(57)【要約】  本発明は、親油性健康成分、加工デンプンを含む保護コロイド、および乳化剤を含む親油性健康成分の配合物を対象とする。さらに本発明は、親油性健康成分および保護コロイドを含み、前記保護コロイドが加工デンプンである親油性健康成分の配合物であって、この配合物の残留水分量が、配合物の総重量を基準として６．５重量％以下であることを特徴とする配合物に加えて、これらの製造方法も対象とする。後者の配合物は、これらの親油性健康成分の安定な錠剤の調製に特に好適である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
親油性健康成分および保護コロイドを含み、前記保護コロイドが加工デンプンである親油性健康成分の配合物であって、前記配合物の残留水分量が、前記配合物の総重量を基準として６．５重量％以下であることを特徴とする、配合物。
【請求項２】
前記配合物の残留水分量が、前記配合物の総重量を基準として１重量％以上、好ましくは、前記配合物の残留水分量が２重量％以上である、請求項１に記載の配合物。
【請求項３】
前記配合物の残留水分量が、前記配合物の総重量を基準として２〜５重量％の範囲、好ましくは、前記配合物の残留水分量が２．４〜４．５重量％の範囲にある、請求項１に記載の配合物。
【請求項４】
前記配合物を錠剤に圧縮した際の前記親油性健康成分の押出損失が、前記配合物中の前記親油性健康成分の総重量を基準として１８重量％以下である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項５】
前記配合物を錠剤に圧縮した際の前記親油性健康成分の押出損失が、前記配合物中の前記親油性健康成分の総重量を基準として１５重量％以下、好ましくは１２．５重量％以下、より好ましくは１０重量％以下である、請求項４に記載の配合物。
【請求項６】
前記親油性健康成分が、脂溶性ビタミン（Ａ、Ｅ、Ｋ、ＣｏＱ１０）、カロテノイド（β−カロテン、ルテイン、リコピン、ゼアキサンチン、カンタキサンチン）、多価不飽和脂肪酸、およびこれらの誘導体からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項７】
前記配合物が、酸化防止剤、好ましくは、食品に適した酸化防止剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項８】
前記酸化防止剤が、トコフェロール、混合トコフェロール、アスコルビン酸ナトリウム、２，６−ジｔｅｒｔブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ローズマリー抽出物、ノルジヒドログアヤレチン酸、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の配合物。
【請求項９】
前記酸化防止剤が、（混合）トコフェロール、ＢＨＴ、ＢＨＡ、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の配合物。
【請求項１０】
前記配合物が、乳化剤をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１１】
前記乳化剤が、ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎ）（ｘ）ソルビタンモノＣ１０〜Ｃ２０アルカノ（ジエノ／トリエノ／ペンタエノ）アート（ｘは、４〜２０の範囲の整数（好ましくは、ｘは、４、５、または２０である）である）、ポリオキシエチレン（ｘ）ソルビタントリＣ１０〜Ｃ２０アルカノ（ジエノ／トリエノ／ペンタエノ）アート（ｘは、４〜２０の範囲の整数（好ましくは、ｘは、４、５、または２０である）である）、糖エステル、脂肪酸エステル、パルミチン酸アスコルビル、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の配合物。
【請求項１２】
前記乳化剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の配合物。
【請求項１３】
前記乳化剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレートである、請求項１０に記載の配合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の配合物を含む錠剤。
【請求項１５】
前記錠剤が、総合ビタミン錠剤である、請求項１４に記載の錠剤。
【請求項１６】
無機塩をさらに含む、請求項１４または１５に記載の錠剤。
【請求項１７】
親油性健康成分の配合物の製造方法であって、前記配合物の残留水分量が前記配合物の総重量を基準として６．５重量％以下であり、以下のステップ：
ａ）加工デンプンの水溶液またはコロイド溶液を調製するステップと、
ｂ）場合により、ステップａ）で調製した前記溶液に少なくとも水溶性賦形剤および／または補助剤を添加するステップと、
ｃ）少なくとも親油性健康成分ならびに場合により少なくとも脂溶性補助剤および／もしくは賦形剤の溶液または分散液を調製するステップと、
ｄ）ステップａ）（またはｂ））およびｃ）で調製した前記溶液を互いに混合するステップと、
ｅ）結果として得られた混合物を均質化するステップと、
ｆ）ステップｅ）で得られたナノ−エマルジョン／分散液を粉末、好ましくは小ビーズに変換するステップと、
ｇ）ステップｆ）で得られた前記粉末を乾燥させることにより、残留水分量を、前記配合物の総重量を基準として６．５重量％以下に到達させるステップと
を含む方法。
【請求項１８】
前記方法が、工業的方法である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ステップｇ）が、流動床で実施される、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
