(57)【要約】本発明は、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の治療に有用であるチアゾリジンジオン類似体に関する。式（Ｉ）、この式中：Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、脂肪族、およびアルコキシから選択され、ここで、この脂肪族およびアルコキシは、１−３個のハロで場合によっては置換されており；Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、または場合によっては置換されている脂肪族であり、およびＲ’２は、Ｈであるか、Ｒ２とＲ’２は、一緒にオキソを形成し；Ｒ３は、Ｈであり；ならびに環Ａは、フェニルである。2010539171.tif 000020
2010539171.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１３】
2010539171.tif 000017
（式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、ここで、該脂肪族およびアルコキシは、１−３個のハロで場合によっては置換されており；
Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、または場合によっては置換されている脂肪族であり、およびＲ’２は、Ｈであるか、Ｒ２とＲ’２は、一緒にオキソを形成し；
Ｒ３は、Ｈであり；ならびに
環Ａは、フェニルである）
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む高血圧の治療方法。
【請求項２】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ４が、Ｈ、メチル、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−イソプロピル、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項１−２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１−２に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、ハロまたはアルコキシである、請求項１−４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１−５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロである、請求項１−５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、前記フェニル環のパラまたはメタ位にある、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が、前記フェニル環のメタ位にある、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、ＦまたはＣｌである、請求項８−９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が、アルコキシである、請求項１−５に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が、前記フェニル環のメタまたはオルト位にある、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が、前記フェニル環のメタ位にある、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１が、メトキシ、エトキシ、または−Ｏ−イソプロピルである、請求項１２−１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項１２−１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ’２が、Ｈである、請求項１−１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ２が、ヒドロキシである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ’２が、一緒にオキソを形成する、請求項１−１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉの化合物が、
【化１４】
2010539171.tif 000018
である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が、利尿薬、スタチン、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、レニン阻害剤、ベータアドレナリン遮断薬、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１−１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１−１９に記載の化合物を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、炎症性疾患の治療方法。
【請求項２２】
前記組成物が、糖質コルチコイドアゴニストをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記糖質コルチコイドアゴニストが、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレジゾン（ｐｒｅｄｉｓｏｎｅ）、プレドニゾロン、メチルプレドニゾン、ベタメタゾン、およびトリアムシノロン（ｔｒｉａｍｅｃｌｉｎｏｌｏｎｅ）である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記炎症性疾患が、関節リウマチ、狼瘡、重症筋無力症、筋ジストロフィー、脈管炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｈｌｅｒｏｓｉｓ）、急性アレルギー反応、および移植片拒絶反応である、請求項２１−２３に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１−１９に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
利尿薬、スタチン、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、レニン阻害剤、ベータアドレナリン遮断薬、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
糖質コルチコイドアゴニストをさらに含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記糖質コルチコイドアゴニストが、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレジゾン（ｐｒｅｄｉｓｏｎｅ）、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、およびトリアムシノロン（ｔｒｉａｍｅｃｌｉｎｏｌｏｎｅ）である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１−１９に記載の化合物を含む医薬組成物を患者に投与することを含む糖尿病の治療方法。
【請求項３０】
式Ｉの化合物：
【化１５】
2010539171.tif 000019
（式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、ここで、該脂肪族およびアルコキシは、１−３個のハロで場合によっては置換されており；
Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、または場合によっては置換されている脂肪族であり、およびＲ’２は、Ｈであるか、Ｒ２とＲ’２は、一緒にオキソを形成し；
Ｒ３は、Ｈであり；ならびに
