(57)【要約】  本発明は、第１の層に１つまたは複数のエストロゲン、第２の層に治療剤を含む錠剤中錠剤組成物、およびそれらの製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアの錠剤および圧縮された外側錠剤層を含む錠剤中錠剤組成物であって、
ａ）コアの錠剤が、
１つまたは複数のエストロゲン；
コアの錠剤の約３０重量％〜約８５重量％を含むコアの充填剤／希釈剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約３０重量％を含むコアの充填剤／結合剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約４０重量％を含むコアの親水性ゲル形成ポリマー；および
所望により、コアの錠剤の約０．０１重量％〜約２重量％を含むコアの潤滑剤成分
を含み、かつ
（ｂ）圧縮された外側錠剤層が、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、１つまたは複数の治療剤；
圧縮された外側錠剤層の約１０重量％〜約８０重量％を含む外層の充填剤／希釈剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約６０重量％を含む外層の充填剤／結合剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約７０重量％を含む外層の親水性ゲル形成ポリマー成分；
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む抗酸化剤成分；および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含む潤滑剤成分を含む、錠剤中錠剤組成物。
【請求項２】
コアの錠剤が組成物の約１０重量％〜約５０重量％を含み；かつ
圧縮された外側錠剤層が組成物の約５０重量％〜約９０重量％を含む、請求項１記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項３】
圧縮された外側錠剤層が約２ｋｐ〜約７ｋｐの硬度を有する、請求項１または２記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項４】
圧縮された外側錠剤層が界面活性剤または湿潤剤を含まない、請求項１〜３のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項５】
コアの錠剤が組成物の約１０重量％〜約５０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層が組成物の約５０重量％〜約９０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層が約２ｋｐ〜約７ｋｐの硬度を有し；かつ
圧縮された外側錠剤層が界面活性剤または湿潤剤を含まない、請求項１記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項６】
コアの錠剤が少なくとも１つの結合型エストロゲンを含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項７】
圧縮された外側錠剤層がバゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項８】
圧縮された外側錠剤層がバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項７記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項９】
圧縮された外側錠剤層がメドロキシプロゲステロンアセタートを含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項１０】
コアの錠剤が少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層がメドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項１記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項１１】
コアの充填剤／希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
コアの充填剤／結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの１つまたは複数を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意のコアの潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
外層の充填剤／希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
外層の充填剤／結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴムの１つまたは複数を含み；
外層の親水性ゲル形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意の外層の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
任意の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ、ビタミンＥアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの１つまたは複数を含む、請求項１〜１０のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項１２】
コアの充填剤／希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の１つまたは複数を含み；
コアの充填剤／結合剤成分が、結晶セルロースを含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み；
任意のコアの潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
コアの充填剤／希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の１つまたは複数を含み；
外層の充填剤／結合剤成分が、結晶セルロースを含み；
外層の親水性ゲル形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み；
任意の外層の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
任意の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンＥアセタートの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤が、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項１記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項１３】
コアの充填剤／希釈剤成分が、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分が、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約５重量％〜約１５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約８重量％を含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項１４】
コアの充填剤／希釈剤成分が、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分が、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約５重量％〜約１５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約８重量％〜約１５重量％を含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項１５】
コアの充填剤／希釈剤成分が、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分が、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約５重量％〜約１５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約１５重量％〜約３０重量％を含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項１６】
コアの充填剤／希釈剤成分が、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分が、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約５重量％〜約１５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約３０重量％〜約５０重量％を含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項１７】
コアの充填剤／希釈剤成分が、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分が、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約１５重量％〜約２５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約８重量％を含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項１８】
コアの充填剤／希釈剤成分が、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分が、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約１５重量％〜約２５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約８重量％〜約１５重量％を含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項１９】
コアの充填剤／希釈剤成分が、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分が、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約１５重量％〜約２５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約１５重量％〜約３０重量％を含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項２０】
コアの充填剤／希釈剤成分が、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分が、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約１５重量％〜約２５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約３０重量％〜約５０重量％を含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項２１】
コアの充填剤／希釈剤成分が、コアの錠剤の約４０重量％〜約７５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分が、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約２５重量％〜約３５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約８重量％を含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項２２】
コアの充填剤／希釈剤成分が、コアの錠剤の約４０重量％〜約７５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分が、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約２５重量％〜約３５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約８重量％〜約１５重量％を含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項２３】
コアの充填剤／希釈剤成分が、コアの錠剤の約４０重量％〜約７５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分が、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約２５重量％〜約３５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約１５重量％〜約３０重量％を含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項２４】
コアの充填剤／希釈剤成分が、コアの錠剤の約４０重量％〜約７５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分が、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約２５重量％〜約３５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約３０重量％〜約５０重量％を含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項２５】
多数の錠剤中錠剤組成物が、以下の平均溶解特性を有し、
エストロゲン溶解条件下で１、２、３、４および５時間後に１つの組成物あたり放出されるエストロゲンの平均％が、ｂ１＊Ｘ１、ｂ２Ｘ２、ｂ３＊Ｘ３、ｂ１２＊Ｘ１＊Ｘ２、ｂ１３＊Ｘ１＊Ｘ３およびｂ２３＊Ｘ２＊Ｘ３の合計と実質的に等しく；かつ
Ｉ型治療剤溶解条件下で０．２５、０．５、１、２および６時間後に１つの組成物あたり放出される治療剤の平均％が、ａ１＊Ｘ１，ｂ２Ｘ２、ａ３＊Ｘ３、ａ１２＊Ｘ１＊Ｘ２、ａ１３＊Ｘ１＊Ｘ３およびａ２３＊Ｘ２＊Ｘ３の合計と実質的に等しく；
Ｘ１が、圧縮された外側錠剤層における外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の重量％であり；
Ｘ２が、圧縮された外側錠剤層における外層の充填剤／希釈剤成分の重量％であり；
Ｘ３が、圧縮された外側錠剤層における外層の充填剤／結合剤成分の重量％であり；
１時間でのｂ１が１５７．４であり；
２時間でのｂ１が１９３．０９であり；
３時間でのｂ１が１８４．１であり；
４時間でのｂ１が１４６．４５であり；
５時間でのｂ１が１００．２５であり；
１時間でのｂ２が５４．４７であり；
２時間でのｂ２が８０．０９であり；
３時間でのｂ２が９３．７１であり；
４時間でのｂ２が１０１．０５であり；
５時間でのｂ２が１０４．１１であり；
１時間でのｂ３が４６．７５であり；
２時間でのｂ３が６９．８６であり；
３時間でのｂ３が８４．１９であり；
４時間でのｂ３が９２．１２であり；
５時間でのｂ３が９５．８９であり；
１時間でのｂ１２が−４３７．１２であり；
２時間でのｂ１２が−５５７．９１であり；
３時間でのｂ１２が−５６１．４８であり；
４時間でのｂ１２が−４８９．０８であり；
５時間でのｂ１２が−３８３．４４であり；
１時間でのｂ１３が−４１４．１７であり；
２時間でのｂ１３が−５４２．６５であり；
３時間でのｂ１３が−５６９．１３であり；
４時間でのｂ１３が−５１８．６３であり；
５時間でのｂ１３が−４４１．０５であり；
１時間でのｂ２３が７６．７４であり；
２時間でのｂ２３が７９．７であり；
３時間でのｂ２３が６５．４３であり；
４時間でのｂ２３が４３．２３であり；
５時間でのｂ２３が２９．９１であり；
０．２５時間でのａ１が２１７．８であり；
０．５時間でのａ１が２１８．３６であり；
１時間でのａ１が１８８．７５であり
２時間でのａ１が１２１．２３であり；
６時間でのａ１が−２１．４８であり；
０．２５時間でのａ２が８７．９１であり；
０．５時間でのａ２が９３．１２であり；
１時間でのａ２が９６．９８であり；
２時間でのａ２が１００．５２であり；
６時間でのａ２が１００．９１であり；
０．２５時間でのａ３が５８．８３であり；
０．５時間でのａ３が７５．０８であり；
１時間でのａ３が８６．３２であり；
２時間でのａ３が９２．０４であり；
６時間でのａ３が９９．９９であり；
０．２５時間でのａ１２が−６１６．９８であり；
０．５時間でのａ１２が−６１７．３９であり；
１時間でのａ１２が−５４５．６８であり；
２時間でのａ１２が−３７７．７６であり；
６時間でのａ１２が６９．７２であり；
０．２５時間でのａ１３が−５３６．６３であり；
０．５時間でのａ１３が−５７６．９５であり；
１時間でのａ１３が−５４０．３５であり；
２時間でのａ１３が−３９７．９１であり；
６時間でのａ１３が１２．２２であり；
０．２５時間でのａ２３が３０．７７であり；
０．５時間でのａ２３が３１．９４であり；
１時間でのａ２３が３２．６８であり；
２時間でのａ２３が３２．９１であり；かつ
６時間でのａ２３が９．６５である、請求項１〜２４のいずれか１項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項２６】
コアの錠剤が、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層が、バゼドキシフェンアセタートを含み；
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲン溶解特性が、実質的に、図３０〜３２または４８〜５４のいずれか１つにて示されるものであり；かつ
ＩＩ型治療剤溶解条件下での錠剤からの治療剤溶解特性が、実質的に、図２７〜２９または４１〜４７のいずれか１つにて示されるものである、請求項１記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項２７】
コアの錠剤が、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートを含み；
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲン溶解特性が、実質的に、図４〜６、図３３（実施例９）、図３４（実施例１３）、図３５（実施例１５）、図３５（実施例１６）、図３５（実施例１８）または図３６（実施例２０）のいずれか１つにて示されるものであり；かつ
Ｉ型治療剤溶解条件下での錠剤からの治療剤溶解特性が、実質的に、図１〜３、図３７（実施例９）、図３８（実施例１３）、図３９（実施例１５）、図３９（実施例１６）、図３９（実施例１８）または図４０（実施例２０）のいずれか１つにて示されるものである、請求項１記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項２８】
３．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する、請求項１〜２７のいずれか１項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項２９】
２．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する、請求項１〜２７のいずれか１項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項３０】
２％とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する、請求項１〜２７のいずれか１項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項３１】
１．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する、請求項１〜２７のいずれか１項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項３２】
コアの錠剤および圧縮された外側錠剤層を含む錠剤中錠剤組成物であって、
ａ）コアの錠剤が、
１つまたは複数のエストロゲン；
コアの錠剤の約３０重量％〜約８５重量％を含むコアの充填剤／希釈剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約３０重量％を含むコアの充填剤／結合剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約４０重量％を含むコアの親水性ゲル形成ポリマー；および
所望により、コアの錠剤の約０．０１重量％〜約２重量％を含むコアの潤滑剤成分
を含み、かつ
（ｂ）圧縮された外側錠剤層が、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、１つまたは複数の治療剤；
圧縮された外側錠剤層の約６０重量％〜約９９．９重量％を含む医薬上許容される担体成分であって、ここで、医薬上許容される担体成分は、所望により、外層の充填剤／希釈剤成分、外層の充填剤／結合剤成分および外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の１つまたは複数を含む、成分；
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含む潤滑剤成分；および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む抗酸化剤成分を含む、錠剤中錠剤組成物。
【請求項３３】
コアの錠剤が、組成物の約１０重量％〜約５０重量％を含み；かつ
圧縮された外側錠剤層が、組成物の約５０重量％〜約９０重量％を含む、請求項３２記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項３４】
圧縮された外側錠剤層が約２ｋｐ〜約７ｋｐの硬度を有する、請求項３２または３３記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項３５】
圧縮された外側錠剤層が、界面活性剤または湿潤剤を含まない、請求項３２〜３４のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項３６】
コアの錠剤が、組成物の約１０重量％〜約５０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層が、組成物の約５０重量％〜約９０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層が約２ｋｐ〜約７ｋｐの硬度を有し；かつ
圧縮された外側錠剤層が、界面活性剤または湿潤剤を含まない、請求項３２記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項３７】
医薬上許容される担体成分が、外層の充填剤／希釈剤成分を含む、請求項３２〜３６のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項３８】
医薬上許容される担体成分が、外層の充填剤／結合剤成分を含む、請求項３２〜３７のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項３９】
医薬上許容される担体成分が、外層の親水性ゲル形成ポリマー成分を含む、請求項３２〜３８のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項４０】
医薬上許容される担体成分が、
外層の充填剤／希釈剤成分の約３０重量％〜約９９．９重量％；および
外層の充填剤／結合剤成分の約１重量％〜約７０重量％を含む、請求項３２〜３６のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項４１】
医薬上許容される担体成分が、
外層の充填剤／希釈剤成分の約３０重量％〜約９９．９重量％；および
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の約１重量％〜約７０重量％を含む、請求項３２〜３６のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項４２】
医薬上許容される担体成分が、
外層の充填剤／結合剤成分の約３０重量％〜約９９．９重量％；および
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の約１重量％〜約７０重量％を含む、請求項３２〜３６のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項４３】
コアの充填剤／希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
コアの充填剤／結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの１つまたは複数を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意のコアの潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
医薬上許容される担体成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチエンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意の外層の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
任意の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ、ビタミンＥアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤が、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項３２〜４２のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項４４】
コアの充填剤／希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の１つまたは複数を含み；
コアの充填剤／結合剤成分が、結晶セルロースを含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み；
任意のコアの潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
医薬上許容される担体成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの１つまたは複数を含み；
任意の外層の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
任意の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンＥアセタートの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤が、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項３２〜４２のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項４５】
多数の錠剤中錠剤組成物が、以下の平均溶解特性を有し、
エストロゲン溶解条件下で１、２、３、４および５時間後に１つの組成物あたり放出されるエストロゲンの平均％が、ｂ１＊Ｘ１、ｂ２Ｘ２、ｂ３＊Ｘ３、ｂ１２＊Ｘ１＊Ｘ２、ｂ１３＊Ｘ１＊Ｘ３およびｂ２３＊Ｘ２＊Ｘ３の合計と実質的に等しく；かつ
Ｉ型治療剤溶解条件下で０．２５、０．５、１、２および６時間後に１つの組成物あたり放出される治療剤の平均％が、ａ１＊Ｘ１，ｂ２Ｘ２、ａ３＊Ｘ３、ａ１２＊Ｘ１＊Ｘ２、ａ１３＊Ｘ１＊Ｘ３およびａ２３＊Ｘ２＊Ｘ３の合計と実質的に等しく；
Ｘ１が、存在する場合、圧縮された外側錠剤層における任意の外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の重量％であり；
Ｘ２が、圧縮された外側錠剤層における外層の充填剤／希釈剤成分の重量％であり；
Ｘ３が、存在する場合、圧縮された外側錠剤層における任意の外層の充填剤／結合剤成分の重量％であり；
１時間でのｂ１が１５７．４であり；
２時間でのｂ１が１９３．０９であり；
３時間でのｂ１が１８４．１であり；
４時間でのｂ１が１４６．４５であり；
５時間でのｂ１が１００．２５であり；
１時間でのｂ２が５４．４７であり；
２時間でのｂ２が８０．０９であり；
３時間でのｂ２が９３．７１であり；
４時間でのｂ２が１０１．０５であり；
５時間でのｂ２が１０４．１１であり；
１時間でのｂ３が４６．７５であり；
２時間でのｂ３が６９．８６であり；
３時間でのｂ３が８４．１９であり；
４時間でのｂ３が９２．１２であり；
５時間でのｂ３が９５．８９であり；
１時間でのｂ１２が−４３７．１２であり；
２時間でのｂ１２が−５５７．９１であり；
３時間でのｂ１２が−５６１．４８であり；
４時間でのｂ１２が−４８９．０８であり；
５時間でのｂ１２が−３８３．４４であり；
１時間でのｂ１３が−４１４．１７であり；
２時間でのｂ１３が−５４２．６５であり；
３時間でのｂ１３が−５６９．１３であり；
４時間でのｂ１３が−５１８．６３であり；
５時間でのｂ１３が−４４１．０５であり；
１時間でのｂ２３が７６．７４であり；
２時間でのｂ２３が７９．７であり；
３時間でのｂ２３が６５．４３であり；
４時間でのｂ２３が４３．２３であり；
５時間でのｂ２３が２９．９１であり；
０．２５時間でのａ１が２１７．８であり；
０．５時間でのａ１が２１８．３６であり；
１時間でのａ１が１８８．７５であり
２時間でのａ１が１２１．２３であり；
６時間でのａ１が−２１．４８であり；
０．２５時間でのａ２が８７．９１であり；
０．５時間でのａ２が９３．１２であり；
１時間でのａ２が９６．９８であり；
２時間でのａ２が１００．５２であり；
６時間でのａ２が１００．９１であり；
０．２５時間でのａ３が５８．８３であり；
０．５時間でのａ３が７５．０８であり；
１時間でのａ３が８６．３２であり；
２時間でのａ３が９２．０４であり；
６時間でのａ３が９９．９９であり；
０．２５時間でのａ１２が−６１６．９８であり；
０．５時間でのａ１２が−６１７．３９であり；
１時間でのａ１２が−５４５．６８であり；
２時間でのａ１２が−３７７．７６であり；
６時間でのａ１２が６９．７２であり；
０．２５時間でのａ１３が−５３６．６３であり；
０．５時間でのａ１３が−５７６．９５であり；
１時間でのａ１３が−５４０．３５であり；
２時間でのａ１３が−３９７．９１であり；
６時間でのａ１３が１２．２２であり；
０．２５時間でのａ２３が３０．７７であり；
０．５時間でのａ２３が３１．９４であり；
１時間でのａ２３が３２．６８であり；
２時間でのａ２３が３２．９１であり；かつ
６時間でのａ２３が９．６５である、請求項３２〜４４のいずれか１項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項４６】
コアの錠剤が、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートを含み；
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲン溶解特性が、実質的に、図３３（実施例８）、図３３（実施例１０）、図３３（実施例１１）、図３４（実施例１２）、図３４（実施例１４）、図３５（実施例１７）、図３６（実施例１９）または図３６（実施例２１）のいずれか１つにて示されるものであり；かつ
Ｉ型治療剤溶解条件下での錠剤からの治療剤溶解特性が、実質的に、図３７（実施例８）、図３７（実施例１０）、図３８（実施例１１）、図３８（実施例１２）、図３８（実施例１４）、図３９（実施例１７）、図４０（実施例１９）または図４０（実施例２１）のいずれか１つにて示されるものである、請求項３２記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項４７】
３．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する、請求項３２記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項４８】
２．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する、請求項３２記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項４９】
２％とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する、請求項３２記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項５０】
１．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する、請求項３２記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項５１】
コアの錠剤および圧縮された外側錠剤層を含む錠剤中錠剤組成物であって、
ａ）コアの錠剤が、
１つまたは複数のエストロゲン；
コアの錠剤の約３０重量％〜約８５重量％を含むコアの充填剤／希釈剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約３０重量％を含むコアの充填剤／結合剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約４０重量％を含むコアの親水性ゲル形成ポリマー；および
所望により、コアの錠剤の約０．０１重量％〜約２重量％を含むコアの潤滑剤成分
を含み、かつ
（ｂ）圧縮された外側錠剤層が、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、１つまたは複数の治療剤；
圧縮された外側錠剤層の約２５重量％〜約６５重量％を含む外層の充填剤／希釈剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約２０重量％〜約５０重量％を含む外層の充填剤／結合剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約２重量％〜約１５重量％を含む崩壊剤成分；
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む外層の湿潤剤成分；
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含む外層の潤滑剤成分；および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む抗酸化剤成分を含む、錠剤中錠剤組成物。
【請求項５２】
コアの充填剤／希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
コアの充填剤／結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの１つまたは複数を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意のコアの潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
外層の充填剤／希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
外層の充填剤／結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴムの１つまたは複数を含み；
外層の崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースの１つまたは複数を含み；
任意の外層の湿潤剤成分が、存在する場合、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、ポリエトキシ化脂肪酸エステルおよびポリグリコリゼドグリセリドの１つまたは複数を含み；
任意の外層の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
任意の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ、ビタミンＥアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤が、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項５１記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項５３】
コアの充填剤／希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の１つまたは複数を含み；
コアの充填剤／結合剤成分が、結晶セルロースを含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み；
任意のコアの潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
外層の充填剤／希釈剤成分が、ラクトース一水和物を含み；
外層の充填剤／結合剤成分が、結晶セルロースを含み；
外層の崩壊剤成分が、アルファ化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムの１つまたは複数を含み；
任意の外層の湿潤剤成分が、存在する場合、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールコポリマーを含み；
任意の外層の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
任意の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンＥアセタートの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤が、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項５１記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項５４】
３．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する、請求項５１〜５３のいずれか１項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項５５】
２．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する、請求項５１〜５３のいずれか１項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項５６】
２％とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する、請求項５１〜５３のいずれか１項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項５７】
１．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する、請求項５１〜５３のいずれか１項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項５８】
錠剤中錠剤組成物の製造方法であって、
第１の固体混合物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程；および
第２の固体混合物をコアの錠剤に対して圧縮して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程を含む方法であって、
ここで、
ａ）第１の固体混合物は、
１つまたは複数のエストロゲン；
第１の固体混合物の約３０重量％〜約８５重量％を含む第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分；
第１の固体混合物の約１重量％〜約３０重量％を含むコアの充填剤／結合剤成分；
第１の固体混合物の約１重量％〜約４０重量％を含む第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー；および
所望により、第１の固体混合物の約０．０１重量％〜約２重量％を含む第１の固体混合物の潤滑剤成分を含み、かつ
（ｂ）第２の固体混合物は、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、１つまたは複数の治療剤；
第２の固体混合物の約１０重量％〜約８０重量％を含む第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分；
第２の固体混合物の約１重量％〜約７０重量％を含む第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約６０重量％を含む第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー；
所望により、第２の固体混合物の約０．０１重量％〜約４重量％を含む第２の固体混合物の抗酸化剤成分；および
所望により、第２の固体混合物の約０．０１重量％〜約２重量％を含む第２の固体混合物の潤滑剤成分を含む、方法。
【請求項５９】
１つまたは複数の治療剤、第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、および第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分を混合して、第２の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
混合する工程が、
１つまたは複数の治療剤および第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分を混合して、最初の混合物を形成すること；ならびに
第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分および第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分を最初の混合物と混合して、第２の固体混合物を形成することをさらに含む、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
混合する工程の後、圧縮する行程の前に、第２の固体混合物を造粒する工程、次いで製粉する工程をさらに含んで、圧縮された外側錠剤層を形成する、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
１つまたは複数の治療剤、第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分および第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分と、第２の固体混合物の抗酸化剤成分、および、所望により、任意の第２の固体混合物の潤滑剤成分の少なくとも１つの部分を混合し、第２の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分およびエストロゲンを混合し、第１の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項５８〜６２のいずれか１項記載の方法。
【請求項６４】
混合する工程の後で、第１の固体混合物を造粒する工程、次いで製粉する工程をさらに含む、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
（ａ）造粒する工程の間に、第１の固体混合物に水を添加する工程；および
（ｂ）製粉する工程の前に、第１の造粒混合物を乾燥させる工程をさらに含む、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
第１の造粒混合物を約１％〜約３％の乾燥減量（ＬＯＤ）まで乾燥させる工程をさらに含む、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
（ｉ）第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分およびエストロゲンを混合して、第１の固体混合物を形成する工程；
（ｉｉ）水の存在下で、工程（ｉ）の第１の固体混合物を造粒する工程；
（ｉｉｉｉ）工程（ｉｉ）の第１の固体混合物を乾燥させる工程；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の第１の固体混合物を製粉する工程；
（ｖ）所望により、存在する場合、任意の第１の固体混合物の潤滑剤成分と工程（ｉｖ）の第１の固体混合物を混合する工程；
（ｖｉ）用いる場合、工程（ｉｖ）または工程（ｖ）の第１の固体混合物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程；
（ｖｉｉ）１つまたは複数の治療剤、および第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分を混合して、最初の混合物を形成する工程；
（ｖｉｉｉ）第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分および第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分を最初の混合物と混合して、第２の固体混合物を形成する工程；
（ｉｘ）所望により、工程（ｖｉｉｉ）の第２の固体混合物を造粒する工程；
（ｘ）所望により、用いる場合、少なくとも１つの部分の任意の第２の固体混合物の潤滑剤成分と、工程（ｖｉｉｉ）または工程（ｉｘ）の第２の固体混合物を混合する工程；ならびに
（ｘｉ）用いる場合、工程（ｖｉｉｉ）または工程（ｉｘ）もしくは（ｘ）の後で、工程（ｖｉ）の第２の固体混合物を工程（ｉｖ）のコアの錠剤に圧縮して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程をさらに含む、請求項５８記載の方法。
