ、１５７Ｇｄ、５５Ｍｎ、５２Ｔｒおよび５６Ｆｅなどの標識と結合体化され得る。
【０１１１】
本発明の抗体および抗体フラグメントには、フルオロフォア、たとえば希土類キレート、フルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、イソチオシアナート、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタルアルデヒド、フルオレサミン、１５２Ｅｕ、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェリン、ルミナール標識、イソルミナール標識、芳香族アクリジニウムエステル標識、イミダゾール標識、アクリジニウム塩標識、シュウ酸エステル標識、エクオリン標識、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、ビオチン／アビジン、スピン標識および安定遊離ラジカルを含む蛍光または化学発光標識を結合体化することもできる。
【０１１２】
抗体および抗体フラグメントは、細胞傷害性因子、たとえばジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ外毒素Ａ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｆｏｒｄｉｉタンパク質および化合物（たとえば脂肪酸）、ジアンチンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｉａｃｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ−Ｓ、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａインヒビター、クルシン、クロチン、ｓａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ミトゲリン、レストリクトシン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）、フェノマイシン、およびエノマイシンに結合体化することもできる。
【０１１３】
本発明の抗体分子およびフラグメントを各種の部分に結合体化するための当分野で公知のいずれの方法も、Ｈｕｎｔｅｒら、（１９６２）Ｎａｔｕｒｅ  １４４：９４５；Ｄａｖｉｄら、（１９７４）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １３：１０１４；Ｐａｉｎら、（１９８１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．４０：２１９；およびＮｙｇｒｅｎ，Ｊ．，（１９８２）Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．３０：４０７によって記載された方法を含めて、利用できる。抗体を結合体化する方法は従来的であり、当分野できわめて周知である。
【０１１４】
本発明の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＢＭＳ−５７７０９８
【０１１５】
【化４４】
2010513278.tif 000046
である。これらの薬剤を投与することによって本明細書で述べるいずれかの病状を治療または予防する方法は、本発明の範囲内である。
【０１１６】
本発明の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、たとえばコア構造：
【０１１７】
【化４５】
2010513278.tif 000047
を含む、ＷＯ  ０３／４８１３３で述べられたピリミジン誘導体のいずれかである。これらの薬剤を投与することによって本明細書で述べるいずれかの障害を治療または予防する方法は、本発明の範囲内である。
【０１１８】
本発明の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、たとえばコア構造：
【０１１９】
【化４６】
2010513278.tif 000048
を含む、ＷＯ  ０３／３５６１４で述べられたチロシンキナーゼインヒビターのいずれかである。これらの薬剤を投与することによって本明細書で述べるいずれかの医学的障害を治療または予防する方法は、本発明の範囲内である。
【０１２０】
本発明の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、たとえばコア構造：
【０１２１】
【化４７】
2010513278.tif 000049
を含む、ＷＯ  ０３／３５６１５で述べられたチロシンキナーゼインヒビターのいずれかである。これらの薬剤を投与することによって本明細書で述べるいずれかの医学的障害を治療または予防する方法は、本発明の範囲内である。
【０１２２】
本発明の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、たとえばコア構造：
【０１２３】
【化４８】
2010513278.tif 000050
を含む、ＷＯ  ０３／３５６１６で述べられたチロシンキナーゼインヒビターのいずれかである。これらの薬剤を投与することによって本明細書で述べるいずれかの医学的障害を治療または予防する方法は、本発明の範囲内である。
【０１２４】
本発明の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、たとえばコア構造：
【０１２５】
【化４９】
2010513278.tif 000051
を含む、ＷＯ  ０３／３５６１９で述べられチロシンキナーゼインヒビターのいずれかである。これらの薬剤を投与することによって本明細書で述べるいずれかの医学的障害を治療または予防する方法は、本発明の範囲内である。
【０１２６】
本発明の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、たとえばＶＥＧＦ−２Ｒ、Ｋｉｔ、ＦＬＴ３および／またはＰＤＧＦＲも阻害する多標的キナーゼインヒビター、たとえばＳＵ−１１２４８（たとえばリンゴ酸スニチニブ）またはＢａｙ４３−９００６（ソラフェニブ）である。これらの薬剤を投与することによって本明細書で述べるいずれかの医学的障害を治療または予防する方法は、本発明の範囲内である。
【０１２７】
本発明の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、たとえばコア構造：
【０１２８】
【化５０】
2010513278.tif 000052
を含む、ＷＯ  ０３／２４９６７で述べられた化合物のいずれかである。これらの薬剤を投与することによって本明細書で述べるいずれかの医学的障害を治療または予防する方法は、本発明の範囲内である。
【０１２９】
本発明の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、たとえばコア構造：
【０１３０】
【化５１】
2010513278.tif 000053
を含む、ＷＯ  ０４／３０６２５で述べられた化合物のいずれかである。これらの薬剤を投与することによって本明細書で述べるいずれかの医学的障害を治療または予防する方法は、本発明の範囲内である。
【０１３１】
本発明の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、たとえばコア構造：
【０１３２】
【化５２】
2010513278.tif 000054
を含む、ＷＯ  ０４／３０６２７で述べられた化合物のいずれかである。これらの薬剤を投与することによって本明細書で述べるいずれかの医学的障害を治療または予防する方法は、本発明の範囲内である。
【０１３３】
本発明の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、たとえばコア構造：
【０１３４】
【化５３】
2010513278.tif 000055
を含む、ＷＯ  ００／３５４５５で述べられたヘテロアリール−アリール尿素のいずれかである。これらの薬剤を投与することによって本明細書で述べるいずれかの医学的障害を治療または予防する方法は、本発明の範囲内である。
【０１３５】
本発明の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ  ０３／２７２４６で述べられたペプチドのいずれかである。これらの薬剤を投与することによって本明細書で述べるいずれかの医学的障害を治療または予防する方法は、本発明の範囲内である。
【０１３６】
本発明の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＰＣＴ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．ＷＯ  ０２／９２５９９で開示された
【０１３７】
【化５４】
2010513278.tif 000056
またはいずれかの４−アミノ−５−フェニル−７−シクロブチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体である。これらの薬剤を投与することによって本明細書で述べるいずれかの医学的障害を治療または予防する方法は、本発明の範囲内である。
【０１３８】
抗体の産生
ＩＧＦ１Ｒを阻害する所望の生物学的特性を備えた抗体を誘発するために、いずれの適切な方法も使用できる。各種の哺乳類宿主、たとえばマウス、げっ歯類、霊長類、ヒトなどからモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を作製することが望ましい。このようなモノクローナル抗体を作製する技法の説明については、たとえばＳｔｉｔｅｓら（ｅｄｓ．）ＢＡＳＩＣ  ＡＮＤ  ＣＬＩＮＩＣＡＬ  ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ（４ｔｈ  ｅｄ．）Ｌａｎｇｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｌｏｓ  Ａｌｔｏｓ，ＣＡ、およびそこで引用された参考文献；Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｓｓ；Ｇｏｄｉｎｇ（１９８６）ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ  ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ（２ｄ  ｅｄ．）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ．に見出すことができる。それゆえモノクローナル抗体は、当分野の研究者が精通する各種の技法によって得ることができる。通例、所望の抗原で免疫化した動物からの脾臓細胞は、一般に骨髄腫細胞との融合によって不死化される。Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ（１９７６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：５１１−５１９を参照。不死化の代わりの方法としては、エプスタイン・バー・ウイルス、オンコジーンまたはレトロウイルスによる形質転換、あるいは当分野で公知の他の方法が挙げられる。たとえばＤｏｙｌｅら、（ｅｄｓ．１９９４  ａｎｄ  ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ）ＣＥＬＬ  ＡＮＤ  ＴＩＳＳＵＥ  ＣＵＬＴＵＲＥ：ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＰＲＯＣＥＤＵＲＥＳ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ．を参照。単一の不死化細胞から生じるコロニーは、抗原に対する所望の特異性および親和性の抗体の産生についてスクリーニングされ、このような細胞により生成されるモノクローナル抗体の産生は、脊椎動物宿主の腹腔への注入を含む各種の技法によって向上させることができる。あるいはたとえばＨｕｓｅら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１によって概説された一般プロトコルに従って、ヒトＢ細胞からのＤＮＡライブラリをスクリーニングすることによって、モノクローナル抗体またはその結合フラグメントをコードするＤＮＡ配列を単離できる。
【０１３９】
他の適切な技法は、ファージまたは同様のベクター中の抗体のライブラリの選択を含む。たとえばＨｕｓｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１（１９８９）；およびＷａｒｄら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６（１９８９）を参照。本発明のポリペプチドおよび抗体は、キメラまたはヒト化抗体を含めて、改変を伴って、または改変なしで使用することができる。ポリペプチドおよび抗体は頻繁に、検出可能なシグナルを与える物質を共有的にまたは非共有的に結合することによって標識されるであろう。多種多様の標識およびコンジュゲーション技法が公知であり、科学文献および特許文献の両方で広範に報告されている。上述のように、適切な標識としては、放射性核種、酵素、基質、補助因子、インヒビター、蛍光部分、化学発光部分、磁気粒子などが挙げられる。このような標識の使用を教示する特許としては、米国特許第３，８１７，８３７号；第３，８５０，７５２号；第３，９３９，３５０号；第３，９９６，３４５号；第４，２７７，４３７号；第４，２７５，１４９号；および第４，３６６，２４１号が挙げられる。組み換え免疫グロブリンは、産生可能であり、たとえばＣａｂｉｌｌｙ  米国特許第４，８１６，５６７号；およびＱｕｅｅｎら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１００２９−１００３３を参照；またはトランスジェニックマウス内で産生可能である、Ｍｅｎｄｅｚら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １５：１４６−１５６を参照。キメラ抗体、ヒト化抗体およびヒト抗体を生成するさらなる方法が当分野で周知である。たとえばＱｕｅｅｎらに付与された米国特許第５，５３０，１０１号、Ｗｉｎｔｅｒらに付与された米国特許第５，２２５，５３９号、Ｂｏｓｓらに付与された米国特許第４，８１６，３９７号を参照、そのすべては参考としてその全体が組み入れられている。
【０１４０】
本発明の抗体の発現のための宿主として利用できる哺乳類細胞株は当分野で公知であり、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）より入手できる多くの不死化細胞株を含む。これらとしては特に、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＮＳＯ、ＳＰ２細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌細胞（たとえばＨｅｐ  Ｇ２）、Ａ５４９細胞、３Ｔ３細胞、ＨＥＫ−２９３細胞および多数の他の細胞株が挙げられる。哺乳類宿主細胞としては、ヒト、マウス、ラット、イヌ、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマおよびハムスター細胞が挙げられる。特に選好される細胞株は、高い発現レベルを有する細胞株を決定することによって選択される。使用できる他の細胞株は、昆虫細胞系、たとえばＳｆ９細胞、両生類細胞、細菌細胞、植物細胞および真菌細胞である。重鎖またはその抗原結合部分、軽鎖および／またはその抗原結合部分をコードする組み換え発現ベクターが哺乳類宿主細胞中に導入されるとき、抗原は、宿主細胞での抗体の発現を、またはさらに好ましくは宿主細胞が培養されている培地中への抗体の分泌を可能にするのに十分な期間にわたって宿主細胞を培養することによって産生される。
【０１４１】
