(57)【要約】本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物：ならびに薬学的に許容されるその塩である（式中、置換基は本明細書に定義されたとおりである）。これらの化合物及びこれらを含む医薬組成物は例えばＣＯＰＤなどの疾患の処置に有用である。
2010536817.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５４】
2010536817.tif 000061
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、
ハロゲン、
ベンゾ［１，３］ジオキソール（非置換であるか、又は、ハロゲンで一もしくは二置換されている）、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（非置換であるか、又は、ハロゲンで一もしくは二置換されている）、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（非置換であるか、又は、ハロゲンで一もしくは二置換されている）、
単環５−もしくは６−員環アリール又は単環５−もしくは６−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）；
二環８−〜１２−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）
であり；
Ｘは、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）
であり；そして、
ａは、単結合又はアルキニル結合である］
で示される化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、ベンゾ［１，３］ジオキソール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンであり；そして、
Ｘが、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）である、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ベンゾ［１，３］ジオキソール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンであり；
Ｒ２が、単環５−もしくは６−員環アリール又は単環５−もしくは６−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり；
Ｘが、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）である、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
前記二環８−〜１２−員環ヘテロアリールが、５−インドリル又は５−キノリニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、単環５−もしくは６−員環アリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり；
Ｘが、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）である、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、単環５−もしくは６−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり；そして、
Ｘが、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）である、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、単環５−もしくは６−員環アリール又は単環５−もしくは６−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）か；あるいは、二環８−〜１２−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）である、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ１及び／又はＲ２がフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及び／又はＲ２が、ピリジン、ピリミジン又はチオフェンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、Ｏ又はＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［３−｛６−［３，５−ビス−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ピリジン−４−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（２−フルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−チオフェン−３−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ピリミジン−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリミジン−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−ジメチルアミノ−４−フルオロ−３−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、又は、
４−［３−［７−（３，５−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−ヘプチル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
炎症性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要としている患者に対して治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
前記疾患又は障害が、ぜんそく又はＣＯＰＤである、請求項１７記載の方法。
【請求項１５】
ぜんそく又は慢性閉塞性肺疾患から選択される疾患の処置のための医薬の調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2010536817.tif 000003
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象にする。これらの化合物は、ＢＬＴ−１及びＢＬＴ−２レセプターに結合するロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）炎症促進性脂質メディエーターの相互作用を阻害して、例えば、重度のぜんそく及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような過剰な炎症反応に起因する病状の改善をもたらす。
【０００３】
引例又は下記に頼るすべての文書は、参照することにより本明細に明確に組み込まれる。
【０００４】
ＬＴＢ４は、５−リポキシゲナーゼ情報伝達経路を介してアラキドン酸から誘導される強力な炎症促進性脂質メディエーターである。ＬＴＢ４は、好中球、単球、マクロファージ、ケラチン生成細胞、リンパ球及び肥満細胞のような多細胞タイプにより生成される。それは、化学誘引物質及び好中球の活性化因子として機能する。ＬＴＢ４が、Ｇタンパク質共役レセプターＢＬＴ−１及びＢＬＴ−２の作動性を介してその作用をもたらすことが示されている（Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 69, 2003, 123-134.）。
【０００５】
ＬＴＢ４は、急性及び慢性の炎症性疾患の重要なメディエーターであると考えられている。ＬＴＢ４の増加したレベルは、重度のぜんそく及びＣＯＰＤを伴う患者の肺に検出されている。したがって、ＬＴＢ４ならびにＢＬＴ−１及び−２の作用の効果的な阻害剤は、ぜんそく及びＣＯＰＤのような炎症性状態の処置のための効果的な治療を提供するであろうことが予想される。
【０００６】
ＣＯＰＤのような疾患の処置のために有効性を有するＬＴＢ４阻害剤の技術的な必要性が存在する。
【０００７】
本発明の実施態様において、
式（Ｉ）：
【０００８】
【化２】
2010536817.tif 000004
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、
−ハロゲン、
−ベンゾ［１，３］ジオキソール（非置換であるか、又は、ハロゲンで一もしくは二置換されている）、
−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（非置換であるか、又は、ハロゲンで一もしくは二置換されている）、
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（非置換であるか、又は、ハロゲンで一もしくは二置換されている）、
−単環５−もしくは６−員環アリール又は単環５−もしくは６−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）；
−二環８−〜１２−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）；
Ｘは、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）
であり；そして、
ａは、単結合又はアルキニル結合である］
で示される化合物及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００９】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）による治療上有効量の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明のさらなる実施態様において、炎症性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要としている患者に対して式（Ｉ）による治療上有効量の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明は、ＬＴＢ４の阻害剤に関する。好ましい実施態様において、本発明は、
式（Ｉ）：
【００１２】
【化３】
2010536817.tif 000005
の医薬化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩（それは、ＬＴＢ４の阻害剤として有用である）を提供する。
【００１３】
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、ベンゾ［１，３］ジオキソール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンであり；そして、Ｘが、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）である。
【００１４】
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、二環８−〜１２−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり、そして、Ｘが、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）である。
【００１５】
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ１が、ベンゾ［１，３］ジオキソール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンであり、Ｒ２が、単環５−もしくは６−員環アリール又は単環５−もしくは６−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり；そして、Ｘが、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）である。
【００１６】
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ１が、ベンゾ［１，３］ジオキソール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンであり、Ｒ２が、二環８−〜１２−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり；そして、Ｘが、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）である。
【００１７】
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ１及び／又はＲ２が、ベンゾ［１，３］ジオキソール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンである。
【００１８】
式（Ｉ）のある実施態様において、二環８−〜１２−員環ヘテロアリールが、５−インドリル又は５−キノリニルである。
【００１９】
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、単環５−もしくは６−員環アリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり；そして、Ｘが、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）である。
【００２０】
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、単環５−もしくは６−員環へテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり；そして、Ｘが、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）である。
【００２１】
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ１が、単環５−もしくは６−員環アリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり、Ｒ２が、単環５−もしくは６−員環へテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり、そして、Ｘが、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）である。
【００２２】
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ１が、単環５−もしくは６−員環へテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり、Ｒ２が、単環５−もしくは６−員環アリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり、そして、Ｘが、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）である。
【００２３】
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ１及び／又はＲ２が、フェニルである。
【００２４】
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ１及び／又はＲ２が、ピリジン、ピリミジン又はチオフェンである。
【００２５】
式（Ｉ）のある実施態様において、ＸがＯ又はＮである。
【００２６】
当然のことながら、本明細書において用いられる専門用語は、特定の実施態様を記載することが目的であり、制限することを意図しない。さらに、任意の方法ではあるが、本明細書において記載されるものと類似又は同等である装置及び物質は、本発明の実践又は試験において使用することができ、好ましい方法、装置及び物質が、現在記載されているものである。
【００２７】
本明細書において使用されるような、用語「アリール」は、例えば、単環又は二環の、置換又は非置換の炭素環芳香族基を意味する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル等である。
【００２８】
本明細書において使用されるような、用語「アルキル」は、例えば、分岐鎖又は非分岐鎖の、環式の（例えば、「シクロアルキル」）又は非環式の、飽和又は不飽和（例えば、アルケニル又はアルキニル）のヒドロカルビル基（それは、置換又は非置換であってもよい）を意味する。環式である場合、アルキル基は、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ１２、より好ましくは、Ｃ５〜Ｃ１０、より好ましくは、Ｃ５〜Ｃ７である。非環式である場合、アルキル基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１０、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、第二−ブチル又は第三−ブチル）又はペンチル（ｎ−ペンチル及びイソペンチルを含む）、より好ましくはメチルである。したがって、当然のことながら、本明細書において使用されるような用語「アルキル」は、アルキル（分岐鎖又は非分岐鎖）、置換されているアルキル（分岐鎖又は非分岐鎖）、アルケニル（分岐鎖又は非分岐鎖）、置換されているアルケニル（分岐鎖又は非分岐鎖）、アルキニル（分岐鎖又は非分岐鎖）、置換されているアルキニル（分岐鎖又は非分岐鎖）、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されているシクロアルケニル、シクロアルキニル及び置換されているシクロアルキニルを含む。
【００２９】
本明細書において使用されるような、用語「低級アルキル」は、例えば、分岐鎖又は非分岐鎖の、環式（例えば、「シクロ低級アルキル」）又は非環式の、飽和又は不飽和（例えば、アルケニル又はアルキニル）のヒドロカルビル基を意味し、ここで、該環式低級アルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９又はＣ１０、好ましくは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６又はＣ７であり；そして、ここで、該非環式低級アルキル基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６又はＣ７、好ましくは、例えば、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピル）又はブチル（ｎ−ブチル、第二−ブチル、イソブチル又は第三−ブチル）のようなＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４である。したがって、当然のことながら、本明細書において使用されるような用語「低級アルキル」は、低級アルキル（分岐鎖又は非分岐鎖）、低級アルケニル（分岐鎖又は非分岐鎖）、低級アルキニル（分岐鎖又は非分岐鎖）、シクロ低級アルキル、シクロ低級アルケニル及びシクロ低級アルキニルを含む。
【００３０】
アルキル及びアリール基は、置換又は非置換であってもよい。置換されている場合、一般に、例えば、１〜４個の置換基、好ましくは１個の置換基が存在する。置換基は、例えば、炭素−含有基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換及び非置換フェニル、置換及び非置換ベンジル）；ハロゲン原子及びハロゲン−含有基、例えば、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素−含有基、例えばアルコール類（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル類（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド類（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン類（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸類（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えば、エステル類（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド類（例えば、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバマート類（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）及びウレア類（例えば、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素−含有基、例えば、アミン類（例えば、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノアルキル）、アジド類、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄−含有基、例えば、チオール類、チオエーテル類、スルホキシド類及びスルホン類（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；ならびに、１個以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含有する複素環基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル（pyronyl）、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベン��オキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル及びカルボリニル）を含んでもよい。好ましくは、該アリール基は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル又は−ＯＣＦ３で置換されている。
【００３１】
低級アルキル基は、置換又は非置換であってもよく、好ましくは非置換である。置換されている場合、一般に、例えば、１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基が存在する。
【００３２】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含むことができる飽和又は部分的不飽和５−もしくは６−員環を指す。ヘテロシクリル環の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、及びチオモルホリニルを含む。
【００３３】
単独で又はその他の基と組み合わされて、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する少なくとも１個の芳香族環を有し、残りの環原子がＣである、５〜１２個の環原子の単環又は二環式基を意味する。ヘテロアリール基の１又は２個の環炭素原子は、カルボニル基に置き換えてもよい。上述のヘテロアリール基は、１、２、３又は４個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルバモイル、モノ−又はジ−置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−又はジ−置換アミノ−カルボニル、アミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、モノ−又はジ−置換アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、カルバモイルＣ１−６アルコキシ及びカルボキシルＣ１−６アルコキシ、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、アミノＣ１−６アルキル、モノ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、カルバモイル、モノ−又はジ−置換アミノ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル及びシアノで独立して置換してもよい。好ましくは、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル又は−ＯＣＦ３で置換されている。
【００３４】
本明細書において使用されるような、用語「アルコキシ」は、例えば、アルキル−Ｏ−を意味して、「アルコイル」は、例えば、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基又はアルコキシ−含有置換基は、例えば、１個以上のアルキル基により置換されてもよい。
【００３５】
本明細書において使用されるような、用語「ハロゲン」は、単語「ハロ」と互換可能に使用されて、特にことわりがない限り、４つのすべてのハロゲン、すなわち、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
【００３６】
本明細書において使用されるような、用語「ペルフルオロ−低級アルキル」は、低級アルキル基の水素のすべてがフルオロに置換されているか又は置き換えられている、任意の低級アルキル基を意味する。ペルフルオロ−低級アルキル基の中で好ましいのは、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びヘプタフルオロプロピルである。
【００３７】
本明細書において使用されるような、用語「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含む薬学的に許容される非毒性酸及び塩基から調製してもよい。そのような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。特に好ましいのは、フマル酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。許容される塩基塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）及びアルミニウム塩を含む。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容されるそのエステルを含む。「薬学的に許容されるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、官能基において誘導体化され、生体内で元の親化合物に変換をすることが可能である誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例は、生理的に許容され、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルを含む。さらに、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理的に許容される等価物は、代謝的に不安定なエステルに類似し、生体内で一般式（Ｉ）の親化合物を生産することが可能であり、この発明の範囲内である。
【００３９】
さらに詳細に、例えば、薬学的に使用できるエステルは、例えば、ヒドロキシ基がエステル化することができる、式（Ｉ）の化合物である。そのようなエステルの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、イソ酪酸エステル、吉草酸エステル、２−メチル酪酸エステル、イソ吉草酸エステル及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸エステルである。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割によるか、不斉合成によるか又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これら形態のすべてを包含する。
【００４１】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基において誘導体化され、生体内で元の親化合物に変換をすることが可能である誘導体を提供し得ることが認識されるであろう。生体内で一般式（Ｉ）の親化合物を生産することが可能である、生理学的に許容され、かつ代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内である。
【００４２】
本発明の化合物は、任意の常法により調製することができる。これらの化合物を合成するための適切な方法は、実施例において提供されている。一般的に、式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームにしたがって調製することができる。これらの反応のための出発物質の出所もまた記載されている。
【００４３】
【化４】
2010536817.tif 000006
【００４４】
この発明の範囲内に含まれている化合物は、スキーム１に示したとおりの以下の一般合成戦略にしたがって合成することができる。１の合成は、第一ハロゲン化物又はメシラートによるフェノールのアルキル化に用いられる標準条件下で、フラグメント３：４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−（６−Ｅ−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸〔Ｒ１＝低級アルキルに対するジ−エステルとして、好ましくはジ−エチルエステル（Ｒ１＝エチル）として保護され、及び、Ｅが脱離基（例えば、ハロゲン又はメシラート）である〕を、フラグメント２（ここで、Ｄは、例えば、ヒドロキシル又はスルフヒドリル基のような求核試薬である）と縮合させることにより達成し得る。Ｘが硫黄であり、その結果、硫黄としてのＥが脱離基としてのＤと反応する化合物１に関してもまた、ターゲット構造を構築することが可能である。記号Ａ及びＢによって表される官能基は、一緒に又は独立して、ハロゲン、ニトロ及びアミノであることができ、一緒に又は独立してこの発明において記載される化学にしたがって３へのカップリングの前後に、アリール１及びアリール２に変換されることができる。
【００４５】
Ｅ＝Ｂｒ及びＲ１＝Ｅｔに関する合成３は、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters  (1994),  4(24),  2883-8に記載されている。Ｅ＝Ｂｒ及びＲ１＝Ｅｔに関する合成３もまた、下記のスキーム２及び３において示されている。
【００４６】
【化５】
2010536817.tif 000007
【００４７】
スキーム２において、２，３−ジメチルフェノール４を、非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド中の、塩基、好ましくは水酸化リチウムの存在下、４−ブロモ酪酸エステル５と反応させて、ジメチル中間体６を得た。次に、６の２−位にある、より反応性のあるメチル基を、酸化条件、例えば、混合した溶媒系、好ましくは、水及びアセトニトリル中の硫酸銅（II）五水和物及び過硫酸カリウムを使用して、対応しているアルデヒド７に選択的に酸化させる。２つの炭素鎖エステル部分は、プロトン性溶媒、好ましくはエタノール中の塩基、例えば、ナトリウムエトキシドの存在下、アルデヒド７及びトリエチルホスホノアセタートから改良されたホルナー−エモンズ縮合条件により選択的に導入することができる。次に、１６のベンジル位臭素化は、非プロトン性溶媒（例えば、四塩化炭素又はクロロベンゼン又はベンゼン）中の２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて達成する。ヒドロキシ保護された５−炭素鎖アルデヒド１１は、当業者に周知の反応の、任意の適切な酸化条件（例えば、Ｓｗｅｒｎ酸化又はＴＥＭＰＯ酸化）で、モノ保護されたペンタン−１，５−ジオールの酸化により得ることができる。１０及び１１上の保護基は、第一アルコールに対して任意の適切な保護基、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基であることができる。保護基の使用及び除去は、文献においてよく示される。主要な引例に関しては、P.G. M. Wuts and T. W. Greene in Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 2007を参照する。
【００４８】
【化６】
2010536817.tif 000008
【００４９】
スキーム３に示したとおり、ワン−ポットＷｉｔｔｉｎｇ縮合反応は、最初に、アセトニトリル中の臭化ベンジル１２及びトリフェニルホスフィンからインサイチューのＷｉｔｔｉｇ塩を製造して、次に、得られたＷｉｔｔｉｇ塩をエポキシブタン中の保護されたアルデヒド１１と反応させることにより行って、シスとトランスの比が〜１：３でオレフィン中間体１３を得た。シス及びトランスの化合物の混合物を、保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基である場合、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドを使用して保護基を除去し、二重結合を水素化し、ヒドロキシル基をブロミドに変換することにより、対応しているアルキルブロミド中間体１６に変換することができる。これらの変換は、ルーチンであり、当業者に周知である。
【００５０】
【化７】
2010536817.tif 000009
【００５１】
Ｘがヒドロキシ（２２及び２３）に相当する対称性３，５−ジアリールフェノールは、スキーム４に示したとおり、Ｘがヒドロキシに相当する３，５−ハロフェノール（１７）から合成し得る。これらの反応において、ハロゲンはヨード、ブロモ及びクロロであってもよく、好ましくはブロモ及びヨードである。この方法において、ハロゲン置換基を、鈴木カップリング反応条件を使用して、アリール置換基に置き換えてもよい。この方法の条件は、Modern Arene Chemistry 2002, 53-106中の表題「The Suzuki reaction with arylboron compounds in arene chemistry」の文献においてA. Suzukiによりレビューされている、多くの刊行物に開示されている。この反応を実施することにおいて、鈴木反応における適切な従来の条件のいずれかが、利用される。
【００５２】
スキーム４における反応もまた、同時にか、又はモノアリール置換生成物を単離することによるか；又は、アリール−置換ボロン酸の混合物との反応を行うことにより、非対称性３，５−ジアリールフェノールが、スキーム４に示したとおりに合成し得るような逐次的方法で行うことができる。次に、得られた生成物の混合物は、クロマトグラフィーで分離されて、予想された分子量により同定することができる。
【００５３】
一般に、鈴木カップリング反応を、この反応のための任意の従来の有機溶媒及び弱無機塩基を利用して、遷移金属触媒、例えば、パラジウム触媒の存在下で実施する。有機溶媒の中で好ましいのは、極性非プロトン性溶媒である。任意の従来の極性非プロトン性溶媒を、本発明の化合物を調製することにおいて利用することができる。適切な溶媒は、通常、特に高沸点溶媒、例えば、ジメトキシエタンである。弱無機塩基は、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような、炭酸塩又は重炭酸塩であることができる。
【００５４】
【化８】
2010536817.tif 000010
【００５５】
この発明の化合物の調製に有用である置換されているフェニルボロン酸（２５、Ｒ＝Ｈ）及びボロン酸エステル、例えば、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２５、Ｒ＝−（Ｃ（ＣＨ３）２）２−）は、市販されているか、又は、それらが、有機合成の分野において周知である反応により製造することができる。アリールボロン酸及びアリールボロン酸エステルは、有機金属試薬、例えば、ｎ−ブチルリチウムでアリールハロゲン化物（２４）を処置し、その後、ボロントリイソプロポキシド又は４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランで処理し、その後、当業者にはよく知られているような酸性仕上げ処理により形成される。
【００５６】
この方法はまた、例えば、Ｘ＝低級アルキル、好ましくはメトキシであるものに対するような、保護されたフェノールに適用できる。非保護ヒドロキシル基を再生するための低級アルキル基の除去は、ルイス酸、例えば三臭化ホウ素で処理により達成して、当業者に周知である。
【００５７】
この手順において使用される市販されているボロン酸は、下記に掲げられている。Available Chemicals Database（ＡＣＤ）では、７００個以上の市販されているアリールボロン酸が使用できることが示される。本発明の化合物の調製に役立ついくつかのボロン酸を、下記に掲げる。
【００５８】
【表１】
2010536817.tif 000011
【００５９】
【表２】
2010536817.tif 000012
【００６０】
【化９】
2010536817.tif 000013
【００６１】
