(57)【要約】  構造式Ｉのベータ−カルボリン誘導体は、ソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）の選択的アンタゴニストであり、２型糖尿病、並びに高血糖症、インシュリン抵抗性、肥満症、脂質障害及び高血圧症を含む、この疾患としばしば関連する病状の治療に有用である。この化合物は、うつ病及び不安の治療にも有用である。【化１】2010533712.tif 000087
2010533712.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2010533712.tif 000081
［式中、
ｎは１〜４の整数であり；
Ｒ１は、
（１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（３）シクロへテロアルキル、
（４）シクロへテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（５）ヘテロアリール、及び
（６）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、からなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ただし、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピロリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル又はフラニルではなく；
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
Ｃ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、
アリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−、
ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−、
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、
アリール、
シクロへテロアルキル、及び
ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮＲ４からなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロへテロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、
水素、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ３−１０シクロアルキル、
シクロへテロアルキル、
シクロへテロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、及び
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロへテロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−８アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ３−１０シクロアルキル、
シクロへテロアルキル、
アリール、及び
ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロへテロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、
水素、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ３−１０シクロアルキル、及び
Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−、からなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して、
（１）水素、
（２）−ＯＲｅ、
（３）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＯＣＦ３、
（１７）−ＯＣＨＦ２、
（１８）シクロへテロアルキル、
（１９）１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、
（２０）Ｃ３−６シクロアルキル、
（２１）アリール、及び
（２２）ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、
水素、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、及び
Ｃ３−１０シクロアルキル、からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
各Ｒａは、独立して、
（１）−ＯＲｅ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）オキソ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、及び
（１９）シクロへテロアルキル；
（２０）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；及び
（２１）Ｃ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、からなる群から選択され、ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮＲ４からなる群から選択され；
各Ｒｂは、独立して、
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１−１０アルキル、及び
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、からなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、１〜３個のヒドロキシル及び１〜６個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）シクロへテロアルキル、
（７）シクロへテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、からなる群から選択され；又は
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む、４〜７員環の複素環を形成し、ここで、Ｒｃ及びＲｄが水素以外である場合、各Ｒｃ及びＲｄは、Ｒｈから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｅは、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）シクロへテロアルキル、
（７）シクロへテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、からなる群から選択され、ここで、Ｒｅが水素でない場合、各Ｒｅは、Ｒｈから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｇは、独立して、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ又はＣ１−１０アルキルであり；
各Ｒｈは、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、及び
（８）−Ｏ−ＣＦ３、からなる群から選択され；そして
各ｍは、独立して０、１又は２である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が、それぞれ水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７が水素又はメチルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４及びＲ５が水素であり、Ｒ６がフェニル又はヘテロアリールであり、それぞれが、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ヘテロアリールが、Ｒｂから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいピリジニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、ハロゲン、メチル及びメトキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル又はピリジン−２−イルである、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、フェニル、４−フルオロフェニル、ピリジン−２−イル又は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が水素、ハロゲン又はシアノである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が：
水素、
Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、及び
アルキルがＲａから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がシクロへテロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、シクロへテロアルキルはＲａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ヘテロアリールはＲｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｒｂから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル及び１，３−オキサゾール−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、それぞれがＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、ここでアルキルは１〜３個のフッ素で置換されていてもよい、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２が：
水素、
Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、及び
アルキルがＲａから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１又はＲ２が水素である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
＊により印を付けた不斉炭素において、表示するＲ立体配置を有する、構造式ＩＩ
【化２】
2010533712.tif 000082
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が、それぞれ水素であり；Ｒ７が水素又はメチルであり、ｎが１である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８が水素、ハロゲン又はシアノである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ２が：
水素、
Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、及び
アルキルが、Ｒａから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、からなる群から選択される、請求項１７記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１又はＲ２が水素である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、Ｒｂから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル及び１，３−オキサゾール−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、それぞれがＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、ここでアルキルは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
【化３−１】
2010533712.tif 000083
【化３−２】
2010533712.tif 000084
【化３−３】
2010533712.tif 000085
【化３−４】
2010533712.tif 000086
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２６】
治療を必要とするほ乳動物における、ソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）の拮抗作用に応答する障害、病状又は疾患を治療するための、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２７】
前記障害、病状又は疾患が、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、高血糖症、肥満症、脂質障害、メタボリックシンドローム及び高血圧からなる群から選択される、請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
治療を必要とするほ乳動物において、２型糖尿病、高血糖症、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム及び高血圧の治療のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２型糖尿病の治療、並びに高血糖症、インシュリン抵抗性、肥満症、脂質障害及び高血圧症を含む、この疾患としばしば関連する病状の治療に有用なソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）の選択的アンタゴニストである置換ベータ−カルボリン誘導体に関する。この化合物は、うつ病及び不安の治療にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の原因から誘導される疾患であり、空腹状態における又は経口グルコース負荷試験の際のグルコース投与後の上昇したグルコースレベル（高血糖症）によって特徴づけられる。一般的に２種の認識される糖尿病の型がある。１型糖尿病又はインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者は、グルコースの利用を調整するホルモン、インシュリンを少量しか産生しないか又は産生しない。２型糖尿病又はインシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）において、インシュリンは膵臓内の島細胞により産生され続けている。２型糖尿病を患っている患者は、筋肉、肝臓及び脂肪組織を含む、主要なインシュリン感受性組織において、グルコース及び脂質の代謝を刺激するインシュリンの効果に対して抵抗性を有している。これらの患者は正常なインシュリンレベルを有している場合があり、増加量のインシュリンを分泌することにより、インシュリンの有効性の低下を補っているので、高インシュリン血症の状態（血漿インシュリン濃度の上昇）であり得る（Ｐｏｌｏｎｓｋｙ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．２４  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ２９−３１，２０００）。膵島細胞内のベータ細胞は、最初にインシュリンの産生量を増大することによりインシュリン抵抗性を補っている。インシュリン抵抗性は、インシュリン受容体の数を減少させることにより一次的に引き起こされないが、むしろ、まだ完全に理解されていない、後インシュリン受容体結合欠損により引き起こされる。このインシュリンに対する反応性の欠損は、インシュリンにより介在される筋肉内でのグルコースの不十分な取り込み、酸化及び貯蔵の活性化、並びにインシュリンにより介在される脂肪組織での脂肪分解、並びに肝臓におけるグルコース産生及び分泌の不十分な発現をもたらす。結局、患者は、インシュリン抵抗性を適切に補うことができないために糖尿病になるのかもしれない。ヒトにおいては、ベータ細胞集団内における不十分な増加（実際は減少）による２型糖尿病の発症は、非糖尿病性インシュリン抵抗性の個体と比較し、明らかに増加したベータ細胞アポトーシスのためである（Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５２：１０２−１１０，２００３）。
【０００３】
糖尿病を併発する持続性又は非制御型高血糖症は、罹患率及び死亡率の上昇及び早期化と関連している。異常なグルコース恒常性は、肥満症、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝、並びに他の代謝の変化、並びに血行動態疾患と、直接的及び間接的に関連している。２型糖尿病を患っている患者は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈障害、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧症、腎障害、神経障害及び網膜症を含む大血管及び微少血管合併症の危険性が顕著に上昇している。従って、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満症及び高血圧症の治療的制御は、糖尿病の臨床管理及び治療において非常に重要である。
【０００４】
インシュリン抵抗性を患っている患者は、Ｘ症候群又はメタボリックシンドロームとして言及されるさまざまな症状を有する場合がある。広く用いられている定義によれば、メタボリックシンドロームを患っている患者は、以下の５種の症状、すなわち：（１）腹部肥満；（２）高トリグリセリド血症；（３）低高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）；（４）高血圧；及び（５）高空腹時血糖、から選択される３種以上の症状を有するとして特徴づけられ、もし患者が糖尿病でもあれば、２型糖尿病の特徴の範囲にある。これらの各症状は、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ，ｏｒ  ＡＴＰ  ＩＩＩ），  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０において臨床的に定義されている。メタボリックシンドロームを患っている患者は、糖尿病が発症しているかいないにかかわらず、アテローム性動脈硬化症及び冠状動脈障害のような２型糖尿病を併発する前述した大血管及び微少欠陥の合併症を発症する危険性が上昇している。
【０００５】
２型糖尿病にはいくつかの利用可能な治療法があり、それぞれ独自の限界及び潜在的な危険性を有する。運動、並びにカロリー量の食餌摂取量の減少は、糖尿病の病状を劇的に改善する場合があり、２型糖尿病及びインシュリン抵抗性に関連のある糖尿病前症状の通常の推奨される最初の治療である。かなり固定的に座っているライフスタイル、並びに過剰の食品消費、特に、大量の脂肪及び炭水化物を含む食品のため、この治療の遵守は一般的に非常に悪い。薬理学的治療は、主として病態生理学の３つの領域：（１）肝糖産生（ビグアニド）、（２）インシュリン抵抗性（ＰＰＡＲアゴニスト）、（３）インシュリン分泌（スルホニル尿素）；（４）インクレチンホルモン模倣薬（エクセナチド及びリラグルチドのようなＧＬＰ−１誘導体及び類似体）；及び（５）インクレチンホルモン分解の阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）に焦点が当てられている。
【０００６】
ビグアニドは、２型糖尿病を治療するために広く用いられている薬剤のクラスに属する。フェンホルミン及びメトホルミンは、最も知られているビグアニドのうちの２種であり、高血糖症のある程度の修正を起こす。ビグアニドは、主として肝糖産生を阻害することにより作用し、インシュリン感受性を穏やかに改善すると考えられる。ビグアニドは、低血糖の危険を増大することなく、単剤療法、又はインシュリン若しくはインシュリン分泌促進因子のような他の抗糖尿病薬と併用して用いることができる。しかし、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス、吐き気／嘔吐及び下痢を誘発し得る。メトホルミンは、フェンホルミンよりも副作用の危険が低く、２型糖尿病の治療のために広く処方されている。
【０００７】
グリタゾン（例えば、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、高血糖症及び２型糖尿病の他の症状を改善することができる化合物のクラスである。現在市販されているグリタゾン（ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）は、ペルオキシソーム増殖因子応答性受容体（ＰＰＡＲ）ガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニストは、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織でインシュリン感受性を実質的に上昇させ、低血糖を発症せずに上昇した血漿グルコース濃度を部分的又は完全に補正する。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニストは、グリタゾンを用いて治療されるヒト患者において観察される、改善されたインシュリン感受性に関与すると考えられている。現在、新規なＰＰＡＲアゴニストが開発されている。多くの新規なＰＰＡＲ化合物は、１種以上のＰＰＡＲアルファ、ガンマ及びデルタサブタイプのアゴニストである。現在市販されているＰＰＡＲガンマアゴニストは、血漿グルコース及びヘモグロビンＡ１Ｃの減少において効き目は穏やかである。現在市販されている化合物は、脂質代謝を著しく改善するものではなく、脂質プロフィールについて、実際に良くない効果を有するかもしれない。従って、ＰＰＡＲ化合物は、糖尿病の治療において重要な進展を示す。
【０００８】
他の広く用いられている薬物治療は、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリピジド及びグリメピリド）のようなインシュリン分泌促進因子の投与を含む。これらの薬剤は、より多くのインシュリンを分泌するように、膵臓のβ−細胞を刺激することによりインシュリンの血漿濃度を上昇させる。膵臓のβ−細胞中のインシュリン分泌は、グルコース、並びに代謝、神経及びホルモンシグナルによる厳密な制御下にある。グルコースは、代謝によるＡＴＰ生産及び他のシグナル伝達分子を介し、インシュリン産生及び分泌を促進するが、他の細胞外シグナルは、細胞膜上に存在するＧＰＣＲ’ｓを介したインシュリン分泌の増強剤又は阻害剤として作用する。スルホニル尿素及び関連するインシュリン分泌促進因子は、細胞の脱分極及びインシュリンの放出の刺激による電圧依存性Ｃａ２＋チャネルの開孔を引き起こす、β細胞内のＡＴＰ−依存性Ｋ＋チャネルを遮断することにより作用する。このメカニズムはグルコース依存性ではなく、それ故、インシュリンの分泌は、周囲のグルコース濃度に関わらず発生し得る。たとえ、グルコース濃度が低くても、これはインシュリンの分泌を引き起こすことができ、重症のケースにおいて致命的になり得る低血糖をもたらす。従って、インシュリン分泌促進因子の投与は、慎重に調節しなければならない。インシュリン分泌促進因子は、しばしば２型糖尿病の治療のための最初の薬物治療として用いられる。
【０００９】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン及びアログリプチン）は、食品の消費に応答し、インシュリン分泌を増加するための新規な手段を提供する。グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）は、食後に、存在するグルコースの増加に応答して増加し、グルカゴンは、インシュリン産生を促進する。多くの細胞表面に存在するセリンプロテイナーゼ酵素ＤＰＰ−４はＧＬＰ−１を分解する。ＤＰＰ−４阻害剤はＧＬＰ−１の分解を減少し、その結果、その作用から保護し、食事を介したグルコースの増加に応答した多量のインシュリン産生を可能にする。
【００１０】
グルコース依存性インシュリン分泌により調節される、膵臓島細胞をベースとするインシュリン分泌に対する、新たな関心が存在した。このアプローチは、β−細胞の機能の安定化及び回復の可能性を有する。この点で、本出願は、食事をすることに起因するグルコースの増加に応答するインシュリン分泌を増加させる手段として、ソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）のアンタゴニストである化合物をクレームする。これらの化合物は、ベータ細胞集団及び島細胞の機能を評価するための画像化（例えば、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ）のためのリガンドとしても用いることができる。β−細胞集団中の減少は、時間経過による特定の患者に関して決定することができる。
【発明の概要】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2010533712.tif 000003
の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１３】
これらの二環式ベータ−カルボリン誘導体は、ＳＳＴＲ３のアンタゴニストとして有効である。従って、それらは、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、うつ病及び不安のような、ＳＳＴＲ３の拮抗作用に応答する疾患の治療、抑制又は予防に有用である。
【００１４】
本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【００１５】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、治療を必要とする被験者において、ＳＳＴＲ３の拮抗作用に応答する障害、疾患又は病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１６】
本発明は、本発明の化合物及び組成物を投与することによる、２型糖尿病、高血糖症、インシュリン抵抗性、肥満症、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームを治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１７】
本発明は、本発明の化合物及び組成物を投与することによる、うつ病及び不安を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１８】
本発明は、本発明の化合物を、肥満症を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて投与することによる、前記病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１９】
本発明は、本発明の化合物を、２型糖尿病を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて投与することによる、前記病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００２０】
本発明は、本発明の化合物を、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて投与することによる、前記病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００２１】
本発明は、本発明の化合物を、脂質障害を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて投与することによる、前記病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００２２】
本発明は、本発明の化合物を、メタボリックシンドロームを治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて投与することによる、前記病状を治療する方法にも関する。
【００２３】
本発明は、本発明の化合物を、うつ病及び不安を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて投与することによる、前記病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００２４】
本発明の他の態様は、治療的有効量のＳＳＴＲ３アンタゴニストを、治療的有効量のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤と組み合わせて用いる、２型糖尿病、高血糖症、インシュリン抵抗性及び肥満症の治療方法に関する。
【００２５】
本発明の他の態様は、２型糖尿病、高血糖症、インシュリン抵抗性及び肥満症を治療するための医薬の製造のための、ＤＰＰ−４阻害剤と組み合わせたＳＳＴＲ３アンタゴニストの使用に関する。
【００２６】
発明の詳細な記載
本発明は、ＳＳＴＲ３のアンタゴニストとして有用なベータ−カルボリン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００２７】
【化２】
2010533712.tif 000004
【００２８】
［式中、
ｎは１〜４の整数であり；
Ｒ１は、
（１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（３）シクロへテロアルキル、
（４）シクロへテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（５）ヘテロアリール、及び
（６）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、からなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ただし、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピロリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル又はフラニルではなく；
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
Ｃ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、
アリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−、
ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−、
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、
アリール、
シクロへテロアルキル、及び
ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮＲ４からなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロへテロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、
水素、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ３−１０シクロアルキル、
シクロへテロアルキル、
シクロへテロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、及び
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロへテロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−８アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ３−１０シクロアルキル、
シクロへテロアルキル、
アリール、及び
ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロへテロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、
水素、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ３−１０シクロアルキル、及び
Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−、からなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して、
（１）水素、
（２）−ＯＲｅ、
（３）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＯＣＦ３、
（１７）−ＯＣＨＦ２、
（１８）シクロへテロアルキル、
（１９）１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、
（２０）Ｃ３−６シクロアルキル、
（２１）アリール、及び
（２２）ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、
水素、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、及び
Ｃ３−１０シクロアルキル、からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
各Ｒａは、独立して、
（１）−ＯＲｅ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）オキソ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、及び
（１９）シクロへテロアルキル；
（２０）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；及び
