(57)【要約】  本発明は、式(I)の化合物、およびこのような化合物を含む化粧品組成物および薬剤組成物に関する。
2010538045.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物
【化１】
2010538045.tif 000112
[式中、
- Yは、C(O)またはCH2を表し、
- R1は(C1〜C6)アルキル基を表し、
- R2は、水素、塩素、フッ素もしくは臭素原子、または(C1〜C6)アルキル基を表し、
- R3は、水素原子、(C1〜C6)アルキル基、または-WNR6R7基(Wは、C(O)、C(S)またはCH2を表し、R6は、水素原子または(C1〜C6)アルキル基を表し、R7は、水素原子、シクロアルキル基またはフェニル基を表す)を表し、
- R4およびR'4は、同じであり、(C1〜C6)アルキル基を表し、あるいはR4およびR'4は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキル基を形成し、
- R5は、
- 非置換フェニル基または原子フッ素、塩素、ヨウ素もしくは臭素、および基(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシメチル、モノ、ジもしくはトリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジルもしくは4-ピリジル、(C1〜C6)アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、モノ、ジもしくはトリフルオロメトキシの中から選択される1〜3つの同じか異なる置換基で置換されているフェニル基、
- 1つまたは複数のヒドロキシル基、またはフッ素、塩素、ヨウ素もしくは臭素原子で場合によって置換されている(C1〜C12)アルキル基、
- シクロアルキル基または-(CH2)m-シクロアルキル基(この場合、mは、1、2もしくは3に等しい)、
- アラルキル基-(CH2)n-Ar(nは、1、2もしくは3に等しく、Arは、非置換フェニル基、非置換ナフチル、または原子フッ素、塩素、ヨウ素もしくは臭素、および基(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシメチル、モノ、ジもしくはトリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジルもしくは4-ピリジル、(C1〜C6)アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、モノ、ジもしくはトリフルオロメトキシの中から選択される1〜3つの同じか異なる置換基で置換されているフェニル基を表す)
の中から選択される基を表す]
ならびにこれらの薬剤として許容される塩、溶媒和物または水和物およびこれらの配座異性体または回転異性体。
【請求項２】
- Yが、C(O)またはCH2を表し、
- R1が(C1〜C4)アルキル基を表し、
- R2が、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子または(C1〜C4)アルキル基を表し、
- R3が、水素原子、(C1〜C4)アルキル基、または-WNR6R7基(Wは、C(O)、C(S)またはCH2を表し、R6は、水素原子または(C1〜C4)アルキル基を表し、R7は、5、6もしくは7個の炭素原子を含むシクロアルキル基またはフェニル基を表す)を表し、
- R4およびR'4が、同じであり、(C1〜C4)アルキル基を表し、あるいはR4およびR'4が互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に、5、6もしくは7個の炭素原子を含むシクロアルキル基を形成し、
- R5が、
- 非置換フェニル基または原子フッ素、塩素、および臭素、および基(C1〜C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノ、ジおよびトリフルオロメトキシ、(C1〜C4)アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジルおよび4-ピリジルの中から選択される1つ、2つもしくは3つの同じか異なる置換基で置換されているフェニル、
- 1つまたは複数のヒドロキシル基、またはフッ素原子で場合によって置換されている(C2〜C12)アルキル基、
- シクロアルキル基または-CH2-シクロアルキル基、
- アラルキル基-(CH2)n-Ar(ここで、nは、1、2もしくは3に等しく、Arは、非置換フェニル基、あるいは(C1〜C4)アルキル、トリフルオロメチルもしくは(C1〜C4)アルコキシ基、またはフッ素、塩素もしくは臭素原子で一置換されているフェニルを表す)
の中から選択される基を表すことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、メチル、エチルまたはイソプロピル基を表すことを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、塩素もしくは臭素原子またはメチル、エチル、イソプロピルもしくはtert-ブチル基を表すことを特徴とする、請求項1から3の一項に記載の化合物。
【請求項５】
R3が、水素原子、メチル基または-WNR6R7基(WはC(O)を表し、R6はメチル基を表し、R7は、シクロヘキシル基またはフェニル基を表す)を表すことを特徴とする、請求項1から4の一項に記載の化合物。
【請求項６】
R4およびR'4が、同じであり、エチルまたはn-プロピル基を表し、あるいはR4およびR'4が、互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル基を形成することを特徴とする、請求項1から5の一項に記載の化合物。
【請求項７】
- R5が、
- 非置換フェニル基または塩素もしくはフッ素原子、ならびに基メチル、エチル、n-ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ジおよびトリフルオロメトキシ、メトキシ、フェノキシおよびベンジルオキシの中から選択される1つ、2つもしくは3つの同じか異なる置換基で置換されているフェニル、
- sec-ブチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル基、4位において3個のフッ素原子で置換されているn-ブチル基、3位において3個のフッ素原子で置換されているn-プロピル基、4位においてヒドロキシル基で置換されているn-ブチル基、または3位においてヒドロキシル基で置換されているn-プロピル基、
- -CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基、
- 基-(CH2)n-Ar(nは1または2に等しく、Arは、非置換フェニル基または、好ましくはメタもしくはパラ位において、メチル、トリフルオロメチルもしくはメトキシ基またはフッ素原子で一置換されているフェニルを表す)
の中から選択される基を表すことを特徴とする、請求項1から6の一項に記載の化合物。
【請求項８】
R1およびR2が、同じであり、イソプロピル基を表し、R3が水素原子であることを特徴とする、請求項1から7の一項に記載の化合物。
【請求項９】
R1およびR2が、同じであり、エチル基を表し、R3が水素原子であることを特徴とする、請求項1から7の一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R4およびR'4が、互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成することを特徴とする、請求項1から9の一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R5が、非置換フェニル基、あるいはメタもしくはパラ位において、塩素もしくはフッ素原子で、またはメチルもしくはメトキシ基で置換されているフェニルを表すことを特徴とする、請求項1から10の一項に記載の化合物。
【請求項１２】
YがC(O)を表すことを特徴とする、請求項1から11の一項に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の化合物:
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、
-N-シクロヘキシル-4-[2-(2,4-ジオキソ-1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセチルアミノ]-3,5,N-トリメチルベンズアミド、
-4-[2-(2,4-ジオキソ-1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセチルアミノ]-3,5,N-トリメチル-N-フェニルベンズアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(4-オキソ-1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、
-2-[1-(4-クロロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]-N-(2,6-ジ-イソプロピルフェニル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.6]ウンデス-3-イル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-2-[1-(3-クロロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]-N-(2,6-ジ-イソプロピルフェニル)アセトアミド、
-2-(1-シクロペンチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、
-2-(1-シクロヘキシル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、
-2-(1-シクロヘプチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-m-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-2-[1-(2-クロロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]-N-(2,6-ジ-イソプロピルフェニル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-o-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、
-2-(1-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-フェネチル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、
-2-[1-(4-クロロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル]-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、
-2-(1-ブチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、
-2-(1-シクロヘキシルメチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(1-イソブチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-ペンチル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(1-ヘプチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、
-2-(1-シクロプロピルメチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-N-(2,6-ジ-イソプロピルフェニル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(2,2-ジメチルプロピル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(2-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(1-ヘキシル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-エチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-エチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル]アセトアミド、
-2-[1-(4-ブチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、
-2-(4,4-ジエチル-2,5-ジオキソ-3-p-トリルイミダゾリジン-1-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、
-2-[1-(4-ブチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル]-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、
-2-[1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル]-N-(2,6-ジ-イソプロピルフェニル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(1-ノニル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(1-オクチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、
-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-N-(2,4,6-トリメチルフェニル)アセトアミド、
-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、
