(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その調製方法を提供するものであり、該化合物を含んでなる医薬組成物及びそのような組成物の調製、中間体、さらには治療薬による治療用（特に炎症の治療用）医薬を製造するための該化合物の使用に関する。2010513394.tif 000072【選択図】  なし
2010513394.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010513394.tif 000063
［式中、
Ｒ１は、
【化２】
2010513394.tif 000064
から選択され；
Ｒ２は、メチル、エチル及び２−フルオロエチルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択され；
Ｙは、窒素及びＣＨから選択され；
ｎは、０、１及び２から選択される整数であり、
ｎが１である場合は、Ｘは塩素及びフッ素から選択され、また
ｎが２である場合は、各Ｘはフッ素である］
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１が
【化３】
2010513394.tif 000065
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、エチル及び２−フルオロエチルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素、フッ素及び塩素から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、水素及びフッ素から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが窒素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＣＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが２である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘがフッ素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘがフッ素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
フッ素がフェニル環のパラ位にある、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
１つのフッ素がフェニル環のパラ位にあり、２つ目のフッ素がメタ位にある、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
実施例１〜４６のいずれか１つに実質的に記載されている化合物、又はその塩。
【請求項１７】
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−｛［（２−フルオロエチル）（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−｛［（２−フルオロエチル）（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（｛（２−フルオロエチル）［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（｛（２−フルオロエチル）［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−３−クロロ−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−３−クロロ−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−Ｎ−［２−（｛エチル［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［２−（｛エチル［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｎ−エチル−８−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｎ−エチル−８−キノリンカルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−｛［エチル（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
である化合物又はこれらの塩。
【請求項１８】
ヒト又は動物用医薬において使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
炎症性及び／又は自己免疫性病態にある患者の治療において使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性又は慢性炎症性多発神経根障害、アルツハイマー病、神経系の腫瘍性疾患、神経系の外傷性又は感染性疾患、又は脳外傷を患っている患者の治療において使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
炎症性及び／又は自己免疫性病態にある患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性又は慢性炎症性多発神経根障害、アルツハイマー病、神経系の腫瘍性疾患、神経系の外傷性又は感染性疾患、又は脳外傷を患っている患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
炎症性及び／又は自己免疫性病態にあるヒト又は動物対象の治療方法であって、そのようなヒト又は動物対象に、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、治療方法。
【請求項２４】
多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性又は慢性炎症性多発神経根障害、アルツハイマー病、神経系の腫瘍性疾患、神経系の外傷性又は感染性疾患、又は脳外傷を患っているヒト又は動物対象の治療方法であって、そのようなヒト又は動物対象に、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、治療方法。
【請求項２５】
１種以上の生理学的に許容される希釈剤又は担体との混合状態で、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩の調製方法であって、式（ＩＩ）
【化４】
2010513394.tif 000066
［式中、Ｒ２、Ｘ及びｎは、請求項１に定義されているとおりである］
で表されるアミンを式（ＩＩＩ）
【化５】
2010513394.tif 000067
［式中、Ｒ１は、請求項１に定義されているとおりであり、Ｚは、塩素又はヒドロキシである］
で表される化合物と反応させることを含む、調製方法。
【請求項２７】
式（ＩＩＩ）
【化６】
2010513394.tif 000068
［式中、Ｒ１は、請求項１に定義されているとおりであり、Ｚは、塩素又はヒドロキシである］
で表される化合物。
【請求項２８】
式（ＸＶ）
【化７】
2010513394.tif 000069
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義されているとおりである］
で表される化合物。
【請求項２９】
式（ＸＶＩ）
【化８】
2010513394.tif 000070
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義されているとおりであり、Ｐｈはフェニルである］
で表される化合物。
【請求項３０】
式（ＸＶＩＩ）
【化９】
2010513394.tif 000071
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義されているとおりである］
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ステロイド系グルココルチコイド受容体結合性化合物及びその調製方法、該化合物を含んでなる医薬組成物及びそのような組成物の調製、中間体、さらには治療薬による治療用（特に炎症の治療用）医薬を製造するための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
核内受容体は、遺伝子発現の調節に関与する構造的に類似したタンパク質の群である。ステロイド系ホルモン受容体は、このファミリーのサブセットであり、これの天然のリガンドには、代表的には、エストラジオール（エストロゲン受容体）、プロゲステロン（プロゲステロン受容体）及びコルチゾール（グルココルチコイド受容体）のような内生のステロイドが挙げられる。人間が作出したこれらの受容体に対するリガンドはヒトの健康で重要な役割を演じており、特に、グルココルチコイドアゴニストが、さまざまな炎症性の病態を治療するのに用いられている。
【０００３】
現在知られているグルココルチコイド系薬は、炎症、組織拒否反応、自己免疫反応、さまざまな悪性腫瘍（例えば白血病やリンパ腫）、クッシング症候群、リウマチ熱、結節性多発動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄細胞系抑制、免疫増殖／アポトーシス、下部・下垂体・副腎軸（ＨＰＡ  ａｘｉｓ）抑制・調節、副腎皮質機能亢進、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスのモジュレーション、慢性腎臓疾患、脊髄損傷と発作、高カルシウム血症、高グリセリン血症、急性アドレナリン欠乏症、慢性原発性アドレナリン欠乏症、二次性アドレナリン欠乏症、先天性アドレナリン過形成、脳浮腫、血小板減少症及びリトル症候群の治療で有用なことが判明している。
【０００４】
グルココルチコイド系薬は、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、季節性鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管神経性鼻炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性活動性慢性肝炎、臓器移植症、肝炎及び肝硬変のような全身性の炎症が伴う疾患状態において特に有用である。グルココルチコイド系薬は、免疫賦活剤、免疫抑制剤として、さらには創傷治癒剤、組織修復剤としても使われてきた。
【０００５】
グルココルチコイド系薬は、炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪炎、乾癬、円板状紅斑性狼瘡、嚢胞炎症、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水泡性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠性疱疹、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、類肉腫症、スウィート病、１型反応性らい病、毛細血管性血管腫、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、挫創、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫のような疾患の治療でも使えることが見出されている。
【０００６】
病気の主な原因が中枢神経系（ＣＮＳ）内での炎症である病態の多くは、現在、高い用量のグルココルチコイド剤で治療されている。この高い用量が必要とされるのは、主に、ステロイド剤は、特異的トランスポーターによって脳から積極的に除去されるので、ＣＮＳ内に治療薬としての用量をもたらすためには、したがって、高い全身的な濃度が保たれなければならないからであることは、理解されるところである。より高く脳内に分配していく傾向を呈する薬剤があれば、全身的なグルココルチコイド負荷を相当に低減しながらＣＮＳ内にそのような治療薬としての濃度が保たれることを可能にするだろうし、結果として、グルココルチコイドの知られている全身的な影響（例えば骨粗鬆症、糖尿病、筋障害、皮膚菲薄化及び体重増加）のリスクの低減ももたらされるであろう。
【０００７】
そのようなアプローチが価値あるものとされ得る神経系の炎症性又は自己免疫性病態としては、限定するものではないが、多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性又は慢性炎症性多発神経根障害、アルツハイマー病、神経系の腫瘍性疾患（髄膜腫、リンパ腫及び悪性髄膜炎も含めて）、さらには神経系の外傷性障害及び感染性疾患例えば結核が挙げられる。他の病態としては、脳外傷（例えば梗塞後外傷（発作））が挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
グルココルチコイド受容体に結合するさらなる化合物を見つけようとするニーズは依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010513394.tif 000003
【００１０】
［式中、
Ｒ１は、
【化２】
2010513394.tif 000004
【００１１】
から選択され；
Ｒ２は、メチル、エチル及び２−フルオロエチルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択され；
Ｙは、窒素及びＣＨから選択され；
ｎは、０、１及び２から選択される整数であり、
ｎが１である場合は、Ｘは塩素及びフッ素から選択され、さらには
ｎが２である場合は、各Ｘはフッ素である］
で表される化合物及びその塩（本明細書以下「本発明の化合物」）を提供するものである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）：
【化３】
2010513394.tif 000005
【００１３】
［式中、
Ｒ１は、
【化４】
2010513394.tif 000006
【００１４】
から選択され；
Ｒ２は、メチル、エチル及び２−フルオロエチルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択され；
Ｙは、窒素及びＣＨから選択され；
ｎは、０、１及び２から選択される整数であり、
ｎが１である場合は、Ｘは塩素及びフッ素から選択され、さらには
ｎが２である場合は、各Ｘはフッ素である］
で表される化合物及びその塩を提供する。
【００１５】
一実施形態においては、Ｒ１は、
【化５】
2010513394.tif 000007
【００１６】
である。
【００１７】
さらなる実施形態においてＲ１は、
【化６】
2010513394.tif 000008
【００１８】
である。
【００１９】
一実施形態においてＲ２は、エチル及び２−フルオロエチルから選択される。もう１つの実施形態においてＲ２はエチルである。もう１つの実施形態においてＲ２は２−フルオロエチルである。さらなる実施形態においてＲ２はメチルである。
【００２０】
一実施形態においてＲ３は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。もう１つの実施形態においてＲ３は、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。さらなる実施形態においてＲ３は、水素、フッ素及び塩素から選択される。
【００２１】
一実施形態においてＲ４は水素及びフッ素から選択される。もう１つの実施形態においてＲ４は水素である。さらなる実施形態においてＲ４はフッ素である。
【００２２】
一実施形態においてＲ５は水素である。
【００２３】
一実施形態においてＲ６は、水素及び塩素から選択される。さらなる実施形態においてＲ６は水素である。
【００２４】
一実施形態においてＹは窒素である。さらなる実施形態においてＹはＣＨである。
【００２５】
一実施形態においてｎは１である。もう１つの実施形態においてｎは２である。
【００２６】
一実施形態においてはｎが１である場合は、Ｘはフッ素である。さらなる実施形態においてはこのフッ素はフェニル環のパラ位にある。
【００２７】
一実施形態においてはｎが２である場合は、Ｘはフッ素である。さらなる実施形態においては１つのフッ素はフェニル環のパラ位にあり、２つ目のフッ素はメタ位にある。
【００２８】
本発明は、本明細書上記で述べた置換基群のあらゆる組み合わせを保護していることを理解すべきである。
【００２９】
「本発明の化合物」としては、実施例１〜４６のそれぞれ及びそれらの塩が挙げられる。
【００３０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−｛［（２−フルオロエチル）（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−｛［（２−フルオロエチル）（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−｛［（２−フルオロエチル）（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（｛（２−フルオロエチル）［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−３−クロロ−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−３−クロロ−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−３−クロロ−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサミド（エナンチオマー２）；
５−アミノ−Ｎ−［２−（｛エチル［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［２−（｛エチル［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−Ｎ−［２−（｛エチル［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−｛［［（２−フルオロフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｎ−エチル−８−キノリンカルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛２−［（エチル｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛２−［（エチル｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−Ｎ−｛２−［（エチル｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［（（２−フルオロエチル）｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［（｛２−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［（｛２−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛［［（２−アセチルフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［エチル（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［エチル（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［エチル（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（３−クロロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（４−クロロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛２−［（エチル｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛［［（３−アセチルフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−｛［エチル（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−｛［メチル（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−［（メチル｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛［［（２−アセチルフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−［（メチル｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−３−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；又は
これらの塩；である。
【００３１】
もう１つの実施形態においては式（Ｉ）の化合物は、
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−｛［（２−フルオロエチル）（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−３−クロロ−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−Ｎ−［２−（｛エチル［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［２−（｛エチル［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−Ｎ−｛２−［（エチル｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛２−［（エチル｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［（（２−フルオロエチル）｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［（｛２−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛［［（２−アセチルフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；又はこれらの塩である。
【００３２】
もう１つの実施形態においては式（Ｉ）の化合物は、
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−｛［（２−フルオロエチル）（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−｛［（２−フルオロエチル）（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（｛（２−フルオロエチル）［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（｛（２−フルオロエチル）［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−３−クロロ−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−３−クロロ−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−Ｎ−［２−（｛エチル［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［２−（｛エチル［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｎ−エチル−８−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｎ−エチル−８−キノリンカルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−｛［エチル（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；又はこれらの塩である。
【００３３】
さらなる実施形態においては式（Ｉ）の化合物は、
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−｛［（２−フルオロエチル）（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（｛（２−フルオロエチル）［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−３−クロロ−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−Ｎ−［２−（｛エチル［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｎ−エチル−８−キノリンカルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−｛［エチル（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；又はこれらの塩である。