３，５−ジアリール−置換フェノール２１はまた、J.Org.Chem.1997, 62,8215-8217に報告されている一般方法論を使用してスキーム６に示したとおり調製することもできる。最初の工程において、アリールメチルケトンと反応させたアリールカルボキシアルデヒドは、アルカリ性溶液中の反応であり、対応しているα、β−不飽和ケトン、いわゆるカルコンを与えた。２−ハロ−アセトン、好ましくは２−クロロ−アセトンを、１−ベンゾトリアゾール−１−イル−プロパン−２−オンのために、非プロトン性溶媒、好ましくはトルエン中のトリエチルアミンの存在下で、ベンゾトリアゾールと反応させた。続いて、還流で、エタノール水性塩基、好ましくはエタノール中の水性水酸化ナトリウムにおいて、１−ベンゾトリアゾール−１−イル−プロパン−２−オンにα、β−不飽和ケトンを縮合させて、３，５−ジアリール−置換フェノールを得た。
【００６２】
【化１０】
2010536817.tif 000014
【００６３】
非対称ジアリール置換化合物はまた、Ｘ＝アルコキシ、好ましくはメトキシについて、報告されている手順（例えば、Knochel, P.: Singer, R. D., Chem. Rev. 1993, 93, 2117, Klement, I., Rottlaender, M. Tucker, C. E., Majid, T. N., Knochel, P., Venegas, P., Cahiez, G. Tetrahedron 1996, 52, 7201, and Knochel, P., Perea, J. A., Jones, P. Tetrahedron 1998, 54, 8275参照のこと）にしたがい、Ｚｎ／Ｌｉ−有機金属試薬の調製及び適用により、スキーム７に示した合成にしたがって調製することもできる。
【００６４】
【化１１】
2010536817.tif 000015
【００６５】
不斉ジアリール置換化合物はまた、スキーム８に示される合成にしたがって調製することもできる。この方法において、市販されているジニトロアニソール３３は、文献報告（例えば、Siegfried, H. R., Theodore, J., Michael, B. W., Susan, E. K., Shella, A. F., Stephen, T. W., David, A. M., Thomas, F. H., For a, C., James, M., Rose, A. F., Edward, L. B., Dorothy, M. D., Amy, K. P., Susan, L. B., Clifford, E. F. J. Med. Chem. 2000, 43, 1670参照のこと）にしたがい、選択的に還元されて、次に、３−ヨード−５−ニトロアニソール３５に変換されて、鈴木カップリング反応の適用のための基質として供給されて、構造３６の化合物を製造する。構造３６は、当業者に周知の反応にしたがって化学構造３９に変換される。次に、構造３９を、アルキルブロミド４０と反応させて、中間体４１を製造する。次に、中間体を２つの工程において変換して、一般構造１の化合物を得ることができる。
【００６６】
【化１２】
2010536817.tif 000016
【００６７】
Ｘが窒素であるターゲット分子１は、市販されている２，６−ジヨード−４−ニトロ−アニリンから出発してスキーム９に示したとおりに合成することができる。文献手順にしたがい（Org. Lett. 2004, 6, 3127）、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３，５−ジヨードアニリン（４５）を４工程で得る。スキーム８の化合物４０を用いたアルキル化は、塩基性条件、好ましくはＤＭＦ中のＮａＨを使用して達することができる。ジエステルの塩基触媒けん化は、ＥｔＯＨ中のＮａＯＨで可能であり、鈴木カップリング反応に対して所望の中間体が得られる。標準鈴木カップリング条件は、溶媒としてＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物中の、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び炭酸カリウムを使用してジ−アリール反応を行うために実施して、３，５−ビス−アリール−Ｎ−ｂｏｃ保護されたアニリン誘導体を得ることができる。最後に、tert−ブトキシカルボニル基の酸触媒脱保護、例えば、５０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用することにより、ターゲット分子を得た。鈴木反応より前にtert−ブトキシカルボニル基を除去して、ターゲット分子を得ることも可能である。
【００６８】
【化１３】
2010536817.tif 000017
【００６９】
Ｘがメチルアミノであるターゲット分子は、スキーム１０に示したとおりに合成することができる。スキーム９で化合物４７から出発して、tert−ブトキシカルボニルの除去は、上記のとおり達成することができ、ヨードメタン及び炭酸カリウムを使用してメチル基に置き換えることができる。その他のアルキル化剤、例えば、硫酸ジメチルもまた、この反応様式を行うのに役立つ（P.G. M. Wuts and T. W. Greene in Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 2007）。次に、標準けん化は、鈴木反応のために必須の３、５−ジヨード−フェニル−メチル−アミノを提供することができる。最終的に、スキーム９において記載された同じ条件は、スキーム１０の構造５２によって代表されるような化合物の産生に使用されてもよい。
【００７０】
【化１４】
2010536817.tif 000018
【００７１】
Ｘが、飽和又は二重不飽和のいずれかの炭素であるターゲット分子は、スキーム１１に示したとおり合成することができる。４０の臭化物のアルデヒド５４への変換は、ピリジン−Ｎ−オキシド及び重炭酸ナトリウムを使用して達成することができる（J. Org. Chem. 1970, 35, 244）。アルキルブロミドをアルデヒドに；ＡｇＢＦ４−ＤＭＳＯ（Synthesis 2004, 271）；トリメチルアミン−Ｎ−オキシド−ＤＭＳＯ（Tet. Letters, 1990, 31, 4825）；ＤＭＳＯ−ＫＩ−Ｎａ２ＣＯ３（Carbohydrate. Res. 2001, 330, 295）を使用して、うまく変換する他の方法が文献中に見出される。次に、アルデヒド５４は、Ohira試薬（Synth. Commun., 1989, 19, 561）及び炭酸カリウムを使用してアルキン５５へ転換することができる。反応の間に、エステル転移反応が生じ得て、エチルエステルをメチルエステルに変化させ、次に、それを、次の工程で開裂させて、遊離二塩基酸を産生することができる。薗頭カップリング反応を使用して（Angew. Chem. Int. ed. Eng. 2000, 39, 2632）、３，５−ジブロモヨードベンゼン５７の選択的モノ−アルキニル化（J. Org.Chem. 2003, 68, 8750）を達成することができる。次に、３，５−ジブロモ−フェニル誘導体５８は、スキーム９及び１０に記載されている鈴木カップリング反応条件下で処理し得る。三重結合の水素化は、水素及びメタノールのような溶媒中のＰｄ／Ｃを使用してもたらされ、６０のような構造を提供することができる。
【００７２】
【化１５】
2010536817.tif 000019
【００７３】
Ｘが硫黄であるターゲット分子は、スキーム１２に示したとおり合成することができる。鈴木カップリング反応のための前駆体は、化合物４０を、塩基として炭酸カリウムを使用して、３，５−ジクロロチオフェノール６１でアルキル化することにより調製することができる。２−（２’，６’−ジメトキシビフェニル）−ジシクロヘキシルホスフィン（ＳＰｈｏｓ）及び酢酸パラジウムからなる触媒系を使用して行われる鈴木カップリング反応は、１個のクロリドのみを、アリール基で置換し、したがって６３のような化合物を製造することに効果的である。次に、エチルエステル基のけん化を標準条件を使用して行い、構造６１を得ることができる。鈴木カップリング反応の適用のための基質としての３，５−ジクロロチオフェニルエーテルの場合は、モノ−アリール、モノ−クロロ置換生成物が優先的に得られる。
【００７４】
【化１６】
2010536817.tif 000020
【００７５】
Ｘが硫黄であるターゲット分子はまた、スキーム１３に示したとおり合成することもできる。アルキルブロミド４０を、イソチウロニウム塩を形成するために第一の工程としてチオウレアを使用して、その後、この塩を、テトラエチレンペンタミンのような高沸点アミンを用いた開裂（J.Org.Chem. 1962, 27, 93）を行って、ワン−ポット反応においてチオールに変換することができる。次に、３，５−ジブロモニトロベンゼン上の求核芳香族置換を介して（J.Org.Chem. 2003, 68, 8750）、ニトロ基を、アルキルチオール６５と置き換えて、チオエーテル６７を得ることが可能である。この転換に関して、effective Tetrahedron 2006, 62, 2357において報告されている手順は、効果的である。また、アリールハロゲン化物のチオールとのパラジウム触媒カップリング反応に関してその他の報告された方法もある（Org. Lett. 2004, 6, 4587.; J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2180）。鈴木カップリング反応は、触媒としてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を、塩基として炭酸セシウムを使用して、無水条件下で達成して、２つの所望のアリール基を導入することができる。次に、エチルエステル基のけん化を標準条件を使用して達成させて、６８を製造し得る。
【００７６】
本発明の方法の実施に際して、この発明の化合物のいずれか１つか、又はこの発明の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩のいずれかの組合せの有効量は、当技術分野で公知である通常の又は許容される方法のいずれかを介して、単独に又は組み合わせるかのいずれかで投与される。したがって、化合物及び組成物は、経口的に（例えば、口腔）、舌下で、非経口で（例えば、筋肉注射で、静脈内注射で、又は皮下に）、経直腸的に（例えば、坐剤又は洗浄により）、経皮的に（例えば、肌エレクトロポレーション）、又は吸入により（例えば、エアロゾルにより）、及び錠剤及び懸濁液を含む固体、液体又は気体の投与の形態において投与することができる。投与は、持続的療法を用いる単独の単位剤形又は単回投与療法において適宜行うことができる。治療上の組成物はまた、油状物エマルションの形態、あるいはパモン酸のような脂溶性塩と併用する分散体、あるいは皮下又は筋肉内の投与のための生分解性持続的−放出組成物の形態であることができる。
【００７７】
この組成物の調製のために有用な薬剤の担体は、固体、液体又は気体であることができる；したがって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉末剤、経腸的にコーティングされた又はその他の保護された製剤（例えば、イオン交換樹脂上の結合又は脂質−タンパク質ベシクル中の凝縮）、持続性放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル等の形態を取る。担体は、石油、動物、植物又は合成起源、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ごま油等のものを含むさまざまな油より選択することができる。水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールは、好ましい液体担体であり、特に（血液と等張である場合）注射剤である。例えば、静脈内投与のための製剤は、水溶液を生産するために水中の固体有効成分を溶解して、滅菌溶液の状態にすることにより調製する有効成分の滅菌水溶液を含む。適切な薬剤の賦形剤は、でんぷん、セルロース、タルク、ブドウ糖、乳糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、胡粉、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等を含む。組成物は、保存剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝剤等のような従来の医薬品添加物を施してもよい。適切な薬剤の担体及びそれらの製剤は、E. W. MartinによりRemington’s Pharmaceutical Sciencesに記載されている。そのような組成物は、いずれにしても、レシピエントに対して適正投与のための適した剤形を調製するために適切な担体と一緒に有効量の活性化合物を含有するであろう。
【００７８】
そして最終的に、多数の要因、例えば、投与方法、患者の年齢及び体重、ならびに処置される患者の疾患に依存して本発明の化合物の用量は、主治医又は獣医により決定されるであろう。そのような主治医又は獣医により決定されるような活性化合物の量は、本明細書中、及び請求項中に、「有効量」として引用される。例えば、本発明の化合物の用量は、一般的には約１〜約１０００mg／日の範囲内である。
【００７９】
これから、本発明は、下記の実施例においてさらに記載され、それらは、実例としてのみ意図されて、本発明の範囲を制限しない。
【００８０】
実施例
試薬を、下記に示されるようなAldrich, Sigma, Maybridge, Advanced ChemTech及びLancaster又はその他の供給者から購入して、さらに精製しないで使用した。加熱のためのマイクロ波照射を使用する反応を、Personal Chemistry Emrys Optimizer System又はCEM Discovery Systemのいずれかを使用して行った。マルチ−ミリグラム〜マルチ−グラムのスケールの精製を、シリカゲルフラッシュカラムの溶離のような当業者に公知の方法により行った；分取フラッシュカラム精製もまた、CombiFlash systemで溶出するディスポーザルのプレパックされた４０グラムシリカゲルカラム（RediSep）の使用によりいくつかの事例で達成された。Biotage及びＩＳＣＯもまた、中間体の精製のためにこの発明において使用し得るフラッシュカラム装置でもある。
【００８１】
化合物の同定及び純度を判定することの目的で、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）スペクトルを記録した。質量スペクトルの測定に関して、システムは、Micromass Platform II spectrometer：ポジティブモードでＥＳイオン化（質量範囲：１５０〜１２００amu）で構成された。同時クロマトグラフィー分離を、以下のＨＰＬＣシステムを用いて達成した：ES Industries Chromegabond WR C-18 3u 120Å(3.2×30mm) column cartridge；移動相Ａ：水（０．０２％ ＴＦＡ）及び相Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ ＴＦＡ）；３分間で勾配１０％ Ｂ〜９０％ Ｂ；１分間の平衡時間；流速２mL／分。場合によっては、２０ミリモル濃度での酢酸アンモニウムを、分取ＨＰＬＣの間に有効なイオン化のための改良剤として使用した。そのような場合には、アンモニウム塩を単離した。
【００８２】
いくつかの分離に関して、超臨界流体クロマトグラフィーの使用はまた、有用であり得る。超臨界流体クロマトグラフィー分離を、以下の典型的条件を用いてMettler-Toledo Minigram systemを使用して実行した：１００bar、３０℃、超臨界流体ＣＯ２中の４０％ ＭｅＯＨで１２mmＡＤカラムを溶離する２．０mL／分。塩基性アミノ基を有する検体の場合、０．２％ イソプロピルアミンをメタノール改良剤に加えた。
【００８３】
式１の多くの化合物もまた、当業者に周知の方法を使用して、逆相ＨＰＬＣにより精製した。場合によっては、分取ＨＰＬＣ精製を、Shimadzu preparative HPLC system及びLeap autoinjectorに取り付けられたGilson 215 collectorを制御するPE Sciex 150 EX Mass Specを使用して行った。化合物を、陽イオン検出においてＬＣ／ＭＳ検出を使用して溶出の流れから回収した：Ｃ−１８カラム（２０ml／分で溶離する２．０×１０cm）から化合物の溶離を、溶媒（Ａ）０．０５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ及び溶媒（Ｂ）０．０３５％ ＴＦＡ／アセチルニトリルを１０分にわたって適した線形勾配モードを使用して達成した。ＨＰＬＣシステム上への注入のために、粗試料を、メタノール、アセチルニトリル及びＤＭＳＯの混合物に溶解した。
【００８４】
化合物は、Varian Inova 400 MHz NMR Spectrometer又はVarian Mercury 300 MHz NMR Spectrometerを使用する１Ｈ−ＮＭＲ、ならびにBruker Apex-II high-resolution 4.7T FT-Mass Spectrometerを使用する高分解能質量分析のいずれかにより特徴付けた。
【００８５】
略語の一覧
ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＦＣＣ（フラッシュカラムクロマトグラフィー）；ＨＰＬＣ（高圧クロマトグラフィー）；ＨＲＭＳ（高分解能質量分析）；ＭｅＯＨ（メチルアルコール）；ＭＷ（マイクロ波）；ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）；ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）；ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）；（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II））；ｒｔ（室温）；ＴＢＤＭＳ（tert−ブチル−ジメチルシリル）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
【００８６】
Ｉ．  好ましい中間体の調製
４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製
【００８７】
１．  ４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製
【００８８】
【化１７】
2010536817.tif 000021
【００８９】
ＤＭＳＯ（２０５ml）中の２，３−ジメチルフェノール（２５ｇ、２０４mmol）の溶液に、４−ブロモ−酪酸エチルエステル（４０．９６ｇ、２１０mmol）及び水素化リチウム（２．０ｇ、２５０mmol）を室温で加えた。得られた明褐色の溶液を２日間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、水（２００mL）をゆっくりと加えた。有機化合物をヘキサン類（２×２００mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより明褐色の油状物を得た。粗混合物を、ヘキサン類中の５％ 酢酸エチルを用いて溶離するBiotage（４０Ｌ）カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（４５．３２ｇ、９４％）を無色の油状物として単離した：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１４Ｈ２０Ｏ３（Ｍ＋）＋の計算値２３６．１４１２、実測値２３６．１４１９。
【００９０】
２）  ４−（２−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製
【００９１】
【化１８】
2010536817.tif 000022
【００９２】
水（３９６mL）硫酸鉄（II）五水和物（２１．９８ｇ、８８．０６mmol）と過硫酸カリウム（７１．４２ｇ、２６４mmol）の混合物を、６３〜６５℃に加熱して、青色の溶液を得た。次に、アセトニトリル（２２０mL）中の４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（２０．８１ｇ、８８．０６mmol）の溶液を上記温度で加えた。得られた明緑色の溶液を４０分間還流した。次に、反応混合物を約５℃に冷却し、大部分の無機個体を沈殿させた。得られた個体を濾過により回収し、固体ケークをジクロロメタン（１．０Ｌ）で洗浄した。濾液の二つの層を分離し、水層をジクロロメタン（２００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより褐色の油状物を得た。粗混合物を、ヘキサン類中の５〜１０％ 酢酸エチルで溶離するBiotage（４０Ｌ）カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、４−（２−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（４５．３２ｇ、９４％）を無色の油状物として得た：ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１４Ｈ１８Ｏ４（Ｍ＋）＋の計算値２５０．１２０５、実測値２５０．１２０２。
【００９３】
３）  ４−［２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製
【００９４】
【化１９】
2010536817.tif 000023
【００９５】
ナトリウム金属球体（１．６ｇ、６９．６mmol）を、エタノール（１００mL）に撹拌しながら窒素雰囲気下で室温にて１５分間かけて加えた。発熱反応が起こり、混合物をさらに１５分間撹拌し、ナトリウムエトキシドを形成した。室温に冷ました後、トリエチルホスホノアセタート（１４．７mL、７３．４mmol）及び４−（２−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（１３．２５ｇ、５２．９mmol）を順次加えた。４−（２−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの添加の間に、溶液の色が褐色に変化し、温度が約５５℃に上昇した。得られた褐色の溶液を室温で２日間撹拌した。次に、反応混合物を水（１５０mL）で希釈し、１時間撹拌した。次に、有機化合物をヘキサン類（３×１００mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより明黄色の油状物を得た。粗油状物をヘキサン類（約５０mL）に溶解し、木炭で処理し、ヒートガンを用いて穏やかに加熱した。室温に冷ました後、木炭を濾別し、濾液を減圧下で除去して、４−［２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１３．２５ｇ、７８％）を無色の油状物として得た：ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ２４Ｏ５（Ｍ＋）＋の計算値３２０．１６２４、実測値３２０．１６２６。
【００９６】
４）  ４−［３−ブロモメチル−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製
【００９７】
【化２０】
2010536817.tif 000024
【００９８】
クロロベンゼン（１９０mL）中の４−［２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（８．０ｇ、２５．０mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．６７ｇ、３７．５mmol）及び２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（５９１mg、３．６mmol）を室温で加えた。次に、溶液を８５℃に加熱し、１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水（１００mL）で希釈した。次に、有機化合物をヘキサン類（３×１００mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより粗油状物を得た。粗油状物を、ヘキサン類中の１５〜２５％ 酢酸エチルで溶離するBiotage（４０Ｌ）カラムを使用することにより精製して、４−［３−ブロモメチル−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（７．１１ｇ、７１％）を低融点の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ２３ＢｒＯ５（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値４２１．０６２１、実測値４２１．０６２１。
【００９９】
５）  ５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタナールの調製
【化２１】
2010536817.tif 000025
【０１００】
ジクロロメタン（３０mL）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタノール（１６．８mmol、３．６６ｇ）の溶液に、水（５．６mL）、カリウムブロミド（１．７mmol、２０２mg）、ｎ−テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．８４mmol、２９０mg）、及びＴＥＭＰＯ（３０mg）を室温で加えた。得られた明褐色の溶液を約５℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウム（１９．３mmol、３０mL、５％）の溶液をこの温度で滴下した。次亜塩素酸ナトリウム溶液の半分を添加した後、固体炭酸カリウム（３００mg）を加えて、反応混合物を塩基性に保持した。次に、残りの次亜塩素酸ナトリウム溶液を５〜１０℃で加えた。この時点までに沈殿物をすでに形成し、反応混合物を約１０〜１５℃でさらに１時間撹拌した。次に、水（１００mL）を加え、得られた溶液をジエチルエーテル（２×１００mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタナール（３．３２ｇ、９１％）を明褐色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１１Ｈ２４Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２１７．１６１９、実測値２１７．１６１９。
【０１０１】
６）４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキサ−１−エニル］−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製
【０１０２】
【化２２】
2010536817.tif 000026
【０１０３】
アセトニトリル（１２mL）中の４−［３−ブロモメチル−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（２．０mmol、７９８mg）及びトリフェニルホスフィン（２．２mmol、５７７mg）の溶液を、窒素雰囲気下で１時間加熱還流した。次に、それを室温に冷まし、１，２−エポキシブタン（２２mL）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタナール（２．８mmol、６０６mg）の溶液を室温で加え、混合物を１５時間加熱還流した。この時間の間に、混合物は、最初は赤レンガ色に変化し、反応の最後に淡黄色の溶液になった。次に、反応混合物を室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル及びヘキサン類の溶液（１：３、１５０mL）に溶解し、得られた濁った溶液をメタノールと水（２：１、２２５mL）の混合物で洗浄した。水層を酢酸エチル及びヘキサン類（１：３、５０mL）でもう一度抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより明褐色の油状物を得た。粗混合物を、ヘキサン類中の５及び１５％酢酸エチルで溶離するBiotage（４０Ｌ）カラムクロマトグラフを使用することにより精製して、所望の４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキサ−１−エニル］−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（７６０mg、７４％）を無色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ４６Ｏ６Ｓｉ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５４１．２９５６、実測値５４１．２９５３。
【０１０４】
７）４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製
【０１０５】
【化２３】
2010536817.tif 000027
【０１０６】
酢酸エチル（１０mL）中の４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキサ−１−エニル］−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（０．９７７mmol、５０７mg）の溶液に、１０％ パラジウム担持炭（３５０mg）を室温で得た。得られた黒色の混合物をバルーン中、水素ガス存在下で室温にて３６時間撹拌した。次に、濾過紙を使用する濾過により触媒を除去し、残留物を熱酢酸エチル（約６０mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を高真空下で乾燥させて、４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（４３８mg、８６％）を無色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ５０Ｏ６Ｓｉ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５４５．３２６９、実測値５４５．３２６７。
【０１０７】
８）  ４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製
【０１０８】
【化２４】
2010536817.tif 000028
【０１０９】
ＴＨＦ（１２mL）中の４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（０．８３７mmol、４３８mg）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０M ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオライド（１．２５mmol、１．２５mL）の溶液を０℃で加えた。次に、得られた無色の溶液を室温に２時間温まるにまかせて、混合物をさらに室温で２時間撹拌し、その後、水（約５０mL）を室温で２時間希釈した。有機化合物を酢酸エチル（２×５０mL）に抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液（１００mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過した後に濾液を減圧下で除去した。粗残留物をさらに高真空下で乾燥させ、所望の４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（３４２mg、９９％）を無色の油状物として単離した：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ３６Ｏ６（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値４３１．２４０４、実測値４３１．２４０４。
【０１１０】
９）  ４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製
【０１１１】
【化２５】
2010536817.tif 000029
【０１１２】
ジクロロメタン（１０mL）中の４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（０．８５mmol、３４９mg）及び四臭化炭素（１．２６mmol、４２３mg）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．０７mmol、２８１mg）を約０℃で加えた。得られた無色の溶液を５〜１０℃で３時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチルとヘキサン類（１：３、５０mL）の混合物に溶解しようとした。結果として、いくらかの沈殿物を含有する濁った溶液を形成し、濁った溶液を分液漏斗に移し、メタノール及び水（２：１、１５０mL）の混合物で洗浄した。水層を酢酸エチル及びヘキサン類（１：３、５０mL）でもう一度抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１００mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより無色の油状物を得て、それをヘキサン類中の１０％ 酢酸エチルで溶離するBiotage（４０M）カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、所望の４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（３５０mg、８７．５％）を無色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ３５ＢｒＯ５（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値４９３．１５６０、実測値４９３．１５６０。
【０１１３】
II．  好ましい化合物の調製
実施例１：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
工程１：  ４−｛３−［６−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルの調製
４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１４．５４ｇ、３０．８４mmol）、３，５−ジブロモフェノール（８．５５ｇ、３３．９２mmol）、及び炭酸カリウム（８．５３ｇ、６１．６８mmol）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１０mL）及びアセトン（４２０mL）を室温で加えた。得られた懸濁液を２日間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水（２００mL）で希釈した。有機化合物を酢酸エチル（２×２００mL）に抽出し、合わせた有機抽出物をブライン溶液（２００mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを１０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するBiotageカラムクロマトグラフィー（フラッシュ ４０Ｌ、シリカ）を使用することにより精製して、４−｛３−［６−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１９．６１ｇ、９９％）を無色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３８Ｏ６Ｂｒ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６４１．１１０８、実測値６４１．１１０１。
【０１１４】
工程２：  ４−｛３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルの調製
ジメトキシエタン（１０mL）中の４−｛３−［６−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（３２１mg、０．５mmol）の溶液を、窒素雰囲気下で室温にて５分間撹拌した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５mg、０．１mmol）を室温で加え、得られた明黄色の溶液を８０℃に加熱し、５分間撹拌した。この時点で、エタノール（１０mL）中のピリジン−４−イルボロン酸（３６８mg、３．０mmol）の溶液を、続いて水（１．０mL）中の炭酸ナトリウム（３１８mg、３．０mmol）の溶液を加えた。得られた明黄色の懸濁液を還流で２４時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水（２０mL）及び酢酸エチル（５０mL）で希釈した。二つの層を分離し、水層を酢酸エチル（５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００mL）、ブライン溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを乾燥させた。溶媒を濾過し、濃縮することにより粗残留物を得て、それを０〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するISCO ４０ｇカラムを使用することにより精製し、４−｛３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（２０５mg、６４％）を明褐色の油状物として単離した：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４６Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６３９．３４２９、実測値６３９．３４２６。
