(57)【要約】  本発明により、ロシグリタゾンまたはその医薬的に許容されうる塩を含む医薬組成物であって、前記ロシグリタゾンが、約５ミクロン〜約２０ミクロンのメジアン粒径を有する医薬組成物が開示される。好ましくは、ロシグリタゾンのメジアン粒径は、約７〜約１５ミクロン、より好ましくは約１０〜約１２ミクロン、最も好ましくは約１１ミクロンである。また、このような組成物を調製するための方法、およびＩＩ型糖尿病に罹患するヒト患者を処置するための、このような組成物の使用も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロシグリタゾンまたはその医薬的に許容されうる塩を含む医薬組成物であって、前記ロシグリタゾンが約５ミクロン〜約２０ミクロンのメジアン粒径を有する医薬組成物。
【請求項２】
ロシグリタゾンは、約７ミクロン〜約１５ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ロシグリタゾンは、約１０ミクロン〜約１２ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ロシグリタゾンは、約１１ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項５】
経口投薬配合物の形態である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
経口投薬配合物は錠剤である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
経口投薬配合物はカプセル剤である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
錠剤はフィルムコーティングされている、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
約１ｍｇ〜１０ｍｇのロシグリタゾンを含む、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
２ｍｇ〜８ｍｇのロシグリタゾンを含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
２ｍｇのロシグリタゾンを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
４ｍｇのロシグリタゾンを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
６ｍｇのロシグリタゾンを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
８ｍｇのロシグリタゾンを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
約１〜５％のロシグリタゾンまたはその医薬的に許容されうる塩を含み、さらに１種以上の医薬的に許容されうる賦形剤を含む錠剤組成物であって、前記ロシグリタゾンが約５ミクロン〜約２０ミクロンのメジアン粒径を有する、錠剤組成物。
【請求項１６】
賦形剤は、希釈剤、結合剤、潤滑剤、および崩壊剤の各々の１種以上を含む、請求項１５に記載の錠剤組成物。
【請求項１７】
希釈剤は、ラクトース一水和物および微結晶性セルロースの１種以上であり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである、請求項１６に記載の錠剤組成物。
【請求項１８】
約６０〜８０％のラクトース一水和物、１〜１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、１〜２０％の微結晶性セルロース、１〜２０％のデンプングリコール酸ナトリウム、１〜１０％ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１７に記載の錠剤組成物。
【請求項１９】
２．７％のロシグリタゾン、７３．５％のラクトース一水和物、３％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、１１％の微結晶性セルロース、８％のデンプングリコール酸ナトリウム、１％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１８に記載の錠剤組成物。
【請求項２０】
錠剤はフィルムコーティングされている、請求項１５〜１９のいずれかに記載の錠剤組成物。
【請求項２１】
ロシグリタゾンは、約７ミクロン〜約１５ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項１５〜２０のいずれかに記載の錠剤組成物。
【請求項２２】
ロシグリタゾンは、約１０ミクロン〜約１２ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項２１に記載の錠剤組成物。
