(57)【要約】  式（Ｉ）で示され、その式中、Ｒ１〜Ｒ８及びＲ１１が明細書中に示される意味を有する化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド並びに前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体は、５型ホスホジエステラーゼの効果的なインヒビターである。
2010517958.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010517958.tif 000052
［式中、
Ｒ１は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素である；又は
Ｒ１及びＲ１１は一緒になって、オキソ基を形成する；
Ｒ２は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及び２もしくは３個のフッ素原子によって置換されたメトキシ基からなる群から選択される；又は
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−から選択される基を形成する；
Ｒ６は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ７は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ８は、水素及びハロゲンからなる群から選択される］で示される化合物（但し、化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンは除く）、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素である；又は
Ｒ１及びＲ１１は一緒になって、オキソ基を形成する；
Ｒ２は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2からなる群から選択される；
Ｒ６は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ７は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ８は、水素及びハロゲンからなる群から選択される化合物（但し、化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンは除く）、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素である；又は
Ｒ１及びＲ１１は一緒になって、オキソ基を形成する；
Ｒ２は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン及びＣ1〜Ｃ3−アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ及びＣ1〜Ｃ3−アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ６は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ７は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ８は、水素及びハロゲンからなる群から選択される化合物（但し、化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンは除く）、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、
６−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−ベンジル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン；
６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン；
６−（３−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（４−エトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
３，３−ジメチル−６−（３−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（４−イソプロピル−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（３−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（４−クロロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−メチル−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（４−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン；
６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（３−クロロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（４−アミノ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（３−アミノ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（４−アミノ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
６−（３−アミノ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン；
Ｎ−［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−アセトアミド；
６−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
６−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
６−ベンジル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
６−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
６−（４−アミノ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
６−（４−エトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
３，３−ジメチル−６−（３−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
６−（３−アミノ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
６−（４−イソプロピル−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−アセトアミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
６−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
６−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−アセトアミド；
［４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−ウレア；
６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
６−（３−アミノ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
６−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−ウレア；
［４−（１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−ウレア；
６−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン；
６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
６−（３−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
６−（３−クロロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール；
からなる群から選択される化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド並びに前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体。
【請求項５】
疾病の治療もしくは予防において使用するための、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物、それらの製剤学的に認容性の塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体。
【請求項６】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物、それらの製剤学的に認容性の塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド並びに前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体と一緒に、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の医薬組成物であって、更に、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、ベータミメティック類、肺サーファクタント類、エンドセリンアンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、４型ホスホジエステラーゼインヒビター類、抗うつ薬類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物、それらの製剤学的に認容性の塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体を、５型ホスホジエステラーゼを阻害する医薬組成物の製造において用いる使用。
【請求項９】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物、それらの製剤学的に認容性の塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体を、急性もしくは慢性の気道疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
【請求項１０】
請求項９に記載の使用であって、急性もしくは慢性の気道疾患が、肺高血圧症、肺線維症、喘息、気管支炎、肺気腫及び慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される使用。
【請求項１１】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物、それらの製剤学的に認容性の塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体を、門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎又は肝線維症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
【請求項１２】
急性もしくは慢性の気道疾患の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物、それらの製剤学的に認容性の塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体を投与することを含む方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の急性もしくは慢性の気道疾患の治療もしくは予防のための方法であって、急性もしくは慢性の気道疾患が、肺高血圧症、肺線維症、喘息、気管支炎、肺気腫及び慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される方法。
【請求項１４】
門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎又は肝線維症の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物、それらの製剤学的に認容性の塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物の製造のための製薬産業で使用される、６−ベンジル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン化合物に関する。
【０００２】
公知の背景技術
６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンは、Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ（１９８５）３，３６３−６に記載されているが、その薬理活性については何ら挙げられていない。ＷＯ０２／０６４５９０号は、窒素含有の複素環式のＰＤＥ５阻害化合物を開示している。
【０００３】
発明の開示
ここで、以下に詳細に説明する６−ベンジル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン化合物が、驚くべき好ましい特性を有することが判明した。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2010517958.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素である；又は
Ｒ１及びＲ１１は一緒になって、オキソ基を形成する；
Ｒ２は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及び２もしくは３個のフッ素原子によって置換されたメトキシ基からなる群から選択される；又は
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−から選択される基を形成する；
Ｒ６は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ７は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ８は、水素及びハロゲンからなる群から選択される］で示される化合物（但し、化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンは除く）、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体に関する。
【０００５】
Ｃ1〜Ｃ3−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である。例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。
【０００６】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、その際、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【０００７】
Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基及びイソプロポキシ基である。
【０００８】
基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2Ｈ5から選択される。
【０００９】
２もしくは３個のフッ素原子によって置換されたメトキシ基は、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基から選択される基を表す。
【００１０】
ニトロ基は、−ＮＯ2部を表し、アミノ基は、−ＮＨ2部を表し、かつオキソ基は、＝Ｏ部を表す。
【００１１】
好ましい一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、
Ｒ１は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素である；又は
Ｒ１及びＲ１１は一緒になって、オキソ基を形成する；
Ｒ２は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及び２もしくは３個のフッ素原子によって置換されたメトキシ基からなる群から選択される；又は
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−から選択される基を形成する；
Ｒ６は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ７は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ８は、水素及びハロゲンからなる群から選択されるが、但し、
置換基Ｒ１ないしＲ８及びＲ１１の少なくとも１つは、水素ではない化合物（但し、化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンは除く）、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体に関する。
【００１２】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、
Ｒ１は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素である；又は
Ｒ１及びＲ１１は一緒になって、オキソ基を形成する；
Ｒ２は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及び２もしくは３個のフッ素原子によって置換されたメトキシ基からなる群から選択される；又は
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−から選択される基を形成する；
Ｒ６は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ７は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ８は、水素及びハロゲンからなる群から選択されるが、但し、
置換基Ｒ１ないしＲ８及びＲ１１の少なくとも２つは、水素ではない化合物（但し、化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンは除く）、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体に関する。
【００１３】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、
Ｒ１は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素である；又は
Ｒ１及びＲ１１は一緒になって、オキソ基を形成する；
Ｒ２は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及び２もしくは３個のフッ素原子によって置換されたメトキシ基からなる群から選択される；又は
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−から選択される基を形成する；