（２１）Ｃ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、からなる群から選択され、ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮＲ４からなる群から選択され；
各Ｒｂは、独立して、
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１−１０アルキル、及び
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、からなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、１〜３個のヒドロキシル及び１〜６個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）シクロへテロアルキル、
（７）シクロへテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、からなる群から選択され；又は
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む、４〜７員環の複素環を形成し、ここで、Ｒｃ及びＲｄが水素以外である場合、各Ｒｃ及びＲｄは、Ｒｈから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｅは、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）シクロへテロアルキル、
（７）シクロへテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、からなる群から選択され、ここで、Ｒｅが水素でない場合、各Ｒｅは、Ｒｈから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｇは、独立して１〜５個のフッ素で置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ又はＣ１−１０アルキルであり；
各Ｒｈは、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、及び
（８）−Ｏ−ＣＦ３、からなる群から選択され；そして
各ｍは、独立して０、１又は２である］により記述される化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【００２９】
本発明は、以下に要約する多数の実施態様を有する。本発明は式Ｉの化合物を含む。本発明は、前記化合物の薬学的に許容される塩、並びに前記化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物をも含む。前記化合物は、２型糖尿病、高血糖症、肥満症、及び２型糖尿病に関連する脂質障害の治療に有用である。
【００３０】
本発明の化合物の一実施態様においては、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ水素である。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ７は水素又はメチルである。
【００３１】
本発明の化合物の第二の実施態様においては、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ６はフェニル又はヘテロアリールであり、それぞれは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。この実施態様の一クラスにおいては、ヘテロアリールはＲｂから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいピリジニルである。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ６は、ハロゲン、メチル及びメトキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジン−２−イルである。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ６は、フェニル、４−フルオロフェニル、ピリジン−２−イル又は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである。
【００３２】
本発明の化合物の第三の実施態様においては、ｎは１である。この第三の実施態様の一クラスにおいては、Ｒ８は水素、ハロゲン又はシアノである。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ８は、水素、塩素又はフッ素である。このサブクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ８は水素である。
【００３３】
本発明の化合物の第四の実施態様においては、Ｒ２は：
水素、
Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、及び
アルキルが、Ｒａから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、からなる群から選択される。
【００３４】
本発明の化合物の第五の実施態様においては、Ｒ１はシクロへテロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、シクロへテロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ヘテロアリールはＲｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。この第五の実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１は、Ｒｂから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ１は、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル及び１，３−オキサゾール−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、それぞれはＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、ここでアルキルは１〜３個のフッ素で置換されていてもよい。
【００３５】
本発明の化合物の第六の実施態様においては、Ｒ１は、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ２は：
水素、
Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、及び
アルキルが、Ｒａから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、からなる群から選択される。
【００３６】
この第六の実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１又はＲ２は水素である。
【００３７】
この第六の実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２は、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００３８】
本発明の第七の実施態様においては、＊により印を付けた不斉炭素において、表示するＲ立体配置を有する、構造式ＩＩ：
【００３９】
【化３】
2010533712.tif 000005
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１及びｎは前述した通りである）の化合物を提供する。この第七の実施態様の一クラスにおいては、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ水素であり；Ｒ７は水素又はメチルであり、ｎは１である。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ８は水素、ハロゲン又はシアノである。
【００４０】
第七の実施態様の第二のクラスにおいては、Ｒ１は、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ２は：
水素、
Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、及び
アルキルが、Ｒａから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、からなる群から選択される。
このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ１又はＲ２は水素である。
【００４１】
このクラスの第二のサブクラスにおいては、Ｒ２は、Ｒｂから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである。このサブクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル及び１，３−オキサゾール−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、それぞれはＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、ここでアルキルは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい。
【００４２】
例えば、ＳＳＴＲ３のアンタゴニストとして有用である本発明の化合物の非限定的な具体例は、以下のベータ−カルボリンである。Ｋｉとして表される、ＳＳＴＲ３受容体についての結合アフィニティーを各構造の下に示す。
【００４３】
【化４−１】
2010533712.tif 000006
【００４４】
【化４−２】
2010533712.tif 000007
【００４５】
【化４−３】
2010533712.tif 000008
【００４６】
【化４−４】
2010533712.tif 000009
並びに薬学的に許容されるその塩。
【００４７】
ＳＳＴＲ３の阻害剤として有用である本発明の化合物の更なる具体例は、以下の：
【００４８】
【化５】
2010533712.tif 000010
及び薬学的に許容されるその塩である。
【００４９】
本明細書において確認されるＳＳＴＲ３は、インシュリン分泌及びベータ細胞集団の評価に影響を及ぼす標的である。グルコースが刺激するインシュリン分泌は、ＳＳＴＲ３の発現を無効にすることにより、またＳＳＴＲ３選択的アンタゴニストの使用を介して促進されることがわかった。インシュリンの重要な生理的作用は、血中グルコース濃度を低下させることである。本明細書に開示されるように、ＳＳＴＲ３を標的とすることは、治療用途、診断用途及び可能な治療の評価を含む、種々の用途を有している。
【００５０】
ソマトスタチンは、７回膜貫通型（ＴＭ）ドメインＧ−タンパク質結合受容体のファミリーにより介在される生物学的効果の広いスペクトルを発揮するホルモンである［Ｌａｈｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１４：１２１−１３１，２００４，Ｒｅｉｓｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  １６：４２７−４４２，１９９５］。ソマトスタチンの主たる前活性形態はソマトスタチン−１４及びソマトスタチン−２８である。ソマトスタチン−１４は環状テトラデカペプチドである。ソマトスタチン−２８は、ソマトスタチン−１４の伸長した形態である。
【００５１】
ソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）は、ソマトスタチンに応答する、５種の関連Ｇ−タンパク質受容体サブタイプの三番目である。他の受容体は、ソマトスタチンサブタイプ受容体１（ＳＳＴＲ１）、ソマトスタチンサブタイプ受容体２（ＳＳＴＲ２）、ソマトスタチンサブタイプ受容体４（ＳＳＴＲ４）及びソマトスタチンサブタイプ受容体５（ＳＳＴＲ５）である。５種の異なるサブタイプは、異なる染色体上に分離された別個の遺伝子によりコードされる（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０：１５７-１９８，１９９９）。５種全ての受容体サブタイプは、低いナノモル親和性でソマトスタチン−１４及びソマトスタチン−２８と結合する。ソマトスタチンに対するドメインと結合するリガンドは、第二の細胞外ループによる潜在的寄与とともにＴＭｓ  ＩＩＩ−ＶＩＩ中の残基から構成される。ソマトスタチン受容体は、しばしば、同じ細胞内に共に存在する複数のサブタイプとして、多くの組織中で広く発現する。
【００５２】
５種の異なるソマトスタチン受容体は、全て、パーツシス毒素感受性タンパク質（Ｇαｉ１−３）によるアデニレートシクラーゼの阻害と機能的に連結している［Ｌａｈｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１４：１２１−１３１，２００４］。ソマトスタチンが誘発するペプチド分泌の阻害は、主に、細胞内Ｃａ２＋の減少に起因する。
【００５３】
ソマトスタチンの効果の広いスペクトルのうち、ある種の生物学的応答は、異なる受容体サブタイプの選択性と同一であるとみなされる。これらには、ＳＳＴＲ２及びＳＳＴＲ５により介在される成長ホルモン（ＧＨ）の分泌、ＳＳＴＲ１及びＳＳＴＲ５により介在されるインシュリンの分泌、ＳＳＴＲ２により介在されるグルカゴンの分泌及びＳＳＴＲ２により介在される免疫応答が含まれる［Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０：１５７-１９８，１９９９；Ｃｒｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １３：１４２７−１４４１，２００３］。
【００５４】
種々の生物からの種々のソマトスタチン受容体の配列は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｒｅｉｓｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  １６：４２７−４４２，１９９５を参照されたい）。ヒト、ラット及びマウスのＳＳＴＲ３の配列及びコードする核酸配列は、配列番号：３（ヒトＳＳＴＲ３  ｃＤＮＡ  ｇｉ｜４４８９００５５｜ｒｅｆ｜ＮＭ＿００１０５１．２｜ＣＤＳ  ５２６．．１７８２）；配列番号：４（ヒトＳＳＴＲ３  ＡＡ  ｇｉ｜４５５７８６１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１０４２．１｜）；配列番号：５（マウスＳＳＴＲ３  ｃＤＮＡ  ｇｉ｜６６７８０４０｜ｒｅｆ｜ＮＭ＿００９２１８．１｜ＣＤＳ  １．．１２８７）；配列番号：６（マウスＳＳＴＲ３  ＡＡ  ｇｉ｜６６７８０４１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿０３３２４４．１｜）；配列番号：７（ラットＳＳＴＲ３  ｃＤＮＡ  ｇｉ｜１９４２４１６７｜ｒｅｆ｜ＮＭ＿１３３５２２．１｜ＣＤＳ  ６５６．．１９４２）；配列番号：８（ラットＳＳＴＲ３  Ａ  ｇｉ｜１９４２４１６８｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿５９８２０６．１｜）において提供される。
【００５５】
ＳＳＴＲ３アンタゴニストは、ＳＳＴＲ３及びＳＳＴＲ３をコードする核酸を用いて確認することができる。適切なアッセイは、ＳＳＴＲ３への結合についてのＳＳＴＲ３アゴニストと競合する化合物を検出し、ＳＳＴＲ３細胞上の化合物の機能的効果又は生理的関連活性を測定することを含む。ＳＳＴＲ３細胞活性には、ｃＡＭＰ阻害、ホスホリパーゼＣの増加、チロシンホスファターゼの増加、内皮一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）の減少、Ｋ＋チャネルの増加、Ｎａ＋／Ｈ＋の交換の減少及びＥＲＫの減少が含まれる［Ｌａｈｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１４：１２１−１３１，２００４］。機能的効果は、ＳＳＴＲ３を発現する細胞系を用い、１種以上のＳＳＴＲ３活性における化合物の効果を測定することにより測定することができる（例えば、Ｐｏｉｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９０−３０００，２００１；Ｈｏｃａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１１４６−１１５４，１９９８）。
【００５６】
ＳＳＴＲ３結合アッセイは、ソマトスタチンをラベルし、ソマトスタチンの結合を阻害する化合物の能力を測定することにより実施することができる（Ｐｏｉｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９０−３０００，２００１；Ｈｏｃａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１１４６−１１５４，１９９８）。受容体に対する化合物の結合の測定のための更なるフォーマットは、当該技術分野において周知である。
【００５７】
ＳＳＴＲ３阻害についての生理学的関連活性は、インシュリン分泌の促進である。インシュリン分泌の促進は、インビトロ又はインビボで評価することができる。
【００５８】
ＳＳＴＲ３アンタゴニストは、実験的に又は利用できる情報に基づいて確認することができる。種々の異なるＳＳＴＲ３アンタゴニストは当該技術分野において周知である。アンタゴニストの具体例には、ペプチドアンタゴニスト、β−カルボリン誘導体及びデカヒドロイソキノリン誘導体が含まれる［Ｐｏｉｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９０−３０００（２００１），Ｈｏｃａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１１４６−１１５４（１９９８），Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ９７：１３９７３−１３９７８（２０００），Ｂａｎｚｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １４：３４６９−３４７７（２００３），Ｃｒｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １３：１４２７−１４４１（２００３），Ｔｒｏｘｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．ＷＯ  ０２／０８１４７１，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｄａｔｅ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １７，２００２］。
【００５９】
アンタゴニストは、ＳＳＴＲ３に結合する能力（Ｋｉ）及びＳＳＴＲ３活性への影響（ＩＣ５０）、並びにＳＳＴＲ３に選択的に結合する能力及びＳＳＴＲ３活性への選択的影響に基づいて特徴づけすることができる。好ましいアンタゴニストは、ＳＳＴＲ３に強力かつ選択的に結合し、ＳＳＴＲ３活性を阻害する。
【００６０】
ＳＳＴＲ３に関する種々の実施態様においては、アンタゴニストは１００（ｎＭ）未満、好ましくは５０未満、更に好ましくは２５未満、更に好ましくは１０未満のＫｉを有する。ＫｉはＰｏｉｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９０−３０００（２００１）に開示され、本明細書に開示されたようにして測定することができる。
【００６１】
選択的ＳＳＴＲ３アンタゴニストは、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４及びＳＳＴＲ５に結合するよりも、少なくとも１０倍強くＳＳＴＲ３と結合する。選択的ＳＳＴＲ３結合に関する種々の実施態様においては、アンタゴニストは、１０００を超える又は好ましくは２０００ｎＭを超えるＫｉでＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４及びＳＳＴＲ５と結合し、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４及びＳＳＴＲ５に結合するよりも、少なくとも４０倍、更に好ましくは少なくとも１００倍、更に好ましくは少なくとも５００倍強く、ＳＳＴＲ３と結合する。
【００６２】
ＳＳＴＲ３活性に関する種々の実施態様においては、アンタゴニストは、５００（ｎＭ）未満、好ましくは１００未満、更に好ましくは５０未満、更に好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。ＩＣ５０は、Ｐｏｉｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９０−３０００，２００１に開示されたように、ＳＳＴＲ３を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞中でホルスコリン（１μＭ）による、ソマトスタチン−１４が誘発するｃＡＭＰの蓄積の減少の阻害を測定することにより決定することができる。
【００６３】
好ましいアンタゴニストは、好ましいか又は更に好ましいＫｉ、好ましいか又は更に好ましいＩＣ５０、並びに好ましいか又は更に好ましい選択性を有する。更に好ましいアンタゴニストは、２５（ｎＭ）未満のＫｉを有し；ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４及びＳＳＴＲ５と比較し、ＳＳＴＲ３に対して少なくとも１００倍選択的であり；５０（ｎＭ）未満のＩＣ５０を有する。
【００６４】
米国特許第６，５８６，４４５号は、多くの疾患の治療に有用であるとして示される、ソマトスタチン受容体アンタゴニストとしてのβ−カルボリン誘導体及びナトリウムチャネル遮断薬を開示している。
【００６５】
米国特許第６，８６１，４３０号は、うつ病、不安及び双極性障害の治療のためのＳＳＴＲ３アンタゴニストとしてβ−カルボリン誘導体をも開示している。
【００６６】
他のセットの具体例は、Ｐｏｉｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９０−３０００，２００１に提供される化合物をベースとするイミダゾリルテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体である。
【００６７】
選択的ＳＳＴＲ３アンタゴニストであるデカヒドロイソキノリン誘導体が、Ｂａｎｚｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １４：３４６９−３４７７，２００３に開示されている。
【００６８】
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルカ（ａｌｋ）」を有する他の置換基は、直鎖又は分岐鎖又はそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
【００６９】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状又は分枝状又はそれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの具体例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【００７０】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状又は分枝状又はそれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの具体例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニル等が含まれる。
【００７１】
「シクロアルキル」は、それぞれが３〜１０個の炭素原子を有する、単環式又は二環式の環状又は架橋した飽和炭素環を意味する。該用語には、連結部が非芳香族部分上にあるアリール基と縮合した単環式の環も含まれる。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル等が含まれる。
【００７２】
「アリール」は、炭素原子のみを含む、単環式又は二環式芳香環を意味する。該用語には、連結部が芳香族部分上にある、単環式シクロアルキル又は単環式シクロへテロアルキルと縮合したアリールも含まれる。アリールの具体例には、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル等が含まれる。
【００７３】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。従って、「ヘテロアリール」には、アリール、シクロアルキル及び芳香族でないヘテロシクリル等の他の種類の環と縮合したヘテロアリールが含まれる。ヘテロアリール基の具体例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、（ピリジニル）、オキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル等が含まれる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基については、３〜１５個の原子を含み、１〜３個の環を形成する環及び環構造が含まれる。
【００７４】
「シクロへテロアルキル」は、各環が３〜１０個の原子を有し、連結部が炭素又は窒素である、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、単環式又は二環式又は架橋した飽和炭素環を意味する。該用語には、連結部が非芳香族部分上にある、アリール又はヘテロアリール基に縮合した単環式ヘテロシクリル環も含まれる。「シクロヘテロアルキル」の具体例には、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリニル、２−Ｈ−フタラジニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゼピニル、５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル等が含まれる。該用語には、窒素を通して結合する２−又は４−ピロリドン又はＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）のような、芳香族でない部分不飽和単環式環も含まれる。該用語には、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル及び３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル及びアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのような架橋した環も含まれる。シクロへテロアルキル環は、環炭素及び／又は環窒素上で置換されていてもよい。
【００７５】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００７６】
「オキソ」は、例えば、（１）「Ｃ＝（Ｏ）」、すなわちカルボニル基；（２）「Ｓ＝（Ｏ）」、すなわちスルホキシド基；及び（３）「Ｎ＝（Ｏ）」、すなわちピリジル−Ｎ−オキシドのようなＮオキシド基のような、官能基「＝Ｏ」を意味する。
【００７７】
任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒａ等）が、任意の構成又は構造式Ｉにおいて２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現における定義とは独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００７８】
本明細書を通して用いられる標準的命名法の下、指定される側鎖の末端部分を最初に記載し、次いで隣接する官能基を連結部分に向かって記載する。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【００７９】
【化６】
2010533712.tif 000011
と同等である。
【００８０】
本発明の化合物の選択において、当業者は、種々の置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２等が、化学構造の連結性及び安定性の周知の原則に従って選択されることを認識するであろう。
【００８１】
「置換される」なる用語は、指示された置換基による複数の置換の度合いを含むと考えられるであろう。複数の置換基の部位が開示されるか又は請求の範囲に記載される場合、置換化合物は、１個以上の開示されるか又は請求の範囲に記載される置換基部位、１個又は複数により独立して置換され得る。独立して置換されるとは、（２個以上の）置換基が同一であっても異なっていてもよいことである。
【００８２】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
構造式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含んでいてもよく、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、構造式Ｉの化合物のこのような全ての異性体形態を含むことを意味する。
【００８３】
式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合物からの分別結晶化又は光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィーによって個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対的立体化学は、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶生成物又は結晶性中間体のＸ−線結晶学によって決定することができる。
【００８４】
また、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、既知の絶対配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いて、立体特異的な合成により製造することができる。
【００８５】
所望であれば、個々の光学異性体を分離するように、化合物のラセミ混合物を分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を生成し、分別結晶化又はクロマトグラフィー等の標準的な方法により個々のジアステレオマーを分離する等の、当該技術分野において周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、しばしば光学異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、加えられたキラルな残基の切断により、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換する。化合物のラセミ混合物は、また、方法が当該技術分野において周知なキラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によっても直接分離することができる。
【００８６】
本明細書に開示された化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含んでおり、特に示さない限りはＥ及びＺ幾何異性体を含むことを意味する。
【００８７】
本明細書に開示された化合物のいくつかは、１個以上の二重結合シフトに付随して起こる水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール体はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びその混合物は、本発明の化合物に含まれる。本発明の化合物に包含されることを意図する互変異性体の具体例を、以下に示す：
【００８８】
【化７】
2010533712.tif 000012
【００８９】
塩：
本明細書で用いられる場合、構造式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容される塩、それらがフリーの化合物又は薬学的に許容される塩への前駆体として又は他の合成操作において用いられる場合、薬学的に許容されない塩をも含むことが理解されるであろう。
【００９０】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基並びに無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から製造される塩を意味する。「薬学的に許容される塩」なる用語に含まれる塩基性化合物の塩は、一般的にフリーの塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより製造される本発明の化合物の無毒の塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合は、適切な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む無機塩基に由来する塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機の無毒の塩基に由来する塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンのような一級、二級及び三級アミンの塩、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。
【００９１】
また、本発明の化合物の中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、又はＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを用いることができる。徐放製剤又はプロドラッグ製剤として用いるための溶解性又は加水分解特性を修飾するために当業界で公知のエステル及びアシル基が含まれる。
【００９２】
なお、構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物は本発明に含まれる。
