(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）活性の阻害における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用、ならびに医薬品および特に神経変性障害、炎症性疾患および／またはおよび自己免疫性疾患の治療における使用を提供する。本発明はまた、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩およびそれらを含有する組成物の製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化３６０】
2010517981.tif 000374
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＮＨＲ５基、ＮＲ５Ｒ６基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、
Ｒａは、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜８員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜７員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基または６員の非芳香族複素環基から独立に選択され、
Ｒ１の２つ以上の位置は、−Ｘ−基で場合によって架橋されており、Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＮＲ７、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−）−ＣＨ２またはＮ（Ｒ７）−ＣＨ（ＣＨ２−）ＣＨ２であって、二環系または三環系を形成しており、Ｒ７は水素またはＣ１〜６アルキル基から独立に選択され、前記架橋は、Ｃ１〜６アルキル基、シアノ基、ＣＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、オキソ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基または６員の非芳香族複素環基の１個または複数で場合によりかつ独立に置換されていてよく、
Ｒ２は、水素原子、４〜７員の非芳香族複素環基またはＣ１〜６ハロアルキル基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキル基を表し、
Ｒ３は水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表し、
Ｒ４は水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表す］。
【請求項２】
式（Ｉａ）を有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩：
【化３６１】
2010517981.tif 000375
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、
Ｒａは、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜７員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、水素原子、４〜７員の非芳香族複素環基またはＣ１〜６ハロアルキル基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキル基を表す］。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、
Ｒａ、ＲｂおよびＲ２が、請求項２で定義した通りである、
請求項２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロヘキサジエニル基、ボラン、ノルボラン、アダマンタン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，３−エン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたは７−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，３−エンを表し、そのそれぞれは、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されていてよく、
Ｒａが、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂが、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜６員のヘテロアリール基を表す、
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されているシクロヘキシル基を表し、
Ｒａが、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂが、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜６員のヘテロアリール基を表す、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、フッ素原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピペリジル基、フルオロピペリジル基、ピロリジニル基、メチルピペラジニル基、イソプロピルピペラジニル基、メチルジアゼパニル基、モルホリノ基、オキサゼパニル基、オキサゾカニル基、ピリミジルオキシ基およびフルオロフェノキシ基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、メチルピペラジニル基、モルホリノ基、オキサゾカニル基およびオキサゼパニル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表す、請求項１から３または請求項６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、メチルピペラジニル基、モルホリノ基、オキサゾカニル基およびオキサゼパニル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されているシクロヘキシル基を表す、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ２が、メチル基、モルホリノエチル基またはトリフルオロメチル基を表す、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ２がメチル基を表す、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ３が水素またはメチル基を表す、請求項１または請求項４から１０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ４が水素またはメチル基を表す、請求項１または請求項４から１１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
以下の群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化３６２】
2010517981.tif 000376
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
医薬品で使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫性疾患および／または臓器不全を予防および／または治療するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
神経変性障害が多発性硬化症である、請求項１６に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１８】
自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項１６に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１９】
糖尿病性腎障害、心不全および／または肝不全を予防および／または治療するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫性疾患および／または臓器不全を予防および／または治療するための方法であって、治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩または請求項１４に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２１】
神経変性障害が多発性硬化症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
糖尿病性腎障害、心不全または肝不全を予防および／または治療するための方法であって、有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１４に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２４】
神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫性疾患および／または臓器不全を予防および／または治療するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２５】
神経変性障害が多発性硬化症である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
糖尿病性腎障害、心不全および／または肝不全を予防および／または治療するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７−アザインドール誘導体または薬学的に許容されるその塩、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）活性の阻害におけるそれらの使用、医薬品および特に神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫性疾患および／または臓器不全の治療におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、前記７−アザインドール誘導体およびそれらを含有する組成物の製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（以下「ＪＮＫ」と呼ぶ）は、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのファミリーおよびマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）ファミリーのメンバーである。３つの異なる遺伝子（ＪＮＫ１、ＪＮＫ２およびＪＮＫ３）が同定されている。
【０００３】
ＪＮＫは、多発性硬化症などの神経変性障害および関節リウマチなどの自己免疫性疾患に関連していることが知られている（ＷＯ２００４／０７８７５６）。
【０００４】
さらに、上記の特許文献はまた、Ｃ３位に環およびＣ５位にフェニル基などの芳香族基、またはモルホリノ基などの複素環基を有する７−アザインドール誘導体がＪＮＫ阻害活性を有することを開示している。
【０００５】
また、Ｃ３位に置換（例えば、チアゾリル基）およびＣ５位に置換（例えば、複素環基）を有する一定の７−アザインドール誘導体がその他のキナーゼ、即ちＴＥＣおよびＪＡＫキナーゼに対してｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害活性を示し得ることが知られている（ＷＯ２００６／００４９８４）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、Ｃ３位にピラゾリル基およびＣ５位に非芳香族炭素環基を有する７−アザインドール誘導体の開示はない。
【０００７】
その他のキナーゼよりもＪＮＫに対して優れた選択性を有するＪＮＫ阻害剤が望まれている。これは、予期しない副作用の危険を減少させるためである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このような状況下で、本発明者らは徹底的な研究を行ってきた。その結果、本発明者らは、Ｃ３位にピラゾリル基およびＣ５位に非芳香族炭化水素環基を有する７−アザインドール誘導体がその他のキナーゼよりもＪＮＫキナーゼに対して優れた選択性を有し、かなりのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示すことを見出し、それにより本発明を完成させた。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、マウスのＥＡＥ実験におけるピーク疾患評点に対する（Ｉ−６）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【図２】図２は、マウスのＥＡＥ実験における動物の体重に対する（Ｉ−６）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【図３】図３は、マウスのＥＡＥ実験におけるピーク疾患評点に対する（Ｉ−２５）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【図４】図４は、マウスのＥＡＥ実験における動物の体重に対する（Ｉ−２５）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【図５】図５は、マウスのＥＡＥ実験におけるピーク疾患評点に対する（Ｉ−４０）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【図６】図６は、マウスのＥＡＥ実験における動物の体重に対する（Ｉ−４０）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【図７】図７は、マウスのＥＡＥ実験におけるピーク疾患評点に対する参照化合物Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【図８】図８は、マウスのＥＡＥ実験における動物の体重に対する参照化合物Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【図９】図９は、（Ｉ−６）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）および化合物Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）で処置後のＭＯＧ免疫マウスの脾臓細胞からのＭＯＧ誘導性ＩＦＮγ産生を示す。
【図１０】図１０は、（Ｉ−６）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）で処置後のＭＯＧ誘発性ＥＡＥのマウスの腰髄の全白質領域の保持を示す。
【図１１】図１１は、（Ｉ−６）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）で処置後のＭＯＧ誘発性ＥＡＥのマウスの腰髄の脊髄前角におけるニューロンの数の保持を示す。
【図１２】図１２は、（Ｉ−６）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）で処置後のＭＯＧ誘発性ＥＡＥのマウスの腰髄の脱髄の減少を示す。
【図１３】図１３は、ＭＯＧ免疫マウスにおけるＭＯＧ誘発性遅延型過敏（ＤＴＨ）応答を示す。
【図１４】図１４は、脊髄ホモジネート誘発性再発寛解型ＥＡＥのＢｉｏｚｚｉマウスの累積疾患評点に対する（Ｉ−４０）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【図１５】図１５は、ＬｅｗｉｓラットのＭＢＰ誘発性ＥＡＥに続く疾患の発症後の評点に対する（Ｉ−６）（５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【図１６】図１６は、ＬｅｗｉｓラットのＭＢＰ誘発性ＥＡＥに続く疾患評点に対する（Ｉ−６）（５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【図１７】図１７は、ＬｅｗｉｓラットのＭＢＰ誘発性ＥＡＥに続く疾患評点に対する（Ｉ−４０）（５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【図１８】図１８は、ＬｅｗｉｓラットのＭＢＰ誘発性ＥＡＥに続く疾患の発症後の評点に対する（Ｉ−４０）（５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【図１９】図１９は、マウスのＣＩＡモデルの関節炎評点に対する（Ｉ−６）および（Ｉ−２５）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【図２０】図２０はラットのアジュバント誘発性関節炎に続く浮腫濃度に対する（Ｉ−２５）（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【図２１】図２１は、尿中タンパク排泄に対する（Ｉ−６）（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）およびロサルタン（５および１５ｍｇ／ｋｇ）の効果を示す。
【図２２】図２２は、尿中アルブミン排泄に対する（Ｉ−６）（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）およびロサルタン（５および１５ｍｇ／ｋｇ）の効果を示す。
【図２３】図２３は、尿中タンパク排泄の経時変化［数週間］に対する（Ｉ−６）（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）およびロサルタン（５および１５ｍｇ／ｋｇ）の効果を示す。
【図２４】図２４は、尿中アルブミン排泄の経時変化［数週間］に対する（Ｉ−６）（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）およびロサルタン（５および１５ｍｇ／ｋｇ）の効果を示す。
【図２５】図２５は、腎臓の重量に対する（Ｉ−６）（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）およびロサルタン（５および１５ｍｇ／ｋｇ）の効果を示す。
【図２６】図２６は、腎臓の重量／体重の比率に対する（Ｉ−６）（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）およびロサルタン（５および１５ｍｇ／ｋｇ）の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
したがって、本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、
【化１】
2010517981.tif 000002
【００１１】
式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＮＨＲ５基、ＮＲ５Ｒ６基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、
Ｒａは、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜８員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜７員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基または６員の非芳香族複素環基から独立に選択され、
Ｒ１の２つ以上の位置は、−Ｘ−基で場合によって架橋されており、Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＮＲ７、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−）−ＣＨ２またはＮ（Ｒ７）−ＣＨ（ＣＨ２−）ＣＨ２であって、二環系または三環系を形成しており、Ｒ７は水素またはＣ１〜６アルキル基から独立に選択され、前記架橋は、Ｃ１〜６アルキル基、シアノ基、ＣＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、オキソ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基または６員の非芳香族複素環基の１個または複数で場合によりかつ独立に置換されていてよく、
Ｒ２は、水素原子、４〜７員の非芳香族複素環基またはＣ１〜６ハロアルキル基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキル基を表し、
Ｒ３は水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表し、
Ｒ４は水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表す。
【００１２】
好ましい実施形態では、本発明の第１の態様は、式（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、
【化２】
2010517981.tif 000003
【００１３】
式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、
Ｒａは、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜７員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、水素原子、４〜７員の非芳香族複素環基またはＣ１〜６ハロアルキル基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキル基を表す。
【００１４】
別法として、本発明は、式（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、ここで、Ｒ１は、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、
Ｒａ、ＲｂおよびＲ２は、式（Ｉａ）の化合物について上記で定義した通りである。
【００１５】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロヘキサジエニル基、ボラン、ノルボラン、アダマンタン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，３−エン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたは７−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，３−エンを表し、そのそれぞれは、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されていてよく、
Ｒａは、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜６員のヘテロアリール基を表す。
【００１６】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されているシクロヘキシル基を表し、
Ｒａは、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜６員のヘテロアリール基を表す。
【００１７】
より好ましくは、Ｒ１は、フッ素原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピペリジル基、フルオロピペリジル基、ピロリジニル基、メチルピペラジニル基、イソプロピルピペラジニル基、メチルジアゼパニル基、モルホリノ基、オキサゼパニル基、オキサゾカニル基、ピリミジルオキシ基およびフルオロフェノキシ基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表す。
【００１８】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、メチルピペラジニル基、モルホリノ基、オキサゼパニル基およびオキサゾカニル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表す。
【００１９】
好ましくは、Ｒ１は、メチルピペラジニル基、モルホリノ基、オキサゼパニル基およびオキサゾカニル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されているシクロヘキシル基を表す。
【００２０】
好ましくは、Ｒ２は、メチル基、モルホリノエチル基またはトリフルオロメチル基を表す。より好ましくは、Ｒ２はメチル基を表す。好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素またはメチル基を表す。
【００２１】
第２の態様では、本発明は、以下の群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【化３】
2010517981.tif 000004
【００２２】
第３の態様では、本発明は、本明細書で定義した通りの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
第４の態様では、本発明は、医薬品で使用するための本明細書で定義した通りの化合物または医薬組成物を提供する。
【００２４】
第５の態様では、本発明は、神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫性疾患および／または臓器不全を予防および／または治療する使用のための本明細書で定義した通りの化合物または医薬組成物を提供する。好ましくは、神経変性障害は多発性硬化症である。好ましくは、炎症性疾患は多発性硬化症である。好ましくは、自己免疫性疾患は関節リウマチである。好ましくは、臓器不全は、心不全、肝不全または糖尿病性腎障害である。
【００２５】
第６の態様では、本発明は、神経変性障害（例えば、多発性硬化症）、炎症性疾患（例えば、多発性硬化症）、自己免疫性疾患（例えば、関節リウマチ）および／または臓器不全（例えば、心不全、肝不全または糖尿病性腎障害）を予防および／または治療するための方法であって、治療有効量の本明細書で定義した通りの化合物またはその薬学的塩または組成物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
第７の態様では、本発明は、神経変性障害（例えば、多発性硬化症）、炎症性疾患（例えば、多発性硬化症）、自己免疫性疾患（例えば、関節リウマチ）および／または臓器不全（例えば、心不全、肝不全または糖尿病性腎障害）を予防および／または治療するための医薬品を製造するための本明細書で定義した通りの化合物またはその薬学的塩の使用を提供する。
【００２７】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の製造に関与する中間体を製造する方法を提供する。前記化合物および中間体の製造方法は、反応スキーム１から４において以下で説明し、添付の実施例で例証する。
【００２８】
本出願の明細書で使用する記号および用語の意味を以下で説明し、本発明を詳述する。
【００２９】
本発明の化合物は、神経変性障害、炎症性疾患および／または自己免疫性疾患および／または臓器不全の予防およびまたは治療用に提供する。
【００３０】
本明細書で使用する「神経変性障害」の例は、多発性硬化症、認知症；アルツハイマー病；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；ハンチントン病；老人性舞踏病；シデナム舞踏病；低血糖症；頭部外傷を含む頭部および脊髄外傷；急性および慢性疼痛；癲癇および発作；オリーブ橋小脳認知症；神経細胞死；低酸素症関連神経変性；急性低酸素症；グルタメート神経毒性を含むグルタメート毒性；脳虚血；髄膜炎および／または神経症と関連した認知症；脳血管性認知症；またはＨＩＶ感染患者における認知症であり、好ましくは多発性硬化症である。
【００３１】
本明細書で使用する「自己免疫性疾患」の例は、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、糸球体腎炎、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬または移植片対宿主病であり、好ましくは関節リウマチである。
【００３２】
本明細書で使用する「炎症性疾患」の例は、喘息、自己免疫性疾患（多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡を含む）、慢性炎症、慢性前立腺炎、腎炎、過敏症、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、関節リウマチ、移植片拒絶反応および血管炎である。
【００３３】
炎症性疾患が、局所血管系、免疫系および傷害組織、例えば、脳、脊髄、滑膜関節、臓器系（心臓、肝臓、腎臓、肺、腸）および軟組織（筋肉、皮膚）などの種々の細胞を含む生化学的事象のカスケードを伴う疾患であることは理解されよう。本発明の目的では、炎症は急性または慢性のいずれであることもできる。本発明の炎症性疾患としては、免疫系（即ち、アレルギー反応およびいくつかの筋疾患で証明されているように）に関与するものがある。本発明の炎症性疾患としてはさらに、癌、アテローム性動脈硬化症および虚血性心疾患を含む、炎症過程に病因源を有する非免疫性疾患がある。
【００３４】
本発明の化合物はさらに、特に心臓、肝臓または腎臓の臓器不全の予防および／または治療のために提供される。本明細書で使用する「臓器不全」の例は、慢性または急性心不全、心臓肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞症、心筋梗塞後、急性または慢性心筋炎、左心室の拡張機能不全、左心室の収縮機能障害；高血圧および腎症およびその合併症としての腎炎、糖尿病性腎障害、内皮機能不全、動脈硬化症または血管形成術後再狭窄である。本発明は特に、糖尿病性腎障害の予防および／または治療に関する。
【００３５】
本発明の化合物はさらに、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、湿疹、皮膚炎、肝炎、腎炎、眼疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性腎障害、糖尿病性神経障害、肥満、乾癬、癌、脳卒中、脳血管性障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選択される臓器の虚血性障害、虚血再灌流傷害、内毒素性ショックまたは移植の拒絶反応の予防および／または治療のために提供される。
【００３６】
本明細書で使用する用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など、好ましくはフッ素原子または塩素原子、より好ましくはフッ素原子を意味する。
【００３７】
本明細書で使用する用語「Ｃ１〜６アルキル基」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であるアルキル基を意味する。したがって、アルキル基は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する。特に、「Ｃ１〜６アルキル基」の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基などがある。
【００３８】
本明細書で使用する用語「Ｃ１〜６ハロアルキル基」は、１、２または３個のハロゲン原子で置換されている上記の通りのＣ１〜６アルキル基を意味する。特に、「Ｃ１〜６ハロアルキル基」の例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基などがある。
【００３９】
本明細書で使用する用語「Ｃ１〜６アルコキシ基」は、前述で定義した「Ｃ１〜６アルキル基」に結合しているオキシ基を意味する。特に、「Ｃ１〜６アルコキシ基」の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−  １ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、２−メチルブトキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基などがある。
【００４０】
本明細書で使用する用語「（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基」は、上記の通りのＣ１〜６アルキル基で置換されているアミノ基を意味する。
【００４１】
本明細書で使用する用語「ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基」は、上記の通りの２個のＣ１〜６アルキル基で置換されているアミノ基を意味する。
【００４２】
本明細書で使用する用語「５〜７員の非芳香族炭化水素環基」は、５〜７員のシクロアルキル基、５〜７員のシクロアルケニル基および５〜７員のシクロアルカジエニル基を意味する。したがって、非芳香族炭化水素環基は、５、６または７個の環メンバーを有する。特に、「５〜７員の非芳香族炭化水素環基」の例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプタジエニル基、ボラン、アダマンタン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，３−エン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたは７−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，３−エンがある。
【００４３】
非芳香族炭化水素環基は、２個以上の共用または共通原子を有する二環系または三環系として提供されてもよい。この場合、非芳香族炭化水素環基は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または複数の原子を有する架橋部分を含み、前記架橋部分は２個以上の共用または共通原子を連結する。
【００４４】
好ましくは、非芳香族炭化水素環基は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ−から選択される架橋部分を有する６員のシクロアルキル基または６員のシクロアルケニル基である。
【００４５】
架橋部分は、非芳香族炭化水素環基上で互いに隣接する、または１、２もしくは３個の環原子で分離された２個の共用または共通原子に結合していることができる。
【００４６】
例としては、ボラン、ノルボラン、アダマンタン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，３−エン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたは７−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，３−エンがある。
【００４７】
非芳香族炭化水素環基は、環原子および／または架橋原子上の任意の利用できる位置において、ハロゲン原子、オキソ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基または６員の非芳香族複素環基からなる群から選択される１から４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されていてよい。好ましくは、置換基は、メチル、ＣＮ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＨ２−ＯＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨＭｅ、または２個の窒素原子を含む６員の非芳香族複素環基からなる群から選択される。非芳香族炭化水素環基が架橋Ｎ原子で置換されている場合、その置換基は、好ましくは水素またはＣ１〜６アルキル基、より好ましくは、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００４８】
本明細書で使用する用語「４〜８員の非芳香族複素環基」は、芳香族性を有さず、環を形成する原子の数が、４、５、６、７または８個であり、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１種または複数種含有する複素環基を意味する。特に、「４〜８員の非芳香族複素環基」の例としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、ジアゼパニル、オキサゼパニル基、オキサゾカニル基などがある。
【００４９】
本明細書で使用する用語「Ｃ６〜１０アリール基」は、６、７、８、９または１０個の炭素原子で構成され、単環基または二環基などの縮合環基を含むアリール基を意味する。特に、「Ｃ６〜１０アリール基」の例としては、フェニル基、インデニル基、ナフチル基またはアズレニル基などがある。インダンおよびテトラヒドロナフタレンなどの縮合環もアリール基に含まれることに留意すべきである。
【００５０】
本明細書で使用する用語「５〜７員のヘテロアリール基」は、環を形成する原子の数が、５、６または７個であり、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１種または複数種含有する単環式ヘテロアリール基を意味する。特に、「５〜７員のヘテロアリール基」の例としては、１）窒素含有ヘテロアリール基として、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基など；２）硫黄含有ヘテロアリール基として、チエニル基など；３）酸素含有ヘテロアリール基として、フリル基、ピラニル基など；および４）２種以上の異なるヘテロ原子を含有するヘテロアリール基として、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、フラザニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、フロピロリル基またはピリドオキサジニル基などがある。
【００５１】
次に、式（Ｉ）で表される本発明の化合物の置換基を説明する。
【００５２】
Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＮＨＲ５基、ＮＲ５Ｒ６基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、
Ｒａは、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜８員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜７員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基または６員の非芳香族複素環基から独立に選択され、
Ｒ１の２つ以上の位置は、−Ｘ−基で場合によって架橋されており、Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＮＲ７、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−）−ＣＨ２またはＮ（Ｒ７）−ＣＨ（ＣＨ２−）ＣＨ２であって、二環系または三環系を形成しており、Ｒ７は水素またはＣ１〜６アルキル基から独立に選択され、前記架橋は、Ｃ１〜６アルキル基、シアノ基、ＣＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、オキソ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基または６員の非芳香族複素環基の１個または複数で場合によりかつ独立に置換されていてよい。
【００５３】
好ましくは、Ｒ１は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロヘキサジエニル基、ボラン、ノルボラン、アダマンタン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，３−エン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたは７−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，３−エンを表す。
【００５４】
好ましくは、Ｒ１はシクロヘキシル基またはシクロヘキセニル基を表す。より好ましくは、Ｒ１はシクロヘキシル基を表す。
【００５５】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、
Ｒａは、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜７員のヘテロアリール基を表す。
【００５６】
別法として、Ｒ１は、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、Ｒａは、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜７員のヘテロアリール基を表す。
【００５７】
好ましくは、Ｒ１は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロヘキサジエニル基、ボラン、ノルボラン、アダマンタン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，３−エン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたは７−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，３−エンを表し、そのそれぞれは、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されていてよい。
【００５８】
より好ましくは、Ｒ１は、フッ素原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピペリジル基、フルオロピペリジル基、ピロリジニル基、メチルピペラジニル基、イソプロピルピペラジニル基、メチルジアゼパニル基、モルホリノ基、オキサゼパニル基およびオキサゾカニル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されていることができる。
【００５９】
より好ましくは、Ｒ１は、フッ素原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピペリジル基、フルオロピペリジル基、ピロリジニル基、メチルピペラジニル基、イソプロピルピペラジニル基、メチルジアゼパニル基、モルホリノ基、オキサゼパニル基およびオキサゾカニル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されているシクロヘキシル基を表す。
【００６０】
最も好ましくは、Ｒ１は、メチルピペラジニル基、モルホリノ基、オキサゼパニル基またはオキサゾカニル基からなる群から選択される置換基で場合によりかつ独立に置換されているシクロヘキシル基を表す。
【００６１】
Ｒ２は、水素原子、４〜８員の非芳香族複素環基またはＣ１〜６ハロアルキル基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキル基を表す。
【００６２】
好ましくは、Ｒ２は、水素原子、メチル基、モルホリノメチル基、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基を表す。より好ましくは、Ｒ２はメチル基を表す。
【００６３】
好ましくは、Ｒ３は水素またはメチル基を表す。
【００６４】
好ましくは、Ｒ４は水素またはメチル基を表す。
【００６５】
好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基または６員の非芳香族複素環基から独立に選択される。
【００６６】
より好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、または酸素原子を含む６員の非芳香族複素環基である。
【００６７】
上記定義の通りの式（Ｉ）のＪＮＫ阻害化合物はかなりのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を有する。
【００６８】
具体的に、本発明は、以下の化合物（その化学構造は実施例のセクションで挙げる）の１種または複数を提供する：Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２０、Ｉ−２１、Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２４、Ｉ−２５、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−２８、Ｉ−２９、Ｉ−３０、Ｉ−３１、Ｉ−３２、Ｉ−３３、Ｉ−３４、Ｉ−３５、Ｉ−３６、Ｉ−３７、Ｉ−３８、Ｉ−３９、Ｉ−４０、Ｉ−４１、Ｉ−４２、Ｉ−４３、Ｉ−４４、Ｉ−４５、Ｉ−４６、Ｉ−４７、Ｉ−４８、Ｉ−４９、Ｉ−５０、Ｉ−５１、Ｉ−５２、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５５、Ｉ−５６、Ｉ−５７、Ｉ−５８、Ｉ−５９、Ｉ−６０、Ｉ−６２、Ｉ−６３、Ｉ−６４、Ｉ−６６、Ｉ−６７、Ｉ−６８、Ｉ−７１、Ｉ−７２、Ｉ−７３、Ｉ−７４、Ｉ−７５、Ｉ−７６、Ｉ−７７、Ｉ−７８、Ｉ−７９、Ｉ−８０、Ｉ−９３、Ｉ−９４、Ｉ−９５、Ｉ−９６、Ｉ−１０１、Ｉ−１０２、Ｉ−１０３、Ｉ−１０４、Ｉ−１０５、Ｉ−１０６、Ｉ−１０７、Ｉ−１０８、Ｉ−１０９、Ｉ−１１０、Ｉ−１１１、Ｉ−１１２、Ｉ−１１３、Ｉ−１１４、Ｉ−１１５、Ｉ−１１６、Ｉ−１１７、Ｉ−１１８、Ｉ−１１９、Ｉ−１２０、Ｉ−１２１、Ｉ−１２２、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１２６、Ｉ−１２７、Ｉ−１２８、Ｉ−１２９、Ｉ−１３０、Ｉ−１３１、Ｉ−１３３、Ｉ−１３６、Ｉ−１３７、Ｉ−１３８、Ｉ−１３９、Ｉ−１４０、Ｉ−１４１、Ｉ−１４２、Ｉ−１４３、Ｉ−１４５、Ｉ−１４６、Ｉ−１４７、Ｉ−１４８、Ｉ−１４９、Ｉ−１５０、Ｉ−１５１、Ｉ−１５３、Ｉ−１５４、Ｉ−１５５、Ｉ−１５６、Ｉ−１５７、Ｉ−１６２またはＩ−１６３。
【００６９】
本発明による好ましい化合物は以下のものである：
【化４】
2010517981.tif 000005
【００７０】
本化合物の構造式は便宜のため所定の異性体を表すように記載し得るが、構造的に生じ得る本化合物の全ての異性体、例えば幾何異性体、光学異性体、立体異性体および互変異性体は本発明に含まれ、単離された異性体（例えば、鏡像異性体）、または異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）であるかに関わらず、便宜のために記載した式に制限はない。
【００７１】
本発明による化合物が遊離形態で得られた場合、慣用の方法により塩またはその水和物に変換することができる。
【００７２】
本明細書において、本発明による化合物と塩を形成し、薬理学的に許容される限り、本発明による「塩」に制限はない。塩の好ましい例としては、ハロゲン化水素酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、無機酸塩（例えば、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩など）、有機カルボン酸塩（例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）、第四級アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩など）などがある。さらに、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩などは、本発明による化合物の「薬理学的に許容される塩」として好ましい。
【００７３】
さらに、本発明による化合物が種々の異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体、回転異性体、互変異性体など）を含み得る場合、慣用の分離方法、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法などの光学分割、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー法（例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガラスクロマトグラフィーなど）により単一の異性体に精製することもできる。しかし、本明細書における単一の異性体には、純度１００％の異性体のみでなく、慣用の精製操作を行った後に非標的異性体が依然として残る異性体も含まれる。さらに、本発明による化合物を医薬品の原料として使用する場合、上掲の単一の異性体を使用してよく、さらに、任意の割合の異性体の混合物を使用してよい。
【００７４】
本発明による化合物、その塩、またはその水和物には、結晶多形が存在し得るが、その多形結晶は全て本発明に含まれる。単一の異性体または混合物には結晶多形が存在し得、両方共、本発明に含まれる。
【００７５】
さらに、本発明による化合物がｉｎ  ｖｉｖｏでの酸化および加水分解などの代謝を受けた後に所望の薬理学的活性を依然として示す化合物も本発明に含まれる。
【００７６】
さらに、ｉｎ  ｖｉｖｏでの酸化、還元および加水分解などの代謝に付された場合に本発明による化合物を生じる化合物、いわゆるプロドラッグも本発明に含まれる。
【００７７】
本発明による化合物は医薬組成物として提供されることができる。医薬組成物は追加的に、薬学的に許容される賦形剤、例えば、薬学的に許容される担体および／または薬学的に許容される希釈剤を含んでよい。適切な担体および／または希釈剤は当技術分野でよく知られており、医薬品等級の澱粉、マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース（またはその他の糖）、炭酸マグネシウム、ゼラチン油、アルコール、界面活性剤、乳化剤または水（好ましくは滅菌）がある。組成物は組成物の混合製剤であってよく、または同時で別個のまたは連続の使用（投与を含む）のための組合せ製剤であってよい。
【００７８】
本発明による化合物、その塩またはその水和物は、慣用の方法で製剤することができる。好ましい剤形の例としては、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、コーティング錠、カプセル剤、シロップ、口内錠、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏、眼軟膏、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローションなどがある。製剤には、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤および着香剤を一般に使用し、必要に応じて、安定剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤および酸化防止剤などの添加剤を使用することができる。さらに、製剤化は、製剤の原料として一般に使用される成分を慣用の方法によって合わせることによっても可能である。これらの成分の例としては、（１）大豆油、牛脂などの動物油および合成グリセリド；（２）流動パラフィン、スクアランおよび固形パラフィンなどの炭化水素；（３）オクチルドデシルミリステートおよびイソプロピルミリステートなどのエステル油；（４）セトステアリルアルコールおよびベヘニルアルコールなどの高級アルコール；（５）シリコン樹脂；（６）シリコン油；（７）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどの界面活性剤；（８）ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンおよびメチルセルロースなどの水溶性ポリマー；（９）エタノールおよびイソプロパノールなどの低級アルコール；（１０）グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールおよびソルビトールなどの多価アルコール；（１１）グルコースおよび甘蔗糖などの糖；（１２）無水ケイ酸、マグネシウムケイ酸アルミニウムおよびケイ酸アルミニウムなどの無機粉末；ならびに（１３）精製水などがある。
【００７９】
上記の添加剤のうち、１）希釈剤として、ラクトース、コーンスターチ、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビット、微結晶セルロース、二酸化ケイ素など；２）結合剤として、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレンブロックコポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなど；３）崩壊剤として、澱粉、寒天、ゼラチン粉末、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルシウムカルボキシメチルセルロースなど；４）潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油など；５）着色剤として、薬剤へのその添加が許可されている限りにおける着色剤；６）着香剤として、ココア粉末、メントール、香料、ペパーミント油、シナモン粉末；ならびに７）酸化防止剤として、アスコルビン酸およびα−トコフェロールなど、薬剤へのその添加が許可されている酸化防止剤を使用することができる。
【００８０】
本発明の化合物は通常、例えば、遊離塩基として計算して式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩の１ｍｇから２０００ｍｇの間、好ましくは３０ｍｇおよび１０００ｍｇの間、例えば１０から２５０ｍｇの間の経口用量、または０．１ｍｇから１００ｍｇの間、好ましくは０．１ｍｇから５０ｍｇの間、例えば１から２５ｍｇの間の静脈内、皮下、筋肉内用量の１日量レジメン（成人患者に対して）で投与し、化合物は１日当たり１から４回投与する。化合物は、持続的療法の期間、例えば１週間以上投与されることが適切である。
【００８１】
一般的手順
式（Ｉ）で表される化合物の調製方法を以下に記載する。
【００８２】
化合物（Ｉ）は、以下の反応スキーム１から４で表される方法またはそれらと同等の方法によって得ることができる。
【００８３】
以下の反応スキーム１から４で示される化合物の各参照記号は上記定義と同じ意味を有する。反応スキームで示される化合物には、その化合物から形成される塩が含まれ、塩の例としては、化合物（Ｉ）の塩と同じもの等がある。
【化５】
2010517981.tif 000006
【００８４】
式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同じ意味を有し、Ｘ１およびＸ２は、独立に、ハロゲン原子を表し、Ｌ１は、フェニルスルホニル基またはジメチルアミノ基などのアミノ保護基を表し、Ｌ３およびＬ４は、独立に、トリアルキルスズ基、Ｂ（ＯＲ３２）２またはＳｉＲ３３２を表し、ここで、Ｒ３２のそれぞれは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルを表し、または２つのＲ３２はホウ素および酸素原子と一緒になって、５〜７員環を形成し、ここで、この環は１〜４個のＣ１〜６アルキル基で場合によって置換されており、Ｒ３３のそれぞれは、フルオロ原子、ヒドロキシル基またはＣ１〜６アルキル基を表す。
【００８５】
ステップ１−１
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＶ）を化合物（Ｖ）とＷＯ２００４／０７８７５６およびＷＯ２００６／０１５１２３で開示された金属触媒の存在下でカップリングさせることによって製造できる。カップリング反応には既知のカップリング反応；Ｓｔｉｌｌｅ反応、Ｓｕｚｕｋｉカップリング、Ｈｉｙａｍａ反応などがある。Ｓｔｉｌｌｅ反応は、Ｓｔｉｌｌｅ（Angew. Chem.、Int.ed、Engl. 1986、25、508）；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ（Synthesis、1992、803）またはＬｉｔｔｋｅら（J. Am. Chem. Soc. 2002、124、6343）に従って実施することができる。Ｓｕｚｕｋｉカップリングは、Ｓｕｚｕｋｉ（Pure Appl. Chem. 1991、63、419）またはＬｉｔｔｋｅら（J. Am. Chem. Soc. 2000、122、4020）に従って実施することができる。Ｈｉｙａｍａ反応は、Ｈａｔａｎａｋａら（J. Org. Chem. 1988、53、918）、Ｈａｔａｎａｋａら（Synlett、1991、845）、Ｔａｍａｏら（Tetrahedron Lett. 1989、30、6051）、またはＤｅｎｍａｒｋら（Org. Lett. 2000、2、565、同書、2491）に従って実施することができる。
【００８６】
化合物（ＩＶ）は、商業的に入手可能であり得るか、または商業的に入手可能な生成物から当業者に知られた方法によって調製し得る。
【００８７】
化合物（Ｖ）は、商業的に入手可能であり得るか、または商業的に入手可能な生成物から当業者に知られた方法によって調製し得る。
【００８８】
ステップ１−２
化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩＩ）を化合物（ＶＩ）と金属触媒の存在下でステップ１−１のようにカップリングさせることによって製造できる。
【００８９】
化合物（ＶＩ）は、商業的に入手可能であり得るか、または商業的に入手可能な生成物から当業者に知られた方法によって調製し得る。例えば、（ＶＩａ）として記載されるスタナンは関連するケトンから当技術分野でよく知られたいくつかの方法（J. Org. Chem. 2004、69、9109）を使用して製造できる。例えば、ケトンは以下で示す通りのエノールトリフレートにまず変換することができる。
【化６】
2010517981.tif 000007
【００９０】
式中、Ｒは、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基または−Ｒａ−Ｒｂを表し、Ｒａは単結合または−ＣＨ２−を表し、Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜７員のヘテロアリール基を表す。
【００９１】
塩基として、ＮａＨ（Org. Biomol. Chem. 2006、4（3）、410）、（ＣＨ３Ｓｉ）２ＮＬｉ、（ＣＨ３Ｓｉ）２ＮＫ（J. Org. Chem. 2003、68、6905）またはｉ−Ｐｒ２ＮＬｉを使用することができる。第２のステップに適切なパラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４がある。代替方法（J. Org. Chem. 2004、69、220）は、中間体として、関連するビニルリチウム誘導体を伴う。
【化７】
2010517981.tif 000008
【００９２】
（ＶＩｂ）として記載されたボロン酸エステルはまた、関連するケトン（ＶＩＩ）から以下で示す通りの当技術分野でよく知られた方法（J. Med. Chem. 2006、49、3719-3742またはＷＯ２００５／００５４２２）を使用して製造できる:
【化８】
2010517981.tif 000009
【００９３】
塩基として、（ＣＨ３Ｓｉ）２ＮＬｉまたはｉ−Ｐｒ２ＮＬｉを使用することができる。トリフレート（ＶＩＩＩ）のビス（ピナコラト）ジボロンとの反応に適切なパラジウム触媒としては、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆとの塩化パラジウム（ＩＩ）錯体またはトリフェニルホスフィンＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２との塩化パラジウム（ＩＩ）錯体がある。
【００９４】
（ＶＩａ）として記載したスタナンの調製に使用するものと類似の化学は、ケトンを（ＶＩｃ）として記載した関連するシランに変換するのに使用することができる（J. Am. Chem. Soc. 1987、109、7838）。
【化９】
2010517981.tif 000010
【００９５】
化合物（ＩＩ）はまた、以下で示す通りのＨｅｃｋ反応によって調製することができる。
【化１０】
2010517981.tif 000011
【００９６】
（ＩＩａ）の種々の位置異性体は、反応条件に依存して形成することができる。反応は、Ｘ１＝Ｉ（Synlett 2002、12、2045）、Ｘ１＝Ｂｒ（Org. Lett. 1999、1、709）、Ｘ１＝Ｃｌ（Synlett 2000、11、1589）、および元素Ｐｄ、クロロ［４−（ジフェニルホスフィノ−κＰ）ベンズアミド］（η３−２−プロペニル）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、二酢酸パラジウムなどを含む種々のパラジウム触媒を伴う。反応は、ブチルビス（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、またはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下で実施し得る。
【００９７】
ステップ１−３
Ｌ１基の除去の条件は、Ｌ１基の特性に応じる。例えば、Ｌ１がフェニルスルホニル基である場合、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を塩基性条件下で、例えば水／エタノール中の水酸化ナトリウムを使用して処理することにより生成することができる。具体的には、以下の実施例を詳述する。
【００９８】
所望により、Ｒ１またはＲ２の修飾は各ステップの前または後に実施してよい。例えば、不飽和環を含有する化合物（ＩＩ）は、飽和環を含有する化合物（ＩＩ）に還元することができる。還元は、パラジウム、白金またはロジウムなどの触媒の上に水素ガスを使用することによって達成できる。
【００９９】
特に、シクロヘキセニル誘導体（ＩＩａ）を還元することにより、シス−およびトランス−（ＩＩｂ）の混合物を以下で示す通りに製造し得る。
【化１１】
2010517981.tif 000012
【０１００】
このような混合物は、必要に応じて、当技術分野でよく知られたクロマトグラフィー法を使用して分離することができる。別法として、シス−（ＩＩｂ）などのシス異性体は、Ｂｅｒｔｒａｎｄら（J. Org. Chem. 2006、71、7288）によって開発されたフリーラジカル法を使用して、トランス−（ＩＩｂ）などの熱力学的により安定なトランス−異性体に変換することができる。
【化１２】
2010517981.tif 000013
【０１０１】
化合物（ＩＩ）は、１つまたは複数のさらなる反応を受けて別の化合物（ＩＩ）を提供し得る。例えば、化合物は、加水分解、還元的アミノ化、還元、酸化、脱離、置換および／または付加反応を受けてよい。特に還元的アミノ化については以下の実施例を詳述する。
【０１０２】
さらに、所望により、ステップ１−１とステップ１−２の順序は下記の通り入れ替えることができる。別法として、式（ＩＩ）の化合物は、
ａ）パラジウム触媒の存在下における式（ＩＸ）の化合物のスタナン（Ｖａ）との反応または
ｂ）適切なパラジウム触媒の存在下における式（ＩＸ）の化合物のボロン酸またはエステル（Ｖｂ）との反応または
ｃ）パラジウム触媒の存在下における式（ＩＸ）の化合物のシラン（Ｖｃ）との反応
【化１３】
2010517981.tif 000014
【０１０３】
（ここで、スキーム中の全ての記号は上記と同じ意味を有する）
によって調製できる。
【０１０４】
本発明の目的に適切な触媒としては、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２または（ＰＰｈ３）４Ｐｄ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［ＰｄＣｌ（η３−Ｃ３Ｈ５］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン）、Ｐｄ／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３がある。
【０１０５】
選択肢ａ）として挙げた反応は、Ｓｔｉｌｌｅ（Angew. Chem.、Int.ed、Engl. 1986、25、508）；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ（Synthesis、1992、803）またはＬｉｔｔｋｅら（J. Am. Chem. Soc. 2002、124、6343）に従って実施することができるＳｔｉｌｌｅ反応であることは理解されよう。
【０１０６】
選択肢ｂ）として挙げた反応は、Ｓｕｚｕｋｉ（Pure Appl. Chem. 1991、63、419）またはＬｉｔｔｋｅら（J. Am. Chem. Soc. 2000、122、4020）に従って実施することができるＳｕｚｕｋｉ反応である。
【０１０７】
選択肢ｃ）として挙げた反応は、Ｈａｔａｎａｋａら（J. Org. Chem. 1988、53、918）、Ｈａｔａｎａｋａら（Synlett、1991、845）、Ｔａｍａｏら（Tetrahedron Lett. 1989、30、6051）、またはＤｅｎｍａｒｋら（Org. Lett. 2000、2、565、同書、2491）に従って実施することができるＨｉｙａｍａ反応であることは理解されよう。
【化１４】
2010517981.tif 000015
【０１０８】
式中、Ｘ１、Ｒ１およびＬ１は上記と同じ意味を有し、Ｌ２は窒素保護基を表す。
【０１０９】
ステップ２−１
化合物（ＩＩ−ｉ）は化合物（ＩＩＩ−ｉ）をＲ１Ｌ４（ＶＩ）と反応させることによって製造できる。化合物（ＩＩＩ−ｉ）はＷＯ２００４／０７８７５６で開示された方法によって製造できる。このステップはステップ１−２に従って実施できる。
【０１１０】
ステップ２−２
化合物（ＩＩ−ｉｉ）は以下の実施例（ＩＩＩ−ｇ）で記載の通りに化合物（ＩＩ−ｉ）を脱保護することによって製造できる。
【０１１１】
ステップ２−３
所望により、化合物（ＩＩ−ｉｉｉ）はＲ２基を化合物（ＩＩ−ｉｉ）に導入することによって製造してよい。
【０１１２】
ステップ２−４
化合物（Ｉ）は化合物（ＩＩ−ｉｉ）または化合物（ＩＩ−ｉｉｉ）からステップ１−３に従って製造できる。
【０１１３】
所望により、各ステップの順序は入れ替えることができる。
【化１５】
2010517981.tif 000016
【０１１４】
ここで、スキーム中の全ての記号は上記と同じ意味を有する。化合物（Ｉ）はまた、化合物（ＩＸ）を介して調製できる。化合物（ＩＸ）の調製は、５−ハロ−７−アザインドール（Ｘ）から出発するＷＯ２００３／０８２８６９およびＷＯ２００４／０７８７５６に開示された一般的な方法に従う。化合物（Ｘ）の化合物（ＸＩ）への変換はステップ１−２で記載した方法に従う。化合物（ＩＸ）は、Ｌ１基を化合物（ＸＩＩ）に導入することによって得る。しかし、当業者は、化合物（ＸＩＩ）を調製する実際の合成順序は使用する保護基Ｌ１のタイプに依存することを理解するであろう。特にＬ１がシリル基である場合、Ｌ１の導入は、スキーム４で示した通りにＸ２の導入の前に起こり得る。
【化１６】
2010517981.tif 000017
【０１１５】
ここで、スキーム中の全ての記号は上記と同じ意味を有する。
【０１１６】
ステップ４−１
化合物（ＸＩＩＩ）は、Ｒ１＝アリールについてＷＯ２００３／０８２８６８で開示された通り、Ｌ１基を化合物（ＸＩ）に導入することによって得る。
【０１１７】
ステップ４−２
このステップは、ＷＯ２００３／０８２８６８で開示された通り、ピリジンの存在下で臭素を使用して実施できる。
【化１７】
2010517981.tif 000018
【０１１８】
ここで、スキーム中の全ての記号は上記と同じ意味を有する。
【０１１９】
ステップ５−１
化合物（ＩＩ）は化合物（ＸＩＶ）を化合物（ＸＶ）と反応させることによって調製できる。
【０１２０】
７−アザインドール系のＣ（５）にスタナン（−ＳｎＢｕ３）およびシラン（−ＳｉＭｅ３）部分を導入する方法は、ＷＯ２００４／０７８７５７で開示された。（ＸＩＶ）に類似のボロネートおよびボロン酸はまた、ＷＯ２００６／０１５１２３およびＷＯ２００５／０２８４７５で開示された。
【０１２１】
ステップ５−２
このステップはステップ１−３に従って実施できる。
【０１２２】
実施例
本発明を実施例を参照して、より詳細に説明するが、本発明の範囲がこれに限定されると考えるものではない。
【０１２３】
以下に挙げた実施例は、本発明の範囲内にある化合物の具体的実施例である式（Ｉ）の範囲内にある化合物の調製を示す。
【０１２４】
本発明の化合物の合成の合成方法
７−アザインドールの脱保護の一般的手順
手順Ａ：フェニルスルホニル基の除去
【化１８】
2010517981.tif 000019
【０１２５】
７−アザインドール（ＩＩ）（１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。１０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、反応を８０℃に４０分間加熱した。それを冷却させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍＬ）を加えた。次いでそれをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液として適切な溶媒を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ）により、または溶離液として適切な溶媒を使用する分取ＴＬＣ（ＰＴＬＣ）により、または溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製した。
【０１２６】
手順Ｂ：シリル基の除去
【化１９】
2010517981.tif 000020
【０１２７】
シリル保護されたアザインドール（ＸＩＩＩ）（１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液にＴＨＦ（２２．７ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）中の１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムを加えた。７５分後、混合物を濃縮し、溶離液として適切な溶媒を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ）により、または溶離液として適切な溶媒を使用する分取ＴＬＣ（ＰＴＬＣ）により、または溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により残渣を精製して、アザインドール（ＸＩ）を得た。収率約８０％。
【０１２８】
手順Ｃ：シリル基の除去
【化２０】
2010517981.tif 000021
【０１２９】
濃ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）をシリル保護されたアザインドール（ＸＩＩＩ）（０．２８〜０．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で１５〜３０分間撹拌した。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で磨砕することにより精製して７−アザインドール（ＸＩ）を白色の粉末（５０〜９５％）として得た。
【０１３０】
部分不飽和環をＣ（５）に含有する７−アザインドールの水素化の一般的手順
【化２１】
2010517981.tif 000022
【０１３１】
式中、Ｒ２は上記と同じ意味を有し、Ｒ１ａは５〜７員の不飽和炭化水素環を表し、Ｒ１ｂは５〜７員の飽和炭化水素環を表す。
【０１３２】
化合物（ＩＩａ）（１ｍｍｏｌ）を適切な溶媒（ＭｅＯＨまたは溶解性を高めるためＭｅＯＨとＣＨ２Ｃｌ２もしくはＥｔＯＡｃとの混合物）（１０〜３０ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ（ＯＨ）２（０．１〜０．３ｍｍｏｌ）（Ｃ上２０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）またはＰｄ／Ｃ（０．２５〜０．５０ｍｍｏｌ）（Ｃ上１０％、湿潤ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１）を一度に加えた。反応を水素下で１〜７日間撹拌した。反応混合物をセライトの小パッドで濾過し、豊富な量のＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を除去して生成物（ＩＩｂ）を得、それは粗製で進めた。
【０１３３】
アミンおよびケト官能基を含む７−アザインドールを使用する還元的アミノ化の一般的手順
手順Ａ
【化２２】
2010517981.tif 000023
【０１３４】
式中、Ｒ２は上記と同じ意味を有する。ＲおよびＲ’は、独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基を表し、またはＲとＲ’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはＣ１〜６アルキル基で場合によって置換されている４〜８員の環を形成する。
【０１３５】
ケトン（ＩＩ−２０）（１ｍｍｏｌ）を室温（ＲＴ）で５分間にわたって第二級アミンＲ’ＲＮＨ塩酸塩（６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に窒素下で加え、次いで混合物を５分間ＲＴで撹拌した。遊離アミンを使用する場合、ＨＣｌのＭｅＯＨ（２ｍｍｏｌ）１．２５Ｍ溶液を滴下し、ＲＴで５分間撹拌することによってその塩酸塩をｉｎ  ｓｉｔｕで調製した。固体ＮａＣＮＢＨ３（２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで反応をＲＴで終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）の飽和溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液として適切な溶媒を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ）により、または溶離液として適切な溶媒を使用する分取ＴＬＣ（ＰＴＬＣ）により、または溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して、トランス−（ＩＩａ）およびシス−（ＩＩａ）を得た。
【０１３６】
手順Ｂ
【化２３】
2010517981.tif 000024
【０１３７】
式中、Ｒ２は上記と同じ意味を有する。ＲおよびＲ’は、独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基を表し、またはＲとＲ’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはＣ１〜６アルキル基で場合によって置換されている４〜８員の環を形成する。
【０１３８】
トリエチルアミン（２０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温（ＲＴ）で乾燥１，２−ジクロロエタン（７．１ｍＬ）中の第二級アミンＲ’ＲＮＨ塩酸塩（１．７ｍｍｏｌ）およびケトン（ＩＩ−２０）（１ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いで氷酢酸（６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加えた。遊離アミンを使用する場合、トリエチルアミンは使用しない。次いで混合物をＲＴで終夜撹拌した。１０％ＮａＯＨ水溶液（９ｍＬ）を加え、混合物を１０分間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液として適切な溶媒を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ）により、または溶離液として適切な溶媒を使用する分取ＴＬＣ（ＰＴＬＣ）により、または溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して、トランス−（ＩＩａ）およびシス−（ＩＩａ）を得た。
【０１３９】
Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般的手順
手順Ａ
【化２４】
2010517981.tif 000025
【０１４０】
式中、各記号は上記と同じ意味を有する。
【０１４１】
臭化物（ＩＩＩ）（１ｍｍｏｌ）、ボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルＲ１−Ｂ（ＯＲ３２）２（２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）に溶解させた。次いで１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（２０−２５ｍＬ）を加え、反応を１０５〜１１０℃に８時間加熱した。反応混合物を冷却させた。それを水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配溶離：０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ）により、または溶離液として適切な溶媒系を使用する分取ＴＬＣ（ＰＴＬＣ）により生成物（ＩＩａ）を単離した。
【０１４２】
手順Ｂ
【化２５】
2010517981.tif 000026
【０１４３】
式中、各記号は上記と同じ意味を有する。
【０１４４】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびトルエン（２５ｍＬ）中のヨウ化物（ＩＶ）［１０ｍｍｏｌ；ＷＯ２００４／０７８７５６で開示された（ＩＶ）の調製物（Ｌ１＝ＳＯ２Ｐｈ）］、ボロン酸またはボロン酸ピナコールエステル（Ｖｂ）（１１ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５ｍｍｏｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（２５ｍＬ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、水（３５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。結晶化によりおよび／または溶離液として適切な溶媒系を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ）により生成物（ＩＩＩ）を単離した。収率３３〜８０％。
【０１４５】
エノールトリフレートの合成の一般的手順
【化２６】
2010517981.tif 000027
【０１４６】
式中、Ｒは上記と同じ意味を有する。
【０１４７】
−７８℃に冷却したケトン（ＶＩＩ）（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳまたはＮａＨＭＤＳのＴＨＦ（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）１．０Ｍ溶液を滴下した。撹拌を−７８℃で１時間続けた。Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．９３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を一度に加え、−７８℃で１時間、次いでＲＴで１９．５時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：１（ｖ／ｖ）を使用するアルミナ（中性、等級Ｉ）上のカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。別法として、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝３９：６０：１（ｖ／ｖ／ｖ）（１９：８０：１で開始する勾配溶離）を使用するＳＧＣで生成物を単離してトリフレート（ＶＩＩＩ）を得ることができる。収率６２〜８４％。
【０１４８】
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順
【化２７】
2010517981.tif 000028
【０１４９】
式中、Ｒは上記と同じ意味を有する。
【０１５０】
ＤＭＦ（４３ｍＬ）中のトリフレート（ＶＩＩＩ）（１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（３．８０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．９４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．４１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で６〜１７時間撹拌して均質な黒色の溶液を得た。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより残渣を精製して、化合物（ＶＩ−ｂ）を得た。収率４７〜６７％。
【０１５１】
フェニルスルホンアミドとしての７−アザインドールの保護の一般的手順
【化２８】
2010517981.tif 000029
【０１５２】
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の（ＸＩＩ）（１０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１．５ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）の撹拌混合物に塩化ベンゼンスルホニル（１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応の進行をＴＬＣで追跡しながら、混合物を室温で３．５時間撹拌した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）の間に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留した半固体を冷ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）と共に１．５時間撹拌した。得られた固体を濾別し、真空乾燥して、（ＩＸ）を約８０％の収率で得た。
【０１５３】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−メチルシクロヘキス−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１）
【化２９】
2010517981.tif 000030
【０１５４】
化合物（ＩＩａ−１）（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−１）を白色の固体（３３ｍｇ、６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５０〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜１．７４（ｍ，３Ｈ）、２．４０〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、６．１２〜６．０８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３１（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０１５５】
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキス−１−エニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−２）
【化３０】
2010517981.tif 000031
【０１５６】
化合物（ＩＩａ−２）（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−２）を白色の固体（２９ｍｇ、８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９４（ｓ，９Ｈ）、１．４６〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、６．１６〜６．１２（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、１０．０７（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０１５７】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−３）