-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-N-(2-イソプロピル-6-メチルフェニル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジエチルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-アセトアミド、
-N-(2,6-ジエチル-4-メチルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、
-N-(2-クロロ-4,6-ジメチルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジエチルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-フェネチル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、
-N-(2-ブロモ-4,6-ジメチルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、
-N-(2-tert-ブチル-6-メチルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジエチルフェニル)-2-[1-(4-エチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジエチルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、
-2-[1-(4-ブチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]-N-(2,6-ジエチルフェニル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジエチルフェニル)-2-[1-(4-エチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジエチルフェニル)-2-(1-ヘプチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-アセトアミド、
-N-(2,6-ジエチルフェニル)-2-(1-イソブチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-アセトアミド、
-2-[1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]-N-(2,6-ジ-イソプロピルフェニル)アセトアミド、
-2-[1-(4-クロロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル]-N-(2,6-ジ-エチルフェニル)アセトアミド、
-2-[1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]-N-(2,6-ジ-エチルフェニル)アセトアミド、
-2-(1-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-N-(2,6-ジエチルフェニル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[2,4-ジオキソ-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[2,4-ジオキソ-1-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-2-[1-(4-ジフルオロメトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、
-2-[1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3,4-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(2,4-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[2,4-ジオキソ-1-(3-フェノキシフェニル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,5-ジオキソ-4,4-ジプロピル-3-p-トリルイミダゾリジン-1-イル)アセトアミド、
-2-(4,4-ジブチル-2,5-ジオキソ-3-p-トリルイミダゾリジン-1-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[2,4-ジオキソ-1-(4,4,4-トリフルオロブチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[2,4-ジオキソ-1-(4,4,4-トリフルオロプロピル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3-ヒドロキシブチル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-フルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-メチルベンジル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[2,4-ジオキソ-1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3-メチルベンジル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3-フルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3-メトキシベンジル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルベンジル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(2-メチルベンジル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(2-フルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[2,4-ジオキソ-1-(2-トリフルオロメチルベンジル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド
これらの薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、配座異性体および回転異性体の中から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
薬物としての、請求項1から13の一項に記載の化合物。
【請求項１５】
生理学的に許容される担体中に、請求項1から13の一項に記載の少なくとも1種の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１６】
請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物(複数可)の濃度が、組成物の総重量に対して0.001から10重量%の間であることを特徴とする、請求項15に記載の組成物。
【請求項１７】
請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物(複数可)の濃度が、組成物の総重量に対して0.01から2重量%の間であることを特徴とする、請求項16に記載の組成物。
【請求項１８】
生理学的に許容される担体中に、請求項1から13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含むことを特徴とする化粧品組成物。
【請求項１９】
請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物(複数可)の濃度が、組成物の総重量に対して0.001から3重量%の間であることを特徴とする、請求項18に記載の組成物。
【請求項２０】
局所適用に適している形態で存在することを特徴とする、請求項15から19の一項に記載の組成物。
【請求項２１】
クリーム、乳液、ローション、ゲル、軟膏、ポマード、マイクロスフェアもしくはナノスフェアまたは脂質もしくはポリマー小胞体の懸濁液、含浸綿棒、溶液、スプレー、泡剤、スティック、石鹸、シャンプーまたは洗浄基剤の形態で存在することを特徴とする、請求項20に記載の組成物。
【請求項２２】
身体または毛髪の衛生のための、請求項18または19に記載の組成物の美容使用。
【請求項２３】
脂漏過多、座瘡、脂漏性皮膚炎などの皮脂腺の障害、アトピー性皮膚炎、酒さ、眼球酒さ、眼瞼炎、マイボーム腺炎、霰粒腫、ドライアイ、結膜炎、角結膜炎、高コレステロール血症、動脈硬化症およびアルツハイマー病を予防および/または治療するための薬物の製造における、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
座瘡を治療するための薬物を製造するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なN-フェニルアセトアミドの誘導体(酵素SOAT-1(ステロール-O-アシルトランスフェラーゼ-1)(同様にACAT-1(アシル補酵素Aコレステロールアシルトランスフェラーゼ)と命名される)の阻害薬)に関する。同様に、本発明は、ヒトまたは獣医学の医薬における使用を対象とした薬剤組成物、あるいはさらに化粧品組成物におけるこれらの使用、ならびに同様にこれらの非治療用の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
SOAT-1を阻害するタイプの活性を有する化合物は、コレステロールおよびその誘導体が関与する生物学的プロセスの調節における活性を有するものとして広範に文献に記載されている。これらの特性は、このクラスの化合物に多数の病理学、より特定すれば皮膚科学および心血管疾患または中枢神経系の愁訴の治療または予防における大きな可能性を付与する。SOAT-1阻害薬の生物学的作用の大部分は、酵素SOAT-1によるコレステロールのエステル合成の阻止によって媒介される。SOAT-1を阻害する分子を記載している従来技術の文献の中で、例えば、WO96/10559、EP0370740、EP0424194、US4623663、EP0557171、US5003106、EP0293880、EP0433662およびUS5106873を挙げることが可能であり、これらは、動脈硬化症または高コレステロール血症を治療することを可能にする化合物を記述している。心血管疾患、特に高コレステロール血症および動脈硬化症の治療におけるSOAT-1阻害薬の治療上の可能性が同様にKharbanda R. K.らによってCirculation、2005、11、804に記載されている。アルツハイマー病の治療のためのSOAT-1阻害薬の可能性が、同様に文献、例えば、Puglielli, L.らによって、Nature Neurosciences 2003、6(4)、345に報告されている。
【０００３】
特許US613326、US6271268およびWO2005034931は、これに関して、皮脂の産生を阻害することを可能にするSOAT-1阻害薬である化合物を記述している。特に皮膚科学の分野では、阻害薬は、皮脂の過剰な産生およびすべての関連した条件を阻止するのに特に有利である。皮脂は皮脂腺によって作られる。皮脂腺のより強い集中が顔面、肩、背および頭皮に位置する。皮脂は皮膚の表面上に分泌され、ここで皮膚バリアおよび細菌叢および皮膚真菌の制御を可能にする微環境の維持に関連する主要な生理学的な役割を果たす。
【０００４】
皮脂の過剰産生は、皮膚または頭皮の脂ぎった外見(不快感および外見の悪化の原因)を殆どの場合伴う。さらに、皮脂の過剰産生は、脂漏性皮膚炎を引き起こし、座瘡のより高い発生率または重症度を伴うことがある。SOAT-1によって皮脂腺で産生されたコレステロールのエステルは、Nikkari, T.によってJ Invest Derm 1974、62、257に記載されたように、トリグリセリド、ワックスのエステルおよびスクアレンを含む脂質のいくつかのクラスの中で、皮脂の成分の1つである。したがって、この酵素またはその他のアシルトランスフェラーゼの阻害は、皮脂の産生を阻害することを可能にすることができる。特許US6133326には、特にACAT-1(同様にSOAT-1と命名される)の阻害薬による皮脂の抑制が記載されている。しかしながら、現在のところ、このような阻害薬を使用する治療法は、商業的に利用不可能である。脂漏過多と関連がある障害を治癒または緩和するのを可能にするただ一つの療法は、全身性ホルモン療法または13-cis-レチノイン酸による全身性治療、これらの二次作用がその適用分野をかなり制限する治療である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO96/10559
【特許文献２】EP0370740
【特許文献３】EP0424194
【特許文献４】US4623663
【特許文献５】EP0557171
【特許文献６】US5003106
【特許文献７】EP0293880
【特許文献８】EP0433662
【特許文献９】US5106873
【特許文献１０】US613326
【特許文献１１】US6271268
【特許文献１２】WO2005034931
【特許文献１３】US6133326
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Kharbanda R. K.ら、Circulation、2005、11、804
【非特許文献２】Puglielli, L.ら、Nature Neurosciences 2003、6(4)、345
【非特許文献３】Nikkari, T.、J Invest Derm 1974、62、257
【非特許文献４】Dunbar, B.ら、Pharmazie 2005、57(7)、438
【非特許文献５】Pinza, M.ら、J Med Chem 1993、36(26)、4214
【非特許文献６】Coudert, P.ら、Pharm Acta Helv. 1991、66(5-6)、155
【非特許文献７】Usifoh, C. O.;Arch Pharm、2001、334(11)、366
【非特許文献８】Matsumoto, K.ら、Helv Chim Acta 2005、88(7)、1734〜1753
【非特許文献９】Nieto, M. J.ら、J Comb Chem 2005、7(2)、258〜263
【非特許文献１０】Beths R. L.ら、J. Chem. Soc.、1927、1310