【００９３】
本発明の具体例は、実施例及び本明細書に開示される化合物の使用である。
【００９４】
有用性：
本明細書に開示される化合物は、ソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）の強力かつ選択的なアンタゴニストである。この化合物は、ＳＳＴＲ３リガンド、一般的にアンタゴニストにより調節される疾患の治療に有効である。これらの多くの疾患を以下に要約する。
【００９５】
治療を必要とする患者への治療的有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与により、１種以上の以下の疾患が治療され得る。また、式Ｉの化合物は、１種以上の以下の疾患を治療するための医薬の製造のために用いることができる：
（１）非インシュリン依存性糖尿病（２型糖尿病）；
（２）高血糖症；
（３）インシュリン抵抗性；
（４）メタボリックシンドローム；
（５）肥満症；
（６）高コレステロール血症；
（７）高トリグリセリド血症（トリグリセリドを豊富に含むリポタンパク質の濃度の上昇）；
（８）混合型又は糖尿病性脂質異常症；
（９）低ＨＤＬコレステロール；
（１０）高ＬＤＬコレステロール；
（１１）ハイパーアポＢリポタンパク質血症（ｈｙｐｅｒ−ａｐｏ−Ｂ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）；及び
（１２）アテローム性動脈硬化症。
【００９６】
本発明の化合物の使用の一実施態様は、治療を必要とする患者、特にヒトに治療的有効量を投与することによる、１種以上の以下の疾患の治療に関する。前記化合物は、１種以上のこれらの疾患の治療において用いられる医薬の製造のために用いることができる。
（１）２型糖尿病；
（２）高血糖症；
（３）インシュリン抵抗性；
（４）メタボリックシンドローム；
（５）肥満症；及び
（６）高コレステロール血症。
【００９７】
前記化合物は、糖尿病患者、並びに耐糖能を損なっている及び／又は前糖尿病症状にある非糖尿病患者において、グルコース及び脂質を減少させるのに有効である。前記化合物は、糖尿病又は前糖尿病患者においてしばしば発生する血清グルコース濃度の変化を調節することにより、これらの患者においてしばしば発生する高インシュリン血症を改善し得る。前記化合物は、インシュリン抵抗性の治療又は減少にも有効である。前記化合物は、妊娠性糖尿病の治療又は予防にも有効である。
【００９８】
本明細書に開示される化合物、組成物及び医薬は、メタボリックシンドロームと関連する不利な後遺症の危険を減少し、アテローム性動脈硬化症の発症の危険性を減少し、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延し及び／又はアテローム性動脈硬化症の後遺症の危険性を減少するのにも有効であり得る。アテローム性動脈硬化症の後遺症には、狭心症、跛行、心臓麻痺、脳卒中及びその他が含まれる。
【００９９】
高血糖症を制御することにより、前記化合物は、血管再狭窄及び糖尿病性網膜症、神経障害及び腎症の遅延又は予防にも有効であり得る。
【０１００】
１型糖尿病の治療に有用であるか、２型糖尿病を患っている患者がインシュリン治療を必要とすることを遅延又は防止するように、本発明の化合物は、β−細胞の機能の向上又は回復にも有用性を有している。
【０１０１】
前記化合物は、１種以上の以下の疾患：すなわち（１）２型糖尿病（非インシュリン依存性糖尿病又はＮＩＤＤＭとしても知られている）、（２）高血糖症、（３）グルコース耐性障害、（４）インシュリン抵抗性、（５）肥満症、（６）脂質障害、（７）脂質異常症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）腹部脂胖症、（１６）網膜症、（１７）メタボリックシンドローム、（１８）高血圧（高血圧症）、及び（１９）インシュリン抵抗性の治療にも有効である。
【０１０２】
本発明の一態様は、式Ｉを有する化合物の治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、混合型又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の治療及び抑制のための方法を提供する。前記化合物は、単独で用いることができ又は有利には、コレステロール生合成阻害剤、特に、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン又はＺＤ−４５２２のようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と一緒に投与してもよい。前記化合物は、コレステロール吸収阻害剤（例えば、スタノールエステル、チクエシドのようなステロールグリコシド、エゼチミブのようなアゼチジノン）、ＡＣＡＴ阻害剤（アバシミブ等）、ＣＥＴＰ阻害剤（トルセトラピブ等、並びにＷＯ２００５／１００２９８，ＷＯ２００６／０１４４１３及びＷＯ２００６／０１４３５７に開示された化合物）、ナイアシン及びナイアシン受容体アゴニスト、胆汁酸金属捕捉剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤及び胆汁酸再取り込み阻害剤のような、他の脂質低下薬と組み合わせて有利に用いることもできる。これらの併用療法は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬ及び低ＨＬＤからなる群から選択される１種以上の病状の治療又は抑制に有効であり得る。
【０１０３】
投与及び投与量範囲：
任意の適切な投与経路を用いて、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効用量を提供することができる。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼球、肺、経鼻等を用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル、クリーム剤、軟膏、エアロゾル剤等が含まれる。好ましくは、式Ｉの化合物は経口で投与される。
【０１０４】
用いられる活性成分の有効投与量は、特定の用いられる化合物、投与方法、治療される病状及び治療される病状の重症度に依存して変化し得る。このような投与量は、当業者によって容易に確認することができる。
【０１０５】
糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症又は式Ｉの化合物が適応とする他の疾患を治療又は予防する場合、一般的に満足な結果は、本発明の化合物を、１日に約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／動物の体重１ｋｇ、好ましくは単一投与又は１日に２〜６回に分けて又は徐放形態で投与する場合に得られる。最も大きな動物について、１日の全投与量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇである。７０ｋｇの成人のヒトの場合、１日の全投与量は一般に約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。特に有力な化合物については、成人のヒトに対する投与量は、０．１ｍｇと低い。あるケースにおいては、１日投与量は１グラムと高い。投与計画は、この範囲内又は最適な治療反応を提供するためにこの範囲外で調整することができる。
【０１０６】
経口投与は、通常、錠剤又はカプセルを用いて実施される。錠剤及びカプセル中の投与量の具体例は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ及び７５０ｍｇである。他の経口形態も、同様又は類似の投与量を含む。
【０１０７】
医薬組成物：
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、また、薬学的に許容される担体、及び場合により他の治療薬を含む。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機塩基又は酸、並びに有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から製造される塩を意味する。プロドラッグが投与される場合、医薬組成物には、プロドラッグ又は薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１０８】
組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下注射、筋肉内注射及び静脈注射を含む）、眼内投与（眼科用）、経肺投与（経鼻又は経頬投与）又は経鼻投与が含まれるが、任意の所定のケースにおける最も適切な経路は、治療される病状の性質及び重症度、並びに活性成分の性質に依存するであろう。それらは、単位投与形態中に都合よく存在しており、薬学の分野において周知の任意の方法により製造される。
【０１０９】
実践的な使用においては、式Ｉの化合物は、従来の薬剤混合技術に従い、医薬担体と念入りに混合した、活性成分として混合することができる。担体は、投与に望ましい製剤、例えば、経口又は非経口（静脈注射を含む）の形態に依存し、種々の形態をとり得る。経口投与形態のための組成物の製造においては、通常の医薬媒体、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び液剤のような経口液剤の場合には、例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類、香料、保存剤、着色剤等を；例えば、粉末、硬及び軟カプセル及び錠剤等の経口固形製剤の場合には、例えば、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤を用いることができ、固形経口製剤が、液状製剤より好ましい。
【０１１０】
投与の容易さのため、錠剤及びカプセルは、最も好都合な経口投与単位形態であり、この場合においては、固形の医薬担体が当然に使用される。所望であれば、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によりコーティングしてもよい。このような組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性化合物の割合は、当然に変化し得、単位の約２重量％〜約６０重量％が都合がよい。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的な投与量が得られるであろうほどである。活性化合物は、例えば、液滴又は噴霧により鼻腔内投与することもできる。
【０１１１】
錠剤、丸剤、カプセル等は、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのようなバインダー；第二リン酸カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味剤を含んでもよい。投与単位形態がカプセルである場合、前記タイプの材料に加え、脂肪油のような液状担体を含んでもよい。
【０１１２】
ある場合には、投与される化合物又は塩の溶解度に依存し、化合物又は塩を、１種以上の中鎖脂肪酸のトリグリセリドのような油、トリアセチンのような親油性溶媒、親水性溶媒（例えば、プロピレングリコール）又はこれらの２種以上の混合物中の溶液として製剤化することが有利であり、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリエトキシル化トリグリセリド及び１種以上の中鎖脂肪酸のモノ及び／又はジグリセリドのような、１種以上のイオン性又は非イオン性界面活性剤を含んでいてもよい。界面活性剤（特に２種以上の界面活性剤）を含む溶液は、水に接触すると、エマルション又はマイクロエマルションを形成するであろう。前記化合物は、水溶性ポリマー中で製剤化してもよく、その中で、前記化合物は、ホットメルト伸長及び噴霧乾燥のような方法により非晶層として分散しており、このようなポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＳ）及びポリビニルピロリジノンを含み、ホモポリマー及びコポリマーが含まれる。
【０１１３】
種々の他の材料はコーティングとして又は投与単位の物理的形態を修飾するために存在してもよい。例えば、錠剤は、セラック、糖又は両者でコーティングされていてもよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加え、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、チェリーフレーバー又はオレンジフレーバーのような染料及び香味料を含んでもよい。
【０１１４】
式Ｉの化合物は非経口的に投与されてもよい。これらの活性化合物の液剤又は懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート８０、並びに中鎖及び長鎖脂肪酸のモノ及びジグリセリドのような界面活性剤又は界面活性剤の混合物と適切に混合された水中で製造することができる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物中で製造することもできる。保存及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための保存料を含む。
【０１１５】
注射に使用するために適した医薬製剤は、無菌注射用液剤又は分散剤を即時に製造するための無菌水溶液又は分散剤及び無菌粉末を含む。全てのケースにおいて、製剤は無菌であり、容易に注射可能である範囲で液体でなければならない。製造及び保存条件下で安定なければならず、細菌及び真菌のような微生物の混入作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの安定な混合物及び植物油を含む、溶媒又は分散媒であってもよい。
【０１１６】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患又は病状の治療又は改善にも有用であり得る他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤は、一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。２型糖尿病、インシュリン抵抗性、肥満症、メタボリックシンドローム及びこれらの疾患に伴う併存疾患を患っている患者の治療において、２種以上の薬剤が通常に投与される。本発明の化合物は、通常、これらの疾患のための１種以上の他の薬剤を既に摂取している患者に、投与してもよい。患者の血糖濃度が適切に治療に応答しない場合、メトホルミン、スルホニル尿素及び／又はＰＰＡＲガンマアゴニストのような１種以上の抗糖尿病化合物で既に治療を受けている患者に、前記化合物を投与する場合もある。
【０１１７】
式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬剤と同時に用いる場合には、このような他の薬剤と式Ｉの化合物とを含む単位投与形態における医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１種類以上の他の薬剤とを異なる重複スケジュールで投与する療法をも含む。また、１種類以上の他の活性成分と併用する場合には、本発明の化合物と他の活性成分とをそれぞれ単体で使用する場合よりも低い用量で用いることが意図される。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含む医薬組成物を含む。
【０１１８】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、別々に又は同じ医薬組成物として投与することができる、他の活性成分の具体例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１９】
（ａ）グリタゾン及び非グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−８１８、並びにＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０２０４０９に開示されている化合物）の両方を含むＰＰＡＲガンマアゴニスト及び部分アゴニスト；
（ｂ）メトホルミン及び薬学的に許容されるその塩のようなビグアニド；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｅ）インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｆ）トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド及び関連物質のような経口血糖降下性スルホニル尿素；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース等）；
（ｈ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸金属捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ナイアシン受容体アゴニスト、ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）エゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉｉ）トルセトラピブのようなＣＥＴＰ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）プロブコールのようなフェノール性抗酸化剤、のような患者の脂質プロファイルを改善する薬剤；
（ｉ）ムラグリタザル、テサグリタザル、ファルグリタザル及びＪＴ−５０１のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト；
（ｊ）ＷＯ９７／２８１４９に開示された化合物のようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｋ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹＹ５阻害剤、ＭＣ４Ｒアゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト（例えば、リモナバント及びタラナバント）及びβ３アドレナリン作動性受容体アゴニストのような抗肥満薬；
（ｌ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｍ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤、グルココルチコイド、アザルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２（Ｃｏｘ−２）選択的阻害剤のような、炎症性病状に用いることを意図した薬剤；
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｏ）エキセンディン（例えば、エキセナチド及びリラグルチド）のようなＧＬＰ−１類似体及び誘導体；
（ｐ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示された化合物のような、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１の阻害剤；
（ｑ）ステアロイル−補酵素Ａデルタ９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）阻害剤；
（ｒ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｓ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示された化合物のような、グルコキナーゼ活性因子（ＧＫＡｓ）；
（ｔ）ＡＭＰＫ活性因子；
（ｕ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、β−遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬のような降圧薬；
（ｖ）ＷＯ２００８／０５４６７４及びＷＯ２００８／０５４６７５に開示された化合物のような、Ｇ−タンパク質結合受容体−４０アゴニスト；及び
（ｗ）Ｇ−タンパク質結合受容体−１１９アンタゴニスト。
【０１２０】
前記組み合わせは、本発明の化合物と、１種の他の活性化合物との組み合わせだけでなく、２種以上の他の活性化合物との組み合わせをも含む。非限定的な具体例には、式Ｉの化合物と、メトホルミン、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤及びカンナビノイド受容体１（ＣＢ１）インバースアゴニスト／アンタゴニストとの組み合わせが含まれる。
【０１２１】
メトホルミンの好ましい薬学的に許容される塩は塩酸塩である。組成物中のメトホルミン成分は、Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）のような即効型、若しくはＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ  ＸＲ（登録商標）、Ｇｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）及びＦｏｒｔａｍｅｔ（登録商標）のような徐放性のいずれかに製剤化されていてもよい。
【０１２２】
構造式Ｉの化合物と併用することのできるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤には、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ  ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ  ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ  ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ  １  ２５８  ４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ  ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ  ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ  ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ  ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ  ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ  ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ  ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ  ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ  ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；及びＷＯ  ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが含まれる。特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物には、シタグリプチン（ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標））；ビルダグリプチン（ＧＡＬＶＵＳ（登録商標））；デナグリプチン；Ｐ９３／０１；サキサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）；ＲＯ０７３０６９９；ＭＰ５１３；アログリプチン（ＳＹＲ−３２２）；ＡＢＴ−２７９；ＰＨＸ１１４９；ＧＲＣ−８２００；及びＴＳ０２１、並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１２３】
構造式Ｉの化合物と併用することのできる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが含まれる。構造式Ｉの化合物と併用することのできる抗肥満化合物の概説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照されたい。
【０１２４】
構造式Ｉの化合物と併用することのできる神経ペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ  ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示された化合物；及びＧＷ  ５９８８４Ａ；ＧＷ  ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａに同定された特定の化合物が含まれる。
【０１２５】
式Ｉの化合物と併用することのできるカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／００７８８７；リモナバントのような米国特許第５，６２４，９４１号；ＳＬＶ−３１９のようなＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０２／０７６９４９；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９８／４１５１９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ００／１０９６８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０４／０４８３１７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／００７８８７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０６３７８１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０７５６６０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０７７８４７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８２１９０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８２１９１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０４／０１２６７１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０４／０２９２０４；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０４／０４００４０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０１／６４６３２；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０１／６４６３３；及びＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０１／６４６３４に開示されるものが含まれる。
【０１２６】
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、全体として本明細書に参考文献として組み入れられる、米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、第６，３７６，５０９号、第６，４１０，５４８号、第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、米国特許第６６９９８７３号；全体として本明細書に参考文献として組み入れられる、米国特許出願公開第２００２／０００４５１２号、第２００２／００１９５２３号、第２００２／０１３７６６４号、第２００３／０２３６２６２号、第２００３／０２２５０６０号、第２００３／００９２７３２号、第２００３／１０９５５６号、第２００２／０１７７１５１号、第２００２／１８７９３２号、第２００３／０１１３２６３号；及びＷＯ  ９９／６４００２、ＷＯ  ００／７４６７９、ＷＯ  ０２／１５９０９、ＷＯ  ０１／７０７０８、ＷＯ  ０１／７０３３７、ＷＯ  ０１／９１７５２、ＷＯ  ０２／０６８３８７、ＷＯ  ０２／０６８３８８、ＷＯ  ０２／０６７８６９、ＷＯ  ０３／００７９４９、ＷＯ  ２００４／０２４７２０、ＷＯ  ２００４／０８９３０７、ＷＯ  ２００４／０７８７１６、ＷＯ  ２００４／０７８７１７、ＷＯ  ２００４／０３７７９７、ＷＯ  ０１／５８８９１、ＷＯ  ０２／０７０５１１、ＷＯ  ０２／０７９１４６、ＷＯ  ０３／００９８４７、ＷＯ  ０３／０５７６７１、ＷＯ  ０３／０６８７３８、ＷＯ  ０３／０９２６９０、ＷＯ  ０２／０５９０９５、ＷＯ  ０２／０５９１０７、ＷＯ  ０２／０５９１０８、ＷＯ  ０２／０５９１１７、ＷＯ  ０２／０８５９２５、ＷＯ  ０３／００４４８０、ＷＯ  ０３／００９８５０、ＷＯ  ０３／０１３５７１、ＷＯ  ０３／０３１４１０、ＷＯ  ０３／０５３９２７、ＷＯ  ０３／０６１６６０、ＷＯ  ０３／０６６５９７、ＷＯ  ０３／０９４９１８、ＷＯ  ０３／０９９８１８、ＷＯ  ０４／０３７７９７、ＷＯ  ０４／０４８３４５、ＷＯ  ０２／０１８３２７、ＷＯ  ０２／０８０８９６、ＷＯ  ０２／０８１４４３、ＷＯ  ０３／０６６５８７、ＷＯ  ０３／０６６５９７、ＷＯ  ０３／０９９８１８、ＷＯ  ０２／０６２７６６、ＷＯ  ０３／０００６６３、ＷＯ  ０３／０００６６６、ＷＯ  ０３／００３９７７、ＷＯ  ０３／０４０１０７、ＷＯ  ０３／０４０１１７、ＷＯ  ０３／０４０１１８、ＷＯ  ０３／０１３５０９、ＷＯ  ０３／０５７６７１、ＷＯ  ０２／０７９７５３、ＷＯ  ０２／０９２５６６、ＷＯ  ０３／０９３２３４、ＷＯ  ０３／０９５４７４及びＷＯ  ０３／１０４７６１に開示されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明の他の態様は、治療的有効量のＳＳＴＲ３アンタゴニストを、治療的有効量のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤と組み合わせて用いる、２型糖尿病、高血糖症、インシュリン耐性及び肥満症の治療方法に関する。本発明のこの態様の一実施態様においては、ＤＰＰ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、デナグリプチン及びメログリプチン、並びに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。
【０１２８】
シタグリプチンの特定の薬学的に許容される塩は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩である、下記構造式Ｉを有する、シタグリプチンリン酸塩である。
【０１２９】
【化８】
2010533712.tif 000013
【０１３０】
一実施態様においては、シタグリプチンリン酸塩は、無水結晶又は一水和物の形態である。この実施態様の一クラスにおいては、シタグリプチンリン酸塩は、一水和結晶の形態である。シタグリプチンのフリーの塩基及び薬学的に許容されるその塩は、米国特許第６，６９９，８７１号に開示されており、その内容が全体として参考文献として本明細書に組み入れられる。シタグリプチンリン酸塩及び結晶一水和物の形態は、米国特許第７，３２６、７０８号に開示されており、その内容が全体として参考文献として本明細書に組み入れられる。
【０１３１】
ビルダグリプチンは、構造式ＩＩを有する（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンの一般名である。ビルダグリプチンは、特に、米国特許第６，１６６，０６３号に開示されており、その内容が全体として参考文献として本明細書に組み入れられる
【０１３２】
【化９】
2010533712.tif 000014
【０１３３】
サキサグリプチンは、下記構造式ＩＩＩのメタノプロリンニトリルである。サキサグリプチンは、特に、米国特許第６，３９５，７６７号に開示されており、その内容が全体として参考文献として本明細書に組み入れられる。
【０１３４】
【化１０】
2010533712.tif 000015
【０１３５】
アログリプチンは、米国特許第２００５／０２６１２７１に開示されている、構造式（ＩＶ）の２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］ベンゾニトリルである。アログリプチンの特定の薬学的に許容される塩は、アログリプチン安息香酸塩である。
【０１３６】
【化１１】
2010533712.tif 000016
【０１３７】
本発明の更に他の態様は、ＳＳＴＲ３アンタゴニストとＤＰＰ−４阻害剤との組み合わせである。一実施態様においては、ＤＰＰ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、デナグリプチン及びメログリプチン、並びに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。この実施態様の一クラスにおいては、ＤＰＰ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩である。この組み合わせは、型糖尿病、高血糖症、インシュリン耐性及び肥満症の治療に有用である。
【０１３８】
生物学的アッセイ
ソマトスタチンサブタイプ受容体３の産生
ＳＳＴＲ３は、化学的合成及び組換え生産の技術を含む、当該技術分野において周知の技術を用いて製造することができる［例えば、Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｄｅｃｋｅｒ，１９９０；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，１９８７−２００２，及びＳａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９８９を参照されたい］。
【０１３９】
