(57)【要約】  本発明は、多系統委縮症の処置のためのMPO阻害剤の使用に関する。本発明はまた、ハンチントン病の処置のためのMPO阻害剤の使用に関する。本発明はまた、神経保護のためのＭＰＯ阻害剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多系統委縮症を処置する薬剤を製造するための、ＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２】
ハンチントン病を処置する薬剤を製造するための、ＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項３】
神経保護用の薬剤を製造するための、ＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項４】
ＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩が：
１−ブチル−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−イソブチル−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（ピリジン−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［２−（２−メトキシエトキシ）−３−プロポキシベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（６−エトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−ピペリジン−３−イルメチル−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−ブチル−４−チオキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン；
１−（２−イソプロポキシエチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（２−エトキシ−２−メチルプロピル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（２−メトキシベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（３−メトキシベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−｛［３−（２−エトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
７−ブロモ−１−イソブチル−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；及び
１−（３−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
ＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩が：
１，３−ジイソブチル−８−メチル−６−チオキサンチン；
１，３−ジブチル−８−メチル−６−チオキサンチン；
３−イソブチル−１，８−ジメチル−６−チオキサンチン；
３−（２−メチルブチル）−６−チオキサンチン；
３−イソブチル−８−メチル−６−チオキサンチン；
３−イソブチル−２−チオキサンチン；
３−イソブチル−２，６−ジチオキサンチン；
３−イソブチル−８−メチル−２−チオキサンチン；
３−イソブチル−７−メチル−２−チオキサンチン；
３−シクロヘキシルメチル−２−チオキサンチン；
３−（３−メトキシプロピル）−２−チオキサンチン；
３−シクロプロピルメチル−２−チオキサンチン；
３−イソブチル−１−メチル−２−チオキサンチン；
３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン；
３−（２−メトキシ−エチル）−２−チオキサンチン；
３−（３−（１−モルホリニル）−プロピル）−２−チオキサンチン；
３−（２−フリル−メチル）−２−チオキサンチン；
３−（４−メトキシベンジル）−２−チオキサンチン；
３−（４−フルオロベンジル）−２−チオキサンチン；
３−フェネチル−２−チオキサンチン；
（＋）−３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン；
（−）−３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン；及び
３−ｎ−ブチル−２−チオキサンチン
より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
ＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩が：
３−（ピリジン−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（ピリジン−４−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛［３−エトキシ−４−（２−エトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン及び
３−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（６−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（４−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（３−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−フェニル−２−ピリジン−２−イルエチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（キノリン−４−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝エチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［メチル（キノリン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−アミノプロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
３−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
３−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
３−［２−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
３−（２−｛［（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（キノリン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
３−｛２−［（キノリン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ］プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
３−｛２−［（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［２，５−ジメチル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［４−（３−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−チオキソ−３−｛２−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルメチル）アミノ］プロピル｝−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（｛１−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチル）アミノ］プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ニコチンアミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）−エチル］イソニコチンアミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ピリミジン−２−カルボキサミド；及び
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
ＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩の日用量が、１〜１０００ｍｇの範囲内である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
多系統委縮症を処置する方法であって、薬学的かつ薬理学的に有効な量のＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩を、該処置を必要とする対象に投与する、方法。
【請求項９】
ハンチントン病を処置する方法であって、薬学的かつ薬理学的に有効な量のＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩を、該処置を必要とする対象に投与する、方法。
【請求項１０】
神経保護の方法であって、薬学的かつ薬理学的に有効な量のＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩を、該処置を必要とする対象に投与される、方法。
【請求項１１】
ＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩が：
１−ブチル−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−イソブチル−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（ピリジン−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［２−（２−メトキシエトキシ）−３−プロポキシベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（６−エトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−ピペリジン−３−イルメチル−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−ブチル−４−チオキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン；
