(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ)  【化１】2010524987.tif 000057［基Ｒ１、Ｍ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｌ及びＲは、明細書中に記載されるように定義される］の化合物、及びそれらの薬学的に適合性の塩に関する。本化合物は、例えば代謝症候群、インスリン抵抗性、肥満及び糖尿病の処置に適している。
2010524987.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010524987.tif 000056
［式中、
Ｒは、水素、（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ5−Ｃ12）−ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−ヘテロシクリル、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、二環式（Ｃ8−Ｃ14）環系であり、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又は二環式（Ｃ8−Ｃ14）環系は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル又はアミノスルホニルで一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノであり、
ここでアルキルは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、−（Ｃ5−Ｃ12）−ヘテロアリール、−（Ｃ3−Ｃ12）−ヘテロシクリル又は−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルで置換されていてもよく、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルは、それぞれ場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノで一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリールであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニルであり；
Ａは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｒ３）、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）、ＮＨ＝Ｃ（Ｒ３）、Ｃ（Ｒ３）＝ＮＨ、ＮＨ＝ＮＨであり；
Ｂは、Ｃ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）であり；
Ｄは、Ｃ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）であり；
ここでＡ、Ｂ又はＤのうちの少なくとも１つは窒素でなければならず；
ｎはそれぞれ独立して１又は２であり；
Ｌは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｎ（Ｒ２）−、１つ又はそれ以上の環員がＮ（Ｒ３）、Ｏ、Ｓ又は−Ｃ（＝Ｏ）−でもよい単環式環系又は二環式環系であり；
Ｍは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である］
の化合物、及びその生理学的に適合性の塩。
【請求項２】
Ｒは、水素、（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ5−Ｃ12）−ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−ヘテロシクリル、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、二環式（Ｃ8−Ｃ14）環系であり、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又は二環式（Ｃ8−Ｃ14）環系は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル又はアミノスルホニルで一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノであり、
ここでアルキルは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、−（Ｃ5−Ｃ12）−ヘテロアリール、−（Ｃ3−Ｃ12）−ヘテロシクリル又は−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルで置換されていてもよく、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルはそれぞれ場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノで一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリールであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニルであり；
Ａは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｒ３）、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）であり；
Ｂは、Ｃ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）であり；
Ｄは、Ｃ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）であり；
ここでＡ、Ｂ又はＤのうち少なくとも１つは窒素でなければならず；
ｎはそれぞれ独立して１又は２であり；
Ｌは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｎ（Ｒ２）−、１つ又はそれ以上の環員がＮ（Ｒ３）、Ｏ、Ｓ又は−Ｃ（＝Ｏ）−であってもよい単環式環系又は二環式環系であり；
Ｍは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である
請求項１に記載の式Ｉの化合物、及びその生理学的に適合性の塩。
【請求項３】
ｎは１であり；
Ｒは水素、（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ5−Ｃ12）−ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−ヘテロシクリル、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、二環式（Ｃ8−Ｃ14）環系であり、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又は二環式（Ｃ8−Ｃ14）環系は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル又はアミノスルホニルで一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノであり、
ここでアルキルは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、−（Ｃ5−Ｃ12）−ヘテロアリール、−（Ｃ3−Ｃ12）−ヘテロシクリル又は−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルで置換されていてもよく、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルはそれぞれ場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノで一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ２は水素、（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリールであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニルであり；
ＡはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｒ３）、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）であり；
ＢはＣ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）であり；
ＤはＣ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）であり；
ここでＡ、Ｂ又はＤのうち少なくとも１つは窒素でなければならず；
Ｌは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｎ（Ｒ２）−、１つ又はそれ以上の環員がＮ（Ｒ３）、Ｏ、Ｓ又は−Ｃ（＝Ｏ）−であってもよい単環式環系又は二環式環系であり；
Ｍは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である；
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物及びその生理学的に適合性の塩。
【請求項４】
ｎは１であり；
Ｒは、水素、（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ5−Ｃ12）−ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−ヘテロシクリル、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、二環式（Ｃ8−Ｃ14）環系であり、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又は二環式（Ｃ8−Ｃ14）環系は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル又はアミノスルホニルで一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノであり、
ここでアルキルは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、−（Ｃ5−Ｃ12）−ヘテロアリール、−（Ｃ3−Ｃ12）−ヘテロシクリル又は−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルで置換されていてもよく、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルはそれぞれ場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノで一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリールであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニルであり；
ＡはＳ、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）であり；
ＢはＣ（Ｒ３）であり；
ＤはＮ（Ｒ２）であり；
Ｌは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｎ（Ｒ２）−、１つ又はそれ以上の環員がＮ（Ｒ３）、Ｏ、Ｓ又は−Ｃ（＝Ｏ）−であってもよい単環式又は二環式の環系であり；
Ｍは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及びその生理学的に適合性の塩。
【請求項５】
ｎは１であり；
Ｒは（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルオキシ、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、二環式（Ｃ8−Ｃ14）環系であり、
ここでアリール又は二環式（Ｃ8−Ｃ14）環系は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル又はアミノスルホニルで一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノであり、
ここでアルキルは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、−（Ｃ5−Ｃ12）−ヘテロアリール、−（Ｃ3−Ｃ12）−ヘテロシクリル又は−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルで置換されていてもよく、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルはそれぞれ場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノで一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリールであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニルであり；
ＡはＳ、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）であり；
ＢはＣ（Ｒ３）であり；
ＤはＮ（Ｒ２）であり；
Ｌは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及びその生理学的に適合性の塩。
【請求項６】
医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を１つ又はそれ以上含む医薬。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を１つ又はそれ以上、及び少なくとも１つのさらなる活性成分を含む医薬。
【請求項９】
さらなる活性成分として１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬、血糖降下活性成分、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、フィブラート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着体、ＬＤＬ受容体誘導因子、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼの活性化剤、糖新生の阻害剤、フルクトース−１,６−ビホスファターゼの阻害剤、グルコーストランスポーター４の調節因子、グルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼの阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂの
阻害剤、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１又は２の調節因子、ＧＰＲ４０の調節因子、ホルモン感受性リパーゼの阻害剤、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３ベータの阻害剤、プロテインキナーゼＣベータの阻害剤、エンドセリン−Ａ受容体アンタゴニスト、ＩκＢキナーゼの阻害剤、グルココルチコイド受容体の調節因子、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２又は３調節因子、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ調節因子、ＲＸＲ調節因子もしくはＴＲ−β−アゴニスト又はアンフェタミンを含む、請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
糖尿病の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
脂質を低減させるための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
代謝症候群の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
インスリン抵抗性の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
肥満の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
心臓血管障害の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ＣＮＳ障害の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
統合失調症の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
アルツハイマー病の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を１つ又はそれ以上含む医薬の製造方法であって、活性成分を薬学的に適した担体と混合すること、及び該混合物を投与に適した形態にすることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環式誘導体及びそれらの生理学的に適合性の塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
構造的に類似した化合物及びＳＣＤ１阻害剤としてのそれらの使用は、既に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
治療的に利用可能な作用を示す新規な化合物を提供することが本発明の目的である。より詳細には、血中及び組織中の高い脂質濃度、代謝症候群、肥満、特に内臓（腹部）肥満（それらに関連する続発症の予防を含む）、糖尿病、インスリン抵抗性、ＬＤＬ、ＨＬＤ及びＶＬＤＬの調節障害（ｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）、又は心臓血管障害の処置に適した新規な化合物を見いだしたことから成る。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って本発明は、式Ｉ
【化１】
2010524987.tif 000003
［式中、
Ｒは、水素、（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ5−Ｃ12）−ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−ヘテロシクリル、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、二環式（Ｃ8−Ｃ14）環系であり、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又は二環式（Ｃ8−Ｃ14）環系は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル又はアミノスルホニルで一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノであり、
ここでアルキルは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、−（Ｃ5−Ｃ12）−ヘテロアリール、−（Ｃ3−Ｃ12）−ヘテロシクリル又は−（Ｃ3−Ｃ12）−シ
クロアルキルで置換されていてもよく、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルは、それぞれ場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノで一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリールであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニルであり；
Ａは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｒ３）、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）、ＮＨ＝Ｃ（Ｒ３）、Ｃ（Ｒ３）＝ＮＨ、ＮＨ＝ＮＨであり；
Ｂは、Ｃ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）であり；
Ｄは、Ｃ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）であり；
ここでＡ、Ｂ又はＤのうちの少なくとも１つは窒素でなければならず；
ｎはそれぞれ独立して１又は２であり；
Ｌは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)0-2−、−Ｓ(Ｏ)0-2−Ｎ（Ｒ２）−、１つ又はそれ以上の環員がＮ（Ｒ３）、Ｏ、Ｓ又は−Ｃ（＝Ｏ）−でもよい単環式環系又は二環式環系であり；
Ｍは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ(Ｏ)0-2−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ(Ｏ)0-2−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である］
の化合物、及びその生理学的に適合性の塩に関する。
【０００５】
式中、
Ｒは水素、（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ5−Ｃ12）−ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−ヘテロシクリル、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、二環式（Ｃ8−Ｃ14）環系であり、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又は二環式（Ｃ8−Ｃ14）環系は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル又はアミノスルホニルで一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノであり、
ここでアルキルは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−メルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、−（Ｃ5−Ｃ12）−ヘテロアリール、−（Ｃ3−Ｃ12）−ヘテロシクリル又は−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルで置換されていてもよく、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルは、それぞれ場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロ
キシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノで一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリールであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロ−メチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニルであり；
Ａは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｒ３）、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）であり；
ＢはＣ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）であり；
ＤはＣ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）であり；
ここでＡ、Ｂ又はＤのうちの少なくとも１つは窒素でなければならず；
ｎはそれぞれ独立して１又は２であり；
Ｌは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)0-2−、−Ｓ(Ｏ)0-2−Ｎ（Ｒ２）−、１つ又はそれ以上の環員がＮ（Ｒ３）、Ｏ、Ｓ又は−Ｃ（＝Ｏ）−でもよい単環式又は二環式の環系であり；
Ｍは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である；
式Ｉの化合物及びその生理学的に適合性の塩が好ましい。
【０００６】
ｎが１である式Ｉの化合物が特に好ましく、これは式Ｉａ
【化２】
2010524987.tif 000004
［式中、
Ｒは、水素、（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ5−Ｃ12）−ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−ヘテロシクリル、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、二環式（Ｃ8−Ｃ14）環系であり、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又は二環式（Ｃ8−Ｃ14）環系は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロ−メチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル又はアミノスルホニルで一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノであり、
ここでアルキルは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、−（Ｃ5
−Ｃ12）−ヘテロアリール、−（Ｃ3−Ｃ12）−ヘテロシクリル又は−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルで置換されていてもよく、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルはそれぞれ場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノで一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリールであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニルであり；
Ａは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｒ３）、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）であり；
Ｂは、Ｃ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）であり；
ＤはＣ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）であり；
ここでＡ、Ｂ又はＤのうちの少なくとの１つは窒素でなければならず；
Ｌは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｎ（Ｒ２）−、１つ又はそれ以上の環員がＮ（Ｒ３）、Ｏ、Ｓ又は−Ｃ（＝Ｏ）−であってもよい単環式又は二環式の環系であり；
Ｍは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である］
の化合物及びその生理学的に適合性の塩を生じる。
【０００７】
式Ｉａ
【化３】
2010524987.tif 000005
［式中、
Ｒは、水素、（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ5−Ｃ12）−ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−ヘテロシクリル、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、二環式（Ｃ8−Ｃ14）環系であり、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又は二環式（Ｃ8−Ｃ14）環系は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロ−メチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル又はアミノスルホニルで一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルオキシ、アミノ、モノ−
（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノであり、
ここでアルキルは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、−（Ｃ5−Ｃ12）−ヘテロアリール、−（Ｃ3−Ｃ12）−ヘテロシクリル又は−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルで置換されていてもよく、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルはそれぞれ場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノで一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリールであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニルであり；
ＡはＳ、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）であり；
ＢはＣ（Ｒ３）であり；
ＤはＮ（Ｒ２）であり；
Ｌは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｎ（Ｒ２）−、１つ又はそれ以上の環員がＮ（Ｒ３）、Ｏ、Ｓ又は−Ｃ（＝Ｏ）−であってもよい単環式又は二環式の環系であり；
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である］
の化合物及びその生理学的に適合性の塩は、非常に特に好ましい。
【０００８】
式Ｉａ
【化４】
2010524987.tif 000006