【請求項６８】
第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの１つまたは複数を含み；
第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意の第１の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴムの１つまたは複数を含み；
第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意の第２の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
任意の第２の固体混合物の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ、ビタミンＥアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤が、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項５８〜６７のいずれか１項記載の方法。
【請求項６９】
第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の１つまたは複数を含み；
第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分が、結晶セルロースを含み；
第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み；
任意の第１の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の１つまたは複数を含み；
第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分が、結晶セルロースを含み；
第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み；
任意の第２の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
任意の第２の固体混合物の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンＥアセタートの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤が、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項５８〜６７のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項７０】
３．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項５８〜６９のいずれか１項記載の方法。
【請求項７１】
２．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項５８〜６９のいずれか１項記載の方法。
【請求項７２】
２％とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項５８〜６９のいずれか１項記載の方法。
【請求項７３】
１．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項５８〜６９のいずれか１項記載の方法。
【請求項７４】
請求項５８〜７３のいずれか１項記載の方法の製造物。
【請求項７５】
請求項７４記載の多数の製造物。
【請求項７６】
圧縮された外側錠剤層が約２ｋｐ〜約７ｋｐの硬度を有する、請求項７４または７５記載の製造物。
【請求項７７】
錠剤中錠剤組成物の製造方法であって、
第１の固体組成物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程；および
第２の固体組成物をコアの錠剤に圧縮して、外側錠剤層を形成する工程を含む方法であって、
ここで、
ａ）第１の固体混合物は、
１つまたは複数のエストロゲン；
コアの錠剤の約３０重量％〜約８５重量％を含む第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約３０重量％を含むコアの充填剤／結合剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約４０重量％を含む第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー；および
所望により、コアの錠剤の約０．０１重量％〜約２重量％を含む第１の固体混合物の潤滑剤成分を含み、かつ
（ｂ）第２の固体混合物は、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、１つまたは複数の治療剤；
圧縮された外側錠剤層の約６０重量％〜約９９．９重量％を含む医薬上許容される担体成分であって、ここで、外層の医薬上許容される担体成分は、所望により、第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分および第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分の１つまたは複数を含む、成分；
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含む第２の固体混合物の潤滑剤成分；および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む第２の固体混合物の抗酸化剤成分を含む、方法。
【請求項７８】
１つまたは複数の治療剤および医薬上許容される担体成分を混合して、第２の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
圧縮する工程の前に、第２の固体混合物を造粒し、次いで製粉して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程をさらに含む、請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分およびエストロゲンを混合して、第１の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項７７〜７９のいずれか１項記載の方法。
【請求項８１】
圧縮する工程の前に、第１の固体混合物を造粒し、次いで製粉して、コアの錠剤を形成する工程をさらに含む、請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
（ａ）造粒する工程の間、第１の固体混合物に水を添加する工程；および
（ｂ）製粉する工程の前に、第１の造粒混合物を乾燥させる工程をさらに含む、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
（ｉ）第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分およびエストロゲンを混合して、第１の固体混合物を形成する工程；
（ｉｉ）水の存在下で、工程（ｉ）の第１の固体混合物を造粒する工程；
（ｉｉｉ）造粒する工程の後で、工程（ｉｉｉ）の第１の固体混合物を製粉する工程；
（ｖ）所望により、存在する場合、任意の第１の固体混合物の潤滑剤成分と工程（ｉｉｉ）の第１の固体混合物を混合する工程；
（ｖ）用いる場合、工程（ｉｉｉｉ）または任意の工程（ｉｖ）の第１の固体混合物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程；
（ｖｉ）１つまたは複数の治療剤および医薬上許容される担体成分を混合して、最初の混合物を形成する工程；
（ｖｉｉ）所望により、工程（ｖｉ）の第２の固体混合物を造粒し、次いで製粉する工程；
（ｖｉｉｉ）所望により、用いる場合、工程（ｖｉ）または任意の工程（ｖｉｉ）の第２の固体混合物を任意の第２の固体混合物の潤滑剤成分と混合する工程；および
（ｉｘ）工程（ｖｉ）または任意の工程（ｖｉ）および（ｖｉｉ）の後で、用いる場合、工程（ｖｉ）の第２の固体混合物を工程（ｉｖ）のコアの錠剤に圧縮して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程をさらに含む、請求項７７記載の方法。
【請求項８４】
第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの１つまたは複数を含み；
第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意の第１の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
医薬上許容される担体成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意の第２の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
任意の第２の固体混合物の固体混合物の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ、ビタミンＥアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤が、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項７７〜８３のいずれか１項記載の方法。
【請求項８５】
第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の１つまたは複数を含み；
第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分が、結晶セルロースを含み；
第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み；
任意の第１の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
医薬上許容される担体成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの１つまたは複数を含み；
任意の第２の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
任意の第２の固体混合物の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンＥアセタートの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤が、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項７７〜８３のいずれか１項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項８６】
３．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項７７〜８５のいずれか１項記載の方法。
【請求項８７】
２．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項７７〜８５のいずれか１項記載の方法。
【請求項８８】
２％とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項７７〜８５のいずれか１項記載の方法。
【請求項８９】
１．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項７７〜８５のいずれか１項記載の方法。
【請求項９０】
請求項７７〜８９のいずれか１項記載の方法の製造物。
【請求項９１】
請求項９０記載の多数の製造物。
【請求項９２】
圧縮された外側錠剤層が約２ｋｐ〜約７ｋｐの硬度を有する、請求項９０または９１記載の製造物。
【請求項９３】
錠剤中錠剤組成物の製造方法であって、
第１の固体組成物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程；および
第２の固体組成物をコアの錠剤に圧縮して、外側錠剤層を形成する工程を含む方法であって、
ここで、
ａ）第１の固体混合物は、
１つまたは複数のエストロゲン；
コアの錠剤の約３０重量％〜約８５重量％を含む第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約３０重量％を含むコアの充填剤／結合剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約４０重量％を含む第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー；および
所望により、コアの錠剤の約０．０１重量％〜約２重量％を含む第１の固体混合物の潤滑剤成分を含み、かつ
（ｂ）第２の固体混合物は、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、１つまたは複数の治療剤；
圧縮された外側錠剤層の約２５重量％〜約６５重量％を含む第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約２０重量％〜約５０重量％を含む第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約２重量％〜約１５重量％を含む第２の固体混合物の崩壊剤成分；
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む第２の固体混合物の湿潤剤成分；
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含む第２の固体混合物の潤滑剤成分；および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む第２の固体混合物の抗酸化剤成分を含む、方法。
【請求項９４】
第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分、およびエストロゲンを混合して、第１の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項９３記載の方法。
【請求項９５】
混合する工程の後で、第１の固体混合物を造粒し、次いで製粉する工程をさらに含む、請求項９４記載の方法。
【請求項９６】
（ａ）造粒する工程の間に、第１の固体混合物に水を添加する工程；および
（ｂ）製粉する工程の前に、第１の造粒混合物を乾燥させる工程をさらに含む、請求項９５記載の方法。
【請求項９７】
１つまたは複数の治療剤、存在する場合、任意の第２の固体混合物の湿潤剤成分、および、存在する場合、任意の第２の固体混合物の抗酸化剤成分を、第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分および第２の固体混合物の崩壊剤成分のそれぞれの少なくとも１つの部分と混合して、最初の混合物を形成する工程をさらに含む、請求項９３〜９６のいずれか１項記載の方法。
【請求項９８】
混合する工程の後で、最初の混合物を造粒し、次いで製粉して、造粒混合物を形成する工程をさらに含む、請求項９７記載の方法。
【請求項９９】
第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分および第２の固体混合物の崩壊剤成分の残りの部分と、造粒混合物を混合して、第２の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項９８記載の方法。
【請求項１００】
第２の固体混合物をコアの錠剤に圧縮する前に、存在する場合、第２の固体混合物を任意の第２の固体混合物の潤滑剤成分と混合する工程をさらに含む、請求項９９記載の方法。
【請求項１０１】
（ｉ）第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分およびエストロゲンを混合して、第１の固体混合物を形成する工程；
（ｉｉ）水の存在下で、工程（ｉ）の第１の固体混合物を造粒する工程；
（ｉｉｉｉ）工程（ｉｉ）の第１の固体混合物を乾燥させる工程；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の第１の固体混合物を製粉する工程；
（ｖ）所望により、存在する場合、任意の第１の固体混合物の潤滑剤成分と工程（ｉｖ）の第１の固体混合物を混合する工程；
（ｖｉ）用いる場合、工程（ｉｖ）または工程（ｖ）の第１の固体混合物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程；
（ｖｉｉ）１つまたは複数の治療剤、存在する場合、任意の第２の固体混合物の湿潤剤成分、存在する場合、任意の第２の固体混合物の抗酸化剤成分を、第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分および第２の固体混合物の崩壊剤成分のそれぞれの少なくとも１つの部分と混合して、最初の混合物を形成する工程；
（ｖｉｉｉ）所望により、工程（ｖｉｉ）の第２の固体混合物を造粒し、製粉して、造粒混合物を形成する工程；
（ｉｘ）第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分および第２の固体混合物の崩壊剤成分の残りの部分と、工程（ｖｉｉ）の最初の混合物または工程（ｖｉｉｉ）の造粒混合物のいずれかを混合して、第２の固体混合物を形成する工程；
（ｘ）所望により、少なくとも１つの部分の任意の第２の固体混合物の潤滑剤成分と、工程（ｉｘ）の第２の固体混合物を混合する工程；ならびに
（ｘｉ）工程（ｉｘ）または工程（ｘ）のいずれかの第２の固体混合物を工程（ｖｉ）のコアの錠剤に圧縮して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程をさらに含む、請求項９３記載の方法。
【請求項１０２】
第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの１つまたは複数を含み；
第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
第１の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガカントゴムの１つまたは複数を含み；
第２の固体混合物の崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースの１つまたは複数を含み；
任意の第２の固体混合物の湿潤剤成分が、存在する場合、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、ポリエトキシ化脂肪酸エステルおよびポリグリコリゼドグリセリドの１つまたは複数を含み；
任意の第２の固体混合物の潤滑剤が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
任意の第２の固体混合物の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ、ビタミンＥアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤が、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項９３〜１０１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０３】
第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の１つまたは複数を含み；
第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分が、結晶セルロースを含み；
第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み；
任意の第１の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分が、ラクトース一水和物を含み；
第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分が、結晶セルロースを含み；
第２の固体混合物の崩壊剤成分が、アルファ化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムの１つまたは複数を含み；
任意の第２の固体混合物の湿潤剤成分が、存在する場合、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールコポリマーを含み；
任意の第２の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
任意の第２の固体混合物の成分が、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンＥアセタートの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤が、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項９３〜１０１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０４】
３．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項９３〜１０３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０５】
２．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項９３〜１０３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０６】
２％とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項９３〜１０３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０７】
１．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項９３〜１０３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０８】
請求項９３〜１０７のいずれか１項記載の方法の製造物。
【請求項１０９】
請求項１０８記載の多数の製造物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００７年１月１２日出願の米国仮出願第６０／８８４，８０１号に対する優先権を主張し、出典明示によってその全体を本願明細書に組込む。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に、医薬組成物の分野に関する。より詳細には、本発明は、錠剤中錠剤組成物、およびそのような組成物を製造する方法に関する。いくつかの実施態様において、組成物は、コアの錠剤にて１つまたは複数のエストロゲン、および圧縮された外側錠剤層にて１つまたは複数の治療剤を含む。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
閉経期は、最後の天然月経期間として一般に定義され、血流中の循環エストロゲンの実質的な減少をもたらす子宮機能の休止によって特徴付けられる。閉経期は、振り返ってみると、無月経の１２か月後と一致する。月経期は、通常、突発的な現象ではなく、月経の最終的な休止の前の不規則な月経周期がしばしば先行する。月経の休止の後、内在性エストロゲン濃度の減少が典型的に急速である。閉経後の女性において、排卵周期の間の４０〜２５０ｐｇ／ｍｌのエストラジオールおよび４０〜１７０ｐｇ／ｍｌエストロンから、１５ｐｇ／ｍｌのエストラジオールおよび３０ｐｇ／ｍｌエストロン未満の範囲の、血中濃度由来の血清エストロゲンの減少がある。
【０００４】
閉経期の前（閉経周辺期）および閉経期の後（閉経後）の間のこれらのエストロゲンの減少として、腟乾燥、そう痒および性交疼痛症、ならびにのぼせとして現れる血管運動不安定を引き起こす外陰部および膣の萎縮症を含む、種々の生理的な変化がもたらされ得る。他の閉経期障害としては、うつ病、不眠および神経過敏が挙げられる。閉経後のエストロゲンの欠乏の長期の生理的な効果は、循環器疾患および骨粗鬆症についての危険因子の増加に起因する有意な罹患率および死亡率をもたらす。血中脂質レベルの閉経期の変化、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）の病変形成の主要な成分は、虚血性心疾患、粥状動脈硬化および他の循環器疾患の発生率増加の前兆であり得る。皮質（脊椎）および海綿（臀部）骨の両方の骨量の急速な減少が、閉経期の直後に見られる。
【０００５】
エストロゲン補充療法（ＥＲＴ）は、のぼせの症候軽減および性器萎縮、ならびに閉経後の骨粗鬆症の予防に有益である。ＥＲＴは、血管運動症状の軽減のための有利な処置であると認識されている。長期のＥＲＴは、骨の減少を低下させ、脊椎および臀部の骨折を減少させ、かつ身長の低下を予防するので、長期のＥＲＴは骨粗鬆症を予防し得る。さらに、ＥＲＴは、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を増加させること、および低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を低下させること、ＣＨＤに対する可能な保護を与えることに有効であることが示されている。ＥＲＴはまた、フリーラジカル媒介性障害または疾患状態に対しての抗酸化保護を提供し得る。エストロゲンはまた、神経保護を与え、アルツハイマー病などの神経変性障害を抑制することが報告されている（例えば、米国特許第５，５５４，６０１号を参照のこと、出典明示によってその全体を本明細書に組込む）。
【０００６】
ＥＲＴについての正常なプロトコルは、エストロン、エストリオール、エチニルエストラジオールまたは天然の供給源から単離された結合型エストロゲン（すなわち、Ｗｙｅｔｈ社（マディソン、ＮＪ）製ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標）結合型エストロゲン）をふくむ処方物を使用するエストロゲンの補充を要求する。対立しないエストロゲンが子宮組織に対して増殖促進効果を有することに起因して、何人かの患者にて、治療は禁忌であり得る。この増殖は、子宮内膜症および／または子宮内膜ガンの危険性の増加に付随する。対立しないエストロゲンの乳房組織に対する効果はやや明らかでないが、かなり重要である。したがって、１つの傾向が、ＥＲＴの有害な効果を最小化する低用量の処置法の開発に向かっている。
【０００７】
別のアプローチは、エストロゲンに連続してか、またはエストロゲンと組み合わせて、プロゲスチンを投与することである。ＥＲＴへのプロゲスチンの追加によって、子宮内膜ガンの相対的な危険性が低下され得ることを示す広範な臨床データがある。エストロゲン療法へのプロゲスチンの追加は、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖を予防することに役立つ。エストロゲンおよびプロゲスチンの毎日の適切な投与を用いることで、併用エストロゲン補充療法は、膣萎縮および血管運動症状を軽減すること、閉経後骨粗鬆症を予防すること、ならびに、子宮内膜増殖症の予防によって子宮内膜ガンの危険性を低下させることに有効であることが示されている。
【０００８】
ＥＲＴの有害な効果を最小化するための第３のアプローチは、ＥＲＴと組み合わせての、選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）の使用である。選択的なＳＥＲＭは、エストロゲン受容体に対する親和性を示すが、組織選択的なエストロゲン効果を示す化合物のクラスである。ＳＥＲＭの例として、以下の化学式：
【化１】
2010515758.tif 000002
を有するバゼドキシフェンアセタート（１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール酢酸）が挙げられる。
【０００９】
バゼドキシフェンアセタート（「ＢＺＡ」）は、骨の減少を予防し、循環器を保護し、子宮および乳房に対するネガティブな効果（子宮および乳ガンの潜在的な危険性）を除去することが報告されている。ＳＥＲＭとしてのその分類と一致して、バゼドキシフェンアセタートは、子宮刺激の前臨床モデルにて、子宮応答をわずかしか、または全く示さない。逆に、バゼドキシフェンアセタートは、骨減少症の卵巣切除ラットモデルにて、骨の減少を予防し、コレステロールを低下させることに対するエストロゲンアゴニスト様効果を示す。ＭＣＦ−７細胞株（ヒト乳ガン細胞株）において、バゼドキシフェンアセタートは、エストロゲンアンタゴニストとして挙動する。これらのデータは、バゼドキシフェンアセタートが骨および心血管の脂質パラメーターに対してエストロゲン様であり、子宮および乳房組織に対して抗エストロゲン性であり、そのため、エストロゲン受容体が関与する異なる疾患および疾患様状態の多くを処置する可能性を有することを示している。
【００１０】
要約すれば、ＥＲＴの有害な副作用を最小化するために、ＥＲＴと組み合わせたプロゲスチンまたはＳＥＲＭの投与を含む、多くの異なるアプローチが存在する。プロゲスチン／エストロゲンおよびＳＥＲＭ／エストロゲン療法への傾向が大きくなるとすれば、異なる放出速度で複数の薬物を送達し得る１回分の投与量形態を開発することに関心がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国仮出願第６０／８８４，８０１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
臨床成績を改善するために、例えば、１つの薬物の急速な放出および別の薬物の徐放、両方の薬物の徐放、逐次投与療法、継続投与療法などの任意の望ましい処置法を与えるために仕立てられ得る薬物送達系を開発する格別の必要がある。さらに、複数の薬物の投与を別々にする必要性を除くことによって、患者の服薬遵守を改善する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の概要
第１の態様において、本発明は、コアの錠剤および圧縮された外側錠剤層を含む錠剤中錠剤組成物（tablet-in-tablet）を提供し、
ａ）コアの錠剤が、
１つまたは複数のエストロゲン；
コアの錠剤の約３０重量％〜約８５重量％を含むコアの充填剤／希釈剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約３０重量％を含むコアの充填剤／結合剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約４０重量％を含むコアの親水性ゲル形成ポリマー；および
所望により、コアの錠剤の約０．０１重量％〜約２重量％を含むコアの潤滑剤成分
を含み、かつ
（ｂ）圧縮された外側錠剤層が、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、１つまたは複数の治療剤；
圧縮された外側錠剤層の約１０重量％〜約８０重量％を含む外層の充填剤／希釈剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約７０重量％を含む外層の充填剤／結合剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約７０重量％を含む外層の親水性ゲル形成ポリマー；
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む抗酸化剤成分；および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含む潤滑剤成分を含む。
【００１４】
第２の態様において、本発明は、コアの錠剤および圧縮された外側錠剤層を含む錠剤中錠剤組成物を提供し、
ａ）コアの錠剤が、
１つまたは複数のエストロゲン；
コアの錠剤の約３０重量％〜約８５重量％を含むコアの充填剤／希釈剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約３０重量％を含むコアの充填剤／結合剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約４０重量％を含むコアの親水性ゲル形成ポリマー；および
所望により、コアの錠剤の約０．０１重量％〜約２重量％を含むコアの潤滑剤成分
を含み、かつ
（ｂ）圧縮された外側錠剤層が、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、１つまたは複数の治療剤；
圧縮された外側錠剤層の約６０重量％〜約９９．９重量％を含む医薬上許容される担体成分であって、ここで、医薬上許容される担体成分は、所望により、外層の充填剤／希釈剤成分、外層の充填剤／結合剤成分、外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の１つまたは複数を含む、成分；
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含む潤滑剤成分；および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む抗酸化剤成分を含む。
【００１５】
第３の態様において、本発明は、コアの錠剤および圧縮された外側錠剤層を含む錠剤中錠剤組成物を提供し、
ａ）コアの錠剤が、
１つまたは複数のエストロゲン；
コアの錠剤の約３０重量％〜約８５重量％を含むコアの充填剤／希釈剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約３０重量％を含むコアの充填剤／希釈剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約４０重量％を含むコアの親水性ゲル形成ポリマー；および
所望により、コアの錠剤の約０．０１重量％〜約２重量％を含むコアの潤滑剤成分
を含み、かつ
（ｂ）圧縮された外側錠剤層が、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、１つまたは複数の治療剤；
圧縮された外側錠剤層の約２５重量％〜約６５重量％を含む外層の充填剤／希釈剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約２０重量％〜約５０重量％を含む外層の充填剤／結合剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約２重量％〜約１５重量％を含む崩壊剤成分；
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む外層の湿潤剤成分；
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含む外層の潤滑剤成分；および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む抗酸化剤成分を含む。
【００１６】
いくつかの実施態様において、本発明は、多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物をさらに提供し、多数の錠剤中錠剤組成物は、３．５％または２．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する。
【００１７】
いくつかの実施態様において、本発明は、多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物をさらに提供し、多数の錠剤中錠剤組成物は、２％または１．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する。
【００１８】
いくつかの実施態様において、本発明は、本発明の第１の態様による多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物を提供し、ここで、多数の錠剤中錠剤組成物は、以下の平均溶解特性を有する：
エストロゲン溶解条件下で１、２、３、４および５時間後に１つの組成物あたり放出されるエストロゲンの平均％が、ｂ１＊Ｘ１、ｂ２Ｘ２、ｂ３＊Ｘ３、ｂ１２＊Ｘ１＊Ｘ２、ｂ１３＊Ｘ１＊Ｘ３およびｂ２３＊Ｘ２＊Ｘ３の合計と実質的に等しく；かつ
Ｉ型治療剤溶解条件下で０．２５、０．５、１、２および６時間後に１つの組成物あたり放出される治療剤の平均％が、ａ１＊Ｘ１，ｂ２Ｘ２、ａ３＊Ｘ３、ａ１２＊Ｘ１＊Ｘ２、ａ１３＊Ｘ１＊Ｘ３およびａ２３＊Ｘ２＊Ｘ３の合計と実質的に等しく；
Ｘ１が、圧縮された外側錠剤層における外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の重量％であり；
Ｘ２が、圧縮された外側錠剤層における外層の充填剤／希釈剤成分の重量％であり；
Ｘ３が、圧縮された外側錠剤層における外層の充填剤／結合剤成分の重量％であり；
１時間でのｂ１が１５７．４であり；
２時間でのｂ１が１９３．０９であり；
３時間でのｂ１が１８４．１であり；
４時間でのｂ１が１４６．４５であり；
５時間でのｂ１が１００．２５であり；
１時間でのｂ２が５４．４７であり；
２時間でのｂ２が８０．０９であり；
３時間でのｂ２が９３．７１であり；
４時間でのｂ２が１０１．０５であり；
５時間でのｂ２が１０４．１１であり；
１時間でのｂ３が４６．７５であり；
２時間でのｂ３が６９．８６であり；
３時間でのｂ３が８４．１９であり；
４時間でのｂ３が９２．１２であり；
５時間でのｂ３が９５．８９であり；
１時間でのｂ１２が−４３７．１２であり；
２時間でのｂ１２が−５５７．９１であり；
３時間でのｂ１２が−５６１．４８であり；
４時間でのｂ１２が−４８９．０８であり；
５時間でのｂ１２が−３８３．４４であり；
１時間でのｂ１３が−４１４．１７であり；
２時間でのｂ１３が−５４２．６５であり；
３時間でのｂ１３が−５６９．１３であり；
４時間でのｂ１３が−５１８．６３であり；
５時間でのｂ１３が−４４１．０５であり；
１時間でのｂ２３が７６．７４であり；
２時間でのｂ２３が７９．７であり；
３時間でのｂ２３が６５．４３であり；
４時間でのｂ２３が４３．２３であり；
５時間でのｂ２３が２９．９１であり；
０．２５時間でのａ１が２１７．８であり；
０．５時間でのａ１が２１８．３６であり；
１時間でのａ１が１８８．７５であり
２時間でのａ１が１２１．２３であり；
６時間でのａ１が−２１．４８であり；
０．２５時間でのａ２が８７．９１であり；
０．５時間でのａ２が９３．１２であり；
１時間でのａ２が９６．９８であり；
２時間でのａ２が１００．５２であり；
６時間でのａ２が１００．９１であり；
０．２５時間でのａ３が５８．８３であり；
０．５時間でのａ３が７５．０８であり；
１時間でのａ３が８６．３２であり；
２時間でのａ３が９２．０４であり；
６時間でのａ３が９９．９９であり；
０．２５時間でのａ１２が−６１６．９８であり；
０．５時間でのａ１２が−６１７．３９であり；
１時間でのａ１２が−５４５．６８であり；
２時間でのａ１２が−３７７．７６であり；
６時間でのａ１２が６９．７２であり；
０．２５時間でのａ１３が−５３６．６３であり；
０．５時間でのａ１３が−５７６．９５であり；
１時間でのａ１３が−５４０．３５であり；
２時間でのａ１３が−３９７．９１であり；
６時間でのａ１３が１２．２２であり；
０．２５時間でのａ２３が３０．７７であり；
０．５時間でのａ２３が３１．９４であり；
１時間でのａ２３が３２．６８であり；
２時間でのａ２３が３２．９１であり；かつ
６時間でのａ２３が９．６５である。
【００１９】
いくつかの実施態様において、本発明は、本発明の第２の態様による多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物を提供し、ここで、多数の錠剤中錠剤組成物は、以下の平均溶解特性を有する：
エストロゲン溶解条件下で１、２、３、４および５時間後に１つの組成物あたり放出されるエストロゲンの平均％が、ｂ１＊Ｘ１、ｂ２Ｘ２、ｂ３＊Ｘ３、ｂ１２＊Ｘ１＊Ｘ２、ｂ１３＊Ｘ１＊Ｘ３およびｂ２３＊Ｘ２＊Ｘ３の合計と実質的に等しく；かつ
Ｉ型治療剤溶解条件下で０．２５、０．５、１、２および６時間後に１つの組成物あたり放出される治療剤の平均％が、ａ１＊Ｘ１，ｂ２Ｘ２、ａ３＊Ｘ３、ａ１２＊Ｘ１＊Ｘ２、ａ１３＊Ｘ１＊Ｘ３およびａ２３＊Ｘ２＊Ｘ３の合計と実質的に等しく；
Ｘ１が、存在する場合、圧縮された外側錠剤層における任意の外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の重量％であり；
Ｘ２が、圧縮された外側錠剤層における外層の充填剤／希釈剤成分の重量％であり；
Ｘ３が、存在する場合、圧縮された外側錠剤層における任意の外層の充填剤／結合剤成分の重量％であり；
１時間でのｂ１が１５７．４であり；
２時間でのｂ１が１９３．０９であり；
３時間でのｂ１が１８４．１であり；
４時間でのｂ１が１４６．４５であり；
５時間でのｂ１が１００．２５であり；
１時間でのｂ２が５４．４７であり；
２時間でのｂ２が８０．０９であり；
３時間でのｂ２が９３．７１であり；
４時間でのｂ２が１０１．０５であり；
５時間でのｂ２が１０４．１１であり；
１時間でのｂ３が４６．７５であり；
２時間でのｂ３が６９．８６であり；
３時間でのｂ３が８４．１９であり；
４時間でのｂ３が９２．１２であり；
５時間でのｂ３が９５．８９であり；
１時間でのｂ１２が−４３７．１２であり；
２時間でのｂ１２が−５５７．９１であり；
３時間でのｂ１２が−５６１．４８であり；
４時間でのｂ１２が−４８９．０８であり；
５時間でのｂ１２が−３８３．４４であり；
１時間でのｂ１３が−４１４．１７であり；
２時間でのｂ１３が−５４２．６５であり；
３時間でのｂ１３が−５６９．１３であり；
４時間でのｂ１３が−５１８．６３であり；
５時間でのｂ１３が−４４１．０５であり；
１時間でのｂ２３が７６．７４であり；
２時間でのｂ２３が７９．７であり；
３時間でのｂ２３が６５．４３であり；
４時間でのｂ２３が４３．２３であり；
５時間でのｂ２３が２９．９１であり；
０．２５時間でのａ１が２１７．８であり；
０．５時間でのａ１が２１８．３６であり；
１時間でのａ１が１８８．７５であり
２時間でのａ１が１２１．２３であり；
６時間でのａ１が−２１．４８であり；
０．２５時間でのａ２が８７．９１であり；
０．５時間でのａ２が９３．１２であり；
１時間でのａ２が９６．９８であり；
２時間でのａ２が１００．５２であり；
６時間でのａ２が１００．９１であり；
０．２５時間でのａ３が５８．８３であり；
０．５時間でのａ３が７５．０８であり；
１時間でのａ３が８６．３２であり；
２時間でのａ３が９２．０４であり；
６時間でのａ３が９９．９９であり；
０．２５時間でのａ１２が−６１６．９８であり；
０．５時間でのａ１２が−６１７．３９であり；
１時間でのａ１２が−５４５．６８であり；
２時間でのａ１２が−３７７．７６であり；
６時間でのａ１２が６９．７２であり；
０．２５時間でのａ１３が−５３６．６３であり；
０．５時間でのａ１３が−５７６．９５であり；
１時間でのａ１３が−５４０．３５であり；
２時間でのａ１３が−３９７．９１であり；
６時間でのａ１３が１２．２２であり；
０．２５時間でのａ２３が３０．７７であり；
０．５時間でのａ２３が３１．９４であり；
１時間でのａ２３が３２．６８であり；
２時間でのａ２３が３２．９１であり；かつ
６時間でのａ２３が９．６５である。
【００２０】
いくつかの実施態様において、本発明は、錠剤中錠剤組成物を提供し、ここで、
コアの錠剤が、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層が、バゼドキシフェンアセタートを含み；
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲン溶解特性が、実質的に、図３０〜３２または４８〜５４のいずれか１つにて示されるものであり；かつ
ＩＩ型治療剤溶解条件下での錠剤からの治療剤溶解特性が、実質的に、図２７〜２９または４１〜４７のいずれか１つにて示されるものである。
【００２１】
いくつかの実施態様において、本発明は、錠剤中錠剤組成物を提供し、ここで、
コアの錠剤が、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートを含み；
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲン溶解特性が、実質的に、図４〜６、図３３（実施例９）、図３４（実施例１３）、図３５（実施例１５）、図３５（実施例１６）、図３５（実施例１８）または図３６（実施例２０）のいずれか１つにて示されるものであり；かつ
Ｉ型治療剤溶解条件下での錠剤からの治療剤溶解特性が、実質的に、図１〜３、図３７（実施例９）、図３８（実施例１３）、図３９（実施例１５）、図３９（実施例１６）、図３９（実施例１８）または図４０（実施例２０）のいずれか１つにて示されるものである。
【００２２】
いくつかの実施態様において、本発明は、錠剤中錠剤組成物を提供し、ここで、
コアの錠剤が、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートを含み；
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲン溶解特性が、実質的に、図３３（実施例８）、図３３（実施例１０）、図３３（実施例１１）、図３４（実施例１２）、図３４（実施例１４）、図３５（実施例１７）、図３６（実施例１９）または図３６（実施例２１）のいずれか１つにて示されるものであり；かつ
Ｉ型治療剤溶解条件下での錠剤からの治療剤溶解特性が、実質的に、図３７（実施例８）、図３７（実施例１０）、図３８（実施例１１）、図３８（実施例１２）、図３８（実施例１４）、図３９（実施例１７）、図４０（実施例１９）または図４０（実施例２１）のいずれか１つにて示されるものである。
【００２３】
本発明はまた、本発明の錠剤中錠剤組成物の製造方法を提供する。したがって、１つの態様において、本発明は、以下の工程を含む、本発明の錠剤中錠剤組成物の製造方法を提供する：
第１の固体混合物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程；および
第２の固体混合物をコアの錠剤に対して圧縮して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程、
ここで、
ａ）第１の固体混合物は、
１つまたは複数のエストロゲン；
第１の固体混合物の約３０重量％〜約８５重量％を含む第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分；
第１の固体混合物の約１重量％〜約３０重量％を含む第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分；
第１の固体混合物の約１重量％〜約４０重量％を含む第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー；および
所望により、第１の固体混合物の約０．０１重量％〜約２重量％を含む第１の固体混合物の潤滑剤成分を含み、かつ