【０１１５】
工程３：  ４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸の調製
エタノール（１０mL）中の４−｛３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１９５mg、０．３mmol）の溶液に、１．０N水酸化ナトリウム水溶液（８mL）を室温で加えた。混合物を５０〜５５℃に加熱し、得られた溶液を３時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残留物を水（２０mL）で希釈し、ジエチルエーテル（５０mL）で抽出し、いかなる中性不純物も除去した。溶液が僅かに酸性になるまで、水層を１N塩酸で酸性化した。得られた白色の個体を濾過により回収し、水で洗浄した。空気乾燥後、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸（１７６mg、９９％）を白色の固体として単離した：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３５Ｈ３８Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５８３．２８０３、実測値５８４．２８０５。
【０１１６】
実施例２：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（［１，１’，３，１”］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
工程１：  ４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（［１，１’，３，１”］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルの調製
実施例１、工程２で記載されたように同様の手順を使用して、４−｛３−［６−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（３２１mg、０．５mmol）及びフェニルボロン酸（３６６mg、３．０mmol）から出発して、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（［１，１’，３，１”］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１４７mg、４６％）を無色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ４１Ｈ４８Ｏ６（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６５９．３３４３、実測値６５９．３３４３。
【０１１７】
工程２：  ４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（［１，１’，３，１”］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルの調製
実施例１、工程３で記載されたように同様の手順を使用して、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（［１，１’，３，１”］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（９０mg、０．１４mmol）及び１．０N ＮａＯＨ水溶液（１０mL）から出発して、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（［１，１’，３，１”］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸（７５mg、９１％）を白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ４０Ｏ６（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６０３．２７１７、実測値６０３．２７１３。
【０１１８】
実施例３：
４−［３−｛６−［３，５−ビス−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
工程１：  ４−［３−｛６−［３，５−ビス−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製
実施例１、工程２で記載されたように同様の手順を使用して、４−｛３−［６−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（３２１mg、０．５mmol）及び２−フルオロ−ピリジン−４−イルボロン酸（４２２mg、３．０mmol）から出発して、４−［３−｛６−［３，５−ビス−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（２２５mg、６７％）を無色の油状物として単離した：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４４Ｆ２Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６７５．３２４０、実測値６７５．３２３８。
【０１１９】
工程２：  ４−［３−｛６−［３，５−ビス−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸の調製
実施例１、工程３で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−｛６−［３，５−ビス−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（２２０mg、０．３２mmol）及び１．０N ＮａＯＨ水溶液（１０mL）から出発して、４−［３−｛６−［３，５−ビス−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（１１０mg、５６％）を無定形の白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３５Ｈ３６Ｆ２Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６１９．２６１４、実測値６１９．２６１５。
【０１２０】
実施例４：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
工程１：  ４−｛３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルの調製
実施例１、工程２で記載された同様の手順を使用して、４−｛３−［６−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（２５０mg、０．３９mmol）及びピリジン−３−イルボロン酸（２０１mg、１．５５mmol）から出発して、４−｛３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１５５mg、６２％）を無色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４６Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６３９．３４２９、実測値６３９．３４１６。
【０１２１】
工程２：  ４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸の調製
実施例１、工程３で記載された同様の手順を使用して、４−｛３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１５０mg、０．２６mmol）及び１．０N ＮａＯＨ水溶液（２．５mL）から出発して、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸（１１０mg、８０％）を無定形の白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３５Ｈ３８Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５８３．２８０３、実測値５８３．２８００。
【０１２２】
実施例５：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−ピリミジン−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
工程１：  ４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸の調製
エタノール（３０mL）中の４−｛３−［６−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１．５ｇ、２．３３mmol）の溶液に、１N水酸化ナトリウム水溶液（２５mL）を室温で加えた。得られた懸濁液を５０〜５５℃に加熱し、混合物を３時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残留物を水（２０mL）で希釈し、ジエチルエーテル（５０mL）で抽出し、いかなる中性不純物も除去した。水層を１N塩酸で酸性化し、有機化合物を酢酸エチル（２×５０mL）に抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを０〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するISCO ４０ｇカラムを使用することにより精製して、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸（１．２６ｇ、９２％）を白色の固体として単離した：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３０Ｂｒ２Ｏ６（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６０７．０３０１、実測値６０７．０２９８。
【０１２３】
工程２：  ４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−ピリミジン−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸の調製
エタノール（２mL）中の４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸（１５０mg、０．２６mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．５mg、０．０３mmol）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１８９mg、３．０mmol）、炭酸カリウム（２１２mg、１．５３mmol）を２０mLマイクロ波管に室温にて加えた。マイクロ波管を密閉し、マイクロ波レンジで１６０℃に３０分間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水（２０mL）及び酢酸エチル（２０mL）で希釈した。二つの層を分離し、酢酸エチル層を廃棄した。次に、水層を１．０N塩酸で酸性化し、有機化合物を酢酸エチル（２×２０mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−ピリミジン−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸（８５mg、５７％）を明黄色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６０７．２５２７、実測値６０７．２５２７。
【０１２４】
実施例６：
４−［３−｛６−［３，５−ビス−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
実施例５、工程２で記載された同様の手順を使用して、４−｛３−［６−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸（１５０mg、０．２５mmol）及び４−メチル−チオフェン−３−イルボロン酸（２１７mg、１．５３mmol）から出発して、４−［３−｛６−［３，５−ビス−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（８０mg、５１％）を無定形の白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３５Ｈ４０Ｏ６Ｓ２（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６４３．２１５８、実測値６４３．２１５８。
【０１２５】
実施例７：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルスルファニル）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
工程１：  ４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−メルカプト−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製
ＴＨＦ（１００mL）中の４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（５ｇ、１０．６０mmol）の溶液に、チオ尿素（０．８８９ｇ、１１．６８mmol）を加え、一晩加熱還流した。ＨＰＬＣ分析にしたがって、出発物質を完全に消費した。テトラエチレンペンタミン（４．０２ｇ、２．７mL、２１．２３mmol）を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。この時、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で希釈し、３N ＨＣｌ（１００mL）、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、油状物を得た。ＦＣＣ（２％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により油状物（３．６５ｇ、収率８１％）を得た。1H NMR (CDCl3): 7.09 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.18-4.08 (m, 4H), 3.99 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.64-2.46 (m, 8H), 2.13 (m, 2H), 1.67-1.39 (m, 8H), 1.27 (m, 6H)。
【０１２６】
工程２：  ４−［３−［６−（３，５−ジブロモ−フェニルスルファニル）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製
ＤＭＳＯ（５mL）中の４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−メルカプト−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１６２mg、０．３８８mmol）の溶液に、３，５−ジブロモニトロベンゼン（１２９mg、０．４６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１５０mg、０．４６mmol）を加え、９０℃で３時間撹拌した。この時、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００mL）で希釈し、水（１００mL）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。溶媒を減圧下で除去して、油状物を得た。この油状物を、ＦＣＣ（１５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を使用して精製して、無色の油状物（１８０mg、収率７２％）を得た。1H NMR (CDCl3): 7.42 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.14 (m, 4H), 3.99 (t, 2H), 2.98-2.89 (m, 4H), 2.64-2.46 (m, 6H), 2.13 (m, 2H), 1.67-1.39 (m, 8H), 1.27 (m, 6H)。
【０１２７】
工程３：  一般的方法
ＤＭＥ（３mL）中の４−［３−［６−（３，５−ジブロモ−フェニルスルファニル）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（８０mg）の溶液に、アリールボロン酸（３当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０mg）、及びＣｓ２ＣＯ３（１００mg）を加えた。この混合物を９０℃未満で一晩撹拌した。この時、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５mL）で希釈し、水（３mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、油状の粗ビス−アリールカップリング生成物を得た。粗残留物をエタノール（５mL）に溶解し、３N ＮａＯＨ（１mL）を加え；この反応物及び混合物を６０℃で２時間撹拌した。この時、反応物を３N ＨＣｌで酸性化した；濃縮した。粗反応混合物を減圧下で蒸発させることにより粗生成物形態中の式１の類縁体を得た。ＨＰＬＣ精製により、式１（ここで、Ｘ＝Ｓ）の標記化合物を得た。
【０１２８】
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルスルファニル）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸の調製
標記化合物を、工程３にしたがってベンゼンボロン酸を用いて調製した。化合物を分取ＨＰＬＣにより単離した。目的生成物はＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）により特徴付けられ、ここで質量６１９と観測された；期待質量は、５９６である。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４ｎＭにより測定されたように１００％の純度を示した。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ４０Ｏ５Ｓ１（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６１９．２４８８、実測値６１９．２４８８。
【０１２９】
実施例８：
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−クロロ−フェニルスルファニル）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸アンモニウム塩
工程１：  ４−［３−［６−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製
ＭｅＣＮ（１２０mL）及びＤＭＦ（８０mL）中の３，５−ジクロロチオフェノール（１．６７ｇ、９．３４mmol）の溶液に、４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（４．０ｇ、８．４９mmol）を、続いてＫ２ＣＯ３（３．５２ｇ、２５．４８mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。この時、冷却後に反応物をＥｔＯＡｃ（３００mL）で希釈し、水（１５０mLで２回）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮することにより油状物を得た。試料（２．７３ｇ）をＦＣＣ（１０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、４−［３−［６−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの純粋な試料（１．２０ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3):  δ 7.26 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.14 (m, 4H), 3.99 (t, 2H), 2.98-2.89 (m, 4H), 2.64-2.46 (m, 6H), 2.13 (m, 2H), 1.67-1.39 (m, 8H), 1.27 (m, 6H)。
【０１３０】
工程２：  一般的方法
密閉可能な管に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．０８当量）、アリールボロン酸（３当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４当量）及びＫ３ＰＯ４（４当量）を加え；次に管を圧力隔壁で密閉した。管をアルゴンで１分間パージした。次にＴＨＦ（１mL）を加え、混合物を２時間撹拌した。ＴＨＦ（１．５mL）中の４−［３−［６−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１当量）を加え、反応混合物を１００℃の電子レンジで１８００秒間加熱した。この時、反応物をＥｔＯＡｃ（５mL）で希釈し、水（３mL）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗油状物を得た。粗試料をエタノール（５mL）に溶解し、３N ＮａＯＨ（１mL）を加え；この混合物を６０℃で２時間撹拌した。この時、反応物を３N ＨＣｌで酸性化した。減圧下で濃縮することにより粗試料を得て、それを、粗反応混合物を減圧下で蒸発させることにより単離して、粗試料を得た。所望の生成物を、２０ミリモル酢酸アンモニウム、ｐＨ＝７．０で修飾したアセチルニトリル／水の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより単離した。
【０１３１】
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−クロロ−フェニルスルファニル）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸アンモニウム塩の調製
上記工程２で記載された一般的方法にしたがうことにより、標記化合物を、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸を用いて調製した。化合物を、２０ミリモル酢酸アンモニウム、ｐＨ＝７．０で修飾したアセチルニトリル／水の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより単離した。目的生成物はＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）により特徴付けられ、ここで質量５９９と観測された；期待質量は、５９８である。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ ２１４nMにより測定されたように純度１００％を示した。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３２Ｈ３５Ｏ７Ｓ１Ｃｌ１（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６２１．１６８４、実測値６２１．１６８５。
【０１３２】
実施例９：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−クロロ−５−チオフェン−３−イル−フェニルスルファニル）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸アンモニウム塩
上記実施例８工程２で記載されたように、標記化合物を、一般的方法にしたがうことにより３−チオフェンボロン酸を用いて調製した。化合物を２０ミリモル酢酸アンモニウム、ｐＨ＝７．０で修飾されたアセチルニトリル／水の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより単離した。目的生成物はＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）により特徴付けられ、ここで質量５８３．１と観測された；期待質量は、５６０である。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ ２１４ｎＭにより測定されたように純度１００％を示した。
【０１３３】
実施例１０：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イルスルファニル）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸アンモニア塩
上記実施例８工程２中の一般手順にしたがうことにより、標記化合物を、４−メトキシルベンゼンボロン酸を用いて調製した。化合物を、２０ミリモル酢酸アンモニウム、ｐＨ＝７．０で修飾されたアセチルニトリル／水の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより単離した。目的生成物はＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）により特徴付けられ、ここで質量５８５．２と観測された；期待質量は、５８４である。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ ２１４nMにより測定されたように純度９４％を示した。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３２Ｈ３７Ｏ６Ｓ１Ｃｌ１（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６０７．１８９１、実測値６０７．１８９０。
【０１３４】
実施例１１：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（２，２’’−ジフルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルスルファニル）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸アンモニア塩
上記実施例８に関して記載されたように一般的方法にしたがうことにより、標記化合物を、実施例７工程３における手順、２−フルオロフェニルボロン酸を用いて調製した。化合物を分取ＨＰＬＣにより単離し、そこでＴＦＡ修飾因子を０．１％ 酢酸アンモニウムと置換した。目的生成物はＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）により特徴付けられ、ここで質量６５５と観測された；期待質量は、６３２である。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ ２１４nMにより測定したように純度１００％を示した。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ３８Ｏ５Ｓ１Ｆ２（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６５５．２３００、実測値６５５．２３００。
【０１３５】
実施例１２：４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ｝−酪酸
工程１：  ３−メトキシ−５−ニトロ−フェニルアミンの調製
重炭酸ナトリウム（５．６２ｇ、６６．８７mmol）を、脱イオン化水（６０mL）中の硫化ナトリウム（５．５ｇ、７０．５８mmol）の溶液に加えた。重炭酸ナトリウムが完全に溶解した時、メタノール（５０mL）を加え、溶液を０℃に冷却した。沈殿物が形成され、それを、セライトパッドを通して濾過することにより除去した。濾過した溶液をメタノール（５０mL）中の３，５−ジニトロアニソール（７．３６ｇ、３７．１５mmol）の溶液にすぐに加えた。得られた懸濁液を３０分間加熱還流し、次に溶液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。水性残留物を氷水２００mLに注ぎ、得られた橙色の沈殿物を濾過により回収した。空気乾燥後、３−メトキシ−５−ニトロ−フェニルアミン（５．８２ｇ、９３％）を明褐色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値１６９．０６０８、実測値１６９．０６０８。
【０１３６】
工程２：  １−ヨード−３−メトキシ−５−ニトロ−ベンゼンの調製
水（２０mL）中の３−メトキシ−５−ニトロ−フェニルアミン（７．５ｇ、４４．６mmol）の溶液に、濃塩酸（１９．９５mL、２６７．６mmol、３６％）を０℃で加えた。これに水（２８．４mL）中の亜硝酸ナトリウム（５．６２ｇ、８０．２８mmol）の冷却した溶液を激しく撹拌しながら加えた。次に、得られた有色混合物を０℃で１５分間撹拌し、水（２８．４mL）中のヨウ化カリウム（１４．８１ｇ、８９．２mmol）の冷溶液を注意深く加えた。この添加の間に、黒褐色の固体が形成され、添加後に氷冷浴を取り外し、反応混合物を加熱還流した。紫色の蒸気の生成が終わった時、混合物を室温に冷まし、有機化合物をジクロロメタン（３×２００mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（３００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗残留物を、ヘキサン類中０〜１０％酢酸エチルで溶離するＬＣ １２０カラムを使用することにより精製して、１−ヨード−３−メトキシ−５−ニトロ−ベンゼン（１０ｇ、８０％）を白色の固体として得た：ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ７Ｈ６ＩＮＯ３（Ｍ＋）＋の計算値２７８．９３９２、実測値２７８．９３９３。
【０１３７】
工程３：  ３−（３−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−チオフェンの調製
エタノール（１８mL）中の１−ヨード−３−メトキシ−５−ニトロ−ベンゼン（１．０ｇ、３．５９mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８３７mg、０．７２mmol）、チオフェン−３−イルボロン酸（７４８mg、５．５５mmol）、炭酸カリウム（４９６mg、３．５８mmol）をマイクロ波管中、室温で加えた。混合物を密封マイクロ波条件下で１６０℃に３０分間加熱した。室温に冷却した後、有色混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄した。濾液を１．０N ＨＣｌで希釈し、有機化合物を酢酸エチル（２×５０mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、ヘキサン類中の０〜１０％酢酸エチルで溶離するISCO ８０ｇカラムを使用することにより精製して、３−（３−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−チオフェン（７７６mg、９２％）を明黄色の油状物として得た：ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１１Ｈ９ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋）＋の計算値２３５．０３０３、実測値２３５．０２９８。
【０１３８】
工程４：  ３−メトキシ−５−チオフェン−３−イル−フェニルアミンの調製
３−（３−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−チオフェン（３．７８ｇ、１６．０７mmol）、亜鉛末（１０．７２ｇ、１６０．７mmol）、及び塩化アンモニウム（１２．８９ｇ、２４１．１mmol）の混合物に、メタノール（５０mL）及び水（２５mL）を室温で加えた。水の添加後、反応物は、発熱性を帯びた。懸濁液を１時間撹拌し、反応混合物をセライトで濾過した。フィルターケーキを水及びメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、メタノールを除去し、残留物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、残留物を、ヘキサン類中の０〜２０％ 酢酸エチルで溶離するISCO １２０ｇカラムを使用することにより精製して、３−メトキシ−５−チオフェン−３−イル−フェニルアミン（３．０８ｇ、９３％）を明黄色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１１Ｈ１１ＮＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２０６．０６３４、実測値２０６．０６３４。
【０１３９】
工程５：  ３−（３−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−チオフェンの調製
水（７．２mL）中の３−メトキシ−５−チオフェン−３−イル−フェニルアミン（２．４５ｇ、１１．９３mmol）の溶液に、濃塩酸（５．３４mL、７１．５８mmol、３６％）を０℃で加えた。これを、激しく撹拌した、水（９．３mL）中の亜硝酸ナトリウム（１．５ｇ、２１．４７mmol）の冷却溶液に滴下した。次に、得られた有色混合物を０℃で１５分間撹拌し、水（９．３mL）中のヨウ化カリウム（３．９６ｇ、２３．８６mmol）の冷溶液を注意深く加えた。この添加の間に、黒褐色の固体が形成され、添加後に氷冷浴を取り外し、反応混合物を加熱還流した。紫色の蒸気の生成が終わった時、混合物を室温に冷まし、有機化合物をジクロロメタン（３×１００mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（２００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗残留物を、ヘキサン類中の０〜１０％酢酸エチルで溶離するＬＣ ８０カラムを使用することにより精製して、３−（３−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−チオフェン（２．１９ｇ、５８％）を白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１１Ｈ９ＩＯＳ（Ｍ＋）＋の計算値３１５．９４１９、実測値３１５．９４１８。
【０１４０】
工程６：  ３−ヨード−５−チオフェン−３−イル−フェノールの調製
アセトニトリル（８０mL）中の３−（３−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−チオフェン（２．０８ｇ、６．７mmol）及びヨウ化ナトリウム（６５．７３mmol、９．８５ｇ）の懸濁液に、塩化トリメチルシリル（３２．８６mmol、４．１６mL）を室温で加えた。次に、得られた明黄色の懸濁液を４８時間加熱還流した。次に、それを室温に冷まし、水（５０mL）で希釈した。有機化合物を酢酸エチル（２×７５mL）に抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１００mL）で洗浄し、ヨウ素の色を除去し、またブライン溶液（１００mL）で洗浄した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン類中の０〜２０％ 酢酸エチルで溶離するISCO １２０ｇカラムを使用することにより精製して、３−ヨード−５−チオフェン−３−イル−フェノール（１．９２ｇ、９７％）を明褐色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１０Ｈ７ＩＯＳ（Ｍ−Ｈ）＋の計算値３００．９１８９、実測値３００．９１８９。
【０１４１】
工程７：  ４−｛３−［６−（３−ヨード−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルの調製
４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（２．９９ｇ、６．３５mmol）、３−ヨード−５−チオフェン−３−イル−フェノール（１．９２ｇ、６．３５mmol）、及び炭酸カリウム（１．７５ｇ、１２．７mmol）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）及びアセトン（１００mL）を室温で加えた。得られた懸濁液を２日間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水（２００mL）で希釈した。有機化合物を酢酸エチル（３×１００mL）に抽出し、合わせた有機抽出物を水（３００mL）及びブライン溶液（２００mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を濃縮することにより粗生成物を得て、それをヘキサン類中の０〜２０％ 酢酸エチルで溶離するISCO ８０ｇカラムを使用することにより精製して、４−｛３−［６−（３−ヨード−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（４．３９ｇ、９９％）を無色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３３Ｈ４１ＩＯ６Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７１５．１５６１、実測値７１５．１５６１。
