(57)【要約】  本発明は、ナフタレンカルボン酸アミドおよびイソキノリンカルボン酸アミド、ならびに化学式（I）2010524885.tif 000037の関連化合物とそれらの医薬としての使用に関する。
2010524885.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式I
【化１】
2010524885.tif 000032
〔ここで
V、W、X、およびYは各々NまたはC-R3から独立して選択され、
R1およびR2は各々独立してH、NH2、NHヘテロアリール、NHCONH2、NHCONH（C1-7アルキル）、NHCON（C1-7アルキル）2、NHCOR5、NHCOOR5から選択され；R1およびR2の両方が、同時にHではなく、
R3は水素、ハロゲン、またはC1-7アルキルであり、
R4は置換フェニルまたは1つ以上の窒素原子を含む置換ヘテロアリール基であり、該置換フェニル基または置換ヘテロアリール基はトリフルオロメチルおよびフルオロ、クロロまたはメチルのいずれでもない、少なくとも1つのさらに異なる置換基で置換され、
R5は、各々独立して、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-5ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される〕
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩；
ただし、化学式Iの化合物は以下のものではない：
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（1-メチル-ピペリジン-4-イリデンメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（9-メチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノニ-3-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-[[（+/-）-3-（ジメチルアミノ）-1-ピロリジニル]メチル]-3-（トリフルオロメチル）フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1-ピペラジニル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-フェニルメチル-1-ピペラジニル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-アミド、
1-[4-[[[6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1イル]カルボニル-]-アミノ]-2-（トリフルオロメチル）フェニル]-3-ピペリジニル]-カルバミン酸、1,1-ジメチルエチルエステル、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-[（3S）-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-[（3R）-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-[6-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-[6-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-[（3R）-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチルフェニル]-アミド、
6-[[6-[（シクロプロピルカルボニル）アミノ]-4-ピリミジニル]オキシ]-N-[4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-（トリフルオロメチル）フェニル]-1-ナフタレンカルボキサミド、
6-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（4-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル）-アミド、
6-（2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（2-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
（4-{1-[4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]-イソキノリン-6-イルオキシ}-ピリミジン-2-イル）-カルバミン酸メチルエステル、
7-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-4-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド。
【請求項２】
V、W、XおよびYがNまたはC-R3からそれぞれ独立して選択されており、
R1およびR2が各々独立してH、NH2、NHCOC1-7アルキル、NHCOC3-7シクロアルキル、NHCOアリール、NHCOOC1-7アルキル、NHCOOアリールから選択されており、R1およびR2の両方が、同時にHではなく、
R3が水素、ハロゲンまたはC1-7アルキルであり、
R4が置換フェニルまたは1つ以上の窒素原子を含む置換ヘテロアリール基であり、該置換フェニル基または置換ヘテロアリール基がトリフルオロメチルおよびフルオロ、クロロ、メチルのいずれでもない少なくとも1つのさらに異なる置換基で置換されている、請求項１に記載の化学式Iの化合物；
ただし、化学式Iの化合物は以下のものではない：
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（1-メチル-ピペリジン-4-イリデンメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（9-メチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノニ-3-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-[[（+/-）-3-（ジメチルアミノ）-1-ピロリジニル]メチル]-3-（トリフルオロメチル）フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1-ピペラジニル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-フェニルメチル-1-ピペラジニル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-アミド、
1-[4-[[[6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1イル]カルボニル-]-アミノ]-2-（トリフルオロメチル）フェニル]-3-ピペリジニル]-カルバミン酸、1,1-ジメチルエチルエステル、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4--[（3S）-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-[（3R）-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-[6-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-[6-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-[（3R）-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチルフェニル]-アミド、
6-[[6-[（シクロプロピルカルボニル）アミノ]-4-ピリミジニル]オキシ]-N-[4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-（トリフルオロメチル）フェニル]-1-ナフタレンカルボキサミド、
6-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（4-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル）-アミド、
6-（2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（2-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
（4-{1-[4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]-イソキノリン-6-イルオキシ}-ピリミジン-2-イル）-カルバミン酸メチルエステル、
7-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-4-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド。
【請求項３】
X、WおよびVがNまたはCHであり、
YがNであり、
R1およびR2が各々独立してH、NH2、NHCOC1-7アルキル、NHCOC3-7シクロアルキルから選択され、R1およびR2の両方が、同時にHではなく、
R4がトリフルオロメチルおよびフルオロ、クロロ、メチルではない少なくとも1つのさらに異なる置換基で置換されたフェニルであり、上記の少なくとも1つのさらなる置換基は、アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、ピリジルのような1つ以上のN、OまたはS原子を含む5員または6員ヘテロアリール、インダゾリル、C1-7アルキル-イミダゾリルのようなイミダゾリル、モルホリニル、チアゾリル、ピペラジニル、4-C1-7アルキル-ピペラジニル、C1-7アルキル-ピペラジニル-C1-7アルキルのようなピペラジニル、または4-9- C1-7アルキル-3,9ジアザビシクロ3.3.1ノニ-9-イル-C1-7アルキルから選択される、請求項１に記載の化学式Iの化合物あるいはその薬学的に許容される塩；
ただし、化学式Iの化合物は以下のものではない：
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（9-メチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノニ-3-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1-ピペラジニル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-フェニルメチル-1-ピペラジニル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-アミド、
6-[[6-[（シクロプロピルカルボニル）アミノ]-4-ピリミジニル]オキシ]-N-[4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-（トリフルオロメチル）フェニル]-1-ナフタレンカルボキサミド、
6-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（4-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル）-アミド、
6-（2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（2-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
（4-{1-[4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]-イソキノリン-6-イルオキシ}-ピリミジン-2-イル）-カルバミン酸メチルエステル、
7-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-4-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド。
【請求項４】
X、WおよびVがNまたはCHであり、
YがNであり、
R1およびR2が各々独立してH、NH2、NHCOC1-7アルキル、NHCOC3-7シクロアルキルから選択され、R1およびR2の両方が、同時にHではなく、
R4がトリフルオロメチルおよび同時に4-C1-7アルキル-ピペラジニル、C1-7アルキル-ピペラジニル-C1-7アルキル、ピペラジニル、C1-7アルキル-イミダゾリル、4-9-C1-7アルキル-3,9ジアザビシクロ3.3.1ノニ-9-イル-C1-7アルキルから選択された置換基によって置換されたフェニルである、
請求項１に記載の化学式Iの化合物あるいはその薬学的に許容される塩；
ただし、化学式Iの化合物は以下のものではない：
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（9-メチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノニ-3-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1-ピペラジニル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-フェニルメチル-1-ピペラジニル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-アミド、
6-[[6-[（シクロプロピルカルボニル）アミノ]-4-ピリミジニル]オキシ]-N-[4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-（トリフルオロメチル）フェニル]-1-ナフタレンカルボキサミド、
6-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（4-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル）-アミド、
6-（2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（2-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
（4-{1-[4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]-イソキノリン-6-イルオキシ}-ピリミジン-2-イル）-カルバミン酸メチルエステル、
7-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-4-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド。
【請求項５】
YとXの両方がNであり、R2がHである請求項１〜４の何れかに記載の化学式Iの化合物。
【請求項６】
YがNであり、XがCHである請求項１〜４の何れかに記載の化学式Iの化合物。
【請求項７】
WとVの両方がHである、請求項１〜６の何れかに記載の化学式Iの化合物。
【請求項８】
R4が二置換フェニル、とりわけ3,5-二置換フェニルである、請求項１〜７の何れかに記載の化学式Iの化合物。
【請求項９】
R4がトリフルオロメチルおよびモノ-もしくはジ-C1-7アルキル-イミダゾリル（imadazolyl）で二置換されたフェニルである、請求項８に記載の化学式Iの化合物。
【請求項１０】
6-（2-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル]-アミド、
6-（2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル]アミド、
6-[[2-（2,2-ジメチルプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[[2-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[[2-[[（ジエチルアミノ）カルボニル]アミノ]-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[[2-[（2-ピリジニル）アミノ]-4-ピリジニル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-トリフルオロメチル-フェニル]アミド、
6-（2-アセチルアミノ-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-トリフルオロメチル-フェニル]アミド、
6-[4-[[[5-[[2-[（シクロプロピルカルボニル）アミノ]-4-ピリジニル]オキシ] -1-ナフタレニル]カルボニル]アミノ]-2-（トリフルオロメチル）フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸、フェニルメチルエステル、
6-[[2-（シクロプロパンカルボニル-アミノ）-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸（3-ピペラジン-1-イル-5-トリフルオロメチル-フェニル）-アミド、
6-[[2-（シクロプロパンカルボニル-アミノ）-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（9-メチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノニ-3-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-[[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（1-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-[1-（フェニルメチル）-2-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[[6-（アミノ）-4-ピリミジニル]オキシ]-N-[4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-（トリフルオロメチル）フェニル]-1-ナフタレンカルボキサミド、
6-[[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-イソキノリン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-イソキノリン-1-カルボン酸 [3-（1-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-[6-（シクロプロパンカルボニル-アミノ）-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
