(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、その製造方法、ＣＮＳ障害の処置用の医薬の製造のためのそれらの使用及びそれらを含有する医薬組成物に関する。式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、明細書中と同義である］で表される。
2010524879.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６】
2010524879.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、Ｈであり、そしてＲ２は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂであるか、又は、Ｒ２は、Ｈであり、そしてＲ１は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ３は、Ｈ、フルオロ、クロロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ又はＮＲａＲｂであり；
Ｒ４は、クロロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、又は場合によりハロゲンで置換されているアリールであり；そして
Ｒａ及びＲｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ２−６−ヒドロキシアルキルからなる群より選択される］
で示される化合物、及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈであり、そしてＲ２が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂであるか、又は、Ｒ２が、Ｈであり、そしてＲ１が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＮＲａＲｂであり；
Ｒ４が、Ｃ１−６−ハロアルキル、又は場合によりハロゲンで置換されているアリールであり；そして
Ｒａ及びＲｂが、独立に、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択される、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈであり、そしてＲ２が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂである、請求項１又は２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
Ｒａ及びＲｂが、Ｈである、請求項３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
化合物が、
３′−（８−メチル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸アミド、
３′−（４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸アミド、
３′−（８−エトキシ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸アミド、
３′−（８−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸アミド、
３′−［８−（イソブチル−メチル−アミノ）−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−ビフェニル−４−スルホン酸アミド、
３′−［７−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド及び
３′−（８−イソブチルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸アミドからなる群より選択される、
請求項４記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｒａが、Ｈであり、そしてＲｂが、Ｃ１−６−アルキルである、請求項３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
化合物が、
３′−（４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸 tert−ブチルアミド又は
３′−（８−エトキシ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸 tert−ブチルアミドである、
請求項６記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｈであり、そしてＲ１が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂである、請求項１又は２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項９】
Ｒａ及びＲｂが、Ｈである、請求項８記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
化合物が、
３′−（８−メチル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド、
３′−（４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド、
３′−（８−エトキシ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド、
３′−（８−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド、
３′−［８−（イソブチル−メチル−アミノ）−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド、
３′−［７−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−ビフェニル−４−スルホン酸アミド及び
３′−（８−イソブチルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミドからなる群より選択される、
請求項９記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
Ｒａが、Ｈであり、そしてＲｂが、Ｃ１−６−アルキルである、請求項８記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１２】
化合物が、
３′−（８−メチル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸 tert−ブチルアミド、
３′−（４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸 tert−ブチルアミド及び
３′−（８−エトキシ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸 tert−ブチルアミドからなる群より選択される、
請求項１１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（Ｖ）で示される化合物を式（VI）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得る下記工程を含む、方法：
【化７】
2010524879.tif 000010
［式中、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素であり、Ｒ″は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであるか、又はホウ素及び両方の酸素と一緒になって５もしくは６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−６−アルキルのいずれかであり、そしてＲ３及びＲ４は、請求項１又は２と同義である］。
【請求項１４】
請求項１３記載の方法にしたがって製造される化合物。
【請求項１５】
ｍＧｌｕＲ２の活性化が役割を担うか、もしくは関係している疾患又は病状の予防又は治療のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項１６】
精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害、記憶欠損、結腸癌、睡眠障害、概日リズム障害及び神経膠腫などの急性及び／又は慢性神経障害の予防又は治療のための、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ｍＧｌｕＲ２の活性化が役割を担うか、もしくは関係している疾患又は病状の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害、記憶欠損、結腸癌、睡眠障害、概日リズム障害及び神経膠腫を含む急性及び／又は慢性神経障害の治療及び／又予防における、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
本明細書に上記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、その製造方法、ＣＮＳ障害の処置のための医薬の製造におけるそれらの使用及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
式（Ｉ）：
【化１】
2010524879.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈであり、そしてＲ２は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂであるか、又は、Ｒ２は、Ｈであり、そしてＲ１は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ３は、Ｈ、フルオロ、クロロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ又はＮＲａＲｂであり；
Ｒ４は、クロロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、又は場合によりハロゲンで置換されているアリールであり；そして
Ｒａ及びＲｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ２−６−ヒドロキシアルキルからなる群より選択される］
で示される化合物、及びその薬学的に許容し得る塩。
【背景技術】
【０００３】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）で示される化合物が代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストであることが見出された。式（Ｉ）で示される化合物は、価値ある治療的特性によって識別されている。
