(57)【要約】  本発明は、式Ｉのコレステロール吸収阻害剤及び薬学的に許容されるその塩を提供する。該化合物は、血漿コレステロールレベル、特にＬＤＬコレステロールレベルを低下させ、アテローム性動脈硬化症及びアテローム硬化性疾患事象を治療及び予防するのに有用である。【化１】2010513485.tif 000157
2010513485.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉａ：
【化１】
2010513485.tif 000154
（式中、
Ａｒ１は、アリール及びＲ４−置換アリールからなる群から選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、単糖残基、二糖類残基、三糖類残基及び四糖類残基からなる群から選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、各出現において独立して、−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ８、−ＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ８、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６及びフルオロからなる群から独立して選択される１ないし５個の置換基であり；
ｔは、０、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各出現において独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール及びアリール置換−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、−Ｃ１−６アルキル、アリール及びアリール置換−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、クロロ、フルオロ、
−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、
−（ＣＨ２）ｘＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、
−Ｃ１−８アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、
−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−４アルキル−ＣＨ−（ＣＨ２−ＮＲ１０Ｒ１１）２、
−（ＣＨ２）ｘＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−４アルキル−ＣＨ−（ＣＨ２−ＮＲ１０Ｒ１１）２、
−Ｃ１−６アルキル−ＣＨ−（ＣＨ２−ＮＲ１０Ｒ１１）２、
−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１１ａ、
−（ＣＨ２）ｘＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１１ａ、
−Ｃ１−８アルキル−Ｒ１１ａ、
−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）ｘＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ２−１５アルキニル、
−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ２−１５アルケニル、
−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ１−１５アルキルからなる群から選択され、そしてｘは、０、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ１０は、各出現において独立して、−Ｈ及び−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、各出現において独立して、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル及び−ＳＯ２−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ１１ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル及び−ＳＯ２−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ２−１５アルキニル、−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ２−１５アルケニル、−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ１−１５アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ１３は、−Ｈ及び−ＯＨからなる群から選択され；そして
Ｒ１４は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−３アルキル及び−Ｃ１−３アルキル−ＯＨで置換されていてもよい単糖残基であり；
ただし、Ｒ９が、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）１−６−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）１−６ＮＲ１０Ｒ１１及び−（ＣＨ２）１−８ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される場合、Ｒ１２は、−ＯＨで一又は多置換されている−Ｃ１−１５アルキル、−ＯＨで一又は多置換されている−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−１３アルキル、−ＯＨで一又は多置換されている−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−１３アルキル、及び
【化２】
2010513485.tif 000155
からなる群から選択されることはなく；
そして（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オンを除く）の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ａｒ１が、アリール及びＲ４−置換アリールからなる群から選択され；ここでＲ４は、各出現において独立して、−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ８、−ＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ８、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６及びフルオロから選択される１ないし２個の置換基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが−ＯＲ６であり、Ｒ１が−Ｈである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
構造式Ｉｂ：
【化３】
2010513485.tif 000156
を有する、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
１）Ｎ−（５−［４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）フェニル］−２−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ペンチル）メタンスルホンアミド；
２）（３Ｒ，４Ｓ）−１，４−ビス｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン；
３）（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］−フェニル｝アゼチジン−２−オン；
４）（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，４−ビス［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オン；
５）（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，４−ビス［４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］アゼチジン−２−オン；
６）（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−１−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン；
７）（３Ｒ，４Ｓ）−１−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン；
８）（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−プロピルフェニル）アゼチジン−２−オン；
９）（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［４−（メチルスルホニル）ブチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
１０）（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［６−（メチルスルホニル）ヘキシル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
１１）メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−［４−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニル｝−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブトキシ］−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート、及び
１２）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−［４−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニル｝−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブトキシ］−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
及び薬学的に許容するそれらの塩からなる群から選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
治療を必要とする患者に請求項１記載の化合物の治療に有効な量を投与することを含む、血漿ＬＤＬ−コレステロールレベルの減少方法。
【請求項７】
治療を必要とする患者に請求項１記載の化合物の治療に有効な量を、コレステロール生合成阻害剤の治療に有効な量と組み合わせて投与する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
治療を必要とする患者に請求項１記載の化合物の治療に有効な量を投与することを含む、高コレステロール血症の治療方法。
【請求項９】
治療を必要とする患者に請求項１記載の化合物の治療に有効な量を投与することを含む、アテローム性動脈硬化を治療する又は発現の危険性を減少する方法。
【請求項１０】
症状の危険にさらされている患者に請求項１記載の化合物の予防に有効な量を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症事象を有する危険性を減少する方法。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項１２】
コレステロール生合成阻害剤の治療に有効な量を更に含む、請求項１１記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
１）Ｎ−［４−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）ブタ−３−イン−１−イル］メタンスルホンアミド；
２）Ｎ−［５−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）ペンタ−４−イン−１−イル］メタンスルホンアミド；
３）Ｎ−［４−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）ブチル］メタンスルホンアミド；
４）Ｎ−［５−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）ペンチル］メタンスルホンアミド；
５）Ｎ−［６−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）ヘキシル］メタンスルホンアミド；
６）Ｎ−［４−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−［４−（７−ヒドロキシヘプチル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）ブチル］メタンスルホンアミド；
７）Ｎ−［４−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）フェニル］ブタ−３−イン−１−イル｝メタンスルホンアミド；
８）Ｎ−［５−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）フェニル］ペンタ−４−イン−１−イル｝メタンスルホンアミド；
９）Ｎ−｛６−［４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）フェニル］ヘキサ−５−イン−１−イル｝メタンスルホンアミド；
１０）Ｎ−｛５−［４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）フェニル］ペンチル｝メタンスルホンアミド；
１１）Ｎ−｛６−［４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）フェニル］ヘキシル｝メタンスルホンアミド；
１２）Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミド；
１３）Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［４，５−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミド；
１４）Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［２，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミド；
１５）Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［５，６−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミド、及び
１６）Ｎ−｛３−［４−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−４−｛４−［１，２，５，６−テトラヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］フェニル｝アゼチジン−１−イル）フェニル］プロピル｝メタンスルホンアミド；及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物。
【請求項１４】
請求項１３記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項１５】
コレステロール生合成阻害剤の治療に有効な量を更に含む、請求項１４記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
治療を必要とする患者に請求項１３記載の化合物の治療に有効な量を投与することを含む、血漿ＬＤＬ−コレステロールレベルの減少方法。
【請求項１７】
治療を必要とする患者に請求項１３記載の化合物の治療に有効な量を、コレステロール生合成阻害剤の治療に有効な量と組み合わせて投与する、請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換２−アゼチジノン及び薬学的に許容されるその塩及びエステル、並びに高コレステロール血症を治療するための、またアテローム性動脈硬化症及び関連病状及び疾患事象の予防又はこれらの進行を停止又は遅延させるための、単独又は他の薬剤との併用での使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
上昇した血中コレステロールが、冠動脈性心疾患の主な危険因子であることがこの数十年間で明らかになってきており、多くの研究が、ＣＨＤ事象の危険が脂質低下療法によって減少することを見出している。１９８７年より前に、脂質低下用の製品は、基本的に、低飽和脂肪、コレステロール食餌、胆汁酸金属イオン封止剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、ニコチン酸（ナイアシン）、フィブラート及びプロブコールに制限されていた。不幸にも、これらの治療の全てには、効果に限度があるか、耐性があるか、又はその両方である。ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）コレステロールの増加に伴って起こるＬＤＬ（低密度リポタンパク質）コレステロールの実質的な低下は、ニコチン酸の添加あり又は添加なしにおける脂質低下食餌及び胆汁酸金属イオン封止剤の組み合わせにより実施することができる。しかし、この療法は管理し又は取り扱うのが容易でなく、そのため専門の脂質臨床医を除き失敗する場合があった。フィブラート製品は、ＨＤＬコレステロールの増加及びトリグリセリドの実質的な減少に伴って起こるＬＤＬコレステロールの中程度の減少をもたらし、それらはうまく取り扱われるので、これらの薬剤は広く用いられてきた。プロブコール製品はＬＤＬコレステロールのわずかな減少をもたらし、またＨＤＬコレステロールを減少させるが、そのことはＨＤＬコレステロールレベル及びＣＨＤの危険性の間の強い逆相関のため、一般に望ましくないと考えられる。１９８７年に、処方可能になる最初のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤であるロバスタチンの導入により、初めて医師はほんのわずかな副作用で血漿コレステロールの大幅な減少を得ることができた。
【０００３】
最近の研究は、全てＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤クラスのメンバーであるロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチンが冠状動脈及び頚動脈におけるアテローム性動脈硬化症の進行を遅延させることを明確に証明した。また、シンバスタチン及びプラバスタチンは、冠状動脈性心疾患事象の危険性を減少させることを示し、シンバスタチンの場合には、スカンジナビア人のシンバスタチン生存研究により、冠動脈血栓による死の危険性及び全ての死亡率における非常に顕著な減少が示された。また、この研究は、脳血管事象の減少についてのいくつかの証拠を提供した。シンバスタチンによって得られる冠動脈罹患率の危険性及び死亡率の実質的な低下にもかかわらず、治療される患者においては危険性はいまだに重要である。例えば、スカンジナビア人のシンバスタチン生存研究においては、冠動脈血栓による死の危険性の４２％が減少したが、治療された患者の５％が、いまだにこの５年間の研究の過程においてその疾患で死亡するままであった。危険性の更なる減少が明らかに必要である。
【０００４】
最近、明らかになった抗高脂質剤のクラスには、コレステロール吸収阻害剤が含まれる。このクラスにおける規制認可を受けた最初の化合物であるエゼチミブは、ＺＥＴＩＡ（登録商標）の商品名で米国において現在市販されている。エゼチミブは、下記化学構造
【０００５】
【化１】
2010513485.tif 000003
【０００６】
を有し、米国再発行特許第３７７２１号及び米国特許第５，８４６，９６６号に開示されている。
【０００７】
下記一般構造のグルクロンサン酸抱合類似体を含む糖−置換２−アゼチジノン：
【０００８】
【化２】
2010513485.tif 000004
【０００９】
及び、その製造方法が米国特許第５，７５６，４７０号明細書に開示され、ここで、Ａｒ１及びＡｒ２が置換されていないか又はアリール基で置換されている。
【００１０】
更なるコレステロール吸収阻害剤はＷＯ２００２／０６６４６４  Ａ１（Ｋｏｔｏｂｕｋｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．により出願）及び米国特許出願公開第２００２／０１３７６８９  Ａ１号（Ｇｌｏｍｂｉｋ  ｅｔ  ａｌ．）に開示されている。ＷＯ２００２／０６６４６４  Ａ１には、一般式：
【００１１】
【化３】
2010513485.tif 000005
【００１２】
（式中、他の定義の中でＡ１，Ａ３及びＡ４は
【００１３】
【化４】
2010513485.tif 000006
【００１４】
（ここで、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１又は−ＣＯ２Ｒ１であり；Ｒ３は−ＯＨ又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１であり、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｋＲ５（ＣＨ２）ｉ−（ｋ及びｉは０又は１以上の整数であり、ｋ＋ｉは１０未満の整数である）；Ｒ５は単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ２−、カルボニル又は−ＣＨ（ＯＨ）である）であってもよい）の脂質低下剤が開示されている。
【００１５】
米国特許出願公開第２００２／０１３７６８９Ａ１号には、一般式
【００１６】
【化５】
2010513485.tif 000007
【００１７】
（式中、他の定義の中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は互いに独立して（Ｃ０−Ｃ３０）−アルキレン−（ＬＡＧ）であってもよく、アルキレン基の１個以上の炭素原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルフェニル）又は−ＮＨ−で置換されていてもよく；（ＬＡＧ）は、単糖残基、二糖類残基、三糖類残基、四糖類残基、糖酸又はアミノ糖である）で表わされる脂質低下剤が開示されている。
【発明の開示】
【００１８】
高脂質症及びアテローム硬化症の新規治療薬の発見の努力の継続において、本発明は、以下に開示する新規なコレステロール吸収阻害剤を提供する。
発明の概要
【００１９】
発明の要旨
本発明の１つの目的は、式Ｉ：
【００２０】
【化６】
2010513485.tif 000008
【００２１】
の新規なコレステロール吸収阻害剤及び薬学的に許容されるその塩を提供することである。
【００２２】
本発明の第二の目的は、治療を必要とする患者に式Ｉの化合物の治療に有効な量を投与することを含む、コレステロールの吸収阻害方法を提供することである。他の目的は、治療を必要とする患者に式Ｉの化合物の治療に有効な量を投与することを含む、血中コレステロールレベル、特にＬＤＬ−コレステロールレベルを減少する方法、及び高コレステロール血症の治療方法を提供することである。
【００２３】
更なる目的として、アテローム性動脈硬化症の発現の危険性にさらされている患者又は既にアテローム性動脈硬化症を患っている患者に、式Ｉの化合物の予防又は治療に有効な量を必要に応じて投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療し、又は発現の危険性を減少し、いったん臨床的に明らかになったアテローム性動脈硬化症の進行を停止又は遅延する方法が提供される。本発明の他の目的は、これらの病状の治療、予防又は発現の危険性を減少するのに有用な医薬の製造のための本発明の化合物の使用である。本発明の他の目的は、式Ｉの化合物の製造方法を提供し、及びこれらの化合物を含む新規な薬学的組成物を提供することである。
【００２４】
更に、本発明の化合物、特に式Ｉの化合物の放射性同位元素は、エゼチミブの作用と同様のメカニズムを有する新規なコレステロール吸収阻害剤を同定するために設計されたアッセイであるスクリーニングアッセイにおいて用いることができる。更なる目的は以下の詳細な説明から明らかとなろう。
【００２５】
発明の詳細な記載
本発明の新規なコレステロール吸収阻害剤には、構造式Ｉ
【００２６】
【化７】
2010513485.tif 000009
【００２７】
（式中、
Ａｒ１は、アリール及びＲ４−置換アリールからなる群から選択され；
Ｘ、Ｙ及びＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−及び−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−からなる群から独立して選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、単糖残基、二糖類残基、三糖類残基及び四糖類残基からなる群から選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及びアリールからなる群から選択され、又はＲ及びＲ１が一緒になってオキソであり；
Ｒ２は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８及び−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及びアリールからなる群から選択され、又はＲ２及びＲ３が一緒になってオキソであり；
ｑ及びｒは、それぞれ独立して０及び１から選択される整数であり、但し、ｑ及びｒの少なくとも１個は１であり；
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ独立して０、１、２、３及び４から選択される整数であり、但しｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒの合計は１、２、３、４、５又は６であり；
ｔは、０、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ４は、各出現において独立して、−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ８、−ＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ８、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６及びフルオロからなる群から選択される１個ないし５個の置換基であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各出現において独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール及びアリール置換−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、−Ｃ１−６アルキル、アリール及びアリール置換−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、クロロ、フルオロ、
−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、
−（ＣＨ２）ｘＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、
−Ｃ１−８アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、
−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−４アルキル−ＣＨ−（ＣＨ２−ＮＲ１０Ｒ１１）２、
−（ＣＨ２）ｘＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−４アルキル−ＣＨ−（ＣＨ２−ＮＲ１０Ｒ１１）２、
−Ｃ１−６アルキル−ＣＨ−（ＣＨ２−ＮＲ１０Ｒ１１）２、
−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１１ａ、
−（ＣＨ２）ｘＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１１ａ、
−Ｃ１−８アルキル−Ｒ１１ａ、
−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）ｘＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ２−１５アルキニル、
−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ２−１５アルケニル、