【０１４２】
工程８：  ４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルの調製
ジメトキシエタン（７５mL）中の４−｛３−［６−（３−ヨード−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（２．１３ｇ、３．０６mmol）の溶液を、窒素雰囲気下で室温にて５分間撹拌した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０６ｇ、０．９２mmol）を室温で加え、得られた明黄色の溶液を８０℃に加熱し、５分間撹拌した。この時、エタノール（７５mL）中ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸（１．５３ｇ、９．２mmol）の溶液を、続いて水（６．０mL）中の炭酸ナトリウム（９７５mg、９．２mmol）の溶液を加えた。得られた明黄色の懸濁液を２４時間還流温度で撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水（１００mL）及び酢酸エチル（１００mL）で希釈した。二つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（３００mL）及びブライン溶液（３００mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより有色の残留物を得て、それをヘキサン類中の０〜２０％ 酢酸エチルで溶離するISCO １２０カラムを使用することにより精製して、４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１．１２５ｇ、５３．５％）を明褐色の粘性油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ４０Ｈ４６Ｏ８Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７０９．２８０５、実測値７０９．２８０８。
【０１４３】
工程９：  ４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ｝−酪酸の調製
エタノール（４０mL）中の４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（６４９mg、０．９４４mmol）の溶液に、１．０N 水酸化ナトリウム水溶液（３５mL）を室温で加えた。得られた懸濁液を５０〜５５℃に加熱し、混合物を５時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残留物を水（２０mL）で希釈し、ジエチルエーテル（５０mL）で抽出し、いかなる中性不純物も除去した。水層を１．０N塩酸で酸性化し、沈殿した白色の有機化合物を酢酸エチル（２×１００mL）に抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン溶液（１００mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を除去することにより粗生成物を得て、それを熱イソ−プロピルアセタート（１０mL）に溶解し、次にヘキサン類（５mL）で希釈した。得られた明黄色の溶液を冷蔵庫で２日間保存した。白色の固体を濾過により回収し、ヘキサン類で洗浄した。空気乾燥後、４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ｝−酪酸（４０４mg、６８％）を白色の固体として単離した、融点＝１１０〜１１２℃：  ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３６Ｈ３８Ｏ８Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６５３．２１７９、実測値６５３．２１８３。元素分析：（Ｃ３６Ｈ３８Ｏ８Ｓ）：Ｃ＝６８．４９（計算値、６８．５５）、Ｈ＝５．９３（６．０７）、Ｓ＝５．１５（５．０８）。
【０１４４】
実施例１２ａ：
４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ｝−酪酸
以下は、実施例１２の化合物の別の調製方法である：
【０１４５】
【化２６】
2010536817.tif 000030
【０１４６】
３，５−ジブロモフェノール（５９．５４mmol、１５ｇ）、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（７７．４０mmol、１２．８４ｇ）、３−チオフェンボロン酸（６２．５２mmol、８ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．７５mmol、４．９４ｇ）、及び炭酸セシウム（２４０mmol、７８．１９ｇ）の混合物に、ジメトキシエタン（５５０mL）を窒素雰囲気下で室温にて加えた。次に、得られた明褐色の懸濁液を９７℃に加熱し、１５時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷まし、固体を濾別し、ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（３００mL）で希釈し、二つの層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン溶液（３００mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより粗暗褐色の残留物を得て、それをヘキサン類中の０〜２０％ 酢酸エチルで溶離するISCO（３３０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して２回精製して、所望の３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノール（７．４８ｇ、４２．５％）を白色の低融点の固体として得た。ＨＲＥＳ（＋）  ｍ／ｅ  Ｃ１７Ｈ１２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２９７．０５８０、実測値２９７．０５８０
【０１４７】
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノールを以下の３工程で調製した：
工程１：
【０１４８】
【化２７】
2010536817.tif 000031
【０１４９】
ＥｔＯＨ ３０mL及びＨ２Ｏ ３０mL中のＮａＯＨ（１．６ｇ；４０．１mmol）の溶液に、３，４−メチレンジオキシ−アセトフェノン（６．０ｇ；３６．５mmol）を加えた。注：  反応混合物を超音波処理し、３，４−メチレンジオキシ−アセトフェノンが完全に可溶化するよう加熱した。溶液が均質になった時、３−チオフェンカルボキシアルデヒド（３．３３mL；３６．５mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物で得られた褐色の固体を濾過により分離し、次に水で洗浄して、所望のカルコン７．４８ｇ（７９％）を褐色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１４Ｈ１０Ｏ３Ｓ１（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２５９．０４２４、実測値２５９．０４２３。
【０１５０】
工程２：
【０１５１】
【化２８】
2010536817.tif 000032
【０１５２】
トルエン（１００mL）中のベンゾトリアゾール（６．４２ｇ；５４．４３mmol）、クロロアセトン（４．３mL；５４．４３mmol）及びトリエチルアミン（８．３４mL；５９．８mL）の溶液を、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄し、水中で分散させ、５分間撹拌し、再び濾過した。粗明褐色の固体を１０％ ＮａＯＨ溶液に懸濁し、５分間撹拌し、濾過し、水で洗浄して、所望のケトン３．５９ｇ、１−（ベンゾトリアゾール−１−イル）プロパン−２−オン（３８％）を明褐色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ９Ｈ９Ｎ３Ｏ１（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値１７６．０８１９、実測値１７６．０８１８。
【０１５３】
工程３：
【０１５４】
【化２９】
2010536817.tif 000033
【０１５５】
ＥｔＯＨ（３０mL）中のＮａＯＨ（６１９mg；１５．５mmol）の溶液に、１，３−ジアリールプロパ−２−エノン（１．０ｇ；３．８７mmol）及び１−（ベンゾトリアゾール−１−イル）プロパン−２−オン（７４５mg、４．２５mmol）を室温で加え、反応混合物を７８℃で１時間加熱した。次に反応混合物を濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿物が形成され、その沈殿物はまだベンゾトリアゾール成分を含有する生成物であり、濾過した。次に濾液を塩化メチレンで希釈し、水を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗褐色の油状物をカラムクロマトグラフィー（ISCO １２０ｇカラム）により精製した。所望のフェノールを２０％ ＥｔＯＡｃで溶離して、６９０mg（８３％）を褐色の油状物として得た。
【０１５６】
工程１：  ４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル
実施例５、工程１で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノールから出発して、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−チオフェン−３−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルを得た。
【０１５７】
実施例１３：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−チオフェン−３−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
工程１：  ４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−チオフェン−３−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルの調製
実施例１２、工程８で記載されたように同様の手順を使用して、４−｛３−［６−（３−ヨード−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（２１６mg、０．３１mmol）及びフェニルボロン酸（１５２mg、１．２５mmol）から出発して、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−チオフェン−３−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１１０mg、５５％）を無色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４６Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６６５．２９０７、実測値６６５．２９０７。
【０１５８】
工程２：  ４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−チオフェン−３−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸の調製
実施例１２、工程９で記載さえたように同様の手順を使用して、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−チオフェン−３−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（８５mg、０．１３mmol）及び１．０N ＮａＯＨ水溶液（８mL）から出発して、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−チオフェン−３−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸（５５mg、７１％）を無定形の白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３５Ｈ３８Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５８７．２４６２、実測値５８７．２４６１。
【０１５９】
実施例１４：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ピリジン−４−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
工程１：  ４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−ピリジン−４−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルの調製
実施例１２、工程８で記載されたように同様の手順を使用して、４−｛３−［６−（３−ヨード−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（２０７mg、０．３mmol）及びピリジン−４−イルボロン酸（１２３mg、１．０mmol）から出発して、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−ピリジン−４−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１２０mg、６２％）を黄色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ４５ＮＯ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６４４．３０４１、実測値６４４．３０４１。
【０１６０】
工程２：  ４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ピリジン−４−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸の調製
実施例１２、工程９で記載されたように同様の手順を使用して、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−ピリジン−４−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１１４mg、０．１８mmol）及び１．０N ＮａＯＨ水溶液（６mL）から出発して、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ピリジン−４−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸（９５mg、９１％）を無定形の白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３４Ｈ３７ＮＯ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５８８．２４１５、実測値５８８．２４１４。
【０１６１】
実施例１５：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
工程１：  ４−［３−｛６−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製
実施例１２、工程８で記載されたように同様の手順を使用して、４−｛３−［６−（３−ヨード−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１７９mg、０．２６mmol）及び２−クロロ−ピリジン−４−イルボロン酸（１２６mg、０．８mmol）から出発して、４−［３−｛６−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（５２mg、３０％）を無色の粘性油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ４４ＣｌＮＯ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６７８．２６５１、実測値６７８．２６５０。
【０１６２】
工程２：  ４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸の調製
実施例１２、工程９で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−｛６−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（４８mg、０．０７mmol）及び１．０N ＮａＯＨ水溶液（４mL）から出発して、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸（３２mg、７４％）を無定形の白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３４Ｈ３６ＣｌＮＯ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６２２．２０２５、実測値６２２．２０２７。
【０１６３】
実施例１６：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ピリミジン−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
工程１：  ４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−ピリミジン−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルの調製
実施例１２、工程８で記載されたように同様の手順を使用して、４−｛３−［６−（３−ヨード−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（２０７mg、０．３mmol）及びピリミジン−５−イルボロン酸（１２４mg、１．０mmol）から出発して、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−ピリミジン−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１４２mg、７３％）を明黄色の粘性油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ４４Ｎ２Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６４５．２９９３、実測値６４５．２９８７。
【０１６４】
工程２：  ４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ピリミジン−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸の調製
実施例１２、工程９で記載されたように同様の手順を使用して、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−ピリミジン−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１３７mg、０．２１mmol）及び１．０N ＮａＯＨ水溶液（６mL）から出発して、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ピリミジン−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸（１１５mg、９３％）を無定形の明黄色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３３Ｈ３６Ｎ２Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５８９．２３６７、実測値５８９．２３６６。
【０１６５】
実施例１７：
４−｛３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ｝−酪酸ビス−ナトリウム塩
工程１：  ３’−フルオロ−５−メトキシ−３−ニトロ−ビフェニルの調製
実施例１２、工程３で記載されたように同様の手順を使用して、１−ヨード−３−メトキシ−５−ニトロ−ベンゼン（１．０３ｇ、３．６９mmol）及び３−フルオロ−フェニルボロン酸（８００mg、５．７２mmol）から出発して、３’−フルオロ−５−メトキシ−３−ニトロ−ビフェニル（７４５mg、８２％）を無定形の白色の固体として得た：ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１３Ｈ１０ＦＮＯ３（Ｍ）＋の計算値２４７．０６４５、実測値２４７．０６４５。
【０１６６】
工程２：  ３’−フルオロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミンの調製
実施例１２、工程４で記載されたように同様の手順を使用して、３−フルオロ−５−メトキシ−３−ニトロ−ビフェニル（７３８mg、２．９８mmol）、亜鉛末（１．９９mg、２９．８５mmol）及び塩化アンモニウム（２．４ｇ、４４．７７mmol）から出発して、３’−フルオロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（５８５mg、９０％）を無定形の明黄色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１３Ｈ１２ＦＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２１８．０９７６、実測値２１８．０９７６。
【０１６７】
工程３：  ３’−フルオロ−３−ヨード−５−メトキシ−ビフェニルの調製
実施例１２、工程５で記載されたように同様の手順を使用して、３’−フルオロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（９４０mg、４．３２mmol）、亜硝酸ナトリウム（５４５mg、７．７９mmol）、及びヨウ化カリウム（１．４４mg、８．６５mmol）から出発して、３’−フルオロ−３−ヨード−５−メトキシ−ビフェニル（１．１ｇ、７８％）を無定形の明黄色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１３Ｈ１０ＦＩＯ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３２９．１１９０、実測値３２９．１１９２。
【０１６８】
工程４：  ３’−フルオロ−５−ヨード−ビフェニル−３−オールの調製
実施例１２、工程６で記載されたように同様の手順を使用して、３’−フルオロ−３−ヨード−５−メトキシ−ビフェニル（１．１ｇ、３．３５mmol）、ヨウ化ナトリウム（５．０２４ｇ、３３．５２mmol）、及び塩化トリメチルシリル（２．１２mL、１６．７６mmol）から出発して、３’−フルオロ−５−ヨード−ビフェニル−３−オール（１．０３ｇ、９８％）を無定形の明褐色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１２Ｈ８ＦＩＯ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１４．９６７７、実測値３１４．９６７６。
【０１６９】
工程５：  ４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３’−フルオロ−５−ヨード−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルの調製
実施例１２、工程７で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１．６７ｇ、３．５４mmol）及び３’−フルオロ−５−ヨード−ビフェニル−３−オール（１．０１ｇ、３．２２mmol）から出発して、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３’−フルオロ−５−ヨード−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（２．２４ｇ、９９％）を明黄色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３５Ｈ４２ＦＩＯ６（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７２７．１９０２、実測値７２７．１９０２。
【０１７０】
工程６：  ４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−フルオロ−５−ヨード−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸の調製
実施例１２、工程９で記載されたように同様の手順を使用して、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３’−フルオロ−５−ヨード−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（２．２３ｇ、３．１７mmol）及び１．０N 水酸化ナトリウム水溶液（３１．６５mL）から出発して、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−フルオロ−５−ヨード−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸（１．８６ｇ、９１％）を明黄色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３１Ｈ３４ＦＩＯ６（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６７１．１２７６、実測値６７１．１２７１。
【０１７１】
工程７：  ４−｛３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ｝−酪酸の調製
実施例５、工程２で記載されたように同様の手順を使用して、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−フルオロ−５−ヨード−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸（１．２ｇ、１．８５mmol）及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸（６１４mg、３．７mmol）から出発して、４−｛３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ｝−酪酸（７３７mg、６２％）を無定形の白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ３９ＦＯ８（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６６５．２５２１、実測値６６５．２５２０。
【０１７２】
工程８：  ４−｛３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ｝−酪酸ビス−ナトリウム塩の調製
水（５．０mL）中の４−｛３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ｝−酪酸（７０４mg、１．０９mmol）の懸濁液に、１．０N 水酸化ナトリウム水溶液（２．１mL、２．１mmol）を室温で加えた。得られた懸濁液を清澄な溶液になるまで撹拌し、それはビス−ナトリウム塩が完全に形成されたことを示す。得られた溶液を凍結させ、高真空下で凍結乾燥させて、４−｛３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ｝−酪酸ビス−ナトリウム塩（７４８mg、１００％）を無定形の白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ３７ＦＮａ２Ｏ８（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６８６．２５２１、実測値６８６．２５２５。
【０１７３】
実施例１８：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
実施例５、工程２で記載されたように同様の手順を使用して、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−フルオロ−５−ヨード−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸（１１６mg、０．１８mmol）及びピリジン−４−イルボロン酸（６６mg、０．５４mmol）から出発して、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸（２８mg、２６％）を無定形の白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３６Ｈ３８ＦＮＯ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６００．２７５６、実測値６００．２７５４。
【０１７４】
実施例１９：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３’−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
実施例５、工程２で記載されたように同様の手順を使用して、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−フルオロ−５−ヨード−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸（１１６mg、０．１８mmol）及び１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（６６mg、０．５４mmol）から出発して、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３’フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸（３５mg、３１％）を無定形の明黄色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４０ＦＮＯ６（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６６０．２７３２、実測値６６０．２７３５。
【０１７５】
実施例２０：
４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ｝−酪酸
工程１：  ３−ヨード−５−ニトロ−フェノールの調製
塩化メチレン（６００mL）中の１−ヨード−３−メトキシ−５−ニトロ−ベンゼン（８．２ｇ、２９．３９mmol）の溶液に、塩化メチレン中の三臭化ホウ素の１．０M溶液（５８．７８mL、５８．７８mmol）を−７８℃で加えた。得られた溶液を３０分間撹拌し、次に冷却浴を取り外し、室温に温めた。この温度で１５時間撹拌した後、反応混合物を４時間加熱還流し、反応を完了させた。次に、それを室温に冷まし、水（１００mL）で希釈し、塩化メチレンを減圧下で除去した。次に、有機化合物をジエチルエーテル（２×１００mL）に抽出し、合わせたエーテル抽出物をブライン溶液（２００mL）で洗浄し、次に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン類中の０〜１５％ 酢酸エチルで溶離するISCO １２０ｇカラムを使用することにより精製して、３−ヨード−５−ニトロ−フェノール（４．８ｇ、６２％）を明黄色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ６Ｈ４ＩＮＯ３（Ｍ−Ｈ）＋の計算値２６３．９１６３、実測値２６３．９１６２。
【０１７６】
工程２：  ４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−ヨード−５−ニトロ−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルの調製
実施例１２、工程７で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（９．３９ｇ、１９．９２mmol）及び３−ヨード−５−ニトロ−フェノール（４．８ｇ、１８．１１mmol）から出発して、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−ヨード−５−ニトロ−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（８．７ｇ、７３％）を明黄色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３８ＩＮＯ８（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６５６．１７１５、実測値６５６．１７２１。
【０１７７】
工程３：  ４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ニトロ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルの調製
実施例１２、工程８で記載されたように同様の手順を使用して、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−ヨード−５−ニトロ−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（６．６ｇ、１０．０７mmol）及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸（３．４５ｇ、２０．１４mmol）から出発して、４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ニトロ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（４．８ｇ、７３％）を明黄色の油状物として得た：ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３６Ｈ４３ＮＯ１０（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６７２．２７７９、実測値６７２．２７７３。
【０１７８】
工程４：  ４−｛３−［６−（３−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルの調製
実施例１２、工程４で記載されたように同様の手順を使用して、４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ニトロ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（４．８ｇ、７．３８mmol）、亜鉛末（２．４６ｇ、３６．９４mmol）、及び塩化アンモニウム（３．９５ｇ、７３．８８mmol）から出発して、４−｛３−［６−（３−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（３．９９ｇ、８７％）を明黄色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３６Ｈ４５ＮＯ８（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６１９．００００、実測値６１９．００００。
【０１７９】
工程５：  ４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヨード−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルの調製
実施例１２、工程５で記載されたように同様の手順を使用して、４−｛３−［６−（３−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（９６０mg、１．５５mmol）、亜硝酸ナトリウム（１９５mg、２．７９mmol）、及びヨウ化カリウム（５１４mg、３．０９mmol）から出発して、４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヨード−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１４５mg、１３％）を明黄色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３６Ｈ４３ＩＯ８（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７５３．１８９５、実測値７５３．１８９４。
【０１８０】
工程６：  ４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルの調製
