(57)【要約】  本発明は、ＰＤＥ１０Ａ酵素の阻害剤である化合物に関する。本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供する。本発明は、さらに、神経変性障害患者を治療する方法であって、治療に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を患者に投与することを含む方法を提供する。本発明は、さらに、精神障害患者を治療する方法であって、治療に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を患者に投与することを含む方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造Ｉ
【化１】
2010539195.tif 000029
［式中、
ＱはＮＨ、ＯまたはＳから選択され、
Ｒ１およびＲ２は独立してＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して以下：
・Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ヘテロシクロアルキル（ここで、各（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立して１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい）；
・−ＮＲ８Ｒ９基（ここで、Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される）；
・６〜７員脂肪族複素環：
【化２】
2010539195.tif 000030
（ここで、ｎは１または２であり、そしてＺは酸素またはＮＲ１０であり、Ｒ１０は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、または
・以下：
【化３】
2010539195.tif 000031
から選択されるケトン、スルホン、エステル、アミド、スルホン酸エステルまたはスルホンアミド
（ここで、Ｙは水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｘは以下：
置換されていないか、または１つもしくはそれ以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
置換されていないか、または１つもしくはそれ以上のハロゲンで置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
−ＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される）、または、
６〜７員脂肪族複素環：
【化４】
2010539195.tif 000032
（式中、ｎは１または２であり、Ｗは酸素またはＮＲ１３であり、Ｒ１３は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、
から選択される）、
から選択されるか、あるいは、
・Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択される２つの隣接する置換基が、それらが結合している芳香環と共に、炭素と、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子とを含有し、場合により、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で置換される飽和または不飽和の５〜７員環を形成していてもよく、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択される、環を構成しない残りの３つの置換基は独立して上記の通り選択される］
を有する化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２は独立してＣ１〜Ｃ２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロゲンから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンまたはニトロから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５は、
・水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、または
・−ＮＲ８Ｒ９基（ここで、Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される）、または
・６〜７員脂肪族複素環：
【化５】
2010539195.tif 000033
（ここで、ｎは１または２であり、そしてＺは酸素またはＮＲ１０であり、Ｒ１０は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンまたはニトロから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロゲンから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択される２つの隣接する置換基が、それらが結合している芳香環と共に、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の５〜７員環を形成している、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑ＝ＮＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑ＝Ｏである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ＝Ｓである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−（３−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−［３−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−（３−ナフタレン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−モルフォリン−４−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−モルフォリン−４−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−（２−ｐ−トリル−モルフォリン−４−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［２−（４−クロロ−フェニル）−モルフォリン−４−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［２−（２−クロロ−フェニル）−モルフォリン−４−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルフォリン−４−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル、（＋）−６，７−ジメトキシ−１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル、（−）−６，７−ジメトキシ−１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−（３−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−［３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−（２−フェニル−チオモルフォリン−４−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−３−メチル−１−（３−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−３−メチル−１−（３−ナフタレン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−３−メチル−１−（３−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−［３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−モルフォリン−４−イル］−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−３−メチル−１−（（Ｒ）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジメトキシ−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−（（Ｓ）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−（４−メチル−３−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（４−エチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−３−メチル−１−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−３−メチル−１−［３−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−３−メチル−１−［３−（４−モルフォリン−４−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−（（Ｒ）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（４−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−（（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（４−イソブトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル、１−［３−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル、Ｎ−｛５−［４−（４−シアノ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−ピペラジン−２−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド、（−）−Ｎ−｛５−［４−（４−シアノ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−ピペラジン−２−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド、（＋）−Ｎ−｛５−［４−（４−シアノ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−ピペラジン−２−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド；または、薬学的に許容可能なその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉで示される化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
【化６】
2010539195.tif 000034
（ここで、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３から選択される脱離基であり、Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義された通りである）で示される化合物を、遊離塩基またはその酸付加塩としての式ＩＩＩ：
【化７】
2010539195.tif 000035
で示される化合物（式中、Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１に定義された通りである）と、何も加えずそのままか、不活性の溶媒または混合溶媒中、０〜約２００℃の温度で、場合により、塩基の存在下、場合により、パラジウム触媒の存在下に反応させ、その後、精製（ｗｏｒｋ‐ｕｐ）し、式Ｉで示される生成物を、その遊離塩基またはその酸付加塩として単離することを含む方法。