−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ１−１５アルキルであり、そしてｘは、０、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ１０は、各出現において独立して、−Ｈ及び−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、各出現において独立して、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル及び−ＳＯ２−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ１１ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル及び−ＳＯ２−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ２−１５アルキニル、−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ２−１５アルケニル、−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ１−１５アルキル、からなる群から選択され；
Ｒ１３は、−Ｈ及び−ＯＨからなる群から選択され；そして
Ｒ１４は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−３アルキル及び−Ｃ１−３アルキル−ＯＨで置換されていてもよい単糖残基であり、ただし、Ｒ９が、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）１−６ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）１−６ＮＲ１０Ｒ１１及び−（ＣＨ２）１−８ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される場合、Ｒ１２は、−ＯＨで一又は多置換されている−Ｃ１−１５アルキル、−ＯＨで一又は多置換されている−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−１３アルキル、−ＯＨで一又は多置換されている−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−１３アルキル、及び
【００２８】
【化８】
2010513485.tif 000010
【００２９】
からなる群からは選択されず；そして
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オンを除く）の化合物及び薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００３０】
本発明の一実施態様は、ｐが０であり、ｒが１である場合、ｍ、ｑ及びｎの合計は、１、２、３、４又は５である、式Ｉの化合物である。
【００３１】
本発明の他の実施態様は、ｒが０であり、ｍが０である、式Ｉの化合物；すなわち、構造式式Ｉｃ：
【００３２】
【化９】
2010513485.tif 000011
【００３３】
（式中、変数（Ａｒ１、Ｒ、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ、Ｚ、ｑ、ｎ、ｐ）は式Ｉにおいて定義した通りである）の化合物及び薬学的に許容されるその塩である。
【００３４】
本発明の他の実施態様は、構造式Ｉａ
【００３５】
【化１０】
2010513485.tif 000012
【００３６】
（式中、変数（Ａｒ１、Ｒ、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３）は式Ｉにおいて定義した通りである）を有する式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩である。
【００３７】
本発明の他の実施態様は、構造式Ｉｂ：
【００３８】
【化１１】
2010513485.tif 000013
【００３９】
（式中、変数（Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３）は式Ｉにおいて定義した通りである）を有する式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩である。
【００４０】
本発明の他の実施態様は、Ａｒ１が、アリール及びＲ４−置換アリールからなる群から選択され、ここでＲ４は、各出現において、−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ８、−ＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ８、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である式Ｉ又はＩａの化合物である。この実施態様の一クラスにおいては、Ａｒ１は置換されていないか、一又は二置換フェニルである。一サブクラスにおいては、Ａｒ１は、フッ素で一置換されたフェニル、特に４−フルオロ−フェニルである。
【００４１】
本発明の他の実施態様は、Ｒが−ＯＲ６である式Ｉ又はＩａの化合物であり；この実施態様の一クラスにおいては、Ｒは−ＯＨである。
【００４２】
本発明の他の実施態様は、Ｒ１が−Ｈである式Ｉ又はＩａの化合物である。
【００４３】
本発明の他の実施態様は、Ｒ２が−ＯＲ６である式Ｉ又はＩａの化合物であり；この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ２は−ＯＨである。
【００４４】
本発明の他の実施態様は、Ｒ３が−Ｈである式Ｉ又はＩａの化合物である。
【００４５】
本発明の他の実施態様は、Ｒ９が、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｘＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−８アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−４アルキル−ＣＨ（ＣＨ２−ＮＲ１０Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）ｘＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−４アルキル−ＣＨ−（ＣＨ２−ＮＲ１０Ｒ１１）２及び−Ｃ１−６アルキル−ＣＨ−（ＣＨ２−ＮＲ１０Ｒ１１）２からなる群から選択される、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物である。特に、Ｒ９は、−Ｃ１−８アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１及び−Ｃ１−６アルキル−ＣＨ−（ＣＨ２−ＮＲ１０Ｒ１１）２からなる群から選択される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１１は、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル及び−ＳＯ２−フェニルから選択され、特に−ＳＯ２ＣＨ３である。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１２は、−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ１−１５アルキルである。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１２は、１〜３個の−ＯＨ及びＲ１４で置換されている−Ｃ３−６アルキルである。
【００４６】
本発明の他の実施態様は、Ｒ９が、−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ２−１５アルキニル、−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ２−１５アルケニル、及び−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ１−１５アルキルからなる群から選択される、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物である。特に、Ｒ９は、−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキル、−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｘＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１２は、−ＯＨで一、二又は三置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ３−６アルキルである。
【００４７】
本発明の他の実施態様は、Ｒ９が、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１１ａ、−（ＣＨ２）ｘＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１１ａ及び−Ｃ１−８アルキル−Ｒ１１ａからなる群から選択される、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物である。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１２は、−ＯＨで一、二又は三置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ３−６アルキルである。
【００４８】
本発明の他の実施態様は、Ｒ１２が、−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ２−１５アルキニル、−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ２−１５アルケニル、及び−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ１−１５アルキルからなる群から選択される、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物である。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１２は、−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキル、−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｘＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施態様の一サブクラスにおいては、Ｒ１２は、１、２、３、４又は５個の−ＯＨで置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキルである。
【００４９】
本発明の他の実施態様は、Ｒ１２が、−ＯＨで一又は多置換されている−Ｃ２−１５アルキニル、−ＯＨで一又は多置換されている−Ｃ２−１５アルケニル、及び−ＯＨで一又は多置換されている−Ｃ１−１５アルキルからなる群から選択される、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物である。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１２は、−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキル、−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｘＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−ＯＨで一又は多置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施態様の一サブクラスにおいては、Ｒ１２は、１、２、３、４又は５個の−ＯＨで置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキルである。
【００５０】
本発明の他の実施態様は、Ｒ１３が−Ｈである、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物である。
【００５１】
本発明の他の実施態様は、Ｒ１４が、
【００５２】
【化１２】
2010513485.tif 000014
【００５３】
からなる群から選択される、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物である。
【００５４】
本発明の他の実施態様は、更に（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オンを除く、式Ｉ、Ｉａ又はＩｃの化合物である。
【００５５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの範囲内の化合物には、
【００５６】
【化１３】
2010513485.tif 000015
【００５７】
１）Ｎ−（５−［４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）フェニル］−２−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ペンチル）メタンスルホンアミド；
【００５８】
【化１４】
2010513485.tif 000016
【００５９】
２）（３Ｒ，４Ｓ）−１，４−ビス｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン；
【００６０】
【化１５】
2010513485.tif 000017
【００６１】
３）（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］−フェニル｝アゼチジン−２−オン；
【００６２】
【化１６】
2010513485.tif 000018
【００６３】
４）（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，４−ビス［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オン；
【００６４】
【化１７】
2010513485.tif 000019
【００６５】
５）（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，４−ビス［４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］アゼチジン−２−オン；
【００６６】
【化１８】
2010513485.tif 000020
【００６７】
６）（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−１−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル］−３−［（３Ｓ−）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン；
【００６８】
【化１９】
2010513485.tif 000021
【００６９】
７）（３Ｒ，４Ｓ）−１−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン；
【００７０】
【化２０】
2010513485.tif 000022
【００７１】
８）（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−プロピルフェニル）アゼチジン−２−オン；
【００７２】
【化２１】
2010513485.tif 000023
【００７３】
９）（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［４−（メチルスルホニル）ブチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
【００７４】
【化２２】
2010513485.tif 000024
【００７５】
１０）（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［６−（メチルスルホニル）ヘキシル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
【００７６】
【化２３】
2010513485.tif 000025
【００７７】
１１）メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−［４−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニル｝−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブトキシ］−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート；及び
【００７８】
【化２４】
2010513485.tif 000026
【００７９】
１２）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−［４−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニル｝−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブトキシ］−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
本発明の他の態様には、以下のコレステロール吸収阻害剤化合物：
【００８１】
【化２５】
2010513485.tif 000027
【００８２】
１）Ｎ−［４−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）ブタ−３−イン−１−イル］メタンスルホンアミド；
【００８３】
【化２６】
2010513485.tif 000028
【００８４】
２）Ｎ−［５−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）ペンタ−４−イン−１−イル］メタンスルホンアミド；
【００８５】
【化２７】
2010513485.tif 000029
【００８６】
３）Ｎ−［４−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）ブチル］メタンスルホンアミド；
【００８７】
【化２８】
2010513485.tif 000030
【００８８】
４）Ｎ−［５−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）ペンチル］メタンスルホンアミド；
【００８９】
【化２９】
2010513485.tif 000031
【００９０】
５）Ｎ−［６−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）ヘキシル］メタンスルホンアミド；
【００９１】
【化３０】
2010513485.tif 000032
【００９２】
６）Ｎ−［４−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−［４−（７−ヒドロキシヘプチル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）ブチル］メタンスルホンアミド；
【００９３】
【化３１】
2010513485.tif 000033
【００９４】
７）Ｎ−［４−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）フェニル］ブタ−３−イン−１−イル｝メタンスルホンアミド；
【００９５】
【化３２】
2010513485.tif 000034
【００９６】
８）Ｎ−［５−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）フェニル］ペンタ−４−イン−１−イル｝メタンスルホンアミド；
【００９７】
【化３３】
2010513485.tif 000035
【００９８】
９）Ｎ−｛６−［４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）フェニル］ヘキサ−５−イン−１−イル｝メタンスルホンアミド；
【００９９】
【化３４】
2010513485.tif 000036
【０１００】
１０）Ｎ−｛５−［４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）フェニル］ペンチル｝メタンスルホンアミド；
【０１０１】
【化３５】
2010513485.tif 000037
【０１０２】
１１）Ｎ−｛６−［４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）フェニル］ヘキシル｝メタンスルホンアミド；
【０１０３】
【化３６】
2010513485.tif 000038
【０１０４】
１２）Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミド；
【０１０５】
【化３７】
2010513485.tif 000039
【０１０６】
１３）Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［４，５−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミド；
【０１０７】
【化３８】
2010513485.tif 000040
【０１０８】
１４）Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［２，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミド；
【０１０９】
【化３９】
2010513485.tif 000041
【０１１０】
１５）Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［５，６−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミド；及び
【０１１１】
【化４０】
2010513485.tif 000042
【０１１２】
１６）Ｎ−｛３−［４−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−４−｛４−［１，２，５，６−テトラヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］フェニル｝アゼチジン−１−イル）フェニル］プロピル｝メタンスルホンアミド；並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１１３】
下記化合物：
Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミド；（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オン、並びに薬学的に許容されるそれらの塩；並びに前記化合物の１つと薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物も存在する。
【０１１４】
式Ｉ、Ｉａ及びＩｂにおける各変数（すなわち、Ａｒ１、Ｒ、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１２等）についての前述した各実施態様、クラス又はサブクラスは、１種以上の他の変数について前述した１種以上の実施態様、クラス又はサブクラスと組み合わせてもよく、このような全ての亜種の組み合わせは本発明の範囲内に含まれる。例えば、前記変数について前述した１種以上の実施態様、クラス又はサブクラスは、式Ｉｃの実施態様（すなわち、ｒが０であり、ｍが０である式Ｉの化合物）と組み合わせてもよい。更なる具体例は、Ａｒ１が置換されていないか、一又は二置換フェニルであり、Ｒが−ＯＲ６であり、Ｒ１２が１、２、３、４又は５個の−ＯＨで置換され、場合によりＲ１４で置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキルである、式Ｉａの化合物からなる亜種である。このような全ての亜種の組み合わせは本発明の範囲内に含まれるが、これらの具体例に限定されない。
【０１１５】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する、分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の具体例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、ｎ−ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、及びイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔブチル（ｔ−Ｂｕ）、１−メチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、イソペンチル、イソヘキシル等の異性体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
本明細書で定義される特定のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、「−ＯＨで一又は多置換されて」いてもよく、１個以上のヒドロキシル置換基がアルキル基上にあり、アルキル基中の置換のために利用できるそれぞれの炭素原子は独立して置換されていないか、又はヒドロキシルで一置換されていてもよく、少なくとも１個の炭素原子がヒドロキシルで置換されていることを意味する。これは、全ての利用可能な炭素原子がヒドロキシルで一置換されており、利用できる炭素原子のいくつかがヒドロキシルで一置換されているアルキル基を含む。
【０１１７】
本明細書で用いられる場合、「アリール」は、フェニル（Ｐｈ）、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル又はインダニルを意味する。フェニルが好ましい。
【０１１８】
ヒドロキシル保護基は、本発明の範囲内の最終生成物を製造するための合成方法の間の中間体において用いることができる。例えば、Ｒ１２及びＲ１３におけるような、ヒドロキシル基のための適切な保護基（本明細書において「ＰＧ」として示される）には、例えば、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、パラ−メトキシベンジル、ベンジリジン、ジメチルアセタール及びメトキシメチルのようなヒドロキシル保護基として有用であると知られているものが含まれるが、これらに限定されない。このような保護基の選択的な付加及び除去に必要な条件はＧｒｅｅｎｅ，Ｔ，ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９等の標準テキストに見出される。
【０１１９】
式Ｉの化合物は１個以上の不斉中心を有し、それ故ラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、鏡像異性体混合物、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。式Ｉで表わされる化合物のこのような全ての異性体形態は、本発明の範囲内に含まれる。更に、本発明の化合物の結晶形態のいくつかが多形として存在し得、本発明に含まれることが意図される。更に、本発明の化合物いくつかは、水又は有機溶媒により溶媒和物を形成することができる。このような水和物及び溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。本明細書に開示される化合物のいくつかは、オレフィン性二重結合を含む。本発明は、Ｅ及びＺ幾何異性体のいずれをも含む。
【０１２０】
コレステロール吸収阻害剤としての活性のため、本発明の化合物は、新規なコレステロール吸収阻害剤を特定するために設計されたスクリーニングアッセイにおいて用いることができる。例えば、イオウが「放射性」の−３５Ｓ−で置換された、特に放射性イオウ同位元素がＲ９部分に組み込まれた式Ｉの化合物の放射性同位元素はこのようなアッセイにおいて特に有用である。式Ｉの化合物の全てのこのような放射性同位元素は本発明の範囲内に含まれる。
【０１２１】
「式Ｉ」、「式Ｉａ」及び「式Ｉｂ」の化合物としての本発明の化合物への言及は、このような塩及びエステルが可能である場合の薬学的に許容される塩及びエステルを含むこれらの構造式のそれぞれの範囲内の化合物を含むことが意図される。本明細書において、「薬学的に許容される塩」なる用語は、一般的に、フリーの酸を適当な有機又は無機の塩基と反応させることによって調製される、本発明において用いられる化合物の無毒の塩を意味し、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムのようなカチオンから製造されるもの、並びにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２−ペンタミン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのようなアミンから製造される塩を意味する。
