(57)【要約】  本発明と一致する一実施形態では、哺乳類のマイボーム腺（１０）を治療する方法は、マイボーム腺を含む眼瞼にマイボーム腺内の閉塞を溶解するのに十分な温度まで調節された熱（１０４）を加えて、閉塞を流動状態または（溶解した）懸濁状態にし、閉塞を溶解するのに十分な期間にわたって熱を維持することにより腺を清浄にすることを伴う。次いで腺を、腺（１０８）から流体を滲出させるように機械的に処置することができ、処置は、期間中または期間後に、閉塞がまだ流動状態または懸濁状態のままである間に実行される。次いで、後続の（局所的な、または全身性の）薬物（１１２）の使用による腺の薬理学的治療を使って、腺からの脂質の適正な流れを維持するのを助長することができる。この要約は限定的なものとみなすべきではなく、実施形態によってはこの要約に記載されている特徴からずれるものもある。
2010515481.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類のマイボーム腺を治療する方法であって、
マイボーム腺内の閉塞を溶解し、閉塞を溶解した状態に置くのに十分な温度に達する調節された熱を、マイボーム腺を含む眼瞼に加えること、
閉塞を溶解し、閉塞を溶解した状態に置くのに十分な期間にわたって熱を維持すること、
期間中または期間後の、閉塞がまだ溶解した状態のままであるうちに行われる、腺から溶解した閉塞を滲出させることにより腺を機械的に処置すること、および
続いて薬物の使用によりマイボーム腺を治療すること
を含む、方法。
【請求項２】
期間が約１０分から６０分までである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
機械的処置が加熱された器具を使って実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
温度が約摂氏４５度に達する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
温度が約摂氏４４度から４７度に達する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
温度が少なくとも摂氏３７度である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
機械的処置が期間の終了後３分以内に実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
機械的処置が、腺の１つまたは複数から溶解した閉塞を搾り出すように滲出させること、眼瞼に機械エネルギー刺激を加えること、眼瞼を圧搾すること、眼瞼に一定の圧力を加えることのうちの少なくとも１つによって実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
薬物が局所的薬物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
薬物が全身性の薬物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
薬物が、抗生物質、局所テトラサイクリン、経口テトラサイクリン、局所コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、局所アンドロゲン、局所アンドロゲン類似体、ＴＧＦ−β、オメガ３化合物、脂質生成を促す酵素、脂質生成を促す酵素の生成を刺激する薬物、マイボーム腺分泌を改善する分泌促進物質として働く薬物、および任意の涙成分に代わる、または任意の涙成分の生成を促進する薬物からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
複数の前記薬物が選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
マイボーム腺からの流体の流れを維持するために時間間隔をおいて調節された熱を加え、維持することを繰り返すことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
マイボーム腺からの流体の流れを維持するために時間間隔をおいて機械的処置を繰り返すことをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
哺乳類のマイボーム腺を治療する方法であって、
マイボーム腺内の閉塞を溶解し、このような閉塞を溶解した状態に置くのに十分な温度まで、少なくとも約摂氏３７度の調節された熱を、マイボーム腺を含む眼瞼に加えること、
約１０分から６０分までの、閉塞を溶解し、閉塞を溶解した状態に置くのに十分な期間にわたって熱を維持すること、
期間満了後９０秒より前の、閉塞がまだ溶解した状態のままであるうちに行われる、腺から溶解した閉塞を滲出させることにより腺を機械的に処置すること、および
続いて薬物の使用により腺を薬理学的に治療すること
を含む、方法。
【請求項１６】
温度が約摂氏４４度から４７度に達する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
温度が約摂氏４５度に達する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
機械的処置が、腺の１つまたは複数から溶解した閉塞を搾り出すように滲出させること、眼瞼に振動刺激を加えること、眼瞼を圧搾すること、または眼瞼に一定の圧力を加えることもしくは眼瞼に間欠的圧力を加えることのうちの少なくとも１つにより実行される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
薬物が局所的薬物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
薬物が全身性の薬物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
機械的処置が加熱された器具を使って実行される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
薬物が、抗生物質、局所テトラサイクリン、経口テトラサイクリン、局所コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、局所アンドロゲン、局所アンドロゲン類似体、ＴＧＦ−β、オメガ３化合物、脂質生成を促す酵素、脂質生成を促す酵素の生成を刺激する薬物、マイボーム腺分泌を改善する分泌促進物質として働く薬物、および任意の涙成分に代わる、または任意の涙成分の生成を促進する薬物からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
複数の前記薬物が選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
哺乳類のマイボーム腺を治療する方法であって、
マイボーム腺内の閉塞を溶解し、閉塞を溶解した状態に置くのに十分な温度まで、約摂氏４４度から４７度までの範囲の調節された熱を、マイボーム腺を含む眼瞼に加えること、
約１０分から６０分までの、閉塞を溶解し、閉塞を溶解した状態に置くのに十分な期間にわたって熱を維持すること、
期間中または期間終了後９０秒以内の、閉塞がまだ溶解した状態のままであるうちに行われ、加熱された器具を使って行われる、腺から流体または懸濁液を滲出させることにより腺を機械的に処置すること、および
続いて、薬物の使用により腺を薬理学的に治療すること
を含む、方法。
【請求項２５】
機械的処置が、腺の１つまたは複数から流体または懸濁液を搾り出すように滲出させること、眼瞼に機械エネルギー刺激を加えること、眼瞼に振動エネルギーを加えること、眼瞼を圧搾すること、または眼瞼に一定の圧力もしくは間欠的圧力を加えることのうちの少なくとも１つによって実行される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
薬物が局所的薬物である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
薬物が全身性の薬物である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
薬物が、抗生物質、局所テトラサイクリン、経口テトラサイクリン、局所コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、局所アンドロゲン、局所アンドロゲン類似体、ＴＧＦ−β、オメガ３化合物、脂質生成を促す酵素、脂質生成を促す酵素の生成を刺激する薬物、マイボーム腺分泌を改善する分泌促進物質として働く薬物、および任意の涙成分に代わる、または任意の涙成分の生成を促進する薬物からなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
複数の前記薬物が選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
時間間隔をおいて調節された熱を加え、維持することを繰り返すことをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