環Ａは、フェニルである）。
【請求項３１】
Ｒ２およびＲ’２が、一緒にオキソを形成する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
５−（４−（２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−（４−（２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−（４−（２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−（４−（２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−（４−（２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−（４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−（４−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン；または
５−（４−（２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン
から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
この出願は、２００７年９月１４日に出願された米国仮出願第６０／９７２，６３９号（この全体の内容は、参考として本明細書に援用される）の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、糖尿病、高血圧、糖尿病および炎症性疾患および炎症性疾患の治療および予防に有用な選択的チアゾリジンジオン類似体を含む医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
過去数十年にわたって、科学者たちは、ＰＰＡＲγがインスリン増感性チアゾリジンジオン化合物についての一般に認められている作用部位であるとみなしてきた。
【０００４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲは、自己免疫疾患および他の疾病、すなわち、真性糖尿病、心疾患および胃腸疾患、ならびにアルツハイマー病に関係づけられている。
【０００５】
ＰＰＡＲγは、脂肪細胞分化および脂質代謝の重要な調節因子である。ＰＰＡＲγは、線維芽細胞、筋細胞、胸部細胞、ヒト骨髄前駆体、およびマクロファージ／単球をはじめとする他の細胞タイプにおいても見つけられる。加えて、アテローム性動脈硬化症の際のマクロファージ泡沫細胞内のＰＰＡＲγが証明された。
【０００６】
２型糖尿病の治療用にそもそも開発されたチアゾリジンジオンは、ＰＰＡＲγリガンドとしての高い親和性を一般に示す。チアゾリジンジオンが、それらの治療効果をＰＰＡＲγとの直接相互作用によってもたらすという発見は、ＰＰＡＲγがグルコースおよび脂質恒常性の重要な調節因子であるという概念の確立に役立った。しかし、ＰＰＡＲγの活性化を伴う化合物は、ナトリウム再吸収および他の不快な副作用も誘発する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一般に、本発明は、核転写因子ＰＰＡＲγの低減された結合および活性化を有する化合物に関する。ＰＰＡＲγ活性を示す化合物は、ナトリウム再吸収を助長する遺伝子の転写を誘導する。本発明の化合物は、核転写因子ＰＰＡＲγの低減された結合および活性化を有し、ナトリウム再吸収を増加させず、ならびに従って、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の治療に、より有用である。有利なことに、低いＰＰＡＲγ活性を有する化合物のほうが、高いＰＰＡＲγ活性レベルを有する化合物より少ない副作用を示す。最も具体的に言うと、ＰＰＡＲγ結合および活性化活性を欠くために、これらの化合物は、単剤としても、他のクラスの抗高血圧薬と併用でも、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の治療に特に有用である。高血圧、糖尿病、および炎症性疾患は、糖尿病および糖尿病前症における主リスク因子であるので、これらの化合物は、糖尿病および他の炎症性疾患の治療および予防にも有用である。
【０００８】
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2010539171.tif 000003
（式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、ここで、この脂肪族およびアルコキシは、１−３個のハロで場合によっては置換されており；
Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、または場合によっては置換されている脂肪族であり、およびＲ’２は、Ｈであるか、Ｒ２とＲ’２は、一緒にオキソを形成し；
Ｒ３は、Ｈであり；ならびに
環Ａは、フェニルである）
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の治療に有用な医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明のもう１つの態様は、式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物で高血圧、糖尿病、および炎症性疾患を治療する方法を提供する。
【００１１】
本発明のもう１つの態様は、式Ｉの化合物とヒドロコロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｏｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）などの少なくとも１つの利尿薬とを含む医薬組成物を提供する。他の態様は、式Ｉの化合物と、レニン−アンギオテンシン系の活性を制限する１つ以上の薬剤、例えば、アンギオテンシン協奏（ｃｏｎｃｅｒｔｉｎｇ）酵素阻害剤、すなわちＡＣＥ阻害剤、例えばラミプリル、カプトプリル、エナラプリル、もしくはこの種の他のもの、および／またはアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、すなわちＡＲＢ、例えばカンデサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、もしくはこの種の他のもの；および／またはレニン阻害剤、とを含む、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の治療に有用な医薬組成物を提供する。さらに他の態様は、式Ｉの化合物と、β−アドレナリン作動性受容体遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、をはじめとする代替手段によって高血圧を制限する化合物とを含む、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患を治療するための有用な医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物と脂質低下剤とを含有する医薬合剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）も提供する。式Ｉの化合物は、それらのＰＰＡＲγ節約（ＰＰＡＲγ−ｓｐａｒｉｎｇ）特性、およびトリグリセリドを低下させ、ＨＤＬコレステロールを上昇させる、脂質に対する有益効果のため、１つ以上のスタチン、すなわちＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、またはそれらの医薬的に許容される組み合わせとの併用に特に有用である。
【００１３】
