(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物［化学式は、書面形式の要約書の通りにここに挿入されるべきである］式Ｉ；並びに前記化合物を使用して上下気道閉塞疾患を治療する方法、該化合物を含む製剤、並びに特定の結晶形態及び結晶形態の合成方法に関する。該化合物は、図１のものに実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤパターン）を示し、７．９、１５．６、１８．５及び２３．４度の２θの回折角に現れるその最も特徴的な４個のピークを有する。本発明の別の態様は、７．９、１３．８、１５．６、１７．２、１８．５、１９．７、２３．４及び２７．２度の２θに現れるその最も特徴的な８個のピークを有するＰＸＲＤパターンを有する式Ｉの化合物の結晶形態（式Ｉａの化合物の塩酸塩）である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
７．９、１５．６、１８．５及び２３．４度の２θにおいて特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、構造式
【化１８】
2010533175.tif 000022
を有する結晶性化合物。
【請求項２】
上下気道閉塞疾患の治療を必要としている患者に、請求項１に記載の有効量の化合物を吸入投与するステップを含む、前記患者の上下気道閉塞疾患を治療する方法。
【請求項３】
治療される前記疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
上下気道閉塞疾患の治療を必要としている患者に、請求項１に記載の化合物及び上下気道閉塞疾患の治療に有用な少なくとも１つの追加の薬剤の有効量の組合せを吸入投与するステップを含む、前記患者の上下気道閉塞疾患を治療する方法。
【請求項５】
治療される前記疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記追加の薬剤が、β−アゴニスト、ムスカリン性アンタゴニスト及びコルチコステロイドからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
請求項１に記載の有効量の化合物を含む吸入用医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物及び上下気道閉塞疾患の治療に有用な少なくとも１つの追加の薬剤の有効量の組合せを含む吸入用医薬組成物。
【請求項９】
前記追加の薬剤が、β−アゴニスト、ムスカリン性アンタゴニスト及びコルチコステロイドからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
図１に示したパターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す、式
【化１９】
2010533175.tif 000023
の化合物の結晶形態。
【請求項１１】
７．９、１５．６、１８．５及び２３．４度の２θの特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１０に記載の化合物の結晶形態。
【請求項１２】
７．９、１３．８、１５．６、１７．２、１８．５、１９．７、２３．４及び２７．２度の２θの特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１１に記載の結晶形態。
【請求項１３】
７．９、８．５、１３．８、１５．６、１７．２、１８．５、１９．７、２３．４、２７．２、２７．６、２９．３及び３０．９度の２θの特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１１に記載の結晶形態。
【請求項１４】
式Ｉａの化合物から請求項１０に記載の結晶形態を調製するための方法であって、
【化２０】
2010533175.tif 000024
ａ）溶媒中で、式Ｉａの化合物及び塩酸の混合物を混合するステップ
ｂ）前記混合物を加熱還流するステップ、
ｃ）追加の溶媒を添加し、前記混合物を還流下で１時間保持し、前記混合物を冷却させるステップ、及び
ｄ）前記混合物を濾過し、固体を洗浄し、乾燥させて、式Ｉの化合物の結晶形態の塩化物塩を得るステップを含む方法。
【請求項１５】
請求項１０に記載の結晶形態及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤又は担体を含む、吸入用医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１０に記載の結晶形態の精製形態。
【請求項１７】
上下気道閉塞疾患の治療を必要としている患者に、請求項１０に記載の有効量の結晶形態を吸入投与するステップを含む、前記患者の上下気道閉塞疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、200７年７月１０日に出願された、米国仮特許出願第６0/９５９，４７９号（この記載は、その全体が参考として本明細書に援用される）に基づき、その優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピル−カルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリンエチルエステルの塩酸塩、前記塩を含む医薬組成物、及び前記塩の吸入によって上下気道閉塞疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
この部分又はこの出願の任意の部分における任意の刊行物、特許文書又は特許出願文書の識別は、かかる刊行物が本発明に先行する技術であることを承認するものではない。
【０００４】
ホスホジエステラーゼは、環状ＡＭＰを調節することが知られており、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）は、呼吸器平滑筋及び炎症細胞における環状ＡＭＰの主な調節因子であることが示されている。ＰＤＥ４の阻害剤は、アレルギー性及び炎症性疾患、糖尿病、中枢神経系疾患、疼痛並びにＴＮＦを産生するウイルスを含む様々な疾患の治療に有用である。
【０００５】
アミノ置換キノリルＰＤＥ４阻害剤は、特許文献１に開示されており、スルホンアミド置換キノリルＰＤＥ４阻害剤は、特許文献２に開示されており、（ベンゾ縮合）ヘテロアリール置換ＰＤＥ４阻害剤は、特許文献３に開示されている。オキサゾリル置換キノリルＰＤＥ４阻害剤は、ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１７１３４に開示されている。式Ｉａの化合物、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピル−カルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリンエチルエステルの調製方法は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる２００６年５月１８日公開の特許文献４に記載されている
【０００６】
【化１】
2010533175.tif 000002