【００３４】
「本発明の化合物」の範囲内には、式（Ｉ）の化合物並びにその塩のあらゆる溶媒和物、水和物、錯体及び多形体も包含される。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物はそれぞれキラル中心を含むので、式（Ｉ）のそれぞれの化合物には２つの考えられるエナンチオマーがある。
【００３６】
用語エナンチオマー１とエナンチオマー２は、本明細書では、本明細書に記載されているキラルクロマトグラフィー法を用いたのその溶離の順序を基準にして式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを言及するために使われている。エナンチオマー１は、最初に溶離してくるエナンチオマーを言及しており、エナンチオマー２はその次に溶離してくるエナンチオマーを言及している。
【００３７】
ラセミ混合物のようなエナンチオマー同士の混合物も好ましくあり得る。つまり、本発明の一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物はラセミ混合物（ラセミ体）である。
【００３８】
別の形態として、単一のエナンチオマー、例えばエナンチオマー１も、好ましくあり得る。つまり、本発明の一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマー１である。本発明のさらなる実施形態においては、式（Ｉ）の化合物はエナンチオマー２である。
【００３９】
当業者であれば、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１結合の回転の滑らかさがその芳香族環上のオルト置換のためにより低くなると、アトロプ異性（配座異性）が観測され得る、つまり４つの異性体、すなわち、アトロプ異性体１、エナンチオマー１（Ａ１Ｅ１）；アトロプ異性体１、エナンチオマー２（Ａ１Ｅ２）；アトロプ異性体２、エナンチオマー１（Ａ２Ｅ１）；及びアトロプ異性体２、エナンチオマー２（Ａ２Ｅ２）の可能性が生まれることは解ると思われる。異性体つまり立体異性体の生物学的活性に関するいずれの記載にも、このようなアトロプ異性体も含まれるととるべきである。当業者なら、１：１でないアトロプ異性体比が存在する場合は、この比は相互変換の半減期に応じて変化し得ることは、理解されよう。
【００４０】
さらに、当業者であれば、アミドが置換されているために（例えばＲ２がエチル又は２−フルオロエチルである場合）回転がＣ（Ｏ）−ＮＲ２結合の回りに制限されている式（Ｉ）の化合物に対しては、回転異性体が観測され得ることは理解されよう。異性体つまり立体異性体の生物学的活性に関するいずれの記載にも、このような回転異性体も含まれるととるべきである。当業者なら、回転異性体比は相互変換の半減期に応じて変化し得るので、１：１比の回転異性体は存在しないかも知れないことは、理解されよう。
【００４１】
本明細書で使われている用語「立体異性体」及び「異性体」には、エナンチオマー、アトロプ異性体及び／又は回転異性体が包含される。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物群のそれぞれの考えられる立体異性体群の少なくとも１つはグルココルチコイド受容体に結合し得る。さらに、式（Ｉ）の化合物群のそれぞれの考えられる立体異性体群の少なくとも１つはグルココルチコイド受容体アゴニスト活性を有し得る。
【００４３】
したがって、式（Ｉ）のそれぞれの化合物の考えられる立体異性体群の少なくとも１つはグルココルチコイド受容体をモジュレートする。本明細書で使われている用語「モジュレーター」とは、グルココルチコイド受容体に結合し、グルココルチコイド受容体のアゴニストか、半アゴニストか、又はアンタゴニストとして作用する化合物を指している。
【００４４】
本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体のアゴニズム（作動）をもたらし得る。
【００４５】
本発明の化合物のいくつかは、脳内に分配していく傾向を呈すものもある。より高く脳内に分配していく傾向を呈する薬剤は、治療薬としての濃度が、ＣＮＳ内に、その全身的なグルココルチコイド負荷を相当に低減しながら保たれることを可能にするので、結果として、グルココルチコイドの知られている全身的な影響（例えば骨粗鬆症、糖尿病、筋障害、皮膚菲薄化及び体重増加）のリスクの低減がもたらされ得る。
【００４６】
当業者なら、少なくとも１つの異性体（例えばラセミ体の１つのエナンチオマー）が記載した活性を有し得ることは、理解されよう。他の異性体は、官能アッセイで、同じような活性、より低い活性、まったくない活性を有し得る。あるいはいくらかのアンタゴニスト活性を有し得る。
【００４７】
本発明の一実施形態では式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物が包含される。本発明のもう一つの実施形態では式（Ｉ）の化合物及びその塩が包含される。本発明のもう一つの実施形態では式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物が包含される。本発明のさらなる実施形態では式（Ｉ）の化合物が遊離塩基として包含される。
【００４８】
医療で使用するのに適している式（Ｉ）の化合物の塩は、その対イオン又は会合している溶媒が薬学的に許容されるものである。しかしながら、薬学的に許容されない対イオンを有している塩又は薬学的に許容されない会合している溶媒も、例えば、式（Ｉ）の他の化合物及びその薬学的に許容される塩の調製における中間体として使用されるので、本発明の範囲内に入る。
【００４９】
本発明によれば、適している塩としては、有機酸又は有機塩基と形成される塩、及び無機酸又は無機塩基と形成される塩のいずれもが挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びアリールスルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸又はナフタレンジスルホン酸）から形成されるものが挙げられ得る。薬学的に許容される塩基塩としては、アルカリ金属塩例えばナトリウムの塩及びカリウムの塩さらにはアルカリ土類金属塩例えばカルシウムの塩が挙げられ得る。したがって、本発明の一実施形態には、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩が包含される。
【００５０】
本発明の化合物は、２つ以上の形態に結晶化する能力を有していることがある。これは、多形と呼ばれる特性であって、そのような多形形態（「多形体」）も本発明の範囲内に入ることは理解されるところである。多形は、一般に、温度又は圧若しくはその両者における変化への応答として起こり得、また結晶化工程における変動からも起こり得る。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度、さらには融点のような当技術分野で知られているさまざまな物理特性によって識別され得る。
【００５１】
本発明の化合物は、特に経口投与されると、例えば、グルココルチコイド受容体に結合し、その受容体を介して応答を引き出すというその能力によって実証される有効な抗炎症効果を有している可能性があることが期待されている。つまり、本発明の化合物は、炎症性障害及び／又は自己免疫障害の治療で用いられ得る。
【００５２】
本発明の化合物は、また、特に経口投与されると、例えば、グルココルチコイド受容体に結合し、その受容体を介して応答を引き出すというその能力によって実証される有効な抗アレルギー効果を有している可能性があり得る。つまり、本発明の化合物は、アレルギー性障害の治療で用いられ得る。
【００５３】
本発明の化合物が有効であると期待される疾患状態の例としては、多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性又は慢性炎症性多発神経根障害、アルツハイマー病、神経系の腫瘍性疾患（髄膜腫、リンパ腫及び悪性髄膜炎も含めて）、さらには神経系の外傷性障害及び感染性疾患例えば結核が挙げられる。他の病態としては、脳外傷（例えば梗塞後外傷（発作））が挙げられる。
【００５４】
グルココルチコイド受容体活性が関連するさらなる疾患状態の例としては、皮膚疾患例えば湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症、剥脱性皮膚炎、天疱瘡及び過敏性反応；鼻、喉又は肺の炎症状態例えば喘息（アレルゲン誘発喘息反応も含めて）、鼻炎（季節性鼻炎（花粉症）、アレルギー性鼻炎及び血管運動神経性鼻炎も含めて）、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、及び線維症；炎症性の腸病態例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病；自己免疫疾患例えば慢性関節リウマチ、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎、多発性筋炎、強直性脊椎炎、類肉腫症、自己免疫肝炎；癌例えば急性及びリンパ性白血病、骨髄腫、リンパ腫；腎炎症候群；敗血症性ショック；副腎機能障害；眼の炎症及びアレルギー性結膜炎；肥満症；糖尿病；筋骨格疼痛も含めた慢性炎症性疼痛；腰痛及び頸痛；捻挫及び挫傷；神経障害性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌が関連する痛み及び線維筋肉痛；片頭痛が関連する痛み；インフルエンザ又は他のウイルス感染（例えば普通の風邪）が関連する痛み；リウマチ熱；機能性腸障害例えば非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群が関連する痛み；心筋虚血が関連する痛み；術後痛み；頭痛；歯痛；並びに月経困難症；精神疾患例えば統合失調症、鬱病（この用語は、本明細書では、精神病性特徴、緊張性特徴、メランコリー性特徴、非定型特徴又は産後発病を伴う又は伴わない双極性鬱病、単極性鬱病、単発性大鬱病又は反復性大鬱病、季節性気分障害、早期又は後期発病を伴い非定型特徴を伴う又は伴わない気分変調性障害、神経症性鬱病及び対人恐怖症、例えばアルツハイマー型の痴呆を伴う鬱病、分裂病性感情障害又は鬱型感情障害、さらには、限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産や中絶などを含めた一般的な病気状態から生じる抑鬱性障害を含めて使われている）、不安障害（全般性不安障害及び社会不安障害も含めて）、パニック障害、広所恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害及び心的外傷後ストレス障害、記憶障害（痴呆症も含めて）、記憶消失障害及び加齢関連記憶機能障害、食行動障害（拒食症及び過食症も含めて）、睡眠障害（日周期リズム障害、睡眠不全、不眠症、睡眠時無呼吸症及び睡眠発作も含めて）、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、アヘン（例えばマリファナ、ヘロイン、モルヒネ）、アンフェタミン又はアンフェタミン類似薬物（例えばデクストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）あるいはこれらの組み合わせのような薬物の乱用からの禁断症状が挙げられる。グルココルチコイド受容体活性を有する化合物は、臓器移植の間、急性移植拒絶、上部呼吸気道の血管性浮腫及びアナフィラキシーショックに免疫系の抑制を誘導するのにも有用性であり得る。
【００５５】
当業者なら、本明細書で治療と言う場合、それは確立された病態の治療のみならず予防にも及ぶことは、理解されよう。
【００５６】
上述したように、本発明の化合物は、ヒト又は動物の医療で、特に抗炎症剤として用いられることが期待されている。
【００５７】
つまり、本発明のさらなる態様として、ヒト又は動物の医療で用いられるための、特に炎症性及び／又はアレルギー性及び／又は自己免疫性病態を患っている患者の治療で用いられるための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００５８】
つまり、本発明のさらなる態様として、ヒト又は動物の医療で用いられるための、特に、中枢神経系内での炎症が関連している病態のような炎症性及び／又は自己免疫性病態を患っている患者の治療で用いられるための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００５９】
本発明のもう一つの態様では、多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性又は慢性炎症性多発神経根障害、アルツハイマー病、神経系の腫瘍性疾患（髄膜腫、リンパ腫及び悪性髄膜炎も含めて）、結核のような神経系の外傷性障害又は感染性疾患、又は梗塞後（発作）のような脳外傷を患っている患者の治療で用いられるための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６０】
本発明のもう一つの態様では、神経サルコイドーシスを患っている患者の治療で用いられるための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６１】
本発明のもう一つの態様では、慢性関節リウマチ、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー及び／又は鼻炎を患っている患者の治療で用いられるための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６２】
本発明のもう一つの態様では、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症及び／又は過敏性反応のような皮膚疾患を患っている患者の治療で用いられるための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６３】
本発明のもう一つの態様により、炎症性及び／又はアレルギー性及び／又は自己免疫性病態を患っている患者を治療するための医薬、を製造するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００６４】
本発明のもう一つの態様により、中枢神経系内での炎症が関連している病態のような炎症性及び／又は自己免疫性病態を患っている患者を治療するための医薬、を製造するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００６５】
本発明のもう一つの態様により、多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性又は慢性炎症性多発神経根障害、アルツハイマー病、神経系の腫瘍性疾患（髄膜腫、リンパ腫及び悪性髄膜炎も含めて）、結核のような神経系の外傷性障害又は感染性疾患、又は梗塞後（発作）のような脳外傷を患っている患者を治療するための医薬、を製造するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００６６】
本発明のなおもう一つの態様により神経サルコイドーシスを患っている患者を治療するための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００６７】
本発明のなおもう一つの態様により慢性関節リウマチ、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー及び／又は鼻炎を患っている患者を治療するための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００６８】
本発明のなおもう一つの態様により湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症及び／又は過敏性反応のような皮膚疾患を患っている患者を治療するための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００６９】
さらなる別の態様では、炎症性及び／又はアレルギー性及び／又は自己免疫性病態を患っているヒト又は動物対象の治療方法が提供され、該方法には、そのようなヒト又は動物対象に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することが含まれる。
【００７０】
さらなる別の態様では、炎症性及び／又は自己免疫性病態を患っているヒト又は動物対象の治療方法が提供され、該方法には、そのようなヒト又は動物対象に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することが含まれる。
【００７１】
さらなる別の態様では、多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性又は慢性炎症性多発神経根障害、アルツハイマー病、神経系の腫瘍性疾患（髄膜腫、リンパ腫及び悪性髄膜炎も含めて）、結核のような神経系の外傷性障害又は感染性疾患、又は梗塞後（発作）のような脳外傷を患っているヒト又は動物対象の治療方法が提供され、該方法には、そのようなヒト又は動物対象に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することが含まれる。
【００７２】
なおさらなる別の態様では、神経サルコイドーシスを患っているヒト又は動物対象の治療方法が提供され、該方法には、そのようなヒト又は動物対象に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することが含まれる。
【００７３】
なおさらなる別の態様では、慢性関節リウマチ、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー及び／又は鼻炎を患っているヒト又は動物対象の治療方法が提供され、該方法には、そのようなヒト又は動物対象に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することが含まれる。
【００７４】
なおさらなる別の態様では、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症及び／又は過敏性反応のような皮膚疾患を患っているヒト又は動物対象の治療方法が提供され、該方法には、そのようなヒト又は動物対象に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することが含まれる。
【００７５】
本発明の化合物は任意の都合のよい方法での投与用に製剤化され得るので、本発明には、したがって、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、所望なら１又は複数種の生理学的に許容される希釈剤又は担体と、混合で、一緒に含んでなる医薬組成物も含まれる。
【００７６】
生理学的に許容される希釈剤又は担体の例としては、限定するものではないが、水性又は非水性媒体、増粘剤、等張性調整剤、抗酸化剤及び／又は防腐剤が挙げられる。
【００７７】
さらに、そのような医薬組成物の調製方法も提供され、該方法には、各成分を混合することが含まれる。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物は、例えば、周囲温度、大気圧で混合することにより調製され得る。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば、経口、経鼻、経頬、舌下、非経口、経直腸投与あるいは他の局所投与用に製剤化され得る。
【００７９】
全身投与用には式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば、経口、非経口又は経直腸投与用の通常の方法で製剤化され得る。経口投与用の製剤としては、典型的には、結合剤、フィラー、潤剤、崩壊剤、湿潤化剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、緩衝塩、香味剤、着色剤及び／又は甘味剤などの通常の賦形剤を適宜含有している溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、粉剤、粒剤、タブレット剤及びカプセル剤が挙げられる。以下に述べるように投与単位形態が好ましくあり得る。
【００８０】
例えば、タブレット又はカプセルの形態での経口投与には、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などのような経口用、無害の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせられ得る。タブレット剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム及びグリシンのような賦形剤、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、ナトリウムデンプングリコラート、クロスカルメロースナトリウム及びある種の錯体シリケートのような崩壊剤、さらにはポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような粒状物結合剤も含有し得る。さらには、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘナート及びタルクのような潤滑剤が含まれていてもよい。
【００８１】
同じようなタイプの固形物組成物は、ゼラチンカプセル剤のフィラーとしても用いられ得る。この点での賦形剤の例としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖あるいは高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液剤及び／又はエリキシル剤では、薬剤は、さまざまな甘味又は香味剤、着色物質又は染料と、乳化及び／又は懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンのような希釈剤と、さらにはこれらの組み合わせと組み合わせられ得る。
【００８２】
粉剤は、化合物を適している微細なサイズに粉砕し、例えば、デンプン又はマンニトールのような可食炭水化物の、同様に粉砕された医薬用担体と混合することによって調製される。香味、防腐、分散、着色用の添加剤が存在していてもよい。
【００８３】
カプセル剤は、上述したようにして粉末混合物を調製して、それを成形されたゼラチンシースに充填することで製造され得る。この粉末混合物には、充填操作の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体ポリエチレングリコールのような滑剤及び潤滑剤を加えてもよい。カプセル剤が摂取されたときのその医薬のアベイラビリティーを良くするために、カンテン、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムのような崩壊又は可溶化用の添加剤を加えてもよい。
【００８４】
さらには、望ましい場合又は必要である場合は、混合物には、適している結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を組み込んでもよい。適している結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータ−ラクトースのような天然の糖類、トウモロコシスウィートナー、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムのような天然のガム及び合成のガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。このような投与形態に用いられる潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００８５】
タブレット剤は、例えば、粉末混合物を調製し、粒状化又はスラグ化し、潤滑剤及び崩壊剤を加え、タブレットにプレス加工することで製剤される。粉末混合物は、適切に粉砕された化合物を、先に述べた希釈剤つまり基剤と、さらには場合により、カルボキシメチルセルロース、アリギナート、ゼラチン、又はポリビニルピロリドンのような結合剤、パラフィンのような溶液遅流化剤、四級塩のような吸収促進剤及び／又はベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムのような吸収剤と混合することで調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液あるいはセルロース又は高分子物質の溶液のようなバインダーで湿らせ、スクリーンに通すことで粒状化され得る。粒状化に代わるものとして、粉末混合物は、タブレット成形機に流すこともでき、結果として細粒に粉砕された不完全成形スラグが得られる。細粒は、タブレット成形ダイスに付着するのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又はミネラルオイルを加えることにより、潤滑化され得る。潤滑化された混合物はこのあとタブレットに圧縮成形される。式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、また、粒状化又はスラグ化工程を経ることなく、易流動性不活性担体と組み合せられて、直接タブレットに圧縮成形され得る。シェラックのシールコート、糖又は高分子物質のコーティング、及びワックスの光沢コーティングからなる透明又は不透明保護コーティングも付けられ得る。これらのコーティングには、異なる単位投与体を区別するために、染料も加えられ得る。
