(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は明細書中に示した意味である）は有効なEg5阻害性化合物であり、抗増殖性及び／又はアポトーシス誘導活性を有する。2010536807.tif 000086
2010536807.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010536807.tif 000054
[式中、Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は、Ｒ11により置換されたＣ2〜Ｃ7アルキルであり、ここで
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ111）Ｒ112又はハロゲンであり、ここで
Ｒ111は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキル、１Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−ピラゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、イソオキサゾリル、又は完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ112は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
あるいは、Ｒ111とＲ112が一緒になってそしてそれらが結合される窒素原子を含めて、環Hetを形成し、ここで
Hetは、任意にＣ1〜Ｃ4アルキル及びフッ素から独立に選ばれる１個又は２個の置換基によって置換されていてよい、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ113）−ピペラジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ113）−ホモピペラジン−１−イル、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル、又はテトラゾール−１−イルであり、ここで
Ｒ113は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルボニル、アミジノ、又は完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ２は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、又は完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はハロゲンであり、
ただし、Ｒ３及びＲ４が両方とも水素である場合には、Ｒ１はＣ1〜Ｃ4アルキルではなく、
ただし、（１）Ｒ４が水素であり、かつ、（２）Ｒ３が６位に結合しておりかつブロモ又はメチルから選ばれる場合には、Ｒ１はｎ−ブチルではない]の化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は、Ｒ11により置換されたＣ2〜Ｃ7アルキルであり、ここで
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ111）Ｒ112又はハロゲンであり、ここで
Ｒ111は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキル、１Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−ピラゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、イソオキサゾリル、又は完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ112は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
あるいは、Ｒ111とＲ112が一緒になってそしてそれらが結合される窒素原子を含めて、環Hetを形成し、ここで
Hetは、任意にＣ1〜Ｃ4アルキル及びフッ素から独立に選ばれる１個又は２個の置換基によって置換されていてよい、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ113）−ピペラジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ113）−ホモピペラジン−１−イル、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル、又はテトラゾール−１−イルであり、ここで
Ｒ113は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルボニル、アミジノ、又は完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ２は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、又は完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、
Ｒ４は水素である、請求項１記載の化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｒ11により置換されたＣ2〜Ｃ7アルキルであり、ここで
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ111）Ｒ112又はハロゲンであり、ここで
Ｒ111は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキル、１Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ピラゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、イソオキサゾリル、又は完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ112は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
あるいは、Ｒ111とＲ112が一緒になってそしてそれらが結合される窒素原子を含めて、環Hetを形成し、ここで
Hetは、任意にＣ1〜Ｃ4アルキル及びフッ素から独立に選ばれる１個又は２個の置換基によって置換されていてよい、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ113）−ピペラジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ113）−ホモピペラジン−１−イル、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル、又はテトラゾール−１−イルであり、ここで
Ｒ113は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ２は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、又は完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、
Ｒ４は水素である、請求項１又は２記載の化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｒ11により置換されたＣ2〜Ｃ7アルキルであり、ここで
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ111）Ｒ112又はハロゲンであり、ここで
Ｒ111は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキル、又は完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ112は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ２は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ３は、６位に結合しており、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、又は完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、
Ｒ４は水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項５】
Ｒ１は、Ｒ11により置換されたエチル又はｎ−プロピルであり、ここで
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ111）Ｒ112又はハロゲンであり、ここで
Ｒ111は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキル、又は完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ112は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ２は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ３は、６位に結合しており、メトキシ、エトキシ、クロロ又はブロモであり、
Ｒ４は水素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項６】
立体化学構造が式Ｉ＊
【化２】
2010536807.tif 000055
に示すとおりである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項７】
式Ｉ−Ａ＊、Ｉ−Ａ−１＊、Ｉ−Ａ−２＊、Ｉ−Ｂ＊、Ｉ−Ｂ−１＊、Ｉ−Ｂ−２＊
【化３】
2010536807.tif 000056
のいずれかであり、Ｒ１及びＲ３は下記の１．１〜１．９０２
【表１】
2010536807.tif 000057
【表２】
2010536807.tif 000058
【表３】
2010536807.tif 000059
【表４】
2010536807.tif 000060
【表５】
2010536807.tif 000061
【表６】
2010536807.tif 000062
【表７】
2010536807.tif 000063
【表８】
2010536807.tif 000064
【表９】
2010536807.tif 000065
【表１０】
2010536807.tif 000066
【表１１】
2010536807.tif 000067
【表１２】
2010536807.tif 000068
【表１３】
2010536807.tif 000069
【表１４】
2010536807.tif 000070
【表１５】
2010536807.tif 000071
【表１６】
2010536807.tif 000072
【表１７】
2010536807.tif 000073
【表１８】
2010536807.tif 000074
【表１９】
2010536807.tif 000075
【表２０】
2010536807.tif 000076
【表２１】
2010536807.tif 000077
【表２２】
2010536807.tif 000078
【表２３】
2010536807.tif 000079
【表２４】
2010536807.tif 000080
【表２５】
2010536807.tif 000081
【表２６】
2010536807.tif 000082
【表２７】
2010536807.tif 000083
【表２８】
2010536807.tif 000084
【表２９】
2010536807.tif 000085
のいずれかである、請求項１記載の化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項８】
１）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−６−フルオロ−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、
２）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−７−フルオロ−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、
３）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−６−ブロモ−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、
４）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，６−ジメチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、
５）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、
６）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，７−ジメチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、
７）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−２−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、
８）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−フルオロ−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、
９）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−７−フルオロ−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、
１０）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−６−ブロモ−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、
１１）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、
１２）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、
１３）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、
１４）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−２−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、
１５）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−２−（３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−６−フルオロ−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、
１６）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−２−（３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−７−フルオロ−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、
１７）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−６−ブロモ−２−（３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、
１８）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−２−（３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、
１９）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−２−（３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、
２０）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−２−（３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、
２１）（３ａＳＲ，１０ＲＳ）−２−（３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−２−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン、及び、
２２）（３ａＳ，１０Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオンから選ばれる、請求項１記載の化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項９】
Ｒ１は、メチル、又はＲ11により置換されたＣ2〜Ｃ4アルキルであり、ここで
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ111）Ｒ112又はハロゲンであり、ここで
Ｒ111はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ112はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ２は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ4アルコキシ又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ４は水素である、請求項１記載の化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項１０】
疾患の治療における使用のための請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項記載の１つ又は複数の化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩を、医薬上許容される補助剤及び／又は賦形剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項１２】
過剰増殖性疾病及びアポトーシスの誘導に応答性である疾患を治療、予防又は寛解するための医薬組成物の製造における、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩の使用。
【請求項１３】
過剰増殖性疾病及びアポトーシスの誘導に応答性である疾患を治療、予防又は寛解するための、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩、あるいは、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物において、過剰増殖性疾病及びアポトーシスの誘導に応答性である疾患を治療、予防又は寛解するための方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、請求項１〜９のいずれか１項記載の１つ又は複数の化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩の医薬的に活性でかつ治療上有効でかつ許容される量を投与することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩である第一の活性成分、及び、
少なくとも１つの抗癌剤である第二の活性成分、
を含む組み合わせ物。
【請求項１６】
前記抗癌剤は、 (i)キナーゼ阻害剤；(ii)プロテアソーム阻害剤；(iii)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；(iv)熱ショックタンパク質90阻害剤；(v)血管標的薬剤（VAT）、及び抗血管新生薬及びKDRチロシンキナーゼ阻害剤；(vi) モノクローナル抗体、モノクローナル抗体の変異体及び接合体、及び抗体断片；(vii) オリゴヌクレオチド系治療薬；(viii) トール（Toll）様受容体／TLR9アゴニスト、TLR7アゴニスト又はTLR7/8アゴニスト；(ix) プロテアーゼ阻害剤；(x)ホルモン治療薬；ブレオマイシン；レチノイド類；DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤；アラノシン類；サイトカイン類；インターフェロン類；及び死受容体アゴニストから選択される、請求項１５記載の組合せ物。
【請求項１７】
前記癌は、胸部、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、結腸、内分泌腺、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭の癌、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎、小腸、軟組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び肛門の癌：
遺伝性癌、網膜芽細胞腫及びウィルムス腫瘍；
白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性及び急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫；
骨髄異形成症候群、形質細胞新形成、腫瘍随伴症候群、未知の原発部位の癌並びにエイズ（AIDS）関連悪性疾患
から選択される、請求項９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の応用分野
本発明は、医薬産業において医薬組成物の製造に用いることができるインドロピリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
既知の技術的背景
Hotha他、Angew. Chem. 2003, 115, 2481-2484の文献には、インドロピリジン化合物HR22C16が、Eg5を標的することによる細胞分裂の阻害剤として記載されている。
Eg5(キネシンスピンドルタンパク質とも呼ぶ)は細胞分裂の際の双極紡錘体の組み立て及び機能のために必須でありかつ新規の癌治療法の発見のための対象となっているタンパク質である。
WO2006/018435号明細書には、特に、インドロピリジンはEg5阻害活性を有するものと記載されている。
EP357122号明細書は、特に、細胞増殖抑制化合物としてのインドロピリジン、ベンゾフラノピリジン及びベンゾチエノピリジン誘導体を含む。
国際出願WO9632003号及びWO0228865号明細書では、インドロピリジン誘導体がPDE阻害活性を有するものと記載されている。
国際出願WO2004/004652号明細書には、特にトランス−10−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３ａ，４，９，10−テトラヒドロ−２，９，10ａ−トリアザ−シクロペンタ〔ｂ〕フルオレン−１，３−ジオンが、キネシンスピンドルタンパク質（KSP）との結晶化複合体として記載されている。
米国出願US2005/0004156号明細書には、インドロピリジン誘導体、特にモナストロリン誘導体がEg5阻害剤として記載されている。
Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 6094-6111には、テトラヒドロ−β−カルボリンがEg5阻害剤として記載されている。
J. Org. Chem., 1994, 59(6), 1583-1585及びChem. Pharm. Bull. 1994，42，10， 2108-2112には、テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸とイソシアネート及びイソチオシアネートとの反応が記載されている。
J. Med. Chem., 2003, 46(21)，4525-4532には、インドロピリジン誘導体がPDE5阻害活性を有することが記載されている。
国際出願WO2005/089752号明細書は、VEGF産生の阻害剤としての四環式カルボリン誘導体を記載している。
DE19744257号明細書は、悪性疾患の治療に使用することができる、チロシンキナーゼ阻害剤としての２Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕−β−カルボリンを記載している。
【発明の概要】
【０００３】
今回、下記に詳細に記載するインドロピリジン誘導体が驚くべきかつ有利な特性を有することを発見した。そのインドロピリジン誘導体は有糸分裂キネシンＥｇ５の阻害剤として作用する。
【０００４】
本発明は式Ｉ
【化１】
2010536807.tif 000003
【０００５】
[式中、Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は、Ｒ11により置換されたＣ2〜Ｃ7アルキルであり、ここで
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ111）Ｒ112又はハロゲンであり、ここで
Ｒ111は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキル、１Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ピラゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、イソオキサゾリル、又は完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ112は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
あるいは、Ｒ111とＲ112が一緒になってそしてそれらが結合される窒素原子を含めて、環Hetを形成し、ここで
Hetは、任意にＣ1〜Ｃ4アルキル及びフッ素から独立に選ばれる１個又は２個の置換基によって置換されていてよい、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ113）−ピペラジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ113）−ホモピペラジン−１−イル、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル、又はテトラゾール−１−イルであり、ここで
Ｒ113は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルボニル、アミジノ、又は完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ２は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、又は完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はハロゲンであり、
ただし、Ｒ３及びＲ４が両方とも水素である場合には、Ｒ１はＣ1〜Ｃ4アルキルではなく、
ただし、（１）Ｒ４が水素であり、かつ、（２）Ｒ３が６位に結合しておりかつブロモ又はメチルから選ばれる場合には、Ｒ１はｎ−ブチルではない］の化合物、並びにそれらの化合物の塩、立体異性体及び該立体異性体の塩に関する。
【０００６】
Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基である。言及されうる例は、n-ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n-プロピル、イソプロピル、エチル及びメチル基であり、その中でエチル及びメチル基が好ましい。
【０００７】
Ｃ2〜Ｃ4アルキルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基である。その例は、n-ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソプロピル、n-プロピル及びエチル基であり、その中でエチル及びn-プロピルが好ましい。
【０００８】
Ｃ2〜Ｃ7アルキルは、２〜７個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基である。その例は、n-ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、n-ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）、n-ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、n-ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソプロピル基、n-プロピル及びエチル基であり、その中でエチル及びn-プロピルが好ましい。