【非特許文献１１】Fueloep, Fら、Pharmazie 1992、47(3)、168
【非特許文献１２】Chen, F. L.; Sung,K.;J Heterocycl Chem 2004、41(5)、697
【非特許文献１３】Papadopoulos, E. P.;J Org Chem 1977、42、3925
【非特許文献１４】Davion, Y.ら、Heterocycles 2004、63(5)、1093
【非特許文献１５】Juaristy, E.ら、J Org Chem 1999、64(8)、2914
【非特許文献１６】「Protective Groups in Organic Chemistry」、McOmie J. W. F.編、Plenum Press、1973
【非特許文献１７】「Protective Groups in Organic Synthesis」第2版、Greene T. W. and Wuts P. G. M.、John Wiley and Sons編、1991
【非特許文献１８】「Protecting Groups」、Kocienski P. J.、1994、Georg Thieme Ver1ag
【非特許文献１９】「Identification of ACAT1- and ACAT2-specific inhibitors using a novel, cell-based fluorescence assay: individual ACAT uniqueness」、J. Lipid Res. (2004) 45巻、378〜386頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、皮脂の過剰産生と関連のある愁訴および病態の治療のための化粧品および医薬の必要性が明らかに存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この状況では、本発明は、酵素SOAT-1の強力な阻害薬である新規なN-フェニルアセトアミドの誘導体を提供することを目的とする。
【０００９】
本発明の主題は、以下の一般式(I)
【００１０】
【化１】
2010538045.tif 000003
【００１１】
[式中、
- Yは、C(O)またはCH2を表し、
- R1は(C1〜C6)アルキル基を表し、
- R2は、水素、塩素、フッ素もしくは臭素原子、または(C1〜C6)アルキル基を表し、
- R3は、水素原子、(C1〜C6)アルキル基、または-WNR6R7基(Wは、C(O)、C(S)またはCH2を表し、R6は、水素原子または(C1〜C6)アルキル基を表し、R7は、水素原子、シクロアルキル基またはフェニル基を表す)を表し、
- R4およびR'4は、同じであり、(C1〜C6)アルキル基を表し、あるいはR4およびR'4は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキル基を形成し、
- R5は、
- 非置換フェニル基または原子フッ素、塩素、ヨウ素もしくは臭素、および基(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシメチル、モノ、ジもしくはトリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジルもしくは4-ピリジル、(C1〜C6)アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、モノ、ジもしくはトリフルオロメトキシの中から選択される1〜3つの同じか異なる置換基で置換されているフェニル基、
- 1つまたは複数のヒドロキシル基、またはフッ素、塩素、ヨウ素もしくは臭素原子で場合によって置換されている(C1〜C12)アルキル基、
- シクロアルキル基または-(CH2)m-シクロアルキル基(この場合、mは、1、2もしくは3に等しい)、
- アラルキル基-(CH2)n-Ar(nは、1、2もしくは3に等しく、Arは、非置換フェニル基、非置換ナフチル、または原子フッ素、塩素、ヨウ素もしくは臭素、および基(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシメチル、モノ、ジもしくはトリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジルもしくは4-ピリジル、(C1〜C6)アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、モノ、ジもしくはトリフルオロメトキシの中から選択される1〜3つの同じか異なる置換基で置換されているフェニル基を表す)
の中から選択される基を表す]
ならびにこれらの薬剤として許容される塩、溶媒和物または水和物およびこれらの配座異性体または回転異性体に対応する新規なN-フェニルアセトアミドの誘導体(酵素SOAT-1阻害薬)である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
アルキル基とは、飽和の直鎖または分枝炭化水素鎖を意味するものと理解される。(C1〜C12)アルキルとは、1〜12個の炭素原子を含むアルキル鎖を意味するものと理解される。
【００１３】
(C1〜C6)アルキルとは、1〜6個の炭素原子を含むアルキル鎖を意味するものと理解される。(C1〜C6)アルキルの例として、基メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシルを挙げることができる。
【００１４】
(C1〜C4)アルキルとは、1〜4個の炭素原子を含むアルキル鎖を意味するものと理解される。(C1〜C4)アルキルの例として、基メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチルおよびsec-ブチルを挙げることができる。
【００１５】
(C1〜C6)アルコキシは、-O(C1〜C6)アルキル基を示す。
【００１６】
フェノキシは、-O-フェニル基を示す。
【００１７】
シクロアルキル基は、3〜7個の炭素原子を含む環状の飽和炭化水素鎖を示す。シクロアルキル基の例として、基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを挙げることができる。
【００１８】
上記で定義された式(I)の好ましい化合物は、
- Yが、C(O)またはCH2を表し、
- R1が(C1〜C4)アルキル基を表し、
- R2が、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子または(C1〜C4)アルキル基を表し、
- R3が、水素原子、(C1〜C4)アルキル基、または-WNR6R7基(Wは、C(O)、C(S)またはCH2を表し、R6は、水素原子または(C1〜C4)アルキル基を表し、R7は、5、6もしくは7個の炭素原子を含むシクロアルキル基またはフェニル基を表す)を表し、
- R4およびR'4が、同じであり、(C1〜C4)アルキル基を表し、あるいはR4およびR'4が互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に、5、6もしくは7個の炭素原子を含むシクロアルキル基を形成し、
- R5が、
- 非置換フェニル基または原子フッ素、塩素、および臭素、および基(C1〜C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノ、ジおよびトリフルオロメトキシ、(C1〜C4)アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジルおよび4-ピリジルの中から選択される1つ、2つもしくは3つの同じか異なる置換基で置換されているフェニル、
- 1つまたは複数のヒドロキシル基、またはフッ素原子で場合によって置換されている(C2〜C12)アルキル基、
- シクロアルキル基または-CH2-シクロアルキル基、
- アラルキル基-(CH2)n-Ar(ここで、nは、1、2もしくは3に等しく、Arは、非置換フェニル基、あるいは(C1〜C4)アルキル、トリフルオロメチルもしくは(C1〜C4)アルコキシ基、またはフッ素、塩素もしくは臭素原子で一置換されているフェニルを表す)
の中から選択される基を表すもの、
ならびにこれらの薬剤として許容される塩、溶媒和物または水和物およびこれらの配座異性体または回転異性体である。
【００１９】
本発明によれば、上記で定義されたものなどの式(I)化合物の中で、特に好ましい化合物は、以下の特徴の1つまたは組合せを有するものである。
- R1は、メチル、エチルまたはイソプロピル基を表し、
- R2は、塩素もしくは臭素原子またはメチル、エチル、イソプロピルもしくはtert-ブチル基を表し、
- R3は、水素原子、メチル基または-WNR6R7基(WはC(O)を表し、R6はメチル基を表し、R7は、シクロヘキシル基またはフェニル基を表す)を表し、
- R4およびR'4は、同じであり、エチルまたはn-プロピル基を表し、あるいはR4およびR'4は、互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル基を形成し、
- R5は、
- 非置換フェニル基または原子塩素もしくはフッ素、ならびに基メチル、エチル、n-ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ジおよびトリフルオロメトキシ、メトキシ、フェノキシおよびベンジルオキシの中から選択される1つ、2つもしくは3つの同じか異なる置換基で置換されているフェニル、
- sec-ブチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、4位において3個のフッ素原子で置換されているn-ブチル基、3位において3個のフッ素原子で置換されているn-プロピル基、4位においてヒドロキシル基で置換されているn-ブチル基、または3位においてヒドロキシル基で置換されているn-プロピル基、
- -CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基、
- 基-(CH2)n-Ar(nは1または2に等しく、Arは、非置換フェニル基または、好ましくはメタもしくはパラ位において、メチル、トリフルオロメチルもしくはメトキシ基またはフッ素原子で一置換されているフェニルを表す)
の中から選択される基を表す。
【００２０】
本発明によれば、上記で定義されたものなどの式(I)の化合物の中で、より特に好ましい化合物は、以下の特徴の1つ、または組合せ(1つがその他のものを除外しない場合)を有するものである。
- R1=R2=iPrであり、R3=Hであり;
- R1=R2=Etであり、R3=Hであり;
- R4およびR'4は、互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成し;
- R5は、非置換フェニル基、あるいはメタもしくはパラ位において、塩素もしくはフッ素原子で、またはメチルもしくはメトキシ基で置換されているフェニルを表し
- Y=C(O)である。
【００２１】
以下の化合物、ならびにこれらの薬剤として許容される塩、溶媒和物および水和物およびこれらの配座異性体または回転異性体が特に好ましい。
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル)アセトアミド、化合物(I.1)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロペンチルを形成し;R5=Phである)
【００２２】
【化２】
2010538045.tif 000004
【００２３】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.2)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=Phである)
【００２４】
【化３】
2010538045.tif 000005
【００２５】
- N-(シクロヘキシル)-4-[2-(2,4-ジオキソ-1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]-アセチルアミノ]-3,5,N-トリメチルベンズアミド、化合物(I.3)(Y=C(O)であり;R1=R2=Meであり;R3=WNR6R7であり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=Phであり;R6=Meであり;R7=シクロヘキシルであり;W=C(O)である)
【００２６】
【化４】
2010538045.tif 000006
【００２７】
- 4-[2-(2,4-ジオキソ-1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセチルアミノ]-3,5,N-トリメチル-N-フェニルベンズアミド、化合物(I.4)(Y=C(O)であり;R1=R2=Meであり;R3=WNR6R7であり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=Ph、R6=Meであり;R7=Phであり;W=C(O)である)
【００２８】
【化５】
2010538045.tif 000007
【００２９】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(4-オキソ-1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-アセトアミド、化合物(I.5)(Y=CH2であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=Phである)
【００３０】
【化６】
2010538045.tif 000008
【００３１】
- 2-[1-(4-クロロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]-N-(2,6-ジ-イソプロピルフェニル)アセトアミド、化合物(I.6)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-Cl-Phである)
【００３２】
【化７】
2010538045.tif 000009
【００３３】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ-[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.7)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-F-Phである)
【００３４】
【化８】
2010538045.tif 000010
