(57)【要約】  本発明は、式Iの化合物及びその塩、その調製方法、それらを含む組成物に関し、且つ、アレルギー性鼻炎などの様々な疾患の治療におけるその使用に関する。2010535845.tif 000081
2010535845.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物又はその塩
【化１】
2010535845.tif 000080
(式中、
R1は直鎖C1〜6アルキルを表し、
aは1又は2を表し、
R2は-C1〜6アルキレン-R3-R4(前記アルキレンは直鎖であり、一つのC1〜3アルキル基で場合により置換されている)を表すか、又はR2は一つのSO2基を含む5〜7員環を表し、
R3は、-SO2-、-NR5SO2-、-SO2NR6-又は-NR7C(O)NR8-を表し、
R4は、-C1〜6アルキル、一つ又は二つのC1〜3アルキル基で場合により置換された-C5〜7シクロアルキル、-C1〜3アルキレンC5〜7シクロアルキル(そのC5〜7シクロアルキルは、一つ又は二つのC1〜3アルキル基で場合により置換されている)、一つ又は二つのハロゲン、C1〜3アルキル、トリフルオロメチル又はシアノ基で場合により置換された-アリール、或いは一つ又は二つのハロゲン、C1〜3アルキル、トリフルオロメチル又はシアノ基で場合により置換された-C1〜3アルキレン-アリールを表し、
R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立に水素又はC1〜6アルキルを表すか、
R6とR4は一緒に、一つの-O-、-S-、-NH-又は-N(CH3)-基を場合により含む飽和5〜7員環を表すか、
R8とR4は一緒に、一つの-O-、-S-、-NH-又は-N(CH3)-基を場合により含む飽和5〜7員環を表す)。
【請求項２】
R1がC2〜5アルキルを表し、
aが1又は2を表し、
R2が-C2〜5アルキレン-R3-R4(前記アルキレンは直鎖であり、一つのC1〜3アルキル基で場合により置換されている)を表すか、R2が一つのSO2基を含む5員環を表し、
R3が、-SO2-、-NR5SO2-、-SO2NR6-又は-NR7C(O)NR8-を表し、
R4が、-C1〜4アルキル、-C5〜6シクロアルキル、-C1アルキレンC5〜6シクロアルキル、一つ又は二つのハロゲン、C1〜3アルキル、トリフルオロメチル又はシアノ基で場合により置換された-アリール、或いは一つ又は二つのハロゲン、C1〜3アルキル、トリフルオロメチル又はシアノ基で場合により置換された-C1アルキレン-アリールを表し、
R5、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素又はC1〜3アルキルを表す、請求項1に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
R1がn-ブチル又はn-ペンチルを表す、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
aが2を表す、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
R3が、-SO2-、-NR5SO2-又は-SO2NR6-を表す、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
R3が、-NR5SO2-又は-SO2NR6-を表す、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R4が、-C1〜4アルキル、-C5〜6シクロアルキル、-C1アルキレンC5〜6シクロアルキル、一つ又は二つのハロゲン、C1〜3アルキル、トリフルオロメチル又はシアノ基で場合により置換された-アリール、或いは一つ又は二つのハロゲン、C1〜3アルキル、トリフルオロメチル又はシアノ基で場合により置換された-C1アルキレン-アリールを表す、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
R5、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素又はC1〜3アルキルを表す、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
6-ブチル-8-({1-[2-(エチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン;
6-ブチル-8-[(1-{2-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]エチル}-4-ピペリジニル)オキシ]キノリン;
6-ブチル-8-({1-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン;
6-ブチル-8-({1-[3-(エチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン;
6-ブチル-8-({1-[3-(プロピルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン;
6-ブチル-8-[(1-{3-[(1-メチルエチル)スルホニル]プロピル}-4-ピペリジニル)オキシ]キノリン;
6-ブチル-8-[(1-{3-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]プロピル}-4-ピペリジニル)オキシ]キノリン;
6-ブチル-8-({1-[3-(シクロペンチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン;
6-ブチル-8-[(1-{4-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]ブチル}-4-ピペリジニル)オキシ]キノリン;
6-ブチル-8-({1-[3-(エチルスルホニル)ブチル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン;
8-({1-[3-(エチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)-6-ペンチルキノリン;
6-ブチル-8-[((3R)-1-{3-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]プロピル}-3-ピロリジニル)オキシ]キノリン;
6-ブチル-8-{[1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-4-ピペリジニル]オキシ}キノリン;
N-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)エタンスルホンアミド;
N-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)-2-メチル-1-プロパンスルホンアミド;
N-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)エタンスルホンアミド;
N-(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-プロパンスルホンアミド;
N-(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)-2-プロパンスルホンアミド;
N-(3-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)エタンスルホンアミド;
N-(3-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-プロパンスルホンアミド;
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)メタンスルホンアミド;
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド;
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-1-プロパンスルホンアミド;
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-2-プロパンスルホンアミド;
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-2-メチル-1-プロパンスルホンアミド;
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)シクロヘキサンスルホンアミド;
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-1-シクロヘキシルメタンスルホンアミド;
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-N-メチルエタンスルホンアミド;
N-(4-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド;
N-(5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンチル)メタンスルホンアミド;
N-(5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンチル)エタンスルホンアミド;
2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-(1,1-ジメチルエチル)エタンスルホンアミド;
3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-(1,1-ジメチルエチル)-1-プロパンスルホンアミド;
4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-プロピル-1-ブタンスルホンアミド;又は
N-(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)-N'-プロピル尿素;
である化合物又はその塩。
【請求項１０】
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドである化合物又はその塩。
【請求項１１】
遊離塩基の形態のN-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドである化合物。
【請求項１２】
二塩酸塩の形態のN-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドである化合物。
【請求項１３】
請求項1から10のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
治療において使用するための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
治療において使用するための二塩酸塩の形態のN-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドである化合物。
【請求項１６】
治療において使用するための遊離塩基の形態のN-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドである化合物。
【請求項１７】
気道の炎症性及び/又はアレルギー性疾患の治療で使用するための、請求項14から16のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
アレルギー性鼻炎の治療で使用するための、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項1から10のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び一つ又は複数の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む組成物。
【請求項２０】
二塩酸塩の形態のN-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドである化合物及び一つ又は複数の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む組成物。
【請求項２１】
遊離塩基の形態のN-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドである化合物及び一つ又は複数の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む組成物。
【請求項２２】
鼻腔内送達に適している、請求項19から21のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
請求項1から10のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び一つ又は複数の他の治療薬を含む組合せ。
【請求項２４】
二塩酸塩の形態のN-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドである化合物及び一つ又は複数の他の治療薬を含む組合せ。
【請求項２５】
遊離塩基の形態のN-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドである化合物及び一つ又は複数の他の治療薬を含む組合せ。
【請求項２６】
前記一つ又は複数の治療薬がコルチコステロイドである、請求項23から25のいずれかに記載の組合せ。
【請求項２７】
前記コルチコステロイドが、フロ酸フルチカゾン(6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル)である、請求項26に記載の組合せ。
【請求項２８】
気道の炎症性及び/又はアレルギー性疾患の治療のための医薬品の製造における、請求項1から10のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２９】
気道の炎症性及び/又はアレルギー性疾患の治療のための医薬品の製造における、二塩酸塩の形態のN-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドである化合物の使用。
【請求項３０】
気道の炎症性及び/又はアレルギー性疾患の治療のための医薬品の製造における、遊離塩基の形態のN-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドである化合物の使用。
【請求項３１】
前記疾患がアレルギー性鼻炎である、請求項28から30のいずれかに記載の使用。
【請求項３２】
気道の炎症性及び/又はアレルギー性疾患の治療方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項1から10のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、治療方法。
【請求項３３】
気道の炎症性及び/又はアレルギー性疾患の治療方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の二塩酸塩の形態のN-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドである化合物を投与することを含む、治療方法。
【請求項３４】
気道の炎症性及び/又はアレルギー性疾患の治療方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の遊離塩基の形態のN-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドである化合物を投与することを含む、治療方法。
【請求項３５】
前記疾患がアレルギー性鼻炎である、請求項32から34のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリニルオキシピペリジン及びピロリジン誘導体である化合物のクラス、その調製方法、それらを含む医薬組成物に関し、且つ、様々な疾患、特に気道の炎症性及び/又はアレルギー性疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性鼻炎(季節性及び通年性)、肺の炎症及びうっ血は、ぜんそくや慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの他の状態にしばしば付随する病状である。一般に、これらの状態は、様々な細胞、特にマスト細胞からのヒスタミンの放出に関係する炎症によって少なくとも部分的に媒介される。
【０００３】
「花粉症(hay fever)」としても知られているアレルギー性鼻炎は、世界中の多くの人々に影響を及ぼしている。アレルギー性鼻炎には二つのタイプ、即ち、季節性と通年性のアレルギー性鼻炎がある。季節性アレルギー性鼻炎の臨床症状には一般に、鼻のかゆみや炎症、くしゃみ及びしばしば鼻詰まりを伴う水様性鼻漏が含まれる。鼻の詰まりがより顕著なこと以外は、通年性アレルギー性鼻炎の臨床症状も同様である。どのタイプのアレルギー性鼻炎も、のど及び/又は目のかゆみ、流涙症及び目の周りの浮腫などの他の症状を引き起こすことがある。アレルギー性鼻炎の症状は、不快であるという程度から衰弱させるというレベルまでその強さが異なる。
【０００４】
アレルギー性鼻炎及び他のアレルギー状態は、様々な細胞型、特にマスト細胞からのヒスタミンの放出と関係している。ヒスタミンの生理学的作用は、従来から、H1、H2及びH3と称される三つの受容体サブタイプによって媒介されるとされている。H1受容体はCNS及び末梢神経系全体に広く分布しており、覚醒状態及び急性炎症に関係している。H2受容体はヒスタミンに応答して胃酸分泌を媒介する。H3受容体は、CNSと末梢神経系の両方の神経末端上に存在しており、神経伝達物質放出の阻害を媒介する[Hillら、Pharmacol.Rev.、49:253〜278頁(1997年)]。ヒスタミン受容体ファミリーの第4のメンバーが特定されており、これはH4受容体と称されている[Hough、Mol.Pharmacol.、59:415〜419頁(2001年)]。H4受容体の分布は、免疫系及び炎症系の細胞に限定されているようであるが、この受容体についての生理学的役割はまだ確認されていない。
【０００５】
血管や神経末端におけるH1受容体の活性化は、かゆみ、くしゃみ、及び水様性鼻漏の発生を含むアレルギー性鼻炎の多くの症状に関与している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
クロルフェニラミン、セチリジン、デスロラチジン及びフェキソフェナジンなどの選択的H1受容体アンタゴニストである経口抗ヒスタミン化合物は、アレルギー性鼻炎に伴うかゆみ、くしゃみ及び鼻漏を治療するのに効果的である。アゼラスチン及びレボカバスチンなどの選択的H1受容体アンタゴニストである経鼻抗ヒスタミンは、その経口対応物と同様の治療効果を有すると考えられている。しかし、そうした化合物は一般に、日に2回の投与を必要とし、さらに、局所施用にもかかわらず、鎮静状態(sedatation)を引き起こす恐れがある。
【０００７】
あるクラスの化合物はH1受容体アンタゴニストとして特定されている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明は式(I)の化合物又はその塩を提供する。
【化１】
2010535845.tif 000003
【０００９】
式中、
R1は直鎖C1〜6アルキルを表し、
aは1又は2を表し、
R2は、-C1〜6アルキレン-R3-R4(そのアルキレンは直鎖であり、一つのC1〜3アルキル基で場合により置換されている)を表すか、R2は一つのSO2基を含む飽和5〜7員環を表し、
R3は、-SO2-、-N(R5)SO2-、-SO2N(R6)-又は-N(R7)C(O)N(R8)-を表し、
R4は、-C1〜6アルキル、一つ又は二つのC1〜3アルキル基で場合により置換された-C5〜7シクロアルキル、-C1〜3アルキレンC5〜7シクロアルキル(そのC5〜7シクロアルキルは一つ又は二つのC1〜3アルキル基で場合により置換されている)、ハロゲン、C1〜3アルキル、トリフルオロメチル、又はシアノ基から独立に選択される一つ又は二つの置換基で場合により置換された-アリール、或いは、ハロゲン、C1〜3アルキル、トリフルオロメチル又はシアノ基から独立に選択される一つ又は二つの置換基で場合により置換された-C1〜3アルキレン-アリールを表し、
R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立に水素又はC1〜6アルキルを表すか、
R6とR4は一緒に、一つの-O-、-S-、-NH-若しくは-N(CH3)-基を場合により含む飽和5〜7員環を表すか、
R8とR4は一緒に、一つの-O-、-S-、-NH-若しくは-N(CH3)-基を場合により含む飽和5〜7員環を表す。
【００１０】
本発明の化合物は、様々な疾患、特に、マスト細胞などの細胞からのヒスタミンの放出に関連する気道の炎症性及び/又はアレルギー性疾患(例えばアレルギー性鼻炎)などの炎症性及び/又はアレルギー性疾患の治療に有用あると期待される。さらに好ましい化合物は、それらが以下の特性、即ち、
(i)H3受容体を超える高い選択性、
(ii)より低いCNS浸透、
(iii)長い作用持続期間、
(iv)より低い生物学的利用能/経口吸収
の一つ又は複数を備えるという点で改善されたプロファイルを示す。
【００１１】
そうしたプロファイルを有する化合物は、鼻腔送達に特に適しており、且つ/又は1日に1回の投与が可能であり、且つ/又は、他の既存の治療法と比較して改善された副作用プロファイルをさらに有することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】強度軸(y軸)に均等目盛を用いた、N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド、二塩酸塩(実施例23B)のXPRDパターンを示す図である。
【図２】強度軸(y軸)に平方根目盛を用いた、N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド、二塩酸塩(実施例23B)のXPRDパターンを示す図である。
【図３】ヒスタミン誘発性鼻詰まりの覚醒モルモットモデルにおけるN-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド、二塩酸塩(実施例23B)及びアゼラスチンの作用持続時間を示す図である。1mg/mlの実施例23B又はアゼラスチンを経鼻投与した後、表示した時間に動物をヒスタミンに曝露した。平均±標準誤差(s.e.)平均(図示したようにn=11〜22/グループ)。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
「選択性」という用語は、他の受容体、特にH3受容体及び/又はhERG受容体においてより、H1受容体においてより強力であることを意味する。H1受容体における活性は、H3受容体における活性より、少なくとも約10倍(例えば、約100倍超)高い。
【００１４】
一実施形態では、R4は、-C1〜6アルキル、一つ又は二つのC1〜3アルキル基で場合により置換された-C5〜7シクロアルキル、-C1〜3アルキレンC5〜7シクロアルキル(そのC5〜7シクロアルキルは一つ又は二つのC1〜3アルキル基で場合により置換されている)、ハロゲン、C1〜3アルキル、トリフルオロメチル又はシアノ基から独立に選択される一つ又は二つの置換基で場合により置換された-アリール、或いは、アリールがハロゲン、C1〜3アルキル、トリフルオロメチル又はシアノ基から独立に選択される一つ又は二つの置換基で場合により置換されている-C1〜3アルキレン-アリールを表す。
【００１５】
一実施形態では、R1が直鎖C1〜6アルキルを表し、
aは1又は2を表し、
R2は、-C1〜6アルキレン-R3-R4（そのアルキレンは直鎖であり、一つのC1〜3アルキル基で場合により置換されている)を表すか、R2は一つのSO2基を含む飽和5〜7員環を表し、
R3は、-SO2-、-N(R5)SO2-、-SO2N(R6)-又は-N(R7)C(O)N(R8)-を表し、
R4は、-C1〜6アルキル、一つ又は二つのC1〜3アルキル基で場合により置換された-C5〜7シクロアルキル、-C1〜3アルキレンC5〜7シクロアルキル(そのC5〜7シクロアルキルは一つ又は二つのC1〜3アルキル基で場合により置換されている)、ハロゲン、C1〜3アルキル、トリフルオロメチル又はシアノ基から独立に選択される一つ又は二つの置換基で場合により置換された-アリール、或いは、ハロゲン、C1〜3アルキル、トリフルオロメチル又はシアノ基から独立に選択される一つ又は二つの置換基で場合により置換された-C1〜3アルキレン-アリールを表し、
R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立に水素又はC1〜6アルキルを表す(又はその塩)。
【００１６】
他の実施形態では、R1はC2〜5アルキルを表し、
aは1又は2を表し、
R2は-C2〜5アルキレン-R3-R4(そのアルキレンは直鎖であり、一つのC1〜3アルキル(例えば、メチル)基で場合により置換されている)を表すか、R2は一つのSO2基を含む飽和5員環を表し、
R3は、-SO2-、-N(R5)SO2-、-SO2N(R6)-又は-N(R7)C(O)N(R8)-を表し、
R4は、-C1〜4アルキル、-C5〜6シクロアルキル、-C1アルキレンC5〜6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜3アルキル(例えば、メチル)、トリフルオロメチル又はシアノ基から独立に選択される一つ又は二つ(例えば、一つ)の置換基で場合により置換された-アリール(例えば、フェニル)、或いはハロゲン、C1〜3アルキル(例えば、メチル)、トリフルオロメチル又はシアノ基から独立に選択される一つ又は二つ(例えば、一つ)の置換基で場合により置換された-C1アルキレン-アリール(例えば、メチルフェニル)を表し、
R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立に水素又はC1〜3アルキルを表す(又はその塩)。
【００１７】
他の実施形態では、R1はC2〜5アルキル(例えば、n-ブチル又はn-ペンチル)を表す。
【００１８】
他の実施形態では、aは2を表す。
【００１９】
他の実施形態では、R2は-C2〜5アルキレン-R3-R4(そのアルキレンは直鎖であり、一つのC1〜3アルキル(例えば、メチル)基で場合により置換されている)を表すか、R2は一つのSO2基を含む飽和5員環を表す。
【００２０】
他の実施形態では、R2は-C2〜5アルキレン-R3-R4(例えば、-C2-4アルキレン-R3-R4)を表し、そのアルキレンは直鎖であり、一つのC1〜3アルキル(例えば、メチル)基で場合により置換されている。
【００２１】
他の実施形態では、R3は-SO2-、-N(R5)SO2-又は-SO2N(R6)-を表す。
【００２２】
他の実施形態では、R3は-N(R5)SO2-又は-SO2N(R6)-を表す。
【００２３】
他の実施形態では、R3は-SO2-を表す。
【００２４】
他の実施形態では、R3は-N(R5)SO2-を表す。
【００２５】
他の実施形態では、R3は-SO2N(R6)-を表す。
【００２６】
他の実施形態では、R4は、-C1〜6アルキル、-C5〜7シクロアルキル、-C1〜3アルキレンC5〜7シクロアルキル、ハロゲン、C1〜3アルキル(例えば、メチル)、トリフルオロメチル又はシアノ基から独立に選択される一つ又は二つ(例えば、一つ)の置換基で場合により置換された-アリール(例えば、フェニル)、或いは、ハロゲン、C1〜3アルキル(例えば、メチル)、トリフルオロメチル又はシアノ基から独立に選択される一つ又は二つ(例えば、一つ)の置換基で場合により置換された-C1〜3アルキレン-アリール(例えば、C1〜3アルキレン-フェニル)を表す。
【００２７】
他の実施形態では、R4は、-C1〜4アルキル、-C5〜6シクロアルキル、-C1アルキレンC5〜6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜3アルキル(例えば、メチル)、トリフルオロメチル又はシアノ基から独立に選択される一つ又は二つ(例えば、一つ)の置換基で場合により置換された-アリール(例えば、フェニル)、或いは、ハロゲン、C1〜3アルキル(例えば、メチル)、トリフルオロメチル又はシアノ基から独立に選択される一つ又は二つ(例えば、一つ)の置換基で場合により置換された-C1アルキレン-アリール(例えば、メチルフェニル)を表す。
【００２８】
他の実施形態では、R4は、-C1〜4アルキル、-C5〜6シクロアルキル、-C1アルキレンC5〜6シクロアルキル、或いは、ハロゲン、C1〜3アルキル(例えば、メチル)、トリフルオロメチル又はシアノ基から独立に選択される一つ又は二つ(例えば、一つ)の置換基で場合により置換された-アリール(例えば、フェニル)を表す。
【００２９】
他の実施形態では、R4は、-C1〜4アルキル、-C5〜6シクロアルキル、-C1アルキレンC5〜6シクロアルキル又は非置換アリール(例えば、フェニル)を表す。
【００３０】
他の実施形態では、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立に水素又はC1〜3アルキル(例えば、メチル)を表す。
【００３１】
他の実施形態では、R3が-SO2-を表す場合、R4は、-C1〜6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はtert-ブチル)又はC5〜7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)を表す。
【００３２】
他の実施形態では、R3が-N(R5)SO2-を表す場合、R4は、-C1〜6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はイソブチル)、-C5〜7シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、-C1〜3アルキレンC5〜7シクロアルキル(例えば、メチルシクロヘキシル)又は非置換アリール(例えば、フェニル)を表し、R5は、水素又はC1〜3アルキル(例えば、メチル)を表す。
【００３３】
他の実施形態では、R3が-SO2N(R6)-を表す場合、R4は-C1〜6アルキル(例えば、プロピル又はtert-ブチル)を表し、R6は水素を表す。
【００３４】
他の実施形態では、R3が-N(R7)C(O)N(R8)-を表す場合、R4は-C1〜6アルキル(例えば、プロピル)を表し、R7とR8はどちらも水素を表す。
【００３５】
他の実施形態では、6-ブチル-8-({1-[3-(エチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン、又は薬学的に許容されるその塩などのその塩である化合物を提供する。
【００３６】
他の実施形態では、N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド、又は薬学的に許容されるその塩などのその塩である化合物を提供する。
【００３７】
他の実施形態では、遊離塩基の形態の化合物、N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドを提供する。
【００３８】
他の実施形態では、二塩酸塩の形態の化合物、N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドを提供する。
【００３９】
他の実施形態ではN-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド、二塩酸塩(多形相1)である化合物を提供する。
【００４０】
他の実施形態では、上記定義の式(I)の化合物(この化合物は、6-ブチル-8-({1-[3-(エチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリンではない)又は薬学的に許容されるその塩などのその塩を提供する。
【００４１】
他の実施形態では、上記定義の式(I)の化合物(この化合物は、N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドではない)又は薬学的に許容されるその塩などのその塩を提供する。
【００４２】
他の実施形態では、上記定義の式(I)の化合物(この化合物は、6-ブチル-8-({1-[3-(エチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン又はN-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドではない)又は薬学的に許容されるその塩などのその塩を提供する。
【００４３】
代表的な式(I)の化合物には、遊離塩基の形態、又は薬学的に許容されるその塩などのその塩としての実施例1〜36の化合物及びその個々の異性体が含まれる。
【００４４】
本発明は、本明細書で説明する基及び置換基の可能なすべての組合せを包含するものと理解されたい。
【００４５】
単独でも別の基の一部としても、別段の言及のない限り、C1〜6アルキルは直鎖状であっても分鎖状であってもよい。C1〜3アルキルも同様に解釈されるものとする。代表的な例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル及びn-ヘキシルが含まれる。
【００４６】
別段の言及のない限り、C1〜6アルキレンは直鎖状であっても分鎖状であってもよい。C1〜3アルキレンも同様に解釈されるものとする。直鎖C1〜6アルキレンの代表的な例には、メチレン[-(CH2)-]、エチレン[-(CH2)2-]、プロピレン、[-(CH2)3-]、ブチレン[-(CH2)4-]、ペンチレン[-(CH2)5-]及びヘキシレン[-(CH2)6-]が含まれる。
【００４７】
本明細書で定義する「アリール」という用語は、単一の芳香環及び縮合した芳香環を含む。アリール基の代表的な例には、これらに限定されないが、フェニル、インデニル、アントランセニル(anthrancenyl)及びナフチルが含まれる。アリールは、そのすべての異性体(即ち、アリール環との可能なすべての結合点)を表すものとする。代表的なアリール基はフェニルである。
【００４８】
本明細書で定義する「C5〜7シクロアルキル」という用語は、5〜7個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を指す。そうした環系の例には、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００４９】
本明細書で用いる「ハロゲン」という用語は、別段の言及のない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択される基、特にフッ素及び塩素を表す。
【００５０】
本発明は、遊離塩基として、及びその塩、例えば薬学的に許容される塩としての式(I)の化合物を包含することを理解されたい。
【００５１】
以下の本発明の化合物又は式(I)の化合物への言及は、遊離塩基として又はその塩としての式(I)の化合物を意味することをさらに理解されたい。
【００５２】
式(I)の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってよく、且つ/又は薬学的に許容される塩として投与することができる。適切な塩の概説については、Bergeら、J.Pharm.Sci.、1977年、66、1〜19頁を参照されたい。薬学的に許容される適切な塩には酸付加塩が含まれる。本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」という用語は、レシピエントに投与されると(直接又は間接に)式(I)の化合物又はその活性な代謝産物若しくは残基を提供することができる式(I)の化合物の薬学的に許容される任意の塩を意味する。
【００５３】
一般に、薬学的に許容される塩は、所望の酸を適宜用いて容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿させ、濾過により集めるか、溶媒を蒸発させて回収することができる。
【００５４】
薬学的に許容される酸付加塩は、式(I)の化合物を、場合により有機溶媒などの適切な溶媒中で、適切な無機又は有機酸(臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸(例えば、2-ナフタレンスルホン酸)、ナフタレンジスルホン酸(例えば、1,5-ナフタレンジスルホン酸)、ナフトエ酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ビフェニルスルホン酸、キシナホ酸(xinfanoic)又はヘキサン酸など)と反応し、塩を生成させて得ることができる。この塩は、通常結晶化や濾過により単離される。式(I)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば、2-ナフタレンスルホン酸塩)、ナフタレンジスルホン酸塩(例えば、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩)、ナフトエ酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、ビフェニルスルホン酸塩、キシナホ酸塩(xinfanoate)又はヘキサン酸塩を含むことができ、またそれらであってよい。具体的な塩は式(I)の化合物の塩酸塩又は二塩酸塩である。
【００５５】
R3が-NR5SO2-又は-SO2NR6-を表す式(I)の化合物は、塩基付加塩を形成することができる。適切な薬学的に許容される塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウムやカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、pKaが>13である有機塩基との塩が含まれる。
【００５６】
他の薬学的に許容されない塩、例えばシュウ酸塩又はトリフルオロ酢酸塩は、例えば式(I)の化合物の単離において使用することができ、これらも本発明の範囲に含まれる。
【００５７】
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドの具体的な塩には、2,6-又は1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、例えば1,5-ナフタレンジスルホン酸塩などのナフタレンジスルホン酸塩が含まれる。他の具体的な塩は二塩酸塩である。
