(57)【要約】本発明は、ピルフェニドン（５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン）治療に関連した有害事象を低減する方法に関する。本発明は、患者がピルフェニドン投与に関連した有害事象に対する耐性を増大させる最適化された用量増加スキームを開示する。本発明は、用量増加スキームと一緒に使用してもよいスターターパックも開示する。一局面において、本発明は、ピルフェニドン治療を患者に提供する方法を提供し、この方法は、第１の期間に、最初の１日投与量のピルフェニドンを患者に第１の量で提供すること；第２の期間に、第２の１日投与量のピルフェニドンを患者に第２の量で提供すること；および最後の期間に、最後の１日投与量のピルフェニドンを患者に最後の量で提供することを含み、第１および第２の期間を合計すると少なくとも約７日、より好ましくは約８日、９日、１０日、１１日、または１２日、最も好ましくは約１３日または１４日になる。
2010513320.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピルフェニドン治療を患者に提供する方法であって、
第１の期間に、第１の１日投与量のピルフェニドンを該患者に第１の量で提供することと、
第２の期間に、第２の１日投与量のピルフェニドンを該患者に第２の量で提供することと、
第３の期間に、第３の１日投与量のピルフェニドンを該患者に第３の量で提供することと
を含み、該第１および該第２の期間を合計すると、少なくとも約７日になる、方法。
【請求項２】
前記第１の量が約４００ｍｇ／日〜約１，２００ｍｇ／日の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の量が約７００ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の範囲である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の量が約７８０ｍｇ／日〜約８２０ｍｇ／日の範囲である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の量が約８０１ｍｇ／日である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の量が約１，２００ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の量が約１，５００ｍｇ／日〜約１，７００ｍｇ／日の範囲である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第２の量が約１，５８０ｍｇ／日〜約１，６２０ｍｇ／日の範囲である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の量が約１，６０２ｍｇ／日である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第３の量が約２，０００ｍｇ／日〜約３，０００ｍｇ／日の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記第３の量が約２，３００ｍｇ／日〜約２，４００ｍｇ／日の範囲である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第３の量が約２，３８０ｍｇ／日〜約２，４２０ｍｇ／日の範囲である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第３の量が約２，４０３ｍｇ／日である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記第１の期間が約３日〜約１０日の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の期間が約７日である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記第２の期間が約３日〜約１０日の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の期間が約７日である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第３の期間が少なくとも１日である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記第３の期間が１日を超える、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ピルフェニドン治療を患者に提供する方法であって、
１日目〜７日目の過程にわたって、第１の１日投与量のピルフェニドンを該患者に８０１ｍｇ／日の量で提供することと、
８日目〜１４日目の過程にわたって、第２の１日投与量のピルフェニドンを該患者に１６０２ｍｇ／日の量で提供することと、
１５日目の始めに、第３の１日投与量のピルフェニドンを該患者に２４０３ｍｇ／日の量で提供し、１５日目より後、毎日該２４０３ｍｇ／日の投与量で継続することと
を含む方法。
【請求項２１】
１日目〜７日目の過程にわたって、ピルフェニドン２６７ｍｇを含むカプセル剤１個を１日３回前記患者に投与し、
８日目〜１４日目の過程にわたって、ピルフェニドン２６７ｍｇを含むカプセル剤２個を１日３回前記患者に投与し、かつ
１５日目およびその後の毎日、ピルフェニドン２６７ｍｇを含むカプセル剤３個を１日３回前記患者に投与し、１５日目より後、前記治療は継続される、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
第１のセットのコンパートメントであって、それぞれ、第１の定期的な１日投与量または第１の定期的な１日投与量未満のピルフェニドンに応じて第１の投与量のピルフェニドンを有するコンパートメントと、
少なくとも１つの追加のセットのコンパートメントであって、それぞれ、該第１の投与量のピルフェニドンより多く、より多い定期的な１日投与量またはより多い定期的な１日投与量未満のピルフェニドンに応じる投与量のピルフェニドンを有するコンパートメントと
を含む、スターターパック。
【請求項２３】