【０１２２】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む、薬学的許容される無毒の酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特定の好ましい酸は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【０１２３】
また、本発明の化合物中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、−Ｃ１−４アルキル、フェニルで置換された−Ｃ１−４アルキル、アセチルアミノ及びピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、又はＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル、Ｏ−ジメチルアミノ及びＯ−アミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを用いることができる。プロドラッグ又は徐放性製剤用途のために、化合物の溶解性又は加水分解特性を修飾するための当該技術分野において公知のエステル及びアシル基が本発明の範囲内に含まれる。
【０１２４】
「患者」なる用語には、病状の予防又は治療のための本発明の活性成分を用いる哺乳類、特にヒトが含まれる。患者への薬剤の投与には、自己投与及び他人による患者への薬剤の投与の両方が含まれる。患者は、存在する疾患又は病状の治療を必要とするかもしれず、又はコレステロールの吸収阻害によって影響される疾患及び病状を予防又は危険性を減少するための所望の予防的治療を必要とするかもしれない。
【０１２５】
「治療に有効な量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって見出された、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する薬物の量を意味することが意図される。「予防に有効な量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって、組織、系、動物又はヒト中で予防されることが求められる生物学的又は医学的症状の発現の危険性を予防又は減少する薬物の量を意味することが意図される。特に、患者が受ける投与量は、ＬＤＬコレステロールの量の所望の低下を達成するように選択することができる。患者が受ける投与量は、また、目標とするＬＤＬレベルに到達するためにゆっくりと時間をかけて滴定することもできる。本発明の化合物を用いる投薬計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性及び病状；治療される病状の重症度；投与すべく選択された化合物の有効性；投与経路；及び患者の腎臓及び肝臓の機能を含む種々の因子に従って選択される。これらの因子の考慮は、病状の進行の予防、対抗又は停止するのに必要な、治療に有効又は予防に有効な投与量を決定する目的のために、熟練した臨床医の範囲内にある。
【０１２６】
本発明の化合物はコレステロール吸収阻害剤であり、単独で又は抗アテローム性動脈硬化症剤のような他の活性薬剤と、及び特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のようなコレステロール生合成阻害剤と組み合わせて用いる場合に、血漿コレステロールレベルを減少するのに有効であり、特に血漿ＬＤＬコレステロールレベルを減少するのに有用である。従って、本発明は、治療を必要とするヒトに式Ｉの化合物の治療に有効な量を投与することを含む、コレステロールの吸収を阻害し、高コレステロール血症を含む脂質障害を治療する方法を提供する。更に、アテローム性動脈硬化症の発現の危険にさらされているか、又はすでにアテローム硬化性疾患を患っている哺乳類に、式Ｉの化合物の予防又は治療に有効な量を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を予防し、又は発現の危険性を減少し、臨床症状がいったん出現した場合にアテローム硬化性疾患の進行を停止又は遅延する方法が提供される。
【０１２７】
アテローム性動脈硬化症には、医学の関連分野において開業している医師によって認識され理解されている血管疾患及び病状が含まれる。血管再生に続く再狭窄が含まれるアテローム硬化性心血管疾患、冠動脈性心疾患（冠状動脈疾患又は虚血性心疾患としても知られている）、多発硬化性認知症が含まれる脳血管性疾患及び勃起障害が含まれる末梢血管疾患は、全てアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、従って、「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム硬化性疾患」なる用語によって包含される。
【０１２８】
式Ｉの化合物は、冠動脈性心疾患事象、脳血管の症状及び／又は間欠性跛行の発現、又は可能性のある再発の危険性を予防又は減少するために投与してもよい。冠動脈性心疾患事象は、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち心発作）及び冠動脈血管再生術が含まれることを意味する。脳血管事象は、虚血性又は出血性脳卒中（脳血管性偶発症状としても知られる）及び一過性脳虚血発作が含まれることを意味する。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床症状である。本明細書で用いられるように、「アテローム硬化性疾患事象」なる用語は、冠動脈性心疾患事象、脳血管事象及び間欠性跛行を含むことを意味する。非致命的なアテローム硬化性疾患事象を既に１回以上経験した人は、このような症状の再発についての可能性が存在する人である。
【０１２９】
従って、本発明は、また、このような事象の危険にさらされている患者に、式Ｉの化合物の予防に有効な量を投与することを含む、アテローム硬化性疾患事象の、最初又はそれに続く発現の危険性を予防又は減少する方法を提供する。患者は、投与の時にアテローム硬化性疾患を患っていても患っていなくてもよく、又は発現の危険性にさらされていてもよい。
【０１３０】
本発明の療法により治療される人には、アテローム硬化性疾患の発現の危険にさらされている人、アテローム硬化性疾患事象を有する人が含まれる。標準的なアテローム硬化性疾患の危険因子は、医学の関連分野において開業している平均的な医師に公知である。このような公知の危険因子には、高血圧、喫煙、糖尿病、低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール及びアテローム硬化性心血管疾患の家族歴が含まれるが、これらに限定されない。アテローム硬化性疾患を発現する危険にさらされている人を特定するための公表されたガイドラインは、Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ），ＪＡＭＡ，２００１；２８５  ｐｐ．２４８６−２４９７に見出すことができる。前述の危険因子の１種以上を有するとして特定された人は、アテローム硬化性疾患の発現の危険にさらされていると考えられる人の群の中に含まれることを意味する。前述の危険因子の１種以上を有する事象、及び既にアテローム性動脈硬化症であるとして特定された人は、アテローム硬化性疾患事象の危険にさらされていると考えられる人の群の中に含まれることを意味する。
【０１３１】
式Ｉの化合物の経口投与量は、約０．１〜約３０ｍｇ／体重１ｋｇ／日であり、好ましくは約０．１〜約１５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。７０ｋｇの平均体重について、投与量レベルは、それ故、１日あたり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。しかし、投与量は、特定の化合物の効能を含む前述のような因子に依存して変化するであろう。本発明の活性薬剤は、例えば、１日に２〜４回のように、分けて投与することができるが、活性薬剤の毎日１回の投与が好ましい。具体例として、毎日の投与量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇから選択されるが、これらに限定されない。
【０１３２】
本発明の治療法において用いられる活性薬剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、顆粒剤、エリキシル、チンキ、懸濁剤、シロップ及びエマルジョンの経口用形態で投与することができる。経口製剤、特に錠剤のような固形の経口製剤が好ましい。
【０１３３】
式Ｉの化合物について、活性薬剤の投与は、任意の薬学的に許容される経路及び任意の薬学的に許容される剤形によってもよい。これには、通常の急速放出、時間制御放出及び遅延放出（例えば腸溶コーティング）の経口医薬投与形態の使用が含まれる。本発明において用いるのに適した追加の薬学的組成物は薬学の分野における当業者に公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡを参照されたい。
【０１３４】
本発明の方法においては、活性薬剤は、通常、意図した投与形態に関して適切に選択された適切な薬学的希釈剤、賦形剤又は担体（本明細書において集合的に「担体材料」と呼ばれる）と混合して、すなわち、従来の薬学的実務と一致して、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップ等で投与される。
【０１３５】
例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与については、活性薬剤成分は、乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、修飾糖、修飾デンプン、メチルセルロース及びその誘導体、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール及び他の還元及び非還元糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウムのような無毒の薬学的に許容される不活性の担体と混合することができる。液剤における経口投与については、薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水などのような無毒の薬学的に許容される不活性の担体と混合することができる。更に、所望又は必要である場合、適当なバインダー、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤及び着香料を混合物に組み入れることもできる。酸化防止剤のような安定剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸カルシウム、ヒドロキノン及び７−ヒドロキシクマリン、特に、ＢＨＡ、没食子酸プロピル及びそれらの組み合わせを、投与形態を安定化させるために加えることもできる。式Ｉの化合物を、シンバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と一緒に製剤化する場合、組成物において少なくとも１種の安定剤の使用が好ましい。他の適切な成分には、ゼラチン、甘味料、及びアラビアガム、トラガカントゴム又はアルギン酸のような天然ゴム及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。
【０１３６】
また、本発明は、式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体と混合することを含む、薬学的組成物の調製法を含む。式Ｉで表わされる化合物を薬学的に許容される担体と混合することにより製造された薬学的組成物も含む。
【０１３７】
１種以上の追加の活性薬剤を式Ｉの化合物と併用して投与することができ、そのため、本発明の実施態様は医薬の組み合わせを含む。薬剤の組み合わせは、式Ｉの化合物及び追加の活性薬剤を含む単一の投与製剤、並びに活性薬剤の同時又は連続投与を可能にする、別個の投与製剤中に各々の式Ｉの化合物及び追加の薬剤の投与を含む。追加の活性薬剤は、脂質修飾剤、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のようなコレステロール生合成阻害剤、又は他の薬理活性を有する薬剤、又は脂質修飾効果及び他の薬理活性を有する薬剤であってもよい。この目的のために有用なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の具体例には、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，３４２，７６７号参照）；シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号参照）；ジヒドロキシオープン酸型シンバスタチン、特にそのアンモニウム又はカルシウム塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（ＰＲＡＶＡＣＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号参照）；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号参照）；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号参照）；ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２６０，４４０号参照）；及びＮＫ−１０４とも呼ばれるピタバスタチン（ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９７／２３２００参照）が含まれるがこれらに限定されない、ラクトン化又はジヒドロキシオープン酸型スタチン及びそれらの薬学的に許容される塩及びエステルが含まれる。用いることのできる追加の活性薬剤の具体例には、１種以上のＦＬＡＰ阻害剤；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；米国特許再発行特許第３７７２１及び第５，８４６，９６６号等に開示されたエゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））のような追加のコレステロール吸収阻害剤；ＪＴＴ−７０５及びＣＰ５２９，４１４としても知られているトルセトラピブのようなコレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）；ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤及びＡＣＡＴ−１及び−２の二重阻害剤を含むアシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームのトリグリセリドトランスファタンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；ナイアシン；アシピモックス及びアシフランのようなナイアシン受容体アゴニスト及びナイアシン受容体部分アゴニスト；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリンのような血小板凝集阻害剤；ピオグリタゾン及びロシグリタゾンのような一般にグリタゾンと呼ばれる化合物及びチアゾリジンジオンとして知られる構造的クラスに含まれる化合物、並びにチアゾリジンジオン構造的クラスに入らないＰＰＡＲγアゴニストを含むヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；微粉化フェノビブレート及びゲムフィブロジルを含むクロフィブレート、フェノフィブレートのようなＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）及びＨＣｌ塩のような薬学的に許容されるその塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）；葉酸又はナトリウム塩及びメチルグルカミン塩のような薬学的に許容されるその塩又はエステル；ビタミンＣ及びＥ及びβカロテンのような抗酸化ビタミン類；β遮断薬；ロサルタンのようなアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；エナラプリル及びカプトプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピン及びジルチアザムのようなカルシウムチャンネル遮断薬；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強する薬剤；阻害剤及びアゴニストの両方を含むＦＸＲリガンド；及び、ＬＸＲα及びＬＸＲβのような全てのサブタイプの受容体両方を含むＬＸＲリガンド；アレンドロン酸ナトリウムのようなビスホスフォネート化合物；及びエトリコキシブ及びセレコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３８】
式Ｉの化合物の治療又は予防に有効な量は、コレステロールの吸収を阻害するのに有用な医薬の調製のため、及びコレステロールの吸収阻害によって影響する疾患及び病状の治療及び危険性を減少し、例えば、脂質障害の治療、アテローム硬化性疾患の発現の危険性の予防や減少、臨床症状を有するアテローム性動脈硬化症の進行を停止又は遅延し、及びアテローム硬化性疾患事象の最初又はその後の発生の危険性の予防又は減少のために用いることができる。例えば、薬物は、約５ｍｇ〜約１００ｍｇの式Ｉの化合物を含む。式Ｉの化合物を含む薬物は、例えば前述したような１種以上の追加の活性薬剤を用いて調製してもよい。
【０１３９】
化合物は、例えば、ラット又はマウスを用いたアッセイにおいて、コレステロール吸収活性について試験をすることができ、好ましくはここに記載したラットアッセイにおいて試験する。本発明の代表的な化合物について、後述する、ラットにおけるコレステロール吸収アッセイを用いて、コレステロール吸収の阻害を検出した。このアッセイは、ラットにおけるコレステロール吸収を阻害する能力について、試験化合物をエゼチミブと比較することを含む。エゼチミブ及び本発明の試験化合物は、いずれも、試験を行った最も高い濃度において、コレステロール吸収を７５％を超えて阻害した。好ましい化合物は、コレステロール吸収を９０％を超えて阻害した。試験化合物は１０ｍｇ／ｋｇ未満のＩＤ５０を有していた。好ましい化合物は、１ｍｇ／ｋｇ未満のＩＤ５０を有していた。
【０１４０】
ラットにおけるコレステロール吸収アッセイ：
５週齢のオスのＣＤラット（ｎ＝５／群）に、試験化合物あり又は試験化合物なし、又はエゼチミブ（０．０００３〜１ｍｇ／ｋｇ）を、０．２５％メチルセルロース溶液０．５ｍＬを用いて経口的に投与した。０．５〜１６時間後、全てのラットに、ラットあたり５μＣｉ［３Ｈ］コレステロールを含むＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤ（登録商標）０．５ｍＬを経口的に投与した。５時間後、動物を安楽死させ、肝臓及び血液を集めた。肝臓及び血漿中のコレステロール値を定量し、コレステロール吸収阻害の割合を計算した。
【０１４１】
下記に記載するように、マウスアッセイを用いてコレステロール吸収活性についても化合物を試験した。マウスにおけるコレステロール吸収アッセイ：１０〜１４週齢のＣ５７ＢＬ／６のオスマウス（ｎ＝６／グループ）に、試験化合物あり又はなし、又はエゼチミブ（０．１２〜１０ｍｇ／ｋｇ）を、０．２５％メチルセルロース溶液０．２ｍＬを用いて経口的に投与した。３０分後、全てのマウスに、マウスあたり２μＣｉ［３Ｈ］コレステロールを含むＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤ（登録商標）０．２ｍＬを経口的に投与した。５時間後、動物を安楽死させ、肝臓及び血液を集めた。肝臓及び血漿中のコレステロール値を定量し、コレステロール吸収阻害の割合を計算した。
【０１４２】
本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な原料を用いて、以下の手段及び実施例に従って調製することができ、以下の特定の実施例によって更に例示される。更に、本発明に開示された手段を用いて、当業者は本明細書に請求された本発明の更なる化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例に例示された化合物は、本発明として考えられる唯一の種類を形成するとは解釈されない。実施例は、本発明の化合物の調製について更に詳細に説明する。当業者は、これらの化合物を調製するために、以下の調製方法の条件及び工程の公知の変形を用いることができることを容易に理解するだろう。
【０１４３】
本発明の化合物の調製において、種々のクロマトグラフィー技術を用いることができる。これらの技術には、順相、逆相及びキラル相を含む高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー、分取用薄層クロマトグラフィー（分取用ＴＬＣ）：シリカゲル又は逆相シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー及びラジカルクロマトグラフィーが含まれるが、これらに限定されない。全ての温度は特に示さない限り摂氏である。
【０１４４】
【化４１】
2010513485.tif 000043
【０１４５】
以下の一般的なスキームは、本発明の化合物の合成方法を示す。全ての置換基及び変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１、ｖ、ｗ等）は、特に示さない限り式Ｉにおいて前述した通りである。
【０１４６】
スキームＩにおいては、Ｉ−１を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の適切なパラジウム触媒及びヨウ化銅（Ｉ）の存在下にタイプＩ−２の末端アルキンと処理する。反応は、通常、ＤＭＦ等の不活性有機溶媒中で、室温〜１００℃の間の温度で６〜４８時間実施し、生成物は構造式Ｉ−３の内部アルキンである。アルキンＩ−２は、Ｉ−１との反応により放射標識された対応する付加物を与えるために、３５Ｓ等の放射性原子を含んでいてもよい。Ｉ−３のＩ−４への変換は、Ｒ９位における三重結合の水素添加、次いで、メタノール中でのグアニジン及びトリエチルアミンとの処理により、フェノール性アセテートを選択的に除去し、次いで、ジクロロメタン溶媒中、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンの存在下に、フェノールをビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノピリジンと処理することによりトリフレートＩ−４に変換することにより実施することができる。アルキニル−Ｒ１２ａ基の導入は、ヒドロキシ保護又は非保護アルキニル−Ｒ１２ａ基誘導体Ｉ−５のいずれかを用いてトリフレートＩ−４のパラジウム補助カップリングにより実施される。ヒドロキシル保護基（ＰＧ）の具体例には、例えば、初期又は後の化学反応と適合性のあるベンジル、アセテート、アセタール又は他の適切な酸素保護基又はそれらの組み合わせが含まれる。具体例として、Ｒ１２ａ基には、−Ｃ１−６アルキル−ＯＢｎ及び
【０１４７】
【化４２】
2010513485.tif 000044
【０１４８】
が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４９】
この方法においては、Ｉ−４を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の適切なパラジウム触媒及びヨウ化銅（Ｉ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム等の開始剤の存在下に、タイプＩ−５のアルキニル−Ｒ１２ａ基と処理する。反応は、通常、ＤＭＦ等の不活性有機溶媒中で、５０℃で１〜５時間実施し、生成物は構造Ｉ−６のアルキニル−Ｒ１２ａを有する。三重結合の水素化は、水素雰囲気下、酢酸エチル等の溶媒中で１０％パラジウムカーボンを用いた処理により、１５〜２４時間以上の反応でＲ１２ａ中に含まれる任意のベンジル保護基の除去と一緒に起こり、Ｉ−７を形成する。任意の残りのヒドロキシル保護基の加水分解又は切断は同時に起こってもよく、又は非ベンジル保護基は水素化工程の前に除去することができる。例えば、Ｒ１２ａ中に含まれるアセタールとして保護されたジオールは、水性の酸を用いた処理により除去することができる。Ｒ１２ａが１個以上のアセテート基を含む場合、５０℃に加熱したメタノール中でシアン化カリウムを用いて１〜２時間脱保護し、フリーのヒドロキシル基を得る。
【０１５０】
【化４３】
2010513485.tif 000045
【０１５１】
最終生成物Ｉ−１２中に２−ヒドロキシフェニル基を有する化合物の調製をスキームＩＩに要約する。ビス（ベンジルオキシ）中間体Ｉ−８をテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の適切なパラジウム触媒、及びヨウ化銅（Ｉ）の存在下、タイプＩ−２の末端アルキンと処理することができる。反応は通常、ＤＭＦ等の不活性有機溶媒中で、室温〜１００℃の温度で６〜４８時間実施し、生成物は構造式Ｉ−９の内部アルキレンである。アルキンＩ−２は、Ｉ−８との反応により対応する放射標識された付加物を与えるために、３５Ｓ等の放射性原子を含んでいてもよい。Ｉ−９のＩ−１０への変換は、２位に存在しないベンジルエーテルの選択的加水分解に付随する三重結合の水素化、次いで、ジクロロメタン溶媒中、ピリジンの存在下にトリフリック無水物（無水トリフルオロメタンスルホン酸）との処理による得られたフェノールのトリフレートＩ−１０への変換により実施することができる。残りの工程は、スキームＩにおいて記載したように実施することができる。
【０１５２】
【化４４】
2010513485.tif 000046
【０１５３】
スキームＩＩＩに示すように、フェニル環へのトリヒドロキシルアルキル基の直接導入は、ｎ＝０であるＩ−１４等のアルケニルスタンニル中間体を用いた、トリフレートＩ−１３等の中間体のパラジウム補助カップリングによって実施することができる。反応は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２又はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等のパラジウム触媒の存在下、ＤＭＦ又はトルエン等の不活性有機溶媒中で、１〜２４時間加熱しながら実施することができ、生成物Ｉ−１５（ｎ＝０）を得る。このアルケニルフェニル中間体のジヒドロキシル化は、適切な溶媒中で、トリエチルアミン等の塩基の存在下、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド再酸化剤とＯｓＯ４（触媒）等の標準的条件を用いて実施することができる。存在する場合、例えばベンジル保護基等の任意の保護基の除去は、酢酸エチル等の溶媒中、水素雰囲気下で１０％パラジウムカーボンを用いた１５〜２４時間の処理により実施することができ、式Ｉ−１６（ｎ＝０）の化合物を得る。また、中間体がアセテート等の保護基を含む場合、フリーのヒドロキシル基を得るための脱保護は、前述したようにＭｅＯＨ中のＫＣＮを用いて実施することができる。フェニル環（ｎ＝１）への１−炭素リンカーを有する式Ｉ−１５及びＩ−１６の生成物は、ｎ＝１であるアルケニルスタンニル中間体Ｉ−１４を用いて、この反応順序に従い、同様に調製することができる。
【０１５４】
【化４５】
2010513485.tif 000047
【０１５５】
スキームＩＶに示すように、機能化された窒素基への２−炭素リンカーを含む化合物は、アルケニル中間体Ｉ−１７を、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）と処理し、アルキルボレートエステルを形成することによって得ることができ、これはヨウ化物Ｉ−１８を用いたパラジウム触媒相互カップリングにより、２−炭素結合された窒素機能化基を有するＩ−１９を得る。中間体Ｉ−１９を脱保護し、次いで、本明細書に開示され、スルホンアミド形成、カルボキサミド形成等のために当業界で公知である手段を用いて機能化された窒素中間体に変換することができる。次いで、スキームＩ、ＩＩ及びＩＩＩにおいて前述したのと同様の手段を用いて、後の中間体を本発明の化合物に変換する。
【０１５６】
【化４６】
2010513485.tif 000048
【０１５７】
スキームＶに示すように、関連する様式において、１個の炭素リンカーを含む化合物は、ヨウ化中間体Ｉ−１８を、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳ−ＣＮ）等のアリールシアン化試薬及びパラジウム触媒と処理することにより、アリールシアン中間体を得ることによって得ることができる。このシアノ−中間体を、ラネーニッケル触媒の存在下に水素化し、１個の炭素結合窒素基を有する所望のアミノメチル中間体Ｉ−１９を得ることができる。次いで、この中間体を、本明細書に開示され、スルホンアミド形成、カルボキサミド形成等のために当業界で公知である手段を用いて、機能化された窒素中間体に変換することができる。式Ｉ−１９で表わされる化合物の更なる操作は、式Ｉで表わされる化合物を製造するためのスキームＩ〜ＩＩＩに開示された方法と同様の順序によって実施することができる。
【０１５８】
【化４７】
2010513485.tif 000049