7-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-4-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-[（6-アミノ-ピリジン-4-イル）オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-[2-（シクロプロパンカルボニル-アミノ）-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（9-メチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノニ-3-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-[2-（シクロプロパンカルボニル-アミノ）-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
7-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-4-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-[2-（シクロプロパンカルボニル-アミノ）-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸（3-ピペラジン-1-イル-5-トリフルオロメチル-フェニル）-アミド、
6-[[N-[2-（4-メチル-2-チアゾリル）アミノ]-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[[2-[（1H-イミダゾール-2-イル）カルボニル]アミノ-4-ピリジニル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[[2-[（2S）-2-ピロリジンカルボニル]アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[2-[（2S）-[1-[（1,1-ジメチルエトキシ）カルボニル]-2-ピロリジンカルボニル]アミノ-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
から構成される群から選択される、請求項１に記載の化学式Iの化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
チロシンキナーゼ依存性疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１０の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
チロシンキナーゼ依存性疾患が、Abl、Bcr-Ablおよび／またはBcr/Abl変異型のチロシンプロテインキナーゼの何れか1つ以上に依存する増殖性疾患である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
疾患が白血病である、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１４】
Bcr-Abl変異型がThr315→イソロイシン、Tyr253→His、またはGlu255→Valである、請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１５】
医薬として使用するための請求項１〜９の何れかに記載の化学式Iの化合物またはその医薬的に許容された塩。
【請求項１６】
請求項１〜１０の何れかに記載の化学式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の医薬的に許容される担体材料を含む医薬組成物。
【請求項１７】
動物または人体の処置、とりわけプロテインチロシンキナーゼ依存性疾患の処置のための請求項１〜１０の何れかに記載の化学式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ヒトまたは動物体の処置、特にプロテインチロシンキナーゼ依存性疾患の処置のための方法であって、請求項１〜１０の何れかに記載の化学式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１９】
請求項１〜１０の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
a）化学式I（他の基は化学式Iの化合物について定義の通りである）の化合物の製造のために、化学式II
【化２】
2010524885.tif 000033
〔ここでV、WおよびR4は化学式Iで示された意味を有する〕
のヒドロキシル化合物と化学式III
【化３】
2010524885.tif 000034
〔ここでR2、X、およびYは化学式Iの化合物に関して定義されるとおりであり、Halはハロゲン、とりわけクロロまたはブロモであり、Raは水素またはハロ、とりわけクロロまたはブロモである〕
のハロ化合物とを反応させ、そしてRaがハロであるとき、貴金属触媒の存在下で水素に還元するか；
または
b）化学式IV
【化４】
2010524885.tif 000035
〔ここでX、Y、R1、R2、WおよびVは化学式Iに定義されるとおりである〕
の炭酸またはその反応誘導体と、化学式V
【化５】
2010524885.tif 000036
〔ここで、WおよびR4が請求項１または２の化学式Iの化合物に関して定義されるとおりである〕
のアミノ化合物とを反応させ、
そして、もし所望するならば、化学式Iの化合物を異なる化学式Iの化合物に変換し、得られた塩形の化学式Iの化合物を遊離形の化合物や異なる塩に変換し、得られた遊離形の化学式Iの化合物をその塩に変換し、および／または得られた化学式Iの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の要約
本発明は、ナフタレンカルボン酸アミドおよびイソキノリンカルボン酸アミド、ならびに関連化合物、ならびにそれらの医薬としての使用に関する。さらに詳しくは、プロテインキナーゼ依存症の治療に使用される、または上記の疾患の処置用医薬の製造に使用されるナフタレンカルボン酸アミド、イソキノリンカルボン酸アミドおよびその関連化合物と表現される化合物、上記の疾患の処置に使用される方法、上記の疾患の処置に有効なナフタレンカルボン酸アミド、イソキノリンカルボン酸アミドおよびその関連化合物を含む医薬品、上記の疾患の処置に使用されるナフタレンカルボン酸アミド、イソキノリンカルボン酸アミドおよびその関連化合物、これらナフタレンカルボン酸アミド、イソキノリンカルボン酸アミドおよびその関連化合物を含む医薬、ナフタレンカルボン酸アミド、イソキノリンカルボン酸アミドおよびその関連化合物の製造方法、上記に述べたナフタレンカルボン酸アミド、イソキノリンカルボン酸アミドおよびその関連化合物の使用または使用方法、および／または動物または人体の治療に使用されるナフタレンカルボン酸アミド、イソキノリンカルボン酸アミドおよびその関連化合物に関連している。発明は以下に開示される他の発明の内容に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロテインキナーゼ（PK）は、細胞タンパク質の特定のセリン、トレオニン、あるいはチロシン残基のリン酸化反応に触媒作用を及ぼす酵素である。これらの基質タンパク質の翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化、および／または分化を調節する分子スイッチとして作用することができる。異常または過剰なPKの活動は、良性および悪性の増殖異常を含む多くの病状に観察される。インビトロで細胞活動を調整するのはしばしば可能なことであり、多くの場合は、PK阻害剤を用いることで、増殖異常のような疾患をインビボで処置することができる。
【０００３】
多数のプロテインキナーゼ阻害剤と増殖性およびその他のPK関連疾患の観点からは、PK阻害剤として有益で、それ故これらのプロテインチロシンキナーゼ（PTK）関連疾患の処置に有益である新規種の化合物を提供する必要がなおも存在する。必要とされるのは、新規種の薬学的に有利なPK阻害化合物である。
【０００４】
フィラデルフィア染色体は慢性骨髄白血病（CML）に見られる顕著な特徴であり、BCR遺伝子のＮ端末エクソンとABL遺伝子の主要Ｃ端末部（エクソン 2-11）を含むハイブリッド遺伝子を担持する。この遺伝子は、210 kDのタンパク質であるp210 Bcr-Ablをコード化し、そのAbl配列は野生型c-Ablにおいて厳格に規制されているが、Bcr-Abl融合タンパク質において構造的に活性化される、Ablチロシンキナーゼドメインを含む。この脱制御されたチロシンキナーゼは、細胞の形質転換および脱制御増殖に至る複数の細胞情報伝達経路と相互作用する （Lugo et al., Science 247, 1079 [1990]）。
【０００５】
変異型のBcr-Ablタンパク質もまた同定されている。Bcr-Abl変異型の詳しい総説も出版された（Cowan-Jones et al, Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2004, 4 285-299）。
【発明の概要】
【０００６】
発明の一般的説明
本発明において、ナフタレンカルボン酸アミド、イソキノリンカルボン酸アミド種、および関連化合物に属すると記述され得るさまざまな化合物が、多くのプロテインチロシンキナーゼを阻害できるということを見出した。さらに詳しく下に記述されている化学式Iの化合物は、特にプロテインキナーゼ、例えばプロテインチロシンキナーゼの阻害を示す。本開示の化合物により阻害されたキナーゼの例に、c-AblとBcr-Ablが挙げられ、特にBcr-Ablの阻害が挙げられる。本発明の化合物もまた、Bcr-Ablキナーゼの変異型を阻害する。その他の阻害されるキナーゼの中には、KDR、LCKおよびRetを含む。開示された化合物は1つ以上のこれらおよび／または他の受容体プロテインチロシンキナーゼおよび／またはRafのような非受容体チロシンキナーゼを阻害するため、および／またはこれら酵素の変異型を阻害するために適切である。これらの活性を鑑みれば、本化合物は特に、かかるタイプのキナーゼ、特に記載の物の異常あるいは過剰な活性に関連した疾患の処置に用いることができる。
【０００７】
本発明の化合物の標的キナーゼの1つの種は、Bcr-Abl変異型である。突然変異型Glu255→リジン、Glu255→バリンまたはThr315→イソロイシン、特にThr315→イソロイシン変異型が特に挙げられる。
【０００８】
その他のBcr-Abl変異型は、Met244→Val、Phe317→Leu、Leu248→Val、Met343→Thr、Gly250→Ala、Met351→Thr、Gly250→Glu、Glu355→Gly、Gln252→His、Phe358→Ala、Gln252→Arg、Phe359→Val、Tyr253→His、Val379→Ile、Tyr253→Phe、Phe382→Leu、Glu255→Lys、Leu387→Met、Glu255→Val、His396→Pro、Phe311→Ile、His396→Arg、Phe311→Leu、Ser417→Tyr、Thr315→Ile、Glu459→LysおよびPhe486→Serを含む。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は化学式I
【化１】
2010524885.tif 000003
〔ここで
V、W、X、およびYは各々NまたはC-R3から独立して選択され、
R1およびR2は各々独立してH、NH2、NHヘテロアリール、NHCONH2、NHCONH（C1-7アルキル）、NHCON（C1-7アルキル）2、NHCOR5、NHCOOR5から選択され；R1およびR2の両方が、同時にHではなく、
R3は水素、ハロゲン、またはC1-7アルキルであり、
R4は置換フェニルまたは1つ以上の窒素原子を含む置換ヘテロアリール基であり、該置換フェニル基または置換ヘテロアリール基はトリフルオロメチルおよびフルオロ、クロロまたはメチルのいずれでもない、少なくとも1つのさらに異なる置換基で置換され、
R5は、各々独立して、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-5ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される〕
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１０】
ただし、化学式Iの化合物は以下のものではない：
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（1-メチル-ピペリジン-4-イリデンメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（9-メチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノニ-3-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-[[（+/-）-3-（ジメチルアミノ）-1-ピロリジニル]メチル]-3-（トリフルオロメチル）フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1-ピペラジニル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-フェニルメチル-1-ピペラジニル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-アミド、
1-[4-[[[6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1イル]カルボニル-]-アミノ]-2-（トリフルオロメチル）フェニル]-3-ピペリジニル]-カルバミン酸、1,1-ジメチルエチルエステル、
【００１１】
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-[（3S）-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-[（3R）-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-[6-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-[6-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-[（3R）-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチルフェニル]-アミド、
6-[[6-[（シクロプロピルカルボニル）アミノ]-4-ピリミジニル]オキシ]-N-[4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-（トリフルオロメチル）フェニル]-1-ナフタレンカルボキサミド、
6-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（4-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル）-アミド、
6-（2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（2-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
（4-{1-[4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]-イソキノリン-6-イルオキシ}-ピリミジン-2-イル）-カルバミン酸メチルエステル、
7-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-4-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド。
【００１２】
本発明は特にV、W、XおよびYがNまたはC-R3からそれぞれ独立して選択されており、
R1およびR2が各々独立してH、NH2、NHCOC1-7アルキル、NHCOC3-7シクロアルキル、NHCOアリール、NHCOOC1-7アルキル、NHCOOアリールから選択されており、R1およびR2の両方が、同時にHではなく、
R3が水素、ハロゲンまたはC1-7アルキルであり、
R4が置換フェニルまたは1つ以上の窒素原子を含む置換ヘテロアリール基であり、該置換フェニル基または置換ヘテロアリール基がトリフルオロメチルおよびフルオロ、クロロ、メチルのいずれでもない少なくとも1つのさらに異なる置換基で置換されている化学式Iの化合物に関する。ただし、化学式Iの化合物は以下のものではない：
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（1-メチル-ピペリジン-4-イリデンメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（9-メチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノニ-3-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-[[（+/-）-3-（ジメチルアミノ）-1-ピロリジニル]メチル]-3-（トリフルオロメチル）フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1-ピペラジニル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-フェニルメチル-1-ピペラジニル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-アミド、
1-[4-[[[6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1イル]カルボニル-]-アミノ]-2-（トリフルオロメチル）フェニル]-3-ピペリジニル]-カルバミン酸、1,1-ジメチルエチルエステル、
【００１３】
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4--[（3S）-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-[（3R）-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-[6-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-[6-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-[（3R）-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチルフェニル]-アミド、
6-[[6-[（シクロプロピルカルボニル）アミノ]-4-ピリミジニル]オキシ]-N-[4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-（トリフルオロメチル）フェニル]-1-ナフタレンカルボキサミド、
