(57)【要約】【課題】    呼気凝縮液（ＥＢＣ）に存在するグルコースを分析する方法およびシステムである。特定の実施例においては、電気化学的−または電量的ベースの検知技術が用いられ、グルコースが存在するかどうか、および／または、その濃度に関して、呼気凝縮液が分析される。本発明は、その呼気凝縮液において検出されたグルコースに基づいて、血中における血糖レベルに関して、非侵襲性であって、正確である評価を実施するシステムおよび方法を提供する。【選択図】  図４
2010515009.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非侵襲性の携帯型グルコース・モニタリング機器であって、
ａ）少なくとも１つの吐き出された呼気サンプルのための少なくとも１つの採集貯蔵器と、
ｂ）該吐出呼気サンプルから凝縮液を抽出するための手段と、
を備え、
前記採集貯蔵器は、グルコースに特異的なセンサと信号手段とを備える非侵襲性の携帯型グルコース・モニタリング機器。
【請求項２】
前記採集貯蔵器は、呼吸管を備える請求項１記載の装置。
【請求項３】
前記呼吸管は、使い捨てである請求項２記載の装置。
【請求項４】
複数の呼吸管は、引っ込めた状態で提供されている請求項２記載の装置。
【請求項５】
前記センサは、少なくとも１つのグルコース結合分子を備える親水性ヒドロゲルを備える請求項１記載の装置。
【請求項６】
前記センサは、少なくとも１つのグルコース結合分子を備える側方流動分析評価テスト細片を備える請求項１記載の装置。
【請求項７】
前記グルコース結合分子は、抗体、酵素、オリゴヌクレオチド、ペプチド類、または蛋白からなるグループから選択される請求項５または６記載の装置。
【請求項８】
前記ヒドロゲルに近接した圧力変換器を更に備える請求項５記載の装置。
【請求項９】
前記凝縮液を抽出するための手段は、前記採集貯蔵器を囲むペルチェ装置を備える請求項１記載の装置。
【請求項１０】
前記ペルチェ装置は、前記採集貯蔵器の温度をおおよそ室温に維持する請求項１０記載の装置。
【請求項１１】
前記センサは、塩化物または他の電解質を測定する手段を更に備える請求項１の装置。
【請求項１２】
前記センサは、較正センサを更に備える請求項１の装置。
【請求項１３】
ａ）少なくとも１つの吐出呼気サンプルのための、グルコースに特異的なセンサと信号手段とを含む少なくとも１つの採集貯蔵器と、ｂ）該吐出呼気から凝縮液を抽出する手段とを備える、非侵襲的で携帯型のグルコース・モニタリング機器を患者に提供し、患者の血糖値をモニタリングする方法であって、
前記携帯型グルコース・モニタリング機器内に患者のガス状の吐出呼気のサンプルを得て、血糖濃度と相関するグルコース濃度を決定するために該患者の呼気サンプルを分析する方法。
【請求項１４】
患者の血糖値をモニタするステップを更に備える請求項１４の方法。
【請求項１５】
希釈性指標のために吐出呼気サンプルから凝縮液を分析するステップを更に備える請求項１４の方法。
【請求項１６】
前記希釈性指標は、塩化物である請求項１６の方法。
【請求項１７】
血糖濃度を決定するステップを更に備える請求項１５−１７の方法。
【請求項１８】
凝縮液内の塩化物に対する凝縮液内のグルコースの比率を計算するためのステップを備え、血糖濃度を決定するためのステップを備える請求項１８の方法。
【請求項１９】
患者の呼気のサンプルは、マイクロ重量計のセンサ技術、電気化学的センサ技術、ガスクロマトグラフィー／質量分析センサ技術、赤外分光学センサ技術、イオン移動性スペクトロメトリ・センサ技術、厚み−剪断モード・センサ技術、フォト・イオン化センサ技術、拡大蛍光高分子センサ技術、ファイバーオプティック・ミクロスフェア・センサ技術、嵌合微小電極アレイ・センサ技術、マイクロ電気機械センサ技術、半導体ガスセンサ技術、導電性高分子材料ガスセンサ技術、表面の弾性波ガスセンサ技術、及び高電子移動度トランジスタ・ベースのセンサ技術から選択されたセンサ技術によってグルコース濃度を決定するために分析される請求項１４記載の方法。
【請求項２０】
前記患者の呼気のサンプルの分析から生じるデータを記録するステップを更に備える請求項１４の方法。
【請求項２１】
前記患者の呼気のサンプルの分析から生じるデータを送信するステップを更に備える請求項１４の方法。
【請求項２２】
患者の呼気のサンプルの分析は、所定の標準のグルコース濃度と前記患者の呼気のサンプル内のグルコース濃度を比較することを備える請求項１４の方法。
【請求項２３】
前記所定の標準のグルコース濃度は、健康な患者と関係する請求項２３の方法。
【請求項２４】
前記グルコース濃度が異常であるかどうかを決定するためのステップを更に備える請求項２４の方法。
【請求項２５】
前記グルコース濃度が異常である患者と情報交換するステップを更に備える請求項２５の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液中のグルコース濃度の非侵襲的モニタリングに関し、より詳細には、医学的危険に被験者を置く低血糖症、高血糖症及び／又はグルコース濃度変動のリスクにある被験者における、グルコース濃度の頻回モニタリング用呼気凝縮液検出システムを利用するシステム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
人間の血液中のグルコースの異常値は、多くの影響を有し得る。例えば、生理的範囲外の血液グルコース濃度の変動は、低血糖症及び高血糖症の２つの状態の１つに帰着し得る。低血糖症は、通常より低いプラズマ・グルコース濃度として定義される（７０ｍｇ／ｄＬ）。低血糖症は、徴候的の場合もあるし、無症状の場合もある。例えば、一般に食後低血糖で苦しんでいる被験者は、発汗、不安、過敏性、動悸、震え、及び空腹感を含むアドレナリン作用刺激の徴候を有する。そのような徴候は、典型的に、食後約２〜４時間までに生じ、通常、約１５〜２０分で治まるという症状で、突然生じる傾向にある。食後低血糖は多くの場合特発性であるが、初期の糖尿病、アルコールの摂取、腎不全、及び薬物治療によって引き起こされる場合もある。
【０００３】
加えて、空腹時性低血糖に指定される、低血糖症のカテゴリが存在する。臨床的に、この低血糖症の症状は、頭痛、疲労、及びぼんやりするなどを含む神経低糖症の徴候を有する可能性がある。よりひどいケースでは、低血糖症は、錯乱状態、視力のぼやけ、発作、及び、最終的に意識消失又は卒中に進行し得る。空腹時性低血糖は、４時間を超える断食で生じ、さらに、インシュリノーマ（インシュリンを生産している腫瘍）によって引き起こされること、あるいは、自己投与のインシュリン、または他の血糖降下剤の摂取、アルコール濫用、肝疾患（例えば、糖新生の減少）、下垂体性機能不全、または副腎不全から生じることもある。
【０００４】
他方、高血糖症とは、被験者における過剰レベルの血糖を指す。高血糖症には多くの形があり、主な形は、インシュリン生成の低下、または、インシュリンの作用に対する周辺組織抵抗の増加に続発する高血糖症として定義される糖尿病である。簡単に言えば、インシュリンは、体の細胞を解錠するホルモンであり、グルコースをそれらの細胞に入り込ませ与える。糖尿病の被験者においては、グルコースが、細胞に入ることができず、結果として、グルーコースは、血液中に堆積し、体細胞は、文字どおりに餓死してしまう。糖尿病の原因は、完全には理解されていないが、遺伝的特質、環境要因、及びウィルスによる原因が、部分的に確認されている。
【０００５】
米国糖尿病協会は、アメリカ合衆国（１６００万人の人々のグループ）の住民のほぼ６％が糖尿病を有すると報告報告している。協会は、更に、糖尿病がアメリカ合衆国での死亡の第７の主因であり、年間、ほぼ２００、０００の死亡原因であると報告している。糖尿病は、治療法が判明されていない慢性疾患である。
【０００６】
主要な糖尿病には２種類ある。タイプＩ、及びタイプＩＩの糖尿病（以前は、若年型糖尿病として知られている）は、体が少しのインシュリンも生成しない自己免疫疾患であり、若年成人と子供で最も多く生じる。タイプＩの糖尿病の人々は、生きるために毎日インシュリン注射を行わなければならない。
【０００７】
タイプＩＩの糖尿病は、十分にインシュリンを生成したり正しくインシュリンを用いる能力が体に無いことから生じる代謝異常である。タイプＩＩの糖尿病は、糖尿病の９０−９５％を占める。アメリカ合衆国では、タイプＩＩの糖尿病が蔓延しており、主に、高齢のアメリカ国民の増加と、増加した肥満有病率の高さ、座りっきりのライフスタイルが原因である。
【０００８】
通常、タイプＩの糖尿病を有する糖尿病患者は、例えば、注射器又は針とカートリッジを有するペンを用いて、インシュリンを自己投与することが要求される。埋め込み型ポンプによるインスリン皮下持続注入も有効である。インシュリン自体は、以前は豚すい臓から得られていたが、現在、組み換えＤＮＡ技術によって、または豚インシュリンの化学的改良によって、ヒトインシュリンと同一に化学的に作られる。急速−、短時間−、中間−、長時間−作用性型のいろいろな異なるインシュリンがあり、これらは、さまざまに、別々に又は同じ注射器で混合されて用いられる可能性があるけれども、糖尿病治療のためのインシュリンの使用は無視されるものではない。
【０００９】
糖尿病の徴候の一般的な特性は、以下を含む：多尿症（大きな尿出来高）、高血糖（大きな血液グルコース濃度）、糖尿（尿中のグルコース喪失）、多渇症（過剰な渇き）；雑食性（過剰な飢え）、及び、突然の体重減少。糖尿病から生じる合併症が大半の先進諸国において第３の主要死因であることが観察されている。糖尿病は、冠状動脈性心臓病、脳血管脳卒中、神経障害（神経損害）、ネフロパシー（腎臓損害）、網膜症（目損害）、高脂血症（過剰な血液脂質）、血管障害（血管への損害）、及び感染を含む様々な病気の危険要因である。
【００１０】
例えば、糖尿病は、２０歳から７０歳のあいだの人々における、失明の新たな症例の主要原因であると言われており、年間１２、０００人から２４、０００人が糖尿病により視力を失っている。糖尿病は末期腎臓病の主因であり、ほぼ４０％の新たな症例を占める。糖尿病の人々のほぼ６０−７０％は、糖尿病性神経損傷の軽症から重症の症状を有し、重症の場合、下肢切断の原因となり得る。糖尿病の人々は、２倍から４倍も、心臓病となる、及び脳卒中を患う傾向がある。
【００１１】
糖尿病と糖尿病性合併症の治療に伴う医療費は、巨額であり、高齢アメリカ人の生存者数と、肥満の発病率の増加により増加すると予測されている。罹病率と死亡率との多くは、インシュリンまたは経口薬の使用（そして、多くの場合体重減少）によって改善され得るが、糖尿病制御の鍵は血液グルコース濃度の頻回測定である。これは、与えられなければならないインシュリン又は経口薬の量を決定することに不可欠である。
【００１２】
しかるに、低血糖症、高血糖症（糖尿病を含む）及び／又はグルコース変動と診断された、又はそのリスクがある被験者が、血液グルコース（血糖自己測定）の血糖自己測定を行うことは、医療専門家には高く推奨されている。例えば、糖尿病の被験者は、注射の前に、血液中のグルコースのレベルに基づいてインシュリン投薬量の調整をしてもよい。血液グルコース濃度がいろいろな理由、例えば、運動、ストレス、食物吸収速度、食物のタイプ、ホルモンの変化（妊娠、思春期、その他）などのために日々変化するので、調整は必要である。
【００１３】
血糖自己測定（ＳＭＢＧ：ｓｅｌｆ−ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ）に利用できる現在の装置は、複雑で、多くの糖尿病患者にとって使用することが難しく、しばしば、相当の血液サンプルを得ることを彼らに要求する。しかるに、血糖自己測定の重要性にもかかわらず、いくつかの調査で、少なくとも日に一度自己モニタを行う人の割合が、年齢とともにかなり減少していることが明らかになった。この減少は、おそらく、単に、血糖自己測定が通常、指穿刺から血液を得ることを伴うという事実による。多くの糖尿病患者は、低血糖症及び高血糖症の合併症に気づいる者でさえも、十分な回数（タイプＩ（インシュリン依存性）糖尿病患者は６−８回／日、経口剤テストでコントロールされたタイプＩＩ糖尿病患者は理想的には少なくとも２回／日で行われるべきである）テストを行わない。それは、彼らが、血液の採取がインシュリンの自己投与よりかなり痛く、そして血糖自己測定がはるかに時間がかかり、複雑であると考えるからである。食品医薬品庁（ＦＤＡ：Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は血糖自己測定のために使われる装置の多くの欠点に完全に気づいている。しかし新しい技術又はマトリックスが、それ以上に信頼できるものであることを立証していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第０２／１７９９１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
グルコース測定について、より侵襲的でない方法が要望されている。いくつかの方法が、最小限の侵襲的グルコース監視のために存在し、又は開発されており、それは血液（例えば、汗、涙、または唾液）、または皮下の流体以外の体液を使う。汗と唾液は採取するのが比較的簡単であるが、それらのグルコース濃度は、血液グルコースのそれより時間的にかなり遅れて現れる。残念なことに、涙、唾液、及び汗は、グルコース濃度をモニタする際に、血液の代わりとして使用するには、現実的なマトリックスではなかった。
【００１６】
連続的にグルコースを測定するための、（通常腹部の）皮下組織に一時的に挿入することが可能なセンサに、数十億ドルが費やされた。この空間の細胞間に存在する流体は、「間質液」と言われる。間質液の連続的測定は、インシュリン・ポンプによる閉ループ・グルコース・コントロールの進展を導く可能性がある。究極のゴールは、埋め込み型であり、グルコースを連続的に測定し、しっかりグルコース濃度が調整されたインシュリンを与える装置である。このゴールは捉えどころのないままであり、現在のセンサは、２、３日だけの間だけしか機能しない。そして、間質液は、特に低血糖症が生じるとき、グルコース濃度の急速な変化を検知するために許容できるそれらを上回る期間にわたるグルコース濃度の平均であることが示された。
【００１７】
呼気は、独特の体液である。血液、尿、糞便、唾液、汗や他の体液と違って、それは、呼気から呼気へ利用可能で、したがって、基本的に連続的である。それは、非侵襲的サンプリングに容易に使え、肺が心臓の右側からの血流の全てを受け取るので、呼気の分析物／合成物の測定は強く、かつ再現的に血中濃度と相関する。それは、他の体液に比べ重い感染症の移動を伴うことが少なく、サンプルの採集は簡単で痛くない。さらに、重要なことであるが、血液や尿などのサンプルの侵襲的なテストと対象的に、簡単に評価され得る特定の化合物が、吐出呼気内の凝縮液内に存在することが発見された。
【００１８】
吐出呼気は、特に、（熱湿気交換器として機能する、鼻から吐き出される呼気に対して）、口を通って吐き出されるとき、３７℃（体温）の１００％の湿度、及び、非肺胞からの寄与を含んでもよいが、気道裏流体、主に肺胞を満たす流体に由来するエアロゾル液滴を含む複雑な流体である。収集したサンプルの温度が３７℃以上に維持されるならば、それはこの状態を維持し、かつ、水に溶解しないか、水から容易に広まる化合物のためのガスとして取り扱うことができる。
【００１９】
呼気凝縮液を得て、分析する現在の技術は、約−２０℃にサンプルを冷却することを要求する。冷却は、液体状態のサンプルから、その後テストを受けることとなる呼気凝縮液（ＥＢＣｓ：ｅｘｈａｌｅｄ  ｂｒｅａｔｈ  ｃｏｎｄｅｎｓａｔｅｓ）を引き出す。そのような技術は、正確な検出と定量化を提供するための、液体の呼気凝縮液サンプル内の十分な濃度の目標化合物（例えばグルコース）を引き出すことができなかったので効果的でなかった。さらに、そのような技術は、最終的なテストを行うのに、十分な量の液体の呼気凝縮液サンプルを引き出すための、大きなサンプリング（およそ７５呼気）を要求する。そのような技術は、サンプル及びそのランダムな微粒子密度が採取されるときに、呼気凝縮液内の目標分析物の濃度と血中濃度との相関関係及びサンプル内の測定された目標分析物の正確性に影響を与える、吐出呼気内及び空気内の変化する湿気を考慮しない。
【００２０】
しかるに、本当に、目標分析物、特にグルコースを測定するシンプルな非侵襲的な方法は、市販されていない。知られている限りにおいては、グルコースは、血液及び凝縮液濃度との何らかの相関関係の有は言うまでもないが、呼気凝縮液において検出できるとの報告は先立ってなされていない。さらに、血液で発見される濃度と、吐出呼気に発見されるグルコースとを正確に相関させることに成功したシステムまたは方法は、開発されていない。したがって、被験者のグルコース濃度の頻回モニタリングを可能にする、非侵襲的な呼気凝縮液検出装置を、商業的に入手可能とする必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、被験者のグルコース濃度に関する１つ以上の治療法の効果の非侵襲的モニタリングのためのシステム及び方法、そして血液中のグルコース濃度の非侵襲的モニタリングのための方法及びシステムを提供することによって、その必要性を解決する。本発明のシステム及び方法は、被験者の体内のグルコース濃度に相関する、特定の血液中における、呼気凝縮液内に存在するグルコース濃度を検出し、定量化し、及び／又は傾向をとるために被験者の呼気凝縮液を分析することができるセンサを利用する。
【００２２】
第１実施形態では、本発明は、低血糖症、高血糖症（糖尿病を含む）と診断された被験者の血糖値、及び／又はグルコース濃度、及び／又は血糖値の変動をモニタするためのシステム及び方法を提供する。
【００２３】
関連した実施形態において、本発明は、低血糖症、高血糖症、あるいは、低血糖症及び／又は高血糖症へ向かわせる変動（例えば、血糖値の急激な降下または上昇）に被験者を置く、病気状態または状況にある被験者の血糖値、及び／又はグルコース濃度をモニタリングするためのシステム、及び方法を提供する。頻回グルコースモニタリングは多種多様な病気状態または状況に役立つ。例えば、そのようなモニタリングは、被験者や医療従事者が、病気状態や状況の管理に対応する、又はそれをアシストする計画を計画するためのツールを提供する。
【００２４】
本発明の他の実施形態では、システム及び方法は、低血糖症、高血糖症、及び／又は血糖値における異常な変動を治療する被験者に施される治療内容の有効性をモニターするために提供される。
【００２５】
当業者には明らかなように、３７℃以上に維持された吐出呼気サンプルは、１００％の湿気からなる遊離水なしでエアゾール液滴を集めるよう操作することができる。本発明の一実施形態では、まさにエアゾール液滴を集めるために、（衝撃装置として技術的に言われる）一連のスクリーンを、特定のサイズの液滴を集めるのに用いることができる。これらのシステムは、メートル投与吸入器のような装置によって排出される薬剤粒子の寸法を決定するために多用される。この場合、容易に水に溶解する化合物（例えば、グルコース）は、存在する遊離水（１００％の湿気）によって薄められることなく、吐出呼気サンプルから集められ得る。これに対して、特定の状況では、グルコースのように、高い水溶性を有し、溶液内に残りそうな化合物は、室温程度（例えば、およそ１５〜２０℃）に冷却されるか、凍結温度（例えば、−２０℃、または−３０℃）以下の温度に冷却される吐出呼気サンプルから、呼気凝縮液（呼気凝縮液）の採集に続いてテストされ得る。特定の実施形態において、この凝縮液は、エアゾール液滴と、吐出呼気内に存在する１００％の湿気から凝縮された遊離水との双方を含む。それから、この液体は、液体ベース分析のために設計されたセンサで分析することができる。
【００２６】
一般的に、エアゾール液滴は、グルコースのようなより高濃度の分析物を含むが、液体の量は、呼気凝縮液から少ししか採集されず、低濃度の分析物を有する。まさにエアゾール液滴、または呼気凝縮液を集めるべきかどうかについての決定は、分析物の濃度の測定のために必要とされるサンプルのサイズと、いろいろなセンサの簡便さに依存する。一般に、呼気凝縮液を集めることは、エアゾール液滴より簡単である。特に明記しない限り、呼気凝縮液は、吐出呼気のサンプルに由来する凝縮液の総量を述べるのに用いられ、それは、エアゾール液滴と遊離した蒸発水である。
【００２７】
吐出呼気測定値は、血糖値をモニタし、該血糖値を血中濃度に関連させるのに用いることができる。血糖濃度を決定するために呼気を用いることによって、糖尿病患者は、グルコース濃度を決定するために頻繁に血液スティックを実行しなければならないことから解放され、または埋め込み型モニタリング装置からの組織障害と感染を生じる危険から解放される。さらに、呼気グルコースの連続的なモニタリングは、厳格なグルコース調節が創傷治癒を増進し、術後感染症の発病率を減らすことが示されたので、手術中の手術室及び／又は集中治療室で使用可能である。
【００２８】
本発明では、グルコースが、吐出呼気内、ほとんど呼気凝縮液内だけに存在することが確認された。本発明の一実施形態では、病気状態又は病状を有している被験者のグルコース濃度をモニタするための非侵襲性のシステムが提供され、前記システムは、被験者から吐き出される呼気のサンプルを収集するための手段と、吐出呼気のサンプルから凝縮液を抽出するための手段と、凝縮液内に存在するグルコースを検出、及び／又は定量化するための十分な感度と選択性を有するセンサとを備えている。
【００２９】
本発明による使用方法は、被験者から吐き出される呼気のサンプルを収集し、吐出呼気のサンプルから凝縮液を抽出し、グルコースを検出及び／又は定量化する能力を有するセンサを凝縮液と接触させることを含む。そのようなシステム及び方法は、糖尿病の病状（例えば、妊娠糖尿病、胎児のまたは早産新生児（すなわち、出産予定日前に産まれる新生児）グルコース管理、タイプＩ、及びＩＩ糖尿病）の管理を支援するのに有用である。
【００３０】
主題の発明では、呼気凝縮液内のグルコースを検出するためのセンサは、様々なシステムから選択することができ、液状成分を収集、及びモニタリングするのに用いるために開発された。例えば、本発明のセンサは、米国特許第４、４３１、５０７号、米国特許第５、２８８．６３６号、米国特許第５、５１７、３１３号、米国特許第５、７６２、７７０号、米国特許第５、８９４、３５１号、米国特許第５、９１０、６６１号、米国特許第５、９１７、６０５号、米国特許第５、９９７、８１７号、米国特許第６、２９４、０６２号、米国特許第６、５５８、５２８号、米国特許第６、５７２．５６６号、米国特許第６、７８０、６５１号、米国特許第６、８９３、５５２号、米国特許第６、９１３、６６８号、及び米国特許第７、０７４、３０７号に記述されたそれらから選択され得る。これら全ての特許は、本願に全体的に引用し援用される。
【００３１】
また、コンピュータ化されたデータ分析コンポーネントを有するセンサ・システムは、本発明（すなわち、米国特許第４、７９６、６３９号）においても用いることができる。本発明のセンサは、「人工的な」又は「電子的な」ノーズとして一般に知られている市販のデバイスを含むことができる。本発明による使用のための他のセンサは、限定するものではないが、金属−絶縁体−金属アンサンブル（ＭＩＭＥ：ｍｅｔａｌ−ｉｎｓｕｌａｔｏｒ−ｍｅｔａｌ  ｅｎｓｅｍｂｌｅ）センサ、交差反応性光学マイクロセンサアレイ、蛍光高分子フィルム、表面増強ラマン分光学（ＳＥＲＳ：ｓｕｒｆａｃｅ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｒａｍａｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、ダイオード・レーザ、選択されたイオン・フロー・チューブ、金属酸化物センサ（ＭＯＳ：ｍｅｔａｌ  ｏｘｉｄｅ  ｓｅｎｓｏｒｓ）、バルク超音波（ＢＡＷ：  ｂｕｌｋ  ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｗａｖｅ）センサ、比色管、赤外線分光学、半導体ガス・センサ技術；質量分析計、蛍光分光光度計、伝導高分子ガスセンサ技術；アプタマーセンサ技術；増幅蛍光高分子（ＡＦＰ：  ａｍｐｌｉｆｙｉｎｇ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｏｌｙｍｅｒ）センサ技術；マイクロカンチレバー技術；分子重合フィルム技術；表面共鳴アレイ；微小重力センサ；厚みシアーモードセンサ；表面弾性波ガスセンサ技術；無線周波数位相シフト無試薬、及び他の類似したマイクロメカニカルセンサ、及び光電子移動度トランジスタ（ＨＥＭＴ：  ｈｉｇｈ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｔｒａｎｓｉｓｔｏｒｓ）を含む。
【００３２】
本発明の好ましいセンサは、固定されたグルコース結合性分子、例えば、抗体または抗体の一部、酵素、オリゴヌクレオチド（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡアプタマー）、ペプチド、あるいは、タンパク質またはタンパク質の一部（ここに援用される、米国特許第６、４７５、７５０号を参照）を利用するものである。より好ましくは、本発明のセンサは、ヒドロゲル固定化グルコース結合酵素を利用し（例えば、米国特許第５、４２３、７３９号、米国特許第５４０、８２８号；米国特許第５、９５４、６８５号；米国特許第５、９８９、４０９号；米国特許第６、１４４、８６９号；米国特許第６、３５６、７７６号；米国特許第６、５９４、５１４号；米国特許６、８５０、７９０号；米国特許第６、９０２、９０５号；及び米国特許第６、９９９、８１０号を参照。これらの全ては、本願に全体的に引用し援用される）、また、グルコース結合酵素を利用する側方流動技術に基礎をおく（米国特許第６、８１８、１８０号；  米国特許第５、９６２、２１５号；  米国特許第５、８４６、４３８；米国特許第５、８４３、６９１号；米国特許第５、６２０、８６３号；米国特許第５、５６３、０４２号；米国特許第５、５６３、０３１号；米国特許第５、５５６、７６１号などを参照、これら全ては、本願に全体的に引用し援用される）。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態において、呼吸サイクルの特定のフェーズ、すなわち、吐出呼気の呼気終末部分は、グルコース総計または濃度が決定される凝縮液を収集するためにサンプリングされ、呼気凝縮液内のグルコース総計又は濃度は、血糖濃度に相関する。
【００３４】
本発明のシステム及び方法は、被験者の病気の状態及び／又は関連する病状の管理を支援するために決められた治療内容に対する被験者の反応をモニタリングする際に、被験者及び／又は医療従事者にとって特に有益である。そのような治療内容とは、限定されるものではないが、インシュリンおよび経口薬を含む血糖降下薬に対する反応、ケトン原性ダイエットおよび運動競技者のダイエットを含む体重管理レジメン、およびグルコースおよび／またはインシュリン・ホメオスタシスに対する薬の効果の評価。
【００３５】
本発明の一態様は、医薬組成物を投与されている被験者の血糖値に関する、少なくとも１つのインシュリン非含有、及び／又はインシュリン含有の医薬組成物の効果をモニタリングするためのシステム及び方法を含む。本方法において、被験者のグルコースモニタリングは、被験者の血糖値に影響を及ぼす規定の医薬組成物を投与すること；被験者の吐き出した呼気のサンプルを取得すること；吐出呼気のサンプルから凝縮液を抽出すること；そして、被験者の吐き出した呼気から抽出された凝縮液のグルコース総計または濃度を評価することによって実行される。関連した実施形態において、医薬組成物による処理について、そして各処理の後の（及び前の特定の事例で）呼気凝縮液内に存在すると認められた対応するグルコース総計又は濃度の記録が保持される。その記録は、医薬組成物（特に糖尿病患者においては、他剤はグルコースホメオスタシスを妨げる）を投与されている被験者の血糖値に関し、医薬組成物の効果を評価するために比較される。
【００３６】
本発明によれば、血糖値を調整することに役立つとして既知の、これらに限定されないが、経口血糖降下薬、インシュリン、ホルモン類、典型的でない抗精神病薬、アドレナリン作用薬物（例えば、プソイドエフェドリン）などを含む医薬組成物の効果をモニタすることができる。本発明によりモニタすることができる経口血糖降下薬は、これらに限定されないが、第一世代のスルホニル尿素化合物（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミドとトルブタミド）；  第二世代のスルホニル尿素（例えばグリピジド、グリブリドとグリメピライド）；  ビグアニド；アルファ−グルコシダーゼ抑制剤；  及び、トログリタゾンを含む。
【００３７】
更なる態様において、本発明は、被験者の体重管理プログラムの順守を評価するためのシステムと方法を含み、被験者のグルコース量または濃度が、呼気凝縮液をモニタリングすることによって達成される。この方法において、グルコース量または濃度のレファレンス・レンジは、被験者の体重管理ゴールを達成することに対応して決定される。典型的なグルコース量または濃度のそのようなレンジは、高い閾値グルコース値、及び低い閾値グルコース値を含む。被験者のグルコース量または濃度の変化率（または傾向）が測定される。
【００３８】
本発明のもう１つの態様は、異常な血糖値の被験者における、病気の状態または病状に関連する副作用の予測、または減少を増進する方法に関するものである。本発明のこの態様において、グルコース量または濃度の参照範囲は、被験者の病気の状態または病状に関連する副作用の予測又は減少の増進を達成することに対応させて決定される。参照範囲は、例えば、高閾値グルコース値、低閾値グルコース値、所定の変化率（例えば、所定の変化率より速い速度での血糖値の変化）、及び／又は後の時点に対する予測されたグルコース値を含む。本発明のグルコース凝縮液モニタリング機器は、閾値、レート変化、所定の範囲に入らない予測されたグルコース値、その他などに対応している警報を提供してもよい。グルコース量または濃度のシリーズと参照範囲は、被験者の病態または病状に関連する副作用の予測又は減少の増進を達成すべく、グルコース量または濃度の参照範囲の整合性を評価するために比較される。
【００３９】
一実施形態において、グルコース凝縮液テスト・キットが、被験者のグルコース量または濃度をモニタするために、または異常な血糖値に対処するために被験者に施される治療法の有効性を評価するために提供される。本発明のキットは、ここに説明される方法を実行するための必要な材料を含む。このキットは、以下のいずれか１つ、または組合せを含んでもよいが、限定されることはない；吐出呼気のサンプルから凝縮液を抽出するための手段、及び凝縮液のグルコース量または濃度を決定するためのセンサを含む呼気採集装置、それを用いるための被験者用の取扱説明書のセット；及びモニタした結果の格納、表示、及び／又は通信することを続けるための装置。特定の関連する実施形態において、その装置は、呼気凝縮液グルコース濃度に基づいて、血糖濃度を計算し、表示することができる。
【００４０】
関連した実施形態において、被験者グルコース呼気凝縮液テスト・キットは、低血糖症、高血糖症、糖尿病またはインスリン抵抗性の診断のための他の知られていた方法と組み合わせて提供される。例えば、特定の実施形態においては、グルコース呼気凝縮液濃度テスト・キットは、血糖値がまだ通常の範囲にあるとき、及び糖尿病に導くβ細胞崩壊が生じる前に、インスリン抵抗性を検出するための手段を含む。そうするために、本発明のキットは、インシュリンレベルの連続的なモニタリングを可能にする。血液／呼気のグルコースに関連するインシュリンのレベルのあらゆる変化、またはグルコース負荷（例えば、炭水化物が豊富な食事）に対する遅延インシュリン反応が、インシュリン抵抗性を判断する。糖尿病の早期診断は、（例えば、酸化ルテニウム（ＲｕＯｘ）−タイプ触媒フィルムセンサを通して）呼気凝縮液インシュリンレベルの連続的なモニタリングによって、本発明のキットで達成される。炭水化物負荷に対する不十分なインシュリン濃度の測定は、糖尿病の早期診断を提供する。
【００４１】
関連した実施形態において、グルコース／インシュリン比率の随時又は連続的測定は、インスリン抵抗性の早期発見のために、大いに有利であり、適時の介入によりタイプＩＩ糖尿病及び／又はその複雑化の進展を防ぐことを可能にする。加えて、本発明は、ダイエット及び運動を含む、あらゆる介入治療の進捗をモニタすることに用いることができる。特定の実施形態において、グルカゴン／インシュリン比率（グルカゴンは、グルコースのどを増加させるホルモンである）の随時又は連続的な測定が、グルコース／インシュリン比率の代わりに用いられてもよい。
【００４２】
