(57)【要約】  本発明は、構造式（Ｉ）の化合物、【化１】2010536742.tif 000025及びその塩に関する。当該化合物は、エンドセリンレセプター拮抗剤として有用である。本発明はさらに、当該化合物を製造する方法に関する。【選択図】  なし
2010536742.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はその塩；
【化１】
2010536742.tif 000020
。
【請求項２】
医薬としての、請求項１に定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１に定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を活性成分として、そして少なくとも１つの治療上不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４】
高血圧、肺性高血圧、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血、心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群、指潰瘍又は門脈圧亢進症の治療のための、及びアテローム性動脈硬化、バルーン又はステント血管形成術後の再狭窄、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、黒色腫、前立腺癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、グラム陰性敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、結合組織病、糖尿病合併症、血管若しくは心臓外科手術の、又は臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛又は高脂血症の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１に定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５】
製造された医薬が、高血圧、肺性高血圧、糖尿病性動脈疾患、心不全、勃起不全及び狭心症から成る群より選択される疾患の治療を意図する、請求項４の使用。
【請求項６】
製造された医薬が高血圧の治療を意図する、請求項５の使用。
【請求項７】
製造された医薬が肺性高血圧の治療を意図する、請求項５の使用。
【請求項８】
製造された医薬が肺動脈高血圧の治療を意図する、請求項７の使用。
【請求項９】
高血圧、肺性高血圧、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血、心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群、指潰瘍又は門脈圧亢進症の治療のための、及びアテローム性動脈硬化、バルーン又はステント血管形成術後の再狭窄、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、黒色腫、前立腺癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、グラム陰性敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、結合組織病、糖尿病合併症、血管若しくは心臓外科手術の、又は臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛又は高脂血症の治療又は予防のための、請求項１に定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
高血圧、肺性高血圧、糖尿病性動脈疾患、心不全、勃起不全及び狭心症から成る群より選択される疾患の治療のための請求項９の化合物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
高血圧の治療のための請求項９の化合物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
肺性高血圧の治療のための請求項９の化合物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
肺動脈高血圧の治療のための請求項９の化合物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
以下の工程を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造のための方法：
ａ）  式Ｉ−２Ｂの化合物、
【化２】
2010536742.tif 000021
（式中、ＰＧは、ベンジル、４−メトキシ−ベンジル又は２，４−ジメトキシベンジルである。）を、式Ｉ−３の化合物、
【化３】
2010536742.tif 000022
（式中、Ｇ１は、塩素若しくは臭素原子、又はメチルスルホニル若しくはエチルスルホニル基を表す。）と、強塩基の存在下で反応させる工程；及び
ｂ）  工程ａ）で得られた式Ｉ−１Ｂの化合物、
【化４】
2010536742.tif 000023
のベンジル基を、ＰＧがベンジルの場合にはＢＣｌ３若しくはＢＢｒ３を用いて、又はＰＧが４−メトキシ−ベンジル若しくは２，４−ジメトキシベンジルの場合には、硝酸セリウムアンモニウム若しくは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ベンゾキノンを用いて開裂させる工程。
【請求項１５】
式Ｉの化合物を得るために、式Ｉ−４の化合物、
【化５】
2010536742.tif 000024
（式中、ＰＧはベンジルを表し、Ｇ２はハロゲン原子を表す。）を、塩基の存在下、エチレングリコールと反応させる追加の工程を含む、請求項１４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミド及びその塩、その化合物を製造する方法並びにその医薬としての使用に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドは、式Ｉ
【０００３】
【化１】
2010536742.tif 000003
【０００４】
の構造を有する。
【０００５】
式Ｉの化合物はエンドセリンレセプター阻害剤であり、エンドセリンレセプター拮抗剤として有用である。式Ｉの化合物は、以前に、国際公開公報第０２／０５３５５７号に包括的に開示された化学構造の新しいメンバーである。
【０００６】