【００３５】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.8)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-MeO-Phである)
【００３６】
【化９】
2010538045.tif 000011
【００３７】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.6]ウンデス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.9)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘプチルを形成し;R5=Phである)
【００３８】
【化１０】
2010538045.tif 000012
【００３９】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.10)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘプチルを形成し;R5=4-Me-Phである)
【００４０】
【化１１】
2010538045.tif 000013
【００４１】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.11)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=3-F-Phである)
【００４２】
【化１２】
2010538045.tif 000014
【００４３】
- 2-[1-(3-クロロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]-N-(2,6-ジ-イソプロピルフェニル)アセトアミド、化合物(I.12)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=3-Cl-Phである)
【００４４】
【化１３】
2010538045.tif 000015
【００４５】
- 2-(1-シクロペンチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピル-フェニル)アセトアミド、化合物(I.13)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=シクロペンチルである)
【００４６】
【化１４】
2010538045.tif 000016
【００４７】
- 2-[1-シクロヘキシル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピル-フェニル)アセトアミド、化合物(I.14)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=シクロヘキシルである)
【００４８】
【化１５】
2010538045.tif 000017
【００４９】
- 2-[1-(シクロヘプチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-N-(2,6-ジ-イソプロピルフェニル)アセトアミド、化合物(I.15)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=シクロヘプチルである)
【００５０】
【化１６】
2010538045.tif 000018
【００５１】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-m-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.16)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=3-Me-Phである)
【００５２】
【化１７】
2010538045.tif 000019
【００５３】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル]アセトアミド、化合物(I.17)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロペンチルを形成し;R5=4-F-Phである)
【００５４】
【化１８】
2010538045.tif 000020
【００５５】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.18)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=3-MeO-Phである)
【００５６】
【化１９】
2010538045.tif 000021
【００５７】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(2-フルオロフェニル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.19)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=2-F-Phである)
【００５８】
【化２０】
2010538045.tif 000022
【００５９】
- 2-[1-(2-クロロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]-N-(2,6-ジ-イソプロピルフェニル)アセトアミド、化合物(I.20)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=2-Cl-Phである)
【００６０】
【化２１】
2010538045.tif 000023
【００６１】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-o-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.21)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=2-Me-Phである)
【００６２】
【化２２】
2010538045.tif 000024
【００６３】
- 2-(1-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピル-フェニル)アセトアミド、化合物(I.22)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=(CH2)n-Arであり;n=1であり;Ar=Phである)
【００６４】
【化２３】
2010538045.tif 000025
【００６５】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-フェネチル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.23)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=(CH2)n-Arであり;n=1であり;Ar=Phである)
【００６６】
【化２４】
2010538045.tif 000026
【００６７】
- 2-[1-(4-クロロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル]-N-(2,6-ジ-イソプロピルフェニル)アセトアミド、化合物(I.24)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロペンチルを形成し;R5=4-Cl-Phである)
【００６８】
【化２５】
2010538045.tif 000027
【００６９】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.25)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=n-Prである)
【００７０】
【化２６】
2010538045.tif 000028
【００７１】
- 2-(1-ブチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピル-フェニル)アセトアミド、化合物(I.26)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=n-Buである)
【００７２】
【化２７】
2010538045.tif 000029
【００７３】
- 2-(1-シクロヘキシルメチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-N-(2,6-ジ-イソプロピルフェニル)アセトアミド、化合物(I.27)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=CH2-シクロヘキシルである)
【００７４】
【化２８】
2010538045.tif 000030
【００７５】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(1-イソブチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.28)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=2-Me-Prである)
【００７６】
【化２９】
2010538045.tif 000031
【００７７】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-ペンチル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.29)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=n-ペンチルである)
【００７８】
【化３０】
2010538045.tif 000032
【００７９】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(1-ヘプチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.30)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=n-ヘプチルである)
【００８０】
【化３１】
2010538045.tif 000033
【００８１】
- 2-(1-シクロプロピルメチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-N-(2,6-ジ-イソプロピルフェニル)アセトアミド、化合物(I.31)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=CH2-シクロプロピルである)
【００８２】
【化３２】
2010538045.tif 000034
【００８３】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(2,2-ジメチルプロピル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.32)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=2,2-ジメチルプロピルである)
【００８４】
【化３３】
2010538045.tif 000035
【００８５】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(2-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.33)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=2-MeO-Phである)
【００８６】
【化３４】
2010538045.tif 000036
【００８７】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル)アセトアミド、化合物(I.34)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロペンチルを形成し;R5=4-Me-Phである)
【００８８】
【化３５】
2010538045.tif 000037
【００８９】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(1-ヘキシル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.35)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=n-ヘキシルである)
【００９０】
【化３６】
2010538045.tif 000038
【００９１】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-エチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.36)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-Et-Phである)
【００９２】
【化３７】
2010538045.tif 000039
【００９３】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-エチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル]アセトアミド、化合物(I.37)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロペンチルを形成し;R5=4-Et-Phである)
【００９４】
【化３８】
2010538045.tif 000040
【００９５】
- 2-[1-(4-ブチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]-N-(2,6-ジ-イソプロピルフェニル)アセトアミド、化合物(I.38)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-Bu-Phである)
【００９６】
【化３９】
2010538045.tif 000041
【００９７】
- 2-(4,4-ジエチル-2,5-ジオキソ-3-p-トリルイミダゾリジン-1-イル)-N-(2,6-ジイソプロピル-フェニル)アセトアミド、化合物(I.39)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4=R'4=Etであり;R5=4-Me-Phである)
