(57)【要約】  ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、偏頭痛のようなＣＧＲＰが関与する疾患の治療または予防に有用な式Ｉ：2010524934.tif 000042［式中の、Ａ１、Ａ２、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｊ、Ｘ、Ｒ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＹは明細書中に定義されている。］の化合物。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ＣＧＲＰが関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を目的とする。
2010524934.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2010524934.tif 000031
［式中、
Ｂは、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼパニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼパニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルから成るグループから選択され、ここに、
ＢはＢ中の炭素原子を介してＡ１に連結され、また、
Ｂは置換されていないかまたはおのおのが独立にＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂから選択された１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはおのおの独立に
（１）置換されていないかまたはおのおのが独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、前記フェニルまたは前記複素環は置換されていないかまたはおのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から選択された１から５個の置換基で置換されている。｝、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９｛Ｒ９は、水素、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、および、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される。｝、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１｛Ｒ１０およびＲ１１はおのおの独立に、水素、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１２、および、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される。｝、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ１２｛Ｒ１２は、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、および、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される。｝、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ｛Ｒ１０ａおよびＲ１１ａはおのおの独立に、水素、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、および、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキルから選択されるか、
あるいは、Ｒ１０ａとＲ１１ａとが接合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択された環を形成し、前記環は、置換されていないかまたはおのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、フェニルおよびベンジルから選択された１から５個の置換基で置換されている。｝、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
から選択された１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていないかまたはおのおのが独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、および、
（ｅ）置換されていないかまたはおのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから選択された１から５個の置換で置換されたフェニル、
から選択された１から７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼパニル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、前記フェニルまたは前記複素環は置換されていないかまたはおのおのが独立に
（ａ）置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、前記フェニルまたは前記複素環は置換されていないかまたはおのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから選択された１から５個の置換基で置換されている。｝、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、および、
（ｊ）−ＳＯ２Ｒ１２、
から選択された１から５個の置換基で置換されている。｝、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）置換されていないかまたは１から５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１２）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１４）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（１５）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１６）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１７）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ、および、
（１８）−ＣＯＲ１２、
から選択され、
あるいは、Ｒ３ａとＲ３ｂおよびそれらが付着している原子が接合して、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択された環を形成し、前記環は置換されていないかまたはおのおのが独立に
（ａ）置換されていないかまたはおのおのが独立に
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、前記フェニルまたは前記複素環は置換されていないかまたはおのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から選択された１から５個の置換基で置換されている。｝、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｘ）（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
から選択された１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、前記フェニルまたは前記複素環は置換されていないかまたはおのおのが独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、および、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択された１から３個の置換基で置換されている。｝、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）置換されていないかまたは１から５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、および、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
から選択された１から５個の置換基で置換されており、
ＡｌおよびＡ２はおのおの独立に、
（１）結合、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−｛Ｒ１３およびＲ１４は独立に水素、ヒドロキシル、および、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキルから選択される。｝、
（３）−ＮＲ１０、
（４）−ＣＲ１３Ｒ１４−Ｎ１０−、
（５）−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＨ２−、
（６）−ＣＨ２−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（７）−Ｏ−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（８）−ＣＲ１３Ｒ１４−Ｏ−、および、
（９）−Ｏ≡Ｃ−、
（１０）−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）−、および、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）−、
から選択されるか、
あるいは、ＡｌおよびＡ２の一方が存在せず、
Ｇｌ、Ｇ２およびＧ３はおのおの独立に
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、および、
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され、Ｇｌ、Ｇ２およびＧ３の２つ以下が−Ｃ（Ｒ５）＝となるように選択され、
あるいは、Ｇｌが、
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、および、
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝から選択され、
−Ｇ２＝Ｇ３−が一緒になって、
（１）−Ｓ−、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｎ（Ｒ１０）−
から選択され、
Ｊは、
（１）＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、および、
（４）−Ｎ（Ｒ１５）−
から選択され、
Ｙは、
（１）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−ＳＯ２−、
（５）＝Ｎ−、および、
（６）−Ｎ（Ｒ６ｂ）−
から選択され、
Ｘは−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、および、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、トリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシおよび−ＣＮから選択され、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはおのおの独立に
（１）水素、
（２）置換されていないかまたは
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは複素環｛複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびモルホリニルから選択され、ならびに前記フェニルまたは前記複素環は置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から独立に選択された１から３個の置換基で置換されている。｝、
から独立に選択された１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、置換されていないか、または、
（ａ）置換されていないかまたは１から５個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないかまたは１から５個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および、
（ｆ）フェニル
から独立に選択された１から３個の置換基で置換されている。｝、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないかまたは１から５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、および、
（１０）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
から選択され、
あるいは、Ｒ６ａとＲ６ｂおよびそれらが付着している原子が接合してシクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニルおよびジヒドロチオピラニルから選択された環を形成し、前記環は置換されていないかまたはおのおのが独立に
（ａ）置換されていないかまたはおのおのが独立に
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、置換されていないかまたはおのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から選択された１から５個の置換基で置換されている。｝、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および、
（ｘ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
から選択された１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、前記フェニルまたは前記複素環は置換されていないかまたはおのおのが独立に−Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、および置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択された１から３個の置換基で置換されている。｝、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）置換されていないかまたは１から５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（１）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、および、
（ｏ）オキソ、
から選択された１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）置換されていないかまたは
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）置換されていないか、または、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、および、
（ｖ）トリフルオロメチル、
から独立に選択された１から５個の置換基で置換されたフェニル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、および、
（ｊ）トリフルオロメチル、
から独立に選択された１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキル、および、
（３）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、置換されていないか、または、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、および、
（ｅ）トリフルオロメチル、
から独立に選択された１から５個の置換基で置換されている。｝、
から選択され、
ｍは１または２であり、
ｎは１または２である。］
および医薬的に許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2010524934.tif 000032
を有している請求項１の化合物および医薬的に許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化３】
2010524934.tif 000033
を有している請求項１の化合物および医薬的に許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化４】
2010524934.tif 000034
を有している請求項１の化合物および医薬的に許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化５】
2010524934.tif 000035
を有している請求項１の化合物および医薬的に許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項６】
式Ｉｅ：
【化６】
2010524934.tif 000036
を有している請求項１の化合物および医薬的に許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項７】
式Ｉｆ：
【化７】
2010524934.tif 000037
を有している請求項１の化合物および医薬的に許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項８】
式Ｉｇ：
【化８】
2010524934.tif 000038
を有している請求項１の化合物および医薬的に許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項９】
式Ｉｈ：
【化９】
2010524934.tif 000039
を有している請求項１の化合物および医薬的に許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項１０】
Ｂが、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾリルおよびチエニルから選択され、置換されていないかまたはおのおのが独立にＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂから選択された１から５個の置換基で置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは本明細書に定義されている請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｂがフェニル、ビシクロヘプチル、シクロヘキシルまたはインダニルである請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立に
（１）置換されていないかまたは１から５個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ハロ、
（７）オキソ、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯＲ１２、
（１０）−ＣＯ２Ｒ１２、
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１２）置換されていないかまたはおのおのが独立にＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨおよび−ＣＦ３から選択された１から５個の置換基で置換されたフェニル、
（１３）ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択され、置換されていないかまたはおのおのが独立にＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＨおよび−ＣＦ３から選択された１から５個の置換基で置換された複素環