前記スターターパックは、前記第１の定期的な１日投与量が摂取される各日のためおよび前記より多い定期的な１日投与量が摂取される各日のための行、ならびに摂取される前記第１の定期的な１日投与量未満のそれぞれのためおよび摂取される前記より多い定期的な１日投与量未満のそれぞれのための別々の列を含み、前記第１のセットのコンパートメントが該行および列内に配置され、かつ前記の少なくとも１つの追加のセットのコンパートメントが該行および列内に配置されている、請求項２２に記載のスターターパック。
【請求項２４】
前記第１のセットのコンパートメントおよび前記少なくとも１つの追加のセットのコンパートメントがそれぞれ、ピルフェニドンが摂取される各日のための３つの列を含む、請求項２３に記載のスターターパック。
【請求項２５】
１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、および１４日目のための別々の行を含む、請求項２４に記載のスターターパック。
【請求項２６】
前記第１のセットのコンパートメントが、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、および７日目のための前記第１の投与量のピルフェニドンを投与するためのものであり、該第１のセットのコンパートメント中の各コンパートメントがピルフェニドン２６７ｍｇの丸剤１個を含む、請求項２５に記載のスターターパック。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの追加のセットのコンパートメントが、前記第１の投与量より多い第２の投与量のピルフェニドンを投与するため、かつ８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、および１４日目のための第２のセットのコンパートメントを含み、前記第２のセットのコンパートメント中の各コンパートメントがピルフェニドン２６７ｍｇの丸剤２個を含む、請求項２５に記載のスターターパック。
【請求項２８】
１５日目、１６日目、１７日目、１８日目、１９日目、２０日目、および２１日目のための別々の行を含む、請求項２７に記載のスターターパック。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの追加のセットのコンパートメントが、前記第２の投与量より多い第３の投与量のピルフェニドンを投与するため、かつ１５日目、１６日目、１７日目、１８日目、１９日目、２０日目、および２１日目のための第３のセットのコンパートメントを含み、前記第３のセットのコンパートメント中の各コンパートメントが、ピルフェニドン２６７ｍｇの丸剤３個を含む、請求項２８に記載のスターターパック。
【請求項３０】
前記第１のセットのコンパートメントを有する第１のパネル、および前記少なくとも１つの追加のセットのコンパートメントのそれぞれのための追加のパネルをさらに含み、前記第１のパネルおよび追加のパネルのそれぞれが、等しい数のコンパートメントを含む、請求項２２に記載のスターターパック。
【請求項３１】
前記コンパートメントがブリスターである、請求項２２に記載のスターターパック。
【請求項３２】
少なくとも２枚のパネル、および２枚のパネルを分ける少なくとも１つの折り畳み部分を含み、第１のパネルが、第１の期間のための投与量を含み、第２のパネルが、第２の期間のための投与量を含む、請求項２２に記載のスターターパック。
【請求項３３】
いくつかの容器を保持するためのケーシングをさらに含み、各容器が、前記第１のセットのコンパートメントの１つまたは前記少なくとも１つの追加のセットのコンパートメントの１つを有するパネルを含む、請求項２２に記載のスターターパック。
【請求項３４】
最初の投与量、第２の投与量、および第３の投与量のピルフェニドンと、
１日投与量のピルフェニドンに応じて前記最初、第２、および第３の投与量を分ける複数のコンパートメントとを含み、
前記コンパートメントが列および行に形成され、前記コンパートメントは、前記スターターパックの使用者が請求項２１によって開示された方法に従って前記ピルフェニドンを摂取するように指示されるように配置されるスターターパック。
【請求項３５】
ピルフェニドン治療を患者に与える方法であって、
前もって決めた第１の１日投与量のピルフェニドンを前記患者に投与することと、
前記患者に投与する前記投与量を前もって決めた最終の１日投与量のピルフェニドンに増加させることと
を含み、前記増加期間が前記最初の第１の投与量から測定して、約７〜約２０日である方法。
【請求項３６】
前記増加期間が１３日または１４日である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記第１の投与量が約８０１ｍｇ／日である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記最終の投与量が約２，４０３ｍｇ／日である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
１日投与量がそれぞれ、１日３回の経口投与に分けられる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
それぞれ第１の期間に第１の１日投与量のピルフェニドンを患者に第１の量で提供する複数のコンパートメントを有する第１のパネルと、
それぞれ第２の期間に第２の１日投与量のピルフェニドンを患者に第２の量で提供する複数のコンパートメントを有する第２のパネルと、
第３の期間に第３の１日投与量のピルフェニドンを患者に第３の量で提供する複数のコンパートメントを有する第３のパネルとを含み、前記第１および第２の期間はそれぞれ、合計すると少なくとも約７日になるスターターパック。
【請求項４１】
前記第１の１日投与量が約７００ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の範囲である、請求項４０に記載のスターターパック。
【請求項４２】
前記第２の１日投与量が約１，５００ｍｇ／日〜約１，７００ｍｇ／日の範囲である、請求項４０に記載のスターターパック。
【請求項４３】
前記第３の１日投与量が約２，３００ｍｇ／日〜約２，４００ｍｇ／日の範囲である、請求項４０に記載のスターターパック。
【請求項４４】
前記第１の期間が約３日〜約１０日の範囲である、請求項４０に記載のスターターパック。
【請求項４５】