本願出願人は、国際公開公報第０２／０５３５５７号に具体的に開示された、近い構造を有する化合物と比べ、驚くべきことに、式Ｉの化合物が改良された特性を有することを見出した。特に、式Ｉの化合物は、エンドセリンレセプター拮抗活性に加えて、対応するアルキル化誘導体と比較して、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、はるかに長い半減期及びはるかに短いクリアランスを示す。この事実は、式Ｉの化合物を、特に持続性の薬学的組成物に向いたものとしている。
【０００７】
式Ｉの化合物は、そのエンドセリン結合阻害活性により、エンドセリンに起因する血管収縮、増殖又は炎症に関連した疾患の治療に用いることができる。そのような疾患の例は、高血圧、肺性高血圧、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血、心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群、指潰瘍及び門脈圧亢進症である。それらはまた、アテローム性動脈硬化、バルーン又はステント血管形成術後の再狭窄、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、黒色腫、前立腺癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、グラム陰性敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、結合組織病、糖尿病合併症の治療及び予防、血管若しくは心臓外科手術の、又は臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、高脂血症、並びに現在エンドセリンに関連があることが既知のその他の疾患の治療又は予防にも使用することができる。
【０００８】
従って、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。“Salt  selection  for  basic  drugs”、Int． J． Pharm．（1986）、33、201−217を参照してもよい。
【０００９】
従って、本発明は、第一に、式Ｉの化合物又はその塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００１０】
本発明はまた、医薬としての式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１１】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を活性成分として、そして少なくとも１つの治療上不活性な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００１２】
さらに、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして、高血圧、肺性高血圧（特に、肺動脈高血圧）、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血、心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群、指潰瘍及び門脈圧亢進症の治療に適切であり、また、アテローム性動脈硬化、バルーン又はステント血管形成術後の再狭窄、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、黒色腫、前立腺癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、グラム陰性敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、結合組織病、糖尿病合併症、血管若しくは心臓外科手術の、又は臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛又は高脂血症の治療又は予防に適切である。
【００１３】
より詳細には、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして、高血圧、（肺動脈高血圧を含む）肺性高血圧、糖尿病性動脈疾患、心不全、勃起不全及び狭心症から成る群より選択される疾患の治療に適切である。
【００１４】
本発明の特に好ましい変形によれば、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして、高血圧、（特に、肺動脈高血圧）の治療に適切である。
【００１５】
本発明の別の特に好ましい変形によれば、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして、肺性高血圧（特に、肺動脈高血圧）の治療に適切である。
【００１６】
式Ｉの化合物は、国際公開公報第０２／０５３５５７号に説明されるように、又は本明細書において（特に、実施例において）後述されるように、製造することができる。
【００１７】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、21st  Edition（2005）、Part  5、“Pharmaceutical  Manufacturing”［published  by  Lippincott  Williams  &  Wilkins］を参照されたい。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００１８】
式Ｉの化合物は、以下に記述する手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
【００１９】
式Ｉの化合物の製造
略語：
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使われる：
Ａｃ        アセチル
ａｑ．      水性
ｂｒ．      広域
Ｂｏｃ      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｔ−Ｂｕ    ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＡＤ      ダイオードアレイディテクター
ＤＢＵ      １，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデス−７−エン
（ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ      １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＡ        酢酸エチル
ＥＴ        エンドセリン
エーテル    ジエチルエーテル
Ｈｅｘ      ヘキサン
ＨＶ        高真空条件
ＬＣ        液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭＳ        質量分析法