Ｒ６は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ７は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ８は、水素及びハロゲンからなる群から選択されるが、但し、
置換基Ｒ４ないしＲ８の少なくとも１つは、水素ではない化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体に関する。
【００１４】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、
Ｒ１は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素である；又は
Ｒ１及びＲ１１は一緒になって、オキソ基を形成する；
Ｒ２は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及び２もしくは３個のフッ素原子によって置換されたメトキシ基からなる群から選択される；又は
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−から選択される基を形成する；
Ｒ６は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ７は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ８は、水素及びハロゲンからなる群から選択されるが、但し、
置換基Ｒ４ないしＲ８の少なくとも２つは、水素ではない化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体に関する。
【００１５】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、
Ｒ１は、ヒドロキシである；
Ｒ１１は、水素である；
Ｒ２は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及び２もしくは３個のフッ素原子によって置換されたメトキシ基からなる群から選択される；又は
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−から選択される基を形成する；
Ｒ６は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ７は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ８は、水素及びハロゲンからなる群から選択される化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体に関する。
【００１６】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、
Ｒ１及びＲ１１は一緒になって、オキソ基を形成する；
Ｒ２は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及び２もしくは３個のフッ素原子によって置換されたメトキシ基からなる群から選択される；又は
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−から選択される基を形成する；
Ｒ６は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ７は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ８は、水素及びハロゲンからなる群から選択される化合物（但し、化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンは除く）、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体に関する。
【００１７】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、
Ｒ１は、水素である；
Ｒ１１は、水素である；
Ｒ２は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及び２もしくは３個のフッ素原子によって置換されたメトキシ基からなる群から選択される；又は
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−から選択される基を形成する；
Ｒ６は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ７は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ８は、水素及びハロゲンからなる群から選択される化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体に関する。
【００１８】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、
Ｒ１は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素である；又は
Ｒ１及びＲ１１は一緒になって、オキソ基を形成する；
Ｒ２は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2からなる群から選択される；
Ｒ６は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ７は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ８は、水素及びハロゲンからなる群から選択される化合物（但し、化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンは除く）、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体に関する。
【００１９】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、
Ｒ１は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素である；又は
Ｒ１及びＲ１１は一緒になって、オキソ基を形成する；
Ｒ２は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン及びＣ1〜Ｃ3−アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ及びＣ1〜Ｃ3−アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ６は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ７は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ８は、水素及びハロゲンからなる群から選択される化合物（但し、化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンは除く）、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体に関する。
【００２０】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、
Ｒ１は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素である；又は
Ｒ１及びＲ１１は一緒になって、オキソ基を形成する；
Ｒ２は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ及びＣ1〜Ｃ3−アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ６は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ７は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ８は、水素である化合物（但し、化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンは除く）、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体に関する。
【００２１】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、
Ｒ１は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素である；又は
Ｒ１及びＲ１１は一緒になって、オキソ基を形成する；
Ｒ２は、水素及びメチルからなる群から選択される；
Ｒ３は、水素及びメチルからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素及びフッ素からなる群から選択される；
Ｒ５は、メトキシである；
Ｒ６は、水素及びフッ素からなる群から選択される；
Ｒ７は、水素及びフッ素からなる群から選択される；
Ｒ８は、水素である化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体に関する。
【００２２】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、
Ｒ１は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素である；又は
Ｒ１及びＲ１１は一緒になって、オキソ基を形成する；
Ｒ２は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、ハロゲンである；
Ｒ５は、水素である；
Ｒ６は、ハロゲンである；
Ｒ７は、水素である；
Ｒ８は、水素である化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体に関する。
【００２３】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、
Ｒ１は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素である；又は
Ｒ１及びＲ１１は一緒になって、オキソ基を形成する；
Ｒ２は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、ハロゲンである；
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシである；
Ｒ６は、水素である；
Ｒ７は、水素である；
Ｒ８は、水素である化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体に関する。
【００２４】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、
Ｒ１は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素である；又は
Ｒ１及びＲ１１は一緒になって、オキソ基を形成する；
Ｒ２は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素である；
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシである；
Ｒ６は、ハロゲンである；
Ｒ７は、ハロゲンである；
Ｒ８は、水素である化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体に関する。
【００２５】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、
Ｒ１は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素である；又は
Ｒ１及びＲ１１は一緒になって、オキソ基を形成する；
Ｒ２は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、水素及びＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−から選択される基を形成する；
Ｒ６は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ７は、水素及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ８は、水素及びハロゲンからなる群から選択される化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体に関する。
【００２６】
本発明は、前記に示した置換基の全ての組合せを含むものと解されるべきである。特に、本発明は、本願に記載される好ましい基の全ての組み合わせを含む。
【００２７】
本発明による化合物の塩、それらのＮ−オキシド、前記塩及びそれらのＮ−オキシドの立体異性体は、全ての無機酸付加塩及び有機酸付加塩並びに塩基との塩、特に全ての製剤学的に認容性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩並びに塩基との塩、殊に全ての製剤学的に認容性の薬学で慣用に使用される無機酸付加塩及び有機酸付加塩並びに塩基との塩を含む。
【００２８】
酸付加塩の例は、これらに制限されないが、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、安息香酸塩、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ラウリルスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、ラクトビオン酸塩、ガラクタル酸塩、ピログルタミン酸塩、エンボン酸塩及びアスコルビン酸塩を含む。本発明による化合物の塩酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩及びピログルタミン酸塩が好ましい。
【００２９】
塩基との塩の例は、これらの制限されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩及びグアニジニウム塩を含む。
【００３０】
それらの塩は、水不溶性及び、特に水溶性の塩を含む。
【００３１】
本発明による化合物、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のＮ−オキシド並びに前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシド及びそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体は、例えば結晶形で単離される場合に、様々な量の溶剤を含有してよい。従って、本発明の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物の全ての溶媒和物、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のＮ−オキシド並びに前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシド及びそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体である。水和物は、前記の溶媒和物の好ましい例である。
【００３２】
本発明による化合物のＮ−オキシド、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩の立体異性体は、以下に式（Ｉａ）：
【化２】
2010517958.tif 000004
によって図示され、ピリジン部の窒素原子が酸化されている化合物を含む。
【００３３】
本発明による化合物、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のＮ−オキシドは、立体異性体を含む。Ｒ１がヒドロキシル基であり、Ｒ１１が水素であり、かつＲ２及びＲ３が同じ基を表す場合に、本発明による化合物、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のＮ−オキシドは、１つの不斉中心を有する。Ｒ１及びＲ１１が水素であるか又はＲ１及びＲ１１が一緒になってオキソ基を形成し、かつＲ２及びＲ３が異なる基を表す場合に、本発明による化合物、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のＮ−オキシドは、１つの不斉中心を有する。Ｒ１がヒドロキシル基であり、Ｒ１１が水素であり、かつＲ２及びＲ３が異なる基を表す場合に、本発明による化合物、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のＮ−オキシドは、２つの不斉中心を有する。前記の不斉中心のそれぞれは、絶対配置Ｒ又は絶対配置Ｓを有してよい（カーン・インゴールド・プレログ則による）。従って、立体異性体（１Ｒ）、（１Ｓ）、（３Ｒ）、（３Ｓ）、（１Ｒ，３Ｒ）、（１Ｒ，３Ｓ）、（１Ｓ，３Ｒ）及び（１Ｓ，３Ｓ）であって、その番号が以下の式（Ｉｂ）：
【化３】
2010517958.tif 000005
に示される原子を指す異性体、それらの塩、前記立体異性体及びそれらの塩のＮ−オキシドは、本発明の一部である。
【００３４】
好ましい一実施態様において、本発明は、式（Ｉｂ）で示され、立体配置（１Ｒ）もしくは（１Ｓ）を有し、その際、位置番号３の炭素原子が不斉炭素原子ではない立体異性体に関する。
【００３５】
更に、本発明は、前記の立体異性体の全ての比率に依存しない混合物、例えばラセミ体を含む。
【００３６】
本発明による幾つかの化合物、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のＮ−オキシド、前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシド及びそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体は、種々の結晶形（結晶多形）で存在してよく、それらは本発明の範囲内である。
【００３７】
更に、式（Ｉ）の化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド、前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体の誘導体であって、化合物（Ｉ）もしくはそれらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくは前記塩のＮ−オキシドの立体異性体へと、生物学的系において変換されるもの（生体前駆体もしくはプロドラッグ）は、本発明に含まれる。前記の生物学的系は、例えば哺乳類生物、特にヒトの被験体である。生体前駆体は、例えば代謝プロセスによって、式（Ｉ）の化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のＮ−オキシド又は前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシドもしくはそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体に変換される。
【００３８】
本発明による化合物は、以下のように製造することができる。
【００３９】
反応スキーム１に示されるように、式（Ｉｃ）で示され、その式中、Ｒ１及びＲ１１が一緒になってオキソ基を形成する化合物は、式（ＩＩ）の化合物とアンモニアとを好適な溶剤、例えばアセトニトリル中で、好ましくはマイクロ波加熱下で反応させることによって得ることができる。式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物により強力な無機酸、例えば過塩素酸の存在下で、好適な溶剤、例えばニトロメタン中で環化させることによって製造することができる。
【００４０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は当該技術分野で公知の手順に従って得ることができる。
【００４１】
反応スキーム１：
【化４】
2010517958.tif 000006
【００４２】