前記第２の期間が約３日〜約１０日の範囲である、請求項４０に記載のスターターパック。
【請求項４６】
前記第３の期間が１日を超える、請求項４０に記載のスターターパック。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する特許出願の交差引用）
本特許出願は、２００６年１２月１８日に出願された米国仮特許出願番号第６０／８７０，５９３号の利益をクレームしており、そこでの開示内容全体が参考として援用される。
【０００２】
本発明は、ピルフェニドン（５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン）治療に関連した有害事象を低減する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ピルフェニドンは、５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンという化学名の薬物低分子である。それは、分子量１８５．２３ダルトンの非ペプチド合成分子である。その化学元素は、Ｃ１２Ｈ１１ＮＯで表され、その構造および合成は既知である。ピルフェニドンは、工業的に製造され、広域スペクトルの抗線維化薬であると臨床評価されている。いくつかのピルフェニドン新薬臨床試験開始届（ＩＮＤ）が、米国食品医薬品局に現在ファイルされている。肺線維症、腎系球体硬化症、および肝硬変について、ヒトにおける第ＩＩ相試験がいくつか進行中であり、または最近完了した。良性前立腺肥大、肥厚性瘢痕化（ケロイド）、および関節リウマチを処置するのにピルフェニドンを使用した他の第ＩＩ相試験も行われた。
【０００４】
ピルフェニドンは、ヘルマンスキー−パドラック症候群（Ｈｅｒｍａｎｓｋｙ−Ｐｕｄｌａｋ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＨＰＳ）に伴う肺線維症および特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維症状態を患っている患者への治療効果が検討されている。ピルフェニドンは、肺、皮膚、関節、腎臓、前立腺、および肝臓の線維症を含めて、傷害された組織を伴う線維症で見られる過剰瘢痕組織を予防または除去する薬理学的能力についても検討されている。発表および未発表の基礎および臨床研究によって、ピルフェニドンは、線維性病変の進行性肥大を安全に遅延または抑制し、かつ組織傷害に続く新しい線維性病変の形成を予防できることが示唆される。
【０００５】
ピルフェニドンがその治療効果を発揮する一機序によって、サイトカイン作用が調節されていることが解明されている。ピルフェニドンは、線維形成サイトカインおよびＴＮＦ−αの強力な阻害薬である。ピルフェニドンは、ＴＧＦ−β１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、およびＥＧＦなどの様々な線維形成サイトカインの過剰生合成または放出を抑制することがよく証明されている。非特許文献１。実験報告によって、ピルフェニドンがマクロファージおよび他の細胞から過剰量のＴＮＦ−αが合成および放出されるのを阻止することも示されている。非特許文献２。
【０００６】
治験薬として、ピルフェニドンは、主に経口投与用の錠剤およびカプセル剤形で用いられている。様々な製剤が、臨床試験ならびに他の研究および実験で試験され、採用された。ピルフェニドン治療に関連した最も一般的な有害反応または事象としては、胃腸不調、悪心、疲労、傾眠、眩暈、頭痛、および光線過敏性発疹が挙げられる。これらの作用の多くは、毎日の活動および生活の質に干渉する可能性がある。これらの作用は、用量関連性のようである。ピルフェニドン治療に関連した有害反応は、ピルフェニドンがこのようなより高い用量で投与されると悪化する。
【０００７】
現在、ピルフェニドン投与後の有害事象は、ピルフェニドンの用量低減または中断によって軽減される。最近の研究では、グレード２またはそれより悪い有害事象の場合、投与量は、ピルフェニドン２００ｍｇ錠剤９個／日からピルフェニドン２００ｍｇ錠剤６個／日に、さらにピルフェニドン２００ｍｇ錠剤６個／日からピルフェニドン２００ｍｇ錠剤３個／日に段階的に低減された。非特許文献３（「Ａｚｕｍａ試験（ｓｔｕｄｙ）」）。より具体的には、投与量を低減して１４日間観察した後、有害事象が持続または増大した場合、投与量をもう一段階低減、すなわち錠剤６個／日から錠剤３個／日にさらに低減した。投与量を錠剤３個／日に低減したにもかかわらず有害事象が持続または増大した場合、試験薬物投与を中止した。
【０００８】
Ａｚｕｍａ試験は、すべての患者に対する用量漸増スケジュールを開示している。この用量漸増スケジュールでは、患者に、最初の２日間、ピルフェニドンを１回２００ｍｇ、１日３回投与し、次いで次の２日間ピルフェニドンを１回４００ｍｇ、１日３回投与し、次いで残りの処置期間にピルフェニドンを１回最大６００ｍｇ、１日３回投与した。したがって、Ａｚｕｍａ試験で得られた最高用量は、ピルフェニドン１，８００ｍｇ／日でしかなかった。さらに、Ａｚｕｍａ試験の用量漸増スケジュールは、４日間だけ処置を行った後、完全に最高投与量のピルフェニドンに到達する。Ａｚｕｍａ用量増加は、患者が有害事象の発生率を低減するのに十分な耐性を発現する速度の用量増加の速度と最適には一致しないと考える重要な理由がある。したがって、より高い用量のピルフェニドンを、悪心、嘔吐、胃腸不調、眠気、眩暈、頭痛、傾眠、および他の望ましくない副作用などの有害事象をなくし、または最小限に抑える方式で患者に投与する方法に対する臨床的必要性が満たされていないままである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Zhang Sら、Australian and New England J Ophthalmology（１９９８年）２６巻：Ｓ７４〜Ｓ７６頁
【非特許文献２】Cainら、Int'l J Immunopharmacology（１９９８年）２０巻：６８５〜６９５頁
【非特許文献３】Azuma, A.ら、Am J Respir Crit Care Med（２００５年）１７１巻：１０４０〜４７頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（要旨）
