(57)【要約】本発明は、眼への薬剤の持続放出用の移植可能な眼科デバイスと、そのようなデバイスを製造および使用するための方法に関する。一実施形態では、本発明は、（ａ）プロスタグランジンとシリコーンのマトリックスを備える本体と、（ｂ）本体の外面上のパリレンコーティングと、（ｃ）パリレンコーティングの外面から本体の外面に延在する１つまたは複数の細孔とを備えるデバイスを提供する。一局面において、本発明は、緑内障または高眼圧症を患う被験体を処置するための上記デバイスを使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）シリコーンと眼科薬物とのマトリックスを備える本体であって、外面を有し、涙点アパーチャを通して挿入されて、涙点または涙小管内に位置決めされるように構成されている本体と、
（ｂ）該本体の該外面の一部分の上のパリレンコーティングと、
（ｃ）該パリレンコーティングにある少なくとも１つの細孔とを備える、薬物送達デバイスであって、
該少なくとも１つの細孔が、該パリレンコーティングの外面から該本体のヘッド部分の表面に延在する
薬物送達デバイス。
【請求項２】
前記本体が、
（ａ）第１の端部と第２の端部とを有するシャフト部分であって、涙点アパーチャを通して挿入し、涙点または涙小管内に位置決めするように構成されている、シャフト部分と、
（ｂ）該シャフト部分の該第１の端部に取り付けられたヘッド部分であって、該涙点の外部に静止するように構成されているヘッド部分と、
（ｃ）該シャフト部分の該第２の端部に取り付けられた遠位先端部分と
を備える、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３】
前記眼科薬物が、プロスタグランジン、トリアムシノロン、イコムクレト、またはリメキソロンである、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４】
前記眼科薬物が、プロスタグランジンである、請求項３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５】
前記プロスタグランジンが、クロプロステノール、フルプロステノール、ラタノプロスト、トラボプロスト、またはウノプロストンである、請求項４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６】
前記マトリックス中の前記プロスタグランジンの濃度が、重量で約１％〜約１０％の間である、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項７】
前記マトリックス中の前記プロスタグランジンの濃度が、重量で約３％〜約７％の間である、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項８】
前記パリレンコーティングが、約１μｍ〜約２０μｍの間の厚さである、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項９】
前記パリレンコーティングが、約５μｍ〜約１５μｍの間の厚さである、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１０】
前記本体が、さらに、該本体の前記遠位先端部分に取り付けられた小管延在部を備え、該小管延在部が、前記涙点アパーチャおよび前記涙点を通して挿入して前記涙小管内に位置決めするように構成されている、請求項２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１１】
前記小管延在部が長さＬ１を有し、前記本体が長さＬ２を有し、該長さＬ１と該長さＬ２との比が、約２：１〜約１０：１の間である、請求項１０に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１２】
前記小管延在部が、前記涙小管と鼻涙管との両方の中に位置決めするように構成されている、請求項１０に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１３】
薬物送達デバイスを製造する方法であって、
（ａ）シリコーンと眼科薬物とのマトリックスを押出成形して、
（ｉ）第１の端部と第２の端部とを有するシャフト部分であって、涙点アパーチャを通して挿入して涙点または涙小管内に位置決めするように構成されているシャフト部分と、
（ｉｉ）主要部分の該第１の端部に取り付けられたヘッド部分であって、該涙点の外部に静止するように構成されているヘッド部分と、
（ｉｉｉ）該シャフト部分の該第２の端部に取り付けられた遠位先端部分と
を有する本体を備える薬物送達デバイスを形成するステップと、
（ｂ）該本体の該表面上にパリレンコーティングを堆積するステップと、
（ｃ）該本体の該ヘッド部分の表面上の該パリレンコーティングに少なくとも１つの細孔をエッチングするステップであって、該少なくとも１つの細孔が、該パリレンコーティングの外面から該本体の該ヘッド部分の該表面に延在するステップと
を含む方法。
【請求項１４】
前記パリレンコーティングを堆積する前記ステップが、蒸着を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの細孔が、酸素プラズマエッチングを使用してエッチングされる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記パリレンコーティングが、約１μｍ〜約２０μｍの厚さで堆積される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記パリレンコーティングが、約５μｍ〜約１５μｍの厚さで堆積される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの細孔が、約１μｍ〜約５０μｍの直径を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
１〜約１０００個の細孔がエッチングされる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
被験体の緑内障または高眼圧症を治療する方法であって、
（ａ）（ｉ）シリコーンとプロスタグランジンとのマトリックスから構成された本体であって、該本体は、第１の端部と第２の端部とを有するシャフト部分であって、涙点アパーチャを通して挿入して涙点または涙小管内に位置決めするように構成されているシャフト部分と、主要部分の該第１の端部に取り付けられたヘッド部分であって、涙点の外部に静止するように構成されているヘッド部分と、該シャフト部分の該第２の端部に取り付けられた遠位先端部分とを有する、本体と、
（ｉｉ）該本体の該表面上のパリレンコーティングと、
（ｉｉｉ）該パリレンコーティングにある少なくとも１つの細孔とを備え、該少なくとも１つの細孔が、該パリレンコーティングの外面から該本体の該ヘッド部分の表面に延在する、細孔と
を備える薬物送達デバイスを得るステップと、
（ｂ）緑内障または高眼圧症を患う被験体の該涙点内に該薬物送達デバイスを移植するステップと
を含む方法。
【請求項２１】
前記プロスタグランジンが、クロプロステノール、フルプロステノール、ラタノプロスト、トラボプロスト、またはウノプロストンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記マトリックス中の前記プロスタグランジンの濃度が、重量で約１％〜約１０％の間である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記マトリックス中の前記プロスタグランジンの濃度が、重量で約３％〜約７％の間である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、移植可能な眼科デバイス、薬剤学、および眼に薬物送達する方法に関する。より具体的には、本発明は、眼に治療化合物を持続送達するための移植可能な眼科デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
世界中で、緑内障が、失明の主要な原因である。緑内障は、視神経症の最も多い原因である。
【０００３】
緑内障を発症させる１つの主要なリスク因子は、家族歴である。緑内障のいくつかの異なる遺伝型が挙げられている。原発先天緑内障および小児緑内障は、眼の房水流出系の不適切な発達によって特徴付けられる遺伝性疾患であり、これは、高い眼圧および視神経に対する損傷をもたらす。
【０００４】