【０１５９】
以下の実施例は本発明を説明するために提供され、いかなる状況においても本発明の範囲を限定するとして解釈されない。以下の合成実施例において、前の工程からの中間体への言及は、特に示さない限り、同じ実施例においては前の工程において製造された中間体化合物を意味する。以下の意味は、特定の繰り返し用いられる中間体についての実施例において用いられる。
【０１６０】
Ｎ−プロパ−２−イン−１−イルメタンスルホンアミド（ｉ−１）の調製：
【０１６１】
【化４８】
2010513485.tif 000050
【０１６２】
０℃で、塩化メタンスルホニル（１．４０ｍＬ，１８．１ミリモル）を、プロパルギルアミン（１．００ｇ，１８．１ミリモル）及びジメチルアミノピリジン（４４．０ｍｇ，０．３６ミリモル）の、ピリジン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。約１５時間熟成させた後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下に濃縮し、標題の化合物ｉ−１を得た。静置して粗ｉ−１を結晶化し、これを更に精製することなく用いた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０１６３】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロパ−２−イン−１−イルメタンスルホンアミド（ｉ−２）の調製：
【０１６４】
【化４９】
2010513485.tif 000051
【０１６５】
室温で、塩化メタンスルホニル（１．１２ｍＬ，１４．５ミリモル）を、Ｎ−メチルプロパルギルアミン（１．２２ｍＬ，１４．５ミリモル）及びジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ，０．３０ミリモル）のピリジン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。約１５時間熟成させた後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物（ｉ−２）を得、これを更に精製することなく用いた。
【０１６６】
Ｎ−プロパ−２−イン−１−イルアセトアミド（ｉ−３）の調製：
【０１６７】
【化５０】
2010513485.tif 000052
【０１６８】
０℃で、塩化アセチル（０．５２ｍＬ，７．３ミリモル）を、プロパルギルアミン（０．５ｍＬ，７．３ミリモル）及びジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ，０．１４ミリモル）のピリジン（２．５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、得られた混合物を室温まで加温した。約１５時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物（ｉ−３）を得、これを更に精製することなく用いた。
【０１６９】
Ｎ−プロパ−２−イン−１−イルベンゼンスルホンアミド（ｉ−４）の調製：
【０１７０】
【化５１】
2010513485.tif 000053
【０１７１】
室温で、塩化ベンゼンスルホニル（１．１６ｍＬ，９．１ミリモル）を、プロパルギルアミン（０．６２ｍＬ，９．１ミリモル）及びジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ，０．１８ミリモル）のピリジン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、約１５時間室温で熟成させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物（ｉ−４）を得、これを更に精製することなく用いた。
【０１７２】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−プロパ−２−イン−１−イル尿素（ｉ−５）の調製：
【０１７３】
【化５２】
2010513485.tif 000054
【０１７４】
室温で、塩化ジメチルカルバミル（０．８４ｍＬ，９．１ミリモル）を、プロパルギルアミン（０．６２ｍＬ，９．１ミリモル）及びジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ，０．１８ミリモル）のピリジン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。得られた懸濁液を、室温で約１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物（ｉ−５）を得、これを更に精製することなく用いた。
【０１７５】
５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアセテート（ｉ−６）の調製：
【０１７６】
【化５３】
2010513485.tif 000055
【０１７７】
窒素雰囲気下、乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに、０．５Ｍの臭化エチニルマグネシウムのＴＨＦ（１１５ｍＬ、５７．７ミリモル）溶液を入れた。得られた溶液を氷浴中で０℃に冷却した。冷却した溶液に、５０ｍＬの２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（５ｇ，３８．４４ミリモル）の無水ＴＨＦ中の溶液をゆっくりと加えた。氷浴を取り除き、得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を除去し、粗中間体を得た。
【０１７８】
粗中間体を窒素雰囲気下にＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、注射器により、無水酢酸（４．３４ｍＬ、４６ミリモル）及びＴＥＡ（６．４ｍＬ、４６ミリモル）を同時に加えた。反応混合物にＤＭＡＰ（０．５６ｇ，４．６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えることにより反応を停止した。反応混合物を分液ロートに移し、有機層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液、水（５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を除去して、標題の化合物（ｉ−６）を得、これを更に精製することなく用いた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．６，２Ｈ）４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０１７９】
化合物（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ヨードフェニル）アゼチジン−２−オン（ｉ−７）及び（ｉ−７ａ）を、Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ｄ．Ｓ．；Ｃａｐｌｅｎ，Ｍ．Ａ．；Ｄｏｍａｌｓｋｉ，Ｍ．Ｓ．；Ｂｒｏｗｎｅ，Ｍ．Ｅ．；Ｄａｖｉｓ，Ｈ．Ｒ．Ｊｒ．；Ｃｌａｄｅｒ，Ｊ．Ｗ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００２），１２，３１１に従って調製した。化合物ｉ−８は、保護基がアセチルであるｉ−７のジヒドロキシ保護類似体である。
【０１８０】
【化５４】
2010513485.tif 000056
【０１８１】
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルアセテート（ｉ−８）の調製：
【０１８２】
【化５５】
2010513485.tif 000057
【０１８３】
窒素雰囲気下、（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］プロピルアセテート（１−７ａ）（２ｇ，３．５８ミリモル）（Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ｄ．Ｓ．；Ｃａｐｌｅｎ，Ｍ．Ａ．；Ｄｏｍａｌｓｋｉ，Ｍ．Ｓ．；Ｂｒｏｗｎｅ，Ｍ．Ｅ．；Ｄａｖｉｓ，Ｈ．Ｒ．Ｊｒ．；Ｃｌａｄｅｒ，Ｊ．Ｗ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００２），１２，３１１に従って調製）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の溶液に、無水酢酸（０．４ｍＬ，４．３０ミリモル）、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ，５．３８ミリモル）及びＤＭＡＰを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（シリカカラム）により、段階的な勾配溶出液（溶出液として０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、標題の化合物（ｉ−８）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ−ＯＡｃ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）７．３８−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，３Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝２．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０１８４】
実施例に記載されている追加の中間体：
【０１８５】
【化５６】
2010513485.tif 000058
【０１８６】
［（ヘキサ−５−イン−１−イルオキシ）メチル］ベンゼン又はベンジルヘキサ−５−イン−１−イルエーテル（ｉ−１１）の調製
【０１８７】
【化５７】
2010513485.tif 000059
【０１８８】
窒素雰囲気下、５−ヘキシン−１−オール（１．１７ｇ，１１．８８ミリモル）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＩ（０．８７ｇ，２．３８ミリモル）、次いで油中の６０％ＮａＨ分散物（０．５５ｇ，１４．２６ミリモル）を０．５時間かけて一部ずつ加えた。反応混合物を０．５時間撹拌し、臭化ベンジル（２．４４ｇ、１４．２６ミリモル）を注射器により加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えることにより反応を停止した。反応混合物を分液ロートに移し、エーテルで抽出した（３×７５ｍＬ）。一緒にした有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（シリカカラム）により、段階的な勾配溶出液（溶出液として０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、標題の化合物（ｉ−１１）を得た。
【０１８９】
（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（ｉ−１２）を、Ｖａｃｃａｒｏ，Ｗ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．６（１９９８），１４２９−１４３７に記載された方法を用いて、２，４−ビスベンジルオキシアセトアルデヒド及び４−ヨードアニリンから調製した。
【０１９０】
【化５８】
2010513485.tif 000060
【０１９１】
４−（メチルスルホニル）ブタ−１−インの調製
【０１９２】
【化５９】
2010513485.tif 000061
【０１９３】
３−ブテン−１−オール（１０００ｍｇ；１４．２７ミリモル）及び塩化メタンスルホニル（１．６３ｇ，１４．２７ミリモル）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中の溶液を浴中で０℃に冷却し、この溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（２．０９ｍＬ，１４．９８ミリモル）を約５分かけて１滴ずつ加えた。得られた反応混合物を０℃で０．５時間激しく撹拌し、次いで、室温で撹拌を更に０．５時間続けた。減圧下、ロータリーエバポレータで揮発性成分を除去し、残った残渣をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）及び１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で分配した。一緒にしたエーテル抽出物を無水硫酸マグネシウム粉末で乾燥し、ろ過し、得られたろ液を減圧下に濃縮し、ブタ−３−イン−１−イルメタンスルホネートエステルである淡黄色の流動性液体が残った。
【０１９４】
粗製のブタ−３−イン−１−イルメタンスルホネート（０．５ｇ，３．３７ミリモル）のエタノール（７．５ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（２４８ｍｇ，３．５４ミリモル）の粉末を約５分かけて少しずつ加え、得られた混合物を、不活性雰囲気中、室温で１２時間撹拌した。数滴の蒸留水を加え、曇った溶液を溶解し、淡い黄色の均一な溶液を得た。０℃で、３０％過酸化水素水溶液（３ｍＬ）、酢酸（５ｍＬ）及び３滴の濃硫酸から過酢酸溶液を作製した。この過酸溶液の一部（３ｍＬ）をエタノール溶液に慎重に加え、反応混合物を室温で８時間撹拌し、次いで、ロータリーエバポレータで濃縮し、得られた油状の残渣をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）及び水で分配した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を、酸を中和するために（ｐＨ試験紙で試験）、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、過剰の酸化物を除去するために飽和亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した（ヨウ化デンプン試験紙が陰性になるまで）。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム粉末で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残留した油状物質を分取用ｔｌｃプレート（ジクロロメタン：メタノール（９７：３ｖ／ｖ）で溶出）で精製し、生成物４−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン（１３９．２ｍｇ）を流動性液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝７，２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９５】
【化６０】
2010513485.tif 000062
【０１９６】
種々の鎖長の前述したものに関連する中間体を、前述した方法を用いて適切な出発原料から調製することができる。
【０１９７】
実施例１
Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミド
工程Ａ：４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルアセテート（Ｒ１０が−Ｈであるｉ−９）の調製
【０１９８】
【化６１】
2010513485.tif 000063
【０１９９】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．２７ｇ，１．６８ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（６３２ｍｇ，３．３２ミリモル）を、ｉ−８（１０．０ｇ，１６．６ミリモル）及びｉ−１（３．３４ｇ，２５．０ミリモル）のトリエチルアミン（１６．２ｍＬ，１１６．３４ミリモル）及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を窒素で飽和し、室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を、４００ｍＬのＥｔＯＡｃ及び２５０ｍＬの水に分配した。有機層を水（１５０ｍＬ）、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下に濃縮した。段階的な勾配溶出液（溶出液として０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたＭＰＬＣ（シリカカラム）により粗残渣を精製し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６２９（Ｍ＋Ｎａ）＋，５４７（Ｍ−ＯＡｃ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｔ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，４Ｈ）。
【０２００】
工程Ｂ：４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルアセテート（Ｒ１０が−Ｈであるｉ−１０ａ）の調製
【０２０１】
【化６２】
2010513485.tif 000064
【０２０２】
工程Ａ由来の中間体（８．５ｇ，１４ミリモル）及び１０％パラジウム活性炭（２．２ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の混合物を大気圧下で水素化した。１５時間後、反応混合物をＭｇＳＯ４及びろ過助剤でろ過し、ろ過した触媒をＥｔＯＡｃで数回洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮し、標題の化合物を得、これを更に精製することなく用いた。ｍ／ｚ（ＥＳ）６６３（Ｍ＋Ｎａ）＋，５５１（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０２０３】
工程Ｃ：（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−２−オキソ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）−スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテート（Ｒ１０が−Ｈであるｉ−１０ｂ）の調製
【０２０４】
【化６３】
2010513485.tif 000065
【０２０５】
塩酸グアニジン（１．３４ｇ，１３．９３ミリモル）を、工程Ｂ由来の中間体（８．５ｇ，１３．９３ミリモル）及びトリエチルアミン（１．９５ｍＬ，１３．９３ミリモル）のメタノール（１５０ｍＬ）中の混合物に加えた。３時間後、減圧下に溶媒を除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）及び２ＮＨＣｌ水溶液に溶解した。混合物を分液ロートに移し、層を分離した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下に濃縮し、透明な油状物質を得た。
【０２０６】
粗中間体を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、この溶液に、（ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノピリジン（８．１４ｇ，１３．９３ミリモル）、トリエチルアミン（１．９５ｍＬ，１３．９３ミリモル）、ＤＭＡＰ（〜１００ｍｇ，触媒量）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で反応を停止し、有機層を分離した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。段階的な勾配溶出液（溶出液として０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたＭＰＬＣ（シリカカラム）により粗残渣を精製し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）７２３（Ｍ＋Ｎａ）＋，６４１（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０２０７】
工程Ｄ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］エチニル｝フェニル）−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製：
【０２０８】
【化６４】
2010513485.tif 000066
【０２０９】
オーブンで乾燥した２５０ｍＬのフラスコに、ＣｕＩ（３００ｍｇ，１．４４ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ，１．５８ｇ，４．２８ミリモル）を加えた。装填したフラスコを窒素雰囲気下にセットし、工程Ｃ由来の中間体の３０ｍＬの無水ＤＭＦ中の溶液（３．５ｇ，４．２８ミリモル）をフラスコに加えた。５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアセテート（ｉ−６）（１．７０ｇ，８．５６ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液を混合物に加えた。次いで、フラスコにコンデンサを装備し、混合物を排出し、窒素下に数回セットし、溶媒を脱気した。次いで、固体のＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．３２ｇ，３ミリモル）、次いで、ＴＥＡ（４．２ｍＬ，３０ミリモル）を反応物に加えた。反応混合物を７０℃に２時間加熱し、反応混合物は暗褐色になった。加熱浴から反応物を除去し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で分配した。有機層を水（１００ｍＬ）、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣を、段階的な勾配溶出液（溶出液として０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたＭＰＬＣ（シリカカラム）により精製し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６８９（Ｍ−ＯＡｃ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ａｐｐ  ｔ，６．３Ｈｚ，１Ｈ４．２０（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝７．６，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０２１０】
工程Ｅ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛２−［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］エチル｝フェニル）−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製：
【０２１１】
【化６５】
2010513485.tif 000067
【０２１２】
丸底フラスコに、１０％Ｐｄ−Ｃ（５００ｍｇ）及び３００ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃを入れた。ＥｔＯＡｃ（〜２ｍＬ）を加え、固体の触媒混合物を覆った。この混合物に、工程Ｄ由来の中間体（１．５ｇ，２．０ミリモル）のエタノール（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）中の溶液を加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下にセットし、１時間激しく撹拌した。触媒をろ過し、固体をエタノールで洗浄し、減圧下に溶媒を除去し、部分的に水素化された中間体を得た。反応工程を前述のように繰り返した。丸底フラスコに、１０％Ｐｄ−Ｃ（５００ｍｇ）及び３００ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃを入れた。ＥｔＯＡｃ（〜２ｍＬ）を加え、固体の触媒混合物を覆った。この混合物に、前記由来の中間体のエタノール（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）中の溶液を加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下にセットし、２時間激しく撹拌した。触媒をフィルター助剤及びＭｇＳＯ４でろ過し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮し、標題の化合物を得、これを更に精製することなく用いた。ｍ／ｚ（ＥＳ）６９２（Ｍ−ＯＡｃ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３１−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，３Ｈ），５．７２（ａｐｐ  ｔ，６．７Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝２．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ａｐｐ  ｑ，７．４Ｈｚ，４Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０２１３】
工程Ｆ：３−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニル｝−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピルアセテートの調製
【０２１４】
【化６６】
2010513485.tif 000068
【０２１５】
工程Ｅの中間体（１．５ｇ，２ミリモル）のＴＨＦ／水（１６ｍＬ／４ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に１００ｍＬのトルエンを加え、４０℃の温度の水浴を用いて減圧下に水を除去した。残渣を１００ｍＬのトルエンで２回処理し、次いで、水を共沸除去した。減圧下に溶媒を完全に除去した。粗生成物を、段階的な勾配溶出液（溶出液として５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたＭＰＬＣ（シリカカラム）により精製した。また、混合した画分を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出する分取用ＴＬＣにより更に精製した。精製した画分を一緒にし、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６５３（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０２１６】
工程Ｇ：Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミドの調製：
【０２１７】
【化６７】
2010513485.tif 000069
【０２１８】
工程Ｆ由来の中間体（１．０５ｇ，１．４７ミリモル）のメタノール（２．５ｍＬ）中の溶液に、シアン化カリウム（１００ｍｇ，１．５８ミリモル）を加え、得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を、メタノール／ジクロロメタン（１０／９０）で溶出する分取用ＴＬＣプレートにより精製し、標題の化合物を得た。この生成物を、段階的な勾配溶出液；（溶出液として５〜１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を用いたＭＰＬＣ（シリカカラム）により更に精製し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６１１（Ｍ−ＯＡｃ）＋  ａｎｄ  ６５１（Ｍ＋Ｎａ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２３４（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ａｐｐ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．１，６．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，４Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０２１９】
実施例２
Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミド
工程Ａ：トリメチル｛［２−（トリブチルスタンニル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝シランの調製
【０２２０】
【化６８】
2010513485.tif 000070
【０２２１】