【請求項２３】
ロシグリタゾンは、約１１ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項２２に記載の錠剤組成物。
【請求項２４】
約１ｍｇ〜１０ｍｇのロシグリタゾンを含む、請求項１５〜２３のいずれかに記載の錠剤組成物。
【請求項２５】
２ｍｇ〜８ｍｇのロシグリタゾンを含む、請求項２４に記載の錠剤組成物。
【請求項２６】
２ｍｇのロシグリタゾンを含む、請求項２５に記載の錠剤組成物。
【請求項２７】
４ｍｇのロシグリタゾンを含む、請求項２５に記載の錠剤組成物。
【請求項２８】
６ｍｇのロシグリタゾンを含む、請求項２５に記載の錠剤組成物。
【請求項２９】
８ｍｇのロシグリタゾンを含む、請求項２５に記載の錠剤組成物。
【請求項３０】
約５ミクロン〜約２０ミクロンのメジアン粒径を有する、ロシグリタゾンまたはその医薬的に許容されうる塩。
【請求項３１】
ロシグリタゾンは、約７ミクロン〜約１５ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項３０に記載のロシグリタゾン。
【請求項３２】
ロシグリタゾンは、約１０ミクロン〜約１２ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項３１に記載のロシグリタゾン。
【請求項３３】
ロシグリタゾンは、約１１ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項３２に記載のロシグリタゾン。
【請求項３４】
請求項３０〜３３のいずれかに記載のロシグリタゾンを含む組成物を調製するための方法であって、前記ロシグリタゾンを１種以上の医薬的に許容されうるキャリアと混合することを含む方法。
【請求項３５】
ｉ）粒状ロシグリタゾンを、１種以上の医薬的に許容されうる賦形剤と混合すること；
ｉｉ）湿式造粒混合物を形成すること；
ｉｉｉ）混合物を造粒すること；
ｉｖ）顆粒を乾燥すること；
ｖ）乾燥された顆粒を破砕すること；
ｖｉ）顆粒を１種以上の医薬的に許容されうる賦形剤とブレンドすること；および
ｖｉｉ）顆粒を錠剤形態に圧縮すること
を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＩＩ型糖尿病を処置するための医薬を調製するための、請求項３０〜３３のいずれかに記載のロシグリタゾンの使用。
【請求項３７】
ＩＩ型糖尿病を処置するための、請求項３０〜３３のいずれかに記載のロシグリタゾンの使用。
【請求項３８】
ＩＩ型糖尿病に罹患するヒト患者を処置するための、請求項１〜２９のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項３９】
ＩＩ型糖尿病の処置を必要とする患者においてＩＩ型糖尿病を処置する方法であって、請求項１〜２９のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロシグリタゾンを含む医薬組成物、前記組成物を調製する方法、および前記組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロシグリタゾン、すなわち５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）−エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオンマレイン酸塩は、抗糖尿病薬剤のチアゾリジンジオンクラスのメンバーであり、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）に対する高度に選択的かつ強力なアゴニストである。ヒトにおいて、ＰＰＡＲ受容体は、脂肪組織、骨格筋、および肝臓のようなインスリン作用の重要な標的組織において見出される。マレイン酸ロシグリタゾンは、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれるＩＩ型糖尿病の治療のために使用される。マレイン酸ロシグリタゾンは主に、循環インスリンレベルを低減しながら、インスリン感受性を増大しかつ血糖の制御を改良することによって作用すると考えられる。
【０００３】
インスリン抵抗性は、ＩＩ型糖尿病の病因を特色付ける共通の特徴である。
【０００４】
医薬活性物質は、一般的に、少量の医薬活性物質の送達を促進するために投薬形態中に配合される。経口投薬形態中に存在するであろう医薬活性物質の量は、使用される医薬活性物質およびその医薬的に有効な量に依存して、約０．１２５ｍｇのような極めて少ない量から約１０００ｍｇのような多い量まで変わることができる。医薬活性物質のこれらの量を正確に投与することを可能にするために、経口投薬形態は、必要とされる投薬形態および作用の様式に依存して、様々に機能する他の医薬的に許容されうる賦形剤で構成されることが多い。これらの賦形剤は、患者への医薬活性物質の送達方法および送達速度に影響を及ぼす。