開放隅角緑内障は、視野欠損および場合によっては失明をもたらす視神経の萎縮によって特徴付けられる一般的な疾患である。開放隅角緑内障は、発症の年齢および臨床所見の相違に基づいて、２つの主要なグループに分けられている。若年性開放隅角緑内障（ＪＯＡＧ）は、通常、小児期後期または成人期初期に現れる。成人または高齢原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）が、緑内障の最も一般的なタイプである。これは、より軽度であり、ＪＯＡＧよりもゆっくりと進行し、通常は４０歳を過ぎてから多様な発症を伴う。ＰＯＡＧは、眼圧のわずかな上昇から中程度の上昇に関連付けられ、定期的に観察される医療処置に十分に応答することが多い。残念ながら、この疾患は、ゆっくりと痛みなく進行するので、視神経に対する回復不能の損傷が既に生じた後でしか検出されないことがある。
【０００５】
高眼圧症は、眼圧は上昇するが、視覚機能の明らかな欠損は起こっていない状況である。そのような患者は、緑内障に関連付けられる視覚欠損が進行しうる高い危険があると考えられる。緑内障または高眼圧症が早期に検出されて、上昇された眼圧を効果的に減少させる薬剤で迅速に治療される場合、通常、視覚機能の欠損またはその漸進的な悪化を改善することができる。眼圧の減少のために有用と分かっている薬物治療は、眼房水生成を減少させる作用剤と、流出機能を高める作用剤との両方を含む。そのような治療は、２つの可能なルート、すなわち局所（眼への直接投与）または経口の一方によって一般に施される。
【０００６】
緑内障を治療するために使用される作用剤の例は、β遮断薬（例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール）、炭酸脱水酵素阻害薬（例えば、ブリンゾラミドおよびドルゾラミド）、α１拮抗薬（例えば、ニプラドロール）、α２作動薬（例えば、イオピジンおよびブリモニジン）、縮瞳薬（例えば、ピロカルピンおよびエピネフリン）、プロスタグランジン類似体（例えば、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、および特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献４に記載された化合物）、「降圧脂質」（例えば、ビマトプロスト、および特許文献５に記載された化合物）、および神経保護薬（例えば、特許文献６からの化合物、特に係属中の米国特許出願第６０／２０３，３５０号に記載されるようなエリプロジル（ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）およびＲエリプロジル、ならびにメマンチンを含めた特許文献７からの適切な化合物）を含む。
【０００７】
局所治療の限界の１つは、眼への治療剤の不適切であり一様でない送達である。例えば、点眼薬が眼に投与されるとき、眼瞼縁から頬への溢れにより、点眼薬のかなりの部分が失われることがある。
【０００８】
様々な眼薬送達インプラントが、薬物送達を改良して延長するための努力の中で提示されている。例えば、特許文献８は、テフロン（登録商標）、ＨＥＭＡ、親水性ポリマー、メチルメタクリレート、シリコーン、ステンレス鋼、または他の不活性金属材料など、組織許容性があり簡単に殺菌可能な材料からなる涙点プラグを開示する。涙点プラグは、眼科薬剤を含浸されることがあり、または眼科薬物のリザーバを含むことがあることが言明されている。
【０００９】
特許文献９は、全身にわたって薬剤を分布させるためのキャリアまたは媒体として使用することができる小管内インプラントを開示する。特許文献１０は、加熱された流動性ポリマーをチャネル内に注入し、冷却および凝固させることによって、涙小管などのチャネルを閉鎖する方法を開示する。ポリマーは、生物活性物質と組み合わされることがあり、生物活性物質は、中実閉鎖体がチャネル内に形成された後に中実閉鎖体から浸出することができる。
【００１０】
特許文献１１は、変性ＨＥＭＡなど、水に可溶でない吸湿材料からなる涙点プラグを開示する。また、涙点プラグが形成される材料に、ヘパリンなどの炎症抑制剤が加えられることもあることが開示されている。
【００１１】
特許文献１２は、緑内障薬剤を含む涙点プラグを開示する。薬剤は、プラグ内部のリザーバ内に含まれる。リザーバは、細孔と流体連絡し、細孔を通して薬剤が眼に放出される。
【００１２】
特許文献１３は、ドライアイおよび緑内障を含めた眼疾患を治療するための生分解性ポリマーカプセルの使用を開示する。カプセルは、任意の生分解性の生体適合性ポリマーからなり、治療剤を含むことがある。
【００１３】
特許文献１４は、ポリマー成分を含まない固体または半固体インプラント組成物を開示する。これらのインプラント組成物は、親油性化合物からなり、涙点または涙小管を含めた眼内の任意の場所に移植されることがある。インプラントは、抗緑内障薬物を含めた任意の眼科薬物を含むことがあることが言明されている。
【００１４】
特許文献１５は、長期にわたって眼に炭酸脱水酵素阻害薬（ＣＡＩ）を送達するためのデバイスを開示する。一実施形態では、デバイスは、内側ＣＡＩ含有コアと、外側ポリマー層とを有する。外側層は、薬物に対して透過性、半透過性、または不透過性であってよい。外側層が薬物に対して不透過性である場合、ＣＡＩの拡散を可能にするために１つまたは複数の開口を有することがある。
【００１５】
特許文献１６は、少なくとも１つの表面に活性剤が塗布されている眼科インプラントを開示する。一実施形態では、インプラントは、薬剤で充填された中空コアを含むことがある。別の実施形態では、薬剤は、ポリマー材料の１つまたは複数のバンドに塗布されることがある。別法として、多孔性材料または吸収材料を使用してプラグまたはインプラント全体を形成することもでき、これを活性剤で飽和することができる。
【００１６】
特許文献１７は、ポリマー組成物および治療組成物を含む涙小管挿入体を開示する。ポリマー組成物は、１つまたは複数の非生分解性ポリマー、１つまたは複数の生分解性ポリマー、またはそれらの組合せを含むことがある。挿入体は、ポリマー組成物と治療組成物とのマトリックスを備えることがある。挿入体は、実質的に不透過性のコーティングで被覆されることがある。
【００１７】
特許文献１８は、緑内障、抗菌、抗炎症、またはドライアイ症候群薬剤などの薬剤のためのリザーバを含む涙管挿入のための眼科用デバイスを開示する。
【００１８】
リザーバ薬物送達デバイスは、薬物を格納するための容器またはチャンバを含むデバイスである。リザーバ薬物送達デバイスは、製造が難しく、薬物含有量均一性を実現することが難しく（すなわち、特に小さな眼科デバイスでの、デバイス間の再現性）、穿孔された場合には「投与量放下（ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐ）」の危険を伴うという点で、欠点がある。マトリックス薬物送達デバイスでは、薬物は、ポリマーマトリックス全体にわたって分散されており、マトリックスから溶解または拡散するときに放出される。マトリックスデバイスは、穿孔された場合に投与量放下を受けないという点で、リザーバデバイスに勝る利点を有する。マトリックスデバイスの欠点は、ゼロ次薬物放出速度論を実現することが難しいことがあることである。ゼロ次薬物放出またはほぼゼロ次の薬物放出は、薬物放出の速度が薬物の初期濃度に依存せず、したがって持続した期間にわたって治療レベルで薬物を放出することができるので、望ましい。また、マトリックスデバイスの製造は、薬物およびポリマーが高温および／または高圧で処理されて押出成形されるときに、これが薬物の活性を減少させることがあるので、難点を有することがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第５，８８９，０５２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，２９６，５０４号明細書
【特許文献３】米国特許第５，４２２，３６８号明細書
【特許文献４】米国特許第５，１５１，４４４号明細書
【特許文献５】米国特許第５，３５２，７０８号明細書
【特許文献６】米国特許第４，６９０，９３１号明細書
【特許文献７】国際公開第９４／１３２７５号パンフレット
【特許文献８】米国特許第３，９４９，７５０号明細書
【特許文献９】米国特許第５，０５３，０３０号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，４６９，８６７号明細書
【特許文献１１】国際公開第９９／３７２６０号パンフレット
【特許文献１２】米国特許第６，１９６，９９３号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００３／０１４３２８０号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００４／００１３７０４号明細書
【特許文献１５】国際公開第２００４／０６６９８０号パンフレット
【特許文献１６】米国特許出願公開第２００５／０２３２９７２号明細書
【特許文献１７】国際公開第２００６／０３１６５８号パンフレット