【請求項１４】
前記パラジウム触媒が、インサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３のようなパラジウム（ＩＩ）源と、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）などのビスホスフィンリガンドとを、反応溶媒中で混合することにより生成される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
治療に有効な量の請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
神経変性障害または精神障害の治療用薬剤を調製するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその酸付加塩の使用であって、前記神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物誘発認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症、またはエイズ関連認知症；せん妄；健忘障害；心的心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば、読書障害、算数障害または書字表出障害；注意欠陥／多動性障害；および加齢関連認知低下からなる群から選択され、そして前記精神障害が、統合失調症、例えば、妄想型、解体型、緊張型、識別不能型または残遺型；統合失調症様障害；例えば、妄想型または抑鬱型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病；妄想型人格障害；および分裂病型人格障害（ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｓｃｈｉｚｏｉｄ ｔｙｐｅ）からなる群から選択される使用。
【請求項１７】
神経変性障害または精神障害を治療するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその酸付加塩であって、前記神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物誘発認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症、またはエイズ関連認知症；せん妄；健忘障害；心的心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば、読書障害、算数障害または書字表出障害；注意欠陥／多動性障害；および加齢関連認知低下からなる群から選択され、そして前記精神障害が、統合失調症、例えば、妄想型、解体型、緊張型、識別不能型または残遺型；統合失調症様障害；例えば、妄想型または抑鬱型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病；妄想型人格障害；および分裂病型人格障害からなる群から選択される、化合物または薬学的に許容可能なその酸付加塩。
【請求項１８】
ヒトを含む哺乳動物の、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン嗜癖のような薬物嗜癖の治療に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ヒトを含む哺乳動物の、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン嗜癖のような薬物嗜癖を治療する薬剤を調製するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
薬剤として使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその酸付加塩。
【請求項２１】
神経変性障害または精神障害を患っている対象の治療方法であって、前記対象に治療に有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含み、前記神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物誘発認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症、またはエイズ関連認知症；せん妄；健忘障害；心的心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば、読書障害、算数障害または書字表出障害；注意欠陥／多動性障害；および加齢関連認知低下からなる群から選択され、そして前記精神障害が、統合失調症、例えば、妄想型、解体型、緊張型、識別不能型または残遺型；統合失調症様障害；例えば、妄想型または抑鬱型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病；妄想型人格障害；および分裂病型人格障害からなる群から選択される、治療方法。
【請求項２２】
ヒトを含む哺乳動物の、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン嗜癖のような薬物嗜癖を患っている対象を治療する方法であって、薬物嗜癖の治療に有効な量の式Ｉで示される化合物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２３】
ヒトを含む哺乳動物の、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン嗜癖のおうな薬物嗜癖を患っている対象を治療する方法であって、ＰＤＥ１０Ａの阻害に有効な量の式Ｉで示される化合物を前記対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＤＥ１０Ａ酵素阻害剤である化合物を提供するものであり、この化合物は関連する神経変性障害および精神障害の治療に有用である。特に、本発明は、ＰＤＥ３よりもＰＤＥ１０を優先する化合物を提供する。本発明は、また、医薬組成物および本発明の化合物を使用する前記障害の治療法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
本出願全体を通して、種々の刊行物が全体を引用する形で参照されている。本発明に関連する従来技術をより完全に記述するため、これらの刊行物の開示内容は参照により本明細書に援用される。
【０００３】
環状ヌクレオチドの環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）および環状グアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）は、細胞内二次メッセンジャーとして機能し、ニューロン中の膨大な量のプロセスを調節している。細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、アデニルおよびグアニルシクラーゼによって生成され、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）により分解される。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内レベルは、細胞内シグナル伝達によって制御され、ＧＰＣＲの活性化に応じたアデニルおよびグアニルシクラーゼの刺激／抑制は、環状ヌクレオチドの濃度を制御する特徴的な方法である。（非特許文献１）。ニューロンにおいては、これには、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性化と、それに続く、シナプス伝達の急性調節やニューロンの分化および生存に関与するタンパク質のリン酸化が含まれる。
【０００４】
ホスホジエステラーゼ遺伝子には２１の種類があり、これらは１１の遺伝子ファミリーに分類することができる。アデニリルシクラーゼには１０の、グアニリルシクラーゼには２つの、ホスホジエステラーゼには１１のファミリーがある。ＰＤＥは、環状ヌクレオチドを各ヌクレオチドモノホスフェートへと加水分解することによって、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰのレベルを調節する細胞内酵素の１つのクラスである。ＰＤＥにはｃＡＭＰを分解するもの、ｃＧＭＰを分解するもの、その両方を分解するものがある。殆どのＰＤＥは、発現が比較的広範囲にわたり、多くの組織で役割を有しているが、いくつかのものは空間的により制限されている。
【０００５】
ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）は、ｃＡＭＰをＡＭＰへ、ｃＧＭＰをＧＭＰへと変えることができる二重特異性ホスホジエステラーゼである（非特許文献２、非特許文献３および非特許文献４）。ＰＤＥ１０Ａは、主に、線条体、側座核および嗅結節のニューロンで発現する（非特許文献５および非特許文献６）。
【０００６】
マウスＰＤＥ１０Ａは、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０ファミリーの最初のメンバーであり（非特許文献７および非特許文献２）、ラットおよびヒトの両遺伝子のＮ末端スプライス変異体が同定されている（非特許文献５および非特許文献３）。種の間には高い相同性が見られる。ＰＤＥ１０Ａは、他のＰＤＥファミリーと比べて、哺乳動物に局在化している点が特異的である。ＰＤＥ１０のｍＲＮＡは、精巣および脳で高度に発現する（非特許文献３、非特許文献４および非特許文献２）。これらの研究は、ＰＤＥ１０の発現が、脳の中では、線条体（尾状核および被殻）、側座核および嗅結節で最も高いことを示している。つい最近では、齧歯動物の脳におけるＰＤＥ１０Ａ  ｍＲＮＡ（非特許文献８）およびＰＤＥ１０Ａタンパク質（非特許文献９）の発現パターンが分析されている。
【０００７】
ＰＤＥ１０Ａは尾状核、側座核の中型有棘神経細胞（ＭＳＮ）および嗅結節の対応する神経細胞により高レベルで発現する。これは基底核系の主要部分を構成する。ＭＳＮは皮質−基底核−視床皮質ループの中で、収束性の皮質／視床入力をインテグレートし、このインテグレートされた情報を大脳皮質に戻す役割を担っている。さらに、ＭＳＮは２つの機能クラスのニューロン：Ｄ１ドーパミン受容体を発現するＤ１クラスおよびＤ２ドーパミン受容体を発現するＤ２クラスを発現する。Ｄ１クラスニューロンは、線条体「直接」出力経路の一部であり、広く機能して行動反応を促進する。Ｄ２クラスニューロンは、線条体「間接」出力経路の一部であり、「直接」経路により促進される行動反応と競合して、それを抑制するように機能する。これらの競合経路は、車のブレーキとアクセルのように作用する。最も単純な見方をすれば、パーキンソン病の寡動は「間接」経路の過剰活性の結果であり、一方、ハンチントン病などの疾患における多動は直接経路の過剰活性を意味する。これらのニューロンの樹状突起部分におけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達のＰＤＥ１０Ａによる制御は、ＭＳＮへの皮質／視床入力のフィルタリングに関与している。さらに、ＰＤＥ１０Ａは、黒質および淡蒼球におけるＧＡＢＡ放出の制御にも関与している（非特許文献６）。
【０００８】
ドーパミンＤ２受容体拮抗作用は、統合失調症の治療において十分に確立されている。１９５０年代以降、ドーパミンＤ２受容体拮抗作用は、精神病治療の中心であり、全ての有効な抗精神病薬がＤ２受容体拮抗作用を有している。Ｄ２の作用は、主に、線条体、側座核および嗅結節のニューロンを介して仲介されることが多い。なぜなら、これらの領域は最も高密度のドーパミン作動性投射を受け、Ｄ２受容体の発現が最も強く行われる領域であるからである（非特許文献１０）。ドーパミンＤ２受容体活性化作用は、アデニレートシクラーゼを阻害することにより、それが発現している細胞内のｃＡＭＰレベルを低下させる。これはＤ２シグナル伝達の１つの要素である（非特許文献１１および非特許文献１２）。逆に、Ｄ２受容体拮抗作用はｃＡＭＰレベルを有効に増加させる。この効果は、ｃＡＭＰ分解ホスホジエステラーゼを阻害することによっても生じるであろう。
【０００９】
２１個のホスホジエステラーゼ遺伝子の殆どは、広範囲に発現する。したがって、それを阻害することは副作用を伴うおそれがある。この意味で、ＰＤＥ１０Ａは、線条体、側座核および嗅結節のニューロンにおいて高度に、かつ比較的特異的に発現するという望ましい発現プロファイルを有しているため、ＰＤＥ１０Ａの阻害はＤ２受容体拮抗作用に類似の作用を有し、したがって、抗精神病作用を有するであろう。
【００１０】