１−（２−イソプロポキシエチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（２−エトキシ−２−メチルプロピル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（２−メトキシベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（３−メトキシベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−｛［３−（２−エトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
７−ブロモ−１−イソブチル−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；及び
１−（３−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
より選択される、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩が：
１，３−ジイソブチル−８−メチル−６−チオキサンチン；
１，３−ジブチル−８−メチル−６−チオキサンチン；
３−イソブチル−１，８−ジメチル−６−チオキサンチン；
３−（２−メチルブチル）−６−チオキサンチン；
３−イソブチル−８−メチル−６−チオキサンチン；
３−イソブチル−２−チオキサンチン；
３−イソブチル−２，６−ジチオキサンチン；
３−イソブチル−８−メチル−２−チオキサンチン；
３−イソブチル−７−メチル−２−チオキサンチン；
３−シクロヘキシルメチル−２−チオキサンチン；
３−（３−メトキシプロピル）−２−チオキサンチン；
３−シクロプロピルメチル−２−チオキサンチン；
３−イソブチル−１−メチル−２−チオキサンチン；
３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン；
３−（２−メトキシ−エチル）−２−チオキサンチン；
３−（３−（１−モルホリニル）−プロピル）−２−チオキサンチン；
３−（２−フリル−メチル）−２−チオキサンチン；
３−（４−メトキシベンジル）−２−チオキサンチン；
３−（４−フルオロベンジル）−２−チオキサンチン；
３−フェネチル−２−チオキサンチン；
（＋）−３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン；
（−）−３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン；及び
３−ｎ−ブチル−２−チオキサンチン
より選択される、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩が：
３−（ピリジン−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（ピリジン−４−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛［３−エトキシ−４−（２−エトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン及び
３−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（６−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（４−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（３−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−フェニル−２−ピリジン−２−イルエチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（キノリン−４−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝エチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［メチル（キノリン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−アミノプロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
３−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
３−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
３−［２−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
３−（２−｛［（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（キノリン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
３−｛２−［（キノリン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ］プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
３−｛２−［（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［２，５−ジメチル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［４−（３−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−チオキソ−３−｛２−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルメチル）アミノ］プロピル｝−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（｛１−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチル）アミノ］プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ニコチンアミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）−エチル］イソニコチンアミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ピリミジン−２−カルボキサミド；及び
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
より選択される、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩の日用量が、１〜１０００ｍｇの範囲内である、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
新規な使用９３８
発明の分野
本発明は、多系統委縮症（ＭＳＡ）の処置のための、ミエロペルオキシダーゼ（Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）（ＭＰＯ）阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。本発明はさらに、ハンチントン病（ＨＤ）の処置のための、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。本発明はまた、神経保護のための、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）は、主に多形核白血球（ＰＭＮ）に見られるヘム含有酵素である。ＭＰＯは、哺乳動物ペルオキシダーゼの多様なタンパク質ファミリーの一員であり、このファミリーには、好酸球ペルオキシダーゼ、甲状腺ペルオキシダーゼ、唾液ペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ、プロスタグランジンＨシンターゼなども含まれる。成熟酵素は同一な半分ずつのダイマーである。半分の分子はそれぞれ共有結合で結合されたヘムを有し、これが特徴的なＭＰＯの緑色の原因である特異なスペクトル特性を示す。ＭＰＯの２つの半分の部分を連結するジスルフィド架橋の切断は、インタクトな酵素と区別できないスペクトル特性及び触媒特性を示すヘミ−酵素を生じる。酵素は過酸化水素を使用して塩素を次亜塩素酸に酸化する。他のハライド及び（チオシアネートのような）擬ハライドもまたＭＰＯに対する生理学的基質である。
【０００３】
ＰＭＮは、感染に対抗するために特に重要なものである。これらの細胞はＭＰＯを含み、十分に立証されている殺菌作用を有する。ＰＭＮは非特異的にファゴサイトーシスにより微生物を取り込み、それらをファゴソームと呼ばれる小胞に取り入れ、これがミエロペルオキシダーゼを含有する顆粒と融合してファゴリソソームを形成する。ファゴリソソームにおいて、ミエロペルオキシダーゼの酵素活性により次亜塩素酸（強力な殺菌性化合物）が形成される。次亜塩素酸はそれ自体酸化しており、そしてチオール及びチオエーテルと最も強く反応するが、またアミンをクロラミンに変換し、芳香族アミノ酸を塩素化する。マクロファージは、大きな食細胞であり、これはＰＭＮのように、微生物を貪食することができる。マクロファージは、過酸化水素を生成することができ、そして活性化するとミエロペルオキシダーゼも産生する。ＭＰＯ及び過酸化水素はまた、細胞の外側に放出され得、ここでクロリドとの反応が隣接組織に損傷を引き起こし得る。
【０００４】
ミエロペルオキシダーゼ活性と疾患との関係は、神経炎症（ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）応答を伴う神経系疾患（多発性硬化症、アルツハイマー病、及びパーキンソン病を含む）に関与している。
【０００５】
ＭＰＯ陽性細胞は、循環中及び炎症を有している組織において多く存在する。より詳細には、ＭＰＯを含有するマクロファージ、小グリア細胞、神経膠星状細胞及び／又はニューロンは、疾患の間にＣＮＳにおいて記録されている；多発性硬化症（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）、パーキンソン病（非特許文献４）及びアルツハイマー病（非特許文献５；非特許文献６）。慢性の進行中の炎症のいくつかの局面は、ＭＰＯ反応からの物質が重要な役割を果たす場合に結果として重大な破壊をもたらすと思われる。