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ｏｒｇ．    有機
ｒｔ        室温
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
ｔＲ        保持時間
【００２０】
一般的製造方法：
式（Ｉ）の化合物は、下記に概説した反応の一般的順序に従って、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。式（Ｉ）の化合物を生じる合成の可能性のうちの少数のみを記述してある。
【００２１】
このように得られた式Ｉの化合物は、必要に応じ、標準的な方法により、その塩、特にその薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【００２２】
式Ｉの化合物は、式Ｉ−１の化合物、
【００２３】
【化２】
2010536742.tif 000004
【００２４】
（式中、ＰＧは適宜な保護基を表す。）から、保護基ＰＧの開裂により得ることができる。適宜な保護基ＰＧは、例えば、（例えば、クロロホルム等の溶媒中で）ＢＣｌ３又はＢＢｒ３により開裂することができる例えばベンジル基、又は、例えば、（例えば、アセトニトリルと水の混合物等の溶媒中で）硝酸セリウムアンモニウム若しくは（例えば、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、アセトン又はトルエン等の溶媒中で、水の存在下又は非存在下にて）２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ベンゾキノンにより、酸化的に開裂することができる４−メトキシ−若しくは２，４−ジメトキシベンジル基である。
【００２５】
式Ｉ−１の化合物は、式Ｉ−２の化合物、
【００２６】
【化３】
2010536742.tif 000005
【００２７】
を、式Ｉ−３の化合物、
【００２８】
【化４】
2010536742.tif 000006
【００２９】
（式中、Ｇ１は、塩素若しくは臭素原子、又はメチルスルホニル若しくはエチルスルホニル基等の反応基を表す。）と、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＣａＨ２等の強塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン等、又はそれらの混合物等の溶媒中で反応させることにより得ることができる。式Ｉ−３の化合物のいくつかは、購入可能であり；他の化合物は、標準的な方法論を適用することにより、当業者が合成することができる。
【００３０】
式Ｉ−２の化合物は、式Ｉ−４の化合物、
【００３１】
【化５】
2010536742.tif 000007
【００３２】
（式中、Ｇ２は、ハロゲン原子、好ましくは塩素等の反応基を表す。）を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＮａＨ、ＬｉＨ等の塩基の存在下、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ジオキサン等の追加の溶媒の存在下又は非存在下において（特に、１，２−ジメトキシエタンの存在下において）、好ましくは高温にて（例えば、５０と１００℃の間、特に、８０〜１００℃の温度にて）、エチレングリコールと反応させることにより製造することができる。
【００３３】
式Ｉ−４の化合物は、式Ｉ−５の化合物、
【００３４】
【化６】
2010536742.tif 000008
【００３５】
を、式Ｉ−６の化合物、
【００３６】
【化７】
2010536742.tif 000009
【００３７】
と、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＴＥＡ、エチル−ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下で、又は、好ましくは、式Ｉ−６の化合物の塩、好ましくはカリウム塩と、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ等、又はこれらの混合物等の溶媒中で、追加の溶媒の存在下又は非存在下において、２０と８０℃の間の温度にて、好ましくは２０と４０℃の間の温度にて反応させることにより製造してもよい。
【００３８】
式Ｉ−５の化合物は、例えば、式Ｉ−７の化合物、
【００３９】
【化８】
2010536742.tif 000010
【００４０】
を、テトラエチルアンモニウムクロリド、トリエチルアミン又はジメチル−若しくはジエチルアニリンの存在下又は非存在下において、そしてクロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン又はアセトニトリル等の追加の溶媒の存在下又は非存在下において、高温にて（例えば、６０と１２０℃の間）、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５若しくはそれらの混合物、又はＰＯＢｒ３で処理することにより製造される。
【００４１】
式Ｉ−７の化合物は、式の化合物Ｉ−８、
【００４２】
【化９】
2010536742.tif 000011
【００４３】
（式中、Ｒはアルキル基、そして好ましくはメチル又はエチル基を表す。）を、ホルムアミジン、又はその塩と、文献（例えば、A．Gomtsyanら、J．  Med．  Chem．  （2002）、45、3639−3648；  W．  Neidhartら、Chimia  （1996）、50、519−524）に記載された手順に従って反応させることにより製造される。
【００４４】
式Ｉ−８の２−（４−ブロモ−フェニル）−マロン酸エステルは、購入可能な４−ブロモフェニル酢酸から、文献（例えば、J．  Lee、J．−H．  Lee、S．  Y．  Kim、N．  A．  Perry、N．  E．  Lewin、J．  A．  Ayres、P．  M．  Blumberg、Bioorg．  Med．  Chem．  14  （2006）、2022−2031）の手順に従って製造してもよい。
【００４５】
式Ｉ−６のスルファミドは、クロロスルホニルイソシアネートから、文献（例えば、G．  Dewynterら、Tetrahedron  （1993）、49、65−76；  S．  Ghassemi、K．  Fuchs、Molecular  Diversity  （2005）、9、295−299；  J．−Y．  Winumら、Organic  Letters  （2001）、3、2241−2243）の手順に従って、３工程の手順で製造してもよい。第１工程では、クロロスルホニルイソシアネートをｔｅｒｔ−ブタノールと、次いで、第２工程では、適宜なアミンＰＧ−ＮＨ２と反応させ、式Ｉ−６の化合物のＢｏｃ−保護中間体を得る。第３工程では、酸性条件下でＢｏｃ−基を開裂し、式Ｉ−６の化合物を得る。別法として、式Ｉ−６の化合物は、式Ｉ−９の適宜なスルファモイルクロリド中間体、
