(57)【要約】本明細書には、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミドの新規な結晶形が記載されている。この化合物は、グルコキナーゼ（ＧＬＫまたはＧＫ）アクチベーターであるので、ＧＬＫによって媒介される、インスリン分泌について減少したグルコース閾値をもたらす疾患または医学的状態の処置または予防における薬剤として有用である。また、該結晶形の製造方法、該結晶形を含む医薬組成物、および医学的処置における該結晶形の使用も記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミドの結晶形であって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した次の２θ値：２４．６°および１８．０°の少なくとも一つにピークを持つＸ線粉末回折図形を有する結晶形。
【請求項２】
ＣｕＫａ放射線を用いて測定した次の２θ値：２４．６°および１８．０°にピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
ＣｕＫａ放射線を用いて測定した次の２θ値：２４．６°、１８．０°および２５．６°にピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
ＣｕＫａ放射線を用いて測定した次の２θ値：２４．６°、１８．０°、２５．６°および２３．８°にピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項５】
ＣｕＫａ放射線を用いて測定した次の２θ値：２４．６°、１８．０°、２５．６°、２３．８°および１１．５°にピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項６】
ＣｕＫａ放射線を用いて測定した次の２θ値：２４．６°、１８．０°、２５．６°、２３．８°、１１．５°および９．１°にピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項７】
図Ａに示されるＸ線回折図形と実質的に同じＸ線回折図形を有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項８】
化合物３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミドの結晶形であって、約１３６．８℃（開始）の融点を有する結晶形。
【請求項９】
医薬組成物であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形を、薬学的に許容しうる担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形の形成方法であって、イソプロパノール中のＡ形またはＡ’形の溶液からの形成方法。
【請求項１１】
薬剤として用いるための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
薬剤が、ＧＬＫによって媒介される疾患、特に、２型糖尿病の処置用の薬剤である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＧＬＫによって媒介される疾患の処置用の薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
２型糖尿病の処置用の薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
ＧＬＫによって媒介される疾患を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を投与することによる方法。
【請求項１６】
ＧＬＫによって媒介される疾患が、２型糖尿病である、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な結晶性化合物、より具体的には、以下、「作用物質（the Agent）」と称され且つ式（Ｉ）で示される３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミドであって、グルコキナーゼ（ＧＬＫまたはＧＫ）アクチベーターであるので、ＧＬＫによって媒介される疾患または医学的状態の処置または予防において薬剤として有用であり、結果としてインスリン分泌について減少したグルコース閾値をもたらす化合物の新規な結晶形に関する。本発明は、更に、当該結晶形の製造方法、当該結晶形を含む医薬組成物、および医学的処置における当該結晶形の使用に関する。
【０００２】
【化１】
2010513445.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００２４７１号（ＷＯ２００７／００７０４１号）は、２種類の異なった結晶形の作用物質を開示している（実施例３９ｋ）。一つは、アセトニトリルから結晶化して、１０８．５℃の融点（融解開始）を有した。この形を、以下、Ａ形と称する。ＷＯ２００７／００７０４１号の１７６頁に記載された他の結晶形は、１１３．８℃の融点（融解開始）を有した。この形を、以下、Ａ’形と称する。Ａ形の製造は、以下の実施例にも記載される。Ａ形およびＡ’形は、水溶液中で非晶形へと変換する。その非晶形は、Ａ形へのいろいろな溶解プロフィールを有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００２４７１号（ＷＯ２００７／００７０４１号）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
水溶液中でいろいろな溶解性を有する他の形へと変換しない安定な結晶形は、医薬製剤に好適である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、ここで、驚くべきことに、そして意外にも、Ａ形およびＡ’形より有意に安定であり且つ水溶液中で他の形へと有意に変換しない作用物質の第二結晶形を発見した。作用物質のこの形を、以下、Ｂ形と称する。
【０００７】
Ｂ形は、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した次の２シータ（２θ）値：２４．６°および１８．０°の少なくとも一つを提供することで特徴づけられる。