6-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（4-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル）-アミド、
6-（2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（2-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
（4-{1-[4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]-イソキノリン-6-イルオキシ}-ピリミジン-2-イル）-カルバミン酸メチルエステル、
7-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-4-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド。
【００１４】
より詳しくは、本発明は、X、WおよびVがNまたはCHであり、
YがNであり、
R1およびR2が各々独立してH、NH2、NHCOC1-7アルキル、NHCOC3-7シクロアルキルから選択され、R1およびR2の両方が、同時にHではなく、
R4がトリフルオロメチルおよびフルオロ、クロロ、メチルではない少なくとも1つのさらに異なる置換基で置換されたフェニルであり、上記の少なくとも1つのさらなる置換基は、アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、ピリジルのような1つ以上のN、OまたはS原子を含む5員または6員ヘテロアリール、インダゾリル、C1-7アルキル-イミダゾリルのようなイミダゾリル、モルホリニル、チアゾリル、ピペラジニル、4-C1-7アルキル-ピペラジニル、C1-7アルキル-ピペラジニル-C1-7アルキルのようなピペラジニル、または4-9- C1-7アルキル-3,9ジアザビシクロ3.3.1ノニ-9-イル-C1-7アルキルから選択される、化学式Iの化合物あるいはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１５】
ただし、化学式Iの化合物は以下のものではない：
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（9-メチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノニ-3-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1-ピペラジニル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-フェニルメチル-1-ピペラジニル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-アミド、
6-[[6-[（シクロプロピルカルボニル）アミノ]-4-ピリミジニル]オキシ]-N-[4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-（トリフルオロメチル）フェニル]-1-ナフタレンカルボキサミド、
6-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（4-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル）-アミド、
6-（2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（2-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
（4-{1-[4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]-イソキノリン-6-イルオキシ}-ピリミジン-2-イル）-カルバミン酸メチルエステル、
7-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-4-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド。
【００１６】
一態様では、本発明はX、WおよびVがNまたはCHであり、
YがNであり、
R1およびR2が各々独立してH、NH2、NHCOC1-7アルキル、NHCOC3-7シクロアルキルから選択され、R1およびR2の両方が、同時にHではなく、
R4がトリフルオロメチルおよび同時に4-C1-7アルキル-ピペラジニル、C1-7アルキル-ピペラジニル-C1-7アルキル、ピペラジニル、C1-7アルキル-イミダゾリル、4-9-C1-7アルキル-3,9ジアザビシクロ3.3.1ノニ-9-イル-C1-7アルキルから選択された置換基によって置換されたフェニルである、
化学式Iの化合物あるいはその薬学的に許容される塩に関する。
ただし、化学式Iの化合物は以下のものではない：
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（9-メチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノニ-3-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1-ピペラジニル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-フェニルメチル-1-ピペラジニル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-アミド、
6-[[6-[（シクロプロピルカルボニル）アミノ]-4-ピリミジニル]オキシ]-N-[4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-（トリフルオロメチル）フェニル]-1-ナフタレンカルボキサミド、
6-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（4-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル）-アミド、
6-（2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（2-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
（4-{1-[4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]-イソキノリン-6-イルオキシ}-ピリミジン-2-イル）-カルバミン酸メチルエステル、
7-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-4-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド。
【００１７】
別の態様では、YとXの両方がNであり、R2がHである本発明の化学式Iの化合物を提供する。
さらなる本発明の態様では、YがNであり、XがCHである化学式Iの化合物を含む。
さらなる態様では、R4が二置換フェニル、とりわけ3,5-二置換フェニルであり、とりわけYがNであり、XがCHであるか、あるいはYとXの両方がNである化学式Iの化合物を含む。
さらなる態様では、WとVの両方が同時にC-R3であり、そしてR3が上記で定義された通りであり、とりわけR3がHである、化学式Iの化合物を含む。
さらなる本発明の態様では、R4がトリフルオロメチルとモノもしくはジ-C1-7アルキル-イミダゾリル（imadazolyl）で二置換されたフェニルである化学式Iの化合物を含む。
【００１８】
以下の化合物が特に好まれる。
6-（2-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル]-アミド、
6-（2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル]アミド、
6-[[2-（2,2-ジメチルプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[[2-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[[2-[[（ジエチルアミノ）カルボニル]アミノ]-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[[2-[（2-ピリジニル）アミノ]-4-ピリジニル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-トリフルオロメチル-フェニル]アミド、
6-（2-アセチルアミノ-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-トリフルオロメチル-フェニル]アミド、
6-[4-[[[5-[[2-[（シクロプロピルカルボニル）アミノ]-4-ピリジニル]オキシ] -1-ナフタレニル]カルボニル]アミノ]-2-（トリフルオロメチル）フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸、フェニルメチルエステル、
6-[[2-（シクロプロパンカルボニル-アミノ）-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸（3-ピペラジン-1-イル-5-トリフルオロメチル-フェニル）-アミド、
【００１９】
6-[[2-（シクロプロパンカルボニル-アミノ）-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（9-メチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノニ-3-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-[[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（1-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-[1-（フェニルメチル）-2-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[[6-（アミノ）-4-ピリミジニル]オキシ]-N-[4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-（トリフルオロメチル）フェニル]-1-ナフタレンカルボキサミド、
6-[[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-イソキノリン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-イソキノリン-1-カルボン酸 [3-（1-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-[6-（シクロプロパンカルボニル-アミノ）-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
【００２０】
6-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
7-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-4-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-（6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-[（6-アミノ-ピリジン-4-イル）オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-[2-（シクロプロパンカルボニル-アミノ）-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（9-メチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノニ-3-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-[2-（シクロプロパンカルボニル-アミノ）-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
7-（6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ）-イソキノリン-4-カルボン酸 [4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、
6-[2-（シクロプロパンカルボニル-アミノ）-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸（3-ピペラジン-1-イル-5-トリフルオロメチル-フェニル）-アミド、
6-[[N-[2-（4-メチル-2-チアゾリル）アミノ]-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[[2-[（1H-イミダゾール-2-イル）カルボニル]アミノ-4-ピリジニル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[[2-[（2S）-2-ピロリジンカルボニル]アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
6-[2-[（2S）-[1-[（1,1-ジメチルエトキシ）カルボニル]-2-ピロリジンカルボニル]アミノ-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド、
あるいはその薬学的に許容される塩。
【００２１】
発明は次の語句の定義および末尾の実施例を含む以下の説明を参照することにより完全に理解されるであろう。簡潔にするため、本明細書に引用される公報の開示は、参照することにより本明細書に引用する。次の用語、「含む」「含有する」および「から成る」は、記載の要素以外を含んでいてもよい、非限定な意味で用いられている。
【００２２】
ここに挙げられるいずれの化学式も、構造式で示された構造を有する化合物ならびにその変形または形態を意味することを意図している。とりわけ、ここに挙げられるいずれの化学式の化合物は不斉中心を有し、それ故に異なる鏡像異性体で存在することがある。少なくとも1つの不斉炭素原子が化学式Iの化合物に存在する場合、かかる化合物は光学活性形態あるいは光学異性体の混合体（例えばラセミ混合物）で存在することがある。すべての光学異性体およびラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部である。つまり、ここに挙げられるいずれの化学式も、ラセミ化合物、1つ以上の鏡像異性型、1つ以上のジアステレオマー型、1つ以上のアトロプ異性型、およびその化合物を表すように意図されている。さらに、特定の構造が、幾何学異性体（例えばシスおよびトランス異性体）として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在することがある。
【００２３】
ここに挙げられるいずれの化学式も、かかる化合物の水和物、溶媒和物および多形体、ならびにそれらの混合物を表すように意図されている。
【００２４】
ここに挙げられるいずれの化学式もまた、同位体で標識された形態および非標識形態の化合物を表すように意図されている。1つ以上の原子が選択された原子量あるいは質量数を持つ原子に置き換えられている以外は、同位体で標識された化合物はここに説明された化学式で示される構造を持つ。発明の化合物に組み込むことができる同位体の例では、各々2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125Iのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素の同位体を含む。さまざまな同位体で標識された本発明の化合物は、例えば、3H、13C、および14Cのような放射性同位体が組み込まれたものである。かかる同位体で標識された化合物は、代謝の研究（好ましくは14Cによる）、反応速度論研究（例えば2Hまたは3Hによる）、検出あるいは画像化技術[薬剤あるいは基質組織分布試験を含む、ポジトロン放出断層撮影法（PET）または単光子放出コンピュータ断層撮影法（SPECT）、あるいは患者の放射線治療]に有益である。とりわけ、18Fあるいは標識された化合物はPETまたはSPECT 研究で特に好まれることがある。さらに、重水素（すなわち2H）のようなより重い同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じるある治療上の利点、例えば生体内半減期の増大や必要用量の減少をもたらすことがある。この発明の同位体で標識された化合物とそのプロドラッグは一般に、同位体標識されていない反応剤を容易に入手可能な同位体標識された反応剤に置き換えて、下記スキームまたは実施例に記載の方法および本明細書に記載の製造方法を実施して、製造することができる。
【００２５】
定義
本明細書において好んで用いられる一般の語句は、特に明記しない限り、本開示の文脈では以下の意味を持つ。
【００２６】
「アルキル」は、直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、好ましくは直鎖または分岐鎖C1-12アルキルを意味する。C1-7アルキルが好ましい。
C1-7アルキルは、好ましくは1から7までを含む炭素原子を含むアルキルで、好ましくは、1、2、3または4個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状である。好ましくは、C1-7アルキルは、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルのようなブチル、n-プロピルまたはイソプロピルのようなプロピル、エチル、メチル、n-ペンチル、n-ヘクシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシル、n-ドデシルであり、とりわけ好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチルおよびイソブチルである。
好ましくは、低級アルキルはメチルである。
アルキルは非置換であるかまたは置換されていてもよく、すなわち所望により例えばハロゲン、酸素および／または窒素から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子により置換されていてもよい。典型的な置換基の例としては、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲンおよびアミノが挙げられるが、これらに限定されない。置換アルキルの一例は、トリフルオロメチルである。
【００２７】
化合物、塩等について複数表現が使用されているとき、１個の化合物、塩等も意味すると理解される。
【００２８】
