(57)【要約】  本発明は、式【化１】2010535783.tif 000013で表される縮合複素環を提供するものである。式中、Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるメンバーである。Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるメンバーである。Ｒ３は、Ｈ１、Ｃ１〜Ｃ６の置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるメンバーである。Ｒ４は、ＯＨおよびＯ−Ｘ＋から選択されるメンバーであり、式中、Ｘ＋は、有機陽イオンおよび無機陽イオンから選択されるメンバーである陽イオンである。置換または非置換アリールアルキルおよび置換または非置換ヘテロアリールアルキル部分が、式【化２】2010535783.tif 000014で表され、式中、Ａｒは、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーである。指数ｎは、１から４の整数である。式Ａ、Ｂ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容されるキャリアと、式
【化１】
2010535783.tif 000011
で表される化合物と、を含む医薬組成物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６の置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ４は、ＯＨおよびＯ−Ｘ＋から選択されるメンバーであり、
Ｘ＋は、有機陽イオンおよび無機陽イオンから選択されるメンバーである陽イオンであり、
置換または非置換アリールアルキルおよび置換または非置換ヘテロアリールアルキルが、式
【化２】
2010535783.tif 000012
で表され、
式中、
Ａｒは、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであり、
ｎは、１から４の整数である、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法３５ＵＳＣ第１２０条により、２００７年８月３日出願の米国特許出願第１１／８３３，９０３号（その全体をあらゆる目的で本明細書に援用する）の優先権を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は、哺乳類対象の神経系におけるＤ−アミノ酸オキシダーゼ活性、Ｄ−セリンレベル、Ｄ−セリン酸化生成物およびＮＭＤＡ受容体活性の調節に有効であり、附随して望ましくない副作用が低減される、酵素阻害剤ならびに疾患および症状の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
酵素であるＤ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＡＯ）は、Ｄ−アミノ酸を代謝し、特に生理学的ｐＨでｉｎ  ｖｉｔｒｏにてＤ−セリンを代謝する。ＤＡＡＯは、哺乳類の脳や末梢で発現される。神経伝達物質としてのＤ−セリンの役割は、本明細書ではＮＭＤＡ受容体と呼ぶニューロンで発現されるイオンチャネルであるグルタミン酸受容体のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）選択的サブタイプの活性化に重要である。
【０００４】
ＮＭＤＡ受容体は多くの生理学的機能を仲介する。ＮＭＤＡ受容体は、伝達物質アミノ酸の結合部位としておよび／またはイオンチャネル活性を制御するためのアロステリック制御結合部位として作用する複数のタンパク質サブユニットを含む複雑なイオンチャネルである。Ｄ−セリン（グリア細胞によって放出される）は、脳においてＮＭＤＡ受容体と同様の分布を持ち、これらの受容体のアロステリック「グリシン」部位の内在性リガンドとして作用する（Mothet et al., PNAS, 97:4926 (2000)）が、ＮＭＤＡ受容体を作動させるにはこれを占有する必要がある。Ｄ−セリンは、セリンラセマーゼによって脳内で合成され、放出後はＤ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＡＯ）によって分解される。
【０００５】
脳内では、ＤＡＡＯの酵素サイクルを阻害する小さな有機分子がＤ−セリンのレベルを制御し、ＮＭＤＡ受容体の活性に影響をおよぼすことがある。このＮＭＤＡ受容体の活性は、統合失調症、精神病、運動失調、虚血、神経因性疼痛を含むいくつかの形態の疼痛、記憶および認知の欠如などの様々な疾患状態において重要である。
【０００６】
また、ＤＡＡＯ阻害剤は、過酸化水素やアンモニアなどの有毒なＤ−セリン酸化代謝物の生成を制御できるものである。このため、これらの分子が神経変性疾患における細胞消失の進行に影響する場合がある。神経変性疾患は、ＣＮＳニューロンおよび／または末梢ニューロンの機能が進行性に失われる疾患であり、通常は、ニューロン自体または他のニューロンとの境界面のいずれかの構造の物理的な悪化を伴う（また、おそらくそれが原因である）。このような症状としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、神経因性疼痛があげられる。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）−グルタミン酸受容体は、中枢神経系（ＣＮＳ）全体の興奮性シナプスで発現される。これらの受容体は、特定のタイプの記憶形成ならびに学習と関連する、シナプス可塑性などの広範囲にわたる脳過程を仲介する。ＮＭＤＡ−グルタミン酸受容体は、神経伝達を誘導するのに２つのアゴニストの結合を必要とする。これらのアゴニストのうちの１つは興奮性アミノ酸Ｌ−グルタミン酸であり、いわゆる「ストリキニーネ非感受性グリシン部位」にある第２のアゴニストが、現時点ではＤ−セリンであると考えられている。動物では、Ｄ−セリンはセリンラセマーゼによってＬ−セリンから合成され、ＤＡＡＯによってその対応するケト酸に分解される。このセリンラセマーゼとＤＡＡＯとの組み合わせは、Ｄ−セリンのＣＮＳ濃度を制御することでＮＭＤＡ神経伝達の調節に重大な役割を果たすと考えられている。
【０００７】
周知のＤＡＡＯ阻害剤としては、Frisell, et al., J. Biol. Chem., 223:75-83 (1956)ならびにParikh et al., JACS, 80:953 (1958)に記載されているように、安息香酸、ピロール−２−カルボン酸、インドール−２−カルボン酸があげられる。インドール誘導体ならびに特に特定のインドール−２−カルボキシレートが、神経変性疾患および神経毒性傷害の治療についての文献に記載されている。欧州特許第３９６１２４号には、ＣＮＳ障害または外傷的出来事に起因する神経毒性傷害の治療または管理用あるいは、神経変性疾患の治療または管理時におけるインドール−２−カルボキシレートおよび誘導体が開示されている。神経毒性傷害を生じ得る外傷的出来事のいくつかの例をあげると、周産期仮死、心停止または脳卒中に関連する、低酸素症、無酸素症、虚血がある。神経変性は、痙攣や癲癇などのＣＮＳ障害と関連している。Cugolaに付与された米国特許第５，３７３，０１８号、同第５，３７４，６４９号、同第５，６８６，４６１号、同第５，９６２，４９６号、同第６，１００，２８９号には、インドール誘導体を用いる神経毒性傷害および神経変性疾患の治療について開示されている。上記の参考文献ではいずれも、学習、記憶または認知の改善または強化については言及されていない。
【０００８】
Heefnerらによる国際公開第０３／０３９５４０号パンフレットならびにFangらによる米国特許出願公開第２００５／０１４３４３４号、Fangらによる同第２００５／０１４３４３４号には、インドール−２−カルボン酸を含むＤＡＡＯ阻害剤、学習、記憶および認知を強化する方法ならびに神経変性疾患を治療するための方法が開示されている。国際公開第２００５／０８９７５３号パンフレットには、ベンズイソキサゾール類似体ならびに統合失調症などの精神障害の治療方法が開示されている。しかしながら、記憶障害、学習障害、認知喪失、ＮＭＤＡ受容体活性に関連する他の症候の治療に有効な別の薬剤分子に対する需要がある。本発明は、このような需要ならびに他の需要に応えるものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明は、神経障害、疼痛、運動失調および痙攣を含む様々な疾患および／または症状の予防および治療に有用な、新規なＤ−アミノ酸オキシダーゼ阻害剤を提供するものである。
【００１０】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2010535783.tif 000002
で表される構造を有する化合物を提供するものであり、式中、Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換アリールアルキルまたは置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。記号Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アリールアルキルまたは置換または非置換ヘテロアリールアルキルを表す。Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６の置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキルまたは置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。ラジカルＲ４はＯＨまたはＯ−Ｘ＋を表し、式中、Ｘ＋は有機陽イオンと無機陽イオンとから選択されるメンバーである陽イオンである。また、本発明は、式Ｉの化合物の塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグも含む。
【００１１】
式Ｉの文脈では、置換または非置換アリールアルキルおよび置換または非置換ヘテロアリールアルキルは、式
【化２】
2010535783.tif 000003
で表され、式中、Ａｒは置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールである。指数ｎは１から４の整数である。
【００１２】
好ましい実施形態では、式Ｉに記載の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、キャリアなどと一緒に医薬製剤に取り入れる。当業者であれば、「希釈剤」、「賦形剤」、「キャリア」という用語に重複があることは分かるであろう。
【００１３】
別の態様では、本発明は、神経障害、疼痛、運動失調および痙攣から選択されるメンバーである疾患または症状を治療または予防するための方法を提供するものである。この方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を、その投与を必要とする対象に治療有効量で投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
Ｉ．定義
置換基を左から右に書く従来の化学式で特定する場合、これには構造を右から左に書いて得られる化学的にみて同一の置換基も任意に包含される。たとえば、−ＣＨ２Ｏ−は任意に−ＯＣＨ２−も示す。
【００１５】
「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記しないかぎり、直鎖または分岐鎖または環式炭化水素ラジカルあるいはこれらの組み合わせを意味する。それらは完全飽和であってもよいし、一価不飽和または多価不飽和であってもよく、二価ラジカルや多価ラジカルを含むことが可能であり、表記の数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は炭素数１から１０を意味する）。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチルならびにたとえばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの相同体および異性体などの基があげられるが、これに限定されるものではない。不飽和アルキル基とは、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニルおよび３−プロピニル、３−ブチニルならびにこれよりも高級の相同体および異性体があげられるが、これに限定されるものではない。「アルキル」という用語は、特に明記しないかぎり、「ヘテロアルキル」などの下記にてさらに詳細に定義するアルキルの誘導体も含むものとするが、この場合のヘテロアルキル基がアルキル基とみなされるには、炭素原子を介して分子の残部に結合しているという違いがある。炭化水素基に限定されるアルキル基は「ホモアルキル」と呼ばれる。
【００１６】
「アルケニル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、従来の意味で用いられ、アルケン由来のラジカルを示し、一例として、置換または非置換ビニルおよび置換または非置換プロペニルがあげられるがこれに限定されるものではない。一般に、アルケニル基は１から２４個の炭素原子を有するが、炭素原子数が１から１０個のものが一般に好ましい。
【００１７】
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、アルカン由来の二価ラジカルを意味し、一例として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−があげられるがこれに限定されるものではなく、「ヘテロアルキレン」として後述する基をさらに含む。一般に、アルキル（またはアルキレン）基は１から２４個の炭素原子を有するが、本発明では炭素原子数が１０個以下の基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」とは、一般に炭素原子数が８個以下の短鎖のアルキル基またはアルキレン基のことである。
【００１８】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、従来の意味で用いられ、それぞれ、酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残部に結合したアルキル基を示す。
【００１９】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体または別の用語との組み合わせで、特に明記しないかぎり、Ｏ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子と規定数の炭素原子とからなる、安定した直鎖または分岐鎖または環式炭化水素ラジカルまたはこれらの組み合わせを意味し、この場合の窒素原子および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子であるＯ、ＮおよびＳおよびＳｉは、ヘテロアルキル基内部のどの位置にあってもよいし、あるいはアルキル基が分子の残部と結合する位置にあってもよい。例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３があげられるが、これに限定されるものではない。−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最大２個までのヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロアルキル由来の二価ラジカルを意味し、一例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−があげられるが、これに限定されるものではない。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子も鎖の一方または両方の末端を占めることができる（たとえば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン架橋基およびヘテロアルキレン架橋基では、架橋基の式が書かれる方向が架橋基の向きを示すものではない。たとえば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’と−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’の両方を表す。
【００２０】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体または他の用語との組み合わせで、特に明記しないかぎり、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状のものを表す。また、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子が、複素環が分子の残部に結合する位置を占めることができる。「シクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」置換基は、分子の残部に直接結合してもよいし、リンカーを介して結合してもよく、この場合のリンカーは好ましくはアルキレンである。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどがあげられるが、これに限定されるものではない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどがあげられるが、これに限定されるものではない。
【００２１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記しないかぎり、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。また、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意図したものである。たとえば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意図したものであるが、これに限定されるものではない。
【００２２】
「アリール」という用語は、特に明記しないかぎり、単環であってもよいし、互いに縮合または共有結合した多環（好ましくは１から３環）であってもよい多価不飽和の芳香族置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳｉおよびＢから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を示し、この場合の窒素原子と硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、６−キノリルがあげられる。上述したアリール環系およびヘテロアリール環系各々の置換基は、後述する許容可能な置換基の群から選択される。
【００２３】