【０００９】
Ｒ11によって置換されていてよい、上記のアルキル基、たとえば、用語2-(Ｒ11)-エチルはＲ11によって2位で置換されたエチルであり、用語3-(Ｒ11)-n-プロピルはＲ11によって3位で置換されたn-プロピルであり、用語4-(Ｒ11)-n-ブチルはＲ11によって4位で置換されたn-ブチルである。
【００１０】
Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基である。その例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであり、その中でシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが好ましい。
【００１１】
Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、上記のＣ3〜Ｃ7シクロアルキル基の１つによって置換されている上記のＣ1〜Ｃ4アルキル基の１つを表す。例として挙げられるのは、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチル基であり、その中でシクロプロピルメチルが好ましい。
【００１２】
Ｃ2〜Ｃ4アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状アルケニル基である。その例は２−ブテニル、３−ブテニル（ホモアリル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）及びエテニル（ビニル）基である。
【００１３】
Ｃ2〜Ｃ4アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状アルキニル基である。その例は２−ブチニル、３−ブチニル（ホモプロパルギル）、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−メチル−２−プロピニル（１−メチルプロパルギル）及びエチニル基である。
【００１４】
本発明での意味でのハロゲンには、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素が挙げられ、その中で、臭素、塩素及びフッ素が好ましい。
【００１５】
ヒドロキシＣ2〜Ｃ4アルキル基はヒドロキシル基によって置換されているＣ2〜Ｃ4アルキル基を表す。例として挙げられるのは２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル基である。
【００１６】
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシは、酸素原子に加えて１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状アルキル基を含有する基を表す。例として挙げられるのは、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシ基であり、その中でメトキシ及びエトキシ基が好ましい。
【００１７】
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキルは、上記のＣ1〜Ｃ4アルコキシ基の１つにより置換されている上記のＣ2〜Ｃ4アルキル基の１つを表す。例として挙げられるのは、２−メトキシエチル、２−n-ブトキシエチル及び３−メトキシプロピル基である。
【００１８】
Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルボニルは、カルボニル基に加えて上記のＣ1〜Ｃ4アルキル基の１つを含む基を表す。例として挙げられるのはアセチル基である。
【００１９】
完全に又は部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルとしては、たとえば、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ペルフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、２−フルオロエチル及び２，２−ジフルオロエチル基が挙げることができ、その中で２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２−フルオロエチルが好ましい。この関連での「部分的に」とは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基中の水素原子の少なくとも１個であるが全てではない水素原子がフッ素原子により置換されていることを意味する。好ましいのはトリフルオロメチル及びジフルオロメチル基である。
【００２０】
完全に又は大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルコキシは、たとえば、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ基、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ基であり、その中でトリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ基が好ましい。この関連での「大部分」とは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基中の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００２１】
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルコキシは、上記のＣ1〜Ｃ4アルコキシ基の１つにより置換されている上記のＣ2〜Ｃ4アルコキシ基の１つを表す。例として挙げられるのは、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ及び２−イソプロポキシエトキシ基である。
【００２２】
ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルコキシは、ヒドロキシル基により置換されている上記のＣ2〜Ｃ4アルコキシ基の１つを表す。例として挙げられるのは、２−ヒドロキシエトキシ及び３−ヒドロキシプロポキシ基である。
【００２３】
Ｃ3〜Ｃ7シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、その中でシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが好ましい。
【００２４】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、上記のＣ3〜Ｃ7シクロアルキル基の１つにより置換されている上記のＣ1〜Ｃ4アルコキシ基の１つを表す。例として挙げられるのは、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルメトキシ基、たとえば、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ又はシクロペンチルメトキシであり、その中でシクロプロピルメトキシが特に言及される。
【００２５】
一般に、そして特に言及しないならば、複素環式基はその全ての可能な異性体形態を含み、たとえば、その位置異性体を含む。そのため、たとえば、用語トリアゾール−１−イルは[１，２，３]トリアゾール−１−イル、[１，３，４]トリアゾール−１−イル及び[１，２，４]トリアゾール−１−イルを含み、又は、用語イソキサゾリルはイソキサゾル−３−イル、イソキサゾル−４−イル及びイソキサゾル−５−イルを含む。
【００２６】
１Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ4アルキル）−ピラゾリル又は１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリルは、それぞれ、１位にある環窒素原子上でそれぞれＣ1〜Ｃ4アルキルにより又は水素により置換されているピラゾリル基を表し、たとえば、特に１−メチル−ピラゾール−５−イル又は１−メチル−ピラゾール−３−イル基を表す。
【００２７】
４Ｎ−（Ｒ113）−ピペラジン−１−イル又は４Ｎ−（Ｒ113）−ホモピペラジン−１−イルは４位にある環窒素原子上でそれぞれＲ113により置換されているピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基を表す。
【００２８】
本明細書中に記載されるように任意に置換されていてよい構成部分は、特記しないかぎり、どの可能な位置で置換されていてもよい。
【００２９】
特記しないかぎり、第四級化可能なアミノ−又はイミノ型環窒素原子（−Ｎ＝）を含む環は、好ましくはそれらのアミノ型又はイミノ型環窒素原子上では記載される置換基又は親分子基により第四級化されない。
【００３０】
構成部分いずれにおいても１つより多くの変型が起こりうる場合には、各々の定義は独立である。
【００３１】
好ましい実施形態において、本発明は式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ１は、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は、Ｒ11により置換されたＣ2〜Ｃ7アルキルであり、ここで
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ111）Ｒ112又はハロゲンであり、ここで
Ｒ111は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキル、１Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ピラゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、イソオキサゾリル、又は完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ112は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
あるいは、Ｒ111とＲ112が一緒になってそしてそれらが結合される窒素原子を含めて、環Hetを形成し、ここで
Hetは、任意にＣ1〜Ｃ4アルキル及びフッ素から独立に選ばれる１個又は２個の置換基によって置換されていてよい、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ113）−ピペラジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ113）−ホモピペラジン−１−イル、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル、又はテトラゾール−１−イルであり、ここで
Ｒ113は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルボニル、アミジノ、又は完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ２は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、又は完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、
Ｒ４は水素である化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００３２】
好ましい実施形態において、本発明は式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ１は、Ｒ11により置換されたＣ2〜Ｃ7アルキルであり、ここで
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ111）Ｒ112又はハロゲンであり、ここで
Ｒ111は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキル、１Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ピラゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、イソオキサゾリル、又は完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ112は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
あるいは、Ｒ111とＲ112が一緒になってそしてそれらが結合される窒素原子を含めて、環Hetを形成し、ここで
Hetは、任意にＣ1〜Ｃ4アルキル及びフッ素から独立に選ばれる１個又は２個の置換基によって置換されていてよい、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ113）−ピペラジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ113）−ホモピペラジン−１−イル、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル、又はテトラゾール−１−イルであり、ここで
Ｒ113は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ２は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、又は完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、
Ｒ４は水素である化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００３３】
好ましい実施形態において、本発明は式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ１は、Ｒ11により置換されたＣ2〜Ｃ7アルキルであり、ここで
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ111）Ｒ112又はハロゲンであり、ここで
Ｒ111は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキル、又は完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ112は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ２は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ３は、６位に結合しており、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、又は完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、
Ｒ４は水素である化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００３４】
好ましい実施形態において、本発明は式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ１は、Ｒ11により置換されたエチル又はｎ−プロピルであり、ここで
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ111）Ｒ112又はハロゲンであり、ここで
Ｒ111は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキル、又は完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ112は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ２は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ３は、６位に結合しており、メトキシ、エトキシ、クロロ又はブロモであり、
Ｒ４は水素である化合物もしくはその塩、又は、その立体異性体もしくはその立体異性体の塩に関する。
【００３５】
好ましい実施形態において、本発明は式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ１は、メチル、又はＲ11により置換されたＣ2〜Ｃ4アルキルであり、ここで
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ111）Ｒ112又はハロゲンであり、ここで
Ｒ111はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ112はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ２は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ4アルコキシ又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ４は水素である化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００３６】
本発明に係る式Ｉの化合物の塩としては、置換に依存して、全ての無機酸及び有機酸付加塩又は塩基との塩が挙げられる。好ましいのは、医薬上許容される無機酸及び有機酸付加塩並びに塩基との塩であり、特に、医薬において常用されている、すべての医薬上許容される無機酸及び有機酸付加塩並びに塩基との塩である。酸付加塩の調製に使用される酸としては、限定するわけではないが、（１）無機酸、（２）カルボン酸、（３）（a）脂肪族、脂環式、飽和もしくは不飽和カルボン酸、(b)芳香族もしくは複素環式カルボン酸、(c)ヒドロキシル化もしくは炭水化物誘導カルボン酸、及び、（３）スルホン酸が挙げられる。適切な塩としては、水不溶性、及び、特に、水溶性酸付加塩並びに塩基との塩が挙げられる。
【００３７】
酸付加塩の例としては、限定するわけではないが、たとえば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酪酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、エンボン酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、たとえば、（＋）−Ｌ−酒石酸塩もしくは（−）−Ｄ−酒石酸塩もしくはメソ酒石酸塩、乳酸塩、たとえば、Ｄ−乳酸塩又はＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、たとえば（−）−Ｌ−リンゴ酸塩もしくは（＋）−Ｄ−リンゴ酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、Ｄ−グルクロン酸塩、ラクトビオン酸塩（４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノジル−Ｄ−グルコン酸の塩）、ガラクタル酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、ラウリルスルホン酸塩及びアスコルビン酸塩が挙げられる。
【００３８】
これらの酸付加塩の中で、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩及び酒石酸塩が好ましい。最も好ましいのは塩酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩及びクエン酸塩から選ばれる塩である。
【００３９】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物の塩としては、式Ｉの化合物の塩酸付加塩が挙げられる。
【００４０】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物の塩としては、式Ｉの化合物の塩酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩及び硫酸塩が挙げられる。
【００４１】
塩基との塩の例としては、限定するわけではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン及びグアニジニウム塩を挙げることができる。
【００４２】
本発明に係る式Ｉの化合物、ならびに、それらの化合物の塩、立体異性体及び立体異性体の塩は、たとえば、結晶形態で単離されたときに、様々な量の溶媒を含んでよい。それゆえ、式Ｉの化合物のすべての溶媒和化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩は本発明の範囲に含まれる。前記溶媒和化合物の好ましい例は水和物である。
【００４３】
置換基Ｒ３及びＲ４は、特に断らない限り、骨格のベンゼン部分の任意の位置に結合していてよいが、骨格の８位にはＲ３及びＲ４のいずれもが結合していないことが好ましい。一実施形態では、Ｒ３は骨格の５位に結合しており、別の実施形態では、Ｒ３は骨格の７位に結合しており；更に別の実施形態では、Ｒ３は骨格の６位に結合しており；ここで、特に、それぞれＲ４は水素であるか、又はそれぞれＲ４はフッ素である。特定の実施形態では、Ｒ３は骨格の６位に結合している。より特定の実施形では、Ｒ３は骨格の６位に結合しており、そしてＲ４は水素である。別の実施形態では、Ｒ３は骨格の６位に結合しており、そしてＲ４は骨格の７位に結合されているフッ素である。更に別の実施形態では、Ｒ３は骨格の６位に結合しており、そしてＲ４は骨格の５位に結合しているフッ素である。
【００４４】
【化２】
2010536807.tif 000004
【００４５】
式Ｉの化合物は、少なくとも３ａ位及び10位に不斉中心を有する不斉化合物である。それゆえ、本発明に係る化合物及びその塩は立体異性体を含む。上記立体異性体中に存在する立体中心の各々は絶対配置Ｒ又は絶対配置Ｓ（カーン・インゴールド・プレログ則による）を有することができる。したがって、立体異性体（３ａＲ，１０Ｒ）、（３ａＲ，１０Ｓ）、（３ａＳ、１０Ｒ）、（３ａＳ，１０Ｓ）（上記の数字は上述の式中に示される原子を指す）及びその塩は本発明の一部である。
【００４６】
本発明は、全ての考えられる立体異性体、たとえば、ジアステレオマー及びエナンチオマーを包含する。本発明は、さらに、実質的に純粋形での立体異性体、及び、任意の混合比での立体異性体の混合物（たとえば、ラセミ体を含む）、ならびにそれらの塩を含む。
【００４７】
従って、本発明に係る化合物の立体異性体、特に下記実施例の立体異性体は全て本発明の一部に含まれ、そして下記でさらに詳細に記載されるとおり、当業者に周知の手順に従って、たとえば、対応する混合物の分離により、立体化学的に純粋な出発材料を使用することにより、及び／又は立体選択的合成法により、得ることができる。
【００４８】
ここで、３ａ位及び10位に関して式Ｉ*に示されるのと同じ立体配置を有する、式Ｉの化合物が好ましい。
【化３】
2010536807.tif 000005
【００４９】
式Ｉ*の化合物において、カーン・インゴールド・プレログ則に従ったその立体配置は、３ａ位がＳであり、かつ10位がＲである。
【００５０】
式Ｉ*を有するエナンチオマー及びその塩は、本発明の好ましい態様である。
【００５１】
さらに、３ａ位及び10位に関して、式Ｉ**に示されるのと同じ立体配置を有するものも式Ｉの好ましい化合物である。
【化４】
2010536807.tif 000006
【００５２】
式Ｉ**の化合物において、カーン・インゴールド・プレログ則に従った立体配置は、３ａ位がＲでありかつ10位がＲである。
【００５３】
さらに、同じく言及すべき式Ｉの化合物は、３ａ位及び10位に関して、式Ｉ***又は式Ｉ****に示されるのと同じ立体配置を有するものである：
【化５】
2010536807.tif 000007
【００５４】
式Ｉ***の化合物において、カーン・インゴールド・プレログ則に従った立体配置は、３ａ位がＲでありかつ10位がＳである。
【００５５】
式Ｉ****の化合物において、カーン・インゴールド・プレログ則に従った立体配置は、３ａ位がＳでありかつ10位がＳである。
【００５６】
本発明に係る化合物において特に興味深いのは、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩であり、以下の特定の実施形態の１つ、又は、可能な場合には、１より多くの以下の特定の実施形態の組み合わせによって本発明の範囲に含まれるものである。
【００５７】
本発明に係る式Ｉの化合物の特定の実施形態（実施形態１）は、Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００５８】
本発明に係る式Ｉの化合物の特定の実施形態（実施形態２）は、Ｒ１がエチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００５９】
本発明に係る式Ｉの化合物の特定の実施形態（実施形態３）は、Ｒ１が２−（Ｒ１１）−エチルであり、
Ｒ１１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００６０】
本発明に係る式Ｉの化合物の特定の実施形態（実施形態４）は、Ｒ１が３−（Ｒ１１）−ｎ−プロピルであり、
Ｒ１１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００６１】
本発明に係る式Ｉの化合物の特定の実施形態（実施形態５）は、Ｒ１が４−（Ｒ１１）−ｎ−ブチルであり、
