(57)【要約】式（Ｉ）：2010517960.tif 000042          （Ｉ）［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２１およびｍは、明細書の記載と同義である］で示される化合物またはその塩が提供される。医薬として、ならびに神経学的および神経精神病学的障害、特に、精神病、認知症または注意力欠如障害の治療のための医薬の製造における化合物の使用も開示されている。さらに、本発明は、化合物を含む医薬組成物および組み合わせを開示する。
2010517960.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010517960.tif 000040
［式中：
（５員の含窒素環中）
【化２】
2010517960.tif 000041
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲａＲｂ（式中：ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲｃＲｄ（式中：ＲｃおよびＲｄは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲｅＲｆ（式中：ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択されるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲｇＲｈ（式中：ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ５は。水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＦ３から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）、またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；
ｍは、０、１または２から選択され；
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；および
Ｒ２１は、Ｈまたはフルオロから選択される］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＦである、請求項１−２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨである、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がハロである、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がＦである、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＨである、請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がＨ、メチル、メトキシ、またはハロから選択される、請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がメトキシまたはＣｌである、請求項１−８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７がＨである、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが１である、請求項１−１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８がＨである、請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２１がＨである、請求項１−１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−イル｝アセトアミドからなる群より選択される、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
療法に用いる請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いる請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
障害が、統合失調症、認知症または注意力欠如障害を含む、精神病である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
ＧｌｙＴ１によって媒介される治療方法であって、請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
障害が、統合失調症、認知症または注意力欠如障害を含む、精神病である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いるための医薬の製造における請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
障害が、統合失調症、認知症または注意力欠如障害を含む、精神病である、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物および少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物および１種または複数の治療剤を含む組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、医薬組成物およびそれらを含有する医薬、ならびに神経学的および神経精神病学的障害、特に、精神病、認知症または注意力欠如障害を含む、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
分子クローニングは、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と呼ばれる、２種類のグリシントランスポーターの哺乳動物の脳での存在を明らかにした。ＧｌｙＴ１は、主に前脳にて見出され、その分布は、グルタミン酸経路およびＮＭＤＡ受容体のものに対応する（Ｓｍｉｔｈら，Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５）。分子クローニングは、ＧｌｙＴ−ｌａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと呼ばれる、３種類のＧｌｙＴ１の変種の存在をさらに明らかにし（Ｋｉｍら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７）、その各々は、脳および末梢組織において独特の分布を示す。変種は、差次的スプライシングおよびエキソンの利用によって出現し、そのＮ末端領域が異なる。対照的に、ＧｌｙＴ２は、主に脳幹および脊髄にて見出され、その分布は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体のものに密接に対応する（Ｌｉｕら，Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８；Ｊｕｒｓｋｙ  ａｎｄ  Ｎｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３）。ＧｌｙＴ２によって媒介されるグリシントランスポーターの別の顕著な特性は、ＧｌｙＴ１によって媒介されるグリシントランスポーターの場合のようにサルコシンによって阻害されないことである。これらのデータは、グリシンのシナプスレベルを調節することによって、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２がそれぞれ、選択的にＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネ感受性グリシン受容体の活性に影響を及ぼすという所見と一致する。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶および学習に非常に関与し（ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９  ５３３−５５２（１９９５）、Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６  ４５５−４７４（１９９５））；さらに、ＮＭＤＡ介在性神経伝達機能の減少は、統合失調症の症状の基礎となるか、または該症状に寄与するようである（ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６））。したがって、ＧｌｙＴ１を阻害し、それにより、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を増大する薬剤は、新規な抗精神病薬および抗認知症薬として用いることができ、また、認識プロセスに障害のある他の疾患、例えば、注意力欠如障害および器質脳症候群を治療するために用いられうる。逆に言えば、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、多数の病態、特に、卒中および、おそらく神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または神経細胞死が起こる他の病態、例えば、卒中または頭部外傷に関連する神経細胞死に関与している。ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）、ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）およびＣｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）を参照のこと。したがって、ＧｌｙＴ１の活性を増大する薬理学的物質は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化の減少をもたらし、該活性をこれらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接阻害する薬剤は、これらの疾患および関連する病態の治療に用いられうる。
【０００４】
グリシントランスポーター阻害薬は、例えば、国際出願公開ＷＯ０３／０５５４７８（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）に開示されるように、当該分野にてすでに知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０３／０５５４７８号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５
【非特許文献２】Ｋｉｍら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７
【非特許文献３】Ｌｉｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８
【非特許文献４】ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３
【非特許文献５】ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９  ５３３−５５２（１９９５）
【非特許文献６】Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６  ４５５−４７４（１９９５）
【非特許文献７】ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６）
【非特許文献８】ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）
【非特許文献９】ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）
【非特許文献１０】Ｃｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害するものを含む、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害しうるさらなる化合物を同定する必要性が依然として残っている。
【０００８】