本発明により、約２θ＝２４．６°に少なくとも一つの特異的ピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、作用物質の結晶形を提供する。
【０００８】
本発明により、約２θ＝１８．０°に少なくとも一つの特異的ピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、作用物質の結晶形を提供する。
本発明により、約２θ＝２４．６°および１８．０°に少なくとも二つの特異的ピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、作用物質の結晶形を提供する。
【０００９】
本発明により、約２θ＝２４．６°、１８．０°および２５．６°に少なくとも三つの特異的ピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、作用物質の結晶形を提供する。
本発明により、約２θ＝２４．６°、１８．０°、２５．６°および２３．８°に少なくとも四つの特異的ピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、作用物質の結晶形を提供する。
【００１０】
本発明により、約２θ＝２４．６°、１８．０°、２５．６°、２３．８°および１１．５°に少なくとも五つの特異的ピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、作用物質の結晶形を提供する。
【００１１】
本発明により、約２θ＝２４．６°、１８．０°、２５．６°、２３．８°、１１．５°および９．１°に少なくとも六つの特異的ピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、作用物質の結晶形を提供する。
【００１２】
本発明により、約２θ＝２４．６°、１８．０°、２５．６°、２３．８°、１１．５°、９．１°、２２．９°、１５．９°、１４．９°および２２．０°に特異的ピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、作用物質の結晶形を提供する。
【００１３】
本発明により、図Ａに示されるＸ線粉末回折図形と実質的に同じＸ線粉末回折図形を有する、作用物質の結晶形を提供する。
本発明により、２θ＝２４．６°プラスまたはマイナス０．５°２θに少なくとも一つの特異的ピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、作用物質の結晶形を提供する。
【００１４】
本発明により、２θ＝１８．０°プラスまたはマイナス０．５°２θに少なくとも一つの特異的ピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、作用物質の結晶形を提供する。
本発明により、２θ＝２４．６°および１８．０°であって、これらの値はプラスまたはマイナス０．５°２θであってよい２θ値に少なくとも二つの特異的ピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、作用物質の結晶形を提供する。
【００１５】
本発明により、２θ＝２４．６°、１８．０°、２５．６°、２３．８°、１１．５°、９．１°、２２．９°、１５．９°、１４．９°および２２．０°であって、これらの値はプラスまたはマイナス０．５°２θであってよい２θ値に特異的ピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、作用物質の結晶形を提供する。
【００１６】
本発明により、２θ＝２４．６°に少なくとも一つの特異的ピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、作用物質の結晶形を提供する。
本発明により、２θ＝１８．０°に少なくとも一つの特異的ピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、作用物質の結晶形を提供する。
【００１７】
本発明により、２θ＝２４．６°および１８．０°に少なくとも二つの特異的ピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、作用物質の結晶形を提供する。
本発明により、２θ＝２４．６°、１８．０°、２５．６°、２３．８°、１１．５°、９．１°、２２．９°、１５．９°、１４．９°および２２．０°に特異的ピークを持つＸ線粉末回折図形を有する、作用物質の結晶形を提供する。
【００１８】
本発明により、実質的に、図Ａに示されるようなＸ線粉末回折図形を有する、作用物質の結晶形を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、化合物３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミドのＢ形結晶のＸ線粉末回折図形を示す。
【図２】図２は、化合物３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミドのＢ形結晶のＤＳＣサーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
Ｂ形は、実質的に、図Ａに示されるようなＸ線粉末回折図形を提供することで特性決定される。１０個の最も顕著なピークを、表Ａに示す。
【００２１】
【表１】
2010513445.tif 000003
【００２２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、Ｂ形が、１３６．８℃に融解開始および１４２．５℃にピークを持つ高融点固体であることを示す（図Ｂ）。
本発明が、作用物質のＢ形の結晶形に関すると述べている場合、結晶化度は、好都合には、約６０％より大である。より好都合には、それは、約８０％より大である。具体的には、それは、約９０％より大である。より具体的には、それは、約９５％より大である。最も具体的には、結晶化度は、約９８％より大である。
【００２３】