Ｒ１１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００６２】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態６）は、Ｒ１が２−ジメチルアミノ-エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００６３】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態７）は、Ｒ１が２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル-アミノ)-エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００６４】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態８）は、Ｒ１が２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル-アミノ)-エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００６５】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態９）は、Ｒ１が２−[Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル-アミノ]-エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００６６】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１０）は、Ｒ１が２−[Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル-アミノ]-エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００６７】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１１）は、Ｒ１が２−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチル-アミノ）-エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００６８】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１２）は、Ｒ１が２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミノ）-エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００６９】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１３）は、Ｒ１が２−[Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）-アミノ]-エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００７０】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１４）は、Ｒ１が２−[Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）-アミノ]-エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００７１】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１５）は、Ｒ１が２−ジエチルアミノ-エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００７２】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１６）は、Ｒ１が２−メチルアミノ-エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００７３】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１７）は、Ｒ１が２−エチルアミノ-エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００７４】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１８）は、Ｒ１が２−イソプロピルアミノ-エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００７５】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１９）は、Ｒ１が２−イソブチルアミノ-エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００７６】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２０）は、Ｒ１が２−シクロプロピルアミノ-エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００７７】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２１）は、Ｒ１が２−シクロブチルアミノ-エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００７８】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２２）は、Ｒ１が２−（シクロプロピルメチル）アミノ-エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００７９】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２３）は、Ｒ１が２−モルホリン−４−イル-エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００８０】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２４）は、Ｒ１が２−ピロリジン−１−イル−エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００８１】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２５）は、Ｒ１が２−アゼチジン−１−イル−エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００８２】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２６）は、Ｒ１が２−ピペリジン−１−イル−エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００８３】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２７）は、Ｒ１が２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００８４】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２８）は、Ｒ１が２−ホモピペリジン−１−イル−エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００８５】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２９）は、Ｒ１が２−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００８６】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３０）は、Ｒ１が２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００８７】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３１）は、Ｒ１が２−イミダゾール−１−イル−エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００８８】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３２）は、Ｒ１が２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００８９】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３３）は、Ｒ１が２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００９０】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３４）は、Ｒ１が２−アミノ-エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００９１】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３５）は、Ｒ１が２−[（２−ヒドロキシエチル）−アミノ]−エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。  
【００９２】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３６）は、Ｒ１が２−[（２−メトキシエチル）−アミノ]−エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００９３】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３７）は、Ｒ１が２−tert−ブチルアミノ−エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００９４】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３８）は、Ｒ１が２−アリルアミノ−エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００９５】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３９）は、Ｒ１が２−プロパルギルアミノ−エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００９６】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態４０）は、Ｒ１が２−[（１−メチルプロパルギル）−アミノ]−エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００９７】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態４１）は、Ｒ１が２−[（２，２−ジフルオロエチル）−アミノ]−エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００９８】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態４２）は、Ｒ１が３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００９９】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態４３）は、Ｒ１が３−エチルアミノ−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１００】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態４４）は、Ｒ１が３−イミダゾール−１−イル−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１０１】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態４５）は、Ｒ１が３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ）−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１０２】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態４６）は、Ｒ１が３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１０３】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態４７）は、Ｒ１が３−[Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−アミノ]−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１０４】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態４８）は、Ｒ１が３−[Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−アミノ]−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１０５】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態４９）は、Ｒ１が３−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチル−アミノ）−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１０６】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態５０）は、Ｒ１が３−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミノ）−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１０７】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態５１）は、Ｒ１が３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１０８】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態５２）は、Ｒ１が３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−アミノ］−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１０９】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態５３）は、Ｒ１が３−ジエチルアミノ−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１１０】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態５４）は、Ｒ１が３−メチルアミノ−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１１１】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態５５）は、Ｒ１が３−イソプロピルアミノ−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１１２】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態５６）は、Ｒ１が３−イソブチルアミノ−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１１３】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態５７）は、Ｒ１が３−シクロプロピルアミノ−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１１４】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態５８）は、Ｒ１が３−シクロブチルアミノ−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１１５】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態５９）は、Ｒ１が３−（シクロプロピルメチル）アミノ−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１１６】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態６０）は、Ｒ１が３−モルホリン−４−イル−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１１７】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態６１）は、Ｒ１が３−ピロリジン−１−イル−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１１８】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態６２）は、Ｒ１が３−アゼチジン−１−イル−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１１９】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態６３）は、Ｒ１が３−ピペリジン−１−イル−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１２０】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態６４）は、Ｒ１が３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１２１】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態６５）は、Ｒ１が３−ホモピペリジン−１−イル−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１２２】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態６６）は、Ｒ１が３−（２，２−ジヒドロピロール−１−イル）−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１２３】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態６７）は、Ｒ１が３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１２４】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態６８）は、Ｒ１が３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１２５】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態６９）は、Ｒ１が３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１２６】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態７０）は、Ｒ１が３−アミノ−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１２７】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態７１）は、Ｒ１が３−[（２−ヒドロキシエチル）−アミノ]−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１２８】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態７２）は、Ｒ１が３−[（２−メトキシエチル）−アミノ]−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１２９】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態７３）は、Ｒ１が３−tert−ブチルアミノ−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１３０】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態７４）は、Ｒ１が３−アリルアミノ−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１３１】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態７５）は、Ｒ１が３−プロパルギルアミノ−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１３２】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態７６）は、Ｒ１が３−[（１−メトキシプロパルギル）−アミノ]−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１３３】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態７７）は、Ｒ１が３−[（２，２−ジフルオロエチル）−アミノ]−ｎ−プロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１３４】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態７８）は、Ｒ１が４−ジメチルアミノ−ｎ−ブチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１３５】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態Ａ）は、Ｒ２がヒドロキシルであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１３６】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態Ｂ）は、Ｒ２が水素であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１３７】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態８６）は、Ｒ３及びＲ４のいずれもが骨格の８位に結合しておらず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１３８】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態８７）は、Ｒ４が水素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１３９】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態８８）は、Ｒ３が骨格の５−、６−又は７位に結合しており、
Ｒ４は水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１４０】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態８９）は、Ｒ３が骨格の６位に結合しており、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１４１】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態９０）は、Ｒ４がフッ素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１４２】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態９１）は、Ｒ３が骨格の６位に結合しており、
Ｒ４が骨格の５−又は特に７位に結合しており、フッ素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１４３】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態９２）は、
Ｒ３が臭素であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１４４】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態９３）は、Ｒ３がフッ素であり、Ｒ４が水素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１４５】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態９４）は、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１４６】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態９５）は、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ４が水素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１４７】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態９６）は、Ｒ３がエトキシであり、Ｒ４が水素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１４８】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態９７）は、Ｒ３が塩素であり、Ｒ４が水素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１４９】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態９８）は、Ｒ３がシクロプロピルメトキシであり、Ｒ４が水素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１５０】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態９９）は、Ｒ３が２−メトキシエトキシであり、Ｒ４が水素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１５１】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１００）は、Ｒ３がトリフルオロメチルであり、Ｒ４が水素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１５２】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１０１）は、Ｒ３がトリフルオロメトキシであり、Ｒ４が水素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１５３】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１０２）は、Ｒ３がジフルオロメトキシであり、Ｒ４が水素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１５４】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１０３）は、Ｒ３がシクロプロピルオキシであり、Ｒ４が水素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１５５】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１０４）は、Ｒ３が骨格の６位に結合しており、メチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、２−メトキシ−エトキシ、シクロプロピルメトキシ、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシであり、Ｒ４が水素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１５６】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１０５）は、Ｒ３が骨格の６位に結合しており、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシであり、Ｒ４が水素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１５７】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１０６）は、Ｒ３が骨格の６位に結合しており、塩素、臭素、メトキシ又はエトキシであり、Ｒ４が水素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１５８】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１０７）は、Ｒ３が骨格の６位に結合しており、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、Ｒ４が水素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１５９】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１０８）は、Ｒ３が骨格の６位に結合しており、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、Ｒ４が骨格の５位に結合しており、フッ素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１６０】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１０９）は、Ｒ３が骨格の６位に結合しており、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、Ｒ４が骨格の７位に結合しており、フッ素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１６１】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１１０）は、Ｒ３が骨格の６位に結合しており、メトキシであり、Ｒ４が骨格の５位に結合しており、フッ素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１６２】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１１１）は、Ｒ３が骨格の６位に結合しており、メトキシであり、Ｒ４が骨格の７位に結合しており、フッ素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１６３】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１１２）は、Ｒ３が骨格の６位に結合しており、塩素であり、Ｒ４が骨格の７位に結合しており、フッ素であり、