この度、新規クラスの化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害するため、統合失調症を含む、特定の神経学的および神経精神病学的障害の治療に有用である可能性が見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2010517960.tif 000003
［式中：
（５員の含窒素環中の）
【化２】
2010517960.tif 000004
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲａＲｂ（式中：ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲｃＲｄ（式中：ＲｃおよびＲｄは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲｅＲｆ（式中：ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択されるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲｇＲｈ（式中：ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＦ３から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）、またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；
ｍは、０、１または２から選択され；
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；および
Ｒ２１は、Ｈまたはフルオロから選択される］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
「Ｃｘ−ｙ」および「Ｃｘ−Ｃｙ」なる表記は、交換可能である。
【００１１】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」なる語は、全ての異性体における、１−４個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルキル基をいう。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００１２】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」なる語は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基をいい、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルは上記と同義である。
【００１３】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル」なる語は、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基をいい、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルは上記と同義である。
【００１４】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ」なる語は、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基をいい、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルは上記と同義である。
【００１５】
本明細書に用いられる、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」なる語は、３〜６個の炭素原子からなるシクロアルキル基、すなわち、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンをいう。
【００１６】
本明細書に用いられる、「ハロゲン」なる語およびその略称「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
【００１７】
本明細書に用いられる、「ハロＣ１−Ｃ４アルキル」なる語は、所定数のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子（それらの原子の混合物を含む）で置換された上記のＣ１−Ｃ４アルキル基をいう。ハロＣ１−Ｃ４アルキル基は、例えば、１、２または３個のハロゲン原子を含有していてもよい。例えば、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基は、全てハロゲン原子で置換される水素原子を有していてもよい。ハロＣ１−Ｃ４アルキル基の例として、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００１８】
本明細書に用いられる、「ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ」なる語は、所定数のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子（それらの原子の混合物を含む）で置換された上記のＣ１−Ｃ４アルコキシ基をいう。ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、例えば、１、２または３個のハロゲン原子を含有していてもよい。例えば、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、全てハロゲン原子で置換される水素原子を有していてもよい。ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基の例として、限定されるものではないが、フルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシおよびトリフルオロメチルオキシが挙げられる。
【００１９】
本明細書に用いられる、「シアノ」なる語は、−ＣＮ基をいう。
【００２０】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル」なる語は、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基をいう。一例は−ＳＯ２ＣＨ３である。
【００２１】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ」なる語は、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基をいう。一例は−ＳＣＨ３である。
【００２２】
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和４〜７員環、すなわち、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、またはアゼパニル基を形成しうる。同様に、ＲｃおよびＲｄ、ＲｅおよびＲｆ、ＲｇおよびＲｈ、ＲｉおよびＲｊ、ならびにＲｌおよびＲｍは、上記の式（Ｉ）の定義中のかかる基を形成しうる。
【００２３】
１の実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、またはシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ１はＨである。
【００２４】
１の実施態様において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、またはシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ２はハロである。さらなる実施態様において、Ｒ２はＦである。
【００２５】
１の実施態様において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、またはシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ３はＨである。
【００２６】
１の実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、またはシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ４はハロである。さらなる実施態様において、Ｒ４はＦである。
【００２７】
１の実施態様において、Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＦ３から選択される。さらなる実施態様において、Ｒ５はＨである。
【００２８】
１の実施態様において、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、またはシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ６は、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ６は、メトキシまたはＣｌである。
【００２９】
１の実施態様において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ７はＨである。
【００３０】
１の実施態様において、ｍは１である。
【００３１】
１の実施態様において、Ｒ８はＨである。
【００３２】
１の実施態様において、Ｒ２１はＨである。
【００３３】
１の実施態様において、式（Ｉａ）：
【化３】
2010517960.tif 000005
［式中：
（５員の含窒素環中の）
【化４】
2010517960.tif 000006
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲａＲｂ（式中：ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲｃＲｄ（式中：ＲｃおよびＲｄは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲｅＲｆ（式中：ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択されるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲｇＲｈ（式中：ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＦ３から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）、またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたはＣ１Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；
ｍは、０、１または２から選択され；
Ｒ８は、水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２１は、Ｈまたはフルオロから選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３４】
誤解を避けるために、本発明の化合物のいずれか１つの特徴の実施態様は、本発明の化合物の別の特徴のいずれかの実施態様と組み合わせて、さらなる実施態様を生じうる。
【００３５】
本発明の化合物の例として、
【表１】
2010517960.tif 000007
またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００３６】
１の実施態様において、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００３７】