便宜上、「アリール」という用語は、他の用語（アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキルなど）との組み合わせで用いられる場合、任意に、上記にて定義したようなアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。よって、「アリールアルキル」という用語は、任意に、炭素原子（メチレン基など）がたとえば酸素原子で置換されたアルキル基（フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）をはじめとして、アリール基がアルキル基に結合したラジカル（たとえば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含む。
【００２４】
上記の用語（「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」など）は各々、任意に、表記のラジカルの置換された形態と非置換形態の両方を含む。各タイプのラジカルの好ましい置換基については後述する。
【００２５】
アルキルラジカルおよびヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれる基を含む）の置換基は、総称的に「アルキル基置換基」と呼ばれ、０から（２ｍ’＋１）までの範囲にある数の、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択されるがこれに限定されるものではない、様々な基のうちの１つ以上であることが可能であり、ここで、ｍ’はこのようなラジカルの炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’は各々、好ましくは独立に、水素、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、たとえば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、置換または非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、あるいはアリールアルキル基を示す。本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、たとえば、Ｒ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基、Ｒ’’’’基が２つ以上存在する場合の各基と同様に、Ｒ基も各々独立に選択される。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子と結合される場合、これらを窒素原子と組み合わせて５員環、６員環または７員環を形成することが可能である。たとえば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意図したものであるが、これに限定されるものではない。置換基に関する上述の説明から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３など）およびアシル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）など、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことを意図したものであることを理解できよう。
【００２６】
アルキルラジカルについて説明した置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基も、総称的に「アリール基置換基」と呼ばれる。この置換基は、たとえば、０から芳香環系の空き原子価の総数までの範囲にある数の、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’は、好ましくは独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、たとえば、Ｒ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基、Ｒ’’’’基が２つ以上存在する場合の各基と同様に、Ｒ基も各々独立に選択される。
【００２７】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子の置換基のうちの２つが、任意に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０から３の整数である）で表される置換基で置換されていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子の置換基のうちの２つが、任意に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは独立に、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１から４の整数である）で表される置換基で置換されていてもよい。このようにして形成された新たな環の単結合のうちの１つが、任意に、二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子の置換基のうちの２つが、任意に、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｄ−（式中、ｓおよびｄは独立に、０から３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）で表される置換基で置換されていてもよい。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、好ましくは、水素または置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「アシル」という用語は、カルボニル残基を含有する置換基Ｃ（Ｏ）Ｒを示す。Ｒに関する例示的な種としては、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキルがあげられる。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「縮合環系」という用語は、少なくとも２つの環を意味し、各々の環が別の環と共通に少なくとも２つの原子を有する。「縮合環系」は、芳香環ならびに非芳香環を含むものであってもよい。「縮合環系」の例に、ナフタレン、インドール、キノリン、クロメンなどがある。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ホウ素（Ｂ）、リン（Ｐ）を含む。
【００３１】
記号「Ｒ」は、置換または非置換アルキル基、置換または非置換ヘテロアルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、置換または非置換ヘテロシクロアルキル基から選択されるものなどの置換基を示す一般的な略語である。
【００３２】
「治療有効量」という表現は、本明細書で使用する場合、医学的な治療に適用できる合理的な利益／リスク比で、動物細胞の少なくとも部分的集団（sub-population）においてＤＡＡＯを阻害することで処置細胞での当該経路の生物学的な結果を遮断することによって所望の治療的効果を生ずるのに有効な、本発明の化合物、物質あるいは本発明の化合物を含む組成物の量を意味する。
【００３３】
「薬学的に許容される塩」という表現は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて比較的無毒の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含む。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、このような化合物を中性の形で、そのままで（neat）あるいは好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩あるいは同様の塩があげられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、このような化合物を中性の形で、そのままであるいは好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることで、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸または亜リン酸などの無機酸に由来する酸付加塩ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒の有機酸に由来する塩が含まれる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩ならびにグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（たとえば、Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19(1977)を参照のこと）。本発明の特定の具体的な化合物は、この化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換できるようにする塩基性の官能基と酸性の官能基の両方を含有する。
【００３４】
残基（本出願ではＲ４など）を「Ｏ−」と定義する場合、この式は、有機陽イオンまたは無機陽イオンの対イオンを任意に含むことを意図したものである。好ましくは、この化合物の得られる塩形態が薬学的に許容されるものである。
【００３５】
この化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方式で親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒に対する溶解度などの特定の物性の点で多様な塩形態とは異なるが、それ以外の点で、本発明の目的において塩は化合物の親形態と等価である。
【００３６】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供するものである。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的な条件下で容易に化学変化して本発明の化合物を提供する化合物である。たとえば、本発明のカルボン酸類似体のプロドラッグには、様々なエステルが含まれる。例示としての実施形態では、本発明の医薬組成物は、カルボン酸エステルを含む。例示としての別の実施形態では、プロドラッグは、薬剤分子が血液脳関門を通過する必要のある疾患および症状の治療／予防に適している。好ましい実施形態では、プロドラッグは脳に入り、脳内で薬剤分子の活性形態に変換される。別の例では、プロドラッグを使用して、プロドラッグを眼に局所適用した後に活性薬剤分子が眼内に到達できるようにする。さらに、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境において、化学的または生化学的な方法でプロドラッグを本発明の化合物に変換することが可能である。たとえば、好適な酵素または化学試薬と一緒に経皮パッチリザーバに入れておけば、プロドラッグをゆっくりと本発明の化合物に変換することが可能である。
【００３７】
本発明の特定の化合物は、水和形態をはじめとして、非溶媒和形態と溶媒和形態で存在することができる。通常、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に包含される。本発明の特定の化合物は、多結晶または非晶質の形態で存在することもある（「多形」）。通常、物理的な形態はいずれも、本発明で企図される方法において有用であり、これらも本発明の範囲に含むことを意図している。「化合物あるいは、その化合物の薬学的に許容される塩、水和物、多形または溶媒和物」は、たとえば塩であり溶媒和物でもある物質が包含されるなど、上記の基準を２つ以上満たす物質も含まれるという点で、「または」の意味を含むことを意図している。
【００３８】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ酸塩、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体も本発明の範囲に包含される。光学活性（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体については、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製してもよいし、従来の技術を用いて分離しても構わない。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉の中心を含む場合、特に明記しないかぎり、その化合物はＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むものとする。同様に、すべての互変異性体の形態も含まれる。
【００３９】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する１つ以上の原子において、不自然な割合の原子アイソトープを含有するものであってもよい。たとえば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性アイソトープで化合物を放射性標識してもよい。本発明の化合物のさまざまなアイソトープはいずれも、放射性であるか否かを問わず、本発明の範囲に包含されることを意図したものである。
【００４０】
本発明の文脈において、ＤＡＡＯ阻害剤としての活性を有するとみなされる化合物は、約１００μＭ以下、好ましくは約１０μＭ以下、一層好ましくは約１μＭ以下、最も好ましくは約１００ｎＭ以下の濃度で、ＤＡＡＯ酵素活性の５０％阻害（ＩＣ５０）を呈する化合物である。
【００４１】
「神経障害」という用語は、哺乳動物の中枢神経系または末梢神経系の諸症状を示す。「神経障害」という用語は、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症など）、精神神経疾患（統合失調症、全般性不安障害といった不安症など）を含む。代表的な神経障害としては、ＭＬＳ（小脳性運動失調症）、ハンチントン病、ダウン症候群、多発脳梗塞性認知症、癲癇重積状態、打撲による損傷（脊髄損傷および頭部損傷など）、ウイルス感染による神経変性（ＡＩＤＳ、脳症など）、癲癇、良性健忘、閉鎖性頭部外傷、睡眠障害、鬱（双極性障害）、痴呆、運動障害、精神病、アルコール依存症、外傷後ストレス障害などがあげられる。また、「神経障害」には、この障害に関連する諸症状も含む。たとえば、神経変性疾患の治療方法には、神経変性疾患に関連する記憶喪失および／または意識消失の治療方法を含む。このような方法には、神経変性疾患に特徴的な神経機能の喪失を治療または予防することも含む。
【００４２】
「疼痛」とは、不快な感覚と感情を伴う経験である。疼痛は、持続時間、病因または病態生理、機序、強さ、症候に基づいて分類されている。「疼痛」という用語は、本明細書で使用する場合、刺激または神経応答との関連で説明される疼痛をはじめとして、あらゆる分類の疼痛を示し、たとえば、体性痛（侵害刺激に対する正常な神経応答）および神経因性疼痛（損傷または変化した感覚経路の異常な応答であり、明確な侵害入力がないことが多い）；慢性疼痛および急性疼痛などの時間的に分類される疼痛；軽度、中程度または激しいといった具合に重篤度に関して分類される疼痛；炎症性疼痛、癌性疼痛、ＡＩＤＳ疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心虚血、糖尿病性末梢神経因性疼痛（たとえば、内容全体をそれぞれ本明細書に援用する、Harrison’s Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991)、Williams et al., J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999)を参照のこと）などの症候あるいは、疾患状態または症候群の結果である疼痛がある。また、「疼痛」には、複合病因性疼痛、２重作用機序（dual mechanism）疼痛、異痛症、カウザルギー、中枢性疼痛、知覚過敏、ヒペルパチー、知覚異常、痛覚過敏も含むことを意図している。
【００４３】
上述の「体性」痛とは、外傷、火傷、感染、炎症あるいは癌などの疾患の過程といった損傷または疾病などの侵害刺激に対する正常な神経応答を示し、皮膚疼痛（皮膚、筋肉または関節由来など）と内臓疼痛（臓器由来など）の両方を含む。
【００４４】
「神経因性疼痛」は、神経系の損傷が原因で生じる神経症状からなる異種起源の群である。「神経因性」疼痛とは、上述したように、末梢感覚および／または中枢感覚の経路に対する損傷または機能不全が原因の疼痛ならびに神経系の機能不全が原因の疼痛を示し、この疼痛は、明らかな有害な入力（noxious input）のないまま発症または持続することが多い。これには、末梢神経障害に関連する疼痛および中枢神経因性疼痛が含まれる。一般的なタイプの末梢神経因性疼痛としては、糖尿病性ニューロパチー（糖尿病性末梢神経因性疼痛またはＤＮ、ＤＰＮまたはＤＰＮＰとも呼ばれる）、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、三叉神経痛（ＴＧＮ）があげられる。脳または脊髄の損傷を伴う中枢神経因性疼痛は、脳卒中や脊髄損傷後に発症する可能性があり、多発性硬化症の結果として発症することもある。神経因性疼痛の定義に含まれると想定される他のタイプの疼痛には、脊髄損傷による疼痛、神経因性癌性疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ誘発疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群がある。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療に役立つ。この実施形態で有用な例示としての化合物のひとつに、式Ｉで表される化合物（この場合、Ｒ１〜Ｒ３が各々水素であり、化合物が遊離酸またはその塩になるようにＲ４が選択される）がある。
【００４５】
神経因性疼痛の一般的な臨床的特徴には、感覚脱失、異痛症（非侵害刺激によって疼痛が生じる）、痛覚過敏、ヒペルパチー（知覚の遅れ、加重、痛みの残感覚）が含まれる。疼痛は、侵害受容性と神経因性のタイプの組み合わせ（機械的な脊椎疼痛と神経根症またはミエロパシーなど）になることが多い。
【００４６】
「急性疼痛」は、一般に侵襲性の医療手当や外傷、疾患と関連している侵害性の化学的刺激、熱的刺激または機械的刺激に対する正常かつ予測される生理的応答である。急性疼痛は一般に時間がかぎられており、組織損傷のおそれがある刺激および／または組織損傷を生じる刺激に対する適切な反応とみなせるものである。「急性疼痛」とは、上述したように、短時間または突然の発症を特徴とする疼痛を示す。
【００４７】
「慢性疼痛」は、外傷、悪性腫瘍、慢性炎症性疾患（たとえば関節リウマチ）などの広範囲にわたる障害で発生する。慢性疼痛は通常、約６ヶ月を超えて持続する。また、慢性疼痛の強さが侵害刺激または基礎疾患の強さと釣り合わないこともある。「慢性疼痛」とは、上述したように、慢性障害に関連する疼痛あるいは、基礎障害の解消後または損傷の治癒後も続く疼痛を示し、基礎疾患から予想されるよりも強いことが多い。また、頻繁に再発することもある。
【００４８】