から選択される請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ａ１が、結合、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＮＲ１０、−ＮＲ１０−および−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−から選択される請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ａ２が、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−ＮＨ−から選択される請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｊが、＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、−ＣＨ２−および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択される請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｙが、＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、−ＣＨ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される請求項１の化合物。
【請求項１７】
Ｘが−ＣＯ−または−ＳＯ２−である請求項１の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロから選択される請求項１の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂがおのおの独立に、
（１）水素、
（２）置換されていないかまたはおのおのが独立にハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択された１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、前記フェニルまたは前記複素環は、置換されていないか、または、おのおのが独立に
（ａ）置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
から選択された１から３個の置換基で置換されている。｝、
（４）ハロ、
（５）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（６）ヒドロキシ、
（７）置換されていないかまたは１から３個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から選択される請求項１の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６ａとＲ６ｂおよびそれらが付着している原子が接合して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択された環を形成し、前記環は置換されていないかまたはおのおのが独立に、
（ａ）置換されていないかまたはおのおのが独立にハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａから選択された１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル
（ｂ）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、前記フェニルまたは前記複素環は置換されていないかまたはおのおのが独立にハロ、ヒドロキシ、置換されていないかまたは１から５個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、および置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択された１から３個の置換基で置換されている。｝、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）置換されていないかまたは１から５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および、
（ｉ）オキソ
から選択された１から３個の置換基で置換されている請求項１の化合物。
【請求項２１】
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３のおのおのが独立に−Ｃ（Ｒ５）＝および−Ｎ＝から選択され、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の２つ以下が−Ｃ（Ｒ５）＝である請求項１の化合物。
【請求項２２】
Ｇ１が−Ｃ（Ｒ５）＝および−Ｎ＝から選択され、−Ｇ２＝Ｇ３は一緒になって−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ１０）から選択される請求項１の化合物。
【請求項２３】
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の１つが−Ｎ＝であり、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の残りの２つが−Ｃ（Ｈ）＝である請求項１の化合物。
【請求項２４】
【表１】
2010524934.tif 000040
2010524934.tif 000041
から選択される化合物および医薬的に許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項２５】
不活性担体および請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１の化合物を有効量で投与する段階を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗方法。
【請求項２７】
頭痛、偏頭痛または群発頭痛の治療、管理、軽減または危険低下の必要がある哺乳類患者における頭痛、偏頭痛または群発頭痛の治療、管理、軽減または危険低下方法であって、請求項１の化合物を有効量で前記患者に投与する段階を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシングによって生成される３７アミノ酸の天然存在ペプチドであり、中枢および末梢の神経系に広く分布している。ＣＧＲＰは主として感覚求心性および中枢性ニューロンに局在し、血管拡張を含むいくつかの生物作用を媒介する。ＣＧＲＰはラットおよびヒトでそれぞれ１および３つのアミノ酸の違いを有するアルファ形およびベータ形として発現される。ＣＧＲＰ−アルファおよびＣＧＲＰ−ベータは同様の生物学的特性を示す。ＣＧＲＰは細胞から放出されたとき、主としてアデニリルシクラーゼの活性化につながる特異的細胞表面受容体に結合することによってその生物応答を開始する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮および平滑筋起原のものを含むいくつかの組織および細胞中で同定され薬理学的に鑑定された。
【背景技術】
【０００２】
これらの受容体は薬理学的特性に基づいてＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２と呼ばれる少なくとも２つのサブタイプに分類される。７つのＮ−末端アミノ酸残基が欠失したＣＧＲＰフラグメントであるヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）はＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、ＣＧＲＰの直鎖状類似体であるジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）はＣＧＲＰ２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは、偏頭痛および群発頭痛のような脳血管障害の病理に関与する強力なニューロモジュレーターである。臨床検査では、偏頭痛発作中には頚静脈に高レベルＣＧＲＰが存在すること（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）、偏頭痛患者では発作間の期間に唾液のＣＧＲＰレベルが上昇していること（Ｂｅｌｌａｍｙら，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３）およびＣＧＲＰ自体が偏頭痛の引き金となること（Ｌａｓｓｅｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１）が知見された。臨床試験では、ＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳが急性偏頭痛発作の治療に有効であることが証明され（Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０）、対照群にＣＧＲＰ注入によって誘発された頭痛を予防することが可能であった（Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３）。
【０００３】
三叉神経脈管系のＣＧＲＰ媒介性活性化は偏頭痛の病理発生に基幹的な役割を果たすと推測される。さらに、ＣＧＲＰは頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、偏頭痛発作中の頭痛の原因であると考えられる血管拡張の亢進に導く（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜中の主要動脈である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰも含めたいくつかのニューロペプチドを含有する三叉神経節から感覚線維によって神経支配される。ネコでは三叉神経節を刺激するとその結果としてＣＧＲＰレベルが上昇し、ヒトでは三叉神経系の活性化が顔面紅潮および外頚静脈のＣＧＲＰレベル増加を生起した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットでは硬膜の電気刺激が中硬膜動脈の直径を拡大したが、この効果はペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）の事前投与によってブロックされた（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。三叉神経節刺激はラットの顔面血流を増加させるが、これはＣＧＲＰ（８−３７）によって阻害された（Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。キヌザルの三叉神経節の電気刺激は顔面血流を増加させたが、これは非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳによってブロックできた（Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。すなわち、ＣＧＲＰの血管効果はＣＧＲＰアンタゴニストによって減衰、防止または逆行させることができる。
【０００４】
ラットの中硬膜のＣＧＲＰ媒介性血管拡張は三叉神経正中核のニューロンを感作することが判明した（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、偏頭痛中の硬膜血管の拡張は三叉神経ニューロンを感作するであろう。頭蓋外疼痛および顔面異疼痛を含む偏頭痛付随症状のいくつかは三叉神経ニューロン感作の結果であろう（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストはニューロン感作の効果を減衰、防止または逆行させるために有益であろう。
【０００５】
本発明の化合物はＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力を有するので、ヒトおよび動物、特にヒトのＣＧＲＰ関与障害に対する有用な薬理学物質となり得る。このような障害は、偏頭痛および群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張性頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経由来性炎症および炎症痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）；歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）；インスリン非依存性真性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）；関節炎、気管支機能亢進、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；アヘン剤禁断症状（Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性および女性のホットフラッシュ（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳外傷、虚血、卒中、癲癇および神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４）；皮膚疾患（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）；神経由来性皮膚発赤、皮膚のばら斑および紅斑；耳鳴（Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、炎症性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）および膀胱炎を含む。偏頭痛および群発頭痛を含む頭痛の��急性または予防的治療が特に重要である。
【０００６】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のリガンド、特にＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして有用な化合物、それらの製造方法、治療におけるそれらの使用、それらを含む医薬組成物およびそれらを使用する治療方法に関する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌａｍｙら，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３
【非特許文献３】Ｌａｓｓｅｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１
【非特許文献４】Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０
【非特許文献５】Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３
【非特許文献６】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９
【非特許文献７】Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６
【非特許文献８】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１
【非特許文献９】Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９
【非特許文献１０】Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３
【非特許文献１１】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献１２】Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４
【非特許文献１３】Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８
【非特許文献１４】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７
【非特許文献１５】Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０
【非特許文献１６】Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２
【非特許文献１７】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５
【非特許文献１８】Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８
【非特許文献１９】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８
【非特許文献２０】Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献２１】Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６
【非特許文献２２】Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６
【非特許文献２３】Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５
【非特許文献２４】Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５
【非特許文献２５】Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４
【非特許文献２６】Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２７】Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２８】Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８
【非特許文献２９】Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献３０】Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１
【非特許文献３１】Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９
【非特許文献３２】Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３
【非特許文献３３】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３
【非特許文献３４】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４
【非特許文献３５】Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ
【非特許文献３６】Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５
【非特許文献３７】Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、偏頭痛のようなＣＧＲＰが関与する疾患の治療または予防に有用な式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2010524934.tif 000003
［式中の、Ａ１、Ａ２、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｊ、Ｘ、Ｒ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＹはこの文中に定義されている。］の化合物を目的とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ＣＧＲＰが関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を目的とする。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は式Ｉ：
【００１１】
【化２】
2010524934.tif 000004
の化合物および医薬的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを目的とする。
【００１２】
式中の、
Ｂは、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼパニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼパニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルから成るグループから選択され、ここに、
ＢはＢ中の炭素原子を介してＡ１に連結され、また、