抗体は、標準のタンパク質精製方法を使用して培地から回収できる。さらに産生細胞株からの本発明の抗体（またはそれからの他の部分）の発現は、多数の公知の技法を使用して高められ得る。たとえばグルタミンシンターゼ遺伝子発現系（ＧＳ系）は、ある条件下での発現を高める一般的な手法である。ＧＳ系は、欧州特許第０  ２１６  ８４６号、第０２５６  ０５５号、および第０  ３２３  ９９７号ならびに欧州特許出願第８９３０３９６４．４号に関連して全体または一部が議論されている
各種の細胞株によって、またはトランスジェニック動物において発現された抗体は互いに異なるグリコシル化を有することが考えられる。しかしながら本明細書で提供する核酸分子によってコードされた、または本明細書で提供するアミノ酸配列を含むすべての抗体は、抗体のグルコシル化とは関係なく、本発明の一部である。
【０１４２】
抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを産生するのに有用な都合の良いプラスミド系は、公開された米国特許出願ＵＳ２００５／０１７６０９９で述べられている（ＷＯ２００５／４７５１２も参照）。
【０１４３】
さらなる化学療法剤
本発明は、さらなる化学療法剤（たとえば抗癌化学療法剤および／または制吐化学療法剤）と組み合せて、たとえば本明細書で述べたような、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントの治療的に許容される投薬量または量を投与することによって、本明細書で述べた医学的障害のいずれかを治療または予防する方法を提供する。たとえばさらなる化学療法剤としては、エルロチニブ、ダサタニブ（ｄａｓａｔａｎｉｂ）、ニロチニブ、デカタニブ（ｄｅｃａｔａｎｉｂ）、パニツブマム、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ（「リポソーム封入パクリタキセル−Ｅａｓｙ  ｔｏ  Ｕｓｅ」、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ  １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ  １４０、ＣＣ  ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ  １００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ  ３１７６１５、ノイラジアブ（ｎｅｕｒａｄｉａｂ）、ビテスパン（ｖｉｔｅｓｐａｎ）、Ｒｔａ  ７４４、Ｓｄｘ  １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ  ３１１、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ  ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ  ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ  ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ  １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３またはＡＴ−９２６３が挙げられる。
【０１４４】
アブラキサンは、平均粒径が約１３０ナノメートルのパクリタキセルのアルブミン結合形を含む、パクリタキセルタンパク質結合粒子の注射用懸濁剤である。アブラキサンは、静脈内注入前に０．９％塩化ナトリウム注射、ＵＳＰ  ２０ｍＬで再構成するために、白色〜黄色の滅菌凍結乾燥粉末として供給される。各単回使用バイアルは、パクリタキセル１００ｍｇおよびヒトアルブミン約９００ｍｇを含有する。再構成された懸濁剤は１ミリリットル（ｍＬ）につきパクリタキセル５ｍｇを含有する。アブラキサンは、溶媒を含まず、クレモフォール（ポリオキシエチル化ヒマシ油）を含まない。
【０１４５】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、
【０１４６】
【化５５】
2010513278.tif 000057
【０１４７】
【化５６】
2010513278.tif 000058
【０１４８】
【化５７】
2010513278.tif 000059
と組み合せて提供される。
【０１４９】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、エトポシド（ＶＰ−１６；
【０１５０】
【化５８】
2010513278.tif 000060
）と組み合せて提供される。
【０１５１】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ゲムシタビン（
【０１５２】
【化５９】
2010513278.tif 000061
）と組み合せて提供される。
【０１５３】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、公開された米国特許出願ＵＳ２００４／０２０９８７８Ａ１で開示された（たとえば
【０１５４】
【化６０】
2010513278.tif 000062
によって表されるコア構造を含む）いずれかの化合物またはＣａｅｌｙｘまたはＤｏｘｉｌ（登録商標）（ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射；Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＬＰ；ラリタン、ニュージャージー州）を含むドキソルビシン（
【０１５５】
【化６１】
2010513278.tif 000063
）と組み合せて提供される。Ｄｏｘｉｌは、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール２０００）−１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンナトリウム塩（ＭＰＥＧ−ＤＳＰＥ）；完全水素化ダイズホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、およびコレステロールで構成されるＳｔｅａｌｔｈ（登録商標）リポソーム担体中のドキソルビシンを含む。
【０１５６】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（
【０１５７】
【化６２】
2010513278.tif 000064
）と組み合せて提供される。
【０１５８】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ビンクリスチン（
【０１５９】
【化６３】
2010513278.tif 000065
）と組み合せて提供される。
【０１６０】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、テモゾロミド（
【０１６１】
【化６４】
2010513278.tif 000066
）いずれかのＣＤＫインヒビター、たとえばＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ（Ｒ−ロスコビチン）
【０１６２】
【化６５】
2010513278.tif 000067
；いずれかのＭＥＫインヒビター、たとえばＰＤ０３２５９０１（
【０１６３】
【化６６】
2010513278.tif 000068
）、ＡＺＤ−６２４４；カペシタビン（５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジン）；あるいはＬ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−、二ナトリウム塩、七水和物（
【０１６４】
【化６７】
2010513278.tif 000069
）；ペメトレキセド二ナトリウム塩、七水和物と組み合せて提供される。
【０１６５】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、カンプトテシン
【０１６６】
【化６８】
2010513278.tif 000070
またはイリノテカン
【０１６７】
【化６９】
2010513278.tif 000071
；イリノテカン、５−フルオロウラシルおよびロイコボリンの組み合せ；あるいはＰＥＧ標識イリノテカンと組み合せて提供される。
【０１６８】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＦＯＬＦＯＸレジメン（オキサリプラチン（
【０１６９】
【化７０】
2010513278.tif 000072
）、注射用フルオロウラシル（
【０１７０】
【化７１】
2010513278.tif 000073
）およびフォリン酸（
【０１７１】
【化７２】
2010513278.tif 000074
）を含む）と組み合せて提供される（Ｃｈａｏｕｃｈｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２３（３）：２８８−２８９（２０００）；ｄｅ  Ｇｒａｍｏｎｔら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８（１６）：２９３８−２９４７（２０００））。
【０１７２】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、抗エストロゲン、たとえば
【０１７３】
【化７３】
2010513278.tif 000075
と組み合せて提供される。
【０１７４】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、アロマターゼインヒビター、たとえば
【０１７５】
【化７４】
2010513278.tif 000076
または
【０１７６】
【化７５】
2010513278.tif 000077
と組み合せて提供される。
【０１７７】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、エストロゲン、たとえばＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、
【０１７８】
【化７６】
2010513278.tif 000078
または抱合エストロゲン（Ｗｙｅｔｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．；フィラデルフィア、ペンシルバニア州によってＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標））と組み合せて提供される。
【０１７９】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標）；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；サンフランシスコ、カリフォルニア州）を含む抗血管新生剤、抗ＶＥＧＦＲ−２抗体ＩＭＣ−１Ｃ１１、他のＶＥＧＦＲインヒビター、たとえば：ＣＨＩＲ−２５８（
【０１８０】
【化７７】
2010513278.tif 000079
）、ＷＯ２００４／１３１４５（たとえばコア構造式：
【０１８１】
【化７８】
2010513278.tif 000080
を含む）、ＷＯ２００４／０９５４２（たとえばコア構造式：
【０１８２】
【化７９】
2010513278.tif 000081
を含む）、ＷＯ００／７１１２９（たとえばコア構造式：
【０１８３】
【化８０】
2010513278.tif 000082
を含む）、ＷＯ２００４／０９６０１（たとえばコア構造式：
【０１８４】
【化８１】
2010513278.tif 000083
を含む）、ＷＯ２００４／０１０５９（たとえばコア構造式：
【０１８５】
【化８２】
2010513278.tif 000084
を含む）、ＷＯ０１／２９０２５（たとえばコア構造式：
【０１８６】
【化８３】
2010513278.tif 000085
を含む）、ＷＯ０２／３２８６１（たとえばコア構造式：
【０１８７】
【化８４】
2010513278.tif 000086
を含む）、で述べられた、またはＷＯ０３／８８９００（たとえばコア構造式：
【０１８８】
【化８５】
2010513278.tif 000087
を含む）で述べられたインヒビターのいずれか；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン；バタラニブ（
【０１８９】
【化８６】
2010513278.tif 000088
；ＰＴＫ／ＺＫ；ＧＰＧ−７９７８７；ＺＫ−２２２５８４）、ＡＧ−０１３７３６（
【０１９０】
【化８７】
2010513278.tif 000089
）；ならびにＶＥＧＦトラップ（ＡＶＥ−０００５）、すなわちＶＥＧＦ受容体１および２の一部を含む可溶性のおとり受容体と組み合せて提供される。
【０１９１】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）作用薬、たとえば［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）６，Ａｚｇｌｙ  １０］（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２酢酸の酢酸塩［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏ１４−（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）ｘ、式中、ｘ＝１〜２．４］；
【０１９２】
【化８８】
2010513278.tif 000090
または
【０１９３】
【化８９】
2010513278.tif 000091
と組み合せて提供される。
【０１９４】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、スニチニブまたはマレイン酸スニチニブ
【０１９５】
【化９０】
2010513278.tif 000092
と組み合せて提供される。
【０１９６】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、プロゲステロン剤、たとえば
【０１９７】
【化９１】
2010513278.tif 000093
【０１９８】
【化９２】
2010513278.tif 000094
（カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン；１７−（（１−オキソヘキシル）オキシ）プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン；）、酢酸メゲストロールまたはプロゲスチンと組み合せて提供される。
【０１９９】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、たとえば
【０２００】
【化９３】
2010513278.tif 000095
と組み合せて提供される。
【０２０１】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、これに限定するわけではないが：
【０２０２】
【化９４】
2010513278.tif 000096
【０２０３】
【化９５】
2010513278.tif 000097
（フルタミド；２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ケニルワース、ニュージャージー州によってＥｕｌｅｘｉｎ（登録商標）として販売）；
【０２０４】
【化９６】
2010513278.tif 000098
および
【０２０５】
【化９７】
2010513278.tif 000099
を含む、抗アンドロゲンと組み合せて提供される。
【０２０６】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、これに限定されるわけではないが、
【０２０７】
【化９８】
2010513278.tif 000100
；Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン；ＰＣＴ公開番号．ＷＯ９９／３５１４６）、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；