マイボーム腺からの流体の流れを維持するために時間間隔をおいて機械的に処置することを繰り返すことをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
腺管開口部からの自然に発生する分泌物の流れの少なくとも一部が閉鎖により遮断される哺乳類におけるマイボーム腺機能不全を治療する方法であって、
ａ）調節された熱源を、腺管開口部に近接して、閉塞の少なくとも一部を軟化させ、または液化させるのに十分な選択される時間にわたって、選択される温度で当てること、
ｂ）閉鎖の少なくとも一部が除去されるように閉鎖の少なくとも一部がまだ軟化し、または液化したままのうちに腺管開口部を機械的に処置すること、および
ｃ）続いて哺乳類を、マイボーム腺からの脂質の自由な流れを促進する薬物を用いて治療すること
を含む、方法。
【請求項３３】
選択される時間が約１０分から６０分までである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
選択される温度が約摂氏４４度から４７度に達する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
温度が少なくとも摂氏３７度である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
薬物が局所的薬物である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
薬物が全身性の薬物である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
腺管開口部からの自然に発生する分泌物の流れの少なくとも一部が閉鎖により遮断される哺乳類におけるマイボーム腺機能不全を治療する方法であって、
ａ）調節された熱源を、腺管開口部に近接して、閉鎖の少なくとも一部を緩ませ、細分化し、破断し、軟化させ、または液化させるのに十分な、選択される時間にわたって、選択される温度で当てること、
ｂ）調節された熱源を当てることの効果が後退する前に、閉鎖の少なくとも一部が除去されるように腺管開口部を機械的に処置すること、および
ｃ）続いて哺乳類を、マイボーム腺からの脂質の自由な流れを促進する薬物を用いて治療すること
を含む、方法。
【請求項３９】
期間が約１０分から６０分までである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
温度が約摂氏４４度から４７度に達する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
薬物が局所的薬物である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
薬物が全身性の薬物である、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連文献の相互参照）
本出願は、２００５年７月１８日に出願された、米国仮出願第６０／７００２３３号の優先権の利益を主張する、２００６年５月１５日に出願された、Ｋｏｒｂらの、「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  Ｇｌａｎｄ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」という名称の米国特許出願第１１／４３４０５４号の一部継続出願であり、さらに、２００６年５月１５日に出願された、Ｇｒｅｎｏｎらの、「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｇｌａｎｄ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ  Ｈｅａｔｅｄ  Ｍｅｄｉｕｍ」という名称の米国特許出願第１１／４３４０３３号の一部継続出願であり、さらに、２００６年５月１５日に出願された、Ｋｏｒｂらの、「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｇｌａｎｄ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」という名称の米国特許出願第１１／４３４４４６号の一部継続出願であり、各出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれるものである。
【０００２】
（著作権表示）
本特許明細書の開示の一部は、著作権保護の対象となる資料を含むものである。著作権所有者は、本特許明細書または特許開示が米国特許商標局のファイルまたは記録として表示される際には、その複製に異存はないが、それ以外の場合はあらゆる著作権を保持するものである。
【０００３】
本発明は、一般に、哺乳類の眼の治療に関するものである。より詳細には、本発明は、特定の閉塞を溶解する（または閉塞を形成している固体粒子を結合している物質を溶解する）熱、閉塞を除去する機械的作用、閉塞が除去された後の薬物治療の様々な組み合わせの使用によるマイボーム腺の閉塞の治療に関する。
【背景技術】
【０００４】
人体はいくつかの腺を含み、その中には眼の涙腺およびマイボーム腺、顔および腋の下の皮脂腺または毛嚢皮脂腺、ならびに乳房の乳腺が含まれる。これらの腺は、年齢、刺激、環境条件、細胞片、炎症、ホルモン失調およびその他の原因により正しく働かないことがある。眼瞼腺の一般的な疾患状態の１つが、閉塞によって引き起こされる腺からの液の自然な流れの制限または停止である。
【０００５】
ヒトの眼において、眼球表面を覆う涙液膜は３層で構成されている。眼球表面と接する最内層は多くのムチンで構成される粘液層である。涙液膜の大部分を構成する中間層は水層であり、最外層は、「マイバム」または「皮脂」として知られる多くの脂質で構成された薄層（２５０ｎｍ未満）である。皮脂は、上眼瞼内と下眼瞼内の両方に位置する拡大された特殊な皮脂性の腺（したがって分泌物を記述するのに「皮脂」を使用）であり、眼瞼縁上に脂質分泌物を排出するようにできている開口部を有するマイボーム腺によって分泌され、涙液膜の脂質層を形成する。典型的な上眼瞼には約２５個のマイボーム腺があり、下眼瞼には約２０個のマイボーム腺があり、下眼瞼のマイボーム腺は上眼瞼に位置するものより幾分大きい。マイボーム腺は、腺の主中央導管に分泌物を排出する様々な嚢状の腺房を備える。次いで分泌物は、皮脂の滲出を促すと考えられる平滑筋組織とリョラン筋とに取り囲まれた開口部へと進む。マイボーム腺開口部は、粘膜皮膚移行部と呼ばれる眼瞼の内側の粘膜と外側の皮膚の接合部とその周りの眼瞼縁上に開いている。
【０００６】
具体的には、上記の特許出願に示されるように、各マイボーム腺には、内面が４つの上皮層で覆われたまっすぐな長い中央導管がある。中央導管の長手方向に沿って、腺の分泌物が生成される、腺房と呼ばれる複数の外側に膨らんだ構造がある。各腺房の内層は、これらの特殊な細胞がマイボーム腺の分泌物を供給するという点で主中央導管とは異なる。分泌物は各腺房から導管に流れる。まだ確定されてはいないが、腺房と中央導管の間には、分泌物が中央導管に排出されるときに必要になるまで分泌を留めておくための弁機構があると考えられる。次いでマイボーム腺分泌物は中央導管に蓄えられ、各腺の開口部を通って眼瞼縁上に放出される。瞬目およびマイボーム腺を取り囲むリョラン筋の圧縮作用が、マイボーム腺からの分泌物の放出のために開口部を開く主要な機構であると考えられる。
【０００７】
瞬目の上昇局面は、上眼瞼に、マイボーム腺が分泌する脂質の薄層を、涙液膜の他の２層に被せて引き上げさせ、下にある層が蒸発する速度を抑える一種の保護被覆を形成する。したがって、脂質層が不完全であったり、このような脂質が不適切な量であったりすると、水層の蒸発が促進され、ひいては、「ドライアイ」と総称される、かゆみ、焼灼感、刺激、乾燥といった症状を引き起こす可能性があることが分かるであろう。
【０００８】
ドライアイ状態には多くの病因がある。一般のドライアイ状態のよくある原因は、腺が閉塞し、または閉鎖される障害である「マイボーム腺機能不全」（ＭＧＤ）と呼ばれる状態である。本明細書で用いる際、「閉鎖される（ｏｃｃｌｕｄｅｄ）」および「閉塞（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）」という用語は、これらがマイボーム腺機能不全に関連するものである場合には、固形の、半固形の、または濃化した凝結分泌物および／または栓を有し、危殆化、より具体的には、分泌物の減少または停止につながる、部分的に、または完全に遮断され、または詰まったマイボーム腺、またはマイボーム腺の任意の構成部分と定義される。また、分泌が減少し、または制限されると、マイボーム腺は、感染状態の疑いを示す黄ばみによって示されるように、閉鎖もしくは閉塞状態によって障害を来たし、または別の原因で障害を来たし、結果として保護脂質保護膜が不十分になることもある。
【０００９】