【００８６】
溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤のような経口液剤は、所与の量が化合物の所定量を含有するよう、投与単位形態に調製され得る。シロップ剤は、適切に香味化された水性溶液に化合物を溶解させることによって調製され得、エリキシル剤は、無毒のアルコール性媒体を用いることで調製される。懸濁液剤は、化合物を無毒の媒体中に分散させることで製剤化され得る。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤及び乳化剤、防腐剤、ペパーミントオイルのような香味添加剤、あるいはサッカリンなども加えられ得る。適切であれば、経口投与用の投与単位製剤は、マイクロカプセル化され得る。製剤は、例えば、コーティングすることによって、又は粒子状物質をポリマーやワックスなどに包埋することによって、その放出を遅延する又は持続させるようにも調製され得る。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、小１枚膜ベシクル、大１枚膜ベシクル及び多重膜ベシクルのようなリポソームエマルジョン送達システムの形態でも投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンあるいはホスファチジルコリンのような各種のリン脂質から形成され得る。
【００８８】
一実施形態では式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、神経サルコイドーシスを治療するための経口投与用のタブレット又はカプセルの形態にある。
【００８９】
一実施形態では式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、神経サルコイドーシスを治療するための経口投与用の溶液、シロップ又はエリキシルの形態にある。
【００９０】
本発明で用いられる局所投与には、吹き入れ及び吸入による投与も含まれる。各種タイプの局所投与用の調製物の例としては、軟膏、ローション、クリーム、ジェル、フォーム、経皮パッチによる送達用調製物、粉末、スプレー、エアロゾル、吸入器又は吹き入れ器で使用するためのカプセル又はカートリッジあるいは滴（例えば点眼滴や点鼻滴）、噴霧療法用溶液／懸濁液、坐剤、ペッサリー、停留浣腸及び噛み砕ける又は飲み込めるタブレット又はペレット（例えばアフタ性潰瘍の治療用）やリポソーム又はマイクロカプセル調製物が挙げられる。
【００９１】
軟膏剤、クリーム剤及びジェル剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はジェル化剤及び／又は溶媒が加えてある水性又は油性基剤で製剤化され得る。そのような基剤には、したがって、例えば、水及び／又は液体パラフィンのような油又は落花生油やひまし油のような植物油、あるいはポリエチレングリコールのような溶媒が含まれ得る。基剤の特質に応じて用いられ得る増粘剤及びジェル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体、及び／又はモノステアリン酸グリセリル及び／又は非イオン性乳化剤が挙げられる。
【００９２】
ローション剤は水性又は油性基剤で製剤化され得、一般には、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤又は増粘剤も含有しているものである。
【００９３】
外部用途用の粉末剤は、適切ないずれの粉末基剤、例えば、タルク、ラクトース又はデンプンを用いても形成され得る。滴剤は、１種以上の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤又は防腐剤も含んでいる水性又は非水性基剤で製剤化され得る。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩は、鼻内送達用に製剤化され得る。本発明の１つの態様により、式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩の水性懸濁液／溶液と、場合により、１種以上の懸濁化剤；１種以上の防腐剤；１種以上の湿潤化剤；緩衝剤；１種以上の等張性調整剤；及び１種以上の味覚マスク剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。鼻内投与に適している組成物は、場合により、さらに、酸化防止剤（例えばメタビスルフィット）のような他の賦形剤を含み得る。
【００９５】
懸濁化剤の例としては、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ビーガム、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロース及びポリエチレングリコールが挙げられる。一実施形態ではこの懸濁化剤は、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム［例えばブランド製品ＡｖｉｃｅｌＲＣ５９１（これは、典型的には、８７〜９１％の微結晶セルロースと９〜１３％のカルボキシメチルセルロースナトリウムとを含む）又はＡｖｉｃｅｌ  ＣＬ６１１として用いられているもの］であろう。
【００９６】
安定化の目的のためには、本発明の組成物は、防腐剤を含ませることにより微生物の汚染及び増殖から保護され得る。組成物中に用いられ得る薬学的に許容される抗微生物剤又は防腐剤の例としては、四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム及び塩化ミリスチルピコリニウム）、アルコール剤（例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコール）、抗菌エステル（例えば、パラヒドロキシ安息香酸のエステル）、ジナトリウムエデタート（エチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム）（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤、さらにはクロロヘキシジン（例えば酢酸塩又はグルコン酸塩の形態にあるもの）、ソルビン酸カリウム、クロロクレゾール、ソルビン酸及びその塩、ポリミキシン、メチルパラベン及びプロピルパラベンのような他の抗菌剤が挙げられ得る。
【００９７】
粒子を湿潤化するのに効果があり且つ薬学的に許容される添加剤はいずれも用いられ得ることは理解されよう。用いられ得る湿潤化剤の例は、脂肪アルコール、エステル及びエーテルである。一実施形態ではこの湿潤化剤は、親水性の非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート（ブランド製品Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０として提供されている）である。
【００９８】
組成物のｐＨ値を調整するための緩衝剤物質の例としては、クエン酸／硫酸水素ナトリウムホウ酸塩緩衝剤、クエン酸／クエン酸塩緩衝剤、リン酸塩（オルトリン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム）、トロメタモール（trometamol）や等価の慣用の緩衝剤が挙げられる。
【００９９】
等張性調整剤の存在は、体液（例えば鼻腔の流体）との等張性を保つためであり、多くの鼻用組成物に伴う刺激レベルの低下をもたらす。適している等張性調整剤の例は、グルコース、グリセリン、ソルビトール、塩化ナトリウム、デキストロース及び塩化カルシウムである。一実施形態ではこの等張性調整剤は、デキストロース、例えば、無水デキストロースであり得る。
【０１００】
味覚マスク剤の例としては、スクラロース、スクロース、サッカリン又はその塩、フルクトース、デキストロース、コーンシロップ、アスパルテーム、アセスルファム−Ｋ、キシリトール、ソルビトール、エリトリトール、アンモニウムグリシルリジナート、タウマチン、ネオテーム、マンニトール、メントール、ユーカリ油、カンフォール、天然香味剤、人工香味剤、さらにはこれらの組み合わせが挙げられる。一実施形態ではこの味覚マスク剤はスクラロース及び／又はメントールである。
【０１０１】
例えば、鼻炎を治療するために鼻又は肺に局所的に投与するための組成物としては、加圧式エアゾール組成物、及び加圧式ポンプにより鼻腔に送達される水性組成物が挙げられる。非加圧式であり且つ局所的に鼻腔に投与されるように適応されている組成物は、特に、関心のあるところである。この目的のためには、適している組成物は、水を希釈剤又は担体として含んでいる。肺又は鼻に投与するための水性組成物には、緩衝剤、等張性調整剤などのような慣用の賦形剤が入っていてもよい。水性組成物は、鼻に、噴霧によっても投与され得る。
【０１０２】
鼻腔に流体組成物を送達させるためには流体ディスペンサーが、典型的には、用いられ得る。流体組成物は水性又は非水性であり得るが、典型的には、水性である。そのような流体ディスペンサーは放出ノズル又は放出オリフィスを有し得、そこから、この流体ディスペンサーのポンプ機構にユーザーが加える力が加えられると、流体組成物の計量された用量が放出される。そのような流体ディスペンサーには、一般に、流体組成物の複数計量用量の貯槽が具備されており、続けてポンプを起動するとその用量が放出可能となっている。放出ノズル又はオリフィスは、流体組成物を鼻腔の中にスプレー放出するために、ユーザーの鼻孔に挿入する形体になっていてもよい。上記したタイプの流体ディスペンサーは国際公開第０５／０４４３５４号パンフレット（これの全内容をここにおいて本明細書に参照により組み込む）に記載・説明されている。このディスペンサーは、流体組成物を入れるための容器に取り付けられた圧縮ポンプを有している流体吐出装置を収容するハウジングを有している。ハウジングは少なくとも１本の指で操作できるサイドレバーを有しており、このサイドレバーはハウジングに対して中の方へ移動可能となっていて、容器を上の方へハウジングの中をカム移動させ、これによって、ポンプが、組成物の計量用量を、ポンプステムから出てハウジングの鼻ノズルまで、圧縮・吐出できるようになっている。一実施形態では、流体ディスペンサーは、国際公開第０５／０４４３５４号パンフレットの図３０〜４０に例示されている一般的なタイプのものである。
【０１０３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなる鼻内組成物が提供される。もう１つの実施形態においては、そのような鼻内組成物は、塩化ベンザルコニウムを含まないものである。
【０１０４】
典型的には、医師が、個々の対象者に最も適しているであろう現実の投与を決定するだろう。特定の個人のための具体的な用量レベル及び投与の頻度は変わり得るものであり、用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性と作用の時間長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の方式と回数、排泄の速度、薬物組み合わせ、その特定の病態の重症度、さらにはその個々の行われている治療法を含めたさまざまなファクターによって左右される。
【０１０５】
ヒトへの経口投与には、薬剤の１日あたりの投与は、１回の用量又は分割された用量であり得る。
【０１０６】
全身投与には、成体ヒト治療に用いられる１日あたりの用量は、０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜６０ｍｇ／ｋｇ体重であろう。これは、投与の経路及び患者の病態に応じて、１日あたり１〜４の用量で投与され得る。組成物が複数の投与単位体からなる場合は、各単位体は、好ましくは、１ｍｇ〜１ｇの活性成分を含有しているものである。治療の期間は、随意的な日数によるよりもむしろ応答の速度によって決定づけられるものである。
【０１０７】
全身的グルココルチコイド受容体アゴニスト治療が指示されているケースでは本発明の化合物は一般に内的投与で与えられ得るだろう。特に炎症性腸障害の治療には、徐放性又は腸溶性製剤が有利であり得る。
【０１０８】
一実施形態では、本発明の化合物は、経口的に投与されるだろう。
【０１０９】
本発明による化合物及び医薬組成物は、１種以上の他の治療用薬剤、例えば抗炎症剤、抗コリン剤（特にＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体アンタゴニスト）、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染症薬例えば抗生剤や抗ウイルス剤、又は抗ヒスタミン剤から選択されるものとの組み合わせで用いられ得る、又はそれらも含み得る。本発明はしたがって、さらなる態様で、１種以上の他の治療的に活性な薬剤、例えばコルチコステロイドやＮＳＡＩＤのような抗炎症剤、抗コリン剤、β２ーアドレナリン受容体アゴニスト、抗生剤や抗ウイルス剤のような抗感染症薬、又は抗ヒスタミン剤から選択されるものと一緒に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。本発明の一実施形態には、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、及び／又は抗コリン剤、及び／又はＰＤＥ−４阻害薬、及び／又は抗ヒスタミン薬と一緒に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせが包含される。
【０１１０】
本発明の一実施形態には、１又は２種の他の治療用薬剤を含む組み合わせが包含される。
【０１１１】
適切なら、この他の治療薬成分は、その治療薬成分の活性及び／又は安定性及び／又は物理特性（例えば溶解度）を至適化するために、塩の形態で、例えばアルカリ金属塩若しくはアミン塩として又は酸付加塩として（つまりプロドラッグの形態で）、又はエステル（例えば低級アルキルエステル）として、又は溶媒和物（例えば水和物）として用いられ得ることは、当業者には明らかであろう。適切なら、治療薬成分は、光学的に純粋な形態で用いられ得ることも明らかであろう。
【０１１２】
β２−アドレナリン受容体アゴニストの例としては、サルメテロール（これはラセミ化合物又は単一エナンチオマー例えばＲ−エナンチオマーであり得る）、サルブタモール（これはラセミ化合物又は単一エナンチオマー例えばＲ−エナンチオマーであり得る）、ホルモテロール（これはラセミ化合物又は単一ジアステレオマー例えばＲ，Ｒ−ジアステレオマーであり得る）、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フルエルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリン、並びにこれらの塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩若しくは遊離塩基、又はホルモテロールのフマル酸塩、が挙げられる。一実施形態においては、このβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、長期作用性β２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、約１２時間以上の気管支拡張効果をもたらす化合物）である。
【０１１３】
他のβ２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、国際公開第０２／０６６４２２号パンフレット、国際公開第０２／０７０４９０号パンフレット、国際公開第０２／０７６９３３号パンフレット、国際公開第０３／０２４４３９号パンフレット、国際公開第０３／０７２５３９号パンフレット、国際公開第０３／０９１２０４号パンフレット、国際公開第０４／０１６５７８号パンフレット、国際公開第０４／０２２５４７号パンフレット、国際公開第０４／０３７８０７号パンフレット、国際公開第０４／０３７７７３号パンフレット、国際公開第０４／０３７７６８号パンフレット、国際公開第０４／０３９７６２号パンフレット、国際公開第０４／０３９７６６号パンフレット、国際公開第０１／４２１９３号パンフレット及び国際公開第０３／０４２１６０号パンフレットに記載されているものが挙げられる。
【０１１４】
β２−アドレナリン受容体アゴニストの例としては：
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシルメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシルメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシｌ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド；
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；及び
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
が挙げられる。
【０１１５】
β２−アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、シンナム酸、置換されたシンナム酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−又は４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸及び４−フェニル安息香酸から選択される薬学的に許容される酸と形成される塩の形態にあってもよい。
【０１１６】
適している抗炎症剤としてはコルチコステロイドが挙げられる。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩との組み合わせで用いられ得るコルチコステロイドの例は、抗炎症活性を有している経口用及び吸入用のコルチコステロイド及びそのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾンプロピオネート、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフロエート）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７β−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えばその１７−プロピオン酸エステル又はその１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデゾニド、フルニゾリド、モメタゾンエステル（例えばモメタゾンフロエート）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、さらにはＳＴ−１２６が挙げられる。一実施形態ではコルチコステロイドとしては、フルチカゾンプロピオネート、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル及び６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ��フルオロメチルエステルが挙げられ得る。一実施形態ではこのコルチコステロイドは６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルである。
【０１１７】
コルチコステロイドの例としては、国際公開第０２／０８８１６７号パンフレット、国際公開第０２／１００８７９号パンフレット、国際公開第０２／１２２６５号パンフレット、国際公開第０２／１２２６６号パンフレット、国際公開第０５／００５４５１号パンフレット、国際公開第０５／００５４５２号パンフレット、国際公開第０６／０７２５９９号パンフレット及び国際公開第０６／０７２６００号パンフレットに記載されているものも挙げられる。
【０１１８】
転写促進よりも転写抑制に選択性を保有し、組み合わせ療法で有用であり得る、グルココルチコイド作動性を有している非ステロイド系化合物としては、以下の公開されている特許出願並びに特許：国際公開第０３／０８２８２７号パンフレット、国際公開第９８／５４１５９号パンフレット、国際公開第０４／００５２２９号パンフレット、国際公開第０４／００９０１７号パンフレット、国際公開第０４／０１８４２９号パンフレット、国際公開第０３／１０４１９５号パンフレット、国際公開第０３／０８２７８７号パンフレット、国際公開第０３／０８２２８０号パンフレット、国際公開第０３／０５９８９９号パンフレット、国際公開第０３／１０１９３２号パンフレット、国際公開第０２／０２５６５号パンフレット、国際公開第０１／１６１２８号パンフレット、国際公開第００／６６５９０号パンフレット、国際公開第０３／０８６２９４号パンフレット、国際公開第０４／０２６２４８号パンフレット、国際公開第０３／０６１６５１号パンフレット、国際公開第０３／０８２７７号パンフレット、国際公開第０６／０００４０１号パンフレット、国際公開第０６／０００３９８号パンフレット、国際公開第０６／０１５８７０号パンフレット、国際公開第０６／１０８６９９号パンフレット、国際公開第０７／０００３３４号パンフレット及び国際公開第０７／０５４２９４号パンフレットで保護されているものが挙げられる。
【０１１９】
抗炎症剤の例としては、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。
【０１２０】
ＮＳＡＩＤの例としては、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害薬、又は混合型ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害薬）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害薬（例えばモンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害薬、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害薬、ベータ−２インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（例えばアデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えばケモカインアンタゴニスト、例えばＣＣＲ３アンタゴニスト）又はサイトカイン合成の阻害薬、又は５−リポキシゲナーゼ阻害薬が挙げられる。ｉＮＯＳ阻害薬（inducible nitric oxide synthase inhibitor：誘導性酸化窒素シンターゼ阻害薬）は好ましくは経口投与用である。ｉＮＯＳ阻害薬の例としては、国際公開第９３／１３０５５号パンフレット、国際公開第９８／３０５３７号パンフレット、国際公開第０２／５００２１号パンフレット、国際公開第９５／３４５３４号パンフレット及び国際公開第９９／６２８７５号パンフレットに開示されているものが挙げられる。ＣＣＲ３阻害薬の例としては、国際公開第０２／２６７２２号パンフレットに開示されているものが挙げられる。
【０１２１】
一実施形態で本発明は、特に吸入に適合化されている組成物のケースで、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害薬との組み合わせでの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。本発明のこの態様で有用なＰＤＥ４特異的阻害薬は、ＰＤＥ４酵素を阻害すると知られている、又はＰＤＥ４阻害薬として作用することが見出されている、且つＰＤＥ４のみの阻害薬であって、ＰＤＥ３及びＰＤＥ５のようなＰＤＥファミリーの他のメンバーをＰＤＥ４と同じように阻害する化合物ではない、任意の化合物であり得る。
【０１２２】
化合物としては、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシシ−４−ジフルオロメトキシシフェニル）シクロヘキサン−１−オン及びシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシシ−４−ジフルオロメトキシシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］が挙げられる。また、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとも呼ばれる）及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理形態も挙げられ、これは１９９６年９月３日発行の米国特許第５５５２４３８号明細書に記載されている（この特許及びそれが開示している化合物を本明細書に参照により全部を組み込む）。