本発明のテスト・キットには以下の利点がある：実用的で、感度が良く、明確であり、当該テスト・キットの有効性は、ストレス、運動、ホルモン・アンバランス、またはいくつかの薬物及び薬剤に影響されず、当該テスト・キットは、血糖値をモニタリングするための非侵襲性の方法を提供する；当該テスト・キットは、容易に実行可能で、医師の診療室、医学研究室、または被験者によりあらゆる場所でも容易に用いることができる；そして、当該テスト・キットは、子供や女性による使用に対し安全である。
【００４３】
特定の実施形態において、本発明のシステムは、呼気凝縮液内に存在するグルコース濃度を追跡したり、呼気凝縮液分析から測定される被験者の血糖値（例えば、血糖値レベル）を追跡したりすることが可能な報告システムを含む。関連した実施形態において、報告システムは、ヘルスケア提供者や被験者などのユーザに対して必要な出力、制御、及び警報を提供することができるだけでなく、リモートで、または近接して、血糖値または濃度を追跡することができる。
【００４４】
一実施形態において、呼気凝縮液内のグルコース濃度は、広範囲にわたる環境で、断続的または連続的にモニタすることができる。小型ハンドヘルド携帯機器は、家庭、仕事場、療養所で、また移動中の被験者によって使用することができ、また、他の装置は、操作室、集中治療室、及び、病院のその他のエリア、この能力が有用であるクリニックや医師の診療室のような医療施設において、連続的なモニタリング用として設計することができる。
【００４５】
一実施形態では、本発明のグルコース凝縮液検出装置は、被験者の異常な血糖値に対処する際に、治療内容の有効性をモニタするために、治療計画（例えば、インシュリンを含む医薬組成物の管理）を施行する前、途中、または後で、薬が使用される状況、または被験者に基づく場所で用いることが可能である。
【００４６】
本発明の好ましい装置は、以下の一部を含む：１）呼気終末の吐出呼気をサンプリングする、吐出呼気サンプリング装置、２）呼気終末の吐出呼気のサンプルから凝縮液を抽出するための凝縮液抽出システム、３）凝縮液内に存在するグルコースを検出、及び／又は定量化する能力を有するセンサ、及び４）センサに接続され、センサによって検出された呼気凝縮液内のグルコースの存在、及び／又は量を示す電気信号を提供するための信号手段。当該信号手段は、さらに、凝縮液、及び／又は被験者内に存在するグルコースのおよその濃度（例えば、血液中の血糖値）を決定するために操作されてもよい。特定の実施形態において、信号手段は、ユーザに表示するためにグルコース量または濃度に関係する有用な情報を提供するために、信号を格納し、追跡し、向かわせ、及び解釈することができるプロセッサに接続されている。
【００４７】
特定の実施形態において、検出されたグルコースの量は、プロセッサ、及びインシュリンの適切な投与を測定することができる閉ループ・フィードバックシステムによって、評価することができる。患者が吸入インシュリン、または連続的な点滴によるインシュリン（皮下または静脈）を受けているときに、これは好ましい。これに対して、プロセッサは、患者が自己投与すべきインシュリンの量をスクリーンに表示することができる。
【００４８】
呼気終末の吐出呼気をサンプリングする吐出呼気サンプリング装置は、好ましくは、（呼気が流れる流路を含む、従来の呼気サンプリング装置のような）被験者から吐出呼気のサンプルを取得するための装置、及び／又は方法；（、例えば、ＣＯ２センサ、Ｏ２センサ、及び流量、圧力、湿度及び温度センサなどの呼気終末の構成モニタのような）呼気終末の呼気を決定するための手段を含む。
【００４９】
センサは、凝縮液サンプル内のグルコースを検出、及び／又は定量化するための感度を有するあらゆる周知のセンサであってもよい。好ましくは、センサは、被験者の凝縮液に露出された表面を含み、また、グルコース、及び／又は呼気凝縮液を選択的に吸収する材料を含む。
【００５０】
呼気終末の吐出呼気に存在する凝縮液を抽出するための凝縮液抽出システムは、当業者が現在利用可能な、凝縮液を集めるための多くの周知の装置のいずれか１つを含む。例えば、そのような装置の１つは、試験のためのサンプルが引き出される凝縮液のプールを形成するのに重力に依存する。この種の装置は、凝縮液の液滴が、採集貯蔵器の壁で動かなくなるという水の自然な傾向を乗り越えるために、十分に大きくなることを要求する。結局、採集領域内の凝縮液の量は、分析のために十分に大きくなる。場合によっては、採集貯蔵器は、アイスパケットに挿入されるか、凝縮液形成の量と速度を上げるために、冷凍システムによって別途冷却されてもよい。好ましい実施形態において、ペルチェ装置が凝縮液収集装置の１つの壁に接触して配置され、呼気凝縮液が収集装置の冷却された領域で好ましく凝縮するように冷却される。関連した実施形態では、吐出呼気のサンプルは、室温、またはおおよそ室温に冷却される。他の関連した実施形態では、吐出呼気のサンプルは、凝固温度、または凝固温度以下に冷却される。場合によっては、貯蔵器の壁をグルコースで濡らさず、かつ反応させなくし、凝縮液の採集速度及び量を高めるために、テフロン（登録商標）のようなコーティングが採集貯蔵器に塗布される。
【００５１】
本発明は、実施形態によって、また、限定されない方法によって、添付されている図面及び他の物体に関して説明される。本発明の特徴及び効果は、以下の詳細な説明、及び添付された特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図１は、呼気サンプルの呼気終末の部分の指標を含む、１つの呼吸サイクルのカプノグラフ図を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、本発明による利用される、呼気凝縮液のグリコースを検出するための様々な方法を示す図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、本発明による利用される、呼気凝縮液のグリコースを検出するための様々な方法を示す図である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、本発明による利用される、呼気凝縮液のグリコースを検出するための様々な方法を示す図である。
【図２Ｄ】図２Ｄは、本発明による利用される、呼気凝縮液のグリコースを検出するための様々な方法を示す図である。
【図３Ａ】図３Ａは、１００ｇｍのグルコース溶液の摂取後の時間経過に伴う、グルコースの血液（８ａ）と呼気（８ｂ）との濃度を示す図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、１００ｇｍのグルコース溶液の摂取後の時間経過に伴う、グルコースの血液（８ａ）と呼気（８ｂ）との濃度を示す図である。
【図４】図４は、採集装置の温度及び容積に基づいて収集され、そのサンプルが完全に吐出呼気に基づく呼気凝縮液の容量を示す図である。
【図５Ａ】図５Ａは、吐出呼気内のグルコースを検出するための本発明の携帯機器の様々な形態を示す図である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、吐出呼気内のグルコースを検出するための本発明の携帯機器の様々な形態を示す図である。
【図５Ｃ】図５Ｃは、吐出呼気内のグルコースを検出するための本発明の携帯機器の様々な形態を示す図である。
【図５Ｄ】図５Ｄは、吐出呼気内のグルコースを検出するための本発明の携帯機器の様々な形態を示す図である。
【図５Ｅ】図５Ｅは、吐出呼気内のグルコースを検出するための本発明の携帯機器の様々な形態を示す図である。
【図５Ｆ】図５Ｆは、吐出呼気内のグルコースを検出するための本発明の携帯機器の様々な形態を示す図である。
【図５Ｇ】図５Ｇは、吐出呼気内のグルコースを検出するための本発明の携帯機器の様々な形態を示す図である。
【図６】図６は、本発明によるグルコース誘導体化反応を一例を示す図である。
【図７】図７は、−２０℃に冷却されている吐出呼気サンプルと２０℃のサンプルとからの血液：呼気凝縮液塩素濃度の説明図である。
【図８】図８は、−２０℃に冷却されている吐出呼気サンプルと２０℃のサンプルとからの血液：呼気凝縮液塩素濃度の他の説明図である。
【図９】図９は、呼気サンプルが室温（２０℃）で収集されたときの、収集された呼気凝縮液容積と注射器のサンプル容積との間の関係を示す説明図である。
【図１０】図１０は、二人に対して６ｍｌの注射器を用いて室温（２０℃）で収集されたグルコース濃度を示す説明図である。
【図１１Ａ】図１１Ａは、血糖濃度とともに呼気呼気凝縮液内に検出されたグルコース濃度を正確に相関させるための希釈性指標として、第２の標的分析物の濃度をモニタリングするための必要性を実証する説明図である。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、血糖濃度とともに呼気呼気凝縮液内に検出されたグルコース濃度を正確に相関させるための希釈性指標として、第２の標的分析物の濃度をモニタリングするための必要性を実証する説明図である。
【図１２】図１２は、吐出呼気サンプル、特に呼気凝縮液内の、果糖のような他の糖類のような他の標的分析物を検出するための本発明の能力を実証する説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明の好ましい実施形態は、図面を参照して詳細に説明される。
【００５４】
本発明は、被験者の呼気凝縮液（または、凝縮されたエーロゾル液滴）を分析することで、被験者の血糖値（または、血液中のグルコース濃度）の非侵襲性のモニタリングをするためのシステムと方法を提供する。本発明のシステム及び方法は、呼気凝縮液内に存在するグルコースの濃度を検出し、定量化し、及び／又は傾向を見るために、被験者の呼気凝縮液を分析することができるセンサを利用する。本発明によれば、呼気凝縮液内のグルコース濃度は、血液中のグルコースの濃度と比例する。ゆえに、グルコースの収縮物濃度に基づいて、患者の対応する血糖濃度は、非侵襲的に、正確に、そして、迅速に評価されることができる。ここに開示されたシステム及び方法を用いて、被験者の血糖値を非侵襲的にモニタするための開示された能力は、特に、測定の結果がインシュリンの適切な投与量を投与するために閉ループ・システムで用いることができる場合に、異常な血糖値を治療するために、被験者に施される治療内容の有効性をモニタリングするのに、そして、被験者の病態または状況を診断すること及びモニタリングすることに特に有益である。
【００５５】
本発明の実行は、特に明記しない限り、当該技術のスキルの範囲で、化学、生化学、電気化学、及び薬理学の従来の方法及び技術を使用する。そのような従来方法と技術とは、文献に完全に記述されている。
【００５６】
ここで使用される用語は、特定の実施形態を説明することだけを目的としており、限定されることを意図していない。この明細書、及び添付された特許請求の範囲に用いられているように、内容が他を明確に指図しない限り、単数形“ａ”、“ａｎ”、及び“ｔｈｅ”は、複数形の指示対象を含む。ゆえに、例えば、“ａ  ｓｅｎｓｏｒ（センサ）”の引用は、単一のセンサ、または複数のセンサなどを含む。
【００５７】
他に定義されない限り、ここで用いられる、全ての技術及び科学的用語は、本発明が関係する普通の技術者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。ここで説明されるものと同様な、あるいは等価の方法及び材料は、本発明の実行で使用することができるけれども、好ましい材料及び方法は、ここで説明される。
【００５８】
本発明を説明し、かつ権利化することにおいて、以下の用語は、以下に提示される定義に従って用いられる。
【００５９】
用語「プロセッサ」は、集積回路チップを含むコンピュータ・プロセッサを指し、このようなプロセッサは、（マイクロプロセッサのような）小さなサイズで、また、メモリ及び関連する回路を含む。本発明のプロセッサは、さらに、選択された機能、計算方法、スイッチングなどを実行、または制御するためのプログラムされた命令群を含む。プロセッサ及び関連する装置は、限定されないが、サイプレス・セミコンダクタ・コーポレーション、サン・ジョー、カリフォルニア（Ｃｙｐｒｅｓｓ  Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、  Ｃａｌｉｆ．）；ＩＢＭコーポレーション、ホワイト・プレインズ、ニューヨーク（ＩＢＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、  Ｗｈｉｔｅ  Ｐｌａｉｎｓ、  Ｎ．  Ｙ．）；アプライド・マイクロシステムズ・コーポレーション、レッドモンド、ワシントン（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、  Ｒｅｄｍｏｎｄ、  Ｗａｓｈ．）；インテル・コーポレーション、チャンドラー、アリゾナ（Ｉｎｔｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、  Ｃｈａｎｄｌｅｒ、  Ａｒｉｚ．）；及びナショナル・セミコンダクタ、サンタクララ、カリフォルニア（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ、  Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、  Ｃａｌｉｆ．）を含む、多くのソースから商業的に入手可能である。
【００６０】
「吐出呼気サプリング装置」または「吐出呼気サンプリングシステム」は、サンプル内に存在するグルコースの濃度、特に、呼気凝縮液内に存在するグルコースの濃度を測定することを目的とするために、被験者から吐出呼気のサンプルを得るためのあらゆる装置、及び／又は関連する方法を指す。特定の実施形態において、吐出呼気サンプリング装置は、「貯蔵器」または「採集貯蔵器」に接触させて操作され、吐出呼気のサンプルは、被験者から採取され、貯蔵器内の凝縮液を抽出するために（それによって、グルコースの量を検出し、及び／又は定量化するために）貯蔵器内に置かれる。
【００６１】
好ましい実施形態において、吐出呼気サンプリング装置は、ヒドロゲルを含む。ヒドロゲルは、グルコース（例えば、グルコース・オキシダーゼ、グルコース・デヒドロゲナーゼ、グルコース・ヘキソキナーゼ）に大きな特異性で反応する酵素、及びグルコース結合イベント及び／又は呼気凝縮液内のグルコースの濃度に関連する電気的又は他の変化を測定する形質導入メカニズムを含む。グルコースに対する特異性に対して、高度に反応する、他の化合物または分子群もまた使うことができる（例えば、アプタマー、抗体などのような分子識別酵素要素）。特定の実施形態では、酵素または分子識別構成要素は、酵素／構成要素の高分子量がヒドロゲルを通して拡散を防ぐため、ヒドロゲル内に物理的にトラップされる。これに対して、酵素／構成要素は、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル（ｐＨＥＭＡ：ｐｏｌｙ  （ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ））の水酸基のように既知の官能基の固定化学作用を通して、ヒドロゲルに化学的に結合することができる。
【００６２】
ヒドロゲルは、好ましくは、冷凍乾燥、または乾燥した状態で提供され、マクロポーラスであってもよい。このように、ヒドロゲルは、グルコースを含む呼気凝縮液に曝されるとき、膨張し、グルコースを含んでいる呼気凝縮液をヒドロゲル高分子の間の空隙に取り入れる。それら空隙に取り込まれる呼気凝縮液の量は、ヒドロゲルの全重量の９９％と同じくらい高くなることができるが、下側の水分含有量は、通常、ヒドロゲルの強度（デュロメータ）を維持するのに用いられる。ヒドロゲル内に存在する、グルコースに特有の酵素または分子識別構成要素は、呼気凝縮液内に含まれているグルコースと反応し、変化形質導入メカニズムによって検知される電流を生じるか、変化させる化合物を生成する。そのような電流の変換は、呼気凝縮液内のグルコースの存在及び濃度を示す。特定の実施形態では、電流における変化量は、吐出呼気内のグルコースの濃度に比例する。本発明によれば、血糖に対する呼気凝縮液グルコースの比は、装置の正確さを調整し、確実にするために、特定の人に対して定期的に測定することができる。
【００６３】
用語「検体」は、生物学的な、化学的な、物理的な、酵素による、または光学的な分析で、検出及び／又は測定することができる、あらゆる生理的検体を意味するためにここで用いられる。
【００６４】
「凝縮液抽出システム」または「凝縮液を抽出するための手段」は、呼気凝縮液を抽出するためのあらゆる装置及び／又は関連する方法を指し、水相グルコース分析のために凝縮液を凝縮するために、通常、冷却プロセス及び／又は重力及び／又は（高乱流速度を生成するための装置の一部を狭くし、サンプルを冷却するような）特定の流動特性を含んでいる。例えば、凝縮液は、凝縮液プールを形成するために重力に頼る装置、または吐出呼気サンプルから液相に呼気凝縮液を凝縮するため、温度を冷却すべく吐出呼気のサンプルを暴露する装置を用いて吐出呼気の被験者サンプルから収集することができる。
【００６５】
好ましい実施形態において、吐出呼気サンプリング装置は、例えば、抗体、アプタマー、酵素などのグルコース選択結合半分を含む、冷凍乾燥させたヒドロゲルを含む。冷凍乾燥させたヒドロゲルは、呼気凝縮液を含むグルコースの吸収と同時に比堆積に膨張する。本発明の特定の実施形態では、凝縮液抽出システムは、吐出呼気サンプリング装置の必要不可欠な一部である。他の実施形態において、凝縮液抽出システムは、吐出呼気サンプリングシステムとは別体である。
【００６６】
用語「凝縮液」または「呼気凝縮液」（または呼気凝縮液）は、呼気液相、呼気水相、呼吸液滴／エアゾール、呼気蒸発、水蒸気、気管支または肺胞エアゾール、肺胞内面流体、気道内面流体など、吐出呼気において見つかるものを指す。
【００６７】
「グルコースモニタリングシステム」または「グルコースモニタリング装置」は、呼気凝縮液内に存在するグルコースの頻繁な測定を得るために有用なシステムを指す。そのような装置は、例えば、被験者の血糖の量または濃度をモニタリングするために有用である。そうようなシステムは、吐出呼気サンプリングシステム、凝縮液抽出システム、センサ、及び形質導入方法またはセンサとの通信を行う信号手段を含むが、これに限定されるものではない。そのような装置は、典型的に、被験者のグルコース量または濃度の頻回測定または確定を提供し、モニタしたグルコースレベルが所定の範囲外へ低下すると、警報または複数の警報を提供する。そのような装置は、耐久構成要素、及び消耗（または使い捨ての）構成要素を含んでもよい。
【００６８】
用語「被験者」は、あらゆる温血動物を包含し、特に、限定されないが、例えば、人間、及びチンパンジと他の類人猿と猿種のような霊長目動物のような哺乳類；例えば、牛、羊、豚、ヤギ、及び馬のような家畜、例えば、マウス、ラット、及びモルモットのような齧歯動物を含む実験動物、などを含む。該用語は、特定の年齢や、性別を意味せず、ゆえに、雄であっても雌であっても、大人及び新生児の被験者を含む。
【００６９】
用語「センサ」、「検出装置」、または「センサ・システム」は、（グルコース、インシュリン、グルカゴンなどのような）呼気凝縮液内に存在する標的分析物の濃度または量を、検出及び／又は測定するために用いることができる、あらゆる技術を包含する。呼気凝縮液内のグルコースを検出するための検出装置は、電気化学的装置、光学的及び化学的装置、及びそれらの組合せを含むことができる。本発明により用いることができるセンサのより詳細な説明は以下で提供される。
【００７０】
「信号手段」は、限定されるものではないが、「センサ電極」、または「検知電極」、または「動作電極」を含み、信号がグルコースの濃度と相関している、ある時点、または所定の時間帯での電気信号の量を決定するためにモニタされる電極を指す。検知電極は、センサによってグルコースの検出を電気信号に変換する反応表面を含む。反応表面は、（プラチナ、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、オスミウム、及びインジウムを含む）プラチナ族金属、ニッケル、銅、及び銀、同様に、それらの酸化物、及び化合物または同様にカーボンを含んでもよい、前述の合金のような電気伝導材料を含むことができるが、これに限定されない。電流測定センサの製造のために、いくつかの触媒材料、薄膜、及び製造技術が「Ｎｅｗｍａｎ、  Ｊ．  Ｄ．  、  ｅｔ  ａｌ  （１９９５）Ａ  ｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６７  ４５９４−４５９９．」によって説明されている。
【００７１】
「信号手段」は、検知する電極に加えて構成要素、例えば、「基準電極」及び「対向電極」を含むことができる。用語「基準電極」は、基準電位を提供する電極を意味するのに用いられ、例えば、電位は、基準電極と作用電極との間に確立され得る。用語「対向電極」は、電気化学的回路を完全なものにするための電流源または電流シンクとして機能する電気化学的回路での電極を意味するのに用いられる。基準電極が回路に含まれ、電極が対向電極の機能を実行することができる所で、対向電極が用いられることは必須でないが、基準電極によって提供される基準電位が平衡しているとき、該基準電位が最も安定しているため、対向電極と基準電極とに分離されることが好ましい。仮に、基準電極が対向電極としてさらに動作することを要求されるならば、基準電極を通して流れる電流は、この平衡を妨げるであろう。したがって、対向電極と規準電極として機能する分離された電極が好ましい。
【００７２】
用語「反応表面」は、（１）グルコースがその源から流れることを通して、イオン電導性の材料の表面に接触し、（２）触媒材料（例えば、プラチナ族金属、プラチナ、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、またはニッケル及び／又はその酸化物、二酸化物、及び化合物、または合金）、または電気化学的な反応のための場所を提供する材料を含み、（３）化学的信号（例えば、過酸化水素）を電気信号（例えば、電流）に変換する、（４）反応性の材料からなるとき、電解質内に存在するグルコースの量に関連し、検出可能で、再現的に測定可能な電気信号を生成するのに十分な速度で電気化学反応を促進するのに十分である電極表面積を規定する、検知電極の表面を指す。
【００７３】
「イオン伝導性の材料」は、イオン伝導度を提供し、それを通して電気化学的な活性種が拡散できる、あらゆる材料を指す。イオン伝導性材料は、例えば、個体、液体、または主に水とイオン（例えば、塩化ナトリウム）からなり、通常、重量で５０％の水を含む電解質を含む半固体（例えば、ジェルの形態）の材料とすることができる。材料は、ヒドロゲル、（例えば、電解液で浸された）スポンジまたはパッド、あるいは、電解質を含むことができ、電気化学的な活性種、特にグルコースを通すことができる他のあらゆる形態とすることができる。いくつかの典型的なヒドロゲル製剤は、「ＷＯ  ９７／０２８１１  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  Ｊａｎ  ３０、  １９９７．」に説明されている。該イオン導電性材料は殺生剤を含む。、関与する殺生剤は、塩素化炭化水素のような化合物；有機金属化合物；水素発生化合物；金属塩；有機硫黄化合物；フェノール化合物（ナイパ・ハードウィック社、「Ｎｉｐａｓｔａｔ（登録商標）」、「Ｎｉｐａｇｕａｒｄ（登録商標）」、「Ｐｈｅｎｏｓｅｐｔ（登録商標）」、「Ｐｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標）」、「Ｐｈｅｎｏｘｅｔｏｌ（登録商標）」、及び「Ｎｉｐａｃｉｄｅ（登録商標）」などのいろいろな商標名の下に登録された液体防腐剤を含むが限定されない）；第四アンモニウム化合物；界面活性剤及び他の膜破壊剤（ウンデシレン酸及びその塩類を含むが限定されない）、それらの化合物などを含むが、これに限定されない。
【００７４】
用語「電解質」は、媒体内にイオン電流を流すことを可能にするイオン伝導性媒体の構成要素を指す。このイオン伝導性媒体の構成要素は、１つ以上の塩類または緩衝構成要素とすることができるが、それらの材料には限定されない。
【００７５】
用語「採集貯蔵器」は、吐出呼気のサンプル及び／又は被験者からとった凝縮液を収容するためのあらゆる適切な封じ込め方法及び装置を述べるのに用いられる。例えば、採集貯蔵器は、イオン伝導性（例えばイオンを含む液体）である材料を収容する容器とすることができ、あるいは、これに対して、スポンジのような材料、またはその場所に液体を保持するために用いられる親水性ポリマーのような材料とすることができる。そのような採集貯蔵器は、（例えば、ディスクまたはパッドの形状の）ヒドロゲルの形態とすることができる。ヒドロゲルは、典型的に「採集挿入物」として示される。他の好ましい採集貯蔵器は、チューブ、小瓶、細片、毛細管採集装置、排管、及び、小形化され、エッチングされ、除去され、形成された流路を含むが、これに限定されない。
【００７６】
用語「病態」、「状態」、「病状」は、被験者が懸念することについて、あらゆる生理的又は環境の状態を指す。典型的な病態及び状態は、ここに広範囲に、例えば、低血糖症、高血糖症、真性糖尿病タイプＩ及びＩＩ、飢餓、グリコーゲン蓄積症のようなグルコースホメオスタシスに影響を及ぼすいろいろな遺伝子病、心臓血管疾患、嚢胞性線維症、妊娠糖尿病などとして説明される。
【００７７】
用語「アプタマー」は、ここで用いられるように、グルコースに対する特定の親和力を有する、非自然に生じているオリゴヌクレオチド・チェーンを指す。アプタマーは、核酸の候補混合物から特定される核酸を含む。好ましい実施形態において、アプタマーは、ＳＥＬＥＸ方法によって分離された核酸配位子と実質的に同種である核酸配列を含む。実質的に同種とは、７０％を上回る、より好ましくは８０％を上回る、主要な配列相同性の程度を意味する。
【００７８】
「ＳＥＬＥＸ（商標登録）」方法論は、ここで用いられるように、選択された核酸配位子の化合物を含み、例えば、それらの選択された核酸の増幅を伴う、グルコースと結合するという所望の作用で標的分析物と相互作用する。選択／増大の選択的な反復循環は、非常に多数の核酸を収容しているプールからの標的分析物とより強く相互作用する、１つ以下の核酸の選択を可能にする。選択／増幅処理の循環は、選択されたゴールに達するまで継続される。ＳＦＬＥＸ方法論は、以下の米国特許、及び特許出願：米国特許出願第０７／５３６４２８号、及び米国特許第５、４７５、０９６号と第５、２７０、１６３号に説明される。
【００７９】
呼気凝縮液血糖値と血液の血糖値との相関関係
【００８０】
本発明によれば、グルコースは、肺胞ガスから血液を切り離す、毛管の内皮細胞と肺胞裏細胞との２つの細胞だけとして、血液中の濃度と等しくないとしても非常に近い濃度で、肺胞に存在する。残念なことに、グルコースを含む小さなエアロゾル液滴は、肺胞裏流体と蒸発によって生成される水によって薄められる。グルコースを収容している液滴が吐き出されて、凝縮される頃には、濃度は実質的に薄められている。この希釈は、グルコース以外の化合物についての文献で予測されたものと一致している。本発明まで、正確な肺胞液滴グルコース濃度は、知られておらず、肺におけるグルコースの存在、特に、吐出呼気及び呼気凝縮液においては未確認であった。さらに、呼気凝縮液内のグルコースと血液の血糖濃度との間に再生可能で正確な比率又は相関関係が存在するかどうかは、本発明の前には知られていなかった。
【００８１】
本発明は、呼気凝縮液内及び血液中のグルコースの一貫して正確な検出と相関関係を、有利に可能にする。なぜなら、理由のひとつは、呼気凝縮液内のグルコースの濃度は、呼気凝縮液を液相に凝縮するためとして凝固点温度にさらした場合のほうが、それより暖かい温度にさらされた吐出呼気サンプルから得たときよりも、高くなることを発見したからである。いかなる定説とも結びつかないが、より暖かい温度（室温程度）にさらされた呼気サンプルから凝縮された呼気凝縮液における、より大きなグルコース濃度を収集する能力は、より暖かい採集温度の結果として温度収集された水量に減少するためである。すなわち、濃度計算の分子における検体（例えば、グルコース）の全質量は一定であるが、分母の希釈剤の容量は、室温又はおよそ室温での呼気凝縮液採集によって減少する。しかるに、希釈剤の量がより少なければ、標的分析物（グルコースまたは塩化物）の濃度は、室温に冷却された呼気サンプルから得た呼気凝縮液においてより、凝固点温度に冷却されたサンプルから得た呼気凝縮液においてのほうが高い。
【００８２】
これまで、呼気凝縮液内の検体検出に利用可能な装置には、分析評価に要求される呼気凝縮液の容量に制限があった。本装置は、吐出呼気サンプルを、凝固点又はそれ以下の極低温に一貫してさらし、分析に十分な量の呼気凝縮液を収集するのに必要となる大量のサンプル容量を要求する。例えば、−２０℃、−３０℃に置かれた呼気サンプルから誘導された呼気凝縮液内の塩化物検出のためのイオン分光学は、５０００マイクロリットルのサンプル容積を要求する。これに対して、本件の発明者は、吐出呼気サンプルを暖かい温度、おおよそ室温に置くと、呼気凝縮液内の塩化物検出のためのイオン分光学は、約２６マイクロリットルのサンプル容量しか要求されないことを発見した。
【００８３】
本発明者は、驚くべきことに、呼気凝縮液内のグルコース濃度と血糖濃度との比率が、３〜５の大きさ低く、この比率が予想及び再生可能であることを発見した。本発明によれば、予想方法は、血液よりむしろ呼気（特に呼気凝縮液）をモニタリングすることによって、被験者のグルコース濃度をモニターするために提供される。
【００８４】
本発明によれば、呼気凝縮液におけるグルコースの検出濃度に基づく血液の血糖値を計算するとき、特定の変数を考慮することが必要である。１つの変数は、呼気内の微小粒子内でのグルコース濃度に関係する。特定の事例において、呼気内に検出されたグルコースは、肺上皮の上でのグルコース輸送体の結果として存在する。このように、呼気凝縮液内に存在する測定されたグルコースは、血液と平衡状態にない。
【００８５】
もう１つの変数は、湿度である。吐出呼気は１００％水で飽和しているわけではない。飽和蒸発水（吐出呼気湿度）と周囲（相関的な）湿度は広く変化する（すなわち、人、及び／又は環境に従う）。例えば、被験者の呼気（鼻を通し、換気の深さ、周囲の状況、水和の状態）の状態により、呼気ごとに、吐出呼気湿度は変化する。しかるに、呼気凝縮液の何らかのサンプルが人から取られたとしても、呼気凝縮液のグルコースの希釈剤は、呼気ごとにでないにしても、少なくとも形態サンプル収集間隔（すなわち異なる日、一日の異なる時刻など）により、変化する。したがって、吐出呼気湿度における小さい変化が、呼気凝縮液内のグルコース濃度の不正確な評価に繋がり、呼気凝縮液と血糖間の相関関係を減少させる。
【００８６】
もう１つの変数は、標的分析物（すなわち、グルコース質量）を含んでいる呼気のランダムな微小粒子密度に関係する。ランダムな微小粒子（ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ／ｍｌ呼気）の密度は、より低い誘導気管支からの対流喪失に起因する。呼気のランダムな微小粒子の密度は、例えば、気道を出てくる呼気の速度、吐き出されている呼気の総容積、微小粒子が生じる気道の直径（すなわち、乱流に対する層流の可能性に影響を及ぼす）、いくつかの吐き出されたガス物理的なパラメータ（すなわち湿度、温度、密度）など、多くの変化する要因に基づき、ある程度の平均値でランダムに変化する。このように、呼気凝縮液で測定されるグルコース濃度の変化は、例えば、血中血糖値における変化、湿度における変化、または、微小粒子密度における変化など、いろいろな要因に起因する。
【００８７】
さらに、考慮すべき別の変数は、唾液汚染を含む。特定の事例において、唾液は、呼気凝縮液内に存在し、呼気凝縮液内で通常発見される異なる濃度の標的分析物を含んでいる。例えば、唾液は、さらに高い濃度のグルコースを含んでおり、唾液が存在すると、測定された呼気凝縮液濃度から計算される血糖の正確さに悪影響を与える可能性がある。
【００８８】
これらの変数に対処するために、本発明の一実施形態は、呼気を血糖に正確に関連させられるよう支援するために、希釈性指標を含む。希釈性指標は、血液の濃度が予想できて、感知できるほどには変化しない、呼気凝縮液に存在する検体である。塩化物は、呼気凝縮液（下気道から生じる、最も大量のイオンである）が豊富である。気道裏流体は、血液塩化物に非常に類似した塩素濃度を有する。さらに、血液塩素濃度は、内生的に非常に厳格に調整される。したがって、本発明の１つの希釈性指標は、塩化物である。呼気凝縮液グルコースが測定されるのと同時に確実に塩化呼気凝縮液を測定することにより、血液中の塩化物の濃度が感じられるほどに変化しないので、塩化物に対するグルコースの比率は、一貫して所定の血中血糖値に対して同じであるはずである。