シクロアルキルは好ましくはC3-10-シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘクシルまたはシクロヘプチルのようなC3-7シクロアルキルである。シクロアルキルは好ましくはシクロプロピルである。
【００２９】
ヘテロシクロアルキルは好ましくはC3-10ヘテロシクロアルキル、特にオキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、またはピペリジンである。
【００３０】
ヘテロアリールをも含むアリール基は芳香族性基である。好ましくは、アリールは炭素環式で、当該基の芳香環炭素原子に位置する化学結合を通じて分子に結合している（または所望により、-O-や-CH2-のような連結基を通じて結合している）。好ましくは、アリールは、16以下の炭素原子を有する環系であり、好ましくは単環、二環または三環であり、完全にまたは部分的に置換され、例えば少なくとも2つの置換基によって置換されていてもよい。好ましくは、アリールはフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、およびアンスリルから選択され、好ましくは各々の場合、非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチル、エチルまたはn-プロピル、ハロ（とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ハロ-低級アルキル（とりわけトリフルオロメチル）、ヒドロキシ、低級アルコキシ（とりわけメトキシ）、ハロ-低級アルコキシ（とりわけ2,2,2-トリフルオトエトキシ）、アミノ-低級アルコキシ（とりわけ2-アミノ-エトキシ）、低級アルキル（とりわけメチルまたはエチル）カルバモイル、N-（ヒドロキシ-低級アルキル）-カルバモイル（とりわけN-（2-ヒドロキシエチル）-カルバモイル）および／またはスルファモイル-置換アリール、とりわけ対応する置換もしくは非置換フェニルで置換されている。また、複素環式基は以下に定義されるように、ここで記載されることがある。
【００３１】
ヘテロアリールは、ピリジル、インダゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、チアゾリルのような1つ以上のN、OまたはS原子を含有する5または6員原子環であることが好ましい。
【００３２】
ハロゲン（ハロ）はとりわけフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素または臭素、さらにとりわけ、塩素またはフッ素である。
【００３３】
塩は、とりわけ塩形成基を形成する場合、化学式Iの化合物の薬学的に許容される塩である。
【００３４】
塩形成基は、塩基性または酸性特性を有する基またはラジカルである。少なくとも1つの塩基性基または少なくとも1つの塩基ラジカル、例えばアミノ、ペプチド結合を生成しない第二級アミノ基またはピリジルラジカルを有する化合物は、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸のような無機酸または好適な有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば脂肪族モノもしくはジカルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、またはアルギニンやリジンのようなアミノ酸、安息香酸、2-フェノキシ安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸のような芳香族カルボン酸、マンデル酸や桂皮酸のような芳香族脂肪族カルボン酸、ニコチン酸やイソニコチン酸のようなヘテロ芳香族カルボン酸、メタン-、エタン-、2-ヒドロキシエタンスルホン酸のような脂肪族スルホン酸、または、例えばベンゼン-、p-トルエン-またはナフタレン-2-スルホン酸のような芳香族スルホン酸と共に、酸付加塩を形成することがある。塩基性基が複数存在する場合に、モノ-またはポリ-酸付加塩が形成されてもよい。
【００３５】
酸性基、カルボキシ基やフェノール性ヒドロキシ基を有する化合物は、金属塩またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムやカルシウムの塩、またはアンモニアや第三級モノアミンのような適した有機アミンとのアンモニウム塩、例えばトリエチルアミンやトリ-（2-ヒドロキシエチル）-アミンまたは複素環式塩基、例えばN-エチル-ピペリジンまたはN,N'-ジメチルピペラジンを生成することがある。塩の混合は可能である。
【００３６】
酸性基と塩基性基の両方を有する化合物は分子内塩を生成することができる。
分離や精製の目的で、そして中間体としてさらに用いられる化合物の場合に、薬学的に許容されない塩（例えばピクリン酸塩）を用いることも可能である。ただし、薬学的に許容される無毒の塩のみが治療の目的で用いられ、従ってそのような塩が好ましい。
【００３７】
かかる塩は、塩基性窒素原子を有する化学式Iの化合物、特にその薬学的に許容される塩から、好ましくは有機または無機酸との酸付加塩として形成する。好適な無機酸は、例えば塩酸のようなハロゲン酸、硫酸やリン酸である。適した有機酸とは、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸やアルパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタン-またはエタン-スルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、1,5-ナフタレン-ジスルホン酸、2-、3-または4-メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、N-シクロヘクシルスルファミン酸、N-メチル-、N-エチル-またはN-プロピル-スルファミン酸、またはアスコルビン酸のようなその他の有機プロトン酸である。
【００３８】
遊離型の新規化合物と、例えば新規化合物の精製または同定における中間体として用いられる塩を含むその塩型の化合物間の密接な関係を鑑みると、本明細書における遊離化合物に関するいずれの記載も、適切かつ便宜であるとき、対応する塩にも言及していると理解される。
化学式Iの化合物は、本明細書に記載されるように、有益な薬理特性を有する。
【００３９】
生物学
KDR阻害は以下のように示される：試験は、KDR受容体チロシンキナーゼを使って行われる。詳細の方法は以下の通りである。20 mMのトリスHCl pH ７．5、ポリ（Glu、Tyr）4:1（8 μg/mL）、MnCl2（1 mM）およびMgCl2（10 mM）（シグマ、スイス、ブックス）中の30 μLのキナーゼ溶液（（特定の活性によると、阻害剤なしのサンプルで1分間4000〜6000回（cpm）の活性を達成するためのKDRのキナーゼドメイン（Parast et al., Biochemistry 37（47）, 16788-801（1998））、8 μM [33P]-ATP（0.2 μCi／バッチ）、1%ジメチルホキシドおよび0〜50 μMの試験化合物を、室温で10分間インキュベートする。次いで、10 μLの0.25 Mエチレンジアミン四酢酸（EDTA）pH 7を加えて、反応を終了する。多重取り出し容器（LAB SYSTEMS、米国）を使用して、20 μLの一定分量をPVDF（二フッ化ポリビニル）イモビロンP膜（Millipore、米国）に適用する。溶液を完全に除去した後、膜を連続して0.5%リン酸（H3PO4）を含有する浴中で4回洗浄し、各回10分間、攪拌しながら培養し、次いでHewlett Packard TopCount Manifoldへとマウントし、そして10 μlのMicroscint（登録商標）（βシンチレーションカウンター液、Packard USA）を加えた後、放射性活性を測定する。IC50値を、少なくとも3つの濃度（一般に、0.01、0.1および1 μM）における各化合物の阻害率を線形回帰分析によって決定する。たとえば、化学式Iの化合物で見出すことができるIC50値は、0.001〜20 μMの範囲、好ましくは特に1〜500 nMの範囲である。
【００４０】
c-Abl、Bcr-Abl、およびチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の効果を下記のとおりに示すことができる：
【００４１】
野生型および変異型Ablプロテインチロシンキナーゼに対する活性試験：
生体外酵素アッセイという試験をフィルター結合アッセイとして下記のとおりに行う。AblのHis-タグ化キナーゼドメインをクローニングし、そしてBhat et al., J. Biol. Chem. ;272:16170-16175（1997）に記載されるようにバキュロウイルス／Sf9システムに発現させる。37 kDのタンパク質（Ablキナーゼ）をコバルト金属キレートカラム、続いてアニオン交換カラムの2工程で精製して、1〜2 mg/LのSf9細胞を得る。Ablキナーゼの純度はクーマシーブルーで染色した後SDS-PAGEでて判定したとおり>90%である。
【００４２】
個々のキナーゼに対して最適化されたアッセイ条件に基づき、特定のアッセイ設定を選ぶ。アッセイは、384ウェルプレートを用いた液体処理ロボット系の上で製造、インキュベートする。50 nLの化合物または対照溶液を含んだアッセイプレートに、アッセイバッファー中にペプチド基質とATPを含む4.5 μLの溶液Aを加える。アッセイバッファー中の各キナーゼを含む4.5 μLの溶液Bを加えて反応を開始させる。最終反応量の9.05 μLで反応物を30℃で1時間インキュベートする。一般アッセイバッファー（50 mM HEPES pH7.5、1 mM DTT、0.02% Tween20、0.02% BSA）を基に、選択したキナーゼによって以下の成分を加える：
c-Abl：16 nM His-cAbl、5 μMペプチド基質（FITC-Ahx-EAIYAAPFAKKK-CONH2）、10 mM MgCl2、10 μM ATP 
c-Abl-T315I：2.4 nM His-cAbl-T315I、5 μMペプチド基質（FITC-Ahx-EAIYAAPFAKKK-CONH2）、10 mM MgCl2 、10 μM ATP。
培養後、16 μLの停止液（100 mM HEPES、5% DMSO、0.1%コーティング試薬、10 mM EDTA、0.015% Brij 35）を加えてキナーゼ反応を停止させる。続いてアッセイプレートをCaliper LabChip3000の読み取り機に移し、非リン酸化基質とリン酸化生成物を分離し、マイクロ流体チップで定量化する。これらのデータから、キナーゼ反応の代謝回転と化合物の効果を計算する。
【００４３】
この試験システムを用いると、代表的な化合物は、野生型Ablが触媒となったリン酸化反応の阻害について、< 5 nMのIC50値を示す（例えば化合物の例1、5、7、8、10、11、19）。本発明の化合物はまた、T315Iの変異型Ablが触媒となったリン酸化反応を阻害し、代表的化合物が47〜49 nM（例6）、36〜57 nM（例15）および65〜68 nM（例25）のIC50値を示す。
【００４４】
Bcr-Ablに対する活性試験：
32D cl3細胞は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ATCC CRL11346）から入手し、Ba/F3細胞はドイツ微生物・培養細胞収集有限会社（DSMZ, Braunschweig and DSMZ No. ACC 300）から入手した（Palacios et al., Nature, 1984;309:126 and Palacios et al., Cell, 1985:41:72）。
【００４５】
Ba/F3.p210細胞とマウスの造血32D cl3細胞（32D p210細胞）は、IL-3依存マウス造血Ba/F3細胞とp210BCR-ABL（B2A2）cDNAを含むpGDベクターを伴う32D細胞株に核酸を導入することによって入手した（aley, G.Q., Baltimore, D. Transformation of an interleukin 3-dependent hematopoietic cell line by the chronic myeloid leukemia-specific p210 BCR-ABL protein.PNAS 1988;85:9312-9316、Sattler M, Salgia R, Okuda K, Uemura N, Durstin MA, Pisick E, et al.The proto-oncogene product p120CBL and the adaptor proteins CRKL and c-CRK link c-ABL, p190BCR-ABL and p210BCR-ABL to the phosphatidylinositol-3' kinase pathway.Oncogene 1996;12:839-46およびOkuda K, Golub TR, Gilliland DG, Griffin JD. p210BCR-ABL, p190BCR-ABL, and TEL/ABL activate similar signal transduction pathways in hematopoietic cell lines.Oncogene 1996;13:1147-52を参照。）。
【００４６】
細胞は、構成的に活性なAblキナーゼとの融合Bcr-Ablタンパク質を発現し、そして成長因子と無関係に増殖する。細胞をRPMI 1640（AMIMED）、10%胎児ウシ血清（FCS）、2 mM グルタミン（Gibco）（「完全培地」）中で増殖させ、そして作業株を凍結培地（95% FCS、5% DMSO（SIGMA））中、バイアルあたり2 x 106個の細胞の凍結アリコートによって製造する。解凍後、細胞を実験のために最大10〜12継代の間で使用する。ELISAには、抗体抗Abl SH3ドメイン（カタログ番号06-466、Upstate Biotechnology製）が使用される。Bcr-Ablリン酸化反応を検知するために、ZYMED（カタログ番号03-7722）からアルカリホスファターゼ（PY10（AP））と標識された抗ホスホシロシン抗体Ab PY20が使用される。比較および対照化合物として、メタンスルホン酸（モノメシラート）塩（STI571）の型の中にある（N-{5-[4-（4-メチル-ピペラジノ-メチル）-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-（3-ピリジル）-2-ピリミジン-アミン（イマチニブのGleevec(商標)またはGlivec(登録商標)、Novartis Pharmaceuticals）を用いる。10 mMの貯蓄液がDMSOで製造され、-20℃にて貯蔵される。細胞アッセイ用に、貯蔵液を完全培地で以下の2段階で希釈する。（1：100および1：10）出発濃度10 μMを得てその後、完全培地中で連続3倍希釈物を製造する。溶解度の問題はこの工程を用いる上では一切生じない。試験化合物は類例として扱われる。アッセイ用に、ウェルあたり、50 μL中200’000個の32D-Bcr／Abl細胞を、96ウェル丸底組織培養プレート中に播種する。ウェルあたり50μLの試験化合物の連続3倍希釈物を3連で、細胞へと加える。試験化合物の最終濃度は、例えば5 μMから下は0.01 μMまでの範囲である。未処置細胞を対照として使用する。化合物を細胞と一緒に、37℃、5%のCO2で90分間培養し、その後組織培養プレートを1300 rpmで遠心分離し（Beckman GPR遠心分離器）、ペレット化した細胞を除去しないように注意深く吸引して、上清を除去する。細胞ペレットを150μLの溶解バッファー（50mM トリス／HCI、pH7．4、150mMの塩化ナトリウム、5mMのEDTA、1mMのEGTA、1%NP-40（非イオン性界面活性剤、Roche Diagnostics GmbH、ドイツ、マンハイム）、2mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、1mMのPMSF、50μg／mLのアプロチニンおよび80μg／mLのロイペプチン）を加えて溶解させ、そしてすぐにELISAに使用するか、または使用するまで-20℃にてプレート中で凍結保存する。抗-abl SH3ドメイン抗体を50μL PBS中200 ng／ウェルで、黒色ELISAプレート（Packard HTRF-96黒色プレート）に、4℃で一晩コーティングする。0.05%のTween20（PBST）および0.5%のTopBlock（Juro、カタログ番号TB 232010）を含む200μL／ウェルのPBSで3回洗浄した後、残りのタンパク質結合部位を200μL／ウェルのPBST、3%のTopBlockで、室温にて4時間ブロックし、その後未処置または化合物処置細胞（ウェルあたり20μgの全タンパク質）の50μL溶解物と、4℃にて3〜4時間培養する。3回の洗浄後、ブロックバッファーで0.5 μg/mLに希釈した50μL／ウェルのPY20（AP）を加え、一晩培養する（4℃）。全培養工程について、プレートをプレートシーラー（Costar、カタログ番号3095）で覆う。最後に、プレートをさらに3回洗浄バッファーで、そして脱イオン水で1回洗浄し、その後90μL／ウェルのAP基質CPDStar RTUを、Emerald IIと加える。ここで、Packard Top Seal(商標)-Aプレートシーラー（カタログ番号6005185）で封入したプレートを、室温にて暗所で45分��培養し、蛍光をPackard Top Count Microplate Scintillation Counter（Top Count）で、カウント毎秒（CPS）を測定して定量する。最適化された最終版のELISA用に、50 μLの培養、処理した細胞溶解と96ウェル組織培養プレートの中の溶解を、これらのプレートから直接、50ng／ウェルのUpstate製のウサギポリクローナル抗-Abl-SH3ドメインAB 06-466でプレコートされたELISAプレートに移す。抗ホスホチロシン抗体AB PY20（AP）の濃度は、0.2 μg/mLに減少させてよい。蛍光基質での洗浄、ブロック、培養は上記の通りである。定量化は以下のように達成する。未処理32D-Bcr／Abl細胞の溶解物で得られたELISA読み取り値（CPS）と、アッセイ-バックグラウンド（全成分を含むが細胞溶解物なし）の読み取り値の間の差を計算し、そしてこれらの細胞に存在する構成的にリン酸化されたBcr-Ablタンパク質を100%とする。化合物のBcr-Ablキナーゼ活性に対する活性を、Bcr-Ablリン酸化の減少の割合として発現する。IC50についての値を、図の内挿または外挿による用量応答曲線から決定する。本発明の化合物で見出すことができるIC50値は、好ましくは1 nM〜10 μM、より好ましくは1nM〜1000 nMの範囲である。例えば、例2、10および12の化合物で見出すことができるIC50値は、各々21〜179 nM, 101〜370 nMおよび39〜157 nMの範囲である。
【００４７】