反応スキーム２に図示されるような代替的な手順においては、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）で示され、その式中、Ｘが好適な離脱基、例えばハロゲン、例えば塩素である化合物又は酸の共役塩基、例えばトリフルオロ酢酸塩と、フリーデル・クラフツ−アシル化反応において、好適なルイス酸、例えば塩化亜鉛、三フッ化ホウ素エーテレートもしくはオルトリン酸の存在下で、好適な溶剤、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、トルエン及び／又はクロロベンゼン中で反応させて、式（ＩＩ）もしくは（Ｖ）の相応の化合物又はそれらの混合物が得られる。前記のフリーデル・クラフツ−アシル化反応は、例えばＤｕｖａｌ他（２００４）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４５：５４１１−５４１３を基礎としうる。式（ＩＩ）もしくは（Ｖ）の化合物又はそれらの混合物を、好適な溶剤、例えば酢酸中で、好ましくは高められた温度で、酢酸アンモニウムによる環化縮合反応に供するか、又は好適な溶剤、例えばメタノール中で、好ましくは高められた温度で、アンモニアによる環化縮合反応に供することで、それにより相応の式（Ｉｃ）の化合物が得られる。幾つかの場合に、適宜、フリーデル・クラフツ−アシル化反応と環化縮合反応の両方をワンポットで実施することができる。
【００４３】
式（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、又は当該技術分野で公知の手順に従って得ることができる。
【００４４】
反応スキーム２：
【化５】
2010517958.tif 000007
【００４５】
反応スキーム３に示されるように、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）で示され、その式中、ＰＧが好適な一時的な保護基、例えばアセチルを表す化合物と、式（ＶＩＩ）の化合物とのアルドール型の縮合と、引き続いてのＰＧの除去によって得ることができる。
【００４６】
反応スキーム３：
【化６】
2010517958.tif 000008
【００４７】
式（ＶＩＩＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は当該技術分野で公知の手順に従って得ることができる。
【００４８】
式（Ｉｄ）で示され、式中、Ｒ１及びＲ１１が水素である化合物は、反応スキーム４に示されるように得ることができる。特に、式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と、当該技術分野で公知の求核置換反応［例えばＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ３１（８）、１４９７−１５０４（１９９０）を参照］において反応させることができる。こうして得られたヒドロキシ化合物を、当業者に公知の様式で、例えばシュヴェルン酸化［例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４７（４１）８６５３−８６６２を参照］に従って酸化させることで、式（ＩＸ）の相応の化合物を得ることができる。式（ＩＸ）の化合物を、反応スキーム１もしくは２に従って反応させることで［化合物（ＩＶ）を置き換える］、式（Ｉｄ）の化合物を得ることができる。反応スキーム４に示される手順は、好ましくは、式（Ｉｄ）で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれが水素を表す化合物の合成において使用される。
【００４９】
反応スキーム４：
【化７】
2010517958.tif 000009
【００５０】
式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物は、公知であるか、市販されているか、又は公知の手順に従って得ることができる。
【００５１】
特に、式（Ｉｅ）で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ２及びＲ３が水素である化合物は、また、反応スキーム５に示される縮合反応によって得ることができる。式（ＸＩ）の化合物は、例えば、式（ＸＩＩＩ）の化合物と、酢酸及びＨ3ＰＯ4の存在下に、好ましくは高められた温度で反応される。こうして得られた化合物（ＸＩＶ）は、反応スキーム１もしくは２に従って反応させることで［式（ＩＶ）を置き換える］、式（Ｉｅ）の化合物を得ることができる。
【００５２】
反応スキーム５：
【化８】
2010517958.tif 000010
【００５３】
式（ＸＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物は、公知であるか、市販されているか、又は公知の手順に従って得ることができる。
【００５４】
選択的に、式（Ｉｄ）で示され、式中、Ｒ１及びＲ１１が水素である化合物は、反応スキーム６に示されるように得ることができる。第一工程において、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物と、当該技術分野で公知のラジカル置換反応［例えばＪＡＣＳ １２６，７４５０（２００４）を参照］において反応される。こうして得られた式（ＩＸ）の化合物を、反応スキーム１もしくは２に従って反応させることで［化合物（ＩＶ）を置き換える］、式（Ｉｄ）の化合物を得ることができる。反応スキーム６に示される方法は、好ましくは、式（Ｉｄ）で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ１１及びＲ２のそれぞれが水素であり、かつＲ３がＣ1〜Ｃ3−アルキルである化合物の製造において使用される。
【００５５】
反応スキーム６：
【化９】
2010517958.tif 000011
【００５６】
式（ＸＩＩ）の化合物は、公知であるか、市販されているか、又は公知の手順に従って得ることができる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で公知の方法によって、異なる式（Ｉ）の化合物に変換することができる。例えば、
・  式（Ｉ）で示され、その式中、Ｒ１がヒドロキシであり、かつＲ１１が水素である化合物は、式（Ｉ）で示され、その式中、Ｒ１及びＲ１１が一緒になってオキソ基を形成する化合物から、例えば好適な還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムを用いた還元反応によって製造することができる；
・  式（Ｉ）で示され、その式中、Ｒ１及びＲ１１が水素である化合物は、式（Ｉ）で示され、その式中、Ｒ１及びＲ１１が一緒になってオキソ基を形成する化合物から、例えば好適な還元剤、例えばヒドラジンを用いた還元反応によって（例えばヴォルフ・キシュナー（Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ）還元に従って）製造することができる；
・  式（Ｉ）で示され、その式中、Ｒ４及び／又はＲ５がニトロ基を表す化合物は、相応のアミノ化合物へと、好適な還元剤、例えば二塩化スズもしくは水素ガス及びカーボン上パラジウム触媒を用いた還元反応によって変換することができる；
・  式（Ｉ）で示され、その式中、Ｒ５が基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルを表す化合物は、例えば式（Ｉ）で示され、その式中、Ｒ５がアミノ基を表す化合物から、好適なカルボン酸塩化物もしくはカルボン酸無水物との反応によって、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジンもしくは炭酸カリウムの存在下で、又は好適なカルボン酸との反応によって、脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で製造することができる；
・  式（Ｉ）で示され、その式中、Ｒ５が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2を表す化合物は、例えば式（Ｉ）で示され、その式中、Ｒ５がアミノ基を表す化合物から、シアン酸カリウムとの反応によって、鉱酸、例えば塩化水素酸の存在下で、又は尿素との縮合によって得ることができる；
・  式（Ｉ）で示され、その式中、Ｒ５がヒドロキシである化合物は、例えば式（Ｉ）で示され、その式中、Ｒ５がＣ1〜Ｃ3−アルコキシである化合物から、ルイス酸、例えば三臭化ホウ素での脱アルキル化によって合成することができる。
【００５８】
当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。
【００５９】
本発明による化合物は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【００６０】
本発明による式（Ｉ）の化合物の塩、それらのＮ−オキシド及び前記化合物及びそれらのＮ−オキシドの立体異性体は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール、低分子量の脂肪族エステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル又は水）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。酸又は塩基は、塩の調製において、一塩基性もしくは多塩基性の酸もしくは塩基のいずれであるかと、どの塩が所望されているかに依存して、等モルの定量比又はそれとは異なる比で使用することができる。塩は、塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまた塩に変換してもよい。このように、例えば工業的規模での製造においてプロセス産物として得ることができる製剤学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法によって製剤学的に認容性の塩に変換することができる。
【００６１】
本発明による式（Ｉ）の化合物、それらの塩並びに前記化合物及び前記塩の立体異性体は、それらのＮ−オキシドへと、例えば過酸、例えばｍ−クロロ過安息香酸もしくは過酢酸との反応によって変換することができる。当業者は、Ｎ−オキシド化を実施するための反応条件に精通している。
【００６２】
本発明による式（Ｉ）の化合物、それらの塩、前記化合物のＮ−オキシド並びに前記塩のＮ−オキシドの純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマーは、例えば不斉合成によって、合成においてキラル出発化合物を用いることによって及び／又は合成で得られたエナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物を分割することによって得ることができる好ましくは、本発明の純粋なジアステレオマー化合物及び純粋なエナンチオマー化合物は、不斉合成によって及び／又は合成におけるキラル出発化合物の使用によって得ることができる。
【００６３】
特に、例えば本発明による式（Ｉ）の化合物の（１Ｓ）−エナンチオマー、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のＮ−オキシドは、相応のケトン前駆体（式中、Ｒ１及びＲ１１が一緒になってオキソ基を形成する）のホウ水素化ナトリウムによる（４Ｓ，５Ｓ）−２−（３−ニトロ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン−４，５−ジカルボン酸の存在下での還元によって得られ、前記ジカルボン酸は、３−ニトロフェニルホウ酸及びＤ−酒石酸の水素化カルシウムなどの脱水剤の存在下でのエステル化によって製造することができる。同様に、例えば本発明による式（Ｉ）の化合物、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のＮ−オキシドは、（４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−ニトロ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン−４，５−ジカルボン酸を使用して得ることができ、前記ジカルボン酸は、３−ニトロフェニルホウ酸及びＬ−酒石酸の水素化カルシウムなどの脱水剤の存在下でのエステル化によって製造することができる。
【００６４】
エナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物は、純粋なエナンチオマー及び純粋なジアステレオマーへと、当業者に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、ジアステレオマー混合物は、結晶化によって、特に分別結晶化もしくはクロマトグラフィーによって分離される。エナンチオマー混合物は、例えばキラル補助剤を用いてジアステレオマーを形成し、得られたジアステレオマーを分割し、そしてキラル補助剤を除去することによって分離することができる。キラル補助剤としては、例えばキラル酸を使用して、エナンチオマー塩基を分離することができ、そしてキラル塩基を使用して、エナンチオマー酸を、ジアステレオマー塩の形成を介して分離することができる。更に、ジアステレオマーエステルなどのジアステレオマー誘導体は、アルコールのエナンチオマー混合物もしくは酸のエナンチオマー混合物のそれぞれから、キラル酸もしくはキラルアルコールそれぞれをキラル補助剤として用いて形成させることができる。更に、ジアステレオマー錯体もしくはジアステレオマー包接体は、エナンチオマー混合物の分離のために使用することができる。選択的に、エナンチオマー混合物は、クロマトグラフィーにおいてキラル分離カラムを使用して分割することができる。エナンチオマーの単離のための別の好適な方法は、酵素的分離である。
【００６５】
当業者によって認識されるように、本発明は、本願に記載される特定の実施態様に制限されないが、特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨及び範囲内にある前記実施態様の全ての変更を含む。
【００６６】
本願で引用した全ての特許、特許出願、文献、試験法及び他の文献は、参照をもって本願にその全体が開示されたものとする。
【００６７】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。本発明による更なる化合物のうちその製造が明示的に記載されていないものは、同様に製造することができる。
【００６８】
実施例に挙げられる化合物、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のＮ−オキシド並びに前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシド及びそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体は、本発明の好ましい実施態様を表す。
【００６９】
実施例
以下の略語を使用する：  ｍｉｎ：分、ｈ：時間、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＣＥ：ジクロロエタン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＥＡ：酢酸エチル、ｍｐ．：融点、ＲＴ：室温（２０〜２５℃）、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、ＭＳ：質量分析法、1Ｈ−ＮＭＲ：1Ｈ核磁気共鳴分光法。
【００７０】
最終化合物
１．  ６−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
工程１：  ５．０８ｇの３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）及び６２．５５ｇの４−メトキシフェニル無水酢酸を１５０ｍｌのニトロメタン中に溶解させる。得られた溶液を、０．２ｍｌの７０％（ｖ／ｖ）水性ＨＣｌＯ4溶液で６回（各１０分）処理し、そして更に１時間にわたり撹拌する。該反応混合物を、１００ｍｌのジクロロメタン及び５０ｍｌの飽和ＮａＣＯ3水溶液で希釈する。有機層を分離し、そして水層を再び抽出する。合した有機抽出物を乾燥させ、ニトロメタンから結晶化させることで、４．６５ｇの６−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３，３−ジメチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−５−オキサ−７−アザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−１−オンが得られる。
【００７１】
2010517958.tif 000012
【００７２】
工程２：  ２００ｍｇの６−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３，３−ジメチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−５−オキサ−７−アザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−１−オンを、１０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させ、そして１０ｍｌの２５％（ｗ／ｖ）ＮＨ3水溶液で処理する。該反応混合物を、封止したバイアル中でマイクロ波加熱（１３０℃）によって２５分間加熱する。溶剤を除去し、そして残留物をジクロロメタン及び水中に溶解させる。有機層を分離した後に、水層をジクロロメタンで抽出し、合した有機層を乾燥させ、そして蒸発乾涸させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、１３４ｍｇの表題化合物が得られる。
【００７３】
2010517958.tif 000013
【００７４】
ｍｐ．：１６９℃
代替法：
工程１：  １０ｇのｐ−メトキシフェニルアセチルクロリドを、２００ｍｌの無水ＤＣＭ中に溶解させる。この溶液に、７．４ｇのＺｎＣｌ2及び４．６ｇの３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）を添加する。２５ｍｌのジエチルエーテルを添加して、生じたスラリーを溶解させ、引き続き室温で２時間にわたり撹拌する。反応混合物を氷冷の１ＭのＨＣｌ溶液中に注ぎ、そして生成物をＤＣＭで抽出する。有機層を、２×２５ｍｌの水及び２×２５ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させる。こうして得られた粗製の３−ヒドロキシ−２−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノイル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオンを、更なる精製をすることなく、直ちに後続工程で使用する。工程２：  粗製の３−ヒドロキシ−２−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノイル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオンを、１００ｍｌの酢酸中に溶解させ、そして２７．８ｇの酢酸アンモニウムを添加する。該混合物を９０℃で２時間撹拌する。酢酸を蒸発させる。１００ｍｌの酢酸エチル及び２００ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加し、そして分離する。有機層を、１００ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして蒸発させる。生成物を、石油エーテル／酢酸エチル（２／１  ｖ／ｖ）の溶出剤系であって２％（ｖ／ｖ）のトリエチルアミンを有するものでのクロマトグラフィーによって精製する。得られた油状物を、ジエチルエーテル／ＨＣｌ溶液から結晶化させることで、３．６ｇのＨＣｌ塩が得られる。
【００７５】
以下の化合物は、最初に記載した実施例１の手順を用いて同様に得られる。
【００７６】