【０００６】
この酵素は、細胞外にも好中球中のファゴリソソームにも放出される（非特許文献７）。ＭＰＯ活性の必要条件は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼにより生成された過酸化水素の存在、及びその後のスーパーオキシド不均化である。酸化された酵素は、多量の種々の基質を使用することができ、これらのうちクロリドが最も認識される。この反応から、強力な非ラジカル酸化剤である−次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）が形成される。ＨＯＣｌは、システイン及びメチオニンのような硫黄含有アミノ酸を非常に効果的に酸化する（非特許文献８）。また、タンパク質及び生体分子の両方においてアミノ基とクロラミンを形成する（非特許文献９）。これは（チロシンのような）フェノール類（非特許文献１０）及び脂質中の不飽和結合（非特許文献１１）を塩素化し、鉄中心を酸化し（非特許文献１２）、そしてタンパク質を架橋する（非特許文献１３）。ＭＰＯ阻害剤である種々の化合物は、特許文献１、非特許文献１４、非特許文献１５、特許文献２及び特許文献３に開示される。
【０００７】
多系統委縮症（ＭＳＡ）
多系統委縮症（ＭＳＡ）は、自律神経障害及びＬ−ドパ−不応性パーンキンソン症候群から生じる運動不全、小脳性運動失調並びに錐体路徴候を示す神経変性障害である。組織学的には、線条体、黒質ち密部、小脳、橋、下オリーブ及び脊髄の中間帯外側細胞柱におけるニューロン損失が存在する。グリア病変としては、アストログリオーシス（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）、小グリア細胞活性化及びα−シヌクレイン（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ）含有希突起神経膠細胞細胞質封入が挙げられる。活性化小グリア細胞の寄与、さらには凝集した酸化的に変性されたタンパク質を含有する細胞質封入体を伴う顕著な神経炎症（ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）は、ＭＳＡ病理を特徴づける進行性の神経変性におけるＭＰＯ活性の有意な寄与を検討することを興味深いものにする。
【０００８】
ＭＳＡ様病理におけるＭＰＯ阻害の裏付けは、３−ニトロプロピオン酸の様な毒素を加えるか又は加えない、ヒトα−シヌクレインの希突起神経膠細胞の過剰発現を有するトランスジェニックマウスのような、ＭＳＡ発症前疾患モデルの使用により行うことができる。
【０００９】
ハンチントン病（ＨＤ）
ハンチントン病（ＨＤ）は、臨床的には運動障害及び精神障害を特徴とし、そして病理学的には特に線条体及び大脳皮質におけるニューロン欠損及びグリオーシス（反応性星状細胞増加症）を特徴とする遺伝性の進行性神経変性障害である。ＨＤは、ハンチントンタンパク質におけるポリグルタミンをコードする、ＨＤ遺伝子におけるＣＡＧ反復の拡張により引き起こされる神経変性障害である。疾病機序に対する説明には、酸化的ストレス、エネルギー代謝障害、及び異常なタンパク質−タンパク質相互作用が含まれる。このような機序は、ＭＰＯ活性と関連付けることが可能であり、病理的ＨＤ組織におけるその過剰発現が観察されることにより示され得る（非特許文献４）。
【００１０】
ＨＤ様病理におけるＭＰＯ阻害の裏付けは、ＨＤの発症前疾患モデルの使用により行うことができる。このようなモデルは、３−ニトロプロピオン酸又はマロネートのようなミトコンドリア毒素で処理されたマウス又はラットであり得る（非特許文献１６）。また、有用なモデルは、３−ニトロプロピオン酸の様な毒素を加えるか又は加えない、ハンチントンタンパク質の変異体を発現しているトランスジェニックマウスであり得る（非特許文献１７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】WO 01/85146
【特許文献２】WO 03/089430
【特許文献３】WO 2006/062465
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Nagra RM、et al．Journal of Neuroimmunology 1997；78(1−2):97−107
【非特許文献２】Marik C、et al．Brain．2007；130: 2800−15
【非特許文献３】Gray E、et al．Brain Pathology．2008；18: 86−95
【非特許文献４】Choi D−K．et al．J．Neurosci．2005；25(28):6594−600
【非特許文献５】Reynolds WF、et al．Experimental Neurology．1999；155:31−41
【非特許文献６】Green PS．et al．Journal of Neurochemistry．2004；90(3):724−33
【非特許文献７】Hampton MB、Kettle AJ、Winterbourn CC．Blood 1998；92(9):3007−17
【非特許文献８】Peskin AV、Winterbourn CC．Free Radical Biology and Medicine 2001；30(5):572−9
【非特許文献９】Peskin AV．et al．Free Radical Biology and Medicine 2004；37(10): 1622−30
【非特許文献１０】Hazen SL．et al．Mass Free Radical Biology and Medicine 1997；23(6):909−16
【非特許文献１１】Albert CJ．et al．J．Biol．Chem．2001；276(26):23733−41
【非特許文献１２】Rosen H、Klebanoff SJ．Journal of Biological Chemistry 1982；257(22): 13731−354
【非特許文献１３】Fu X、Mueller DM、Heinecke JW．Biochemistry 2002；41(4): 1293−301
【非特許文献１４】J．Heterocyclic Chemistry、1992、29、343− 354
【非特許文献１５】J．Chem．Soc、1962、1863
【非特許文献１６】Matthews RT．et al J．Neurosci．1998；18:156−63
【非特許文献１７】Bogdanov MB．et al．J．Neurochem．1998；71:2642−44
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ハンチントン病の処置、多系統委縮症の処置及び／又は神経保護に使用することができる薬剤に対する多大な満たされていない必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の概要
ＭＰＯ阻害剤は多系統萎縮症（ＭＳＡ）の処置のために使用することができることを発見した。
従って、本発明は、多系統萎縮症（ＭＳＡ）を処置する薬剤を製造するためのＭＰＯ阻害剤の使用に関する。
【００１５】
本明細書で使用される「多系統萎縮症」という表現は、致死的な進行性の神経変性障害を意味する。これは、自律神経障害、及びパーキンソン病様運動不全及び／又は小脳性運動不全を伴う、散発性アルファ−シヌクレイノパチー（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｙ）として定義される。
【００１６】
ＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩をハンチントン病（ＨＤ）の処置のために使用することができることもまた発見した。
【００１７】
従って、本発明はまた、ハンチントン病を処置する薬剤を製造するためのＭＰＯ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【００１８】
本明細書で使用される「ハンチントン病」という表現は、臨床的には運動障害及び精神障害を特徴とし、そして病理学的には特に線条体及び大脳皮質におけるニューロン欠損及びグリオーシス（反応性星状細胞増加症）を特徴とする遺伝性の進行性神経変性障害を定義するものとする。
【００１９】
さらに、本発明はまた、神経保護のためのＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。従って、本発明は、神経保護用の薬剤を製造するためのＭＰＯ阻害剤の使用に関する。
【００２０】
本明細書で使用される用語「神経保護」は、神経細胞損失の予防及び／又は神経細胞繊維の節約（ｓｐａｒｉｎｇ）として定義される。
【００２１】
本明細書で使用される用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、このような用語が適用される障害若しくは状態又はこのような障害若しくは状態の１つ若しくはそれ以上の症状の進行を逆転、軽減、遅延若しくは阻害するか、又はこのような用語が適用される障害若しくは状態又はこのような障害若しくは状態の１つ若しくはそれ以上の症状を予防することを指す。本明細書で使用される用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で定義される「処置すること」の行為を指す。
【００２２】
ＭＰＯ阻害剤として使用することができる化合物の例は以下である：
１）  式（Ｉ）
【化１】
2010536849.tif 000002
［式中：
Ｘ及びＹの少なくとも一方はＳを表し、そして他方はＯ又はＳを表し；
Ｌは直接結合又はＣ1-7アルキレンを表し、ここで該Ｃ1-7アルキレンは場合によりＯ、Ｓ（Ｏ）n及びＮＲ6より選択されるヘテロ原子を組み込んでおり、そして該Ｃ1-7アルキレンは、場合により１つ又は２つの炭素−炭素二重結合を組み込んでおり、そして該Ｃ1-7アルキレンは、場合によりＯＨ、ハロゲン、ＣＮ及びＮＲ4Ｒ5、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシより独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換され、該Ｃ1-6アルコキシは、酸素に隣接するカルボニルを場合により組み込んでおり；
ｎは整数０、１又は２を表し；
Ｒ1は水素であるか、又は