本明細書に用いられる、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明に記載の化合物のいずれかの塩、第四級アンモニウム塩および内部形成塩をいう。親化合物に比べてより水溶解度が大きいため、医薬上許容される塩は、特に医薬用途に適している。かかる塩は、明らかに医薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有する必要がある。適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸と、ならびに有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１．３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と形成される酸付加塩が含まれる。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製および／または非治療的状況、例えば、インビトロでの使用のための有用な中間体として、本発明の範囲内にある。塩は、任意の適当な化学量論を有しうる。例えば、塩は、１：１または２：１の化学量を有しうる。非整数の化学量論的比率もまた可能である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。本明細書に用いられる、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明の場合には、式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒によって形成される可変の化学量の複合体をいう。多数の有機化合物は、その中で反応するかまたはそれから沈殿もしくは結晶化する溶媒とかかる複合体を形成しうることが有機化学の当業者は分かるであろう。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げないものでありうる。適当な溶媒の例として、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は水である。用いられる溶媒が水である場合、その場合、かかる溶媒和物はまた、水和物として称されうる。
【００３９】
最終的な脱保護の段階前に生成されうる、式（Ｉ）の化合物のある保護誘導体は、それ自体薬理活性を有していなくてもよいが、場合によっては、経口または非経口投与され、その後、体内で代謝され、薬理学上活性である本発明の化合物を形成しうることが当業者であれば分かるであろう。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」として記載されうる。さらに、本発明のある化合物は、プロドラッグとして投与されうる。本発明のある化合物のプロドラッグ形態の例は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １９，Ｎｕｍｂｅｒ  ９，１９８３，ｐｐ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，ｐｐ３０６−３１６およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １に記載されている（その文献の開示内容は、出典明示により本明細書の一部とする）。さらに、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄが「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（その文献の開示内容は出典明示により本明細書の一部とされる）に記載しているように、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分は、そのような官能基が本発明の化合物中に存在する場合に適当な官能基上に置かれてもよいことが当業者であれば分かるであろう。本発明のある化合物のプロドラッグとして、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸塩、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが挙げられる。
【００４０】
以下、本発明のいずれかの態様に定義される式（Ｉ）の化合物（溶媒和または非溶媒和形態のいずれか）またはその医薬上許容される塩（溶媒和または非溶媒和形態のいずれか）もしくはプロドラッグ（化学工程における中間体化合物を除く）は、「本発明の化合物」と称される。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、１以上の形態において結晶化能を有しうる。これは、多形として知られる特性であり、かかる多形相（「多形体」）が式（Ｉ）の範囲内にあることは理解される。多形は、通常、温度もしくは圧力または両方の変化に対する反応として生じ、結晶化工程の変化からも生じうる。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度、および融点などの当該分野にて既知の種々の物理的特性によって識別されうる。
【００４２】
本明細書に記載の特定の化合物は、例えば、式（Ｉ）のＲ８がＣ１−Ｃ４アルキルである場合、立体異性体で存在しうる（すなわち、それらは、１個または複数の不斉炭素原子を含有しうるかあるいはシス−トランス異性を示しうる）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な方法によって分離されうる。化合物が単一エナンチオマーとして好ましい場合、立体特異的合成または最終生成物もしくは任意の便利な中間体の分割により得られうる。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該分野にて既知の任意の適当な方法によってもたらされうる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，およびＬ．Ｎ．ＭａｎｄｅｒによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照のこと。同様に、式（Ｉ）の化合物は、式で示されるもの以外の互変異性型で存在してもよく、これらはまた、本発明の範囲内に含まれることが理解される。
【００４３】
１の実施態様において、本発明の化合物の光学的に純粋なエナンチオマーが提供される。「光学的に純粋なエナンチオマー」なる語は、該化合物が、約９０重量％以上の所望の異性体、例えば、約９５重量％以上の所望の異性体、および／または約９９重量％以上の所望の異性体を含有する（前記重量パーセントは、化合物の異性体（複数）の総重量に基づく）ことを意味する。
【００４４】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによって一部記載の有機合成の分野にて既知の方法によって調製されうる。下記の全てのスキームにおいて、感受性基または反応基の保護基は、必要に応じて、化学の原則にしたがって用いられることが十分に理解されることも認められる。保護基は、有機合成の一般的方法にしたがって操作される（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者が容易に想到する方法を用いて化合物合成の都合のよい段階で除去される。方法の選択ならびに反応条件およびその実行の指示は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致すべきである。
【００４５】
前記の式（Ｉ）の化合物の調製のための典型的な反応経路を以下に示す：
【００４６】
式（Ｉ）の化合物（式中：
【化５】
2010517960.tif 000008
は単結合または二重結合である）は、スキーム１（式中：Ｘは、例えば、ブロモまたはクロロである）に示されるように、適当な不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で式（ＩＩ）の化合物（式中：
【化６】
2010517960.tif 000009
は単結合または二重結合である）を塩基、例えば、水素化ナトリウムと反応させ、次いで、式（ＩＩＩ）の化合物で処理することによって調製されうる。
【化７】
2010517960.tif 000010
【００４７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、標準的方法によって、例えば、スキーム２に示されるように調製されうる。
【００４８】
例えば、式（ＸＩＶ）のアニリンを、不活性溶媒、例えば、ジオキサン中で式（ＸＩＩＩ）のハロゲン化ハロアセチル（式中：ＸおよびＸ’はハロゲンである）、例えば、塩化クロロアセチルまたは塩化ブロモアセチルと合し、加熱し、式（ＩＩＩ）の化合物を得てもよい。
【化８】
2010517960.tif 000011
【００４９】
式（ＩＩ）の化合物（式中：
【化９】
2010517960.tif 000012
は二重結合である）は、スキーム３の反応にしたがって調製されうる。
【化１０】
2010517960.tif 000013
【００５０】
アミドアルコール（Ｖ）は、工程（ｉ）、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、酸化剤、例えば、ＩＢＸ、ＤＭＳＯ／無水酢酸またはＤＭＳＯ／塩化オキサリルで処理され、中間体アルデヒド（ＶＩ）を得る。次いで、中間体アルデヒドは、工程（ｉｉ）、例えば、エタノール中水酸化ナトリウムまたはトルエンなどの不活性溶媒中酢酸アンモニウムの存在下において、分子内縮合を受ける。
【００５１】
アミドアルコール（Ｖ）は、スキーム４（式中：Ｌは、脱離基、例えば、ハロゲン、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅである）に示されるように、アミノアルコール（ＶＩＩ）を活性化アリール酢酸（ＶＩＩＩ）でアシル化することによって容易に調製される。Ｌはハロゲンであってもよく、アシル化は、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行われてもよい。
【化１１】
2010517960.tif 000014
【００５２】
あるいは、化合物（Ｖ）は、スキーム５に示されるように、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのジイミド試薬の存在下において、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中でアミノアルコール（ＶＩＩ）を酸（ＩＸ）で処理することによって、アリール酢酸（ＩＸ）から調製されうる。
【００５３】
アミノアルコール（ＶＩＩ）、ならびにアリール酢酸（ＩＸ）および活性化アリール酢酸、例えば、酸塩化物（ＶＩＩＩ）（Ｌ＝Ｃｌ）は、既知の化合物であるかまたは標準的方法によって容易に調製される。
【化１２】
2010517960.tif 000015
【００５４】
式（ＩＩ）の化合物（式中：
【化１３】
2010517960.tif 000016
は単結合である）は、式（ＩＩ）の化合物（式中：
【化１４】
2010517960.tif 000017
は二重結合である）から調製されうる（スキーム６）、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２１は、式（Ｉ）の記載と同義である。
【化１５】
2010517960.tif 000018
【００５５】
溶媒、例えば、エタノールまたは酢酸中で、触媒、例えば、炭素担体パラジウムの存在下において、大気圧または高圧で、好ましくは、高圧、例えば、５０ｐｓｉで式（ＩＩ）の化合物（式中：
【化１６】
2010517960.tif 000019
は二重結合である）を水素で処理し、式（ＩＩ）の化合物（式中：
【化１７】
2010517960.tif 000020
は単結合である）が得られる。
【００５６】
式（ＩＩ）の化合物（式中：
【化１８】
2010517960.tif 000021
は単結合または二重結合である）はまた、スキーム７に示されるように、式（Ｉ）の化合物に変換されうる。
【化１９】
2010517960.tif 000022
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２１は、式（Ｉ）の化合物に記載と同義である］
【００５７】
式（Ｘ）の化合物は、工程（ｉｉｉ）、例えば、必要に応じて室温または高温で、適当な不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下において、適当なハロエステルと反応させることによって、式（ＩＩ）の化合物から標準的方法を用いて調製されうる。
【００５８】
式（ＸＩ）の酸を得るための式（Ｘ）の化合物からエステル基Ｒ’の除去、工程（ｉｖ）は、既知の方法、例えば、必要に応じて加熱の有無に関わらず、不活性溶媒、例えば、水性メタノールまたは水性エタノール中で塩基、例えば、水酸化ナトリウムの使用によって達成されうる。
【００５９】