【００４６】
【化１０】
2010536742.tif 000012
【００４７】
を、アンモニアと反応させることにより、文献（例えば、R．  E．  Olsonら、J．  Med．  Chem．  （1999）、42，1178−1192及びそれに引用されている文献）の手順と同様に得てもよい。
【００４８】
発明の方法：
従って、本発明はまた、上記の式Ｉの化合物を製造するための方法に関し、その方法は、下記の工程を含む：
ａ）  式Ｉ−２Ｂの化合物、
【００４９】
【化１１】
2010536742.tif 000013
【００５０】
を、式Ｉ−３の化合物、
【００５１】
【化１２】
2010536742.tif 000014
【００５２】
（式中、Ｇ１は、塩素若しくは臭素原子、又はメチルスルホニル若しくはエチルスルホニル基（そして、特に塩素原子）を表す。）と、強塩基の存在下で反応させる工程；及び
ｂ）  工程ａ）で得られた式Ｉ−１Ｂの化合物、
【００５３】
【化１３】
2010536742.tif 000015
【００５４】
のベンジル基を、ＢＣｌ３又はＢＢｒ３を用いて開裂させる工程。
【００５５】
好ましくは、上記方法の工程ａ）は、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びジオキサンから成る群より選択される溶媒、又は、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びジオキサンから成る群より選択される溶媒の混合物中で（例えば、ＴＨＦ及びＤＭＦの混合物中で）行われる。上記方法の工程ａ）の強塩基は、好ましくは、ＬｉＨ、ＮａＨ及びＣａＨ２から成る群より選択される。工程ａ）において、反応は、好ましくは、２０℃から溶媒の沸点までの温度で行われ、特に、２０℃と７０℃の間の温度で行われる。
【００５６】
好ましくは、上記方法の工程ｂ）は、クロロホルム及びＤＣＭから成る群より選択される溶媒、又はクロロホルムとＤＣＭの混合物中で（例えば、クロロホルム中で）、好ましくは、２０℃から４０℃の温度にて、特に２０℃から３０℃の温度にて行われる。
【００５７】
上記方法の好ましい変形に従えば、式Ｉ−２Ｂの化合物は、「一般的製造方法」（ＰＧはベンジル）の部に定義された式Ｉ−４の化合物から、同じ部に記載された追加の工程により製造される。好ましくは、当該変形に従えば、式Ｉ−４の化合物自体は、共に「一般的製造方法」の部に定義された式Ｉ−５の化合物及び式Ｉ−６の化合物（式中、ＰＧはベンジルである。）から、同じ部に記載された追加の工程により製造される（式Ｉ−５の化合物及び式Ｉ−６の化合物自体は、「一般的製造方法」の部に記載された追加の工程により製造される。）。
【００５８】
上記の方法により、式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）の製造を行ってもよい。この場合、上記方法は、工程ｂ）で得られた式Ｉの化合物を、その塩（特に、薬学的に許容される塩）に変換する追加の工程を含むことになる。
【００５９】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【００６０】
実施例
以下の実施例は、下記の手順に従って製造された。すべての化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）によって、そして場合によっては１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）によって（Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ、３００ＭＨｚ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項）、ＬＣ−ＭＳによって（ＨＰ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６ｘ５０ｍｍ、Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＲＰ  Ａｑｕｅｏｕｓ、５μｍ、１２０Ａ、勾配：５−９５％アセトニトリル水溶液、１分、０．０４％のトリフルオロ酢酸含有、流速：４．５  ｍｌ／分）、ｔＲは、分で示してある；ＴＬＣによって（ＭｅｒｃｋからのＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４）；及び場合によっては融点によって特徴付けてある。
【００６１】
製造Ａ：ベンジルスルファミドカリウム塩：
Ａ．ｉ．  ベンジルスルファミド：
クロロスルホニルイソシアネート（１４．１４ｇ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。ｔ−ＢｕＯＨ（９．６ｍＬ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液を３０分以内に添加した。攪拌をｒｔにてさらに３０分継続した。次いで、このようにして得た溶液を、０℃にて、１時間以内に、ベンジルアミン（１０．７ｇ）及びＴＥＡ（１５．３２ｍＬ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に添加した。攪拌をｒｔにて１０時間継続する。混合物を真空濃縮し、ＥＡ（５００ｍＬ）中に取り、そして水（２ｘ４０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、そして粗生成物をＥＡから結晶化し、そしてＨＶ下で乾燥して、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファミド（１３．６８ｇ）を得た。
【００６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（ｓ，９Ｈ）；４．２５（ｓ，２Ｈ）；５．４２（ｓ  ｂｒ．、１Ｈ）；７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．０９。
【００６３】
この物質をジオキサン（２０ｍｌ）中に溶解し、そしてジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１２０ｍＬ）を、１時間以内にｒｔにて添加した。混合物を８時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をＨＶ下で乾燥して、ベンジルスルファミドを灰白色の粉末（９．４７ｇ）として得た。
