(57)【要約】  極低温冷凍システム（２）は、液体寒剤を気化させ、気体寒剤を使用して伝熱流体を冷却するように構成された極低温熱交換システム（１０５）と、凍結乾燥室（１１０）ならびに凝縮器（１１５）を冷却する伝熱冷却回路（１０２）とを含む。本明細書に開示の伝熱冷却回路（１０２）は、伝熱流体を用いて凍結乾燥室（１１０）を冷却するように構成された１次再循環ループ（１０４）と、伝熱流体を用いて凝縮器（１１５）を冷却するように構成された２次再循環ループ（１０６）と、極低温熱交換システム（１０５）、１次再循環ループ（１０４）、及び２次再循環ループ（１０６）と動作可能に結合された１つ又は複数の弁（７０、８０）とを含む。
2010502932.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
凍結乾燥用極低温冷凍システムであって、
液体寒剤を気化させ、前記気体寒剤を使用して伝熱流体を冷却するように構成された極低温熱交換システムと、
前記極低温熱交換システムと流体的に結合し、前記伝熱流体を用いて凍結乾燥室を冷却するように構成された１次再循環ループと、
前記極低温熱交換システムと流体的に結合し、前記伝熱流体を用いて凝縮器を冷却するように構成された２次再循環ループと、
前記極低温熱交換システム、前記１次再循環ループ、及び前記２次再循環ループと動作可能に結合された１つ又は複数の弁と
を備えるシステム。
【請求項２】
前記１つ又は複数の弁は、前記熱交換器の下流に配設され、前記冷伝熱流体を、前記２次再循環ループを介して前記凝縮器に転送し、又は前記１次再循環ループを介して前記凍結乾燥室に転送し、又は前記２次再循環ループと前記１次再循環ループの両方を介して前記凝縮器と前記凍結乾燥室の両方に転送するように構成された３方制御弁をさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記１つ又は複数の弁は、前記２次再循環ループ内の前記伝熱流体の一部分を前記１次再循環ループに分流して、前記１次再循環ループ内の前記伝熱流体の温度を下げるように構成された分流弁をさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記１次再循環ループ内の前記伝熱流体の温度を上げるように動作可能に前記１次再循環ループと結合された加熱器をさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記１次再循環ループと結合され、前記１次再循環ループ内の伝熱流体を前記極低温熱交換器に送ることなく前記凍結乾燥室に再循環させるように構成された分離回路をさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記１次再循環ループと結合され、前記１次再循環ループ内の前記伝熱流体の体積膨張及び収縮に対処するように構成された膨張回路をさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
生成物を凍結乾燥する方法であって、
前記生成物を凍結乾燥室内に配置するステップと、
極低温熱交換器内の伝熱流体を指定された第１の温度に冷却するステップと、
１次再循環ループ内の前記指定された第１の温度における前記冷伝熱流体を前記凍結乾燥室に循環させて前記凍結乾燥室内に収容されている前記生成物を凍結させ、前記伝熱流体を前記極低温熱交換器に戻すステップと、
前記極低温熱交換器内の前記伝熱流体を指定された第２の温度に冷却するステップと、
前記１次再循環ループ内の前記指定された第２の温度における前記冷伝熱流体の一部分を前記凍結乾燥室に循環させ、前記指定された第２の温度における前記冷伝熱流体の一部分を２次再循環ループ内で循環させて、前記生成物の凍結乾燥における乾燥フェーズ中に凝縮器を冷却するステップと