実施例１２、工程８で記載されたように同様の手順を使用して、４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヨード−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（８７mg、０．１２mmol）及びピリジン−４−イルボロン酸（４５mg、０．３６mmol）から出発して、４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（５１mg、６３％）を明黄色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ４１Ｈ４７ＮＯ８（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６８２．３３７５、実測値６８２．３３６９。
【０１８１】
工程７：  ４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ｝−酪酸の調製
実施例１２、工程９で記載されたように同様の手順を使用して、４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（４５mg、０．１２mmol）及び１．０N水酸化ナトリウム水溶液（４mL）から出発して、４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ｝−酪酸（２２mg、５４％）を無定形の白色の固体を得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ３９ＮＯ８（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６２６．２７４９、実測値６２６．２７４８。
【０１８２】
実施例２１：
４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリミジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ｝−酪酸
【０１８３】
工程１：  ４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリミジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルの調製
実施例１２、工程８で記載されたように同様の手順を使用して、４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヨード−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（４７mg、０．０６mmol）及びピリミジン−５−イルボロン酸（３２mg、０．２６mmol）から出発して、４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリミジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（３１mg、７１％）を明黄色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ４０Ｈ４６Ｎ２Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６８３．３３２７、実測値６８３．３３２７。
【０１８４】
工程２：  ４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリミジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ｝−酪酸の調製
実施例１２、工程９で記載されたように同様の手順を使用して、４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリミジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（２６mg、０．１２mmol）及び１．０N水酸化ナトリウム水溶液（３mL）から出発して、４−｛３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリミジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ｝−酪酸（１９mg、７９％）を無定形の明黄色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３６Ｈ３８Ｎ２Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６２７．２７０１、実測値６２７．２６９６。
【０１８５】
実施例２２：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
工程１：  ４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製
乾燥テトラヒドロフラン（１０mL）中の３，４−エチレンジオキシヨードベンゼン（１．３１ｇ、５．０mmol）の溶液に、ヘキサン類中の２．５M ｎ−ブチルリチウム（２．２mL、５．５mmol）を−７０℃で５分間加えた。添加後、いくらかの白色の沈殿物が形成され、懸濁液をこの温度で３０分間撹拌した。次に、乾燥テトラヒドロフラン（８mL）中の無水塩化亜鉛（１．６４ｇ、１２．０mmol）（無水塩化亜鉛は、市販の塩化亜鉛を高真空下でヒートガンを用いて溶けるまで加熱し、次に溶解する前に室温に冷ますことにより得られた）の溶液を−７０℃で加えた。冷却浴を取り外すことにより、得られた清澄な溶液を０℃に温まるにまかせた。別の反応フラスコで、乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中のビス（ジベンジリデン−アセトン）パラジウム（０）（２８８mg、０．５mmol）及びトリ−トリルホスフィン（６０８mg、２．０mmol）を、窒素下で室温にて１０分間撹拌し、次に乾燥テトラヒドロフラン（１０mL）中の４−｛３−［６−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（２．５ｇ、４．０mmol）及び上記の新たに調製した乾燥テトラヒドロフラン中の亜鉛化合物で室温にて処理した。得られた赤レンガ色の懸濁液を６０〜６５℃に２４時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷まし、次に飽和塩化アンモニウム溶液（１００mL）で希釈した。有機化合物を酢酸エチル（３×７５mL）に抽出し、合わせた有機抽出物をブライン溶液（２００mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を濃縮することにより粗生成物を得て、それをヘキサン類中の０〜２０％ 酢酸エチルで溶離するISCO ８０ｇカラムを使用することにより精製して、４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（５７９mg、２０％）を明黄色の油状物として単離した：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ４５ＢｒＯ８（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７１９．２１９０、実測値７１９．２１９１。
【０１８６】
工程２：  ４−［３−｛６−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製
ジメトキシエタン（５mL）中の４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（１８９mg、０．２７mmol）の溶液を、窒素雰囲気下で室温にて５分間撹拌した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７８mg、０．０７mmol）を室温で加え、得られた明黄色の溶液を８０℃に加熱し、５分間撹拌した。この時、エタノール（５mL）中のフェニルボロン酸（９９mg、０．８２mmol）の溶液を、続いて水（０．５mL）中の炭酸ナトリウム（８６mg、０．８２mmol）の溶液を加えた。得られた明黄色の懸濁液を還流で２４時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水（２０mL）及び酢酸エチル（３０mL）で希釈した。二つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（１００mL）及びブライン溶液（１００mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより有色残留物を得て、それをヘキサン類中の０〜３０％酢酸エチルで溶離するISCO ８０カラムを使用することにより精製して、４−［３−｛６−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（８５mg、４５％）を明褐色の油状物を得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ４３Ｈ５０Ｏ８（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７１７．３３９８、実測値７１７．３４０５。
【０１８７】
工程３：  ４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸の調製
エタノール（３mL）中の４−［３−｛６−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（２７mg、０．０４mmol）の溶液に、１．０N水酸化ナトリウム水溶液（２mL）を室温で加えた。得られた懸濁液を５０〜５５℃に加熱し、混合物を５時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残留物を水（１０mL）で希釈し、ジエチルエーテル（２０mL）で抽出して、いかなる中性不純物も除去した。水層を１．０N塩酸で酸性化し、沈殿した白色の有機化合物を酢酸エチル（２×２０mL）に抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン溶液（５０mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、溶媒の除去することにより生成物を得て、それをアセトニトリル（３mL）に溶解し、水（３mL）で希釈し、高真空下で凍結乾燥して、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸（１９mg、７９％）を無定形の白色固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４２Ｏ８（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６６１．２７７２、実測値６６１．２７６９。
【０１８８】
実施例２３：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
工程１：  ４−［３−｛６−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製
実施例２２、工程２で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（１８９mg、０．２７mmol）及び４−フルオロ−フェニルボロン酸（１１４mg、０．８２mmol）から出発して、４−［３−｛６−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（６５mg、３４％）を明黄色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ４３Ｈ４９ＦＯ８（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７３５．３３０３、実測値７３５．３２９８。
【０１８９】
工程２：  ４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸の調製
実施例２２、工程３で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−｛６−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（５０mg、０．０７mmol）及び１．０N水酸化ナトリウム水溶液（５mL）から出発して、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸（２５mg、５４％）を無定形のオフホワイトの固体を得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４１ＦＯ８（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６７９．２６７７、実測値６７９．２６７８。
【０１９０】
実施例２４：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
工程１：  ４−［３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製
実施例２２、工程２で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（１４９mg、０．２１mmol）及びピリジン−４−イルボロン酸（７９mg、０．６４mmol）から出発して、４−［３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（８９mg、６０％）を明黄色のペーストとして得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ４２Ｈ４９ＮＯ８（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６９６．３５３１、実測値６９６．３５２６。
【０１９１】
工程２：  ４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸の調製
実施例２２、工程３で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（７５mg、０．１mmol）及び１．０N水酸化ナトリウム水溶液（６mL）から出発して、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸（５５mg、８６％）を無定形のオフホワイトの固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ４１ＮＯ８（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６４０．２９０５、実測値６４０．２８９９。
【０１９２】
実施例２５：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
工程１：  ４−［３−｛６−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製
実施例２２、工程２で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（１４９mg、０．２１mmol）及び２−フルオロ−フェニルボロン酸（８９mg、０．６４mmol）から出発して、４−［３−｛６−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（８９mg、５９％）を明黄色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ４３Ｈ４９ＦＯ８（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７３５．３３０３、実測値７３５．３２９６。
【０１９３】
工程２：  ４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸の調製
実施例２２、工程３で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−｛６−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（７８mg、０．１１mmol）及び１．０N水酸化ナトリウム水溶液（６mL）から出発して、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸（１８mg、２５％）を無定形の明黄色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４１ＦＯ８（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６７９．２６７７、実測値６７９．２６８４。
【０１９４】
実施例２６：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３，５−ジ−ピリジン−２−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
工程１：  ４−［３−｛６−（３，５−ジ−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製
実施例２２、工程１で記載されたように同様の手順を使用して、２−ブロモ−ピリジン（４７４mg、３．０mmol）、２．５M ｎ−ブチルリチウム（１．３２mL、３．３mmol）、及び４−｛３−［６−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（４５０mg、０．７mmol）から出発して、４−［３−｛６−（３，５−ジ−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（７２mg、１６％）を明黄色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４６Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６３９．３４２９、実測値６３９．３４２３。
【０１９５】
工程２：  ４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３，５−ジ−ピリジン−２−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸の調製
実施例２２、工程３で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−｛６−（３，５−ジ−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（７２mg、０．１１mmol）及び１．０N水酸化ナトリウム水溶液（８mL）から出発して、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３，５−ジ−ピリジン−２−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸（３７mg、５６％）を無定形の白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３５Ｈ３８Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５８３．２８０３、実測値５８３．２８０４。
【０１９６】
実施例２７：
４−［３−｛６−［３，５−ビス−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ）−酪酸
【０１９７】
工程１：  ３，５−ビス−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェノールの調製
ジメトキシエタン（１２．５mL）中の３，５−ジブロモフェノール（５００mg、１．９８mmol）の溶液を、窒素雰囲気下で室温にて５分間撹拌した。次に、固体のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９６mg、０．４３mmol）を室温で加え、得られた明黄色の溶液を８０℃に加熱し、５分間撹拌した。この時、エタノール（１２．５mL）中の１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（５３６mg、２．９８mmol）の溶液を、続いて水（０．５mL）中の炭酸ナトリウム（４２１mg、３．９７mmol）の溶液を加えた。得られた明黄色の懸濁液を還流で４時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水（２０mL）及び酢酸エチル（３０mL）で希釈した。二つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（１００mL）及びブライン溶液（１００mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより有色残留物を得て、それをヘキサン類中の１０〜３０％  酢酸エチルで溶離するISCO １２０カラムを使用することにより精製して、３，５−ビス−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェノール（３８６mg、５４％）を無定形の明褐色の固体として得た。：  ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ１８Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３６３．１２２７、実測値３６３．１２２６。
【０１９８】
工程２：  ４−［３−｛６−［３，５−ビス−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製
実施例１、工程１で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（５０２mg、１．０６mmol）、３，５−ビス−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェノール（３８６mg、１．０６mmol）、及び炭酸カリウム（２９４mg、２．１３mmol）から出発して、４−［３−｛６−［３，５−ビス−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（１６５mg、２１％）を無定形の白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ４５Ｈ５２Ｏ１０（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７７５．３４５２、実測値７７５．３４４４。
【０１９９】
工程３：  ４−［３−｛６−［３，５−ビス−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ）−酪酸の調製
実施例１、工程３で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−｛６−［３，５−ビス−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（１５６mg、０．２１mmol）及び１．０N水酸化ナトリウム水溶液（２．１mL）から出発して、４−［３−｛６−［３，５−ビス−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ）−酪酸（８９mg、６２％）を無定形の白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ４１Ｈ４４Ｏ１０（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７１９．２８２６、実測値７１９．２８２８。
【０２００】
実施例２８：４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（１，６−ジメチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
【０２０１】
工程１：  ４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（１，６−ジメチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製
亜鉛末（１．３ｇ、２０mmol）と乾燥テトラヒドロフラン（２mL）の混合物を、１，２−ジブロモエタン（３７５mg、２．０mmol）と窒素下で処理した。次に亜鉛懸濁液をヒートガンで加熱し、噴出させ、放冷し、再び加熱した。この方法を３回繰り返し、亜鉛末が活性化したことを確認した。次に活性化した亜鉛末を塩化トリメチルシリル（２１７mg、２．０mmol）で処理し、懸濁液を室温で１５分間撹拌した。次に反応混合物を乾燥ジメチルアセトアミド（５mL）中の１，６−ジメチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−３−ヨード−ピリジン（１．５９ｇ、５．０mmol）の溶液と周囲温度で滴下処理した。添加後、反応混合物を７０〜７５℃で３時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥テトラヒドロフラン（５mL）で希釈し、撹拌を止めて、過剰量の亜鉛末を沈殿させた（約２時間）。別の反応フラスコで、乾燥テトラヒドロフラン（２mL）中のビス（ジベンジリデン−アセトン）パラジウム（０）（１４４mg、０．２５mmol）及びトリ−トリルホスフィン（３０４mg、１．０mmol）を窒素下で室温にて１０分間撹拌し、次に乾燥テトラヒドロフラン（３mL）中の４−｛３−［６−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１．２８ｇ、２．０mmol）及び上記の新たに調製したテトラヒドロフラン中の有機亜鉛化合物を室温で処理した。得られた赤レンガ色の懸濁液を６０〜６５℃に２４時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷まし、次に飽和塩化アンモニウム溶液（１００mL）で希釈した。有機化合物を酢酸エチル（３×７５mL）に抽出し、合わせた有機抽出物をブライン溶液（２００mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を濃縮することにより粗生成物を得て、それをヘキサン類中の０〜２０％ 酢酸エチルで溶離するISCO １２０ｇカラムを使用することにより精製して、４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（１，６−ジメチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（３９０mg、２６％）を明黄色の油状物として単離した：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ４５ＢｒＦ３ＮＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７７４．２２２４、実測値７７４．２２１５。
【０２０２】
工程２：  ４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（１，６−ジメチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ）−酪酸の調製
実施例１、工程３で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（１，６−ジメチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（５３７mg、０．７１mmol）及び１．０N水酸化ナトリウム水溶液（７．１mL）から出発して、４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（１，６−ジメチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ）−酪酸（２６０mg、５２％）を無定形の白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３３Ｈ３７ＢｒＦ３ＮＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７１８．１５９７、実測値７１８．１６０１。
【０２０３】
工程３：  ４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（１，６−ジメチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸の調製
実施例５、工程２で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（１，６−ジメチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ）−酪酸（５０mg、０．０７mmol）及びチオフェン−３−イルボロン酸（１９．４mg、０．１４mmol）出発して、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（１，６−ジメチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸（１８mg、３６％）を無定形の白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ４０Ｆ３ＮＯ８Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７２２．２３７０、実測値７２２．２３７６。
【０２０４】
実施例２９：
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（１，６−ジメチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ）−酪酸
【０２０５】
工程１：  ４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（１，６−ジメチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製
実施例１、工程２で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（１，６−ジメチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（１３０mg、０．１７mmol）及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸（１４３mg、０．８６mmol）から出発して、４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（１，６−ジメチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（２０mg、１５％）を明黄色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ４４Ｈ５０Ｆ３ＮＯ９（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値８１６．３３３０、実測値８１６．３３３５。
【０２０６】
工程２：  ４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（１，６−ジメチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ）−酪酸の調製
実施例１、工程３で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（１，６−ジメチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（１５mg、０．０１８mmol）及び１．０N水酸化ナトリウム水溶液（２mL）から出発して、４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（１，６−ジメチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ）−酪酸（１２mg、８６％）を無定形のオフホワイトの固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ４０Ｈ４２Ｆ３ＮＯ９（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値７３８．２８８５、実測値７３８．２８８４。
【０２０７】
実施例３０：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
【０２０８】
工程１：  ４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製
実施例２８、工程１で記載されたように同様の手順を使用して、５−ヨード−１，３−ジメチルウラシル（１．３３ｇ、５．０mmol）、亜鉛末（９８０mg、１５mmol）及び４−｛３−［６−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１．９２ｇ、３．０mmol）から出発して、４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（２８０mg、１３％）を明黄色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３５Ｈ４５ＢｒＮ２Ｏ８（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７２３．２２５１、実測値７２３．２２４６。
【０２０９】
工程２：  ４−［３−｛６−［５−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製
実施例１、工程２で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（１３０mg、０．１８mmol）及び４−メトキシフェニルボロン酸（８５mg、０．５６mmol）から出発して、４−［３−｛６−［５−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（５９mg、４４％）を明黄色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ４２Ｈ５２Ｎ２Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値７２９．３７４６、実測値７２９．３７４２。
【０２１０】
工程３：  ４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−４’ −メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸の調製
実施例１、工程３で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−｛６−［５−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（５２mg、０．０７mmol）及び１．０N水酸化ナトリウム水溶液（２mL）から出発して、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸（１３mg、２８％）を無定形の白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ４４Ｎ２Ｏ９（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６９５．２９３９、実測値６９５．２９２８。
【０２１１】
実施例３１：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
【０２１２】
工程１：  ４−［３−｛６−［５−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製
実施例１、工程２で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（２７mg、０．０４mmol）及びフェニルボロン酸（２３mg、０．１９mmol）から出発して、４−［３−｛６−［５−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（８mg、３０％）を明黄色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＬＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ４１Ｈ５０Ｎ２Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６９９．６、実測値６９９．４。
【０２１３】
工程２：  ４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸の調製
実施例１、工程３で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−｛６−［５−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（６．２mg、０．００８mmol）及び１．０N水酸化ナトリウム水溶液（１mL）から出発して、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸（５．２mg、９１％）を無定形の白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ４２Ｎ２Ｏ８（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６６５．２８３３、実測値６６５．２８３１。
【０２１４】
実施例３２：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
【０２１５】