Ｂ形（ＩＰＡ形）は、図Ａに示されるＸ線粉末回折図形と実質的に同じＸ線粉末回折図形を与え、そして実質的に、表Ａに示される１０個の最も顕著なピーク（角２θ値）を有する。Ｘ線粉末回折図形の２θ値は、機械毎にまたは試料毎に僅かに異なることがありうるので、引用される値は、絶対的なものとして解釈されるべきではないということは理解されるであろう。
【００２４】
測定条件（用いられる装置または機械など）に依存して、一つまたはそれを超える測定誤差を有するＸ線粉末回折図形を得ることがありうるということは知られている。特に、一般に、Ｘ線粉末回折図形の強度は、測定条件に依存して変動することがありうるということが知られている。したがって、本発明のＢ形（ＩＰＡ形）は、図Ａに示されるＸ線粉末回折図形と同一のＸ線粉末回折図形を与える結晶に限定されないということ、および図Ａに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折図形を与えるいかなる結晶も本発明の範囲に含まれるということが理解されるはずである。Ｘ線粉末回折の技術分野における当業者は、Ｘ線粉末回折図形の実質的同一性を判断することができる。
【００２５】
Ｘ線粉末回折の技術分野における当業者は、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンより大きいサイズの粒子および非ユニタリアスペクト比（non-unitary aspect ratios）によって影響されることがあり、それが、試料の分析に影響するかもしれないということを理解するであろう。当業者は、更に、反射の位置が、回折計中の試料が位置する正確な高さおよび回折計のゼロ検定（zero calibration）によって影響されることがありうるということを理解するであろう。試料表面の平面状態も、僅かな影響を及ぼすことがありうる。したがって、示される回折図形データは、絶対値として解釈されるべきではない。（Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures）。
【００２６】
概して、Ｘ線粉末回折における回折角の測定誤差は、約５％またはそれ未満、具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであり、このような程度の測定誤差は、図ＡのＸ線粉末回折図形を考える場合および表Ａを読み取る場合、考慮されるべきである。更に、強度は、実験条件および試料調製（好ましい配向）に依存してもしかしたら変動するかもしれないということは理解されるはずである。
【００２７】
本明細書中の上に述べられたように、Ｂ形は、式（Ｉ）の化合物のＡ形よりも安定な形である。一定範囲の溶媒中のＡ形およびＢ形の競合的スラリーは、Ｂ形が最も安定な形であるということを示す。Ｂ形は、更に、はるかに高い融解吸熱量（melting endotherm）を有する。
【００２８】
Ｂ形は、Ａ形をイソプロパノール（プロパン−２−オール）中でスラリーにすることによって得ることができる。
したがって、本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物のＢ形の製造方法であって、イソプロパノール中の式（Ｉ）の化合物の飽和溶液から結晶を形成することを含む方法を提供する。
【００２９】
その溶液の作用物質による飽和は、例えば、非晶形に関して溶液が飽和するまで、非晶形をナトリウム塩溶液に加えることを意味する。ひとたびＢ形の結晶化が開始したら、更に非晶形を加えて、飽和を維持する。
【００３０】
本発明の方法は、好都合には、１５〜４５℃、より好都合には、周囲温度で行われる。
Ｂ形は、更に、Ａ形の作用物質のイソプロパノール溶液またはスラリーに播種することによって、または非晶形の懸濁液を長時間撹拌することによって形成させることができる。
【００３１】
本発明の化合物の有用性は、本明細書中に援用される国際特許出願公開ＷＯ０３／０１５７７４号に記載のものを含めた、標準試験および臨床研究によって立証することができる。
【００３２】
本発明のもう一つの特徴は、Ｂ形の作用物質を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物である。
本発明の別の側面により、薬剤として用いるための、Ｂ形の作用物質の使用を提供する。
【００３３】
本発明の別の側面により、ＧＬＫによって媒介される疾患、具体的には、２型糖尿病の処置用の薬剤として用いるための、Ｂ形の作用物質を提供する。
更に、本発明により、ＧＬＫによって媒介される疾患、具体的には、２型糖尿病の処置用の薬剤の製造における、Ｂ形の作用物質の使用を提供する。
【００３４】
その化合物は、好適には、この方法で用いるための医薬組成物として製剤化される。
本発明の別の側面により、ＧＬＫで媒介される疾患、特に、糖尿病を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量のＢ形の作用物質を投与することによる方法を提供する。
【００３５】
本発明の化合物または組成物によって処置することができる具体的な疾患には、低血糖症の重篤なリスクを伴わない（１型を処置する可能性がある）２型真性糖尿病における血中グルコース低下、脂質異常症、肥満症、インスリン抵抗性、代謝症候群Ｘ、耐糖能異常（impaired glucose tolerance）が含まれる。
【００３６】
ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰシステムは、（糖尿病および肥満症双方に利点を有する）可能性のある「Diabesity」標的として記述することができる。したがって、本発明の別の側面により、組合せ処置または予防、具体的には、糖尿病および肥満症の処置に用いるための薬剤の製造における、Ｂ形の作用物質の使用を提供する。
【００３７】
本発明の別の側面により、処置または予防、具体的には、肥満症の処置に用いるための薬剤の製造における、Ｂ形の作用物質の使用を提供する。
本発明の別の側面により、処置または予防、具体的には、肥満症の処置用の薬剤として用いるための、Ｂ形の作用物質を提供する。
【００３８】
本発明のもう一つの側面により、肥満症および糖尿病の組合せ処置の方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量のＢ形の作用物質を投与することによる方法を提供する。
【００３９】