を含む方法。
【請求項８】
前記指定された第２の温度における前記冷伝熱流体の一部分を前記２次再循環ループから前記１次再循環ループに分流するステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記生成物の凍結乾燥における乾燥フェーズ中に前記１次再循環ループ内の前記伝熱流体を加熱するステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記凍結乾燥室の下流における前記１次再循環ループ内の前記伝熱流体の一部分を前記極低温熱交換器に戻すことなく前記凍結乾燥室に再循環させるステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、凍結乾燥用極低温冷凍システムに関し、より具体的には、共通の熱交換器及び伝熱流体を使用して凍結乾燥室と凝縮器の両方を冷却するように構成された極低温冷凍システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
凍結乾燥又はフリーズ・ドライは、氷の形の自由水又は他の溶媒を除去する昇華プロセスである。フリーズ・ドライは、慎重に取り扱うべき合成生成物及び生物学的生成物の保全性及び活性を維持するため、それらから水又は溶媒を除去するにあたり、特に製薬、化学、及び食品業界で有益な手法である。近年の凍結乾燥の利用の高まりは、無菌包装や医薬品保存の世界的な需要の増大、ならびにタンパク質ベースの治療薬及びワクチンを含めた生物製剤の製造量の増加によってもたらされている。
【０００３】
凍結乾燥中は、生成物（ｐｒｏｄｕｃｔ）が凍結され真空下に置かれた後、当該生成物から溶媒（例えば、水及び／又はアルコール）の大部分が除去される。このプロセスは実際には、相互に依存する異なる３つのステップ、即ち、凍結ステップ、１次乾燥（氷の昇華）ステップ、及び２次乾燥（脱湿）ステップから成る。１次乾燥中に、溶媒の９０％以上は昇華によって液相を経ずに固相から気相へと直接変化する。残りの溶媒は湿気として生成物上に吸着される。その後、２次乾燥プロセス中に所望の生成物安定性が得られるまで上記溶媒の一部が脱着される。凍結乾燥プロセスの結果、生成物中の溶媒含有量が生体成長あるいは化学反応がそれ以上持続し得ないほど低いレベルまで減少される一方、フリーズ・ドライ生成物の活性及び保全性は依然として維持される。
【０００４】
フリーズ・ドライは従来、機械凍結又は冷凍システムを使用して商用利用されてきた。機械冷凍システムを使用することもできるが、凍結乾燥機（ｆｒｅｅｚｅ‐ｄｒｙｅｒ）の凝縮器内で水蒸気を凍結させるために極低温が必要となるため、その利用には不都合が生じる。−５０℃を下回る動作温度は、機械冷凍システムの性能、効率、及び信頼性に悪影響を及ぼす。
【０００５】
近年のフリーズ・ドライ分野の進歩では、機械冷凍システムではなく極低温流体及び極低温熱交換器を利用してフリーズ・ドライ・プロセスが実施されている。凍結乾燥プロセスで必要とされる低い動作温度は、約−１９６℃を標準沸点とする液体窒素で駆動される極低温冷凍システムに悪影響を及ぼすことはない。凍結乾燥の応用例向けの極低温冷凍システムは、該当する温度範囲全体にわたって急速且つ一定の冷却速度を実現することができる。従来技術の極低温冷却システムは、特別に設計された極低温熱交換器内の液体窒素から蓄えられた冷気を回収するものであり、極低温熱交換器では液体窒素及び／又は気体窒素が伝熱流体を冷却し、当該伝熱流体が凍結乾燥室を冷却する。また、極低温では、凝縮器コイル又はプレートの直接膨張によって凝縮器が冷却される。