【０００４】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンから送り出される神経伝達物質と神経受容体との相互作用によって起こる。
【０００５】
ＣＮＳにおいて最も一般的に生じる神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、数多くの生理的プロセスにおいて重要な役割を担う。グルタミン酸依存性の刺激受容体は、二つの主要なグループに分けられる。第一の主要なグループは、リガンド調節されたイオンチャネルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要なグループを形成して、さらにＧタンパク質共役受容体のファミリーに属する。
【０００６】
現在、これらｍＧｌｕＲの８つの異なるメンバーが知られており、そしてこれらのうちのいくつかはサブタイプも有している。構造的パラメータ、二次代謝産物の合成に及ぼす影響の違い及び低分子量化合物への親和性の違いに基づいて、これらの８つの受容体はさらに３つのサブグループに分けられる。ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はグループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３はグループIIに属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８はグループIIIに属する。
【０００７】
グループIIに属する代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、急性及び／又は慢性神経障害、例えば精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠損の治療又は予防に使用することができる。
【０００８】
これに関連する他の処置可能な適応症は、バイパス手術又は移植、脳への不十分な血液供給量、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素症、心停止及び低血糖に起因する制限された脳機能である。さらなる処置可能な適応症は、慢性及び急性の疼痛、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、目の外傷、網膜症、特発性パーキンソン症もしくは医薬に起因するパーキンソン症、ならびにグルタミン酸欠乏症に至る病状、例えば筋痙縮、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、ジスキネジア、うつ病、結腸癌、睡眠障害、概日リズム障害及び神経膠腫であり、これは、ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストがヒト神経膠腫細胞の細胞増殖を抑えることが見出されたためである（J. Neurochem. March 2003, 84(6): 1288-95）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩そのもの及び薬学的に活性な物質としての塩、それらの製造、本発明の化合物に基づいた医薬及びそれらの製造、ならびにそれぞれについての、上述のような疾病の制御又は予防における本発明の化合物の使用、及び対応する医薬の製造のための使用である。
【００１０】
式（Ｉ）で示される化合物は、プロドラッグの形態で使用することもできる。例としては、エステル、Ｎ−オキシド、リン酸エステル、グリコアミドエステル、グリセリド抱合体などである。プロドラッグは、吸収、分布における薬物動態及び脳への輸送における利点を本化合物の価値に付加し得る。
【００１１】
他に記述のない限り、本明細書中で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。用語「アルキル」又は「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−６−アルキル）、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和炭化水素残基を示し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどであり、ならびに以下に例示される本発明の化合物と共に説明される基を示す。
【００１２】
用語「Ｃ１−６−ハロアルキル」は、上記と同義のＣ１−６−アルキル基を示し、これは、１個以上のハロゲン原子、特にＣｌ、Ｆ又はＩ、好ましくは３個のＣｌ、又は２個もしくは３個のＦにより置換されている、すなわちＣＣｌ３、ＣＨＦ２及びＣＦ３であり、ならびに以下に例示される本発明の化合物と共に具体的に説明される基を示す。
【００１３】
用語「Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル」は、１個以上の、好ましくは１個、２個又は３個、そしてさらに好ましくは１個のヒドロキシ基（ＯＨ）により置換されている、上記と同義のＣ１−６−アルキル基を示す。
【００１４】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、酸素原子を介して結合している、上述の定義のＣ１−６−アルキル残基を示す。「Ｃ１−６−アルコキシ」残基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ならびに以下に例示される本発明の化合物と共に具体的に説明される基が含まれる。
【００１５】
用語「Ｃ１−６−ハロアルコキシ」は、上記と同義のＣ１−６−アルコキシ基を示し、これは、１個以上のハロゲン原子、特にＣｌ、Ｆ又はＩ、好ましくは３個のＣｌ、又は２個もしくは３個のＦにより置換されている、すなわちＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３であり、ならびに以下に例示される本発明の化合物と共に具体的に説明される基を示す。
【００１６】
用語「アリール」は、一価の環状芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル又はインダニルを示す。
【００１７】
表記「Ｒ″は、ホウ素及び両方の酸素と一緒になって、５もしくは６員のヘテロシクロアルキル環を形成する」は、少なくとも１つのホウ素原子及びこれに結合する２つの酸素原子を含み、他の環員が炭素原子である、５もしくは６環員を有する、非置換であるか、又は置換されている複素環を示す。そのようなヘテロシクロアルキルの例は、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラニル又は５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナニルである。置換基は、好ましくは１〜４個のＣ１−６−アルキル、例えばメチルである。
【００１８】
用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を包含する。
【００１９】
用語「場合により置換されている」は、それが指す化学基が、これに関連して列挙されている置換基１個以上によって置換され得ることを意味し、例えば、該化学基の価数及び入手可能な位置によって１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個、好ましくは１〜３個の置換基によって置換されている。
【００２０】
用語「薬学的に許容し得る付加塩」は、無機もしくは有機酸又は塩基から誘導される任意の塩を指す。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストであり、そして急性及び／又は慢性神経障害、例えば精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠損の治療又は予防に使用することができる。他の処置可能な適応症は、バイパス手術又は移植、脳への不十分な血液供給量、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素症、心停止及び低血糖に起因する制限された脳機能である。さらなる処置可能な適応症は、急性及び慢性の疼痛、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳに起因する認知症、目の外傷、網膜症、特発性パーキンソン症もしくは医薬に起因するパーキンソン症、ならびにグルタミン酸欠乏症に至る病状、例えば筋痙縮、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安症、嘔吐、ジスキネジア、うつ病、結腸癌、睡眠障害、概日リズム障害及び神経膠腫である。
【００２２】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物によりさらに包含される化合物は：
Ｒ１が、Ｈであり、そしてＲ２が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂであるか、又は、Ｒ２が、Ｈであり、そしてＲ１が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＮＲａＲｂであり；
Ｒ４が、Ｃ１−６−ハロアルキル、又は場合によりハロゲンで置換されているアリールであり；そして
Ｒａ及びＲｂが、独立に、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択される、
化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩である。
【００２３】
特定の実施態様において、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ１が、Ｈであり、そしてＲ２が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂである化合物である。
【００２４】
Ｒ１が、Ｈであり、そしてＲ２が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂである場合、Ｒａ及びＲｂは、いずれもＨであってよく、例えば以下の化合物：
３′−（８−メチル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸アミド、
３′−（４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸アミド、
３′−（８−エトキシ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸アミド、
３′−（８−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸アミド、
３′−［８−（イソブチル−メチル−アミノ）−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−ビフェニル−４−スルホン酸アミド、
３′−［７−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド及び
３′−（８−イソブチルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸アミドが含まれる。