【０１２３】
他の化合物としては、Ｅｌｂｉｏｎ社が提供のＡＷＤ−１２−２８１（Hofgen，N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem（Sept 6-10，Edinburgh）1998，Abst P.98；CAS reference No. 247584020-9）；９−ベンジルアデニン誘導体指定ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ社）；Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ社が提供のＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）と識別され、Ｐｆｉｚｅｒ社のものであるとされるベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害薬；Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ社が国際公開第９９／１６７６６号パンフレットに開示しているベンゾジオキソール誘導体；Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ社が提供のＫ−３４；Ｎａｐｐ社が提供のＶ−１１２９４Ａ（Landells，L.J. et al.，Eur. Resp. J. [Ann. Cong. Eur. Resp. Soc.（Sept 19-23，Geneva）1998] 1998，12（Suppl. 28)：Abst P2393)；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ社が提供のロフルミラスト［roflumilast]（CAS reference No 162401-32-3）及びプタラジノン［pthalazinone］（国際公開第９９／４７５０５号パンフレット、この開示内容を本明細書に参照により組み込む）；プマフェントリン［Pumafentrine］、Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ社（現在はＡｌｔａｎａ社）によって調製され、公表されている、混合型ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害薬である（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンザミド；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ社が開発中のアロフィリン［arofylline］；Ｖｅｒｎａｌｉｓ社が提供のＶＭ５５４／ＵＭ５６５；又はＴ−４４０（Tanabe Seiyaku；Fuji，K. et al.，J. Pharmacol Exp Ther，1998，284(1):162）、さらにはＴ２５８５が挙げられる。
【０１２４】
さらなる化合物が、公開された国際特許出願である国際公開第０４／０２４７２８号パンフレット（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）、国際公開第０４／０５６８２３号パンフレット（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）及び国際公開第０４／１０３９９８号パンフレット（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）に開示されている。
【０１２５】
抗コリン剤の例は、ムスカリン性受容体のところでアンタゴニストとして作用する化合物、特にＭ１又はＭ３受容体のアンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ３又はＭ２／Ｍ３受容体のデュアルアンタゴニスト、又はＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体のパン（汎）アンタゴニストである化合物である。吸入による投与用の例示的な化合物としては、イプラトロピウム（例えば、その臭化物として、CAS 22254-24-6、商品名「Ａｔｒｏｖｅｎｔ」で販売されている）、オキシトロピウム（例えば、その臭化物として、CAS 30286-75-0）、及びチオトロピウム（例えば、その臭化物として、CAS 136310-93-5、商品名「Ｓｐｉｒｉｖａ」で販売されている）が挙げられる。また、レバトロペート（例えば、その臭化水素酸塩として、CAS 262586-79-8）及び国際公開第０１／０４１１８号パンフレットに開示されているＬＡＳ−３４２７３も関心のもてるところである。経口投与用の例示的な化合物としては、ピレンゼピン（CAS 28797-61-7）、ダリフェナシン（CAS 133099-04-4、又は商品名「Ｅｎａｂｌｅｘ」で販売されているその臭化水素酸塩のCAS 133099-07-7）、オキシブチニン（CAS 5633-20-5、商品名「Ｄｉｔｒｏｐａｎ」で販売されている）、テロジリン（CAS 15793-40-5）、トルテロジン（CAS 124937-51-5、又はその酒石酸塩のCAS 124937-52-6、商品名「Ｄｅｔｒｏｌ」で販売されている）、オチロニウム（例えば、その臭化物として、CAS 26095-59-0、商品名「Ｓｐａｓｍｏｍｅｎ」で販売されている）、トロスピウムクロリド（CAS 10405-02-4）及びソリフェナシン（CAS 242478-37-1、又はＹＭ−９０５とも呼ばれ、商品名「Ｖｅｓｉｃａｒｅ」で販売されているそのコハク酸塩のCAS 242478-38-2）が挙げられる。
【０１２６】
他の抗コリン剤としては、米国特許出願第６０／４８７９８１号明細書に開示されている化合物が挙げられ、例えば：
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホネート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；及び／又は
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
が挙げられる。
【０１２７】
さらなる抗コリン剤としては、米国特許出願第６０／５１１００９号明細書に開示されている化合物が挙げられ、例えば：
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル；
（エンド）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
１−ベンジル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
１−エチル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；及び／又は
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
が挙げられる。
【０１２８】
さらなる化合物としては、
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；及び／又は
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
が挙げられる。
【０１２９】
一実施形態において本発明は、Ｈ１アゴニストと一緒に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなる組み合わせを提供する。Ｈ１アゴニストの例としては、限定するものではないが、アメレキサノキス、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロンフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノラステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリルアミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンアミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン及びフェキソフェナジンが挙げられる。さらなる実施形態において本発明は、Ｈ３アンタゴニスト（及び／又は逆アゴニスト）と一緒に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなる組み合わせを提供する。Ｈ３アンタゴニストの例としては、例えば、国際公開第２００４／０３５５５６号パンフレットに開示されている化合物、及び国際公開第２００６／０４５４１６号パンフレットに開示されている化合物が挙げられる。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩との組み合わせで用いられ得る他のヒスタミン受容体アンタゴニストとしては、そのＨ４受容体のアンタゴニスト（及び／又は逆アゴニスト）、例えば、Jablonowski et al.，J. Med. Chem. 46:3957-3960（2003)に開示されている化合物が挙げられる。
【０１３０】
本発明はしたがって、もう一つの態様で、ＰＤＥ４阻害薬と一緒に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなる組み合わせを提供する。
【０１３１】
本発明はしたがって、もう一つの態様で、β２−アドレナリン受容体アゴニストと一緒に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなる組み合わせを提供する。
【０１３２】
本発明はしたがって、もう一つの態様で、コルチコステロイドと一緒に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなる組み合わせを提供する。
【０１３３】
本発明はしたがって、もう一つの態様で、もう一つの非ステロイド系ＧＲアゴニストと一緒に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなる組み合わせを提供する。
【０１３４】
本発明はしたがって、もう一つの態様で、抗コリン剤と一緒に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなる組み合わせを提供する。
【０１３５】
本発明はしたがって、もう一つの態様で、抗ヒスタミン剤と一緒に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなる組み合わせを提供する。
【０１３６】
本発明はしたがって、さらなる態様で、ＰＤＥ４阻害薬及びβ２−アドレナリン受容体アゴニストと一緒に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなる組み合わせを提供する。
【０１３７】
本発明はしたがって、さらなる態様で、抗コリン薬及びＰＤＥ−４阻害薬と一緒に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなる組み合わせを提供する。
【０１３８】
そのような組み合わせの個々の化合物は、別々の又は組み合わせの医薬組成物に入れて順次にか又は同時に投与され得る。一実施形態においては、個々の化合物は、組み合わせた医薬組成物で同時に投与されるだろう。当業者なら公知の治療用薬剤の適切な用量は容易に解るだろう。
【０１３９】
上で述べた組み合わせは、医薬組成物の形態での使用用に都合よく提供され得る、つまり薬学的に許容される希釈剤又は担体と一緒に、上で規定した組み合せを含んでなる医薬組成物は本発明のさらなる態様を形成する。
【０１４０】
本発明はしたがって、さらなる態様で、もう一つの治療的に有効な薬剤と一緒の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１４１】
本発明はしたがって、さらなる態様で、ＰＤＥ４阻害薬と一緒の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１４２】
本発明はしたがって、さらなる態様で、β２−アドレナリン受容体アゴニストと一緒の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１４３】
本発明はしたがって、さらなる態様で、コルチコステロイドと一緒の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１４４】
本発明はしたがって、さらなる態様で、もう一つの非ステロイド系ＧＲアゴニストと一緒の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１４５】
本発明はしたがって、さらなる態様で、抗コリン薬と一緒の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１４６】
本発明はしたがって、さらなる態様で、抗ヒスタミン剤と一緒の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１４７】
本発明はしたがって、さらなる態様で、ＰＤＥ４阻害薬及びβ２−アドレナリン受容体アゴニストと一緒の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１４８】
本発明はしたがって、さらなる態様で、抗コリン薬及びＰＤＥ４阻害薬と一緒の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１４９】
本発明による式（Ｉ）の化合物の調製方法には、式（ＩＩ）
【化７】
2010513394.tif 000009
【０１５０】
［式中、Ｒ２、Ｘ及びｎは、先に式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりある］
で表されるアミンを式（ＩＩＩ）
【化８】
2010513394.tif 000010
【０１５１】
［式中、Ｒ１は、先に式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであり、Ｚは、塩素又はヒドロキシである］
で表される化合物と反応させることが含まれる。
【０１５２】
Ｚが塩素である場合は、この反応は、通常の有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下に行われ得る。一実施形態においては、この反応は、ジイソプロピルエチルアミンの存在下に行われる。反応は、−１０℃〜１００℃の温度で行われ得る（例えば室温で）。
【０１５３】
あるいは、Ｚがヒドロキシルである場合は、この反応は、通常の有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で、Tetrahedron 2005，61，10827に記載されているようなカップリング剤（例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ））及び塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下に行われ得る。一実施形態においては、この反応は、ジイソプロピルエチルアミンの存在下に行われる。反応は、−１０℃〜１００℃の温度で行われ得る（例えば室温で）。
【０１５４】
式中のＲ２がメチル、エチル又は２−フルオロエチルを表す式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）
【化９】
2010513394.tif 000011
【０１５５】
［式中Ｘ及びｎは先に式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである］
で表される化合物をメチルアミン、エチルアミン又は２−フルオロエチルアミンと反応させることで調製され得る。この反応は、通常の有機溶媒（例えばアセトニトリル又はテトラヒドロフラン）中、−１０℃〜１００℃の温度（例えば室温）で行われ得る。２−フルオロエチルアミンは、２−フルオロエチルアミンヒドロクロリド及び塩基（例えばトリエチルアミン）からインシチューで生成され得る。
【０１５６】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）
【化１０】
2010513394.tif 000012
【０１５７】
［式中、Ｘ及びｎは、先に式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである］
で表される化合物をポリマー担持カーボネート樹脂で処理することで調製され得る。この反応は、通常の有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で行われ得る。反応は、−１０℃〜１００℃の温度で行われ得る（例えば室温で）。
【０１５８】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）
【化１１】
2010513394.tif 000013
【０１５９】
［式中、Ｘ及びｎは、先に式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである］
で表される化合物を４−メチルベンゼンスルホニルクロリドで処理することで調製され得る。この反応は、通常の有機溶媒（例えばジクロロメタン）中で、有機塩基（例えばピリジン）の存在下に行われ得る。反応は、−１０℃〜１００℃の温度で行われ得る（例えば室温で）。
【０１６０】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）
【化１２】
2010513394.tif 000014
【０１６１】
［式中、Ｘ及びｎは、先に式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである］
で表される化合物を式（ＶＩＩＩ）
【化１３】
2010513394.tif 000015
【０１６２】
で表される化合物と反応させることで調製され得る。
【０１６３】
この反応は、通常の有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で、Tetrahedron 2005，61，10827に記載されているようなカップリング剤（例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ））及び塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下に行われ得る。一実施形態においては、この反応は、ジイソプロピルエチルアミンの存在下に行われる。反応は、−１０℃〜１００℃の温度で行われ得る（例えば室温で）。
【０１６４】
このカップリング反応で用いられ得る、式（ＶＩＩ）で表される酸の例としては、
５−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−アミノ−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−アミノ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−アミノ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；及び
５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
が挙げられる。
【０１６５】
式（ＶＩＩ）の酸は、例えば、適しているアリールヒドラジンをエチル２−シアノ−３−エトキシアクリラートと反応させ、そのあと得られたエチルエステルをその対応する酸に、例えば、溶媒（例えばエタノール水溶液）中水酸化リチウムで処理することにより変換することで調製され得る。
【０１６６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）
【化１４】
2010513394.tif 000016
【０１６７】
で表される化合物を、水素雰囲気の存在下に、遷移金属触媒（例えば水酸化パラジウム／炭素）で処理することで調製され得る。この反応は、通常の有機溶媒（例えばエタノール）中で行われ得る。反応は、−１０℃〜１００℃の温度で行われ得る（例えば室温で）。
【０１６８】
式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）
【化１５】
2010513394.tif 000017
【０１６９】
で表される化合物をベンジルアミンで処理し、そのあと塩基（例えば水酸化ナトリウム）で処理することで調製され得る。この反応は、通常の有機溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中で行われ得る。ベンジルアミンでの処理は、−１０℃〜１００℃の温度で行われ得（例えば室温で）、また塩基での処理は、−１０℃〜１００℃の温度で行われ得る（例えば約９０℃で）。
【０１７０】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）
【化１６】
2010513394.tif 000018
【０１７１】
で表される化合物をポリマー担持カーボネート樹脂で処理することで調製され得る。この反応は、通常の溶媒（例えばジクロロメタン）中で行われ得る。このシクロ除去反応にはバッチプロセス又はフロープロセスが適している。反応は−１０℃〜１００℃の温度で、例えばバッチプロセスでは室温で、またフロープロセスでは約５０℃で行われ得る。
【０１７２】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）
【化１７】
2010513394.tif 000019
【０１７３】
で表される化合物を、有機塩基（例えばピリジン）の存在下に４−メチルベンゼンスルホニルクロリドで処理することで調製され得る。この反応は、−１０℃〜１００℃の温度で行われ得る（例えば室温で）。あるいは、フロープロセスが用いられる場合は、式（ＸＩＩ）の化合物は、室温にて、有機塩基（例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミン）／ジクロロメタンの存在下に４−メチルベンゼンスルホニルクロリドで処理され得る。この反応にはバッチプロセス及びフロープロセスのいずれもが適している。
【０１７４】
式（ＸＩＩ）の化合物は、水素雰囲気の存在下に、式（ＸＩＩＩ）
【化１８】
2010513394.tif 000020
【０１７５】
で表される化合物を遷移金属触媒（例えば５％パラジウム／炭素）で処理することで調製され得る。この反応は、通常の有機溶媒（例えばエタノール）中で行われ得る。反応は−１０℃〜１００℃の温度で、例えばバッチプロセスでは室温で、またフロープロセスでは約８０℃で行われ得る。この水素化にはバッチプロセスもフロープロセスも適している。
【０１７６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）
【化１９】
2010513394.tif 000021
【０１７７】
で表される化合物をトリメチル（トリフルオロメチル）シラン及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドで処理することで調製され得る。この反応は、通常の有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で行われ得る。反応は−１０℃〜１００℃の温度で行われ得る（例えば室温まで上がる０℃で）。この変換にはバッチプロセスもフロープロセスも適している。
【０１７８】
式（ＸＩＶ）の化合物は１，３−ジベンジルグリセリンを酸化することで調製され得る。一実施形態では、この酸化は、０℃〜還流にある（例えば室温にある）３Ａモレキュラーシーブ、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド及びテトラプロピルアンモニウムペルルテナート／ジクロロメタンを用いて行われ得る。もう一つの実施形態においては、この酸化は、０℃〜５０℃にある（例えば室温にある）次亜塩素酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル／トルエンを用いて行われ得る。さらなる実施形態においては、この酸化は、１０℃〜５０℃にある（例えば室温にある）ジメチルスルホキシド中で塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下に三酸化イオウ−ピリジン錯体を用いて行われ得る。この酸化にはバッチプロセスもフロープロセスも適している。
【０１７９】
別の方法として、式（Ｉ）の化合物は、上記で定義した式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＸＶ）
【化２０】
2010513394.tif 000022
【０１８０】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、先に式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである］
で表される化合物とカップリングさせることによっても調製され得る。
【０１８１】