Ｒ１、Ｒ２が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１６４】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１１３）は、上記に示すとおりの式Ｉ＊から選ばれる化合物であって、  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１６５】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１１５）は、上記に示すとおりの式Ｉ＊から選ばれる化合物であって、Ｒ１及びＲ３が下記の表１に示す１．１〜１．９０２のいずれかの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１６６】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１１６）は、下記に示すとおりの式Ｉ−Ａ＊から選ばれる化合物であって、Ｒ１及びＲ３が下記の表１に示す１．１〜１．９０２のいずれかの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１６７】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１１７）は、Hetがピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル又はアゼチジン−１−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１６８】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１１８）は、Hetが４Ｎ−（Ｒ１１３）−ピペラジン−１−イルであり、Ｒ１１３が水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、Ｃ1〜Ｃ2アルキルカルボニル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又は２，２−ジフルオロエチルであり、たとえば、４−メチル−ピペラジン−１−イル又は４−アセチル−ピペラジン−１−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１６９】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１１９）は、Hetが任意にメチル及びフッ素から独立に選ばれる１個又は２個の置換基によって置換されていてよい、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル又はホモピペリジン−１−イルであり、たとえば、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルもしくはアゼチジン−１−イル、又は、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−フルオロ−ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、３−フルオロ−アゼチジン−１−イルもしくは３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１７０】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１２０）は、Hetがピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル又はトリアゾール−１−イル、特にイミダゾール−１−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１７１】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１２１）は、Hetが２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が本明細書中に規定されるとおりの意味のものである、式Ｉの化合物、ならびに、その塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【０１７２】
本発明に係る好ましい化合物として、下記の式Ｉ−Ａ＊
【化６】
2010536807.tif 000008
の化合物及びその塩であって、Ｒ１及びＲ３が下記の表１に規定されるとおりの置換基であるものを挙げることができる。
【０１７３】
本発明に係るさらなる好ましい化合物として、下記の式Ｉ−Ｂ＊
【化７】
2010536807.tif 000009
の化合物及びその塩であって、Ｒ１及びＲ３が下記の表１に規定されるとおりの置換基であるものを挙げることができる。
【０１７４】
本発明に係るさらなる好ましい化合物として、下記の式Ｉ−Ａ−１＊
【化８】
2010536807.tif 000010
の化合物及びその塩であって、Ｒ１及びＲ３が下記の表１に規定されるとおりの置換基であるものを挙げることができる。
【０１７５】
本発明に係る他の好ましい化合物として、下記の式Ｉ−Ａ−２＊
【化９】
2010536807.tif 000011
の化合物及びその塩であって、Ｒ１及びＲ３が下記の表１に規定されるとおりの置換基であるものを挙げることができる。
【０１７６】
本発明に係るさらなる好ましい化合物として、下記の式Ｉ−Ｂ−１＊
【化１０】
2010536807.tif 000012
の化合物及びその塩であって、Ｒ１及びＲ３が下記の表１に規定されるとおりの置換基であるものを挙げることができる。
【０１７７】
本発明に係る他の好ましい化合物として、下記の式Ｉ−Ｂ−２＊
【化１１】
2010536807.tif 000013
の化合物及びその塩であって、Ｒ１及びＲ３が下記の表１に規定されるとおりの置換基であるものを挙げることができる。
【０１７８】
本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩は、下記のように調製できる。好ましくは、下記実施例に例として記載されるとおりの方法で調製することができる。さらに、当業者に知られる調製手順又は合成方策と類似の方法で調製されうる。
【０１７９】
「類似」とは、所望の生成物を生成するように対応する反応体を選択しながら、記載の反応を行うことを含む。「類似手順」は所望の生成物の合成を行うように手順を調整するために反応体を置き換える点で記載の反応手順とは異なる。
【０１８０】
スキーム１に示すとおり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が上記に与えた意味を有する式Ｉの化合物は、ＲがＣ1〜Ｃ4アルキル、たとえば、メチル又はエチルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記に与えた意味を有する式ＩＩの化合物から出発して得ることができる。式ＩＩの上記の化合物は、反応スキーム２において示すとおりのヒダントイン合成において、Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｒ１は上記に与えた意味を有する）のイソシアネートと反応し、又は、対応する活性化カルバミン酸エステル、たとえば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド活性化ウレタン、たとえば、Ｈ３Ｃ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’（Ｒ’は１Ｎースクシンイミジルである）と反応して、対応する所望の式Ｉのヒダントインを提供することができる。このヒダントイン合成は、たとえば、マイクロ波の存在下に、当業界において知られた方法で又は下記の実施例に記載されるとおりに行うことができる。
【０１８１】
【化１２】
2010536807.tif 000014
【０１８２】
Ｎ−スクシンイミジル−Ｎ−メチルカルバメートは市販されている。式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｒ１は本明細書中に規定されるとおりである）のイソシアネートは既知であり、又は、既知の手順と類似の方法で得ることができ、又は、後述のとおりに入手することができる。
式Ｉの化合物、特にＲ１がメチルと異なる式Ｉの化合物を生成するヒダントイン環の別の合成方法は、式ＩＩ（Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は本明細書中に規定されるとおりである）の化合物から出発する。その式ＩＩの化合物は反応スキーム２ａに示されるとおり、式ＶＩの対応する尿素化合物に転化されうる。
【０１８３】
【化１３】
2010536807.tif 000015
【０１８４】
この尿素合成は当業者によく知られるとおりの方法で又は下記の実施例に記載されるとおりに行え、たとえば、反応スキーム２ｂに例示される反応工程にしたがって行える。その後、式ＶＩの化合物は環化されて、式Ｉの対応する所望の化合物を提供することができる。この環化は当業者によく知られるとおりの方法で又は下記の実施例に記載されるとおりに行える。
【０１８５】
【化１４】
2010536807.tif 000016
【０１８６】
式ＶＩ又はＶＩの尿素化合物は、反応スキーム２ｂに示すとおりの対応する式ＩＩの化合物から、式Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（Ｘ及びＬは適切な脱離基であり、たとえば、Ｘは塩素であり、Ｌは４−ニトロ−フェノールである）との反応により、対応する式Ｖの化合物を提供し、その後、式Ｒ１−ＮＨ２（Ｒ１は上記に規定されるとおりである）と反応して対応する式ＶＩの化合物を提供することで得ることができる。これらの反応は当業者によく知られるとおりの方法で又は下記の実施例に記載されるとおりに行える。
【０１８７】
適切な置換基Ｒ１を有する式Ｉの化合物、そしてその中で式Ｉ＊又はＩ＊＊＊の化合物は好ましく、誘導化によって異なる置換基Ｒ１を有するさらなる化合物へと転化されうる。特に、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記に与える意味を有し、Ｒ１がＹによって置換されたＣ2〜Ｃ7アルキル（有利にはＣ2〜Ｃ4アルキル）であり、Ｙが適切な脱離基、たとえば、メシレート、クロロもしくはブロモである、式Ｉの化合物は、求核置換反応において、式ＨＮ（Ｒ１１１）Ｒ１１２（Ｒ１１１及びＲ１１２は上記に与えるとおりの基である）（もし必要ならば、適切な保護基によって一時的に保護されていてよい（たとえば、遊離アミノ基はtert-ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基によって一時的に保護されうる）と反応し、対応する式Ｉの化合物（Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）によって置換されたＣ2〜Ｃ7アルキルである）を調製することができる。この求核置換反応は当業者にとって本質的に常用される方法で又は下記の実施例に記載されるとおりに又はそれに類似する方法で行うことができ、たとえば、適切な溶媒（たとえば、アセトニトリル、メタノール又はテトラヒドロフランなど）の存在下に、場合により適切な塩基の存在下に、又は、場合によりマイクロ波の存在下に、過剰量の式ＨＮ（Ｒ１１１）Ｒ１１２のアミンを用いて、大気圧又は高圧で（たとえば、密閉容器内で）、室温で又は高温で、あるいは、使用される溶媒の沸騰／還流温度又はマイクロ波過熱沸騰温度で行うことができる。
【０１８８】
式Ｉ−３（Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２によって置換されたＣ2〜Ｃ7アルキルである）は、一方では、適切なイソシアネートＲ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２によって置換されたＣ2〜Ｃ7アルキルである）を用いて、スキーム１に記載される手順によって直接的に得ることができる。
【０１８９】
上記のイソシアネートＲ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２によって置換されたＣ2〜Ｃ7アルキルである）は、当業者にとって本質的に常用の方法又は下記実施例に例示的に記載されるとおりに、式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｒ１は適切な置換基Ｙ、たとえば、臭素によって置換されたＣ2〜Ｃ7アルキルである）の化合物から、対応するアミンＨＮ（Ｒ１１１）Ｒ１１２による求核置換反応によって得ることができる。本発明の上記のイソシアネートはイソシアン酸塩を用いた置換反応によって得ることができ、たとえば、B. Akhlaghinia, Synthesis, 2005, 1955-1958に与えられた手順にしたがって、対応するアルコール、チオール又はトリメチルシリルエーテルから出発して、アセトニトリル中でのトリフェニルホスフィン／２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノリン／Ｂｕ４ＮＯＣＮとの反応により得ることができる。さらに、本発明のイソシアネートは当業界で知られたイソシアネート合成によって対応するアミン化合物から得ることができる。
【０１９０】
他方で、特定の態様において、スキーム３に示すように、式Ｉ−３（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１１及びＲ１１２は本明細書中に規定されるとおりの意味である）は、式Ｉ−２（Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書中に規定されるとおりの意味であり、Ｙは適切な脱離基、たとえば、メシレート、クロロもしくはブロモである）から出発して、対応するアミンＨＮ（Ｒ１１１）Ｒ１１２（Ｒ１１１及びＲ１１２は上記に与えるとおりの意味である）（もし必要ならば、適切な保護基によって一時的に保護されていてよい）による求核置換反応によって合成することができる。
【０１９１】
上記の式Ｉ−２の化合物は、一方で、スキーム１に記載した手順によって、適切なイソシアネートＲ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｒ１は適切な脱離基、たとえば、ブロモ又はクロロによって置換されたＣ2〜Ｃ7アルキルである）を用いて得ることができ、又は、式Ｉ−１（Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記に与えるとおりの意味であり、Ｒ１はヒドロキシルによって置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルである）の転化によって得ることができる。上記の式Ｉ―１は反応スキーム１に記載された手順によって、対応するＣ1〜Ｃ4アルキルアミンを第一級アミン（たとえば、エタノールアミン又はプロパノールアミン）として用いて合成することができる。その後、反応スキーム３に例示されるとおり、式Ｉ−１のこれらの化合物中のヒドロキシル基は適切な脱離基Ｙ、たとえば、メシレート、ブロモ又はクロロへと転化され、次いで、上記のとおり、式ＨＮ（Ｒ１１１）Ｒ１１２のアミン（Ｒ１１１及びＲ１１２は上記に与えるとおりの意味である）による求核置換反応に付される。
【０１９２】
【化１５】
2010536807.tif 000017
【０１９３】
適切な置換基Ｒ１を有する式Ｉの化合物は誘導化によって異なる置換基Ｒ１を有するさらなる化合物へと転化されうる。特に、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記に与える意味を有し、Ｒ１がＸによって置換されたＣ2〜Ｃ7アルキル（有利にはＣ2〜Ｃ4アルキル）であり、Ｘが適切な脱離基、たとえば、塩素もしくは臭素である、式Ｉの化合物は、求核置換反応において、式ＨＮ（Ｒ１１１）Ｒ１１２（Ｒ１１１及びＲ１１２は上記に与えるとおりの基である）（もし必要ならば、適切な保護基によって一時的に保護されていてよい（たとえば、遊離アミノ基はtert-ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基によって一時的に保護されうる）と反応し、対応する式Ｉの化合物（Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２によって置換されたＣ2〜Ｃ7アルキルである）を調製することができる。この求核置換反応は当業者にとって本質的に常用される方法で又は下記の実施例に記載されるとおりに又はそれに類似する方法で行うことができ、たとえば、適切な溶媒（たとえば、アセトニトリル、メタノール又はテトラヒドロフランなど）の存在下に、場合により適切な塩基の存在下に、又は、場合によりマイクロ波の存在下に、過剰量の式ＨＮ（Ｒ１１１）Ｒ１１２のアミンを用いて、大気圧又は高圧で（たとえば、密閉容器内で）、室温で又は高温で、あるいは、使用される溶媒の沸騰／還流温度又はマイクロ波過熱沸騰温度で行うことができる。
【０１９４】
式Ｉ（Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記に与えるとおりの意味であり、Ｒ１はＸによって置換されたＣ2〜Ｃ7アルキル（有利にはＣ2〜Ｃ4アルキル）であり、Ｘは適切な脱離基、たとえば、塩素または臭素である）は、対応する式Ｒ１−ＮＣＯのイソシアネートを用いて、本明細書中に記載されるとおりのヒダントイン合成によって得ることができる。より詳細には、上記のヒダントイン合成は適切な溶媒（たとえば、ケトン、たとえば、２−ブロモ−エチルイソシアネートを用いる場合には、たとえば、ブタノンなど）の存在下に、好ましくは高温、又は、沸騰／還流温度で行われる。
【０１９５】
それゆえ、場合により、式Ｉの化合物は、当業者に知られた方法によって、式Ｉのさらなる化合物に転化されうる。より詳細には、たとえば、
ａ）Ｒ１１３が水素である式Ｉの化合物から、対応するＮ−アルキル化化合物は還元アミノ化又は求核置換反応によって得ることができ、
ｂ）Ｒ１１１及び／又はＲ１１２が水素である式Ｉの化合物から、対応するＮ−アルキル化化合物は還元アミノ化又は求核置換反応によって得ることができ、
ｃ）Ｒ１１が塩素又は臭素である式Ｉの化合物から、Ｒ１１が−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２である対応する化合物が式ＨＮ（Ｒ１１１）Ｒ１１２のアミンによる求核置換反応によって得ることができる。
【０１９６】
ａ）〜ｃ）に記載した方法は当業者に知られた方法に類似した方法により又は下記実施例に記載されるとおりに適宜に行うことができる。
【０１９７】
本発明に係る純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマーの化合物及びその塩は当業者に知られた方法によって調製されうる。好ましくは、それは、合成においてキラル出発材料を用いることで不斉合成によって、又は、合成で得られたエナンチオマー及びジアステレオマー混合物を分離することによって得られる。不斉合成において、キラルシントン又はキラル試薬を出発材料として用いる。ジアステレオマー及び／エナンチオマー化合物は、調製の適切な段階、たとえば、中間体の段階で、分離されうる。エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は当業者に知られた方法によって純粋なエナンチオマー及び純粋なジアステレオマーに分離できる。好ましくは、ジアステレオマー混合物は結晶化、特に、分別晶出、又は、クロマトグラフィーによって分離される。ジアステレオマー混合物の分離のための好ましい方法は結晶化である。ジアステレオマー混合物の分離のための別の好ましい方法はクロマトグラフィーを用いた分離である。エナンチオマー混合物は、たとえば、キラル補助剤を用いてジアステレオマーを形成し、得られたジアステレオマーを回復し、そしてキラル補助剤を除去することにより分離することができる。分離の好ましい方法は、光学活性補助剤を用いてラセミ体のジアステレオマー塩を形成することである。キラル補助剤として、たとえば、キラル酸（たとえば、下記のもの）は、ジアステレオマー塩を形成することにより、エナンチオマー塩基を分離するために使用することができ、キラル塩基は、ジアステレオマー塩を形成することにより、エナンチオマー酸を分離するために使用することができる。好ましいキラル酸はマンデル酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル酒石酸、ショウノウ酸、キナ酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、リンゴ酸、カンファースルホン酸、３−ブロモカンファースルホン酸、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸及び２−フェニルプロピオン酸である。さらに、ジアステレオマーエステルなどのジアステレオマー誘導体は、それぞれキラル酸又はキラルアルコールをキラル補助剤として使用して、アルコールのエナンチマー混合物又は酸のエナンチオマー混合物から形成することができる。さらに、ジアステレオマー錯体又はジアステレオマークラスレートはエナンチオマー混合物を分離するために使用することができる。エナンチオマーの分離のための別の適切な方法は酵素分離であり、たとえば、適切なリパーゼを用いる。他の方法としては適切な条件下でのラセミ化合物の速度論的分割、適切な条件下でのエナンチオ形態結晶集成体からのエナンチオ選択的（優先）結晶化（又は同調(entrainment）による結晶化)、又は、キラル補助剤の存在下における適切な溶媒からの結晶化（分別晶出）が挙げられる。エナンチオマー混合物の分離のための好ましい方法は、カラムクロマトグラフィーにおけるキラル分離カラムを用いた分離又は結晶化である。
【０１９８】
式Ｉ＊及びＩ＊＊のジアステレオマー化合物の混合物は、好ましくは、たとえば、塩基性条件下にエピマー化されて、式Ｉ＊の化合物を提供する。類似の方法で、式Ｉ＊＊＊及び式Ｉ＊＊＊＊の化合物の混合物から出発して、式Ｉ＊＊＊（トランス異性体）をエピマー化によって得ることができる。
【０１９９】
反応スキーム４に示すように、式Ｉ＊及び式Ｉ＊＊＊（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上記に与えるとおりの意味である）のエナンチオマー化合物は反応スキーム１に示す手順と類似の手順によって得ることができる。式ＩＩａ’及びＩＩｂ’(Ｒはメチル又はエチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上記に与えるとおりの意味である)の化合物から出発して、その手順によって、（式ＩＩａ’の化合物から）中間体ＶＩａ’、 （式ＩＩｂ’の化合物から）中間体ＶＩｂ’をそれぞれ経て、所望の生成物Ｉ＊及びＩ＊＊＊が得られる。もし、反応体が鏡像異性的に純粋な形態での式ＩＩａ’の化合物であるならば、鏡像異性的に純粋な式Ｉ＊が得られる。 類似的に、式ＩＩｂ’の化合物の反応により、鏡像異性的に純粋な式Ｉ＊＊＊の化合物が得られる。もし式ＩＩａ及び式ＩＩｂによって記載されるエナンチオマーの化合物の混合物、たとえば、ラセミ体が反応体として用いられるならば、式Ｉ＊及び式Ｉ＊＊＊の化合物の混合物が得られる。
【０２００】
【化１６】
2010536807.tif 000018
【０２０１】
類似的に、式Ｉ＊＊及び式Ｉ＊＊＊＊の化合物は式ＩＩａ”、ＩＩｂ”から出発して得ることができる。ＩＩａ’／ＩＩｂ’はエナンチオマーの対（トランス）であり、それは式ＩＩａ”／ＩＩｂ”の対（シス）に対してジアステレオマーである。
【０２０２】
【化１７】
2010536807.tif 000019
【０２０３】
【化１８】
2010536807.tif 000020
【０２０４】
ＲがＣ1〜Ｃ4アルキルであり、たとえば、メチル又はエチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上記に与えるとおりの意味である式ＩＩの化合物は以下のとおりに得ることができる。下記のスキーム５に示す合成経路に示すように、Ｒ３及びＲ４が上記に与えるとおりの意味である式ＩＶのエステル化合物（特に、式ＩＶのエチルエステル又は特にメチルエステル）は、Ｒ２が上記に与えた意味である式ＩＩＩのベンズアルデヒドとのピクテット−スペングラー（Picket−Spengler）反応において縮合及び環化させると、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記に与えるとおりの意味である式ＩＩａ及び／又は式ＩＩｂの対応する化合物が主に混合物として得られる。上記のピクテット−スペングラー（Picket−Spengler）反応は、当業者に知られたとおりに又は下記実施例に記載されるとおりに、有利には、触媒又は反応促進剤としての適切な酸（たとえば、トリフルオロ酢酸）の存在下で、適切な溶媒、たとえば、トルエン又は特にジクロロメタン中で、高温、好ましくは３０〜１１０℃で又は室温で実施することができる。
【０２０５】
【化１９】
2010536807.tif 000021
【０２０６】
Ｒがメチル又はエチルであり、Ｒ３及びＲ４が上記に与えた意味である式ＩＶの化合物は既知であり、又は既知手順にしたがって又は既知の手順と類似の方法で調製することができるか、又は後述するように入手することができる。
【０２０７】
Ｒ２が上記で与えられたとおりの意味である、式ＩＩＩの化合物は、既知であるか、又は既知のやり方で、たとえば、適切な芳香族化合物のホルミル化により、たとえば、ヒドロキシメチル化とその後のアルデヒドへの酸化により、又は適切な安息香酸誘導体のアルデヒドへの還元により、得ることができる。
【０２０８】
Ｒがメチル又はエチルであり、Ｒ３及びＲ４が上記に与えた意味である、式ＩＶの化合物は、上記ピクテット−スペングラー（Pictet−Spengler）反応においてラセミ体として又は鏡像異性的に純粋な化合物として使用することができる。反応体に応じて、得られる混合物は、ジアステレオマー又はジアステレオマーラセミ体として式ＩＩａ及び式ＩＩｂの化合物を含みうる。上記の混合物は、場合により、上記のとおりに又は当業者に知られるように分離してもよい。たとえば、式ＩＩａ及びＩＩｂのジアステレオマー化合物は、たとえば、カラムクロマトグラフィーにより分離することができる。
【０２０９】
適当ならば、ジアステレオマーのさらなる分離を行わずに上記の混合物を次の工程で使用することもできる。次いで、下記工程のうちの１つの工程の後にジアステレオマーの分離を実施することができる。好ましくは、分子によって、ジアステレオマーはエピマー化されて、下記に示すとおり、熱力学的により安定したジアステレオマーが、たとえば、式Ｉの化合物の最終段階で提供される。
【０２１０】
式ＩＶの化合物を上記のピクテット−スペングラー反応においてラセミ体混合物として用いる場合には、式ＩＩａ’及び式ＩＩｂ’のエナンチオマー化合物を含むラセミ体が上記反応において優先的に得られ又は過剰に得られる。
【０２１１】
式ＩＶの化合物の適切な純粋なエナンチオマーから出発して、式ＩＩａ’又はＩＩｂ’のいずれかの化合物（式ＩＶの出発化合物の立体配置に依存して）を優先的に得ることができる。たとえば、（Ｓ）−トリプトファンメチルエステル誘導体〔即ち、（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル誘導体〕を上記ピクテット−スペングラー反応において使用すると、式ＩＩａ’の対応する化合物が優先的に得られる。
【０２１２】
式ＩＩａ’及び式ＩＩｂ’の化合物は本発明に係る化合物の純粋なエナンチオマー及びジアステレオマーについて上述したとおりに、たとえば、カラムクロマトグラフィー又は結晶化により、好ましくは、光学活性酸によるジアステレオマー塩の結晶化、又は、最も好ましくは実施例に記載されるとおりに又はそれと類似の方法でジアステレオマー化合物から分離できる。
【０２１３】
Ｒがメチル又はエチルであり、Ｒ３及びＲ４は上記に与えるとおりの意味であり、Ｒ５が水素である、式ＩＶの化合物であって、スキーム５に示す反応における反応体である化合物は、市販されており、又は、反応スキーム６に示すとおりに、たとえば、下記の実施例に記載されるとおりに又はそれと類似する方法により、あるいは、ＷＯ０１９４３４５号明細書３２／３３ｆｆ頁に記載されるのと類似の方法で入手可能である。
【０２１４】
【化２０】
2010536807.tif 000022
【０２１５】
Ｒ３及びＲ４が上記に記載の意味である式Ｘの化合物から出発して、対応する式ＶＩＩＩの化合物は当業者に本質的に常用されているアミノメチル化反応（マンニッヒ反応）によって得ることができる。
【０２１６】
式ＶＩＩＩの化合物は求核置換反応においてＲがＣ1〜Ｃ4アルキル、たとえば、メチル又はエチルである式ＩＸａの化合物と反応して、対応する式ＶＩＩａの化合物を提供する。上記の置換反応は当業者に知られたとおりに又は下記実施例に記載されるとおりに又はそれに類似的に行うことができる。
【０２１７】
Ｒ３及びＲ４が上記に与えるとおりの意味である式ＶＩＩａの化合物はニトロ基の還元反応を受け、対応する式ＩＶのアミン化合物が得られる。上記の還元反応は当業者に本質的に知られたとおりに行うことができ、たとえば、触媒水素化、たとえば、活性炭素上の白金などの貴金属触媒、又は、特にラネーニッケルの存在下に行うことができる。場合により、触媒有効量の酸、たとえば、塩酸を溶媒に添加することができる。又は、還元は水素生成性混合物、たとえば、亜鉛、亜鉛−銅カップル(zinc-copper couple)又は鉄などの金属と、酢酸などの有機酸又は塩酸などの無機酸との混合物を用いて行うことができる。
【０２１８】
又は、式ＶＩＩＩの化合物は、求核置換反応において、ＲがＣ1〜Ｃ4アルキルであり、好ましくはメチル又はエチルである式ＩＸｂの化合物と反応し、対応する式ＶＩＩｂの化合物を提供する。上記の置換反応は下記実施例に記載されるとおりに又はBioorg. Med. Chem. Lett. 2005 (15), p.5039-5044に記載されるとおりに又はそれと類似の方法で行うことができる。式ＶＩＩｂの化合物をエステル及びＮ−アセチルの塩基性ケン化に付し、そして続いて行う脱カルボキシル化を行うことで、Ｒがメチル、エチル又は水素である式ＩＶの対応するアミン化合物が得られる。
【０２１９】
場合により、式ＩＶのエステル化合物は既知のケン化反応によって対応する遊離酸へと転化されうる。場合により、式ＩＶの化合物の遊離酸は、また、既知のエステル化反応によって、たとえば、チオニルクロリド／メタノールを用いて、対応するエステル、特にメチルエステルに再転化されうる。
【０２２０】
化合物ＩＸａ（２−ニトロ酢酸）は市販されている。Ｒがエチルである化合物ＩＸｂ（ジエチルアセトアミド−マロネート）は市販されている。
【０２２１】