【特許文献１８】米国特許出願公開第２００６／００２０２４８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明のデバイスは、典型的にはリザーバデバイスに関連付けられるゼロ次またはほぼゼロ次の薬物放出速度論を実現し、しかし投与量放下の危険およびリザーバデバイスの製造の難点を伴わずに、マトリックスデバイスを提供することによって、当技術分野でのこれらの不備に対処する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
一実施形態では、本発明は、（ａ）疎水性の可撓性ポリマーと治療化合物とのマトリックスを備える本体と、（ｂ）第１の部材の外面に位置されたコーティングであって、治療化合物に対して実質的に不透過性である第２の非生分解性ポリマーを備えるコーティングと、（ｃ）コーティングの外面から本体の外面に延在する少なくとも１つの細孔とを備える薬物送達デバイスを提供する。本発明のデバイスは、被験体の体内の任意の位置に移植できるように構成されることがある。特定の実施形態では、デバイスは、涙点、涙小管、結膜下空間、前側テノン嚢下空間（ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｓｕｂ−Ｔｅｎｏｎ  ｓｐａｃｅ）、または被験体の眼への薬剤の放出に適した任意の他の位置に移植できるように構成される。例えば、眼に治療化合物を送達するために、本発明のデバイスは、涙点プラグ、涙管挿入体、または円蓋デバイスとして構成されることがある。
【００２２】
疎水性の可撓性ポリマーは、例えば、シリコーン、ポリアクリレート、ポリウレタン、またはこれらのポリマーの２つ以上の組合せであってよい。シリコーンは、射出成形、圧縮成形、またはトランスファー成形に適した任意の限定されないシリコーンであってよい。本発明のデバイスを形成するのに使用されることがある市販されている限定されないシリコーンの非限定的な例は、ＭＥＤ−４８７０、ＭＥＤ−４８３０、ＭＥＤ−４８４０、ＭＥＤ−４８５０、ＭＥＤ−４８６０、またはＭＥＤ−４８８０（ＮｕＳｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＬＬＣ）を含む。ポリアクリレートの非限定的な例は、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、メタクリル酸（ＭＡ）、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）のポリマーを含む。治療化合物は、ポリマーマトリックス（例えば、シリコーンマトリックス）中で分散可能であり混和可能である限り、任意の治療化合物であってよい。分散は、固体粒子または油のものであってよい。特定の実施形態では、治療化合物は、眼疾患の治療のために適用することができる化合物である。例えば、治療化合物は、緑内障薬剤、抗菌薬剤、抗炎症薬剤、またはドライアイ症候群薬剤、あるいは、糖尿病性網膜症または加齢黄斑変性の治療に適用することができる治療化合物であってよい。プロスタグランジン、トリアムシノロン、１５−ＨＥＴＥ（イコムクレト（Ｉｃｏｍｕｃｒｅｔ））、およびリメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）などの非常に強力な眼科薬物が、本発明のデバイスを用いた送達に良く適している。プロスタグランジンは、天然または合成プロスタグランジンであってよい。プロスタグランジンの非限定的な例は、クロプロステノール（ｃｌｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）、フルプロステノール（ｆｌｕｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）、ラタノプロスト、トラボプロスト（ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ）、およびウノプロストン（ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）を含む。
【００２３】
本発明の特定の態様では、マトリックス中のプロスタグランジンの濃度は、重量で、約０．５％〜約１５％の間、約１％〜約１０％の間、約１％〜約９％の間、約１％〜約８％の間、約１％〜約７％の間、約３％〜約７％の間、約１％〜約６％の間、約１％〜約５％の間、約５％〜約１０％の間、または約２．５％〜約７．５％の間である。
【００２４】
デバイスの本体の外面に位置されたコーティングは、第２の非生分解性ポリマーを備え、このポリマーは、治療化合物に対して実質的に不透過性であり、または少なくとも、治療化合物が第１の非生分解性ポリマーに対するよりも、治療化合物に対する透過性が小さい。一実施形態では、コーティングは、約０．５ナノメートル（ｎｍ）〜約１００マイクロメートル（μｍ）の間、約１００ｎｍ〜約５０μｍの間、約１μｍ〜約２０μｍの間、約５μｍ〜約１５μｍの間、または約１μｍ〜約１０μｍの間の厚さを有する。本発明の特定の態様では、コーティングは、パリレンコーティングである。
【００２５】
マトリックスからの治療化合物の放出を可能にするために、１つまたは複数の細孔が、コーティングにエッチングされる。細孔サイズおよび／または細孔の数は、マトリックス中の特定の治療剤に関する所望の放出速度を実現するように調節されることがある。本発明の特定の実施形態では、細孔は、コーティングの外面で測定されるとき、約１μｍ〜約１００μｍの間、約１μｍ〜約５０μｍの間、または約５μｍ〜約５０μｍの間の直径を有する。いくつかの実施形態では、細孔の数は、１個〜約１００，０００個の間、１個〜約２０，０００個の間、１個〜約１０，０００個の間、１個〜約２，０００個の間、１個〜約１，０００個の間、１個〜約１００個の間、１個〜約５０個の間、１個〜約１０個の間、１個〜約８個の間、１個〜約５個の間、約５個〜約１００個の間、約５個〜約１０個の間、約１０個〜約１００，０００個の間、約１０個〜約１０，０００個の間、約１０個〜約２，０００個の間、約１０個〜約１，０００個の間、約１０個〜約１００個の間、約１００個〜約１００，０００個の間、約１００個〜約１０，０００個の間、約１００個〜約２，０００個の間、または約１００個〜約１，０００個の間である。いくつかの態様では、細孔は、治療化合物が眼に一方向で放出されるように、眼に隣接するデバイス表面上にのみ位置される。例えば、デバイスが涙点プラグである場合、１つまたは複数の細孔が、眼の前面に最も近く、涙にさらされる涙点プラグの端部にのみ位置される。
【００２６】
特定の態様では、本発明のデバイスは、約２０日、約３０日、約６０日、約９０日、約１２０日、約１８０日、約２４０日、約３００日、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、または約８年、または導き出せる任意の範囲にわたって、治療化合物の治療有効投与量を被験体に送達する。特定の実施形態では、本発明のデバイスは、少なくとも９０日にわたる治療化合物の治療有効投与量を送達する。
【００２７】
特定の実施形態では、本発明は、シリコーンとプロスタグランジンとのマトリックスから構成された本体であって、第１の端部と第２の端部とを有するシャフト部分であって、涙点アパーチャを通して挿入して涙点または涙小管内に位置決めするように構成されているシャフト部分と、主要部分の第１の端部に取り付けられたヘッド部分であって、涙点の外部に静止するように構成されているヘッド部分と、シャフト部分の第２の端部に取り付けられた遠位先端部分とを有する本体と、本体の表面上のパリレンコーティングと、パリレンコーティングにある少なくとも１つの細孔とを備え、少なくとも１つの細孔が、パリレンコーティングの外面から本体のヘッド部分の表面に延在する薬物送達デバイスを提供する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本体は、さらに、遠位先端部分に取り付けられた小管延在部を備え、小管延在部は、涙点アパーチャおよび涙点を通して挿入して涙小管内に位置決めできるように構成される。小管延在部は、（１）プラグの保定を改善する、および（２）追加の治療化合物源として働くという少なくとも２つの目的に適うことがある。本発明のいくつかの実施形態では、小管延在部が、鼻涙管内に延在し、涙小管と鼻涙管との両方に位置決めされる。本発明のいくつかの態様では、小管延在部が長さＬ１を有し、本体が長さＬ２を有する。長さＬ１と長さＬ２との比は、約０．５：１、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１、３０：１、５０：１、または１００：１、または導き出せる任意の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、小管延在部の長さが、約１ミリメートル（ｍｍ）〜３０ｍｍの間、１．５ｍｍ〜２０ｍｍの間、２ｍｍ〜１５ｍｍの間、２ｍｍ〜１０ｍｍの間、２ｍｍ〜５ｍｍの間、５ｍｍ〜１５ｍｍの間、または５ｍｍ〜１０ｍｍの間である。３つの好ましい実施形態では、小管延在部の長さは、それぞれ８ｍｍ、１５ｍｍ、および３０ｍｍである。いくつかの実施形態では、小管延在部は、さらに、一体型スタイラスを備える。一体型スタイラスは、小管延在部に高い剛性を提供する任意の生体適合性材料からなることがある。例えば、一体型スタイラスは、ステンレス鋼またはＰＥＥＫ（オキシ−１，４−フェニレンオキシ−１，４−フェニレン−カルボニル−１，４−フェニレン）ポリマーからなることがある。