細胞アッセイ用に、化合物をDMSO（ジメチルスルホキシド）中で溶解させ、そして完全培地で希釈して、出発濃度10 μMを得て、その後、完全培地中で連続3倍希釈物を製造する。ウェルあたり、50μLの完全培地中の200’000個のwt-Bcr-AblまたはBcr-Abl変異体（例：FT-315-I）を発現する32DまたはBa/F3細胞を、96ウェル丸底組織培養プレート中に播種する。ウェルあたり50 μLの試験化合物の連続3倍希釈物を3連で、細胞へと加える。未処理細胞を対照として使用する。化合物を、細胞と一緒に、37℃、5%CO2で90分間培養し、その後組織培養プレートを1300 rpmで遠心分離し（Beckman GPR遠心分離器）、ペレット化した細胞を除去しないように注意深く吸引して、上清を除去する。細胞ペレットを150μLの溶解バッファー（50mMトリス／HCI、pH7.4、150mMの塩化ナトリウム、5mMのEDTA、1mMのEGTA、1%NP-40、2mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、1mMのPMSF、50μg／mLのアプロチニンおよび80μg／mLのロイペプチン）を加えて溶解させ、そしてすぐにELISAに使用するか、または使用するまで-20℃にてプレート中で凍結保存する。
【００４８】
Upstate製のウサギポリクローナル抗-abl-SH3ドメインAb 06-466を50μL PBS中50ng／ウェルで、黒色ELISAプレート（Packard HTRF-96黒色プレート、6005207）に、4℃で夜通しコーティングした。0.05%のTween20（PBST）および0.5%のTopBlock（Juro）を含む200μL／ウェルのPBSで3回洗浄した後、残りのタンパク質結合部位を200μL／ウェルのPBST、3%のTopBlockで、室温にて4時間ブロックし、その後未処置または化合物処置細胞（ウェルあたり20μgの全タンパク質）の50 L溶解物と、4℃にて3〜4時間培養する。3回の洗浄後、ブロックバッファーで0.2μg／mLに希釈した50μL／ウェルのアルカリホスファターゼ（Zymed）で標識化した抗ホスホチロシンAb PY20（AP）を加え、そして一晩培養する（4℃）。全培養工程について、プレートをプレートシーラー（Costar）で覆う。最後に、プレートをさらに3回洗浄バッファーで、そして脱イオン水で1回洗浄し、その後、90μL／ウェルのAP基質CDPStar RTUを、Emerald IIと加える。ここで、Packard TopSeal(商標)-A プレートシーラーで密封されたプレートを室温にて、暗所で45分間培養し、そして蛍光をPackard Top Count Microplate Scintillation Counter（Top Count）で、カウント毎秒（CPS）を測定して定量化する。
【００４９】
未処理32D-Bcr／Abl細胞の溶解物で得られたELISA読み取り値（CPS）と、アッセイ-バックグラウンド（全成分を含むが細胞溶解物なし）の読み取り値の間の差を計算し、そしてこれらの細胞に存在する構成的にリン酸化されたBcr-Ablタンパク質を100%とする。化合物のBcr-Ablキナーゼ活性に対する活性を、Bcr-Ablリン酸化の減少の割合として発現する。IC50（およびIC90）についての値を、図の外挿による用量応答曲線から決定する。
【００５０】
本発明の化合物で見出すことができるIC50値は、自己リン酸化の阻害およびBa/F3トランスフェクト細胞、とりわけT-315Iの中のBcr-Abl変異体のIL-3非依存性増殖を阻害するために3000 nM以下が好ましい。
【００５１】
上文に記述された阻害の研究に基づいて、発明による化学式Iの化合物は、とりわけプロテインキナーゼに依存する異常、とりわけ増殖性疾患に対する治療効果を有することを示している。
【００５２】
化学式Iの化合物は発明によれば有益であり、記載されたプロテインキナーゼ、とりわけ本明細書に記載されたチロシンプロテインキナーゼの活性を阻害し、それ故プロテインキナーゼ依存性疾患の治療に用いられる。プロテインキナーゼ依存性疾患は、とりわけ増殖性疾患であり、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍（例えば腎臓、肝臓、副腎、膀胱、胸部、腹部、卵巣、大腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺のがん腫、肉腫、膠芽細胞腫、および首部と頭部の数々の腫瘍、ならびに白血病）である。それらは腫瘍に退行をもたらすことができ、腫瘍の転移形成や微小転移巣の成長を阻止することができる。さらに、表皮性過剰増殖（例えば乾癬）、前立腺過形成、およびとりわけ上皮形質、例えば乳がんの腫瘍形成の治療に用いることができる。幾つかの、またはとりわけ個々のチロシンプロテインキナーゼに関する限り、化学式Iの化合物を免疫系疾患の治療に用いるのも可能である。さらに、化学式Iの化合物は、とりわけ記載されたものから選択された少なくとも1つのチロシンプロテインキナーゼによって信号伝達にかかわる中枢または末端神経系疾患の治療にも用いることが可能である。
【００５３】
慢性骨髄性白血病（CML）では、造血幹細胞（HSC）の相互に均衡のとれた染色体転座がBCR-ABLハイブリッド遺伝子を作り出す。後者は、発がん性Bcr-Abl融合タンパク質をコード化する。ABLが緊密に制御された、細胞増殖、接着、アポトーシスを制御するのに重要な役割を担うプロテインチロシンキナーゼをコード化する一方、BCR-ABL融合タンパク質遺伝子は、クローンの増殖の緩和、骨髄間質に接着する能力の減少を示す表現型を作り出すHSCを形質転換させる、構造的に活性されたキナーゼをコード化し、さらに悪性の形質転換を次第に蓄積する変異原性の刺激に対するアポトーシス反応を減少させる。結果として生じる顆粒球は、成熟したリンパ球になれずに血流中に放出され、成熟した細胞に欠陥を招き、感染を起こしやすくなる。Bcr-AblのATP拮抗阻害因子は、キナーゼがBCR-ABL表現型の細胞の死につながる分裂促進および抗アポトーシス経路（例：P-3キナーゼおよびSTAT5）を活性化するのを阻止し、その結果CMLに対し効果的な治療を提供すると説明されてきた。ナフタレンナフタレンカルボン酸とイソキノリンカルボン酸アミド誘導体は、本発明、とりわけ化学式Iの化合物によると、変異体を含むBcr-Abl阻害因子がとりわけ白血病（例：CMLまたはALL）のような過剰発現に関連した疾患の治療に適しているので有益である。
【００５４】
生体内での化学式Iの化合物の抗腫瘍活性を示す実験もある。例えば、以下を用いて生体内での抗腫瘍活性を試験する。ヒトエストロゲン依存性乳がんMCF-7（ATCC：HTB22）またはZR-75-1（ATCC：CRL1500）、またはヒトエストロゲン非依存性乳がんMDA-MB468（ATCC：HTB132）またはMDA-MB231（ATCC：HTB26）のような乳がん細胞株。大腸がんColo 205（ATCC：CCL222）のような大腸がん細胞株。膠芽細胞腫 U-87MG（ATCC：HTB14）またはU-373MG（ATCC：HTB17）のような膠芽細胞腫細胞株。「小細胞肺がん」NCI-H69（ATCC：HTB119）またはまたはNCI-H209（ATCC：HTB172）、または肺がんNCI-H596（ATCC：HTB178）のような肺がん細胞株。黒色腫 Hs294T（ATCC：HTB140）またはA375（ATCC：CRL1619）のような皮膚腫瘍細胞株。卵巣がんNIH-Ovcar3（ATCC：HTB161）の他、前立腺がんDU145（ATCC：HTB81）またはPC-3（ATCC：CRL1435）、または膀胱がんT24（ATCC：HTB4）のような泌尿生殖器系からの腫瘍細胞株。上皮がんKB31のような上皮がん。または（とりわけ白血病に関しては）K562細胞（American Type Culture Collection、バージニア州マナッサス）または各々がメスまたはオスのBalb/cヌードマウスに移植されるヒトCFU-G細胞（CFU-Gとは顆粒球コロニー形成細胞を意味し、初期であるが前駆の、血液や骨髄に循環する顆粒球形成前駆細胞を示す）。他の細胞株には、K-562、SUPB15、MEG01、Ku812F、MOLM-13、BaF3、CEM/0、JURKAT/0またはU87MG白血病細胞株を含む。
【００５５】
腫瘍は、各細胞（最低2 x 106細胞／100 mLリン酸塩バファー生理的食塩水）をキャリアマウス（例： 4〜8匹のマウス／細胞株）に皮下注射をした後に得る。結果として得られた腫瘍を、治療を開始する前に連続的に少なくとも三回の順次移植を通じて挿入する。腫瘍の断片（各25 mg）を、13-ゲージのトロカール針を使用し、Forene麻酔（Abbott、スイス）で動物の左脇腹に皮下注射して移植する。エストロゲン依存性腫瘍を移植されたマウスに、さらにエストロゲンペレット（1.0 cmの管に医薬的目的の上で適切な数量（Dow Chemicals製）、および5 mgエストラジオール（Sigma製））を与える。腫瘍が平均100 mm3の大きさに到達したら、治療を定期的に（全身腫瘍組織量が低級または中級である）開始する。腫瘍成長を週に1回、2回または3回（細胞株の腫瘍成長に応じて）、および垂直直径の測定による最後の治療から24時間後に測定する。腫瘍の場合は、腫瘍容積を化学式L x D x p/6（Evans, B.D., Smith, I.E., Shorthouse, A.J. and Millar, J.J., Brit. J. Cancer, 1982:45:466-468を参照）によって測定する。抗腫瘍活性はT/C%（処理動物の腫瘍容積の平均増加を対象動物の腫瘍容積で割り、100を掛ける）で発現する。腫瘍の退行（%）は治療開始時の平均腫瘍容積に比較して最小平均腫瘍容積を表す。腫瘍の直径が1,5〜2 cm3以上に達した動物各々が犠牲になる。白血病の腫瘍組織量は末梢白血球数と脾臓の重量の両方、および白血病細胞株の腫瘍のある動物の胸腺を検査することにより評価する。
【００５６】
模範となる（ただし限定的ではない）化学式Iの化合物またはその塩の投与日程は連日投与であり、好ましくは長期間にわたり、日に1〜3回投与し、できれば病気が治癒するまで、または必要である限り緩和治療が達成できるまで投与し、代替案として、無治療で一定の期間の後、最終的な反復で例えば、5日間の治療、および／または1、4、9日目の投与が可能である。代替案としては、一日数回（例：2〜5回）の治療、または連続投与（例：点滴）による治療（例：最後の文で示した時点で）が可能である。一般に、投与は経口的または非経口的に行うが、好ましくは経口的に行う。試験化合物は好ましくは、水または0.9%の無菌生理食塩水で希釈する。
【００５７】
すべてのヒト腫瘍細胞株は、他に記載がなければAmerican Type Culture Collection（ATCC、米国メリーランド州ロックビル）から入手し、他に言及がなければ、対応添加物（ATCC培養状態）を含んだ培地で培養される。c-sis-およびv-sis-で形質転換されたBALB/c 3T3細胞はC. Stiles（Dana Farber Cancer Institute、米国マサチューセッツ州ボストン）から入手する。0.2 mg/mL濃度の10%のウシ血清およびハイグロマイシンB、または0.5mg/ml濃度のG418で補充した「Dulbecco変法イーグル培地」（DMEM）で培養する。BALB/c AMuLV A.6R.1細胞（ATCC）を10%のFCSで補充したDMEMに保存する。
【００５８】
化学式Iの化合物の薬理学的活性は、例えば、基本的に下文に記載されるような臨床研究または試験方法で実証されるであろう。
【００５９】
適切な臨床研究は、例えば、上記に記載された腫瘍疾患の1つを患う患者に関する無作為しないオープンラベル、投与量漸増試験である。増殖疾患の有益な効果は、直接これらの研究または技能に優れた人物に知られるような研究デザイン結果の変更によって判断できる。治療の効用は、以下のような研究、例えば、18または24週間後の腫瘍の場合、6週間ごとの腫瘍の放射線学的評価、白血病の場合、例えば異常白血球細胞数の測定、単核細胞の染色、および／または微小残存病変（MRD）の、例えばFACS-LPC MRDまたはPCRによる判定により判断できる。代替案として、プラシーボを対照とした二重盲検試験を用いて、本明細書に記載した発明により有効な化学式Iによる化合物の効用を実証することができる。
【００６０】
化学式Iの化合物は、1つ以上の他の治療薬、多剤混合薬または発明化合物および1つ以上の交互にまたは各々を単独で行う他の治療薬の投与の形態をとる可能性のある併用治療、または多剤混合薬および1つ以上の他の治療薬の併用投与を単独でまたは組み合わせて投与が可能である。化学式Iの化合物はさらに、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的介入、またはその併用により、特に白血病治療のような腫瘍治療に投与することができる。上記に記載したように、他の治療戦略に即して術後補助療法と同様に、長期治療も可能である。他に可能な治療としては、腫瘍退行後の患者の状態を維持する療法、または例えばリスクがある患者に対する化学予防療法がある。
【００６１】
治療薬の組み合わせの可能性としては、とりわけ1つ以上の細胞増殖抑制性または細胞毒性傷害性の化合物、例えば化学治療薬またはインダルビシン、シタラビン、インターフェロン、ヒドロキシウレア、ブスルファンから成る群から選択されたうちの幾つか、またはポリアミン生合成の阻害剤、プロテインキナーゼCのような、とりわけセリン／トレオニンプロテインキナーゼのプロテインキナーゼの阻害剤、または上皮成長因子受容体チロシンのようなチロシンプロテインキナーゼの阻害剤、サイトカイン、TGF-βまたはIFN-βのような増殖抑制因子、アロマターゼ阻害剤、古典的な細胞増殖抑制性剤、およびSH2ドメインとリン酸化タンパクの相互作用阻害剤がある。組合せ薬剤の具体例としては、（N-{5-[4-（4-メチル-ピペラジノ-メチル）-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-（3-ピリジル）-2-ピリミジン-アミン（イマチニブのGlivec（登録商標）、Gleevec（商標）、Novartis Pharmaceuticals）がある。化学式Iの化合物を含む組み合わせ薬剤のその他の具体例としては：
- ニロチニブまた4-メチル-N-[3-（4-メチルイミダゾル-1-イル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-3-[（4-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イル）アミノ] ベンズアミド、
- ダサチニブまたはN-（2-クロロ-6-メチルフェニル）-2-[[6-[4-（2-ハイドロイシエチル）-1-ピペラジニル]-2-メチル-4-ピリミジニル]アミノ]-5-チアゾールカルボキサミド一水和物、
-以下の化学式を持つボスチニブ 
【化２】
2010524885.tif 000004
および
以下の化学式を持つ-INNO-406  
【化３】
2010524885.tif 000005
である。
【００６２】
本発明の化合物はヒトの（予防的、および好ましくは治療的）管理のみならず、他の温血動物、例えば商業的に有用な動物、例えばマウス、ウサギまたはラット、またはモルモットのようなげっ歯類の処置用でもある。かかる化合物はまた、上記試験システムにおいて他の化合物と比較することができる参照標準として使用することができる。
【００６３】
発明は一般に、生体外または生体内のいずれでも、チロシンキナーゼの阻害に関する化学式Iの化合物の使用にも関する。
化学式Iの好適化合物群に関して、上記の一般定義からの置換基の定義は、例えば、さらに一般の定義をさらに特定の定義、またはとりわけ好適として特徴付けられた定義に置き換えるために、合理的に用いることができるであろう。
【００６４】
本発明は特に、腫瘍性疾患であるプロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置用医薬組成物の製造における、化学式Iの化合物またはその可能な互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用に関する。
本発明はさらに、変異体を含むAbl、Abl-Bcr、チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する白血病の処置用医薬組成物の製造における、化学式Iの化合物またはその可能な互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００６５】
本発明はまた、プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする温血動物に、当該疾患に有効量の化学式I（基および記号が上記に定義されたような意味を有する）の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
下記化学式Iの好適化合物群に関して、上記一般定義からの置換基の定義は、例えば、1つ以上またはすべての一般定義をさらに特定の定義、またはとりわけ好適として特徴付けられた定義に置き換えるために、合理的に用いることができるであろう。
【００６６】
化学式Iの化合物は、他の化合物に関して当技術分野で周知の原理による方法と同様に製造されるが、本発明の化合物の製造に応用された場合、および以下「態様」に記載された方法に基づいて、またはそれに類似的な方法によって製造される場合、新規性がある。
【００６７】
例えば化学式Iの化合物は、
a）化学式I（他の基は式Iの化合物について定義の通りである）の化合物の製造のために、化学式II
【化４】
2010524885.tif 000006
〔ここでV、WおよびR4は化学式Iで示された意味を有する〕
のヒドロキシル化合物と化学式III
【化５】
2010524885.tif 000007
〔ここでR2、X、およびYは化学式Iの化合物に関して定義されるとおりであり、Halはハロゲン、とりわけクロロまたはブロモであり、Raは水素またはハロ、とりわけクロロまたはブロモである〕
のハロ化合物とを反応させ、そしてRaがハロであるとき、貴金属触媒の存在下で水素に還元するか；
【００６８】
または
b）化学式IV
【化６】
2010524885.tif 000008
〔ここでX、Y、R1、R2、WおよびVは化学式Iに定義されるとおりである〕
の炭酸またはその反応誘導体と、化学式V
【化７】
2010524885.tif 000009
〔ここで、WおよびR4が化学式Iの化合物に関して定義されるとおりである〕
のアミノ化合物とを反応させ、
そして、もし所望するならば、化学式Iの化合物を異なる化学式Iの化合物に変換し、得られた塩形の化学式Iの化合物を遊離形の化合物や異なる塩に変換し、得られた遊離形の化学式Iの化合物をその塩に変換し、および／または得られた化学式Iの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離することによって製造することができる。
【００６９】
a）の反応は、好ましくは適切な溶媒と塩基の存在下で、例えばN-メチルピロリジン中、リン酸カリウムのようなアルカリ性金属リン酸塩の存在下で、例えば0℃から対応する反応混合物の還流温度で実施する。
【００７０】
Raが水素である場合は、ハロRaの水素への還元は、それに続いて、例えば、好ましくは水、テトラヒドロフランやその混合物およびトリ低級アルキル、例えばトリエチルアミンのような適切な溶媒中、石炭のようなキャリア上のパラジウムやプラチナのような貴金属触媒の存在下、例えば0℃から対応する反応混合物の還流温度までの温度での水素化によって、実施する。