ステップｇ）が、４つの異なる温度ゾーンを有する流動床で前記粉末を連続的に乾燥することにより実施される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記４つの異なる温度ゾーンが、以下の温度：ゾーン１−２０〜５０℃の範囲、好ましくは２５〜４５℃の範囲の温度；ゾーン２−３０〜７０℃の範囲、好ましくは３５〜６５℃の範囲、より好ましくは３８〜６４℃の範囲の温度；ゾーン３−４５〜６５℃の範囲、好ましくは４８〜６２℃の範囲の温度；ゾーン４−４５〜８０℃の範囲、好ましくは４５〜７５℃の範囲、より好ましくは５０〜７３℃の範囲の温度を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
親油性健康成分、加工デンプンを含む保護コロイド、および乳化剤を含む、親油性健康成分の配合物。
【請求項２３】
前記乳化剤が、ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎ）（ｘ）ソルビタンモノＣ１０〜Ｃ２０アルカノ（ジエノ／トリエノ／ペンタエノ）アート（ｘは、４〜２０の範囲の整数（好ましくは、ｘは、４、５、または２０である）である）、ポリオキシエチレン（ｘ）ソルビタントリＣ１０〜Ｃ２０アルカノ（ジエノ／トリエノ／ペンタエノ）アート（ｘは、４〜２０の範囲の整数（好ましくは、ｘは、４、５、または２０である）である）、糖エステル、脂肪酸エステル、パルミチン酸アスコルビル、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２２に記載の配合物。
【請求項２４】
前記乳化剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２２に記載の配合物。
【請求項２５】
前記乳化剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレートである、請求項２２に記載の配合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、親油性健康成分、加工デンプンを含む保護コロイド、および乳化剤を含む、親油性健康成分の配合物を対象とする。さらに本発明は、親油性健康成分と、加工デンプンである保護コロイドとを含む、親油性健康成分の配合物であって、配合物の残留水分量が配合物の総重量を基準として６．５重量％以下であることを特徴とする配合物に加えて、その製造方法も対象とする。後者の配合物は、この親油性健康成分の安定な錠剤を調製するのに特に好適である。
【０００２】
好ましくは、親油性健康成分は、ビタミンＡもしくはその任意の誘導体またはコエンザイムＱ１０もしくはその任意の誘導体であり、この誘導体は、好ましくは、酢酸エステル等のエステルである。より好ましくは、ビタミンＡエステル、最も好ましくはビタミンＡアセテートであり、対応する配合物は、ビタミンＡの含有量が、配合物の総重量を基準として少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも５重量％である。
【０００３】
［発明の詳細な説明］
本発明は、親油性健康成分と、加工デンプンである保護コロイドとを含む親油性健康成分の配合物であって、この配合物の残留水分量が、配合物の総重量を基準として６．５重量％以下、好ましくは、残留水分量が５重量％以下、より好ましくは、残留水分量が４．５重量％以下であることを特徴とする配合物を対象とする。
【０００４】
［本発明による配合物の水分量］
好ましくは、本発明による配合物の最小残留水分量は、配合物の総重量を基準として１重量％以上、より好ましくは、最小残留水分量は２重量％以上である。
【０００５】
よりさらに好ましくは、配合物の残留水分量は、配合物の総重量を基準として１〜６．５重量％の範囲、２〜６．５重量％の範囲、２〜５重量％の範囲にあり、残留水分量が２．４〜４．５重量％の範囲にある配合物が最も好ましい。
【０００６】
残留水分量は、以下の手順で測定される：
本発明による配合物（試料）１ｇを提供し、
この試料を、ハロゲン乾燥器（ｈａｌｏｇｅｎ  ｄｒｙｅｒ）ＨＧ６３Ｐ（スイス国のメトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ））にて１０５℃で３０分間乾燥させ、
乾燥後直ちに試料の実際の重量（残留重量）を測定し、
重量損失を重量％で求める。
【０００７】
別法として、残留水分量を測定するためにカール・フィッシャー（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）滴定を実施してもよい。
【０００８】
［本発明による配合物の他の特徴］
本発明のさらなる態様においては、上述した配合物は、水分量が低いことに加えて、錠剤に圧縮した際の前記親油性健康成分の押出損失（ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  ｌｏｓｓ）が、配合物中の親油性健康成分の総重量を基準として１８％以下、好ましくは１５％以下、より好ましくは１２．５％以下、最も好ましくは１０％以下（すなわち、押出損失が０〜１０％の範囲内）、すなわち、これらの配合物の錠剤の表面に存在する前記親油性健康成分の量が、１８重量％以下、好ましくは１５重量％以下、より好ましくは１２．５重量％以下、最も好ましくは１０重量％以下である。親油性健康成分がこのような錠剤の表面に存在すると、この親油性健康成分は酸化に対する保護コロイドによる保護をもはや受けることがないため、非常に不利である。押出損失が５〜１２．５重量％の範囲にあれば、ほとんどの目的に対し十分に許容される。
【０００９】
押出損失は、
乳鉢を用いて、配合物そのものが破壊されないように錠剤を慎重に粉砕して混合物にし、
外に押し出された脂溶性有効成分のみが溶解するように、前記混合物を適切な溶媒（例えば、塩化メチレンまたは石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｔｈｅｒ））で処理し、
この溶液（溶媒＋脂溶性有効成分）を他の溶媒（シクロヘキサンまたはイソプロパノール）で希釈し、
溶液の吸光度を測定することによって溶媒中の脂溶性有効成分の分析測定を実施し、
外に押し出された脂溶性有効成分の総量の百分率を求める
ことにより測定される。
【００１０】
押出損失は、（医薬）錠剤の品質保持期間のパラメータ、すなわち（医薬）錠剤中の脂溶性有効成分の安定性のパラメータと関連している。押出損失がより小さければ、錠剤の品質保持期間はより長くなる。