［式中、
Ｒは、（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルオキシ、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、二環式（Ｃ8−Ｃ14）環系であり、
ここでアリール又は二環式（Ｃ8−Ｃ14）環系は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル又はアミノスルホニルで一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノであり、
ここでアルキルは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキ
シ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、−（Ｃ5−Ｃ12）−ヘテロアリール、−（Ｃ3−Ｃ12）−ヘテロシクリル又は−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルで置換されていてもよく、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルはそれぞれ場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノで一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリールであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニルであり；
ＡはＳ、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）であり；
ＢはＣ（Ｒ３）であり；
ＤはＮ（Ｒ２）であり；
Ｌは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である］
の化合物及びその生理学的に適合性の塩はなおさらに特に好ましい。
【０００９】
一実施態様において、ｎが各場合に１に等しい式Ｉの化合物が好ましい。
一実施態様において、ＬがＣ＝Ｏである式Ｉの化合物が好ましい
一実施態様において、Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）である式Ｉの化合物が好ましい
一実施態様において、ＡがＳであり、ＤがＮであり、そしてＢがＣＨである式Ｉの化合物が好ましい。
【００１０】
一実施態様において、ＡがＣ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）であり、ＤがＮであり、そしてＢがＣＨである式Ｉの化合物が好ましい
一実施態様において、ＡがＣＨ＝ＣＨであり、ＤがＮであり、そしてＢがＣＨである式Ｉの化合物が好ましい。
【００１１】
一実施態様において、ＡがＣ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）であり、ＤがＮであり、そしてＢがＮである式Ｉの化合物が好ましい。
一実施態様において、ＡがＣＨ＝ＣＨであり、ＤがＮであり、そしてＢがＮである式Ｉの化合物が好ましい。
【００１２】
本発明は、塩、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び純粋な鏡像体、並びにそれらのジアステレオマー及びその混合物の形態である式Ｉの化合物に関する。
【００１３】
置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３におけるアルキルラジカルは、直鎖でも分枝鎖でもよい。
【００１４】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、特にフッ素又は塩素である。
アリールは、６〜１０個の環原子を有し、そして１〜４個、好ましくは１個又は２個の記載される置換基で独立して置換されていてもよい、単環式又は二環式の芳香族炭化水素ラジカルである。
【００１５】
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を
有し残りの環原子はＣである、５〜１２個の環原子及び少なくとも１個の芳香族環を有する単環式又は二環式のラジカルである。
【００１６】
シクロアルキルは、１つ又はそれ以上の環を含む飽和又は部分的に不飽和の環系（炭素原子のみを含む）である。
ヘテロシクリルは、１つ又はそれ以上の環を含む飽和又は部分的に不飽和の環系（ヘテロ原子を含む）である。
【００１７】
ビシクリル（Ｂｉｃｙｃｌｙｌ）は、飽和又は部分的に不飽和の二環式環系であり、ここでこの環系の個々の構成員は炭素原子のみを含んでいても、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１個、２個若しくは３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣであってもよい。二環系における環の１つはベンゼンのような縮合芳香族環であってもよい。
【００１８】
ラジカル又は置換基が式Ｉの化合物において１つより多く（例えば「ｎ」）存在し得る場合、それらは全て独立して規定されるとおりに定義され得、そして同じであっても異なってもよい。
【００１９】
生理学的に適合性の塩は、その水に対する溶解度が、最初の又は基本化合物のそれより大きいので、医療用途に特に適切である。これらの塩は、生理学的に適合性のアニオン又はカチオンを有さなければならない。適切な生理学的に適合性の本発明の化合物の酸付加塩は、硫酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸及び硫酸などの無機酸の塩、並びに例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩である。塩素塩は、医療目的に特に好ましく用いられる。適切な生理学的に適合性の塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、（ナトリウム及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム及びカルシウム塩など）、亜鉛塩、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）塩、ジエタノールアミン塩、リシン塩、アルギニン塩、コリン塩、メグルミン塩又はエチレンジアミン塩である。
【００２０】
生理学的に非適合性のアニオン又はカチオンとの塩も、また生理学的に適合性の塩の製造若しくは精製用、及び／又は非治療用途、例えば、インビトロ用途での有用な中間体として、本発明の範囲内に含まれる。
【００２１】
本発明の化合物はまた、種々の多形体として、例えば、非晶質及び結晶性多形体として存在し得る。本発明の化合物の全ての多形体は本発明の範囲内に属し、そして本発明の更なる局面である。
【００２２】
これ以降の「式（Ｉ）の化合物」への全ての言及は、本明細書で記載された式（Ｉ）の化合物、及び本明細書で記載されたそれらの塩を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
式（Ｉ）の化合物及び生理学的に適合性のその塩は、血中及び組織中の脂質濃度の上昇、代謝症候群、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、ＬＤＬ、ＨＬＤ及びＶＬＤＬの異常調節又は心臓血管障害、並びに脂質代謝障害特に高脂血症の処置のための理想的な薬剤である。式（Ｉ）の化合物は、また更なる活性成分と組み合わせて投与することができる。
【００２４】
目的とする生物学的効果を得るために必要な式（Ｉ）の化合物の量は、多くの要因、例えば、選択された特定の化合物、使用する意図、投与方法及び患者の臨床状態に依存する。一日量は、一般に、１日当たり及び体重１キログラム当たり０.１ｍｇから１００ｍｇの範囲（通常、０.１ｍｇから５０ｍｇ）であり、例えば、０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。錠剤又はカプセル剤には、例えば、０.０１から１００ｍｇ、通常は０.０２から５０ｍｇ含まれる。上記の状態を予防又は治療するためには、式（Ｉ）の化合物は、化合物そのものを使用してもよいが、それは容認できる担体との医薬組成物の形態で存在することが好ましい。担体は、もちろん、組成物の他の成分との適合性があり、患者の健康には害を及ぼさないという意味において適合性でなければならない。担体は、固体若しくは液体又はその両者であってもよく、個別用量の化合物として、例えば、０.０５質量％から９５質量％の活性成分を含有し得る錠剤として製剤化されるのが好ましい。式（Ｉ）のさらなる化合物を含めて、さらに他の薬学的に活性な物質が存在してもよい。本発明の医薬組成物は、薬理学的に適合性の担体及び／又は補助剤と成分を混合することから本質的に成る、公知の製薬方法の１つによって製造することが出来る。
【００２５】
最も適切な投与方法は、個々の症例において治療する疾患の性質及び重篤度、並びに個々の症例で使用される式（Ｉ）の化合物の種類に依存するが、本発明の医薬組成物は、経口及び口内（例えば舌下の）投与に適切なものである。被覆製剤及び被覆徐放製剤もまた本発明の枠内に包含される。酸耐性及び胃液耐性の製剤が好ましい。胃液耐性の適切な被覆剤には、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーが含まれる。
【００２６】
経口投与用の適切な医薬化合物は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、口中錠又は錠剤などの別々な単位の形態であってもよく、それらの各々は既定の量の式（Ｉ）の化合物を；粉末又は顆粒として；水性又は非水性液体の溶液又は懸濁液として；又は水中油もしくは油中水のエマルジョンとして含む。これらの組成物は、既に述べたように、活性成分と担体（１種又はそれ以上の更なる成分から成ってもよい）を接触させる工程を含むあらゆる適切な製薬方法によって製造してもよい。組成物は、一般に、活性成分と液体及び／又は微粉末化した固体の担体を均一且つ均質に混合することによって製造され、生成物はその後必要に応じて成形される。従って、例えば、錠剤は、本化合物の粉末又は顆粒を、場合により１種またはそれ以上の追加の成分と共に、圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、例えば、粉末又は顆粒などの自由流動性の形態の本化合物を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性な稀釈剤及び／又は１つ（又はそれ以上）の界面活性／分散剤と適切な機械で混合し、打錠することによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態で且つ不活性な液体稀釈剤で加湿された本化合物を、適切な機械で成形することによって製造することができる。
【００２７】
口内（舌下）投与に適切な医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物と香味料、通常はショ糖及びアラビア又はトラガントゴムを含む口中錠、及び本化合物がゼラチン及びグリセリン又はショ糖並びにアラビアゴムなどの不活性な基材に含まれているトローチ剤が含まれる。
【００２８】
他の医薬品との組み合わせ
本発明の化合物は、単独で、又は、例えば、代謝障害若しくはしばしばそれに付随する疾患に有益な効果を有する１種又はそれ以上のさらなる薬理学的活性成分と組み合わせて投与することができる。その様な医薬品の例は、
１．血糖値を低下させる医薬品、抗糖尿病薬；
２．異常脂質血症の治療のための活性成分；
３．抗アテローム硬化性医薬品；
４．抗肥満薬；
５．抗炎症活性成分；
６．悪性腫瘍治療のための活性成分；
７．抗血栓活性成分；
８．高血圧の治療のための活性成分；
９．心不全の治療のための活性成分；及び
１０．糖尿病又は糖尿病に関連して起こる合併症の治療及び／又は予防のための活性成分；
である。
【００２９】
これらは、特に効果を相乗的に改善するために、式Ｉの本発明の化合物と組み合わせる事が出来る。活性成分の組み合わせの投与は、患者への活性成分の別々の投与によって、又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する配合剤の形態の投与によって行うことができる。
【００３０】
配合剤に適切な更なる活性成分は、具体的には：
Rote Liste 2006（第１２章）で述べられている全ての抗糖尿病薬；Rote Liste 2005（第１章）で述べられている全てのやせ薬／食欲抑制剤；Rote Liste 2006（第５８章）で述べられている全ての脂質低下剤である。これらは、特に作用を相乗的に改善するために、式Ｉの本発明の化合物と組み合わせることが出来る。活性成分の組み合わせは、患者への活性成分の個別の投与によって、又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する配合剤の形態で投与できる。以下に述べる活性成分の大部分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。
【００３１】
抗糖尿病薬としては、インスリン及びインスリン誘導体、例えば、Lantus（登録商標）（www.lantus.com を参照）若しくはＨＭＲ−１９６４又は国際公開公報第２００５００５４７７号（Novo Nordisk）に記載されているもの、速効性インスリン（米国特許第６,２２１,６３３号を参照）、吸入可能なインスリン、例えば、 Exubera（登録商標）など、又は経口インスリン、例えば、ＩＮ−１０５（Nobex）若しくはOral-lynTM（Generex Biotechnology）、ＧＬＰ−１誘導体、例えば、エキセナチド、リラグルチド又はNovo Nordisk A/Sの国際公開公報第９８／０８８７１号又は国際公開公報第２００５０２７９７８号、Zealandの国際公開公報第０１／０４１５６号又は Beaufour-Ipsenの国際公開公報第００／３４３３１号に開示されているもの、酢酸プラムリンチド（Symlin（登録商標）;Amylin Pharmaceuticals）、及び経口で活性な血糖降下活性成分が挙げられる。
【００３２】
経口で活性な血糖降下活性成分としては、好ましくは、スルホニル尿素、
ビグアニジン、
メグリチニド、
オキサジアゾリジンジオン、
チアゾリジンジオン、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、
グルカゴンアンタゴニスト、
グルコキナーゼ活性化剤、
フルクトース−１,６−ビスホスファターゼの阻害剤、
グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）の調節因子、
グルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤、
ＧＬＰ−１アゴニスト、例えば、Novo Nordisk ASの国際公開公報第９７／２６２６５号及び同第９９／０３８６１号に開示されているようなカリウム・チャネル開口薬、
ジペプチジルペプチダーゼ−IV（ＤＰＰ−IV）の阻害剤、
インスリン抵抗性改善剤、
糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、
グルコースの取り込み、グルコース輸送及びグルコース再吸収の調節因子、
１１β−ＨＳＤ１の阻害剤、
タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤、
