(57)【要約】薬物物質の新規な結晶性形態、より具体的には、結晶性形態の強度、すなわち熱力学的安定性、すなわち高められた溶解度、迅速な作用開始および高められたバイオアベイラビリティーを有する薬物物質の熱力学的に安定な形態を提供することが、製薬研究者の試みであった。イバンドロン酸ナトリウムは、破骨細胞介在性骨吸収を阻害する、窒素含有ビスフォスフォネートである。本出願では、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態およびその調製方法が提供される。
2010524967.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩ、形態ＸＩＶ、形態ＸＶ、形態ＸＶＩ、形態ＸＶＩＩ、形態ＸＶＩＩＩ、形態ＸＩＸ、形態ＸＸ、形態ＸＸＩ、形態ＸＸＩＩ、形態ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ形態、形態ＸＸＶ、形態ＸＸＶＩ、形態ＸＸＶＩＩ、形態ＸＸＶＩＩＩ、形態ＸＸＩＸ、形態ＸＸＸ、形態ＸＸＸＩ、形態アルファ、および形態ベータからなる群から選択される、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態。
【請求項２】
形態Ｉ、形態Ｖ、形態ＶＩＩＩ、形態アルファ、および形態ベータからなる群から選択される、請求項１に記載のイバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態。
【請求項３】
約５．２、１７．４、２０．１、２５．２および３１．３±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを構成する、請求項２に記載のイバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態Ｉ。
【請求項４】
実質的に図１に描かれた通りの粉末Ｘ線回折パターンを構成する結晶性形態Ｉ。
【請求項５】
約４．８、１０．８、１９．７、２２．０および３１．１±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを構成する、請求項２に記載のイバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態Ｖ。
【請求項６】
実質的に図５に描かれた通りの粉末Ｘ線回折パターンを構成する結晶性形態Ｖ。
【請求項７】
約６．１、１６．７、１８．１、２０．３および３０．２±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを構成する、請求項２に記載のイバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＶＩＩＩ。
【請求項８】
実質的に図８に描かれた通りの粉末Ｘ線回折パターンを構成する結晶性形態ＶＩＩＩ。
【請求項９】
イバンドロン酸ナトリウムの結晶性溶媒和物。
【請求項１０】
前記溶媒和物が、水、炭化水素溶媒、ケトン、アルコール、ニトリル、エーテル、アミン、エステル、および酸である、請求項９に記載のイバンドロン酸塩溶媒和物の結晶性溶媒和物。
【請求項１１】
前記溶媒和物が、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、アセトン、ｎ−ブタノン、メチルイソブチルケトン、エチルメチルケトン、アセトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ジメチルスルホキシド、メチルｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、ホルムアミド、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸、ギ酸、クエン酸、コハク酸、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドである、請求項９に記載のイバンドロン酸ナトリウムの結晶性溶媒和物。
【請求項１２】
イバンドロン酸ナトリウム溶媒和物を、その残留溶媒含有量が約１％（ｗ／ｗ）以下であるように脱溶媒和することを含む、イバンドロン酸ナトリウムの形態アルファの製造方法。
【請求項１３】
前記イバンドロン酸ナトリウム溶媒和物が、形態Ｉ、形態Ｖ、および形態ＶＩＩＩからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記イバンドロン酸ナトリウム溶媒和物が、約５０と１５０℃の間の温度で脱溶媒和される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
イバンドロン酸ナトリウムの形態アルファを湿潤環境に、イバンドロン酸ナトリウムの前記形態アルファの少なくとも一部をイバンドロン酸ナトリウムの形態ベータに転化するのに十分な時間曝露することを含む、イバンドロン酸ナトリウムの形態ベータの製造方法。
【請求項１６】
前記湿潤環境が、約２０と約８０℃の間の温度で３０％を超える湿度を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
約５．５、６．３、１９．３および２３．１±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを構成する、請求項２に記載のイバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態アルファ。
【請求項１８】
実質的に図３２に描かれた通りの粉末Ｘ線回折パターンを構成する結晶性形態アルファ。
【請求項１９】
約５．５、１０．９、１９．３、２３．１および３３．２±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを構成する、請求項２に記載のイバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ベータ。
【請求項２０】
実質的に図３３に描かれた通りの粉末Ｘ線回折パターンを構成する結晶性形態ベータ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、イバンドロン酸ナトリウムの新規な結晶性形態、およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イバンドロン酸ナトリウムは、破骨細胞介在性骨吸収を阻害する、窒素含有ビスフォスフォネートである。イバンドロン酸ナトリウムの化学名は、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸モノナトリウム塩であり、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2010524967.tif 000003
の化学構造で表される。
【０００４】
イバンドロン酸のモノナトリウム塩は、悪性低カルシウム血症、骨溶解症、パジェット病、骨粗鬆症および転移性骨疾患などの骨障害の治療で有用であり、Ｂｏｎｉｖａ（商標）の商品名にて市販されている。これは、閉経後女性における骨粗鬆症の治療および予防に適応とされる。
【０００５】
Ｇａｌｌらは、米国特許第４９２７８１４号明細書中に、一般的かつ具体的に、イバンドロン酸およびその類似体、それらの生理学的に許容し得る塩を記載している。該特許は、また、医薬組成物、およびカルシウム代謝の異常または疾患の予防治療における該組成物の使用を開示している。
【０００６】
Ｅｉｅｒｍａｎｎらは、特許文献１中に、イバンドロン酸ナトリウム一水和物の結晶性形態Ａと称される結晶性形態、およびその調製方法を記載している。
【０００７】
Ｅｉｅｒｍａｎｎらは、別のＰＣＴ出願、特許文献２中に、イバンドロン酸ナトリウム一水和物の結晶性形態Ｂと称される別の結晶性形態を、その調製方法と一緒に記載している。
【０００８】
Ｌｉｆｓｈｉｔｚ−Ｌｉｒｏｎらは、特許文献３中に、イバンドロン酸ナトリウムの形態Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｋ２、Ｋ３、Ｑ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、ＱＱ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、ヘミ−エタノレートおよびエタノレートと称されるいくつかの結晶性形態を、非晶性形態ならびにそれらの調製方法と一緒に記載している。
【０００９】
Ｐｕｌｌａ  Ｒｅｄｄｙ  Ｍｕｄｄａｓａｎｉらは、特許文献４中に、イバンドロン酸ナトリウム一水和物の形態ＩおよびＩＩと称される新規な結晶性形態を記載している。該出願には、非晶性のイバンドロン酸ナトリウム一水和物も記載されている。
【００１０】
上記の特許および特許出願のすべてが、各種多形性形態を開示しているが、商業的製造に使用することができ、かつ製剤および治療上の利益の双方をもたらすことのできる新規な結晶性形態の必要性がなお存在する。
【００１１】
異なる形態は、剤形設計において、ならびにバイオアベイラビリティーおよび／または生物学的同等性に関して重要であり得る溶解度などの特性に関して、異なる特性を提供する可能性がある。異なる形態は、また、安定性に関する利点を提供する可能性がある。多形性形態は、それらの物理的特性を異にする場合があるので、規制当局は、新規薬物物質のすべての多形性形態、例えば、結晶性、非晶性、ならびに擬多形性形態、例えば、溶媒和物などを識別するために努力することを求めている。
【００１２】
薬物物質のいくつかの多形体は、薬物結晶の物理的形態および形状の同時変化のみならず明瞭な物理的特性の付随的変化をもたらす、貯蔵による他の結晶性形態への転化という欠点を有する。一般に、分子は、熱力学的により安定な形態、多くはより低い溶解度を有する形態に戻る。このような熱力学的に安定な形態は、時には、特に経口投与にとって低下した、または最適状態に及ばないバイオアベイラビリティーをもたらす可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００６０８１９６３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６０８１９６２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６０２４０２４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７０７４４７５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
この目的に向けて、薬物物質の新規な結晶性形態、より具体的には、結晶性形態の強度、すなわち熱力学的安定性、すなわち高められた溶解度、迅速な作用開始および高められたバイオアベイラビリティーを有する薬物物質の熱力学的に安定な形態を提供することが、製薬研究者の試みであった。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本出願は、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態およびその調製方法を提供する。
【００１６】
一態様では、約５．２、１７．４、２０．１、２５．２および３１．１±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態Ｉと称される結晶性形態が提供される。
【００１７】
別の態様では、約５．２、１０．６、１７．２、１８．１、２１．６、２５．６および３３．６±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＩＩと称される別な結晶性形態が提供される。
【００１８】
別の態様では、約５．４、１０．９、１４．４、１７．３、１８．２、１９．４、２０．３、２１．７、２４．７および２５．７±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＩＩＩと称される別な結晶性形態が提供される。
【００１９】
別の態様では、約４．９、９．７、１９．７、２１．２、２１．９、２６．５および３１．３±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＩＶと称される別な結晶性形態が提供される。
【００２０】
別の態様では、約４．８、１０．８、１９．７、２２．０および３１．１±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態Ｖと称される別な結晶性形態が提供される。
【００２１】
別の態様では、約４．８、９．６、１５．４、１９．４、２１．７、２４．２、２８．２、３２．９および３７．７±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＶＩと称される別な結晶性形態が提供される。
【００２２】
別の態様では、約４．９、９．８、１０．９、１４．１、１７．１、１８．６、１９．８、２３．８、２４．８および２５．９±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、結晶性イバンドロン酸ナトリウムの形態ＶＩＩと称される別な結晶性形態が提供される。
【００２３】
別の態様では、約６．１、１６．７、１８．１、２０．３および３０．２±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＶＩＩＩと称される別な結晶性形態が提供される。
【００２４】
別の態様では、約１９．５、２０．８、２５．４、２６．３および３４．９±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＩＸと称される別な結晶性形態が提供される。
【００２５】
別の態様では、約４．６、５．８、１７．２、１９．４、２４．４および２８．０±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態Ｘと称される別な結晶性形態が提供される。
【００２６】
別の態様では、約４．７、５．９、９．６、１７．１および１９．４±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＩと称される別な結晶性形態が提供される。
【００２７】