【００２５】
Ｒ１が、Ｈであり、そしてＲ２が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂである場合、Ｒａは、Ｈであってもよく、そしてＲｂは、Ｃ１−６−アルキルであってもよく、例えば以下の化合物：
３′−（４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸 tert−ブチルアミド又は
３′−（８−エトキシ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸 tert−ブチルアミドが含まれる。
【００２６】
別の実施態様において、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ２が、Ｈであり、そしてＲ１が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂである化合物である。
【００２７】
Ｒ２が、Ｈであり、そしてＲ１が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂである場合、Ｒａ及びＲｂは、いずれもＨであってよく、例えば以下の化合物：
３′−（８−メチル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド、
３′−（４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド、
３′−（８−エトキシ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド、
３′−（８−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド、
３′−［８−（イソブチル−メチル−アミノ）−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド、
３′−［７−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−ビフェニル−４−スルホン酸アミド及び
３′−（８−イソブチルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミドが含まれる。
【００２８】
Ｒ２が、Ｈであり、そしてＲ１が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂである場合、Ｒａは、Ｈであってもよく、そしてＲｂは、Ｃ１−６−アルキルであってもよく、例えば以下の化合物：
３′−（８−メチル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸 tert−ブチルアミド、
３′−（４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸 tert−ブチルアミド及び
３′−（８−エトキシ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸 tert−ブチルアミドが含まれる。
【００２９】
さらなる実施態様において、本発明は、ｍＧｌｕＲ２の活性化が役割を担うか、又は関係している疾患又は病状の予防又は治療のための、例えば、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害、記憶欠損、結腸癌、睡眠障害、概日リズム障害及び神経膠腫などの急性及び／又は慢性神経障害の予防又は治療のための、本発明の式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００３０】
さらにさらなる実施態様において、本発明は、ｍＧｌｕＲ２の活性化が役割を担うか、又は関係している疾患又は病状の治療又は予防用の、例えば、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害、記憶欠損、結腸癌、睡眠障害、概日リズム障害及び神経膠腫を含む、急性及び／又は慢性神経障害の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【００３１】
本発明の化合物は、式（Ｖ）で示される化合物を式（VI）で示される化合物と反応させる、以下工程を含む方法によって製造することができる：
【００３２】
【化２】
2010524879.tif 000004
［式中、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素であり、Ｒ″は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであるか、又はホウ素及び両方の酸素と一緒になって、例えば４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラニル又は５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナニルのような中の５もしくは６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−６−アルキルのいずれかであり、そしてＲ３及びＲ４は、上記と同義である］。
【００３３】
本発明の方法の特定の実施態様において、式（Ｖ）で示される化合物を式（VI）で示される化合物と反応させる工程は、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム触媒を使用することを含む。
【００３４】
本発明の方法の任意の一つの実施態様において、式（Ｖ）で示される化合物を式（VI）で示される化合物と反応させる工程は、有機溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン）を使用することを含む。
【００３５】
本発明の方法の任意の一つの実施態様において、Ｘは、好ましくはＢｒ又はＩのいずれかである。
【００３６】
本発明の方法の任意の一つの実施態様において、Ｒ″は、好ましくはＨ、Ｃ１−６−アルキルであるか、又はホウ素原子及び両方の酸素と一緒になって、例えば４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラニル又は５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナニルのような中の５もしくは６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００３７】
本発明は、上記の方法により得られる生成物にも及ぶものである。
【００３８】
本方法の出発物質、中間物質及び試薬は、市販されているか、又は以下の実施例に記載されているようにして調製できる。
【００３９】
それぞれの化合物に関する詳細な手順の全ては、実施例の記載に見出すことができる。
【００４０】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射剤の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００４１】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等であるが、しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール類、ポリオール類、グリセロール、植物油等のような佐剤は、式（Ｉ）で示される化合物の水溶性塩の水溶性注射剤に使用できるが、原則として不必要である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００４２】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００４３】
上述のように、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩及び治療上不活性な賦形剤を含有する医薬もまた、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上価値のある物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に調製することを含むそのような医薬の調製方法と同様に、本発明の目的である。
【００４４】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然それぞれの具体的な症例における個々の要求に合わせられる。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、前述の全ての病状に対して０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。よって体重７０kgの成人のための１日用量は、１日当たり０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日当たり７〜７００mgの間である。
【００４５】
本発明は、医薬、特に上記のような急性及び／又は慢性神経障害を制御するための医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩の使用にも関する。
【００４６】
本発明の化合物は、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体アンタゴニストである。化合物は、以下に記載されるアッセイにおいて測定したように、０．２５０μM以下、典型的には０．１００μM以下、そして理想的には０．０１０μM以下の活性を示した。以下の表に、いくつかの好ましい化合物におけるいくつかの特異的なＫｉ値を記載する。
【００４７】
【表１】
2010524879.tif 000005
【００４８】
ｍＧｌｕ２をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞膜への［３Ｈ］−ＬＹ３５４７４０結合
トランスフェクション及び細胞培養
pBluescript II中のラットｍＧｌｕ２受容体タンパク質をコードするｃＤＮＡを、Invitrogen Ltd (Paisley, UK)から入手した真核生物発現ベクターpcDNA I-amp中へサブクローニングした。このベクターコンストラクト(pcD1mGR2)を、ネオマイシン耐性のための遺伝子をコードするpsvNeoプラスミドと、ＣＨＯ細胞中へChen & kayama(1988)に記載されている変法リン酸カルシウム法により同時導入した。細胞を、ダルベッコ変法イーグル培地中、低減Ｌグルタミン（最終濃度１mM）、３６mg/L Ｌ−プロリン及びGibco-Invitrogenから入手した１０％透析ウシ胎仔血清と共に維持し；培地に５００μM α−メチル−４−カルボキシフェニルグリシン（ＭＣＰＧ）を補充した。G-418（最終濃度３００ug/ml）の存在下で選択を行った。クローンを、５μgの全ＲＮＡの逆転写、そしてこれに続いて、６０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ１０）、１５mM （ＮＨ４）２ＳＯ４、２mM ＭｇＣｌ２、２５単位／ml Ｔａｑポリメラーゼ中、ｍＧｌｕ２受容体特異的プライマー5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3'及び5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3'を用いるＰＣＲ（３０サイクルの６０℃で１分間のアニーリング、７２℃、３０秒間の伸長、及び９５℃、１分間の変性）によって同定した。