マイボーム腺炎は、マイボーム腺の機能不全をもたらすマイボーム腺の炎症であり、普通は眼瞼炎（眼瞼の炎症）を伴う。マイボーム腺機能不全がマイボーム腺炎を伴うこともあり、マイボーム腺機能不全が明らかな眼瞼炎症を伴わずに発症することもある。マイボーム腺機能不全は、マイボーム腺開口部および／もしくは腺の中央導管（管（ｃａｎａｌ））、または場合によっては腺房または腺房弁（これらが実際に存在するものとして）または腺房の中央導管との接合部を部分的に、または完全に遮断する角化性閉塞の結果であることが多い。このような閉塞は個々のマイボーム腺の分泌機能を低下させる。より詳細には、これらの角化性閉塞は、細菌、皮脂性基質、死んだ細胞および／または剥離した上皮細胞の組み合わされたものを含み得る。Ｋｏｒｂら、「Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  Ｇｌａｎｄ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ  Ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｐｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、第５１巻、第３号、１９８０年、２４３−２５１頁参照。マイボーム腺炎は外眼瞼の視診により明らかになるが、閉塞性マイボーム腺機能不全は、細隙生体顕微鏡で拡大して調べたときでさえ見つからないこともある。これは外見的徴候がなく、または外見的徴候がごくわずかであるために見落とされることがあるからである。明白な眼瞼炎症のない閉塞性マイボーム腺機能不全の外見的徴候は、マイボーム腺開口部の細かい変化、開口部を覆う眼瞼縁の上皮の過成長、閉塞として作用する凝固物質による腺の開口部の突出だけに限られ得る。明白な眼瞼炎症のない閉塞性マイボーム腺機能不全の重症例では、変化がはっきり分かることもあり、これらの変化には、鋸歯状または波状の眼瞼縁、開口部後退および開口部を覆う上皮のより明白な過成長、ならびに開口部の突出が含まれる。
【００１０】
閉経時に、特にエストロゲンレベルが変化する間に生じるホルモンの変化は、結果として腺開口部に目詰まりを生じさせる、マイボーム腺の分泌する油の濃化を生じさせることになり得る。さらにエストロゲンレベルの減少は、ブドウ球菌が増殖し得る条件も増大させる。これは、細菌を腺内へ移動させ、分泌速度の減少をもたらす結果になり得る。
【００１１】
閉塞が存在するためにマイボーム腺からの分泌物の流れが制限されると、眼瞼縁上の細胞が腺開口部を覆って成長し、皮脂の流れをさらに制限し、ドライアイ状態を悪化させることが観察されている。マイボーム腺機能不全を生じさせ、または悪化させる別の要因には、年齢、瞬目の障害、正常な瞬目を弱めるコンピュータの使用などの行動、コンタクトレンズの装着および衛生、化粧品の使用、またはその他の病気、特に糖尿病が含まれる。
【００１２】
個々のマイボーム腺の状態は、澄んだマイボーム腺液が生成される最適状態から、乳状液または濃縮した、もしくはクリーム状の分泌物が生成される軽度または中程度のマイボーム腺機能不全、どんな種類の分泌物も得られない完全な遮断まで様々である（Ｋｏｒｂら、「Ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  Ｔｅａｒ  Ｆｉｌｍ  Ｌｉｐｉｄ  Ｌａｙｅｒ  Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  Ｇｌａｎｄ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｌａｃｒｉｍａｌ  Ｇｌａｎｄ，ｔｅａｒ  Ｆｉｌｍ，ａｄ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ、２９３−２９８頁、Ｄ．Ａ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク（１９９４）参照）。マイボーム腺機能不全と共にマイボーム腺分泌物の大きな化学変化が生じ、結果的に、自然に発生する涙液膜の組成が変化し、それがさらに、「ドライアイ」と一般に呼ばれる眼病の原因となる。
【００１３】
涙液膜は個々の実在として機能し、涙液膜の各層はすべて重要であるが、マイボーム腺から分泌される脂質層は特に重要である。これは脂質層が下にある層の蒸発を緩慢にし、瞬目時に眼瞼を潤滑し、これがドライアイおよび上皮症を防ぐからである。
【００１４】
したがって、要約すると、哺乳類（ヒトなど）の眼瞼のマイボーム腺は、涙液膜の蒸発を防ぎ、眼と眼瞼に潤滑作用を与える油を分泌する。これらの腺は様々な機構により遮断されたり、詰まったりして、いわゆる「ドライアイ症候群」につながる可能性がある。唯一の原因ではないが、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）は、ドライアイ症候群の主要な原因であることが知られている。この障害は、マイボーム腺内の、またはマイボーム腺の表面における、正常な脂質分泌物がマイボーム腺から流れて涙液膜の脂質層を形成するのを妨げるある種の障害物を特徴とする。
【００１５】
このような分泌物は涙液膜の蒸発を防ぎ、眼を潤滑するように働き、よってこの分泌物がないとドライアイ症候群を引き起こし得る。マイボーム腺の閉塞または閉鎖は、腺の開口部の上もしくは開口部に、狭められたり遮断されたりしている腺の主導管内に、または場合によっては、腺房から主導管に至る通路を含む別の箇所に存在する。
【００１６】
マイボーム腺の腺房は、腺房と腺の主導管との接合部に弁を備えるという学説が唱えられている。本発明者らは、これらの弁が存在するのであれば、理論上、これらの弁も場合によってはやはり閉塞し、腺房からの流れが低減され、または遮断されることになると考える。これらの閉塞または閉鎖は様々な成分を有し得る。
【００１７】
以上の状況に対応して、ドライアイ状態を治療するための様々な治療モダリティが開発されており、これには、自然の涙液膜を複製し、置き換えるための滴剤、涙を作り出す細胞を刺激するための医薬、マイボーム腺の詰まりの除去を促すように設計された様々な加熱装置が含まれる。別の技法には腺を手で圧搾することが含まれる。
【００１８】
Ｒｅｆｒｅｓｈ（Ｒ）、Ｓｏｏｔｈｅ（Ｒ）、およびＳｙｓｔａｎｅ（Ｒ）といったブランドの点眼剤は、自然に発生する健康な涙液膜を厳密に複製するように設計されている。しかし、これらの点眼薬の使用および投与は、単に症状に対する処置にすぎず、根本原因に対処するものではない。さらに、滴剤の使用は一般に不確定な期間にわたるものであり、結果的に、長期間にわたる使用が煩わしく、高くつくものになり得る。
【００１９】
また、マイボーム腺機能不全を治療するためのテトラサイクリンの使用など、薬物のモダリティも提示されており、そのような治療の１つが、「Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  Ｇｌａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ」という名称の米国特許公開第２００３／０１１４２６号明細書、Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒらの、「Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  Ｇｌａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ」という名称の米国特許第６４５５５８３号明細書、および「Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  Ｇｌａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ」という名称の国際公開第９９／５８１３１号パンフレットに開示されている。しかし、この治療は、普遍的な臨床的有効性を有することが証明されておらず、マイボーム腺機能不全が、感染を伴わない腺の閉塞の結果である場合には不必要である。また、マイボーム腺機能不全を治療するためのコルチコステロイドの使用も提案されており、Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒらの、「Ｎｏｎ−ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ，ｆｉｌａｍｅｎｔａｒｙ  Ｋｅｒａｔｉｔｉｓ，ａｎｄ  Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｔｅａｒ  Ｃｌｅａｒａｎｃｅ（ｏｒ  Ｔｕｒｎｏｖｅｒ）」という名称の米国特許第６１５３６０７号明細書に開示されている。この治療案もやはり、根本原因への対処ではなく、ドライアイの症状を治療するものと見受けられる。加えて、乾性角結膜炎における急性のドライアイの徴候および症状を治療するための局所的に用いられるアンドロゲンまたはアンドロゲン類似体の使用も行われており、これは米国特許第５９５８９１２号明細書および米国特許第６１０７２８９号明細書に開示されており、どちらも「Ｏｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  Ｓｉｃｃａ  Ｕｓｉｎｇ  Ｔｏｐｉｃａｌｌｙ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ  ｏｒ  ＴＧＦ−β」という名称で、Ｓｕｌｌｉｖａｎに特許されたものである。
【００２０】
大部分の知識を有する医者らは、ＭＧＤを治療するに際して加熱が有益であることを認めている。閉塞の性質によっては、加熱は、閉塞物質を実際に融解し、または緩ませ、腺により自由な脂質およびその他の液の生成および排出を始めさせるのに有益である。