（ｂ）第２の固体混合物は、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、１つまたは複数の治療剤；
第２の固体混合物の約１０重量％〜約８０重量％を含む第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分；
第２の固体混合物の約１重量％〜約７０重量％を含む第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約６０重量％を含む第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー；
所望により、第２の固体混合物の約０．０１重量％〜約４重量％を含む第２の固体混合物の抗酸化剤成分；および
所望により、第２の固体混合物の約０．０１重量％〜約２重量％を含む第２の固体混合物の潤滑剤成分を含む。
【００２４】
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む錠剤中錠剤組成物の製造方法を提供する：
第１の固体組成物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程；および
第２の固体組成物をコアの錠剤に圧縮して、外側錠剤層を形成する工程、
ここで、
ａ）第１の固体混合物は、
１つまたは複数のエストロゲン；
コアの錠剤の約３０重量％〜約８５重量％を含む第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約３０重量％を含む第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約４０重量％を含む第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー；および
所望により、コアの錠剤の約０．０１重量％〜約２重量％を含む第１の固体混合物の潤滑剤成分を含み、かつ
（ｂ）第２の固体混合物は、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、１つまたは複数の治療剤；
圧縮された外側錠剤層の約６０重量％〜約９９．９重量％を含む医薬上許容される担体成分であって、ここで、医薬上許容される担体成分は、所望により、第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分および第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分の１つまたは複数を含む、成分；
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含む第２の固体混合物の潤滑剤成分；および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む第２の固体混合物の抗酸化剤成分を含む。
【００２５】
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む錠剤中錠剤組成物の製造方法を提供する：
第１の固体組成物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程；および
第２の固体組成物をコアの錠剤に圧縮して、外側錠剤層を形成する工程、
ここで、
ａ）第１の固体混合物は、
１つまたは複数のエストロゲン；
コアの錠剤の約３０重量％〜約８５重量％を含むコアの充填剤／希釈剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約３０重量％を含むコアの充填剤／希釈剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約４０重量％を含むコアの親水性ゲル形成ポリマー；および
所望により、コアの錠剤の約０．０１重量％〜約２重量％を含むコアの潤滑剤成分を含み、かつ
（ｂ）第２の固体混合物は、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、１つまたは複数の治療剤；
圧縮された外側錠剤層の約２５重量％〜約６５重量％を含む外層の充填剤／希釈剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約２０重量％〜約５０重量％を含む外層の充填剤／結合剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約２重量％〜約１５重量％を含む崩壊剤成分；
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む外層の湿潤剤成分；および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含む外層の潤滑剤成分；および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む抗酸化剤成分を含む。
【００２６】
いくつかの実施態様において、方法は、３．５％または２．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する。
いくつかの実施態様において、方法は、２％または１．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する。
本発明は、本発明の方法により製造される製造物をさらに提供する。
本発明は、本発明の方法により製造される多数の製造物をさらに提供する。
【００２７】
特に定義しない限り、本明細書にて使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと類似するか等しい方法および材料が本発明の実施または試験にて使用し得るが、適切な方法および材料を以下に記載する。出典明示によって、本明細書にて言及する全ての刊行物、特許出願、特許および他の引用文献の全体を本明細書に組込む。さらに、材料、方法および実施例は単に例示であって、限定することを意図するものではない。
本発明の他の特徴および利点は、詳細な説明、図面および特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、実施例５について、経時的に放出されるＭＰＡの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表２０、実施例５を参照のこと）。
【図２】図２は、実施例６について、経時的に放出されるＭＰＡの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表２０、実施例６を参照のこと）。
【図３】図３は、実施例７について、経時的に放出されるＭＰＡの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表２０、実施例７を参照のこと）。
【図４】図４は、実施例５について、経時的に放出されるＣＥの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表２１、実施例５を参照のこと）。
【図５】図５は、実施例６について、経時的に放出されるＣＥの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表２１、実施例６を参照のこと）。
【図６】図６は、実施例７について、経時的に放出されるＣＥの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表２１、実施例７を参照のこと）。
【図７】図７は、錠剤中錠剤組成物から１時間で放出されるＣＥの％に対する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ラクトース一水和物（「ラクトース」）および結晶性セルロース（「ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）」）レベルの効果を示すプロットである。
【図８】図８は、錠剤中錠剤組成物から１時間で放出されるＣＥの％に対する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ラクトース一水和物（「ラクトース」）および結晶性セルロース（「ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）」）レベルの効果を示す直線グラフである。
【図９】図９は、錠剤中錠剤組成物から２時間で放出されるＣＥの％に対する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ラクトース一水和物（「ラクトース」）および結晶性セルロース（「ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）」）レベルの効果を示すプロットである。
【図１０】図１０は、錠剤中錠剤組成物から２時間で放出されるＣＥの％に対する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ラクトース一水和物（「ラクトース」）および結晶性セルロース（「ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）」）レベルの効果を示す直線グラフである。
【図１１】図１１は、錠剤中錠剤組成物から３時間で放出されるＣＥの％に対する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ラクトース一水和物（「ラクトース」）および結晶性セルロース（「ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）」）レベルの効果を示すプロットである。
【図１２】図１２は、錠剤中錠剤組成物から３時間で放出されるＣＥの％に対する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ラクトース一水和物（「ラクトース」）および結晶性セルロース（「ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）」）レベルの効果を示す直線グラフである。
【図１３】図１３は、錠剤中錠剤組成物から４時間で放出されるＣＥの％に対する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ラクトース一水和物（「ラクトース」）および結晶性セルロース（「ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）」）レベルの効果を示すプロットである。
【図１４】図１４は、錠剤中錠剤組成物から４時間で放出されるＣＥの％に対する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ラクトース一水和物（「ラクトース」）および結晶性セルロース（「ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）」）レベルの効果を示す直線グラフである。
【図１５】図１５は、錠剤中錠剤組成物から５時間で放出されるＣＥの％に対する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ラクトース一水和物（「ラクトース」）および結晶性セルロース（「ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）」）レベルの効果を示すプロットである。
【図１６】図１６は、錠剤中錠剤組成物から５時間で放出されるＣＥの％に対する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ラクトース一水和物（「ラクトース」）および結晶性セルロース（「ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）」）レベルの効果を示す直線グラフである。
【図１７】図１７は、錠剤中錠剤組成物から１５分間で放出されるＭＰＡの％に対する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ラクトース一水和物（「ラクトース」）および結晶性セルロース（「ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）」）レベルの効果を示すプロットである。
【図１８】図１８は、錠剤中錠剤組成物から１５分間で放出されるＭＰＡの％に対する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ラクトース一水和物（「ラクトース」）および結晶性セルロース（「ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）」）レベルの効果を示す直線グラフである。
【図１９】図１９は、錠剤中錠剤組成物から３０分間で放出されるＭＰＡの％に対する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ラクトース一水和物（「ラクトース」）および結晶性セルロース（「ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）」）レベルの効果を示すプロットである。
【図２０】図２０は、錠剤中錠剤組成物から３０分間で放出されるＭＰＡの％に対する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ラクトース一水和物（「ラクトース」）および結晶性セルロース（「ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）」）レベルの効果を示す直線グラフである。
【図２１】図２１は、錠剤中錠剤組成物から６０分間で放出されるＭＰＡの％に対する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ラクトース一水和物（「ラクトース」）および結晶性セルロース（「ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）」）レベルの効果を示すプロットである。
【図２２】図２２は、錠剤中錠剤組成物から６０分間で放出されるＭＰＡの％に対する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ラクトース一水和物（「ラクトース」）および結晶性セルロース（「ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）」）レベルの効果を示す直線グラフである。
【図２３】図２３は、錠剤中錠剤組成物から１２０分間で放出されるＭＰＡの％に対する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ラクトース一水和物（「ラクトース」）および結晶性セルロース（「ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）」）レベルの効果を示すプロットである。
【図２４】図２４は、錠剤中錠剤組成物から１２０分間で放出されるＭＰＡの％に対する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ラクトース一水和物（「ラクトース」）および結晶性セルロース（「ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）」）レベルの効果を示す直線グラフである。
【図２５】図２５は、錠剤中錠剤組成物から３６０分間で放出されるＭＰＡの％に対する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ラクトース一水和物（「ラクトース」）および結晶性セルロース（「ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）」）レベルの効果を示すプロットである。
【図２６】図２６は、錠剤中錠剤組成物から３６０分間で放出されるＭＰＡの％に対する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ラクトース一水和物（「ラクトース」）および結晶性セルロース（「ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）」）レベルの効果を示す直線グラフである。
【図２７】図２７は、実施例３４Ａについて、経時的に放出されるＢＺＡの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表４６、実施例３４Ａを参照のこと）。
【図２８】図２８は、実施例３４Ｂについて、経時的に放出されるＢＺＡの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表４６、実施例３４Ｂを参照のこと）。
【図２９】図２９は、実施例３４Ｃについて、経時的に放出されるＢＺＡの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表４６、実施例３４Ｃを参照のこと）。
【図３０】図３０は、実施例３４Ａについて、経時的に放出されるＣＥの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表４７、実施例３４Ａを参照のこと）。
【図３１】図３１は、実施例３４Ｂについて、経時的に放出されるＣＥの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表４７、実施例３４Ｂを参照のこと）。
【図３２】図３２は、実施例３４Ｃについて、経時的に放出されるＣＥの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表４７、実施例３４Ｃを参照のこと）。
【図３３】図３３は、実施例８〜１１について、経時的に放出されるＣＥの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表２３、実施例８〜１１を参照のこと）。
【図３４】図３４は、実施例１２〜１４について、経時的に放出されるＣＥの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表２３、実施例１２〜１４を参照のこと）。
【図３５】図３５は、実施例１５〜１８について、経時的に放出されるＣＥの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表２３、実施例１５〜１８を参照のこと）。
【図３６】図３６は、実施例１９〜２１について、経時的に放出されるＣＥの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表２３、実施例１９〜２１を参照のこと）。
【図３７】図３７は、実施例８〜１０について、経時的に放出されるＭＰＡの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表２２、実施例８〜１０を参照のこと）。
【図３８】図３８は、実施例１１〜１４について、経時的に放出されるＭＰＡの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表２２、実施例１１〜１４を参照のこと）。
【図３９】図３９は、実施例１５〜１８について、経時的に放出されるＭＰＡの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表２２、実施例１５〜１８を参照のこと）。
【図４０】図４０は、実施例１９〜２１について、経時的に放出されるＭＰＡの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表２２、実施例１９〜２１を参照のこと）。
【図４１】図４１は、実施例３４Ｄについて、経時的に放出されるＢＺＡの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表４８を参照のこと）。
【図４２】図４２は、実施例３４Ｅについて、経時的に放出されるＢＺＡの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表４８を参照のこと）。
【図４３】図４３は、実施例３４Ｆについて、経時的に放出されるＢＺＡの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表４８を参照のこと）。
【図４４】図４４は、実施例３４Ｇについて、経時的に放出されるＢＺＡの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表４８を参照のこと）。
【図４５】図４５は、実施例３４Ｈについて、経時的に放出されるＢＺＡの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表４８を参照のこと）。
【図４６】図４６は、実施例３４Ｉについて、経時的に放出されるＢＺＡの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表４８を参照のこと）。
【図４７】図４７は、実施例３４Ｊについて、経時的に放出されるＢＺＡの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表４８を参照のこと）。
【図４８】図４８は、実施例３４Ｄについて、経時的に放出されるＣＥの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表４９を参照のこと）。
【図４９】図４９は、実施例３４Ｅについて、経時的に放出されるＣＥの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表４９を参照のこと）。
【図５０】図５０は、実施例３４Ｆについて、経時的に放出されるＣＥの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表４９を参照のこと）。
【図５１】図５１は、実施例３４Ｇについて、経時的に放出されるＣＥの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表４９を参照のこと）。
【図５２】図５２は、実施例３４Ｈについて、経時的に放出されるＣＥの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表４９を参照のこと）。
【図５３】図５３は、実施例３４Ｉについて、経時的に放出されるＣＥの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表４９を参照のこと）。
【図５４】図５４は、実施例３４Ｊについて、経時的に放出されるＣＥの％を示す直線グラフである（各データポイントおよび付随する標準偏差について、表４９を参照のこと）。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明は、懸濁物の層化または糖コーティングを介してコーティングされた１つまたは複数の活性な層を有する組成物など、同様の化合物を含む組成物と比べて、含量均一性（Ｃ．Ｕ．）を含む改善された特徴を有する錠剤中錠剤組成物に関する。したがって、本発明は、例えば、エストロゲンを含むコア、および選択的なエストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）またはプロゲステロン作用薬を含む外層を含む錠剤といった錠剤を製造および試験する方法を含む。
【００３０】
錠剤中錠剤組成物の１つの処方物は、外側錠剤層親水性ゲル形成ポリマーを含み、外側錠剤層親水性ゲル形成ポリマーは、外側錠剤層からの有効な医薬成分（ＡＰＩ）の放出を遅くする。この処方物は、希釈剤および結合剤成分をさらに含み、抗酸化剤成分および／または潤滑剤成分もまた含み得る。第２の処方物は、希釈剤成分、結合剤成分および親水性ゲル形成ポリマー成分の１つまたは複数を含み、第１の処方物と比べて、外層からのＡＰＩのより急速な放出を可能にする。第２の処方物はまた、抗酸化剤成分および／または潤滑剤成分をさらに含み得る。第２の処方物は、外側錠剤層にて、希釈剤、結合剤および崩壊剤成分を含む。崩壊剤成分は、外側錠剤層からのＡＰＩのほぼ即時の放出を提供する。この第３の処方物はまた、抗酸化剤成分および／または潤滑剤成分を含み得る。錠剤中錠剤組成物のこれらの処方物の製造方法は、本明細書にて開示されている。
【００３１】
錠剤中錠剤組成物の各層の優れた含量均一性が原因で、例えば、エストロゲンおよびＳＥＲＭまたはプロゲスチンが一緒に配合されるか、または活性な層が懸濁物コーティングまたは糖コーティングを介して適用される組成物と比べて、各ＡＰＩの送達が改善されている。典型的に、本明細書に記載する錠剤中錠剤組成物は、３．５％と等しいかそれ未満のＣＵを有するだろう。本明細書に記載する錠剤中錠剤組成物の重量変動は、典型的に、２％と等しいかそれ未満であるだろう。
【００３２】
本明細書にて提供する方法および組成物は、錠剤中錠剤組成物における賦形剤の異なる処方を許容し、これにより、選択された組成物において処方された賦形剤の割合および量に依存する異なるインビボでの予後がもたらされ得る。一部分において、化合物錠剤中錠剤組成物の別々の層にて処方されるので、徐放速度は錠剤中錠剤組成物における各化合物について仕立てられ得る。公知の組成物はより変わりやすいＣ．Ｕ．を示し、それによって、組成物の各成分のより大きな可変性がもたらされ、そのため、各化合物の放出速度の可変性が増加する。そのため、開示する錠剤中錠剤組成物は、エストロゲンおよびＳＥＲＭまたはエストロゲンおよびプロゲスチンの現在の利用可能な組成物に対しての改善である。さらに、開示する錠剤中錠剤組成物は、例えば、各化合物の投与量を変えることによって、容易に製造され得るので、例えば、不妊症、閉経周辺期、閉経期および閉経後症状を処置するなどの特定の意図する使用または放出特徴のために種々の処方物を適合できる。開示する錠剤中錠剤組成物は、錠剤のコアおよび外側錠剤層からのＡＰＩの異なる溶解速度について製造され得、特定の意図する使用のために種々の処方物のさらなる適応を可能にする。本明細書に記載するエストロゲン／ＳＥＲＭおよびエストロゲン／プロゲスチン錠剤は、現在利用可能な組成物より良好な錠剤への錠剤制御を有するので、そのような組成物を使用する患者により良好な処置を提供し得る。
【００３３】
本明細書に記載する組成物が、現在利用可能な組成物より一般に改善されているＣＵを有する有効な組成物を製造するために処方され得るという知見が原因で、エストロゲンおよびＳＥＲＭまたはエストロゲンおよびプロゲスチンを含む錠剤中錠剤組成物の製造容易性などのさらなる利点を有する。例えば、錠剤化するための製造時間が懸濁物レイヤリングまたは糖コーティングより短いので、より経済的であり、そのような錠剤を製造することは商業上実用的である。さらに、開示する錠剤中錠剤組成物は、スプレーコーティングする機器より故障しなさそうである錠剤化する機器を用いる。開示する組成物は、懸濁物レイヤリングまたは糖コーティングを使用する従来より知られている処方物と同程度、またはより安定であり得る。最後に、本明細書にて開示する組成物は、例えば、妊馬尿から入手される結合型エストロゲン調製物の特徴的な臭いより臭いが低下しているかまたは全く臭わないように処方され得る。したがって、本明細書にて提供する組成物は、既に知られているコーティングされた組成物より味が良い。
【００３４】
定義
本明細書で使用する用語「約」は、他に示唆しない限り、値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。
【００３５】
本明細書で使用する用語「アルギン酸」は、種々の海藻から入手される天然の親水性でコロイド性の多糖、またはそれを合成的に修飾した多糖をいう。
【００３６】
本明細書にて使用する用語「アルギン酸ナトリウム」は、アルギン酸のナトリウム塩をいい、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基を含むナトリウムとアルギン酸を反応させることによって形成され得る。本明細書で使用する用語「アルギン酸カリウム」は、アルギン酸のカリウム塩をいい、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基を含むカリウムとアルギン酸を反応させることによって形成され得る。本明細書で使用する用語「アルギン酸カルシウム」は、アルギン酸のカルシウム塩をいい、水酸化カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの塩基を含むカルシウムとアルギン酸を反応させることによって形成され得る。適切なアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウムおよびアルギン酸カリウムとしては、限定するものではないが、R. C. RoweおよびP. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (Great Britain: Pharmaceutical Press; Washington, DC: American Pharmacists Association, 5th ed.) (2006)（出典明示によってその全体を本明細書に組込む）に記載のものが挙げられる。適切なアルギン酸ナトリウムとしては、限定するものではないが、ＫＥＬＣＯＳＯＬ（登録商標）（ＩＳＰ，ウェーン，ＮＪ）、  ＫＥＬＦＯＮＥ（商標）ＬＶＣＲおよびＨＶＣＲ（ＩＳＰ，ウェーン，ＮＪ）、ＭＡＮＵＣＯＬ（登録商標）（ＩＳＰ，ウェーン，ＮＪ），ならびにＰＲＯＴＡＮＯＬ（商標）（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）が挙げられる。
【００３７】
本明細書にて使用する語句「見かけ上の粘性」は、ＵＳＰ法によって測定される粘性をいう。
本明細書で使用する略称「ＢＺＡ」は、バゼドキシフェンアセタートをいう。
本明細書で使用する用語「リン酸カルシウム」は、リン酸二水素カルシウム、リン酸水素カルシウムまたはリン酸三水素カルシウムをいう。
本明細書で使用する略称「ＣＥ」は、結合型エストロゲンをいう。
【００３８】
セルロース、セルロースフロック（cellulose floc）、粉末セルロース、結晶セルロース、ケイ化結晶セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースとしては、限定するものではないが、R. C. RoweおよびP. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (Great Britain: Pharmaceutical Press; Washington, DC: American Pharmacists Association, 5th ed.) (2006)（出典明示によってその全体を本明細書に組込む）に記載のものが挙げられる。本明細書で使用するセルロースは、天然のセルロースをいう。用語「セルロース」はまた、分子量および／または分枝、特に低分子量に関して改変されているセルロースをいう。用語「セルロース」はさらに、化学的に修飾されて、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキレンまたはカルボキシアルキレン基などの官能基に結合したセルロースをいう。
【００３９】
本明細書で使用する用語「カルボキシアルキレン」は、式−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨで表される基またはその塩をいう。本明細書で使用する用語「ヒドロキシアルキレン」は、式−アルキレン−ＯＨで表される基をいう。
【００４０】
本発明における使用に適切な粉末セルロースとしては、限定するものではないが、ＡＲＢＯＣＥＬ（登録商標）（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ，パターソン，ＮＹ）、ＳＡＮＡＣＥＬ（登録商標）（ＣＦＦ  ＧｍｂＨ）およびＳＯＬＫＡ−ＦＬＯＣ（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｉｂｅｒ  Ｃｏｒｐ．）が挙げられる。
【００４１】
適切な結晶セルロースとしては、限定するものではないが、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨシリーズ（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）、ＣＥＬＥＸ（商標）（ＩＳＰ，ウェーン，ＮＪ）、ＣＥＬＰＨＥＲＥ（登録商標）（Ａｓａｈｉ  Ｋａｓｅｉ，東京，日本）、ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）  ＫＧ  （Ａｓａｈｉ  Ｋａｓｅｉ，東京，日本）およびＶＩＶＡＰＵＲ（登録商標）（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，ＮＹ）が挙げられる。いくつかの実施態様において、結晶セルロースは、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ２００である。
【００４２】
本明細書にて使用する用語「ヒドロキシエチルセルロース」は、式ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される、エーテル結合を介してセルロースに結合するペンダントヒドロキシエチル基を有するセルロースエーテルをいう。適切なヒドロキシエチルセルロースとしては、限定するものではないが、ＣＥＬＬＯＳＩＺＥ（登録商標）  ＨＥＣ（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）、ＮＡＴＲＯＳＯＬ（登録商標）（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）およびＴＹＬＯＳＥ（登録商標）  ＰＨＡ（Ｃｌａｒｉａｎｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｕｔｔｅｎｚ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）が挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシプロピルセルロース」は、ペンダントヒドロキシプロポキシ基を有するセルロースであって、高度または低度に置換されたヒドロキシプロピルセルロースの両方を含む。いくつかの実施態様において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約５％〜約２５％のヒドロキシプロポキシ基を有する。適切なヒドロキシプロピルセルロースとしては、限定するものではないが、ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）シリーズ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．，ウィルミントン，ＤＥ）、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）シリーズ（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ミッドランド，ＭＩ）、ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣシリーズ（Ｎｉｓｓｏ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．，ニューヨーク，ＮＹ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）シリーズ（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ，東京，日本）、およびＬＨＲ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−３１、ＬＨ−２０、ＬＨ−３０、ＬＨ−２２およびＬＨ−３２を含むＬＨシリーズ（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ，東京，日本）が挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用する用語「メチルセルロース」は、ペンダントメトキシ基を有するセルロースをいう。適切なメチルセルロースとしては、限定するものではないが、ＣＵＬＭＩＮＡＬ（登録商標）  ＭＣ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．，ウィルミントン，ＤＥ）が挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用する用語「カルボキシメチルセルロースナトリウム」は、式Ｎａ＋−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−で表される、エーテル結合を介してセルロースに結合するペンダント基を有するセルロースエーテルをいう。適切なカルボキシメチルセルロースナトリウムとしては、限定するものではないが、ＡＫＵＣＥＬＬ（登録商標）（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ，アムステルダム，オランダ）、ＡＱＵＡＳＯＲＢ（登録商標）（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．，ウィルミントン，ＤＥ）、ＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．，ウィルミントン，ＤＥ）、ＦＩＮＮＦＩＸ（登録商標）（Ｎｏｖｉａｎｔ，アルンヘム，オランダ）、ＮＹＭＥＬ（商標）（Ｎｏｖｉａｎｔ，  アルンヘム，オランダ）およびＴＹＬＯＳＥ（登録商標）  ＣＢ（Ｃｌａｒｉａｎｔ  Ｃｏｒｐ．，ムッテンツ（Ｍｕｔｔｅｎｚ），スイス）が挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用する用語「圧縮された外側錠剤層」は、錠剤中錠剤組成物の外側錠剤層が、懸濁物または溶液を用いてコーティングすることによって外層を形成するというよりは、直接の混合物、乾燥造粒物または湿潤造粒物などの固体混合物の圧縮によって形成される。適切な圧縮技術としては、限定するものではないが、Ｋｉｌｉａｎ  ＲＵＤ圧縮機を利用する１１ｍｍラウンド凸面工具を用いた圧縮が挙げられる。いくつかの実施態様において、コアの錠剤部分を有さない圧縮された外側錠剤層は、２ｋｐ〜７ｋｐの硬度まで圧縮される。測定を実施するために、外側錠剤層混合物のみを圧縮し、その硬度を測定した。
【００４７】
本明細書で使用する「含量均一性」は、特に示さない限り、ＵＳＰ法＜９０５＞（概要章、投与形態の均一性)の使用によって測定される。この関連において、多数は１０またはそれ以上の錠剤中錠剤組成物をいう。
【００４８】
本明細書で使用する用語「コポビドン（copovidone）」は、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーをいい、酢酸ビニルモノマーは部分的に加水分解されていてもよい。適切なコポビドンポリマーとしては、限定するものではないが、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）  ＶＡ  ６４（ＢＡＳＦ，フローハムパーク（Florham Park），ＮＪ），ＬＵＶＩＳＫＯＬ（登録商標）  ＶＡ（ＢＡＳＦ，  フローハムパーク，ＮＪ），ＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）  Ｓ−６３０（ＩＳＰ，ウェーン，ＮＪ）およびＭＡＪＳＡＯ（登録商標）  ＣＴ（Ｃｏｇｎｉｓ，モンハイム，ドイツ）が挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用する、語句「コアの充填剤／希釈剤成分」、「コアの充填剤／結合剤成分」、「コアの親水性ゲル形成ポリマー成分」および「コアの潤滑剤成分」中の用語「コア」は、成分が錠剤中錠剤組成物のコアの錠剤部分に存在することを特定するために使用される。
【００５０】
本明細書で使用する用語「クロスカルメロースナトリウム」は、カルボキシメチルセルロースカルシウムの架橋ポリマーをいう。
【００５１】
本明細書で使用する用語「クロスカルメロースナトリウム」は、カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋ポリマーをいう。いくつかの実施態様において、クロスカルメロースナトリウムは、Ａｃ．Ｄｉ．Ｓｏｌ（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）である。
【００５２】
本明細書で使用する用語「クロスポビドン」は、ポリビニルピロリドンの架橋ポリマーをいう。適切なクロスポビドンポリマーとしては、限定するものではないが、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）  ＸＬ−１０（ＩＳＰ，ウェーン，ＮＪ）およびＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）  ＣＬおよびＣＬ−Ｍ（ＢＡＳＦ，  フローハムパーク，ＮＪ）が挙げられる。
【００５３】
本明細書で使用する語句「溶解特性」は、特定の条件下、特定の時間で溶解する有効な薬理学的薬剤の量をいう。
【００５４】
本明細書で単独または他の用語と組み合わせて使用する用語「脂肪酸」は、飽和または不飽和の脂肪酸をいう。いくつかの実施態様において、脂肪酸は異なる脂肪酸の混合物である。いくつかの実施態様において、脂肪酸は、異なる脂肪酸の混合物である。いくつかの実施態様において、脂肪酸は、平均して、約８〜３０個の炭素を有する。いくつかの実施態様において、脂肪酸は、平均して、約８〜２０個の炭素を有する。いくつかの実施態様において、脂肪酸は、平均して、約１２〜１８個の炭素を有する。適切な脂肪酸としては、限定するものではないが、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、エルカ酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、カプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ヒドロキシステアリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、セトステアリン酸、イソステアリン酸、セスキオレイン酸、セスキ−９−オクタデカン酸、セスキイソオクタデカン酸、ベンヘン酸、イソベヘン酸およびアラキドン酸、ならびにその混合物が挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用する用語「脂肪酸エステル」は、脂肪酸と化合物を含むヒドロキシルとの間で形成される化合物をいう。いくつかの実施態様において、脂肪酸エステルは、脂肪酸の糖エステルである。いくつかの実施態様において、脂肪酸エステルは、脂肪酸のグリセリドである。いくつかの実施態様において、脂肪酸エステルは、エトキシ化脂肪酸エステルである。
【００５６】
本明細書で単独または他の用語と組み合わせて使用する用語「脂肪アルコール」は、飽和または不飽和である脂肪族アルコールをいう。いくつかの実施態様において、脂肪アルコールは、異なる脂肪アルコールの混合物である。いくつかの実施態様において、脂肪アルコールは、平均して、約８〜３０個の炭素を有する。いくつかの実施態様において、脂肪アルコールは、平均して、約８〜２４個の炭素を有する。いくつかの実施態様において、脂肪アルコールは、平均して、約１２〜１８個の炭素を有する。適切な脂肪アルコールとしては、限定するものではないが、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、パルミチルアルコール、パルミトリル酸、セチルアルコール、カプリルアルコール、カプリリルアルコール、オレイルアルコール、リノレニルアルコール、アラキドン酸アルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラキルアルコール、キミルアルコールおよびリノレイルアルコール、ならびにその混合物が挙げられる。
【００５７】
本明細書で使用する用語「充填剤／結合剤成分」は、充填剤および／または結合剤として作用し得る１つまたは複数の物質をいうが、物質はさらなる非特定の利益を有し得る。
【００５８】
本明細書で使用する用語「充填剤／希釈剤成分」は、有効な薬理学的薬剤を望ましい投与量まで希釈するように作用する、および／または有効な薬理学的薬剤のために担体として作用する、１つまたは複数の物質をいうが、物質はさらなる非特定の利益を有し得る。
【００５９】
本明細書で使用する、語句「第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分」、「第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分」、「第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分」および「第１の固体混合物の潤滑剤成分」中の用語「第１の固体混合物」は、成分が、錠剤中錠剤組成物のコアの錠剤部分を形成するために使用される第１の固体混合物に存在することを特定するために使用される。
【００６０】
本明細書で使用する用語「ゼラチン」は、動物の骨、腱および／または皮膚を煮沸することで得られるいずれかの材料、または海藻由来の寒天として知られる材料をいう。用語「ゼラチン」はまた、天然のゼラチンの任意の合成修飾物をいう。適切なゼラチンとしては、限定するものではないが、Ｂｙｃｏ（Ｃｒｏｄａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，イーストヨークシン，ＵＫ）およびＣＲＹＯＧＥＬ（商標）およびＩＮＳＴＡＧＥＬ（商標）（Ｔｅｓｓｅｎｄｅｒｌｏ，ブリュッセル，ベルギー）、ならびにR. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients,(Great Britain: Pharmaceutical Press; Washington, DC: American Pharmacists Association, 5th ed.) (2006)（出典明示によってその全体を本明細書に組込む）に記載の材料が挙げられる。
【００６１】
本明細書で使用する用語「アラビアゴム」は、天然または合成的に修飾したアラビアゴムをいう。本明細書で使用する用語「トラガントゴム」は、天然または合成的に修飾したトラガントゴムをいう。本明細書で使用する「アカシアゴム」は、天然または合成的に修飾したアカシアゴムをいう。適切なアラビアゴム、トラガントゴムおよびアカシアゴムとしては、限定するものではないが、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients,(Great Britain: Pharmaceutical Press; Washington, DC: American Pharmacists Association, 5th ed.) (2006)（出典明示によってその全体を本明細書に組込む）に記載のものをいう。
【００６２】