【００５８】
本発明は、式(I)の化合物の可能なすべての化学量論的及び非化学量論的形態の塩をその範囲内に含む。
【００５９】
多くの有機化合物は、その中で反応させる溶媒、又はそれから沈殿するか若しくは結晶化する溶媒と複合体を形成できることを理解されよう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。高沸点を有する溶媒及び/又は水、キシレン、N-メチルピロリジノン、メタノール及びエタノールなどの水素結合を形成できる溶媒を用いて、溶媒和物を形成させることができる。溶媒和物を特定する方法には、これらに限定されないが、NMR及び微量分析が含まれる。式(I)の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。
【００６０】
式(I)の化合物は結晶状態であっても非晶質状態であってもよく、これらは本発明の範囲内である。さらに、結晶性である場合、式(I)の化合物は一つ又は複数の多形相で存在することができ、これらも本発明の範囲内である。熱力学的に室温で最も安定な式(I)の化合物の多形相は特に興味あるものである。
【００６１】
式(I)の化合物の多形相は、これらに限定されないが、X線粉末回折(XRPD)、赤外線分光学法(IR)、ラマン分光、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)及び固体核磁気共鳴(ssNMR)を含むいくつかの通常の分析技術を用いて特性評価し、識別することができる。
【００６２】
式(I)の化合物は、一つ又は複数の不斉炭素原子を含み、それによって光学異性体、例えば鏡像異性体又はジアステレオ異性体を形成することができることを理解されよう。本発明は、他の異性体を実質的に含まない(即ち、純粋)などの単離された個別の異性体として、またその混合物(例えば、ラセミ化合物及びラセミ混合物)としての式(I)の化合物の光学異性体を包含する。他の異性体を実質的に含まない(即ち、純粋な)単離された個別の異性体は、約10%未満、特に約1%未満、例えば約0.1%未満の他の異性体しか存在しないように単離することができる。
【００６３】
さらに、R及びS型鏡像異性体は、キラル固定相を含む分取HPLCなどの慣用的な分割法によって、遊離塩基のキラル酸との塩の分別結晶化を用いた分割によって、キラル補助基を用いたジアステレオ異性体への化学的変換、続く、異性体のクロマトグラフ分離、次のキラル補助基の除去、及び純粋な鏡像異性体の再生によって、又は不斉合成によってラセミ化合物から分離することができることを理解されよう。
【００６４】
特定の式(I)の化合物は、いくつかの互変異性型の一つで存在することができる。本発明は式(I)の化合物の互変異性体を、個々の互変異性体としても、又はその混合物としても包含することを理解されよう。
【００６５】
上記から、式(I)の化合物及びその塩の溶媒和物、水和物、光学異性体、互変異性体及び多形相が本発明の範囲内に含まれることを理解されよう。
【００６６】
式(I)の化合物又はその塩の調製のための方法も提供する。
【００６７】
疑念を避けるためだが、そのプロセスの部を通して、別段の言及のない限り、(CH2)nは式(I)の化合物R2で定義されるC1〜6アルキレンに対応し、したがって、一つのC1〜3アルキル基で場合により置換されていてよい。
【００６８】
第1のプロセス、Aによれば、R3が-SO2-を表す式(I)の化合物は、式(II)の化合物
【化２】
2010535845.tif 000004
【００６９】
を、式(III)の化合物
【化３】
2010535845.tif 000005
【００７０】
(式中、R1、a及びR4は上記定義の通りであり、nは1〜6を表し、(CH2)nは一つのC1〜3アルキル基で場合により置換されていてよく、Xは、塩素、臭素、トシラート又はメシラートなどの適切な離脱基を表す)
と反応させることによって調製することができる。
【００７１】
反応は一般に、N,N'-ジメチルホルムアミド(DMF)などの適切な溶媒中、適切な活性化剤、例えばヨウ化ナトリウムを場合により用い、重炭酸ナトリウム(炭酸水素ナトリウム)又は炭酸カリウムなどの適切な塩基を用いて実施することができる。反応物を、一般に、例えば電子レンジを用いて、約100〜150℃の温度で約15〜30分間などの適切な時間加熱する。或いは、必要に応じて、反応物を、慣用的な方法を用いて数時間又は終夜などのより長い時間加熱することができる。
【００７２】
式(II)の化合物は以下のスキーム1によって調製することができる。
【００７３】
Xが塩素又は臭素を表す式(III)の化合物は、スキーム3によって調製することができ、且つ/又は市販もされている。例えば、Apollo及び/又はAldrich及び/又はChemical Blocks及び/又はTCI Europeから市販されているそうした化合物の例には、1-[(2-クロロエチル)スルホニル]ペンタン、2-クロロエチルフェニルスルホン、p-トルエンスルホニルメチルクロリド、1-[(2-クロロエチル)スルホニル]-4-メチルベンゼン、2-クロロエチル3-[(トリフルオロメチル)フェニル]スルホン、2-クロロエチル4-フルオロフェニルスルホン、2-クロロエチル4-クロロフェニルスルホン、1-{[(2-クロロエチル)スルホニル]メチル}ベンゼン、ブロモメチルフェニルスルホン及び3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルクロロメチルスルホンが含まれる。
【００７４】
Xがトシラート又はメシラートを表す式(III)の化合物は、スキーム4によって調製することができる。
【００７５】
スキーム1-式(II)の化合物の合成
【化４】
2010535845.tif 000006
【００７６】
(式中、R1及びaは上記定義の通りであり、Bocはtert-ブトキシカルボニルを表す)
試薬及び条件:i)適切な酸、例えば濃硫酸、水、ナトリウム3-ニトロベンゼンスルホナート(例えばAldrichから市販されている)などの適切な溶媒、約110〜140℃などの適切な高温;ii)DMF及び/又はテトラヒドロフラン(THF)などの適切な溶媒、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、適切な触媒、例えば[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)]クロリドを、約70〜80℃などの高温で(例えば、マイクロ波放射を用いて)用いるSuzuki反応;iii)N-メチルピロリジノン(NMP)などの適切な溶媒、適切な塩基、例えばナトリウムtert-ブトキシド、高温、例えば約130〜150℃で;iv)ジクロロメタン(DCM)、ジオキサン、イソプロピルアルコール又はトルエンなどの適切な溶媒中、室温で適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸(TFA)又は塩化水素を用いた脱保護。
【００７７】
或いは、スキーム1のステップii)を、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン及び適切なオレフィンを用いて実施してホウ素化合物(化合物(XV)に対応する)をその場で生成することができる。反応は一般に、THFなどの適切な溶媒中で、適切な触媒、例えば1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を用いて実施する。反応は、S.Potuzak及びD.S.Tan、Tetrahedron Lett.、45:1797〜1801頁(2004年)に記載されているのと同様の方法で実施する。オレフィンは、例えばAldrichから市販されており、それらには、エテン、1-プロペン、1-ブテン、1-ペンテン及び1-ヘキセンが含まれる。
【００７８】
式(XII)の化合物、4-ブロモ-2-フルオロアニリンは、例えばAldrichから市販されている。
【００７９】
式(XIII)の化合物、グリセロールは、例えばFluka及び/又はAldrichから市販されている。
【００８０】
式(XV)の化合物は、例えばAldrichから市販されており、それらには、トリメチルホウ素、トリエチルボラン及びトリブチルボランが含まれる。
【００８１】
式(XVII)の化合物は、例えばAldrichから市販されており、それらには、N-tert-ブトキシカルボニル-(R)-(-)-3-ピロリジノール、N-tert-ブトキシカルボニル-(S)-(+)-3-ピロリジノール及びtert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラートが含まれる。
【００８２】
式(XVIII)の化合物は、以下のスキーム2によって調製することもできる。
【００８３】
スキーム2-式(XVIII)の化合物の合成
【化５】
2010535845.tif 000007
【００８４】
(式中、R1及びaは上記定義の通りであり、Bocはtert-ブトキシカルボニルを表す)
試薬及び条件:i)適切な酸、例えば濃硫酸、水などの適切な溶媒、ナトリウム3-ニトロベンゼンスルホナート(例えばAldrichから市販されている)、約110〜140℃などの適切な高温;ii)NMPなどの適切な溶媒、適切な塩基、例えばナトリウムtert-ブトキシド、適切な高温、例えば約130〜150℃で;iii)THF:NMP(10:1)などの適切な溶媒、適切な低温、例えば約0〜5℃で、好ましくは不活性で水分のない雰囲気下、適切な触媒、例えば鉄(III)アセチルアセトナートを用いて。
【００８５】
或いは、スキーム2のステップ(iii)を、スキーム2のステップ(ii)の前に実施し、それによって、式(XVI)の化合物をまず生成させ、続いて式(XVIII)の化合物を生成させる。
【００８６】
式(XIX)の化合物、4-クロロ-2-フルオロアニリンは、例えばAldrichから市販されている。
【００８７】
式(XVII)及び(XIII)の化合物は市販されている。上記を参照されたい(スキーム1の後)。
【００８８】
式(XXII)の化合物は、例えばAldrich及び/又はTCI-Europeから市販されており、それらには、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、n-プロピルマグネシウムブロミド、n-ブチルマグネシウムブロミド、n-ペンチルマグネシウムブロミド及びn-ヘキシルマグネシウムブロミドが含まれる。
【００８９】
スキーム3:Xが塩素又は臭素を表す式(III)の化合物の合成
【化６】
2010535845.tif 000008
【００９０】
(式中、R4は上記定義の通りであり、nは1〜6を表し、(CH2)nは一つのC1〜3アルキル基で場合により置換されていてよい)
試薬及び条件:i)DMFなどの適切な溶媒、約60〜90℃などの高温で;ii)適切な塩基、例えばトリエチルアミン、適切な溶媒、例えばDCM、メタンスルホニルクロリド(例えばAldrichから市販されている)中、場合により追加のクロリドイオン、例えば塩化リチウム又はn-ブチル塩化アンモニウムの存在下;iii)DCMなどの適切な溶媒、適切な酸化剤、例えばm-クロロ過安息香酸(例えばAldrichから市販されている);iv)エタノール又はDMFなどの適切な溶媒、場合により適切な高温、例えば約60〜80℃で、続いて適切な溶媒、例えばDCM中、適切な酸化剤、例えばm-クロロ過安息香酸で処理;v)DMFなどの適切な溶媒、適切な高温、例えば約60〜80℃で。
【００９１】
式(XXIII)の化合物は、例えばAldrich及び/又はApollo及び/又はTCI-Europeから市販されており、それらには、2-ブロモエタノール、3-ブロモプロパノール、4-ブロモブタノール、5-ブロモペンタノール、6-ブロモヘキサノール、1-ブロモ-2-プロパノール、(R)-(-)-3-ブロモ-2-メチル-1-プロパノール、(S)-(-)-3-ブロモ-2-メチル-1-プロパノール及び1-ブロモ-2-ブタノールが含まれる。
【００９２】
式(XXIV)の化合物は、例えばAldrichから市販されており、それらには、ナトリウムエタンチオラート、ナトリウム1-プロパンチオラート、ナトリウム2-プロパンチオラート、ナトリウム1-ブタンチオラート、ナトリウム2-メチル-2-プロパンチオラート、ナトリウムチオフェンオキシド及びナトリウム4-メチルベンゼンチオラートが含まれる。
【００９３】
式(XXIV)の化合物は、水素化ナトリウムなどの適切な塩基を、DMFなどの適切な溶媒中の対応するチオールの溶液に加えることによってその場で調製することもできる。懸濁液を適切な時間、例えば約15分間放置し、続いて、スキーム3で説明した反応を続行する。
【００９４】
式(XXIV)の化合物に対応するチオール化合物は、例えばAldrich及び/又はTCI-Europe及び/又はApolloから市販されており、それらには、メタンメルカプタン、2-メチル-2-ブタンチオール、3-メチル-1-ブタンチオール、1-ペンタンチオール、ヘキシルメルカプタン、シクロペンタンチオール、シクロヘキサンチオール、2-ナフタレンチオール、チオフェノール、2-ブロモチオフェノール、4-フルオロチオフェノール、2,5-ジクロロチオフェノール、3-メチルベンゼンチオール、2-エチルチオフェノール、2-イソプロピルチオフェノール、2,4-ジメチルチオフェノール、ベンジルメルカプタン、フェニルエチルメルカプタン、2-クロロベンジルメルカプタン、3-メチルベンジルメルカプタン及び3,5-ビス(トリフルオロメチル)チオフェノールが含まれる。
【００９５】
式(XXV)の化合物は、スキーム3で説明したようにして調製するか、例えばTCI-Europe及び/又はAlfa Aesar及び/又はAldrichから購入することもでき、それらには、2-(エチルチオ)エタノール、2-(イソブチルチオ)エタノール、4-(メチルチオ)-1-ブタノール、3-(メチルチオ)-1-ヘキサノール、2-ヒドロキシエチルベンジルスルフィド、2-ヒドロキシエチルn-ペンチルスルフィド、4-クロロベンジル2-ヒドロキシエチルスルフィド及び3-(メチルチオ)-1-プロパノールが含まれる。
【００９６】
式(XXVI)の化合物は、例えばAcros及び/又はAldrichから購入することもでき、それらには、2-クロロエチルエチルスルフィド及び1-{[(2-クロロエチル)スルホニル]メチル}ベンゼンが含まれる。
【００９７】
式(XXVII)の化合物は、例えばTCI-Europe及び/又はAldrich及び/又はAlfa Aesarから市販されており、それらには、1-ブロモ-2-クロロエタン、2-ブロモ-1-クロロプロパン、1-ブロモ-3-クロロプロパン、1-ブロモ-4-クロロブタン、1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン、1-ブロモ-5-クロロペンタン及び1-ブロモ-6-クロロヘキサンが含まれる。
【００９８】
式(XXVIII)の化合物は、例えばAldrich、及び/又はAlfa Aesarから市販されており、それらには、ジブロモメタン、1,2-ジブロモエタン、1,2-ジブロモプロパン、1,2-ジブロモブタン、1,3-ジブロモプロパン、1,3-ジブロモブタン、1,4-ジブロモブタン、1,4-ジブロモペンタン、1,5-ジブロモペンタン、1,5-ジブロモ-3-メチルペンタン及び1,6-ジブロモヘキサンが含まれる。
【００９９】
スキーム4:Xがメシラート又はトシラートを表す式(III)の化合物の合成
【化７】
2010535845.tif 000009
【０１００】
(式中、R4は上記定義の通りであり、nは1〜6を表し、(CH2)nは一つのC1〜3アルキル基で場合により置換されていてよく、Xはメシラート又はトシラートを表す)
試薬及び条件:i)適切な活性化剤、例えばメチルスルホニルクロリド又はp-トルエンスルホニルクロリド(どちらも、例えばAldrichから市販されている)、ピリジン又はDCMなどの適切な溶媒、場合により適切な低温、例えば約0〜5℃で;ii)DCMなどの適切な溶媒、適切な酸化剤、例えばm-クロロ過安息香酸;iii)DMFなどの適切な溶媒、場合により適切な高温、例えば約70〜80℃で。
【０１０１】
式(XXIV)及び(XXV)の化合物は市販されている。上記を参照されたい(スキーム3の後)。
【０１０２】
式(XXIV)の化合物は、水素化ナトリウムなどの適切な塩基を、DMFなどの適切な溶媒中の対応するチオールの溶液に加えることによってその場で調製することもできる。懸濁液を適切な時間、例えば約15分間放置し、続いて、スキーム4で説明した反応を続行する。
【０１０３】
式(XXXI)の化合物は、例えばAldrichから市販されており、それらには、エチレンジ(p-トルエンスルホナート)、(S)-(-)-1,2-プロパンジオールジ-p-トシラート、1,3-プロパンジオールジ-p-トシラート及び1,4-ブタンジオールジメタンスルホナートが含まれる。或いは、式(XXXI)の化合物は、対応するジオールを活性化させることによって、当業界で知られている方法で調製することができる。反応は一般に、DCM又はピリジンなどの適切な溶媒中で、メタンスルホニルクロリド、又はp-トルエンスルホニルクロリドなどの適切な活性化剤を用いて実施することができる。式(XXXI)の化合物に対応するジオールは、例えばAldrichから市販されており、それらには、エチレングリコール、1,2-ブタンジオール、1,3-プロパンジオール、1,3-ブタンジオール、1,4-ブタンジオール、1,4-ペンタンジオール、1,5-ペンタンジオール、1,5-ヘキサンジオール、3-メチル-1,5-ペンタンジオール及び1,6-ヘキサンジオールが含まれる。
【０１０４】
式(XXXII)の化合物は、例えばAldrich及び/又はAlfa Aesarから市販されており、これらには2-(メチルスルホニル)エタノール及び2-(エタンスルホニル)エタノールが含まれる。
【０１０５】
代替の調製法では、HO-(CH2)2CH(Y)SR4である式(XXV)の化合物は、以下のスキーム5によって調製することができる。
【０１０６】
スキーム5:HO-(CH2)2CH(Y)SR4である式(XXV)の化合物の合成
【化８】
2010535845.tif 000010
【０１０７】
(式中、R4は上記定義の通りであり、Yは水素又はC1〜3アルキルを表す)
試薬及び条件:i)DMFなどの適切な溶媒;ii)THFなどの適切な溶媒、適切な還元剤、例えばエーテル中の水素化アルミニウムリチウム溶液、約0〜5℃などの適切な低温。
【０１０８】
式(XXXIII)の化合物は、例えばAldrich及び/又はAlfa Aesar及び/又はRarechemから市販されており、それらには、アクリル酸エチル、クロトン酸エチル、エチルトランス-2-ペンテノアート、エチル4-メチル-trans-2-ペンテノアート及びエチルtrans-2-ヘキセノアートが含まれる。
【０１０９】
式(XXIV)の化合物は市販されている。上記を参照されたい(スキーム3の後)。
【０１１０】
第2のプロセス、Bによれば、R2が一つのSO2基を含む飽和5〜7員環を表すか、R2がエチレン-SO2-R4を表す式(I)の化合物は、式(II)の化合物
【化９】
2010535845.tif 000011
【０１１１】
を、式(IV)又は(IVa)の化合物
【化１０】
2010535845.tif 000012
【０１１２】
(式中、R1、a及びR4は上記定義の通りであり、mは1〜3を表す)
と反応させることによって調製することができる。
【０１１３】
反応は一般に、THF又はDMFなどの適切な溶媒中で実施することができる。場合により、適切な塩基、例えば重炭酸ナトリウムを加えることができる。反応は一般に、例えば電子レンジを用いて、約100〜150℃の適切な温度で適切な時間、例えば約15〜30分間加熱する。或いは、慣用的な方法を用いて、適切な高温、例えば約70〜90℃でより長時間、例えば約2〜3時間又は終夜加熱を行うことができる。
【０１１４】
式(II)の化合物は、上記スキーム1によって調製することができる。
【０１１５】
式(IV)の化合物は市販されており、また、本明細書で開示する方法で調製することができる。2,3-ジヒドロチオフェン1,1-ジオキシドは、例えばAKOSから市販されている。3,4-ジヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシドは、X-F.Ren、E.Turos、C.H.Lake及びM.R.Churchill、J.Org.Chem.、60:6468〜6483頁(1995年)(6483頁参照)に開示されている方法によって調製することができる。2,3,4,5-テトラヒドロチエピン1,1-ジオキシドは、B.F.Bonini、M.Comes-Franchini、M.Fochi、G.Mazzanti、A.Ricci、Tetrahedron、52:4803〜4816頁(1996年)(化合物12参照)に開示されている方法によって調製することができる。
【０１１６】
式(IVa)の化合物は、例えばAldrichから市販されており、それらには、メチルビニルスルホン、エチルビニルスルホン及びフェニルビニルスルホンが含まれる。
【０１１７】
第3のプロセス、Cによれば、R3が-N(R5)SO2-を表す式(I)の化合物は、式(V)の化合物
【化１１】
2010535845.tif 000013
【０１１８】
を、式(VI)の化合物
【化１２】
2010535845.tif 000014
【０１１９】
(式中、R1、a、R4及びR5は上記定義の通りであり、nは1〜6を表し、(CH2)nは、一つのC1〜3アルキル基で場合により置換されていてよい)
と反応させることによって調製することができる。
【０１２０】
反応は一般に、DCMなどの適切な溶媒を、適切な塩基、例えばトリエチルアミンとともに用いて実施することができる。
【０１２１】
式(V)の化合物は、以下の反応スキーム(スキーム6、6a及び7)によって調製することができる。
【０１２２】
式(VI)の化合物は、例えばAldrich及び/又はTCI Europe及び/又はApollo International及び/又はFluorochemから市販されており、それらには、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、1-プロパンスルホニルクロリド、イソプロピルスルホニルクロリド、2-メチル-1-プロピルスルホニルクロリド、1-ブタンスルホニルクロリド、sec-ブチルスルホニルクロリド、n-ペンチルスルホニルクロリド、2-ペンチルスルホニルクロリド、1-ヘキサンスルホニルクロリド、シクロペンタンスルホニルクロリド、シクロヘキサンスルホニルクロリド、シクロペンチルメタンスルホニルクロリド、シクロヘキシルメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、1-ナフタレンスルホニルクロリド、2-ナフタレンスルホニルクロリド、2-アントラセンスルホニルクロリド、4-エチルベンゼンスルホニルクロリド、4-n-プロピルベンゼンスルホニルクロリド、4-イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド、4-ヨードベンゼンスルホニルクロリド、3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド、4-シアノベンゼンスルホニルクロリド、2,5-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、2-クロロ-4-シアノベンゼンスルホニルクロリド、ベンジルスルホニルクロリド、2-(1-ナフチル)エタンスルホニルクロリド、2-フェニル-エタンスルホニルクロリド、4-クロロベンジルスルホニルクロリド、4-メチルベンジルスルホニルクロリド、2-トリフルオロメチルベンジルスルホニルクロリド及び2-(4-クロロフェニル)-エタンスルホニルクロリドが含まれる。
【０１２３】
スキーム6:nが2を表す式(V)の化合物の合成
【化１３】
2010535845.tif 000015
【０１２４】
(式中、R1、a及びR5は上記定義の通りであり、Xは塩素、臭素又はヨウ素などの適切な離脱基を表す)
試薬及び条件:i)2-ブタノンなどの適切な溶媒、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、高温、例えば約70〜90℃で;ii)エタノール、ヒドラジン又はヒドラジン一水和物などの適切な溶媒、高温、例えば約70〜90℃で;iii)1当量のR5-X(XXXVIIa)、DMFなどの適切な溶媒中、トリエチルアミン又は水素化ナトリウムなどの適切な塩基、場合によりヨウ化ナトリウムなどの活性化剤を用いて;或いはR5=O(XXXVIIb)を用いた還元的アミノ化、適切な溶媒、例えばDMF中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤。
【０１２５】
式(XXXV)の化合物、2-(2-ブロモエチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンは、例えばAcros及び/又はAldrichから市販されている。
【０１２６】
式(XXXVIIa)の化合物は、例えばAldrichから市販されており、それらには、ヨウ化メチル、ヨードエタン、1-ヨードプロパン、1-ヨードブタン、1-ヨードペンタン及び1-ヨードヘキサンが含まれる。
【０１２７】
式(XXXVIIb)の化合物は、例えばAldrichから市販されており、それらには、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、メチルエチルケトン、ブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、3-ペンタノン、ヘキサナール、3-ヘキサノン及び3-メチル-3-ペンタノンが含まれる。
【０１２８】
スキーム6a:nが2〜6を表す式(V)の化合物の合成
【化１４】
2010535845.tif 000016
【０１２９】
(式中、R1及びaは上記定義の通りであり、nは2〜6を表し、RaはC1〜6アルキルを表す)
試薬及び条件:i)2-ベンゾフラン-1,3-ジオン(例えばAldrichから市販されている)、トルエンなどの適切な溶媒中;ii)トルエンなどの適切な溶媒、適切な塩基、例えばトリエチルアミン;iii)DMFなどの適切な溶媒、適切な塩基、例えばDIPEA及び/又はヨウ化トリブチルアンモニウム、場合により適切な活性化剤、例えばヨウ化ナトリウムを用いて、場合により高温、例えば約70〜90℃で;iv)エタノール、ヒドラジン又はヒドラジン一水和物などの適切な溶媒、高温、例えば約70〜90℃で。
【０１３０】
式(XXXVa)の化合物は、例えばAldrichから市販されている。
【０１３１】
式(XXXVd)の化合物は、例えばAldrich及び/又はFlukaから市販されている。
【０１３２】
スキーム7:nが3〜6を表す式(V)の化合物の合成
【化１５】
2010535845.tif 000017
【０１３３】
(式中、R1、a及びR5は上記定義の通りであり、Xは塩素、臭素又はヨウ素などの適切な離脱基を表し、nは1〜6を表し、(CH2)nは、一つのC1〜3アルキル基で場合により置換されていてよい)
試薬及び条件:i)2-ブタノンなどの適切な溶媒、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、高温、例えば約70〜90℃で;ii)適切な溶媒、例えばジオキサン又はDCM中、塩化水素又はTFAなどの適切な酸を用いて脱保護;iii)1当量のR5-X(XXXVIIa)、DMFなどの適切な溶媒中、トリエチルアミン又は水素化ナトリウムなどの適切な塩基、場合によりヨウ化ナトリウムなどの活性化剤を用いて;或いはR5=O(XXXVIIb)を用いた還元的アミノ化、適切な溶媒、例えばDMF中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤。
【０１３４】
式(XXXVIII)の化合物は、例えばAldrich及び/又はToronto Chemicalsから市販されており、それらには、2-(Boc-アミノ)エチルブロミド、3-(Boc-アミノ)プロピルブロミド、4-(Boc-アミノ)ブチルブロミド、5-(Boc-アミノ)ペンチルブロミド及び6-(Boc-アミノ)ヘキシルブロミドが含まれる。
【０１３５】
式(XXXVIIa)及び(XXXVIIb)の化合物は市販されている。上記を参照されたい(スキーム6の後)。
【０１３６】
第4のプロセス、Dによれば、R3が-N(R5)SO2-を表す式(I)の化合物は、式(II)の化合物
【化１６】
2010535845.tif 000018
【０１３７】
を、式(VII)の化合物
【化１７】
2010535845.tif 000019
【０１３８】
(式中、R1、a、R4及びR5は上記定義の通りであり、nは1〜6を表し、(CH2)nは、一つのC1〜3アルキル基で場合により置換されていてよく、Xは塩素、臭素、トシラート又はメシラートなどの適切な離脱基を表す)
と反応させることによって調製することができる。
【０１３９】
反応は一般に、DMFなどの適切な溶媒中、炭酸水素ナトリウムなどの適切な塩基を、適切な活性化剤、例えばヨウ化ナトリウムとともに用いて実施することができる。反応は一般に、例えば、電子レンジを用いて、適切な高温、例えば約140〜160℃で、必要に応じて約10〜30分間加熱する。或いは、慣用的な装置を用いて、高温、例えば約50〜70℃で、必要に応じて約3時間〜終夜加熱を実施する。
【０１４０】
式(II)の化合物は、上記スキーム1によって調製することができる。
【０１４１】
Xが塩素又は臭素を表す式(VII)の化合物は、例えばApolloから市販されており、それらには、N-(2-ブロモエチル)-4-クロロベンゼン-1-スルホンアミド、N-(2-ブロモエチル)-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド、N-(2-ブロモエチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1-スルホンアミド、N-(2-ブロモエチル)-2,4-ジクロロベンゼンスルホンアミド及び4-ブロモ-N-(3-クロロプロピル)ベンゼンスルホンアミドが含まれる。
【０１４２】
Xがメシラート又はトシラートを表す式(VII)の化合物は、以下のスキーム8によって調製することができる。
【０１４３】
スキーム8:Xがメシラート又はトシラートを表す式(VII)の化合物の合成
【化１８】
2010535845.tif 000020
【０１４４】
(式中、R4及びR5は上記定義の通りであり、nは1〜6を表し、(CH2)nは、一つのC1〜3アルキル基で場合により置換されていてよい)
試薬及び条件:i)DCMなどの適切な溶媒、適切な塩基、例えばトリエチルアミン、低温、例えば約0℃〜室温で。
【０１４５】
式(VI)の化合物は市販されている。上記を参照されたい(プロセスCの後に記載)。
【０１４６】
式(XL)の化合物は、例えばAldrich及び/又はTCI Europeから市販されており、それらには、2-アミノエタノール、2-(メチルアミノ)エタノール、2-(エチルアミノ)エタノール、2-(プロピルアミノ)エタノール、2-(ブチルアミノ)エタノール、2-(n-ペンチルアミノ)エタノール、3-アミノ-1-プロパノール、3-(メチルアミノ)-1-プロパノール、4-アミノ-1-ブタノール、(R)-4-アミノ-2-メチル-1-ブタノール、4-エチルアミノ-1-ブタノール、4-(n-ブチルアミノ)-1-ブタノール、5-アミノ-1-ペンタノール及び6-アミノ-1-ヘキサノールが含まれる。
【０１４７】
第5のプロセス、Eによれば、R3が-SO2N(R6)-を表す式(I)の化合物は、式(II)の化合物
【化１９】
2010535845.tif 000021
【０１４８】
を、式(VIII)の化合物
【化２０】
2010535845.tif 000022
【０１４９】
(式中、R1、a、R4及びR6は上記定義の通りであり、nは1〜6を表し、(CH2)nは、一つのC1〜3アルキル基で場合により置換されていてよく、Xは塩素又は臭素などの適切な離脱基を表す)
と反応させることによって調製することができる。
【０１５０】
反応は一般に、DMFなどの適切な溶媒を、適切な活性化剤、例えばヨウ化ナトリウム、適切な塩基、例えば炭酸カリウムとともに用いて実施することができる。反応は、慣用的な装置を用いて、適切な高温、例えば約50〜70℃で、必要に応じて約3時間〜終夜加熱する。
【０１５１】
式(II)の化合物は、上記スキーム1によって調製することができる。
【０１５２】
式(VIII)の化合物は、以下のスキーム9によって調製することができる。
【０１５３】
スキーム9:Xが塩素又は臭素を表す式(VIII)の化合物の合成
【化２１】
2010535845.tif 000023
【０１５４】
(式中、R4及びR6は上記定義の通りであり、nは1〜6を表し、(CH2)nは、一つのC1〜3アルキル基で場合により置換されていてよい)
試薬及び条件:i)DCMなどの適切な溶媒、低温、例えば約0℃〜室温で。
【０１５５】
式(XLI)の化合物は、例えばAldrich及び/又はTCI Europeから市販されており、それらには、2-クロロエタンスルホニルクロリド及び3-クロロプロパンスルホニルクロリドが含まれる。
【０１５６】
式(XI)の化合物は、例えばAldrich及び/又はABCR及び/又はEnamine及び/又はChembridgeから市販されており、それらには、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、(R)-(-)-2-アミノブタン、(S)-(+)-2-アミノブタンペンチルアミン、tert-ブチルアミン、1,1-ジメチルプロピルアミン、ヘキシルアミン、ジメチルアミン、N-エチルメチルアミン、N-メチルプロピルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、N-エチルブチルアミン、ジブチルアミン、ジペンチルアミン、ジヘキシルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、2-メチルシクロヘキシルアミン、シクロヘプチルアミン、N-メチルシクロヘキシルアミン、N-イソプロピルシクロヘキシルアミン、N-シクロヘプチル-N-メチルアミン、N-(sec-ブチル)シクロヘプタンアミン、N-(1-エチルプロピル)シクロヘプタンアミン、N-イソプロピルシクロヘプタンアミン、シクロヘキサンメチルアミン、シクロヘプタンメチルアミン、2-シクロヘキシルエチルアミン、アニリン、9-アミノフェナントレン、1-アミノアントラセン、2-アミノベンゾニトリル、2-フルオロアニリン、4-クロロアニリン、3-ブロモアニリン、3-ヨードアニリン、1-アミノ-2-メチルナフタレン、2-メチルアニリン、3-エチルアニリン、4-プロピルアニリン、2-イソプロピルアニリン、2-アミノベンゾトリフルオリド、3,5-ビス(トリフルオロメチル)アニリン、3-アミノ-4-フルオロベンゾトリフルオリド、5-フルオロ-2-メチルアニリン、N-エチル-1-ナフタレン、N-メチルアニリン、N-エチルアニリン、N-ブチルアニリン、N-ヘキシルアニリン、N-エチル-3-メチルアニリン、ベンジルアミン、2-フェニルエチルアミン、2-(3-クロロフェニル)エチルアミン、3-フェニルプロピルアミン、(3-フェニルプロピル)メチルアミン、N-メチルフェネチルアミン、(2-フェニルエチル)プロピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロヘプチルアミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン及びN-メチルピペラジンが含まれる。
【０１５７】
第6のプロセス、Fによれば、R3が-N(R7)C(O)N(R8)-を表し、R8が水素を表す式(I)の化合物は、式(Va)の化合物
【化２２】
2010535845.tif 000024
【０１５８】
を、式(IX)の化合物
R4-N=C=O      (IX)
(式中、R1、a、R4及びR7は上記定義の通りであり、nは1〜6を表し、(CH2)nは、一つのC1〜3アルキル基で場合により置換されていてよい)
と反応させることによって調製することができる。
【０１５９】
反応は一般に、DCMなどの適切な溶媒を用いて実施することができる。反応は通常、周囲温度で適切な長さの時間、例えば終夜実施する。
【０１６０】
式(Va)の化合物は、上記スキーム6及び7(ここでR5はR7である)によって調製することができる。
【０１６１】
式(IX)の化合物は、例えばAldrichから市販されており、それらには、エチルイソシアナート、イソプロピルイソシアナート、プロピルイソシアナート、ブチルイソシアナート、sec-ブチルイソシアナート、tert-ブチルイソシアナート、ペンチルイソシアナート、ヘキシルイソシアナート、シクロペンチルイソシアナート、シクロヘキシルイソシアナート、シクロヘプチルイソシアナート、シクロヘキサンメチルイソシアナート、(R)-(-)-1-シクロヘキシルエチルイソシアナート、フェニルイソシアナート、3-クロロフェニルイソシアナート、2-フルオロ-フェニルイソシアナート、2-ブロモフェニルイソシアナート、4-ヨードフェニルイソシアナート、4-メチルフェニルイソシアナート、2-エチルフェニルイソシアナート、2-イソプロピルフェニルイソシアナート、2-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート、3-シアノフェニルイソシアナート、2,3-ジメチルフェニルイソシアナート、3-クロロ-4-メチルフェニルイソシアナート、4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート、2-イソプロピル-6-メチルフェニルイソシアナート、ベンジルイソシアナート、フェネチルイソシアナート、3-フェニルプロピルイソシアナート、(S)-(-)-1-フェニルプロピルイソシアナート、3-メチルベンジルイソシアナート、4-フルオロベンジルイソシアナート、2,4-ジクロロベンジルイソシアナート及び4-エチルフェネチルイソシアナートが含まれる。
【０１６２】
第7のプロセス、Gによれば、R3が-N(R7)C(O)N(R8)-を表す式(I)の化合物は、式(X)の化合物
【化２３】
2010535845.tif 000025
【０１６３】
を、式(XIa)の化合物
【化２４】
2010535845.tif 000026
【０１６４】
(式中、R1、a、R4、R7及びR8は上記定義の通りであり、nは1〜6を表し、(CH2)nは、一つのC1〜3アルキル基で場合により置換されていてよい)
と反応させることによって調製することができる。
【０１６５】
反応は一般に、THF又はDCMなどの適切な溶媒中、通常高温で、例えば還流下で実施することができる。