Ｂは置換されていないかまたはおのおのが独立にＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂから選択された１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはおのおの独立に
（１）置換されていないかまたはおのおのが独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは該複素環は置換されていないかまたはおのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から選択された１から５個の置換基で置換されている。｝、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９｛Ｒ９は、水素、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、および、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される。｝、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１｛Ｒ１０およびＲ１１はおのおの独立に、水素、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１２、および、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される。｝、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ１２｛Ｒ１２は、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、および、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される。｝、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ｛Ｒ１０ａおよびＲ１１ａはおのおの独立に、水素、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、および、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキルから選択されるか、
あるいは、Ｒ１０ａとＲ１１ａとが接合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択された環を形成し、該環は、置換されていないかまたはおのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、フェニルおよびベンジルから選択された１から５個の置換基で置換されている。｝、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
から選択された１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていないかまたはおのおのが独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、および、
（ｅ）置換されていないかまたはおのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから選択された１から５個の置換で置換されたフェニル、
から選択された１から７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼパニル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは該複素環は置換されていないかまたはおのおのが独立に
（ａ）置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは該複素環は置換されていないかまたはおのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから選択された１から５個の置換基で置換されている。｝、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、および、
（ｊ）−ＳＯ２Ｒ１２、
から選択された１から５個の置換基で置換されている。｝、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）置換されていないかまたは１から５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１２）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１４）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（１５）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１６）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１７）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ、および、
（１８）−ＣＯＲ１２、
から選択され、
あるいは、Ｒ３ａとＲ３ｂおよびそれらが付着している原子が接合して、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択された環を形成し、該環は置換されていないかまたは
（ａ）置換されていないかまたはおのおのが独立に
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは該複素環は置換されていないかまたはおのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から選択された１から５個の置換基で置換されている。｝、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｘ）（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
から選択された１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは該複素環は置換されていないかまたはおのおのが独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、および、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択された１から３個の置換基で置換されている。｝、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）置換されていないかまたは１から５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、および、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
から独立に選択された１から５個の置換基で置換されており、
ＡｌおよびＡ２はおのおの独立に、
（１）結合、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−｛Ｒ１３およびＲ１４は独立に水素、ヒドロキシル、および、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキルから選択される。｝、
（３）−ＮＲ１０、
（４）−ＣＲ１３Ｒ１４−Ｎ１０−、
（５）−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＨ２−、
（６）−ＣＨ２−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（７）−Ｏ−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（８）−ＣＲ１３Ｒ１４−Ｏ−、および、
（９）−Ｏ≡Ｃ−、
（１０）−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）−、および、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）−、
から選択されるか、
あるいは、ＡｌおよびＡ２の一方が存在せず、
Ｇｌ、Ｇ２およびＧ３はおのおの独立に
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、および、
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され、Ｇｌ、Ｇ２およびＧ３の２つ以下が−Ｃ（Ｒ５）＝となるように選択され、
あるいは、Ｇｌが、
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、および、
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝から選択され、
−Ｇ２＝Ｇ３−が一緒になって、
（１）−Ｓ−、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｎ（Ｒ１０）−
から選択され、
Ｊは、
（１）＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、および、
（４）−Ｎ（Ｒ１５）−
から選択され、
Ｙは、
（１）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−ＳＯ２−、
（５）＝Ｎ−、および、
（６）−Ｎ（Ｒ６ｂ）−
から選択され、
Ｘは−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、および、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、トリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシおよび−ＣＮから選択され、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはおのおの独立に
（１）水素、
（２）置換されていないかまたは
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは複素環｛複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは該複素環は置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から独立に選択された１から３個の置換基で置換されている。｝、
から独立に選択された１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、置換されていないか、または、
（ａ）置換されていないかまたは１から５個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないかまたは１から５個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および、
（ｆ）フェニル
から独立に選択された１から３個の置換基で置換されている。｝、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないかまたは１から５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、および、
（１０）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
から選択され、
あるいは、Ｒ６ａとＲ６ｂおよびそれらが付着している原子が接合して、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニルおよびジヒドロチオピラニルから選択された環を形成し、該環は置換されていないかまたはおのおのが独立に
（ａ）置換されていないかまたはおのおのが独立に
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、置換されていないかまたはおのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から選択された１から５個の置換基で置換されている。｝、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および、
（ｘ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
から選択された１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは該複素環は置換されていないかまたはおのおのが独立に−Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、置換されていないかまたは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択された１から３個の置換基で置換されている。｝、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）置換されていないかまたは１から５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（１）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、および、
（ｏ）オキソ、
から選択された１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）置換されていないかまたは
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）置換されていないか、または、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、および、
（ｖ）トリフルオロメチル、
から独立に選択された１から５個の置換基で置換されたフェニル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、および、
（ｊ）トリフルオロメチル、
から独立に選択された１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキル、および、
（３）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、置換されていないか、または、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、および、
（ｅ）トリフルオロメチル、
から独立に選択された１から５個の置換基で置換されている。｝、
から選択され、
ｍは１または２であり、
ｎは１または２である。
【００１３】
本発明の１つの実施態様は式Ｉａ：
【００１４】
【化３】
2010524934.tif 000005
［式中のＡ１、Ａ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｂ、Ｊ、Ｙ、Ｒ４およびｎはこの文中に定義されている。］の化合物および医薬的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。
【００１５】
本発明の別の実施態様は式Ｉｂ：
【００１６】
【化４】
2010524934.tif 000006
［式中のＡ１、Ａ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｂ、Ｊ、Ｙおよびｎはこの文中に定義されている。］の化合物および医薬的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。
【００１７】
本発明の別の実施態様は式Ｉｃ：
【００１８】
【化５】
2010524934.tif 000007
［式中のＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｂ、Ｊ、Ｙおよびｎはこの文中に定義されている。］の化合物および医薬的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。
【００１９】
本発明の別の実施態様は式Ｉｄ：
【００２０】
【化６】
2010524934.tif 000008
［式中のＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｂ、Ｊ、Ｙおよびｎはこの文中に定義されている。］の化合物および医薬的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。
【００２１】
本発明の別の実施態様は式Ｉｅ：
【００２２】
【化７】
2010524934.tif 000009
［式中のＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｂ、Ｊ、Ｙおよびｎはこの文中に定義されている。］の化合物および医薬的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。
【００２３】
本発明の別の実施態様は式Ｉｆ：
【００２４】
【化８】
2010524934.tif 000010
［式中のＡ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｂ、Ｊ、Ｙおよびｎはこの文中に定義されている。］の化合物および医薬的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。
【００２５】
本発明の別の実施態様は式Ｉｇ：
【００２６】
【化９】
2010524934.tif 000011
［式中のＡ１、Ａ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｂ、Ｒ１５およびｎはこの文中に定義されている。］の化合物および医薬的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。
【００２７】
本発明の別の実施態様は式Ｉｈ：
【００２８】
【化１０】
2010524934.tif 000012
［式中のＡ１、Ａ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｂおよびｎはこの文中に定義されている。］の化合物および医薬的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。
【００２９】
本発明の１つの実施態様において、Ｂは、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾリルおよびチエニルから選択され、これらは置換されていないかまたは，おのおのが独立にＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂから選択された１から５個の置換基で置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは本明細書中に定義されている。
【００３０】
本発明の１つの実施態様においてＢはフェニルである。
【００３１】
本発明の１つの実施態様においてＢはチエニルである。
【００３２】
本発明の１つの実施態様においてＢはピリジルである。
【００３３】
本発明の１つの実施態様においてＢはピリジニルである。
【００３４】
本発明の１つの実施態様においてＢはキノリニルである。
【００３５】
本発明の１つの実施態様においてＢはキノキサリニルである。
【００３６】
本発明の１つの実施態様においてＢはナフチルである。
【００３７】
本発明の１つの実施態様においてＢはノルボルニルである。
【００３８】
本発明の１つの実施態様においてＢはシクロヘキシルである。
【００３９】
本発明の１つの実施態様においてＢはシクロペンチルである。
【００４０】
本発明の１つの実施態様においてＢはシクロプロピルである。
【００４１】
本発明の１つの実施態様においてＢはチアゾリルである。
【００４２】
本発明の１つの実施態様においてＢはインダニルである。
【００４３】
本発明の１つの実施態様においてＢはインドリニルである。
【００４４】
本発明の１つの実施態様においてＢはテトラヒドロキノリニルである。
【００４５】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に以下から選択される：
（１）置換されていないかまたは１から５個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ハロ、
（７）オキソ、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯＲ１２、
（１０）−ＣＯ２Ｒ１２、