【００２９】
特定の実施形態では、本体は、さらに、シャフト、遠位先端、および／または小管延在部の全てまたは一部分の上にある生体膨張性ポリマーのバンドまたはコーティングを備える。生体膨張性ポリマーのバンドまたはコーティングは、移植されるデバイスの保定を助ける。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、移植可能な眼科デバイスを製造する方法であって、（ａ）涙点、涙小管、結膜下空間、または前側テノン嚢下空間内に移植できるように構成されている本体を形成するために、シリコーンとプロスタグランジンとのマトリックスを押出成形するステップと、（ｂ）本体の外面にパリレンコーティングを堆積するステップと、（ｃ）パリレンコーティングに少なくとも１つの細孔をエッチングするステップとを含み、細孔が、パリレンコーティングを通って本体の外面に延在する方法を提供する。いくつかの態様では、マトリックスが、涙点プラグまたは円蓋デバイスを形成するために押出成形される。
【００３１】
一実施形態では、本発明は、薬物送達デバイスを製造する方法であって、（ａ）シリコーンとプロスタグランジンとのマトリックスを押出成形して、（ｉ）第１の端部と第２の端部とを有するシャフト部分であって、涙点アパーチャを通して挿入して涙点または涙小管内に位置決めするように構成されているシャフト部分と、（ｉｉ）シャフト部分の第１の端部に取り付けられたヘッド部分であって、涙点の外部に静止するように構成されているヘッド部分と、（ｉｉｉ）シャフト部分の第２の端部に取り付けられた遠位先端部分とを有する本体を備える薬物送達デバイスを形成するステップと、（ｂ）本体の表面上にパリレンコーティングを堆積するステップと、（ｃ）本体のヘッド部分の表面上のパリレンコーティングに少なくとも１つの細孔をエッチングするステップであって、少なくとも１つの細孔が、パリレンコーティングの外面から本体のヘッド部分の表面に延在するステップとを含む方法を提供する。
【００３２】
本発明の特定の態様では、パリレンコーティングは、蒸着を使用して堆積される。特定の実施形態では、細孔は、酸素プラズマエッチングまたは集束イオンビームエッチング（ｆｏｃｕｓｅｄ  ｉｏｎ  ｂｅａｍ  ｅｔｃｈｉｎｇ）を使用してエッチングされる。特定の実施形態では、パリレンコーティングは、約０．５ナノメートル（ｎｍ）〜約１００マイクロメートル（μｍ）の間、約１００ｎｍ〜約５０μｍの間、または約１μｍ〜約１０μｍの間の厚さで堆積される。１つまたは複数の細孔が、例えば酸素プラズマエッチングまたは集束イオンビームエッチングを使用して、パリレンコーティングにエッチングされることがある。本発明の特定の態様では、細孔の開口が、実質的に円形である。パリレンにエッチングされる細孔の数および細孔のサイズは、プロスタグランジンに関する所望の放出速度を実現するために調節されることがある。特定の態様では、細孔は、デバイスが移植された後に眼に隣接するデバイス表面にのみエッチングされる。特定の実施形態では、細孔は、コーティングの外面で測定されたときに、約１μｍ〜約１００μｍの間、約１μｍ〜約５０μｍの間、または約５μｍ〜約５０μｍの間の直径を有する。いくつかの実施形態では、１個〜約１００，０００個、１個〜約１０，０００個、１個〜約１，０００個、１個〜約１００個、１個〜約５０個、１個〜約１０個、１個〜約８個、１個〜約５個、約５個〜約１００個、約５個〜約１０個、約１０個〜約１００，０００個、約１０個〜約１０，０００個、約１０〜約１，０００個、または約１０個〜約１００個がエッチングされる。
【００３３】
一実施形態では、本発明は、被験体の眼疾患を治療する方法であって、（ａ）眼への薬剤の持続放出用の移植可能な眼科デバイスを得るステップであって、デバイスが、（ｉ）治療剤とシリコーンとのマトリックスを備える本体と、（ｉｉ）本体の外面上のパリレンコーティングと、（ｉｉｉ）パリレンコーティングの外面から本体の外面に延在する１つまたは複数の細孔とを備えるステップと、（ｂ）被験体の涙点、涙小管、結膜下空間、または前側テノン嚢下空間内にデバイスを移植するステップとを含む方法を提供する。移植可能な眼科用デバイスは、例えば、涙点プラグ、涙小管挿入体、または円蓋デバイスであってよい。
【００３４】
特定の実施形態では、本発明は、被験体の緑内障または高眼圧症を治療する方法であって、（ａ）（ｉ）シリコーンとプロスタグランジンとのマトリックスから構成された本体であって、第１の端部と第２の端部とを有するシャフト部分であって、涙点アパーチャを通して挿入して涙点または涙小管内に位置決めするように構成されているシャフト部分と、シャフト部分の第１の端部に取り付けられたヘッド部分であって、涙点の外部に静止するように構成されているヘッド部分と、シャフト部分の第２の端部に取り付けられた遠位先端部分とを有する本体と、（ｉｉ）本体の表面上のパリレンコーティングと、（ｉｉｉ）パリレンコーティングにある少なくとも１つの細孔とを備え、少なくとも１つの細孔が、パリレンコーティングの外面から本体のヘッド部分の表面に延在する、薬物送達デバイスを得るステップと、（ｂ）緑内障または高眼圧症を患う被験体の涙点内に薬物送達デバイスを移植するステップとを含む方法を提供する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、初めに薬物の生分解性マイクロスフェアが形成され、次いで、シリコーンに組み込まれて、マトリックスを形成する。マイクロスフェア、マイクロカプセル、およびナノスフェア（総称して「マイクロスフェア」）は、一般に、約５０ｎｍ〜１０００マイクロメートルの範囲の直径を有する球状粒子として認められる。それらは、いくつかの既知の方法によってポリマー材料内に組み込まれた、またはポリマー材料によってカプセル化された医薬活性剤を有する、多孔性、中空、被覆、または非被覆形態を含むが、それらに限定されない様々な異なる形態でのリザーバデバイスである。そのような既知の方法としては、噴霧乾燥、回転ディスク（ｓｐｉｎｎｉｎｇ  ｄｉｓｋ）、および乳化方法が挙げられるが、これらに限定されない。マイクロスフェアは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸グリコール酸、ポリカプロラクトン、トリグリセリド、ポリエチレングリコール、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエステル、セルロース誘導体（ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｓ）、およびそれらの組合せから選択される、しかしそれらに限定されない多数のポリマー材料から形成されることがある。マイクロスフェア内に組み込まれる、またはカプセル化される薬物の量は、一般に、約０．００１％〜約５０％である。この実施形態では、事前形成されたマイクロスフェアが、薬物送達デバイス本体に組み込まれ、したがって本体が、シリコーンと薬物担持マイクロスフェアとのマトリックスを備える。薬物送達デバイス本体に組み込まれるマイクロスフェア含有量は、一般に１％〜５０％の間である。
【００３６】
代案のみを表すこと、または各代案が相互に排他的であることを特に明示しない限り、特許請求の範囲における用語「または」の使用は、「および／または」を意味するものとして使用される。
【００３７】
本出願を通じて、用語「約」は、値が、値を求めるために採用されるデバイスまたは方法に関する誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。
【００３８】
長年にわたる特許法に従って、語「１つの」は、特許請求の範囲または明細書において語「備える」と関連付けて使用されるとき、特に明記されない限り、１つまたは複数を表す。
【００３９】
（特許請求の範囲を含めた）本文献において、用語「備える」（および「備える」の任意の形態）、「有する」（および「有する」の任意の形態）、および「含む」（および「含む」の任意の形態）は、制約のない連結動詞である。
【００４０】
本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになろう。しかし、この詳細な説明から、本発明の精神および範囲内での様々な変更および修正が当業者に明らかになるので、詳細な説明および特定の実施例は、本発明の特定の実施形態を示すが、単に例示としてのみ与えられることを理解すべきである。
【００４１】
以下の図面は、本明細書の一部をなし、以下に表される例示実施形態の詳細な説明と組み合わせて本発明のいくつかの態様をさらに例証するために含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】涙点プラグの前面図である。