【０２０８】
【化９９】
2010513278.tif 000101
、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．；フリーモント、カリフォルニア州；Ｙａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９（６）：１２３６−４３（１９９９）；Ｙａｎｇら、Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｌ  Ｈｅｍａｔｏｌ．３８（１）：１７−２３（２００１））、エルビタックス（米国特許第６，２１７，８６６号；ＩＭＣ−Ｃ２２５、セツキシマブ；Ｉｍｃｌｏｎｅ；ニューヨーク、ニューヨーク州）、
【０２０９】
【化１００】
2010513278.tif 000102
、ＰＫ−１６６（
【０２１０】
【化１０１】
2010513278.tif 000103
；ＣＧＰ−７５１６６）、ＧＷ−５７２０１６、いずれかの抗ＥＧＦＲ抗体およびいずれかのＨＥＲ２抗体を含む、ＥＧＦ受容体またはＨＥＲ２の作用を拮抗させる１つ以上のインヒビターと組み合せて提供される。
【０２１１】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、
【０２１２】
【化１０２】
2010513278.tif 000104
と組み合せて提供される。別の実施形態において、次のＦＰＴインヒビターの一方：
【０２１３】
【化１０３】
2010513278.tif 000105
が本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合せて提供される。
【０２１４】
本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントと結合して提供されうる他のＦＰＴインヒビターとしては、ＢＭＳ−２１４６６２
【０２１５】
【化１０４】
2010513278.tif 000106
；（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン））およびＲ１５５７７７（ティピファニブ；Ｇａｒｎｅｒら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．３０（７）：８２３−３０（２００２）；Ｄａｎｃｅｙら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２２５９−２２６７（２００２）；（Ｂ）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン）；
【０２１６】
【化１０５】
2010513278.tif 000107
が挙げられる。
【０２１７】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、
【０２１８】
【化１０６】
2010513278.tif 000108
【０２１９】
【化１０７】
2010513278.tif 000109
【０２２０】
【化１０８】
2010513278.tif 000110
【０２２１】
【化１０９】
2010513278.tif 000111
【０２２２】
【化１１０】
2010513278.tif 000112
【０２２３】
【化１１１】
2010513278.tif 000113
【０２２４】
【化１１２】
2010513278.tif 000114
【０２２５】
【化１１３】
2010513278.tif 000115
【０２２６】
【化１１４】
2010513278.tif 000116
と組み合せて提供される。
【０２２７】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは：フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコフォルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキン、ディフチトックス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０（Ｌｅｅ  ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７：１４２９−１４３７（２００１）を参照）、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン（３−ヒドロキシタモキシフェン）、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン（ＣＰ−３３６１５６）、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｔｈｏｍａｓら、Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．３０（３  Ｓｕｐｐｌ  ６）：３２−８（２００３））、ヒト化抗ＶＥＧＦ抗体ベバシツマブ、ＶＸ−７４５（Ｈａｄｄａｄ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２（８）：１０７０−６（２００１））、ＰＤ  １８４３５２（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．５：８１０−８１６（１９９９））、いずれかのｍＴＯＲインヒビター、
【０２２８】
【化１１５】
2010513278.tif 000117
【０２２９】
【化１１６】
2010513278.tif 000118
、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６（Ｖｌａｈｏｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（７）：５２４１−５２４８（１９９４））、ワートマニン、ＢＡＹ−４３−９００６、（Ｗｉｌｈｅｌｍら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２２５５−２２５７（２００２））、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、Ｌｏｗｉｎｇｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．８：２２６９−２２７８（２００２）に開示されているいずれかのＲａｆインヒビター；フラボピリドール（Ｌ８６−８２７５／ＨＭＲ  １２７５；Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９（５６）：６６００−６６０６（２０００））またはＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン；Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９（５６）：６６００−６６０６（２０００））のいずれかの１つ以上と組み合せて提供される。
【０２３０】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは：スチリル置換ヘテロアリールＥＧＦＲインヒビターを開示している米国特許第５，６５６，６５５号；ビス単環式および／または二環式アリールヘテロアリール炭素環およびヘテロ炭素環ＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲインヒビターを開示している米国特許第５，６４６，１５３号；ＥＧＦＲを阻害する三環式ピリミジン化合物を開示している米国特許第５，６７９，６８３号；受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有するキナゾリン誘導体を開示している米国特許第５，６１６，５８２号；ＥＧＦＲを阻害する構造（Ｆｒｙらの図１を参照）を有する化合物を開示しているＦｒｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６５  １０９３−１０９５（１９９４）；ＥＧＦＲを阻害するヘテロアリールエテンジイル化合物またはヘテロアリールエテンジイルアリール化合物を開示している米国特許第５，１９６，４４６号；受容体のＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、およびＦＧＦＲファミリーを阻害するＰＤ１６６２８５として同定された化合物を開示しており、ＰＤ１６６２８５は６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニルアミノ）−８−メチル−８Ｈ−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−７−オンとして同定されている、Ｐａｎｅｋら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２８３：１４３３−１４４４（１９９７）で述べられている化合物のいずれか１つ以上と組み合せて提供される。
【０２３１】
本発明の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ペグ化または非ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化または非ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化または非ペグ化インターフェロンアルファ−２ｃ、ペグ化または非ペグ化インターフェロンアルファｎ−１、ペグ化または非ペグ化インターフェロンアルファｎ−３、およびペグ化、非ペグ化コンセンサスインターフェロンまたはアルブミン−インターフェロン−アルファのいずれか１つ以上と組み合せて提供される。
【０２３２】
「インターフェロンアルファ」という用語は本明細書に使用するように、細胞増殖を阻害して、免疫応答を調節する高度に相同性の種特異的タンパク質のファミリーを意味する。代表的な適切なインターフェロン−アルファとしては、これに限定されるわけではないが、組み換えインターフェロンアルファ−２ｂ、組み換えインターフェロンアルファ−２ａ、組み換えインターフェロンアルファ−２ｃ、アルファ２インターフェロン、インターフェロンアルファ−ｎ１（ＩＮＳ）、天然アルファインターフェロンの精製ブレンド、米国特許第４，８９７，４７１号および第４，６９５，６２３号（特にその実施例７、８または９）に記載されたようなコンセンサス・アルファ・インターフェロン、またはインターフェロンアルファ−ｎ３、天然アルファインターフェロンの混合物が挙げられる。
【０２３３】
インターフェロンアルファ−２ａは、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ（ナットレイ、ニュージャージー州）によってＲＯＦＥＲＯＮ−Ａ（登録商標）として販売されている。
【０２３４】
インターフェロンアルファ−２ｂは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ケニルワース、ニュージャージー州）によってＩＮＴＲＯＮ−Ａ（登録商標）として販売されている。インターフェロンアルファ−２ｂの製造はたとえば、米国特許第４，５３０，９０１号に記載されている。
【０２３５】
インターフェロンアルファ−ｎ３は、Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｘ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（フィラデルフィア、ペンシルバニア州）によってＡＬＦＥＲＯＮ  Ｎ  ＩＮＪＥＣＴＩＯＮ（登録商標）として販売されている。
【０２３６】
インターフェロンアルファ−ｎ１（ＩＮＳ）は、Ｇｌａｘｏ−Ｓｍｉｔｈ−Ｋｌｉｎｅ（リサーチトライアングルパーク、ノースカロライナ州）によってＷＥＬＬＦＥＲＯＮ（登録商標）として販売されている天然インターフェロンの混合物である。
【０２３７】
コンセンサスインターフェロンは、Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．（ブリスベーン、カリフォルニア州）によってインフェルゲン（登録商標）として販売されている。
【０２３８】
インターフェロンアルファ−２ｃは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ｌｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．（リッジフィールド、コネチカット州）によってＢＥＲＯＦＯＲ（登録商標）として販売されている。
【０２３９】
天然インターフェロンの精製ブレンドは、住友；東京、日本によってＳＵＭＩＦＥＲＯＮ（登録商標）として販売されている。
【０２４０】
「ペグ化インターフェロンアルファ」という用語は本明細書で使用するように、インターフェロンアルファ、好ましくはインターフェロンアルファ−２ａおよびアルファ−２ｂのポリエチレングリコール修飾結合体を意味する。好ましいポリエチレングリコール−インターフェロンアルファ−２ｂ結合体は、ＰＥＧ１２０００−インターフェロンアルファ−２ｂである。「１２，０００分子量ポリエチレングリコール結合体化インターフェロンアルファ」  および「ＰＥＧ  １２０００−ＩＦＮアルファ」という句は本明細書で使用するように、国際公開番号ＷＯ  ９５／１３０９０およびＥＰ１０３９９２２の方法に従って調製され、インターフェロンアルファ−２ａまたは２ｂアミノ基と、１２０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールとの間にウレタン結合を含有するような結合体を含む。ペグ化インターフェロンアルファ、ＰＥＧ１２０００−ＩＦＮ−アルファ−２ｂは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ケニルワース、ニュージャージー州から入手できる。
【０２４１】
好ましいＰＥＧ  １２０００−インターフェロンアルファ−２ｂは、ＰＥＧポリマーをインターフェロンアルファ−２ｂ分子中のヒスチジン残基に結合することによって調製できる。単一のＰＥＧ  １２０００分子は、ＩＦＮアルファ−２ｂ分子の遊離アミノ基にウレタン結合を介して結合体化することができる。この結合体は、結合されたＰＥＧ  １２０００の分子量を特徴とする。ＰＥＧ  １２０００−ＩＦＮアルファ−２ｂ結合体は、注射用凍結乾燥粉剤として調合できる。
【０２４２】
ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ケニルワース、ニュージャージー州）によってＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）として販売されている。
【０２４３】
ペグ化インターフェロンアルファ−２ａは、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ（ナットレイ、ニュージャージー州）によってＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）として販売されている。
【０２４４】
他のインターフェロンアルファ結合体は、インターフェロンアルファを水溶性ポリマーに結合することによって調製できる。このようなポリマーの非制限的なリストは、他のポリアルキレンオキシドホモポリマー、たとえばポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、そのコポリマーおよびそのブロックコポリマーを含む。ポリアルキレンオキシドベースポリマーの代用として、効果的な非抗原性物質、たとえばデキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースポリマーなどが使用できる。このようなインターフェロンアルファ−ポリマー結合体はたとえば、米国特許第４，７６６，１０６号、米国特許第４，９１７，８８８号、欧州特許出願第０  ２３６  ９８７号または第０  ５９３  ８６８号またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．ＷＯ  ９５／１３０９０に記載されている。好ましいＰＥＧ  １２０００−ＩＮＦアルファ−２ｂは、ＰＥＧポリマーをインターフェロンアルファ−２ｂ分子中のヒスチジン残基に結合することによって調製できる。