ナトリウム依存性 グルコース輸送担体１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）の調節因子、
抗高脂血症成分及び抗脂血症成分のような脂質代謝を変える化合物、
食物摂取を減らす化合物、
熱産生を高める化合物、
ＰＰＡＲ及びＲＸＲ調節因子、並びに
ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が挙げられる。
【００３３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、Ｌ−６５９６９９のようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用して投与される。
【００３４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、エゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／カンペステロールアスコル ビルホスフェート；Forbes Medi-Tech，国際公開公報第２００５０４２６９２号)、ＭＤ−０７２７（Microbia Inc.、国際公開公報第２００５０２１４９７号）などのコレステロール吸収阻害剤を併用して、又は国際公開公報第２００２０６６４６４号 （Kotobuki Pharmaceutical
Co. Ltd.）、国際公開公報第２００５０６２８２４号（Merck & Co.）若しくは国際公開公報第２００５０６１４５１号及び国際公開公報第２００５０６１４５２号（AstraZeneca AB）に記載されているような化合物と併用して投与される。
【００３５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、Ｇｌ ２６２５７０、Ｒ−４８３又はＣＳ−０１１（リボグリタゾン）などのＰＰＡＲガンマアゴニストと併用して投与される。
【００３６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ−９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、ＫＲＰ−１０１又はＤＲＦ−１０９４５などのＰＰＡＲアルファアゴニストと併用して投与される。
【００３７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ムラグリタザール、エサグリタザール、ナベグリタザール、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、Ｅ−３０３０、ＡＶＥ  ８０４２、ＡＶＥ  ８１３４、ＡＶＥ  ０８４７、又はＰＣＴ／ＵＳ００／１１８３３、ＰＣＴ／ＵＳ００／１１４９０及びドイツ特許第１０１４２７３４.４号に記載されているもの、又はJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005に記載されているものなどの混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストと併用して投与される。
【００３８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ−５０１５１６のようなＰＰＡＲデルタアゴニストと併用して投与される
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、メタグリダセンと併用して、又はＭＢＸ−２０４４若しくは他の部分ＰＰＡＲガンマアゴニスト／アンタゴニストと併用して投与される。
【００３９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートなどのフィブラートと併用して投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、インプリタピド、ＢＭＳ−２
０１０３８、Ｒ−１０３７５７又は国際公開公報第２００５０８５２２６号に記載されているものなどのＭＴＰ阻害剤と併用して投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルセトラピブ又はＪＴＴ−７０５のようなＣＥＴＰ阻害剤と併用して投与される。
【００４０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１７４１又はドイツ特許第１０２００５０３３０９９.１号及びドイツ特許第１０２００５０３３１００.９号に記載されているものなどの胆汁酸吸収阻害剤 （例えば、米国特許第６,３４５,７４４号、米国特許第６,２２１,８９７号又は国際公開公報第００／６１５６８号を参照）と併用して投与される。
【００４１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、コレスチラミン又はコレセベラムのようなポリマー性胆汁酸吸着体と併用して投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ−１１７１、ＨＭＲ−１５８６又は国際公開公報第２００５０９７７３８号に記載されているものなどのＬＤＬ受容体誘導因子（米国特許第６,３４２,５１２号を参照）と併用して投与される。
【００４２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、Omacor（登録商標）（オメガ−３脂肪酸；高度に濃縮されたエイコサペンタエン酸のエチルエステル及びドコサヘキサエン酸のエチルエステル）と併用して投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アバシミブのようなＡＣＡＴ阻害剤と併用して投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＯＰＣ−１４１１７、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロチン又はセレンなどの抗酸化剤と併用して投与される。
【００４３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ビタミンＢ６又はビタミンＢ１２などのビタミンと併用して投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、イブロリピム（ＮＯ−１８８６）のようなリポタンパク質リパーゼ調節剤と併用して投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＳＢ−２０４９９０のようなＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と併用して投与される。
【００４４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４又は国際公開公報第２００５０７７９０７号に記載のようなスクアレン合成酵素阻害剤と併用して投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ゲムカベン (ＣＩ−１０２７)のようなリポタンパク質 (ａ)アンタゴニストと併用して投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ニコチン酸のようなＨＭ７４Ａ受容体アゴニストと併用して投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、オルリスタット又はセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）のようなリパーゼ阻害剤と併用して投与される。
【００４５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリンと併用して投与される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドなどのスルホニル尿素と併用して投与される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、メトホルミンのようなビグアニドと併用して投与される。
【００４６】
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、レパグリニド又はナテグリニドのような
メグリチニドと併用して投与される。
【００４７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research Foundationの国際公開公報第９７／４１０９７号に開示されている化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンなどのチアゾリジンジオンと併用して投与される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ミグリトール又はアカルボースのようなα−グルコシダーゼ阻害剤と併用して投与される。
【００４８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドのようなベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分と併用して投与される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、前記の化合物のうち1つより多くと併用して、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンなどと併用して投与される。
【００４９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＰＳＮ−３５７若しくはＦＲ−２５８９００、又は国際公開公報第２００３０８４９２２号、国際公開 公報第２００４００７４５５号、国際公開公報第２００５０７３２２９−３１号若しくは国際公開公報第２００５０６７９３２号に記載されているものの様なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤と併用して投与される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、Ａ−７７００７７若しくはＮＮＣ−２５−２５０４又は国際公開公報第２００４１００８７５号もしくは国際 公開公報第２００５０６５６８０号に記載されている様なグルカゴン受容体アンタゴニストと併用して投与される。
【００５０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルコキナーゼの活性化剤、例えばＬＹ−２１２１２６０（ＷＯ２００４０６３１７９）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０、又は例えば国際公開公報第２００４０７２０３１若しくは国際公開公報第２００４０７２０６６若しくは国際公開公報第２００５０８０３６０に記載されるものと併用して投与される。
【００５１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＦＲ−２２５６５４のような糖新生阻害剤と併用して投与される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＣＳ−９１７のようなフルクトース−１,６−ビスホスファターゼ（FBPase）の阻害剤と併用して投与される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＳＴ−４８（D. -O. Lee et al., Arzneim. -Forsch. Drug Res.54(12), 835(2004)）のようなグルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）の調節因子と併用して投与される。
【００５２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００４１０１５２８号に記載されているようなグルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤と併用して投与される。
【００５３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、  ＧＲＣ−８２００、ＧＷ−８２５９６４Ｘ、又は国際公開公報第２００３０７４５００号、国際公開公報第２００３１０６４５６号、国際公開公報第  ２００４５０６５８号、国際公開公報第２００５０５８９０１号、国際公開公報第２００５０１２３１２号、国際公開公報第２００５０１２３０８号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７８２１号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００５号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００２号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００４号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８２８３号、ドイツ特許第１０２００５０１２８７４.２号若しくはドイツ特許第１０２００５０１２８７３.４号に記載されているようなジペプチジルペプチダーゼIV（ＤＰＰ−IV）の阻害剤と併用して投与される。
【００５４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＶＴ−２７３３、又は、例えば国際公開公報第２００１９００９０−９４号、国際公開公報第 ２００３４３９９９号、国際公開公報第２００４１１２７８２号、国際公開公報第２００３４４０００号、国際公開公報第２００３４４００９号、国際公開公報 第２００４１１２７７９号、国際公開公報第２００４１１３３１０号、国際公開公報第２００４１０３９８０号、国際公開公報第２００４１１２７８４号、国際 公開公報第２００３０６５９８３号、国際公開公報第２００３１０４２０７号、国際公開公報第２００３１０４２０８号、国際公開公報第２００４１０６２９４ 号、国際公開公報第２００４０１１４１０号、国際公開公報第２００４０３３４２７号、国際公開公報第２００４０４１２６４号、国際公開公報第 ２００４０３７２５１号、国際公開公報第２００４０５６７４４号、国際公開公報第２００４０６５３５１号、国際公開公報第２００４０８９３６７号、国際公 開公報第２００４０８９３８０号、国際公開公報第２００４０８９４７０−７１号、国際公開公報第２００４０８９８９６号、国際公開公報第 ２００５０１６８７７号、国際公開公報第２００５０９７７５９号に記載されているもののような、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）阻害剤と併用して投与される。
【００５５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００１１９８３０−３１号、国際公開公報第２００１１７５１６号、国際公開公報第２００４５０６４４６号、国際公開公報第２００５０１２２９５号、国際公開公報第２００５１１６００３号、国際公開公報第２００５１１６００３号、国際公開公報第２００６００７９５９、ドイツ特許第１０２００４０６０５４２．４号、国際公開公報第２００７００９９１１号、国際公開公報第２００７０２８１４５号、国際公開公報第２００７０６７６１２−６１５号、国際公開公報第２００７０８１７５５号、国際公開公報第２００７１１５０５８に記載されているような、タンパク質−チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤と併用して投与される。