【００６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ４．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；６．６０（ｓ，２Ｈ）；７．０４（ｓ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０−７．３６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０分、［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋＝２２８．１７。
【００６５】
Ａ．ｉｉ．  ベンジルスルファミドカリウム塩：
ベンジルスルファミド（１７．９８ｇ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．８ｇ）を注意深く添加した。混合物をｒｔにて１５分間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残った残渣をＨＶ下で乾燥させて、ベンジルスルファミドカリウム塩を灰白色の粉末（２１．７３ｇ）として得た。
【００６６】
製造Ｂ：    ５−（４−ブロモ−フェニル）−４，６−ジクロロ−ピリミジン：
Ｂ．ｉ．  ４−ブロモフェニル酢酸メチル  エステル：
反応混合物の温度を０−５℃に保ちながら、４−ブロモフェニル酢酸（５０ｇ）のメタノール（２５０ｍｌ）中の溶液に、チオニルクロリド（３４．２ｍＬ）を滴下した。添加完了後速やかに冷却を止め、混合物をｒｔに温めた。攪拌を７５分間継続した後、溶媒を真空除去した。黄色の油状物をベンゼン中に溶解し、そして再び濃縮した。残渣をＥＡ中に溶解し、水、塩水、２Ｎ  ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３、そして再び塩水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてＨＶ下、８５℃にて３０分間乾燥して、所望の生成物を黄色の油状物（５２．４ｇ）として得た。
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｓ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，８．５、２Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【００６８】
Ｂ．ｉｉ．  ２−（４−ブロモフェニル）−マロン酸ジメチル  エステル：
４０℃にて、中間体Ｂ．ｉ（５２ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を、４０分間にわたって、ＮａＨ（１５．６ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の懸濁液に注意深く添加した。加熱せずに攪拌を７０分間継続し、そして温度を２７℃に下げた。ガスの発生が止まった後、混合物の温度を２９−３１℃に保ちながら、炭酸ジメチル（７６．４２ｍＬ）を滴下した。攪拌をｒｔにて２２ｈ継続した。混合物を−１０℃に冷却し、次いで、ａｑ．ＨＣｌを用いてｐＨ６−７に注意深く中和した後、ＴＨＦの大半を真空除去した。残渣をＥＡ（７００ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ−水溶液で３回、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。ＥＡのほとんどを蒸発させた後、Ｈｅｘを添加した。生成物を４℃にて一晩結晶化させた。結晶を集め、Ｈｅｘで洗浄し、そして乾燥して、所望の生成物を薄黄色の結晶（４５．９ｇ）として得た。
【００６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ３．６６（ｓ，６Ｈ）；５．０７（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ）。
【００７０】
Ｂ．ｉｉｉ．  ５−（４−ブロモフェニル）−ピリミジン−４，６−ジオール：
中間体Ｂ．ｉｉ（１１．７３ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、ナトリウム（２．８３ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物をｒｔにて１８時間攪拌した後、ホルムアミジンヒドロクロリド（４．１０ｇ）を添加した。懸濁液をｒｔにて４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を１０％  ａｑ．クエン酸（１００ｍＬ）に懸濁し、そして１０分間攪拌した。白色の沈殿を集め、１０％  ａｑ．クエン酸、水で洗浄し、シクロヘキサンから３回蒸発させ、そしてＨＶ下、４０℃にて乾燥して、５−（４−ブロモフェニル）−ピリミジン−４，６−ジオールを、薄ベージュ色の粉末（９．９０ｇ）として得た。
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、１２．１（ｓ  ｂｒ．、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．８９／２６８．８９（Ｂｒ−アイソトープ）。
【００７２】
Ｂ．ｉｖ．  ５−（４−ブロモ−フェニル）−４，６−ジクロロ−ピリミジン：
５−（４−ブロモフェニル）−ピリミジン−４，６−ジオール（９．９０ｇ）の、ＰＯＣｌ３（１３０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１３．５ｍＬ）を注意深く添加した。混合物を１３０℃に２時間加熱した。暗茶色の溶液を真空濃縮し、そして残渣を氷／水中に注いだ。懸濁液を２Ｎ  ＨＣｌ及び水で希釈し、そして２０分間攪拌した。形成した沈殿を集め、水で洗浄した。固形物をＥＡ中に溶解し、１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌと塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。この物質を、Ｈｅｘ：ＥＡ  ９５：５〜１：１で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、次いでＨｅｘ／ＥＡから−２０℃にて結晶化して、４，６−ジクロロ−５−（４−ブロモフェニル）−ピリミジンを薄黄色の結晶（８．３ｇ）として得た。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．７２−７．７６（ｍ，２Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２分。
【００７４】
実施例１：｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミド：
１．ｉ．  ベンジル−スルファミン酸［６−クロロ−５−（４−ブロモフェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド：