Ｒ1は、場合によりＯ、Ｎ及びＳより独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を組み込んでおり、そして場合によりカルボニル基を組み込んでいる、飽和又は部分的に不飽和の３〜７員環であり、ここで該環は、場合によりハロゲン、ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＯＨ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2ＣＯＲ3及びＣＯＲ3より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換され、ここで該Ｃ1-7アルコキシは、場合によりＣ1-6アルコキシでさらに置換され、そして場合により酸素に隣接してカルボニルを組み込んでおり、そして該Ｃ1-7アルキルは、場合によりヒドロキシ又はＣ1-6アルコキシでさらに置換され、そして該Ｃ1-7アルキル又はＣ1-6アルコキシは、場合により酸素に隣接するか又はＣ1-7アルキル中の任意の位置にカルボニルを組み込んでおり；又は
Ｒ1は、フェニル、ビフェニル、ナフチル又はＯ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式若しくは二環式のヘテロ芳香族環構造より選択される芳香族環系であり、該芳香族環系は、場合によりハロゲン、ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＯＨ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2ＣＯＲ3及びＣＯＲ3より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換され；該Ｃ1-7アルコキシは、場合によりＣ1-6アルコキシでさらに置換され、そして該Ｃ1-6アルコキシは、場合により酸素に隣接してカルボニルを組み込んでおり、そして該Ｃ1-7アルキルは、場合によりヒドロキシ又はＣ1-6アルコキシでさらに置換され、そして該Ｃ1-7アルキル又はＣ1-6アルコキシは、場合により酸素に隣接するか又はアルキル中の任意の位置にカルボニルを組み込んでおり；
Ｒ12は、水素、又はハロゲン、又は場合により１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素を表し；
各存在において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9及びＲ10は独立して、水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシを表し、該アルコキシは、場合により酸素に隣接してカルボニルを組み込んでおり、該Ｃ1-6アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ2-6アルカノイル、ＯＨ、ＣＯＮＲ7Ｒ8及びＮＲ7ＣＯＲ8でさらに置換され、
又は基ＮＲ2Ｒ3、ＮＲ4Ｒ5及びＮＲ9Ｒ10はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ及びＮＲ11より選択される１個のさらなるヘテロ原子を場合により組み込んでいる５〜７員の飽和アザ環式（ａｚａｃｙｃｌｉｃ）環を表し、該アザ環式環は、場合によりハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ2-6アルカノイル、ＯＨ、ＣＯＮＲ7Ｒ8及びＮＲ7ＣＯＲ8でさらに置換され；
各存在においてＲ7、Ｒ8及びＲ11は独立して、水素若しくはＣ1-6アルキルを表し、又は基ＮＲ7Ｒ8は、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ11より選択される１個のさらなるヘテロ原子を組み込んでいる５員〜７員の飽和アザ環式環を表す］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、の溶媒和物、その塩の溶媒和物。これらの化合物はＷＯ２００６／０６２４６５に記載される。
【００２３】
２）  １−ブチル−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−イソブチル−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（ピリジン−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［２−（２−メトキシエトキシ）−３−プロポキシベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（６−エトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−ピペリジン−３−イルメチル−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−ブチル−４−チオキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン；
１−（２−イソプロポキシエチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（２−エトキシ−２−メチルプロピル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（２−メトキシベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（３−メトキシベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−｛［３−（２−エトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
７−ブロモ−１−イソブチル−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；及び
１−（３−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。これらの化合物は、ＷＯ２００６／０６２４６５に記載される。
【００２４】
３）  式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）
【化２】
2010536849.tif 000003
［式中：
Ｘ及びＹの一方はＳを表し、そして他方はＯ又はＳを表し；
Ｒ13は水素又はＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ14は水素又はＣ1-6アルキルを表し；該Ｃ1-6アルキル基は場合により：
ｉ）場合によりＯ、Ｎ及びＳより独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を組み込んでおり、そして場合によりカルボニル基を組み込んでいる、飽和若しくは部分的に不飽和の３〜７員環；［該環は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ及びＣ1-6アルキルより選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換され；該Ｃ1-6アルキルは、場合によりヒドロキシ又はＣ1-6アルコキシでさらに置換される］；又は
ｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ；又は
ｉｉｉ）フェニル、フリル若しくはチエニルより選択される芳香族環；［該芳香族環は、場合によりハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシでさらに置換される］
で場合により置換され；
Ｒ15及びＲ16は独立して、水素又はＣ1-6アルキルを表す］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。これらの化合物はＷＯ２００３／０８９４３０に記載される。
【００２５】
本発明の一局面によれば、上記ＭＰＯ阻害剤は、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）
【化３】
2010536849.tif 000004
［式中：
ＸはＳを表し、そしてＹはＯを表し；
Ｒ13は水素又はＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ14は場合によりＯ、Ｎ及びＳより独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を組み込んでおり、そして場合によりカルボニル基を組み込んでいる飽和又は部分的に不飽和の３〜７員環で置換されたＣ1-6アルキルを表し；該環は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ及びＣ1-6アルキルより選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換され；該アルキルは、場合によりヒドロキシ又はＣ1-6アルコキシによりさらに置換され；
Ｒ15及びＲ16は独立して水素又はＣ1-6アルキルを表す］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物より選択される。これらの化合物はＷＯ２００３／０８９４３０に記載される。
【００２６】
４）  １，３−ジイソブチル−８−メチル−６−チオキサンチン；
１，３−ジブチル−８−メチル−６−チオキサンチン；
３−イソブチル−１，８−ジメチル−６−チオキサンチン；
３−（２−メチルブチル）−６−チオキサンチン；
３−イソブチル−８−メチル−６−チオキサンチン；
３−イソブチル−２−チオキサンチン；
３−イソブチル−２，６−ジチオキサンチン；
３−イソブチル−８−メチル−２−チオキサンチン；
３−イソブチル−７−メチル−２−チオキサンチン；
３−シクロヘキシルメチル−２−チオキサンチン；
３−（３−メトキシプロピル）−２−チオキサンチン；
３−シクロプロピルメチル−２−チオキサンチン；
３−イソブチル−１−メチル−２−チオキサンチン；
３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン；
３−（２−メトキシ−エチル）−２−チオキサンチン；
３−（３−（１−モルホリニル）−プロピル）−２−チオキサンチン；
３−（２−フリル−メチル）−２−チオキサンチン；
３−（４−メトキシベンジル）−２−チオキサンチン；
３−（４−フルオロベンジル）−２−チオキサンチン；
３−フェネチル−２−チオキサンチン；
（＋）−３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン；
（−）−３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン；及び
３−ｎ−ブチル−２−チオキサンチン；
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。これらの化合物はＷ２００３／０８９４３０に記載される。
【００２７】