別の態様では、約４．９、６．０、９．７、１２．４、１７．０、１９．３、２４．９、２９．３、３０．３および３６．４±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＩＩと称される別な結晶性形態が提供される。
【００２８】
別の態様では、約４．８、６．０、９．７、１６．９、１９．７、２４．９および３１．１±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＩＩＩと称される別な結晶性形態が提供される。
【００２９】
別の態様では、約４．８、６．０、９．６、１７．０、１８．２、１９．２、２０．１および２４．８±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＩＶと称される別な結晶性形態が提供される。
【００３０】
別の態様では、約４．７、５．９、９．６、１９．５、２１．４、２６．３、３０．８および３５．７±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＶと称される別な結晶性形態が提供される。
【００３１】
別の態様では、約５．０、５．９、１０．１、１５．２、１５．７、１６．１、１７．０、２０．０、２２．４および２３．８±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＶＩと称される別な結晶性形態が提供される。
【００３２】
別の態様では、約４．５、５．８、８．９、１８．１、１９．８、２４．５、２５．９、２９．６および３５．５±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＶＩＩと称される別な結晶性形態が提供される。
【００３３】
別の態様において、本発明は、約５．０、５．９、１０．０、１７．０、２０．１および２８．１±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＶＩＩＩと称される別な結晶性形態を提供する。
【００３４】
別の態様では、４．７、５．７、９．４、１７．０、２１．４、２４．３、２８．２、２９．５および３５．４±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＩＸと称される別な結晶性形態が提供される。
【００３５】
別の態様では、約５．１、５．８、１６．７、２０．８、２５．０および３３．３±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸと称される別な結晶性形態が提供される。
【００３６】
別の態様では、約４．６、５．９、１６．４、２０．２、２４．７、２６．２、２８．３、２９．７および３５．６±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＩと称される別な結晶性形態が提供される。
【００３７】
別の態様では、約５．２、１７．２、１９．４、２０．２および２５．６±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＩＩと称される別な結晶性形態が提供される。
【００３８】
別の態様では、約４．７、１２．７、１７．１、１７．５、１９．２および２８．３±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＩＩＩと称される別な結晶性形態が提供される。
【００３９】
別の態様では、約４．６、９．１、１７．３、１８．５および１９．７±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＩＶと称される別な結晶性形態が提供される。
【００４０】
別の態様では、約４．６、５．２、１０．６、１３．０、１７．１、１９．４、２０．２および３４．６±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＶと称される別な結晶性形態が提供される。
【００４１】
別の態様では、３．８、４．５、９．０、９．９、１７．３、１８．４および１９．８±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＶＩと称される別な結晶性形態が提供される。
【００４２】
別の態様では、約４．５、５．１、１０．３、１５．４、１７．１、１９．５、２０．７、２５．３、２６．４および３０．６±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＶＩＩと称される別な結晶性形態が提供される。
【００４３】
別の態様では、４．４、５．９、９．７、１２．１、１７．１、１９．４、２１．３、２４．９、３０．３および３５．８±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＶＩＩＩと称される別な結晶性形態が提供される。
【００４４】
別の態様では、６．０、６．３、１２．４、１４．３、１６．５、１９．７、２０．２、２１．５、２４．７および２６．２±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＩＸと称される別な結晶性形態が提供される。
【００４５】
別の態様では、約４．７、５．１、５．７、１４．０、１６．２、２０．０、２１．１、２４．５、２５．９および２８．０±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＸと称される別な結晶性形態が提供される。
【００４６】
別の態様では、約４．５、４．７、８．９、１３．４および２６．６±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＸＩと称される別な結晶性形態が提供される。
【００４７】
さらに別の態様では、約５．５、６．３、１９．３および２３．１±０．２°の２θに特性ピークを有し、図３２と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態アルファと称される別な結晶性形態が提供される。
【００４８】
他のさらなる別の態様では、約５．５、１０．９、１９．３、２３．１および３３．２±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ベータと称される別な結晶性形態が提供される。
【００４９】
別の態様では、イバンドロン酸ナトリウムの本発明の結晶性形態を、医薬として許容し得る賦形剤と共に含有する医薬組成物が提供される。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、実質的に図１〜３３に示したまたは描かれた通りのパターンを有する本明細書中でＩ〜ＸＸＸＩ、アルファおよびベータとして識別される、イバンドロン酸ナトリウムの特有の結晶性形態を包含する。これらは、本明細書中で、実質的に個々の図に描かれた通りの粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶性形態として言及される。「実質的に」とは、限定はされないが、使用する装置、サンプル調製、好ましいパッキングおよび配向、照射源などを含む、結晶学および粉末Ｘ線回折の技術分野の当業者にとって周知のいくつかの因子によって、パターンがそれらのピーク位置および相対的ピーク強度に関して変化し得ることと認識される。しかし、当業者は、本明細書中の図をイバンドロン酸ナトリウムの未知形態から生じるパターンと比較し、その正体を本明細書中で開示され特許を請求される形態の１つとして識別することが可能なはずである。
【００５１】
さらに別の実施形態において、本発明は、＋０．２°の２θが一意的にその形態を識別する、多くは４〜１０個である任意のピーク数を選択することによって個別的に記述することのできる、イバンドロン酸ナトリウムの形態Ｉ〜ＸＸＸＩならびにアルファおよびベータと称することができる、いくつかの結晶性形態を包含する。
【００５２】
さらに別の実施形態において、本発明は、形態Ｉ、Ｖ、ＶＩＩＩ、アルファおよびベータと称することのできる、イバンドロン酸ナトリウムのいくつかの結晶性形態を包含する。本発明によるさらに別の実施形態では、本明細書中で「溶媒和形態（ｓｏｌｖａｔｏｍｏｒｐｈ）」と呼ばれる、結晶性のイバンドロン酸ナトリウム溶媒和物が提供される。本発明によるイバンドロン酸ナトリウム溶媒和物には、水、炭化水素溶媒、ケトン、アルコール、ニトリル、エーテル、アミン、エステルおよび酸を使用して作られるものが含まれる。詳細には、結晶性イバンドロン酸塩溶媒和物は、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、アセトン、ｎ−ブタノン、メチルイソブチルケトン、エチルメチルケトン、アセトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ジメチルスルホキシド、メチルｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、ホルムアミド、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸、ギ酸、クエン酸、コハク酸、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドを使用して作られるものである。したがって、例えば、溶媒和物は、イバンドロン酸ナトリウムのギ酸溶媒和物であり得る。溶媒和物は、ヘミ溶媒和物、一溶媒和物、セスカ溶媒和物、二溶媒和物、三溶媒和物、四溶媒和物、五溶媒和物などのように、元となるイバンドロン酸ナトリウム分子に対して任意の割合の溶媒（遊離の溶媒ではなく、結晶化溶媒としても知られる拘束された溶媒）を含む。形態Ｖは、例えば、ギ酸溶媒和物（１：１）である。
【００５３】
本発明の別の態様は、結晶性形態アルファの調製方法である。該方法は、イバンドロン酸ナトリウムの溶媒和物を、その残留溶媒含有量が約１％（ｗｔ／ｗｔ）未満となるまで脱溶媒和することを含む。これは、乾燥することによって完遂できる。別の実施形態において、形態アルファは、ギ酸溶媒和物、酢酸溶媒和物、エタノールグリコール溶媒和物、またはジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）溶媒和物を、その残留溶媒含有量が約１％（ｗｔ／ｗｔ）未満となるまで脱溶媒和することによって作り出すことができる。イバンドロン酸ナトリウム溶媒和物は、適切な温度で、溶媒含有量の所望される減少を達成するのに十分な時間乾燥することによって脱溶媒和され得る。
【００５４】
乾燥は、約５０〜約１５０℃の温度で完遂できる。
【００５５】
本発明の別の態様において、結晶性形態アルファから結晶性形態ベータのイバンドロン酸ナトリウムへ転化するための方法が提供され、該方法は、形態アルファを、転化を完遂するのに十分な時間湿潤環境に曝露することを含む。好ましくは、使用される大気の水分含有量は３０％超を超える。より好ましくは、湿潤環境は、４０〜８０％の範囲の水分含有量を含む。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】イバンドロン酸ナトリウムの実施例２の結晶性形態Ｉに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図２】イバンドロン酸ナトリウムの実施例８の結晶性形態ＩＩに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図３】イバンドロン酸ナトリウムの実施例９の結晶性形態ＩＩＩに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図４】イバンドロン酸ナトリウムの実施例１２の結晶性形態ＩＶに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図５】イバンドロン酸ナトリウムの実施例１４の結晶性形態Ｖに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図６】イバンドロン酸ナトリウムの実施例１６の結晶性形態ＶＩに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図７】イバンドロン酸ナトリウムの実施例１７の結晶性形態ＶＩＩに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図８】イバンドロン酸ナトリウムの実施例１９の結晶性形態ＶＩＩＩに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図９】イバンドロン酸ナトリウムの実施例２０の結晶性形態ＩＸに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図１０】イバンドロン酸ナトリウムの実施例２１の結晶性形態Ｘに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図１１】イバンドロン酸ナトリウムの実施例２２の結晶性形態ＸＩに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図１２】イバンドロン酸ナトリウムの実施例２３の結晶性形態ＸＩＩに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図１３】イバンドロン酸ナトリウムの実施例２４の結晶性形態ＸＩＩＩに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図１４】イバンドロン酸ナトリウムの実施例２５の結晶性形態ＸＩＶに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図１５】イバンドロン酸ナトリウムの実施例２６の結晶性形態ＸＶに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図１６】イバンドロン酸ナトリウムの実施例２７の結晶性形態ＸＶＩに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図１７】イバンドロン酸ナトリウムの実施例２８の結晶性形態ＸＶＩＩに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図１８】イバンドロン酸ナトリウムの実施例２９の結晶性形態ＸＶＩＩＩに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