。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，８０４，５８８号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８３４，４８５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，０６９，１５１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００６／０１０６０６２号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一態様は、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピル−カルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリンエチルエステルの塩酸塩である式Ｉの化合物であり、
【０００９】
【化２】
2010533175.tif 000003
該化合物は、図１のものに実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤパターン）を示し、７．９、１５．６、１８．５及び２３．４度の２θの回折角に現れるその最も特徴的な４個のピークを有する。
【００１０】
本発明の別の態様は、７．９、１３．８、１５．６、１７．２、１８．５、１９．７、２３．４及び２７．２度の２θに現れるその最も特徴的な８個のピークを有するＰＸＲＤパターンを有する式Ｉの化合物の結晶形態（式Ｉａの化合物の塩酸塩）である。
【００１１】
本発明の別の態様は、７．９、８．５、１３．８、１５．６、１７．２、１８．５、１９．７、２３．４、２７．２、２７．６、２９．３及び３０．９度の２θに現れるその最も特徴的な１２個のピークを有するＰＸＲＤパターンを有する式Ｉの化合物の結晶形態（式Ｉａの化合物の塩酸塩）である。
【００１２】
本発明の別の態様は、７．９、１５．６、１８．５及び２３．４度の２θの回折角においてピークを含むＰＸＲＤを有する式Ｉの化合物を含む有効量の医薬品を、上下気道閉塞疾患の治療に有用な少なくとも１つの追加の薬剤と、好ましくはβ−アゴニスト、ムスカリン性アンタゴニスト又はコルチコステロイドから選択される追加の薬剤と場合によって組み合わせて、上下気道閉塞疾患の治療を必要としている患者に吸入投与するステップを含む、前記患者のかかる疾患を治療する方法である。
【００１３】
本発明の別の態様は、７．９、１５．６、１８．５及び２３．４度の２θの回折角においてピークを含むＰＸＲＤを有する有効量の式Ｉの化合物を含む吸入用医薬組成物を、上下気道閉塞疾患の治療に有用な少なくとも１つの追加の薬剤と、好ましくはβ−アゴニスト、ムスカリン性アンタゴニスト又はコルチコステロイドから選択される追加の薬剤と場合によって組み合わせて提供することである。
【００１４】
本発明の別の態様は、７．９、１５．６、１８．５及び２３．４度の２θの回折角においてピークを含むＰＸＲＤを有する式Ｉの化合物の結晶形態の調製方法であって、該方法は、
ａ）式Ｉａの化合物のエタノール溶液を提供するステップ
【００１５】
【化３】
2010533175.tif 000004
ｂ）ステップ「ａ」の溶液と、ＨＣｌのイソプロパノール溶液とを還流温度で反応させるステップ、
ｃ）ステップ「ｂ」で提供された混合物を冷却して、塩沈殿物を形成するステップ、及び
ｄ）場合によって混合物を濾過することによって沈殿物を単離し、次いで得られた固体を洗浄し、乾燥させて、式Ｉの化合物（式Ｉａの化合物の塩酸塩）を得るステップを含む。
【００１６】
本発明の他の態様及び利点は、以下の詳細な説明から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】Ｘ線回折計を使用して生成した、式Ｉの化合物の結晶形態の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンのグラフである。グラフは、１秒あたりの計数対回折角２θ度によって規定されたピーク強度を示す。
【図２】示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって生成した式Ｉの化合物の結晶形態の熱分析の図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
構造
【００１９】
【化４】
2010533175.tif 000005
を有する式Ｉａの遊離塩基化合物は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる２００６年５月１８日公開のＵＳ２００６／０１０６０６２Ａ１（’０６２刊行物）に記載されている。特に’０６２刊行物には、８３〜８６頁に式Ｉａの化合物を調製するためのバッチ方法が記載されており（１９３頁に例示されている、実施例の化合物２６〜３４７の調製における調製例５〜７）、該方法は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。式Ｉａの化合物の調製方法は、参照によって本明細書に組み込まれる、代理人整理番号ＣＤ０６６７０Ｌ０１ＵＳの２００７年７月１０日出願の出願文書にも記載されている。
【００２０】
式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物の結晶形態の塩酸塩である。式Ｉの化合物は、図１に示したＸ線粉末パターンに実質的に類似のＰＸＲＤを示し、７．９、１５．６、１８．５及び２３．４度の２θの回折角においてその最も特徴的な４つのピークを有する結晶形態として提供することができる。
【００２１】
式Ｉの化合物のこの結晶形態は、幾つかの他の塩よりも優れた安定性を示し、容認できない吸湿特性なしに安定性の改善を示すと思われる。したがって式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物の幾つかの他の塩と比較して、保存期間が長く安定性が改善され、したがってバイオアベイラビリティが改善された医薬品を提供することができると思われる。式Ｉの化合物の使用目的は、治療上活性な医薬品としてあるため、顕著な安定性及びバイオアベイラビリティを有する式Ｉａの化合物の塩形態には、大きな関心が寄せられる。
【００２２】
式Ｉの化合物を含む独特の結晶性材料は、本明細書の実施例、特に実施例２のステップ５に記載の通り調製することができる。
【００２３】
以下の用語は、本明細書を通して使用される場合、別段の指定がない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【００２４】
「患者」は、ヒト及び他の動物の両方を含む。
【００２５】
「哺乳動物」は、ヒト及び他の哺乳動物を含む。
【００２６】
「アルコール」は、ヒドロキシル基（−ＯＨ）を含有する有機化合物を意味する。
【００２７】
「賦形剤」は、希釈剤として使用され、又は製剤に剤形若しくは粘稠度を付与するために使用される本質的に不活性な物質を意味する。
【００２８】
「効果的な」又は「治療効果のある」とは、ＰＤＥ４阻害剤として有効な、したがって所望の治療、緩和、阻害又は予防効果をもたらす、本発明の化合物の多形体又は組成物を説明することを意味する。「有効な量」又は「治療上有効な量」とは、ＰＤＥ４阻害剤として有効な、したがって所望の治療、緩和、阻害又は予防効果をもたらす、本発明の多形体又は組成物の量を説明することを意味する。
【００２９】