ＰＤＥ１０Ａの阻害は、Ｄ２受容体拮抗作用と部分的に似た作用を示すものの、プロファイルは異なっていると予想される。Ｄ２受容体はｃＡＭＰの他にもシグナル伝達成分を有しており（非特許文献１２）、それ故、ＰＤＥ１０Ａの阻害によるｃＡＭＰへの干渉は、Ｄ２受容体を介してシグナル伝達を行うドーパミンに直接拮抗するというより、むしろそれを負に調節するものである。これにより、強いＤ２拮抗作用において見られる錐体外路性副作用のリスクを低減し得る。逆に、ＰＤＥ１０Ａの阻害は、Ｄ２受容体拮抗作用では見られない作用を有し得る。ＰＤＥ１０Ａは、また、線条体ニューロンを発現するＤ１受容体においても発現する（非特許文献６）。Ｄ１受容体活性化作用は、アデニレートシクラーゼを刺激してｃＡＭＰレベルを増加させることから、ＰＤＥ１０Ａの阻害は、Ｄ１受容体活性化作用と同様の作用も有する可能性がある。ＰＤＥ１０Ａは二重特異性ホスホジエステラーゼであるから、最終的には、ＰＤＥ１０Ａの阻害は細胞内のｃＡＭＰを増加させるだけでなく、ｃＧＭＰレベルも増加させると予想される。ｃＧＭＰは、ｃＡＭＰと同様、細胞内の多くの標的タンパク質を活性化し、また、ｃＡＭＰシグナル伝達経路との相互作用を行う。結論として、ＰＤＥ１０Ａの阻害は、Ｄ２受容体拮抗作用と部分的に似た作用を有する可能性があり、したがって、抗精神病作用を有するが、そのプロファイルは従来のＤ２受容体拮抗薬で見られるものとは異なるであろう。
【００１１】
ＰＤＥ１０Ａ阻害薬パパベリンは、数種類の抗精神病モデルにおいて活性であることがわかっている。パパベリンは、ラットでＤ２受容体拮抗薬ハロペリドールのカタレプシー作用を亢進したが、単独でラットにカタレプシーを引き起こすことはなかった（特許文献１）。パパベリンはラットのＰＣＰで誘起された多動性は低減させたが、アンフェタミンで誘起された多動性の低減は十分ではなかった（特許文献１）。これらのモデルにより、ＰＤＥ１０Ａの阻害は、従来の抗精神病薬並みの可能性を有することが示唆され、それは理論的考察から予想される。特許文献１には、さらに、関連する神経疾患および精神障害の治療に、選択的ＰＤＥ１０阻害剤を使用することが開示されている。さらに、ＰＤＥ１０Ａの阻害は、ラットのＰＣＰに誘起された亜慢性の注意セット移行（ａｔｔｅｎｔｉｏｎａｌ  ｓｅｔ−ｓｈｉｆｔｉｎｇ）障害を回復させる（非特許文献１３）。このモデルは、ＰＤＥ１０Ａの阻害が統合失調症に伴う認知障害を軽減する可能性を有することを示唆している。
【００１２】
したがって、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤の投与により、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの増加を通してシグナルの増強が誘発され、関連する神経障害および精神障害を治療する。本発明のＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、関連する神経障害および精神障害の治療法になると期待され、現在市販されている治療薬が有する望ましくない副作用を起こさないという利点を有している。
【００１３】
さらに、最近の刊行物（特許文献２、特許文献３、非特許文献１４）は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が、肥満および非インスリン依存性糖尿病の治療に有用であることを示唆している。
【００１４】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤に関し、特許文献４に、ある種の神経障害および精神障害の治療に、一般には選択的ＰＤＥ１０を、特には、パパベリンを使用することが開示されている。
【００１５】
特許文献５には、ホスホエステラーゼ阻害剤、特にタイプ２およびタイプ４の阻害剤として、ベンゾジアゼピン系の立体特異性化合物が開示され、また、中枢神経障害および／または末梢神経障害などの病気の予防および治療法が開示されている。特許文献６には、ベンゾジアゼピン誘導体と、治療分野におけるそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤、特にタイプ４の阻害剤としての使用が開示されている。特許文献７には、ベンゾジアゼピノン誘導体と、治療分野におけるそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤、特にタイプ２の阻害剤としての使用が開示されている。
【００１６】
ＰＤＥ１０阻害剤として、ピロロジヒドロイソキノリンとそのバリアントが、特許文献８および特許文献９に開示されている。ＰＤＥ１０阻害剤として作用するピペリジニル置換キナゾリンおよびイソキノリンが、特許文献１０に開示されている。特許文献１１には、ＰＤＥ１０阻害剤として作用する置換キナゾリンおよびイソキノリン化合物が開示されている。特許文献１２には、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有効に作用するキナゾリンおよびイソキノリンの置換テトラヒドロイソキノリニル誘導体が開示されている。特に、特許文献１２は、選択的ＰＤＥ１０阻害剤である前記化合物に関する。同様に、特許文献１３には、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有効に作用するキナゾリンおよびイソキノリンのピペリジン誘導体が開示されている。特許文献１３もまた、選択的なＰＤＥ１０阻害剤である化合物に関する。
【００１７】
特許文献１４には、精神医学的症候群および神経医学的症候群の治療用に、ホスホジエステラーゼタイプ１０阻害剤としてのシンノリン誘導体が開示されている。
【００１８】
しかしながら、これらの開示は、Ｎ−Ｃ結合により２−アリールピペラジン、２−アリールチオモルフォリンまたは２−アリールモルフォリンに結合したシアノイソキノリンを含む化合物に関するものではない。前記化合物が非常に活性の高いＰＤＥ１０Ａ酵素阻害剤であることが、今回、本発明者らによって明らかになった。このような化合物は、神経変性障害および／または精神障害の治療用として現在販売されている治療薬（あらゆる患者に有効であるというものではない）の代替品を提供し得る。したがって、代替の治療法に対するニーズが依然として存在している。
【００１９】
ホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ３）のファミリーはＰＤＥ３ＡおよびＰＤＥ３Ｂの２つの遺伝子からなる。それらは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰをそれぞれＡＭＰおよびＧＭＰへ加水分解することができる酵素をコードする。ＰＤＥ３Ａは、血小板、血管平滑筋、心筋細胞および卵母細胞で比較的高く発現する。ＰＤＥ３Ｂは、脂肪組織、肝臓、膵臓および心臓血管組織における主要なＰＤＥである。ＰＤＥ３阻害剤は、鬱血性心不全の治療薬として認可されている。しかしながら、それらは急性治療では有効であるものの、ＰＤＥ３阻害薬を使用する長期治療では、死亡率が大きく増加した（非特許文献１５）。
【００２０】
６，７−ジメトキシ−キナゾリンのモチーフを含有する数種類のＰＤＥ１０阻害剤については、既に報告されている（非特許文献１６）。ここに記載されている６，７−ジメトキシ−キナゾリン含有化合物は、全て、高いＰＤＥ３活性を示した―ＰＤＥ３Ａに対するＩＣ５０値は、全て８００ｎＭ未満であった。このように、ｐｄｅ３の阻害が心臓で副作用を引き起こす傾向があることを考慮すれば、ＰＤＥ３に対する選択性を有することは、この長期治療における使用可能性に重大な問題を引き起こすモチーフを含むＰＤＥ１０阻害剤に共通の問題点のようである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】国際公開第０３／０９３４９９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０５／１２０５１４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０５／０１２４８５号パンフレット
【特許文献４】欧州特許第１２５０９２３号明細書
【特許文献５】国際公開第０５／１１３５１７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／０８８０９６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０４／０４１２５８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０５／００３１２９号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０５／００２５７９号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０５／０８２８８３号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０６／０１１０４０号パンフレット
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００５／０１８２０７９号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００６／００１９９７５号明細書
【特許文献１４】国際公開第０６／０２８９５７号パンフレット
【特許文献１５】独国特許第２７１８４５１号明細書
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ａｎｔｏｎｉ，Ｆ．Ａ．、Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、２０００、２１（２）、ｐ．１０３−１３２
【非特許文献２】Ｌｏｕｇｈｎｅｙ，Ｋ．ら、Ｇｅｎｅ、１９９９、２３４、ｐ．１０９−１１７
【非特許文献３】Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ，Ｋ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９９、２６６、ｐ．１１１８−１１２７
【非特許文献４】Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９９９、９６、ｐ．７０７１−７０７６
【非特許文献５】Ｋｏｔｅｒａ，Ｊ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１９９９、２６１、ｐ．５５１−５５７
【非特許文献６】Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００３、９８５、ｐ．１１３−１２６
【非特許文献７】Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、２７４、ｐ．１８４３８−１８４４５
【非特許文献８】Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ａｂｓｔ．Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０００、２６、３４５．１０
【非特許文献９】Ｍｅｎｎｉｔｉ，Ｆ．Ｓ．ら、Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｈａｒｖｅｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ「Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｐｏｒｔｏ、Ｐｏｒｔｕｇａｌ、２００１年１２月５−７日
【非特許文献１０】Ｋｏｎｒａｄｉ，Ｃ．およびＨｅｃｋｅｒｓ，Ｓ．、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００１、５０、ｐ．７２９−７４２
【非特許文献１１】Ｓｔｏｏｆ，Ｊ．Ｃ．およびＫｅｂａｂｉａｎ  Ｊ．Ｗ．、Ｎａｔｕｒｅ、１９８１、２９４、３６６−３６８
【非特許文献１２】Ｎｅｖｅ．Ｋ．Ａ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ、２００４、２４（３）、ｐ．１６５−２０５
【非特許文献１３】Ｒｏｄｅｆｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００５、４、ｐ．１０７０−１０７６
【非特許文献１４】Ｃａｎｔｉｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１７（２００７）、ｐ．２８６９−２８７３
【非特許文献１５】Ｍａｔｔｈｅｗ  Ａ．Ｍｏｖｓｅｓｉａｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｆａｉｌｕｒｅ、第９巻、第６号、２００３、ｐ．４７５−４８０