残念なことに、典型的な炭化水素冷媒であれ極低温流体であれ、凝縮器で冷媒を直接使用すると、凝縮器コイル又はプレートの内部では２相流及び不均等な熱交換がもたらされ、外部では不均一な着氷がもたらされる。また、凍結乾燥室と凝縮器とで別々の冷却技法又はシステムを使用すると、システム全体の複雑さがさらに高まり、システム設置面積が増加し、システムの追加的な所有コスト及び稼動コストが発生する可能性が高くなる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５，９３７，６５６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、凍結乾燥中に製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を保護し、高い柔軟性をもたらし、より均一な冷却を実現し、同等の機械冷凍システムとの費用競争力を有し、従来の極低温冷凍システムの欠点を克服する、改良型極低温冷凍システムが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、凍結乾燥用極低温冷凍システムであって、液体寒剤を気化させ、前記気体寒剤を使用して伝熱流体を冷却するように構成された極低温熱交換器と、前記極低温熱交換器と流体的に結合し、前記伝熱流体を用いて凍結乾燥室を冷却するように構成された１次再循環ループと、前記極低温熱交換器と流体的に結合し、前記伝熱流体を用いて凝縮器を冷却するように構成された２次再循環ループと、前記極低温熱交換器、前記１次再循環ループ、及び前記２次再循環ループと動作可能に結合された１つ又は複数の弁とを備えるシステムとして特徴付けることができる。
【０００９】
本発明は、生成物を凍結乾燥する方法であって、（ｉ）前記生成物を凍結乾燥室内に配置するステップと、（ｉｉ）極低温熱交換器内の伝熱流体を指定された第１の温度に冷却するステップと、（ｉｉｉ）１次再循環ループ内の前記指定された第１の温度における前記冷伝熱流体を前記凍結乾燥室に循環させて前記凍結乾燥室内に収容されている前記生成物を凍結させ、前記伝熱流体を前記極低温熱交換器に戻すステップと、（ｉｖ）前記極低温熱交換器内の前記伝熱流体を指定された第２の温度に冷却するステップと、（ｖ）前記１次再循環ループ内の前記指定された第２の温度における前記冷伝熱流体の一部分を前記凍結乾燥室に循環させ、前記指定された第２の温度における前記冷伝熱流体の一部分を２次再循環ループ内で循環させて、前記生成物の凍結乾燥における乾燥フェーズ中に凝縮器を冷却するステップとを含む方法として特徴付けることもできる。
【００１０】
本発明の上記及び他の態様、特徴、及び利点は、本発明の以下のより詳細な説明を添付の図面と併せて読めばより明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の極低温冷凍システムを含む凍結乾燥機ユニットを示す高次の概略図である。
【図２】凍結乾燥の応用例で使用される本発明の極低温冷凍システム及び個々の冷却回路をより詳細に示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
図１を参照すると、図示の凍結乾燥機ユニット（２００）は、凍結乾燥サイクルを実行する様々な主要構成部品と、追加的な補助システムとを有する。特に、凍結乾燥機ユニット（２００）は、棚段（２０４）及び凍結乾燥対象製剤又は生成物（図示せず）が収容される凍結乾燥室（２０２）を含む。凍結乾燥対象生成物は、特殊調合（ｓｐｅｃｉａｌｌｙ  ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）され、典型的には活性成分、溶媒系、及びいくつかの安定剤を含有する。このような製剤の凍結乾燥は、中空の棚段上に配置された特殊容器から行われる。これらの容器には、ストッパ付きガラス瓶（バイアル）、アンプル、あるいはシリンジが含まれ得、バルク凍結乾燥の場合は平鍋状のもの（ｐａｎｓ）も含まれ得る。