【００２１】
マイボーム腺機能不全の加熱治療の１つのモダリティが、「Ｅｙｅｌｉｄ  Ｍａｒｇｉｎ  Ｗｉｐｅｓ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｆｏｒ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  Ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ」という名称の、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００４７８２号明細書に開示されている。この特許出願に開示されているように、拭き取り手段が設けられ、使用前に、拭き取り手段を約３２℃から約４０℃まで加熱する化学薬品が活性化される。次いで高温の拭き取り手段が眼瞼に当てられ、次いで手で圧搾することにより導管の詰まりを除くことができる。この方法にも、非特異的加熱により眼瞼刺激を悪化させる可能性があるという点で欠陥がないわけではない。
【００２２】
眼瞼およびマイボーム腺を加熱する別の方法は近赤外線（ＮＩＲ）放射を使用する。より具体的には、２つの硬い眼帯が被験者の瞳孔間距離に従ってアイマスクに取り付けられた。アイマスクは弾性ヘッドバンドで所定の位置に保持された。各眼帯は、９４０ｎｍをピークとする８５０ｎｍから１０５０ｎｍまでの近赤外線放射を発する１９個の発光ダイオードを用いた。この装置は電力で動作する１０ｍＷ／ｃｍ２のエネルギーを生成した。Ｇｏｔｏ，Ｅ．ら、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｉｎｆｌａｍｅｄ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  Ｇｌａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｎ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｗａｒｍ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、第８６巻、２００２年、１４０３−１４０７頁参照。この装置はＩＲ発光ダイオードを使った非接触赤外線加熱マスクとして設計されている。しかし、赤外線加熱機構の使用には多くの潜在的な問題がある。例えば、ＩＲ加熱は眼瞼の奥の角膜まで貫通するおそれがあり、これは有害であり、究極的には、白内障やその他の損傷を引き起こす可能性もある。加えて、ＩＲマスク加熱器は、（加圧装置と記載されているにもかかわらず）本発明者らが障害物を除去するのに有用であると判断している眼瞼に対する圧力を何ら加えるものではない。しかも、このマスクのサンプルに対して行われた試験によれば、潜在的な危険にもかかわらず、マスクは実際にはごくわずかな熱しか生じないことが明らかになった。
【００２３】
「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｅｙｅ  ａｎｄ  Ｅｙｅ  Ｌｉｄ  Ｃｏｖｅｒ」という名称の、米国特許公開第２００４／０２３７９６９号明細書には、やはりマイボーム腺を加熱するために、眼瞼、また特にマイボーム腺に加熱された飽和空気を送出するように構成された保護眼鏡が含まれている。また、眼の加熱治療については、Ｍｉｔｒａらより、Ｅｙｅ（２００４年）の１−４頁に発表された、「Ｔｅａｒ  Ｆｉｌｍ  Ｌｉｐｉｄ  Ｌａｙｅｒ  Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ａｎｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｃｏｍｆｏｒｔ  ａｆｔｅｒ  Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｖｉａ  Ｌａｔｅｎｔ  Ｈｅａｔ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｉｎ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ」という名称の論文でも論じられている。
【００２４】
Ｙｅｅの、「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｅｙｅｌｉｄ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ」という名称の、米国特許公開第２００３／０２３３１３５号明細書では、本発明でマイボーム腺分泌物の滲出を促すものと想定しているリョラン筋の電気刺激によってマイボーム腺の詰まりを除去しようと試みている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】米国特許公開第２００３／０１１４２６号明細書
【特許文献２】米国特許第６４５５５８３号明細書
【特許文献３】国際公開第９９／５８１３１号パンフレット
【特許文献４】米国特許第６１５３６０７号明細書
【特許文献５】米国特許第５９５８９１２号明細書
【特許文献６】米国特許第６１０７２８９号明細書
【特許文献７】ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００４７８２号明細書
【特許文献８】米国特許公開第２００４／０２３７９６９号明細書
【特許文献９】米国特許公開第２００３／０２３３１３５号明細書
【特許文献１０】米国特許出願第１１／４３４０５４号明細書
【特許文献１１】米国特許出願第１１／４３４０３３号明細書
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Ｋｏｒｂら、「Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  Ｇｌａｎｄ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ  Ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｐｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、第５１巻、第３号、１９８０年、２４３−２５１頁
【非特許文献２】Ｋｏｒｂら、「Ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  Ｔｅａｒ  Ｆｉｌｍ  Ｌｉｐｉｄ  Ｌａｙｅｒ  Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  Ｇｌａｎｄ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｌａｃｒｉｍａｌ  Ｇｌａｎｄ，ｔｅａｒ  Ｆｉｌｍ，ａｄ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ、２９３−２９８頁、Ｄ．Ａ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク（１９９４）
【非特許文献３】Ｇｏｔｏ，Ｅ．ら、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｉｎｆｌａｍｅｄ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  Ｇｌａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｎ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｗａｒｍ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、第８６巻、２００２年、１４０３−１４０７頁
【非特許文献４】Ｍｉｔｒａら、「Ｔｅａｒ  Ｆｉｌｍ  Ｌｉｐｉｄ  Ｌａｙｅｒ  Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ａｎｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｃｏｍｆｏｒｔ  ａｆｔｅｒ  Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｖｉａ  Ｌａｔｅｎｔ  Ｈｅａｔ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｉｎ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ」、Ｅｙｅ、２００４年、１−４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明と一致するいくつかの実施形態の目的は、哺乳類の眼瞼の治療の方法を提供することである。
【００２８】