本発明のもう一つの側面により、肥満症の処置方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量のＢ形の作用物質を投与することによる方法を提供する。
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ（lozenges）、硬または軟カプセル剤、水性もしくは油状の懸濁剤、エマルジョン、分散性散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与用に（例えば、微粉または液状エーロゾルとして）、吹入（insufflation）による投与用に（例えば、微粉として）または非経口投与用に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状の液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。経口使用に適する剤形が好ましい。
【００４０】
本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて、慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してもよい。
【００４１】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、またはそれらの崩壊およびその後の胃腸管内での活性成分吸収を加減するようにかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するように、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【００４２】
経口使用のための組成物は、その活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってもよいし、または活性成分が、水またはラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてもよい。
【００４３】
水性懸濁剤は、一般に、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）；分散助剤または湿潤剤（例えば、レシチン）；または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）；または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物；または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート）などのものと一緒に含有する。また、それら水性懸濁剤は、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してもよい。
【００４４】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。また、それら油状懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。着香剤および上記のものなどの甘味剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【００４５】
水の添加による水性懸濁液の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、一般に、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって例示される。また、甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらのいずれかの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、エチレンオキシドとこれら部分エステルの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【００４７】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤（demulcent）、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してもよい。
【００４８】
それら医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油状懸濁剤の形であってもよく、それは、既知の手順にしたがって、上に言及してきた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【００４９】
吸入による投与用の組成物は、微粉固体を含有するエーロゾルかまたは液体粒子として活性成分を調合するように配置された従来の加圧エーロゾルの形であってよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエーロゾル噴射剤を用いることができ、エーロゾル装置は、好都合には、一定計量の活性成分を調合するように配置される。
【００５０】
製剤に関する追加の情報について、読者は、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 の Volume 5 における Chapter 25.2を参照されたい。
【００５１】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、処置される宿主および具体的な投与経路に依って必然的に異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、一般に、例えば、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合された０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬計画に関する追加の情報について、読者は、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 の Volume 5 における Chapter 25.3 を参照されたい。
【００５２】