トリメチルシリルプロピン（１ｇ，７．８０ミリモル）の無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の溶液に、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４ｍｇ，０．０６ミリモル）を加え、得られた溶液を窒素雰囲気下にセットし、氷／水浴を用いて０℃に冷却した。いったん、内部温度が０℃になったら、トリブチルスズ（３．１０ｍＬ，１１．７０ミリモル）を、シリンジを通して滴下して加え、得られた混合物を０℃で４５分間撹拌した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を、９９／１ヘキサン／トリエチルアミンで溶出するフラスコカラムにより精製し、標題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６０−１．４４（ｍ，８Ｈ），１．３９−１．１．３１（ｍ，８Ｈ），０．９９−０．９４（ｍ，２０Ｈ）。
【０２２２】
工程Ｂ：（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）ビニル］フェニル−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル｝プロピルアセテートの調製
【０２２３】
【化６９】
2010513485.tif 000071
【０２２４】
オーブンで乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、塩化リチウム（３５ｍｇ，０．８４ミリモル）を入れ、減圧下にセットし、塩から微量の水を除去した。１０分後、窒素雰囲気を導入し、次いで、パラジウムテトラキス（１６ｍｇ，０．０１４ミリモル）及び塩化銅（６９ｍｇ，０．７０５ミリモル）をフラスコに加えた。次いで、原料を窒素で３回パージすることにより脱気した。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）（１ｍＬ）、次いで、中間体（Ｒ１０が−Ｈであるｉ−１０ｂ）（１００ｍｇ，０．１４ミリモル）及び工程Ａ由来のスズ試薬（７１ｍｇ，０．１７ミリモル）を加えた。得られた混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで、冷却した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水（２×２ｍＬ）及び食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで、減圧下に濃縮した。７０％酢酸エチル／３０％ヘキサンで溶出する分取用プレートによる精製により、標題の化合物を得た。反応の間にＴＭＳ保護基は除去された。ｍ／ｚ（ＥＳ）６０９（Ｍ＋Ｈ）＋，５４９（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０２２５】
工程Ｃ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］フェニル−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル｝１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２２６】
【化７０】
2010513485.tif 000072
【０２２７】
工程Ｂ由来の中間体（３５ｍｇ，０．０５７ミリモル）の８：１アセトン／水（１ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１２ｍｇ，０．１１４ミリモル）、次いで、ＯｓＯ４（イソプロパノール中２．５％溶液，５０μＬ，０．００１ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）、次いで、水（３ｍＬ）及び食塩水（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。５％メタノール／９５％ジクロロメタンで溶出する分取用プレートによる精製により、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６６５（Ｍ＋Ｎａ）＋，５８３（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０２２８】
工程Ｄ：Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミドの調製
【０２２９】
【化７１】
2010513485.tif 000073
【０２３０】
工程Ｃ由来の中間体（２５ｍｇ，０．０３９ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に、シアン化カリウム（２ｍｇ，０．０３５ミリモル）を加え、得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をメタノール／ジクロロメタン（１０／９０）で溶出する分取用ＴＬＣプレートにより精製し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６２３（Ｍ＋Ｎａ）＋，５８３（Ｍ−ＯＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ａｐｐ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ  ａｐｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，３Ｈ）。
【０２３１】
実施例３
Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［２，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミド
工程Ａ：２−［（トリブチルスタンニル）メチル］プロパ−２−エン−１−オールの調製
【０２３２】
【化７２】
2010513485.tif 000074
【０２３３】
オーブンで乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに、１０Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（６．１ｍＬ）を加え、溶液を窒素雰囲気下にセットした。ブチルリチウムをエーテル（３４ｍＬ）で希釈し、氷／水浴を用いて溶液を０℃に冷却した。ＴＭＥＤＡ（１１．２ｍＬ）及び２−メチル−２−プロペニル−１−オール（２ｇ）を、シリンジを通して溶液に加え、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（２４ｍＬ）をスラリーに加え、一晩撹拌しながら室温まで加温した。塩化トリブチルスズ（８．３ｍＬ）を溶液に加え、得られた溶液を４５分間撹拌した。溶液は曇った。飽和塩化アンモニウム溶液で溶液の反応を停止し、エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を水、食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過し、減圧下に濃縮した。残渣を、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルを用いたフラッシュカラム精製により精製し、標題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．７９−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．１．２９（ｍ，１０Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，２０Ｈ）。
【０２３４】
工程Ｂ：（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）プロパ−２−エン−１−イル］フェニル−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］プロピルアセテートの調製
【０２３５】
【化７３】
2010513485.tif 000075
【０２３６】
実施例２、工程Ｂの方法に従い、２−［（トリブチルスタンニル）メチル］プロパ−２−エン−１−オール（Ｒ１０が−Ｈであるｉ−１０ｂ）を用い、標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６４５（Ｍ＋Ｎａ）＋，５６３（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０２３７】
工程Ｃ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［２，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］フェニル−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル｝１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２３８】
【化７４】
2010513485.tif 000076
【０２３９】
実施例２、工程Ｃの手段に従い、工程Ｂの中間体から標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６７９（Ｍ＋Ｎａ）＋，５９７（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０２４０】
工程Ｄ：Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［２，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミドの調製
【０２４１】
【化７５】
2010513485.tif 000077
【０２４２】
実施例２、工程Ｄの手段に従い、中間体Ｃの中間体から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６１５（Ｍ＋Ｈ）＋，５９７（Ｍ−ＯＨ）＋。
【０２４３】
実施例４
Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［４，５−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミド
工程Ａ：２，２−ジメチル−５−プロパ−２−イン−１−イル−１，３−ジオキサン−５−イルアセテートの調製
【０２４４】
【化７６】
2010513485.tif 000078
【０２４５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、削り屑状マグネシウム（１６４ｍｇ，６．７３ミリモル）及び塩化水銀（ＩＩ）（２．８ｍｇ）を入れ、窒素雰囲気下にセットした。固体にエーテル（１ｍＬ）を加え、氷／水浴を用い、懸濁液を０℃に冷却した。臭化プロパルギル（１ｍＬ，６．７３ミリモル）を、内部温度を５℃に維持しながらシリンジを通して滴下して加えた。添加が完了した後、溶液を０℃で１時間撹拌した。冷却浴を取り除き、溶液を室温まで加温した。
【０２４６】
グリニャール反応が完了したかどうかを確認した後（一定量の少量のアセトンのクエンチ及びグリニャールがアセトンと反応することを見るための質量スペクトル分析）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（５００ｍｇ，３．８４ミリモル）をシリンジを通して滴下して加え、混合物を２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を除去し、粗中間体を得た。
【０２４７】
窒素雰囲気下、粗中間体をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、無水酢酸（４３４μＬ，４．６０ミリモル）及びＴＥＡ（６４０μＬ，４．６０ミリモル）を、シリンジにより同時に加えた。反応混合物にＤＭＡＰ（５６ｍｇ，０．４６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えることにより、反応を停止した。反応混合物を分液ロートに移動し、有機層を分離した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を除去し、標題の化合物を得、これを更に精製することなく用いた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０２４８】
工程Ｂ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛３−［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］プロパ−１−イン−１−イル｝フェニル）−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製：
【０２４９】
【化７７】
2010513485.tif 000079
【０２５０】
実施例１、工程Ｄの方法に従い、工程Ａの中間体及び中間体（Ｒ１０が−Ｈであるｉ−１０ｂ）から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）７０３（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０２５１】
工程Ｃ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛３−［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］プロピル｝フェニル）−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製：
【０２５２】
【化７８】
2010513485.tif 000080
【０２５３】
丸底フラスコに、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）及び３０ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃを入れた。ＥｔＯＡｃ（〜１ｍＬ）を加え、固体触媒混合物を覆った。この混合物に、工程Ｂ由来の中間体（８０ｍｇ，０．１１ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）中の溶液を加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下にセットし、１時間激しく撹拌した。触媒をろ過し、固体をエタノールで洗浄し、減圧下に溶媒を除去し、部分的に水素化された中間体を得た。前記のように、反応工程を繰り返した。丸底フラスコに、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）及び３０ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃを入れた。ＥｔＯＡｃ（〜１ｍＬ）を加え、固体触媒混合物を覆った。この混合物に、前記由来の中間体のエタノール（３ｍＬ）中の溶液を加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下にセットし、２時間激しく撹拌した。ろ過助剤及びＭｇＳＯ４を通して触媒をろ過し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮し、標題の化合物を得、これを更に精製することなく用いた。ｍ／ｚ（ＥＳ）７０７（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０２５４】
工程Ｄ：４−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニル｝−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）ブチルアセテートの調製
【０２５５】
【化７９】
2010513485.tif 000081
【０２５６】
実施例１、工程Ｆの方法に従い、工程Ｃの中間体から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６６７（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０２５７】
工程Ｅ：Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［４，５−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミドの調製
【０２５８】
【化８０】
2010513485.tif 000082
【０２５９】
実施例１、工程Ｇの方法に従い、工程Ｄの中間体から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６２５（Ｍ−ＯＨ）＋及び６６５（Ｍ＋Ｎａ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ａｐｐ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，４Ｈ）），３．０８−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０２６０】
実施例５
Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［５，６−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミド
工程Ａ：（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−フェニル）−２−オキソ−４−（４−ビニルフェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテート（Ｒ１０が−Ｈであるｉ−１０ｃ）の調製
【０２６１】
【化８１】
2010513485.tif 000083
【０２６２】
Ｒ１０が−Ｈであり、Ｒ１８がビニルであるｉ−１０ｂ（２００ｍｇ，０．２６ミリモル）の無水ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、塩化リチウム（３３ｍｇ，０．７８ミリモル）及びジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ，０．０３ミリモル）を加え、得られた溶液を窒素雰囲気下にセットした。次いで、ビニルトリブチルスズ（１００μＬ，０．３１２ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して溶液に加え、得られた混合物を９０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。有機層を水（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。４０％酢酸エチル／６０％ヘキサンで溶出する分取用プレート精製により、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５１９（Ｍ−ＯＡｃ）＋及び５７９（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．６，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１７．６，１Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，５Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，４Ｈ）。
【０２６３】
工程Ｂ：５−ブタ−３−エン−１−イル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアセテートの調製
【０２６４】
【化８２】
2010513485.tif 000084
【０２６５】
窒素雰囲気下、乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、０．５Ｍの臭化エチニルマグネシウムのＴＨＦ中の溶液（１１．５ｍＬ，５．７７ミリモル）を入れた。得られた溶液を、氷浴中、０℃まで冷却した。冷却した溶液に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（５００ｍｇ，３．８４ミリモル）の５ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液をゆっくりと加えた。氷浴を取り除き、得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を除去し、粗中間体を得た。
【０２６６】
窒素雰囲気下、粗中間体をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、無水酢酸（４３４μＬ，４．６０ミリモル）及びＴＥＡ（６４０μＬ，４．６０ミリモル）をシリンジにより同時に加えた。反応混合物にＤＭＡＰ（５６ｍｇ，０．４６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、この時に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えることにより、反応を停止した。反応混合物を分液ロートに移し、有機層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、水（５ｍＬ）、食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を除去し、標題の化合物を得、これを更に精製することなく用いた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．８６−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０２６７】
工程Ｃ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛（１Ｅ）−４−［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］ブタ−１−エン−１−イル｝フェニル）−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２６８】
【化８３】
2010513485.tif 000085
【０２６９】
窒素雰囲気下、工程Ａ由来の中間体（１００ｍｇ，０．１７ミリモル）及び工程Ｂ由来の中間体（４８ｍｇ，０．２０ミリモル）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液に、Ｚｈａｎ触媒（１３ｍｇ，０．２０ミリモル）を加え、得られた混合物を４０℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。３０％酢酸エチル／７０％ヘキサンで溶出する分取用プレートにより精製し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）７１９（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０２７０】
工程Ｄ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］ブチル｝フェニル）−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２７１】
【化８４】
2010513485.tif 000086
【０２７２】
実施例１、工程Ｅの方法に従い、工程Ｃの中間体から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）７２１（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０２７３】
工程Ｅ：５−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニル｝−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチルアセテートの調製
【０２７４】
【化８５】
2010513485.tif 000087
【０２７５】
実施例１、工程Ｆの方法に従い、工程Ｄの中間体から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６８１（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０２７６】
工程Ｆ：Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［５，６−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミドの調製
【０２７７】
【化８６】
2010513485.tif 000088
【０２７８】
実施例１、工程Ｇの方法に従い、工程Ｅの中間体から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６３９（Ｍ−ＯＨ）＋及び６７９（Ｍ＋Ｎａ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ａｐｐ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，４Ｈ）），３．０８−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０２７９】
実施例６
Ｎ−｛３，［４−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−４−｛４−［１，２，５，６−テトラヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］フェニル｝アゼチジン−１−イル）フェニル］プロピル｝メタンスルホンアミド
工程Ａ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］−１，２−ジヒドロキシブチル｝フェニル）−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２８０】
【化８７】
2010513485.tif 000089
【０２８１】
（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛（１Ｅ）−４−［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］ブタ−１−エン−１−イル｝フェニル）−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（実施例５、工程Ｃ参照）（３５ｍｇ，０．０４５ミリモル）の８：１アセトン／水（１ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（９ｍｇ，０．０９０ミリモル）、次いで、ＯｓＯ４（イソプロパノール中、２．５％溶液，４０μＬ，０．００１ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）、次いで、水（３ｍＬ）及び食塩水（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。５％メタノール／９５％ジクロロメタンで溶出する分取用プレートにより精製し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）８３５（Ｍ＋Ｎａ）＋，７５３（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０２８２】
工程Ｂ：５−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニル｝−４，５−ジヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチルアセテートの調製
【０２８３】
【化８８】
2010513485.tif 000090
【０２８４】
実施例１、工程Ｆの方法に従い、工程Ａの中間体から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）７１３（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０２８５】
工程Ｃ：Ｎ−｛３，［４−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−４−｛４−［１，２，５，６−テトラヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］フェニル｝アゼチジン−１−イル）フェニル］プロピル｝メタンスルホンアミドの調製
【０２８６】
【化８９】
2010513485.tif 000091
【０２８７】
実施例１、工程Ｇの方法に従い、工程Ｂの中間体から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）７１１（Ｍ＋Ｎａ）＋，６７１（Ｍ−ＯＨ）＋。
【０２８８】
実施例７
Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミド
工程Ａ：Ｎ−｛３−［４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛４−［２−（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）エチル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）フェニル］プロピル｝メタンスルホンアミドの調製