【００１１】
［親油性健康成分］
親油性健康成分は、一般に、人間の健康に有益な効果をもたらし、室温の大気圧中で水中に溶解しないかまたはほとんど溶解しない任意の成分である。
【００１２】
好ましくは、親油性健康成分は、脂溶性ビタミン（Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、ＣｏＱ１０）またはこれらの誘導体（これらの酢酸エステル、例えば、ビタミンＡアセテートもしくは酢酸トコフェロールまたはより長鎖の脂肪酸エステル、例えば、ビタミンＡパルミテートもしくはパルミチン酸トコフェロール等）、カロテノイド（特に、α−カロテン、β−カロテン、８’−アポ−β−カロテナール、８’−アポ−β−カロテン酸エステル（エチルエステル等）、カンタキサンチン、アスタキサンチン、アスタキサンチンエステル、リコピン、ルテイン、ルテイン（ジ）エステル、ゼアキサンチン、もしくはクロセチン、α−もしくはβ−ゼアカロテン、またはこれらの混合物）、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）またはその誘導体、およびエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）等の多価不飽和脂肪酸に富むトリグリセリドからなる群から選択される。
【００１３】
より好ましくは、親油性健康成分は、脂溶性ビタミンＡ、Ｅ、Ｋ、ＣｏＱ１０およびこれらの誘導体、カロテノイドであるβ−カロテン、ルテイン、リコピン、ゼアキサンチン、およびカンタキサンチン、ならびに多価不飽和脂肪酸およびその誘導体からなる群から選択される。
【００１４】
よりさらに好ましくは、親油性健康成分は、ビタミンＡもしくはその任意の誘導体またはコエンザイムＱ１０もしくはその任意の誘導体であり、この誘導体は、好ましくは、酢酸エステル等のエステルである。よりさらに好ましくは、ビタミンＡエステル、最も好ましくは、ビタミンＡアセテートであり、対応する配合物のビタミンＡ含有量は、配合物の総重量を基準として少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも５重量％である。このような配合物は、通常、ビタミンＡ活性が２５００００〜５０００００国際単位の範囲にある。
【００１５】
好ましくは、本発明による配合物中の親油性健康成分の量は、配合物の総重量を基準として１〜５０重量％の範囲、好ましくは５〜２０重量％の範囲、より好ましくは５〜１５重量％の範囲にある。
【００１６】
［保護コロイド］
本発明の配合物における保護コロイドは、加工デンプンまたは加工デンプンおよびショ糖等の糖の混合物である。好ましくは、加工デンプンおよび糖の重量比は、（１００〜１０）対（０〜９０）の範囲で変化し、より好ましくは、３対（１〜４）の範囲で変化する。
【００１７】
親水性であり、したがって乳化能力のないデンプン（非加工デンプン）とは対照的に、加工デンプンは乳化能力を確実に有している。
【００１８】
加工デンプンは、例えば、周知の化学的方法により疎水性部分で置換されたデンプンから作られている。例えば、デンプンを、炭化水素鎖で置換された無水コハク酸等の環式ジカルボン酸無水物で処理してもよい（Ｏ・Ｂ・ヴュルツブルグ（Ｏ．Ｂ．Ｗｕｒｚｂｕｒｇ）（編者）、「加工デンプン：特性と用途（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｓｔａｒｃｈｅｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ）、ＣＲＣ・プレス・インコーポレーテッド（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、フロリダ州ボカラトン（Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ）、１９８６年、（およびその続編）参照）。本発明の特に好ましい加工デンプンは、以下の式（Ｉ）
【化１】
2010533667.tif 000002
（式中、Ｓｔは、デンプンであり、Ｒは、アルキレン基であり、Ｒ’は、疎水性基である）を有する。好ましくは、Ｒは、ジメチレンやトリメチレン等の低級アルキレン基である。Ｒ’は、アルキルまたはアルケニル基であってもよく、好ましくは５〜１８個の炭素原子を有する。式（Ｉ）の好ましい化合物は、「ＯＳＡデンプン」（オクテニルコハク酸デンプンナトリウム）である。置換度、すなわちエステル化されたヒドロキシル基の数対エステル化されていない遊離ヒドロキシル基の数は、通常、０．１％〜１０％の範囲、好ましくは０．５％〜４％の範囲、より好ましくは３％〜４％の範囲で変化する。
【００１９】
「ＯＳＡデンプン」という用語は、オクテニル無水コハク酸（ＯＳＡ）で処理された任意のデンプン（トウモロコシ、ワキシーメイズ（ｗａｘｙ  ｍａｉｚｅ）、ワキシーコーン（ｗａｘｙ  ｃｏｒｎ）、コムギ、タピオカ、バレイショ等の任意の天然物または合成物由来）を指す。置換度、すなわちＯＳＡでエステル化されたヒドロキシル基の数対エステル化されていない遊離ヒドロキシル基の数は、通常、０．１％〜１０％の範囲、好ましくは０．５％〜４％の範囲、より好ましくは３％〜４％の範囲内で変化する。ＯＳＡデンプンはまた、「食用加工デンプン」と表現されることも周知である。
【００２０】
これらのＯＳＡデンプンは、デンプン、マルトデキストリン、炭水化物、ガム、コーンシロップ等の親水コロイドと、場合により、脂肪酸のモノ−およびジグリセリド、脂肪酸のポリグリセロールエステル、レシチン、ソルビタンモノステアレート等の任意の典型的な乳化剤（共乳化剤として）ならびに植物系繊維または糖とをさらに含んでいてもよい。
【００２１】
「ＯＳＡデンプン」という用語には、例えば、ナショナル・スターチ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ）からＨｉＣａｐ  １００、Ｃａｐｓｕｌ、Ｃａｐｓｕｌ  ＨＳ、Ｐｕｒｉｔｙ  Ｇｕｍ  ２０００、ＵＮＩ−ＰＵＲＥ、ＨＹＬＯＮ  ＶＩＩの商品名で；ロケット・フレール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ）から；ＣｅｒｅＳｔａｒからＣ＊ＥｍＣａｐの商品名で；またはＴａｔｅ＆Ｌｙｌｅから市販されているデンプンも包含される。