【０１６６】
式(X)の化合物は、以下のスキーム10によって調製することができる。
【０１６７】
式(XIa)の化合物は市販されている。そのためには、R6がR8である式(XI)の化合物(上記スキーム9の後を参照されたい)を参照されたい。
【０１６８】
スキーム10:式(X)の化合物の合成
【化２５】
2010535845.tif 000027
【０１６９】
(式中、R1、a及びR7は上記定義の通りであり、nは1〜6を表し、(CH2)nは、一つのC1〜3アルキル基で場合により置換されていてよい)
試薬及び条件:i)1当量の1,1'-カルボニルジイミダゾール、THF又はDCMなどの適切な溶媒中。
【０１７０】
式(Va)の化合物は、上記スキーム6及び7(ここで、R5はR7である)によって調製することができる。
【０１７１】
式(XLII)の化合物、1,1'-カルボニルジイミダゾールは、例えばAldrichから市販されている。
【０１７２】
第8のプロセス、Hによれば、式(I)の化合物は、他の式(I)の化合物からの相互変換によって調製することができる。
【０１７３】
相互変換には、これらに限定されないが、当業界で周知の標準的な条件のもとでのアルキル化及び脱保護が含まれる。
【０１７４】
したがって、一般に、アルキル化反応は式(I)の化合物と、離脱基、例えば塩素若しくは臭素などのハロゲン、又はメシラート若しくはトシラートなどの活性化されたヒドロキシル基によって、置換されるように活性化したC1〜6アルキルとの間で実施することができる。反応は通常、トリエチルアミン、N,N'-ジイソプロピルエチルアミン又は水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、2-ブタノン又はDMFなどの適切な溶媒中、場合により適切な高温、例えば約80℃で行う。
【０１７５】
第9のプロセス、Iによれば、式(I)の化合物の塩は、対イオンの交換か、遊離塩基からの前記塩の沈殿によって調製することができる。
【０１７６】
式(I)の化合物は、当業界でよく知られている方法、例えば再結晶化、カラムクロマトグラフィー(手動でも自動化されていてもよい、例えば質量分離(mass-directed))、分取TLCなどでさらに精製することができる。R3が-N(R5)SO2-を表し、R4がC1〜6アルキルを表す式(I)の化合物の再結晶化に適した溶媒系はメタノール/酢酸エチルである。
【０１７７】
説明する合成経路で用いられる保護基の例及びその離脱手段は、T.W.Greeneら、「Protective Groups in Organic Synthesis」(第3版、J.Wiley and Sons、1999年)に見ることができる。適切なアミン保護基には、スルホニル(例えば、トシル)、アシル(例えば、アセチル、2',2',2'-トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル)及びアリールアルキル(例えば、ベンジル)が含まれる。これらは、必要に応じて、加水分解(例えば、ジオキサン中の塩化水素又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸を用いて)によって、又は還元的に離脱(例えば、ベンジル基の水素化分解、又は酢酸中の亜鉛を用いた2',2',2'-トリクロロエトキシカルボニル基の還元的離脱)させることができる。他の適切なアミン保護基には、トリフルオロアセチル(-COCF3)(これは、塩基触媒による加水分解によって離脱させることができる)、又はMerrifield樹脂結合2,6-ジメトキシベンジル基(Ellmanリンカー)などの固相樹脂結合ベンジル基(これは、例えばトリフルオロ酢酸を用いた酸開裂によって離脱させることができる)が含まれる。
【０１７８】
本明細書で説明する新規な中間体は、本発明の別の実施形態を形成することを理解されよう。
【０１７９】
式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩が有益な抗炎症及び/又は抗アレルギー効果を潜在的に有する病状の例には、アレルギー性鼻炎(季節性及び通年性)などの気道の炎症性及び/又はアレルギー性疾患、又は気管支炎(慢性気管支炎を含む)、ぜんそく(アレルゲン誘導性ぜんそく反応を含む)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び静脈洞炎などの他の疾患が含まれる。
【０１８０】
さらに、式(I)の化合物は、腎炎、乾癬、湿疹、アレルギー性皮膚炎及び超過敏反応などの皮膚疾患の治療に使用することができる。また、式(I)の化合物は、虫刺され(insect bite and sting)の治療に有用である。
【０１８１】
式(I)の化合物は、鼻茸、結膜炎(例えば、アレルギー性結膜炎)又は掻痒症の治療にも使用することができる。
【０１８２】
特に興味のある疾患はアレルギー性鼻炎である。
【０１８３】
ヒスタミンが病態生理学的役割を有する他の疾患には、非アレルギー性鼻炎が含まれ、また、炎症性大腸炎(例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎)、及び放射線被ばく又はアレルゲン暴露に続いて起こる腸の炎症性疾患を含む腸の炎症性疾患などの胃腸管の疾患も含まれる。
【０１８４】
本明細書での治療への言及は、予防並びにすでに罹っている状態の治療に拡大できることを当業者は理解されよう。
【０１８５】
上記したように、式(I)の化合物は治療薬として有用である。したがって、治療において使用するための式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１８６】
他の実施形態では、治療において使用するための化合物、6-ブチル-8-({1-[3-(エチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１８７】
他の実施形態では、治療において使用するための化合物、N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩(二塩酸塩など)を提供する。
【０１８８】
他の実施形態では、上記疾患のいずれか(例えば、アレルギー性鼻炎)の治療において使用するための式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１８９】
他の実施形態では、上記疾患のいずれか(例えば、アレルギー性鼻炎)の治療において使用するための化合物、6-ブチル-8-({1-[3-(エチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１９０】
他の実施形態では、上記疾患のいずれか(例えば、アレルギー性鼻炎)の治療において使用するための化合物、N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩(二塩酸塩など)を提供する。
【０１９１】
他の実施形態では、上記疾患のいずれか(例えば、アレルギー性鼻炎)の治療用の医薬品を製造するための式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１９２】
他の実施形態では、上記疾患のいずれか(例えば、アレルギー性鼻炎)の治療用の医薬品を製造するための化合物、6-ブチル-8-({1-[3-(エチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１９３】
他の実施形態では、上記疾患のいずれか(例えば、アレルギー性鼻炎)の治療用の医薬品を製造するための化合物、N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩(二塩酸塩など)の使用を提供する。
【０１９４】
他の実施形態では、それを必要とする患者における、上記疾患のいずれか(例えば、気道の炎症性及び/又はアレルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎)の治療(又は予防)方法であって、有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１９５】
他の実施形態では、それを必要とする患者における、上記疾患のいずれか(例えば、気道の炎症性及び/又はアレルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎)の治療(又は予防)方法であって、有効量の化合物、6-ブチル-8-({1-[3-(エチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１９６】
他の実施形態では、それを必要とする患者における、上記疾患のいずれか(例えば、気道の炎症性及び/又はアレルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎)の治療(又は予防)方法であって、有効量の化合物、N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩(二塩酸塩など)を投与することを含む方法を提供する。
【０１９７】
治療において使用する場合、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩は一般に、適切な医薬組成物で処方することができる。そうした医薬組成物は、標準的な手法を用いて調製することができる。
【０１９８】
したがって、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び一つ又は複数(例えば、10以下)の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む組成物を提供する。
【０１９９】
他の実施形態では、化合物、6-ブチル-8-({1-[3-(エチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン又は薬学的に許容されるその塩、及び一つ又は複数の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む組成物を提供する。
【０２００】
他の実施形態では、化合物、N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩(二塩酸塩など)、及び一つ又は複数の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む組成物を提供する。
【０２０１】
大気圧下、周囲温度で適切に混合して調製できる式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物は、局所投与(経皮、吸入、鼻腔内又は目への投与を含む)、腸内投与(経口又は経直腸投与を含む)又は経口投与(注射又は注入によるなど)に適している。局所投与、特に鼻腔内投与に適した式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物に興味がある。
【０２０２】
一般に、組成物は、投与経路による必要性に応じて、液剤若しくは懸濁剤(水性若しくは非水性)、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、泡状剤、再構成可能な粉剤又は坐剤の形態であってよい。
【０２０３】
一般に、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物は、投与経路に応じて、約0.001〜99%(重量/重量)又は約0.1〜99%(重量/重量)、例えば約0.1〜60%(重量/重量)、又は約10〜60%(重量/重量)又は約0.01%〜2%(重量/重量)(組成物の全重量に対して)の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含むことができる。上記疾患の治療で用いる化合物の用量は一般に、その疾患の重篤度、患者の体重及び他の同様の因子によって変わることになる。しかし、一般的な指針として、適切な単位用量は、約0.05〜1000mg、例えば約0.05〜200mg、例えば約0.05〜2mg又は約0.05〜1mgであってよく、そうした単位用量は日に2回以上、例えば日に2回又は3回、或いは望ましい回数で投与することができる。そうした治療は数週間又は数カ月に及んでもよい。
【０２０４】
局所用組成物中の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の割合は、調製される組成物の正確なタイプや具体的な投与経路に依存することになるが、一般に、組成物の全重量に対して約0.001〜10%(重量/重量)の範囲内である。しかし、一般に、たいていの製剤について、用いられるその割合は、約0.005〜1%(重量/重量)、例えば約0.01〜1%(重量/重量)又は約0.025〜0.9%(重量/重量)(組成物の全重量に対して)の範囲内となる。しかし、吸入用の粉剤では、用いられるその割合は一般に、組成物の全重量に対して約0.1〜5%(重量/重量)の範囲内となる。
【０２０５】
一般に、鼻腔内又は吸入投与に適した組成物は、一つ又は複数の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤、例えば水性若しくは非水性媒体、増粘剤、等張性調節剤、酸化防止剤、保存剤及び/又は共溶媒と場合により一緒に、エアロゾル、液剤、懸濁液剤、ドロップ剤、ゲル剤又は乾燥粉剤として処方するのが好都合である。
【０２０６】
鼻腔内投与又は吸入投与に適した組成物のために、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩は一般に、粒子サイズを小さくした形態であってよく、これは、慣用的技術、例えば微粉化、ミリング及び/又はマイクロ流動化によって調製することができる。一般に、サイズを小さくした(例えば、微粉化した)式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、約0.5〜10ミクロン、例えば約1〜10ミクロン、例えば約2〜4ミクロンのD50値(例えば、レーザー回折を用いて測定して)で定義することができる。
【０２０７】
一実施形態では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物は鼻腔内投与に適している。式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔内用組成物は、化合物を鼻腔のすべての領域(標的組織)に送達されるようにすることができ、さらに、標的組織と長い時間接触して留まるようにすることができる。鼻腔内用組成物のための適切な投与計画は、患者が鼻を通してゆっくり吸入し、続いて鼻腔がクリアされることである。吸入の際、組成物を一方の鼻孔に投与するが他方は手で押さえる。次いでこの手順を他方の鼻孔で繰り返す。一般に、鼻孔当たり1回又は2回の投与を、上記手順によって、日に2又は3回まで、理想的には日に1回施す。特に興味あるあるのは、日に1回の投与に適した鼻腔内用組成物である。
【０２０８】
式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔内用組成物は、水性懸濁液及び/又は水溶液の形態であってよい。部分懸濁液剤及び/又は部分液剤は本発明の範囲に包含される。溶液中に一つの化合物を含み、懸濁液中に別の化合物を含む組成物も本発明の範囲に含まれる。
【０２０９】
鼻腔内用組成物は、必要に応じて、一つ又は複数の懸濁化剤/増粘剤、一つ又は複数の保存剤、一つ又は複数の湿潤剤、一つ又は複数の等張性調節剤及び/又は一つ又は複数の共溶媒を場合により含むことができる。鼻腔内投与に適した組成物は、酸化防止剤(例えばメタ重亜硫酸ナトリウム)、味覚マスキング剤(メントールなど)及び甘味剤(例えばデキストロース、グリセロール、サッカリン及び/又はソルビトール)などの他の賦形剤を場合によりさらに含むことができる。
【０２１０】
当業者は、いくつかの賦形剤が、その組成物で使用する賦形剤の性質や数、そこに含まれる治療化合物及び他の担体及び/又は賦形剤の具体的な特性に応じて、二つ以上の機能を果たすことができことを容易に理解されよう。
【０２１１】
含まれている場合、懸濁化剤/増粘剤は一般に、組成物の全重量に対して約0.1〜5%(重量/重量)、例えば約1.5%〜2.4%(重量/重量)、特に約2.4%(重量/重量)の量で鼻腔内用組成物中に存在する。懸濁化剤の例には、これらに限定されないが、Avicel(登録商標)(微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ビーガム、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボポール及びポリエチレングリコールが含まれる。一実施形態では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔内用組成物は、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムである懸濁化剤/増粘剤を含む。懸濁化剤は、必要に応じて吸入、目への投与及び経口投与に適した組成物中に含めることもできる。
【０２１２】
安定性のために、保存剤を含めることによって、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔内用組成物を、微生物汚染又は真菌汚染及びその増殖から保護することができる。薬学的に許容される抗菌剤又は保存剤の例には、これらに限定されないが、第4級アンモニウム化合物(例えば、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、ミリスタルピコリニウムクロリド(myristal picolinium chloride)及びラウラルコニウムクロリドが含まれる。他の抗菌剤は、塩化ベンザルコニウムである)、水銀系薬剤(例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀及びチメロサール)、アルコール系薬剤(例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコール)、抗菌性エステル(例えば、パラヒドロキシ安息香酸のエステル)、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(EDTA)などのキレート剤並びにクロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸及びその塩(ソルビン酸カリウムなど)並びにポリミキシンなどの抗菌剤である。薬学的に許容される抗真菌薬又は保存剤の例として、これらに限定されないが、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベンを含むことができる。含まれている場合、保存剤は、組成物の全重量に対して、約0.015%(重量/重量)などの約0.001〜1%(重量/重量)、例えば約0.015%〜0.5%(重量/重量)又は約0.015〜0.3%(重量/重量)の量で存在することができる。一実施形態では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔内用組成物は、EDTA及び/又はソルビン酸カリウムから選択される保存剤を含む。保存剤は、必要に応じて、他の投与経路に適した組成物中に含めることができる。
【０２１３】
懸濁状の医薬品を含む組成物は、医薬品の粒子を湿潤させて、組成物中の水相でのその分散を容易にさせるように機能する薬学的に許容される湿潤剤を含むことができる。通常、使用する湿潤剤の量は、混合の際に分散液が発泡しないような量にする。湿潤剤の例には、これらに限定されないが、脂肪族アルコール、エステル及びエーテル、例えばポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート(ポリソルベート80)、マクロゴールエーテル及びポロキサマーが含まれる。湿潤剤は、鼻腔内用組成物中に、組成物の全重量に対して、約0.001〜0.05%(重量/重量)などの約0.005〜0.05%(重量/重量)、例えば約0.025%(重量/重量)の量で存在することができる。一実施形態では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔内用組成物は、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート(ポリソルベート80)である湿潤剤を含む。湿潤剤は、必要に応じて、他の投与経路、例えば吸入用及び/又は眼への投与に適した組成物中に含めることができる。
【０２１４】
等張性調節剤を含有させて、体液、例えば鼻腔内の流体との等張性を確保して、刺激(irritancy)の度合いを低下させるようにすることができる。等張性調節剤の例には、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトール及び塩化カルシウムが含まれる。等張性調節剤は、鼻腔内用組成物中に、組成物の全重量に対して約0.1〜10%(重量/重量)、例えば約5.0%(重量/重量)などの約4.5〜5.5%(重量/重量)、又は約0.5〜1%(重量/重量)若しくは約0.75%(重量/重量)の量で含むことができる。一実施形態では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔内用組成物は、キシリトールである等張性調節剤を含む。他の実施形態では、鼻腔内用組成物は等張性調節剤を含まない。等張性調節剤は、他の投与経路に適した組成物、例えば必要に応じて、吸入、目、経口液体及び非経口投与に適した組成物中に含めることもできる。
【０２１５】
活性化合物及び/又は他の賦形剤の溶解性を助けるために一つ又は複数の共溶媒を含めることができる。薬学的に許容される共溶媒の例には、これらに限定されないが、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、エタノール、ポリエチレングリコール(例えばPEG300又はPEG400)及びメタノールが含まれる。存在する場合、共溶媒は、組成物の全重量に対して、約1.5〜17.5%(重量/重量)などの約0.05〜20%(重量/重量)、又は約1.5〜7.5%(重量/重量)若しくは約0.05%〜0.5%(重量/重量)の量で含むことができる。一実施形態では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔内用組成物は、プロピレングリコールである共溶媒を含む。共溶媒は、必要に応じて他の投与経路に適した組成物中に含めることもできる。
【０２１６】
さらに、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔内用組成物は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、トロメタロール、二リン酸ナトリウム(例えば十二水和物、七水和物、二水和物及び無水物)又はリン酸ナトリウムなどのリン酸塩及びその混合物などの適切な緩衝剤を加えて緩衝させることができる。一実施形態では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔内用組成物は、クエン酸ナトリウム及び/又はクエン酸である緩衝剤を含む。緩衝剤は、必要に応じて他の投与経路に適した組成物中に含めることもできる。
【０２１７】
一実施形態では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、
a)懸濁化剤/増粘剤;
b)保存剤;
c)湿潤剤;
d)共溶媒;及び場合により、
e)等張性調節剤
をさらに含む鼻腔内水性組成物を提供する。
【０２１８】
鼻又は肺に局所的に投与するため(例えば、鼻炎の治療のため)の組成物は、加圧ポンプで鼻腔へ送達される加圧型エアロゾル組成物及び水性組成物を含む。非加圧型であり、鼻腔への局所投与に適した組成物に特に興味がある。そのために適した組成物は、希釈剤又は担体として水を含む。肺又は鼻に投与するための水性組成物は、通常の賦形剤、例えば緩衝剤、等張性改変剤などとともに提供することができる。水性組成物は、噴霧によって鼻へ投与することもできる。
【０２１９】
流体分注器は、流体組成物を鼻腔に送達するために通常用いられる。流体組成物は水性であっても非水性であってもよいが、一般に水性である。そうした流体分注器は、流体分注器のポンプ機構に使用者がかけた力によって、定用量の流体組成物がそれを通して分注される分注ノズル又は分注オリフィスを有することができる。そうした流体分注器は一般に、複数の定用量流体組成物のリザーバを備えており、逐次的なポンプ作動によってその用量を分注することができる。分注ノズル又はオリフィスは、流体組成物を鼻腔内に噴霧分注させるために、使用者の鼻孔中に挿入されるように構成することができる。上記タイプの流体分注器はWO05/044354(その全体を参照により本明細書に組み込む)に記載され、図示されている。分注器は、流体組成物を入れるための容器に装着された圧縮ポンプを有する流体放出装置を収納するハウジングを有する。そのハウジングは、少なくとも1本の指で操作可能なサイドレバーを有する。そのレバーはハウジングに対して内向きに移動可能になっており、ハウジング中で内向きに容器をカム駆動させて、ポンプを圧縮させ、ハウジングの鼻用ノズルを通してポンプステムから定用量の組成物をポンプ輸送させるようになっている。一実施形態では、その流体分注器は、WO05/044354の図30〜40に図示されている一般的なタイプのものである。
【０２２０】
式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む水性組成物は、WO2007/138084に開示されている、例えばその図22〜46を参照して開示されているポンプ、又は、英国特許第0723418.0号に開示されている、例えばその図7〜32を参照して開示されているようなポンプで送達することもできる。上記両方の特許出願を参照により本明細書に組み込む。ポンプは、前記英国特許第0723418.0号の図1〜6に開示されているような作動装置で作動させることができる。
【０２２１】
一実施形態では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔内用組成物を提供する。他の実施形態では、そうした鼻腔内用組成物は塩化ベンザルコニウムを含まない。
【０２２２】
他の実施形態では、化合物、N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩(二塩酸塩など)を含む鼻腔内用組成物を提供する。他の実施形態では、そうした鼻腔内用組成物は塩化ベンザルコニウムを含まない。
【０２２３】
吸入投与は、エアロゾル又は乾燥粉末組成物によるなどの肺への局所投与を含む。
【０２２４】
吸入投与に適したエアロゾル組成物は、薬学的に許容される水性若しくは非水性溶媒中の化合物の溶液又は微細懸濁液を含むことができる。吸入に適したエアロゾル組成物は懸濁液であっても溶液であってもよく、それは通常、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及びフルオロカーボン又はヒドロフルオロアルカンなどの水素含有クロロフルオロカーボン若しくはその混合物、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン若しくはその混合物などの適切な噴射剤を含む。エアロゾル組成物は、界面活性剤又は共溶媒などの当業界で周知の追加の賦形剤を場合により含むことができる。界面活性剤の例には、これらに限定されないが、オレイン酸、レシチン、オリゴ乳酸又は誘導体、例えばWO94/21229及びWO98/34596に記載されているようなものが含まれる。共溶媒の例には、これらに限定されないが、エタノールが含まれる。エアロゾル組成物は、密封容器中に、滅菌された形態で単一用量でも複数用量でも存在することができる。その密封容器は、噴霧装置又は吸入器を用いて使用するカートリッジ又はリフィルの形態をとることができる。或いは、密封容器は、容器の内容物が一度に消耗されるように排出させることを目的とした、単一用量経鼻吸入器又は計量弁を備えたエアロゾル分注器(定用量吸入器)などの単位分注デバイスであってよい。
【０２２５】
乾燥粉末状の吸入可能組成物は、吸入器又はインサフレーター(insufflator)で使用するために、例えばゼラチンでできたカプセル及びカートリッジ又は例えば積層アルミホイルでできたブリスターの形態をとることができる。そうした組成物は、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩とラクトース又はでんぷんなどの適切な粉末ベースの粉末ミックスを含むように処方することができる。
【０２２６】
吸入投与に適した組成物である乾燥粉末状の吸入可能組成物を、場合により、適切な吸入用デバイスの内側にストリップ又はリボンで縦方向に取り付けられた複数の密封投薬容器(例えば、乾燥粉末組成物を含む)中に組み込むことができる。容器は必要に応じて破るか剥がして開けることができ、例えば乾燥粉末組成物のその用量を、GlaxoSmithKlineから市販されているDISKUS(商標)デバイスなどのデバイスを介して吸入により投与することができる。DISKUS(商標)吸入用デバイスは、例えば英国特許第2242134A号に記載されており、そうしたデバイスでは、粉末状の組成物のための少なくとも一つの容器(一つ又は複数の容器は、例えば、ストリップ又はリボンで縦方向に装着された複数の密封投薬容器であってよい)が、互いに剥がれるように取り付けられた二つの部材間に画定されており、そのデバイスは、前記一つ又は複数の容器のための開放ステーションを規定する手段;開放ステーションで容器を開いてその部材を剥がすための手段;及び、それを通して使用者が開放された容器から組成物を粉末状で吸入できる、開放された容器との連通排出口を含む。
【０２２７】
エアロゾル組成物は一般に、エアロゾルの各定用量又は「ひと吹き(puff)」が約20μg〜2000μg、特に約20μg〜500μgの式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含むように調節される。投与は日に1回でも、日に複数回、例えば2、3、4又は8回(各回に例えば1、2又は3用量投与する)であってもよい。エアロゾルを用いた全1日量は約100μg〜10mg、例えば約200μg〜2000μgの範囲内となる。吸入器又はインサフレーター中のカプセル及びカートリッジで送達される全1日量及び定用量は通常、エアロゾル組成物の場合の倍となる。
【０２２８】
他の実施形態では、経皮投与に適した式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を提供する。日に1回又は複数回施用して、患部、例えば皮膚に施用される経皮組成物は、例えば、軟膏、クリーム、乳液、ローション、泡状物、噴霧状物、水性ゲル又はマイクロエマルジョンの形態であってよい。そうした組成物は、一つ又は複数の可溶化剤、皮膚浸透促進剤、界面活性剤、芳香剤、保存剤又は乳化剤を場合により含むことができる。
【０２２９】
軟膏、クリーム剤及びゲル剤は、例えば、適切な増粘剤及び/又はゲル化剤及び/又は溶媒を加えて水性又は油性ベースで処方することができる。したがって、そうしたベースは、例えば、水及び/又は流動パラフィン又はラッカセイ油若しくはヒマシ油などの植物油などのオイル、或いはポリエチレングリコールなどの溶媒を含むことができる。ベースの特性に従って使用できる増粘剤及びゲル化剤には、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜ろう、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体、及び/又はモノステアリン酸グリセリン及び/又は非イオン性乳化剤が含まれる。ローション剤は水性又は油性ベースで処方することができ、一般に、一つ又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤又は増粘剤も含むことになる。
【０２３０】
他の実施形態では、目への投与に適した式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を提供する。そうした組成物は、一つ又は複数の懸濁化剤、一つ又は複数の保存剤、一つ又は複数の湿潤剤/滑剤及び/又は一つ又は複数の等張性調節剤を場合により含むことができる。眼の湿潤剤/滑剤の例には、セルロース誘導体、デキストラン70、ゼラチン、液体ポリオール、ポリビニルアルコール及びポビドン、例えばセルロース誘導体及びポリオールが含まれる。
【０２３１】
他の実施形態では、目への投与に適した化合物、N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩(二塩酸塩などの)を含む組成物を提供する。
【０２３２】
他の実施形態では、経口投与に適した式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を提供する。経口投与のための錠剤及びカプセル剤は、単位用量形態であってよく、結合剤、充てん剤、錠剤化用滑剤、崩壊剤及び許容される湿潤剤などの慣用的な賦形剤を含むことができる。錠剤は、通常の薬剤業務でよく知られている方法でコーティングされていてよい。
【０２３３】
経口用液体製剤は、例えば水性又は油性懸濁液剤、液剤、乳液、シロップ剤若しくはエリキシル剤の形態であってよく、また、使用前に水又は他の適切な媒体で再構成する粉末製品であってもよい。そうした液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性媒体(食用油を含むことができる)、保存剤などの慣用的な添加剤を含むことができ、必要なら、慣用的な香味剤又は着色剤を含むこともできる。
【０２３４】
他の実施形態では、非経口投与に適した式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を提供する。非経口投与に適した流体単位剤形は、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び水性又は油性ベースであってよい滅菌媒体を用いて調製することができる。使用する媒体及び濃度に応じて、化合物は媒体に懸濁させてもそれに溶解してもよい。液剤の調製において、注射用に化合物を溶解させ、滅菌濾過し、次いで適切なバイアル又はアンプルに充填し、密封することができる。場合により、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤などのアジュバントを媒体中に溶解させることができる。安定性を高めるために、バイアルに充填し、水を減圧下で除去した後、組成物を凍結させることができる。凍結乾燥した非経口組成物は、投与する直前に適切な溶媒で再構成することができる。非経口懸濁液剤は、化合物を溶解する代わりに媒体中に懸濁し、且つ濾過によって滅菌することができないこと以外、実質的に同じ方法で調製することができる。化合物は、無菌性媒体に懸濁する前に酸化エチレンへの曝露により滅菌することができる。化合物を均一に分布させるために界面活性剤又は湿潤剤を含めることができる。
【０２３５】
本発明による化合物及び医薬組成物は、一つ又は複数(例えば、一つ又は二つ)の他の治療薬、例えば他の抗ヒスタミン剤、例えばH4若しくはH3受容体アンタゴニスト、抗コリン剤、コルチコステロイド(例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド及びWO02/12265に開示されているステロイド)などの抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)(例えば、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム)、PDE-4阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、ケモカインアンタゴニスト(例えば、CCR3、CCR1、CCR2、CCR4、CCR8、CXCR1、CXCR2)、IKKアンタゴニスト、iNOS阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン2aアゴニスト;又はβアドレナリン作動薬(例えば、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、フェノテロール、テルブタリン、並びにWO02/66422、WO02/270490、WO02/076933、WO03/024439及びWO03/072539に記載されているβアゴニスト及びその塩);或いは抗感染症薬、例えば抗生物質製剤及び抗ウイルス薬と併用することも、又はそれを含むこともできる。
【０２３６】
適切な場合、治療薬の活性及び/又は安定性及び/又は物理的特性(例えば、溶解性)を最適化するため、他の治療薬を、塩(例えば、アルカリ金属若しくはアミン塩又は酸付加塩として)、或いはプロドラッグの形態、或いはエステル(例えば、低級アルキルエステル)、又は溶媒和物(例えば、水和物)として用いることができることは当業者に明らかであろう。適切な場合、治療薬を、光学的に純粋な形態で用いることができることも当業者に明らかであろう。
【０２３７】
他の実施形態では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、場合により一つ又は複数の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤とともに、一つ又は複数(例えば一つ又は二つ、例えば一つ)の他の治療活性薬剤と合わせて含む組合せを提供する。
【０２３８】
他の実施形態では、化合物、6-ブチル-8-({1-[3-(エチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン又は薬学的に許容されるその塩を、場合により一つ又は複数の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤とともに、一つ又は複数(例えば一つ又は二つ、例えば一つ)の他の治療活性薬剤(本明細書で記載するものなど)と合わせて含む組合せを提供する。
【０２３９】
他の実施形態では、化合物、N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩(二塩酸塩など)を、場合により一つ又は複数の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤とともに、一つ又は複数(例えば一つ又は二つ、例えば一つ)の他の治療活性薬剤(本明細書で記載するものなど)と合わせて含む組合せを提供する。
【０２４０】
他の実施形態では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩とH3及び/又はH4アンタゴニストを含む組合せを提供する。