【化３１】
2010517981.tif 000032
【０１５８】
化合物（ＩＩｂ−３）（４１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−３）を白色の固体（異性体の１．２：１混合物）（９ｍｇ、３２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０〜１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．６８〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．７８〜１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．９８〜１．７９（ｍ，４Ｈ）、２．６３（ｔｔ，Ｊ＝３．４および１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｔｔ，Ｊ＝３．４および１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．７９（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，２Ｈ）。
【０１５９】
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−４）
【化３２】
2010517981.tif 000033
【０１６０】
化合物（ＩＩｂ−４）（４６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−４）を白色の固体（異性体の１．０５：１混合物）（１９ｍｇ、５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８３（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、１．３５〜１．１３（ｍ，６Ｈ）、１．７０〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、２．０８〜１．８３（ｍ，６Ｈ）、２．３６〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｔｔ，Ｊ＝３．４および１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０７（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，２Ｈ）。
【０１６１】
３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキス−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−５）
【化３３】
2010517981.tif 000034
【０１６２】
化合物（ＩＩａ−５）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。次いで、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のアザインドール（ＩＩａ−５）（２９．１４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）を１０５℃で２時間３０分加熱した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分；保持時間２１．８７分間）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して、（Ｉ−５）（０．８０ｍｇ、３．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．１５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．７４（ｍ，７Ｈ）、３．７５〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、６．０６〜６．１０（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝６０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９９（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４００．１（ＭＨ＋）。
【０１６３】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−６）
【化３４】
2010517981.tif 000035
【０１６４】
トランス異性体（ＩＩｂ−６）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−６）（１．１２ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（２２．１ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１１．０５ｍＬ）を加え、反応を８０℃に４０分間加熱した。それを冷却させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）を加えた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨで洗浄して白色の固体として得、それを濾別し、乾燥して（Ｉ−６）（０．６６ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４９〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜１．９９（ｍ，４Ｈ）、２．３８〜２．３１（ｔｔ，Ｊ＝１１．４および３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７〜２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．７３（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０１６５】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン塩酸塩（Ｉ−６）・ＨＣｌ
【化３５】
2010517981.tif 000036
【０１６６】
化合物（Ｉ−６）（２．５８４ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を５０℃で無水ＥｔＯＨ（６．４５ｍＬ）および２．００ＭのＨＣｌ水溶液（３．５４ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）の混合物に溶解させて、透明な黄色の溶液を生成させた。溶液を約３５℃に冷却し、ＥｔＯＨ：ｔＢｕＯＭｅ＝１：１（ｖ／ｖ）の混合物（１２．９ｍＬ）をシリンジで３０秒間加えた。混合物を−２０℃で３日間放置した。結晶を濾別し、ＥｔＯＨ：ｔＢｕＯＭｅ＝１：１（ｖ／ｖ）（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して（Ｉ−６）・ＨＣｌ（２．７６２ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６１〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．９３〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．９２〜４．０４（ｍ，４Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１１．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１６７】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−７）
【化３６】
2010517981.tif 000037
【０１６８】
シス異性体（ＩＩｂ−７）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−７）（１．２２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（２４．１ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１２．０５ｍＬ）を加え、反応を８０℃に４０分間加熱した。それを冷却させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）を加えた。次いでそれをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液としてヘキサン／１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（勾配溶離：０％〜１００％の１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製してシス異性体（Ｉ−７）を白色の固体（０．５３ｇ、６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６３〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜１．９７（ｍ，４Ｈ）、２．３１〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．８９〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．７３（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０１６９】
５−（４−エチルシクロヘキス−１−エニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−８）
【化３７】
2010517981.tif 000038
【０１７０】
化合物（ＩＩａ−８）（０．１７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−８）を淡黄色の固体（７９ｍｇ、６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４７〜１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．６２〜１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．５３（ｍ  ２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、６．１３〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．８７（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０１７１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−９）
【化３８】
2010517981.tif 000039
【０１７２】
化合物（ＩＩｂ−９）（０．２２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して（Ｉ−９）（０．１１６ｇ、７６％；保持時間８．２〜９．２分間）を黄色の油として得た。１：１のシス：トランス異性体の混合物として得た。
【０１７３】
５−シクロペンテニル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１０）
【化３９】
2010517981.tif 000040
【０１７４】
化合物（ＩＩａ−１０）（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−１０）を黄色の固体（３８ｍｇ、５２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．１３〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．６３〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、６．２５〜６．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．０６（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０１７５】
５−シクロペンチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１１）
【化４０】
2010517981.tif 000041
【０１７６】
化合物（ＩＩｂ−１１）（４５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−１１）を白色の固体（１５．５ｍｇ、５２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８１〜１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．９２〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０１７７】
５−シクロヘキセニル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１２）
【化４１】
2010517981.tif 000042
【０１７８】
化合物（ＩＩａ−１２）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−１２）を白色の固体（１４．５ｍｇ、７３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７５〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．２９〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、６．１５〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３１（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０１７９】
（Ｅ）−５−シクロヘプテニル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１３）
【化４２】
2010517981.tif 000043
【０１８０】
化合物（ＩＩａ−１３）（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用する分取ＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−１３）を白色の固体（２５ｍｇ、７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６５〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、６．１２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．８０（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０１８１】
５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１４）
【化４３】
2010517981.tif 000044
【０１８２】
化合物（ＩＩａ−１４）（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して生成物Ｉ−１４（１５．７ｍｇ、７４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｓ，４Ｈ）、６．０２〜５．９８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４６（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０１８３】
５−（４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１５）
【化４４】
2010517981.tif 000045
【０１８４】
化合物（ＩＩａ−１５）（７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−１５）を白色の固体（４３ｍｇ、８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０２（ｓ，６Ｈ）、１．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、６．１０〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．８７（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０１８５】
５−シクロヘキシル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１６）
【化４５】
2010517981.tif 000046
【０１８６】
化合物（ＩＩｂ−１６）（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−１６）を白色の固体（７．２ｍｇ、６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３７〜１．２５（ｔｑ，Ｊ＝３．２および１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１〜１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、２．００〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｔｔ，Ｊ＝３．２および１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）、７．８９  ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４４（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０１８７】
５−シクロヘプチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１７）
【化４６】
2010517981.tif 000047
【０１８８】
化合物（ＩＩｂ−１７）（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−１７）を白色の固体（２２ｍｇ、７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９０〜１．５８（ｍ，１０Ｈ）、２．０４〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔｔ，Ｊ＝３．６および１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２０（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０１８９】
５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１８）
【化４７】
2010517981.tif 000048
【０１９０】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物（Ｉ−１５）を水素化した。それと共に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｉ−１５）（１７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（Ｃ上２０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（３．８６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を使用した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−１８）を白色の固体（７．２ｍｇ、４２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．４５〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．６７（ｍ，４Ｈ）、２．６４〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．６１（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０１９１】
５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１９）
【化４８】
2010517981.tif 000049
【０１９２】
化合物（ＩＩｂ−１９）（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して生成物（Ｉ−１９）（１３．３ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８１〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．８４（ｍ，６Ｈ）、２．８０〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．０３〜４．０２（ｍ，４Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．５５（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０１９３】
４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−シクロヘキサノン（Ｉ−２０）
【化４９】
2010517981.tif 000050
【０１９４】
化合物（ＩＩｂ−２０）（２２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して生成物Ｉ−２０（５．７ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．１４〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．５４（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｔｔ，Ｊ＝３．３および１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．３１（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０１９５】
５−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１，５−ジエニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−２１）
【化５０】
2010517981.tif 000051
【０１９６】
化合物（ＩＩａ−２１）（７７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−２１）を白色の固体（３８ｍｇ、７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１０（ｓ，６Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０１９７】
５−（４−エチルシクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−２２）
【化５１】
2010517981.tif 000052
【０１９８】
化合物（ＩＩｂ−２２）（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−２２）を白色の固体（異性体の１．３：１混合物）（０．１４ｇ、６３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６〜１．０５（ｍ，２Ｈ）、１．３４〜１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．６０（ｍ，１０Ｈ）、２．０２〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｔｔ，Ｊ＝３．２および１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．４９（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、９．５１（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０１９９】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−２３）
【化５２】
2010517981.tif 000053
【０２００】
ＥｔＯＨ（３．０６ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（１．０２ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−２３）（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して（Ｉ−２３）（１０７ｍｇ、６９％；保持時間１２．３０分間）を黄色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８３〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．９９〜１．９５（ｍ，４Ｈ）、２．１１〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．３３〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．１６〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．８８（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３５０．１（ＭＨ＋）。
【０２０１】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−２４）
【化５３】
2010517981.tif 000054
【０２０２】
ＥｔＯＨ（３．８３ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（１．２７ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−２４）（１８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して（Ｉ−２４）（１０２ｍｇ、７６％；保持時間１１．３０分間）を白色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６３〜１．５１（ｄｑ，Ｊ＝２．４および１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８〜１．７５（ｄｑ，Ｊ＝２．５および１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５〜１．９５（ｍ，６Ｈ）、２．２４〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．７６〜２．６６（ｔｔ，Ｊ＝３．２および１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７〜２．７８（ｔｔ，Ｊ＝３．７および１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４〜３．１４（ｍ，４Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．８８（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３５０．１（ＭＨ＋）。
【０２０３】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−２５）
【化５４】
2010517981.tif 000055
【０２０４】
ＥｔＯＨ（３．３７ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（１．１２ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−２５）（１７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して化合物（Ｉ−２５）を黄色の固体（７９ｍｇ、６２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５３〜１．４２（ｄｑ，Ｊ＝２．６および１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６〜１．５４（ｄｑ，Ｊ＝２．６および１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１〜１．９５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜２．４８（ｍ，１１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７９（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２０５】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−２６）
【化５５】
2010517981.tif 000056
【０２０６】
ＥｔＯＨ（２．１２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（０．７０ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−２６）（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。粗生成物をＭｅＯＨで洗浄し、濾過し、乾燥して（Ｉ−２６）（６０ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７２〜１．５４（ｍ，８Ｈ）、２．０８〜１．９５（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．６６〜２．４３（ｂｒ  ｓ，５Ｈ）、２．８９〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．５７（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２０７】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フェニルシクロヘキス−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−２７）
【化５６】
2010517981.tif 000057
【０２０８】
化合物（ＩＩａ−２７）（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−２７）を淡黄色の固体（２８ｍｇ、３５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０５〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．９９〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、６．２４〜６．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１５（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２０９】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキス−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−２８）
【化５７】
2010517981.tif 000058
【０２１０】
化合物（ＩＩａ−２８）（６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を一般的手順で記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−２８）（１７ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０９（ｓ，６Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、１．４６（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、５．８１（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０６（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２１１】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５−メチルシクロヘキス−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチルシクロヘキス−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの混合物（Ｉ−２９）
【化５８】
2010517981.tif 000059
【０２１２】
混合物（ＩＩａ−２９）（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−２９）を異性体の２．４：１混合物、白色の固体（２２ｍｇ、７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，主要異性体）、１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，副生異性体）、１．３７〜１．２４（ｍ，３Ｈ）、２．００〜１．６９（ｍ，５Ｈ）、２．１９〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，６Ｈ，）、５．９９〜５．９６（ｍ，１Ｈ，副生異性体）、６．１４〜６．０９（ｍ，１Ｈ，主要異性体）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）、８．０３〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、８．４５〜８．４３（ｍ，２Ｈ）、１０．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０２１３】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−メチルシクロヘキス−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メチルシクロヘキス−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの混合物（Ｉ−３０）
【化５９】
2010517981.tif 000060
【０２１４】
混合物（ＩＩａ−３０）（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−３０）を異性体の４：１混合物、白色の固体（１２ｍｇ、８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，主要異性体）、１．６０（ｓ，３Ｈ，副生異性体）、１．８４〜１．６１（ｍ，６Ｈ）、２．００〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．３４〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ，副生異性体）、４．００（ｓ，３Ｈ，主要異性体）、５．９０（ｄｔ，Ｊ＝１．０および３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２１５】
５−（２−メトキシ−シクロヘキス−１−エニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−３１）
【化６０】
2010517981.tif 000061
【０２１６】
化合物（ＩＩａ−３１）（１９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−３１）（１．７０ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７２〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．９８（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２１７】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−３２）
【化６１】
2010517981.tif 000062
【０２１８】
化合物（ＩＩｂ−３２）（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−３２）を白色の固体（異性体の１．１５：１混合物）（４３ｍｇ、６２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，主要異性体）、１．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，副生異性体）、１．９９〜１．４２（ｍ，１７Ｈ）、２．１８〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｔｔ，Ｊ＝３．２および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｔｔ，Ｊ＝３．５および１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，６Ｈ）、７．４３（ｓ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．９７（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，２Ｈ）。
【０２１９】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−３３）
【化６２】
2010517981.tif 000063
【０２２０】
化合物（ＩＩｂ−３３）（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して生成物（Ｉ−３３）を白色の固体（異性体の４：１混合物）（２２ｍｇ、５４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，副生異性体）、０．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，主要異性体）、２．０２〜１．４０（ｍ，１５Ｈ）、２．２５〜２．１１（ｍ，３Ｈ）、２．３５〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄｔ，Ｊ＝３．６および１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ，副生異性体）、４．０１（ｓ，３Ｈ，主要異性体）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６９（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、１０．７８（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２２１】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−３４）
【化６３】
2010517981.tif 000064
【０２２２】
化合物（ＩＩｂ−３４）（０．０８５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−３４）を黄色の固体（２８ｍｇ、４７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９８（ｓ，６Ｈ）、１．１６（ｓ，６Ｈ）、１．２０〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔｔ，Ｊ−＝３．０および１２．６Ｈｚ  １Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．０５（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２２３】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フェニルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−３５）
【化６４】
2010517981.tif 000065
【０２２４】
化合物（ＩＩｂ−３５）（０．１７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−３５）を異性体の１．２：１混合物（８８ｍｇ、７１％）として存在する黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７９〜１．６７（ｄｑ，Ｊ＝３．１および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９〜１．８９（ｍ，４Ｈ）、２．１６〜２．０５（ｍ，８Ｈ）、２．７２〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．８３〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．００〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、７．２５〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．２８（ｍ，１０Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．０９（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，２Ｈ）。
【０２２５】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−３６）
【化６５】
2010517981.tif 000066
【０２２６】
化合物（ＩＩｂ−３６）（０．０４ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−３６）を白色の固体（異性体の２．５：１混合物）（６ｍｇ、２２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８６（ｓ，３Ｈ，主要異性体）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，副生異性体）、０．９９（ｓ，３Ｈ，副生異性体）、１．０６（ｓ，３Ｈ，副生異性体）、１．０９（ｓ，３Ｈ，主要異性体）、１．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，主要異性体）、１．３５〜１．２４（ｍ，４Ｈ）、１．５５〜１．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．２および１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８〜１．５３（ｍ，６Ｈ）、１．９１〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｔｔ，Ｊ＝３．８および１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，６Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．２０（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，２Ｈ）。
【０２２７】
５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−３７）および５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−３８）
【化６６】
2010517981.tif 000067
【０２２８】
ＥｔＯＨ（２．９４ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）中の（ＩＩｂ−３７）および（ＩＩｂ−３８）（１５７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して、個々の異性体（Ｉ−３７）（３８ｍｇ、３３％）および（Ｉ−３８）（１２ｍｇ、１０％）、ならびに（Ｉ−３７）および（Ｉ−３８）の混合物（２２ｍｇ、１９％）を得た。
【０２２９】
トランス化合物（Ｉ−３７）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５５〜１．４２（ｄｑ，Ｊ＝２．５および１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７〜１．５６（ｄｑ，Ｊ＝２．５および１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３〜１．９８（ｍ，６Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．６７〜２．５７（ｔｔ，Ｊ＝２．６および１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２〜２．７２（ｔｔ，Ｊ＝２．５および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１〜２．９１（ｍ，８Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４４（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３９３．１（ＭＨ＋）。
【０２３０】
シス化合物（Ｉ−３８）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７２〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．０１〜２．９１（ｍ，５Ｈ）、３．０７〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．９９（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３９３．１（ＭＨ＋）。
【０２３１】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−３９）および４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−４０）
【化６７】
2010517981.tif 000068
【０２３２】
ＥｔＯＨ（１．３６ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．３４ｍＬ）中のシス／トランス異性体（ＩＩｂ−３９）および（ＩＩｂ−４０）（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を分離してシス異性体（Ｉ−３９）（１４ｍｇ、２７％）およびトランス異性体（Ｉ−４０）（１１ｍｇ、２１％）を得た。
【０２３３】
シス異性体（Ｉ−３９）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７９〜１．５８（ｍ，５Ｈ）、２．０１〜１．８４（ｍ，５Ｈ）、２．１７〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜２．８３（ｍ，６Ｈ）、３．８１〜３．７６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．７１（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２３４】
トランス化合物（Ｉ−４０）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７０〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．９０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．０２（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、２．６９〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．８１〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．６０（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２３５】
５−（４−（アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−４１）
【化６８】
2010517981.tif 000069
【０２３６】
ＥｔＯＨ（３．２８ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（１．１０ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−４１）（１５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して（Ｉ−４１）（９３ｍｇ、８４％；保持時間９．５０分間）を黄色の泡状物、トランス：シス異性体の１．０５：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６９〜１．４５（ｍ，８Ｈ）、１．８９〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．９４（ｍ，４Ｈ）、２．２５〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３４〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．７２〜２．６３（ｍ，３Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，２Ｈ）、７．７５〜７．７３（ｓ，４Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．９４（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，２Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３３６．１（ＭＨ＋）。
【０２３７】
５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−４２）
【化６９】
2010517981.tif 000070
【０２３８】
エタノール（３．４０ｍＬ）およびＮａＯＨの１０％溶液（１．１２ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−４２）（７７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−４２）を白色の固体（２２ｍｇ、４１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０５〜１．８４（ｍ，６Ｈ）、２．３３〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８４〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．１９（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２３９】
５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−４３）
【化７０】
2010517981.tif 000071
【０２４０】
ＥｔＯＨ（２．３６ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（１．１８ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−４３）（１２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用する分取ＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して化合物（Ｉ−４３）（４０ｍｇ、４２％；保持時間１１．５〜１２分間）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１９（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ）、１．６５〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、２．０７〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．７４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．０６〜２．９４（ｂｒ  ｓ，８Ｈ）、３．１５〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、１０．６（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４０７．１（ＭＨ＋）。
【０２４１】
５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−４４）
【化７１】
2010517981.tif 000072
【０２４２】
ＥｔＯＨ（３．６５ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（１．２１ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−４４）（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用する分取ＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して（Ｉ−４４）（６３ｍｇ、４２％；保持時間１２〜１３分間）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２２（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ）、１．７５〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、２．０１〜１．９３（ｍ，４Ｈ）、２．４５〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜２．６９（ｍ，９Ｈ）３．１９〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．５（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４０７．１（ＭＨ＋）。
【０２４３】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−４５）
【化７２】
2010517981.tif 000073
【０２４４】
ＥｔＯＨ（２．８１ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（０．９４ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−４５）（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用する分取ＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して（Ｉ−４５）（５４ｍｇ、５３％；保持時間１１．５〜１２．５分間）を白色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４６〜１．９４（ｍ，１０Ｈ）、２．０５〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３６４．１（ＭＨ＋）。
【０２４５】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−４６）
【化７３】
2010517981.tif 000074
【０２４６】
ＥｔＯＨ（４．００ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（１．３２ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−４６）（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用する分取ＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して（Ｉ−４６）（５０ｍｇ、３５％；保持時間１２．０−１３．５分間）を白色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．７５〜１．９５（ｍ，７Ｈ）、２．０５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．９７〜３．１３（ｍ，３Ｈ）、）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、１０．６８（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３６４．１（ＭＨ＋）。
【０２４７】
５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−４７）
【化７４】
2010517981.tif 000075
【０２４８】
ＥｔＯＨ（３．２４ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（１．６２ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−４７）（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−４７）を白色の固体（３３ｍｇ、５３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４６〜１．３５（ｄｑ，Ｊ＝２．９および１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３〜１．５１（ｄｑ，Ｊ＝２．８および１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．３４〜２．１７（ｍ，３Ｈ）、２．６４（ｔｔ，Ｊ＝３．４および１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２１（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２４９】
５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−４８）
【化７５】
2010517981.tif 000076
【０２５０】
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−４８）（６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護して（Ｉ−４８）（３．９ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７２〜１．５６（ｍ，６Ｈ）、２．０２〜１．９２（ｍ，４Ｈ）、２．３８〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２５１】
５−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−４９）
【化７６】
2010517981.tif 000077
【０２５２】
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−４９）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−４９）を白色の固体（８．９ｍｇ、６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７２〜１．５７（ｍ，４Ｈ）、２．１５〜１．９５（ｍ，６Ｈ）、２．４０〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．９６〜２．７２（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、５．２４（ｔｄ，Ｊ＝５．７および５５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．４８（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２５３】
５−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−５０）
【化７７】
2010517981.tif 000078
【０２５４】
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（１．００ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−５０）（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−５０）を白色の固体（３０ｍｇ、５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５３〜１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５４（ｄｑ，Ｊ＝２．２および１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．２８〜２．０４（ｍ，５Ｈ）、２．５２〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｔｔ，Ｊ＝３．４および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７〜２．８０（ｍ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、５．２２（ｔｄ，Ｊ＝５．４および５５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２１（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２５５】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノン−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−５１）
【化７８】
2010517981.tif 000079
【０２５６】
化合物（ＩＩａ−５１）（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−５１）を黄色の固体（１３ｍｇ、４７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８７〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．４５（ｍ，３Ｈ）、３．９９〜３．９２（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．１１〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．６７〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２５７】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−５２）
【化７９】
2010517981.tif 000080
【０２５８】
ＥｔＯＨ（２．４４ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（１．１２ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−５２）（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して（Ｉ−５２）（２６ｍｇ、５９％；保持時間７．８−８．７分間）を無色の油、トランス：シス異性体の２．５：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．７６〜１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．９２〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、２．１２〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．１３〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｓ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．５２（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）１０．５７（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３５２．１（ＭＨ＋）。
【０２５９】
５−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−５３）
【化８０】
2010517981.tif 000081
【０２６０】
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（０．７８ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−５３）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−５３）を白色の固体（９ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７２〜１．５２（ｍ，５Ｈ）、２．２０〜１．９５（ｍ，６Ｈ）、２．４０〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜２．７２（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、５．２３（ｔｄ，Ｊ＝５．５および５６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２６１】
５−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−５４）
【化８１】
2010517981.tif 000082
【０２６２】
ＥｔＯＨ（２．３６ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（１．１８ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−５４）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−５４）を白色の固体（１８ｍｇ、４１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５８〜１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５９（ｄｑ，Ｊ＝２．４および１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２〜２．００（ｍ，７Ｈ）、２．６８〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｔｔ，Ｊ＝３．１および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０〜２．９２（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、５．２３（ｔｄ，Ｊ＝５．５および５５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２１（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２６３】
エチル−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−シクロヘキシル｝−アミン（Ｉ−５５）
【化８２】
2010517981.tif 000083
【０２６４】
ＥｔＯＨ（１．４２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（１．４２ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−５５）（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して（Ｉ−５５）（２９ｍｇ、６３％；保持時間１８．５〜１９．２分間）を白色の泡状物、トランス：シス異性体の５．２：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，主要）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，副生）、１．５４〜１．７７（ｍ，４Ｈ，主要）、１．８２〜１．９０（ｍ，４Ｈ，副生）、２．００〜２．０４（ｍ，２Ｈ，主要）、２．０１〜２．０４（ｍ，２Ｈ，副生）、２．１２〜２．２１（ｍ，２Ｈ，副生）、２．２５〜２．３３（ｍ，２Ｈ，主要）、２．６５〜２．７１（ｍ，１Ｈ，主要）、２．７６〜２．８４（ｍ，１Ｈ，副生）、３．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ，主要および副生）、３．００〜３．０４（ｍ，１Ｈ，主要）、３．３０〜３．３５（ｍ，１Ｈ，副生）、３．９６（ｓ，３Ｈ，副生）、３．９９（ｓ，３Ｈ，主要）、７．３９（ｓ，１Ｈ，副生）、７．４１（ｓ，１Ｈ，主要）、７．６１（ｓ，１Ｈ，主要）、７．６６（ｓ，１Ｈ，副生）、７．７３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ，副生）、７．７４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ，主要）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，主要）、８．０２（ｓ，１Ｈ，副生）、８．０７（ｓ，１Ｈ，主要）、８．２０（ｓ  １Ｈ，副生）、１０．７８（ｂｒ  ｓ，ＮＨ  １Ｈ，主要）、１０．９８（ｂｒ  ｓ，ＮＨ  １Ｈ，副生）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３２４．１（ＭＨ＋）。
【０２６５】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−５６）、（１ｓ，４ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−５９）および（１ｒ，４ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−６０）
【化８３】
2010517981.tif 000084
【０２６６】
ＥｔＯＨ（４．３９ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（１．４６ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−５６）（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。混合物をＲＴまで冷却させ、水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して（Ｉ−５６）（０．１０ｇ、５４％；保持時間２０．５−２２分間）を黄色の油、異性体の１．７５：１混合物として得た。溶離液として８３：１５：２のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨを使用するＰＴＬＣによりこの混合物をさらに分離してトランス異性体（Ｉ−６０）およびシス異性体（Ｉ−５９）を黄色の固体として得た。
【０２６７】
シス異性体（Ｉ−５９）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８４〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、２．１６〜２．０１（ｍ，５Ｈ）、２．３５（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．８２（ｔｔ，Ｊ＝３．６および１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．２５（ｂｒ  ｓ，ＮＨ  １Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４２３．１（ＭＨ＋）。
【０２６８】
トランス異性体（Ｉ−６０）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５７〜１．４６（ｄｑ，Ｊ＝２．２，１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０〜１．５８（ｄｑ，Ｊ＝２．３，１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０〜２．０５（ｍ，５Ｈ）、２．４４（ｓ，６Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．６８（ｔｔ，Ｊ＝３．４および１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９７（ｂｒ  ｓ，ＮＨ  １Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４２３．１（ＭＨ＋）。
【０２６９】
４−（２−（４−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（Ｉ−５７）
【化８４】
2010517981.tif 000085
【０２７０】
ＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（２．０ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−５７）（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するＰＴＬＣにより生成物を単離して（Ｉ−５７）（４７ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５３〜１．４３（ｄｑ，Ｊ＝２．２，１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８〜１．５７（ｄｑ，Ｊ＝２．２，１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．６３（ｔｔ，Ｊ＝３．２および１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３１（ｂｒ  ｓ，ＮＨ  １Ｈ）。
【０２７１】
４−（２−（４−（５−（（１ｓ，４ｓ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（Ｉ−５８）
【化８５】
2010517981.tif 000086
【０２７２】
ＥｔＯＨ（２．０４ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（１．０２ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−５８）（０．０６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するＰＴＬＣにより生成物を単離して（Ｉ−５８）（２０ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７Ｈ）、２．８７〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．８１〜３．７５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．６４（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２７３】
（１ｓ，４ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−５９）−（Ｉ−５６）の合成を参照
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−６０）−（Ｉ−５６）の合成を参照
５−シクロペント−１−エニル−３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−６２）
【化８６】
2010517981.tif 000087
【０２７４】
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）中の化合物（ＩＩａ−６２）（２５ｍｇ、５０μｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護して（Ｉ−６２）（１７ｍｇ、４７μｍｏｌ、９４％）を白色の粉末として得、これはさらに精製する必要はなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０１（五重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２〜２．５６（ｍ，６Ｈ）、２．７１〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）６．１４〜６．１７（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２７５】
５−（１−メトキシシクロペンチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−６３）
【化８７】
2010517981.tif 000088
【０２７６】
化合物（ＩＩｂ−６３）（３２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−６３）を白色の固体（９．９ｍｇ、４５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８６〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．３６〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．８０（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２７７】
５−シクロペンチル−３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−６４）
【化８８】
2010517981.tif 000089
【０２７８】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−６４）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。泡状物としての粗生成物（６７ｍｇ）をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で磨砕して（Ｉ−６４）（４４ｍｇ、６１％）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６３〜１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．８４〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｔｔ，Ｊ＝７．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２７９】
５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−６６）
【化８９】
2010517981.tif 000090
【０２８０】
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−６６）（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−６６）を白色の固体（１０ｍｇ、４７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５８〜１．４５（ｄｑ，Ｊ＝２．４および１１．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９〜１．５８（ｄｑ，Ｊ＝１．８および１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７〜２．０３（ｍ，５Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．４４（ｍ，９Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．９７（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２８１】
５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−６７）
【化９０】
2010517981.tif 000091
【０２８２】
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−６７）（１８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。粗生成物（Ｉ−６７）（９．９ｍｇ、７３％）を精製する必要はなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７４〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、２．１０〜１．９８（ｍ，５Ｈ）、２．３５〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜２．４６（ｂｒ  ｍ，７Ｈ）、２．９１〜２．８３（ｍ  １Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２１（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２８３】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５，５−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３，５−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの混合物（Ｉ−６８）