化合物の治療または予防目的のための用量サイズは、周知の医学慣例にしたがって、病気の性状および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって当然異なるであろう。
【００５３】
治療または予防目的にＢ形の化合物を用いる場合、それは、一般に、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日投与量が与えられるように投与されるであろう。非経口経路が用いられる場合、一般に、より低い用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、一般に、例えば、０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の投与量が用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の投与量が用いられるであろう。しかしながら、経口投与が好適である。
【００５４】
次の非制限実施例において、特に断らない限り、
（ｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションによって真空中で行い、処理手順は、濾過による乾燥剤などの残留固体の除去後に行った；
（ii）操作は、室温で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内で、アルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（iii）収率は、単に例示のためにのみ与えられ、必ずしも、達成しうる最大値ではない；
（iv）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、特に断らない限り、３００ＭＨｚ（一般に、Varian Gemini ２０００を用いる）または４００ＭＨｚ（一般に、Bruker Avance ＤＰＸ４００を用いる）の磁場強度（プロトンについて）を有する核（一般に、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）と、質量スペクトル技術によって確認した；プロトン磁気共鳴化学シフト値は、δスケールで測定したが、ピーク多重度は、次のように示されている。すなわち、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；ｑ，四重線；ｑｕｉｎ，五重線。
【００５５】
（ｖ）クロマトグラフィーによる精製は、一般に、特に断らない限り、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。カラムクロマトグラフィーは、一般に、RedisepＴＭ（例えば、Presearch Ltd, Hitchin, Herts, UK より入手可能）または Biotage（Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK）などの予め充填されたシリカカートリッジ（４ｇ〜４００ｇまで）を用いて行い、ポンプおよびフラクションコレクターシステムを用いて溶離した。固相抽出（ＳＰＥ）法による精製は、一般に、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（例えば、International Sorbent Technology Ltd, Dryffryn Business Park, Hengoed, Mid Glamorgan, UK より入手可能）などのＳＰＥ材料を充填したクロマトグラフィーカートリッジの使用を意味する；
（iv）融点は、一般に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定した。ＤＳＣの開始温度および／またはピーク温度値は、機械毎に、方法毎に、または試料毎に僅かに異なることがありうるので、引用される値は、絶対的なものとして解釈されるべきではないということは理解されるであろう。若干の試料は、溶媒和化合物でありうるということ、そしてこれも融点に影響することがありうるということは認めて頂けるであろう。
【００５６】
略語
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＳＣ  示差走査熱量測定
ＸＲＰＤ  Ｘ線粉末回折
【実施例】
【００５７】
実施例１
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド−Ｂ形の製造
Ａ形のＸ線粉末回折スペクトルは、その物質が結晶性であることを示した。この物質は、１０８．５℃（開始）の融点を有した。第二結晶形であるＢ形を製造するために、２００ｍｇの物質を、マグネチックフリー（magnetic flea）を含むバイアル中に入れ、２ｍｌのイソプロパノール（ＩＰＡ）を加えた。次に、そのバイアルをキャップで密封した。次に、そのスラリーを、マグネチックプレート上において周囲温度（２５℃）で撹拌させた。３日後、試料をプレートから外し、キャップを取り去り、そしてスラリーを周囲条件下で乾燥させた後、それを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣで分析した。この形（Ｂ形）を、ＸＲＰＤによって結晶性であると決定し、Ａ形とは異なることを認めた。この物質（Ｂ形）は、１３６．８℃（開始）の融点を有した。
【００５８】
Ａ形は、ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００２４７１号（ＷＯ２００７／００７０４１号）に記載のように、または次のように製造することができる。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド−Ａ形
【００５９】
【化２】
2010513445.tif 000004
【００６０】
３−［（３−ヒドロキシ−５−プロパン−２−イルオキシベンゾイル）アミノ］ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル（５６．３ｇ）を、アセトニトリル（５００ｍｌ）中に溶解させ、３Ｌの固定容器に入れた。炭酸カリウム（３２５メッシュ，６４．５ｇ）を加えた後、アゼチジン−１−イル−（５−クロロピラジン−２−イル）メタノン（３３．５ｇ）をアセトニトリルチャージウォッシュ（acetonitrile charge wash）（１００ｍｌ）と一緒に加えた。その混合物を、急速撹拌し、窒素下で６０℃に加温した。追加のアセトニトリル（２５０ｍｌ）を加え、その混合物を６０℃で２０時間撹拌した。