【００２２】
加工デンプンの混合物、特に、ＯＳＡデンプンの混合物を使用することも可能である。２種類の異なるＯＳＡデンプンの混合物の重量比は、１：９９〜９９：１の範囲で変化してもよい。好ましくは、ＨｉＣａｐ  １００およびＣａｐｓｕｌ  ＨＳの混合物が使用される。より好ましくは、ＨｉＣａｐ  １００を５０〜８０重量％およびＣａｐｓｕｌ  ＨＳを２０〜５０重量％の混合物が使用される。最も好ましくは、ＨｉＣａｐ  １００を５０重量％およびＣａｐｓｕｌ  ＨＳを５０重量％の混合物が使用される。
【００２３】
「加工デンプン」および「ＯＳＡデンプン」という用語には、酵素的に、例えば、グリコシラーゼ（ＥＣ３．２；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｅｍ．ｑｍｕｌ．ａｃ．ｕｋ／ｉｕｂｍｂ／ｅｎｚｙｍｅ／ＥＣ３．２／参照）またはヒドロラーゼにより部分加水分解された加工デンプン／ＯＳＡデンプンに加えて、周知の方法により化学的に加水分解された加工デンプン／ＯＳＡデンプンもさらに包含される。「加工デンプン」および「ＯＳＡデンプン」という用語には、まず最初に酵素的に部分加水分解され、その後さらに化学的に加水分解された加工デンプン／ＯＳＡデンプンも包含される。別法として、まず最初にデンプンを加水分解（酵素的もしくは化学的のいずれかまたは両方）し、次いで、この部分加水分解されたデンプンを炭化水素鎖で置換された無水コハク酸等の環式ジカルボン酸無水物で処理する（好ましくは、オクテニル無水コハク酸で処理する）ことも可能であろう。
【００２４】
酵素的加水分解は、従来、約５〜約１００℃未満の温度、好ましくは約５〜約７０℃の温度、より好ましくは約２０〜約５５℃の温度で実施されている。
【００２５】
グリコシラーゼ／ヒドロラーゼは、果物、動物起源、細菌、または真菌由来のものであってもよい。グリコラーゼ（ｇｌｙｃｏｌａｓｅ）／ヒドロラーゼは、エンド型活性および／またはエキソ型活性を有していてもよい。したがって、エンド型−およびエキソ型−グリコシラーゼ／−ヒドロラーゼまたはこれらの任意の混合物の酵素製剤を使用してもよい。通常、グリコシラーゼ／ヒドロラーゼは未知の副活性も示すが、これは、所望の製品の製造に決定的なものではない。
【００２６】
グリコシラーゼの例としては、ノボザイムズ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ）、ジェネンコア（Ｇｅｎｅｎｃｏｒ）、ＡＢ−エンザイムズ（ＡＢ−Ｅｎｚｙｍｅｓ）、ＤＳＭフード・スペシャルティーズ（ＤＳＭ  Ｆｏｏｄ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｉｅｓ）、アマノ（Ａｍａｎｏ）等の供給業者から市販されている酵素製剤が挙げられる。
【００２７】
好ましくは、ヒドロラーゼは、α−アミラーゼ、グルコアミラーゼ、β−アミラーゼ、または脱分岐酵素（イソアミラーゼやプルラナーゼ等）である。
【００２８】
グリコシラーゼ／ヒドロラーゼは、加工デンプン／ＯＳＡデンプンの乾燥重量を基準として約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約０．１〜約１重量％の濃度となるように添加される。好ましくは、酵素は１回で添加される。酵素的加水分解は段階的に実施してもよい。例えば、グリコシラーゼ／ヒドロラーゼまたはグリコシラーゼ／ヒドロラーゼ混合物を、例えば１％の量で培養バッチに添加し、その後すぐに、例えば５〜１０分後（温度３５℃）に、最初に添加したグリコシラーゼ／ヒドロラーゼまたはグリコシラーゼ／ヒドロラーゼ混合物と同一であっても異なっていてもよいグリコシラーゼ／ヒドロラーゼまたはグリコシラーゼ／ヒドロラーゼ混合物を例えば２％の量でさらに添加し、その後すぐに培養バッチを３５℃で１０分間加水分解する。この手順を用いることにより、加水分解度がほぼゼロの加工デンプン／ＯＳＡデンプンを用いて出発することができる。
【００２９】
加水分解の時間は、約数秒間〜約３００分間の間で変化してもよい。酵素処理の正確な時間は、加工デンプン／ＯＳＡデンプンの所望の性質（乳化安定性、乳化能力、エマルジョンの粒径等）に関し経験的に決定してもよく、これは酵素活性等のパラメータまたは基質の組成に大きく依存する。別法として、オスモル濃度を測定することにより決定してもよい（Ｗ・ズボカック（Ｗ．Ｄｚｗｏｋａｋ）およびＳ・ジアジャ（Ｓ．Ｚｉａｊｋａ）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｆｏｏｄ  ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年、第６４巻、第３号、ｐｐ．３９３〜３９５）。
【００３０】
グリコシラーゼ／ヒドロラーゼの失活は、加熱変性により、例えば、培養バッチを約８０〜８５℃で５〜３０分間、特に５〜１０分間加熱することにより適切に達成される。
【００３１】
好ましくは、本発明による配合物中の保護コロイドの量は、配合物の総重量を基準として５０〜９９重量％の範囲、好ましくは８０〜９５重量％の範囲、より好ましくは８５〜９５重量％の範囲にある。
【００３２】
さらなる成分（以下参照）、例えば、脂溶性賦形剤および／または補助剤、水溶性賦形剤および／または補助剤、酸化防止剤（好ましくは、配合物の総重量を基準として、１〜５重量％の量で存在する）、乳化剤（好ましくは、配合物の総重量を基準として、０〜１０重量％の量で存在する）、または例えばコーンスターチのコーティング（パウダー・キャッチ法（ｐｏｗｄｅｒ−ｃａｔｃｈ  ｐｒｏｃｅｓｓ）により製造される小ビーズ（ｂｅａｄｌｅｔ）の場合；配合物の総重量を基準として、０〜４０重量％の量、好ましくは、０〜２５重量％の量で存在する）が存在する場合、保護コロイドの量は、それに対応してより少なくなるであろう。
【００３３】
［本発明の配合物のさらなる任意的な／好ましい構成要素］