もう１つの態様において、本発明は、核転写因子ＰＰＡＲγの低減された結合および活性化を有し、ならびに従って、低減されたナトリウム再吸収およびより少ない用量制限副作用を生じさせる、インスリン増感剤に関する。それ故、式Ｉの化合物は、異常脂質血症および中心性肥満をはじめとするメタボリックシンドロームに関連したインスリン抵抗性のすべての態様を含む、糖尿病および他の代謝性炎症媒介疾患の治療および予防に、実質的に、より有効である。式Ｉの化合物は、他の炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、狼瘡、重症筋無力症、脈管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および炎症性腸疾患、ならびに神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｈｌｅｒｏｓｉｓ）、急性アレルギー反応、移植片拒絶反応、中心性肥満、異常脂質血症、糖尿病前症および糖尿病、の治療にも有用である。
【００１４】
もう１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物とメトホルミンとを含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
さらにもう１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物と、第二の薬剤と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供し、この場合の第二の薬剤は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、すなわちＤＰＰ−４、阻害剤、例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、もしくはこの種の他のもの；スタチン、すなわちＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、もしくはこれらの任意の医薬的に許容される組み合わせ；ＧＬＰ−１および−２アゴニスト；またはそれらの組み合わせから選択される。
【００１６】
さらにもう１つの態様において、本発明は、免疫応答を抑制する、移植片拒絶反応を予防する、および自己免疫疾患を治療する療法をはじめとする、多数の炎症性疾患および状態の治療に有用である、式Ｉの化合物と糖質コルチコイドアゴニストの併用を提供する。例示的疾病および状態としては、関節リウマチ、狼瘡、重症筋無力症、筋ジストロフィー、脈管炎、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｈｌｅｒｏｓｉｓ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患、急性アレルギー反応の治療、および移植片拒絶反応が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書において用いる場合、別の指示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。
【００１８】
Ｉ．定義
本発明のために、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄによって確認される。加えて、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：  Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらのすべての内容が参照により本明細書に援用されている。
【００１９】
本明細書に記載する場合、本発明の化合物は、上で一般的に例証されているように、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種によって例示されるように、１つ以上の置換基で場合によっては置換されていることがある。
【００２０】
本明細書において用いる場合、用語「糖質コルチコイドアゴニスト」は、コルチゾール受容体と結合するそれらの能力によって特徴づけられるステロイドホルモンを指す。糖質コルチコイドアゴニストの例としては、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）、およびアルドステロンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２１】
本明細書において用いる場合、用語「脂肪族」は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを包含し、下で述べるように、これらのそれぞれが場合によっては置換されている。
【００２２】
本明細書において用いる場合、「アルキル」基は、１−１２（例えば、１−８、１−６、または１−４）個の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直線状である場合もあり、分岐している場合もある。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。アルキル基は、１つ以上の置換基、例えばハロ、ホスホ、環式脂肪族［例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］、複素環式脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（環式脂肪族）カルボニル、もしくは（複素環式脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ  アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、もしくはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、環式脂肪族アミノ、もしくは複素環式脂肪族アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、環式脂肪族オキシ、複素環式脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで置換されている場合がある（すなわち、場合によっては置換されている）。限定ではなく、置換アルキルの一部の例としては、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（環式脂肪族）アルキル、またはハロアルキルが挙げられる。
【００２３】
本明細書において用いる場合、「アルケニル」基は、２−８（例えば、２−１２、２−６、または２−４）個の炭素原子と少なくとも１つの二重結合とを含有する脂肪族炭素基を指す。アルキル基と同様、アルケニル基は、直線状である場合もあり、または分岐している場合もある。アルケニル基の例としては、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニル挙げられるが、それらに限定されない。アルケニル基は、１つ以上の置換基、例えば、ハロ、ホスホ、環式脂肪族［例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］、複素環式脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（環式脂肪族）カルボニル、もしくは（複素環式脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ  アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、もしくはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、環式脂肪族アミノ、複素環式脂肪族アミノ、もしくは脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−、環式脂肪族−ＳＯ２−、もしくはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、環式脂肪族オキシ、複素環式脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで場合によっては置換されていることがある。限定ではなく、置換アルケニルの一部の例としては、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（環式脂肪族）アルケニル、またはハロアルケニルが挙げられる。