【００５６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５、ＳＧＬ−００１０、ＡＶＥ２２６８及びＳＡＲ７２２６、又は、例えば、国際公開公報第２００４００７５１７号、国際公開公報第２００４５２９０３号、国際公開公報第２００４５２９０２号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５９５９、国際公開公報第２００５０８５２３７号、日本特許第２００４３５９６３０号に記載されている、若しくは A.L.HandlonによってExpart Opin.Ther. Patents (2005)15(11)、 1531-1540に記載されているような、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）の調節因子と併用して投与される。
【００５７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ４０の調節因子と併用して投与される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００５０７３１９９号に記載されているような、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤と併用して投与される。
【００５８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第１９９９４６２６２号
、国際公開公報第２００３７２１９７号、国際公開公報第 ２００３０７２１９７号又は国際公開公報第２００５０４４８１４号に記載されているような、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤と併用して投与される。
【００５９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００４０７４２８８号に記載されているような、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤と併用して投与される。
【００６０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、米国特許第２００５２２２２２０号、国際公開公報第２００５０８５２３０号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３４６号、国際公開公報第２００３０７８４０３号、国際公開公報第２００４０２２５４４号、 国際公開公報第２００３１０６４１０号、国際公開公報第２００５０５８９０８号、米国特許第２００５０３８０２３号、国際公開公報第２００５００９９９７ 号、米国特許第２００５０２６９８４号、国際公開公報第２００５０００８３６号、国際公開公報第２００４１０６３４３号、欧州特許第１４６００７５号、国際公開公報第２００４０１４９１０号、国際公開公報第２００３０７６４４２号、国際公開公報第２００５０８７７２７号又は国際公開公報第２００４０４６１１７号に記載されているような、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ−３β）の阻害剤と併用して投与される。
【００６１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ルボキシスタウリンのような、プロテインキナーゼＣベータ（ＰＫＣベータ）の阻害剤と併用して投与される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アボセンタン（ＳＰＰ−３０１）のようなエンドセリンＡ受容体アンタゴニストと併用して投与される。
【００６２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００１０００６１０号、国際公開公報第２００１０３０７７４号、国際公開公報第 ２００４０２２５５３号又は国際公開公報第２００５０９７１２９号に記載されているような「Ｉ−κＢキナーゼ」の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）と併用して投与される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００５０９０３３６号に記載されているような、グルココルチコイド受容体の調節因子と併用して投与される。
【００６３】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、以下と併用して投与される：
ＣＡＲＴ調節因子（「Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy
metabolism、anxiety and gastric emptying in mice」Asakawa、A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001)、33(9)、554-558を参照のこと）; 
ＮＰＹアンタゴニスト、例えばＮ−｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシル−メチル｝ナフタレン−１−スルホンアミド塩酸塩（ＣＧＰ  ７１６８３Ａ）；
ペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）又は類縁化合物、例えばＣＪＣ−１６８２（ヒト血清アルブミンにＣｙｓ３４を介して結合したＰＹＹ３−３６）又はＣＪＣ−１６４３（ＰＹＹ３−３６の誘導体、これは血清アルブミンにインビボで結合される）又は国際公開公報第２００５０８０４２４号に記載されるもの；  
カンナビノイド受容体１アンタゴニスト（例えばリモナバント、ＳＲ１４７７７８、又は例えば欧州特許第０６５６３５４号、国際公開公報第００／１５６０９号、国際公開公報第０２／０７６９４９号、国際公開公報第２００５０８０３４５号、国際公開公報第２００５０８０３２８号、国際公開公報第２００５０８０３４３号、国際公開公報第２００５０７５４５０号、国際公開公報第２００５０８０３５７号、国際公開公報第２００１７０７００号、国際公開公報第２００３０２６６４７−４８号、国際公開公報第２００３０２７７６号、国際公開公報第２００３０４０１０７号、国際公開公報第２００３００７８８７号、国際公開公報第２００３０２７０６９号、米国特許第６,５０９,３６７号、国際公開公報第２００１３２６６３号、国際公開公報第２００３０８６２８８号、国際公開公報第２００３０８７０３７号、国際公開公報第２００４０４８３１７号、国際公開公報第２００４０５８１４５号、国際公開公報第２００３０８４９３０号、国際公開公報第２００３０８４９４３号、国際公開公報第２００４０５８７４４号、国際公開公報第２００４０１３１２０号、国際公開公報第２００４０２９２０４号、国際公開公報第２００４０３５５６６号、国際公開公報第２００４０５８２４９号、国際公開公報第２００４０５８２５５号、国際公開公報第２００４０５８７２７号、国際公開公報第２００４０６９８３８号、米国特許第２００４０２１４８３７号、米国特許第２００４０２１４８５５号、米国特許第２００４０２１４８５６号、国際公開公報第２００４０９６２０９号、国際公開公報第２００４０９６７６３号、国際公開公報第２００４０９６７９４号、国際公開公報第２００５０００８０９号、国際公開公報第２００４０９９１５７号、米国特許第２００４０２６６８４５号、国際公開公報第２００４１１０４５３号、国際公開公報第２００４１０８７２８号、国際公開公報第２００４０００８１７号、国際公開公報第２００５０００８２０号、米国特許第２００５０００９８７０号、国際公開公報第２００５００９７４号、国際公開公報第２００４１１１０３３−３４号、国際公開公報第２００４１１０３８−３９号、国際公開公報第２００５０１６２８６号、国際公開公報第２００５００７１１１号、国際公開公報第２００５００７６２８号、米国特許第２００５００５４６７９号、国際公開公報第２００５０２７８３７号、国際公開公報第２００５０２８４５６号、国際公開公報第２００５０６３７６１−６２号、国際公開公報第２００５０６１５０９号、国際公開公報第２００５０７７８９７に記載されるもの）；
【００６４】
ＭＣ４アゴニスト（例えばＮ−［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（国際公開公報第０１／９１７５２号））又はＬＢ５３２８０、ＬＢ５３２７９、ＬＢ５３２７８若しくはＴＨＩＱ、ＭＢ２４３、ＲＹ７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１又はＷＯ２００５０６０９８５号、国際公開公報第２００５００９９５０号、国際公開公報第２００４０８７１５９号、国際公開公報第２００４０７８７１７号、国際公開公報第２００４０７８７１６号、国際公開公報第２００４０２４７２０号、米国特許第２００５０１２４６５２号、国際公開公報第２００５０５１３９１号、国際公開公報第２００４１１２７９３号、米国特許第２００５０２２２０１４号、米国特許第２００５０１７６７２８号、米国特許第２００５０１６４９１４号、米国特許第２００５０１２４６３６号、米国特許第２００５０１３０９８８号、米国特許第２００４０１６７２０１号、国際公開公報第２００４００５３２４号、国際公開公報第２００４０３７７９７号、国際公開公報第２００５０４２５１６号、国際公開公報第２００５０４０１０９号、国際公開公報第２００５０３０７９７号、米国特許第２００４０２２４９０１号、国際公開公報第２００５０１９２１号、国際公開公報第２００５０９１８４号、国際公開公報第２００５０００３３９号、欧州特許第１４６００６９号、国際公開公報第２００５０４７２５３号、国際公開公報第２００５０４７２５１号、欧州特許第１５３８１５９号、国際公開公報第２００４０７２０７６号、国際公開公報第２００４０７２０７７号に記載されるもの；    
【００６５】
オレキシン受容体アンタゴニスト（例えば、１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）又は例えば国際公開公報第２００１９６３０２号、国際公開公報第２００１８５６９３号、国際公開公報第２００４０８５４０３号、国際公開公報第２００５０７５４５８に記載されるもの）；
ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト（例えば３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プ
ロパン−１−オン  シュウ酸塩（国際公開公報第００／６３２０８号）又は国際公開公報第２０００６４８８４号、国際公開公報第２００５０８２８９３号に記載されるもの）；
ＣＲＦアンタゴニスト（例えば［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］−ジプロピルアミン（国際公開公報第００／６６５８５号））；
【００６６】
ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト（例えばウロコルチン）；
ウロコルチンアゴニスト；
β３アゴニスト（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール塩酸塩（国際公開公報第０１／８３４５１号））；
【００６７】
ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト；
ＭＣＨ（メラニン濃縮ホルモン）受容体アンタゴニスト（例えば、ＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１、ＧＷ−８０３４３０又は国際公開公報第２００３／１５７６９号、国際公開公報第２００５０８５２００号、国際公開公報第２００５０１９２４０号、国際公開公報第２００４０１１４３８号、国際公開公報第２００４０１２６４８号、国際公開公報第２００３０１５７６９号、国際公開公報第２００４０７２０２５号、国際公開公報第２００５０７０８９８号、国際公開公報第２００５０７０９２５号、国際公開公報第２００４０３９７８０号、国際公開公報第２００３０３３４７６号、国際公開公報第２００２００６２４５号、国際公開公報第２００２００２７４４号、国際公開公報第２００３００４０２７号、フランス特許第２８６８７８０号に記載される化合物）；
ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシル−エチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（国際公開公報第９９／１５５２５号）又はＳＲ−１４６１３１  （国際公開公報第０２４４１５０号）又はＳＳＲ−１２５１８０）；
セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）；
混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えば国際公開公報第００／７１５４９号）；
【００６８】
５−ＨＴ受容体アゴニスト、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（国際公開公報第０１／０９１１１号）；
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ−３５６若しくはＢＶＴ−９３３又は国際公開公報２０００７７０１０号、国際公開公報第２００７７００１−０２号、国際公開公報第２００５０１９１８０号、国際公開公報第２００３０６４４２３号、国際公開公報第２００２４２３０４号、国際公開公報第２００５０８２８５９号に記載されるもの）；
例えば国際公開公報第２００５０５８８５８号に記載されるような、５−ＨＴ６受容体（ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔ）アゴニスト；
ボンベシン受容体アゴニスト（ＢＲＳ−３アゴニスト）；
ガラニン受容体アンタゴニスト；
成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン又はＡＯＤ−９６０４）；
成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（国際公開公報第０１／８５６９５号））；
成長ホルモン分泌促進物質受容体アンタゴニスト（グレリンアンタゴニスト）、例えば、Ａ−７７８１９３又は国際公開公報第２００５０３０７３４号に記載されるもの；
ＴＲＨアゴニスト（例えば欧州特許第０４６２８８４号を参照のこと）；
【００６９】
脱共役タンパク質２−又は３−調節因子；
レプチンアゴニスト（例えば、Lee、Daniel W.; Leinung、Matthew C.; Rozhavskaya-Arena、Marina; Grasso、Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001)、26(9)、873-881を参照のこと）；
ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）；
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば国際公開公報第００／４０５６９号）；
例えば米国特許２００４／０２２４９９７号、国際公開公報第２００４０９４６１８号、国際公開公報第２０００５８４９１号、国際公開公報第２００５０４４２５０号、国際公開公報第２００５０７２７４０、日本国公開公報２００５２０６４９２号、国際公開公報第２００５０１３９０７号に記載されるような、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、；
脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の阻害剤、例えばＣ７５又は国際公開公報第２００４００５２７７号に記載されるもの；
オキシントモジュリン；
オレオイル−エストロン；
又は甲状腺ホルモン受容体のアゴニスト（甲状腺ホルモン受容体アゴニスト）、例えば：ＫＢ−２１１５又は国際公開公報第２００５８２７９号、国際公開公報第２００１７２６９２号、国際公開公報第２００１９４２９３号、国際公開公報第２００３０８４９１５号、国際公開公報第２００４０１８４２１号、国際公開公報第２００５０９２３１６号に記載されるもの。
【００７０】
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分はレプチンである；
例えば、「Perspectives in the therapeutic use of leptin」、Salvador、Javier; Gomez-Ambrosi、Javier; Fruhbeck、Gema、Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001)、2(10)、1615-1622を参照のこと。
【００７１】
一実施態様において、さらなる活性成分は、デクスアンフェタミン又はアンフェタミンである。
一実施態様において、さらなる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
別の実施態様において、さらなる活性成分はシブトラミンである。
一実施態様において、さらなる活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
【００７２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、食物繊維、好ましくは不溶性の食物繊維（例えば、イナゴマメ／Caromax（登録商標）（Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia，ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)を参照）；Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainが提供しているイナゴマメ含有製品である）と併用して投与される。Caromax（登録商標）との組み合わせは、１つの製剤内に入れることも出来るし、又は式Ｉの化合物及びCaromax（登録商標）を別々に投与することによっても可能である。Caromax（登録商標）はまた、例えば、ベーカリー製品又はミューズリーバーのような食品の形態で投与することもできる。
【００７３】
当然のことながら、上述の化合物の１つ又はそれ以上、及び場合により１つ又はそれ以上のさらなる薬理活性物質との本発明の適切な組み合わせが本発明の保護の範囲内であると見なされる。
【００７４】
【化５】
2010524987.tif 000007
【００７５】
【化６】
2010524987.tif 000008
【００７６】
【化７】
2010524987.tif 000009
【００７７】
【化８】
2010524987.tif 000010
【００７８】
【化９】
2010524987.tif 000011
【００７９】
本発明は、更に、式Ｉの立体異性体の混合物及び式Ｉの純粋な立体異性体、並びに式Ｉのジアステレオマーの混合物及び純粋なジアステレオマーに関する。混合物はクロマトグラフィー法により分離される。
【００８０】
以下の実施例は、本発明を詳細に説明するために役立つが、実施例に記載される生成物及び実施態様に本発明を限定しない。
【００８１】
式Ｉの本発明の化合物の有効性を、以下のアッセイ系においてミクロソーム酵素を用いて試験した:
（ＳＣＤ１の発現を誘導するために）炭水化物が豊富で低脂肪の食餌を与えられた雄性Ｗｉｓｔａｒラットの肝臓を、Ｐｏｔｔｅｒ組織ホモジナイザーでホモジナイズし、そしてスクロース２５０ｍＭ／ｌ及びＨＥＰＥＳ５ｍＭ／ｌ（ｐＨ７.０）を含む緩衝液中で分画遠心法を行った。再懸濁したミクロソームフラクションを−８０℃で保存した。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性を薄膜クロマトグラフィーアッセイで１−14Ｃ−標識ステアリン酸を用いて決定した。要約すると、特定の本発明の化合物（ＤＭＳＯ中、最終濃度１％［ｖ／ｖ］）を、アッセイ緩衝液（６ｍＭ／ｌのＭｇＣｌ2、２５０ｍＭ／ｌのスクロース、１５０ｍＭ／ｌのＫＣｌ、４０ｍＭ／ｌのＮａＦ、１００ｍＭ／ｌのＮａ2ＨＰＯ4（ｐＨ７.４）、１.３ｍＭ／ｌのＡＴＰ、１.５ｍＭ／ｌの還元型グルタチオン、６０ｕＭ／ｌのＣｏＡ、０.３３ｍＭ／ｌのニコチンアミド及び０.９４ｍＭ／ｌのＮＡＤＨ）２００μｌ中１５μｇのラット肝臓ミクロソームと共に、室温で１０分間インキュベートした。０.５μＣｉ［１−14Ｃ］−ステアリン酸（５５ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を３７℃で１時間インキュベートした。続いて放射活性標識した脂肪酸を６５℃にて２.５Ｍ  ＫＯＨ／ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（４：１）を用いて４時間加水分解し、２８０μｌのギ酸でプロトン化し、そして５００μｌのヘキサンで抽出した。ＴＬＣプレートを１０％ＡｇＮＯ3中に浸し、そして使用前に熱活性化した。１５０μｌのヘキサン相をプレートに塗布し、そしてこのＴＬＣプレートを緩衝液（クロロホルム：メタノール：酢酸：水［９０：８：１：０.８］）中で展開し、乾燥した。プレートをホスホイメージャー（ｐｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒ）で読み取り、ＳＣＤ１活性を定量した。
【００８２】
当業者は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性の阻害を決定するために種々の局面においてこのアッセイを変更することができる。実施例に記載されるような本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいて１０μＭ／ｌの濃度で試験した場合に、ＳＣＤ１の阻害剤としての活性を示し、これをＳＣＤ１活性の阻害パーセントとして報告する。
【００８３】
【表１】
2010524987.tif 000012
【００８４】
式Ｉの化合物は、ＳＣＤ１活性を阻害し、それ故代謝障害、肥満及び代謝症候群(Hulver et al. Cell Metabolism (2005)、2(4)、251-261及びWarensjoe et al. Diabetologia (2005)、48(10)、1999-2005)を処置するために非常に適している。
【００８５】
ＳＣＤ活性の阻害のため、式Ｉの化合物はまた、哺乳動物（好ましくはヒト）におけるＳＣＤにより媒介されるさらなる疾患又はＳＣＤにより媒介される状態の処置又は予防にも使用することができる。
【００８６】
本発明の化合物は、以下の処置及び／又は予防に特に適している：
１．−肥満、特に内臓（腹部）肥満
２．−脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害
−インスリン抵抗性が関与する障害
３．−糖尿病、特に２型糖尿病、それらに伴う続発症の予防を含む。
−これに関連する特定の局面は、
−高血糖、
−インスリン抵抗性における改善、
−糖耐性における改善、
−膵β細胞の保護
−大血管及び微小血管の障害の予防
【００８７】
４．異常脂質血症及びそれらの続発症、例えば、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、脳血管障害など、特に（これらに限定されないが）以下の因子の１つ又はそれ以上で特徴付けられるもの：
−高い血漿トリグリセリド濃度、高い食後血漿トリグリセリド濃度、
−低いＨＤＬコレステロール濃度
−低いアポＡリポタンパク質濃度
−高いＬＤＬコレステロール濃度
−低密度ＬＤＬコレステロール粒子
−高いアポＢリポタンパク質濃度
−脱飽和指数（例えば比１８：１／１８：０ｎ−９、１６：１／１６：０ｎ−７又は１８：１ｎ−９＋１６：１ｎ−７／１６：０の脂肪酸）
【００８８】
５．代謝症候群又はシンドロームＸに関連し得る種々の他の状態、例えば：
−増加した腹囲
−異常脂質血症（例えば高トリグリセリド血症及び／又は低いＨＤＬ）
−インスリン抵抗性
−凝固性亢進
−高尿酸血
−微量アルブミン血症（ｍｉｃｒｏａｌｂｕｍｉｎｅｍｉａ）
−血栓症、凝固能亢進状態及び血栓形成促進性（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ）状態（動脈及び静脈）
−高血圧
−心不全、例えば（これらに限定されないが）、心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症の後
【００８９】
６．肝臓障害及びそれらに関連する状態
−脂肪肝
−肝臓脂肪症
−非アルコール性肝炎
−非アルコール性脂肪性肝炎（ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）（ＮＡＳＨ）
−アルコール性肝炎
−急性脂肪肝
−妊娠時脂肪肝
−薬物性肝炎
−鉄過剰負荷障害
−肝線維症
−肝硬変
−肝癌
−ウイルス性肝炎
【００９０】
７．多価不飽和脂肪酸に関連する皮膚障害及び状態
−湿疹
−ざ瘡
−乾癬
−ケロイド瘢痕形成又は予防
−粘膜脂肪酸組成に関連する他の疾患
【００９１】
８．原発性トリグリセリド過剰血又は以下に続く続発性トリグリセリド過剰血
−家族性組織球性細網症（ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｏｓｉｓ）
−リポタンパク質リパーゼ欠損
−高リポタンパク血
−アポリポタンパク質欠損（例えばアポＣＩＩ又はアポＥ欠損）
【００９２】
９．腫瘍細胞増殖に関連する疾患又は状態
−良性又は悪性の腫瘍
−癌
−新形成
−転移
−発癌
【００９３】
１０．神経、精神又は免疫の障害又は状態に関連する疾患又は状態
１１．炎症反応、及び／又はＳＣＤにより媒介される他の細胞分化局面が例えば以下に関与し得る他の疾患又は状態：
−アテローム性動脈硬化、例えば（これらに限定されないが）、狭心症又は心筋梗塞を含む冠状動脈硬化症、脳卒中、虚血性脳卒中及び一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）
−末梢閉塞疾患
−血管再狭窄又は再閉塞
−慢性炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎
−膵炎
−静脈洞炎
−他の炎症状態
−網膜症、虚血性網膜症
−脂肪細胞腫
−脂肪腫、例えば脂肪肉腫
−充実腫瘍及び新生物、例えば（これらに限定されないが）、胃腸管、肝臓、胆管及び膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、肺、腎臓及び尿路、生殖管の癌腫、前立腺癌など
−急性及び慢性の骨髄増殖性障害及びリンパ腫
−血管形成
−神経変性障害
−アルツハイマー病
−多発性硬化症
−パーキンソン病
−紅斑鱗屑性皮膚疾患（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏ−ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｄｅｒｍａｔｏｓｅｓ）、例えば乾癬
−尋常性座瘡
−ＰＰＡＲにより調節される他の皮膚障害及び皮膚病学的状態
−湿疹及び神経皮膚炎
−皮膚炎、例えば、脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎
−角膜炎及び角化症、例えば、脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光誘発角化症又は毛包性角化症
−ケロイド及びケロイド予防
−コンジローム又は尖圭コンジロームを含むいぼ
−ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染、例えば、性病性パピローマ、ウイルス性疣贅、例えば、伝染性軟属腫、白斑症
−丘疹皮膚症、例えば、扁平苔癬
−皮膚癌、例えば、基底細胞癌、黒色腫又は皮膚Ｔ  細胞性リンパ腫
−限局性良性表皮性腫瘍、例えば、角皮症、表皮母斑（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｎａｅｖｉ）
−凍瘡
−高血圧
−シンドロームＸ
−多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）
−ぜんそく
−嚢胞性線維症
−変形性関節症
−紅斑性狼瘡（ＬＥ）又は炎症性リウマチ性障害、例えば関節リウマチ
−脈管炎
−るいそう（悪液質）
−痛風
−虚血／再潅流症候群
−急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）
−ウイルス性疾患及び感染
−リポジストロフィ（ｌｙｐｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）及びリポジストロフィ状態、そしてまた薬物副作用（例えばＨＩＶ又は腫瘍を処置するための医薬を摂取した後）を処置するため
−ミオパシー及び脂質ミオパシー（例えばカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩ又はII欠損）
家畜及びヒトにおける筋肉の発達及び細い身体又は筋肉の形成
【００９４】
製造
一般式Ｉの本発明の化合物は、それ自体文献で公知の方法により製造され、そして以下の方法により入手可能であり、ここでラジカルはそれぞれ以下のように定義される：
【化１０】
2010524987.tif 000013
複素環ユニット（II）中のハロゲン原子は、アミンユニットとの交換により置き換えられており、次いで、例えばＭ−Ｒ１基をさらに修飾することができる。Ｍ−Ｒ１がエステル基である場合、これを加水分解することができ、そのようにして得られたカルボン酸をアミンとカップリングさせることができる。アミンユニットのＬ−Ｒ基を修飾するために、反応順序を適切に変更し、そして組み合わされた構成要素（IV）を合成し、種々の置換基が最後の工程で導入される。
【００９５】
【化１１】
2010524987.tif 000014
これらの反応では通常、酸が放出されるので、ピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液又はアルカリ金属炭酸塩のような塩基を反応促進のために加えることが有利である。反応は広い温度範囲内で行うことができる。０℃から、使用される溶媒の沸点までの温度で行うことが有利であることがわかっている。使用される溶媒の例は、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、ｎ−ヘプタン、ジオキサン、ジエチルエーテル又はピリジンである。無水条件下で、ＴＨＦ又はＤＭＦのような非プロトン性溶媒中の強塩基、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもまた適していることがわかっている。
【００９６】