２．  ６−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ３）及び４−メトキシフェニル無水酢酸
2010517958.tif 000014
【００７７】
ｍｐ．：１７７℃
３．  ６−ベンジル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ３）及びフェニル無水酢酸
2010517958.tif 000015
【００７８】
ｍｐ．：２０５℃
４．  ６−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン
出発化合物：  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−シクロヘキサノン（化合物Ａ５）及び４−メトキシ−フェニル無水酢酸
2010517958.tif 000016
【００７９】
ｍｐ．：１８６℃
以下の化合物は、第二に記載した実施例１の手順を用いて同様に得られる。
【００８０】
５．  ６−（４−ブロモ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン、ＨＣｌ塩
出発化合物：  ４−ブロモ−フェニルアセチルクロリド及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
2010517958.tif 000017
【００８１】
ｍｐ．：２４４〜２４５℃
６．  ６−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン、ＨＣｌ塩
出発化合物：  ４−メトキシ−フェニルアセチルクロリド及び２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキサノン（化合物Ａ４）
ｍｐ．：２３１℃で分解
７．  ６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン、ＨＣｌ塩
出発化合物：  ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリド及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
ｍｐ．：２００℃で分解
８．  ３，３−ジメチル−６−（４−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン、ＨＣｌ塩
出発化合物：  ４−ニトロ−フェニルアセチルクロリド及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
ｍｐ．：２１４〜２１５℃
９．  ６−（４−ブロモ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン、ＨＣｌ塩
出発化合物：  ４−ブロモ−フェニルアセチルクロリド及び２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキサノン（化合物Ａ４）
ｍｐ．：３１１〜３１２℃
１０．  ６−（３−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
２０ｍｌのマイクロ波バイアル中で、０．５７ｇの３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）を、２ｍｌのＤＣＥ中に懸濁させ、そしてエーテル中の５ｍｌの１ＭのＺｎＣｌ2溶液を添加する。この溶液に、０．９２ｇの３−メトキシ−フェニルアセチルクロリドを２ｍｌの無水ＤＣＥ中に溶かしたものを添加し、そして室温で２時間にわたり撹拌する。ゆっくりと、メタノール中の５ｍｌの７ＮのＮＨ3溶液を添加し、そして該混合物をバイオタージ社製のＩｎｉｔｉａｔｏｒ型マイクロ波反応器中で１５０℃で３０分間加熱する。該混合物を、２５ｍｌの酢酸エチル及び２０ｍｌの２Ｍの水性ＮＨ3で希釈する。有機層をブライン（塩化ナトリウム飽和溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮させる。生成物を、クロマトグラフィー［シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル（３／１  ｖ／ｖ）］によって精製し、そして酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化させることで、０．３７ｇの表題化合物が得られる。
【００８２】
2010517958.tif 000018
【００８３】
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３８５．３
以下の化合物は、実施例１０の手順を用いて同様に得られる：
１１．  ３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ４−トリフルオロメトキシ−フェニルアセチルクロリド及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
ｍｐ．：１４１〜１４３℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４３９．４
１２．  ６−（４−エトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ４−エトキシ−フェニルアセチルクロリド及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
ｍｐ．：１７９〜１８１℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３９９．４
１３．  ３，３−ジメチル−６−（３−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ３−ニトロ−フェニルアセチルクロリド及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
ｍｐ．：２３６℃で分解
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４００．３
１４．  ６−（４−イソプロピル−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ４−イソプロピル−フェニルアセチルクロリド及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
ｍｐ．：１５３〜１５５℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３９７．４
１５．  ６−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアセチルクロリド及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
ｍｐ．：２０９〜２１１℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４１９．３
１６．  ３，３−ジメチル−６−（４−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ４−ニトロ−フェニルアセチルクロリド及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
ｍｐ．：１６４〜１６６℃
１７．  ６−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ４−エトキシ−フェニルアセチルクロリド及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ２）
ｍｐ．：１０２℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３７１．３
１８．  ６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリド及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ３）
ｍｐ．：１９４〜１９７℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３７１．３
１９．  ６−（３−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ３−ニトロ−フェニルアセチルクロリド及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ３）
ｍｐ．：２２１℃で分解
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３７２．３
２０．  ６−（４−クロロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
１．３６ｇの４−クロロフェニル酢酸を、１．１ｍｌのトリフルオロ酢酸無水物と一緒に室温で撹拌し、１５分後に、該溶液を、３ｍｌのＤＣＥで希釈し、そして１．０２ｇの３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）を３ｍｌのＤＣＥ中に入れて冷却された溶液及びエーテル中の８ｍｌの１ＭのＺｎＣｌ2溶液に添加する。該混合物を室温で１時間撹拌する。メタノール中の６ｍｌの７ＮのＮＨ3溶液をゆっくりと添加し、そして該混合物を８０℃で１７時間加熱する。該混合物を室温に冷却し、そして２５ｍｌのＥＡ及び２０ｍｌの２Ｍのアンモニアを添加する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして真空中で濃縮させる。生成物を、クロマトグラフィー［シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル（３／１  ｖ／ｖ）］によって精製し、そして酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化させることで、０．４５ｇの表題化合物が得られる。
【００８４】
ｍｐ．：２０５〜２０７℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３８９．３
以下の化合物は、実施例２０の手順を用いて同様に得られる：
２１．  ６−（３−ブロモ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ３−ブロモフェニル酢酸及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
ｍｐ．：２１５〜２１９℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４３３．３及び４３５．３
２２．  ６−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ３，５−ジフルオロフェニル酢酸及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
ｍｐ．：２０４〜２０８℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３９１．３
２３．  ６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル酢酸及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
ｍｐ．：１９２〜１９５℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４０３．３
２４．  ６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ３，４−ジフルオロフェニル酢酸及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
ｍｐ．：２０４〜２０７℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３９１．３
２５．  ３，３−ジメチル−６−（４−メチル−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ４−メチルフェニル酢酸及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
ｍｐ．：１８２〜１８４℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３６９．４
２６．  ６−（４−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ４−ニトロフェニル酢酸及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ３）
ｍｐ．：１３８〜１４０℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３７２．２
２７．  ６−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル酢酸及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
ｍｐ．：１３８〜１４０℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４０３．３
２８．  ６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ４−フルオロフェニル酢酸及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
ｍｐ．：２００〜２０４℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３７３．４
２９．  ６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル酢酸及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ３）
ｍｐ．：２２８〜２３０℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３７５．３
３０．  ６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン
出発化合物：  ３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル酢酸及び２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキサノン（化合物Ａ４）
ｍｐ．：１１８〜１２０℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３６１．３
３１．  ６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル酢酸及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
ｍｐ．：１９９〜２００℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４２１．４
３２．  ６−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル酢酸及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
ｍｐ．：１９５〜１９６℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４２１．４
３３．  ６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−酢酸及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
３４．  ６−（３−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ３−フルオロフェニル酢酸及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
2010517958.tif 000019
【００８５】
ｍｐ．：１８４〜１９２℃（分解）
３５．  ６−（３−クロロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ３−クロロフェニル酢酸及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
2010517958.tif 000020
【００８６】
ｍｐ．：２０６〜２０９℃
３６．  ６−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ３−クロロ−５−フルオロフェニル酢酸及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
2010517958.tif 000021
【００８７】
ｍｐ．：２１９〜２２１℃
３７．  ６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−酢酸及び３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）
2010517958.tif 000022
【００８８】
ｍｐ．：１９３〜１９６℃（分解）
３８．  ６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
０．８０ｇの６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物２３）を、１０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、そして氷浴中で冷却する。ＤＣＭ中の８ｍｌの１ＭのＢＢｒ3溶液を添加し、そして１時間撹拌する。２５ｍｌの氷水を添加し、そして該混合物を７５ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして真空中で濃縮させる。生成物をジエチルエーテルで擦ることで、０．５９ｇの表題化合物が得られる。
【００８９】
ｍｐ．：２１６〜２１８℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３８９．４
３９．  ６−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
１００ｍｇの６−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物１）を、ジクロロメタン中に溶解させ、そして−７８℃に冷却する。２．６ｍｌの三臭化ホウ素を添加し、そして該反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌する。室温に加温させ、該混合物を更に１２時間撹拌する。２０ｍｌの水及び２０ｍｌのジクロロメタンを添加し、そして該混合物を抽出により後処理する。合した有機層を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、９８ｍｇの表題化合物が得られる。
【００９０】
2010517958.tif 000023
【００９１】
ｍｐ．：２１０℃で分解
４０．  ６−（４−アミノ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
０．８７ｇの３，３−ジメチル−６−（４−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物１６）及び２．２ｇのＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏを２０ｍｌのエタノール中に懸濁させ、そして８０℃で２時間加熱する。該混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を５０ｍｌのＤＣＭ及び５０ｍｌの１ＭのＮａＯＨと一緒に撹拌する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして真空中で濃縮させる。生成物を酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化させることで、０．５９ｇの表題化合物が得られる。