【化９１】
2010517981.tif 000092
【０２８４】
混合物（ＩＩａ−６８）（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−６８）を白色の固体（１４ｍｇ、５７％）として得た。
【０２８５】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−７１）および（１ｓ，４ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−７２）
【化９２】
2010517981.tif 000093
【０２８６】
溶離液として９２：６：１のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨを使用するＰＴＬＣにより混合物（Ｉ−９）（８９ｍｇ）を分離して、トランス異性体（Ｉ−７１）（３２ｍｇ、３６％）を白色の固体として、およびシス異性体（Ｉ−７２）（２６ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。
【０２８７】
トランス化合物（Ｉ−７１）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５３〜１．４１（ｄｑ，Ｊ＝２．５および１２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０〜１．５７（ｄｑ，Ｊ＝２．２および１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、２．４５〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．６２（ｔｔ，Ｊ＝３．２および１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２４（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２８８】
シス化合物（Ｉ−７２）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜１．９６（ｍ，４Ｈ）、２．２１〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、２．８６〜２．７７（ｔｔ，Ｊ＝３．６および１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２２（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０２８９】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−７３）
【化９３】
2010517981.tif 000094
【０２９０】
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（１ｍＬ）中のジアステレオマーアミン（ＩＩｂ−７３）（８１ｍｇ、１５６μｍｏｌ）の混合物を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。粗生成物をさらに精製することなく（Ｉ−７３）（５８ｍｇ、９８％）を淡黄色の粉末として得た。３：２のジアステレオマー混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９８〜１．１３（ｍ，１．２Ｈ）、１．４１〜１．７６（ｍ，４．２Ｈ）、１．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２．４Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．２Ｈ）、２．４０〜２．４９（ｍ，４．８Ｈ）、２．５３〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９１（ｓ，１．８Ｈ）、３．９２（ｓ，１．２Ｈ）、７．２８（ｓ，０．４Ｈ）、７．２９（ｓ，０．６Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，０．６Ｈ）、７．６８（ｓ，０．４Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．６Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．４Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．６Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．４Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３８０（ＭＨ＋）。
【０２９１】
（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）メタノール（Ｉ−７４）
【化９４】
2010517981.tif 000095
【０２９２】
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−７４）（１０ｍｇ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用する分取ＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して（Ｉ−７４）（１．２ｍｇ、３．９μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０６〜１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．８７〜２．００（ｍ，４Ｈ）、２．５９（ｔｔ，Ｊ＝３．２，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３１１（ＭＨ＋）。
【０２９３】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキス−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−７５）
【化９５】
2010517981.tif 000096
【０２９４】
ＥｔＯＨ（８１９μＬ）中の化合物（ＩＩａ−７５）（５０ｍｇ、０．０９９３ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（４０９μＬ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。冷却後、溶媒を蒸発させ、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）および酢酸（７７μＬ）、次いで水を一滴加えて、沈殿した固体を溶解させた。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用する分取ＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により生成物を単離して（Ｉ−７５）（２５ｍｇ、６９％）を明るいオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋６滴ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  １．５９（ｄｑ，Ｊ＝１２．１，４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．７０（ｍ，８Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、６．００（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＣＩ＋）３６４．１（ＭＨ＋）。
【０２９５】
（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（Ｉ−７６）および（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（Ｉ−７７）
【化９６】
2010517981.tif 000097
【０２９６】
ジアステレオマーアルデヒド（ＩＩｂ−９０）（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。アミドスルホン酸（５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、次いでＮａＣｌＯ２（３５ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応を２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して固体（１６８ｍｇ）を得た。粗製混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＳＯＣｌ２（６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応を１６時間撹拌させた。次いで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物（１２６ｍｇ）を得、溶離液として１０％から３０％のＥｔＯＡｃを含有するＣＨ２Ｃｌ２を使用するＳＧＣによりこれを精製した。ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：４（ｖ／ｖ）において０．５０または０．３０にスポットを含有する画分を濃縮して固体（３０ｍｇ）を得た。固体をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、冷却し、真空濃縮し、溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用する分取ＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により精製した。最初に溶離したのはトランス酸（Ｉ−７６）（５．１ｍｇ、５％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５９〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、２．００〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．３９〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３２５（ＭＨ＋）。
【０２９７】
直後に溶離したのはシス酸（Ｉ−７７）（１．２ｍｇ、１％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６７〜１．８８（ｍ，６Ｈ）、２．２７〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３２５（ＭＨ＋）。
【０２９８】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−７８）
【化９７】
2010517981.tif 000098
【０２９９】
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−７８）（１４．００ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（７０μＬ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分；保持時間１５．２７分間）を使用する分取ＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により生成物を単離して（Ｉ−７８）（５．７０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．４４〜１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．８７〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．９３〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．４６（ｍ，４Ｈ）、３．６０〜３．７０（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３５２（ＭＨ＋）。
【０３００】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−７９）
【化９８】
2010517981.tif 000099
【０３０１】
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−７９）（７．４６ｍｇ、０．０１５１ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（５０μＬ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１９：１（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより精製して（Ｉ−７９）（２．９２ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．３８〜１．５６（ｍ，５Ｈ）、２．０９〜２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．６０〜２．６６（ｍ，５Ｈ）、３．７３〜３．７８（ｍ，４Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．５９（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３５２（ＭＨ＋）。
【０３０２】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−８０）
【化９９】
2010517981.tif 000100
【０３０３】
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−８０）（６．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（３０μＬ）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１９：１（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより精製して（Ｉ−８０）（３．２４ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．５７〜１．７５（ｍ，５Ｈ）、２．０４〜２．１６（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｔｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２〜２．６６（ｍ，４Ｈ）、３．７４〜３．７９（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝６０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝０．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．２８（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３０４】
５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，５−オキサゾカン（Ｉ−９３）
【化１００】
2010517981.tif 000101
【０３０５】
トランス異性体（ＩＩｂ−９３）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−９３）（６３．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（０．７０ｍＬ）を加え、反応を１００℃に５０分間加熱した。それを冷却させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１５ｍＬ）を加えた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−９３）（２３．２ｍｇ、４９％；純度約８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．５６〜１．７８（ｍ，８Ｈ）、１．９４〜２．１２（ｍ，５Ｈ）、２．６９〜２．８９（ｍ，５Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．７７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３０６】
５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，５−オキサゾカン（Ｉ−９４）
【化１０１】
2010517981.tif 000102
【０３０７】
シス異性体（ＩＩｂ−９４）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−９４）（４０．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（０．７０ｍＬ）を加え、反応を１００℃に４０分間加熱した。それを冷却させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１５ｍＬ）を加えた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−９４）（２４．６ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．６５〜１．７９（ｍ，８Ｈ）、１．９４〜２．０７（ｍ，５Ｈ）、２．６７〜２．８２（ｍ，５Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．２４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３０８】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−９５）
【化１０２】
2010517981.tif 000103
【０３０９】
トランス異性体（ＩＩｂ−９５）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−９５）（４４．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間３０分加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−９５）（２７．０ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．３２〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜２．０３（ｍ，５Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．５６（ｍ，５Ｈ）、３．６７〜３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．６４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３１０】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−９６）
【化１０３】
2010517981.tif 000104
【０３１１】
シス異性体（ＩＩｂ−９６）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−９６）（１０６．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間３０分加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−９６）（７１．０ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．４６〜１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．８８〜１．９７（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．７２〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３１２】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−１０１）
【化１０４】
2010517981.tif 000105
【０３１３】
トランス異性体（ＩＩｂ−１０１）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１０１）（９０．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．５ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１０１）（６２．０ｍｇ、１００％）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．４０〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．１１（ｍ，５Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．７０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３１４】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−１０２）
【化１０５】
2010517981.tif 000106
【０３１５】
シス異性体（ＩＩｂ−１０２）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１０２）（１５２．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（８．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．５ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１．３時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１０２）（８７．０ｍｇ、７８％）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．５４〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９３〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．７８〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３１６】
（Ｓ）−３−メチル−４−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−１０３）
【化１０６】
2010517981.tif 000107
【０３１７】
トランス異性体（ＩＩｂ−１０３）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１０３）（１０３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（７．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に４５分間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油を得た。この油を冷ジエチルエーテルで磨砕して固体夾雑物を濾別した。エーテル溶液を濃縮し、溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により精製してアザインドール（Ｉ−１０３）（５．８ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８〜１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．９１〜２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．６１〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜３．００（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３１８】
（Ｓ）−３−メチル−４−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−１０４）
【化１０７】
2010517981.tif 000108
【０３１９】
シス異性体（ＩＩｂ−１０４）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１０４）（５３．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に４５分間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油（４０ｍｇ）を得た。油を冷ジエチルエーテルで磨砕して得られたクリーム色の固体を濾別して（Ｉ−１０４）（６．９ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．５１〜１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．８７〜２．１７（ｍ，４Ｈ）、２．５３〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．６４〜３．７９（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．９５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３２０】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−イソプロピル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−１０５）
【化１０８】
2010517981.tif 000109
【０３２１】
トランス異性体（ＩＩｂ−１０５）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１０５）（５７．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１０５）（１８．１ｍｇ、４４％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．２９〜１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．５６〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．６３〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．４２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３２２】
（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−イソプロピル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−１０６）
【化１０９】
2010517981.tif 000110
【０３２３】
シス異性体（ＩＩｂ−１０６）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１０６）（９０．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１０６）（４１．５ｍｇ、６５％）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．６３〜１．９３（ｍ，８Ｈ）、２．６９〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．００〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｂｓ，１Ｈ）、７．７５〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．７８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３２４】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−エチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−１０７）
【化１１０】
2010517981.tif 000111
【０３２５】
トランス異性体（ＩＩｂ−１０７）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１０７）（５２．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１０７）（３５．５ｍｇ、９１％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４１〜１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．８９〜２．０８（ｍ，５Ｈ）、２．６１〜２．７７（ｍ，５Ｈ）、３．４５〜３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．９９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３２６】
（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−エチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−１０８）
【化１１１】
2010517981.tif 000112
【０３２７】
シス異性体（ＩＩｂ−１０８）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１０８）（５９．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１０８）（３８．５ｍｇ、８８％）を黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．５５〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．７６（ｍ，５Ｈ）、２．８６〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．７８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３２８】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−１０９）
【化１１２】
2010517981.tif 000113
【０３２９】
トランス異性体（ＩＩｂ−１０９）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１０９）（７５．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１．３時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１０９）（２１．６ｍｇ、４４％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９９〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．７０（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．３１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３３０】
（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−１１０）
【化１１３】
2010517981.tif 000114
【０３３１】
シス異性体（ＩＩｂ−１１０）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１１０）（６９．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１１０）（２５．８ｍｇ、５２％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．５４〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．２２〜２．３４（ｍ，３Ｈ）、２．４６〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．６８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３３２】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−１１１）
【化１１４】
2010517981.tif 000115
【０３３３】
トランス異性体（ＩＩｂ−１１１）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１１１）（５５．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に５０分間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１１１）（２７．２ｍｇ、６８％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２９〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．４８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３３４】
（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−１１２）
【化１１５】
2010517981.tif 000116
【０３３５】
シス異性体（ＩＩｂ−１１２）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１１２）（８９．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１．３時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１１２）（５２．３ｍｇ、８１％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６７〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．８６〜２．０２（ｍ，５Ｈ）、２．６９〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３３６】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−エチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−プロピルシクロヘキサンアミン（Ｉ−１１３）
【化１１６】
2010517981.tif 000117
【０３３７】
トランス異性体（ＩＩｂ−１１３）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１１３）（６６．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１１３）（４１．２ｍｇ、８５％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４２〜１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．９５〜２．０８（ｍ，４Ｈ）、２．４４〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．７２（ｍ，４Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．８８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３３８】
（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−エチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−プロピルシクロヘキサンアミン（Ｉ−１１４）
【化１１７】
2010517981.tif 000118
【０３３９】
シス異性体（ＩＩｂ−１１４）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１１４）（６８．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１１４）（４３．８ｍｇ、６１％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４３〜１．７６（ｍ，６Ｈ）、１．８３〜２．１９（ｍ，４Ｈ）、２．４３〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．８５〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、９．８１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３４０】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−プロピルシクロヘキサンアミン（Ｉ−１１５）
【化１１８】
2010517981.tif 000119
【０３４１】
トランス異性体（ＩＩｂ−１１５）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１１５）（６６．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１１５）（３６．１ｍｇ、７６％）をオフホワイト色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．４３〜１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．９７〜２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．４３〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．７１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３４２】
（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−プロピルシクロヘキサンアミン（Ｉ−１１６）
【化１１９】
2010517981.tif 000120
【０３４３】
シス異性体（ＩＩｂ−１１６）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１１６）（６１．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１１６）（３８．２ｍｇ、８７％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４〜１．７６（ｍ，６Ｈ）、１．９４〜２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．３７〜２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．８２〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．９１〜８．００（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．７３（ｂｓ，１Ｈ）
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−１１７）
【化１２０】
2010517981.tif 000121
【０３４４】
トランス異性体（ＩＩｂ−１１７）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１１７）（７４．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１１７）（４２．６ｍｇ、７９％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９７〜２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．５３〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．７５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３４５】
（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−１１８）
【化１２１】
2010517981.tif 000122
【０３４６】
シス異性体（ＩＩｂ−１１８）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１１８）（６８．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１１８）（４１．７ｍｇ、８４％）をオフホワイト色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５６〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．４７〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．８４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３４７】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−１１９）
【化１２２】
2010517981.tif 000123
【０３４８】
トランス異性体（ＩＩｂ−１１９）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１１９）（６６．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１１９）（４０．６ｍｇ、８４％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２１〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．６９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３４９】
（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−１２０）
【化１２３】
2010517981.tif 000124
【０３５０】
シス異性体（ＩＩｂ−１２０）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１２０）（１０４．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１２０）（６５．７ｍｇ、８７％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２１〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．６４〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、２．６９〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２〜２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３５１】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−プロピルシクロヘキサンアミン（Ｉ−１２１）
【化１２４】
2010517981.tif 000125
【０３５２】
トランス異性体（ＩＩｂ−１２１）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１２１）（８７．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１２１）（６４．６ｍｇ、９９％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０〜１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．５４〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜２．０８（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３５３】
（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−プロピルシクロヘキサンアミン（Ｉ−１２２）
【化１２５】
2010517981.tif 000126
【０３５４】
シス異性体（ＩＩｂ−１２２）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１２２）（７５．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１２２）（５５．３ｍｇ、９８％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４１〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．８８〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．９２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３５５】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−１２３）
【化１２６】
2010517981.tif 000127
【０３５６】
トランス異性体（ＩＩｂ−１２３）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１２３）（４２．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１２３）（３２．４ｍｇ、９９％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４１〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．５８〜２．７７（ｍ，６Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．５７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３５７】
（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−１２４）
【化１２７】
2010517981.tif 000128
【０３５８】
シス異性体（ＩＩｂ−１２４）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１２４）（４４．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１２４）（３０．４ｍｇ、９４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．５６〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜２．７７（ｍ，５Ｈ）、２．８８〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．７０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３５９】
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）（プロピル）アミノ）エタノール（Ｉ−１２５）
【化１２８】
2010517981.tif 000129
【０３６０】
トランス異性体（ＩＩｂ−１２５）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１２５）（６７．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１．２時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１２５）（４０．５ｍｇ、８２％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．４２〜１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．８９〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．００〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９〜２．７３（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．８７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３６１】
２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）（プロピル）アミノ）エタノール（Ｉ−１２６）
【化１２９】
2010517981.tif 000130
【０３６２】
シス異性体（ＩＩｂ−１２６）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１２６）（６９．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１２６）（４４．３ｍｇ、８７％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．４１〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．８８（ｍ，６Ｈ）、２．１８〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜２．８１（ｍ，３Ｈ）、３．０２〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．４８〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．９７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３６３】
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｉ−１２７）
【化１３０】
2010517981.tif 000131
【０３６４】
トランス異性体（ＩＩｂ−１２７）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１２７）（４５．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１．２時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１２７）（２１．１ｍｇ、６３％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２３〜１．４７（ｍ，５Ｈ）、１．３６〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．６３〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．９３〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．２２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３６５】
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｉ−１２８）
【化１３１】
2010517981.tif 000132
【０３６６】
シス異性体（ＩＩｂ−１２８）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１２８）（７３．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１２８）（３３．０ｍｇ、６１％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６〜１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．６３〜１．９８（ｍ，１０Ｈ）、２．７０〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｓ，１Ｈ）、３．３８〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．９６〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．４５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３６７】
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシルアミノ）エタノール（Ｉ−１２９）
【化１３２】
2010517981.tif 000133
【０３６８】
トランス異性体（ＩＩｂ−１２９）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１２９）（３１．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１．３時間加熱した。それを冷却させ、濾過し、精製した溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により（Ｉ−１２９）（２６．７ｍｇ、９９％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５４〜１．７４（ｍ，４Ｈ）、２．０２〜２．１７（ｍ，４Ｈ）、２．２５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．９３〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３６９】
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシルアミノ）エタノール（Ｉ−１３０）
【化１３３】
2010517981.tif 000134
【０３７０】
シス異性体（ＩＩｂ−１３０）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１３０）（３９．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１．１時間加熱した。それを冷却させ、濾過し、溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により精製して（Ｉ−１３０）（３４．０ｍｇ、９９％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７８〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．０２〜２．１９（ｍ，６Ｈ）、２．７２〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、１０．６５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３７１】
２−（エチル（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）エタノール（Ｉ−１３１）
【化１３４】
2010517981.tif 000135
【０３７２】
シス異性体（ＩＩｂ−１３１）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１３１）（１０１．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により精製して（Ｉ−１３１）（３７．２ｍｇ、５０％）、異性体の混合物、を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）の選択された共鳴  δ  １．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３，副生）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３，主要）、３．９９（ｓ，３Ｈ；副生）、４．００（ｓ，３Ｈ；主要）。
【０３７３】
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−１３３）
【化１３５】
2010517981.tif 000136
【０３７４】
アザインドール（ＩＩｂ−１３３）を７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。それと共に、（ＩＩｂ−１３３）（５０．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨの１０％溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応を９０℃に１時間加熱した。それを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｉ−１３３）（２１．６ｍｇ、５７％）、異性体の混合物、黄色の油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）の選択された共鳴  δ  ３．９９（ｓ，３Ｈ；副生）、４．００（ｓ，３Ｈ；主要）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ；主要）、７．６２（ｓ，１Ｈ；主要）、７．７５（ｓ，１Ｈ；主要）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ；主要）、８．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ；主要）、９．４０（ｂｓ，主要）。
【０３７５】
５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１３６）
【化１３６】
2010517981.tif 000137
【０３７６】
ＥｔＯＨ（１．５０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．７５ｍＬ）中の５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２（６３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を２０分間還流することによる７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１５ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチし、混合物を２０分間撹拌した。それをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−１３６）（２４．８ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１６〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０９（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０３７７】
５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１３７）
【化１３７】
2010517981.tif 000138
【０３７８】
ＥｔＯＨ（２１．２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１０．６ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１３７）（０．４６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を２０分間還流することによる７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。水（５０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（勾配溶離、０：１００から１００：０、ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−１３７）（０．１９ｇ、６３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２６〜１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．４８〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．３６〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．６５（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０３７９】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（１Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１３８）
【化１３８】
2010517981.tif 000139
【０３８０】
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）中の化合物（ＩＩａ−１３８）（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を２０分間還流することによる７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。水（１５ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−１３８）（１１．４ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．１４〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０３８１】
５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１３９）
【化１３９】
2010517981.tif 000140
【０３８２】
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１３９）（４５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を２０分間還流することによる７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。水（１０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−１３９）を白色の固体（１８ｍｇ、５７％）として得た。化合物はジアステレオ異性体の１．２：１混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．７７（ｓ，３Ｈ，副生）、０．８１（ｓ，３Ｈ，副生）、０．８７（ｓ，３Ｈ，主要）、０．８９（ｓ，３Ｈ，主要）、０．９８（ｓ，３Ｈ，副生）、１．０９（ｓ，３Ｈ，主要）、１．３４〜１．４６（ｍ，５Ｈ）、１．５７〜１．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．２および１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．９４（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｔｔ，Ｊ＝３．８および１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、４．０１（２×ｓ，２×３Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ，主要）、７．３９（ｓ，１Ｈ，副生）、７．５９（ｓ，１Ｈ，主要）、７．６２（ｓ，１Ｈ，副生）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ，主要）、７．７８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ，副生）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，副生）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，主要）、８．２０（ｓ，１Ｈ，副生）、８．２７（ｓ，１Ｈ，主要）、９．７０（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ，主要）、９．７３（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ，副生）。
【０３８３】
（５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジイル）ジメタノール（Ｉ−１４０）
【化１４０】
2010517981.tif 000141
【０３８４】
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１４０）（３１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を２０分間還流することによる７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。水（１０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−１４０）（１０．５ｍｇ、４７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｄｔ，Ｊ＝４．８および１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝９．９０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９〜３．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．２および１１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８〜３．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．２および１１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３８５】
５−（７，７−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−エン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１４１）
【化１４１】
2010517981.tif 000142
【０３８６】
ＥｔＯＨ（１．８０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．９０ｍＬ）中の化合物（ＩＩａ−１４１）（４１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を２０分間還流することによる７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−１４１）（２１．２ｍｇ、７５％）を淡白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９７（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．５および１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｔｄ，Ｊ＝１．５および５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、５．９０〜５．９３（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４７（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０３８７】
５−（７，７−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１４２）
【化１４２】
2010517981.tif 000143
【０３８８】
ＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１４２）（０．１８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を２０分間還流することによる７−アザインドールの脱保護の一般的手順で記載の通りに脱保護した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−１４２）（８９ｍｇ、７１％）を淡白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９３（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．９９〜２．１１（ｍ，４Ｈ）、２．４４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６３〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５７〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．６４（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０３８９】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１４３）
【化１４３】
2010517981.tif 000144
【０３９０】
ＥｔＯＨ（１．１０ｍＬ）中の化合物（ＩＩａ−１４３）（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１０％ＨＣｌ（１．１０ｍＬ）の混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応をＲＴまで冷却させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）に徐々に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により残渣を精製して（Ｉ−１４３）（１３ｍｇ、３４％）を黄色の固体として得た。δ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７０〜１．７９（ｍ  １Ｈ）、１．９９〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１３７４２（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．３３（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３２０．１（ＭＨ＋）。
【０３９１】
７−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−オン（Ｉ−１４５）
【化１４４】
2010517981.tif 000145
【０３９２】
ＥｔＯＨ（９．０ｍＬ）中の（ＩＩａ−１４４）（０．４６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および１０％ＨＣｌ（９．０ｍＬ）の混合物を９０℃で終夜撹拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）に徐々に注いだ。次いでそれをＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＭｅＯＨで磨砕し、固体を濾別して（Ｉ−１４５）（０．２６ｇ、８７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．４０〜２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．５６〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．７９〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜３．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、６．１２〜６．１４（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．３７（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０３９３】
７−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−オール（Ｉ−１４６）および（Ｉ−１４７）
【化１４５】
2010517981.tif 000146
【０３９４】
ＨＣｌ（０．９０ｍＬ、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、１．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液をＴＨＦ（３．７６ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）中のメチルアミンの２．０Ｍ溶液にＲＴにおいて窒素下でシリンジを介して滴下し、１０分間撹拌した。次いでこの溶液をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＤＣＥ＝１：１：１（６ｍＬ、ｖ／ｖ／ｖ）中のケトン（Ｉ−１４５）（０．１２５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にシリンジで加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌した。固体ＮａＣＮＢＨ３（０．０４７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応をＲＴで終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により残渣を精製してトランスアルコール（Ｉ−１４７）（３ｍｇ、２．４％；保持時間１７．０８分間）およびシスアルコール（Ｉ−１４６）（４２ｍｇ、３４％；保持時間１８．８〜１９．５分間）を得た。所望のアミン（Ｉ−１５０）および（Ｉ−１５１）は単離できなかった。
【０３９５】
シスアルコール（Ｉ−１４６）のデータ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０４〜２．１２（ｍ，３Ｈ）、２．４５〜２．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．６１〜２．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．７６〜２．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．０２〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．４３（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３３５．１（ＭＨ＋）。
【０３９６】
トランスアルコール（Ｉ−１４７）のデータ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｔｄ，Ｊ＝３．５および１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７（ｔｄ，Ｊ＝３．５および１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１３（ｍ，３Ｈ）、２．４７〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．７７〜２．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．００〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．６５（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３３５．１（ＭＨ＋）。
【０３９７】
シス−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビシクロ［３．３．１］ノン−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１４８）およびトランス−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビシクロ［３．３．１］ノン−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１４９）
【化１４６】
2010517981.tif 000147
【０３９８】
ＭｅＯＨ（０．４３ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）中のケトン（Ｉ−１４５）（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．１８ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、１．２５Ｍ  ＨＣｌおよび無水ＭｅＯＨ（１．８０ｍＬ）：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＮａＣＮＢＨ３（１２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製してトランス異性体（Ｉ−１４９）（４．６ｍｇ、６％；保持時間１１．８〜１２．３分間）およびシス異性体（Ｉ−１４８）（４ｍｇ、５％；保持時間１２．４〜１２．７分間）を得た。シス異性体（Ｉ−１４８）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．４２〜２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．５６〜２．６６（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、２．６７〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．７４〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４１７．２（ＭＨ＋）。
【０３９９】
トランス異性体（Ｉ−１４９）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９および１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．６および１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３８〜２．７１（ｍ，１２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．５５（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４１７．２（ＭＨ＋）。
【０４００】
シスＮ−メチル−７−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−アミン（Ｉ−１５０）およびトランスＮ−メチル−７−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−アミン（Ｉ−１５１）
【化１４７】
2010517981.tif 000148
【０４０１】
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）中のアミン（ＩＩａ−１５１）および（ＩＩａ−１５０）（２２ｍｇ、４５μｍｏｌ）の２：１トランス：シス混合物を２０分間還流することによる７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ａで記載の通りに脱保護した。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝８３：１５：２（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してシス異性体（Ｉ−１５０）（２．２９ｍｇ、１４％）を黄色の固体として、およびトランス異性体（Ｉ−１５１）（９ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。
【０４０２】
シス異性体（Ｉ−１５０）のデータ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２４〜１．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９〜１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．９６〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４１〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．２０（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０４０３】
トランス異性体（Ｉ−１５１）のデータ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２６〜１．３６（ｔｄ，Ｊ＝３．４および１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８〜１．４７（ｔｄ，Ｊ＝３．４および１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．４３〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．７８〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．９１（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０４０４】