【０００５】
医薬活性物質の送達速度または生物学的利用能に影響を及ぼす医薬配合物の別の側面は、その粒径である。粒径と生物学的利用能の関係は、製薬産業において、および医薬品の全分野にわたって良く知られている。１９７９年に、ベノキサプロフェンの生物学的利用能に対する結晶サイズの影響に関する研究が行われた（Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，１９７９  Ａｐｒ，６（４），１７３〜８頁，Ｗｏｌｅｎ  ＲＬら
；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７９  Ｊｕｌ，６８（７），８５０〜２頁，Ｒｉｄｏｌｆｏ  ＡＳら）。Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９８０  Ａｐｒ，６９（４），３９１〜４頁，Ｓｃｈｏｅｎｗａｌｄ  ＲＤおよびＳｔｅｗａｒｔ  Ｐは、デキサメタゾンの眼科用の生物学的利用能に対する粒径の影響を開示し、「増大する薬物レベルと減少する粒径の間に統計的に有意な順位相関が観察された」と記載している。他の例は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８０  Ｄｅｃ，４１（１２），２０９５〜２１０１頁，Ｓｈａｓｔｒｉ  Ｓら；Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，１９９８  Ｆｅｂ，３４（２），１５５〜６２頁，Ｍｉｌｌｅｒ  ＤＢおよびＳｐｅｎｃｅ  ＪＤ；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ，２０００，１６（２），１３４〜８頁，Ｇｕｉｃｈａｒｄ  ＪＰら；Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．，２００１  Ｍａｙ−Ｊｕｎｅ，１８（３），３５９〜７１頁，Ｄｅｍｉｒｅｌ  Ｍら；ならびにＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖ  Ｔｅｃｈｎｏｌ，２００４，９（１），１〜１３頁，Ｒａｓｅｎｉｃｋ  Ｎ  ＆  Ｍｕｌｌｅｒ  ＢＷを含む。また、医薬活性物質の粒径と生物学的利用能の関係を議論するＵＳ  ２００２０３５１１９  Ａ１  Ｒａｊｉｖ，Ｍら；ＵＳ  ２００３１７５３３８  Ａ１  Ｍａｎｏｊ，ＫＰら；ＷＯ  ０３／０８２２４１  Ａ３  Ｋｕｍａｒ，ＰＭら；ＷＯ  ０３／０８００５６  Ａ２（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）；およびＵＳ  ＲＥ３７５１６  Ｅ  Ｇｒｅｂｏｗ，ＰＥらも参照される。
【０００６】
ＷＯ  ９８／３５６８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、劣った水溶解性を有する薬物の粒径を低減させる効果をさらに例示する。そこで開示される配合物は、２〜１２ミクロン（μｍ）のメジアン粒径を有する微粉化されたオキシカルバゼピン粒子を含む。このような粒径は、溶解速度、およびその結果として生物学的利用能を高める。
【０００７】
ＥＰ１４４８５５８Ａ１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）は、以下にロシグリタゾンと呼ばれる５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，３−ジオンを含む医薬組成物を開示する。この開示において強調される問題は、生物学的利用能の問題である。上に説明されたように、有効医薬成分（ＡＰＩ）の粒径の増大が、一般的に、溶解プロフィール、およびその結果としての身体に対するＡＰＩの生物学的利用能に有害な影響を及ぼすことは当該分野において良く知られている。実際に、ＥＰ１４４８５５８は、平均体積直径のメジアン値が５００ｎｍ〜５ミクロンである粒状形態のロシグリタゾンを含む組成物を提供することによって、この広く認知された生物学的利用能の問題を解決する。
【０００８】
さらに、ロシグリタゾンに構造的に非常に類似している化合物であるピオグリタゾン（図１）を含む組成物が、必ず、比較的小さな粒径を有するピオグリタゾンを含まなければならないことは良く知られている。ＷＯ０３０８００５６（Ｔｅｖａ）は、２μｍ〜７μｍのメジアン粒径を有し、粒子の１０重量パーセントが１０μｍより小さいメジアン粒径を有するピオグリタゾンを含む組成物を開示する。再度、解決されるべき問題は、ＡＰＩの粒径を低減すれば最終的にＡＰＩの生物学的利用能を改良するという当該分野の一般的に受け入れられる見解に従って、増大された生物学的利用能を有する配合物を提供しようとするものである。