【００８９】
本発明の１実施形態によれば、呼気凝縮液のグルコースと塩化物の検出された濃度を用いて血中血糖値を決定するのに、以下の方程式が利用される：
【００９０】
【数１】
2010515009.tif 000003
【００９１】
呼気凝縮液グルコースは、本発明の装置を用いて、呼気凝縮液内に存在するグルコースの測定された量である。呼気凝縮液塩化物は、本発明の装置を用いて、呼気凝縮液内に存在する塩化物の測定された量である。血液塩化物は、血液内に存在する塩化物の量である。計算された血糖は、測定された呼気凝縮液グルコースと呼気凝縮液塩化物とを用いて計算される血中血糖値である。
【００９２】
塩化物が一価であるので、血液中の塩化物の量は、およそ１０５ｍＥｑ／ｌ、または１０５ｍＭ／ｌで（クラーク・エラー・グリッド分析のために許容範囲の中にある、＜１−２％の可能変動で）かなり一定である。しかるに、上記数式は、血液塩素濃度を一定の係数にするよう、さらに単純化可能である：
【００９３】
【数２】
2010515009.tif 000004
【００９４】
以下の表１では、血糖、呼気凝縮液グルコース、及び呼気凝縮液塩化物濃度が測定され、そして、呼気凝縮液塩化物に対する呼気凝縮液グルコース比率が計算された。血糖は、従来の血糖モニタを利用してモニタされた。血糖が狭い範囲内（グルコース・モニタの精度の範囲内）にあった時でさえ、サンプルごとに呼気凝縮液グルコースと呼気凝縮液塩化物に変化があったことに留意してほしい。しかし、呼気凝縮液塩化物に対する呼気凝縮液グルコースの比率は、（表１の欄５で例示されるように）測定された血糖のそれを正確に追跡する。
【００９５】
測定されたグルコース濃度
【００９６】
【表１】
2010515009.tif 000005
【００９７】
以下の表２は、吐出呼気サンプルが室温で採集された場合、血糖と比較した呼気凝縮液グルコースの希釈剤がおよそ１：１０００であることを示す。希釈剤は、サンプルが−２０℃で採集された場合、より低い−２０℃の温度で、かなり低い塩素濃度で、１：５０００により近かった。
【００９８】
血糖に対する呼気凝縮液のグルコース希釈剤
【００９９】
【表２】
2010515009.tif 000006
【０１００】
図１１Ａと図１１Ｂに示すように、希釈性指標としての塩化物の使用は、検出され、測定された呼気凝縮液のグルコース濃度に基き、血液の血糖値の正確な評価を確実とするのに必要である。
【０１０１】
本発明の他の実施形態は、呼気凝縮液におけるグルコースのテストをするときの、唾液を伴う同時検出、及び検体の測定を含む。特定の実施形態において、アミラーゼ及び／又はチオシアン酸ナトリウムは、呼気凝縮液が唾液で汚染されるかどうか確かめるために、呼気凝縮液グルコース・テストと同時にテストされる。
【０１０２】
呼気サンプリングと凝縮液抽出
【０１０３】
この発明の目的は、水相グルコース分析のために吐き出された（複数の）サンプルを凝縮することである。これは、異常な血糖値を治療するために被験者に施される治療内容の有効性をモニタリングするのと同時に、被験者の血糖値のモニタリングを支援し、被験者の病態または病状の状態を診断及びモニタリングすることである。これら全ては、血糖濃度に相関している、呼気凝縮液のグルコースの検出された量に基づく。
【０１０４】
本発明に帰着した調査は、液相の吐出呼気の測定されたグルコースが血糖濃度に相関することを示す。体温（約３９℃）に維持された、吐出呼気は水で飽和する。吐出呼気のサンプルが体温以下に冷却されると、水は凝縮する。凝縮液の十分な試料が呼気から抽出されれば、凝縮液を多種多様な検体のために分析することが可能である。
【０１０５】
本発明によると、分子の物理化学的な特性は、それが呼気のガスまたは液体フェーズでうまく捕えられ、検出されたかどうか決定する。例えば、プロポフォル、ＤＭＳＯ、及びＣＯ２のような化合物は、呼気の気相において、容易に検出されるのだが、グルコース、インシュリン、グルカゴン、塩化物、及び電解質のような分子構成要素は、液相（エアロゾル液滴、呼気凝縮液）の分析を通し、呼気において一番うまくサンプルがとられ、検出される。
【０１０６】
グルコースは、非常に親水性である、多数の水素結合を伴う極性分子である。ゆえに、グルコースは、肺胞から肺の範囲内で圧倒的に深い、気道上皮流体からの水液滴／エアロゾル内に基本的に存在するだけである。
【０１０７】
気道上皮流体は、血液塩素濃度に非常に類似した塩素濃度を有する。さらに、血液塩素濃度は、内生的に非常に厳格に調整され、認知できるほどには変化しない。しかるに、塩化物は呼気凝縮液内にも存在する。
【０１０８】
本発明によれば、被験者からサンプリングした、好ましい吐出呼気は、肺の奥深くで生じる気体（肺胞ガス）であり、誘導気管支（死角）及び気管からのガスによってさらに薄められることはない。デッドスペース・ガスはグルコースを含んでいない。採集したサンプルがデッドスペース・ガスの変化量を含んでいたら、検出されたグルコース濃度は、被験者における血液の血糖値から独立して変化してもよく、正確に相関血糖濃度を評価するために、さらなる計算を要求する。例えば、本発明によれば、デッド・スペース、１回の呼吸量に対するデッド・スペースの比率（ＶＤ／ＶＴ）、または（デッド・スペースまたはＶＴ−ＶＤより小さい１回呼吸量である）肺胞換気量は、どれくらいの呼気がデッド・スペース換気によるか、そして、どれくらいが肺胞換気量であるかを決定するのに用いるために計算される。そのような情報により、当業者は、吐出呼気グルコース濃度を計算することができる。
【０１０９】
通常、呼気ガス流体は、シーケンスまたはステージを含む。呼気の初めには、初期ステージがあり、呼気を代表するガスが呼吸器系の解剖学的に不活発な（デッドスペース）部分から、言い換えると、口と上気道（誘導気管支）から来る。次のステージでは、ガスは、デッドスペースの混合物であり、代謝的に活動なガスである。最終的な「安定期」フェーズの間には、吐出呼気の最後の部分が含まれ、深い肺ガス、いわゆる肺胞ガスが存在する。肺胞から来るこのガスは、呼気終末のガスと呼ばれる。
【０１１０】
本発明によれば、呼吸サイクルのあらゆる特定のフェーズからの吐出呼気が、被験者からの凝縮液内のグルコースと他の標的分析物（例えば、アミラーゼ、またはチオシアン酸ナトリウム、または例えば塩化物のような希釈性指標）の存在を検出するためにサンプリング可能である。最もよく血糖濃度に相関することが多いことから、呼気終末のフェーズからの凝縮液がサンプリングされることが、より好ましい。例えば、ここに記載のセンサは、初期フェーズ、または呼気終末の（遅い安定期）フェーズから引き出された呼気サンプルから抽出された凝縮液に適用することができる。
【０１１１】
呼気終末の構成要素のモニタリングのために使用される技術（例えば、ＣＯ２センサ、Ｏ２センサ、及びＮＯセンサ）は、サンプルがいつ、どのステージで収集されるかを決定するのに用いることができる。気道内圧測定、湿度または温度測定、あるいはガス流量をモニタリングするための既知の方法は、呼吸サイクルの適切なフェーズでサンプルを収集する他の手段を利用してもよい。例えば、気道ガス流量、気道内圧、またはガス温度は、肺胞ガスが吐き出されるときを決定するのに用いることができる。１つの方法では、呼気の始まりと完了を検出するために、流量センサが利用される。吐出呼気のサンプリングを制御するためとして、自動的に流量センサからの信号を検出するために、プロセッサがデータ処理／制御装置として提供されてもよい。好ましい実施形態において、吐出呼気サンプルは、呼気終末の呼吸で収集される。
【０１１２】
周知のインライン（または主流）サンプリング方法によって収集される１つ、または複数のサンプルが好ましいが、センサ収集時間が短縮された場合、副流サンプリングが使われてもよい。インライン・サンプリングにより、本発明のセンサは、ガス流体に直接、気管内（ＥＴ）チューブに近接して配置することができる。後に、サンプルは、ＥＴ管の近位端部でアダプタを通して収集され、本発明の凝縮液抽出システムに細い口径の管を通して引き出される。インライン・サンプリングを使う特定の実施形態において、凝縮液抽出システム及びセンサは、気管内挿管及び頻回グルコース・モニタリングを必要とする患者のために、被験者のガス流体の中に置かれたサンプリング・チャンバ内に配置される。これに対して、呼気終末のガスをサンプリングするために、サンプルは、一呼吸の呼気フェーズを通して取ることができ、各サンプルにおいて、センサ及び測定され血糖濃度に相関された平均グルコース値により、凝縮液が抽出及び（グルコースと、塩化物、アミラーゼ、またはチオシアン酸ナトリウムなどの他の標的分析物の存在と濃度に関し）分析される。吐き出されたガスは、サンプルの大きさ、抽出している時間及びセンサ応答時間に従い、連続したサイクルで収集可能である。
【０１１３】
さて、図１を参照すると、上部フレームは、単一の呼吸サイクルのカパノグラムを示している。吐き出される最初のガスは、デッドスペース・ガス（カパノグラムの第二相）であり、デッドスペース、及び肺胞ガスの混合物であるガスが最終的に続く。最後に、肺胞ガスだけが吐き出される（第三相）。呼気が終わり、吸気が始まるときには（第四相）、サンプル内に存在するＣＯ２はもはやない。正確な血中濃度相関のために、サンプルは、「ＰｅｔＣＯ２」または第三相とラベルを付けられた点でとられ、それは肺内のＣＯ２濃度を反映する。上述したように、呼気終末のサンプルから抽出される凝縮液は、最も血中濃度と相関することになる。
【０１１４】
一実施形態において、サンプルは、別々のサンプリングポートで、チューブを介して、気管内（ＥＴ：ｅｎｄｏｔｒａｃｈｅａｌ）チューブの末端部で収集される。これは、各呼吸サイクルの間、これは「クリーナ  ―  （より少ないデッドスペース）」サンプルを可能にし、それによりサンプリングを改善する。
【０１１５】
特定の実施形態において、凝縮液は、凝縮液を抽出するための多くの周知の装置のいずれか１つを用いて、被験者の吐出呼気サンプルから抽出される。そのような装置は、テストのためのサンプルを引き出すことが可能な凝縮液プールを形成するために、重力に頼る。この種の装置においては、採集貯蔵器の壁にくっつくという水の自然な性質がおさえられ、凝縮液液滴が十分に大きくなることが要求される。最終的に、採集貯蔵器の中の凝縮液の量は、分析のために十分に大きくなる。場合によっては、採集貯蔵器は、アイスバケットに挿入されるか、凝縮液形成の量と速度を上げるために、冷凍システムによって別に冷却されさえすることができる。その他のケースにおいては、テフロン（登録商標）または他の疎水性ポリマ・コーティングを採集貯蔵器に適用し、貯蔵器壁がグルコースにより濡れたり、反応したりしないように、そして、収集される凝縮液の速度及び量を高めるようにされる。
【０１１６】
本発明によれば、採集貯蔵器は、分析可能な容量の呼気凝縮液を収集するのに十分な内部表面積を有する。詳しくは、採集貯蔵器（内部凝縮液形成のためにより大きな表面積を含む）は、より大量の呼気凝縮液、及びそれにより、大量のグルコース濃度の収集を可能にする。図９は、およそ室温（２１℃）に冷却すべく取り扱われる場合で、より大量の内部凝縮液形成表面積を有する更に大きな採集貯蔵器の下の場合、より大量の呼気凝縮液がどのようにして同数の呼気サンプルから収集されるかを示している。図９の１ｍＬの収集管は、図９の６ｍＬの収集管より、少ない容量の呼気凝縮液を累積していることに留意されたい。図１０は、６ｍＬ収集管を用いたときの低温（−２０℃）に対する、およそ室温での呼気凝縮液内のグルコース濃度を例示している。
【０１１７】
凝縮液形成の量と速度とを増加させる好ましい方法は、ペルチェ装置の使用を含み、採集貯蔵器を冷却及び／又は加熱することができる。ペルチェ装置の長所は、凝縮液の速度と容量とを改善するために冷却することができ（例えば、室温またはより低い）、そして、冷却に続き、必要ならば、センサが機能するのに理想的な温度まで、結果として生じた凝縮液を迅速に加熱することができることにある。これは、センサが酵素のようなグルコース結合分子である場合に特に有利である。
【０１１８】
本発明の凝縮液抽出システムは、簡単に入手可能な材料で作ることができる。当業者によって理解されるように、収集可能な呼気凝縮液の量は、凝縮液抽出システムのサイズと該システムが暴露される温度に基づいて操作することができる（図４を参照）。一実施形態において、本発明は、呼気凝縮液内のグルコースの内容を測定するための装置を提供し、該装置は、入口と出口（入口は、機械式人工呼吸装置に適合するよう設計可能で、また、患者による直接の使用のために、装置に対し周囲の空気の一方向侵入を提供する入口アセンブリを、パイプ凝縮ユニットの入口に付すことが可能）を備える凝縮ユニットを有しているパイプと、前記凝縮ユニット全部または一部を囲む冷却物質と、前記パイプ凝縮ユニットの出口に連通する封入流体に、センサとを備える。好ましい実施形態において、装置は、使い捨てで、安価であり、血糖濃度の評価を支援するためとして、液相グルコースの分析評価するための、人間の吐出呼気を収集するのに用いられる。
【０１１９】
関連した実施形態において、凝縮ユニットは、冷却物質によって部分的にまたは完全に囲まれる１つの管ユニットから成る。冷却物質は、水を含んでいる冷却ジャケット、または大きな熱容量を有し、化学的に不活性である物質であるのが好ましい。該装置は、上述したように、冷却剤または冷却物質なしで作られることもでき、ガス／薄膜またはガス／水性反応コンパートメントを利用する。
【０１２０】
別の実施形態において、凝縮液抽出システムは、耐冷性材料を含み、一方が内部にある２つの管ユニットから成る。外部管に含まれており、内部管または管のセットを囲んでいるのは、大きな熱容量を有した冷却物質であり、これは化学的に不活性である、。それゆえに、一度凍結されると、長期間、凝固点温度を維持することができる。使い捨てのユニットは、定尺の家庭用の冷蔵庫で凍結することができ、コンパクトで不可欠なユニットとして、吐出呼気サンプリングシステム及びセンサとともに接続することができる。
【０１２１】
特定の実施形態において、マウスピースの取り付けが可能なポートをユニットの近位部分に取り付け可能で、患者はそれを介して呼吸する。これは２つの一方向バルブからなり、これらは直接、大気または選択されたガスを、吸気の間に患者の肺に導入し、そして吐き出れたガスを凝縮管の下に導く。ガスは、凝縮装置を通して一方向にだけ移動する。
【０１２２】
本発明の特定の実施形態は、呼吸ポートのマウスピースと凝縮チャンバとの間に挿入されて、全ての小さな粒子（例えば唾液または痰）をトラップする微小孔構造フィルタを含み、液体に不浸透性だが、直径０．３ミクロン未満のガスと蒸発流体を通過させることができる。これは、唾液トラップの働きをし、また、より大きな気道でエアロゾル化可能な大きな流体粒子のためのフィルタの働きもする。
【０１２３】
（複数の）凝縮チャンバチューブの末端部は、凝縮された流体をトラップするために、重力を利用する収集装置に取り付けられる。このトラップの底は、透明なプラスチック採集貯蔵器であり、そこでは、サンプルが順番に暖められ、センサ技術に接続される。
【０１２４】
特定の実施形態において、エアロゾル「衝撃装置」システムは、選択的に特定のサイズのエアロゾル液滴を収集するのに用いることができる。衝撃装置は、次第により小さくなる一連の開口部（例えば、スクリーン）を通して、選択的にトラップし、特定のサイズの粒子（またはエアロゾル液滴）を収集するために、例えば、吐出呼気のようなサンプルを通すことによって機能する。理想的には、呼気凝縮液グルコース量の決定のために、呼気凝縮液サンプルから収集されたエアロゾル液滴は、０．５−５．０μＭの範囲であるべきである。吐出呼気のため、サンプリングは３７℃以上に維持され、呼気の結露を防ぎ、ゆえに、遊離水のエーロゾル液滴への追加を防ぐ。エアロゾル液滴は、呼気凝縮液内より大きなグルコース濃度を有するはずである。
【０１２５】
患者は、マウスピースを通して中及び外に気持ちよく呼吸するのが好ましい。本発明に従ってグルコース濃度を評価するのに、１つまたは２つの呼気で十分であることが更に望ましい。肺流体蒸気は、即座に始動する凝縮装置の（複数の）インナーチューブの内面で収集する。重力により、チューブの下により大きな液滴が運ばれ、これらの液滴は収集小びん末梢部への移動中に他の小さな液滴を補充する。これに対して、所定期間のチェーン・ストークス呼吸の後、凝縮された流体は、注射器プランジャ（また、可動弁としてここに参照される）に類似した装置で、インナーチューブの下から絞り出すことができる。水相グルコースは、標準的な分析評価（またはセンサー技術（呼気凝縮液サンプリングと同時に、または後の時間と場所のいずれかで）で測定可能で、患者により家で実行される単純なテストによって、かなり定量化することができる。
【０１２６】
装置を使用するための一方法では、凝縮液抽出システムは、室温に吐出呼気のサンプルを冷却することができるペルチェ装置である。空気はマウスピースによって患者であるユーザによって吸入されて、ペルチェ装置の採集貯蔵器に、可動弁を通り抜けて吐き出される。特定の実施形態において、約３０秒から５分間の呼吸後（好ましくは、約１呼吸サンプルと１０呼吸サンプルの間）、可動弁は採集貯蔵器を介して進み、それによって、弁の周りのプールに凝縮液が収集される原因となる、貯蔵器の内壁に形成された凝縮液を拭き取る。
【０１２７】
装置を使用するもう１つの方法では、冷却物質は、冷却ジャケットであり、使う前に収集管のそれより低い温度に（例えば、チューブをスライドする前に、冷却ジャケットで）冷却される。空気は、マウスピースによって患者であるユーザによって吸入されて、可動弁を通り抜けて収集管に吐き出される。特定の実施形態において約３０秒から５分間の呼吸後、冷却スリーブが収集管の周りから取り出され、可動弁は収集管を介して進み、それによって、弁の周りのプールに凝縮液が収集される原因となる、貯蔵器の内壁に形成された凝縮液を拭き取る。
【０１２８】
関連した実施形態において、気密キャップは、テスト場所に保管及び／又は出荷する前に、収集管に封をするため、凝縮液プールに最も近い収集管の端部の上に配置しても良い。テスト場所で、気密キャップが取り除かれ、そして、１つ以上のセンサ技術が凝縮液に導入される。テストは、凝縮液プールに接触させて配置して、または化学薬品または化学的に充満する細片（例えば、側方流動分析評価技術のために使われる）の挿入によって、収集管から凝縮液のサンプルを除去後、または分子識別構成要素によって（すなわち、グルコースオキシダーゼのような標的分析物のための特定の調査）、実行される。これに対して、収集管は、凝縮液プールがそこに存在するグルコースの即時検出や定量化を提供するために露出されるセンサを含むことができる。
【０１２９】
本発明の装置は、通常、被験者の呼気中に吐き出される流体を凝縮し、凝縮液にテストが実行できる方法及び容量で、その流体を集めることが意図されている。これらのテストは、グルコース濃度、そして生物学に関連する他の特性、化学薬品、そして化合物の濃度を測定することを含む。
【０１３０】
本発明は、グルコース濃度のための凝縮液のワンステップ定量分析又は半定量分析に先立つ、自発呼吸下の被験者または機械換気を受けている患者の呼気凝縮液の、迅速で（例えば、５分以下、好ましくは３０秒以下）非侵襲性採集を可能とするように設計された、いくつかの採集装置を含む。好ましい実施形態において、本発明の採集装置は、１−７５の呼気のサンプルを得ることを必要とする。特定の実施形態において、本発明の採集装置は、６５−７５の呼気のサンプルを得ることを必要とする。より望ましくは、本発明の採集装置は、１−２０の呼気のサンプルを得ることだけを必要とし；より好ましくは、本発明の採集装置は、１−１０の呼気のサンプルを得ることだけを必要とし；さらに、より好ましくは、本発明の採集装置は、１−５の呼気のサンプルを得ることだけを必要とする。
【０１３１】
自発呼吸下の被験者において、吐き出された凝縮液は、通常、唇に保持されるマウスピースを介して収集されるが、厳しい呼吸困難患者においては、サンプルは、吐き出されたガスとエアロゾルを上述したような凝縮チャンバに迂回させながら、酸素導入が可能な、機密性があり心地よくフィットするフェイスマスクを患者に適合することによって収集される。
【０１３２】
グルコースは、広範囲にわたる環境で、断続的または連続的にモニタすることができる。小型ハンドヘルド携帯機器は、家庭、仕事場、療養所で、また移動中の被験者によって使用することができ、また、他の装置は、操作室、集中治療室、及び、病院のその他のエリア、この能力が有用であるクリニックや医師の診療室のような医療施設において、連続的なモニタリング用として設計することができる。
【０１３３】
そのような小型ハンドヘルド携帯機器は不慣れな素人でも仕様可能で、その後、二次的な分析が実行される研究所に輸送するために封印される。これに対して、装置は、この装置を受け入れられるよう設計された家庭又は仕事場用診断装置の一部として機能可能で、自動的に必須の測定が実行される。さらに、関連する化学機能と化合物を検出する化学試薬またはテスト細片を加えることによって、さらなる装置なしで、あらゆる環境で使用可能である。
【０１３４】
したがって、図５Ａ−５Ｇで例示されるように、本発明の一実施形態は、被験者の吐出呼気から抽出される凝縮液を能率的に収集し、保存し、分析し及び／又は出荷するための単純な自己充足型且つ携帯可能な装置１００を含み、そのような装置の可湿性構成要素は使い捨てである。
【０１３５】
本発明のもう１つの実施形態は、吐き出される呼気から誘導される、速く、単純で、効率的で、かつ、素人でも実行できる、凝縮液を収集するための方法を提供する。
【０１３６】
この発明の更なる実施形態では、ユーザの吐出呼気から収集された凝縮液のサンプルは、収集管外部の影響へ接触することによる汚染の危険性なく、そのままの状態で、血糖値の測定を含む様々な検体検査に採集及びかけることが可能である。
【０１３７】
この発明のさらにもう１つの実施形態は、被験者の家または仕事場での使用に利用できる凝縮液収集装置を提供する。関連した実施形態において、当該装置は、凝縮液を単一ユニットに収集、保存、輸送可能である。
【０１３８】
好ましい実施形態において、被験者グルコース・モニタリングシステムは、使い捨ての呼吸管１０５とともに、容器を含み、呼吸管１０５は、各々、センサ１１０（グルコース結合分子のような）、及び、形質導入方法／信号手段を含む。呼吸管は、貯蔵器へのいくつかの管（例えば、２５−５０管）の保管を容易可能にすべく、折り畳まれた状態（フラット、または三日月形状）である。これに対して、使い捨ての管は、別途の包装紙（例えば、ホイルまたはプラスチック包装紙）で提供される。
【０１３９】
好ましい使用方法において、被験者は、容器（または人包装紙）から呼吸管を取り除いて、呼吸管の一部（例えばセンサーを含んでいる呼吸管の部分）に近接する冷却装置１１５を含む吐出呼気サンプリング装置に、チューブを配置する。吐出呼気サンプリング装置は、持ち歩けて携帯可能であることが望ましい。特定の実施例では、吐出呼気サンプリング装置は吐出呼気サンプルのフェーズを決定する手段（例えばＣＯ２センサー、圧力変換器、流量センサーまたは温度または湿度センサー）を含み、それにより、吐出呼気サンプルの特定の部分が、チューブに導かれ、収集され、凝縮される。
【０１４０】
呼吸管が折り曲がった状態の場合、吐出呼気サンプリング装置に配置されるとともに開き、円形１２０または楕円断面を形作る。センサーと形質導入手段は呼吸管の壁に埋め込まれ、チューブから吐出呼気サンプリング装置まで電気信号を伝送する電極コンタクトを有していることが望ましい。これらのコンタクトは、一部の呼吸管（望ましくは、センサーと形質導入手段が場所を突き止められる領域）の冷却レートを改善することに役立つ。
【０１４１】
呼吸管が吐出呼気サンプリング装置に配置されると、冷却装置（例えばペルティエ装置）が起動し、そして、所定の温度（例えば体温よりも１０−１５０Ｃ）に達すると、装置は、被験者に深呼吸をし、ゆっくり呼吸管に吹きつけるよう知らせる。適切な流速で、かつ所定の一回呼吸量の呼気に被験者を指導するために、グラフィックディスプレイのようなフィードバック手段を吐出呼気サンプリング装置に備えることも可能である。呼気のどの部分（例えば、呼気終末の呼気）が好まれるかに応じて、呼吸管の一部に冷却装置で凝縮される呼気の好ましい部分を呼吸管に導く前に呼気の一部を大気に排気するために、２ウェイバルブを吐出呼気サンプリング装置に備えることも可能である。呼気サンプルは、センサ・トランスダクション手段を収容している部分で凝縮されるのが好ましい。
【０１４２】
本発明の一実施形態によれば、被験者に必要とされるのは、吐出呼気サンプリング装置に１つの呼気サンプルを提供するだけである。しかしながら、もし、更なる呼気が十分な呼気凝縮液サンプルを収集するのに必要であるならば、該装置は、更なる呼気をとって、呼吸管に息を吹き込むことを継続するために被験者に通知するための手段を含むことができる。例えば、グラフィックディスプレイは、被験者から更なる呼気を求めるのに用いることができる。
【０１４３】
特定の実施形態において、センサは、高い親水性であるヒドロゲル・ポリマー１４０内に埋め込まれ、凍結乾燥される。特定の実施形態において、容積を消失させ、最適の膨張反応をグルコース検出に用意するために、ヒドロゲルの部分的な乾燥が凍結乾燥の前に実行される。関連した実施形態において、ポア（細孔）形成が水和の速度を上げるために、ヒドロゲル・ポリマーの製造の間に用いられる。そのようなポア形成は、モノマーまたは溶媒に類似した分子であるが、反応しない。それらは、ヒドロゲルの凍結乾燥の間、取り出され、ヒドロゲルの凝固の前に、相分離を通して、形成されている様々なサイズの細孔に導かれる。これらの多数の細孔は、水でヒドロゲルの組織を増加させることによって、ヒドロゲルの水和の速度を上げるのを助ける。
【０１４４】
センサ・トランスダクション手段を有する、ヒドロゲルを収容している一部のチューブが冷却されて、呼気凝縮液に暴露されると、ヒドロゲル１４０は、大いに親水性であるので素早く広がる。通常、ヒドロゲルは、それが凝縮物の正味の量に完全に水和するまで膨張する。ヒドロゲルが完全に水和すると、冷却装置は停止させられる。
【０１４５】
特定の実施形態において、当該装置は、（呼気凝縮液サンプルの適切な量を得た後に）呼吸管を所望の温度に加熱するための手段を更に含むことができる。加熱手段は、特に、酵素がヒドロゲルに組み込まれているグルコース結合分子として用いられる場合、検出反応の速度を向上させるのと同様に、更なる凝縮物がヒドロゲル上で形成するのを防ぐ。
【０１４６】
特定の実施形態において、３７０℃またはそれ以上に加熱される衝撃装置は、特定のサイズ（理想的には、０．５〜２．０μｍ）のエアロゾル粒子を分離するために、吐出呼気の通り道に導入される。これらの粒子が、衝撃装置内を通過すると、それらは、ペルチェ装置で表面を冷却することによって、ヒドロゲルに吸収される。代替の実施形態において、好ましい（優先）サイズのエアロゾル液滴をトラップする衝撃スクリーンは、好ましい（優先）サイズにされた液滴だけが分析のために収集されるように、より多数の液滴のためのスクリーンが３７℃またはそれ以上に維持される間、ペルチェ装置で冷却される。
【０１４７】
特定の実施形態においては、ナトリウムまたは塩化物電極のような電解質センサがヒドロゲルの上に正確に置かれる。ヒドロゲルが膨張すると、それは電極に接触し、信号を生成し、そのとき、被験者は、呼吸管を介しての呼吸を止めること、あるいは、該装置によって呼気の流れが変えられることを知らされる。ヒドロゲルは有限で再現可能な量の液体を吸収することができるので、収集された呼気凝縮液の量は、首尾一貫しており既知である。しかし、更なる凝縮物がヒドロゲルの上に形成されるかもしれず、また、場合によっては、誤った高い読み（測定値、解釈）を与える、更なるグルコースの拡散を可能にするかもしれないので、被験者に呼吸を止めさせるか、あるいはこの時点で流れを変更することが好ましい。
【０１４８】
もう１つの実施形態においては、スクリーンまたは小型圧力変換器１３５がヒドロゲルパッドの上に配置可能である。それは、ヒドロゲルが最大の容積に膨張すると、スクリーンに接触し、電気回路を終了し、被験者が該装置に呼吸するのを止めるべきであること、あるいは、残りの吸気の迂回を知らせる。
【０１４９】
また、小型圧力変換器は、ヒドロゲルが膨張したときがいつかを検知することができ、息の吹き込みを止めさせるよう被験者にフィードバックを提供することもできる。
【０１５０】
ヒドロゲルが完全に膨張したときがいつかを検出する手段に加えて、センサの一部は、塩化物１３０または他の電解質または伝導化合物を測定する電極から構成可能である。血液中の塩素濃度は厳密に調整され、肺胞内面液は、実質的に血液と同一の塩素濃度を含む。しかし、エアロゾル液滴が肺を横断すると、更なる遊離水が吐出呼気に加えられ、特に、エアロゾル液滴の凝縮物と湿気とが形成されるならば、塩化物の濃度が希釈される。この希釈化にもかかわらず、呼気凝縮液内の塩化物の濃度は、比較的一定であり、血液の塩素濃度にも相関する。ゆえに、呼気凝縮液内の塩化物の測定を、収集されたサンプルが希釈されるか濃縮されるかどうかを決定するために用いることが可能である。低い塩素濃度は、サンプルが希釈され、測定されたグルコース濃度が、凝縮物がさらに濃縮された場合より低くなることを表す。通常呼気凝縮液内に見つかる塩素濃度に対する、測定された塩素濃度の比率は、凝縮物内の本当のグルコース濃度を計算し、それから、血液中のグルコース濃度を計算するのに用いることができる。凝縮物の塩化物の濃度が高いならば、同様の計算が用いることができる。
【０１５１】
他の好ましい実施形態においては、第２の脱水ヒドロゲルパッドを、同時較正のために、センサ１１０の一部として用いることができる。該ヒドロゲルパッドは、グルコースセンサ（例えば、酵素）１４５を含んでいるだけでなく、「標準／参照」、または較正センサ１５０をも含む。較正センサ１５０は、呼気凝縮液内に検出されるグルコースの精度及び／または量が確認され得るのに対して、グルコースの既知量を含む。例えば、グルコースの量と、ヒドロゲルによって吸収された呼気凝縮液の量との双方が知られている場合、グルコースの濃度を計算することができる。
【０１５２】
これに対して、グルコースは、生成の間、脱水ヒドロゲルより上に噴霧されることができるか、さもなければ、塗布されることができ、呼気凝縮液がその上に凝縮されると、吸収される。温度と湿度によって酵素を機能させなくすることができ、特に、酵素動力学がグルコース決定に使われると、グルコース濃度をより高い温度で人為的に上昇させることができることが、グルコース試験片製造の技術において知られている。近年の研究の１つにおいて（Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｈｕｍｉｄｉｔｙ  ｏｎ  Ｂｌｏｏｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ：  Ａ  Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ．  ＭＪ  Ｈａｌｌｅｒ、  ＪＪ  Ｓｈｕｓｔｅｒ、  Ｄ  Ｓｃｈａｔｚ、  ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｍｅｌｋｅｒ、  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、  ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ）、いくつかの試験片は、１℃毎に増加する温度に対して、１ｍｇ／ｄＬ以上を示した。センサの構成部分に関する濃度が知られているので、そのセンサで測定される全グルコースは、既知の濃度を足した呼気凝縮液内の濃度である。グルコース測定ハイドロゲルセンサで測定された濃度は、呼気凝縮液内の濃度だけである。測定された濃度の差分は、センサの較正部分に適用された既知の濃度に常に等しくなければならない。
【０１５３】
例えば、較正センサのグルコース濃度が１００ｎｇ／ｍＬで、かつ、呼気凝縮液濃度が１００ｎｇ／ｍＬであるならば、グルコース検知電極は、１００ｎｇ／ｍＬを示さなければならず、較正検知電極は、２００ｎｇ／ｍＬ（呼気凝縮液プラス制御）を示さなければならない。しかし、センサがうっかりして高温度（夏季の自動車内に残される）に暴露され、酵素活性が２０％減少するならば、グルコース検知電極は、８０ｎｇ／ｍＬを、較正電極は、１６０ｎｇ／ｍＬを示すだけである。グルコース検知電極と較正電極とからのグルコース濃度の間の違いは、１００ｎｇ／ｍＬの代わりに８０ｎｇ／ｍＬを示すだけであるので、結果は、２０％低すぎて、酵素の不活性化の程度に依存することが明らかであり、当該装置は、センサが欠陥品であり、破棄されなければならないことを、被験者に知らせることができ、あるいは、不活性化の程度が許容できる範囲にあるならば、正しいグルコース濃度を計算可能である。