式Ｘの化合物は既知であり、又は、既知手順にしたがって又は下記実施例に記載されるとおりに又はそれに類似する方法で得ることができる。したがって、たとえば、５−メトキシ−１Ｈ−インドール、５−クロロ−１Ｈ−インドール、５−ブロモ−１Ｈ−インドール、５−フルオロ−１Ｈ−インドール及び５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドールは市販されている。
【０２２２】
エーテル化合物である式Ｘの化合物は、当業界で知られたエーテル化反応によって、対応するアルコール化合物から得られる。したがって、たとえば、Ｒ３がヒドロキシルである式Ｘの化合物は、下記実施例に記載されるとおりに又はそれと類似の方法で、対応するエーテル化合物に転化されうる。
【０２２３】
したがって、たとえば、Ｒ３がヒドロキシルである式Ｘの化合物は、適切なアルキル化剤を用いたアルキル化反応によって、Ｒ３がＣ1〜Ｃ4アルコキシ、たとえば、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである式Ｘの化合物へと転化されうる。
【０２２４】
本発明に係る鏡像異性的に純粋な出発化合物は式Ｉの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーの合成又は分離について上述したとおりに得ることができる。
【０２２５】
又は、鏡像異性的に純粋なトリプトファン又はトリプトファン誘導体（たとえば、エステル誘導体ＩＶ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩａ’、ＩＩｂ’、ＩＩａ”、ＩＩｂ”、ＶＩａ’、ＶＩｂ’）は、たとえば、ＷＯ０１９４３４５号明細書、３２／３３ｆｆ頁に記載されるように又はそれに類似する方法により、あるいは、たとえば、適切なキラル補助剤を用いた立体選択的なアミノ酸合成法にしたがって得ることができる。よって、鏡像異性的に純粋なトリプトファンは、たとえば、Tetrahedron Letters 39 (1998), 9589-9592に記載のとおりに、又はそれと類似する方法で得ることができる。
【０２２６】
最終工程のうちの１つ又は精製が無機酸又は有機酸（たとえば、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸又はギ酸など）の存在下で行われるときに、式Ｉの化合物は、その個々の化学的性質及び使用する酸の個々の性質に依存して、遊離塩基として又は、理論量又は非理論量の酸を含有したものとして、得られる。含有する酸の量は当業界で知られた手順、たとえば、滴定又はＮＭＲによって決定できる。
【０２２７】
もし、出発化合物又は中間体化合物中に複数の反応中心が存在するならば、所望の反応中心で特異的に反応を進行させるために、１つ又は複数の反応中心を保護基によって一時的にブロックすることが必要なことがあることは当業者に知られている。多数の有効性が証明されている保護基の使用についての記載は、たとえば、T. Greene及びWuts の"Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.) 又はP. Kocienski の"Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" (Thieme Medical Publishers, 2000)に見られる。
【０２２８】
場合により、式Ｉの化合物はその塩に転化されてよく、又は、場合により、式Ｉの化合物の塩は遊離化合物に転化されてよい。
【０２２９】
本発明による式Ｉの化合物の塩は、適切な溶媒（たとえば、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンなどのケトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどのエーテル、塩化メチレン又はクロロホルムなどの塩素化炭化水素、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの低分子量脂肪族アルコール、又は、酢酸エチルなどのエステル）であって、所望の酸又は塩基を含んでいるもの又は所望の酸又は塩基が後に添加されるものの中に、必要ならば加熱しながら、遊離化合物を溶解することにより得ることができる。一塩基酸もしくは多塩基酸又は一酸塩基もしくは多酸塩基のいずれが関係するかによって、どの塩が望まれているかによって、等モル量比であるか又はそれとは異なる量比であるかによって、酸又は塩基を塩形成に使用することができる。塩は、たとえば、溶媒を蒸発させること、又は、再沈殿もしくは冷却とともに沈殿もしくは塩に対する非溶媒による沈殿を行い、そして、沈殿後の塩の分離を、たとえば、ろ過により行うことで得られる。得られた塩は遊離化合物へと転化されてよく、それは逆に塩へと転化されてよい。このように、たとえば、工業規模で又は式Ｉの化合物の分離もしくは精製において、本発明に係る化合物もしくはその塩、又は、立体異性体もしくはその立体異性体の塩の製造におけるプロセス生成物として得ることができる、医薬上許容されない塩は、当業者に知られた方法によって医薬上許容される塩へと転化されうる。
塩形成において、酸又は塩基は、関係する酸又は塩基によって、たとえば、酸が一塩基酸であるか又は多塩基酸であるか及びどの塩が望まれるかによって、酸又は塩基は等モル量比又はそれとは異なる量比で使用される。
【０２３０】
本発明は、また、本発明に係る化合物を調製するための本明細書中に開示した方法に関し、その方法は本明細書中に開示したとおりの条件下に、記載した中間体を転化し及び／又は記載した中間体を適切な反応相手と反応させる１つ又は複数の工程を含む。本発明は、また、本明細書中に開示しそして本発明に係る化合物の合成に有用である、中間体（その塩、立体異性体又はその立体異性体の塩を含む）、ならびに方法及びプロセスに関する。
【０２３１】
以下の実施例はより詳細に本発明を例示するが、それを限定しない。調製について明示的に記載していない本発明のさらなる化合物は類似の方法で調製することができる。
【０２３２】
実施例において、m.p.は融点を表し、ｈは時間(時)を表し、minは分を表し、V:V又はV:V:V又はV:V:V:Vは体積比を表し、conc.は濃厚を表し、Mはモル濃度を表し、THFはテトラヒドロフランを表し、calc.は計算値を表し、fnd.は実測値を表し、EFは元素式を表し、MSは質量分析を表し、LCMSは液体クロマトグラフィー質量分析を表し、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーを表し、Ｍ＋は質量分析における分子イオンを表し、ＭＨ＋は質量がＭの分子のプロトン付加イオンを表し、m/zは観測される質量ピーク（質量／電荷）を表し、NMRは核磁気共鳴を表し、そして他の略語は当業者に本質的に慣用される意味である。
【０２３３】
室温は２０〜２５度の温度である。
【０２３４】
化合物の名称はISISのAutonom, Autonom Engine Version 4.0, Copyright (1998) Beilstein Institut Frankfurt am Mainを用いて生成した。
【０２３５】
更に、立体化学における通常の慣習に従って、ＲＳ及びＳＲという記号はラセミ体の指定のキラル中心の各々の特定の立体配置を示すために使用される。より詳細には、たとえば、「（３ａＳＲ，10ＲＳ）」という用語は、立体配置（３ａＳ，10Ｒ）を有する一方のエナンチオマーと立体配置（３ａＲ，10Ｓ）を有する他方のエナンチオマーとを含むラセミ体を表し；更に詳細には、たとえば、「（３ａＲＳ，10ＲＳ）」という用語は、立体配置（３ａＲ，10Ｒ）を有する一方のエナンチオマーと立体配置（３ａＳ，10Ｓ）を有する他方のエナンチオマーとを含むラセミ体を表し；それらのエナンチオマーの各々、及び純粋な形でのそれらの塩、並びにラセミ体を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
【０２３６】
そのため、トランス配置のラセミ体は（３ａＳＲ，10ＲＳ）、又は、同様に、（３ａＲＳ，10ＳＲ）として記載され、上記の式Ｉ＊に記載される立体配置（３ａＳ，10Ｒ）を有する化合物及び式Ｉ＊＊＊に記載される立体配置（３ａＲ，10Ｓ）を有する化合物を含む。
したがって、シス配置のラセミ体は（３ａＲＳ，10ＲＳ）、又は、同様に、（３ａＳＲ，10ＳＲ）として記載され、上記の式Ｉ＊＊に記載される立体配置（３ａＲ，10Ｒ）を有する化合物及び式Ｉ＊＊＊＊に記載される立体配置（３ａＳ，10Ｓ）を有する化合物を含む。
【実施例】
【０２３７】
最終化合物
１．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−６−フルオロ−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
（１ＲＳ，３ＲＳ）−６−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル及び（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステルの未精製混合物の１０ｍｌアセトン中の溶液に、１．３４ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のＮ−スクシンイミジル−Ｎ−メチルカルバメートを添加する。この混合物をマイクロ波反応器を用いて２０分間１５０℃に加熱する。減圧下に溶媒を除去し、残留物を２０ｍｌのアセトニトリル中に溶解させ、２．７ｇの炭酸カリウムを添加し、懸濁液を２１０分間加熱して還流させる。減圧下に溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解させる。溶液を水及びブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下に溶媒を除去する。未精製生成物をメタノール及びジクロロメタンの混合物中に懸濁させ、加熱して還流させる。室温への冷却後に、所望の生成物を懸濁液からろ過し、そして乾燥する。４６０ｍｇの題記の化合物を無色の固形分として得る。
m.p.：３２８〜３３１℃
MF:Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３（３６５．３７）
MS:m/z(M-H＋)＝３６４，１
【０２３８】
対応するＡ２〜Ａ７の化合物から出発して、対応する反応体を選択することで、以下の化合物２〜６を例１について例示的に記載したのと類似の方法で得ることができる。
２．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−７−フルオロ−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
m.p.：２７９〜２８３℃
MF:Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３（３６５．３７）
MS:m/z(M-H＋)＝３６４，１
３．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−６−ブロモ−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
m.p.：３１３〜３１４℃
MF:Ｃ２０Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３（４２６．２７）
MS:m/z(M-H＋)＝４２６，０／４２８，０
４．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，６−ジメチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
m.p.：１９５〜２０９℃
MF:Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ３（３６１．４０）
MS:m/z(M-H＋)＝３６２，１
５．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
m.p.：３４８〜３５２℃
MF:Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ３（３６１．４０）
MS:m/z(M-H＋)＝３６２，１
６．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，７−ジメチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
m.p.：２８２〜２８５℃
MF:Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ３（３６１．４０）
MS:m/z(M-H＋)＝３６２，１
７．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−２−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
（１ＲＳ，３ＲＳ）−６−メトキシ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル及び（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−メトキシ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステルの混合物の１０ｍｌアセトン中の溶液に、１５６ｍｇ（９００μｍｏｌ、４．００当量）のＮ−スクシンイミジル−Ｎ−メチルカルバメートを添加する。この混合物をマイクロ波反応器を用いて１０分間１５０℃に加熱する。減圧下に溶媒を除去し、残留物を５ｍｌアセトニトリル中に溶解させる。３１３ｍｇの炭酸カリウムを添加し、懸濁液を１５０分間加熱して還流させる。減圧下に溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解させる。溶液を水及びブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下に溶媒を除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル４：１）の後、４２ｍｇ（４８％）の所望の生成物を青白い固形分として得る。
m.p.：１７２〜１７５℃
MF:Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ４（３７７．４０）
MS:m/z(M-H＋)＝３７８，２
【０２３９】
下記に記載する適切な出発化合物Ａ１〜Ａ７から出発するが、化合物Ａ８を反応相手として選択し、以下の化合物を例１又は７について行うのと類似の手順で得ることができる。
８．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−フルオロ−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
９．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−７−フルオロ−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
１０．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−６−ブロモ−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
１１．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
１２．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
１３．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
１４．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−２−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
【０２４０】
下記に記載する適切な出発化合物Ａ１〜Ａ７から出発するが、化合物Ａ９を反応相手として選択し、以下の化合物を例１又は７について行うのと類似の手順で得ることができる。
１５．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−２−（３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−６−フルオロ−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
１６．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−２−（３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−７−フルオロ−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
１７．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−６−ブロモ−２−（３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
１８．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−２−（３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
１９．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−２−（３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
２０．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−２−（３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
２１．（３ａＳＲ，10ＲＳ）−２−（３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−２−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
２２．（３ａＳ，10Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオン
５００ｍｇの（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（Ａ１０）及び７０８ｍｇの（２−イソシアナト−エチル）−ジメチルアミンの５ｍｌアセトン中での溶液をマイクロ波を用いて１０分で１５０℃に加熱する。１５ｍｌのアセトニトリル及び２．５ｇの炭酸カリウムを添加しそして混合物を３時間加熱して還流させる。水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させる。減圧にて溶媒を除去する。分取ＨＰＬＣ及び凍結乾燥による残留物の精製の後に、１２０ｍｇの題記の化合物を得る（m/z (ＭＨ+）=４０５．２)。
【０２４１】
下記の式Ｉ−Ａ＊、Ｉ−Ａ−１＊、Ｉ−Ａ−２＊、Ｉ−Ｂ＊、Ｉ−Ｂ−１＊又はＩ−Ｂ−２＊及び表１による式Ｉの化合物は、以下の一般手順において記載されるとおりに、好ましくは、Ａ−Ｉ−１〜Ａ−Ｉ−１９、Ａ−ＩＩ−１〜Ａ−ＩＩ−１０から選択される対応する反応体から出発して下記の実施例について記載されるとおりに調製できる。
【０２４２】
【化２１】
2010536807.tif 000023
【０２４３】
一般手順Ａ（Ｒ１＝Ｍｅ）
Ａ−Ｉ−１〜Ａ−Ｉ−１９、Ａ−ＩＩ−１〜Ａ−ＩＩ−１０から選択される適切な反応体及びＮ−スクシンイミジル−Ｎ−メチルカルバメートの適切な溶媒（たとえば、アセトン）中の混合物を密閉チューブを有するマイクロ波反応器を用いて１５０℃に加熱する。減圧下に溶媒を除去し、残留物をアセトニトリル中に溶解させる。炭酸カリウムを添加し、ＴＬＣにより所望されないジアステレオマーが消失するまで懸濁液を加熱して還流させる。減圧下に溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解させる。溶液を水及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、減圧下に溶媒を除去する。この未精製生成物を、結晶化、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーなどの適切な方法によって精製する。
一般手順Ｂ（Ｒ１＝Ｒ１１によって置換されたＣ2〜Ｃ7アルキル）
Ａ−Ｉ−１〜Ａ−Ｉ−１９、Ａ−ＩＩ−１〜Ａ−ＩＩ−１０から選択される適切な反応体の２−ブタノン中の溶液に、ブロモエチルイソシアネート、クロロｎ−プロピルイソシアネートをそれぞれ添加する。混合物を少なくとも２４時間加熱して還流させる。減圧下に溶媒を除去する。この未精製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製することができ、又は、さらなる精製なしに使用してもよい。
その中間体をＴＨＦなどの適切な溶媒中に溶解させ、そして過剰量の適切なアミン及び触媒量のヨウ化ナトリウムを添加する。その混合物を密閉チューブを用いて１５０℃に加熱する。減圧下に溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解させる。その溶液を水及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下に除去する。未精製生成物を、結晶化、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーなどの適切な方法によって精製する。
【０２４４】
【表１】
2010536807.tif 000024
【０２４５】
【表２】
2010536807.tif 000025
【０２４６】
【表３】
2010536807.tif 000026
【０２４７】
【表４】
2010536807.tif 000027
【０２４８】
【表５】
2010536807.tif 000028
【０２４９】
【表６】
2010536807.tif 000029
【０２５０】
【表７】
2010536807.tif 000030
【０２５１】
【表８】
2010536807.tif 000031
【０２５２】
【表９】
2010536807.tif 000032
【０２５３】
【表１０】
2010536807.tif 000033
【０２５４】
【表１１】
2010536807.tif 000034
【０２５５】
【表１２】
2010536807.tif 000035
【０２５６】
【表１３】
2010536807.tif 000036
【０２５７】
【表１４】
2010536807.tif 000037
【０２５８】
【表１５】
2010536807.tif 000038
【０２５９】
【表１６】
2010536807.tif 000039
【０２６０】
【表１７】
2010536807.tif 000040
【０２６１】
【表１８】
2010536807.tif 000041
【０２６２】
【表１９】
2010536807.tif 000042
【０２６３】
【表２０】
2010536807.tif 000043
【０２６４】
【表２１】
2010536807.tif 000044
【０２６５】
【表２２】
2010536807.tif 000045
【０２６６】
【表２３】
2010536807.tif 000046
【０２６７】
【表２４】
2010536807.tif 000047
【０２６８】
【表２５】
2010536807.tif 000048
【０２６９】
【表２６】
2010536807.tif 000049
【０２７０】
【表２７】
2010536807.tif 000050
【０２７１】
【表２８】
2010536807.tif 000051
【０２７２】
【表２９】
2010536807.tif 000052
【０２７３】
塩は下記の一般手順に従って調製されうる：
１００ｍｇの適切な遊離塩基、１．００当量の対応する酸及び１ｍｌの適切な溶媒（好ましくは、メタノール、２−プロパノール、ジイソプロピルエーテル、エタノール、酢酸エチル、アセトンから選択）の混合物を加熱して還流させる。その溶液を室温に冷却させる。沈殿した塩をろ過し、溶媒で洗浄しそして減圧下に４０℃で乾燥させる。
【０２７４】
出発材料
Ａ１．（１ＲＳ，３ＲＳ）−６−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル及び（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
４６０ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸メチルエステル（化合物Ｂ１）及び３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２８６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の１０ｍｌトルエン中の懸濁液に、９４０μｌ（２．６７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加する。得られた溶液を１４時間４５℃に加熱する。その溶液を室温に冷却し、水を加える。炭酸ナトリウムの飽和水溶液をｐＨが塩基性となるまで加える。その混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を除去する。残留物（８９０ｍｇ）をさらなる精製なしに次の工程で使用する。
対応するインドール−プロピオン酸メチルエステルＢ２〜Ｂ６から出発して、化合物Ａ１について例示的に記載したように下記の化合物を得ることができる。
Ａ２．（１ＲＳ，３ＲＳ）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル及び（１ＲＳ，３ＳＲ）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ３．（１ＲＳ，３ＲＳ）−６−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル及び（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ４．（１ＲＳ，３ＲＳ）−６−メチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル及び（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−メチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ５．（１ＲＳ，３ＲＳ）−５−メチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル及び（１ＲＳ，３ＳＲ）−５−メチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ６．（１ＲＳ，３ＲＳ）−７−メチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル及び（１ＲＳ，３ＳＲ）−７−メチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ７．（１ＲＳ，３ＲＳ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル及び（１ＲＳ，３ＳＲ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
５１０ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の２−アミノ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸メチルエステル（化合物Ｂ７）及び３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３０８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の１０ｍｌトルエン中の懸濁液に、１．００ｍｌ（２．６７ｍｍｏｌ、１．６７当量）のトリフルオロ酢酸を添加する。得られた溶液を１４時間４５℃に加熱する。その溶液を室温に冷却し、水を加える。炭酸ナトリウムの飽和水溶液をｐＨが塩基性となるまで加える。その混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル２：１）の後に、８０ｍｇの題記のジアステレオマーの混合物が得られ、それを分離なしに次の工程で使用することができる。
【０２７５】
Ａ８．（２−イソシアナト−エチル）−ジメチル−アミン
２．５０ｇの２−ブロモエチルイソシアネートを２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させる。ジメチルアミンの弱い流れで３時間、溶液を通してバブリングする。減圧下に溶媒を除去する。１．９ｇの題記の化合物を無色の液体として得る。それはさらなる精製なしに使用することができる（m/z(Ｍ＋)＝１１４．１）。
Ａ９．（２−イソシアナト−ｎ−プロピル）−ジメチル−アミン
３−ブロモプロピルイソシアネートから出発して、化合物Ａ８について記載したのと類似の方法で題記の化合物を調製する。
Ａ１０．（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