【図１９】イバンドロン酸ナトリウムの実施例３０の結晶性形態ＸＩＸに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図２０】イバンドロン酸ナトリウムの実施例３１の結晶性形態ＸＸに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図２１】イバンドロン酸ナトリウムの実施例３２の結晶性形態ＸＸＩに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図２２】イバンドロン酸ナトリウムの実施例３３の結晶性形態ＸＸＩＩに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図２３】イバンドロン酸ナトリウムの実施例３４の結晶性形態ＸＸＩＩＩに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図２４】イバンドロン酸ナトリウムの実施例３５の結晶性形態ＸＸＩＶに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図２５】イバンドロン酸ナトリウムの実施例３６の結晶性形態ＸＸＶに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図２６】イバンドロン酸ナトリウムの実施例３７の結晶性形態ＸＸＶＩに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図２７】イバンドロン酸ナトリウムの実施例３８の結晶性形態ＸＸＶＩＩに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図２８】イバンドロン酸ナトリウムの実施例３９の結晶性形態ＸＸＶＩＩＩに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図２９】イバンドロン酸ナトリウムの実施例４０の結晶性形態ＸＸＩＸに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図３０】イバンドロン酸ナトリウムの実施例４１の結晶性形態ＸＸＸに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図３１】イバンドロン酸ナトリウムの実施例４２の結晶性形態ＸＸＸＩに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの実例を示す図である。
【図３２】イバンドロン酸ナトリウムの実施例４３による結晶性形態アルファの実例サンプルに関する粉末Ｘ線回折パターンの実例を示す図である。
【図３３】イバンドロン酸ナトリウムの実施例４４による結晶性形態ベータの実例サンプルに関する粉末Ｘ線回折パターンの実例を示す図である。
【図３４】１０℃／分で２５０℃まで測定した形態ベータのＤＳＣを例示する図である。
【図３５】１０℃／分で２５０℃まで測定した形態ベータのＴＧＡを例示する図である。
【図３６】１０℃／分で２５０℃まで測定した形態ＶのＤＳＣを例示する図である。
【図３７】１０℃／分で２５０℃まで測定した形態ＶのＴＧＡを例示する図である。
【図３８】形態ＶのＩＲスペクトルを例示する図である。
【図３９】１０℃／分で２５０℃まで測定した形態アルファのＤＳＣを例示する図である。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本出願は、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態およびその調製方法を提供する。
【００５８】
一態様では、約５．２、１７．４、２０．１、２５．２および３１．３±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態Ｉと称される新規な結晶性形態が提供される。本明細書中の前記の特性ピークに加えて、またはそのいずれかの代わりに、粉末Ｘ線回折パターンは、１１．９、１５．４、１８．０、１８．４、１９．１、１９．３、２０．１、２１．９、２４．７および３１．３±０．２°にピークを含むこともできる。同一の固体形態に対するＸＲＰＤパターンは、典型的には、いくつかの関連因子の関数として変化し、その因子のいくつかには、Ｘ線回折装置およびオペレーター−オペレーターの変動性が含まれることに留意されたい。図１に、形態Ｉに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００５９】
別の態様では、約５．２、１０．６、１７．２、１８．１、２１．６、２５．６および３３．６±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＩＩと称される別の結晶性形態が提供される。図２に、形態ＩＩに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００６０】
別の態様では、約５．４、１０．９、１４．４、１７．３、１８．２、１９．４、２０．３、２１．７、２４．７および２５．７±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＩＩＩと称される別の結晶性形態が提供される。図３に、形態ＩＩＩに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００６１】
別の態様では、約４．９、９．７、１９．７、２１．２、２１．９、２６．５および３１．１±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＩＶと称される別の結晶性形態が提供される。図４に、形態ＩＶに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００６２】
別の態様では、約４．８、１０．８、１９．７、２２．０および３１．１±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態Ｖと称される別の結晶性形態が提供される。本明細書中の前記の特性ピークに加えて、またはそのいずれかの代わりに、粉末Ｘ線回折パターンは、９．７、１５．７、２０．０、２１．２、２６．４、３０．５および３１．１±０．２°の２θにピークを含むこともできる。図５に、形態Ｖに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００６３】
別の態様では、約４．８、９．６、１５．４、１９．４、２１．７、２４．２、２８．２、３２．９および３７．７±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＶＩと称される別の結晶性形態が提供される。図６に、形態ＶＩに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００６４】
別の態様では、約４．９、９．８、１０．９、１４．１、１７．１、１８．６、１９．８、２３．８、２４．８および２５．９±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＶＩＩと称される別の結晶性形態が提供される。図７に、形態ＶＩＩに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００６５】
別の態様では、約６．１、１６．７、１８．１、２０．３および３０．２±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＶＩＩＩと称される別の結晶性形態が提供される。本明細書中の前記の特性ピークに加えて、またはそのいずれかの代わりに、粉末Ｘ線回折パターンは、９．７、１７．１、１９．３、２０．０、２１．５および２４．９±０．２°にピークを含むこともできる。図８に、形態ＶＩＩＩに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００６６】
別の態様では、約１９．５、２０．８、２５．４、２６．３および３４．９±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＩＸと称される別の結晶性形態が提供される。図９に、形態ＩＸに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００６７】
別の態様では、約４．６、５．８、１７．２、１９．４、２４．４および２８．０±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態Ｘと称される別な結晶性形態が提供される。図１０に、形態Ｘに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００６８】
別の態様では、約４．７、５．９、９．６、１７．１および１９．４±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、結晶性イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＩと称される別な結晶性形態が提供される。図１１に、形態ＸＩに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００６９】
別の態様では、約４．９、６．０、９．７、１２．４、１７．０、１９．３、２４．９、２９．３、３０．３および３６．４±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＩＩと称される別な結晶性形態が提供される。図１２に、形態ＸＩＩに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００７０】
別の態様では、約４．８、６．０、９．７、１６．９、１９．７、２４．９および３１．１±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＩＩＩと称される別な結晶性形態が提供される。図１３に、形態ＸＩＩＩに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００７１】
別の態様では、約４．８、６．０、９．６、１７．０、１８．２、１９．２、２０．１および２４．８±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＩＶと称される別な結晶性形態が提供される。図１４に、形態ＸＩＶに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００７２】
別の態様では、約４．７、５．９、９．６、１９．５、２１．４、２６．３、３０．８および３５．７±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＶと称される別な結晶性形態が提供される。図１５に、形態ＸＶに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００７３】
別の態様では、約５．０、５．９、１０．１、１５．２、１５．７、１６．１、１７．０、２０．０、２２．４および２３．８±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＶＩと称される別な結晶性形態が提供される。図１６に、形態ＸＶＩに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００７４】
別の態様では、約４．５、５．８、８．９、１８．１、１９．８、２４．５、２５．９、２９．６および３５．５±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＶＩＩと称される別な結晶性形態が提供される。図１７に、形態ＸＶＩＩに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００７５】
別の態様では、本発明は、約５．０、５．９、１０．０、１７．０、２０．１および２８．１±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＶＩＩＩと称される別な結晶性形態を提供する。図１８に、形態ＸＶＩＩＩに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００７６】
別の態様では、４．７、５．７、９．４、１７．０、２１．４、２４．３、２８．２、２９．５および３５．４±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＩＸと称される別な結晶性形態が提供される。図１９に、ＸＩＸに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００７７】
別の態様では、約５．１、５．８、１６．７、２０．８、２５．０および３３．３±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸと称される別な結晶性形態が提供される。図２０に、形態ＸＸに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００７８】
別の態様では、約４．６、５．９、１６．４、２０．２、２４．７、２６．２、２８．２、２９．７および３５．６±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＩと称される別な結晶性形態が提供される。図２１に、形態ＸＸＩに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００７９】
別の態様では、約５．２、１７．２、１９．４、２０．２および２５．６±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＩＩと称される別な結晶性形態が提供される。図２２に、形態ＸＸＩＩに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００８０】
別の態様では、約４．７、１２．７、１７．１、１７．５、１９．２および２８．３±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＩＩＩと称される別な結晶性形態が提供される。図２３に、形態ＸＸＩＩＩに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００８１】