本明細書で使用する硬度は、３５ｍｍまたは１５ｍｍの幅の試験領域上でのＳｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  ２Ｅ錠剤硬度テスターなどの標準的な錠剤硬度テスターにて測定される。
【００６３】
本明細書で使用される用語「親水性ゲル形成ポリマー成分」は、１つまたは複数の親水性ポリマーをいい、乾燥ポリマーは、水性溶媒の存在下で、膨潤して、かなり粘性の高いゼラチン質の集団を形成することができる。
【００６４】
本明細書で使用する用語「潤滑剤成分」は、医薬組成物が製造中に機器にくっつくことを予防することに役立ち、および／または製造中の処方物の粉末の流れを改善する、１つまたは複数の物質をいう。
【００６５】
適切なマンニトールとしては、限定するものではないが、ＰＨＡＲＭＭＡＮＮＩＤＥＸ（商標）（Ｃａｒｇｉｌｌ，ミネアポリス，ＭＮ）、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ，レストレム（Ｌｅｓｔｒｅｍ），フランス）およびＭＡＮＮＯＧＥＭ（商標）（ＳＰＩ  Ｐｏｌｙｏｌｓ，ニューキャッスル，ＤＥ）が挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用する語句「平均溶解特性」は、特定の条件下で特定の時間の後で溶解する有効な各薬理学的薬剤のパーセンテージが、多数における各組成物についてまず測定されることを意味する。次いで、各組成物について所定の時間で放出される有効な薬理学的薬剤のパーセンテージを足して、次いで、多数における組成物の数で割ることによって、多数について所定の時間で放出される有効な薬理学的薬剤の平均パーセンテージが算出される。
【００６７】
本明細書で使用する語句「１つの組成物あたり放出されるエストロゲンの平均％」は、特定の条件下で特定の時間の後で溶解するエストロゲンのパーセンテージが、多数における各組成物についてまず測定されることを意味する。各組成物について所定の時間で放出されるエストロゲンのパーセンテージを足して、次いで、多数における組成物の数で割ることによって、多数について所定の時間で放出されるエストロゲンの平均パーセンテージが算出される。
【００６８】
本明細書で使用する語句「１つの組成物あたり放出される治療剤のの平均％」は、特定の条件下で特定の時間の後で溶解する治療剤のパーセンテージが、多数における各組成物についてまず測定されることを意味する。各組成物について所定の時間で放出される治療剤のパーセンテージを足して、次いで、多数における組成物の数で割ることによって、多数について所定の時間で放出される治療剤の平均パーセンテージが算出される。
【００６９】
本明細書で使用する用語「硫酸アルキル金属塩」は、無機塩基と硫酸アルキル化合物との間で形成される金属塩をいう。いくつかの実施態様において、硫酸アルキル金属塩は、約８個〜１８個の炭素を有する。いくつかの実施態様において、硫酸アルキル金属塩は、硫酸ラウリル金属塩である。いくつかの実施態様において、硫酸ラウリル金属塩は、硫酸ラウリルナトリウムである。
【００７０】
本明細書で使用する用語「金属炭酸塩」は、限定するものではないが、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムおよび炭酸亜鉛を含む任意の炭酸金属塩をいう。
【００７１】
本明細書で使用する用語「ステアリン酸金属塩」は、ステアリン酸の金属塩をいう。いくつかの実施態様において、ステアリン酸金属塩は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛またはステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施態様において、ステアリン酸金属塩は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００７２】
本明細書で使用する用語「鉱物油」は、未精製および精製（軽い）鉱物の両方をいう。適切な鉱物油としては、限定するものではないが、ＡＶＡＴＥＣＨ（商標）グレード（Ａｖａｔａｒ  Ｃｏｒｐ．，ユニバーシティパーク，ＩＬ）、ＤＲＡＫＥＯＬ（商標）グレード（Ｐｅｎｒｅｃｏ，ジキンソン，ＴＸ）、ＳＩＲＩＵＳ（商標）グレード（Ｒｏｙａｌ  Ｄｕｔｃｈ  Ｓｈｅｌｌ，ハーグ，オランダ）およびＣＩＴＡＴＩＯＮ（商標）グレード（Ａｖａｔａｒ  Ｃｏｒｐ．社製，ユニバーシティパーク，ＩＬ）が挙げられる。
【００７３】
本明細書にて使用する略称「ＭＰＡ」は、メドロキシプロゲステロンアセタートをいう。
【００７４】
本明細書で使用する、語句「外層の充填剤／希釈剤成分」、「外層の充填剤／結合剤成分」、「外層の親水性ゲル形成ポリマー成分」および「外層の潤滑剤成分」中の用語「外層」は、成分が錠剤中錠剤組成物の圧縮された外側錠剤層部分に存在することを特定するために使用される。
【００７５】
本明細書で使用する用語「多数」は、ほかに示さない限り、２つ以上の錠剤中錠剤組成物をいう。いくつかの実施態様において、多数は、６つ以上の錠剤中錠剤組成物をいう。含量均一性に関する実施態様の関連において、多数は１０個以上の錠剤中錠剤組成物をいう。重量変動に関する実施態様の関連において、多数は、１００個以上の錠剤中錠剤組成物をいう。いくつかの実施態様において、多数は、組成物の１回分の製造バッチに由来する。
【００７６】
本明細書で使用する用語「ポリエトキシ化脂肪酸エステル」は、脂肪酸のエステル化に由来する、モノエステルもしくはジエステル、またはその混合物をいう。ポリエトキシ化脂肪酸エステルは、脂肪酸およびポリエチレングリコールを含み得る。ポリエトキシ化脂肪酸エステルを形成するために有用な脂肪酸としては、限定するものではないが、本明細書に記載のものが挙げられる。適切なポリエトキシ化脂肪酸エステルとしては、限定するものではないが、ＥＭＵＬＰＨＯＲ（商標）ＶＴ−６７９  （ステアリン酸  ８．３モル  エトキシレート、Ｓｔｅｐａｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから市販，ノースフィールド，ＩＬ）、ＡＬＫＡＳＵＲＦ（商標）ＣＯシリーズ（Ａｌｋａｒｉｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  ミシサーガ，カナダ）、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、ＳＯＬＵＴＯＬ（商標）ＨＳ１５（ＢＡＳＦ，フローハムパーク，ＮＪ）、およびR. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (Great Britain: Pharmaceutical Press; Washington, DC: American Pharmacists Association, 5th ed.) (2006)にて列挙されるステアリン酸ポリオキシエチレン（出典明示によってその全体を本明細書に組込む）が挙げられる。
【００７７】
本明細書にて使用する用語「ポリエチレングリコール」は、式−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−で表されるエチレングリコールモノマー単位を含むポリマーをいう。適切なポリエチレングリコールは、ポリマー分子のそれぞれの端に遊離ヒドロキシル基を有するか、またはメチル基などの低級アルキルでエーテル化された１つまたは複数のヒドロキシル基を有し得る。エーテル化され得るカルボキシ基を有するポリエチレングリコールの誘導体もまた、適切である。本発明にて有用なポリエチレングリコールは、任意の長さまたは分子量のポリマーであって、分枝を含み得る。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００〜約９０００である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００〜約５０００である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００〜約９００である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約４００である。適切なポリエチレングリコールとしては、限定するものではないが、ポリエチレングリコール−２００、ポリエチレングリコール−３００、ポリエチレングリコール−４００、ポリエチレングリコール−６００およびポリエチレングリコール−９００が挙げられる。名称中のダッシュに続く数字は、ポリマーの平均分子量をいう。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール−４００である。適切なポリエチレングリコールとしては、限定するものではないが、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）およびＣａｒｂｏｗａｘ（商標）Ｓｅｎｔｒｙシリーズ（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ミッドランド，ＭＩ）、Ｌｉｐｏｘｏｌ（商標）シリーズ（Ｂｒｅｎｎｔａｇ，ルール，ドイツ）、Ｌｕｔｒｏｌ（商標）シリーズ（ＢＡＳＦ，フローハムパーク，ＮＪ）およびＰｌｕｒｉｏｌ（商標）シリーズ（ＢＡＳＦ，フローハムパーク，ＮＪ）が挙げられる。
【００７８】
本明細書にて使用する用語「ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールコポリマー」は、オキシエチレンモノマー単位およびオキシプロピレンモノマー単位の両方を有するコポリマーをいう。本発明における使用に適切なポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールコポリマーは、任意の長さまたはモノマー重量であり、分枝を含んでもよい。鎖末端が遊離ヒドロキシル基を有してもよく、または低級アルキルまたはカルボキシ基でエーテル化された１つまたは複数のヒドロキシル基を有してもよい。ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールコポリマーはまた、コポリマー化され、骨格の部分を形成する他のモノマーを含み得る。例えば、酸化ブチレンが、酸化エチレンおよび酸化プロピレンとコポリマー化されて、本発明において有用なポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールコポリマーを形成し得る。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールコポリマーはブロック状のコポリマーであって、一方のブロックがポリオキシエチレンであって、他方のブロックがポリオキシプロピレンである。適切なポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールコポリマーとしては、限定するものではないが、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１０８、１２４、１８８、２１７、２３７、２３８、２８８、３３８、４０７、１０１、１０５、１２２、１２３、１２４、１８１、１８２、１８３、１８４、２１２、２３１、２８２、３３１、４０１、４０２、１８５、２１５、２３４、２３５、２８４、３３３、３３４、３３５および４０３が挙げられる。他の適切なポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールコポリマーとしては、限定するものではないが、ＤＯＷＦＡＸ（登録商標）  Ｎｏｎｉｏｎｉｃ界面活性剤（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ミッドランド，ＭＩ）、ＤＯＷＦＡＸ（登録商標）  Ｎ−Ｓｅｒｉｅｓ界面活性剤（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ミッドランド，ＭＩ）、ＬＵＴＲＯＬ  ＭＩＣＲＯ  ６８などのＬＵＴＲＯＬ（商標）界面活性剤（ＢＡＳＦ，フローハムパーク，ＮＪ）、およびＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（Ｕｎｉｑｅｍａ，ブロンボロウグ（Bromborough），ＵＫ）が挙げられる。
【００７９】
本明細書にて使用する用語「ポリエチレンオキシドヒマシ油誘導体」は、ヒマシ油のエトキシル化から形成される化合物をいい、ポリエチレングリコールの少なくとも１つの鎖がヒマシ油に共有結合している。ヒマシ油は、水素添加されていてもされていなくてもよい。ポリエチレンオキシドヒマシ油誘導体の同義語としては、限定するものではないが、ポリオキシヒマシ油、水素化ポリオキシヒマシ油、マクロゴールグリセロリリシノレアス（macrogolglyceroli ricinoleas）、マクロゴールグリセロリ ヒドロキシステアラス（macrogolglyceroli hydroxystearas）、ポリオキシル３５ヒマシ油、およびポリオキシル４０水素化ヒマシ油が挙げられる。適切なポリエチレンオキシドヒマシ油誘導体としては、限定するものではないが、ＮＩＫＫＯＬ（商標）  ＨＣＯ−３０、ＨＣ−４０、ＨＣ−５０およびＨＣ−６０（ポリエチレングリコール−３０水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール−４０水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール−５０水素化ヒマシ油およびポリエチレングリコール−６０水素化ヒマシ油などのＮＩＫＫＯＬ（商標）  ＨＣＯシリーズ（Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．，東京，日本）、ＥＭＵＬＰＨＯＲ（商標）  ＥＬ−７１９（ヒマシ油４０モル−エトキシラート，Ｓｔｅｐａｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ノースフィールド，ＩＬ）、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲＥ（商標）シリーズ（ＢＡＳＦ，フローハムパーク，ＮＪ）（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲＥ  ＲＨ４０、ＲＨ６０およびＥＬ３５（それぞれ、ポリエチレングリコール−４０水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール−６０水素化ヒマシ油およびポリエチレングリコール−３５水素化ヒマシ油）、ならびにＥＭＵＬＧＩＮ（登録商標）  ＲＯおよびＨＲＥシリーズ（Ｃｏｇｎｉｓ  ＰｈａｒｍａＬｉｎｅ，モンハイム，ドイツ）が挙げられる。他の適切なポリエチレンオキシドヒマシ油誘導体としては、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (Great Britain: Pharmaceutical Press; Washington, DC: American Pharmacists Association, 5th ed.) (2006) （出典明示によってその全体を本明細書に組込む）にて列挙されるものが挙げられる。
【００８０】
本明細書にて使用する用語「ポリエチレンオキシドソルビタン脂肪酸エステル」は、ソルビタンエステルのエトキシル化に由来する化合物またはその混合物をいう。本明細書にて使用する用語「ソルビタンエステル」は、ソルビタンおよび少なくとも１つの脂肪酸のエステル化に由来する化合物およびその混合物をいう。ポリエチレンオキシドソルビタンエステルを得るために有用な脂肪酸としては、限定するものではないが、本明細書に記載のものが挙げられる。いくつかの実施態様において、化合物または混合物のポリエチレンオキシド部分は、約２〜約２００のオキシエチレン単位を有する。いくつかの実施態様において、化合物または混合物のポリエチレンオキシド部分は、約２〜約１００のオキシエチレン単位を有する。いくつかの実施態様において、化合物または混合物のポリエチレンオキシド部分は、約４〜約８０のオキシエチレン単位を有する。いくつかの実施態様において、化合物または混合物のポリエチレンオキシド部分は、約４〜約４０のオキシエチレン単位を有する。いくつかの実施態様において、化合物または混合物のポリエチレンオキシド部分は、約４〜約２０のオキシエチレン単位を有する。適切なポリエチレンオキシドソルビタンエステルとしては、限定するものではないが、Ｔｗｅｅｎ２０（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウラート）、２１（ＰＯＥ（４）  ソルビタンモノラウラート）、４０（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノパルミタート）、６０（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアラート）、６０Ｋ（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアラート）、６１（ＰＯＥ（４）ソルビタンモノステアラート）、６５（ＰＯＥ（２０）ソルビタントリステアラート）、８０（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレアート）、８０Ｋ（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレアート）、８１（ＰＯＥ（５）ソルビタンモノオレアート）および８５（ＰＯＥ（２０）ソルビタントリオレアート）が挙げられる。本明細書にて使用する略称「ＰＯＥ」は、ポリエチレンオキシドをいう。ＰＯＥ略称に続く番号は、化合物中のオキシエチレン反復単位の数をいう。他の適切な「ポリエチレンオキシドソルビタンエステルとしては、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (Great Britain: Pharmaceutical Press; Washington, DC: American Pharmacists Association, 5th ed.) (2006) （出典明示によってその全体を本明細書に組込む）にて列挙されるポリエチレンオキシドソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。
【００８１】
本明細書で使用する「ポリグリコライズド（polyglycolized）グリセリド」は、ポリエチレングリコール、グリセロールおよび脂肪酸のエーテル化；グリセリドおよびポリエチレングリコールのエステル転移反応；または、脂肪酸のグリセリドのエトキシル化から形成される生成物をいう。本明細書で使用する用語「ポリグリコライズドグリセリド」は、または／さらに、モノグリセリド、ジグリセリドおよび／またはトリグリセリドのポリエチレングリコールのモノエステルおよび／またはジエステルとの混合物をいう。ポリグリコライズドグリセリドは、脂肪酸、脂肪酸のグリセリドおよび本明細書に記載のポリエチレングリコールに由来してもよい。グリセリド、モノエステルまたはジエステル上の脂肪エステル側鎖は、任意の長さであってもよく、飽和または不飽和のいずれでもよい。ポリグリコライズドグリセリドは、限定するものではないが、ポリエチレングリコール、グリセロールおよび脂肪酸などの他の材料を、夾雑物または副産物として含んでもよい。
【００８２】
本明細書で使用する用語「ポリビニルアルコール」は、ポリビニルアセタートの部分または完全な加水分解によって形成されるポリマーをいう。適切なポリビニルアルコールとしては、限定するものではないが、ＡＩＲＶＯＬ（登録商標）シリーズ（Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，アレンタウン，ＰＡ）、ＡＬＣＯＴＥＸ（登録商標）シリーズ（Ｓｙｎｔｈｏｍｅｒ  ＬＬＣ，パウエル，ＯＨ）、ＥＬＶＡＮＯＬ（登録商標）シリーズ（ＤｕＰｏｎｔ，ウィルミントン，ＤＥ）、ＧＥＬＶＡＴＯＬ（登録商標）シリーズ（Ｂｕｒｋａｒｄ）およびＧＯＨＳＥＮＯＬ（登録商標）シリーズ（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｇｏｈｓｅｉ，大阪，日本）が挙げられる。
【００８３】
本明細書にて使用する用語「ポリビニルピロリドン」は、ビニルピロリドンのポリマーをいう。いくつかの実施態様において、ポリビニルピロリドンは、１つまたは複数のさらなる重合モノマーを含む。いくつかの実施態様において、さらなる重合モノマーは、カルボキシ含有モノマーである。いくつかの実施態様において、ポリビニルピロリドンは、ポビドンである。いくつかの実施態様において、ポリビニルピロリドンは、２５００〜３百万の分子量を有する。いくつかの実施態様において、ポリビニルピロリドンは、ポビドンＫ２０、Ｋ１７、Ｋ２５、Ｋ３０、Ｋ６０、Ｋ９０またはＫ１２０である。適切なポリビニルピロリドンポリマーとしては、限定するものではないが、ＫＯＬＬＩＤＯＮＥ（商標）シリーズ（ＢＡＳＦ，フローハムパーク，ＮＪ）およびＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）シリーズ（ＩＳＰ，ウェーン，ＮＪ）が挙げられる。
【００８４】
本明細書に使用する用語「プロピレングリコール脂肪酸エステル」は、プロピレングリコールまたはポリプロピレングリコールと脂肪酸との間で形成されるモノエーテルまたはジエステル、またはその混合物をいう。プロピレングリコール脂肪アルコールエーテルを得るために有用な脂肪酸としては、限定するものではないが、本明細書に記載のものが挙げられる。いくつかの実施態様において、モノエステルまたはジエステルは、プロピレングリコールから得られる。いくつかの実施態様において、モノエステルまたはジエステルは、約１〜約２００個のオキシプロピレン単位を有する。いくつかの実施態様において、分子のポリプロピレングリコール部分は、約２〜約１００個のオキシプロピレン単位を有する。いくつかの実施態様において、モノエステルまたはジエステルは、約４〜約５０個のオキシプロピレン単位を有する。いくつかの実施態様において、モノエステルまたはジエステルは、約４〜約３０個のオキシプロピレン単位を有する。適切なプロピレングリコール脂肪酸エステルとしては、限定するものではないが、プロピレングリコールラウラート：ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（商標）  ＦＣＣおよび９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐ．，パラムス，ＮＪ）；  プロピレングリコール  カプリラート：ＣＡＰＲＹＯＬ（商標）  ＰＧＭＣおよび９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐ．，パラムス，ＮＪ）；ならびに、プロピレングリコールジカプリロカプラート：ＬＡＢＲＡＦＡＣ（商標）  ＰＧ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐ．，パラムス，ＮＪ）が挙げられる。
【００８５】
本明細書で使用する用語「医薬上許容される塩」は、医薬上許容される酸はまたは塩基を本明細書にて開示する化合物に添加することによって形成される塩をいう。本明細書にて使用する語句「医薬上許容される」は、毒物学的展望から医薬的適用での使用が許容され、有効成分と不都合に相互作用しない物質をいう。モノ−またはジ−塩を含む医薬上許容される塩としては、限定するものではないが、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および同様に知られている許容される酸などの有機および無機酸由来のものが挙げられる。適切な塩の一覧が、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)にて見出される（それぞれ、出典明示によってその全体を本明細書に組込む）。
【００８６】
本明細書にて使用する用語「四級アンモニウム化合物」は、少なくとも１つの四級アンモニウム基を含む化合物をいう。特に有用な四級アンモニウム化合物は、水中に乳化、可溶化または懸濁された疎水性の材料である。本発明にて有用な他の四級アンモニウム化合物は、患者に投与された場合に、有効な医薬剤の生物学的利用率を増強し得るものである。適切な四級アンモニウム化合物としては、限定するものではないが、１，２−ジオレイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド、Ｎ−［１−（１，２−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、１，２−ジオレイル−３−エチルホスホコリン、または３−β−［Ｎ−［（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノ）エタン］カルバモイル］コレステロールが挙げられる。他の適切な四級アンモニウム化合物としては、限定するものではないが、Ｓｔｅｐａｎｑｕａｔ（商標）  ５ＯＮＦおよび６５ＮＦ（塩化アンモニウムベンジルジメチル  ｎ−アルキル，Ｓｔｅｐａｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ノースフィールド，ＩＬ）が挙げられる。
【００８７】
本明細書にて使用する「放出される」は、特定の条件下で溶解されることを意味する。
本明細書にて使用する、語句「第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分」、「第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分」、「第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分」、「第２の固体混合物の潤滑剤成分」、「第２の固体混合物の湿潤剤成分」、「第２の固体混合物の抗酸化剤成分」、および「第２の固体混合物の崩壊剤成分」中の用語「第２の固体混合物」は、成分が錠剤中錠剤組成物の圧縮された外側錠剤層を形成するために使用される第２の固体混合物中に存在することを特定するために使用される。
【００８８】
本明細書にて使用する用語「ケイ化結晶性セルロース」は、二酸化ケイ素および結晶性セルロースの相助的で密接な物理的混合物をいう。適切なケイ化結晶性セルロースとしては、限定するものではないが、ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）  ９０（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ，パターソン，ＮＹ）を含む製品のＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）の系列が挙げられる。
【００８９】
適切なソルビトールとしては、限定するものではないが、ＰＨＡＲＭＳＯＲＢＩＤＥＸ（商標）  Ｅ４２０（Ｃａｒｇｉｌｌ，ミネアポリス，ＭＮ）、ＬＩＰＯＮＩＣ（登録商標）  ７０−ＮＣおよび７６−ＮＣ（Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，パターソン，ＮＪ）、ＮＥＯＳＯＲＢ（登録商標）（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ，レストレム，フランス）、ＰＡＲＴＥＣＨ（商標）  ＳＩ（Ｍｅｒｃｋ，ホワイトハウスステーション，ＮＪ，）、およびＳＯＲＢＯＧＥＭ（登録商標）（ＳＰＩ  Ｐｏｌｙｏｌｓ，ニューキャッスル，ＤＥ）が挙げられる。
【００９０】
デンプンおよびナトリウムデンプングリコラートとしては、限定するものではないが、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (Great Britain: Pharmaceutical Press; Washington, DC: American Pharmacists Association, 5th ed.) (2006) （出典明示によってその全体を本明細書に組込む）に記載のものが挙げられる。
【００９１】
本明細書にて使用する用語「デンプン」は、限定するものではないが、トウモロコシデンプン（コーンスターチまたはマイジスアミルウム（maydis amylum）としても知られている）、ジャガイモデンプン（ソラニアミルウムとしても知られている）、コメデンプン（オリザアミルウム（oryzae amylum）としても知られている）、コムギデンプン（トリチシアミルウム（tritici amylum）としても知られている）、およびタピオカデンプンを含む天然または修飾のデンプンの任意のタイプをいう。用語「デンプン」はまた、分子量および分枝について修飾されているデンプンをいう。用語「デンプン」はさらに、化学的に修飾されて、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキレンまたはカルボキシアルキレン基などの化学的官能性に結合するデンプンもいう。本明細書にて使用する用語「カルボキシアルキレン」は、式−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨで表される基またはその塩をいう。本明細書で使用する用語「ヒドロキシアルキレン」は、式−アルキレン−ＯＨで表される基をいう。
【００９２】
適切なナトリウムデンプングリコラートとしては、限定するものではないが、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ，パターソン，ＮＹ）、ＧＬＹＣＯＬＹＳ（登録商標）（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ，レストレム，フランス）、ＰＲＩＭＯＪＥＬ（登録商標）（ＤＭＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、およびＶＩＶＡＳＴＡＲ（登録商標）（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ，パターソン，ＮＹ）が挙げられる。
【００９３】
適切なアルファ化デンプンとしては、限定するものではないが、ＬＹＣＡＴＡＢ（登録商標）  ＣおよびＰＧＳ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ，レストレム，フランス）、ＭＥＲＩＧＥＬ（商標）（Ｂｒｅｎｎｔａｇ，ルール，ドイツ）、ＮＡＴＩＯＮＡＬ（商標）７８−１５５１（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ＆Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ブリッジウォーター，ＮＪ）、ＳＰＲＥＳＳ（登録商標）  Ｂ８２０（Ｇｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，マスカティーン，ＩＡ）およびＳｔａｒｃｈ  １５００（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，ウェストポイント，ＰＡ）が挙げられる。
【００９４】
本明細書で使用する語句「実質的に等しい」は、値のプラスまたはマイナス２０％の値を意味する。
【００９５】
本明細書にて使用する用語「実質的に示される」は、実験結果が図の各ポイントについて値のプラスまたはマイナス２σ（標準偏差の２倍）であることを意味する（図におけるそれぞれの点についての標準偏差、σ、が、表２０〜２３、３０〜３１および４９〜５２にて示される）。
【００９６】
本明細書にて使用する用語「脂肪酸の糖エステル」は、脂肪酸と炭水化物または糖分子との間で形成されるエステル化合物をいう。いくつかの実施態様において、炭水化物は、グルコース、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルトデキストリンなどである。適切な脂肪酸の糖エステルとしては、限定するものではないが、スクロース脂肪酸エステル（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．，東京，日本から市販のものなど）が挙げられる。
【００９７】
本明細書にて使用する用語「錠剤中錠剤組成物」は、コアの錠剤に対して圧縮されている外層を含んで、コアの錠剤が圧縮された外側錠剤層によって完全に囲まれ、コアの錠剤の表面が見えない医薬投与形態をいう。
【００９８】
本明細書にて使用する語句「エストロゲン溶解条件下」は、種々の時間で溶解するエストロゲンの量を測定するために、５０ｒｐｍで、ｐＨ４．５の０．０２Ｍ  酢酸ナトリウム緩衝液  ９００ｍｌ中のＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２に、本発明の組成物を供することを意味する。いくつかの実施態様において、コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含む。
【００９９】
本明細書で使用する語句「Ｉ型治療剤条件下」は、種々の時間で溶解する治療剤の量を測定するために、５０ｒｐｍで、水中０．５４％ラウリル硫酸ナトリウム  ９００ｍｌ中のＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２に、本発明の組成物を供することを意味する。いくつかの実施態様において、治療剤は、メドロキシプロゲステロンアセタートである。
【０１００】
本明細書で使用する語句「ＩＩ型治療剤条件下」は、種々の時間で溶解する治療剤の量を測定するために、８０分後に２５０ｒｐｍに速度を変化させながら、７５ｒｐｍで、６０分間３７℃で、０．２％ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を含む１０ｍＭ酢酸溶液  ９００ｍｌ中のＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１に、本発明の組成物を供することを意味する。いくつかの実施態様において、治療剤は、メドロキシプロゲステロンアセタートである。いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、バゼドキシフェンアセタートを含む。
【０１０１】
本明細書にて使用する用語「植物油」は、トリグリセリドを含む、精製、分画または水素添加されてもよい天然または合成の油をいう。適切な植物油としては、限定するものではないが、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、ゴマ油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ダイズ油、安息香酸ベンジル、ゴマ油、綿実油、およびパーム油が挙げられる。他の適切な植物油としては、限定するものではないが、ＭＩＧＬＹＯＬ（商標）  ８１０および８１２（Ｄｙｎａｍｉｔ  Ｎｏｂｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，スウェーデン）  ＮＥＯＢＥＥ（商標）  Ｍ５（Ｄｒｅｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．，ブーントン，ＮＪ）、ＡＬＯＦＩＮＥ（商標）（Ｊａｒｃｈｅｍ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ニューアーク，ＮＪ）、ＬＵＢＲＩＴＡＢ（商標）シリーズ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ，パターソン，ＮＹ）、ＳＴＥＲＯＴＥＸ（商標）（Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．，コロンバス，ＯＨ）、ＳＯＦＴＩＳＡＮ（商標）１５４（Ｓａｓｏｌ，Ｊｏｈａｎｎｅｓｂｕｒｇ，南アフリカ）、ＣＲＯＤＵＲＥＴ（商標）（Ｃｒｏｄａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，イーストヨークシン，ＵＫ）、ＦＡＮＣＯＬ（商標）（ｔｈｅ  Ｆａｎｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，シカゴ，ＩＬ）、ＣＵＴＩＮＡ（商標）  ＨＲ（Ｃｏｇｎｉｓ，モーハイム，ドイツ）、ＳＩＭＵＬＳＯＬ（商標）（ＣＪ  Ｐｅｔｒｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  ヨハネスブルク，南アフリカ）、ＥＭＣＯＮ（商標）  ＣＯ（Ａｍｉｓｏｌ  Ｃｏ．，トロント，カナダ）、ＬＩＰＶＯＬ（商標）  ＣＯ，ＳＥＳおよびＨＳ−Ｋ  （Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，パターソン，ＮＪ）、ならびにＳＴＥＲＯＴＥＸ（商標）  ＨＭ（Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．，コロンバス，ＯＨ）などの市販の合成油が挙げられる。ゴマ油、ヒマシ油および綿実油を含む、他の適切な植物油としては、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (Great Britain: Pharmaceutical Press; Washington, DC: American Pharmacists Association, 5th ed.) (2006) （出典明示によってその全体を本明細書に組込む）に記載のものが挙げられる。
【０１０２】
本明細書にて使用する「重量変動」は、他に示さない限り、ＵＳＰ法＜９０５＞((概要章、投与量形態の均一性)によって測定される。この関連において、多数は、１００個以上の錠剤中錠剤組成物をいう。
【０１０３】
理解されるように、本発明の医薬処方物のいくつかの成分は、複数の機能を有し得る。例えば、所定の成分が、充填剤／希釈剤および崩壊剤の両方として作用し得る。いくつかのそのような場合において、所定の成分が複数の機能性を可能にし得るとしても、所定の成分の機能は、１つとして考えられ得る。
【０１０４】
第１の態様において、本発明は、コアの錠剤および圧縮された外側錠剤層を含む錠剤中錠剤組成物を提供し、
ａ）コアの錠剤が、
１つまたは複数のエストロゲン；
コアの錠剤の約３０重量％〜約８５重量％を含むコアの充填剤／希釈剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約３０重量％を含むコアの充填剤／結合剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約４０重量％を含むコアの親水性ゲル形成ポリマー；および
所望により、コアの錠剤の約０．０１重量％〜約２重量％を含むコアの潤滑剤成分
を含み、かつ
（ｂ）圧縮された外側錠剤層が、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、１つまたは複数の治療剤；
圧縮された外側錠剤層の約１０重量％〜約８０重量％を含む外層の充填剤／希釈剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約７０重量％を含む外層の充填剤／結合剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約７０重量％を含む外層の親水性ゲル形成ポリマー；
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む抗酸化剤成分；および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含む潤滑剤成分を含む。
【０１０５】
第２の態様において、本発明は、コアの錠剤および圧縮された外側錠剤層を含む錠剤中錠剤組成物を提供し、
ａ）コアの錠剤が、
１つまたは複数のエストロゲン；
コアの錠剤の約３０重量％〜約８５重量％を含むコアの充填剤／希釈剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約３０重量％を含むコアの充填剤／結合剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約４０重量％を含むコアの親水性ゲル形成ポリマー；および
所望により、コアの錠剤の約０．０１重量％〜約２重量％を含むコアの潤滑剤成分
を含み、かつ
（ｂ）圧縮された外側錠剤層が、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、１つまたは複数の治療剤；
圧縮された外側錠剤層の約６０重量％〜約９９．９重量％を含む医薬上許容される担体成分であって、ここで、医薬上許容される担体成分は、所望により、外層の充填剤／希釈剤成分、外層の充填剤／結合剤成分、外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の１つまたは複数を含む、成分；
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含む外層の潤滑剤成分；および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む抗酸化剤成分を含む。
【０１０６】
第３の態様において、本発明は、コアの錠剤および圧縮された外側錠剤層を含む錠剤中錠剤組成物を提供し、
ａ）コアの錠剤が、
１つまたは複数のエストロゲン；
コアの錠剤の約３０重量％〜約８５重量％を含むコアの充填剤／希釈剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約３０重量％を含むコアの充填剤／結合剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約４０重量％を含むコアの親水性ゲル形成ポリマー；および
所望により、コアの錠剤の約０．０１重量％〜約２重量％を含むコアの潤滑剤成分
を含み、かつ
（ｂ）圧縮された外側錠剤層が、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、１つまたは複数の治療剤；
圧縮された外側錠剤層の約２５重量％〜約６５重量％を含む外層の充填剤／希釈剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約２０重量％〜約５０重量％を含む外層の充填剤／結合剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約２重量％〜約１５重量％を含む崩壊剤成分；
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む外層の湿潤剤成分；
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含む外層の潤滑剤成分；および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む抗酸化剤成分を含む。
【０１０７】
他に特定しない限り、本明細書に記載の実施態様は、本発明の第１、第２および第３の態様について提供される。
【０１０８】
本明細書にて使用するエストロゲンは、ｄＩＳＰ、Ｗａｙｎｅ、ＮＪｌａｙｓエストロゲン活性を有する天然または合成の物質である。いくつかの実施態様において、コアの錠剤は、エストラジオール、エストラジオールベンゾアート、エストラジオールバレラート、エストラジオールシピオナート、エストラジオールヘプタノアート、エストラジオールデカノアート、エストラジオールアセタート、エストラジオールジアセタート、１７α−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−アセタート、エチニルエストラジオール３−ベンゾアート、エストリオール、エストリオールスクシナート、ポリエストロールホスファート、エストロン、エストロンアセタート、エストロンスルファート、ピペラジンエストロンスルファート、キネストロール、メストラノール、および結合型ウマエストロゲン、または他の医薬上許容されるそのエステルおよびエーテルからなる群より選択される１つまたは複数のエストロゲンを含む。いくつかの実施態様において、コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含む。いくつかの実施態様において、コアの錠剤はエストロゲンを組み合わせたものを含む。
【０１０９】
本明細書にて使用する用語「結合型エストロゲン」（「ＣＥ」）は、アメリカ薬局方（ＵＳＰ２３）に記載の化合物、および当業者によって考慮される他のエストロゲンなど、天然および合成のエストロゲンの両方を含む。さらに、「結合型エストロゲン」は、硫酸エステルなどのそのような化合物のエステル、ナトリウム塩などのそのような化合物の塩、および硫酸エステルのナトリウム塩などのそのような化合物の塩のエステル、ならびに当該分野にて知られている他の誘導体をいう。いくつかの特定の実施例は、１７−αおよびβ−ジヒドロエキリン、エキレニン、１７−αおよびβ−ジヒドロエキレニン、エストロン、１７−β−エストラジオール、ならびにそれらの硫酸ナトリウムエステルを含む。
【０１１０】
ＣＥは典型的に、エストロン、エキリンおよびエストロゲンなどのエストロゲンの混合物であるものの、コアの錠剤の材料は、そのような混合物を利用するか、または選択されるかもしくはそれぞれのエストロゲン成分を誘導するかするために処方され得る。これらのＣＥは、合成または天然であり得る。合成的に製造されたエストロゲンとしては、特に、ナトリウムエストロンスルファート、ナトリウムエキリンスルファート、ナトリウム１７α−ジヒドロエキリンスルファート、ナトリウム１７β−ジヒドロエキリンスルファート、ナトリウム１７α−エストラジオールスルファート、ナトリウム１７β−エストラジオールスルファート、ナトリウムエキレニンスルファート、ナトリウム１７α−ジヒドロエキレニンスルファート、ナトリウム１７β−ジヒドロエキレニンスルファート、エストロピパートおよびエチニルエストラジオールが挙げられる。８，９−デヒドロエストロンのアルカリ金属塩、および８，９−デヒドロエストロン８，９−デヒドロエストロンスルファートエステルのアルカリ金属塩（米国特許第５，２１０，０８１号（出典明示によってその全体を本明細書に組込む）に記載される）もまた使用され得る。天然のＣＥは、通常、妊馬尿から入手され、次いで、処理され、安定化され得る。そのようなプロセスの例が、米国特許第２，５６５，１１５号、および第２，７２０，４８３号（出典明示によって本明細書に組込む）に記載されている。
【０１１１】
多くのＣＥが市販されている。そのようなＣＥ製品の１つが、ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ，マディソン，ＮＪ）として知られている天然のＣＥである。合成エストロゲンから調製される別の市販のＣＥ製品が、ＣＥＮＥＳＴＩＮ（登録商標）（Ｄｕｒａｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，シンシナティ，オハイオ）である。コアの錠剤材料に含まれる特定のＣＥ用量は、特定の治療効果を達成するために必要とされる任意の投与量であってもよく、特定の処置、および錠剤に含まれる特定のＣＥに依存して変動し得る。いくつかの実施態様において、ＣＥは、ラクトース、スクロースなどの糖材料を含むＣＥ乾燥物（dessication）である。いくつかの実施態様において、ＣＥは、ラクトースを含むＣＥ乾燥物である。
【０１１２】