工程１：  ４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製
実施例２８、工程１で記載されたように同様の手順を使用して、５−ヨード−１，３，６−トリメチルウラシル（２．２４ｇ、８．０mmol）、亜鉛末（１．９６ｇ、３０mmol）、及び４−｛３−［６−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（３．２ｇ、５．０mmol）から出発して、４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（５１０mg、１４％）を明黄色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３６Ｈ４７ＢｒＮ２Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値７１５．２５８９、実測値７１５．２５８１。
【０２１６】
工程２：  ４−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−［３−｛６−［５−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製
実施例１、工程２で記載されたように同様の手順を使用して、４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（１１３mg、０．１６mmol）及びフェニルボロン酸（９６mg、０．７８mmol）から出発して、４−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−［３−｛６−［５−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（４５mg、４０％）を明黄色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ４２Ｈ５２Ｎ２Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値７１３．３７９７、実測値７１３．３７８４。
【０２１７】
工程３：  ４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸の調製
【０２１８】
実施例１、工程３で記載されたように同様の手順を使用して、４−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−［３−｛６−［５−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（３９mg、０．０５mmol）及び１．０N水酸化ナトリウム水溶液（２mL）から出発して、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸（３０mg、８６％）を無定形の白色の固体を得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ４４Ｎ２Ｏ８（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６７９．２９９０、実測値６７９．２９９０。
【０２１９】
好ましい窒素関連化合物の調製
工程１：  ３，５−ジヨードニトロベンゼン
【０２２０】
【化３０】
2010536817.tif 000034
【０２２１】
濃Ｈ２ＳＯ４（９５〜９８％、１００mL）の氷冷溶液に、２，６−ジヨード−４−ニトロアニリン（２５ｇ、６４．１mmol）を少量ずつ加えた。アニリンの完全な溶解後に、ＮａＮＯ２（９．７ｇ、１４１mmol）を０℃で加え、この温度で２時間撹拌した。次に、粘性な黒色の溶液を氷（５００ｇ）中に注ぎ、いかなる固体物質も濾別した。得られた褐色の濾液をＥｔＯＨ（３００mL）中のＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（１．０ｇ、６．４mmol）の還流溶液中に注意深く注ぎ、２時間還流で撹拌し、ジアゾニウム塩を還元した。室温に冷ました後、３，５−ジヨードニトロベンゼンが反応混合物から沈殿した。濾過した後、次に生成物を熱ＥｔＯＨで再結晶化して、優れた褐色の針状晶１５．９２ｇ（６７％）を得た。ＨＲ−ＭＳ−ＥＩ（＋）：Ｃ６Ｈ３Ｉ２ＮＯ２［Ｍ］の計算値３７４．８２５３、実測値３７４．８３５４。
【０２２２】
工程２：  ３，５−ジヨードアニリン
【０２２３】
【化３１】
2010536817.tif 000035
【０２２４】
無水ＥｔＯＨ（１００mL）中の３，５−ジヨードニトロベンゼン（１０ｇ、２６．７mmol）の懸濁液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（３０ｇ、１３３．６mmol）を加えた。反応混合物を煮沸し、ＥｔＯＨ（５０mL）中のＮａＢＨ４（５０８mg、１３．４mmol）の溶液をゆっくりと加え、次に還流で１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却した後、混合物を３M ＮａＯＨ（２００mL）の溶液で中和した。アニリン誘導体をクロロホルムで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、３，５−ジヨードアニリンII  ６．４ｇ（７０％）を白色の固体として得た。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ６Ｈ５Ｉ２Ｎ［Ｍ］の計算値３４５．８５８４、実測値３４５．８５８３。
【０２２５】
工程３：  Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３，５−ジヨードアニリン
【０２２６】
【化３２】
2010536817.tif 000036
【０２２７】
クロロホルム（６０mL）中の３，５−ジヨードアニリン（５ｇ、１４．５mmol）の溶液に、１．５M ＮａＨＣＯ３（Ｈ２Ｏ ５０ml中の６．３ｇ）、ＮａＣｌ（４．３ｇ、７４mmol）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（７．９ｇ、３６．３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を４８時間還流した。反応混合物を室温で冷ました後、粗生成物をクロロホルム及び水で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。Iscoクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ：  ９５：５）を使用する精製により所望の、ＢＯＣ２Ｏを含んだＢｏｃ保護アニリンを得た。再結晶化を最初に粗物質をＥｔＯＨ（５０mL）で可溶化し、次にＨ２Ｏ（１０mL）を加えることにより達成し、純粋なＮ−tert−ブトキシカルボニル−３，５−ジヨードアニリン（３．９ｇ、６１％）を白色の固体として得た。ＨＲ−ＭＳ−ＥＩ（＋）：Ｃ１１Ｈ１３Ｉ２ＮＯ２［Ｍ］の計算値４４４．９０３６、実測値４４４．９０４５。
【０２２８】
工程４：  ４−［３−｛６−［tert−ブトキシカルボニル−（３，５−ジヨード−フェニル）−アミノ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル
【０２２９】
【化３３】
2010536817.tif 000037
【０２３０】
ＤＭＦ（６０mL）中の４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（３．６ｇ、７．６mmol）、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３，５−ジヨードアニリン（２．８ｇ、６．３mmol）の混合物に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散）、（５０４mg、１２．６mmol）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１２０mL）で希釈し、次にブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。Iscoクロマトグラフィー（ヘキサン類からヘキサン類／ＥｔＯＡｃ ８０％まで２０分間の勾配）による精製により標記化合物（３．３ｇ、６０％）を明黄色の油状物として得た。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３４Ｈ４７Ｎ１Ｏ７Ｉ２（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値８５８．１３３４、実測値８５８．１３２５。
【０２３１】
工程５：  ４−［３−｛６−［tert−ブトキシカルボニル−（３，５−ジヨード−フェニル）−アミノ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
【０２３２】
【化３４】
2010536817.tif 000038
ＥｔＯＨ（７０mL）中の化合物IV（２．７ｇ、３．２mmol）の溶液に、ＮａＯＨ（１．５ｇ、３０．６mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で加熱し、この温度で１２時間撹拌した。反応が完了したとき、反応混合物中の白色の固体は沈殿した。室温に冷ました後、１０％ ＨＣｌ（５０mL）の溶液を加え、形成された塩を溶解した。次に溶液をＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、所望の二塩基酸（２．２ｇ、８８％）を明黄色の油状物として得た。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３０Ｈ３９Ｎ１Ｏ７Ｉ２（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値８０２．０７０８、実測値８０２．０７０１  ｍ／ｚ。
【０２３３】
工程６：  化合物VIａ−ｇの合成
【０２３４】
【化３５】
2010536817.tif 000039
【０２３５】
ＥｔＯＨ（４mL）／Ｈ２Ｏ（１mL）中の４−［３−｛６−［tert−ブトキシカルボニル−（３，５−ジヨード−フェニル）−アミノ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（１００mg、０．１３mmol）の溶液に、ボロン酸（０．５１mmol）、炭酸カリウム（７１mg、０．５１mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７mg、０．００６４mmol）を加えた。混合物を７８℃で４時間加熱し、次に室温に冷ました。１０％ ＨＣｌの溶液（５mL）を加えた。次に得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１０mL）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣによる精製により所望の３，５−ジアリールアニリン類似体を得た。
【０２３６】
化合物VIａ：  ４−［３−［６−（tert−ブトキシカルボニル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イル−アミノ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
工程６における手順にしたがうことにより、標記化合物を、２−フェニルボロン酸を用いて調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ４２Ｈ４９Ｎ１Ｏ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７０２．３４０１、実測値７０２．３３９６  ｍ／ｚ。
【０２３７】
化合物VIｂ：  ４−［３−｛６−［tert−ブトキシカルボニル−（３，５−ジ−チオフェン−３−イル−フェニル）−アミノ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
【０２３８】
工程６における手順にしたがうことにより、標記化合物を、３−チオフェンボロン酸を用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４５ＮＯ７Ｓ２（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７１４、実測値７１３．８
【０２３９】
化合物VIｃ：  ４−［３−｛６−［（３，５−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
【０２４０】
工程６における手順にしたがうことにより、標記化合物を、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸を用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｃ４４Ｈ４９ＮＯ１１（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７９０、実測値７９０．６
【０２４１】
化合物VIｄ：  ４−［３−｛６−［tert−ブトキシカルボニル−（４，４’’−ジクロロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イル）−アミノ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
工程６における手順にしたがうことにより、標記化合物を、４−クロロフェニルボロン酸を用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｃ４２Ｈ４７Ｃｌ２ＮＯ７（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）の計算値６４８、実測値６４８．２  ｍ／ｚ。
【０２４２】
化合物VIｅ：  ４−［３−｛６−［tert−ブトキシカルボニル−（３，３’’−ジフルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イル）−アミノ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
【０２４３】
工程６における手順にしたがうことにより、標記化合物を、３−フルオロフェニルボロン酸を用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｃ４２Ｈ４７Ｆ２ＮＯ７（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）の計算値６１６、実測値６１６．２  ｍ／ｚ。
【０２４４】
化合物VIｆ：  ４−［３−｛６−［（４，４’’−ビス−トリフルオロメトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
工程６における手順にしたがうことにより、標記化合物を、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｃ４４Ｈ４７Ｆ６ＮＯ９（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）の計算値７４８、実測値７４８．４  ｍ／ｚ。
【０２４５】
化合物VIｇ：  ４−［３−（６−｛［３，５−ビス−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェニル］−tert−ブトキシカルボニル−アミノ｝−ヘキシル）−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
工程６における手順にしたがうことにより、標記化合物を、１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸を用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｃ４６Ｈ５３ＮＯ１１（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）の計算値６９６、実測値６９６．０  ｍ／ｚ。
【０２４６】
工程７：  最も好ましい化合物の合成
【０２４７】
【化３６】
2010536817.tif 000040
【０２４８】
Ｂｏｃ保護基の除去を、化合物VIａ−ｇを５０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液（４mL）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌することにより達成した。次に反応混合物を減圧下で蒸発させた。化合物を分取ＨＰＬＣにより単離した。
【０２４９】
実施例３４：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルアミノ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
工程７における手順にしたがうことにより、標記化合物を、４−［３−［６−（tert−ブトキシカルボニル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イル−アミノ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（化合物VIａ）を用いて調製した。
ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ４１ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５８０．３０５８、実測値５８０．３０５３。
【０２５０】
実施例３５：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−チオフェン−３−イル−フェニルアミノ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
工程７における手順にしたがうことにより、標記化合物を、４−［３−｛６−［tert−ブトキシカルボニル−（３，５−ジ−チオフェン−３−イル−フェニル）−アミノ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（化合物VIｂ）を用いて調製した。
ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３３Ｈ３７ＮＯ５Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５９２．２１８６、実測値５９２．２１８４。
【０２５１】
実施例３６：
４−［３−［６−（３，５−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニルアミノ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
工程７における手順にしたがうことにより、標記化合物を、４−［３−｛６−［（３，５−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（化合物VIｃ）で調製した。
ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４１ＮＯ９（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６６８．２８５４、実測値６６８．２８４８。
【０２５２】
実施例３７：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４，４’’−ジクロロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルアミノ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
工程７における手順にしたがうことにより、標記化合物を、４−［３−｛６−［tert−ブトキシカルボニル−（４，４’’−ジクロロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イル）−アミノ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（化合物VIｄ）を用いて調製した。
ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ３９Ｃｌ２ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６４８．２２７８、実測値６４８．２２８０。
【０２５３】
実施例３８：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，３’’−ジフルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルアミノ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
工程７における手順にしたがうことにより、標記化合物を、４−［３−｛６−［tert−ブトキシカルボニル−（３，３’’−ジフルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イル）−アミノ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（化合物VIｅ）を用いて調製した。
ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ３９Ｆ２ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６１６．２８６９、実測値６１６．２８６９。
【０２５４】
実施例３９：
４−［３−［６−（４，４’’−ビス−トリフルオロメトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルアミノ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
工程７における手順にしたがうことにより、標記化合物を、４−［３−｛６−［（４，４’’−ビス−トリフルオロメトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（化合物VIｆ）を用いて調製した。
ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ３９Ｆ６ＮＯ７（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値７４８．２７０４、実測値７４８．２６９８。
【０２５５】
実施例４０：
４−［３−｛６−［３，５−ビス−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェニルアミノ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
工程７における手順にしたがうことにより、標記化合物を、４−［３−（６−｛［３，５−ビス−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェニル］−tert−ブトキシカルボニル−アミノ｝−ヘキシル）−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（化合物VIｇ）を用いて調製した。
ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ３９Ｆ６ＮＯ７（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６９６．３１６７、実測値６９６．３１６４。
【０２５６】
好ましい３，５−ジアリールＮ−メチル−アニリン化合物の調製
【０２５７】
【化３７】
2010536817.tif 000041
【０２５８】
工程１：  化合物VIII：  ４−［３−｛６−［（３，５−ジヨード−フェニル）−メチル−アミノ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製
【０２５９】
【化３８】
2010536817.tif 000042
Ｂｏｃ保護基の除去を、化合物IV（２．０ｇ、２．４mmol）を５０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）の溶液で処理し、反応混合物を室温で３時間撹拌することにより達成した。次に反応混合物を減圧下で蒸発させた。次に、粗物質を次の工程で更に精製しないで使用した。次に粗物質に、エタノール５０mL、ヨードメタン（１．５mL、２４mmol）及び無水炭酸カリウム（３．３ｇ、２４mmol）を加えた。穏やかな還流下で３６時間撹拌した後、混合物を放冷し、次に濾過した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ISCOクロマトグラフィー（２０分間の間にヘキサンから２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）による精製により標記化合物１．２ｇ（６５％）を明黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ：Ｃ３０Ｈ４１Ｉ２ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値７５０、実測値７５０．０  ｍ／ｚ。
H1 NMR (CDCl3): δ7.28 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.22-4.19 (m, 4H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.66-2.40 (m, 6H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.65-1.42 (m, 4H), 1.41-1.21 (m, 10H)。
【０２６０】
工程２：  化合物IX：  ４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［（３，５−ジヨード−フェニル）−メチル−アミノ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸の調製
【０２６１】
【化３９】
2010536817.tif 000043
【０２６２】
ＥｔＯＨ（４０mL）中の化合物VIII（０．９ｇ、１．２mmol）の溶液に、ＮａＯＨ（０．４８ｇ、１２mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で加熱し、この温度で２時間撹拌した。反応を完了した時、反応混合物中の白色の固体が沈殿した。室温に冷ました後、１０％ ＨＣｌの溶液を加え、形成された塩を溶解した。次に溶液をＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、所望の二塩基酸（０．８ｇ、８８％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ３３Ｉ２ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６９４、実測値６９４．１  ｍ／ｚ。H1 NMR (CDCl3): 9.00-8.00 (bs, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.62-2.41 (m, 6H), 2.22-2.14 (m, 2H), 1.65-1.41 (m, 4H), 1.39-1.23 (m, 4H)。
【０２６３】
工程３：  実施例４１〜４７の最も好ましい化合物の合成
【０２６４】
【化４０】
2010536817.tif 000044
【０２６５】
ＥｔＯＨ（４mL）及びＨ２Ｏ（１mL）中の化合物IX（１００mg、０．１４mmol）の溶液に、ボロン酸（０．５８mmol）、炭酸カリウム（８０mg、０．５８mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８mg、０．００７mmol）を加えた。混合物を７８℃で４時間加熱し、次に室温に冷ました。１０％ ＨＣｌ（５mL）の溶液を加えた。次に得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１０mL）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。Iscoクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９０％まで２０分間の勾配）により精製することにより所望の３，５−ジアリールＮ−Ｍｅアニリン類似体を得た。
【０２６６】
実施例４１：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イル−アミノ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
【０２６７】
工程３における手順にしたがうことにより、標記化合物を、２−フェニルボロン酸を用いて調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３８Ｈ４３ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５９４．３２１４、実測値５９４．３２１２  ｍ／ｚ。
【０２６８】
実施例４２：
４−［３−｛６−［（３，５−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−メチル−アミノ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
工程３における手順にしたがうことにより、標記化合物を、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸を用いて調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ４０Ｈ４３ＮＯ９（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６８２．３０１１、実測値６８２．３０１５  ｍ／ｚ。
【０２６９】
実施例４３：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［（３，５−ジ−チオフェン−３−イル−フェニル）−メチル−アミノ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
工程３における手順にしたがうことにより、標記化合物を、３−チオフェンボロン酸を用いて調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３４Ｈ３９ＮＯ５Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０６．２３４３、実測値６０６．２３４４  ｍ／ｚ。
【０２７０】
実施例４４：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［（２，２’’−ジフルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イル）−メチル−アミノ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
工程３における手順にしたがうことにより、標記化合物を、２−フルオロフェニルボロン酸を用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４１Ｆ２ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６３０．７５、実測値６３０．２  ｍ／ｚ。
【０２７１】
実施例４５：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［（３，３’’−ジフルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イル）−メチル−アミノ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
工程３における手順にしたがうことにより、標記化合物を、２−フェニルボロン酸を用いて調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３８Ｈ４１Ｆ２ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６３０．３０２６、実測値６３０．３０２９  ｍ／ｚ。
【０２７２】
実施例４６：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［（４，４’’−ジフルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イル）−メチル−アミノ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
工程３における手順にしたがうことにより、標記化合物を、２−フェニルボロン酸を調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３８Ｈ４１Ｆ２ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６３０．３０２６、実測値６３０．３０２８  ｍ／ｚ。
【０２７３】
実施例４７：
４−［３−（６−｛［３，５−ビス−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−ヘキシル）−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
工程３における手順にしたがうことにより、標記化合物を、１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸を用いて調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ４２Ｈ４ＮＯ９（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値７１０．３３２４、実測値７１０．３３２３  ｍ／ｚ。
【０２７４】
好ましい３，５−ジアリール３，５−ジアリールＣ連結化合物の調製
【０２７５】
【化４１】
2010536817.tif 000045
【０２７６】
工程１：  化合物XI：  ４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−オキソ−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製
【０２７７】
【化４２】
2010536817.tif 000046
【０２７８】
４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１０．０ｇ、２１．２mmol）、ピリジンＮ−オキシド（１０．０６ｇ、１０６mmol）、及び重炭酸ナトリウム（１０．０ｇ、１１９mmol）を、トルエン（１００mL）中で激しく撹拌しながら２４時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過した。次に濾液を減圧下で蒸発させ、粗物質を、３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７．０ｇ、８１％）を油状物として得た。ＨＲ−ＭＳ−ＥＩ（＋）：Ｃ２３Ｈ３４Ｏ６［Ｍ］の計算値４０６．２３５０、実測値４０６．２３５５。
【０２７９】
工程２：  化合物XII：  ４−［３−ヘプタ−６−イニル−２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸メチルエステルの調製
【０２８０】
【化４３】
2010536817.tif 000047
【０２８１】
ＭｅＯＨ（２００mL）中の４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−オキソ−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（７．０ｇ、１７．２４mmol）及び炭酸カリウム（７．１４ｇ、５１．７２mmol）の０℃溶液に、ＭｅＯＨ（５０mL）中のOhira試薬（参照：  Synlett, 1996, 521中に引用されている）（６．３ｇ、３２．８mmol）をゆっくりと加えた。添加の終了時点で冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に反応物をＥｔＯＡｃ及びブラインで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。粗物質を、５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４．６ｇ、７１％）を明黄色の油状物として得た。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ２２Ｈ３０Ｏ５（Ｍ＋Ｎａ）１＋の計算値３９７．１９８５、実測値３９７．１９８５。
【０２８２】
工程３：  化合物XIII：  ４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−ヘプタ−６−イニル−フェノキシ］−酪酸の調製
【０２８３】
【化４４】
2010536817.tif 000048
【０２８４】
ＥｔＯＨ（１００mL）中の４−［３−ヘプタ−６−イニル−２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸メチルエステル（４．６ｇ、１２．３９mmol）の溶液に、ＮａＯＨ（４．９６ｇ、１２３．９mmol）及び水２０mLを加えた。反応混合物を５０℃で加熱し、この温度で５時間撹拌した。室温に冷ました後、１０％ ＨＣｌの溶液を加えた。次に溶液をＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、所望の二塩基酸（４．０ｇ、９３％）を明黄色の油状物として得た。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ２０Ｈ２６Ｏ５（Ｍ＋Ｎａ）１＋の計算値３６９．１６７２、実測値３６９．１６７３。