【０１５４】
関連した実施形態において、ヒドロゲル・センサは、グルコースセンサ１４５と、既知のグルコース濃度を含有する較正センサ１５０とを含み、較正センサは、呼気凝縮液からの水を通過させることができるが、グルコースを横断させない薄膜または化合物で、コーティングされるか覆われる。この実施形態では、グルコースセンサの状態（例えば、グルコース結合分子または酵素の状態）を確定するのに用いることができ、また、センサ／酵素分解が発生したならば、呼気凝縮液内の本当のグルコース濃度を計算するために、較正センサは、既知のグルコース濃度を測定する。また、較正センサの中のグルコースの希釈は、補正率を計算するために、希釈性指標として用いることができ、ゆえに、希釈化のために、測定された呼気凝縮液グルコースを補正することができる。較正センサは、また、ヒドロゲル・センサ測定システムの全ての構成要素が正しく働いていることを確実とする。
【０１５５】
他の実施形態において、センサは、呼気凝縮液内の（グルコースのような）標的分析物を検出し、かつ知らせるために、グルコース結合酵素を利用する、側方流動ベースのセンサである。関連した一実施形態において、側方流動ベースセンサは、特定の分子識別構成要素（ＭＲＥ）が乾いているときには固定され、湿っているときに動員される共役リリース領域を含む材料にサンプルを移送する手段、及び、標的分析物／ＭＲＥ複合体に固有であるラベルを付けられた結着剤が固定される反応充てん剤を含む。好ましくは、本発明で用いられるＭＲＥは、グルコースオキシダーゼである。本発明に従って利用されることができる他の側方流動ベースセンサは、米国特許第６、８１８、１８０号；米国特許第５、９６２、２１５号；米国特許第５、８４６、４３８号；米国特許第５、８４３、６９１号；米国特許第５、６２０、８６３号；米国特許第５、５６３、０４２号などで述べられているそれらを含み、これら全ての特許は、本願に全体的に引用し援用される。
【０１５６】
本発明によれば、呼気凝縮液が吐出呼気サンプルを冷却（例えば、室温、または凍結温度、または凍結温度以下に冷却）することに従って形成されると、側方流動ベースセンサは、標的分析物（例えば、グルコース、塩化物、アミラーゼ、チオシアン酸ナトリウムなど）の存在、及び／または濃度を検出するために、呼気凝縮液と接触して配置される。
【０１５７】
好ましくは、被験者の呼気が当該装置に入った時間から、吐出呼気サンプル内に見つかった濃度に基づいて、血液の血糖濃度を表示するまで約３０秒かかる。
【０１５８】
グルコースの検出及び／またはモニタリング
【０１５９】
本発明によれば、比色技術、反射率光度測定や電気化学（電流測定）が、呼気凝縮液のサンプル内に存在するグルコースを検出及び／または定量化するために、ここで述べたように、分子識別構成要素（または、アプタマー、酵素、抗体、増幅蛍光ポリマー（ＡＦＰｓ）などのようなＭＲＥｓ）と一緒に用いられる。グルコースは、相互に作用しなければならず（例えば、酵素と反応するか、アプタマーまたは抗体と結合する）、いくつかの測定可能な変化（温度、色、電流、電圧、その他）を発生させる。この変化は、トランスダクション機構によって検出される。変化の程度は、呼気凝縮液サンプリング内のグルコース濃度に比例している。センサは、検出とトランスダクション機構を含む。例えば、グルコースオキシダーゼは、グルコースと結合して、回路内の電流を変化させる。電流の変化は、トランスダクション機構である。アプタマーは、分子識別構成要素であり、ＡＦＰｓは、ＭＲＥ、トランスダクション分子のいずれか、または双方であってもよい。比色分析、反射率光度測定、及び電気化学は、トランスダクション機構のいずれか、または双方であってもよい。
【０１６０】
本発明によれば、グルコースを検知するために酵素を用いるためのいくつかの方法がある。最も一般的な方策は、酸化された副産物及び過酸化水素の当量への、グルコースの酵素的酸化を含む。電気化学は、過酸化水素を酸化させるか還元させる際に伴う電流を測定することを含む。１：１の化学量論は、血糖値の逆算を可能にする。他のアプローチは、電極に酸化還元酵素（レドックス）を直接「配線」することであり、グルコースを還元、または酸化するのに要求される電流を直接測定することである。
【０１６１】
酵素が、グルコースを測定可能な物質に変換するという反応を引き起こすのに用いられる場合、本発明の好ましい酵素は、グルコースに対して固有であるものであり、ここで述べる方法によって容易に測定される物質を生成する。その結果、吐出呼気サンプリングからの定期的なグルコース測定は、迅速で、正確で、感度が高い。本発明に従う使用のために考察された酵素は、グルコースオキシダーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ、グルコース−６−デヒドロゲナーゼ、及びヘキソキナーゼを含むが、これに限定されない。
【０１６２】
例えば、比色分析技術では、促進剤として酵素が用いられ、グルコースは、有色の生成物または色素を生成することが可能な化合物と反応を起こす（図２Ａを参照）。生成される有色の生成物の量は、サンプル内に存在するグルコースの量に正比例している。ゆえに、サンプル内のより多くのグルコースの存在は、より強烈な色となり、一方、より少ないグルコースの存在は、より強烈でない色となる。
【０１６３】
反射率光度測定は、酵素反応によって生成される有色の生成物の強度を定量化する。光源、例えば、発光ダイオード（ＬＥＤ）は、（上述したように生成される）有色の生成物を含む試験片上に、固有波長の光を放射する。有色の生成物は、光のその波長を吸収するので、サンプル内の多くのグルコース（及び、ゆえに試験片上の多くの有色の生成物）があれば、より少ない反射光となる（図２Ｂを参照せよ）。探知器は、反射光を捕えて、それを電子信号に変換して、その対応しているグルコース濃度にその信号を変換する。
【０１６４】
電気化学（電流測定）では、電子（ｅ−）を生成するための媒体で、グルコースに反応を起こさせるために、酵素が促進剤として使われる（図２Ｃを参照）。媒体によって捕獲される電子の数は、サンプル内に存在するグルコースの量に正比例している。したがって、多くのグルコースがサンプル内にあれば、多くの電子となり、一方、より少ないグルコースは、より少ない電子となる。
【０１６５】
電気化学は、グルコースの酸化によって生成される電子の数を定量化する。媒体は、電子を捕獲する。電圧が印加されると、電子は移動し、電極で計数される。検出器は、結果として生じる電流を電気信号に変換し、その対応するグルコース濃度にその信号を変換する（図２Ｄを参照）。
【０１６６】
一実施形態において、呼気凝縮液内のサンプルのグルコースを検出するために、１つ、またはそれ以上の採集貯蔵器が本発明のセンサに接触させて配置される。イオン伝導性の材料は、採集貯蔵器内にあり、また、センサの検知電極に接触しており、貯蔵器内に存在するグルコースの量に比例する電流を発生する。
【０１６７】
検知電極は、例えば、約０．１〜３ｃｍ２、好ましくは、約０．５〜２ｃｍ２、さらに好ましくは、約１ｃｍ２の幾何学的な表面積を提供するために設計されるＰｔを含む電極である。この特定の構成は、抽出された検体、及び／またはその反応生成物が存在することを通して、本発明のサンプリングシステムで用いられる採集貯蔵器の採集領域に応じて拡大縮小される。電極組成物は、電気化学的、及び／または他の残差汚染物質が、最終組成物に避けられ、合成された電極の固有のバックグランドノイズをかなり減少させることを確実にする、分析的または電子的な等級試薬と溶媒とを用いて調製される。特に、電極の調製において使われる試薬と溶媒は、電気化学的に活動的な汚染物質（例えば、反オキシダント）とは実質的に無縁であるように選ばれ、特に、溶媒は、洗浄及び硬化時間を短縮するために、高い揮発度に選択される。いくつかの電極の実施形態は、欧州特許第０  ９４２  ２７８  Ａ２、  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  Ｓｅｐ．  １５、  １９９９、に述べられており、本願に全体的に引用し援用される。
【０１６８】
検知電極の反応性の表面は、いかなる電気伝導材料、例えば、プラチナ族金属（プラチナ、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、オスミウム、及びインジウムを含む）、ニッケル、銅、銀、及びカーボンだけでなく、酸化物、二酸化物、化合物、またはその合金でも含むことが可能である。電流測定バイオセンサの製造に適した、いくつかの触媒材料、薄膜、及び製造技術は、Ｎｅｗｍａｎ、  Ｊ  Ｄらによって述べられている（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６７（２４）、  ４５９４−４５９９、  １９９５、  本願に全体的に引用し援用される）。
【０１６９】
あらゆる適切な電極システムが使用されることができ、典型的なシステムは、銀、または銀／塩化銀（Ａｇ／ＡｇＣｌ）電極システムを使用する。基準及び対向電極は、一般的に、２つの動作基準を用いて調製される；（１）電極は、延長された期間の間、好ましくは、手術室またはＩＣＵでの場合のような、繰り返し測定が必要であるような場合に２４時間またはそれ以上の期間の間の動作を可能にする、（２）電極は、非常に低いバックグランドノイズレベルを要求する現在のシステムの範囲で動作させるために、高い電気化学的純度を有するように開発される。電極は、また、電極の寿命を超える大量の電荷を通過させることができるようにしなければならない。延長された期間での動作に関し、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極は、不必要な電気化学的副反応（それは、ｐＨの変化と加水分解に起因する水素と酸素の解放を引き起こす）なしで動作する可逆性カップルを繰り返し形成することが可能である。Ａｇ／ＡｇＣｌ電極は、ゆえに、電極領域の約０．０１〜１．０ｍＡ／ｃｍ２の範囲での電流通過の繰り返しサイクルに耐えるように開発される。高い電気化学的純度に関して、Ａｇ／ＡｇＣｌ構成要素は、採集貯蔵器内の構成要素、例えば、ヒドロゲル組成物による攻撃（例えば、可塑化）に影響されにくい電極組成物を提供するために、適切なポリマー・バインダー内に分散される。電極組成物は、一般的に、分析的または電子的な等級試薬と溶媒を用いて開発され、ポリマー・バインダー組成物は、背景電流を生成するためのバイオセンサに拡散する可能性がある電気化学的に活動的な汚染物質とは無縁であるように選択される。
【０１７０】
検知電極が、採集貯蔵器（複数も含む）内の抽出された呼気凝縮液からのグルコースを、公称濃度レベルで検出するために用いられるのが好ましい。本発明に従って使用できる適切な典型的な検知電極は、ＰＣＴ公報  第ＷＯ  ９７／１０４９９号、公開日１９９７年３月２０日及び第ＷＯ  ９８／４２２５２号、公開日１９９８年１０月１日で述べられている（双方共に本願に全体的に引用し援用される）。
【０１７１】
グルコースを検出するため、酵素（または、複数の酵素）が、１つ、またはそれ以上の採集貯蔵器内に配置される。選択された酵素は、抽出されたグルコースとの反応を、その反応生成物が検知されるまで起こすことができ、例えば、反応したグルコースの量に比例し、検出可能な電流の生成から電気化学的に検出することができる。適切な酵素の例は、グルコースオキシダーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ、グルコース−６−リン酸塩、デヒドロゲナーゼ、及びヘキソキナーゼを含むが、これに限定されない。
【０１７２】
本発明の一実施形態において、適切な酵素は、グルコースをグルコン酸及び過酸化水素に酸化する、グルコースオキシダーゼである。適切な検知電極上の過酸化水素の二次的な検出は、サンプル内に存在するグルコースの量に関係し、検出できる電流を発生している過酸化水素分子当たり２つの電子を生成する。グルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）は、商業的に容易に入手可能であり、よく知られた触媒特性を有する。しかしながら、他の酵素もまた、グルコースの量に比例する、検出可能な生成物を生成するためにグルコースと反応する限り、単独で、あるいは一緒に用いることができる。例えば、デヒドロゲナーゼに基づくセンサは、上述した酵素グルコース検出システムに従って実装されることができ、そのような酵素系は、一般的な技術と同様に動作し、（媒介された化学作用を通して）金またはカーボンで形成された動作電極を用いる。
【０１７３】
酵素によるグルコースの反応では、検出された電流は、被験者の血糖濃度に（例えば、ここに説明された統計技術、またはアルゴリズム、または技術の組合せを用いて）関連付けられるので、システムコントローラは、当該サンプリングシステムによって測定されたように被験者の実際の血糖濃度を表示することができる。そのような統計技術は、アルゴリズム（複数も含む）として開発されることができ、当該サンプリングシステムに関係する１つ、またはそれ以上のマイクロプロセッサに組み込まれることができる。典型的な信号処理アプリケーションは、以下に教示されていることを含むが、これに限定されない（米国特許第６、１４４、８６９号、第６、２３３、４７１号、第６、１８０、４１６号、本願に全体的に引用し援用される）。
【０１７４】
本発明の更なる態様において、サンプリング／検知機構、及びユーザ・インタフェースは、別々の構成要素で見つけられることができる。しかるに、当該モニタリングシステムは、少なくとも２つの構成要素を含むことができ、第１の構成要素は、グルコースを検出するのに用いられる検知メカニズムを含み、第１の構成要素からグルコース・データを受信する第２の構成要素は、グルコース濃度を決定するために、グルコースデータについてデータ処理を実行し、それから、グルコース濃度データを表示する。
【０１７５】
一般的に、マイクロプロセッサ機能（例えば、検知装置、測定サイクルの側面、計算方法、データ操作また記録などの異なる側面）は、２つの構成要素において見つけられる。これに対して、マイクロプロセシング構成要素は、少なくとも２つの構成要素のどちらか一方に位置づけられる。モニタリングシステムの第２の構成要素は、以下を含む、多くの形態を想定することができる。すなわち、時計、クレジットカード形状の装置（例えば、例えば、米国特許第５、８９２、６６１号に述べれられているような内蔵マイクロプロセッサを有す「スマートカード」または「ユニバーサルカード」）、ページャのような装置、携帯電話のような装置、または視覚的、音響的、または運動感覚的に情報を通信するような他の装置である。
【０１７６】
さらに、付加的な構成要素が当該システムに付加可能で、例えば、グルコース値の表示、または、グルコース濃度に関連した警報を含む第３の構成要素を使用することができる。特定の実施形態においては、配達ユニットが当該システムに含まれる。典型的な配達ユニットは、インシュリン送出ユニットである。インシュリン送出ユニットは、内蔵及び外付けの双方で、技術的に知られており、例えば、米国特許第５、９９５、８６０；  ５、１１２、６１４号、及び米国特許５、０６２、８４１号（本願に全体的に引用し援用される）に述べられている。好ましくは、本発明の構成要素として含まれるとき、配達ユニットは、抽出及び／または検知機構と通信（例えば、有線または無線通信）しているため、検知機構は、インシュリンポンプを制御することができ、被験者に対して、適切なインシュリン量の供給を調整することができる。
【０１７７】
インシュリンは、近年、吸入する形態で入手可能である。一実施形態において、当該呼気凝縮液グルコース測定装置は、吸入インシュリン装置に組み込みことが可能である。被験者は、当該グルコース測定装置内に息を吹き込むことが可能であり、吸入されたインシュリンが、グルコース濃度に基づいて、被験者に測定されてもよい。
【０１７８】
本発明は、グリコース結合分子を固定するために、ＰＨＥＭＡ、ポリビニルアルコール、及びキトサン／アルギン酸塩のような高分子電解質複合体を含む、限定されないが、あらゆる既知のヒドロゲルを利用することができる。凍結乾燥は、個体を凍結すること、及び水分を取り除くために真空を適用することを含む。ヒドロゲルを凍結乾燥するためのプロセスは、技術的に周知である（例えば、米国特許第５、４０９、７０３号を参照、（本願に全体的に引用し援用される））。
【０１７９】
異なるセンシング装置及び／またはセンシングシステムを、複数の信号を識別するために同じように使用することができる。例えば、第１のプラチナセンサと関係するグルコースオキシダーゼを含有する第１のジェルは、グルコースの検出のために用いることができ、一方、第２のプラチナセンサと関係するウリカーゼを含有する第２のジェルは、尿素の検出のために用いることができる。
【０１８０】
グルコース検出前の化学誘導体化
【０１８１】
多くの分析的アプリケーション（例えば、ＧＣ／ＭＳ）において、検体は、分離及び／または検出が行われる前、気相でなければならない。検体が十分に高い蒸気圧を有しておらず、また、急速な加熱が揮発させることができる熱安定性を有していないならば、検体は、より不安定、及び／または安定した構造に、化学的に誘導体化される。化学誘導体化は、より高い検出器信号（例えば、蛍光標識フルオレセイン及びローダミン）に導く官能基を組み込むことによって、検体のために検出器反応を増加させるのに用いることもできる。化学誘導体化反応または複数の反応は、採集容器の表面で、あるいは、誘導体化している試薬が容器に加えられた後に、発生することができる。これに対して、グルコースは、採集容器から検出装置に移動され、グルコースが移動中、または検出装置に接触した後、誘導体化が生じる。
【０１８２】
グルコースの場合、完全または部分的なメチル化されたメチル配糖体、アセテート、アセタール、トリメチルシリルエーテル、及び単糖類のアルジトールアセタート派生物の形成を伴う方法が一般的に用いられる（ＭｃＩｎｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．、  “Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｂｙ  ｇａｓ−ｌｉｑｕｉｄ  ｐａｒｔｉｔｉｏｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、  １：５５６−５７  （１９５８）；  Ｂｉｓｈｏｐ  ａｎｄ  Ｃｏｏｐｅｒ、  “Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｂｙ  ｇａｓ−ｌｉｑｕｉｄ  ｐａｒｔｉｔｉｏｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、”  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、  ３８：３８８−９５  （１９６０）、  Ｂｉｓｈｏｐ  “Ｇａｓ−ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、”  Ａｄ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｃｈｅｍ、  １９：９５−１４７  （１９６４）；  Ｌｅｈｒｆｅｌｄ、  “Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｇａｓ−ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ、”  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、  １１５：４１０−１８  （１９８１）；  ａｎｄ  Ｂｌａｋｅｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ、  “Ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ａｎｄ  ｒａｐｉｄ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｄｉｔｏｌ  ａｃｅｔａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ、”  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、  １１３：２９１−９９  （１９８３）（全てが本願に全体的に引用し援用される））。ＭＯＸ（登録商標）試薬（ピリジン内のメトキシアミンＨＣＬ）を有するトリメチルシリルＯ−メチルオキシム派生物、及びグルコースに対するＢＳＴＦＡ  ＋１％  ＴＭＣＳのサンプルは、図６に示されている。
【０１８３】
センサ技術
【０１８４】
本発明に用いることができる、検体モニタリング技術を説明する多くの特許は、次の通りであるが、これに限定されない。米国特許第５、９４５、０６９号、米国特許第５、９１８、２５７号、米国特許第４、９３８、９２８号、米国特許第４、９９２、２４４号、米国特許第５、０３４、１９２号、米国特許第５、０７１、７７０号、米国特許第５、１４５、６４５、米国特許第５、２５２、２９２号、米国特許第５、６０５、６１２号、米国特許第５、７５６、８７９号、米国特許第５、７８３、１５４号、及び米国特許第５、８３０、４１２号。本発明のための他の適切なセンサは、半導センサ、金属−絶縁体−金属アンサンブル（ＭＩＭＥ）センサ、交差反応性光学マイクロセンサ・アレイ、蛍光ポリマー皮膜、表面増感ラマン分光学（ＳＥＲＳ）、ダイオードレーザ、選択イオン流量チューブ、金属酸化物センサ（ＭＯＳ）、非分散赤外分光計、バルク超音波センサ、表面の弾性波センサ、比色管、機能性マイクロ・カンチレバー、赤外分光学、及び高電子移動性トランスデューサ（ＨＥＭＴ）を含むが、これに限定されない。例えば、半導体センサでは、グルコース結合分子を用いるグルコースの検出は、それらの電気抵抗を変化させすることによって、半導体（複数を含む）の電気特性の変化を生じさせることができ、それら変動の測定は、存在するグルコースの濃度を、人に決定させることができる。
【０１８５】
本発明によれば、グルコースを検出／定量化するためのグルコースモニタリング装置は、およそ数秒の比較的短い検出時間を利用する。本発明によって考察された、最近の他の検体検知技術は、導電性高分子材料センサ（「重合」）、アプタマー・バイオセンサ、及びを有していて、増幅蛍光ポリマー（ＡＦＰ：ａｍｐｌｉｆｙｉｎｇ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｏｌｙｍｅｒ）センサを有する装置を含む。
【０１８６】
本発明の導電性高分子材料検出装置（「化学抵抗（ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔｏｒｓ）」とも呼ばれる）は、グルコース分子に感度が高い導電性高分子材料で形成されたフィルムを有する。グルコースへの導電性高分子材料の曝露の前に、ポリマーは検知装置で検出できる特有の電気抵抗を示す。グルコース分子との接触に関して、グルコースへのポリマーの反応は、電気抵抗の変化を生じ、この抵抗の変化の測定は、グルコースの濃度が確定されることを可能にする。この種のセンサの長所は、それが室温付近の温度で機能することである。
【０１８７】
グルコースに対する重合検出装置の反応は、従来のセンサ特性化技術の組み合わせを用いて、完全に特徴づけることができる。例えば、検知装置は、コンピュータに取り付けることができる。その結果は、コンピュータスクリーン上に表示し、保存し、送信するなどできる。データ解析機は、グルコースに対して、以前に測定され、特徴付けられた反応に対して、反応のパターンを比較することができる。それらのパターンのマッチングは、ニューラルネットワークを含む、多くの技術を用いて実行することができる。「空白」または制御に対して、ポリマーからのアナログ出力を比較することによって、例えば、ニューラル・ネットワークは、グルコースに特有であるパターンを確立することができ、その後、グルコースを認識するために学習する。特定の抵抗幾何学は、検知されているグルコースに対する所望する反応を最適化するのに選択される。
【０１８８】
本発明のもう１つのセンサは、アプタマーの形で提供することができる。一実施形態において、ＳＥＬＥＸ（登録商標）（Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｂｙ  Ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ：指数的濃縮によるリガンドの組織的進化）方法論は、高い親和性と特異性でグルコースを認知するアプタマーを生成するために用いる。ＳＥＬＥＸ方法論によって生じられるアプタマーは、特に所望する検体に独自配列、及び結合の特性を有する。ＳＥＬＥＸ方法論は、単量体であるか重合体であるにせよ、核酸が、２次元及び３次元構造の変体を形成するための十分な能力を有するとともに、実質的に如何なる化学化合物とでも（特定の結合組から）リガンドとして働きをするために、それらのモノマーの範囲で十分な化学的な融通性を有するという、洞察に基づく。本発明によれば、グルコースは、ゆえに、アプタマーのターゲットとして役立つことができる。Ｊａｙａｓｅｎａ、  Ｓ  、  “Ａｐｔａｍｅｒｓ：  Ａｎ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｔｈａｔ  Ｒｉｖａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、”  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、  ４５：９、  １６２８−１６５０  （１９９９）を参照。
【０１８９】
アプタマー・バイオセンサは、呼気凝縮液サンプル内のグルコースの存在を検出するために、本発明で利用することができる。一実施形態において、アプタマー・センサは、結合または分裂現象（すなわち、グルコースによる結合）から生じる、振動システムの質量の変調のための共振周波数で微細な変化を検出することができる共鳴振動水晶センサからなる。
【０１９０】
分子ビーコン（ＭＢ）及び分子ビーコン・アプタマー（ＭＢＡ）は、（グルコースのような）特定の標的配列の存在で増加する蛍光シグナルを提供する方法に基づく蛍光共鳴エネルギー移動を使用する。Ｓｔｏｊａｎｏｖｉｃ、  Ｍｉｌａｎ  Ｎ．、  ｄｅ  Ｐｒａｄａ、  Ｐａｌｏｍａ、  ａｎｄ  Ｌａｎｄｒｙ、  Ｄｏｎａｌｄ  Ｗ．、  “Ａｐｔａｍｅｒ−Ｂａｓｅｄ  Ｆｏｌｄｉｎｇ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｓｅｎｓｏｒ  ｆｏｒ  Ｃｏｃａｉｎｅ”  Ｊ  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００１、  １２３、  ４９２８−４９３１  （２００１）；  Ｊａｙａｓｅｎａ、  Ｓｕｍｅｄｈａ  Ｄ．、  “Ａｐｔａｍｅｒｓ：  Ａｎ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｔｈａｔ  Ｒｉｖａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４５：９、  １６２８  −  １６５０  （１９９９）．を参照。
【０１９１】
増幅蛍光ポリマー（ＡＦＰ：Ａｍｐｌｉｆｙｉｎｇ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｏｌｙｍｅｒ）センサは、呼気凝縮液サンプル内のグルコースの存在を検出するために、本発明で利用することができる。ＡＦＰセンサは、非常に高感度であり、増幅蛍光ポリマーを用いる高度選択的な化学センサである。グルコース分子がポリマーの薄膜と結合するとき、フィルムの蛍光が減少する。単一の分子結合現象は、多くのポリマー繰り返し単位を消光し、結果として消光の増幅を生じる。フィルムへのグルコース分子の結合は可逆性であり、従って、フィルムは再利用することができる。
【０１９２】
表面弾性波（ＳＡＷ）センサは、高周波数で振動し、一般に、化学選択的な材料で覆われた基板を有する。ＳＡＷセンサにおいて、基板は、互いに入り込んだ電極（すなわち、トランスデューサを形成するため電極）の組の間で表面弾性波を伝搬するのに用いられる。化学選択的な材料がトランスデューサ上にコーティングされる。グルコースが基板上にコーティングされた化学選択的な材料と相互に作用するとき、相互作用は、ＳＡＷ特性の変化、例えば、伝搬された波の速度の振幅の変化になる。特性波動における検出可能な変化は、通常、存在するグルコース分子（すなわち、血流内のグルコースの濃度に対応する、呼気凝縮液内のグルコースの濃度）の質量負荷に比例している。
【０１９３】
本発明の動作に適用可能な化学選択的なコーティングを用いる、技術的に周知の化学センサの他の種類は、バルク超音波（ＢＡＷ）装置、プレート弾性波装置、嵌合した微小電極（ＩＭＥ）装置、光導波路（ＯＷ）装置、電気化学的センサ、及び電気伝導センサを含む。
【０１９４】
関連した実施形態において、本発明のセンサは、コンピュータに接続されており、周波数のあらゆる検出可能な変化がコンピュータによって検出され、計測可能である。他の実施形態においては、競争結合免疫学的検定が、グルコースの存在のために呼気凝縮液サンプルを検査するのに用いることができる。免疫学的検定テストは、一般に、吸収力のある繊維の細片を含み、該細片は、その上の特定の領域に組み込まれたグルコース結合分子を有する。呼気凝縮液サンプルは、細片上に堆積し、サンプルは、毛管作用によって細片に沿って移動し、グルコース結合分子と接触する。グルコースが存在すれば、少なくとも１つのグルコース結合分子が、例えば、変色のような検出可能な反応を現わす。免疫学的検定技術を説明する特許は、次の米国特許第５、２６２、３３３号、及び米国特許第５、５７３、９５５号を含む。
【０１９５】
他の実施形態において、本発明の装置は、呼気サンプリング装置を必要することなく、被験者が口または鼻を介して、本発明のセンサ上に直接息を吐き出すことができるように設計することが可能である。例えば、マウスピースまたはノーズピースが、吐出呼気をセンサに送るための装置に被験者を容易に結びつけることに提供される（すなわち、米国特許第５、０４２、５０１号を参照せよ）。他の実施形態において、被験者の呼気凝縮液サンプルは、本発明のセンサ（すなわち、質量分析計）を用いる後の分析のために、コンテナ（容器）に捕えることができる。
【０１９６】
呼気凝縮液サンプルのセンサ技術分析からの結果は、報告手段を介して、ユーザ（または被験者）に任意に提供される。一実施形態において、センサ技術は、報告手段を含む。考案された報告手段は、電子的に、あるは印刷された結果を提供することができるセンサ技術に連結されたコンピュータ・プロセッサを含む。これに対して、報告手段は、デジタル表示パネル、運ぶことができ、他の機器で読み出せるコンピュータ・ディスク及びテープのような移動可能なリード／ライト磁気媒体、及び印刷された報告書の作成のためにサーマル、レーザーまたはインクジェット式プリンタのようなプリンタを含むことができる。
【０１９７】
報告手段は、ファクシミリ、電子メール、手紙またはメッセンジャーサービス、または、被験者に報告書を支障なく、安全に送るあらゆる他の手段を介して、ユーザ（または被験者）に結果を提供することができる。双方向の報告手段、例えば、双方の音声応答システム、双方向のコンピュータによる通知システム、双方向の電話タッチトーンシステム、または他の同様のシステムもまた本発明によって考察される。ユーザ（または被験者）に提供される報告書は、多くの形式をとってもよく、特定の期間に渡って実行された分析の概要、または、特定の体液サンプル分析に関する詳細な情報を含む。結果は、また、被験者に請求するために財務データベースに投入するため、または、検査データベースまたは統計データベースに投入するために使用することができる。
【０１９８】
本発明によれば、センサは、それと通信するコンピュータを含むことができ、血糖値のあらゆる不規則性、血糖値を調整する医薬の投薬、危険な薬物間相互作用などについて、医療スタッフ、及び／または被験者に通知することもできる。このシステムは、被験者が血糖値を調整するために治療薬剤の薬理学的に効果的な量を施されたかどうかについて決定を可能にする。該装置は、また、施されるべき治療薬剤の時間間隔、及び／または投薬量について被験者（またはユーザ）に警報を出すことも可能である。したがって、本発明のセンサが携帯可能にできることが考察される。
【０１９９】