【００９２】
2010517958.tif 000024
【００９３】
ｍｐ．：１２３〜１２４℃
以下の化合物は、実施例４０の手順を用いて同様に得られる：
４１．  ６−（３−アミノ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ３，３−ジメチル−６−（３−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物１３）
ｍｐ．：２３２〜２３４℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３７０．３
４２．  ６−（４−アミノ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ６−（４−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物２６）
ｍｐ．：２１０℃で分解
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３４２．３
４３．  ６−（３−アミノ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
出発化合物：  ６−（３−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物１９）
ｍｐ．：２５０℃で分解
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３４２．３
４４．  Ｎ−［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−アセトアミド
０．４ｇの６−（４−アミノ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物４０）を、２０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、そして０．３ｍｌのトリエチルアミンを添加し、引き続き０．１０ｍｌのアセチルクロリドを添加する。該混合物を室温で１時間撹拌し、１ＭのＮａＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。生成物を酢酸エチル／石油エーテルから結晶化させることで、０．１８ｇの表題化合物が得られる。
【００９４】
ｍｐ．：１５３〜１５４℃
以下の化合物は、実施例４４の手順を用いて同様に得られる：
４５．  Ｎ−［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−プロピオンアミド
出発化合物：  ６−（４−アミノ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物４０）及びプロピオニルクロリド
ｍｐ．：２３５℃で分解
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４２６．４
４６．  Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−アセトアミド
出発化合物：  ６−（４−アミノ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物４２）及びアセチルクロリド
ｍｐ．：２３０〜２３２℃で分解
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３８４．３
４７．  ６−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
２００ｍｇの６−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物１）を、１０ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして５０ｍｇのＮａＢＨ4で処理する。該反応混合物を２．５時間撹拌し、そして再び１０ｍｇのＮａＢＨ4で処理する。該混合物を、更に２時間撹拌し、そして蒸発させる。残留物を３０ｍｌのジクロロメタン及び２０ｍｌのＮａＨＣＯ3飽和水溶液中に溶解させる。有機層を分離し、そして水層を再び３０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。合した有機層を乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、１７２ｍｇの表題化合物が得られる。
【００９５】
2010517958.tif 000025
【００９６】
ｍｐ．：１４６℃
以下の化合物は、実施例４７の手順を用いて同様に得られる。
【００９７】
４８．  ６−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物２）
2010517958.tif 000026
【００９８】
ｍｐ．：２０４℃
４９．  ６−ベンジル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−ベンジル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物３）
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【００９９】
ｍｐ．：２１１℃
５０．  ６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物Ｂ１）
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【０１００】
５１．  ６−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物３９）
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【０１０１】
ｍｐ．：２１２℃
５２．  ６−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−５−オキシ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−５−オキシ−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物７８）
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【０１０２】
ｍｐ．：１８５℃
５３．  ３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物１１）
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【０１０３】
ｍｐ．：１１７〜１１９℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４４１．４
５４．  ６−（４−アミノ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（４−アミノ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物４０）
ｍｐ．：２０６〜２０８℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３７２．３
５５．  ６−（４−エトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（４−エトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物１２）
ｍｐ．：１８２〜１８４℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４０１．４
５６．  ３，３−ジメチル−６−（３−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ３，３−ジメチル−６−（３−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物１３）
ｍｐ．：２２８〜２３０℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４０２．３
５７．  ６−（３−アミノ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（３−アミノ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物４１）
ｍｐ．：２２５〜２２７℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３７２．４
５８．  ６−（４−イソプロピル−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（４−イソプロピル−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物１４）
ｍｐ．：１１２〜１１４℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３９９．４
５９．  ６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン、ＨＣｌ塩（化合物７）
ｍｐ．：１１４〜１１９℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４０１．４
６０．  Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−プロピオンアミド
出発化合物：  Ｎ−［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−プロピオンアミド（化合物４５）
ｍｐ．：１６５〜１６８℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４２８．４
６１．  ６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物１８）
ｍｐ．：１２０〜１２３℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３７３．３
６２．  ６−（３−ブロモ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（３−ブロモ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物２１）
ｍｐ．：１１８〜１２５℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４３５．３及び４３７．３
６３．  Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−アセトアミド
出発化合物：  Ｎ−［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−アセトアミド（化合物４４）
ｍｐ．：１９５〜１９７℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４１４．４
６４．  ６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物２８）
ｍｐ．：１８７〜１８９℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３７５．４
６５．  ６−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物２７）
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４０５．３
６６．  ６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物２４）
ｍｐ．：１２１〜１２８℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３９３．４
６７．  ６−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物２２）
ｍｐ．：１１７〜１２３℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３９３．４
６８．  ６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物２３）
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４０５．４
６９．  Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−アセトアミド
出発化合物：  Ｎ−［４−（１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−アセトアミド（化合物４６）
ｍｐ．：１９５〜１９７℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３８６．３
７０．  ［４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−ウレア
出発化合物：  ［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−ウレア（化合物７５）
ｍｐ．：２３６〜２３８℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４１５．３
７１．  ６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物２９）
ｍｐ．：１１８〜１２０℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３７７．３
７２．  ６−（３−アミノ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（３−アミノ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物４３）
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３４４．３
７３．  ６−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物３２）
ｍｐ．：１３１〜１３３℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４２３．４
７４．  ６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物３１）
ｍｐ．：１９７〜１９８℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４２３．４
７５．  ［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−ウレア
０．３７ｇの６−（４−アミノ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物４０）を、４０ｍｌの水及び１ｍｌの濃塩酸中に溶解させる。８時間の間に、０．８１ｇのＫＮＣＯを１０ｍｌの水中に入れた溶液を、シリンジポンプを用いて添加し、そして該混合物を、室温で更に１７時間にわたり撹拌する。該混合物を、２０ｍｌの１ＭのＮａ2ＣＯ3溶液中に注ぎ、そしてＴＨＦ／酢酸エチル（１／１  ｖ／ｖ）で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして真空中で濃縮させる。生成物を酢酸エチルから再結晶化させることで、０．３０ｇの表題化合物が得られる。
【０１０４】
ｍｐ．：２３５℃で分解
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４１３．３
以下の化合物は、実施例７５の手順を用いて同様に得られる：
７６．  ［４−（１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−６−イルメチル）−フェニル］−ウレア
出発化合物：  ６−（４−アミノ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物４２）
ｍｐ．：２３２〜２３４℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３８５．２
７７．  ６−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン
３８５ｍｇの６−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物１）を、１．３５ｍｌのトリエチレングリコール中に溶解させ、そして１６０μｌの８５％（ｗ／ｖ）のヒドラジン水溶液で処理する。該反応混合物を２０時間にわたって１３０℃に加熱する。該混合物を、ジクロロメタン及び水で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液で酸性化する。有機層を分離し、そして水層を抽出する。抽出物を乾燥させ、そして真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、２２１ｍｇの表題化合物が得られる。
【０１０５】
2010517958.tif 000032
【０１０６】
ｍｐ．：１５８℃
７８．  ６−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−５−オキシ−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
１００ｍｇの６−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物１）を、ジエチルエーテル中に懸濁させ、そして５４ｍｇのｍ−クロロ過安息香酸を添加する。該反応混合物を、１６時間撹拌する。次いで、更に２５ｍｇのｍ−クロロ過安息香酸を添加し、そして該反応混合物を、更に１２時間にわたり撹拌する。１０ｍｌの水及び１０ｍｌのジクロロメタンを添加し、そして該混合物を抽出により後処理する。蒸発後に、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させることで、８２ｍｇの表題化合物が得られる。
【０１０７】
2010517958.tif 000033
【０１０８】
ｍｐ．：２０２℃
７９．  （Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
０．５０ｇの３−ニトロフェニルボロン酸、０．４５ｇのＤ−酒石酸及び０．２５ｇの水素化カルシウムを、１０ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させ、そして還流下で２時間加熱する。該懸濁液を冷却させ、そして窒素雰囲気下で濾過する。０．４１ｇの６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物２３）を、該濾液中に溶解させ、そして０．０８０ｇのＮａＢＨ4を分けて添加する。最後の添加の後に、撹拌を室温で３０分間にわたり継続する。５ｍｌのメタノールをゆっくりと添加し（水素発生）、そして該混合物を３０分間にわたり撹拌する。次いで、５ｍｌの２Ｍの塩化水素酸を添加し、そして撹拌を１時間にわたり継続する。該混合物を２ＭのＮａＯＨで塩基性化し、そして１５ｍｌのＤＣＭ及び２５ｍｌの水で抽出する。水層を１５ｍｌのＤＣＭで２回抽出する。ＤＣＭ層を、２０ｍｌの水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥＡ  ９／１  ｖ／ｖ）によって精製する。エーテルで擦ることで、０．２７ｇの白色の結晶が得られた。
【０１０９】
2010517958.tif 000034
【０１１０】