【０２８５】
工程４：  化合物XIV：  ４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［７−（３，５−ジブロモ−フェニル）−ヘプタ−６−イニル］−フェノキシ｝−酪酸の調製
【０２８６】
【化４５】
2010536817.tif 000049
【０２８７】
ＴＨＦ（５mL）及びＥｔ３Ｎ（５mL）中の４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−ヘプタ−６−イニル−フェノキシ］−酪酸（２５０mg、０．７２mmol）、３，５−ジブロモヨードベンゼン（J.Org.Chem. 2003, 68, 8750における調製）（２６１mg。０．７２mmol）、ＣｕＩ（７mg、０．０３６mmol）の溶液に、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（２５mg、０．０３６mmol）を加えた。反応混合物を、６０℃で３時間加熱した。次に反応混合物を冷却し、ＴＦＡの数滴を加え、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ＥｔＯＡｃ〜２０％ ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃの勾配を溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２４０mg、６０％）を油状物として得た。ＨＲ−ＭＳ−ＥＩ（＋）：Ｃ２６Ｈ２８Ｏ５Ｂｒ２（Ｍ＋Ｎａ）の計算値６０１．０１９５、実測値６０１．０１９３。
【０２８８】
工程５：  実施例４８〜５０の化合物の合成
【０２８９】
【化４６】
2010536817.tif 000050
ＥｔＯＨ（４mL）／Ｈ２Ｏ（１mL）中の化合物XIV（１１０mg、０．１９mmol）の溶液に、ボロン酸（０．７６mmol）、炭酸カリウム（１０５mg、０．７６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１mg、０．００９５mmol）を加えた。混合物を７８℃で４時間加熱し、次に室温に冷ました。１０％ ＨＣｌ（５mL）の溶液を加えた。次に得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１０mL）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（５０％ アセトニトリル−水〜１００％ 水の勾配）による精製により所望の化合物を得た。
【０２９０】
実施例４８：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−（７−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イル−ヘプタ−６−イニル）−フェノキシ］−酪酸
工程５における手順にしたがうことにより、標記化合物を、フェニルボロン酸を用いて調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３８Ｈ３８Ｏ５（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５９７．２６１１、実測値５９７．２６０６。
【０２９１】
実施例４９：
４−［３−［７−（３，５−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−ヘプタ−６−イニル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
工程５における手順にしたがうことにより、標記化合物を、３，４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸を用いて調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ４０Ｈ３８Ｏ９（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６８５．２４０８、実測値６８５．２４１２。
【０２９２】
実施例５０：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［７−（３，５−ジ−チオフェン−３−イル−フェニル）−ヘプタ−６−イニル］−フェノキシ｝−酪酸
工程５における手順にしたがうことにより、標記化合物を、３−チオフェンボロン酸を用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｃ３４Ｈ３４Ｏ５Ｓ２（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６０９．７６、実測値６０９．２  ｍ／ｚ。
【０２９３】
工程６：  実施例５１〜５３の化合物の合成
【０２９４】
【化４７】
2010536817.tif 000051
【０２９５】
一般手順：
ＭｅＯＨ（６mL）中の化合物XVａ−ｃ（０．１２mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０mg）を加えた。場合によっては、いくらかのＥｔＯＡｃを加えてアルキンの溶解を促した。混合物を水素雰囲気下で室温にて４時間撹拌した。得られた懸濁液を、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させて、対応する水素化化合物を得た。
【０２９６】
実施例５１：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−（７−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イル−ヘプチル）−フェノキシ］−酪酸
工程６における手順にしたがうことにより、標記化合物を、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−（７−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イル−ヘプタ−６−イニル）−フェノキシ］−酪酸（実施例４８）を用いて調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３８Ｈ４２Ｏ５（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６０１．２９２４、実測値６０１．２９２５。
【０２９７】
実施例５２：
４−［３−［７−（３，５−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−ヘプチル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
工程６における手順にしたがうことにより、標記化合物を、４−［３−［７−（３，５−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−ヘプタ−６−イニル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（実施例４９）を用いて調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ４０Ｈ４２Ｏ９（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６８９．２７２１、実測値６８９．２７２１。
【０２９８】
実施例５３：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［７−（３，５−ジ−チオフェン−３−イル−フェニル）−ヘプチル］−フェノキシ｝−酪酸
工程６における手順にしたがうことにより、標記化合物を、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［７−（３，５−ジ−チオフェン−３−イル−フェニル）−ヘプタ−６−イニル］−フェノキシ｝−酪酸（実施例５０）を用いて調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３４Ｈ３８Ｏ５Ｓ２（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６１３．２０５３、実測値６１３．２０５４。
【０２９９】
対称性及び非対称性ビス−アリールフェノール中間体の調製のための代替方法及び好ましい化合物の調製におけるそれらの使用
【０３００】
【化４８】
2010536817.tif 000052
【０３０１】
工程１：  ２：１  トルエン：エタノール（３体積）中の３，５−ジブロモフェノール（６６）及びＲ１−ボロン酸（６７）（１当量）の溶液に、炭酸カリウム（２当量）及びパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１当量）を窒素下で室温にて加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、１６時間撹拌するにまかせた（反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした）。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（９：１  ヘプタン：酢酸エチルで溶離する）により精製した。この方法で、５−ブロモ−Ｒ１’−ビフェニル−３−オール（６８）及び対称性３−，５−ビス−アリール（６９）生成物両方を別々に回収することが可能となった。
【０３０２】
工程２：  ジオキサン（２体積）中の５−ブロモ−Ｒ１’−ビフェニル−３−オール（６８）及びＲ２−ボロン酸（７０）（１．５当量）の溶液に、リン酸三カリウム（２当量）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド（０．１当量）を窒素下で室温にて加えた。反応混合物をマイクロ波条件（１００℃；２５０Ｗ；２５０psi）下で３０分間処理した。次に溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（９：１  ヘプタン：酢酸エチルで溶離する）により精製した。この方法で、非対称性３−，５−ビス−アリール（７１）生成物を得た。
【０３０３】
工程３：  フェノール６９又は７１を、アセトンとＤＭＦの混合物（２：１）（フェノール１mmolにつき２mL）に溶解し、次に化合物３５（１当量）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（１０当量）を加えた。得られた懸濁液を７５℃で２日間撹拌した。不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水、次にブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、化合物７３を得た。
【０３０４】
工程４：  化合物７３を、エタノールと２M水酸化ナトリウム溶液（エタノールの体積に対して１体積）の混合物に懸濁し、２日間かけて５５℃撹拌した。次に反応混合物を１N塩酸で中和し、酢酸エチルに抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をＨＰＬＣ（合成後の群）（post-synthetic group）により精製して、最終化合物１を得た。
【０３０５】
実施例５４：
４−［３−［６−（３，５’’−ジフルオロ−２’’−メトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル
実施例５４は、３−，５−ジブロモフェノールから４工程で合成された。２−メトキシ−５−フルオロフェニルボロン酸を上記工程１のように反応させた。この方法で５−ブロモ−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−オールを単離し、次にそれを上記工程２に記載されたように反応させた３−フルオロフェニルと反応させた。この方法で、３，５’’−ジフルオロ−２’’−メトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−オールを得た。
【０３０６】
このビス−アリールフェノール、３，５’’−ジフルオロ−２’’−メトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−オールを、炭酸カリウム（２．０当量）の存在下で４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１．０当量）と組み合わせ、上記工程３に記載されたように、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）及びアセトン（１０mL）を室温で加えた。得られた懸濁液を２日間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水（２０mL）で希釈した。有機化合物を酢酸エチル（３×２０mL）に抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を濃縮することにより粗生成物を得て、それをヘキサン類中の０〜２０％ 酢酸エチルで溶離するISCOシリカゲルカラムを使用することにより精製して、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５’’−ジフルオロ−２’’−メトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸ジ−エチルエステルを得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ４０Ｏ７Ｆ２（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６６９．２６３４、実測値６６９．２６３７。
【０３０７】
工程４：  ４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５’’−ジフルオロ−２’’−メトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸の調製
エタノール（２．５mL）中の４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５’’−ジフルオロ−２’’−メトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸ジ−エチルエステル（５０６mg）の溶液に、２．０N水酸化ナトリウム水溶液（２．５mL）を室温で加えた。得られた懸濁液を５０〜５５℃に加熱し、混合物を４８時間撹拌した。次に、反応混合物を１．０N塩酸で酸性化し、沈殿した白色の有機化合物を酢酸エチル（２×１０mL）に抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン溶液（１００mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を除去することにより粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物４１７ｇを得た。実施例５４は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号が観測された：ＥＳ（＋）＝６４７、ＥＳ（−）＝６４５。実施例５４はまた、高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号が観測された：  ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ４０Ｆ２Ｏ７の計算値６４６．２７４２１１；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６６９．２６３７。
【０３０８】
実施例５５：
４−［３−［６−（３，５−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
実施例５５を実施例５４に関して記載されたものと同様の方法で調製した。対称性ビス−アリール化生成物、３，５−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノールを、３，５−ジブロモフェノールをベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸と反応させた工程１から得た。工程３及び４にしたがって、この対称性ビス−アリール化生成物を反応させて、実施例５５  ４−［３−［６−（３，５−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸を得た。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４０Ｏ１０（Ｍ＋Ｎａ）１＋の計算値６９１．２５１３、実測値６９１．２５１３。
【０３０９】
実施例５６：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
実施例５６を実施例５４に関して記載されたものと同様の方法で調製した。対称性ビス−アリール化生成物、３，５−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノールを、３，５−ジブロモフェノールをチオフェン−３−イルボロン酸と反応させた工程１から得た。工程３及び４にしたがって、この対称性ビス−アリール化生成物を反応させて、実施例５６  ４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を得た。実施例５６は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝５９２＋Ｎａ、ＥＳ（−）＝５９１。実施例５６は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３３Ｈ３６Ｏ６Ｓ２の計算値５９２．１９５３３４；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６１５．１８４３。
【０３１０】
実施例５７：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−ジメチルアミノ−３−フルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
工程１：  ５−ブロモ−４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−オールの調製
【０３１１】
【化４９】
2010536817.tif 000053
【０３１２】
トルエン（４０mL）及び水（８ml）を、３−，５−ジブロモフェノール（２．００２ｇ、７．９４mmol）、４−（Ｎ−，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（１．３０８ｇ、７．９４mmol）及び炭酸カリウム（２．２３２ｇ、１５．８８mmol）の丸底フラスコ中の混合物に加えた。その時、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ０．４５６ｇを窒素雰囲気下で加えた。この混合物を９０oＣで一晩撹拌し、加熱した。この時、ＨＣｌ（２N水溶液）を反応混合物にｐＨ＝約６まで加え、次いで二つの相を分離し；水相を抽出し、酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、油状物を得た。油状物をジクロロメタンで溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。この方法で、５−ブロモ−４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−オール０．６５ｇ（２８％）を得た。
【０３１３】
工程２：  ４−［３−［６−（５−ブロモ−４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸の調製
【０３１４】
【化５０】
2010536817.tif 000054
【０３１５】
５−ブロモ−４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−オール１００mg（０．３４２mmol）を入れた丸底のバイアルに、４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル１６０mg（０．３４２mmol）、炭酸カリウム（９４mg、０．６８４mmol）及びＤＭＡ １０mLを順次加えた。この混合物を９０oＣで一晩加熱した。この時、反応混合物のＨＰＬＣ分析は、ジエステル中間体の形成を示した。この時、１N ＮａＯＨ水溶液１mLを加え、反応混合物を９０oＣで一晩加熱した。この時、反応物を水で希釈し、ｐＨ＝約７を達成するまで２N ＨＣｌで酸性化した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、油状物（９１mg、４２％）を得た。この中間体を次の工程で更に精製しないで使用した。
【０３１６】
工程３：  ４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−ジメチルアミノ−３−フルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸の調製
【０３１７】
【化５１】
2010536817.tif 000055
【０３１８】
トルエン４mL及び水１mLを入れた反応容器に、４−［３−［６−（５−ブロモ−４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸４５mg（０．０７２mmol）、３−フルオロフェニルボロン酸（２０mg、０．１４４mmol）、及びリン酸カリウム（３５．９mg、０．１４４mmol）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下に置き、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ４．１６mgを加えた。この混合物を撹拌し、９０oＣで一晩加熱した。この時、ＬＣ−ＭＳによるアリコートの分析は、所望の生成物の形成を示した。反応混合物に２N ＨＣｌを加えて、ｐＨ＝約６をもたらした。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、固体を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物４６mgを得た。実施例５７は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝５９８＋Ｎａ、ＥＳ（−）＝５９７。実施例５７は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ３９ＦＯ６の計算値５９８．２７３０６８；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６２１．２６２４。
【０３１９】
実施例５８
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−ジメチルアミノ−３−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−ジメチルアミノ−３−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例５７に関して記載されたものと同様の方法で調製したが、但し、工程３で３−メチルフェニルボロン酸を３−フルオロフェニルボロン酸に代えた。実施例５８は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６３８、ＥＳ（−）＝６３６。実施例５８は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ４０Ｈ４７ＮＯ６の計算値６３７．３４０３３９；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６３８．３４７２。
【０３２０】
実施例５９
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−ジメチルアミノ−３−エトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−ジメチルアミノ−３−エトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例５７に関して記載されたものと同様の方法で調製したが、但し、工程３で３−エトキシフェニルボロン酸を３−フルオロフェニルボロン酸に代えた。実施例５９は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６６８、ＥＳ（−）＝６６６。実施例５９は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ４１Ｈ４９ＮＯ７の計算値６６７．３５０９０４；（Ｍ＋Ｎａ）1+に一致した実測値＝６６８．３５７７。
【０３２１】
実施例６０
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４−ジメチルアミノ−４’’−メトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４−ジメチルアミノ−４’’−メトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例５７に関して記載されたものと同様の方法で調製したが、但し、工程３で４−メトキシフェニルボロン酸を３−フルオロフェニルボロン酸に代えた。実施例６０は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６５４、ＥＳ（−）＝６５２。実施例６０は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ４０Ｈ４７ＮＯ７の計算値６５３．３３５２５４；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６５４．３４２６。
【０３２２】
実施例６１
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−クロロ−４−ジメチルアミノ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−クロロ−４−ジメチルアミノ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例５７に関して記載されたものと同様の方法で調製したが、但し、工程３で４−クロロフェニルボロン酸を３−フルオロフェニルボロン酸に代えた。実施例６１は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６５８、ＥＳ（−）＝６５６。実施例６１は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４４ＣｌＮＯ６の計算値６５７．２８５７１７；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６５８．２９３６。
【０３２３】
実施例６２
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸を、実施例５７に関して記載されたものと同様の方法で調製したが、但し、工程３でベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸を３−フルオロフェニルボロン酸に代えた。実施例６２は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６６８、ＥＳ（−）＝６６６。実施例６２は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ４０Ｈ４５ＮＯ８の計算値６６７．３１４５１９；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６６８．３２１４。
【０３２４】
実施例６３
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４−クロロ−４’’−ジメチルアミノ−３−フルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４−クロロ−４’’−ジメチルアミノ−３−フルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例５７に関して記載されたものと同様の方法で調製したが、但し、工程３で４−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸を３−フルオロフェニルボロン酸に代えた。実施例６３は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６７６。実施例６３は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４３ＣｌＦＮＯ６の計算値６７５．２７６２９５；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６７６．２８３３。
【０３２５】
実施例６４
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（２−クロロ−４’’−ジメチルアミノ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（２−クロロ−４’’−ジメチルアミノ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例５７に関して記載されたものと同様の方法で調製したが、但し、工程３で２−クロロフェニルボロン酸を３−フルオロフェニルボロン酸に代えた。実施例６４は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６５８、ＥＳ（−）＝６５６。実施例６４は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４４Ｃｌ ＮＯ６の計算値６５７．２８５７１７；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６５８．２９３０。
【０３２６】
実施例６５
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−ジメチルアミノ−４−フルオロ−３−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−ジメチルアミノ−４−フルオロ−３−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例５７に関して記載されたものと同様の方法で調製したが、但し、工程３で４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸を３−フルオロフェニルボロン酸に代えた。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。Ｃ４０Ｈ４６ＦＯ６に関して計算された期待質量６５５．３３０９に対して、６７８．４５（Ｍ＋Ｎａ）１＋が、純度７５％を有するこの試料に関して検出された。
【０３２７】
実施例６６
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−ジメチルアミノ−２−フルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−ジメチルアミノ−２−フルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例５７に関して記載されたものと同様の方法で調製したが、但し、工程３で２−フルオロフェニルボロン酸を３−フルオロフェニルボロン酸に代えた。実施例６６は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６４２。実施例６６は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４４Ｆ  ＮＯ６の計算値６４１．３１５２６７；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６４２．３２２２。
【０３２８】
実施例６７
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−エトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
工程１：  ５−ブロモ−ビフェニル−３−オールの調製
【０３２９】
【化５２】
2010536817.tif 000056
【０３３０】
トルエン（４００mL）及び水（２０mL）を、丸底フラスコ中の３−，５−ジブロモフェノール（５．０８８ｇ、１９．８５mmol）、フェニルボロン酸（２．４２ｇ、１９．８５mmol）及び炭酸カリウム（５．４８ｇ、３９．７mmol）の混合物に加えた。これに続いて窒素雰囲気下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） １．１４９ｇを加えた。この混合物を撹拌し、９０oＣで一晩加熱した。この時、ｐＨ＝約２までＨＣｌ（２N水溶液）を反応混合物に加え、次いで二つの相を分離し；水相を抽出し、酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。ＬＣ／ＭＳによる油状物の分析は、所望の生成物、出発物質及びビス−フェニルカップリング生成物の混合物を示した。混合を次のアリールボロン酸カップリング工程２に続けた。
【０３３１】
工程２：  ５−アリール−ビフェニル−３−オールの調製
【０３３２】
【化５３】
2010536817.tif 000057
【０３３３】
反応バイアルに出発物質（０．１７ｇ）を入れた。出発物質は５−ブロモ−ビフェニル−３−オールに加えて、［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−オールを含有した。５−ブロモ−ビフェニル−３−オールは、含量０．６８mmolで存在すると想定された。この混合物に、３−エトキシフェニルボロン酸（３５０mg）、続いてトリリン酸カリウム（３４２mg）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ３９mgを加えた。この混合物にトルエン８mL及び水２mLを加えた。濃い橙色の懸濁液を得て、９０℃で一晩加熱した。この時、反応物を室温に放冷し、さらに２日間撹拌した。この時、混合物を２M ＨＣｌの添加によりｐＨ＝約２に酸性化した。生成物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ ２×５mL）に抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン／ヘキサン（２：８）〜１００％ ジクロロメタンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。工程１からの３−５−ジフェニルフェノール生成物を最初に溶離した；所望の３−エトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−オール（６０mg、０．２０mmol）を次に溶離した。この生成物は、ＬＣ−ＭＳ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９１により特徴付けられた。
【０３３４】
工程３：  ４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−エトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸の調製
３−エトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−オールを、実施例５７の工程３にしたがって反応させ、ＨＰＬＣ精製の後に４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−エトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を得た。実施例６７は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６２４＋Ｎａ、ＥＳ（−）＝６２３。実施例６７は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４４Ｏ７の計算値６２４．３０８７０５；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６４７．２９８０。
【０３３５】
実施例６８
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸を、実施例６７に関して記載されたものと同様の方法で調製したが、但し、工程２でベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸を３−エトキシフェニルボロン酸に代えた。実施例６８は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：Ｃ３８Ｈ４０Ｏ８の計算値６２４．２７２３；実測値６２４．３及び６４７．５２（Ｍ＋Ｎａ）１＋；化合物は、純度８４％を有することが示された。
【０３３６】
実施例６９