出発物質として使用される化合物は、市販されているか、又は文献から公知の方法により製造することができ；例えば、２−置換チアゾール−４−カルボン酸エステルは、対応するカルボチオアミドとＢｒＣＨ2ＣＯＣＯ2Ｅｔとを環縮合（ｃｙｃｌｏｃｏｎｄｅｎｓｉｎｇ）することにより合成することができる（Ｓａｎｄｏｚ−Ｐａｔｅｎｔ−ＧｍｂＨ、ＤＥ３４４３６９８と同様）。代替の方法は、２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸エチルの臭素原子のアミノ誘導体での置換（R.A. Stokbroekx、G.A.J. Grauwels、M. Willems、欧州特許第３９８４２５号; K. Schiemann、H. Boettcher、H.T. Henning; G. Hoe
lzemann、C. van Amsterdam、G. Bartoszyk、J. Leibrock、C. Seyfried、国際公開公報第２００４０４１８１５号と同様にして）である。対応する５−置換誘導体を同様にして得ることができる（K. Anandan、X. Xiao、D. V. Patel、J. S. Ward、米国特許第２００５２５０７８４号を参照のこと）。
【００９７】
一般式Ｉの化合物を反応混合物から単離し、そしてそれ自体公知の方法、例えば抽出、結晶化又はクロマトグラフィーにより精製する。以下に付加される実施例は、本発明を説明するために役立つが、本発明を限定しない。
化合物の同定は質量分析法により確かめた。
【実施例】
【００９８】
実施例１：
２−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］チアゾール−５−カルボン酸エチル
【化１２】
2010524987.tif 000015
【００９９】
１ａ：２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル；
トリフルオロ酢酸塩
【化１３】
2010524987.tif 000016
ＤＭＦ１０ｍｌ中の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール二臭化水素酸塩（１.１５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１８ｍｌ、１５．６７ｍｍｏｌ）に、８０℃でＤＭＦ３ｍｌ中の２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸エチル（１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。８０℃で３時間後、混合物を冷却し、固体をろ別し、そしてろ液を濃縮して分取ＨＰＬＣ（ＰＲ１８、アセトニトリル／水０．１％ＴＦＡ）により精製した。収量：６０ｍｇ（４％）、Ｍ＋Ｈ＋：２６６．０９。
【０１００】
１ｂ：２−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【化１４】
2010524987.tif 000017
２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（５０．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で、２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル；トリフルオロ酢酸塩（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６４μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）に塩化メチレン４ｍｌ及びピリジン２ｍｌ中で加えた。室温で３時間後、混合物を濃縮し、水及び酢酸エチルを加え、そして有機相を除去し、エバポレーションにより濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（ＰＲ１８、アセトニトリル／水０．１％ＴＦＡ）により精製した。収量６３ｍｇ（９１％）、Ｍ＋Ｈ＋：４３８．０４。
【０１０１】
実施例２：
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−２−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］チアゾール−５−カルボキサミド
【化１５】
2010524987.tif 000018
【０１０２】
２ａ：２−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］チアゾール−５−カルボン酸、リチウム塩
【化１６】
2010524987.tif 000019
２−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−チアゾール−５−カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（２９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌ及び水１ｍｌ中で室温にて７時間撹拌し、濃縮し、水と混合し、そして酢酸エチルで抽出した。水相を凍結乾燥し、そしてそのままさらに反応させた。
２ｂ：Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−２−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］チアゾール−５−カルボキサミド
【化１７】
2010524987.tif 000020
【０１０３】
２−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］チアゾール−５−カルボン酸、リチウム塩（８８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩（３８．７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２６μｌ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（ＰＲ１８、アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ）により精製した。収量６ｍｇ（６％）、Ｍ＋Ｈ＋：４７７．１９。
【０１０４】
実施例３：
Ｎ−（３−メチルブチル）−２−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２−イル］チアゾール−５−カルボキサミド
【化１８】
2010524987.tif 000021
【０１０５】
３ａ：３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９】
2010524987.tif 000022
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールに二臭化水素酸塩（４．３ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）を水２１５ｍｌに溶解し、次いで炭酸水素ナトリウム（３．４５ｇ、４１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、メタノール４０ｍｌ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．４６ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿したジ−ｔｅｒｔ−ブチル４，６−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５−ジカルボキシレートの固体を吸引ろ過し、そしてろ液を濃縮して凍結乾燥した。粗生成物（約２．３ｇの生成物を含む）をそのままさらに変換した。
【０１０６】
３ｂ：５−（５−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０】
2010524987.tif 000023
３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸エチル（１．６９ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０９ｍｌ、７．８４ｍｍｏｌ）を１００℃でＤＭＦ７０ｍｌ中で７時間撹拌した。残留物をろ過し、ろ液を濃縮し、そして残った残留物を酢酸エチルで抽出した。１．３４ｇの粗生成物を得て、これをさらに精製することなく反応させた（Ｍ＋Ｈ＋：３６６．１４）。
【０１０７】
３ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（５−カルボキシチアゾール−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート
【化２１】
2010524987.tif 000024
５−（５−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（３８５ｍｇ、９．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５０ｍｌ及び水５０ｍｌ中で５０℃にて２時間、そして８０℃にて８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で濃縮し、そして水相を酢酸エチルで抽出した。水相を酸性化し、そして再び酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮した。収量６６２ｍｇ（５３％）、Ｍ＋Ｈ＋：３３８．１０。
【０１０８】
３ｄ：５−［５−（３−メチルブチルカルバモイル）チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２】
2010524987.tif 000025
５−（５−カルボキシチアゾール−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、イソアミルアミン（０．４２ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５３μｌ、１．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ２０ｍｌ中にて２時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残留物を水及び酢酸エチルと混合し、有機相を除去して濃縮し、そして粗生成物をそのままさらに変換した。収量２２５ｍｇ、Ｍ＋Ｈ＋：４０７．２０。
【０１０９】
３ｅ：Ｎ−（３−メチルブチル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸塩
【化２３】
2010524987.tif 000026
５−［５−（３−メチルブチルカルバモイル）チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、室温で水５ｍｌ及びトリフルオロ酢酸０．２３ｍｌと共に３時間撹拌した。濃縮後、残留物を水と混合し、酢酸エチルで抽出し、そして水相を凍結乾燥した。収量４４０ｍｇの粗生成物は過剰のトリフルオロ酢酸をまだ含んでいた。
【０１１０】
３ｆ：Ｎ−（３−メチルブチル）−２−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］チアゾール−５−カルボキサミド
【化２４】
2010524987.tif 000027
Ｎ−（３−メチルブチル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、そして氷浴中で２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（２１８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物をさらに１時間撹拌し、そして室温まで昇温させて濃縮し、水及び酢酸エチルを加え、そして有機相を除去し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（ＰＲ１８、アセトニトリル／水０．１％ＴＦＡ）により精製した。収量２５ｍｇ（１０％）、Ｍ＋Ｈ＋：４７９．０６。
【０１１１】
実施例４：
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２−イル］チアゾール−５−カルボキサミド
【化２５】
2010524987.tif 000028
Ｎ−（シクロプロピル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（１０６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと、実施例３ｆと同様にして反応させた。Ｍ＋Ｈ＋：４６３．０５。
【０１１２】
実施例５：
Ｎ−（３−メチルブチル）−２−（５−キナゾリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−チアゾール−５−カルボキサミド
【化２６】
2010524987.tif 000029
Ｎ−（３−メチルブチル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、そして氷浴中で４−クロロキナゾリン（１７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物をさらに１時間撹拌し、そして室温まで昇温させて、濃縮し、水及び酢酸エチルを加え、そして有機相を除去し、エバポレーションにより濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（ＰＲ１８、アセトニトリル／水０．１％ＴＦＡ）により精製した。Ｍ＋Ｈ＋：４３５．０５。
【０１１３】
実施例６：
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（５−キナゾリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−チアゾール−５−カルボキサミド
【化２７】
2010524987.tif 000030
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（１０６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を４−クロロキナゾリンと、実施例５と同様にして反応させた。Ｍ＋Ｈ＋：４１９．１５。
【０１１４】
実施例７：
５−［５−（３−フェニルプロピルカルバモイル）チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８】
2010524987.tif 000031
５−（５−カルボキシチアゾール−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−フェニルプロピルアミン（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｙｌｙａｍｉｎｅ）と、実施例３ｄと同様にして反応させた。収率：９１％、Ｍ＋Ｈ＋：４５５．２６。
【０１１５】
実施例８：
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（５−キナゾリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−チアゾール−５−カルボキサミド
【化２９】
2010524987.tif 000032
【０１１６】
８ａ：Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸塩
【化３０】