アザアダマンタン誘導体（Ｉ−１５３）
【化１４８】
2010517981.tif 000149
【０４０５】
ＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１５２）（９．５ｍｇ、１５．５μｍｏｌ）を脱保護し、２０分間還流することによる７−アザインドールの脱保護の一般的手順で記載の条件下で（Ｉ−１５３）に変換した。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：８：２（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−１５３）（３．２ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．１７〜２．３７（ｍ，７Ｈ）、３．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３６４．３（ＭＨ＋）。
【０４０６】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デク−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１５４）
【化１４９】
2010517981.tif 000150
【０４０７】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）中の粗製化合物（ＩＩｂ−１５４）（３５．８ｍｇ）を脱保護し、９０℃で４５分間撹拌することによる７−アザインドールの脱保護の一般的手順で記載の条件下で（Ｉ−１５４）に変換した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９７：３（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−１５４）（１８ｍｇ、２ステップについて２３％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２３〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．５４〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、３．１９〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．６７（ｂｒｓ，ＮＨ）。
【０４０８】
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボニトリル  エンド−（Ｉ−１５５）、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボニトリル  エキソ−（Ｉ−１５５）および（１Ｒ，４Ｒ）−５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド（Ｉ−１５６）
【化１５０】
2010517981.tif 000151
【０４０９】
ＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ）中の化合物（ＩＩａ−１５５）（１９５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、エキソ／エンドの約１：１混合物）を脱保護し、３０分間還流することによる７−アザインドールの脱保護の一般的手順に記載の条件下で（Ｉ−１５６）に部分的に変換した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物（８４ｍｇ、油）を精製した。ＭＨ＋３３６で最初に溶離したのは（Ｉ−１５６）（１５．６ｍｇ、４７μｍｏｌ、１１％、約３：２のエキソ：エンド）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．４Ｈｚ，１Ｈ，副生異性体）、１．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ，主要異性体）、２．０５〜２．１４（ｍ，１Ｈ，副生異性体）、２．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，１０．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，副生異性体）、２．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ，主要異性体）、３．１５〜３．２２（ｍ，１Ｈ，主要異性体）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、５．１９（ｓ，１Ｈ，主要異性体）、５．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，主要異性体）、５．４５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，副生異性体）、５．５３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ，主要異性体）、６．４７（ｓ，１Ｈ，副生異性体）、６．５０（ｓ，１Ｈ，主要異性体）、７．３４（ｓ，１Ｈ，副生異性体）、７．３６（ｓ，１Ｈ，主要異性体）、７．６０〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ，主要異性体）、７．９９（ｓ，１Ｈ，副生異性体）、８．２７（ｓ，１Ｈ）。ＭＨ＋３１８で次に溶離したのはエンド−（Ｉ−１５５）（９．４ｍｇ、３０μｍｏｌ、７％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｄｔ，Ｊ＝４．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、５．４１（ｄ，Ｊ  ３．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、１０．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。最後に溶離したのはエキソ−（Ｉ−１５５）（５．１ｍｇ、１６μｍｏｌ、４％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｄｔ，Ｊ＝４．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ  １．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１０】
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリル（Ｉ−１５７）
【化１５１】
2010517981.tif 000152
【０４１１】
（ＩＩｂ−１５７）（９９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、異性体の未帰属の２：１混合物）のＴＨＦ（２ｍＬ）撹拌溶液にＴＨＦ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）中のｎＢｕ４ＮＦの１．０Ｍ溶液を加え、溶液を加熱還流し、３日間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油（８６ｍｇ）を得、溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）によりこれを精製して（Ｉ−１５７）を異性体の未帰属の３：１混合物として得た。（４１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８０〜２．１４（ｍ，４Ｈ，両異性体）、２．３５〜２．５３（ｍ，２Ｈ，両異性体）、２．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ，副生異性体）、３．０２〜３．０８（ｍ，１Ｈ，主要異性体）、３．７３（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１１．８Ｈｚ，１Ｈ，副生異性体）、３．８３（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１１．８Ｈｚ，１Ｈ，主要異性体）、３．９８（ｓ，３Ｈ，主要異性体）、４．０２（ｓ，３Ｈ，副生異性体）、４．７７〜４．８１（ｍ，１Ｈ，主要異性体）、４．９２〜５．０１（ｍ，１Ｈ，主要異性体および２Ｈ，副生異性体）、７．４６（ｓ，１Ｈ，副生異性体）、７．５２（ｓ，１Ｈ，主要異性体）、７．６１（ｓ，１Ｈ，副生異性体）、７．７６（ｓ，１Ｈ，副生異性体）、７．７９（ｓ，１Ｈ，主要異性体）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，副生異性体）、７．９７（ｓ，１Ｈ，主要異性体）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，副生異性体）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，主要異性体）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，主要異性体）、１０．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４１２】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−１６２）
【化１５２】
2010517981.tif 000153
【０４１３】
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−１６２）（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を８０℃に２０分間加熱することによる７−アザインドールの脱保護の一般的手順に記載の条件下で脱保護した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して生成物（Ｉ−１６２）および脱離生成物（Ｉ−７５）の１．３：１混合物を黄色の固体（７ｍｇ、３８％）として得た。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５：５（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより（１５回の溶離）混合物をさらに精製して（Ｉ−１６２）を黄色の固体（２．５ｍｇ、１１％）として、および脱離生成物（Ｉ−７５）（２．０ｍｇ、１１％）を得た。
【０４１４】
化合物（Ｉ−１６２）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５０〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．２４〜２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．６４〜３．７５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．１１（ｂｒ  ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０４１５】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシ−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−１６３）
【化１５３】
2010517981.tif 000154
【０４１６】
１０％ＮａＯＨ水溶液（０．７２ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を（ＩＩｂ−１６２）（２０．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）溶液に加え、反応混合物をＲＴで１７時間撹拌した。次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１８ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−１６３）を白色の油（９．０ｍｇ、４４％）として得た。Ｒｆ＝０．６４（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９０：１０）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５４〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜２．０２（ｍ，５Ｈ）、２．２８〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．５５（ｍ，５Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７０（見かけ上ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，４Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４１７】
４−（（１ｓ，４ｓ）−１−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−１６５）
【化１５４】
2010517981.tif 000155
【０４１８】
ＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）中の化合物シス（ＩＩｂ−１６５）（１３５ｍｇ、２５９．８μｍｏｌ）を脱保護し、８５℃で２時間加熱することによる７−アザインドールの脱保護の一般的手順に記載の条件下で（Ｉ−１６５）に変換し、後処理して（Ｉ−１６５）（９０ｍｇ、９１％）、黄色の油を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９２（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ）、２．７１（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４１９】
４−（（１ｒ，４ｒ）−１−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−１６６）
【化１５５】
2010517981.tif 000156
【０４２０】
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１．８ｍＬ）中の化合物トランス（ＩＩｂ−１６６）（２２８ｍｇ、４３８．７μｍｏｌ）を脱保護し、２時間還流することによる７−アザインドールの脱保護の一般的手順に記載の条件下で（Ｉ−１６６）に変換した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９４：６（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（Ｉ−１６６）（８０ｍｇ、４８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１２（ｓ，３Ｈ）、１．５９〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．８２〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｂｓ，５Ｈ）、３．７７（ｂｓ，４Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４２１】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−メチルシクロヘキス−１−エニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−１）
【化１５６】
2010517981.tif 000157
【０４２２】
ＥｔＯＨ（０．９０ｍＬ）、トルエン（０．９０ｍＬ）および１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．９０ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−メチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸（０．１０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａを使用して反応させた。溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（ＩＩａ−１）を白色の泡状物（０．１１ｇ、７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４〜１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．７０（ｍ，３Ｈ）、２．３６〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、６．１０〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２３】
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキス−１−エニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−２）
【化１５７】
2010517981.tif 000158
【０４２４】
ＥｔＯＨ（０．９０ｍＬ）、トルエン（０．９０ｍＬ）および１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．９０ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸（０．１３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａを使用して反応させた。溶離液として１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（ＩＩａ−２）を白色の固体（０．１１ｇ、６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９２（ｓ，９Ｈ）、１．４２〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、６．１３〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２５】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−メチルシクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−３）
【化１５８】
2010517981.tif 000159
【０４２６】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物（ＩＩａ−１）を水素化した。それと共に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（ＩＩａ−１）（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（Ｃ上２０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（１５．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を使用して（ＩＩｂ−３）を異性体の１．２：１混合物（４１ｍｇ、８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６〜１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．４８（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．６３（ｍ，１２Ｈ）、２．５８（ｔｔ，Ｊ＝３．２および１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．５１〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，２Ｈ）、７．７３（２×ｓ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．２３〜８．１９（ｍ，４Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２７】
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−４）
【化１５９】
2010517981.tif 000160
【０４２８】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物（ＩＩａ−２）を水素化した。それと共に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（ＩＩａ−２）（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（Ｃ上２０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（７ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を使用して生成物（ＩＩｂ−４）を異性体の１．１：１混合物（４５ｍｇ、９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８０（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、１．２１〜１．１１（ｍ，６Ｈ）、１．５３〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜１．７９（ｍ，６Ｈ）、２．２６〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｔｔ，Ｊ＝３．１および１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，６Ｈ）、７．５０〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，２Ｈ）、７．７７〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．９５〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．２３〜８．１９（ｍ，４Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２９】
１−ベンゼンスルホニル−３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキス−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−５）
【化１６０】
2010517981.tif 000161
【０４３０】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、トルエン（２ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ｈ）（２４．６０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル（ＶＩｂ−７５）（１８．７７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６．８７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．５１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．１３５ｍＬ）をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａを使用して反応させた。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１９：１（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を部分的に精製し、さらに精製することなく（Ｉ−５）の合成に使用した（全量、２９ｍｇと想定）。
【０４３１】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−６）および４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−７）
【化１６１】
2010517981.tif 000162
【０４３２】
モルホリン（１０．２０ｇ、１１９．９０ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に窒素下で溶解させた。ＨＣｌ／ＭｅＯＨの１．２５Ｍ溶液（３８．３６ｍＬ、４７．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１５分間撹拌した。次いで（ＩＩｂ−２０）（５．２１ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液をシリンジでＲＴにおいて加えた。次いで混合物をＲＴで２０分間撹拌した。固体ＮａＣＮＢＨ３（１．５０ｇ、２３．９８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで反応をＲＴで終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、溶離液としてヘキサン／１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（勾配溶離：０％〜１００％  １０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）を使用するＳＧＣにより分離して、トランス異性体（ＩＩｂ−６）を白色の固体（１．９４ｇ、３２％）として、およびシス異性体（ＩＩｂ−７）を白色の泡状物（１．２２ｇ、２０％）として得た。
【０４３３】
トランス異性体（ＩＩｂ−６）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５９〜１．３６（ｍ，４Ｈ）、２．１１〜２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．３６〜２．２９（ｔｔ，Ｊ＝１１．３および３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５〜２．５７（ｍ，５Ｈ）、３．７６〜３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．２３〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４３４】
シス異性体（ＩＩｂ−７）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６４〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、２．０１〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．２７〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．４３（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、２．８３〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．７２（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４３５】
１−ベンゼンスルホニル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  −異性体（ＩＩｂ−６）および（ＩＩｂ−７）の混合物  −調製の別法
【化１６２】
2010517981.tif 000163
【０４３６】
一般的手順：ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（ＩＩａ−７５）（３０ｍｇ、０．０５９６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ．Ｃ（６０ｍｇ、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１）を排気し、次いで水素でパージ（３×）することによって脱気し、次いでＨ２で終夜撹拌させた。ＴＬＣが出発物質を示したので触媒をセライトのパッドで濾別し、それをＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１（ｖ／ｖ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を加え、脱気後水素化を終夜続けた。溶液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１（ｖ／ｖ）で洗浄して純粋な生成物を異性体（ＩＩｂ−６）：（ＩＩｂ−７）＝６４：３６の混合物、透明な油（３０．６ｍｇ、１０２％）として得た。この混合物は前の調製で示した通りの個々の異性体に分離することができる。
【０４３７】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−６）−（ＩＩｂ−７）からの合成
【化１６３】
2010517981.tif 000164
【０４３８】
ＡＩＢＮ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を（ＩＩｂ−７）（０．５０ｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）および１−オクタンチオール（０．１８８ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（９．８８ｍＬ）溶液に一度に加え、混合物を加熱還流した。次いで無水ベンゼン（５ｍＬ）中のＡＩＢＮ（７１．１１ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を滴下漏斗を使用して少量ずつ（１５分間ごとに５滴）４時間にわたって加えた。ＡＩＢＮの添加が完了したら混合物を終夜還流させ、ＲＴまで冷却し、濃縮した。溶離液として最初にＥｔＯＡｃを使用するＳＧＣにより粗生成物を精製してチオールを除き、次いでＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１：９（ｖ／ｖ）で未反応シス異性体（ＩＩｂ−７）（６８ｍｇ、１３．６％）、次いでＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９（ｖ／ｖ）を使用してトランス異性体（ＩＩｂ−６）（０．３７７ｇ、７５％）を白色の固体として得た。
【０４３９】
５−（４−エチルシクロヘキス−１−エニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−８）
【化１６４】
2010517981.tif 000165
【０４４０】
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）、トルエン（３．０ｍＬ）および１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（３．０ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（０．５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、４−エチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸（０．２２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．１０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａを使用して反応させた。溶離液として２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（ＩＩａ−８）を白色の固体（０．３８ｇ、７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．４３〜１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．５７〜１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、６．１１〜６．０７（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−９）
【化１６５】
2010517981.tif 000166
【０４４２】
ケトン（ＩＩｂ−２０）（０．６０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をジメチルアミン塩酸塩（０．６７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１３．８０ｍＬ）溶液にＲＴにおいてＮ２下で一度に加えた。次いで混合物をＲＴで５分間撹拌した。固体ＮａＣＮＢＨ３（０．１７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで反応をＲＴで終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して（ＩＩｂ−９）（０．３０ｇ、４７％；保持時間１３．５〜１４．５分間）を黄色の油、トランス：シス異性体の１．０５：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６５〜１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．７９〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９７〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｓ，６Ｈ）、２．５８（ｓ，６Ｈ）、２．７０〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，６Ｈ）、７．５０〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．５９〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７６〜７．７２（ｍ，４Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１〜８．１８（ｍ，４Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４６４．１（ＭＨ＋）。
【０４４３】
５−シクロペンテニル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−１０）
【化１６６】
2010517981.tif 000167
【０４４４】
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）、トルエン（３．０ｍＬ）および１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（３．０ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（０．５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、シクロペンテン−１−イルボロン酸（０．２７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．１５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａを使用して反応させた。溶離液として３：１〜２：１〜１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して生成物（ＩＩａ−１０）を白色の固体（０．４０ｇ、８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．１０〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．７９〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、６．２６〜６．２３（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４５】
５−シクロペンチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−１１）
【化１６７】
2010517981.tif 000168
【０４４６】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物（ＩＩａ−１０）を水素化した。それと共に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の７−アザインドール（ＩＩａ−１０）（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（Ｃ上２０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を使用して生成物（ＩＩｂ−１１）（４５ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６５〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４７】
５−シクロヘキセニル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−１２）
【化１６８】
2010517981.tif 000169
【０４４８】
ＥｔＯＨ（０．７２ｍＬ）、トルエン（０．７２ｍＬ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．７２ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン−１−イルボロン酸（０．０９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａを使用して反応させた。溶離液として１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して生成物（ＩＩａ−１２）を白色の固体（８１ｍｇ、５４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７１〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、６．１２〜６．０８（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４９】
（Ｅ）−５−シクロヘプテニル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−１３）
【化１６９】
2010517981.tif 000170
【０４５０】
ＥｔＯＨ（０．７２ｍＬ）、トルエン（０．７２ｍＬ）および１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．７２ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、シクロヘプテン−１−イルボロン酸（０．１０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａを使用して反応させた。溶離液として１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（ＩＩａ−１３）を白色の固体（０．１２ｇ、７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６０〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．３４〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、６．０７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．２１〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５１】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−１４）
【化１７０】
2010517981.tif 000171
【０４５２】
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）およびトルエン（６０ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（１０．００ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオスピロ［４，５］デク−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステル（ＶＩｂ−１４）（８．３１ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（３．０５ｇ、７２．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．６８ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的プロトコールＡに従って反応させた。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配溶離：０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して（ＩＩａ−１４）を淡黄色の固体（９．６６ｇ、８２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、４．０４（ｓ，４Ｈ）、５．９９〜５．９６（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５３】
５−（４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−１５）
【化１７１】
2010517981.tif 000172
【０４５４】
ＥｔＯＨ（０．９０ｍＬ）、トルエン（０．９０ｍＬ）および１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．９０ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エニルボロン酸（０．１１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａを使用して反応させた。溶離液として１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（ＩＩａ−１５）を黄色の泡状物（０．１２ｇ、７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９７（ｓ，６Ｈ）、１．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、６．０６〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０〜８．１７（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５５】
５−シクロヘキシル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−１６）
【化１７２】
2010517981.tif 000173
【０４５６】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物（ＩＩａ−１２）を水素化した。それと共に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の７−アザインドール（ＩＩａ−１２）（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（Ｃ上２０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（３ｍｇ、４．３μｍｏｌ）を使用して生成物（ＩＩｂ−１６）（１６ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５１〜１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．９１〜１．７３（ｍ，６Ｈ）、２．６７〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，２Ｈ）、８．２２〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５７】
５−シクロヘプチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−１７）
【化１７３】
2010517981.tif 000174
【０４５８】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物（ＩＩａ−１３）を水素化した。それと共に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の７−アザインドール（ＩＩａ−１３）（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（Ｃ上２０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（１０ｍｇ、１５μｍｏｌ）を使用して（ＩＩｂ−１７）（４６ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９４〜１．５１（ｍ，１２Ｈ）、２．７９（ｔｔ，Ｊ＝３．７および１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．５１〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５９】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−１９）
【化１７４】
2010517981.tif 000175
【０４６０】
化合物（ＩＩａ−１４）（９．６６ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０１ｍＬ）に溶解させた。炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（２０％湿潤Ｄｅｇｕｓｓａタイプ；１．４１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。Ｈ２雰囲気（４０ｐｓｉ）下でＰａｒｒ装置を使用して反応混合物を終夜撹拌した。反応をセライトの小パッドで濾過し、豊富な量のＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を除去して（ＩＩｂ−１９）を白色の泡状物（７．２５ｇ、７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９０（ｍ，８Ｈ）、２．７４〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，４Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４８〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６１】
４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサノン（ＩＩｂ−２０）
【化１７５】
2010517981.tif 000176
【０４６２】
７ＭのＨＣｌ水溶液（２２．７ｍＬ）をＲＴにおいて少量ずつ１０分間かけて化合物（ＩＩｂ−１９）（７．２５ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６８ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物をＲＴにおいて終夜撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５０ｍＬ）をゆっくり加えることによってクエンチした。１５分間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（ＩＩｂ−２０）を白色の泡状物（６．５０ｇ、９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０３〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１４（ｔｔ，Ｊ＝１２．２および３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．５２〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６３】
５−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１，５−ジエニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−２１）
【化１７６】
2010517981.tif 000177
【０４６４】
ＥｔＯＨ（０．９６ｍＬ）、トルエン（０．９６ｍＬ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．９６ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１，５−ジエニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａを使用して反応させた。溶離液として１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（ＩＩａ−２１）を黄色の固体（０．１４ｇ、６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０６（ｓ，６Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．３および９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６５】
５−（４−エチルシクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−２２）
【化１７７】
2010517981.tif 000178
【０４６６】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物（ＩＩａ−８）を水素化した。それと共に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の７−アザインドール（ＩＩａ−８）（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（Ｃ上２０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（３１．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を使用して（ＩＩｂ−２２）を異性体の１．１６：１混合物（０．２０ｇ、１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．１２〜１．０１（ｍ，２Ｈ）、１．３０〜１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．７１〜１．５６（ｍ，８Ｈ）、１．９３〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、２．５９（ｔｔ，Ｊ＝２．８および１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）、７．７８〜７．７５（ｍ，４Ｈ）、８．２２〜８．１９（ｍ，４Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６７】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−２３）および３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−２４）
【化１７８】
2010517981.tif 000179
【０４６８】
ＭｅＯＨ（２．２０ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．６０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．６９ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）、１．２５ＭのＨＣｌおよび無水ＭｅＯＨ（１３．８ｍＬ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．１７３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液として５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−２４）を黄色の固体（１８８ｍｇ、２８％）として、およびシス異性体（ＩＩｂ−２３）を白色の固体（１５０ｍｇ、２２％）として得た。
【０４６９】
トランス異性体（ＩＩｂ−２４）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６０〜１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．９７〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．０６（ｍ，３Ｈ）、２．６６〜２．５７（ｍ，５Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、７．４９〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７０】
シス異性体（ＩＩｂ−２３）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．５２〜１．４５（ｍ，１６Ｈ）、２．７９〜２．７０（ｔｔ，Ｊ＝１１．６および２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０〜８．１６（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７１】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−２５）および３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−２６）
【化１７９】
2010517981.tif 000180
【０４７２】
乾燥ＭｅＯＨ（１３．８ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．６０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．８３ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ／ＭｅＯＨの１．２５Ｍ溶液（２．２１ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．１７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液として５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を分離してトランス異性体（ＩＩｂ−２５）（１７８ｍｇ、２５％）を黄色の固体として、およびシス異性体（ＩＩｂ−２６）（１１０ｍｇ、１５％）を黄色の固体として得た。
【０４７３】
トランス異性体（ＩＩｂ−２５）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５８〜１．３７（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜２．３４（ｍ，１０Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．７５〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、８．２０〜８．１６（ｍ，２Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７４】
シス異性体（ＩＩｂ−２６）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６７〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．７３〜２．５５（ｂｒ  ｍ，９Ｈ）、２．８５〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、７．５０〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７〜８．１４（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７５】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−２５）および３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−２６）−混合物の調製の別法
【化１８０】
2010517981.tif 000181
【０４７６】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物（ＩＩａ−１３５）を水素化した。それと共に、ＥｔＯＨ：ＴＨＦ＝１：１（１５０ｍＬ）中の（ＩＩａ−１３５）（１０．０１ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（Ｃ上２０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（２．０ｇ）を１８時間にわたって反応させた。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して５：４混合物（ＩＩｂ−２５）および（ＩＩｂ−２６）（１０．０５ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ、定量的）を白色の泡状物として得、これを分離することなく次のステップ（異性化）で使用した。
【０４７７】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−２５）−（ＩＩ−２５）および（ＩＩｂ−２６）の混合物からの異性化による調製
【化１８１】
2010517981.tif 000182
【０４７８】
５：４混合物（ＩＩｂ−２５）および（ＩＩｂ−２６）（１０．０５ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）のベンゼン（２５ｍＬ）撹拌溶液にオクタン−１−チオール（３．１２ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱還流した。２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（１．５９ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）次いで３時間にわたってベンゼン中の溶液（２５ｍＬ）として加えた。還流を１６時間続け、次いで反応混合物を濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ）およびＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０から８５：１５の勾配、ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより精製した。最初の溶離によりシス異性体（ＩＩｂ−２６）（１．３６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１４％）を回収した。さらなる溶離によりトランス異性体（ＩＩｂ−２５）（８．０５ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ、８０％）を得た。ＮＭＲデータは上記の通りである。
【０４７９】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フェニルシクロヘキス−１−エニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−２７）
【化１８２】
2010517981.tif 000183
【０４８０】
ＥｔＯＨ（９．０ｍＬ）、トルエン（９．０ｍＬ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（２．２４ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（０．３７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（ＶＩｂ−２７）（０．５１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（７６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａを使用して反応させた。溶離液として１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（ＩＩａ−２７）を黄色の固体（０．３３ｇ、７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．００〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜２．５１（ｍ，３Ｈ）、２．９６〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、６．２３〜６．１９（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．３７〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８１】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキス−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−２８）
【化１８３】
2010517981.tif 000184
【０４８２】
ＥｔＯＨ（１．６２ｍＬ）、トルエン（１．６２ｍＬ）および１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１．６２ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（０．２７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（ＶＩｂ−２８）（０．５１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（８２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａを使用して反応させた。溶離液として１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（ＩＩａ−２８）を白色の固体（０．１６ｇ、５３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０４（ｓ，６Ｈ）、１．１０（ｓ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，２Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、５．７７（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８３】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５−メチルシクロヘキス−１−エニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチルシクロヘキス−１−エニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの混合物（ＩＩａ−２９）
【化１８４】
2010517981.tif 000185
【０４８４】
ＥｔＯＨ（１．８０ｍＬ）、トルエン（１．８０ｍＬ）および１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１．８０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩＩ−ａ）（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（ＶＩｂ−２９）（０．４０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（９２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を一般的手順を使用して反応させた。溶離液として１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して生成物（ＩＩａ−２９）（異性体の比２．４：１）を黄色の固体（０．１７ｇ、５４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，主要異性体）、１．０７（，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，副生異性体）、１．９５〜１．６４（ｍ，６Ｈ）、２．１２〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．４９〜２．３４（ｍ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，６Ｈ）、５．９４〜５．９２（ｍ，１Ｈ，副生異性体）、６．１０〜６．０６（ｍ，１Ｈ，主要異性体）、７．５０〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．５９〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．１８（ｍ，４Ｈ）、８．５１〜８．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０４８５】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−メチルシクロヘキス−１−エニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メチルシクロヘキス−１−エニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの混合物（ＩＩａ−３０）
【化１８５】
2010517981.tif 000186
【０４８６】
ＥｔＯＨ（１．８０ｍＬ）、トルエン（１．８０ｍＬ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１．８０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩＩ−ａ）（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（ＶＩｂ−３０）（０．４０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（９２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａを使用して反応させた。溶離液として１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（ＩＩａ−３０）（異性体の比３５：３６  ４．３：１）を白色の泡状物（０．０９１ｇ、２９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，主要異性体）、１．５３（ｓ，３Ｈ，副生異性体）、１．７８〜１．５５（ｍ，９Ｈ）、１．９４〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．８６〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ，副生異性体）、３．９９（ｓ，３Ｈ，主要異性体）、５．８５（ｄｔ，Ｊ＝１．１および３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４〜８．１９（ｍ，４Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８７】
５−（２−メトキシシクロヘキス−１−エニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−３１）
【化１８６】
2010517981.tif 000187
【０４８８】
ＥｔＯＨ（１．５０ｍＬ）、トルエン（１．５０ｍＬ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１．５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩＩ−ａ）（０．２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（ＶＩｂ−３１）（０．７１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａを使用して反応させた。溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（ＩＩａ−３１）（単一の異性体）を黄色の油（８１ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．２９〜２．３８（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８９】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチルシクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−３２）
【化１８７】
2010517981.tif 000188
【０４９０】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して混合物（ＩＩａ−２９）を水素化した。それと共に、ＭｅＯＨ（２．７０ｍＬ）中の（ＩＩａ−２９）（１１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（Ｃ上２０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（１９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を使用して生成物（ＩＩｂ−３２）を異性体の１．２６：１混合物（１０３ｍｇ、８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，主要異性体）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，副生異性体）、１．６６〜１．３２（ｍ，１０Ｈ）、１．８０〜１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．９０〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、２．１１〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｔｔ，Ｊ＝３．０および１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｔｔ，Ｊ＝３．６および１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，６Ｈ，）、７．５２〜７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．６０〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，２Ｈ）、７．７３（ｓ，２Ｈ）、７．７８〜７．７５（ｍ，４Ｈ）、８．２３〜８．２０（ｍ，４Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９１】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メチルシクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−３３）
【化１８８】
2010517981.tif 000189
【０４９２】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して混合物（ＩＩａ−３０）を水素化した。それと共に、ＭｅＯＨ（１．４０ｍＬ）中の（ＩＩａ−３０）（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（Ｃ上２０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（９．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を使用して生成物（ＩＩｂ−３３）を異性体の４：１混合物（５６ｍｇ、９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，副生異性体）、０．６６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，主要異性体）、１．９６〜１．３３（ｍ，１６Ｈ）、２．１４〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｔｄ，Ｊ＝３．８および１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ，副生異性体）、４．００（ｓ，３Ｈ，主要異性体）、７．５２〜７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．６０〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６８〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．７９〜７．７０（ｍ，６Ｈ）、８．２５〜８．２０（ｍ，４Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９３】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−３４）
【化１８９】
2010517981.tif 000190
【０４９４】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物（ＩＩａ−２８）を水素化した。それと共に、ＭｅＯＨ（２．１０ｍＬ）中の（ＩＩａ−２８）（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（Ｃ上２０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を使用して粗生成物（ＩＩｂ−３４）（０．０８５ｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９３（ｓ，６Ｈ）、１．１０（ｓ，６Ｈ）、１．１７〜１．０３（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔｔ，Ｊ−＝２．８および１２．７Ｈｚ  １Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９５】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フェニルシクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−３５）
【化１９０】
2010517981.tif 000191
【０４９６】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物（ＩＩａ−２７）を水素化した。それと共に、ＭｅＯＨ（１２．３ｍＬ）中の（ＩＩａ−２７）（０．２２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（Ｃ上２０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（３１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を使用して（ＩＩｂ−３５）を異性体の１．２：１混合物（０．１７ｇ、７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６８（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、２．０９〜１．９７（ｍ，８Ｈ）、２．６８〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．３６〜７．１８（ｍ，１０Ｈ）、７．５２〜７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．８３〜８．８１（ｍ，２Ｈ）、８．２５〜８．２０（ｍ，４Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９７】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−３６）
【化１９１】
2010517981.tif 000192
【０４９８】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して混合物（ＩＩａ−６８）を水素化した。それと共に、ＭｅＯＨ（１．３０ｍＬ）中の（ＩＩａ−６８）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（Ｃ上２０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を使用して粗生成物（ＩＩｂ−３６）を得た。その物質は精製しなかったので、ピークを明確に帰属するにはＮＭＲが不明瞭であった。
【０４９９】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）シクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−３７）および３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）シクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−３８）
【化１９２】
2010517981.tif 000193
【０５００】
無水メタノール（５．７５ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルホモピペラジン（０．４３ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）、１．２５ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．９２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．０７２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して（ＩＩｂ−３７）および（ＩＩｂ−３８）の１．５：１混合物（１５７ｍｇ、５１％；保持時間１２−１３分間）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６０〜１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．８９〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、２．１１〜１．９７（ｍ，１６Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．９３〜２．７８（ｍ，４Ｈ）、３．１１〜２．９６（ｍ，１２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．５２〜７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７６〜７．７３（ｍ，６Ｈ）、８．２２〜８．１９（ｍ，４Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５３３．３（ＭＨ＋）。
【０５０１】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩｂ−３９）および４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩｂ−４０）
【化１９３】
2010517981.tif 000194
【０５０２】
乾燥ＭｅＯＨ（６．６７ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−２０）（０．２９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ホモモルホリン塩酸塩（０．５５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．０８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液として１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（ＩＩｂ−３９）および（ＩＩｂ−４０）の１：１．１混合物を白色の泡状物（０．０７ｇ、２０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６２〜１．５（ｍ，５Ｈ）、１．７８〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、２．１６〜１．９３（ｍ，１２Ｈ）、２．６８〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．９１〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜２．９３（ｍ，９Ｈ）、３．８７〜３．７９（ｍ，８Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．２１〜８．１８（ｍ，４Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５０３】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩｂ−３９）および４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩｂ−４０）−調製の別法
【化１９４】
2010517981.tif 000195