式（ＸＩ）の化合物は、工程（ｖ）、種々の当該分野にて既知の方法を用いて式（ＸＩＶ）のアニリンと反応させることによって、式（Ｉ）の化合物に変換されうる。例えば、アシル化工程（ｖ）は、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのジイミド試薬の存在下において、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で酸（ＸＩ）を式（ＸＩＶ）のアニリンと反応させることによって達成されうる。
【００６０】
あるいは、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）：
【化２０】
2010517960.tif 000023
［式中：Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍおよびＲ２１は、式（Ｉ）の記載と同義であり、Ｌは、適当な脱離基である］
で示される化合物に変換される。脱離基の例として、ハロゲン、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅが挙げられる。Ｌは、ハロゲンであってもよく、工程（ｖ）中のアシル化は、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行われてもよい。
【００６１】
Ｒ１基を別のＲ１基に変換することはスキームの範囲内であり、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ２１についても同様である。
【００６２】
式（Ｉ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物（式中：
【化２１】
2010517960.tif 000024
は二重結合である）は、スキーム６の反応条件にしたがって式（Ｉ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の対応する化合物（式中：
【化２２】
2010517960.tif 000025
は単結合である）に変換されうる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、標準的方法を用いて式（Ｉ）のさらなる化合物に変換されうる。塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により従来法で調製されうる。
【００６４】
本発明の化合物は、以下のアッセイによって測定されるように、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害する。したがって、かかる化合物は、特定の神経学的および神経精神病学的障害の治療に有用な可能性がある。化合物は、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害しうる。本発明のいくつかの化合物は、混合型ＧｌｙＴ１／ＧｌｙＴ２活性を有しうる。
【００６５】
ＧｌｙＴ１トランスポーターに対する本発明の化合物のアフィニティーは、以下のアッセイによって測定されうる。本明細書に用いられるアッセイにおいて、本発明の化合物は、必ずしも上記の同一群からのものではなかった。１の群で製造された試験化合物は、アッセイ（複数）についての他の群（複数）と組み合わせていてもよい。
【００６６】
グリシン（１型）トランスポーターを発現するＨＥＫ２９３細胞を、５％ＣＯ２中３７℃にて細胞培地［２ｍＭのＬ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ／ＮＵＴミックスＦ１２］中で増殖させた。Ｔ１７５フラスコ中、７０−８０％集密度になるまで増殖させた細胞を採取し、アッセイバッファー［１４０ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、０．８ｍＭのＭｇＳＯ４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコースおよび５ｍＭのアラニン、ｐＨ７．４］中に４ｘ１０５細胞／ｍＬで再懸濁した。化合物を、各化合物を有する２．５ｍＭの最大濃度からＤＭＳＯで２．５倍連続希釈し、１１のデータ点の用量−反応を得た。各濃度の１００ｎＬの化合物を、アッセイプレートに加えた。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ（登録商標）ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中で懸濁された１２．５ｍｇ／ｍｌ）を細胞懸濁液に加え、５μＬの細胞／ビーズ懸濁液を、１００ｎＬの試験化合物を含有する３８４ウェル白色ソリッドボトムプレートの各ウェルに移した（１，０００細胞／ウェル）。基質（５μＬ）を各ウェル［２．５μＭグリシンを含有するアッセイバッファー中の［３Ｈ］−グリシンストックの１：１００希釈液）に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は、１ｖ／ｖ％であった。データを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて収集した。ｐＩＣ５０値を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いて決定した。
【００６７】
５．０以上のｐＩＣ５０、都合のよいことには、６．０以上のグリシントランスポーターでの平均ｐＩＣ５０を有するならば、化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターで活性を有すると考えられる。
【００６８】
本明細書に用いられる、「ＧｌｙＴ１によって媒介される障害」なる語は、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性を変化させる医薬の投与によって治療されうる障害をいう。本明細書でいわれるＧｌｙＴ１によって媒介される障害には、精神病、例えば、統合失調症、認知症および認知障害の他の形態、例えば、注意力欠如障害および器質脳症候群を含む、神経学的および神経精神病学的障害が含まれる。他の神経精神病的障害には、薬物性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）精神病、情動障害に付随する精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、および精神病ＮＯＳ、「統合失調症スペクトル」障害、例えば、分裂病質または統合失調症性人格障害、または精神病に付随する疾患（例えば、大うつ病、躁うつ病（双極性）障害、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群）、ならびにＮＭＤＡ受容体関連障害、例えば、自閉症、うつ病、良性健忘症、小児学習障害および閉鎖性頭部外傷が含まれる。他の障害には、パーキンソン病、ジスキネジア障害、認識機能障害、嘔吐、運動障害、健忘症、概日リズム障害、攻撃性および眩暈が含まれる。
【００６９】
１の実施態様において、前述の使用または方法によって治療すべきＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、統合失調症、認知症および注意力欠如障害を含む、精神病である。１の実施態様において、障害は統合失調症である。
【００７０】
本明細書に用いられる、「有効量」なる語は、例えば、研究者または臨床医によって探索されている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き起こすであろう薬物または治療剤の量を意味する。
【００７１】
本発明の文脈中において、本明細書で用いられる用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。以下に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００７２】
特に、本発明の化合物は、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  Ｔｙｐｅ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型およびうつ型サブタイプを含む分裂情動障害（２９５．７０）；色情妄想型、誇大妄想型、嫉妬妄想型、被害妄想型、身体妄想型、混合型および鑑別不能型サブタイプを含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般身体疾患によらない精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘発性精神病性障害；および特定不能の精神病性障害（２９８．９）の治療に有用でありうる。
【００７３】
本発明の化合物はまた、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合型エピソードおよび軽躁病エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、胸腺異常症（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害（軽躁病エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、循環病（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；（うつ病の特徴、大うつ病様エピソード、躁病の特徴および混合型の特徴を有するサブタイプを含む）全身病状による気分障害（２９３．８３）、物質誘発性気分障害（うつ病の特徴、大うつ様エピソード、躁病の特徴および混合型の特徴を有するサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）を含む他の気分障害の治療に有用でありうる。
【００７４】
本発明の化合物はまた、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴がない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型および他のサブタイプを含む特異性恐怖症（３００．２９）、社会的恐怖症（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害の治療に有用でありうる。
【００７５】
本発明の化合物はまた、物質依存症および物質乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質禁断症状、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害；アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール禁断症状（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン禁断症状（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン禁断症状（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存症（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存症（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン禁断症状（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド禁断症状（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤依存症（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤禁断症状（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬剤脱せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性性機能障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤関連障害；多物質依存症（３０４．８０）などの多物質関連障害；ならびにタンパク同化ステロイド、硝酸系吸入剤および二酸化窒素などの他の（または不明の）物質関連障害を含む物質関連障害の治療に有用でありうる。
【００７６】