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１２）置換されていないかまたはおのおのが独立にＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨおよび−ＣＦ３から選択された１から５個の置換基で置換されたフェニル、
（１３）ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択され、置換されていないかまたはおのおのが独立にＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＨおよび−ＣＦ３から選択された１から５個の置換基で置換された複素環。
【００４６】
本発明の１つの実施態様においてＡ１は結合である。
【００４７】
本発明の１つの実施態様においてＡ１は−ＣＨ２−である。
【００４８】
本発明の１つの実施態様においてＡ１は−ＯＣＨ２−である。
【００４９】
本発明の１つの実施態様においてＡ１は−Ｃ≡Ｃ−である。
【００５０】
本発明の１つの実施態様においてＡ１は−ＣＨ２−ＮＲ１０であり、Ｒ１０はこの文中に定義されている。
【００５１】
本発明の１つの実施態様においてＡ１は−ＮＲ１０−である。
【００５２】
本発明の１つの実施態様においてＡ１は−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−である。
【００５３】
本発明の１つの実施態様においてＡ２は結合である。
【００５４】
本発明の１つの実施態様においてＡ２は−ＣＨ２−である。
【００５５】
本発明の１つの実施態様においてＡ２は−ＮＨ−である。
【００５６】
本発明の１つの実施態様においてＡ２は−ＣＨ２−ＮＨ−である。
【００５７】
本発明の１つの実施態様においてＪは、＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、−ＣＨ２−および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択され、Ｒ６ａおよびＲ１５はこの文中に定義されている。本発明の別の実施態様においてＪは−ＣＨ２−である。本発明の別の実施態様においてＪは−Ｎ（Ｒ１５）−であり、Ｒ１５はこの文中に定義されている。本発明のまた別の実施態様においてＪは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、Ｒ６ａはこの文中に定義されている。
【００５８】
本発明の１つの実施態様においてＹは、＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、−ＣＨ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、Ｒ６ｂはこの文中に定義されている。本発明の別の実施態様においてＹは−ＣＨ２−である。本発明の別の実施態様においてＹは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。本発明のまた別の実施態様においてＹは、＝Ｃ（Ｒ６ｂ）であり、Ｒ６ｂはこの文中に定義されている。
【００５９】
本発明の１つの実施態様において、Ｘは−ＣＯ−である。
【００６０】
本発明の１つの実施態様において、Ｘは−ＳＯ２−である。
【００６１】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ４は水素である。
【００６２】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロから選択される。
【００６３】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ５は水素およびハロから選択される。
【００６４】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ５は水素である。
【００６５】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはおのおの独立に、
（１）水素、
（２）置換されていないかまたはおのおのが独立にハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択された１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは該複素環は、置換されていないか、または、おのおのが独立に
（ａ）置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
から選択された１から３個の置換基で置換されている。｝、
（４）ハロ、
（５）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（６）ヒドロキシ、
（７）置換されていないかまたは１から３個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
から選択される。
【００６６】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立に、
（１）水素、
（２）置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、および、
（３）フェニル、または、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択された複素環、
から選択される。
【００６７】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ６ａとＲ６ｂおよびそれらが付着している原子は接合して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択された環を形成し、該環は置換されていないか、または、
（ａ）置換されていないかまたはおのおのが独立にハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａから選択された１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル
（ｂ）フェニルまたは複素環｛複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは該複素環は置換されていないかまたはおのおのが独立にハロ、ヒドロキシ、置換されていないかまたは１から５個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、置換されていないかまたは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択された１から３個の置換基で置換されている。｝、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）置換されていないかまたは１から５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および、
（ｉ）オキソ、
から選択された１から３個の置換基で置換されている。
【００６８】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ６ａとＲ６ｂおよびそれらが付着している原子は接合して、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルから選択された環を形成し、該環は置換されていないかまたはおのおのが独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび未置換もしくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−４アルキルから選択された１から３個の置換基で置換されている。
【００６９】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ６ａとＲ６ｂおよびそれらが付着している原子は接合して、ピリジルおよびピリミジニルから選択された環を形成している。
【００７０】
本発明の１つの実施態様において、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３のおのおのは独立に−Ｃ（Ｒ５）＝および−Ｎ＝から選択され、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の２つ以下が−Ｃ（Ｒ５）＝となるように選択され、Ｒ５はこの文中に定義されている。
【００７１】
本発明の別の実施態様において、Ｇ１は−Ｃ（Ｒ５）＝および−Ｎ＝から選択され、−Ｇ２＝Ｇ３−は一緒になって−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ１０）から選択される。Ｒ５およびＲ１０はこの文中に定義されている。
【００７２】
本発明のまた別の実施態様において、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の１つが−Ｎ＝であり、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の残りの２つが−Ｃ（Ｈ）＝である。
【００７３】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）置換されていないかまたはおのおのが独立にハロおよびフェニルから選択された１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル
から選択される。
【００７４】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ１５は水素またはメチルである。
【００７５】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ１５はメチルである。
【００７６】
本発明の１つの実施態様において、ｍは１である。
【００７７】
本発明の１つの実施態様において、ｎは１である。
【００７８】
本発明の１つの実施態様において、ｎは２である。
【００７９】
上記に記述した構造または下部構造中に同じ指示記号をもつ多数の置換基が示されている場合、このような可変要素のおのおのは同じ指示記号下の可変要素のおのおのと同じでもよく異なっていてもよい。たとえば、Ｒ９は式Ｉのいくつかの立体配置中で多数回記述されており、式Ｉ中に出現するＲ９のおのおのはＲ９下に定義された下部構造のいずれからも独立している。本発明は、所与の構造的立体配置において各Ｒ９のおのおのが同じでなければならない構造および下部構造に限定されない。これは１つの構造または下部構造に多数回出現するいずれの可変要素に関しても同様である。
【００８０】
本発明の化合物は１つ以上の非対称中心を含有でき、したがってラセミ体およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在し得る。分子上の様々な置換基の性質次第では追加の非対称中心も存在し得る。このような非対称中心のおのおのは独立に２つの光学異性体を生成し、混合物形態および純粋形態または部分精製形態の可能な光学異性体のすべてが本発明の範囲内に包含されることとする。本発明はこれらの化合物のこのような異性形態すべてを含意する。
【００８１】
この文中に記載の化合物のいくつかはオレフィン系二重結合を有しており、否定の記述がないならばＥおよびＺの幾何異性体を含意する。
【００８２】
本発明は１つ以上の水素原子が重水素によって置換された式Ｉの化合物を含む。
【００８３】
式Ｉに定義された化合物の互変異性体も本発明の範囲内に含まれる。たとえば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物は互変異性によってヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成し得る。ケト形およびエノール形の双方が本発明の範囲に包含される。
【００８４】
これらのジアステレオマーの個別合成またはそれらのクロマトグラフィー分離はこの文中に開示した方法を適宜修正することによって当業界で公知のようにして行われる。それらの絶対的立体化学は必要ならば既知の絶対配置の非対称中心を含有している試薬によって誘導体化される結晶質生成物または結晶質中間体のｘ線結晶学によって決定できる。
【００８５】
所望の場合、個々の鏡像異性体が単離されるように化合物のラセミ混合物を分離できる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、次いで分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準方法で個々のジアステレオマーを分離する当業界で公知の方法によって実行できる。カップリング反応はしばしば鏡像異性体に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次に、付加されたキラル残基の開裂によってジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換する。また、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー方法によって化合物のラセミ混合物を直接分離できる。該方法は当業界で公知である。
【００８６】
あるいは、光学的に純粋な出発材料または当業界で公知の方法によって立体配置が判っている試薬を使用する立体選択的合成によって１つの化合物のいずれか一方の鏡像異性体を得るようにしてもよい。
【００８７】
当業者には理解されるであろうが、Ｒ１０およびＲ１１置換基のすべてが環構造を形成できるわけではない。さらに、環構造を形成できる置換基であっても環構造を形成している場合も形成していない場合もある。
【００８８】
同じく当業者には理解されるであろうが、この文中に使用したハロまたはハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むこととする。
【００８９】
この文中に使用した“アルキル”は炭素−炭素二重結合または三重結合を有していない直鎖状、分枝状および環状の構造を意味することとする。たとえばＣ１−６アルキルは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を直鎖状または分枝状配置で有している基を表すと定義される。したがって、Ｃ１−６アルキルは具体的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを非限定的に含む。“シクロアルキル”は、その一部または全部が原子数３以上の環を形成するアルキルである。Ｃ０またはＣ０アルキルは直接共有結合の存在を表すと定義される。
【００９０】
“アルケニル”という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有しており水素が追加の炭素−炭素二重結合によって置換され得る指定数の炭素原子をもつ直鎖状または分枝状の構造およびそれらの組合せを意味する。たとえばＣ２−６アルケニルはエテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどを含む。
【００９１】
“アルキニル”という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有している指定数の炭素原子をもつ直鎖状または分枝状の構造およびそれらの組合せを意味する。たとえばＣ２−６アルキニルは、２、３、４、５または６個の炭素を直鎖状または分枝状配置で有している基を表すと定義される。従って、Ｃ２−６アルキニルは具体的には２−ヘキシニルおよび２−ペンチニルを含む。
【００９２】
この文中に使用した“アリール”は各環に７個以下の構成員を有し少なくとも１つの環が芳香環である安定な単環式または二環式の炭素環を意味することとする。このようなアリール要素の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルを含む。
【００９３】
この文中に使用した“複素環”または“複素環式”という用語は、注釈がある場合を除いて、５−から７−員環の単環式または８−から１１−員環の二環式の飽和または不飽和の安定な複素環式環系を表す。これらは炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＰおよびＳｉから成るグループから選択された１から６個のヘテロ原子とから構成され、ヘテロ原子である窒素、イオウおよびリンは場合により酸化され、ヘテロ原子である窒素は場合により第四級化されており、上記に定義の複素環式環のいずれかがベンゼン環に融合した二環式の基を含む。複素環式環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子に結合して安定な構造を形成できる。このような複素環基の例は非限定的に、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびそれらのＮ−オキシドを含む。
【００９４】
この文中に使用した“ヘテロアリール”という用語は、注釈がある場合を除いて、５−から７−員環の単環式または９−から１０−員環の融合二環式の安定な複素環式環系を表す。これらは芳香環を含有し、環のいずれかがピペリジニルのように飽和しているか、または、ピリジニルのように部分不飽和もしくは不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＰおよびＳｉから成るグループから選択された１から６個のヘテロ原子とから構成され、ヘテロ原子である窒素、イオウおよびリンは場合により酸化され、ヘテロ原子である窒素は場合により第四級化されており、上記に定義の複素環式環のいずれかがベンゼン環に融合した二環式の基を含む。複素環式環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子に結合して安定な構造を形成できる。このようなヘテロアリール基の例は非限定的に、ベンゾイミダゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびそれらのＮ−オキシドを含む。
【００９５】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ中のような“アルコキシ”という用語は、直鎖状、分枝状および環状の立体配置の１から６個の炭素原子数のアルコキシ基を表すこととする。実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。
【００９６】
この文中の“医薬的に許容される”という表現は、健全な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症を生じることなく妥当な利益／不利益比でヒトおよび動物の組織に接触使用できる適当な化合物、材料、組成物および／または剤形を表すために使用されている。
【００９７】
この文中に使用した“医薬的に許容される塩”は、その酸塩または塩基塩にすることによって親化合物が修飾された誘導体を表す。医薬的に許容される塩の例は非限定的に、アミンのような塩基性残基の無機または有機の塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩などを含む。医薬的に許容される塩は、たとえば無機または有機の無毒性酸から形成された親化合物の慣用の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。たとえばこのような慣用の無毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導された塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から製造された塩を含む。
【００９８】
いくつかの場合に存在するいくつかの可変要素の数は、炭素の存在数に換算して定義されている。たとえば、可変要素“ｐ”はしばしば、“ｑ個の炭素をもつ置換基の場合ｐは０から２ｑ＋１である”と定義されている。置換基が“（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル”の場合、これは、１個の炭素が存在するとき２（１）＋１＝３個以下のフッ素が存在することを意味する。２個の炭素が存在する場合、２（２）＋１＝５以下のフッ素が存在し、３個の炭素が存在する場合、２（３）＋１＝７個以下のフッ素が存在する。
【００９９】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から製造され得る。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、などを含む。本発明の１つの特徴によれば、塩がクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。この文中に使用した式Ｉの化合物という表現が医薬的に許容されるそれらの塩も含むことは理解されよう。
【０１００】