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例６７に関して記載されたものと同様の方法で調製したが、但し、工程３で３−メチルフェニルボロン酸を３−フルオロフェニルボロン酸に代えた。実施例６９は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝５９４、ＥＳ（−）＝５９３。期待質量５９４．２９８１４を有する実施例６９は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６１７．２８７５。
【０３３７】
実施例７０
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４−トリフルオロメトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４−トリフルオロメトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例６７に関して記載されたものと同様の手順で調製したが、但し、工程２で４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を３−エトキシフェニルボロン酸に代えた。実施例７０は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６６４＋Ｎａ、ＥＳ（−）＝６６３。実施例７０は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ３９Ｆ３Ｏ７の計算値６６４．２６４７８９；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６８７．２５３６。
【０３３８】
実施例７１
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例６７に関して記載されたものと同様の方法で調製したが、但し、工程２で３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を３−エトキシフェニルボロン酸に代えた。実施例７１は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６３２＋Ｎａ、ＥＳ（−）＝６３１。実施例７１は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ３８ＣｌＦＯ６の計算値６３２．２３４０９６；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６５５．２２３２。
【０３３９】
実施例７２
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（２−クロロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（２−クロロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例６７に関して記載されたものと同様の方法で調製したが、但し、工程２で２−クロロフェニルボロン酸を３−エトキシフェニルボロン酸に代えた。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。Ｃ３７Ｈ３９ＣｌＯ６に関して計算された期待質量６１４．２４３５に対して、６３７．４７（Ｍ＋Ｎａ）１＋が、純度８０％を有するこの試料に関して検出された。
【０３４０】
実施例７３
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−キノリン−５−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−キノリン−５−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例６７に関して記載された同様の手順にしたがって調製したが、但し、工程２で５−キノリニルボロン酸を３−エトキシフェニルボロン酸に代えた。実施例７３は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６３２、ＥＳ（−）＝６３０。実施例７３は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ４０Ｈ４１Ｏ６の計算値６３１．２９３３８９；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６３２．３００３。
【０３４１】
実施例７４
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸を、実施例６７に関して記載されたのと同様に調製したが、但し、工程２で５−（１−メチル−１Ｈ−インドール）−ボロン酸を３−エトキシフェニルボロン酸と代えた。実施例７４は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６３３＋、ＥＳ（−）＝６３２。期待質量６３３．３０９０３９を有する実施例７４は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６５６．２９８５。
【０３４２】
実施例７５
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−フルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−フルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例６７に関して記載されたものと同様の方法で調製したが、但し、工程２で３−フルオロフェニルボロン酸を３−エトキシフェニルボロン酸に代えた。実施例７５は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６３３＋、ＥＳ（−）＝６３２。期待質量６３３．３０９０３９を有する実施例７５は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６５６．２９８５。
【０３４３】
実施例７６
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−メトキシ−３−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−メトキシ−３−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例６７と同様の方法で合成したが、但し、工程１で４−メトキシフェニルボロン酸を第一ボロン酸カップリング試薬として使用した。工程２で３−メチルフェニルボロン酸を第二ボロン酸カップリング試薬として使用した。ビス−アリールフェノールのカップリングを実施例５７、工程３に関して記載されたような方法で行った。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。期待質量６２４．３０８７０５に対して、６４７．４２（Ｍ＋Ｎａ）＋が観測された；化合物は、純度１００％を有することが示された。実施例７６は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６２４＋Ｎａ、ＥＳ（−）＝６２３。実施例７６は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４４Ｏ７の計算値６２４．３０８７０５；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６４７．２９７７。
【０３４４】
実施例７７
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４−フルオロ−４’’−メトキシ−３−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４−フルオロ−４’’−メトキシ−３−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例６７と同様の方法で合成したが、但し、工程１で４−メトキシフェニルボロン酸を第一ボロン酸カップリング試薬として使用した。工程２で２−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸を第二ボロン酸カップリング試薬として使用した。ビス−アリールフェノールのカップリングを実施例５７、工程３に関して記載されたような方法で行った。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。期待質量６４２．２９９２８３に対して、６６５．４０（Ｍ＋Ｎａ）＋を観測した；化合物は、純度１００％を有することを示した。実施例７７は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６４３、ＥＳ（−）＝６４１。実施例７６は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４３ＦＯ７の計算値６４２．２９９２８３；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６６５．２８８６。
【０３４５】
実施例７８：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（２−フルオロ−４’’−メトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（２−フルオロ−４’’−メトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例６７と同様の方法で合成したが、工程１で４−メトキシフェニルボロン酸を第一ボロン酸カップリング試薬として使用した。工程２で、２−フルオロフェニルボロン酸を第二ボロン酸カップリング試薬として使用した。ビス−アリールフェノールのカップリングを実施例５７、工程３に関して記載されたような方法で行った。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。期待質量６２８．２８３６３３に対して、６５１．４０（Ｍ＋Ｎａ）＋を観測した；化合物は、純度１００％を有することが示された。実施例７８は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６２８＋Ｎａ＋Ｈ２Ｏ。実施例７８は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ４１ＦＯ７の計算値６２８．２８３６３３；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６５１．２７３２。
【０３４６】
実施例７９：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例６７と同様の方法で合成したが、工程１で４−メトキシフェニルボロン酸を、第一ボロン酸カップリング試薬として使用した。工程２で４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸を第二ボロン酸カップリング試薬として使用した。ビス−アリールフェノールのカップリングを実施例５７、工程３に関して記載されたような方法で行った。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。期待質量６９４．２７５３５４に対して、６９３．４７（Ｍ＋Ｈ）＋を観測した；化合物は、純度１００％を有することを示した。実施例７９は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６９４＋Ｎａ、ＥＳ（−）＝６９３。実施例７９は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４１Ｆ３Ｏ８の計算値６９４．２７５３５４；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝７１７．２６５２。
【０３４７】
実施例８０：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４−フルオロ−４’’−メトキシ−３−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４−フルオロ−４’’−メトキシ−３−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例６７と同様の方法で合成したが、工程１で４−メトキシフェニルボロン酸を第一ボロン酸カップリング試薬として使用した。工程２で、４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸を第二ボロン酸カップリング試薬として使用した。ビス−アリールフェノールのカップリングを実施例５７、工程３に関して記載されたような方法で行った。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。期待質量６４２．２９９２８３に対して、６６５．４０（Ｍ＋Ｎａ）＋を観測した；化合物は、純度１００％を有することを示した。実施例８０は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６４３、ＥＳ（−）＝６４１。実施例８０は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４３ＦＯ７の計算値６４２．２９９２８３；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６６５．２８８６。
【０３４８】
実施例８１：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−メトキシ−２−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−メトキシ−２−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例６７と同様の方法で合成したが、工程１で４−メトキシフェニルボロン酸を第一ボロン酸カップリング試薬として使用した。工程２で、２−メトキシ−４−フルオロフェニルボロン酸を第二ボロン酸カップリング試薬として使用した。ビス−アリールフェノールのカップリングを実施例５７、工程３に関して記載されたような方法で行った。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。期待質量６７８．２８０４３９に対して、７０１．３９（Ｍ＋Ｎａ）＋を観測した；化合物は、純度１００％を有することを示した。実施例８１は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６７８、ＥＳ（−）＝６７７。実施例８１は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６７８＋Ｎａ、ＥＳ（−）＝６７７。実施例８１は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４１Ｆ３Ｏ７の計算値６７８．２８０４３９；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝７０１．２６９６。
【０３４９】
実施例８２：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例６７と同様の方法で合成したが、工程１で、４−フルオロフェニルボロン酸を第一ボロン酸カップリング試薬として使用した。工程２で２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を第二ボロン酸カップリング試薬として使用した。ビス−アリールフェノールのカップリングを実施例５７、工程３に関して記載されたような方法で行った。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。期待質量６２８．２８３６３３に対して、６５１．４１（Ｍ＋Ｎａ）＋を観測した；化合物は、純度１００％を有することを示した。実施例８２は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６４６、ＥＳ（−）＝６４５。実施例８２は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６２８＋Ｎａ、ＥＳ（−）＝６２７。実施例８２は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ４１ＦＯ７の計算値６２８．２８３６３３；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６５１．２７３４。
【０３５０】
実施例８３：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−５−チオフェン−３−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−５−チオフェン−３−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例６７と同様の方法で合成したが、工程１で、チオフェン−３−イルボロン酸を第一ボロン酸カップリング試薬として使用した。工程２で２−メトキシ−４−フルオロフェニルボロン酸を第二ボロン酸カップリング試薬として使用した。ビス−アリールフェノールのカップリングを実施例５７、工程３に関して記載されたような方法で行った。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。期待質量６３４．２４００５５に対して、６５７．３８（Ｍ＋Ｎａ）＋を観測した；化合物は、純度１００％を有することを示した。実施例８３は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６３４、ＥＳ（−）＝６３３。実施例８３は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６３４＋Ｎａ、ＥＳ（−）＝６３３。実施例８３は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３６Ｈ３９ＦＯ７Ｓの計算値６３４．２４００５５；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６５７．２２９３．
【０３５１】
実施例８４
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸を、実施例６７と同様の方法で合成したが、工程１でベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸を第一ボロン酸カップリング試薬として使用した。工程２で４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸を第二ボロン酸カップリング試薬として使用した。ビス−アリールフェノールのカップリングを実施例５７、工程３に関して記載されたような方法で行った。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。Ｃ３９Ｈ４２Ｏ９に関する、期待質量６５４．２８２８８５に対して、６７７．４５（Ｍ＋Ｎａ）１＋を観測した；化合物は、純度１００％を有することを示した。
【０３５２】
実施例８５：
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸を、実施例６７と同様の方法で合成したが、工程１でベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸を第一ボロン酸カップリング試薬として使用した。工程２で３−メチル−４−フルオロフェニルボロン酸を第二ボロン酸カップリング試薬として使用した。ビス−アリールフェノールのカップリングを実施例５７、工程３に関して記載されたような方法で行った。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。期待質量６５６．２７８５４８に対して、６７９．４７（Ｍ＋Ｎａ）＋を観測した；化合物は、純度１００％を有することを示した。実施例８５は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６５６＋Ｎａ、ＥＳ（−）＝６５５。実施例８５は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４１ＦＯ８の計算値６５６．２７８５４８；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６７９．２６８２。
【０３５３】
実施例８６：
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３’−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３’−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸を、実施例６７と同様の方法で合成したが、工程１でベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸を第一ボロン酸カップリング試薬として使用した。工程２、３−メチルフェニルボロン酸を第二ボロン酸カップリング試薬として使用した。ビス−アリールフェノールのカップリングを実施例５７、工程３に関して記載されたような方法で行った。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。期待質量６３８．２８７９７に対して、６６１．４６（Ｍ＋Ｎａ）＋を観測した；化合物は、純度１００％を有することを示した。実施例８６は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６３８＋Ｎａ、ＥＳ（−）＝６３７。実施例８６は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４２Ｏ８の計算値６３８．２８７９７；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６６１．２７７５。
【０３５４】
実施例８７：
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸を、実施例６７と同様の方法で合成したが、工程１でベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸を第一ボロン酸カップリング試薬として使用した。工程２で２−フルオロメチルフェニルボロン酸を第二ボロン酸カップリング試薬として使用した。ビス−アリールフェノールのカップリングを実施例５７、工程３に関して記載されたような方法で行った。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。期待質量６４２．２６２８９８に対して、６６５．４６（Ｍ＋Ｎａ）＋を観測した；化合物は、純度１００％を有することを示した。実施例８７は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６４２＋Ｎａ、ＥＳ（−）＝６４１。実施例８７は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ３９ＦＯ８の計算値６４２．２６２８９８；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６６５．２５２４。
【０３５５】
実施例８８：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４，４’’−ジメトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４，４’’−ジメトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例６７と同様の方法で合成したが、工程１で４−メトキシフェニルボロン酸を第一ボロン酸カップリング試薬及び対称性カップリング試薬として使用した。ビス−アリールフェノールのカップリングを実施例５７、工程３に関して記載されたような方法で行った。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。期待質量６４０．３０３６２に対して、６６３．５３（Ｍ＋Ｎａ）＋を観測した；化合物は、純度１００％を有することを示した。実施例８８は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６４０＋Ｎａ、ＥＳ（−）＝６３９。実施例８８は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４４Ｏ８の計算値６４０．３０３６２；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６６３．２９２８。
【０３５６】
実施例８９：
４−［３−［６−（４，４’’−ビス−トリフルオロメトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
４−［３−［６−（４，４’’−ビス−トリフルオロメトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸を、実施例６７と同様の方法で合成したが、工程１で４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を第一ボロン酸カップリング試薬として使用して、対称性カップリング生成物、４，４’’−ビス−トリフルオロメトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−オールを得て、実施例５７で記載されたように工程３に進めた。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。期待質量７４８．２４７０８８に対して、７４７．５２（Ｍ−Ｈ）−を観測した；化合物は、純度１００％を有することを示した。実施例８９は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝７４８＋Ｎａ、ＥＳ（−）＝７４７。実施例８９は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ３８Ｆ６Ｏ８の計算値７４８．２４７０８８；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝７７１．２３６２。
【０３５７】
実施例９０：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４，４’’−ジフルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４，４’’−ジフルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例６７と同様の方法で合成したが、工程１で４−フルオロメトキシフェニルボロン酸を第一ボロン酸カップリング試薬として使用して、対称性カップリング生成物、４，４’’−ジフルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−オールを得て、実施例５７で記載されたように工程３に進めた。ビス−アリールフェノールのカップリングを実施例５７、工程３に関して記載された方法で行った。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。期待質量６１６．２６３６４６に対して、６３９．４９（Ｍ＋Ｎａ）＋を観測した；化合物は、純度１００％を有することを示した。実施例９０は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６１６＋Ｎａ、ＥＳ（−）＝６１５。実施例９０は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ３８Ｆ２Ｏ６の計算値６１６．２６３６４６；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６３９．２５３０。
【０３５８】
実施例９１：
４−［３−［６−（４，４’’−ビス−トリフルオロメトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
４−［３−［６−（４，４’’−ビス−トリフルオロメトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸を、実施例６７と同様の方法で合成したが、工程１で４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を第一ボロン酸カップリング試薬として使用して、対称性カップリング生成物、４，４’’−ビス−トリフルオロメトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−オールを得て、実施例５７で記載されたように工程３に進めた。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。期待質量７４８．２４７０８８に対して、７４７．５２（Ｍ−Ｈ）−１を観測した；化合物は、純度１００％を有することを示した。実施例９１は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝７４８＋Ｎａ、ＥＳ（−）＝７４７。実施例９１は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ３８Ｆ６Ｏ８の計算値７４８．２４７０８８；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝７７１．２３６２。
【０３５９】
実施例９２：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−ジメチルアミノ−４−フルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−ジメチルアミノ−４−フルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例６７と同様の方法で合成したが、工程１で４−（フェニル）−ジメチル−アミンボロン酸を第一ボロン酸カップリング試薬として使用した。工程２で４−フルオロフェニルボロン酸を第二ボロン酸カップリング試薬として使用した。ビス−アリールフェノールのカップリングを実施例５７、工程３に関して記載されたような方法で行った。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。期待質量６４１．３１５２６７に対して、６４２．５５（Ｍ＋Ｈ）＋を観測した；化合物は、純度１００％を有することを示した。実施例９２は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６４２。実施例９２は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４４ＦＮＯ６の計算値６４１．３１５２６７；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６４２．３２２２。
【０３６０】
実施例９３：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−ジメチルアミノ−５−チオフェン−３−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−ジメチルアミノ−５−チオフェン−３−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例６７と同様の方法で合成したが、工程１で４−（フェニル）−ジメチル−アミンボロン酸を第一ボロン酸カップリング試薬として使用した。工程２でチオフェン−３−イルボロン酸を第二ボロン酸カップリング試薬として使用した。ビス−アリールフェノールのカップリングを実施例５７、工程３に関して記載されたような方法で行った。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。期待質量６２９．２８１１１１に対して、６３０．５４（Ｍ＋Ｈ）＋を観測した；化合物は、純度１００％を有することを示した。実施例９３は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６３０、ＥＳ（−）＝６２８。実施例９３は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ４３ＮＯ６Ｓの計算値６２９．２８１１１１；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６３０．２８８８。
【０３６１】
実施例９４：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４−フルオロ−３−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４−フルオロ−３−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸を、実施例６７と同様の方法で合成したが、工程１でフェニルボロン酸を第一ボロン酸カップリング試薬として使用した。工程２で４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸を第二ボロン酸カップリング試薬として使用した。ビス−アリールフェノールのカップリングを実施例５７、工程３に関して記載されたような方法で行った。ＨＰＬＣにより精製した時、化合物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。実施例９４は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６１２、ＥＳ（−）＝６１１。実施例９４は、低分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ＥＳ（＋）＝６１２＋Ｎａ、ＥＳ（−）＝６１１。実施例９４は、また高分解能質量分析により特徴付けされ、ここで下記に相当する信号を観測した：ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ４１ＦＯ６の計算値６１２．２８８７１８；（Ｍ＋Ｎａ）１＋に一致した実測値＝６３５．２７８０。
【０３６２】
実施例９５
ＬＴＢ４活性の阻害についての化合物のアッセイ
ＬＴＢ４拮抗アッセイについてのＣａ２＋流入アッセイ
細胞培養条件：
ＢＬＴ１及びＢＬＴ２レセプターを内因性発現しているヒト白血病ＨＬ−６０細胞を、２０％ウシ胎仔血清、２mMグルタミン、１００U／mlペニシリン及び１００ug／mlストレプトマイシンが補充されたＲＰＭＩ−１６４０媒体で培養した。実験前７２時間、細胞数を、ViaCount試薬を使用してカウントし、遠心分離し、１μMレチノイン酸（Sigma）を含有している完全成長培地を用いて２．０×１０５細胞／ml密度で再懸濁した。
【０３６３】
染料充填及びアッセイ：
実験の日において、充填緩衝液（カルシウム−３アッセイキット、Molecular Devices）を、２０mM ＨＥＰＥＳ及び５mM プロベネシドを含有しているハンクスの均衡塩類溶液５００mlに１つのバイアル（Express Kit）の中身を溶解することにより調製した。同量の充填緩衝液を、置換緩衝液（２０mM ＨＥＰＥＳ、０．０５％ ＢＳＡ及び５mMプロベネシドを含有しているハンクスの均衡塩類溶液）と混合した。レチノイン酸誘発ＨＬ−６０細胞数を、ViaCount試薬を使用してカウントし、遠心分離し、充填緩衝液／置換緩衝液を用いて２．０ｘ１０６細胞／ml密度で再懸濁し、黒色／透明ミクロプレート（Falcon）（２５μl／ウェル）３８４ウェルに分注して、１時間、３７℃／５％ ＣＯ２インキュベーターに置いた。
【０３６４】
インキュベーションの間に、試験化合物を、ＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．０５％ ＢＳＡ中の６Ｘ所望の濃度で調製して、同様に、ＬＴＢ４（Biomol）を、ＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．５％ ＢＳＡ緩衝液中の２．２Ｘ濃度で調製した。
【０３６５】
インキュベーション後、細胞と化合物プレートの両方は、ＦＬＩＰＲに運ばれて、希釈した化合物５μlを、ＦＬＩＰＲにより細胞プレートに移した。次に、プレートを、３０分間、室温でインキュベートした。１／２時間インキュベーション後、プレートを、ＦＬＩＰＲに戻して、２．２Ｘ ＬＴＢ４ ２５μlを細胞プレートに加えた。アッセイの間に、蛍光リーディングを、１．５秒毎に、すべての３８４ウェルの細胞プレートから同時に取った。５つのリーディングを取って、安定した基準値を確立して、次に、試料の２５μl（ＬＴＢ４）を、迅速かつ同時に細胞プレートの各々のウェルに加えた。蛍光を、１００秒の総経過時間に対して試料添加の前、中及び後に、連続的にモニターした。アゴニスト添加後の各々のウェルにおける応答（ピーク蛍光の増加）を測定した。リガンド刺激より前の各々のウェルからの初期蛍光リーディングは、そのウェルからのデータについてのゼロ基礎値を使用した。応答は、ニュートラルコントロールの％阻害として発現した（ニュートラルコントロール：緩衝液さらにＤＭＳＯは受けるが、試験化合物は受けないウェル）。
【０３６６】
【表３】
2010536817.tif 000058
2010536817.tif 000059
2010536817.tif 000060
【０３６７】
本発明は、上記に記載の発明の特定の実施態様に制限されず、特定の実施態様の変化をすることができ、また添付の特許請求の範囲内にすることができる。
【国際調査報告】
2010536817.tif 000062
2010536817.tif 000063
2010536817.tif 000064