【０２４１】
単独又はH1受容体アンタゴニストと合わせて用いることができる他のヒスタミン受容体アンタゴニストには、H4受容体のアンタゴニスト(及び/又は逆アゴニスト)、例えばJablonowskiら、J.Med.Chem.46:3957〜3960頁(2003年)に開示されている化合物、並びにH3受容体のアンタゴニスト(及び/又はインバースアゴニスト)、例えばWO2004/035556に記載されている化合物、WO2006/125665に記載されている化合物、及びWO2006/090142に記載されている化合物が含まれる。
【０２４２】
他の実施形態では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩とβ2-アドレナリン受容体アゴニストを含む組合せを提供する。
【０２４３】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例には、サルメテロール(ラセミ化合物又はR-鏡像異性体などの単一の鏡像異性体であってよい)、サルブタモール(ラセミ化合物又はR-鏡像異性体などの単一の鏡像異性体であってよい)、フォルモテロール(ラセミ化合物又はR,R-ジアステレオマーなどの単一のジアステレオマーであってよい)、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール(flerbuterol)、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリン及びその塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸(1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシラート)塩、サルブタモールの硫酸塩若しくは遊離塩基のサルブタモール又はフォルモテロールのフマル酸塩が含まれる。一実施形態では、式(I)の化合物を含む組合せは、長期に作用するβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば約12時間以上有効な気管支拡張作用を提供する化合物を含むことができる。
【０２４４】
他のβ2-アドレナリン受容体アゴニストには、WO02/066422、WO02/070490、WO02/076933、WO03/024439、WO03/072539、WO03/091204、WO04/016578、WO2004/022547、WO2004/037807、WO2004/037773、WO2004/037768、WO2004/039762、WO2004/039766、WO01/42193及びWO03/042160に記載されているものが含まれる。
【０２４５】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例には、
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシルメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシルメチル)フェノール;
N-[2-ヒドロキシル-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-[[2-4-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド;
N-2{2-[4-(3-フェニル-4-メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン-5-イル)エチルアミン;及び
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
が含まれる。
【０２４６】
β2-アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-又は4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸及び4-フェニル安息香酸から選択される薬学的に許容される酸を用いて形成された塩の形態であってよい。
【０２４７】
他の実施形態では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び抗炎症薬を含む組成物を提供する。
【０２４８】
抗炎症薬には、コルチコステロイドが含まれる。式(I)の化合物と併用できる適切なコルチコステロイドは、経口及び吸入によるコルチコステロイド及び抗炎症活性を有するそのプロドラッグである。その例には、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フロ酸フルチカゾン)、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステル及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17-プロピオン酸エステル又は17,21-二プロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えばフロ酸モメタゾン)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド(16α,17-[[(R)-シクロヘキシルメチレン]ビス(オキシ)]-11β,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)、ブチキソコルトプロピオナート、RPR-106541及びST-126が含まれる。特に興味のあるコルチコステロイドには、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル及びフロ酸モメタゾンが含まれる。一実施形態では、コルチコステロイドは6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フロ酸フルチカゾン)又はフロ酸モメタゾンである。
【０２４９】
他の実施形態では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、プロピオン酸フルチカゾン又は6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フロ酸フルチカゾン)又はフロ酸モメタゾンなどのコルチコステロイドと合わせて含む組合せを提供する。そうした組合せは、鼻腔内投与のために特に興味深いものである。
【０２５０】
他の実施形態では、化合物、N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩(二塩酸塩など)を、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フロ酸フルチカゾン)と合わせて含む組合せを提供する。他の実施形態では、その組合せは鼻腔内投与に適している。
【０２５１】
他の実施形態では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩及びグルココルチコイドアゴニストを含む組合せを提供する。
【０２５２】
トランス活性化より転写抑制に対する選択性を有することができ、併用療法に有用である、グルココルチコイドアゴニズムを有する非ステロイド系化合物には、以下の特許出願及び特許、即ち、WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651、WO03/08277、WO06/000401、WO06/000398及びWO06/015870に記載されているものが含まれる。
【０２５３】
抗炎症薬には、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)が含まれる。
【０２５４】
NSAIDには、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤又は混合PDE3/PDE4阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤(例えば、モンテルカスト)、iNOS(誘導型酸化窒素シンターゼ)阻害剤(例えば、経口iNOS阻害剤)、IKKアンタゴニスト、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4又はCCR8アンタゴニストなどのケモカインアンタゴニスト)、又はサイトカイン合成の阻害剤又は5-リポキシゲナーゼ阻害剤が含まれる。iNOS阻害剤には、WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534及びWO99/62875に開示されているものが含まれる。
【０２５５】
他の実施形態では、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤と合わせた式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。この実施形態で有用なPDE4特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが分かっている、又は、PDE4阻害剤として作用することが見出されていており、選択的PDE4阻害剤である任意の化合物であってよいが、PDE3及びPDE5並びにPDE4などのPDEファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではない。
【０２５６】
興味のある化合物には、シス-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン及びシス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オル]が含まれる。また、1996年9月3日発行の米国特許第5,552,438号に記載されているシス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロミラストとしても知られている)及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理的形態物も含まれる。
【０２５７】
他のPDE4阻害剤には、ElbionからのAWD-12-281(Hofgen,N.ら、15th EFMC Int.Symp.Med.Chem.、(9月6〜10日、Edinburgh)1998年、Abst.P.98;CAS登録番号247584020-9);NCS-613と表示されている9-ベンジルアデニン誘導体(INSERM);Chiroscience及びSchering-PloughからのD-4418;CI-1018(PD-168787)と特定されているPfizerに帰属するベンゾジアゼピンPDE4阻害剤;Kyowa HakkoによりWO99/16766に開示されているベンゾジオキソール誘導体;Kyowa HakkoからのK-34;Napp(Landells,L.J.ら、Eur.Resp.J.[Ann.Cong.Eur.Resp.Soc.(9月19〜23日、Geneva)1998年]1998年、12(Suppl.28):Abst P2393)からのV-11294A;Byk-Guldenからのロフルミラスト(CAS登録番号162401-32-3)及びフタラジノン(WO99/47505);プマフェントリン、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(これは、Byk-Gulden(現Altana)によって作製され公開されている混合PDE3/PDE4阻害剤である);Almirall-Prodesfarmaが開発中のアロフィリン;VernalisからのVM554/UM565;又はT-440(Tanabe Seiyaku;Fuji,K.ら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、284(1):162頁(1998年))及びT2585が含まれる。
【０２５８】
興味のある他のPDE4阻害剤は、公開されている国際特許出願WO04/024728(Glaxo Group Ltd)、WO04/056823(Glaxo Group Ltd)及びWO04/103998(Glaxo Group Ltd)に開示されている。興味のある具体的な化合物は、国際特許出願WO04/103998に記載されている6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド又は薬学的に許容されるその塩である。
【０２５９】
他の実施形態では、化合物、N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩(二塩酸塩など)を、6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド又は薬学的に許容されるその塩と合わせて含む組合せを提供する。
【０２６０】
他の実施形態では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び抗コリン剤を含む組合せを提供する。
【０２６１】
抗コリン剤は、ムスカリン受容体でアンタゴニストとして作用する化合物であり、具体的には、M1若しくはM3受容体のアンタゴニスト、M1/M3若しくはM2/M3の二重アンタゴニスト、又はM1/M2/M3受容体の受容体又はパンアンタゴニストである化合物である。吸入により投与するための化合物の例には、イプラトロピウム(例えば、臭化物として、CAS22254-24-6、Atroventという商品名で市販されている)、オキシトロピウム(例えば、臭化物として、CAS30286-75-0)及びチオトロピウム(例えば、臭化物として、CAS136310-93-5、Spirivaという商品名で市販されている)が含まれる。レバトロパート(例えば、臭化水素酸塩として、CAS262586-79-8)やWO01/04118に開示されているLAS-34273も興味あるものである。経口投与のための化合物の例には、ピレンゼピン(例えば、CAS28797-61-7)、ダリフェナシン(例えば、CAS133099-04-4、又は臭化水素酸塩のCAS133099-07-7(Enablexという商品名で市販されている))、オキシブチニン(例えば、CAS5633-20-5、Ditropanという商品名で市販されている)、テロジリン(例えば、CAS15793-40-5)、トルテロジン(例えば、CAS124937-51-5、又は酒石酸塩のCAS124937-52-6(Detrolという商品名で市販されている))、オチロニウム(例えば、臭化物として、CAS26095-59-0、Spasmomenという商品名で市販されている)、トロスピウム塩化物(例えば、CAS10405-02-4)及びソリフェナシン(例えば、CAS242478-37-1又はCAS242478-38-2、コハク酸塩はYM-905としても知られており、Vesicareという商品名で市販されている)が含まれる。
【０２６２】
他の抗コリン剤には、WO2005/009439として公開されている米国特許出願公開第60/487981号に開示されている化合物、及びWO2005/037280として公開されている米国特許出願公開第60/511009号に開示されている化合物が含まれる。
【０２６３】
上記した組合せは、医薬組成物の形態で使用するために好都合に提供することができ、したがって、本発明は、薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤と、場合により一緒にした上記定義の組合せを含む医薬組成物をさらに提供する。
【０２６４】
そうした組合せの個々の化合物は、別個の医薬組成物で逐次的に投与することも、一緒にした医薬組成物で同時に投与することもできる。当業者は、既知の治療薬の適切な用量を容易に理解されよう。
【０２６５】
式(I)の化合物は、以下に説明する方法又は同様の方法で調製することができる。したがって、以下の中間体及び実施例は、式(I)の化合物の調製を例示するものであり、本開示の範囲を限定しようとするものと見なされるべきものではまったくない。
【０２６６】
実験概要
略語
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N'-ジメチルホルムアミド
EtOAc:酢酸エチル
g:グラム
h:時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HRMS:高分解能質量分析
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
MDAP:質量指示自動分取HPLC
min     分
mg:ミリグラム
ml:ミリリットル
NMP:N-メチルピロリジノン
s.g.:比重(g/ml)
THF:テトラヒドロフラン
一般的実験手順
フラッシュシリカゲルはMerck Art No.9385により、シリカゲルはMerck Art No.7734による。SCXカートリッジは、固定相がポリマーベンゼンスルホン酸であるイオン交換SPEカラムである。これは、アミンを単離するために使用する。
【０２６７】
SCX2カートリッジは、固定相がポリマープロピルスルホン酸であるイオン交換SPEカラムである。これは、アミンを単離するために使用する。
【０２６８】
LCMSは、Supelcosil LCABZ+PLUSカラム(3.3cm×4.6mm ID)を用いて、0.1%ギ酸及び0.01M酢酸アンモニウムの水溶液(溶媒A)並びにMeCN中の0.05%ギ酸5%水(溶媒B)を、3ml/分の流速、0.0〜7分間0%B、0.7〜4.2分間100%B、4.2〜5.3分間0%B、5.3〜5.5分間0%Bの溶出勾配で溶出させて実施した。質量スペクトルを、Fisons VG Platform分光計により、エレクトロスプレー陽イオンモード及び陰イオンモード(ES+ve及びES-ve)を用いて測定した。
【０２６９】
Flashmaster IIは、使い捨て型の正常相、SPEカートリッジ(2gから100g)を使用する、Argonaut Technologies Ltdから入手できる自動化されたマルチユーザフラッシュクロマトグラフィー装置である。これにより、勾配法を実施できるようにする四つ一組のオンライン溶媒混合がなされるようになっている。溶媒、流速、勾配プロファイル及び集液条件を管理する多機能型オープンアクセスソフトウェアを用いて、試料を列に並ばせる。この装置は、Knauer可変波長UV-検出器と、自動的なピークカット、収集及びトラッキングを可能にする二つのGilson FC204フラクションコレクターを備えている。
【０２７０】
質量指示自動分取(MDAP)HPLCを、延在するポンプヘッドを備えたWaters600ポンプ、Waters2700オートサンプラー、Waters996ダイオードアレイ及び10cm×2.54cm内径ABZ+カラム上のGilson202フラクションコレクターを含むWaters FractionLynxシステムを用い、20ml/分の流速で15分間かけて適切な溶出勾配を用いて0.1%ギ酸水溶液(溶媒A)及びMeCN中の0.1%ギ酸(溶媒B)で溶出させ、室温で200〜320nmで検出して実施した。質量スペクトルは、エレクトロスプレー陽イオンモード及び陰イオンモード、交互スキャンを用いて、Micromass ZMD mass分光計により測定した。使用したソフトウェアは、OpenLynx及びFractionLynxオプションを備えたMassLynx3.5であった。
【０２７１】
1H NMRスペクトルはBruker AV400を用いて400MHzで操作して測定した。標準的な重水素化溶媒を用いた。テトラメチルシランを内部標準として使用することができた。
【０２７２】
反応は、TLC、LCMS及び/又はHPLCなどの当業者によく知られている方法で通常行われるようにモニターした。そうした方法を、反応が完了したかどうか、それによって反応時間を変えることができるかどうかを評価するために用いた。
【０２７３】
化合物の結晶形態を分析するために用いたXRPD法は以下の通りである:
【表１】
2010535845.tif 000028
【０２７４】
XRPD分析を、X'Celerator検出器を用いてPANalytical X'Pert Pro X線粉末回折計、モデルX' Pert Pro PW3040/60(通し番号DY1850)により実施した。取得条件は:放射線:Cu K、発生装置電圧:40kV、発生装置電流:45mA、開始角度:2.000°2θ、最終角度:39.997°2θ、ステップサイズ:0.0167、ステップ当たりの時間:31.75秒であった。バックフィリングにより試料を調製した。誤差の範囲は、ピーク同定のそれぞれについて約±0.1°2θである。
【０２７５】
化合物は、Advanced Chemistry Developments Inc.;Toronto、Ontario、M5H2L3、CanadaによるACD/Name PRO6.02ケミカル命名ソフトウェアを用いて名前をつけた。
【０２７６】
中間体
中間体1
6-ブロモ-8-フルオロキノリン
【化２６】
2010535845.tif 000029
【０２７７】
濃硫酸(63ml、820mmol)の水(49.4ml)溶液を、ナトリウム3-ニトロ-ベンゼンスルホナート(例えば、Aldrichより市販されている)(47.9g、213mmol)及びグリセリン(例えば、Fluka及び/又はAldrichより市販されている)(52ml、720mmol)で処理して、濃灰色懸濁液を得た。これを110℃(内温は85℃であった)に加熱した。4-ブロモ-2-フルオロアニリン(例えば、フルオロケム及び/又はAldrichより市販されている)(38g、200mmol)を10分かけて少しずつ加え、その間内温は95℃に上がった。反応物を140℃に加熱(内温は133℃であった)し、終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで水(1000ml)に注ぎ入れ、液体アンモニア(0.88s.g.、およそ190ml)を用いてpH7に塩基性化した。生成した茶褐色沈殿物を濾取し、部分的に乾燥させた。この固体(63g)をシリカのカラム(1500ml)に仕込み、EtOAcで溶離して、標題化合物を薄茶褐色固体として得た(43.8g、97%)。LCMS RT=2.87分、ES+ve m/z 226/228[M+H]+。
【０２７８】
中間体2
6-ブチル-8-フルオロキノリン
【化２７】
2010535845.tif 000030
【０２７９】
6-ブロモ-8-フルオロキノリン(例えば、中間体1として調製した通り)(24g、106mmol)のDMF(150ml)混合物を、窒素下炭酸カリウム(33g、240mmol)、THF中のトリブチルボラン溶液(例えば、Aldrichより市販されている)(1M、200ml)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)]クロリド(1g、1.2mmol)で処理した。得られた混合物を窒素下攪拌し、75℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。フリットを通して合わせた有機層を濾過して如何なる不溶物をも除去し、濾液を水で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾液を蒸発乾固した。DCM-EtOAc(1:0から2:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を2回精製して、標題化合物(14.47g、67%)を得た。LCMS RT=3.38分、ES+ve m/z 204[M+H]+。
【０２８０】
中間体3
1,1-ジメチルエチル4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化２８】
2010535845.tif 000031
【０２８１】
6-ブチル-8-フルオロキノリン(例えば、中間体2として調製した通り)(14.4g、70.9mmol)のNMP(20ml)溶液を、tert-ブチル-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラート(例えば、Aldrichより市販されている)(21.6g、108mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(10.4g、108mmol)のNMP(75ml)混合物に加え、得られた混合物を140℃でおよそ90分間攪拌し、次いで終夜冷却した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液で処理し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、蒸発乾固した。DCM-EtOAc(1:0から1:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、次いで40分かけてDCM-EtOAc(1:0から3:1)で溶離するフラッシュマスタークロマトグラフィーにより2回、残渣を精製して、標題化合物(22g)を得た。LCMS RT=3.49分、ES+ve m/z 385[M+H]+。
【０２８２】
中間体4
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン
【化２９】
2010535845.tif 000032
【０２８３】
1,1-ジメチルエチル4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラート(例えば、中間体3として調製した通り)(21.5g、56mmol)をDCM(50ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(50ml)を極めてゆっくり加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固し、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理した。混合物をEtOAc(2回)で抽出し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。乾燥剤を濾別し、濾液を蒸発乾固した(22g)。これはまだトリフルオロ酢酸塩であり、EtOAcに再度溶解し、炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。乾燥剤を濾別し、濾液を蒸発乾固して、標題化合物(15.9g)を得た。LCMS RT=2.45分、ES+ve m/z 285[M+H]+。
【０２８４】
中間体5
6-クロロ-8-フルオロキノリン
濃硫酸(16ml、300mmol)の水(12ml)溶液を、ナトリウム3-ニトロ-ベンゼンスルホナート(例えば、Aldrichより市販されている)(11.3g、50mmol)及びグリセリン(例えば、フィッシャー及び/又はAldrichより市販されている)(12ml、160mmol)で処理して、懸濁液を得た。これを攪拌しながら110℃に加熱し、4-クロロ-2-フルオロアニリン(例えば、Aldrichより市販されている)(5.6ml、50mmol)を加えた。反応物を140℃に加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで水(400ml)に注ぎ入れ、水酸化アンモニウム水溶液(0.88s.g、60ml)を用いてpH11に塩基性化した。生成した茶褐色沈殿物を濾取し、吸引下に乾燥させた。次いでEtOAcを焼結漏斗に加え、ほとんどの物質を溶解させて茶褐色溶液を得た。この濾液を真空で濃縮して、茶褐色固体(7.7g)を得た。これをシリカ上でのクロマトグラフィー(2×100g、60分かけて0〜50%EtOAc-シクロヘキサンで溶離)により精製した。適切なフラクションを真空で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た(6.5g、70%)。LCMS RT=2.78分、ES+ve m/z 182/184[M+H]+。
【０２８５】
中間体6
1,1-ジメチルエチル4-[(6-クロロ-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラート
6-クロロ-8-フルオロキノリン(例えば、中間体5として調製した通り)(2.18g、12mmol)をNMP(20ml)に溶解し、1,1-ジメチルエチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラート(例えば、アクロス及び/又はAldrichより市販されている)(4.85g、24mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(2.38g、25mmol)で処理した。さらにNMP(5ml)を加え、得られた混合物を140℃で1時間攪拌し、次いで終夜冷却した。反応混合物を水で処理し、トルエンで抽出した。有機抽出物を水(3回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮した。30分かけて0〜100%EtOAc-シクロヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィー(2×70g)により残渣を精製した。適切なフラクションを真空で濃縮して、標題化合物を黄色ゴム状物として得た(2.73g、63%)。LCMS RT=3.37分、ES+ve m/z 363/365[M+H]+。
【０２８６】
中間体7
1,1-ジメチルエチル4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラート
1,1-ジメチルエチル4-[(6-クロロ-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラート(例えば、中間体6として調製した通り)(2.73g、7.5mmol)を、THF(55ml)、NMP(5.6ml)の混合物に溶解し、鉄(III)アセチルアセトナート(220mg、0.62mmol)を加え、混合物を0℃に冷却し、窒素雰囲気下に攪拌した。n-ペンチルマグネシウムブロミド(例えば、TCI-欧州及び/又はAldrichより市販されている)を9分かけて滴下添加した。0℃で1時間攪拌を続け、次いで反応物を攪拌しながら室温に終夜加温した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で処理し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を濾過し、乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮した。40分かけて0〜50%EtOAc-シクロヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィー(2×100g)により残渣を精製した。適切なフラクションを真空で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た(2.2g、74%)。LCMS RT=3.76分、ES+ve m/z 399[M+H]+。
【０２８７】
中間体8
6-ペンチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン
1,1-ジメチルエチル4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラート(例えば、中間体7として調製した通り)(2.20g、5.52mmol)をジオキサン(10ml)に溶解し、溶液を塩化水素のジオキサン溶液(4M、12.5ml)で処理した。混合物を窒素下室温で終夜攪拌し、次いで真空で濃縮した。予めメタノールで調整しておいたSCX-2イオン交換カートリッジ(70g)に残渣を導入した。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いでメタノール中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離した。適切な塩基性フラクションを真空で濃縮して、標題化合物(1.88g)を得た。LCMS RT=2.70分、ES+ve m/z 299[M+H]+。
【０２８８】
中間体9
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート
6-ブチル-8-フルオロキノリン(例えば、中間体2として調製した通り)及び1,1-ジメチルエチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラートの代わりにN-tert-ブトキシカルボニル-(R)-(-)-3-ピロリジノール(例えば、Aldrichより市販されている)を用い、中間体3と同様の方法でこれを調製した。反応時間は1.5時間の代わりに3時間であった。LCMS RT=3.56分、ES+ve m/z 371(M+H)+。
【０２８９】
中間体10
6-ブチル-8-[(3R)-3-ピロリジニルオキシ]キノリン
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート(例えば、中間体9として調製した通り)及びトリフルオロ酢酸の代わりに1,4-ジオキサン中4M塩化水素を用い、45分間、中間体4と同様の方法でこれを調製した。LCMS RT=2.46分、ES+ve m/z 271(M+H)+。
【０２９０】
中間体11
2-[(1,1-ジメチルエチル)チオ]エタノール
ブロモエタノール(例えば、Avocadoより市販されている)(1.5ml、21mmol)及びナトリウム2-メチル-2-プロパンチオラート(例えば、Aldrichより市販されている)(2.5g、22mmol)のDMF(10ml)混合物を70℃に終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下に蒸発させて、NMRにより出発物及び生成物を含む混合物(578mg)を得た。これをDMF(5ml)に再度溶解し、ナトリウム2-メチル-2-プロパンチオラート(2.5g、22mmol)で処理し、80℃に4日間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。有機溶液を水(5回)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下に蒸発させて、標題化合物(332mg、9%)を得た。1H NMR δ(CDCl3)3.73(2H,t,J=6Hz),2.77(2H,t,J=6Hz),2.19-2.07(1H,br),1.31(9H,s)。
【０２９１】
中間体12
2-クロロエチル1,1-ジメチルエチルスルフィド
2-[(1,1-ジメチルエチル)チオ]エタノール(例えば、中間体11として調製した通り)のDCM(5ml)溶液を、室温にてトリエチルアミン(1ml、7mmol)で、続いてメタンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(0.38ml、5mmol)で処理した。1時間後、混合物をDCMで希釈し、水(3回)、2M塩酸、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下に蒸発させて、標題化合物(354mg、94%)を得た。1H NMR δ(CDCl3)3.61(2H,dd,J=8,7Hz),2.88(2H,dd,J=8,7Hz),1.31(9H,s)。
【０２９２】
中間体13
2-クロロエチル1,1-ジメチルエチルスルホン
2-クロロエチル1,1-ジメチルエチルスルフィド(例えば、中間体12として調製した通り)(354mg、2.31mmol)のDCM(10ml)溶液を、m-クロロ過安息香酸(例えば、Aldrichより市販されている)(1.5g、57〜86%純度、少なくとも5mmol)で処理し、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、水、メタ重亜硫酸ナトリウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下に蒸発させて、標題化合物(208mg、49%)を得た。1H NMR δ(CDCl3)3.95(2H,dd,J=8,7Hz),3.38(2H,dd,J=8,7Hz),1.42(9H,s)。
【０２９３】
中間体14
3-クロロプロピルエチルスルホン
エタノール(24ml)中のナトリウムエタンチオラート(例えば、Aldrichより市販されている)(2.0g、24mmol)を、1-ブロモ-3-クロロプロパン(例えば、Aldrichより市販されている)(2.35ml、24mmol)で処理し、混合物を室温で3日間攪拌した。次いで混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過して白色沈殿物を除去した。次いで大気圧で溶媒を蒸留することにより濾液を濃縮した。濾過からの固体残渣を蒸留からの固体残渣と合わせ、水とDCMとの間で分配した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機溶液を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濾液をm-クロロ過安息香酸(例えば、Aldrichより市販されている)(1g、57〜86%純度、少なくとも3mmol)で処理し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液(2回)、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下に蒸発させた。残渣(790mg)をDCMに溶解し、ジエチルエーテル-石油エーテル(40〜60℃)(20%〜60%)の濃度勾配で溶離するシリカカートリッジ(20g)に導入して、標題化合物(260mg、6%)を得た。1H NMR δ(CDCl3)3.71(2H,t,J=7Hz),3.15(2H,t,J=7Hz),3.04(2H,q,J=7Hz),2.40-2.30(2H,m),1.44(3H,t,J=7Hz)。
【０２９４】
中間体15
3-(エチルチオ)プロピル4-メチルベンゼンスルホナート
調製例A