本発明による配合物は、１種もしくはそれ以上の水溶性賦形剤および／もしくは補助剤、１種もしくはそれ以上の脂溶性賦形剤および／もしくは補助剤、１種もしくはそれ以上の酸化防止剤、ならびに／または１種もしくはそれ以上の乳化剤をさらに含んでいてもよい。
【００３４】
［水溶性賦形剤および／または補助剤］
水溶性賦形剤および／または補助剤の例としては、単糖類、二糖類、少糖類、および多糖類、グリセロール、ならびに水溶性酸化防止剤が挙げられる。
【００３５】
［酸化防止剤］
酸化防止剤は、水溶性または脂溶性であってもよい。好ましくは、これらは、人間の食用に適した酸化防止剤、すなわちいわゆる「食用酸化防止剤」（食品に適した酸化防止剤）である。
【００３６】
より好ましくは、酸化防止剤は、トコフェロール、混合トコフェロール、ビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム、２，６−ジｔｅｒｔブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ローズマリー抽出物、ノルジヒドログアヤレチン酸、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。
【００３７】
よりさらに好ましくは、酸化防止剤は、（混合）トコフェロール、ＢＨＴ、ＢＨＡ、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００３８】
最も好ましくは、酸化防止剤は、トコフェロール、ＢＨＴ、およびＢＨＡからなる群から選択される。
【００３９】
好ましくは、本発明による配合物中の酸化防止剤の量は、配合物の総重量を基準として１〜５重量％の範囲にある。
【００４０】
［乳化剤］
さらに、本発明による配合物は、さらに乳化剤を含んでいてもよい。
【００４１】
好ましくは、乳化剤は、ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎ）（ｘ）ソルビタンモノＣ１０〜Ｃ２０アルカノ（ジエノ／トリエノ／ペンタエノ）アート（ｘは、４〜２０の範囲の整数（好ましくは、ｘは、４、５、または２０））、ポリオキシエチレン（ｘ）ソルビタントリＣ１０〜Ｃ２０アルカノ（ジエノ／トリエノ／ペンタエノ）アート（ｘは、４〜２０の範囲の整数（好ましくは、ｘは、４、５、または２０））、糖エステル、脂肪酸エステル、パルミチン酸アスコルビル、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００４２】
より好ましくは、乳化剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート、およびこれらの混合物からなる群から選択される。これらの乳化剤は、例えば、ユニケマ（Ｕｎｉｑｅｍａ）からトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）（登録商標）２０、トゥイーン（登録商標）２１、トゥイーン（登録商標）４０、トゥイーン（登録商標）６０、トゥイーン（登録商標）６１、トゥイーン（登録商標）６５、トゥイーン（登録商標）８０、トゥイーン（登録商標）８１、およびトゥイーン（登録商標）８５の商品名で市販されている。
【００４３】
最も好ましくは、乳化剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（トゥイーン（登録商標）６０）である。
【００４４】
好ましくは、本発明による配合物中の乳化剤（上述したものが好ましい）の量は、配合物の総重量を基準として０〜１０重量％の範囲にある。
【００４５】
［本発明の最も好ましい実施形態］
本発明の最も好ましい配合物の１つは、
【００４６】
【表１】
2010533667.tif 000003
【００４７】
を含み、
それぞれの量は、配合物の総重量を基準とし、
残留水分量は、配合物の総重量を基準として６．５重量％以下である。上述したさらなる成分も存在してもよい。
【００４８】
他の最も好ましい本発明の配合物は、
【００４９】
【表２】
2010533667.tif 000004
【００５０】
を含み、
それぞれの量は、配合物の総重量を基準とし、
残留水分量は、配合物の総重量を基準として６．５重量％以下である。上述したさらなる成分も存在してもよい。
【００５１】
［本発明による錠剤］
本発明による配合物は、これらの親油性健康成分（上述したものが好ましい）の錠剤の製造に特に好適である。
【００５２】
したがって、本発明は、本発明による配合物を含む錠剤も対象とする。この錠剤は、好ましくは、ビタミンＡまたはその誘導体を含む任意の医薬品、特に、ビタミンＡアセテートを含む任意の医薬品であってもよい。
【００５３】
好ましくは、これらの錠剤は、総合ビタミン錠剤ならびに無機塩および／または微量元素を含む錠剤に加えて、無機塩および／または微量元素も含む総合ビタミン錠剤である。
【００５４】
これらの総合ビタミン錠剤は、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＫ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ、ビオチン、葉酸、ナイアシン、ナイアシンアミド、パントテン酸、および／またはパントテン酸塩を含んでいてもよい。これらの化合物に替えて、対応する誘導体および塩も使用してもよい。
【００５５】
これらの無機塩錠剤は、カルシウム、リン、マグネシウム、カリウム、鉄、マンガン、セレン、銅、塩化物、モリブデン、クロム、亜鉛、および／またはヨウ素塩を含んでいてもよい。
【００５６】
特に好ましくは、本発明によるビタミンＡの配合物は、他の水溶性および脂溶性ビタミン（ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＫ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ、およびこれらの誘導体または塩等）を含む錠剤の製造に使用される。
【００５７】
［本発明による配合物の製造方法］
親油性健康成分の配合物の製造方法であって、前記配合物の残留水分量が配合物の総重量を基準として６．５重量％以下である配合物の製造方法は、以下のステップ：
ａ）加工デンプンの水溶液またはコロイド溶液を調製するステップと、