【００４９】
膜の調製
上記のようにして培養された細胞を、回収し、冷ＰＢＳで３回洗浄し、そして−８０℃で凍結した。ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含む冷２０mM ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、ポリトロン（Kinematica, AG, Littau, Switzerland）により１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。４℃で３０分間の遠心分離をした後、ペレットを０．１mM ＥＤＴＡを含む、冷２０mM ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ７．４）で１回洗浄した。４℃で３０分間の遠心分離の２回目を行った後、ペレットを０．１mM ＥＤＴＡを含む、冷２０mM ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁させた。タンパク質含有量を、ウシ血清アルブミンを標準物質として用いるPierce-Perbio（Rockford, IL, USA）製のＭｉｃｒｏ ＢＣＡ法により測定した。
【００５０】
［３Ｈ］−ＬＹ３５４７４０結合
解凍後、膜を２mM ＭｇＣｌ２を含む、冷５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）（結合緩衝液）中に再懸濁させた。アッセイにおける最終膜濃度は、２５μgタンパク質／mlであった。阻害試験を、１０nM［３Ｈ］−ＬＹ３５４７４０でインキュベートした膜を用い、室温で１時間、あらゆる濃度の試験対象化合物の存在下で行った。インキュベーションに続いて、膜をWhatmann ＧＦ／Ｂ ガラスファイバーフィルター又はＧＦ／Ｂユニフィルタープレート上へ濾過し、冷結合緩衝液で５回洗浄した。非特異的結合を、１０μM（２Ｓ，２′Ｒ，３′Ｒ）−２−（２′３′−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン（Tocris, Ellisville, MO USAから入手したＤＣＧ ＩＶ）の存在下で測定した。フィルターを、Perkin-Elmer（Boston, MA, USA）から入手したUltima-goldシンチレーション液１０mlを含むプラスチックバイアル中へ移した後、放射活性をTri-Carb 2500 TR counter（Packard, Zurich, Switzerland）中での液体シンチレーションにより測定した。96-Unifilter プレートについては、放射活性を、Microscint 40シンチレーション液（Perkin Elmer, Boston MA）を加えた後、TopCount NXT（Packard）を用いて測定した。
【００５１】
データ解析
阻害曲線は、４つのパラメータのロジスティック式に当てはめ、ＩＣ５０値及びヒル係数を得た。
【００５２】
実施例
【００５３】
【化３】
2010524879.tif 000006
スキームＡに従って、Ｒ″、Ｒ３及びＲ４が、上記のとおりである、一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（II）［（２−アミノ−フェニル）−カルバミン酸 tert-ブチルエステル］で示される化合物及び一般式（III）で示されるβケトエステルから、アシル化−脱保護−環化の順により一般式（Ｖ）で示される化合物を生成し、ここで、一般式（Ｖ）で示される化合物の臭素又はヨウ素を一般式（VI）で示されるボロン酸誘導体と反応させて、一般式（Ia）（Ｒ１が、Ｈであり、そしてＲ２が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂであるか、又はＲ２が、Ｈであり、そしてＲ１が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂであり、Ｒａが、そしてＲｂが、Ｃ１−６−アルキル、例えばｔＢｕである、式（Ｉ）の化合物）で示される化合物を得るか、あるいは一般式（Ib）（Ｒ１が、Ｈであり、そしてＲ２が−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂであるか、又はＲ２がＨであり、そしてＲ１が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂであり、そしてＲａ及びＲｂが、両方Ｈである、式（Ｉ）の化合物）で示される化合物を直接得ることを介して調製できる。
【００５４】
例えば、Ｒ３及びＲ４が、上記のとおりである、一般式（II）で示される化合物を、ＲがＣ１−６−アルキル、好ましくはtert−ブチルもしくはエチルであってもよく、そしてＸが、臭素又はヨウ素のいずれかである、一般式（III）で示されるβケトエステルと、例えばトルエン又はキシレンのような不活性溶媒中、高温で、好ましくは８０〜１６０℃の間の温度で反応させると、一般式（IV）で示される対応するβ−ケトアミドが得られる。
【００５５】
Ｒ３及びＲ４が、上記と同義である、一般式（II）で示される、対応する（２−アミノ−フェニル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステルは、以下の特許：ＷＯ ２００１０２９０１１（ＣＡＮ １３４：３１１２３４）、ＷＯ ２００１０２９０１２（ＣＡＮ １３４：３１１２３５）、ＷＯ ２００２０８３６５２（ＣＡＮ １３７：３２５４４７）、ＷＯ ２００２０８３６６５（ＣＡＮ １３７：３２５４３８）及びＷＯ ２００３０６６６２３（ＣＡＮ １３９：１８００９０）に広範に記載されており、見出すことができる。使用される化合物の対応するＣＡＳ番号及び参考文献は、実験の項において与えられる。
【００５６】
一般式（III）で示される、エチルもしくはtert−ブチル ３−アリール−３−オキソ−プロピオナート（Ｘは、臭素又はヨウ素である）は、市販されている（Ｒ＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｉ：ＣＡＳ番号［６８３３２−３３−２］、Ｒ＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｂｒ：ＣＡＳ番号［２１５７５−９１−７］）か、又は当業者に既知である数多くの方法により調製することができる。選択される方法は、以下の通りである。
【００５７】
一般式（III）で示される、エチルもしくはtert−ブチル ３−アリール−３−オキソ−プロピオナートは、Synthesis 1993, 290にしたがい、ＣＨ３ＣＮ中、０〜２３℃でアリール酸クロリド及びエチルもしくはtert−ブチル マロナートカリウム塩［ＣＡＳ番号６１４８−６４−７及び７５４８６−３３−８］から、Ｅｔ３Ｎ及びＭｇＣｌ２を用いて調製できる。本反応において遊離アリールカルボン酸を適用する場合には、マロナート塩と反応させる前に、０℃でＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ中でクロロギ酸エチル及びＥｔ３Ｎで処理することによりこれを活性化する。
【００５８】
あるいは、一般式（III）で示されるtert−ブチル ３−アリール−３−オキソ−プロピオナートを、Synthesis 1985, 45にしたがい、一般式（VIII）で示される１°アルキルアリールエステルから、リチウム tert−ブトキシドの存在下で、リチウム tert−ブチル アセタート［tert−ブチル アセタートとリチウムジイソプロピルアミドを、ＴＨＦ中で、−７８℃にて処理することにより調製される］で処理することにより調製できる。後処理の後、生成物に出発物質の残渣が含まれる場合には、それは２３℃でＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨによる選択的けん化を行うことにより除去できる。
【００５９】
一般式（III）で示される、tert−ブチル ３−（３−ブロモ−もしくはヨード−フェニル）−３−オキソ−プロピオナートを調製するさらに別の方法は、スキームＢに示され、tert−ブチル アセタートと一般式（VIII）で示される１°アルキルアリールエステルとの縮合反応に、過剰量のリチウムヘキサメチルジシラジドを塩基として用いる（一般手順IIIに詳細に記載されている）。
【００６０】
【化４】
2010524879.tif 000007
一般式（IV）で示されるβ−ケトアミドの形成を達成した後、ＢＯＣ保護基の開裂及びこれに付随する脱保護された化合物の環化により、一般式（Ｖ）（４−（３−ブロモもしくはヨード−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン）で示される化合物が得られる。脱保護−環化工程は、一般式（IV）で示される化合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）のような不活性溶媒中、例えばトリフルオロ酢酸のようなブロンステッド酸で処理することにより実施できる。本反応は、好ましくは０〜５０℃の間の温度で実施される。反応混合物中でカルボカチオン捕捉剤としてアニソールを用いることが有利となり得る。
【００６１】
一般式（Ｖ）で示される化合物中の臭化物又はヨウ化物の、３−もしくは４−位のいずれかにスルホンアミド残基を有するフェニル基による置換は、一般式（VI）で示されるボロン酸誘導体との、いわゆる鈴木−宮浦カップリングにより達成できる。本反応は、例えば１，２−ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサンのような有機溶媒中、６０〜１１０℃の間の温度において、例えば炭酸ナトリウム水溶液のような塩基、及び例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４のようなパラジウム触媒の存在下で実施できる。これらの反応条件について数多くの変形が当業者に既知であり、一般式（Ia）で示される所望の化合物へ、あるいは直接一般式（Ｉ）で示される化合物へと導く。
【００６２】
一般式（Ia）で示される化合物中、Ｒ＝tert−ブチルである場合、tert−ブチル基は、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸又は硫酸のようなブレンステッド酸を用いて、０〜５０℃の間の温度で処理することにより除去することができ、一般式（Ｉ）で示される所望の化合物が得られる。反応混合物中でカルボカチオン捕捉剤としてアニソールを用いることが有利となり得る。
【００６３】
４−（３−ブロモ−又はヨード−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
一般手順Ｉ