【図２】涙点プラグの断面図である。
【図３】涙点プラグの上面図である。
【図４】小管延在部を有する涙点プラグの図である。
【図５】哺乳類の眼の涙管系の図である。
【図６】哺乳類の眼の涙管系内に位置決めされた本発明の医療デバイスの１つの図である。
【図７】小管延在部を有する涙点プラグの部分断面図である。
【図８】３７℃でのＰＢＳ中のシリコーンデバイスからのＡＬ−６５９８放出に対する表面積の影響を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
シリコーンと治療化合物とのマトリックスが、薬物送達システムとして有用となりうる様々な形状のデバイスに成形されて硬化されることがある。そのようなデバイスは、被験体の体内の本質的に任意の位置に移植できるように構成されている形状に成形することができる。特定の実施形態では、シリコーンとプロスタグランジンとのマトリックスが、緑内障の治療のための眼薬送達用のデバイスに成形される。一実施形態では、デバイスは、押出成形によって成形され、その際、薬物／シリコーン混合物が熱を伴ってダイを通して押し出され、硬化後の形状がダイの輪郭を取る。
【００４４】
生体外および生体内での研究により、シリコーンモノリシックデバイスからのプロスタグランジンの放出は、放出プロファイルへのわずかな薬物濃度寄与が存在するものの、環境にさらされるデバイスの表面積によって制御されることが実証された。また、生体内での研究により、シリコーンモノリシックデバイスからのプロスタグランジンの放出は、生体外での結果から予測されるよりも数倍速いこと、およびそのようなデバイスの有効性の期間は、薬物放出速度の大幅な修正を実現することができない限り、臨床で実用するには短すぎることが実証された。移植可能な眼科デバイスとして実用的である薬物放出プロファイルを治療化合物／シリコーンマトリックスに提供するために、本発明は、治療化合物とシリコーンとのマトリックスを備える第１の部材と、第１の部材の外面上のパリレンコーティングと、パリレンコーティングの外面から第１の部材の外面に延在する１つまたは複数の細孔とを備えるデバイスを提供する。細孔サイズおよび／または細孔の数を増大させることは、マトリックスの露出表面積を増加し、したがって治療化合物が放出される速度を高める。マトリックスは、任意選択で、マトリックスからの薬物放出速度の追加の制御を提供するために、該薬物を含む生分解性マイクロスフェアを含む。
【００４５】
好ましくは、本発明のデバイスは、ゼロ次またはほぼゼロ次の薬物放出プロファイルを生み出す。ゼロ次反応では、反応の速度が一定である。限定反応物質が完全に消費されると、反応は突然止まる（微分速度法則（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｒａｔｅ  ｌａｗ）：ｒ＝ｋ；速度定数ｋは、ｍｏｌＬ−１ｓ−１の単位を有する）。これは、１次反応および２次反応とは区別される。１次反応は、反応の速度が、ただ１つの反応物質の濃度に正比例し、その反応物質が反応中に消費されるにつれて濃度が低下し、それにより反応の速度が低下する反応である（微分速度法則：ｒ＝ｋ［Ａ］；速度定数ｋは、ｓ−１の単位を有する）。２次反応は、反応の速度が、１つの反応物質の濃度の平方に（または２つの１次反応物質の濃度に）正比例し、その反応物質の濃度が低下するにつれて急速に（線形よりも速く）低下する反応である（微分速度法則：ｒ＝ｋ［Ａ］２またはｒ＝ｋ［Ａ］［Ｂ］；速度定数ｋは、Ｌｍｏｌ−１ｓ−１の単位を有する）。ほぼゼロ次は、反応がより複雑な反応速度論に従って現れる初期の短期間が存在することがあり、しかし次いで、薬物放出の持続時間の大部分に関してゼロ次に戻る状況を表す。これは通常、薬物の初期バーストを伴うデバイスを用いた場合であり、すなわち、反応が、変化して現れる初期速度を有するが、その後、放出の大部分に関しては一定の速度を保つ。
【００４６】
一実施形態では、本発明のデバイスおよびシステムは、眼の涙点および／または涙小管に挿入するためのプラグとして構成された移植可能な眼科デバイスを備える。図５は、哺乳類の眼９の涙管系を例示する。涙管系は、下側涙小管１３につながる下側涙点１１と、上側涙小管１２につながる上側涙点１０とを含む。小管１２および１３は、涙嚢１４と、鼻涙管１５とにつながる。涙腺１６は、涙管１７を介して眼９につながる。一般に、涙は、涙腺１６によって生成され、涙管１７を通って眼９に提供され、眼９から、涙点１０および小管１２と、涙点１１および小管１３と、鼻涙管１５とを通って排出される。
【００４７】
涙点１０および１１、および／または小管１２および１３に挿入するための様々なプラグが、当業者に知られている。涙点プラグは、例えば、米国特許第３，９４９，７５０号、第５，２８３，０６３号、第４，９１５，６８４号、第４，９５９，０４８号、第５，７２３，００５号、第６，１４９，６８４号、第６，２９０，６８４号、第５，４１７，６５１号、第５，４２３，７７７号、第５，７４１，２９２号、第６，０２７，４７０号、第５，８３０，１７１号、第６，０１６，８０６号、第６，０４１，７８５号、第６，２３４，１７５号、第６，３０６，１１４号、および第６，３４４，０４７号に記載され、各特許文献は参考として援用される。
【００４８】
本発明の薬物送達デバイスの１つが、図１〜３に示される。薬物送達デバイスは、シリコーンとプロスタグランジンとのマトリックスを備える本体１であって、外面を有し、涙点アパーチャを通して挿入されて、涙点１０または１１あるいは涙小管１２または１３内に位置決めされるように構成されている本体１と、（ｂ）本体１の外面の一部分の上のパリレンコーティング５と、（ｃ）パリレンコーティング５にある少なくとも１つの細孔６とを備え、細孔６は、パリレンコーティング５の外面から本体１の外面に延在する。
【００４９】
一実施形態では、マトリックスが、シリコーンと薬物担持生分解性マイクロスフェアとを備える。
【００５０】
涙点プラグは、典型的には、近位ヘッド部分２と、遠位先端部分４と、近位ヘッド部分２と遠位先端部分４とを接続するシャフト部分３とを有する本体１を含む。シャフト部分３は、近位ヘッド部分２と、遠位先端部分４の最も広い部分とに比べて断面サイズが小さいことが多い。涙点プラグは、通常、最初に遠位先端から涙点アパーチャ内に挿入され、遠位方向へ涙点１０または１１内に進められ、最終的に、近位ヘッド部分２が涙点開口に位置される。涙点プラグは、様々な断面サイズの解剖学的涙点および小管に対応する様々なサイズで利用可能にされることがある。近位ヘッド部分２は、通常は涙点アパーチャよりも大きく、したがって近位ヘッド部分２は、涙点開口を通過せず、眼９で露出されたままである。遠位先端部分４は、典型的には、涙点１０または１１を塞ぐような、かつ涙点プラグ１を定位置に固定するような断面サイズを有する。涙点プラグ１によって提供される閉塞は、涙点開口および対応する小管状管を通して眼９から涙の流れが排出するのを阻止する。涙点プラグ１は、涙点１０または１１を部分的に、または完全に閉塞することがある。涙点プラグは、典型的には、挿入ツール（例えば、カニューレ）を使用して眼に移植され、したがって、涙点プラグは、移植を容易にする、または案内するために挿入ツールを解放可能に係合するための軸方向通路７を有することがある。
【００５１】
また、本発明の薬物送達デバイスは、小管内インプラントとして形成されることもある。眼で露出または突出しないように小管状管内に完全に配設される小管内インプラントが、例えば、米国特許第４，６６０，５４６号、第５，０４９，１４２号、および第５，０５３，０３０号、第５，１６３，９５９号、および第５，１７１，２７０号に記載されており、各特許文献は参考として援用される。
【００５２】
また、本発明による涙点プラグまたは小管内インプラントは、小管延在部８を備えることもあり、小管延在部８は、小管１２または１３内に延在する。小管延在部の長さは、それが鼻涙管１５内にも延在するようなものであってよい。小管延在部は、デバイス内のマトリックスの体積、およびそれにより治療化合物の量を増加する。また、小管延在部８は、移植されたデバイスの保定を向上させる働きもする。さらに、小管延在部を有するデバイスの増加されたサイズは、デバイスが涙点から外れた場合に患者が気付く可能性を高める。小管延在部を含む薬物送達デバイスの１つが、図４に示される。図６は、涙管系内に位置決めされた小管延在部を有する薬物送達を示す。いくつかの実施形態では、小管延在部は、図７での部分断面図で示されるように、一体型スタイラス１９を備える。
【００５３】