「炎症性疼痛」は、組織損傷と、その結果として生じる炎症性プロセスに応答する疼痛である。炎症性疼痛は、治癒を促進する生理的応答を誘発するという点で適応性である。しかしながら、炎症が神経機能に影響することもある。ＣＯＸ２酵素によって誘発されるＰＧＥ２、ブラジキニン、その他の物質などの炎症性メディエータが、疼痛伝達ニューロンで受容体と結合し、その機能を変化させて易興奮性を増すとともに、結果として痛みの感覚を強める。多くの慢性疼痛に炎症性成分がある。「炎症性疼痛」とは、上述したように、症候として、あるいは炎症または免疫系障害の結果として生じる疼痛を示す。
【００４９】
「内臓痛」とは、上述したように、内臓に局在する疼痛を示す。
【００５０】
「複合病因性」疼痛とは、上述したように、炎症性成分と神経因性成分の両方を含む疼痛を示す。
【００５１】
「２重作用機序」疼痛とは、上述したように、末梢性感作と中枢性感作の両方によって増幅・維持される疼痛を示す。
【００５２】
「カウザルギー」とは、上述したように、血管運動障害および発汗異常と、その後の栄養変化を併発することが多い、外傷による神経損傷後に生じる持続性の灼熱痛、異痛症およびヒペルパチーからなる症候群を示す。
【００５３】
「中枢性」疼痛とは、上述したように、中枢神経系における一次病変または機能障害によって開始される疼痛を示す。
【００５４】
「知覚過敏」とは、上述したように、特殊感覚を除いて刺激に対する感受性が増すことを示す。
【００５５】
「ヒペルパチー」とは、上述したように、刺激、特に反復刺激に対する異常な疼痛反応ならびに閾値の増加を特徴とする痛みのある症候群を示す。これは、異痛症、知覚過敏、痛覚過敏または知覚異常と併発することもある。
【００５６】
「知覚異常」とは、上述したように、自発性であるか惹起されたものであるかを問わず、不快な異常感覚を示す。知覚異常の特別な症例に痛覚過敏と異痛症がある。
【００５７】
「痛覚過敏」とは、上述したように、通常痛みのある刺激に対する応答が増すことを示す。これは、閾値上刺激に対する疼痛の増大を反映している。
【００５８】
「異痛症」とは、上述したように、通常は疼痛を誘発しない刺激による疼痛を示す。
【００５９】
「疼痛」という用語には、神経系の機能障害が原因で生じる疼痛：神経因性疼痛の臨床的特徴ならびに考えられる共通の病態生理機序が認められるが、神経系のいずれかの部分における特定可能な病変によって開始されるわけではない、器質性疼痛状態を含む。
【００６０】
「糖尿病性末梢神経因性疼痛」（ＤＰＮＰ、糖尿病性ニューロパチー、ＤＮまたは糖尿病性末梢神経障害とも呼ばれる）という用語は、真性糖尿病に関連するニューロパチーによって生じる慢性疼痛を示す。ＤＰＮＰの古典的な症状は、「灼熱痛」または「電撃痛」のみならず、疼くようなひどい痛みとも表現可能な足の疼痛または刺痛である。さほど一般的ではないが、患者が疼痛を痒みや引き裂くような痛み、あるいは歯痛のようであると説明する場合がある。疼痛には、異痛症や痛覚過敏、さらにはしびれ感などの症候の欠如を伴うこともある。
【００６１】
「帯状疱疹後神経痛」とも呼ばれる「ヘルペス後神経痛」（ＰＨＮ）は、神経線維と皮膚に影響する疼痛症状である。これは、最初は水痘を引き起こす水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）が二度目に激増して生じる帯状疱疹の合併症である。
【００６２】
「神経因性癌性疼痛」という用語は、癌に起因する末梢神経因性疼痛を示し、腫瘍による神経の圧迫または浸潤によって直接に、あるいは放射線療法や化学療法などの癌の治療によって間接的に（化学療法誘発神経障害）生じ得るものである。
【００６３】
「ＨＩＶ／ＡＩＤＳ末梢神経障害」または「ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連神経障害」という用語は、急性炎症性脱髄性神経障害または慢性炎症性脱髄性神経障害（それぞれＡＩＤＰおよびＣＩＤＰ）ならびにＨＩＶ／ＡＩＤＳの治療に用いられる薬剤の副作用として生じる末梢神経障害などのＨＩＶ／ＡＩＤＳによって生じる末梢神経障害を示す。
【００６４】
「幻肢痛」という用語は、切断肢が以前にあった場所から生じると思われる疼痛を示す。また、幻肢痛は麻痺後の肢でも起こり得る。その性質上、幻肢痛は通常、慢性である。幻肢痛は、その性質が脊髄損傷後に麻痺が残った患者に起こる四肢の痛みと類似している。
【００６５】
「三叉神経痛」（ＴＮ）という用語は、神経枝が分布している顔の部分（唇、眼、鼻、頭皮、額、上顎、下顎）に電気ショックのような強い突き刺す痛みのエピソードを生じる第五脳（三叉）神経の障害を示す。三叉神経痛は「自殺病」としても知られている。
【００６６】
かつては反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）として知られていた「複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）」は、慢性の疼痛症状である。ＣＲＰＳの主な症候としては、時間の経過とともに改善されるのではなく悪化する、損傷の重篤度とは比例しない強い連続的な疼痛がある。ＣＲＰＳは、末梢神経以外の組織損傷によって生じる症状を含む１型と、主要な神経損傷によって症候群が誘発され、カウザルギーとも呼ばれることがある２型とに分けられる。
【００６７】
「線維筋痛症」という用語は、疲労および一定範囲の他の症候を伴う拡散性または特定部位での筋痛、関節痛または骨痛を特徴とする慢性症状を示す。かつて、線維筋痛症は、結合織炎、慢性筋痛症候群、心因性リウマチおよび緊張性筋肉痛などの他の名称で知られていた。
【００６８】
「痙攣」という用語は、ＣＮＳ機能障害を示し、「発作」と同義に用いられるが、発作には多くのタイプがあり、その中には痙攣ではなく微妙な症候または穏やかな症候を示すものもある。あらゆるタイプの発作は、脳内での無秩序かつ突然の電気活性によって生じる場合がある。痙攣は、短時間で生じる制御不能の振戦である。痙攣が起こっている間は、筋肉が繰り返し弛緩・収縮している。
【００６９】
ＩＩ．緒言
本発明は、酵素であるＤ−アミノ酸オキシダーゼに対する新規な阻害剤に関する。これらの化合物は、症候の寛解にＤ−セリンレベルおよび／またはその酸化生成物の調節が有効な疾患および／または症状を治療または予防するのに有用である。酵素を阻害することで、Ｄ−セリンレベルを高め、有毒なＤ−セリン酸化生成物の形成を抑えることが可能である。よって、本発明は、神経障害の治療方法または予防方法を提供するものである。たとえば、本発明は、神経変性疾患（アルツハイマー病など）に関連する記憶喪失および／または意識消失を治療または予防する目的ならびに神経変性の疾患に特徴的な神経機能の喪失を予防する目的で、学習、記憶および／または認知を強化する方法を提供するものである。さらに、疼痛、運動失調および痙攣を治療または予防するための方法も得られる。
【００７０】
ＩＩＩ．組成物
Ａ．縮合複素環
本発明の複素環阻害剤は、様々な中心部分を特徴とする。
【００７１】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化３】
2010535783.tif 000004
で表される構造を有する化合物提供するものであり、式中、Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換アリールアルキルまたは置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。記号Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アリールアルキルまたは置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６の置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキルまたは置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。ラジカルＲ４はＯＨまたはＯ−Ｘ＋であり、式中、Ｘ＋は有機陽イオンと無機陽イオンとから選択されるメンバーである陽イオンである。また、本発明は、式Ｉの化合物の塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグも含む。
【００７２】
式Ｉの文脈では、置換または非置換アリールアルキルおよび置換または非置換ヘテロアリールアルキルは、式
【化４】
2010535783.tif 000005
で表され、式中、Ａｒは置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールである。指数ｎは１から４の整数である。
【００７３】
好ましい実施形態では、式Ｉに記載の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、キャリアなどと一緒に医薬製剤に取り入れる。当業者であれば、「希釈剤」、「賦形剤」、「キャリア」という用語に重複があることは分かるであろう。
【００７４】
１．縮合フランピロール類似体の合成
以下のスキーム１、２、３において概説するものなどの手法を用いて、本発明の例示としての縮合フランピロール類似体を調製する。
【化５】
2010535783.tif 000006
【００７５】
本発明の縮合フランピロール誘導体は、ハロゲン化フランアルデヒドと適当なボロン酸との鈴木カップリングによって調製できる。得られるフラン中間体と２−アジドアセテートとの縮合に続いて、エステル基の環化および鹸化によって、所望のカルボン酸類似体が得られる（スキーム１および２）。同様に、ハロゲン化４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エステルの鈴木カップリングに続く鹸化によって、所望のカルボン酸類似体（スキーム３）が得られる。
【００７６】
Ｃ．医薬組成物
本発明の化合物は、未加工の化学物質として投与可能なものであるが、医薬組成物として提供することが好ましい。別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を、１つ以上の製薬キャリアと、任意に１つ以上の他の治療成分とともに含む、医薬組成物を提供するものである。このキャリアは、製剤の他の成分と適合し、なおかつレシピエントにとって有害ではないという意味で、「許容される」ものである。「薬学的に許容されるキャリア」という表現は、医薬製剤に取り込むのに適したビヒクル、希釈剤、賦形剤および他の要素を含む。
【００７７】
製剤としては、経口投与、非経口投与（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内を含む）、直腸投与および局所投与（経皮、頬側、舌下、眼内を含む）に好適なものならびに吸入投与用のものがあげられる。最も好適な経路はレシピエントの症状や障害の内容に左右される場合がある。この製剤は、単位剤形で適宜提供でき、薬学分野で周知の任意の方法で調製できるものである。いずれの方法も、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（「有効成分」）を、１種類以上の補助成分をなすキャリアと合わせる工程を含む。通常、この製剤は、有効成分を液体キャリアまたは微粉砕した固体キャリアあるいはその両方と均一かつ密に合わせた上で、必要に応じて製品を所望の製剤に成形することによって調製される。経口製剤は当業者間で周知であり、これを調製するための基本方法については、開示内容全体を本明細書に援用するRemington: The Science and Practice of Pharmacy., A.R. Gennaro, ed. (1995)などの標準的な薬科学の教科書に記載されている。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、単位剤形で適宜提供でき、薬学分野で周知の任意の方法で調製できるものである。好ましい単位製剤は、有効成分またはその薬学的に許容される塩を、有効量または適当な割合で含有するものである。予防用量または治療用量の大きさは一般に、治療対象となる症状の性質と重篤度ならびに投与経路次第で変わる。用量と、おそらくは投与頻度も、個々の患者の年齢、体重、反応に応じて変わることになる。通常、総日用量は、単回用量または分割用量で１日あたり約０．１ｍｇから１日あたり約７０００ｍｇ、好ましくは１日あたり約１ｍｇから１日あたり約１００ｍｇ、一層好ましくは、１日あたり約２５ｍｇから１日あたり約５０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、総日用量が、１日あたり約５０ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは１日あたり約１００ｍｇから約５００ｍｇの範囲であってもよい。さらに、子供や６５歳を超える患者、腎機能または肝機能が損なわれた患者には、最初は低用量で投与し、個々の応答および／または血中濃度に応じて薬用量を滴定することが推奨される。当業者であれば自明であろうように、症例によっては上記の範囲外の薬用量を用いなければならない場合もある。さらに、臨床医または治療を担当する医師であれば、個々の患者の応答との兼ね合いで、いつどのようにして治療を中断、調節あるいは終了させるかが分かる点にも触れておく。
【００７９】
特に先に取り上げた成分だけでなく、本発明の製剤は、経口投与に適した製剤に香味料を含み得るなど、対象となる製剤のタイプを考慮して従来から周知の他の作用剤を含むものであってもよい旨を理解されたい。
【００８０】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々あらかじめ定められた量の有効成分を含むカプセル、カシェーまたは錠剤；粉末または顆粒；水性液体または非水性液体での溶液または懸濁液；水中油滴型液体エマルションまたは油中水滴型液体エマルションなどの別々の単位として提供できるものである。また、有効成分をボーラス、舐剤またはペーストとして提供してもよい。
【００８１】
錠剤は、任意に１種類以上の成分を追加で用いて、式（Ｉ）の化合物を圧縮または成形することで製造すればよい。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由に流動する形態の有効成分を、任意にバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、滑剤、界面活性剤または分散助剤と混合して、好適な機械で圧縮することによって調製できるものである。湿製錠は、粉末状の化合物を不活性液体希釈剤で湿らせた混合物を好適な機械で成形することによって製造できるものである。任意に、錠剤にコーティングをほどこすまたは割線を形成してもよく、含有された有効成分を徐放、遅延放出または制御放出できるように配合してもよい。経口および非経口の徐放薬剤送達系は当業者間で周知であり、経口または非経口的に投与される薬剤の徐放を実現する基本方法については、たとえば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, pages 1660-1675 (1995)に記載されている。
【００８２】
非経口投与用の製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、意図したレシピエントの血液によって製剤を等張にする溶質を含むものであってもよい水性および非水性の滅菌注射溶液を含む。また、非経口投与用の製剤は、水性および非水性の滅菌懸濁液を含むものであってもよく、これには懸濁化剤や濃化剤が含まれていてもよい。この製剤は、密封アンプルやバイアルなどの単回投与または頻回投与用の容器で提供できるものであり、使用直前に生理食塩水やリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの滅菌液体キャリアを添加しさえすればよいフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存してもよい。即時注射液および懸濁液を、上述したような滅菌粉末、顆粒、錠剤から調製してもよい。直腸投与用製剤は、カカオバターまたはポリエチレングリコールなどの通常のキャリアを用いた坐剤として提供できるものである。頬側または舌下投与などの口腔内での局所投与用の製剤には、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの香味基剤に有効成分を含む薬用キャンディ、ゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアカシアなどの基剤中に有効成分を含むトローチが含まれる。
【００８３】
薬学的に許容されるキャリアは、経口または非経口（静脈内を含む）などの投与に望ましい経路に応じて、様々な形態を取り得るものである。経口剤形の組成物の調製にあたっては、懸濁液、エリキシル剤、溶液を含む経口液体調製物の場合であれば、水、グリコール、オイル、アルコール、香味料、保存料、着色料など任意の通常の薬剤用媒質を利用すればよい。粉末、カプセル、カプレットなどの経口固体調製物の場合であれば、スターチなどのキャリア、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤を利用すればよい。なお、液体調製物よりも固体経口調製物のほうが好ましい。投与しやすいことから、好ましい固体経口調製物は錠剤またはカプセルである。必要があれば、標準的な水性または非水性技術を用いて錠剤にコーティングをほどこしてもよい。経口および非経口の徐放剤形を利用してもよい。
【００８４】
代表的な製剤は当業者間で周知であり、これを調製するための基本方法については、開示内容全体を本明細書に援用するRemington: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY., 21st Ed., Lippincottなどの標準的な薬科学の教科書に記載されている。
【００８５】
本発明の一態様は、別々に投与できる薬学的に活性な作用物質の組み合わせを用いて疾患／症状を治療することを企図しているため、本発明はさらに、別々の医薬組成物をキットの形で組み合わせることにも関する。このキットは、本発明の化合物と、第２の医薬化合物という２種類の医薬組成物を含む。キットは、分割ボトルまたは分割ホイルパケットなどの別の組成物を入れるための容器を含む。容器の別の例としては、注射器、箱、袋などがあげられる。一般に、キットには別の成分の投与に関する説明書が含まれる。このキットの形は、別の成分が好ましくは異なる剤形（経口および非経口など）で投与される、異なる投与間隔で投与される、あるいは組み合わせの個々の成分を処方医が滴定すると望ましい場合に、特に有利である。
【００８６】
このようなキットの一例が、いわゆるブリスター包装である。ブリスター包装は、包装産業界では周知であり、製剤の単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装に広く用いられている。ブリスター包装は通常、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い素材のシートからなる。包装の過程では、プラスチックホイルにくぼみが形成される。このくぼみは、包装対象となる錠剤またはカプセルの大きさと形状に合わせてある。次に、錠剤またはカプセルをくぼみの中に入れ、比較的硬い素材のシートをプラスチックホイルのくぼみが形成された側とは反対側の面でホイルに貼り付ける。結果として、錠剤またはカプセルがプラスチックホイルとシートとの間のくぼみに封止されることになる。好ましくは、シートの強度が、くぼみに手で圧力を加えることで、くぼみの位置でシートに穴をあけてブリスター包装から錠剤またはカプセルを取り出すことができるような強度である。そして、錠剤またはカプセルを前記穴から取り出すことができる。