【０２８９】
【化９０】
2010513485.tif 000092
【０２９０】
実施例１、工程Ｇの方法に従い、中間体（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛２−［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］エチル｝フェニル）−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（実施例１、工程Ｅ参照）（１００ｍｇ，０．１３３ミリモル）から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６５１（Ｍ−ＯＨ）＋。
【０２９１】
工程Ｂ：Ｎ−｛３−［４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−２−｛４−［２−（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）エチル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）フェニル］プロピル｝メタンスルホンアミドの調製
【０２９２】
【化９１】
2010513485.tif 000093
【０２９３】
工程Ａにおける中間体（７１ｍｇ，０．１２ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液に、デス−マーチン試薬（ＣＨ２Ｃｌ２中、１５％溶液，６９０μＬ，０．２４ミリモル）をシリンジを通して加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。９０％酢酸エチル／１０％ヘキサンで溶出する分取用プレートにより精製し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
工程Ｃ：Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミドの調製
【０２９５】
【化９２】
2010513485.tif 000094
【０２９６】
実施例１、工程Ｆの方法に従い、工程Ｂの中間体から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６２７（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．１５８（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｈｅｐｔ，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｐｅｎｔ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０２９７】
実施例８
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［４−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニル｝−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブトキシ］−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
工程Ａ：メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（アセチルオキシ）−６−［２−（アセチルオキシ）−４−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニル｝−２−（ヒドロキシメチル）ブトキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレートの調製
【０２９８】
【化９３】
2010513485.tif 000095
【０２９９】
窒素雰囲気下、３−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニル｝−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピルアセテート（実施例１、工程Ｆ；１００ｍｇ，０．１４０ミリモル）及び２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルクロン酸メチルエステル、トリクロロアセトイミデート（７０ｍｇ，０．１４５ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液に、ＢＦ３−エーテル（４μＬ，０．０２８ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。追加のＢＦ３−エーテル（４μＬ，０．０２８ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。５％ＭｅＯＨ／９５％ジクロロメタンで溶出する分取用プレートにより精製し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６５３（Ｍ−ＯＡｃ及びグルコシド）＋，９７０（Ｍ−ＯＡｃ）＋，及び１０５１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３００】
工程Ｂ：メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［４−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニル｝−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブトキシ］−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレートの調製
【０３０１】
【化９４】
2010513485.tif 000096
【０３０２】
実施例１、工程Ｇの方法に従い、工程Ａの中間体（３６ｍｇ，０．０３５ミリモル）から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６１１（Ｍ−ＯＨ及びグルコシド）＋及び８４１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３０３】
工程Ｃ：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［４−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニル｝−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブトキシ］−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸の調製
【０３０４】
【化９５】
2010513485.tif 000097
【０３０５】
工程Ｂ由来の中間体（７．０ｍｇ，０．０８６ミリモル）のメタノール／水（４：１）中の溶液に、トリエチルアミン（１２０μＬ，０．０８６ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。水（０．１％ＴＦＡで緩衝）中０〜１００％アセトニトリルの勾配溶出を用いたマスダイレクト（Ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。（ｍ／ｚ（ＥＳ）６１１（Ｍ−ＯＨ及びグルコシド）＋及び８２７（Ｍ＋Ｎａ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ａｐｐ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）３．９２−３．８５（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０３０６】
実施例９
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン  −３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
【０３０７】
【化９６】
2010513485.tif 000098
【０３０８】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ａｐｐ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）３．５３（ｓ，４Ｈ），３．０７−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７４（ｍ，３Ｈ）。
【０３０９】
実施例１０
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オン
工程Ａ：（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−ヨードフェニル）−２−オキソ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテートの調製
【０３１０】
【化９７】
2010513485.tif 000099
【０３１１】
フェノール１−７ａ（５００ｍｇ；０．８９４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１４３μＬ）及びＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３５０ｍｇ；０．９８３ミリモル）を加え、室温で一緒に２時間撹拌した。反応混合物からの揮発性成分を減圧下に除去し、残渣を、２Ｎ−塩酸（５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で分配した。エーテル抽出物を一緒にし、無水ＭｇＳＯ４粉末で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ及びヘキサン（１：１）を用いて溶出するシリカゲル分取用プレートにより精製し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）７１４（Ｍ＋Ｎａ）＋，６３２（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０３１２】
工程Ｂ：（１Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−［４−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−２−オキソ  −４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０３１３】
【化９８】
2010513485.tif 000100
【０３１４】
工程Ａ由来のヨードトリフレート（２１０ｍｇ；０．３０４ミリモル）、プロピオルアルデヒドジエチルアセタール（９７．３ｍｇ；０．７５９ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．４ｍｇ；０．０１５ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．９ｍｇ；０．０１５ミリモル）及びトリエチルアミン（１ｍｌ）の溶液を無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。窒素ガスを、約５分間ゆっくりと溶液に吹き込み、窒素雰囲気下、反応容器を密閉し、室温で４時間撹拌した。減圧下に、反応生成物から揮発性成分を除去した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨ（９８：２ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル分取用プレートにより精製し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）７１４（Ｍ＋Ｎａ）＋，６３２（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０３１５】
工程Ｃ：（１Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］エチニル｝フェニル）−１−［４−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−３−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０３１６】
【化９９】
2010513485.tif 000101
【０３１７】
工程Ｂ由来のトリフレート（７５０ｍｇ；１．０８４ミリモル）及び５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアセテート（ｉ−６）（２３６ｍｇ；１．１９３ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２０ｍｇ；０．０５４ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６２．６ｍｇ；０．０５４ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．３ｍｇ；０．０５４ミリモル）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）及びトリエチルアミン（２．５ｍＬ）に溶解した。窒素ガスを、約５分間ゆっくりと溶液に吹き込み、次いで、反応容器を窒素雰囲気下に密封し、内容物を７０℃にセットした浴中で４時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、揮発性成分を除去した。得られた生成物を、ジクロロメタン及びＭｅＯＨ（９７：３ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル分取用プレートにより精製し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６８０（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０３１８】
工程Ｄ：（１Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛２−［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］エチル｝フェニル）−１−［４−（３，３−ジエトキシプロピル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−３−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０３１９】
【化１００】
2010513485.tif 000102
【０３２０】
工程Ｃ由来のビス−アセチレン化合物（３００ｍｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウムカーボン（５０ｍｇ）をエタノール溶液に加えた。真空にし、次いで水素で流すことを３回行った後、ｌｃ−ｍｓにより反応が基本的に完了したと判断された時までバルーン容器内に含まれる水素ガスを用いて大気圧及び室温でエタノール溶液を３時間水素化した。０．４５ミクロンのＡｃｒｏｄｉｓｋシリンジフィルターを通してろ過することにより使用済みの水素化触媒を取り除き、得られたろ液を濃縮した。ジクロロメタン及びＭｅＯＨ（９７：３ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル分取用プレートにより生成物を精製し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）７７０（Ｍ＋Ｎａ）＋，６８８（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０３２１】
工程Ｅ：（１Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−１−［４−（３，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−３−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０３２２】
【化１０１】
2010513485.tif 000103
【０３２３】
工程Ｄ由来のジエチルアセタール（１００ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、２０％ＴＦＡ水（１ｍＬ）を加えた。パスツールピペットを用いて、追加のＴＨＦを加え、溶液を均一に維持した。反応物を室温で２２時間撹拌し、次いで、加温した水浴を備えたロータリーエバポレータを用いて揮発性成分を蒸発させ、トルエンと３回共沸し、水を除去した。このようにして得られた粗反応生成物をＭｅＣＮに溶解し、得られた溶液をろ過し、ろ液を逆相分取用ｌｃ−ｍｓにより精製し、ｍ／ｚ＝５３２を集めた。生成物を含む適切な画分を一緒にし、減圧下に凍結乾燥し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５９２（ＭＨ）＋，５３２（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０３２４】
工程Ｆ：（１Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−３−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０３２５】
【化１０２】
2010513485.tif 000104
【０３２６】
工程Ｅで得られたアルデヒド水和物（１０ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、粉末の水素化ホウ素ナトリウムをアルコール溶液に加えた。合計３ｍｇの還元剤を加えるまで、追加の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応の進行は、分析用ｌｃ−ｍｓにより監視した。希釈した２Ｎ  塩酸をパスツールピペットから加えて反応を停止し、エタノール水溶液をｐＨ試験紙によりｐＨ＝約５になるまで調整した。次いで、少量の水を加え、粗反応混合物を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回、次いでＥｔＯＡｃの５ｍＬ部分で２回分配した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、得られたろ液を減圧下に濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、ろ過し、分取用ｌｃ−ｍｓにより、他の副生成物からこの溶液を精製し、ｍ／ｚ＝５３３．２を集めた。精製した水性アセトニトリル生成物画分を減圧下に濃縮し、所望の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６１６（Ｍ＋Ｎａ）＋，５３４（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０３２７】
工程Ｇ：（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オンの調製
【０３２８】
【化１０３】
2010513485.tif 000105
【０３２９】
前記工程Ｆ由来のアセテート（３ｍｇ）をシアン化カリウム（０．５ｍｇ）と一緒にエタノール（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物を、５０℃にセットした加熱浴中で約０．７５時間加温した。反応物を室温まで冷却し、溶液を、逆相分取用ｌｃ−ｍｓにより精製し、ｍ／ｚ＝５３３を集めた。水性アセトニトリル生成物画分を減圧下に濃縮し、所望の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５７４（Ｍ＋Ｎａ）＋，５３４（Ｍ−ＯＨ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２４−７．３５（ｃｏｍｐｌｅｘ，６Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ  ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，３Ｈ）。
【０３３０】
実施例１１
３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロパン酸
工程Ａ：４−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−［４−（３，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアセテートの調製
【０３３１】
【化１０４】
2010513485.tif 000106
【０３３２】
（１Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛２−［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］エチル｝フェニル）−１−［４−（３，３−ジエトキシプロピル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−３−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（実施例１０、工程Ｄ参照）ジエチルアセタール（１００ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、２０％ＴＦＡ水（２ｍＬ）を加えた。パスツールピペットを用いて追加のＴＨＦを加え、溶液を均一に維持した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで、加温した水浴を備えたロータリーエバポレータを用いて揮発性成分を蒸発させた。このようにして得られた粗反応生成物をＭｅＣＮに溶解し、得られた溶液をろ過し、ろ液を逆相分取用ｌｃ−ｍｓにより精製し、ｍ／ｚ＝６３４．２及び５７３．２を集めた。水性アセトニトリル生成物画分を減圧下に濃縮し、所望の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６５７（Ｍ＋Ｎａ）＋，５７３（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０３３３】
工程Ｂ：３−［４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−｛４−［４−（アセチルオキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）フェニル］プロパン酸の調製
【０３３４】
【化１０５】
2010513485.tif 000107
【０３３５】
酸化反応の実施の約１５分前に、スルファミン酸（０．５ｍＬの水中に３．５ｍｇ）及び亜塩素酸ナトリウム（０．５ｍＬの水中に３．５ｍｇ）の水溶液を調製した。工程Ａ由来の生成物（７．５ｍｇ；０．００１５ミリモル）のＴＨＦ中の溶液を調製し、室温で撹拌した。アルデヒド水和物のＴＨＦ溶液に、スルファミン酸の水溶液、次いで、亜塩素酸ナトリウムの溶液を加え、反応溶液の色が淡黄色になった。約２０分後、少量の反応物を取り出し、ｌｃ−ｍｓにより分析し、出発原料が消費され、生成物が生成されたかどうかを検出した。反応物を亜硫酸ナトリウム水溶液で処理し、過剰の酸化剤を分解し、次いで、反応容器中の物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４粉末で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。蒸発からの残渣をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で粉砕し、エタノール溶液を０．４５ミクロンのＡｃｒｏｄｉｓｋシリンジフィルターでろ過した。溶液を濃縮し、後述する工程Ｃにおいて記載されるアセテート脱保護工程において用いた。
【０３３６】
工程Ｃ：３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロパン酸の調製
【０３３７】
【化１０６】
2010513485.tif 000108
【０３３８】
工程Ｂ由来の粗原料（〜３ｍｇ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、シアン化カリウム（１．５ｍｇ）粉末をエタノール溶液に加えた。反応をｌｃ−ｍｓにより監視した。４時間後、反応が完了したと判定した。反応溶液を０．４５ミクロンのＡｃｒｏｄｉｓｋシリンジフィルターによりろ過し、このようにして得られた溶液を逆相分取用ｌｃ−ｍｓにより精製し、ｍ／ｚ＝５４８．２を集めた。分取用ｌｃ−ｍｓからの水性アセトニトリル生成物画分を減圧下に濃縮し、所望の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５８８（Ｍ＋Ｎａ）＋；５４８（Ｍ−ＯＨ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２０−７．３１（ｃｏｍｐｌｅｘ，６Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０３（ｂｒ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｃｏｍｐｌｅｘ，２Ｈ），２．５１（ｔ，８Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．９５（ｃｏｍｐｌｅｘ，４Ｈ），１．７４（ｃｏｍｐｌｅｘ，２Ｈ）。
【０３３９】
実施例１２
３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロパン酸
工程Ａ：（３Ｒ，４Ｓ）−１−［４−（３，３−ジエトキシプロピル）フェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［２−（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オンの調製
【０３４０】
【化１０７】
2010513485.tif 000109
【０３４１】
（１Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛２−［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］エチル｝フェニル）−１−［４−（３，３−ジエトキシプロピル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−３−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（実施例１０、工程Ｄ参照）、ジアセテート（３４ｍｇ；０．０４５ミリモル）をメタノールに溶解し、シアン化カリウム（３ｍｇ）を加え、得られた溶液を、５０℃にセットした加熱浴中で６時間撹拌した。ｌｃ−ｍｓの判断により、出発原料は基本的に消費された。減圧下に反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、残留した生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル分取用プレートにより精製し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６８６（Ｍ＋Ｎａ）＋；６４６（Ｍ−ＯＨ）＋。
【０３４２】
工程Ｂ：（３Ｒ，４Ｓ）−１−［４−（３，３−ジエトキシプロピル）フェニル］−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−｛４−［２−（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オンの調製
【０３４３】
【化１０８】
2010513485.tif 000110
【０３４４】
前記工程Ａ由来のジオール（１６ｍｇ；０．０２４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン酸化剤（１３．３ｍｇ；０．０３１ミリモル）を溶液に加え、得られた反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、出発原料は消費された。数滴の飽和硫酸ナトリウム水溶液を反応物に加え、５分間撹拌し、過剰の酸化剤を分解した。反応物を、水及びＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）に分配し、一緒にした塩化メチレン抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４粉末で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。蒸発後に残留した生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２及びメタノール（９５：５ｖ／ｖ）で溶出する分取用シリカプレートで精製し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６８４（Ｍ＋Ｎａ）＋；６４４（Ｍ−ＯＨ）＋。