【０５０４】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物（ＩＩａ−１３４）を水素化した。それと共に、ＥｔＯＨ：ＴＨＦ＝１：１（５０ｍＬ）中の（ＩＩａ−２７）（６．０４ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（Ｃ上２０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（１．０ｇ）を４６時間反応させた。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して白色の泡状物（５．７６ｇ）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（勾配溶離：１００：０から９５：５、ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣによりそれを精製した。最初に溶離したのはシス異性体（ＩＩｂ−３９）（１．７４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、２９％）であった。さらなる溶離によりトランス異性体（ＩＩｂ−４０）（３．７６ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲデータは上述した通りである。
【０５０５】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩｂ−４０）−（ＩＩｂ−３９）からの合成
【化１９５】
2010517981.tif 000196
【０５０６】
（ＩＩｂ−３９）（１．７４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）撹拌溶液にオクタン−１−チオール（５４０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱還流した。次いで２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（２７６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をベンゼン中の溶液（１０ｍＬ）として３時間滴下した。還流を１８時間続け、次いで反応混合物を濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ）、未処理のＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５：５（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより精製した。最初の溶離によりシス異性体（ＩＩｂ−３９）（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４％）を回収した。さらなる溶離によりトランス異性体（ＩＩｂ−４０）（１．４７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、８４％）を得た。ＮＭＲデータは上記の通りである。
【０５０７】
５−（４−（アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−４１）
【化１９６】
2010517981.tif 000197
【０５０８】
ＭｅＯＨ（１．２５ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．３４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、アゼチジン（０．３２ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）、１．２５ＭのＨＣｌおよび無水メタノール（７．８２ｍＬ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．１０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して（ＩＩｂ−４１）（１５６ｍｇ、４２％；保持時間１３−１４分間）を無色の油、トランス：シス異性体の１．２：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６６〜１．４０（ｍ，８Ｈ）、１．９２〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜１．９５（ｍ，６Ｈ）、２．３７〜２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．７４〜２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．９０〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．７１（ｍ，８Ｈ）、３．９９（，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．５０〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．５９〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７５〜７．７３（ｍ，４Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０〜８．１６（ｍ，４Ｈ）、８．３１〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４７６．０（ＭＨ＋）。
【０５０９】
５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−４２）
【化１９７】
2010517981.tif 000198
【０５１０】
［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄三フッ化物（０．０９ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（６．９０ｍＬ）溶液を０℃に窒素下で冷却し、ＢＦ３・ＯＥｔ２（４．２３μｌ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で９０分間放置した。ケトン（ＩＩｂ−２０）（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を５５℃に２４時間加熱した。混合物を０℃でＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の１０％溶液に注いだ。２つの層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液として１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（ＩＩｂ−４２）（７７ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９９〜１．７９（ｍ，６Ｈ）、２．２９〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．５２〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７７，（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５１１】
５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−４３）および５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−４４）
【化１９８】
2010517981.tif 000199
【０５１２】
無水メタノール（１３．８０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．６０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、１−イソプロピルピペラジン（１．１８ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）、１．２５ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２．２０ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．１７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用する分取ＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−４３）を黄色の泡状物（１２９ｍｇ、１７％；保持時間１４．５分間）として、およびシス異性体（ＩＩｂ−４４）を黄色の泡状物（２００ｍｇ、２７％；保持時間１６．６分間）として得た。
【０５１３】
トランス異性体（ＩＩｂ−４３）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ）、１．６０〜１．４１（ｍ，４Ｈ）、２．０２〜１．９５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．１３〜２．０６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．９６〜２．８５（ｂｒ  ｓ，８Ｈ）、３．０６〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．５０〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７５〜７．７１（ｍ，３Ｈ）、８．２１〜８．１７（ｍ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５４７．３（ＭＨ＋）。
【０５１４】
シス異性体（ＩＩｂ−４４）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）、１．６５〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．４６〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．８７〜２．７４（ｍ，５Ｈ）、３．０５〜２．９５（ｍ，３Ｈ）、３．１７〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、７．５０〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７５〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０〜８．１６（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５４７．３（ＭＨ＋）。
【０５１５】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−４５）および３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−４６）
【化１９９】
2010517981.tif 000200
【０５１６】
無水メタノール（１３．８ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．６０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．８２ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）、１．２５ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２．２０ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．１７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用する分取ＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−４５）を白色の泡状物（１４２ｍｇ、２０％；保持時間１５分間）として、およびシス異性体（ＩＩｂ−４６）を白色の泡状物（２００ｍｇ、２７％；保持時間１７．５分間）として得た。
【０５１７】
トランス異性体（ＩＩｂ−４５）のデータ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５４〜１．７２（ｍ，６Ｈ）、１．７６〜１．９６（ｍ，６Ｈ）、１．９７〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜３．１５（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．４４〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５０４．２（ＭＨ＋）。
【０５１８】
シス異性体（ＩＩｂ−４６）のデータ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３〜１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．７３〜１．８９（ｍ，６Ｈ）、１．９４〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、７．４２〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３〜８．１７（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５０４．２（ＭＨ＋）。
【０５１９】
５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−４７）および５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−４８）
【化２００】
2010517981.tif 000201
【０５２０】
乾燥ＭｅＯＨ（３．４７ｍＬ）中の化合物（ＩＩｂ−２０）（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（０．２０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．０４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用する分取ＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を分離してトランス異性体（ＩＩｂ−４７）（８５ｍｇ、４７％；保持時間２３分間）およびシス異性体（ＩＩｂ−４８）を含有する不純な画分（保持時間２６〜２７．５分間）を得た。不純な画分を合わせ、溶離液として２０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するＰＴＬＣによりさらに精製して純粋なシス異性体（ＩＩｂ−４８）（６ｍｇ、３％）を得た。
【０５２１】
トランス異性体（ＩＩｂ−４７）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６０〜１．４０（ｍ，４Ｈ）、２．０１〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．３９〜２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．６９〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．１８（ｍ  ２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５２６．２（ＭＨ＋）。
【０５２２】
シス異性体（ＩＩｂ−４８）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６５〜１．５５（ｍ，５Ｈ）、１．９８〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．５２〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３〜８．２０（ｍ  ２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５２６．２（ＭＨ＋）。
【０５２３】
５−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−４９）および５−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−５０）
【化２０１】
2010517981.tif 000202
【０５２４】
無水メタノール（３．９３ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．１７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．２０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．０５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して（ＩＩｂ−４９）および（ＩＩｂ−５０）の１：２混合物（保持時間１６．２から１７分間）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５０８．２（ＭＨ＋）。溶離液として１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するＰＴＬＣにより混合物を分離してトランス異性体（ＩＩｂ−５０）（６ｍｇ、３７％）およびシス異性体（ＩＩｂ−４９）（２０ｍｇ、１０％）を得た。
【０５２５】
シス異性体（ＩＩｂ−４９）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６５〜１．５７（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．２２〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５〜２．６８（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、５．２０（ｔｄ，Ｊ＝５．４および５５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３〜８．１９（ｍ  ２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２６】
トランス異性体（ＩＩｂ−５０）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６１〜１．４１（ｍ，４Ｈ）、２．０１〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．０８（ｍ，４Ｈ）、２．４５〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．９１〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜２．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５および１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８〜２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１および２８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５〜３．１２（２×ｄｄ，Ｊ＝１２．１および２８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、５．２２（ｔｄ，Ｊ＝４．６および５５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７５〜７．７４（ｍ，３Ｈ）、８．２３〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２７】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノン−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−５１）
【化２０２】
2010517981.tif 000203
【０５２８】
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（０．５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、シクロペント−１−エノンエチレンアセタール（０．６０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチル）ホスフィノビフェニル（０．０７２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に２４時間加熱した。反応混合物を冷却させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）（勾配溶離）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して生成物（ＩＩａ−５１）を黄色の油（０．０６５ｇ、１８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７６〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．３９（ｍ，３Ｈ）、３．９４〜３．８８（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．５７〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２９】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−５２）
【化２０３】
2010517981.tif 000204
【０５３０】
乾燥ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．２１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中のＨＣｌの１．０Ｍ溶液（０．６９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（４３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を５５℃で３時間還元的アミノ化の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して（ＩＩｂ−５２）（６２ｍｇ、３６％；保持時間１３．８〜１４．６分間）を無色の油、トランス：シス異性体の２．１：１混合物として得た。いくらかの不純物が存在しているので、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）の帰属は困難であった。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４６４．１（ＭＨ＋）。
【０５３１】
５−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−５３）および５−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−５４）
【化２０４】
2010517981.tif 000205
【０５３２】
無水ＭｅＯＨ（３．４７ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．１７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．０４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液として１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−５４）（６１ｍｇ、３５％）およびシス異性体（ＩＩｂ−５３）（４０ｍｇ、２３％）を得た。
【０５３３】
シス異性体（ＩＩｂ−５３）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６３〜１．５３（ｍ，４Ｈ）、２．０１〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．２１〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．９６〜２．６８（ｍ，４Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、５．２０（ｔｄ，Ｊ＝５．３および５５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７７，（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５３４】
トランス異性体（ＩＩｂ−５４）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６１〜１．４１（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜２．０２（ｍ，５Ｈ）、２．６９〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、３．０８〜２．８８（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、５．２２（ｔｄ，Ｊ＝５．５および５５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７６〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．２３〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５３５】
Ｎ−エチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−５５）
【化２０５】
2010517981.tif 000206
【０５３６】
無水ＭｅＯＨ（３．４５ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．７２ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）中の２Ｍのエチルアミン、ＨＣｌ／ＭｅＯＨの１．２５Ｍ溶液（１．０３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．０４３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により生成物を精製して（ＩＩｂ−５５）（６６ｍｇ、４１％；保持時間２０．２〜２１．２分間）を黄色の油、トランス：シス異性体の４．２：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，主要）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，副生）、１．４８〜１．６８（ｍ，４Ｈ，主要）、１．６７〜１．８２（ｍ，４Ｈ，副生）、１．９３〜２．０３（ｍ，２Ｈ，主要）、１．９５〜２．０２（ｍ，２Ｈ，副生）、２．０９〜２．１６（ｍ，２Ｈ，副生）、２．１８〜２．２６（ｍ，２Ｈ，主要）、２．６３〜２．７３（ｍ，２Ｈ，主要および副生）、２．９８（ｑ，Ｊ＝７．２  ２Ｈ，主要）、３．０１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，副生）、３．２８〜３．３１（ｍ，１Ｈ，副生）、３．４２〜３．５０（ｍ，１Ｈ，主要）、３．９７（ｓ，３Ｈ，主要）、３．９７（ｓ，３Ｈ，副生）、７．４３〜７．４９（ｍ，４Ｈ，主要および副生）、７．５１〜７．５８（ｍ，２Ｈ，主要および副生）、７．６５（ｓ，１Ｈ，主要）、７．７２（ｓ，２Ｈ，主要）、７．７３（ｓ，１Ｈ，副生）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ，副生）、７．７９（ｓ，１Ｈ，主要）、７．８７（ｓ，１Ｈ，副生）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，副生）、８．１３〜８．１８（ｍ，４Ｈ，主要および副生）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，主要）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，主要）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４６４．１（ＭＨ＋）。
【０５３７】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−５６）
【化２０６】
2010517981.tif 000207
【０５３８】
無水ＭｅＯＨ（９．９４ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−８１）（０．５３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．８１ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．１２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により生成物を精製して（ＩＩｂ−５６）（０．２５ｇ、４４％；保持時間２３〜２４．５分間）を黄色の油、異性体の１．６８：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６６〜１．５４（ｍ，６Ｈ）、１．８４〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．９９〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８Ｈ）、２．５５（ｓ，６Ｈ）、２．６４（ｓ，６Ｈ）、２．８８（２×ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．９８〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，８Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）、７．４８〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．５８〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．７７〜７．７３（ｍ，６Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０〜８．１５（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５６３．２（ＭＨ＋）。
【０５３９】
４−（２−（４−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（ＩＩｂ−５７）および４−（２−（４−（５−（（１ｓ，４ｓ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（ＩＩｂ−５８）
【化２０７】
2010517981.tif 000208
【０５４０】
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−８１）（０．５３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．８７ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ／ＭｅＯＨの１．０Ｍ溶液（４．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．１２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して（ＩＩｂ−５７）および（ＩＩｂ−５８）の混合物（保持時間２３−２５分間）を無色の油として得た。溶離液として１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するＰＴＬＣによりこの混合物を分離してトランス異性体（ＩＩｂ−５７）（１０３ｍｇ、１７％）およびシス異性体（ＩＩｂ−５８）（６２ｍｇ、１０％）を得た。
【０５４１】
トランス異性体（ＩＩｂ−５７）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６３〜１．４３（ｍ，４Ｈ）、２．０７〜１．９７（ｍ，４Ｈ）、２．１６〜２．０５（ｍ  ２Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，５Ｈ）、２．６３（ｔｔ，Ｊ＝３．３および１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７７〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、８．２２〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４２】
シス異性体（ＩＩｂ−５８）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６９〜１．５２（ｍ，４Ｈ）、２．０５〜１．９２（ｍ，４Ｈ）、２．５６〜２．４６（ｍ，８Ｈ）、２．８５〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８〜３．７０（ｍ，９Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２３〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４３】
１−ベンゼンスルホニル−５−シクロペント−１−エニル−３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−６２）
【化２０８】
2010517981.tif 000209
【０５４４】
トルエン（１ｍＬ）：エタノール（１ｍＬ）中の（ＩＩＩ−ｂ）（１７３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、シクロペンテニルボロン酸（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０ｍｇ、４３μｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）の混合物をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａを使用して３時間反応させた。ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４９：４９：２（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより粗生成物（２１９ｍｇ）を精製して（ＩＩａ−６２）（１３４ｍｇ、７９％）をオフホワイト色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０５（五重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９〜２．５９（ｍ，６Ｈ）、２．７１〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．２１〜６．２５（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ，２Ｈ））、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．２０〜８．２５（ｍ，３Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４５】
５−（１−メトキシシクロペンチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−６３）
【化２０９】
2010517981.tif 000210
【０５４６】
ＮａＨ（鉱油中６０％）（７．１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をアルコール（ＩＩｂ−８３）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．１８ｍＬ）溶液に０℃において窒素下で一度に加えた。形成した黄色の懸濁液を０℃において２０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．０７３ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を０℃において注入し、１５分後反応をＲＴまで加温させ、４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（ＩＩｂ−６３）（３２ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８２〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜１．８３（ｍ，４Ｈ）、２．２８〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．５４〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７７，（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４７】
１−ベンゼンスルホニル−５−シクロペンチル−３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−６４）
【化２１０】
2010517981.tif 000211
【０５４８】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物（ＩＩａ−６２）を水素化した。それと共に、（ＩＩａ−６２）（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝２：１（６ｍＬ；ｖ／ｖ）中のＰｄ（ＯＨ）２（Ｃ上２０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を使用して（ＩＩｂ−６４）（１００ｍｇ、９１％）を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５７〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜３．００（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｔｔ，Ｊ＝７．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．９３〜４．０８（ｍ，４Ｈ）、４．７８〜４．８９（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４９】
５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−６６）および５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−６７）
【化２１１】
2010517981.tif 000212
【０５５０】
無水ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−８４）（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．１４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ／ＭｅＯＨの１．２５Ｍ溶液（０．３８ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（２９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液として１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−６６）（３０ｍｇ、２２％）およびシス異性体（ＩＩｂ−６７）（１８ｍｇ、１３％）を得た。
【０５５１】
トランス異性体（ＩＩｂ−６６）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６２〜１．４０（ｍ，４Ｈ）、２．０４〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．５８〜２．３７（ｍ，５Ｈ）、２．７４〜２．５９（ｍ，５Ｈ）、７．５４〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２５〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５５２】
シス異性体（ＩＩｂ−６７）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６７〜１．５１（ｍ，４Ｈ）、２．０７〜１．９１（ｍ，７Ｈ）、２．２２〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．６４〜２．４３（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、２．９５〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．２５〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５５３】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（３，５，５−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（３，３，５−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの混合物（ＩＩａ−６８）
【化２１２】
2010517981.tif 000213
【０５５４】
ＥｔＯＨ（１．８０ｍＬ）、トルエン（１．８０ｍＬ）および１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１．８０ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル（ＶＩｂ−６８）（０．５４ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａを使用して反応させた。溶離液として１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（ＩＩａ−６８）（異性体の比１．３３：１）を茶色の固体（０．１０ｇ、３１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９４（ｓ，３Ｈ）、１．０９〜１．０５（ｍ，１５Ｈ，）、１．５７〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜１．９９（ｍ，４Ｈ）、２．３２〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，６Ｈ）、５．７９〜５．７６（ｍ，１Ｈ，副生異性体）、５．９０〜５．８７（ｍ，１Ｈ，主要異性体）、７．５１〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，２Ｈ）、７．７３（ｓ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．２２〜８．１４（ｍ，４Ｈ）、８．４９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５５５】
５−（シクロペント−２−エニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−６９）−（ＩＩｂ−６１）の合成を参照
４−（１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサノン（ＩＩｂ−７０）
【化２１３】
2010517981.tif 000214
【０５５６】
ＴＨＦ（９．１ｍＬ）中の（ＩＩｂ−９２）（４０２ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）および６ＮのＨＣｌ（３．２ｍＬ）の混合物を１８時間撹拌した。第２の分割量の６ＮのＨＣｌを加え、撹拌をさらに６時間続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して純粋な（ＩＩｂ−７０）（２３９ｍｇ、定量的）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  ２．１８〜２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．４３〜２．６２（ｍ，５Ｈ）、３．１９（ｔｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，２Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４２１（ＭＨ＋）。
【０５５７】
１−ベンゼンスルホニル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−７３）および｛４−［１−ベンゼンスルホニル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−シクロヘキシル｝−メタノール（ＩＩｂ−７４）
【化２１４】
2010517981.tif 000215
【０５５８】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のジアステレオマーアルデヒド（ＩＩｂ−９０）（８５ｍｇ、１９０μｍｏｌ）、モルホリン（１５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中のＨＣｌの１．２５Ｎ溶液（０．６０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を還元的アミノ化の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液として１：１：０から１：１：２（ｖ／ｖ）の勾配でヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを使用するＳＧＣにより粗生成物（油；１１０ｍｇ）を精製した。最初に溶離したのは２種のジアステレオマーアルコールを有すると思われる粗製混合物（ＩＩｂ−７４）（１０ｍｇ）であり、これはさらに精製または分析することなく使用した。さらなる溶離により所望のアミンの未帰属の３：２混合物（ＩＩｂ−７３）（８１ｍｇ、８２％）を得た。
【０５５９】
（ＩＩｂ−７３）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０３〜１．１６（ｍ，１．２Ｈ）、１．４４〜１．８０（ｍ，４．２Ｈ）、１．９１〜２．０３（ｍ，２．４Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．２Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．８Ｈ）、２．４０〜２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．５８〜２．６９（ｍ，０．６Ｈ）、２．７０〜２．７８（ｍ，０．４Ｈ）、３．７０〜３．７８（ｍ，４Ｈ）、４．０１（ｓ，１．８Ｈ）、４．０２（ｓ，１．２Ｈ）、７．４７〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７６〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、８．２０〜８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．６Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．４Ｈ）。
【０５６０】
１−ベンゼンスルホニル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキス−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−７５）
【化２１５】
2010517981.tif 000216
【０５６１】
（ＩＩＩ−ａ）（４．６５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、（ＶＩｂ−７５）（４．９０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７８２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１．４２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、１．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２７．９ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８：２（ｖ／ｖ）（勾配溶離）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して（ＩＩａ−７５）（４．５９ｇ、８２％）をオレンジ色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６１（八重線，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．７０（ｍ，９Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝６．５  ，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５６２】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−７８）および４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−７９）
【化２１６】
2010517981.tif 000217
【０５６３】
無水ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−７０）（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、モルホリン（２０６．５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ／ＭｅＯＨの１．２５Ｍ溶液（０．７５８ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（２９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＋１９：１（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してシス異性体（ＩＩｂ−７８）（１４ｍｇ、１２％）およびトランス異性体（ＩＩｂ−７９）（２５ｍｇ、２２％）を得た。
【０５６４】
シス異性体（ＩＩｂ−７８）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ  １．４９〜１．６７（ｍ，５Ｈ）、１．８４〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、２．４０〜２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．７４〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６９〜３．７８（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｔｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｔｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，２Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．３９Ｈｚ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４９２（ＭＨ＋）。
【０５６５】
トランス異性体（ＩＩｂ−７９）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ  １．３６〜１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．６３〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３〜２．６８（ｍ，４Ｈ）、３．７４〜３．７８（ｍ，４Ｈ）、７．４７（ｔｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｔｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，２Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４９２（ＭＨ＋）。
【０５６６】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−８０）
【化２１７】
2010517981.tif 000218
【０５６７】
気体のＣＨＣｌＦ２（９６．７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＣＥＭマイクロ波管中の（ＩＩｂ−７９）（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１．１６ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の冷却（−７８℃）混合物に導入した。次いで管を密閉し、９０℃で１時間４０分加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、過剰の気体を放出した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分；保持時間２２．９１分間）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗製反応混合物を分離して（ＩＩｂ−８０）（６．０ｍｇ、２２％）を得、出発物質（ＩＩｂ−７９）（４．９１ｍｇ、２０％）を回収した。
【０５６８】
（ＩＩｂ−８０）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤの一滴）δ  １．３８〜１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．５９〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｔｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７〜２．７０（ｍ，４Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｔｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５４２．３（ＭＨ＋）。
【０５６９】
４−（３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサノン（ＩＩｂ−８１）
【化２１８】
2010517981.tif 000219
【０５７０】
７ＭのＨＣｌ水溶液（３．３３ｍＬ）をＲＴにおいて少量ずつ１０分間にわたって（ＩＩｂ−８５）（１．３５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３．３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物をＲＴにおいて終夜撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３０ｍＬ）を１５分間にわたってゆっくり加えることによってクエンチした。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗製（ＩＩｂ−８１）（１．１１ｇ、９３％）を得、これを十分に特性決定することなくさらなるステップで使用した。
【０５７１】
２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロペンタノール（ＩＩｂ−８２）および１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロペンタノール（ＩＩｂ−８３）
【化２１９】
2010517981.tif 000220
【０５７２】
１．０ＭのＢＨ３・ＴＨＦ溶液（５．５６ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を５−シクロペンテニル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−１０）（０．４５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３３．４ｍＬ）溶液にＲＴにおいて窒素下で滴下した。黄色の反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、０℃に冷却した。次いで、２７．５％のＨ２Ｏ２水溶液（１５ｍＬ）を０℃で滴下し、混合物を１０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を分離して第３級アルコール（ＩＩｂ−８３）（５３ｍｇ、１１％）を白色の固体として、トランス第２級アルコール（ＩＩｂ−８２）（０．１６ｇ、３３％）を白色の固体として得た。
【０５７３】
アルコール（ＩＩｂ−８２）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９５〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、２．２６〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、３．０１〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｂｒ  ｓ，ＯＨ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４〜８．１１（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５７４】
アルコール（ＩＩｂ−８３）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９０〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．０２（ｍ，７Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４２３．３（ＭＨ＋）。
【０５７５】
４−（１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサノン（ＩＩｂ−８４）
【化２２０】
2010517981.tif 000221
【０５７６】
ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の（ＩＩｂ−８６）（０．２３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および７ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ）の混合物を室温で４時間２０分撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応をクエンチした。１５分間撹拌後、ＲＴにおいて混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液として１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（ＩＩｂ−８４）（０．１２ｇ、５５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．１３〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．５１（ｍ，４Ｈ）、３．２２〜３．１４（ｔｔ，Ｊ＝１２．２および３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．２６〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５７７】
４−（２−（４−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（ＩＩｂ−８５）
【化２２１】
2010517981.tif 000222
【０５７８】
７−アザインドールの水素化の一般的方法に従って、ＭｅＯＨ（３１．６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物（ＩＩａ−８７）（９．６６ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ）および炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（２０％湿潤Ｄｅｇｕｓｓａタイプ；０．２２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を５日間Ｈ２雰囲気下で撹拌することによって（ＩＩｂ−８５）に変換した。触媒をセライトの小パッドで濾別し、豊富な量のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させて（ＩＩｂ−８５）（１．３５ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９８〜１．７０（ｍ，９Ｈ）、２．８２〜２．７０（ｍ，６Ｈ）、３．９３〜３．８０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．９９（ｓ，４Ｈ）、４．６８〜４．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．５２〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（，１Ｈ）、８．２４〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５７９】
１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−８６）
【化２２２】
2010517981.tif 000223
【０５８０】
７−アザインドールの水素化の一般的方法に従って、化合物（ＩＩａ−８８）（０．２４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（９．０ｍＬ）中、炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（２０％湿潤Ｄｅｇｕｓｓａタイプ；３１．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の存在下で水素化して粗生成物（ＩＩｂ−８６）を白色の泡状物（０．２３ｇ、９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９１〜１．６４（ｍ，８Ｈ）、２．７６〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，４Ｈ）、７．５２〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．２４〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５８１】
４−（２−（４−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（ＩＩａ−８７）
【化２２３】
2010517981.tif 000224
【０５８２】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）中の（ＩＩＩ−ｂ）（３．１０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、１，４−ジオスピロ［４，５］デク−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステル（１．６０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．７６ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的プロトコールＡに従って反応させた。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ（勾配溶離：０％〜１００％のＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ混合物）を使用するＳＧＣにより生成物を精製して（ＩＩａ−８７）をオレンジ色の泡状物（１．８２ｇ、５３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．７２〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、４．０４（ｓ，４Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．９９〜５．９６（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５８３】
１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−３−（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−８８）
【化２２４】
2010517981.tif 000225
【０５８４】
ＥｔＯＨ（１．８０ｍＬ）、トルエン（１．８０ｍＬ）中の化合物（ＩＩＩ−ｃ）（０．３４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオスピロ［４，５］デク−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステル（０．５８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（９１．６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１．８０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液として１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（ＩＩａ−８８）を黄色の固体（０．２４ｇ、６３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，４Ｈ）、５．９９〜５．９６（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．２３〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５８５】
１−ベンゼンスルホニル−５−（４−メトキシメチレン−シクロヘキシル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−８９）
【化２２５】
2010517981.tif 000226
【０５８６】
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．８２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁液に０℃においてＢｕ２Ｏ中の１．８Ｎフェニルリチウム（２．９５ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌し、（ＩＩｂ−２０）（９２３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。０℃でさらに４時間撹拌後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油（２．３８ｇ）を得た。溶離液としてヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝１：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣによりこの粗生成物を精製して（ＩＩｂ−８９）を透明な油（６７１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｔｔ，Ｊ＝３．３，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、５．８６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｔｔ，Ｊ＝１．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．７８（ｍ，３Ｈ）、８．２０〜８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０５８７】
４−［１−ベンゼンスルホニル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−シクロヘキサンカルバルデヒド（ＩＩｂ−９０）
【化２２６】
2010517981.tif 000227
【０５８８】
（ＩＩｂ−８９）（２８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液を０℃に冷却し、１．０ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加えた。０℃で２時間撹拌後、反応混合物をＲＴまで加温させた。さらに２２時間後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油（３２４ｍｇ）を得た。溶離液としてヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝１：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製してアルデヒド（ＩＩｂ−９０）（２２２ｍｇ、８２％）を透明な油、３：２の比のジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３１〜２．６３（ｍ，１０Ｈ）、３．９２（ｓ，１．８Ｈ）、３．９３（ｓ，１．２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．３７〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．７０（ｍ，４Ｈ）、８．１１〜８．１６（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．４Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．６Ｈ）、９．６１，（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．６Ｈ）、９．７１（ｓ，０．４Ｈ）。
【０５８９】
１−ベンゼンスルホニル−５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−３−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−９１）
【化２２７】
2010517981.tif 000228
【０５９０】
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）、トルエン（６０ｍＬ）中の化合物（ＩＩＩ−ｆ）（１．００ｇ、１．５５ｍｍｏｌ；ＷＯ２００４／０７８７５６で開示された調製）、１，４−ジオスピロ［４，５］デク−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステル（ＶＩｂ−１４）（９０７．４ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１９７．１ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０５．２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（３．８７ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａに従って反応させた。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解させ、ヘキサンを加えることによって沈殿させて（ＩＩａ−９１）（０．９９３ｇ、９１％）を得、これを次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．８４〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、２．３９〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，４Ｈ）、５．８７（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．１７（ｍ，６Ｈ）、７．２５〜７．３１（ｍ，９Ｈ）、７．３５〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５９１】
１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−９２）
【化２２８】
2010517981.tif 000229
【０５９２】
７−アザインドールの水素化の一般的方法に従って、化合物（ＩＩａ−９１）（５４７ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝４：１（ｖ／ｖ、２０ｍＬ）中、炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（２０％湿潤Ｄｅｇｕｓｓａタイプ；１０．８７ｍｇ、０．０７７６ｍｍｏｌ）の存在下で水素化して粗生成物（ＩＩｂ−９２）（４０２ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．２３〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．７６〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，４Ｈ）、７．０７〜７．１４（ｍ，６Ｈ）、７．２３〜７．３１（ｍ，９Ｈ）、７．４１〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５９３】
５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，５−オキサゾカン（ＩＩｂ−９３）および５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，５−オキサゾカン（ＩＩｂ−９４）
【化２２９】
2010517981.tif 000230
【０５９４】
無水１，２−ジクロロエタン（４．０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．２４５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１，５−オキサゾカン塩酸塩（０．１４５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１１４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３４．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１６７３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ｂに従って反応させた。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−９３）を固体（６３．４ｍｇ、２１％）として、およびシス異性体（ＩＩｂ−９４）（４０．３ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。
【０５９５】
トランス異性体（ＩＩｂ−９３）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．４０〜１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．６３〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．８９〜２．０８（ｍ，５Ｈ）、２．５４〜２．８５（ｍ，５Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５９６】
シス異性体（ＩＩｂ−９４）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．５１〜１．７８（ｍ，９Ｈ）、１．８５〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、２．６５〜２．８３（ｍ，５Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、８．１８〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０５９７】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−９５）および４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−９６）
【化２３０】
2010517981.tif 000231
【０５９８】
無水１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−９８）（０．２５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．２４２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１６５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ｂに従って反応させた。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−９５）を固体（４４．６ｍｇ、１５％）として、およびシス異性体（ＩＩｂ−９６）（１０６．２ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。
【０５９９】
トランス異性体（ＩＩｂ−９５）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．３０〜１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．８９〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０２（ｍ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．５２〜２．５６（ｍ，５Ｈ）、３．６７〜３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、７．４０〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４９〜７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３〜８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６００】
シス異性体（ＩＩｂ−９６）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．４３〜１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．８１〜１．９２（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．６６〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、７．４０〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｔｔ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３〜８．１６（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６０１】
３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−９７）
【化２３１】
2010517981.tif 000232
【０６０２】
トルエン（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のヨウ化物（ＩＸｂ−１９）（１．００ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．２４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（４．７７ｍＬ）の混合物を１０５℃で４．５時間Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ｂに従って反応させた。混合物をＲＴまで冷却させ、ブライン（３０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去してオレンジ色の油を得た。溶離液として勾配でヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して（ＩＩｂ−９７）（０．５５ｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．６８〜１．９０（ｍ，８Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．６７〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，４Ｈ）、７．４９〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３〜８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６０３】
４−（３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサノン（ＩＩｂ−９８）
【化２３２】
2010517981.tif 000233
【０６０４】
６ＭのＨＣｌ水溶液（５．６ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて少量ずつ１分間にわたって化合物（ＩＩｂ−９７）（０．５５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）をゆっくり加えることによってクエンチした。１５分間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（ＩＩｂ−９８）をオフホワイト色の結晶性固体（０．５６ｇ、１１１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．８３〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．４３〜２．４７（ｍ，４Ｈ）、３．０８（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、７．４２〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４〜８．１７（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６０５】