本発明の移植可能な眼科デバイスは、例えば、緑内障薬剤、高眼圧症薬剤、抗菌薬剤、抗炎症薬剤、またはドライアイ症候群薬剤を含めた眼薬剤の局部送達のために使用されることがある。一実施形態では、治療化合物は、プロスタグランジンである。プロスタグランジンは、天然または合成プロスタグランジンであってよい。プロスタグランジンは、アラキドン酸の代謝物誘導体である。体内でのアラキドン酸は、プロスタグランジンＧ２に変換され、これがその後、プロスタグランジンＨ２に変換される。他の天然に存在するプロスタグランジンは、プロスタグランジンＨ２の誘導体である。Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、およびＪ系列（ｓｅｒｉｅｓ）のプロスタグランジンを含めて、いくつかの異なるタイプのプロスタグランジンが当技術分野で知られている（ＥＰ０５６１０７３Ａ１）。プロスタグランジンの非限定的な例は、クロプロステノール、フルプロステノール、ラタノプロスト、トラボプロスト、およびウノプロストンを含む。
【００５４】
本発明のデバイスは、マトリックスの露出表面積を減少させるために非生分解性ポリマー５で被覆される。本発明のいくつかの実施形態では、コーティングは、パリレンである。パリレンは、可撓性であり、疎水性であり、プロスタグランジンに対して実質的に不透過性であり、化学物質に対する高い耐性を有し、蒸着によって高い適合性および一貫性で表面に塗布することができる。また、パリレンは、ＦＤＡクラスＶＩ要件にも適合し、ペースメーカーやシャントのようなインプラントを覆うために医療デバイス用途で使用されている。パリレンは、固有のポリマー類のメンバーに関する総称である。パリレンＮと呼ばれるこの類の基本要素は、ポリパラキシリレンであり、これは、直鎖状の高い結晶性の材料である。この類の他の要素は、パリレンＣ、パリレンＤ、およびパリレンＦを含む。
【００５５】
シリコーンにパリレンコーティングを堆積するための方法が、当技術分野で知られている。例えば、パリレンコーティングは、真空蒸着チャンバ内にデバイスを配置し、チャンバ内に約０．１トールまで真空を引くことによって、本発明のシリコーンデバイスに蒸着されることがある。パリレンダイマー（ジパラキシリレン）が、約１５０℃で蒸発される。次いで、モノマー（パラキシリレン）の熱分解が、約６８０℃および０．５トールで行われる。次いで、モノマーが、ほぼ室温（約２５℃）で蒸着チャンバに入り、シリコーンデバイス上に吸着されて重合する。得られるコーティングは、共形であり、全ての露出表面を一様に覆う。
【００５６】
パリレンコーティングは、約０．５ナノメートルから数ミリメートルまでの小さい厚さを有する層として堆積されることがある。移植可能な眼科デバイスにコーティングが塗布されると、コーティングに１つまたは複数の細孔がエッチングされることがあり、治療化合物が通過して拡散することができる開口をコーティングに提供することによって、マトリックスからの治療化合物の放出を可能にする。別法として、細孔は、これらの細孔が望まれる位置でデバイスの表面をマスクすることによって、パリレン堆積プロセス中に形成されることがある。細孔サイズおよび／または細孔の数は、マトリックス中の特定の治療剤に関する所望の放出速度を実現するように調節されることがある。上述したように、シリコーンマトリックスからの治療化合物の放出は、マトリックスの露出表面積によって制御された。したがって、細孔サイズおよび／または細孔の数を増加することが、マトリックスの露出表面積を増加し、したがって治療化合物がマトリックスから放出される速度を高める。さらに、細孔は、治療化合物が眼に一方向で放出されるようにデバイス上で位置決めされることがある。例えば、デバイスが涙点プラグである場合、１つまたは複数の細孔が、涙にさらされる涙点プラグのヘッド部分に位置される。
【００５７】
細孔は、例えば集束イオンビーム（ＦＩＢ）または酸素プラズマエッチングプロセスを使用して、デバイスのコーティングにエッチングされることがある（例えば、参照として組み込むＭｅｎｇおよびＴａｉ、２００５年参照）。デバイスの実質的に平坦な表面に細孔をエッチングすることが、エッチングプロセスをより一貫性のあるものにするので好ましい。ＦＩＢは、エッチングされる材料の表面から原子をスパッタするために、ガリウムイオンの集束ビームを使用する。パリレンは導電性でないので、衝突するガリウムイオンが、時間と共にパリレン層を「充電（ｃｈａｒｇｅ  ｕｐ）」する傾向があり、これは、場合によってはフライス加工を妨げることがある。この充電効果を克服するために、パリレン表面が、導電材料（例えば、金属または炭素）の薄層で被覆される、または導電材料への一過的な接点を設けられることがある。集束イオンビームは、ガウスプロファイルを有する。その結果、フライス加工された穴は、傾斜側部を有する（すなわち、穴は、深くに進むにつれて小さくなる）。シリコーンダイ上に堆積された５μｍのパリレン層を通したＦＩＢエッチングの研究に基づいて、パリレン層を通って完全に延在する細孔を形成するためには、約５：１未満のアスペクト比（例えば、パリレンコーティングの外面で測定されるとき、厚さ５μｍのパリレン層を通る直径１μｍの細孔）が必要とされることが確認された。
【００５８】
酸素プラズマエッチングは、酸素ラジカルが生成される酸素プラズマ環境内で行われるドライエッチングプロセスである。酸素プラズマエッチングのための典型的な条件は、約１０〜約５００ミリトールの酸素圧力と、約１００〜約２００ワットのＲＦパワーとを含む。デバイスのコーティングに細孔をエッチングするための別の方法は、走査電子顕微鏡プローブを用いるものである。
【００５９】
以下の実施例が、本発明の好ましい実施形態を例証するために含まれる。以下の実施例に開示される技法は、本発明の実施の際に良好に機能することが本発明者によって発見された技法を表し、したがって、本発明の実施のための好ましい様式を構成するために考慮することができることを当業者は理解すべきである。しかし、当業者は、本発明の開示に照らして、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、開示される特定の実施形態に多くの変更を施すことができ、それでも同じまたは同様の結果を得ることができることを理解すべきである。
【実施例】
【００６０】
（実施例１）
（シリコーンマトリックスからのプロスタグランジンの放出が、環境に露出されるマトリックスの表面積によって制御される）
シリコーンマトリックスからのプロスタグランジンの放出に対する表面積の影響を研究するために、３つの異なるサイズのシリコーンダイからのプロスタグランジン放出が測定された。最大のシリコーンダイは、１０ｍｍ×１０ｍｍ×１ｍｍの寸法であった。また、１／２サイズのデバイス（１０ｍｍ×５ｍｍ×１ｍｍ）および１／４サイズのデバイス（５ｍｍ×５ｍｍ×１ｍｍ）も、この研究で使用された。各シリコーンダイは、ＤＰクラスプロスタグランジン類似体である１０％ＡＬ−６５９８を含んでいた。シリコーンダイは、３７℃でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に配置され、放出されたＡＬ−６５９８の量が測定された。図８に示されるように、ＡＬ−６５９８の放出は、シリコーンダイのサイズに依存し、より大きな表面積が、より迅速な薬物放出をもたらした。
【００６１】
（実施例２）
（パリレンコーティングおよびエッチング）
２つのシリコーンダイ（１０ｍｍ×１０ｍｍ×１ｍｍ）が、蒸着プロセスを使用して５μｍのパリレンで被覆された。シリコーンダイを被覆するために、ダイが、真空蒸着チャンバ内に配置され、チャンバ内に約０．１トールまで真空が引かれた。パリレンダイマー（ダイパラキシリレン）が、約１５０℃で蒸発された。次いで、モノマー（パラキシリレン）の熱分解が、約６８０℃および０．５トールで行われた。次いで、モノマーが、ほぼ室温（約２５℃）で蒸着チャンバに入り、シリコーンダイ上に吸着されて重合された。
【００６２】
次いで、パリレンで被覆されたシリコーンダイが、ＦＩＢを使用してフライス加工された。シリコーンダイの一方に、１μｍおよび１．５μｍの細孔が、厚さ５μｍのパリレン層を通してフライス加工された。各細孔は、３０秒以内でフライス加工された。ＦＩＢエッチングプロセス中の衝突するガリウムイオンによるパリレン層の「充電」を防止するために、１０００オングストロームの金属がパリレンの表面上に堆積された。集束イオンビームは、ガウスプロファイルを有する。その結果、細孔は、傾斜側壁を有する。パリレンを通してエッチングすることができる最小フィーチャサイズを求めるために、０．５μｍ、１μｍ、１．５μｍ、３μｍ、および５μｍの直径を有する複数の細孔が、他方のシリコーンダイの５μｍパリレン層にフライス加工された。０．５μｍの細孔は、傾斜側壁により、パリレン層を通して完全には延在せず、一方、１μｍ以上の細孔は、パリレン層を通って完全に延在した。この研究から、ＦＩＢプロセスを使用して、５：１未満のアスペクト比を有する細孔を、パリレン層を通してフライス加工することができることが分かる。
【００６３】
（実施例３）
（マイクロスフェアを含む涙点プラグ）