【０３４５】
工程Ｃ：（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−１−［４−（３，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル］−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オンの調製
【０３４６】
【化１０９】
2010513485.tif 000111
【０３４７】
本実施例の工程Ｃ由来のケトン（８ｍｇ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、０．２５ｍＬの２０％ＴＦＡ水溶液を加えた。パスツールピペットから追加のＴＨＦを加え、反応混合物を均一に維持した。反応物を、５０℃にセットした加熱浴中で約２．５時間加温し、次いで、減圧下に揮発性成分を除去し、残渣をトルエンと共沸した（３回）。粗生成物を逆相ｌｃ−ｍｓにより精製し、ｍ／ｚ＝５４８．２を集めた。分取用ｌｃ−ｍｓからの水性アセトニトリル生成物画分を減圧下に濃縮し、所望の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５７０（Ｍ＋Ｎａ）＋；５３０（Ｍ−ＯＨ）＋。
【０３４８】
工程Ｄ：３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロパン酸の調製
【０３４９】
【化１１０】
2010513485.tif 000112
【０３５０】
スルファミン酸（２．５ｍｇ、０．５ｍＬの水中）及び亜塩素酸ナトリウム（２．５ｍｇ、０．５ｍＬの水中）の水溶液を、酸化反応の約１５分前に調製した。工程Ｃ由来の生成物（５ｍｇ；０．００９ミリモル）のＴＨＦ中の溶液を調製し、室温で撹拌した。スルファミン酸の水溶液、次いで、亜塩素酸ナトリウムの溶液をアルデヒド水和物のＴＨＦ溶液に加えた。約１５分後、少量の反応物を取り出し、ｌｃ−ｍｓで分析し、出発原料が消費され生成物が生成されたことを確認した。反応物を数滴の亜硫酸ナトリウム水溶液で処理し、過剰の酸化剤を分解し、反応容器中の原料を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）及びジエチルエーテル（３×２ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４粉末で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。濃縮により得られた残渣をＥｔＯＨ（ｍＬ）で粉砕し、エタノール溶液を０．４５ミクロンのＡｃｒｏｄｉｓｋシリンジフィルターで濾過し、逆相分取用ｌｃ−ｍｓにより精製し、ｍ／ｚ＝５４６．２を集めた。分取用ｌｃ−ｍｓからの水性アセトニトリル生成物画分を減圧下に濃縮して所望の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５８６（Ｍ＋Ｎａ）＋；５４５（Ｍ−ＯＨ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０５（ｃｏｍｐｌｅｘ，２Ｈ），７．０５−７．３０（ｃｏｍｐｌｅｘ，１０Ｈ），４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｃｏｍｐｌｅｘ，２Ｈ），２．６０（ｔ，７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．７４（ｃｏｍｐｌｅｘ，４Ｈ）。
【０３５１】
実施例１３
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オン
工程Ａ：４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（４−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホネートの調製
【０３５２】
【化１１１】
2010513485.tif 000113
【０３５３】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヨードフェニル）アゼチジン−２−オン（２ｇ；３．８６６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．４５ｇ；４．０５９ミリモル）、次いで、トリエチルアミン（５９３μＬ；３．６５８ミリモル）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。所望の生成物の生成を、分析用ｌｃ−ｍｓにより時間とともに監視した。塩化メチレン反応溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた残渣を、１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）及びジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）に分配した。エーテル抽出物を一緒にし、２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４粉末で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、黄色の油状物質を得た。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：２ｖ／ｖ）で溶出する分取用シリカゲルプレートにより油状物質を精製し、所望のトリフレート化合物の回収を行った。ｍ／ｚ（ＥＳ）６７２（Ｍ＋Ｎａ）＋；６５０（ＭＨ）＋；６３２（Ｍ−ＯＨ）＋。
【０３５４】
工程Ｂ：４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−２−（４−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホネートの調製
【０３５５】
【化１１２】
2010513485.tif 000114
【０３５６】
工程Ａ由来のアルコール（５００ｍｇ；０．７７０ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）に溶解し、少量のバッチでデス−マーチンペルヨージネート（４０８．２ｍｇ；０．９６２ミリモル）を３分間かけて加え、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、５分間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で分配した。エーテル抽出物を一緒にし、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４粉末で乾燥し、次いで、ろ過した。得られたろ液を濃縮し、黄色の油状物質を得た。シリカゲルプレートによる分取用ｔｌｃにより分離し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６７０（Ｍ＋Ｎａ）＋；６４８（ＭＨ）＋。
【０３５７】
工程Ｃ：５−（｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアセテートの調製
【０３５８】
【化１１３】
2010513485.tif 000115
【０３５９】
工程Ｂ由来のケトン（３５０ｍｇ；０．５４１ミリモル）及び前記由来の５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアセテート（ｉ−６）（１６１ｍｇ；０．８１１ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．２ｍｇ；０．０２７ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．１ｍｇ；０．０２７ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ）に溶解した。窒素ガスを、約５分間、ゆっくりと溶液に吹き込んだ。反応混合物を、フラスコ内で窒素雰囲気下に密閉し、室温で４時間撹拌した。次いで、粗反応混合物由来の揮発性成分を、減圧下、反応生成物から除去し、濃い黄色の油状残渣を得た。ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（１：１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルプレートによる分取用ｔｌｃによる精製により、所望のアセチレンカップリング生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６５８（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０３６０】
工程Ｄ：５−［（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛４−［３−（ベンジルオキシ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニル）エチニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアセテートの調製
【０３６１】
【化１１４】
2010513485.tif 000116
【０３６２】
トリフレート（３００ｍｇ；０．４１８ミリモル）及びベンジルプロパルギルエーテル（２４４ｍｇ；１．６７２ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（７．７ｍｇ；０．０２１ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２４．２ｍｇ；０．０２１ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ；０．０２１ミリモル）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ）の混合物に溶解した。窒素ガスを、３分間ゆっくりと溶液に吹き込み、反応混合物を窒素雰囲気下に密閉し、内容物を７０℃にセットした浴中で５時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し揮発性成分を除去した。濃縮後、黒色の油状物質が残留した。ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（１：１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルプレートによる分取用ｔｌｃにより黒色の油状物質を精製し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）７３６（Ｍ＋Ｎａ）＋；６５４（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０３６３】
工程Ｅ：５−［２−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアセテートの調製
【０３６４】
【化１１５】
2010513485.tif 000117
【０３６５】
工程Ｄ由来のビス−アセチレン化合物（７５ｍｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウムカーボン（５ｍｇ）及び１０％パラジウムカーボン（１５ｍｇ）をエタノール溶液に加えた。真空にし、水素で流すことを３回行った後、ｌｃ−ｍｓにより反応が基本的に完了したと判断された時までバルーン容器内に含まれる水素ガスを用いて、大気圧及び室温でエタノール溶液を４時間かけて水素化した。０．４５ミクロンのＡｃｒｏｄｉｓｋシリンジフィルターを通してろ過することにより使用済みの水素化触媒を取り除き、得られたろ液を濃縮して黄色の油状物質を得た。逆相ｌｃ−ｍｓによる油状物質の精製を実施した。所望の水素化生成物（ｍ／ｚ＝６２４．２を集める）の精製による回収は、エピマー混合物として２５ｍｇの過還元された生成物５−［２−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアセテート（ｍ／ｚ＝６２６．２を集める）を含む１８ｍｇであった。ｍ／ｚ（ＥＳ）５７３（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０３６６】
工程Ｆ：（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オンの調製
【０３６７】
【化１１６】
2010513485.tif 000118
【０３６８】
本実施例の工程Ｅ由来のケトン生成物（１５ｍｇ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、０．２５ｍＬの２０％ＴＦＡ水溶液を加えた。追加の数滴のＴＨＦをパスツールピペットから加え、反応混合物を均一にした。反応物を、５０℃にセットした加熱浴中で約２．５時間加温し、次いで、減圧下に揮発性成分を除去し、残渣をトルエンで共沸した（３回）。粗生成物を逆相ｌｃ−ｍｃにより精製し、ｍ／ｚ＝５９１．２及び５３１．２を有する画分を集めた。画分を含む生成物を濃縮し、８．６ｍｇの生成物を得た。この８．６ｍｇの原料をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、分析用ｌｃ−ｍｓによる反応が完了したと判断されるまでカリウムトリメチルシラノエート（２．５ｍｇ）と室温で４５分間撹拌した。アルコール溶液をろ過し、このようにして得られたろ液を、分析用逆相ｌｃ−ｍｓにより精製し、ｍ／ｚ＝５４９．２及び５３１．２を集めた。分取用ｌｃ−ｍｓからの水性アセトニトリル生成物画分を減圧下に濃縮し、所望の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５７２（Ｍ＋Ｎａ）＋；５３２（Ｍ−ＯＨ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０３（ｃｏｍｐｌｅｘ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｃｏｍｐｌｅｘ，６Ｈ），），７．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈｚ），２．６７（ｃｏｍｐｌｅｘ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｑ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．８０（ｃｏｍｐｌｅｘ，４Ｈ）。
【０３６９】
実施例１４
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４，［４−（メチルスルホニル）ブチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン
工程Ａ：２−［（アセチルオキシ）メチル］−２−ヒドロキシブタ−３−イン−１−イルアセテートの調製
【０３７０】
【化１１７】
2010513485.tif 000119
【０３７１】
窒素雰囲気下、１，３−ジアセトキシアセトン（１７．５ｇ，１００．０ミリモル）の５０ｍｌの無水ＴＨＦ中の冷却した溶液（０℃）に、０．５Ｍの臭化エチルマグネシウムのＴＨＦ（２００ｍＬ，１００．０ミリモル）中の溶液をシリンジを通してゆっくりと加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。次いで、氷浴を取り除き、得られた反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）で反応混合物の反応を停止し、次いで、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣を、ヘキサン中、０〜２０％酢酸エチルで勾配溶出で溶出するＨｏｒｉｚｏｎ  ＭＰＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ）。
【０３７２】
工程Ｂ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル｝−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０３７３】
【化１１８】
2010513485.tif 000120
【０３７４】
窒素雰囲気下、４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（４−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホネート（２ｇ，３．０８ミリモル；実施例１３，工程Ａ参照）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の溶液に、無水酢酸（０．４ｍＬ，４．３０ミリモル）、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ，５．３８ミリモル）及びＤＭＡＰを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に溶媒を除去した。残渣を、段階的な勾配溶出：（溶出液として０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたＭＰＬＣ（シリカカラム）により精製し、アセテート中間体（ｉ−１４）を得た。
【０３７５】
窒素雰囲気下、２−［（アセチルオキシ）メチル］−２−ヒドロキシブタ−３−イン−１−イルアセテート（５．２ｇ；２６．０ミリモル）及びアセテート中間体ｉ−１４（１０．５グラム，１５．２ミリモル）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１０ｇ；１．５ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（５８０ｍｇ；３．０ミリモル）及びトリエチルアミン（１４．８ｍＬ，１０６．４ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で反応を停止し、３００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配システムを用いて溶出するＨｏｒｉｚｏｎ  ＭＰＬＣによる精製により、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）７０４（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０３７６】
工程Ｃ：（１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−［４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−１−｛４−［４−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０３７７】
【化１１９】
2010513485.tif 000121
【０３７８】
工程Ｂ由来のトリフレート（１１０ｍｇ；０．１４ミリモル）及び４−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン（ｉ−１３）（２８ｍｇ；０．２１ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（５２ｍｇ；０．１４ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１０６ｍｇ；０．０９ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ；０．０４ミリモル）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１３７ｍＬ）の混合物に溶解した。窒素ガスを、３分間ゆっくりと溶液に吹き込み、次いで、反応混合物を窒素雰囲気下に密閉し、内容物を７０℃にセットした浴中で３時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、揮発性成分を除去した。得られた生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）で溶出する分取用シリカゲルプレートにより精製し、標題の化合物を分離した。ｍ／ｚ（ＥＳ）７４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
工程Ｄ：（１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−［４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブチル｝フェニル）−１−｛４−［４−（メチルスルホニル）ブチル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０３８０】
【化１２０】
2010513485.tif 000122
【０３８１】
実施例１、工程Ｅの方法に従い、工程Ｃの生成物から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）７５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
工程Ｅ：（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［４−（メチルスルホニル）ブチル］フェニル｝アゼチジン−２−オンの調製
【０３８３】
【化１２１】
2010513485.tif 000123
【０３８４】
実施例１、工程Ｇの方法に従い、工程Ｄの生成物から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
実施例１５
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４，［６−（メチルスルホニル）ヘキシル］フェニル｝アゼチジン−２−オン
工程Ａ：（１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−［４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−１−｛４−［６−（メチルスルホニル）ヘキサ−１−イン−１−イル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０３８６】
【化１２２】
2010513485.tif 000124
【０３８７】
実施例１４、工程Ｂ由来のトリフレート（１５０ｍｇ；０．２０ミリモル）及び６−（メチルスルホニル）ヘキサ−１−イン（ｉ−１３ｃ）（６４ｍｇ；０．４０ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（７４ｍｇ；０．２０ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１４５ｍｇ；０．１６ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ；０．０６ミリモル）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．２０ｍＬ）の混合物に溶解した。窒素ガスを、３分間ゆっくりと溶液に吹き込み、次いで、反応混合物を窒素雰囲気下に密閉し、内容物を７０℃にセットした浴中で３時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、揮発性成分を除去した。ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（１：１ｖ／ｖ）で溶出する分取用シリカゲルプレートにより、得られた生成物を精製し、標題の化合物を分離した。ｍ／ｚ（ＥＳ）７７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
工程Ｂ：（１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−［４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブチル｝フェニル）−１−｛４−［６−（メチルスルホニル）ヘキシル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０３８９】
【化１２３】
2010513485.tif 000125
【０３９０】
実施例１、工程Ｅの方法に従い、工程Ａの生成物から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）７８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
工程Ｃ：（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［６−（メチルスルホニル）ヘキシル］フェニル｝アゼチジン−２−オンの調製
【０３９２】
【化１２４】
2010513485.tif 000126
【０３９３】
実施例１、工程Ｇの方法に従い、工程Ｂの生成物から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
実施例１６
工程Ａ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル｝−３−ヒドロキシブチル｝フェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０３９５】
【化１２５】
2010513485.tif 000127
【０３９６】
丸底フラスコに１０％Ｐｄ−Ｃ（５００ｍｇ）を入れ、ＥｔＯＡｃ（〜２ｍＬ）を加え、触媒を覆った。この懸濁液に、実施例１４、工程Ｂ由来の中間体（２．０，２．６ミリモル）の酢酸エチル（４０ｍＬ）中の溶液を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下にセットし、１時間、激しく撹拌した。触媒をろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に溶媒を除去し、部分的に水素化された中間体を得た。前記のように反応工程を再度繰り返した。触媒をろ過助剤及びＭｇＳＯ４でろ過し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮し、ヘキサン中の１０〜７０％酢酸エチルの直線勾配溶出で溶出するＨｏｒｉｚｏｎ  ＭＰＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）７０９（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０３９７】
工程Ｂ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル｝−３−ヒドロキシブチル｝フェニル）−４−オキソ−１−（４−ビニルフェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０３９８】
【化１２６】
2010513485.tif 000128
【０３９９】
工程Ａ由来の中間体（２００ｍｇ，０．２６ミリモル）の無水ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、塩化リチウム（３３ｍｇ，０．７８ミリモル）及びジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ，０．０３ミリモル）を加え、得られた溶液を窒素雰囲気下にセットした。次いで、ビニルトリブチルスズ（１００μＬ，０．３１２ミリモル）を、シリンジを通して溶液に加え、得られた混合物を９０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、減圧下に溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。有機層を水（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。６０％酢酸エチル／４０％ヘキサンで溶出する分取用プレートにより精製し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５８６（Ｍ−ＯＡｃ）＋及び６４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
工程Ｃ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル｝−３−ヒドロキシブチル｝フェニル）−１−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−３−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０４０１】
【化１２７】
2010513485.tif 000129
【０４０２】
工程Ｂの中間体（４０ｍｇ，０．０６ミリモル）のアセトン／水の８：１溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１４ｍｇ，０．１２ミリモル）、次いで、ＯｓＯ４の２．５％イソプロパノール溶液（６０μＬ，０．０００６ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、次いで、食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。１００％酢酸エチルで溶出する分取用プレートにより精製し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６２０（Ｍ−ＯＡｃ）＋，及び６８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