実施例およびこの文中に開示した化合物の使用によって本発明が実証される。本発明の範囲内の具体的化合物は後出の実施例に開示した化合物および医薬的に許容されるそれらの塩およびそれらの個々のジアステレオマーから成るグループから選択される。
【０１０１】
主題化合物は、ＣＣＲＰ受容体拮抗作用を必要とする哺乳動物のような患者に化合物を有効量で投与する段階を含む、ＣＧＲＰ受容体拮抗方法に有用である。本発明は、この文中に開示した化合物をＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとして使用することを目的とする。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳類を本発明の方法に従って治療できる。
【０１０２】
本発明の別の実施態様は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストである化合物を治療有効量で患者に投与する段階を含む、ＣＧＲＰ受容体が関与する患者の疾患または障害の治療、管理、軽減または危険低下方法を目的とする。
【０１０３】
本発明はさらに、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と組合せる段階を含む、ヒトおよび動物の体内のＣＧＲＰ受容体活性拮抗医薬の製造方法を目的とする。
【０１０４】
本発明方法で治療される対象は一般には、その体内のＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗作用が望まれる哺乳動物たとえばヒトの男性または女性である。“治療有効量”という用語は、組織、系、動物またはヒトの体内で研究者、獣医、内科医または他の臨床医が求める生物学的または医学的応答を誘発する主題化合物の量を意味する。この文中に使用した“治療”という用語は、特にこのような疾患または障害の素因のある患者における上記状態の治療および予防すなわち予防療法の双方を表す。
【０１０５】
この文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物、ならびに、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる生成物を包含することとする。医薬組成物に関するこのような用語は、（１種以上の）有効成分と担体を構成する（１種以上の）不活性成分とを含む生成物、ならびに、２種以上の成分の組合せ、複合化もしくは凝集から、１種以上の成分の解離から、または、１種以上の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接に得られるいかなる生成物も包含することとする。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって調製されたいかなる組成物も包含する。“医薬的に許容される”という表現は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分に適合性でなければならないこと、および、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【０１０６】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般にこのようなプロドラッグはインビボで必要な化合物に容易に変換できる本発明の化合物の官能誘導体であろう。従って、本発明の治療方法において、化合物“の投与”または化合物“を投与する”という用語は、具体的に開示した化合物または具体的に開示しないが患者に投与後に特定された化合物にインビボで変換する化合物による記載された様々な状態の治療を包含する。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための慣用の手順はたとえば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝産物は本発明の化合物を生物媒体に導入したときに生成される活性種を含む。
【０１０７】
本発明の化合物のＣＧＲＰ受容体活性アンタゴニストとしての有効性は当業界で公知の方法によって証明し得る。受容体に対する１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合阻害およびＣＧＲＰ受容体の機能拮抗作用は以下のようにして判定した。
【０１０８】
天然型受容体結合アッセイ：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜中の受容体に対する１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合は本質的に文献の記載通りに行った（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）。簡単に説明すると、１０ｐＭの１２５Ｉ−ＣＧＲＰおよびアンタゴニストを含有する１ｍＬの結合バッファ［１０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，５ｍＭのＭｇＣｌ２および０．２％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］中で膜（２５μｇ）を温置した。室温で３時間温置後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしておいたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で濾過することによってアッセイを終結した。フィルターを氷冷アッセイバッファ（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４および５ｍＭのＭｇＣｌ２）で３回洗浄し、次いでプレートを風乾した。シンチレーション流体（５０μＬ）を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で放射能をカウントした。データ解析はＰｒｉｓｍを使用して行い、ＫｉはＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの等式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を使用して決定した。
【０１０９】
組換え受容体：ヒトＣＬ受容体（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｌ７６３８０）を発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩおよび３’ＰｍｅＩフラグメントとしてサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＪ００１０１４）を発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩおよび３’ＮｏｔＩフラグメントとしてサブクローニングした。４．５ｇ／Ｌのブドウ糖、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭのグルタミンを含むＤＭＥＭに１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充し、この培地中でＨＥＫ２９３細胞（ヒト胚性腎細胞；ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を３７℃および９５％湿度に維持して培養した。細胞をＨＢＳＳ中の０．２５％トリプシンで０．１％ＥＤＴＡと共に処理することによって継代培養した。１０μｇのＤＮＡを３０μｇのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と共に７５ｃｍ２フラスコで同時導入することによって安定な細胞系世代が得られた。等量のＣＬ受容体とＲＡＭＰ１発現構築物とを同時導入した。形質導入の２４時間後、細胞を希釈し、次の日に選択培地（増殖培地＋３００μｇ／ｍＬのヒグロマイシンおよび１μｇ／ｍＬのピューロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用する単細胞培養（ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）によってクローナル細胞系を生成した。細胞増殖のために増殖培地を１５０μｇ／ｍＬのヒグロマイシンおよび０．５μｇ／ｍＬのピューロマイシンに調整した。
【０１１０】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＬ受容体／ＲＡＭＰ１を発現している細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ，１ｍＭのＥＤＴＡおよび完全プロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ）を含有している採集バッファに採集した。細胞浮遊液を実験用ホモジェナイザーで破壊し、４８，０００ｇで遠心して膜を単離した。ペレットを２５０ｍＭのショ糖を加えた採集バッファに再懸濁させ、−７０℃で保存した。結合アッセイのために、２０μｇの膜を、１０ｐＭの１２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）およびアンタゴニストを含有している１ｍｌの結合バッファ（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，５ｍＭのＭｇＣｌ２および０．２％のＢＳＡ）中、室温で３時間温置した。０．０５％のポリエチレンイミンでブロックしておいた９６−ウェルＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で濾過することによってアッセイを終結した。フィルターを氷冷アッセイバッファ（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４および５ｍＭのＭｇＣｌ２）で３回洗浄した。シンチレーション流体を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でプレートをカウントした。非特異的結合を測定し、データ解析を実行し、結合ＣＰＭデータを以下の公式に当てはめる非線形最小二乗法を使用して見掛け解離定数（Ｋｉ）を決定した：
【０１１１】
【数１】
2010524934.tif 000013
式中の、Ｙは観察された結合ＣＰＭ、Ｙｍａｘは結合の全カウント数、Ｙｍｉｎは非特異的結合のカウント数、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合のカウント数、％Ｉｍａｘは最大阻害パーセント、％Ｉｍｉｎは最小％阻害パーセント、ラジオラベルはプローブ、ＫｄはＨｏｔ飽和実験で測定した受容体のラジオリガンドの見掛け解離定数である。
【０１１２】
組換え受容体機能アッセイ：アッセイの前に、完全増殖培地中の細胞を９６−ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に８５，０００細胞／ウェルに植付けて、〜１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いでＬ−グルタミンおよび１ｇ／ＬのＢＳＡを加えたＣｅｌｌｇｒｏ無血清／低タンパク完全培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）中でインヒビターと共に３７℃および９５％湿度で３０分間温置した。イソブチル−メチルキサンチンを濃度３００μＭで細胞に添加し、３７℃で３０分間温置した。ヒトα−ＣＧＲＰを濃度０．３ｎＭで細胞に添加し、３７℃で５分間温置した。α−ＣＧＲＰ刺激の後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推薦するプロトコルに従って２段階アッセイ手順を使用してｃＡＭＰ定量を行った（ｃＡＭＰ  ＳＰＡダイレクトスクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）。用量応答曲線をプロットし、等式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ［式中の、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点およびｂ＝勾配］によって定義された４パラメーターロジスティック適合からＩＣ５０値を決定した。
【０１１３】
特に、後出の実施例の化合物は上記アッセイにおいて一般に約５０μＭ未満のＫｉまたはＩＣ５０値でＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト活性を有していた。このような結果は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして使用されたときの化合物の固有活性を示す指標となる。
【０１１４】
本発明の化合物はＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力を有するのでヒトおよび動物、特にヒトのＣＧＲＰが関与する障害の有用な薬理成分となり得る。
【０１１５】
本発明の化合物は、以下の状態または疾患の１つ以上の治療、予防、軽減、管理または危険低下に効用を有している：頭痛；偏頭痛；群発頭痛；慢性緊張性頭痛；疼痛；慢性痛；神経由来性炎症および炎症痛；神経障害痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性真性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気管支機能亢進、喘息；ショック；敗血症；アヘン剤禁断症状；モルヒネ耐性；男性および女性のホットフラッシュ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚疾患；神経由来性皮膚発赤、皮膚のばら斑および紅斑；炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、膀胱炎ならびにＣＧＲＰ受容体拮抗作用によって治療または予防し得る他の状態。偏頭痛および群発頭痛を含む頭痛の緊急性または予防的治療が特に重要である。
【０１１６】
主題化合物はさらに、この文中に示した疾患、障害および状態の予防、治療、管理、軽減または危険低下の方法に有用である。
【０１１７】
主題化合物はさらに、他の薬剤と組合せて上記の疾患、障害および状態の予防、治療、管理、軽減または危険低下の方法に有用である。
【０１１８】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物または他の薬剤が効用を有している疾患または状態を治療、予防、管理、軽減または危険低下するために、薬剤の併用がいずれかの薬剤の単独使用よりも安全で有効である場合には１種以上の他の薬剤と併用し得る。このような（１種以上の）他の薬剤はそれらの常用の経路および量で式Ｉの化合物と同時にまたは順次に投与し得る。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用するとき、このような他の薬剤と式Ｉの化合物とを含有する単一剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法は、式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤とを重なる時期の異なる投与計画で投与する療法も包含する。また、本発明の化合物と１種以上の他の有効成分とを併用するときには本発明の化合物と他の有効成分とがおのおのを単独で使用するときよりも低用量で使用されることも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する組成物を包含する。
【０１１９】
たとえば本発明の化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミンのような抗偏頭痛薬または他のセロトニンアゴニスト、特に５−ＨＴＩＢ／ＩＤアゴニストたとえばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン、５−ＨＴ１ＤアゴニストたとえばＰＮＵ−１４２６３３ならびに５−ＨＴ１ＦアゴニストたとえばＬＹ３３４３７０；選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターのようなシクロオキシゲナーゼインヒビターたとえばロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ；非ステロイド系抗炎症薬またはサイトカイン抑制性抗炎症薬たとえばイブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、トルフェナミン酸、ジクロフェナック、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジンまたはスルファラジンなどのような化合物；またはグルココルチコイドと併用できる。同様に本発明の化合物はアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタジン、アセチルメタノール、ブプレノルフィンまたはモルヒネのような鎮痛薬と共に投与できる。
【０１２０】
さらに本発明の化合物は、インターロイキン−１インヒビターのようなインターロイキン−インヒビター；ＮＫ−１受容体アンタゴニストたとえばアプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャンネルブロッカーたとえばラモトリジン；アヘン剤アゴニストたとえば酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；５−リポオキシゲナーゼインヒビターのようなリポオキシゲナーゼインヒビター；アルファ受容体アンタゴニストたとえばインドラミン；アルファ受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニンインヒビター；グランザイムＢインヒビター；サブスタンスＰアンタゴニスト；エンドテリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；抗不安薬たとえばジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロラゼパート；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオイドアゴニストたとえばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デクストロプロポキシフェンおよびフェブタニル；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニストまたは相乗因子；ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターたとえばアカンプロセートカルシウム；ニコチンを含むニコチンアンタゴニストまたはアゴニスト；ムスカリンアゴニストまたはアンタゴニスト；選択的セロトニン再吸収インヒビターたとえばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、ジュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗鬱薬たとえばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエンアンタゴニストたとえばモンテルカストまたはザフィルルカスト；一酸化窒素のインヒビターまたは一酸化窒素合成のインヒビターと併用できる。
【０１２１】
本発明の化合物はまた、細隙結合インヒビター；シバミドのようなニューロン性カルシウムチャンネルブロッカー；ＬＹ２９３５５８のようなＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト；シグマ受容体アゴニスト；およびビタミンＢ２と併用できる。
【０１２２】
本発明の化合物はまた、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイドたとえばエルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイドジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチルセルジドと併用できる。
【０１２３】