本明細書にて使用する用語「プロゲステロン剤」は、プロゲスターゲンおよびプロゲスチンなどの、プロゲステロン活性を有する天然または合成の物質をいう。いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、アセトキシプレグネノロン、アリルエストレノール、アナゲストンアセタート、クロルマジノンアセタート、シプロテロン、シプロテロンアセタート、デソゲストレル、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、エチステロン、エチノジオールジアセタート、フルロゲストンアセタート、ゲストデン、ヒドロキシプロゲステロンアセタート、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシメチルプロゲステロンアセタート、3-ケトデソゲストレル、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロンアセタート、メゲストロール、メゲストロールアセタート、メレンゲストロールアセタート、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセタート、ノルエチステロン、ノルエチステロンアセタート、ノルエチノドレル、ノルゲスチマート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、ノルメチステロン、プロゲステロン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロールアセタート、ヒドロキシプロゲステロンおよびトリメゲストンからなる群より選択される１つまたは複数のプロゲステロン剤を含む。いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはトリメゲストンからなる群より選択される１つまたは複数のプロゲステロン剤を含む。いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、メドロキシプロゲステロンアセタートを含む。いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、プロゲステロン剤を組み合わせたものを含む。
【０１１３】
本明細書にて使用する用語「選択的なエストロゲン受容体調節因子」は、エストロゲン受容体に対して親和性を有し、いくつかの組織にてエストロゲンとして作用するが、他の組織ではエストロゲンの作用をブロックしない医薬剤である。いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、ＴＳＥ−４２４、ＥＲＡ−９２３、ラロキシフェン、タモキシフェン、ドロロキシフェン、アルゾキシフェンタモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、クロミフェン、ナホキシジン、ジヒドロラロキシフェン、ラソホキシフェンおよびバゼドキシフェンからなる群より選択される１つまたは複数の選択的なエストロゲン受容体調節因子；またはその医薬上許容される塩を含む。いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、米国特許第５，９９８，４０２号および第６，４７９，５３５号（出典明示によってその全体を本明細書に組込む）からなる群より選択される１つまたは複数の選択的なエストロゲン受容体調節因子を含む。いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、ＴＳＥ−４２４、ＥＲＡ−９２３、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、アルゾキシフェンおよびバゼドキシフェンからなる群より選択される１つまたは複数の選択的なエストロゲン受容体調節因子；またはその医薬上許容される塩を含む。いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、ラロキシフェンおよびバゼドキシフェンからなる群より選択される１つまたは複数の選択的なエストロゲン受容体調節因子；またはその医薬上許容される塩を含む。いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含む。いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、バゼドキシフェンアセタート（バゼドキシフェン酢酸塩；「ＢＺＡ」）を含む。いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、選択的なエストロゲン受容体調節因子を組み合わせたものを含む。
【０１１４】
米国特許第５，９９８，４０２号および第６，４７９，５３５号は、バゼドキシフェン、酢酸塩（バゼドキシフェンアセタート；「ＢＺＡ」）の調製を報告しており、１７４〜１７８℃の融点を有する塩として特徴付けている。バゼドキシフェンアセタートの合成的調製は、一般的な文献にも記載されている。例えば、Miller et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657（出典明示によってその全体を本明細書に組込む）は、１７０．５〜１７２．５℃の融点を有する結晶性固体として塩を報告している。さらに、薬物の生物学的活性についての説明も、一般的な文献に記載されている（例えば、Miller, et al. Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121（出典明示によってその全体を本明細書に組込む）を参照のこと）。
【０１１５】
いくつかの実施態様において、
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
１つまたは複数の治療剤は、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートからなる群より選択される。
【０１１６】
エストロゲンおよび治療剤はまた、医薬上許容される塩を含み得る。いくつかの実施態様において、エストロゲンは、コアの錠剤の約２０重量％まで、約１５重量％まで、約１０重量％まで、約９重量％まで、約８重量％まで、約７重量％まで、約６重量％まで、約５重量％まで、約４重量％まで、約３重量％まで、約２重量％まで、約１重量％までまたは約０．５重量％までを含む。いくつかの実施態様において、エストロゲンは、コアの錠剤の約０．０１重量％〜約１重量％を含む。
【０１１７】
いくつかの実施態様において、１つまたは複数の治療剤は、圧縮された外側錠剤層の約２０重量％まで、約１５重量％まで、約１０重量％まで、約９重量％まで、約８重量％まで、約７重量％まで、約６重量％まで、約５重量％まで、約４重量％まで、約３重量％まで、約２重量％まで、約１重量％までまたは約１重量％までを含む。いくつかの実施態様において、１つまたは複数の治療剤は、圧縮された外側錠剤層の約０．１重量％〜約１重量％を含む。いくつかの実施態様において、１つまたは複数の治療剤は、圧縮された外側錠剤層の約０．４重量％〜約０．８重量％を含む。いくつかの実施態様において、１つまたは複数の治療剤は、圧縮された外側錠剤層の約７重量％〜約８重量％を含む。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、
エストロゲンは、コアの錠剤の約０．０１重量％〜約２重量％を含み；かつ
１つまたは複数の治療剤は、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約１０重量％を含む。
【０１１９】
いくつかの実施態様において、コアの錠剤は、組成物の約１０重量％〜約７０重量％、約１０重量％〜約６０重量％、約１０重量％〜約５０重量％、または約２０重量％〜約４０重量％を含む。いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、組成物の約３０重量％〜約９０重量％、４０重量％〜約９０重量％、５０重量％〜約９０重量％、４０重量％〜約８０重量％、５０重量％〜約８０重量％、または約６０重量％〜約８０重量％を含む。
【０１２０】
いくつかの実施態様において、
コアの錠剤は、組成物の約１０重量％〜約５０重量％を含み；かつ
圧縮された外側錠剤層は、組成物の約５０重量％〜約９０重量％を含む。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、
コアの錠剤は、組成物の約１０重量％〜約４０重量％を含み；かつ
圧縮された外側錠剤層は、組成物の約６０重量％〜約９０重量％を含む。
【０１２２】
いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、約２ｋｐ〜約７ｋｐの硬度を有する。いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、界面活性剤または湿潤剤を含まない。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、スクロースパルミタート、ポロキサマー１８８、アルキルスルファート金属塩、ナトリウムラウリルスルファート、ポリエチレンオキシドソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセリドからなる群より選択されるいずれの材料も含まない。いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、ナトリウムラウリルスルファートを含まない。
【０１２４】
いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）からなる群より選択される材料を含まない。いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、ヒドロキアルキルセルロースを含まない。いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、少なくとも１０％の充填剤／結合剤成分を含む。
【０１２５】
いくつかの実施態様において：
コアの錠剤は、組成物の約１０重量％〜約５０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層は、組成物の約５０重量％〜約９０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層は、約２ｋｐ〜約７ｋｐの硬度を有し；かつ
圧縮された外側錠剤層は、界面活性剤または湿潤剤を含まない。
【０１２６】
いくつかの実施態様において：
コアの錠剤は、組成物の約１０重量％〜約５０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層は、組成物の約５０重量％〜約９０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層は、約２ｋｐ〜約７ｋｐの硬度を有し；かつ
圧縮された外側錠剤層は、スクロースパルミタート、ポロキサマー１８８、アルキルスルファート金属塩、ナトリウムラウリルスルファート、ポリエチレンオキシドソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、脂肪酸のグリセリド、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択されるいずれの材料も含まない。
【０１２７】
いくつかの実施態様において：
コアの錠剤は、組成物の約１０重量％〜約５０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層は、組成物の約５０重量％〜約９０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層は、約２ｋｐ〜約７ｋｐの硬度を有し；
圧縮された外側錠剤層は、スクロースパルミタート、ポロキサマー１８８、アルキルスルファート金属塩、ナトリウムラウリルスルファート、ポリエチレンオキシドソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、脂肪酸のグリセリド、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択されるいずれの材料も含まず；かつ
圧縮された外層は、少なくとも１０％の充填剤／結合剤成分を含む。
【０１２８】
いくつかの実施態様において：
コアの錠剤は、組成物の約１０重量％〜約５０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層は、組成物の約５０重量％〜約９０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層は、約２ｋｐ〜約７ｋｐの硬度を有し；かつ
圧縮された外側錠剤層は、スクロースパルミタート、ポロキサマー１８８、アルキルスルファート金属塩、ナトリウムラウリルスルファート、ポリエチレンオキシドソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、脂肪酸のグリセリド、およびヒドロキシアルキルセルロースからなる群より選択されるいずれの材料も含まない。
【０１２９】
いくつかの実施態様において：
コアの錠剤は、組成物の約１０重量％〜約５０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層は、組成物の約５０重量％〜約９０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層は、約２ｋｐ〜約７ｋｐの硬度を有し；
圧縮された外側錠剤層は、スクロースパルミタート、ポロキサマー１８８、アルキルスルファート金属塩、ナトリウムラウリルスルファート、ポリエチレンオキシドソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、脂肪酸のグリセリド、およびヒドロキシアルキルセルロースからなる群より選択されるいずれの材料も含まず；かつ
圧縮された外層は、少なくとも１０％の充填剤／結合剤成分を含む。
【０１３０】
いくつかの実施態様において：
コアの錠剤は、組成物の約１０重量％〜約４０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層は、組成物の約５０重量％〜約９０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層は、約２ｋｐ〜約７ｋｐの硬度を有し；かつ
圧縮された外側錠剤層は、スクロースパルミタート、ポロキサマー１８８、アルキルスルファート金属塩、ナトリウムラウリルスルファート、ポリエチレンオキシドソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、脂肪酸のグリセリド、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択されるいずれの材料も含まない。
【０１３１】
いくつかの実施態様において：
コアの錠剤は、組成物の約１０重量％〜約４０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層は、組成物の約６０重量％〜約９０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層は、約２ｋｐ〜約７ｋｐの硬度を有し；
圧縮された外側錠剤層は、スクロースパルミタート、ポロキサマー１８８、アルキルスルファート金属塩、ナトリウムラウリルスルファート、ポリエチレンオキシドソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、脂肪酸のグリセリド、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択されるいずれの材料も含まず；かつ
圧縮された外層は、少なくとも１０％の充填剤／結合剤成分を含む。
【０１３２】
いくつかの実施態様において：
コアの錠剤は、組成物の約１０重量％〜約４０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層は、組成物の約６０重量％〜約９０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層は、約２ｋｐ〜約７ｋｐの硬度を有し；かつ
圧縮された外側錠剤層は、スクロースパルミタート、ポロキサマー１８８、アルキルスルファート金属塩、ナトリウムラウリルスルファート、ポリエチレンオキシドソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、脂肪酸のグリセリド、およびヒドロキシアルキルセルロースからなる群より選択されるいずれの材料も含まない。
【０１３３】
いくつかの実施態様において：
コアの錠剤は、組成物の約１０重量％〜約４０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層は、組成物の約６０重量％〜約９０重量％を含み；
圧縮された外側錠剤層は、約２ｋｐ〜約７ｋｐの硬度を有し；
圧縮された外側錠剤層は、スクロースパルミタート、ポロキサマー１８８、アルキルスルファート金属塩、ナトリウムラウリルスルファート、ポリエチレンオキシドソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、脂肪酸のグリセリド、およびヒドロキシアルキルセルロースからなる群より選択されるいずれの材料も含まず；かつ
圧縮された外層は、少なくとも１０％の充填剤／結合剤成分を含む。
【０１３４】
いくつかの実施態様において、親水性ゲル形成ポリマーは、ｐＨ依存的に膨潤する。いくつかの実施態様において、コアおよび外層の一方または両方は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含む。いくつかの実施態様において、親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」；ヒプロメロースとしても知られている）である。適切なＨＰＭＣポリマーとしては、限定するものではないが、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）  Ｐｒｅｍｉｕｍ  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）  Ｐｒｅｍｉｕｍ  Ｋ４Ｍ  ＣＲ、およびＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）  Ｐｒｅｍｉｕｍ  Ｋ１００  ＬＶなどのＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）系列のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ミッドランド，ＭＩ）が挙げられる。いくつかの実施態様において、親水性ゲル形成ポリマー成分は、HPMC K100M CRを含む。これらの実施態様はまた、本発明の第２の態様での、コアおよび任意の外層の親水性ゲル形成ポリマーにも提供され得る。
【０１３５】
いくつかの実施態様において、コアおよび外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の一方または両方は、ヒドロキシプロピル基の約７重量％〜約１２重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。いくつかの実施態様において、コアおよび外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の一方または両方は、メトキシ基の約１９重量％〜約２４重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。これらの実施態様はまた、本発明の第２の態様での、コアおよび任意の外層の親水性ゲル形成ポリマーにも提供され得る。
【０１３６】
いくつかの実施態様において、コアおよび外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の一方または両方は、約８０ｃＰ〜約１５００００ｃＰの見かけ上の粘性を有するポリマーを含む。いくつかの実施態様において、コアおよび外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の一方または両方は、約３０００ｃＰ〜約６０００ｃＰの見かけ上の粘性を有するポリマーを含む。いくつかの実施態様において、コアおよび外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の一方または両方は、約８０ｃＰ〜約１２０ｃＰの見かけ上の粘性を有するポリマーを含む。いくつかの実施態様において、コアおよび外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の一方または両方は、約８００００ｃＰ〜約１２００００ｃＰの見かけ上の粘性を有するポリマーを含む。上記の実施態様はまた、本発明の第２の態様での、コアおよび任意の外層の親水性ゲル形成ポリマーにも提供され得る。
【０１３７】
いくつかの実施態様において、コアおよび外層の充填剤／希釈剤成分の一方または両方は、１つまたは複数の充填剤物質を含む。いくつかの実施態様において、コアおよび外層の充填剤／希釈剤成分の一方または両方は、１つまたは複数の希釈剤物質を含む。いくつかの実施態様において、コアおよび外層の充填剤／希釈剤成分の一方または両方は、希釈剤および充填剤である１つまたは複数の物質を含む。
【０１３８】
いくつかの実施態様において、本発明の第１、第２または第３の態様のコアの充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含む。いくつかの実施態様において、本発明の第１、第２または第３の態様のコアの充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトールおよびキシリトールの１つまたは複数を含む。いくつかの実施態様において、本発明の第１、第２または第３の態様のコアの充填剤／希釈剤成分は、ラクトースおよびラクトース一水和物の１つまたは複数を含む。くつかの実施態様において、本発明の第１、第２または第３の態様のコアの充填剤／希釈剤成分は、スクロースを含まない。
【０１３９】
いくつかの実施態様において、本発明の第１または第３の態様の外層の充填剤／希釈剤成分、または、存在する場合、本発明の第２の態様の任意の外層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含む。いくつかの実施態様において、本発明の第１または第３の態様の外層の充填剤／希釈剤成分、または、存在する場合、本発明の第２の態様の任意の外層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトールおよびキシリトールの１つまたは複数を含む。いくつかの実施態様において、本発明の第１または第３の態様の外層の充填剤／希釈剤成分、または、存在する場合、本発明の第２の態様の任意の外層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトースおよびラクトース一水和物の１つまたは複数を含む。いくつかの実施態様において、本発明の第１または第３の態様の外層の充填剤／希釈剤成分、または、存在する場合、本発明の第２の態様の任意の外層の充填剤／希釈剤成分は、スクロースを含まない。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、用語「結合剤」は、本発明の医薬処方物を含む医薬組成物の強度および／または圧縮率を増加させる物質をいう。いくつかの実施態様において、コアおよび外層の充填剤／結合剤成分の一方または両方は、１つまたは複数の充填剤物質を含む。いくつかの実施態様において、コアおよび外層の充填剤／結合剤成分の一方または両方は、１つまたは複数の結合剤物質を含む。いくつかの実施態様において、コアおよび外層の充填剤／結合剤成分の一方または両方は、充填剤および結合剤である１つまたは複数の物質を含む。
【０１４１】
いくつかの実施態様において、本発明の第１、第２または第３の態様の外層の充填剤／結合剤成分は、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴムの１つまたは複数を含む。いくつかの実施態様において、本発明の第１、第２または第３の態様の外層の充填剤／結合剤成分は、結晶セルロースを含む。
【０１４２】
いくつかの実施態様において、本発明の第１の態様の外層の充填剤／結合剤成分、または、存在する場合、本発明の第２の態様の任意の外層の充填剤／結合剤成分は、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴムの１つまたは複数を含む。いくつかの実施態様において、本発明の第１の態様の外層の充填剤／結合剤成分、または、存在する場合、本発明の第２の態様の任意の外層の充填剤／結合剤成分は、結晶セルロースを含む。本発明の第１の態様の外層の充填剤／結合剤成分、または、存在する場合、本発明の第２の態様の任意の外層の充填剤／結合剤成分は、ポリビニルピロリドンを含まない。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、本発明の第３の態様の外層の充填剤／結合剤成分は、ケイ化結晶セルロース、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの１つまたは複数を含む。いくつかの実施態様において、本発明の第３の態様の外層の充填剤／結合剤成分は、ケイ化結晶セルロースを含む。いくつかの実施態様において、本発明の第３の態様の外層の充填剤／結合剤成分は、ポリビニルピロリドンを含まない。
【０１４４】
いくつかの実施態様において、コアの錠剤および圧縮された外側錠剤層の一方または両方は、所望により、潤滑剤成分を含む。いくつかの実施態様において、任意のコアの潤滑剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含む。いくつかの実施態様において、任意のコアの潤滑剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油およびパラフィンの１つまたは複数を含む。いくつかの実施態様において、任意のコアの潤滑剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４５】
いくつかの実施態様において、任意の外層の潤滑剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含む。いくつかの実施態様において、任意の外層の潤滑剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油およびパラフィンの１つまたは複数を含む。いくつかの実施態様において、任意の外層の潤滑剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含む。上記の実施態様はまた、本発明の第１、第２または第３の態様にも提供される。
【０１４６】
いくつかの実施態様において、圧縮された外側錠剤層は、所望により、抗酸化剤成分を含む。抗酸化剤成分は、アスコルビン酸などの１つの化合物、または抗酸化剤の混合物であり得る。広範な抗酸化剤化合物は当該分野にて知られており、本発明での使用に適している。本発明にて使用され得るそのような抗酸化剤の例としては、所望により、ある量のアスコルビンと一緒の、ビタミンＥ、ビタミンＥアセタート（例えば、ＢＡＳＦ，フローハムパーク，ＮＪから販売される乾燥ビタミンＥアセタート  ５０％  ＤＣ；Ｄ，Ｌ−α−トコフェリルアセタートとしても知られている）アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）およびＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）が挙げられる。
【０１４７】
いくつかの実施態様において、抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ、ビタミンＥアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの１つまたは複数を含む。いくつかの実施態様において、抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、ビタミンＥおよびビタミンＥアセタートの１つまたは複数を含む。いくつかの実施態様において、抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンＥアセタートの１つまたは複数を含む。上記の実施態様はまた、本発明の第１、第２または第３の態様にも提供される。
【０１４８】
いくつかの実施態様において、本発明の第３の態様の外層の崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースの１つまたは複数を含む。いくつかの実施態様において、本発明の第３の態様の外層の崩壊剤成分は、デンプングリコール酸ナトリウムおよびアルファ化デンプンの１つまたは複数を含む。
【０１４９】
いくつかの実施態様において、本発明の第３の態様の任意の湿潤剤成分は、存在する場合、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、ポリエトキシ化脂肪酸エステルおよびポリグリコリゼドグリセリドの１つまたは複数を含む。いくつかの実施態様において、本発明の第３の態様の任意の湿潤剤成分は、存在する場合、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールコポリマーを含む。いくつかの実施態様において、本発明の第３の態様の任意の湿潤剤成分は、存在する場合、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含む。
【０１５０】
いくつかの実施態様において、本発明の第１または第２の態様のコアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約２５重量％、約２５重量％〜約３５重量％、または約３０重量％〜約４０重量％を含む。いくつかの実施態様において、本発明の第１の態様の外層の親水性ゲル形成ポリマー成分、または、存在する場合、本発明の第２の態様の任意の外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約６０重量％、約１重量％〜約５０重量％、約１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約８重量％、約８重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約３０重量％、約３０重量％〜約５０重量％、約５０重量％〜約６０重量％、または約３０重量％〜約６０重量％を含む。
【０１５１】
いくつかの実施態様において、本発明の第１、第２または第３の態様のコアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約３０重量％〜約８５重量％、約４０重量％〜約８５重量％、約４０重量％〜約７５重量％、約５０重量％〜約８５重量％、約５０重量％〜約６０重量％、約６０重量％〜約７０重量％、または約７０重量％〜約８０重量％を含む。いくつかの実施態様において、本発明の第１の態様の外層の充填剤／希釈剤成分、または、存在する場合、本発明の第２の態様の任意の外層の充填剤／希釈剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約１０重量％〜約８０重量％、約１０重量％〜約７０重量％、約１０重量％〜約６０重量％、約１０重量％〜約５０重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約３０重量％〜約４０重量％、約４０重量％〜約５０重量％、約５０重量％〜約６０重量％、約６０重量％〜約７０重量％、約２０重量％〜約６０重量％、または約３０重量％〜約６０重量％を含む。いくつかの実施態様において、本発明の第３の態様の外層の充填剤／希釈剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約２５重量％〜約６５重量％、約３５重量％〜約５５重量％、または約４０重量％〜約５０重量％を含む。
【０１５２】
いくつかの実施態様において、本発明の第１、第２または第３の態様のコアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２５重量％、または約１０重量％〜約２０重量％を含む。いくつかの実施態様において、本発明の第１の態様の外層の充填剤／結合剤成分、または、存在する場合、本発明の第２の態様の任意の外層の充填剤／結合剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約７０重量％、約１重量％〜約６０重量％、約１重量％〜約５０重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約３０重量％〜約４０重量％、約４０重量％〜約５０重量％、または約５０重量％〜約６０重量％を含む。いくつかの実施態様において、本発明の第３の態様の外層の充填剤／希釈剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約２０重量％〜約５０重量％、約２５重量％〜約４５重量％、または約３０重量％〜約４０重量％を含む。
【０１５３】
いくつかの実施態様において、任意のコアの潤滑剤成分は、存在する場合、コアの錠剤の約０．０１重量％〜約２重量％、約０．０１重量％〜約１重量％、約０．１重量％〜約２重量％、または約０．１重量％〜約１重量％の潤滑剤成分を含む。いくつかの実施態様において、任意の外層の潤滑剤成分は、存在する場合、圧縮された外側錠剤層の錠剤の約０．０１重量％〜約２重量％、約０．０１重量％〜約１重量％、約０．１重量％〜約２重量％、または約０．１重量％〜約１重量％の潤滑剤成分を含む。
【０１５４】
いくつかの実施態様において、任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、圧縮された外側錠剤層の錠剤の約０．０１重量％〜約４重量％、約０．０１重量％〜約３重量％、または約０．０１重量％〜約２重量％の抗酸化剤成分を含む。
【０１５５】
いくつかの実施態様において、本発明の第３の態様の外層の崩壊剤成分は、圧縮された外側錠剤層の錠剤の約２重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１５重量％、約８重量％〜約１２重量％、または約９重量％〜約１１重量％の抗酸化剤成分を含む。
【０１５６】
いくつかの実施態様において、本発明の第３の態様の任意の外層の湿潤剤成分は、圧縮された外側錠剤層の錠剤の約０．０１重量％〜約４重量％、約０．１重量％〜約３重量％、約０．１重量％〜約３重量％、約０．５重量％〜約３重量％、または約１重量％〜約３重量％の抗酸化剤成分を含む。
【０１５７】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約５重量％〜約１５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約８重量％を含む。
【０１５８】
いくつかの実施態様において、
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層が、バゼドキシフェンアセタートを含み；
組成物からのエストロゲン溶解特性は、実質的に、図３０、４８、５１または５３のいずれか１つにて示されるものであり；かつ
ＩＩ型治療剤溶解条件下での組成物からの治療剤溶解特性は、実質的に、図２７、４１、４４または４６のいずれか１つにて示されるものである。
【０１５９】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約５重量％〜約１５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、圧縮された外側錠剤層の約８重量％〜約１５重量％を含む。
【０１６０】
いくつかの実施態様において、
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層が、バゼドキシフェンアセタートを含み；
組成物からのエストロゲン溶解特性は、実質的に、図３１または４９にて示されるものであり；かつ
ＩＩ型治療剤溶解条件下での組成物からの治療剤溶解特性は、実質的に、実施例１６についての図２８または４２にて示されるものであるか；あるいは
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートを含み；
組成物からのエストロゲン溶解特性は、実質的に、実施例１６についての図３５にて示されるものであり；かつ
Ｉ型治療剤溶解条件下での組成物からの治療剤溶解特性は、実質的に、実施例１６についての図３９にて示されるものである。
【０１６１】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約５重量％〜約１５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、圧縮された外側錠剤層の約１５重量％〜約３０重量％を含む。
【０１６２】
いくつかの実施態様において、
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層が、バゼドキシフェンアセタートを含み；
組成物からのエストロゲン溶解特性は、実質的に、図３２、５０、５２または５４にて示されるものであり；かつ
ＩＩ型治療剤溶解条件下での組成物からの治療剤溶解特性は、実質的に、実施例１６についての図２９、４３、４５または４７にて示されるものであるか；あるいは
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートを含み；
組成物からのエストロゲン溶解特性は、実質的に、実施例９についての図６もしくは３３、または実施例１８についての図３５にて示されるものであり；かつ
Ｉ型治療剤溶解条件下での組成物からの治療剤溶解特性は、実質的に、実施例９についての図３もしくは３７、または実施例１８についての図３９にて示されるものである。
【０１６３】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約５重量％〜約１５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、圧縮された外側錠剤層の約３０重量％〜約５０重量％を含む。
【０１６４】
いくつかの実施態様において、
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートを含み；
組成物からのエストロゲン溶解特性は、実質的に、実施例２０についての図３６、実施例１５についての図３５、または実施例１３についての図３４にて示されるものであり；かつ
ＩＩ型治療剤溶解条件下での組成物からの治療剤溶解特性は、実質的に、実施例２０についての図４０、実施例１５についての図３９、または実施例１３についての図３８にて示されるものである。
【０１６５】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約１５重量％〜約２５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約８重量％を含む。
【０１６６】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約１５重量％〜約２５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、圧縮された外側錠剤層の約８重量％〜約１５重量％を含む。
【０１６７】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約１５重量％〜約２５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、圧縮された外側錠剤層の約１５重量％〜約３０重量％を含む。
【０１６８】
いくつかの実施態様において、
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートを含み；
組成物からのエストロゲン溶解特性は、実質的に、図５にて示されるものであり；かつ
Ｉ型治療剤溶解条件下での組成物からの治療剤溶解特性は、実質的に、図２にて示されるものである。
【０１６９】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約１５重量％〜約２５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、圧縮された外側錠剤層の約３０重量％〜約５０重量％を含む。
【０１７０】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約４０重量％〜約７５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約２５重量％〜約３５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約８重量％を含む。
【０１７１】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約４０重量％〜約７５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約２５重量％〜約３５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、圧縮された外側錠剤層の約８重量％〜約１５重量％を含む。
【０１７２】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約４０重量％〜約７５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約２５重量％〜約３５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、圧縮された外側錠剤層の約１５重量％〜約３０重量％を含む。
【０１７３】
いくつかの実施態様において、
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートを含み；
組成物からのエストロゲン溶解特性は、実質的に、図４にて示されるものであり；かつ
Ｉ型治療剤溶解条件下での組成物からの治療剤溶解特性は、実質的に、図１にて示されるものである。
【０１７４】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約４０重量％〜約７５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約２５重量％〜約３５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、圧縮された外側錠剤層の約３０重量％〜約５０重量％を含む。
【０１７５】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの１つまたは複数を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意のコアの潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
外層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
外層の充填剤／結合剤成分は、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴムの１つまたは複数を含み；
外層の親水性ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意の外層の潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ、ビタミンＥアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層は、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む。
【０１７６】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物の１つまたは複数を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、結晶セルロースを含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み；
任意のコアの潤滑剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
コアの充填剤／希釈剤成分は、ラクトースおよびラクトース一水和物の１つまたは複数を含み；
外層の充填剤／結合剤成分は、結晶セルロースを含み；
外層の親水性ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み；
任意の外層の潤滑剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンＥアセタートの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層は、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む。
【０１７７】
いくつかの実施態様において、本発明の第２の態様における医薬上許容される担体成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含む。いくつかの実施態様において、本発明の第２の態様における医薬上許容される担体成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの１つまたは複数を含む。
【０１７８】
いくつかの実施態様において、医薬上許容される担体成分は、外層の充填剤／希釈剤成分を含む。いくつかの実施態様において、医薬上許容される担体成分は、外層の充填剤／結合剤成分を含む。いくつかの実施態様において、医薬上許容される担体成分は、外層の親水性ゲル形成ポリマー成分を含む。
【０１７９】
いくつかの実施態様において、医薬上許容される担体成分は、
外層の充填剤／希釈剤成分の約３０重量％〜約９９．９重量％；および
外層の充填剤／結合剤成分の約１重量％〜約７０重量％を含む。
【０１８０】
いくつかの実施態様において、医薬上許容される担体成分は、
外層の充填剤／希釈剤成分の約３０重量％〜約９９．９重量％；および
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の約１重量％〜約７０重量％を含む。
【０１８１】
いくつかの実施態様において、医薬上許容される担体成分は、
外層の充填剤／結合剤成分の約３０重量％〜約９９．９重量％；および
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の約１重量％〜約７０重量％を含む。
【０１８２】
いくつかの実施態様において、医薬上許容される担体成分は、