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【０００９】
しかしながら、このような小さな粒径を有するＡＰＩを含む組成物には問題が存在しうる。このような小さな粒径を含む組成物には、粒径の減少が吸収速度およびその後の生物学的利用能を増大できない場合があることが注意される。１つの理由は、溶解が速度を制限する工程ではないことにあるかもしれない。加えて、微粉化はときには、粒子が集まって表面積の減少をもたらしうる傾向を増大させる。さらに、いくつかの薬物物質については、極端に小さな粒径は望ましくないかもしれないことが報告されている。吸着された空気または結晶成長が溶解速度制限工程として作用するかもしれない。加えて、このような小さな粒径への微粉化は、廃棄物の量を減らしながら必要とされる範囲に達するために、大きなエネルギー入力、長い時間、および微粉化方法に対する大きな制御を必要とする。加えて、微粉化は、微粉化から生じる反応表面積の増大のために、ＡＰＩの分解をもたらしうる。
【００１０】
生物学的利用能はまた、界面活性剤または湿潤剤の使用でも増大されることができる。これは、医薬活性物質の溶解性を増大させて生物学的利用能の増大を促す。しかしながら、医薬活性物質と湿潤剤の間には望ましくない相互作用が存在しうる。したがって、医薬活性物質の溶解性および／または生物学的利用能を増大するための湿潤剤の使用は、必ずしも有益であるとは限らない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、凝集のような先行技術の問題を解決する改良された配合物を提供する必要性、および生物学的利用能の増大をもたらす有効成分の水溶解性の増大のような微粉化された粒子の有利な性質を保つ効果的なまたは改良された配合物を提供する必要性が常に存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、驚くべきことに、所定の、大きなメジアン粒径のロシグリタゾンを含む医薬組成物が先行技術に関連する上記問題を解決することを見出した。さらに、本願で請求される組成物は、驚くべきことに、約７μｍより小さいメジアン粒径を有するＡＰＩを含む組成物を集合的に教示するＥＰ１４４８５５８およびＷＯ０３０８００５６の先行する教示に反して、効果的でありかつ生物学的に利用可能である。さらに、先行技術は、このような粒径が生物学的に利用可能な組成物を提供するために必要であることを教示する。
【００１３】
したがって、ロシグリタゾンまたはその医薬的に許容されうる塩を含む本発明による医薬組成物であって、前記ロシグリタゾンが約５ミクロン〜約２０ミクロンのメジアン粒径を有する、医薬組成物が提供される。好ましい実施形態において、メジアン粒径は、約７〜１５ミクロン、より好ましくは約１０〜約１２ミクロン、最も好ましくは約１１ミクロンである。
【００１４】
本発明による別の実施形態において、組成物は経口投薬配合物の形態である。好ましくは、経口投薬配合物は錠剤であり、いくつかの実施形態において錠剤はコーティングされている。代替的には、経口投薬配合物はカプセル剤である。
【００１５】
本発明による配合物の特定の実施形態は、約１ｍｇ〜１０ｍｇのロシグリタゾンを含む。好ましくは２ｍｇ〜８ｍｇ、特に好ましい実施形態は２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、または８ｍｇのロシグリタゾンを含む。
【００１６】
本発明による組成物の第２態様において、約１〜５％のロシグリタゾンまたはその医薬的に許容されうる塩を含有するコアを含み、さらに１種以上の医薬的に許容されうる賦形剤を含む錠剤組成物であって、前記ロシグリタゾンが、約５ミクロン〜約２０ミクロン、好ましくは７〜１５ミクロン、より好ましくは約１０〜１２ミクロン、最も好ましくは約１１ミクロンのメジアン粒径を有する、錠剤組成物が提供される。第２態様の特に好ましい実施形態は、希釈剤、結合剤、潤滑剤、および崩壊剤の各々の１種以上をさらに含む組成物を提供する。好ましくは、希釈剤はラクトース一水和物および微結晶性セルロースの１種以上であり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。各成分の好ましい量は、約６０〜８０％のラクトース一水和物、１〜１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、１〜２０％の微結晶性セルロース、１〜２０％のデンプングリコール酸ナトリウム、および１〜１０％のステアリン酸マグネシウムを含む。特に好ましいのは、２．７％のロシグリタゾン、７３．５％のラクトース一水和物、３％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、１１％の微結晶性セルロース、８％のデンプングリコール酸ナトリウム、および１％のステアリン酸マグネシウムを含む錠剤組成物である。