さらに本発明の化合物は、ベータ−アドレナリンアンタゴニストたとえばチモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロールなど；ＭＡＯインヒビターたとえばフェネルジン；カルシウムチャンネルブロッカーたとえばフルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロルペラジン；神経遮断薬たとえばオランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびケチアピン；抗痙攣薬たとえばトピラメート、ゾニサミド、トナベルサット、カラベルサット、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバルプロエックスナトリウム；降圧薬、たとえば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミルおよびカンデサルタンシレキセチルのようなアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンギオテンシンＩアンタゴニスト、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素インヒビター、；またはボツリヌス毒素ＡまたはＢ型と併用できる。
【０１２４】
本発明の化合物は、カフェインのような相乗因子、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコーン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；充血除去薬たとえばオキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルエキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリン；鎮咳薬たとえばカラミフェン、カルベタペンタンまたはデクストロメトルファン；利尿薬；プロキネティック薬たとえばメトクロプラミドまたはドンペリドン；鎮静性または抗鎮静性の抗ヒスタミン薬たとえばアクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはプソイドエフェドリンと併用できる。本発明の化合物はまた制吐薬と併用できる。
【０１２５】
特に好ましい実施態様において本発明の化合物は、抗偏頭痛薬たとえばエルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴＩＢ／ＩＤアゴニスト、詳細にはスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタンならびに他のセロトニンアゴニスト；選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターのようなシクロオキシゲナーゼインヒビター、詳細にはロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはコキシブと併用される。
【０１２６】
上記の組合せは、本発明の化合物と１種類の他の有効化合物だけでなく２種以上の他の有効化合物との組合せを含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が効能を示す疾患または状態の予防、治療、管理、軽減または危険低下のために使用されている他の薬剤と併用できる。このような他の薬剤はそれらの常用の経路および量で本発明の化合物と同時または順次に投与し得る。本発明の化合物が１種以上の他の薬剤と同時に使用されるとき、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有している医薬組成物が好ましい。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の有効成分も含有する組成物を包含する。
【０１２７】
本発明の化合物対（１種以上の）他の有効成分との重量比は変更可能であり、各成分の有効な薬用量に左右されるであろう。一般にはおのおのの有効薬用量が使用されるであろう。従って、たとえば、本発明の化合物を別の薬剤と組合せるとき、本発明の化合物対別の薬剤の重量比は一般に約１０００：１から約１：１０００または約２００：１から約１：２００の範囲であろう。また、本発明の化合物と他の有効成分との組合せは一般的に上記の範囲内であろうが、どの場合にも各有効成分の有効薬用量が使用されるべきである。
【０１２８】
このような組合せにおいて本発明の化合物と他の有効薬剤とは別々に投与されてもよくまたは合せて投与されてもよい。さらに、一方の要素の投与が（１種以上の）他方の薬剤投与の前、同時または後のどの時期でもよく、また、同じ投与経路でも異なる投与経路でもよい。
【０１２９】
本発明の化合物は、経口、非経口（たとえば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射またはインプラント）、噴霧吸入、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または外用の投与経路で投与でき、単独でまたは組合せて、各投与経路に適した慣用の医薬的に許容される無毒性の担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適当な投薬単位配合物として配合され得る。温血動物の治療に加えて本発明の化合物はヒトにも効果的に使用される。
【０１３０】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は投薬単位形態で提供されるのが便利であり、製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製され得る。すべての方法が、１種以上の補助成分を構成する担体に有効成分を会合させる段階を含む。一般に医薬組成物は、有効成分を液体担体または微粉砕固体担体またはその両者に均一かつ均質に会合させ、次いで必要ならば生成物を所望の配合物に付形することによって調製される。医薬組成物中の有効成分は疾患の経過または状態に所望の効果を与えるために十分な量で含まれている。この文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物、および、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる生成物を包含することとする。
【０１３１】
有効成分を含有する医薬組成物は、たとえば錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤、水性または油性の懸濁液、分散性の粉末または顆粒、エマルション、溶液、硬質または軟質のカプセル、シロップまたはエリキシル剤のような経口使用に適した形態を有し得る。経口使用予定の組成物は、医薬組成物の製造業界に公知のいずれかの方法に従って調製でき、このような組成物は、医薬的にエレガントで服用し易い製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料および保存料から成るグループから選択された１種以上の補助成分を含有し得る。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容される無毒性賦形剤に混合された有効成分を含有している。これらの賦形剤はたとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような造粒および崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアラビアガムのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤であろう。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせて長期間持続作用を与えるように公知技術によって剤皮をかけてもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような徐放性材料を使用し得る。米国特許４，２５６，１０８；４，１６６，４５２；および４，２６５，８７４に記載された技術によってこれらに剤皮をかけて調整放出用の浸透圧治療錠剤を形成してもよい。経口錠剤はまた、急速溶融錠剤またはウェハース、急速溶解錠剤または急速溶解フィルムのような即時放出型に配合してもよい。
【０１３２】
経口使用するための配合物はまた、有効成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンのような不活性固体希釈剤に混合された硬質ゼラチンカプセル、あるいは、有効成分が水またはピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油のような油媒体に混合された軟質ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【０１３３】
水性懸濁液は水性懸濁液の調製に適した賦形剤に混合された有効物質を含有する。このような賦形剤のうち、懸濁化剤はたとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガムである。分散または湿潤剤は、天然に存在するホスファチドたとえばレシチン、または、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物たとえばポリオキシエチレンステアレート、または、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合物たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または、脂肪酸とヘキシトールとから誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または、脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁液はさらに、１種以上の保存料たとえばエチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色料、１種以上の着香料、ならびに、ショ糖およびサッカリンのような１種以上の甘味料を含有し得る。
【０１３４】
油性懸濁液は、植物油たとえばピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココヤシ油または液体パラフィンのような鉱油に有効成分を懸濁させることによって配合し得る。油性懸濁液は、増粘剤たとえば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。また、服用し易い経口製剤とするために上記に挙げたような甘味料および着香料を添加するとよい。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することによって保存できる。
【０１３５】
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存料と混合された有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は上記に例示した。追加の賦形剤たとえば甘味料、着香料および着色料も存在し得る。
【０１３６】
本発明の医薬組成物はまた水中油型エマルションの形態でもよい。油相は植物油たとえばオリーブ油もしくはピーナツ油または鉱油たとえば液体パラフインまたはそれらの混合物である。適当な乳化剤は天然産のガムたとえばアラビアガムもしくはトラガカントガム、天然産のホスファチドたとえばダイズレシチン、ならびに、脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されたエステルもしくは部分エステルたとえばソルビタンモノオレエートおよび該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであろう。エマルションはさらに甘味料および着香料を含有し得る。
【０１３７】
シロップおよびエリキシル剤は甘味料たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖と配合し得る。このような配合物はさらに粘滑薬、保存料および着香料、着色料を含有し得る。
【０１３８】
医薬組成物は水性または油性の注射用滅菌懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は上記に挙げた適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って配合し得る。注射用滅菌製剤はまた非経口的に許容される無毒性の希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液または懸濁液、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液として配合されてもよい。使用し得る適格なビヒクルおよび溶媒としては水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として滅菌不揮発油も慣用である。このためには合成モノ−またはジグリセリドのような口当たりのいい不揮発油を使用し得る。さらにオレイン酸のような脂肪酸も注射剤の調製に使用し得る。
【０１３９】
本発明の化合物はまた、薬物を直腸投与する座薬剤の形態で投与し得る。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり従って直腸で溶けて薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤に薬物を混合することによって調製できる。このような材料はカカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０１４０】
外用のためには、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが使用される。また、経皮貼付薬も外用投与に使用し得る。
【０１４１】
本発明の医薬組成物および方法はさらに上記に言及した病理状態の治療に常用されているこの文中に挙げた他の治療有効化合物を含み得る。
【０１４２】
ＣＧＲＰ受容体活性拮抗作用を必要とする状態の治療、予防、管理、軽減または危険低下のために、適正な投薬量レベルは一般に、１日に患者の体重１ｋｇあたり約０．０１から５００ｍｇであり、この量を一回の全量投与または複数回の分量投与とする。適当な投薬量レベルは約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日である。この範囲内の投薬量は０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇ／日であろう。経口投与のためには治療される患者への投薬量を症状に応じて調整できるように１．０から１０００ミリグラムの有効成分、特に、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で組成物を提供するとよい。化合物は１日に１から４回の用法で投与するか、または、１日に１もしくは２回投与し得る。
【０１４３】
頭痛、偏頭痛、群発頭痛、または、本発明の化合物が処方される他の疾患を治療、予防、管理、軽減または危険低下するとき、動物体重１ｋｇあたり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの１日投薬量の本発明の化合物が、全量を一回でもしくは２から６回に分割して投与されるかまたは持続放出形態で投与されると満足な結果が得られる。大型哺乳類に対しては合計の１日投薬量が約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。体重７０ｋｇの成人の場合、合計の１日用量は一般に約７ミリグラムから約３５０ミリグラムであろう。この用法・用量は最適な治療応答が得られるように調整し得る。
【０１４４】
しかしながら、特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度は変更でき、使用される具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用持続性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モードおよび時間、排泄速度、併用薬物、特定状態の重篤度、治療を受けている宿主を含む様々な要因に左右されることは理解されよう。
【０１４５】
本発明の化合物のいくつかの製造方法を以下のスキームおよび実施例に示す。出発材料は当業界で公知の手順に従ってまたはこの文中の記載のようにして製造される。
【０１４６】
本発明の化合物は入手容易な出発材料、試薬および慣用の合成手順を使用し以下のスキームまたは具体的実施例またはそれらの変形に従って容易に製造できる。これらの反応においてはまた、詳細には言及しなかったが平均的な当業者に公知の変種を利用することも可能である。本発明の特許請求の範囲に記載の化合物の一般的製造手順は以下のスキームを参照して当業者が容易に理解および認識できるであろう。
【０１４７】
ある種の複素環式アミン中間体の合成はスキーム１から４に記載のようにして行う。これらのスキームに示した方法は示されたアザオキシンドールに限定されることなく、対応するスピロ化合物を与える様々な複素環系に応用できる。様々な置換基を有している近縁中間体は適宜置換された出発材料を使用するかまたはいずれかの中間体および／または最終生成物を当業界で公知の方法によって所望通りに誘導体化することによって製造し得る。
【０１４８】
スキーム１は基幹となるアザオキシンドール中間体４の合成方法を示す。スキーム１に示す２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基のような様々な保護基で７−アザインドール（１）を保護し得る。Ｍａｒｆａｔ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｅｒ［（１９８７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２８，４０２７］の方法に従って、２をピリジンヒドロブロミドペルブロミドで処理すると、ジブロモアザオキシンドール３が得られるので、これを亜鉛と反応させて対応するアザオキシンドール４に変換する。
【０１４９】
【化１１】
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【０１５０】
スキーム２は、３−アミノピリジン９への経路を示す。アザオキシンドール４を１，４−ジブロモブタン−２−オン［ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅら，（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７８９］でビス−アルキル化するとシクロペンタノン５が得られる。ケトン５を還流メタノール中でアンモニアおよび１−メチル−３，５−ジニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン［Ｔｏｈｄａら，（１９９０）Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  ６３，２８２０］と縮合させると、３−ニトロピリジン誘導体６が得られる。接触水素化を使用して対応するアミン８を得る。酸処理および塩基処理を順次に使用する８の標準脱保護によって３−アミノピリジン中間体９が得られる。
【０１５１】
【化１２】
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【０１５２】
化合物９の異性体２−アミノピリジン１５の代表的合成をスキーム３に示す。既知のピリジンジエステル１０［Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら，（１９９７）  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ４６，５８１］をホウ水素化リチウムによって対応するジオール１１に還元する。このジオールはＴＨＦ中で三臭化リンと反応してジブロミド１２に変換する。先に記載したアザオキシンドール［Ｍａｒｆａｔ  ＆  Ｃａｒｔｅｒ（１９８７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２８，４０２７］をＴＨＦ水溶液中の水酸化リチウムを使用してジブロミド１２と反応させるとスピロアザオキシンドール１３が得られる。このアルキル化反応には様々な他の塩基および溶媒を使用でき、またこの文中に示したジブロミド以外の種々のアルキル化剤を使用して他の生成物に到達できる。化合物１３を還流下にＮａＯＨ水溶液で処理すると、ニトリルが加水分解され、カルボン酸塩１４が得られる。このカルボン酸塩に公知のクルチウス転位条件を作用させると、脱保護後にアミノピリジン１５が得られる。
【０１５３】
【化１３】
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【０１５４】