外層の充填剤／希釈剤成分の約５０重量％〜約９９重量％；および
外層の充填剤／結合剤成分の約１重量％〜約３０重量％を含む。
【０１８３】
いくつかの実施態様において、医薬上許容される担体成分は、
外層の充填剤／希釈剤成分の約５０重量％〜約９９重量％；および
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の約１重量％〜約３０重量％を含む。
【０１８４】
いくつかの実施態様において、医薬上許容される担体成分は、
外層の充填剤／結合剤成分の約５０重量％〜約９９重量％；および
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の約１重量％〜約３０重量％を含む。
【０１８５】
いくつかの実施態様において、医薬上許容される担体成分は、
外層の充填剤／希釈剤成分の約２０重量％〜約６０重量％；および
外層の充填剤／結合剤成分の約２０重量％〜約６０重量％を含む。
【０１８６】
いくつかの実施態様において、医薬上許容される担体成分は、
外層の充填剤／希釈剤成分の約２０重量％〜約６０重量％；および
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の約２０重量％〜約６０重量％を含む。
【０１８７】
いくつかの実施態様において、医薬上許容される担体成分は、
外層の充填剤／結合剤成分の約２０重量％〜約６０重量％；および
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の約２０重量％〜約６０重量％を含む。
【０１８８】
いくつかの実施態様において、
医薬上許容される担体成分は、
外層の充填剤／希釈剤成分の約３０重量％〜約９９．９重量％；および
外層の充填剤／結合剤成分の約１重量％〜約７０重量％を含み；
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートを含み；
組成物からのエストロゲン溶解特性は、実質的に、実施例１１についての図３３、実施例８についての図３３、実施例１２についての図３４または実施例２１についての図３６のいずれか１つにて示されるものであり；かつ
Ｉ型治療剤溶解条件下での組成物からの治療剤溶解特性は、実質的に、実施例１１についての図３８、実施例８についての図３７、実施例１２についての図３８または実施例２１についての図３６のいずれか１つにて示されるものである。
【０１８９】
いくつかの実施態様において、
医薬上許容される担体成分は、
外層の充填剤／結合剤成分の約３０重量％〜約９９．９重量％；および
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の約１重量％〜約７０重量％を含み；
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートを含み；
組成物からのエストロゲン溶解特性は、実質的に、実施例１９についての図３６または実施例１４についての図３４にて示されるものであり；かつ
Ｉ型治療剤溶解条件下での組成物からの治療剤溶解特性は、実質的に、実施例１９についての図４０または実施例１４についての図３８にて示されるものである。
【０１９０】
いくつかの実施態様において、
医薬上許容される担体成分は、外層の充填剤／希釈剤成分を含み；
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートを含み；
組成物からのエストロゲン溶解特性は、実質的に、実施例１０についての図３３または実施例１７についての図３５にて示されるものであり；かつ
Ｉ型治療剤溶解条件下での組成物からの治療剤溶解特性は、実質的に、実施例１０についての図３７または実施例１７についての図３９にて示されるものである。
【０１９１】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約５重量％〜約１５重量％を含み；かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約８重量％を含む。
【０１９２】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約５重量％〜約１５重量％を含み；かつ
任意の外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、存在する場合、圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約８重量％を含む。
【０１９３】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約５重量％〜約１５重量％を含み；かつ
任意の外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、存在する場合、圧縮された外側錠剤層の約８重量％〜約１５重量％を含む。
【０１９４】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約５重量％〜約１５重量％を含み；かつ
任意の外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、存在する場合、圧縮された外側錠剤層の約１５重量％〜３０重量％を含む。
【０１９５】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約５重量％〜約１５重量％を含み；かつ
任意の外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、存在する場合、圧縮された外側錠剤層の約３０重量％〜５０重量％を含む。
【０１９６】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約１５重量％〜約２５重量％を含み；かつ
任意の外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、存在する場合、圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜８重量％を含む。
【０１９７】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約１５重量％〜約２５重量％を含み；かつ
任意の外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、存在する場合、圧縮された外側錠剤層の約８重量％〜１５重量％を含む。
【０１９８】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約１５重量％〜約２５重量％を含み；かつ
任意の外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、存在する場合、圧縮された外側錠剤層の約１５重量％〜３０重量％を含む。
【０１９９】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約１５重量％〜約２５重量％を含み；かつ
任意の外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、存在する場合、圧縮された外側錠剤層の約３０重量％〜５０重量％を含む。
【０２００】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約４０重量％〜約７５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約２５重量％〜約３５重量％を含み；かつ
任意の外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、存在する場合、圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜８重量％を含む。
【０２０１】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約４０重量％〜約７５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約２５重量％〜約３５重量％を含み；かつ
任意の外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、存在する場合、圧縮された外側錠剤層の約８重量％〜１５重量％を含む。
【０２０２】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約４０重量％〜約７５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約２５重量％〜約３５重量％を含み；かつ
任意の外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、存在する場合、圧縮された外側錠剤層の約１５重量％〜３０重量％を含む。
【０２０３】
本発明の第２の態様のいくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約４０重量％〜約７５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約２５重量％〜約３５重量％を含み；かつ
任意の外層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、存在する場合、圧縮された外側錠剤層の約３０重量％〜５０重量％を含む。
【０２０４】
本発明の第２の態様の実施態様におけるコアの充填剤／希釈剤成分、コアの充填剤／結合剤成分、コアの親水性ゲル形成ポリマー成分、コア外層の潤滑剤成分、任意の外層の充填剤／希釈剤成分、任意の外層の充填剤／結合剤成分、任意の外層の親水性ゲル形成ポリマー成分、および任意の外層の潤滑剤成分は、本発明の第１の態様について本明細書に記載する同じ材料を含み得る。
【０２０５】
本発明の第２の態様のいくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの１つまたは複数を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意のコアの潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
医薬上許容される担体成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意の外層の潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ、ビタミンＥアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層は、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む。
【０２０６】
いくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、ラクトースおよびラクトース一水和物の１つまたは複数を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、結晶セルロースを含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み；
任意のコアの潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
医薬上許容される担体成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの１つまたは複数を含み；
任意の外層の潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンＥアセタートの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層は、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む。
【０２０７】
本発明の第２の態様のいくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの１つまたは複数を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意のコアの潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
任意の外層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
任意の外層の充填剤／結合剤成分は、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴムの１つまたは複数を含み；
任意の外層の親水性ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意の外層の潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ、ビタミンＥアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層は、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む。
【０２０８】
本発明の第２の態様のいくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、ラクトースおよびラクトース一水和物の１つまたは複数を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、結晶セルロースを含み；
任意のコアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み；
任意のコアの潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
任意の外層の充填剤／希釈剤成分は、存在する場合、ラクトースおよびラクトース一水和物を含み；
任意の外層の充填剤／結合剤成分は、存在する場合、結晶セルロースを含み；
任意の外層の親水性ゲル形成ポリマーは、存在する場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み；
任意の外層の潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンＥアセタートの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層は、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む。
【０２０９】
本発明の第３の態様のいくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
任意のコアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約５重量％〜約１５重量％を含み；
外層の充填剤／希釈剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約３５重量％〜約５５重量％を含み；
任意の外層の充填剤／結合剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約２５重量％〜約４５重量％を含み；
崩壊剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約５重量％〜約１５重量％を含み；
所望により、外層の湿潤剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．１重量％〜約３重量％を含み；
所望により、外層の潤滑剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含み；かつ
所望により、外層の抗酸化剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約３重量％を含む。
【０２１０】
本発明の第３の態様のいくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
任意のコアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約１５重量％〜約３０重量％を含み；
外層の充填剤／希釈剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約３５重量％〜約５５重量％を含み；
任意の外層の充填剤／結合剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約２５重量％〜約４５重量％を含み；
崩壊剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約５重量％〜約１５重量％を含み；
所望により、外層の湿潤剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．１重量％〜約３重量％を含み；
所望により、外層の潤滑剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含み；かつ
所望により、外層の抗酸化剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約３重量％を含む。
【０２１１】
本発明の第３の態様のいくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
任意のコアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約２５重量％〜約３５重量％を含み；
外層の充填剤／希釈剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約３５重量％〜約５５重量％を含み；
任意の外層の充填剤／結合剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約２５重量％〜約４５重量％を含み；
崩壊剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約５重量％〜約１５重量％を含み；
所望により、外層の湿潤剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．１重量％〜約３重量％を含み；
所望により、外層の潤滑剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含み；かつ
所望により、外層の抗酸化剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約３重量％を含む。
【０２１２】
本発明の第３の態様のいくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
任意のコアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約５重量％〜約１５重量％を含み；
外層の充填剤／希釈剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約４０重量％〜約５０重量％を含み；
任意の外層の充填剤／結合剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約３０重量％〜約４０重量％を含み；
崩壊剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約８重量％〜約１２重量％を含み；
所望により、外層の湿潤剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．５重量％〜約３重量％を含み；
所望により、外層の潤滑剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含み；かつ
所望により、外層の抗酸化剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約３重量％を含む。
【０２１３】
本発明の第３の態様のいくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
任意のコアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約１５重量％〜約３０重量％を含み；
外層の充填剤／希釈剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約４０重量％〜約５０重量％を含み；
任意の外層の充填剤／結合剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約３０重量％〜約４０重量％を含み；
崩壊剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約８重量％〜約１２重量％を含み；
所望により、外層の湿潤剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．５重量％〜約３重量％を含み；
所望により、外層の潤滑剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含み；かつ
所望により、外層の抗酸化剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約３重量％を含む。
【０２１４】
本発明の第３の態様のいくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
任意のコアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約２５重量％〜約３５重量％を含み；
外層の充填剤／希釈剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約４０重量％〜約５０重量％を含み；
任意の外層の充填剤／結合剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約３０重量％〜約４０重量％を含み；
崩壊剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約８重量％〜約１２重量％を含み；
所望により、外層の湿潤剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．５重量％〜約３重量％を含み；
所望により、外層の潤滑剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含み；かつ
所望により、外層の抗酸化剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約３重量％を含む。
【０２１５】
本発明の第３の態様のいくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
任意のコアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約５重量％〜約１５重量％を含み；
外層の充填剤／希釈剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約４０重量％〜約５０重量％を含み；
任意の外層の充填剤／結合剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約３０重量％〜約４０重量％を含み；
崩壊剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約９重量％〜約１１重量％を含み；
所望により、外層の湿潤剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約３重量％を含み；
所望により、外層の潤滑剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含み；かつ
所望により、外層の抗酸化剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約３重量％を含む。
【０２１６】
本発明の第３の態様のいくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
任意のコアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約１５重量％〜約３０重量％を含み；
外層の充填剤／希釈剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約４０重量％〜約５０重量％を含み；
任意の外層の充填剤／結合剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約３０重量％〜約４０重量％を含み；
崩壊剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約９重量％〜約１１重量％を含み；
所望により、外層の湿潤剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約３重量％を含み；
所望により、外層の潤滑剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含み；かつ
所望により、外層の抗酸化剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約３重量％を含む。
【０２１７】
本発明の第３の態様のいくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、コアの錠剤の約５０重量％〜約８５重量％を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、コアの錠剤の約１０重量％〜約２０重量％を含み；
任意のコアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、コアの錠剤の約２５重量％〜約３５重量％を含み；
外層の充填剤／希釈剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約４０重量％〜約５０重量％を含み；
任意の外層の充填剤／結合剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約３０重量％〜約４０重量％を含み；
崩壊剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約９重量％〜約１１重量％を含み；
所望により、外層の湿潤剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約３重量％を含み；
所望により、外層の潤滑剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含み；かつ
所望により、外層の抗酸化剤成分は、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約３重量％を含む。
【０２１８】
本発明の第３の態様のいくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの１つまたは複数を含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意のコアの潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
外層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
外層の充填剤／結合剤成分は、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴムの１つまたは複数を含み；
外層の崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースの１つまたは複数を含み；
任意の外層の湿潤剤成分は、存在する場合、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、ポリエトキシ化脂肪酸エステルおよびポリグリコリゼドグリセリドの１つまたは複数を含み；
任意の外層の潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ、ビタミンＥアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層は、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む。
【０２１９】
本発明の第３の態様のいくつかの実施態様において、
コアの充填剤／希釈剤成分は、ラクトースおよびラクトース一水和物の１つまたは複数を含み；
コアの充填剤／結合剤成分は、結晶セルロースを含み；
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み；
任意のコアの潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
外層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトースおよびラクトース一水和物を含み；
外層の充填剤／結合剤成分は、結晶セルロースを含み；
外層の崩壊剤成分は、アルファ化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムの１つまたは複数を含み；
任意の外層の湿潤剤成分は、存在する場合、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールコポリマーを含み；
任意の外層の潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンＥアセタートの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層は、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む。
【０２２０】
いくつかの実施態様において、本発明は、本発明の第１の態様による多数の組成物から選択される錠剤中錠剤組成物を提供し、多数の錠剤中錠剤組成物は、以下の平均溶解特性：
エストロゲン溶解条件下で１、２、３、４および５時間後に１つの組成物あたり放出されるエストロゲンの平均％が、ｂ１＊Ｘ１、ｂ２Ｘ２、ｂ３＊Ｘ３、ｂ１２＊Ｘ１＊Ｘ２、ｂ１３＊Ｘ１＊Ｘ３およびｂ２３＊Ｘ２＊Ｘ３の合計と実質的に等しく；かつ
Ｉ型治療剤溶解条件下で０．２５、０．５、１、２および６時間後に１つの組成物あたり放出される治療剤の平均％が、ａ１＊Ｘ１，ｂ２Ｘ２、ａ３＊Ｘ３、ａ１２＊Ｘ１＊Ｘ２、ａ１３＊Ｘ１＊Ｘ３およびａ２３＊Ｘ２＊Ｘ３の合計と実質的に等しく；
Ｘ１が、圧縮された外側錠剤層における外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の重量％であり；
Ｘ２が、圧縮された外側錠剤層における外層の充填剤／希釈剤成分の重量％であり；
Ｘ３が、圧縮された外側錠剤層における外層の充填剤／結合剤成分の重量％であり；
１時間でのｂ１が１５７．４であり；
２時間でのｂ１が１９３．０９であり；
３時間でのｂ１が１８４．１であり；
４時間でのｂ１が１４６．４５であり；
５時間でのｂ１が１００．２５であり；
１時間でのｂ２が５４．４７であり；
２時間でのｂ２が８０．０９であり；
３時間でのｂ２が９３．７１であり；
４時間でのｂ２が１０１．０５であり；
５時間でのｂ２が１０４．１１であり；
１時間でのｂ３が４６．７５であり；
２時間でのｂ３が６９．８６であり；
３時間でのｂ３が８４．１９であり；
４時間でのｂ３が９２．１２であり；
５時間でのｂ３が９５．８９であり；
１時間でのｂ１２が−４３７．１２であり；
２時間でのｂ１２が−５５７．９１であり；
３時間でのｂ１２が−５６１．４８であり；
４時間でのｂ１２が−４８９．０８であり；
５時間でのｂ１２が−３８３．４４であり；
１時間でのｂ１３が−４１４．１７であり；
２時間でのｂ１３が−５４２．６５であり；
３時間でのｂ１３が−５６９．１３であり；
４時間でのｂ１３が−５１８．６３であり；
５時間でのｂ１３が−４４１．０５であり；
１時間でのｂ２３が７６．７４であり；
２時間でのｂ２３が７９．７であり；
３時間でのｂ２３が６５．４３であり；
４時間でのｂ２３が４３．２３であり；
５時間でのｂ２３が２９．９１であり；
０．２５時間でのａ１が２１７．８であり；
０．５時間でのａ１が２１８．３６であり；
１時間でのａ１が１８８．７５であり
２時間でのａ１が１２１．２３であり；
６時間でのａ１が−２１．４８であり；
０．２５時間でのａ２が８７．９１であり；
０．５時間でのａ２が９３．１２であり；
１時間でのａ２が９６．９８であり；
２時間でのａ２が１００．５２であり；
６時間でのａ２が１００．９１であり；
０．２５時間でのａ３が５８．８３であり；
０．５時間でのａ３が７５．０８であり；
１時間でのａ３が８６．３２であり；
２時間でのａ３が９２．０４であり；
６時間でのａ３が９９．９９であり；
０．２５時間でのａ１２が−６１６．９８であり；
０．５時間でのａ１２が−６１７．３９であり；
１時間でのａ１２が−５４５．６８であり；
２時間でのａ１２が−３７７．７６であり；
６時間でのａ１２が６９．７２であり；
０．２５時間でのａ１３が−５３６．６３であり；
０．５時間でのａ１３が−５７６．９５であり；
１時間でのａ１３が−５４０．３５であり；
２時間でのａ１３が−３９７．９１であり；
６時間でのａ１３が１２．２２であり；
０．２５時間でのａ２３が３０．７７であり；
０．５時間でのａ２３が３１．９４であり；
１時間でのａ２３が３２．６８であり；
２時間でのａ２３が３２．９１であり；かつ
６時間でのａ２３が９．６５である
を有する。
【０２２１】
いくつかの実施態様において、本発明は、本発明の第２の態様による多数の組成物から選択される錠剤中錠剤組成物を提供し、多数の錠剤中錠剤組成物は、以下の平均溶解特性：
エストロゲン溶解条件下で１、２、３、４および５時間後に１つの組成物あたり放出されるエストロゲンの平均％が、ｂ１＊Ｘ１、ｂ２Ｘ２、ｂ３＊Ｘ３、ｂ１２＊Ｘ１＊Ｘ２、ｂ１３＊Ｘ１＊Ｘ３およびｂ２３＊Ｘ２＊Ｘ３の合計と実質的に等しく；かつ
Ｉ型治療剤溶解条件下で０．２５、０．５、１、２および６時間後に１つの組成物あたり放出される治療剤の平均％が、ａ１＊Ｘ１，ｂ２Ｘ２、ａ３＊Ｘ３、ａ１２＊Ｘ１＊Ｘ２、ａ１３＊Ｘ１＊Ｘ３およびａ２３＊Ｘ２＊Ｘ３の合計と実質的に等しく；
Ｘ１が、圧縮された外側錠剤層における外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の重量％であり；
Ｘ２が、圧縮された外側錠剤層における外層の充填剤／希釈剤成分の重量％であり；
Ｘ３が、圧縮された外側錠剤層における外層の充填剤／結合剤成分の重量％であり；
１時間でのｂ１が１５７．４であり；
２時間でのｂ１が１９３．０９であり；
３時間でのｂ１が１８４．１であり；
４時間でのｂ１が１４６．４５であり；
５時間でのｂ１が１００．２５であり；
１時間でのｂ２が５４．４７であり；
２時間でのｂ２が８０．０９であり；
３時間でのｂ２が９３．７１であり；
４時間でのｂ２が１０１．０５であり；
５時間でのｂ２が１０４．１１であり；
１時間でのｂ３が４６．７５であり；
２時間でのｂ３が６９．８６であり；
３時間でのｂ３が８４．１９であり；
４時間でのｂ３が９２．１２であり；
５時間でのｂ３が９５．８９であり；
１時間でのｂ１２が−４３７．１２であり；
２時間でのｂ１２が−５５７．９１であり；
３時間でのｂ１２が−５６１．４８であり；
４時間でのｂ１２が−４８９．０８であり；
５時間でのｂ１２が−３８３．４４であり；
１時間でのｂ１３が−４１４．１７であり；
２時間でのｂ１３が−５４２．６５であり；
３時間でのｂ１３が−５６９．１３であり；
４時間でのｂ１３が−５１８．６３であり；
５時間でのｂ１３が−４４１．０５であり；
１時間でのｂ２３が７６．７４であり；
２時間でのｂ２３が７９．７であり；
３時間でのｂ２３が６５．４３であり；
４時間でのｂ２３が４３．２３であり；
５時間でのｂ２３が２９．９１であり；
０．２５時間でのａ１が２１７．８であり；
０．５時間でのａ１が２１８．３６であり；
１時間でのａ１が１８８．７５であり
２時間でのａ１が１２１．２３であり；
６時間でのａ１が−２１．４８であり；
０．２５時間でのａ２が８７．９１であり；
０．５時間でのａ２が９３．１２であり；
１時間でのａ２が９６．９８であり；
２時間でのａ２が１００．５２であり；
６時間でのａ２が１００．９１であり；
０．２５時間でのａ３が５８．８３であり；
０．５時間でのａ３が７５．０８であり；
１時間でのａ３が８６．３２であり；
２時間でのａ３が９２．０４であり；
６時間でのａ３が９９．９９であり；
０．２５時間でのａ１２が−６１６．９８であり；
０．５時間でのａ１２が−６１７．３９であり；
１時間でのａ１２が−５４５．６８であり；
２時間でのａ１２が−３７７．７６であり；
６時間でのａ１２が６９．７２であり；
０．２５時間でのａ１３が−５３６．６３であり；
０．５時間でのａ１３が−５７６．９５であり；
１時間でのａ１３が−５４０．３５であり；
２時間でのａ１３が−３９７．９１であり；
６時間でのａ１３が１２．２２であり；
０．２５時間でのａ２３が３０．７７であり；
０．５時間でのａ２３が３１．９４であり；
１時間でのａ２３が３２．６８であり；
２時間でのａ２３が３２．９１であり；かつ
６時間でのａ２３が９．６５である
を有する。
【０２２２】
いくつかの実施態様において、
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層は、バゼドキシフェンアセタートを含み；
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲン溶解特性は、実質的に、図３０〜３２のいずれか１つにて示されるものであり；かつ
ＩＩ型治療剤溶解条件下での錠剤からの治療剤溶解特性は、実質的に、図２７〜２９のいずれか１つにて示されるものである。
【０２２３】
いくつかの実施態様において、
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層は、メドロキシプロゲステロンアセタートを含み；
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲン溶解特性は、実質的に、図４〜６、図３３（実施例９）、図３４（実施例１３）、図３５（実施例１５）、図３５（実施例１６）、図３５（実施例１８）または図３６（実施例２０）のいずれか１つにて示されるものであり；かつ
Ｉ型治療剤溶解条件下での錠剤からの治療剤溶解特性は、実質的に、図１〜３、図３７（実施例９）、図３８（実施例１３）、図３９（実施例１５）、図３９（実施例１６）、図３９（実施例１８）または図４０（実施例２０）のいずれか１つにて示されるものである。
【０２２４】
いくつかの実施態様において、
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層は、メドロキシプロゲステロンアセタートを含み；
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲン溶解特性は、実質的に、図３７（実施例８）、図３７（実施例１０）、図３８（実施例１１）、図３８（実施例１２）、図３８（実施例１４）、図３９（実施例１７）、図４０（実施例１９）または図４０（実施例２１）のいずれか１つにて示されるものである。
【０２２５】
いくつかの実施態様において、本発明はさらに、多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物を提供し、多数の錠剤中錠剤組成物は、２％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する。いくつかの実施態様において、多数の錠剤中錠剤組成物は、１．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する。いくつかの実施態様において、多数の錠剤中錠剤組成物は、３．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する。いくつかの実施態様において、多数の錠剤中錠剤組成物は、２．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する。
【０２２６】
いくつかの実施態様において、本発明はさらに、多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物を提供し、多数の錠剤中錠剤組成物は、２％とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する。いくつかの実施態様において、多数の錠剤中錠剤組成物は、１．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する。いくつかの実施態様において、多数の錠剤中錠剤組成物は、３％とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する。
【０２２７】
方法
本発明はまた、本発明の錠剤中錠剤組成物の製造方法に関する。したがって、１つの態様において、本発明は、錠剤中錠剤組成物の製造方法であって、
第１の固体混合物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程；および
第２の固体混合物をコアの錠剤に対して圧縮して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程を含む方法であって、
ａ）第１の固体混合物は、
１つまたは複数のエストロゲン；
第１の固体混合物の約３０重量％〜約８５重量％を含む第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分；
第１の固体混合物の約１重量％〜約３０重量％を含むコアの充填剤／希釈剤成分；
第１の固体混合物の約１重量％〜約４０重量％を含む第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー；および
所望により、第１の固体混合物の約０．０１重量％〜約２重量％を含む第１の固体混合物の潤滑剤成分を含み、かつ
（ｂ）第２の固体混合物は、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、１つまたは複数の治療剤；
第２の固体混合物の約１０重量％〜約８０重量％を含む第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分；
第２の固体混合物の約１重量％〜約７０重量％を含む第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約１重量％〜約６０重量％を含む第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー；
所望により、第２の固体混合物の約０．０１重量％〜約４重量％を含む第２の固体混合物の抗酸化剤成分；および
所望により、第２の固体混合物の約０．０１重量％〜約２重量％を含む第２の固体混合物の潤滑剤成分を含む、方法を提供する。
【０２２８】
第１および第２の固体混合物は、当業者に公知の種々の技術によって調製され得る。１つの態様において、第１および第２の固体混合物の１つまたは両方は、直接的な混合技術によって調製される。別の態様において、第１および第２の固体混合物の１つまたは両方は、湿式造粒技術によって調製される。さらなる態様において、第１および第２の固体混合物の１つまたは両方は、乾式造粒技術によって調製される。混合物の造粒は、当業者に公知の造粒技術のいずれかによって達成され得る。例えば、乾式造粒技術は、限定するものではないが、ローラー圧縮、または頑丈な錠剤プレス機にて「打つ（slugging）」のいずれかによって、高圧下での混合した粉末の圧縮を含む。湿式造粒技術としては、限定するものではないが、高剪断造粒、シングルポット（single-pot）処理、トップスプレー造粒、ボトムスプレー造粒、流動化スプレー造粒、押し出し／球形化およびローター造粒が挙げられる。
【０２２９】
いくつかの実施態様において、方法はさらに、１つまたは複数の治療剤、第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、および第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分を混合する工程をさらに含んで、第２の固体混合物を形成する。
【０２３０】
いくつかの実施態様において、混合する工程は、以下をさらに含む：
１つまたは複数の治療剤および第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分を混合して、最初の混合物を形成する工程；ならびに
第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分および第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分を最初の混合物と混合して、第２の固体混合物を形成する工程。
【０２３１】
いくつかの実施態様において、方法はさらに、混合する工程の後、圧縮する行程の前に、第２の固体混合物を造粒する工程、次いで製粉する工程をさらに含んで、圧縮された外側錠剤層を形成する。
【０２３２】
いくつかの実施態様において、方法はさらに、１つまたは複数の治療剤、第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分および第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分と一緒に、第２の固体混合物の抗酸化剤成分、および、所望により、任意の第２の固体混合物の潤滑剤成分の少なくとも１つの部分を混合して、第２の固体混合物を形成する工程を含む。
【０２３３】
いくつかの実施態様において、方法はさらに、第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分およびエストロゲンを混合する工程をさらに含んで、第１の固体混合物を形成する工程を含む。
【０２３４】
いくつかの実施態様において、方法はさらに、混合する工程の後で、第１の固体混合物を造粒する工程、次いで製粉する工程を含む。
【０２３５】
いくつかの実施態様において、方法はさらに、
（ａ）造粒する工程の間に、第１の固体混合物に水を添加する工程；および
（ｂ）製粉する工程の前に、第１の造粒混合物を乾燥させる工程を含む。
【０２３６】
いくつかの実施態様において、方法は、第１の造粒混合物を約１％〜約３％の乾燥減量（ＬＯＤ）まで乾燥させる工程をさらに含む。
【０２３７】
いくつかの実施態様において、方法は、以下の工程をさらに含む：
（ｉ）第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分およびエストロゲンを混合して、第１の固体混合物を形成する工程；
（ｉｉ）水の存在下で、工程（ｉ）の第１の固体混合物を造粒する工程；