【００９８】
【化４０】
2010538045.tif 000042
【００９９】
- 2-[1-(4-ブチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル]-N-(2,6-ジ-イソプロピルフェニル)アセトアミド、化合物(I.40)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロペンチルを形成し;R5=4-Bu-Phである)
【０１００】
【化４１】
2010538045.tif 000043
【０１０１】
- 2-[1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル]-N-(2,6-ジ-イソプロピルフェニル)アセトアミド、化合物(I.41)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロペンチルを形成し;R5=4-BnO-Phである)
【０１０２】
【化４２】
2010538045.tif 000044
【０１０３】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.42)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-ヒドロキシメチル-Phである)
【０１０４】
【化４３】
2010538045.tif 000045
【０１０５】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(1-ノニル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.43)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=n-ノニルである)
【０１０６】
【化４４】
2010538045.tif 000046
【０１０７】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(1-オクチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.44)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=n-オクチルである)
【０１０８】
【化４５】
2010538045.tif 000047
【０１０９】
- 2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-N-(2,4,6-トリメチル-フェニル)アセトアミド、化合物(I.45)(Y=C(O)であり;R1=R2=R3=Meであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-Me-Phである)
【０１１０】
【化４６】
2010538045.tif 000048
【０１１１】
- N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.46)(Y=C(O)であり;R1=Meであり;=R2=Clであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-Me-Phである)
【０１１２】
【化４７】
2010538045.tif 000049
【０１１３】
- 2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-N-(2-イソプロピル-6-メチルフェニル)アセトアミド、化合物(I.47)(Y=C(O)であり;R1=Meであり;R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-Me-Phである)
【０１１４】
【化４８】
2010538045.tif 000050
【０１１５】
- N-(2,6-ジエチルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-アセトアミド、化合物(I.48)(Y=C(O)であり;R1=R2=Etであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-Me-Phである)
【０１１６】
【化４９】
2010538045.tif 000051
【０１１７】
- N-(2,6-ジエチル-4-メチルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.49)(Y=C(O)であり;R1=R2=Etであり;R3=Meであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-Me-Phである)
【０１１８】
【化５０】
2010538045.tif 000052
【０１１９】
- N-(2-クロロ-4,6-ジメチルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.50)(Y=C(O)であり;R1=Meであり;R2=Clであり;R3=Meであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-Me-Phである)
【０１２０】
【化５１】
2010538045.tif 000053
【０１２１】
- N-(2,6-ジエチルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-フェネチル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.51)(Y=C(O)であり;R1=R2=Etであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=(CH2)n-Arであり;n=2であり;Ar=Phである)
【０１２２】
【化５２】
2010538045.tif 000054
【０１２３】
- N-(2-ブロモ-4,6-ジメチルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.52)(Y=C(O)であり;R1=Meであり;R2=Brであり;R3=Meであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-Me-Phである)
【０１２４】
【化５３】
2010538045.tif 000055
【０１２５】
- N-(2-tert-ブチル-6-メチルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.53)(Y=C(O)であり;R1=Meであり;R2=tBuであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-Me-Phである)
【０１２６】
【化５４】
2010538045.tif 000056
【０１２７】
- N-(2,6-ジエチルフェニル)-2-[1-(4-エチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.54)(Y=C(O)であり;R1=R2=Etであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-Et-Phである)
【０１２８】
【化５５】
2010538045.tif 000057
【０１２９】
- N-(2,6-ジエチルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.55)(Y=C(O)であり;R1=R2=Etであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=n-Prである)
【０１３０】
【化５６】
2010538045.tif 000058
【０１３１】
- 2-[1-(4-ブチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]-N-(2,6-ジエチル-フェニル)アセトアミド、化合物(I.56)(Y=C(O)であり;R1=R2=Etであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-Bu-Phである)
【０１３２】
【化５７】
2010538045.tif 000059
【０１３３】
- N-(2,6-ジエチルフェニル)-2-[1-(4-エチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル]アセトアミド、化合物(I.57)(Y=C(O)であり;R1=R2=Etであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロペンチルを形成し;R5=4-Et-Phである)
【０１３４】
【化５８】
2010538045.tif 000060
【０１３５】
- N-(2,6-ジエチルフェニル)-2-(1-ヘプチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.58)(Y=C(O)であり;R1=R2=Etであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=n-ヘプチルである)
【０１３６】
【化５９】
2010538045.tif 000061
【０１３７】
- N-(2,6-ジエチルフェニル)-2-(1-イソブチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.59)(Y=C(O)であり;R1=R2=Etであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=2-Me-Prである)
【０１３８】
【化６０】
2010538045.tif 000062
【０１３９】
- 2-[1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]-N-(2,6-ジ-イソプロピルフェニル)アセトアミド、化合物(I.60)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-BnO-Phである)
【０１４０】
【化６１】
2010538045.tif 000063
【０１４１】
- 2-[1-(4-クロロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル]-N-(2,6-ジ-エチルフェニル)アセトアミド、化合物(I.61)(Y=C(O)であり;R1=R2=Etであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロペンチルを形成し;R5=4-Cl-Phである)
【０１４２】
【化６２】
2010538045.tif 000064
【０１４３】
- 2-[1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]-N-(2,6-ジ-エチルフェニル)アセトアミド、化合物(I.62)(Y=C(O)であり;R1=R2=Etであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-BnO-Phである)
【０１４４】
【化６３】
2010538045.tif 000065
【０１４５】
- 2-(1-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)-N-(2,6-ジエチルフェニル)-アセトアミド、化合物(I.63)(Y=C(O)であり;R1=R2=Etであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=(CH2)n-Arであり;n=1であり;Ar=Phである)
【０１４６】
【化６４】
2010538045.tif 000066
【０１４７】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[2,4-ジオキソ-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.64)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-CF3-Phである)
【０１４８】
【化６５】
2010538045.tif 000067
【０１４９】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.65)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=3-CF3-Phである)
【０１５０】
【化６６】
2010538045.tif 000068
【０１５１】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[2,4-ジオキソ-1-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.66)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=2-CF3-Phである)
【０１５２】
【化６７】
2010538045.tif 000069
【０１５３】
- 2-[1-(4-ジフルオロメトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、化合物(I.67)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-CHF2O-Phである)
【０１５４】
【化６８】
2010538045.tif 000070
【０１５５】
- 2-[1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]-N-(2,6-ジイソプロピル-フェニル)アセトアミド、化合物(I.68)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-CF3O-Phである)
【０１５６】
【化６９】
2010538045.tif 000071
【０１５７】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3,4-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.69)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=3,4-diMe-Phである)
【０１５８】