この反応は、先に式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物の反応に対して記載した条件と同じような条件を用いて行われ得る。
【０１８２】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）
【化２１】
2010513394.tif 000023
【０１８３】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、先に式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであり、Ｐｈは、フェニルである］
で表される化合物を水素化することで調製され得る。
【０１８４】
この反応は、酸（例えば２Ｍ塩酸）及び触媒（例えば水酸化パラジウム／炭素）の存在下の有機溶媒（例えばエタノール）中で行われ得る。この反応は０℃〜６０℃の温度で（例えば室温で）行われ得る。
【０１８５】
式（ＸＶＩ）の化合物は、ベンジルアミンを式（ＸＶＩＩ）
【化２２】
2010513394.tif 000024
【０１８６】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、先に式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである］
で表されるエポキシドと反応させることで調製され得る。この反応は、０℃〜６５℃の温度にある（例えば室温にある）有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で行われ得る。
【０１８７】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）
【化２３】
2010513394.tif 000025
【０１８８】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、先に式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである］
で表される化合物を、先に定義されている式（Ｘ）の化合物と反応させることで調製され得る。この反応は、強塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下にある極性溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジメトキシエタン（好ましくはジメトキシエタン）中で行われ得る。この反応は−７０℃〜＋６５℃の温度で（例えば室温で）行われ得る。
【０１８９】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、対応するアミン及び酸又は酸塩化物から標準的な方法で調製され得る。
【０１９０】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）及び（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物の一部は新規であり得、本発明の態様を形成し得る。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として異性体の混合物が用いられる場合は、それは、エナンチオマーの混合物の形態で調製され得る。例えば、エナンチオマーのラセミ混合物として式（ＩＩ）の化合物を用いると、最終生成物中にエナンチオマーの混合物をもたらすだろう。この異性体は、所望なら、通常の方法（例えばキラルカラムでのＨＰＬＣ）により分離され得る。
【０１９２】
別の方法として、異性体の分離は合成のもっと初期に行ってもよく、例えば式（ＩＩ）の化合物の個々の異性体あるいはもっと初期段階の中間体が用いられ得、これは、合成における最終段階としての異性体の分離を行うことの必要性をなくし得る。理論では、後者の方法がより効率的であり、したがって、好ましい。
【０１９３】
追加的なこととして、１又は複数種の式（Ｉ）の化合物が含まれている製剤の調製方法も本発明の態様を成す。
【０１９４】
本発明の化合物を含んでなる組成物も本発明の態様を構成する。
【０１９５】
生理学的に許容されない式（Ｉ）の化合物（又はその塩）の溶媒和物は、式（Ｉ）の他の化合物、塩又はそれらの溶媒和物の調製で中間体として有用であり得る。
【０１９６】
本発明の化合物は、良好な抗炎症特性を示すことが期待され得る。本発明の化合物は、また、例えばプロゲステロン受容体に対するよりもグルココルチコイド受容体に対する選択性が増大されていることにより示される、興味をそそる副作用プロファイルを有していることが期待され得、またヒト患者での治療における使いやすい投薬計画と適合性がある。
【実施例】
【０１９７】
次に本発明を以下の非限定的実施例により説明する。
【０１９８】
以下の非限定的実施例は本発明を説明するものである。
【０１９９】
全般的事項
【表１】
2010513394.tif 000026
【０２００】
（クロマトグラフィー）
クロマトグラフィーによる精製は、Ｖａｒｉａｎ社から購入可能な予め充填されているＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔシリカゲルカートリッジを用いて行った。
【０２０１】
Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ２は自動化されたマルチユーザー・フラッシュクロマトグラフィー装置であり、使い捨てのＳＰＥカートリッジ（２ｇ〜１００ｇ）が用いられている。この装置は、勾配法を行うことを可能にするための四つのオンライン溶媒混合部を具備している。流量、勾配プロファイル及びコレクション条件を管理する多機能オープンアクセス・ソフトウエアを用いてサンプルは待ち行列に入れられる。この装置にはＫｎａｕｅｒ可変波長ｕｖ検出器及び２つのＧｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクションコレクターが装着されており、自動化されたピークカッティング、コレクション及びトラッキングが可能となっている。
【０２０２】
（質量直結自動分取ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ））
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤハードウエア、ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  ３２精製ソフトウエアで動作されるエレクトロスプレー・ポジティブモード（ＥＳ  ＋ｖｅ）を用いている。
【０２０３】
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ｐｒｅｐ  ＨＴ（寸法２１２×１００ｍｍ、５μｍパッキング）、２０ｍｌ／分の溶媒速度。
【０２０４】
水性溶媒＝水＋０．１％ＴＦＡ
有機溶媒＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ
【０２０５】
用いた具体的な勾配：
勾配１（ｕｖ／質量イオントリガーに回収）
１分  ７０％水（０．１％ＴＦＡ）：３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から９ｍｉｎｓかけて５％水（０．１％ＴＦＡ）：９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）まで上げて化合物を溶離。
【０２０６】
勾配２（ｕｖのみに回収）
１分  ７０％水（０．１％ＴＦＡ）：３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から９ｍｉｎｓかけて５％水（０．１％ＴＦＡ）：９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）に上げて化合物を溶離。
【０２０７】
ＣＡＴ  ＭＤＡＰ装置
Ｃｏｌｕｍｎ詳細：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ｐｒｅｐ  ＨＴ（寸法２１２×１００ｍｍ、５μｍパッキング）
【０２０８】
Ｃａｔ ｎｏｒｍ法、ｕｖ／Ｍａｓｓイオントリガーに回収
【０２０９】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤハードウエア、ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  ３２精製ソフトウエアで動作
【０２１０】
２０ｍｌ／分の溶媒速度、勾配溶離：
１分  ９０％水（０．１％ＴＦＡ）：１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から９ｍｉｎｓかけて５％水（０．１％ＴＦＡ）：９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）まで上げて化合物を溶離。
【０２１１】
Ｃａｔ ｇｒ法、ｕｖ／ｍａｓｓイオントリガーに回収
【０２１２】
１分  ７０％水（０．１％ＴＦＡ）：３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から９ｍｉｎｓかけて５％水（０．１％ＴＦＡ）：９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）まで上げて化合物を溶離。
【０２１３】
Ｃａｔ ｌｉｐｏ  ｕｖ法はＣａｔ ｇｒと同じで、ｕｖのみに回収
【０２１４】
（ＬＣＭＳ装置）
用いたＬＣＭＳ装置は以下のとおりであった：
・カラム：３．３ｃｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ、３μｍ  ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ（Ｓｕｐｅｌｃｏ社製）
・流量：３ｍｌ／分
・注入体積：５μｌ
・温度：ＲＴ
・ＵＶ検出範囲：２１５〜３３０ｎｍ
【０２１５】
溶媒：
Ａ：０．１％ギ酸＋１０ｍモル酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【０２１６】
勾配：
【表２】
2010513394.tif 000027
【０２１７】
（ＮＭＲ）
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６又はＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ又はＣＤ３ＯＤ中、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ４００、又は２５０ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ２５０で記録した。用いた内部標準は、テトラメチルシランか、又はＤＭＳＯ−ｄ６については２．５０ｐｐｍの若しくはＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄについては７．２７ｐｐｍの若しくはＣＤ３ＯＤについては３．３５ｐｐｍのその残留プロトン化溶媒であった。
【０２１８】
（円二色性）
２００〜３５０ｎｍでの円二色性を、溶媒としてアセトニトリルを用いて室温にあるＡｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｏｔｏｐｈｙｓｉｃｓ  Ｃｈｉｒａｓｃａｎ分光測光器で測定した。
【０２１９】
中間体１：１，３−ビス［（ベンジル）オキシ］−２−プロパノン
【化２４】
2010513394.tif 000028
【０２２０】
３Ａモレキュラーシーブ粉末（５０ｇ）を真空オーブン中１００℃で乾燥させた。このシーブ及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（３５．１ｇ、３００ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（７００ｍｌ）に懸濁させ、そのあと１，３−ジベンジルオキシ−２−プロパノール（４１ｍｌ、１６５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１００ｍｌ）をこの撹拌懸濁液に加えた。この混合物を窒素の雰囲気下で９０ｍｉｎｓ撹拌し、そのあとテトラプロピルアンモニウムペルルテナート（３ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を加えた（この反応は相当に発熱してジクロロメタンの沸騰を引き起こしたので、還流凝縮器を取り付けた）。反応を２１℃で２３ｈｒ撹拌し、そのあとセライトに通して濾過した。これをこのあと２Ｍ塩酸（４００ｍｌ）及び飽和ブライン（５００ｍｌ）で洗浄した。合わせた水洗浄液をセライトに通して濾過し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で再抽出し、このあとこれを飽和ブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。この有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、暗色の油状物（４３．６ｇ）を得た。ジエチルエーテル（およそ２００ｍｌ）を加え、得られた黒色の固形物を濾過除去した。この濾液を減圧下で濃縮して、表題の化合物（４２ｇ）を灰白色の固形物として得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ７．３１−７．４０（ｍ，１０Ｈ）４．５９（ｓ，４Ｈ）４．２６（ｓ，４Ｈ）。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間３．２７ｍｉｎｓ，ＭＮＨ４＋  ２８８。
【０２２１】
中間体１の代替の調製Ａ
次亜塩素酸ナトリウム（１００ｍｌ、１３％ｗ／ｖ）＋飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）の混合物を、１，３−ジベンジルオキシ−２−プロパノール（１０ｇ）、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（フリーラジカル）（ＴＥＭＰＯ）（０．３ｇ）／トルエン（４０ｍｌ）の撹拌溶液に１回の投入で加えた。この二相混合物を２０〜２５℃で１５ｍｉｎｓ撹拌し、このときＨＰＬＣ分析を行ったところ反応は完了であることを示した。この反応混合物を２３℃にて全部で２５ｍｉｎｓ撹拌した。反応混合物を分離させ、その有機抽出物を５％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、取り出した。この有機抽出物を１％ｗ／ｖ塩化ナトリウム溶液（２×２５ｍｌ）で洗浄した。この有機抽出物をこのあと真空で濃縮して油状物を得た。これを静置しておくと結晶化して、８．８ｇの１，３−ビス［（ベンジル）オキシ］−２−プロパノンを８８．７％での収率で得た。この生成物のＮＭＲスペクトルは参照サンプルと一致するものであった。
【０２２２】
中間体１の代替の調製Ｂ
三酸化硫黄／ピリジン錯体（２．３３ｇ、４当量）＋トリエチルアミン（２．０５ｍｌ、４当量）のＤＭＳＯ（３ｍｌ）中混合物を撹拌して淡黄色の溶液を得た。これに１，３−ジベンジルオキシ−２−プロパノール（１ｇ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液を２ｍｉｎｓかけて加えた（この反応混合物はウォーターバス中に保持しておいた）。反応混合物の温度は３０℃まで到達した。１０ｍｉｎｓ後ウォーターバスを取り外し、反応混合物を室温（およそ２０〜２５℃）にて３ｈｒ撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）で希釈し、撹拌し、その有機抽出物を取り出した。この有機抽出物を５％ｗ／ｖ塩化ナトリウム（２×１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で洗浄した。取り出した有機抽出物を真空で濃縮して油状物を得た。これは固化して、０．７５ｇの１，３−ビス［（ベンジル）オキシ］−２−プロパノンを７５．８％理論収率でもたらした。生成物のＮＭＲスペクトルは参照サンプルと一致するものであった。
【０２２３】
中間体１の代替の調製Ｃ
以下の出発物質及び溶媒を用いて表題の化合物を「フロー」プロセスにより調製した。
【０２２４】
２台のＪａｓｃｏ  ＰＵ−２０８０Ｐｌｕｓ  ＨＰＬＣポンプを有する４７ｍｌ反応器ブロックから構成されるＣＰＣ  Ｃｙｔｏｓ  Ｌａｂ  Ｓｙｓｔｅｍにより表題の化合物を調製した。Ｈｕｂｅｒ  Ｕｎｉｓｔａｔ  ３６０加温器により反応温度を６０℃に維持した。
【０２２５】
２つの溶液を調製した。溶液Ａ−１，３−ジベンジルオキシ−２−プロパノール（１２０ｇ、４４０ｍｍｏｌ）／アセトニトリル（４８９ｍｌ）。溶液Ｂ−テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（７．７２ｇ、２２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）＋Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（８７．５ｇ、７４８ｍｍｏｌ）／アセトニトリル（６１１ｍｌ）。全体流量が７．８ｍｌ／分で溶液Ａ対溶液Ｂの比が１：１．２５及び６分の滞留時間で溶液Ａ及びＢをＣｙｔｏｓ  Ｌａｂ  ｓｙｓｔｅｍにポンプ送りした。これにより２ｈｒ  ２１ｍｉｎｓの全体反応時間が得られた。反応した溶液全体を２つのバッチに等しく分け、それぞれを真空で濃縮した。ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加え、そのあと亜硫酸ナトリウム、ブライン、硫酸第２銅で洗浄し、このあとセライトに通して濾過し、乾燥させ、蒸発させた。バッチを合わせ戻し、真空で蒸発させて、表題の化合物（７１．６４ｇ）を得た。
【０２２６】
中間体２：１，１，１−トリフルオロ−３−［（ベンジル）オキシ］−２−｛［（ベンジル）オキシ］メチル｝−２−プロパノール
【化２５】
2010513394.tif 000029
【０２２７】
１，３−ビス［（ベンジル）オキシ］−２−プロパノン（４２ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）溶液にトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３５ｍｌ、２３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をこのあとアイス／エタノールバス中で−３℃まで冷却し、そのあとテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ／ＴＨＦ、１８０ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）を滴下で加えた（最初１０ｍｌを加えたところ若干の発熱をもたらし、温度が９℃まで上昇したので、そのあと６℃まで冷却し、このあと添加を再開した；温度は−１℃〜＋３℃に降下した）。３０ｍｉｎｓ後添加は完了した。この混合物をさらに４ｈｒ撹拌し、（この間は、ガスが常時発生していた）、このあと２Ｍ塩酸（７５０ｍｌ）を撹拌しながら加えた。ジエチルエーテル（６００ｍｌ）を加え、その取り出した水相をジエチルエーテル（１×６００ｍｌ、１×３００ｍｌ）で再抽出し、その合わせた有機抽出物を飽和ブライン（１×３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、油状物（５２．９ｇ）を得た。この油状物を、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ、８００ｇ）により精製した。これから、表題の化合物を黄色の油状物（３９．５ｇ）として得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ７．２９−７．３９（ｍ，１０Ｈ）４．６０（ｓ，４Ｈ）３．７２（ｓ，４Ｈ）３．３８（ｓ，１Ｈ）。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間３．６９ｍｉｎｓ，ＭＮＨ４＋  ３５８。
【０２２８】
中間体２の代替の調製Ａ
１，３−ビス［（ベンジル）オキシ］−２−プロパノン（２ｇ）＋（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．５６ｍｌ、２．３当量）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中混合物を撹拌して０℃まで冷却した。１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を３ｍｉｎｓかけて滴下で加えた。最初に数滴加えたところ１０℃の発熱をもたらした。添加の最初から終りまでバッチ温度は１０℃以下に維持した。添加が完了したあとこの黒茶色の混合物を＋５℃で５ｍｉｎｓ撹拌し、そのときＨＰＬＣ分析を行ったところ反応は完了していたことを示した。反応混合物をさらに５ｍｉｎｓ撹拌し、このあと１Ｍ塩酸水溶液（２×１５ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）及び１％ｗ／ｖ塩化ナトリウム水溶液（２×１５ｍｌ）で洗浄した。この有機抽出物を真空で濃縮して、２．５ｇの所望生成物を暗色の油状物として９９．３％の理論収率で得た。その生成物のＮＭＲスペクトルは参照サンプルと一致するものであった。
【０２２９】
中間体２の代替の調製Ｂ
テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ）（２．９ｇ、０．５当量）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させた。これを、注意しながら、トルエン中１，３−ビス［（ベンジル）オキシ］−２−プロパノン（２４．６５ｇ、５ｇのそのケトンに相当）＋（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（７．５ｍｌ）の撹拌・冷却（＋１５℃）溶液に加えた。最初に１ｍｌのＴＢＡＦ溶液を加えると発熱があり、ガスが多く発生した。温度は１８℃から４０℃に上昇した。このＴＢＡＦ添加は３ｍｉｎｓかけて行い、このあとこの混合物を１５〜３０℃でさらに２ｍｉｎｓ撹拌し、このあとＨＰＬＣ分析を行いながら＋１０℃まで冷却した。反応混合物を、１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ）、１％塩化ナトリウム水溶液（２×２５ｍｌ）、１％塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）の混合物で、順次、洗浄した。取り出した有機抽出物を真空で濃縮して、６．４１ｇの所望生成物を黒茶色の油状物として１０１．８％の収率で得た。ＮＭＲスペクトルは、残留のトルエン（８．８％）及び出発物質（およそ３％）の存在を示した。
【０２３０】
中間体２の代替の調製Ｃ
以下の出発物質及び溶媒を用いて表題の化合物を「フロー」プロセスにより調製した。
【０２３１】
２台のＪａｓｃｏ  ＰＵ−２０８０Ｐｌｕｓ  ＨＰＬＣポンプを有する３２ｍｌ反応器ブロックから構成されるＣＰＣ  Ｃｙｔｏｓ  Ｌａｂ  Ｓｙｓｔｅｍにより表題の化合物を調製した。Ｈｕｂｅｒ  Ｕｎｉｓｔａｔ  ３６０加温器により反応温度を２２℃に維持した。反応器出口には１００ｐｓｉ逆流調圧弁を取り付けた。
【０２３２】
２つの溶液を調製した。溶液Ａ−１，３−ビス［（ベンジル）オキシ］−２−プロパノン（７１．６４ｇ、２６５ｍｍｏｌ）＋トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（８６．６７ｇ、９６ｍｌ、６０９．５ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（９９ｍｌ）。溶液Ｂ−テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ／ＴＨＦ、２６５ｍｌ、１３２．５ｍｍｏｌ）。
【０２３３】
流量が６．４ｍｌ／分及び５ｍｉｎの滞留時間で溶液Ａ及びＢをＣｙｔｏｓ  Ｌａｂ  ｓｙｓｔｅｍにポンプ送りして、８２ｍｉｎｓの全体反応時間を得た。この反応混合物を２Ｍ塩酸（３０ｍｌ）でクエンチし、このあと２つの等しいバッチに分けた。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、抽出して、ブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残留物（８２．９９ｇ）を得た。残留物の一部をジクロロメタン中に取り込み、ＳＰＥシリカカートリッジに適用した。溶離液として１０％ヘキサン／ジクロロメタンを用い、その適切な１５ｍｌフラクションを濃縮し、表題の化合物を得た。この粗製のサンプルの大半をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬで精製した。溶離液としての１０％〜７０％ジクロロメタン／ヘキサンの勾配を有する１２０ｇカラムに８ｇの物質を流した。各ランからの混合フラクションをすべて合わせ、同じ方法で再精製した。不純物を含まないフラクションをすべて合わせ、蒸発させて、表題の化合物（６８．６８ｇ）を得た。