2010524987.tif 000033
５−［５−（３−フェニルプロピルカルバモイル）チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７）（３７６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を実施例３ｅと同様にしてトリフルオロ酢酸と反応させた。収量：定量的、Ｍ＋Ｈ＋：３５５．１０。
【０１１７】
８ｂ：Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（５−キナゾリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化３１】
2010524987.tif 000034
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸塩を、実施例５と同様にして４−クロロキナゾリンと反応させた。収率９８％、Ｍ＋Ｈ＋：４８３．１９。
【０１１８】
実施例９：
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２−イル］チアゾール−５−カルボキサミド
【化３２】
2010524987.tif 000035
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸塩を、実施例３ｆと同様にして２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと反応させた。収率６１％、Ｍ＋Ｈ＋：５２７．１５。
【０１１９】
実施例１０：
Ｎ−（３−メチルブチル）−６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２−イル］ニコチンアミド
【化３３】
2010524987.tif 000036
【０１２０】
１０ａ：５−（５−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４】
2010524987.tif 000037
６−クロロニコチン酸エチル（５６７ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，４−ｃ］−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６５．９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８７８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌ中１００℃にて８時間、そして１２０℃にて８時間撹拌した。残留物をろ過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥した。最初のろ液を濃縮して酢酸エチルと共に撹拌し、そして生成物をろ取した。収率７２％、Ｍ＋Ｈ＋：３６０．２０。
【０１２１】
１０ｂ：６−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）ニコチン酸エチル；トリフルオロ酢酸塩
【化３５】
2010524987.tif 000038
５−（５−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、実施例３ｅと同様にしてトリフルオロ酢酸と反応させた。粗生成物の収量９５ｍｇ、過剰のトリフルオロ酢酸をまだ含んでいた。Ｍ＋Ｈ＋：２６０．１０。
【０１２２】
１０ｃ：６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−ニコチン酸エチル
【化３６】
2010524987.tif 000039
６−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）ニコチン酸エチル；トリフルオロ酢酸塩（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７７．３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を２−トリフルオロ−メチルベンゾイルクロリド（５６．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と氷浴中で実施例３ｆと同様にして反応させた。収率９９％、Ｍ＋Ｈ＋：４３２．１０。
【０１２３】
１０ｄ：６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−ニコチン酸
【化３７】
2010524987.tif 000040
６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−ニコチン酸エチル（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例３ｃと同様にして変換した。収率４０％、Ｍ＋Ｈ＋：４０４．１０。
【０１２４】
１０ｅ：Ｎ−（３−メチルブチル）−６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］ニコチンアミド
【化３８】
2010524987.tif 000041
６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］ニコチン酸（４０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、実施例３ｄと同様にしてイソアミルアミンと反応させた。収率：３４％、Ｍ＋Ｈ＋：４７３．１８。
【０１２５】
実施例１１：
Ｎ−（３−メチルブチル）−２−［５−（２−ブロモ−５−メトキシベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２−イル］チアゾール−５−カルボキサミド
【化３９】
2010524987.tif 000042
Ｎ−（３−メチルブチル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（４３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸と、ＨＡＴＵを用いて活性化した後に実施例３ｆと同様にして反応させた。Ｍ＋Ｈ＋：５１９．１５。
【０１２６】
実施例１２：
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−［５−（２−ブロモ−５−メトキシベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２−イル］チアゾール−５−カルボキサミド
【化４０】
2010524987.tif 000043
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（４４．６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸と、ＨＡＴＵを用いて活性化した後に実施例３ｆと同様にして反応させた。Ｍ＋Ｈ＋：５６７．１７。
【０１２７】
実施例１３：
Ｎ−フェネチル−６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−ニコチンアミド
【化４１】
2010524987.tif 000044
６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］ニコチン酸（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を実施例３ｄと同様にして２−フェニルエチルアミンと反応させた。収率４５％、Ｍ＋Ｈ＋：５０７．２８。
【０１２８】
実施例１４：
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，４−ｃ］−ピロール−２−イル］ニコチンアミド
【化４２】
2010524987.tif 000045
６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］ニコチン酸（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を、３ｄと同様にして２−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩と反応させた。収率３７％、Ｍ＋Ｈ＋：４７１．２８．
【０１２９】
実施例１５：
Ｎ−チアゾール−２−イルメチル−６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌ））−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］ニコチンアミド
【化４３】
2010524987.tif 000046
６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］ニコチン酸（５４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を、実施例３ｄと同様にしてＣ−チアゾール−２−イルメチルアミン、塩酸塩と反応させた。収率２８％、Ｍ＋Ｈ＋：５００．２２。
【０１３０】
実施例１６：
Ｎ−メチル−Ｎ−チアゾール−２−イルメチル−６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］ニコチンアミド
【化４４】
2010524987.tif 000047
６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］ニコチン酸（５４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を、実施例３ｄと同様にしてメチルチアゾール−２−イルメチルアミンと反応させた。収率５２％、Ｍ＋Ｈ＋：５１４．３０。
【０１３１】
実施例１７：
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］ニコチンアミド
【化４５】
2010524987.tif 000048
６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］ニコチン酸（５４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を、実施例３ｄと同様にしてＣ−シクロプロピルメチルアミンと反応させた。収率７７％、Ｍ＋Ｈ＋：４５７．２６。
【０１３２】
実施例１８：
Ｎ−（３−ヒドロキシペンチル）−６−［５−（２−ブロモ−５−メトキシベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，４−ｃ］−ピロール−２−イル］ピリダジン−３−カルボキサミド
【化４６】
2010524987.tif 000049
Ｎ−（３−ヒドロキシペンチル）−６−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（４６６ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸と、ＨＡＴＵを用いて活性化した後に実施例３ｆと同様にして反応させた。Ｍ＋Ｈ＋：５３０．０２。
【０１３３】
実施例１９：
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］ピリダジン−３−カルボキサミド
【化４７】
2010524987.tif 000050
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）及び（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノン、トリフルオロ酢酸塩（２６３ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を実施例３ｂと同様にして変換した。収率２７％、Ｍ＋Ｈ＋：４７２．０８。
【０１３４】
実施例２０：
Ｎ−チアゾール−５−イルメチル−６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］ニコチンアミド
【化４８】
2010524987.tif 000051
６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］ニコチン酸（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を、Ｃ−チアゾール−５−イルメチルアミン、塩酸塩と実施例３ｄと同様にして反応させた。収率５８％、Ｍ＋Ｈ＋：５００．２０。
【０１３５】
実施例２１：
Ｎ−シクロペンチルメチル−６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］ニコチンアミド
【化４９】
2010524987.tif 000052
６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］ニコチン酸（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を、実施例３ｄと同様にしてＣ−シクロペンチルメチルアミン、塩酸塩と反応させた。収率６９％、Ｍ＋Ｈ＋：４８５．２８。
【０１３６】
実施例２２：
Ｎ−（２−シクロペンチルエチル）−６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］ニコチンアミド
【化５０】
2010524987.tif 000053
６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］ニコチン酸（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を、実施例３ｄと同様にしてシクロペンチルエチルアミンと反応させた。収率３４％、Ｍ＋Ｈ＋：４９９．２８。
【０１３７】
実施例２３：
Ｎ−チアゾール−４−イルメチル−６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］ニコチンアミド
【化５１】
2010524987.tif 000054
６−［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］ニコチン酸（１４０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を、実施例３ｄと同様にしてＣ−チアゾール−４−イルメチルアミン、塩酸塩と反応させた。収率１６％、Ｍ＋Ｈ＋：５００．４０。
【０１３８】
実施例２４：
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−２［５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−ピリミジン−５−カルボキサミド
【化５２】
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Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸を含む化合物（３００ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を、実施例３Ｆと同様にして２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと反応させた。収率２３％、Ｍ＋Ｈ＋：４７２．１６。
【国際調査報告】
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