式Ｉの化合物によって治療される上下気道閉塞疾患には、喘息、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、鼻副鼻腔炎、成人の呼吸器疾患、急性呼吸促迫症候群、呼吸器系ウイルス、咳、間質性肺炎、慢性副鼻腔炎、気道閉塞、気道過反応性（即ち気道過敏性）、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎（即ち閉塞性細気管支炎症候群）、呼吸困難、肺気腫、高炭酸ガス血症、過膨張、低酸素血症、酸素過剰誘発性炎症、肺線維症、肺高血圧症、末梢気道疾患、喘鳴及び風邪が含まれる。
【００３０】
式Ｉの化合物は、好ましくは、喘息、ＣＯＰＤ、咳、気道閉塞、気道過反応性（即ち気道過敏性）、細気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、肺線維症、肺高血圧症、末梢気道疾患、喘鳴及びアレルギー性鼻炎の治療に有用である。
【００３１】
より好ましくは、式Ｉの化合物は、ＣＯＰＤ及び喘息の治療に有用である。
【００３２】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用するための、閉塞性気道疾患（例えば、ＣＯＰＤ又は喘息）の治療用の他の薬剤は、ステロイド（例えばグルココルチコイド）、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、β−２アドレナリン作用性受容体アゴニスト、α−アドレナリン作用性受容体アゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ２アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張剤、ＰＤＥ４阻害剤、エラスターゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ホスホリパーゼＤ阻害剤、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰薬、粘液溶解薬、充血除去剤、肥満細胞安定剤、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子阻害剤、成長ホルモン剤及び他のＰＤＥ４阻害剤からなる群から選択される。
【００３３】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる抗ヒスタミン剤の非限定的な例には、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セルチリジン（ｃｅｒｔｉｒｉｚｉｎｅ）、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シクロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、エキタジン（ｅｑｕｉｔａｚｉｎｅ）、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジンが含まれる。
【００３４】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの非限定的な例には、チオペラミド、インプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピット、インペンタミン、ミフェチジン（ｍｉｆｅｔｉｄｉｎｅ）、Ｓ−ソプロミジン、Ｒ−ソプロミジン、ＳＫＦ−９１４８６、ＧＲ−１７５７３７、ＧＴ−２０１６、ＵＣＬ−１１９９及びクロザピンが含まれる。他の化合物は、共に米国特許第５，３５２，７０７号に記載のモルモットの脳膜アッセイ及びモルモットの神経回腸（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｉｌｅｕｍ）収縮アッセイを含む公知の方法によって評価して、Ｈ３受容体における活性を容易に決定することができる。別の有用なアッセイは、ラットの脳膜を利用するものであり、それはWestら、「Identification of Two-H3-Histamine ReceptorSubtypes」、Molecular Pharmacology、第３８巻、６１０〜６１３頁（１９９０年）によって記載されている。
【００３５】
「ロイコトリエン阻害剤」という用語は、ロイコトリエンの作用又は活性を阻害し、抑制し、遅延し、又はそれと相互作用する任意の薬剤又は化合物を含む。ロイコトリエン阻害剤の非限定的な例には、モンテルカスト及びそのナトリウム塩；米国特許第５，２７０，３２４号に記載の１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン酢酸及びそのナトリウム塩；米国特許第５，４７２，９６４号に記載の１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸及びそのナトリウム塩；プランルカスト；ザフィルルカスト；並びに米国特許第５，２９６，４９５号に記載の［２−［［２（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸が含まれる。
【００３６】
β−アドレナリン作用性受容体アゴニストの非限定的な例には、アルブテロール、ビトルテロール、イソエタリン、マタプロテレノール（ｍａｔａｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）、ペルブテロール（ｐｅｒｂｕｔｅｒｏｌ）、サルメテロール、テルブタリン、イソプロテレノール、エフェドリン及びエピネフリンが含まれる。α−アドレナリン作用性受容体アゴニストの非限定的な例には、アリールアルキルアミン（例えば、フェニルプロパノールアミン及びプソイドエフェドリン（ｐｓｅｕｄｅｐｈｅｄｒｉｎｅ））、イミダゾール（例えば、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン及びキシロメタゾリン）及びシクロアルキルアミン（例えば、プロピルヘキセドリン）が含まれる。
【００３７】
肥満細胞安定剤の非限定的な一例は、ネドクロミルナトリウムである。去痰薬の非限定的な一例は、グアイフェネシンである。充血除去剤の非限定的な例は、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン及びフェニレフリンである。
【００３８】
他のＰＤＥ４阻害剤の非限定的な例には、ロフルミラスト、テオフィリン、ロリプラム、ピクラミスト（ｐｉｃｌａｍｉｓｔ）、シロミラスト及びＣＤＰ−８４０が含まれる。ステロイドの例には、プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド（ｂｕｄｉｓａｍｉｄｅ）、ベタメゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリド及びコルチゾンが含まれる。
【００３９】
ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３タキキニン受容体アンタゴニストの非限定的な例には、ＣＰ−９９，９９４及びＳＲ４８９６８が含まれる。ムスカリン性アンタゴニストの非限定的な例には、臭化イプラトロピウム及び臭化チアトロピウム（ｔｉａｔｒｏｐｉｕｍ）が含まれる。
【００４０】
ＧＡＢＡＢアゴニストの非限定的な例には、バクロフェン及び３−アミノプロピル−ホスフィン酸が含まれる。ドーパミンアゴニストには、キンピロール、ロピニロール、プラミペキソール、ペルゴリド及びブロモクリプチンが含まれる。
【００４１】