【００１７】
代替的な実施形態において、錠剤組成物はフィルムコーティングされており、特定の好ましい実施形態において、このコーティングは１種以上のコーティングポリマーを含み、好ましくは、各コーティングポリマーはＣｏｌｏｒｃｏｎ社製のＯｐａｄｒｙ（登録商標）またはＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩのようなフィルムコーティング系から選択され、好ましくはＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩである。特に好ましい実施形態において、約１ｍｇ〜２０ｍｇのコーティング系が存在する。さらに好ましい実施形態において、約１ｍｇ〜１０ｍｇのロシグリタゾン、より好ましくは２ｍｇ〜８ｍｇ、最も好ましくは２ｍｇ、または代替的な実施形態おいて４ｍｇまたは６ｍｇまたは８ｍｇのいずれかのロシグリタゾンを含む組成物が提供される。
【００１８】
本発明の第３態様は、約５ミクロン〜約２０ミクロンのメジアン粒径を有するロシグリタゾンまたはその医薬的に許容されうる塩であって、好ましくはメジアン粒径は約７ミクロン〜約１５ミクロンであり、最も好ましくはメジアン粒径は約１０ミクロン〜約１２ミクロンであり、特に好ましくは約１１ミクロンである、ロシグリタゾンまたはその医薬的に許容されうる塩を提供する。
【００１９】
本発明の第４態様において、５〜２０ミクロン、好ましくは７〜１５ミクロン、より好ましくは１０〜１５ミクロン、または最も好ましくは１１ミクロンのメジアン粒径を有するロシグリタゾンを含む組成物を調製するための方法であって、前記ロシグリタゾンを１種以上の医薬的に許容されうるキャリアと混合することを含む方法が提供される。
【００２０】
第５態様は、ＩＩ型糖尿病を処置するための医薬を製造するための、５〜２０ミクロン、好ましくは７〜１５ミクロン、より好ましくは１０〜１５ミクロン、または最も好ましくは１１ミクロンのメジアン粒径を有するロシグリタゾンの使用を含む。
【００２１】
第６態様は、ＩＩ型糖尿病に罹患するヒト患者を処置するための、５〜２０ミクロン、好ましくは７〜１５ミクロン、より好ましくは１０〜１５ミクロン、または最も好ましくは１１ミクロンのメジアン粒径を有するロシグリタゾンを含む医薬組成物の使用を含む。
【００２２】
第７態様は、ＩＩ型糖尿病の処置を必要とする患者においてＩＩ型糖尿病を処置する方法であって、上記に記載される医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
本発明の目的のために、以下の用語が下記に定義される。
【００２４】
「医薬的に許容されうる」は、医薬組成物を調製するのに有用な物質であって、一般的に非毒性でありかつ生物学的に有害でない物質を示し、これは獣医学的用途および／またはヒト医薬品用途について許容されうる物質を含む。
【００２５】
用語「組成物」は、粉末、固体投薬形態、懸濁液、エマルション、および／またはこれらの混合物を含むが、それらに限定されない。用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含有する製品、ならびに、直接的または間接的に特定の成分の特定の量での組合せから生ずるいかなる製品をも包含することが意図される。「組成物」は、単一の化合物または化合物の混合物を含有することができる。「化合物」は、その３次元配向に関わらず、同じ化学構造の分子を含む化学物質である。したがって、「化合物」は、ラセミ化合物、立体異性体、または両方を示すために使用されることができる。
【００２６】
用語「医薬組成物」は、有効成分、キャリアを形成する医薬的に許容されうる賦形剤を含む製品、ならびに、直接的または間接的に、任意の２種以上の成分の組合せ、複合体化、または凝集から生ずるか、または１種以上の成分の分離から生ずるか、または１種以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から生ずる任意の製品を包含するように意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、有効成分と、追加の有効成分と、医薬的に許容されうる賦形剤とを混合することによって作製されるいかなる組成物をも包含する。
【００２７】
用語「賦形剤」は、充填剤、希釈剤、キャリアなどのような、ヒトまたは動物においていかなる治療活性も示さない、医薬品の構成要素を意味する。医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤は、好ましくは概して安全であり、非毒性であり、生物学的にまたは他のいかなる点においても無害であり、獣医学的用途ならびにヒト医薬品用途について許容されうる。本明細書および特許請求の範囲において使用される「医薬的に許容されうる賦形剤」は、１種以上のこのような賦形剤を含む。