【００１３】
図示の凍結乾燥機ユニット（２００）は、凍結乾燥機内の十分な真空を維持するために、昇華及び脱着された溶媒を氷として凝縮又は凍結させることにより当該溶媒を気相から除去するように構成された凝縮器（２０６）も含む。凝縮器（２０６）は、凍結乾燥室（２０２）の内部に配置することも、いわゆる隔離弁を介して凍結乾燥室（２０２）と流体的に結合する別個の外部ユニットとして配置することもできる。凍結乾燥機ユニット（２００）は、凝縮器（２０６）と動作可能に結合され、凍結乾燥室（２０２）及び凝縮器（２０６）を真空にするように構成された真空ポンプ（２０８）も含むことが好ましい。
【００１４】
極低温冷凍システム（２１０）は、凍結乾燥室（２０２）内の棚段（２０４）及び凝縮器（２０６）に循環される指定の伝熱流体を冷却することにより、凍結乾燥機ユニット（２００）の冷凍を実現する。図示のとおり、極低温冷凍システム（２１０）は、液体窒素等の寒剤源（ｓｏｕｒｃｅ  ｏｆ  ｃｒｙｏｇｅｎ）（２０８）と、極低温熱交換器（２２０）と、伝熱流体回路（２２２）と、排出口（ｖｅｎｔ）（２２４）と、加熱器（２２６）と、ポンプ（２２７、２２８）とを備える。
【００１５】
極低温熱交換器（２２０）は、Ｐｒａｘａｉｒ，Ｉｎｃ．から入手可能なＮＣＯＯＬ（商標）Ｎｏｎ‐Ｆｒｅｅｚｉｎｇ  Ｃｒｙｏｇｅｎｉｃ  Ｈｅａｔ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（非凍結型極低温熱交換システム）であることが好ましい。極低温熱交換器（２２０）の重要な側面の１つは、伝熱流体に暴露された冷却面に液体窒素が直接接触しないような形で、液体窒素を熱交換器内又は熱交換器内部で気化させることである。
【００１６】
所定の伝熱流体回路（２２２）は、伝熱流体を循環させるように構成され、凍結乾燥室（２０２）ならびに凝縮器（２０６）と動作可能に結合される。より具体的には、伝熱流体は、凍結乾燥室（２０２）内の中空の棚段（２０４）の内部を循環して、必要に応じてその冷却作用又は加熱作用を棚段（２０４）を介して生成物に正確に伝達する。また、指定の伝熱流体は凝縮器（２０６）内も通過し、それにより、昇華する氷及び除去する溶媒から発生する溶媒蒸気を凝縮するのに必要な冷却手段が提供される。
【００１７】
ポンプ（２２７）及び加熱器（２２６）は、凍結乾燥室（２０２）の上流及び極低温熱交換器（２２０）の下流の伝熱流体回路（２２２）に沿って配設される。ポンプ（２２７）は、伝熱流体が必要とされる流速で伝熱回路（２２２）内を移動するような大きさとなっている。加熱器（２２６）は、乾燥プロセス中に必要とされ得る補助熱を伝熱流体及び凍結乾燥室（２０２）に供給するように構成された電気加熱器であることが好ましい。
【００１８】
図１に示される実施形態から分かるように、凝縮器（２０６）は、再循環する低温の伝熱流体によっても冷却される。凝縮器（２０６）内を通過する伝熱流体の冷凍は、極低温熱交換器（２２０）によっても実現される。極低温熱交換器（２２０）は、伝熱流体を凍結させることなく連続的に冷却することができる。乾燥フェーズ中に、極低温熱交換器（２２０）は、凝縮器（２０６）に必要とされる最も低い温度を達成するように設定又は構成される。上述のとおり、極低温熱交換器（２２０）は、液体窒素を伝熱流体に熱を伝達するための極低温冷ガスに予蒸発させる。液体窒素を予蒸発させることにより、伝熱流体が反対側に配設される伝熱面上で液体窒素が直接沸騰しないことが保証される。液体窒素は大気圧では約−１９６℃で沸騰するため、かかる構成を用いることによって極低温熱交換器（２２０）の凍結が回避される。