タンパク質を製造するための組換え核酸技術は、細胞内にタンパク質をコードする組換え型遺伝子を導入するか、細胞内で生産し、タンパク質を発現することを含む。細胞から精製タンパク質を得ることができる。また、細胞内又は細胞抽出物内のタンパク質の活性を評価することができる。
【０１４０】
組換え型遺伝子は、タンパク質発現のための調節エレメントと一緒に、タンパク質をコードする核酸を含む。組換え型遺伝子は、細胞ゲノム内に存在し得るか、発現ベクターの一部であり得る。
【０１４１】
組換え型遺伝子の一部として存在し得る調節エレメントは、自然にタンパク質をコードする配列に関連するもの及びタンパク質をコードする配列に自然に関連しない外因性調節エレメントを含む。外因性プロモータのような外因性調整エレメントは、特定の宿主内での組換え型遺伝子の発現又は発現レベルの上昇に有用であり得る。一般に、組換え型遺伝子中に存在する調節エレメントは、転写プロモータ、リボソーム結合部位、ターミネータ及び場合により存在するオペレータを含む。真核細胞内で処理するための好ましいエレメントはポリアデニル化シグナルである。
【０１４２】
細胞内における組換え型遺伝子の発現は、発現ベクターの使用により促進される。好ましくは、組換え型遺伝子に加えるベクターは、宿主細胞内で自律増殖するための複製オリジン、選択マーカー、限定された数の有用な制限酵素部位及び高コピー数のための潜在力をも含む。発現ベクターの具体例は、クローニングベクター、改変したクローニングベクター、特別に設計されたプラスミド及びウイルスである。
【０１４３】
所望であれば、特定の宿主内での発現は、コドン最適化により向上することができる。コドン最適化には、更に好ましいコドンの使用が含まれる。種々の宿主におけるコドン最適化のための技術は当該技術分野において周知である。
【０１４４】
分離したマウス島細胞におけるＳＳＴＲ３アンタゴニストによるグルコース依存性インシュリン分泌（ＧＤＩＳ）の増強
膵臓のランゲルハンス島細胞を、コラゲナーゼ消化及び不連続Ｆｉｃｏｌｌ勾配分離、Ｌａｃｙ及びＫｏｓｔｉａｎｏｖｓｋｙ（Ｌａｃｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １６：３５−３９，１９６７）の変形により、正常なＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスから分離した。島細胞を、ＧＤＩＳアッセイの前にＲＰＭＩ  １６４０培地（１１ｍＭグルコース）中で一晩培養した。
【０１４５】
ＧＤＩＳを測定するため、島細胞を最初に、２ｍＭグルコースを含むクレブスリンガー重炭酸塩（ＫＲＢ）バッファー中で３０分間プレインキュベートした（ペトリ皿中）。ＫＲＢ培地は、１４３．５ｍＭ  Ｎａ＋、５．８ｍＭ  Ｋ＋、２．５ｍＭ  Ｃａ２＋、１．２ｍＭ  Ｍｇ２＋、１２４．１ｍＭ  Ｃｌ−、１．２ｍＭ  ＰＯ４３−、１．２ｍＭ  ＳＯ４２＋、２５ｍＭ  ＣＯ３２−、２ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを含む（ｐＨ７．４）。次いで、島細胞を９６穴プレートに移し（１個の島細胞／ウェル）、２又は１６ｍＭグルコース、並びにオクトレオチドのような試験すべき他の薬剤及びＳＳＴＲ３アンタゴニストを含む２００μＬのＫＲＢバッファー中、３７℃で６０分間インキュベートした（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：５１３１６−５１３２３，２００３）。市販のキット（ＡＬＰＣＯ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）を用いて、ＥＬＩＳＡにより、インキュベーションバッファーの一定量中のインシュリンを測定した。
【０１４６】
ＳＳＴＲ結合アッセイ
ＳＳＴＲの５種全てのサブタイプの受容体−リガンド結合アッセイを、クローニングされたヒトソマトスタチン受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞から分離した膜を用いて、既に報告されたように（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ９５：１０８３６−１０８４１，１９９８，Ｂｉｒｚｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０７：１５９−１６６，２００２）、９６穴フォーマット中で実施した。
【０１４７】
ＳＳＴＲ１−ＳＳＴＲ５についての安定な細胞系を、リポフェクタミンを用い、５種全てのＳＳＴＲについてのＤＮＡを用いて安定に形質導入することにより開発した。ネオマイシン耐性クローンを選択し、４００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含む培地中で維持した（Ｒｏｈｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：７３７−７４０，１９９８）。結合アッセイは、放射リガンドとしての（３−１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１）−ＳＲＩＦ−１４（０．１ｎＭで使用）及びＴｈｅ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒアッセイプレートを用いて実施した。アッセイバッファーは、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ロイペプチン（１０μｇ／ｍＬ）、ペプスタチン（１０μｇ／ｍＬ）、バシトラシン（２００μｇ／ｍＬ）及びアプロチニン（０．５μｇ／ｍＬ）を含む５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．８）からなる。ＣＨＯ−Ｋ１細胞膜、放射性標識したソマトスタチン及び非標識試験化合物を、このアッセイバッファー中に再懸濁又は希釈した。非標識試験化合物は、０．０１ｎＭ〜１０，０００ｎＭの濃度の範囲にわたり試験した。化合物についてのＫｉ値を、Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９−３１０８（１９７３））により開示されたようにして測定した。
【０１４８】
本発明の化合物、特に実施例１〜１９及び表２〜５に記載する実施例の化合物は、ＳＳＴＲ３に対して１００ｎＭ〜０．１ｎＭの範囲のＫｉ値を示し、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４及びＳＳＴＲ５受容体に対して１００ｎＭを超えるＫｉ値を示した。
【０１４９】
ＳＳＴＲ３が介在するサイクリックＡＭＰ産生の阻害を評価するための機能アッセイ
受容体の機能アッセイにおける種々の親和力により、ヒト及びマウスのＳＳＴＲ３に結合する化合物の影響を、ＳＳＴＲ３を発現するＣＨＯ細胞中で、ホルスコリン（ＦＳＫ）単独又はＦＳＫ及びＳＳ−１４の存在下に、ｃＡＭＰ産生を測定することにより評価した。ＦＳＫは、アデニレートシクラーゼを活性化することにより、これらの細胞中でｃＡＭＰ産生を誘発するように作用するが、ＳＳ−１４は、ＳＳＴＲ３に結合し、次いで、ＧＴＰ−結合タンパク質（Ｇαｉ）のアルファサブユニットを介してアデニレートシクラーゼを阻害することにより、ＳＳＴＲ３安定細胞中でｃＡＭＰの産生を抑制する。
化合物のアゴニズム活性を測定するため、我々は、ヒト又はマウスのＳＳＴＲ３安定ＣＨＯ細胞を、化合物と１５分間プレインキュベートし、次いで、３．５μＭ  ＦＳＫを含む細胞と１時間インキュベートした（化合物は常駐している）。インキュベーションの間に産生したｃＡＭＰの量を、Ｌａｎｃｅ  ｃＡＭＰアッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＣＡ）を用い、製造業者の使用説明書に従い、定量した。本出願に開示されるほとんどの化合物は、アゴニズム活性を示さないかわずかに示す。従って、各化合物のアゴニズム活性を示すために活性％を用いた。活性％は下記式を用いて計算した：
【０１５０】
【数１】
2010533712.tif 000017
【０１５１】
化合物のアンタゴニズム活性を測定するため、我々は、ヒト又はマウスのＳＳＴＲ３安定ＣＨＯ細胞を、化合物と１５分間プレインキュベートし、次いで、３．５μＭのＦＳＫ及び１００ｎＭのＳＳ−１４の混合物を含む細胞と１時間インキュベートした（化合物は常駐している）。インキュベーションの間に産生したｃＡＭＰの量を、Ｌａｎｃｅ  ｃＡＭＰアッセイを用いて定量した。各化合物のアンタゴニズム活性は、阻害％（ＳＳ−１４の活性を遮断する最大能力）及び８点の滴定により得られるＩＣ５０値の両方により示した。各化合物の阻害％は下記式を用いて計算した。
【０１５２】
【数２】
2010533712.tif 000018
【０１５３】
あるケースにおいては、２０％ヒト血清を、機能アッセイのアンタゴニズムモードの間、インキュベーションバッファー中でインキュベーションし、潜在力のセラムシフト（ｓｅｒｕｍ  ｓｈｉｆｔ）を評価した。
【０１５４】
マウスにおけるグルコース耐性試験：
オスのＣ５７ＢＬ／６Ｎマウス（７〜１２週齢）をケージあたり１０匹収容し、通常の齧歯類用の食事を、絶えることなく利用できるようにする。マウスを処理群にランダムに割り当て、４〜６時間絶食させる。基準の血中グルコース濃度を、尾に切り目を付けた血液から血糖測定器によって測定する。次いで、動物を、媒体（０．２５％メチルセルロース）又は試験化合物で経口的に処理する。処理後、指定の時間ポイントにおいて血中グルコース濃度を測定し（ｔ＝０分）、次いで、マウスに、デキストロースを、腹腔内（２〜３ｇ／ｋｇ）又は経口（３〜５ｇ／ｋｇ）投与する。媒体処理マウスの１つの群は、陰性コントロールとして食塩水を投与する。デキストロース投与の２０、４０、６０分後に、尾から得た血液から血中グルコース濃度を測定する。ｔ＝０〜ｔ＝６０分からの血中グルコース偏位（ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ）プロフィールを、各処理についての濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を統合するために用いる。各処理についての阻害割合を、食塩水を投与したコントロールに対して標準化したＡＵＣデータから生成する。同様のアッセイをラットにおいて実施してもよい。本発明の化合物は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で経口投与した後に活性である。
【０１５５】
ＳＳＴＲ３遺伝子ノックアウトマウスにおけるグルコース耐性試験：
ＳＳＴＲ３阻害の選択性を評価するため、機能的ＳＳＴＲ３の遺伝子を欠如するマウスにおいて、前述した経口グルコース耐性試験（ｏＧＴＴ）において化合物を評価した。実施例１７、２０及び２１は無傷の機能的ＳＳＴＲ３を含む野生型マウスにおいてグルコースの偏位を阻害するが、１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲で経口投与した後のＳＳＴＲ３ノックアウトマウスにおいてはグルコース偏位を顕著に阻害しなかった。
【０１５６】
【化１２−１】
2010533712.tif 000019
【０１５７】
【化１２−２】
2010533712.tif 000020
【０１５８】
本発明の化合物を製造するためのいくつかの方法を、下記スキーム及び実施例に示す。出発材料は、市販されているか又は文献中に又は示されているように公知の工程により製造される。本発明は、更に、前述したような構造式Ｉの化合物の製造方法を提供する。あるケースにおいては、反応を促進し又は所望でない反応生成物を回避するために、前述の反応スキームを実施する順序を変えることができる。以下の実施例は、説明の目的のためにのみ提供され、開示される発明を限定するものとして解釈するものではない。特に示さない限り、温度は全て摂氏である。β−カルボリン環へのピクテ−スペングラー環化反応からのスキーム３の構造Ｇにおいて＊＊により示される炭素の立体中心における立体化学の指示は、核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）ＮＭＲ分光法を用いて決定された。ＮＯＥ  ＮＭＲ分光法の理論及び応用の詳細な議論については、Ｅｒｎｓｔ，Ｒ．Ｒ．；Ｂｏｄｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｂ．；Ｗｏｋａｕｎ，Ａ．，“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｎｅ  ｏｒ  Ｔｗｏ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ”，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９２；Ｎｅｕｈａｕｓ，Ｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，Ｍ．Ｐ．，“Ｔｈｅ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｏｖｅｒｈａｕｓｅｒ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，ｉｎ  “Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ”，Ｍａｒｃｈａｎｄ，Ａ．Ｐ．（シリーズエディタ），Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２０００に述べられている。
【０１５９】
【化１３】
2010533712.tif 000021
【０１６０】
スキーム１において、置換インドールＡを、マンニッヒ反応において、ジメチルアミン及びパラホルムアルデヒドで処理し、３−（ジメチルアミノ）メチル−インドールＢを生成する。ＢのニトロエステルＣとの反応により３−（インドール−３−イル）−２−ニトロ−プロピオン酸、エチルエステルＤを得、これをトリプトファン誘導体Ｅに還元する。Ｅ中のアミンのアシル化及びエステルＦの加水分解により、適切に保護されたトリプトファン誘導体Ｇを得る。キラルカラムクロマトグラフィーによるＦ又はＧの異性体の分離により個々の鏡像異性体を得る。
【０１６１】
【化１４】
2010533712.tif 000022
【０１６２】
スキーム２においては、置換インドールＡを、無水酢酸及び酢酸の存在下、Ｌ−セリンと反応させ、トリプトファンＢを生成する。アミドの加水分解、それに続くアミンの保護により、所望の置換トリプトファン中間体Ｄを得る。
【０１６３】
【化１５】
2010533712.tif 000023
【０１６４】
スキーム３においては、置換トリプトファン誘導体Ａを、α−ブロモ−ケトンＢと反応させ、エステルＣを得る。酢酸アンモニウムとの反応は環化をもたらし、置換イミダゾールＤを得る。酸を用いたＮ−Ｂｏｃ保護基の除去によりインドールイミダゾールＥを得、これをピクテ−スペングラー環化反応によりアルデヒド又はケトンＦと反応させ、所望の生成物Ｇを得る。
【０１６５】
中間体１
【０１６６】
【化１６】
2010533712.tif 000024
【０１６７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート
文献（Ｇｏｒｄｏｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９３，３，９１５；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，１９０１；Ｐｏｉｔｏｕｔ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２９９０）に開示された方法により、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−トリプトファン及び２−ブロモアセトフェノンから標題の化合物を製造した。
【０１６８】
中間体２
【０１６９】
【化１７】
2010533712.tif 000025
【０１７０】
（１Ｒ）−２（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エタンアミン
文献（Ｇｏｒｄｏｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９３，３，９１５；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，１９０１；Ｐｏｉｔｏｕｔ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２９９０）に開示された方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメートを塩酸又はトリフルオロ酢酸を用いて処理することにより、標題の化合物を製造した。
【０１７１】
中間体３
【０１７２】
【化１８】
2010533712.tif 000026
【０１７３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート
工程Ａ：Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−メチル−Ｄ−トリプトファン
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１−メチル−Ｄ−トリプトファン（３．４ｇ，１５．５８ミリモル）、メタノール（５０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（４．０３ｇ，３１．２ミリモル）を満たした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．０８ｇ，１８．６９ミリモル）を加えながら、全ての固体が溶解するまで混合物を撹拌した。次いで、混合物を３０分間撹拌した。ロータリーエバポレータにより溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で分配した。水層を、ｐＨ＝４に調整した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−メチル−Ｄ−トリプトファンを得、これを更に精製することなく次の工程で直接用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋（３．０ｍｉｎ）．
【０１７４】
工程Ｂ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン，２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルエステル
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−メチル−Ｄ−トリプトファン（４．９６ｇ，１５．５８ミリモル）、炭酸セシウム（２．６９ｇ，８．２６ミリモル）及びエタノール（４０ｍＬ）を満たした。混合物を室温で３０分間撹拌し、ロータリーエバポレータにより溶媒を除去した。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の得られた塩に、２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（３．４５ｇ，１５．８９ミリモル）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。ロータリーエバポレータにより溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。ＣｓＢｒをろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン，２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルエステルを得、これを更に精製することなく、次の工程で直接用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋（１．２５ｍｉｎ）．
【０１７５】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート
２００ｍＬの一口丸底フラスコに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン，２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルエステル（７．０８ｇ，１５．５８ミリモル）、酢酸アンモニウム（４．８０ｇ，６２．３ミリモル）及びキシレン（４０ｍＬ）を満たした。次いで、混合物を還流温度で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（１２０ｇシリカゲル、移動相として、ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバメートを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．６３（１Ｈ，ｂｒ），７．６１（１Ｈ，ｂｒ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０７（５Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｂｒ），５．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７（３Ｈ，ｓ，３．５４（１Ｈ，ｂｒ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｂｒ），１．４１（９Ｈ，ｓ）．
【０１７６】
中間体４
【０１７７】
【化１９】
2010533712.tif 000027
【０１７８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−及び（１Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート
工程Ａ：Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ブロモ−トリプトファン
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、Ｄ，Ｌ−５−ブロモ−トリプトファン（２．０６ｇ，７．２８ミリモル）、メタノール（２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．８１ｇ，１４．５５ミリモル）を満たした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．９１ｇ，８．７２ミリモル）を加えながら、混合物を撹拌した。混合物を３０分間撹拌した。次いで、ロータリーエバポレータにより溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ、ｐＨ＝４）で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７９】
工程Ｂ：Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ブロモ−トリプトファン，２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルエステル
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ブロモ−トリプトファン（２．７８ｇ，７．２５ミリモル）、炭酸セシウム（１．２５ｇ，３．８４ミリモル）及びエタノール（２０ｍＬ）を満たした。混合物を室温で３０分間撹拌し、ロータリーエバポレータにより溶媒を除去した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の得られた塩に、２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（１．６１ｇ，７．４０ミリモル）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。ロータリーエバポレータにより溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。ＣｓＢｒをろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ブロモ−トリプトファン，２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルエステルを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８０】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ブロモ−トリプトファン，２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルエステル（３．７７ｇ，７．２６ミリモル）、酢酸アンモニウム（２．３４ｇ，２９ミリモル）及びキシレン（４０ｍＬ）を満たした。次いで、混合物を、還流温度で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（１２０ｇシリカゲル、ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルで溶出）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメートを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８１】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメートの鏡像異性体の分割
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート（２．４８ｇ，４．９７ミリモル）のイソプロパノール（４０ｍＬ）中の溶液を、ヘプタン中の１２％イソプロパノールで溶出する、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＯＤ（登録商標）カラム（２×２５ｃｍ）で分割した。速く溶出する鏡像異性体の保持時間は１４．１分であり、遅く溶出する鏡像異性体の保持時間は２１．６分であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋（２ｍｉｎ）．
【０１８２】
中間体５
【０１８３】
【化２０】
2010533712.tif 000028
【０１８４】
ｔｅｒｔ−ブチル１（Ｒ）−及び１（Ｓ）−２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート
工程Ａ：１−ニトロ−３，４−ジフルオロ−６−メチルベンゼン
０℃で、３，４−ジフルオロトルエン（２５．６ｇ，０．２モル）のＨ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＫＮＯ３（２０．２ｇ，０．２モル）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷／水（２００ｇ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、標題の化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０〜７．９６（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．１９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．
【０１８５】
工程Ｂ：１−ジエチルアミノ−２−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−エチレン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール（１１．２ｇ，６４ミリモル）及び１−ニトロ−３，４−ジフルオロ−６−メチルベンゼン（５ｇ，３２ミリモル）の混合物を、無水ＤＭＦ中、１２０℃で１０時間加熱した。得られた暗赤色の溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗１−ジエチルアミノ−２−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−エチレンを黒色固体として得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１８６】
工程Ｃ：５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール
７５℃で、亜鉛粉末を、１−ジエチルアミノ−２−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−エチレン（１７．３ｇ，７６ミリモル）の８０％  ＡｃＯＨ中の溶液に４時間かけて一部ずつ加えた。反応混合物を冷却し、ろ過した。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドールを得て、これを５０：１石油エーテル／エーテルで溶出するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１４３（ｓ，１Ｈ），７．０９〜７．４０（ｍ，３Ｈ），６．４４〜６．５１（ｍ，１Ｈ）．
【０１８７】
工程Ｄ：Ｎα−アセチル−５，６−ジフルオロ−トリプトファン
Ｌ−セリンを、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（３．８３ｇ，２５ミリモル）のＡｃＯＨ及びＡｃ２Ｏ中の溶液に溶解し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、７３℃で２時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、３０％ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ＝１０に調整した。水層に更にＭＴＢＥを加え、分離した。有機層を、１Ｎ  ＮａＯＨで更に抽出し、少量のＮａ２Ｓ２Ｏ４を、混合アルカリ溶液に加え、これを１／２容量に濃縮し、ＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１で溶出）により精製し、Ｎα−アセチル−５，６−ジフルオロ−トリプトファンを黒色の油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．００（ｓ，１Ｈ），８．０６〜８．９１（ｍ，１Ｈ），７．４３〜７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２７〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．３６〜４．４３（ｍ，１Ｈ），３．０６〜３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８７〜２．９７（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８８】
工程Ｅ：５，６−ジフルオロ−トリプトファン
Ｎα−アセチル−５，６−ジフルオロ−トリプトファン（１．８ｇ，６．３８ミリモル）及びＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、５，６−ジフルオロ−トリプトファンを粗生成物として得、これを更に精製することなく、次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋（６ｍｉｎ）．
【０１８９】
工程Ｆ：Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５，６−ジフルオロ−トリプトファン
５，６−ジフルオロ−トリプトファン（１．５３ｇ，６．３８ミリモル）、トリエチルアミン（２．２３ｍＬ，１５．９ミリモル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．６７ｇ，７．６６ミリモル）の混合物を、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル及び水（５０ｍＬ／２０ｍＬ）で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５，６−ジフルオロ−トリプトファンを得、これを更に精製することなく、次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｎａ）＋（２ｍｉｎ）．
【０１９０】
工程Ｇ：Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５，６−ジフルオロ−トリプトファン，２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルエステル
Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５，６−ジフルオロ−トリプトファン（１．２ｇ，３．５３ミリモル）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（０．５７４ｇ，１．７６ミリモル）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、２−ブロモアセトフェノン（０．７３７ｇ，３．７ミリモル）を混合物に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル及び水（５０ｍＬ／２０ｍＬ）で反応を停止した後、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５，６−ジフルオロ−トリプトファン，２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｎａ）＋（２ｍｉｎ）．
【０１９１】
工程Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル１（Ｒ，Ｓ）−２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート
Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５，６−ジフルオロ−トリプトファン，２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルエステル（１．６ｇ，３．５３ミリモル）及び酢酸アンモニウム（０．８１ｇ，１０．６ミリモル）の混合物を、キシレン（１０ｍＬ）中、１４５℃で２時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ／４０ｍＬ）で分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした酢酸エチルを食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、乾燥した。残渣を、ジクロロメタン中の５％  ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル１（Ｒ，Ｓ）−２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋（２ｍｉｎ）．
【０１９２】
工程Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル１（Ｒ，Ｓ）−２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメートの鏡像異性体の分割
ｔｅｒｔ−ブチル１（Ｒ，Ｓ）−２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート（０．９２ｇ，２．０９ミリモル）のイソプロパノール（２０ｍＬ）中の溶液を、ヘプタン中の１２％イソプロパノールで溶出するＯＤカラムにより分割した。速く溶出する鏡像異性体の保持時間は１３．５分であり、遅く溶出する鏡像異性体の保持時間は２２．５分であった。両鏡像異性体は、同じＬＣ−ＭＳを与えた：ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋（２ｍｉｎ）．
【０１９３】
中間体６
【０１９４】
【化２１】
2010533712.tif 000029
【０１９５】
ｔｅｒｔ−ブチル１（Ｒ）−及び１（Ｓ）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート
工程Ａ：エチル５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５ｇ，２８．４ミリモル）、無水エタノール（２０ｍＬ，３４３ミリモル）、トリエチルアミン（７．９２ｍＬ，５６．８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２．９８ｇ，１１．３６ミリモル）及び酢酸パラジウム（１．２７６ｇ，５．６８ミリモル）のＤＭＦ中の撹拌溶液に、一酸化炭素（ＣＯ）ガスを約３０分間パージした。次いで、反応フラスコにＣＯバルーンを設置し、ＣＯの存在下、混合物を６０℃で５日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、生成物をエーテル（１５０ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％ＥｔＯＡｃ〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するＭＰＬＣにより精製し、エチル５−フルオロピリジン−２−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６４−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，３Ｈ）．Ｃ８Ｈ８ＦＮＯ２のＬＣ−ＭＳ実測値：ｍ／ｚ１７０．０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９６】
工程Ｂ：５−フルオロピリジン−２−カルボン酸
エチル５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（３．５ｇ，２０．６９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水（２０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（４．３４ｇ，１０３ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水中で、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを約７に調整し、濃縮して乾燥し、５−フルオロピリジン−２−カルボン酸を塩化リチウムと一緒に得た。Ｃ６Ｈ４ＦＮＯ２のＬＣ−ＭＳ実測値：ｍ／ｚ１４２．１５（Ｍ＋Ｈ）＋（０．６ｍｉｎ）．
【０１９７】
工程Ｃ：２−ブロモ−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノン
室温で、５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（塩化リチウムの混入を考慮して２．９５ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２．０Ｍ，４．４３ｍＬ，８．８５ミリモル）を滴下して加え、次いで、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで固体をろ過して除去し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を、元の容量の３分の１まで濃縮し、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。０℃で、この溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（エーテル中２．０，５．９０ｍＬ，１１．８０ミリモル）を滴下して加えた。混合物を、室温で更に３０分間撹拌し、次いで、再度０℃に冷却し、次いで、濃ＨＢｒ（水中４８％，１ｍＬ，８．８５ミリモル）を滴下して加えた。泡の発生が止まった後、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、粗２−ブロモ−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノンを得、これを次の反応で用いた。Ｃ７Ｈ５ＢｒＦＮＯのＬＣ−ＭＳ実測値：ｍ／ｚ２１８．０２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．１８ｍｉｎ）．
【０１９８】
工程Ｄ：Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−フルオロ−トリプトファン
６−フルオロ−Ｄ，Ｌ−トリプトファン（５．８２ｇ，２６．０ミリモル）のジオキサン（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６．２８６ｇ，２．８５ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを約６〜７に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。Ｃ６Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ実測値：ｍ／ｚ３４５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（２．８３ｍｉｎ）．
【０１９９】
工程Ｅ：Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−フルオロ−トリプトファン，２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソエチルエステル
Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−フルオロ−トリプトファン（３．０ｇ，９．３１ミリモル）の無水エタノール（２１ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３．０３ｇ，９．３１ミリモル）を加えた。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで、濃縮して乾燥し、次いで、無水ＤＭＦ（３６ｍＬ）を加えた。この撹拌懸濁液に、２−ブロモ−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノン（３．３４ｇ，１１．１７ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃを加え、次いで、固体をろ過して除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。一緒にしたろ液を濃縮し、粗生成物を、溶出溶媒としてヘキサン中の５０％  ＥｔＯＡｃを用いてＭＰＬＣにより精製し、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−フルオロ−トリプトファン，２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソエチルエステルを得た。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣ−ＭＳ実測値：ｍ／ｚ４８２．２６（Ｍ＋Ｎａ）＋（１．１９ｍｉｎ）．
【０２００】
工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル１（Ｒ，Ｓ）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート
Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−フルオロ−トリプトファン，２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソエチルエステル（５８３ｍｇ，１．２６ミリモル）及び酢酸アンモニウム（９７８ｍｇ，１２．６９ミリモル）の混合物を、無水キシレン（３０ｍＬ）中、還流温度で４時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で分配した。生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出し、一緒にした有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、溶出溶媒としてＥｔＯＡｃを用いてＭＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル１（Ｒ，Ｓ）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４１−８．３９（１Ｈ），８．０−７．９（１Ｈ），７．７−７．４（３Ｈ），７．１−６．９（２Ｈ），６．８−６．７（１Ｈ），５．１８−４．９５（１Ｈ），３．２０−３．４０（２Ｈ），１．４０−３０（９Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ２のＬＣ−ＭＳ実測値：ｍ／ｚ４４０．１４（Ｍ＋Ｈ）＋（１．０３ｍｉｎ）．
【０２０１】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル１（Ｒ，Ｓ）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメートの鏡像異性体の分割
ｔｅｒｔ−ブチル１（Ｒ，Ｓ）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート（６５０ｍｇ）を、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＯＤカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ）を用いたＧｉｌｓｏｎシステムにより（移動相としてヘプタン中の１５％ＩＰＡ、９ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍの波長及び１回の可動あたり約５０ｍｇ、６０分の可動時間）、分割し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメートのそれぞれの鏡像異性体を得た。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ２を有する両方の異性体について見られるＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４０．１４（Ｍ  ＋Ｈ）＋（１．０３  ｍｉｎ）．
【０２０２】
中間体７
【０２０３】
【化２２】
2010533712.tif 000030
【０２０４】
ｔｅｒｔ−ブチル１（Ｒ）−及び１（Ｓ）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１−エチルカルバメート
工程Ａ：１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
５００ｍＬの一口丸底フラスコに、６−フルオロインドール（５ｇ，３７．０ミリモル）、ジメチルアミン塩酸塩（９．０５ｇ，１１１ミリモル）、パラホルムアルデヒド（１．３３ｇ，４４．４ミリモル）及び１−ブタノール（１００ｍＬ）を満たした。得られた混合物を、還流温度で１時間撹拌及び加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを明るい色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０５】
工程Ｂ：エチル３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−ニトロプロパノアート
１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（７．１１ｇ，３７．０ミリモル）、エチル２−ニトロプロピオネート（５．９９ｇ，４０．７ミリモル）及びキシレン（１００ｍＬ）を満たした。フラスコにコンデンサ、窒素注入口及び隔壁を備え付けた。規則的な窒素流の下、混合物を還流温度で、８時間撹拌及び加熱した。次いで、混合物をロータリーエバポレータにより濃縮し、残渣をＭＰＬＣ（１２０ｇシリカゲル、ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルで溶出）により精製し、エチル３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−ニトロプロパノアートを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋（３．２３ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５，２Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｍ）．
【０２０６】
工程Ｃ：６−フルオロ−α−メチルトリプトファン，エチルエステル
５００ｍＬの一口丸底フラスコに、エチル３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−ニトロプロパノアート（７．０２ｇ，２３．８５ミリモル）、亜鉛（９．３６ｇ，１４３ミリモル）及び酢酸（１００ｍＬ）を満たした。次いで、混合物を７０℃で、１時間撹拌及び加熱した。室温まで冷却したのち、ろ過により固体を除去し、酢酸エチルで洗浄した。ロータリーエバポレータによりろ液を濃縮し、次いで、残渣を、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、６−フルオロ−α−メチルトリプトファン，エチルエステルを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋（０．９０ｍｉｎ）．
【０２０７】
工程Ｄ：Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−フルオロ−α−メチルトリプトファン，エチルエステル
２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、６−フルオロ−α−メチルトリプトファン，エチルエステル（５．７６ｇ，２１．７９ミリモル）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（６．６２ｇ，６５．４ミリモル）を満たした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７．１３ｇ，３２．７ミリモル）を一度に加えながら、混合物を撹拌し、反応混合物を２０時間撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を用いて反応物の反応を停止した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（１２０ｇシリカゲル、ヘキサン中の１０〜１００％酢酸エチルで溶出）により精製し、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−フルオロ−α−メチルトリプトファン，エチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋（１．１８ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０８（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，５．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，６．９５（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｔｄ），５．１８（１Ｈ，ｂｒ），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｂｒ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｍ）．
【０２０８】
工程Ｅ：Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−フルオロ−α−メチルトリプトファン
２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−フルオロ−α−メチルトリプトファン，エチルエステル（５．２９ｇ，１４．５２ミリモル）及びメタノール（４０ｍＬ）を満たした。５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）を加えながら混合物を撹拌し、得られた反応混合物を６０℃で１時間加熱した。混合物を元の容量の３分の１まで濃縮し、次いで、水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）で分配した。濃ＨＣｌ（約６ｍＬ）を用いて、水層のｐＨを２に調整した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−フルオロ−α−メチルトリプトファンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０９】
工程Ｆ：Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−フルオロ−α−メチルトリプトファン，２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルエステル
２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−フルオロ−α−メチルトリプトファン（４．８８ｇ，１４．５１ミリモル）、炭酸セシウム（４．７３ｇ，１４．５１ミリモル）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）を満たした。２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（３．４６ｇ，１５．９６ミリモル）を加えながら、混合物を撹拌した。窒素雰囲気下、混合物を室温で２時間撹拌した。ロータリーエバポレータにより溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。ＣｓＢｒ２の固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−フルオロ−α−メチルトリプトファン，２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１０】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，Ｓ）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１−エチルカルバメート
５００ｍＬの一口丸底フラスコに、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−フルオロ−α−メチルトリプトファン，２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルエステル（６．８５ｇ，１４．５１ミリモル）、酢酸アンモニウム（６．７１ｇ，８７ミリモル）及びキシレン（４０ｍＬ）を満たした。次いで、混合物を３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（１２０ｇシリカゲル、ヘキサン中の１０〜６０％酢酸エチルで溶出）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，Ｓ）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１−エチルカルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．６５（２Ｈ，ｂｒ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．７９（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｔ），３．４４（２Ｈ，ｂｒ），１．６５（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｂｒ）．
【０２１１】
工程Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，Ｓ）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１−エチルカルバメートの鏡像異性体の分割
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，Ｓ）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−１−エチルカルバメートを、２０％ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤ（登録商標）カラムにより分割し、それぞれ個々の鏡像異性体を得た：（ヘプタン中の２０％ＩＰＡによるｃｈｉｒａｌ  ＡＤカラムにおいてＲｔ＝１０．４分）及び（ヘプタン中の２０％ＩＰＡによるｃｈｉｒａｌ  ＡＤカラムにおいてＲｔ＝１７．２分）。
【０２１２】
中間体８
【０２１３】
【化２３】
2010533712.tif 000031
【０２１４】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−及び（１Ｓ）−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート
工程Ａ：１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
５００ｍＬの一口丸底フラスコに、６−クロロインドール（１７．３９ｇ，１１５ミリモル）、ジメチルアミン塩酸塩（２８．１ｇ，３４４ミリモル）、パラホルムアルデヒド（４．１３ｇ，１３８ミリモル）及び１−ブタノール（２００ｍＬ）を満たした。次いで、得られた反応混合物を還流温度で１時間撹拌及び加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機層を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを明るい色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１５】
工程Ｂ：エチル３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−ニトロプロパノアート
１０００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２３．９５ｇ，１１５ミリモル）、エチル２−ニトロプロピオネート（１８．５７ｇ，１２６ミリモル）及びキシレン（２００ｍＬ）を満たした。フラスコにコンデンサ、窒素注入口及び隔壁を設置した。混合物を、規則的な窒素流の下、８時間、撹拌及び加熱還流した。次いで、ロータリーエバポレータにより混合物を濃縮し、残渣を、ＭＰＬＣ（３３０ｇシリカゲル、ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルで溶出）により精製し、エチル３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−ニトロプロパノアートを、粘着性のある油状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１６（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），４．２７（２Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｍ）．
【０２１６】
工程Ｃ：６−クロロ−α−メチルトリプトファン，エチルエステル
５００ｍＬの一口丸底フラスコに、エチル３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−ニトロプロパノアート（２６．３ｇ，８５ミリモル）、亜鉛（３３．２ｇ，５０８ミリモル）及び酢酸（２００ｍＬ）を満たした。次いで、混合物を７０℃で１時間撹拌及び加熱した。室温まで冷却した後、ろ過により固体を除去し、酢酸エチルで洗浄した。ロータリーエバポレータによりろ液を濃縮し、次いで、残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、６−クロロ−α−メチルトリプトファン，エチルエステルを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．２０ｍｉｎ）．
【０２１７】
工程Ｄ：Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−クロロ−α−メチルトリプトファン，エチルエステル
２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、６−クロロ−α−メチルトリプトファン，エチルエステル（２３．７６ｇ，８５ミリモル）、ＴＨＦ（３００ｍＬ）及びトリエチルアミン（２５．７ｇ，２５４ミリモル）を満たした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２７．７ｇ，１２７ミリモル）を一度に加えながら混合物を撹拌し、反応混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭＰＬＣ（３３０ｇシリカゲル、ヘキサン中の１０〜１００％酢酸エチルで溶出）により精製し、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−クロロ−α−メチルトリプトファン，エチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．１８ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．４５（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ）７．０３（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｂｒ），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｂｒ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｍ）．
【０２１８】
工程Ｅ：Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−クロロ−α−メチルトリプトファン
Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−クロロ−α−メチルトリプトファン，エチルエステル（４．２８ｇ，１１．２４ミリモル）、水酸化ナトリウム（２．７ｇ，６７．４ミリモル）及びＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３８ｍＬ／１９ｍＬ）の混合物を、５５℃で４時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で分配した。濃ＨＣｌを用いてｐＨを約６に調整し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−クロロ−α−メチルトリプトファンを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋（２ｍｉｎ）．
【０２１９】
工程Ｆ：Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−クロロ−α−メチルトリプトファン，２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルエステル
Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−クロロ−α−メチルトリプトファン（３．８ｇ，１０．７７ミリモル）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、炭酸セシウム（３．５ｇ，１０．７ミリモル）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、２−ブロモ−４−フルオロアセトフェノン（２．４５ｇ，１１．３ミリモル）を混合物に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル及び水（１００ｍＬ／５０ｍＬ）で反応物の反応を停止した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−クロロ−α−メチルトリプトファン，２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋（２ｍｉｎ）．
【０２２０】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，Ｓ）−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１−エチルカルバメート
Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−クロロ−α−メチルトリプトファン，２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルエステル（３．３５ｇ，６．８５ミリモル）及び酢酸アンモニウム（２．１１ｇ，２７．４ミリモル）のキシレン（２０ｍＬ）中の混合物を、１４５℃で２時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ／５０ｍＬ）で分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣を、ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋（２ｍｉｎ）．
【０２２１】
工程Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，Ｓ）−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１−エチルカルバメートの鏡像異性体の分割
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，Ｓ）−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１−エチルカルバメート（１．０ｇ，２．１３ミリモル）のイソプロパノール（２０ｍＬ）中の溶液を、移動相としてヘプタン中の１５％イソプロパノールを用い、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ（登録商標）カラムを用いて分割した。速く溶出する鏡像異性体の保持時間は２３．６分であり、遅く溶出する鏡像異性体の保持時間は３３．６分であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋（２ｍｉｎ）．
【０２２２】
中間体９
【０２２３】
【化２４】
2010533712.tif 000032
【０２２４】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１−エチルカルバメート
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１−エチルカルバメート
文献（Ｇｏｒｄｏｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９３，３，９１５；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，１９０１；Ｐｏｉｔｏｕｔ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２９９０）に開示された方法により、Ｎ−Ｂｏｃ−α−メチル−トリプトファン及び２−ブロモ−４’−フルオロ−アセトフェノンから標題の化合物を製造した。
【０２２５】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１−エチルカルバメートの鏡像異性体の分割