別の態様では、約４．６、９．１、１７．３、１８．５および１９．７±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＩＶと称される別な結晶性形態が提供される。図２４に、形態ＸＸＩＶに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００８２】
別の態様では、約４．６、５．２、１０．６、１３．０、１７．１、１９．４、２０．２および３４．６±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＶと称される別な結晶性形態が提供される。図２５に、形態ＸＸＶに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００８３】
別の態様では、３．８、４．５、９．０、９．９、１７．３、１８．４および１９．８±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＶＩと称される別な結晶性形態が提供される。図２６に、形態ＸＸＶＩに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００８４】
別の態様では、約４．５、５．１、１０．３、１５．４、１７．１、１９．５、２０．７、２５．３、２６．４および３０．６±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＶＩＩと称される別な結晶性形態が提供される。図２７に、形態ＸＸＶＩＩに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００８５】
別の態様では、４．４、５．９、９．７、１２．１、１７．１、１９．４、２１．３、２４．９、３０．３および３５．８±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＶＩＩＩと称される別な結晶性形態が提供される。図２８に、形態ＸＸＶＩＩＩに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００８６】
別の態様では、６．０、６．３、１２．４、１４．３、１６．５、１９．７、２０．２、２１．５、２４．７および２６．２±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＩＸと称される別な結晶性形態が提供される。図２９に、形態ＸＸＩＸに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００８７】
別の態様では、約４．７、５．１、５．７、１４．０、１６．２、２０．０、２１．１、２４．５、２５．９および２８．０±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＸと称される別な結晶性形態が提供される。図３０に、形態ＸＸＸに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００８８】
別の態様では、約４．５、４．７、８．９、１３．４および２６．６±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ＸＸＸＩと称される別な結晶性形態が提供される。図３１に、形態ＸＸＸＩに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００８９】
さらに別の態様では、約５．５、６．３、１９．３および２３．１±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態アルファと称される別な結晶性形態が提供される。形態アルファに対する本明細書中の前記特性ピークに加え、またはそのいずれかの代わりに、粉末Ｘ線回折パターンは、１１．０、１５．０、１８．４、２１．０、２２．４、２８．１および３３．３±０．２°にピークを含むこともできる。図３２に、形態アルファに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００９０】
他のさらに別の態様では、約５．５、１０．９、１９．３、２３．１および３３．２±０．２°の２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる、イバンドロン酸ナトリウムの形態ベータと称される別な結晶性形態が提供される。形態ベータに対する本明細書中の前記特性ピークに加え、またはそのいずれかの代わりに、粉末Ｘ線回折パターンは、１４．９、１８．３、２０．９、２２．４、２３．１および２７．９±０．２°にピークを含むこともできる。前に言及したように、同一の固体形態に対するＸＲＰＤパターンは、典型的には、いくつかの関連因子の関数として変化し、その因子のいくつかには、Ｘ線回折装置およびオペレーター−オペレーターの変動性が含まれることに留意されたい。図３３に、形態ベータに対する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００９１】
さらなる別の態様では、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態Ｉ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩ、形態ＸＩＶ、形態ＸＶ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、形態ＸＸＶ、形態ＸＸＶＩ、形態ＸＸＶＩＩ、形態ＸＸＶＩＩＩの調製方法が提供され、該方法は、
ステップ−１）イバンドロン酸ナトリウムの適切な溶媒または溶媒混合物中の溶液を準備するステップ；
ステップ−２）ステップ（１）の溶液を、適切な反溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）または反溶媒混合物を添加することによって飽和させるステップ；
ステップ−３）ステップ（２）の溶液を適切な温度で適切な時間撹拌して、固体を沈殿させるステップ；
ステップ４）ステップ（３）の固体を従来の方法で回収して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態を得るステップ；を含む。
上記４つのステップのすべてを、本発明の開示として、本明細書中で個別的に説明する。
【００９２】
ステップ１）イバンドロン酸ナトリウム溶液の準備
イバンドロン酸ナトリウム溶液は、イバンドロン酸ナトリウムを適切な溶媒に溶解することによって得ることができ、あるいは、このような溶液は、イバンドロン酸ナトリウムを形成する反応から直接的に得ることができる。
【００９３】
イバンドロン酸ナトリウムを溶解するのに使用できる適切な溶媒には、限定はされないが、水；ギ酸、酢酸などの酸性溶媒；ホルムアミド、ＤＭＳＯ；およびこれらの混合物が含まれる。
【００９４】
溶解のための温度は、約２５℃〜約１００℃の範囲でよい。
【００９５】
時間は、イバンドロン酸ナトリウムの完全溶解に必要とされる長さでよいが、約３０分〜約１０時間の範囲、またはそれ以上でよい。
【００９６】
ステップ２）ステップ（１）の溶液の、適切な条件下での適切な反溶媒または反溶媒混合物の添加による飽和
ステップ（１）の溶液の飽和は、適切な条件下で適切な反溶媒または反溶媒混合物を添加することによって実施できる。飽和のために使用できる適切な反溶媒には、限定はされないが、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなどの炭化水素溶媒；アセトン、ｎ−ブタノン、メチルイソブチルケトンなどのケトン；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノールなどのアルコール性溶媒；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテルが含まれる。これら溶媒の任意の混合物も考えられる。
【００９７】
飽和のため温度は、約−２０℃〜約３５℃の範囲でよい。
【００９８】
ステップ３）ステップ（２）の溶液の撹拌
ステップ（２）の溶液を、固体物質を沈殿させるのに適切な温度で適切な時間撹拌すればよい。
【００９９】
ステップ（３）を実施するのに適切な温度は、約１０℃〜約３５℃の範囲、好ましくは約３０℃であってよい。
【０１００】
溶液を撹拌する時間は、約３０分〜約１０時間の範囲、またはそれ以上でよいが、イバンドロン酸ナトリウムの固体物質の完全沈殿を達成するような長さに延長できる。
【０１０１】
ステップ４）ステップ（３）の固体の回収
ステップ（３）の後に得られる固体物質を従来の方法で回収して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態を得ることができる。
【０１０２】
最終混合物から固体物質を回収する方法は、操作温度未満に冷却することを含め、または含めず、重力、吸引、遠心分離による濾過などの技術のいずれかから選択することができる。そのようにして単離された結晶は、不純物の割合がより高い母液をわずかに吸蔵している場合がある。所望なら、フィルター上で結晶を溶媒で洗浄して、母液を洗い流すことができる。
【０１０３】
ステップ（４）で得られる湿潤ケーキを、場合によってさらに乾燥することもできる。
【０１０４】
場合による乾燥は、棚段乾燥機、真空オーブン、エアーオーブン、流動床乾燥機、回転フラッシュドライヤー、フラッシュドライヤーなどから選択できる従来の装置中で実施できる。結晶性多形性形態の乾燥を実施するための乾燥温度は、多形性形態およびその性質に応じて、真空を用いるまたは用いない、約３０℃〜約９０℃の範囲でよい。乾燥は、所望の製品品質パラメーターが達成されるまで、任意の所望される時間実施することができる。好ましくは、時間は、約１〜２０時間の範囲でよい。
【０１０５】
該方法は、その好ましい実施形態の１つにおいて、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態Ｉを得るために、イバンドロン酸ナトリウムを水、酢酸、ギ酸、またはＤＭＳＯなどの溶媒に利用する溶媒に応じて約５０℃〜約１６０℃の範囲の温度で溶解すること、続いて、反溶媒としてエチレングリコールを約３０℃の温度で添加することを含む。
【０１０６】
該方法は、その別の実施形態において、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＩＩＩを得るために、イバンドロン酸ナトリウムをホルムアミドに約１１０℃〜約１３０℃で溶解すること、続いて、エタノール、ｎ−プロパノールまたはｎ−ブタノールから選択される反溶媒を約３０℃の温度で添加することを含む。
【０１０７】
該方法は、その別の実施形態において、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＩＶを得るために、イバンドロン酸ナトリウムをギ酸に約５０℃〜７０℃で溶解すること、続いて、反溶媒としてメチルエチルケトンまたはｎ−プロパノールを約５０℃で添加することを含む。
【０１０８】
該方法は、その別の好ましい実施形態において、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態Ｖを得るために、イバンドロン酸ナトリウムをギ酸に約５０℃〜約６５℃の温度で溶解すること、続いて、反溶媒としてメチルｔ−ブチルエーテルを添加することを含む。結晶性形態Ｖは、１３３．３℃で始まり約１６０℃で終わり約１４４．８℃にピークが記録されるＤＳＣサーモグラムを有する、イバンドロン酸ナトリウムのギ酸との安定な溶媒和形態である。
【０１０９】
該方法は、その別の実施形態において、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＶＩＩを得るために、イバンドロン酸ナトリウムを水に約１００℃で溶解すること、続いて、反溶媒としてイソプロピルアルコールを約３０℃で添加することを含む。
【０１１０】
該方法は、その別の好ましい実施形態において、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＶＩＩＩを得るために、イバンドロン酸ナトリウムをギ酸に約５０℃〜約６０℃で溶解すること、続いて、反溶媒としてアセトンを添加することを含む。形態ＶＩＩＩは、イバンドロン酸ナトリウムの水溶液を濃縮することによって得ることができる。
【０１１１】
該方法は、その別の実施形態において、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態Ｘを得るために、イバンドロン酸ナトリウムを水に約１００℃で溶解すること、続いて、反溶媒としてｎ−プロパノールを添加すること、そして約１００℃で撹拌することを含む。
【０１１２】
該方法は、その別の好ましい実施形態において、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＩを得るために、イバンドロン酸ナトリウムを酢酸に約１００℃で溶解すること、続いて、反溶媒としてイソプロピルアルコールを添加すること、そして約７０℃で撹拌することを含む。
【０１１３】
該方法は、その別の実施形態において、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＩＩを得るために、イバンドロン酸ナトリウムをギ酸に約６０℃〜６５℃の温度で溶解すること、続いて、外界温度の条件下で徐々に濃縮することを含む。
【０１１４】
該方法は、その別の実施形態において、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＩＩＩを得るために、イバンドロン酸ナトリウムをギ酸に約５０℃〜約６０℃の温度で溶解すること、続いて、反溶媒としてアセトニトリルを添加すること、続いて約３０℃で撹拌することを含む。
【０１１５】
該方法は、その別の実施形態において、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＩＶを得るために、イバンドロン酸ナトリウムをギ酸に約６０℃で溶解すること、続いて、反溶媒として１，４−ジオキサンを添加すること、そして約３０℃で撹拌することを含む。
【０１１６】