3-(エチルチオ)プロパノール(例えば、Alfa Aesarより市販されている)(1.2g、10mmol)のピリジン(10ml)溶液を、室温にてp-トルエンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(1.9g、10mmol)で少しずつ処理し、溶液を20時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、2M塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液(2回)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下に蒸発させた。40分かけて0から25%EtOAc-シクロヘキサンで溶離するシリカカートリッジ(70g)上でのフラッシュマスター2クロマトグラフィーにより残渣(1.2g)を精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物(667mg、24%)を得た。LCMS RT=3.37分、ES+ve m/z 275(M+H)+。
【０２９５】
調製例B
ナトリウムエタンチオラート(例えば、Aldrichより市販されている)(840mg、10mmol)を、窒素下室温で1,3-プロパンジオールジトシラート(例えば、Aldrichより市販されている)(3.84g、10mmol)のDMF(25ml)溶液に10分かけて少しずつ加え、混合物を3日間攪拌し、次いで75℃に4時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をEtOAcと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下に蒸発させた。残渣(1.9g)をDCMに溶解し、40分かけて0〜25%EtOAc-シクロヘキサンで溶離するシリカカートリッジ(70g)上でのフラッシュマスター2クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(250mg、9%)を得た。1H NMR δ(CDCl3)7.80(2H,d,J=8Hz),7.36(2H,d,J=8Hz),4.15(2H,t,J=6Hz),2.54(2H,t,J=7Hz),2.48(2H,q,J=7Hz),2.46(3H,s),1.97-1.88(2H,m),1.21(3H,t,J=7Hz)。
【０２９６】
中間体16
3-(エチルスルホニル)プロピル4-メチルベンゼンスルホナート
3-(エチルチオ)プロピル4-メチルベンゼンスルホナート(例えば、中間体15として調製した通り)(2.43mmol)のDCM(40ml)溶液を、m-クロロ過安息香酸(例えば、Aldrichより市販されている)(1.9g、57〜86%純度、少なくとも6.6mmol)で処理し、混合物を室温で2.5時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、メタ重亜硫酸ナトリウム、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得、これは放置すると固化した(735mg、99%)。1H NMR δ(CDCl3)7.80(2H,d,J=8Hz),7.37(2H,d,J=8Hz),4.18(2H,t,J=6Hz),3.04(2H,t,J=7Hz),3.00(2H,q,J=7Hz),2.47(3H,s),2.26-2.19(2H,m),1.40(3H,t,J=7Hz)。
【０２９７】
中間体17
3-ブロモプロピル1,1-ジメチルエチルスルホン及び3-クロロプロピル1,1-ジメチルエチルスルホン
1-ブロモ-3-クロロプロパン(例えば、Aldrichより市販されている)(4.0ml、40mmol)のDMF(5ml)溶液を、ナトリウム2-メチル-2-プロパンチオラート(例えば、Aldrichより市販されている)(3.36g、30mmol)で処理し、混合物を室温で24時間、さらに70℃で24時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水とジエチルエーテルとの間で分配した。水層をジエチルエーテルで再度抽出し、合わせた有機溶液を水(4回)、ブライン(2回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下に蒸発させて、油(4.3g)を得、これは室温で放置すると固化した。これをDCM(80ml)に溶解し、m-クロロ過安息香酸(例えば、Aldrichより市販されている)(13.8g、57〜86%純度、少なくとも48mmol)で処理し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をDCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)、1M水酸化ナトリウム(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させた。残渣(4.85g)を2分割し、40分かけて0〜50%EtOAc-シクロヘキサンで溶離するシリカカートリッジ(100g)上でのフラッシュマスター2クロマトグラフィーにより一部分(1.8g)を精製した。残りを0〜50%EtOAc-シクロヘキサンで溶離するシリカ(150g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、1:1比で標題化合物の混合物(1.1g)を得た。1H NMR δ(CDCl3):塩化物;3.75(2H,t,J=6Hz),3.11(2H,t,J=7Hz),2.43-2.36(2H,m),1.45(9H,s)及び臭化物;3.61(2H,t,J=6Hz),3.11(2H,t,J=7Hz),2.51-2.44(2H,m),1.45(9H,s)。
【０２９８】
中間体18から20は、中間体17について記載した方法と同様の方法で調製した。
【０２９９】
中間体18
3-ブロモプロピルプロピルスルホン及び3-クロロプロピルプロピルスルホン
ナトリウム2-メチル-2-プロパンチオラートの代わりにナトリウム1-プロパンチオラート(例えば、Aldrichより市販されている)を用いて、標題化合物の混合物として得た(比:4:3ブロミド:クロリド)。1H NMR δ(CDCl3):3.70(2H,t,J=6Hz,副),3.55(2H,t,J=6Hz,主),3.20-3.10(4H,m),1.93-1.82(2H,m),1.09(3H,t,J=7Hz)。
【０３００】
中間体19
3-ブロモプロピルメチルスルホン及び3-クロロプロピルメチルスルホン
ナトリウム2-メチル-2-プロパンチオラートの代わりにナトリウムメタンチオラート(例えば、Aldrichより市販されている)を用いて、標題化合物の混合物として得た(比:64:36ブロミド:クロリド)。LCMS RT=0.86分、ES+ve m/z 174/176(3:1,M+NH4)+及びRT=1.00分、ES+ve m/z 218/220[(1:1),(M+NH4)+]。
【０３０１】
中間体20
3-ブロモプロピル1-メチルエチルスルホン及び3-クロロプロピル1-メチルエチルスルホン
ナトリウム2-メチル-2-プロパンチオラートの代わりにナトリウム2-プロパンチオラート(例えば、Aldrichより市販されている)を用いて、標題化合物の混合物として得た(比:43:57、クロリド:ブロミド)。1H NMR δ(CDCl3)3.71(2H,t,J=6Hz,副),3.56(2H,t,J=6Hz,主),3.16-3.09(3H,m),2.45-2.30(2H,m),1.41(6H,d,J=7Hz)。
【０３０２】
中間体21
4-ブロモブチル1,1-ジメチルエチルスルフィド
1,4-ジブロモブタン(例えば、Aldrichより市販されている)(4.7ml、40mmol)のDMF(10ml)溶液を、ナトリウム2-メチル-2-プロパンチオラート(例えば、Aldrichより市販されている)(3.36g、30mmol)で処理し、混合物を70℃で23時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水とEtOAcとの間で分配した。有機溶液を水(4回)、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させた。残渣を0〜50%EtOAc-シクロヘキサンで溶離するシリカ(200g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(1.4g、21%)を得た。1H NMR δ(CDCl3)3.46(2H,t,J=7Hz),2.96(2H,t,J=7Hz),2.15-2.03(4H,m),1.44(9H,s)。
【０３０３】
中間体22
4-ブロモブチル1,1-ジメチルエチルスルホン
4-ブロモブチル1,1-ジメチルエチルスルフィド(例えば、中間体21として調製した通り)(1.4g、6.2mmol)のDCM(15ml)溶液を、m-クロロ過安息香酸(例えば、Aldrichより市販されている)(4.5g、60%純度、16mmol)で処理し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をDCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液(4回)、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下に蒸発させて、m-クロロ過安息香酸を不純物として含む標題化合物を得た。混合物をEtOAcに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液(4回)、2M水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下に蒸発させて、標題化合物(1.14g、71%)を固体として得た。LCMS RT=2.68分、ES+ve m/z 274/276[(1:1),(M+NH4)+]。
【０３０４】
中間体23
3-(シクロペンチルチオ)-1-プロパノール
水素化ナトリウム(例えば、Aldrichより市販されている)(鉱油中60%分散液、800mg、20mmol)の乾燥DMF(30ml)懸濁液に、シクロペンチルメルカプタン(例えば、Aldrich及び/又はAlfa Aesarより市販されている)(2.14ml、20mmol)を注意深く加えた。得られた懸濁液を窒素下室温で15分間攪拌した後、3-ブロモプロパノール(例えば、Aldrichより市販されている)(1.81ml、20mmol)を加えた。次いで混合物を窒素下攪拌し、80℃に終夜加熱した。水(20ml)を反応混合物に注意深く加え、続いてジエチルエーテル(50ml)を加えた。水溶液をジエチルエーテル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機溶液を水(100ml)及びブライン(100ml)で洗浄し、真空で濃縮して黄色油を得、これをシクロヘキサン-EtOAc(3:1)から(1:1)への増加で溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空で除去して、標題化合物(2.18g)を得た。LCMS RT=2.61分、ES+ve m/z 161(M+H)+。
【０３０５】
中間体24
3-(シクロペンチルチオ)プロピルメタンスルホナート
3-(シクロペンチルチオ)-1-プロパノール(例えば、中間体23として調製した通り)(1.05g、6.56mmol)の乾燥DCM(5ml)溶液に、20℃でジイソプロピルエチルアミン(1.37ml、7.87mmol)、次いでメタンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(0.609ml、7.87mmol)を加えた。反応混合物を窒素下室温で2.5時間攪拌し、次いでDCM(10ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)で希釈した。疎水性のフリットを用いて相を分離した。有機相を真空で濃縮して、標題化合物(1.74g)を得た。LCMS RT=3.13分、ES+ve m/z 239(M+H)+。
【０３０６】
中間体25
3-(シクロペンチルスルホニル)プロピルメタンスルホナート
3-(シクロペンチルチオ)プロピルメタンスルホナート(例えば、中間体24として調製した通り)(1.7g、6.54mmol)のDCM(10ml)溶液に、m-クロロ過安息香酸(例えば、Aldrichより市販されている)(57〜86%純度、4.46g、少なくとも15mmol)を加えた。混合物を室温で約4時間攪拌し、次いで終夜置いた。次いで反応混合物をDCM(25ml)で希釈し、2Mメタ重亜硫酸ナトリウム溶液(2回)で洗浄した。次いで有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3回)、2M亜硫酸ナトリウム(2×100ml)、水(100ml)及びブライン(100ml)で洗浄し、次いで真空で濃縮して、標題化合物(1.8g)を得た。LCMS RT=2.13分、ES+ve m/z 288(M+H)+。
【０３０７】
中間体26
エチル3-(エチルチオ)ブタノアート
クロトン酸エチル(例えば、Aldrichより市販されている)(2.37g、20.8mmol)をDMF(60ml)に溶解し、室温で攪拌した。ナトリウムエタンチオラート(例えば、Aldrichより市販されている)(1.66g、19.7mmol)を少しずつ加えた。添加を完了し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥(MgSO4)させ、長時間真空で濃縮して、過剰のDMFを除去した。残渣をEtOAc-シクロヘキサン(2%〜6%)の濃度勾配で溶離するシリカカートリッジ(50g)に導入して、標題化合物を無色油として得た(527mg、14%)。1H NMR δ(CDCl3)4.16(2H,q,J=9Hz),3.28-3.18(1H,m),2.66-2.55(3H,m),2.44(1H,dd,J=15,8Hz),1.33(3H,d,J=7Hz),1.31-1.23(6H,m)。
【０３０８】
中間体27
3-(エチルチオ)-1-ブタノール
エチル3-(エチルチオ)ブタノアート(例えば、中間体26として調製した通り)(526mg、2.98mmol)をTHF(9ml)に溶解し、水素化アルミニウムリチウムのエーテル攪拌溶液(1.0M、6ml)に滴下添加し、窒素雰囲気下外部氷水浴中で冷却した。混合物を窒素下2.5時間攪拌し、次いで飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えることによりクエンチした。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物を無色油として得た(493mg、約100%、多少の残留THFを含む)。1H NMR δ(CDCl3)3.89-3.72(2H,m),3.00-2.91(1H,m),2.59(2H,q,J=7.5Hz),1.93-1.77(2H,m),1.33(3H,d,J=7Hz),1.27(3H,t,J=7.5Hz)。
【０３０９】
中間体28
3-(エチルチオ)ブチルメタンスルホナート
3-(エチルチオ)-1-ブタノール(例えば、中間体27として調製した通り)(247mg、1.84mmol)をDCM(10ml)に溶解し、攪拌溶液を外部氷水浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(154μl、1.99mmol)を加え、窒素雰囲気下2.5時間攪拌を続けた。反応混合物をさらにDCM(5ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。層を分離し、水溶液をさらにDCM(2回)(疎水性のフリット)で抽出した。合わせた有機溶液を真空で濃縮して、標準化合物を無色油として得、これは後に部分的に固化した(360mg、92%)。1H NMR δ(CDCl3)4.46-4.32(2H,m),3.03(3H,s),2.98-2.88(1H,m),2.57(2H,q,J=7.5Hz),2.03-1.87(2H,m),1.35(3H,d,J=7Hz),1.26(3H,t,J=7Hz)。
【０３１０】
中間体29
3-(エチルスルホニル)ブチルメタンスルホナート
3-(エチルチオ)ブチルメタンスルホナート(例えば、中間体28として調製した通り)(360mg、1.70mmol)を、攪拌しながらDCM(10ml)に溶解した。溶液をm-クロロ過安息香酸(例えば、Aldrichより市販されている)(57〜86%、0.90g、少なくとも3mmol)で処理し、混合物を室温で2.5時間攪拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を加えることにより過剰のm-クロロ過安息香酸をクエンチした。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びさらにDCMを加えた。混合物を振盪し、層を分離し、水溶液をさらにDCMで抽出した。合わせたDCM抽出物をさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮して、標題化合物を無色ゴム状物として得た(393mg、95%)。LCMS RT=1.64分、ES+ve m/z 262(M+NH4)+
中間体30
2-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体4として調製した通り)(2.44g、8.59mmol)を、窒素下80℃で3日間2-ブタノン(75ml)中の2-(2-ブロモエチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(例えば、アクロス及び/又はAldrichより市販されている)(2.40g、9.4mmol)及び炭酸カリウム(5.9g、43mmol)とともに攪拌した。さらに2-(2-ブロモエチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(2.4g、9.4mmol)を加え、さらに24時間加熱と攪拌を続けた。さらに2-(2-ブロモエチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.2g、4.7mmol)を加え、さらに24時間加熱と攪拌を続けた。混合物を冷却し、水とDCMとの間で分配した。水層をさらにDCM(2回)で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させて油とした。この油をDCMに再度溶解し、DCMで予め調整しておいたシリカゲル(250g)のカラム上に仕込んだ。カラムをDCM、次いでDCM-エタノール-0.88s.g.アンモニア水溶液(200:8:1)で溶離して、標題化合物(2.76g、6.03mmol)を得た。LCMS RT=2.91分、ES+ve m/z 458[M+H]+。
【０３１１】
中間体31
1,1-ジメチルエチル(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)カルバマート
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体4として調製した通り)(437mg、1.54mmol)を、窒素下80℃で終夜2-ブタノン(15ml)中の1,1-ジメチルエチル(3-ブロモプロピル)カルバマート(例えば、Aldrichより市販されている)(612mg、2.57mmol)及び炭酸カリウム(426mg、3.15mmol)とともに攪拌した。混合物を冷却し、水とDCMとの間で分配した。水層をさらにDCM(2回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させて黄色ゴム状物を得た。DCM中0〜30%メタノール(1%トリエチルアミンを含む)で溶離するフラッシュクロマトグラフィー(50g)によりこれを精製した。適切なフラクションを真空で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た(530mg、78%)。LCMS RT=2.94分、ES+ve m/z 442[M+H]+。
【０３１２】
中間体32
1,1-ジメチルエチル(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)カルバマート
【化３０】
2010535845.tif 000033
【０３１３】
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体4として調製した通り)及び1,1-ジメチルエチル(3-ブロモプロピル)カルバマートの代わりに1,1-ジメチルエチル(4-ブロモブチル)カルバマート(例えば、Aldrichより市販されている)を用い、中間体31について開示した方法と同様の方法でこれを調製した。
【０３１４】
それゆえ、例えば、6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体4として調製した通り)(855mg、3.0mmol)を、窒素下80℃で終夜2-ブタノン(30ml)中の1,1-ジメチルエチル(4-ブロモブチル)カルバマート(例えば、Flukaより市販されている)(1.12g、4.5mmol)及び炭酸カリウム(887mg、6.4mmol)とともに攪拌した。混合物を冷却し、真空で濃縮した。残渣を水(25ml)とDCM(25ml)との間で分配した。水層をさらにDCM(25ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(疎水性のフリット)させ、真空で濃縮した。40分かけてDCM中0〜15%メタノール(1%トリエチルアミンを含む)で溶離するフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、100g)により残渣を精製した。適切なフラクションを真空で濃縮して、標題化合物を黄色ゴム状物として得た(1.29g、94%)。LCMS RT=3.04分、ES+ve m/z 456[M+H]+。
【０３１５】
中間体33
1,1-ジメチルエチル(5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンチル)カルバマート
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体4として調製した通り)、及び1,1-ジメチルエチル(5-ブロモペンチル)カルバマート(例えば、トロント(Toronto)より市販されている)を用い、中間体31について開示した方法と同様の方法でこれを調製した。LCMS RT=3.04分、ES+ve m/z 470[M+H]+。
【０３１６】
中間体34
1,1-ジメチルエチル(3-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)カルバマート
6-ペンチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体8として調製した通り)及び1,1-ジメチルエチル(3-ブロモプロピル)カルバマート(例えば、Aldrichより市販されている)を用い、7時間の反応時間で、中間体31について開示した方法と同様の方法でこれを調製した。LCMS RT=3.16分、ES+ve m/z 456[M+H]+。
【０３１７】
中間体35
(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)アミン
2-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(例えば、中間体30として調製した通り)(2.76g、6.03mmol)を、窒素下80℃で2時間、ヒドラジン1水和物(例えば、Aldrichより市販されている)(0.71ml、15.1mmol)を含むエタノール(40ml)中で攪拌した。反応物を氷水で冷却し、濾過した。濾過ケーキをエタノールで浸出し、合わせた濾液を蒸発させて、白色固体を含む油を得た。この固体をDCM(約20ml)と混合し、濾過した。濾過ケーキをさらにDCMで浸出し、合わせた濾液を蒸発させて、標題化合物(2.07g)を油として得た。LCMS RT=2.32分、ES+ve m/z 328[M+H]+。
【０３１８】
中間体36
(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)アミン
1,1-ジメチルエチル(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)カルバマート(例えば、中間体31として調製した通り)(493mg、1.12mmol)を、塩化水素のジオキサン溶液(4M、10ml)で処理し、窒素下室温で終夜攪拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、予めメタノールで調整しておいたSCX-2イオン交換カートリッジ(10g)に導入した。カートリッジをメタノール(100ml)で洗浄し、次いでメタノール(100ml)中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離した。適切な塩基性フラクションを真空で濃縮して、標題化合物(292mg、76%)を得た。LCMS RT=1.92分、ES+ve m/z 342(M+H)+。
【０３１９】
中間体37
4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)アミン
【化３１】
2010535845.tif 000034
【０３２０】
1,1-ジメチルエチル(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)カルバマート(例えば、中間体32として調製した通り)を用い、中間体36について開示した方法と同様の方法でこれを調製した。
【０３２１】
それゆえ、例えば、1,1-ジメチルエチル(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)カルバマート(例えば、中間体32として調製した通り)(1.29g、2.84mmol)をMeOH(10ml)に溶解し、塩化水素のジオキサン溶液(4M、30ml)で処理した。混合物を窒素下室温で3時間攪拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、SCX-2イオン交換カートリッジ(50g、予めメタノールで調整)に導入した。カートリッジをメタノール(3カラム容量)で洗浄し、次いでメタノール(3CV)中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離した。適切な塩基性フラクションを真空で濃縮して、標題化合物を黄色ゴム状物として得た(891mg、88%)。LCMS RT=2.34分、ES+ve m/z 356[M+H]+。
【０３２２】
中間体38
(5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンチル)アミン
1,1-ジメチルエチル(5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンチル)カルバマート(例えば、中間体33として調製した通り)を用い、中間体36について開示した方法と同様の方法でこれを調製した。LCMS RT=2.28分、ES+ve m/z 370[M+H]+。
【０３２３】
中間体39
(3-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)アミン
1,1-ジメチルエチル(3-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)カルバマート(例えば、中間体34として調製した通り)を用い、中間体36について開示した方法と同様の方法でこれを調製した。LCMS RT=2.56分、ES+ve m/z 356[M+H]+。
【０３２４】
中間体40
4-[(エチルスルホニル)アミノ]ブチルエタンスルホナート
【化３２】
2010535845.tif 000035
【０３２５】
4-アミノ-1-ブタノール(例えば、Aldrichより市販されている)(0.97g、11mmol)を、トリエチルアミン(9.0ml、65mmol)とともにDCM(50ml)に溶解し、攪拌溶液を窒素雰囲気下外部氷水浴中でおよそ5℃に冷却した。エタンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(4.09g、31.8mmol)をDCM(30ml)に溶解して滴下添加し、さらにDCM(20ml)を用いて洗い入れた。反応混合物を窒素下攪拌し、4時間かけて徐々に室温に加温した。混合物をさらにDCM(100ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄した。水層をさらにDCM(100ml×2)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮して粗製の生成物を得、これをさらには精製せずに以下の反応に使用した(3.11g)。LCMS RT=2.06分、ES+ve m/z 274(M+H)+,291(M+NH4)+。
【０３２６】
他の場合では、同様の反応から得られた粗製物の一部をクロマトグラフィーにより精製した。茶褐色油(792mg)を40分かけて0〜100%EtOAc-DCMで溶離するシリカカートリッジ(50g、フラッシュマスター2)に導入して、純粋な標題化合物を無色ゴム状物として得た(621mg)。LCMS RT=2.15分、ES+ve m/z 291(M+NH4)+。
【０３２７】
中間体41
3-クロロ-N-(1,1-ジメチルエチル)-1-プロパンスルホンアミド
3-クロロプロパンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(1g、6mmol)のDCM(10ml)溶液に、氷水浴中t-ブチルアミン(例えば、Aldrichより市販されている)(1.3ml、12mmol)を加えた。溶液を周囲温度に加温し、3時間攪拌した。反応混合物をSCX-2カートリッジ(50g)(予めメタノールで調整)に導入し、カートリッジをメタノール(2カラム容量)で溶離した。メタノールフラクションを真空で濃縮して、標題化合物を白色蝋状固体として得た(1.17g、97%)。LCMS RT=2.61分、ES+ve m/z 214(M+H)+。
【０３２８】
中間体42
N-(1,1-ジメチルエチル)エテンスルホンアミド及び2-クロロ-N-(1,1-ジメチルエチル)エタンスルホンアミド(1:1)
3-クロロプロパンスルホニルクロリドの代わりに2-クロロ-1-エタンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)を用い、中間体41について開示した方法と同様の方法でこれを調製した。収率65%。LCMS RT=2.04分,ES+ve m/z 164(M+H)+及びRT=2.22分,ES+ve m/z 215/217(M+NH4)+;1H NMR δ(DMSO-d6)6.74(1H,dd,J=16,10Hz),6.0(1H,d,J=16Hz),5.84(1H,d,J=8Hz),3.70(1H,t,J=8Hz),2.86(1H,t,J=8Hz)及び1.20(9H,s)。
【０３２９】
中間体43
4-クロロ-N-プロピル-1-ブタンスルホンアミド
t-ブチルアミンの代わりにn-プロピルアミン(例えば、Aldrichより市販されている)、及び3-クロロプロパンスルホニルクロリドの代わりに4-クロロ-1-ブタンスルホニルクロリド(White,E.H.、Lim,H.M.、J.Org.Chem.、52巻、1987年、11号、2162〜2166頁に従って調製)を用い、中間体41について開示した方法と同様の方法でこれを調製した。収率88%。LCMS RT=2.54分、ES+ve m/z 214(M+H)+。
【実施例】
【０３３０】
（実施例１）
6-ブチル-8-({1-[2-(エチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン、二塩酸塩
【化３３】
2010535845.tif 000036
【０３３１】
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体4として調製した通り)(35mg、0.12mmol)、炭酸水素ナトリウム(50mg、0.6mmol)のDMF(1ml)混合物を、エチルビニルスルホン(例えば、Aldrichより市販されている)(0.6ml、5.7mmol)で処理し、懸濁液をSmith Creator(商標)マイクロ波加熱炉中100℃に15分間加熱した。混合物をメタノールで希釈し、メタノール、続いてメタノール中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離するSCX-2カートリッジ(10g)に導入した。アンモニア性フラクションを減圧下に蒸発させ、残渣をメタノールに溶解し、再度蒸発させた。残渣(43mg)をMDAPにより精製し、適切なフラクションを合わせ、減圧下に蒸発させて、標題化合物のギ酸塩(34mg)を得た。次いでギ酸塩をメタノール(10ml)に溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(0.2ml、0.25mmol)で処理し、溶媒を真空で除去して、標題化合物(37mg)を得た。LCMSRT=2.71分、ES+ve m/z 405(M+H)+。
【０３３２】
（実施例２）
6-ブチル-8-[(1-{2-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]エチル}-4-ピペリジニル)オキシ]キノリン、二塩酸塩
【化３４】
2010535845.tif 000037
【０３３３】
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体4として調製した通り)(80mg、0.28mmol)、ヨウ化ナトリウム(37mg、0.25mmol)、炭酸水素ナトリウム(168mg、2.0mmol)及び2-クロロエチル1,1-ジメチルエチルスルホン(例えば、中間体12として調製した通り)(208mg、1.1mmol)のDMF(2ml)混合物を、Smith Creator(商標)マイクロ波加熱炉中150℃で15分間加熱した。反応混合物をメタノールで予め調整したSCX-2カートリッジ(20g)に導入し、メタノール、続いてメタノール中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離した。アンモニア性フラクションを合わせ、真空で濃縮し、残渣(118mg)をMDAP(2回)により精製した。適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮して、標題化合物の遊離塩基(10mg、8%)を得た。これをメタノールで希釈し、メタノール中1.25M塩化水素溶液(0.05ml)で処理し、溶液を真空で蒸発させて、標題化合物(12mg)を得た。LCMS RT=2.73分、ES+ve m/z 433(M+H)+。
【０３３４】
（実施例３）
6-ブチル-8-({1-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン、二塩酸塩
【化３５】
2010535845.tif 000038
【０３３５】
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体4として調製した通り)(80mg、0.28mmol)、ヨウ化ナトリウム(30mg、0.2mmol)及び炭酸水素ナトリウム(110mg、1.3mmol)のDMF(2ml)混合物を、3-ブロモプロピルメチルスルホンと3-クロロプロピルメチルスルホンとの混合物(例えば、中間体19として調製した通り)(124mg)のDMF(0.5ml)溶液で処理し、混合物をSmith Creator(商標)マイクロ波加熱炉中150℃で15分間加熱した。反応混合物をメタノールで予め調整したSCX-2カートリッジ(20g)に導入し、メタノール、続いてメタノール中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離した。アンモニア性フラクションを合わせ、真空で濃縮し、残渣(126mg)をMDAPにより精製した。適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮し、残渣(30mg)をメタノールで予め調整したSCX-2カートリッジ(5g)に導入し、メタノール、続いてメタノール中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離した。アンモニア性フラクションを合わせ、真空で濃縮して、標題化合物の遊離塩基(21mg、18%)を得た。これをメタノール中1.25M塩化水素溶液(0.15ml)で処理し、溶液を真空で蒸発させて、標題化合物(22mg、89%)を得た。LCMS RT=2.49分、ES+ve m/z 405(M+H)+。
【０３３６】
（実施例４）
6-ブチル-8-({1-[3-(エチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン
【化３６】
2010535845.tif 000039
【０３３７】
調製例A(遊離塩基):
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体4として調製した通り)(392mg、1.38mmol)、ヨウ化ナトリウム(70mg、0.46mmol)及び炭酸水素ナトリウム(580mg、7mmol)の混合物を、3-(エチルスルホニル)プロピル4-メチルベンゼンスルホナート(例えば、中間体16として調製した通り)(422mg、1.38mmol)のDMF(10ml)溶液で処理し、混合物を窒素下100℃に5.75時間、次いで室温で3日間加熱した。さらに3-(エチルスルホニル)プロピル4-メチルベンゼンスルホナート(60mg、0.2mmol)を加え、混合物を室温で20時間攪拌し、次いで100℃で4時間加熱した。LCMSは、最初の3時間の反応時間では著しい変化を示さず、混合物をEtOAcと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液(3回)、ブライン(2回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空で蒸発させた。残渣(722mg)をDCMに溶解し、40分かけて0〜15%メタノール(1%トリエチルアミンを含む)-DCMで溶離するフラッシュマスター2(シリカ、70gカートリッジ)でのクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、真空で蒸発させて、標題化合物(352mg、61%)を得た。LCMS RT=2.42分,ES+ve m/z 419(M+H)+;1H NMR δ(CDCl3)8.88(1H,dd,J=4,2Hz),8.04(1H,dd,J=8,2Hz),7.37(1H,dd,J=8,4Hz),7.18(1H,br s),6.96(1H,d,J=1Hz),4.64-4.56(1H,m),3.13-2.99(4H,m),2.97-2.88(2H,m),2.76(2H,t,J=8Hz),2.55(2H,t,J=7Hz),2.36-2.25(2H,m),2.22-2.13(2H,m),2.10-1.99(4H,m),1.74-1.58(4H,m),1.43(3H,t,J=7Hz),0.96(3H,t,J=7Hz)。