ｂ）場合により、ステップａ）で調製した溶液に少なくとも水溶性賦形剤および／または補助剤を添加するステップと、
ｃ）少なくとも親油性健康成分ならびに場合により少なくとも脂溶性補助剤および／もしくは賦形剤の溶液または分散液を調製するステップと、
ｄ）ステップａ）（またはｂ））およびｃ）で調製した溶液を互いに混合するステップと、
ｅ）結果として得られた混合物を均質化するステップと、
ｆ）ステップｅ）で得られたナノ−エマルジョン／分散液を粉末、好ましくは小ビーズに変換するステップと、
ｇ）ステップｆ）で得られた上記粉末を乾燥させることにより、残留水分量を、配合物の総重量を基準として６．５重量％以下に到達させるステップと
を含む。
【００５８】
本発明の組成物を製造するためのこの方法のステップａ）〜ｆ）は、例えば、欧州特許出願公開第Ａ−０２８５６８２号明細書、欧州特許出願公開第Ａ−０３４７７５１号明細書、欧州特許出願公開第Ａ−０９６６８８９号明細書、欧州特許出願公開第Ａ−１０６６７６１号明細書、欧州特許出願公開第Ａ−１１０６１７４号明細書、国際公開第９８／１５１９５号パンフレット、欧州特許出願公開第Ａ−０９３７４１２号明細書、欧州特許出願公開第Ａ−００６５１９３号明細書または対応する米国特許第４，５２２，７４３号明細書、国際公開第０２／１０２２９８号パンフレット、欧州特許出願公開第Ａ−１３００３９４号明細書、および欧州特許出願公開第Ａ−０３４７７５１号明細書（これらの内容は本明細書に参考として組み込まれる）において、食品、飲料、動物飼料、化粧料、または医薬組成物を富化（ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）、強化（ｆｏｒｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、および／または着色するための（脂溶性）有効成分および／または着色剤組成物のマトリックスをベースとする組成物（ｍａｔｒｉｘ−ｂａｓｅｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の調製に関し開示されている対応する様態で実施してもよい。
【００５９】
この方法は、工業規模、すなわち数百ｋｇ〜数トンの生成物が得られる規模で実施してもよい。この方法が工場で連続的に実施される場合は数百トンの生成物が得られるであろう。
【００６０】
この方法の詳細を以下に述べる。
【００６１】
［ステップａ）］
ステップａ）においては、好ましくは、乾燥物量が０．１〜８０重量％の範囲、好ましくは０．５〜８０重量％の範囲にある加工デンプンの水溶液または水性懸濁液（その定義および好ましいものは上述した通り）を調製する。
【００６２】
加工デンプンの混合物、特にＯＳＡデンプンの混合物を使用することも可能である。２種の異なるＯＳＡデンプンの混合物の重量比は、１：９９〜９９：１の範囲で変化してもよい。好ましくは、ＨｉＣａｐ  １００およびＣａｐｓｕｌ  ＨＳの混合物が使用される。より好ましくは、ＨｉＣａｐ  １００を５０〜８０重量％およびＣａｐｓｕｌ  ＨＳを２０〜５０重量％の混合物が使用される。最も好ましくは、ＨｉＣａｐ  １００を５０重量％およびＣａｐｓｕｌ  ＨＳを５０重量％の混合物が使用される。
【００６３】
ステップａ）は、好ましくは、大気圧中、２０〜８０℃の範囲の温度で実施される。
【００６４】
ステップａ）の最中に、最終組成物の他の水溶性成分（水溶性酸化防止剤等）も添加してもよい。
【００６５】
［ステップｂ）］
ステップｂ）は、好ましくは、ステップａ）と同一温度および同一圧力で実施される。
【００６６】
［ステップｃ）］
親油性健康成分ならびに場合により脂溶性賦形剤および補助剤（例えば、乳化剤および安定剤）は、そのままでまたは油および／もしくは（有機）溶媒中に溶解もしくは懸濁させるかのいずれかで使用される。最も好ましくは、親油性健康成分ならびに場合により脂溶性賦形剤および補助剤は、トウモロコシ油および／またはトリグリセリド等の油、特に、トウモロコシ油および／または中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）中に溶解または懸濁される。
【００６７】
好適な有機溶媒は、ハロゲン化された脂肪族炭化水素、脂肪族エーテル、脂肪族および環式カーボネート、脂肪族エステルおよび環式エステル（ラクトン）、脂肪族および環式ケトン、脂肪族アルコール、ならびにこれらの混合物である。
【００６８】
ハロゲン化された脂肪族炭化水素の例としては、モノ−またはポリハロゲン化された直鎖、分岐、または環式Ｃ１〜Ｃ１５アルカンが挙げられる。特に好ましい例としては、モノ−またはポリ塩化または臭化直鎖、分岐、または環式Ｃ１〜Ｃ１５アルカンが挙げられる。より好ましくは、モノ−またはポリ塩化直鎖、分岐、または環式Ｃ１〜Ｃ１５アルカンである。最も好ましくは、塩化メチレンおよびクロロホルムである。
【００６９】
脂肪族エステルおよび環式エステル（ラクトン）の例としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸ｎ−ブチル；ならびにγ−ブチロラクトンが挙げられる。
【００７０】
脂肪族および環式ケトンの例としては、アセトン、ジエチルケトン、およびイソブチルメチルケトン；ならびにシクロペンタノンおよびイソホロンが挙げられる。
【００７１】
環式カーボネートの例としては、特に、エチレンカーボネートおよびプロピレンカーボネートならびにこれらの混合物が挙げられる。
【００７２】
脂肪族エーテルの例としては、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するジアルキルエーテルが挙げられる。その好ましい一例が、ジメチルエーテルである。
【００７３】
脂肪族アルコールの例としては、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、およびブタノールが挙げられる。
【００７４】
さらに、任意の油（トリグリセリド）、オレンジオイル、リモネン等、および水を溶媒として使用してもよい。
【００７５】
ステップｂ）は、好ましくは、ステップａ）および／またはステップｂ）と同一温度および同一圧力で実施される。