【００２４】
本明細書において用いる場合、「アルキニル」基は、２−８（例えば、２−１２、２−６、または２−４）個の炭素原子と少なくとも１つの三重結合とを含有する脂肪族炭素基を指す。アルキニル基は、直線状である場合もあり、または分岐している場合もある。アルキニル基の例としては、プロパルギルまたはブチニルが挙げられるが、それらに限定されない。アルキニル基は、１つ以上の置換基、例えば、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルもしくは環式脂肪族スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルもしくは環式脂肪族スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、もしくは環式脂肪族−ＳＯ２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノもしくはヘテロアリールアミノカルボニル］、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、環式脂肪族、複素環式脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（環式脂肪族）カルボニルもしくは（複素環式脂肪族）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（環式脂肪族）オキシ、（複素環式脂肪族）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシで場合によっては置換されていることがある。
【００２５】
本明細書において用いる場合、「アミド」は、「アミノカルボニル」と「カルボニルアミノ」の両方を包含する。単独でまたは別の基を伴って用いられているときのこれらの用語は、末端に用いられているときにはアミド基、例えば−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２を、および内部に用いられているときには−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−を指し、この場合のＲＸおよびＲＹは、下で定義する。アミド基の例としては、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノもしくはアルキルアミノカルボニル）、（複素環式脂肪族）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドが挙げられる。
【００２６】
本明細書において用いる場合、「アミノ」基は、−ＮＲＸＲＹを指し、この場合、ＲＸおよびＲＹのそれぞれは、独立して、水素、脂肪族、環式脂肪族、（環式脂肪族）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、複素環式脂肪族、（複素環式脂肪族）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（環式脂肪族）カルボニル、（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（複素環式脂肪族）カルボニル、（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（複素芳香脂肪族）カルボニルであり、これらのそれぞれは、本明細書中で定義しており、場合によっては置換されている。アミノ基の例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールアミノが挙げられる。用語「アミノ」が末端基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）でないとき、それは、−ＮＲＸ−によって表される。ＲＸは、上で定義したのと同じ意味を有する。
【００２７】
本明細書において用いる場合、単独で用られる、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」の場合のようにより大きな部分の一部として用いられる「アリール」基は、単環式環構造（例えば、フェニル）；二環式環構造（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および三環式環構造（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）を指し、この場合、前記単環式環構造は、芳香族であり、または前記二環式もしくは三環式環構造内の環の少なくとも１つは、芳香族である。前記二環式および三環式の基は、ベンゾ縮合２−３員炭素環式環を含む。例えば、ベンゾ縮合基としては、２つ以上のＣ４−８炭素環式部分と縮合しているフェニルが挙げられる。アリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］；環式脂肪族；（環式脂肪族）脂肪族；複素環式脂肪族；（複素環式脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（環式脂肪族）オキシ；（複素環式脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（複素芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式もしくは三環式アリールの非芳香族炭素環上のもの）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル；（環式脂肪族）カルボニル；（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（複素環式脂肪族）カルボニル；（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニル；または（複素芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−もしくはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−もしくは環式脂肪族−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホニル；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルをはじめとする１つ以上の置換基で場合によっては置換されている。あるいは、アリールは、非置換である場合がある。
【００２８】
置換アリールの非限定的な例としては、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（例えば、ｐ，ｍ−ジハロアリール）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールもしくは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（複素環式脂肪族）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または（ｍ−（複素環式脂肪族）−ｏ−（アルキル））アリールが挙げられる。
【００２９】
本明細書において用いる場合、「芳香脂肪族」、例えば「アラルキル」基は、アリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」および「アリール」は、本明細書中で定義している。芳香脂肪族基、例えばアラルキル基、の一例は、ベンジルである。
【００３０】
本明細書において用いる場合、「アラルキル」基は、アリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を指す。「アルキル」および「アリール」は両方とも上で定義した。アラルキル基の一例は、ベンジルである。アラルキルは、１つ以上の置換基、例えば、脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、をはじめとする、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］、環式脂肪族［例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、もしくはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで場合によっては置換されている。