【０３３８】
調製例B(二塩酸塩)
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体4として調製した通り)(0.26g、0.91mmol)のDMF(5ml)溶液に、3-クロロプロピルエチルスルホン(例えば、中間体14として調製した通り)(0.182g、1.07mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.157g、1.05mmol)の混合物、次いで炭酸カリウム(0.152g、1.1mmol)を加えた。懸濁液をSmith Creator(商標)マイクロ波加熱炉中150℃に15分間、保持時間を固定して加熱した。混合物をメタノールで予め調整したSCX-2カートリッジ(20g)に導入し、カートリッジをメタノール(2カラム容量)で洗浄した。カートリッジをメタノール中10%アンモニア0.88s.g.(2カラム容量)で溶離し、塩基性フラクションを真空で濃縮し、残渣(0.4g)を40分かけてDCM中0〜25%メタノールで溶離するフラッシュマスターIIクロマトグラフィー(シリカ、70gカートリッジ)により精製した。適切なフラクションを合わせ、真空で蒸発させて、標題化合物の遊離塩基(295mg)を得た。LCMS RT=2.7分,ES+ve m/z 419(M+H)+;1H NMR δ(CD3OD):8.45(1H,t,J=4,2Hz),8.03(1H,dd,J=8,2Hz),7.30(1H,dd,J=8,4Hz),7.08(1H,br s),6.92(1H,br s),4.51(1H,m),3.0-2.9(4H,m),2.80(2H,m),2.60(2H,t,J=8Hz),2.42(2H,t,J=8Hz),2.25(2H,m),1.93-2.0(2H,m),1.9-1.77(4H,m),1.57-1.47(2H,m),1.28-1.2(2H,m),1.18(3H,t,J=8Hz)及び0.78(3H,t,J=8Hz).標題化合物の遊離塩基(295mg、0.7mmol)のメタノール(2ml)溶液に、メタノール中1.25M塩化水素(1.7ml)を加えた。窒素気流を用いて溶媒を除去し、次いで真空乾燥させて、標題化合物を固体として得た(287mg、64%)。LCMS RT=2.69分、ES+ve m/z 419(M+H)+.分析実測値:C,55.30;H,7.45;N,5.41%、(C23H34N2O3S.2HCl.0.5H2O)としての計算値:C,55.19;H,7.45;N,5.60%。
【０３３９】
（実施例５）
6-ブチル-8-({1-[3-(プロピルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン、二塩酸塩
【化３７】
2010535845.tif 000040
【０３４０】
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体4として調製した通り)(284mg、1.00mmol)、ヨウ化ナトリウム(150mg、1.0mmol)及び炭酸水素ナトリウム(700mg、8mmol)の混合物を、3-ブロモプロピルプロピルスルホンと3-クロロプロピルプロピルスルホンとの混合物(例えば、中間体18として調製した通り)(4:3、494mg)のDMF(6ml)溶液で処理し、混合物を窒素下100℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcと水との間で分配した。有機相を水(4回)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮した。残渣(681mg)をメタノールに溶解し、メタノール、続いてメタノール中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離するSCX-2カートリッジ(50g)に導入した。アンモニア性フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。残渣(0.51g)をDCMに溶解し、40分かけてDCM中0〜15%メタノール(1%トリエチルアミンを含む)で溶離するフラッシュマスター2(シリカ、70gカートリッジ)でのクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させ、残渣(183mg)をMDAPによりさらに精製して、標題化合物のギ酸塩(132mg、27%)を得た。LCMS RT=2.70分、ES+ve m/z 433(M+H)+.ギ酸塩(132mg、0.3mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(0.5ml)で処理した。溶媒を真空で除去して、標題化合物(127mg、84%)を得た。LCMS RT=2.71分、ES+ve m/z 433(M+H)+。
【０３４１】
（実施例６）
6-ブチル-8-[(1-{3-[(1-メチルエチル)スルホニル]プロピル}-4-ピペリジニル)オキシ]キノリン、二塩酸塩
【化３８】
2010535845.tif 000041
【０３４２】
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体4として調製した通り)(83mg、0.29mmol)、ヨウ化ナトリウム(47mg、0.3mmol)及び炭酸水素ナトリウム(168mg、2mmol)の混合物を、DMF(1.5ml)中の3-ブロモプロピル1-メチルエチルスルホンと3-クロロプロピル1-メチルエチルスルホンとの混合物(例えば、中間体20として調製した通り)(57:43、90mg)で処理し、混合物をSmith Creator(商標)マイクロ波加熱炉中150℃で15分間加熱した。反応混合物をメタノールで予め調整したSCX-2カートリッジ(20g)に導入し、メタノール、続いてメタノール中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離した。アンモニア性フラクションを合わせ、真空で濃縮した。残渣(160mg)をMDAPにより精製して、標題化合物のギ酸塩(102mg、73%)を得た。ギ酸塩(100mg、0.2mmol)をメタノール中1.25M塩化水素(4ml)で処理し、溶媒を真空で除去して、標題化合物(103mg、99%)を得た。LCMS RT=2.53分、ES+ve m/z 433(M+H)+。
【０３４３】
（実施例７）
6-ブチル-8-[(1-{3-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]プロピル}-4-ピペリジニル)オキシ]キノリン、ギ酸塩
【化３９】
2010535845.tif 000042
【０３４４】
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体4として調製した通り)(28mg、0.10mmol)、ヨウ化ナトリウム(34mg、0.23mmol)及び炭酸水素ナトリウム(60mg、0.7mmol)の混合物を、DMF(1.5ml)中の3-ブロモプロピル1,1-ジメチルエチルスルホンと3-クロロプロピル1,1-ジメチルエチルスルホンとの混合物(例えば、中間体17として調製した通り)(1:1、40mg)で処理し、Smith Creator(商標)マイクロ波加熱炉中150℃で15分間加熱した。反応混合物をメタノールで予め調整したSCX-2カートリッジ(10g)に導入し、メタノール、続いてメタノール中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離した。アンモニア性フラクションを合わせ、真空で濃縮し、残渣をMDAPにより精製して、標題化合物(20mg、40%)を得た。LCMS RT=2.76分,ES+ve m/z 447(M+H)+;1H NMR δ(CD3OD)8.78(1H,dd,J=4,2Hz),8.44(1.6H,s),8.24(1H,dd,J=8,2Hz),7.52(1H,dd,J=8,4Hz),7.32(1H,br s),7.19(1H,br s),5.03-4.96(1H,m),3.68-3.59(2H,m),3.40-3.26(4H,CD3ODで不明確),3.22(2H,t,J=7Hz),2.79(2H,t,J=7Hz),2.35-2.21(6H,m),1.75-1.67(2H,m),1.45-1.35(2H,m),1.40(9H,s),0.96(3H,t,J=7Hz)。
【０３４５】
（実施例８）
6-ブチル-8-({1-[3-(シクロペンチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン、ギ酸塩(1:1)
【化４０】
2010535845.tif 000043
【０３４６】
3-(シクロペンチルスルホニル)プロピルメタンスルホナート(例えば、中間体25として調製した通り)(0.081g、0.3mmol)、6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体4として調製した通り)(0.102g、0.360mmol)、ヨウ化ナトリウム(40mg、0.3mmol)及び炭酸水素ナトリウム(200mg、2.39mmol)の乾燥DMF(2ml)懸濁液を、Smith Creator(商標)マイクロ波加熱炉中150℃で15分間加熱した。反応混合物をメタノールで予め調整したSCX-2カートリッジ(20g)に導入した。カートリッジをメタノール(4×25ml)で洗浄し、次いでメタノール中10%アンモニア水溶液0.88s.g.(4×25ml)で溶離した。溶媒を真空で除去し、得られた残渣をMDAPにより精製して、標題化合物(53mg)を得た。LCMS RT=2.81分、ES+ve m/z 459(M+H)+
（実施例９）
6-ブチル-8-[(1-{4-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]ブチル}-4-ピペリジニル)オキシ]キノリン、ギ酸塩
【化４１】
2010535845.tif 000044
【０３４７】
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体4として調製した通り)(65mg、0.23mmol)、ヨウ化ナトリウム(47mg、0.3mmol)、炭酸水素ナトリウム(190mg、2.2mmol)及び4-ブロモブチル1,1-ジメチルエチルスルホン(例えば、中間体22として調製した通り)(94mg)のDMF(2ml)混合物を、Smith Creator(商標)マイクロ波加熱炉中150℃で20分間加熱した。反応混合物をメタノールで予め調整したSCX-2カートリッジ(10g)に導入し、メタノール、続いてメタノール中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離した。アンモニア性フラクションを合わせ、真空で濃縮し、残渣(100mg)をMDAPにより精製して、標題化合物(58mg、46%)を得た。LCMS RT=2.65分、ES+ve m/z 461(M+H)+。
【０３４８】
（実施例１０）
6-ブチル-8-({1-[3-(エチルスルホニル)ブチル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン、二塩酸塩
【化４２】
2010535845.tif 000045
【０３４９】
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体4として調製した通り)(88mg、0.31mmol)、炭酸水素ナトリウム(183mg、2.18mmol)及びヨウ化ナトリウム(92mg、0.61mmol)のDMF(3ml)混合物を、3-(エチルスルホニル)ブチルメタンスルホナート(例えば、中間体29として調製した通り)(143mg、0.59mmol)で処理し、懸濁液をSmith Creator(商標)マイクロ波加熱炉中150℃に30分間加熱した。混合物をメタノールで希釈し、メタノール、続いてメタノール中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離するSCX-2カートリッジ(50g)に導入した。適切なフラクションを濃縮し、残渣をMDAPにより精製した。適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮して、標題化合物をモノギ酸塩として得た(68mg、46%)。LCMS RT=2.72分、ES+ve m/z 433(M+H)+;この物質の一部(12mg)をメタノールに溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(0.5ml、過剰)で処理した。揮発物を窒素気流下に除去して、標題化合物(13mg)を淡黄色ガラスとして得た。LCMS RT=2.68分、ES+ve m/z 433(M+H)+。
【０３５０】
（実施例１１）
8-({1-[3-(エチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)-6-ペンチルキノリン、二塩酸塩
【化４３】
2010535845.tif 000046
【０３５１】
6-ペンチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体8として調製した通り)(72mg、0.24mmol)、炭酸水素ナトリウム(144mg、1.7mmol)、ヨウ化ナトリウム(30mg、0.2mmol)及び3-(エチルスルホニル)プロピル4-メチルベンゼンスルホナート(例えば、中間体16として調製した通り)(68mg、0.2mmol)のDMF(2ml)混合物を、Smith Creator(商標)マイクロ波加熱炉中150℃に15分間加熱した。混合物をメタノール、続いてメタノール中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離するSCX-2カートリッジ(20g)に導入した。適切なフラクションを濃縮し、残渣をDCM-エタノール-アンモニア水溶液0.88s.g.(200:8:1次いで100:8:1)で溶離する、シリカカートリッジ(50g)に導入した。一つのフラクションはきれいな生成物を含んでいたが、第2のフラクションを濃縮して得られた物質はさらにMDAPによる精製が必要であった。MDAP精製からの適切なフラクションを真空で濃縮し、最初の精製からの純粋な物質と合わせた。この物質(12mg)をメタノールに溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(0.5ml、過剰)で処理した。揮発物を窒素気流下に除去して、標題化合物(36mg、30%)を得た。LCMS RT=2.89分、ES+ve m/z 433(M+H)+
（実施例１２）
6-ブチル-8-[((3R)-1-{3-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]プロピル}-3-ピロリジニル)オキシ]キノリン、二塩酸塩
【化４４】
2010535845.tif 000047
【０３５２】
6-ブチル-8-[(3R)-3-ピロリジニルオキシ]キノリン(例えば、中間体10として調製した通り)(0.130g、0.481mmol)のDMF(3ml)溶液に、3-ブロモプロピル1,1-ジメチルエチルスルホンと3-クロロプロピル1,1-ジメチルエチルスルホンとの混合物(例えば、中間体17として調製した通り)(1:1、0.215g、0.96mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.144g、0.96mmol)、次いで炭酸カリウム(0.133g、0.96mmol)を加えた。懸濁液をSmith Creator(商標)マイクロ波加熱炉中150℃に15分間、保持時間を固定して加熱した。混合物をメタノールで予め調整したSCX-2カートリッジ(20g)に導入し、カートリッジをメタノール(2カラム容量)で洗浄した。カートリッジをメタノール中10%アンモニア0.88s.g.(2カラム容量)で溶離し、塩基性フラクションを真空で濃縮した。残渣(0.2g)をMDAPにより精製し、適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮した。残渣(0.113g)を40分かけてDCM中0〜25%メタノールで溶離するフラッシュマスターIIクロマトグラフィー(50gカートリッジ)によりさらに精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去した(70mg、33%)。メタノール(0.5ml)中この物質の一部(29mg、0.067mmol)に、メタノール中1.25M塩化水素(0.3ml)を加えた。窒素気流を用いて溶媒を除去して、標題化合物を白色固体として得た(34mg)。LCMS RT=2.97分、ES+ve m/z 433(M+H)+。
【０３５３】
（実施例１３）
6-ブチル-8-{[1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-4-ピペリジニル]オキシ}キノリン
【化４５】
2010535845.tif 000048
【０３５４】
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体4として調製した通り)(0.15g、0.53mmol)のTHF(5ml)溶液に、2,3-ジヒドロチオフェン1,1-ジオキシド(例えば、AKOSより市販されている)(0.150g、1.27mmol)を加えた。溶液を80℃に2.5時間加熱した。溶液に、周囲温度でさらに2,3-ジヒドロチオフェン1,1-ジオキシド(0.150g、1.27mmol)を加え、溶液を周囲温度で終夜攪拌した。溶液を2時間還流状態に、次いで周囲温度で7日間加熱した。反応物をメタノールで予め調整したSCX-2カートリッジ(20g)に導入し、カートリッジをメタノール(2カラム容量)で洗浄した。カートリッジをメタノール中10%アンモニア0.880s.g.(2カラム容量)で溶離し、塩基性フラクションを真空で濃縮した。残渣をMDAPにより精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させた。合わせたフラクションをメタノールで予め調整したSCX-2カートリッジ(20g)に導入し、カートリッジをメタノールで洗浄した。カートリッジをメタノール中10%アンモニア0.88s.g.(2カラム容量)で溶離し、塩基性フラクションを真空で濃縮して、標題化合物(17mg、8%)を得た。LCMS RT=2.59分、ES+ve m/z 403(M+H)+。
【０３５５】
（実施例１４）
N-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)エタンスルホンアミド、二塩酸塩
【化４６】
2010535845.tif 000049
【０３５６】
DCM(2ml)中の(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)アミン(例えば、中間体35として調製した通り)(26mg、0.08mmol)、トリエチルアミン(56μl、0.4mmol)、及びエタンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(19μl、0.2mmol)を用い、実施例24について開示した方法と同様の方法でこれを調製した。標題化合物をギ酸塩として得た。LCMS RT=2.36分、ES+ve m/z 420(M+H)+.物質をメタノールに溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(0.6ml、過剰)で処理した。揮発物を窒素気流下に除去して、標題化合物(15mg、38%)を得た。LCMS RT=2.68分、ES+ve m/z 420(M+H)+。
【０３５７】
（実施例１５）
N-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)-2-メチル-1-プロパンスルホンアミド、二塩酸塩
【化４７】
2010535845.tif 000050
【０３５８】
DCM(2ml)中の(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)アミン(例えば、中間体35として調製した通り)(20mg、0.06mmol)、トリエチルアミン(56μl、0.4mmol)、及びイソブタンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(26μl、0.2mmol)を用い、実施例24について開示した方法と同様の方法でこれを調製した。標題化合物をギ酸塩として得た。LCMS RT=2.97分、ES+ve m/z 448(M+H)+.物質をメタノールに溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(0.6ml、過剰)で処理した。揮発物を窒素気流下に除去して、標題化合物(6mg、19%)を得た。LCMS RT=2.94分、ES+ve m/z 448(M+H)+。
【０３５９】
（実施例１６）
N-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)ベンゼンスルホンアミド、二塩酸塩
【化４８】
2010535845.tif 000051
【０３６０】
(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)アミン(例えば、中間体35として調製した通り)(50mg、0.15mmol)を、窒素下室温でDCM(2ml)中のトリエチルアミン(0.1ml、0.7mmol)とともに攪拌し、ベンゼンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(29μL、0.22mmol)を加えた。20分後、LCMSは、反応が完結していることを示した。DCMで予め調整したBond Eluteシリカカートリッジ(10g)に溶液を注ぎ入れた。カートリッジをこの溶媒で、次いでDCM-エタノール-アンモニア水溶液0.88s.g.(200:8:1)で溶離し、蒸発させた後、粗製の標題化合物の遊離塩基(55mg)を得た。これをジメチルスルホキシド-メタノール(1:1、1ml)に溶解し、MDAPにより精製し、蒸発させた後、標題化合物のギ酸塩を得た。LCMS RT=2.96分、ES+ve m/z 468(M+H)+.メタノール中1.25M塩化水素(0.75ml、過剰)をこの物質に加え、溶液を蒸発乾固し、乾燥させて、標題化合物(39mg、48%)を得た。LCMS RT=2.95分、ES+ve m/z 468(M+H)+。
【０３６１】
（実施例１７）
N-(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)エタンスルホンアミド、二塩酸塩
【化４９】
2010535845.tif 000052
【０３６２】
(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)アミン(例えば、中間体36として調製した通り)(30mg、0.09mmol)をDCM(1ml)に溶解し、トリエチルアミン(38μl、0.27mmol)、及びエタンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(17μl、0.18mmol)で処理した。混合物をストッパ付きバイアル中室温で1時間攪拌し、次いで室温で終夜置いた。混合物をメタノールで希釈し、メタノール、続いてメタノール中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離するSCX-2カートリッジ(5g)に導入した。適切なフラクションを濃縮し、残渣をMDAPにより精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮して、標題化合物をモノギ酸塩として得た(29mg、67%)。LCMS RT=2.62分、ES+ve m/z 434(M+H)+.物質をメタノールに溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(過剰)で処理した。揮発物を窒素気流下に除去して、標題化合物(30mg)を得た。LCMS RT=2.63分、ES+ve m/z 434(M+H)+。
【０３６３】
（実施例１８）
N-(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-プロパンスルホンアミド、二塩酸塩
【化５０】
2010535845.tif 000053
【０３６４】
DCM(1ml)中の(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)アミン(例えば、中間体36として調製した通り)(30mg、0.09mmol)、トリエチルアミン(38μl、0.27mmol)、及びプロパンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(20μl、0.18mmol)を用い、実施例24について開示した方法と同様の方法でこれを調製した。標題化合物を部分的にギ酸塩として得た(およそ0.5当量がギ酸塩)(36mg、85%)。物質をメタノールに溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(過剰)で処理した。揮発物を窒素気流下に除去して、標題化合物(30mg)を得た。LCMS RT=2.73分、ES+ve m/z 448(M+H)+。
【０３６５】
（実施例１９）
N-(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)-2-プロパンスルホンアミド、二塩酸塩
【化５１】
2010535845.tif 000054
【０３６６】
(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)アミン(例えば、中間体36として調製した通り)(30mg、0.09mmol)をDCM(1ml)に溶解し、トリエチルアミン(38μl、0.27mmol)、及び2-プロパンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(20μl、0.18mmol)で処理した。混合物をストッパ付きバイアル中室温で1時間攪拌し、次いで室温で終夜置いた。LCMS分析は、反応が完結していないことを示した。さらにトリエチルアミン(38μl、0.27mmol)、及び2-プロパンスルホニルクロリド(17μl、0.18mmol)を加え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。LCMS分析は、反応がまだ完結していないことを示した。さらにトリエチルアミン(19μl、0.14mmol)、及び2-プロパンスルホニルクロリド(10μl、0.09mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、メタノール、続いてメタノール中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離するSCX-2カートリッジ(5g)に導入した。適切なフラクションを濃縮し、残渣をMDAPにより精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮したが、生成物は(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)スルファミン酸であると考えられる不純物を含んでいると見られた。物質をメタノールに溶解し、メタノールで溶離するアミノプロピルカートリッジ(5g)に導入した。適切なフラクションを合わせ、濃縮して、標題化合物を遊離塩基として得た。LCMS RT=2.68分、ES+ve m/z 448(M+H)+.物質をメタノールに溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(0.5ml、過剰)で処理した。揮発物を窒素気流下に除去して、標題化合物(13mg、27%)を得た。LCMS RT=2.80分、ES+ve m/z 448(M+H)+。
【０３６７】
（実施例２０）
N-(3-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)エタンスルホンアミド、二塩酸塩
【化５２】
2010535845.tif 000055
【０３６８】
DCM(2ml)中の(3-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)アミン(例えば、中間体39として調製した通り)(37mg、0.1mmol)、トリエチルアミン(18μl、0.13mmol)、及びエタンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(12μl、0.12mmol)を用い、実施例24について開示した方法と同様の方法でこれを調製した。標題化合物をギ酸塩として得た。LCMS RT=2.90分、ES+ve m/z 448(M+H)+.物質をメタノールに溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(0.5ml、過剰)で処理した。揮発物を窒素気流下に除去して、標題化合物を黄色ゴム状物として得た(24mg、46%)。LCMS RT=2.86分、ES+ve m/z 448(M+H)+。
【０３６９】
（実施例２１）
N-(3-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-プロパンスルホンアミド、二塩酸塩
【化５３】
2010535845.tif 000056
【０３７０】
DCM(2ml)中の(3-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)アミン(例えば、中間体39として調製した通り)(35mg、0.1mmol)、トリエチルアミン(18μl、0.13mmol)、及び1-プロパンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(14μl、0.12mmol)を用い、実施例24について開示した方法と同様の方法でこれを調製した。標題化合物をギ酸塩として得た。LCMS RT=2.98分、ES+ve m/z 462(M+H)+.物質をメタノールに溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(0.5ml、過剰)で処理した。揮発物を窒素気流下に除去して、標題化合物を黄色ゴム状物として得た(24mg、45%)。LCMS RT=2.98分、ES+ve m/z 462(M+H)+。
【０３７１】
（実施例２２）
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)メタンスルホンアミド、二塩酸塩
【化５４】
2010535845.tif 000057
【０３７２】
DCM(2ml)中の(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)アミン(例えば、中間体37として調製した通り)(40mg、0.11mmol)、トリエチルアミン(24μl、0.18mmol)、及びメタンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(10μl、0.14mmol)を用い、実施例24について開示した方法と同様の方法でこれを調製した。標題化合物をギ酸塩として得た。LCMS RT=2.65分、ES+ve m/z 434(M+H)+.物質をメタノールに溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(0.5ml、過剰)で処理した。揮発物を窒素気流下に除去して、標題化合物(20mg、36%)を得た。LCMS RT=2.65分、ES+ve m/z 434(M+H)+。
【０３７３】
（実施例２３Ａ）
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド
【化５５】
2010535845.tif 000058
【０３７４】
調製例A:
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体4として調製した通り)(575mg、2.02mmol)及び4-[(エチルスルホニル)アミノ]ブチルエタンスルホナート(例えば、中間体40として調製した通り)(1.10g、不純物を含む、2.8mmolと推定)をDMF(20ml)に溶解した。炭酸水素ナトリウム(845mg、10.1mmol)及びヨウ化ナトリウム(602mg、4.02mmol)を加えた。窒素雰囲気下60℃で終夜(16時間)攪拌しながら混合物を加熱した。LCMS分析は、未反応の出発物が存在していることを示したので、さらに4-[(エチルスルホニル)アミノ]ブチルエタンスルホナート(402mg、不純物を含む、1.0mmolと推定)及びDMF(5ml)を加え、混合物をさらに10時間加熱した。混合物を水(100mL)で希釈し、トルエン(100ml、次いで50ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮して、粗製物を茶褐色油として得た(1.89g)。アセトニトリル(200ml)(又は、代わりにメタノール)、続いてアセトニトリル中10%アンモニア水溶液0.88s.g.(300ml)(又は、代わりにメタノール)で溶離する、SCX-2カートリッジ(50g、メタノール[100mL]で、次いでアセトニトリル[100mL]で予め調整した)にこれを導入した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、茶褐色ゴム状物を得た(およそ600mg)。DCM-エタノール-アンモニア水溶液0.88s.g.(200:8:1、418ml、次いで150:8:1、477ml、次いで100:8:1、436ml)で溶離する、シリカカートリッジ(50g)にこれを導入した。適切なフラクションを真空で濃縮して、標題化合物(遊離塩基)を茶褐色油として得た(522mg、58%)。LCMS RT=2.60分,ES+ve m/z 448(M+H)+;1H NMR δ(CD3OD)8.72(1H,dd,J=4,2Hz),8.20(1H,dd,J=8,2Hz),7.47(1H,dd,J=8,4Hz),7.25(1H,s),7.09(1H,d,J=1.5Hz),4.72-4.64(1H,m),3.09-2.99(4H,m),2.98-2.90(2H,m),2.78(2H,t,J=7.5Hz),2.47-2.36(4H,m),2.18-2.09(2H,m),2.05-1.94。
【０３７５】
調製例B:
(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)アミン(例えば、中間体37として調製した通り)(248mg、0.7mmol)をDCM(5ml)に溶解し、トリエチルアミン(156μl、1.12mmol)、及びエタンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(80μl、0.84mmol)で処理した。混合物を室温で2時間攪拌し、次いで室温で終夜置いた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性のフリットに通し、有機溶液を真空で濃縮した。DCM-エタノール-アンモニア水溶液0.88s.g.(200:8:1)で溶離する、シリカカートリッジ(20g)に残渣を導入した。適切なフラクションを真空で濃縮して、標題化合物(遊離塩基として)を黄色ゴム状物として得た(167mg)。LCMS RT=2.66分,ES+ve m/z 448(M+H)+;1H NMR δ(CD3OD)8.72(1H,dd,J=4,1.5Hz),8.21(1H,dd,J=8,1.5Hz),7.48(1H,dd,J=8,4Hz),7.26(1H,s),7.10(1H,s),4.74-4.64(1H,m),3.10-2.92(6H,m),2.78(2H,t,J=7.5Hz),2.50-2.38(4H,m),2.20-2.10(2H,m),2.08-1.95(2H,m),1.76-1.53(6H,m),1.47-1.36(2H,m),1.30(3H,t,J=7Hz),0.97(3H,t,J=7Hz)。
【０３７６】
（実施例２３Ｂ）
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド、二塩酸塩
この方法に関し、以下の略語を使用している:
eqv:当量(1当量=出発物1molにつき試薬1mol)
kg:キログラム
L:リットル
vol:容量(1容量=出発物1グラムにつき1ml)
wt:重量(1重量=出発物1gにつき試薬1g)
【化５６】
2010535845.tif 000059
【０３７７】
中間体2(ステージ1)
6-ブチル-8-フルオロキノリン
【化５７】
2010535845.tif 000060
【０３７８】
窒素下、6-クロロ-8-フルオロキノリン(例えば、中間体5として調製した通り)(4.6kg、1.0当量)をN-メチルピロリジノン(46L、10容量)に加えた。この混合物に、鉄アセチルアセトナート(0.89kg、0.1当量)を加え、反応マスを0から-10℃に冷却した。n-ブチルマグネシウムクロリド溶液(例えば、Aldrichより市販されている)(14.84L、テトラヒドロフラン中2.3Mグリニャール1.35当量)を、0から-10℃の間でおよそ4時間かけてゆっくり加え、反応物を10から20分間攪拌した。反応の進行はHPLCにより監視した。出発物が2%超あったので、さらにn-ブチルマグネシウムクロリド(0.52L、テトラヒドロフラン中2.3Mグリニャール0.05当量)を0から-10℃で10から30分かけて加えた。HPLCで合格(出発物が2%以下)した後、温度を35℃未満に維持しながら、反応混合物を塩化アンモニウム溶液(4.6kg、1重量、水101L中)でクエンチし、反応混合物をおよそ27℃で15〜30分間攪拌した。次いで希薄HCl水溶液(3.5容量、14.6L[水13.8L中35%HCl 4.6Lの大量溶液として調製])を、pH1〜2になるまで反応混合物に加えた。反応マスを酢酸エチル(46L、次いで28L×3)を用いてpH1から2で抽出した。次いで合わせた有機層を水(69L、15容量)及び希薄アンモニア溶液(46L[水41.4L及び22.38%アンモニア水溶液4.6L])で洗浄した。有機層を水(55.2L×3)で洗浄し、有機層を分離し、温度を70℃未満に維持しながら、真空(少なくとも600mmHgの真空)で濃縮した。次いでトルエン(4.6L、1容量)を加え、温度を70℃未満に維持しながら、混合物を真空(少なくとも600mmHgの真空)で濃縮し、痕跡量の酢酸エチルを除去して粗製の油を得た。残渣をトルエン(6.9L、1.5容量)に希釈し、25〜35℃で攪拌しながらn-ヘキサン(138L、30容量)に加えた。1から2時間後、セライト(4.6kg)を通してマスを濾過し、セライトベッドをトルエンとヘキサンとの混合物(1:10、0.2容量トルエン0.92L、及び2容量ヘキサン9.2L)で、続いてヘキサン洗液(46L、10容量)で洗浄した。合わせた濾液を25〜35℃で1.5から2.5時間シリカゲル(6.9kg、1.5重量)とともに攪拌した。シリカゲルを濾別し、濾過したシリカゲルをヘキサンとトリエチルアミンとの混合物(20:1混合物、5×48.3L)で洗浄した。次いで温度を70℃未満に維持しながら、合わせた濾液を真空(少なくとも600mmHgの真空)で2回濃縮した。次いでトルエン(4.6L、1容量)を残渣(およそ10L)に加え、温度を70℃未満に維持しながら、真空(少なくとも650mmHgの真空)で再度濃縮して、痕跡量の溶媒(10%未満のトルエン)を除去した。残渣を冷却し、取り出し、窒素下に貯蔵した。標題化合物を82.5%収率(4.25kg)及び99.0%純度で得た。