【化７０】
2010538045.tif 000072
【０１５９】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(2,4-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.70)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=2,4-diMe-Phである)
【０１６０】
【化７１】
2010538045.tif 000073
【０１６１】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.71)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=3-F-4-Me-Phである)
【０１６２】
【化７２】
2010538045.tif 000074
【０１６３】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.72)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-Me-3-CF3-Phである)
【０１６４】
【化７３】
2010538045.tif 000075
【０１６５】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.73)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=3,5-diF-4-Me-Phである)
【０１６６】
【化７４】
2010538045.tif 000076
【０１６７】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.74)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=2-F-4-Me-Phである)
【０１６８】
【化７５】
2010538045.tif 000077
【０１６９】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.75)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-F-3-Me-Phである)
【０１７０】
【化７６】
2010538045.tif 000078
【０１７１】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.76)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-Cl-3-Me-Phである)
【０１７２】
【化７７】
2010538045.tif 000079
【０１７３】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[2,4-ジオキソ-1-(3-フェノキシフェニル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.77)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-PhO-Phである)
【０１７４】
【化７８】
2010538045.tif 000080
【０１７５】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,5-ジオキソ-4,4-ジプロピル-3-p-トリルイミダゾリジン-1-イル)アセトアミド、化合物(I.78)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4=R'4=nPrであり;R5=4-Me-Phである)
【０１７６】
【化７９】
2010538045.tif 000081
【０１７７】
- 2-(4,4-ジブチル-2,5-ジオキソ-3-p-トリルイミダゾリジン-1-イル)-N-(2,6-ジイソプロピル-フェニル)アセトアミド、化合物(I.79)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4=R'4=nBuであり;R5=4-Me-Phである)
【０１７８】
【化８０】
2010538045.tif 000082
【０１７９】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[2,4-ジオキソ-1-(4,4,4-トリフルオロブチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.80)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4,4,4-FFF-nBuである)
【０１８０】
【化８１】
2010538045.tif 000083
【０１８１】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[2,4-ジオキソ-1-(4,4,4-トリフルオロプロピル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.81)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=3,3,3-FFF-nPrである)
【０１８２】
【化８２】
2010538045.tif 000084
【０１８３】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.82)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=3-OH-nPrである)
【０１８４】
【化８３】
2010538045.tif 000085
【０１８５】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3-ヒドロキシブチル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.83)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=4-OH-nBuである)
【０１８６】
【化８４】
2010538045.tif 000086
【０１８７】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-フルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.84)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=(CH2)n-Arであり;n=1であり;Ar=4F-Phである)
【０１８８】
【化８５】
2010538045.tif 000087
【０１８９】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-メチルベンジル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.85)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=(CH2)n-Arであり;n=1であり;Ar=4Me-Phである)
【０１９０】
【化８６】
2010538045.tif 000088
【０１９１】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[2,4-ジオキソ-1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.86)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=(CH2)n-Arであり;n=1であり;4CF3-Phである)
【０１９２】
【化８７】
2010538045.tif 000089
【０１９３】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3-メチルベンジル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.87)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=(CH2)n-Arであり;n=1であり;Ar=3Me-Phである)
【０１９４】
【化８８】
2010538045.tif 000090
【０１９５】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3-フルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.88)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=(CH2)n-Arであり;n=1であり;Ar=3F-Phである)
【０１９６】
【化８９】
2010538045.tif 000091
【０１９７】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3-メトキシベンジル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.89)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=(CH2)n-Arであり;n=1であり;Ar=3MeO-Phである)
【０１９８】
【化９０】
2010538045.tif 000092
【０１９９】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルベンジル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.90)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=(CH2)n-Arであり;n=1であり;Ar=3CF3-Phである)
【０２００】
【化９１】
2010538045.tif 000093
【０２０１】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(2-メチルベンジル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.91)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=(CH2)n-Arであり;n=1であり;Ar=2-Me-Phである)
【０２０２】
【化９２】
2010538045.tif 000094
【０２０３】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(2-フルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.92)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=(CH2)n-Arであり;n=1であり;Ar=2F-Phである)
【０２０４】
【化９３】
2010538045.tif 000095
【０２０５】
- N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[2,4-ジオキソ-1-(2-トリフルオロメチルベンジル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル]アセトアミド、化合物(I.93)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrでありR3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=(CH2)n-Arであり;n=1であり;Ar=3CF3-Phである)
【０２０６】
【化９４】
2010538045.tif 000096
【０２０７】
本発明による化合物の塩は、当業者には既知の技術により調製される。本発明による式(I)の化合物の塩は、式(I)の化合物の適した分離または結晶化を可能にする無機酸または有機酸との塩、および薬剤として許容される塩を含む。適当な酸として、ピクリン酸、シュウ酸または光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸、および塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩およびパラトルエンスルホン酸塩などの生理学的に許容される塩を形成するものを挙げることができ、塩酸塩が好ましい。
【０２０８】
溶媒和物または水和物は、合成工程の最後に直接得てもよく、化合物(I)は、水和物、例えばモノまたは半水和物または反応もしくは精製溶媒の溶媒和物の形態で単離される。
【０２０９】
式(I)の化合物は、任意の従来の精製技術、例えば結晶化またはカラムクロマトグラフィーによる精製によって精製することができる。
【０２１０】
本発明による式(I)の化合物が、1つまたは複数の不斉炭素を有する場合、この化合物の光学異性体は、本発明の一体の部分である。即ち、式(I)の化合物は、純粋な異性体または任意の割合の異性体の混合物で見出すことができる。
【０２１１】
配座異性体とは、それぞれが分子実体の明確な最小位置エネルギーに対応する配座で特徴付けられる、1組の配座立体異性体の一要素を意味するものと理解される。
【０２１２】
回転異性体とは、単結合の周りの制限された回転から生じる配座異性体の集合の一要素を意味するものと理解される。
【０２１３】
本発明による式(I)の化合物は、以下のスキーム1に従って調製することができ、ここで、Y、R1、R2、R3、R4、R'4およびR5は式(I)の化合物に対して定義された通りである。
【０２１４】
【化９５】
2010538045.tif 000097
【０２１５】
式(I)の化合物は、塩基の存在下、式(1)のイミダゾリジノンまたはイミダゾリジンジオンを式(2)のクロロアセトアミドに付加することによって、スキーム1が説明するようにおよび類推、例えば、Dunbar, B.ら、Pharmazie 2005、57(7)、438、Pinza, M.ら、J Med Chem 1993、36(26)、4214、Coudert, P.ら、Pharm Acta Helv. 1991、66(5-6)、155またはUsifoh, C. O.;Arch Pharm、2001、334(11)、366に記載された反応によって調製することができる。
【０２１６】