化合物９の他方の異性体２−アミノピリジン２２の合成経路をスキーム４に示す。既知のピリジンＮ−オキシド１６［Ｎｉｉｙａｍｉら，（２００２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２，３０４１］をＤＭＥ中のトリメチルシリルシアニドおよびジメチルカルバモイルクロリドと反応させて、ニトリル１７を得る。このジエステルをホウ水素化リチウムによって対応するジオール１８に還元し、スキーム３に記載の化学作用と同様の作用でジオールをジブロミド１９に変換できる。炭酸セシウムを塩基として使用し保護されたアザオキシンドール４をＤＭＦ中のジブロミド１９と反応させるとスピロアザオキシンドール２０が得られる。このアルキル化反応には様々な他の塩基および溶媒を使用でき、またこの文中に示したジブロミド以外の種々のアルキル化剤を使用して他の生成物に到達できる。化合物２０を還流下にＨＣｌ水溶液で処理すると、ニトリルの加水分解とアザオキシンドールの脱保護とが同時に生じ、基幹となる酸中間体２１が得られる。このカルボン酸に同様のクルチウス転位条件を作用させ、次いでスキーム３に示したように脱保護すると所望のアミノピリジン２２が得られる。
【０１５５】
【化１４】
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【０１５６】
これらのスキームに示すようなスピロアザオキシンドール中間体（上記参照）は、純粋な鏡像異性体を与えるために当業者が熟知する技術を使用して分割できる。たとえば、個々の立体異性体を得るために適当な中間体のキラルカラムクロマトグラフィーを使用し得る。ジアステレオマー塩の分別結晶化のような他の方法によって分割を行ってもよく、他の合成中間体または最終生成物の分割を行ってもよい。あるいは、基幹中間体の非対称合成を使用して鏡像異性的に富化された最終生成物を得ることもできる。
【０１５７】
スキーム２から４に記載したようなアミン中間体を当業者が熟知する技術によってさらに精製してスキーム５に示すような様々な最終生成物、たとえば、アミド、ウレアおよびスルホンアミドを得ることもできる。
【０１５８】
【化１５】
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【０１５９】
たとえば、アミンＡとカルボン酸ＲＣＯ２Ｈとのカップリングを使用してアミドＢを与えることができる。ＰｙＢＯＰ、ＰｙＣＬＵもしくはＨＡＴＵのような代替カップリング試薬の使用または酸無水物もしくは酸塩化物のようなカルボン酸の活性化などの他の標準カップリング条件をこのようなアミドの合成に使用し得る。アニリンＡとイソシアナートまたはスルホニルクロリドとの反応を使用するとスキーム３に示すように対応するウレア（Ｃ）またはスルホンアミド（Ｄ）が得られる。ウレアＣはまた、アニリンＡと適当なアミン（Ｒ’ＮＨ２）とから、ホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール、４−ニトロフェニルクロロホーメートまたは同様の試薬を使用することによって合成できる。
【０１６０】
本発明の化合物を製造するために使用された酸（ＲＣＯ２Ｈ）、イソシアナート（Ｒ’ＮＣＯ）およびスルホニルクロリド（Ｒ’’ＳＯ２Ｃｌ）の多くは入手容易である。それらは市販品として得られるかまたは当業者の熟知する方法によっておよび科学文献に記載された方法によって合成し得る。
【０１６１】
いくつかの場合には最終生成物をたとえば置換基の操作によってさらに修飾し得る。これらの操作は非限定的に、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応を含む。
【０１６２】
いくつかの場合には反応を促進するためまたは望まない反応生成物を回避するために上記反応スキームの実行順序を変更し得る。以下の実施例は本発明をより十分に理解するために提供されている。これらの実施例は単なる代表例であり、どの点においても本発明を限定すると解釈されてはならない。
【実施例】
【０１６３】
中間体１
【０１６４】
【化１６】
2010524934.tif 000019
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
【０１６５】
段階Ａ．１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液；１６．２ｇ，０．４０４ｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中の７−アザインドール（３９．８ｇ，０．３３７ｍｏｌ）の０℃溶液に部分量ずつ２５分間で添加し、混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物の温度を１０℃以下に維持しながら２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７１．８ｍＬ，０．４０４ｍｏｌ）を１５分間でゆっくりと添加した。１時間後、水（５００ｍＬ）で反応停止させ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×３００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０１６６】
段階Ｂ．３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ジオキサン（３００ｍＬ）中の段階Ａで得られた１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ，０．１７３５ｍｏｌ）の溶液をジオキサン（３００ｍＬ）中のピリジンヒドロブロミドペルブロミド（２７７ｇ，０．８６７７ｍｏｌ）の懸濁液に３０分を要して滴下した。オーバーヘッド機械的撹拌器を使用して反応混合物を周囲温度で撹拌すると２層が生じた。６０分後、水（３００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）でさらに抽出し、集めた有機層をＨ２Ｏ（４×３００ｍＬ；最終洗浄液ｐＨ５−６）、次いでブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を直ちにＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液をシリカプラグで濾過し、暗赤色がプラグから完全に溶出するまでＣＨ２Ｃｌ２で溶出させた。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）、次いでブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０１６７】
段階Ｃ．１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ＴＨＦ（８８０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２２０ｍＬ）中の３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ，０．１５４ｍｏｌ）の溶液に亜鉛（１００ｇ，１．５４ｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配すると白色沈殿物が形成された。双方の層をセライトパッドで濾過し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、集めた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−９０：１０で溶出させると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０１６８】
中間体２
【０１６９】
【化１７】
2010524934.tif 000020
（±）−ナトリウム  ２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキシレート
【０１７０】
段階Ａ．４，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のジメチル  ６−シアノピリジン−３，４−ジカルボキシレート（２．００ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）［Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら，（１９９７）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ４６，５８１］の溶液にホウ水素化リチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液４．５４ｍＬ，９．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応停止した混合物をＥｔＯＡｃ（９×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨｃ−１００：０から８５：１５の勾配で溶出させると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋１）。
【０１７１】
段階Ｂ．４，５−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の段階Ａで得られた４，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（７５０ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（５ｍＬ）中の三臭化リン（１．６１ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応停止した混合物をＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から２５：７５の勾配で溶出させると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０１７２】
段階Ｃ．（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中の段階Ｂで得られた４，５−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（２．５６ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）および１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン［Ｍａｒｆａｔ  ＆  Ｃａｒｔａ（１９８７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２８，４０２７］（１．１８ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（１．１１ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９５：７５：１の勾配で溶出させると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）。
【０１７３】
段階Ｄ．（±）−ナトリウム  ２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の段階Ｃで得られた（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（１．５３ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）の溶液に５ＭのＮａＯＨ水溶液（３．５０ｍＬ）を添加した。混合物を還流下に７２時間加熱し、６時間後に追加量の５ＭのＮａＯＨ水溶液（２．００ｍＬ）を添加した。反応混合物を放冷し、真空下で濃縮乾固すると、以後の段階に使用できる十分な純度の標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０１７４】
中間体３
【０１７５】
【化１８】
2010524934.tif 000021
（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【０１７６】
段階Ａ．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−カーバメート
ｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）中の（±）−ナトリウム  ２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキシレート（１．６４ｇ，５．８３ｍｍｏｌ，中間体２に記載）およびトリエチルアミン（１．６２ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液にジフェニルホスホリルアジド（１．８９ｍＬ，８．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下に７２時間加熱した。２４時間後および５６時間後に追加量のジフェニルホスホリルアジド（１．８９ｍＬ，８．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９５：５：１の勾配で溶出させると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）。
【０１７７】
段階Ｂ．（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）中の段階Ａで得られた（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−カーバメートの溶液（１３１ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）を１８時間撹拌し、次いで真空下で濃縮すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０１７８】
中間体４
【０１７９】
【化１９】
2010524934.tif 000022
（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【０１８０】
段階Ａ．（±）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２．５０ｇ，９．４６ｍｍｏｌ，中間体１に記載）および炭酸セシウム（６．７８ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（４５ｍＬ）中の１，４−ジブロモブタン−２−オン（１．５９ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）［ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅら，（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７８９］の溶液を滴下した。６８時間後、混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から７５：２５の勾配で溶出させると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋１）。
【０１８１】
段階Ｂ．（±）−３−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
２Ｍのアンモニアを含むＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の段階Ａで得られた（±）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン（２３０ｍｇ，０．６９２ｍｍｏｌ）および１−メチル−３，５−ジニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７３ｍｇ，０．８６９ｍｍｏｌ）［Ｔｏｈｄａら，（１９９０）Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  ６３，２８２０］の混合物を還流まで１８時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出させると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋１）。
【０１８２】
段階Ｃ．（±）−３−アミノ−１’−｛［２−トリメチルシリル］エトキシ｝メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）と段階Ｂで得られた（±）−３−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１１７ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）との混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で水素雰囲気下（約１ａｔｍ）に激しく撹拌した。４．５時間後、混合物をセライトパッドで濾過し、多量のＭｅＯＨで洗浄し、真空下で濾液を濃縮すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１）。
【０１８３】
段階Ｄ．（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の段階Ｃで得られた（±）−３−アミノ−１’−｛［２−トリメチルシリル］エトキシ｝メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１１７ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和した。混合物を３０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．０２０ｍＬ，０．３０６ｍｍｏｌ）で処理し、１０Ｎの水酸化ナトリウムを添加して混合物をｐＨ１０に調整した。１時間後、逆相Ｃ１８カラムを使用しＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出させるＨＰＬＣによって反応混合物を直接精製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０１８４】
中間体５
【０１８５】
【化２０】
2010524934.tif 000023
（±）−２−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【０１８６】
段階Ａ．ジメチル  ６−シアノピリジン−２，３−ジカルボキシレート
ＤＭＥ（１６１ｍＬ）中のジメチルピリジン−２，３−ジカルボキシレート  １−オキシド［Ｎｉｉｙａｍｉら，（２００２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２，３０４１］（１５．３ｇ，７２．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアニド（１５．７ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルカルバモイルクロリド（１０．５ｍＬ，１１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下に７２時間加熱し、次いで０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８００ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応停止した混合物をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。集めた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出させると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋１）。
【０１８７】
段階Ｂ．５，６−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
ＥｔＯＨ（２９５ｍＬ）中の段階Ａで得られたジメチル  ６−シアノピリジン−２，３−ジカルボキシレート（１３．０ｇ，５９．０ｍｍｏｌ）の溶液にホウ水素化リチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液２９．５ｍＬ，５９．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応停止した混合物をＥｔＯＡｃ（９×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から８５：１５の勾配で溶出させると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋１）。
【０１８８】