（ｉｉｉｉ）工程（ｉｉ）の第１の固体混合物を乾燥させる工程；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の第１の固体混合物を製粉する工程；
（ｖ）所望により、存在する場合、任意の第１の固体混合物の潤滑剤成分と工程（ｉｖ）の第１の固体混合物を混合する工程；
（ｖｉ）用いる場合、工程（ｉｖ）または工程（ｖ）の第１の固体混合物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程；
（ｖｉｉ）１つまたは複数の治療剤、および第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分を混合して、最初の混合物を形成する工程；
（ｖｉｉｉ）第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分および第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分を最初の混合物と混合して、第２の固体混合物を形成する工程；
（ｉｘ）所望により、工程（ｖｉｉｉ）の第２の固体混合物を造粒する工程；
（ｘ）所望により、用いる場合、少なくとも１つの部分の任意の第２の固体混合物の潤滑剤成分と、工程（ｖｉｉｉ）または工程（ｉｘ）の第２の固体混合物を混合する工程；
（ｘｉ）用いる場合、工程（ｖｉｉｉ）または工程（ｉｘ）の後で、工程（ｖｉ）の第２の固体混合物を工程（ｉｖ）のコアの錠剤に圧縮して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程。
【０２３８】
いくつかの実施態様において、第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分、または任意の第１の固体混合物の潤滑剤成分は、錠剤中錠剤組成物のコアの錠剤について上記するものから選択される。いくつかの実施態様において、第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分、任意の第２の固体混合物の潤滑剤成分、または任意の第２の固体混合物の抗酸化剤成分は、錠剤中錠剤組成物の圧縮された外側錠剤層について上記するものから選択される。
【０２３９】
いくつかの実施態様において、第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分は、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの１つまたは複数を含み；
第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意の第１の固体混合物の潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分は、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴムの１つまたは複数を含み；
第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意の第２の固体混合物の潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
任意の第２の固体混合物の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ、ビタミンＥアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層は、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む。
【０２４０】
いくつかの実施態様において、
第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物の１つまたは複数を含み；
第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分は、結晶セルロースを含み；
第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み；
任意の第１の固体混合物の潤滑剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分は、ラクトースおよびラクトース一水和物の１つまたは複数を含み；
第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分は、結晶セルロースを含み；
第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み；
任意の第２の固体混合物の潤滑剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
任意の第２の固体混合物の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンＥアセタートの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層は、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む。
【０２４１】
別の態様において、本発明は、錠剤中錠剤組成物の製造方法であって、
第１の固体組成物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程；および
第２の固体組成物をコアの錠剤に圧縮して、外側錠剤層を形成する工程を含む方法であって、
ａ）第１の固体混合物は、
１つまたは複数のエストロゲン；
コアの錠剤の約３０重量％〜約８５重量％を含む第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約３０重量％を含むコアの充填剤／希釈剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約４０重量％を含む第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー；および
所望により、コアの錠剤の約０．０１重量％〜約２重量％を含む第１の固体混合物の潤滑剤成分を含み、かつ
（ｂ）第２の固体混合物は、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、１つまたは複数の治療剤；
圧縮された外側錠剤層の約６０重量％〜約９９．９重量％を含む医薬上許容される担体成分であって、医薬上許容される担体成分は、所望により、第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分および第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分の１つまたは複数を含む、成分；
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含む第２の固体混合物の潤滑剤成分；および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む第２の固体混合物の抗酸化剤成分を含む、方法を提供する。
【０２４２】
第１および第２の固体混合物は、当業者に公知の種々の技術、限定するものではないが、上記の技術によって調製され得る。
【０２４３】
いくつかの実施態様において、方法は、１つまたは複数の治療剤および医薬上許容される担体成分を混合して、第２の固体混合物を形成する工程をさらに含む。
【０２４４】
いくつかの実施態様において、方法は、圧縮する工程の前に、第２の固体混合物を造粒し、次いで製粉して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程をさらに含む。
【０２４５】
いくつかの実施態様において、方法は、第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分およびエストロゲンを混合して、第１の固体混合物を形成する工程をさらに含む。
【０２４６】
いくつかの実施態様において、方法は、圧縮する工程の前に、第１の固体混合物を造粒し、次いで製粉して、コアの錠剤を形成する工程をさらに含む。
【０２４７】
いくつかの実施態様において、方法は、以下の工程をさらに含む：
（ａ）造粒する工程の間、第１の固体混合物に水を添加する工程；および
（ｂ）製粉する工程の前に、第１の造粒混合物を乾燥させる工程。
【０２４８】
いくつかの実施態様において、方法は、以下の工程をさらに含む：
（ｉ）第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分およびエストロゲンを混合して、第１の固体混合物を形成する工程；
（ｉｉ）水の存在下で、工程（ｉ）の第１の固体混合物を造粒する工程；
（ｉｉｉ）造粒する工程の後で、工程（ｉｉｉ）の第１の固体混合物を製粉する工程；
（ｖ）所望により、存在する場合、任意の第１の固体混合物の潤滑剤成分と工程（ｉｉｉ）の第１の固体混合物を混合する工程；
（ｖ）用いる場合、工程（ｉｉｉｉ）または任意の工程（ｉｖ）の第１の固体混合物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程；
（ｖｉ）１つまたは複数の治療剤および医薬上許容される担体成分を混合して、最初の混合物を形成する工程；
（ｖｉｉ）所望により、工程（ｖｉ）の第２の固体混合物を造粒し、次いで製粉する工程；
（ｖｉｉｉ）所望により、用いる場合、工程（ｖｉ）または任意の工程（ｖｉｉ）の第２の固体混合物を任意の第２の固体混合物の潤滑剤成分と混合する工程；および
（ｉｘ）工程（ｖｉ）または任意の工程（ｖｉ）および（ｖｉｉ）の後で、用いる場合、工程（ｖｉ）の第２の固体混合物を工程（ｉｖ）のコアの錠剤に圧縮して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程。
【０２４９】
いくつかの実施態様において、第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分、または任意の第１の固体混合物の潤滑剤成分は、錠剤中錠剤組成物のコアの錠剤について上記するものから選択される。いくつかの実施態様において、第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分、任意の第１の固体混合物の潤滑剤成分、または任意の第１の固体混合物の抗酸化剤成分は、錠剤中錠剤組成物の圧縮された外側錠剤層について上記するものから選択される。
【０２５０】
いくつかの実施態様において、
第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分は、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの１つまたは複数を含み；
第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意の第１の固体混合物の潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
医薬上許容される担体成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意の第２の固体混合物の潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
任意の第２の固体混合物の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ、ビタミンＥアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；
圧縮された外側錠剤層は、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む。
【０２５１】
いくつかの実施態様において、
第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分は、ラクトースおよびラクトース一水和物の１つまたは複数を含み；
第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分は、結晶セルロースを含み；
第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み；
任意の第１の固体混合物の潤滑剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース一水和物を含み；
第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分は、結晶セルロースを含み；
第２の固体混合物の崩壊剤成分は、アルファ化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムの１つまたは複数を含み；
任意の第２の固体混合物の湿潤剤成分は、存在する場合、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールコポリマーを含み；
任意の第２の固体混合物の潤滑剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
任意の第２の固体混合物の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンＥアセタートの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層は、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む。
【０２５２】
別の態様において、本発明は、、
第１の固体組成物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程；および
第２の固体組成物をコアの錠剤に圧縮して、外側錠剤層を形成する工程を含む、錠剤中錠剤組成物の製造方法を提供し、
ａ）第１の固体混合物は、
１つまたは複数のエストロゲン；
コアの錠剤の約３０重量％〜約８５重量％を含む第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約３０重量％を含むコアの充填剤／希釈剤成分；
コアの錠剤の約１重量％〜約４０重量％を含む第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー；および
所望により、コアの錠剤の約０．０１重量％〜約２重量％を含む第１の固体混合物の潤滑剤成分を含み、かつ
（ｂ）第２の固体混合物は、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、１つまたは複数の治療剤；
圧縮された外側錠剤層の約２５重量％〜約６５重量％を含む第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約２０重量％〜約５０重量％を含む第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分；
圧縮された外側錠剤層の約２重量％〜約１５重量％を含む第２の固体混合物の崩壊剤成分；
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む第２の固体混合物の湿潤剤成分；および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約２重量％を含む第２の固体混合物の潤滑剤成分；および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約０．０１重量％〜約４重量％を含む第２の固体混合物の抗酸化剤成分を含む。
【０２５３】
第１および第２の固体混合物は、限定するものではないが、上記の技術を含む、当業者に公知の種々の技術によって調製され得る。
【０２５４】
いくつかの実施態様において、方法は、第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分、およびエストロゲンを混合して、第１の固体混合物を形成する工程をさらに含む。
【０２５５】
いくつかの実施態様において、方法は、混合する工程の後で、第１の固体混合物を造粒し、次いで製粉する工程をさらに含む。
【０２５６】
いくつかの実施態様において、方法は、
（ａ）造粒する工程の間に、第１の固体混合物に水を添加する工程；および
（ｂ）製粉する工程の前に、第１の造粒混合物を乾燥させる工程をさらに含む。
【０２５７】
いくつかの実施態様において、方法は、第１の造粒混合物を約１％〜約３％の乾燥減量（ＬＯＤ）まで乾燥させる工程をさらに含む。
【０２５８】
いくつかの実施態様において、方法は、１つまたは複数の治療剤、存在する場合、任意の第２の固体混合物の湿潤剤成分、および、存在する場合、第２の固体混合物の抗酸化剤成分を、第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分および第２の固体混合物の崩壊剤成分のそれぞれの少なくとも１つの部分と混合して、最初の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０２５９】
いくつかの実施態様において、方法は、混合する工程の後で、最初の混合物を造粒し、次いで製粉して、造粒混合物を形成する工程をさらに含む。
【０２６０】
いくつかの実施態様において、方法は、第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分および第２の固体混合物の崩壊剤成分の残りの部分と、造粒混合物を混合して、第２の固体混合物を形成する工程をさらに含む。
【０２６１】
いくつかの実施態様において、方法は、第２の固体混合物をコアの錠剤に圧縮する前に、存在する場合、第２の固体混合物を任意の第２の固体混合物の潤滑剤成分と混合する工程をさらに含む。
【０２６２】
いくつかの実施態様において、方法は、以下の工程をさらに含む：
（ｉ）第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分およびエストロゲンを混合して、第１の固体混合物を形成する工程；
（ｉｉ）水の存在下で、工程（ｉ）の第１の固体混合物を造粒する工程；
（ｉｉｉｉ）工程（ｉｉ）の第１の固体混合物を乾燥させる工程；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の第１の固体混合物を製粉する工程；
（ｖ）所望により、存在する場合、任意の第１の固体混合物の潤滑剤成分と工程（ｉｖ）の第１の固体混合物を混合する工程；
（ｖｉ）用いる場合、工程（ｉｖ）または工程（ｖ）の第１の固体混合物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程；
（ｖｉｉ）１つまたは複数の治療剤、存在する場合、任意の第２の固体混合物の湿潤剤成分、存在する場合、任意の第２の固体混合物の抗酸化剤成分を、第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分および第２の固体混合物の崩壊剤成分のそれぞれの少なくとも１つの部分と混合して、最初の混合物を形成する工程；
（ｖｉｉｉ）所望により、工程（ｖｉｉ）の第２の固体混合物を造粒し、製粉して、造粒混合物を形成する工程；
（ｉｘ）第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分および第２の固体混合物の崩壊剤成分の残りの部分と、工程（ｖｉｉ）の最初の混合物または工程（ｖｉｉｉ）の造粒混合物のいずれかを混合して、第２の固体混合物を形成する工程；
（ｘ）所望により、少なくとも１つの部分の任意の第２の固体混合物の潤滑剤成分と、工程（ｉｘ）の第２の固体混合物を混合する工程；ならびに
（ｘｉ）工程（ｉｘ）または工程（ｘ）のいずれかの第２の固体混合物を工程（ｖｉ）のコアの錠剤に圧縮して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程。
【０２６３】
いくつかの実施態様において、第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分、または任意の第１の固体混合物の潤滑剤成分は、錠剤中錠剤組成物のコアの錠剤について上記するものから選択される。いくつかの実施態様において、第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分、第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分、第２の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分、任意の第２の固体混合物の潤滑剤成分、または任意の第２の固体混合物の抗酸化剤成分は、錠剤中錠剤組成物の圧縮された外側錠剤層について上記するものから選択される。
【０２６４】
いくつかの実施態様において、
第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分は、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの１つまたは複数を含み；
第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの１つまたは複数を含み；
任意の第１の固体混合物の潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１つまたは複数を含み；
第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分は、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴムの１つまたは複数を含み；
第２の固体混合物の崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースの１つまたは複数を含み；
任意の第２の固体混合物の湿潤剤成分は、存在する場合、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、ポリエトキシ化脂肪酸エステルおよびポリグリコリゼドグリセリドの１つまたは複数を含み；
任意の第２の固体混合物の潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１つまたは複数を含み；
任意の第２の固体混合物の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ、ビタミンＥアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層は、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む。
【０２６５】
いくつかの実施態様において、
第１の固体混合物の充填剤／希釈剤成分は、ラクトースおよびラクトース一水和物の１つまたは複数を含み；
第１の固体混合物の充填剤／結合剤成分は、結晶セルロースを含み；
第１の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み；
任意の第１の固体混合物の潤滑剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
第２の固体混合物の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース一水和物を含み；
第２の固体混合物の充填剤／結合剤成分は、結晶セルロースを含み；
第２の固体混合物の崩壊剤成分は、アルファ化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムの１つまたは複数を含み；
任意の第２の固体混合物の湿潤剤成分は、存在する場合、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールコポリマーを含み；
任意の第２の固体混合物の潤滑剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み；
任意の第２の固体混合物の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンＥアセタートの１つまたは複数を含み；
コアの錠剤は、少なくとも１つの結合型エストロゲンを含み；かつ
圧縮された外側錠剤層は、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む。
【０２６６】
いくつかの実施態様において、方法は、３．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する。いくつかの実施態様において、方法は、２．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する。いくつかの実施態様において、方法は、２％または１．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する。
【０２６７】
いくつかの実施態様において、方法は、２％とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する。いくつかの実施態様において、方法は、１．５％とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する。
【０２６８】
本明細書に記載する方法は、本明細書に記載する錠剤中錠剤組成物のいずれか、またはその組合せもしくはその下位の組合せを調製するために使用され得る。
【０２６９】
本発明は、本発明の方法によって製造された製品も提供する。本明細書に記載する方法実施態様いずれか、またはその下位の実施態様もしくはその組合せが、本発明の製品を製造するために使用され得る。
【０２７０】
いくつかの実施態様において、製品の圧縮された外側錠剤層は、約２ｋｐ〜約７ｋｐの硬度を有する。
【０２７１】
一般に、本明細書に記載する組成物および混合物中のエストロゲンおよび治療剤は、医薬上有効量で存在する。語句「医薬上有効量」は、研究者、獣医、医学博士または他の臨床医によって探索されている組織、システム、動物、個体、患者またはヒトでの生物学的または医学的応答を引き起こす有効な医薬剤の量をいう。望ましい生物学的または医学的応答としては、患者における障害の予防（例えば、障害に罹患しやすいが、疾患の病理または症状をまだ経験していないか、または示していない患者における障害の予防）が挙げられる。望ましい生物学的または医学的応答としてはまた、障害の病理または症状を経験しているか、または示している患者において障害を抑制すること（すなわち、病理および／または症状のさらなる進行を停止または遅延させること）が挙げられる。望ましい生物学的または医学的応答としてはまた、障害の病理または症状を経験しているか、または示している患者において障害を改善すること（すなわち、病理または症状を改善すること）が挙げられる。
【０２７２】
特定の障害の予防または処置において提供される医薬上有効量は、処置されるべき特定の状態、患者の大きさ、年齢および応答パターン、障害の重篤度、主治医の判断などによって変動し得る。一般に、１日の経口投与に有効な量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇまたは約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０２７３】
一般に、組成物は、経口などの任意で適切な経路によって投与され得る。組成物および混合物の賦形剤はまた、他の有効な化合物、または不活性な充填剤および／もしくは希釈剤の混合物と組み合わせられ得る。本発明の組成物に関連する使用に適切な多数で多様なさらなる賦形剤、投与形態、分散剤などが当該分野にて知られており、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985（その全体を出典明示によって本明細書に組込む）に記載されている。
【０２７４】
本発明の組成物にて有用なフィルムコーティングが当該分野にて知られており、一般に、ポリマー（通常、ポリマーのセルロース型）、着色剤および可塑剤からなる。本明細書の組成物および処方物はまた、組み合わされ、固体として処理され、次いで、ゼラチンカプセルなどのカプセル形態に入れられる。いくつかの場合、可塑剤は、亀裂を抑制するために、外側錠剤層中に処方され得る。
【０２７５】
本発明の特定の特徴が、実施態様に記載されている。別々の実施態様の関連において本明細書に記載する本発明の特定の特徴は、明確にするために、他に記載しない限り、１つの実施態様において組み合わせて提供され得ることを強調する。反対に、簡潔にいえば、１つの実施態様の関連で記載される本発明の種々の特徴は、ほかに記載しない限り、別別々、または任意で適切な下位の組合せで提供され得る。例えば、本明細書のいくつかの実施態様では、組成物または混合物の所定の部分中の各賦形剤、エストロゲンまたは治療剤についての各重量パーセンテージが記載されている一方で、本明細書の別の実施態様では、賦形剤、エストロゲンまたは治療剤の化学組成が記載されおり；これらの実施態様は、ほかに記載しない限り、１つの実施態様にて別々に提供され、同様に、任意で適切な組合せまたは下位の組合せで提供される。
【０２７６】
本明細書にて開示する発明がより効率的に理解され得るために、実施例を以下に提供する。これらの実施例は例示のみを目的とするのであって、本発明を限定するものとしては決して構築されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０２７７】
実施例１
２７．５％  ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍを含む結合型エストロゲン顆粒の調製、および顆粒の錠剤形態への圧縮
本明細書に記載する錠剤形態の１つの特徴は、例えば、結合型エストロゲンを含むコアの錠剤である。実施例１〜３は、結合型エストロゲン（「ＣＥ」）顆粒の製造を示す実施例である。この実施例１では、ＣＥ顆粒を製造するために、その徐放特性に基づく使用のためにＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（ＣＲ）グレード（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ミッドランド，ＭＩ）を選択した。ＨＰＭＣ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲグレードは、特別に製造された超微細な粒子サイズの材料であって、急速な水和およびゲル形成を確実にする。
【０２７８】
ラクトースを含むＣＥ乾燥物（「ＣＥＤＬ」）（Ｗｙｅｔｈ，マディソン，ＮＪ）を使用した。以下の手順による１．５ｋｇのバッチサイズについての以下の手順後に、高剪断造粒機によって、表１中の残りの成分および水とのバランスを有して４２．９ｍｇ  ＣＥ／ｇ混合物中のＣＥＤＬを造粒した。
【０２７９】
１．１０リットルのＣｏｌｌｅｔｔｅ高剪断混合機にて、Ｌａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｉｅｄ（Ｗｙｅｔｈ，ミッドランド，ＮＪ）、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ  １０１（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）およびＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ミッドランド，ＭＩ）とＣＥＤＬを、５分間、約４３０ｒｐｍのプロウ（plow）で混合した。
２．それぞれ、約４３０および１８００ｒｐｍでプロウおよびチョッパーランニングを用いながらＣｏｌｌｅｔｔｅ混合機に水を添加し始めることによって、工程１の混合物を造粒した。約４分間以内で、全ての水を添加した。
３．約７分間造粒を継続した。
４．６０℃の吸気口温度設定点の流動層乾燥機にて、湿った造粒物を乾燥させて、２％の乾燥減量（ＬＯＤ）の標的造粒物を達成した。±０．５％の水分含量の変動が許容され得る。
５．乾燥させた造粒物を、高速（４５００〜４６００ｒｐｍ）に設定した＃２Ａプレートを装着させ、インパクトナイフを前方にセットしたＭｏｄｅｌ  “Ｍ”  Ｆｉｔｚｍｉｌｌに通過させた。
６．工程５の造粒物を、Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒにて約１０分間、約２２ｒｐｍで混合した。
７．工程６の混合物、約１００ｇを工程８での使用のために取り出した。
８．＃２０スクリーンを用いて、Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒの両端におよそ等しい部分でステアリン酸マグネシウム（「ＭＳ」）を添加した。ＭＳ添加の後で、Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒの両端におよそ等しい部分で工程７の混合物を約３分間添加した。混合されるべき造粒物の量に基づいて、添加したＭＳの量を錠剤あたりの換算で調整した。
９．バッグの間に乾燥剤のバッグを有する二重のポリエチレンバッグに、工程８の潤滑造粒物を放出させた。次いで、Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＬ１００圧縮機と一緒に１／４インチラウンド凸面工具を使用して、潤滑ＣＥ造粒物を１２０ｍｇの錠剤に圧縮した。錠剤は、７．５〜９．５ｋｐの範囲の硬度、および０．１４〜０．１６インチの薄さを有する。
【０２８０】
【表１】
2010515758.tif 000003
【０２８１】
実施例２
２０％  ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍを含む結合型エストロゲン顆粒の調製、および顆粒の錠剤形態への圧縮
表２中の成分量を使用して、造粒ＣＥ混合物を調製し、実施例１の手順に従うことによって錠剤を形成するために使用した。
【０２８２】
【表２】
2010515758.tif 000004
【０２８３】
実施例３
１０％  ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍを含む結合型エストロゲン顆粒の調製、および顆粒の錠剤形態への圧縮
表３中の成分量を使用して、造粒ＣＥ混合物を調製し、実施例１の手順に従うことによって錠剤を形成するために使用した。
【０２８４】
【表３】
2010515758.tif 000005
【０２８５】
実施例４〜２１
本明細書に記載の錠剤の別の特徴は、プロゲステロンなどの選択された薬物を含む外層である。実施例４〜２１は、外層としての使用のための、Ｌａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｉｅｄ（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍｓ  ＵＳＡ，バラブー，ＷＩ）、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ  ２００（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）およびＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ミッドランド，ＭＩ）の変動する量とのメドロキシプロゲステロンアセタート（「ＭＰＡ」）の混合物の調製を詳述する。Ｌａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｉｅｄ、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ  ２００およびＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲは、これらの混合物における賦形剤である。いくつかの混合物は、これらの賦形剤のうち１つまたは複数を含まない。
【０２８６】
実施例４
２０％  ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍを含むメドロキシプロゲステロンアセタート混合物の調製
表４中の成分量を使用して、以下の手順によってＭＰＡの混合物を形成した。
１．＃２０メッシュスクリーンを介して、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ  ２００（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）と一緒に、ＭＰＡ（Ｂｅｒｌｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．，フェアフィールド，ＮＪ）をふるいにかけた。
２．Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒにて、約１１０回転、工程１の混合物を混合した。
３．ラクトースおよびＨＰＭＣを同じスクリーンを介してふるいにかけ、混合機に添加した。
４．工程３の混合物を約３３０回転混合した。
５．工程４の混合物  約１００ｇと一緒に、ステアリン酸マグネシウム（「ＭＳ」）を同じスクリーンを介してふるいにかけ、混合機に添加した。次いで、この混合物を約６６回転混合し、次いで、排出した。
【０２８７】
【表４】
2010515758.tif 000006
【０２８８】
実施例５
錠剤中錠剤組成物の調製
錠剤中錠剤組成物を調製するために、Ｋｉｌｉａｎ  ＲＵＤ圧縮機を用いる１１ｍｍのラウンド凸面工具を用いて、実施例４のＭＰＡ混合物を実施例１のＣＥ内部錠剤に圧縮した。標的のＭＰＡ外層の重量は２４０ｍｇであり、標的の錠剤中錠剤の重量  ３６０ｍｇを生じた。両方（上方および下方）のフィル（fill）重量を調整して、完成した錠剤の中心にＣＥ内部錠剤が位置させた。錠剤中錠剤の硬度の測定は、試験の間のコッピング（capping）に起因して一致しない（これは、錠剤中錠剤について、一般的な問題である）ので、圧縮力は、ＭＰＡ外層を有する錠剤の硬度にのみ基づく。ＭＰＡ外側錠剤層のみの標的硬度は、２．０〜６．０ｋｐの範囲を有する。この圧縮力下、錠剤中錠剤組成物は、０パーセントの破砕性を有する。
【０２８９】
実施例６
錠剤中錠剤組成物の調製
実施例４のＭＰＡ混合物および実施例２のＣＥ内部錠剤を使用して、実施例５の手順に従うことによって、錠剤中錠剤組成物を調製した。
【０２９０】
実施例６
錠剤中錠剤組成物の調製
実施例４のＭＰＡ混合物および実施例３のＣＥ内部錠剤を使用して、実施例５の手順に従うことによって、錠剤中錠剤組成物を調製した。
【０２９１】
実施例８
メドロキシプロゲステロンアセタートの調製、およびそれに続く錠剤中錠剤組成物の形成
表５中の成分量を使用して、以下の手順に従ってＭＰＡ混合物を形成した。
１．ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ  ２００（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）およびＭＰＡ（Ｂｅｒｌｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．，フェアフィールド，ＮＪ）を＃３０メッシュスクリーンに通過させ、４Ｑｔ  Ｖ−混合機にて約１１０回転混合した。
２．ラクトースを混合機に添加し、約３３０回転混合した。
３．ＭＳを１００ｇの混合材料と一緒に＃３０メッシュスクリーンでふるいにかけた。
４．工程３の混合物を混合機に添加し、約６６回転混合した。
工程４のこのＭＰＡ混合物を実施例３のＣＥ内部錠剤に圧縮して、実施例５の手順を使用して、錠剤中錠剤組成物を形成した。
【０２９２】
【表５】
2010515758.tif 000007
【０２９３】
実施例９
メドロキシプロゲステロンアセタートの調製、およびそれに続く錠剤中錠剤組成物の形成
表６中の成分量を使用して、以下の手順もよってＭＰＡ混合物を形成した。
１．ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ  ２００（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）およびＭＰＡ（Ｂｅｒｌｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．，フェアフィールド，ＮＪ）を＃３０メッシュスクリーンに通過させた。
２．工程１の混合物、噴霧乾燥したラクトース一水和物およびＨＰＭＣを４Ｑｔ  Ｖ−混合機に添加し、約４４０回転混合した。
３．ＭＳを１００ｇの混合材料と一緒に＃３０メッシュスクリーンでふるいにかけた。
４．工程３の混合物を混合機に添加し、約６６回転混合した。
工程４のこのＭＰＡ混合物を実施例３のＣＥ内部錠剤に圧縮して、実施例５の手順を使用して、錠剤中錠剤組成物を形成した。
【０２９４】
【表６】
2010515758.tif 000008
【０２９５】
実施例１０
メドロキシプロゲステロンアセタートの調製、およびそれに続く錠剤中錠剤組成物の形成
表７中の成分量を使用して、以下の手順もよってＭＰＡ混合物を形成した。
１．ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ  ２００（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）およびＭＰＡ（Ｂｅｒｌｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．，フェアフィールド，ＮＪ）を＃３０メッシュスクリーンに通過させ、４Ｑｔ  Ｖ−混合機にて約４４０回転混合した。
２．ＭＳを１００ｇの混合材料と一緒に＃３０メッシュスクリーンでふるいにかけた。
３．工程４のＭＰＡ混合物を実施例３のＣＥ内部錠剤に圧縮して、実施例５の手順を使用して、錠剤中錠剤組成物を形成した。
【０２９６】
【表７】
2010515758.tif 000009
【０２９７】
実施例１１
メドロキシプロゲステロンアセタートの調製、およびそれに続く錠剤中錠剤組成物の形成
表８中の成分量を使用して、以下の手順もよってＭＰＡ混合物を形成した。
１．ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ  ２００（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）、ＭＰＡ（Ｂｅｒｌｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．，フェアフィールド，ＮＪ）およびラクトースを＃３０メッシュスクリーンに通過させた。
２．工程１の混合物、噴霧乾燥したラクトース一水和物およびＨＰＭＣを４Ｑｔ  Ｖ−混合機に添加し、約４４０回転混合した。
３．ＭＳを１００ｇの混合材料と一緒に＃３０メッシュスクリーンでふるいにかけた。
４．工程３の混合物を混合機に添加し、約６６回転混合した。
工程４のこのＭＰＡ混合物を実施例３のＣＥ内部錠剤に圧縮して、実施例５の手順を使用して、錠剤中錠剤組成物を形成した。
【０２９８】
【表８】
2010515758.tif 000010
【０２９９】
実施例１２
メドロキシプロゲステロンアセタートの調製、およびそれに続く錠剤中錠剤組成物の形成
表９中の成分量を使用して、以下の手順もよってＭＰＡ混合物を形成した。
１．ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ  ２００（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）およびＭＰＡ（Ｂｅｒｌｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．，フェアフィールド，ＮＪ）を＃３０メッシュスクリーンに通過させた。
２．工程１の混合物を４Ｑｔ  Ｖ−混合機に添加し、約１１０回転混合した。
３．Ｌａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｉｅｄ（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍｓ  ＵＳＡ，バラブー，ＷＩ）を添加し、混合物を約３３０回転混合した。
４．ＭＳを１００ｇの混合材料と一緒に＃３０メッシュスクリーンでふるいにかけた。
５．工程４の混合物を混合機に添加し、約６６回転混合した。
工程５のこのＭＰＡ混合物を実施例３のＣＥ内部錠剤に圧縮して、実施例５の手順を使用して、錠剤中錠剤組成物を形成した。
【０３００】
【表９】
2010515758.tif 000011
【０３０１】
実施例１３
メドロキシプロゲステロンアセタートの調製、およびそれに続く錠剤中錠剤組成物の形成
表１０中の成分量を使用して、以下の手順もよってＭＰＡ混合物を形成した。
１．ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ  ２００（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）およびＭＰＡ（Ｂｅｒｌｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．，フェアフィールド，ＮＪ）を＃３０メッシュスクリーンに通過させた。
２．工程１の混合物、噴霧乾燥したラクトース一水和物およびＨＰＭＣを２Ｑｔ  Ｖ−混合機に添加し、約４４０回転混合した。
３．ＭＳを１００ｇの混合材料と一緒に＃３０メッシュスクリーンでふるいにかけた。
４．工程３の混合物を混合機に添加し、約６６回転混合した。
工程４のＭＰＡ混合物を実施例３のＣＥ内部錠剤に圧縮して、実施例５の手順を使用して、錠剤中錠剤組成物を形成した。
【０３０２】
【表１０】
2010515758.tif 000012
【０３０３】
実施例１４
メドロキシプロゲステロンアセタートの調製、およびそれに続く錠剤中錠剤組成物の形成
表１１中の成分量を使用して、以下の手順もよってＭＰＡ混合物を形成した。
１．ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ  ２００（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）およびＭＰＡ（Ｂｅｒｌｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．，フェアフィールド，ＮＪ）を＃３０メッシュスクリーンに通過させた。
２．工程１の混合物を４Ｑｔ  Ｖ−混合機に添加し、約１１０回転混合した。
３．ＨＰＭＣを混合機に添加し、混合物を約３３０回転混合した。
４．ＭＳを１００ｇの混合材料と一緒に＃３０メッシュスクリーンでふるいにかけた。
５．工程４の混合物を混合機に添加し、約６６回転混合した。
工程５のこのＭＰＡ混合物を実施例３のＣＥ内部錠剤に圧縮して、実施例５の手順を使用して、錠剤中錠剤組成物を形成した。
【０３０４】
【表１１】
2010515758.tif 000013
【０３０５】
実施例１５
メドロキシプロゲステロンアセタートの調製、およびそれに続く錠剤中錠剤組成物の形成
表１３中の成分量を使用して、以下の手順もよってＭＰＡ混合物を形成した。