【００３１】
本明細書において用いる場合、「二環式環構造」は、２つの環を形成する８−１２（例えば、９、１０または１１）員構造を含み、この場合、前記２つの環は、共同で少なくとも１個の原子（例えば、共同で２個の原子）を有する。二環式環構造としては、二環式脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、二環式複素脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールが挙げられる。
【００３２】
本明細書において用いる場合、「環式脂肪族」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、これらのそれぞれが、下で示すように、場合によっては置換されている。
【００３３】
本明細書において用いる場合、「シクロアルキル」基は、炭素原子数３−１０（例えば、５−１０）の飽和炭素環式単または二環式（縮合または架橋）環を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが挙げられる。
【００３４】
「シクロアルケニル」基は、本明細書において用いる場合、１つ以上の二重結合を有する炭素原子数３−１０（例えば、４−８）の非芳香族炭素環を指す。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジエニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、またはビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。
【００３５】
シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、１つ以上の置換基、例えば、ホスホル、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］、環式脂肪族、（環式脂肪族）脂肪族、複素環式脂肪族、（複素環式脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（環式脂肪族）オキシ、（複素環式脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（複素芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（環式脂肪族）カルボニルアミノ、（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（複素環式脂肪族）カルボニルアミノ、（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、もしくは（複素芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ  ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、もしくはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（環式脂肪族）カルボニル、（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（複素環式脂肪族）カルボニル、（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニル、もしくは（複素芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで場合によっては置換されていることがある。
【００３６】
本明細書において用いる場合、用語「複素環式脂肪族」は、へテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、これらのそれぞれが、下に示すように、場合によっては置換されている。
【００３７】
本明細書において用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」基は、環原子の１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組み合わせ）である、３−１０員単または二環式（縮合または架橋）（例えば、５から１０員単または二環式）飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンイル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合して、テトラヒドロイソキノリンなどの構造を形成する場合があり、これは、ヘテロアリールとして分類されるであろう。
【００３８】
「ヘテロシクロアルケニル」基は、本明細書において用いる場合、１つ以上の二重結合を有し、環原子の１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）である、単または二環式（例えば、５から１０員単または二環式）非芳香族環構造を指す。単環式および二環式複素環式脂肪族は、標準的な化学命名法に従って番号づけされる。
【００３９】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、１つ以上の置換基、例えば、ホスホル、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］、環式脂肪族、（環式脂肪族）脂肪族、複素環式脂肪族、（複素環式脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（環式脂肪族）オキシ、（複素環式脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（複素芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（環式脂肪族）カルボニルアミノ、（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（複素環式脂肪族）カルボニルアミノ、（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、もしくは（複素芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ  ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、もしくはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（環式脂肪族）カルボニル、（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（複素環式脂肪族）カルボニル、（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニル、もしくは（複素芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで場合によっては置換されていることがある。
【００４０】
「ヘテロアリール」基は、本明細書において用いる場合、４から１５個の環原子を有し、それらの環原子の１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組み合わせ）である、単環式、二環式、または三環式環構造を指し、この場合、前記単環式環構造は、芳香族であり、または前記二環式もしくは三環式環構造内の環の少なくとも１つは、芳香族である。ヘテロアリール基は、２から３個の環を有するベンゾ縮合環構造を含む。例えば、ベンゾ縮合基としては、１つまたは２つの４から８員複素環式脂肪族部分と縮合しているベンゾ（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル）が挙げられる。ヘテロアリールの一部の例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノニル、キノリル、キナゾリル、シノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル、または１，８−ナフチリジルである。