一般式1のイミダゾリジノンまたはイミダゾリジンジオンは、以下のスキーム2に従って調製することができ、ここで、Y、R4、R'4およびR5は、式(I)の化合物に対して定義された通りである。
【０２１７】
【化９６】
2010538045.tif 000098
【０２１８】
式(1)の化合物は、式(3)のケトンから出発して得られる。後者をトリメチルシリルシアニドの存在下、先ず式(4)のアミンまたはアニリンと、例えば、Matsumoto, K.ら、Helv Chim Acta 2005、88(7)、1734〜1753またはNieto, M. J.ら、J Comb Chem 2005、7(2)、258〜263に記載された条件により反応させて、式(5)のニトリル化合物を得る。酸の存在下、このニトリル官能基を、例えばBeths R. L.ら、J. Chem. Soc.、1927、1310に記載された条件下で加水分解することにより、式(6)の一級アミドが得られることが可能になる。Y=CH2の場合、Fueloep, Fら、Pharmazie 1992、47(3)、168またはChen, F. L.; Sung, K.; J Heterocycl Chem 2004、41(5)、697に記載された通りに、ホルムアルデヒドの存在下で、あるいはY=C(O)の場合、Papadopoulos, E. P.; J Org Chem 1977、42、3925に記載された通りに、適当なアリールイソシアネートの存在下で環化すると、式(1)のそれぞれイミダゾリジノンまたはイミダゾリジンジオンが得られることが可能になる。
【０２１９】
一般式(2)のクロロアセトアミドは、例えば、Davion, Y.ら、Heterocycles 2004、63(5)、1093またはJuaristy, E.ら、J Org Chem 1999、64(8)、2914に記載された通りに、塩基およびクロロアセチルクロライドの存在下で、式(7)のアニリンから出発するアミド化反応により以下のスキーム3に例示されるように調製することができ、ここでR1、R2およびR3は、式(I)の化合物に対して定義された通りである。
【０２２０】
【化９７】
2010538045.tif 000099
【０２２１】
アニリン(7)は、市販の化合物であるか、または当業者には既知の技術に従って調製される。
【０２２２】
この工程で使用される反応中間体中に場合によって存在する官能基は、期待される化合物の確実な合成を確かにする保護基によって、恒久的にあるいは一時的に保護することができる。保護および脱保護反応は、当業者には既知の技術により実施される。アミン、アルコールまたはカルボン酸の一時的な保護基は、「Protective Groups in Organic Chemistry」、McOmie J. W. F.編、Plenum Press、1973、「Protective Groups in Organic Synthesis」第2版、Greene T. W. and Wuts P. G. M.、John Wiley and Sons編、1991および「Protecting Groups」、Kocienski P. J.、1994、Georg Thieme Ver1agに記載されたものなどの保護基を意味するものと理解される。
【０２２３】
本発明による化合物(I)、ならびにこれらの薬剤として許容される塩、溶媒和物および/または水和物は、酵素SOAT-1についての阻害特性を有する。この酵素SOAT-1についての阻害活性は、実施例64に記載されているように、一次酵素試験HepG2により測定される。本発明による好ましい化合物は、1000nM以下、好ましくは300nM以下、有利には100nMまたはさらに50nM以下の、酵素の応答の50%を阻害するのを可能にする濃度(IC50)を有する。
【０２２４】
本発明の主題は同様に、薬物としての上記のものなどの式(I)の化合物およびこれらの薬剤として許容される塩、薬剤として許容される溶媒和物および/または水和物である。
【０２２５】
本発明の主題は、脂漏過多、座瘡、脂漏性皮膚炎などの皮脂腺の障害、アトピー性皮膚炎または酒さ、眼球酒さなどの眼球の病態、眼瞼炎、マイボーム腺炎、霰粒腫などのマイボーム腺の障害、ドライアイ、結膜炎または角結膜炎、あるいはさらに高コレステロール血症、動脈硬化症またはアルツハイマー病などの病態を予防および/または治療する薬物の製造のための少なくとも1種の式(I)の化合物、ならびにさらにその塩、薬剤として許容される溶媒和物および/または水和物の使用である。本発明による化合物は、座瘡の治療を対象とする薬剤組成物を製造するのに特に適している。即ち、本発明による化合物は、上に挙げた病態の治療に使用するのに適している。
【０２２６】
本発明の主題は同様に、上記で定義されたものなどの少なくとも1種の式(I)の化合物、あるいはその塩の1つ、薬剤として許容される溶媒和物および/または水和物を生理学的に許容される担体中に含む医薬品または化粧品組成物である。したがって、本発明による組成物は、生理学的に許容される担体あるいは投与の方式で所望され、選択される化粧品または医薬品の形態により選択される少なくとも1つの生理学的にまたは薬剤として許容される賦形剤を含む。
【０２２７】
担体または生理学的に許容される媒体とは、皮膚、粘膜および/または皮膚付属器と適合性がある担体を意味するものと理解される。
【０２２８】
本発明による組成物の投与は、経腸、非経口、直腸内、局所的または眼球経路によって実施することができる。好ましくは、この薬剤組成物は、局所的経路による適用に適した形態でパックされる。
【０２２９】
経腸の経路によるこの組成物、より特定すれば薬剤組成物は、錠剤、カプセル剤、被覆錠剤、シロップ剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、エマルジョン、制御放出を可能にするマイクロスフェアもしくはナノスフェアまたは脂質もしくはポリマー小胞体の形態で存在することができる。非経口経路によるこの組成物は、潅流もしくは注入のための溶液または懸濁液の形態で存在することができる。
【０２３０】
本発明による化合物は、所望の治療的、予防的または美容効果を得るのに十分な量の本発明による化合物を含む。本発明による化合物は、通常、およそ0.001mg/kg〜100mg/kg体重の1日量で1〜3回で投与される。この化合物は、全身性経路によって、組成物の重量に対して通常0.001から10重量%の間、好ましくは0.01から2重量%の間の濃度で使用される。
【０２３１】
局所的経路による本発明による薬剤組成物は、より特定すれば、皮膚および粘膜の治療を対象とし、軟膏剤、クリーム剤、乳液、ポマード、散剤、含浸綿棒、合成洗剤、溶液、ゲル、スプレー剤、泡剤、懸濁剤、ローション、スティック、シャンプー、または洗浄基剤の形態で存在することができる。この薬剤組成物は同様に、制御放出を可能にするマイクロスフェアもしくはナノスフェアまたは脂質もしくはポリマー小胞体の懸濁液あるいはポリマーパッチ剤およびヒドロゲルの形態で存在することができる。局所的経路によるこの組成物は、無水の形態、水性の形態またはエマルジョンの形態で存在することができる。
【０２３２】
この化合物は、局所的経路によって、組成物の総重量に対して通常0.001から10重量%の間、好ましくは0.01から2重量%の間の濃度で使用される。
【０２３３】
本発明による式(I)の化合物、ならびにこれらの塩、薬剤として許容される溶媒和物および/または水和物は同様に、化粧品分野で、特に身体および毛髪の衛生ならびにより特定すれば脂ぎった皮膚または脂ぎった毛髪または脂ぎった頭皮を抑制するまたは防止するために用途を見出す。
【０２３４】
したがって、本発明の主題は同様に、生理学的に許容される担体中に、少なくとも1種の式(I)の化合物を、場合によって塩、薬剤として許容される溶媒和物および/または水和物の形態で含む組成物の、身体または毛髪の衛生のための美容使用である。
【０２３５】
化粧品として許容される担体中に、少なくとも1種の式(I)の化合物あるいはその塩の1つ、薬剤として許容される溶媒和物および/または水和物を含む本発明による化粧品組成物は、特に、クリーム、乳液、ローション、ゲル、軟膏、ポマード、マイクロスフェアもしくはナノスフェアまたは脂質もしくはポリマー小胞体の懸濁液、含浸綿棒、溶液、スプレー、泡剤、スティック、石鹸、シャンプーまたは洗浄基剤の形態で存在することができる。
【０２３６】
化粧品組成物中の式(I)の化合物の濃度は、組成物の総重量に対して0.001から3重量%の間である。
【０２３７】
前述のものなどの医薬品および化粧品組成物は、さらに、不活性添加剤、またはさらに薬剤組成物が関係する限り薬力学的に活性な添加剤、あるいはこれらの添加剤の組合せ、特に、
- 湿潤剤;
- 味覚向上剤;
- パラヒドロキシ安息香酸のエステルなどの防腐剤;
- 安定剤;
- 湿度調整剤;
- pH調整剤;
- 浸透圧調整剤;
- 乳化剤;
- UV-AおよびUV-Bフィルター;
- α-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロキシ-トルエン、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノールまたはある種の金属キレート化剤などの酸化防止剤;
- 皮膚軟化剤;
- グリセロール、PEG400、チアモルホリノンおよびその誘導体または尿素などの水和剤;
- カロテノイド、特にβ-カロテン;
- 乳酸、マレイン酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸およびアスコルビン酸、およびこれらの塩、アミドまたはエステルなどのα-ヒドロキシ酸およびα-ケト酸またはこれらの誘導体、あるいはサリチル酸およびその塩、アミドまたはエステルなどのβ-ヒドロキシ酸またはこれらの誘導体
を含むことができる。
【０２３８】
当然のことながら、当業者であれば、これらの組成物に添加する可能性のある化合物(複数可)を選択するのに、本発明に本質的に有利には付属する特性が、考えることができる添加によって改変されないまたは実質的に改変されないように注意を向けよう。
【０２３９】
さらに、一般に、式(I)の化合物について上記に示すものと同じ優先は、本発明の化合物を使用する薬物、化粧品、医薬品および使用組成物に必要な変更を加えて適用される。
【０２４０】
例示の目的で、少しも限定的な性質はなく、本発明による式(I)の活性化合物の調製のいくつかの実施例、およびこのような化合物の生物学的活性の結果を以下に示す。
【０２４１】
以下の略語が使用される。
Ph=フェニルであり;Bn=ベンジルであり;Me=メチルであり;Et=エチルであり;Pr=プロピルであり;iPr=イソプロピルであり;tBu=tert-ブチルであり;n-Pr=n-プロピルであり;n-Bu=n-ブチルであり;n-Pent=n-ペンチルであり;n-Hex=n-ヘキシルであり;n-Hept=n-ヘプチルであり;n-Oct=n-オクチルであり;n-Non=n-ノニルであり;M.p.=融点である。
【０２４２】
(実施例)
(実施例1)
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル)アセトアミド、化合物(I.1)(Y=C(O)であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=Phである)
【０２４３】
【化９８】
2010538045.tif 000100
【０２４４】
a. 2-クロロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド
トリエチルアミン222ml(1.59モル)を、2,6-ジイソプロピルフェニルアミン(出発生成物1)300ml(1.59モル)のジクロロメタン1l中の溶液に添加する。反応混合物を0℃まで冷却し、次いでクロロアセチルクロライド127ml(1.59モル)を一滴ずつ添加する。添加が終了した後、氷浴を取り外し、この媒体を20分間撹拌する。次いでこれを水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を回収し、水で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させる。この残渣をシリカケーキでろ過する(溶離液:ジクロロメタン)。ろ液を蒸発させ、次いでヘプタン中で磨砕する。2-クロロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド345gが、白色固体の形態で得られる。収率(%)=85%。融点=146〜8℃。
【０２４５】
b. 1-フェニルアミノシクロペンタンカルボニトリル
アニリン(出発生成物2)2.9ml(31.8mmol)を、シクロペンタノン(出発生成物3)2.6ml(29.4mmol)の酢酸30ml中の0℃の溶液に添加する。この溶液を15分間撹拌し、トリメチルシリルシアニド4ml(30mmol)を添加する。反応媒体を室温で一晩撹拌し、次いで、氷冷した水酸化アンモニウム溶液中に緩やかに注ぎ、同時にpHを塩基性に保持し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を回収し、水で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、次いでこの残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける(ヘプタン/酢酸エチル90/10、体積/体積)。1-フェニルアミノシクロペンタンカルボニトリル5gが、透明な茶色の油の形態で得られる。収率(%)=91%。
【０２４６】
c. 1-フェニルアミノシクロペンタンカルボキシルアミド
1-フェニルアミノシクロペンタンカルボニトリル5g(26.8mmol)を濃硫酸40ml中に溶解する。反応媒体を室温で48時間撹拌し、次いで氷中に緩やかに注ぎ、pHを水酸化ナトリウムで7〜8に合わせ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を回収し、水で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、この残渣をジクロロメタンおよびヘプタン中に沈殿させる。次いでこれをろ過し、乾燥させる。1-フェニルアミノシクロペンタンカルボキシルアミド4.6gが、白色固体の形態で得られる。収率(%)=84%。融点=159〜61℃。
【０２４７】
d. 1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2,4-ジオン