１．ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ  ２００（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）およびＭＰＡ（Ｂｅｒｌｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．，フェアフィールド，ＮＪ）を＃３０メッシュスクリーンに通過させた。
２．工程１の混合物、ラクトースおよびＨＰＭＣを２Ｑｔ  Ｖ−混合機に添加し、約４４０回転混合した。
３．ＭＳを１００ｇの混合材料と一緒に＃３０メッシュスクリーンでふるいにかけた。
４．工程３の混合物を混合機に添加し、約６６回転混合した。
工程４のＭＰＡ混合物を実施例３のＣＥ内部錠剤に圧縮して、実施例５の手順を使用して、錠剤中錠剤組成物を形成した。
【０３０６】
【表１２】
2010515758.tif 000014
【０３０７】
実施例１６
メドロキシプロゲステロンアセタートの調製、およびそれに続く錠剤中錠剤組成物の形成
表１３中の成分量を使用して、以下の手順もよってＭＰＡ混合物を形成した。
１．ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ  ２００（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）およびＭＰＡ（Ｂｅｒｌｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．，フェアフィールド，ＮＪ）を＃３０メッシュスクリーンに通過させた。
２．工程１の混合物を２Ｑｔ  Ｖ−混合機に添加し、約１１０回転混合した。
３．ＨＰＭＣをおよびラクトースを混合機に添加し、混合物を約３３０回転混合した。
４．ＭＳを１００ｇの混合材料と一緒に＃３０メッシュスクリーンでふるいにかけた。
５．工程４の混合物を混合機に添加し、約６６回転混合した。
工程５のこのＭＰＡ混合物を実施例３のＣＥ内部錠剤に圧縮して、実施例５の手順を使用して、錠剤中錠剤組成物を形成した。
【０３０８】
【表１３】
2010515758.tif 000015
【０３０９】
実施例１７
メドロキシプロゲステロンアセタートの調製、およびそれに続く錠剤中錠剤組成物の形成
表１４中の成分量を使用して、以下の手順もよってＭＰＡ混合物を形成した。
１．ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ  ２００（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）およびＭＰＡ（Ｂｅｒｌｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．，フェアフィールド，ＮＪ）を＃３０メッシュスクリーンに通過させ、４Ｑｔ  Ｖ−混合機にて約４４０回転一緒に混合した。
２．ＭＳを１００ｇの混合材料と一緒に＃３０メッシュスクリーンでふるいにかけた。
３．工程２の混合物を混合機に添加し、約６６回転混合した。
工程３のこのＭＰＡ混合物を実施例３のＣＥ内部錠剤に圧縮して、実施例５の手順を使用して、錠剤中錠剤組成物を形成した。
【０３１０】
【表１４】
2010515758.tif 000016
【０３１１】
実施例１８
メドロキシプロゲステロンアセタートの調製、およびそれに続く錠剤中錠剤組成物の形成
表１５中の成分量を使用して、以下の手順もよってＭＰＡ混合物を形成した。
１．ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ  ２００（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）およびＭＰＡ（Ｂｅｒｌｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．，フェアフィールド，ＮＪ）を＃３０メッシュスクリーンに通過させた。
２．工程１の混合物を２Ｑｔ  Ｖ−混合機に添加し、約１１０回転混合した。
３．ＨＰＭＣをおよび噴霧乾燥したラクトース一水和物を混合機に添加し、混合物を約３３０回転混合した。
４．ＭＳを１００ｇの混合材料と一緒に＃３０メッシュスクリーンでふるいにかけた。
５．工程４の混合物を混合機に添加し、約６６回転混合した。
工程５のこのＭＰＡ混合物を実施例３のＣＥ内部錠剤に圧縮して、実施例５の手順を使用して、錠剤中錠剤組成物を形成した。
【０３１２】
【表１５】
2010515758.tif 000017
【０３１３】
実施例１９
メドロキシプロゲステロンアセタートの調製、およびそれに続く錠剤中錠剤組成物の形成
表１６中の成分量を使用して、以下の手順もよってＭＰＡ混合物を形成した。
１．ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ  ２００（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）およびＭＰＡ（Ｂｅｒｌｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．，フェアフィールド，ＮＪ）を＃３０メッシュスクリーンに通過させた。
２．工程１の混合物を２Ｑｔ  Ｖ−混合機に添加し、約１１０回転混合した。
３．ＨＰＭＣを混合機に添加し、混合物を約３３０回転混合した。
４．ＭＳを１００ｇの混合材料と一緒に＃３０メッシュスクリーンでふるいにかけた。
５．工程４の混合物を混合機に添加し、約６６回転混合した。
工程５のこのＭＰＡ混合物を実施例３のＣＥ内部錠剤に圧縮して、実施例５の手順を使用して、錠剤中錠剤組成物を形成した。
【０３１４】
【表１６】
2010515758.tif 000018
【０３１５】
実施例２０
メドロキシプロゲステロンアセタートの調製、およびそれに続く錠剤中錠剤組成物の形成
表１７中の成分量を使用して、以下の手順もよってＭＰＡ混合物を形成した。
１．ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ  ２００（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）およびＭＰＡ（Ｂｅｒｌｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．，フェアフィールド，ＮＪ）を＃３０メッシュスクリーンに通過させた。
２．工程１の混合物を２Ｑｔ  Ｖ−混合機に添加し、約１１０回転混合した。
３．ＨＰＭＣおよびＬａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｉｅｄ（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍｓ  ＵＳＡ，バラブー，ＷＩ）を混合機に添加し、混合物を約３３０回転混合した。
４．ＭＳを１００ｇの混合材料と一緒に＃３０メッシュスクリーンでふるいにかけた。
５．工程４の混合物を混合機に添加し、約６６回転混合した。
工程５のこのＭＰＡ混合物を実施例３のＣＥ内部錠剤に圧縮して、実施例５の手順を使用して、錠剤中錠剤組成物を形成した。
【０３１６】
【表１７】
2010515758.tif 000019
【０３１７】
実施例２１
メドロキシプロゲステロンアセタートの調製、およびそれに続く錠剤中錠剤組成物の形成
表１８中の成分量を使用して、以下の手順もよってＭＰＡ混合物を形成した。
１．ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ  ２００（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）およびＭＰＡ（Ｂｅｒｌｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．，フェアフィールド，ＮＪ）を＃３０メッシュスクリーンに通過させ、４Ｑｔ  Ｖ−混合機にて約４４０回転一緒に混合した。。
２．工程１の混合物およびＬａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｉｅｄ（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍｓ  ＵＳＡ，バラブー，ＷＩ）を４Ｑｔ  Ｖ−混合機に添加し、約４４０回転混合した。
３．ＭＳを１００ｇの混合材料と一緒に＃３０メッシュスクリーンでふるいにかけた。
４．工程３の混合物を混合機に添加し、約６６回転混合した。
工程４のＭＰＡ混合物を実施例３のＣＥ内部錠剤に圧縮して、実施例５の手順を使用して、錠剤中錠剤組成物を形成した。
【０３１８】
【表１８】
2010515758.tif 000020
【０３１９】
実施例２２
ＣＥ／ＭＰＡ錠剤中錠剤組成物の特徴付け
重量変動
１００錠の錠剤の重量変動を評価した。Ｍｏｃｏｎ  Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｂａｌａｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓテスター（ＵＳＰ法＜９０５＞（概要章、投与形態の均一性））を使用して、各錠剤の重量を測定した。１００錠の値の平均、標準偏差および相対標準偏差をテスターによって算出した。重量変動を相対標準偏差によって表す。結果を表１９に示す。
【０３２０】
ＵＳＰ法＜９０５＞に従って、１０錠のサンプルに対して、ＭＰＡおよびＣＥの含量均一性を決定した。結果を表１９に示す。
【０３２１】
錠剤中錠剤からのＭＰＡの溶解
１２時間、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２を使用して、水中０．５４％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む９００ｍｌでの錠剤中錠剤組成物からのＭＰＡの溶解を決定した。溶解溶媒のろ過したサンプルを特定の時間をおいて採取した。逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、有効成分の放出を決定した。結果を表２０および２２に示す。
【０３２２】
錠剤中錠剤からの結合型エストロゲンの溶解
８時間、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２を使用して、０．０２Ｍ  酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）  ９００ｍｌでの、実施例５、６および７の錠剤中錠剤組成物からのＣＥの溶解を決定した。溶解溶媒のろ過したサンプルを特定の時間をおいて採取した。ＨＰＬＣ逆相クロマトグラフィーによって、有効成分の放出を決定した。結果を表２１および２３に示す。
【０３２３】
錠剤中錠剤の嗅覚スクリーニング
ＣＥ／ＭＰＡ錠剤中錠剤を、３％Ｏｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，ウェストポイント，ＰＡ）でコーティングした。４０錠のコーティング／ワックスで磨いた錠剤、およびコーティングしていない錠剤を、４０ｍｌの高密度ポリエチレン（「ＨＤＰＥ」）ボトルにそれぞれパッケージングした。これらのフタをしたボトル（密封していない）を、４０℃／７５％  ＲＨおよび２５℃／６０％  ＲＨ条件下、安定チャンバーに入れた。ボトルを１週間に１回開けた。結合型エストロゲンの特徴的な臭いについて、２つの異なるサンプルをモニタリングした。
【０３２４】
結果
ＣＥおよびＭＰＡに関する溶解速度に対する、ＣＥ内部錠剤部分中のＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍレベルの効果を調べた。試験した３つの処方物全てが、同じＭＰＡ外層組成物を有した。しかし、ＣＥ内部錠剤部分中のＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ  ＣＲのレベルが異なった。圧縮された錠剤中錠剤製品を試験し、ＣＥおよびＭＰＡの両方の有効な化合物についての重量変動、含量均一性および溶解について評価した。表１９中のデータは、処方物および方法が、ＣＥおよびＭＰＡの両方の有効な化合物について優れた重量変動および良好な含量均一性を生じる錠剤中錠剤組成物を製造したことを示す。表２０および２１にて示す結果から、ＣＥ内部錠剤部分におけるポリマーの含量が高い程、ＣＥの溶解速度が遅いことが結論付けられる。一方で、ＭＰＡの溶解速度は、ＣＥ内部錠剤部分におけるＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ  ＣＲの濃度によって影響を及ぼされない。したがって、ＣＥ溶解速度に対する賦形剤の効果は、一般に、予測できない。
【０３２５】
ＭＰＡ外部錠剤部分の処方物を至適化し、ＭＰＡおよびＣＥの溶解速度に対する各成分の影響を評価するために、Ｄ−至適混合物実験設計を使用した。これらの実験からの結果を、ＤＥＳＩＧＮ  ＥＸＰＥＲＴ（登録商標）  ６．０９ソフトウェアを使用して分析した。表２３および図３３〜４６は、実験設計バッチから得られた１４個の処方物からのＣＥ溶解結果を示す。表２２および図３７〜４０は、実験設計バッチから得られた１４個の処方物からのＭＰＡ溶解結果を示す。全てのモデル処方物の、１、２、３、４および５時間でのＣＥ放出パーセンテージ、および１５、３０、６０、１２０および３６０分間でのＭＰＡ放出パーセンテージを、ＤＥＳＩＧＮ  ＥＸＰＥＲＴ（登録商標）  ６．０９ソフトウェアによって処理した。これらの実験に適切なモデルとしては、線型、二次および特別な三次モデルが挙げられる。最も適合した数学的モデルは、標準偏差（ＳＴ）、重相関係数（Ｒ２）、調整済みの重相関係数（調整済みのＲ２）、予測重相関係数（予測Ｒ２）、予測残差平方和（ＰＲＥＳＳ）、およびＤＥＳＩＧＮ  ＥＸＰＥＲＴ（登録商標）  ６．０９ソフトウェアによって提供される適切な適合率を含むいくつかの統計パラメーターの比較に基づいて選択された。これらの統計パラメーターのうち、ＰＲＥＳＳはモデルがデータにいかに適合しているかを示し、選択されたモデルについて、ＰＲＥＳＳは検討中のほかのモデルと比べて小さい。予測Ｒ２は、調整済みのＲ２と妥当に一致していた。適切な適合率は、ノイズ比へのシグナルを測定する。４より大きな比が望ましい。
【数１】
2010515758.tif 000021
【０３２６】
ＣＥおよびＭＰＡの溶解パターンに対するＭＰＡ外層におけるＨＰＭＣレベルの効果を評価するために、統計分析を用いる多項式を使用して、係数および応答変数を関連づけた。表２４にて示すように、二次モデルに基づくＣＥの応答変数の近似値（ＹＣＥ １ｈ、ＹＣＥ ２ｈ、ＹＣＥ ３ｈ、ＹＣＥ ４ｈおよびＹＣＥ ５ｈ）が、低い標準偏差（ＳＴ）、高いＲ２値、低いＰＲＥＳＳ、予測Ｒ２対調製されたＲ２の間の妥当な一致を示し、最も適切であった。さらに、全ての時点についての妥当な適合率は、４より多い。表２５は、二次モデルに基づくＣＥの溶解に至適な回帰方程式についての全ての係数を列挙する。図７〜１６は、錠剤中錠剤組成物からのＣＥの溶解速度に対するＭＰＡ外側錠剤層中のＨＰＭＣのレベルの影響を示す。混合物の設計について、トレースプロットは、参照混合物（全ての重心に対してデフォルトである）から頂点への想像戦に沿って各成分を変化させることの効果を示す。この成分量が増加するに従い、別の成分量が減少するものの、これらの互いに対する比は一定である。トレースプロットにおいて、入量変数における急勾配または曲率は、応答の比較的高い感受性を示す。これらの図から、ＭＰＡ外側錠剤層におけるＨＰＭＣ（Ｘ１）が、錠剤中錠剤組成物からのＣＥの溶解についての主要な遅延剤である。トレースプロットはまた、ラクトース（Ｘ２）およびＡＶＩＣＥＬ（登録商標）（Ｘ３）の両方がＣＥの放出速度を増加させ、また、ラクトースのトレースプロットの傾斜がＡＶＩＣＥＬ（登録商標）のものより高いので、ラクトースの増強効果がＡＶＩＣＥＬ（登録商標）より高かった。この結果は、水溶性の材料、ラクトースに寄与するはずであり、錠剤中錠剤の内部への透水を刺激し、錠剤中錠剤からの薬物の放出をもたらす。
【０３２７】
表２６は、ＭＰＡ放出速度についての統計パラメーターを示す。二次モデルに基づくＭＰＡの応答変数の近似値（ＹＭＰＡ １５ｍｉｎ、ＹＭＰＡ ３０ｍｉｎ、ＹＭＰＡ ６０ｍｉｎ、ＹＭＰＡ １２０ｍｉｎおよびＹＭＰＡ ３６０ｍｉｎ）が、低い標準偏差（ＳＴ）、高いＲ２値、低いＰＲＥＳＳ、予測Ｒ２対調製されたＲ２の間の妥当な一致を示し、最も適合していることを示す。図１７〜２６は、ＭＰＡの溶解速度に対するＭＰＡ外側錠剤層におけるＨＰＭＣのレベルの影響を示す。これらの図から、ＣＥと同様に、ＭＰＡ外側錠剤層におけるＨＰＭＣ（Ｘ１）が、錠剤中錠剤組成物からのＣＥの溶解についての主要な遅延剤である。トレースプロットはまた、ラクトース（Ｘ２）およびＡＶＩＣＥＬ（登録商標）（Ｘ３）の両方がＣＥの放出速度を増加させ、また、ラクトースのトレースプロットの傾斜がＡＶＩＣＥＬ（登録商標）のものより高いので、ラクトースの増強効果がＡＶＩＣＥＬ（登録商標）より高かった。
【０３２８】
ＣＥ／ＭＰＡ錠剤中錠剤の安定性評価
安定性について、ＣＥ／ＭＰＡ錠剤中錠剤の１つのバッチを評価した。ＣＥコアの錠剤およびＭＰＡ外側錠剤層についての組成物を、表２８および２９に示す。１．３ｌの挿入受け皿を有するＶｅｃｔｏｒ  Ｃｏａｔｅｒ  ＬＤＣＳ  ３を使用して、２．８％の重量増加をともなうＯｐａｄｒｙ（登録商標）  Ｗｈｉｔｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．，ウェストポイント，ＰＡ）でコーティングした。コーティングした錠剤を、カルナバワックスを用いて磨いた。５０錠のコーティングした錠剤を、６０ｍｌの高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルにパッケージングし、密封した。密封したボトルを、６か月まで４０℃／７５％  ＲＨおよび３０℃／６０％  ＲＨ条件の安定室に入れた。この調査の結果を表３０〜３２に示す。開始時点での溶解をコーティングしていない錠剤中錠剤組成物上で実施した。表から理解されるように、この処方物は、調査した条件（３０℃／６０％  ＲＨおよび４０℃／７５％  ＲＨ）下、乾燥剤なしで化学的に安定である。
【０３２９】
別の安定性調査において、シリカゲル乾燥剤ＳＴＲＩＰＰＡＸ（登録商標）（Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，バッファロー，ＮＹ）がＣＥ／ＭＰＡ錠剤中錠剤組成物を含む６０ｍｌのＨＤＰＥボトルに含まれることを除いて、同じ手順を続けた。ＣＥコアおよびＭＰＡ外層についての処方物を、表３３および３４に列挙する。密封したボトルを、６か月および１２か月まで４０℃／７５％  ＲＨおよび２５℃／６０％  ＲＨ条件の安定室にそれぞれ入れた。結果を表３５に要約する。乾燥剤は、錠剤中錠剤組成物の安定性を改善した。
【０３３０】
錠剤中錠剤の嗅覚スクリーニング
上記にように、ＣＥは、経口で摂取されるべき錠剤において一般的に望ましくない特徴的な臭いを有する。本明細書に記載する錠剤中錠剤組成物の嗅覚的な特徴を試験するために、コーティングおよび未コーティングの錠剤中錠剤組成物に対して臭覚スクリーニングを実施した。表３６は、結果を示す。コーティングおよび未コーティングの錠剤中錠剤組成物のいずれについても、調査の期間中、２５℃／６０％ＲＨでは、妊馬尿由来の結合型エストロゲンの特徴的な臭いは検出されなかった。高い温度および湿度（４０℃／７５％ＲＨ）の条件下でさえ、未コーティングの錠剤が４週間の時点でわずかな臭いを有していただけである。
【０３３１】
これは、処方物、本明細書に記載する錠剤中錠剤組成物のための製造手順が、優れた重量変動および含量均一性を有する結合型エストロゲン／ＭＰＡの錠剤中錠剤組成物を製造するために、頑強で再現性あることを示す。さらに、同じ外層について、ＣＥコア錠剤部分中のポリマーの含量が高い程、ＣＥの溶出速度が遅い。一方で、外側錠剤層からのＭＰＡの溶出速度は、ＣＥコア錠剤部分におけるＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ  ＣＲの濃度によって影響を及ぼされない。統計実験の設計の調査は、ＭＰＡ層中の高いレベルのポリマーが錠剤中錠剤からのＭＰＡの溶解速度を低下させることを示す。Ｌａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｓｐｒａｙ  ＤｒｉｅｄおよびＡＶＩＣＥＬ（登録商標）の両方が、ＭＰＡの放出速度を増加させ得る。Ｌａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｉｅｄの増強効果は、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）より高かった。ＭＰＡと同様に、ＭＰＡ外側錠剤層におけるＨＰＭＣが、同じＣＥコア錠剤を有する錠剤中錠剤組成物からのＣＥの溶解についての主要な遅延剤である。Ｌａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｓｐｒａｙ  ＤｒｉｅｄおよびＡＶＩＣＥＬ（登録商標）の両方が、ＣＥの放出速度を増加させ得、Ｌａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｉｅｄの増強効果は、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）より高かった。いかなる特定の理論に限定されるものではないが、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）と比較してより大きいＬａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｉｅｄの溶解は、より大きな水溶性が原因であり得る。したがって、ＭＰＡ外側錠剤層部分および／またはＣＥコア錠剤部分におけるＨＰＭＣのレベルを変化させることが、この投与形態からのＣＥおよびＭＰＡの放出速度に影響を及ぼし得る。
【０３３２】
複数の考え得るインビトロでの特徴を有する頑強な処方物に加えて、ＣＥ、ＭＰＡおよびＣＥ／ＭＰＡの組合せが及ぶ範囲は、望ましいインビボでの効果を得るために、インビボでの関係のホスト（host）を可能にする。これは、糖コーティング技術の必要性を排除する、許容される安定性の特徴を有する新たな頑強な処方物／方法の観点を得るための新たなアプローチである。このアプローチは、ＣＥ／ＢＺＡなどの他の薬物の組合せに適用されて、最適な治療効果を達成できる。
【０３３３】
【表１９】
2010515758.tif 000022
【０３３４】
【表２０】
2010515758.tif 000023
【０３３５】
【表２１】
2010515758.tif 000024
【０３３６】
【表２２】
2010515758.tif 000025
【０３３７】
【表２３】
2010515758.tif 000026
【０３３８】
【表２４】
2010515758.tif 000027
【０３３９】
【表２５】
2010515758.tif 000028
【０３４０】
【表２６】
2010515758.tif 000029
【０３４１】
【表２７】
2010515758.tif 000030
【０３４２】
【表２８】
2010515758.tif 000031
【０３４３】
【表２９】
2010515758.tif 000032
【０３４４】
【表３０】
2010515758.tif 000033
【０３４５】
【表３１】
2010515758.tif 000034
【０３４６】
【表３２】
2010515758.tif 000035
【０３４７】
【表３３】
2010515758.tif 000036
【０３４８】
【表３４】
2010515758.tif 000037
【０３４９】
【表３５】
2010515758.tif 000038
【０３５０】
【表３６】
2010515758.tif 000039
【０３５１】
実施例２３〜２５
本明細書に記載する特定の錠剤中錠剤組成物は、バゼドキシフェンの外層を有する。実施例２３〜２５は、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）、ＨＰＭＣおよびＬａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｉｅｄの変動する量を有するそのような組成物の作製方法を記載する。
【０３５２】
実施例２３
５％  ＨＰＭＣを含む、バゼドキシフェンアセタート乾式造粒
表３７における成分量を使用して、１ｋｇのバッチサイズについて以下の手順に従いＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ  ＷＰ  １２０×４０  Ｒｏｌｌｅｒ  Ｃｏｍｐａｃｔｏｒを使用して、乾燥顆粒を完成させた。
１．ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ  ２００（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）およびＢＺＡ（Ｂｅｒｌｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．，フェアフィールド，ＮＪ）を、＃３０メッシュスクリーンに通過させた。
２．４  Ｑｔ  Ｖ−混合機にて、約５分間、約２２ｒｐｍで成分を一緒に混合した。
３．Ｌａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｉｅｄ（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍｓ  ＵＳＡ，バラブー，ＷＩ）およびＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ミッドランド，ＭＩ）を混合機に添加し。約１５分間、約２２ｒｐｍで混合した。
４．ＭＳを１００ｇの混合材料と一緒に＃３０メッシュスクリーンでふるいにかけた。
５．工程４の混合物を混合機に添加し、約３分間、約２２ｒｐｍで混合した。
６．以下のパラメーターでＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ  ＷＰ  １２０  ｘ  ４０  Ｒｏｌｌｅｒ  Ｃｏｍｐａｃｔｏｒを使用して、工程５の混合物を造粒した。
スクリーンフィーダー速度：５５ｒｐｍ
ローラー速度：７ｒｐｍ
微細顆粒機側粗：６０ｒｐｍ
水圧：  ４０ｂａｒ
ローラーギャップ：１．５ｍｍ．
減圧：ｏｎ
【０３５３】
【表３７】
2010515758.tif 000040
【０３５４】
実施例２４
１０％  ＨＰＭＣを含む、バゼドキシフェンアセタート乾式造粒
表３８における成分量を使用して、実施例２３での手順に従ってバゼドキシフェンアセタート乾燥顆粒を調製した。
【０３５５】
【表３８】
2010515758.tif 000041
【０３５６】
実施例２５
２０％  ＨＰＭＣを含む、バゼドキシフェンアセタートの乾式造粒
表３９における成分量を使用して、実施例２３での手順に従ってバゼドキシフェンアセタート乾燥顆粒を調製した。
【０３５７】
【表３９】
2010515758.tif 000042
【０３５８】
実施例２６〜３２
本明細書に記載する特定の錠剤中錠剤組成物は、バゼドキシフェンおよび１つまたは複数の抗酸化剤の外層を有する。実施例２６〜３２は、抗酸化剤、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）、ＨＰＭＣおよびＬａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｉｅｄの変動する量を含むそのような組成物を製造する方法を記載する。
【０３５９】
抗酸化剤を含むバゼドキシフェンアセタートの造粒
表４０における成分量を使用して、１ｋｇのバッチサイズについて以下の手順に従いＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ  ＩＲ  ２２０を使用して、乾燥顆粒を完成させた。
１．ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）  ＰＨ  ２００（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）およびＢＺＡ（Ｂｅｒｌｉｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．，フェアフィールド，ＮＪ）を、＃３０メッシュスクリーンに通過させた。
２．４  Ｑｔ  Ｖ−混合機にて、約５分間、約２２ｒｐｍで成分を一緒に混合した。
３．Ｌａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｓｐｒａｙ  ＤｒｉｅｄおよびＨＰＭＣを混合機に添加し。約１５分間、約２２ｒｐｍで混合した。
４．内側の顆粒状のステアリン酸マグネシウムを１００ｇの混合材料と一緒に＃３０メッシュスクリーンでふるいにかけた。
５．工程４の混合物を混合機に添加し、約３分間、約２２ｒｐｍで混合した。
６．以下のパラメーターでＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ  ＩＲ  ２２０を使用して、工程２の混合物を造粒した。
ローラー圧力：約９０〜２１０ｐｓｉ
ローラー力：約５００〜２５００ｌｂ／ｉｎ
ローラー速度：約９ｒｐｍ
ＶＦＳ：約１５０〜２００ｒｐｍ
ＨＦＳ：約５０〜６０ｒｐｍ
７．１．５７５ｍｍの穴を有するスクリーンを使用して、約２０％のモーター速度でＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７Ｓを使用して、リボンを製粉した。
８．製粉した材料の重量を量り、４  Ｑｔ  Ｖ−混合機にて、約１０分間、約２２ｒｐｍで混合した。
９．必要な外側の顆粒状ＭＳの量を、収量に基づいて算出した。
１０．ＭＳの重量を量り、混合機に添加し、約３分間、約２２ｒｐｍで混合した。
【０３６０】
【表４０】
2010515758.tif 000043
【０３６１】
実施例２７
抗酸化剤を含むバゼドキシフェンアセタートの造粒
表４１における成分量を使用して、実施例２６での手順に従ってバゼドキシフェンアセタート顆粒を調製した。
【０３６２】
【表４１】
2010515758.tif 000044
【０３６３】
実施例２８
抗酸化剤を含むバゼドキシフェンアセタートの造粒
いくつかの場合、１つまたは複数の抗酸化剤を含む外側錠剤層を処方することが望ましい。そのような処方物の１つの実施例において、表４２における成分量を使用して、実施例２６での手順に従ってバゼドキシフェンアセタート顆粒を調製した。
【０３６４】
【表４２】
2010515758.tif 000045
【０３６５】
実施例２９
抗酸化剤を含むバゼドキシフェンアセタートの造粒
表４３における成分量を使用して、実施例２６での手順に従ってバゼドキシフェンアセタート顆粒を調製した。
【０３６６】
【表４３】
2010515758.tif 000046
【０３６７】
実施例３０
抗酸化剤を含むバゼドキシフェンアセタートの造粒
表４４における成分量を使用して、実施例２６での手順に従ってバゼドキシフェンアセタート顆粒を調製した。
【０３６８】
【表４４】
2010515758.tif 000047
【０３６９】
実施例３１
表４５における成分量を使用して、実施例２６での手順に従ってバゼドキシフェンアセタート顆粒を調製した。
【０３７０】
【表４５】
2010515758.tif 000048
【０３７１】
実施例３２
表４６における成分量を使用して、実施例２６での手順に従ってバゼドキシフェンアセタート顆粒を調製した。
【０３７２】
【表４６】
2010515758.tif 000049
【０３７３】
実施例３３〜３５
本明細書に記載の特定の錠剤中錠剤組成物は、外側錠剤層に崩壊剤を含む。崩壊剤は、外側錠剤層からのＡＰＩのほぼ即時の放出を提供する。実施例３３〜３５は、そのような錠剤中錠剤組成物の製造方法を記載する。
【０３７４】
実施例３３
ＢＺＡ即時放出処方物の調製
ＢＺＡ即時放出処方物の組成を表４７に示す。ＢＺＡ即時放出造粒物  ５００ｇを製造するために、以下の方法を使用した。
１．内側顆粒の賦形剤を＃２０メッシュスクリーンでふるいにかけ、２  Ｑｔ  Ｖ−混合機にて約１５分間、約２２ｒｐｍ混合した。
２．Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋローラー圧縮機を使用して、工程１の混合物を造粒した：
ローラー圧力：約６０２ｐｓｉ
ローラー力：約５０００ｐｓｉ
ローラー速度：約９ｒｐｍ
ＶＦＳ：約１５０ｒｐｍ
ＨＦＳ：約２５ｒｐｍ
３．２Ａスクリーンを用いて、約２０％のモーター速度でリボンを製粉した。
４．内部の顆粒造粒物の重量を量った。必要な外部の顆粒造粒物を、重量に基づいて算出した。
５．工程４の内部の顆粒造粒物をＶ−混合機に入れ、約１０分間、約２２ｒｐｍで混合した。
６．ラクトース高速流（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍｓ  ＵＳＡ，バラブー，ＷＩ）、ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ，パターソン，ＮＹ）、デンプンプレゲラチン（ｓｔａｒｃｈ  ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎ）１５００（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，ウェストポイント，ＰＡ）およびＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ，パターソン，ＮＹ）を、＃２０メッシュにふるいにかけ、混合機に添加した。次いで、混合物を、約１０分間、約２２ｒｐｍで混合した。
７．ステアリン酸マグネシウムを、工程６の混合物  約１００ｇと一緒に、同じスクリーンにふるいにかけた。
８．工程７の混合物を混合機に添加し、約３分間、約２２ｒｐｍで混合した。
【０３７５】
【表４７】
2010515758.tif 000050
【０３７６】
実施例３４
結合型エストロゲンの内部錠剤の調製
１０％  ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ造粒物を含むＣＥの組成を、表４８に列挙する。４２．９ｍｇ／ｇ混合物でのＣＥＤＬを、１．５ｋｇのバッチサイズについて、以下の手順に続いて、高剪断造粒機にて水を使用して、全ての他の成分と一緒に造粒した。
１．Ｌａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｉｅｄ、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，フィラデルフィア，ＰＡ）およびＨＰＭＣとＣＥＤＬを、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ剪断混合機にて、約４３０ｒｐｍのプロウを用いて約５分間混合した。
２．プロウおよびチョッパーのセットと一緒に水を添加しながら、工程１の混合物を約４３０および１８００ｒｐｍでそれぞれ造粒した。約４分間の間に、全ての水を添加した。
３．造粒を約７分間続けた。
４．６０℃の吸気口温度設定点の流動層乾燥機にて、湿った造粒物を乾燥させて、２％の乾燥減量（ＬＯＤ）の標的造粒物を達成した。±０．５％の水分含量の変動が許容され得る。
５．乾燥させた造粒物を、高速（４５００〜４６００ｒｐｍ）に設定した＃２Ａプレートを装着させ、インパクトナイフを前方にセットしたＭｏｄｅｌ  “Ｍ”  Ｆｉｔｚｍｉｌｌに通過させた。
６．工程５の造粒物を、Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒにて約１０分間、約２２ｒｐｍで混合した。
７．工程６の混合物、約１００ｇを工程８での使用のために取り出した。
８．＃２０スクリーンを用いて、Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒの両端におよそ等しい部分でステアリン酸マグネシウム（「ＭＳ」）を添加した。ＭＳ添加の後で、Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒの両端におよそ等しい部分で工程７の混合物を約３分間添加した。混合されるべき造粒物の量に基づいて、添加したＭＳの量を錠剤あたりの換算で調整した。
９．バッグの間に乾燥剤のバッグを有する二重のポリエチレンバッグに、工程８の潤滑造粒物を放出させた。次いで、Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＬ１００圧縮機と一緒に１／４インチラウンド凸面工具を使用して、潤滑ＣＥ造粒物を１２０ｍｇの錠剤に圧縮した。錠剤は、７．５〜９．５ｋｐの範囲の硬度、および０．１４〜０．１６インチの薄さを有した。
【０３７７】
【表４８】
2010515758.tif 000051
【０３７８】
実施例３４Ａ
錠剤中錠剤組成物の調製
実施例２３のＢＺＡ造粒物および実施例３４のＣＥ内部錠剤を使用して、１１ｍｍのラウンド凸面工具を有するＫｉｌｉａｎ  ＲＵＤ圧縮機を使用して、ＣＥ／ＢＺＡ錠剤中錠剤を圧縮した。錠剤中錠剤組成物の重量は、即時放出組成物についてのＢＺＡ外層およびＣＥ内部錠剤部分についての３００ｍｇおよび１２０ｍｇを含む４２０ｍｇであった。両方（上方および下方）のフィル（fill）重量を調整して、完成した錠剤の中心にＣＥ内部錠剤が位置させた。錠剤中錠剤の硬度の測定は、試験の間のコッピングに起因して一致しない（これは、錠剤中錠剤について、一般的な問題である）ので、圧縮力は、ＭＰＡ外層を有する錠剤の硬度にのみ基づいた。ＭＰＡ外側錠剤層のみの標的硬度は、４．０〜７．０ｋｐの範囲を有した。この圧縮力下、錠剤中錠剤組成物は、０パーセントの破砕性を有した。
【０３７９】
実施例３４Ｂ
錠剤中錠剤組成物の調製
実施例２４のＢＺＡ造粒物および実施例３４のＣＥコア錠剤を使用して、ＣＥ／ＢＺＡ錠剤中錠剤組成物を、実施例３４Ａの手順に従って調製した。
【０３８０】
実施例３４Ｃ
錠剤中錠剤組成物の調製
実施例２５のＢＺＡ造粒物および実施例３４のＣＥコア錠剤を使用して、ＣＥ／ＢＺＡ錠剤中錠剤組成物を、実施例３４Ａの手順に従って調製した。
【０３８１】
実施例３４Ｄ
錠剤中錠剤組成物の調製
実施例２６のＢＺＡ造粒物および実施例３４のＣＥコア錠剤を使用して、ＣＥ／ＢＺＡ錠剤中錠剤組成物を、実施例３４Ａの手順に従って調製した。
【０３８２】
実施例３４Ｅ
錠剤中錠剤組成物の調製
実施例２７のＢＺＡ造粒物および実施例３４のＣＥコア錠剤を使用して、ＣＥ／ＢＺＡ錠剤中錠剤組成物を、実施例３４Ａの手順に従って調製した。
【０３８３】
実施例３４Ｆ
錠剤中錠剤組成物の調製
実施例２８のＢＺＡ造粒物および実施例３４のＣＥコア錠剤を使用して、ＣＥ／ＢＺＡ錠剤中錠剤組成物を、実施例３４Ａの手順に従って調製した。
【０３８４】
実施例３４Ｇ
錠剤中錠剤組成物の調製
実施例２９のＢＺＡ造粒物および実施例３４のＣＥコア錠剤を使用して、ＣＥ／ＢＺＡ錠剤中錠剤組成物を、実施例３４Ａの手順に従って調製した。
【０３８５】
実施例３４Ｈ
錠剤中錠剤組成物の調製
実施例３０のＢＺＡ造粒物および実施例３４のＣＥコア錠剤を使用して、ＣＥ／ＢＺＡ錠剤中錠剤組成物を、実施例３４Ａの手順に従って調製した。
【０３８６】
実施例３４Ｉ
錠剤中錠剤組成物の調製
実施例３１のＢＺＡ造粒物および実施例３４のＣＥコア錠剤を使用して、ＣＥ／ＢＺＡ錠剤中錠剤組成物を、実施例３４Ａの手順に従って調製した。
【０３８７】
実施例３４Ｊ
錠剤中錠剤組成物の調製
実施例３２のＢＺＡ造粒物および実施例３４のＣＥコア錠剤を使用して、ＣＥ／ＢＺＡ錠剤中錠剤組成物を、実施例３４Ａの手順に従って調製した。
【０３８８】
実施例３４−ＩＲ−１
錠剤中錠剤組成物の調製
実施例３３のＢＺＡ造粒物および実施例１のＣＥコア錠剤を使用して、１１ｍｍのラウンド凸面工具を有するＫｉｌｉａｎ  ＲＵＤ圧縮機を使用して、ＣＥ／ＢＺＡ錠剤中錠剤を圧縮した。標的の錠剤中錠剤組成物の重量は、即時放出組成物についてのＢＺＡ外層についての４００ｍｇを含む５２０ｍｇであった。両方（上方および下方）のフィル（ｆｉｌｌ）重量を調整して、完成した錠剤の中心にＣＥ内部錠剤が位置させた。錠剤中錠剤の硬度の測定は、試験の間のコッピングに起因して一致しない（これは、錠剤中錠剤について、一般的な問題である）ので、圧縮力は、ＭＰＡ外層を有する錠剤の硬度にのみ基づいた。ＭＰＡ外側錠剤層のみの標的硬度は、４．０〜７．０ｋｐの範囲を有した。この圧縮力下、錠剤中錠剤組成物は、０パーセントの破砕性を有した。
【０３８９】
実施例３４−ＩＲ−２
錠剤中錠剤組成物の調製
実施例３３のＢＺＡ造粒物および実施例２のＣＥコア錠剤を使用して、ＣＥ／ＢＺＡ錠剤中錠剤組成物を、実施例３４−ＩＲ−１の手順に従って調製した。
【０３９０】
実施例３４−ＩＲ−３
錠剤中錠剤組成物の調製
実施例３３のＢＺＡ造粒物および実施例３のＣＥコア錠剤を使用して、ＣＥ／ＢＺＡ錠剤中錠剤組成物を、実施例３４−ＩＲ−１の手順に従って調製した。
【０３９１】
実施例３５
錠剤中錠剤組成物の重量変動の特徴付け
実施例３４Ａ、３４Ｂおよび３４ＣについてＭｏｃｏｎ  Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｂａｌａｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓテスターを使用して、１００個の錠剤中錠剤組成物の重量変動を評価した。
【０３９２】
錠剤中錠剤組成物からのＢＺＡの溶解
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  １（バスケット）を７５ｒｐｍ、３７℃で６０分間使用して、０．２％ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）を含む１０ｍＭ酢酸溶液  ９００ｍｌにおける実施例３４Ａ〜ＪについてのＢＺＡの溶解を決定した。次いで、８０分間のデータポイントについて、速度を２５０ｒｐｍまで変化させた。特定の時間の後で、溶解溶媒のろ過したサンプルを採取した。逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、有効成分の放出を決定した。
【０３９３】
結果
錠剤中錠剤のＭＰＡおよびＣＥの重量変動
表４９は、実施例３４Ａ〜３４Ｃおよび実施例３４−ＩＲ−１〜３４−ＩＲ−３についての重量変動の結果を示す。データから、圧縮方法は、十分に制御された錠剤の重量変動を生じることが理解される。
【０３９４】
錠剤中錠剤組成物からのＣＥおよびＢＺＡの溶解特性
実施例３４Ａ〜３４ＪのＢＺＡおよびＣＥの溶解特性を、表５０および５２（ＢＺＡ）、表５１および５３（ＣＥ）に列挙し、図２７〜２９および４１〜４７（ＢＺＡ）、ならびに図３０〜３２および４８−５４（ＣＥ）に示す。結果から、ＢＺＡ層における高いレベルのポリマーが、錠剤中錠剤組成物からのＢＺＡおよびＣＥの両方の溶解速度を低下させることが理解される。
【０３９５】
この調査から、錠剤中錠剤組成物およびそれに関連する製造手順は、優れた重量変動を有するＣＥ／ＢＺＡ錠剤中錠剤組成物を製造するのに頑強であることが結論付けられる。ＢＺＡ外側錠剤層での高いレベルのポリマーは、錠剤中錠剤組成物からのＢＺＡおよびＣＥの両方の溶解速度を低下させる。
【０３９６】
【表４９】
2010515758.tif 000052
【０３９７】
【表５０】
2010515758.tif 000053
【０３９８】
【表５１】
2010515758.tif 000054
【０３９９】
【表５２】
2010515758.tif 000055
【０４００】
【表５３】
2010515758.tif 000056
【０４０１】
本明細書に記載するもの以外に、本発明の種々の修飾物が、上の記載から当業者には明らかである。そのような修飾物もまた、本発明の範囲内である。本発明は、その詳細な説明と関連して記載される一方、上の記載は、本発明の範囲（添付の特許請求の範囲によって定義される）を説明するものであって、限定するものではないことが理解される。他の態様、利点および修飾物が、以下の特許請求の範囲に含まれる。
【図１】
2010515758.tif 000057
【図２】
2010515758.tif 000058
【図３】
2010515758.tif 000059
【図４】
2010515758.tif 000060
【図５】
2010515758.tif 000061
【図６】
2010515758.tif 000062
【図７】
2010515758.tif 000063
【図８】
2010515758.tif 000064
【図９】
2010515758.tif 000065
【図１０】
2010515758.tif 000066
【図１１】
2010515758.tif 000067
【図１２】
2010515758.tif 000068
【図１３】
2010515758.tif 000069
【図１４】
2010515758.tif 000070
【図１５】
2010515758.tif 000071
【図１６】
2010515758.tif 000072
【図１７】
2010515758.tif 000073
【図１８】
2010515758.tif 000074
【図１９】
2010515758.tif 000075
【図２０】
2010515758.tif 000076
【図２１】
2010515758.tif 000077
【図２２】
2010515758.tif 000078
【図２３】
2010515758.tif 000079
【図２４】
2010515758.tif 000080
【図２５】
2010515758.tif 000081
【図２６】
2010515758.tif 000082
【図２７】
2010515758.tif 000083
【図２８】
2010515758.tif 000084
【図２９】
2010515758.tif 000085
【図３０】
2010515758.tif 000086
【図３１】
2010515758.tif 000087
【図３２】
2010515758.tif 000088
【図３３】
2010515758.tif 000089
【図３４】
2010515758.tif 000090
【図３５】
2010515758.tif 000091
【図３６】
2010515758.tif 000092
【図３７】
2010515758.tif 000093
【図３８】
2010515758.tif 000094
【図３９】
2010515758.tif 000095
【図４０】
2010515758.tif 000096
【図４１】
2010515758.tif 000097
【図４２】
2010515758.tif 000098
【図４３】
2010515758.tif 000099
【図４４】
2010515758.tif 000100
【図４５】
2010515758.tif 000101
【図４６】
2010515758.tif 000102
【図４７】
2010515758.tif 000103
【図４８】
2010515758.tif 000104
【図４９】
2010515758.tif 000105
【図５０】
2010515758.tif 000106
【図５１】
2010515758.tif 000107
【図５２】
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【図５３】
2010515758.tif 000109
【図５４】
2010515758.tif 000110
【国際調査報告】
2010515758.tif 000111
2010515758.tif 000112