該方法は、その別の実施形態において、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＶを得るために、イバンドロン酸ナトリウムをギ酸に約６０℃で溶解すること、続いて、反溶媒としてジクロロメタンを添加すること、そして約３０℃で撹拌することを含む。
【０１１７】
該方法は、その別の実施形態において、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＩＩを得るために、イバンドロン酸ナトリウムをホルムアミドに約１５０℃〜１６５℃で溶解すること、続いて、反溶媒としてｎ−ブタノールを２５℃〜３５℃で添加すること、そして約１５〜３０分間撹拌することを含む。
【０１１８】
該方法は、その別の好ましい実施形態において、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＩＩＩを得るために、イバンドロン酸ナトリウムをホルムアミドに約５０℃〜６０℃で溶解すること、続いて、反溶媒としてｎ−プロパノールを約５０℃〜６０℃で添加することを含む。
【０１１９】
該方法は、その別の好ましい実施形態において、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＩＶを得るために、イバンドロン酸ナトリウムをＤＭＳＯに約１５０℃〜１６０℃で溶解すること、続いて、反溶媒として酢酸エチルを添加すること、そして約３０℃で撹拌することを含む。
【０１２０】
該方法は、その別の好ましい実施形態において、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＶを得るために、イバンドロン酸ナトリウムをホルムアミドに約１２０℃で溶解すること、続いて、反溶媒としてｎ−ブタノールを添加すること、そして約３０℃で撹拌することを含む。
【０１２１】
該方法は、その別の実施形態において、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＶＩを得るために、イバンドロン酸ナトリウムをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に約１５０℃で溶解すること、続いて、反溶媒としてメチルｔ−ブチルエーテルを添加すること、そして約３０℃で撹拌することを含む。
【０１２２】
該方法は、その別の実施形態において、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＶＩＩを得るために、イバンドロン酸ナトリウムを水に約１００℃で溶解すること、続いて、反溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を添加すること、そして約３０℃で撹拌することを含む。
【０１２３】
該方法は、その別の実施形態において、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＶＩＩＩを得るために、イバンドロン酸ナトリウムを酢酸に約６０℃〜６５℃で溶解すること、続いて、反溶媒としてエチルメチルケトンを添加すること、そして約３０℃で撹拌することを含む。
【０１２４】
さらに別の態様では、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＩＩ、形態ＶＩ、形態ＸＶＩ、形態ＸＶＩＩ、形態ＸＶＩＩＩ、形態ＸＩＸ、形態ＸＸ、形態ＸＸＩ、形態ＸＸＩＸ、形態ＸＸＸの調製方法が提供され、該方法は、
ステップ−０１）イバンドロン酸ナトリウムを適切な溶媒または溶媒混合物中に懸濁するステップ；
ステップ−０２）ステップ０１）の懸濁液を撹拌するステップ；
ステップ−０３）ステップ０２）の固体を従来の方法で回収して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態を得るステップ；を含む。
上記３ステップのすべてを、本発明の開示として本明細書に個別的に説明する。
【０１２５】
ステップ−０１）イバンドロン酸ナトリウムの適切な溶媒または溶媒混合物中への懸濁
イバンドロン酸ナトリウムを溶媒または溶媒混合物中に懸濁する方法は、成分を混合することを含む。イバンドロン酸ナトリウムを懸濁するのに使用できる適切な溶媒には、限定はされないが、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、水、ギ酸、酢酸など；またはこれらの混合物が含まれる。
【０１２６】
ステップ−０２）ステップ（１）の懸濁液の撹拌
懸濁液を撹拌するための温度は、約−１０℃〜約３５℃の範囲でよい。
【０１２７】
時間は、イバンドロン酸ナトリウムの完全沈殿に必要とされるような長さ、完全沈殿の達成に応じた約３０分〜約１０時間、またはそれ以上の時間でよい。
【０１２８】
ステップ０３）ステップ（２）の固体の回収
ステップ−０２）で得られる沈殿物から、当業者に周知の従来の方法で固体を回収して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態を得ることができる。
【０１２９】
固体の結晶性形態の回収に利用される従来の技術／方法は、例えば窒素などの不活性雰囲気の存在下または不在下での濾過、デカンテーション、遠心分離などから選択できる。
【０１３０】
ステップ（３）で得られる湿潤ケーキを、所望される結晶性多形性形態の特性に応じて、必要であれば場合によってさらに乾燥することができる。
【０１３１】
乾燥は、適切には、棚段乾燥機、真空オーブン、エアーオーブン、流動床乾燥機、回転フラッシュドライヤー、フラッシュドライヤーなどから選択される装置中で実施できる。乾燥は、約３０℃〜約９０℃の温度で、真空を用いてまたは用いないで実施できる。乾燥は、必要とされる製品純度が達成されるまで任意の所望される時間実施することができ、大抵は約１〜２０時間で十分である。
【０１３２】
上記方法の好ましい一実施形態において、溶媒としてホルムアミドを使用し、約０〜５℃、または５０〜６０℃で約１０時間撹拌して、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＩＩが得られる。
【０１３３】
上記方法の好ましい一実施形態において、溶媒としてジメチルホルムアミドを使用し、約５０〜約６０℃で約１０〜１２時間撹拌して、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＶＩが得られる。
【０１３４】
上記方法の好ましい一実施形態において、溶媒としてジメチルアセトアミドを使用し、約５０〜約６０℃で約１０〜１２時間撹拌して、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＶＩが得られる。
【０１３５】
上記方法の好ましい一実施形態において、溶媒としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を使用し、約２５〜３５℃で約１０時間撹拌して、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＶＩＩが得られる。
【０１３６】
上記方法の好ましい一実施形態において、溶媒としてジメチルアセトアミドを使用し、約２５〜３５℃で約１０〜１２時間撹拌して、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＶＩＩＩが得られる。
【０１３７】
上記方法の好ましい一実施形態において、溶媒としてジメチルホルムアミドを使用し、約２５〜３５℃で約１０〜１２時間撹拌して、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＩＸが得られる。
【０１３８】
上記方法の好ましい一実施形態において、溶媒として水を使用し、約０〜５℃で約１０〜１２時間撹拌して、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸが得られる。
【０１３９】
上記方法の好ましい一実施形態において、溶媒としてジメチルスルホキシドを使用し、約５０〜６０℃で１０〜１２時間撹拌して、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＩが得られる。
【０１４０】
上記方法の好ましい一実施形態において、溶媒としてギ酸を使用し、約５０〜６０℃で１０〜１２時間撹拌して、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＩＸが得られる。
【０１４１】
上記方法の好ましい一実施形態において、溶媒として酢酸を使用し、約５０〜６０℃で１０時間撹拌して、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＸが得られる。
【０１４２】
本発明のさらに別の実施形態では、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＩＸの調製方法が提供され、該方法は、
ステップ１）イバンドロン酸ナトリウムの適切な溶媒または溶媒混合物中の溶液を準備するステップ；
ステップ２）ステップ（１）からの固体を回収してイバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＩＸを得るステップ；を含む。
上記２つのステップを、本発明の開示として本明細書中で個別的に説明する。
【０１４３】
ステップ１）イバンドロン酸ナトリウムの適切な溶媒または溶媒混合物中溶液の準備
イバンドロン酸ナトリウムの適切な溶媒または溶媒混合物中溶液の準備は、イバンドロン酸ナトリウムを溶媒または溶媒混合物に適切な温度で溶解することを含む。イバンドロン酸ナトリウムを溶解するのに使用できる適切な溶媒には、限定はされないが、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノールなどのアルコール性溶媒；ギ酸、酢酸などの酸性溶媒；またはこれらの混合物が含まれる。好ましくは、水を利用して溶液を調製する。
【０１４４】
溶解のために温度は、約２５℃〜約１００℃の範囲、または使用する溶媒の還流温度でよい。
【０１４５】
ステップ２）ステップ（１）からの固体の回収
ステップ１）から得られる溶液を凍結乾燥またはフリーズドライすることによって固体結晶性形態を回収して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＩＸを得ることができる。
【０１４６】
よりさらなる態様では、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＸＸＸＩの調製方法が提供され、該方法は、
ステップ−１）イバンドロン酸ナトリウムの適切な弱酸中の溶液を適切な条件下で準備するステップ；
ステップ−２）ステップ（１）の固体を従来の適切な技術で回収してイバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態を得るステップ；を含む。
【０１４７】
上記方法では、溶媒として酢酸を使用し、続いて約６０〜６５℃で撹拌し、溶媒の緩慢な蒸発のために放置して、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＸＩが得られる。形態ＸＸＸＩは、イバンドロン酸ナトリウムの酢酸溶液を外界温度下で徐々に濃縮することによっても形成できる。
【０１４８】
さらに別の態様では、形態アルファと称される新規な結晶性形態の調製方法が提供され、該方法は、イバンドロン酸ナトリウムのギ酸溶媒和物（形態Ｖ）を、ギ酸含有量が約１％（ｗ／ｗ）未満になるまで脱溶媒和することを含む。好ましい脱溶媒和の方式は、乾燥による。
【０１４９】
結晶性形態アルファは、イバンドロン酸ナトリウムの、限定はされないが、ギ酸溶媒和物、酢酸溶媒和物、エチレングリコール溶媒和物、ＤＭＳＯ溶媒和物を含む任意の溶媒和された多形性形態を、溶媒和物含有量が約１％（ｗ／ｗ）未満になるまで脱溶媒和することによって得ることもできる。
【０１５０】
イバンドロン酸ナトリウムの本発明による結晶性形態アルファは、カールフィッシャー法で約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の範囲の水分含有量を有することができる。
【０１５１】
イバンドロン酸ナトリウムのギ酸溶媒和物（形態Ｖ）は、約５０℃〜約１５０℃、好ましくは約１００℃の温度での乾燥に付すことができる。乾燥は、流動床乾燥機などの直接接触式乾燥機、または棚段乾燥機などの間接接触式乾燥機を使用して実施することができる。乾燥は、真空を印加して、またはしないで実施することができる。脱溶媒和に必要とされる正確な時間は、当業者が容易に決定することができる。同じ時間および温度を、本明細書に記載のその他の溶媒和物の脱溶媒和に採用して形態アルファを生成させることができる。
【０１５２】
別の態様では、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ベータの調製方法が提供され、該方法は、形態アルファを、好ましくは３０％を超える水分を有する湿潤環境に曝露することを含む。好ましくは、約４０％〜約８０％の範囲の水分含有量を含む湿潤環境を利用する。
【０１５３】
結晶性形態ベータは、イバンドロン酸ナトリウムの本発明による任意の多形性形態を湿潤環境に曝露することによって得ることもできる。
【０１５４】
イバンドロン酸ナトリウムの本発明による結晶性形態ベータの固体は、約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の範囲（カールフィッシャー法で）の水分含有量を有することができ、かつ好ましくは約１％（ｗ／ｗ）未満のギ酸含有量を有することができる。
【０１５５】
湿潤環境は、窒素、アルゴンなどの気体の存在する不活性雰囲気中で実現することもできる。該方法において元の形態が曝露される湿潤環境の相対湿度は、好ましくは３０％を超え、より好ましくは約４０〜８０％の範囲である。形態アルファを、約２０℃〜約８０℃、好ましくは約５０℃の温度で該湿度に曝露すればよい。湿潤雰囲気への曝露継続時間は、形態アルファから形態ベータへの転化のために必要とされる時間によって決まり、その時間は、該雰囲気の温度および湿度などのパラメーターによって決まり、当業者により容易に決定され得る。流動床乾燥機または加湿チャンバーなどの適切な装置中で湿潤空気を使用することによって、形態アルファを、制御された条件下で湿潤雰囲気に曝露してもよい。
【０１５６】
湿潤環境に曝露することには、室温で大気中の水分に曝露することなどの他の方法も含まれる。