【００４１】
限定ではないが、単環式ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、タゾリル（ｔｈａｚｏｌｙｌ）、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１，３，５−トリアジルが挙げられる。単環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号づけされる。
【００４２】
限定ではないが、二環式ヘテロアリールとしては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベキソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号づけされる。
【００４３】
ヘテロアリールは、１つ以上の置換基、例えば、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］；環式脂肪族；（環式脂肪族）脂肪族；複素環式脂肪族；（複素環式脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（環式脂肪族）オキシ；（複素環式脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（複素芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式もしくは三環式ヘテロアリールの非芳香族炭素環もしくは複素環上のもの）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（環式脂肪族）カルボニル；（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（複素環式脂肪族）カルボニル；（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニル；もしくは（複素芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルもしくはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルで場合によっては置換されている。あるいは、ヘテロアリールは、非置換である場合がある。
【００４４】
置換ヘテロアリールの非限定的な例としては、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（複素環式脂肪族）カルボニル）ヘテロアリール、および  （（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル］ヘテロアリール；（複素環式脂肪族）ヘテロアリール；（環式脂肪族）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、ならびに（ハロアルキル）ヘテロアリール  ［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］が挙げられる。
【００４５】
本明細書において用いる場合、「複素芳香脂肪族（例えば、ヘテロアラルキル基）は、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」、および「ヘテロアリール」は、上で定義した。
【００４６】
「ヘテロアラルキル」基は、本明細書において用いる場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を指す。「アルキル」および「ヘテロアリール」は両方とも上で定義した。ヘテロアラルキルは、１つ以上の置換基、例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、を含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで場合によっては置換されている。
【００４７】
本明細書において用いる場合、「環式部分」および「環式基」は、環式脂肪族、複素環式脂肪族、アリールまたはヘテロアリール（これらのそれぞれは、前に定義した）をはじめとする、単、二および三環式環構造を指す。
【００４８】
本明細書において用いる場合、「架橋二環式環構造」は、環が架橋されている複素環式脂肪族環構造または二環式環式脂肪族環構造を指す。架橋二環式環構造の例としては、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル挙げられるが、それらに限定されない。架橋二環式環構造は、１つ以上の置換基、例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、を含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで場合によっては置換されていることがある。
【００４９】
本明細書において用いる場合、「アシル」基は、ホルミル基、すなわちＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（例えば、「アルキルカルボニル」とも呼ばれる、アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指し、この場合のＲＸおよび「アルキル」は、前に定義した。アセチルおよびピバロイルがアシル基の例である。
【００５０】
本明細書において用いる場合、「アロイル」または「ヘテロアロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を指す。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、前に定義したように、場合によっては置換されている。
【００５１】
本明細書において用いる場合、「アルコキシ」基は、アルキル−Ｏ−基を指し、この場合の「アルキル」は、前に定義した。
【００５２】
本明細書において用いる場合、「カルバモイル」基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有する基を指し、この場合のＲＸおよびＲＹは、上で定義しており、およびＲＺは、脂肪族、アリール、芳香脂肪族、複素環式脂肪族、ヘテロアリール、または複素芳香脂肪族であり得る。
【００５３】
本明細書において用いる場合、「カルボキシ」基は、末端基として用いられているときには−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸ；または内部の基として用いられているときには−ＯＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【００５４】
本明細書において用いる場合、「ハロ脂肪族」基は、１−３個のハロゲンで置換されている脂肪族基を指す。例えば、用語ハロアルキルは、基−ＣＦ３を含む。
【００５５】
本明細書において用いる場合、「メルカプト」基は、−ＳＨを指す。
【００５６】
本明細書において用いる場合、「スルホ」基は、末端に用いられているときには、−ＳＯ３Ｈもしくは−ＳＯ３ＲＸ、または内部に用いられているときには−Ｓ（Ｏ）３−を指す。
【００５７】
本明細書において用いる場合、「スルファミド」基は、末端に用いられているときには構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺ、および内部に用いられているときには−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−を指し、この場合のＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上で定義した。
【００５８】