本発明の化合物はまた、睡眠異常、例えば、一次性不眠症（３０７．４２）、一次性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連の睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）などの一次性睡眠障害；睡眠時随伴症、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）などの一次性睡眠障害；別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害；全身病状による睡眠障害；ならびに不眠型、過眠型、睡眠時随伴型および混合型サブタイプを含む物質誘発性睡眠障害を含む睡眠障害の治療に有用でありうる。
【００７７】
本発明の化合物はまた、制限型および過食／排泄型サブタイプを含む神経性食欲不振症（３０７．１）；排泄型および非排泄型サブタイプを含む神経性過食症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７．５０）などの摂食障害の治療に有用でありうる。
【００７８】
本発明はまた、自閉性障害（２９９．００）；注意力欠如／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意力欠如／多動性障害不注意優位型（３１４．００）、注意力欠如／多動性障害多動−衝動性優位型（３１４．０１）および特定不能の注意力欠如／多動性障害（３１４．９）サブタイプを含む注意力欠如／多動性障害；多動性障害；小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および発症年齢特定不能（３１２．８９）サブタイプを含む行為障害、反抗的行為障害（３１３．８１）ならびに特定不能の破壊的行動障害などの破壊的行動障害；ならびにトゥレット障害（３０７．２３）などのチック障害の治療に有用でありうる。
【００７９】
本発明の化合物はまた、妄想性人格障害（３０１．０）、分裂病質人格障害（３０１．２０）、統合失調症性人格障害（３０１，２２）、反社会的人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存的人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）サブタイプを含む人格障害の治療に有用でありうる。
【００８０】
本発明の化合物はまた、認識機能障害の治療に有用でありうる。本発明の文脈中において、認識機能障害なる語には、例えば、注意力、適応力、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、健忘、記憶喪失障害、一過性全健忘症候群および加齢に伴う記憶障害）および言語機能を含む認識機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズに伴う認知症または他の認知症状態、例えば、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連痴呆、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に付随する認知症の結果としての認知障害；認識低下を引き起こしうる他の急性または亜急性病態、例えば、外傷性せん妄またはうつ病（偽認知症状態）、頭部外傷、加齢に伴う認識低下、卒中、神経変性、薬剤誘発性状態、神経毒性物質、軽度認知障害、加齢に伴う認知障害、自閉症に伴う認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する認知障害、および電気ショック治療後関連認知障害；ならびに運動異常障害、例えば、パーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、および遅発性ジスキネジアの治療が含まれる。
【００８１】
本発明の化合物はまた、他の疾患、例えば、統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神病性障害および認識機能障害に付随する精神病性状態に関してまたはその結果として生じる認識機能障害の治療に有用でありうる。
【００８２】
本発明の化合物はまた、性的欲求障害（３０２．７１）、および性嫌悪障害（３０２．７９）などの性的欲求障害；女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）などの性的興奮障害；女性のオルガスム障害（３０２．７３）、男性のオルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）などのオルガスム障害；性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）などの性的疼痛障害；特定不能の性機能障害（３０２．７０）；露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、痴漢症（３０２．８９）、小児愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、のぞき癖（３０２．８２）および特定不能の性欲倒錯（３０２．９）などの性欲倒錯；小児の性同一性障害（３０２．６）および青年または成人の性同一性障害（３０２．８５）などの性同一性障害；ならびに特定不能の性的障害（３０２．９）を含む性機能障害の治療に有用でありうる。
【００８３】
本発明の化合物はまた、抗けいれん薬として有用でありうる。したがって、本発明の化合物は、哺乳動物の痙攣、特に、ヒトのてんかんの治療に有用である。「てんかん」は、以下の発作：単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身発作、欠伸発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および無緊張発作を含む全身発作を含むことを意図とする。本発明はまた、痙攣の治療方法であって、有効量の前述の本発明の化合物またはその塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。てんかんの治療は、非毒性抗けいれん有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与によって実施されうる。
【００８４】
本発明の化合物はまた、神経因性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症による疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛などの神経痛ならびに身体外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症性疾患がもたらす疼痛の治療に有用でありうる。
【００８５】
本明細書に用いられる、「治療」および「治療すること」なる語は、既存の症状の緩和および／または治癒ならびに予防をいう。
【００８６】
したがって、本発明は、療法に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００８７】
本発明はまた、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００８８】
本発明のさらなる態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、方法が提供される。
【００８９】
本発明のさらなる態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が提供される。
【００９０】
療法に本発明の化合物を用いるためには、通常、標準的調剤実務にしたがって医薬組成物中に処方されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００９１】
さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の調製方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を混合することを含む方法を提供する。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、通常、経口、舌下、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）、直腸、局所および鼻腔内投与に適しており、（口または鼻のいずれかを介する）吸入または吹き込みによる投与に適当な形態である。特定の患者に最も適当な投与方法は、治療を受けている病態の特性および重篤度ならびに活性化合物の特性によるであろう。１の実施態様において、経口投与が提供される。
【００９３】
経口投与に適当な組成物は、各々が所定量の活性化合物を含有する個々の単位、例えば、錠剤、カプセル、カシェまたはロゼンジとして；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供されうる。
【００９４】
舌下または口腔投与に適当な組成物には、活性化合物、および典型的には、風味付けした基剤、例えば、砂糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを含むロゼンジ、ならびに不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴム中に活性化合物を含むトローチが含まれる。
【００９５】
非経口投与に適当な組成物は、典型的には、所定濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含む；該溶液は、対象レシピエントの血液と等張であってもよい。かかる溶液は、静脈内投与されるかあるいは皮下または筋内注射によって投与されてもよい。
【００９６】
直腸投与に適当な組成物は、活性成分および坐剤基剤、例えば、ココアバターを形成する１種または複数の固形担体含む単位投与量の坐剤として提供されうる。
【００９７】
局所または鼻腔内用途に適当な組成物には、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルおよび油脂が含まれる。かかる組成物に適当な担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびその組み合わせが含まれる。
【００９８】
本発明の組成物は、いずれかの適当な方法によって、典型的には、活性化合物（複数）を液体または微粉固形担体あるいはその両方と、必要な割合で一様によく混合し、次いで、必要に応じ、得られた混合物を所望の形状に成形することによって調製されうる。
【００９９】
例えば、錠剤は、活性成分の粉末または顆粒および１種または複数の所望の成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または表面活性分散剤を含むよく混ざった混合物を圧縮することによって、または粉末状の活性成分および不活性液体希釈剤のよく混ざった混合物を成形することによって調製されうる。
【０１００】
非経口投与用の水性溶液は、典型的には、活性化合物を十分な水で溶解して、所望の濃度を得、次いで、得られた溶液を滅菌および等張にすることによって調製される。
【０１０１】
正確な投与量が、患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路によって決まり、かかりつけ医の最終的な判断によるものであることは明らかであろう。該化合物は、単回投与量または分割投与量で投与されてもよく、１回または複数回、例えば、１日に１〜４回投与されてもよい。
【０１０２】
統合失調症を含む、ＧｌｙＴ１阻害薬によって媒介される神経学的および神経精神病学的障害の治療のための（体重約７０ｋｇの）ヒトへの経口、舌下、非経口、口腔、直腸、経鼻または局所投与のための本発明に記載の用途のための活性成分の提案された投与量は、約０．１〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜１００ｍｇであってもよく、例えば、１〜４回／日投与されうる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物またはその塩はまた、他の治療薬、例えば、定型および非定型抗精神病薬との組み合わせに適当でありうる。したがって、本発明はまた、
ｉ）式（Ｉ）の化合物と１種または複数の抗精神病薬などの１種または複数のさらなる治療薬を含む組み合わせ；