段階Ｃ．５，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
ＴＨＦ（７６ｍＬ）中の段階Ｂで得られた５，６−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（２．５０ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（２０ｍＬ）中の三臭化リン（５．３６ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応停止した混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から３０：７０の勾配で溶出させると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０１８９】
段階Ｄ．（±）−２’−オキソ−１’−｛［２−トリメチルシリル］エトキシ｝メチル｝−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボニトリル
ＤＭＦ（２０７ｍＬ）中の段階Ｃで得られた５，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（１．８０ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）および１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１．６４ｇ，６．２１ｍｍｏｌ，中間体１に記載）の溶液に炭酸セシウム（６．０７ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を部分量ずつ５分間で添加した。１８時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）に分配した。有機層を取り出し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。集めた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から１０：９０の勾配で溶出させると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋１）。
【０１９０】
段階Ｅ．（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の段階Ｄで得られた（±）−２’−オキソ−１’−｛［２−トリメチルシリル］エトキシ｝メチル｝−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボニトリル（６９０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に３ＮのＨＣｌ水溶液（３６ｍＬ）を添加した。混合物を還流下に１８時間加熱し、放冷し、真空下で濃縮乾固した。反応混合物を水（１２ｍＬ）に溶解し、逆相Ｃ１８カラムを使用しＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９５：５：０．１から５：９５：０．１の勾配によって溶出させるＨＰＬＣによって直接精製した。生成物含有画分を凍結乾燥すると標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０１９１】
段階Ｆ．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−イル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中の段階Ｅで得られた（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボン酸（２２４ｍｇ，０．７９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３３ｍＬ，２．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液にジフェニルホスホリルアジド（０．２５８ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下に１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９５：５：１の勾配で溶出させると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）。
【０１９２】
段階Ｇ．（±）−２−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の段階Ｆで得られた（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−イル）カーバメート（１４７ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）の溶液を３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮すると、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０１９３】
中間体８
【０１９４】
【化２１】
2010524934.tif 000024
Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）グリシン
【０１９５】
段階Ａ．４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）中の４−ニトロインドール（１２．２ｇ，７５．２ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（６．０７ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下に３０時間加熱し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物をＡｃＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を７０℃に加熱し、次いで８５％のＨ３ＰＯ４（８０ｍＬ）を２分間で添加した。混合物を還流下に９０分間加熱し、次いで氷冷した。冷却した混合物に１０ＮのＮａＯＨ（４５０ｍＬ）を添加してｐＨ６に調整し、次いで３０℃未満の温度を維持しながらＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出し、集めた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって部分的に精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出させ、次いでＭｅＯＨと研和すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋１）。
【０１９６】
段階Ｂ．４−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
５−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりに段階Ａで得られた４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用し、本質的に中間体４に記載の手順に従って標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４９（Ｍ＋１）。
【０１９７】
段階Ｃ．ベンジル  Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）グリシネート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）、ベンジルブロモアセテート（０．３２ｍＬ，２．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６０ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３３６ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で４時間撹拌した。冷却した反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から８０：２０の勾配で溶出させると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋１）。
【０１９８】
段階Ｄ．Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）グリシン
１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）と段階Ｃで得られたベンジル  Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）グリシネート（３２０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）との混合物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中で水素雰囲気下（約１ａｔｍ）に激しく撹拌した。４時間後、混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ＋１）。
【０１９９】
中間体９
【０２００】
【化２２】
2010524934.tif 000025
３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）プロパン酸
【０２０１】
段階Ａ．５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Ｈ２Ｏ（１．７ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（６．５ｍＬ）中のナトリウムアジド（８６２ｍｇ，１３．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に濃Ｈ２ＳＯ４（０．２３ｍＬ，４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２．５時間激しく撹拌した。ＣＨＣｌ３層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−インダノン（１．１２ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物に濃Ｈ２ＳＯ４（１．７５ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下した。反応混合物を４５℃で１時間加熱し、次いで氷水に注ぎ、２０％のＮａＯＨ水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から８０：２０の勾配で溶出させると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋１）。
【０２０２】
段階Ｂ．エチル（２Ｅ）−３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリレート
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の段階Ａで得られた５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、エチルアクリレート（０．０４８ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６２ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（２６ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応装置に入れて１８０℃で４時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。逆相Ｃ１８カラムを使用しＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出させるＨＰＬＣによって粗混合物を部分的に精製すると、次段階に使用するために十分な純度の標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋１）。
【０２０３】
段階Ｃ．３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）プロパン酸
１０％のＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）と段階Ｂで得られたエチル（２Ｅ）−３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリレート（１６ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）との混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で水素雰囲気下（約１ａｔｍ）に激しく撹拌した。４時間後、混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物に１ＮのＨＣｌ水溶液（０．１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮乾固すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋１）。
【０２０４】
中間体１０
【０２０５】
【化２３】
2010524934.tif 000026
（２Ｅ）−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）アクリル酸
【０２０６】
段階Ａ．７−ブロモ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（６７６ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２９４ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分配した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から８５：１５の勾配で溶出させると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋１）。
【０２０７】
段階Ｂ．エチル（２Ｅ）−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）アクリレート
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の段階Ａで得られた７−ブロモ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１１２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、エチルアクリレート（０．２３８ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２４ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（５１ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応装置に入れて１８０℃で４時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から６０：４０の勾配で溶出させると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋１）。
【０２０８】
段階Ｃ．（２Ｅ）−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）アクリル酸
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）アクリレート（２５ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物に１ＮのＨＣｌ水溶液（０．１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮乾固すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋１）。
【０２０９】
実施例１
【０２１０】
【化２４】
2010524934.tif 000027
Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−フェニルプロピオン酸（３５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，中間体４に記載）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）クロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１５３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。逆相Ｃ１８カラムを使用しＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出させるＨＰＬＣによって反応混合物を直接精製する。純粋な生成物含有画分を集めて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にする。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、標題化合物が得られる。
【０２１１】
実施例２−７
本質的に実施例１に記載の手順に従って表１に記載された化合物を製造する。必要なカルボン酸は市販品であるか、文献に記載されているかまたは有機合成の当業者によって容易に合成できる。いくつかの場合には、簡単な保護基戦略を応用する。
【０２１２】
【表１】
2010524934.tif 000028
【０２１３】
実施例８−１３
中間体４の代わりに中間体３を使用し本質的に実施例１に記載の手順に従って表２に記載された化合物を製造する。必要なカルボン酸は市販品であるか、文献に記載されているかまたは有機合成の当業者によって容易に合成できる。いくつかの場合には、簡単な保護基戦略を応用する。
【０２１４】
【表２】
2010524934.tif 000029
【０２１５】
実施例１４−１９
中間体４の代わりに中間体５を使用し本質的に実施例１に記載の手順に従って表３に記載された化合物を製造する。必要なカルボン酸は市販品であるか、文献に記載されているかまたは有機合成の当業者によって容易に合成できる。いくつかの場合には、簡単な保護基戦略を応用する。
【０２１６】
【表３】
2010524934.tif 000030
【０２１７】
上記実施例および中間体には具体的な鏡像異性体およびジアステレオマーが記載されているが、反応条件および試薬の変更（たとえば非限定に、出発材料に反対のキラリティーを使用する；異なる触媒；試薬に反対のキラリティーを使用する；キラル分割後に異なる鏡像異性体またはジアステレオマーの使用を選択する）が代替的な鏡像異性体およびジアステレオマーを提供しそれらのすべてが本発明の要旨および範囲に包含されることは当業者に理解されよう。混合物形態および純粋化合物または部分精製化合物の形態の可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれることとする。本発明はこれらの化合物のこのような異性形態すべてを含意する。
【０２１８】
本発明をそのいくつかの特定実施態様に関して記載および説明したが、本発明の要旨および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な改造、変更、修正、置換、削除または追加が可能であることを当業者は理解されよう。たとえば、上記に示した本発明の化合物を処方することによって治療される哺乳動物の応答にばらつきがある結果としてこの文中に前述した特定投薬量以外の有効投薬量を使用できる。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は選択された特定の有効化合物次第でまたは医薬担体の有無、配合物のタイプおよび使用される投与モード次第で異なることもあり、このような想定される結果のばらつきまたは違いは本発明の目的および実施に違背しないと考えられる。従って、本発明は以下の特許請求の範囲によって定義され、これらの特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されることとする。
【国際調査報告】
2010524934.tif 000043