トラボプロストが、１００ｎｍ〜１μｍの平均サイズを有するポリ乳酸マイクロスフェアとして準備される。マイクロスフェアは、重量で１０％のトラボプロストを含む。１０ｇの薬物担持マイクロスフェアが、第１のＳｅｍｃｏプレス管（ｐｒｅｓｓ  ｔｕｂｅ）内で４５ｇのシリコーンパートＡに追加され、Ｆｌａｃｋ  Ｔｅｋ混合機で、３０秒にわたって１５００ＲＰＭで混合される。４５ｇのシリコーンパートＢが、第２のＳｅｍｃｏプレス管に追加される。両方のプレス管が、事前測定されたシリコーンプレスの注入アセンブリに配置され、鋼鋳型に注入されて、所望の涙点プラグ形状および寸法を有するシリコーンダイを形成する。硬化後、シリコーンデバイスは、パリレンで被覆され、実施例２に記載した手順に従ってエッチングされる。
【００６４】
本願に開示されて特許請求される組成および方法は全て、本発明の開示に照らして、過度の実験を伴わずに作成および実行することができる。本発明のデバイスおよび方法を特定の実施形態に関して説明してきたが、本発明の概念、精神、および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載したデバイスおよび方法ならびに方法のステップまたはステップの順序に変更を加えることもできることが当業者には明らかであろう。より具体的には、化学的にも生理学的にも関係のあるいくつかの作用剤が、本明細書で説明される作用剤の代わりとされることもあり、それでも同じまたは同様の結果が実現されることが明らかである。当業者に明らかな全てのそのような同様の代替形態および修正形態は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神、範囲、および概念に含まれるものと考えられる。添付の特許請求の範囲は、それぞれ（１つまたは複数の）語句「ための手段」および／または「ためのステップ」を使用して所与の請求項において限定が明示されていない限り、機能手段（ｍｅａｎｓ−ｐｌｕｓ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ）の限定を含むものと解釈されるべきでない。
【００６５】
参考文献
以下の参考文献は、本明細書に示される手順または他の詳細を補足する例示的な手順または他の詳細を提供する程度まで、参考として本明細書に具体的に援用される。
【００６６】
【化１】
2010517630.tif 000002
【００６７】
【化２】
2010517630.tif 000003
【図１】
2010517630.tif 000004
【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年9月30日(2009.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
いくつかの実施形態では、初めに薬物の生分解性マイクロスフェアが形成され、次いで、シリコーンに組み込まれて、マトリックスを形成する。マイクロスフェア、マイクロカプセル、およびナノスフェア（総称して「マイクロスフェア」）は、一般に、約５０ｎｍ〜１０００マイクロメートルの範囲の直径を有する球状粒子として認められる。それらは、いくつかの既知の方法によってポリマー材料内に組み込まれた、またはポリマー材料によってカプセル化された医薬活性剤を有する、多孔性、中空、被覆、または非被覆形態を含むが、それらに限定されない様々な異なる形態でのリザーバデバイスである。そのような既知の方法としては、噴霧乾燥、回転ディスク（ｓｐｉｎｎｉｎｇ  ｄｉｓｋ）、および乳化方法が挙げられるが、これらに限定されない。マイクロスフェアは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸グリコール酸、ポリカプロラクトン、トリグリセリド、ポリエチレングリコール、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエステル、セルロース誘導体（ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｓ）、およびそれらの組合せから選択される、しかしそれらに限定されない多数のポリマー材料から形成されることがある。マイクロスフェア内に組み込まれる、またはカプセル化される薬物の量は、一般に、約０．００１％〜約５０％である。この実施形態では、事前形成されたマイクロスフェアが、薬物送達デバイス本体に組み込まれ、したがって本体が、シリコーンと薬物担持マイクロスフェアとのマトリックスを備える。薬物送達デバイス本体に組み込まれるマイクロスフェア含有量は、一般に１％〜５０％の間である。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
（ａ）シリコーンと眼科薬物とのマトリックスを備える本体であって、外面を有し、涙点アパーチャを通して挿入されて、涙点または涙小管内に位置決めされるように構成されている本体と、
（ｂ）この本体のこの外面の一部分の上のパリレンコーティングと、
（ｃ）このパリレンコーティングにある少なくとも１つの細孔とを備える、薬物送達デバイスであって、
この少なくとも１つの細孔が、このパリレンコーティングの外面からこの本体のヘッド部分の表面に延在する
薬物送達デバイス。
（項目２）
上記本体が、
（ａ）第１の端部と第２の端部とを有するシャフト部分であって、涙点アパーチャを通して挿入し、涙点または涙小管内に位置決めするように構成されている、シャフト部分と、
（ｂ）このシャフト部分のこの第１の端部に取り付けられたヘッド部分であって、この涙点の外部に静止するように構成されているヘッド部分と、
（ｃ）このシャフト部分のこの第２の端部に取り付けられた遠位先端部分と
を備える、項目１に記載の薬物送達デバイス。
（項目３）
上記眼科薬物が、プロスタグランジン、トリアムシノロン、イコムクレト、またはリメキソロンである、項目１に記載の薬物送達デバイス。
（項目４）
上記眼科薬物が、プロスタグランジンである、項目３に記載の薬物送達デバイス。
（項目５）
上記プロスタグランジンが、クロプロステノール、フルプロステノール、ラタノプロスト、トラボプロスト、またはウノプロストンである、項目４に記載の薬物送達デバイス。
（項目６）
上記マトリックス中の上記プロスタグランジンの濃度が、重量で約１％〜約１０％の間である、項目１に記載の薬物送達デバイス。
（項目７）
上記マトリックス中の上記プロスタグランジンの濃度が、重量で約３％〜約７％の間である、項目１に記載の薬物送達デバイス。
（項目８）
上記パリレンコーティングが、約１μｍ〜約２０μｍの間の厚さである、項目１に記載の薬物送達デバイス。
（項目９）
上記パリレンコーティングが、約５μｍ〜約１５μｍの間の厚さである、項目１に記載の薬物送達デバイス。
（項目１０）
上記本体が、さらに、この本体の上記遠位先端部分に取り付けられた小管延在部を備え、この小管延在部が、上記涙点アパーチャおよび上記涙点を通して挿入して上記涙小管内に位置決めするように構成されている、項目２に記載の薬物送達デバイス。
（項目１１）
上記小管延在部が長さＬ１を有し、上記本体が長さＬ２を有し、この長さＬ１とこの長さＬ２との比が、約２：１〜約１０：１の間である、項目１０に記載の薬物送達デバイス。
（項目１２）
上記小管延在部が、上記涙小管と鼻涙管との両方の中に位置決めするように構成されている、項目１０に記載の薬物送達デバイス。
（項目１３）
薬物送達デバイスを製造する方法であって、
（ａ）シリコーンと眼科薬物とのマトリックスを押出成形して、
（ｉ）第１の端部と第２の端部とを有するシャフト部分であって、涙点アパーチャを通して挿入して涙点または涙小管内に位置決めするように構成されているシャフト部分と、
（ｉｉ）主要部分のこの第１の端部に取り付けられたヘッド部分であって、この涙点の外部に静止するように構成されているヘッド部分と、
（ｉｉｉ）このシャフト部分のこの第２の端部に取り付けられた遠位先端部分と
を有する本体を備える薬物送達デバイスを形成するステップと、
（ｂ）この本体のこの表面上にパリレンコーティングを堆積するステップと、
（ｃ）この本体のこのヘッド部分の表面上のこのパリレンコーティングに少なくとも１つの細孔をエッチングするステップであって、この少なくとも１つの細孔が、このパリレンコーティングの外面からこの本体のこのヘッド部分のこの表面に延在するステップと
を含む方法。
（項目１４）
上記パリレンコーティングを堆積する上記ステップが、蒸着を含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
上記少なくとも１つの細孔が、酸素プラズマエッチングを使用してエッチングされる、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
上記パリレンコーティングが、約１μｍ〜約２０μｍの厚さで堆積される、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
上記パリレンコーティングが、約５μｍ〜約１５μｍの厚さで堆積される、項目１３に記載の方法。
（項目１８）
上記少なくとも１つの細孔が、約１μｍ〜約５０μｍの直径を有する、項目１３に記載の方法。
（項目１９）
１〜約１０００個の細孔がエッチングされる、項目１３に記載の方法。
（項目２０）