「５−リポキシゲナーゼ阻害剤」は、５−リポキシゲナーゼの酵素作用を阻害し、抑制し、遅延し、又はそれと相互反応する任意の薬剤又は化合物を含む。５−リポキシゲナーゼ阻害剤の非限定的な例には、ジロートン、ドセベノン、ピリポスト（ｐｉｒｉｐｏｓｔ）、ＩＣＩ−Ｄ２３１８及びＡＢＴ７６１が含まれる。
【００４２】
式Ｉの化合物を、スキーム１又は２に概説され、以下の実施例１又は２に詳説に記載される手順によって調製した。実施例１及び本願の他の箇所おいて、Ｅｔはエチルを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ｔ−ＢＯＣ及びＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルを意味し、ＲＴは室温であり、ＨＡＴＵはＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸Ｎ−オキシドであり、ＭＳは１つ又は複数の質量スペクトルを意味する。本願では、ＥＴＯＨはエタノールを意味し、ＮＭＲは核磁気共鳴法を意味し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンを意味し、ＮａＨＭＤＳはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、ＨＯＢＴはヒドロキシベンズトリアゾールであり、ＩＰＡはイソプロパノール（イソプロピルアルコール）であり、ＥＤＣＩ  ＨＣｌは１−エチル−３−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩であり、ＮＭＰはＮ−メチルピロリドンであり、ｃａはおよそ（約）であり、ＫＦはＫａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである。
【００４３】
スキーム１
【００４４】
【化５】
2010533175.tif 000006
【実施例】
【００４５】
（実施例１）
ステップ１
機械によって撹拌し０℃に冷却した化合物１（１００．６ｇ、０．７６７ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０００ｍｌ）中懸濁液に、内部温度が＜１５℃になるように、添加漏斗を介してＳＯＣｌ２（１３６．９ｇ、１．１５ｍｏｌ、８４．０ｍｌ）を滴下して加えた。反応混合物を還流下２．５時間加熱し、次いで０℃に冷却した。エーテル（１０００ｍｌ）を添加し、白色固体が沈殿した。固体を真空濾過によって単離し、エーテルで洗浄した。生成物２（ＨＣｌ塩）を真空オーブン中で乾燥させて、白色固体１４６．３ｇ（９７％）を得た。
【００４６】
【化６】
2010533175.tif 000007
ステップ２
ＣＨ２Ｃｌ２（１６００ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した化合物２（ＨＣｌ塩、１４６．２ｇ、０．７４７ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１３．４ｇ、１．１２ｍｏｌ、１５６．２ｍｌ）を添加した。ｔ−ＢＯＣ無水物（１９５．６、０．９０ｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでＲＴで１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して体積約８００ｍｌにし、水で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）、生成物３（１９３．７ｇ、１００％）を黄色油として得た。
【００４７】
【化７】
2010533175.tif 000008
ステップ３
乾燥ＴＨＦ（１０００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した化合物３（３６．５ｇ、０．１４１ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４６．２ｇ、０．１７６ｍｏｌ）の溶液に、添加漏斗を介してアゾジカルボン酸ジエチル（３０．７ｇ、０．１７６ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いでＬｉＢｒ（６１．１ｇ、０．７０４ｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を、ＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（１５００ｍｌ）を添加し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：２％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）、生成物４（３１．８ｇ、７０％）を黄色油として得た。
【００４８】
【化８】
2010533175.tif 000009
ステップ４
乾燥ＤＭＳＯ（３００ｍｌ）に溶解した化合物４（４１．２ｇ、０．１２８ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（９．１５ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。水（３００ｍｌ）を添加し、水溶液をエーテルで抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、生成物５（３６．４ｇ、１００％）を油として得た。
【００４９】
【化９】
2010533175.tif 000010
ステップ５
ＴＨＦ（８００ｍｌ）に溶解した化合物５（３６．４ｇ、０．１２８ｍｏｌ）の溶液に、炭素上１０％パラジウム触媒（１０．０ｇ）を添加した。反応混合物を、Ｐａｒｒ振とう機で、４０ｐｓｉの水素圧力下で１６時間振とうした。触媒を濾過によって除去し、イソプロパノールで洗浄した。濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２次いで１０％ＭｅＯＨとＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２）、生成物６（２４．２ｇ、７３％）を薄い灰色の固体として得た。
【００５０】
【化１０】
2010533175.tif 000011
ステップ６
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）に溶解した化合物６（１２．０ｇ、０．０４６４ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９．４ｇ、０．０９３ｍｏｌ、１３．０ｍｌ）を添加し、次いで塩化シクロプロパンカルボニル（５．３ｇ、０．０５１ｍｏｌ、４．６４ｍｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を添加し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：５％ＭｅＯＨとＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２）、生成物７（１４．３ｇ、９４％）を油として得た。
【００５１】
【化１１】
2010533175.tif 000012
ステップ７
ＣＨ２Ｃｌ２（５５０ｍｌ）に溶解した化合物７（４０．０ｇ、０．１２３ｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１５３ｍｌ、０．６１３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、次いで濃縮して、生成物８（３２．２ｇ、１００％）を無色発泡体として得た。