３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−９９）
【化２３３】
2010517981.tif 000234
【０６０６】
トルエン（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のヨウ化物（ＩＸｂ−１９）（１．００ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．２４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（４．７７ｍＬ）の混合物を１０５℃で３．５時間Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ｂに従って反応させた。混合物をＲＴまで冷却させ、ブライン（３０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去してオレンジ色の油を得た。溶離液として勾配でヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して（ＩＩｂ−９９）（０．３１２５ｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．６７〜１．８８（ｍ，８Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．６５〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，４Ｈ）、７．４７〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６０７】
４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサノン（ＩＩｂ−１００）
【化２３４】
2010517981.tif 000235
【０６０８】
６ＭのＨＣｌ水溶液（３．５ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて少量ずつ１分間にわたって化合物（ＩＩｂ−９７）（０．３１２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物をＲＴで１．３時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（４０ｍＬ）をゆっくり加えることによってクエンチした。１５分間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（１×６０ｍＬ次いで３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（ＩＩｂ−１００）を黄色の固体（０．３２８ｇ、９７％；純度８４％）として得た。任意の追加の精製をすることなくさらなるステップでこの物質を使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．９４〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．５１〜２．５５（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝１２．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．４８〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、８．２１〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６０９】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−１０１）および４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−１０２）
【化２３５】
2010517981.tif 000236
【０６１０】
無水１，２−ジクロロエタン（６．０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−１００）（０．３２８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．３１９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２１７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ｂに従って反応させた。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−１０１）を固体（９０．３ｍｇ、２２％；純度９３％）として、およびシス異性体（ＩＩｂ−１０２）（１５２．９ｍｇ、４０％）を得た。
【０６１１】
トランス異性体（ＩＩｂ−１０１）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．９８〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｂｓ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，５Ｈ）、３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、７．４７〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、８．２０〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１２】
シス異性体（ＩＩｂ−１０２）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．４９〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．８８〜２．００（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｂｓ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．７２〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、７．４９〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、８．２０〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１３】
（Ｓ）−３−メチル−４−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−１０３）および（Ｓ）−３−メチル−４−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−１０４）
【化２３６】
2010517981.tif 000237
【０６１４】
無水１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．２５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−メチルモルホリン（０．１１７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３４．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ｂに従って反応させた。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−１０３）を固体（１０３．６ｍｇ、２１％；純度６０％）として、およびシス異性体（ＩＩｂ−１０４）（５３．６ｍｇ、１８％）を得た。
【０６１５】
シス異性体（ＩＩｂ−１０４）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．５１〜１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．８２〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．８３〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、８．１９〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１６】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−イソプロピル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１０５）および（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−イソプロピル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１０６）
【化２３７】
2010517981.tif 000238
【０６１７】
無水１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．２５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．２００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３４．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１９時間還元的アミノ化の一般的手順Ｂに従って反応させた。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−１０５）を固体（５７．９ｍｇ、２１％）として、およびシス異性体（ＩＩｂ−１０６）（９０．３ｍｇ、３３％）を白色の固体として得た。
【０６１８】
トランス異性体（ＩＩｂ−１０５）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．２１〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｂｓ，１Ｈ）、７．７２（ｂｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、８．１９〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１９】
シス異性体（ＩＩｂ−１０６）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．６２〜１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．７５〜１．８８（ｍ，４Ｈ）、２．６４〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｂｓ，１Ｈ）、７．７５〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．８０〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６２０】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−エチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１０７）および（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−エチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１０８）
【化２３８】
2010517981.tif 000239
【０６２１】
無水１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．２５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−エトキシ−Ｎ−エチルエタンアミン（０．１３５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３４．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を２１時間還元的アミノ化の一般的手順Ｂに従って反応させた。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−１０７）（５２．８ｍｇ、１７％）およびシス異性体（ＩＩｂ−１０８）（５９．２ｍｇ、１９％）を得た。
【０６２２】
トランス異性体（ＩＩｂ−１０７）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．６７〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．５３〜２．７７（ｍ，６Ｈ）、３．４３〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｂｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、８．１９〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６２３】
シス異性体（ＩＩｂ−１０８）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２〜１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．６２〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜２．７４（ｍ，５Ｈ）、２．８０〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｂｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７５〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．８１〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．１８〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６２４】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１０９）および（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１１０）
【化２３９】
2010517981.tif 000240
【０６２５】
無水１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．２５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタンアミン（０．０６８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３４．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を２４時間還元的アミノ化の一般的手順Ｂに従って反応させた。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−１０９）（７５．９ｍｇ、２８％）およびシス異性体（ＩＩｂ−１１０）（６９．５ｍｇ、２５％）を得た。
【０６２６】
トランス異性体（ＩＩｂ−１０９）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９〜１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．９５〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．６５（ｍ，４Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６２７】
シス異性体（ＩＩｂ−１１０）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９８〜１．０６（ｍ，３Ｈ）、１．３０〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．８９〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、２．１９〜２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．４１〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．７６〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、８．１８〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６２８】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１１１）および（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１１２）
【化２４０】
2010517981.tif 000241
【０６２９】
無水１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．２５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタンアミン（０．０８６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３４．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を２４時間還元的アミノ化の一般的手順Ｂに従って反応させた。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−１１１）（５５．５ｍｇ、１９％）およびシス異性体（ＩＩｂ−１１２）（８９．８ｍｇ、３２％）を得た。
【０６３０】
トランス異性体（ＩＩｂ−１１１）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２３〜１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、２．０４〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、８．１８〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６３１】
シス異性体（ＩＩｂ−１１２）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５９〜１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．９４（ｍ，４Ｈ）、１．９８（ｓ，１Ｈ）、２．６５〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６３２】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−エチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−プロピルシクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１１３）および（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−エチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−プロピルシクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１１４）
【化２４１】
2010517981.tif 000242
【０６３３】
無水１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．２５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルプロパン−１−アミン（０．１００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３４．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１９．５時間還元的アミノ化の一般的手順Ｂに従って反応させた。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−１１３）（６６．９ｍｇ、２３％）およびシス異性体（ＩＩｂ−１１４）（６８．８ｍｇ、２４％）を得た。
【０６３４】
トランス異性体（ＩＩｂ−１１３）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４〜１．１１（ｍ，３Ｈ）、１．４１〜１．５９（ｍ，６Ｈ）、１．９３〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．３８〜２．７０（ｍ，６Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６３５】
シス異性体（ＩＩｂ−１１４）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０〜１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．８１〜２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．４１〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．７９〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．４６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７１〜７．７６（ｍ，３Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６３６】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−プロピルシクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１１５）および（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−プロピルシクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１１６）
【化２４２】
2010517981.tif 000243
【０６３７】
無水１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．２５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（０．０８４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３４．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を２１時間還元的アミノ化の一般的手順Ｂに従って反応させた。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−１１５）（６６．５ｍｇ、２３％）およびシス異性体（ＩＩｂ−１１６）（６１．５ｍｇ、２２％）を得た。
【０６３８】
トランス異性体（ＩＩｂ−１１５）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０〜１．５９（ｍ，６Ｈ）、１．９４〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．４２〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６３９】
シス異性体（ＩＩｂ−１１６）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４３〜１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．３６〜２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．７６〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３７〜８．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０６４０】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１１７）および（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１１８）
【化２４３】
2010517981.tif 000244
【０６４１】
無水１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．２５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（０．１０３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３４．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を２１時間還元的アミノ化の一般的手順Ｂに従って反応させた。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−１１７）（７４．２ｍｇ、２５％）およびシス異性体（ＩＩｂ−１１８）（６８．５ｍｇ、２４％）を得た。
【０６４２】
トランス異性体（ＩＩｂ−１１７）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３８〜１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．９３〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６４３】
シス異性体（ＩＩｂ−１１８）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５２〜１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜２．０７（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．４３〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、８．１９〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６４４】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１１９）および（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１２０）
【化２４４】
2010517981.tif 000245
【０６４５】
無水１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．２５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−エトキシエタンアミン（０．１０３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３４．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を２１時間還元的アミノ化の一般的手順Ｂに従って反応させた。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−１１９）（６６．５ｍｇ、２３％）およびシス異性体（ＩＩｂ−１２０）（１０４．７ｍｇ、３６％）を得た。
【０６４６】
トランス異性体（ＩＩｂ−１１９）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３〜１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．４８〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６４７】
シス異性体（ＩＩｂ−１２０）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．５９〜１．７２（ｍ，６Ｈ）、１．７８〜１．９５（ｍ，４Ｈ）、２．６４〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４４〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６４８】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−プロピルシクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１２１）および（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−プロピルシクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１２２）
【化２４５】
2010517981.tif 000246
【０６４９】
無水１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．２５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパン−１−アミン（０．１３５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３４．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を２１時間還元的アミノ化の一般的手順Ｂに従って反応させた。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−１２１）（８７．７ｍｇ、２８％）およびシス異性体（ＩＩｂ−１２２）（７５．７ｍｇ、２５％）を得た。
【０６５０】
トランス異性体（ＩＩｂ−１２１）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７〜１．５８（ｍ，６Ｈ）、１．８９〜２．００（ｍ，４Ｈ）、２．４４〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６５１】
シス異性体（ＩＩｂ−１２２）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．８２〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７１〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６５２】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１２３）および（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１２４）
【化２４６】
2010517981.tif 000247
【０６５３】
無水１，２−ジクロロエタン（６．０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．２５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−２−メトキシエタンアミン（０．１１９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３４．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１８時間還元的アミノ化の一般的手順Ｂに従って反応させた。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−１２３）（４２．６ｍｇ、１４％）およびシス異性体（ＩＩｂ−１２４）（４４．１ｍｇ、１５％）を得た。
【０６５４】
トランス異性体（ＩＩｂ−１２３）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９〜１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．９２〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、２．５４〜２．７８（ｍ，６Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．４２〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６５５】
シス異性体（ＩＩｂ−１２４）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．５１〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．７５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．６１〜２．７６（ｍ，５Ｈ）、２．８１〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．３８〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０６５６】
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）（プロピル）アミノ）エタノール（ＩＩｂ−１２５）および２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）（プロピル）アミノ）エタノール（ＩＩｂ−１２６）
【化２４７】
2010517981.tif 000248
【０６５７】
無水１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．２５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−（プロピルアミノ）エタノール（０．１１９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３４．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を２１時間還元的アミノ化の一般的手順Ｂに従って反応させた。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−１２５）（６７．２ｍｇ、２３％）およびシス異性体（ＩＩｂ−１２６）（６９．９ｍｇ、２３％）を得た。
【０６５８】
トランス異性体（ＩＩｂ−１２５）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．４１〜１．５９（ｍ，６Ｈ）、１．８６〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２〜２．６９（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、８．１８〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６５９】
シス異性体（ＩＩｂ−１２６）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８〜１．８２（ｍ，７Ｈ）、１．８６〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．９４〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．４６〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．１８〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６６０】
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（ＩＩｂ−１２７）およびＮ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（ＩＩｂ−１２８）
【化２４８】
2010517981.tif 000249
【０６６１】
無水１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．２５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．１１６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３４．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１８時間還元的アミノ化の一般的手順Ｂに従って反応させた。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−１２７）（４５．７ｍｇ、１５％）およびシス異性体（ＩＩｂ−１２８）（７３．５ｍｇ、２５％）を得た。
【０６６２】
トランス異性体（ＩＩｂ−１２７）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２６〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．８３〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．０２〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．８３〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．９４〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、８．１８〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６６３】
シス異性体（ＩＩｂ−１２８）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３５〜１．４８（ｍ，３Ｈ）、１．６０〜１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．７４〜１．９４（ｍ，６Ｈ）、２．６５〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．３５〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．９３〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、８．１８〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６６４】
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシルアミノ）エタノール（ＩＩｂ−１２９）および２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシルアミノ）エタノール（ＩＩｂ−１３０）
【化２４９】
2010517981.tif 000250
【０６６５】
無水１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．２５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（０．１６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３４．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１８時間還元的アミノ化の一般的手順Ｂに従って反応させた。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してトランス異性体（ＩＩｂ−１２９）（３１．６ｍｇ、１２％）およびシス異性体（ＩＩｂ−１３０）（３９．７ｍｇ、１４％）を得た。
【０６６６】
トランス異性体（ＩＩｂ−１２９）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２０〜１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、８．１８〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６６７】
シス異性体（ＩＩｂ−１３０）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６２〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．７８〜１．９２（ｍ，４Ｈ）、２．０９〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３〜２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６６８】
２−（エチル（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）エタノール（ＩＩｂ−１３１）
【化２５０】
2010517981.tif 000251
【０６６９】
無水１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．２５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−（エチルアミノ）エタノール（０．１０３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３４．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１８時間還元的アミノ化の一般的手順Ｂに従って反応させた。溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（ＩＩｂ−１３１）（１０１．８ｍｇ、３５％）を異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）の選択された共鳴  δ  １．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３，副生）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３，主要）、３．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３，主要）、３．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３，副生）、３．９９（ｓ，３Ｈ；主要）、４．００（ｓ，３Ｈ；副生）。
【０６７０】
Ｎ−イソプロピル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１３２）
【化２５１】
2010517981.tif 000252
【０６７１】
無水１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）中のケトン（ＩＩｂ−２０）（０．２５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．４１４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（７１．６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３５３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を１９．５時間還元的アミノ化の一般的手順Ｂに従って反応させた。後処理後、溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物精製して、溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣを得、（ＩＩｂ−１３２）（３９１．９ｍｇ、６９％）を油、異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）の選択された共鳴  δ  １．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，（ＣＨ３）２Ｃ，副生）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，（ＣＨ３）２Ｃ，主要）、３．９９（ｓ，３Ｈ；副生）、４．００（ｓ，３Ｈ；主要）。
【０６７２】
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサンアミン（ＩＩｂ−１３３）
【化２５２】
2010517981.tif 000253
【０６７３】
無水１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中のアミン（ＩＩｂ−１３２）（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．５０ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１２．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０６７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１７時間還元的アミノ化の一般的手順Ｂに従って反応させた。反応混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液（７ｍＬ）で抽出し、１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより精製して（ＩＩｂ−１３３）（５０．７ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）の選択された共鳴  δ  １．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，（ＣＨ３）２Ｃ，副生）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，（ＣＨ３）２Ｃ，主要）、３．９２（ｓ，３Ｈ；副生）、３．９３（ｓ，３Ｈ；主要）。
【０６７４】
４−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキス−３−エニル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩａ−１３４）
【化２５３】
2010517981.tif 000254
【０６７５】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）、トルエン（３０ｍＬ）中の化合物（ＩＩＩ−ａ）（８．６６ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（ＶＩｂ−１３４）（６．３８ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２．２０ｇ、５１．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．１７ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を３時間Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（勾配１００：０から９５：５；ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより粗生成物（１４．３０ｇ、暗茶色の油）を精製して泡状物（６．７２ｇ、推定純度９５％）を得た。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で磨砕することにより生成物をさらに精製して（ＩＩａ−１３４）をオフホワイト色の粉末（６．０４ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、５６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６１〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜３．００（ｍ，５Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、６．０６〜６．１０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｔｔ，Ｊ＝１．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６７６】
１−ベンゼンスルホニル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキス−１−エニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−１３５）
【化２５４】
2010517981.tif 000255
【０６７７】
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）、トルエン（８０ｍＬ）中の化合物（ＩＩＩ−ａ）（１０．７９ｇ、２５．８５ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（ＶＩｂ−１３５）（９．５０ｇ、３１．０２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２．７４ｇ、６４．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．４５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を１時間Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａに従って反応させた。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で磨砕することにより粗生成物（２０．２１ｇ、暗茶色の油）を精製して淡茶色の粉末（１３．７２ｇ、推定純度９０％）を得た。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２、次いでＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝１：１（ｖ／ｖ）を使用するアミノシリカ上のＳＧＣ（Chromatorex NH、Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ）により生成物をさらに精製して（ＩＩａ−１３５）（１１．６０ｇ、２２．４５ｇ、８７％）をオフホワイト色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５９〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．４１〜２．８３（ｍ，１２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、６．０６〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｔｔ，Ｊ＝１．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６７８】
５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−１３６）
【化２５５】
2010517981.tif 000256
【０６７９】
ＥｔＯＨ（１３．４ｍＬ）、トルエン（１３．４ｍＬ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１３．４ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（２．２３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イルボロン酸（０．８９ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．６８ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を４時間Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（勾配溶離：０：１００から１００：０、ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して生成物（ＩＩａ−１３６）（１．７９ｇ、７７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０８〜１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．２７〜１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６８０】
５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−１３７）
【化２５６】
2010517981.tif 000257
【０６８１】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）−ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、０．４５ｇ）を使用する７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して２０時間にわたって化合物（ＩＩａ−１３６）（０．５５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を水素化した。次いで反応混合物をセライトで濾過し、豊富な量のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：１）（ｖ／ｖ）で洗浄した。溶媒を除去して粗生成物（ＩＩｂ−１３７）（０．４６ｇ、８４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２０〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．６６（ｍ，３Ｈ）、２．０２〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．４７〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、８．１８〜８．２０〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６８２】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（（１Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−１３８）
【化２５７】
2010517981.tif 000258
【０６８３】
ＥｔＯＨ（１．２０ｍＬ）、トルエン（１．２０ｍＬ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．６０ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イルボロン酸（６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（３０．５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を４時間Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製して（ＩＩａ−１３８）（８４ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．０５〜１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．２７〜１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜２．００（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６８４】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（（１Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−１３９）
【化２５８】
2010517981.tif 000259
【０６８５】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、３７ｍｇ）を使用する７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物（ＩＩａ−１３８）（４７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を２０時間にわたって水素化した。次いで反応混合物をセライトで濾過し、豊富な量のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：１）（ｖ／ｖ）で洗浄した。溶媒を除去して粗生成物をジアステレオ異性体の１．２５：１の混合物（４５ｍｇ、９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．７２（ｓ，３Ｈ，副生）、０．７７（ｓ，３Ｈ，副生）、０．８１（ｓ，３Ｈ，主要）、０．８５（ｓ，３Ｈ，主要）、０．９５（ｓ，３Ｈ，副生）、１．０５（ｓ，３Ｈ，主要）、１．２９〜１．４３（ｍ，５Ｈ）、１．４８〜１．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．４および１３．２Ｈｚ，１Ｈ，副生）、１．６５〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．１９〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，主要）、３．１３〜３．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．１および５．４Ｈｚ，１Ｈ，副生）、４．００（２×ｓ，２×３Ｈ）、７．４５〜７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ，主要）、７．６３（ｓ，１Ｈ，副生）、７．７２（ｓ，１Ｈ，主要）、７．７３（ｓ，１Ｈ，副生）、７．７４（ｓ，１Ｈ，主要）、７．７６（ｓ，１Ｈ，副生）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，副生）、７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，主要）、８．１８〜８．２３（ｍ，４Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，副生）、８．３８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，主要）。
【０６８６】
（５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジイル）ジメタノール（ＩＩｂ−１４０）
【化２５９】
2010517981.tif 000260
【０６８７】
無水ＤＭＦ（２．４０ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、５−ノルボルネン−２−エンド−３−エンドジメタノール（１４８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（６．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＨＣＯ２Ｋ（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を１００℃で密閉管中終夜加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させた。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、反応をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用する分取ＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して（ＩＩｂ−１４０）（３１ｍｇ、３０％；保持時間１６．４−１７分間）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４６〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｄｔ，Ｊ＝１．６および１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．１および８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４９３．２（ＭＨ＋）。
【０６８８】
５−（７，７−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−エン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−１４１）
【化２６０】
2010517981.tif 000261
【０６８９】
ＥｔＯＨ（１．８０ｍＬ）、トルエン（１．８０ｍＬ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１．８０ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−（７，７−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−エン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＶＩｂ−１４１）（０．２７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．０９２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を１６時間Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａに従って反応させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（勾配溶離：０：１００から１００：０、ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して（ＩＩａ−１４１）（０．２１ｇ、６３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｔｄ，Ｊ＝１．６および５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、５．８８〜５．９１（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６９０】
５−（７，７−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−１４２）
【化２６１】
2010517981.tif 000262
【０６９１】
ＭｅＯＨ（２２．５ｍＬ）−ＥｔＯＡｃ（２２．５ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、０．１６ｇ）を使用する７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物（ＩＩａ−１４１）（０．２１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を終夜水素化した。次いで反応混合物をセライトで濾過し、豊富な量のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：１）で洗浄した。溶媒を除去して粗生成物（ＩＩｂ−１４２）（０．１８ｇ、８７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８５（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．９３〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．３９〜２．６０（ｍ，３Ｈ）、３．４９〜３．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．８および１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．０および２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６９２】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−１４３）
【化２６２】
2010517981.tif 000263
【０６９３】
ＥｔＯＨ（１．１ｍＬ）、トルエン（１．１０ｍＬ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１．１０ｍＬ）中の化合物（ＸＩＶ−ｅ）（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、エノールトリフレート（ＶＩＩＩａ−１４３）（３５８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ；粗製）、塩化リチウム（５６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を１６時間変形したＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａに従って反応させた。反応をＲＴまで冷却させた。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用する分取ＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して（ＩＩａ−１４３）（５３ｍｇ、２７％）を茶色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −０．０５（ｓ，９Ｈ）、０．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８および８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１〜１．９０（ｍ  １Ｈ）、２．１５（ｄｔ，Ｊ＝２．５および１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．８および８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、６．２８（ｔｄ，Ｊ＝１．３および５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４５１．３（ＭＨ＋）。
【０６９４】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（スピロ［ビシクロ［３．３．１］ノン［６］エン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−７−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩａ−１４４）
【化２６３】
2010517981.tif 000264
【０６９５】
ＥｔＯＨ（８．７０ｍＬ）、トルエン（８．７０ｍＬ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（８．７０ｍＬ）中のボロネート（ＸＩＶ−ｅ）（１．５８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、エノールトリフレート（ＶＩＩＩａ−１４４）（１．４９ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．４４ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１２時間変形したＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａに従って反応させた。反応を室温まで冷却させた。水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（勾配溶離：０：１００から１００：０、ｖ／ｖ）を使用するＳＣＧにより粗生成物を精製して（ＩＩａ−１４４）（０．５９ｇ、３３％）を黄色の油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −０．０４（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２（ｄｔ，Ｊ＝１２．２および２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１〜１．９６（ｍ，６Ｈ）、２．４３〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．７２〜２．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．４および１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６９６】
７−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−オン（ＩＩａ−１４５）
【化２６４】
2010517981.tif 000265
【０６９７】
ケトン（Ｉ−１４５）を（ＩＩａ−１４５）にフェニルスルホンアミドとして７−アザインドールの保護のための一般的手順に従って変換した。それと共に、ＣＨ２Ｃｌ２（５．２０ｍＬ）中の（Ｉ−１４５）（１６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＰｈＳＯ２Ｃｌ（０．１０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（２７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）をＲＴで終夜撹拌した。ブライン（３０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨで磨砕し、固体を濾別して（ＩＩａ−１４５）（２３３ｍｇ、９５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．４７（ｍ，３Ｈ）、２．５２〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．７４〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜２．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６９８】
シスＮ−メチル−７−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−アミン（ＩＩａ−１５０）およびトランスＮ−メチル−７−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−アミン（ＩＩａ−１５１）
【化２６５】
2010517981.tif 000266
【０６９９】
ＭｅＯＨ中のＨＣｌの１．２５Ｍ溶液（０．４０ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中のＭｅＮＨ２の２．０Ｍ溶液（１．２７ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）にシリンジでＲＴにおいて窒素下で滴下し、５分間撹拌した。次いでこの溶液をＴＨＦ：ＭｅＯＨ＝１：１（５ｍＬ）中のケトン（ＩＩａ−１４５）（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）にシリンジで加えた。次いで混合物を５０℃に１時間加熱した。次いで反応をＲＴまで冷却させ、固体ＮａＣＮＢＨ３（３２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応をＲＴで７２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用する分取ＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して生成物を１８．７〜１９．２分間（保持時間）でシスおよびトランス異性体（ＩＩａ−１５０）および（ＩＩａ−１５１）の２：１混合物（３９ｍｇ、３２％）として得た。δ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６０〜１．７８（ｍ，７Ｈ）、１．９１〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．２０（ｍ，７Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ，シス異性体）、２．４９（ｓ，３Ｈ，トランス異性体）、２．６５〜２．７５（ｍ，５Ｈ）、３．０９〜３．１８（ｍ，１Ｈ，トランス異性体）、３．１８〜３．２５（ｍ  １Ｈ，シス異性体）、４．００（ｓ，３Ｈ，トランス異性体）、４．０１（ｓ，３Ｈ，シス異性体）、６．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，トランス異性体）、６．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，シス異性体）、７．４５〜７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ，トランス異性体）、７．７６（ｓ，１Ｈ，シス異性体）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，トランス異性体）、７．８１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ，シス異性体）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，トランス異性体）、８．０２（ｓ，１Ｈ，シス異性体）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，シス異性体）、８．１６〜８．２０（ｍ，５Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，トランス異性体）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，シス異性体）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４８８．２（ＭＨ＋）。
【０７００】
アザアダマンチル誘導体（ＩＩｂ−１５２）
【化２６６】
2010517981.tif 000267
【０７０１】
アミン（ＩＩａ−１５０）および（ＩＩａ−１５１）の２：１シス：トランス混合物（３９ｍｇ、８０μｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（１．５０ｍＬ）にＲＴにおいて窒素下で溶解させた。ヨウ素（２４ｍｇ、９６μｍｏｌ）をＲＴにおいて一度に加えた。反応を終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３の溶液（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用する分取ＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗生成物を精製して（ＩＩｂ−１５２）（９．５ｍｇ、１９％；保持時間１６．５〜１７．３分間）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．１７〜２．３０（ｍ，６Ｈ）、２．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、５．１９（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１４〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０７０２】
アダマンチル誘導体（ＩＩｂ−１５４）
【化２６７】
2010517981.tif 000268
【０７０３】
密閉管中のＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびＰｈＭｅ（２．５ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−アダマンチル亜鉛ブロミドの０．５Ｍ溶液（０．７２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を１分間にわたって滴下した。得られた混合物を室温でさらに１分間撹拌させ、次いで予め加熱した１００℃の浴に入れ、激しく撹拌した。２２時間後、さらなる量のＰｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ）および２−アダマンチル亜鉛ブロミド溶液（０．８０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃でさらに２６時間撹拌した。それをＲＴまで冷却し、シリカパッドで濾過した。得られた濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）および飽和ブライン（１×）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分）を使用する分取ＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）により粗製物質を精製して、Ｎｅｇｉｓｈｉ付加物（ＩＩｂ−１５４）およびホスフィン残渣（３５．８ｍｇ）を含む混合物を得た。（Ｉ−１５４）の調製にこの物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４７３．２（ＭＨ＋）。
【０７０４】
ニトリルエキソ−（ＩＩａ−１５５）およびエンド−（ＩＩａ−１５５）の混合物の合成
【化２６８】
2010517981.tif 000269
【０７０５】
５−（フラン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０）
【化２６９】
2010517981.tif 000270
【０７０６】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、トルエン（５ｍＬ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（２．５ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（１．００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、フラン−３−ボロン酸（３００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（４００ｍｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を２．５時間Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａに従って反応させた。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより粗生成物（１．６１ｇ、暗茶色の油）を精製して１０を泡状物（９６８ｍｇ、２．４０ｍｏｌ、定量的）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．０３（ｓ，３Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７６〜７．８１（ｍ，３Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３〜８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７０７】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボニトリル  エキソ−（ＩＩａ−１５５）および（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボニトリル  エンド−（ＩＩａ−１５５）
【化２７０】
2010517981.tif 000271
【０７０８】
１０（３７３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のアクリロニトリル（５ｍＬ）溶液にヨウ化亜鉛（ＩＩ）（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を少しずつ１時間にわたって加えた。混合物をＲＴで２６時間撹拌し、さらなるヨウ化亜鉛（ＩＩ）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１６時間撹拌後、水（２５ｍＬ）を加えた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を真空濃縮して油（６２０ｍｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２（勾配溶離：１：６から１：３、ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより油を精製した。最初に溶離したのはエキソ−（ＩＩａ−１５５）（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１９％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｄｔ，Ｊ＝４．２，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、５．３０〜５．３２（ｍ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｔｔ，Ｊ＝１．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１０〜８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．３８（ｄ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）。さらなる溶離によりエンド−（ＩＩａ−１５５）（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，９．５，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、５．２９（ｄｄ，Ｊ  １．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｔｔ，Ｊ＝１．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１０〜８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）。上記の２種の化合物の混合物を含有するさらなる試料（１１１ｍｇ）も単離した。
【０７０９】