【非特許文献１６】Ｃｈａｐｐｉｅら、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ６，７−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｐｙｒｒｏｌｉｄｙｌｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ  ＰＤＥ１０Ａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、ウエブ上で２００６年１２月２２日公開
【非特許文献１７】Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、ｐ．２
【非特許文献１８】Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ、Ａ．ＣｏｌｌｅｔおよびＳ．Ｗｉｌｅｎ）ら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１
【非特許文献１９】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９５
【非特許文献２０】Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４６、ｐ．１１６０（１９６８）
【非特許文献２１】Ｗｏｌｔｅｒｓ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６３、１９７４、ｐ．１３７９−１３８２
【非特許文献２２】Ｂｕｓｈ．Ｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．、１１、１９７６、ｐ．２０１−２０７
【非特許文献２３】Ｒｕａｎｏ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５７、１５、１９９２、ｐ．４２１５−４２２４
【非特許文献２４】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３、２６、ｐ．２５４
【非特許文献２５】Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．、ＥＮ、８８、８９７１４
【非特許文献２６】Ｂｌｙｔｈｉｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００２、１２、ｐ．３１６１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の目的は、ＰＤＥ３の阻害に影響を及ぼすことのないＰＤＥ１０Ａ酵素阻害剤である化合物を提供することである。
【００２４】
本発明のさらなる目的は、そのような活性を有し、従来の化合物に比べて溶解性、代謝安定性および／またはバイオアベイラビリティの向上した化合物を提供することにある。
【００２５】
本発明の他の目的は、現在の神経障害および精神障害の治療薬に関する典型的な副作用を起こすことのない、ヒト患者に対する有効な治療法、特に長期の治療法を提供することにある。
【００２６】
本発明のさらなる目的は、本明細書を読むことにより明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
したがって、１つの態様では、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2010539195.tif 000002
［式中、
ＱはＮＨ、ＯまたはＳから選択され、
Ｒ１およびＲ２は独立してＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して以下：
・Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ヘテロシクロアルキル（ここで、各（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立して１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい）；
・−ＮＲ８Ｒ９基（ここで、Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される）；
・６〜７員脂肪族複素環：
【化２】
2010539195.tif 000003
（ここで、ｎは１または２であり、Ｚは酸素またはＮＲ１０であり、Ｒ１０は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、または
・以下：
【化３】
2010539195.tif 000004
から選択されるケトン、スルホン、エステル、アミド、スルホン酸エステルまたはスルホンアミド
（ここで、Ｙは水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｘは以下：
置換されていないか、または１つもしくはそれ以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
置換されていないか、または１つもしくはそれ以上のハロゲンで置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
−ＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される）、または、
６〜７員脂肪族複素環：
【化４】
2010539195.tif 000005
（ここで、ｎは１または２であり、Ｗは酸素またはＮＲ１３であり、Ｒ１３は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、
から選択される）、
から選択されるか、あるいは、
・Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択される２つの隣接する置換基が、それらが結合している芳香環と共に、炭素と、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子とを含有し、場合により、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換される飽和または不飽和の５〜７員環を形成していてもよく、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択される、環を構成しない残りの３つの置換基は独立して上記の通り選択される］
で示される化合物、または薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００２８】
ある特定の実施形態では、本発明は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、または多形体の形態の式Ｉで示される化合物に関する。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、この化合物は実験セクションに開示した化合物の１つから選択される。
【００３０】
本発明は、薬剤として使用するための、式Ｉで示される化合物または薬学的に許容可能なその酸付加塩を提供する。
【００３１】
他の態様では、本発明は、治療に有効な量の式Ｉで示される化合物および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
さらに、本発明は、式Ｉで示される化合物または薬学的に許容可能なその酸付加塩の、神経変性障害または精神障害の治療用薬剤を調製するための使用を提供する。
【００３３】
さらに別の態様では、本発明は、神経変性障害を患っている対象を治療する方法であって、治療に有効な量の式Ｉで示される化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。さらに別の態様では、本発明は、精神障害を患っている対象を治療する方法であって、治療に有効な量の式Ｉで示される化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。他の一実施形態では、本発明は、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン嗜癖のような薬物嗜癖を患っている対象を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
置換基の定義
本発明で使用するとき、用語「ハロ」および「ハロゲン」は同義語として使用され、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００３５】
さらに、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐飽和炭化水素をいう。そのような基の例としては、メチル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。同様に、用語「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分岐飽和炭化水素をいう。語句「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」は、上で定義したＣ１〜Ｃ６アルキル基において、１個の水酸基で置換されているものをいう。用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、上で定義したＣ１〜Ｃ６アルキル基において最大３個までのハロゲン原子で置換されているものをいう。
【００３６】
語句「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有し、酸素に空の原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｙ）を有する、直鎖または分岐飽和アルコキシをいう。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチル−ペントキシ、およびｎ−ヘキシルオキシが挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、上で定義したＣ１〜Ｃ６アルコキシ基において最大３個までのハロゲン原子で置換されているものをいう。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、上で定義したＣ１〜Ｃ６アルキル基において、上で定義したＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されているものをいう。
【００３７】
用語「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、典型的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルをいう。用語「Ｃ３〜Ｃ８ヒドロキシシクロアルキル」は、上で定義したＣ３〜Ｃ８シクロアルキルにおいて、１個の水酸基で置換されているものをいう。語句「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」は、上で定義したＣ３〜Ｃ８シクロアルキルにおいて、直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換されているものをいう。用語「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ」は、典型的には、酸素原子に空の原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｙ）を有する、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプトキシ、およびシクロオクトキシをいう。
【００３８】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子と最大３個までのＮ、ＯまたはＳ原子を含有する４〜８員環（但し、４〜８員環は隣接するＯまたは隣接するＳ原子を含まない）をいう。空の原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｙ）が、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかにある。そのような基の例としては、アゼチジニル、オクセタニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、および［１，４］ジアゼパニルが挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。用語「ヒドロキシヘテロシクロアルキル」は、上で定義したヘテロシクロアルキルにおいて、１個の水酸基で置換されているものをいう。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル」は、上で定義したヘテロシクロアルキル基において、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されているものをいう。