ｍｐ．：１６４〜１６６℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４０５．４
ｅｅ＞９８％［ＣｈｉｒａＣｅｌ ＯＤ−ＲＨカラム（１５０×４．６ｍｍ、５マイクロメートル）．  溶出剤：アセトニトリル／水（６０／４０  ｖ／ｖ）と２容量％のトリエチルアミン．  流速０．５ｍｌ／分．  Ｒｆ（Ｓ異性体）＝１０．１分．  Ｒｆ（Ｒ異性体）＝９．０分］
以下の化合物は、実施例７９の手順に従って得られる（Ｄ−酒石酸によりＳ異性体が得られ、そしてＬ−酒石酸によりＲ異性体が得られる）：
８０．  （Ｒ）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物１）
ｍｐ．：１１８〜１２０℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３８７．４
８１．  （Ｓ）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物１）
ｍｐ．：１１８〜１２０℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３８７．４
８２．  （Ｒ）−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物２３）
ｍｐ．：１６４〜１６６℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４０５．４
８３．  （Ｒ）−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物２９）
ｍｐ．：１２４〜１２７℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３７７．４
８４．  （Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物２２）
ｍｐ．：１２９〜１３１℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３９３．４
８５．  （Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物２９）
ｍｐ．：１２５〜１２７℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３７７．４
８６．  （Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物２２）
ｍｐ．：１３０〜１３１℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３９３．４
８７．  （Ｒ）−６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物３８）
ｍｐ．：２３２〜２３４℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３９１．４
８８．  （Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物３８）
ｍｐ．：２３３〜２３４℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝３９１．４
８９．  （Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物３２）
ｍｐ．：１６１〜１６２℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４２３．４
９０．  （Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物３２）
ｍｐ．：１６１〜１６２℃
ＭＳ（ＭＨ+  実測値）＝４２３．４
９１．  （Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物３１）
９２．  （Ｓ）−６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物３３）
９３．  （Ｓ）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（３−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物３４）
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【０１１１】
ｍｐ．：１２３〜１２６℃
９４．  （Ｓ）−６−（３−クロロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール
出発化合物：  ６−（３−クロロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン（化合物３５）
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【０１１２】
ｍｐ．：１２４〜１２７℃
９５．  （Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール 塩酸塩
（Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール（２．０ｇ、化合物７９）を、エタノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、そして塩化水素酸（０．４３ｍｌ、３７％（ｖ／ｖ）水溶液）を添加する。該混合物を、生成物が沈殿するまで、５０℃で２時間撹拌する。該懸濁液を、更に一晩撹拌し、エタノールを部分的に（１０ｍｌ）真空中で除去し、そして生成物を濾過によって単離する。生成物を一晩真空中で４０℃で乾燥させることで、表題化合物が黄色の結晶性固体（１．５５ｇ）として得られる。
【０１１３】
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【０１１４】
ｍｐ．：＞２７０℃で分解
ｅｅ＞９９．９％［Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ、５マイクロメートル）．  溶出剤：ｎ−ヘプタン／２−プロパノール（４：１  ｖ／ｖ）と０．１容量％のジエチルアミン．  流速１．０ｍｌ／分．  Ｒｆ（Ｓ異性体）＝１１．８６分．  Ｒｆ（Ｒ異性体）＝１４．５８分］
９６．  （Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール コハク酸塩
（Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール（２．５ｇ、化合物７９）を、５５℃でアセトン（２０ｍｌ）中に溶解させ、そしてコハク酸（０．７３ｇ）をこの温度で添加する。該混合物を、生成物が沈殿するまで、室温で２時間撹拌する。生成物を濾過によって単離し、真空中で７０℃で３日間にわたり乾燥させることで、表題化合物が帯黄色の結晶性固体（３．０ｇ、コハク酸に関する化学量論比１：１）として得られる。
【０１１５】
2010517958.tif 000038
【０１１６】
ｍｐ．：２０５〜２１０℃で分解
ｅｅ  ９８．７％［Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ、５マイクロメートル）．  溶出剤：ｎ−ヘプタン／２−プロパノール（４：１  ｖ／ｖ）と０．１容量％のジエチルアミン．  流速１．０ｍｌ／分．  Ｒｆ（Ｓ異性体）＝１１．８６分．  Ｒｆ（Ｒ異性体）＝１４．５８分］
９７．  （Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール リンゴ酸塩
（Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール（１１．２５ｇ、化合物７９）を、１００〜１１０℃（還流）で１−プロパノール（３５ｍｌ）中に溶解させ、そしてＬ−（−）−リンゴ酸（３．７３ｇ、１５ｍｌの１−プロパノール中に６０℃で溶解）をこの温度で添加する。更なる１−プロパノール（１０ｍｌ）を添加し、そして該混合物を１００〜１１０℃（還流）で、生成物が沈殿するまで１５分間撹拌する。該懸濁液を３時間以内で１０℃に冷却し、そしてこの温度で３０分間にわたり撹拌する。生成物を濾過によって単離し、真空中で７０℃で一晩乾燥させることで、表題化合物が黄色の結晶性固体（１２．９ｇ、Ｌ−（−）−リンゴ酸に関する化学量論比１：１）として得られる。
【０１１７】
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【０１１８】
ｍｐ．：＞２００℃で分解
ｅｅ  ９７．６％［Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ、５マイクロメートル）．  溶出剤：ｎ−ヘプタン／２−プロパノール（４：１  ｖ／ｖ）と０．１容量％のジエチルアミン．  流速１．０ｍｌ／分．  Ｒｆ（Ｓ異性体）＝１１．８６分．  Ｒｆ（Ｒ異性体）＝１４．５８分］
９８．  （Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール ピログルタミン酸
（Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール（２９．３ｇ、化合物７９）を、５５℃でアセトン（３００ｍｌ）中に溶解させ、そしてピログルタミン酸（９．３５ｇ）をこの温度で添加する。該混合物を、生成物が沈殿するまで、室温で一晩撹拌する。アセトン（３００ｍｌ）の添加後に、生成物を濾過によって単離し、そして一晩室温で乾燥させることで、表題化合物がオフホワイト色の結晶性固体（２６．４ｇ、ピログルタミン酸に関する化学量論比１：２．７）として得られる。
【０１１９】
2010517958.tif 000040
【０１２０】
ｍｐ．：１８５〜１８７℃
ｅｅ  ９２．７％［Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ、５マイクロメートル）．  溶出剤：ｎ−ヘプタン／２−プロパノール（４：１  ｖ／ｖ）と０．１容量％のジエチルアミン．  流速１．０ｍｌ／分．  Ｒｆ（Ｓ異性体）＝１１．８６分．  Ｒｆ（Ｒ異性体）＝１４．５８分］
９９．  （Ｒ）−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール リンゴ酸塩
（Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オール（９．０ｇ、化合物７９）を、５０〜５５℃で１−プロパノール（６５ｍｌ）中に溶解させ、そしてＬ−（−）−リンゴ酸（３．０ｇ、１５ｍｌの１−プロパノール中に溶解）の溶液をこの温度で添加する。該混合物を、生成物が沈殿するまで、室温で一晩撹拌する。生成物を濾過によって単離し、真空中で５０℃で一晩乾燥させることで、表題化合物が黄色の結晶性固体（６．０ｇ、Ｌ−（−）−リンゴ酸に関する化学量論比１：１）として得られる。
【０１２１】
2010517958.tif 000041
【０１２２】
ｍｐ．：２０５〜２１０℃で分解
ｅｅ＞９９．９％［Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ、５マイクロメートル）．  溶出剤：ｎ−ヘプタン／２−プロパノール（４：１  ｖ／ｖ）と０．１容量％のジエチルアミン．  流速１．０ｍｌ／分．  Ｒｆ（Ｓ異性体）＝１１．８６分．  Ｒｆ（Ｒ異性体）＝１４．５８分］
出発化合物
Ａ１．  ３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン
工程１：  １０．５ｇの１−アセチル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−オンを、５０ｍｌの酢酸中に懸濁させ、そして８．４ｇの５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオンを５０ｍｌの酢酸中に入れた懸濁液を添加する。該反応混合物を、２０分間撹拌し、そして８．３ｍｌのトリエチルアミンをゆっくりと添加する。該混合物を、２４時間にわたり還流させ、蒸発乾涸させ、３０ｍｌの２Ｎのメタノール性ＨＣｌ溶液で処理し、そして再び蒸発乾涸させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、１１．５ｇの２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオンが得られる。
【０１２３】
2010517958.tif 000042
【０１２４】
ｍｐ．：２３０℃
工程２：  ５．９５ｇの２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオンを、６５ｍｌの１ＮのＮａＯＨ水溶液中に溶解させ、そして２時間にわたり撹拌する。該反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（ｐＨ５）で酸性化する。有機層を分離し、そして水層を再びジクロロメタンで抽出する。合した有機層を乾燥させ、そして濃縮することで、５．０９ｇの表題化合物が得られる。
【０１２５】
2010517958.tif 000043
【０１２６】
ｍｐ．：１７８℃
以下の化合物は、実施例Ａ１の手順を用いて同様に得られる：
Ａ２．  ３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−シクロヘキセ−２−エンオン
出発化合物：  ５−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジオン
融点：１２７〜１２９℃
Ａ３．  ３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキセ−２−エンオン
出発化合物：  シクロヘキサン−１，３−ジオン
2010517958.tif 000044
【０１２７】
ｍｐ．：１５１〜１５３℃
Ａ４．  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキサノン
３．５ｇのインドールを、２５ｍｌの氷酢酸と６．５ｍｌの２ＮのＨ3ＰＯ4の混合物に１３５℃で添加し、引き続き５．０ｇの２−ヒドロキシシクロヘキサノン二量体を添加し、そして３０分間にわたり還流させる。該反応混合物を、氷中で冷却し、そして氷浴中で冷却された７５ｍｌの濃縮アンモニア中に注ぐ。該懸濁液を、５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル層を、５０ｍｌの水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥＡ  １９／１  ｖ／ｖ）によって精製し、そしてエタノールから結晶化させることで、３．２ｇの表題化合物が得られる。
【０１２８】
2010517958.tif 000045
【０１２９】
ｍｐ．：１２２〜１２４℃
Ａ５．  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−シクロヘキサノン
７．０３ｇのインドール及び３．６８ｍｌの３−メチルシクロヘキサノンを、ＴＨＦ中に溶解させ、そして−７５℃に冷却する。リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）をＴＨＦ中に溶かした１Ｍの溶液９０ｍｌをゆっくりと添加し、そして該溶液を３０分間にわたり撹拌する。２−エチルヘキサン酸銅を一回で添加し、そして該反応混合物を−７５℃で１６時間にわたり撹拌する。該混合物を室温に加温させ、３００ｍｌの１ＮのＨＣｌ溶液中に注ぎ、そして抽出により後処理する。合した有機層を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、７５０ｍｇの表題化合物が得られる。
【０１３０】
2010517958.tif 000046
【０１３１】
Ｂ１．  ６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オン
該化合物は、実施例１と同様にして、３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチル−シクロヘキセ−２−エンオン（化合物Ａ１）及びフェニル無水酢酸から製造される。
【０１３２】
2010517958.tif 000047
【０１３３】
ｍｐ．：１９３℃
産業上利用性
本発明による化合物、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のＮ−オキシド並びに前記化合物、前記塩、前記化合物のＮ−オキシド及びそれらの塩のＮ−オキシドの立体異性体は、以降、本発明の化合物と呼称する。特に、本発明の化合物は、製剤学的に認容性である。
【０１３４】
本発明の化合物は、商業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。特に、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）インヒビターとして、該化合物は、非常に様々な生理学的及び病態生理学的な機構に関与している種々の細胞、例えば制限されないが、平滑筋細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞及び血小板の生理学的及び病態生理学的な機能に影響を及ぼすことができる。特に、本発明のＰＤＥ５阻害化合物は、脈管系の弛緩に作用し、こうして血流を増大させ、肺中で血液の灌流と換気との間の空間的な均衡を改善（"リマッチング"効果）し、これによりいわゆる低いＶ／Ｑ面積［高い灌流（Ｑ）であるが、全くないか又は減少した換気（Ｖ）を有する肺内の面積］及び高いＶ／Ｑ面積［低い灌流であるが、高い換気を有する肺内の面積］の量を減少させ、神経形成を誘発し、血小板機能、例えば凝集、接着及びメディエーター放出を阻害し、こうして抗炎症効果を有する本発明の化合物は、有用かつ所望の特性、例えば一般に高い選択性、低い毒性、優れた生物学的利用能（例えば良好な腸内吸収）、優れた治療ウインドウ、優れた薬物動態学（例えば半減期）、重大な副作用の不在と、それらの治療学的及び製剤学的な適性に関連した更なる有用な効果の点で優れている。
【０１３５】