本発明は、この満たされていない臨床的必要性を、ピルフェニドン投与のための改善され最適化された用量増加スキームを提供することによって克服する。本発明の用量増加スキームは、ピルフェニドンを、少なくとも１週間、完全な最高投与量に到達しないような量で提供する。好ましい実施形態において、処置約１５日目までピルフェニドンの完全な最高投与量に到達しない。本発明の方法によって、最高投与量のピルフェニドン２，４０３ｍｇ／日を患者に投与することが可能になり、また用量増加を患者における耐性発現とより正確に合わせることによってピルフェニドン投与に関連した有害事象の発生率が低下する。実際、本明細書に記載する用量増加スキームを使用して投与量が増加するときでさえ、傾眠などの有害事象が減少することが観察された。
【００１１】
本発明は、ピルフェニドン治療を患者に提供する方法であって、第１の期間に、最初の１日投与量のピルフェニドンを患者に第１の量で提供すること；第２の期間に、第２の１日投与量のピルフェニドンを患者に第２の量で提供すること；および最後の期間に、最後の１日投与量のピルフェニドンを患者に最後の量で提供することを含み、第１および第２の期間を合計すると少なくとも約７日、より好ましくは約８日、９日、１０日、１１日、または１２日、最も好ましくは約１３日または１４日になる方法を開示する。いくつかの実施形態において、第１および第２の期間を合計すると、最長約１５日または約２０日または２１日になり得る。
【００１２】
一実施形態において、第１の量は約８０１ｍｇ／日であり、第２の量は約１，６０２ｍｇ／日であり、かつ第３の量は約２，４０３ｍｇ／日である。別の実施形態において、第１の期間は約７日であり、第２の期間は約７日であり、かつ第３の期間は約１日から無制限の日数までの範囲である。特定の実施形態において、第３の期間は、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、もしくは２年より長く、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、またはピルフェニドンを用いた治療が必要とされる限り続く。
【００１３】
本発明は、スターターパックであって、複数の投与量のピルフェニドン、およびその投与量を１日投与量のピルフェニドンに応じて分けるコンパートメントを含むスターターパックも開示する。他の配置も考えられるが、コンパートメントを列および行に配置できることが有利である。
【００１４】
例示的な一実施形態において、スターターパックは、日番号を指定する行、および投与量のピルフェニドンを毎日摂取する回数を示す別々の列を含む。一実施形態において、スターターパックは、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、および１４日目のための別々の行、ならびに毎日摂取する３つの投与量のための３つの別々の列を含んでもよい。一実施形態において、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、および７日目のための３つのコンパートメントにはそれぞれ、ピルフェニドン２６７ｍｇの丸剤１個が別々に入っており、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、および１４日目のための３つのコンパートメントにはそれぞれ、ピルフェニドン２６７ｍｇの丸剤２個が別々に入っている。別の実施形態において、各週の処置は、別のパネル上に指定してもよい。別の実施形態において、スターターパック内に入っているパネルはそれぞれ、ほぼ同じサイズであってもよい。別の実施形態において、スターターパックは、スターターパックの使用者が本発明によって教示される用量増加方法に従ってピルフェニドンを投与することができるように配置されたコンパートメントを有する。
【００１５】
本明細書に開示する投与計画に従うピルフェニドンの投与を含む線維症状態の処置のための医薬品の調製におけるピルフェニドンの使用も意図される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】処置の第１週のためのスターターパックの一部分の構造を示す図である。
【図２】処置の第２週のためのスターターパックの一部分の構造を示す図である。
【図３】処置の第３週のためのスターターパックの一部分の構造を示す図である。
【図４】折り畳まれた複数のパネルを有するスターターパックを示す図である。
【図５】広げられた状態の複数のパネルを有するスターターパックを示す図である。
【図６】処置の第１週のためのスターターパックの一部分の別の構造を示す図である。
【図７】処置の第２週のためのスターターパックの一部分の別の構造を示す図である。
【図８】処置の第３週のためのスターターパックの一部分の別の構造を示す図である。
【図９】使用者がケーシング物から容器を容易にスライドさせることができる方式で異なる３つの容器を保持するケーシング物を有するスターターパックを示す図である。
【図１０】容器がケーシング物から一部引き出されたスターターパックを示す図である。
【図１１】投与量のピルフェニドンを含むための複数のコンパートメントを有するパネルを含む容器を示す図である。
【図１２】パネルが容器から引き出された容器を示す図である。
【図１３】ピルフェニドンを含む少なくとも１枚の環状パネルを保持するケーシング物を有するスターターパックを示す図である。
【図１４】処置の第１週のための環状スターターパックの一部分の別の構造を示す図である。
【図１５】処置の第２週のための環状スターターパックの一部分の別の構造を示す図である。
【図１６】処置の第３週のための環状スターターパックの一部分の別の構造を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、ピルフェニドンの使用に関連した有害事象を緩和し、投与量の増加に伴う薬物の潜在的有害作用に対する耐性の発現によりよく合うと考えられる用量増加法でピルフェニドン治療を患者に提供する方法を開示する。本発明の一実施形態において、それは、ピルフェニドン治療を患者に提供する方法であって、第１の期間に、最初の１日投与量のピルフェニドンを患者に第１の量で提供すること；第２の期間に、第２の１日投与量のピルフェニドンを患者に第２の量で提供すること；および最後の期間に、最後の１日投与量のピルフェニドンを患者に最後の量で提供することを含む方法である。第１および第２の期間の合計は、好ましくは少なくとも約７日、より好ましくは約８日、９日、１０日、１１日、または１２日、最も好ましくは約１３日または１４日である。いくつかの実施形態において、第１および第２の期間を合計すると、最長約１５日または約２０日または２１日になり得る。第１および第２の期間を合計すると、２１日を超えることができ、（例えば）２２日、２４日、２６日、または３０日とすることもできると考えられているが、より長い用量増加期間は、完全な治療投与量を投与することが遅延することによって生ずる患者に対する治療効果の低下のため、決して最適ではないと考えられている。