【００１９】
図示されていないが、凍結乾燥機ユニット（２００）は、フリーズ・ドライ機器の様々な部分に指令を送って各部分の調整を行い、事前にプログラムされた凍結乾燥サイクルを実行するように構成された様々な制御ハードウェア及びソフトウェア・システムも含む。様々な制御ハードウェア及びソフトウェア・システムは、文書化、データ・ログ、アラーム、及びシステム・セキュリティ機能も提供することができる。
【００２０】
また、凍結乾燥機ユニット（２００）の補助システムは、凍結乾燥室（２０２）を洗浄及び滅菌するサブシステムや、凍結乾燥室（２０２）内への生成物の自動装填及び取出しを行うサブシステムのような様々なサブシステム、ならびに冷凍スキッド（ｓｋｉｄ）、液体窒素タンク、相分離システム、パイプ、弁、センサのような関連する極低温システム・アクセサリを含むことができる。
【００２１】
図示の実施形態の重要な特徴の１つは、凍結室及び凝縮器を必要に応じて様々な温度で冷凍する、単一の非凍結型極低温熱交換システム（２１０）の利用である。典型的なフリーズ・ドライの応用例では、凍結乾燥室（２０２）は、比較的短い期間に大きい冷凍能力を必要とする（即ち、凍結乾燥室内の生成物を凍結させるために温度が大きく下げられ、それによって大きい熱容量及び大きい融解潜熱を伴う負荷が生じる）。一方、凝縮器（２０６）が必要とする冷凍能力は、典型的にはより低くなるが、その期間又は冷却時間はずっと長くなる。
【００２２】
また、凍結乾燥の応用例では、凍結乾燥室（２０２）内で凍結された生成物の温度を正確に制御し、例えば約１℃又は２℃を超える凍結乾燥室（２０２）内の温度変動を含めた有害な温度スパイク（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｓｐｉｋｅ）又は温度変動を凍結乾燥室内で発生させることなく、当該生成物の温度をほぼ一定に保つことも重要である。
【００２３】
次に図２を参照すると、凍結乾燥機ユニットに追加又は統合される好ましい極低温冷凍システム（２）の別の概略図が示されている。広義には、極低温冷凍システム（２）は、極低温冷却回路（１００）と、適応性のある冷却回路（ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ｃｏｏｌｉｎｇ  ｃｉｒｃｕｉｔ）（１０２）とを含む。図示の実施形態では、適応性のある冷却回路（１０２）内を流れる伝熱流体は、凝縮器（１１５）と凍結乾燥室（１１０）の両方に関連する冷凍負荷及び温度要件を効果的且つ効率的に満足するように、１次再循環ループ（１０４）及び２次再循環ループ（１０６）の内外へと制御可能に切り替えられる。
【００２４】
極低温冷却回路は、液体窒素源（図示せず）と、極低温熱交換器（１０５）と、排気又は排出ライン（ｖｅｎｔ  ｌｉｎｅ）（１０８）とを含む。極低温熱交換器（１０５）には極低温の液体窒素（５）が供給される。極低温熱交換器（１０５）内では、液体窒素（５）が極低温冷窒素ガス（７）に気化される。極低温冷窒素ガス（７）は、流入する伝熱流体を冷却するために熱交換器（１０５）に転送される。冷凍容量の大部分が極低温熱交換器（１０５）内の伝熱流体に伝達された後は、残りの窒素ガス（８）が排出ライン（１０８）を介して熱交換器（１０５）から排気される。いくつかの応用例では、排出された窒素ガスを施設内の他の何らかの冷却用途又は工業用ガス用途で利用することが可能である。好ましい極低温熱交換器（１０５）の構造及び動作は、米国特許第５，９３７，６５６号（Ｃｈｅｎｇ他）に詳細に記載されている。
【００２５】