【００６１】
室温に冷却後、炭酸カリウムを濾去し、濾液を真空下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。残留溶液を、水（１５００ｍｌ）中に撹拌しながら注ぎ、沈殿した固体を濾去した。その固体を、ジクロロメタン（５６０ｍｌ）中に溶解させ、１：１のブライン／飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を加え、その溶液を室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、トルエンと共沸させた。残留物を、酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ５００ｍｌ）、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、ロウ質固体（６４ｇ）を残した。これを、４５℃において酢酸エチル（２００ｍｌ）で２時間粉末化した。固体を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、真空オーブン中において４０℃で一晩乾燥させて、固体（５２ｇ）を残した。粗製固体を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の２％アンモニアを含有するメタノール（０．５〜６．５％）で溶離して精製して、標題化合物（４８．４ｇ）を与えた。
【００６２】
その固体を、還流している酢酸エチル（９００ｍｌ）中に溶解させた。少量の未溶解の無関係な物質が残った。その溶液を、熱い内に濾過し、６０℃に冷却し、イソヘキサン（２５０ｍｌ）を滴加した（添加の最後に濁りが残った）。そのスラリーを、２０℃に約１時間にわたって冷却後、室温で２０時間撹拌した。スラリーを濾過し、イソヘキサン（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。固体を、真空オーブン中において６０℃で２４時間乾燥させて、標題化合物をＡ形（３３．１ｇ）として与えた。
【００６３】
1 H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 1.36 (6H, d), 2.34 - 2.42 (2H, m), 4.25 (2H, t), 4.55 - 4.61 (1H, m), 4.68 (2H, t), 6.83 (1H, d), 7.25 (1H, t), 7.33 - 7.34 (1H, m), 7.39 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.80 (1H, d), 10.42 (1H, s)。
【００６４】
Ｂ形も、同様に、Ａ形の代わりにＡ’形を用いて製造することができる。
出発物質は、次のように製造した。
３−［（３−フェニルメトキシ−５−プロパン−２−イルオキシベンゾイル）アミノ］ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル
【００６５】
【化３】
2010513445.tif 000005
【００６６】
ジクロロメタン（１２５ｍｌ）中の塩化オキサリル（７６ｍｌ）の溶液を、ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の３−フェニルメトキシ−５−プロパン−２−イルオキシ安息香酸（ＣＡＳ  ｎｏ．８５２５２０−５３−７）（５０ｇ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）のスラリーに滴加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、トルエン（２００ｍｌ）と共沸させた。残留物を、乾燥ピリジン（１００ｍｌ）中に溶解させた。その混合物を、窒素下の乾燥ピリジン（３２５ｍｌ）中の３−アミノピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル（ＣＡＳ  ｎｏ．８６３５０４−８４−１）（３８．４ｇ）の混合物に５分間にわたって徐々に加えた。その混合物を、室温で１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、トルエンと共沸させた。残留物を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）とに分配し、そして有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、トルエンと２回共沸させて、残留物を残し、それを、フラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２５〜５０％酢酸エチル（２５〜５０％）で溶離して精製して、標題化合物（７６．４ｇ）を与えた。
【００６７】
３−［（３−ヒドロキシ−５−プロパン−２−イルオキシベンゾイル）アミノ］ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル
【００６８】
【化４】
2010513445.tif 000006
【００６９】
メタノール（７６４ｍｌ）中の３−［（３−フェニルメトキシ−５−プロパン−２−イルオキシベンゾイル）アミノ］ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル（７６．４ｇ）の溶液に、１０％炭素上パラジウム（７．６ｇ）を加え、得られた混合物を、水素雰囲気下において５ｂａｒの圧力で２０時間撹拌した。触媒を、Celite を介する濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮して、固体（６６ｇ）を残した。これを、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の酢酸エチル（１０〜７０％）で溶離して精製して、標題化合物（５６．４ｇ）を生じた。