【００１８】
本開示は、３つのステップを有する用量増加法を例示するが、同じ時間量でより多いステップを有して、したがって投与量がより小さいステップで増加することも可能である。実際、望むなら、各用量は前の用量より徐々に多くすることができ、あるいは用量は例えば毎日、２日毎、または３日毎もしくは４日毎に増加することができる。用量増加ステップのサイズにかかわらず、下記に述べる量における最初の用量および終わりの用量の使用が特に好ましい。
【００１９】
一実施形態において、第１の量は、約４００ｍｇ／日〜約１，２００ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態において、第１の量は、約７００ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態において、第１の量は、約７８０ｍｇ／日〜約８２０ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態において、第１の量は約８０１ｍｇ／日である。
【００２０】
一実施形態において、第２の量は、約１，２００ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態において、第２の量は、約１，５００ｍｇ／日〜約１，７００ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態において、第２の量は、約１，５８０ｍｇ／日〜約１，６２０ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態において、第２の量は約１，６０２ｍｇ／日である。
【００２１】
一実施形態において、第３の量は、約２，０００ｍｇ／日〜約３，０００ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態において、第３の量は、約２，３００ｍｇ／日〜約２，４００ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態において、第３の量は、約２，３８０ｍｇ／日〜約２，４２０ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態において、第３の量は約２，４０３ｍｇ／日である。
【００２２】
一実施形態において、第１の期間は、約３日〜約１０日の範囲である。別の実施形態において、第１の期間は、約６日〜約８日である。別の実施形態において、第１の期間は約７日である。
【００２３】
一実施形態において、第２の期間は、約３日〜約１０日の範囲である。別の実施形態において、第２の期間は、約６日〜約８日である。別の実施形態において、第２の期間は約７日である。
【００２４】
一実施形態において、最後の期間は、約１日〜無制限の日数の範囲である。好ましくは、最後の期間は、ピルフェニドンを用いた処置の期間が続く限りの長さである。
【００２５】
本発明の一実施形態において、それは、ピルフェニドン治療を患者に提供する方法であって、１日目〜７日目の過程にわたって、最初の１日投与量のピルフェニドンを患者に８０１ｍｇ／日の量で提供すること；８日目〜１４日目の過程にわたって、第２の１日投与量のピルフェニドンを患者に１６０２ｍｇ／日の量で提供すること；および１５日目の始めに、最後の１日投与量のピルフェニドンを患者に２４０３ｍｇ／日の量で提供し、１５日目の後、毎日２４０３ｍｇ／日の投与量で継続することを含む方法である。
【００２６】
一実施形態において、１日目〜７日目の過程にわたって、ピルフェニドン２６７ｍｇを含むカプセル剤１個（１日投与量未満）を１日３回患者に投与して、１日投与量のピルフェニドン８０１ｍｇを提供し、次いで８日目〜１４日目の過程にわたって、ピルフェニドン２６７ｍｇを含むカプセル剤２個（１日投与量未満）を１日３回患者に投与して、１日投与量のピルフェニドン１６０２ｍｇを提供し、次いで１５日目およびその後の毎日、ピルフェニドン２６７ｍｇを含むカプセル剤３個（１日投与量未満）を１日３回患者に投与して、１日投与量のピルフェニドン２４０３ｍｇを提供し、１５日目の後、治療は継続される。
【００２７】
一実施形態において、投与量のピルフェニドンを食物とともに摂取する。別の実施形態において、患者は、投与量のピルフェニドンを食物とともに投与するように指示される。
【００２８】
本発明の別の実施形態において、ピルフェニドンを含むスターターパックが提供される。スターターパックは、経口用固体薬物を分割し、輸送し、貯蔵し、最終的に分配するのに比較的に容易な方法である。このようなパックとしては、例えば、「ブリスター」または行および列に構成されている凸突起部が設けられている平面状透明プラスチック小片が挙げられる。ブリスターまたは凸突起部はそれぞれ、分割した投与量の分配される特定の経口用固体薬物を受容するようなサイズにする。
【００２９】
典型的には、ブリスターパックの固体受容面に、少なくとも１つのバッキング層が固定されている。この層は、低強度保持障壁である。この低強度保持層は、ブリスターの裏面全体に広がり、かつ各ブリスター内に個別に封止された分割した経口投与量を保持する。
【００３０】
薬物をこのようなブリスターパックから分配することは、容易に理解される。消費者は、ブリスターの凸面からブリスターを押し下げる。このような圧力は、ブリスターに入っている分割した経口投与量を直接押し付ける。次いで、分割した経口用固体薬物は低強度保持障壁を貫いて押し進められる。この低強度保持障壁は、少なくとも部分的に引き裂かれ、剥離する。この部分的な剥離および引裂きの間に、分割した経口投与量は、その個々のブリスターから部分的に排出するが、典型的には完全には排出しない。好ましくは、経口用固体薬物が使用者によって把持され、指示通りに消費されるのは、この部分排出中である。その結果は、所望の単回投与量の薬物のブリスターパックからの安全で無菌の分配である。