ｉｉ）上記のｉ）に記載の組み合わせ生成物および少なくとも１種の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物；
ｉｉｉ）哺乳動物のグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって生じる疾患または病態を治療または予防するための医薬の製造における上記ｉ）に記載の組み合わせの使用；
ｉｖ）哺乳動物のグルタミン酸受容体の低下または不均衡によって生じる疾患または病態の治療または予防に用いる上記ｉ）に記載の組み合わせ；
ｖ）本発明の化合物および同時治療的投与のための抗精神病薬を各々含む１種または複数のさらなる剤形を含む第１剤形を含む精神病性障害の治療に用いるためのキット・オブ・パーツ；
ｖｉ）療法に用いる上記ｉ）に記載の組み合わせ；
ｖｉｉ）哺乳動物のグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって生じる疾患または病態の治療または予防方法であって、有効量の上記ｉ）に記載の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。
【０１０４】
本発明の組み合わせ療法は、併用投与されてもよい。併用投与とは、別々の医薬組成物またはデバイスの形態における各成分の同一または重複投与を意味する。２種または複数の治療薬の治療的投与の該投与計画は、一般的に、補助治療的投与として当業者および本明細書によって称される；アドオン（ａｄｄ−ｏｎ）治療的投与としても知られている。患者が、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の抗精神病薬を別々ではなく同一または重複の治療的投与を受ける、あらゆる治療計画は、本発明の範囲内にある。本明細書に記載の補助治療的投与の１の実施態様において、患者は、典型的には、一定期間に１種または複数の成分の治療的投与で安定化し、次いで、別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、少なくとも１種の抗精神病薬の投与を受けている患者に対する併用治療的処置として投与されうるが、本発明の範囲にはまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与を受けている患者に対する少なくとも１種の抗精神病薬の補助治療的投与が含まれる。
【０１０５】
本発明の組み合わせ療法はまた、同時に投与してもよい。同時投与には、同時に投与される、両方の成分を含むかまたは含有する単一の医薬組成物またはデバイスの形態において、あるいは各々が成分の１つを含む別々の組成物またはデバイスとして、個々の成分が一緒に投与される投与計画を意味する。同時組み合わせのための別々の個々の成分のかかる組み合わせは、キット・オブ・パーツの形態で提供されてもよい。
【０１０６】
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者に対し式（Ｉ）の化合物またはその塩の補助治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらに、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１０７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療的投与を受けている患者への少なくとも１種の抗精神病薬の補助治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病薬を提供する。
【０１０８】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬と組み合わせて式（Ｉ）の化合物またはその塩の同時治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の抗精神病薬の組み合わせの使用を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその塩との同時治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。
【０１０９】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の同時治療的投与による精神病性障害の治療方法、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物、精神病性障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の使用、ならびに精神病性障害の治療に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１１０】
本発明に有用な抗精神病薬の例として、限定されるものではないが、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドールなどのブチロフェノン系；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジンなどのフェノチアジン系；チオチキセンおよびクロルプロチキセンなどのチオキサンテン系；チエノベンゾジアゼピン系；ジベンゾジアゼピン系；ベンズイソキサゾール系；ジベンゾチアゼピン系；イミダゾリジノン系；ベンズイソチアゾリルピペラジン系；ラモトリジンなどのトリアジン系；ロキサピンなどのジベンゾオキサゼピン系；モリンドンなどのジヒドロインドロン系；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するその誘導体が挙げられる。
【０１１１】
選択される抗精神病薬の商標名および供給業者の例は、以下のとおりである：クロザピン（商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｍｙｌａｎ，ＺｅｎｉｔｈＧｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商標名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；フマル酸クエチアピン（商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；クロルプロマジン（商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ，Ｃｏｐｌｅｙ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，Ｔｅｖａ，およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン  二塩酸塩、商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｅｉｎ  Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；チオリダジン（商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｒｏｘａｎｅ，ＨｉＴｅｃｈ，Ｔｅｖａ，およびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で、Ｅｎｄｏから入手可能）；およびロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を用いてもよい。他の抗精神病薬には、プロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルロプロマジン（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、ジプラシドン、およびホペリドンが含まれる。
【０１１２】
有利には、本発明に記載の化合物が、１種または複数の他の治療剤、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗けいれん薬、ならびに向知性薬などの抗うつ薬と併用して用いられうることは当業者であれば分かるであろう。
【０１１３】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。
【０１１５】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＮＲＩには、ベンラファキシンおよびレボキセチンが含まれる。
【０１１７】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な三環系抗うつ薬には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なドーパミン作動性抗うつ薬には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
【０１１９】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な抗けいれん薬には、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。
【０１２０】
本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。
【０１２１】
出発物質は、必ずしも関連のある詳細な記載例の群から調製されていなくてもよい。全ての引用保持時間は、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）を用いて測定される。必要に応じて、これらの保持時間は、ＨＰＬＣによる精製法に言及する、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）を用いる精製法指針として用いられ、ここで、画分回収は、目的化合物のプログラム化質量イオンの検出によりもたらされる。
【０１２２】
出発物質は、商業的供給業者から得られ、特に明記しない限り、さらに精製することなく用いられた。フラッシュクロマトグラフィーは、特に明記しない限り、固定相としてプレパックドＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ（商標）またはＢｉｏｔａｇｅ（商標）シリカゲルカラムおよび溶出液として分析用グレード溶媒を用いて行われた。
【０１２３】
反応が、先に、全面的に記載される反応と同様の方法で行われているように記載される場合、用いられる一般的反応条件は、本質的に同一であった。用いられる後処理条件は、当該分野における標準タイプであったが、一の反応から別の反応に適合させてもよい。
【０１２４】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（商標）ＤＰＸ４００またはＡＶ４００装置のいずれかを用いて４００ＭＨｚ周波数で２９４Ｋにて得られ、特に明記しない限り、ＣＤＣｌ３の希釈溶液で実行した。全てのＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ  δＨ  ０、δＣ  ０）を基準とした。全てのカップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で記録され、多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（ブロード・シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレット・オブ・ダブレット）、ｄｔ（ダブレット・オブ・トリプレット）およびｍ（マルチプレット）として標識される。
【０１２５】
総イオン電流トレースは、エレクトロスプレー正および負イオン化（ＥＳ＋／ＥＳ−）および／または大気圧化学正および負イオン化（ＡＰ＋／ＡＰ−）について得られた。
【０１２６】
特に明記しない限り、キラル中心（複数）を有する全ての化合物は、ラセミ体である。
【０１２７】
略語：
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ          エタノール
ｇ                グラム
ｍｍｏｌ          ミリモル
ｍｉｎ            分
ＩＢＸ            １−ヒドロキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン
−１−オキシド
【０１２８】