【００７０】
５−クロロピラジン−２−カルボン酸
【００７１】
【化５】
2010513445.tif 000007
【００７２】
５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（ＣＡＳ  ｎｏ．３３３３２−２５−１）（３４５．１ｇ）を、ＤＭＦ（１．７３リットル）中に溶解させた。塩化リチウム（４２３．９ｇ）を加え、その混合物を１４０℃に１時間にわたって加熱した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、水（３．４リットル）中に、継続撹拌することで溶解させた。その溶液を、２Ｎ  ＨＣｌ（９００ｍｌ）の添加によって酸性にし、酢酸エチル（５ｘ１．７３リットル）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２ｘ９００ｍｌ）、ブライン（９００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（２９８．１ｇ）を生じた。
【００７３】
1 H NMR δ (400.132 MHz, DMSO) 8.92 (d,  1H), 9.02 (d,  1H), 13.87 (s,  1H)。
アゼチジン−１−イル−（５−クロロピラジン−２−イル）メタノン
【００７４】
【化６】
2010513445.tif 000008
【００７５】
５−クロロピラジン−２−カルボン酸（２７７．４ｇ）を、ジクロロメタン（３．１リットル）中の塩化オキサリル（１８６．５ｍｌ）の溶液に加え、得られた混合物を３時間撹拌した。残留物を、ＤＣＭ（６．２リットル）中に溶解させ、濾過し、そしてＤＣＭ（３．１リットル）中のアゼチジン塩酸塩（ＣＡＳ  ｎｏ．３６５２０−３９−５）（１８０ｇ）およびトリエチルアミン（５６０ｍｌ）の溶液に加えた。その混合物を１０分間撹拌し、溶媒を蒸発によって除去した。残留物を、酢酸エチル（３．１リットル）と水（３．１リットル）とに分配し、酢酸エチル（２ｘ８００ｍｌ）中に更に抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３リットル）、ブライン（３リットル）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（２１０ｇ）を生じた。
【００７６】
1 H NMR δ (400 MHz, DMSO) 2.27 - 2.34 (m,  2H), 4.11 (t,  2H), 4.54 (t,  2H), 8.83 (d,  1H), 8.92 (d,  1H)；
ｍ／ｚ  １９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
播種によるＢ形の製造
Ａ形の試料（３．９ｇ，９．３ｍｍｏｌ）に、イソプロパノール（３ｍＬ）を加えた。予め製造されたＢ形の種結晶の試料（２０ｍｇ）を加え、得られたスラリーを、室温で３日間撹拌した。固体を濾過によって単離し、真空下で乾燥させた（３．３１ｇ，８５％）。ＤＳＣは、融点１３６．４（開始）の新しい形への完全変換を示した。
【００７８】
1 H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 1.36 (6H, d), 2.34 - 2.42 (2H, m), 4.25 (2H, t), 4.55 - 4.61 (1H, m), 4.68 (2H, t), 6.83 (1H, d), 7.25 (1H, t), 7.33 - 7.34 (1H, m), 7.39 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.80 (1H, d), 10.42 (1H, s)。
【００７９】
Ｂ形のＸ線粉末回折
【００８０】
【表２】
2010513445.tif 000009
【００８１】
分析機器：Siemens Ｄ５０００。Ｘ線粉末回折スペクトルは、Siemens 単シリコン結晶（ＳＳＣ）ウェファーマウント上に結晶質の試料を載せ、そしてその試料を、顕微鏡スライドによって広げて薄層にすることによって決定した。その試料を、（計数統計量を改善するために）３０回毎分で回転させ、そして４０ｋＶおよび４０ｍＡにおいて１．５４０６Åの波長で操作する銅ロングファインフォーカス管（copper long-fine focus tube）によって発生するＸ線で照射した。平行Ｘ線源を、Ｖ２０で設定された自動可変発散スリットを介して通過させ、そして反射放射線を、２ｍｍ散乱防止スリットおよび０．２ｍｍ検出器スリットを介して方向づけた。試料は、θ−θモードにおいて２°２θ〜４０°２θの範囲にわたって、０．０２°２θ増分につき１秒間暴露した（連続走査モード）。運転時間は、３１分４１秒であった。機器には、シンチレーション計数計を検出器として装備した。対照およびデータ捕捉は、Diffract＋ソフトウェアで操作する Dell Optiplex ６８６ＮＴ４．０ Workstation によった。Ｘ線粉末回折の技術分野における当業者は、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンより大きいサイズの粒子および非ユニタリアスペクト比によって影響されることがあり、それが、試料の分析に影響するかもしれないということを十分に理解するであろう。当業者は、更に、反射の位置が、回折計中の試料が位置する正確な高さおよび回折計のゼロ検定によって影響されることがありうるということを十分に理解するであろう。試料表面の平面状態も、僅かな作用を有することがありうる。したがって、示される回折図形データは、絶対値として解釈されるべきではない。
【００８２】
示差走査熱量測定
分析機器：Mettler ＤＳＣ８２０ｅ。典型的に、孔付き蓋を装着した４０μｌアルミニウム製パン中に入った５ｍｇ未満の物質を、１０℃／分の一定加熱速度で２５℃〜３２５℃の温度範囲にわたって加熱した。窒素を用いたパージガスを、１００ｍｌ／分の流速で用いた。
【図１】
2010513445.tif 000010
【図２】
2010513445.tif 000011
【国際調査報告】
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