【００３９】
また、本発明は、本発明のいくつかの実施形態をさらに提供する。以下にそれらについて説明する。
【００４０】
式Ｉは、環の可変部Ｑと、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７により、本発明化合物を定義する。
【００４１】
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｑ＝ＮＨである。
【００４２】
１つの実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は独立してメチルなどのＣ１〜Ｃ２アルキルである。通常、Ｒ１およびＲ２は共にメチルである。
【００４３】
１つの実施形態においては、Ｒ３は、水素、メトキシ、塩素および臭素などの水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロゲン；あるいは、以下：
【化５】
2010539195.tif 000006
から選択されるカルボキサミドまたはスルホンアミドから選択される。通常、Ｒ３は水素である。
【００４４】
本発明の他の実施形態においては、Ｒ４は、水素、メトキシ、塩素、臭素およびニトロなどの水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ、あるいは、以下：
【化６】
2010539195.tif 000007
から選択されるカルボキサミドまたはスルホンアミドから選択される。通常、Ｒ４は水素またはメトキシである。
【００４５】
さらに他の実施形態においては、Ｒ５は
・Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、または
・アミノ基−ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される）、または
・６〜７員脂肪族複素環：
【化７】
2010539195.tif 000008
（ここで、ｎは１または２であり、Ｚは酸素またはＮＲ１０であり、Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ニトロ、ジメチルアミノ、モルフォリノなどの、水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または以下：
【化８】
2010539195.tif 000009
から選択されるカルボキサミドもしくはスルホンアミドである）、
から選択される。通常、Ｒ５は水素、メチル、ジメチルアミノ、メトキシ、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルである。
【００４６】
他の実施形態においては、Ｒ６は、水素、メトキシ、塩素、臭素およびニトロなどの水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ、または以下：
【化９】
2010539195.tif 000010
から選択されるカルボキサミドもしくはスルホンアミドから選択される。通常、Ｒ６は水素またはメトキシである。
【００４７】
１つの実施形態においては、Ｒ７は、水素、メトキシ、塩素および臭素などの水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシもしくはハロゲン；または以下：
【化１０】
2010539195.tif 000011
から選択されるカルボキサミドもしくはスルホンアミドから選択される。通常、Ｒ７は水素である。
【００４８】
他の実施形態においては、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択される２つの隣接する置換基は、２個の酸素原子を含む５員環または炭素原子のみを含有する６員環などのように、それらが結合している芳香環と共に、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の５〜７員環を形成することができる。
【００４９】
さらに他の実施形態においては、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の内の２〜５個がＨである。通常、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の内の３〜４個がＨである。
【００５０】
好ましい１つの実施形態においては、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の内の１〜３つは、メトキシ、メチル、エチル、ジメチルアミノおよびモルフォリノのような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される）などの電子供与性置換基である。
【００５１】
他の実施形態においては、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択される２つの隣接する置換基は、それらが結合している芳香環と共に、２個の酸素原子を含有する飽和５員環
【化１１】
2010539195.tif 000012
を形成することができる。
【００５２】
さらに他の実施形態においては、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択される２つの隣接する置換基は、それらが結合している芳香環と共に、６員芳香環：
【化１２】
2010539195.tif 000013
または薬学的に許容可能なその塩を形成することができる。
【００５３】
本発明の他の態様は、式Ｉで示される化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
【化１３】
2010539195.tif 000014
（ここで、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３から選択される脱離基であり、Ｒ１およびＲ２は上で定義されたものである）で示される化合物を、遊離塩基またはその酸付加塩としての式ＩＩＩ
【化１４】
2010539195.tif 000015
で示される化合物（式中、Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上で定義した通りである）と、何も加えずそのままか、不活性の溶媒または混合溶媒中、０〜約２００℃の温度で、場合により塩基の存在下に反応させ、その後、精製（ｗｏｒｋ‐ｕｐ）し、式Ｉで示される生成物を、その遊離塩基またはその酸付加塩として単離することを含む方法である。
【００５４】
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉで示される化合物の製造に使用する溶媒は、トルエン、または、トルエンと２−プロパノールなどのプロトン性溶媒との混合物、好ましくは、トルエンと２−プロパノールの１：１混合物である。
【００５５】
本発明の他の実施形態においては、式Ｉで示される化合物の製造に使用する塩基は炭酸カリウムである。
【００５６】
本発明のさらに他の実施形態においては、式Ｉで示される化合物の製造に使用する好ましい反応温度は１８０℃である。
【００５７】
さらに他の実施形態においては、式Ｉで示される化合物の製造方法は、式ＩＩで示される化合物を式ＩＩＩで示される化合物と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド塩基およびパラジウム触媒（インサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム（ＩＩ）源と、ＢＩＮＡＰ（すなわち、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）などのビスホスフィンリガンドとを、トルエンなどの適当な反応溶媒中で混合し、その後、反応混合物を５０〜１５０℃で３〜１２時間、通常、１００℃で７時間加熱することにより調製）の存在下に反応させることを含む。
【００５８】
薬学的に許容可能な塩
本発明は、また、化合物の塩、典型的には、薬学的に許容可能な塩を含む。そのような塩としては、薬学的に許容可能な酸付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸および有機酸の塩が挙げられる。
【００５９】
適切な無機酸の代表的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。適切な有機酸の代表的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサルチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、および８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリンなどが挙げられる。薬学的に許容可能な無機酸付加塩または有機酸付加塩のさらなる例としては、非特許文献１７に記載されている薬学的に許容可能な塩が挙げられる。その開示内容は参照により本明細書に援用される。
【００６０】
さらに、本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒と、溶媒和しない形態でも溶媒和した形態でも存在することができる。一般に、本発明の目的のためには、溶媒和した形態は、溶媒和していない形態と等価であると考えられる。
【００６１】
ラセミ体は、既知の方法、例えば、光学的に活性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、その光学的に活性なアミン化合物を塩基による処理で遊離させる方法によって、光学対掌体に分割することができる。そのようなジアステレオマー塩の分離は、例えば分別結晶により実施することができる。この目的に適した光学的に活性な酸としては、ｄ−またはｌ−酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸が挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。ラセミ化合物を光学的対掌体に分割する別の方法は、光学的に活性なマトリックスを使用するクロマトグラフ法に基づくものである。本発明の化合物は、キラルアルキル化もしくはアクリル化試薬などのキラル誘導体化試薬によりジアステレオマー誘導体を生成させ、例えばクロマトグラフ法により分離し、その後、キラル補助基を開裂させることによっても分割することができる。
【００６２】
光学異性体の分割方法として当業者に知られている他の方法を使用することもできる。そのような方法としては、非特許文献１８で議論されているものが挙げられる。光学的に活性な化合物は、また、光学的に活性な出発物質から調製された。
【００６３】
医薬組成物
本発明は、さらに、治療に有効な量の式Ｉで示される化合物および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は、また、治療に有効な量の、実験セクションに開示した特定の化合物の中の１種、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００６４】
本発明の化合物は、単独、または薬学的に許容可能な担体、希釈剤もしくは賦形剤と組み合わせて、１回、または複数回に分けて投与することができる。本発明の医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤、並びに、他の知られたアジュバントおよび賦形剤と、非特許文献１９で開示されているような従来の技術により製剤化することができる。
【００６５】
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、肺内、局所（口腔および舌下など）、経皮、嚢内、腹腔内、膣内および非経口（皮下、筋内、くも膜下、静脈内および皮内など）などの任意の適切な経路で投与するために特に製剤化することができる。当然のことながら、経路は、治療する患者の全身状態と年齢、治療する病気の性質、および活性成分により異なるであろう。
【００６６】