【０２３４】
中間体３：２−（トリフルオロメチル）−１，２，３−プロパントリオール
【化２６】
2010513394.tif 000030
【０２３５】
１，１，１−トリフルオロ−３−［（ベンジル）オキシ］−２−｛［（ベンジル）オキシ］メチル｝−２−プロパノール（９８．９ｇ、２９０．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１７５０ｍｌ）溶液を５％パラジウム／炭素（９．７３ｇ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｅ１０１  Ｎｏ／Ｗ）に窒素下で加えた。この混合物をこのあと５リットル水素化ベッセル中でＷｒｉｇｈｔバルブを用いて水素の雰囲気下で撹拌した。およそ３ｈｒ後には大半の水素の理論体積は取り込まれていた（およそさらなる１リットルの水素が一晩で取り込まれていた）。水素下で一晩撹拌した後、触媒をセライトのパッドに通して濾過除去し、パッドをエタノールで洗浄した。この濾液及び洗浄液をこのあと減圧下で濃縮し、その残留物をジクロロメタンで共沸（×２）させた。この間に残留物は固形物になった。この物質を真空ポンプに一晩４０℃にて入れておいて、表題の化合物（４８．５６ｇ）を灰色がかった白色の固形物として得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．６５（ｓ，１Ｈ）４．８９（ｔ，２Ｈ）３．５４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ）。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間０．４２ｍｉｎｓ，ＥＳ−  ＭＨ−  １５９。
【０２３６】
中間体３の代替の調製Ａ
Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−Ｃｕｂｅ水素化装置及びｍｉｌｌｉｇａｔポンプを全水素モードで用いて表題の化合物を調製した。１，１，１−トリフルオロ−３−［（ベンジル）オキシ］−２−｛［（ベンジル）オキシ］メチル｝−２−プロパノール（５８ｇ）のエタノール（５８０ｍｌ）溶液を調製した。流量は１．３ｍｌ／分であり、温度は８０℃に設定し、用いたカートリッジは１０％Ｐｄ／Ｃ  Ｃａｔ  Ｃａｒｔ  ７０（これは２ｈｒ毎に交換した）であった。出発物質及びモノベンジル中間体をなお含有していたフラクションはいずれも再処理した。不純物を含まないフラクションをすべて合わせ、蒸発させて、表題の化合物（２６．４８ｇ）を得た。
【０２３７】
中間体４：３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）プロピル４−メチルベンゼンスルホナート
【化２７】
2010513394.tif 000031
【０２３８】
アイスバス中で冷却しておいた２−（トリフルオロメチル）−１，２，３−プロパントリオール（１８．９ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のピリジン（２００ｍｌ）撹拌溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（６７ｇ、３５１ｍｍｏｌ）を加えてオレンジ色の溶液を得た。アイスバスを４５ｍｉｎｓ後に取り除き、撹拌を２１ｈｒ続けた。この間に固形物が生成した。ピリジンの大半を減圧下で除去し、その残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）とに分配させた。この取り出した水相をさらに酢酸エチル（１×２５０ｍｌ）で抽出し、その合わせた有機抽出物を２Ｍ塩酸（１×２００ｍｌ）、水（１×２００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（１×２００ｍｌ）、水（１×２００ｍｌ）及び飽和ブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄し、そのあと硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、油状物（７２．８ｇ）を得た。この油状物をシクロヘキサン：酢酸エチル（５：１）でのＦｌａｓｈシリカカラム（８００ｇ）で精製して、表題の生成物（４９ｇ、９５％）を油状物として得た。これは静置しておいたら結晶化した。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）４．１８（ｓ，４Ｈ）３．６６（ｓ，１Ｈ）２．４８（ｓ，６Ｈ）。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間３．６２ｍｉｎｓ、ＭＮＨ４＋  ４８６。
【０２３９】
中間体４の代替の調製Ａ
以下の出発物質及び溶媒を用いてフロープロセスにより表題の化合物を調製した。
【０２４０】
２つの溶液を調製した。溶液Ａ−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３−プロパントリオール（４．５ｇｍ，２７．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミン（３０ｍｌ、１３９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５５０ｍｌ）。溶液Ｂ−ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２１．４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５５０ｍｌ）。
【０２４１】
溶液Ａ及びＢをそれぞれの流量でＣＰＣ  Ｃｙｔｏｓ反応器（反応器容積４７ｍｌ）にポンプ送りした。溶液Ｂが入っているポンプの圧が上下しているのが認められた。１１０ｍｉｎｓ後、ポンプが１：１で動作していないことが明らかであったのでこの反応をここで止めた。回収した物質をジクロロメタン（ｘ３）で抽出し、そのあとブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残留物を得、これを廃棄した。ポンプを交換し、試薬の残っている部分を反応させた。回収した物質をジクロロメタン（ｘ３）で抽出し、そのあとブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残留物を得た。シリカにこれを吸着させ、ジクロロメタン：ヘキサン（１：１）でのシリカカラム（１２ｇ）で溶離した。４つのフラクションを溶離し、フラクション４により表題の化合物（２．３１ｇ）を得た。
【０２４２】
中間体５：［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート
【化２８】
2010513394.tif 000032
【０２４３】
ビストシラート（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）プロピル４−メチルベンゼンスルホナート）（１８６．５ｇ、３９８．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５００ｍｌ）溶液を窒素下で撹拌しながらポリマー担持カルボナート樹脂（例えばＦｌｕｋａ、およそ３．５ミリモルカルボナート／ｇ樹脂）（２３２ｇ）を加えた。この混合物を室温にて一晩撹拌した。樹脂を濾過除去し、その残留物をジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を減圧下で濃縮して、表題の化合物（１１６．２ｇ）を茶色の油状物として得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）４．４１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）３．１４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）３．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間３．２ｍｉｎｓ、ＭＮＨ４＋  ３１４。
【０２４４】
中間体５の代替の調製Ａ
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）プロピル４−メチルベンゼンスルホナート（１４．２９ｇ、２９ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（７５ｍｌ）をＰＳ−カルボナート樹脂（予め膨潤されていない）（３ｍｍｏｌ／ｇ、２５ｇ、７５ｍｍｏｌ）が入っているカートリッジに６７５マイクロリットル／分でポンプ送りした。カートリッジの周りにＷｈａｔｍａｎ薄膜ヒーターを巻くことによって温度をおよそ５０℃に設定した。圧は４０ｐｓｉに調節した。試薬をすべて吸い出した後、カラムをジクロロメタンで全体を洗浄した（この時点でカラムは少し漏れ始め、ＢＰＲを取り外して圧を下げなければならなかった）。回収した溶液を真空で濃縮して、表題化合物（７．２４ｇ）を得た。
【０２４５】
中間体６：３，３，３−トリフルオロ−２−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−１，２−プロパンジオール
【化２９】
2010513394.tif 000033
【０２４６】
アイスバス中で冷却された［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（１０．０７ｇ、３４ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）撹拌溶液にベンジルアミン（４．１ｍｌ、３７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ１０ｍｉｎｓかけて加えた。この混合物をアイスバス温度でさらなる１時間撹拌し、そのあと２１℃まで昇温させ、このあと１８ｈｒ撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）を加え、２ｈｒ室温にて撹拌し、そのあと９０℃で２２ｈｒ加熱した。混合物を冷却させ、そのあと低体積に濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配させた。取り出した水層をさらに酢酸エチル（１×２５０ｍｌ）で抽出し、その合わせた有機抽出物を水（１×１００ｍｌ）、飽和ブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、油状物（９．４ｇ）を得た。これを０〜１００％シクロヘキサン−酢酸エチル勾配を用いる３×１００ｇ  ＳＰＥカートリッジで６０ｍｉｎｓかけて精製した。これから、その適切なフラクションを減圧下で濃縮して、表題の化合物（５．０９ｇ）を油状物として得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．２３−７．２９（ｍ，３Ｈ）３．７５−３．８６（ｍ，４Ｈ）３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），ＯＨ’ｓ  ＆  ＮＨは非常にブロードであり  ２．５−３．０ｐｐｍ。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間１．４５ｍｉｎｓ、ＭＨ＋  ２５０。
【０２４７】
中間体７：２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール
【化３０】
2010513394.tif 000034
【０２４８】
水酸化パラジウム／炭素（２０％、８００ｍｇ）含有３，３，３−トリフルオロ−２−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−１，２−プロパンジオール（８．３３ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５５０ｍｌ）溶液を水素の雰囲気下で２４ｈｒ撹拌した。セライトのパッドにより触媒を濾過除去し、その濾液を減圧下で濃縮し、トルエンを加え、この溶液を減圧下で再度蒸発させて、表題の化合物（５．０６ｇ）を油状物として得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ３．６９−３．６９（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）２．８７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間０．３２ｍｉｎｓ、ＭＨ＋  １６０。
【０２４９】
中間体８：エチル５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
【化３１】
2010513394.tif 000035
【０２５０】
４−フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリド（９．７６ｇ、６０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍｌ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（９．２ｍｌ、６２ｍｍｏｌ）を加え、得られたこのアンバー色の溶液にエチル２−シアノ−３−エトオキシアクリラート（１０．１５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を還流温度で３．５ｈｒ加熱した。溶液を室温まで冷却させ、一晩静置したあと得られた固形物を濾過で取り出し、少量のエタノールそのあとエーテルで洗浄し、そのあと真空下で乾燥させて、表題の化合物を灰色がかった白色の固形物として得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．７０（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｓ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ）６．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。  
【０２５１】
中間体９：５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化３２】
2010513394.tif 000036
【０２５２】
エチル５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１２．１ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍｌ）懸濁液に水酸化リチウム（５．８ｇ、２４２ｍｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液を加えた。この混合物を還流で２．５ｈｒ撹拌した。これを冷却させ、その体積の５０％まで濃縮し、そのあと５Ｍ塩酸（４７ｍｌ）を加えた。１５ｍｉｎｓ撹拌した後、得られた白色の固形物を濾過で取り出し、さらなる５Ｍ塩酸（３ｍｌ）を加えた。これを濾過し、その合わせた固形物を水及びジエチルエーテルで洗浄し、そのあと真空下で乾燥させて、表題の化合物（１０．２７ｇ）を得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ）７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ）６．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間２．２０ｍｉｎｓ、ＭＨ＋  ２２２。
【０２５３】
中間体１０：５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化３３】
2010513394.tif 000037
【０２５４】
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５．８６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液及びジイソプロピルエチルアミン（１７．５ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）をアイスバス中で５ｍｉｎｓ冷却し、そのあとＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１１．１ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎｓ後、この溶液をアイスバスから取り出し、窒素下で２０ｍｉｎｓ撹拌した。この撹拌混合物をアイス中で５ｍｉｎｓ冷却し、そのあとアミン、２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール（５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を加えた。アイスバスを、再度、取り除き、撹拌を２．５ｈｒ続けた。この混合物をこのあと酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）とに分配させ、取り出した水相を酢酸エチル（３００ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を水（１×５００ｍｌ、１×３００ｍｌ）、１Ｍ塩酸（１×４００ｍｌ）、塩化リチウム水溶液（２×２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）及び飽和ブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、そのあと硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮して、泡状物（９．５ｇ）を得た。酢酸エチル（５ｍｌ）、続いてジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、この混合物を渦流させて結晶化を開始させた。これを冷蔵庫に１５ｈｒ静置させて置き、得られた固形物を濾過除去し、少量のジクロロメタン及びヘプタンで洗浄し、そのあと真空下で乾燥させて、表題の化合物（７．０ｇ、７３％）を白色の固形物として得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．１７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ）６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．３０（ｓ，１Ｈ）５．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．５１−３．６９（ｍ，２Ｈ）３．３８−３．５０（ｍ，２Ｈ）。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間２．２０ｍｉｎｓ、ＭＨ＋３６３。
【０２５５】
中間体１１：２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホナート
【化３４】
2010513394.tif 000038
【０２５６】
窒素雰囲気下のアイスバス中で冷却した５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２．４７ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）＋無水ピリジン（２０ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６ｈｒアイスバス温度で撹拌し、そのあと室温まで加温し、一晩撹拌した。この溶液を真空下で蒸発させ、その残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とに分配させた。取り出した有機相を２Ｍ塩酸（２×３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）及び飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、そのあと硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、泡状物（３．４５ｇ）を得た。この泡状物を０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサン勾配を用いるシリカ（１００ｇ）のＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒカラムで１ｈｒかけて精製した。これにより、表題の化合物（２．８ｇ、７９％）を泡状物として得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．０４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ）３．９７−４．０６（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ）３．４５（ｄｄ，１Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間３．４１ｍｉｎｓ、ＭＨ＋  ５１７。
【０２５７】
中間体１２：５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化３５】
2010513394.tif 000039
【０２５８】
２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホナート（２．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液を、予めテトラヒドロフラン（５ｘ）で洗浄しておいたポリマー担持カルボナート樹脂（例えばＦｌｕｋａ、５ｇ、３．５ｍｍｏｌ／ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）と一緒に震盪した。１５ｈｒ震盪した後、樹脂を濾過除去し、その濾液を減圧下で蒸発させて、半固形物（１．９８６ｇ）を得た。ジエチルエーテル（およそ１０ｍｌ）を加え、３ｈｒ静置した後、得られた結晶化した固形物（１ｇ）を濾過で取り出し、ヘプタンで洗浄した。濾液及び沈殿していた固形物を減圧下で蒸発させ、その残留物（ジクロロメタンに溶解）を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離するＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒシリカカラム（１００ｇ）で精製して、クリーム状の固形物（０．４６ｇ）を得た。これを上記結晶化した固形物と合わせて、表題の化合物（１．４６ｇ）を得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．１５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）６．３８（ｓ，２Ｈ）３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ）３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ）３．１７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）２．９０−２．９８（ｍ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間２．８３ｍｉｎｓ、ＭＨ＋  ３４５。
【０２５９】
中間体１３：５−アミノ−Ｎ−｛２−［（エチルアミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化３６】
2010513394.tif 000040
【０２６０】
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液にエチルアミン（５ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を窒素下の室温にて２４ｈｒ撹拌し、そのあとさらなるエチルアミン（２ｍｌ）を加えた。この溶液を減圧下で濃縮して、表題の化合物（２．２８９ｇ）を得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ  ７．６４（ｓ，１Ｈ）７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ）６．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．４６（ｓ，２Ｈ）３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）２．６３−２．８４（ｍ，３Ｈ）１．１３（ｔ，３Ｈ）。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間２．０６ｍｉｎｓ、ＭＨ＋  ３９０。
【０２６１】
中間体１３の代替の調製Ａ