【００７１】
b）のアミド結合形成は、好ましくは、化学式IVの炭酸の反応誘導体が低級アルキルエステル（カルボキシ基ではなくCO-O-低級アルキルを含む）である場合、例えば、まず、例えばトルエンのような適切な溶媒の中で、例えば0〜30℃の温度でルイス酸、とりわけトリメチルアルミニウムのようなトリ低級アルキルアルミニウムを化学式Vのアミンに加え、次に化学式IVの低級アルキルエステルを加える、ルイス酸媒介によるN-アシル化によって、もし所望ならば、テトラヒドロフランのような他の溶媒中で、例えば30〜120℃に加熱して、または、もし反応誘導体が炭酸ハロゲン化物（化学式IVのカルボン酸の代わりにCO-Hal基を含み、Halはハロ、好ましくはクロロまたはブロモであり、例えば0〜50℃の範囲の温度にて塩化メチレンのような適切な溶媒中、塩化オキサリルを含む化学式IVの遊離型炭酸を反応させることによって取得可能）である場合、例えば塩化メチレンのような適切な溶媒中で、0〜50℃の温度で、またはHBTU、HAT、またはその同類の常套の縮合剤を用いて、その場で化学式IVの炭酸の反応誘導体を形成することによって実施する。
【００７２】
例えば、R1がハロ（とりわけクロロ）である化学式Iの化合物（または例えば化学式IIIまたはIVの対応する前駆体）は、以下ものに変換することができる：
（i）低級アルキルアミノと、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下で、例えば30〜80℃の高温での反応により、R1が低級アルキルアミノであることを特徴とする対応する化合物；
（ii）まず、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、アルカリ性金属アジド、例えばアジ化ナトリウムの存在下で、例えば30〜75℃の高温で反応させ、続いて、例えば適切な溶媒の中の炭素パラジウムのような貴金属触媒の存在下で、例えば0〜50℃の高温での水素化による還元によって、R1がアミノであることを特徴とする対応する化合物；
（iii）塩化メチレンのような適切な溶媒中、低級アルキルクロロ蟻酸またはその類の存在下、例えば0℃から反応化合物の還流温度までの温度にて、ピリジンのような第三級窒素塩基の存在下、（ii）に記載されるように取得できるアミノ基を含む対応する化合物を反応させて、R1がアルコキシカルボニルアミノであることを特徴とする対応する化合物；
（iv）無水物のような対応する反応性低級アルキルスルホン酸誘導体の存在下、例えば0〜50℃の範囲の温度にて、塩化メチレンのような適切な溶媒および第三級窒素塩基、例えばピリジンの存在下、（ii）に記載されるように取得できるアミノ基を含む対応する化合物を反応させて、R1が低級アルキルスルホニルアミノ（低級アルキル-S(=O)2-）であることを特徴とする対応する化合物；
（v）好ましくは、例えば50℃から反応混合物の還流温度までの高温（例えば100℃）にて、テトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下、対応する低級アルキルイソシアネートの存在下で、（ii）に記載されるように取得できるアミノ基を反応させて、R1がN-低級アルキルアミノカルボニルアミノであることを特徴とする対応する化合物；
（vi）炭酸セシウム、触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよび（9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル）ビス[ジフェニルホスフィン]、ならびにジオキサンのような適切な溶媒の存在下、例えば0〜80℃の範囲の温度にて、対応する低級アルカノイルアミノとの反応により、R1が低級アルカノイルアミノであることを特徴とする対応する化合物。
【００７３】
R1がヒドロキシル基であることを特徴とする化学式Iの化合物は、対応するテトラ-（低級アルキル）ハロゲン化アンモニウムおよびN,N-ジメチルアニリンのような第三級窒素塩基の存在下、例えば30〜80℃の高温にて、とりわけアセトニトリルのような適切な溶媒中で、無機酸ハロゲン化物、例えばPO（Hal）3（ここで、Halはハロである）との反応によって、R1がハロであることを特徴とする対応する化合物に変換することができる。対応するハロ化合物は、それから前段落に記載したようにさらに変換することができる。
【００７４】
化学式Iの化合物の製造に使われる出発物質は周知の工程によって製造でき、または商業的に取得可能であることが知られている。とりわけ、化学式Iの化合物の製造の出発物質として使用されるアニリンはWO 03/099771、WO 05/051366、または本発明の実施例に記載のとおりに、またはそれと同様に製造可能であるか、あるいは商業的に取得可能、または周知の工程によって製造可能である。出発物質と適切な製造方法はまた、WO2006/059234（当該文献は、特にかかる物質および製造方法に関して、参照により本明細書に引用する）ならびに参考例から推定される。
【００７５】
化学式IIIおよび／またはVの化合物は、実施例に記載の方法またはそれと同様に製造可能である。
【００７６】
一般的な製造条件
次のことが一般に、本明細書に記載の全ての方法に対して適用されるが、本明細書に具体的に記載された反応条件が好ましい。
【００７７】
本明細書に記載されたいずれの反応においても、所与の反応に参加することが意図されていない官能基を保護するために、特記されていなくても、適切または望まれるとき、保護基が使用され、適当なまたは所望の段階で導入および／または除去される。保護基の使用を含む反応はそれ故、本明細書に保護および／または脱保護が具体的に記載されていない反応が記載されていても、可能である。
【００７８】
本開示の範囲内では、化学式IAのとりわけ所望される最終生成物の構成要素ではない、いつでも除去可能な基だけが、文脈でそうでないと指示がない限り「保護基」として指定される。かかる保護基による官能基の保護、保護基そのもの、およびそれらの除去に関して適切な反応が、以下のような標準参考文献に例として記載されている。J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999、"The Peptides"; Volume 3（editors:E. Gross and J. Meienhofer）, Academic Press, London and New York 1981、"Methoden der organischen Chemie"（Methods of Organic Chemistry）, Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine"（Amino acids, Peptides, Proteins）, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982およびJochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate"（Chemistry of Carbohydrates:Monosaccharides and Derivatives）, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974。保護基の特徴は、例えば加溶媒分解、還元、光分解または生理学的条件（例：酵素的切断）で容易に除去できる（例：所望しない二次的反応が無い）。
【００７９】
上記に記載された全工程は、溶媒や希釈剤、好ましくは試薬に対して不活性で、それを溶解する溶媒や希釈剤の不存在下または通例は存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えば陽イオン交換剤、例えばH+型のようなイオン交換剤の不存在下、反応の性質により、および／または低温、常温、高温での反応により、例えば約-100℃〜約190℃、好ましくは約-80℃から約150℃、例えば-80から-60℃まで、室温、-20から40℃までのまでの範囲の温度または還流温度にて、大気圧下、または適切な圧力下、および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下の密閉容器中で、それ自体が周知の、好ましくは特記された反応条件で実施する。
【００８０】
特定の反応に適した選択され得る溶媒は、工程の記載に他に指示がなければ、特記されたものを含み、または例えば、水、低級アルキル-低級アルカノアートのようなエステル、例えば酢酸エチル、脂肪族エーテルのようなエーテル、例えば、ジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、またはジオキサン、ベンゼンやトルエンのような液状芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、または1-もしくは2-プロパノールのようなアルコール、アセトニトリルのようなニトリル、ハロゲン化炭化水素（例：塩化メチルやクロロホルム）、ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドのような酸アミド、複素環式窒素塩基のような塩基、例えばピリジンやN-メチルピロリジン-2-オン、低級アルカン酸無水物のようなカルボン酸無水物、例えば、無水酢酸、シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタンのような環状、直鎖、分岐炭化水素、またはそれらの混合物、例えば水溶液を含む。かかる溶媒混合物は、後処理、例えばクロマトグラフィーや分配のときにも用いられる。
【００８１】
本発明は、工程のいずれかの段階において中間体として取得できる化合物が出発物質として使われ、その残工程が実施される、または、出発物質が反応条件下で形成されるか、誘導体の形態で使われる、例えば、保護された形態で、または塩の形態で、または本発明に基づいて工程により取得できる化合物を加工条件下で製造し、さらにその場で加工するという工程形態に関する。本発明の製造方法において、好ましいと記載された化学式IAの化合物に結果的になるような出発物質を好んで使う。本発明は、新規性のある中間体および／または出発物質にも関する。実施例に記載されたものに同一または類似した反応条件および新規な中間体について特に記載する。
【００８２】
医薬製剤、方法、および使用
本発明は、化学式Iの化合物を活性成分として含有し、とりわけ前述の疾患の処置に用いることができる医薬組成物にも関する。
【００８３】
例えば、活性成分として医薬的に有効な量の化学式Iの化合物、または医薬的に許容されるその塩と、顕著な量の1種以上の無機または有機、固体または液状、医薬的に許容できる担体を共にまたは混合物として含有する医薬組成物を製剤するために、本発明の薬理学的に許容できる化合物を用いることができる。
【００８４】
本発明はまた、チロシンプロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患、特に式Iの化合物の使用が好ましいと上記した疾患の何れか一つを処置、あるいは本発明のより広い局面において、予防または防止するための、温血動物、特にヒト（または温血動物、特にヒト由来の細胞または細胞系、例えばリンパ球細胞）への投与に適した医薬組成物であって、当該阻害に有効な量の化学式Iの新規性のある化合物、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも1種の医薬的に許容できる担体と共に含む医薬組成物に関する。
【００８５】
温血動物、とりわけヒトに対する経腸投与、例えば経鼻、口腔、直腸または特に経口投与、および非経口投与、例えば静脈内、筋肉または皮下投与のための組成物がとりわけ好まれる。組成物は活性成分のみか、または好ましくは医薬的に許容される担体をともに含有する。活性成分の投与量は、処置する疾患、種、年齢、体重、個人の状態、個人の薬物動態データ、および投与様式による。
【００８６】
本発明は、とりわけ化学式Iの化合物または薬学的に許容される塩、または水和物、またはその溶媒和、および少なくとも1種の医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。
【００８７】
本発明はまた、ヒトまたは動物体の予防学的または特に治療の管理に用いられる医薬組成物、その製剤の方法（特に腫瘍を治療するための組成物の形態で）、および腫瘍疾患、特に前述のものを治療する方法に関する。
【００８８】
本発明はまた、化学式Iの化合物を有効成分（活性成分）として含有する医薬品を製剤するための化学式Iの化合物の使用方法および使用にも関する。
【００８９】
医薬組成物は、約1%〜約95%の活性成分を含み、単剤形態は、好ましい態様において、約20%〜約90%の活性成分を含み、そして単剤形態でない形態は、好ましい態様において、約5%〜約20%の活性成分を含有する。単位投与形態は、例えば、コーティングされたかコーティングのされていないタブレット、アンプル、バイアル、坐薬、またはカプセルである。さらなる投与形態は例えば、軟膏剤、クリーム、ペースト、フォーム、チンキ剤、スプレー等である。例えば、約0.05g〜約1.0gの活性成分を含有するカプセルである。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、それ自体が周知である方法、例えば、従来の混合、造粒、コーティング、溶解、または凍結乾燥の方法で製造される。
【００９１】
有効成分の溶液の使用が好ましく、また、懸濁液や分散液、特に等張性の水溶液、例えば活性成分のみまたは担体とともに含有される、使用前に懸濁や分散が行われる凍結乾燥組成物が好ましい。医薬組成物は殺菌消毒されおよび／または賦形剤、例えば保存料、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩、および／またはバファーを含んでいてもよく、それ自体が周知である方法、例えば、従来の溶解および凍結乾燥加工の方法で製造される。前述の溶液または懸濁液は、粘度増強剤、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、カルボキシメチルセルロース、デキシトラン、ポリビニルピロリドン、またはゼラチンのような可溶化剤を含んでいてもよい。
【００９２】
経口投与用の医薬組成物は、活性成分と固体担体を組み合わせることによって、もし所望すればその結果できる混合物を造粒して、もし所望すればまたは必要であれば、適切な賦形剤をタブレット、糖衣錠核、またはカプセルに入れた後にその混合物を加工し、取得できる。それらを、活性成分を一定量で拡散または放出できるプラスチックの担体に組み込むこともまた可能である。
【００９３】
適した担体は、とりわけ、砂糖のような充填剤、例えばラクトース、サッカロース、マンニトール、またはソルビトール、セルロース製剤、および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム、および例えばトウモロコシ、麦、米、またはポテトスターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩および／またはポリビニルピロリドンを使ったでんぷん糊のような結合剤、および／または、もし所望するならば、上記のスターチのような崩壊剤、および／またはカルボキシメチルスターチ、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムのような塩である。賦形剤は、とりわけ流動性調節剤および滑沢剤（例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸、またはマグネシウム塩のようなそれらの塩）またはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアを、適した、特に腸溶性の、一般に使われているコーティング剤、例えばアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールを含み得る濃縮糖溶液、および／または二酸化チタン、または適した有機溶液中のコーティング溶液、または腸溶性のコーティングのために、エチルセルロースフタレートやヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのような適したセルロース調合液によって提供される。カプセルは、ゼラチンでできた乾燥充填カプセル、およびゼラチンとグリセロールソルビトールのような可塑剤でできたソフトシールカプセルがある。乾燥充填カプセルは、例えばラクトースのような充填剤、スターチのような結合剤、および／またはタルクやステアリン酸マグネシウムのような流動促進剤、およびもし所望するならば安定剤を含む、顆粒形態の有効成分を含んでいてもよい。ソフトカプセルには、活性成分が適した脂肪油、パラフィンオイルや液体ポリエチレングリコールのようなオイル状の賦形剤に好ましく溶解または懸濁しており、安定剤用および／または抗バクテリア剤を加えることができる。染料や色素を例えば、識別目的または異なる用量の活性成分を示すためにタブレットや糖衣錠コーティング、カプセルのケーシングに加えることもできる。
【００９４】
タブレットコアは、適した、所望により腸溶性のコーティング剤を含めて、とりわけアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールを含み得る濃縮糖溶液および／または二酸化チタン、または適した有機溶液中のコーティング溶液、または腸溶性のコーティング、セルロース調合液用を使用して、提供できる。
【００９５】
経口投与用の医薬組成物には、ゼラチンを含有するハードカプセル、およびゼラチンと可逆剤を含有するソフトシールカプセルが含まれる。ハードカプセルには整粒の形態をとる活性成分、例えば充填剤、結合剤、および／または流動促進剤、およびオプションとして安定剤を含有することがある。ソフトカプセルには活性成分が、液体賦形剤に好ましくは溶解または懸濁することができ、これには安定剤および界面活性剤を加えてもよい。
【００９６】
本発明は同様に、上記に述べた病理学の状態の1つ、とりわけチロシンキナーゼの阻害に反応する疾患、とりわけ対応する腫瘍性疾患を処置する過程または方法に関する。化学式Iの化合物はこのように、またはとりわけ医薬組成物の形態をとって、予防学的または治療的に、好ましくは上記の疾患に対して有効な量で、かかる処置が必要な温血動物、例えばヒトに投与することができる。体重が約70 kgの個人の場合、一日の薬剤投与は約0.05 g〜約5 gであり、好ましくは約0.25 g〜約1.5 gの本発明の化合物である。
【００９７】
本発明はまた、プロテインキナーゼ依存性疾患の治療方法を提供しており、温血動物、例えばヒトへ1つ以上の細胞増殖抑止剤、または細胞毒性化合物（例：イマチニブ（Glivec（登録商標））、ダサチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、INNO-406）を、本発明の化合物との組み合わせで、同時にまたは異なった時間に投与する。語句「同時に」というのは、次々に連続して、または立て続けにという意味を持つ。
【００９８】