本発明と一致するいくつかの実施形態の別の目的は、まず、マイボーム腺内またはその周囲にある特定の種類の閉塞の除去を助長するために片眼または両眼の上眼瞼および／または下眼瞼のマイボーム腺からの脂質の流れを生じさせ、続いて、脂質の流れを維持するのを助長し、そうでなければ眼の潤滑を促すのを助長する薬理学的治療を行う治療の方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明と一致する一実施形態では、哺乳類のマイボーム腺を治療する方法は、マイボーム腺を含む眼瞼にマイボーム腺内の閉塞を溶解するのに十分な温度まで調節された熱を加えて、閉塞を流動状態または（溶解した）懸濁状態にし、閉塞を溶解し、閉塞を流動状態または（溶解した）懸濁状態に置くのに十分な期間にわたって熱を維持することにより腺を清浄にすることを伴う。次いで腺を、腺から流体を滲出させるように機械的に処置することができ、処置は、期間中または期間後の、閉塞がまだ流動状態または懸濁状態のままであるうちに実行される。ほとんどの場合、これは、期間の終わりから約９０秒間以内に行われるべきである。次いで、後続の（局所的な、または全身性の）薬物の使用による腺の薬理学的治療を使って、腺からの脂質の適正な流れを維持するのを助長し、そうでなければ眼の潤滑を促すのを助長することができる。
【００３０】
いくつかの実施形態によれば、期間は約１０分から６０分とすることができ、軽度から中程度のＭＧＤの症例には一般に約１５分が適する。より重症の症例では、３０から４５分の治療が必要とされ、極めて重症の症例には、最大で６０分を超える熱治療が必要とされることもある。これらの時間は、４４から４７度の目標温度、好ましくは摂氏４５度を想定しており、おそらくは、より高温の場合には幾分短縮され、またはより低温の場合には幾分延長される。温度は摂氏３７度以上の範囲とすることができる。
【００３１】
いくつかの実施形態では、機械的処置は、一定の圧力、振動エネルギー、機械エネルギー、脈動する機械的刺激を当てること、圧搾、同時に加熱しながら腺の１つまたは複数から流体を搾り出すように滲出させること、または同時に加熱しながら眼瞼に振動刺激を加えることによって実行される。
【００３２】
別の実施形態では、腺管開口部からの自然に発生する分泌物の流れの少なくとも一部が閉鎖により遮断される哺乳類におけるマイボーム腺機能不全を治療する方法は、調節された熱源を、腺管開口部に近接して、閉塞の少なくとも一部を軟化させ、または液化させるのに十分な選択される時間にわたって、選択される温度で当てること、閉鎖の少なくとも一部が除去されるように閉鎖の少なくとも一部が軟化し、または液化したままの間に腺管開口部を機械的に処置すること、続いて哺乳類を、マイボーム腺からの脂質の自由な流れを促し、そうでなければ眼の潤滑の促進を助長する薬物で治療することを伴う。
【００３３】
別の実施形態では、腺管開口部からの自然に発生する分泌物の流れの少なくとも一部が閉鎖により遮断される哺乳類におけるマイボーム腺機能不全を治療する方法は、調節された熱源を、腺管開口部に近接して、閉鎖の少なくとも一部を緩ませ、細分化し、破断し、軟化させ、または液化させるのに十分な、選択される時間にわたって、選択される温度で当てること、調節された熱源を当てることの効果が後退する前に、閉鎖の少なくとも一部が除去されるように腺管開口部を機械的に処置すること、続いて哺乳類を、マイボーム腺からの脂質の自由な流れを促し、そうでなければ眼の潤滑の促進を助長する薬物で治療することを伴う。
【００３４】
以上の概要は、以下の詳細な説明と併せれば適切に理解されるはずの例示的実施形態を示すためのものであり、添付の特許請求の範囲または意味を限定するためのものではない。
【００３５】
構成および操作方法を、目的および利点と共に示すいくつかの例示的実施形態は、以下の詳細な説明を添付の図面と併せて参照すれば、十分に理解されるはずである。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】マイボーム腺を示すヒトの上眼瞼と下眼瞼を描いた図である。
【図２】マイボーム腺２０の例を示す切断図である。
【図３】いくつかの閉塞した領域を示すマイボーム腺２０の切断図である。
【図４】患者の眼瞼の外面が約摂氏４５度まで加熱される間の眼瞼の内面温度と外面温度を示すグラフである。
【図５】本発明のいくつかの実施形態と一致する治療過程を示す流れ図である。
【図６】本発明のいくつかの実施形態と一致する別の治療過程を示す流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明は多くの異なる形の実施形態を可能とするが、本開示のこのような実施形態は、原理の一例とみなすべきであり、本発明を図示し、説明する特定の実施形態だけに限定するためのものではないという了解の下で、特定の実施形態を図面に示し、本明細書で詳細に説明するものである。以下の説明では、図面のいくつかの図において同じ、類似の、または対応する部分を示すのに類似の参照符号を使用する。
【００３８】
「複数の（ｐｌｕｒａｌｉｔｙ）」という語は、本明細書で使用する場合、「２以上」であると定義される。「別の（ａｎｏｔｈｅｒ）」という語は、本明細書で使用する場合、「少なくとも１つの第２のまたはそれ以上の」であると定義される。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および／または「持つ（ｈａｖｉｎｇ）」という語は、本明細書で使用する場合、「有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（すなわち排他的でない語法）であると定義される。「結合された（ｃｏｕｐｌｅｄ）」という語は、本明細書で使用する場合、「接続された」であると定義されるが、必ずしも直接接続されるとは限らず、必ずしも機械的に接続されるとも限らない。「プログラム（ｐｒｏｇｒａｍ）」または「コンピュータプログラム（ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｐｒｏｇｒａｍ）」という語または類似の用語は、本明細書で使用する場合、「コンピュータシステム上で実行するために設計された命令シーケンス」であると定義される。「ｐｒｏｇｒａｍ」または「ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｐｒｏｇｒａｍ」には、サブルーチン、関数、プロシージャ、オブジェクトメソッド、オブジェクトインプリメンテーション、実行可能アプリケーション、アプレット、サーブレット、ソースコード、オブジェクトコード、共用ライブラリ／動的ロードライブラリおよび／またはコンピュータシステム上で実行するために設計されたその他の命令シーケンスが含まれ得る。
【００３９】
本明細書全体を通じて、「一実施形態」、「いくつかの実施形態」、「１つの実施形態」または類似の語句に言及する場合、それは、実施形態と関連して記述される特定の特徴、構造、または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味するものである。したがって、本明細書全体の様々な箇所においてこのような語句が現れる場合、それらは必ずしもすべて同じ実施形態を指すものであるとは限らない。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、１つまたは複数の実施形態において無制限に任意の適切な方法で組み合わされてもよい。
【００４０】
本明細書で使用する「または（ｏｒ）」という語は、包含的であり、またはいずれか１つもしくはいずれかの組み合わせであるものとして解釈すべきである。したがって、「Ａ、ＢまたはＣ」とは、「Ａ；Ｂ；Ｃ；ＡおよびＢ；ＡおよびＣ；ＢおよびＣ；Ａ、ＢおよびＣのうちのいずれか」を意味する。この定義の例外は、要素、機能、ステップまたは動作の組み合わせが、何らかの形で、本質的に相互に排他的であるときに限って生じるものである。
【００４１】
前述のように、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）はドライアイ症候群の主要な原因であることが知られている。障害は、正常な脂質分泌物が開口部を通って腺から涙液膜へと流れ出るのを妨げるマイボーム腺内のある種の遮断を特徴とする。マイボーム腺の閉塞または閉鎖は、腺の開口部に存在することもあり、場合によっては、狭められ、または遮断された腺の主導管を含む他の位置に存在することもある。マイボーム腺の腺房は、腺房と腺の主導管との接合部に弁を備え、これらの弁が、場合によっては閉塞して腺房からの流れが減少し、または遮断されることもあるという学説が唱えられている。これらの閉塞または閉鎖は様々な組成を有し得る。
【００４２】
次に図１を参照すると、マイボーム腺１０の位置が、それぞれ上眼瞼１２と下眼瞼１４とに示されている。簡単に前述したように、上眼瞼は約２５個のマイボーム腺を含み、下眼瞼は約２０個のマイボーム腺を含むが、かなりのばらつきがある。図２の１つの腺１０の横断面図に示すように、各腺は、分泌物が腺房１９から流れ込む中央導管または管１８と、眼瞼縁状に開いており、瞬目時に分泌物がそこから流れ出て涙液膜に加えられる開口部２０とを含む。各腺は、眼瞼内の位置に応じてサイズが異なり、開口部２０は中央導管１８より狭いことが分かる。
【００４３】