手術において、センサは、必要に応じて、薬剤投与の前に、被験者の血糖値に対するベースライン・スペクトルを確認するために用いられるのが好ましいだろう。これは、被験者に正しい血糖値を維持する際に、薬剤の効能をモニタリングするために有益であると立証されることになる。
【０２００】
遠隔通信システム
【０２０１】
本発明の更なる実施形態は、センサに連結された、家（または、他の遠隔地）における通信装置を含む。家庭用通信装置は、直接、即座にまたは規定された間隔で、または標準の電話線（または他の通信送信手段）を介して、データモニタ／分析装置によって収集したデータを、送信することができる。データ通信は、被験者に治療薬剤の適切な投薬が施されているかどうかを、ユーザ（すなわち、医者）が遠く離れて確かめることができることを可能にする。家から送信されるデータは、薬剤血中濃度がデータベースに格納されているコンピュータにダウンロードすることもでき、また、薬理的効能の外への何らかの逸脱でも、自動的にフラグを立てられる（すなわち、警報）。このため、ユーザ（すなわち、被験者、医者、看護婦）は、センサに接続されたコンピュータ処理ユニットによって提供された示唆通りに、または、ヘルスケア職員（すなわち、医者）によって提供された投薬量示唆通りに、薬剤投薬量を適切に調節できる。
【０２０２】
血中のグルコースに対する吐出呼気のグルコースの相関関係
【０２０３】
本発明によれば、血糖濃度に対する吐出呼気の比率は、かなりの比率であり（例えば、３〜５桁、血液内より呼気内が低い）、この比率は、特定の個人に対して一度確定されると、予測可能で、再現可能である。呼気凝縮液内に存在するグルコースを分析することによれば、より予測的で、非侵襲性で、より単純な方法が、血液よりむしろ呼気をモニタすることによって、被験者のグルコース濃度をモニタするために提供される。
【０２０４】
本発明によれば、一度呼気凝縮液グルコースの濃度が測定されると、被験者の血糖濃度に対応する数値が与えられる（通常、ｍｇ／ｄＬで表される）。濃度をその値より下に落とさなければならないなら、新しい値は、濃度の減少を示す。濃度をその値を越えて上昇させなければならないなら、新しい値は、グルコース濃度の増加を示す。この数字目盛は、濃度の変化をより容易にモニタリングすることを可能にする。数字メモリは、また、警報（例えば、個人が低血糖である指標など）、出力、またはチャートへの記録のために、制御信号へより容易に変換することも可能にする。上下の限度は、通常から危険な血糖値までのような閾値を示すべく設定することが可能である。
【０２０５】
本発明の一実施形態において、呼気凝縮液のサンプルにおけるグルコース濃度は、吐出呼気の一定のサンプルサイズと、吐出呼気サンプルの一定の希釈度がとられたとき、再現的に測定される。サンプルサイズは、以下で詳細に説明される、いくつかの方法によって制御することができる。呼気凝縮液内のグルコース濃度における変化は、血糖における変化に起因しても、あるいは、収集された呼気凝縮液内の水分量に基づくサンプル内の変化する希釈度に起因してもよいので、希釈係数は、制御されるのが好ましい。
【０２０６】
呼気凝縮液内に見つけられる様々な溶質の希釈度が研究された。多くの候補検体、及び／または呼気凝縮液の物理的な特性は、目標希釈度、またはサンプルの濃度が生じたかどうかを決定するために用いることが可能である。信頼性が高く、標準マーカが示される限り、呼気凝縮液グルコース濃度は、いかなる希釈度、または濃度のために補正することができる。
【０２０７】
本発明によれば、多くの検体、及び呼気凝縮液の特性は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｌ−、粘性、伝導率、表面張力、オスモル濃度、ＳＧＯＴ、ＳＧＰＴとシアル酸を含むが、これに限定されない。エフォロス（Ｅｆｆｒｏｓ）と同僚（Ｅｆｆｒｏｓ、  ｅｔ  ａｌ  、  “Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓｏｌｕｔｅｓ  ｍ  Ｅｘｈａｌｅｄ  Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｅｓ、”  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、  １６５  ６６３−３３９、  （２００２）、  本願に全体的に引用し援用される）は、呼気凝縮液に存在する広範囲にわたる「溶質」の希釈度を研究した。エフォロスによれば、多くの呼気の水は、ガス状の水蒸気として発生され、呼気凝縮液の不揮発性の溶質の存在が呼吸液体（ＲＦ）の液滴も収集される（そして、かなり薄められる）ことを示唆する。２０人の健常者を用いて、呼気凝縮液の伝導率が４９７＋／−６８μＭであることが発見された。Ｎａ＋濃度の平均は、２４２＋／−４３μＭである。Ｋ＋とＣｌ−のそれらと関連づけられたＮａ＋濃度の変動は、呼吸液滴希釈度で違いにあると考えられた。
【０２０８】
血漿濃度の合計によって呼気凝縮液のＮａ＋とＫ＋の合計を割ることは、ＲＦが凝縮物の量の０．０１％と２．００％との間であることを表していることを示す。ゆえに、ＲＦのＮａ＋の計算された濃度は、それぞれ、９１＋／−８ｍＭ、Ｋ＋  ６０＋／−１１ｍＭ、Ｃｌ−  １０２＋／−１７ｍＭであった。Ｎａ＋とＫ＋の合計の血漿濃度が１４４ｍｍであると仮定して、呼気凝縮液の水蒸気による呼吸液滴の希釈度は、以下の公式を使って計算されることができる：
【０２０９】
【数３】
2010515009.tif 000007
【０２１０】
ゆえに、それらの電解質、または代わりにＣｌ−のような他の電解質を測定することによって、様々な状況下でＲＦグルコースの変化する希釈度を補償することが可能である。この希釈率が正確に確定されるとき、呼気凝縮液グルコースは、正確に血糖に関連づけられることができる。
【０２１１】
同様に、コープ（Ｃｏｐｅ）などは（Ｃｏｐｅ、  ｅｔ．  ａｌ  、  “Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｈａｌｅｄ  ｂｒｅａｔｈ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．”  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、  ９６−  １３７１−１３７９  （２００４）、本願に全体的に引用し援用される）、換気が吐出呼気（ガス）に検出される化合物の濃度に影響を及ぼすことができることを示した。しかしながら、彼らはさらに、患者が通常の速度で、一回呼吸量で呼吸したとき（高換気または低換気に対して）、濃度が確実に測定されることができることを示した。呼気終末のＣＯ２、圧力、温度、及び／または流量追跡は、単純な表示で再現的に呼吸するために患者を「指導する」のに用いることができる。
【０２１２】
本発明によれば、ＲＦ液滴の希釈の作用を補正し、患者は、再現可能な呼気サンプルを排出するために「指導され」、呼気凝縮液グルコースは、確実に収集されて、血糖に関連付けられる。
【０２１３】
頻回グルコース・モニタリングの応用
【０２１４】
本発明の１つの態様は、製薬組成物を投与されている被験者の血糖値に関し、少なくとも非インシュリン含有の、及び／または、少なくともインシュリン含有の製薬組成物の効果をモニタリングするシステム及び方法を含む。本方法では、被験者に対するグルコース・モニタリングは、被験者の血糖値に影響を及ぼす規定の製薬組成物を施すことによって、実行されることができ、験者の吐出呼気のサンプルを取得し、吐出呼気のサンプルから凝縮液を抽出し、そして、被験者の吐出呼気から抽出される凝縮液でグルコース量または濃度を評価する。関連した実施例において、各処理の後に（及び、特定の事例の前に）、呼気凝縮液の存在が決定された対応しているグルコース量または濃度と、製薬組成物による処置の記録が維持される。この記録は、製薬組成物を投与されている被験者における血糖値について、製薬組成物の効果を評価するために比較される。
【０２１５】
グルコース量または濃度の参照範囲は、一般的に、製薬組成物による処置進行の間、被験者のグルコース量または濃度の所望する範囲を維持するために測定される。参照範囲は、例えば、高い閾値グルコース値、低閾値グルコース値、所定の変化速度（例えば、血糖値は所定の変化速度より速い速度で変化する）、及び／または後の時点のために予測されたグルコース値を含む。グルコース・モニタリング機器は、閾値、速度変化、所定の範囲の外側に低下することが予測されたグルコース値などに対応する警報を提供してもよい。そのようなグルコース・モニタリングは、多くの製薬組成物のどれか一つ、またはそれ以上が被験者を治療するのに用いられているとき、役に立つ。典型的な製薬組成物は、ここに説明されており、ペンタミジン、キニーネ、サキナビルやインドメタシンを含むが、これに限定されない。加えて、被験者はインシュリン又は別の医薬であって被験者の血糖値の維持のためだけを直接目的としたものを投与されていてもよい。
【０２１６】
本発明の関連した実施形態において、被験者のグルコース量または濃度のモニタリングは、ここに説明されるシステム及び方法を用いて、呼気凝縮液内のグルコースをモニタリングすることによって達成される。抽出は、例えば、選択された期間にわたって頻繁に、実行される。採集貯蔵器は、その中のグルコース濃度を測定するために、少なくとも定期的に、大抵頻回に分析される。計測値は、血糖値を被験者の血液に関連づけられる。
【０２１７】
本発明で使われるグルコース凝縮液モニタリング機器は、警報手段を備えてもよい。警報は、血糖値が所定の閾値を上回るとき、血糖値が所定の変化速度より速い速度で変化するとき、または、後の時点のための予測されたグルコース値が所定の範囲の外側に低下したときに、被験者に提供される（例えば、聴覚警報）。
【０２１８】
グルコース、及び、任意に、１つ以上の更なる検体の頻回モニタリングは、多くの病態と病状に有益である。血糖値の頻回モニタリングが有益な病態と病状の例は、限定されないが、高血糖症、低血糖症、嚢胞性線維症、エイズ、有機および弾薬酸障害、ガン鎮静、そして心臓血管疾患、脳卒中被験者、妊娠糖尿病、臓器移植レシピエント、カンディダ感染、ＨＩＶまたはマラリア、初老の被験者、腎臓被験者、幼児、長距離ドライバ、強度の運動者、体重減少プログラムまたは他の特別食の被験者、成長ホルモンを投与されている被験者、及びアルコール中毒を有する被験者である。さらに、血糖値のモニタリングは、生物学的被験者の血糖値または濃度について、１つまたはそれ以上の製薬組成物の効果を決定する際に有益でもある。本発明において、血糖値についての効果がモニタされる製薬組成物の少なくとも１つは、インシュリンを含んでいない。
【０２１９】
１．高血糖症
【０２２０】
高血糖症は、被験者の過剰な濃度の血糖を言う。高血糖症の主要な型は真性糖尿病（ＤＭ：ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｈｔｕｓ）であり、インシュリンのどちらの生成でも減少する、あるいは、インシュリンへの周辺組織抵抗が増加する、インシュリンの減少に続く第２の高血糖症である。インシュリン依存性の真性糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ：Ｉｎｓｕｌｍ−  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＤＭ）、又はＩ型真性糖尿病）、は真性糖尿病症例の約１０％を占めて、通常幼児期または初期の成人期で生じる。被験者がインシュリン治療なしであるとき、Ｉ型真性糖尿病はケトアシドーシスになる。インスリン非依存性真性糖尿病（（ＮＩＤＤＭ：Ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＤＭ）または  ＩＩ型真性糖尿病）は、通常、４０才以上で生じ、そして、被験者のおよそ６０％は肥満である。ＩＩ型真性糖尿病は、禽獣（たとえば猫）でも発生し得る。これらの被験者はケトン症の傾向がなく、ストレスの状況の下で生じる可能性がある。妊娠中の糖尿病発症が出産でおさまると、妊娠徴候性糖尿病  （ＧＯＤＭ：Ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ  ｏｎｓｅｔ  ＤＭ）が発生する。これらの被験者は、後日真性糖尿病を生じるために、より大きな危険である。第２の真性糖尿病は、例えば、ステロイド療法、クッシング症候群、膵切除、膵炎に対して補助的な膵機能不全、または内分泌障害症が原因となり得る。糖尿病管理及び合併症治験グループは、真性糖尿病の長期の合併症が血中血糖値の管理に直接関連していると思われると報告した。しかるに、研究の結論は、集中療法が発症を遅らせて、インスリン依存性真性糖尿病で被験者の糖尿病性網膜症、ネフロパシー、及び神経障害の進行を減速するということであった。他の研究は、インスリン非依存性真性糖尿病で同じ結論を示した。しかるに、血中血糖値の頻繁なモニタリングは、異常な血糖値を伴う多くの状況にとって適切な治療を診断して、決定するための重要なツールである。
【０２２１】
２．  血糖代謝異常と心臓血管疾患
【０２２２】
最近の研究は、心臓血管疾患に対して、血糖代謝異常または異常な血糖値と、危険因子（例えば、アテローム性動脈硬化症と高血圧）との間に関連を発見した（例えば、Ｇｅｒｓｔｅｉｎ  Ｈ  Ｃ、  Ｙｕｓｕｆ  Ｓ  （１９９６）  Ｌａｎｃｅｔ  ３４７（９００６）：  ９４９−９５０；  Ｇｅｒｓｔｅｉｎ  Ｈ  Ｃ、  Ｙｕｓｕｆ  Ｓ  （１９９８）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ４０  Ｓｕｐｐｌ：  Ｓ９−Ｓ１４；  Ｍｅｉｇｓ  Ｊ  Ｂ、  Ｎａｔｈａｎ  Ｏ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ  （１９９８）  Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １２８（７）：  ５２４−  ５３３；  Ｔｓａｉ  Ｓ  Ｔ、  Ｌｉ  Ｃ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ  （２００Ｏ）  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．  ５３（５）：  ５０５−５１０を参照。本願に全体的に引用し援用される。）。例えば、アテローム動脈硬化性変化は、糖尿病にかかっていない個人にグルコース寛容減損を発病すると思われる（Ｋａｗａｍｏπ、  Ｒ  （１９９８）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  ４０  Ｓｕｐｐｌ−  Ｓ３５−Ｓ４２、  Ｙａｍａｓａｋｉ  Ｙ、  Ｋａｗａｍｏｒｉ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ  （１９９５）  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ３８（５）：５８５−５９１）。同様に、高血圧は、グルコース寛容減損（Ｖａｃｃａｒｏ  ｅｔ  ａｌ  （１９９６）  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ３９  ７０−  ７６、  本願に全体的に引用し援用される。）を伴う。
【０２２３】
分子濃度で、研究はグルコース経口負荷の後、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ：Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ）遺伝子（心臓血管疾患に関連）の削除多形性と高いプラズマ血糖値との間の関係を示した（Ｏｈｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ  （２０００）  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７：  ４８３−４８７、  本願に全体的に引用し援用される）。さらに、大きな血糖濃度（糖尿病、及び糖尿病でない双方の被験者）は急性心筋梗塞の後、死とひどい結果の危険性を増加させて、心臓血管疾患からかなり死亡率を増加させる（例えば、Ｏｈｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ  （２０００）  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７  ４８３−４８７、  本願に全体的に引用し援用される）。
【０２２４】
高血糖症と関係している心臓病の危険性は、通常の範囲から糖尿病の範囲まで、糖耐性カテゴリーのスペクトル全体にわたって連続的に増加する。一般的に言って、血糖値が増加すると心臓血管疾患を経験する可能性がある（例えば、Ｔｅｍｅｌｋｏｖａ−Ｋｕｒｋｔｓｃｈｉｅｖ  ｅｔ  ａｌ  （２０００）  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １０８  ９３−９９を参照（本願に全体的に引用し援用される））。この関係は、心血管危険に対する、喫煙と血圧との間の関係と類似している。
【０２２５】
しかるに、心臓病の家族または経歴を有する人の血中血糖値をモニタリングして、管理することは、これらの被験者から心血管問題の危険性を減らすことができる。さらに、特定の実施例で、高コレステロール、高血圧またはその種の他のものを取り扱うのに用いられるグルコース、コレステロール、トリグリセリドや治療薬剤の濃度をモニタすることも役に立つ。
【０２２６】
３．  糖耐性、糖尿病兆候と嚢胞性線維症
【０２２７】
米国とカナダでは、およそ５０、０００人が嚢胞性線維症を患っていると見積もられる。本症の１つの周知の合併症は、嚢胞性線維症に関連した糖尿病である（ＣＦＲＤ：ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ）（Ｆｍｋｅｌｓｔｅｍ  Ｓ  Ｍ  ＆  Ｗｉｅｌｍｓｋｉ  Ｃ  Ｌ  （１９８８）  ＪＰｅｄｉａｔｒ  １１２（３）  ３７３−３７７、  Ｈａｎｄｗｅｒｇｅｒ  Ｓ、  Ｒｏｔｈ  Ｊ  ｅｔａｌ  （１９６９）  Ｎ  ＥｎｇｌＪ  Ｍｅｄ  ２８１  （９）  ４５１  −４６１、両方が本願に全体的に引用し援用される）。嚢胞性線維症に関連した糖尿病は、米国では、おそらくルーチンの経口ブドウ糖負荷試験の欠如のため、大いに過小評価されると思われる（例えば、Ｈａｒｄｍ  Ｄ  Ｓ  ＆  Ｍｏｒａｎ  Ａ  （１９９９）  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ＣＩｍ  Ｎｏｔ  ｔｈ  Ａｍ  ２８（４）  ７８７−８００を参照（本願に全体的に引用し援用される））。嚢胞性線維症被験者の寿命が増加するように、嚢胞性線維症に関連した糖尿病発生率も増加した。嚢胞性線維症に関連した糖尿病の１０年の研究において、Ｃｕｃｉｎｏｔｔａ  Ｄ、  Ｄｅ  Ｌｕｃａ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ（  （１９９９）  Ａｃｔａ  Ｐａｅｄｉａｔｒ  ８８（４）  ３８９−３９３）（本願に全体的に引用し援用される））は、グルコース寛容減損が、被験者が嚢胞性線維症に関連した糖尿病を発病するかどうかの唯一の予測手段であることを見つけた。
【０２２８】
しかるに、嚢胞性線維症被験者で血中血糖値の頻繁なモニタリングは、早く臨床医に以前より早く糖尿病を検出することを可能にする。さらに、血中血糖値における傾向のモニタリングすることは、糖尿病を生じやすいグループを特定するのを助けることができる。グルコースをモニタリングすることに加えて、ＣＦを治療するのに用いられる塩化物、ナトリウムや治療薬剤の濃度も、モニタリングしてもよい。
【０２２９】
４．脳卒中、虚血、ブラム損傷、頭部外傷と脊髄損傷の異常な血中血糖値
【０２３０】
急性脳卒中に続いて起こる高血糖症は、糖尿病の、又は糖尿病でない被験者において、二次的な死亡、神経病学的回復の損失、そして脳障害に強く関連している（ＳａＩａ  ｅｔ  ａｌ  （１９９９）  Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ８９０：  １３３−１５４；  Ｗｅｉｒ  Ｃ  Ｊ、  Ｍｕｒｒａｙ  Ｇ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  ＢＭＪ  ３１４（７０９０）：  １３０３−１３０６；  ＧｒａｙＣ  Ｓ、  Ｔａｙｌｏｒ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ  （１９８７）  Ｄｉａｂｅｔ  Ｍｅｄ  ４（３）：  ２３７−４０；  Ｇｕｙｏｔ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｈａｒｍ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ．  ３２：６−９；  Ｈａｙａｈｉ  （２０００）  Ｎｏ  Ｔｏ  Ｈａｔｔａｔｓｕ  ３２：１２２−１３１；  Ｒｏｖｈａｓ  ａｎｄ  Ｋｏｔｓｏｕ  （２０００）  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ  ４６：３３５−３４２（本願に全体的に引用し援用される））。さらに、急性脳卒中被験者の２０％から５０％が発表で高血糖である。その結果、例えば、被験者にグルコース・カリウム・インシュリン（ＧＫＩ）を施すことなど、脳卒中被験者における血中血糖値の調整についての効果の研究に関心が高まっている（Ｓｃｏｔｔ  Ｊ  Ｆ、  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｇ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ  （１９９９）  Ｓｔｒｏｋｅ  ３０（４）：  ７９３−７９９；  Ｓｃｏｔｔ  Ｊ  Ｆ、  Ｇｒａｙ  Ｃ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ  （１９９８）  ＱＪ  Ｍｅｄ  ９１（７）：  ５１１−５１５；  Ｈｅｒｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ  （１９９９）  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｓｔ  ４８：８５８  −８７０；  Ｓｃｈｕｒｒ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ８９３：３８６−３９０（本願に全体的に引用し援用される））。
【０２３１】
しかるに、脳卒中被験者の血中血糖値を頻回モニタリングすることによって臨床医が初期段階で異常な血糖値を検出することができ、早期治療は死亡率を減少し、神経病学的結果を改善することができる。
【０２３２】
５．  臓器移植術と関係している高血糖症
【０２３３】
白血球抗原（ＨＬＡ：ｈｕｍａｎ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ）が合致する被験者、及び合致しない被験者の双方の人々において、グルコース寛容減損または真性糖尿病は、臓器移植術の後に起こりやすい合併症である。例えば、肝臓移植受容者は食後の深刻な高血糖症を有することが示されたが、それはインシュリン不足と遅延増加グルコース交代に原因があると考えられる（Ｓｃｈｎｅｉｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ  （２０００）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ  ２６：５１−５６；  Ｐｅｔｒｕｚｚｏ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ  ２６：２１５−２１８、  ａｌｌ  ｏｆ  ｗｈｉｃｈ  ａｒｅ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  ｈｅｒｅｉｎ  ｂｙ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｍ  ｔｈｅｉｒ  ｅｎｔｉｒｅｔｙ）．  Ｓｉｍｉｌａｒｌｙ、  ｍ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｅｘｔ  ｏｆ  ｇｒａｆｔｓ、  Ｔｒｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ  （（２０００）  Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｗｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  １１９：１０８−  １１４（本願に全体的に引用し援用される））。同様に、移植片のコンテキストにおいて、Ｔｉｃｋら（（２０００）  Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｗｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  １１９：１０８−  １１４、  （本願に全体的に引用し援用される））は、手術前の血中血糖値の適当な管理は、冠状動脈バイパス移植手術の後、深部胸骨サイト感染症を防ぐのを助ける可能性があると報告している。したがって、移植（例えば、臓器移植と移植片）の前後の血中血糖値の頻繁なモニタリングは、本発明の一部である。さらに、これらの被験者（例えば、グルコース、免疫抑制薬、その他）の複数の検体も測定されることができる。
【０２３４】
６．  カンディダ感染症と関係している高血糖症
【０２３５】
カンディダ（例えば乳児の外陰部膣カンジダ症と先天性皮膚カンジダ症）を伴う、慢性的又は常習的な感染症は、免疫適格で免疫抑制被験者の広範囲にわたる問題である。再発するカンジダ症の知られていた病因論は高血糖症であり、例えば、Ｒｍｇｄａｈｌ  （２０００）  Ａｍ  Ｆ  ａｍ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ６１  ：  ３３０６−３３１２を参照されたい。これは本願に全体的に引用し援用される。さらに、予防が一度打ち切られると、多くの被験者がカンディダ感染症の再発を経験するので、長期の治療がまだ保証されてもよい。したがって、血中血糖値の頻回モニタリングは、カンディダを有する、慢性的、または繰り返される感染症を患っている被験者に役立つ。
【０２３６】
７．  食習慣によって誘発された高血糖症
【０２３７】
食習慣も、また、特定の被験者に高血糖症を誘発し得る。炭水化物や脂肪が高い食習慣は、インスリン抵抗性と、かき乱された炭水化物と、脂質代謝の発症と関係しており、そして、高血糖症とインスリン抵抗性を誘発した食習慣のための治療薬としてレプチンが提案された（Ｂｕｅｔｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２７８：Ｅ５６３−９（本願に全体的に引用し援用される））。しかるに、被験者が迅速かつ容易に血液血糖値をモニタすることを可能にすることに加えて、本発明は、更なる検体、例えば、レプチンをモニタすることを可能にする。
【０２３８】
８．ＨＩＶに関連した高血糖症
【０２３９】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨΙＶ：ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ）に感染し、特に、現在、プロテアーゼインヒビターを投与されている被験者の処置内容を評価及び測定することにも使用を見出される。プロテアーゼインヒビターが特定の被験者においてヒト免疫不全ウイルス感染症を治療することに非常に役に立つと立証されられているが、これらの薬剤はしばしばグルコースに関連した、例えば、高血糖症、新しい兆候真性糖尿病、脂肪栄養障害症候群、中心性肥満、末梢肥満喪失、及び高脂血症を含む副作用を示す（Ｓｃｅｖｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  ＡＩＤＳ  Ｒｅａｄ  １０：３６５−３６９；  ３７１−３７５；  Ｍａｔｈｅ  （１９９９）  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ５３：４４９−４５１（本願に全体的に引用し援用される））。したがって、プロテアーゼインヒビターを投与されている全ての被験者は、血中血糖値のためにモニタされるべきである。
【０２４０】
９．  高齢者の高血糖症
【０２４１】
高齢者（例えば、６０才を超える）の高血糖症の罹患率は高く、例えば、肥満、高い収縮期圧、及び過トリグリセリド血症などの心血管危険因子とかなり関係している（上述した文献、及び  Ｌａｉ  ｅｔ  ａｌ  （２０００）  Ｊ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌ  Ａ  ＢｗＩ  Ｓｃｉ  Ｍｅｄ  ５５．Ｍ２５５−２５６を参照）。また、高血糖症は、初老の外傷被験者や怒った状況にある老人においてよくある。（Ｆｒａｎｋｅｎｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ  （２０００）  Ｊ  Ｔｒａｕｍａ  ４８：４９−５６（本願に全体的に引用し援用される））しかるに、これら初老の被験者の血糖値をモニタすることは有意である。
【０２４２】
１０．  新生児と子供の高血糖症
【０２４３】
急性の病気でストレス応答の一部として発生する一時的な高血糖症は、幼少と幼児期に深刻な合併症の原因となり得る（Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ  （１９９７）  Ｉｎｄｉａｎ  ＪＰｅｄｉａｔｒ  ６４：２０５−２１０、  （本願に全体的に引用し援用される））。例えば、幼少と幼児期の非ケトン性高血糖症（ＮＫＨ：ｎｏｎ−ｋｅｔｏｔｉｃ  ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ）は、重い合併症、例えば、短絡化と二次的な脳障害を要求している水頭症の原因となる得る（Ｖａｎ  Ｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｎｅｕｒｏｌ  ５４：７５４−７５６、  （本願に全体的に引用し援用される））。しかるに、グルコース（そして、任意に、他の検体、例えば、ケトン類）の頻繁なモニタリングは、幼児に有意である。
【０２４４】