【０２４５】
非経口投与に適切なペグ化インターフェロンアルファの医薬組成物は、適切な緩衝剤、たとえばＴｒｉｓ−ＨＣｌ、第二リン酸ナトリウム／第一リン酸ナトリウム緩衝剤などの酢酸塩またはリン酸塩、および医薬的に許容される賦形剤（たとえばスクロース）、担体（ヒト血漿アルブミン）、等張化剤（ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）（たとえばＮａＣｌ）、保存料（たとえばチメロサール、クレゾールまたはベンジルアルコール）、および界面活性剤（ｔｗｅｅｎまたはポリソルベート）を用いて注射用の滅菌水中で調合できる。ペグ化インターフェロンアルファは、凍結乾燥粉剤として２〜８℃にて冷蔵で貯蔵できる。再構成された水溶液は、２〜８℃で貯蔵されて、再構成の２４時間以内に使用されるときに安定である。たとえば米国特許第４，４９２，５３７号；第５，７６２，９２３号および第５，７６６，５８２号を参照。再構成された水溶液は、インスリンなどの薬物の送達に有用なものなどの、前もって充填された複数回用量注射器に貯蔵することも可能である。代表的で適切な注射器としては、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋより入手できるＮＯＶＯＬＥＴ（登録商標）ノボペンまたはＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ケニルワース、ニュージャージー州より入手できるＲＥＤＩＰＥＮ（登録商標）などの、ペン型注射器に取り付けられた予め充填されたバイアルを含むシステムが挙げられる。他の注射器システムとしては、個別の区画内に希釈剤および凍結乾燥ペグ化インターフェロンアルファ粉剤を含有するガラスカートリッジを含むペン型注射器が挙げられる。
【０２４６】
本発明の範囲は、１つ以上の他の抗癌化学療法剤（たとえば本明細書に記載したような）と組み合せて、および／またはこれに限定されるわけではないが、カソピタント（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ネツピタント（ＭＧＩ−Ｈｅｌｓｉｎｎ）および他のＮＫ−１受容体拮抗薬、パロノセトロン（ＭＧＩ  ＰｈａｒｍａによってＡｌｏｘｉとして販売）、アプレピタント  （Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．；ラーウェイ、ニュージャージー州によってＥｍｅｎｄとして販売）、ジフェンヒドラミン（Ｐｆｉｚｅｒ；ニューヨーク、ニューヨーク州によってＢｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）として販売）、ヒドロキシジン（Ｐｆｉｚｅｒ；ニューヨーク、ニューヨーク州によってＡｔａｒａｘ（登録商標）として販売）、メトクロプラミド（ＡＨ  Ｒｏｂｉｎｓ  Ｃｏ，；リッチモンド、バージニア州によってＲｅｇｌａｎ（登録商標）として販売）、ロラゼパム（Ｗｙｅｔｈ；マディソン、ニュージャージー州によってＡｔｉｖａｎ（登録商標）として販売）、アプラゾラム（Ｐｆｉｚｅｒ；ニューヨーク、ニューヨーク州によってＸａｎａｘ（登録商標）として販売）、ハロペリドール（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ；ラリタン、ニュージャージー州によってＨａｌｄｏｌ（登録商標）として販売）、ドロペリドール（Ｉｎａｐｓｉｎｅ（登録商標））、ドロナビノール（Ｓｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；マリエッタ、ジョージア州によってＭａｒｉｎｏｌ（登録商標）として販売）、デキサメタゾン（Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．；ラーウェイ、ニュージャージー州によってＤｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）として販売）、メチルプレドニゾロン（Ｐｆｉｚｅｒ；ニューヨーク、ニューヨーク州によってＭｅｄｒｏｌ（登録商標）として販売）、プロクロルペラジン（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；リサーチトライアングルパーク、ノースカロライナ州によってＣｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）として販売）、グラニセトロン（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．；ナットレイ、ニュージャージー州によってＫｙｔｒｉｌ（登録商標）として販売）、オンダンセトロン（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；リサーチトライアングルパーク、ノースカロライナ州によってＺｏｆｒａｎ（登録商標）として販売）、ドラセトロン（Ｓａｎｏｆｉ−  Ａｖｅｎｔｉｓ；ニューヨーク、ニューヨーク州によってＡｎｚｅｍｅｔ（登録商標）として販売）、トロピセトロン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；イーストハノーバー、ニュージャージー州によってＮａｖｏｂａｎ（登録商標）として販売）を含む制吐薬と組み合せて、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含む組成物を投与することによる、本明細書で述べた病状または疾患の治療または予防の方法も含む。
【０２４７】
制吐薬を含む組成物は、抗癌化学療法の一般的な副作用である悪心を予防または治療するのに有用である。したがって本発明は、場合により１つ以上の他の化学療法剤（たとえば本明細書に記載した）と組み合せた、そして場合により１つ以上の制吐剤と組み合せた、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントを投与することによって、対象の癌を治療または予防する方法を含む。
【０２４８】
癌治療の他の副作用としては、赤血球および白血球欠乏が挙げられる。したがって本発明の方法は、このような欠乏を治療または予防する薬剤、たとえばペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファまたはダーベポエチン（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ）アルファと場合により組み合せた、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含む組成物を含む。
【０２４９】
別の抗癌療法の副作用は粘膜炎である。したがって本発明は、抗粘膜炎治療と組み合せて抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを投与することによって、本明細書で述べた病状または疾患を治療または予防する方法および組成物を提供する。たとえば粘膜炎治療としては、麻酔ゲル粘性Ｘｙｌｏｃａｉｎｅ（登録商標）（リドカイン）２％の局所使用および含嗽；またはアロプリノール、塩酸ベンジダミン、コルチコステロイドおよび／またはカモミールを含むマウスウォッシュが挙げられる。
【０２５０】
本発明は、治療処置、たとえば外科的腫瘍摘出術または抗癌放射線処置と組み合せて；場合によりたとえば上述したようなさらなる化学療法剤および／または制吐薬と組み合せて抗体またはその抗原結合フラグメントを投与することによって、本明細書で述べたいずれの病状のいずれの段階または種類も治療または予防する方法をさらに含む。
【０２５１】
「組み合せて」という用語は、本発明の組成物の成分（たとえばドセタキセルを加えた、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメント）が同時送達のための単一組成物として調合できること、または２つ以上の組成物（たとえばキット）として別個に調合できることを示す。さらに各成分は、他の成分が投与されるのとは別の時に対象に投与することができる；たとえば各投与は、所与の期間にわたって複数の間隔で非同時的に（たとえば別個にまたは連続して）与えることができる。その上、別個の成分は、同じまたは別の経路で対象に投与できる（たとえば抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は非経口的に投与され、ゲフィチニブは経口投与される）。
【０２５２】
治療方法および投与
本発明は、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓の桿状腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、いずれかの血液悪性腫瘍（たとえば慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（たとえばＴ細胞系統、Ｂ前駆細胞体系統）、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞性新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患）、および中枢神経腫瘍（たとえば脳腫瘍、神経膠芽腫、非神経膠芽脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起細胞腫、上衣細胞腫および脈絡叢乳頭腫）、骨髄増殖性疾患（たとえば真性多血症、血小板血症、特発性骨髄線維症）、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮体癌、カルチノイド癌、胚細胞性腫瘍、肝臓癌、胃癌、巨人症、下垂体腺腫、乾癬および腎臓の桿状腫瘍のいずれかを治療または予防するために、さらなる化学療法剤、またはその製薬調合物と場合により組み合せて、ＩＧＦ１Ｒインヒビターを使用する方法を含む。
【０２５３】
さらなる化学療法剤（たとえば上述したような）および医薬的に許容される担体と組み合せてＩＧＦ１Ｒインヒビターを（たとえば単一組成物に、またはキット内で別個に）含む医薬組成物も、本発明の範囲内である。医薬組成物は、製薬分野で周知のいずれの方法によっても調製できる；たとえば
【０２５４】
【化１１７】
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を参照。本発明の実施形態において、抗体は、抗体、たとえばＬＣＦ／ＨＣＡ（たとえば１、５、１０、１５、２０または２５ｍｇ／ｍｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（たとえば１．８、２．３または３．１ｍｇ／ｍｌ）、氷酢酸（たとえば０．５、０．１８または２．２ｍｇ／ｍｌ）；スクロース（たとえば５０または７０ｍｇ／ｍｌ）；およびｐＨ約５．５の水を含む医薬組成物の一部として対象に投与される。
【０２５５】
「頭頸部癌」などの用語は、口腔、咽頭、副鼻腔；鼻腔、喉頭、および唾液腺（たとえば耳下腺、顎下腺、舌下線）を含む、体の頭部および頸部範囲に発生するいずれの癌も含む。普通のタイプの頭頸部癌は、頭部および頸部範囲に発生する扁平上皮癌である。他のタイプの頭頸部癌としては、唾液腺腫瘍、黒色腫、リンパ腫および肉腫が挙げられる。
【０２５６】
「扁平上皮癌」（ＳＣＣ）などの用語は、皮膚の扁平細胞を含むいずれの癌も含む。該用語は、たとえば角化棘細胞腫、孔道癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｕｎｉｃｕｌａｔｕｍ）、浸潤性ＳＣＣ、インサイチューＳＣＣ、または転移性ＳＣＣを含む、いずれのサブタイプの扁平上皮癌も含む。
【０２５７】
「多発性骨髄腫」および「孤立性形質細胞腫」などの用語は、形質細胞の癌を含む。孤立性形質細胞腫は、体内の単一の場所における骨髄腫である。「多発性骨髄腫」という用語は、たとえば骨髄腫細胞が体内の複数の部位（たとえば骨髄部位）で発生する実施形態を含む。該用語は、たとえば軽鎖骨髄腫、非分泌性骨髄腫を含むいずれのサブタイプの多発性骨髄腫も含む。
【０２５８】
「腎細胞癌」などの用語は、腎臓の癌または腎腺癌とも呼ばれ、癌細胞が腎臓のいずれかの組織に見出される実施形態を含む。該用語はたとえば、たとえば明細胞癌（顆粒細胞と混合している、またはしていない）、好色素性癌、腎臓の桿状腫瘍、嫌色素性癌、膨大細胞癌、集合管癌、移行細胞癌および肉腫様腫瘍を含む、いずれのサブタイプの腎細胞癌も含む。
【０２５９】
「対象」または「患者」という用語は、いずれの生物も、好ましくは哺乳類（たとえば霊長類、イヌ、ウマ、ラット、マウス、ネコ、ウサギ）を、最も好ましくはヒトを含む。本発明の実施形態において、「対象」または「患者」は、ヒト成人（たとえば１８歳以上）またはヒト小児（たとえば１８歳未満、たとえば１歳未満、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０歳）である。
【０２６０】
場合によりさらなる化学療法剤と組み合せたＩＧＦ１Ｒインヒビターを含有する医薬組成物は、従来の医薬的に許容される賦形剤および添加剤ならびに従来の技法を使用して調製できる。このような医薬的に許容される賦形剤および添加剤としては、非毒性適合性充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存料、抗酸化剤、滑沢剤、香料、増粘剤、着色料、乳化剤などが挙げられる。これに限定されるわけではないが、非経口（たとえば皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、局所、腹腔内、吸入、頭蓋内）および非経口以外（たとえば経口、経皮、経鼻、眼内、舌下、経直腸および局所）を含む、すべての投与経路が検討される。
【０２６１】
注射剤は、液体液剤または懸濁剤、注射前に液体への溶解または懸濁に適した固体形、あるいは乳剤のどちらかとしての従来の形で調製できる。注射剤、液剤および乳剤も１つ以上の賦形剤を含有できる。賦形剤としてはたとえば、水、食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールが挙げられる。さらに所望ならば、投与される医薬組成物は、微量の非毒性補助物質、たとえば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解促進剤、および他のこのような薬剤、たとえば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンおよびシクロデキストリンも含有できる。
【０２６２】
本発明の実施形態において、非経口調製物で使用する医薬的に許容される担体としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散化剤、乳化剤、封鎖剤またはキレート剤および他の医薬的に許容される物質が挙げられる。
【０２６３】
水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、等張デキストロース注射剤、滅菌水注射、デキストロースおよび乳酸加リンゲル注射が挙げられる。非水性非経口ビヒクルとしては、植物起源の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油およびラッカセイ油が挙げられる。フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンズエトニウムを含む、静菌または静真菌濃度の抗菌剤は、複数回用量容器に包装された非経口調製物に添加する必要がある。等張剤としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。緩衝剤としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁化剤および分散化剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ−８０）が挙げられる。金属イオン封鎖剤またはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。医薬担体としては、水混和性ビヒクルのための、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール；そしてｐＨ調製のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸も挙げられる。