（５Ｓ）−５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリル（ＩＩｂ−１５７）
【化２７１】
2010517981.tif 000272
【０７１０】
メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２＝５：１（１２ｍＬ）中の（ＩＩａ−１５５）（１１１ｍｇ、異性体の未帰属の２：１混合物、０．２４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、触媒量）の混合物を終夜水素下で激しく撹拌した。１８時間後、反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１（５０ｍＬ）で洗浄し濃縮して（ＩＩｂ−１５７）（９９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、異性体の未帰属の２：１混合物、８７％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６３〜１．９６（ｍ，２Ｈ，両異性体）、２．２０〜２．３８（ｍ，２Ｈ，両異性体）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ，副生異性体）、２．９０〜２．９７（ｍ，１Ｈ，主要異性体）、３．５６（ｄｔ，Ｊ＝５．５，１１．８Ｈｚ，１Ｈ，副生異性体）、３．６８（ｄｔ，Ｊ＝５．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ，主要異性体）、３．８７（ｓ，３Ｈ，主要異性体）、３．９３（ｓ，３Ｈ，副生異性体）、４．６６（ｔ，Ｊ  ４．１Ｈｚ，１Ｈ，主要異性体）、４．８０〜４．９０（ｍ，１Ｈ，主要異性体および２Ｈ，副生異性体）、７．３９〜７．６７（ｍ，４Ｈ，主要異性体，５Ｈ，副生異性体）、７．７０（ｓ，１Ｈ，副生異性体）、７．７２（ｓ，１Ｈ，主要異性体）、７．７６（ｓ，１Ｈ，主要異性体）、７．９０（ｓ，１Ｈ，主要異性体）、８．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，主要異性体）、８．１０〜８．１７（ｍ，１Ｈ，主要異性体，３Ｈ，副生異性体）、８．２０（ｓ，１Ｈ，副生異性体）、８．２６（ｄ，Ｊ  １．７Ｈｚ，１Ｈ，主要異性体）。
【０７１１】
８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（ＩＩｂ−１５８）および８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−オール（ＩＩｂ−１５９）
【化２７２】
2010517981.tif 000273
【０７１２】
ＴＨＦ中の１．０Ｍのボラン−ＴＨＦ錯体（６．３０ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を化合物（ＩＩａ−１４）（１．００ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２１ｍＬ）溶液にシリンジでＲＴにおいて滴下した。反応をＲＴで３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ２の２８％水溶液（１０ｍＬ）をＲＴにおいて２０分間かけてゆっくりと加えた。（気体発生）。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで１５分間撹拌した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（勾配溶離：０：１００から１００：０、ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して第３級アルコール（ＩＩｂ−１５８）を白色の泡状物（０．１４ｇ、１４％）として、および第２級アルコール（ＩＩｂ−１５９）（０．４３ｇ、４１％）を得た。
【０７１３】
第３級アルコール（ＩＩｂ−１５８）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７〜２．２７（ｍ，４Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９９〜４．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．１，４．５Ｈｚ，４Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７１４】
第２級アルコール（ＩＩｂ−１５９）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６７〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｄｑ，Ｊ＝２．１，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９９〜４．０７（ｍ，５Ｈ）、７．４４〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７１５】
５−（８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩｂ−１６０）
【化２７３】
2010517981.tif 000274
【０７１６】
ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（４５６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のアルコール（ＩＩｂ−１５８）（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（−７８°Ｃ）溶液に窒素下でシリンジで滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＲＴまで加温させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、２層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗生成物（１４０ｍｇ、９９％）を化合物（ＩＩｂ−１６０）および脱離生成物（ＩＩａ−１４）の３：１混合物として得た。物質は精製せず、粗製のまま使用した。
【０７１７】
フルオロ化合物（ＩＩｂ−１６０）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５〜２．１６（ｍ，５Ｈ）、２．２５（ｔｄ，Ｊ＝４．０および１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．００〜４．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．７および５．８Ｈｚ，４Ｈ）、７．４８〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４９６．８（Ｍ＋）。
【０７１８】
化合物（ＩＩａ−１４）によるシグナル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、４．０４（ｓ，４Ｈ）、５．９９〜５．９６（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７１９】
４−フルオロ−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサノン（ＩＩｂ−１６１）
【化２７４】
2010517981.tif 000275
【０７２０】
７ＭのＨＣｌ水溶液（１．００ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を化合物（ＩＩｂ−１６０）（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加え、反応をＲＴで３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４０ｍＬ）を２０分間かけてＲＴにおいてゆっくりと加えた。混合物を１５分間ＲＴにおいて撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗製物（ＩＩｂ−１６１）（９２ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．２３〜２．３３（ｔｄ，Ｊ＝４．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７〜２．４８（ｍ，５Ｈ）、２．８３〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．４７〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４５２．８（Ｍ＋）。
【０７２１】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−１６２）および４−（（１ｒ，４ｒ）−４−フルオロ−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−１６３）
【化２７５】
2010517981.tif 000276
【０７２２】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液として加えた、無水ＭｅＯＨ（９．０ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（２５．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）中のケトン（ＩＩｂ−１６１）（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、モルホリン（１７７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中の１．２５ＭのＨＣｌ（０．３３ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を還元的アミノ化の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５：５（ｖ／ｖ）を使用するＰＴＬＣにより粗生成物を精製してシス異性体（ＩＩｂ−１６３）（３２ｍｇ、２５％）を黄色の泡状物として、およびトランス異性体（ＩＩｂ−１６２）（４２ｍｇ、３３％）を黄色の泡状物として得た。
【０７２３】
トランス異性体（ＩＩｂ−１６２）のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７５〜１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．８９〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、２．１４〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜６２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．６７（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．７４〜３．７９（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．４７〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０〜８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７２４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２３．９、３７．０（ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ，ＣＨ２ＣＦ）、３９．３、４９．８、６２．４、６７．４、９５．０（ｄ，Ｊ＝１７５．５Ｈｚ，ＣＦ）、１１２．０、１１３．４、１２１．４、１２２．２、１２４．５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，ＣＦＣ（Ａｒ））、１２７．７、１２８．１、１２９．２、１３４．２、１３７．６、１３８．４、１４１．９、１４１．９、１４６．９。
【０７２５】
シス異性体（ＩＩｂ−１６３）のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７４〜１．８６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９〜１．９４（ｍ，４Ｈ）、２．１４〜２．３７（ｍ，３Ｈ）、２．４３〜２．５６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．７２〜３．８０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．４８〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．２１〜８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０７２６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２３．９、３２．５（ｄ，Ｊ＝２３．６  ＣＨ２ＣＦ）、３９．３、５０．８、５７．６、６７．５、９５．０（ｄ，Ｊ＝１７３．５Ｈｚ，ＣＦ）、１１２．１、１１３．６、１２１．１、１２２．１、１２４．６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，ＣＦＣ（Ａｒ））、１２７．７、１２８．１、１２９．３、１３４．２、１３７．６、１３８．５、１４２．４、１４２．５、１４６．８。
【０７２７】
４−（１−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキス−３−エニル）モルホリン（ＩＩａ−１６４）
【化２７６】
2010517981.tif 000277
【０７２８】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ａ）（５．６８ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（ＶＩｂ−１６４）（５．０２ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１．７３ｇ、４０．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．７４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（３４．０４ｍＬ、３４．０４ｍｍｏｌ）を３．５時間Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａに従って反応させた。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（勾配１００：０から９５：５；ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して帯黄色の白色の泡状物を得た。それをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、次いでヘキサンを加え、その後フラスコの底に茶色の油が現れることによって生成物をさらに精製した。透明な溶液をデカント除去し、蒸発させて（ＩＩａ−１６４）をオフホワイト色の泡状物（３．２９ｇ、４７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０３（ｓ，３Ｈ）、１．６８〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．７２（ｍ，５Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、６．００〜６．０７（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７２９】
４−（（１ｓ，４ｓ）−１−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−１６５）および４−（（１ｒ，４ｒ）−１−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩｂ−１６６）
【化２７７】
2010517981.tif 000278
【０７３０】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物（ＩＩａ−１６４）を水素化した。それと共に、ＥｔＯＨ：ＴＨＦ＝１：１（２０ｍＬ、ｖ／ｖ）中の（ＩＩａ−１６４）（６００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（Ｃ上２０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（１１０ｍｇ）をＨ２下で３日間反応させた。還元を完了させるために触媒を濾別し、ＥｔＯＨ：ＴＨＦ＝１：１（２０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（Ｃ上２０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（２５０ｍｇ）を使用して反応を繰り返した。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨ：ＴＨＦ＝１：１（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（勾配溶離：１００：０から９０：１０、ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより残渣を精製した。最初に溶離したのは無色の油としてのシス異性体（ＩＩｂ−１６５；立体配座の暫定的な帰属）（２３２ｍｇ、３９％）であった。さらなる溶離によりトランス異性体（ＩＩｂ−１６６；立体配座の暫定的な帰属）（２７０ｍｇ、５２％）、白色の泡状物を得た。
【０７３１】
（ＩＩｂ−１６５）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．６４（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、７．４３〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７３２】
（ＩＩｂ−１６６）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０２（ｓ，３Ｈ）、１．５４（六重線，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，４Ｈ）、１．８０（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，４Ｈ）、２．５９（ｂｓ，５Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、７．３９〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７３３】
５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩＩ−ａ）
【化２７８】
2010517981.tif 000279
【０７３４】
トルエン（３７８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３７７．８７ｍＬ）中のヨウ化物（ＩＶ−ａ）（７０．００ｇ、１５１．１５ｍｍｏｌ；ＷＯ２００４／０７８７５６で開示された調製）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３４．６０ｇ、１６６．２７ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１９．２２ｇ、４５３．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．３０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（３７８ｍＬ）の混合物を１００℃で３時間Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ｂに従って反応させた。混合物をＲＴまで冷却させ、水（５００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去した。溶媒を除去すると、黄色の固体が形成した。固体を濾過して９．０３ｇの生成物を得た。母液をさらに真空濃縮した。さらなる固体が溶液から出て、これを再び濾過して１２．６２ｇの生成物を得た。次いで溶媒を除去して粗生成物を得、溶離液として４：１：１→２：１：１→１：１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物（２８．８０ｇ）を黄色の固体として得た。（ＩＩＩ−ａ）の総収率（５０．４５ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．００（ｓ，３Ｈ）、７．５４〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７３５】
４−（２−（４−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（ＩＩＩ−ｂ）
【化２７９】
2010517981.tif 000280
【０７３６】
ＥｔＯＨ（８５．２ｍＬ）およびトルエン（８５．２ｍＬ）中のヨウ化物（ＩＶ−ａ）（５．２６ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ；ＷＯ２００４／０７８７５６で開示された調製）、４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（３．８４ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ；Ｆｏｃｕｓ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓから購入、カタログ番号ＦＳ０００５４０）、ＬｉＣｌ（１．４４ｇ、３４．０７ｍｍｏｌ）、１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（２９．３９ｍＬ、２８．３９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．８０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で３時間３５分Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ｂに従って反応させた。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配溶離：０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して（ＩＩＩ−ｂ）を淡黄色の油（３．１０ｇ、５３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．５２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７３７】
５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩＩ−ｃ）
【化２８０】
2010517981.tif 000281
【０７３８】
ＥｔＯＨ（５．４０ｍＬ）およびトルエン（５．４０ｍＬ）中のヨウ化物（ＩＶ−ａ）（１．００ｇ、２．１５ｍｍｏｌ；ＷＯ２００４／０７８７５６で開示された調製）、ボロン酸エステル（Ｖ−ｃ）（１．２６ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．２７ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（５．４０ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物をＳｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ｂに従って１００℃で２時間反応させた。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配溶離：０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して（ＩＩＩ−ｃ）を黄色の固体（０．３４ｇ、３３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．６６〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．０８〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、８．２５〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７３９】
臭化物（ＩＩＩ−ｄ）の合成
【化２８１】
2010517981.tif 000282
【０７４０】
１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−３−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１）
【化２８２】
2010517981.tif 000283
【０７４１】
ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中のスルホンアミド（ＩＩＩ−ｆ）（１．５０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ；ＷＯ２００４／０７８７５６で開示された調製）および１０％ＮａＯＨ水溶液（２２ｍＬ）の混合物を１００℃で８時間加熱した。反応混合物を冷却し、ブライン（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の混合物に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。次いで水層をＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機抽出物を乾燥させずに濃縮した。残留した固体をヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ（５×）で洗浄してアザインドール１をオレンジ色の固体（０．９６ｇ、８２％）として得た。
【０７４２】
５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩＩ−ｄ）
【化２８３】
2010517981.tif 000284
【０７４３】
アザインドール１（０．５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液にＮａＨ（鉱油中６０％  ｗ／ｗ、５９．４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで反応混合物を０．５時間撹拌した。次いでＳＥＭ−Ｃｌ（２６３μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の撹拌混合物に注意深く注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（勾配溶離：最大８：９２、ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより残渣を精製して（ＩＩＩ−ｄ）を白色の泡状物（３４５ｍｇ、５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．００２（９Ｈ，ｓ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，６Ｈ）、７．４０（ｍ，９Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７４４】
臭化物（ＩＩＩ−ｅ）の合成
【化２８４】
2010517981.tif 000285
【０７４５】
５−ブロモ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＶ−ｂ）
【化２８５】
2010517981.tif 000286
【０７４６】
２の（１５．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ；ＷＯ２００４／０７８７５６で開示された調製）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２．７９ｇ、６９．７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を少しずつ１５分間かけてＲＴにおいて加え、次いで反応混合物を０．５時間撹拌した。２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルクロリド（ＳＥＭ−Ｃｌ；１２．３３ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を終夜撹拌した。次いでそれを飽和塩化アンモニウム水溶液（３５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）の混合物に注ぎ、層を分離し、水相をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。溶離液としてヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ（勾配溶離）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して（ＩＶ−ｂ）（２０．５７ｇ、９８％）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −０．０４８（ｓ，９Ｈ）、０．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７４７】
５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩＩ−ｅ）
【化２８６】
2010517981.tif 000287
【０７４８】
トルエン（１１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）中のヨウ化物（ＩＶ−ｂ）（２０．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０．１０ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（５．６１ｇ、１３２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．５５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）および１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１１０ｍＬ）の混合物を３時間Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ｂに従って還流下で反応させた。溶離液としてヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ（勾配溶離）を使用するＳＧＣにより粗生成物を単離して（ＩＩＩ−ｅ）を明るいオレンジ色の油（１０．６１ｇ、５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −０．０５３（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７４９】
１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩＩ−ｇ）
【化２８７】
2010517981.tif 000288
【０７５０】
ＣＨ２Ｃｌ２（４．４ｍＬ）中のアザインドール（ＩＩＩ−ｆ）（５００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ；ＷＯ２００４／０７８７５６で開示された調製）、トリイソプロピルシラン（０．４３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、水（２滴）およびトリフルオロ酢酸（１．８５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１時間１５分間激しく撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチして黄色の懸濁液を得、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留した固体をＭｅＯＨで洗浄し、濾別して（ＩＩＩ−ｇ）（２４１ｍｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｔｔ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１．７５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｔｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，１．２５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１．９９Ｈｚ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７５１】
１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＩＩ−ｈ）
【化２８８】
2010517981.tif 000289
【０７５２】
気体のＣＨＣｌＦ２（３９ｇ、０．４５ｍｏｌ）を１６分間かけてＤＭＦ（４ｍＬ）中のアザインドール（ＩＩＩ−ｇ）（２４１ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４９．３ｍｇ、１．８０４ｍｍｏｌ）の加熱（９０℃）および撹拌した混合物に導入した。次いで混合物を９０℃でさらに２時間撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃ−水の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、溶離液として水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）（勾配で；流量８０ｍＬ／分；保持時間２９分間）を使用するＬＣＭＳ（カラムLUNA 10μ C18（2） 00G-4253-V0 250×50mm）で分離して（ＩＩＩ−ｈ）（２４．６０ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４（ｔ，Ｊ＝６０．５６，１Ｈ）、７．５６〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．６６〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、８．１７〜８．２１（ｍ，３Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝０．５３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４５３／５（ＭＨ＋）。
【０７５３】
５−ブロモ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＶ−ｂ）−（ＩＩＩ−ｅ）の調製を参照
ボロネート（Ｖ−ｃ）の合成
【化２８９】
2010517981.tif 000290
【０７５４】
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（４）
【化２９０】
2010517981.tif 000291
【０７５５】
臭素（７６．４ｍＬ、１．４９ｍｏｌ）を水（４５０ｍＬ）中のピラゾール３（９７．２６ｇ、１．４３ｍｏｌ）の撹拌冷却（＜１５℃；氷浴冷却）溶液に２時間にわたって滴下した。混合物をさらに１時間撹拌し、１０℃に冷却した。過剰の酸を５０％ＮａＯＨ水溶液（総量約１２０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で中和した。固体を濾別し、冷水（３００ｍＬ）で洗浄し、終夜真空乾燥して４（１９６．４９ｇ、９４％）を白色−ピンク色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０（ｓ，２Ｈ）、１１．７０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０７５６】
４−ブロモ−１−（ブロモジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（５）
【化２９１】
2010517981.tif 000292
【０７５７】
油中のＮａＨの６０％懸濁液（１９．２ｇ、０．４８ｍｏｌ）をヘキサン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（２００ｍＬ）に懸濁し、０℃にＮ２下で冷却した。次いで、混合物の温度を０℃未満に維持しながら（−１０℃でアセトン−乾燥氷浴）、臭化物４（６１．７ｇ、０．４２ｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を３０分間にわたって滴下した。混合物を０℃において５分間撹拌し、ＣＢｒ２Ｆ２（４７．４ｍＬ、０．５１５ｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を＜０℃で３０分間にわたって滴下した。冷却浴を除去し、混合物を２時間ＲＴにおいて撹拌した。反応混合物を水（１Ｌ）に注意深く注ぎ、エーテル（４×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗製５（１２５．６８ｇ）をオレンジ色の液体として得た。この生成物（１２２．７３ｇ）の一部を減圧蒸留して５（７２．６８ｇ、６４％）を無色の液体、沸点８４〜９０℃／３０ｍｍＨｇとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。δ７．６０および７．６８でシグナルを生じるいくらか（約９％ｍｏｌ）の夾雑物も存在した。
【０７５８】
４−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（６）
【化２９２】
2010517981.tif 000293
【０７５９】
ＨＦ−ピリジン錯体（１２９ｍＬ）をポリプロピレン反応容器中の臭化物５（７２．６８ｇ、０．２６３ｍｏｌ）のジイソプロピルエーテル（１９６ｍＬ）撹拌冷却（氷浴）溶液に加えた。次いで赤色酸化水銀（４８．４ｇ、０．２２２ｍｏｌ）を３時間にわたってＲＴにおいて少量ずつ加えた。混合物をさらに４時間ＲＴにおいて撹拌し、２５％ＫＦ水溶液（６５０ｍＬ）に注いだ。固体を濾別し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、蒸留して６（３１．０５ｇ、５５％）を無色の液体、沸点３５〜３７℃／２５ｍｍＨｇとして得、これを冷蔵庫に入れて結晶化させた、融点４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０７６０】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｖ−ｃ）
【化２９３】
2010517981.tif 000294
【０７６１】
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物を調製した。ＤＭＦ（２４ｍＬ）中の臭化物６（０．８９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（３８．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＫ（１．２２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をＮ２下において８０℃で１６時間撹拌した。さらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（３８．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を終夜続けた。混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）の間に分配した。水層をエーテル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、真空乾燥して粗製（Ｖ−ｃ）（１．４７ｇ）を暗茶色の半固体として得、それをさらに精製することなくさらなるステップで使用した。生成物は２つのピークを１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）でδ−６０．７２ｐｐｍおよび−６０．８７に所望の生成物に対応する約３：１の比で、ならびに不純物を含有する。（Ｖ−ｃ）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３３（ｓ，１２Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０７６２】
ボロン酸エステル（ＶＩｂ−２７）の合成
【化２９４】
2010517981.tif 000295
【０７６３】
４−フェニルシクロヘキス−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート（ＶＩＩＩａ−２７）
【化２９５】
2010517981.tif 000296
【０７６４】
乾燥ＴＨＦ（６３．６ｍＬ）中の４−フェニルシクロヘキサノン（ＶＩＩ−ａ）（２．２１ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（１５．２６ｍＬ、１５．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルフィンイミド）（５．００ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）を使用するエノールトリフレートの合成の一般的手順を使用して化合物（ＶＩＩＩａ−２７）を調製した。アルミナ（中性、等級Ｉ）上のカラムクロマトグラフィーおよび溶離液として７：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）により粗生成物を精製して（ＶＩＩＩａ−２７）（３．０６ｇ、７８％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９２〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．８２〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、５．８５〜５．８８（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０７６５】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−フェニルシクロヘキス−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（ＶＩｂ−２７）
【化２９６】
2010517981.tif 000297
【０７６６】
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物を調製した。ＤＭＦ（３３ｍＬ）中のトリフレート（ＶＩＩＩａ−２７）（２．００ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（２．４８ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．９２ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．２７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を８５℃で１０時間撹拌した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：７（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して（ＶＩｂ−２７）（１．３５ｇ、７３％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２９（ｓ，１２Ｈ）、１．６５〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．７４〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、６．６６〜６．６９（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０７６７】
ボロン酸エステル（ＶＩｂ−２８）の合成
【化２９７】
2010517981.tif 000298
【０７６８】
３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキス−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート（ＶＩＩＩａ−２８）
【化２９８】
2010517981.tif 000299
【０７６９】
乾燥ＴＨＦ（６３．６ｍＬ）中の３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン（ＶＩＩ−ｂ）（１．９６ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（１５．２６ｍＬ、１５．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルフィンイミド）（５．００ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）を使用するエノールトリフレートの合成の一般的手順を使用して化合物（ＶＩＩＩａ−２８）を調製した。アルミナ（中性、等級Ｉ）上のカラムクロマトグラフィーおよび溶離液として７：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）により粗生成物を精製して（ＶＩＩＩａ−２８）（２．４０ｇ、６６％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０５（ｓ，６Ｈ）、１．１０（ｓ，６Ｈ）、１．３６（ｓ，２Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．５３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７７０】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキス−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（ＶＩｂ−２８）
【化２９９】
2010517981.tif 000300
【０７７１】
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物を調製した。ＤＭＦ（４２ｍＬ）中のトリフレート（ＶＩＩＩａ−２８）（２．４０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（３．１９ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．４７ｇ、１２５．１４ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．３４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を８５℃で８時間撹拌した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１０（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して（ＶＩｂ−２８）（１．０５ｇ、４７％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９３（ｓ，６Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）、１．２８（ｓ，１２Ｈ）、１．３２（ｓ，２Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．２５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７７２】
ボロン酸エステル（ＶＩｂ−２９）の合成
【化３００】
2010517981.tif 000301
【０７７３】
５−メチルシクロヘキス−１−エニルトリフルオロメタンスルホネートおよび３−メチルシクロヘキス−１−エニルトリフルオロメタンスルホネートの混合物（ＶＩＩＩａ−２９）
【化３０１】
2010517981.tif 000302
【０７７４】
乾燥ＴＨＦ（６３．４ｍＬ）中の３−メチルシクロヘキサノン（ＶＩＩ−ｃ）（１．５４ｍＬ、１２．７２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（１５．２６ｍＬ、１５．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルフィンイミド）（５．００ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）を使用するエノールトリフレートの合成の一般的手順を使用して混合物（ＶＩＩＩａ−２９）を調製した。アルミナ（中性、等級Ｉ）上のカラムクロマトグラフィーおよび溶離液として８：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）により粗生成物を精製して（ＶＩＩＩａ−２９）（１．９４ｇ、６２％）を２．７：１の比の位置異性体の混合物および黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，主要異性体）、１．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，副生異性体）、１．６５〜２．０５（ｍ，８Ｈ）、２．１８〜２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．２６〜２．４６（ｍ，３Ｈ）、５．６１〜５．６３（ｍ，１Ｈ，副生異性体）５．７３〜５．７６（ｍ，１Ｈ，主要異性体）。
【０７７５】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルシクロヘキス−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロランおよび４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチルシクロヘキス−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロランの混合物（ＶＩｂ−２９）
【化３０２】
2010517981.tif 000303
【０７７６】
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物を調製した。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のトリフレート（ＶＩＩＩａ−２９）（１．９４ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（３．０２ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．３４ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．３２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１２時間撹拌した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：８（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して（ＶＩｂ−２９）（１．０１ｇ、５７％）を黄色の油、位置異性体の２．７：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，主要異性体）、１．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，副生異性体）、１．２７（ｓ，１２Ｈ）、１．５５〜１．８１（ｍ，８Ｈ）、２．００〜２．２８（ｍ，６Ｈ）、６．３９〜６．４１（ｍ，１Ｈ，副生異性体）６．５４〜６．５９（ｍ，１Ｈ，主要異性体）。
【０７７７】
ボロン酸エステル（ＶＩｂ−３０）の合成
【化３０３】
2010517981.tif 000304
【０７７８】
６−メチルシクロヘキス−１−エニルトリフルオロメタンスルホネートおよび２−メチルシクロヘキス−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート混合物（ＶＩＩＩａ−３０）
【化３０４】
2010517981.tif 000305
【０７７９】
乾燥ＴＨＦ（６３．６ｍＬ）中の２−メチルシクロヘキサノン（ＶＩＩ−ｄ）（１．５４ｍＬ、１２．７２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（１５．２６ｍＬ、１５．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルフィンイミド）（５．００ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）を使用するエノールトリフレートの合成の一般的手順を使用して混合物（ＶＩＩＩａ−３０）を調製した。アルミナ（中性、等級Ｉ）上のカラムクロマトグラフィーおよび溶離液として８：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）により粗生成物を精製して生成物（ＶＩＩＩａ−３０）（２．３３ｇ、７５％）を１２．５：１の比の位置異性体の混合物、黄色の油として得た。
【０７８０】
主要異性体  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４３〜１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．９０〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｄｔ，Ｊ＝１．４および４．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７８１】
副生異性体  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５５（ｓ，３Ｈ）、１．７４〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、２．１０〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．２８〜２．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０７８２】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（６−メチルシクロヘキス−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロランおよび４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルシクロヘキス−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロランの混合物（ＶＩｂ−３０）
【化３０５】
2010517981.tif 000306
【０７８３】
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物を調製した。ＤＭＦ（４７ｍＬ）中のトリフレート（ＶＩＩＩａ−３０）（２．２９ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（３．５７ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．７６ｇ、２８．１１ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．３８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で８時間撹拌した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：８（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して（ＶＩｂ−３０）（１．３２ｇ、６３％）を黄色の油として得た。
【０７８４】
主要異性体のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）、１．４６〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．７１（ｍ，３Ｈ）、２．０１〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．３３〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｄｔ，Ｊ＝１．６および３．６Ｈｚ，１Ｈ）。ピークが重複しているので副生異性体のデータは得られない。
【０７８５】
ボロン酸エステル（ＶＩｂ−３１）の合成
【化３０６】
2010517981.tif 000307
【０７８６】
６−メトキシシクロヘキス−１−エニルトリフルオロメタンスルホネートおよび２−メトキシシクロヘキス−１−エニルトリフルオロメタンスルホネートの混合物（ＶＩＩＩａ−３１）
【化３０７】
2010517981.tif 000308
【０７８７】
混合物１８を乾燥ＴＨＦ（６３．４ｍＬ）中の２−メトキシシクロヘキサノン（ＶＩＩ−ｅ）（１．６３ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（１５．２６ｍＬ、１５．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルフィンイミド）（５．００ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）を使用するエノールトリフレートの合成の一般的手順を使用して調製した。アルミナ（中性、等級Ｉ）上のカラムクロマトグラフィーおよび溶離液として１０：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）により粗生成物を精製して生成物（ＶＩＩＩａ−３１）（２．７５ｇ、８３％）を２．５５：１の比の位置異性体の混合物、黄色の油として得た。
【０７８８】
主要異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７０〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、２．３０〜２．３４（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）
副生異性体  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５９〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．００〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．７３〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、５．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．３および４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７８９】
２−（６−メトキシシクロヘキス−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランおよび２−（２−メトキシシクロヘキス−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの混合物（ＶＩｂ−３１）
【化３０８】
2010517981.tif 000309
【０７９０】
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物を調製した。ＤＭＦ（５２．８ｍＬ）中のトリフレート（ＶＩＩＩａ−３１）（２．７５ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（４．００ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．１１ｇ、３１．６８ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．４３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で６時間撹拌した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：７（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して（ＶＩｂ−３１）（１．２６ｇ、５０％）を白色の固体として得た。
【０７９１】
主要異性体のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２６（ｓ，１２Ｈ）、１．４６〜１．５７（ｍ，４Ｈ）、２．０９〜２．１９（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）
副生異性体のデータ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２６（ｓ，１２Ｈ）、１．５２〜１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．６４〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７９２】
ボロン酸エステル（ＶＩｂ−６８）の合成
【化３０９】
2010517981.tif 000310
【０７９３】
３，３，５−トリメチルシクロヘキス−１−エニルトリフルオロメタンスルホネートおよび３，５，５−トリメチルシクロヘキス−１−エニルトリフルオロメタンスルホネートの混合物（ＶＩＩＩａ−６８）
【化３１０】
2010517981.tif 000311
【０７９４】
乾燥ＴＨＦ（６３．６ｍＬ）中の３，３，５−トリメチルシクロヘキサノン（ＶＩＩ−ｆ）（２．００ｍＬ、１２．７２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（１５．２６ｍＬ、１５．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルフィンイミド）（５．００ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）を使用するエノールトリフレートの合成の一般的手順を使用して混合物（ＶＩＩＩａ−６８）を調製した。アルミナ（中性、等級Ｉ）上のカラムクロマトグラフィーおよび溶離液として７：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）により粗生成物を精製して生成物（ＶＩＩＩａ−６８）（２．５７ｇ、７４％）を２．３：１の比の異性体、無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９６（ｓ，３Ｈ，主要）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，副生）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ，主要）、１．０４（ｓ，３Ｈ，副生）、１．０６（ｓ，３Ｈ，主要）、１．０７（ｓ，３Ｈ，副生）、１．４３〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．９９（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ，副生）、５．５９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，主要）。
【０７９５】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３，３，５−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロランおよび４，４，５，５−テトラメチル−２−（３，５，５−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロランの混合物（ＶＩｂ−６８）
【化３１１】
2010517981.tif 000312
【０７９６】
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物を調製した。ＤＭＦ（２８．１ｍＬ）中のトリフレート（ＶＩＩＩａ−６８）（１．５３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（２．１４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．６５ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．４６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１０時間撹拌した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１０（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製してボロン酸エステル（ＶＩｂ−６８）（１．０２ｇ、７３％）を２．２６：１の比の異性体の混合物、暗茶色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８９（ｓ，３Ｈ，主要）、０．９３（ｓ，３Ｈ，主要）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ，副生）、０．９７（ｓ，３Ｈ，副生）、０．９９（ｓ，３Ｈ，副生）、１．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，主要）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）、１．３８〜１．４７（ｍ，３Ｈ）、１．５０〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．８８（ｍ，３Ｈ）、２．０３〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ，副生）、６．３６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，主要）。
【０７９７】
ボロン酸エステル（ＶＩｂ−７５）の合成
【化３１２】
2010517981.tif 000313
【０７９８】
４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−モルホリン（７）
【化３１３】
2010517981.tif 000314
【０７９９】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１０．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）の混合物を２．５時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．０５ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）を一度に、次いでさらなるモルホリン（１５ｍＬ）を加えた。発熱反応が生じ、混合物を２分間氷浴で冷却した。次いで混合物を室温で１６時間撹拌した。エタノール（１２０ｍＬ）および水（２８ｍＬ）を得られた粘稠なスラリーに加え、白色の固体を濾過し、エタノール（２×）で洗浄し、濾液を濃縮した。次いでＥｔＯＡｃを加え、沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。クーゲルロール蒸留で残留した油を精製して７（９．０３ｇ、６２％；沸点１４０℃／０．０５ｍｍＨｇ）を放置すると固化する透明な油として得た。
【０８００】
４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−モルホリン（７）−別法
【化３１４】
2010517981.tif 000315
【０８０１】
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３８２ｇ、１．８ｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４Ｌ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２００．０ｇ、１．２８ｍｏｌ）、モルホリン（１１１．４ｇ、１．２８ｍｏｌ）および氷ＡｃＯＨ（７３．２ｍＬ、１．２８ｍｏｌ）の混合物に一度に加えた。１２℃の温度上昇を伴ってわずかに発熱性の反応が生じた。次いで混合物を室温で終夜撹拌した。１０％ＮａＯＨ水溶液（１．８Ｌ）を２０分間かけて加えることによって反応をクエンチした。有機層を分離し、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して７（２３７．６６ｇ）を白色の固体として得た。水層をＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して追加の７（４４ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。７の総収率（２８１．６６ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲデータは前に得たデータと同一である。
【０８０２】
４−モルホリン−４−イル−シクロヘキサノン（ＶＩＩ−ｇ）
【化３１５】
2010517981.tif 000316
【０８０３】
７（４．５０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に７ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１７時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４７５ｍＬ）に注いで反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１×）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。クーゲルロール蒸留により得られた油を精製して（ＶＩＩ−ｇ）（３．１７ｇ、８７％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８０〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．６５（ｍ，８Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）。
【０８０４】
トリフルオロメタンスルホン酸４−モルホリン−４−イル−シクロヘキス−１−エニルエステル（ＶＩＩＩａ−７５）
【化３１６】
2010517981.tif 000317
【０８０５】
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のケトン（ＶＩＩ−ｇ）（５．３０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（３４．７ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルフィンイミド）（１１．３７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を使用するエノールトリフレートの合成の一般的手順を使用してトリフレート（ＶＩＩＩａ−７５）を調製した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝３９：６０：１（ｖ／ｖ／ｖ）を使用する（１９：８０：１で開始する勾配溶離）ＳＧＣにより粗生成物を精製してトリフレート（ＶＩＩＩａ−７５）（７．６６ｇ、８４％）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６１〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．４８（ｍ，３Ｈ）、２．５０〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０８０６】
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサゾリジン−２−イル）−シクロヘキス−３−エニル］−モルホリン（ＶＩｂ−７５）
【化３１７】
2010517981.tif 000318
【０８０７】
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物を調製した。ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中のトリフレート（ＶＩＩＩａ−７５）（８．００ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（９．６６ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．４７ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．０４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を８５℃で１７時間撹拌した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ）を使用する（勾配溶離）ＳＧＣにより粗生成物を精製して（ＶＩｂ−７５）（４．９５ｇ、６７％）を明るいオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２６（ｓ，１２Ｈ）、１．９５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、６．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０８０８】
ボロン酸エステル（ＶＩｂ−１３４）の合成
【化３１８】
2010517981.tif 000319
【０８０９】
４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１，４−オキサゼパン（８）
【化３１９】
2010517981.tif 000320
【０８１０】
Ｅｔ３Ｎ（９６．９ｍＬ、０．６９５ｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１．８１Ｌ）中のホモモルホリン塩酸塩（７９．７６ｇ、０．５７９ｍｏｌ）および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（９０．５ｇ、０．５７９ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に一度に加えた。次いで氷酢酸（３４．８ｍＬ、０．６０７ｍｏｌ）を一度に、次いで固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５４ｇ、０．７２７ｍｏｌ）も一度に加えた。これには反応混合物の５℃の温度上昇が伴った。２時間４５分後、１０％ＮａＯＨ水溶液（８００ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油（１４２．３６ｇ）をいくらかの懸濁固体と共に得、それを濾別した（３．００ｇ）。反応混合物の水性部分をブライン洗浄液と合わせ、ＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して追加の油（１６．８２ｇ）を得た。２つの油性生成物を合わせ、真空蒸発させて８（１０１．０７ｇ、７２％）を無色の液体、沸点１２２ｏＣ／８．９・１０−３ｍｂａｒとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４８〜１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．７０〜１．８８（ｍ，６Ｈ）、２．５０〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．８１（ｍ，４Ｈ）、３．６６〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，４Ｈ）。
【０８１１】
４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロヘキサノン（ＶＩＩ−ｈ）
【化３２０】
2010517981.tif 000321
【０８１２】
８（１０．３１ｇ、４２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１６ｍＬ）冷却（＜１５℃）溶液に７ＮのＨＣｌ水溶液（８６ｍＬ、０．６０２ｍｏｌ）を５分間かけて加えた。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、外部冷却浴（０℃）を使用して内部温度を１０〜１３℃に維持しながら、５０％ＮａＯＨ水溶液（４８ｇ、０．６０２ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下することにより反応混合物をｐＨ８に塩基性化した。ヘキサン（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して帯黄色の液体（７．２１ｇ）を得た。水層をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して第２の粗生成物（１．５８ｇ）を得た。両方の粗生成物を合わせ、真空蒸留してケトン（ＶＩＩ−ｈ）（７．２７ｇ、８６％）を無色の液体、沸点９８℃／５．３・１０−３ｍｂａｒとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７３〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８９（五重線，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．７９〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｔｔ，Ｊ＝１０．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８１３】
４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロヘキス−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート（ＶＩＩＩａ−１３４）
【化３２１】
2010517981.tif 000322
【０８１４】
乾燥ＴＨＦ（１１５ｍＬ）中のケトン（ＶＩＩ−ｈ）（６．４９ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（３９．５ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルフィンイミド）（１２．９４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を使用するエノールトリフレートの合成の一般的手順を使用してトリフレート（ＶＩＩＩａ−１３４）を調製した。粗製反応混合物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１（１１５ｍＬ）（ｖ／ｖ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。液体残渣を真空蒸留して（ＶＩＩＩａ−１３４）（６．９８ｇ、６４％）を無色の液体、沸点１１４℃／５．７・１０−３ｍｂａｒとして得た。１Ｈ  ＮＭＲにより純度約８５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６３〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．８６（五重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．７４〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．８２〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．７２（ｄｔ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８１５】
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エニル）−１，４−オキサゼパン（ＶＩｂ−１３４）
【化３２２】
2010517981.tif 000323
【０８１６】
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物を調製した。ＤＭＦ（８６ｍＬ）中のトリフレート（ＶＩＩＩａ−１３４）（６．６０ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（７．６２ｇ、３０．０９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（５．９０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を８５℃で１時間４５分撹拌すると、ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）−水（１２５ｍＬ）に分離した。有機層を水（１２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（勾配溶離）を使用するアミノシリカ上のクロマトグラフィー（Chromatorex NH、Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ）で分離して（ＶＩｂ−１３４）（２．１４９ｇ、３５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２６（ｓ，１２Ｈ）、１．３３〜１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．９３（ｍ，３Ｈ）、２．０４〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．８４（ｍ，５Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０８１７】
ボロン酸エステル（ＶＩｂ−１３５）の合成
【化３２３】
2010517981.tif 000324
【０８１８】
１−メチル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピペラジン（９）
【化３２４】
2010517981.tif 000325
【０８１９】