被験体の緑内障または高眼圧症を治療する方法であって、
（ａ）（ｉ）シリコーンとプロスタグランジンとのマトリックスから構成された本体であって、この本体は、第１の端部と第２の端部とを有するシャフト部分であって、涙点アパーチャを通して挿入して涙点または涙小管内に位置決めするように構成されているシャフト部分と、主要部分のこの第１の端部に取り付けられたヘッド部分であって、涙点の外部に静止するように構成されているヘッド部分と、このシャフト部分のこの第２の端部に取り付けられた遠位先端部分とを有する、本体と、
（ｉｉ）この本体のこの表面上のパリレンコーティングと、
（ｉｉｉ）このパリレンコーティングにある少なくとも１つの細孔とを備え、この少なくとも１つの細孔が、このパリレンコーティングの外面からこの本体のこのヘッド部分の表面に延在する、細孔と
を備える薬物送達デバイスを得るステップと、
（ｂ）緑内障または高眼圧症を患う被験体のこの涙点内にこの薬物送達デバイスを移植するステップと
を含む方法。
（項目２１）
上記プロスタグランジンが、クロプロステノール、フルプロステノール、ラタノプロスト、トラボプロスト、またはウノプロストンである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
上記マトリックス中の上記プロスタグランジンの濃度が、重量で約１％〜約１０％の間である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
上記マトリックス中の上記プロスタグランジンの濃度が、重量で約３％〜約７％の間である、項目２０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）シリコーンと眼科薬物とのマトリックスを備える本体であって、外面を有し、涙点アパーチャを通して挿入されて、涙点または涙小管内に位置決めされるように構成されている本体と、
（ｂ）該本体の該外面の一部分の上のパリレンコーティングと、
（ｃ）該パリレンコーティングにある少なくとも１つの細孔とを備える、薬物送達デバイスであって、
該少なくとも１つの細孔が、該パリレンコーティングの外面から該本体のヘッド部分の表面に延在する
薬物送達デバイス。
【請求項２】
前記本体が、
（ａ）第１の端部と第２の端部とを有するシャフト部分であって、涙点アパーチャを通して挿入し、涙点または涙小管内に位置決めするように構成されている、シャフト部分と、
（ｂ）該シャフト部分の該第１の端部に取り付けられたヘッド部分であって、該涙点の外部に静止するように構成されているヘッド部分と、
（ｃ）該シャフト部分の該第２の端部に取り付けられた遠位先端部分と
を備える、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３】
前記眼科薬物が、プロスタグランジン、トリアムシノロン、イコムクレト、またはリメキソロンである、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４】
前記眼科薬物が、プロスタグランジンである、請求項３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５】
前記プロスタグランジンが、クロプロステノール、フルプロステノール、ラタノプロスト、トラボプロスト、またはウノプロストンである、請求項４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６】
前記マトリックス中の前記プロスタグランジンの濃度が、重量で約１％〜約１０％の間である、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項７】
前記マトリックス中の前記プロスタグランジンの濃度が、重量で約３％〜約７％の間である、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項８】
前記パリレンコーティングが、約１μｍ〜約２０μｍの間の厚さである、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項９】
前記パリレンコーティングが、約５μｍ〜約１５μｍの間の厚さである、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１０】
前記本体が、さらに、該本体の前記遠位先端部分に取り付けられた小管延在部を備え、該小管延在部が、前記涙点アパーチャおよび前記涙点を通して挿入して前記涙小管内に位置決めするように構成されている、請求項２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１１】
前記小管延在部が長さＬ１を有し、前記本体が長さＬ２を有し、該長さＬ１と該長さＬ２との比が、約２：１〜約１０：１の間である、請求項１０に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１２】
前記小管延在部が、前記涙小管と鼻涙管との両方の中に位置決めするように構成されている、請求項１０に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１３】
薬物送達デバイスを製造する方法であって、
（ａ）シリコーンと眼科薬物とのマトリックスを押出成形して、
（ｉ）第１の端部と第２の端部とを有するシャフト部分であって、涙点アパーチャを通して挿入して涙点または涙小管内に位置決めするように構成されているシャフト部分と、
（ｉｉ）主要部分の該第１の端部に取り付けられたヘッド部分であって、該涙点の外部に静止するように構成されているヘッド部分と、
（ｉｉｉ）該シャフト部分の該第２の端部に取り付けられた遠位先端部分と
を有する本体を備える薬物送達デバイスを形成するステップと、
（ｂ）該本体の該表面上にパリレンコーティングを堆積するステップと、
（ｃ）該本体の該ヘッド部分の表面上の該パリレンコーティングに少なくとも１つの細孔をエッチングするステップであって、該少なくとも１つの細孔が、該パリレンコーティングの外面から該本体の該ヘッド部分の該表面に延在するステップと
を含む方法。
【請求項１４】
前記パリレンコーティングを堆積する前記ステップが、蒸着を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの細孔が、酸素プラズマエッチングを使用してエッチングされる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記パリレンコーティングが、約１μｍ〜約２０μｍの厚さで堆積される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記パリレンコーティングが、約５μｍ〜約１５μｍの厚さで堆積される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの細孔が、約１μｍ〜約５０μｍの直径を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
１〜約１０００個の細孔がエッチングされる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
被験体の緑内障または高眼圧症を治療するための薬物送達デバイスであって、該薬物送達デバイスは、
（ｉ）シリコーンとプロスタグランジンとのマトリックスから構成された本体であって、該本体は、第１の端部と第２の端部とを有するシャフト部分であって、涙点アパーチャを通して挿入して涙点または涙小管内に位置決めするように構成されているシャフト部分と、主要部分の該第１の端部に取り付けられたヘッド部分であって、涙点の外部に静止するように構成されているヘッド部分と、該シャフト部分の該第２の端部に取り付けられた遠位先端部分とを有する、本体と、
（ｉｉ）該本体の該表面上のパリレンコーティングと、
（ｉｉｉ）該パリレンコーティングにある少なくとも１つの細孔とを備え、該少なくとも１つの細孔が、該パリレンコーティングの外面から該本体の該ヘッド部分の表面に延在する、細孔と
を備え、該薬物送達デバイスは、緑内障または高眼圧症を患う被験体の該涙点内に移植されるように構成される、薬物送達デバイス。
【請求項２１】
前記プロスタグランジンが、クロプロステノール、フルプロステノール、ラタノプロスト、トラボプロスト、またはウノプロストンである、請求項２０に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記マトリックス中の前記プロスタグランジンの濃度が、重量で約１％〜約１０％の間である、請求項２０に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記マトリックス中の前記プロスタグランジンの濃度が、重量で約３％〜約７％の間である、請求項２０に記載のデバイス。
【国際調査報告】
2010517630.tif 000013
2010517630.tif 000014