５−（４−ブロモフェニル）−４，６−ジクロロ−ピリミジン（４．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びベンジルスルファミドカリウム塩（７．３８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて２４時間攪拌した後、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。形成した懸濁液をろ過した。固形物を集めて、水でよく洗浄し、ＨＶ下、４０℃で４８時間で乾燥して、所望の生成物を白色の粉末（６．１５ｇ）として得た。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．２３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；５．９４（ｔ  ｂｒ．、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；８．６１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．９５。
【００７６】
１．ｉｉ．  ベンジル−スルファミン酸［５−（４−ブロモフェニル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］−アミド：
ｔ−ＢｕＯＫ（１８．５ｇ、１６４．５ｍｍｏｌ）を、中間体１．ｉ（７．４６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の、エチレングリコール（５０ｍＬ）中の懸濁液に少しずつ添加した。温かくかつ濃厚になった混合物をＤＭＥ（７５ｍＬ）で希釈した。混合物を９５℃で２４時間攪拌した後、ｒｔに冷却し、水（５０ｍＬ）及び１０％クエン酸水溶液（２５０ｍＬ）で希釈した。乳濁液をＥＡ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮した。残った結晶固体をＭｅＯＨ中に懸濁し、集め、ＭｅＯＨでよく洗浄し、そしてＨＶ下で乾燥して、所望の生成物を白色の結晶粉末（６．４９ｇ）として得た。
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５０（ｔ  ｂｒ．、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）；３．８０−３．８８（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；４．４６−４．５０（ｍ，２Ｈ）；５．９９（ｔ  ｂｒ．、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．８５（ｓ  ｂｒ．、１Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．２３−７．３４（ｍ，５Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．０８。
【００７８】
１．ｉｉｉ．  ベンジル−スルファミン酸［５−（４−ブロモフェニル）−６−｛２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル］−アミド：
中間体１．ｉｉ（６．４９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．７７ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、鉱油中の５５％分散体）を注意深く添加した。混合物を１０分間攪拌した後、２−クロロ−５−ブロモ−ピリミジン（３．９３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＤＭＦ（１５ｍＬ）で希釈し、次いでｒｔにて２０分間攪拌した。混合物を６０℃に加熱し、３時間加熱した後、再びｒｔに冷却した。反応を水と１０％クエン酸水溶液（２５０ｍＬ）でクェンチし、混合物をＥＡ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液の溶媒を蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ／エーテルから結晶化した。結晶物質を集め、ＭｅＯＨ／エーテルでさらに洗浄し、そしてＨＶ下で乾燥して、所望の生成物を白色の粉末（６．４７ｇ）として得た。
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；４．５９−４．６４（ｍ，２Ｈ）；４．６９−４．７４（ｍ，２Ｈ）；５．９８（ｔ  ｂｒ．、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．８３（ｓ  ｂｒ．、１Ｈ）；７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ）；７．２４−７．３４（ｍ，５Ｈ）；７．５４−７．５８（ｍ，２Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４．９８。
【００８０】
１．ｉｖ．  ｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミド：
三臭化ホウ素（２５．５ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を、中間体１．ｉｉｉ（６．５０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５０ｍＬ）中の溶液にゆっくりと添加する。混合物が濁り、油性の残渣を分離する。混合物をｒｔにて攪拌する。６、２４及び３３時間後に、ＢＢｒ３溶液（５ｍＬ）をさらに添加した。ＢＢｒ３を最後に添加した後、ベージュ色の懸濁液を、さらに２時間激しく攪拌し、次いで、ＭｅＯＨで注意深くクェンチする。混合物がわずかに温まり、澄んでくる。溶液を冷水（０℃、２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄する。洗浄液をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機抽出物を再び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  １：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製し、次いで、ＤＣＭから結晶化した。精製した結晶生成物を、ＨＶ下、４５℃にて４８時間乾燥して、所望の生成物を、白色の結晶粉末（１．６２ｇ）として得た。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．６０−４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．７１−４．７４（ｍ，２Ｈ）、５．５０（ｓ  ｂｒ．、２Ｈ）、７．１０（ｓ  ｂｒ．、１Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，２Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．７０。