【００５２】
【化１２】
2010533175.tif 000013
ステップ８
化合物８（５．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及びカルボン酸９（１０．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３００ｍｌ）中混合物に、３Ａシーブス（１０．０ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（６．３ｇ、６２．３ｍｍｏｌ、８．７ｍｌ）、次いでＨＡＴＵ（１５．８ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２１時間撹拌し、次いで溶媒を濃縮した。水（４００ｍｌ）を添加し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２〜６０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）、生成物１０（１４．０ｇ、９８％）を無色発泡体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６９０。ＮＭＲスペクトルに関する図３参照。
【００５３】
ステップ９
ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した化合物１０（４２．１ｇ、０．０６１ｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（７６ｍｌ、０．３０５ｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物をＲＴで５時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を１：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１２０ｍｌ）に溶解し、２５％水性ＮａＯＨで塩基性にした（ｐＨ＝９〜１０）。ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍｌ）を添加し、全ての固体が溶解するまで反応混合物を撹拌した。層を分離し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。さらなるＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物を再度濃縮した。エーテルを添加し、混合物を濃縮して、式Ｉａの化合物（３４．４ｇ、９６％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５９０。
【００５４】
スキーム２
【００５５】
【化１３】
2010533175.tif 000014
（実施例２）
ステップ１
熱電対、Ｎ２入口及び供給タンクを備えた５０ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器に、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸８．８ｋｇ（４６．５モル、２当量）及び乾燥テトラヒドロフラン９０リットル（ＴＨＦ、ＫＦ＜０．０５％）を仕込み、酸を溶解した。反応器に、温度又は反応混合物を約［−５℃］〜約［＋５℃］に維持しながら、ジシクロヘキシルアミン８．５ｋｇ（４６．９モル、２当量）を約３０分かけてゆっくり仕込んだ。反応混合物を約［−５℃］〜約［＋５℃］に維持しながら、混合物を１５分間撹拌した。撹拌期間の最後に、反応混合物の温度を約［−５℃］〜約［＋５℃］に維持しながら、トリメチルアセチルクロライド５．７ｋｇ（４７．３モル、２当量）を、約３０分かけて反応混合物に仕込んだ。反応混合物の温度を約［−５℃］〜約［＋５℃］に維持しながら、混合物を３時間撹拌した。撹拌期間の最後に、反応器にヘプタン２７リットルを仕込み、その後セライト４．５ｋｇを仕込んだ。反応混合物をＮ２下で濾過し、こうして得られた濾過ケーキをヘプタン中３０％ｖ／ｖのＴＨＦで洗浄した。濾液及び洗浄物を混合し、真空下で蒸留することによって濃縮して、約３６リットルのバッチ体積にした。濃縮した反応混合物をＴＨＦ２７リットルで希釈し、混合物の温度を、２０℃及び３０℃の間の温度に調節した。反応混合物のサンプルを、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定によって残りの水について試験し、約０．０６ｐｐｍ未満であることを見出した。こうして得られた無水物／ＴＨＦ混合溶液を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【００５６】
熱電対、Ｎ２入口及び供給タンクを備えた５０ガロンのグラスライニング製反応器に、化合物（１２）９．０ｋｇ（２３．３モル、１当量）及び乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、ＫＦ＜０．０５％）１２６リットルを撹拌しながら仕込み、式（１２）の化合物を溶解した。反応混合物を、蒸留によって１気圧で濃縮して、約８１リットルのバッチ体積にした。濃縮した反応混合物の温度を、［−６０℃］〜［−７０℃］の温度に調節し、維持した。反応混合物の温度を維持しながら、反応混合物に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ、２．７０ｋｇ、５．９モル、０．２５当量）を約１５分かけて仕込んだ。添加期間の最後に、温度を維持し続けながら、反応混合物を５分間撹拌した。撹拌後、反応混合物を［−６０℃］〜［−７０℃］の温度に維持しながら、反応混合物に、先に調製した無水物／ＴＨＦ混合溶液（活性な無水物０．８３ｋｇ、３．２モル、０．１４当量）を１５分かけて仕込み、その後温度を維持し続けながら混合物を約１０分間撹拌した。さらに（ＴＨＦ中２ＭのＮａＨＭＤＳ）を２回仕込み、そのそれぞれの後に無水物／ＴＨＦ混合溶液を仕込み、その後、無水／ＴＨＦ溶液をさらに５回仕込んで全８回仕込み、又は転化率が≧７０％になるまで仕込んだ。各仕込みに伴って撹拌期間を設け、仕込み及び撹拌期間の間中、反応混合物の温度を［−６０℃］〜［−７０℃］の温度に維持した。転化率≧９４％が観測されるまで、残りの出発材料の量に対して同じ比で、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ）、その後無水物／ＴＨＦ混合溶液を仕込んだ。転化率が約９４％を超えたら、バッチ温度を３０℃未満に維持しながら、反応混合物を、Ｈ２Ｏ９０リットルに溶解したＫＨ２ＰＯ４１３．５ｋｇの水溶液に約１５分かけてゆっくり移した。添加期間の最後に、得られた混合物に酢酸エチル５９リットルを仕込み、混合物を約１５分間撹拌し、次いで層を沈殿させた。層を分離し、水層を酢酸エチル４５リットルで抽出した。酢酸エチル洗浄物を分離し、分離有機層と混合した。混合有機物を１０％水性ｗ／ｖ  ＮａＣｌ３２リットルで２回洗浄し、次いで１気圧で濃縮して、体積約４５リットルにした。濃縮物に、メチルｔｅｒｔブチルエーテル（ＭＴＢＥ）９０リットルを仕込み、混合物を１気圧で濃縮して、バッチ体積約５４リットルにした。反応混合物を５５℃〜６５℃の温度に維持しながら、濃縮物にメチルｔｅｒｔブチルエーテル４５リットルを仕込み、その後ヘプタン１０８リットルを仕込んだ。反応混合物の温度を、４５℃〜５５℃の温度に調節し、その温度を維持しながら約３０分間撹拌した。撹拌期間の最後に、反応混合物の温度を１時間かけて［−５℃］〜［＋５℃］の温度に調節し、その温度を維持しながらさらに３０分間撹拌した。撹拌期間の最後に、反応混合物を濾過し、こうして得られた濾過ケーキを、ヘプタン中３３％ｖ／ｖのメチルｔｅｒｔブチルエーテルで洗浄した。濾過ケーキを真空オーブン中４５〜５５℃で１２時間乾燥させて、式（１３）の化合物８．４ｋｇ（７２．２％）を、固体として収率＞９９．０％で得た。