適応性のある冷却回路（１０２）内を流れる伝熱流体は、管路（１０）を介して極低温熱交換器（１０５）内に入り、気化された冷窒素ガス（７）によって冷却され、冷伝熱流体として管路（１２）を介して極低温熱交換器（１０５）から出る。冷伝熱流体は、複数の管路（１５、２３、２４、２６、及び３８）を含む１次再循環ループ（１０４）を介して凍結乾燥室（１１０）に循環され、複数の管路（１６、１８、及び１９）を含む２次再循環ループ（１０６）を介して凝縮器（１１５）に循環される。
【００２６】
図示の実施形態の重要な側面の１つは、極低温熱交換器（１０５）から供給され、１つ又は複数の交差弁（７０、８０）及び分流制御弁（８５）によって互いに流体的に結合される２つの再循環ループ（１０４、１０６）を含む適応性のある冷却回路（１０２）である。このようにして、極低温熱交換器（１０５）から出た冷伝熱流体のほぼすべての部分又は大部分を、１次再循環ループ（１０４）を介して凍結乾燥室（１１０）に直接送ることにより、極低温熱交換器（１０５）から提供される最大の冷凍容量（即ち、最大冷却速度）で凍結乾燥室（１１０）を冷却することが可能となる。凍結乾燥室（１１０）内の生成物の凍結が完了すると、凍結乾燥室（１１０）が必要とする冷凍容量が減少し、凍結乾燥プロセスの１次及び２次乾燥フェーズにおける凝縮器（１１５）が必要とする冷凍容量を満足させるために、極低温熱交換器（１０５）からの冷伝熱流体が２次再循環ループ（１０６）に転送される。
【００２７】
また、初期凍結フェーズ後の１次及び２次乾燥フェーズ中に、１次再循環ループ（１０４）は、伝熱流体が極低温熱交換器（１０５）に戻るのを制限しながら、当該伝熱流体を凍結乾燥室（１１０）を経て再循環させるように構成される。したがって、１次再循環ループ（１０４）は、凍結乾燥室を所望の温度に保つように構成された部分的な閉冷凍ループとなる。
【００２８】
再び図２を参照すると、１次及び２次乾燥フェーズ中に、３方弁（７０）は、冷伝熱流体を管路（１２）から２次再循環ループに転送し、１次再循環ループ（１０４）のポンプ（１２０）への冷伝熱流体の供給を完全に停止していることが好ましい。この乾燥フェーズ中に、１次再循環ループ（１０４）内に配設された第２の３方弁（８０）も活動化され、それにより、１次再循環ループ（１０４）内の伝熱流体がそれ以上極低温熱交換器（１０５）に供給されないような形で伝熱流体が転送されることになる。このようにして、凍結乾燥室（１１０）から出た伝熱流体が管路（２５、２６）を介してポンプ（１２０）に戻され、管路（２３、２４）及び加熱器（１２５）を介して再び凍結乾燥室（１１０）へと循環される、管路（２３、２４、２５、及び２６）を含む分離回路（ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｃｉｒｃｕｉｔ）（１３６）が形成される。凍結乾燥室（１１０）を非常に低速且つ正確な速度で温めるために、２次回路（１０６）から分流制御弁（８５）を経て少量の冷伝熱流体が流出される。これにより、製剤を低速乾燥する凍結乾燥室（１１０）の棚段における過熱が回避される。
【００２９】
上記で指摘したように、凝縮器（１１５）は、２次再循環ループ（１０６）内の伝熱流体の温度及び流れを制御することによって所望の温度に冷却される。１次及び２次乾燥フェーズ中は、２次再循環ループ（１０６）内の伝熱流体の流れは一般に、好ましくは所望の温度設定点にある極低温熱交換器から管路（１２）を介して直接送られる伝熱流体ストリームによってもたらされる。しかしながら、追加的な冷却が必要とされる場合には、１次再循環ループ（１０４）を所望の温度に保つために、冷伝熱流体の一部分を、２次再循環ループ（１０６）から管路（１７）を経て１次再循環ループ（１０４）に分流することもできる。また、追加的な加熱が必要とされる場合には、分離回路（１３６）及び凍結乾燥室（１１０）内の伝熱流体の温度を上げるために、１次再循環ループ（１０４）及び分離回路（１３６）において加熱器（１２５）も使用される。かかる加熱及び冷却調整は、棚段、バイアル、及びその内容物の温度を所望の値に維持するために、非常に低速且つ正確な制御速度で行われることが好ましい。