【００２８】
本発明の対象であるＡＰＩの粒径は、当業者に一般的な技術を用いて達成されることができる。慣習的な粉砕および脱凝集（ｄｅ−ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ）技術が使用されることができ、例えば、エアジェットミルまたは衝撃式ミル、ボールミル、振動ミル、モルタルミル、またはピンミルにおける研削である。微流動化（ｍｉｃｒｏ−ｆｌｕｉｄｉｓａｔｉｏｎ）のようなさらなる技術もまた使用されることができる。制御された沈降／再結晶化のような化学的技術もまた利用されることができる。
【００２９】
さらに、公知の粒径分析方法が、メジアン粒径を決定するために好適であり、例えば、光を用いる粒径測定（例えば、光散乱法または比濁法）、沈降法（例えば、Ａｎｄｒｅａｓｓｅｎピペットを用いるピペット分析、沈降スケール、光沈降速度計、または遠心力場における沈降）、パルス法（例えば、コールター計数器を用いるパルス法）、または重力または遠心力による選別が好適である。これらの方法は、特に、Ｖｏｉｇｔ，ｌｏｃ．ｃｉｔ．，６４〜７９頁に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明による錠剤は、当業者が自由に選択できるいかなる手段によっても製造されることができる。一般的に使用される手段は、ロシグリタゾンを慣習的な錠剤化賦形剤を使用して圧縮し、慣習的な錠剤化方法を使用して錠剤コアを形成することを含む。任意選択的に、錠剤コアはコーティングされることができる。コーティングは、腸溶性放出コーティング、および／またはロシグリタゾンの放出速度に影響するコーティングを含むことができる。
【００３１】
錠剤コアは、当該分野において公知の慣習的な方法を使用して生成されることができ、そのような方法は、例えば、任意選択的に顆粒の粉砕およびその後の圧縮およびコーティングを伴う、湿式造粒または乾式造粒のような造粒方法である。造粒方法は、例えば、Ｖｏｉｇｔ，ｌｏｃ．ｃｉｔ．，１５６〜１６９頁に記載される。
【００３２】
顆粒の生成のために好適な賦形剤は、以下のものである：例えば、任意選択的に流動調整特性を有する微粉充填剤（例えば、タルク、二酸化ケイ素（例えば、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４  ＦＰのようなＳｙｌｏｉｄ（登録商標）Ｘタイプ（Ｇｒａｃｅ）の合成非晶質無水シリカ酸）、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）タイプ（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．）のもの（例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１、１０２、１０５、ＲＣ５８１またはＲＣ５９１タイプのもの）、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）タイプ（Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｃｏｒｐ．）、またはＥｌｃｅｍａタイプ（Ｄｅｇｕｓｓａ））；糖、糖アルコール、デンプンまたはデンプン誘導体のような炭水化物（例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、グルコース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、またはアミロペクチン）、リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム、または三ケイ酸マグネシウム；特に好ましいのは、微結晶性セルロースである；ゼラチン、トラガカント、寒天、アルギン酸、セルロースエーテルのような結合剤（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールまたはエチレンオキシドホモポリマーであって、特に、約２．０×１０３〜１．０×１０５の重合度および約１．０×１０５〜５．