従って、本発明は、更に、疾病、特に５型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病の治療もしくは予防における使用のための本発明の化合物に関する。特に、本発明は、以下の疾病：男性及び女性の性的機能不全、例えばこれらに制限されないが、男性勃起機能不全、早発射精、ペーロニー病；急性及び慢性の気道疾患、例えばこれらに制限されないが、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、気管支炎、肺気腫、肺血管リモデリング、肺高血圧症、肺線維症、喘息、嚢胞性線維症、気管支拡張症、閉鎖性気管支梢炎、結合組織疾患、サルコイドーシス、脊柱後側弯症、塵肺症、筋萎縮性側索硬化症、胸郭形成術、外因性アレリギー性肺胞炎；炎症性疾患、例えばこれらに制限されないが、血管炎、急性呼吸窮迫症候群、メサンギウム糸球体腎炎、慢性炎症性腸疾患、播種性血管内炎症、アレルギー性脈管炎、皮膚病（例えば、これらに制限されないが、乾癬、中毒性湿疹及びアレルギー接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域の痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、ろ胞性及び広範囲の膿皮症、内因性及び外因性座瘡、酒土性座瘡）、関節炎型の疾患（例えば、これらに制限されないが、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症）、免疫系の障害［例えば、これらに制限されないが、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、多発性硬化症］、移植片対宿主反応、移植拒否反応、ショック症状［例えば、これらに制限されないが、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群及びＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）］、胃腸炎症（例えば、これらに制限されないが、クローン病及び潰瘍性大腸炎）；アレルギー性及び／又は慢性の免疫不全性反応に基づく疾患（例えば、これらに制限されないが、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、鼻ポリープ）；疼痛、例えばこれらに制限されないが、炎症痛；右心不全、右心肥大（肺性心）、高血圧、高コレステリン血症、高トリグリセリド血症；虚血性疾病、例えばこれらに制限されないが、真性糖尿病、卒中発作、冠状動脈疾病、狭心症（これらに制限されないが、血管攣縮性狭心症）、末梢動脈疾病、脳血管閉塞症、睡眠無呼吸、黄斑虚血、動脈閉塞及び静脈閉塞、鬱血性心不全；糖尿病性胃不全麻痺及び胃不全麻痺の症状を有する疾病；血小板機能を抑制することが望ましい疾病もしくは状態、例えばこれらに制限されないが、肺高血圧症におけるステント移植後（例えばこれらに制限されないが、冠状動脈ステント移植）、バイパス手術後、血栓性疾病、血管形成手術後の狭窄症、冠状動脈疾病、梗塞（例えば、これらに制限されないが、心筋梗塞）、不安定狭心症、卒中発作及び動脈及び静脈の閉塞疾病（例えばこれらに制限されないが、間欠性跛）；脳血管反応性及び／又は神経血管カップリングの障害もしくは機能不全を有する疾病もしくは状態、例えばこれらに制限されないが、動脈硬化性痴呆、多発梗塞性痴呆、脳老化；神経損傷もしくは劣化を基礎とする疾病、例えばこれらに制限されないが、卒中発作、脊髄損傷、脳損傷、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、プリオン病及び神経障害；末梢動脈疾病、慢性腎不全、慢性心不全、敗血症、老人性痴呆（アルツハイマー病）、クロイツフェルト・ヤコブ病、敗血症性脳障害、動脈硬化性脳障害、糖尿病関連脳障害、中毒性脳障害、血管性痴呆及び神経性痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症及び子癇前症；門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷（例えばこれらに制限されないが、アルコール誘発性肝損傷）、肝炎、門脈の血栓、バッド・キアリー症候群、肝血管の奇形、肝血管の圧迫（例えばこれらに制限されないが、腫瘍によるもの）、動静脈フィステル、肥大脾臓と関連した疾病、住血吸虫症（ビルハルツ住血吸虫症）、サルコイドーシス及び他の肉芽腫性疾病、原発性胆汁性肝硬変、骨髄増殖性疾患（例えばこれらに制限されないが、慢性骨髄性白血病、骨髄線維症）、リンパ系疾患、膠原病（例えばこれらに制限されないが、全身性エリテマトーデス、強皮症）、オジエ病（先天性動静脈奇形、とりわけ肝臓における）、結節性再生性過形成、三尖弁閉鎖不全症、狭窄性心嚢炎、静脈閉塞病（ＶＯＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症；良性前立腺肥大；胎児成長制限を伴う妊娠における不十分な子宮胎盤血流；不十分な脳力、例えばこれらに制限されないが、言語技能、注意力、集中力、演繹思考、中枢聴覚プロセス、認知、学習、覚醒、不安及び応答性の治療もしくは予防における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１３６】
これに関して、用語"肺高血圧症"は、特に、
−  肺動脈高血圧、例えば原発性肺高血圧症（例えば突発性もしくは家族性）並びに、例えば制限されないが膠原血管病、先天性の全身ないし肺シャント、門脈圧亢進症、ヒト免疫不全ウイルス感染、薬物もしくは毒物（例えば制限されないが食欲不振誘発物）、新生児の持続性肺高血圧症に関連する肺動脈高血圧症；
−  制限されないが、例えば左心房もしくは左心室心疾患、左側弁心疾患、中央肺静脈の外因性圧迫（例えば硬化性縦隔炎、腫瘍に関連する腺症）、肺静脈閉塞症による肺静脈高血圧；
−  呼吸器系の疾患もしくは低酸素血症、例えば制限されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、睡眠障害性呼吸、肺胞性低換気疾患、高標高への慢性的な暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成と関連した肺高血圧症；
−  慢性血栓病又は塞栓病、例えば近位の肺動脈の塞栓性の閉塞及び遠位の肺動脈の閉塞、例えば肺塞栓症（血栓、腫瘍、卵子、寄生虫もしくは異物による）、インサイチュー血栓症及び鎌状赤血球病によって引き起こされる肺高血圧症；
−  肺脈管系に直接作用する疾患、例えば炎症性疾患（例えば制限されないが、住血吸虫症、サルコイドーシス）及び肺毛細管血管腫症によって引き起こされる肺高血圧症
を含む。
【０１３７】
好ましくは、本発明は、更に、以下の疾病：急性及び慢性の気道疾患、例えば肺高血圧症、肺線維症、喘息、気管支炎、肺気腫及び慢性閉塞性肺疾患；門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎及び肝線維症の治療もしくは予防における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１３８】
また、本発明は、本発明の化合物を、５型ホスホジエステラーゼを阻害する医薬組成物、特に５型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病の治療もしくは予防のための医薬組成物、好ましくは上記例示の疾病の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０１３９】
特に、本発明は、本発明の化合物を、急性もしくは慢性の気道疾患、例えば制限されないが、肺高血圧症、肺線維症、喘息、気管支炎、肺気腫及び慢性閉塞性肺疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０１４０】
更に、本発明は、本発明の化合物を、門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは肝線維症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０１４１】
本発明は、更に、疾病の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１４２】
特に、本発明は、前記の疾病の１つを治療もしくは予防するための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１４３】
殊に、本発明は、５型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病を治療もしくは予防するための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１４４】
好ましくは、本発明は、急性もしくは慢性の気道疾患、例えば肺高血圧症、肺線維症、喘息、気管支炎、肺気腫及び慢性閉塞性肺疾患の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１４５】
更に、本発明は、好ましくは、門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは肝線維症の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１４６】
前記方法において、患者は、好ましくは、哺乳動物、より好ましくはヒトである。更に、前記方法において、少なくとも１種の本発明の化合物を使用することができる。好ましくは、１もしくは２種の本発明の化合物が使用され、より好ましくは、１種の本発明の化合物が使用される。
【０１４７】
本発明の特に好ましい一実施態様において、前記の疾患の１つの治療もしくは予防のための前記方法は、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の本発明による実施例の１つの化合物を投与することを含む。
【０１４８】
本発明は、更に、少なくとも１種の本発明の化合物と一緒に、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む医薬組成物に関する。
【０１４９】
好ましくは、該医薬組成物は、１もしくは２種の本発明の化合物を含む。より好ましくは、該医薬組成物は、１種の本発明の化合物を含む。
【０１５０】
特に好ましい本発明の一実施態様において、該医薬組成物は、本発明による実施例の１つの化合物と一緒に、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０１５１】
本発明は、付加的に、少なくとも１種の本発明の化合物、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤及び少なくとも１種の治療剤であってコルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、ベータミメティック類、肺サーファクタント類、エンドセリンアンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、４型ホスホジエステラーゼインヒビター類、抗うつ薬類及び抗生物質類からなる群から選択されるものを含む医薬組成物に関する。
【０１５２】
これに関して、治療剤は、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、ベータミメティック類、肺サーファクタント類、エンドセリンアンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、４型ホスホジエステラーゼインヒビター類、抗うつ薬類及び抗生物質類を、遊離化合物、その製剤学的に認容性の塩、それらの製剤学的に認容性の誘導体（例えばこれらに制限されないが、エステル誘導体）、それらの溶媒和物並びに前記化合物、塩、誘導体及び溶媒和物の立体異性体の形で含む。
【０１５３】
好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、コルチコステロイドと組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物とブデソニド、
本発明の化合物とフルチカゾン、
本発明の化合物とベクロメタゾン、
本発明の化合物とトリアムシノロンアセトニド、又は
本発明の化合物とシクレソニド
を含む。
【０１５４】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、抗コリン作動薬と組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様において、該医薬組成物は、
本発明の化合物とインダカテロール、
本発明の化合物とチオトロピウムブロミド、又は
本発明の化合物とイプラトロピウムブロミド
を含む。
【０１５５】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、ベータミメティックと組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物とホルモテロール、又は
本発明の化合物とサルメテロール
を含む。
【０１５６】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、肺サーファクタントと組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物とルスプルチド、
本発明の化合物とポラクタントアルファ、
本発明の化合物とシナプルチド、
本発明の化合物とベラクタント、
本発明の化合物とボバクタント、
本発明の化合物とコルホスセリルパルミテート、
本発明の化合物とサーファクタントＴＡ、又は
本発明の化合物とカルファクタント
を含む。
【０１５７】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、エンドセリンアンタゴニストと組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物とボセンタン、
本発明の化合物とアンブリセンタン、又は
本発明の化合物とシタキセンタン
を含む。
【０１５８】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、プロスタサイクリンと組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様において、該医薬組成物は、
本発明の化合物とイロプロスト、
本発明の化合物とエポプロステノール、
本発明の化合物とトリプロスチニル
を含む。
【０１５９】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、カルシウムチャンネル遮断剤と組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物とアムロジピン、
本発明の化合物とニフェジピン、
本発明の化合物とジルチアゼム、
本発明の化合物とベラパミル、又は
本発明の化合物とフェロジピン
を含む。
【０１６０】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、ベータブロッカーと組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物とビソプロロール、
本発明の化合物とネビボロール、
本発明の化合物とメトプロロール、
本発明の化合物とカルベジロール、
本発明の化合物とアテノロール、又は
本発明の化合物とナドロール
を含む。
【０１６１】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、４型ホスホジエステラーゼインヒビターと組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物とロフルミラスト、
本発明の化合物とロフルミラストＮ−オキシド、
本発明の化合物とシロミラスト、
本発明の化合物とテトミラスト、又は
本発明の化合物とオグレミラスト
を含む。
【０１６２】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、抗うつ薬と組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物とブプロピオン
を含む。
【０１６３】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、抗生物質と組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物とアモキシシリン、
本発明の化合物とアンピシリン、
本発明の化合物とレボフロキサシン、
本発明の化合物とクラリスロマイシン、
本発明の化合物とシプロフロキサシン、
本発明の化合物とアモキシシリン、
本発明の化合物とテリスロマイシン、又は
本発明の化合物とアジスロマイシン
を含む。
【０１６４】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、コルチコステロイド及びベータミメティックと組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物と、ブデソニドと、インダカテロール、
本発明の化合物と、ブデソニドと、ホルモテロール、
本発明の化合物と、ブデソニドと、サルメテロール、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、インダカテロール、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、ホルモテロール、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、サルメテロール、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、インダカテロール、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、ホルモテロール、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、サルメテロール、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、インダカテロール、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、ホルモテロール、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、サルメテロール、
本発明の化合物と、シクレソニドと、インダカテロール、
本発明の化合物と、シクレソニドと、ホルモテロール、
本発明の化合物と、シクレソニドと、サルメテロール
を含む。
【０１６５】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、コルチコステロイド及び抗コリン作動薬と組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物と、ブデソニドと、チオトロピウムブロミド、
本発明の化合物と、ブデソニドと、イプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、チオトロピウムブロミド、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、イプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、チオトロピウムブロミド、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、イプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、チオトロピウムブロミド、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、イプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物と、シクレソニドと、チオトロピウムブロミド、
本発明の化合物と、シクレソニドと、イプラトロピウムブロミド
を含む。
【０１６６】
本発明の前記化合物は、好ましくは実施例による化合物である。
【０１６７】
本発明は、更に、前記の本発明による医薬組成物であって、５型ホスホジエステラーゼを阻害する、特に５型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病の治療もしくは予防のための、特に前記例示の疾病の治療もしくは予防のための医薬組成物に関する。
【０１６８】
また、本発明は、前記の本発明による医薬組成物であって、以下の疾病：急性及び慢性の気道疾患、例えば肺高血圧症、肺線維症、喘息、気管支炎、肺気腫及び慢性閉塞性肺疾患；門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎及び肝線維症の治療もしくは予防のための医薬組成物を含む。
【０１６９】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、本発明の１もしくは複数の化合物を、０．１〜９９．９質量％、より好ましくは５〜９５質量％、特に２０〜８０質量％の全量で含有する。本発明の医薬組成物中にコルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、ベータミメティック類、肺サーファクタント類、エンドセリンアンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、４型ホスホジエステラーゼインヒビター類、抗うつ薬類及び抗生物質類が存在する場合に、医薬組成物中の前記の１もしくは複数の治療剤の全量は、好ましくは０．１〜９９．９質量％、より好ましくは５〜９５質量％、特に２０〜８０質量％であるが、但し、本発明の１もしくは複数の化合物及び１もしくは複数の治療剤の全量は、１００質量％未満である。好ましくは、本発明の少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の治療剤は、医薬組成物中に、１０００：１〜１：１０００の質量比で存在する。