【００３０】
２次再循環ループ（１０６）から１次再循環ループ（１０４）への冷伝熱流体の分流は、１次再循環ループ（１０４）と動作可能に関連付けられた分流制御弁（８５）及びポンプ（１２０）を使用して行なわれることが好ましい。図２に示される実施形態では、１次再循環ループ（１０４）と２次再循環ループ（１０６）との間に配設された分流ループ（１７）が示されている。２次再循環ループ（１０６）から分流された冷伝熱流体は、凍結乾燥室（１１０）を経て分離され再循環する、１次再循環ループ（１０４）内のより温かい伝熱流体と混ざり合う。
【００３１】
２次再循環ループ（１０６）から１次再循環ループ（１０４）への少量の伝熱流体の流出又は分流は、１次再循環ループ（１０４）が完全に閉じており、２次再循環ループ及び管路（１６）のライン圧が１次再循環ループ（１０４）及び管路（２５）のライン圧以下である場合は発生し得ない。そのような伝達を可能にするには、２次再循環ループ（１０６）内のポンプ（１３０）が１次再循環ループ（１０４）内のポンプ（１２０）よりも高い流量容量及び圧力水頭を有する必要がある。分流された冷伝熱流体が１次再循環ループ（１０４）に流入する際に過圧が生じる可能性がある。そのような場合は、過流が逃し弁（９０）によって複数の管路（３６、４３、２８、４５、及び４８）、弁（９０、９５）、及びバッファ・タンク（５０）を含むオーバーフロー回路（１４０）に放出される。
【００３２】
１次再循環ループ（１０４）内の伝熱流体は、典型的には乾燥フェーズ中に内部の伝熱流体が連続的に加熱及び冷却されることに起因する温度変動によって膨張及び収縮する。ポンプのキャビテーションを回避するには、伝熱流体の膨張及び収縮に由来する気泡が再循環ループ内に存在しないことが重要である。この動作上の懸念を解消するために、膨張する伝熱流体は、必要に応じて１次再循環ループから逃し弁（９０）を介して放出される。同様に、冷却時の温度変動が生じている間は、１次再循環ループ（１０４）内の伝熱流体が収縮し、逆止弁（９５）が開くことにより、余分な伝熱流体を１次再循環ループ（１０４）に逆流（ｂａｃｋｆｉｌｌ）させることが可能となる。バッファ・タンク（５０）は、オーバーフロー回路（１４０）と動作可能に内部に配設され、これによって伝熱流体の熱膨張及び熱収縮による体積変動が可能となる。
【００３３】
図２に示される実施形態の動作は、以下の説明により最も良く理解される。典型的な凍結乾燥プロセスでは、１番目の動作は、凍結乾燥室（１１０）の棚段が指定の温度に冷却される凍結ステップである。凍結乾燥室（１１０）の急速冷却を促進するために、極低温熱交換器（１０５）は、所望の凍結乾燥室温度（例えば、−５０℃）に設定される。この動作の間、３方弁（７０）は、冷伝熱流体が凝縮器（１１５）に向かうのを妨げ、ほぼすべての流体が管路（１５）を介して凍結乾燥室（１１０）に向かうように分流する。再循環ポンプ（１２０）は、この伝熱流体を１次再循環ループ（１０４）を経て移動させる。典型的な応用例では、１次再循環ループ（１０４）内を通過する冷伝熱流体により、棚段上の温度は、１時間乃至２時間又はそれより短い時間で所望の温度に下げられる。
【００３４】
この最大冷却速度フェーズ又は凍結フェーズ中に、管路（２６）を介して凍結乾燥室（１１０）から出る伝熱流体は、凍結乾燥室（１１０）の注入口（ｉｎｌｅｔ）に所在する管路（２４）内の伝熱流体よりも数度温かい可能性がある。温かい方の伝熱流体は、熱交換器を１次再循環ループ（１０４）と結合するように制御可能に構成された３方伝達弁（８０）を介して極低温熱交換器（１０５）に戻される。温かい方の伝熱流体は、管路（３８）を介して３方弁（７０）から出て、極低温熱交換器の注入ライン（ｉｎｌｅｔ  ｌｉｎｅ）（１０）に接続され、それによって凍結乾燥室（１１０）の完全な伝熱回路が形成される。