３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンの（−）−鏡像異性体は３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンを意味し、そして３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンの（＋）−鏡像異性体は３−（２Ｓ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンを意味する。
【００２８】
５）  式（ＩＩＩ）
【化４】
2010536849.tif 000005
［式中、
Ｘ及びＹの少なくとも一方はＳを表し、そして他方はＯ又はＳを表し；
Ｌは（Ｒ18）p−Ｑ−（ＣＲ19Ｒ20）rを表し；ここで（Ｒ18）p及び（ＣＲ19Ｒ20）rはそれぞれ場合により１つ又は２つの二重結合又は三重結合を含み；
ここでＱはＯ、Ｓ（Ｏ）n、ＮＲ21、ＮＲ21Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ21、又は結合であり；
ここでＲ18は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシより選択され、該Ｃ1-6アルキル又は該Ｃ1-6アルコキシは、場合によりＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＦＨ2、ＣＮ、ＮＲ22Ｒ23、フェノキシ又はアリールで置換され；そしてここで該フェノキシは、場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン又はＣ1-6アルコキシで置換され；そしてここで該フェノキシは、場合により酸素に隣接するカルボニルを組み込んでおり、そしてここで該Ｃ1-6アルコキシは、場合により酸素に隣接するカルボニルを組み込んでおり；
ここでＲ19及びＲ20は、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＦＨ2、ＣＮ、ＮＲ22  Ｒ23、Ｃ１〜６アルキル、フェノキシ及びＣ1-6アルコキシより独立して選択され；ここで該フェノキシ又はＣ1-6アルコキシは、場合により酸素に隣接するカルボニルを組み込んでおり；そしてここで該フェノキシは、場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン又はＣ1-6アルコキシで置換され；
ここでｐは、整数０、１、２、３又は４を表し、そしてｒは整数０、１、２、３又は４を表し；そしてここで１≦ｐ＋ｒ≦７であり；
Ｒ17は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む、単環式又は二環式のヘテロ芳香族環系を表し；ここで該単環式又は二環式のヘテロ芳香族環系は、場合によりＣ、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１個又はそれ以上の原子を含む１つ又は２つの５員又は６員の飽和又は部分的に飽和の環と縮合しており、ここで該単環式又は二環式のヘテロ芳香族環系は、単独で又は１つ若しくは２つの５員若しくは６員の飽和若しくは部分的に飽和の環と縮合している場合に、場合によりハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ24、ＳＯ(n)ＮＲ24Ｒ25、（ＣＨ2）nＲ26、ＮＲ22Ｒ23、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、フェノキシ、アリール、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ27Ｒ26、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ26、Ｃ（Ｏ）Ｒ26、５員若しくは６員の飽和若しくは部分的に飽和の環［Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１つ若しくはそれ以上の原子を含む］、及び単環式若しくは二環式のヘテロ芳香族環系［Ｎ、Ｓ又はＯより選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む］より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換され；そしてここで該Ｃ1-7アルコキシは、場合によりＣ1-7アルコキシ又はアリールで置換され；そしてここで該Ｃ1-7アルコキシ又は該フェノキシは、場合により酸素に隣接するカルボニルを組み込んでおり；そしてここで該Ｃ1-7アルキルは、場合によりヒドロキシ又はＣ1-6アルコキシで置換され；そしてここで該Ｃ1-7アルキルは、場合によりＣ  Ｃ1-7アルキル中の任意の位置でカルボニルを組み込んでおり；そしてここで該フェノキシは、場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン又はＣ1-6アルコキシで置換され；
各存在において、Ｒ27、Ｒ26、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ21、Ｒ24及びＲ25は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール及びフェノキシより独立して選択され；該Ｃ1-6アルコキシ又はフェノキシは、場合により酸素に隣接するカルボニルを組み込んでおり；そして該Ｃ1-6アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ2-6アルカノイル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ28Ｒ29又はＮＲ28Ｃ（Ｏ）Ｒ29で置換され；そして該アリール又は該フェノキシは、場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン又はＣ1-6アルコキシで置換され；
又は基ＮＲ27Ｒ26、ＮＲ22Ｒ23及びＮＲ24Ｒ25はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ及びＮＲ30より選択される１つのさらなるヘテロ原子を場合により組み込んでいる５〜７員の飽和アザ環式環を表し、該環は、場合によりハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ2-6アルカノイル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ28Ｒ29若しくはＮＲ28Ｃ（Ｏ）Ｒ29でさらに置換され；
各存在において、Ｒ28、Ｒ29及びＲ30は独立して、水素若しくはＣ1-6アルキルを表し、又は基ＮＲ28Ｒ29は、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ30より選択される１つのさらなるヘテロ原子を組み込んでいる５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
ｎは整数０、１又は２を表し；
ただしＲ17についてはチエニル又はフリルは除かれ；
そしてただしＱがＯ、Ｓ（Ｏ）n、ＮＲ21、ＮＲ21Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｏ）ＮＲ21である場合、ｐは１に等しいか又はそれ以上である］
の式の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。これらの化合物は、ＰＣＴ／ＳＥ２００７／０００３４９に記載される。
【００２９】
６）  ３−（ピリジン−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（ピリジン−４−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛［３−エトキシ−４−（２−エトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン及び
３−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（６−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（４−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（３−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
【００３０】
３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−フェニル−２−ピリジン−２−イルエチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（キノリン−４−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝エチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［メチル（キノリン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−アミノプロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
３−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
３−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
３−［２−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−  ２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
３−（２−｛［（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（キノリン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
【００３１】
３−｛２−［（キノリン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ］プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
３−｛２−［（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩；