【００３１】
本発明のスターターパックは、患者が適切な投与量の薬物を毎日摂取するように、ブリスターまたは他の個別のコンパートメント内に指定された様々な投与量のピルフェニドンを含んでもよい。スターターパックは、異なる多くの形を含んでもよい。スターターパックの一実施形態を図１〜３に示す。図１は、ピルフェニドンを使用する治療の第１週のための投与量を含むスターターパックの一部分を示す。処置の第１週のためのスターターパック（１０）は、投与量（１８）のピルフェニドンを含むための複数のコンパートメント（１６）を有するパネル（１２）を含んでもよい。コンパートメント（１６）は、すべてのコンパートメントを線状に配置させたものまたはそれらを環状に配置させたものを含めて、他の配置も考えられるが、例示するように行および列に配置してもよい。スターターパックが列および行を含む実施形態において、各１日投与量は、唯一の横列または唯一の縦列で代表することがある。
【００３２】
図２は、ピルフェニドンを使用する治療の第２週のための投与量を含むスターターパックの一部分を示す。処置の第２週のためのスターターパック（２０）は、投与量（２８）のピルフェニドンを含むための複数のコンパートメント（２６）を有するパネル（２２）を含んでもよい。処置の第２週のためのコンパートメント（２６）は、処置の第１週のためのコンパートメント（１６）より多い量のピルフェニドンを保持するように形成してもよい。第２週のための投与量（２８）のピルフェニドンは、第１週の投与量（１８）より多くてもよい。
【００３３】
図３は、ピルフェニドンを使用する治療の第３週のための投与量を含むスターターパックの一部分を示す。処置の第３週のためのスターターパック（３０）は、投与量（３８）のピルフェニドンを含むための複数のコンパートメント（３６）を有するパネル（３２）を含んでもよい。処置の第３週のためのコンパートメント（３６）は、処置の第２週のためのコンパートメント（２６）より多い量のピルフェニドンを保持するように形成することができる。第３週のための投与量（３８）のピルフェニドンは、第２週の投与量（２８）より多くてもよい。
【００３４】
図１〜３は、１枚のパネルが１週の投与量を表すスターターパックを示すが、パネルはより多いまたはより少ないコンパートメントを含むように構成してもよいと意図される。例えば、パネルは、３日間の処置のための投与量を保持するように構成してもよい。別の実施形態において、パネルは、６日間の処置のための投与量を保持するように構成してもよい。別の実施形態において、パネルは、１０日間の処置のための投与量を保持するように構成してもよい。単一のパネルの任意の日数および投与量は、発明者らによって意図される。好ましくは、スターターパックは、使用者が本発明の用量増加スキームに従ってピルフェニドンを投与するように設計してもよい。
【００３５】
一実施形態において、スターターパックは、処置の第１週および処置の第２週のための投与量のピルフェニドンを与えるパネルを含む。別の実施形態において、スターターパックは、さらに処置の第３週のための投与量のピルフェニドンを与えるパネルを含む。別の実施形態において、スターターパックは、パネル、または適切な投与量のピルフェニドンを投与するためのインストラクションを患者に与えるインサート（ｉｎｓｅｒｔ）を含む。
【００３６】
一実施形態において、スターターパックは、処置の第１週および処置の第２週のための投与量だけを含んでもよい。好ましくは、このようなスターターパックは、用量増加が完了した後に治療用のビンからピルフェニドンを投与するための患者へのインストラクションも含んでもよい。スターターパックの使用者は、用量増加が完了した後にビンからのピルフェニドン丸剤を用いた治療を継続することが意図されている。
【００３７】
スターターパックおよびスターターパックを構成するパネルのサイズは、すでに公知の同様なスターターパックの典型であり得る。好ましい実施形態において、スターターパック内の各パネルは、スターターパックの他のパネルとほぼ同様のサイズディメンションを有する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、スターターパックは一体型の構造を含み、この一体型の構造は１枚を超えるパネルを含み、かつ各パネルは、１週の処置のための投与量を含んでもよい。いくつかの実施形態において、スターターパックは、インストラクションがその上に印刷されたパネルを含む。図４は、折り畳まれた複数のパネル（４２、４４、４６）を有するスターターパック（４０）を示す。スターターパックは、スターターパック（４０）の一体型の構造を維持しながら、別々のパネル（４２、４４、４６）を互いに積み重ねることができるように折り畳むことができる少なくとも１つの領域（４８）を有する。いくつかの実施形態において、スターターパックは、投与量のピルフェニドンを含むためのコンパートメントを有するパネル（４２、４４）を含んでもよい。投与量は、ブリスターの位置と反対の場所（４５）で低強度保持障壁越しに押されてもよい。
【００３９】
図５は、４枚のパネル（５２、５４、５６、５８）を含む、完全に開いているスターターパック（５０）を示す。１週パネル（５４）は、処置の第１週と関係付けられた投与量（５４ｂ）のピルフェニドンを含むコンパートメント（５４ａ）を有してもよい。２週パネル（５６）は、処置の第２週と関係付けられた投与量（５６ｂ）のピルフェニドンを含むコンパートメント（５６ａ）を有してもよい。場合によっては、３週の投与量のためのパネルを含めてもよい。３週パネル（５８）は、第３週の使用と関係付けられた投与量（５８ｂ）のピルフェニドンを含むコンパートメント（５８ａ）を有してもよい。他のパネル（５２）は、空白のままにしておいてもよく、あるいはインストラクションまたは任意の他のタイプの指示（ｉｎｄｉｃｉａ）が設けられていてもよい。いくつかの実施形態において、スターターパック（５０）は、使用者によって接着シールまたはステッカーが破られるまで、スターターパックを折り畳まれた形に保持する接着シールまたはステッカーを含んでもよい。スターターパックは、スターターパック（５０）の一体型の構造を維持しながら、別々のパネル（５２、５４、５６、５８）を互いに積み重ねることができるように折り畳むことができる領域（５５）を含んでもよい。