【０１５７】
本発明の多形体のための出発原料は、当技術分野で周知の任意の方法により得られる、粗製または純粋なイバンドロン酸ナトリウムでよい。出発原料は、どちらの方法の場合も、当技術分野で周知の任意の方法により得られる、非晶性または結晶性形態、あるいは非晶性と結晶性形態との混合物などの任意の多形性形態でもよい。
【０１５８】
形態アルファおよび形態ベータをはじめとする本発明の多形体を調製するための出発原料は、当技術分野で周知の任意の、または本発明の方法により得られる粗製または純粋なイバンドロン酸ナトリウムでよい。出発原料は、どちらの方法の場合も、当技術分野で周知の任意の、または本発明の方法により得られる、イバンドロン酸ナトリウムの非晶性または結晶性形態、あるいはイバンドロン酸ナトリウムの非晶性と結晶性形態との混合物などの任意の多形性形態でもよい。
【０１５９】
イバンドロン酸ナトリウムの本発明による結晶性形態の調製方法では、イバンドロン酸ナトリウムの個々の結晶性形態の種結晶を場合によって使用することもできる。
【０１６０】
本明細書中で提供されるすべての粉末Ｘ線回折パターンデータは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ａｘｅ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  粉末Ｘ線回折計を使用して得た。ＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα放射線を使用し、波長１．５４１８Åで記録した。
【０１６１】
乾燥した生成物を、所望の粒子径を得るために場合によって粉砕することができる。粉砕またはミクロ化は、生成物の乾燥に先立って、または乾燥完了後に実施できる。粉砕操作は、粒子を互いに高速で衝突させることによって、粒子の大きさを細かくし、かつ粒子の表面積を増加させる。
【０１６２】
乾燥は、物質の粒子径がより小さく、かつ表面積がより大きい場合に、より効率的であり、それゆえ、粉砕を乾燥操作に先立って実施できる。
【０１６３】
粉砕は、適切には、エアージェットミルのようなジェット粉砕装置を使用して、またはその他の従来的粉砕装置を使用して行うことができる。
【０１６４】
さらに別の態様において、本発明は、イバンドロン酸ナトリウムの本発明による結晶性多形体、および少なくとも１種の医薬として許容し得る担体を含有する医薬組成物を包含する。
【０１６５】
イバンドロン酸ナトリウムの本発明による多形体は、経口投与のための固形組成物として、カプセル、錠剤、ピル、粉末または顆粒の形態で製剤することができる。これらの組成物において、本発明による活性物は、１種または複数の医薬として許容し得る賦形剤と混合される。活性物は、各剤形中に、約０．１μｇ〜２ｇの量で存在できる。より典型的には、各剤形は、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、より好ましくは約２．５ｍｇ〜約１５０ｍｇを含有する。薬物物質は、水、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコールまたは流動パラフィンなどの溶媒またはビヒクルを含有する、例えば、溶液、懸濁液、シロップ、エレキシルおよび乳液をはじめとする、経口投与のための液状組成物として製剤され、使用されることができる。
【０１６６】
非経口投与のための組成物は、懸濁液、乳液、または水性もしくは非水性の無菌溶液でよい。溶媒またはビヒクルとしては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（特にオリーブ油）、および注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を採用できる。これらの組成物は、補助剤、特に、湿潤化剤、乳化剤および分散剤を含有することができる。滅菌は、いくつかの方法で、例えば、微生物用フィルターを使用すること、組成物中に滅菌剤を組み込むこと、照射または加熱によって実施できる。それらの組成物は、使用時に無菌水またはその他任意の注射可能な無菌媒体中に溶解できる無菌組成物の形態で調製できる。
【０１６７】
本発明で使用される医薬として許容し得る担体には、限定はされないが、デンプン、α化デンプン、乳糖、粉末セルロース、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、糖などの希釈剤；アラビアゴム、グアーゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、α化デンプンなどの結合剤；デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、α化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素などの崩壊剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；アニオンまたはカチオンまたは中性界面活性剤などの溶解または湿潤増強剤；各種グレードのシクロデキストリン、樹脂などの錯体形成剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、各種グレードのメチルメタクリレート、ワックスなどの放出速度調節剤が含まれる。使用される医薬として許容し得るその他の賦形剤には、限定はされないが、フィルム形成剤、可塑剤、着色剤、風味剤、甘味剤、粘度増強剤、保存剤、酸化防止剤などが含まれる。
【０１６８】
示差走査熱量（ＤＳＣ）分析に利用される方法は、ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＤＳＣ  Ｑ２００  Ｖ９．４  Ｂｕｉｌｄ  ２８７モデルで２５０℃まで１０℃／分の勾配で決定した。熱重量分析（ＴＧＡ）曲線の作成には、ＴＧＡ  Ｑ５００  Ｖ６．４  Ｂｕｉｌｄ  １９３装置を、３８０℃まで１０℃／分の勾配で使用した。
【０１６９】
いくつかの具体的な態様および実施形態に関して本発明を説明するが、本明細書を考察することにより、他の実施形態も当業者にとって明らかになろう。本発明は、いくつかの具体的な態様および実施形態をより詳細に説明している以下の実施例を参照することによって、さらに明確にされるが、該実施例は、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図しない。物質および方法に対する多くの修正が、本発明の範囲から逸脱しないで実施できることは、当業者にとって明らかであろう。
【実施例】
【０１７０】
（実施例１）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態Ｉの調製
イバンドロン酸ナトリウム（８００ｍｇ）を、水（３ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した４口丸底フラスコに仕込んだ。混合物を１００℃まで加熱し、１５分間撹拌した。生じた均一反応溶液を室温まで冷却し、エチレングリコール（１５ｍＬ）を一度に仕込んだ。生じた反応混合物を室温で１０〜１５分間撹拌した。分離した固体を、濾過し、３０分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態Ｉ（６９３ｍｇ）を得た。
【０１７１】
（実施例２）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態Ｉ
イバンドロン酸ナトリウム（８００ｍｇ）を、酢酸（２．５ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した４口丸底フラスコに仕込んだ。混合物を６０〜６５℃まで加熱し、１５分間撹拌した。生じた溶液を室温まで冷却し、エチレングリコール（１５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１０〜１５分間撹拌した。分離した固体を濾過し、該固体を３０分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態Ｉ（９１０ｍｇ）を得た。
【０１７２】
（実施例３）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態Ｉ
イバンドロン酸ナトリウム（８００ｍｇ）を、ギ酸（０．８ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した４口丸底フラスコに仕込んだ。混合物を６０〜６５℃まで加熱し、１５分間撹拌して澄明な溶液とした。生じた反応溶液を室温まで冷却し、エチレングリコール（１０ｍＬ）を添加した。生じた懸濁液を室温で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過し、該固体を３０分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態Ｉ（６２５ｍｇ）を得た。
【０１７３】
（実施例４）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態Ｉ
イバンドロン酸ナトリウム（６０２．１ｍｇ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；２ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した４口丸底フラスコに仕込んだ。混合物を１５０〜１６０℃まで加熱し、１５分間撹拌して澄明な溶液とした。生じた均質な反応溶液を室温まで冷却し、エチレングリコール（４０ｍＬ）を分割（２×２０ｍＬ）して仕込み、生じた溶液を１０〜１５分間撹拌した。分離した固体を濾過し、該固体を３０分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態Ｉ（５２１ｍｇ）を得た。
【０１７４】
（実施例５）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＩＩの調製
イバンドロン酸ナトリウム（１ｇ）を、ホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した４口丸底フラスコに仕込んだ。懸濁液を５０〜６０℃で１０〜１２時間撹拌した。固体を、濾過し、５分間吸引乾燥して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＩＩ（４５４ｍｇ）を得た。
【０１７５】
（実施例６）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＩＩ
イバンドロン酸ナトリウム（１ｇ）を、ホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。得られた混合物を０〜５℃で１０〜１２時間撹拌した。固体を、濾過し、５０〜６０℃で２〜３時間乾燥して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＩＩ（５０２ｍｇ）を得た。
【０１７６】
（実施例７）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＩＩ
イバンドロン酸ナトリウム（１ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ；１０ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した４口丸底フラスコに仕込んだ。反応混合物を、０〜５℃まで冷却し、１０〜１２時間撹拌した。生じた反応混合物を、濾過し、５０〜６０℃で２〜３時間乾燥して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＩＩ（６２３ｍｇ）を得た。
【０１７７】
（実施例８）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＩＩ
イバンドロン酸ナトリウム（１ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１０ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。混合物を、０〜５℃まで冷却し、１０〜１２時間撹拌した。得られた固体を、濾過し、５０〜６０℃で２〜３時間乾燥して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＩＩ（８０２ｍｇ）を得た。
【０１７８】
（実施例９）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＩＩＩの調製
イバンドロン酸ナトリウム（８００ｍｇ）を、ホルムアミド（５ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した４口丸底フラスコに仕込んだ。混合物を、１２０〜１２５℃まで加熱し、１５〜３０分間撹拌した。生じた溶液にエタノール（２５ｍＬ）を１２０〜１２５℃で添加し、３０〜６０分間撹拌した。反応溶液を、２５〜３５℃まで冷却し、２〜３時間撹拌した。分離された固体を濾過し、得られた固体を約１５分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＩＩＩ（１．１６ｇ）を得た。
【０１７９】
（実施例１０）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＩＩＩ
イバンドロン酸ナトリウム（１ｇ）を、ホルムアミド（５ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した４口丸底フラスコに仕込んだ。混合物を、１２０〜１２５℃まで加熱し、１５分間撹拌した。生じた反応溶液を室温まで冷却し、ｎ−プロパノール（２５ｍＬ）を添加した。生じた溶液を、１〜２時間撹拌して固体を分離した。分離された固体を濾過し、得られた固体を６０℃で２時間乾燥して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＩＩＩ（０．４２ｇ）を得た。
【０１８０】
（実施例１１）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＩＩＩ
イバンドロン酸ナトリウム（１ｇ）を、ホルムアミド（５ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。混合物を、１２０〜１２５℃まで加熱し、続いて１５分間撹拌した。生じた溶液を室温まで冷却し、ｎ−ブタノール（２５ｍＬ）を徐々に仕込んだ。生じた反応溶液を、固体が分離するまで１〜２時間撹拌した。分離された固体を濾過し、得られた固体を５０〜６０℃で２〜３時間乾燥して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＩＩＩ（０．４ｇ）を得た。
【０１８１】
（実施例１２）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＩＶの調製
イバンドロン酸ナトリウム（６０２ｍｇ）を、ギ酸（０．６ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。混合物を、６０〜７０℃まで撹拌下で５〜１０分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、エチルメチルケトン（１５ｍＬ）を一度に仕込み、５〜１０分間撹拌した。分離された固体を濾過し、得られた固体を１５分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＩＶ（４６４．２ｍｇ）を得た。
【０１８２】
（実施例１３）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＩＶ
イバンドロン酸ナトリウム（８０２ｍｇ）を、ギ酸（０．８ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。混合物を、５０〜６０℃まで加熱し、５〜１０分間撹拌した。生じた溶液に、ｎ−プロパノール（１０ｍＬ）を添加し、５〜１０分間撹拌した。分離された固体を濾過し、得られた固体を１５分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＩＶ（９１４ｍｇ）を得た。
【０１８３】
（実施例１４）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態Ｖの調製
イバンドロン酸ナトリウム（６００ｍｇ）を、ギ酸（０．６ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。混合物を、６０〜６５℃まで撹拌下に１０〜１５分間加熱した。生じた溶液を２５〜３５℃まで冷却し、続いてメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ；１５ｍＬ）を仕込んだ。生じた混合物溶液を１５分間撹拌した。分離された固体を濾過し、得られた固体を１５分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶性形態Ｖ（５７５ｍｇ）を得た。
【０１８４】
（実施例１５）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態Ｖ
イバンドロン酸ナトリウム（５０ｇ）を、清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込み、ギ酸とメチルｔ−ブチルエーテルからなる溶液（比率１：１、３５０ｍＬ）を添加した。混合物を、澄明溶液を得るためにさらに撹拌した。不溶物を濾過して除去した。濾液を撹拌下に５０℃まで１５分間加熱し、続いて、メチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）を添加した。生じた混合物を、２５℃まで放冷し、１５分間撹拌した。分離された固体を、濾過し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、次いで、１５分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態Ｖ（６０ｇ）を得た。
【０１８５】
（実施例１６）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＶＩ
イバンドロン酸ナトリウム（１ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１０ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。混合物を、５０〜６０℃まで１０〜１２時間加熱した。固体を濾過し、吸引乾燥して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＶＩ（１．５１ｇ）を得た。
【０１８６】
（実施例１７）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＶＩＩ
イバンドロン酸ナトリウム（８００ｍｇ）を、脱塩水（１ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。混合物を、完全溶解のために、１００℃まで加熱、撹拌した。生じた溶液を室温まで冷却し、イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）を添加し、１０〜１５分間撹拌した。分離された固体を濾過し、該固体を１５分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＶＩＩ（７５５ｍｇ）を得た。
【０１８７】
（実施例１８）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＶＩＩＩの調製
イバンドロン酸ナトリウム（８００ｍｇ）を、ギ酸（０．８ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。混合物を、完全溶解のために、５０〜６０℃まで１５分間加熱、撹拌し、続いて反応溶液を室温まで冷却した。溶液にアセトン（８ｍＬ）を添加し、１０〜１５分間撹拌した。分離された固体を濾過し、該固体を１５分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＶＩＩＩ（７２０ｍｇ）を得た。
【０１８８】
（実施例１９）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＶＩＩＩ
イバンドロン酸ナトリウム（５００ｍｇ）を、脱塩水（２ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。混合物を、完全溶解のために、６０〜６５℃まで加熱した。生じた溶液を室温で徐々に濃縮して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＶＩＩＩ（４８５ｍｇ）を得た。
【０１８９】
（実施例２０）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＩＸの調製
イバンドロン酸ナトリウム（５００ｍｇ）を、脱塩水（２ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。生じた澄明溶液を、清浄で乾燥したペトリ皿に仕込んだ。溶液をフリーズドライチャンバー中で−１０℃まで凍結し、高真空（０．１Ｔｏｒｒ）下に−１０〜１０℃の温度範囲で７〜８時間にわたって乾燥して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される形態ＩＸ（４２０ｍｇ）を得た。
【０１９０】
（実施例２１）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態Ｘの調製
イバンドロン酸ナトリウム（８０２ｍｇ）を、脱塩水（３ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。混合物を、完全溶解のために、１００℃まで加熱、撹拌した。生じた溶液に、１００℃でｎ−プロピルアルコール（２０ｍＬ）を添加し、５〜１０分間撹拌した。分離された固体を濾過し、該固体を１５分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態Ｘ（８３６ｍｇ）を得た。
【０１９１】
（実施例２２）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＩの調製
イバンドロン酸ナトリウム（８０３．２ｍｇ）を、酢酸（２．５ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。混合物を、完全溶解のために、６０〜６５℃まで加熱、撹拌した。生じた溶液に、ＩＰＡ（２×２０ｍＬ）を分割して添加し、１５分間撹拌して固体を分離した。分離された固体を濾過し、該固体を１５分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＸＩ（９５４ｍｇ）を得た。
【０１９２】
（実施例２３）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＩＩの調製
イバンドロン酸ナトリウム（５００ｍｇ）を、ギ酸（１．５ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。混合物を、完全溶解のために、６０〜６５℃まで撹拌下で加熱した。生じた溶液を放置して外界条件下で徐々に濃縮して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＸＩＩ（４７７ｍｇ）を得た。
【０１９３】
（実施例２４）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＩＩＩの調製
イバンドロン酸ナトリウム（８００ｍｇ）を、ギ酸（０．８ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。混合物を、完全溶解のために、５０〜６０℃まで加熱、撹拌し、続いて、溶液を室温まで冷却した。生じた反応溶液に、室温でアセトニトリル（８ｍＬ）を１５〜２０分間で添加した。分離された固体を、濾過し、１０〜１５分間吸引乾燥して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される形態ＸＩＩＩ（６５５ｍｇ）を得た。
【０１９４】
（実施例２５）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＩＶの調製
イバンドロン酸ナトリウム（８００ｍｇ）を、ギ酸（０．８ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。混合物を、完全溶解のために、６０〜６５℃まで加熱、撹拌し、続いて、反応溶液を室温まで冷却した。生じた反応溶液に、１，４ジオキサン（２×１０ｍＬ）を分割して添加し、室温で１５分間撹拌した。分離された固体を、濾過し、１５分間吸引乾燥して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＸＩＶ（７２０ｍｇ）を得た。
【０１９５】
（実施例２６）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＶの調製
イバンドロン酸ナトリウム（６００ｍｇ）を、ギ酸（０．６ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。混合物を、６０〜６５℃まで撹拌下に１５分間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した。生じた溶液に、ジクロロメタン（１０＋５ｍＬ）を分割して添加し、室温で１５分間撹拌した。分離された固体を濾過し、該固体を１５分間吸引乾燥して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＸＶ（３５０ｍｇ）を得た。
【０１９６】
（実施例２７）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＶＩの調製
イバンドロン酸ナトリウム（１．０２ｇ）を、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ；８ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。生じた混合物を、５０〜６０℃で１０〜１２時間撹拌した。固体を、濾過し、１５分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＸＶＩ（９１０ｍｇ）を得た。
【０１９７】
（実施例２８）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＶＩＩの調製
イバンドロン酸ナトリウム（１．０１ｇ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；８ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。生じた混合物を室温で１０〜１２時間撹拌した。固体を、濾過し、１５分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＸＶＩＩ（９００ｍｇ）を得た。
【０１９８】
（実施例２９）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＶＩＩＩの調製
イバンドロン酸ナトリウム（１．０２ｇ）を、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ；８ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。反応混合物を室温で１０〜１２時間撹拌した。固体を濾過し、得られた固体を１５分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＸＶＩＩＩ（８５０ｍｇ）を得た。
【０１９９】
（実施例３０）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＩＸの調製
イバンドロン酸ナトリウム（１．０１ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；６ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。反応混合物を室温で１０〜１２時間撹拌した。固体を、濾過し、１５分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＸＩＸ（９５５ｍｇ）を得た。