１−メチル−ピペラジン（１２８．２７ｇ、１０５．９０ｍＬ、１．２８ｍｏｌ）を１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２００．００ｇ、１．２８ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２．０Ｌ）撹拌冷却（３℃）溶液に一度に加えた。次いで氷酢酸（７６．９０ｇ、７３．３１ｍＬ、１．２８ｍｏｌ）を一度に、次いで固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７９．９７ｇ、１．７９ｍｏｌ）を少しずつ２０分間かけて加えた。反応をゆっくりとＲＴまで加温させ、終夜撹拌した。１０％ＮａＯＨ水溶液（３×４５０ｍＬ）を撹拌しながら２５分間かけて加えることによって反応をクエンチした。約１０℃の発熱を観察した。混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１Ｌ）でさらに抽出した。ブライン（１０００ｍＬ）を水層に加え、ＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して９（３０５．００ｇ、１．２７ｍｏｌ、収率９９．１０％）を茶色／オレンジ色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．７２〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，２Ｈ）、２．５６〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｂｓ，６Ｈ）、３．８６〜３．９５（ｍ，４Ｈ）。
【０８２０】
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサノン（ＶＩＩ−ｉ）
【化３２５】
2010517981.tif 000326
【０８２１】
９（２７０．００ｇ、１，１２３．３９ｍｍｏｌ）および水（１２８３．００ｍＬ）の冷却（０〜５℃）混合物に７ＮのＨＣｌ水溶液（１，２８３．８７ｍＬ、８，９８７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、氷浴により内部温度を３５℃未満に維持しながら、５０％ＮａＯＨ水溶液を滴下することにより反応混合物をｐＨ９に塩基性にした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２×２Ｌ）で抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して（ＶＩＩ−ｉ）（１４２．５０ｇ、７２５．９６ｍｍｏｌ、６４．６２％）を帯オレンジ色の白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６８〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜２．４３（ｍ，５Ｈ）、２．４３〜２．７０（ｍ，５Ｈ）。
【０８２２】
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキス−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート（ＶＩＩＩａ−１３５）
【化３２６】
2010517981.tif 000327
【０８２３】
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のケトン（ＶＩＩ−ｉ）（５０．００ｇ、２５４．７２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの１Ｍ溶液（３８２．０８ｍＬ、１．００Ｍ、３８２．０８ｍｍｏｌ）（これは−４０℃未満で加えた）、およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルフィンイミド）（１０９．２０ｇ、３０５．６７ｍｍｏｌ）（これは−７８℃でＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の溶液として加えた）を使用するエノールトリフレートの合成の変形手順を使用してトリフレート（ＶＩＩＩａ−１３５）を調製した。粗製反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。５％ＮａＯＨ溶液（１５００ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。混合物を５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（勾配溶離：０：１００から６０：４０、ｖ／ｖ）を使用するアミノシリカ上のＳＧＣ（Chromatorex NH、Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ）により残渣を精製して（ＶＩＩＩａ−１３５）（６２．００ｇ、７４％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５８〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．７０（ｍ，１２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、５．７２（ｄｔ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８２４】
１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エニル）ピペラジン（ＶＩｂ−１３５）
【化３２７】
2010517981.tif 000328
【０８２５】
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物（ＶＩｂ−１３５）を調製した。ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のトリフレート（ＶＩＩＩａ−１３５）（６６．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（６１．２５ｇ、２４１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（５９．１９ｇ、６０３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（８．２８ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を８５℃で３時間撹拌すると、ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）−水（１０００ｍＬ）に分離した。有機層を水（１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（勾配溶離：１００：０から４０：６０、ｖ／ｖ）を使用するアミノシリカ上のクロマトグラフィー（Chromatorex NH、Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ）により分離して（ＶＩｂ−１３５）（３２．２ｇ、５２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２４（ｓ，１２Ｈ）、１．２９〜１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２４〜２．３９（ｍ，３Ｈ）、２．３９〜２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．５５〜２．８３（ｍ，４Ｈ）、６．４７〜６．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０８２６】
ボロン酸エステル（ＶＩｂ−１４１）の合成
【化３２８】
2010517981.tif 000329
【０８２７】
７，７−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（ＶＩＩＩａ−１４１）
【化３２９】
2010517981.tif 000330
【０８２８】
ＴＨＦ（７２．３ｍＬ）中のケトン（ＶＩＩ−ｊ）（１．００ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８．６８ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液（これは−７８℃で加えた）、およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルフィンイミド）（３．１０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）（これは一度に加えた）を使用するエノールトリフレートの合成の手順を使用してトリフレート（ＶＩＩＩａ−１４１）を調製した。次いで反応をＲＴまで加温させ、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１（ｖ／ｖ）を使用するアルミナ上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して生成物（ＶＩＩＩａ−１４１）を無色の油（１．６５ｇ、８４％）として得た。δ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９４（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２〜２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．８および１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３〜５．５６（ｍ，１Ｈ）。
【０８２９】
２−（７，７−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−エン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＶＩｂ−１４１）
【化３３０】
2010517981.tif 000331
【０８３０】
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物（ＶＩｂ−１４１）を調製した。トリフレート（ＶＩＩＩａ−１４１）（１．６５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、ビスピナコラト（ジボロン）（２．３２ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．７９ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３０．５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を８０℃に６時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で磨砕した。固体を濾別し、エーテル層を濃縮して粗生成物を得、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：１（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣによりこれを精製して（ＶＩｂ−１４１）（０．７３ｇ、４８％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８１（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、２．０６〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．４５（ｍ，４Ｈ）、６．４５〜６．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０８３１】
ボロン酸エステル（ＶＩｂ−１６４）の合成
【化３３１】
2010517981.tif 000332
【０８３２】
４−（８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）モルホリン（１１）
【化３３２】
2010517981.tif 000333
【０８３３】
ディーン・スターク装置を使用して水を集めながら、トルエン（５０ｍＬ）中の１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール（７．８１ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）、モルホリン（４．８１ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３．４８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を６時間還流した。１０を含有する白色の懸濁液をＲＴまで冷却させ、内部温度を２４℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（６６．６７ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の冷却（氷／塩／水浴）３．０ＭのＭｅＭｇＣｌ溶液に１時間にわたって滴下した。反応混合物をＲＴでさらに２時間撹拌した。次いで混合物をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。ＮＨ４Ｃｌの水溶液を沈殿物が形成するまで少しずつ加えた。有機層をデカント除去し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（勾配溶離：１００：０から５０：５０、ｖ／ｖ）を使用するアミノシリカ上のＳＧＣ（Chromatorex NH、Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ）により残渣を精製して１１（１０．９４ｇ、９１％）を帯黄色の白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８９（ｓ，３Ｈ）、１．４１〜１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．９４（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９５（見かけ上ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４Ｈ）。
【０８３４】
４−メチル−４−モルホリノシクロヘキサノン（ＶＩＩ−ｎ）
【化３３３】
2010517981.tif 000334
【０８３５】
１１（１０．００ｇ、４１．４４ｍｍｏｌ）および水（４７ｍＬ）の冷却（０〜５℃）の混合物に７ＮのＨＣｌ水溶液（４７ｍＬ、３３１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで冷却浴を除去し、反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。次いで、氷浴で内部温度を３５℃未満に維持しながら、５０％ＮａＯＨ水溶液を滴下することにより反応混合物をｐＨ９に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×７３ｍＬ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２×７１ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶した白色の残渣を得て、（ＶＩＩ−ｎ）（６．７５ｇ、８３％）を白色の結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｔｄ，Ｊ＝１３．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９〜２．１９（ｍ，４Ｈ）、２．５５〜２．６５（ｍ，６Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）。
【０８３６】
４−メチル−４−モルホリノシクロヘキス−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート（ＶＩＩＩａ−１６４）
【化３３４】
2010517981.tif 000335
【０８３７】
ＴＨＦ（１６７ｍＬ）中のケトン（ＶＩＩ−ｎ）（６．７３ｇ、３４．１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５１．１６ｍＬ、５１．１６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）中のＮａＨＭＤＳ（−７８℃で加えた）、およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルフィンイミド）（１４．６２ｇ、４０．９３ｍｍｏｌ）（−７８℃でＴＨＦ（１６７ｍＬ）中の溶液として加えた）を使用するエノールトリフレートの合成の変形手順を使用してトリフレート（ＶＩＩＩａ−１６４）を調製した。粗製反応混合物をＲＴまで終夜ゆっくりと加温させた。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨの冷却５％水溶液（１６７ｍＬ）に加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×３３４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５５０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（３  ×４００ｍＬ）の冷５％水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して（ＶＩＩＩａ−１６４）（１０．４２ｇ、９３％）を茶色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０１（ｓ，３Ｈ）、１．６８〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．００〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．４９（ｍ，３Ｈ）、２．５０〜２．６２（ｍ，４Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、５．６０〜５．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０８３８】
４−（１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エニル）モルホリン（ＶＩｂ−１６４）
【化３３５】
2010517981.tif 000336
【０８３９】
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物（ＶＩｂ−１６４）を調製した。ＤＭＦ（２８０ｍＬ）中のトリフレート（ＶＩＩａ−１６４）（１０．４２ｇ、３１．６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（１１．２５ｇ、４４．２９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９．３２ｇ、９４．９２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．２９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を８５℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、高真空乾燥した。溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（勾配溶離：１００：０から５０：５０、ｖ／ｖ）を使用するアミノシリカ上のＳＧＣ（Chromatorex NH、Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ）により残渣を精製して、熱ヘキサンから再結晶した白色の残渣を得て、（ＶＩｂ−１６４）（５．０２ｇ、５２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９４（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，１２Ｈ）、１．４０〜１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．６２〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．６６（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、６．４４〜６．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０８４０】
８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（ＶＩＩＩａ−１４３）
【化３３６】
2010517981.tif 000337
【０８４１】
ＴＨＦ（７１．８ｍＬ）中のケトン（ＶＩＩ−ｋ）（２．００ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液（１７．２４ｍＬ、１７．２４ｍｍｏｌ）（これは−７８℃で加えた）、およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルフィンイミド）（６．１５ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）（これは一度に加えた）を使用するエノールトリフレートの合成の手順を使用してトリフレート（ＶＩＩＩａ−１４３）を調製した。次いで反応混合物をＲＴまで加温させ、終夜ＲＴで撹拌した。（ＶＩＩＩａ−１４３）（２．６８ｇ）を粗製で得た。
【０８４２】
トリフレート（ＶＩＩＩａ−１４４）の合成
【化３３７】
2010517981.tif 000338
【０８４３】
スピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−７−オン（ＶＩＩ−ｍ）
【化３３８】
2010517981.tif 000339
【０８４４】
ｐ−トルエンスルホン酸（０．２９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３．７５ｇ、６０．４５ｍｍｏｌ）−トルエン（７５ｍＬ）中のケトン（ＶＩＩ−Ｉ）（２．３０ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、ディーン・スターク装置を使用して２時間反応混合物を還流させた。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：１（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して（ＶＩＩ−ｍ）（２．３３ｇ、７８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６８〜１．８４（ｍ，６Ｈ）、２．２６〜２．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．６および１８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０〜２．４８（ｍ，４Ｈ）、３．７７〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．８５〜３．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０８４５】
スピロ［ビシクロ［３．３．１］ノン［６］エン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（ＶＩＩＩａ−１４４）
【化３３９】
2010517981.tif 000340
【０８４６】
ＴＨＦ（４０．５ｍＬ）中のケトン（ＶＩＩ−ｍ）（１．５９ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（９．７３ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液（これは−７８℃で加えた）、およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルフィンイミド）（３．１８ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）（これは一度に加えた）を使用するエノールトリフレートの合成の手順を使用してトリフレート（ＶＩＩＩａ−１４４）を調製した。溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１（ｖ／ｖ）を使用するアルミナ（活性化等級Ｉ）上のカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して（ＶＩＩＩａ−１４４）（１．４９ｇ、５６％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６１〜１．６６（ｄｔ，Ｊ＝２．８および１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１〜１．８７（ｍ，６Ｈ）、２．４３〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．６および７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．９１〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８４７】
３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＩＸｂ−１９）
【化３４０】
2010517981.tif 000341
【０８４８】
フェニルスルホンアミドとしての７−アザインドールの保護の一般的手順に従って化合物（ＩＸｂ−１９）を合成した。それと共に、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の粗製ヨウ化物（ＸＩＩｂ−１９）（９．７２ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．４９４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、５０％ＮａＯＨ（４ｍＬ）およびＰｈＳＯ２Ｃｌ（１．９２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を３．５時間反応させた。標準の後処理後、冷ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）で１．５時間磨砕することにより（ＩＸｂ−１９）を白色の粉末（３．９６ｇ、（ＸＩｂ−１９）から７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７０〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．９２（ｍ，６Ｈ）、２．７０〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，４Ｈ）、７．５０〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８４９】
５−シクロヘキセニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＩａ−１２）
【化３４１】
2010517981.tif 000342
【０８５０】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）中の（Ｘ−ａ）（２．９０ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）、シクロヘキセニルボロン酸ピナコールエステル（３．４０ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．５２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１．８７ｇ、４４．１１ｍｍｏｌ）、および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を４時間Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａを使用して反応させた。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：４（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより粗生成物（５．７４ｇ；暗茶色の油）を精製して（ＸＩａ−１２）を淡黄色の粉末（１．５０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、５１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６８〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．４７〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、６．１０〜６．１４（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ  ２．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０８５１】
５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＩａ−１４）
【化３４２】
2010517981.tif 000343
【０８５２】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびトルエン（２５ｍＬ）中の（Ｘ−ａ）（１．００ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（ＶＩｂ−１４）（２．１５ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３７８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６８４ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１３．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合物を３．５時間Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａを使用して反応させた。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝６：４（ｖ／ｖ）（勾配溶離）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製して茶色の固体を得た。この固体をヘキサン中の１０％、次いで２０％、最後に３０％のＥｔＯＡｃで洗浄して（ＸＩａ−１４）（８８１ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，４Ｈ）、５．９７〜５．９９（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．３４（ｂｓ，ＮＨ）。
【０８５３】
５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＩｂ−１６）
【化３４３】
2010517981.tif 000344
【０８５４】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物（ＸＩａ−１２）を水素化した。それと共に、（ＸＩａ−１２）（１．５０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（０．２５ｇ）をＲＴにおいてＨ２下で４日間撹拌した。セライトのパッドを通しＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１（２００ｍＬ）を使用して濾過し、濾液を濃縮して（ＸＩｂ−１６）を茶色の固体（１．３７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２４〜１．５９（ｍ，５Ｈ）、１．７６〜２．００（ｍ，５Ｈ）、２．６６（ｔｔ，Ｊ  ３．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ  ３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０８５５】
５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＩｂ−１９）
【化３４４】
2010517981.tif 000345
【０８５６】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物（ＸＩａ−１４）を水素化した。それと共に、（ＸＩａ−１４）（８００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）をＲＴにおいてＨ２下で１６．５時間撹拌した。セライトのパッドを通しＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用して濾過し、濾液を濃縮して（ＸＩｂ−１９）を白色の固体（７９５ｍｇ、９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜２．００（ｍ，６Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，４Ｈ）、６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｂｓ，１Ｈ）、１０．２１（ｂｓ，ＮＨ）。
【０８５７】
５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＩｂ−１９）−調製の別法
【化３４５】
2010517981.tif 000346
【０８５８】
７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ｂを使用して化合物（ＸＩＩＩｂ−１９）を脱保護した。それと共に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（ＸＩＩＩｂ−１９）（４．２３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２２．７ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）中の１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムを７５分間反応させた。溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（勾配で）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製してアザインドール（ＸＩｂ−１９）（２．５１ｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７２〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９７（ｍ，６Ｈ）、２．６９〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，４Ｈ）、６．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．４２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０８５９】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＸＩｂ−４０）
【化３４６】
2010517981.tif 000347
【０８６０】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）および１２ＭのＨＣｌ（１．５０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）中のアザインドール（ＸＩＩＩｂ−４０）（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を４５分間にわたって７−アザインドールの脱保護の一般的手順Ｃを使用して脱保護してアザインドール（ＸＩｂ−４０）（１．２７ｇ）をオフホワイト色の粉末として得、これはさらに精製することなく次の変換に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．８４〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、２．５６〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３（ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０８６１】
４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキス−３−エニル）モルホリン（ＸＩａ−７５）
【化３４７】
2010517981.tif 000348
【０８６２】
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびトルエン（１５０ｍＬ）中の（Ｘ−ａ）（１８．００ｇ、９１．３５ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（ＶＩｂ−７５）（３１．４０ｇ、１０７．０９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．２１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１１．６２ｇ、２７４．０６ｍｍｏｌ）、および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（９１．４ｍＬ、９１．４ｍｍｏｌ）の混合物を５時間Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａを使用して反応させた。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。層を分離し、終夜放置した。１８時間後、水層を濾過して（ＸＩａ−７５）を淡茶色の粉末（１３．５９ｇ）として得た。次いで水性の濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて暗茶色の油（３３．３７ｇ）を得、これをＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）で磨砕してさらなる（ＸＩａ−７５）を淡茶色の粉末（２．７６ｇ）として得た。（ＸＩａ−７５）の総収量：１７．２３ｇ（６０．８０ｍｍｏｌ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５７〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．７５（ｍ，８Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、６．０５〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０８６３】
４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキス−３−エニル）−１，４−オキサゼパン（ＸＩａ−１３４）
【化３４８】
2010517981.tif 000349
【０８６４】
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）およびトルエン（２００ｍＬ）中の（Ｘ−ａ）（１０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（ＶＩｂ−１３４）（１７．１５ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．９２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６．９３ｇ、１６３．４ｍｍｏｌ）、および１．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１３７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般的手順Ａを使用して反応させた。反応混合物を冷却し、飽和ブライン（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮してオレンジ色の粉末を得た。これを冷ＥｔＯＡｃで磨砕し、濾過してＳｕｚｕｋｉ付加物（ＸＩａ−１３４）（１２．６５ｇ、８４％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６４〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．０５（ｍ，１Ｈ）、６．４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０８６５】
５−シクロヘキシル−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＩＩｂ−１６）
【化３４９】
2010517981.tif 000350
【０８６６】
（ＸＩｂ−１６）（１．３７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＫＯＨ（０．７７ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。次いでヨウ素（１．７７ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分間加え、反応を室温で２時間撹拌した。次いで溶液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して（ＸＩＩｂ−１６）（１．９２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、８６％）を黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２７〜１．６１（ｍ，５Ｈ）、１．７８〜２．００（ｍ，５Ｈ）、２．７０（ｔｔ，Ｊ＝３．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０８６７】
３−ヨード−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＩＩｂ−１９）
【化３５０】
2010517981.tif 000351
【０８６８】
アザインドール（ＸＩｂ−１９）（２．５１ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に粉砕したＫＯＨペレット（２．０５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、次いでＩ２（２．２２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３．５時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製ヨウ化物（ＸＩＩｂ−１９）からなる残渣を（ＩＸｂ−１９）の調製にいかなる追加の精製もすることなく使用した。
【０８６９】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＸＩＩｂ−４０）
【化３５１】
2010517981.tif 000352
【０８７０】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（ＸＩｂ−４０）（１．０９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および固体ＫＯＨ（０．７７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にヨウ素（０．８３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を部分的に真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してヨウ化物（ＸＩＩｂ−４０）を得、これをいかなる追加の精製もすることなくさらなるステップで直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、２．５９〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．７３〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０８７１】
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＸＩＩＩｂ−６）および４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＸＩＩＩｂ−７）
【化３５２】
2010517981.tif 000353
【０８７２】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物（ＸＩＩＩａ−７５）を水素化した。それと共に、（ＸＩＩＩａ−７５）（１１．００ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）、およびＰｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（２．００ｇ）をＲＴにおいてＨ２下で２２時間撹拌した。セライトのパッドを通しエタノール（５００ｍＬ）を使用して濾過し濾液を濃縮してシスおよびトランス異性体の粗製混合物を得た。ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：２から２：１ｖ／ｖの勾配）を使用するＳＧＣにより異性体を分離して（ＸＩＩＩｂ−７）（４．０８ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ、３７％）、次いで（ＸＩＩＩｂ−６）（６．６７ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
【０８７３】
トランス異性体（ＸＩＩＩｂ−６）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．５６（ｓ，６Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、１．３０〜１．６５（ｍ，５Ｈ）、１．８９〜２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．３８〜２．７６（ｍ，５Ｈ）、３．５８〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８７４】
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＩＩＩａ−１４）
【化３５３】
2010517981.tif 000354
【０８７５】
アザインドール（ＸＩａ−１４）（４．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液にＮａＨ（０．７４９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ；油中６０％）を一度に加えた。１０分後、テトラブチルジメチルシリルクロリド（３．０６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を２回で１分間にわたって加えた。さらに１９．５時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５ｍＬ）で希釈し、分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄金色の粘稠な油として得た。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（勾配溶離）を使用するＳＧＣによりこれを精製してシリル化誘導体（ＸＩＩＩａ−１４）（４．３７ｇ、７６％）を得た。
【０８７６】
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＩＩＩｂ−１９）
【化３５４】
2010517981.tif 000355
【０８７７】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物（ＸＩＩＩａ−１４）を水素化した。それと共に、（ＸＩＩＩａ−１４）（４．３７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）およびＴＨＦ（３５ｍＬ）、およびＰｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％、Ｄｅｇｕｓｓａ−ｔｙｐｅ）（１．００ｇ）をＲＴにおいてＨ２下で２４時間撹拌した。セライトのパッドを通しＥｔＯＨ（５００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を使用して濾過し、濾液を濃縮して（ＸＩＩＩｂ−１９）（４．２３ｇ、９６％）を得た。
【０８７８】
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＸＩＩＩｂ−３９）および４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＸＩＩＩｂ−４０）
【化３５５】
2010517981.tif 000356
【０８７９】
７−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物（ＸＩＩＩａ−１３４）を水素化した。それと共に、（ＸＩＩＩａ−１３４）（１５．３７ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、エタノール（１２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１２０ｍＬ）、およびＰｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％、Ｄｅｇｕｓｓａ−ｔｙｐｅ）（３．５０ｇ）をＲＴにおいてＨ２下で２３時間撹拌した。別の触媒（２．００ｇ）を加え、Ｈ２下の撹拌を２３．５時間続けた。セライトのパッドを通し、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）および１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を使用して濾過し、濾液を濃縮してシスおよびトランス異性体の粗製混合物（１５．４４ｇ）を粘稠な黄金色の油として得た。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１（ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより異性体を分離してシス異性体（ＸＩＩＩｂ−３９）（５．９１ｇ、３８％）、次いで混合画分（２．０１ｇ、１３％）および（ＸＩＩＩｂ−４０）（４．１９ｇ、２７％）を得た。
【０８８０】
トランス異性体（ＸＩＩＩｂ−４０）のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．６２（ｓ，６Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）、１．４２〜１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、２．５２〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｍ，１２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８８１】
４−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキス−３−エニル）モルホリン（ＸＩＩＩａ−７５）
【化３５６】
2010517981.tif 000357
【０８８２】
（ＸＩａ−７５）（１７．２３ｇ、６０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液にＮａＨ（２．６７ｇ、鉱油中６０％、６６．６７ｍｍｏｌ）を少しずつ３０分間かけて加えた。反応混合物を１０分間撹拌させ、次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１１．００ｇ、７２．９６ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分間にわたって加えた。室温で３日間撹拌後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５０ｍＬ）でさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油（１７．４５ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して（ＸＩＩＩａ−７５）（１１．００ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ、４６％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．６０（ｓ，６Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、１．５３〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．６８（ｍ，８Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、５．９９〜６．０３（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８８３】
４−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキス−３−エニル）−１，４−オキサゼパン（ＸＩＩＩａ−１３４）
【化３５７】
2010517981.tif 000358
【０８８４】
アザインドール（ＸＩａ−１３４）（１２．６５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）撹拌溶液に鉱油中の６０％ＮａＨ分散液（２．０４ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を少しずつ３分間にわたって加えた。１５分後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（８．３３ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに６６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で希釈し、分配した。水層をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄金色の粘稠な油を得た。ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２（勾配溶離：１００：０から０：１００、ｖ／ｖ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（勾配溶離：１００：０から９０：１０、ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣによりこれを精製してシリル化アザインドール（ＸＩＩＩａ−１３４）（１５．３７ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．６２（ｓ，６Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．８６（ｍ，５Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．０２〜６．０５（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８８５】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＩＶ−ｅ）
【化３５８】
2010517981.tif 000359
【０８８６】
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物を調製した。ＤＭＦ（７．８ｍＬ）中の臭化物（ＩＩＩ−ｅ）（０．５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（４６８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３６１ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３５．１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を８０℃で３１時間撹拌した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（勾配溶離：最大７０：３０ｖ／ｖ）を使用するＳＧＣにより粗生成物を精製してボロン酸エステル（ＸＩＶ−ｅ）を明るいオレンジ色の油（３３９ｍｇ、６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −０．０６２（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，１２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、５．７２（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８８７】
生物学的活性
ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３  −  ＳＰＡアッセイ
ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３  −  ＳＰＡアッセイ
１．化合物をＤＭＳＯに溶解して好都合な濃度にし、これを１０％ＤＭＳＯで希釈して所望の出発濃度（しばしば１：１００）の５倍にする。
【０８８８】
２．１０μｌの５００ｍＭ  ＥＤＴＡをＯｐｔｉプレートの列の代替ウェルに加え、これにキナーゼ反応とＤＭＳＯを入れる。これを陰性対照とする。
【０８８９】
３．ＪＮＫ２およびＪＮＫ３アッセイでは、水での６種の２倍希釈で化合物を調製し、各濃度を２回試験する。ＪＮＫ１アッセイでは、水での４種の５倍希釈で化合物を調製し、各濃度を３回試験する。対照を同様に処置する。
【０８９０】
４．１ウェル当たり２０μｌの各化合物濃度をＯｐｔｉプレートに２回移す。
【０８９１】
５．３０μｌ（ＪＮＫ２／３  ＳＰＡ）または５０μｌ（ＪＮＫ１  ＳＰＡ）の基質溶液（水中の２５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、ならびに３．３３μＭのＡＴＰ（ＪＮＫ２／３）または２μＭのＡＴＰ（ＪＮＫ１）、およそ７．５ｋＢｑの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、ＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎ）を各ウェルに加える。
【０８９２】
６．５０μｌ（ＪＮＫ２／３  ＳＰＡ）または３０μｌ（ＪＮＫ１  ＳＰＡ）のキナーゼ溶液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ中のＪＮＫ）を各ウェルに加える。
【表１】
2010517981.tif 000360
【０８９３】
７．プレートを３０分間室温でインキュベートする。
【０８９４】
８．１００μｌのビーズ／ストップ溶液を各ウェルに加える（５ｍｇ／ｍｌのグルタチオン−ＰＶＴ−ＳＰＡビーズ、ＰＢＳ中４０ｍＭのＡＴＰ）。
【０８９５】
９．プレートを密閉し、３０分間室温でインキュベートし、１０分間２５００ｇで遠心分離し、計数する。
【０８９６】
１０．ＩＣ５０値は試験する化合物の濃度として計算し、ここで、ｃ−Ｊｕｎのリン酸化は対照値の５０％に減少している。本発明の化合物の実施例ＩＣ５０値を表１および２に示す。
【表２】
2010517981.tif 000361
【表３】
2010517981.tif 000362
【０８９７】
キナーゼのパネルに対する化合物（Ｉ）の選択性
濃度１マイクロモル、ＡＴＰ濃度１０マイクロモルの化合物（Ｉ）の阻害能力をＵｐｓｔａｔｅ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅで、カイノーム内の全ての主要なファミリーを表す１００種のキナーゼのパネルに対して判定した。結果は表３に示し、残存活性の百分率として表す。
【表４】
2010517981.tif 000363
【表５】
2010517981.tif 000364
【表６】
2010517981.tif 000365
【０８９８】
比較する目的で、表４は（ヘテロ）芳香環を７−アザインドール系のＣ（５）に含有する参照化合物Ａ〜Ｋの関連する阻害データを含む。
【化３５９】
2010517981.tif 000366
【表７】
2010517981.tif 000367
【表８】
2010517981.tif 000368
【表９】
2010517981.tif 000369
【０８９９】
ジニ係数として表される選択性
ジニ係数（J. Med. Chem. 2007、50、5773-5779）として表される本発明による化合物および参照化合物の選択性を表５に示す。個々のジニ係数は表３および４のデータを使用して計算している。ジニ値＝０は完全に非選択的な化合物に対応し、ジニ値＝１は完全な選択性（単一標的のみの阻害）を反映する。
【表１０】
2010517981.tif 000370
【０９００】
マウスにおけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦα抑制
実験プロトコール
雄性Ｃ５７／Ｂｌ６マウスで研究を実施した。化合物（２０ｍｇ／ｋｇ；経口）をリポ多糖類（ＬＰＳ）の注射の３０分前に投与した。ＬＰＳは１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。動物をＬＰＳ注射の１時間後に犠牲にした。血液は血漿ＴＮＦα濃度の測定のためにヘパリン化管に集め、脾臓はｃ−Ｊｕｎリン酸化の測定のために集めた。血漿ＴＮＦαはＲ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓから購入したＥＬＩＳＡキットを使用して測定した。脾臓は均質化し、ホスファターゼ阻害剤を入れた高塩（２５０ｍＭのＮａＣｌ）溶菌バッファーに抽出し、ＨＴＲＦを使用してｃ−Ｊｕｎリン酸化を測定した。化合物の抑制効果をビヒクル処置動物と比較した血漿中のＴＮＦα濃度および脾臓中のＰ−ｃ−Ｊｕｎ濃度の減少率として計算した。
【０９０１】
結果
結果を表６に示す。
【表１１】
2010517981.tif 000371
【０９０２】
Ｃ５７／Ｂｌ６ＪマウスにおけるＭＯＧ（３５−５５）誘発性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）
実験プロトコール
試薬
ＰＢＳ：０．０１Ｍのリン酸バッファー、０．００２７Ｍの塩化カリウム、０．１３７Ｍの塩化ナトリウム  ｐＨ７．４（タブレットから調製  −  Sigma、Poole、Dorset、英国）
結核菌Ｈ３７  ＲＡ：Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、米国ミシガン州
ＭＯＧペプチド（３５−５５）：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｅｎｔｒｅ、Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｆａｃｕｌｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｃｈａｒｉｎｇ  Ｃｒｏｓｓ  Ｃａｍｐｕｓ、Ｆｕｌｈａｍ  Ｐａｌａｃｅ  Ｒｏａｄ、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｗ６  ８ＲＦのＲａｃｈｅｌ  Ｓｔｒｉｅｓｏｗが合成
百日咳毒素：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Merck Bioscience（英国）、Beeston、Nottingham、英国）
フロイント不完全アジュバント（Difco Laboratories、Detroit、米国ミシガン州）
動物
特定病原体不在雄性Ｃ５７／Ｂｌ６Ｊマウスを６〜８週齢（２０〜２４ｇ）でＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ＵＫ  Ｌｔｄ．（Margate、英国）から入手する。マウスを購入し、実験開始前の少なくとも３日間順応させる。ワイヤカバーを有する透明なプラスチックケージ（幅２７０×長さ３７０×高さ２３０ｍｍ）にマウスを１ケージ当たり２匹ずつ、恒温（２０〜２４℃）恒湿（４０〜７０％）で１２時間明暗サイクル（午前６時から午後６時まで明るくする）の部屋に入れる。動物にはペレットフード（ＲＭ１  Ｅ、Specialist Diet Services、Witham、英国）および水道水を自由に与える。
【０９０３】
方法
ＭＯＧ（３５−５５）アジュバントを以下の通りに調製した。
【０９０４】
１．プランジャーを除き、注射端部を栓（本発明者らはＴｒｅｆｆ  Ｐｅｌｌｅｔ  Ｍｉｘｅｒ（２．５ｍｌ）のカットオフエンドを使用する、Anachem、Lutons、Bedfordshire、英国）で塞ぐことによって２０ｍｌシリンジを調製する
２．５ｍｌの２ｍｇ／ｍｌ  ＭＯＧ３５−５５をＰＢＳに加える
３．５ｍｇ／ｍｌ（合計２５ｍｇ）の結核菌Ｈ３７ｒａを補充したフロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ）５ｍｌを２０ｍｌシリンジに加える
４．パラフィルムの２層で覆い、混合物を１分間ボルテックスする
５．超音波処理する（１５分間；Decon FS Minor超音波処理水浴）
６．２つの２０ｍｌシリンジの間に繰り返し通すことにより乳化させる（２０回の通過；シリンジはＰＶＣ管につなぎ、ケーブルタイで固定する）。
【０９０５】
７．エマルジョンをチェックする−エマルジョンの液滴を水の上に置く。液滴全体がとどまるべきである。液滴が直ちに消散する場合、ステップ５を繰り返す。
【０９０６】
８．１０ｍｌの一定量を１０ｍｌシリンジに分注し、冷凍（−８０℃）または氷上で使用まで保持する。
【０９０７】
誘発プロトコール
１．０日目にマウスの下脇腹の２箇所に０．１ｍｌのＭＯＧ（３５−５５）アジュバントを皮下注射した。マウスに１００μｌのＰＢＳ中の３０ｎｇの百日咳毒素も静脈内または腹腔内で与える。
【０９０８】
２．２日目にマウスに１００μｌのＰＢＳ中の３０ｎｇの百日咳毒素を静脈内または腹腔内で与えた。
【０９０９】
３．７日目にマウスの脇腹の中間の２箇所に０．１ｍＬのＭＯＧ（３５−５５）アジュバントを皮下注射した。
【０９１０】
４．マウスの臨床的症状を毎日観察した。
【０９１１】
注意点
アジュバント注射の部位は動物の首筋に関わる領域であってはならない。皮下部位の操作は誘発およびピーク評点の減少につながる。
【０９１２】
百日咳毒素、ＭＴＢ、ＭＯＧおよびＩＦＡは全てバッチ試験するべきである。誘発およびピーク評点を減少させるバッチがあるからである。
【０９１３】
動物は疾患の誘発時に２０ｇ超でなければならない。さもなければ死亡率は約２０％になる（通常は５％未満）。
【０９１４】
慢性マウスＥＡＥの評点
動物は２つの評点を受ける。１つは動物の能力障害の正確な評価を与える（累積評点）。２つ目は動物の全体的な重症度を反映する（ピーク評点）。
【０９１５】
ピーク評点＝到達した最大評点
累積評点＝各セクションからの評点の合計
例えば、マウスが、ＦＴ、ＩＲＲ、ＨＬＰを有していれば、ピーク評点は４であり、累積評点は７である。
【表１２】
2010517981.tif 000372
【０９１６】
評点の簡単な説明
尾
わずかに垂れた尾  −  尾の最大５０％に張りがない。
【０９１７】
垂れた尾  −  尾の５０％超に張りがない。
【０９１８】
後肢衰弱
後肢のわずかな衰弱  −  足取りは損われているが肢はまだ荷重に耐える。
【０９１９】
後肢衰弱  −  足取りは損われ、後肢は荷重に耐えられない。
【０９２０】
後肢の非常な衰弱  −歩幅の５０％超を通して後肢を動かすことができず、荷重に耐えられない。
【０９２１】
後肢麻痺  −  後肢の動きの完全な喪失
前肢衰弱
前肢のわずかな衰弱  −  前肢の握力の減少。
【０９２２】
前肢衰弱  −  前肢の握力の減少が前肢の動きの問題につながる。
【０９２３】
前肢の非常な衰弱  −  肢はまだ動くが、動くことはできない。
【０９２４】
前肢麻痺  −  前肢の動きの完全な喪失。
【０９２５】
痙縮
痙縮評点は能力障害において衰弱評点と比較可能であるが、筋緊張の喪失ではなく硬度による。
【０９２６】
参照文献
Ｎｉｃｏｌｅ  Ｈｅｉｊｍａｎｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１６７、（２００５）２３−３３
Ｄｕｓａｎｋａ  Ｓ．Ｓｋｕｎｄｒｉｃら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３６（２００３）３４−４５
Ｓ  Ａｍｏｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１５０、（１９９３）５６６６−５６７２
Ｂａｋｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２８、（１９９０）２６１−２７１
結果
（Ｉ−６）、（Ｉ−２５）および（Ｉ−４０）ならびに参照芳香族化合物ＡのＥＡＥ実験の結果を図１〜１３に示す。薬物は、症状の発現時（評点１；垂れた尾）に投与した。
【０９２７】
図１は、マウスのＥＡＥ実験におけるピーク疾患評点に対する（Ｉ−６）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【０９２８】
図２は、マウスのＥＡＥ実験における動物の体重に対する（Ｉ−６）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【０９２９】
図３は、マウスのＥＡＥ実験におけるピーク疾患評点に対する（Ｉ−２５）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【０９３０】
図４は、マウスのＥＡＥ実験における動物の体重に対する（Ｉ−２５）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【０９３１】
図５は、マウスのＥＡＥ実験におけるピーク疾患評点に対する（Ｉ−４０）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【０９３２】
図６は、マウスのＥＡＥ実験における動物の体重に対する（Ｉ−４０）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【０９３３】
図７は、マウスのＥＡＥ実験におけるピーク疾患評点に対する参照化合物Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【０９３４】
図８は、マウスのＥＡＥ実験における動物の体重に対する参照化合物Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【０９３５】
図９は、（Ｉ−６）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）および化合物Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）で処置後のＭＯＧ免疫マウスの脾臓細胞からのＭＯＧ誘導性ＩＦＮγ産生を示す。
【０９３６】
図１０は、（Ｉ−６）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）で処置後のＭＯＧ誘発性ＥＡＥのマウスの腰髄の全白質領域の保持を示す。
【０９３７】
図１１は、（Ｉ−６）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）で処置後のＭＯＧ誘発性ＥＡＥのマウスの腰髄の脊髄前角におけるニューロンの数の保持を示す。
【０９３８】
図１２は、（Ｉ−６）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）で処置後のＭＯＧ誘発性ＥＡＥのマウスの腰髄の脱髄の減少を示す。
【０９３９】
図１３は、ＭＯＧ免疫マウスにおけるＭＯＧ誘発性遅延型過敏（ＤＴＨ）応答を示す。
【０９４０】
Ｂｉｏｚｚｉ再発寛解型ＥＡＥ
実験プロトコール
試薬
ＰＢＳ：０．０１Ｍのリン酸バッファー、０．００２７Ｍの塩化カリウム、０．１３７Ｍの塩化ナトリウム、ｐＨ７．４（タブレットから調製  −  Sigma、Poole、Dorset、英国）
凍結乾燥Ｂｉｏｚｚｉ脊髄ホモジネート  −  全Ｂｉｏｚｚｉ脊髄をＰＢＳ中で均質化することによって調製した。次いでホモジネートを凍結乾燥し、必要になるまで−８０℃で保存した。
【０９４１】
フロイント完全アジュバント（Difco Laboratories、Detroit、米国ミシガン州）
動物
特定病原体不在雄性Ｂｉｏｚｚｉ  ＡＢＨマウスを６〜８週齢（２０〜２４ｇ）でＨａｒｌａｎ  ＵＫ  Ｌｔｄ．（Bicester、英国）から入手する。マウスを購入し、実験開始前の少なくとも７日間順応させる。ワイヤカバーを有する透明なプラスチックケージ（幅２７０×長さ３７０×高さ２３０ｍｍ）に動物を１ケージ当たり２匹ずつ、恒温（２０〜２４℃）恒湿（４０〜７０％）で１２時間明暗サイクル（午前６時から午後６時まで明るくする）の部屋に入れる。動物にはペレットフード（ＲＭ１  Ｅ、Specialist Diet Services、Witham、英国）および水道水を自由に与える。
【０９４２】
装置
天秤：化学薬品および管にはＡＴ２０１（Mettler-Toledo AG、Greifensee、スイス）。
【０９４３】
天秤：動物にはＬＡ４２００（Satorius Ltd、Epsom、英国）。
【０９４４】
ポリトロンホモジナイザー：接種物調製にはＰＴ３００；ＰＴ−ＤＡ３０２０／２Ｓプローブ（Kinematica AG、スイス）
Ｐｌａｓｔｉｐａｃｋ使い捨てシリンジ（Scientific Laboratory Supplies Ltd.、Wilford、英国）
方法
Ｂｉｏｚｚｉアジュバントは以下の通りに調製した。
【０９４５】
１．プランジャーを除き、注射端部を栓（本発明者らはＴｒｅｆｆ  Ｐｅｌｌｅｔ  Ｍｉｘｅｒ（２．５ｍｌ）のカットオフエンドを使用する、Anachem、Lutons、Bedfordshire、英国）で塞ぐことによって２０ｍｌシリンジを調製する
２．６ｍｌのＰＢＳを４０ｍｇの凍結乾燥Ｂｉｏｚｚｉ脊髄ホモジネートに加える
３．５６μｇ／ｍｌのｍ．ブチリカムを補充したフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）６ｍｌを２０ｍｌシリンジに加える
４．パラフィルムの２層で覆い、混合物を１分間ボルテックスする。
【０９４６】
４．超音波処理する（１５分間；Decon FS Minor超音波処理水浴）
５．２つの２０ｍｌシリンジの間に繰り返し通すことにより乳化させる（２０回の通過；シリンジはＰＶＣチューブにつなぎ、ケーブルタイで固定する）。
【０９４７】
６．エマルジョンをチェックする−エマルジョンの液滴を水の上に置く。液滴全体がとどまるべきである。液滴が直ちに消散する場合、ステップ５を繰り返す。
【０９４８】
７．１０ｍｌの一定量を１０ｍｌシリンジに分注し、冷凍（−８０℃）または氷上で使用まで保持する。
【０９４９】
誘発プロトコール
１）０日目にマウスの下脇腹の２箇所に０．１５ｍｌのＢｉｏｚｚｉアジュバント（したがって合計０．３ｍｌ）を皮下注射した。
【０９５０】
２）７日目にマウスの脇腹の中間の２箇所に０．１５ｍｌのＢｉｏｚｚｉアジュバント（したがって合計０．３ｍｌのアジュバント）を皮下注射した。
【０９５１】
３）マウスの臨床的症状を毎日観察した。
【０９５２】
注意点
アジュバント注射の部位は動物の首筋に関わる領域であってはならない。皮下部位の操作は誘発およびピーク評点の減少につながる。
【０９５３】
慢性マウスＥＡＥの評点
動物は２つの評点を受ける。１つは動物の能力障害の正確な評価を与える（累積評点）。２つ目は動物の全体的な重症度を反映する（ピーク評点）。
【０９５４】
ピーク評点＝到達した最大評点
累積評点＝各セクションからの評点の合計
例えば、マウスが、ＦＴ、ＩＲＲ、ＨＬＰを有していれば、ピーク評点は４であり、累積評点は７である。
【表１３】
2010517981.tif 000373
【０９５５】
評点の簡単な説明
尾
わずかに垂れた尾  −  尾の最大５０％に張りがない。
【０９５６】
垂れた尾  −  尾の５０％超に張りがない。
【０９５７】
後肢衰弱
後肢のわずかな衰弱  −  足取りは損われているが肢はまだ荷重に耐える。
【０９５８】
後肢衰弱  −  足取りは損われ、後肢は荷重に耐えられない。
【０９５９】
後肢の非常な衰弱  −歩幅の５０％超を通して後肢を動かすことができず、荷重に耐えられない。
【０９６０】
後肢麻痺  −  後肢の動きの完全な喪失
前肢衰弱
前肢のわずかな衰弱  −  前肢の握力の減少。
【０９６１】
前肢衰弱  −  前肢の握力の減少が前肢の動きの問題につながる。
【０９６２】
前肢の非常な衰弱  −  肢はまだ動くが、動くことはできない。
【０９６３】
前肢麻痺  −  前肢の動きの完全な喪失。
【０９６４】
痙縮
痙縮評点は能力障害において衰弱評点と比較可能であるが、筋緊張の喪失ではなく硬度による。
【０９６５】
参照文献
Ｎｉｃｏｌｅ  Ｈｅｉｊｍａｎｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１６７、（２００５）２３−３３
Ｄｕｓａｎｋａ  Ｓ．Ｓｋｕｎｄｒｉｃら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３６（２００３）３４−４５
Ｓ  Ａｍｏｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１５０、（１９９３）５６６６−５６７２
Ｂａｋｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２８、（１９９０）２６１−２７１
結果
（Ｉ−４０）のＢｉｏｚｚｉ再発寛解型ＥＡＥ実験の結果を図１４に示す。疾患の第１相で後肢の完全な麻痺を発症した動物のみ、疾患の別の相を発症したときに研究する。
【０９６６】
図１４は、脊髄ホモジネート誘発性再発寛解型ＥＡＥのＢｉｏｚｚｉマウスの累積疾患評点に対する（Ｉ−４０）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【０９６７】
ＬｅｗｉｓラットにおけるＭＢＰ誘発性ＥＡＥ
実験プロトコール
０日目、Ｌｅｗｉｓラットを各後肢の背面に結核菌（最終濃度３ｍｇ／μｌ）を含有するフロイント完全アジュバントに乳化した２０μｇのＭＢＰを含有する２０μｌの接種物を皮下免疫注射した。Ｌｅｗｉｓラットをビヒクルグループまたは処置グループに割り当てた。ラットは５日目から研究の全過程にわたって関連処置を受けた。ラットは、ビヒクル（MilliQ水中の０．５％メチルセルロース）、５、１０または２０ｍｇ／ｋｇの化合物を経口で１日１回受けた。誘発後２１日目にラットを犠牲にし、血漿および組織をさらなる分析用に採取した。
【０９６８】
結果
（Ｉ−６）および（Ｉ−４０）のＥＡＥ実験の結果を図１５〜１８に示す。疾患の誘発後５日目から薬物を投与した。
【０９６９】
図１５は、ＬｅｗｉｓラットのＭＢＰ誘発性ＥＡＥに続く疾患の発症後の評点に対する（Ｉ−６）（５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【０９７０】
図１６は、ＬｅｗｉｓラットのＭＢＰ誘発性ＥＡＥに続く疾患評点に対する（Ｉ−６）（５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【０９７１】
図１７は、ＬｅｗｉｓラットのＭＢＰ誘発性ＥＡＥに続く疾患評点に対する（Ｉ−４０）（５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【０９７２】
図１８は、ＬｅｗｉｓラットのＭＢＰ誘発性ＥＡＥに続く疾患の発症後の評点に対する（Ｉ−４０）（５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【０９７３】
部分的治療レジメンにおけるコラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）での関節炎の発症の抑制
実験プロトコール
ＤＢＡ１／ＪマウスにｂＣＩＩ／ＣＦＡを０日目に免疫注射し、次いで２１日目にｂＣＩＩ／ＩＦＡを追加免疫した。化合物はコラーゲンＩＩに対する抗体の誘導後１９日目から指定用量で毎日経口投与した。関節炎の発症は研究の過程にわたって関節炎評点を測定することによって監視した。
【０９７４】
結果
化合物（Ｉ−６）および（Ｉ−２５）の結果を図１９に示す。これはマウスのＣＩＡモデルの関節炎評点に対する（Ｉ−６）および（Ｉ−２５）（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【０９７５】
ラットにおけるアジュバント誘発性関節炎
実験プロトコール
０日目にアジュバントをＦ３４４ラットの後肢に注射した。アジュバントを注射したおよび注射していない肢の体積をプレチスモグラフィーで測定した。浮腫濃度は以下の通りに計算した：浮腫濃度＝［（アジュバント注射後の肢の体積）−（アジュバント注射前の肢の体積）］／（アジュバント注射前の肢の体積）。０日目から１８日間、化合物を１日１回経口投与した。
【０９７６】
結果
化合物（Ｉ−２５）の結果を図２０に示す。これはラットのアジュバント誘発性関節炎に続く浮腫濃度に対する（Ｉ−２５）（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）の効果を示す。
【０９７７】
ラットのストレプトゾトシン誘発性糖尿病性腎障害モデルにおける尿中タンパク排泄および尿中アルブミン排泄の抑制ならびに腎臓肥大の抑制
実験プロトコール
７週齢のＤａｈｌ／ｓ雄性ラットにストレプトゾトシン（５０ｍｇ／ｋｇ静脈内）を投与した。１週間後、化合物を毎日指定用量で経口投与した。研究の４週間にわたって尿をサンプリングし、尿中タンパク排泄および尿中アルブミン排泄を評価することによって、症状の発症を監視した。実験の終わりに腎臓の重量を確定した。
【０９７８】
結果
化合物（Ｉ−６）の結果を図２１〜２６に示す。
【０９７９】
図２１は、尿中タンパク排泄に対する（Ｉ−６）（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）およびロサルタン（５および１５ｍｇ／ｋｇ）の効果を示す。
【０９８０】
図２２は、尿中アルブミン排泄に対する（Ｉ−６）（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）およびロサルタン（５および１５ｍｇ／ｋｇ）の効果を示す。
【０９８１】
図２３は、尿中タンパク排泄の経時変化［数週間］に対する（Ｉ−６）（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）およびロサルタン（５および１５ｍｇ／ｋｇ）の効果を示す。
【０９８２】
図２４は、尿中アルブミン排泄の経時変化［数週間］に対する（Ｉ−６）（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）およびロサルタン（５および１５ｍｇ／ｋｇ）の効果を示す。
【０９８３】
図２５は、腎臓の重量に対する（Ｉ−６）（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）およびロサルタン（５および１５ｍｇ／ｋｇ）の効果を示す。
【０９８４】
図２６は、腎臓の重量／体重の比率に対する（Ｉ−６）（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）およびロサルタン（５および１５ｍｇ／ｋｇ）の効果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【国際調査報告】
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