【００８７】
錠剤またはカプセルの隣に番号を付けるなどの形で、キットに記憶補助を提供すると望ましいことがある。この場合、番号で示された錠剤またはカプセルを摂取しなければならない投与計画の日付と番号とが対応している。このような記憶補助の別の例が、「第１週目、月曜日、火曜日…。第２週目、月曜日、火曜日…」といった具合にカードに印刷したカレンダーである。記憶補助の他の変形例は容易に分かるであろう。「日用量」は、単一の錠剤またはカプセルであってもよいし、特定の日に飲む複数のピルまたはカプセルであっても構わない。また、本発明の化合物の日用量を１つの錠剤またはカプセルで構成可能であり、かたや第２の化合物の日用量を複数の錠剤またはカプセルで構成可能であるか、その逆であってもよい。記憶補助はこれを反映し、活性剤の正しい投与を助けるものでなければならない。
【００８８】
本発明のもうひとつの特定の実施形態では、意図した使用順序になるよう日用量を一度に１回分ずつ分注するよう設計されたディスペンサが提供される。好ましくは、さらに治療計画を遵守しやすいように、ディスペンサに記憶補助を設けておく。このような記憶補助の一例が、分注した日用量の回数を示す機械的なカウンタである。このような記憶補助のもうひとつの例が、液晶表示板と接続された電池式のマイクロチップメモリあるいは、最後の日用量を摂取した日付を読み出すおよび／または次の用量を摂取するときを思い出させるなどの可聴のリマインダ信号である。
【００８９】
ＩＶ．方法
Ａ．治療方法または予防方法
さらに他の態様では、本発明は、神経障害、疼痛、運動失調および痙攣から選択されるメンバーである疾患または症状を治療または予防するための方法を提供するものである。この方法は、投与を必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグまたは溶媒和物を、治療有効量で投与することを含む。
【００９０】
例示としての実施形態では、対象が、好ましくは、Ｈ４受容体による疾患、単球化学誘因タンパク質−１（ＭＣＰ−Ｉ）受容体による疾患、２型糖尿病、インスリン耐性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血、肥満、アテローム性動脈硬化、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂質血症、高血糖症、高血圧症、組織虚血および心筋虚血から選択されるメンバーである症状の治療を必要としていない対象である。
【００９１】
もうひとつの実施形態では、対象が、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害を必要としないことが好ましい。
【００９２】
本発明による治療の対象としては、ここに列挙した症状に対する治療法が必要なヒト（患者）および他の哺乳動物があげられる。
【００９３】
本発明の化合物は、ＤＡＡＯの阻害に関して特有の薬理学的特徴を有し、特にＤ−セリンのレベルを制御することで、脳におけるＮＭＤＡ受容体の活性に影響をおよぼす。したがって、これらの化合物は、ＤＡＡＯ、Ｄ−セリンおよび／またはＮＭＤＡ受容体活性によって調節される症状および機能障害（特にＣＮＳ関連障害）の治療にあたって有効である。一実施形態では、本発明の化合物は、現段階で標準的な治療薬を投与する場合に比して副作用が小さくなることにも関連している。
【００９４】
よって、本発明は、哺乳動物におけるＤ−セリンの濃度を高めるおよび／またはＤＡＡＯによるＤ−セリン酸化の有毒な生成物の濃度を下げるための方法に関する。これらの方法は各々、投与を必要とする対象に、本発明の化合物、たとえば式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグまたは溶媒和物を、治療有効量で投与することを含む。
【００９５】
本発明の化合物は一般に、インドール−２−カルボキシレートを含む周知のＤＡＡＯ阻害剤よりも選択的であり、ＮＭＤＡ受容体のＤ−セリン結合部位での結合に関するＤＡＡＯ阻害に対する選択性が高い。また、この化合物は、良好なバイオアベイラビリティを含む好都合な活性プロファイルを呈する。したがって、これらの化合物には、ＤＡＡＯ、Ｄ−セリンまたはＮＭＤＡ受容体活性によって調節される機能障害を治療するための当該技術分野における多くの周知の方法よりも利点がある。たとえば、従来の抗精神病治療薬とは異なり、ＤＡＡＯ阻害剤は、統合失調症の認知症状を所望の形で低減することができる。従来の抗精神薬では、遅発性ジスキネジア（不可逆性不随意運動障害）、錐体外路症状、静座不能を含む望ましくない副作用が生じることが多いが、本発明の化合物を投与することでこれらを低減または除去できる場合がある。
【００９６】
本発明の化合物を、Ｄ−セリンまたはその類似体（Ｄ−セリンの塩、Ｄ−セリンのエステル、アルキル化Ｄ−セリン、Ｄ−シクロセリンまたはＤ−セリンの前駆体など）の投与を伴う治療と併用してもよいし、本発明の化合物を、抗精神薬、抗鬱薬、神経刺激薬および／またはアルツハイマー病治療剤の投与を伴う治療と併用することも可能である。
【００９７】
本発明の化合物を、抗精神薬（統合失調症および他の精神病症状の治療用）、精神刺激薬（注意欠陥障害、鬱または学習障害の治療用）、抗鬱薬、向知性薬（たとえば、ピラセタム、オキシラセタムまたはアニラセタム）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（たとえば、フィゾスチグミン関連化合物、タクリンまたはドネペジル）、ＧＡＢＡ類似体（ガバペンチンなど）またはＧＡＢＡ受容体モジュレーター、アルツハイマー病治療剤（塩酸メマンチンなど）および／または鎮痛剤（持続性または慢性疼痛、たとえば、神経因性疼痛の治療用）の投与を伴う治療と併用することもできる。このようなコンジョイントセラピーの方法も本発明に含まれる。
【００９８】
症状および機能障害
一実施形態では、本発明の化合物は、神経障害、疼痛（神経因性疼痛など）、運動失調および痙攣の治療に有用である。神経障害としては、神経変性疾患（アルツハイマー病など）および精神神経疾患（統合失調症など）があげられる。
【００９９】
精神神経疾患
精神神経疾患には、統合失調症、自閉症、注意欠陥障害を含む。臨床医であれば、このような機能障害の区別が分かり、これを分類するためのスキームも多くある。American Psychiatric Association発行のThe Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised, Fourth Ed.,（ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒ）に、当業者らが信頼している標準的な診断システムについて記載されており、これを本明細書に援用する。ＤＳＭ−ＩＶのフレームワークに準じると、Ｉ軸の精神障害には、幼児期に診断される機能障害（注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）など）と成人期に診断される機能障害が含まれる。成人期に診断される機能障害には、（１）統合失調症および精神病性障害；（２）認知障害；（３）気分障害；（４）不安関連障害；（５）摂食障害；（６）物質関連障害；（７）人格障害；（８）スキームに「現時点では含まれていない機能障害」が含まれる。
【０１００】
ＡＤＤおよびＡＤＨＤは、子供に最も多い機能障害であり、運動活性の増加および注意持続時間の低下と関連している。これらの機能障害は一般に、メチルフェニデートや硫酸デキストロアンフェタミンなどの精神刺激薬を投与することによって治療される。
【０１０１】
本発明の化合物（およびそれらの混合物）は、当該技術分野において受け入れられた意味に従うとDSM-IV-TR（商標）に記載されているような、注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）などの破壊的行動障害の治療にも有効である。これらの機能障害は、人間の挙動に影響して学習や社会的状況の中での不適切な行動につながるものとして定義される。幼児期に最も多く起こるが、破壊的行動障害は成人期にも起こり得る。
【０１０２】
統合失調症は、妄想、幻覚、他人から患者の関心を大きく引くなどの思考プロセスの機能障害を特徴とする一連の精神神経疾患を表す。世界中の人口の１パーセント前後が統合失調症に羅患しており、この機能障害は羅患率および死亡率が高い。統合失調症のいわゆる陰性症状には、感情鈍麻、アネルギー、アロギー、引きこもりが含まれ、これはＳＡＮＳ（Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Negative Symptoms(SANS), Iowa City, Iowa）を用いて測定可能である。統合失調症の陽性症状には妄想と幻覚が含まれており、これはＰＡＮＳＳ（陽性・陰性症状評価尺度）（Kay et al., 1987, Schizophrenia Bulletin 13:261-276）を用いて測定可能である。統合失調症の認知症状には、知性認識の獲得、組織化、使用にあたっての障害が含まれており、これは陽性・陰性症状評価尺度−認知機能サブスケール（ＰＡＮＳＳ−認知機能サブスケール）（Lindenmayer et al., 1994, J. Nerv. Ment. Dis. 182:631-638）によって、あるいはウィスコンシンカードソーティングテストなどの認知課題を用いて測定可能である。従来の抗精神病薬は、ドパミンＤ２受容体に作用するものであり、妄想および幻覚などの統合失調症の陽性症状の治療に使用可能である。通常、従来の抗精神病薬および非定型抗精神病薬は、ドパミンＤ２および５ＨＴ２セロトニン受容体に作用するものであり、失認ならびに感情鈍麻（すなわち表情の欠如）、アネルギー、引きこもりなどの陰性症状を治療する機能に限度がある。
【０１０３】
本発明の化合物で治療可能な機能障害としては、鬱、双極性障害、慢性疲労障害、季節性感情障害、広場恐怖症、全般性不安障害、恐怖症性不安、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、急性ストレス障害、社会恐怖症、外傷後ストレス障害、月経前症候群、閉経、閉経周辺期、男性更年期があげられるが、これに限定されるものではない。
【０１０４】
本発明の化合物および組成物は、摂食障害の治療にも有効である。摂食障害は、人間の食欲または食習慣の障害あるいは不適切な体型の見た目に対する障害として定義される。摂食障害としては、神経性無食欲症；神経性大食症、肥満および悪液質があげられるが、これに限定されるものではない。
【０１０５】
有益な治療効果が得られることに加えて、本発明の化合物は、従来の気分障害治療に関連する１つ以上の副作用を回避するという別の利点も提供するものである。このような副作用としては、たとえば、不眠症、乳房痛、体重増加、錐体外路症状、血清プロラクチンレベルの上昇、性障害（性欲減退、射精障害、無オルガスム症を含む）があげられる。
【０１０６】
学習、記憶および認知
通常、本発明の化合物は、学習および記憶を改善または強化する目的で使用可能である。このような治療の恩恵を享受できる患者としては、痴呆または学習喪失および記憶喪失の症候が認められる人々があげられる。健忘障害のある個人は、新しい情報を学習する能力が損なわれている、あるいは以前に学習した情報または過去の出来事を思い出すことができない。記憶欠損は、自発的想起を必要とする課題を与えると最も明らかになり、検査官がその人に後から思い出すための刺激を与えたときに認められることもある。記銘力低下は、社会機能または職業機能を顕著に損なうほど十分に重度でなければならず、それまでの機能レベルからの大幅な低下が表れていなければならない。記憶欠損は年齢と関連していることもあれば、疾患または他の原因に起因することもある。痴呆は、新しい題材の学習不能あるいは以前に学習した題材の忘却を伴う記憶障害を含めて、臨床的に有意な複合的な認知の障害を特徴とし、それまでの機能レベルからの著しい変化に表われる。記憶は、患者に情報を記録し、保持し、思い出し、認知する機能を測定することで正式に試験することができる。また、痴呆の診断には、以下の認知障害、すなわち、失語症、失行、失認または執行能力障害の少なくとも１つが必要である。これらはそれぞれ、言語、運動能力、対象認知、抽象思考の欠損であるが、いずれも記憶欠損と併せて職業機能または社会機能を損なうほど十分に重くなければならず、以前の高い機能レベルからの衰えが表われていなければならない。
【０１０７】
本発明の化合物は、神経変性疾患に特徴的な神経機能の喪失を予防するのに有用である。本発明の化合物を用いる治療では、記憶、学習および認知を改善および／または強化する。一実施形態では、本発明の化合物を使用して、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症ならびにＭＬＳ（小脳性運動失調症）、ダウン症候群、多発脳梗塞性認知症、癲癇重積状態、打撲による損傷（脊髄損傷および頭部損傷など）、ウイルス感染による神経変性（ＡＩＤＳ、脳症など）、癲癇、良性健忘、閉鎖性頭部外傷などの神経変性疾患の治療することが可能である。
【０１０８】
本発明の化合物は、神経変性疾患に関連する記憶喪失および／または認知の治療または予防に有用である。また、この化合物は、加齢に伴う認知障害を寛解させるとともに、緊張型統合失調症を改善する。
【０１０９】
アルツハイマー病は、記憶喪失、錯乱、見当識障害に反映される精神機能低下を一般に伴う痴呆の一形態として顕在化する。本発明の文脈では、痴呆は認知機能の複数の領域が進行性に低下し、最後には正常な社会的および／または職業上の成果を維持できなくなる症候群として定義される。初期の症候としては、記憶の衰えや、言語（失語症）、運動能力（失行）、知覚（失認）などの特定の認知機能の穏やかではあるが進行性の増悪があげられる。アルツハイマー病で最初に認められる所見は記憶障害であることが多いが、これは、アルツハイマー病に向けたNational Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease-and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association（ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ）の基準（McKhann et al., 1984, Neurology 34:939-944）と、American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）の基準（あらゆる形態の痴呆に適用可能）のどちらでも痴呆の診断に必要である。患者の認知機能をアルツハイマー病評価尺度−認知機能サブスケール（ADAS-cog; Rosen et al., 1984, Am. J. Psychiatry 141:1356-1364）で評価してもよい。アルツハイマー病は一般に、塩酸タクリンまたはドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で治療される。残念なことに、現時点で利用可能な記憶喪失および学習障害向けのわずかな治療形態は、患者にとっての有意な差異が得られるほどは有効であるとみなされておらず、現在はこのような治療に利用できる標準的な向知性薬が欠如している。
【０１１０】
記憶および学習の欠損として顕在化する他の症状として、良性健忘および閉鎖性頭部外傷がある。良性健忘とは、一度は記憶に記録し、学習し、格納した情報を引き出せないまたは思い出せない穏やかな傾向（どこに鍵をおいたか、あるいはどこに車を駐車したか思い出せないなど）を示す。良性健忘は一般に、年齢が４０歳を超えた個人で発症し、ウェクスラー記憶尺度などの標準的な評価設備によって認識可能である。閉鎖性頭部外傷とは、頭部の損傷または外傷後の臨床症状を示す。このような症状は、認知障害および記憶障害を特徴とするものであり、ＤＳＭ−ＩＶに準じて「全身病状による健忘障害」として診断可能である。
【０１１１】
また、本発明の化合物および組成物は、脳機能障害の治療にも有効である。脳機能障害という用語は、本明細書で使用する場合、知的障害を伴う脳機能障害を含み、老年認知症、アルツハイマー型痴呆、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、癲癇、意識障害、昏睡、注意力低下、発話障害、パーキンソン病、自閉症によって例証されることもある。
【０１１２】
疼痛
本発明の化合物は、任意の種類の急性または慢性疼痛を治療するのにも有用である。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、慢性疼痛を治療するのに有用である。特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、神経因性疼痛を治療するのに有用である。神経因性「疼痛」という用語は、脳卒中、脊髄損傷後に発症する場合があったり、多発性硬化症の結果として発症したりするような、脳または脊髄の損傷を伴う中枢神経因性疼痛を含む。また、疼痛には、糖尿病性末梢神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、三叉神経痛（ＴＮ）といった末梢神経因性疼痛も含まれる。さらに、疼痛には、かつては反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）として知られていた複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）やカウザルギーなどの神経系の機能障害、さらには感覚脱失、異痛症、痛覚過敏およびヒペルパチーなどの神経因性疼痛症候も含まれる。また、機械的な脊椎疼痛と神経根症またはミエロパシーなどの侵害受容性と神経因性の疼痛タイプの組み合わせ、線維筋痛症、脊髄神経根圧迫による腰痛および頚部痛、神経因性癌性疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ誘発疼痛、幻肢痛などの慢性疼痛症状の治療も含む。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明の化合物は、慢性片頭痛の予防にも有用である。
【０１１３】
他の症状および機能障害としては、自閉症、幼児期学習障害、鬱、心配、睡眠障害があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の化合物は、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心停止を伴う神経毒性傷害の治療にも有用である。
【０１１４】
「治療する」という表現は、上記の機能障害との関連で使用する場合、これらの機能障害に関連する症候および／または作用の寛解、予防または軽減を意味し、本発明の化合物、その混合物あるいは、これらのいずれかの薬学的に許容される塩を予防的に投与し、症状の尤度または重篤度を実質的に下げることを含む。
【０１１５】
Ｂ．疾患モデル