【０２００】
（実施例３１）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸの調製
イバンドロン酸ナトリウム（１ｇ）を、ＤＭ水（１．５ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。反応混合物を、０〜５℃まで撹拌下に１０〜１２時間冷却した。固体を、濾過し、１５分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＸＸ（１５９ｍｇ）を得た。
【０２０１】
（実施例３２）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＩの調製
イバンドロン酸ナトリウム（１．０１ｇ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；８ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。反応混合物を、５０〜６０℃まで加熱し、１０〜１２時間撹拌した。固体を、濾過し、１５分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＸＸＩ（８８０ｍｇ）を得た。
【０２０２】
（実施例３３）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＩＩの調製
イバンドロン酸ナトリウム（１ｇ）を、ホルムアミド（２ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。反応混合物を、１５５〜１６０℃まで加熱し、１５分間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した。生じた反応溶液に、ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した。分離された固体を、濾過し、吸引し、真空下に室温で２〜３時間乾燥して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＸＸＩＩ（８００ｍｇ）を得た。
【０２０３】
（実施例３４）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＩＩＩの調製
イバンドロン酸ナトリウム（８０２．１ｍｇ）を、ギ酸（０．８ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した４口丸底フラスコに仕込んだ。反応混合物を、５０〜６０℃まで加熱し、５〜１０分間撹拌した。生じた溶液に、ｎ−プロパノール（１０ｍＬ）を５０〜６０℃で撹拌しながら５〜１０分間で添加した。分離された固体を、濾過し、１５分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＸＸＩＩＩ（９１４ｍｇ）を得た。
【０２０４】
（実施例３５）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＩＶの調製
イバンドロン酸ナトリウム（６０３．１ｍｇ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；２ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。反応混合物を、１５０〜１６０℃まで加熱し、１５分間撹拌した。生じた反応溶液を室温まで冷却した。生じた溶液に、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した。分離された固体を、濾過し、１５分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＸＸＩＶ（５７５ｍｇ）を得た。
【０２０５】
（実施例３６）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＶの調製
イバンドロン酸ナトリウム（８００ｍｇ）を、ホルムアミド（５ｍＬ）中に１２０℃の温度まで加熱しながら溶解した。該溶液に、ｎ−ブタノール（２５ｍＬ）を添加し、１２０℃で１時間撹拌した。懸濁液を室温まで冷却し、７５分間撹拌し、次いで、濾過し、続いて真空下で吸引乾燥して、７１２ｍｇの標題化合物を得た。
【０２０６】
（実施例３７）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＶＩの調製
イバンドロン酸ナトリウム（６０２．２ｍｇ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；２ｍＬ）に１５０〜１６０℃の温度まで加熱しながら溶解し、次いで、得られた溶液を室温まで冷却した。生じた溶液に、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ；２０ｍＬ）を添加し、室温で１〜２時間撹拌した。懸濁液を、濾過し、真空下で吸引乾燥して、５８７ｍｇの標題化合物を得た。
【０２０７】
（実施例３８）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＶＩＩの調製
イバンドロン酸ナトリウム（７９０ｍｇ）を、水（３ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。反応混合物を、１００℃まで加熱し、１５分間撹拌し、完全な溶解をチェックした。反応溶液にＴＨＦ（３５ｍＬ）を１００℃で添加し、５〜１０分間撹拌した。分離された固体を、濾過し、１５分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＸＸＶＩＩ（９８６．２ｍｇ）を得た。
【０２０８】
（実施例３９）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＶＩＩＩの調製
イバンドロン酸ナトリウム（８００ｍｇ）を、酢酸（２．５ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。反応混合物を、６０〜６５℃まで加熱し、続いて１５分間撹拌し、完全な溶解をチェックした。反応溶液にエチルメチルケトン（３０ｍＬ）を６０〜６５℃で添加し、５〜１０分間撹拌した。分離された固体を、濾過し、１５分間吸引して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＸＸＶＩＩＩ（７２５ｍｇ）を得た。
【０２０９】
（実施例４０）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＩＸの調製
イバンドロン酸ナトリウム（１ｍｇ）を、ギ酸（２．５ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。反応混合物を、５０〜６０℃まで加熱し、１０〜１２時間撹拌した。固体を、濾過し、真空下で１５分間吸引乾燥して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＸＸＩＸ（３９３．２ｍｇ）を得た。
【０２１０】
（実施例４１）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＸの調製
イバンドロン酸ナトリウム（１ｇ）を、酢酸（１ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。反応混合物を、５０〜６０℃まで加熱し、１０〜１２時間撹拌した。固体を、濾過し、真空下で１５分間吸引乾燥して、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＸＸＸ（８６８．２ｍｇ）を得た。
【０２１１】
（実施例４２）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ＸＸＸＩの調製
イバンドロン酸ナトリウム（５００ｍｇ）を、酢酸（２．５ｍＬ）を入れた清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込んだ。反応混合物を、６０〜６５℃まで加熱し、１０〜１５分間撹拌した。溶液を室温で徐々に濃縮し、イバンドロン酸ナトリウムの所望される結晶性形態ＸＸＸＩを得た。
【０２１２】
（実施例４３）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態アルファの調製
イバンドロン酸ナトリウムのギ酸溶媒和物（形態Ｖ）（６０ｇ）を、１００℃の温度の熱エアーオーブン中、大気圧で９時間加熱して、イバンドロン酸ナトリウムの形態アルファを得た。
収量：５０ｇ、水分含有量：０．６６％（ＫＦ法）、ギ酸含有量：０．１６％（ｗ／ｗ）。
【０２１３】
（実施例４４）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ベータの調製
イバンドロン酸ナトリウムのギ酸溶媒和物（形態Ｖ）（５０ｇ）を１００℃の温度の熱エアーオーブン中、大気圧で８時間加熱した。物質を、オーブンから取り出し、大気条件に２４時間曝露して、イバンドロン酸ナトリウムの形態ベータを得た。
【０２１４】
収量：４５ｇ、水分含有量：８．９％（ＫＦ法）、ギ酸含有量：０．５２％（ｗ／ｗ）。
ＤＳＣサーモグラム：２つのピーク、１２７．３℃にピーク−０１、１８３．８℃にピーク−０２を示す。
【０２１５】
（実施例４５）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ベータの調製
実施例２で得られたイバンドロン酸ナトリウムの形態アルファ（８ｇ）を、流動床乾燥機中の湿潤雰囲気（７０〜８０％の範囲の相対湿度を有する）に２５℃〜３５℃の範囲の温度で２４時間曝露して、形態ベータを得た。
【０２１６】
収量：８ｇ、水分含有量：９．２ｇ（ＫＦ法）。
【０２１７】
（実施例４６）：イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態ベータの調製
イバンドロン酸ナトリウム（５０ｇ）を清浄で乾燥した丸底フラスコに仕込み、ギ酸とメチルｔ−ブチルエーテルからなる溶液（比率１：１、３５０ｍＬ）を添加した。混合物を、澄明な溶液を得るために４０〜４５℃まで加熱した。不溶物を濾過により除去した。濾液を、４５〜５０℃まで撹拌しながら１０分間加熱、続いて、メチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）を添加した。生じた混合物を、室温まで放冷し、２０分間撹拌した。分離された固体を、濾過し、メチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、１５分間吸引した。化合物を、真空下に５０℃でさらに３時間乾燥して、イバンドロン酸ナトリウムの結晶性形態Ｖを得た。
【０２１８】
Ｍ．Ｃ．：ＫＦ法で２．３７％、ギ酸含有量１５．２５％（ｗ／ｗ）。
【０２１９】
イバンドロン酸ナトリウムの上記方法で得られた結晶性形態Ｖ（５５ｇ）を、熱エアーオーブン中、１００℃の温度で１５時間加熱して、イバンドロン酸ナトリウムの形態アルファを得た。
収量：３９ｇ、水分含有量：２．９７％（ＫＦ法）、ギ酸含有量：０．１６％（ｗ／ｗ）。
【０２２０】
上記で得られた物質（５ｇ）を、オーブンから取り出し、加湿チャンバー中の湿潤雰囲気（２５℃で６０％の相対湿度を有する）に３０〜４０分間曝露して、形態ベータを得た。
収量：５．３ｇ、水分含有量：９．０２％（ＫＦ法）、ギ酸含有量：０．１８％（ｗ／ｗ）。
【図１】
2010524967.tif 000004
【図２】
2010524967.tif 000005
【図３】
2010524967.tif 000006
【図４】
2010524967.tif 000007
【図５】
2010524967.tif 000008
【図６】
2010524967.tif 000009
【図７】
2010524967.tif 000010
【図８】
2010524967.tif 000011
【図９】
2010524967.tif 000012
【図１０】
2010524967.tif 000013
【図１１】
2010524967.tif 000014
【図１２】
2010524967.tif 000015
【図１３】
2010524967.tif 000016
【図１４】
2010524967.tif 000017
【図１５】
2010524967.tif 000018
【図１６】
2010524967.tif 000019
【図１７】
2010524967.tif 000020
【図１８】
2010524967.tif 000021
【図１９】
2010524967.tif 000022
【図２０】
2010524967.tif 000023
【図２１】
2010524967.tif 000024
【図２２】
2010524967.tif 000025
【図２３】
2010524967.tif 000026
【図２４】
2010524967.tif 000027
【図２５】
2010524967.tif 000028
【図２６】
2010524967.tif 000029
【図２７】
2010524967.tif 000030
【図２８】
2010524967.tif 000031
【図２９】
2010524967.tif 000032
【図３０】
2010524967.tif 000033
【図３１】
2010524967.tif 000034
【図３２】
2010524967.tif 000035
【図３３】
2010524967.tif 000036
【図３４】
2010524967.tif 000037
【図３５】
2010524967.tif 000038
【図３６】
2010524967.tif 000039
【図３７】
2010524967.tif 000040
【図３８】
2010524967.tif 000041
【図３９】
2010524967.tif 000042
【国際調査報告】
2010524967.tif 000043
2010524967.tif 000044
2010524967.tif 000045
2010524967.tif 000046
2010524967.tif 000047
2010524967.tif 000048
2010524967.tif 000049
2010524967.tif 000050