【０２６４】
本発明の実施形態において、非経口投与用の調製物としては、すぐに注射できる滅菌液剤、皮下注射用錠剤を含む、使用直前にすぐに溶媒と混合できる滅菌無水溶解性生成物、たとえば凍結乾燥粉剤、すぐに注射できる滅菌懸濁剤、使用直前にビヒクルとすぐに混合できる滅菌無水不溶性生成物および滅菌乳剤が挙げられる。液剤は、水性または非水性のどちらかであることが可能である。
【０２６５】
一定レベルの投薬量が維持されるような遅延放出または持続放出システムの植え込みも本明細書で検討される。簡潔には、活性剤（たとえば、場合によりさらなる化学療法剤と組み合せた、ＩＧＦ１Ｒインヒビター）を、体液に不溶性である外部ポリマー膜、たとえばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって包囲された、固体内部マトリクス（たとえばポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーン炭酸塩コポリマー、親水性ポリマー、たとえばアクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル）に分散させる。化合物は、放出速度制御ステップにて外部ポリマー膜を通じて拡散する。このような非経口組成物に含有された活性化合物のパーセンテージは、その特異的な性質はもちろんのこと、場合によりさらなる化学療法剤と組み合せたＩＧＦ１Ｒインヒビターの活性、および対象の要求にも大きく依存する。
【０２６６】
場合によりさらなる化学療法剤と組み合せたＩＧＦ１Ｒインヒビターの濃度は、注射が所望の薬理学的効果を生成する有効量を提供するように調整することができる。後述するように、正確な用量は、当分野で公知であるように、患者または動物の年齢、体重および状態によって変わる。
【０２６７】
本発明の実施形態において、単位用量非経口調製物は、アンプル、バイアルまたは針を備えた注射器に包装される。当分野で公知であり、実施されているように、非経口投与用の調製物はすべて滅菌されていなければならない。
【０２６８】
本発明の実施形態において、場合によりさらなる化学療法剤と組み合せたＩＧＦ１Ｒインヒビターは、凍結乾燥粉剤として調合されて、投与のために液剤、乳剤および他の混合物として再構成することが可能である。粉剤は再構成され、固体またはゲルとして調合されることも可能である。
【０２６９】
本発明の実施形態において、滅菌凍結乾燥粉剤は、場合によりさらなる化学療法剤、またはその医薬的に許容される誘導体と組み合せたＩＧＦ１Ｒインヒビター（たとえば抗ＩＧＦ１Ｒ抗体）を適切な溶媒に溶解させることによって調製される。溶媒は、粉剤または粉剤から調製された再構成液剤の安定性または他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含有することができる。使用可能である賦形剤としては、これに限定されるわけではないが、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースまたは他の適切な薬剤が挙げられる。溶媒は、一実施形態において、ほぼ中性ｐＨの緩衝剤、たとえばクエン酸塩、リン酸ナトリウムまたはカリウムあるいは当業者に公知の他のこのような緩衝剤も含有できる。当業者に公知の標準条件下での、液剤の次の滅菌濾過と、続いての凍結乾燥は、所望の調合物を提供する。一実施形態において、得られた溶液は凍結乾燥のためにバイアル内に分配されるであろう。各バイアルは、場合によりさらなる化学療法剤と組み合せたＩＧＦ１Ｒインヒビターの単回投薬量または複数回投薬量を含有することができる。用量または一連の用量に必要とされるよりもわずかに多い量を含む（たとえば約１０％）過剰充填バイアルは、正確なサンプル取り出しと正確な投薬を容易にするために許容される。凍結乾燥粉剤は、約４℃〜室温などの適切な条件下で貯蔵することができる。
【０２７０】
凍結乾燥粉剤の注射用水による再構成は、非経口投与で使用するための調合物を提供する。本発明の実施形態において、再構成のために、凍結乾燥粉剤は滅菌水または他の適切な担体に添加される。正確な量は、投与されている選択した療法によって変わる。このような量は経験的に決定できる。
【０２７１】
吸入による投与は、トリオレイン酸ソルビタンまたはオレイン酸を含有するエアゾールを、たとえばトリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、または他のいずれかの生物適合性推進剤ガスと共に使用することによって提供できる；場合によりさらなる化学療法剤と組み合せた、単独の、または粉末形の賦形剤と組み合せた、ＩＧＦ１Ｒインヒビターを含有するシステムを使用することも可能である。
【０２７２】
本発明の実施形態において、場合によりさらなる化学療法剤と組み合せたＩＧＦ１Ｒインヒビターは、経口投与のための固体投薬形として、一実施形態においてはカプセル剤または錠剤として調合される。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、次の成分：結合剤；滑沢剤；希釈剤；流動促進剤；崩壊剤；着色剤；甘味剤；着香剤；湿潤剤；催吐コーティング；およびフィルムコーティングの１つ以上、または同様の性質の化合物を含有することができる。結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリドン、ポビドン、クロスポビドン、スクロースおよびデンプンペーストが挙げられる。滑沢剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、セキショウシおよびステアリン酸が挙げられる。希釈剤としてはたとえば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、これに限定されるわけではないが、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としてはたとえば、認可認証された水溶性ＦＤおよびＣ染料、この混合物；ならびにアルミナ水和物に懸濁された水不溶性ＦＤおよびＣ染料のいずれかが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトールおよび人工甘味剤、たとえばサッカリン、およびいずれかの数の噴霧乾燥香料が挙げられる。着香剤としては、果物などの植物から抽出された天然香料およびこれに限定されるわけではないが、ペパーミントおよびサリチル酸メチルなどの快い感覚を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。催吐コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラックおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
【０２７３】
本明細書で述べた薬剤のいずれも、単層ベシクル（ＵＬＶ）および多層ベシクル（ＭＬＶ）リポソームならびにデポフォーム（商標）粒子などのリポソーム調合物を含む持続放出調合物に調合することができる（Ｋｉｍら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９８３）７２８（３）：３３９−３４８；Ｋｉｍ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９４）２１：１１８−１３１；Ｋｉｍら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９６）８５（２）：３３１−３３８；Ｋａｔｒｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９８）８７（１１）１３４１−１３４６）。デポフォームシステムの特徴は、各デポフォーム粒子の内側で、脂質膜の連続非同心性網目に囲まれた不連続内部水性チャンバが、より高い水性対脂質の容積比と、ＭＬＶと比較してはるかに大きい粒径を与えることである。
【０２７４】
調剤および投与
本発明の方法は、場合によりさらなる化学療法剤、またはその医薬組成物と組み合された、ＩＧＦ１Ｒインヒビターの投与を含む。通例、このような薬剤の投与および調剤は、可能な場合、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  Ｅｄ）；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；５７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００２）で承認薬の製品情報シートに記載されたスケジュールはもちろんのこと、当分野で周知の治療プロトコルにも従って行われる。
【０２７５】
「治療有効量」または「治療有効投薬量」という用語は、癌、たとえば頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓の桿状腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、いずれかの血液悪性腫瘍（たとえば慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（たとえばＴ細胞系統、Ｂ前駆細胞体系統）、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞性新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患）、および中枢神経腫瘍（たとえば脳腫瘍、神経膠芽腫、非神経膠芽脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起細胞腫、上衣細胞腫および脈絡叢乳頭腫）、骨髄増殖性疾患（たとえば真性多血症、血小板血症、特発性骨髄線維症）、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮体癌、カルチノイド癌、胚細胞性腫瘍、肝臓癌の徴候、症状および／または臨床的特徴の測定可能な緩和（いずれのＩＧＦ１Ｒ活性、たとえばＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩ結合またはキナーゼ活性の阻害を含む）および／またはの任意の程度までの進行または転移の予防、遅延または停止を含む、投与者（たとえば研究者、医師または獣医師）が求めている組織、系、対象および宿主の生物学的または医学的応答を誘発するであろう本発明の組成物（たとえばＩＧＦ１Ｒインヒビター、たとえば抗ＩＧＦ１Ｒ抗体）の量または投薬量を意味する。たとえば一実施形態において、いずれかの抗ＩＧＦ１Ｒ抗体；たとえば（ａ）配列番号：２のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域；（ｂ）配列番号：４のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域；（ｃ）配列番号：６のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域；（ｄ）配列番号：８のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域；を含む抗体またはその抗原結合フラグメントあるいは本明細書で言及した他のいずれかの抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の「治療有効投薬量」は、週２回、週１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、または１ヶ月に１回、約０．３〜約２０ｍｇ／体重ｋｇ（たとえば約０．５ｍｇ／体重ｋｇ、約１ｍｇ／体重ｋｇ、約２ｍｇ／体重ｋｇ、約３ｍｇ／体重ｋｇ、約４ｍｇ／体重ｋｇ、約５ｍｇ／体重ｋｇ、約６ｍｇ／体重ｋｇ、約７ｍｇ／体重ｋｇ、約８ｍｇ／体重ｋｇ、約９ｍｇ／体重ｋｇ、約１０ｍｇ／体重ｋｇ、約１１ｍｇ／体重ｋｇ、約１２ｍｇ／体重ｋｇ、約１３ｍｇ／体重ｋｇ、約１４ｍｇ／体重ｋｇ、約１５ｍｇ／体重ｋｇ、約１６ｍｇ／体重ｋｇ、約１７ｍｇ／体重ｋｇ、約１８ｍｇ／体重ｋｇ、約１９ｍｇ／体重ｋｇ、約２０ｍｇ／体重ｋｇ）である。
【０２７６】
投薬量レジメンは、最適な所望の応答（たとえば治療応答）を与えるために調整できる。たとえば単回用量を投与することができるか、または複数回に分割された用量を経時的に投与することができるか、または治療状況の要件によって示されるように用量を比例的に増減することができる。たとえば投薬量は、患者の年齢、体重、身長、過去の病歴、現在の薬物治療ならびに交差反応、アレルギー、感受性および副作用の可能性に従って、当分野の開業医（たとえば内科医または獣医師）が決定または調整することができる。投与の容易さおよび投薬の一様性のために、非経口組成物を投薬単位で調合することが特に好都合である。
【０２７７】
当分野の通常の技能を有する開業医（内科医または獣医師）は、要求される医薬組成物の有効量をただちに決定および処方できる。たとえば医師または獣医師は、医薬組成物で利用された本発明の化合物の開始用量を所望の治療効果を達成するために要求される用量よりも低いレベルで開始して、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることができる。本発明の抗体または組合せの所与の用量または治療レジメンの有効性は、たとえば対象において治療されている腫瘍が縮小する、または成長を終止するかどうかを判定することによって判定できる。腫瘍のサイズは、たとえばＸ線、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）によって、外科処置にて視覚的に、または触診にて手動で容易に判定できる。腫瘍サイズおよび増殖は、チミジンＰＥＴスキャンの使用によっても測定できる（たとえばＷｅｌｌｓら、Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８：７−１４（１９９６）を参照）。一般に、チミジンＰＥＴスキャンは、放射性トレーサー、たとえば［２−１１Ｃ］−チミジンの注入と、続いての患者の体のＰＥＴスキャンを含む（Ｖａｎｄｅｒ  Ｂｏｒｇｈｔら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０１：７９４−７９９，１９９１：Ｖａｎｄｅｒ  Ｂｏｒｇｈｔら、Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ａｐｐｌ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．Ｐａｒｔ  Ａ，４２：１０３−１０４（１９９１））。使用することができる他のトレーサーとしては、［１８Ｆ］−ＦＤＧ（１８−フルオロデオキシグルコース）、［１２４Ｉ］ＩＵｄＲ（５−［１２４Ｉ］ヨード−２’−デオキシウリジン）、［７６Ｂｒ］ＢｒｄＵｒｄ（ブロモデオキシウリジン）、［１８Ｆ］ＦＬＴ（３’−デオキシ−３’フルオロチミジン）または［１１Ｃ］ＦＭＡＵ（２’−フルオロ−５−メチル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル）が挙げられる。
【０２７８】
たとえば頭頸部癌の進行は、内科医または獣医師により各種の方法で監視することが可能であり、それに従って投薬レジメンを変更することができる。頭頸部癌を監視する方法としては、たとえば理学的検査（たとえば目視または触診検査）、観察しにくい区域の内視鏡（たとえば鼻咽頭鏡検査、咽頭鏡検査、または喉頭鏡検査）、コンピュータ断層スキャン（ＣＴ）、磁気共鳴画像スキャン（ＭＲＩ）、超音波検査、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、パノレックス（顎のＸ線）、食道造影、歯科Ｘ線、胸部Ｘ線、および放射線核種骨スキャンが挙げられる。