【００４０】
一実施形態において、１枚のパネル（５４）は、用量増加スキームの１日目〜７日目のための投与量（５４ｂ）を与えるコンパートメント（５４ａ）を含んでもよく、かつ第２のパネル（５６）は、用量増加スキームの８日目〜１４日目のための投与量（５６ｂ）を与えるコンパートメント（５６ａ）を含んでもよい。別の実施形態において、さらに、用量増加スキームの１５日目〜２１日目のための投与量（５８ｂ）を与えるコンパートメント（５８ａ）を含むためのオプションの第３のパネル（５８）を設けてもよい。
【００４１】
図６は、ピルフェニドンを使用する治療の第１週のための投与量を含む別のスターターパックの一部分を示す。処置の第１週のためのスターターパック（６０）は、投与量（６８）のピルフェニドンを含むための複数のコンパートメント（６６）を有するパネル（６２）を含んでもよい。コンパートメント（６６）は、すべてのコンパートメントを線状に配置させたものまたはそれらを環状に配置させたものを含めて、他の配置も意図されているが、例示するように行および列に配置してもよい。さらに、投与量（６８）を投与する適切な日時を示すインストラクションをスターターパック（６０）上に設けてもよい。
【００４２】
図７は、ピルフェニドンを使用する治療の第２週のための投与量を含む別のスターターパックの一部分を示す。処置の第２週のためのスターターパック（７０）は、投与量（７８）のピルフェニドンを含むための複数のコンパートメント（７６）を有するパネル（７２）を含んでもよい。処置の第２週のためのコンパートメント（７６）は、処置の第１週のためのコンパートメント（６６）より多い量のピルフェニドンを保持するように形成することができる。第２週のための投与量（７８）のピルフェニドンは、第１週の投与量（６８）より多くてもよい。さらに、投与量（７８）を投与する適切な日時を示すインストラクションをスターターパック（７０）上に設けてもよい。
【００４３】
図８は、ピルフェニドンを使用する治療の第３週のための投与量を含む別のスターターパックの一部分を示す。処置の第３週のためのスターターパック（８０）は、投与量（８８）のピルフェニドンを含むための複数のコンパートメント（８６）を有するパネル（８２）を含んでもよい。処置の第３週のためのコンパートメント（８６）は、処置の第２週のためのコンパートメント（７６）より多い量のピルフェニドンを保持するように形成することができる。第３週のための投与量（８８）のピルフェニドンは、第２週の投与量（７８）より多くてもよい。さらに、投与量（８８）を投与する適切な日時を示すインストラクションをスターターパック（８０）上に設けてもよい。
【００４４】
いくつかの実施形態において、スターターパックは、別々のパネルを保持するケーシング物を含んでもよく、少なくとも１枚のパネルが投与量のピルフェニドンを含むための複数のコンパートメントを含む。いくつかの実施形態において、パネルは、容易に容器をスライドしてケーシング物から出し入れすることができるように平らな外面を有する容器内に配置されてもよい。図９は、使用者が容易に容器をスライドしてケーシング物（９８）から取り出すことができるように異なる３つの容器（９２、９４、９６）を保持するケーシング物（９８）を有するスターターパック（９０）を示す。一実施形態において、各容器は、投与量のピルフェニドンを保持する複数のコンパートメントを含むパネルを含んでもよい。いくつかの実施形態において、パネルは、さらに、使用者が用量増加スキームに従ってピルフェニドンを投与することができるようにインストラクションまたは指示を含んでもよい。いくつかの実施形態において、パネルは、薬物の使用に関する指示またはインストラクションを提供するため別に設けられてもよい。いくつかの実施形態において、指示またはインストラクションは、容器（９２、９４、９６）の１個または複数に設けられていてもよい。
【００４５】
図１０は、ケーシング物（１０８）および少なくとも１個の容器（１０２）を含むスターターパック（１００）を示す。容器（１０２）は、ケーシング物（１０８）から一部引き出されており、投与量のピルフェニドンを含むための複数のコンパートメントを有するパネルを含んでもよい。例えば、容器（１０２）は、図１〜３および図６〜８に示すパネルのいずれかを含んでもよい。好ましくは、各パネルは、ケーシング物（１０８）に容易にかつコンパクトに挿入するためほぼ同じサイズである。
【００４６】
図１１は、投与量（１１８）のピルフェニドンを含むための複数のコンパートメント（１１６）を有するパネル（１１２）を含む容器（１１０）を示す。パネル（１１２）は容器（１１０）から一部引き出されており、容易に使用するためスライドして出し入れすることができる。図１２は、投与量（１２８）のピルフェニドンを含むための複数のコンパートメント（１２６）を有するパネル（１２２）が容器（１２０）から完全に引き出された容器（１２０）を示す。インストラクションは、パネル（１２２）に加えて、容器（１２０）内の別のシート（１２４）に設けられてもよい。あるいは、インストラクションまたは他の指示は、容器（１２０）またはパネル（１２２）に直接印刷されてもよい。
【００４７】
本発明の一実施形態は、投与量のピルフェニドン、および１日投与量のピルフェニドンに応じて投与量を分けるコンパートメントを含むスターターパックである。一実施形態において、スターターパックは、日番号を指定する行、および投与量のピルフェニドンを毎日摂取する回数のための別々の列を含む。一実施形態において、スターターパックは、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、および１４日目のための別々の行、ならびに毎日摂取する３つの投与量のための３つの別々の列を含んでもよい。一実施形態において、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、および７日目のための３つのコンパートメントにはそれぞれ、ピルフェニドン２６７ｍｇの丸剤１個が別々に入っており、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、および１４日目のための３つのコンパートメントにはそれぞれ、ピルフェニドン２６７ｍｇの丸剤２個が別々に入っている。別の実施形態において、処置の各週は、別のパネル上に指定してもよい。別の実施形態において、スターターパック内に入っているパネルはそれぞれ、ほぼ同じサイズであってもよい。別の実施形態において、スターターパックは、スターターパックの使用者が本発明によって教示される用量増加方法に従ってピルフェニドンを投与するように配置されたコンパートメントを有する。