本発明はとりわけ、1種以上の上記疾患、好ましくはプロテインキナーゼの阻害に応答する疾患、特に腫瘍疾患、さらにとりわけAblチロシンキナーゼの阻害に応答する白血病の治療および予防学的管理のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、特に好ましいと記載された式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のそれ自体または1種以上の薬学的に許容される担体と共に医薬製剤の形態での使用に関する。
【００９９】
各ケースで使用される好ましい用量、組成物、および製剤処方（医薬）は上記に記載されている。
【０１００】
以下の実施例は、本発明をその範囲を限定せずに説明する役割を果たす。
【実施例１】
【０１０１】
市販で入手できる溶媒と化学薬品を合成のために使用する。温度は摂氏度で測定される。特に明記しない限り、反応は室温にて、アルゴンまたは窒素のような不活性ガス雰囲気下で行う。HPLC 分析はThermo Finnigan SpectraSYSTEM 器材、UV6000検出器、216 nmの検出、100 x 4.6 mm Chromolith Performanceカラム、RP-18e、2% B〜100% Bで8分間直線溶媒グラジエント、その後2分間100 % B、2.0 mL/min流量、溶媒：A = 0.1%ギ酸水溶液およびB = 0.1%アセトニトリル中のギ酸、保留時間tRを分で測定する。エレクトロスプレー質量分析をFisons Instruments VG Platform IIで得る。融点をLeitz Kofler hot-stage装置で測定し、補正しない。
【０１０２】
実施例1：6-[[2-（アセチルアミノ）-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド
【化８】
2010524885.tif 000010
ジオキサン（20 mL）の中の6-（2-クロロピリジン-4-イルロキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド（0.962 g、1.84 mmol）、アセトアミド（0.162 g、2.76 mmol）、Cs2CO3（0.848 g、2.60 mmol）、1,1'-（9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル）ビス[1,1-ジフェニルホスフィン（0.116 g、0.20 mmol、キサントホス、Aldrich）およびPd2（dba）3（0.060 g、0.066 mmol）の混合物はアルゴン雰囲気下で、90℃で一晩攪拌する。冷却した混合物を水（500 mL）で処理し、混合物は酢酸エチルで抽出する。合併した抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で溶媒を蒸発させ、エタノールから結晶化した粗生成物を得て、ベージュの固体物としての標題化合物を得る（m.p.：265〜270℃）。
【０１０３】
出発物質を以下のように製造する；
工程1.1：6-（2-クロロ-ピリジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル]-アミド
ジメチルスルホキシド（5 mL）の中の6-ヒドロキシ-N-[3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-1-ナフタレンカルボキサミド（411 mg、1.0 mmol）、2-クロロ-4-ニトロピリジン（174 mg、1.1 mmol）および炭酸カリウム（276 mg、2 mmol）の混合物を55℃で1時間加熱する。混合物を水の中に注ぎ、粗生成物を濾過し、水で洗浄する。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄し、（Na2SO4）で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、減圧下で標題化合物を得る。
【０１０４】
工程1.2：6-ヒドロキシ-N-[3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-1-ナフタレンカルボキザミド
テトラヒドロフランの中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（3.5 mLの1 M）をテトラヒドロフラン（50 mL）の中の攪拌した6[[（1,1-ジメチルエチル）ジフェニルシリル]オキシ]-N-[3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-1-ナフタレンカルボキサミド（1.91 g、2.94 mmol）溶液に加え、その混合物を室温にて60分間攪拌する。減圧下で溶媒を蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、酢酸エチル）で精製し、クリーム色の固形の標題化合物を得る（m.p：169〜172℃）。
【０１０５】
工程1.3：6[[（1,1-ジメチルエチル）ジフェニルシリル]オキシ]-N-[3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-1-ナフタレンカルボキサミド
アルゴン雰囲気下で乾燥トルエン（40 mL）中の攪拌溶液3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（0.99 g、4.1 mmol）を溶液AlMe3（5 mLのトルエン中2 M、10 mmol）で40℃で処理する。45分後、乾燥トルエン（15 mL）中の溶液6[[（1,1-ジメチルエチル）ジフェニルシリル]オキシ]-1-ナフタレンカルボン酸、メチルエステル（1.64 g、3.72 mmol）を加え、その攪拌した混合物を、100℃で90分間加熱する。冷却した混合物をそれからNH4Clの飽和水溶液に加え、30分間攪拌する。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で溶媒を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル＝1:1）で精製した残留物を得て、ベージュの固形状の標題化合物を得る。
【０１０６】
工程1.4：6[[（1,1-ジメチルエチル）ジフェニルシリル]オキシ]-1-ナフタレンカルボン酸、メチルエステル
CH2Cl2（25 mL）中の混合物 6-ヒドロキシ-1-ナフタレンカルボン酸、メチルエステル（1.01 g、5 mmol）、トリエチルアミン（1,55 mL、6 mmol）およびN,N-ジメチル-4-ピリジンアミン（0.30 g、2.5 mmol）をCH2Cl2（10 mL）中の溶液 クロロ（1,1-ジメチルエチル）ジフェニルシラン（1.55 mL、6 mmol）で処理し、室温で一晩攪拌する。混合物を飽和水溶液NaHCO3で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で溶媒を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン／CH2Cl2＝1:1）で精製した残留物を得て、オイル状の標題化合物を得る。
【０１０７】
同様に、以下の化合物を製造する。
実施例2：6-[[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド。アセトアミドの代わりにシクロプロパンカルボキサミドを用い、ベージュの固形の標題化合物を得る（m.p.：242〜244℃）。
【化９】
2010524885.tif 000011
【０１０８】
実施例3：6-[[2-（2,2-ジメチルプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド。アセトアミドの代わりに2,2-ジメチルプロパンアミドを用い、非結晶質ベージュの固形状の標題化合物を得る（m.p.：>120℃）。
【化１０】
2010524885.tif 000012
【０１０９】
実施例4：6-[[2-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド。アセトアミドの代わりに2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドを用い、ベージュの固形状の標題化合物を得る（m.p.：248〜251℃）。
【化１１】
2010524885.tif 000013
【０１１０】
実施例5：6-[[2-[[（ジメチルアミノ）カルボニル]アミノ]-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド。アセトアミドの代わりにN,N-ジメチル尿素を用い、非結晶質ベージュの固形状の標題化合物を得る（m.p.：>138℃）。
【化１２】
2010524885.tif 000014
【０１１１】
実施例6：6-[[2-[（2-ピリジニル）アミノ]-4-ピリジニル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド。アセトアミドの代わりに2-アミノピリジンを用い、ベージュの固形状の標題化合物を得る（m.p.：204〜206℃）。
【化１３】
2010524885.tif 000015
【０１１２】
実施例7：6-[[2-（アセチルアミノ）-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-トリフルオロメチル-フェニル]アミド。3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチル）-ベンゼンアミンの代わりに4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを用い、ベージュの固形状の標題化合物を得る（ m.p.：112〜114℃）。
【化１４】
2010524885.tif 000016
【０１１３】
実施例8：6-[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-トリフルオロメチル-フェニル]アミド。
【化１５】
2010524885.tif 000017
【０１１４】
アルゴン雰囲気下で、乾燥トルエン（5 mL）中の攪拌溶液4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-（トリフルオロメチル）べンゼンアミン（0.131 g、0.48 mmol）を溶液AlMe3（トルエン中2 Mの0.6 mL、1.1 mmol）で、18℃で処理する。30分後、トルエン（5 mL）中の溶液3-[[2-[（シクロプロピルカルボニル）アミノ]-4-ピリジニル]オキシ]-1-ナフタレンカルボン酸、メチルエステル（0.174 g、0.48 mmol）を加え、その混合物を、85〜95℃で2時間加熱する。冷却した混合物を次に飽和水溶液NH4Clに加え、30分間攪拌し、酢酸エチルで抽出する。合併した抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で溶媒を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液NH3（d 0.88）＝95:4.5:0.5）で精製した残留物を得て、無色の固形状の標題化合物を得る（m.p.：218〜220℃）。
【０１１５】
工程8.1：3[[2-[（シクロプロピルカルボニル）アミノ]-4-ピリジニル]オキシ]-1-ナフタレンカルボン酸、メチルエステル
混合物3-[[2-クロロ-4-ピリジニル]オキシ]-1-ナフタレンカルボン酸、メチルエステルジオキサン（6 mL）中の（0.188 g、0.60 mmol）、シクロピロパンキサミド（0.077 g、0.90 mmol）、Cs2CO3（0.274 g、0.84 mmol）、1,1'-（9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル）ビス[1,1-ジフェニルホスフィン（0.035 g、0.06 mmol、キサントホス、Aldrich）およびPd2（dba）3（0.018 g、0.020 mmol）をアルゴン雰囲気で、90℃で16時間攪拌する。冷却した混合物を飽和水溶液NH4Cl（50 mL）で処理し、酢酸エチルで抽出する。合併した抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で溶媒を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（SiO2、酢酸エチル／ヘキサン＝1:1）で精製して粗生成物を得て、粘性オイル状の標題化合物を得る。
【０１１６】
工程8.2：3-[[2-クロロ-4-ピリジニル]オキシ]-1-ナフタレンカルボン酸、メチルエステル
ジメチルスルホキシド（5 mL）の中の6-ヒドロキシ-1-ナフタレンカルボン酸、メチルエステル（0.202 g、1.0 mmol）、2-クロロ-4-ニトロピリジン（0.174 mg、1.1 mmol）および炭酸カリウム（0.276 g、2 mmol）の攪拌混合物を、70℃で1時間加熱する。その混合物を水の中に注ぎ、粗生成物を濾過し、水で洗浄する。その粗生成物を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で溶媒を蒸発させて残余を得て、これを酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して、ベージュの結晶質固形状の標題化合物を得る（m.p.：103〜104℃）。
【０１１７】
実施例9：6-[4-[[[5-[[2-[（クロロプロピルカルボニル）アミノ]-4-ピリジニル]オキシ] -1-ナフタレニル]カルボニル]アミノ]-2-（トリフルオロメチル）フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸、フェニルメチルエステルを製造する。実施例8に記載された方法を用いるが、4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの代わりに4-（3-アミノ-5-トリフルオロメチルフェニル）-1-ピペラジンカルボン酸、フェニルメチルエステルを利用してベージュの固形状の標題化合物を得る（m.p.：227〜229℃）。
【０１１８】
実施例10：6-[[2-（シクロプロパンカルボニル-アミノ）-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸（3-ピペラジン-1-イル-5-トリフルオロメチル-フェニル）-アミド
室温にてPd/C（10 %の45 mg、 Engelhard 4505）の存在下、エタノールとテトラヒドロフラン 2:1の混合物（15 mL）中の溶液6-[4-[[[5-[[2-[（シクロピロピルカルボニル）アミノ]-4-ピリジニル]オキシ] -1-ナフタレニル]カルボニル]アミノ]-2-（トリフルオロメチル）フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸、フェニルメチルエステル（実施例9、227 mg）を水素化する。8.5時間後、水素の取り込みが完了したら、触媒を濾過し（hyflo）、減圧下で溶媒を蒸発させて残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2／MeOH／NH3（d 0.88）＝90:9:1）で精製し、エタノールから再結晶して、無色固形状の標題化合物を得る（m.p.：244〜247℃）。
【化１６】
2010524885.tif 000018
【０１１９】
実施例11：6-[[2-（シクロプロパンカルボニル-アミノ）-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [4-（9-メチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノニ-3-イルメチル）-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミドを製造する。実施例8に記載された方法を用いるが、4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの代わりに4-（9-メチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノニ-3-イルメチル）-3-（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを利用して、淡黄色非結晶質固形状の標題化合物を得る（m.p.：>138℃）。
【化１７】
2010524885.tif 000019
【０１２０】
実施例12：6-[[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（1-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミドを製造した。実施例8に記載された方法を用いるが、4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの代わりに3-（1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル）- 5-（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを利用して、淡黄色非結晶質固形状の標題化合物を得る。
【化１８】
2010524885.tif 000020
【０１２１】
実施例13：6-[[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミドを製造した。実施例8に記載された方法を用いるが、4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの代わりに3-（1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル）- 5-（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを利用して、淡黄色固形状の標題化合物を得る（m.p.：229〜231℃）。
【化１９】
2010524885.tif 000021
【０１２２】
実施例14：6-[[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（1-フェニルメチル）-2-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミドを製造した。実施例8に記載された方法を用いるが、4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの代わりに3-（1-フェニルメチル）-2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル）- ベンゼンアミンを利用して、淡黄色非結晶質固形状の標題化合物を得る（m.p.：>128℃）。
【化２０】
2010524885.tif 000022
【０１２３】
実施例15：6-[[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド。
【化２１】
2010524885.tif 000023
【０１２４】