工程Ｄ：（３Ｒ，４Ｓ）−１−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オンの調製
【０４０４】
【化１２８】
2010513485.tif 000130
【０４０５】
実施例１、工程Ｇの方法に従い、工程Ｃの中間体から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）５５４（Ｍ＋Ｈ）＋，及び５３６（ＭＨ−Ｈ２Ｏ）＋
【０４０６】
実施例１７
工程Ａ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル｝−３−ヒドロキシブチル｝フェニル）−４−オキソ−１−（４−エチルフェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０４０７】
【化１２９】
2010513485.tif 000131
【０４０８】
実施例１、工程Ｅの方法に従い、（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル｝−３−ヒドロキシブチル｝フェニル）−４−オキソ−１−（４−ビニルフェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（実施例１６、工程Ｂ）から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）５５４（Ｍ＋Ｈ）＋，及び５３６（ＭＨ−Ｈ２Ｏ）＋。
【０４０９】
工程Ｂ：
【０４１０】
【化１３０】
2010513485.tif 000132
【０４１１】
実施例１、工程Ｇの方法に従い、工程Ａの中間体から最終生成物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）５２２（Ｍ＋Ｈ）＋，及び５０４（ＭＨ−Ｈ２Ｏ）＋。
【０４１２】
実施例１６に記載したのと同様の方法を用いて、表４中の以下の化合物を適切な出発原料から調製した：
【０４１３】
【表１】
2010513485.tif 000133
【０４１４】
実施例１７に記載したのと同様の方法を用いて、表５中の以下の化合物を、適切な出発原料から調製した：
【０４１５】
【表２】
2010513485.tif 000134
【０４１６】
実施例２２
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，４−ビス［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オン
工程Ａ：（１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−ビス｛４−［３−（ベンジルオキシ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０４１７】
【化１３１】
2010513485.tif 000135
【０４１８】
実施例１、工程Ｄの方法に従い、実施例１０、工程Ａの生成物及びベンジルプロパルギルエーテルから標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）７０６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋，６４６．２（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０４１９】
工程Ｂ：（１Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−ビス［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−３−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０４２０】
【化１３２】
2010513485.tif 000136
【０４２１】
（１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−ビス｛４−［３−（ベンジルオキシ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（２０ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）及び酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウムカーボン（７ｍｇ）を溶液に加えた。真空、次いで水素を流すことを３回行った後、バルーン容器内に含まれる水素ガスを用いて、大気圧及び室温でエタノール溶液を水素化した。水素化の６．５時間後、基本的にｌｃ−ｍｓにより反応を判断した。０．４５ミクロンのＡｃｒｏｄｉｓｋシリンジフィルターを通してろ過することにより使用済みの水素化触媒を取り除き、得られたろ液を濃縮した。この粗生成物を次の工程で用いた。ｍ／ｚ（ＥＳ）５５６．３（Ｍ＋Ｎａ）＋，４９６．３（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０４２２】
工程Ｃ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，４−ビス［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オンの調製
【０４２３】
【化１３３】
2010513485.tif 000137
【０４２４】
工程Ｂ由来の（１Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−ビス［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−３−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（５ｍｇ；０．００８９ミリモル）をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、カリウムトリメチルシラノエート（１．７ｍｇ；０．０１３４ミリモル）を加え、反応混合物を室温で約８時間撹拌した。反応混合物を、逆相分取用ｌｃ−ｍｓにより精製し、ｍ／ｚ＝５１４．３を集めた。所望の生成物を含む水性アセトニトリル生成物画分を濃縮し、標題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７２−２．１０（ｃｏｍｐｌｅｘ，８Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．３５（ｃｏｍｐｌｅｘ，１２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）５１４．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４２５】
実施例２３
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，４−ビス［４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］アゼチジン−２−オン
【０４２６】
【化１３４】
2010513485.tif 000138
【０４２７】
実施例２２に記載された方法を用い、適切な出発原料から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）５４２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４２８】
実施例２４
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン
工程Ａ：２−プロパ−２−イン−１−イルプロパン−１，３−ジオールの調製
【０４２９】
【化１３５】
2010513485.tif 000139
【０４３０】
窒素雰囲気下、５０℃で、ジメチルプロパ−２−イン−１−イルマロネート（１ｇ；５．８７７ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）（５６０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の撹拌懸濁液に徐々に加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、ＬＡＨの１ＭのＴＨＦ溶液（６ｍＬ）を加え、反応物を５０℃で更に６．５時間撹拌した。反応混合物を静置し、室温まで冷却し、次いで、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液を加えることにより、過剰のＬＡＨを分解した。スラリーを濃厚にして湿気のある固体とするために、セライト（登録商標）及び硫酸ナトリウムの両方を加えた。塊をブフナー漏斗に移し、生成物の固体をジエチルエーテルで洗浄した。エーテルのろ液を、ロータリーエバポレータにより減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。粗ジオールを、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルプレートによる分取用ｔｌｃにより精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．００（ｍ．，１Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．５＆７Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ＡＢｑの２重項，Ｊ＝１１＆６Ｈｚ，４Ｈ）。
【０４３１】
工程Ｂ：（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテートの調製
【０４３２】
【化１３６】
2010513485.tif 000140
【０４３３】
実施例１、工程Ａの方法に従い、（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−ヨードフェニル）−２−オキソ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテート（実施例１０、工程Ａ参照）及び２−プロパ−２−イン−１−イルプロパン−１，３−ジオールから標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）７００．２（Ｍ＋Ｎａ）＋，６１８．３（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０４３４】
工程Ｃ：（１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］エチニル｝フェニル）−１−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０４３５】
【化１３７】
2010513485.tif 000141
【０４３６】
実施例１、工程Ｄの方法に従い、（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテート（工程Ｂ由来）及び５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアセテート（ｉ−６）から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６６６．３（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０４３７】
工程Ｄ：（１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛２−［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］エチル｝フェニル）−１−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０４３８】
【化１３８】
2010513485.tif 000142
【０４３９】
実施例２２、工程Ｂの方法に従い、（１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］エチニル｝フェニル）−１−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（工程Ｃ由来）から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）７７４．４（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０４４０】
工程Ｅ：（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝アゼチジン−２−オンの調製
【０４４１】
【化１３９】
2010513485.tif 000143
【０４４２】
実施例１、工程Ｆ及びＧの方法に従い、（１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛２−［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］エチル｝フェニル）−１−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（工程Ｄ由来）から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）５９２．４（Ｍ−ＯＨ）＋，５３２．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４４３】
実施例２５
（３Ｒ，４Ｓ）−１，４−ビス｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
工程Ａ：｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソアゼチジン−１，２−ジイル｝ビス（４，１−フェニレンエチン−２，１−ジイル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５，５−ジイル）ジアセテートの調製
【０４４４】
【化１４０】
2010513485.tif 000144
【０４４５】
実施例１、工程Ｄの方法に従い、（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−ヨードフェニル）−２−オキソ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテート（実施例１０、工程Ａ参照）及び５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアセテート（ｉ−６）から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）８３３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋，７５０．４（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０４４６】
工程Ｂ：｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソアゼチジン−１，２−ジイル｝ビス（４，１−フェニレンエタン−２，１−ジイル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５，５−ジイル）ジアセテートの調製
【０４４７】
【化１４１】
2010513485.tif 000145
【０４４８】
実施例２５、工程Ａ由来のビス−アセチレン化合物（３１０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウムカーボン（３０ｍｇ）を溶液に加えた。真空にし、次いで水素を流すことを３回行った後、バルーンに含まれる水素ガスを用いて、大気圧及び室温でエタノール溶液を水素化した。水素化の１０時間後、基本的にｌｃ−ｍｓにより反応を判断した。０．４５ミクロンのＡｃｒｏｄｉｓｋシリンジフィルターを通してろ過することにより、使用済みの水素化触媒を取り除き、得られたろ液を濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨ（９７：３ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルプレートによる分取用ｔｌｃにより精製し、標題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）７５８．４（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０４４９】
工程Ｃ：（３Ｒ，４Ｓ）−１，４−ビス｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オンの調製
【０４５０】
【化１４２】
2010513485.tif 000146
【０４５１】
実施例１、工程Ｆ及びＧの方法に従い、（｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソアゼチジン−１，２−ジイル｝ビス（４，１−フェニレンエタン−２，１−ジイル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５，５−ジイル）ジアセテート（実施例２５、工程Ｂ）から標題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６７（ｃｏｍｐｌｅｘ，２Ｈ），１．７５（ｃｏｍｐｌｅｘ，２Ｈ），１．９３（ｃｏｍｐｌｅｘ，２Ｈ）２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），４．６２（ｂｒｏａｄｅｎ  ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．３７（ｃｏｍｐｌｅｘ，１２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６３４．４（Ｍ＋Ｎａ）＋；７７１．８（Ｍ−ＯＨ）＋。
【０４５２】
実施例２６
Ｎ，Ｎ’−［２−［３−［４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−［４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル］−４−オキソ−１−アゼチジニル］フェニル］プロピル］−１，３−プロパンジイル］ビス−メタンスルホンアミド
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（メチルスルホニル）カルバメートの調製
【０４５３】
【化１４３】
2010513485.tif 000147
【０４５４】
メタンスルホンアミド（４．４ｇ；４６．２６ミリモル）、トリエチルアミン（７．１ｍＬ；５０．８８ミリモル）及びＤＭＡＰ（５６５ｍｇ；４．６２６ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１．６１ｇ；５３．１９６ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液を１０分間かけて１滴ずつゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応混合物を更に１時間撹拌し、次いで、減圧下に揮発性成分を除去した。残渣を、慎重に２Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で分配した。エーテル抽出物を一緒にし、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、抽出物を無水ＭｇＳＯ４粉末で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。濃縮により得られた固体残渣をヘキサンで粉砕し、ヘキサン層をろ過して捨てた。残留した固体をヘキサン及びジエチルエーテルから結晶化し、標題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（ｓ，９Ｈ），３．２８（ｓ．，３Ｈ）。
【０４５５】
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ’−［２−（２−プロピニル）−１，３−プロパンジイル］ビス−メタンスルホンアミドの調製
【０４５６】
【化１４４】
2010513485.tif 000148
【０４５７】
ジオールである２−プロパ−２−イン−１−イルプロパン−１，３−ジオール（０．５ｇ；４．３８１ミリモル）（実施例２４、工程Ａ）、トリフェニルホスフィン（２．５３ｇ；９．６３７ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチル（メチルスルホニル）カルバメート（１．８ｇ；９．１９９ミリモル）を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の溶液を、氷−水浴中、０℃で撹拌した。ニート状のジ−イソプロピルアゾジカルボキシレート（２．１６ｍＬ；１０．９５１ミリモル）を、１０分間かけて溶液に１滴ずつ加え、反応混合物を４時間撹拌し、この間に氷−水浴は溶け、室温に上昇した。反応の進行をｌｃ−ｍｓ（ｍ／ｚ＝４９１．１Ｍ＋Ｎａ）により調べた。次いで、反応溶液を、ロータリーエバポレータにより減圧下、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ１：４ｖ／ｖで溶出するシリカゲルプレートによる分取用ｔｌｃにより精製し、油状物質を得た。ＮＭＲにより、生成物には、まだジ−イソプロピルヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートが混入していた。油状物質をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（５：９５ｖ／ｖ）で粉末化し、スクラッチにより結晶化を誘導した。大量の白色沈殿が現れた。固体をろ過し、このようにして得られたろ液（所望のビス−メタンスルホネート及びヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートの混合物（約１：１））を減圧下に濃縮し、残渣を脱保護工程において用いた。油状物質を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、アニソール（１ｍＬ）、次いで、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、溶液として室温で一晩撹拌した。１８時間後、減圧下、ロータリーエバポレータにより揮発性成分を除去し、油状物質を得た。油状物質を、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びエーテル（２×５０ｍＬ）で分配した。エーテル抽出物を一緒にし、無水ＭｇＳＯ４粉末で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。濃縮により得られた油状の残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルプレートによる分取用ｔｌｃにより精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（ｃｏｍｐｌｅｘ．，２Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ及び７Ｈｚ２Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｂｒｏａｄ  ｔ，２Ｈ）。
【０４５８】
工程Ｃ：（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−［４−（５−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテート
【０４５９】
【化１４５】
2010513485.tif 000149
【０４６０】
実施例１、工程Ａの方法に従い、工程Ｂの生成物及び（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−ヨードフェニル）−２−オキソ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテート（実施例１０、工程Ａ参照）から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７７１．８（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０４６１】
工程Ｄ：（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−１−［４−（５−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−３−イル｝プロピルアセテート
【０４６２】
【化１４６】
2010513485.tif 000150
【０４６３】
実施例１、工程Ｄの方法に従い、工程Ｃ由来の生成物及び２−プロパ−２−イン−１−イルプロパン−１，３−ジオール（実施例２４、工程Ａ参照）から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ＝７３６．１（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０４６４】
工程Ｅ：（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−１−［４−（５−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ペンチル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−３−イル｝プロピルアセテート
【０４６５】
【化１４７】
2010513485.tif 000151
【０４６６】
実施例２５、工程Ｂの方法に従い、工程Ｄの生成物から標題の化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）７４４．１（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０４６７】
工程Ｆ：Ｎ，Ｎ’−［２−［３−［４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−［４−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル］−４−オキソ−１−アゼチジニル］フェニル］プロピル］−１，３−プロパンジイル］ビス−メタンスルホンアミド
【０４６８】
【化１４８】
2010513485.tif 000152
【０４６９】
実施例１、工程Ｇの方法に従い、工程Ｅの生成物から標題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３９（ｃｏｍｐｌｅｘ，４Ｈ），１．６５（ｃｏｍｐｌｅｘ，６Ｈ），１．８９（ｃｏｍｐｌｅｘ，４Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｂｒｏａｄ  ｓ，６Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，４Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ），４．５９（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．３２（ｃｏｍｐｌｅｘ，１２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）７４４．２（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０４７０】
実施例２６に記載したのと同様の方法を用いて、以下の表６中の化合物を適切な出発原料から調製した：
【０４７１】
【表３】
2010513485.tif 000153
【０４７２】
特定の実施態様を参照して本発明を説明したが、当業者は、種々の変形、修正及び置換が、本発明の精神及び範囲を逸脱せずになされることを認識するであろう。例えば、本明細書に示される特定の用量以外の有効な用量は、前述したような本発明において用いられる活性薬剤についての任意の適応に治療される哺乳類の応答性における変度の結果として適用可能である。同様に、観察された特定の薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、又は薬学担体が存在するかどうか、並びに用いられる製剤のタイプによって変化し、結果におけるこのような予想される変形又は相違は、本発明の目的及び実践に従って意図される。従って、本発明は付随する請求項の範囲によって定義され、そのような請求項は、合理的である限り広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2010513485.tif 000158
2010513485.tif 000159