本明細書において用いる場合、「スルホンアミド」基は、末端に用いられているときには構造−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹもしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺ；または内部に用いられているときには−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−を指し、この場合のＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上で定義した。
【００５９】
本明細書において用いる場合、「スルファニル」基は、末端に用いられているときには−Ｓ−ＲＸ、および内部に用いられているときには−Ｓ−を指し、この場合のＲＸは、上で定義した。スルファニルの例としては、脂肪族−Ｓ−、環式脂肪族−Ｓ−、アリール−Ｓ−、またはこの種の他のものが挙げられる。
【００６０】
本明細書において用いる場合、「スルフィニル」基は、末端に用いられているときには−Ｓ（Ｏ）−ＲＸ、および内部に用いられているときには−Ｓ（Ｏ）−を指し、この場合のＲＸは、上で定義した。スルフィニル基の例としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（環式脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、複素環式脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−、またはこの種の他のものが挙げられる。
【００６１】
本明細書において用いる場合、「スルホニル」基は、末端に用いられているときには−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸ、および内部に用いられているときには−Ｓ（Ｏ）２−を指し、この場合のＲＸは、上で定義した。スルホニル基の例としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（環式脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、環式脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、複素環式脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（環式脂肪族（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−、またはこの種の他のものが挙げられる。
【００６２】
本明細書において用いる場合、「スルホキシ」基は、末端に用いられているときには−Ｏ−ＳＯ−ＲＸもしくは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸ、および内部に用いられているときには−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を指し、この場合のＲＸは、上で定義した。
【００６３】
本明細書において用いる場合、「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００６４】
本明細書において用いる場合、単独でまた別の基を伴って用いられる、用語カルボキシに包含される、「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−などの基を指す。
【００６５】
本明細書において用いる場合、「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキル−などのアルキル基を指し、この場合のアルキルは、上で定義した。
【００６６】
本明細書において用いる場合、「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００６７】
本明細書において用いる場合、「オキソ」は、＝Ｏを指す。
【００６８】
本明細書において用いる場合、用語「ホスホ」は、ホスフィネートおよびホスホネートを指す。ホスフィネートおよびホスホネートの例としては、−Ｐ（Ｏ）（ＲＰ）２が挙げられ、この場合のＲＰは、脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（環式脂肪族）オキシ、（複素環式脂肪族）オキシ  アリール、ヘテロアリール、環式脂肪族またはアミノを指す。
【００６９】
本明細書において用いる場合、「アミノアルキル」は、構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−を指す。
【００７０】
本明細書において用いる場合、「シアノアルキル」は、構造（ＮＣ）−アルキル−を指す。
【００７１】
本明細書において用いる場合、「尿素」基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＸＲＺを指し、ならびに「チオ尿素」基は、末端に用いられているときには構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺ、および内部に用いられているときには−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹを指し、この場合のＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上で定義した。
【００７２】
本明細書において用いる場合、「グアニジン」基は、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）または−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹを指し、この場合のＲＸおよびＲＹは、上で定義した。
【００７３】
本明細書において用いる場合、用語「アミジノ」基は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）を指し、この場合のＲＸおよびＲＹは、上で定義した。
【００７４】
一般に、用語「ビシナル」は、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を指し、この場合の置換基は、隣接炭素原子に付いている。
【００７５】
一般に、用語「ジェミナル」は、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を指し、この場合の置換基は、同じ炭素原子に付いている。
【００７６】
用語「末端に」および「内部に」は、置換基内の基の位置を指す。基は、その基が、その化学構造の残部にさらに結合していないその置換基の端に存在するとき、末端のものである。カルボキシアルキル、すなわち、ＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルが、末端に用いられているカルボキシ基の一例である。基は、その基が、その化学構造の置換基の中間に存在するとき、内部のものである。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）が、内部に用いられているカルボキシ基の例である。
【００７７】
本明細書において用いる場合、「脂肪族鎖」は、分岐しているまたは直線状の脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基）を指す。直線状の脂肪族鎖は、構造−［ＣＨ２］ｖ−を有し、この場合のｖは、１−１２である。分岐脂肪族鎖は、１つ以上の脂肪族基で置換されている直線状の脂肪族鎖である。分岐している脂肪族鎖は、構造−［ＣＱＱ］ｖ−を有し、この場合のＱは、独立して、水素または脂肪族基であるが、Ｑは、少なくとも一方の事例に関して脂肪族基であるものとする。用語脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、この場合のアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、上で定義している。
【００７８】