2,6-ジイソプロピルフェニルイソシアネート360μl(1.76mmol)を、1-フェニルアミノシクロペンタンカルボキシルアミド300mg(1.47mmol)のトルエン5ml中の溶液に添加する。反応媒体を密閉した反応器中でマイクロ波照射下、200℃で80分間撹拌する。トルエンを蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製する(ヘプタン、次いで酢酸エチルの百分率(%)を増大させて)。1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2,4-ジオン130mgが、ベージュ色固体の形態で得られる。収率(%)=38%。
【０２４８】
e. N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル)アセトアミド
炭酸カリウム80mg(0.57mmol)を、1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2,4-ジオン120mg(0.52mmol)および2-クロロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド145mg(0.57mmol)のジメチルホルムアミド20ml中の溶液に添加する。反応媒体を室温で24時間撹拌する。次いでこれを水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を回収し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させる。この残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける(ヘプタン、次いでヘプタン/酢酸エチル80/20、体積/体積)。N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-イル)アセトアミド120mgが、白色固体の形態で得られる。
収率=51%、融点=275〜7℃。
HPLC: 96.8%; 質量=447。
1H NMR (CDCl3; 400Mz): 1.21 (s, 6H); 1.23 (s, 6H); 1.55 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 2.03〜2.08 (m, 2H); 2.22〜2.26 (m, 2H); 3.06〜3.12 (m, 2H); 4.50 (s, 2H); 7.18〜7.21 (m, 2H); 7.28〜7.31 (m, 3H); 7.41〜7.49 (m, 3H)。
【０２４９】
(実施例2から4および6から63)
実施例2から4および6から63の合成が、以下の表によって説明されている。これらの化合物は、実施例1のステップaおよびbの出発生成物1、2および3を、以下の表に挙げられた生成物で置き換えることによって、同じ手順により合成される。これらの合成の収率は、考慮される一群の化合物に対して同等である。
【０２５０】
【表１−Ａ】
2010538045.tif 000101
【０２５１】
【表１−Ｂ】
2010538045.tif 000102
【０２５２】
【表１−Ｃ】
2010538045.tif 000103
【０２５３】
【表１−Ｄ】
2010538045.tif 000104
【０２５４】
【表１−Ｅ】
2010538045.tif 000105
【０２５５】
【表１−Ｆ】
2010538045.tif 000106
【０２５６】
【表１−Ｇ】
2010538045.tif 000107
【０２５７】
【表１−Ｈ】
2010538045.tif 000108
【０２５８】
【表１−Ｉ】
2010538045.tif 000109
【０２５９】
【表１−Ｊ】
2010538045.tif 000110
【０２６０】
(実施例5)
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(4-オキソ-1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド、化合物(I.5)(Y=CH2であり;R1=R2=iPrであり;R3=Hであり;R4およびR'4は、互いに結合してシクロヘキシルを形成し;R5=Phである)
【０２６１】
【化９９】
2010538045.tif 000111
【０２６２】
a/ 1-フェニルアミノシクロヘキサンカルボニトリル
アニリン1.4ml(15.3mmol)を、シクロヘキサノン1.3ml(12.5mmol)の酢酸20ml中の0℃の溶液に添加する。この溶液を10分間撹拌し、トリメチルシリルシアニド1.9ml(14.2mmol)を添加する。反応媒体を室温で一晩撹拌する。次いでこれを氷冷水酸化アンモニウムの溶液中に注ぎ、同時にpHを塩基性に保持し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を回収し、水で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで乾燥させる。この残渣をジクロロメタンおよびヘプタン中で沈殿させる。固体をろ過し、乾燥させる。1-フェニルアミノシクロヘキサンカルボニトリル2.2gが、白色の結晶の形態で得られる。収率(%)=88%、融点=67〜9℃。
【０２６３】
b/ 1-フェニルアミノシクロヘキサンカルボキシルアミド
1-フェニルアミノシクロヘキサンカルボニトリル5g(25mmol)を濃硫酸30ml中に溶解する。反応媒体を室温で48時間撹拌する。次いで、これを氷中に緩やかに注ぎ、pHを水酸化ナトリウムで7〜8に合わせ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を回収し、水で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、この残渣をジクロロメタンおよびヘプタン中で沈殿させる。次いでこれをろ過し、乾燥させる。1-フェニルアミノシクロヘキサンカルボキシルアミド5.13gが、白色固体の形態で得られる。収率(%)=94%、融点=145〜7℃。
【０２６４】
c/ 1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
1-フェニルアミノシクロヘキサンカルボキシルアミド300mg(1.37mmol)をメタノール10ml中に溶解する。ホルムアルデヒド3mlおよび触媒量のAPTSを添加する。反応媒体をマイクロ波により100℃で30分間加熱する。溶媒を蒸発させ、この残渣をジクロロメタンで溶解し、水で洗浄する。有機相を回収し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させる。この残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける(ヘプタン/酢酸エチル80/20、体積/体積)。1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-4-オン50mgが白色固体の形態で得られる。収率(%)=18%、融点=193〜5℃。
【０２６５】
d/ N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(4-オキソ-1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド
炭酸カリウム72mg(0.52mmol)を、1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-4-オン120mg(0.52mmol)および2-クロロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド(実施例laに記載された)132mg(0.52mmol)のメチルエチルケトン20ml中の溶液に添加する。反応媒体を室温で12時間、次いで還流で6時間撹拌する。次いで、この媒体をろ過し、次いで残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける(ヘプタン次いでヘプタン/酢酸エチル50/50、体積/体積)。N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(4-オキソ-1-フェニル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デス-3-イル)アセトアミド135mgが、白色固体の形態で得られる。
収率=58%、融点=251〜3℃。
HPLC: 98.7%; 質量: 446。
1H NMR (CDCl3, 400Mz): 1.20 (s, 12H); 1.36〜1.37 (m, 1H); 1.71〜1.74 (m, 2H); 1.81〜1.84 (m, 2H); 2.09〜2.14 (m, 2H); 2.25〜2.28 (m, 2H); 3.03〜3.05 (m, 2H); 4.26〜4.27 (d, 2H); 4.90〜4.91 (d, 2H); 6.97 (s, 3H); 7.19〜7.20 (m, 2H); 7.33 (m, 3H); 7.84 (s, 1H)。
【０２６６】
(実施例64)
生物学的試験
本発明による式(I)の化合物を、以下の出版物:「Identification of ACAT1- and ACAT2-specific inhibitors using a novel, cell-based fluorescence assay: individual ACAT uniqueness」、J. Lipid Res. (2004) 45巻、378〜386頁によって着想の元となった、酵素ACAT-1に対するその阻害作用の評価を可能にする試験にかけてきた。
【０２６７】
この試験の原理は、NBD-コレステロール、その環境によりその蛍光が決まるコレステロールの類似体の使用に基づいている。NBD-コレステロールは、極性環境中に存在する場合弱い蛍光性であるが、無極性環境の場合強い蛍光性である。遊離のNBD-コレステロールは、それ自体細胞膜中に位置し、この極性環境において弱い蛍光性である。NBD-コレステロールがACATによってエステル化された場合、NBD-コレステロールのエステルは、それ自体無極性の脂質液滴中に位置し、この場合強い蛍光性である。
【０２６８】
以下の方法を適用する:透明基底部を備えた黒色96ウェルプレート中で、NBD-コレステロール(1μg/ml)および試験する式(I)の化合物の存在下、HepG2細胞をウェル当たり30000個の細胞の割合でインキュベートする。5%CO2下、37℃で6時間インキュベーション後、媒体を反転させることによって除去し、細胞を100μlのPBSで2回洗浄する。50μlの溶解バッファ(NaPO410mM、Igepal 1%)を添加後、プレートを5分間撹拌し、FUSION装置(Perkin-Elmer)で蛍光を読み取る(励起490nm、発光540nm)。例示として、化合物(I.1)に対して3.2nMのIC50が得られ、化合物(I.7)に対して0.8nMのIC50が得られ、化合物(I.10)に対して0.2nMのIC50が得られ、化合物(I.14)に対して4.8nMのIC50が得られ、化合物(I.23)に対して5.6nMのIC50が得られ、化合物(I.26)に対して2.5nMのIC50が得られ、化合物(I.39)に対して0.7nMのIC50が得られ、化合物(I.46)に対して5.1nMのIC50が得られ、化合物(I.52)に対して5.3nMのIC50が得られ、化合物(I.61)に対して2.7nMのIC50が得られる。
【０２６９】
(実施例65)
製剤
本発明による化合物をベースとする様々な実際の製剤を以下に示す。
【０２７０】
A-経口経路
(a)0.2g錠剤
- 化合物(I.3)                     0.01g
- デンプン                       0.114g
- リン酸二カルシウム             0.020g
- シリカ                         0.020g
- ラクトース                     0.030g
- タルク                         0.010g
- ステアリン酸マグネシウム       0.005g
【０２７１】
(b)5mlアンプル中の飲料懸濁液
- 化合物(I.1)                      0.001g
- グリセロール                    0.500g
- 70%ソルビトール                0.500g
- ナトリウムサッカリネート        0.010g
- p-ヒドロキシ安息香酸メチル      0.040g
- 香味料                          適量
- 精製水                          5mlにする適量
【０２７２】
B-局所的経路
(c)軟膏剤
- 化合物(I.2)                      0.300g
- 白色ワセリンコーデックス        100gにする適量
【０２７３】
(d)ローション剤
- 化合物(I.4)                       0.100g
- ポリエチレングリコール(PEG400)  69.900g
- 95%エタノール                   30.000g
【０２７４】
(e)疎水性軟膏剤
- 化合物(I.1)                            0.300g
- ミリスチン酸イソプロピル              36.400g
- シリコーン油(「Rhodorsil 47 V 300」)   36.400g
- ミツロウ                              13.600g
- シリコーン油(「Abil 300.000cst」)      100gにする適量
【０２７５】
(f)非イオン性水中油型クリーム剤
- 化合物(I.2)                          1.000g
- セチルアルコール                    4.000g
- グリセロールモノステアレート        2.500g
- PEG50ステアレート                 2.500g
- シアバター                          9.200g
- プロピレングリコール                2.000g
- p-ヒドロキシ安息香酸メチル           0.075g
- p-ヒドロキシ安息香酸プロピル         0.075g
- 無菌脱塩水                           100gにする適量
【国際調査報告】
2010538045.tif 000113
2010538045.tif 000114
2010538045.tif 000115
2010538045.tif 000116