閉塞組成は、閉塞を生じされた病因により異なる。しかし閉塞は、現在まで観察された大部分の症例において、死んだ細胞、細菌、剥離した細胞、および角化性集塊、乳状液、濃縮した、もしくはクリーム状の分泌物として凝集した剥離細胞の組み合わせ、あるいは固形、半固形、および濃化した形でのこれらの任意の組み合わせである。図３を参照すると、腺１０に対する閉塞の例の簡略化した図が示されている。この例は、前述のように、必ずしもあらゆるマイボーム腺閉塞を代表するものではないが、例には、腺１０の開口部２０を完全に閉鎖している、固形または半固形または濃化した栓２４が示されている。別の閉塞２６が、腺房の１つからの中央導管との接合部に示されている。前述のように、これは腺構造内の弁の部位とすることができるが、本発明と一致する実施形態は、実際のマイボーム腺構造の学説に限定されるべきではない。
【００４４】
これらの腺を正常な機能に回復させるいくつかの治療法が提案されているが、ほとんどの医師は、ＭＧＤの治療に際して加熱が有益であることを認めている。閉塞の性質によっては、加熱は、閉塞物質または閉塞を形成する固体粒子と結合する物質を実際に溶解し、または緩ませ、腺により自由に脂質およびその他の流体の生成および排出を開始させるのに有益となる。本明細書の背景の項で述べた加熱治療法には多くの欠陥があることが分かっているが、前述の同時係属出願に記載されている加熱法は、有効であり、有益であることが分かっている。一般にこれらの装置は、（眼瞼の外面において測定される）眼瞼の調節された加熱を、眼瞼との直接接触により、摂氏３７度を上回る治療温度まで、より好ましくは、摂氏４５度を目標温度として約摂氏４４度から４７度までの間で生じさせる。しかし、マイボーム腺に熱を加えるために眼瞼に近接して配置される別の装置が使用されてもよい。
【００４５】
ヒトの眼瞼の外皮表面は、若干の変動はあるが、体温より約摂氏１から２度ほど冷たいことが観測されている。温度を少なくとも３７度まで上げれば、ＭＧＤの軽度の症例に治療効果を与え始めることができる。治療に好都合な範囲の１つは摂氏４４度から４７度までであり、摂氏４５度の目標温度が有効であり、患者にとって快適であることが分かっている。いくつかの実施形態では、閉塞の流動状態をさらに維持するために、期間中、または期間の終了直後に、好ましくは加熱された器具を用いて機械エネルギー処置が実行される。機械エネルギー処置は、それだけに限らないが、振動作用、搾り出し、機械脈動性加圧、圧搾および腺から流体を滲出させ、かつ／またはマイボーム腺の導管もしくは開口部を拡張させるその他の作用を含む機械的加圧を含む任意の機構によって実行することができる。機械エネルギーは、閉塞が熱によって軟化する間に腺から遮断または閉塞を押し出すのを助長するために、マイボーム腺に機械的圧力を加える任意の形態を取ることができる。特に眼瞼が麻酔下にある場合には、さらに高い温度（摂氏５０から５５度など）を使用する（またはより短い期間にわたって間欠的に加える）こともでき、その場合には、患者に永久的な損傷を与えずに、より短期間にわたるずっと高温の処置を用いることができる。一般に、より高い温度は、より短い期間にわたって使用することができる。さらに、使用される温度と時間は、患者の状態の重症度および許容度に応じて個別化されるべきである。肌の色の白い患者は、一般に、肌の色の黒い患者よりも熱に対する耐容性が低いと考えられ、肌の色の黒い患者は、熱への暴露の結果として炎症を生じにくい傾向があることが分かっている。処置時間および／または温度は、これらの違いに対応するように調整することができる。上記の温度はそれぞれ眼瞼の外面において測定される温度を指す。
【００４６】
また、いくつかの実施形態では、処置が低い温度で開始し、時間の経過と共に温度が上げられると、患者はより快適に感じる。したがって温度は調節されるべきであり、その場合の調節とは、眼瞼の外面に加えられる実際の温度が、反復可能な方法で制御され、または調節されることを意味するものと解釈すべきである。加熱の温度プロファイルは、一定の温度とすることもでき、増加、減少、最高点、最低点を有してもよく、間欠的に加えることもでき、様々な特性などを用いて調節することもできるが、そのようなプロファイルは反復可能であるように調節されるべきである。また、温度を調節すると、一定の温度よりも高い平均温度を生じる可能性があり、用途によっては有用であることも分かっている。
【００４７】
この温度は、約１０分から６０分の処置期間にわたってある処置温度に維持することができる（または患者によっては、これを超える期間でさえも安全であり、有益であることが分かっている）。制御された熱によるこのような処置の間、または処置後に、マイボーム腺からの脂質およびその他の流体を機械的に搾り出すことにより、（固形物を相互に結合している物質の溶解により）事実上溶解し、または懸濁状態に置かれている閉塞が除去されることが分かっている。上記の出願には、眼瞼に広く搾り出し作用を加えて、流体もしくは懸濁液を滲出させ、または、閉塞もしくは閉鎖を生じさせる溶解した、もしくは懸濁した物質を含んでいる腺からの流体の動きを別の方法で機械的に刺激する装置が開示されている。場合によっては、眼瞼に連続して適度な力を加えるだけで、流体および懸濁液の滲出を助長することもあり、加熱と同時に、または加熱の直後に振動を使用することもできる。本明細書では、「溶解した（ｍｅｌｔｅｄ）」という語は、固体粒子が液体流体内に懸濁して残存している状態を含むものと解釈すべきである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、眼瞼の調節された熱を加えるそのような装置が、参照により本明細書に組み込まれる、２００６年５月１５日に出願された、Ｋｏｒｂらの、「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  Ｇｌａｎｄ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」という名称の米国特許出願第１１／４３４０５４号明細書、および２００６年５月１５日に出願された、Ｓｔｅｖｅ  Ｇｒｅｎｏｎらの、「Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  Ｇｌａｎｄ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ」という名称の米国特許出願第１１／４３４０３３号明細書に開示されている。いくつかの実施形態では、この装置は、電気信号が印加されると熱を発生する加熱素子を備える加熱ユニットを使用する。温度調節器が、指定温度範囲までの加熱素子の加熱を達成するために、加熱素子に電気信号を印加する。眼瞼接続機構が加熱ユニットを眼瞼に結合して、指定温度範囲内の眼瞼の調節された加熱を達成する。
【００４９】
このような装置は、ある治療温度までの調節された加熱を実現する。上記背景の項で述べた従来の温湿布およびＩＲ加熱機構は、治療温度における調節され、制御された加熱を提供せず、本明細書に組み込まれている上記参照特許出願明細書に記載されている装置を使って加えられる調節された熱より効果が低い。
【００５０】
この特許出願に開示されている別の実施形態では、患者の眼瞼の少なくとも一方に制御された加熱を提供する装置は加熱ユニットを備え、加熱ユニットは、電気信号が印加されると熱を発生する第１の面および第２の面を有する加熱素子と、加熱素子から眼瞼に熱を伝えるために加熱素子の第１の面に結合された熱ヒートシンクと、第２の面からの熱損失を低減するために加熱素子の第２の面に結合された断熱材と、断熱剤に結合する背板とを備える。温度調節器が、指定温度範囲までの加熱素子の加熱を達成するために、加熱素子に電気信号を印加する。患者の頭部に取り付け、患者の眼瞼をレンズ片で覆うのに適した保護眼鏡が用意され、レンズ片にはねじ穴がある。ねじ付きシャフトがねじ付きレンズ片を貫通して背板のところで加熱ユニットに結合し、これにより、眼瞼と接するまでシャフトを穴にねじ込むことによって、加熱ユニットを眼瞼と接するように移動させることができる。
【００５１】
これらの実施形態では、それだけに限らないが、温度を感知し、温度調節器に温度情報を提供するセンサを設けることを含めて、多くの変形が可能である。いくつかの実施形態では、眼瞼接続機構は、加熱ユニットを眼瞼と接するように移動させるために加熱ユニットに調整可能に結合された保護眼鏡を備える。保護眼鏡は、ねじ接続によって加熱ユニットに調整可能に結合されており、これにより、ねじ込み操作によって加熱ユニットの位置を調整することができる。いくつかの実施形態では、加熱ユニットは、加熱素子から眼瞼に熱を伝えるために加熱素子の表面に結合された熱ヒートシンクを備える。熱ヒートシンクは、例えば、熱伝導ゴム部材、熱伝導シリコン部材、カプセル化流体含有部材、および固体伝導部材のうちの少なくとも１つなどとすることができる。熱伝導ゲル、クリームまたは液体を、ヒートシンクと眼瞼の間に配置して、熱ヒートシンクから眼瞼への熱伝導を向上させることができる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、加熱ユニットは、眼瞼に向かう方向以外の方向への加熱ユニットからの熱損失を低減するために加熱素子の表面に結合された断熱材を備える。断熱材は、いくつかの実施形態では、非熱伝導発泡体、非熱伝導ゴムエレメント、非熱伝導固体エレメントのうちの１つとすることができる。温度調節器は、温度調節器が発生する熱を調節するために加熱素子にパルス幅変調電気信号を印加してもよく、パルス幅変調電気信号は、制御プロセッサの制御下で生成されてもよい。