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１−エチルカルバメート（５００ｍｇ，１．１５ミリモル）のＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ分割を、ヘプタン中の２０％イソプロパノールの０．５ｍＬ／分の流速及び２５４ｎｍにおけるＵＶ検出により、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ（登録商標）４．６×２５０ｍｍカラムを用いて実施した。速く溶出する鏡像異性体及び遅く溶出する鏡像異性体の保持時間は、それぞれ、１６．２分及び２４．７分であった。速く溶出する鏡像異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．０８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６７ｍｉｎ）。遅く溶出する鏡像異性体の１Ｈ  ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳは、速く溶出する鏡像異性体のものと同じであった。
【０２２６】
中間体１又は他の中間体に引用された文献に開示された方法に従い、適宜置換されたＤ−又はＤ，Ｌ−トリプトファン誘導体及びハロメチルアリールケトンから、表１に示す中間体を製造した。
【０２２７】
【表１】
2010533712.tif 000033
【０２２８】
中間体１７
【０２２９】
【化２５】
2010533712.tif 000034
【０２３０】
テトラヒドロフラン−２−オン−４−カルボキシアルデヒド
工程Ａ：４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン−２−オン
文献（Ｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．３８：２９１９−２９１１，１９８２）に開示された方法に従い、テトラヒドロフラン−２−オン−４−カルボン酸から標題の化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０２（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６２，（ｄｄ，１Ｈ），２．４０，（ｄｄ，１Ｈ）．
【０２３１】
工程Ｂ：テトラヒドロフラン−２−オン−４−カルボキシアルデヒド
４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン−２−オン（２００ｍｇ，１．７２２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の溶液に、デスマーチンペルヨージナン（８０４ｍｇ，１．８９５ミリモル）を加えた。反応物を室温で２．５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム（１４４７ｍｇ，１７．２２ミリモル）及び水（２ｍＬ）を反応物に加えた。１５分間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム（２７２３ｍｇ，１７．２２ミリモル）を加え、懸濁液を更に１５分間撹拌した。懸濁液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機ろ液を最小容量まで濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）は、δ９．７４ｐｐｍにアルデヒドのシングレットを示した。粗生成物は、更に精製することなく、次の反応で用いた。
【０２３２】
中間体１８
【０２３３】
【化２６】
2010533712.tif 000035
【０２３４】
４−（メトキシメチレン）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸，メチルエステル
工程Ａ：２−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン−２−カルボン酸，メチルエステル
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、ピルビン酸メチル（３．１１ｇ，３０．５ミリモル）及びトルエン（５０ｍＬ）と一緒にダニシェフスキージエン（５ｇ，２９．０ミリモル）を満たした。ＺｎＣｌ２（エーテル中、１Ｍ）の溶液（２．９０ｍＬ，２．９０ミリモル）を滴下して加えながら、５分間、混合物を撹拌した。次いで、得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。０．１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えることにより反応物の反応を停止し、室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（１２０ｇシリカゲル、移動相としてヘキサン中の５〜５０％酢酸エチル）により精製し、生成物を透明な液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ），１．７１，（ｓ，３Ｈ）．
【０２３５】
工程Ｂ：２−メチル−テトラヒドロピラン−４−オン−２−カルボン酸，メチルエステル
工程Ａからの２−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン−２−カルボン酸，メチルエステル（３．５４ｇ，２０．８０ミリモル）及びＰｄ−Ｃ（２．２１４ｇ，２．０８０ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）中の懸濁液にＨ２バルーンを取り付けた。懸濁液を室温で４時間撹拌した。反応物をろ過し、触媒を除去した。触媒をＭｅＯＨで洗浄し、ろ過し、濃縮し、２−メチル−テトラヒドロピラン−４−オン−２−カルボン酸，メチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．
【０２３６】
工程Ｃ：４−（メトキシメチレン）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸，メチルエステル
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（７．７１ｇ，２２．５１ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の懸濁液を−２０℃まで冷却し、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８．００ｍＬ，１８．００ミリモル）を加えた。１０分後、工程Ｂからの２−メチル−テトラヒドロピラン−４−オン−２−カルボン酸，メチルエステル（１．５５ｇ，９．００ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで室温まで加温し、更に１時間撹拌した。混合物を−７８℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからＥｔＯＡｃへの勾配）により４−（メトキシメチレン）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸，メチルエステルを、幾何異性体の１：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）における特徴的なピークは、１種の異性体についてδ５．９３（ｓ，１Ｈ）であり、他の異性体について５．９０（ｓ，１Ｈ）である。
【０２３７】
中間体１９
【０２３８】
【化２７】
2010533712.tif 000036
【０２３９】
イソチアゾール−４−カルボキシアルデヒド
工程Ａ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソチアゾール−４−カルボキシアミド
イソチアゾール−４−カルボン酸（１ｇ，７．７４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０６０ｍＬ，０．７７４ミリモル）中の溶液を０℃まで冷却し、塩化オキサリル（０．８１３ｍＬ，９．２９ミリモル）を１０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。得られた酸塩化物溶液を、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミン塩酸塩及びＫ２ＣＯ３（４．８２ｇ，３４．８ミリモル）の水（１０ｍＬ）中の冷却溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソチアゾール−４−カルボキシアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）．
【０２４０】
工程Ｂ：イソチアゾール−４−カルボキシアルデヒド
工程Ａからの粗生成物Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソチアゾール−４−カルボキシアミド（０．９１ｇ，５．２８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。溶液をＤＩＢＡＬ（１５．８５ｍＬ，１５．８５ミリモル）で処理し、−７８℃に３時間維持した。−７８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）を滴下して加えることにより反応物の反応を停止し、室温まで加温し、一晩冷却し続けた。混合物を水及びエーテルで希釈し、ロッシェル塩（６ｇ）で処理し、室温で２時間撹拌した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、イソチアゾール−４−カルボキシアルデヒドを得、これをさらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ）．
【０２４１】
中間体２０
【０２４２】
【化２８】
2010533712.tif 000037
【０２４３】
２−エトキシ−１−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−エタノン
工程Ａ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−エトキシアセトアミド
エトキシ酢酸（４．５４ｍＬ，４８．０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３７２ｍＬ，４．８０ミリモル）中の溶液を０℃まで冷却し、塩化オキサリル（５．０５ｍＬ，５７．６ミリモル）を１０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。得られた酸塩化物溶液を、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミン塩酸塩及びＫ２ＣＯ３（２９．９ｇ，２１６ミリモル）の水（４０ｍＬ）中の冷却溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−エトキシアセトアミドを得、これをＣＨ２Ｃｌ２からアセトンへの勾配を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２９（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｑ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）．
【０２４４】
工程Ｂ：２−エトキシ−１−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−エタノン
０℃で、１−メチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ，１４．４２ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中、２．０Ｍ）（８．００ｍＬ，１６．０１ミリモル）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、−７８℃まで冷却し、工程ＡからのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−エトキシアセトアミド（３．１８ｇ，２１．６３ミリモル）を加えた。混合物を、ゆっくりと１．５時間かけて室温まで加温した。反応物を−７８℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下して加えることにより反応を停止し、室温まで加温し、一晩冷却し続けた。反応物を冷却した１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより２−エトキシ−１−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−エタノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｑ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）．
【０２４５】
中間体２１
【０２４６】
【化２９】
2010533712.tif 000038
【０２４７】
工程Ａ：３−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン
１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ，１．２８１ミリモル）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．１７９ｍＬ，１．２８１ミリモル）を加え、反応物を氷浴中で冷却した。クロロ蟻酸エチル（０．１６８ｍＬ，１．２８１ミリモル）を、一時にすべて加えた。沈殿が生成し、混合物を氷浴の温度で１５分間撹拌した。水（１．０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１２１ｍｇ，３．２ミリモル）を加えた結果、ガスが激しく発生した。氷浴を取り除き、反応物を室温で２時間撹拌した。多少の水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄した。水層を濃縮して乾燥し、１５分間撹拌しながらＣＨ２Ｃｌ２で粉砕した。混合物をろ過し、１０分間撹拌しながら固体を再度ＣＨ２Ｃｌ２で処理した。混合物をろ過し、全てのＣＨ２Ｃｌ２抽出物を一緒にし、濃縮して乾燥した。残渣を室温、減圧下で乾燥し、粗生成物を無色の油状物質として得た。生成物を、１２：８：２のヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル（１と１／４インチ×３と３／４インチ）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンを無色の油状物質として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４３．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＣＨ２−Ｏ（４．３１，ｓ，２Ｈ），Ｎ−ＣＨ３（３．４，ｓ，３Ｈ），環状ＣＨ２（２．５４，ｍ，４Ｈ），ＯＨ＋Ｈ２Ｏ（２．２，ブロードベースラインピーク，〜２Ｈ）．
【０２４８】
工程Ｂ：１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボキシアルデヒド
塩化オキサリル（３８２μＬ，４．３６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）に溶解し、−７０℃に冷却した。ＤＭＳＯ（６１９μＬ，８．７３ミリモル）を数分かけて加えた結果、ガスが発生した。反応混合物を−７０℃で２０分間撹拌し、次いで、３−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン（５６４ｍｇ，３．９７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の溶液を５分間かけて加えた。生成した沈殿及び混合物を−７０℃で更に４０分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（２．７６ｍＬ，１９．８４ミリモル）を加え、氷浴を取り除き、反応物を室温まで加温した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、少量の水を、多少の食塩水と一緒に加えた。層を分離し、水層を、少量のＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。一緒にした抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータにより濃縮した。生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１２：８：２）で溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボキシアルデヒドを淡黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４１．
【０２４９】
中間体２２
【０２５０】
【化３０】
2010533712.tif 000039
【０２５１】
１−メチル−ピラゾール−４−イル５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルケトン
０℃で、１−メチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ，１４．４２ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、２．０Ｍのイソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中、８．００ｍＬ，１６．０１ミリモル）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、−７８℃に冷却し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシアミド（中間体１９、工程Ａの製造について開示された工程に従い、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸の酸塩化物及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩から製造）（３．２１ｇ，１８．７５ミリモル）を加えた。混合物を１．５時間かけてゆっくりと室温まで加温した。反応物を−７８℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくりと滴下して加えることにより反応を停止し、室温まで加温した。反応物を冷所に一晩置いた。反応物を、冷却した１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１−メチル−ピラゾール−４−イル５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルケトンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．
【０２５２】
実施例１
【０２５３】
【化３１】
2010533712.tif 000040
【０２５４】
（３Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
２５ｍＬの一口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート（中間体３）（１０６ｍｇ，０．２４４ミリモル）、塩化メチレン（１ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）を満たした。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−カルボキシアルデヒド（５５．７ｍｇ，０．４８８ミリモル）を加え、得られた反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、水及び酢酸エチルで分配した。水層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性にし、抽出処理を行った。次いで、生成物を、分取用ＴＬＣ（２０００ｎｍ、３：２酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、（３Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．７０（２Ｈ，ｂｒ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｔ，８．５Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄｄ），３．４４（１Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ），２．１４（１Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｍ）．
【０２５５】
実施例２
【０２５６】
【化３２】
2010533712.tif 000041
【０２５７】
（３Ｒ）−６，７−ジフルオロ−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート（中間体５）の速く溶出する鏡像異性体（０．０２ｇ，０．０４６ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（０．０３９ｍＬ，０．５０２ミリモル）の混合物を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中、室温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−カルボキシアルデヒド（０．０１ｇ，０．０９１ミリモル）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８１〜７．７４（ｍ，３Ｈ），７．５１〜７．７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３１〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．２０（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．５３（ｔ，１Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．２８（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｑｔ，１Ｈ），２．４４（ｔ，１Ｈ），１．９２〜１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋（２ｍｉｎ）．
【０２５８】
実施例３
【０２５９】
【化３３】
2010533712.tif 000042
【０２６０】
３−（４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
中間体９からの速く溶出する鏡像異性体（１００ｍｇ，０．２３０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の懸濁液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた物質をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−カルボキシアルデヒド（５２．５ｍｇ，０．４６０ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。物質を濃縮して残渣を得、これを、移動相として以下の溶媒システム：すなわち５％（１０％ＮＨ４ＯＨ／９０％ＣＨ３ＯＨ）／９５％ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、分取用ＴＬＣにより精製した。ジアステレオマーのＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ分割を、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＯＤ（登録商標）カラム（４．６×２５０ｍｍ）を用い、ヘプタン中の１５％エタノールの０．５ｍＬ／分の流速及び２２０ｎｍにおけるＵＶ検出により実施した。速く溶出するジアステレオマー及び遅く溶出するジアステレオマーの保持時間は、それぞれ、１１．７分及び２２．９分であった。速く溶出する異性体の１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．４３，（ｓ，１Ｈ），４．０７，（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．５３（ｔ，１Ｈ），３．４６（ｔ，１Ｈ），３．２６，（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．０６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７２ｍｉｎ）．遅く溶出する異性体のＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ４３１．０６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６２ｍｉｎ）．
【０２６１】
実施例４
【０２６２】
【化３４】
2010533712.tif 000043
【０２６３】
７−クロロ−３−（４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
中間体８、工程Ｈからの速く溶出する鏡像異性体（３２ｍｇ，０．０６８ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（８６ｍｇ，０．７５１ミリモル）の混合物を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中、室温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣に、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−カルボキシアルデヒド（２３．３７ｍｇ，０．２０５ミリモル）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ／１０ｍＬ）で分配した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルによる分取用ＴＬＣにより精製し、それぞれ個々のジアステレオマーを得た。
速く溶出するジアステレオマーの１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０８〜７．０５（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．４４（ｔ，１Ｈ），３．３４（ｔ，１Ｈ），３．１２（ｑｔ，２Ｈ），１．８３（ｑｔ，１Ｈ），１．６１（ｄ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３０〜１．２６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋（２ｍｉｎ）．
遅く溶出するジアステレオマーの１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５６〜７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２〜７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３〜６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．５３〜３．３５（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），１．９９（ｄ，１Ｈ），１．８０（ｄ，１Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，１Ｈ），１．３４〜１．２５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋（２ｍｉｎ）．
【０２６４】
実施例５
【０２６５】
【化３５】
2010533712.tif 000044
【０２６６】
７−フルオロ−３−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
中間体６、工程Ｇからのｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメートの速く溶出する鏡像異性体（６０ｍｇ，０．１３７ミリモル）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）の撹拌溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（３１．２ｍｇ，０．２７３ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。処理後、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、７−フルオロ−３−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０−８．４５（１Ｈ），８．１０−７．８０（２Ｈ），７．７８−７．６８（１Ｈ），７．５５−７．４２（１Ｈ），７．１５−７．０５（１Ｈ），６．９５−６．８２（１Ｈ），４．９８−４．８０（２Ｈ），４．１５−４．００（２Ｈ），３．６０−３．３０（４Ｈ），２．６０−２．５０（１Ｈ），１．９５−１．７８（３Ｈ），１．４２−１．３５（１Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ５ＯのＬＣ−ＭＳ実測値：ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．０１ｍｉｎ）．
【０２６７】
実施例６
【０２６８】
【化３６】
2010533712.tif 000045
【０２６９】
６−シアノ−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
工程Ａ：６−ブロモ−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
中間体４、工程Ｄからのｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメートの速く溶出する鏡像異性体（０．０５６ｇ，０．１１２ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（０．０９５ｍＬ，１．２３４ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで、減圧下で溶媒を除去した。残渣に、テトラヒドロピラニル−４−カルボキシアルデヒド（０．０２６ｇ，０．２２４ミリモル）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して乾燥し、残渣を、ＨＰＬＣにより精製し、６−ブロモ−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを、単一のジアステレオ異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８２〜７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．２４〜７．２１（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．５２（ｔ，１Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．３６〜３．２４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｔ，１Ｈ），１．８６（ｑｔ，１Ｈ），１．８０〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋（２ｍｉｎ）．
【０２７０】
工程Ｂ：６−シアノ−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
６−ブロモ−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（５０ｍｇ，０．０６９ミリモル）、亜鉛粉末（１．６２ｍｇ，０．０２５ミリモル）、シアン化亜鉛（１９．４８ｍｇ，０．１６６ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（６．１３ｍｇ，０．０１１ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．０６ｍｇ，５．５３マイクロモル）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）の混合物を、厚肉パイレックス瓶中、１３０℃において１時間マイクロ波照射した。反応混合物を、酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ／２０ｍＬ）で分配した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣を、ＨＰＬＣにより精製し、６−シアノ−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８２〜７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．５３（ｔ，１Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．３４（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｔ，１Ｈ），２．４８（ｔ，１Ｈ），１．９５〜１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋（２ｍｉｎ）．
【０２７１】
実施例７
【０２７２】
【化３７】
2010533712.tif 000046
【０２７３】
６−（ピラゾール−１−イル）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
工程Ａ：６−ブロモ−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，９−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