【００３５】
この凍結フェーズ中に、極低温冷凍システム（２）は、凍結乾燥室（１１０）の温度を指定の設定点に数時間保つことにより、棚段上に置かれたバイアル又は平鍋状のものの内部の生成物が完全に凍結することを保証する。この凍結フェーズ中の正確な温度プロファイルは、凍結すべき生成物に応じて異なる可能性がある。例えば、凍結乾燥プロセスの中には、指定の温度への急峻な温度下降（ｓｔｅｅｐ  ｒａｍｐ  ｄｏｗｎ）を必要とするものもあれば、生成物の氷晶構造をアニール（ａｎｎｅａｌ）するために、初期の冷却後、凍結乾燥室（１１０）内の平坦な又は緩やかな温度上昇を必要とするものもある。
【００３６】
凍結乾燥室（１１０）内のバイアルが適切に冷やされ、生成物が凍結された後は、２番目のステップで、凝縮器（１１５）が冷やされ、１次及び２次乾燥プロセスが開始される。凝縮器（１１５）は、昇華ステップ中に流路（６０）を介して凍結乾燥室（１１０）から放出される水蒸気（又は溶媒蒸気）を凍結させ捕捉するのに十分な温度まで冷やさなければならない。このような冷却は、極低温熱交換器（１０５）の設定点を凍結乾燥室の温度よりも１０℃〜２０℃低い温度、即ち約−６０℃又は約−７０℃に変更することによって達成される。
【００３７】
２次再循環ループ（１０６）を介して極低温熱交換器（１０５）から凝縮器（１１５）に流体（１５）を転送するために、３方弁（７０）が再び活動化される。冷たい方の伝熱流体（例えば、−６０℃）が凝縮器（１１５）内に入り、凝縮器（１１５）の温度が指定の速度で下げられる。管路（１８）を介して凝縮器（１１５）から出る温かい方の伝熱流体は、管路（１６）を介して凝縮器（１１５）内に入る伝熱流体の温度よりも数度温かい可能性がある。次に、温かい方の伝熱流体は、再循環ポンプ（１３０）を使用して極低温熱交換器（１０５）に戻される。管路（１９）を介してポンプ（１３０）から出た温かい方の伝熱流体は、注入ライン（１０）を経て極低温熱交換器（１０５）に戻される。
【００３８】
しかしながら、凍結乾燥室（１１０）では棚段の均一な最高温度（例えば、−５０℃）を維持する必要があるので、分離された１次再循環ループ（１０４）で伝熱流体の途切れない流れを維持しなければならない。好ましくは、凍結乾燥室（１１０）の温度は、約０．５〜２．０℃以下の厳密な温度制御下で上昇する。このフェーズ中の凍結乾燥室（１１０）の温度制御は、伝熱流体の追加的な冷却が必要とされる場合には、少量のより冷たい伝熱流体を分流制御弁（８５）及び分流ループ（１７）を介して２次再循環ループ（１０６）から流出させ、且つ／又は伝熱流体の追加的な加熱が望まれる場合には、１次再循環ループ内の流体を電気加熱器（１２５）で加熱することによって達成されることが好ましい。
【００３９】
凝縮器（１１５）がそれ自体の最終的な温度まで完全に冷却されたときは、真空ポンプ（３３）によって凝縮器（１１５）と凍結乾燥室（１１０）の両方に関して真空が生み出される。凍結したバイアル内の氷は、真空条件下で水蒸気又は溶媒蒸気に昇華され、流路（６０）を介してより冷たい凝縮器内に入る。抽出された水蒸気又は溶媒蒸気は再凍結され、凝縮器表面上で氷として凝縮され、凝縮できない物質があれば、その物質は排出口に送り出される。凝縮器の温度設定は、凍結乾燥室内の所望の真空レベルが維持されるように必要に応じて調整される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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