【００４８】
一実施形態において、スターターパックは、さらに１５日目、１６日目、１７日目、１８日目、１９日目、２０日目、および２１日目のための追加の行を含む。別の実施形態において、１５日目、１６日目、１７日目、１８日目、１９日目、２０日目、および２１日目に対応する３つのコンパートメントにはそれぞれ、ピルフェニドン２６７ｍｇの丸剤３個が別々に入っている。１５日目、１６日目、１７日目、１８日目、１９日目、２０日目、および２１日目のための行を追加することは、スターターパックが終了し、患者が薬瓶など別の供給源から丸剤を摂取し始めた後に必要となる正しい量の投与量に関して患者をトレーニングする目的のためである。全投与量のピルフェニドンにおいて第３週でスターターパックを提供することによって、患者は、本発明のピルフェニドン治療方法によって必要とされる１５日目およびその後の毎日から２，４０３ｍｇ／日の投与量を摂取することによりよく慣れる。
【００４９】
別の実施形態において、スターターパックは環状の形を含む。図１３は、投与量のピルフェニドンを含むための複数のコンパートメント（１３６）を有する少なくとも１枚のパネル（１３２）を保持するベース（１３８）を含む容器（１３０）を示す。パネル（１３２）は、環状の形状であり、中心から放射パターンに広がるコンパートメント（１３６）を有し、各放射状線はピルフェニドンを用いた処置のためのそれ自体の日を示す。午前、正午、および午後のための投与量は、図１３に示すように分けてもよい。容器（１３０）は、ピルフェニドンを含む少なくとも１枚のパネル（１３２）を容器（１３０）内に貯蔵し、封止することができるように蓋（１３９）も含む。
【００５０】
図１４は、ピルフェニドンを使用する治療の第１週のための投与量を含むスターターパックの一部分を示す。処置の第１週のためのスターターパック（１４０）は、投与量（１４８）のピルフェニドンを含むための複数のコンパートメント（１４６）を有する環状パネル（１４２）を含んでもよい。コンパートメント（１４６）は、パネル（ｐａｎｅ）（１４２）の中心から放射状に広がるように配置してもよい。パネル（１４２）は、患者にどの投与量を適切な時間に投与するかを知らせる指示を含んでもよい。
【００５１】
図１５は、ピルフェニドンを使用する治療の第２週のための投与量を含むスターターパックの一部分を示す。処置の第２週のためのスターターパック（１５０）は、投与量（１５８）のピルフェニドンを含むための複数のコンパートメント（１５６）を有する環状パネル（１５２）を含んでもよい。コンパートメント（１５６）は、中心から放射状に広がるように、またはパネル内に合致するように配置してもよい。パネル（１５２）は、患者にどの投与量を適切な時間に投与するかを知らせる指示を含んでもよい。
【００５２】
図１６は、ピルフェニドンを使用する治療の第３週のための投与量を含むスターターパックの一部分を示す。治療の第３週のためのパネルが、場合によっては設けられている。処置の第３週のためのスターターパック（１６０）は、投与量（１６８）のピルフェニドンを含むための複数のコンパートメント（１６６）を有する環状パネル（１６２）を含んでもよい。コンパートメント（１４６）は、パネル（ｐａｎｅ）（１６２）の中心から放射状に広がるように配置してもよい。パネル（１６２）は、患者にどの投与量を適切な時間に投与するかを知らせる指示を含んでもよい。
【００５３】
別の実施形態において、スターターパックは、スターターパックの使用者が本発明によって教示される用量増加方法に従ってピルフェニドンを投与するように配置されたコンパートメントを有する。当然、ブリスターパックの代替物として、用量をプラスチック袋または本の形に固定された他の容器；一行または他の幾何パターンに配置されたスナップオープン型蓋付きのプラスチック容器、あるいは広範囲の種々の他の投与量含有パッケージのいずれかなど任意の他のタイプのコンパートメントに入れることができる。
【００５４】
一実施形態において、ピルフェニドン治療を患者に投与する方法は、前もって決めた開始投与量のピルフェニドンを患者に最初に投与すること、および患者に投与する投与量を、前もって決めた期間にわたって前もって決めた全投与量のピルフェニドンに増加させることを含む。いくつかの実施形態において、前もって決めた期間は、最初の開始投与量から測定して、約７日〜２０日である。いくつかの実施形態において、前もって決めた期間は１３日または１４日である。いくつかの実施形態において、開始投与量は約８０１ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、全投与量は約２，４０３ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、投与量を１日３回の経口投与に分ける。
【００５５】
本明細書に例示的に記載された本発明は、任意の１つまたは複数の要素、本明細書に具体的には開示していない１つまたは複数の制限なしに実施してもよい。使用された用語および表現は、説明の用語として使用され、制限の用語としては使用されず、このような用語および表現の使用において、図示し説明した特徴の等価なものまたはその一部分を排除することを意図するものではない。様々な改変が本発明の範囲内で可能であることが理解される。したがって、好ましい実施形態およびオプションの特徴によって、本発明を具体的に開示してきたが、本明細書に開示する概念の改変および変形は、当業者によって頼られてもよいこと、ならびにこのような改変および変形は、本発明の範囲内に入るものとみなされることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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2010513320.tif 000020
2010513320.tif 000021
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2010513320.tif 000023