【０２７９】
たとえば扁平上皮癌の進行は、内科医または獣医師により各種の方法で監視することが可能であり、それに従って投薬レジメンを変更することができる。扁平上皮癌を監視する方法はたとえば、患者問診、または理学的検査（たとえばいずれかの腫瘍のサイズ、形状または他の視覚的品質の目視検査およびドキュメンテーション）が挙げられる。
【０２８０】
たとえば多発性骨髄腫の進行は、内科医または獣医師により各種の方法で監視することが可能であり、それに従って投薬レジメンを変更することができる。多発性骨髄を監視する方法はたとえば、全血球数測定（ＣＢＣ）を用いた、たとえば低ヘマトクリット（貧血）、低赤血球数、低血小板、および／または低白血球数の検出、骨髄生検、血清タンパク質電気泳動、骨折または空洞化した骨病変を確認するための骨Ｘ線、あるいは血清カルシウム、総タンパク、または異常腎機能を検出するための化学プロフィールが挙げられる。
【０２８１】
たとえば腎細胞癌の進行は、内科医または獣医師により各種の方法で監視することが可能であり、それに従って投薬レジメンを変更することができる。腎細胞癌を監視する方法としてはたとえば、塊を検出するための腹部触診、全血球数測定（ＣＢＣ）、赤血球を検出するための尿試験、上昇を検出するための血清カルシウムレベルのアッセイ、上昇を検出するための血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）およびアルカリホスファターゼのアッセイ、尿細胞診アッセイ、肝機能試験、腹部および腎臓の超音波検査、腎臓Ｘ線、静脈内腎盂像（ＩＶＰ）または腎動脈造影が挙げられる。
【０２８２】
本発明の組成物および方法としては、場合により１つ以上の化学療法剤と組み合せた、ＩＧＦ１Ｒインヒビターが挙げられる。「組み合せた」という用語は、本発明の組み合せの成分が、同時送達のための単一組成物として調合することができるか、または２つ以上の組成物として個別に調合することができる（たとえばキット）ことを示す。さらに本発明の組み合せの各成分は、他の成分が投与されるのとは別の時に対象に投与することができる；たとえば各投与は、所与の期間にわたって複数の間隔で非同時に（たとえば別個にまたは連続して）与えることができる。その上、別個の成分は、同じまたは異なる経路（たとえば経口、静脈内、皮下）によって対象に投与することができる。
【実施例】
【０２８３】
本発明は、本発明を例示することを意図しており、本発明の制限となることを意図しない。下に開示されるいずれの方法または組成物も本発明の範囲内にある。
【０２８４】
（実施例１）
ＩＧＦ１ＲおよびＩＧＦ−ＩＩが頭頸部癌で発現される。
【０２８５】
本実施例において、ＩＧＦ１ＲまたはＩＧＦ−２の発現のレベルを判定するために、頭頸部癌をアッセイした。原発性腫瘍組織サンプル（ステージ２、３または４の癌より）、正常隣接組織サンプルおよび正常組織サンプルを、ＩＧＦ１Ｒ  ＲＮＡ発現のレベルについて分析した。さらに各種の細胞株でのＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２のレベルを分析した。
【０２８６】
ＲＮＡは腫瘍サンプルから作製して、ｃＤＮＡはＲＮＡから合成した。ＩＧＦ１Ｒの発現は、ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７７００配列検出システム９（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ；フォスターシティ、カリフォルニア州）を使用した特異的プローブおよびプライマーによる蛍光原５’−ヌクレアーゼＰＣＲアッセイにおいて、ｃＤＮＡサンプル２０ｎｇを使用して分析した。ＣＴ数は、すべてのサンプルにおけるユビキチンまたはアクチンｍＲＮＡ発現に対して正規化した。
【０２８７】
使用したプライマーおよびプローブは次の通りである：
【０２８８】
【化１１８】
2010513278.tif 000120
Ｈ３２２は、非小細胞肺癌細胞株である；ＣＡＬ２７、ＳＣＣ２５、ＳＣＣ１５、ＳＣＣ９およびＨＳ８０２は扁平上皮癌細胞株である。
【０２８９】
これらの方法で生成されたデータを図１および２に示す。図１は、ＩＧＦ１Ｒが原発性頭頸部腫瘍サンプルにて、正常組織よりも高いレベルで発現されたことを示している。その上、正常隣接組織（ＮＡＴ）は、正常組織よりも高い、ＩＧＦ１Ｒ発現のレベルを示した。ＩＧＦ１Ｒ発現のレベルは、頭頸部腫瘍のステージが上昇するにつれて（ＩからＩＶ）まで、わずかに上昇した。各点は単一の組織サンプルにおけるＩＧＦ１Ｒの正規化レベルを表す。
【０２９０】
図２も、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩが各種の肺および扁平上皮癌細胞株で発現されたことを示している。上パネルは、細胞での全ＩＧＦ１Ｒ（ｔＩＧＦ−１Ｒ）の発現レベルを示す、複数の細胞株のウェスタンブロット分析である。アクチン発現も、内部対照として示されている。下パネルは、アッセイした細胞から分泌されたＩＧＦ１およびＩＧＦ２のレベルを示す（１０６細胞当たり分泌されたタンパク質のｎｇ）。
【０２９１】
（実施例２）
抗ＩＧＦ１Ｒ（ＬＣＦ（κ）／ＨＣＡ（γ１））が、扁平上皮癌細胞株のインビトロ増殖を阻害する。
【０２９２】
本実施例は、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体ＬＣＦ／ＨＣＡが各種の扁平上皮癌（ＳＣＣ）細胞株の増殖を阻害することを示す。
【０２９３】
細胞増殖は、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．；  マディソン、ウィスコンシン州）を使用してアッセイした。ｃｅｌｌ−ｔｉｔｅｒ  ｇｌｏアッセイは生細胞からのＡＴＰの存在下で「グロー」発光シグナルを産生して、発光シグナルはプレートリーダー照度計またはＣＣＤ撮像装置で検出できる。
【０２９４】
本アッセイでは、扁平上皮癌細胞、ＳＣＣ９、ＳＣＣ２５およびＳＣＣ１５はトリプシン処理して、カウントして、ＮＥＡＡ、Ｌ−Ｇｌｕ、ＭＥＭビタミンおよびＰＳを含有する１０％  ＨＩ−ＦＢＳ  ＲＰＭＩに２５，０００細胞／ｍｌで再懸濁させた。細胞懸濁物１００ｍｌ（２５００細胞）をＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ  ９６ウェル黒色、透明底ＴＣ処理プレートの各ウェルに添加した。細胞を付着させて、３７℃にて一晩拡散させた。次いで翌日に、ＬＣＦ／ＨＣＡ抗体を適切な濃度で含有する２％  ＲＰＭＩ  １００ｍｌで１０％  ＲＰＭＩ培地を置換した。各実験で使用した抗ＩＧＦ１Ｒ抗体濃度は、１００ｎＭ、２０ｎＭ、５ｎＭ、０．８ｎＭ、０．１６ｎＭ、０．０３２ｎＭ、０．００６４ｎＭ、０．００１２８ｎＭ、および０．０００２５６ｎＭであった。すべての処理は、２％  ＲＰＭＩで２０倍の濃度で調製して、連続希釈した。各試験ポイントは、別々のアッセイプレートに３通り調製した。上述のように、細胞増殖はＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ発光細胞生存能アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して処理後９６時間で測定した。発光は、スタッカーを用いたＷａｌｌａｃ  ４２０プレートリーダーで検出した。
【０２９５】
本研究の結果は、扁平上皮癌細胞株の増殖が各種の濃度のＬＣＦ／ＨＣＡへの曝露によって阻害されたこと（図では１９Ｄ１２として示す）を示す図３ａ〜３ｃに示されている。図（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のデータは、次のような上述の細胞株に相当する：（ａ）：細胞株ＳＣＣ１５；（ｂ）：細胞株ＳＣＣ２５；（ｃ）：細胞株ＳＣＣ９。
【０２９６】
（実施例３）
ＩＧＦ２およびＩＧＦ１Ｒは、胃および卵巣癌細胞株で高度に発現される。
【０２９７】
本例において、ＩＧＦ２  ｍＲＮＡは、正常なサンプルおよび細胞株と比較して、原発性胃腫瘍サンプルおよび胃腺癌細胞株にて高レベルで発現されることが示された。腫瘍サンプルでのＩＧＦ２の高度発現は、ＩＧＦ１Ｒ成長経路を通じての自己分泌刺激のマーカーであり、腫瘍の成長が抗ＩＧＦ１Ｒ（ＬＣＦ（κ）／ＨＣＡ（γ１））抗体処置によって阻害されるであろうことを示す。
【０２９８】
発現レベルが判定される細胞株は、本質的に上述のように成長、調製およびアッセイされた。タンパク質レベルはウェスタンブロットによって分析し、ｍＲＮＡレベルはＴａｑｍａｎ分析によって分析した。定量的フローサイトメトリーは、抗ＩＧＦ１Ｒ、ＩＲ（インスリン受容体）、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）またはＨＥＲ２抗体で標識した細胞を使用し、Ｂａｎｇｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（フィッシャーズ、インディアナ州）のＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｓｉｍｐｌｙ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｙｓｔｅｍを使用して実施した。
【０２９９】
Ａ２７８０はヒト卵巣癌細胞株であり、ＮＣＩ−Ｎ８７、ＳＮＵ−１６、ＳＮＵ−１およびＨｓ７４６Ｔはヒト胃癌細胞株である。
【０３００】
本研究の結果を図４および５に示す。図４は、ＩＧＦ２が正常細胞および正常隣接細胞でのレベルと比較して、原発性胃腫瘍細胞にて高レベルで発現されたことを示している。各点は、単一の腫瘍組織サンプルで発現されたＩＧＦ２  ｍＲＮＡの正規化レベルを示す（ユビキチンの発現レベルに対する正規化）。
【０３０１】
図５の上パネルは、複数の細胞株に関連する定量的フローサイトメトリーデータであり、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＲ、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２の受容体／細胞の数を示す。図５の下パネルは、ｐＩＲＳ−１（リン酸化インスリン受容体基質−１（ＩＲＳ−１））、ｐＡＫＴ（ホスホリル化ＡＫＴ（タンパク質キナーゼ−Ｂとしても公知）（非アイソフォーム特異的））、ｔＩＲＳ−１（全ＩＲＳ−１）、ｐＥＲＫ１、２（ホスホリル化ＥＲＫ１（細胞外シグナル調節キナーゼ１）およびＥＲＫ２（細胞外シグナル調節キナーゼ２））、ｔＩＧＲ１Ｒ（全ＩＧＦＲ１）およびアクチンの発現レベルを示す、複数の細胞株のウェスタンブロットデータである。ｔＩＲＳ−１列のＮＣＩ  Ｎ８７のレーン３の下のバンドが予想よりもやや低速で移動して、それが本実験で使用した抗ＩＲＳ−１抗体と交差反応するＨＥＲ２であることが示唆されている。
【０３０２】
（実施例４）
抗ＩＧＦ１Ｒ（ＬＣＦ（κ）／ＨＣＡ（γ１））抗体が胃癌および骨髄腫細胞株のインビトロ増殖を阻害する。
【０３０３】
本例は、胃癌細胞株ＳＮＵ−１６細胞および骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ８２２６が抗ＩＧＦ１Ｒ抗体ＬＣＦ／ＨＣＡによって阻害されたことを示す。細胞を増殖、調製し、上述したのと実質的に同様にＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイを使用してアッセイした。各実験で使用した抗ＩＧＦ１Ｒ抗体濃度は、１００ｎｍ、２０ｎｍ、５ｎｍ、０．８ｎｍ、０．１６ｎｍ、０．０３２ｎｍ、０．００６４ｎｍ、０．００１２８ｎｍ、および０．０００２５６ｎＭであった。
【０３０４】
本研究の結果を図６に示す。図６は、抗体の複数の濃度におけるＳＮＵ−１６細胞株のインビトロ成長阻害を示す。４０〜４５％レベルの骨髄腫細胞株の成長阻害もインビトロで観察された。
【０３０５】
（実施例５）
抗ＩＧＦ１Ｒ（ＬＣＦ（κ）／ＨＣＡ（γ１））抗体がインビボ腎細胞癌およびインビトロ黒色腫腫瘍細胞の成長を阻害する。
【０３０６】
本実施例は、腎細胞癌または黒色腫の治療または予防のための抗ＩＧＦ１Ｒ療法の有効性を示す。
【０３０７】
胸腺欠損ヌードマウスの右側腹部に、Ａ４９８ヒト腎臓癌腫瘍細胞をマトリゲル（１：１：：細胞：ゲル）と共に皮下接種した。これらの実験において、通常のマトリゲルを含む１：１ミックス中の５×１０６細胞／マウスを接種した。ＬＣＦ／ＨＣＡ抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は腹腔内（ｉｐ）接種した（０．１ｍｇ／注射）。マウスに抗体を週２回、第１２日から開始して７回、腹腔内注射によって投薬した。腫瘍サイズをカリパスで測定して、データをＬＡＢＣＡＴデータ実験コレクションおよび解析プログラムプログラム（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．；プリンストン、ニュージャージー州）に入力した。平均サイズ１００ｍｍ３のマウスをグループ分けした。腫瘍サイズと体重を週２回測定した。
【０３０８】
ヒト黒色腫細胞（Ａ３７５−ＳＭ）も、１００ｎＭ、２０ｎＭ、５ｎＭ、０．８ｎＭ、０．１６ｎＭ、０．０３２ｎＭ、０．００６４ｎＭ、０．００１２８ｎＭ、および０．０００２５６ｎＭ濃度に対する応答性についてインビトロでアッセイした。アッセイは上述したようにＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイによって実施した。
【０３０９】
本研究の結果を図７および８に示す。図７は、ＬＣＦ／ＨＣＡ抗体が投与されたときの、経時的な腎細胞癌細胞株のインビボ成長阻害を示す。図８は、ＬＣＦ／ＨＣＡ抗体の各種の濃度における黒色腫細胞株のインビトロ成長阻害を示す。
【０３１０】
（実施例６）
抗ＩＧＦ１Ｒ（ＬＣＦ（κ）／ＨＣＡ（γ１））抗体がインビボ扁平上皮癌細胞成長を阻害する。
【０３１１】
本実施例は、扁平上皮癌などの頭頸部癌の治療または予防のための抗ＩＧＦ１Ｒ療法の有効性を示す。
【０３１２】
免疫不全ＳＣＩＤマウス（系統ＳＣＩＤ）の右側腹部に、ＳＣＣ１５ヒト扁平上皮癌腫瘍細胞をマトリゲル（１：１  細胞：ゲル）と共に皮下接種した。これらの実験において、通常のマトリゲルを含む１：１ミックス中の５×１０６細胞／マウスを接種した。ＬＣＦ／ＨＣＡ抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は腹腔内（ｉｐ）接種した（０．１ｍｇ／注射）。マウスに抗体を週２回、第１０日から開始して７回、第３１日の最終投薬で、腹腔内注射によって投薬した。腫瘍サイズをカリパスで測定して、データをｌａｂｃａｔプログラムに入力した。平均サイズ１００ｍｍ３のマウスをグループ分けした。腫瘍サイズと体重を週２回測定した。
【０３１３】
これらの実験から生成したデータを図９に示す。ＬＣＦ／ＨＣＡ抗体を接種したマウス（グラフに「１９Ｄ１２」と示す）における腫瘍成長は、抗体なしの対照注射のみを投与されたマウスで観察された腫瘍成長より小さかった。
【０３１４】
（実施例７）
ＬＣＦ（κ）／ＨＣＡ（γ１）抗ＩＧＦ１Ｒ抗体のＰＰＴＰパネル試験
ＬＣＦ／ＨＣＡは、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）に対して作られた完全ヒト抗体であり、広範囲の悪性腫瘍の成長および転移表現型に関与している。ＩＧＦ１Ｒシグナル伝達は、小児癌、たとえば神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、および骨肉種と関連する小児期の癌の状況で特に重要である。抗体の活性は、小児前臨床試験プログラム（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｐｒｏｇｒａｍ、ＰＰＴＰ）のインビトロおよびインビボパネルに対して評価した。ＰＰＴＰは、国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＮＣＩ）によって樹立および構築されたインビトロ細胞株のパネルおよびインビボマウス異種移植パネルを含み、最も一般的な小児癌の療法の試験を可能にする（たとえばＨｏｕｇｈｔｏｎら、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｂｌｏｏｄ  ＆  Ｃａｎｃｅｒ（２００７）４９（７）：９２８−４０を参照）。