工程１：一般式（II）の（２−アミノ−フェニル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（１．０mmol）と一般式（III）のtert−ブチルもしくはエチル ３−（３−ブロモ−又はヨード−フェニル）−３−オキソ−プロピオナートの過剰量（１．２〜１．５mmol）の混合物を、ＴＬＣがアミンの完全な消費を示すまで、トルエン（８〜１２mL）中で還流した。溶液を２３℃に放冷するとすぐに、生成物は一般に結晶化した（結晶化が失敗した場合は、ｎ−ヘプタンの添加により結晶化を誘導した）。固体を濾別し、エーテル又はエーテル／ヘキサンの混合物で洗浄し、減圧下で乾燥させて、一般式（IV）の｛２−［３−（３−ブロモ−又はヨード−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得て、それを次の工程で直接使用し、あるいは必要であれば、それを再結晶化によるか又はｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。
【００６４】
工程２：上記のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５mL）中の一般式（IV）（１．０mmol）の｛２−［３−（３−ブロモ−又はヨード−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステルの懸濁液［必要であればアニソール（５〜１５mmol）を加えることができる］を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．５〜５．０mL）で０℃にて処理し、ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示すまで、撹拌を２３℃で続けた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を少量のエーテルで処理するとすぐにそれは結晶化した。固体を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で撹拌し、濾過し、Ｈ２Ｏ及びエーテル又はエーテル／ヘキサンの混合物で洗浄し、乾燥させて、一般式（Ｖ）の４−（３−ブロモ−又はヨード−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを得て、必要であれば、それを、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによるか、及び／又はＴＨＦ／ＤＣＭ／エーテル／ｎ−ヘプタンからの結晶化より、精製することができる。
【００６５】
一般式（Ia）の化合物の一般式（Ｉ）の化合物への変換に関して、一般手順Ｉ工程２と同じ手順を用いるが、好ましくは溶媒としてＤＣＭをほとんど、又は全く使用しない。
【００６６】
一般手順II
有機溶媒（例えば１，２−ジメトキシ−エタン）中の式（Ｖ）の化合物（１当量）、一般式（VI）のボロン酸誘導体（１．１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３当量）の撹拌した混合物に、１M 炭酸ナトリウム水溶液（２．５当量）を室温で加え、反応混合物を８０〜９０℃で約１８時間加熱し、冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、乾燥（例えばＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）及び結晶化（例えばジクロロメタン／ジエチルエーテル／ｎ−ヘプタン）により更に精製して、一般式（Ia）又は（Ib）の化合物を得た。
【００６７】
tert−ブチル ３−（３−ブロモ−又はヨード−フェニル）−３−オキソ−プロピオナートの合成
【００６８】
【化５】
2010524879.tif 000008
【００６９】
一般手順III
tert−ブチルメチルエーテル（２M）中のヘキサメチルジシラザン（２．４当量）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．３５当量）を０℃で滴下し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に一般式（VIII）の１°アルキル（例えばメチル又はエチル）アリールエステル（１．０当量）及びtert−ブチルアセタート（１．０〜１．１当量）のtert−ブチルメチルエーテル溶液（０．４Mのエステル）を、シリンジを介して−１０℃で加えた。撹拌を−１０〜０℃で４５分間続け、氷水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、水及び１M ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して粗生成物が残存し、それを、直接使用するか、又はｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、一般式（III）のtert−ブチル ３−アリール−３−オキソ−プロピオナートを得た。
【００７０】
実施例Ａ．１
３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸 tert−ブチルエステル
一般手順IIIにしたがって、ＴＢＭＥ（４０mL）中のヘキサメチルジシラザン（１６．５mL、７９mmol）及びｎ−ＢｕＬｉ（４８．４mL、７７mmol）から調製し、次にＴＢＭＥ（８０mL）中の市販の３−ブロモ安息香酸エチル（７．５５ｇ、３３mmol）及びtert−ブチルアセタート（４．８６mL、３６mmol）から調製した。明黄色の油状物（９．９３４ｇ、１０１％；純度９５％）として得た。
【００７１】
実施例Ｂ．１
４−（３−ブロモ−フェニル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
１．）  ｛２−［３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ］−５−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
一般手順Ｉ工程１にしたがって、トルエン（１００mL）中の（２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル［ＣＡＳ番号４７３５３７−７９−０；ＷＯ２００２８３６６５、ＷＯ２００３６６６２３を参照］（２．９０ｇ、１０mmol）及び３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸 tert−ブチルエステル（実施例Ａ．１）（３．８９ｇ、１３mmol）から調製した。白色の固体（３．５９ｇ、７０％）として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）５１３．３［（Ｍ−Ｈ）−］及び５１５［（Ｍ＋２−Ｈ）−］；融点１８０〜１８２℃。
【００７２】
２．）  一般手順Ｉ工程２にしたがって、標記化合物を、ＤＣＭ（６０mL）中の上記の｛２−［３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ］−５−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（３．５０ｇ、６．７９mmol）及びＴＦＡ（２０mL）から調製した。明黄色の固体（１．７９ｇ、６４％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３９９．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］；融点１９８〜２０２℃。
【００７３】
実施例Ｂ．２
４−（３−ブロモ−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
１．）  ｛２−［３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ］−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
一般手順Ｉ工程１にしたがって、トルエン（１０mL）中の（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル［ＣＡＳ番号５７９４７４−４８−９；ＷＯ２００３６６６２３を参照］（１．３８１ｇ、５mmol）及び３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸 tert−ブチルエステル（実施例Ａ．１）（１．４９６ｇ、５mmol）から調製した。白色の固体（１．１５２ｇ、４６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５００．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び５０２．８［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【００７４】
２．）  一般手順Ｉ工程２にしたがって、標記化合物を、上記の｛２−［３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ］−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（１．１５２ｇ、２．３０mmol）及びＴＦＡ（１０mL）から調製した。明黄色の固体（０．７３０ｇ、８２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３８３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３８５．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【００７５】
実施例Ｂ．３
４−（３−ブロモ−フェニル）−７−エトキシ−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
１．）  ｛２−［３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ］−５−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
一般手順Ｉ工程１にしたがって、トルエン（１０mL）中の（２−アミノ−５−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル［ＣＡＳ番号４７３５３７−７５−６；ＷＯ２００２８３６６５、ＷＯ２００３６６６２３を参照］（１．６０２ｇ、５mmol）及び３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸 tert−ブチルエステル（実施例Ａ．１）（１．４９６ｇ、５mmol）から調製した。白色の固体（１．４５９ｇ、５４％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５４４．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び５４６．７［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【００７６】