動物では、治療による有益な認知強化作用と、可能性のある関連副作用とについて検討するにあたり、学習および記憶についての確立された複数のモデルを利用することができる。ヒト以外の種における認知の変化を評価するのに採用できる試験の説明が、以下の参考文献ならびに本明細書に引用する参考文献に記載されている。以下の各参考文献について、その全体を本出願に援用する。Sarter, M., Intern. J. Neuroscience, 1987, 32:765-774、Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology 1998, 20(3), 249-277、Indian Journal of Pharmacology 1997, 29(4), 208-221。この試験には、モリス水迷路（Stewart and Morris, In "Behavioral Neuroscience. A Practical Approach. Volume I", 1993, R. Saghal, Ed., 107-122、Morris, R. Journal of neuroscience methods 1984, 11(1), 47-60）、遅延標本非照合（Bontempi, B, et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001, 299(1), 297-306.、Alvarez, P; Zola-Morgan, S; Squire, L.R. Proc Natl Acad Sci USA. 1994 7;91(12), 5637-41.）、遅延変化（遅延位置非照合とも呼ばれる；Roux, S; Hubert, I; Lenegre, A; Milinkevitch, D; Porsolt, RD. Pharmacol Biochem Behav. 1994 49(3), 83-8、Ohta, H; Ni, X.H.; Matsumoto, K; Watanabe, H, Jpn J Pharmacol. 1991, 56(3), 303-9）、社会的差別モデル（Engelmann, M; Wotjak, CT; Landgraf R. Physiol B ehav. 1995, 58(2), 315-21）、社会的認識試験（遅延誘導忘却とも呼ばれる；Lemaire, M; Bohme, G.A.; Piot. O; Roques, B.P.; Blanchard, J.C. Psychopharmacology (Berl). 1994,115(4):435-40）、恐怖条件付け文脈学習（Barad, M; Bourtchouladze, R; Winder, DG; Golan, H; Kandel, E. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998, 95(25), 15020-5、Bourtchouladze, R.; Frenguelli, B.; Blendy, J.; Cioffi, D.; Schutz, G.; Silva, A.J. Cell, 1994, 79, 59-68）、新規物体認識（Ennaceur, A.; Delacour, J. Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A.; Cavoy, A.; Costa, J.C.; Delacour, J. Behav. Brain Res., 1989, 33, 197-207）、恐怖条件付け消去（Walker, DL; Ressler, KJ; Lu, K.T., Davis, M., J Neurosci. 2002, 22(6), 2343-51、Davis, M.; Ressler, K.; Rothbaum, B.O.; Richardson, R. Biol. Psychiatry, 2006, 60, 369-375）が含まれる。
【０１１６】
モリス水迷路は、学習と記憶に関する最も有効なモデルのひとつであり、様々な薬理作用物質の認知強化作用に感度がある。この迷路で実施する課題は、動物の空間学習と人間の記憶固定に重要な脳領域である脳の海馬の動きに特に感度がある。さらに、モリス水迷路でのパフォーマンスの改善内容から、認知エンハンサーとしての化合物の臨床効果を予測できる。たとえば、コリンエステラーゼ阻害剤または選択的ムスカリニックコリン作動薬を用いる治療は、学習と記憶のモリス迷路動物モデルならびに痴呆の臨床個体群における学習障害を反転する。また、この動物パラダイムは、加齢に伴う障害度の増加と、健忘症患者の特徴である試験前の遅滞または干渉に対する記憶痕跡の脆弱性増大とを正確にモデル化している。
【０１１７】
恐怖条件付け文脈学習は、フットショックなどの無条件嫌悪刺激（ＵＳ）と一時的に結び付くことで、動物が新たな環境（または感情的に中性の条件刺激）に恐怖を抱くことを学習する連合学習の一形態である。後から同じ文脈または条件刺激に曝露されると、条件付けされた動物は、フリージング挙動を含む様々な条件付け恐怖応答を示す。１回の訓練の試行で堅牢な学習をさせることが可能であるため、恐怖条件付け文脈学習は、短期記憶および長期記憶の一時的に異なるプロセスを研究するのに用いられている。恐怖条件付け文脈学習は、海馬および扁桃体機能の両方に左右されると考えられている。
【０１１８】
学習のもうひとつの例は恐怖消去と呼ばれ、人間と齧歯類を含む動物の両方に認められるプロセスである。恐怖の消去とは、事前に嫌悪事象と対にした手がかりを嫌悪事象のない状態で繰り返し提示したときに、その手がかりに対する恐怖の実測レベルが低減することを示す。恐怖の消去は、もともとの恐怖記憶を消し去るものではなく、もともとの恐怖記憶を阻害または抑制するよう作用する新たな学習形態に起因するものである（Bouton, M.D.; Bolles, R.C. J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Process. 1979, 5, 368-378、Konorski, J. Inegrative Activity of the Brain: An Interdiscipinary Approach, 1967, Chicago: The University of Chicago Press; Pavlov, I.P. Conditioned Reflexes. 1927, Oxford, United Kingdom: Oxford University Press.）。文献には、Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体で作用するグルタミン酸塩が学習と記憶に決定的に関与していることも示唆されている（Bear, M. F. Proc. Nat. Acad. Sci. 1996, 93, 13453-13459、Castellano, C.; Cestari, V.; Ciamei, A. Curr. Drug Targets, 2001, 2, 273-283、Morris, R.G.; Davis, S.; Butcher, S.P. Philos. Trans. R Soc. Lond. B Biol. Sci. 1990. 329, 187-204、Newcomer, J.W.; Krystal, J.H. Hippocampus, 2001, 11, 529-542.）。また、ＮＭＤＡ受容体が恐怖の消去に関与しているという証拠もある。たとえば、２−アミノ−５−ホスホペンタン酸（ＡＰＶ）などのＮＭＤＡアンタゴニストが恐怖消去を遮断することが知られており（Davis, M.; Ressler, K.; Rothbaum, B.O.; Richardson, R. Biol. Psychiatry, 2006, 60, 369-375、Kehoe, E.J.; Macrae, M.; Hutchinson, CL. Psychobiol. 1996, 24, 127-135、Lee, H.; Kim, J.J. J. Neurosci. 1998, 18, 8444-8454、Szapiro, G.; Vianna, M.R.; McGaugh, J.L.; Medina, J.H.; Izquierdo, I. Hippocampus, 2003, 13, 53-58.）、ＮＭＤＡアゴニスト（部分アゴニストＤ−シクロセリンなど）は恐怖消去を容易にすることが知られている（Davis, M.; Ressler, K.; Rothbaum, B.O.;Richardson, R. Biol. Psychiatry, 2006, 60, 369-375、Ledgerwood, L.; Richardson, R.; Cranney, J. Behav. Neurosci. 2003, 117 341-349、Walker, D.L.;  Ressler, K.J.; Lu K.- T.; Davis, M. J. Neurosci. 2002, 22, 2343-2351）。恐怖消去試験の別の実験条件が、この段落に引用した参考文献に見いだすことができ、これを本明細書に援用する。
【０１１９】
ヒトの曝露療法では、嫌悪を感じる結果とせずに恐怖の対象となる物体または状況に、長期間にわたって患者を繰り返し曝露する。その結果、曝露療法（消去訓練）の間になされた学習のおかげで、患者はそれまでほどは恐怖感を抱かずに回避行動も少なく（消去保持）恐怖の対象となる手がかりまたは状況と向き合えることが多い。動物での消去を改善するＤ−シクロセリンなどの作用剤が、曝露による精神療法の効果も改善することが明らかになっている。消去を改善する作用剤によって改善される曝露による認知行動療法（ＣＢＴ）の例として、恐怖障害に対する治療法として恐怖症の対象となる物体への曝露（高所恐怖症の場合、Davis, M.; Ressler, K.; Rothbaum, B.O.; Richardson, R. Biol. Psychiatry, 2006, 60, 369-375、Ressler, K.J.; Rothbaum, B.O.; Tannenbaum, L.; Anderson, P.; Graap, K.; Zimand, E.; Hodges, L.; Davis, M. Archives Gen. Psychiatry 2004, 61, 1136-1144.を参照のこと）、パニック障害に対する治療法として恐怖症の対象となる状況への曝露（社会不安障害の場合、Hoffmann, S. G.; Meuret, A.E.; Smits, J.A.; Simon, N. M.; Pollack, M.H.; Eisenmenger, K.; Shiekh, M.; Otto, M.W. Arch. Gen. Psychiatry 2006, 63, 298-304、Hofmann, S.G.; Pollack, M.H.; Otto, M.W. CNS Drug Reviews 2006, 12, 208-217を参照のこと）、外傷後ストレス障害に対する治療法としての衝撃的な記憶の追想、薬物依存に対する治療法としての薬物渇望に関連する手がかりへの曝露、禁煙に対する治療法としての喫煙に関連した手がかりへの曝露があげられる。恐怖症、不安症、外傷後ストレス障害、中毒などの機能障害の心理療法に基づく治療に関連する認知、学習態様がゆえに、本発明の化合物は、これらの状態を治療するための心理療法補助剤として有用である。臨床的には、本発明の化合物は、必要な治療セッション数を短くするためあるいは治療上の治療結果を改善するための補助剤として有用である。
【０１２０】
ヒトでは、学習および記憶を改善するための方法を、ウェクスラー記憶尺度およびミニメンタル試験などの試験によって測定することができる。患者に学習障害および記憶障害があるか否かを判断するための標準的な臨床試験のひとつが、特に頭部外傷、コルサコフ病または脳卒中の患者に対する、学習および記憶のミニメンタル試験である（Folstein et al., J. Psychiatric Res.12:185, 1975）。その試験結果は、認知症性疾患または健忘障害の初期において急速に悪化する短期作業記憶の指標として機能する。１０組の関連のない単語（たとえば、軍隊−机）を被験者に読ませる。次に、被験者は、各組の第１の単語から第２の単語を思い出すよう求められる。記憶障害の尺度は、一致した対照群よりも思い出せる対連合単語数が少ないことである。学習および記憶の改善は、（ａ）偽薬群のメンバーと比較した場合の治療患者のパフォーマンス間の統計的有用差または（ｂ）疾患モデルに関する尺度に関連して正常方向のパフォーマンスの統計的に有意な変化のいずれかで構成される。疾患の動物モデルまたは臨床例は、定義によって正常な対照と区別できる症候を呈する。したがって、有効な薬物療法の尺度は、有意にはなるが必ずしも完全ではない、症候の反転となる。記憶課題のパフォーマンスを改善するよう作用する臨床的に有効な「認知強化」薬剤によって、記憶病理状態の動物モデルとヒトモデルの両方で改善を促進することが可能である。たとえば、アルツハイマー型の記憶喪失および痴呆に羅患した患者でコリン補充療法剤として機能する認知エンハンサーは、対連合課題のようなパラダイムにおける短期作業記憶を大幅に改善する。また、高齢マウスにおける近時記憶の縦断研究によって効果的にモデル化された年齢に関連するパフォーマンス低下に、記憶障害に対する治療介入への別の潜在的な用途が示唆されている。
【０１２１】
ウェクスラー記憶尺度は、認知機能や記憶力について広く用いられている紙と鉛筆を使う試験である。正常な個体群では、標準化試験での平均が１００、標準偏差１５となるので、軽度の健忘症は評点が１０〜１５下がることで検出でき、これよりも重症の健忘症は評点が２０〜３０下がることで検出できるといった具合である。臨床面接の間に、ミニメンタル試験、ウェクスラー記憶尺度または対連合学習を含むがこれに限定されるものではない一連の試験を、症候性記憶喪失の診断に適用する。これらの試験を用いることで、一般的な認知障害と特定の学習力／記憶力低下の両方に対する全般的な感度が得られる（Squire, 1987）。痴呆または健忘障害の特別な診断は別として、これらの臨床手段によっても、人間の年齢での正常な限界内にある老化の過程で生じる精神機能の他覚的な低下を反映する、年齢関連の認知低下が確認される（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, DSM IV, American Psychiatric Association, 1994）。上述したように、本発明の文脈における学習および記憶の「改善」は、たとえば偽薬群のメンバーと比較した治療剤での治療患者のパフォーマンス間に、あるいは同じ患者で続けて実施した試験との間に、対連合試験で正常方向に統計的有意差があるときに起こる。
【０１２２】
動物では、統合失調症についての多数の確立されたモデルを利用して治療の有益な効果を検討することができ、その多くは以下の参考文献ならびにその中で引用される参考文献に記載され、援用されている。Saibo Kogaku 2007, 26(1), 22-27、Cartmell,J.; Monn, J.A.; Schoepp, D.D. J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 291(1), 161-170、Rowley, M; Bristow, L.J.; Hutson, P.H. J. Med. Chem. 2001 15;44(4), 477-501、Geyer, M.A.; Ellenbroek, B; Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003, 27(7): 1071-9、Geyer, M.A.; Krebs-Thomson, K; Braff, D.L.; Swerdlow, N. R. Psychopharmacology (Berl). 2001 156(2-3): 117-54、Jentsch, J.D.; Roth, R.H. Neuropsychopharmacology 1999, 20(3):201-25。これらの試験には、前パルス阻害（Dulawa, S.C.; Geyer, M.A. Chin J Physiol. 1996, 39(3): 139-46)、ＰＣＰ常同症試験（Meltzer et al (In "PCP (Phencyclidine): Historical and Current Perspectives", ed. E.F. Domino, NPP Books, Ann Arbor, 1981, 207-242）、アンフェタミン常同症試験（Simon and Chermat, J. Pharmacol. (Paris), 1972, 3, 235-238）、ＰＣＰ多動性（Gleason, S.D.; Shannon, H.E. Psychopharmacology (Berl). 1997, 129(l):79-84）、MK-801多動性（Corbett, R; Camacho, F; Woods, A.T.; Kerman, L.L. ; Fishkin, R.J.; Brooks, K; Dunn, R. W. Psychopharmacology (Berl). 1995, 120(1):67-74が含まれる。
【０１２３】
前パルス阻害試験を使用して、統合失調症の治療に有効な化合物を同定することができる。この試験は、大きな音に曝露された動物またはヒトは驚愕反射を示すが、強度が高い試験音の前に強度が低い一連の音に曝露すると、その動物またはヒトはもう驚愕反射を示さないとの観察結果に基づくものである。これを前パルス阻害と呼ぶ。統合失調症と診断された患者は前パルス阻害の異常を示し、すなわち、強度が低めの前パルスがあっても大きな試験音に対する驚愕反射を阻害しなくなる。これと同様の前パルス阻害の異常を、薬剤での処理（スコポラミン、ケタミン、ＰＣＰまたはMK-801）によって、あるいは孤立して子孫を育てることによって、動物で誘発することができる。こうした動物での前パルス阻害の異常については、統合失調症患者に有効であることが周知の薬剤によって一部を反転することが可能である。前パルス阻害動物モデルには、統合失調症患者の治療における化合物の効力を予測するための額面通りの価値があると思われる。
【０１２４】
動物では、疼痛についての多数の確立されたモデルを利用して治療の有益な効果を検討することができ、その多くはMethods in Pain Research, CRC Press, 2001, Kruger, L.（編集）に概説されている。急性疼痛の試験には、テイルフリック（d'Amour and Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1941, 72, 74-79）、ホットプレート（Eddy, N.B.; Leimbach, D. J Pharmacol Exp Ther. 1953, 107(3):385-93）、足逃避試験が含まれる。フェニルベンゾキノン苦悶アッセイが、腹膜内臓痛または内臓痛のひとつの尺度である。刺激物または異種の化学剤を侵害刺激として用いる持続痛試験には、ホルマリン試験（Wheeler-Aceto, H; Cowan, A Psychopharmacology (Berl). 1991, 104(1):35-44）、フロインドアジュバント（Basile, A. S. et al Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2007, 321(3), 1208-1225、Ackerman, N. R. et al ; Arthritis & Rheumatism 1979, 22(12), 1365-74）、カプサイシン（Barrett, A.C. et al Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003, 307(1), 237-245）、カラゲニンモデルが含まれる。これらのモデルには、急性初期と、これに続く炎症第２期がある。