【０３１５】
ＰＰＴＰは、一般的なタイプの小児期固形腫瘍および小児期ＡＬＬ（急性リンパ芽球性白血病）の大半を表す、分子的に特徴付けられた細胞株のインビトロパネル（ｎ＝２７）および異種移植片のインビボパネル（ｎ＝６１）を含む。ＬＣＦ／ＨＣＡ抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、ＰＰＴＰインビトロパネルに対しては、０．０１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲にわたる濃度で試験を行い；ＰＰＴＰインビボパネルに対しては、週２回、４週間にわたって腹腔内注射で投与されたマウス当たり０．５ｍｇの用量にて試験を行った。抗腫瘍活性の３つの測定値を使用した：１）臨床場面後にモデル化された応答基準；２）第２１日における処置対対照（Ｔ／Ｃ）腫瘍体積；および３）処置および対照株の中央値ＥＦＳに基づくイベントまでの時間（腫瘍体積の４倍増加）測定値（中間活性はＥＦＳ（無イベント生存）Ｔ／Ｃ＞２を必要とし、高活性は実験の終わりに中央値腫瘍体積の正味の縮小をさらに必要とした）。
【０３１６】
方法
インビトロ試験。インビトロ試験は、組織培養マルチウェルプレートにて（二酢酸フルオレセイン［ＦＤＡ］を使用して）生細胞の数を定量する半自動蛍光ベースデジタル画像顕微鏡システムである、ＤＩＭＳＣＡＮを使用して実施した（Ｋｅｓｈｅｌａｖａら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（２００５）１１０：１３９−１５３）。試験は９６時間にわたって、０．０１ｎＭ〜０．１ｍＭの濃度にて、データ点当たり６個の複製物を用いて行った。データは、Ｋａｌｅｉｄａｇｒａｐｈソフトウェア（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ；リーディング、ペンシルバニア州）、非線形回帰Ｓ字形用量−応答モデルの応答への当てはめ；相対蛍光値対濃度を使用して解析した。ＰＰＴＰインビトロパネルは、神経芽細胞腫（４）、ユーイング肉腫（４）、横紋筋肉腫（４）、急性リンパ芽球性白血病（５）、ＮＨＬ（２）およびその他の細胞株を含有する。
【０３１７】
ステージ１試験は、その最大許容用量（ＭＴＤ）における、または成人前臨床モデルを使用してＰＫ／ＰＤ（薬物動態学的／薬力学的）試験に基づいて選択した用量における、小児癌異種移植株のＰＰＴＰパネル全体にわたる薬剤の試験を含む。
【０３１８】
インビボ固形腫瘍試験：各異種移植株の場合、皮下（ＳＣ）腫瘍を持つマウス１０匹は、腫瘍の体積が０．２〜０．５ｃｍ３であるときに処置を開始した。２個の垂直腫瘍直径をデジタルノギスで週１回測定した。腫瘍が球形であると仮定すると、体積は式（π／６）ｘｄ３（式中、ｄは平均直径を表す）から計算された。
インビトロ急性リンパ芽球性白血病試験：各異種移植株の場合、マウス８匹に、二次レシピエントマウスの脾臓から精製した３〜５ｘ１０６単核細胞を接種した。移植はフローサイトメトリーによって毎週監視して、末梢血中のヒトＣＤ４５＋細胞の割合が１％に達したときに処置を開始した。
末梢血中のヒトＣＤ４５＋細胞の割合を、処置過程を通じて毎週監視した。
【０３１９】
薬物：ＬＣＦ／ＨＣＡは、１５０ｍＭ塩化ナトリウムを含有する２０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５緩衝液に溶解させて、動物当たり０．５ｍｇの用量で週２回、４週間連続して腹腔内投与した。抗体は、ＰＰＴＰの標準操作手順に従って盲検のために、試験部位へ記号を付けたバイアルに入れて供給した。
【０３２０】
【表２】
2010513278.tif 000121
【０３２１】
【表３】
2010513278.tif 000122
中央値群応答：各処置群の各マウスはそれぞれ、応答スコアを割り当てられ（上の表を参照）、処置群の中央値スコアが計算されて、次に各処置群に下の表に従って全体的な応答が割り当てられた。
【０３２２】
【表４】
2010513278.tif 000123
統計的方法：各処置群の無イベント生存（ＥＦＳ）分布を、正確なログランク検定を使用して各対照群のＥＦＳ分布と比較した。Ｐ値は両側であり、本試験の予備的な性質を考慮して、多重比較用に調整されなかった。Ｐ値＜０．０５は有意と見なされた。
【０３２３】
結果
【０３２４】
【表１】
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各種の細胞タイプのインビボ腫瘍体積の経時的なグラフ解析を示す図１０も参照されたい。
【０３２５】
Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｕ１３３  Ｐｌｕｓ２アレイを使用して、ＩＧＦ−１Ｒ発現も評価した。
【０３２６】
ＩＧＦ１Ｒ発現が非常に低い５つの異種移植片は、抗体に応答しなかった（すなわちＰＤ１）。たとえばＯＳ−３３は非常に低い発現を有し、抗体に対して応答を示さない２つの骨肉種異種移植片の一方であった。ＣＲまたはＭＣＲ応答を持つ３つの異種移植片は、高いＩＧＦ１Ｒ発現を有していた。中〜高ＩＧＦ１Ｒ発現を持つ一部の異種移植片は、抗体に応答しなかった（たとえばＲｈ４１）。
【０３２７】
インビトロアッセイで達成された最大成長阻害は３０％であり、Ｔ細胞ＡＬＬ株、ＭＯＬＴ−４で観察された。試験を行った最高濃度におけるインビトロパネルの中央値成長阻害は５％であった。
【０３２８】
本発明は、本明細書で開示した詳細な実施形態によって範囲を制限されないものとする。実際に、本発明の範囲は、本明細書で詳細に述べられている実施形態および本明細書で詳細に述べられていない実施形態を含む；本明細書で詳細に述べられている実施形態は、必ずしも網羅的であることを意図しない。本発明の各種の変更形態は、本明細書に記載したことに加えて、上述の説明から当業者に明らかになるであろう。このような変更形態は、請求項の範囲内に含まれることを意図する。
【０３２９】
特許、特許出願、公報、製品説明およびプロトコルは本出願を通じて引用され、その開示は、すべての目的についてその全体が参考として本明細書に組み入れられている。
【図１】
2010513278.tif 000130
【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１０−３】
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【図１０−４】
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【図１０−５】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年8月11日(2009.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
（発明の背景）
本発明は、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓の桿状腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、いずれかの血液悪性腫瘍（たとえば慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（たとえばＴ細胞系統、Ｂ前駆細胞体系統）、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞性新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群（ｓｅａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、骨髄線維症、骨髄化生、全身性肥満細胞症）、および中枢神経腫瘍（たとえば脳腫瘍、神経膠芽腫、非神経膠芽脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起細胞腫、上衣細胞腫および脈絡叢乳頭腫）、骨髄増殖性疾患（たとえば真性多血症、血小板血症、特発性骨髄線維症）、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮体癌、カルチノイド癌、胚細胞性腫瘍または肝臓癌を治療または予防するのに有効であるＩＧＦ１Ｒインヒビターおよびその組み合せを提供することによって、上記要求に一部は対処する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）  哺乳類対象における頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓の桿状腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｔ前駆体細胞系統の急性リンパ芽球性白血病、Ｂ前駆細胞体系統の急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞性新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経腫瘍、脳腫瘍、神経膠芽腫、非神経膠芽脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起細胞腫、上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性多血症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮体癌、カルチノイド癌、胚細胞性腫瘍または肝臓癌から成る群より選択される病状を治療または予防する方法であって、治療有効量の１つ以上のＩＧＦ１Ｒインヒビターまたはその医薬組成物を該対象に投与するステップを含む、方法。
（項目２）  前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターが
【化１１９】
2010513278.tif 000146
から成る群およびヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合フラグメントより選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）  前記インヒビターが、配列番号：２、４、６または８のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンからのＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３  および／または配列番号：１０または１２のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンからのＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含む、抗体またはその抗原結合フラグメントである、項目２に記載の方法。
（項目４）  前記インヒビターが、配列番号：２５、２６、２７または２８のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンからのＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３および／または配列番号：２９、３０、３１、３２または３３のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンからのＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含む、抗体またはその抗原結合フラグメントである、項目２に記載の方法。
（項目５）  前記インヒビターが抗体であり、該抗体が：
（ａ）配列番号：２のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号：４のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号：６のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域；
（ｄ）配列番号：８のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域；
を含む、項目２に記載の方法。
（項目６）  前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターが、１つ以上のさらなる化学療法剤またはその医薬組成物と組み合せて投与される、項目１に記載の方法。
（項目７）  前記さらなる化学療法剤が抗癌剤、制吐剤、抗貧血剤または抗粘膜炎剤である、項目６に記載の方法。
（項目８）  前記さらなる化学療法剤が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ  ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ  ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ  ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ  １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３インヒビター、ＶＥＧＦＲインヒビター、ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、ｃ−ＭＥＴインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、Ｃｄｋインヒビター、ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビター、ＩＧＦＲ−ＴＫインヒビター、抗ＨＧＦ抗体、Ｐ１３キナーゼインヒビター、ＡＫＴインヒビター、ＪＡＫ／ＳＴＡＴインヒビター、チェックポイント−１または２インヒビター、焦点接着キナーゼインヒビター、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）インヒビター、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツブマム、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ  １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ  １４０、ＣＣ  ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ  １００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ  ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ  ７４４、Ｓｄｘ  １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ  ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、
【化１２０】
2010513278.tif 000147
【化１２１】
2010513278.tif 000148
、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン、イリノテカン；イリノテカン、５−フルオロウラシルおよびロイコボリンの組み合せ；ＰＥＧ標識イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、抱合エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、
【化１２２】
2010513278.tif 000149