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［２，５−ジメチル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［４−（３−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
【００３２】
２−チオキソ−３−｛２−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルメチル）アミノ］プロピル｝−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（｛１−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチル）アミノ］プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ニコチンアミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）−エチル］イソニコチンアミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ピリミジン−２−カルボキサミド；及び
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅａｔｅ）；
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。これらの化合物は、ＰＣＴ／ＳＥ２００７／０００３４９に記載される。
【００３３】
薬剤における使用のために、薬学的に許容しうる塩は、本発明の化合物の製造において有用であり得る。本明細書に記載される化合物の適切な薬学的に許容しうる塩には、例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、メタンスルホン酸及びフマル酸のような薬学的に許容しうる酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が含まれる。さらに、化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容しうる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩；及び適切な有機リガンドと形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれ得る。
【００３４】
「薬学的に許容しうる塩」という表現は、薬学的に許容しうる酸付加塩及び薬学的に許容しうるカチオン塩の両方を含む。「薬学的に許容しうるカチオン塩」という表現は、限定されないが、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、並びにベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）及びコリンのような有機アミンとの塩のような塩を定義するものとする。「薬学的に許容しうる酸付加塩」という表現は、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩及び硫酸塩のような塩を定義するものとする。
【００３５】
遊離カルボン酸を含有する薬学的に許容しうるカチオン塩は、遊離酸形態を適切な塩基と反応させることにより容易に製造することができる。典型的な塩基は水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドである。遊離アミン基を含有する薬学的に許容しうる酸付加塩は、遊離塩基形態と適切な酸とを反応させることにより容易に製造することができる。
【００３６】
ＭＰＯ阻害剤の光学異性体の使用もまた本発明の範囲内である。不斉炭素原子を有するＭＰＯ阻害剤はキラル化合物であり、そして不斉原子の存在に依存して、ＭＰＯ阻害剤は異性体の混合物の形態で、特にラセミ化合物、又は特定の鏡像異性体のような純粋な異性体の形態で存在し得る。
【００３７】
薬学的製剤
本明細書に記載されるＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩は、経口、非経口、経粘膜（例えば、舌下又はバッカル投与経由）、局所、経皮、直腸、吸入経由（例えば、鼻腔吸入又は深肺吸入（ｄｅｅｐ  ｌｕｎｇ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ））のような標準的な方法で投与することができる。非経口投与としては、限定されないが、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、髄腔内又は高圧技術（ｈｉｇｈ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）経由が挙げられる。
【００３８】
バッカル投与については、ＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩は、従来の方法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態であり得る。例えば、経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、デンプンの粘質物又はポリビニルピロリドン）、フィラー（例えば、ラクトース、糖質、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム又はソルビトール）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような従来の添加剤を含有し得る。錠剤は、当該分野でよく知られた方法にしたがってコーティングされていてもよい。このような製剤はまた、直腸投与用に坐剤として、例えば従来の坐剤基剤、例えばカカオ脂又はその他のグリセリドを含有して製剤化することもできる。
【００３９】
ＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩を含む吸入用組成物は、典型的には、ドライパウダーとして、又は従来の噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン又はトリクロロフルオロメタン）を使用するエアゾールの形態で投与することができる、溶液、懸濁液又はエマルジョンの形態で提供することができる。典型的な局所及び経皮製剤は、従来の水性若しくは非水性のビヒクルを含み、例えば点眼液、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、及びパスタ剤であり、又は薬用プラスター、パッチ若しくは膜の形態である。
【００４０】
さらに、本明細書に記載されるＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩は、注射又は持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、油性又は水性のビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンの形態であり得、そして製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ）、例えば懸濁化剤、安定剤、及び／又は分散剤を含み得る。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル（例えば滅菌、パイロジェンフリー水）を用いて使用前に構成するための粉末形態であり得る。
【００４１】
本発明に従うＭＰＯ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩はまた、デポー製剤として製剤化することができる。このような長期作用する製剤は、移植（例えば皮下又は筋肉内に）により、又は筋肉内注射により投与することができる。従って、本発明の化合物は、適切なポリマー材料又は疎水性材料（例えば許容しうるオイル中の乳剤）、イオン交換樹脂を用いて、又はやや溶けにくい誘導体（例えばやや溶けにくい塩）として製剤化することができる。
【００４２】
経口投与のために、本発明によるＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤などの形態をとり得る。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の添加剤を含有する錠剤は、デンプン及び好ましくはバレイショデンプン若しくはタピオカデンプン及び特定の複合ケイ酸塩（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｌｉｃａｔｅｓ）とともに、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と一緒に使用される。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤は、錠剤を形成するために使用され得る。類似の種類の固形組成物はまた、ゼラチン軟及び硬カプセル剤におけるフィラーとして使用される；これに関連した好ましい物質には、ラクトース又はミルクシュガー、さらに高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。
【００４３】
あるいは、本明細書に記載されるＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩は、例えば水性又は油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又はエリキシル剤のような経口液体製剤に組み込まれ得る。さらに、これらの化合物を含む製剤は、水又は他の適切なビヒクルを用いて使用前に構成するための乾燥製品として提供することができる。このような液体製剤は、従来の添加物、例えば懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、合成及び天然のゴム、例えばトラガント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチン、グルコース／シュガーシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシア；非水性ビヒクル（可食油を含み得る）、例えば扁桃油、ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、及びエチルアルコール；並びに保存料、例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート及びソルビン酸を含み得る。本明細書に記載される組成物が経口投与又は注射による投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水性液剤、適切に着香したシロップ剤、水性又は油性の懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又は落花生油のような可食油を用いた着香した乳剤、さらにエリキシル剤及び類似の薬用ビヒクル剤が挙げられる。