【００７６】
［ステップｄ）］
次いで、親油性健康成分またはその溶液もしくは分散液が、通常、それぞれ、加工デンプンの（コロイド）水溶液に撹拌しながら添加される。
【００７７】
［ステップｅ）］
均質化には、高圧均質化、高剪断力乳化（ロータ−ステータ系）、微細化、湿式粉砕、マイクロチャネル乳化、膜乳化、ウルトラソニフィケーション（ｕｌｔｒａｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）等の従来の技術を適用してもよい。他の技法は、例えば、欧州特許出願第Ａ−０９３７４１２号明細書（特に、第［０００８］、［００１４］、［００１５］、［００２２］〜［００２８］段落）、欧州特許出願第Ａ−１００８３８０号明細書（特に、第［０００５］、［０００７］、［０００８］、［００１２］、［００２２］、［００２３］〜［００３９］段落）、および米国特許第６，０９３，３４８号明細書（特に、第２欄第２４行〜第３欄第３２行；第３欄第４８行〜第６５行；第４欄第５３行〜第６欄第６０行）に開示されており、これらの内容は本明細書に参考として組み込まれる。
【００７８】
［ステップｆ）］
こうして得られた水中油型分散液であるナノ−エマルジョン／分散液は、噴霧乾燥、噴霧乾燥および流動床造粒の併用（後者の技法は、流動噴霧乾燥またはＦＳＤとして一般に周知である）等の任意の従来の技術を用いるかまたはパウダー・キャッチ法（エマルジョンを噴霧して液滴をデンプン等の吸収材の床に捕捉させた後に乾燥させることによるものであり、その結果として小ビーズが形成される）により、有機溶媒（存在する場合）の除去後に固体組成物（例えば乾燥粉末）に変換してもよい。
【００７９】
［ステップｇ）］
乾燥は、所望の残留水分量を達成するための当業者に周知の任意の方法で実施してもよい。
【００８０】
好ましくは、ステップｇ）による乾燥は、流動床で実施される。これは、この方法が工業的方法である場合にも好ましい乾燥方式である。
【００８１】
この方法が回分方式で実施される場合、乾燥は、好ましくは、３０〜７０℃の範囲の温度、好ましくは、３５〜６５℃の範囲の温度、よりさらに好ましくは、３８〜６４℃の範囲の温度、最も好ましくは、５０〜６０℃の範囲の温度で実施される。これらの温度範囲での乾燥は、２０〜９０分間、好ましくは３０〜７０分間、より好ましくは３０〜４５分間継続してもよい。
【００８２】
連続的に実施される工程ステップｇ）においては、より好ましくは、４つの異なる温度ゾーンを有する流動床で粉体が連続的に乾燥される。流動床内における総滞留時間は、１〜５時間であってもよい。
【００８３】
よりさらに好ましくは、上記４つの異なる温度ゾーンは、以下の温度を有する。
【００８４】
【表３】
2010533667.tif 000005
【００８５】
［本発明のさらなる実施形態］
本発明はまた、親油性健康成分、加工デンプンを含む保護コロイド、および乳化剤を含む親油性健康成分の配合物（残留水分量および押出損失は無関係）も対象とする。
【００８６】
好ましい親油性健康成分の例は既に上述した。
【００８７】
保護コロイドは、加工デンプン（好ましいものを含む、上述したもの）または加工デンプンおよび糖（同じく、好ましいものを含む、上述したもの）であってもよい。
【００８８】
乳化剤は、好ましくは、ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎ）（ｘ）ソルビタンモノＣ１０〜Ｃ２０アルカノ（ジエノ／トリエノ／ペンタエノ）アート（ｘは、４〜２０の範囲の整数（好ましくは、ｘは、４、５、または２０））、ポリオキシエチレン（ｘ）ソルビタントリＣ１０〜Ｃ２０アルカノ（ジエノ／トリエノ／ペンタエノ）アート（ｘは、４〜２０の範囲の整数（好ましくは、ｘは、４、５、または２０））、糖エステル、脂肪酸エステル、パルミチン酸アスコルビル、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００８９】
より好ましくは、乳化剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００９０】
最も好ましくは、乳化剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレートである。
【００９１】
単独の構成要素の量については、既に上に開示した。
【００９２】
このような配合物はまた、上に開示した残留水分量および／または押出損失も有していることが好ましい。
【００９３】
ここで本発明を以下の非限定的な実施例において説明する。
【００９４】
［実施例］
以下の略語を使用した：
ＢＨＴ＝３，５−ジｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシトルエン
ＢＨＡ＝２−ブチル−４−ヒドロキシアニソール
ｒｐｍ＝回転毎分。
【００９５】
［実施例１Ａ〜Ｄ］
食用加工デンプン（ナショナル・スターチからのＣａｐｓｕｌ  ＨＳ）８６．３ｇ、グルコースシロップ（ロケットからのグルシデックス（Ｇｌｕｃｉｄｅｘ）ＩＴ  ４７）５７．０ｇ、およびアスコルビン酸ナトリウム２．０ｇを５００ｍｌの二重壁容器に装入し、脱イオン水８０ｇを添加し、この混合物を約４５℃で混合円盤を用いて８００ｒｐｍで撹拌しながら溶液にした。この溶液をマトリックス溶液と称する。その後すぐに、油混合物（ビタミンＡアセテート２０．３ｇ（２．８×１０６ＩＥ／ｇ）およびＢＨＴ２．９ｇを約６５℃で溶融したもの）２３．２ｇをこのマトリックス中に乳化し、１５分間撹拌した。乳化および撹拌の際は、混合円盤を４８００ｒｐｍで操作した。この乳化後のエマルジョンの内相の平均粒度は約１３７ｎｍ（レーザー回折により測定）であった。エマルジョンを脱イオン水４０ｇで希釈し、温度を６５℃に維持した。
【００９６】
次いで、コーンスターチ１３００ｇ（ケイ酸で流動化）を実験室用スプレーパンに装入し、少なくとも０℃まで冷却した。回転式スプレーノズルを用いてエマルジョンをスプレーパン内に噴霧した。こうして得られたコーンスターチでコーティングされた粒子を篩にかけて余分なコーンスターチを取り除き（０．１２５〜０．６３ｍｍの篩を通過した画分）、空気流を用いて室温で乾燥させた。コーンスターチでコーティングされた優れた流動性を有する粒子１８３ｇが得られ、これは完全に乾燥しており、取扱いが非常に容易であった。