経口投与用医薬組成物としては、カプセル、錠剤、糖衣錠、丸薬、ロゼンジ、粉末および顆粒などの固形の剤型が挙げられる。組成物には、必要に応じて、腸溶コーティングなどのコーティングを施すか、あるいは、徐放性または持続放出などの活性成分の制御放出が行われるよう、当該技術分野でよく知られている方法で製剤化することができる。経口投与用の液体の剤型には、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。
【００６７】
非経口投与用の医薬組成物としては、無菌の水性および非水性注射用溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンの他、使用前に無菌の注射用溶液または分散液とする無菌粉末が挙げられる。他の適切な投与形態としては、座薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入、皮膚パッチおよびインプラントが挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。
【００６８】
典型的な経口投与量は、１日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口投与量は、また、１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口投与量は、さらに、１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。経口投与量は、通常、１日に１回もしくはそれ以上の回数、典型的には１〜３回投与される。正確な投与量は、投与の回数および形態、治療する患者の性別、年齢、体重および全身状態、治療する病気の性質および重篤度、治療すべき合併症、並びに、当業者に明らかな他の因子に依るであろう。
【００６９】
製剤は、また、当業者に知られた方法で、単位投薬形態で提供することができる。説明のために記すなら、経口投与の典型的な単位投薬形態では、約０．０１〜約１０００ｍｇ、約０．０５〜約５００ｍｇ、または約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇを含有する。
【００７０】
静脈内、髄腔内、筋内、およびこれらに類似の投与といった非経口経路では、１回の投与量は、経口投与に用いられる量の略半分である。
【００７１】
本発明は、また、治療に有効な量の式Ｉで示される化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを混合することを含む医薬組成物の製造方法を提供する。本発明の一実施形態では、前述の方法で使用する化合物は実験セクションで開示される特定の化合物の１種である。
【００７２】
本発明の化合物は、一般に、遊離物質、または、薬学的に許容可能なその塩として使用される。１つの例は、遊離塩基である化合物の酸付加塩である。式Ｉで示される化合物が遊離塩基を含む場合、そのような塩は、式Ｉで示される遊離塩基の溶液または懸濁液を、薬学的に許容可能な等モル量の酸で処理するという従来の方法で調製される。適切な有機および無機の酸の代表的な例は先述している。
【００７３】
非経口投与では、式Ｉで示される化合物を、無菌の水溶液、水性プロピレングリコール、水性ビタミンＥ、またはゴマ油もしくはピーナッツ油に溶解した溶液が使用される。そのような水溶液は、必要ならば適切に緩衝化され、液体希釈剤は、最初に十分な量の生理食塩水またはグルコースによりアイソトニック化される。この水溶液は、静脈内、筋内、皮下および腹腔内の投与に特に適している。式Ｉで示される化合物は、当業者に知られた標準的な技術により、既知の無菌水性媒体に容易に溶解させることができる。
【００７４】
適切な医薬用担体としては、不活性の固体希釈剤またはフィラー、無菌水溶液および各種有機溶媒が挙げられる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、サッカロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、および水が挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当該技術分野で知られた徐放性材料単独またはワックスとの混合物であってよい。式Ｉで示される化合物と薬学的に許容可能な担体とを組み合わせて製造された医薬組成物は、その後、開示した投与経路に適した様々な投薬形態で容易に投与される。製剤は、薬学の分野で知られた方法により、単位投薬形態で都合良く提供することができる。
【００７５】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性成分と任意成分の適切な賦形剤とを含有する、カプセルまたは錠剤などの個別単位として提供され得る。さらに、経口製剤は、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液、または水中油もしくは油中水の液体エマルジョンの形態とすることもできる。
【００７６】
経口投与に固体担体が使用される場合、調製物は、錠剤化しても、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセル中に充填してもよく、あるいはトローチまたはロゼンジの形態とすることもできる。固体担体の量は大きく変わり得るものの、１投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体の担体が使用される場合は、調製物は、シロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または、水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液などの無菌注射用液体の形態とすることができる。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、当該技術分野の従来の方法で調製することができる。例えば、錠剤は、活性成分を通常のアジュバントおよび／または希釈剤と混合し、その後、この混合物を従来の錠剤機で圧縮して錠剤とすることによって調製することができる。アジュバントまたは希釈剤の例には、コーンスターチ、ポテトスターチ、タルカム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ガムなどが含まれる。そのような目的に通常使用される着色剤、フレーバー剤、保存料などの他のアジュバントまたは添加剤も、活性成分と併用可能であれば使用してもよい。
【００７８】
病気の治療
上述したように、式Ｉで示される化合物はＰＤＥ１０Ａ酵素阻害剤であり、それ自体、関連する神経障害および精神障害の治療に有用である。本発明は、認知障害または運動障害から選択される神経変性障害を患っている対象を治療する方法であって、式Ｉで示される化合物を治療に有効な量、対象に投与することを含む方法を提供する。
【００７９】
本発明は、また、精神障害を患っている対象を治療する方法であって、式Ｉで示される化合物を治療に有効な量、対象に投与することを含む方法を提供する。本発明により治療することができる精神障害の例としては、限定はされないが、統合失調症（例えば、妄想型、解体型、緊張型、識別不能型または残遺型など）；統合失調症様障害；統合失調感情障害（例えば、妄想型または抑鬱型など）；妄想性障害；物質誘発性精神病障害（例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病）；妄想型人格障害；および分裂病型人格障害（ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｓｃｈｉｚｏｉｄ ｔｙｐｅ）が挙げられ、不安障害は、パニック障害；広場恐怖症；特定恐怖症；社会恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害および全般性不安障害から選択される。
【００８０】
本発明は、認知障害を患っている対象を治療する方法であって、式Ｉで示される化合物を治療に有効な量、対象に投与することを含む方法を提供する。本発明により治療することができる認知障害の例としては、限定はされないが、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物誘発認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症、またはエイズ関連認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害（例えば、読書障害、算数障害または書字表出障害など）；注意欠陥／多動性障害；および加齢関連認知低下が挙げられる。
【００８１】
本発明は、また、運動障害を治療する方法であって、式Ｉで示される化合物を治療に有効な量、対象に投与することを含む方法を提供する。本発明により治療することができる運動障害の例としては、限定はされないが、ハンチントン病、およびドーパミンアゴニスト治療に伴うジスキネシアが挙げられる。本発明は、さらに、パーキンソン病および下肢静止不能症候群から選択される運動障害を治療する方法であって、式Ｉで示される化合物を治療に有効な量、対象に投与することを含む方法を提供する。
【００８２】
本発明は、また、気分障害を治療する方法であって、式Ｉで示される化合物を治療に有効な量、対象に投与することを含む方法を提供する。本発明により治療することができる気分障害および気分エピソードの例としては、限定はされないが、軽度、中度もしくは重度の大鬱病エピソード、躁病もしくは混合性エピソード、軽躁エピソード；典型的症状を示す鬱病エピソード；憂鬱症状を示す鬱病エピソード、緊張症状を示す鬱病エピソード；産後に発病する気分エピソード；脳卒中後の鬱病；大鬱病性障害；気分変調性障害；軽症鬱病；月経前不機嫌性障害；統合失調症の精神病後の鬱病障害、妄想性障害もしくは統合失調症などの精神障害に併発した大鬱病性障害；双極性障害（例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害など）；および気分循環性障害が挙げられる。気分障害は精神障害であることが理解される。
【００８３】
本発明は、また、神経変性障害または精神障害の治療用薬剤を調製するための、式Ｉで示される化合物または薬学的に許容可能なその酸付加塩の使用であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物誘発認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症、またはエイズ関連認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害（例えば、読書障害、算数障害または書字表出障害など）；注意欠陥／多動性障害；および加齢関連認知低下からなる群から選択され、かつ精神障害が、統合失調症（例えば、妄想型、解体型、緊張型、識別不能型または残遺型など）；統合失調症様障害；統合失調症感情障害（例えば、妄想型または抑鬱型など）；妄想性障害；物質誘発性精神病障害（例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病など）；妄想型人格障害；および分裂病質人格障害からなる群から選択される使用を提供する。
【００８４】
本発明は、さらに、ヒトを含む哺乳動物の薬物嗜癖、例えば、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン嗜癖などを治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記薬物嗜癖の治療に有効な量の式Ｉで示される化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
本発明は、また、ヒトを含む哺乳動物の薬物嗜癖、例えば、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン嗜癖などを治療する方法であって、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０の阻害に有効な量の式Ｉで示される化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８６】
ここで使用されるとき、「薬物嗜癖」は、薬物に対する異常な欲求を意味し、一般に、所望の薬物摂取に対する衝動強迫や強い薬物渇望発作などの動機付け障害を特徴としている。
【００８７】