【００５３】
いくつかの実施形態では、温度調節器は、温度調節器が発生する熱を調節するために加熱素子に選択的に電気信号を印加するスイッチを組み込んでいる。電気信号は、制御プロセッサの制御下で加熱素子に選択的に印加される電流および電圧の少なくとも一方とすることができる。加熱ユニットは、眼瞼に適合するように眼瞼に接する柔軟な部分を有していても、眼瞼の形状に適合するように成形された眼瞼に接する硬い部分を有してもよく、両者の組み合わされたものでもよい。加熱ユニットは、加熱ユニットを眼瞼に直接取り付けるための接着剤を有してもよく、接着テープを使って眼瞼に取り付けられてもよい。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ユーザインターフェースで、ユーザに治療の時間および温度の少なくとも一方を設定させる。いくつかの実施形態では、振動発生器が、マイボーム腺からの分泌を刺激する眼瞼の振動を発生させ、振動発生器は眼瞼に振幅と周波数の両方を有する機械エネルギーを与える。
【００５５】
参照により本明細書に組み込まれている上記参照特許出願には、他の加熱および／または加圧誘発装置も開示されている。
【００５６】
したがって、以上を考慮して、熱を用いた治療の直後、またはそのような治療の間に、例えば、一定の力、（手搾りなどによる）圧搾、絞り出し操作または振動などを使った機械的処置を眼瞼に施して、マイボーム腺からの流体または懸濁液の除去を促進することができる。機械的処置は、加熱治療後に実行される場合には、加熱治療直後の、マイボーム腺の閉塞性物質が溶解した状態にある間に実行されるべきである。
【００５７】
次に図４を参照すると、グラフに、約摂氏４５度の一定の熱源が被験者である患者に当てられたときの眼瞼内面と眼瞼外面が示されている。循環系が眼瞼の温度を調節しようとし、加熱に伴って血流が増大することに留意すべきである。この患者では、眼瞼の外面が約摂氏４５度に達するまで約４分かかり、眼瞼の内面は、おそらくは身体の調節機構のために、この温度には全く到達しなかった。したがって、４５度の一定の熱源が使用される場合、眼瞼温度を安定させ、治療温度に達するには、少なくとも約４分を要する。またこのグラフからは、眼瞼から熱源が外されると、温度が体温まで急速に降下することも分かる。ほとんどいかなる場合にも温度は２から３分以内に降下し、より一般的には、患者の眼瞼の温度が降下するのには約３０秒から９０秒しかかからない。この例では、温度は、熱除去後の最初の３０秒間にわたって急速に温度降下した。この短期間の間に、溶解した閉塞の一部または全部が再凝結し得る。したがって、加熱に続いて手搾り法が実行される場合、手搾りは、直後に、もしくは約９０秒以内（間隔は、３０秒以内など、より短い方が好ましい）に行われるべきであり、または、閉鎖の少なくとも一部が除去されるように、いずれにしても調節された熱源を当てることの効果が後退する前に行われるべきである。よってこのグラフからは、温湿布を使った従来の技法が、その後極めて短期間の間に手搾りが行われなければ、実質的には効果が少ないことが明らかになるであろう。さらに、手搾りの前に湿布が冷めた場合、湿布は、重症の閉塞を患っている患者に最小源の利益しか提供しないことになる。
【００５８】
ドライアイ症候群のための大部分の薬理学的治療モダリティの問題は、障害が腺の閉塞を伴うときに薬物がＭＧＤに影響を及ぼすことができないことであることが分かっている。すなわち、現在知られている薬物治療単独では、脂質の流れを可能にするためにマイボーム腺の詰まりを除くことができない。抗生物質治療、ステロイド治療、またはその他の薬理学的治療は、ドライアイの他の原因には有用であるが、マイボーム腺の閉塞が伴うときには効果がない（またはせいぜい一時的な症状の緩和をもたらすにすぎない）ことが分かっている。多くの薬物は、脂質生成およびマイボーム腺の流れを促進するのには有用であるが、そのような脂質生成は有効ではなく、分泌物が腺から出られない場合には逆効果にもなり得る。実際、脂質生成の促進は、さらなるマイボーム腺の障害および腺の炎症を引き起こし得る。
【００５９】
他の薬物には、涙の生成の促進を助長し、または別の方法で涙液膜の改善を促すことによって目の潤滑機能を助長するものがある。単独で使用されると、そのような治療は効果がなく、または部分的な効果しか得られないこともあるが、マイボーム腺の清浄化後に使用されると、涙液膜のすべての成分の正常な、またはほぼ正常な生成を回復し得る。したがって、多くの薬物は、涙液膜をさらに改善するのに適し、マイボーム腺がより正常な機能に戻った後には、極めて有益なものとなり得る。
【００６０】
したがって、加熱および用手治療（治療中または治療後の加圧、振動、脈動、手搾りなど）によりマイボーム腺に流動性が回復されると、様々な薬物を用いた治療を、腺からの脂質の流れを維持するのに役立てることができる。したがって、図５を参照すると、１００から開始する治療法が示されており、その後１０４で、参照により組み込まれている前述の特許出願明細書に記載されている様々な装置によって生成されるような制御された熱が眼瞼に加えられる。好ましい加熱は摂氏３７度超であり、約摂氏４４から４７度の間の熱範囲が好ましく、摂氏４５度を目標とする。しかし、より短期間にわたるより高い摂氏温度は治療上の有効性をもたらすが、持続性の損傷を生じない軽度の皮膚やけどという副作用を生じる可能性もある。この温度範囲を下回ると、治療は効果が低下し、または効果がなくなる傾向にある。この範囲を上回る温度は、患者の大きな不快感、眼瞼、ことによると眼の傷害を引き起こす可能性がある。範囲内のより高い温度では、患者が熱を幾分不快に感じることもあるが、治療時間を短縮することができ、不快感は麻酔で和らげることができる。範囲内のより低い温度は、有効ではあるが、一般により長い加熱時間を要する。
【００６１】
経験則による出発点としては、比較的一定して４５度で１５分というのが、一般に、患者に過度の不快感を与えずに軽度から中程度ＭＧＤの多くの患者に功を奏する。ＭＧＤの重症度、温度、使用される麻酔および患者の許容度によっては、約１０分から６０分またはそれ以上の時間範囲さえもが使用されることもある。実験に際しては、１時間を超える時間が、明らかな悪影響を生じずに使用された。
【００６２】
熱治療が完了した後で（かつ／または熱治療中に）、１０８で、閉塞が溶解した状態にある間にマイボーム腺から流体または懸濁液を滲出させるために、前述の機械的モダリティのうちのいずれかにおいて、機械的力を加えることができる。腺の搾り出しを使用するときには、搾り出しを行うときに同時に腺に熱を加え、または腺の熱を維持するのを助けるために、搾り出し過程で使用されるあらゆる器具を加熱することが望ましい。
【００６３】
腺の手搾りは、単独で使用されると、手の制御および／または操作のばらつきにより、痛みを伴うことがあり、侵襲的であり、一貫性を欠いた結果を生じ、また、このＭＧＤの治療方法は、医師が腺を圧搾する必要があるため、患者にとってもきわめて不快なものとなり得るが、この技法は、難しい症例において選択的に使用される過程の１ステップとして有用であることが分かる。上眼瞼と下眼瞼の間には約４５から５０個の腺があり、したがって、各腺を圧搾するには非常に時間がかかり、したがって、医師にとっても効率が悪く、患者にとっても我慢するのは苦痛である。しかし、前述のように、開口部を通って腺から涙液膜に流れ出る脂質の正常な流れを改善するために、重度に閉塞した腺をさらに清浄化するのを助ける自動圧搾装置と組み合わせれば有益となり得る。熱治療の後には、一般に、閉塞した腺からの分泌物の搾り出しの効果が、単独で使用される場合と比べて劇的に向上し、患者の不快感が少なく、より良い結果が得られる。前述のように、腺の搾り出しを使用するときには、搾り出しを行うときに同時に腺に熱を加え、または腺の熱を維持するのを助けるために、搾り出し過程で使用されるあらゆる器具を加熱することが望ましい。
【００６４】
１０４および１０８で閉鎖およびその他の異物がマイボーム腺から除去され、脂質の流れが回復された後、１１２で、腺の炎症を最小限に抑え、感染を除去し、さらなる遮断を防ぎ、脂質を薄め、涙の生成を促進し、涙液膜の組成を改善するために（局所的な、または全身性の）様々な薬物のいずれか、または脂質の自由な流れもしくは眼の潤滑の改善を促進する他の任意の薬理学的モダリティを用いてマイボーム腺を治療することができる。薬理学的治療は、（感染または炎症状態を除去するなどのために）短期間にわたって実行されてもよく、（脂質を薄め、炎症を低減し、またはドライアイ症候群の他のモダリティを治療する薬物の場合などのように）進行中の治療のために実行されてもよい。この過程は１１６で終了する。
【００６５】