２３．０ｇの市販のＤ−トリプトファンメチルエステル及び１６．３ｇの３−ヒドロキシベンズアルデヒドの２００ｍｌジクロロメタン中の溶液に、３８．４ｇのトリメトキシオルトホルミエートを添加する。溶液を６０時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を２００ｍｌジクロロメタン中に溶解させる。０℃に冷却した後に、１６．５ｇのトリフルオロ酢酸を添加し、そして混合物を室温にて一晩攪拌する。
溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、溶液を重炭酸ナトリウムの水溶液及び水で洗浄する。その混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を除去する。残留物を熱２−プロパノール中に溶解させ、そして溶液を室温に冷却する。沈殿物をろ過し、乾燥させる。４．０ｇの題記の化合物を無色の固形分として得る（m/z（ＭＨ＋＝３２３．０）。
ＮＭＲ実験（核オーバーハウザー効果など）によると、ピクテット−スペングラー反応の主生成物は、通常、立体配置（１ＲＳ，３ＳＲ）を有するジアステレオマーである。このジアステレオマーは、通常、立体配置（１ＲＳ，３ＲＳ）を有する少量生成物よりも高い保持係数を有する（シリカゲル、酢酸エチル−軽質石油エーテル）。
【０２７６】
Ｂ１．２−アミノ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
１．０２ｇ（４．６０ｍｍｏｌ）の市販の５−フルオロ−ＤＬ−トリプトファンの１５ｍｌメタノール中の懸濁液に、０℃において、１．６７ｍｌ（２３ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを滴下して加える。その混合物を０℃で１時間、室温で１４時間攪拌する。減圧下に溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解させる。溶液を炭酸ナトリウムの飽和水溶液及びブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を除去する。１．０ｇの題記の化合物を青白い結晶として得る。
当業界において知られているトリプトファン誘導体から出発して、以下のエステル化合物を、化合物Ｂ１について例示的に記載したように得ることができる。
Ｂ２．２−アミノ−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
Ｂ３．２−アミノ−３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
Ｂ４．２−アミノ−３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
Ｂ５．２−アミノ−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
Ｂ６．２−アミノ−３−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
Ｂ７．２−アミノ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
１．０６ｇ（４．３０ｍｍｏｌ、１当量）の市販の５−メトキシ−ＤＬ−トリプトファンの１５ｍｌメタノール中の懸濁液に、０℃において、１．５６ｍｌ（２１．５ｍｍｏｌ、５．００当量）の塩化チオニルを滴下して加える。その混合物を０℃で１時間、室温で１４時間攪拌する。減圧下に溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解させる。溶液を炭酸ナトリウムの飽和水溶液及びブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を除去する。１．２１ｇの所望の生成物を青白い結晶として得る。
【０２７７】
以下の化合物Ａ−Ｉ−１〜Ａ−Ｉ−１９は、Ｂ−Ｉ−１〜Ｂ−Ｉ−２０から選ばれる適切な反応体及び３−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して、上記の実施例について記載したのと類似の方法で調製することができ、又は、ＷＯ０１９４３４５号明細書の３２／３３ｆｆ頁に記載されるのと類似の方法で調製することができる。ピクテット−スペングラー反応の主生成物は、通常、立体配置（１ＲＳ，３ＲＳ）を有するジアステレオマーであり、又は、そのジアステレオマーは既知の手順によって分離されうる。
Ａ−Ｉ−１．（１ＲＳ，３ＳＲ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル及び（１ＲＳ，３ＲＳ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
（１ＲＳ，３ＳＲ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステルは、分取ＨＰＬＣによってそのエナンチオマーに分離されうる。
（−）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
（＋）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ−Ｉ−２．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−エトキシ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ−Ｉ−３．（１ＲＳ，３ＳＲ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル及び（１ＲＳ，３ＲＳ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ−Ｉ−４．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ−Ｉ−５．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ−Ｉ−６．（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−エチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
Ａ−Ｉ−７．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−エトキシ−３−エチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
Ａ−Ｉ−８．（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−エチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
Ａ−Ｉ−９．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−クロロ−３−エチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
Ａ−Ｉ−１０．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−ブロモ−３−エチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
Ａ−Ｉ−１１．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−シクロプロピルメトキシ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ−Ｉ−１２．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ−Ｉ−１３．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−トリフルオロメトキシ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ−Ｉ−１４．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−シクロプロピルメトキシ−３−エチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
Ａ−Ｉ−１５．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−３−エチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
Ａ−Ｉ−１６．（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−エチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
Ａ−Ｉ−１７．（１ＲＳ，３ＳＲ）−５−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ−Ｉ−１８．（１ＲＳ，３ＳＲ）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ−Ｉ−１９．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−クロロ−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０２７８】
以下の化合物Ｂ−Ｉ−１〜Ｂ−Ｉ−２０は市販されているか、又は、Ｄ１〜１１から選ばれる適切な反応体から出発して、上記実施例について記載したのと類似の方法で又はＷＯ０１９４３４５号明細書、３２／３３ｆｆ頁に記載されるのと類似の方法で調製できる。
Ｂ−Ｉ−１．（＋／−）−２−アミノ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
Ｂ−Ｉ−２．（＋／−）−２−アミノ−３−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
Ｂ−Ｉ−３．（＋／−）−２−アミノ−３−[５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル]−プロピオン酸メチルエステル
Ｂ−Ｉ−４．（＋／−）−２−アミノ−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
Ｂ−Ｉ−５．（＋／−）−２−アミノ−３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
Ｂ−Ｉ−６．（＋／−）−２−アミノ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル
Ｂ−Ｉ−７．（＋／−）−２−アミノ−３−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル
Ｂ−Ｉ−８．（＋／−）−２−アミノ−３−[５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル]−プロピオン酸エチルエステル
Ｂ−Ｉ−９．（＋／−）−２−アミノ−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル
Ｂ−Ｉ−１０．（＋／−）−２−アミノ−３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル
Ｂ−Ｉ−１１．（ＲＳ）−２−アミノ−３−（５−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
Ｂ−Ｉ−１２．（ＲＳ）−２−アミノ−３−[５−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル]−プロピオン酸メチルエステル
Ｂ−Ｉ−１３．（ＲＳ）−２−アミノ−３−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
Ｂ−Ｉ−１４．（＋／−）−２−アミノ−３−（５−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル
Ｂ−Ｉ−１５．（＋／−）−２−アミノ−３−[５−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル]−プロピオン酸エチルエステル
Ｂ−Ｉ−１６．（＋／−）−２−アミノ−３−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル
Ｂ−Ｉ−１７．（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−酪酸エチルエステル
Ｂ−Ｉ−１８．（ＲＳ）−２−アミノ−３−（４−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
Ｂ−Ｉ−１９．（ＲＳ）−２−アミノ−３−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
Ｂ−Ｉ−２０．（ＲＳ）−２−アミノ−３−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【０２７９】
以下の化合物Ａ−ＩＩ−１〜Ａ−ＩＩ−１０は、Ｂ−Ｉ−１〜Ｂ−Ｉ−２０から選ばれる適切な反応体及びベンズアルデヒドから出発して、上記の実施例について記載したのと類似の方法で調製することができ、又は、ＷＯ０１９４３４５号明細書の３２／３３ｆｆ頁に記載されるのと類似の方法で調製することができる。ピクテット−スペングラー反応の主生成物は、通常、立体配置（１ＲＳ，３ＲＳ）を有するジアステレオマーであり、又は、そのジアステレオマーは既知の手順によって分離されうる。
Ａ−ＩＩ−１．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−メトキシ−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル及び（１ＲＳ，３ＲＳ）−６−メトキシ−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ−ＩＩ−２．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−エトキシ−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ−ＩＩ−３．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ−ＩＩ−４．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−クロロ−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ−ＩＩ−５．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−ブロモ−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ−ＩＩ−６．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−メトキシ−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
Ａ−ＩＩ−７．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−エトキシ−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
Ａ−ＩＩ−８．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
Ａ−ＩＩ−９．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−クロロ−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
Ａ−ＩＩ−１０．（１ＲＳ，３ＳＲ）−６−ブロモ−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２８０】
以下の化合物Ｄ１〜Ｄ１１、Ｅ１〜Ｅ１０、Ｆ１、Ｇ１、Ｉ１、Ｊ１、Ｋ１は市販されており、又は以下のとおりに調製されうる。
Ｄ１．（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチル−アミン
題記の化合物（５−メトキシ−グラミン）は市販されている。
Ｄ２．（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチル−アミン
５−エトキシ−インドール（７．８４ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン４０％水溶液（９．２５ｍｌ、７３ｍｍｏｌ、１．５当量）及び９６％酢酸（３０ｍｌ）の混合物を０℃で攪拌し、その後、３６％ホルムアルデヒド水溶液（６．３３ｍｌ、８２．７ｍｍｏｌ、１．７当量）を滴下して加える。その混合物を室温へと冷却し、一晩攪拌した後に、ＴＬＣ（ジクロロメタン−メタノール、４：１）は出発材料が存在していないことを示す。ＮａＯＨの１０％水溶液（１５０ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間攪拌する。その後、それをジクロロメタン（４×２００ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮させる。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール４：１  →メタノール−アンモニア水溶液５０：１）によって精製し、粗生成物（１０．１８ｇ、９６％）を提供し、それをアセトンから結晶化させ、純粋な（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−イルメチル）−ジメチル−アミン（１０．２ｇ、９６％）を白色結晶として提供する。Ｍ．ｐ．９５〜９７℃
Ｄ３．[５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−ジメチル−アミン
５（２−メトキシ−エトキシ）−インドール（２．０６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の酢酸（７ｍｌ）及び４０％ジメチルアミン水溶液（２．１ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却し、３６％ホルムアルデヒド水溶液（１．３８ｍｌ）（事前に０℃に冷却）を滴下して加える。混合物を室温で一晩攪拌し、２Ｍ塩酸を加え、そして混合物をジクロロメタンで洗浄する。合わせた水性層を１０％ＮａＯＨでアルカリ化し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させそして濃縮させる。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール４：１  →ジクロロメタン−メタノール−水−アンモニア水溶液１０：２０：１：１）によって精製し、[５（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−イルメチル]−ジメチル−アミン（２．４２ｇ、９０％）を提供する。Ｍ．ｐ．１６３〜１６４℃（トルエン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから）。
Ｄ４．（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチル−アミン
適切な出発化合物から出発して、題記の化合物を化合物Ｄ２又はＤ３について記載した手順と類似の方法で調製する。Ｍ．ｐ．：１２７〜１３０℃
Ｄ５．（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチル−アミン
適切な出発化合物から出発して、題記の化合物を化合物Ｄ２又はＤ３について記載した手順と類似の方法で調製する。Ｍ．ｐ．：１３９℃
Ｄ６．（５−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチル−アミン
適切な出発化合物から出発して、題記の化合物を化合物Ｄ２又はＤ３について記載した手順と類似の方法で調製する。1H-NMR (CDCl3): 0.36 (m, 2H, シクロプロピルCH2), 0.64 (m, 2H, シクロプロピルCH2), 1.26 (m, 1H, シクロプロピルCH), 2.34 (s, 6H, 2 NMe2), 3.8 (m, 2H, CH2O), 6.8-7.4 (m, 4H, 芳香族), 8.84 (bs, 1 H, NH)
Ｄ７．[５−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−ジメチル−アミン
適切な出発化合物から出発して、題記の化合物を化合物Ｄ２又はＤ３について記載した手順と類似の方法で調製する。1H-NMR (CDCl3 + CD3OD): 2.30 (s, 6H, NMe2), 3.66 (s, 2H, CH2), 6.53 (t, 1H, JH,F = 75 Hz, CHF2), 6.95 (dd, 1H, 芳香族), 7.2-7.4 (m, 3H, 芳香族). 13C-NMR (CDCl3): 44.4 (NMe2), 53.6 (CH2), 109.2, 109.7, 112.1 , 114.8, 126.6, 128.1 , 133.9, 145.0 (芳香族)
Ｄ８．[５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−ジメチル−アミン
適切な出発化合物から出発して、題記の化合物を化合物Ｄ２又はＤ３について記載した手順と類似の方法で調製することができる。
Ｄ９．（４−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチル−アミン
適切な出発化合物から出発して、題記の化合物を化合物Ｄ２又はＤ３について記載した手順と類似の方法で調製する。m/z(MH+)=２２２．８
Ｄ１０．（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチル−アミン
適切な出発化合物から出発して、題記の化合物を化合物Ｄ２又はＤ３について記載した手順と類似の方法で調製する。m/z(MH+)=２２２．６
Ｄ１１．（５−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチル−アミン
適切な出発化合物から出発して、題記の化合物を化合物Ｄ２又はＤ３について記載した手順と類似の方法で調製する。m/z(MH+)=２２６．８
【０２８１】
Ｅ１．  ５−エトキシ−インドール
市販の５−ヒドロキシインドール（１８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（９３．５ｇ、５当量）及びヨードエタン（４０．５ｍｌ、３．７５当量）のアセトン（１８０ｍｌ）中の混合物をアルゴン下に５０℃で攪拌する。ＴＬＣ（ジクロロメタン−メタノール、９５：５）が５−ヒドロキシ−インドールの消失を示すときに（４日）、混合物をろ過し、固形分をアセトンで洗浄し、その後、ろ液を濃縮して１７．６７ｇ（９０％）の題記の化合物を提供する。それは次の工程で使用するために十分に純粋である。Ｍ．ｐ．１４４〜１４６℃（エタノールから）。
Ｅ２．  ５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール
５−ヒドロキシ−インドール（１５．２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の２５０ｍｌ乾燥アセトン中の溶液に、２−メトキシエチルヨージド（１５ｍｌ、１４１ｍｍｏｌ、１．２５当量）及び無水Ｋ２ＣＯ３（４６．７ｇ、３３８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を還流させる。さらなる量の０．５当量の２−メトキシエチルヨージド及びＫ２ＣＯ３を各々の日に添加する。６日後に、ＴＬＣ（トルエン−アセトン９：１）は出発材料が存在しないことを示す。固形分をろ過により除去し、そして溶媒を蒸発させる。残留物をジクロロメタン（８００ｍｌ）中に溶解させ、溶液を２ＭのＨＣｌ水溶液、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄する。有機層を乾燥させ、濃縮させる。カラムクロマトグラフィー（トルエン−アセトン９：１）は５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール（１８．８ｇ、８６％）を提供する。Ｍ．ｐ．５８〜６０℃（酢酸エチル−軽質石油から）
Ｅ３．  ５−クロロ−１Ｈ−インドール
題記の化合物は市販されている。
Ｅ４．  ５−ブロモ−１Ｈ−インドール
題記の化合物は市販されている。
Ｅ５．  ５−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール
７．３ｇの５−ヒドロキシ−インドールの１３０ｍｌ乾燥アセトン中の溶液に、１０．５ｍｌブロモメチルシクロプロパン及び２２．７ｇの無水炭酸カリウムを添加する。その混合物を加熱して２４時間還流し、さらなる量の５ｍｌのブロモメチルシクロプロパンを添加する。混合物を加熱してさらに４日間還流する。混合物をろ過し、溶媒を減圧下に除去する。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、塩酸水溶液（２Ｍ）、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄する。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下に除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン、アセトン、９５：５）によって精製した後に、題記の９４％の化合物９．６２ｇを油として得る。1H-NMR (CDCl3): 0.36 (m, 2H, シクロプロピルCH2), 0.64 (m, 2H, シクロプロピルCH2), 1.30 (m, 1H, シクロプロピルCH), 3.83 (d, 2H, J = 7.0 Hz, CH2O), 6.45 (s, 1H, 芳香族), 6.90 (dd, 1H, 芳香族),.7.09-7.27 (m, 3H, 芳香族), 8.05 (bs, 1H, NH). 13C-NMR (CDCl3): 3.1 (2 シクロプロピルCH2), 10.4 (シクロプロピルCH), 74.2 (CH2O), 101.2, 101.6, 104.0, 104.6, 149.8 (芳香族)
Ｅ６．５−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−１Ｈ−インドール
７０ｍｌのジオキサン及び２０ｍlの水酸化ナトリウム水溶液（５０％）中の６．６５ｇの５−ヒドロキシ−インドールの氷冷溶液をとおしてクロロジフルオロメタンをバブリングする。ＴＬＣが出発材料が存在しないことを示した後に、５００ｍｌのジクロロメタンを添加する。その混合物を水で洗浄する。有機層を乾燥させ、減圧下に溶媒を除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；トルエン、アセトン９９：１）で処理した後に、２．１９ｇ（２４％）の題記の化合物を無色の液体として得る。MS: [M+H]: 184.1 , [M-H]: 182.0。 1H-NMR (CDCl3): 6.48 (t, 1H, JH,F = 75 Hz, CHF2), 6.52 (m, 1H, 芳香族), 6.98 (dd, 1H, 芳香族), 7.2-7.4 (m, 3H, 芳香族). 13C-NMR (CDCl3): 103.0, 111.5, 111.9, 115.4, 117.1 , 122.2, 126.0, 128.4, 133.6 (芳香族炭素)
Ｅ７．５−トルフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
題記の化合物はトリフルオロメチル化反応によって５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールから得ることができる。
Ｅ８．  ６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール及び
Ｅ９．  ４−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール
題記の両方の化合物は４−フルオロ−５−メトキシインドール及び６−フルオロ−５−メトキシインドールを混合物として調製するためのWO2003/064413(91ｆ頁)に記載された手順と類似の手順で調製される。この場合、位置異性体中間体（４−フルオロ−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル及び２−フルオロ−３−メトキシ−６−ニトロ−フェニル）−アセトニトリルを以下のシーケンス：２−プロパノールから（４−フルオロ−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル（m/z(MH+)=166.1)を結晶化させ、次いで、上記結晶化の母液を用いて、トルエンから２−フルオロ−３−メトキシ−６−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル（m/z(MH+)=166.1)を結晶化させることで分離する。
Ｅ１０．  ５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