２．）  一般手順Ｉ工程２にしたがって、標記化合物を、上記の｛２−［３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ］−５−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（１．４５９ｇ、２．６７５mmol）及びＴＦＡ（１０mL）から調製した。明黄色の固体（０．９４０ｇ、８２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４２９．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【００７７】
実施例Ｂ．４
４−（３−ブロモ−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
１．）  ｛３−［３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ］−２′−フルオロ−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
一般手順Ｉ工程１にしたがって、トルエン（１０mL）中の（３−アミノ−２′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル［ＣＡＳ番号３３５２５５−６５−７；ＷＯ２００１０４２６、ＷＯ２００３６６６２３を参照］（１．１５３ｇ、３．８１４mmol）及び３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸 tert−ブチルエステル（実施例Ａ．１）（１．１４１ｇ、３．８１４mmol）から調製した。オフホワイトの固体（２．１５ｇ、１０７％、純度９０％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５２６．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び５２８．７［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【００７８】
２．）  一般手順Ｉ工程２にしたがって、標記化合物を、上記の｛３−［３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ］−２′−フルオロ−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（２．１５ｇ、４．０７６mmol、純度９０％）及びＴＦＡ（１５mL）から調製した。明黄色の固体（１．２５ｇ、７５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４１１．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【００７９】
実施例Ｂ．５
４−（３−ブロモ−フェニル）−７−ジメチルアミノ−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
１．）  ｛２−［３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ］−５−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
一般手順Ｉ工程１にしたがって、トルエン（６０mL）中の（２−アミノ−５−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル［ＣＡＳ番号４７３５４７−６０−３；ＷＯ２００２８３６６５、ＷＯ２００３６６６２３を参照］（１．５０ｇ、４．７mmol）及び３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸 tert−ブチルエステル（実施例Ａ．１）（１．６９ｇ、５．６５mmol）から調製した。ピンク色の泡状物（２．２ｇ、８６％）として得た。
【００８０】
２．）  一般手順Ｉ工程２にしたがって、標記化合物を、ＤＣＭ（４５mL）中の上記の｛２−［３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ］−５−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（２．２ｇ、４．０４mmol）及びＴＦＡ（１５mL）から調製した。オフホワイトの固体（１．６１ｇ、９３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１９３℃（分解）。
【００８１】
実施例Ｂ．６
４−（３−ブロモ−フェニル）−７−（イソブチル−メチル−アミノ）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
１．）  ｛２−［３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ］−５−（イソブチル−メチル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
一般手順Ｉ工程１にしたがって、トルエン（３５mL）中の［２−アミノ−５−（イソブチル−メチル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル［ＣＡＳ番号４７３５４７−９０−９；ＷＯ２００２８３６６５、ＷＯ２００３６６６２３を参照］（０．９６ｇ、２．６６mmol）及び３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸 tert−ブチルエステル（実施例Ａ．１）（０．９５ｇ、３．１８mmol）から調製した。褐色の泡状物（１．０１ｇ、６５％）として得た。
【００８２】
２．）一般手順Ｉ工程２にしたがって、標記化合物を、ＤＣＭ（２０mL）中の上記の｛２−［３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ］−５−（イソブチル−メチル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（１．０１ｇ、１．７２mmol）及びＴＦＡ（６．５mL）から調製した。白色の固体（０．６５ｇ、８１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４６８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１８６℃（分解）。
【００８３】
実施例Ｂ．７
４−（３−ブロモ−フェニル）−７−イソブチルアミノ−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
１．）  ｛２−［３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ］−５−イソブチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
一般手順Ｉ工程１にしたがって、トルエン（６０mL）中の（２−アミノ−５−イソブチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル［ＣＡＳ番号４７３５４７−９５−４；参照ＷＯ２００２８３６６５、ＷＯ２００３６６６２３］（１．５１ｇ、４．３５mmol）及び３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸 tert−ブチルエステル（実施例Ａ．１）（１．５６ｇ、５．２１mmol）から調製した。明黄色の固体（１．０３ｇ、４２％）として得た。
【００８４】
２．）  一般手順Ｉ工程２にしたがって、標記化合物を、ＤＣＭ（２０mL）中の上記の｛２−［３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ］−５−イソブチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（１．０３ｇ、１．８mmol）及びＴＦＡ（７mL）から調製した。明黄色の固体（０．７５ｇ、９２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４５４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２１７℃（分解）。
【００８５】
実施例１
３′−（８−メチル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸アミド
一般手順IIにしたがって、標記化合物を、４−（３−ブロモ−フェニル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（実施例Ｂ．１）（２００mg、０．５０mmol）及び市販の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド［ＣＡＳ番号２１４３６０−５１−７］（１７０mg、０．６０mmol）から調製した。白色の固体（１６５mg、６９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４７３．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点＞２６０℃。
【００８６】
実施例２
３′−（８−メチル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸 tert−ブチルアミド
一般手順IIにしたがって、標記化合物を、４−（３−ブロモ−フェニル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（実施例Ｂ．１）（２００mg、０．５０mmol）及び市販の３−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンボロン酸［ＣＡＳ番号２２１２９０−１４−８］（１５５mg、０．６０mmol）から調製した。明黄色の固体（２７５mg、９７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５３０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１３３℃（分解）。
【００８７】
実施例３
３′−（８−メチル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド
一般手順Ｉ工程２にしたがって、標記化合物を、ＤＣＭ（１mL）中の３′−（８−メチル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸 tert−ブチルアミド（実施例２）（２２０mg、０．３９mmol）及びＴＦＡ（５mL）から調製した。明黄色の固体（１３６mg、７３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４７３．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２３５〜２３９℃（分解）。
【００８８】
実施例４
３′−（４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸 tert−ブチルアミド