【００８２】
発明化合物の薬理学的特性
１）  ヒトＥＴレセプターを有するＣＨＯ細胞からの膜に対するエンドセリン結合の阻害
実験法：
競合的結合試験のため、ヒトリコンビナントＥＴＡ又はＥＴＢレセプターを発現するＣＨＯ細胞の膜を使用した。リコンビナントＣＨＯ細胞からのミクロソーム膜を調製し、以前に記述したように、結合試験を行った（Breu  V．ら、FEBS  Lett．  （1993）、334、210）。
【００８３】
アッセイは、ポリプロピレン製マイクロタイタープレート内で、２５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び０．５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４、２００μｌ中で行う。蛋白質０．５μｇを含む膜を、８ｐＭ［１２５Ｉ］ＥＴ−１（４０００ｃｐｍ）及び低濃度から高濃度までの未標識の拮抗薬と、２０℃で２時間インキュベートした。最大及び最小結合量を、１００ｎＭ  ＥＴ−１の非存在及び存在下のサンプルで各々決定した。２時間後、その膜を、ＧＦ／Ｃフィルター（Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓ．Ａ．（チューリヒ、スイス）のＵｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅｓ）を持つフィルタープレート上でろ過した。各ウェルにシンチレーション  カクテル５０μｌを添加し（Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓ．Ａ．（チューリヒ、スイス）のＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ  ２０）、そのフィルタープレートを、マイクロプレートカウンター（Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓ．Ａ．（チューリヒ、スイス）のＴｏｐＣｏｕｎｔ）で計測した。
【００８４】
全ての試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、希釈し、そして添加した。アッセイは、結合に有意に干渉しないことが見出された２．５％  ＤＭＳＯ存在下で実施する。ＩＣ５０値は、ＥＴ−１の特異的結合を５０％阻害する拮抗薬の濃度として計算される。標準化合物のＩＣ５０値は、以下の通りであった：ＥＴＡ細胞：ＥＴ−１に対して０．０７５ｎＭ（ｎ＝８）、ＥＴ−３に対して１１８ｎＭ（ｎ＝８）；ＥＴＢ細胞：ＥＴ−１に対して０．０６７ｎＭ（ｎ＝８）、ＥＴ−３に対して０．０９２ｎＭ（ｎ＝３）。
【００８５】
結果：
式Ｉの化合物に対して得られたＩＣ５０値を表１に示す。
【００８６】
【表１】
2010536742.tif 000016
【００８７】
２）ラットの摘出大動脈リング（ＥＴＡレセプター）及びラットの摘出気管リング（ＥＴＢレセプター）のエンドセリン誘発性収縮の阻害：
実験法：
エンドセリン拮抗薬の機能的阻害効力は、ラット大動脈リング（ＥＴＡレセプター）に対するエンドセリン−１誘発性収縮、及びラット気管リング（ＥＴＢレセプター）に対するサラフォトキシンＳ６ｃ誘発性収縮の阻害によって評価された。成熟ウィスターラットを麻酔し、放血した。胸部大動脈又は気管を切除し、解剖し、３−５ｍｍリングに切断した。内皮／外皮層は、内膜表面を軽度に摩擦にすることにより除去した。各リングを、３７℃に保持されたクレブス−ヘンゼライト液（ｍＭで、ＮａＣｌ１１５、ＫＣｌ４．７、ＭｇＳＯ４１．２、ＫＨ２ＰＯ４１．５、ＮａＨＣＯ３２５、ＣａＣｌ２２．５、グルコース１０を含む）で満たした１０ｍｌの摘出臓器用バスに懸垂し、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２で通気した。リングを張力トランスジューサーに接続し、等張性張力を記録した（ＥＭＫＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＳＡ（パリ、フランス））。リングを、３ｇ（大動脈）又は２ｇ（気管）の静止張力になるように牽引した。ＥＴ−１（大動脈）又はサラフォトキシンＳ６ｃ（気管）の蓄積用量を、試験化合物又はそのビヒクルとの１０分間のインキュベーション後に添加した。試験化合物の機能的阻害効力は、濃度比、例えば、試験化合物の各種濃度により惹起されたＥＣ５０値の右方シフトを計算することにより評価された。ＥＣ５０値は最大収縮の１／２を得るために必要なエンドセリン濃度であり、ｐＡ２はＥＣ５０値の２倍シフトを誘導する拮抗薬濃度の負対数である。
【００８８】
結果：
式Ｉの化合物（ｎ＝３）に対して得られたｐＡ２値を表２に示す。
【００８９】
【表２】
2010536742.tif 000017
【００９０】
ラットにおける単回経口投与後の薬物動態
実験法：
試験に用いた動物
体重２００〜２５０ｇの雄性ウィスター系ラットを、少なくとも７日間の順応期間の後、薬物動態実験に用いた。すべての被検動物は、ＮＩＨガイドラインに従った条件下で飼育された。実験の２日前に、ケタミン（９０ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン２％（１０ｍｇ／ｋｇ）の混合物を用いて、ｉ．ｐ．にてラットを麻酔した。複数回の血液採取を行うために、無菌条件下で、カテーテルを頚静脈中に挿入した。全身麻酔からの回復後、被検動物を、金網の蓋と柔らかい木材の床敷を備えたＭａｋｒｏｌｏｎ３型ケージ内において、標準実験室条件下で個別に飼育した。回復期間及び実験の全期間にわたり、被検動物は、水と餌を自由に摂取することができた。
【００９１】
実験手順
薬物動態実験は、連続的な血液採取のために頚静脈にカニューレを挿入した後、ウィスター系ラット（ｍ＝２−３）内で行われた。被検化合物を、１０ｍｇ／ｋｇの用量にて、強制的に経口投与した。次いで、２４時間にわたって、所定の時点で血液を採取し、遠心により血漿を調製した。血漿中の薬物濃度を、質量分析装置（定量限界：４．６ｎｇ／ｍＬ）と結合した液体クロマトグラフィーを用いて定量した。ノンコンパートメント解析を用いて、薬物動態評価を行った。
【００９２】
結果：
式Ｉの化合物及び国際公開公報第０２／０５３５５７号の対照化合物に対して、ラットで測定された半減期ｔ１／２及びクリアランス率ＣＬを、表３に示す。