【０１７０】
製剤学的に認容性の助剤として、医薬組成物の製造に適していることが知られる任意の助剤を使用することができる。その例は、これらに制限されないが、溶剤、賦形剤、分散剤、乳化剤、溶解剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、担体、充填剤、結合剤、増粘剤、錯形成剤、崩壊剤、緩衝剤、透過促進剤、ポリマー、滑沢剤、被覆剤、噴射剤、浸透圧調整剤、界面活性剤、着色剤、フレーバー、甘味料及び色素を含む。特に、所望の配合及び所望の投与様式に適した型の助剤が使用される。
【０１７１】
医薬組成物は、例えば錠剤、被覆錠剤（糖剤）、丸剤、カシェ剤、カプセル剤（カプレット剤）、顆粒剤、粉剤、坐剤、液剤（例えば、制限されないが、滅菌溶液）、エマルジョン剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、油剤、ゲル剤、スプレー剤及びパッチ剤（例えば、制限されないが、経皮治療系）に"製剤"することができる。付加的に、該医薬組成物は、例えばリポソーム送達システム、本発明の化合物がモノクローナル抗体に結合されたシステム及び本発明の化合物がポリマー（例えばこれらに制限されないが可溶性もしくは生分解性のポリマー）に結合されたシステムとして製造することができる。
【０１７２】
少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、ベータミメティック類、肺サーファクタント類、エンドセリンアンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、４型ホスホジエステラーゼインヒビター類、抗うつ薬類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤とを含む医薬組成物の場合に、該本発明の化合物と治療剤は、一緒になって同じ投与形（例えばこれらに制限されないが、錠剤）に、別々に同じ投与形（例えばこれらに制限されないが、錠剤）に、又は異なる投与形（制限されないが、例えば本発明の化合物を錠剤として製剤化し、そして治療剤を粉末、溶液もしくは懸濁液として製剤化してよい）に製剤化されてよい。
【０１７３】
該医薬組成物は、当業者に公知のようにして、例えば溶解、混合、造粒、糖剤製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、閉じ込め又は凍結乾燥の方法によって製造することができる。
【０１７４】
選択される製剤は、とりわけ医薬組成物の投与形路に依存する。本発明の医薬組成物は、任意の好適な経路によって、例えば経口、舌下、頬内、静脈内、動脈内、筋内、皮下、皮内、局所、経皮、鼻内、眼内、腹腔内、胸骨内、歯冠内、経尿道、直腸内又は膣内の投与によって、吸入又は吹込によって投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１７５】
少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、ベータミメティック類、肺サーファクタント類、エンドセリンアンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、４型ホスホジエステラーゼインヒビター類、抗うつ薬類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤とを含む医薬組成物の場合に、該本発明の化合物と治療剤は、同じ経路によって、例えば制限されないが、経口でもしくは異なる経路によって、例えば制限されないが、本発明の化合物を経口投与し、かつ治療剤を吸入もしくは吹込によって投与することができる。
【０１７６】
経口投与のためには、錠剤、被覆錠剤（糖剤）、丸剤、カシェ剤、カプセル剤（カプレット剤）、顆粒剤、液剤、エマルジョン剤及び懸濁液剤が、例えば適している。特に、前記の製剤は、例えば腸溶形、速放形、遅延放出形、反復投与放出形、持続放出形又は徐放形であるように適合させることができる。前記の剤形は、例えば錠剤の被覆によって、異なる条件（例えばｐＨ条件）下に崩壊する層により分離された幾つかのコンパートメントに錠剤を分けることによって、又は本発明の化合物と生分解性ポリマーとを組み合わせることによって得ることができる。
【０１７７】
吸入もしくは吹込による投与は、有利にはエーロゾルを用いることによってなされる。エーロゾルは、液体−気体分散物、固体−気体分散物又は液体／固体混合物−気体分散物である。
【０１７８】
エーロゾルは、エーロゾル生成装置、例えば乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、加圧式定量噴霧式吸入器（ＰＭＤＩ）及びネブライザーを用いることによって生成させることができる。投与されるべき、本発明の化合物と、場合により治療剤の種類に応じて、エーロゾル生成装置は、該化合物と、場合により治療剤とを、粉末、溶液もしくは分散液の形で含有してよい。粉末は、例えば以下の助剤：担体、安定剤及び充填剤の１種以上を含有してよい。溶液は、溶剤の他に、例えば以下の助剤：噴射剤、溶解剤（助溶剤）、界面活性剤、安定剤、緩衝剤、浸透圧調整剤、保存剤及びフレーバーの１種以上を含有してよい。分散液は、分散剤の他に、たとえば以下の助剤：噴射剤、界面活性剤、安定剤、緩衝剤、保存剤及びフレーバーの１種以上を含有してよい。担体の例は、これらに制限されないが、糖類、例えばラクトース及びグルコースを含む。噴射剤の例は、これらに制限されないが、フルオロハイドロカーボン、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン及び１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを含む。
【０１７９】
エーロゾル粒子（固体、液体又は固体／液体粒子）の粒径は、有利には１００μｍ未満、より有利にはその粒径は、０．５〜１０μｍの範囲、特に２〜６μｍの範囲にある（Ｄ５０値、レーザ回折により測定される）。
【０１８０】
吸入投与に使用できる特定のエーロゾル生成装置は、これらに制限されないが、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（登録商標）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）、Ｊｅｔｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）、Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標）及びＭｙｓｔｉｃ（登録商標）の型の吸入器を含む。エーロゾル生成装置は、吸入効率の改善のために、スペーサ又はエキスパンダ、例えばＡｅｒｏｃｈａｍｂｅｒ（登録商標）、Ｎｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標）及びＲｏｎｄｏ（登録商標）と組み合わせることができる。
【０１８１】
局所投与の場合に、好適な医薬製剤は、例えば軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、粉剤、液剤、エマルジョン剤、懸濁液剤、油剤、スプレー剤及びパッチ剤（例えば、制限されないが、経皮治療系）である。
【０１８２】
非経口の投与様式、例えば静脈内、動脈内、筋内、皮下、皮内、腹腔内及び胸骨内の投与のためには、有利には液剤（例えば、制限されないが、滅菌溶液、等張溶液）が使用される。これらは、有利には、注射又は点滴の技術によって投与される。
【０１８３】
経鼻投与の場合に、例えば小滴形で適用されるスプレー剤及び液剤が好ましい製剤である。
【０１８４】
眼内投与のためには、小滴形で適用される液剤、ゲル剤及び軟膏剤が例示される製剤である。
【０１８５】
一般に、本発明による医薬組成物は、本発明の化合物の用量が５型ホスホジエステラーゼインヒビターに慣用の範囲であるように投与することができる。特に、一日あたり０．０１〜４０００ｍｇの本発明の化合物の範囲での投与は、７０ｋｇの体重を有する平均的な成人患者のために好ましい。これに関して、用量は、使用される特定の化合物、治療される種、治療される被験体の年齢、体重、全体的な健康、投与の様式及び時間、排泄速度、治療されるべき疾病の重度及び薬剤の組み合わせに依存することを留意すべきである。本発明の医薬組成物が、少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、ベータミメティック類、肺サーファクタント類、エンドセリンアンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、４型ホスホジエステラーゼインヒビター類、抗うつ薬類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤とを含む場合に、同じ用量範囲が治療剤に適用される。
【０１８６】
本発明による医薬組成物は、１日当たり単一投与で又は複数のサブドーズで、例えば１日あたり２〜４回投与で投与することができる。該医薬組成物の単独投与単位は、例えば０．０１ｍｇ〜４０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは０．５〜１０００ｍｇ、最も好ましくは１〜５００ｍｇの本発明の化合物を含有してよい。本発明の医薬組成物が、少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、ベータミメティック類、肺サーファクタント類、エンドセリンアンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、４型ホスホジエステラーゼインヒビター類、抗うつ薬類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤とを含む場合に、該医薬組成物の単独用量単位は、例えば０．０１ｍｇ〜４０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは０．５〜１０００ｍｇ、最も好ましくは１〜５００ｍｇの治療剤を含有してよい。更に、該医薬組成物は、隔週投与、隔月投与もしくはさらにより少ない投与へと、例えばインプラント、例えば皮下インプラントもしくは筋内インプラントを使用することによって、本発明の化合物を難溶性塩の形で使用することによって、又は本発明の化合物をポリマーと結合させて使用することによって適合することができる。一日あたりの単独投与での医薬組成物の投与が好ましい。
【０１８７】
本発明の医薬組成物が、少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、ベータミメティック類、肺サーファクタント類、エンドセリンアンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、４型ホスホジエステラーゼインヒビター類、抗うつ薬類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤とを含む場合に、本発明の化合物の投与と治療剤の投与は、同時にもしくは連続的にすることができる。連続的な投与の場合には、本発明の化合物は、治療剤の投与の前にも後にも投与することができる。
【０１８８】
更に、本発明は、疾病、特に５型ホスホジエステラーゼの阻害により緩和される疾病の治療もしくは予防において使用するための化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンに関する。特に、本発明は、前記例示の疾病の治療もしくは予防において使用するための化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンに関する。
【０１８９】
更に、本発明は、以下の疾病：急性及び慢性の気道疾患、例えば肺高血圧症、肺線維症、喘息、気管支炎、肺気腫及び慢性閉塞性肺疾患；門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎及び肝線維症の治療もしくは予防における使用のための化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンに関する。
【０１９０】
また、本発明は、化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンを、５型ホスホジエステラーゼを阻害する医薬組成物、特に５型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病の治療もしくは予防のための医薬組成物、好ましくは上記例示の疾病の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０１９１】
特に、本発明は、化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンを、急性もしくは慢性の気道疾患、例えば制限されないが、肺高血圧症、肺線維症、喘息、気管支炎、肺気腫及び慢性閉塞性肺疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０１９２】
更に、本発明は、化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンを、門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは肝線維症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０１９３】
本発明は、更に、疾病の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンを投与することを含む方法に関する。
【０１９４】
特に、本発明は、前記の疾病の１つの治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンを投与することを含む方法に関する。
【０１９５】
殊に、本発明は、５型ホスホジエステラーゼの阻害により緩和される疾病の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンを投与することを含む方法に関する。
【０１９６】
好ましくは、本発明は、急性もしくは慢性の気道疾患、例えば肺高血圧症、肺線維症、喘息、気管支炎、肺気腫及び慢性閉塞性肺疾患の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンを投与することを含む方法に関する。
【０１９７】
更に、本発明は、好ましくは、門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは肝線維症の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンを投与することを含む方法に関する。
【０１９８】
更に、本発明は、化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンと一緒に、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む医薬組成物に関する。
【０１９９】
本発明は、更に、化合物６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１−オンと、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、ベータミメティック類、肺サーファクタント類、エンドセリンアンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、４型ホスホジエステラーゼインヒビター類、抗うつ薬類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤とを含む医薬組成物に関する。
【０２００】
生物学的調査
ＰＤＥ５活性の阻害の測定方法
ヒトＰＤＥ５のための起源として、血小板を使用した。その目的のために、１５０ｍｌのヒトドナーからの鮮血であってクエン酸塩［最終濃度０．３％（ｗ／ｖ）］で血液凝固阻止されたものを、２００ｇで１０分間遠心分離して、いわゆる多血小板血漿（ＰＲＰ）が上清として得られた。１／１０容量のＡＣＤ溶液（８５ｍＭのＮａ3クエン酸塩、１１１ｍＭのＤ−グルコース、７１ｍＭのクエン酸、ｐＨ４．４）を、ＰＲＰの９／１０容量に添加した。遠心分離（１４００ｇ、１０分）後に、細胞ペレットを、３ｍｌの均質化バッファー（ＮａＣｌ  １４０ｍＭ、ＫＣｌ  ３．８ｍＭ、ＥＧＴＡ  １ｍＭ、ＭｇＣｌ2  １ｍＭ、トリス塩酸  ２０ｍＭ、ベータメルカプトエタノール  １ｍＭ、ｐＨ８．２）とプロテアーゼインヒビターとの混合物中に再懸濁させて、０．５ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ（Ｒｏｃｈｅ）、１０μＭのロイペプチン、５μＭのトリプシンインヒビター、２ｍＭのベンザミジン及び１０μＭのペプスタチンＡの最終濃度にした。該懸濁液を超音波処理し、その後に１００００ｇで１５分間遠心分離した。得られた上清（血小板溶解物）を酵素試験のために使用した。
【０２０１】
ＰＤＥ５Ａ１活性を本発明の化合物によって、アマシャムバイオサイエンス（手順説明書"ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ［３Ｈ］ ｃＡＭＰ ＳＰＡ ｅｎｚｙｍｅ ａｓｓａｙ，ｃｏｄｅ ＴＲＫＱ ７０９０"を参照のこと）によって提供された改変されたＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）試験において、９６ウェルのマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）中で実施して阻害する。試験容量は１００μｌであり、これは２０ｍＭのＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）／ｍｌ、５ｍＭのＭｇ2+、１μＭのモタピゾン、１０ｎＭのＰＤＥ２インヒビターＢＡＹ−６０−７５５０、０．５μＭのｃＧＭＰ（約５００００ｃｐｍのトレーサーとしての［3Ｈ］ｃＧＭＰを含む）、１μＭのそれぞれのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中希釈物及び十分なＰＤＥ５含有血小板溶解物（１００００×ｇ上清、前記参照）を含有し、１０〜２０％のｃＧＭＰが前記の試験条件下に変換されることを保証した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度（１％ｖ／ｖ）は実質的に調査されるＰＤＥの活性に影響を及ぼさない。３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＧＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に１５分間インキュベートし、次いでＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を停止させた。製造元の説明に従って、ＳＰＡビーズを事前に水中に再懸濁させるが、次いで水中で１：３（ｖ／ｖ）に希釈し、希釈された溶液も３ｍＭの８−メトキシメチル−３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含有し、それによりＰＤＥ活性の完全な停止を保証した。該ビーズが沈殿した後に（＞３０分）、ＭＴＰの分析を市販のルミネッセンス検出装置において行う。化合物のＰＤＥ活性の阻害についての相応のＩＣ50値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。
【０２０２】
本発明の化合物について測定された代表的な阻害値を以下の表に示す：
【表１】
2010517958.tif 000048
【０２０３】
【表２】
2010517958.tif 000049
【０２０４】
【表３】
2010517958.tif 000050
【０２０５】
【表４】
2010517958.tif 000051
【国際調査報告】
2010517958.tif 000053
2010517958.tif 000054
2010517958.tif 000055
2010517958.tif 000056