【００９７】
この試験を４回繰り返した。回収した乾燥粉末を混合し、実験室用流動床乾燥機（レッチェ（Ｒｅｔｓｃｈ））を用いて追加乾燥するために４分割した（第１部は乾燥なし（実施例１Ａ）、第２部は４０℃で１０分間および５０℃で１０分間（実施例１Ｂ）、第３部は６０℃で３０分間（実施例１Ｃ）、第４部は６０℃で７０分間（実施例１Ｄ））。
【００９８】
分析データ（錠剤の残留水分量および押出損失）とともに安定性のデータを表１にまとめた。
【００９９】
【表４】
2010533667.tif 000006
【０１００】
残留水分量を低減させた結果、安定性が改善されるだけでなく、錠剤化の際の押出損失が大幅に低下する。押出損失は、定められた条件下で錠剤化した後の配合物から有機溶媒によって抽出可能な有効物質の百分率として定義される。重要：製品形態のマトリックスは有機溶媒に可溶であってはならない。周知のように、押出損失は錠剤の安定性と相関がある。
【０１０１】
［実施例２Ａ〜Ｃ］
各場合において、実験室用流動バッド乾燥機（ｆｌｕｉｄ  ｂａｄ  ｄｒｙｅｒ）（レッチェ）を使用し、実際の販売形態であるＡｌｌ−ＱＴＭ（コエンザイムＱ１０）１０％ＣＷＳ／Ｓ（スイス国カイザーアウグストのＤＳＭニュートリショナル・プロダクツ・ＡＧ（ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＡＧ，Ｋａｉｓｅｒａｕｇｓｔ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ））２００ｇを用いて追加乾燥を行った：
ａ）追加乾燥なし（実施例２Ａ）
ｂ）５０℃で３０分間追加乾燥（実施例２Ｂ）
ｃ）６０℃で４５分間追加乾燥（実施例２Ｃ）。
【０１０２】
分析データ（錠剤の残留水分量および押出損失）を表２に示す。
【０１０３】
【表５】
2010533667.tif 000007
【０１０４】
［実施例３Ａ〜Ｄ］
各場合において、実験室用流動バッド乾燥機（レッチェ）を使用し、実際の販売形態のビタミンＡアセテート３２５ＣＷＳ／Ｓ（スイス国カイザーアウグストのＤＳＭニュートリショナル・プロダクツ・ＡＧ）を特定量使用して追加乾燥を行った：
ａ）追加乾燥なし（実施例３Ａ）
ｂ）３０℃で１０分間追加乾燥（実施例３Ｂ）
ｃ）６０℃で４５分間追加乾燥（実施例３Ｃ）
ｃ）６０℃で４５分間追加乾燥（実施例３Ｄ）。
【０１０５】
分析データ（錠剤の残留水分量および押出損失）を表３に示す。
【０１０６】
【表６】
2010533667.tif 000008
【０１０７】
得られた安定性のデータは、ビタミンＡの安定性に対する残留水分の影響を裏付けるものである。
【０１０８】
［実施例４Ａ〜Ｄ］
各場合において、４つのゾーンを有する実験室用流動バッド乾燥機（レッチェ）を用いて、実際の販売形態であるビタミンＡアセテート３２５ＣＷＳ／Ｓ（スイス国カイザーアウグストのＤＳＭニュートリショナル・プロダクツ・ＡＧ）を特定量使用して追加乾燥を行った：
ａ）２５℃（ゾーン１）、３８〜５２℃（ゾーン２）、４８〜６０℃（ゾーン３）、および５０〜６５℃（ゾーン４）で追加乾燥（実施例４Ａ）；
ｂ）２５℃（ゾーン１）、３８〜５２℃（ゾーン２）、４８〜６０℃（ゾーン３）、および５０〜６５℃（ゾーン４）で追加乾燥（実施例４Ｂ）；
ｃ）３５℃（ゾーン１）、６３〜６４℃（ゾーン２）、６２℃（ゾーン３）、および７０〜７３℃（ゾーン４）で追加乾燥（実施例４Ｃ）；
ｄ）４５℃（ゾーン１）、６３〜６４℃（ゾーン２）、６２℃（ゾーン３）、および７０〜７３℃（ゾーン４）で追加乾燥（実施例４Ｄ）。
【０１０９】
分析データ（錠剤の残留水分量  および押出損失）を表４に示す。
【０１１０】
【表７】
2010533667.tif 000009
【０１１１】
この製造ロットの安定性の結果は、最終生成物の残留水分量を低減することにより安定性が改善されることを裏付けるものである。
【０１１２】
実施例４Ａおよび４Ｄに従い調製された試料／配合物の総合ビタミン／総合ミネラル錠剤（ビタミンＡ、ビタミンＤ３、ビタミンＣ、ビオチン、葉酸、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ナイアシンアミド、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、パントテン酸、ビタミンＫ１、および以下の無機物：鉄、銅、マンガン、亜鉛、ヨウ素、クロム、セレン、モリブデン、カリウム、カルシウム、リンの塩を含む）における安定性について試験を実施した。試験は、４０℃、相対湿度７５％で実施し、以下の結果を得た。
【０１１３】
【表８】
2010533667.tif 000010
【０１１４】
［実施例５］
食用加工デンプン（ナショナル・スターチからのＣａｐｓｕｌ  ＨＳ）８２．８ｇ、糖５４．６ｇ、およびポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（ユニケマからのトゥイーン６０）カンパニー２．９ｇを５００ｍｌの二重壁容器に装入し、脱イオン水８０ｇを加え、この混合物を約４５℃で混合円盤を用いて８００ｒｐｍで撹拌しながら溶液にした。この溶液をマトリックス溶液と称する。そのすぐ後に、油混合物（ビタミンＡアセテート（２．８×１０６ＩＥ／ｇ）２３．０ｇおよびＢＨＴ３．３ｇを約６５℃で溶融）２６．３ｇをこのマトリックス中で乳化し、１５分間撹拌した。乳化および撹拌の際は、混合円盤を４８００ｒｐｍで操作した。この乳化後のエマルジョンの内相の平均粒度は約５６７ｎｍ（レーザー回折により測定）であった。エマルジョンを脱イオン水４０ｇで希釈し、温度を６５℃に保持した。
【０１１５】
実施例１に記載したように乾燥粉末を調製した。
【０１１６】
コーンスターチでコーティングされた優れた流動性を有する粒子２７２ｇが得られ、これは、完全に乾燥しており、取扱いが非常に容易であった。
【国際調査報告】
2010533667.tif 000011
2010533667.tif 000012
2010533667.tif 000013
2010533667.tif 000014