【００４４】
水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤が経口投与用に所望の場合、本明細書に記載される化合物は、種々の甘味料、着香料、着色剤、乳化剤及び／又は懸濁化剤、さらには水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンのような希釈剤及び種々の同様なそれらの組み合わせと混合することができる。水性懸濁液に適切な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然のゴム、例えばトラガント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【００４５】
本明細書に記載されるＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩はまた、例えば徐放（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ）製剤又は速放（ｆａｓｔ  ｒｅｌｅａｓｅ）製剤のような制御放出製剤（定義）で投与することができる。本明細書中に記載される組み合わせのこのような制御放出製剤は、当業者によく知られた方法を使用して調製し得る。投与方法は、主治医又は他の当業者により、患者の状態及び必要性の評価後に決定される。
【００４６】
従って、本発明のＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩の有効用量は、患者の状態、障害の症状の重症度、さらに選択された特定の化合物の効力、投与様式、患者の年齢及び体重などのような要因に依存して変動し得る。用量の決定は、当業者の技術の範囲内である。的確な製剤、投与経路及び投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師により選択され得る。投与量及び間隔は、治療効果を維持するために十分な活性成分の血漿レベルを生じるように調整され得る。
【００４７】
典型的には、ＭＰＯ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩の有効用量は、一般的に、両端を含んで１〜１０００ｍｇの範囲の化合物を投与することを必要とする。本発明の一実施態様によれば、上記範囲は両端を含んで２〜８００ｍｇの範囲又は両端を含んで２〜４００ｍｇの範囲である。本発明の代替の実施態様において、ＭＰＯ阻害剤の量は、約：５、１０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、５５０、６００、７００及び８００ｍｇより選択される。
【００４８】
方法の説明
トランスジェニック（ｔｇ）又は野生型のマウスの３ＮＰでの処置はまた、ＨＤの最も確立されたモデルを構成する（Ｂｒｏｕｉｌｌｅｔ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９９；５９：４２７−６８）。これは、このミトコンドリア複合体ＩＩ毒素の亜急性全身注射に依存する。マウスにおいて、この毒素はＨＤ様線条体病変を作出し、そしてＨＤにおいて起こる代謝不全を再現する。その大量使用の間に、時間経過と運動障害の強度との間の相関（Ｆｅｒｎａｇｕｔ  ＰＯ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００２；１１４：１００５−１７）が、半定量的な尺度（運動緩徐の評価、体幹ジストニー（ｔｒｕｎｃａｌ  ｄｙｓｔｏｎｉａ）、後肢ジストニー、及び抱擁、及び障害した姿勢制御）及び線条体損傷の重症度（ニューロン損失及び神経膠星状細胞反応）を使用して、実証されている。感覚運動統合の障害はまた、線条体黒質機能不全に高感度であることが知られている定量化試験：  一般活動性、ポール（ｐｏｌｅ）試験及びビームトラバース（ｂｅａｍ−ｔｒａｖｅｒｓｉｎｇ）試験を使用して実証されている。  従って、ＨＤに関連して、重要な行動及び組織病理学的なエンドポイントのいくつかは、使用されたＭＳＡモデルにおけるものと同じである。それ故、以下に記述されるＭＳＡモデルにおけるニューロン損失及び運動行動部分を含む線条体病変はまた、ＨＤ病理も反映している。
【００４９】
ＭＳＡの新規なマウスモデルは、（本明細書に記載される）希突起神経膠細胞のα−シヌクレイン発現を有するトランスジェニックマウスにおいて酸化的ストレスを誘発することにより開発された。このモデルは、線条体黒質変性症（ＳＮＤ）、オリーブ橋小脳萎縮（ＯＰＣＡ）、アストログリオーシス（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）、及び希突起神経膠細胞の不溶性α−シヌクレイン封入を伴う小グリア細胞症を含む疾患の基本的な神経病理学的特徴を再現する。トランスジェニックマウスにおけるグリア細胞質封入の存在下での３ＮＰによるミトコンドリア阻害は、これらの動物においてＭＳＡに典型的な選択的神経細胞死パターンを誘発する（Ｓｔｅｆａｎｏｖａ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００５；１６６：８６９−７６）。
【００５０】
従って、本発明において、ＭＰＯ阻害剤は、３−ニトロプロピオン酸（３ＮＰ）によるミトコンドリア阻害に暴露されたトランスジェニックマウスにおける希突起神経膠細胞α−ＳＹＮ過剰発現からなるＭＳＡマウスモデルにおけるＭＰＯ活性を抑制するために使用されている。これらの効果の後に、確立された免疫組織学的及び行動的方法を適用して、ＭＳＡの病因におけるＭＰＯの関与及びＭＳＡモデルにおける可能な神経保護効果を評価する。
【００５１】
トランスジェニック黒質ち密部（ＳＮｃ）は、二月齢と四月齢との間の時間窓中に希突起神経膠細胞α−シヌクレイノパチーを伴う初期のニューロン損失を受ける。この初期ニューロン損失は、ＳＮｃにおける小グリア細胞活性化と相関性した。二月齢と四月齢との間の期間における小グリア細胞症の抑制は、黒質ニューロンに対して神経保護的であることが見いだされた。この発見により、トランスジェニック及び神経毒を組み合わせたＭＳＡマウスモデルは、初期の「最小変化」又は遅れて進行する「本格的な（ｆｕｌｌ−ｂｌｏｗｎ）」ＭＳＡパラダイムの両方について、ＭＳＡの新規な治療候補に関する前臨床試験として適切となることが示唆される。
【００５２】
小グリア細胞活性化はＭＳＡ脳における顕著な所見である。プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）プロモーターの制御下でヒト野生型ａ−シヌクレインを過剰発現しているトランスジェニックマウスにおいて、このようなマウスが特に白質において強い小グリア細胞活性化（これは野生型Ｃ５７Ｂｌ／６マウスでは異なる）を有していることが示された（Ｓｔｅｆａｎｏｖａ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００５；１６６：８６９−７６）。さらに、小グリア細胞活性化は、３ＮＰ暴露の後非常に高められ、そしてＭＳＡ様神経変性を伴う。小グリア細胞活性化と神経細胞損失との相関は、小グリア細胞因子が、反応性酸素種、酸化窒素（ＮＯ）、サイトカイン、又はケモカインを放出することによる神経変性を少なくとも部分的に仲介し得ることを示唆する。
【００５３】
動物
合計３０匹の（ＰＬＰ）−α−シヌクレイントランスジェニックマウスを使用した。  動物は、１２／１２時間の暗／明周期で食餌及び水に自由にアクセスさせて、ｔｈｅ  Ｉｎｎｓｂｒｕｃｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの動物施設において飼育された。全ての実験は、オーストリアの法律に従いオーストリアのｔｈｅ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｍｉｎｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、ａｎｄ  Ｃｕｌｔｕｒｅの動物実験許可後に行った。
【００５４】
グループ
コントロールグループ（ｎ＝１０）  ＭＳＡマウス（ｔｇ＋３ＮＰ）、ビヒクル（シクロデキストリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）  ｐ．ｏ．（経口投与による）で処置
低用量グループ（ｎ＝１０）  ＭＳＡマウス（ｔｇ＋３ＮＰ）  １−（２−イソプロポキシエチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（化合物Ｉ；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、２ｘ６０μｍｏｌ／ｋｇ  ｐ．ｏ．で処置高用量グループ（ｎ＝１０）  ＭＳＡマウス（ｔｇ＋３ＮＰ）  化合物Ｉ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、２ｘ１８０μｍｏｌ／ｋｇ、ｐ．ｏ．で処置
１−（２−イソプロポキシエチル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（化合物Ｉ処置）を、最初の３ＮＰ中毒の１週間前に開始し、最初の３ＮＰ中毒の３週間後に停止した（以下の３ＮＰ中毒プロトコルを参照のこと）。実験の開始後３〜４週の間に動物に行動試験を行った。２８日目に動物を深いチオペンタール麻酔下で潅流して、脳をニューロン損失及びグリオーシスの組織病理学的分析のために採取した。
【００５５】
３ＮＰ中毒
マウスを、モデルＭＳＡに対して以前に使用されたスキーム（すなわち８日間の期間１２時間ごとに４ｘ１０ｍｇ／ｋｇ、４ｘ２０ｍｇ／ｋｇ、４ｘ４０ｍｇ／ｋｇ、４ｘ５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射）に従って毒素の用量をゆっくりと増加させながら３ＮＰを用いて慢性的に中毒にした（Ｓｔｅｆａｎｏｖａ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００５；１６６：８６９−７６）。
【００５６】
化合物Ｉ処置
薬物及びビヒクル（２０％ｗ／ｖ  ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む０．１ｍｏｌ／Ｌメグルミン、ｐＨ１０．８）を４℃で貯蔵した。マウスに必要用量の薬物／ビヒクル（１０ｍＬ／ｋｇ）を、示された期間の間、一日に２回強制経口投与により与えた。
【００５７】
行動