【０３７９】
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm/TMS 0.95(3H,t),1.4(2H,m),1.7(2H,m),2.75(2H,q),7.25(1H,m),7.4(2H,mはCHCl3で一部不明確),8.1(1H,d),8.9(1H,d)
中間体4(ステージ2a及び2b)
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン
【化５８】
2010535845.tif 000061
【０３８０】
窒素雰囲気下、N-Boc-4-ヒドロキシピペリジン(例えば、Aldrichより市販されている)(11.66kg、1.5当量)及びナトリウムtert-ブトキシド(5.5kg、1.5当量)を、N-メチルピロリジノン(39.25L、5容量)を含む反応器に仕込み、およそ25℃で攪拌して透明溶液を得た。窒素雰囲気下他の反応器に、6-ブチル-8-フルオロキノリン(例えば、ステージ1から得られた通り)(7.85kg、1.0当量)及びN-メチルピロリジノン(31.4L、4容量)を窒素下仕込み、およそ110℃に1〜3時間加熱した。最初の反応器から、N-Boc-4-ヒドロキシピペリジンナトリウム塩のN-メチルピロリジノン溶液を、およそ110℃でN-メチルピロリジノン中の6-ブチル-8-フルオロキノリンを含む第2の反応器に2〜3時間かけてゆっくり加えた。反応混合物をおよそ110℃でおよそ1時間攪拌し、反応の進行をHPLCにより監視した(出発物が2%以下)。反応完結後、温度を30〜40℃に調整し、飽和塩化アンモニウム溶液(水157L中塩化アンモニウム7.85kg、20容量)を40℃未満で反応マスに加えた。この反応混合物に、酢酸エチル(78.5L、10容量)を、続いて酢酸(1.15L、0.15容量)を加え、良く攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(39.25L、5容量)で再度抽出した。次いで合わせた有機物を水(78.5L、10容量×3)で洗浄した。温度を60℃未満に維持しながら、合わせた有機物を真空(少なくとも600mmHgの真空)で濃縮した。濃縮した反応マスに、トルエン(23.55L、3容量)を加え、温度を60℃未満に維持しながら、反応混合物を真空(少なくとも600mmHgの真空)で濃縮した。この粗製のマスに、調製したてのトルエン(78.5L、10容量)を再度加え、続いてiso-プロピルアルコール中22.8%HCl(24.51L、3.36当量)を加え、反応混合物を70〜80℃で1〜2時間攪拌した。反応の進行をHPLCにより監視した(HPLCにより出発物が2%以下)。反応完結後、反応物を30〜40℃に冷却し、水(78.5L、10容量)を反応混合物に少しずつ加え、良く攪拌し、層を分離した。水層をジクロロメタン(78.5L、10容量、次いで54.95L、7容量、次いで39.25L、5容量)で3回洗浄した。pHが12.5から13.5になるまで、水層を水酸化ナトリウム溶液(水54.95L中7.85kg)でゆっくり塩基性化した。生成物をジクロロメタン(78.5L、10容量、次いで39.25L、5容量×2)に抽出した。合わせたジクロロメタン層を塩化ナトリウム水溶液(水78.5L中7.85kg、×3)で洗浄した。温度を50℃未満に維持しながら、合わせた有機物を真空(少なくとも600mmHgの真空)で濃縮した。痕跡量のジクロロメタンを除去するため、N,N'-ジメチルホルムアミド(23.6L、3容量)を加え、温度を50℃未満に維持しながら、反応マスを少なくとも650mmHgの真空で置いた。標題化合物(3.76kg、34.24%収率)を、N,N'-ジメチルホルムアミド溶液として得、およそ5℃で貯蔵した。
【０３８１】
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm/TMS 0.95(3H,t),1.4(2H,m),1.7(2H,m),1.9(2H,m),2.2(2H,dd),2.75(2H,m),2.85(2H,m),3.3(2H,m),4.7(1H,m),7.0(1H,s),7.2(1H,s),7.35(1H,m),8.05(1H,m),8.85(1H,d)
中間体45(ステージ3a及び3b)
4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ブチルエタンスルホナート
【化５９】
2010535845.tif 000062
【０３８２】
4-アミノブタノール(例えば、Aldrichより市販されている)(2.6kg、1当量)のトルエン(65L、25容量)溶液に、25〜35℃で無水フタル酸(例えば、Aldrichより市販されている)(4.3kg、1当量)を加えた。反応混合物の温度を80〜90℃に2〜3時間ゆっくり上げ、次いで加熱還流させて反応マスから水を共沸除去した。反応の進行はTLCにより監視し、TLCで合格(出発物が2%以下)した後、およそ25〜40%のトルエンを常圧蒸留により反応物から除去した。次いで反応マスを0〜5℃に冷却し、トリエチルアミン(4.4kg、1.5当量)を反応マスに15分かけて仕込んだ。トルエン(7.8L、3容量)に希釈したエタンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(4.5kg、1.2当量)を、窒素雰囲気下0〜5℃で反応マスにゆっくり加えた。反応混合物をおよそ2時間攪拌し、次いでHPLCにより監視した(出発物が2%以下)。反応が完結した後、水(26L、10容量)及びトリエチルアミン(2.6kg、1容量)を反応マスに加え、30〜35℃で10〜30分間攪拌し、次いでセライト(1.3kg、0.5重量、トルエンで予め調整、2.6L、1容量)上で濾過した。次いでセライトを熱トルエン(40〜50℃、10.4L、4容量)で洗浄し、有機層を分離した。水層をトルエン(7.8L、3容量)で抽出し、次いで合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液(水26L中2.6kg)及び水(13L、5容量)で洗浄した。温度を70℃未満に維持しながら、有機層を真空(少なくとも600mmHgの真空)で濃縮した。iso-プロピルアルコール(7.8L、3容量)を加え、温度を70℃未満に維持しながら、反応マスを真空(少なくとも600mmHgの真空)で濃縮した。この濃縮したマスに、iso-プロピルアルコール(26L、10容量)を加え、50〜60℃に加温して透明溶液を得た。この溶液を35〜45℃に冷却し、n-ヘキサン(26L、10容量)をゆっくり加え、次いで25〜35℃に冷却した。反応マスを1.5から2.5時間攪拌し、遠心分離により濾過した。湿ったケーキをn-ヘキサン(31L、11.9容量)で洗浄し、遠心分離により再度濾過した。物質を真空(少なくとも650mmHgの真空)で50〜55℃にて10〜12時間乾燥させた。標題化合物を78.36%収率(7.1kg)及び99.6%純度で単離した。
【０３８３】
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm/TMS 1.4(3H,t),1.8(4H,m),3.15(2H,m),3.7(2H,m),4.25(2H,m),7.75(2H,m),7.85(2H,m)
中間体37(ステージ4a及び4b)
4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)アミン
【化６０】
2010535845.tif 000063
【０３８４】
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、ステージ2a及び2bにおける中間体4として調製した通り)(3.76kg、1当量)のN,N'-ジメチルホルムアミド(7.52L、2容量)溶液に、窒素雰囲気下25〜35℃でヨウ化テトラブチルアンモニウム(例えば、Aldrichより市販されている)(0.019kg、0.005重量)、ヨウ化ナトリウム(1.98kg、1当量)、ジイソプロピルエチルアミン(3.42kg、2当量)、及び4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ブチルエタンスルホナート(例えば、ステージ3a及び3bにおける中間体45として調製した通り)(4.32kg、1.1当量)を加えた。反応マスを約70〜80℃に加温し、この温度で10〜12時間維持した。反応物をHPLCにより監視した(1.5%以下の出発物)。反応完結後、反応混合物を30〜40℃に冷却した。反応混合物を水(37.6L、10容量)で、続いてトルエン(37.6L、10容量)で希釈した。次いで反応混合物に活性炭(0.38kg、0.1重量)及びセライト(0.94kg、0.25重量)を加え、50〜60℃に15〜30分間加温した。反応混合物を攪拌し、25〜35℃に冷却し、次いでセライト(セライト1kg、水18.8Lで作製したセライトベッド、5容量)上で濾過した。次いでセライトベッドを熱(50〜60℃)トルエン(18.8L、5容量)で洗浄した。合わせた濾液を分離し、水層をトルエン(18.8L、5容量×3)で抽出した。合わせた有機層を水(37.6L、10容量×3)で洗浄した。有機層を濃[37.36%]HCl水溶液(22.56L、6容量)で洗浄し、生成物を含むHCl水溶液層を集めた。次いでHCl水溶液層を加熱還流(110〜120℃)させ、5〜10%の溶媒を蒸留除去した。次いでさらに10〜12時間還流を続けた。試料のアリコートをHPLCに供し(2%以下の出発物)、次いで反応混合物を5〜15℃に冷却し、30〜60分間攪拌し、真空で濾過し、濾過ケーキを冷(5〜15℃)水(7.52L、2容量)で洗浄した。得られた濾液を、水酸化ナトリウム溶液(NaOH溶液19.5L[NaOH 11.28kg及び水22.56Lで作製])をゆっくり加えることによりpH4〜5に塩基性化した。次いで水層をジクロロメタン/iso-プロピルアルコール(10:1、41.36L、11容量、次いで20.68L、5.5容量×2)で洗浄した。生成物を含む水層のpHを、温度をおよそ30℃に維持しながら、水酸化ナトリウム溶液(NaOH溶液2L[NaOH 11.28kg及び水22.56Lで作製])を加えることによりpH8から9にゆっくり調整した。次いで水層をジクロロメタン(37.6L、10容量、次いで18.8L、5容量、次いで11.28L、3容量)で抽出し、合わせた有機物を希薄アンモニア溶液(37.6Lアンモニア溶液[アンモニア15.04L(22.38%)及び水22.56L])及びiso-プロピルアルコール(18.8L、5容量)で、続いて希薄アンモニア(37.6Lアンモニア溶液[アンモニア15.04L(22.38%)及び水22.56L]×2)で洗浄した。大気圧で蒸留することにより、20〜40%のジクロロメタン溶媒を除去した。残った混合物を、温度を40〜45℃未満に維持しながら真空(少なくとも650mmHgの真空)で濃縮した。残渣をジクロロメタン(1.88L、0.5容量)で希釈し、窒素下2〜8℃で3日までの間貯蔵できる。標題化合物を56.68%収率(2.57kg)及び86%純度で単離した。
【０３８５】
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm/TMS 0.95(3H,t),1.4(2H,m),1.5(4H,m),1.7(2H,m),2.05(2H,m),2.2(2H,m),2.3(2H,m),2.4(2H,m),2.75(4H,m),2.95(2H,m),4.6(1H,m),6.95(1H,s),7.2(1H,s),7.35(1H,d),8.0(1H,d),8.85(1H,d)
（実施例２３Ｂ）
(ステージ5)
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド、二塩酸塩
4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)アミン(例えば、ステージ4a及び4bにおける中間体37として調製した通り)(2.57kg、1.0当量)の溶液に、窒素雰囲気下ジクロロメタン(30.84L、12容量)、及びトリエチルアミン(2.05kg、2.8当量)を加えた。反応混合物を0〜5℃に冷却し、エタンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(1.86kg、2.0当量)のジクロロメタン(7.71L、3容量)溶液を0〜10℃で滴下添加した。窒素下0〜10℃で2〜3時間攪拌した後、反応温度を25〜35℃に調整し、2〜3時間攪拌した。試料をHPLCにより分析して反応の進行を監視した。水(25.7L、10容量)を用いて25〜35℃で反応混合物をクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(7.71L、3容量)で抽出した。合わせた有機物をクエン酸溶液(5.14kg、2重量、水25.7Lに溶解、10容量)で洗浄した。生成物を含む水層を集め、有機層をクエン酸水溶液(0.77kg、0.3重量、水3.34Lに溶解、1.3容量)で再度洗浄し、有機層を分離した。合わせた水層をジクロロメタン(12.8L、5容量)で洗浄した。次いで希薄アンモニア溶液(水12.85Lに溶解したアンモニア12.85L(22.38%))を、pHが10〜12の間になるまで温度を30〜35℃で維持しながら水層に加えた。次いで水層からの生成物をジクロロメタン(25.7L、10容量、次いで7.71、3容量)で抽出し、合わせた有機物を希薄アンモニア溶液(水5.14Lに溶解したアンモニア5.14L(22.38%))で再度洗浄した。最後に有機層を水(25.7L、10容量)で2回洗浄し、次いで50〜80%の溶媒を、温度を55℃未満に維持しながら大気圧下蒸留により除去した。次いで反応混合物を、温度を50℃未満に維持しながら、真空(少なくとも600mmHgの真空)で濃縮した。この粗製混合物に、iso-プロピルアルコール(7.71L、3容量)を加え、温度を50℃未満に維持しながら、真空(少なくとも600mmHgの真空)で濃縮した。これにメタノール(17.99L、7容量)及び活性炭(0.13kg、0.05重量)を順次加え、15〜30分間攪拌した。セライトベッド(セライト1.5kg及びメタノール7.71Lを用いて調製)上で木炭を濾過し、次いでメタノール(7.71L、3容量)で洗浄し、合わせた濾液にiso-プロピルアルコール中のHCl(22.8%、3.6L、2.65当量)を20〜30℃で加え、15〜30分間攪拌した。次いでシロップが残るまで反応マスを真空(少なくとも650mmHgの真空)で濃縮し、これを置くと固化し、次いでメタノール(12.85L、5容量)を残渣に加えて透明溶液を得た。次いで反応マスを30〜35℃で攪拌し、酢酸エチル(51.4L、20容量)を加えた。次いで反応マスを25〜35℃で1〜2時間攪拌し、次いで5〜10℃に1〜2時間冷却し、次いで遠心分離した。次いで固体をメタノール:酢酸エチル混合物(1:7、酢酸エチル17.99L中メタノール2.57L)を用いて5〜10℃で洗浄し、遠心分離した。生成物を50〜55℃で8〜12時間真空(少なくとも650mmHgの真空)で乾燥させた。標題化合物を53.15%収率(2kg)で得た。
【０３８６】
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm/TMS 0.95(3H,t),1.4(5H,m),1.7(4H,m),2.1(2H,m),2.2(2H,d),2.9(4H,m),3.0(2H,m),3.2(2H,m),3.5(4H,m),4.4(2H,広幅なs),5.3(1H,s),6.4(1H,s),7.4(1H,s),7.5(1H,s),7.95(1H,d),8.8(1H,d),9.3(1H,s),11.3(1H,s),17.1(1H,s)
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド、二塩酸塩(実施例23B、ステージ6)の再結晶
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド、二塩酸塩(例えば、ステージ5における実施例23Bとして調製した通り)(2kg、1当量)のメタノール(8L、4容量)溶液を、25〜35℃でカートリッジフィルター(1ミクロン、続いて0.2ミクロンフリット)に通し、ラインをメタノール(2L、1容量)でフラッシュした。濾液を25〜30℃に冷却し、30分間攪拌して完全に溶解させた。酢酸エチル(4.4L、2.2容量)を反応混合物にゆっくり加え、次いでN-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド、二塩酸塩(0.0048kg、0.0024重量)を種とし、25〜30℃で30〜45分間等温的に熟成した。さらに酢酸エチル(35.6L、17.8容量)を25〜30℃の間に温度を維持しながら2〜2.5時間かけてゆっくり加え、次いでこの温度で30分間攪拌した。反応混合物を0〜10℃にゆっくり冷却し、この温度でさらに2〜3時間攪拌した。遠心分離機を通して生成物を濾過し、予め冷却(0〜10℃)した酢酸エチル(4L、2容量)で洗浄した。ケーキを取り出し、スピン乾燥し、次いで55〜60℃で12〜14時間真空で乾燥(少なくとも600mmHgの真空)させて、標題化合物を85.55%収率(1.72kg)及び98.59%純度で得た。
【０３８７】
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド、二塩酸塩(実施例23Bとして調製した通り)のXRPDパターンを図1及び図2に示す。この形状のピーク角度及び格子面間隔を以下の表にした。
【表２】
2010535845.tif 000064
【０３８８】
（実施例２４）
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-1-プロパンスルホンアミド、二塩酸塩
【化６１】
2010535845.tif 000065
【０３８９】
(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)アミン(例えば、中間体37として調製した通り)(36mg、0.1mmol)を、攪拌しながらDCM(2ml)に溶解し、トリエチルアミン(22μl、0.16mmol)、及び1-プロパンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(14μl、0.12mmol)で処理した。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をさらにDCM(2回)(疎水性のフリット)で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮し、残渣をMDAPにより精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮して、標題化合物をギ酸塩として得た。LCMS RT=2.89分、ES+ve m/z 462(M+H)+.物質をメタノールに溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(0.6ml、過剰)で処理した。揮発物を真空で除去して、標題化合物(17mg、32%)を得た。LCMS RT=2.88分、ES+ve m/z 462(M+H)+。
【０３９０】
（実施例２５）
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-2-プロパンスルホンアミド、二塩酸塩
【化６２】
2010535845.tif 000066
【０３９１】
(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)アミン(例えば、中間体37として調製した通り)(87mg、0.24mmol)をDCM(2ml)に溶解し、トリエチルアミン(167μl、1.2mmol)、及び2-プロパンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(54μl、0.48mmol)で処理した。混合物を室温で1.5時間攪拌した。LCMS分析は、反応が完結していないことを示した。さらにトリエチルアミン(167μl、1.2mmol)、及び2-プロパンスルホニルクロリド(54μl、0.48mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。メタノールを加えることにより反応をクエンチし、次いで窒素気流下に濃縮した。残渣をメタノールに再度溶解し、メタノール、続いてメタノール中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離するSCX-2カートリッジ(20g)に導入した。適切なフラクションを濃縮し、残渣をMDAPにより精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮したが、生成物は(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)スルファミン酸であると考えられる不純物を含んでいると見られた。物質をメタノールに溶解し、メタノールで溶離するアミノプロピルカートリッジ(5g)に導入した。適切なフラクションを合わせ、濃縮して、標題化合物を遊離塩基として得た(43mg、39%)。LCMS RT=2.63分、ES+ve m/z 462(M+H)+.およそ半分の物質をメタノールに溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(1ml、過剰)で処理した。揮発物を窒素気流下に除去して、標題化合物(26mg)を得た。LCMS RT=2.70分、ES+ve m/z 462(M+H)+。
【０３９２】
（実施例２６）
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-2-メチル-1-プロパンスルホンアミド、二塩酸塩
【化６３】
2010535845.tif 000067
【０３９３】
(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)アミン(例えば、中間体37として調製した通り)(39mg、0.11mmol)を、攪拌しながらDCM(2ml)に溶解し、トリエチルアミン(25μl、0.18mmol)、及びイソブタンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(17μl、0.13mmol)で処理した。混合物を室温で1時間攪拌し、次いでさらにトリエチルアミン(13μl、0.09mmol)、及びイソブタンスルホニルクロリド(13μl、0.10mmol)で処理した。混合物を室温でさらに30分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をさらにDCM(2回)(疎水性のフリット)で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮し、残渣をMDAPにより精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮して、標題化合物をギ酸塩として得た。LCMS RT=3.05分、ES+ve m/z 476(M+H)+.物質をメタノールに溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(0.6ml、過剰)で処理した。揮発物を窒素気流下に除去して、標題化合物(11mg、18%)を得た。LCMS RT=3.02分、ES+ve m/z 476(M+H)+。
【０３９４】
（実施例２７）
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)シクロヘキサンスルホンアミド、二塩酸塩
【化６４】
2010535845.tif 000068
【０３９５】
(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)アミン(例えば、中間体37として調製した通り)(74mg、0.2mmol)をDCM(2ml)に溶解し、トリエチルアミン(55μl、0.4mmol)、及びシクロヘキサンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(44μl、0.30mmol)で処理した。混合物を室温で1時間攪拌した。LCMS分析は、反応が完結していないことを示した。さらにトリエチルアミン(55μl、0.4mmol)、及びシクロヘキサンスルホニルクロリド(20ml、0.1mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。メタノールを加えることにより反応をクエンチし、次いで窒素気流下に濃縮した。残渣をメタノールに再度溶解し、メタノール、続いてメタノール中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離するSCX-2カートリッジ(20g)に導入した。適切なフラクションを濃縮し、残渣をMDAPにより精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮して、標題化合物をギ酸塩として得た。LCMS RT=3.08分、ES+ve m/z 502(M+H)+.物質をメタノールに溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(0.5ml、過剰)で処理した。揮発物を窒素気流下に除去して、標題化合物(26mg、23%)を得た。LCMS RT=3.06分、ES+ve m/z 502(M+H)+。
【０３９６】
（実施例２８）
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-1-シクロヘキシルメタンスルホンアミド、二塩酸塩
【化６５】
2010535845.tif 000069
【０３９７】
DCM(2ml)中の(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)アミン(例えば、中間体37として調製した通り)(42mg、0.12mmol)、トリエチルアミン(26μl、0.19mmol)、及びシクロヘキシルメタンスルホニルクロリド(例えば、アレイバイオファーマ(Array Biopharma)より市販されている)(39mg、0.20mmol)を用い、実施例24について開示した方法と同様の方法でこれを調製した。最初は標題化合物をギ酸塩として得たが、さらに精製が必要であった。塩をメタノールに再度溶解し、メタノール、続いてメタノール中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離するSCX-2カートリッジ(5g)に導入した。適切な塩基性フラクションを真空で濃縮して、標題化合物を遊離塩基として得た。LCMS RT=3.31分、ES+ve m/z 516(M+H)+.物質をメタノールに溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(1ml、過剰)で処理した。揮発物を窒素気流下に除去して、標題化合物(26mg、37%)を得た。LCMS RT=3.29分、ES+ve m/z 516(M+H)+。
【０３９８】
（実施例２９）
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-N-メチルエタンスルホンアミド、二塩酸塩
【化６６】
2010535845.tif 000070
【０３９９】
DMF(0.5ml)を水素化ナトリウム(油中60%分散液、20mg、0.5mmol)に加え、混合物を窒素下室温で攪拌した。N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド(例えば、実施例23、調製例Aとして調製した通り)(56mg、0.125mmol)をDMF(2ml)溶液として加え、混合物を10分間攪拌した。ヨウ化メチル(例えば、Aldrichより市販されている)(17mg、0.125mmol)をDMF(200μl)溶液として加え、反応物を窒素下室温で1.5時間攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、メタノール、続いてメタノール中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離するSCX-2カートリッジ(50g)に導入した。適切なフラクションを濃縮し、残渣をMDAPにより精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮して、標題化合物をギ酸塩として得た。LCMS RT=2.68分、ES+ve m/z 462(M+H)+.物質をメタノールに溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(0.5ml、過剰)で処理した。揮発物を窒素気流下に除去して、標題化合物(35mg、52%)を得た。LCMS RT=2.76分、ES+ve m/z 462(M+H)+。
【０４００】
（実施例３０）
N-(4-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド、二塩酸塩
【化６７】
2010535845.tif 000071
【０４０１】
DMF(2ml)中の6-ペンチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体8として調製した通り)(62mg、0.2mmol)と4-[(エチルスルホニル)アミノ]ブチルエタンスルホナート(例えば、中間体40として調製した通り)(80mg、0.24mmol)との混合物、炭酸水素ナトリウム(120mg、1.4mmol)及びヨウ化ナトリウム(29mg、0.19mmol)を、Smith Creator(商標)マイクロ波加熱炉中150℃に15分間加熱した。LCMS分析は、反応が未完結であることを示したので、さらに4-[(エチルスルホニル)アミノ]ブチルエタンスルホナート(26mg、0.1mmol)及びDMF(0.5ml)を加え、混合物をSmith Creator(商標)マイクロ波加熱炉中150℃でさらに15分間加熱した。LCMS分析は、反応がまだ未完結であることを示したので、混合物をフラスコに移し、さらにDMF(2ml)で希釈した。さらに4-[(エチルスルホニル)アミノ]ブチルエタンスルホナート(80mg、0.29mmol)及びDMF(1ml)を加え、混合物を窒素下60℃に3時間加熱した。さらに4-[(エチルスルホニル)アミノ]ブチルエタンスルホナート(82mg、0.3mmol)、ヨウ化ナトリウム(60mg、0.4mmol)及びDMF(1ml)を加え、混合物を窒素下60℃に終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をメタノール、続いてメタノール中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離するSCX-2カートリッジ(20g)に導入した。適切なフラクションを濃縮し、残渣をMDAPにより精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮して、標題化合物をギ酸塩として得た。LCMS RT=2.92分、ES+ve m/z 462(M+H)+.物質をメタノールに溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(0.5ml、過剰)で処理した。揮発物を窒素気流下に除去して、標題化合物(15mg、14%)を得た。LCMS RT=2.95分、ES+ve m/z 462(M+H)+。
【０４０２】
（実施例３１）
N-(5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンチル)メタンスルホンアミド、二塩酸塩
【化６８】
2010535845.tif 000072
【０４０３】
DCM(2ml)中の(5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンチル)アミン(例えば、中間体38として調製した通り)(35mg、0.1mmol)、トリエチルアミン(22μl、0.16mmol)、及びメタンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(9μl、0.12mmol)を用い、実施例24について開示した方法と同様の方法でこれを調製した。標題化合物をギ酸塩として得た。LCMS RT=2.71分、ES+ve m/z 448(M+H)+.物質をメタノールに溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(0.5ml、過剰)で処理した。揮発物を窒素気流下に除去して、標題化合物(32mg、61%)を得た。LCMS RT=2.71分、ES+ve m/z 448(M+H)+。
【０４０４】
（実施例３２）
N-(5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンチル)エタンスルホンアミド、二塩酸塩
【化６９】
2010535845.tif 000073
【０４０５】
DCM(2ml)中の(5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンチル)アミン(例えば、中間体38として調製した通り)(44mg、0.12mmol)、トリエチルアミン(27μl、0.19mmol)、及びエタンスルホニルクロリド(例えば、Aldrichより市販されている)(14μl、0.14mmol)を用い、実施例24について開示した方法と同様の方法でこれを調製した。標題化合物をギ酸塩として得た。LCMS RT=2.79分、ES+ve m/z 462(M+H)+.物質をメタノールに溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(0.5ml、過剰)で処理した。揮発物を窒素気流下に除去して、標題化合物(38mg、59%)を得た。LCMS RT=2.78分、ES+ve m/z 462(M+H)+。
【０４０６】
（実施例３３）
2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-(1,1-ジメチルエチル)エタンスルホンアミド、ギ酸塩(1:1)
【化７０】
2010535845.tif 000074
【０４０７】
N-(1,1-ジメチルエチル)エテンスルホンアミドと2-クロロ-N-(1,1-ジメチルエチル)エタンスルホンアミドとの混合物(例えば、中間体42として調製した通り)(1:1)を用い、実施例34について開示した方法と同様の方法でこれを調製した。収率4%。LCMS RT=2.95分、ES+ve m/z 448(M+H)+。
【０４０８】
（実施例３４）
3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-(1,1-ジメチルエチル)-1-プロパンスルホンアミド、二塩酸塩
【化７１】
2010535845.tif 000075
【０４０９】
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体4として調製した通り)(0.24g、0.84mmol)のDMF(5ml)溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.22g、1.5mmol)、炭酸カリウム(0.21g、1.5mmol)、次いで3-クロロ-N-(1,1-ジメチルエチル)-1-プロパンスルホンアミド(例えば、中間体41として調製した通り)(0.32g、1.50mmol)を加えた。僅かに濁った懸濁液を60℃に6時間加熱した。予めメタノールで調整しておいたSCX-2カートリッジ(20g)に混合物を導入し、カートリッジをメタノール(2カラム容量)で洗浄した。カートリッジをメタノール中10%アンモニア0.880s.g.(2カラム容量)で溶離し、塩基性フラクションを真空で濃縮した。残渣(0.36g)をMDAPにより精製し、適切なフラクションを合わせた。溶媒を真空で除去して、標題化合物のギ酸塩を得た(142mg、33%)。LCMS RT=2.90分、ES+ve m/z 462(M+H)+.メタノール(1.5ml)中のギ酸塩の一部(47mg、0.092mmol)を、メタノール中1.25M塩化水素(0.5ml、0.6mmol)で処理した。溶媒を窒素気流を用いて除去し、標題化合物を黄色固体として得た(49mg)。LCMS RT=2.95分、ES+ve m/z 462(M+H)+。
【０４１０】
（実施例３５）
4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-プロピル-1-ブタンスルホンアミド、ギ酸塩(1:1)
【化７２】
2010535845.tif 000076
【０４１１】
4-クロロ-N-プロピル-1-ブタンスルホンアミド(例えば、中間体43として調製した通り)を用い、実施例34について開示した方法と同様の方法でこれを調製した。収率5%。LCMS RT=2.92分、ES+ve m/z 462(M+H)+。
【０４１２】
（実施例３６）
N-(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)-N'-プロピル尿素、二塩酸塩
【化７３】
2010535845.tif 000077
【０４１３】