【０１２５】
神経因性疼痛モデルは、Wang and Wang, Advanced Drug Delivery Reviews 2003に概説され、脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデル（Chungモデルとも呼ばれる；Kim, S.H.; Chung, J.M. Pain 1992 50(3):355-63、Chaplan et al., Journal of Neuroscience Methods 1994, 53(1):55-63、Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW,.）、慢性絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）モデル（Bennettモデルとも呼ばれる；Bennett, G.J; Xie, Y. K Pain 1988 33(1):87-107．）、進行性触覚過敏（ＰＴＨ）モデル（Decosterd, I. Pain, 2002, 100(1), 155-162、Anesth. Analg. 2004, 99, 457-463）、神経部分損傷（ＳＮＩ）モデル（Decosterd, I. Pain, 2002, 100(1), 155-162、Anesth. Analg. 2004, 99, 457-463）、腰神経結紮モデル（Ringkamp, M; Eschenfelder, S; Grethel, E. J.; Haebler, H.J., Meyer, R.A., Jaenig, W., Raja, S.N. Pain, 1999, 79(2-3), 143-153）、ストレプトゾシン−または化学療法誘発性糖尿病性ニューロパチー（Courteix, C.; Eschalier, A.; Lavarenne, J. Pain, 1993, 53(1), 81-88、Aubel, B. et al Pain 2004, 110(1-2), 22-32．）。
【０１２６】
モルヒネなどのオピオイドは、テイルフリックおよびホットプレート試験などの急性疼痛モデルならびにホルマリン試験などの持続性疼痛試験における急性初期と炎症第２期の両方で強い効力を示す。オピオイドは、脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルなどの神経因性疼痛モデルにおける効力も示す。しかしながら、神経因性疼痛モデルにおけるモルヒネなどの鎮静化合物の一般的な鎮痛効果は、外傷のある足と反対側の（外傷のない）足の両方における足逃避閾値（ＰＷＴ）が上昇することで示唆される。ガバペンチンなどの持続性疼痛状態または慢性疼痛状態（たとえば、神経因性疼痛）の治療に特に有用な化合物は、ホルマリン（第２期）およびＳＮＬモデルなどの持続性炎症性疼痛モデルおよび神経因性疼痛モデルで効力を示す傾向がある。しかしながら、このタイプの化合物は、ＳＮＬモデルの外傷のある足だけＰＷＴを増加させる傾向がある。また、これらの化合物は、テイルフリック試験およびホットプレート試験などの急性試験では効力を示さず、ホルマリン試験の急性初期でも効力を示さない。急性疼痛試験で化合物の効果がないことは、これらの化合物の抗侵害受容作用が、損傷後の中枢過敏状態と関連する特定の機序と関連しているとの知見を裏付けるものである。結果として、ＳＮＬ（Chung）モデルなどの神経因性疼痛モデルおよびホルマリン試験の第２期では有効であるが、ホットプレートおよびテイルフリックなどの急性疼痛モデルまたはホルマリン試験の第１期では有効ではない化合物は、これらの化合物が、急性疼痛状態よりも持続性で慢性の状態でのほうが有効である可能性が高いことを示唆している（表１を参照のこと）。また、ＳＮＬモデルでＰＷＴを高めるそれらの機能は、同じ側の（外傷がある）足に特異的でなければならない。以下、関連する参考文献をあげておくが、これらを援用して含む。Singh, L. et al, Psychopharmacology, 1996, 127, 1-9。Field, M.J. et al Br. J. Pharmacol. 1997, 121, 1513-1522。Iyengar, S. et al, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, 311, 576-584。Shimoyama, N. et al 
Neuroscience Letters, 1997, 222, 65-67。Laughlin, T. M. et al J. Pharmacology and Experimental therapeutics, 2002, 302, 1168-1175。Hunter, J.C. et al European J. Pharmacol. 1997, 324, 153-160。Jones, C.K. et al J. Pharmacology and Experimental therapeutics, 2005, 312, 726-732。Malmberg, A.B.; Yaksh, T.L. Anesthesiology, 1993, 79, 270-281。Bannon, AW et al Brain Res., 1998, 801, 158-63。
【０１２７】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、持続性または慢性疼痛状態（たとえば、神経因性疼痛）の治療に有用である。上述したように、このような化合物は、急性疼痛および神経因性疼痛の両方のモデルでのそれらの効力を評価することにより、ｉｎ  ｖｉｖｏでプロファイルすることができる。好ましい化合物は、神経因性疼痛モデルで効力を示すが、急性疼痛モデルでは効力を示さない。
【０１２８】
【表１】
2010535783.tif 000007
【０１２９】
Epilepsy Res. 2002 Jun;50(l -2):105-23に記載されたものなど、ヒト癲癇および発作／痙攣の背景にあるプロセスを反映していると考えられる慢性脳障害を有する、さまざまな動物モデルがある。そのような慢性モデルとしては、側頭葉癲癇（ＴＬＥ）のキンドリングモデル、癲癇重積持続状態後に癲癇が発症するＴＬＥの状態後モデル、異なるタイプの癲癇の遺伝モデルがあげられる。現在、ピロカルピンまたはカイニン酸モデルなどのキンドリングモデルおよび状態後モデルが、癲癇誘発プロセスおよび癲癇を予防または修飾できる薬剤標的の研究に最も広く使用されているモデルである。さらに、これらのモデルにおける発作を抗癲癇薬剤の効果の試験に用いることができる。以前は健康であった（非癲癇の）動物における急性（反応性または誘発性）発作モデルと慢性モデルとの薬理学的特性（最大電気ショック発作試験など）の比較では、癲癇の慢性モデルでの薬剤試験によって、臨床効力と副作用をさらに予測するデータを得られることが示される。
【実施例】
【０１３０】
以下の例は、本発明の選択された実施形態を示すためのものであり、その範囲を限定するものと解釈されるべきものではない。
実施例
基本手順
【化６】
2010535783.tif 000008
【０１３１】
上記のスキームにおいて、環Ａは、任意の置換または非置換５員芳香環を表す。例示としての芳香環には、フランが含まれる。
【０１３２】
Ａ）アルデヒドとアジド酢酸エチルとの縮合
アルデヒド（たとえば、１．６１ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）と約４から約７当量のアジド酢酸エチル（たとえば、４．３４ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（たとえば、１０．５ｍＬ）に入れた溶液を、ナトリウム（たとえば、０．８ｇ）を無水ＥｔＯＨ（たとえば、５０．０ｍＬ）に入れた溶液に、約０℃から約−４５℃の間（一般に約−１０℃から約−５℃の間（たとえば、ＮａＣｌ／氷））の温度で滴下して添加した。温度を０℃未満に維持しながら反応混合物を約１時間攪拌した後、周囲温度まで（たとえば一晩）温めた。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の冷溶液で急冷し、あるいは水（たとえば、０．５Ｌ）で希釈した。生成物をジエチルエーテルまたは酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出（たとえば、３×０．２Ｌ）し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄（２×０．１Ｌ）し、（たとえばＮａ２ＳＯ４上で）乾燥させ、濾過した。溶媒を真空で取り除き、アジドアクリル酸エチルを得た。あるいは、溶媒を真空で（たとえば約５０ｍＬに）還元し、得られた溶液を次の反応工程で使用した。
【０１３３】
Ｂ）アジドアクリル酸エチルの環化
上記のアジドアクリル酸エチルをｏ−キシレンまたはｍ−キシレン（たとえば、１５０ｍＬ）に入れた溶液を約１５分間から１４時間（一般に約１時間）の時間をかけて加熱還流した。次に、反応混合物を周囲温度まで冷ました。この溶液を真空内で濃縮し、粗生成物を精製して（たとえば、シリカゲルカラムクロマトグラフィ）、縮合ピロールエチルエステルを得た。
【化７】
2010535783.tif 000009
【０１３４】
エステル（たとえば、０．３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ（たとえば、１６．５ｍＬ）に入れた溶液または懸濁液に、１０Ｍ  ＮａＯＨ（たとえば、０．６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、５Ｍ  ＫＯＨ（たとえば、１．２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）または１Ｍ  ＬｉＯＨ（たとえば、６ｍＬ）などの塩基性水溶液を添加した。この溶液を約８０℃の間の温度まで加熱し、約３０分間から約２０時間（たとえば、５時間）の時間をかけて還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酸性化した。一例において、この混合物を水（たとえば、２００ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物のｐＨをＨＣｌで約ｐＨ１〜２に調整した。別の例では、真空内で余分な溶媒を除去し、残渣を５％クエン酸（たとえば、１５ｍＬ）に溶解させた。さらに別の例では、真空内で溶媒を除去し、残渣をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（たとえば、１５ｍＬ）に溶解させた。次に、酸性化溶液を抽出し（たとえば、３×１００ｍＬ  ＥｔＯＡｃ）、合わせた有機層を（ブラインなどで）洗浄し、（たとえばＮａ２ＳＯ４上で）乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、カルボン酸を得た。
【０１３５】
実施例１
縮合フランピロール類似体の合成
１．１．アルデヒド中間体の合成
１．１．ａ）４−フェネチル−フラン−２−カルバルデヒドの合成
４−ブロモ−２−フルアルデヒド（１．５０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２（１９７ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（６５．０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）との固体混合物を、アルゴン流下で１分間フラッシュした。ＨＰ（ｔ−ブチル）３ＢＦ４（２９８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（１．８０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（９ｍＬ）に入れた溶液を固体混合物に加え、さらにフェニルアセチレン（１．１３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で１５時間、室温にて攪拌した後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いてシリカゲルプラグで濾過した。この溶液を真空内で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィにかけて、４−フェニルエチニル−フラン−２−カルバルデヒドを無色の油（１．５４ｇ、９２％）として得た。Ｒｆ＝０．３５（１：９ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．６８  （ｄ，Ｊ＝０．５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．９０  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．４８  −  ７．５５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．３５  −  ７．４０  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝０．７  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０１３６】
４−フェニルエチニル−フラン−２−カルバルデヒド（１．５４ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに入れた溶液に、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）（１５４ｍｇ、１０重量％Ｐｄ）を加えた。反応混合物に真空を印加し、Ｈ２で４回バックフィルした。次に、反応物をＨ２雰囲気下で１４時間、室温にて攪拌した後、ＥｔＯＡｃを用いてCelite（登録商標）のプラグで濾過した。続いて、この反応物を真空内で濃縮して、４−フェネチル−フラン−２−カルバルデヒドを無色の油（１．５３ｇ、９７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.59 (d, J=0.6 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 7.05 (d, J=0.6 Hz, 1 H) 2.87 - 2.94 (m, 2 H) 2.78 - 2.85 (m, 2 H)。
【０１３７】
１．１．ｂ）５−ベンジル−フラン−２−カルバルデヒドの合成
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、イソプロパノール（３．６ｍＬ）とをアセトニトリル（７．４ｍＬ）に入れた溶液を、２−ボロン酸−５−フルアルデヒド（０．８０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）と、ジエチルベンジルホスホネート（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）との固体混合物に加えた。反応混合物を窒素流でフラッシュし、一晩で８０℃まで加熱した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを用いてシリカゲルのプラグで濾過した。次に、有機溶液を真空内で濃縮し得られた固体をシリカゲルでのクロマトグラフィにかけて、５−ベンジル−フラン−２−カルバルデヒドを褐色の固体（０．３７ｇ、６５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.56 (s, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.24 - 7.28 (m, 2 H) 7.17 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.19 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 4.07 (s, 2 H)。
【０１３８】
１．１．ｃ）４−ベンジル−フラン−２−カルバルデヒドの合成
ＴＰＰおよびＰｄ（ＯＡｃ）２を２：１ＣＨ３ＣＮ／イソプロピルアルコールに溶解させること以外は、５−ベンジル−フラン−２−カルバルデヒドを合成するのに用いたものと同じ条件で、５−ホルミルフラン−３−ボロン酸ピナコールエステル（８７８ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびベンジルリン酸ジエチル（１．２５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。フラッシュクロマトグラフィによる精製で、４−ベンジル−フラン−２−カルバルデヒドを白色の固体（３００ｍｇ、４１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.56 (s, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.24 - 7.28 (m, 2 H) 7.17 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.19 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 4.07 (s, 2 H)。
【０１３９】
１．１．ｄ）４−ビニルフラン−２−カルバルデヒドの合成
反応をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中で実施すること以外は、５−ベンジル−フラン−２−カルバルデヒドを合成するのに用いたものと同じ条件で、４−ブロモ−フラン−２−カルバルデヒド（１．１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）およびビニルボロン酸ジブチルエステル（１．６７ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。フラッシュクロマトグラフィによる精製（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で、４−ビニルフラン−２−カルバルデヒドをオレンジ色の油として得た。収率２８２ｍｇ（３７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.31 (dd, J=10.88, 0.93 Hz, 1 H), 5.61 (dd, J=17.57, 0.54 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J=17.55, 10.91 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 9.66 (d, J=0.59 Hz, 1 H)。