一般手順IIにしたがって、標記化合物を、４−（３−ブロモ−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（実施例Ｂ．２）（２００mg、０．５０mmol）及び市販の３−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンボロン酸［ＣＡＳ番号２２１２９０−１４−８］（１６１mg、０．６０mmol）から調製した。オフホワイトの固体（３１mg、１２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５１５．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１７９〜１８１℃。
【００８９】
実施例５
３′−（４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸 tert−ブチルアミド
一般手順IIにしたがって、標記化合物を、４−（３−ブロモ−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（実施例Ｂ．２）（２００mg、０．５０mmol）及び市販の４−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンボロン酸［ＣＡＳ番号２０８５１６−１５−８］（１６１mg、０．６０mmol）から調製した。白色の固体（１２５mg、４６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５１５．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２２９〜２３３℃。
【００９０】
実施例６
３′−（８−エトキシ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸 tert−ブチルアミド
一般手順IIにしたがって、標記化合物を、４−（３−ブロモ−フェニル）−７−エトキシ−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（実施例Ｂ．３）（２００mg、０．５０mmol）及び市販の３−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンボロン酸［ＣＡＳ番号２２１２９０−１４−８］（１４４mg、０．５５mmol）から調製した。オフホワイトの固体（１６９mg、６５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５５９．７［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２１５〜２１８℃。
【００９１】
実施例７
３′−（８−エトキシ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸 tert−ブチルアミド
一般手順IIにしたがって、標記化合物を、４−（３−ブロモ−フェニル）−７−エトキシ−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（実施例Ｂ．３）（２００mg、０．５０mmol）及び市販の４−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンボロン酸［ＣＡＳ番号２０８５１６−１５−８］（１４４mg、０．５５mmol）から調製した。白色の固体（１６４mg、６３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５５９．７［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点＞２６０℃。
【００９２】
実施例８
３′−（４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド
一般手順Ｉ工程２にしたがって、標記化合物を、３′−（４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸 tert−ブチルアミド（実施例４）（１７７mg、０．３mmol）及びＴＦＡ（５mL）から調製した。オフホワイトの固体（１２２mg、７７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４６０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１７０℃（分解）。
【００９３】
実施例９
３′−（４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸アミド
一般手順Ｉ工程２にしたがって、標記化合物を、３′−（４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸 tert−ブチルアミド（実施例５）（２３５mg、０．５mmol）及びＴＦＡ（５mL）から調製した。黄色の固体（１２２mg、５８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４６０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１９５〜２１０℃（分解）。
【００９４】
実施例１０
３′−（８−エトキシ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド
一般手順Ｉ工程２にしたがって、標記化合物を、３′−（８−エトキシ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸 tert−ブチルアミド（実施例６）（２３８mg、０．４mmol）及びＴＦＡ（５mL）から調製した。オフホワイトの固体（１４７mg、６９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５０３．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２１０〜２２０℃（分解）。
【００９５】
実施例１１
３′−（８−エトキシ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸アミド
一般手順Ｉ工程２にしたがって、標記化合物を、３′−（８−エトキシ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸 tert−ブチルアミド（実施例７）（２０５mg、０．４mmol）及びＴＦＡ（５mL）から調製した。オフホワイトの固体（９４mg、５１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５０３．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２４５〜２５０℃（分解）。
【００９６】
実施例１２
３′−（８−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸アミド
１．）  ３′−（８−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸 tert−ブチルアミド：
一般手順IIにしたがって、４−（３−ブロモ−フェニル）−７−ジメチルアミノ−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（実施例Ｂ．５）（２１３mg、０．５mmol）及び市販の４−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンボロン酸（１５４mg、０．６mmol）から調製した。黄色の固体（１３２mg）として得て、次いでそれを脱保護した。
【００９７】
２．）  一般手順Ｉ工程２にしたがって、標記化合物を、上記の３′−（８−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸 tert−ブチルアミド（１３２mg）及びＴＦＡ（３mL）から調製した。白色の固体（５５mg、２２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５０１．４［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２４６℃（分解）。
【００９８】
実施例１３
３′−（８−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド
１．）  ３′−（８−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸 tert−ブチルアミド：
一般手順IIにしたがって、４−（３−ブロモ−フェニル）−７−ジメチルアミノ−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（実施例Ｂ．５）（２１３mg、０．５mmol）及び市販の３−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンボロン酸（１５４mg、０．６mmol）から調製した。黄色の固体（１３０mg）として得て、次いでそれを脱保護した。
【００９９】
２．）一般手順Ｉ工程２にしたがって、標記化合物を、上記の３′−（８−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸 tert−ブチルアミド（１３０mg）及びＴＦＡ（３mL）から調製した。明黄色の固体（４０mg、１６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）５０１．４［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２５８℃（分解）。
【０１００】
実施例１４
３′−［８−（イソブチル−メチル−アミノ）−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−ビフェニル−４−スルホン酸アミド
１．）  ３′−［８−（イソブチル−メチル−アミノ）−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−ビフェニル−４−スルホン酸 tert−ブチルアミド：
一般手順IIにしたがって、４−（３−ブロモ−フェニル）−７−（イソブチル−メチル−アミノ）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（実施例Ｂ．６）（２３４mg、０．５mmol）及び市販の４−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンボロン酸（１５４mg、０．６mmol）から調製した。黄色の固体（２５０mg）として得て、次いでそれを脱保護した。
【０１０１】
２．）  一般手順Ｉ工程２にしたがって、標記化合物を、上記の３′−［８−（イソブチル−メチル−アミノ）−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−ビフェニル−４−スルホン酸 tert−ブチルアミド（２５０mg）及びＴＦＡ（５mL）から調製した。白色の固体（１０７mg、３９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）５４３．５［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２３６℃（分解）。