行動試験を、検証された手順：  臨床尺度（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｃａｌｅ）評価、ポール試験及び歩幅長自発運動試験（Ｓｔｅｆａｎｏｖａ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００５；１６６：８６９−７６）にしたがって、処置状態をわからないようにして行った。
【００５８】
運動臨床尺度評価
後肢抱擁、全身運動活動、後肢ジストニー、体幹ジストニー及び姿勢負荷反応（ｐｏｓｔｕｒａｌ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の評価のための以前に記述した評価尺度（０、正常；１  わずかに障害がある、及び２  顕著に不能）。（Ｆｅｒｎａｇｕｔ  ＰＯ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００２；１１４：１００５−１７）
【００５９】
オープンフィールド活動
マウスの運動活動を試験するために、Ｆｌｅｘ  Ｆｉｅｌｄ活動システム（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）を利用し、これは、５４４  ｐｈｏｔｏ−ｂｅａｍチャネルにより水平及び垂直の自発運動のモニタリング及びリアルタイム計数を可能にする。マウスをオープンフィールド（４０，５ｘ４０，５ｘ３６，５ｃｍ）の中心に置き、そしていつもその日の同じ時間に１５分間試験した（１７．００ｈ）。試験期間中は外部の騒音及び光から完全に隔離した暗室で試験を行った。
【００６０】
歩幅長
マウスの前肢及び後肢の歩幅長を、Ｆｅｒｎａｇｕｔら（Ｆｅｒｎａｇｕｔ  ＰＯ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００２；１１４：１００５−１７）に従いわずかに改変して、３日間試験に慣れさせた後、それを行う前に測定した。各動物の肢を非毒性の食品着色料で湿らせ、  そして各マウスを一片の紙（長さ４２ｃｍ、幅４．５ｃｍ）の上で明るい通路を通って暗いゴールの箱に向って走らせた。３回走らせた後、各側の後肢の歩幅長を、走り始め（７ｃｍ）及び走り終わり（７ｃｍ）を除いて測定した。
【００６１】
組織標本
動物を、チオペンタール過剰摂取下で４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）  ｐＨ＝７．４で潅流した。脳を素早く取り出し、そして４％ＰＦＡ中４℃で２４時間保存した。２０％スクロース／０．１Ｍ  ＰＢＳ  ｐＨ  ７．４溶液中で凍結保護した後、脳を凍結させて−８０℃で保存した。連続切片（合計７組）を低温保持装置（Ｌｅｉｃａ）上で切り取り、そして組織染色（スライド上に一組）及び免疫組織化学（浮遊性（ｆｒｅｅ  ｆｌｏａｔｉｎｇ）６組）のために集めた。
【００６２】
ニッスル染色：全脳全体の冠状断面をスライドにマウントし、そして標準的なクレシルバイオレット染色のために処理した。
【００６３】
免疫細胞化学を標準的なプロトコル（Ｓｔｅｆａｎｏｖａ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００５；１６６：８６９−７６）に従って、浮遊性切片（４０μｍ）に対して行い、ＭＳＡマウスモデルにおけるニューロン及びグリア細胞の病変を分析した。以下の一次抗体を使用した：抗ＴＨチロシンヒドロキシラーゼ（Ｓｉｇｍａ）；抗ＤＡＲＰＰ−３２（ドパミン及び環状アデノシン  ３’，５’−モノホスフェート調節リンタンパク質３２）；抗ＧＦＡＰ（グリア線維酸性蛋白、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ）；抗ＣＤ１１ｂ：（Ｓｅｒｏｔｅｃ）。二次抗体は、必要に応じて、ビオチニル化した抗マウス又は抗ＩｇＧであった。手短に云えば、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した後、切片を０．３％Ｈ2Ｏ2中でインキュベートし、再びゆすぎ、そして０．３％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００（ＰＢＳ−Ｔ）を含むＰＢＳ中１０％正常ヤギ血清中で１時間ブロックし、続いて一次抗体中で４℃にて終夜インキュベートした。ＰＢＳ−Ｔ中で洗浄した後、薄片を１時間二次抗体中で１時間インキュベートし、再び洗浄し、そしてアビジン−ビオチン複合体（Ｅｌｉｔｅ  Ｋｉｔ、Ｖｅｃｔｏｒ）中でさらに１時間インキュベートした。最後に反応を３，３’−ジアミノベンジジンにより可視化した。
【００６４】
立体解析学を、コンピュータ支援画像解析システム（Ｎｉｋｏｎ  Ｅ−８００顕微鏡、ＣＣＤビデオカメラ、Ｏｐｔｒｏｎｉｃｓ  ＭｉｃｒｏＦｉｒｅ、Ｇｏｌｅｔａ、ＵＳＡ；Ｓｔｅｒｅｏ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒソフトウエア、ＭｉｃｒｏＢｒｉｇｈｔＦｉｅｌｄ  Ｅｕｒｏｐｅ  ｅ．Ｋ．、Ｍａｇｄｅｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して適用した。光学フラクショネータ（Ｏｐｔｉｃａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｏｒ）を使用して、線条体、黒質ち密部、橋核、及び下オリーブにおけるニューロンを計数した。プルキンエ細胞を、以前に報告されたようにプルキンエ細胞層のみを含むように輪郭を描いた領域において計数した（Ｇｅｒｍａｎ  ＤＣ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００１；１０５：９９９−１００５）。全てのデータを平均値±ＳＥＭとして表した。黒質及び線条体におけるグリア細胞活性化を、連続切片におけるその領域を描くことにより標的領域において光学密度を定量することにより測定した。行った全ての統計的試験について、５％の確率レベル（ｐ＜０．０５）を有意とした。
【００６５】
結果
ＭＳＡマウスの運動行動に対する化合物Ｉ処置の効果
ビヒクルで処理したマウスと比較して、化合物Ｉで処置したＭＳＡマウスにおいて平均日運動スコアにおいて有意な改善があった（図１）。また、高用量の化合物Ｉ（１８０μｍｏｌ／ｋｇ）で処置した後のｆｌｅｘ  ｆｉｅｌｄ成績において有意な改善があった。飼育及びオープンフィールド活動の両方に影響があった（図２）。
【００６６】
同様に、高用量の化合物Ｉ（１８０μｍｏｌ／ｋｇ）で処置した後に歩幅長試験成績において有意な改善があり、左右両方の後肢が等しく影響を受けた（図３）。
【００６７】
ＭＳＡマウスの神経病理に対する化合物Ｉ処置の効果
高用量の化合物Ｉ（１８０μｍｏｌ／ｋｇ）は、ＭＳＡマウスにおける線条体黒質変性に関して神経保護的である（図４）。黒質におけるＴＨ免疫陽性細胞、線条体におけるドパミン作動性終末、さらに線条体ＤＡＲＰＰ−３２免疫反応性ニューロンにおいて明白である。
【００６８】
高用量の化合物Ｉ（１８０μｍｏｌ／ｋｇ）は、ＭＳＡマウスにおけるオリーブ橋小脳委縮症に関して神経保護的である。下オリーブ核、橋核及び小脳のプルキンエ細胞の保護（図５）。
【００６９】
高用量の化合物Ｉ（１８０μｍｏｌ／ｋｇ）は、ＭＳＡマウスにおいて小グリア細胞活性化（神経炎症の別の指標）の抑制を伴う。これは黒質及び線条体の両方において見られる（図６）。このことは、本発明者らが、以前に示唆された（Ｓｔｅｆａｎｏｖａ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００５；１６６：８６９−７６）小グリア細胞活性化と神経変性との間の関連性を薬理学的に裏付けたということを示唆する。
【００７０】
所見の概要
有意な神経保護作用が化合物Ｉ処理で実証された。黒質ち密部、線条体、小脳皮質、橋核、及び下オリーブ核のレベルにおいてニューロンは常に保たれていた。この神経保護作用は、異なる行動試験により測定された機能改善を伴う。化合物Ｉの効果はまた、小グリア細胞の活性化の抑制にも関連する。データは、ＭＰＯ阻害剤がＭＳＡ、ＰＤ及びＨＤを含む神経炎症を伴う状態において神経保護的である可能性を有していることを支持している。
【００７１】
この種のモデルにおいてＭＰＯ阻害剤で処置した際の、ニューロンのサブセットのみに限定されない、神経細胞損失の減少及び／又は神経終末の損失の減少による広範囲に及ぶ神経保護作用はさらに、ＭＰＯ阻害剤がヒト神経変性障害においても神経保護的である可能性を有することを支持している。本明細書に記載されたように、モデルにおいて全ての罹患した神経表現型のＭＰＯ阻害剤による、例外なしの神経保護は、ＭＰＯ阻害剤が必ずしもＭＳＡ、ＰＤ及びハンチントン病にのみに限らず神経保護的であるとする明確な論拠を提供するはずである。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】ビヒクルで処理したマウスと比較した、化合物Ｉで処置したＭＳＡマウスにおける平均日運動スコアを示すグラフである。
【図２】ビヒクルで処理したマウスと比較したＭＳＡマウスを化合物Ｉで処置した場合の飼育及びオープンフィールド活動への影響を示すグラフである。
【図３】ビヒクルで処理したマウスと比較した、化合物Ｉで処置したＭＳＡマウスにおける歩幅長試験の成績を示すグラフである。
【図４Ａ】ビヒクルで処理したマウスと比較した、化合物Ｉで処置したＭＳＡマウスにおける線条体黒質変性に対する効果を、ＳＮｃにおけるＴＨ免疫陽性ニューロンの数で示したグラフである。
【図４Ｂ】ビヒクルで処理したマウスと比較した、化合物Ｉで処置したＭＳＡマウスにおける線条体黒質変性に対する効果を、線条体におけるドパミン作動性終末におけるＴＨ  ＯＤ比で示したグラフである。
【図４Ｃ】ビヒクルで処理したマウスと比較した、化合物Ｉで処置したＭＳＡマウスにおける線条体黒質変性に対する効果を、線条体におけるＤＡＲＰＰ−３２免疫反応性ニューロンの数で示したグラフである。
【図５Ａ】ビヒクルで処理したマウスと比較した、化合物Ｉで処置したＭＳＡマウスにおける、オリーブ橋小脳委縮症に対する効果を、下オリーブ核におけるニューロンの総数で示したグラフである。
【図５Ｂ】ビヒクルで処理したマウスと比較した、化合物Ｉで処置したＭＳＡマウスにおける、オリーブ橋小脳委縮症に対する効果を、橋核におけるニューロンの総数で示したグラフである。
【図５Ｃ】ビヒクルで処理したマウスと比較した、化合物Ｉで処置したＭＳＡマウスにおける、オリーブ橋小脳委縮症に対する効果を、プルキンエ細胞におけるｍｍ3あたりのニューロンで示したグラフである。
【図６】ビヒクルで処理したマウスと比較した、ＭＳＡマウスを化合物Ｉで処置した場合の小グリア細胞活性化の抑制を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【国際調査報告】
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