本発明は、また、ヒトなどの哺乳動物の神経変性障害、精神障害および薬物嗜癖の治療に使用するための、式Ｉで示される化合物または薬学的に許容可能なその酸付加塩、およびそのような化合物を含有する医薬組成物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物誘発認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症、またはエイズ関連認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害（例えば、読書障害、算数障害または書字表出障害など）；注意欠陥／多動性障害；および加齢関連認知低下からなる群から選択され、かつ精神障害が、統合失調症（例えば、妄想型、解体型、緊張型、識別不能型または残遺型など）；統合失調症様障害；統合失調感情障害（例えば、妄想型または抑鬱型など）；妄想性障害；物質誘発性精神病障害（例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病など）；妄想型人格障害；および分裂病質人格障害からなる群から選択され、かつ薬物嗜癖が、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン嗜癖であるものを提供する。
【００８８】
他の実施形態においては、本発明は、体脂肪もしくは体重を減少させるため、または、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、メタボリック症候群または耐糖能障害（ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を治療するために、対象を治療する方法であって、式Ｉで示される化合物を治療に有効な量、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。好ましい実施形態では、対象はヒトであり、対象は過体重または肥満であり、かつ拮抗薬は経口投与される。他の好ましい実施形態においては、この方法は、さらに、患者に第２の治療薬、好ましくは抗肥満薬、例えば、リモナバント、オルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、シュードエフェドリンもしくはペプチドＹＹ３−３６、またはこれらの類似物を投与することを含む。
【００８９】
用語「メタボリック症候群」は、ここで使用されるとき、人に冠動脈疾患の高リスクをもたらすさまざまな疾患をいう。これらの疾患には、２型糖尿病、肥満、高血圧、並びに、高ＬＤＬ（「悪性」）コレステロール、低ＨＤＬ（「良性」）コレステロールおよび高トリグリセリドの脂質プロファイル不良が挙げられる。これらの疾患はすべて高血中インスリン濃度を伴う。メタボリック症候群の基本的な問題は、脂質組織および筋肉の両者におけるインスリン抵抗性である。
【００９０】
本発明は、以下の実験セクションによって、より十分に理解できるであろう。しかしながら、当業者であれば、そこに記載されている具体的な方法および結果が、この後の特許請求の範囲でより詳しく記載されている本発明を単に説明するものであることは容易に理解できるであろう。
【実施例】
【００９１】
実験セクション
一般的方法
大気圧光イオン化機構およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣ  システムを備えたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ装置を用いて、ＬＣ−ＭＳの分析データを得た。カラム：３．５μｍの粒子径を有する３０×４．６ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム；溶剤系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（１００：０．０５）およびＢ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３）；方法：流量２ｍＬ／分、４分で９０％Ａから１００％Ｂの直線勾配溶出。ＵＶ（２５４ｎｍ）およびＥＬＳＤトレースの積分によって純度を求めた。保持時間（ｔＲ）は分で表す。
【００９２】
大気圧化学イオン化機構を備えた同じ装置により、分取ＬＣ−ＭＳ精製を実施した。カラム：５μｍの粒子径を有する５０×２０ｍｍ  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ；方法：流量２２．７ｍＬ／分、７分で８０％Ａから１００％Ｂの直線勾配溶出。スプリットフローＭＳ検出により分別捕集を行った。
【００９３】
本発明の化合物の調製
【化１５】
2010539195.tif 000016
本発明の一般式Ｉで示される化合物は、以下の反応スキームに記載したようにして調製することができる。他に指定がなければ、以下の反応スキームおよび考察においては、Ｒ１〜Ｒ７、ＱおよびＬは先に定義した通りである。下記のスキーム１は、式Ｉで示されるジアルコキシ置換化合物を生成するための、式ＩＩで示される化合物と、式ＩＩＩで示される２−アリールピペラジン、２−アリールチオモルフォリンまたは２−アリールモルフォリンの誘導体とのカップリング反応を表す。
【化１６】
2010539195.tif 000017
【００９４】
この反応は、通常、例えば、トルエンなどの溶媒中で、場合により塩基性の炭酸塩の存在下に、約０℃〜約２００℃の温度範囲で実施される。他の適切な溶剤としては、ベンゼン、クロロホルム、ジオキサン、エチルアセテート２−プロパノールおよびキシレンが挙げられる。あるいは、トルエン／２−プロパノールなどの混合溶媒を使用することができる。好ましくは、反応物質を、トルエンおよび２−プロパノールの混合溶媒中で、還流下に約２時間〜約２４時間、場合によりマイクロウエーブオーブンを使用して加熱する。
【００９５】
スキーム１で示される反応は、また、パラジウム触媒を用いる方法により都合良く実施される。通常は、式ＩＩで示される化合物と、式ＩＩＩで示される化合物と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム（ＩＩ）源との混合物を、トルエンなどの都合の良い溶剤中で、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル「ＢＩＮＡＰ」などのビスホスフィンリガンドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド塩基の存在下に加熱する。反応混合物を１００℃で７時間攪拌し、その後、分取ＨＰＬＣにより生成物の精製を行い、所望の生成物を得る。
【００９６】
調製された化合物はすべて十分な水溶性を示す。しかしながら、ピペラジン誘導体（式Ｉ、Ｑ＝ＮＨ）は、一般に、類似のモルフォリン誘導体またはチオモルフォリン誘導体（式Ｉ、それぞれＱ＝ＯまたはＳ）より、かなり良好な溶解性を有する。
【００９７】
式ＩＩで示される出発物質は、文献、例えば、非特許文献２０に記載のようにして調製することができる。
【００９８】
式ＩＩＩで示される出発物質は、商業的に入手可能であるか、または文献、例えば非特許文献２１、非特許文献２２、非特許文献２３、特許文献１４（参照特許、北陸製薬株式会社、１９７７年）、非特許文献２４、非特許文献２５に記載のようにして調製することができる。
【００９９】
式ＩＩＩで示される構成単位出発物質合成の一般的手順
０．０３当量のＰｄ（ＯＡｃ）２および０．０４当量の１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）の混合物をジメチルホルムアミド中で攪拌しながら、５０℃で０．２５時間加熱した。冷却後、１当量の２−クロロ−ピラジン、１．１当量のアレーンボロン酸、および１．４当量のＥｔ３Ｎを添加し、混合物を９０℃で１２時間攪拌した。冷却後、エバポレータで黒色混合物を濃縮し乾燥させ、生成物を５０ｍＬのクロロホルム中に移し、２５ｍＬの希釈したＮＨ４ＯＨ溶液で洗浄し、濃縮して乾燥させた。残渣はフラッシュクロマトグラフィで精製して式ＩＩＩで示される純生成物を得た。
【０１００】
ここに開示した本発明を、以下の実施例によりさらに詳しく説明するが、これらの例に限定されるものではない。
【０１０１】
実施例１
１．１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
【化１７】
2010539195.tif 000018
２−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン（１．１２ｇ；６．２ｍｍｏｌ）、１−クロロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（１．４ｇ；６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５９ｍｌ）を、トルエン（８ｍｌ）および２−プロパノール（８ｍｌ）の１：１混合物に添加した（最終濃度約０．３９モルに相当）。反応混合物を、マイクロウエーブオーブン中、１８０℃で１５分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた固体を、エチルアセテート：メタノール：トリエチルアミン（９５：５：１）の混合物を溶離液に用いるシリカゲル分取クロマトグラフィに供した。生成物を含有するフラクションを捕集し、プールし、真空で蒸発させて生成物を得た。
【０１０２】
同様にして以下の化合物を調製した：
２．６，７−ジメトキシ−１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル
３．６，７−ジメトキシ−１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル
４．６，７−ジメトキシ−１−（３−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル
５．６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル
６．６，７−ジメトキシ−１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル
７．１−［３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
８．１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
９．６，７−ジメトキシ−１−［３−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル
１０．６，７−ジメトキシ−１−（３−ナフタレン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル
１１．１−［３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
１２．１−［３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
１３．６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル
１４．１−［３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
１５．１−［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
１６．６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−モルフォリン−４−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル
１７．１−［３−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
１８．６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−モルフォリン−４−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル
１９．６，７−ジメトキシ−１−（２−ｐ−トリル−モルフォリン−４−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル
２０．１−［２−（４−クロロ−フェニル）−モルフォリン−４−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
２１．１−［２−（２−クロロ−フェニル）−モルフォリン−４−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
２２．６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルフォリン−４−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル
２３．（＋）−６，７−ジメトキシ−１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル
２４．（−）−６，７−ジメトキシ−１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル
２５．６，７−ジメトキシ−１−（３−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル
２６．１−［３−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
２７．１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
２８．６，７−ジメトキシ−１−［３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル
２９．６，７−ジメトキシ−１−（２−フェニル−チオモルフォリン−４−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル
３０．１−［３−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
３１．６，７−ジメトキシ−３−メチル−１−（３−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル
３２．６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル
３３．６，７−ジメトキシ−３−メチル−１−（３−ナフタレン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル
３４．６，７−ジメトキシ−３−メチル−１−（３−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル
３５．１−［３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル
３６．１−［３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル
３７．１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル
３８．６，７−ジメトキシ−１−［３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル
３９．６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−モルフォリン−４−イル］−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル
４０．６，７−ジメトキシ−３−メチル−１−（（Ｒ）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル
４１．１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル
４２．６，７−ジメトキシ−１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル
４３．１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジメトキシ−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル
４４．６，７−ジメトキシ−１−（（Ｓ）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル
４５．６，７−ジメトキシ−１−（４−メチル−３−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル
４６．１−［３−（４−エチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
４７．１−［３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−３−メチル−イソキノリン−４−カルボニトリル
４８．６，７−ジメトキシ−３−メチル−１−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル
４９．６，７−ジメトキシ−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル
５０．６，７−ジメトキシ−３−メチル−１−［３−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル
５１．６，７−ジメトキシ−３−メチル−１−［３−（４−モルフォリン−４−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル
５２．６，７−ジメトキシ−１−（（Ｒ）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル
５３．６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル
５４．１−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
５５．１−［３−（４−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
５６．１−［３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
５７．１−［３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
５８．１−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
５９．１−［３−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
６０．６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル
６１．６，７−ジメトキシ−１−［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル
６２．６，７−ジメトキシ−１−（（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−４−カルボニトリル
６３．１−［３−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
６４．６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル
６５．６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル
６６．１−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
６７．１−［３−（４−イソブトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
６８．６，７−ジメトキシ−１−［３−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−４−カルボニトリル
６９．１−［３−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
７０．Ｎ−｛５−［４−（４−シアノ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−ピペラジン−２−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド
７１．（−）−Ｎ−｛５−［４−（４−シアノ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−ピペラジン−２−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド
７２．（＋）−Ｎ−｛５−［４−（４−シアノ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−ピペラジン−２−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド
【０１０３】
次表は、例示した化合物の分析データをまとめたものである。
【０１０４】
【表１】
2010539195.tif 000019
2010539195.tif 000020
【０１０５】
薬理試験
ＰＤＥ１０Ａ酵素
ＰＤＥ試験で使用するために多くの方法で活性なＰＤＥ１０Ａ酵素を調製する（非特許文献２、非特許文献３および非特許文献４）。ＰＤＥ１０Ａは、それらが触媒ドメインを発現するかぎり、完全長タンパク質または短縮タンパク質として発現させることができる。ＰＤＥ１０Ａは、異なるタイプの細胞、例えば、昆虫の細胞または大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で産生することができる。触媒活性を有するＰＤＥ１０Ａを得る方法の例を挙げれば、次の通りである。ヒトＰＤＥ１０Ａの触媒ドメイン（受入番号ＮＰ００６６５２の配列のアミノ酸４４０−７７９）を、標準ＲＴ−ＰＣＲによりヒト全脳のトータルＲＮＡから増幅し、ｐＥＴ２８ａベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）のＢａｍＨ１およびＸｈｏ１サイトにクローニングする。大腸菌（ｃｏｌｉ）中での発現は、標準プロトコルでなされる。簡単に説明すると、発現プラスミドをＢＬ２１（ＤＥ３）大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）株に形質転換し、細胞を植え付けた５０ｍＬの培養物をＯＤ６００が０．４〜０．６になるまで増殖させた後、０．５ｍＭのＩＰＴＧによりタンパク質発現を誘導する。誘導後、細胞を室温で終夜インンキュベートし、その後、遠心分離により細胞を捕集する。ＰＤＥ１０Ａ発現細胞を、１２ｍＬ（５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ−ｐＨ８．０、１ｍＭのＭｇＣｌ２およびプロテアーゼ阻害剤）に再懸濁させる。細胞を超音波処理によって溶解させ、全ての細胞が溶解した後、ＮｏｖａｇｅｎプロトコルにしたがってＴｒｉｔｏｎＸ１００を加える。ＰＤＥ１０ＡをＱセファロースで部分的に精製し、最も活性なフラクションをプールした。
【０１０６】
ＰＤＥ１０ＡおよびＰｄｅ３Ａ阻害試験
ＰＤＥ１０ＡおよびＰｄｅ３Ａ試験は、例えば、次のように実施することができる。ＰＤＥ１０ＡおよびＰｄｅ３Ａ試験を、一定量の関連するＰＤＥ酵素（環状ヌクレオチド基質の２０〜２５％を転換するのに十分な量）、緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ７．６；１０ｍＭのＭｇＣｌ２；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０）、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、２２５ｐＣｉの３Ｈでラベルした環状ヌクレオチド基質、最終濃度が５ｎＭとなる量のトリチウムでラベルしたｃＡＭＰ、および各種量の阻害剤を含有する６０μＬのサンプル中で行う。環状ヌクレオチド基質を添加することによって反応を開始させ、室温で１時間反応を継続させた後、８ｍｇ／ｍＬのイットリウムシリケートＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）１５μＬと混合して反応を停止させる。ビーズは暗所で１時間かけて沈降させた後、Ｗａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ｃｏｕｎｔｅｒでプレートを計数する。測定信号は阻害されていないコントロール（１００％）に対する活性に変換することができ、ＩＣ５０値はエクセルへのＸｌｆｉｔ拡張を使用して計算することができる。
【０１０７】
実験結果により、試験した本発明の化合物が、ＰＤＥ１０Ａ酵素に対しＩＣ５０値７００ｎＭ未満の阻害を示すことがわかった。
【０１０８】
【表２】
2010539195.tif 000021
2010539195.tif 000022
2010539195.tif 000023
2010539195.tif 000024
2010539195.tif 000025
2010539195.tif 000026
2010539195.tif 000027
2010539195.tif 000028
【国際調査報告】
2010539195.tif 000036
2010539195.tif 000037