室温にて水酸化パラジウム／炭素（40 mg、Pearlmanの触媒）の存在下、エタノール（5 mL）中の溶液6-[[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-[1-（フェニルメチル）-2-ジメチル-1H-イミダゾル-1-イル]-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド（実施例14、232 mg）を水素化する。12日後、触媒を濾過して（hyflo）、減圧下で溶媒を蒸発させて残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2／MeOH／NH3（d 0.88）＝95:4.5:0.5）で精製して、ベージュの固形状の標題化合物を得る（m.p.：269〜272℃）。
【０１２５】
実施例16：6-[[6-（アミノ）-4-ピリミジニル]オキシ]-N-[4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]-3-（トリフルオロメチル）フェニル]-1-ナフタレンカルボキサミド
【化２２】
2010524885.tif 000024
N,N-ジメチルホルムアミド中の〜50%のプロピルホスホン酸無水物を含む溶液（Fluka、700 μL、〜1.1 mmol）を、10 mL N,N-ジメチルホルムアミド中の6-[（6-アミノ-4-ピリミジニル）オキシ]-1-ナフタレンカルボン酸（200 mg、0.71 mmol）、4-[（4-メチル-1-ピペラジニル）メチル]ベンゼンアミン（194 mg、0.71 mmol）およびトリエチルアミン（812 μL、6 mmol）の攪拌混合物に加える。50℃で24時間攪拌した後、その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する。合併した抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で溶媒を蒸発させて残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2／MeOH／NH3（d 0.88）90:9:1）で精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して、淡黄色固形状の標題化合物を得る（m.p.：127〜130℃）。
【０１２６】
実施例17：6-[[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-イソキノリン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド
20℃で攪拌下、ジメチルホルムアミド（1 mL）中の溶液6-[2-（シクロプロパンカルボニル-アミノ）-ピリジン-4-イルオキシ]-イソキノリン-1-カルボン酸（50 mg、0.143 mmol）に、3-（4-メチル-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチルl-フェニルアミン（35 mg、0.143 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（23 mg、0.172 mmol）、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）-カルボジイミド（30 mg、0.157 mmol）およびジイソプロピルアミン（62 uL、0.357 mmol）を加える。18時間後に、反応混合物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と塩水で洗浄する。合併した有機相を乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、非結晶質固形状の標題化合物を得る。MH+：572.9／571.1、HPLC tR：4.73分。
【０１２７】
工程17.1：6-[2-（シクロプロパンカルボニル-アミノ）-ピリジン-4-イルオキシ]-イソキノリン-1-カルボン酸
シクロプロパンカルボン酸（4-ニトロ-ピリジン-2-イル）-アミド（200 mg、0.965 mmol）、6-ヒドロキシイソキノリン-1-カルボン酸（183 mg、0.965 mmol）、および炭酸カリウム（267 mg、1.93 mmol）をジメチルスルホキシド（10 mL）の中で90℃で24時間攪拌する。20℃まで冷却して、ジメチルスルホキシドを一部、減圧下で蒸発させ、水を加え、該溶液をトリフルオロ酢酸で注意深く酸性化し、得られた溶液をMPLC 逆相クロマトグラフィー（Merck LiChroprep（登録商標） RP-18、アセトニトリル／水0.1 %トリフルオロ酢酸）で精製し、固形状の標題化合物を得る。M-H-：348.1、HPLC tR：3.29分。
【０１２８】
工程17.2：シクロプロパンカルボン酸（4-ニトロ-ピリジン-2-イル）-アミド
アルゴン雰囲気下で、2-クロロ-4-ニトロ-ピリジン（476 mg、3 mmol）、シクロプロパンカルボン酸アミド（306 mg、3.6 mmol）、およびリン酸三カリウム（892 mg、4.2 mmol）をジメトキシエタンの中に混合する。（2'-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル）-ジメチル-アミン（118 mg、0.3 mmol）およびPd2（dba）3（275 mg、0.3 mmol）を加え、その混合物を90℃で3時間攪拌する。さらに、0.5等量のシクロプロパンカルボン酸アミド（128 mg、1.5 mmol）を加えて、その混合物をもう1時間攪拌する。室温で冷却した後、反応混合物を酢酸エチル中に取り、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と塩水で洗浄する。合併した有機相を乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮し、その残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、褐色固形状の標題化合物を得る。M-H- = 206.1、HPLC tR：4.62分。
【０１２９】
実施例18：6-[[2-（シクロプロピルカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-イソキノリン-1-カルボン酸 [3-（1-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミドを製造する。実施例17に記載された方法を用いるが、3-（4-メチル-イミダゾール-1-イル）-5--トリフルオロメチル-フェニルアミンの代わりに3-（3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル）-5-トリフルオロメチル-フェニルアミンを利用して、固形状の標題化合物を得る。MH+：573.3／571.0、HPLC tR：4.59分。
【０１３０】
工程18.1：3-（3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル）-5-トリフルオロメチル-フェニルアミン
3-（3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル）-5-トリフルオロメチル-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（900 mg、2.64 mmol）をジオキサン中のHCl 4 Nで、室温で1時間処理する。次に反応混合物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と塩水で洗浄する。合併した有機相を乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／アンモニア水0.1%）で精製して、固形状の標題化合物を得る。MH+：242.2／240.3、HPLC tR：3.21分。
【０１３１】
工程18.2：3-（3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル）-5-トリフルオロメチル-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
ジオキサン（39 mL）中の溶液tert-ブチル 3-ブロモ-5-（トリフルオロメチル）フェニルカルバメート（1.7 g）にビス（ピナコラト）ジボロン（980 mg、3.8 mmol）、酢酸カリウム（1.13 g、11.6 mmol）およびPd（dppf）Cl2 x CH2Cl2 （315 mg、0.386 mmol）を加える。反応混合物を80℃で2時間攪拌する。20℃まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄する。合併した有機相を乾燥させ（Na2SO4）、減圧下濃縮する。残留物をヘキサンに溶解し、セライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。得られた黄色がかったオイル状の残留物をジメトキシエタン（38 mL）に溶解し、この溶液に5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール（367 mg、2.28 mmol）、炭酸カリウム（5.13 mLの2 M溶液）、ジクロロ-ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（267 mg、0.38 mmol）を加える。アルゴン雰囲気下で混合物を80℃で4時間攪拌する。20℃まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルに溶解して、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と塩水で洗浄する。合併した有機相を乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、オイル状の標題化合物を得る。MH+ = 342.2／340.2、HPLC tR：4.25分。
【０１３２】
実施例19：6-[[6-（アセチルアミノ）-ピリミジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド
アルゴン雰囲気下で110℃にて、無水リン酸三カルシウム（848 mg、4.0 mmol）をトルエン（40 mL）中の6-ヒドロキシ-N-[3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチル）フェニル]-1-ナフタレンカルボキサミド（411 mg、1.0 mmol）の攪拌溶液に加える。
N-（6-クロロ-4-ピリミジニル）-アセトアミド（252 mg、1.5 mmol）を加え、混合物を110℃でさらに50時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物を飽和水溶液NH4Clで洗浄して乾燥させる。粗生成物をメタノールから再結晶によって精製し、ベージュの固形状の標題化合物を得る（m.p.：291〜293℃）。
【化２３】
2010524885.tif 000025
【０１３３】
実施例20：6-[[6-（シクロプロパンカルボニル）アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（-4-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル）-5-（トリフルオロメチル-フェニル）]-アミドを製造する。実施例19に記載された方法を用いるが、N-（6-クロロ-4-ピリミジニル）-アセトアミドの代わりにN-（6-クロロ-4-ピリミジニル）-クロロプロパンカルボキサミドを利用して、ベージュの固形状の標題化合物を得る（m.p.：216〜220℃）。
【化２４】
2010524885.tif 000026
【０１３４】
実施例21：6-[[6-アミノ-ピリミジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（2-メチル-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチル-フェニル]-アミドを製造する。実施例19に記載された方法を用いるが、N-（6-クロロ-4-ピリミジニル）-アセトアミドの代わりに6-クロロ-4-ピリミジンアミンを利用して、ベージュの固形状の標題化合物を得る（m.p.：>148℃）。
【化２５】
2010524885.tif 000027
【０１３５】
実施例22：6-[[N-[2-（4-メチル-2-チアゾリル）アミノ]-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（-2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミドを製造する。実施例19に記載された方法を用いるが、N-（6-クロロ-4-ピリミジニル）-アセトアミドの代わりに4-ニトロ-N-2-チアゾリル-2-ピリジンアミンを利用して、ベージュの固形状の標題化合物を得る（m.p.：277〜282℃）。
【化２６】
2010524885.tif 000028
【０１３６】
工程22.1：4-ニトロ-N-2-チアゾリル-2-ピリジンアミン
ジオキサン（3 mL）中の2-クロロ-ニトロピリジン（80 mg、0.5 mmol）、2-アミノチアゾール（62 mg、0.6 mmol）、Na2CO3（74 mg、0.7 mmol）、1,1'-（9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル）ビス[1,1-ジフェニルホスフィン（17 mg、0.03 mmol、キサントホス、Aldrich）およびPd2（dba）3（9 mg、0.01 mmol）の混合物をアルゴン雰囲気下で90℃で90分間攪拌する。冷却した混合物を水（500 mL）で処理し、酢酸エチルで抽出する。合併した抽出物を（塩水で）洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2／MeOH／NH3（d 0.88）＝95:4.5:0.5）で精製し、エタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、橙色結晶質の固形状の標題化合物を得る（m.p.：230〜233℃）。
【０１３７】
実施例23：6-[（6-アミノ-ピリジン-4-イル）オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド。
【化２７】
2010524885.tif 000029
【０１３８】
塩酸（5 mLの4.0 M）をエタノール（20 mL）中の溶液6-[[2-（アセチルアミノ）-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸[3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド（218 mg、0.4 mmol、実施例1）に加え、混合物を100℃で5時間攪拌する。冷却した混合物を水酸化ナトリウム水溶液（20 mLの1 M）で処理し、酢酸エチルで抽出する。合併した抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これを酢酸エチルから結晶化して、ベージュの固形状の標題化合物を得る（m.p.：236〜239℃）。
【０１３９】
実施例24：6-[[2-[（1H-イミダゾール-2-イル）カルボニル]アミノ-4-ピリジニル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド
【化２８】
2010524885.tif 000030
【０１４０】
ジメチルホルムアミド（2.5 mL）中の1-[ビス（ジメチルアミノ）メチレン-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシド、ヘキサフルオロホスフェート（209 mg、0.55 mmol、HATU）、イミダゾール-2-カルボン酸（58 mg、0.50 mmol）およびエチルジイソプロピルアミン（0.256 mL、1.5 mmol）混合物を、室温にて20分間攪拌する。次いで、該混合物に6-[（6-アミノ-ピリミジン-4-イル）オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸[3-（4-メチル-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド（125 mg、0.25 mmol）を加え、その混合物を60℃で21時間攪拌する。冷却した混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、粗生成物をろ過により分離し、カラムクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2／EtOH＝9:1）で精製し、ベージュの固形状の標題化合物を得る（m.p.：248〜252℃）。
【０１４１】
実施例25：6-[[2-[（2S）-2-ピロリジンカルボニル]アミノ-ピリジン-4-イル]オキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミド
ジクロロメタン（1 mL）中のトリフルオロ酢酸（0.5 mL）を、（S）-2-[4-[5-[3-（4-メチル-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリジン-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル（33 mg、0.047 mmol）の攪拌溶液に0℃にて加える。2時間後に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL）で処理し、酢酸エチルで抽出する。合併した抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これを酢酸エチルに溶解させて、白色固形状の標題化合物が沈殿するまで水で洗浄する。MH+ = 600.1、HPLC tR：3.84分。
【化２９】
2010524885.tif 000031
【０１４２】
工程25.1：6-[2-[（2S）-[1-[（1,1-ジメチルエトキシ）カルボニル]-2-ピロリジンカルボニル]アミノ-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸 [3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-（トリフルオロメチルフェニル）]アミドを製造する。実施例1に記載される方法によるが、アセトアミドの代わりに2-（アミノカルボニル）-1-ピロリジンカルボン酸、1,1-ジメチルエチルエステルを使用し、ベージュの固形状の標題化合物を得る。MH+ = 701.2、HPLC tR：4.91分。
【国際調査報告】
2010524885.tif 000038
2010524885.tif 000039
2010524885.tif 000040
2010524885.tif 000041
2010524885.tif 000042
2010524885.tif 000043