分析用ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー条件：
カラム：        Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、粒径３μｍ
移動相：        Ａ：０．０５％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配：          ５分の実行時間：３％Ｂ〜９７％Ｂ  ４分以上
流速：          ３ｍｌ／分
ＵＶ波長域：    ２２０−３３０ｎｍ
温度：          ３０℃
または
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ  ３３ｍｍｘ４．６ｍｍ、粒径３μｍ
移動相：Ａ：１０％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］
Ｂ：９０％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］
勾配：  ２．８分の実行時間  Ａ：Ｂ  ２．２分以上
流速：  ０．９ｍｌ／分
温度：  ４５℃
【０１２９】
分取ＨＰＬＣ条件：
分取ＨＰＬＣは、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ  ５μｍカラム（１０ｃｍｘ２１．２ｍｍ）上で高速液体クロマトグラフィーに付して物質を精製した方法をいう；溶出溶媒は、水（０．１％ＴＦＡ含有）（Ａ）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）（Ｂ）である；流速８ｍＬ／分での３０−８５％Ｂの勾配溶出および２５４ｎｍのＵＶ検出を伴う１０分の実行時間。
【０１３０】
マスディレクティッド自動精製システムクロマトグラフィー条件：
カラム：    Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  １９ｍｍｘ１００ｍｍまたは３０ｍｍｘ
１００ｍｍ、粒径５μｍ
移動相：    Ａ：０．１％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配：      分析的保持時間による１０分の勾配を有する１３．５分の実行時間
流速：      ２０または４０ｍｌ／分
【０１３１】
化合物の分析的保持時間による用いられる５つの方法が存在する。それらは、１３．５分の保持時間を有し、１０分の勾配、次いで、３．５分のカラム洗浄および再平衡工程からなる。（ｉ）１．０−１．５分＝５−３０％Ｂ；（ｉｉ）１．５−２．２＝１５−５５％Ｂ；（ｉｉｉ）２．２−２．９＝３０−８５％Ｂ；（ｉｖ）２．９−３．６分＝５０−９９％Ｂ；（ｖ）３．６−５．０分＝８０−９９％Ｂ（６分、次いで、７．５分の洗浄および再平衡）。
【０１３２】
概要：
その後の製法において、番号で中間体または実施例についての関連が典型的には提供される。このことは、用いられる出発物質を同定するために技術のある化学者に対し単に補助を行うのみである。
【実施例】
【０１３３】
記載例および実施例
記載例１：（１−アミノシクロヘキシル）メタノールの合成
【化２３】
2010517960.tif 000026
ＬｉＡｌＨ４（５．０ｇ、２８０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦで懸濁し、０℃に冷却し、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を常温に加温し、さらに２時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、乾燥し、濃縮し、粗生成物１−アミノシクロヘキシル）メタノールを得た（６．５ｇ、収率７５％）。ＬＣ／ＭＳ［ｍ／ｚ］  計算値  Ｃ７Ｈ１５ＣｌＮＯ  １３０．１（ＭＨ＋）、実測値  １３０．０（ＭＨ  ＋）。
【０１３４】
記載例２：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アセトアミドの合成
【化２４】
2010517960.tif 000027
２−（４−クロロフェニル）酢酸（９．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を、−７０℃に冷却し、次いで、塩化チオニルを滴下した。混合物を、２時間加熱還流し、次いで、塩化チオニルを蒸発除去し、粗生成物塩化２−（４−クロロフェニル）アセチルを得、次の工程に直接用いた。
【０１３５】
１−（アミノシクロヘキシル）メタノール（６ｇ、５２ｍｍｏｌ、記載例１）およびトリエチルアミン（５．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭで溶解した。塩化２−（４−クロロフェニル）アセチル（記載例２で調製された）をＤＣＭで溶解し、温度を室温に維持しながら、１−アミノシクロヘキシル）メタノールおよびトリエチルアミンの混合物に徐々に加えた。２時間攪拌した後、混合物を、ブラインで洗浄し、溶媒を蒸発除去し、粗生成物を得、酢酸エチルおよび石油エーテル（１：１）の混合液から再結晶し、純粋生成物２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アセトアミドを得た（６．０ｇ、収率４５％）。ＬＣ／ＭＳ［ｍ／ｚ］  計算値  Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮＯ２  ２８２．０（ＭＨ＋）、実測値  ２８２．０（ＭＨ＋）。
【０１３６】
記載例３：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ホルミルクロロヘキシル）アセトアミドの合成
【化２５】
2010517960.tif 000028
ＩＢＸ（６．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯで溶解し、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アセトアミド（６．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、記載例２）を加えた。混合物を室温で７時間攪拌し、ＴＬＣは出発物質を示さなかった。２００ｍｌの水を加え、混合物を濾過し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ホルミルシクロヘキシル）アセトアミドを得た（４．０ｇ、収率６７％）。それは、次の工程に直接用いられうる。ＬＣ／ＭＳ［ｍ／ｚ］  計算値  Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮＯ２  ２８０．０（ＭＨ＋）、実測値  ２８０．０（ＭＨ＋）。
【０１３７】
記載例４：３−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンの合成
【化２６】
2010517960.tif 000029
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ホルミルシクロヘキシル）アセトアミド（４．０ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ、記載例３）をエタノールで溶解し、触媒水酸化ナトリウムを加えた。混合物を３０分間５０℃に加熱し、ＴＬＣは出発物質を示さなかった。水を加え、生成物を濾過した。エタノールおよび酢酸エチルから再結晶した後、所望の生成物３−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンを得た（２．３ｇ、収率５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．４１−１．６０（１０Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ），７．９６−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ［ｍ／ｚ］  計算値  Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮＯ  ２６２．０（ＭＨ＋）、実測値  ２６１．９（ＭＨ＋）。
【０１３８】
記載例５：Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミドの合成
【化２７】
2010517960.tif 000030
ＳＯＣｌ２（３０ｍｌ、新たに蒸留された）を、０℃で攪拌しながら、化合物［４−（メチルオキシ）フェニル］酢酸（３．３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の乾ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中溶液に滴下した。反応物を、２時間加熱還流し、次いで、減圧下で濃縮し、黄色油として粗生成物の塩化［４−（メチルオキシ）フェニル］アセチルを得た。
【０１３９】
（１−アミノシクロヘキシル）メタノール（２．２ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ、記載例１）およびＥｔ３Ｎ（３．０ｍｌ）を乾ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で溶解し、窒素下で攪拌した。０℃に冷却した後、塩化［４−（メチルオキシ）フェニル］アセチルの乾ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中溶液を滴下した。反応物を常温に加温し、２時間攪拌し、Ｈ２Ｏの添加によってクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させ、褐色油として粗生成物Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミドを得た（３．０ｇ、２工程の収率５４．５％）。
【０１４０】
記載例６：Ｎ−（１−ホルミルシクロヘキシル）−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミドの合成
【化２８】
2010517960.tif 000031
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）で溶解し、常温で６時間攪拌した。ＴＬＣでモニターされるように物質が完全に消失した後、水を加え、沈殿を形成し、濾過し、濾液を酢酸エチルで３回抽出し、合した有機層を加え、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色油として粗生成物Ｎ−（１−ホルミルシクロヘキシル）−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミドを得た（２．５ｇ、収率８９％）。
【０１４１】
記載例７：３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−アザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンの合成
【化２９】
2010517960.tif 000032
Ｎ−（１−ホルミルシクロヘキシル）−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド（２．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ、記載例６）のＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中溶液に、触媒量のＮａＯＨを加え、混合物を５０℃に加熱し、２時間攪拌した。攪拌した後、ＴＬＣに示されるように物質は完全に消費され、水を常温で加え、沈殿を形成し、濾過により回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、白色固体として３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−アザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンを得た（０．８ｇ、収率３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．４４−１．６５（１０Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），６．９１−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５０（１Ｈ，ｄ），７．８８−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ［ｍ／ｚ］  計算値  Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ２  ２５８．３（ＭＨ＋）、実測値  ２５８．１（ＭＨ＋）。