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［エチル（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．３９ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍｌ）溶液をパールマン触媒（４５ｍｇ）上、水素の雰囲気下で撹拌した（３２ｍｌの水素が取り込まれた）。触媒を濾過除去し、その濾液を蒸発させて、表題の化合物（０．３１３ｇ）を白色の固形物として得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．１０（ｔ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ）６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ）２．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）２．５２−２．６２（ｍ，２Ｈ）１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間２．００ｍｉｎｓ、ＭＨ＋  ３９０。
【０２６２】
中間体１４：５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−｛［（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化３７】
2010513394.tif 000041
【０２６３】
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．０３ｇ、３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に２−フルオロエチルアミンヒドロクロリド（６５０ｍｇ、６ｍｍｏｌ、およそ９０％純度）及びトリエチルアミン（０．９８ｍｌ、７ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を４日震盪した。これを酢酸エチル（７０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配させ，飽和ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、ガム状物（１．５７ｇ）を得た。溶離液として０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサン（６０ｍｉｎｓ勾配）を用いるＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ２を用いた１００ｇ  ＳｉＯ２で精製した。これにより表題の化合物（９２４ｍｇ）を得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．９８−８．０８（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．５３−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ）６．３７（ｓ，２Ｈ）４．５３（ｔ，１Ｈ）４．４１（ｔ，１Ｈ）３．６１−３．７２（ｍ，１Ｈ）３．４３−３．５３（ｍ，１Ｈ）２．７４−２．９２（ｍ，４Ｈ）。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間２．１２ｍｉｎｓ，ＭＨ＋  ４０８。
【０２６４】
中間体１５：３−アミノ−２−｛［エチル（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【化３８】
2010513394.tif 000042
【０２６５】
［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（４．１５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（３５ｍｌ）溶液にＮ−エチルベンジルアミン（２．４ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下の２１℃で２４ｈｒ撹拌した。０．５Ｍアンモニア／ジオキサン（２００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌し、このあと１００℃で２４ｈｒ撹拌した。これを冷却させ、その固形物を濾過除去し、この濾液を減圧下で蒸発させて、残留物（４．７ｇ）を得た。０〜２５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いるＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（３×１００ｇシリカカートリッジ）でこれを６０ｍｉｎｓかけて精製して、表題の化合物（２．６４ｇ）を油状物として得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．１７−７．３８（ｍ，５Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）３．５６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）２．７９（ｓ，２Ｈ）２．６２−２．７６（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ）２．３８−２．４８（ｍ，Ｊ＝１３．４，６．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ）０．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間２．１８ｍｉｎｓ、ＭＨ＋  ２７７。
【０２６６】
中間体１６：５−アミノ−Ｎ−（２−｛［エチル（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化３９】
2010513394.tif 000043
【０２６７】
ジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１１９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）＋Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（０．２０５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中混合物に加えた。得られた混合物を室温にて２０ｍｉｎｓ撹拌し、このあと３−アミノ−２−｛［エチル（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．２９６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を加えた。この反応混合物を室温にて４ｈｒ撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とに分配させ、取り出した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。この残留物を０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサン勾配を用いるシリカ（１０ｇ）でのクロマトグラフィーにより１５ｍｉｎｓかけて精製して、表題の化合物（０．３９ｇ）を得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ）７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ）５．８３−５．８９（ｍ，１Ｈ）５．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７８−３．８７（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ）２．９８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）２．７７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）２．５６−２．７２（ｍ，２Ｈ）１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間２．５８ｍｉｎｓ、ＭＨ＋  ４８０。
【０２６８】
中間体１７：Ｎ−エチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝プロピル）ベンズアミド
【化４０】
2010513394.tif 000044
【０２６９】
Ｎ−エチルベンズアミドヒドロクロリド（０．８９４ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（０．１６０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。２０ｍｉｎｓの撹拌後［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（１．７７６ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。２ｈｒ後ベンジルアミン（８．２７ｍｌ）を加え、撹拌を続けた。２４ｈｒ後この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解させ、このあと水（５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）、塩化ナトリウム（２×２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、このあとＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色の油状物を得た。０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサン勾配を用いるシリカ（１００ｇ）でのクロマトグラフィーによりこの油状物を４０ｍｉｎｓかけて精製して、表題の化合物（７３０ｍｇ）を得た。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間２．１６ｍｉｎｓ，ＭＨ＋  ３８１。
【０２７０】
中間体１８：Ｎ−［２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−エチルベンズアミド
【化４１】
2010513394.tif 000045
【０２７１】
Ｎ−エチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝プロピル）ベンズアミド（７３０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）を加え、これをこのあと真空下で蒸発させた。生成した固形物をこのあとＥｔＯＨに溶解させ、５０ｂａｒ・２５℃にあるＨ  ｃｕｂｅに入れて水素化した。生成物のほんの一部が存在していることがＬＣＭＳにより明らかになったので、基質を６０ｂａｒ・４０℃にあるＨ  ｃｕｂｅに入れ戻した。この溶液を真空下で１０ｍｉｎｓ蒸発させてから、エーテル（１０ｍｌ）を加えて、白色の固形物（５３６ｍｇ）を製造した。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間１．７１ｍｉｎｓ、ＭＨ＋  ２９１。
【０２７２】
実施例１：５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−｛［（２−フルオロエチル）（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化４２】
2010513394.tif 000046
【０２７３】
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−｛［（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１７４μｌ、１ｍｍｏｌ）続いて塩化ベンゾイル（５１μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。これを２１℃で１８ｈｒそのままにして置き、そのあと２Ｍ塩酸（２ｍｌ）及び水（３ｍｌ）で洗浄し、吹き飛ばして、黄色の固形物を得た。ジクロロメタン（およそ１ｍｌ）を加えて、白色の固形物を得、これを濾過で取り出し、少量のジクロロメタンそのあとエーテルで洗浄して、表題の化合物（１４０ｍｇ）を得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．９９−８．０９（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．５２−７．６２（ｍ，２Ｈ）７．４３−７．５０（ｍ，３Ｈ）７．３３−７．４３（ｍ，４Ｈ）６．３３−６．４３（ｍ，２Ｈ）４．５１−４．６１（ｍ，１Ｈ）４．４０−４．４９（ｍ，１Ｈ）４．０２−４．１３（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．８６（ｍ，２Ｈ）３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ）３．３０−３．３８（ｍ，１Ｈ）。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間３．１２ｍｉｎｓ，ＭＨ＋  ５１２。
【０２７４】
７５ｍｌ／分の流量の７０％エタノール／ヘプタンで溶離する５ｃｍ×２０ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを用いて実施例１のサンプルをさらにそのエナンチオマー（エナンチオマー１及びエナンチオマー２）に分離した。
【０２７５】
エナンチオマー１
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ（２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム、１ｍｌ／分で溶離する６０％エタノール／ヘプタン）−保持時間５．０２ｍｉｎｓ。  
円二極性（ＭｅＣＮ、ＲＴ、０．０００１４６Ｍ、ν＝３５０〜１９０ｎｍ、セル長さ＝０．２ｃｍ）
２０１．４ｎｍ（ｄｅ＝７．４１）。  
２６４．０ｎｍ（ｄｅ＝３．２７）。
【０２７６】
エナンチオマー２
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ（２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム、１ｍｌ／分で溶離する６０％エタノール／ヘプタン）−保持時間１１．７７ｍｉｎｓ。  
円二極性（ＭｅＣＮ、ＲＴ、０．０００１２７Ｍ、ν＝３５０〜１９０ｎｍ、セル長さ＝０．２ｃｍ）
２０１．４ｎｍ（ｄｅ＝−６．６６）。  
２６２．０ｎｍ（ｄｅ＝−３．７３）。
【０２７７】
実施例２：５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（｛（２−フルオロエチル）［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化４３】
2010513394.tif 000047
【０２７８】
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−｛［（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２−フルオロ塩化ベンゾイル（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００μｌ）溶液に加えた。ジイソプロピルエチルアミン（４０μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を５ｍｉｎｓ震盪した。これをこのあと室温に一晩静置しておいた。溶媒をＧｅｎｅｖａｃで除去した。この残留物をＣａｔ ｌｉｐｏ  ｕｖ法を用いるＣＡＴ  ＭＤＡＰにより精製した。溶媒をＧｅｎｅｖａｃで除去して、表題の化合物（１８．８ｍｇ）を得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．０４（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｔ，１Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．４３（ｍ，５Ｈ）４．３５−４．７７（ｍ，１Ｈ）３．６５−３．９１（ｍ，６Ｈ）。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間３．１３ｍｉｎｓ、ＭＨ＋  ５１２。
【０２７９】
１５ｍｌ／分の流量の６０％エタノール／ヘプタンで溶離する５ｃｍ×２０ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを用いて実施例２のサンプルをさらにそのエナンチオマー（エナンチオマー１及びエナンチオマー２）に分離した。
【０２８０】
エナンチオマー１
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ（流量１ｍｌ／分の６０％エタノール／ヘプタンで溶離する２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム）−保持時間４．４ｍｉｎｓ。
【０２８１】
エナンチオマー２
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ（流量１ｍｌ／分の６０％エタノール／ヘプタンで溶離する２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム）−保持時間９ｍｉｎｓ。
【０２８２】
実施例３：Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−３−クロロ−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサミド
【化４４】
2010513394.tif 000048
【０２８３】
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（３１６ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液に３−クロロピリジン−２−カルボン酸（１３１．１ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を加えた。およそ１０ｍｉｎｓ後にジイソプロピルエチルアミン（２９２．６ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）＋５−アミノ−Ｎ−｛２−［（エチルアミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２９４ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミドを加えた。この溶液を窒素下の室温にて撹拌した。２．５ｈｒ後にこの反応混合物を真空で濃縮した。反応混合物をジクロロメタンと水とに分配させ、その有機相を疎水フリットを用いることにより取り出した。この有機層をこのあと真空で濃縮した。０〜２５％メタノール：ジクロロメタン勾配を用いるＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒを用いたシリカ（５０ｇ）で４０ｍｉｎｓかけて精製し、その適切なフラクションを合わせ、濃縮して、不純物を含む生成物（７００ｍｇ）を得た。これをエーテルと水とに分配させ、その有機層を真空で濃縮した。０〜１００％酢酸エチル：シクロヘキサン勾配で溶離するＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ２を用いたシリカ（５０ｇ）で３０ｍｉｎｓかけてさらに精製した。その適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮して、表題の化合物（１５２ｍｇ）を得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６１（ｄ，１Ｈ）８．１２（ｄ，１Ｈ）８．０４（ｔ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ）６．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．１６−４．２３（ｍ，１Ｈ）３．９２−３．９８（ｍ，１Ｈ）３．４７−３．５５（ｍ，３Ｈ）３．１８−３．２６（ｍ，１Ｈ）１．０２−１．０８（ｍ，３Ｈ）。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間３．０７ｍｉｎｓ，ＭＨ＋  ５２９。
【０２８４】
１５ｍｌ／分の流量の６０％イソプロパノール／ヘプタンで溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを用いて実施例３のサンプルをさらにそのエナンチオマー（エナンチオマー１及びエナンチオマー２）に分離した。
【０２８５】
エナンチオマー１
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ（２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、１ｍｌ／分で溶離する６０％エタノール／ヘプタン）−保持時間５．０ｍｉｎｓ。  
円二極性（ＭｅＣＮ、ＲＴ、０．０００１４０Ｍ、ν＝３５０〜２００ｎｍ、セル長さ＝０．２ｃｍ）
２１５．２ｎｍ（ｄｅ＝−３．７９）。  
２７１．０ｎｍ（ｄｅ＝−５．０９）。
【０２８６】
エナンチオマー２
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ（２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、１ｍｌ／分で溶離する６０％エタノール／ヘプタン）−保持時間８．３ｍｉｎｓ。  
円二極性（ＭｅＣＮ、ＲＴ、０．０００１４９Ｍ、ν＝３５０〜２００ｎｍ、セル長さ＝０．２ｃｍ）
２１４．０ｎｍ（ｄｅ＝３．８２）。  
２７１．０ｎｍ（ｄｅ＝４．９７）。
【０２８７】
実施例４：５−アミノ−Ｎ−［２−（｛エチル［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化４５】
2010513394.tif 000049
【０２８８】
５−アミノ−Ｎ−｛２−［（エチルアミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（０．５ｍｌ）＋無水ピリジン（０．５ｍｌ）溶液に２−フルオロ塩化ベンゾイル（２３．８μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。２４ｈｒ後、この混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（３×３ｍｌ）、水（１×３ｍｌ）及び飽和ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、吹き飛ばした。ＭＤＡＰにより表題の生成物を単離して、（２０．５ｍｇ）を得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ７．８１−７．９１（ｍ，１Ｈ）７．４９−７．５９（ｍ，４Ｈ）７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．２２−７．３３（ｍ，５Ｈ）４．２０−４．３９（ｍ，１Ｈ）３．９６−４．１０（ｍ，１Ｈ）３．５６−３．６８（ｍ，２Ｈ）３．３９−３．５１（ｍ，２Ｈ）１．０１−１．１２（ｍ，３Ｈ）。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間３．２ｍｉｎｓ，ＭＨ＋  ５１２。
【０２８９】
７５ｍｌ／分の流量の２０％エタノール／ヘプタンで溶離する５ｃｍ×２０ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを用いて実施例４のサンプルをさらにそのエナンチオマー（エナンチオマー１及びエナンチオマー２）に分離した。
【０２９０】
エナンチオマー１
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ（２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム、１ｍｌ／分で溶離する２０％エタノール／ヘプタン）−保持時間１３．１ｍｉｎｓ。
【０２９１】
エナンチオマー２
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ（２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム、１ｍｌ／分で溶離する２０％エタノール／ヘプタン）−保持時間１７．２ｍｉｎｓ。
【０２９２】
実施例５：５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化４６】