さらに、一時的な新生児糖尿病について多数の報告がある（（Ｍｅｎｏｎ、  Ｐ．  Ｓ．、  ｅｔ  ａｌ．、  Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  ６７（６）：  ４４３−４４８、  ２０００；  Ｓｈｉｅｌｄ、  Ｊ．  Ｐ．、  Ｈｏｒｍ  Ｒｅｓ  ５３（Ｓｕｐｐｌ．  １）：  ７−１１  、  ２０００；  Ｓｔａｎｌｅｙ、  Ｃ  Ａ．、  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ４４（２）：  ３６３−３７４、  １９９７；  Ｗｉｌｓｏｎ、  Ｓ．、  Ｎｕｒｓ  Ｔｉｍｅｓ  ８７（３６）：  ４４−４５、  １９９１  （本願に全体的に引用し援用される））。そのような一時的な新生児糖尿病の原因になるものは、非常に多く、例えば、染色体異常、遺伝子型効果や、刷り込み（Ｖａｒｒａｕｌｔ、  Ａ．、  ｅｔａｌ．、  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７６（２２）  １８６５３−１８６５６、  ２００１；  Ｍａｒｑｕｉｓ、  Ｅ．、  ｅｔａｌ  、  Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ  ５６（３）：２１７−２２２、  ２０００；  Ｇａｒｄｎｅｒ、  Ｒ．  Ｊ．、  ｅｔ  ａｌ  、  Ｈｕｍ  ＭｏＩ  Ｇｅｎｅｔ  ９（４）：５８９−５９６、  ２０００；  Ｋａｍｉｙａ、  Ｍ．、  ｅｔ  ａｌ．  、  Ｈｕｍ  ＭｏＩ  Ｇｅｎｅｔ  ９（３）：４５３−４６０、  ２０００；  Ｓｈｉｅｌｄ、  Ｊ．  Ｐ．、  ｅｔ  ａｌ．、  Ａｒｃｈ  Ｄｉｓ  Ｃｈｉｌｄ  Ｆｅｔａｌ  Ｎｅｏｎａｔａｌ  Ｅｄ７６（ｌ）：Ｆ３９−  ４２、  １９９７（本願に全体的に引用し援用される））の治療（例えば、母や新生児に対する薬物治療（Ｍｏｍａｃｉ、  Ｖ．  Ｋ．、  ｅｔ  ａｌ  、  ＪＰｅｒｉｎａｔ  Ｎｅｏｎａｔａｌ  Ｎｕｒｓ  １１（４）：６０−６４、  １９９８；  Ｕｈπｇ、  Ｊ．  Ｄ．、  ｅｔ  ａｌ、  Ｃａｎ  Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃ  Ｊ  １２８（４）：３６８−３７１、  １９８３；  Ｂｏｍｂａ−Ｏｐｏｎ、  Ｄ．  Ａ．、  ｅｔ  ａｌ．、  Ｇｉｎｅｋｏｌ  Ｐｏｌ  ７１（８）：８８７−８９２、  ２０００；  Ｙｕｍｓ、  Ｋ．  Ａ．、  ｅｔ  ａｌ  、  Ａｍ  Ｊ  Ｐｅｎｎａｔｏｌ  １６（１）：１７−２１、  １９９９（本願に全体的に引用し援用される））、栄養（Ｂａｒｋｅｒ、  Ｄ．  Ｊ．、  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  １３（９）：８０７−８１３、  １９９７（本願に全体的に引用し援用される））、病態（例えば、母や新生児において）（Ａｈｌｆｏｒｓ、  Ｋ．、  ｅｔ  ａｌ．  、  ＳｃａｎｄＪ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ３１（５）：４４３−４５７、  １９９９；  Ｌｏｒｅｎｚｉ、  Ｐ．、  ｅｔａｌ  、  ＡＩＤＳ、  Ｏｅｃ．  ２４、  １２（１８）：Ｆ２４１−２４７、  １９９８；  Ｃｏｏｐｅｒ、  Ｌ．  Ｚ．、  Ｒｅｖ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ７（Ｓｕｐｐｌ．  ｌ）：Ｓ２−１０、  １９８５（本願に全体的に引用し援用される））などだが、これらに限らない。加えて、出産予定日の前に生まれる赤ちゃんは、糖代謝異常を有する可能性がある（Ｇｒｏｓｓ、  Ｔ．  Ｌ  、  ｅｔ  ａｌ．、  Ａｍ  ＪＯｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  １４６（３）：２３６−２４１  、  １９８３；  Ｌａｃｋｍａｎ、  Ｆ．、  Ａｍ  ＪＯｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  １８４（５）：９４６−９５３、  ２００１（本願に全体的に引用し援用される））。
【０２４５】
しかるに、グルコース（及び、任意に、他の検体、例えば、薬物濃度）の頻回モニタリングは、生存確率を増加させ、低く又は高く変動している血糖値によって生じる短期や長期の損傷を減らす可能性があるので、新生児と早産の新生児に有意である。
【０２４６】
１１．    激しい運動と関係する高血糖症
【０２４７】
激しい運動の際には、例えばグルコース、ホルモンなどのさまざまな検体のレベルに変動が生じることが示されている（Ｋｒｅｉｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２７８：  Ｅ７８６０７９３）。これは、本願に全体的に引用し援用される。一般に、激しく運動する被験者は、高血糖になり得る（Ｍａｒｌｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ８８：  ４５７−６６）。これは、本願に全体的に引用し援用される。したがって、グルコース、及び／又はホルモンのような他の検体のレベルをモニタリングすることは、運動の激しさ及び／又は運動の際の食物若しくは液体の摂取を調整することを助ける。
【０２４８】
１２．  低血糖症
【０２４９】
低血糖症とは、血漿内のグルコースのレベルが減少した状態、又は通常のレベル未満の状態をいう。低血糖の被験者は無症状であることもあるが、多くは、発汗、不安、過敏性、動悸、震え、及び空腹感を含むアドレナリン性の刺激徴候を示す。低血糖現象は、例えば人が眠っているときなど夜間に発生する可能性もあり（夜間低血糖症）、ゆえに、血漿中のグルコースのレベルの継続的減少の影響を受けやすい。重度の低血糖症は、錯乱状態、視覚的なぶれ、意識喪失、及び発作を生じる可能性がある。典型的に、低血糖症は、食後およそ２〜４時間で発生し、１５〜２０分で一般に沈静化する。低血糖症の病因は、往々にして原因不明であるが、初期の糖尿病、すい臓の悪性疾患、すい臓の良性腫瘍、明白な疾患のないすい臓の一般的な肥大、アルコール摂取と肝疾患（減少した糖新生）、胃切除、腎機能不全、サリチル酸塩、ベータ遮断薬、ペンタミジン、アセチルコリンエスチラーゼ（ＡＣＥ）抑制剤、インシュリノーマを含む過剰なインシュリン、自己投与のインシュリン又は経口血糖降下薬などの薬剤によって生じる場合がある。
【０２５０】
臨床医は、通常、機能性又は特発性のインシュリン過剰症に最も関心がある。そして、その最も典型的なタイプは、精糖、カフェインの過剰な摂取、情動ストレス、又はストレス状況下における砂糖とカフェインの効果量の混合というそれら要因の組合せによって生じる。すい臓のランゲルハンス島（インシュリンを生産している細胞）は、精糖及びカフェインに絶え間なく晒され、循環する血糖を代謝させるために必要以上の大量のンシュリンを生産し、これによって食物の摂取後の非常に短い時間を除いて血糖レベルを通常よりも低い状態に保つ。最終的には、良好、不良、あるいは中立の何れであっても、砂糖は、すい臓に作用して過剰な量のインシュリンを分泌させる。肝臓も、また、血流中に供給するための保存されたグリコーゲンのグルコースへの復元をコントロールするので、このメカニズムにかなり関係している。加えて、脳と神経系がそれらの正常な活動に必要とされる必須量の血糖が一瞬たりとも奪われることがないように、全内分泌腺はダイナミックなバランスにおいてリンクされている。このバランスは、ストレスによって乱され、例えば、不安、興奮、恐怖、発汗、紅潮化ないし蒼白化、麻痺、寒け、頭痛、めまい、虚弱び失神などの徴候が共通する。しかし、最も明らかな徴候は、およそ常時の過剰な空腹感並びに非常な疲労及び虚弱である。したがって、低血糖症は重要な医学的問題であり、グルコース・レベルの頻繁なモニタリングは広範の被験者にとって有用である。
【０２５１】
１３．    低血糖症と摂食障害
【０２５２】
低血糖症は、神経性食欲不振症の人に発生する場合がある（Ａｌｖｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  Ａｒｃｈ  Ｆｒ  Ｐｅｄｉａｔｒ  ５０（９）：  ７５５−７６２；  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９４）  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｅａｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  １５（４）：  ３３１−３４１；  Ｏｖｅｒｄｕｉｎ  Ｊ  ＆  Ｊａｎｓｅｎ  Ａ  （１９９７）  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｅｈａｖ  ６１（４）：  ５６９−５７５、  これらは本願に全体的に引用し援用される）。食事制限をしている過食症の被験者において、インシュリンとグルコースの劇的な減少がある（上述したＪｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）。低血糖症と空腹感との間の相関関係のため、食事制限から生じる低血糖症は、継続したやりすぎと、食事制限とに対して、部分的に責任を負うかもしれない。ゆえに、摂食障害を有する被験者の血中血糖値をモニタリングすることは、彼らを治療するセラピストを援助することができ、被験者がそれらの問題の原因となる生理的プロセスを理解するのを助けることもできる。
【０２５３】
１４．  低血糖症とペンタミジン治療
【０２５４】
ペンタミジンは、ＨＩＶ感染している被験者におけるカリニ肺炎、ガンビアトリパノソーマ症のヘモリンパティック（ｈｅｍｏｌｙｍｐｈａｔｉｃ）な段階、及びアンチモン耐性リーシュマニア症を治療するための効果的作用薬である。医原性低血糖症は、この薬剤で治療されるＨＩＶ感染している被験者の４分の１〜３分の１で発生し、そして、それは過酷で、致命的でさえあり得る（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８６）  Ｄｒｕｇ  ｌｎｔｅｌｌ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍ  ２０（１１）：  ８６２−８６８；  Ｓｔａｈｌ−Ｂａｙｌｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８６）  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ３９（３）：  ２７１−５；  Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ  １５（２）：１３５−１５７、  これらは本願に全体的に引用し援用される）。したがって、ペンタミジン治療を受けているＨＩＶ感染している被験者において、血糖のレベルと、追加的に他の検体（例えばペンタジエン）のレベルを頻繁にモニタリングすることは、彼らの院内感染の危険性を減少し、注射を行う病院職員に対するＨＩＶ感染の危険性を減少させる。
【０２５５】
１５．    低血糖症と病態
【０２５６】
多くの器質性障害及びアミノ酸障害が低血糖症と相関する。例えば、脂肪酸の酸化を伴う酸血症（Ｏｚａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｓｅｍｉｎ  Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ  ２４：  １７２−  １９３  、  これは本願に全体的に引用し援用される）、ベックウィス−ウィーデマン症候群（ＤｅＢａｕｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｓｅｍｉｎ  Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ  ２４：  １６４−１７１、  これは本願に全体的に引用し援用される）、グリコーゲン蓄積症（Ｗｏｌｆｓｄｏｒｆ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ２８：  ８０１−８２３、  これは本願に全体的に引用し援用される）、炭水化物不足グリコプロテイン症候群（Ｂａｂｏｖｉｃ−Ｖｕｋｓａｎｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  １３５：  ７７５−７８１、  これは本願に全体的に引用し援用される）、下垂体機能不全（Ｎａｎａｏ  ｅｔ  ａｌ．  （  １９９９）  Ａｃｔａ  Ｐａｅｄｉａｔｒ  ８８：  １１７３、  これは本願に全体的に引用し援用される）、及び、ミトコンドリア呼吸鎖障害（Ｍｏｒｒｉｓ  （１９９９）  Ｌｉｖｅｒ  １９：  ３５７−３６８、  これは本願に全体的に引用し援用される）が低血糖症と相関する。
【０２５７】
グリコーゲン蓄積症（糖原症）は、グリコーゲンの合成又は分解に関係する少なくとも１つの酵素の不足から生じる一群の遺伝性疾患である。その結果、組織内にグリコーゲンが蓄積される。Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ（第１６版）によると、低血糖症は、これらのグリコーゲン蓄積症のいくつか、例えば、タイプ０（影響を受ける酵素系、グリコーゲン合成酵素）、タイプＩａ（影響を受ける酵素系、グルコース−６−ホスファターゼ）、タイプＩｂ（影響を受ける酵素系、グルコース−６−ホスファターゼ・トランスロカーゼ）、タイプＩＩＩ（影響を受ける酵素系、脱分岐酵素システム）、タイプＶＩ（影響を受ける酵素系、肝臓ホスホリラーゼ）において重大な問題となる場合がある。グリコーゲン蓄積障害にかかった被験者は、（低血糖症と他の問題を避けるため）厳しい食事制限をしなければならず、彼らの血中血糖レベルをモニタリングしなければならない（上述のＷｏｌｆｓｄｏｒｆ  ｅｔ  ａｌ．  を参照）。
【０２５８】
したがって、これらの被験者の血糖値を非侵襲的に頻繁にモニタリングすることは、彼らの臨床結果を向上し、彼らの人生を大いに簡易化するであろう。
【０２５９】
１６．  低血糖症とアルコール中毒
【０２６０】
低血糖症はアルコール中毒の共通副作用であり、９５％ものアルコール中毒者において発生する（Ｂｕｎｏｕｔ  （１９９９）  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  １５（７−８）：  ５８３−５８９、  これは本願に全体的に引用し援用される）。過剰なアルコール摂取に起因する低血糖症は深刻なものとなる場合があり、アルコール中毒者はまた通常グルコース不耐である（Ｋｅａｒｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｊ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｍｅｄ  ９３：  １５−１７、  これは本願に全体的に引用し援用される）。この状況は、グルコース刺激インシュリン分泌の抑制に最もおそらくは起因する。血中血糖値及び／又はアルコールなどの他の検体の頻繁で、非侵襲的なモニタリングは、アルコール中毒者が彼らの血糖値における臨床状態の改善を見ることを可能とすることによって、あるいは、アルコール乱用が重要な代謝プロセスに損傷を与える大きさを彼らが見ることを可能とすることによって、彼らを治療することができる。
【０２６１】
１７．  低血糖症と長距離運転行為
【０２６２】
長距離ドライバは、しばしば低血糖症を経験する。さらに、低血糖症及びこれによって結果として生じるドライバが運転中に寝入るかもしれないという可能性と関係する疲労は、潜在障害である（Ｆｒｉｅｒ  （２０００）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２３：  １４８−１５０；  Ｍａｒｒｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２３：  １４６−１４７、これらは本願に全体的に引用し援用される）。長距離運転及び関連する危険は、長距離トラック運送業者の運転手と大いに関係する（Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  １９９７  Ｓｅｐ．  １１；  ３３７（１１）：  ７５５−７６１、  これは本願に全体的に引用し援用される）。長距離運転とは、例えば、５時間から１０時間以上、休息なしであるいは殆どなしで運転を継続することをいう。典型的「長距離」トラック運送業者の運転手は、一度に１０〜１５時間運転することがある。カリフォルニア自動車局は、たった２時間の運転の後でさえ、１０分の休息を取ることを提案する。グルコース値の頻繁なモニタリングによって、長距離運転手は、食物や水分の摂取量をもっと適切に決定することができる。これにより、低血糖症によって生じる劣った運転行為によってもたらされる危険を減少させる。
【０２６３】
１８．  低血糖症と腎機能不全
【０２６４】
低血糖症及びそれに伴う合併症は、糖尿病にかかっている末期腎機能不全（ＥＳＲＦ）被験者及び糖尿病にかかっていない末期腎機能不全被験者の双方においてしばしば発生する（Ｈａｖｉｖ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｒｅｎ  Ｆａｉｌ  ２２：  ２１９−２２３、  これは本願に全体的に引用し援用される）。したがって、ここに説明される方法を使用することにより、ＥＳＲＦ被験者は、グルコース及び／又は他の検体（例えば、グルコース酵素及び肝酵素）のレベルの頻繁で、定期的なモニタリングによる恩恵を得ることができる。
【０２６５】
１９．  低血糖症、新生児、及び小児
【０２６６】
低血糖症は、例えば軽度から重度の脳障害を含め、乳児又は小児で深刻な問題を生じる場合がある（Ｋｉｎｎａｌａ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｓｅｍｉｎ  Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ  ２４：  １１６−１１９；  Ｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｓｃｗｅｉｚ  Ｚｍｅｄ  Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ  １３０：  １５１−１５５；  Ｈａｗｄｏｎ  （１９９９）  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  １５８  Ｓｕｐｐｌ  １：  Ｓ９−Ｓ１２、  これらは本願に全体的に引用し援用される）。授乳が産後１２〜２４時間以上遅れると低血糖症が発生する可能性があるので、授乳を妨げる可能性がある極度に侵襲的な管理を避けつつ、新生児や他の影響を受けやすい小児の頻繁できめ細かい臨床監視のための必要性が残る。したがって、本発明は、グルコース値及び追加的に例えばケトンのような新生児の苦痛を合図しうる他の検体の濃度の頻繁なモニタリング法を提供する。
【０２６７】
２０．  低血糖症と成長ホルモン療法
【０２６８】
成長ホルモン（ＧＨ）治療は、低身長小児のために、また、成長ホルモン欠乏症に起因する低血糖症のために奨励されている。次第に、成長ホルモン療法は、下垂体腫瘍の手術ないし放射線治療に続いて起こっている成長ホルモン欠乏症を有する大人にも奨励されている（Ｄａｓｈ、  ｅｔ  ａｌ．、  Ｊ．  Ａｓｓｏｃ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｉｎｄｉａ  ４７：  ４１７−４２５、  １９９９、これは本願に全体的に引用し援用される）。さらに、インシュリン負荷試験（ＩＴＴ）は、視床下部下垂体疾患を有する大人における成長ホルモン分泌能力を評価するために、選択の方法として、広く受け入れられている（Ｈｏｅｃｋ、  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８５：  １４６７−１４７２、これは本願に全体的に引用し援用される）。したがって、本発明は、グルコースの濃度を、また、一定の事例ではいろいろな検体（例えば、成長ホルモン）をモニタリングするために、大人と小児の双方に用いることができる。
【０２６９】
２１．  低血糖症とガン鎮静
【０２７０】
大抵の場合、腫瘍は、血液グルコース供給が高いときは急速に成長し、血液グルコース供給が低いときはゆっくりと成長する。自然寛解の場合には、腫瘍は低い血糖にもかかわらず速くかつ着実に成長し、その後、腫瘍系は崩れて免疫系によって取り除かれるようである。低血糖症が腫瘤を縮小するちょうど前に開始され、そして低血糖状態が維持された場合、緩解が誘発されるかもしれないことが示唆された。（Ｎｉａｋａｎ  （１９９９）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｔｈｅｒ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ  １４：  ２９７−２９８、本願に全体的に引用し援用される）。そのような体制においては、本発明は、臨界期の間、被験者が低血糖のままであるのを助けるために、血糖値をモニタリングするのに用いることができる。
【０２７１】
２２．    低血糖症とマラリア
【０２７２】
深刻なマラリアは、低血糖症とともに発現する（Ａｇｂｅｎｙｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｒｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８５：１５６９−１５７６、これは本願に全体的に引用し援用される）。さらに、低血糖症がマラリアのキニーネ治療の頻繁な合併症であるので、頻繁な血糖評価は、治療しているマラリアまたはキニーネ毒性に必須である（Ｐａｄｍａｊａ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  ５３：  １５３−１５７、これは本願に全体的に引用し援用される）。したがって、グルコース及び／又はキニーネ濃度をモニタリングできることは、マラリアの診断と治療に関して役に立つ。
【０２７３】
２３．  薬物治療に関連した低血糖症
【０２７４】
上述したように、低血糖症は多くの疾患において発現する。低血糖症の一原因は、薬物療法に関連していると思われる（Ｖｉｒａｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ  ２５：  ４７７−４９０、これは本願に全体的に引用し援用される）。例えば、ＨＩＶのための措置であるサキナビルは、Ｔｙｐｅ  ＩＩ糖尿病において低血糖症を誘発し（Ｚｉｍｈｏｎｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｉｎ  （１９９９）  Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １３１：  ９８０、を参照せよ。これは本願に全体的に引用し援用される）、一方、動脈性における早産児に使われる薬剤であるインドメタシンもまた低血糖症を誘発する。従って、グルコース、及び一定の事例ではこれらの個人における他の検体（例えば、治療薬剤）の頻繁なモニタリングは、本発明の一部である。
【０２７５】
２４．    低血糖症、脳損傷及び脳卒中
【０２７６】
上述したように、脳損傷は、低血糖症の重い合併症である場合がある（ｄｅ  Ｃｏｕｒｔｅｎ−Ｍｅｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ２０：  ８２−９２、  Ｌｏｓｅｋ  （２０００）  Ａｎｎ  Ｅｍｅｒｇ  Ｍｅｄ  ３５：  ４３−４６、これらは本願に全体的に引用し援用される）。深刻な低血糖症は、急性脳卒中における予後を悪化させる可能性があるという強い証拠もある（Ｎａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｎｅｒｖｅｎａｒｚｔ  ７０：  ９４４−９４９、これは本願に全体的に引用し援用される）。グルコースの適切な治療オプション、日常的且つ迅速な評価法を決定することが奨励される。
【０２７７】
２５．    低血糖症と持久性の運動及びトレーニング
【０２７８】
持久性のイベントにおける動作は、グルコースのような栄養分の十分な供給を要求する。したがって、トレーニングが低血糖症を防ぐための栄養的なサプリメントと組み合わされたグルコース（及び、一定の事例においては他の検体濃度）のモニタリングを含むとき、動作は最適化される（Ｃｏｙｌｅ  （１９９９）  Ｊ  Ｓｃｉ  Ｍｅｄ  Ｓｐｏｒｔ  ２：  １８１−１８９、これは本願に全体的に引用し援用される）。
【０２７９】
２６．  深刻な低血糖症
【０２８０】
一部の個人は、深刻な低血糖症の再発性の発作を経験する場合がある。そのような低血糖症症状の発現が深刻な合併症を生じる可能性があるので、よりよい深刻な低血糖症の最近の歴史をもつ個人が低い血糖の発生を認めることは奨励される。低血糖症のそのような発症が深刻な合併症を生じる可能性があるので、深刻な低血糖症の最近の履歴をもつ個人が低い血糖の発生をより十分に認めることは奨励される（Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２２：  ２０１８−２０２５、これは本願に全体的に引用し援用される）。本発明は、血糖値をモニタリングするために、速くて効率的な手段をこれらの個人に提供する。
【０２８１】
２７．    妊娠と妊娠糖尿病
【０２８２】
妊娠中の血糖代謝異常は、母と胎児にとって深刻な問題を生じる場合がある（例えば、Ｓｃｈａｆｅｒ−Ｇｒａｆｔ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｔｈｅｒ  Ｕｍｓｃｈ  ５６：  ５７２−５７６を参照せよ、これは本願に全体的に引用し援用される）。妊娠している糖尿病の母にとって、妊娠初期の９週間の血中血糖値の詳細なモニタリング及び厳しい管理をすることは、先天性欠損症の発生率を減らすのを助ける（Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｓｅｍｉｎ  Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ  ２４：  １２０−１３５、これは本願に全体的に引用し援用される）。
【０２８３】
およそ４％の女性において、妊娠は、糖尿病をこれまで有しなかったが妊娠中に高い血糖値を有する女性において、「妊娠糖尿病」又は「インスリン抵抗性」を誘発する。十分なインシュリンがなければ、母親は高血糖になり、さらには高血圧になりやくすなる（Ｂａｒｔｈａ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ａｍ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  １８２：  ３４６−３５０、これは本願に全体的に引用し援用される）。これが母に生じさせる問題に加えて、高血糖症及び高血圧も、胎児を重い合併症の危険に晒す。母の高濃度のグルコースは胎盤を横断することができ、それは血糖を新陳代謝させるために余分のインシュリンを胎児のすい臓に生ぜしめ、かつ、巨人症（あるいは、「肥満」赤ちゃん又は「大きいひどい赤ちゃん（ｂｉｇ  ｂａｄ  ｂａｂｙ  ：  ＢＢＢ）」と呼ばれる）に導く可能性がある。巨人症の赤ちゃんは、出生時の彼らの肩への損傷を含め、彼ら自身の健康問題、すなわち、彼ら自身の増加するインシュリン産生のため、出生の後の呼吸問題と低血糖症という問題に直面する（上記Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．）。さらに、過剰なインシュリンをもつ赤ちゃんは、肥満の危険がある小児となり、ＩＩ型糖尿病の危険がある大人になる。
【０２８４】
現在では、妊娠中の糖尿病の治療は、特別な食事計画、予定の身体活動、及び、必要に応じて、インスリン注射を用いて、血糖値を高血糖濃度より劣った状態に保つことに向けて調整する。食後の血液血糖値のモニタリングも、奨励される。最近、一方で、妊娠中の高血糖症の余りに熱心なコントロールが母のために低血糖発症に導く可能性があることが示唆された（Ｒｏｓｅｎｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｊ  Ｍａｔｅｒｎ  Ｆｅｔａｌ  Ｍｅｄ  ９：２９−３４、これは本願に全体的に引用し援用される）。上述したように、母の低血糖症は、子宮内の成長遅延、妊娠年齢別新生児死亡率の高いレート、長期認知障害、冠状動脈疾患の増加する危険性、糖尿病、及び、大人として高血圧を含む胎児に対して、いろいろな問題と関係している（上記Ｒｏｓｅｎｎ  ｅｔ  ａｌ．）。したがって、理想的には、母が低血糖でも高血糖でもないように、妊娠中の血糖値は管理される。ここに説明される方法を用いることにより、血糖値の頻繁なモニタリングを可能にし、血中血糖値の頻繁な評価を可能にし、これによって高血糖症か低血糖症が差し迫っているときに母が適切な行動をとることができるようになる。
【０２８５】
２８．    体重管理
【０２８６】
肥満は多くの国の主要な健康問題であって、心臓病、特定のガン、及びＴｙｐｅ  ＩＩ糖尿病の発症のために増加する危険と関係している。疾患管理センタ（ＣＤＣｓ）全国健康統計センタによれば、非肥満と肥満の類を規定する肥満度指数スケールを用いて測定され、成人のアメリカ人の５４％、及び、１１％から１４％の間の小児は、１９９７年において重量超過であった。世界保健機構によって提案されるガイドラインによれば、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２を超える個人は、１等級の超過重量である。ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２を超えると、２等級の超過重量であり、また、ＢＭＩが４０ｋｇ／ｍ２を超えると、３等級の超過重量、又は病的な肥満である（Ｋｏｐｅｌｍａｎ  （２０００）  Ｎａｔｕｒｅ  ４０４：  ６３５−６４３、これは本願に全体的に引用し援用される）。
【０２８７】
ＣＤＣによれば、平均的なアメリカの女性は、背丈が５’  ３  ３／４’’（５フィートと、３と３／４インチ）、体重が１５２ポンド、そして、わずかに２６以上のＢＭＩを有する。同じ背丈、しかし、体重が２３１ポンドの女性は４０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する。人の肥満度指数が３０ｋｇ／ｍ２を過ぎて増加すると、Ｔｙｐｅ  ＩＩ糖尿病になる危険が急激に増加する。Ｔｙｐｅ  ＩＩ糖尿病を生じる相対危険度は、肥満度指数（ＢＭＩ）を増加させることで増加する。ＢＭＩは、ｋｇ／ｍ２で測定される。Ｋｏｐｅｌｍａｎ  （Ｎａｔｕｒｅ  ４０４：  ６３５−６４３、  ２０００、これは本願に全体的に引用し援用される）によれば、肥満は、世界の人口の範囲内で、非常に共通であり、栄養不良、及び感染症を、最もかなりの一因として不健康に入れ替わり始めている。肥満は、真性糖尿病、冠状動脈性心臓病、ガンの特定の型、及び睡眠呼吸障害と関係している。肥満は、通常、３０ｋｇｍ−２、またはそれ以上の肥満度指数（体重を高さの二乗によって除算する）によって規定される。肥満のこの等級は、太りすぎの人（または動物）のよりさらに適度な等級と関連する罹病率／死亡率も、腹腔内肥満の有害効果も、どちらも考慮しない。したがって、グルコース寛容減損は、Ｔｙｐｅ  ＩＩ糖尿病に対して明らかな危険因子である。世界保健機構によって実行されたアメリカの大人の調査は、研究人口の１０％−１５％にグルコース寛容減損を見つけた。メルク・マニュアル（第１７版）によると、体重減少と運動は、グルコース寛容減損またはＴｙｐｅ  ＩＩ糖尿病にかかった被験者の奨励された標準の治療の一部であり、状況は、体重減少に従って解決することができる。さらにまた、グルコース寛容減損を有する被験者における体重減少、及び測定された体重減少を相関させた近年の研究は、まず第一に生じることからのＴｙｐｅ  ＩＩ糖尿病を防ぐ可能性もある（Ｅｒｉｋｓｓｏｎ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ４２（７）：  ７９３−８０１、これは本願に全体的に引用し援用される）。
【０２８８】
体重減少プログラムの１つは、タンパク質、脂肪、及び炭水化物の量のバランスした食事を食べることを含む。例えば、Ｄｒ  Ｂａｒｒｙ  Ｓｅａｒｓ、  Ｅｎｔｅｒ  ｔｈｅ  Ｚｏｎｅ  （１９９５）、  Ｒｅｇａｎ  Ｂｏｏｋｓ、を参照せよ（これは本願に全体的に引用し援用される）。このダイエット（それは糖尿病の被験者のために提案されたものと類似している）は、炭水化物と脂肪摂取の量を制限して、脂肪と炭水化物を蛋白と「釣り合わせる」ことによって指定された範囲の中で血糖値を維持しようとする。したがって、血糖値の頻繁なモニタリングにより、このダイエットに従う被験者が、いつどの食事（及び食事の組合せ）をとるべきかを決定することができるようになり、これにより彼らは高血糖でもなく低血糖でもない指定された血糖値を維持可能となる。
【０２８９】
要するに、ここに説明される方法を使用することで、（１）体重を減らすために必要性を示し、（２）肥満の悪影響の切迫した証拠を提供し、及び（３）食事療養者が血糖値をモニタリングして、適切に食べることによって通常の濃度を維持するのを手伝う、という優れた手段を提供する。随時の医学的な試験の間に実行される分離された指穿刺手技は、そのような影響を最もおそらく有しない。状況の潜在的な合併症に関する完全な教育に加えて、―毎週、毎月、毎日あるいはより頻繁であれ―頻繁に、異常な血糖値に気付かせるものは、変化を示唆するより大きな可能性がある。ここに説明される方法は、体重増加または体重維持にも適用しうる。
【０２９０】