１２．４ｇのナトリウム１−アセチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−スルホネートの３０ｍｌアセトニトリル中の懸濁液に、７．１ｇのＮ−クロロスクシンイミドを加える。その混合物を室温で２時間攪拌し、１１０℃に加熱する。４５０ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）を加える。溶液を１１０℃で１時間攪拌し、０℃に冷却する。有機層を分離し、溶媒を除去する。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／メチルtert-ブチルエーテル）によって精製した後に、７．８２ｇ（３９％）の題記の化合物を得る。m/z(M-H+)=168.0
【０２８２】
Ｆ１．  ２−メトキシエチルヨージド
未精製２−メトキシエチルトシレートを１６００ｍｌアセトン中に溶解させ、ＮａＩ（３００ｇ、２ｍｏｌ、２当量）を加える。その混合物を加熱して還流し、反応の進行をＴＬＣ（トルエン−アセトン、９：１）でモニターする。３時間後、混合物を室温に冷却し、固形分をろ過により除去する。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（７００ｍｌ）中に溶解させ、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び水によって洗浄する。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残留物を減圧下に蒸留し、１０８ｇ（５８％）の２−メトキシエチルヨージドを得る。Ｂ．ｐ．３０ミリバールで３４〜３６℃
Ｇ１．  トルエン−４−スルホン酸２−メトキシエチルエステル
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２０５ｇ、１．０８ｍｏｌ）及びピリジン（１５０ｍＬのスラリーをアルゴン雰囲気下に攪拌する。温度を５℃未満（アイスウォーターバス）に維持し、その間、エチレングリコールモノメチルエーテル（８０ｍｌ、１ｍｏｌ）を滴下漏斗からゆっくりと添加する。添加が完了した後に、混合物を５℃未満で１時間攪拌する。混合物を氷水（１Ｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（１．２ｌ）で抽出する。有機層を氷冷された６ＭのＨＣｌ（３×３５０ｍｌ）で洗浄し、真空下に蒸発によって最小体積になるまで減量する。
Ｉ１．  ２−ヨード−３−メチル酪酸エチルエステル
１０ｇの市販のエチル２−ブロモイソバレエート及び１７．８ｇのヨウ化ナトリウムの１５０ｍｌアセトン中の混合物を加熱して一晩還流させる。減圧下に溶媒を除去する。残留物にジクロロメタンを添加し、溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％）及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下に除去する。１１．３４ｇ（９３％）の題記の化合物を黄色い油として得る。MS:m/z(M+)=255.9
Ｊ１．  ナトリウム１−アセチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−スルホネート
１４．０ｇの６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−スルホネート及び８７ｍｌ無水酢酸の混合物を７０℃で２０分間攪拌する。３５ｍｌの追加の無水酢酸を添加し、温度を７０℃で１５分間維持する。追加の４６ｍｌの無水酢酸を添加し、温度を１１０℃に上げる。１時間後、温度をさらに９０分間９０℃に下げる。室温への冷却後、１８０ｍｌのジエチルエーテルを添加する。沈殿物をろ過し、減圧下に乾燥させる。１２．５ｇ（７６％）の題記の化合物を無色の固形分として得る。m/z(M-H+)-=258
Ｋ１．  ナトリウム６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−スルホネート
２３．４ｇの亜硫酸ナトリウムの８０ｍｌ水中の溶液に、１３．５ｇの６−フルオロ−インドールのエタノール中の溶液を滴下して添加する。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌する。沈殿物をろ過し、冷水、冷メタノール及びジエチルエーテルで洗浄する。７．０ｇ（２９％）の題記の化合物を無色の固形分として得る。
【０２８３】
産業上の利用性
式Ｉの化合物（式Ｉ＊、Ｉ＊＊、Ｉ＊＊＊及びＩ＊＊＊＊の化合物が好ましい）及びその医薬上許容される塩（＝本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩）は産業上利用可能とする有益な医薬上及び／又は薬学上の特性を有する。これらの誘導体は細胞過剰増殖の有望で非常に有効な阻害剤及び／又は癌細胞中での細胞周期特異的なアポトーシスの誘導剤である。特に、本発明の化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩は有糸分裂キネシンＥｇ５の阻害剤として作用することが意外にも発見された。本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩は細胞周期依存性で、抗増殖性で、及び／又はアポトーシス誘導活性を示す。このため、このキネシンの誘導に応答性である疾患、たとえば、下記の疾患、特に、過剰増殖性疾病の治療、及び、アポトーシス誘導に応答性である疾患の治療に産業上利用可能である。
【０２８４】
本発明の内容において、用語「過剰増殖」は癌などの疾患の顕著な特徴である、異常及び／又は調節不全となった細胞成長を記載するのに使用される。この過剰増殖はそれぞれの細胞における単一又は複数の細胞／分子の変異によって引き起こされることがあり、全体の組織において、良性又は悪性の挙動であることがある。「細胞増殖の阻害」とは、化合物が接触していない細胞と比較して接触している細胞の成長を遅らせ及び／又は死滅させることができる化合物の能力を意味するように本明細書中で使用される。もっとも好ましい細胞増殖の阻害は１００％である。このことは、すべての細胞の増殖が止まり及び／又は細胞がプログラム化された細胞死を経験することを意味する。ある好ましい実施形態において、接触した細胞は腫瘍細胞である。腫瘍細胞は、異常な細胞増殖及び／又は異なる組織又は器官へ転移する可能性のある細胞と定義される。良性の腫瘍は、進行性で転移性の腫瘍を生体内で形成できない、細胞の過剰増殖により説明される。対照的に、「悪性の腫瘍」は、たとえば、腫瘍転移を生じることができる、異なる細胞性でかつ生化学的な異常を有する細胞により説明される。悪性の腫瘍細胞の後天性機能異常（以下で「癌の特徴」とも呼ぶ）は無制限の複製可能性、増殖信号の自給自足、抗増殖信号に対する非感受性、アポトーシスの回避、持続的な血管新生及び組織の侵入及び転移である。
【０２８５】
異常増殖性疾病及び／又はアポトーシス誘導に応答性である疾患は上記の細胞条件から生じる疾病及び／又は疾患である。
【０２８６】
「アポトーシス誘導剤」なる用語は、その化合物と接触している細胞の中でのプログラムされた細胞死を誘導する化合物を示すために本明細書中に使用される。アポトーシスとは、接触された細胞の中での複雑な生化学的現象、たとえば、システイン特異的プロテイナーゼ（「カスパーゼ」）の活性化及びクロマチンの断片化により定義される。この化合物と接触した細胞におけるアポトーシスの誘導は、必ずしも細胞増殖の阻害と連関するわけではない。好ましくは、細胞増殖の阻害及び／又はアポトーシスの誘導は、異常な細胞増殖（過剰増殖）を伴う細胞に特異的である。このように、異常な細胞増殖を伴う細胞と比較すると、正常増殖細胞又は静止細胞は、この化合物の増殖阻害活性又はアポトーシス誘導活性に対して低感受性であるか又は非感受性でさえある。最後に、細胞毒性とは、たとえば、細胞周期依存又は細胞周期非依存性の様式でのアポトーシス／プログラムされた細胞死の誘導を含む様々な機構により細胞を死滅させる化合物を特定するために、より一般的な意味で使用される。
【０２８７】
「細胞周期特異的」という用語は、細胞周期の特定の段階を能動的に通過する増殖細胞においてのみアポトーシス／細胞死を誘導するが、静止した非分裂細胞ではこの効果を生じない化合物を特定するために本明細書中に用いられる。連続的に増殖する細胞は、癌のような疾患に典型的であり、且つ細胞分裂周期の全段階、つまりＧ（「間隙」）１期、Ｓ（「ＤＮＡ合成」）期、Ｇ２期及びＭ（「有糸分裂」）期のすべての細胞分裂周期を特徴とする。
【０２８８】
有糸分裂キネシンEg5は、双極性紡錘体の組み立て及び機能にとって必須の酵素である。Eg5は、有糸分裂の様々な段階にわたり必須の役割を果たす。有糸分裂を混乱させる薬剤は、多くの癌の治療において臨床的に有効であることが証明されている。新規癌療法の発見のための標的として利用できる重要な紡錘体タンパク質が多数存在するにもかかわらず、今日、臨床的使用におけるどの紡錘体標的療法も、唯１つのタンパク質、つまりチューブリンに対して作用する。驚くべきことに、キネシンEg5発現は増殖中のヒト組織中で最も豊富であるが、一方で、それは殆どの有糸分裂後細胞、たとえば、ヒト中枢神経系ニューロンには存在せず、このことは細胞増殖におけるEg5の排他的な又はほぼ限定された役割を示している。微小管の動的不安定性を直接妨げる薬剤とは対照的に、Eg5キネシン阻害剤は、増殖に無関係である、微小管ベースの細胞過程、たとえば、ニューロン輸送を妨害しないことが期待される。有糸分裂中、Eg5は、紡錘体を形成する双極性構造へと微小管を編成することに本質的に関与している。
Eg5機能の実験的混乱は、紡錘体の特徴的奇形又は機能不全を引き起こし、しばしば細胞周期の停止や細胞死をもたらす。
【０２８９】
Eg5阻害特性のために、本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩は紡錘体形成を活性調節するのに利用できるので、しばしば後にアポトーシスが起こる有糸分裂中の細胞分裂停止の延長を引き起こす。本明細書中において「活性調節」とは、紡錘体形成を増加させること及び減少させることを含む、紡錘体形成を変更することを意味する。本明細書中において「紡錘体形成」とは、微小管が有糸分裂キネシンによって双極性構造へと編成されることを意味する。本明細書中において「紡錘体の機能不全」とは、有糸分裂停止及び単極性紡錘体形成を意味する。「紡錘体の奇形」とは、紡錘体の極の扁平化を含むか、又は他の方法で紡錘体の形態学的混乱を引き起こすことを含む。
【０２９０】
Eg5阻害特性のために、本発明の化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩は良性又は悪性の腫瘍の治療において有用であることができる。
「腫瘍（新形成）」は、異常な細胞増殖及び／又は生存及び／又は分化の妨害を示す細胞により定義される。「良性の腫瘍（新形成）」は、進行性で転移性の腫瘍を生体内で形成することができない、細胞の過剰増殖により説明される。対照的に、「悪性の腫瘍（新形成）」は、全身性疾病を形成することができる、たとえば、遠位の器官に腫瘍転移を生じることができる、多細胞性で且つ生化学的異常を有する細胞により説明される。
【０２９１】
本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩はEg5活性を変更することができ、特にEg5活性を阻害することができる。それは有糸分裂を変更することができ、特に有糸分裂を阻害することができる。
このように、本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩は細胞抗増殖特性を有する。このため、良性又悪性の腫瘍疾患、好ましくは癌の治療において、アポトーシス及び／又は異常な細胞増殖を調節する。
【０２９２】
種々の疾患は、異常な細胞増殖（「過剰増殖」）並びにアポトーシスからの回避によって引き起こされる。これらの疾患は、たとえば、良性前立腺過形成（“ＢＰＨ”）又は結腸上皮過形成などの良性過形成、乾癬、糸球体腎炎又は変形性関節炎を含む。最も重要であるのは、これらの疾患が通常は癌として説明され、そして別異の器官又は組織に最終的に転移する腫瘍細胞によって特徴付けられる悪性腫瘍を含むことである。悪性腫瘍は固形腫瘍及び血液腫瘍を含む。固形腫瘍は、胸部、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、結腸、内分泌腺（たとえば、甲状腺及び副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭の腫瘍、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び肛門の腫瘍により例示される。悪性腫瘍は、網膜芽細胞腫及びウィルムス腫瘍によって例示される遺伝性の癌を含む。更に、悪性腫瘍は、前記器官における原発性腫瘍及び離れた器官における対応する二次性腫瘍（「腫瘍転移」）を含む。血液腫瘍は、白血病及びリンパ腫の進行性形態及び無痛性形態、即ち非ホジキン病、慢性及び急性骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫により例示される。また骨髄異形成症候群、形質細胞新形成、腫瘍随伴症候群、未知の原発部位の癌並びにエイズ（AIDS）関連悪性疾患も含まれる。
【０２９３】
それゆえ、本発明は医薬組成物の製造における本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩の使用、本発明に係る治療方法又は組み合わせであって、治療されるべき癌が以下のもの：胸部、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、結腸、内分泌腺、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭の腫瘍、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び肛門の癌、遺伝性の癌、網膜芽細胞腫及びウィルムス腫瘍、白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性及び急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病）、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群、形質細胞新形成、腫瘍随伴症候群、未知の原発部位の癌並びにエイズ（AIDS）関連悪性疾患からなる群より選ばれる。
【０２９４】
癌疾患並びに悪性腫瘍は遠位器官における転移の形成を必ずしも必要としないことに留意すべきである。或る腫瘍は、その原発器官に対してそれらの集中的増殖特性を通して壊滅的作用を発揮する。これらは組織及び器官構造の破壊を引き起こし、最終的に、指定された器官機能の不全を引き起こし得る。
【０２９５】
腫瘍性細胞増殖は、正常な細胞挙動及び器官機能に影響を及ぼすことがある。たとえば、血管新生として記載される過程である、新血管の形成は、腫瘍又は腫瘍転移によって誘発される。本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩は、良性又は腫瘍性の細胞増殖によって引き起こされる病態生理学的関連過程、たとえば、限定するわけではないが、血管内皮細胞の非生理学的増殖による血管新生、の治療のために産業上利用可能である。
【０２９６】
標準的癌療法において頻繁に生じる不成功には、薬剤耐性が特に重要となる。この薬剤耐性は、薬剤排出ポンプの過剰発現又は細胞標的タンパク質内の突然変異といった様々な細胞機構又は分子機構によって引き起こされる。本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩の産業上利用可能性は、患者の第一選択薬治療（first line treatment）に制限されるものではない。規定の癌化学療法剤又は標的特異的抗癌剤（第二選択薬治療又は第三選択薬治療）に対する耐性を有する患者も、本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩での治療を受けることができる。
【０２９７】
本発明の化合物は、細胞に対する抗増殖特性のため、細胞周期及び細胞増殖に関連した疾患、たとえば、上述した癌の他に、たとえば、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、関節リウマチ、アテローム動脈硬化症、過形成、再狭窄、心臓肥大、（自己）免疫疾患、真菌病、骨疾患、又は急性もしくは慢性炎症の治療のためにも産業上利用可能である。
【０２９８】
このように、本発明は疾患の治療における使用のための本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【０２９９】
特に、本発明に係る化合物は、過剰増殖性疾病及びアポトーシスの誘導に応答性である疾患の治療のために産業上利用可能である。好ましい態様において、そのような化合物は過剰増殖性疾病及びアポトーシスの誘導に応答性である疾患の治療、予防又は寛解のために有用である。好ましい態様において、本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩は、良性腫瘍又は悪性腫瘍、特に癌、特にEg5阻害に感受性である癌、さらに特には、上述の癌のいずれかの治療、予防又は寛解のために産業上利用可能である。好ましいのは上記の疾病の治療である。
【０３００】
このように、本発明は、さらに、過剰増殖性疾病及びアポトーシスの誘導に応答性である疾患の療法、たとえば、治療、予防又は寛解のための本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。好ましい態様において、本発明は、良性腫瘍又は悪性腫瘍、特に癌の治療、予防又は寛解における使用のための本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。好ましいのは上記の疾病の治療である。
【０３０１】
本明細書に記載するそれらの性質、機能及び利用可能性に照らして、本発明に係る化合物は、それと関連する有効でかつ望ましい効果、たとえば、低い毒性、一般に優れた生物学的利用能（たとえば、良好な腸内吸収）、優れた治療濃度域、有意な副作用の不在、及び／又はそれらの治療上及び製剤上の適合性に関連した更なる有益な効果により、区別されることが期待される。
【０３０２】
好ましい態様において、本発明は、哺乳動物において、過剰増殖疾病及び／又はアポトーシスの誘導に応答性である疾患を治療、予防又は寛解する方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、医薬的に活性でかつ治療上有効でかつ許容できる量の１又は複数の本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩を投与することを含む方法に関する。好ましいのは上記の疾病及び疾患の治療方法である。
【０３０３】
特に好ましい態様において、本発明は、上記の病気、疾患、状態又は病状、特に、良性腫瘍又は悪性の腫瘍の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に、医薬的に活性でかつ治療上有効でかつ許容できる量の１又は複数の本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩を投与することを含む方法に関する。特定の態様において、疾病は癌であり、より特定的にはEg5阻害を受けやすい癌であり、より特定的には上記のいずれかの癌疾病である。
【０３０４】
本発明は、さらに、Eg5活性を調節し、特に阻害する方法であって、医薬的に活性でかつ治療上有効でかつ許容できる量の１以上の本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩を、このような調節、特に阻害を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【０３０５】
本発明は、さらに、良性又は悪性の腫瘍疾病、特に癌の治療においてアポトーシス又は異常細胞増殖を調節する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、医薬的に活性でかつ治療上有効でかつ許容できる量の１又は複数の本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩を投与することを含む方法を含む。
【０３０６】
本発明はさらに、紡錘体を調節する方法、即ち、たとえば、紡錘体形成を改変し、たとえば、紡錘体形成を減少させ、又は、紡錘体極の奇形を引き起こす紡錘体極の分離を増加又は減少させる方法であって、そのような調節を必要とする患者に、医薬的に活性でかつ治療上有効でかつ許容できる量の１又は複数の本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩を投与することを含む方法を含む。
【０３０７】
本発明はさらに、細胞における有糸分裂を阻害する方法であって、そのような阻害を必要とする患者に、医薬的に活性でかつ治療上有効でかつ許容できる量の１又は複数の本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩を投与することを含む方法を含む。
【０３０８】
本発明はさらに、哺乳動物においてEg5キネシン活性に関連した疾病及び／又は疾患、たとえば、過剰増殖性疾病及び／又はアポトーシスの誘導に応答性である疾患、たとえば、良性もしくは悪性の腫瘍、たとえば、癌を治療、予防又は寛解するための方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、医薬的に活性でかつ治療上有効でかつ許容できる量の１以上の本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩を投与することを含む方法を含む。
【０３０９】
本発明はさらに、上述した１以上の疾病の治療、予防及び／又は寛解のために使用される医薬組成物の製造のための、本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩の使用に関する。
【０３１０】
本発明は、特に、過剰増殖性疾病及びアポトーシスの誘導に応答性である疾患の治療、予防又は寛解のための医薬組成物の製造における本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩の使用に関する。
【０３１１】
本発明は、特に、良性腫瘍又は悪性腫瘍、特に癌、より特定的にはEg5阻害を受けやすい癌、より特定的には上述の癌疾病のいずれかの治療、予防又は寛解のための医薬組成物の製造における、本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩の使用に関する。好ましいのは、哺乳動物の治療に使用される医薬組成物の製造のための、本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩の使用である。
【０３１２】
本発明は、過剰増殖性疾病及びアポトーシスの誘導に応答性である疾患の治療、予防又は寛解のための本発明に係る化合物もしくは医薬上許容されるその塩に関する。特に、本発明は、良性の腫瘍又は悪性の腫瘍、特に癌の治療、予防又は寛解のための本発明に係る化合物もしくは医薬上許容されるその塩に関する。
【０３１３】
本発明はさらに、過剰増殖性疾病及びアポトーシスの誘導に応答性である疾患の治療、予防又は寛解のための本発明に係る化合物もしくは医薬上許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。特に、本発明は、良性の腫瘍又は悪性の腫瘍、特に癌の治療、予防又は寛解のための本発明に係る化合物もしくは医薬上許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。
【０３１４】
本発明はさらに、１又は複数の本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩、及び、医薬上許容されるキャリア又は希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【０３１５】
本発明はさらに、１又は複数の本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩を、医薬上許容される助剤及び／又は賦形剤と組み合わせることを含む医薬組成物に関する。
【０３１６】
本発明はさらに、良性の腫瘍又は悪性の腫瘍、特に癌、たとえば、上述した癌疾患のいずれかを治療、予防又は寛解するための、１又は複数の本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩と、医薬上許容される助剤、賦形剤及び／又はビヒクルとを含む組み合わせ物に関する。
【０３１７】
本発明はさらに、たとえば、過剰増殖性疾病、たとえば、癌、及び／又はアポトーシスの誘導に応答性である疾患を治療、予防又は寛解するための、治療上有効でかつ許容できる量の１以上の本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩を、療法に使用される通常の医薬上許容されるビヒクル、希釈剤及び／又は賦形剤とともに含む組成物に関する。
【０３１８】
本発明はさらに、Eg5阻害特性を有する本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。本発明はさらに、抗増殖活性及び／又はアポトーシス誘導活性を有する本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【０３１９】
本発明はさらに、Eg5阻害特性を有する本発明に係る医薬組成物に関する。本発明はさらに、抗増殖活性を有する本発明に係る医薬組成物に関する。本発明はさらに、アポトーシス誘導活性を有する本発明に係る医薬組成物に関する。
【０３２０】
本発明はさらに、上述した病気の治療及び／又は予防のための医薬品の製造における、唯一の活性成分としての１又は複数本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩及び医薬上許容されるキャリア又は希釈剤を含む医薬組成物の使用に関する。
【０３２１】
その上、本発明は、包装材料、及び、前記包装材料内に含まれる薬剤を含む製品であって、ここで前記薬剤は治療上効果的にEg5を阻害し及び／又は細胞過剰増殖を阻害し及び／又はアポトーシスを誘導し、Eg5により媒介される疾患及び／又は過剰増殖性疾病及び／又はアポトーシスの誘導に応答性である疾患の症状を寛解し、前記包装材料は薬剤がEg5媒介疾患及び／又は過剰増殖性疾病及び／又はアポトーシスの誘導に応答性である疾患を予防又は治療するのに有用であることを示すラベル又は添付物を含んでおり、そして前記薬剤が１以上の本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩を含んでいることを特徴とする製品に関する。
【０３２２】
本発明に係る医薬組成物は、本質的に知られている方法及び当業者が精通している方法により製造される。医薬組成物としては、本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩はそれ自体で使用されるか、又は好ましくは適切な医薬助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、たとえば、錠剤、コート化錠、糖衣錠、ピル剤、粒剤、カプセル剤、カプレット、坐剤、パッチ剤（たとえば、ＴＴＳ）、乳剤（たとえば、マイクロエマルジョン又は乳濁液）、懸濁剤（たとえば、ナノ懸濁剤）、ゲル剤、可溶化物もしくは溶液（たとえば、無菌溶液）の形で使用されるか、或いは、リポソーム中に封入されるか又はβ−シクロデキストリンもしくはβ−シクロデキストリン誘導体封入複合体として使用され、ここで前記活性化合物の含量は有利には0.1〜95％であり、そして助剤及び／又は賦形剤の適切な選択により、活性化合物に及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合した医薬投与形（たとえば、遅延放出形又は腸溶性形）を達成することができる。
【０３２３】
当業者はその専門知識のために望ましい医薬製剤、医薬調剤又は医薬組成物に適切である助剤、ビヒクル、賦形剤、希釈剤、キャリア又はアジュバントに精通している。溶媒、ゲル形成剤、軟膏基剤及び別の活性化合物に加えて、賦形剤、たとえば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤（たとえば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシンオレエート 35、PEG 400、Tween 80、Captisol、 Solutol HS15等）、着色剤、錯生成剤、浸透促進剤、安定剤、充填剤、結合剤、増粘剤、崩壊剤、緩衝剤、pH調節剤（たとえば、中性、アルカリ性又は酸性製剤を得るため）、ポリマー、潤滑剤、コーティング剤、噴射剤、張力調節剤、界面活性剤、矯味矯臭剤、甘味料又は染料を使用することができる。
【０３２４】
特に、所望の製剤及び所望の投与形態に適切であるタイプの助剤及び／又は賦形剤が使用される。
【０３２５】
本発明に係る化合物、医薬組成物又は組合せ物の投与は、当該技術分野で利用可能な一般に許容される任意の投与方法で実施することができる。適切な投与方法の実例としては、静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸輸送を挙げることができる。経口投与及び静脈投与は好ましい。
【０３２６】
皮膚病の治療には、本発明の化合物を特に局所適用に適した医薬組成物の形で投与することができる。医薬組成物の製造には、本発明の化合物（＝活性化合物）を好ましくは適切な医薬助剤と混合し、そして更に加工して適切な医薬製剤を提供する。適切な医薬製剤は、たとえば、粉剤、乳剤、懸濁液剤、スプレー剤、オイル、軟膏、油脂軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、又は溶液である。