【００９３】
【表３】
2010536742.tif 000018
【００９４】
ヒトにおける反復経口投与後の薬物動態
実験法：
この試験は、二重盲検、プラセボ対照、無作為化、用量漸増第１相試験として行われた。
【００９５】
本試験に参加した被検者
スクリーニング試験において適格性を判断した後、試験用量のレベル毎に、８名の健常男性被検者が臨床試験に参加した。
【００９６】
適格性を有する被検者は、以下の組み入れ基準のすべてを満たさなければならない：
・２０歳以上５０歳以下の間の男性であること；
・病歴及びスクリーニングで行われた評価に基づいて健常であること；
・ボディマス指数が１８と２８ｋｇ／ｍ２の間であること；
・１０分間の仰臥位の後、血圧（ＢＰ）及び脈拍（ＰＲ）が正常、すなわち、ＳＢＰ：１００−１４０ｍｍＨｇ、ＤＢＰ：５０−９０ｍｍＨｇ及びＰＲ：４５−９０ｂｐｍであること（両端値含有）；
・１２誘導心電図で臨床上重要な異常がないこと；
・血液、生化学及び尿検査結果が、臨床上の重要性という意味において正常範囲内にあること；
・薬物スクリーニングの結果が陰性であること（コカイン、カンナビノイド類、オピエート類、ベンゾジアゼパン類、バルビタツレート類、三環系抗鬱薬類、メタドン及びアンフェタミン類）；
・試験者と現地の言語でコミュニケートし、試験上の要求を理解し、それに応じる能力。
【００９７】
適格性を有する被検者は、以下の除外基準のいずれをも満たしてはならない：
・スクリーニング前３年以内における、アルコール中毒又は薬物濫用の経歴又は臨床的証拠；
・スクリーニング前３年以内における、治験薬剤の吸収、分布、代謝又は排泄に干渉する可能性のある疾患及び／又は外科的若しくは内科的状況の存在の経歴又は臨床的証拠（すなわち、肝又は腎機能障害、糖尿病、循環障害、膵疾患、著しい便秘若しくは下痢の慢性的症状又は胃腸管に関するその他の急性症状。ただし、虫垂切除又はヘルニア切除のみは許容される。）；
・Ｂ又はＣ型肝炎の経歴及び／又は急性若しくは慢性のＢ若しくはＣ型肝炎について、肝炎血清学検査の結果が陽性であること（予防接種の場合を除く。）；
・ＨＩＶ血清学検査の結果が陽性であること；
・喫煙；
・薬剤に対する臨床的に重要な過敏性又は重篤な副反応の経歴；
・スクリーニング検査前３カ月の間における、別の臨床試験への参加；
・薬剤の最初の摂取前２週間以降における、医薬（処方されたものであるか、ＯＴＣによるものかを問わない。）による前治療又は併用治療；
・試験前３カ月以内における２５０ｍｌ以上の血液の損失；
・スクリーニング前４週間以内における、臨床的に重要な疾病の症状（例えば、急性の細菌、ウイルス又は真菌感染）。
【００９８】
併用薬、食事、アルコール、喫煙、身体活動
副作用の治療を除いては、併用薬は許容しなかった。
【００９９】
第１及び第２試験日において、被検者は、薬剤の摂取前１０時間から摂取後４時間まで絶食した。試験中、被検者は、以下の標準食を摂食した：
・第−１及び第２〜１１試験日における朝食（第１及び第１０試験日は朝食なし）；
・第−１、１及び１０試験日における昼食（正午頃又は薬剤摂取後約４時間後）；
・第−１、１及び１０試験日における軽食（薬剤投与後約８時間後）；及び
・第−１、１及び１０試験日における夕食（だいたい１９時頃、又は薬剤投与後約１１時間後）。
【０１００】
異なる用量を投与される群の被検者も、それぞれの試験日において同じ食事を摂食した。第１及び１０試験日における食事は同じであった。水の摂取は自由であった。
【０１０１】
スクリーニングから試験の終了まで、被検者は、強い肉体運動及び消耗するスポーツ活動（持久系スポーツ）を控え、アルコール含有飲料、グレープフルーツ又はグレープフルーツジュースを摂取しなかった。病院におけるキサンチン含有飲料の摂取は禁止された。
【０１０２】
実験手順
プロピルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド（国際公開公報０２／０５３５５７号又は国際公開公報２００７／０３１９３３号を見よ；以後、「参照化合物」と記載する。）は、臨床試験用の遊離塩基として、１及び１０ｍｇの強度で製剤された経口投与用のハードゼラチンカプセルが入手可能である。対応するプラセボカプセルは、同じ賦型剤を含むが、参照化合物を含有しない。
【０１０３】
参照化合物は、（それぞれ、１ｍｇのカプセル１個、１ｍｇのカプセル３個、１０ｍｇのカプセル１個及び１０ｍｇのカプセル３個の形態にて）１、３、１０及び３０ｍｇの漸増する複数の用量で投与された。被検者は１０日間処置された。被検者の同定のための番号及びコードの割り当ては、匿名性の義務に基づいて行われた。被検者番号及び誕生日のみにより、被検者を同定した。
【０１０４】
この試験は、二重盲検方式で行われた。参照化合物による処置については、各用量につき６名の被検者が、プラセボによる処置については２名の被検者が無作為に選ばれた。
【０１０５】
薬剤は、第１及び第１０試験日においては、少なくとも１０時間の絶食の後に、１５０ｍｌの水とともに、朝に立位で被検者に与えられた。他の試験日においては、治験薬の投与は、朝食の摂取の３０分前に行われた。各被検者に対し、薬剤摂取の間隔は２４±０．５時間であったが、薬剤の摂取は、常に７．００時と９．００時の間に行われた。
【０１０６】
すべての薬剤の投与は、医師による直接的な監督の下に行われた。薬剤の各投与後、速やかにマウスチェックを行った。分析段階においての参照化合物及び／又はその代謝物、すなわち式Ｉの化合物、の血漿レベルの測定により、服薬の履行がさらにチェックされた。
【０１０７】
参照化合物及び／又はその代謝物、すなわち式Ｉの化合物、の血漿及び尿中の濃度は、ＬＣ−ＭＳを用いて測定された。両分析において、定量限界は１ｎｇ／ｍｌであると推定された。
【０１０８】
結果：
式Ｉの化合物及び参照化合物に対し、第１０試験日に、ヒトで測定されたみかけの消失半減期（ｔ１／２）を、各投与用量毎（それぞれ１、３、１０及び３０ｍｇ／日）に以下の表４に示す。
【０１０９】
【表４】
2010536742.tif 000019
【０１１０】
発明化合物の薬理学的特性のまとめ
このように、式Ｉの化合物は、国際公開公報０２／０５３５５７号の参照化合物よりも、（ラット及びヒトにおいて）はるかに高い半減期を有し、（ラットにおいて）はるかに低いクリアランスを有する（「ラットにおける単回経口投与後の薬物動態」、表３、及び「ヒトにおける反復経口投与後の薬物動態」、表４を見よ。）エンドセリンレセプター拮抗剤（「ヒトＥＴレセプターを有するＣＨＯ細胞からの膜に対するエンドセリン結合の阻害」、表１、及び「ラットの摘出大動脈リング（ＥＴＡレセプター）及びラットの摘出気管リング（ＥＴＢレセプター）のエンドセリン誘発性収縮の阻害」、表２を見よ。）である。
【国際調査報告】
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2010536742.tif 000027