ドライアイ症候群の治療のための多くの薬物が提案されており、そのいずれも、マイボーム腺内の閉塞が除去されると有効に、またはより有効になり得る。利用され得る薬物の中には、それだけに限らないが、局所または経口のテトラサイクリンや化学修飾テトラサイクリンといった抗生物質、テストステロン、局所または経口のコルチコステロイド、局所アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体、魚油などのオメガ３脂肪酸化合物、ラエンネック、脂質生成を促進する酵素、脂質生成を促進する酵素の生成を刺激する薬物、およびマイボーム腺分泌またはその他の涙成分の分泌を改善する分泌促進物質として働く任意の薬物が含まれる。アンドロゲンおよびアンドロゲン類似体およびＴＧＦ−βは、マイボーム腺分泌を改善する分泌促進物質として働くことが報告されており、任意の涙成分に代わる、またはその生成を促進する薬物もあり、他にも多くの有望な薬物がある。これらの成分は適切な薬物の説明例であり、本発明の教示を考慮すれば他の薬理学的成分も利用され得ることを、当業者は理解するであろう。さらに、ドライアイ症候群の発症には複数のモダリティが関与し得るが、ただ１つのモダリティだけを治療しても十分な解決がもたらされない可能性があることも分かる。したがって、マイボーム腺からの脂質の正常な、またはほぼ正常な流れの回復は解決の一部にすぎず、正常な涙液膜を回復する疾患の他の１つまたは複数のモダリティの薬理学的治療を伴い得る。しかし、重篤なＭＧ機能不全を伴うときには、その他のモダリティだけでは満足のいかない可能性が高い。
【００６６】
図６に関連して、１３０から開始し、その後、前述の治療法の場合と同様に、１０４で、参照により本明細書に組み込まれている上記参照特許出願明細書に記載されている様々な装置によって発生するような制御された熱が眼瞼に加えられる、上記治療の一変形を説明する。そのような加熱の好ましい範囲はやはり約摂氏４４から４７度の間であり、摂氏４５度を目標とする。またやはり、状態の厳しさ、治療温度および患者の許容度に応じて、約１０分から６０分までの時間範囲、およびそれを超える時間範囲も使用され得る。
【００６７】
この実施形態では、加熱治療に際して、加熱時に閉塞が液体または懸濁状態にある間にマイボーム腺からの流体または懸濁液を絞り出すために、以上で参照され、参照により組み込まれているものを含めて、前述の機械的モダリティのうちのいずれかにおいて、１３８で、機械的力を加えることができる。
【００６８】
熱に対する患者の反応と１３８における同時に加えられる機械的力との組み合わせに応じて、１４２で、加熱の除去した直後にさらに力を加えることができる。この場合もやはり、前述のように搾り出し時または力が加えられている間に熱が維持されることが好ましい。すなわち、搾り出しの間に使用される任意のプローブまたはその他の器具は、閉塞を液体または懸濁状態に維持するのを助長するために加熱されることが好ましい。そのような力は、閉塞が残っているように見える適切な位置において手で眼瞼を圧搾することにより加えることもでき、利用できる場合には、自動化機械手段が用いられてもよい。
【００６９】
１０４、１３８および１４２で閉鎖および異物がマイボーム腺の一部または全部から除去された後、上記と同様に１１２で、腺の炎症を最小限に抑え、感染を除去し、さらなる遮断を防ぎ、脂質を薄めるための（局所的は、もしくは全身性の）様々な薬物を用いて、または脂質の自由な流れを促進し、もしくは涙液膜の改善を別の方法で促進する他の任意の薬理学的モダリティを用いてマイボーム腺を治療することができる。前述のように、薬理学的治療は（感染または炎症状態を除去するためなどのために）短期間にわたって実行されてもよく、（脂質を薄め、涙成分を改善し、炎症を低減する薬物の場合などのように）進行中の治療のために実行されてもよい。この過程は１５０で終了する。
【００７０】
上記の過程は、図５の過程を伴うものであれ、図６の過程を伴うものであれ、マイボーム腺からの適正な流れを生じさせ、維持する必要に応じて、時間間隔をおいて繰り返され、または入れ替えられてもよい。患者によっては、マイボーム腺から脂質が流れ続けるように、そのような治療、または治療の一部が周期的に繰り返される必要のある場合もある。
【００７１】
したがって、本発明と一致するいくつかの実施形態によれば、哺乳類のマイボーム腺を治療する方法は、マイボーム腺内の閉塞を溶解するのに十分な温度に達するようにマイボーム腺を含む眼瞼に調節された熱を加えること、および閉塞を溶解し、閉塞を流動状態または（溶解した）懸濁状態に置くのに十分な期間にわたって熱を維持することによって腺を清浄化することを伴う。次いで、腺から流体または懸濁液を搾り出すように腺を機械的に処置することができ、機械的処置は、期間中または期間後の、閉塞がまだ溶解した状態のままであるうちに実行される。過程は、閉塞性物質の温度および溶解した状態を維持するために、力を加える治療装置を加熱することによって改善され得る。次いで、後続の（局所的な、または全身性の）薬物を使った腺の薬理学的治療を使って、腺からの脂質の適切な流れを維持するのを助長することができる。
【００７２】
いくつかの実施形態によれば、期間は約１０分から６０分とすることができ、一般に軽度から中程度の事例には約１５分が適する。温度は摂氏３７度超とすべきであり、好ましい範囲は、眼瞼の外面において摂氏４５度を目標とするおおよそ摂氏４４から４７度であり、この範囲が有効であり、患者にとって快適であることが分かっている。いくつかの実施形態では、搾り出し過程の間に閉塞が溶解した状態のままであるように、加熱後できるだけ早く、好ましくは３０から９０秒以内に機械的処置が実行される。実施形態によっては、機械的処置は、一定の圧力を加えること、圧搾、同時に加熱しながら腺の１つまたは複数から流体または懸濁液を搾り出すように滲出させること、または同時に加熱しながら眼瞼に振動刺激を加えることのうちの少なくとも１つによって実行される。本発明の教示を考察すれば、当業者には多くの変形形態および代替の実施形態が想起されるであろう。
【００７３】
以上、いくつかの実施形態を説明したが、以上の説明に照らしてみれば当業者には、多くの代替、改変、置換および変形が明らかになるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成22年1月7日(2010.1.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類のマイボーム腺のための機器であって、
前記機器は、眼瞼に調節された熱源からの調節された熱を加えることができる装置を備え、
前記装置は、マイボーム腺内の閉塞を溶解し、閉塞を溶解した状態に置くのに十分な温度に達する調節された熱源からの調節された熱を、マイボーム腺を含む眼瞼に加え、かつ
閉塞を溶解し、閉塞を溶解した状態に置くのに十分な期間にわたって調節された熱を維持するように構成される、機器。
【請求項２】
期間が約１０分から６０分までである、請求項１に記載の機器。
【請求項３】
調節された熱源が、少なくとも摂氏３７度の温度に達するように構成される、請求項１に記載の機器。
【請求項４】
調節された熱源が、約摂氏４５度の温度、または約摂氏４４度から４７度の間の温度に達するように構成される、請求項１に記載の機器。
【請求項５】
マイボーム腺からの流体の流れを維持するために、時間間隔をおいて調節された熱源からの調節された熱を再度加えかつ維持するようにさらに構成される、請求項１に記載の機器。
【請求項６】
調節された熱源が、閉塞の少なくとも一部を軟化させまたは液化させるのに十分な選択される時間にわたって、選択される温度で、腺管開口部に近接して調節された熱源からの調節された熱を加えるように構成される、請求項１に記載の機器。
【請求項７】
装置が、閉鎖の少なくとも一部を緩ませ、細分化し、破断し、軟化させ、または液化させるのに十分な、調節された熱源からの調節された熱を加えるように構成される、請求項１に記載の機器。
【請求項８】
装置が、閉塞がまだ溶解した状態のままであるうちに、マイボーム腺から溶解した閉塞を滲出させることによりマイボーム腺を機械的に処置するために、調節された熱を加えることを眼瞼から取り除くようにさらに構成される、請求項１に記載の機器。
【請求項９】
装置が、マイボーム腺に薬物を与えるために、調節された熱を加えることを眼瞼から取り除くようにさらに構成される、請求項１に記載の機器。
【請求項１０】
薬物が、抗生物質、局所テトラサイクリン、経口テトラサイクリン、局所コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、局所アンドロゲン、局所アンドロゲン類似体、ＴＧＦ−β、オメガ３化合物、脂質生成を促す酵素、脂質生成を促す酵素の生成を刺激する薬物、マイボーム腺分泌を改善する分泌促進物質として働く薬物、および任意の涙成分に代わる、または任意の涙成分の生成を促進する薬物からなる群より選択される、請求項９に記載の機器。
【請求項１１】
複数の前記薬物が選択される、請求項９に記載の機器。
【請求項１２】
閉塞がまだ溶解した状態のままであるうちに、マイボーム腺から溶解した閉塞を滲出させることによりマイボーム腺を処置するように構成された機械的装置をさらに備える、請求項１に記載の機器。
【請求項１３】
機械的装置が、１つまたは複数のマイボーム腺から溶解した閉塞を搾り出すように滲出させ、眼瞼に振動刺激を加え、かつ／または眼瞼を圧搾し、または眼瞼に一定の圧力を加えもしくは眼瞼に間欠的圧力を加えるようにさらに構成される、請求項１２に記載の機器。
【請求項１４】
機械的装置が、加熱されるようにさらに構成される、請求項１２に記載の機器。
【請求項１５】
機械的装置が、マイボーム腺からの流体の流れを維持するために、一定の時間間隔で、閉塞がまだ溶解した状態のままであるうちに、マイボーム腺から溶解した閉塞を滲出させることを繰り返すようにさらに構成される、請求項１２に記載の機器。
【国際調査報告】
2010515481.tif 000009