【０１０２】
実施例１５
３′−［８−（イソブチル−メチル−アミノ）−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド
１．）  ３′−［８−（イソブチル−メチル−アミノ）−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸 tert−ブチルアミド：
一般手順IIにしたがって、４−（３−ブロモ−フェニル）−７−（イソブチル−メチル−アミノ）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（実施例Ｂ．６）（２３４mg、０．５mmol）及び市販の３−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンボロン酸（１５４mg、０．６mmol）から調製した。黄色の固体（２５０mg）として得て、次いでそれを脱保護した。
【０１０３】
２．）  一般手順Ｉ工程２にしたがって、標記化合物を、上記の３′−［８−（イソブチル−メチル−アミノ）−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸 tert−ブチルアミド（２５０mg）及びＴＦＡ（５mL）から調製した。明黄色の固体（６９mg、２５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）５４３．５［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２３２℃（分解）。
【０１０４】
実施例１６
３′−［７−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−ビフェニル−４−スルホン酸アミド
１．）  ３′−［７−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−ビフェニル−４−スルホン酸 tert−ブチルアミド：
一般手順IIにしたがって、４−（３−ブロモ−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（実施例Ｂ．４）（６００mg、１．４６７mmol）及び市販の４−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンボロン酸［ＣＡＳ番号２０８５１６−１５−８］（２８３mg、２．２mmol）から調製した。褐色の油状物（３３０mg、３５％；純度４５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５４２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０５】
２．）  一般手順Ｉ工程２にしたがって、標記化合物を、上記の３′−［７−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−ビフェニル−４−スルホン酸 tert−ブチルアミド（３１０mg、０．５７３mmol、純度４５％）及びＴＦＡ（５mL）から調製した。オフホワイトの固体（２０mg、１３％、純度８０％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４８６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２４０〜２５０℃（分解）。
【０１０６】
実施例１７
３′−［７−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド
１．）  ３′−［７−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸 tert−ブチルアミド：
一般手順IIにしたがって、４−（３−ブロモ−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（実施例Ｂ．４）（４００mg、０．９７８mmol）及び市販の３−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンボロン酸［ＣＡＳ番号２２１２９０−１４−８］（３７７mg、１．４６７mmol）から調製した。オフホワイトの固体（４３０mg、８１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５４１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０７】
２．）  一般手順Ｉ工程２にしたがって、標記化合物を、上記の３′−［７−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸 tert−ブチルアミド（４３０mg、０．７９５mmol）及びＴＦＡ（５mL）から調製した。白色の固体（３８０mg、９９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４８６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２３０〜２３２℃。
【０１０８】
実施例１８
３′−（８−イソブチルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸アミド
１．）  ３′−（８−イソブチルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸 tert−ブチルアミド：
一般手順IIにしたがって、４−（３−ブロモ−フェニル）−７−イソブチルアミノ−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（実施例Ｂ．７）（２２７mg、０．５mmol）及び市販の４−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンボロン酸（１５４mg、０．６mmol）から調製した。黄色の固体（２７５mg）として得て、次いでそれを脱保護した。
【０１０９】
２．）  一般手順Ｉ工程２にしたがって、標記化合物を、上記の３′−（８−イソブチルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−４−スルホン酸 tert−ブチルアミド（２７５mg）及びＴＦＡ（６mL）から調製した。黄色の固体（１２６mg、４７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）５２９．４［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２５１℃（分解）。
【０１１０】
実施例１９
３′−（８−イソブチルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド
１．）  ３′−（８−イソブチルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸 tert−ブチルアミド：
一般手順IIにしたがって、４−（３−ブロモ−フェニル）−７−イソブチルアミノ−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（実施例Ｂ．７）（２２７mg、０．５mmol）及び市販の３−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンボロン酸（１５４mg、０．６mmol）から調製した。黄色の固体（２７５mg）として得て、次いでそれを脱保護した。
【０１１１】
２．）  一般手順Ｉ工程２にしたがって、標記化合物を、上記の３′−（８−イソブチルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸 tert−ブチルアミド（２７５mg）及びＴＦＡ（６mL）から調製した。黄色の固体（１７２mg、６５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）５２９．４［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２５１℃（分解）。
【０１１２】
本明細書において前述のように、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用され得るその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用され得るその酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。
【０１１４】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【０１１５】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【０１１６】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【０１１７】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である
【０１１８】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【０１１９】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【０１２０】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【０１２１】
実施例Ａ
下記の組成の錠剤を、通常の方法で製造する：
mg／錠剤
活性物質                                              ５
乳糖                                                ４５
トウモロコシデンプン                                １５
微晶質セルロース                                    ３４
ステアリン酸マグネシウム                              １
錠剤重量      １００
【０１２２】
実施例Ｂ
下記の組成のカプセル剤を、製造する：
mg／カプセル
活性物質                                            １０
乳糖                                              １５５
トウモロコシデンプン                                ３０
タルク                                                ５
カプセル充填重量      ２００
【０１２３】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加えて、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
【国際調査報告】
2010524879.tif 000011
2010524879.tif 000012