実施例６、工程Ａからの６−ブロモ−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（０．３ｇ，０．６０６ミリモル）、トリエチルアミン（０．５０８ｍＬ，３．６３ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．４２３ｇ，１．９３８ミリモル）及び触媒量のＤＭＡＰの混合物を、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中、室温で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出する分取用ＴＬＣにより精製し、６−ブロモ−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，９−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７９７（Ｍ＋Ｈ）＋（２ｍｉｎ）．
【０２７４】
工程Ｂ：６−（ピラゾール−１−イル）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
６−ブロモ−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，９−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（４０ｍｇ，０．０５ミリモル）、ピラゾール（１１．７１ｍｇ，０．２５ミリモル）、ヨウ化銅（４７．９ｍｇ，０．２５ミリモル）、（１Ｒ，２Ｒ’）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（３５．８ｍｇ，０．２５ミリモル）、炭酸カリウム（３４．７ｍｇ，０．２５ミリモル）及び無水アセトニトリル（１ｍＬ）の混合物を、厚肉パイレックス瓶中、１５０℃において２時間マイクロ波照射した。反応混合物をセライトによりろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ／２０ｍＬ）で分配した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、６−（ピラゾール−１−イル）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８３（Ｍ＋Ｎａ）＋（２ｍｉｎ）．
【０２７５】
工程Ｃ：６−（ピラゾール−１−イル）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
６−（ピラゾール−１−イル）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（４０ｍｇ，０．０６９ミリモル）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合物を４０℃で２時間加熱した。減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣにより精製し、６−（ピラゾール−１−イル）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８２〜７．７９（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｔ，２Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｔ，１Ｈ），３．４９（ｔ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ），２．５０（ｔ，１Ｈ），１．８９（ｑｔ，１Ｈ），１．７８〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋（２ｍｉｎ）．
【０２７６】
実施例８
【０２７７】
【化３８】
2010533712.tif 000047
【０２７８】
（３Ｒ）−１−（４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
工程Ａ：４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド
ＤＩＰＥＡ（６．１２ｍＬ，３５．０ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液を氷−水浴中で冷却した。この溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（６．３３ｍＬ，３５．０ミリモル）、次いで、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−カルボキシアルデヒド（２ｇ，１７．５２ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を加えた。添加完了後、氷−水浴を取り除いた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ヘキサン（２００ｍＬ）で処理し、室温に１時間維持した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、粗ＴＭＳエーテルを得た。０℃で、粗ＴＭＳエーテルのジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（９．９５ｇ，３１．５ミリモル）を追加ロートにより加えた。３時間後、４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒドを含む反応混合物を次の工程で用いた。
【０２７９】
工程Ｂ：（３Ｒ）−１−（４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート（中間体１）（３０５ｍｇ，０．７５７ミリモル）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）、次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、濃縮した。、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の、工程Ａからの粗４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（約２００ｍｇ，１．５１４ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物の３分の１（８ｍＬ）を２分の１インチのシリカゲル及びＮａＨＣＯ３の十分に混合した固体混合物を含む大きなカートリッジに移した。１００％ジクロロメタン〜１００％アセトンの勾配で溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより、（３Ｒ）−１−（４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，１Ｈ），３．１９（ｄ，１Ｈ），２．９７（ｔ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｔ，１Ｈ），１．２１（ｔ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１７．０６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６８ｍｉｎ）．
【０２８０】
実施例９
【０２８１】
【化３９】
2010533712.tif 000048
【０２８２】
１−（４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチル−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１−エチルカルバメート（中間体１１）の早く溶出する鏡像異性体（３１５ｍｇ，０．７５７ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、次いでＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、濃縮した。実施例８、工程Ａからの、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の粗４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（約１０ｍｇ／ｍＬ）（２００ｍｇ，１．５１４ミリモル）を加えた。反応混合物（８ｍＬ）を、２分の１インチのシリカゲル及びＮａＨＣＯ３の十分に混合した固体混合物を含む大きなカートリッジに移した。１００％ジクロロメタン〜１００％アセトンの勾配で溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより、１−（４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチル−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．１４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７９ｍｉｎ）．
【０２８３】
実施例１０
【０２８４】
【化４０】
2010533712.tif 000049
【０２８５】
（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸，ピロリジンアミン
工程Ａ：（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート（中間体１０）（１ｇ，２．３７８ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、次いでトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を酢酸エチル（６ｍＬ）で処理した。この混合物に、水（３ｍＬ）中のグリオキシル酸一水和物（０．２６３ｇ，２．８５ミリモル）を滴下して加えた。１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いて混合物のｐＨを５に調整した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）中の１０％〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）の勾配で溶出するＣ−１８カラムによる逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−カルボン酸を、ジアステレオ異性体の約２：１混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７７．１５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４３ｍｉｎ）．
【０２８６】
工程Ｂ：（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸，ピロリジンアミド
（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸（３１ｍｇ，０．０５１ミリモル）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９８ｍｇ，０．２５６ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３４．９ｍｇ，０．２５６ミリモル）及びピロリジン（０．０６４ｍＬ，０．７６９ミリモル）の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルによる分取用ＴＬＣに付し、２００：１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで２回溶出し、（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸，ピロリジンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３０．１９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７５ｍｉｎ）．
【０２８７】
実施例１１
【０２８８】
【化４１】
2010533712.tif 000050
【０２８９】
（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸，エチルエステル
（１Ｒ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン塩酸塩（４ｇ，１１．２ミリモル）［ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート（中間体１０）を塩酸で処理することにより製造］のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、トルエン中のグリオキシル酸エチルエステル（２．７４ｍＬ，１３．４５ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸，エチルエステルを、２種のジアステレオ異性体の２：１の比の混合物として得た。混合物を、分取用ＴＬＣにより更に精製し、少量のより極性で遅く溶出する化合物を、純粋な形態で分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７３（ｂｒｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：２．７１ｍｉｎにおいてｍ／ｚ４０５（Ｍ＋１）＋．
【０２９０】
実施例１２
【０２９１】
【化４２】
2010533712.tif 000051
【０２９２】
（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸，ｎ−ブチルアミド
工程Ａ：（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸，メチルエステル
（１Ｒ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン塩酸塩（１ｇ，２．８ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、グリオキシル酸一水和物（０．３１ｇ，３．３６ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の５〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸，メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ：２．６ｍｉｎにおいてｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９３】
工程Ｂ：（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸，ｎ−ブチルアミド
（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸，メチルエステル（１５０ｍｇ，０．３８４ミリモル）をｎ−ブチルアミン（２ｍＬ）と混合した。次いで、混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の５０％アセトンで溶出する分取用ＴＬＣにより精製し、（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸，ｎ−ブチルアミドの２種のジアステレオ異性体を得た。
極性の低い生成物の１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７５（ｂｒ  ２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．００（１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），１．５７−１．３１（ｍ，６Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ２．６６ｍｉｎにおいてｍ／ｚ４２１（Ｍ＋１）＋．
極性の高い生成物の１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７５（ｂｒ  ２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，７．３８（ｂｒ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：２．６６ｍｉｎにおいてｍ／ｚ４２１（Ｍ＋１）＋．
【０２９４】
実施例１３
【０２９５】
【化４３】
2010533712.tif 000052
【０２９６】
（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸，４−モルホリニルアミド
（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸，エチルエステル（１８０ｍｇ，０．４４５ミリモル）のエタノール中の溶液に、４−モルホリンＨＣｌ（１２２ｍｇ，０．８９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．２４８ｍＬ）を加えた。混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で４．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の５０％アセトンで溶出する分取用ＴＬＣにより精製し、それぞれ個々のジアステレオマーを得た。
極性の低い生成物の１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７５（ｂｒｔ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１），４．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３３４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：２．５７ｍｉｎにおいてｍ／ｚ４６０（Ｍ＋１）＋．
極性の高い生成物の１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７４（ｂｒ  ２Ｈ），７．４８，７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．３６，４．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：２．６３ｍｉｎにおいてｍ／ｚ４６０（Ｍ＋１）＋．
【０２９７】
実施例１４
【０２９８】
【化４４】
2010533712.tif 000053
【０２９９】
（３Ｒ）−３−［４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
工程Ａ：（３Ｒ）−３−［４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート（中間体１）（７５ｍｇ，０．１８６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の懸濁液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し濃縮した。得られた物質をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２−カルボキシアルデヒド（７４．３ｍｇ，０．３７３ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。材料の半分を濃縮し残渣を得、これを、水（０．１％  ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％  ＴＦＡ）の勾配で溶出するＣ−１８逆相カラムによるＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥し、（３Ｒ）−３−［４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８０（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６６，（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２３，（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８４．２９（Ｍ＋Ｈ）＋（３．０９ｍｉｎ）．
【０３００】
工程Ｂ：（３Ｒ）−３−［４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
工程Ａからの（３Ｒ）−３−［４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（０．０９３ミリモル）の懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮して残渣を得、これを、水（０．１％  ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％  ＴＦＡ）の勾配で溶出するＣ−１８逆相カラムによるＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥し、（３Ｒ）−３−［４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．７９，（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２０，（ｍ，１Ｈ），３．０７，（ｍ，１Ｈ），２．３２，（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８４．２９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２９ｍｉｎ）．
【０３０１】
実施例１５
【０３０２】
【化４５】
2010533712.tif 000054
【０３０３】
（３Ｒ）−７−フルオロ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（６−メトキシカルボニル−ピペリジン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
工程Ａ：ピペリジン−２，６−ジカルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルメチルジエステル
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４６：４９１４（１９８１）に開示された方法に従い、ピペリジン−２，６−ジカルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルメチルジエステルを製造した。
【０３０４】
工程Ｂ：１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２−カルボン酸，メチルエステル
室温で、ピペリジン−２，６−ジカルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルメチルジエステル（２．３ｇ，９．４５ミリモル）に、トリエチルシラン（３．７７ｍＬ，２３．６３ミリモル）、次いでトリフルオロ酢酸（１４．５７ｍＬ，１８９ミリモル）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（３．９５ｍＬ，２８．４ミリモル）、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．６８ｇ，１２．２９ミリモル）で処理した。反応物を室温で４８時間撹拌した。水性画分を濃縮して残渣を得、これを、氷及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濃縮して残渣を得、これを、−７８℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、次いでＢＨ３（テトラヒドロフラン中、１Ｍ溶液）（１８．９１ｍＬ，１８．９１ミリモル）で処理した。混合物を室温まで加温しながら一晩撹拌した。反応物を−７８℃まで冷却し、２０ｍＬの水で処理し、室温まで加温した。水性の処理、続いて濃縮して残渣を得、これをヘキサン中の５％酢酸エチル〜１００％酢酸の勾配で溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに付し、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２−カルボン酸，メチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．９８〜４．５９（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，９Ｈ）．
【０３０５】
工程Ｃ：１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−６−カルボキシアルデヒド−１−カルボン酸，メチルエステル
−７８℃で、塩化オキサリルのＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中、２Ｍ）（７９０μＬ，１．５７９ミリモル）にジメチルスルホキシド（１４６μＬ，２．０５３ミリモル）を加えた。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２−カルボン酸，メチルエステル（３３２ｍｇ，１．２１５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液を加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（１０１６μＬ，７．２９ミリモル）を加えた。混合物を室温まで加温し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。抽出及びそれに続く濃縮により、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−６−カルボキシアルデヒド−１−カルボン酸，メチルエステルを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３０６】
工程Ｄ：（３Ｒ）−７−フルオロ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（６−メトキシカルボニル−ピペリジン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
中間体６、工程Ｇからのｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート（３００ｍｇ，０．６８４ミリモル）に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、次いでＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、再度濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート（３３０ｍｇ，１．２１５ミリモル）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、次いで、トリエチルアミン（２８６μＬ，２．０５３ミリモル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１４９ｍｇ，０．６８４ミリモル）で処理し、室温で２時間撹拌した。粗反応生成物を分取用ＴＬＣにより回収し、ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２で処理し、全てのＢｏｃ基を除去した。水性の処理により残渣を得、これを２００：１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶出する分取用ＴＬＣにより精製し、（３Ｒ）−７−フルオロ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（６−メトキシカルボニル−ピペリジン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９２．２７（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４６ｍｉｎ）．
【０３０７】
実施例１６
【０３０８】
【化４６】
2010533712.tif 000055
【０３０９】
（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
（１Ｒ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン塩酸塩（２００ｍｇ，０．５６ミリモル）［ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート（中間体１０）を塩酸で処理することにより製造］のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（７４ｍｇ，０．６７ミリモル）、次いで、数滴のＴＦＡを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、メタノール中の７Ｎアンモニア（３ｍＬ）を用いて中和した。次いで、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、ＴＬＣクロマトグラフィーにより精製し、それぞれ個々のジアステレオマーを得た。
【０３１０】
極性の低い生成物の１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：２．４８ｍｉｎにおいてｍ／ｚ４１３（Ｍ＋１）＋．
【０３１１】
極性の高い生成物の１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：２．５６ｍｉｎにおいてｍ／ｚ４１３（Ｍ＋１）＋．
【０３１２】
実施例１７
【０３１３】
【化４７】
2010533712.tif 000056
【０３１４】
（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
（１Ｒ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン塩酸塩（２００ｍｇ，０．５６ミリモル）［ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート（中間体１０）を塩酸で処理することにより製造］のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシアルデヒド（７５ｍｇ，０．６７ミリモル）、次いで数滴のＴＦＡを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、メタノール中の７Ｎアンモニア（３ｍＬ）を用いて中和し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、分取用ＴＬＣにより精製し、（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンのそれぞれ個々のジアステレオ異性体を得た。
極性の低い生成物の１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，１Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：２．６５ｍｉｎにおいてｍ／ｚ４１５（Ｍ＋１）＋．
極性の高い生成物の１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：２．６１ｍｉｎにおいてｍ／ｚ４１５（Ｍ＋１）＋．
【０３１５】
２種の生成物の相対的立体化学を、核オーバーハウザー効果（ｎＯｅ）ＮＭＲ分光法により決定した。極性の低いジアステレオマーは、Ｃ−１及びＣ−３水素の間にｎＯｅシグナルを生じ、極性の高い生成物は生じなかった。従って、極性の低い生成物はシス−異性体として特定され、極性の高い異性体はトランス−異性体として特定された。
【０３１６】
実施例１８
【０３１７】
【化４８】
2010533712.tif 000057
【０３１８】
７−フルオロ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
中間体７、工程Ｈからのｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１−エチルカルバメートの速く溶出する鏡像異性体（１００ｍｇ，０．２２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．１７ｍＬ，２．２ミリモル）、次いでＮ−メチル−４−ホルミルピラゾール（２４ｍｇ，０．６７ミリモル）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、メタノール中の７Ｎアンモニアを用いて中和し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を分取用ＴＬＣにより精製し、７−フルオロ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを５：１のジアステレオ異性体混合物として得た。主要な異性体の１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：２．６４ｍｉｎにおいてｍ／ｚ４４５（Ｍ＋１）＋．
【０３１９】
実施例１９
【０３２０】
【化４９】
2010533712.tif 000058
【０３２１】
（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル−メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
工程Ａ：１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール
ピラゾール（７４９ｍｇ，１１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、４４０ｍｇ，１０ミリモル）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で１０分間、室温で２時間撹拌した後、１，１−ジメトキシ−２−ブロモ−エタン（１．６９ｇ，１０ミリモル）を加えた。混合物を１日間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールを無色の油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｔ，１），４．６５（ｔ，１Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ）．
【０３２２】
工程Ｂ：（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル−メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
（１Ｒ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン塩酸塩（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）［ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート（中間体１０）を塩酸で処理することにより製造］のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５０μＬ）、次いで、１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール（３３ｍｇ，０．２１ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、粗残渣を得、これを分取用ＴＬＣにより精製し、（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル−メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：２．７１ｍｉｎにおいてｍ／ｚ４１３（Ｍ＋１）＋．
【０３２３】
実施例２０
【０３２４】
【化５０】
2010533712.tif 000059
【０３２５】
（３Ｒ）−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（エトキシメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
（１Ｒ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン塩酸塩（４５０ｍｇ，１．２６１ミリモル）［ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート（中間体１０）を塩酸で処理することにより製造］を、ピリジン（５ｍＬ）、次いで２−エトキシ−１−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−エタノン（中間体２０）（２９７ｍｇ，１．７６６ミリモル）で処理した。混合物を、Ｎ２雰囲気下（油浴で７０℃）、２．５日間加熱し、次いで、更に２４時間加熱した（油浴で８０℃）。反応混合物を濃縮し、残渣を、２０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶出する分取用ＴＬＣにより精製し、（３Ｒ）−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（エトキシ−メチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンをジアステレオマーの混合物として得た。これらの異性体を分取用キラルＨＰＬＣにより分離し、個々のジアステレオ異性体を得た。異性体は、ヘプタン中の２０％ＩＰＡで溶出する分析用キラルＡＤカラムにより特徴づけた。
【０３２６】
（３Ｒ）−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（エトキシメチル）−（１Ｒ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（速く溶出する異性体：保持時間１９．７８分）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６２ｍｉｎ）．
（３Ｒ）−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（エトキシメチル）−１−（１Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（遅く溶出する異性体：保持時間２５．７９分）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６７ｍｉｎ）．
【０３２７】
２種のジアステレオ異性体の相対的立体化学を、核オーバーハウザー効果（ｎＯｅ）ＮＭＲ分光法により決定した。遅く溶出するジアステレオマーは、Ｃ−ピラゾール上のＣ−３水素及びＣ−５水素、並びにβ−カルボリン上のＣ−３水素の間にｎＯｅシグナルを生じ、速く溶出する生成物は生じなかった。従って、分取用キラルＨＰＬＣの精製から最初に溶出するジアステレオ異性体はシス−異性体（イミダゾール及びピラゾールがシス）として特定され、遅く溶出する異性体はトランス−異性体として特定された。
【０３２８】
実施例２１
【０３２９】
【化５１】
2010533712.tif 000060
【０３３０】
（３Ｒ）−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
（１Ｒ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン塩酸塩（３７０ｍｇ，１．０３７ミリモル）［ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメートを塩酸で処理することにより製造］を、ピリジン（４ｍＬ）で処理し、次いで１−メチル−ピラゾール−４−イル５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルケトン（中間体２２）（２１９ｍｇ，１．１４１ミリモル）と反応させた。反応物を、Ｎ２雰囲気下（油浴で７０℃）で４８時間加熱し、次いで、更に３日間加熱した（油浴で８５℃）。反応混合物を濃縮し、トルエンで共沸した。反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで溶出する分取用ＴＬＣを用いて精製し、（３Ｒ）−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンをジアステレオ異性体の混合物として得、これをキラルＨＰＬＣにより分離した。異性体は、ヘプタン中、２０％ＩＰＡで溶出する分析用キラルＡＤカラムにより特徴づけた。
（３Ｒ）−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−（１Ｒ）−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（速く溶出する異性体：保持時間１８．１３分）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５６ｍｉｎ）．
（３Ｒ）−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−（１Ｓ）−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（遅く溶出する異性体：保持時間２４．６２分）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６１ｍｉｎ）．
【０３３１】
２種のジアステレオ異性体の相対的立体化学を、核オーバーハウザー効果（ｎＯｅ）ＮＭＲ分光法により決定した。遅く溶出するジアステレオ異性体は、Ｃ−１ピラゾール上のＣ−３及びＣ−５水素並びにβ−カルボリン上のＣ−３水素の間にｎＯｅシグナルを生じ、速く溶出する生成物には生じなかった。従って、分取用キラルＨＰＬＣの精製から最初に溶出するジアステレオ異性体はシス−異性体（イミダゾール及びピラゾールがシス）として特定され、遅く溶出する異性体はトランス−異性体として特定された。
【０３３２】
表２に示す実施例を、実施例１〜２１に開示された方法に従い、適切に置換されたｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−アリール−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート誘導体、並びに置換へテロシクリル又はヘテロアリールカルボキシアルデヒドから製造した。
【０３３３】
【表２−１】
2010533712.tif 000061
【０３３４】
【表２−２】
2010533712.tif 000062
【０３３５】
【表２−３】
2010533712.tif 000063
【０３３６】
【表２−４】
2010533712.tif 000064
【０３３７】
【表２−５】
2010533712.tif 000065
【０３３８】
【表２−６】
2010533712.tif 000066
【０３３９】
【表２−７】
2010533712.tif 000067
【０３４０】
【表２−８】
2010533712.tif 000068
【０３４１】
【表２−９】
2010533712.tif 000069
【０３４２】
【表２−１０】
2010533712.tif 000070
【０３４３】
表３に示す実施例を、実施例１〜２１に開示された方法に従い、適切に置換されたｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−アリール−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート誘導体、並びに置換へテロシクリル又はヘテロアリールケトンから製造した。
【０３４４】
【表３−１】
2010533712.tif 000071
【０３４５】
【表３−２】
2010533712.tif 000072
【０３４６】
表４に示す実施例を、実施例１〜２１に開示された方法に従い、適切に置換されたｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−アリール−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート誘導体、並びに置換へテロシクリル又はヘテロアリールケトンから製造した。
【０３４７】
【表４−１】
2010533712.tif 000073
【０３４８】
【表４−２】
2010533712.tif 000074
【０３４９】
【表４−３】
2010533712.tif 000075
【０３５０】
実施例２３９
【０３５１】
【化５２】
2010533712.tif 000076
【０３５２】
（３Ｒ）−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−Β−カルボリン
工程Ａ：２−クロロアセチル−５−フルオロピリジン
室温で、２００ｍＬのＴＨＦ中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５０．０ｇ，２８４ミリモル）を、イソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中，２Ｍ，２８４ｍＬ，５６８ミリモル）に２５分間かけて滴下して加え、混合物を室温で２時間撹拌した。室温で、反応混合物に、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１１９ｇ，６９５ミリモル）の１５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を３０分間かけて滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、５００ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを含む２０００ｇの氷に注ぎ入れた。混合物をエーテル中で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣を得、これを１Ｌの加温したヘキサンに溶解し、数グラムのシリカゲルで処理し、着色した不純物を除去した。次いで、混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、氷の温度で０．５時間冷却した。ろ過により固体を分離し、２−クロロアセチル−５−フルオロピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５３（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ）．
【０３５３】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート
Ｇｏｒｄｏｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９３，３，９１５；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，１９０１；及びＰｏｉｔｏｕｔ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２９９０に開示された方法を用い、２−クロロアセチル−５−フルオロピリジンを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメートに変換した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４９ｍｉｎ）．
【０３５４】
工程Ｃ：２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバメート（１００ｇ，２３７ミリモル）をＣＨ３ＣＮに加え、５分間撹拌した。全容量が１．６Ｌになるまで、追加のＣＨ３ＣＮを徐々に加えた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４９ｇ，７８３ミリモル）を加えた。混合物を６０℃まで１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。ろ過により固体を分離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、空気乾燥し、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９２ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｔｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，４Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，４Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）．
【０３５５】
工程Ｄ：１−エチル−４−ヨード−ピラゾール
水素化ナトリウム（２．６８ｇ，６７．０ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の懸濁液に、氷−水浴中で冷却しながら４−ヨード−ピラゾール（１０ｇ，５１．６ミリモル）を少しずつ加えた。混合物を６０℃に３０分間加熱した。次いで、混合物を４０℃に冷却し、ヨウ化エチル（８．３３ｍＬ，１０３ミリモル）を加えた。反応物を４０℃で５時間加熱し、次いで、室温で一晩撹拌した。０℃で、水を滴下して加えることにより、反応物の反応を停止した。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４回抽出した。一緒にした有機層を水（３回）及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１−エチル−４−ヨード−ピラゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ）
【０３５６】
工程Ｅ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシアミド
中間体１９、工程Ａについて開示された方法に従い、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸から標題の化合物を製造した。
【０３５７】
工程Ｆ：１−エチル−ピラゾール−４−イル５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルケトン
中間体２２について開示された方法に従い、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシアミドから標題の化合物を製造した。−１０℃で、１−エチル−４−ヨード−ピラゾール（１９９ｇ，８０７ミリモル）のＴＨＦ（２Ｌ）中の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２Ｍ，０．３８２Ｌ，７６５ミリモル）を、２０分間かけて滴下して加えた。濃い白色の混合物を０℃で４５分間撹拌した。混合物を−７０℃まで冷却し、１３０ｍＬのＴＨＦ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシアミドを１０分間かけて滴下して加えた。反応物を３時間かけてゆっくりと０℃まで加温した。反応物を、２．５Ｌの１Ｎ  ＨＣｌ／氷に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。混合物を、酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃い油状にまで濃縮し、これを約１Ｌのヘキサンで希釈した。フラスコをロータリーエバポレータ中に置き、約３０℃で３０分間ゆっくりと回転させた。固体が分割され、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥し、１−エチル−ピラゾール−４−イル５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルケトンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｔ，３Ｈ）．
【０３５８】
工程Ｇ：３−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（１−エチル−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミン（９５ｇ，１４３ミリモル）、酢酸ナトリウム（１１．７１ｇ，１４３ミリモル）、テトラエチルオルトシリケート（２９．７ｇ，１４３ミリモル）及び１−エチル−ピラゾール−４−イル５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルケトンのＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の混合物を、油浴（７５℃）中、７２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨに注ぎ入れた。混合物を数分間撹拌し、次いで、ろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、空気乾燥し、２種のジアステレオ異性体混合物として黄褐色の粉末を得、これをＳＦＣにより分離した（分析条件：Ｃｈｉｒａｌ  ＡＤ−Ｈカラム、４．６×２５０ｍｍ、４０％（ＥｔＯＨ＋０．２％イソブチルアミン）／ＣＯ２、２．１ｍＬ／分、１００バール、４０℃；保持時間は、２種のジアステレオ異性体それぞれについて、５．５３分及び７．２０分であった。）。速く溶出するジアステレオ異性体を含む画分を濃縮し、固体を得た。材料の一部を、アセトニトリル／トルエンから再結晶し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、３−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（１−エチル−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを得た。残りの材料をＣＨ２Ｃｌ２から再結晶し、追加の３−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（１−エチル−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４９ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）．
【０３５９】
別個の反応から、他のジアステレオマーも分離された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５７ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３６（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）．
【０３６０】
実施例２４０
【０３６１】
【化５３】
2010533712.tif 000077
【０３６２】
（３Ｒ）−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
工程Ａ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシアミド
中間体１９、工程Ａの製造について開示された方法に従い、標題の化合物を製造した。１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸，カリウム塩（２９．３ｇ，１７６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）及びＤＭＦ（１．３６５ｍＬ，１７．６３ミリモル）中の混合物を、０℃まで冷却し、塩化オキサリル（１８．５２ｍＬ，２１２ミリモル）を２０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。この酸塩化物溶液を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（２７．５ｇ，２８２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１１０ｇ，７９３ミリモル）の水（３００ｍＬ）中の冷却溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシアミドを得、これを、ＭＰＬＣ（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．
【０３６３】
工程Ｂ：１−エチル−ピラゾール−４−イル５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルケトン
０℃で、実施例２３９、工程Ｄからの１−エチル−４−ヨード−ピラゾール（４．２ｇ，１８．９２ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中の２．０Ｍイソプロピルマグネシウムクロライド（１０．４０ｍＬ，２０．８１ミリモル）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、−７８℃まで冷却し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシアミド（２．２６６ｇ，１３．２４ミリモル）を加えた。混合物をゆっくりと４．５時間かけて室温まで加温した。反応物を−７８℃まで冷却し、飽和塩化アンモニア水溶液を滴下して加えることにより反応を停止し、室温まで加温した。混合物を冷却した１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで４回抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルによるＭＰＬＣにより精製し、１−エチル−ピラゾール−４−イル５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルケトンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）．
【０３６４】
工程Ｃ：３−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（１−エチル−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
実施例２３９、工程Ｃからの２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミン（１．５４ｇ，２．３１３ミリモル）を、テトラエトキシシラン（１．２９５ｍＬ，５．７８ミリモル）、１−エチル−ピラゾール−４−イル５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルケトン（０．６２０ｇ，３．０１ミリモル）及びピリジン（７ｍＬ）で処理した。混合物を６５℃で２．５日間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ及び氷で処理し、次いで、５Ｎ  ＮａＯＨで処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％アセトン〜１００％アセトンの勾配で溶出するシリカゲルによるＭＰＬＣにより精製し、２種のジアステレオ異性体の混合物を得た。次いで、これらのジアステレオ異性体を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤカラム（分析条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤ、４．６×２５０ｍｍ、１０μ、３０％  ＩＰＡ／ヘプタン、０．５ｍＬ／分；保持時間は、２種のジアステレオ異性体のそれぞれについて１５．４４分及び２３．８７分であった）を用いたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより分離した。最初に溶出するジアステレオ異性体を含む画分を一緒にし、３−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（１−エチル−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ  ５１０．３  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋  （１．０１分及び２分の勾配法）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）．
【０３６５】
別個の反応から、遅く溶出するジアステレオ異性体も分離された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ５１０．４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋  （１．０２分及び２分の勾配法）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｑ，３Ｈ）．
【０３６６】
実施例２４１
【０３６７】
【化５４】
2010533712.tif 000078
【０３６８】
３−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
実施例２３９、工程Ｃからの２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミンのビス−トシレート塩（５．０７ｇ，７．６２ミリモル）を、酢酸ナトリウム（０．９３７ｇ，１１．４２ミリモル）、テトラエトキシシラン（２．５６ｍＬ，１１．４２ミリモル）、１−メチル−ピラゾール−４−イル５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルケトン（中間体２２）（１．７５６ｇ，９．１４ミリモル）及びＤＭＳＯ（２０ｍＬ）で処理した。混合物を９５℃で４８時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ロータリーエバポレータにより溶媒を除去し、粗生成物を、ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ（１００％）〜ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を高濃度で含む画分を得た。この材料を、１２．５：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：（９：１ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で溶出する分取用薄層クロマトグラフィーにより更に精製し、３−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを得た。更に、ＭＰＬＣクロマトグラフィーからの所望の生成物及びそのジアステレオ異性体の混合画分を、Ｃｈｉｒａｌ  ＯＤ  ＳＦＣ（４０％ＩＰＡ）により分離し、遅く溶出する所望のジアステレオ異性体を得、これを、シリカゲルＭＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２〜アセトンの勾配で溶出）により更に精製し、更に３−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１．００分，２分法）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．
【０３６９】
表５に示す実施例を、実施例２３９〜２４１に開示された方法に従い、適切に置換された２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルアミン誘導体、並びに置換へテロシクリル又はヘテロアリールケトンから製造した。
【０３７０】
【表５−１】
2010533712.tif 000079
【０３７１】
【表５−２】
2010533712.tif 000080
【０３７２】
実施例２５５
マウスにおける経口グルコース耐性試験のＳＳＴＲ３アンタゴニスト及びジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤の組み合わせ効果
前述した、経口グルコース耐性試験（ｏＧＴＴ）において、本発明の化合物をジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤と組み合わせた。オスのＣ５７ＢＬ／６Ｎマウス（７〜１２週齢）をケージあたり１０匹収容し、通常の齧歯類用の食事及び水を、絶えることなく利用できるようにした。マウスを処理群にランダムに割り当て、４〜６時間絶食させた。基準の血中グルコース濃度を、尾に切り目を付けた血液から測定した。次いで、動物を、媒体（０．２５％メチルセルロース）、若しくは試験化合物単独又はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤と組み合わせて経口的に処理した。処理後（ｔ＝０分）、指定の時間ポイントにおいて血中グルコース濃度を測定し、次いで、マウスに、デキストロースを、腹腔内（２〜３ｇ／ｋｇ）又は経口（３〜５ｇ／ｋｇ）投与した。媒体処理マウスの１つの群は、陰性コントロールとして食塩水を投与した。デキストロース投与の２０、４０、６０分後に、尾から得た血液から血中グルコース濃度を測定した。ｔ＝０〜ｔ＝９０分からの血中グルコース偏位（ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ）プロフィールを、各処理についての濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を統合するために用いた。各処理についての阻害割合の値を、食塩水を投与したコントロールに対して標準化したＡＵＣデータから生成した。０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇの範囲の経口投与において準最適な投与量の実施例２０及び２１は、シタグリプチン及びデスフルオロシタグリプチン、すなわち、（２Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−２−アミンのようなＤＰＰ−４阻害剤の低投与量との組み合わせにおいて、それが単独であるよりもより活性であることがわかった。
【０３７３】
医薬製剤の実施例
本発明化合物の経口用組成物の特定の実施態様として、実施例の任意の１種の５０ｍｇの化合物を、十分に微粉化された乳糖を用いて製剤化し、総量５８０〜５９０ｍｇが満たされた、サイズＯの硬ゼラチンカプセルを提供する。
【０３７４】
本発明化合物の経口用組成物の第二の特定の実施態様として、実施例の任意の１種の１００ｍｇの化合物、微結晶性セルロース（１２４ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（８ｍｇ）及び未製粉の無水二塩基性リン酸カルシウム（１２４ｍｇ）をブレンダー中で十分に混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム（４ｍｇ）及びステアリルフマル酸ナトリウム（１２ｍｇ）をブレンダーに加え、混合し、混合物を、直接圧縮のための回転式錠剤圧縮機に移す。得られた錠剤を、味を遮蔽するために、場合により、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩを用いてフィルムコーティングする。
【０３７５】
本発明を、特定の実施態様を参照して開示及び説明したが、当業者は、種々の変更、修飾及び置換を本発明の精神及び範囲を逸脱せずになし得ることを理解するであろう。例えば、前記に記載の好ましい投与量以外の有効な投与量を、特定の病状について治療されるヒトの応答性における変化の結果として適用することができる。同様に、観察される薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、薬学的担体が存在するかどうか、製剤のタイプ及び用いられる投与方法により及び依存して変化し得、結果におけるこのような予想される変形又は相違は、本発明の目的及び実施に従って意図される。従って、本発明は、以下の請求の範囲によってのみ限定され、このような請求の範囲は、妥当であるかぎり広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2010533712.tif 000088