０×１０６の分子量を有するもの（例えば、Ｐｏｌｙｏｘｅ（登録商標）の商品名で知られる賦形剤（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）、ポリビニルピロリドン、またはポビドン）、特に、約１０００の平均分子量および約５００〜２５００の重合度を有するもの、および寒天またはゼラチン）；特に好ましい結合剤は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースである；界面活性物質、例えば、アルキル硫酸塩タイプのアニオン性界面活性剤（例えば、ナトリウム、カリウム、またはマグネシウムのｎ−硫酸ドデシル、ｎ−硫酸テトラデシル、ｎ−硫酸ヘキサデシル、またはｎ−硫酸オクタデシル）、アルキルエーテル硫酸タイプのアニオン性界面活性剤（例えば、ナトリウム、カリウム、またはマグネシウムのｎ−硫酸ドデシルオキシエチル、ｎ−硫酸テトラデシルオキシエチル、ｎ−硫酸ヘキサデシルオキシエチル、またはｎ−硫酸オクタデシルオキシエチル）、またはアルカンスルホン酸タイプのアニオン性界面活性剤（例えば、ナトリウム、カリウム、またはマグネシウムのｎ−スルホン酸ドデカン、ｎ−スルホン酸テトラデカン、ｎ−スルホン酸ヘキサデカン、またはｎ−スルホン酸オクタデカン）、または脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステルタイプの非イオン性界面活性剤（例えば、ソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノステアレートまたはモノパルミテート、ソルビタントリステアレートまたはソルビタントリオレエート）、脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステルのポリオキシエチレン付加物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンのモノラウレート、モノオレエート、モノステアレート、モノパルミテート、トリステアレートまたはトリオレエート）、ポリエチ��ングリコール脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチルステアレート、ポリエチレングリコール４００ステアレート、ポリエチレングリコール２０００ステアレート）、特に、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＷＣ）またはＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＩＣＩ）タイプのエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックポリマー。
【００３３】
顆粒は、それ自身公知の方法で製造されることができ、例えば、「積層（ｂｕｉｌｔ−ｕｐ）」顆粒または「粉砕（ｂｒｏｋｅｎ−ｄｏｗｎ）」顆粒の製造のために知られている湿式造粒法を使用して製造されることができる。
【００３４】
積層顆粒の形成のための方法は、連続的に実行することができ、例えば、ドラム形造粒機中、パン形造粒機中、円板形造粒機上、流動床中において、噴霧乾燥または噴霧凝固によって、造粒塊と造粒溶液を同時に噴霧して乾燥することを含むことができ、または、例えば、流動床中、バッチミキサー中、または噴霧乾燥ドラム中において、不連続的に実行することができる。
【００３５】
好ましいのは、粉砕顆粒の製造のための方法であり、それは不連続的に実行されることができ、その方法において、造粒塊はまず造粒溶液を用いて湿潤した集合体を形成し、その集合体は次いで、所望の粒径の顆粒へと粉砕または形成され、顆粒は次いで、乾燥される。造粒工程のために好適な装置は、遊星形の混合機、低剪断混合機および高剪断混合機、押出成形機および球状化機（ｓｐｈｅｒｏｎｉｓｅｒ）を備える湿式造粒装置であり、例えば、Ｌｏｅｄｉｇｅ社、Ｇｌａｔｔ社、Ｄｉｏｓｎａ社、Ｆｉｅｌｄｅｒ社、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ社、Ａｅｓｃｈｂａｃｈ社、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ社、Ｙｔｒｏｎ社、Ｗｙｓｓ  ＆  Ｐｒｏｂｓｔ社、Ｗｅｒｎｅｒ  ＆  Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ社、ＨＫＤ社、Ｌｏｓｅｒ社、Ｆｕｊｉ社、Ｎｉｃａ社、Ｃａｌｅｖａ社、およびＧａｂｌｅｒ社の装置を含む。
【００３６】
造粒塊は、粉砕された、好ましくは粉にされたロシグリタゾンおよび上述の賦形剤（例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）タイプの微結晶性セルロースのような微粉充填剤からなる。ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２は特に好適である。使用される方法に依存して、造粒塊は、前もって混合された形態であることができ、またはロシグリタゾンを１種以上の賦形剤中に混合するか、賦形剤をロシグリタゾン中に混合することによって得られることができる。湿性顆粒は、好ましくは、例えばオーブン中でトレー乾燥することによって、または流動床乾燥機中で乾燥することによって乾燥される。
【００３７】
代替的な変形法によれば、錠剤コアは、いわゆる圧縮または乾式造粒法を使用して製造され、その方法では、有効成分は賦形剤と共に圧縮されて比較的大きな成型物（例えば、スラグまたはリボン）を形成し、成型物は研削によって粉砕され、粉にされた材料は錠剤コアを形成するために圧縮される。