したがって、本発明の一態様において、グルコース値の範囲は、望ましいゴール、例えば、体重管理に導かれる望ましい血中血糖値に基づいて、被験者のために確立され得る。警報は、所定の範囲の上下限界（それぞれ）で、血糖値が下に落ちるか、あるいは上に上昇するとき、起動したグルコース・モニタリング機器に設定されることができる。そのような警報は、被験者のグルコース消費と生成（そのレートと量と同様に）の進行中の評価を提供する。被験者における血漿または血糖の変化の頻繁で周期的なモニタリングは、被験者やヘルスケア専門職（例えば、医者、栄養士、その他）に、被験者の特定の必要性（例えば、体重減少または体重増加）に合った食事計画の最適化を可能にする情報を提供する。
【０２９１】
グルコース値の好ましい参照範囲（すなわち、低、及び高閾値）は、一般的に、訓練されたヘルスケア専門家によって決定される。そのような参照範囲は、平均値近辺の変動の好ましい範囲と同様に、好ましい平均グルコース値を含むようにしてもよい。そのような参照グルコース範囲の決定は、一般的に被験者の現在の身体的な特徴（肥満度指数、パーセンテージ体脂肪、水和濃度、その他を含むが、これに限定されない）、及び体重管理（すなわち、増加、減少、またはメンテナンス）のための被験者のゴールに基づく。それから、この参照範囲は、一般的に、上下の閾値で警報設定とともに、グルコース・モニタリング機器に入力される。グルコース・モニタリング機器の１つ以上のマイクロプロセッサ構成要素は、一般的に、グルコース・モニタリング機器で測定される全ての被験者グルコース値の記録を維持するためのアルゴリズムを含む。グルコース・モニタリング機器の記憶構成要素は、被験者によって入力される関連した情報、例えば、運動の時間及び量、食物の量と種類などを格納することもできる。これに対して、そのような情報は、グルコース・モニタリング機器と結びつくシステム、例えば、パソコン（ＰＣ）、ポケットＰＣ、またはパーソナル携帯情報機器（ＰＤＡ、たとえばＰａｌｍ  Ｐｉｌｏｔ（登録商標）（Ｐａｌｍ  Ｉｎｃ．、カリフォルニア州サンタクララ）に入力することができる。
【０２９２】
したがって、頻繁にサンプリングすることによって得られる血糖値の記録（例えば、グルコ・ウォッチ・バイオグラファー（Ｇｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈ  ｂｉｏｇｒａｐｈｅｒ）がおよそ毎時３回のグルコース読取値を提供する）が生じる。一般的に、被験者は、食事の時間、軽食、またはカロリー摂取、及び／または出力を、そのようなイベントと関連して、血糖値の情報を取得し続けるために入力する。被験者の入力された情報を問わず、しかし、グルコース・モニタリング機器は、例えば、スナックを消費することを被験者に警報を出すために、所定のレンジの外側の血糖値に対して、血糖値の下側の閾値に関連させ、特徴的な警報の１つの組は、特徴的な警報のもう１つの組は、過剰な食事摂取量について被験者に警報を出すために血糖値の下側の閾値に関連させる。さらに、血糖値の継続している記録がグルコース・モニタリング機器（および／または関連する装置）によって維持されるので、日、周、月などを通して出力された記録は、食物計画に適切な修正を提供するために、被験者やヘルスケア専門家によってチェックすることができる。したがって、グルコース・モニタリング機器で測定されて、一連のグルコース量または濃度を比較することは、カロリー摂取、及び／または消費、及びグルコース値の所定の参照範囲は、被験者の体重管理ゴールを達成するのに用いられている、グルコース量または濃度の参照範囲の整合性を、被験者（及び／またはヘルスケア専門家）に評価させることを可能にする。さらに、被験者を危険な状態に置く血糖値変動は、評価されることができ、そのような変動を避ける解決方法を提案した。
【０２９３】
２９．    疾患及び／又は状態の管理
【０２９４】
類似したアプローチは、多数の病態、または状態、例えば、上述したそれらに適用されられることができる。例えば、被験者は、摂取する薬物（例えば、上述したＨＩＶ薬物）、及び、また、そのようなイベントと比較して、すなわち、血糖値と薬物の記録とを比較することで評価されることができる血糖値についての情報（例えば、投薬の時間）を入力してもよい。そのような情報を追跡し続けることによって、ＨＩＶ薬剤関連した高血糖症、それに付随する健康問題を、グルコース値を所定の参照範囲内（すなわち、上下の閾値の間）に維持するために、おそらく薬剤投与回数に関連した、被験者の食事摂取量を修正することによって避けることが可能になる。
【０２９５】
したがって、製薬組成物で治療されている被験者における、一連のグルコース量または濃度と、医薬による治療の日時の参照記録とを比較することによって、時間とともに製薬組成物を投与されている被験者における血糖値に関して、製薬組成物（一般的に、少なくとも１つの非インシュリンを含む医薬化合物、さらに、一般に糖尿病の治療のために使われる医薬を含まない医薬化合物のような、むしろ、それらは血糖値に関する副作用に関連する製薬化合物である）の影響を評価することが可能である。さらに、治療進行の間、被験者におけるグルコース量または濃度の望ましい範囲を維持することに対応するグルコース量または濃度の参照範囲は、ヘルスケア専門家と協力して一般的に被験者によって測定されることができる。参照範囲は、一般的に、高いグルコース値の閾値と低いグルコース値の閾値によって規定される。警報は、被験者に参照範囲の外の変動に気づかせるために、グルコースモニタリング機器に設定されることができる。
【０２９６】
もう一つの態様において、上記の方法は、被験者における、予後及び／又は病態と関係している逆副作用の減少を改善する方法に適用することができる。この態様において、被験者における前記病態または状態と関係している逆副作用の向上した予測または縮小を達成することに対応するグルコース量または濃度の参照範囲は、一般的に測定される。グルコース量または濃度の参照範囲は、一般的に、高いグルコース値の閾値及び低グルコース値の閾値を含んでおり、好ましい、変動の関連する範囲を有し、さらに望ましい平均値を含んでいてもよい。被験者のグルコース量または濃度は、例えば、先に述べたように、グルコース・モニタリング機器を使ってモニタされる。
【０２９７】
一連のグルコース値は、時間経過の上に得られる。被験者において、予後又は前記病態または状態と関係している逆副作用の縮小を改善するために、一連のグルコース量または濃度、及び参照範囲整合性と、グルコース量または濃度の参照範囲とを比較することによって、評価されることができる。明らかに、血糖値のそのようなモニタリングは、必要で、糖尿病性疾患、例えば、タイプＩとＴｙｐｅ  ＩＩ糖尿病に役立つが、一方で、この方法は、病態または病状の一次作用が被験者における血糖値に直接関係ない、病態または病状におけるグルコースをモニタリングすることに適用されたときに役に立つ。非常に多い、そのような病態と病状は、上記概説したが、ガン鎮静、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）への感染、カンディダへの感染、長距離運転、臓器移植術、成長ホルモン療法、腎機能不全、マラリアへの感染、アルコール中毒、強度の運動、心臓血管疾患、嚢胞性線維症、脳卒中、及び虚血を含むがこれに限定されない。
【０２９８】
３０．  運動
【０２９９】
他の例として、グルコース値の機能的な範囲を提供する上記の方法は、持久運動、及びトレーニングに拡張することができる。グルコースの異なる範囲は、被験者、及び／またはヘルスケア専門家によって確立される可能性がり、グルコース値の選択された範囲が活動に従いグルコース・モニタリング機器に入力される。例えば、３つの参照グルコース範囲を、運動又はトレーニング計画に着手している人のために確立することができる。すなわち、上下のグルコース閾値が特定の体重を維持するために決定されるところのグルコース値の休止範囲、上下のグルコース閾値がエアロビクス努力の間、最適の動作を維持するために決定されるところのグルコース値の有酸素的運動範囲、そして、大部分の活動が本質的に酸素を使わず（例えば、ウエイトトレーニング）、また、上下のグルコース閾値がトレーニング活動の間、最適の動作を維持するために決定されるところのトレーニング運動範囲である。
【０３００】
被験者は、グルコース・モニタリング機器の選択された範囲値の設定を起動させることができる。デフォルト環境は、グルコース・モニタリング機器が指定された長さの時間後に返す設定値を被験者によって選択することができる、すなわち、もう１つの警報が被験者に特定の期間の後、選択された範囲値のセットを変化させることを、被験者に思い出させるようにプログラムされることができる。例えば、継続されたエアロビクスイベントの間の一貫して低い血糖値は、そのようなイベントが炭水化物／脂肪／蛋白の増加摂取の後にあるべきことを被験者に指示することができる。さらに、そのような記録（例えば、日、週または月にわたって得られる）のチェックと評価は、運動の強度、期間、及び／または種類を、被験者のトレーニングプログラムを通して、それにより、筋肉質量の張りすぎ、及び／または減少を防ぐ、適切な血糖値を維持するために、被験者に修正させることができる。
【０３０１】
別の実施形態において、上下のグルコース閾値は、参照グルコース範囲のために確立されることができる。グルコース・モニタリング機器は、被験者のグルコース量または濃度の頻繁な、定期的な測定を得るために、被験者に着用されることができる。独立した記録は、カロリー支出（例えば、運動）と同様に、食事摂取量（例えば、食事と軽食）の被験者によって保持されることができる。それから、この独立した記録は、グルコース・モニタリング機器とグルコース値の参照範囲によって提供されるグルコース値の記録と比較されることができる。そのような比較は、コンピュータ化されたアルゴリズムによって、または手動で、得られるようにしてもよい。本発明のこの態様において、血糖値の傾向は、食事摂取量／消費、体重管理ゴールを達成するためにしかるべく調整されたダイエットと運動と比較されることができる。したがって、グルコース・モニタリング機器によって決定され、一連のグルコース量または濃度と、食事摂取量／消費の記録と、グルコース値の所定の参照範囲とを比較することは、被験者（及び／またはヘルスケア専門家）に、被験者の体重管理ゴールを達成するのに用いられている、グルコース量または濃度の参照範囲で、整合性を評価することを可能にする。
【０３０２】
本発明によれば、呼気凝縮液内のグルコースの検出、及び／または測定に関する、上述したシステム及び方法の何れも、塩化物、アミラーゼ、及び／またはチオシンアン酸ナトリウムのような呼気凝縮液内の他の標的分析物の検出、及び／または測定に等しく適用することができる。加えて、他の糖類と化合物が、グルコース、例えば、フルクトース（図１２参照））に加えて、呼気凝縮液に検出されることができると考えられる。
【０３０３】
以下は、本発明を実施するための手順を例示する実施例である。これらの例は、限定事項として解釈されるべきでない。特に言及しない限り、全てのパーセンテージは重量パーセンテージであり、全ての混合溶媒比率は体積比率である。
【０３０４】
実施例１―センサの選択
【０３０５】
以下は、本発明の方法を実施する際に利用されることができるいろいろなセンサ技術の例である。
【０３０６】
微小重力センサ
【０３０７】
微小重力センサは、グルコースのような特定の検体に対して選択的である、重合、または生体分子に基礎をおく吸着剤の調合剤に基づく。グルコースで吸着剤の結合によって誘発される質量変化率の直接測定は、センサの素地で、音響のねじれ波の伝達によって観察することができる。弾性波のフェーズと速さは、センサ面上へのグルコースの特定の吸着によって影響される。振動しているフィールドで励起されるとき、圧電材料、例えば、クォーツ（ＳｉＯ２）、または酸化亜鉛（ＺｎＯ））は、特定の超音波周波数で機械的に共鳴する。電磁エネルギは、圧電気が異方性の結晶構造を有する材料の電気分極化と関係していることによって、音響のエネルギに変換される。通常、この振動方法は、弾性波手術をモニタするのに用いられる。具体的には、その振動法は、共鳴しているセンサの直列共鳴周波数を測定する。微小重力センサから誘導されるセンサのタイプは、厚み−剪断モード（ＴＳＭ）に適用される、水晶結晶板微量天秤（ＱＣＭ）装置、及び表面弾性波（ＳＡＷ）検出原理に適用される装置を含む。微小重力センサから誘導されるさらなる装置は、曲げプレート波（ＦＰＷ）、剪断水平音響板（ＳＨ−ＡＰＭ）、表面の横波（ＳＴＷ）、及び細ロッド弾性波（ＴＲＡＷ）を含む。
【０３０８】
導電性重合体
【０３０９】
導電性重合体センサは、速い応答時間、低コストと十分な感度と選択性を約束する。この技術は、比較的単純な概念である。導電材料（例えばカーボン）は、均一にグルコースのために特定である非電導性高分子で混合されて、酸化アルミニウム素地の上で薄膜として堆積する。フィルムが２つの電気導線を横切り、化学抵抗を作成する。ポリマーが呼気凝縮液に従属し、カーボン粒子の間の距離を広げて増加させ、それによって抵抗を増加させる。グルコースの分配係数によって決定される大きさに、グルコースがフィルに吸収するので、高分子マトリックスは膨張する。分配係数は、指定された温度で気相と凝縮相の間でグルコースの平衡分布を規定する。個々の探知器構成要素は、ベースライン雑音より上に顕著な反応を生じることをグルコースの最小限の吸着量に要求する。感度濃度は、伝えられるところではいくつかの用途にとって適切である（数十ｐｐｍ）。この技術は、非常に携帯性があり（小さくて低い電力消費）、応答時間が比較的速く（１分未満）、低コストで、また、頑丈で信頼性が高いに相違ない。
【０３１０】
電気化学的センサ
【０３１１】
電気化学的センサは、標的分析物（例えば、グルコース）の化学相互作用によって生じるセンサの出力電圧の変化をセンサで測定する。一定の電気化学的センサは、変換器原理に基づく。例えば、一定の電気化学的センサはサンプルとセンサ面の間の電荷分離を生成するイオン選択性膜を含むイオン選択性電極を使う。他の電気化学的センサは、錯体化作用薬として電極の表面を使い、電極電位の変化は、標的分析物の濃度に関係する。電気化学的センサの更なる例は、いわゆるソースとドレイン電極の間の金属ゲートで確立された電極の表面で電荷をモニタリングする半導体技術に基づく。表面電位は、標的分析物濃度によって変化する。
【０３１２】
さらなる電気化学的センサ装置は、電流測定免疫センサ、伝導度測定免疫センサ、及び容量免疫センサを含む。電流測定免疫センサは、定電圧で電気化学反応によって生成される電流の流れを測定するように設計されている。通常、直接、または酵素反応の製品としての電気化学的に活動的なラベルは、検知電極で標的分析物（例えば、グルコース）の電気化学反応のために必要とされる。多くの一般に利用できる電極が、酸素とＨ２Ｏ２電極を含む電流測定免疫センサに使われる可能性がある。
【０３１３】
容量免疫センサは、定電圧で溶液内の導電率の変更を測定するセンサ・ベース変換器であり、伝導率の変更は、特に、イオンを生成するか、消滅させる、生化学酵素反応によって生じられる。静電容量変化は、生理活性構成要素が一対の金属電極、例えば、金または白金電極の上へ固定される、電気化学系を使って測定される。
【０３１４】
伝導度測定免疫センサは、表面の伝導率の変化を測定するセンサ・ベース変換器でもある。容量免疫センサと同様に、生理活性構成要素は、電極の表面で固定される。生理活性構成要素が標的分析物（例えばグルコース）と相互に作用するとき、それは電極の間で伝導率の減少を生じる。
【０３１５】
電気化学的センサは、低いｐｐｍの濃度を検出するために優れている。それらは丈夫で、ほとんど電力を引き出さず、線形で、かつ重要な支援電子機器、または蒸発処理（ポンプ、バルブなど）を必要としない。それらは、手頃なコスト（低容積で５０ドル〜２００ドル）、及び小型である。
【０３１６】
呼気凝縮液のグルコース濃度を測定するのに用いられる特定の電気化学的技術を問わず、呼気凝縮液のグルコース濃度は、サンプル内のその全質量、またはその濃度のいずれかに基づいて決定することができる。サンプル容積は、例えば、（酵素のような）グルコース結合分子、及び如何なる必要な補助因子を含む乾燥したヒドロゲルの水和によって、正確に制御することができ、存在するグルコースの完全な量を検出することが、オリジナルの呼気凝縮液内のその濃度を計算させることができる。
【０３１７】
これは、例えば、グルコースをグルコノラクトンと過酸化水素の等価量に変換するためにグルコースオキシダーゼを利用することによって達成される可能性がある。クロノアンペロメトリーは、Ｏ２で過酸化水素副産物を酸化するために必要とされる全電流を測定するために用いることができ、これは、存在する過酸化水素のモル数に関連させることができ、それは呼気凝縮液でグルコースの質量と等しい。グルコースと過酸化水素の完全な消費は、（十分な酵素活性、及び時間が完全な変換を可能にするために存在する）狭い範囲内で、酵素比活性、または量、または反応時間、及び温度の制御が不要になる。これは、多種多様な環境要因のために設計されるセンサに特に有利である。
【０３１８】
ガスクロマトグラフィー／質量分析（ＧＣ／ＭＳ）
【０３１９】
ガスクロマトグラフィー／質量分析（ＧＣ／ＭＳ）は、実は２つの技術の組合せである。１つの技術は、他の１つがそれら（ＭＳ）を検出する間、化学構成要素（ＧＣ）を切り離す。技術的に、ガスクロマトグラフィーは、二相、移動層と静止期との間でそれらの差別的な分布に基づく２つ以上の化合物の物理的な分離である。移動層は、分離が行われる静止期でコーティングされる柱を通して蒸発するサンプルを動かすキャリヤーガスである。切り離されたサンプル構成要素が柱から溶出するとき、探知器は、柱溶離剤を、測定され、記録される電気信号に変換する。信号は、クロマトグラム図面にピークとして記録される。
【０３２０】
保持時間は、サンプル注入の時間からピークの最大限の時間まで測定されて、他のサンプル構成要素の存在に影響を受けない。保持時間は、選択される柱、及び構成要素に従い、秒から時間まで変動する可能性がある。ピークの高さは、サンプル混合の構成要素の濃度に関係がある。分離後、化学構成要素は、検出される必要がある。質量分析は、そのような検波法であり、それらが柱から溶出すると、それは分電子ビームで離されたサンプル構成要素分子に衝撃を与える。これは、電子を失って、正電荷でイオンを形成するために、分子を生じる。分子を持っている結合のいくつかは、プロセスにおいて同時に分解され、そして、結果として生じる断片は、転位することができるか、よりさらに安定した断片を作るためにさらに崩壊することができる。所定の化合物は、状態の所定のセット中で、再現的にイオン化して、割れて、転位する。これは、可能な限りの分子の識別をする。質量スペクトルは、質量／電荷比率を示しているプロット対サンプル分子とその断片からのイオンのための存在度データである。この比率は、その断片のために質量と通常等しい。スペクトルで最も大きなピークは、基準ピークである。ＧＣ／ＭＳは、正確で、選択的で、敏感である。
【０３２１】
赤外分光（ＦＴＩＲ、ＮＤＩＲ）
【０３２２】
赤外（Ｉｒ）分光は、有機、及び無機の化学者によって使われる最も共通な分光技術の１つである。単純に、それはＩＲ光線の通り道に置かれるサンプルによる異なるＩＲ周波数の吸収測定である。ＩＲ放射線は、０．７８〜１０００マイクロメートル（ミクロン）までの波長を有している電磁スペクトルの広いセクションに及ぶ。通常、ＩＲ吸収は、その波数によって表され、その波長の逆数掛ける１０、０００である。ＩＲ分光学を使って検出されるべき与えられたサンプルのために、サンプリング分子は、ＩＲ領域で活動的でなければならなくて、ＩＲ放射線に暴露されるとき、分子が振動しなければならないことを意味している。いくつかの参照文献が利用でき、ＣＲＣプレスから化学と物理学のハンドブックを含むデータを含んでいる。
【０３２３】
ＩＲ分光計の２つの一般的な類がある−分散的、及び非分散である。典型的で分散的なＩＲ分光計において、ブロードバンド源からの放射線は、サンプル中を通過して、モノクロメータによって構成要素周波数に分散する。光線は、それから探知器、一般的にサーマルまたは光子探知器に降りかかり、それは分析のために電気信号を生成する。フーリエ変換ＩＲ分光計（ＦＴＩＲ）は、それらの優勢な速度と感度のため分散的なＩＲ分光計と入れ替わった。ＦＴＩＲは、移動中のミラー・マイケルソン干渉計を使って、信号のフーリエ変換をとることによって、光学部品周波数の物理的な分離を排除する。
【０３２４】
反対に、非分散ＩＲ（ＮＤＩＲ）分光計で、サンプルガスの範囲を分析するために幅広いＩＲスペクトルを供給する代わりに、ＮＤＩＲが、目標サンプルの吸収波長に対応する特定の波長を供給する。これは、比較的広いＩＲ源を利用して、放出を関心の波長に制限するために、スペクトル・フィルタを使用することによって達成される。例えば、ＮＤＩＲは、４．６７ミクロンの波長でＩＲエネルギーを吸収する、一酸化炭素（ＣＯ）を測定するために多用される。設計の間、慎重にＩＲ源と探知器を調整することによって、高い量産ＣＯセンサが製造される。、これは、二酸化炭素が共通の干渉物質であって、４．２６ミクロンのＩＲ吸収波長を有しＣＯのそれに非常に近く、特に印象的である。
【０３２５】
ＮＤＩＲセンサは、低コスト（２００ドル未満）、繰り返されているコストでない、十分な感度と選択性、較正なしで高い信頼性を約束する。それらは小さくて、ほとんど電力を引き出さず、速く反応する（１分未満）。暖機時間は公称である（５分未満）。残念なことに、それらは１つの目標ガスを検出するだけである。よりさらにガスを検出するためには、ブロードバンドＩＲ源を導く付加的な光学と同様に、さらなるスペクトル・フィルタと探知器が要求される。
【０３２６】
イオン移動性スペクトロメトリ（ＩＭＳ）
【０３２７】
イオン移動性スペクトロメトリ（ＩＭＳ）は、チューブで電界に任せたとき、それらの遷移時間に基づいてイオン化された分子サンプルを切り離す。サンプルが機器に引き出されて、それは弱い放射性線源によってイオン化される。イオン化された分子は、電界の影響を受けている細胞を通り抜けて漂流する。電子的なシャッター・グリッドは、それらが電荷、質量と形状に基づいて分かれるドリフト管に、イオンの定期的な導入を可能にする。より小さなイオンは通り抜けて、より大きなイオンより速くドリフト管を移動して、よりすぐに探知器に到達する。探知器からの拡大された電流は、時間の関係として測定され、スペクトルが生成される。マイクロプロセッサは、目標化合物のためにスペクトルを評価して、ピーク高さに基づく濃度を決定する。
【０３２８】
ＩＭＳは非常に速い方法であって、近いリアルタイム分析を可能にする。それは非常に感度が高く、関心の全ての検体を測定することが可能でもある。ＩＭＳは、コスト（数千ドル）において手頃であり、サイズ及び電力消費においてやや大きい。
【０３２９】
金属酸化物半導体（ＭＱＳ）
【０３３０】
センサ金属酸化物半導体（ＭＯＳ）センサは、検知している材料として半電導性金属酸化物結晶、一般的にスズ酸化物を利用する。金属酸化物の結晶は、ほぼ４００℃まで加熱される。その位置では、表面は酸素を吸着する。結晶の中のドナー電子が吸着酸素に移動する（正電荷を空間電荷領域に残す）。このように、表面電位が形成され、それはセンサの抵抗を増加させる。脱酸素、または減酸素するために、センサを暴露することで、ガスは表面電位を取り除き、抵抗を下げる。結果は、脱酸素ガスへの露出で、その電気抵抗を変化させるセンサである。抵抗の変化は、ほぼ対数関数的である。
【０３３１】
ＭＯＳセンサは、速い分析時間（ミリ秒から秒）で、非常に安いコスト（低い容積の８ドル未満）であることという長所がある。それらは、寿命問題の報告なしで、長い動作寿命（５年を超える）を有する。
【０３３２】
厚み−剪断モード・センサ（ＴＳＭ）
【０３３３】
ＴＳＭセンサは、その体液における化学的安定性、及び、最大温度に対する耐性のため、最も一般的なクォーである、ＡＴ−ｃｕｔ圧電結晶ディスク、及び、ディスクの両側に取り付けられた２つの電極（好ましくは金属）からなる。電極は、振動している電界を印加する。通常、ＴＳＭセンサ装置は、５−２０ＭＨｚの範囲で動く。利点は、化学不活発性の他に、装置の低コストと大量生産のクォーツ・ディスクの信頼性が高い品質である。
【０３３４】
光電離検出器（ＰＩＤ）
【０３３５】
光電離検出器は、全ての構成要素と化学薬品がイオン化される可能性があるという事実に頼る。電子を置換するために要求されるエネルギー及びガスを『イオン化する』ことを要求されるエネルギーは、その電離電圧（ＩＰ）と呼ばれており、電子ボルト（ｅＶ）で測定される。ＰＩＤは、ガスをイオン化するために、紫外（ＵＶ）光源を使う。紫外線源のエネルギーは、少なくとも、サンプル・ガスのＩＰと同じくらい、大きくなければならない。例えば、一酸化炭素が１４．０１ｅＶのＩＰを有し、一方、ベンゼンは９．２４ｅＶのＩＰを有する。ベンゼンを検出するＰＩＤのために、ＵＶランプは、少なくとも９．２４ｅＶのエネルギーを有しなければならない。ランプが１５ｅＶのエネルギーを有するならば、ベンゼンと一酸化炭素はイオン化されるだろう。一度、イオン化されると、探知器は電荷を測定して、信号情報を示された濃度に変換する。残念なことに、表示は２つのガスを区別せず、単に一緒に双方が合計された全濃度を読む。
【０３３６】
３つのＵＶランプ・エネルギーは、一般に利用できる：９．８、１０．６と１１．７ｅＶ。いくつかの選択性は、関心のガスをイオン化するために十分なエネルギーをなお有しているが、低エネルギーランプを選択することによって達成される。ＰＩＤによって測定される化合物の最も大きなグループは、有機肥料（カーボンを含んでいる化合物）であり、それらは、一般的に、百万分の数濃度（ｐｐｍ）で測定することができる。ＰＩＤは、例えば、窒素、酸素、二酸化炭素、及び水蒸気のような、１１．７ｅＶより大きなＩＰで、いかなるガスも測定しない。化学と物理学のＣＲＣプレス・ハンドブックは、いろいろなガスのためにＩＰをリストしているテーブルを含む。
【０３３７】
ＰＩＤｓは、感度が高く（低いｐｐｍ）、コストが安く、速く反応、持ち運びのできる探知器である。それらも、ほとんど電力を消費しない。
【０３３８】
表面弾性波センサ（ＳＡＷ）
【０３３９】
表面弾性波（ＳＡＷ）センサは、表面弾性波を生成して、検出するために両方とも圧電基板の上で製作される嵌合した金属電極で構成される。表面弾性波は、表面でそれらの最大振幅を有し、エネルギーが表面の１５〜２０波長の範囲内でほぼ全て含まれている波である。振幅が表面の最大限であるので、そのような装置は、非常に表面感度が高い。ＳＡＷ装置は、通常、携帯電話における電子的な帯域通過フィルターとして使われる。それらの動作がＳＡＷの表面を接触させている物質のために変化しないと保証するために、それらは、密封して包装される。
【０３４０】
ＳＡＷ化学センサは、センサとして機能するために、この表面上の感受性を利用する。特定の化合物のために特異性を増加させるために、ＳＡＷ装置は、予想できて再生可能な方法に周波数に影響を及ぼす細いポリマー皮膜しばしばコーティングされる。センサ・アレイの各々のセンサは、異なるポリマーでコーティングされ、そして、ポリマーコーティングの数と種類は、検出される化学薬品のタイプに基づいて選ばれる。それから、ポリマーコーティングをもつ装置がポリマー材料に吸収される化学液体に曝されるならば、装置の周波数と挿入喪失は、さらに変化する。この最後の変化は、装置を化学センサとして機能させることを可能にする。
【０３４１】
ＡＷセンサは、手頃な価格（２００ドル未満）であり、非常に十分な感度（何十ｐｐｍ）を有する。それらは持ち運びができて、強固で、公称電力を消費する。それらは、２分未満で暖機され、大部分の分析のために１分未満を要求する。それらは、一般的に高精度の定量的アプリケーションでは使用されず、しかるに較正を要求しない。ＳＡＷセンサは、時間とともにドリフトさせず、長寿命（５年を超える）を有し、寿命問題も知られていない。
【０３４２】
増幅蛍光ポリマー技術
【０３４３】
センサは、感度が高い標的分析物（例えばグルコース）探知器として不安定な化学薬品で反応する蛍光ポリマーを使う可能性がある。センサは、高感度の標的分析物（例えば、グルコース）探知器として、不安定な化学薬品に反応する蛍光ポリマーを用いることができる。従来の蛍光検出は、標的分析物の一つの分子が分離された発色団と相互に作用するとき、通常、発生する蛍光強度または放出波長シフトで増加または減少を測定し、標的分析物と相互に作用する発色団が消光される所で、残りの発色団は蛍光の発光を継続する。
【０３４４】
このアプローチの一変形は、Ｙａｎｇ  ａｎｄ  Ｓｗａｇｅｒ、  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、  １２０：  ５３２１−５３２２  （１９９８）  及び  Ｃｕｍｍｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、  ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ  Ｇｅｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｒｅｍｏｔｅ  Ｓｅｎｓｉｎｇ、  ３９：  １１１９−１１２８  （２００１）  （これらのどちらも本願に全体的に引用し援用される）で述べられているように、「分子ワイヤ」構成である。分子ワイヤ構成において、いかなる発色団による光源の単一光子の吸収は連鎖反応で生じる。そして、多くの発色団の蛍光を消光して、数桁感覚反応を拡大する。
【０３４５】
ファイバーオプティック・ミクロスフェア技術
【０３４６】
ファイバーオプティック・ミクロスフェア・テクノロジー・ファイバ・ミクロスフェア技術は、ミクロスフェアが標的分析物（例えば、グルコース）と関係していて、複数のマイクロメートル縮尺井戸を含んでいる光学基板に配置される複数のミクロスフェア・センサ（ビーズ）のアレイに基づく（例えば、Ｍｉｃｈａｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、  Ａｎａｌ  Ｃｈｅｍ、  ７１：  ２１９２−２１９８  （１９９８）、  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、  Ａｎａｌ  Ｃｈｅｍ  、  ７１：  ２１９２−２１９８  （１９９９）、  Ａｌｂｅｒｔ  ａｎｄ  Ｗａｌｔ、  Ａｎａｌ  Ｃｈｅｍ、  ７２：  １９４７−１９５５  （２０００）；  及びＳｔｉｔｚｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、  Ａｎａｌ  Ｃｈｅｍ、  ７３：  ５２６６−５２７１  （１００１）を参照せよ。これらは本願に全体的に引用し援用される）。ビーズは、その場所と同様にビーズを特定するために、ユニークなサインでコード化可能性である。標的分析物（例えば、グルコース）に対する露出に、ビーズは、標的分析物に反応し、それらの強度と波長シフトは、蛍光反応パターンを生成するのに用いられ、それは、次々に、検体の濃度を計算するのに用いられる。
【０３４７】
嵌合した微小電極アレイ（ＩＭＥ）
【０３４８】
嵌合した微小電極アレイは、ナノメートル・サイズの金属粒子のアンサンブルを取り入れる変換器フィルムで中古のものに基づく。そして、各々が有機単分子層シェルによってコーティングされる（例えば、Ｗｏｈｌｔｊｅｎ  ａｎｄ  Ｓｎｏｗ、  Ａｎａｌ  Ｃｈｅｍ、  ７０：２８５６−２８５９  （１９９８）；  及び  Ｊａｒｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．、  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ３ｒｄ  Ｉｎｔｌ  Ａｖｉａｔｉｏｎ  Ｓｅｃｕｒｉｔｙ  Ｔｅｃｈ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、  Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｃｉｔｙ、  ＮＪ、  ６３９−６４７  （２００１）、を参照せよ。これらの何れも本願に全体的に引用し援用される）。そのようなセンサ装置は、薄い絶縁層によって分割された伝導性金属芯で、コロイドの大きさの大きなグループの組合せのため、周知の金属−絶縁体−金属アンサンブル（ＭＩＭＥ）として知られている。
【０３４９】
微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）
【０３５０】