【００５７】
【化１４】
2010533175.tif 000015
ステップ２
機械的撹拌機、滴下漏斗及び熱電対を取り付けた５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、化合物（１３）２０ｇ（３９．３ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、その後ＴＨＦ６０ｍｌ、ＥｔＯＨ２０ｍＬ及び水１００ｍＬを入れた。次いでフラスコに２５％ナトリウムヒドロキシド溶液８ｍＬを仕込み、反応混合物の温度を４０℃に維持しながら、約４時間撹拌した。反応の完了をＨＰＬＣアッセイによって判断したら、水１００ｍｌを反応混合物に添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。５０℃になったら、反応混合物に１ＮのＨＣｌ溶液３０ｍｌを３０分かけて添加した。添加期間の最後に、温度を５０℃に維持しながら、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、その後反応混合物に、別の１ＮのＨＣｌ溶液２４ｍｌを３０分かけて添加した。撹拌期間の最後に、反応混合物の温度を５０℃に維持し続けながら、水６０ｍｌを反応混合物に３０分かけて添加した。添加期間の最後に、反応混合物を１時間かけて室温に冷却し、生成物を沈殿させた。沈殿した固体を反応混合物から吸引濾過によって収集し、収集した湿潤ケーキを１：５ｖ／ｖの混合エタノール及び水４０ｍｌで洗浄した。固体を真空下６０℃で１２時間乾燥させて、化合物（９）１６．８ｇ（９０％）を、オフホワイトの固体として得た。
【００５８】
【化１５】
2010533175.tif 000016
ステップ３
パートＡ
容器に、ＥｔＯＡｃ１．２Ｌに溶解した（２Ｒ，４Ｓ）−４（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（ＢＰ）６０ｇ（１８４ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。この溶液を抽出して、ＨＰＬＣ１００％標準として使用した。溶液を２０℃〜３５℃の温度に冷却し、反応混合物の温度を２０℃〜３５℃の温度に維持しながらＨＣｌ（ｇ）３６ｇ（９８０ｍＭ、５．３当量）を添加し、ＨＣｌ塩の沈殿物を形成した。全量のＨＣｌを仕込んだら、反応混合物を２０℃〜３０℃の温度に加熱し、１時間撹拌した。１時間後、最初に抽出した標準と比較した反応混合物のＨＰＬＣの応答によって、反応の進行を完了についてチェックした。反応を継続させ、標準に対する（ＢＰ）の量が≦０．５％の領域になるまで抽出を繰り返した。反応混合物を３５℃〜４５℃の温度に維持しながら、反応混合物を蒸留によって真空下で濃縮して体積６００ｍＬにし、濃厚なスラリーを形成した。次いでＮＭＰ（２８０ｍｌ）を反応混合物に添加し、それをバッチ下で、反応混合物を３５℃〜４５℃の温度に維持しながら蒸留によって真空下でさらに濃縮して、体積約５６０ｍＬにし、透明な溶液を形成した。この溶液を、パートＢのカップリングステップで直接使用した。
【００５９】
パートＢ
１Ｌの３つ口丸底フラスコにＥｔＯＡｃ３２０ｍＬを入れ、それにＮＭＰ（３２０ｍｌ）中、化合物（９）８０ｇ（１６６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ  ２８ｇ（１８２ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ  ４８ｇ（２５０ｍｍｏｌ、１．４当量）を溶解した。反応混合物を２５℃の温度に維持しながら、反応混合物を４０分間撹拌した。パートＡ（先の）で調製したＢＰ溶液全量を、撹拌しながら反応混合物に添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、反応混合物を３５℃未満の温度に維持する速度で、Ｎ−メチルモルホリン８０ｍＬ（７２４ｍｍｏｌ、４．４当量）を反応物に添加した。反応の完了が示されるまでＨＰＬＣによって反応をモニタし、ＥｔＯＡｃ３２０ｍＬ及び水８００ｍＬを反応混合物に添加した。得られた混合物をさらに１５分間撹拌し、層を分離した。有機層を１ＭのＨＣｌ（４００ｍｌ）で洗浄した後、１０％Ｋ２ＣＯ３（４００ｍｌ）に次いで水（４００ｍｌ）で洗浄した。有機物を濃縮して１６０ｍＬの体積にし、アセトン８００ｍＬを添加した。反応混合物を４０℃〜５０℃の温度に維持しながら、減圧下で蒸留することによって、混合物を約２４０ｍＬに濃縮した。混合物を別のアセトン８００ｍＬで希釈し、同じ条件下で蒸留することによって、体積２４０ｍＬに再度濃縮した。濃縮後、その温度を４０℃に維持しながらヘプタン８００ｍＬを濃縮物に添加し、生成物を沈殿させた。生成物である固体を濾過によって収集し、真空下５０℃で１２時間乾燥させて、（１０）（１０３ｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。
【００６０】
【化１６】
2010533175.tif 000017
注記：回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒ）の存在により、観測したピークを、観測された通りにのみ列挙する。
【００６１】
ステップ４
化合物（１０）（２０ｇ、２９ｍｍｏｌ、１当量）をフラスコに仕込み、次いでＴＨＦ６０ｍＬに溶解し、溶液を０〜１０℃に冷却した。濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）をゆっくり添加して、０〜２０℃の温度を維持した。仕込みの最後に溶液を温め、２０℃〜３０℃の温度に維持した。ＨＰＬＣ分析によって反応が完了したことを決定するまで、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１２０ｍｌ）及びＴＨＦ（４０ｍｌ）で希釈し、ｐＨ８〜８．５が観測されるまで、２０％のＫ２ＣＯ３（１１０ｍｌ）で反応をクエンチした。ｐＨを調節した後、さらなる水（８０ｍｌ）を添加し、バッチを約３０℃に加熱して、透明な分相を達成した。バッチを約１５分間沈殿させ、低い方の水性層を分離し、有機層を水（８０ｍｌ）で洗浄した。有機相を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２００ｍｌ）で希釈し、次いで還流下大気圧で濃縮して約１００ｍｌにした。固体生成物をこの体積で観測した。次いでバッチを０〜１０℃に冷却し、濾過した。湿潤ケーキを、２−Ｍｅ−ＴＨＦで２回洗浄した（各回４０ｍｌ）。湿潤ケーキを真空下６０℃で少なくとも１２時間乾燥させて、式（Ｉａ）の化合物１３．５０ｇ（７９％）を白色固体として得た。
【００６２】
【化１７】
2010533175.tif 000018
ステップ５