【００３８】
圧縮法のために好適な賦形剤は、好ましくは、慣習的な直接圧縮法のために好適な賦形剤であり、例えば、デンプン（例えば、ジャガイモデンプン、コムギデンプン、およびトウモロコシデンプン）、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｆｉｌｔｒａｋ（登録商標）、Ｈｅｗｅｔｅｎｅ（登録商標）、またはＰｈａｒｍａｃｅｌ（登録商標）の商標名のもとに市販されている製品）、高分散性二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、マンニトール、ラクトース、そしてまた、特に４０００〜６０００の分子量を有するポリエチレングリコール、架橋ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅｓ  ＸＬまたはＫｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ）、架橋カルボキシメチルセルロース（Ａｃｄｉｓｏｌ  Ｘ  ＣＭＣ−ＸＬ）、カルボキシメチルセルロース［Ｎｙｍｃｅｌ、例えば、ＺＳＢ−１０（Ｎｙｍａ）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、品質ＨＰＭＣ６０３）、カルボキシメチルデンプン［Ｅｘｐｌｏｔａｂ  Ｘ（Ｍｅｎｄｅｌｌ）またはＰｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）（Ｓｃｈｏｌｔｅｎｓ）］、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２）、リン酸二カルシウム（例えば、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標））またはタルクのような乾燥結合剤である。少量の、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤の添加もまた有利である。
【００３９】
錠剤コアを形成するための圧縮は、慣習的な錠剤化装置、例えば、ＥＫ−０  Ｋｏｒｓｃｈ偏心錠剤化装置または回転錠剤化装置において実行されることができる。錠剤コアは、ロシグリタゾンの量に依存して、種々の形状（例えば、球形、楕円形、長円形、円筒形等）および種々の大きさのものであることができる。
【００４０】
以下の実施例は、１０〜１２ミクロンのメジアン粒径を有するマレイン酸ロシグリタゾンを含む。マレイン酸ロシグリタゾン化合物自身は、米国特許番号第５００２９５３号；同第５６４６１６９号；同第５７４１８０３号；および同第６２８８０９５号（これらの開示は、参考として本明細書中に援用される）において開示される手順のような公知の手順によって調製されることができる。
【実施例】
【００４１】
実施例１
錠剤の製造
１つの実施形態において、本発明による錠剤は以下によって調製される：
ｉ）（約１１ミクロンのメジアン粒径を有する）粒状ロシグリタゾンを、１種以上の医薬的に許容されうる賦形剤と混合すること；
ｉｉ）湿式造粒混合物を形成すること；
ｉｉｉ）混合物を造粒すること；
ｉｖ）顆粒を乾燥すること；
ｖ）乾燥された顆粒を破砕すること；
ｖｉ）乾燥された顆粒を１種以上の医薬的に許容されうる賦形剤とブレンドすること；および
ｖｉｉ）顆粒を錠剤形態に圧縮すること。
【００４２】
本発明による錠剤が、当該分野において含まれるいかなる手段によってコーティングされても良いことは当業者には当然明らかであるだろう。好ましい方法が以下に詳述される。
【００４３】
錠剤のコーティング
１．Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  Ｃｏｌｏｕｒを精製水に添加し、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  Ｃｏｌｏｕｒが分散するまで混合する。
２．約３％の平均錠剤増量を目指して、コーティング溶液を使用して錠剤をコーティングする。
【００４４】
表１は、本発明による錠剤配合物を示す。
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【００４５】
表１に示されるように調製された配合物は、改良されかつ許容可能な生物学的利用能および安定性特性を示した。
【００４６】
上記の実施例が本発明の範囲を制限することを意図していないことは当然理解されるだろう。添付の特許請求の範囲において規定される本発明の範囲および精神から逸脱することなく、種々の変更および変形が当業者によってなされることができる。
【国際調査報告】
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