ＭＥＭＳに基礎をおいたセンサ技術は、標的分析物を検出するのに用いられる共通シリコン基板上に、機械の構成要素、センサ、アクチュエータ、及び電子機器を集積する（例えば、Ｐｉｎｎａｄｕｗａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ３ｒｄ  Ｉｎｔｌ  Ａｖｉａｔｉｏｎ  Ｓｅｃｕｒｉｔｙ  Ｔｅｃｈ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、  Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｃｉｔｙ、  ＮＪ、  ６０２−６１５  （２００１  ）；  及びＬａｒｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．、  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ３ｒｄ  Ｉｎｔｌ  Ａｖｉａｔｉｏｎ  Ｓｅｃｕｒｉｔｙ  Ｔｅｃｈ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、  Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｃｉｔｙ、  ＮＪ．  ３３２−３３９  （２００１）を参照、両方とも本願に全体的に引用し援用される）。
【０３５１】
ＭＥＭＳに基づくセンサ技術の一例は、マイクロ・カンチレバー・センサである。マイクロ・カンチレバー・センサは、現在、使用されているセンサより少なくとも１、０００倍、さらに感度が高く、より小さく、毛のような、シリコン・ベースのデバイスである。大部分のマイクロ・カンチレバー・センサに対して働く原理は、変位の測定に基づく。具体的には、バイオセンサー・アプリケーションでは、カンチレバーのプローブの変位は、カンチレバー・ビームの（活性化した）表面で分子の結合に関連していて、これらの結合（考慮中の溶液の特異試薬の存在と同様に）の強さを計算するのに用いられる（Ｆｒｉｔｚ、  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．、  “Ｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇ  ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  ｎａｎｏｍｅｃｈａｎｉｃｓ、”  Ｓｃｉｅｎｃｅ、  ２８８：  ３１６−３１８  （２０００）；  Ｒａｉｔｅｒｉ、  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．、  “Ｓｅｎｓｉｎｇ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｂｅｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｅｄ  ｃａｎｔｉｌｅｖｅｒｓ、”  Ｓｅｎｓｏｒｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｕａｔｏｒｓ  Ｂ、  ６１：  ２１３−２１７  （１９９９）、双方とも本願に全体的に引用し援用される）。これらの装置の感度は、強くて、最も小さな検出できる、実際的対理論的に達成できる動作に束縛を起こす、運動に依存することは明らかである。
【０３５２】
マイクロ・カンチレバー技術の一例は、異なるセンサの検出層（例えば、抗体またはアプタマー）でコーティングされている、シリコンのカンチレバー・ビーム（好ましくは、長さ数百μｍで、１μｍ厚）を用いる。標的分析物（例えば、グルコース）に暴露されるとき、カンチレバー面は、標的分析物を吸収し、センサと、カンチレバーを曲げる吸収層との間で界面ストレスに導く。
【０３５３】
マイクロ・カンチレバー・センサは、頑丈で、再使用でき、非常に高感度で、ほとんど何も要せず、ほとんど電力を消費しないと、大いに有利である。
【０３５４】
分子的に押された高分子フィルム
【０３５５】
分子捺印法は、テンプレートが自己集合メカニズムによって重合物質の構造成分の位置決めと方位を導く、重合物質の特定の分子認識部位（結合か、触媒）のテンプレートによって誘発された形成のプロセスである（例えば、Ｏｌｉｖｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、  Ａｎａｌ  Ｂｉｏａｎａｌ  Ｃｈｅｍ、  ３８２：  ９４７−９５６  （２００５）；  及びＥｒｓｏｚ  ｅｔ  ａｌ．、  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  ＆  Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、  ２０：  ２１９７−２２０２  （２００５）を参照せよ。その両方とも本願に全体的に引用し援用される）。重合物質は、無機シリカゲルと同様に有機ポリマーを含むことができる。分子的に押されたポリマー（ＭＩＰｓ）は、いろいろなセンサ・プラットフォームで使われる可能性があり、蛍光分光学法、ＵＶ／Ｖｉｓ分光学；赤外分光学；表面プラズモン共振；化学発光吸着性の分析評価；そして、及び反射メトリック（ｒｅｆｌｅｃｔｏｍｅｔｒｉｃ）な干渉分光学を含むがこれに限定されない。そのようなアプローチは、大いに効果的で、感度が高い標的分析物認知の実現することができる。
【０３５６】
高電子移動度トランジスタ（ＨＥＭＴ）センサ
【０３５７】
ＨＥＭＴは、導管を形成する異なるバンドギャップ（すなわち、ヘテロ構造）による２つの材料の間のジャンクションを有する電界効果トランジスタである。ＡＩＧａＡｓとともにＧａＡｓの化合物は、一般的にＨＥＭＴで用いられる。このジャンクションの作用は、フェルミ・エネルギーが伝導帯より上にある非常に薄い層を作成し、導管非常に低い抵抗力（または高い電子移動性）を与える。この２つの層は、２次元の電子気体（２ＤＥＧ）として、しばしば当業者によって言及される。ゲート電極は、層の荷電輸送特性の上に、電子制御を提供する。例えば、ゲートに電圧が印加されると、２ＤＥＧ層の伝導率が変えられる。
【０３５８】
センサ・アプリケーションでは、ＦＩＥＭＴ表面境界層（例えば、ＡＩＧａＮ表面境界層）の環境混乱は、２ＤＥＧの電子密度の変化で生じる。それから、ＨＥＭＴのソース−ドレイン電流は、環境の組成物の変化をモニタするのに用いられることができる。陰イオンの束は、表面境界層の分極化を逆にして、減少したソース−ドレイン電流に生じて２ＤＥＧを減少させる。カチオン流動は自然分極化を復旧し、ソース−ドレイン電流はその最初の値に戻る。ＨＥＭＴ表面境界層の静電的な境界条件のマイナーな変動は、ソース−ドレイン電流に重要な変化を与えることもできる。ＨＥＭＴ表面境界層（例えばＡＩＧａＮ）と接触するイオン化した有機液体は、溶媒の誘電特性のソース−ドレイン電流に十分な変化を生じさせるべく、分極化を十分に調整する。ここに開示されるように、そのようなＨＥＭＴセンサは、呼気凝縮液のグルコースを検出することに容易に利用されることができる。
【０３５９】
実施例２−呼気のグルコースの検出
【０３６０】
糖尿病の人は、現在、毎日、１回から６〜８回の間で、彼らの血液血糖値をチェックする。血糖値について知っていることは、正しい管理を導くために、また、高血糖症を制御するために用いるインシュリンと他の薬物の投薬のために絶対に必要である。現在、人は、通常、ランセット装置を用いて、指から血液サンプルを採血しなければならず、血糖濃度を与えるグルコースモニタに挿入される「テスト細片」上にサンプルを置かなければならない。このプロセスは、かなりの技術、時間、及び被験者を要求し、糖尿病を有する人は、糖尿病患者として、即時の評価に対して、仕事を申し込むとき、当惑、及び偏見さえ、及び／または差別に対して潜在的に生じる。
【０３６１】
魅力的な代替物は、非常に親水性である、グルコースのような化合物のために、呼気のサンプルを収集し、ポンプや、マイクロ流体システムによって、センサと接触して置かれる、「凝縮物」にサンプルを凝縮するセンサシステムを使うためである。しかるに、糖尿病の人は、目立たずに、特に公共の場所で、血液サンプルのために要求される複数のステップを実行するために、呼気サンプルから血糖濃度を提供する、小さなハンドヘルドデバイスに吹き込む。この技術は、おそらく、頻繁な血糖モニタリングの受け入れを、増加させるためであり、彼らの指から血液サンプルを取り出さなければならないとき、糖尿病の多くの人が感じる当惑を減少させるためである。さらに、被験者グルコースモニタリングシステムの正確で、非侵襲性の自然のため、それは、現在の採血技術よりはるかにさらに魅力的なシステムであり、それはわずかに信頼性が高いだけであることが示された（血液検査細片は、温度、劣ったユーザ技術、及び短い寿命、並びに、エラーに関連する人的要因のため、間違う傾向がある）。
【０３６２】
血液の中のグルコースによる呼気のグルコースの相関関係
【０３６３】
糖尿病にかかっていない被験者は、１００ｇｍのグルコース溶液を摂取した。グルコース溶液を摂取した後、呼気と血液サンプルは、グルコース溶液の摂取の前の４０分と２０分で、被験者から採られ、そして、１５分ごと、１０分の間隔で採られた。図３Ａ、図３Ｂを参照せよ。グルコースは呼気中に容易に検出できた。そして、それは液体に凝縮された。呼気と血糖の双方の濃度は、同じレートで上下した（図３Ａと図３Ｂを参照）。
【０３６４】
本発明によれば、血糖濃度に対する呼気の比率は、３〜５倍低く、この比率は、予想でき、また、再生可能である。呼気凝縮液に存在するグルコースを分析することによって、予測能が高く、非侵襲性で、より単純な方法が、血液よりむしろ呼気をモニタすることによって被験者のグルコース濃度をモニタするために提供される。
【０３６５】
実施例４−血糖の測定と呼気を使っている外科的手技の間の手術室の乳酸濃度
【０３６６】
インシュリン依存性糖尿病（タイプＩ）の履歴を有する初老の被験者は、重要な血液消失が予想される大手術を要求する。被験者のルーチンモニタリングの一部として、麻酔医は連続的に呼気グルコースと乳酸をモニタする。いくつかの最近の医学的な研究は、正常範囲のグルコースの厳しい制御が、糖尿病を有する人における、創傷治癒、術後感染症のレートの結果を向上させることを示した。現在、麻酔医は、血液サンプルを採血することによって、断続的に血糖をモニタできるだけである。これらの結果は、インシュリンの管理を導く。過量は低血糖症が壊滅的な重大性と不十分な投与で高血糖症に導く可能性があり、手術中合併症、及び手術後合併症に生じる可能性がある。呼気は、高血糖症でも、または低血糖症のどちらに対するポテンシャルなしで、連続的で厳しいグルコース調節でポテンシャルの余裕を持つ。実際、「閉ループ」システムは、吐出呼気のグルコース濃度が制御すること、及びインシュリン中に用いられようなところで可能であり、ゆえに、麻酔医をインシュリンの大量投与を与えることから解放する。
【０３６７】
連続的にグルコースをモニタリングすることに加えて、麻酔医は、過剰な血液消失または不可欠な器官の減少散水の他の理由があるかどうかに関係なく、決定するために呼気乳酸をモニタする。現在、血圧、心拍数と、ときどき、中央の静脈圧は、結果として生じる血液量減少で血液消失の被験者をモニタするのに用いられて、散水を減らした。これは、乳酸性アシドーシス、不吉な合併症に、次々に導いているが、現在、乳酸は血液サンプルから断続的に測定される可能性があるだけである。呼気凝縮液で連続的に乳酸濃度をモニタすることによって、麻酔医は、不可欠な器官の還流低下があるならば決定するための非常によい十分な手段を有する。しかるに、連続的にガス状であるか凝縮された状態の呼気の化合物の測定は、そして、したがって、手術室と集中治療室で被験者の治療をモニタすることの著しい改善に導く可能性がある。呼気凝縮液グルコースと乳酸の連続的であるか頻繁なモニタリングは、世界類運動選手と戦争ファイター（特に特別な兵士）の地位を評価するために、幅広いアプリケーションを有する。呼気凝縮液グルコースと乳酸の連続的であるか頻繁なモニタリングは、世界クラスの運動選手と戦争ファイター、特に特別な兵士の地位を評価するために、幅広い用途を有する。
【０３６８】
実施例５．血中濃度に対する呼気凝縮液のグルコースの検出と相関関係
【０３６９】
本発明のセンサは、グルコース（例えば、グルコース・ヘキソキナーゼ［ＧＨＫ］またはデヒドロゲナーゼ［ＧＤＨ］）のために特定の適当な酵素の面前で重合した適切なヒドロゲル・モノマー（例えば、ＨＥＭＡ−ヒドロキシエチルメタクリラートまたはＰＶＡ−ポリビニルアルコール）、及び、グルコース濃度の電流測定に読むために必要な他の化合物（ピロロキノリン［ＰＱＱ］とフェリシアン化物を含む）を含むことができる。ヒドロゲルは、水と他の水溶性化合物で満たされる可能性がある大きな空隙を含んでいるポリマーである。ヒドロゲルは、ヒドロゲル比率に対して、広範囲にわたって水を有することができ、ポリマーは、望ましくはおよそ８０％の水まで、最高およそ９９％の水を含くむことができる。
【０３７０】
呼気凝縮液のグルコースを検出するための被験者電流測定技術は、グルコース濃度を決定するために、サンプルに存在するグルコースを完全に消費することができる。これは、酵素動力学よりむしろ完全なグルコース消費を測定するグルコース測定の発展型である。
【０３７１】
グルコースは、ＰＱＱとＧＤＨにおいて、グルコン酸とＰＱＱ−ＰＱＱＨ２の短縮形に触媒作用が及ぼされる。ＰＱＱＨ２は、それからフェロシアン化物及びＰＱＱにＧＤＨでフェリシアン化物と反応する。フェロシアン化物は、それから離れて電子を与えて、フェリシアン化物に戻る。
【０３７２】
好ましい実施例において、酵素と付加的な化合物は、ヒドロゲルでクロスリンクされて、呼気凝縮液で存在するいかなるグルコース濃度でも上回る十分な量で存在する。ヒドロゲル−酵素複合体は、適当な表面、例えば、採集貯蔵器の内部または患者が吹き飛ばすかもしれないチューブ上で乾燥して、凍結する。適当な回路は、サンプルからのグルコースがヒドロゲル複合体に導入されるとき、発生した電流を測定するために、凍結乾燥したヒドロゲル複合体の下側のチューブに配置される。特定の実施例において、適当な電解質を検知している電極（すなわち、  Ｋ＋、Ｎａ＋またはＣｌ−）は、それが完全に膨張したとき、ヒドロゲルの表面に接触させるように、ヒドロゲルより上に配置される。これらの電極は、ヒドロゲルが完全に膨張したときを決定し、また、適当な電解質濃度を決定するという、２つの目的に役立つ。
【０３７３】
市販の技術である、採集貯蔵器またはチューブの外側で（または、採集貯蔵器またはチューブの壁、または表面に）、ヒドロゲルが堆積した領域で選択的に採集貯蔵器またはチューブを冷却するか、加熱することができる。そのような装置は、ペルティエ装置であり、それは素早く加熱、または冷却することができる。本発明によれば、被験者が採集貯蔵器またはチューブに吹き込むとき、ペルティエは、採集貯蔵器またはチューブを冷却する。これは、ヒドロゲル上で呼気の結露を増加させ、もし、薄層に適用されるならば、最大水和に素早く膨張する。ヒドロゲルは、その製剤に基づく既知量まで膨張することができるので、グルコースを含んでいる呼気凝縮液の正確な量は、ヒドロゲルに吸収される。完全な吸収と膨張は、ヒドロゲル上の電極で検出される。
【０３７４】
その時、信号は、採集貯蔵器またはチューブに吹き込むのを止めさせるために、被験者に警報を出し、ペルティエは、酵素反応のレートを最適化する温度に温める。同時に、電極は、サンプルが薄められたか、集中したかどうかを決定するために、適切な電解質を測定し、適切な「希釈比」は計算されることができる。
【０３７５】
酵素反応は、完了するまで進行させ、呼気凝縮液のグルコース濃度は、酵素とそのＨ２Ｏ２への転換によって、グルコースの消費の間に生成された電流の「カーブの下の領域」を累積することによって計算される。完全な濃度または他の値を計算するための方法は、当業者に周知である。いかなる希釈剤に対する補償で、呼気凝縮液グルコース濃度は、血糖濃度を計算するのに用いられる。特定の実施例において、呼気凝縮液グルコース濃度は、血糖濃度を計算するための、便利に利用できるテーブル、または他の手段（例えば、計算機など）を用いて、血糖濃度を計算することができる。
【０３７６】
実施例６−様々な部屋対冷温で誘導される呼気凝縮液のグルコース：塩素濃度
【０３７７】
−２０℃で冷却された吐出呼気サンプルから呼気凝縮液内のグルコースの約１〜５μＭを得るためには、約１．５ｍＬの呼気凝縮液が必要であった。これは、分析のために十分な容量を集めるために、−２０℃に冷却して、約７５呼吸の５分間の採集での結果である。対照的に、呼気サンプルがおよそ室温（約６８°Ｆ；２０℃）に冷却されたとき、約２５〜３５μＬの呼気凝縮液が、グルコースの約１〜５μＭを得るために、必要だった。具体的には、約２０℃で、約７μＬの呼気凝縮液が、全部で５呼吸で、１呼吸当たり得られた。呼気凝縮液内のグルコース濃度は、約１〜５μＭと測定された。
【０３７８】
上述したように、呼気凝縮液の最も高い観察されたグルコース濃度は、より多くの採集熱のために集められた水量で漸減することにおそらく関連している。つまり、濃度計算の分子におけるグルコースの全濃度は、一定であるが、分母における希釈剤の容量は、室温での呼気凝縮液採集によって減少する。図７及び図８は、血液／呼気凝縮液塩素濃度、関心の他の検体は、−２０℃で集めた呼気凝縮液に対して、室温（血糖値は一定）で採集された呼気凝縮液のより大きな（約４倍）塩素濃度のため、より低くなる。
【０３７９】
ここで述べた実施例及び実施形態は説明目的のためにのみ存するものであって、それらに照らして当業者により提案されるであろう様々な変更又は修正は、本願の精神及び範囲並びに添付された特許請求の範囲内に含まれるべきであることが理解されなければならない。特に、本発明のグルコース検出方法は、酵素を基礎とするセンサ技術を利用する装置を用いた被験者による呼気だけでなく、他の適切な技術、例えば、ガスクロマトグラフィー、経皮性／経皮性（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）検出、半導ガスセンサ、質量分析計、ＩＲまたはＵＶまたは可視または蛍光分光光度計による検出をも網羅する、ことを意図している。
【０３８０】
ここに言及若しくは引用され又は優先権の利益が主張されている全ての特許、特許出願、仮出願、及び刊行物は、本明細書の明白な教示と矛盾しない範囲で、本願に全体的に引用し援用される。
【符号の説明】
【０３８１】
１００  自己充足型且つ携帯可能な装置
１０５  使い捨ての呼吸管１０５
１１０  センサ
１１５  冷却装置
１２０  円形
１３０  塩化物
１３５  小型圧力変換器
１４０  ヒドロゲル・ポリマー
１４５  グルコースセンサ
１５０  較正センサ
【図１】
2010515009.tif 000008
【図２Ａ】
2010515009.tif 000009
【図２Ｂ】
2010515009.tif 000010
【図２Ｃ】
2010515009.tif 000011
【図２Ｄ】
2010515009.tif 000012
【図３Ａ】
2010515009.tif 000013
【図３Ｂ】
2010515009.tif 000014
【図４】
2010515009.tif 000015
【図５Ａ】
2010515009.tif 000016
【図５Ｂ】
2010515009.tif 000017
【図５Ｃ】
2010515009.tif 000018
【図５Ｄ】
2010515009.tif 000019
【図５Ｅ】
2010515009.tif 000020
【図５Ｆ】
2010515009.tif 000021
【図５Ｇ】
2010515009.tif 000022
【図６】
2010515009.tif 000023
【図７】
2010515009.tif 000024
【図８】
2010515009.tif 000025
【図９】
2010515009.tif 000026
【図１０】
2010515009.tif 000027
【図１１Ａ】
2010515009.tif 000028
【図１１Ｂ】
2010515009.tif 000029
【図１２】
2010515009.tif 000030
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月10日(2009.12.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸する生体の血中グルコース濃度とその変動とをモニタリングするための装置であって、
ａ．前記呼吸する生体から少なくとも一呼気又は呼気成分を採集するための呼気採集貯蔵器を備え、前記呼気採集貯蔵器は、呼気凝縮液採集貯蔵器を含み、又は該呼気凝縮液採集貯蔵器に接続されており、
ｂ．前記呼気凝縮液採集貯蔵器は、少なくとも１つのセンサを含み、又は該少なくとも１つのセンサに接続されており、前記少なくとも一呼気又は呼気成分からの呼気凝縮液が前記少なくとも１つのセンサと接触し、
ｃ．前記少なくとも１つのセンサは、前記呼気凝縮液採集貯蔵器に採集された呼気凝縮液に接触するとグルコースの濃度及び少なくとも１つの希釈性指標の濃度を測定する手段を含み、
ｄ．前記少なくとも１つのセンサは、少なくとも１つのプロセッサに動作可能なように接続され、前記プロセッサには、前記少なくとも１つのセンサに接触している採集された呼気凝縮液内のグルコース及び希釈性指標の検出濃度を表す信号が、前記センサから送信され、
ｅ．前記プロセッサは、前記少なくとも１つのセンサから少なくとも１つの信号を受信すると、前記呼気凝縮液中の測定されたグルコース濃度を、前記呼気凝縮液中の希釈性指標によって除算し、血液中の前記希釈性指標の濃度を表す数を乗算することにより、グルコースの血中濃度を計算する、
ことを特徴とする装置。
【請求項２】
ａ．当該装置は、非侵襲性、携帯型、又は双方であること、
ｂ．前記呼気採集貯蔵器は、前記少なくとも一呼気又は呼気成分から凝縮液を抽出するための手段を含むこと、
ｃ．前記呼気採集貯蔵器は、少なくとも１つの呼吸管内に含まれること、
ｄ．前記少なくとも１つのセンサは、抗体、酵素、オリゴヌクレオチド、ペプチド類、又は蛋白からなるグループから選択された少なくとも１つのグルコース結合分子を含む親水性ヒドロゲルを含むこと、
ｅ．前記少なくとも１つのセンサは、前記呼気凝縮液中のグルコース濃度を測るための１つのセンサと、前記呼気凝縮液中の希釈性指標の濃度を測定するためのもう１つのセンサとを含むこと、
ｆ．前記少なくとも１つのセンサは、マイクロ重量計センサ技術、電気化学的センサ技術、ガスクロマトグラフィ／質量分析センサ技術、赤外分光学センサ技術、イオン移動度スペクトロメトリ・センサ技術、厚みすべりモード・センサ技術、光イオン化センサ技術、増幅蛍光ポリマ・センサ技術、ファイバオプティック微小球体センサ技術、嵌合微小電極配列センサ技術、マイクロ電気機械センサ技術、半導体ガスセンサ技術、導電性高分子材料ガスセンサ技術、弾性表面波ガスセンサ技術、および、高電子移動度トランジスタに基づくセンサ技術、高電子移動度トランジスタ−直線流センサ技術、又はその組合せを含むこと、
ｇ．前記プロセッサは、インジケータ手段に動作可能なように接続され、前記計算が完了すると、前記計算のアウトプットが、前記少なくとも一呼気又は呼気成分が採集された前記生体の前記血中グルコース濃度の表示を提供する前記インジケータ手段に送信されること、
ｈ．前記プロセッサは、前記計算のアウトプットが、所望の血中グルコース濃度の単位で前記プロセッサにより提供されるように、全ての計測単位の変換に合わせて適切なファクターにより調整されること、
のうち、少なくとも１つ、又はそれらの組み合わせが適用される請求項１記載の装置。
【請求項３】
ａ．前記採集される呼気成分は、呼気終末の呼気であること、
ｂ．前記グルコース結合分子は、グルコース・オキシダーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ、およびグルコース・ヘキソキナーゼからなるグループから、又はグルコース−６リン酸塩デヒドロゲナーゼ若しくはヘキソキナーゼから選択されること、
ｃ．前記呼気又は呼気成分から凝縮液を抽出するための手段は、前記採集貯蔵器を取り囲むか、さもなければ、前記採集貯蔵器の温度に対する制御を達成するために十分な接触状態にあるペルチェ装置を含むこと、
ｄ．前記呼気又は呼気成分から凝縮液を抽出するための手段は、前記少なくとも一吐出呼気のサンプル又はその成分を、体温より低い温度に冷却することによって凝縮液を抽出すること、
ｅ．前記希釈性指標は、前記生体の血液中で厳密に調節され、かつ、気道内流体中及び血液中において実質的に同一の濃度で前記生体内に存在する血液成分であること、
のうち、少なくとも１つ、又はその組合せが適用される請求項２記載の装置。
【請求項４】
ａ．前記体温より低い温度は、体温より低い摂氏１０〜１５度からなるグループから選択された温度、又は、摂氏２０．６度と摂氏−１７．８度との間の温度であること、
ｂ．前記希釈性指標は、塩化物、ナトリウム、カリウム、尿素、およびその組合せから選択されること、
ｃ．気道内流体からの前記少なくとも一吐出呼気又はその成分は、肺胞内面流体、毛細管内皮細胞からの流体、およびその組合せから主に構成されること、
ｄ．患者の呼気のサンプルの分析から生じたデータは、記憶されるか、送信されるか、又は双方であること、
ｅ．患者の呼気のサンプル内のグルコース濃度は、健康な患者と関連付けられている所定の標準的なグルコース濃度と比較されること、
ｆ．前記グルコース濃度は、異常であると確定されること、
ｇ．前記グルコース濃度は、対象者に通知されること、
のうち、少なくとも１つ、又はその組合せが適用される請求項３記載の装置。
【請求項５】
ａ．当該装置は、非侵襲性、携帯型、又は双方であり、
ｂ．前記呼気採集貯蔵器は、前記少なくとも一呼気又は呼気成分から凝縮液を抽出するための手段を含み、
ｃ．前記呼気又は呼気成分は、呼気終末の呼気であり、
ｄ．前記少なくとも１つのセンサは、前記呼気凝縮液中のグルコース濃度を測るための１つのセンサと、前記呼気凝縮液中の希釈性指標の濃度を測定するためのもう１つのセンサとを含み、
ｅ．前記少なくとも１つのセンサは、抗体、酵素、オリゴヌクレオチド、ペプチド類又は蛋白からなるグループから選択された少なくとも１つのグルコース結合分子を含む親水性ヒドロゲルを含み、また、前記少なくとも１つのセンサは、マイクロ重量計センサ技術、電気化学的センサ技術、ガスクロマトグラフィ／質量分析センサ技術、赤外分光学センサ技術、イオン移動度スペクトロメトリ・センサ技術、厚みすべりモード・センサ技術、光イオン化センサ技術、増幅蛍光ポリマ・センサ技術、ファイバオプティック微小球体センサ技術、嵌合微小電極配列センサ技術、マイクロ電気機械センサ技術、半導体ガスセンサ技術、導電性高分子材料ガスセンサ技術、弾性表面波ガスセンサ技術、および、高電子移動度トランジスタに基づくセンサ技術、高電子移動度トランジスタ−直線流センサ技術、又はその組合せを含み、
ｆ．前記プロセッサは、インジケータ手段に動作可能なように接続され、前記計算が完了すると、前記計算のアウトプットが、前記少なくとも一呼気又は呼気成分が採集された前記生体の前記血中グルコース濃度の表示を提供する前記インジケータ手段に送信されること、
ことを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項６】
ａ．前記グルコース結合分子は、グルコース・オキシダーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ、およびグルコース・ヘキソキナーゼからなるグループから選択され、
ｂ．前記呼気又は呼気成分から凝縮液を抽出するための手段は、前記採集貯蔵器を取り囲むか、さもなければ、前記採集貯蔵器の温度に対する制御を達成するために十分な接触状態にあるペルチェ装置を含み、
ｃ．前記呼気又は呼気成分から凝縮液を抽出するための手段は、前記少なくとも一吐出呼気のサンプル又はその成分を、体温より低い温度に冷却することによって凝縮液を抽出し、
ｄ．前記希釈性指標は、前記生体の血液中で厳密に調節され、かつ、気道内流体中及び血液中において実質的に同一の濃度で前記生体内に存在する血液成分である、
ことを特徴とする請求項５記載の装置。
【請求項７】
ａ．前記体温より低い温度は、体温より低い摂氏１０〜１５度からなるグループから選択された温度、又は、摂氏２０．６度と摂氏−１７．８度との間の温度であり、
ｂ．前記希釈性指標は、塩化物、ナトリウム、カリウム、およびその組合せから選択され、
ｃ．気道内流体からの前記少なくとも一吐出呼気又はその成分は、肺胞内面流体、毛細管内皮細胞からの流体、およびその組合せから主に構成される
ことを特徴とする請求項６記載の装置。
【請求項８】
ａ）少なくとも一吐出呼気のサンプルを採集するための少なくとも１つの採集貯蔵器であって、センサおよび信号伝達手段を含み、前記センサ、前記信号伝達手段、又は、双方のどちらかは、少なくとも１つのプロセッサを含むか、該プロセッサと有効な通信状態にある、採集貯蔵器と、
ｂ）前記吐出呼気サンプルから前記凝縮液を抽出するための手段と
を備え、
前記センサは、抽出された凝縮液中のグルコースおよび少なくとも１つの溶質を特定するよう備わっており、前記少なくとも１つの溶質の濃度は、厳密に血液中で調整されており、気道内流体においてと血液中においてで実質的に同一であり、血液中のグルコース濃度を、抽出された凝縮液中の特定されたグルコースに相関させる際に、前記凝縮液中のグルコース濃度に乗算される希釈比として利用される希釈比を決定するための、血液中の同様の溶質の濃度に対する比率として、前記プロセッサに用いられる、
ことを特徴とする請求項１記載の非侵襲性・携帯型グルコース・モニタリング機器。
【請求項９】
少なくとも１つのプロセッサと、少なくとも一吐出呼気のサンプルから凝縮液を抽出して採集するための少なくとも１つの採集貯蔵器とを備え、
前記採集貯蔵器は、センサと信号伝達手段とを含み、
前記センサは、抽出された凝縮液中のグルコースおよび少なくとも１つの溶質を特定するよう備わっており、前記少なくとも１つの溶質の濃度は、厳密に血液中で調整されており、気道内流体においてと血液中においてで実質的に同一であり、血液中のグルコース濃度を、抽出された凝縮液中の特定されたグルコースに相関させる際に、前記凝縮液中のグルコース濃度に乗算される希釈比として利用される希釈比を決定するための、血液中の同様の溶質の濃度に対する比率として、前記プロセッサに用いられる、
ことを特徴とする非侵襲性・携帯型グルコース・モニタリング機器。
【請求項１０】
ａ．対象者から少なくとも一吐出呼気のサンプル又はその成分を採集し、
ｂ．前記少なくとも一吐出呼気のサンプルから凝縮液を抽出し、
ｃ．前記凝縮液中のグルコース濃度を決定するために、グルコースセンサを前記凝縮液に接触させ、かつ、前記凝縮液中の少なくとも１つの電解質の濃度を決定するために、電解センサを前記凝縮液に接触させ、その濃度は、血液中で厳密に調節され、気道内流体においてと血液中においてで実質的に同一であり、
ｄ．血液中の前記少なくとも１つの電解質の濃度に対する、前記凝縮液中の前記少なくとも１つの電解質の前記濃度の比率を取得し、
ｅ．前記対象者の血液中のグルコース濃度を得るために、前記比率を前記凝縮液中の前記グルコース濃度に乗算すること、
を含む対象者の吐出呼気サンプルから血液中のグルコース濃度を測定する方法。
【請求項１１】
前記少なくとも一吐出呼気のサンプル又はその成分は、呼気終末の呼気サンプルである請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記電解質は、ナトリウム、カリウム、およびその組合せからなるグループから選択される請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記電解質が塩化物である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記方法は、高血糖症、低血糖症、又は双方、および高血糖症と低血糖症の間の変動を検出するのに用いられる請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
請求項１記載の装置を用いることを含む血中グルコース濃度をモニタリングする方法。
【請求項１６】
ａ．対象者からの呼気又は呼気成分を、呼気凝縮液採集貯蔵器を含むか、呼気凝縮液採集貯蔵器に接続された呼気採集貯蔵器に採集し、
ｂ．少なくとも１つのセンサを前記呼気凝縮液採集貯蔵器に採集された呼気凝縮液に接触させ、
ｃ．前記呼気凝縮液採集貯蔵器に採集された前記呼気凝縮液を、前記少なくとも１つのセンサに接触させ、グルコースの濃度および少なくとも１つの希釈性指標の濃度を測定し、
ｄ．前記少なくとも１つのセンサと接触して採集された呼気凝縮液から測定された、前記グルコースおよび前記少なくとも１つの希釈性指標の濃度を用いて、前記呼気凝縮液中の希釈性指標濃度によって前記呼気凝縮液中の測定されたグルコース濃度を除算し、血液中の前記希釈性指標の濃度を表す数を乗算することによって、グルコースの血中濃度を計算すること、
を含む血中グルコース濃度をモニタリングする方法。
【国際調査報告】
2010515009.tif 000031
2010515009.tif 000032
2010515009.tif 000033