結晶形態：加熱したＥｔＯＨ（４４０ｍｌ）に溶解した式（Ｉａ）の化合物（２２．０ｇ、０．０３７３ｍｏｌ）の溶液を濾過し、ＥｔＯＨ（４４ｍｌ）ですすいだ。溶液を加熱還流し、ＩＰＡ中ＨＣｌ（５〜６Ｎ、１０．２ｍｌ）を添加した。約３０分間還流した後、混合物を約５０℃に冷却し、真空で約２２０ｍｌに蒸留した。次いで混合物を約５０分かけて０℃に冷却し、約３０分間撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＨ（１３２ｍｌ）で洗浄した。固体を真空下４５℃で乾燥させて、式Ｉの化合物２０．８ｇ（８９％）を白色固体として得た。
【００６３】
塩酸塩の形成
好ましい結晶形態を有する塩酸塩は、以下の方法、
ａ）エタノール中、還流下で式Ｉａの化合物の溶液を提供するステップ、
ｂ）ステップ「ａ」で提供された溶液に、ＩＰＡ中ＨＣｌを添加するステップ、
ｃ）混合物を約３０分間還流するステップ、
ｄ）混合物を約５０℃に冷却させ、真空蒸留を適用して過剰のエタノールを除去するステップ、
ｅ）混合物を０℃に冷却するステップ、及び
ｆ）混合物を濾過し、洗浄し乾燥させて固体にし、式Ｉの化合物（式Ｉａの化合物の塩酸塩）を得るステップ
に従って調製することができる。
【００６４】
粉末Ｘ線回折のサンプル調製
式Ｉの化合物の結晶形態を、粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）分析用の乾燥粉末として分析した。
【００６５】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
Ｘ線粉末回折パターンは、３０ｋＶ、１５ｍＡのＣｕＫα１源（λ＝１．５４０６Å）及び固体検出器を備えたＲｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉｆｌｅｘ  Ｄｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒで収集した。連続的な読取りを、ステップの大きさ０．０２°  ２θ及びステップ時間２°／分で記録した。
【００６６】
先に記載の方法及び装置を使用して、式Ｉの化合物をＰＸＲＤ（図１）によって分析し、図１に示した粉末パターンの特徴的なピークを以下の表１に示す。ピーク強度（ｙ軸は１秒あたりの計数）を、２θ角（ｘ軸は２θの度）に対してプロットする。表２では、表１からの最も特徴的な４つのピークをグループ１として示し、表１からの最も特徴的な８つのピークをグループ２として示し、表１からの最も特徴的な１２つのピークをグループ３として示す。
【００６７】
【表１−１】
2010533175.tif 000019
【００６８】
【表１−２】
2010533175.tif 000020
【００６９】
【表２】
2010533175.tif 000021
同じ化合物の所与の結晶形態の正確なＰＸＲＤピーク位置及び強度は、サンプル調製、計装、分析技術及び他の因子の差異に応じて誤差限界内で変わることになるが、これらの因子が考慮に入れられる場合、化合物のＰＸＲＤ分析によって、実質的に同じ特徴的なピークを有する粉末パターンが得られることを理解されよう。
【００７０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定データ（図２）は、ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＱ１００示差走査熱量計で生成した。サンプルをアルミニウム製の気密鍋に入れて封止し、サンプル鍋の蓋に２つのピンホールを開けた。分析は、窒素パージ下１分当たり１０℃の加熱速度で実施した。
【００７１】
サンプル重量によって正規化した熱流を、測定したサンプル温度に対してプロットした。データをワット／グラム単位（「Ｗ／ｇ」）で報告した。プロットを下向きの吸熱ピークで行った。
【００７２】
式Ｉの化合物の結晶形態のＤＳＣプロファイルを図２に示す。単一の融解吸熱を、開始温度２５２℃及びピーク温度２６３℃で観測した。融解熱は、融解の完了前のＴＧＡデータにおける分解の開始温度により決定することができる。
【００７３】
吸入による治療の前提は、全身性副作用を最小限に抑えながら、作用部位（肺）に薬物を直接送達することである。したがって吸入される化合物は、吸入又は経口投与経路によって与えられる場合、低い経口バイオアベイラビリティ及び／又は高クリアランスにより、低い血中濃度（ＡＵＣ）の薬物動態プロファイルを示すべきである。吸入中に嚥下される任意の薬物の作用を最小限に抑えるためには、経口ＡＵＣが低いことが重要である。
【００７４】
医薬組成物
本発明に記載の式Ｉの化合物、好ましくは結晶性塩酸塩の医薬組成物の調製について、薬学的に許容できる不活性な担体は、固体又は液体であってよい。薬学的に許容できる担体の例及び様々な組成物の製造方法は、A.Gennaro（ed.）、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１８版（１９９０年）、MackPublishing Co.、ペンシルバニア州イーストンに見ることができる。
【００７５】
液体形態の調製物は、鼻腔内投与のための溶液、懸濁液及びエマルションを含む。
【００７６】
吸入に適したエアロゾル調製物は、溶液及び粉末形態の固体を含むことができ、これらは、不活性な圧縮ガス、例えば窒素などの薬学的に許容できる担体と組み合わせることができる。
【００７７】
用量
調製物の単位用量としての活性化合物の量は変えることができ、又は特定の適用に従って、約０．０１μｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１μｇ〜約７５ｍｇ、より好ましくは約０．０１μｇ〜約５０ｍｇ、最も好ましくは約０．０１μｇ〜約２５ｍｇに調節することができる。
【００７８】
使用される実際の用量は、治療を受ける患者の必要性及び状態の重篤度に応じて変わり得る。特定の状況に合わせた適切な投与レジメンの決定は、当業者に公知である。便宜上、必要に応じて総用量を分割し、１日の間に部分的に投与することができる。
【００７９】
本発明の化合物及び／又は薬学的に許容できるその塩の投与量及び投与頻度は、治療を受ける患者の年齢、状態及び大きさ並びに症候の重篤度などの因子を考慮して、担当医の判断に従って調節されよう。吸入用に一般的に推奨される１日当たりの投与レジメンは、１〜４つの分割用量で約０．０４μｇ／日〜約４００ｍｇ／日の範囲を取り得る。
【００８０】
実施例に示した又はその他の箇所で示したもの以外、成分の量、反応条件等を表す本明細書及び特許請求の範囲で使用される全ての数は、あらゆる場合において「約」という用語によって修正されると理解される。先の説明は、本発明の全ての改変形態及び変更形態を詳説するものではない。当業者は、本発明の概念から逸脱することなく前述の実施形態に変更を加え得ることを理解されよう。したがって本発明は、前述の特定の実施形態に制限されるものではないないが、以下の特許請求の範囲の言語によって定義される通り、本発明の趣旨及び範囲に含まれる改変形態を包含すると理解される。
【図１】
2010533175.tif 000025
【図２】
2010533175.tif 000026
【手続補正書】
【提出日】平成22年3月2日(2010.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７．９、１５．６、１８．５及び２３．４度の２θにおいて特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、構造式
【化１８】
2010533175.tif 000027
を有する結晶性化合物。