2010513394.tif 000050
【０２９３】
２，３−ジフルオロ安息香酸（０．０８８ｍｍｏｌ）＋Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（０．０８８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）＋Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μｌ）溶液を１分震盪し、そのあと５−アミノ−Ｎ−｛２−［（エチルアミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．０７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）溶液を加え、このあとさらに１分震盪した。室温に１８ｈｒｓ静置した後、ジメチルスルホキシド（０．３ｍｌ）を加え、この溶液をＣＡＴ  ＭＤＡＰ（２回、ｃａｔ ｇｒ法により、そのあとｃａｔ ｌｉｐｏ  ｕｖ法により）により精製して、表題の化合物（１０．５ｍｇ）を得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ）７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２５（ｍ，４Ｈ）７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．９８−４．１０（ｍ，２Ｈ）３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ）３．５１−３．５７（ｍ，１Ｈ）３．４３−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．２５−３．３６（ｍ，１Ｈ）１．０７（ｔ，３Ｈ）。  
ＬＣ−ＭＳ保持時間３．２５ｍｉｎｓ，ＭＨ＋  ５３０。
【０２９４】
１５ｍｌ／分の流量の７０％エタノール／ヘプタンで溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを用いて実施例５のサンプルをさらにそのエナンチオマー（エナンチオマー１及びエナンチオマー２）に分離した。
【０２９５】
エナンチオマー１
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ（１ｍｌ／分の流量の７０％エタノール／ヘプタンで溶離する２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム）−保持時間５．２ｍｉｎｓ。
【０２９６】
エナンチオマー２
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ（１ｍｌ／分の流量の７０％エタノール／ヘプタンで溶離する２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム）−保持時間１２ｍｉｎｓ。
【０２９７】
以下の化合物を同様にして調製した。
【表３】
2010513394.tif 000051
2010513394.tif 000052
2010513394.tif 000053
2010513394.tif 000054
2010513394.tif 000055
2010513394.tif 000056
2010513394.tif 000057
2010513394.tif 000058
【０２９８】
以下に記載する配列中の化合物を調製した。
【表４】
2010513394.tif 000059
【０２９９】
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（０．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）溶液を以下の表に示されている各酸（０．９ｍｍｏｌ）のそれぞれに加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ）を加え、５ｍｉｎｓ後にこの溶液をＮ−［２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−エチルベンズアミドヒドロクロリド（０．６９ｍｍｏｌ）に加え、一晩そのままにしておいた。その生成物を実施例５にあると同じようにして単離し、精製した。
【表５】
2010513394.tif 000060
【０３００】
以下の化合物：
【表６】
2010513394.tif 000061
【０３０１】
を以下の酸：
【表７】
2010513394.tif 000062
【０３０２】
を用いて同様にして調製した。
【０３０３】
（生物学実施例）
【０３０４】
（グルココルチコイド受容体結合アッセイ）
グルココルチコイド受容体に結合する化合物の能力をＡｌｅｘａ  ５５５蛍光標識化デキサメタゾン誘導体と競合するその化合物の能力を評価することにより測定した。化合物をＤＭＳＯ中に溶媒和化して希釈し、そして直接アッセイプレートに移した。このプレートに、蛍光性デキサメタゾン及び部分精製された完全長グルココルチコイド受容体を、ＧＲ蛋白を安定化させるための緩衝液成分と一緒に加え、室温で２時間、暗でインキュベートした。各化合物の結合は、その混合物からの蛍光偏光シグナルの低下を測定することによって蛍光性リガンドの置き換えを解析することで評価した。
【０３０５】
このアッセイでは、実施例１（ラセミ体）、実施例１エナンチオマー１、実施例１エナンチオマー２、実施例２（ラセミ体）、実施例２エナンチオマー１、実施例２エナンチオマー２、実施例３（ラセミ体）、実施例４（ラセミ体）、実施例４エナンチオマー１、実施例４エナンチオマー２、実施例５（ラセミ体）、実施例５エナンチオマー１、実施例５エナンチオマー２、実施例６（ラセミ体）、実施例７（ラセミ体）、実施例７エナンチオマー１、実施例７エナンチオマー２、実施例８エナンチオマー１、実施例８エナンチオマー２、実施例９（ラセミ体）、実施例９エナンチオマー１、実施例９エナンチオマー２、実施例１０（ラセミ体）、実施例１２（ラセミ体）、実施例１３（ラセミ体）、実施例１４（ラセミ体）、実施例１４エナンチオマー１、実施例１４エナンチオマー２、実施例１５（ラセミ体）、実施例１６（ラセミ体）、実施例１７（ラセミ体）、実施例１８（ラセミ体）、実施例１９（ラセミ体）、実施例２０（ラセミ体）、実施例２１（ラセミ体）、実施例２２（ラセミ体）、実施例２３（ラセミ体）、実施例２４（ラセミ体）、実施例２５（ラセミ体）、実施例２６（ラセミ体）、実施例２７（ラセミ体）、実施例２８（ラセミ体）、実施例３２（ラセミ体）、実施例３３（ラセミ体）、実施例３４（ラセミ体）、実施例３５（ラセミ体）、実施例３６（ラセミ体）、実施例３７（ラセミ体）、実施例３８（ラセミ体）、実施例３９（ラセミ体）、実施例４０（ラセミ体）、実施例４３（ラセミ体）、実施例４５（ラセミ体）、実施例４５エナンチオマー１、実施例４５エナンチオマー２及び実施例４６（ラセミ体）が、少なくとも１回、ｐＩＣ５０＞６のグルココルチコイド結合性を示した。
【０３０６】
（Ａ５４９  ＳＰＡＰ細胞）
実験室内で、ヒト白人肺癌Ａ５４９細胞株（ＥＣＡＣＣ  Ｎｏ．  ８６０１２８０４）を、配列内にＮＦκＢ応答エレメントを有するＥＬＡＭプロモーター配列を含有しているプラスミドで安定にトランスフェクトしておいた。ＴＮＦαでこの細胞株を刺激すると細胞内シグナル伝達が起こり、最終的には核内へのＮＦκＢの転座が起こる。これが、挿入されているＤＮＡ配列を活性化して、組み込まれているＳＰＡＰ遺伝子の転写をもたらす。これを、比色計アッセイを用いて定量するのである。このアッセイでは、ＧＲアゴニスト化合物はＮＦκＢ誘導転写を阻害し、シグナルの減少をもたらす。この安定にトランスフェクトされた細胞株を、ＦＣＳ−ＨＩ（１０％）、非必須アミノ酸（１％）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（１％）及びＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（５０ｍｇ／ｍｌ）が補充されたＤＭＥＭ中で単層として増殖させた。
【０３０７】
（ＧＲ官能アッセイ−ＮＦκＢアッセイ）
５分間２００ｇでの遠心分離により７０％コンフルーエントＴ２２５フラスコのＡ５４９  ＳＰＡＰ細胞を収穫し、アッセイ緩衝液（１０％ＦＣＳ  ２ｘＨＩ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ及び非必須アミノ酸が補充されたＤＭＥＭ）に再懸濁させ、０．１６×１０６／ｍｌまで希釈した。必要な濃度で化合物を含有している透明Ｎｕｎｃ  ３８４−ウェルプレートの各ウェルに６０μｌの細胞溶液を分配した。３７℃、９５％湿度、５％ＣＯ２で１時間プレートをインキュベートし、そのあと１０μｌのＴＮＦαを３．２ｎｇ／ｍｌの最終濃度で加え、次いで上記細胞インキュベーターに１５時間戻した。プレートを室温に１時間平衡化させてから、２５μｌのｐＮＰＰ緩衝液（１Ｍ  ジエタノールアミンｐＨ９．８、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２８Ｍ  ＮａＣｌ、２ｍｇ／ｍｌ  ｐＮＰＰ）をアッセイプレートの各ウェルに加えた。試薬を光から保護するためにプレートを覆い、次いで室温にておよそ１時間インキュベートし、そのあと４０５ｎｍ単一フィルターを用いるＡｓｃｅｎｔでそれらを読み取った。
【０３０８】
このＮＦｋＢアッセイでは、実施例１（ラセミ体）、実施例１エナンチオマー１、実施例１エナンチオマー２、実施例２（ラセミ体）、実施例２エナンチオマー１、実施例２エナンチオマー２、実施例３（ラセミ体）、実施例３エナンチオマー１、実施例３エナンチオマー２、実施例４（ラセミ体）、実施例４エナンチオマー１、実施例４エナンチオマー２、実施例５（ラセミ体）、実施例５エナンチオマー１、実施例５エナンチオマー２、実施例６（ラセミ体）、実施例７（ラセミ体）、実施例７エナンチオマー１、実施例８（ラセミ体）、実施例８エナンチオマー１、実施例８エナンチオマー２、実施例９（ラセミ体）、実施例９エナンチオマー１、実施例９エナンチオマー２、実施例１０〜１３（ラセミ体）、実施例１４（ラセミ体）、実施例１４エナンチオマー２、実施例１５（ラセミ体）、実施例１６（ラセミ体）、実施例１６エナンチオマー１、実施例１６エナンチオマー２、実施例１７（ラセミ体）、実施例１８（ラセミ体）、実施例２０（ラセミ体）、実施例２１（ラセミ体）、実施例２３（ラセミ体）、実施例２４（ラセミ体）、実施例２５（ラセミ体）、実施例２７（ラセミ体）、実施例２８（ラセミ体）、実施例２９（ラセミ体）実施例３２〜４４（ラセミ体）、実施例４５（ラセミ体）、実施例４５エナンチオマー１、実施例４５エナンチオマー２、及び実施例４６が、少なくとも１回、＞６．０のｐＩＣ５０値を示した。
【０３０９】
（Ａ５４９  ＭＭＴＶ細胞）
実験室内で、ヒト白人肺癌Ａ５４９細胞株（ECACC No. 86012804）を、ＭＭＴＶプロモーターを有するレニラレシフェラーゼレポーターを含有しているプラスミドで安定にトランスフェクトしておいた。ＧＲアゴニストでこの細胞株を刺激すると細胞内シグナル伝達が起こり、最終的には核内へのＧＲの転座が起こる。これが、挿入されているＤＮＡ配列を活性化して、組み込まれているルシフェラーゼ遺伝子の転写をもたらす。これを、光放射を用いて定量するのである。この安定にトランスフェクトされた細胞株を、ＦＣＳ−ＨＩ（１０％）、非必須アミノ酸（１％）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（１％）及びＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（５０ｍｇ／ｍｌ）が補充されたＤＭＥＭ中で単一層として増殖させた。
【０３１０】
（ＧＲアゴニストアッセイ−ＭＭＴＶアッセイ）
５分間２００ｇでの遠心分離により９０％コンフルーエントＴ１７５フラスコのＡ５４９  ＭＭＴＶ細胞を収穫し、アッセイ緩衝液（１０％ＦＣＳ  ２ｘＨＩ、２ｍＭ  Ｇｌｕｔａｍａｘ、非必須アミノ酸及び２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳが補充されたＤＭＥＭ）に再懸濁させ、０．１×１０６／ｍｌまで希釈した。必要な濃度で化合物を含有している白色Ｎｕｎｃ  ３８４−ウェルプレートの各ウェルに７０μｌの細胞溶液を分配した。３７℃、９５％湿度、５％ＣＯ２で６時間プレートをインキュベートした。プレートを室温に１時間平衡化させてから、１０μｌのレニラ基質をアッセイプレートの各ウェルに加えた。試薬を光から保護するためにプレートを覆い、次いで室温にておよそ１５分間インキュベートし、そのあとＶｉｅｗｌｕｘでそれらを読み取った。
【０３１１】
以下の実施例は、ＮＦｋＢアゴニストアッセイ及びＭＭＴＶアゴニストアッセイでアゴニストであるものであり（すなわち≧４０％の平均最大無症候を有している）且つＮＦＫＢアッセイで、少なくとも１回、ｐＩＣ５０＞６．５の効力を示したものである：
【０３１２】
実施例１（ラセミ体）、実施例１エナンチオマー２、実施例２（ラセミ体）、実施例２エナンチオマー１、実施例２エナンチオマー２、実施例３（ラセミ体）、実施例３エナンチオマー１、実施例４（ラセミ体）、実施例４エナンチオマー１、実施例４エナンチオマー２、実施例５（ラセミ体）、実施例５エナンチオマー１、実施例６（ラセミ体）、実施例７（ラセミ体）、実施例７エナンチオマー１、実施例８（ラセミ体）、実施例８エナンチオマー１、実施例９（ラセミ体）、実施例９エナンチオマー１、実施例９エナンチオマー２、実施例１０（ラセミ体）、実施例１１（ラセミ体）、実施例１２（ラセミ体）、実施例１３（ラセミ体）、実施例１４（ラセミ体）、実施例１４エナンチオマー２、実施例１５（ラセミ体）、実施例１６（ラセミ体）、実施例１６エナンチオマー１、実施例１６エナンチオマー２、実施例１７（ラセミ体）、実施例１８（ラセミ体）、実施例２０（ラセミ体）、実施例２３（ラセミ体）、実施例２４（ラセミ体）、実施例２７（ラセミ体）、実施例２８（ラセミ体）、実施例３２（ラセミ体）、実施例３３（ラセミ体）、実施例３４（ラセミ体）、実施例３５（ラセミ体）、実施例３７（ラセミ体）、実施例３８（ラセミ体）、実施例３９（ラセミ体）、実施例４０（ラセミ体）、実施例４２（ラセミ体）、実施例４３（ラセミ体）、実施例４５（ラセミ体）、実施例４５エナンチオマー１、実施例４５エナンチオマー２及び実施例４６（ラセミ体）。
【０３１３】
（プロゲステロン受容体アゴニスト活性アッセイ）
８０％コンフルーエンシーの密度でＣＶ−１細胞が付いているＴ２２５フラスコをＰＢＳで洗浄し、０．２５％トリプシンを用いてフラスコから引き剥がし、Ｓｙｓｍｅｘ  ＫＸ−２１Ｎを用いてカウントした。細胞を、１０％Ｈｙｃｌｏｎｅ、２ｍＭ  Ｌ−Ｇｌｕｔａｍａｔｅ及び１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ含有のＤＭＥＭに１４０細胞／μｌで希釈し、１０％ＰＲｂ−ＢａｃＭａｍ及び１０％ＭＭＴＶ−ＢａｃＭａｍで形質導入した。必要な濃度で化合物を含有している白色Ｎｕｎｃ  ３８４−ウェルプレートの各ウェルに懸濁細胞７０ｍｌを分配した。２４時間後、プレートの各ウェルに１０μｌのＳｔｅａｄｙｌｉｔｅを加えた。プレートを暗で１０分間インキュベートし、そのあとＶｉｅｗｌｕｘ読み取り機で読み取った。用量応答曲線を作成し、これからｐＥＣ５０値を推算した。
【０３１４】
このアッセイでは、実施例１（ラセミ体）、実施例１エナンチオマー１、実施例１エナンチオマー２、実施例２（ラセミ体）、実施例２エナンチオマー１、実施例２エナンチオマー２、実施例３（ラセミ体）、実施例３エナンチオマー１、実施例４（ラセミ体）、実施例４エナンチオマー１、実施例４エナンチオマー２、実施例５（ラセミ体）、実施例５エナンチオマー１、実施例５エナンチオマー２、実施例６（ラセミ体）、実施例７（ラセミ体）、実施例７エナンチオマー１、実施例７エナンチオマー２、実施例８（ラセミ体）、実施例８エナンチオマー１、実施例８エナンチオマー２、実施例９（ラセミ体）、実施例９エナンチオマー１、実施例９エナンチオマー２、実施例１１〜１３（ラセミ体）、実施例１４（ラセミ体）、実施例１４エナンチオマー１、実施例１４エナンチオマー２、実施例１５（ラセミ体）、実施例１６（ラセミ体）、実施例１６エナンチオマー１、実施例１６エナンチオマー２、実施例１７〜２８（ラセミ体）、実施例３２〜３６（ラセミ体）、実施例３８〜４０（ラセミ体）、実施例４２〜４４（ラセミ体）、実施例４５（ラセミ体）、実施例４５エナンチオマー１、実施例４５エナンチオマー２及び実施例４６が、少なくとも１回、ｐＥＣ５０＜６を示した。
【０３１５】
（脳浸透についてのアッセイ）
各ラットに１ｍｇ／ｋｇの濃度で１回の静脈内投与を与えた。この投与は、１０％ＤＭＳＯ／５０％ＰＥＧ２００／４０％滅菌水中に製剤化されていた。投与のあと５分又は１５分に、イソフルオランで麻酔したあとの心臓穿刺により終末血液サンプルを採取した。同じ時間点において脳を取り出した。
【０３１６】
血漿２０μＬから、内部標準として類似化合物を含有している１２０μＬアセトニトリルを用いる蛋白沈降により化合物を抽出した。濾過した抽出物を９６ウェルプレートに採集し、等体積の含０．１％ギ酸１０％アセトニトリル／水（ｖ／ｖ）で希釈した。プレートをこのあとプレートシェーカーで少なくとも５分間混合し、そのあと、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより、対照血漿中で調製した検量線と比較して分析した。
【０３１７】
各脳を秤量し、そのあと３ｍｌのアセトニトリル：水（１０：９０ｖ／ｖ）中にホモジナイズした。この得られたホモジネート２００μＬから、内部標準として類似化合物を含有している６００μＬアセトニトリルを用いる蛋白沈降により化合物を抽出した。この抽出物を遠心分離し、それぞれの１５０μｌを濾過し、９６ウェルプレートに移した。このアリコートを、１０％含０．１％ギ酸アセトニトリル／水（ｖ／ｖ）で希釈した。プレートをプレートシェーカーで少なくとも５分間混合し、そのあと、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより、対照脳ホモジネート中で調製した検量線と比較して分析した。
【０３１８】
このアッセイでは、実施例１（ラセミ体）、実施例２（ラセミ体）、実施例３エナンチオマー１、実施例４（ラセミ体）、実施例５（ラセミ体）及び実施例２４（ラセミ体）が、このアッセイでの５分における脳対血漿比０．１以上を示した。
【０３１９】
上記したアッセイでの化合物の活性により実施例化合物を記述する場合、少なくとも１つの異性体、例えば、異性体混合物（例えばラセミ体）中の１エナンチオマーは、記述した活性を有していることは理解されよう。官能アッセイのケースでは、他のエナンチオマーは、同程度の活性、より少ない活性、まったくない活性を有し得る。あるいはいくらかのアンタゴニスト活性を有し得る。
【０３２０】
本明細書及び後にある特許請求の範囲をとおして、その記載内容がそうでないと要求していない限り、文言「含む」、さらには「含んでいる」及び「含んでなる」のような変形体は、述べられている単一体若しくはステップ又は単一体の群の包含を意味するものであって、他の単一体若しくはステップ又は単一体若しくはステップの群のいかなる排除も意味するものではないことは理解されると思われる。
【０３２１】
この説明及び特許請求の範囲がその一部を形成している本出願は、後続の出願についての優先権主張の基礎として使われ得る。そのような後続の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されているいずれの特徴又は特徴の組み合わせにも指向され得る。それらは、生成物クレーム、組成物クレーム、方法クレーム、あるいは使用クレームの形態をとり得、一例としてまた限定するものではないが、後にある特許請求の範囲を含み得る。
【０３２２】
この出願に記載されている特許及び特許出願は、本明細書に、参照により組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月20日(2009.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010513394.tif 000073
［式中、
Ｒ１は、
【化２】
2010513394.tif 000074
から選択され；
Ｒ２は、メチル、エチル及び２−フルオロエチルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択され；
Ｙは、窒素及びＣＨから選択され；
ｎは、０、１及び２から選択される整数であり、
ｎが１である場合は、Ｘは塩素及びフッ素から選択され、また
ｎが２である場合は、各Ｘはフッ素である］
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１が
【化３】
2010513394.tif 000075
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、水素、フッ素及び塩素から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、水素及びフッ素から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
フッ素がフェニル環のパラ位にある、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−｛［（２−フルオロエチル）（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−｛［（２−フルオロエチル）（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（｛（２−フルオロエチル）［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（｛（２−フルオロエチル）［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−３−クロロ−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−３−クロロ−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−Ｎ−［２−（｛エチル［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［２−（｛エチル［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｎ−エチル−８−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（｛［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｎ−エチル−８−キノリンカルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［［（２−クロロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
５−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−｛［エチル（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
である化合物又はこれらの塩。
【請求項８】
ヒト又は動物用医薬において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
炎症性及び／又は自己免疫性病態にある患者の治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性又は慢性炎症性多発神経根障害、アルツハイマー病、神経系の腫瘍性疾患、神経系の外傷性又は感染性疾患、又は脳外傷を患っている患者の治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
炎症性及び／又は自己免疫性病態にある患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
１種以上の生理学的に許容される希釈剤又は担体との混合状態で、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１３】
式（ＸＶ）
【化４】
2010513394.tif 000076
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義されているとおりである］
で表される化合物。
【請求項１４】
式（ＸＶＩ）
【化５】
2010513394.tif 000077
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義されているとおりであり、Ｐｈはフェニルである］
で表される化合物。
【請求項１５】
式（ＸＶＩＩ）
【化６】
2010513394.tif 000078
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義されているとおりである］
で表される化合物。
【国際調査報告】
2010513394.tif 000079
2010513394.tif 000080
2010513394.tif 000081