）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）６，Ａｚｇｌｙ１０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２酢酸［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏ１４−（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）ｘ、式中、ｘ＝１〜２．４］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファーニブ
【化１２３】
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、ＢＭＳ−２１４６６２、チピファルニブ；アミフォスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、サトラプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコフォルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキン、ディフチトックス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ  １８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダーベポエチン、５−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファ��ジコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジトロナート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａアスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファおよびダーベポエチンアルファから成る群より選択される１つ以上のメンバーである、項目６に記載の方法。
（項目９）  前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターおよびさらなる抗癌治療剤が同時に投与される、項目６に記載の方法。
（項目１０）  前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターおよびさらなる抗癌治療剤が同時に投与されない、項目６に記載の方法。
（項目１１）  前記抗体がＩｇＧ定常領域を含む、項目２に記載の方法。
（項目１２）  前記対象がヒトである、項目１に記載の方法。
（項目１３）  前記対象が小児である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）  前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターが抗癌治療処置と組み合せて投与される、項目１に記載の方法。
（項目１５）  前記抗癌治療処置が外科的腫瘍摘出術および／または抗癌放射線治療である、項目１４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓の桿状腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｔ前駆体細胞系統の急性リンパ芽球性白血病、Ｂ前駆細胞体系統の急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞性新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経腫瘍、脳腫瘍、神経膠芽腫、非神経膠芽脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起細胞腫、上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性多血症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮体癌、カルチノイド癌、胚細胞性腫瘍または肝臓癌から成る群より選択される病状を治療または予防するための組成物であって、治療有効量の配列番号：１０で示されるアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンからのＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３、または配列番号：８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンからのＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３、またはその両方を含む単離された抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、組成物。
【請求項２】
前記病状が、
Ｂ前駆細胞体系統の急性リンパ芽球性白血病；
Ｔ細胞系統の急性リンパ芽球性白血病；
急性リンパ球性白血病；
急性骨髄性白血病；
未分化星状細胞腫；
星状細胞腫；
バーキットリンパ腫；
カルチノイド癌；
中枢神経腫瘍；
軟骨肉腫；
脈絡叢乳頭腫；
慢性リンパ芽球性白血病；
慢性リンパ球性白血病；
慢性骨髄芽球性白血病；
慢性骨髄性白血病；
慢性骨髄単球性白血病；
慢性骨髄増殖性疾患；
皮膚Ｔ細胞リンパ腫；
びまん性大細胞型リンパ腫；
子宮体癌；
上衣細胞腫；
濾胞性リンパ腫；
胚細胞腫瘍；
神経膠芽腫；
ヘアリーセル白血病；
頭頸部癌；
肝芽腫；
肝細胞癌；
ホジキン病；
特発性骨髄線維症；
マントル細胞リンパ腫；
肥満細胞性白血病；
肥満細胞性新生物；
髄芽腫；
黒色腫；
髄膜腫；
菌状息肉腫；
骨髄増殖性疾患；
非神経膠芽脳腫瘍；
非ホジキンリンパ腫；
乏突起細胞腫；
下垂体腺腫；
真性多血症；
未分化神経外胚葉性腫瘍；
腎臓の桿状腫瘍；
セザリー症候群；
軟部組織肉腫；
孤立性形質細胞腫；
扁平上皮癌；
血小板血症；
甲状腺癌；および
前庭神経鞘腫
から成る群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、
（ｉ）
アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＩＧＳＳＬＨを含むＣＤＲ−Ｌ１；
アミノ酸配列ＹＡＳＱＳＬＳを含むＣＤＲ−Ｌ２；および
アミノ酸配列ＨＱＳＳＲＬＰＨＴを含むＣＤＲ−Ｌ３；
あるいは
（ｉｉ）
アミノ酸配列ＳＦＡＭＨを含むＣＤＲ−Ｈ１；
アミノ酸配列ＶＩＤＴＲＧＡＴＹＹＡＤＳＶＫＧを含むＣＤＲ−Ｈ２；および
アミノ酸配列ＬＧＮＦＹＹＧＭＤを含むＣＤＲ−Ｈ３；
を含む抗体である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号：８のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域；および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域を含むモノクローナル抗体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記インヒビターが抗体であり、該抗体が：
（ａ）配列番号：２のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域；あるいは
（ｂ）配列番号：４のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域；あるいは
（ｃ）配列番号：６のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域；あるいは
（ｄ）配列番号：８のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０または１２のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域；
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、１つ以上のさらなる化学療法剤またはその医薬組成物と組み合せて投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記さらなる化学療法剤が抗癌剤、制吐剤、抗貧血剤または抗粘膜炎剤である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記さらなる化学療法剤が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ  ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ  ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ  ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ  １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３インヒビター、ＶＥＧＦＲインヒビター、ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、ｃ−ＭＥＴインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、Ｃｄｋインヒビター、ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビター、ＩＧＦＲ−ＴＫインヒビター、抗ＨＧＦ抗体、Ｐ１３キナーゼインヒビター、ＡＫＴインヒビター、ＪＡＫ／ＳＴＡＴインヒビター、チェックポイント−１または２インヒビター、焦点接着キナーゼインヒビター、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）インヒビター、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツブマム、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ  １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ  １４０、ＣＣ  ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ  １００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ  ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ  ７４４、Ｓｄｘ  １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ  ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、
【化１２０】
2010513278.tif 000151
【化１２１】
2010513278.tif 000152
、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン、イリノテカン；イリノテカン、５−フルオロウラシルおよびロイコボリンの組み合せ；ＰＥＧ標識イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、抱合エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、
【化１２２】
2010513278.tif 000153
）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）６，Ａｚｇｌｙ１０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２酢酸［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏ１４−（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）ｘ、式中、ｘ＝１〜２．４］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファーニブ
【化１２３】
2010513278.tif 000154
、ＢＭＳ−２１４６６２、チピファルニブ；アミフォスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、サトラプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコフォルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキン、ディフチトックス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ  １８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダーベポエチン、５−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファ��ジコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジトロナート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａアスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファおよびダーベポエチンアルファから成る群より選択される１つ以上のメンバーである、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントおよびさらなる化学療法剤が同時に投与される、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントおよびさらなる化学療法剤が同時に投与されない、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
前記軽鎖免疫グロブリンが、κ免疫グロブリン定常領域に連結し；そして前記軽鎖免疫グロブリンが、γ−１免疫グロブリン定常領域に連結する、請求項４に記載の組成物。
【請求項１２】
前記対象がヒトである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記対象が小児である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが抗癌治療処置と組み合せて投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記抗癌治療処置が外科的腫瘍摘出術および／または抗癌放射線治療である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、２０ｍｇ／ｍｌの抗体またはフラグメント、２．３ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物、０．１８ｍｇ／ｍｌの氷酢酸、７０ｍｇ／ｍｌのスクロース、およびｐＨ５．５の水を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記抗体またはフラグメントが、２週間毎に１０ｍｇ／体重ｋｇの投薬量で投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、２０ｍｇ／ｍｌの抗体、２．３ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物、０．１８ｍｇ／ｍｌの氷酢酸、７０ｍｇ／ｍｌのスクロース、およびｐＨ５．５の水を含み；そして２週間毎に１０ｍｇ／体重ｋｇの投与量で静脈内投与され；ここで、前記病状は、ユーイング肉腫である、請求項４に記載の組成物。
【国際調査報告】
2010513278.tif 000155
2010513278.tif 000156
2010513278.tif 000157
2010513278.tif 000158
2010513278.tif 000159
2010513278.tif 000160