【０３２７】
本発明に係る医薬組成物は、それ自体知られた方法により調製することができる。本発明の化合物（活性化合物）の投与は、Eg5阻害剤、細胞過剰増殖阻害剤又はアポトーシス誘導剤について常用される桁で実施される。皮膚病の治療のための局所投与形（たとえば、軟膏）は、たとえば、0.1〜99％の濃度で活性化合物を含む。全身治療の場合の常用投与量は、（p.o.）では0.03〜60 mg/kg/日であり、（i.v.）では0.03〜60 mg/kg/hであることができる。別の実施形態では、全身投与の場合の常用投与量は（p.o.）では0.3〜30 mg/kg/日であり、（i.v.）では0.3〜30 mg/kg/hである。
【０３２８】
各場合に必要である活性化合物の最適な投与方法及び治療の期間、特に最適投与量及び投与方法の選択は、当業者によりその専門知識に基づいて決定することができる。
【０３２９】
治療又は予防すべき特定の疾病によっては、場合により、その疾病を治療又は予防するために通常投与される追加的な治療活性物質を本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩と同時に投与してもよい。本明細書中で使用する場合に、特定の疾病を治療又は予防するために通常投与される追加的な治療活性物質は、治療すべき疾病に適切であると知られているものである。
【０３３０】
たとえば、本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩を、上述した疾病の治療に使用される１以上の標準的な治療剤と組み合わせてもよい。
【０３３１】
これに関して、本発明は、本発明に係る少なくとも１つの化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩である第一の活性成分、及び、少なくとも１つの抗癌剤である第二の活性成分を含む組み合わせ物に関する。過剰増幅性疾病及びアポトーシスの誘導に応答性である疾患の治療、予防又は寛解における、別個、順次、同時、併用、又は経時的交互使用のための組み合わせ物が好ましい。
【０３３２】
第二の活性成分が１以上の下記の既知の抗癌剤である組み合わせ物が好ましい。本明細書中に記載した疾病のいずれかの治療、特に、過剰増殖性疾病及びアポトーシスの誘導に応答性である疾患、より特定的には癌の治療に使用する組み合わせ物は好ましい。
【０３３３】
本発明に係る用語「組み合わせ物」は、固定組み合わせ物、非固定組み合わせ物又は部品キットとして存在してよい。
【０３３４】
「固定組み合わせ物」は、前記第一の活性成分と第二の活性成分とが１つの単位用量で又は単一存在物として一緒に存在する組み合わせ物として定義される。「固定組み合わせ物」の一例は、前記第一の活性成分と第二の活性成分とが、たとえば、一製剤中に同時投与用に混合状態で存在する医薬組成物である。「固定組み合わせ物」の別の例は、前記第一の活性成分と第二の活性成分とが、混合されることなく１単位で存在する医薬品組み合わせ物である。
【０３３５】
「部品キット」は、前記第一の活性成分と第二の活性成分とが１より多くの単位で存在する組み合わせ物として定義される。「部品キット」の一例は、前記第一の活性成分と第二の活性成分とが別々に存在する組み合わせ物である。部品キットの成分は、別々に、順次に、同時に、併用的に又は経時的に交互に投与することができる。
【０３３６】
本発明は、さらに、少なくとも１つの本発明に係る化合物である第一の活性成分、及び、少なくとも１つの当該技術分野で既知の抗癌剤、たとえば、１又は複数の上記の抗癌剤、及び、場合により、医薬上許容されるキャリア又は希釈剤、を含む、療法において別々に、順次に、同時に、併用的に又は経時的に交互に使用するための医薬組成物に関する。
【０３３７】
本発明は、さらに、ａ）医薬上許容されるキャリア又は希釈剤とともに調合された少なくとも１つの本発明に係る化合物、及び、ｂ）医薬上許容されるキャリア又は希釈剤とともに調合された少なくとも１つの当該技術分野で既知の抗癌剤、たとえば、１又は複数の上記の抗癌剤を含む組み合わせ物に関する。
【０３３８】
本発明は、さらに、少なくとも１つの本発明に係る化合物である第一の活性成分及び医薬上許容されるキャリア又は希釈剤を含む調剤、及び、少なくとも１つの当該技術分野で既知の抗癌剤、たとえば、１又は複数の上記の抗癌剤である第二の活性成分及び医薬上許容されるキャリア又は希釈剤を含む調剤を含み、療法において同時に、併用的に、順次に、別々に又は経時的に交互に使用するための部分キットに関する。場合により、前記キットは療法における使用のための説明書を含み、たとえば、過剰増幅性疾病及び／又はアポトーシスの誘導に応答性である疾患、たとえば、癌、より正確には、上記の癌疾病のいずれかを治療するための説明書を含む。
【０３３９】
本発明は、さらに、少なくとも１つの本発明に係る化合物及び少なくとも１つの当該技術分野で既知の抗癌剤を含む、同時、順次又は別個の投与のための組み合わせ調剤に関する。
【０３４０】
本発明は、さらに、Eg5阻害活性及び／又は抗増殖性及び／又はアポトーシス誘導性を有する本発明に係る組み合わせ物、組成物、製剤、調剤又はキットに関する。
【０３４１】
１つの特定の実施形態において、本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩は１又は複数の当該技術分野で既知の抗癌剤、たとえば、下記のとおりの、１又は複数の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤と組み合わされてよい。
【０３４２】
組み合せ療法において頻繁に使用される既知の化学療法抗癌剤の例としては、限定するわけではないが、 (i) アルキル化剤／カルバミル化剤、たとえば、シクロホスファミド（Endoxan（登録商標））、イホスファミド（Holoxan（登録商標））、チオテパ（Thiotepa Lederle（登録商標））、メルファラン（Alkeran（登録商標））又はクロロエチルニトロソウレア（BCNU）；(ii) 白金誘導体、たとえば、シスプラチン（Platinex（登録商標）BMS）、オキサリプラチン、サトラプラチン又はカルボプラチン（Cabroplat（登録商標）BMS）；(iii) 有糸分裂阻害剤／チューブリン阻害剤、たとえば、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンオレルビン）、タキサン類、たとえば、パクリタキセル（Taxol（登録商標））、ドセタキセル（Taxotere（登録商標））及びその類似体並びにその新規製剤及び接合体（たとえば、アルブミンに結合したパクリタキセルを有するナノ粒子製剤Abraxane（登録商標））、エポチロン、たとえば、エポチロンＢ（Patupilone（登録商標）、アザエポチロン（Ixabepilone（登録商標））又はZK-EPO、全合成エポチロンＢ類似体；(iv)トポイソメラーゼ阻害剤、たとえば、アントラサイクリン類（たとえば、ドキソルビシン／Adriblastin（登録商標））、エピポドフィロトキシン類（たとえば、エトポシド／Etopophos（登録商標））及びカンプトセシン及びカンプトセシン類似体（たとえば、イリノテカン／Camptosar（登録商標）又はトポテカン／Hycamtin（登録商標））；(v) ピリミジンアンタゴニスト、たとえば、５−フルオロウラシル（5-FU）、カペシタビン（Xeloda（登録商標））、アラビノシルシトシン／シタラビン（Alexan（登録商標））又はゲムシタビン（Gemzar（登録商標））；(vi) プリンアンタゴニスト、たとえば、６−メルカプトプリン（Puri-Nethol（登録商標））、６−チオグアニン又はフルダラビン（Fludara（登録商標））並びに最後に(vii) 葉酸アンタゴニスト、たとえば、メトトレキセート（Farmitrexat（登録商標））及びプレメトレキセド（Alimta（登録商標））が挙げられる。
【０３４３】
実験的な及び標準の癌療法で使用される抗癌剤、好ましくは、標的特異的抗癌剤の例としては、限定するわけではないが、(i)キナーゼ阻害剤、たとえば、イマチニブ（Glivec（登録商標））、ZD-1839／ゲフィチニブ（Iressa（登録商標））、BAY43-9006（ソラフェニブ、Nexavar（登録商標））、SU11248／スニチニブ（Sutent（登録商標））、OSI-774／エルロチニブ（Tarceva（登録商標））、デサチニブ（Sprycel（登録商標））、ラパチニブ（Tykerb（登録商標））又は、下記を参照して、バタラニブ、バンデタニブ（Zactima（登録商標））もしくはパゾパニブ；(ii) プロテアソーム阻害剤、たとえば、PS-341／ボルテツミブ（Velcade（登録商標））；(iii)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、たとえば、SAHA（Zolinza）、PXD101、MS275、MGCD0103、デプシペプチド／FK228、NVP-LBH589、NVP-LAQ824、バルプロン酸（VPA）、CRA/PCI24781、ITF2357、SB939及び酪酸塩；(iv)熱ショックタンパク質90阻害剤、たとえば、17−アリルアミノゲルダナマイシン（17-AAG）又は17−ジメチルアミノゲルダナマイシン（17−DMAG）；(v) 血管標的薬剤（VTA）、たとえば、コムブレタスチンA4リン酸塩又はAVE8062／AC7700及び抗血管新生薬、たとえば、VEGF抗体、たとえば、ベバシツマブ（Avastin（登録商標））、又はKDRチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、PTK787／ZK222584（Vatalanib）もしくはバンデタニブ（Zactima（登録商標））もしくはパゾパニブ；(vi) モノクローナル抗体、たとえば、トラスツズマブ（Herceptin（登録商標））又はリツキシマブ（MabThera/Rituxan（登録商標））又はアレムツズマブ（Campath（登録商標））又はトシツモマブ（Bexxar（登録商標））又はC225／セツキシマブ（Erbitux（登録商標））又はアバスチン（上記参照）又はベバシズマブもしくはパニツムマブ（Vectibix（登録商標））並びにモノクローナル抗体の変異体及び接合体、たとえば、ゲムツズマブ−オゾガミシン（Mylotarg（登録商標））又はイブリツモマブ−チウキセタン（Zevalin（登録商標））、及び抗体断片；(vii) オリゴヌクレオチド系治療薬、たとえば、G-3139／オブリメルセン（Genasense（登録商標））又はDNMT1阻害剤MG98；(viii) Toll様受容体／TLR9アゴニスト、たとえば、Promune（登録商標）、TLR７アゴニスト、たとえば、イミキモド（Aldara（登録商標））又はイサトリビン及びその類似体、又はTLR7/8アゴニスト、たとえば、レシキモド、並びにTLR7/8アゴニストとしての免疫感受性RNA；(ix) プロテアーゼ阻害剤；(x) ホルモン治療剤、たとえば、抗エストロゲン類（たとえば、タモキシフェン又はラロキシフェン）、抗アンドロゲン類（たとえば、フルタミド又はカソデックス）、LHRH類似体（たとえば、ロイプロリド、ゴセレリン又はトリプトレリン）及びアロマターゼ阻害剤が挙げられる。
【０３４４】
組み合わせ療法に使用できる他の既知の抗癌剤としては、限定するわけではないが、ブレオマイシン、レチノイド類、たとえば、オールトランス型レチノイン酸（ATRA）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、たとえば、５−アザ−２′−デオキシシチジン（デシタビン、Dacogen（登録商標））及び５−アザシチジン、アラノシン、サイトカイン、たとえば、インターロイキン−２、インターフェロン、たとえば、インターフェロンα２もしくはインターフェロン−γ、死受容体アゴニスト、たとえば、TRAIL、DR4/5アゴニスト抗体、FasL及びTNF-Rアゴニスト（たとえば、TRAIL受容体アゴニスト、たとえば、マパツムマブ又はレキサツムマブ）が挙げられる。
【０３４５】
本発明に係る組み合わせ療法において有用でありうる抗癌剤の例としては、限定することなく、以下の薬剤：
5-FU、アクチノマイシンＤ、アバレリクス(ABARELIX)、アブシキシマブ(ABCIXIMAB)、アクラルビシン(ACLARUBICIN)、アダパレン(ADAPALENE)、アレムツズマブ(ALEMTUZUMAB)、アルトレタミン(ALTRETAMINE)、アミノグルテチミド(AMINOGLUTETHIMIDE)、アミプリローズ(AMIPRILOSE)、アムルビシン(AMRUBICIN)、アナストロゾール(ANASTROZOLE)、アンシタビン(ANCITABINE)、アルテミシニン(ARTEMISININ)、アザチオプリン(AZATHIOPRINE)、バシリキシマブ(BASILIXIMAB)、ベンダムスチン(BENDAMUSTINE)、ベバシズマブ(BEVACIZUMAB)、ベキサール(BEXXAR)、ビカルタミド(BICALUTAMIDE)、ブレオマイシン(BLEOMYCIN)、ボルテゾミブ(BORTEZOMIB)、ブロクスリジン(BROXURIDINE)、ブスルファン(BUSULFAN)、カムパト(CAMPATH)、カペシタビン(CAPECITABINE)、カルボプラチン(CARBOPLATIN)、カルボコン(CARBOQUONE)、 カルムスチン(CARMUSTINE)、セトロレリクス(CETRORELIX)、クロラムブシル(CHLORAMBUCIL)、クロルメチン(CHLORMETHINE)、シスプラチン(CISPLATIN)、クラドリビン(CLADRIBINE)、クロミフェン(CLOMIFENE)、シクロホスファミド(CYCLO（登録商標）PHOSPHAMIDE)、ダカルバジン(DACARBAZINE)、ダクリズマブ(DACLIZUMAB)、ダクチノマイシン(DACTINOMYCIN)、ダサチニブ(DASATINIB)、ダウノルビシン（DAUNORUBICIN）、デシタビン(DECITABINE)、デスロレリン(DESLORELIN)、デクスラゾキサン(DEXRAZOXANE)、ドセタキセル(DOCETAXEL)、ドキシフルリジン(DOXIFLURIDINE)、ドキソルビシン(DOXORUBICIN)、ドロロキシフェン(DROLOXIFENE)、ドロスタノロン(DROSTANOLONE)、エデルフォシン(EDELFOSINE)、エフロルニチン(EFLORNITHINE)、エミテフル(EMITEFUR)、エピルビシン(EPIRUBICIN)、エピチオスタノール(EPITIOSTANOL)、エプタプラチン(EPTAPLATIN)、エルビツクス(ERBITUX)、エルロチニブ(ERLOTINIB)、エストラムスチン(ESTRAMUSTINE)、エトポシド(ETPOSIDE)、エキセメスタン(EXEMESTANE)、ファドロゾール(FADROZOLE)、フィナステリド(FINASTERIDE)、フロクスウリジン(FLOXURIDINE)、フルシトシン(FLUCYTOSINE)、フルダラビン(FLUDARABINE)、フルオロウラシル(FLUOROURACL)、フルタミド(FLUTAMIDE)、ホルメスタン(FORMESTANE)、ホスカルネト(FOSCARNET)、ホスフェストロール(FOSFESTROL)、フォテムスチン(FOTEMUSTIN)、フルベストラント(FULVESTRANT)、ゲフィチニブ(GEFITINIB)、ゲナセンセ(GENASENSE)、ゲムシタビン(GEMCITABINE)、グリベック(GLIVEC)、ゴセレリン(GOSERELIN)、グスペリムス(GUSPERIMUS)、ヘルセプチン(HERCEPTIN)、イダルビシン(IDARUBICIN)、イドクスウリジン(IDOXURIDINE)、イホスファミド(IFOSFAMIDE)、イマチニブ(IMATINIB)、イムプロスルファン(IMPROSULFAN)、インフリキシマブ(INFLIXIMAB)、イリノテカン(IRINOTECAN)、イクサベピロン(IXABEPILONE)、ランレオチド(LANREOTIDE)、ラパチニブ(LAPATINIB)、レトロゾール(LETROZOLE)、リュープロレリン(LEUPRORELIN)、ロバプラチン(LOBAPLATIN)、ロムスチン(LOMUSTINE)、リュープロライド(LUPROLIDE)、メルファラン(MELPHALAN)、メルカプトプリン(MERCAPTOPURINE)、メトトレキセート(METHOTREXATE)、メツレデパ(METUREDEPA)、ミボプラチン(MIBOPLATIN)、ミフェプリストン(MIFEPRISTONE)、ミルテホシン(MILTEFOSINE)、ミリモスチム(MIRIMOSTIM)、ミトグアゾン(MITOGUAZONE)、ミトラクトール(MITOLACTOL)、マイトマイシン(MITOMYCIN)、ミトキサントロン(MITOXANTRONE)、ミゾリビン(MIZORIBINE)、モテキサフィン(MOTEXAFIN)、ミロタルグ(MYLOTARG)、ナルトグラスチム(NARTOGRASTIM)、ネバズマブ(NEBAZUMAB)、ネダプラチン(NEDAPLATIN)、ニルタミド(NILUTAMIDE)、ニムスチン(NIMUSTINE)、オクトレオチド(OCTREOTIDE)、オルメロキシフェン(ORMELOXIFENE)、オキサリプラチン(OXALIPLATIN)、パクリタキセル(PACLITAXEL)、パリビズマブ(PALIVIZUMAB)、パニツムマブ(PANITUMUMAB)、パツピロン(PATUPILONE)、パゾパニブ(PAZOPANIB)、ペガスパルガーゼ(PEGASPARGASE)、ペグフィルグラスチム(PEGFILGRASTIM)、ペメトレキセド(PEMETREXED)、ペンテトレオチド(PENTETREOTIDE)、ペントスタチン(PENTOSTATIN)、ペルホスファミド(PERFOSFAMIDE)、ピポスルファン(PIPOSULFAN)、ピラルビシン(PIRARUBICIN)、プリカマイシン(PLICAMYCIN)、プレドニムスチン(PREDNIMUSTINE)、プロカルバジン(PROCARBAZINE)、プロパゲルマニウム(PROPAGERMANIUM)、塩化プロスピジウム(PROSPIDIUM CHLORIDE)、ラロキシフェン(RALOXIFEN)、ラルチトレキセド(RALTITREXED)、ラニムスチン(RANIMUSTINE)、ランピルナーゼ(RANPIRNASE)、ラスブリカーゼ(RASBURICASE)、ラゾキサン(RAZOXANE)、リツキシマブ(RITUXIMAB)、リファンピシン(RIFAMPICIN)、リトロスルファン(RITROSULFAN)、ロムルチド(ROMURTIDE)、ルボキシスタウリン(RUBOXISTAURIN)、サルグラモスチム(SARGRAMOSTIM)、サトラプラチン(SATRAPLATIN)、シロリムス(SIROLIMUS)、ソブゾキサン(SOBUZOXANE)、ソラフェニブ(SORAFENIB)、スピロムスチン(SPIROMUSTINE)、ストレプトゾシン(STREPTOZOCIN)、スニチニブ(SUNITINIB)、 タモキシフェン(TAMOXIFEN)、タソネルミン(TASONERMIN)、テガフール(TEGAFUR)、テモポルフィン(TEMOPORFIN)、テモゾロミド(TEMOZOLOMIDE)、テニポシド(TENIPOSIDE)、テストラクトン(TESTOLACTONE)、チオテパ(THIOTEPA)、チマルファシン(THYMALFASIN)、チアミプリン(TIAMIPRINE)、トポテカン(TOPOTECAN)、トレミフェン(TOREMIFENE)、トライル(TRAIL)、トラスツズマブ(TRASTUZUMAB)、トレオスルファン(TREOSULFAN)、トリアジクオン(TRIAZIQUONE)、トリメトレキセート(TRIMETREXATE)、トリプトレリン(TRIPTORELIN)、トロホスファミド(TROFOSFAMIDE)、ウレデパ(UREDEPA)、バルルビシン(VALRUBICIN)、バタラニブ(VATALANIB)、バンデタニブ(VANDETANIB)、ベルテポルフィン(VERTEPORFIN)、ビンブラスチン(VINBLASTINE)、ビンクリスチン(VINCRISTINE)、ビンデシン(VINDESINE)、ビノレルビン(VINORELBIN)、ボロゾール(VOROZOLE)及びゼバリン(ZEVALIN)が挙げられる。
【０３４６】
本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩の組み合わせ相手としての上記に言及した抗癌剤は、医薬上許容されるその誘導体、たとえば、それらの医薬上許容される塩を包含するものと意味される。
【０３４７】
当業者は、その分野の専門知識に基づいて、同時投与される追加の治療剤の全１日量及び投与形を承知している。その全１日量は広範囲で変更することができる。
【０３４８】
本発明の実施において、本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩は、組合せ療法において、別々に、順次に、同時に又は経時的に交互に（たとえば、組み合わせ単位投与形として、別々の単位投与形として、隣接した別個の単位投与形として、固定もしくは非固定組み合わせ物として、部品キットとして、又は混合物として）、１以上の標準的な治療剤（たとえば、化学療法薬及び／又は標的特異的抗癌剤）、特に当該技術分野で既知である抗癌剤、たとえば、上述した抗癌剤のいずれかとともに投与することができる。
【０３４９】
本発明に係る組み合わせ療法に関連して記載した組み合わせ物、たとえば、組成物、調剤、製剤、キット及びパッケージは、また、少なくとも１つより多くの本発明に係る化合物、又は、その塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩、及び／又は１つより多くの当該技術分野で既知の上記の抗癌剤を含むことができる。
【０３５０】
本発明に係る組み合わせ物又は部品キットの第一の活性成分及び第二の活性成分は別々の製剤として（すなわち、互いに独立に）提供されることができ、次いでそれらの製剤を組み合わせ療法における同時、併用、順次、別々又は経時的に交互の使用のために合わせ、；或いは、組み合わせ療法における同時、併用、順次、別々又は経時的に交互の使用のために組み合わせパックの個別の成分として包装しそして一緒に提供されてもよい。
【０３５１】
本発明に係る組み合せ物又は部品キットの第一の活性成分及び第二の活性成分の医薬製剤のタイプは同じであることができ、即ち両成分を別々の錠剤又はカプセル中に製剤するか、あるいは上記のタイプは異なることができ、即ち異なる投与形態、たとえば、一方の活性成分を錠剤又はカプセルとして製剤しそして他方を、たとえば、静脈投与用に製剤することができる。
【０３５２】
本発明に係る組み合わせ物、組成物又はキットの第一の活性成分及び第二の活性成分の量は、一緒になって、（過剰）増殖性疾病及び／又はアポトーシスの誘導に応答性である疾患、特に上述した疾病の１つ、たとえば、良性もしくは悪性腫瘍、特に癌の治療、予防又は寛解のための治療上有効な量を含むことができる。
【０３５３】
さらに、本発明に係る化合物は、癌の術前又は術後の治療に使用することができる。さらに加えて、本発明の化合物は放射線療法と組み合わせて使用することができる。
【０３５４】
本発明に係る組み合わせ物は、本発明に係る化合物及び他の活性な抗癌剤の両方を固定組み合わせ物中に含有する組成物（固定単位投与形）、又は２以上の活性成分を別個の投与形として含有する医薬包装品（非固定組み合わせ物）を指すことができる。２以上の活性成分を含む医薬包装品の場合、活性成分は、有利にはコンプライアンスの改善に適するブリスターカード中に包装される。
【０３５５】
各ブリスターカードは、好ましくは一日の治療に摂取されるべき医薬品を含有する。それらの薬品が一日の異なる時点で摂取される場合には、薬剤は、それらが摂取される日の種々の時間の範囲に応じて（たとえば、朝と夕、又は朝と昼と夕）ブリスターカード上の異なる区画に配置することができる。一日の特定時点で一緒に摂取されるべき医薬品のためのブリスター空隙は、一日の時間のそれぞれの範囲に合わせられる。一日の種々の時間は、もちろん明瞭に見えるやり方でブリスター上に記入される。もちろん、たとえば、医薬品を摂取すべきである時間を指示すること、たとえば、その時間を示すことも可能である。
【０３５６】
日割区画は、ブリスターカードの１本の線を表すことがあり、そして一日の時間はこの縦列での時間的順序で特定される。
【０３５７】
一日の特定時間で一緒に摂取しなければならない医薬品は、有利には狭い間隔として、ブリスターカード上の適切な時間のところに配置され、それらを容易にブリスターから押し出すことができ、そしてブリスターから投薬薬剤を取り出すのを忘れないという効果を有する。
【０３５８】
さらに、本発明は、
−過剰増殖性疾病及びアポトーシスの誘導に応答性である疾患の治療、予防又は寛解のために使用される医薬組成物の製造のための、本発明に係る上記に組み合わせ物の使用、
−過剰増殖性疾病及びアポトーシスの誘導に応答性である疾患の治療、予防又は寛解のための、本発明に係る組み合わせ物、
−哺乳動物において、過剰増殖性疾病及びアポトーシスの誘導に応答性である疾患を治療、予防又は寛解するための方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、医薬上活性でかつ治療に有効でかつ許容される量の上記組み合わせ物を投与することを含む方法、
−上記の組み合わせ物を含む市販包装品、
に関する。
【０３５９】
好ましい態様において、過剰増殖性疾病及びアポトーシスの誘導に応答性である疾患は良性腫瘍、悪性腫瘍及び癌を含む。
【０３６０】
生物学的研究
本明細書に記載される化合物の抗増殖活性／細胞毒性活性は、RKO型ヒト結腸腺癌細胞のサブクローン（Schmidt他、Oncogene 19, 2423-2429, 2000）に対して、Alamar Blue 細胞生死判別試験（O’Brien他、Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000に記載）を用いて試験することができる。化合物をDMSO中の10 mM溶液として溶解させ、次いで片対数目盛で希釈する。DMSO希釈物を更に10％の仔ウシ血清を含有するダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）中に１：100v/vとなるように希釈して、試験の際の最終濃度の２倍に等しい最終濃度にする。RKOサブクローンを、96ウエル平底プレート中に１ウエルあたり4000細胞数の密度でウエルあたり50μlの容量で播種する。播種の24時間後に、DMEM培地中の化合物希釈液それぞれ50μlを96ウエルプレートの各ウエルに添加する。各化合物希釈物を三回反復試験する。未処理の対照細胞を含有するウエルを、1％DMSOを含有する50μｌのDMEM培地で満たす。次いでこれらの細胞を試験物質と共に、5％二酸化炭素を含む湿潤雰囲気中で37℃にて72時間インキュベートする。細胞の生存度を測定するために、10μｌのAlamar Blue溶液（Biosource社）を添加しそして544 nmの消光及び590 nmの発光で蛍光を測定する。細胞生存度の計算のために、未処理の細胞からの蛍光放出率を100％生存度として定め、処理された細胞の蛍光放出率を未処理の細胞の値に比較して定める。生存度は％値として表わす。得られた用量−応答曲線からの抗増殖活性／細胞毒性のEC 50の計算には、Graphpad Prismプログラムを使用する。
【０３６１】
細胞周期に特異的な作用機構を調べるために、RKO結腸腺癌細胞のサブクローン（Schmidt他、Oncogene 19, 2423-2429, 2000に記載されたようなRKOp21又はRKOp27）を96ウエル平底プレート中に、１ウエル当たり16000細胞数の密度において、10μMポナステロンＡを含有する10％FCS＋DMEM増殖培地中、１ウエル当たり50μlの容量で播種する。播種の24時間後、DMEM培地中の化合物希釈液の各50μｌを96ウエルプレートの各ウエルに添加する。各化合物希釈液を三回反復試験する。未処理の対照細胞を含有するウエルを、１％DMSOを含有する50μlのDMEM培地で満たす。次いでこれらの細胞を試験物質と共に、５％二酸化炭素を含有する湿潤雰囲気中で37℃にて72時間インキュベートする。細胞生存度を測定するために、10μｌのAlamar Blue溶液（Biosource社）を添加し、そして544 nmの消光及び590 nmの発光で蛍光を測定する。細胞生存度の計算のために、未処理の細胞からの蛍光放出率を100％生存度として定め、処理された細胞の蛍光放出率を未処理の細胞の値に対比して定める。生存度は％値として表わす。得られた用量−応答曲線からのEC50値の計算には、Graphpad Prism プログラム（GraphPad Software, Inc.）を用いる。誘導物質であるポナステロンＡの不在下で増殖した増殖性細胞の生存度を、ポナステロンＡによって誘導された異所性p27Kip1の発現により停止した細胞の生存度に対して比較する。
【０３６２】
前記アッセイで測定された抗増殖性／細胞毒性についての代表的EC 50値［−log EC 50（モル/l）として測定］は下記表Ａから分かり、表中の化合物の番号は実施例の番号に対応する。
【０３６３】
【表３０】
2010536807.tif 000053
【０３６４】
-log EC50 [mol/l] RKOp27誘導（停止）の値はアッセイ規格によって決められた最小値よりも低かった（≦４．０、≦５．０、≦５．５、≦６．０）。
【国際調査報告】
2010536807.tif 000087
2010536807.tif 000088
2010536807.tif 000089
2010536807.tif 000090
2010536807.tif 000091