【０１４２】
記載例８：３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化３０】
2010517960.tif 000033
メタノール（４ｍｌ）中３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−アザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（５０ｍｇ；０．１９５ｍｍｏｌ、記載例７）を、定量水素化装置を用いて、３０ｂａｒおよび常温で１０％Ｐｄ／Ｃ触媒にて水素化した。
【０１４３】
同様に、メタノール（１６ｍｌ）中３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−アザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（２００ｍｇ；０．７８０ｍｍｏｌ）を、定量水素化装置を用いて、３０ｂａｒおよび常温で１０％Ｐｄ／Ｃ触媒にて水素化した。溶出液を含有する生成物を合し、蒸発させ、白色固体として標記生成物を得た（２２７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４２−１．６９（１０Ｈ，ｍ），１．８７−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８６−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２１（２Ｈ，ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値  ２６０（ＭＨ＋）。Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ２  理論値  ２５９。保持時間  ２．７１分。
【０１４４】
記載例９：｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−イル｝酢酸エチル
【化３１】
2010517960.tif 000034
アルゴン下室温で、ＤＭＦ（４ｍｌ）で懸濁された３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２２０ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ、記載例８）に、水素化ナトリウム（３７ｍｇ；油中６０％分散液；０．９２ｍｍｏｌ）を、次いで３０分後、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中ブロモ酢酸エチル（１５６ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩攪拌し、水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ４０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、半固体を得（３００ｍｇ）、さらに精製することなく用いた。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値  ３４６（ＭＨ＋）、Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ４  理論値  ３４５。保持時間  ３．０７分。
【０１４５】
記載例１０：｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−イル｝酢酸
【化３２】
2010517960.tif 000035
室温でメタノール（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）にて懸濁された｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−イル｝酢酸エチル（３００ｍｇ、記載例９）に、２Ｍ水酸化ナトリウム（０．４３ｍｌ）を、次いで、さらに２Ｍ水酸化ナトリウム（０．２１ｍｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、ＤＣＭと水の間に分配し、水層を分離し、５Ｍ塩酸で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合した抽出液を、相分離カートリッジに通し、蒸発させ、ゴムとして標記化合物を得（１４１ｍｇ）、さらに精製することなく用いた。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値  ３１８（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ４  理論値  ３１７。保持時間  ２．５６分。
【０１４６】
記載例１１：塩化｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−イル｝アセチル
【化３３】
2010517960.tif 000036
アルゴン下室温で、ＤＣＭ（３ｍｌ）中｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−イル｝酢酸（５１ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ、記載例１０）に、塩化オキサリル（４４ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）を、次いで、ＤＣＭ中ＤＭＦ（１滴の１：９  ＤＭＦ：ＤＣＭ混合物）を加えた。一晩攪拌した後、淡赤色溶液を、減圧下で蒸発させ、次いで、ＤＣＭ（ｘ２）から再蒸発させ、標記生成物を得（５０ｍｇ）、さらに精製することなく用いた。
【０１４７】
記載例１２：２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化３４】
2010517960.tif 000037
３，５−ジフルオロアニリン（１０ｇ；７７．４５ｍｍｏｌ）および臭化ブロモアセチル（６．７３ｍｌ；７７．４５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１００ｍｌ）中混合物を、１．５時間還流し、室温に冷却し、水（４００ｍｌ）で希釈し、ゴムを得た。母液を廃棄し、水を、次いで、酢酸エチルを加えた。１０分間攪拌した後、層を分離し、有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル−ペンタンから再結晶し、淡黄色結晶として標記生成物を得た（６．５ｇ；３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．０２（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．６５（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），および８．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１４８】
実施例１：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−イル｝アセトアミド
【化３５】
2010517960.tif 000038
０℃で３，５−ジフルオロアニリン（１９ｍｇ；０．１４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、ＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（１２８ｍｇ；３．５ｍｍｏｌ／ｇ；０．４５０ｍｍｏｌ）を、次いで、ＤＣＭ（１ｍｌ）中塩化｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−イル｝アセチル（５０ｍｇ；０．１４９ｍｍｏｌ、記載例１１）を加え、混合物を一晩振盪した。混合物を、相分離カートリッジで乾燥に通して濾過し、残渣をＤＣＭでよく洗浄し、合したＤＣＭ抽出液を蒸発させた。得られた物質を、マスディレクティッド自動精製クロマトグラフィーを用いて精製し、標記生成物を得た（１５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．１６−１．９９（１１Ｈ，ｍ），２．６９−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．２０（１Ｈ，ｍ），６．４９−６．５５（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（４Ｈ，ｍ），９．４０（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値  ４２９（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３  理論値  ４２８。保持時間  ３．２６分。
【０１４９】
実施例２：２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化３６】
2010517960.tif 000039
アルゴン下室温で、３−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（１００ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ、記載例４）のＤＭＦ（３ｍｌ）中攪拌溶液に、水素化ナトリウム（１７ｍｇ；油中６０％分散液；０．４２ｍｍｏｌ）、次いで１０分後、２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（９６ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ、記載例１２）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間攪拌し、次いで、さらに水素化ナトリウム（１７ｍｇ；油中６０％分散液；０．４２ｍｍｏｌ）を、次いで３０分後、２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（９６ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ、記載例１２）を加えた。３時間攪拌した後、反応混合物を、重炭酸ナトリウムおよびブラインで希釈し、酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合した有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、マスディレクティッド自動精製クロマトグラフィーを用いて精製し、標記生成物を得た（４５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．２５−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．８５−２．０１（５Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．４９−６．５５（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８５−７．８７（２Ｈ，ｍ），９．４５（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値  ４３１（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２１３５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２  理論値  ４３０。保持時間  ３．５９分。
【国際調査報告】
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