【０１４０】
１．１．ｅ）（Ｚ）−４−（プロプ−１−エニル）フラン−２−カルバルデヒドの合成
反応をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で実施すること以外は、５−ベンジル−フラン−２−カルバルデヒドを合成するのに用いたものと同じ条件で、４−ブロモ−フラン−２−カルボキシアルデヒド（１．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）およびｃｉｓ−プロペンボロン酸（０．６５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．２当量）から表題化合物を合成した。得られた残渣をISCO Companion（３０分にわたり０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、生成物の保持時間：２３〜２６分）により精製し、（Ｚ）−４−（プロプ−１−エニル）フラン−２−カルバルデヒド（０．４１３０ｇ、４８％収率）を得た。LC/MS m/e 136.8 (M+H).。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 9.59 (d, J=0.63 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.23 (dd, J=11.40, 1.68 Hz, 1 H), 5.79 - 5.89 (m, 1 H), 1.87 (dd, J=7.10, 1.78 Hz, 3 H)。
【０１４１】
１．１．ｆ）（Ｅ）−４−スチリルフラン−２−カルバルデヒドの合成
反応をＤＭＦ（２５ｍＬ）中で実施すること以外は、５−ベンジル−フラン−２−カルバルデヒドを合成するのに用いたものと同じ条件で、４−ブロモ−フラン−２−カルボキシアルデヒド（１．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｒａｎｓ−フェニルビニル−ボロン酸（１．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．５当量）から表題化合物を合成した。得られた残渣を、ISCO Companion（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）およびChromeleon精製システムを用いた分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸／１％アセトニトリルを水に入れた混合物（水相）とメタノール（調節剤の添加なし−有機相）、５０ｍｍのDynamax HPLC C-18カラムを２８ｍＬ／分で用いた（４０％メタノールの初期勾配を７分かけて１００％に増加））にて精製し、透明な生成物を得た。生成物の保持時間：３．４〜３．６分。一定量の（Ｅ）−４−スチリルフラン−２−カルバルデヒドを単離した。８９．１ｍｇ（収率７％）。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 9.62 (d, J=0.59 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.63 (d, J=0.63 Hz, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 2 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.08 (s, 2 H)。
【０１４２】
１．２．エステル中間体の合成
表記のアルデヒドから、（アクリレート中間体を生成するための）基本手順１Ａに続いて基本手順１Ｂを使用して、以下のエチルエステルを合成した。
【０１４３】
１．２．ａ）エチル４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートの合成
２−フルアルデヒド（１．４４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（２５分でヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、エチル４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートを桃色の固体（０．３３０ｇ、１２％）として得た。Ｒｆ＝０．４２（５０：５０ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.63 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
【０１４４】
１．２．ｂ）エチル３−フェネチル−４Ｈ−フロ［３，２−６］ピロール−５−カルボキシレートの合成
Ａ）４−フェネチル−フラン−２−カルバルデヒド（１．５３ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）から２−アジド−３−（４−フェネチル−フラン−２−イル）−アクリル酸エチルエステルを合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製後に無色の油（０．７１８ｇ、３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 4 H) 6.99 (s, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 2.86 - 2.94 (m, 2 H) 2.73 - 2.80 (m, 2 H) 1.38 (t, J=7. 1 Hz, 3 H)。
【０１４５】
Ｂ）２−アジド−３−（４−フェネチル−フラン−２−イル）−アクリル酸エチルエステルから表題化合物を調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、エチル３−フェネチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートを白色の固体（６１３ｍｇ、９４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (br s., 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 4 H) 7.23 - 7.26 (m, 2 H) 6.67 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 2.90 - 2.99 (m, 4 H) 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。
【０１４６】
１．２．ｃ）エチル２−ベンジル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートの合成
Ａ）５−ベンジル−フラン−２−カルバルデヒド（２９５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）から２−アジド−３−（５−ベンジル−フラン−２−イル）−アクリル酸エチルエステルを調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、褐色の油（３５．０ｍｇ、７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 - 7.36 (m, 3 H) 7.24 (d, J=0.6 Hz, 2 H) 7.09 (dd, J=3.4, 0.4 Hz, 1 H) 6.21 - 6.24 (m, 1 H) 6.05 - 6.08 (m, 1 H) 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.05 (s, 2 H) 1.35 - 1.39 (m, 3 H)。
【０１４７】
Ｂ）２−アジド−３−（５−ベンジル−フラン−２−イル）−アクリル酸エチルエステルから表題化合物を調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、エチル２−ベンジル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートを黄褐色の固体（１７ｍｇ、５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (br. s., 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 7.23 - 7.31 (m, 3 H) 6.74 (dd, J=1.6, 0.9 Hz, 1 H) 6.10 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 4.34 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.07 (s, 2 H) 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
【０１４８】
１．２．ｄ）エチル３−ベンジル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートの合成
Ａ）４−ベンジル−フラン−２−カルバルデヒド（０．３００ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）から２−アジド−３−（４−ベンジル−フラン−２−イル）−アクリル酸エチルエステルを合成し、精製して、淡い黄色の油（１３５ｍｇ、２８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 7.42 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 7.19 - 7.28 (m, 3 H) 7.00 (s, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
【０１４９】
Ｂ）２−アジド−３−（４−ベンジル−フラン−２−イル）−アクリル酸エチルエステルから表題化合物を調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、エチル３−ベンジル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートを褐色の固体（５２ｍｇ、４３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 9.57 (br. s., 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 4 H) 7.19 - 7.27 (m, 1 H) 6.68 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.92 (s, 2 H) 1.27-1.34 (m, 3 H)。
【０１５０】
１．２．ｅ）エチル３−ビニル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートの合成
Ａ）４−ビニルフラン−２−カルバルデヒド（０．４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）からエチル２−アジド−３−（４−ビニルフラン−２−イル）アクリレート（３９８ｍｇ、５２％）を合成し、フラッシュクロマトグラフィ（Isco CombiFlash、０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 4.36 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 5.23 (dd, J=10.88, 1.22 Hz, 1 H), 5.58 (dd, J=17.52, 1.17 Hz, 1 H), 6.55 (dd, J=17.57, 10.88 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H); LCMS-MS (ESI+) 205.86 (M-N2)。
【０１５１】
Ｂ）エチル２−アジド−３−（４−ビニルフラン−２−イル）アクリレートから表題化合物を合成し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（Isco CombiFlash、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、エチル３−ビニル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートを白色の固体（２１５ｍｇ、６２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 4.38 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 5.35 (d, J=10.93, Hz, 1 H), 5.52 (d, J=17.57 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=17.57, 10.88 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=1.66 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H); LCMS-MS (ESI+) 205.85 (M+H)。
【０１５２】
１．２．ｆ）（Ｚ）−エチル３−（プロプ−１−エニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートの合成
Ａ）（Ｚ）−４−（プロプ−１−エニル）フラン−２−カルバルデヒド（０．４１３０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１当量）から（Ｚ）−エチル２−アジド−３−（４−（（Ｚ）−プロプ−１−エニル）フラン−２−イル）アクリレート（６６３ｍｇ、８７％）を合成し、ISCO Companion（１９分で０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、保持時間：３〜６分間）で精製した。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 7.63 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.20 (dd, J=11.37, 1.61 Hz, 1 H), 5.71 - 5.82 (m, 1 H), 4.31 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 1.86 (dd, J=7.13, 1.76 Hz, 3 H), 1.33 (t, J=7.13 Hz, 3 H)。
【０１５３】
Ｂ）（Ｚ）−エチル２−アジド−３−（４−（（Ｚ）−プロプ−１−エニル）フラン−２−イル）アクリレート（０．６６３３ｇ）から表題化合物を合成し、ISCO Companion（３０分で０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、保持時間：２６〜２９分間）で精製して、（Ｚ）−エチル３−（プロプ−１−エニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（１４５ｍｇ、２５％）を得た。LC/MS m/e 219.8(M+H)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 9.70 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 6.72 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 6.30 - 6.37 (m, 1 H), 5.82 - 5.94 (m, 1 H), 4.24 - 4.34 (m, 2 H), 1.88 (dd, J=7.05, 1.78 Hz, 3 H), 1.30 - 1.36 (m, 3 H)。
【０１５４】
１．２．ｇ）（Ｅ）−エチル３−スチリル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートの合成
Ａ）（Ｅ）−４−スチリルフラン−２−カルバルデヒド（０．０８９１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）から（Ｅ）−エチル２−アジド−３−（４−スチリルフラン−２−イル）アクリレート（３６．１ｍｇ、２６％）を合成し、ISCO Companion（３５分で０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、保持時間：３〜８分間）で精製した。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 7.71 (s, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 3 H), 7.34 - 7.40 (m, 2 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 6.99 - 7.10 (m, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 4.32 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 1.34 (t, J=7.10 Hz, 3 H)。
【０１５５】
Ｂ）（Ｅ）−エチル２−アジド−３−（４−スチリルフラン−２−イル）アクリレート（３６．１ｍｇ）から表題化合物を調製し、Chromeleon精製システムを用いて分取ＨＰＬＣで精製し（６０〜１００％メタノール／水中の０．１％ギ酸−１％アセトニトリル、５０ｍｍのDynamax C-18カラム、２８ｍＬ／分で７分間、保持時間３．５〜３．８分間）、（Ｅ）−エチル３−スチリル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（１８．１ｍｇ、収率５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 10.07 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 7.40 (t, J=7.61 Hz, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.09 - 7.22 (m, 2 H), 6.78 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 4.33 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 1.36 (t, J=7.13 Hz, 3 H)。
【０１５６】
１．５．  エステルからのカルボン酸の合成