【請求項２】
上下気道閉塞疾患の治療を必要としている患者における上下気道閉塞疾患を治療するための吸入用組成物であって、請求項１に記載の有効量の化合物を含む、組成物。
【請求項３】
治療される前記疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
上下気道閉塞疾患の治療を必要としている患者における上下気道閉塞疾患を治療するための吸入用組成物であって、請求項１に記載の化合物及び上下気道閉塞疾患の治療に有用な少なくとも１つの追加の薬剤の有効量の組合せを含む、吸入用組成物。
【請求項５】
治療される前記疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記追加の薬剤が、β−アゴニスト、ムスカリン性アンタゴニスト及びコルチコステロイドからなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の有効量の化合物を含む吸入用医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物及び上下気道閉塞疾患の治療に有用な少なくとも１つの追加の薬剤の有効量の組合せを含む吸入用医薬組成物。
【請求項９】
前記追加の薬剤が、β−アゴニスト、ムスカリン性アンタゴニスト及びコルチコステロイドからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
図１に示したパターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す、式
【化１９】
2010533175.tif 000028
の化合物の結晶形態。
【請求項１１】
７．９、１５．６、１８．５及び２３．４度の２θの特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１０に記載の化合物の結晶形態。
【請求項１２】
７．９、１３．８、１５．６、１７．２、１８．５、１９．７、２３．４及び２７．２度の２θの特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１１に記載の結晶形態。
【請求項１３】
７．９、８．５、１３．８、１５．６、１７．２、１８．５、１９．７、２３．４、２７．２、２７．６、２９．３及び３０．９度の２θの特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１１に記載の結晶形態。
【請求項１４】
式Ｉａの化合物から請求項１０に記載の結晶形態を調製するための方法であって、
【化２０】
2010533175.tif 000029
ａ）溶媒中で、式Ｉａの化合物及び塩酸の混合物を混合するステップ
ｂ）前記混合物を加熱還流するステップ、
ｃ）追加の溶媒を添加し、前記混合物を還流下で１時間保持し、前記混合物を冷却させるステップ、及び
ｄ）前記混合物を濾過し、固体を洗浄し、乾燥させて、式Ｉの化合物の結晶形態の塩酸塩を得るステップを含む方法。
【請求項１５】
請求項１０に記載の結晶形態及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤又は担体を含む、吸入用医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１０に記載の結晶形態の精製形態。
【請求項１７】
上下気道閉塞疾患の治療を必要としている患者における上下気道閉塞疾患を治療するための吸入用組成物であって、請求項１０に記載の有効量の結晶形態を含む、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
７．９、１５．６、１８．５及び２３．４度の２θにおいて特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、構造式
【化１８】
2010533175.tif 000030
を有する結晶性化合物。
（項目２）
上下気道閉塞疾患の治療を必要としている患者に、項目１に記載の有効量の化合物を吸入投与するステップを含む、前記患者の上下気道閉塞疾患を治療する方法。
（項目３）
治療される前記疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、項目２に記載の方法。
（項目４）
上下気道閉塞疾患の治療を必要としている患者に、項目１に記載の化合物及び上下気道閉塞疾患の治療に有用な少なくとも１つの追加の薬剤の有効量の組合せを吸入投与するステップを含む、前記患者の上下気道閉塞疾患を治療する方法。
（項目５）
治療される前記疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記追加の薬剤が、β−アゴニスト、ムスカリン性アンタゴニスト及びコルチコステロイドからなる群から選択される、項目４に記載の方法。
（項目７）
項目１に記載の有効量の化合物を含む吸入用医薬組成物。
（項目８）
項目１に記載の化合物及び上下気道閉塞疾患の治療に有用な少なくとも１つの追加の薬剤の有効量の組合せを含む吸入用医薬組成物。
（項目９）
前記追加の薬剤が、β−アゴニスト、ムスカリン性アンタゴニスト及びコルチコステロイドからなる群から選択される、項目８に記載の組成物。
（項目１０）
図１に示したパターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す、式
【化１９】
2010533175.tif 000031
の化合物の結晶形態。
（項目１１）
７．９、１５．６、１８．５及び２３．４度の２θの特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、項目１０に記載の化合物の結晶形態。
（項目１２）
７．９、１３．８、１５．６、１７．２、１８．５、１９．７、２３．４及び２７．２度の２θの特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、項目１１に記載の結晶形態。
（項目１３）
７．９、８．５、１３．８、１５．６、１７．２、１８．５、１９．７、２３．４、２７．２、２７．６、２９．３及び３０．９度の２θの特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、項目１１に記載の結晶形態。
（項目１４）
式Ｉａの化合物から項目１０に記載の結晶形態を調製するための方法であって、
【化２０】
2010533175.tif 000032
ａ）溶媒中で、式Ｉａの化合物及び塩酸の混合物を混合するステップ
ｂ）前記混合物を加熱還流するステップ、
ｃ）追加の溶媒を添加し、前記混合物を還流下で１時間保持し、前記混合物を冷却させるステップ、及び
ｄ）前記混合物を濾過し、固体を洗浄し、乾燥させて、式Ｉの化合物の結晶形態の塩化物塩を得るステップを含む方法。
（項目１５）
項目１０に記載の結晶形態及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤又は担体を含む、吸入用医薬組成物。
（項目１６）
項目１０に記載の結晶形態の精製形態。
（項目１７）
上下気道閉塞疾患の治療を必要としている患者に、項目１０に記載の有効量の結晶形態を吸入投与するステップを含む、前記患者の上下気道閉塞疾患を治療する方法。
本発明の他の態様及び利点は、以下の詳細な説明から明らかとなろう。
【国際調査報告】
2010533175.tif 000033
2010533175.tif 000034