(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)アミン(例えば、中間体36として調製した通り)(33mg、0.1mmol)をDCM(2ml)に溶解し、イソシアン酸プロピル(例えば、Aldrichより市販されている)(14μl、0.15mmol)で処理した。混合物を室温で20分間攪拌し、次いで室温で終夜置いた。反応混合物を、メタノール、続いてメタノール中10%アンモニア水溶液0.88s.g.で溶離するSCX-2カートリッジ(10g)に導入した。適切なフラクションを濃縮し、残渣をMDAPにより精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮して、標題化合物をギ酸塩として得た(34mg)。LCMS RT=2.76分、ES+ve m/z 427(M+H)+.物質をメタノールに溶解し、メタノール中1.25M塩化水素(0.5ml、過剰)で処理した。揮発物を窒素気流下に除去して、標題化合物(40.5mg、81%)を得た。LCMS RT=2.78分、ES+ve m/z 427(M+H)+。
【０４１４】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、以下のアッセイ又は同様のアッセイによって、インビトロ及び/又はインビボでの生物学的活性を試験することができる。
【０４１５】
H1受容体細胞株産生及びFLIPRアッセイ手順
1.ヒスタミンH1細胞株の産生
ヒトH1受容体を、文献に記載されている既知の手順[Biochem.Biophys.Res.Commun.、201(2):894頁(1994年)]を用いてクローン化する。ヒトH1受容体を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、文献に記載されている既知の手順[Br.J.Pharmacol.、117(6):1071頁(1996年)]によって産生させる。
【０４１６】
ヒスタミンH1機能的アンタゴニストアッセイ:機能的pKi値の測定
ヒスタミンH1細胞株を、コーティングしていない黒壁透明底部の384ウェル組織培養プレート中の10%透析ウシ胎仔血清(Gibco/Invitrogenカタログ番号12480-021)及び2mM L-グルタミン(Gibco/Invitrogenカタログ番号25030-024)で補充された、アルファ最小必須培地(alpha minimum essential medium)(Gibco/Invitrogen、カタログ番号22561-021)中に播種し、5%CO2雰囲気下、37℃で終夜保持する。
【０４１７】
各ウェルから過剰の培地を取り除いて10μlを残す。30μlローディング染料(タイロード緩衝液+プロベネシド(145mM NaCl、2.5mM KCl、10mM HEPES、10mM D-グルコース、1.2mM MgCl2、1.5mM CaCl2、2.5mMプロベネシド、NaOH1.0MでpHを7.40に調節)中に250μMブリリアントブラック、2μM Fluo-4を希釈したもの)を各ウェルに加え、プレートを、5%CO2雰囲気下、37℃で、60分間インキュベートする。
【０４１８】
タイロード緩衝液+プロベネシド(又は対照としての10μlタイロード緩衝液+プロベネシド)中に所要濃度で希釈した10μlの試験化合物を各ウェルに加え、プレートを5%CO2雰囲気下、37℃で、30分間インキュベートする。次いでプレートをFLIPR(商標)(Molecular Devices、UK)に入れて、ヒスタミンの最終アッセイ濃度がEC80となる濃度で10μlヒスタミンを加える前と加えた後で、Sullivanら、(In:Lambert DG(ed.)、Calcium Signaling Protocols、New Jersey:Humana Press、1999年、125〜136頁)に記載されている方法で細胞蛍光(λex=488nm、λEM=540nm)をモニターする。
【０４１９】
機能的アンタゴニズムは、FLIPR(商標)システム(Molecular Devices)で測定する、ヒスタミン誘発による蛍光の増大の抑制によって示される。濃度効果曲線によって、標準的な薬理学的数学分析を用いて機能的親和性を測定する。
【０４２０】
ヒスタミンH1機能的アンタゴニストアッセイ:アンタゴニストpA2及び持続時間の測定
CHO細胞を発現するヒスタミンH1受容体を、上記のようにして、コーティングしていない黒壁透明底部の96ウェル組織培養プレートに播種する。
【０４２１】
終夜培養させた後、成長培地を各ウェルから取り出し、200μlのPBSで洗浄し、50μlローディング染料(タイロード緩衝液+プロベネシド(145mM NaCl、2.5mM KCl、10mM HEPES、10mM D-グルコース、1.2mM MgCl2、1.5mM CaCl2、2.5mMプロベネシド、NaOH1.0MでpHを7.40に調節)中に250μMブリリアントブラック、1μM Fluo-4を希釈したもの)で置き換える。細胞を37℃で45分間インキュベートする。ローディング緩衝液を除去し、細胞を上記のようにして洗浄し、90μlのタイロード緩衝液+プロベネシドを各ウェルに加える。タイロード緩衝液+プロベネシド(又は対照としての10μlタイロード緩衝液+プロベネシド)中で所要濃度に希釈した10μlの試験化合物を各ウェルに加え、プレートを、5%CO2雰囲気下、37℃で30分間インキュベートする。
【０４２２】
次いでプレートをFLIPR(商標)(Molecular Devices、UK)に入れて、1mM〜0.1nMの濃度範囲にわたって50μlヒスタミンを加える前と加えた後で、Sullivanら、(In:Lambert DG(ed.)、Calcium Signaling Protocols、New Jersey:Humana Press、1999年、125〜136頁)に記載されている方法で細胞蛍光(λex=488nm、λEM=540nm)をモニターする。得られた濃度応答曲線を、標準的な四つのパラメーターロジスティック方程式を用いて非線形回帰により解析してヒスタミンEC50、即ちヒスタミンへの最大応答の50%の応答を得るのに要するヒスタミンの濃度を測定する。アンタゴニストpA2を、以下の標準式:pA2=log(DR-1)-log[B](DR=EC50アンタゴニスト処理/EC50対照と定義される用量比であり、[B]=アンタゴニストの濃度である)を用いて算出する。
【０４２３】
アンタゴニスト持続時間を測定するため、細胞を、コーティングしていない黒壁透明底部の96ウェル組織培養プレート中で終夜培養し、PBSで洗浄し、30〜300の範囲の約DRが得られるように選択されたアンタゴニスト濃度でインキュベートする。30分間のアンタゴニストインキュベーション期間に続いて、細胞を200μlのPBSで2回又は3回洗浄し、次いで100μlタイロード緩衝液を各ウェルに加えてアンタゴニストの解離を開始させる。所定期間のインキュベーション(通常37℃で30〜270分間)に続いて、細胞を200μl PBSで再度洗浄し、ブリリアントブラック、プロベネシド及びFluo-4を含む100μlタイロード緩衝液で、上記したように37℃で45分間インキュベートする。この期間の後、細胞を、上記したFLIPR(商標)システム中でヒスタミンでチャレンジする。各時点での用量比を用いて、部分(fractional)H1受容体占有率を、以下の式:部分受容体占有率=(DR-1)/DRで判定する。経時的な受容体占有率の減少を直線で近似させ、直線回帰により解析する。当てはめたこの直線の勾配を、アンタゴニストの解離速度の指標として用いる。各時点での、アンタゴニスト処理した細胞と、アンタゴニスト処理し洗浄した細胞についての用量比を、相対用量比(rel DR)(これはアンタゴニスト持続時間の指標としても使える)を算出するために用いる。長い作用持続時間を有するアンタゴニストは1に近いrel DR値をもたらし、短い作用持続時間を有するアンタゴニストは、アンタゴニスト処理だけで得られた用量比値に近接するrel DR値をもたらす。
【０４２４】
2.H3受容体細胞株産生、膜作製及び機能的GTPγSアッセイ手順
ヒスタミンH3細胞株の産生
ヒスタミンH3 cDNAを、プラスミドDNAの酵素BamH1及びNot-1での制限消化によってそのホールディングベクター(holding vector)、pCDNA3.1 TOPO(InVitrogen)から単離し、同じ酵素で消化された誘導性発現ベクターpGene(InVitrogen)に連結させる。GeneSwitch(商標)システム(導入遺伝子の発現が、誘導因子の非存在下でスイッチオフされ、誘導因子の存在下でスイッチオンされるシステム)を、米国特許第5,364,791号、同第5,874,534号及び同第5,935,934号に記載されているようにして実行する。連結されたDNAを、コンピテントなDH5α大腸菌(E.coli)宿主細菌細胞に形質転換させ、Zeocin(商標)(pGene及びpSwitchに存在するsh ble遺伝子を発現する細胞の選択を可能にする抗生物質)を50μg/mlで含むLuria Broth(LB)寒天上に蒔く。再連結したプラスミドを含むコロニーを制限分析により特定する。哺乳類細胞中への形質移入のためのDNAを、pGeneH3プラスミドを含む宿主細菌の250mlの培養液から調製し、メーカーの指針(Qiagen)に従ってDNA調製キット(Qiagen Midi-Prep)を用いて単離する。
【０４２５】
pSwitch制御プラスミド(InVitrogen)で予め形質移入されたCHO K1細胞を、T75フラスコ当たり2×106個の細胞で、使用する24時間前に、10体積/体積%透析ウシ胎仔血清、L-グルタミン及びハイグロマイシン(100μg/ml)で補充されたHams F12(GIBCOBRL、Life Technologies)培地を含む完全培地中に播種する。Lipofectamineを用い、メーカー(InVitrogen)の指針に従って、プラスミドDNAをその細胞に形質移入する。形質移入して48時間後、細胞を、500μg/mlのZeocin(商標)で補充された完全培地中に置く。
【０４２６】
選択して10〜14日後、10nM Mifepristone(InVitrogen)を培地に加えて受容体の発現を誘発させる。誘発させて18時間後、エチレンジアミン四酢酸(EDTA;1:5000;InVitrogen)を用いてフラスコから細胞を離脱させ、続いてPBS、pH7.4で数回洗浄し、最小必須培地(MEM)を含むソーティング培地(フェノールレッドを含まず、アール塩及び3%胎児クローンll(Hyclone)で補充した)中に再懸濁させる。約1×107個の細胞を、ヒスタミンH3受容体のN末端ドメインに対して産生されたウサギポリクローナル抗体、4aで染色することによって受容体発現を試験し、氷上で60分間インキュベートし、続いてソーティング培地中で2回洗浄する。受容体結合抗体を、Alexa488蛍光マーカー(Molecular Probes)で抱合させたヤギ抗ウサギ抗体で、氷上で60分間、細胞をインキュベーションして検出する。ソーティング培地でさらに2回洗浄した後、細胞を50μmのFilcon(商標)(BD Biosciences)で濾過し、次いで自動細胞分取装置(Automatic Cell Deposition Unit)を備えたFACS Vantage SE Flow Cytometerで分析する。対照細胞は同様の方法で処理した非誘導細胞である。確実に染色された細胞を、単一細胞として、500μg/ml Zeocin(商標)を含む完全培地を入れた96ウェルプレート中にソーティングし、増殖させ、次いで抗体及びリガンド結合試験によって受容体発現を再分析する。一つのクローン、3H3を膜作製用に選択する。
【０４２７】
培養細胞からの膜作製
この手順のすべてのステップを、予め冷却した試薬を用い、4℃で実施する。細胞ペレットを、10部のホモジナイズ緩衝液(50mM N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸(HEPES)、1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、KOHでpH7.4に、10-6Mロイペプチン(アセチル-ロイシル-ロイシル-アルギナル;Sigma L2884)、25μg/mlバシトラシン(Sigma B0125)、1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)及び2×10-6MペプスタチンA(Sigma)で補充)中に再懸濁する。次いで、細胞を、1リットルのガラスWaringブレンダー中で2×15秒間稼働してホモジナイズし、続いて500gで20分間遠心分離にかける。次いで上澄みを48,000gで30分間スピンさせる。ペレットを、ホモジナイズ緩衝液(元の細胞ペレットの4倍の体積)中で5秒間渦巻き攪拌させて再懸濁し、続いてDounceホモジナイザー(10〜15ストローク)でホモジナイズする。この時点で調製物を一定分量ポリプロピレン管に取り、-80℃で貯蔵する。
【０４２８】
ヒスタミンH3機能的アンタゴニストアッセイ
アッセイする各化合物について、ソリッドな白色384ウェルプレートに:
(a)DMSO中に所要濃度に希釈した0.5μlの試験化合物(又は対照としての0.5μl DMSO);
(b)Wheat Germ Agglutinin Polystyrene LeadSeeker(登録商標)(WGA PS LS)シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズを膜(上記した手法で作製)と混合し、アッセイ緩衝液(20mM N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸(HEPES)+100mM NaCl+10mM MgCl2、pH7.4NaOH)中に希釈して、5μgタンパク質、ウェル当たり0.25mgのビーズ及び10μMの最終アッセイ濃度のグアノシン5'-二リン酸(GDP)(Sigma、アッセイ緩衝液中に希釈)を含む30μlの最終体積を得、ローラー上、室温で60分間インキュベートすることによって調製された30μlビーズ/膜/GDPミックス;
(c)15μl 0.38nM[35S]-GTPγS(Amersham;放射能濃度=37MBqm/l;比活性=1160Ciミリモル)、ヒスタミン(ヒスタミンの最終アッセイ濃度をEC80であるようにする濃度で)
を加える。
【０４２９】
2〜6時間後、プレートを1500rpmで5分間遠心分離にかけ、Viewluxカウンタで、5分間/プレートで613/55フィルターを用いてカウントする。データを、4-パラメーターロジスティック方程式を用いて解析する。基底活性を最小(即ちヒスタミンがウェルに加えられていない)として用いる。
【０４３０】
鼻腔内チャレンジ法:全身プレチスモグラフィー
(a)感作
メスのダンキンハートレイ(Dunkin-Hartley)系モルモット150〜250gを、日に2回、5日間(週1)、生理食塩水中のオボアルブミン(OVA)及び水酸化アルミニウム(Al(OH)3又はAlum)を用いて25μl/鼻孔で感作させる。溶液を20μg/ml OVA、180mg/ml Alumにする。週2及び週3の間にこの動物に25μl/鼻孔のOVA(5mg/ml)を日に1回施す。週4の間にモルモットの試験に入るが、化合物又は媒体を投与する前日まで、週2及び週3のように継続して感作させる。
【０４３１】
(b)化合物/媒体予備処理
試験化合物についての予備処理を、ヒスタミンチャレンジの前の様々な時点で実施する。効能用量応答曲線を投与後1時間及び/又は3時間で測定し、他方、作用の持続時間を投与後最大で7日間(例えば、24時間で)試験することができる。試験化合物を、0.9%無菌性生理食塩水中の液剤又は0.9%無菌性生理食塩水/tween80中の懸濁液剤として処方する。
【０４３２】
仰臥位に置いたモルモットに、イソフルラン(5%、2〜3l/分 O2)で麻酔をかけ、Gilsonピペットで25μlの試験化合物又は媒体を各鼻孔の中に投与した。投与後、動物を、麻酔から回復する際に少なくとも30秒間(例えば、60秒間)あおむけに保持する。
【０４３３】
(c)ヒスタミンチャレンジ手順
ヒスタミンチャレンジの時間の30分前に、モルモットに、硫酸アトロピン(SigmaA0257、生理食塩水に溶解)、1mg/kgを腹腔内(i.p)投与する。次いで動物を全身プレチスモグラフシステム(Buxco(登録商標)Electronics)に入れ、Hamelmann,E.、Schwarze,J.、Takeda,K.、Oshiba,A.、Larsen,L.、Irvin,C.G.& Gelfand,E.W.(1997年)、気圧プレチスモグラフィーを用いた、アレルギーマウスにおける気道の応答性の非侵襲的測定(Noninvasive measurement of airway responsiveness in allergic mice using barometric plethysmography)、Am.J.Respir.Crit.Care Med.、156、766〜775頁に概説されているようにしてパラメーターPenH曲線下面積(AUC)を測定する。基線AUCを10分間記録し、この値が1000を超えたら、動物を取り出す。
【０４３４】
規定の投与前時間に達した後、モルモットをイソフルランで麻酔し、10mM若しくは15mMヒスタミン又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(鼻孔当たり25μl)を投与する。麻酔から回復したら、動物を個々のプレチスモグラフチャンバーに戻し、4×10分間連続的にPenH AUCの記録を実施する。これらの記録を集めて、各動物についてのヒスタミンチャレンジ後40分間にわたる累積AUCを得る。データを、事後Fishers LSDテスト(一般線形モデル、Statistica(登録商標))でANOVAを用い、最後にHochberg修正を行ってデータを解析する。ヒスタミン誘発性詰まりの阻止を、予備処理した媒体、ヒスタミン-チャレンジグループの平均応答と比較した、予備処理した化合物グループの平均応答間での統計的に有意な差によって判定する。
【０４３５】
CNS浸透
(i)ボーラス投与によるCNS浸透
化合物を、1mg/kgの名目上の投与レベルで、オスのCD Sprague Dawleyラットに静脈内で投与する。化合物は、5%DMSO/45%PEG200/50%水で処方する。イソフルランによる終末(terminal)麻酔のもと、投与後5分で血液試料を取り、脳浸透を評価するためにその脳も取り出す。血液試料はヘパリン化チューブに直接取る。血液試料を、タンパク質沈殿を用いて分析用に調製し、ホモジナイズして脳から薬物を抽出し、続いてタンパク質沈殿させて脳の試料を調製する。化合物特異的質量変化を用いた定量的LC-MS/MS分析により、血液及び脳抽出物の中の親薬物濃度を測定する。
【０４３６】
(ii)静脈内注入に続く定常状態でのCNS浸透
化合物の負荷量を、0.4mg/kgの名目上の投与レベルでオスCD SDラットに施す。化合物を、静脈内に0.1mg/kg/時間の名目上の投与レベルで4時間注入する。化合物は、2%DMSO/30%PEG200/68%水で処方する。投与後0.5、1.5、2.5、3、3.5及び4時間で、連続血液試料又は最終血液試料を採取する。イソフルランによる終末麻酔のもとで最終血液試料を取り、脳浸透を評価するためにその脳も取り出す。血液試料はヘパリン化チューブに直接取る。血液試料を、タンパク質沈殿を用いて分析用に調製し、ホモジナイズして脳から薬物を抽出し、続いてタンパク質沈殿させて脳の試料を調製する。化合物特異的質量変化を用いた定量的LC-MS/MS分析により、血液及び脳抽出物の中の親薬物濃度を測定する。
【０４３７】
結果
実施例1〜36の化合物を、上記又は同様のアッセイ/方法で試験した。結果を以下に示す:
(i)実施例1、13、14、15及び16は、約7を超えるH1での平均pKi(pKb)を有していた。残りの実施例は、約8を超えるH1での平均pKi(pKb)を有していた。
【０４３８】
実施例8、12及び13は、約7を超える平均pA2値を有していた。実施例1、3、9、10、14、15、16、17、25、28、29、33及び35は、約8を超える平均pA2値を有していた。実施例2、5、6、7、11、18、19、22、23B、24、26、31、32、34及び36は、約9を超える平均pA2値を有していた。
【０４３９】
(ii)実施例の化合物は、6.5未満のH3での平均pKi(pKb)を有していた。
【０４４０】
(iii)実施例4A及び実施例23Bの化合物は、低いCNS浸透を示した。
【０４４１】
(iv)実施例4B、23、24及び26の化合物は、ヒスタミンH1機能的アンタゴニストアッセイにおいて、一つ又は複数の時点で、アゼラスチンより長い持続時間を示した。他の化合物は、試験しなかったか、又は試験しても、より長い作用持続時間は示さなかった。
【０４４２】
(v)鼻腔内チャレンジモデルにおいて、ヒスタミンチャレンジ前に、1mg/mlで3時間か又は24時間鼻腔内に投与した実施例23Bの化合物は、両方の時点で、その応答を有意に(p<0.05)阻害した。同じモデルで、アゼラスチンは、同一濃度で投与した場合、同様の作用持続時間を示すことはできなかった。
【０４４３】
実施例組成物
本発明の水性医薬組成物は以下の一般的方法によって調製することができる:
適切な場合、等張性調節剤を、純水を入れた適切な混合容器にチャージし、攪拌しながら溶解させる。
【０４４４】
次いで、懸濁化剤/増粘剤を混合容器にチャージし、溶液全体に懸濁させる。得られた懸濁媒体を適切な時間水和し、確実に架橋しゲル化させる。これは60分間又はそれ以上かかる。
【０４４５】
別の容器の純水に保存剤を予め溶解させ(場合によって、溶解を助けるために、選択した保存剤に応じて、例えば50〜60℃に場合により加熱する)、次いで、連続的に攪拌しながら、濃厚な等張性調節剤溶液に加える。
【０４４６】
含める場合、別の容器で、緩衝剤を純最少量の水に溶解し(場合によって、選択した緩衝剤に応じて適宜、例えば約50〜60℃に場合により加熱する)、攪拌して溶解させる。別々の溶液を一緒にし、よく混合し、連続的に攪拌しながらバルク溶液に加える。
【０４４７】
別の混合容器中で、湿潤剤を純水と混合し(場合によって、選択した湿潤剤に応じて適宜、例えば約50〜60℃に場合により加熱することができる)、攪拌して溶解させる。次いで活性化合物のスラリー又は溶液を、得られた湿潤剤溶液を活性化合物(これは、粒子サイズを小さくする、例えば微粉化していてよい)に加え、混合し、次いでホモジナイズ/精製することによって調製する。
【０４４８】
さらに別の混合容器で、必要なら、追加の保存剤を純水と混合し、攪拌して溶解させることができる。
【０４４９】
活性化合物のスラリー/溶液の分散及び精製に続いて、それを懸濁化剤/増粘剤を入れた混合容器に加え、攪拌しながら分散させる。活性化合物のスラリーの転換に続いて、任意の追加の保存剤を、バルク懸濁液/溶液に加え、連続的に攪拌しながら分散させることができる。最後に、水を加えて懸濁液をその最終質量にし、攪拌する。
【０４５０】
含める場合、共溶媒は、緩衝剤の添加の前に加えても後に加えてもよい。或いは、共溶媒を薬物のスラリー又は溶液の生成の際に加えることができる。
【０４５１】
含める場合、保存剤は、懸濁化剤/増粘剤の添加の前に加えても後に加えてもよい。
【０４５２】
フロ酸フルチカゾンは、溶媒和されていない形態でその多形相1として用いる。フロ酸フルチカゾン(6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル)、その溶媒和物及び多形体(多形相1を含む)の調製、並びにその生物学的活性は、国際特許出願WO02/12265及び国際特許出願WO03/066024(これらをすべて参照により本明細書に組み込む)に開示されている。
【０４５３】
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドは、二塩酸塩の形態(場合により多形相1として)で用いる。
【０４５４】
実施例組成物1は以下の手順によって作製することができる:
約200mLの水を、風袋取りしたビーカーに加える。攪拌しながら(Silversonミキサー)、キシリトールを加え溶解させる。別の容器に、溶解を助けるために加熱して(沸騰させないで)EDTAを約5mLに溶解させる。次いでEDTA溶液をキシリトール溶液に加える。混合しながら(Silversonミキサー)、Avicel(商標)CL611を、キシリトールとEDTAの溶液に加える。必要に応じて、ミキサーの速度を調節してボルテックスを維持させる。Avicel(商標)CL611を添加し、それが十分に分散したら、その混合物を少なくとも60分間静置してAvicel(商標)CL611を確実に水和させる。一つの容器に、クエン酸を約10mLの水に溶解し、別の容器に、クエン酸ナトリウムを10mLの水に溶解する。これらの容器を、溶解を助けるために、攪拌しながら加熱する(沸騰させないで)。クエン酸とクエン酸ナトリウムが溶解したら、これらを一緒にして十分に混合する。次いで、攪拌しながら(Silversonミキサー)緩衝液をバルク懸濁液に加える。別の容器に、ポリソルベート80を、溶解を助けるために攪拌し加熱ながら(沸騰させないで)、約10mLの水に加える。プロピレングリコールをポリソルベート80溶液に加える。N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド(二塩酸塩の形態)に、約3〜5mLのプロピレングリコール及びポリソルベート80溶液を加える。薬剤をスパチュラで混合して湿潤させるか、密封容器中に入れ、薬物が湿潤するまで振とう機で振とうさせる。薬物混合物をホモジナイズして(小さいSilversonヘッド又は小さいUltra Turrax)、薬剤を約2〜3分間分散及び/又は溶解させる。薬物混合物をバルク懸濁液に加え、混合する(Silversonミキサー)。残りのポリソルベート80溶液及びプロピレングリコールをすべてバルク懸濁液に加える。薬物混合物容器、ポリソルベート80容器及びプロピレングリコール容器を水で濯ぎ(小さいSilveronヘッド又はUltra Turrax)、その濯ぎ液をバルク溶液に加える。別の容器で、溶解を助けるために攪拌し加熱しながら(沸騰させないで)、ソルビン酸カリウムを約5mLの水に溶解させる。ソルビン酸カリウム溶液を、攪拌
しながら(Silversonミキサー)バルク溶液に加える。風袋取りしたビーカーを水で最終重量(500g)にし、さらに3分間混合する。pHを測定する(目標pH=4.5、4.0〜5.0の限界で)。
【表３】
2010535845.tif 000078
2010535845.tif 000079
【０４５５】
実施例組成物1〜8において、微粉化したN-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドの濃度は遊離塩基で示す。その濃度は、組成物の全重量に対して0.025%(重量/重量)、0.05%(重量/重量)、0.1%(重量/重量)、0.25%(重量/重量)、0.5%(重量/重量)及び0.9%(重量/重量)である。
【０４５６】
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドは、所望濃度の遊離塩基で提供するなどの、選択した塩に応じて適切な濃度で、薬学的に許容される塩の形態で用いることができることを理解されよう。
【０４５７】
実施例組成物は、選択される投与経路に応じて適切な容器に充填することができる。鼻腔内投与に適した容器は上記されており、一般に、プラスチックでできており、作動ごとに50〜100μLの組成物が分注される。
【図１】
2010535845.tif 000082
【図２】
2010535845.tif 000083
【図３】
2010535845.tif 000084
【手続補正書】
【提出日】平成22年4月21日(2010.4.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物又はその塩
【化１】
2010535845.tif 000085
(式中、
R1は直鎖C1〜6アルキルを表し、
aは1又は2を表し、
R2は-C1〜6アルキレン-R3-R4(前記アルキレンは直鎖であり、一つのC1〜3アルキル基で場合により置換されている)を表すか、又はR2は一つのSO2基を含む5〜7員環を表し、
R3は、-SO2-、-NR5SO2-、-SO2NR6-又は-NR7C(O)NR8-を表し、
R4は、-C1〜6アルキル、一つ又は二つのC1〜3アルキル基で場合により置換された-C5〜7シクロアルキル、-C1〜3アルキレンC5〜7シクロアルキル(そのC5〜7シクロアルキルは、一つ又は二つのC1〜3アルキル基で場合により置換されている)、一つ又は二つのハロゲン、C1〜3アルキル、トリフルオロメチル又はシアノ基で場合により置換された-アリール、或いは一つ又は二つのハロゲン、C1〜3アルキル、トリフルオロメチル又はシアノ基で場合により置換された-C1〜3アルキレン-アリールを表し、
R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立に水素又はC1〜6アルキルを表すか、
R6とR4は一緒に、一つの-O-、-S-、-NH-又は-N(CH3)-基を場合により含む飽和5〜7員環を表すか、
R8とR4は一緒に、一つの-O-、-S-、-NH-又は-N(CH3)-基を場合により含む飽和5〜7員環を表す)。
【請求項２】
R1がC2〜5アルキルを表し、
aが1又は2を表し、
R2が-C2〜5アルキレン-R3-R4(前記アルキレンは直鎖であり、一つのC1〜3アルキル基で場合により置換されている)を表すか、R2が一つのSO2基を含む5員環を表し、
R3が、-SO2-、-NR5SO2-、-SO2NR6-又は-NR7C(O)NR8-を表し、
R4が、-C1〜4アルキル、-C5〜6シクロアルキル、-C1アルキレンC5〜6シクロアルキル、一つ又は二つのハロゲン、C1〜3アルキル、トリフルオロメチル又はシアノ基で場合により置換された-アリール、或いは一つ又は二つのハロゲン、C1〜3アルキル、トリフルオロメチル又はシアノ基で場合により置換された-C1アルキレン-アリールを表し、
R5、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素又はC1〜3アルキルを表す、請求項1に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
R1がn-ブチル又はn-ペンチルを表す、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
aが2を表す、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
R3が、-NR5SO2-又は-SO2NR6-を表す、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
R4が、-C1〜4アルキル、-C5〜6シクロアルキル、-C1アルキレンC5〜6シクロアルキル、一つ又は二つのハロゲン、C1〜3アルキル、トリフルオロメチル又はシアノ基で場合により置換された-アリール、或いは一つ又は二つのハロゲン、C1〜3アルキル、トリフルオロメチル又はシアノ基で場合により置換された-C1アルキレン-アリールを表す、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
R5、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素又はC1〜3アルキルを表す、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
6-ブチル-8-({1-[2-(エチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン;
6-ブチル-8-[(1-{2-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]エチル}-4-ピペリジニル)オキシ]キノリン;
6-ブチル-8-({1-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン;
6-ブチル-8-({1-[3-(エチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン;
6-ブチル-8-({1-[3-(プロピルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン;
6-ブチル-8-[(1-{3-[(1-メチルエチル)スルホニル]プロピル}-4-ピペリジニル)オキシ]キノリン;
6-ブチル-8-[(1-{3-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]プロピル}-4-ピペリジニル)オキシ]キノリン;
6-ブチル-8-({1-[3-(シクロペンチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン;
6-ブチル-8-[(1-{4-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]ブチル}-4-ピペリジニル)オキシ]キノリン;
6-ブチル-8-({1-[3-(エチルスルホニル)ブチル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン;
8-({1-[3-(エチルスルホニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)-6-ペンチルキノリン;
6-ブチル-8-[((3R)-1-{3-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]プロピル}-3-ピロリジニル)オキシ]キノリン;
6-ブチル-8-{[1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-4-ピペリジニル]オキシ}キノリン;
N-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)エタンスルホンアミド;
N-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)-2-メチル-1-プロパンスルホンアミド;
N-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)エタンスルホンアミド;
N-(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-プロパンスルホンアミド;
N-(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)-2-プロパンスルホンアミド;
N-(3-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)エタンスルホンアミド;
N-(3-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-プロパンスルホンアミド;
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)メタンスルホンアミド;
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド;
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-1-プロパンスルホンアミド;
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-2-プロパンスルホンアミド;
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-2-メチル-1-プロパンスルホンアミド;
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)シクロヘキサンスルホンアミド;
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-1-シクロヘキシルメタンスルホンアミド;
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-N-メチルエタンスルホンアミド;
N-(4-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド;
N-(5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンチル)メタンスルホンアミド;
N-(5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンチル)エタンスルホンアミド;
2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-(1,1-ジメチルエチル)エタンスルホンアミド;
3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-(1,1-ジメチルエチル)-1-プロパンスルホンアミド;
4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-プロピル-1-ブタンスルホンアミド;又は
N-(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)-N'-プロピル尿素;
である化合物又はその塩。
【請求項９】
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミドである化合物又はその塩。
【請求項１０】
請求項1から9のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
治療において使用するための、請求項1から9のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
気道の炎症性及び/又はアレルギー性疾患(例えばアレルギー性鼻炎)の治療で使用するための、請求項1から9のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
請求項1から9のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び一つ又は複数の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む組成物。
【請求項１４】
請求項1から9のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び一つ又は複数の他の治療薬を含む組合せ。
【請求項１５】
前記コルチコステロイドが、フロ酸フルチカゾン(6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル)である、請求項14に記載の組合せ。
【国際調査報告】
2010535845.tif 000086
2010535845.tif 000087
2010535845.tif 000088