１．５．ａ）４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１１）の合成
基本手順２に準じてエチル４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（０．３３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（３０分でヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸１１を明るい桃色の固体（０．２００ｇ、７２％）として得た。Ｒｆ＝０．０７（１：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ (ppm) 12.34 (s, 1 H) 11.48 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.57 (s, 1 H)。
【０１５７】
１．５．ｂ）３−フェネチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１７）の合成
基本手順２に準じてエチル３−フェネチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（２６５ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製し、３−フェネチル−４Ｈ−フロ［３、２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸１７を黄褐色の固体（１１７ｍｇ、４９％）として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ ppm 12.34 (br s., 1 H) 11.68 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 4 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 6.63 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 2.91 - 2.99 (m, 2 H) 2.73 - 2.81 (m, 2 H)。
【０１５８】
１．５．ｃ）２−ベンジル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（２４）の合成
基本手順２に準じてエチル２−ベンジル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（１７ｍｇ、６３μｍｏｌ）から表題化合物を調製し、２−ベンジル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸２４（１３ｍｇ、８７％）を黄褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ ppm 12.17 (br. s., 1 H) 11.36 (s, 1 H) 7.19 - 7.36 (m, 5 H) 6.59 (dd, J=1.7, 0.9 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 4.04 (s, 2 H)。
【０１５９】
１．５．ｄ）３−ベンジル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（２６）の合成
基本手順２に準じてエチル３−ベンジル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製し、３−ベンジル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸２６を黄褐色の固体（４１ｍｇ、８７％）として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ ppm 12.32 (br. s., 1 H) 11.60 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 6.63 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 3.84 (s, 2 H)。ＨＰＬＣ９９％。ＬＣＭＳ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
１．５．ｅ）３−ビニル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（３２）の合成
基本手順２に準じてエチル３−ビニル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成し、フラッシュクロマトグラフィ（Isco CombiFlash、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して３−ビニル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸３２（３６ｍｇ、４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 5.29 (dd, J=11.03, 0.73 Hz, 1 H), 5.81-5.88 (m, 1 H), 6.59-6.68 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H); LCMS- MS (ESI-) 175.8 (M-H); HPLC (UV = 99.2%), (ELSD = 100%)。
【０１６１】
１．５．ｆ）（Ｚ）−３−（プロプ−１−エニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（４６）の合成
基本手順２に準じて（Ｚ）−エチル３−（プロプ−１−エニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（０．１４４５ｇ、６８ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成し、Chromeleon精製システムを用いて分取ΗＰＬＣで精製（７分で５０〜１００％、メタノール／水中の０．１％ギ酸−１％アセトニトリル、５０ｍｍ  Dynamax C-18、２８ｍＬ／分）して、（Ｚ）−３−（プロプ−１−エニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸４６（４０．４ｍｇ、収率３２％）を得た。LC/MS m/e 189.8(M-H)。ＨＰＬＣによる純度：９９．１％（ＵＶ）；１００％（ＥＬＳＤ）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.64 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.32 - 6.38 (m, 1 H), 5.81 - 5.91 (m, 1 H), 1.91 (dd, J=7.03, 1.76 Hz, 3 H)。
【０１６２】
１．５．ｇ）（Ｅ）−３−スチリル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（４８）の合成
基本手順２Ａに準じて（Ｅ）−エチル３−スチリル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（０．０１８１ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成し、分取ΗＰＬＣで精製（Chromeleon精製システム、７分で４０〜１００％、メタノール／水中の０．１％ギ酸−１％アセトニトリル、５０ｍｍ  Dynamax C-18、２８ｍＬ／分、生成物の保持時間：３．９〜４．０分間）して、（Ｅ）−３−スチリル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸４８（４．９ｍｇ、３０％）を得た。LC/MS m/e 251.9(M-H)。ＨＰＬＣによる純度９７．９％（ＵＶ）；  １００％（ΕＬＳＤ）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.40 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 2 H), 7.34 - 7.39 (m, 2 H), 7.31 (d, J=16.40 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.12 (d, J=16.40 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H)。
【０１６３】
実施例２
Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ阻害
２．１．Ｄ−アミノ酸オキシダーゼの酵素アッセイ
Ｄ−セリン基質をそのミカエリス−メンテンＫｍを５ｍＭで用いて、ＤＡＡＯ酵素活性を測定した。西洋ワサビペルオキシダーゼ酵素（Sigmaカタログ番号P-8375）を用いて検出された過酸化水素の生成速度として、酸化速度を測定する。この結合反応では、酵素基質Amplex Red（Molecular Probes）を使用し、これを蛍光反応生成物であるレゾルフィン（励起５３０〜５６０ｎｍ；放射約５９０ｎｍ）に変換する。ｐＨ最適値はＤＡＡＯのほうが高いが、すべての試薬をｐＨ７．４の５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液で調製し、このｐＨで阻害曲線を得た。
【０１６４】
１ウエルあたり総容積２００μｌ（黒い透明底の９６ウエルプレート、Costar）での成分の最終濃度は、以下のとおりであった。
（ａ）西洋ワサビペルオキシダーゼ：１ｍＬあたり４単位
（ｂ）Ｄ−セリン：５ｍＭ
（ｃ）被験化合物：ＩＣ５０につき１００−０．００６４ｕＭ
（ｄ）Amplex Red試薬：５０ｕＭ
（ｅ）ＤＭＳＯ：１．６％
【０１６５】
蛍光を監視しながら、ＤＡＡＯ酵素を添加して反応を開始した。Ｈ２Ｏ２を各プレートの対照ウエルに最終濃度１６ｕＭで加え、結合した酵素との化合物干渉について試験した。さまざまな濃度の阻害剤の存在下で阻害曲線を生成し、各阻害剤についてＩＣ５０値を計算した。
【０１６６】
２．２．ＤＡＡＯ阻害アッセイの結果
選択した化合物のＩＣ５０値を求めた。これを以下の表２にまとめておく。
【０１６７】
【表２】
2010535783.tif 000010
【０１６８】
実施例３
化合物１１のChungモデルデータ
３．１．方法
手術時に体重２００〜２３０ｇのオスのスプラーグドーリー成体ラットを使用した。空調をほどこした室内で１２時間の明／暗サイクルにて、ラットを４群に分けて飼育した。食餌と水については不断給餌とした。３日間、金網の上げ底ケージでラットを少なくとも４０分間離して実験環境に馴化させた。手術前に一連のvon Freyヘアーを連続した３日間で段階的に使用することで、ベースラインの足逃避閾値（ＰＷＴ）を調べ、手術後７日目と、薬剤投与前の１１〜１４日目に再評価した。KimおよびChung（１９９２）が説明しているようにしてラットのChungモデルを作製した。５％イソフルランと酸素との混合物（１分あたり２Ｌ）に続いてペントバルビタールナトリウムを５０ｍｇ／ｋｇの量で腹腔内注射することで、ラットを麻酔した。背中を剪毛し、７５％エタノールで消毒した。ラットを腹臥位で置き、Ｌ４〜６レベルの皮膚を傍正中切開した。Ｌ５脊髄神経を慎重に単離し、６／０絹縫合糸でしっかりと結紮した。次に、完全止血後に創傷を層閉鎖した。手術後には感染予防のために一用量の抗生剤（Amoxipen１５ｍｇ／ラット１匹、腹腔内）を定期的に与えた。完全に目覚めるまで、温度を制御した回復容器にラットを入れておき、目覚めた後に元のケージに戻した。試験前に少なくとも４０分間、金網の上げ底の上でラットを個々のPerspex箱に入れた。力が最も弱いフィラメントから開始して、足の腹側表面の中心に対して垂直に各フィラメントを若干曲がるまで６秒間ほど適用した。ラットが刺激に対して足を引っ込めるか持ち上げたら、試験力のすぐ下の力がかかるヘアーを用いた。何の応答も観察されない場合は、すぐ上の力がかかるヘアーで試験した。信頼できる応答を誘導するのに必要な最小の力（５回の試行で３回陽性）をＰＷＴの値として記録した。有意な異痛症のあるラット（ＰＷＴ≦３．５ｇ）だけを薬剤投与実験用に選択した。神経因性疼痛状態にあるラットを無作為の実験群に分けた。ビヒクル群では１群にラット８匹、ガバペンチン群はラット９匹とした。手術の１２から１４日後に薬剤試験を実施した。等張の５０ｍＭリン酸緩衝液（ＰＢ）を３ｍＬ／ｋｇで経口投与して、ビヒクル対照とした。ガバペンチンについては、通常の生理食塩水に溶解し、１００ｍｇ／ｋｇで経口投与した。ＰＢに１０ｍｇ／ｍＬで１を溶解し、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。薬剤またはビヒクルを投与した１時間後、３時間後、６時間後、２４時間後にＰＷＴを評価した。連続した２回の試験時点の間に、ラットを元のケージに戻して休憩（約３０分間）させた。統計解析には一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）（SPSSソフトウェア）を使用し、同じ時点での異なる群を比較した。対応（paired）スチューデントｔ検定を用いて、同じ群の異なる時点で比較を実施した。有意レベルについてはＰ＜０．０５に設定した。
【０１６９】
３．２．４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１１）での結果
ビヒクルを経口投与したラットでは、２４時間の観察時間内にＰＷＴにベースライン値からの有意な変化は認められなかった。陽性対照としてのガバペンチンを１００ｍｇ／ｋｇで経口投与すると、ＰＷＴが有意に増加したが、この作用は経口投与後１時間で開始され、投与後３時間でピークに達した。６時間以降はガバペンチンによる作用が徐々に低下した。化合物１１を１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した場合も、ＰＷＴが有意に増加した。ガバペンチンと同様に、ＰＷＴの増加はまず投与１時間後に観察された。この作用は投与の６時間後にピークに達した。
【０１７０】
実施例４
化合物１１および１の恐怖条件付け文脈学習データ
４．１．方法
若い成体のオスのＣ５７ＢＬ／６マウスを使用した。６〜７週齢の時点でマウスを入手した。到着時、マウスに一意の識別番号を割り当て（尾に印を付す）、フィルタートップのあるポリカーボネート製のケージで群飼育した。すべてのマウスを試験前に少なくとも４週間コロニールームに馴化させ、平均で１０〜１２週齢の時点で試験に供した。馴化期間中に、マウスを定期的に検査し、対処し、体重を測定して、確実に適切な健康状態で試験に適した状態に維持した。午前６時に照明を点灯してマウスを１２／１２明／暗サイクルで維持した。実験は常にサイクルの明段階で実施した。実験開始の前日に、マウスを個々のケージに１匹ずつ入れ、実験終了までそのようにしておいた。マウスを無作為に治療群に割り当てた。試験時を除いて、マウスには食餌と水を不断給餌した。８ｍｌ／ｋｇの用量容積で訓練を開始する２０分前にロリプラム（０．１ｍｇ／ｋｇ）を１％ＤＭＳＯｉ．ｐ．に溶解した。文脈的条件付けを評価するために、本発明者らは、もともとＣＲＥＢ変異マウスの記憶の評価用に開発された標準化恐怖条件付け文脈学習課題を利用した（Bourtchouladze, R. et at, Cell 1994, 79, 59-68）。具体的には、訓練日に、０．７５ｍＡのフットショックを２秒間与える無条件刺激（ＵＳ）を開始する前に、マウスを２分間スキナー箱に入れておいた。ショックとショックとの間の試行間隔を１分間挟んでＵＳを２回繰り返した。自動ソフトウェアパッケージで訓練を実施する。最後の訓練の試行後、マウスをさらに３０秒間スキナー箱に残した後、元のケージに戻す。訓練の２４時間後に文脈記憶を試験する。マウスを同じ訓練箱に入れ、フリージング挙動を評定して条件付けを評価する。フリージングは、５秒の間隔で動きが完全に欠如するものであると定義される。（Kim, J.J.; Rison, R.A.; Fanselow, M.S. Behavioral Neuroscience, 1993, 107, 1093-1098、Phillips, R.G.; LeDoux, J.E. Behavioral Neuroscience, 1992, 106, 274-285、Bourtchouladze, R.; Frenguelli, B.; Blendy, J.; Cioffi, 
D.; Schutz, G.; Silva, A.J. Cell, 1994, 79, 59-68; 1998、Bourtchouladze, R.; Abel, T.; Berman, N.; Gordon, R.; Lapidus, K.; Kandel, E.R. Learning & Memory, 1998, 5, 365-374、Abel, T.; Nguyen, P.V.; Barad, M.; Deuel, T.A.S.; Kandel, E.R.; Bourtchouladze, R. Cell, 1997, 88, 615-626.、Kogan, J.H.; Frankland, P.W.; Blendy, J.A.; Coblentz, J.; Marowitz, Z.; Schutz, G.; Silva, A.J. Current Biology, 1997, 7, 1-11）。合計試験時間は３分間とした。各実験課題後、実験装置を７５％エタノール、水で完全に洗浄し、乾燥させ、数分間風を通した。化合物が文脈記憶に対しておよぼす影響を評価するために、本発明者らは、訓練の２時間前に化合物またはビヒクルをマウスに注射し、マウスを２回の訓練試行で訓練した。これと並行して、別の群のマウスに、参照化合物、ロリプラムまたはビヒクル単独を訓練の２０分前に注射した。マウスを同じ文脈で訓練２４時間後に試験した。
【０１７１】
４．２．結果
化合物１１をビヒクルＡに溶解させ、用量容積１０ｍｌ／ｋｇで訓練の２時間前にＰ．Ｏ．投与した。１０ｍｇ／ｋｇの１１を注射したマウスは、ビヒクルを注射したマウスよりも有意にフリージングし（化合物を注射したマウスで６９．７％±３．０％、ビヒクルを注射したマウスでは３３．３％±５．１％；ｐ＜０．００１；１用量あたりｎ＝１０）。同様に、ロリプラムを注射したマウスは、これに対応するビヒクル注射マウスよりも有意にフリージングし（ロリプラムで４４．４％±４．４％ｖｓ．ビヒクルで２７．２％±３．６％；ｐ＜０．０５）。重要なことに、訓練３０秒後に測定する即時フリージングには薬剤化合物注射の影響はなかった。
【０１７２】
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１）は１０ｍｇ／ｋｇ  Ｐ．Ｏ．で活性であった。
【０１７３】
本出願に引用した刊行物および特許公報については、いずれも各刊行物または特許公報を個々に記載したのと同程度に、あらゆる目的でその全体を本明細書に援用する。さまざまな参考文献を本明細書に引用することで、本出願人は特定の参考文献が自らの発明に対する「従来技術」であることを認めるわけではない。
【国際調査報告】
2010535783.tif 000015