「場合によっては置換されている」というフレーズは、「置換されているまたは非置換」というフレーズと交換可能に用いている。本明細書に記載する場合、本発明の化合物は、上で一般的に例証されているように、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種によって例示されるように、１つ以上の置換基で場合によっては置換されていることがある。本明細書に記載する場合、本明細書に記載の式に含まれている可変項Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３ならびに他の可変項は、アルキルおよびアリールなどの特定の基を包含する。別様に述べていない限り、それらに含まれている可変項Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３ならびに他の可変項についての特定の基のそれぞれが、本明細書に記載する１つ以上の置換基で場合によっては置換されていることがある。特定の基のそれぞれの置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、環式脂肪族、複素環式脂肪族、ヘテロアリール、ハロアルキルおよびアルキルのうちの１つから３つで場合によってはさらに置換されている。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていることがあり、およびそのアルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１つから３つで場合によっては置換されていることがある。追加の例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１つから３つで場合によっては置換されていることがある。２つのアルコキシ基が、同じ原子または隣接原子に結合しているとき、それら２つのアルコキシ基は、それらが結合している原子（単数または複数）と一緒に環を形成することがある。
【００７９】
一般に、用語「置換されている」は、用語「場合によっては」が前にあろうと無かろうと、指定置換基のラジカルでの所与の構造内の水素ラジカルの置換を指す。特定の置換基を上の定義の中でおよび下の化合物についての説明およびそれらの例の中で説明している。別の指示がない限り、場合によっては置換されている基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有することがあり、および任意の所与の構造内の１つより多くの位置が指定された基から選択される１つより多くの置換基で置換されていることがある場合、その置換基は、すべての位置で、同じ場合もあり、または異なる場合もある。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の環に結合してスピロ−二環式環構造を形成することがある、例えば、両方の環が１個の共通の原子を共有する。通常の当業者には、本発明によって考えられている置換基の組み合わせが、安定なまたは化学的に可能な化合物を形成する結果となることがわかるであろう。
【００８０】
「安定なまたは化学的に可能な」というフレーズは、本明細書において用いる場合、それらの生成、検出、ならびに好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書に開示する目的の１つ以上のための使用に備える条件に付されたときに実質的に改変されない化合物を指す。一部の実施形態において、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、水蒸気または他の化学反応性条件が不在の状態で、少なくとも１週間、４０℃以下の温度で保持されたときに実質的に改変されないものである。
【００８１】
本明細書において用いる場合、「有効量」は、治療する患者に対して治療効果をもたらすために必要な量と定義し、一般に、その患者の年齢、表面積および状態に基づいて決定する。（体表の平方メートルあたりのミリグラムに基づく）動物および人間についての投薬量の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０：２１９（１９６６）によって説明されている。体表面積は、患者の身長および体重から近似的に決定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，５３７（１９７０）参照。本明細書において用いる場合、「患者」は、人間を含めて、哺乳動物を指す。
【００８２】
別の言明が無い限り、本明細書に描かれている構造は、その構造のすべての異性体（例えば、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体（または配座異性体））形態、例えば、それぞれの不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことも意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体（または配座異性体）混合物は、本発明の範囲内である。別の言明が無い限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態が、本発明の範囲内である。加えて、別の言明が無い限り、本明細書に描かれている構造は、１つ以上の同位元素濃縮原子の存在に関してのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールもしくはプローブとして、または治療薬として、有用である。
【００８３】
ＩＩ．医薬組成物
効能のあるインスリン増感化合物は、高いＰＰＡＲγ活性を有するはずであると、および逆に、低減されたＰＰＡＲγ活性を有する化合物は、低減されたインスリン増感活性を生じさせるであろうと、一般に考えられている。この考えとは相反して、本発明のチアゾリジンジオン化合物は、ユニークなことに、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の治療に有効であり、且つ、ＰＰＡＲγとの低減された相互作用を有する。
【００８４】
理論による拘束を受けることを望まないが、代謝性炎症は、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患を含む非常に多数の重要な疾病の中心的原因であると考えられる。さらに、本発明のチアゾリジンジオンは、ミトコンドリアメカニズムによって高血圧、糖尿病、および炎症性疾患を予防するように機能すると考えられる。さらに、ＰＰＡＲγ相互作用に起因する用量制限副作用が、本発明の化合物、特に立体選択的異性体、では低減されるので、式Ｉの化合物は、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の治療に非常に有用である。
【００８５】
加えて、本発明のチアゾリジンジオン類似体は、ミトコンドリアメカニズムによって機能するので、式Ｉの化合物は、代謝性炎症がその病理の基礎であるすべての疾病状態の治療または予防に有用である。
【００８６】
さらに、ＰＰＡＲγ相互作用に起因する用量制限副作用が、本発明の化合物、特に立体選択的異性体、では低減されるので、式Ｉの化合物は、糖質コルチコイドアゴニストと併用したとき、炎症性疾患の治療に用いることができる。
【００８７】
一般的組成物
本発明は、式Ｉ：
【００８８】
【化２】
2010539171.tif 000004
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の治療に有用である医薬組成物を提供する。
【００８９】
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、ここで、この脂肪族およびアルコキシは、１−３個のハロで場合によっては置換されている。
【００９０】
Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、または場合によっては置換されている脂肪族であり、およびＲ’２は、Ｈであるか、Ｒ２とＲ’２は、一緒にオキソを形成する。
【００９１】
Ｒ３は、Ｈである。
【００９２】
環Ａは、フェニルである。
【００９３】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、例えばＦまたはＣｌである。一部の実施形態において、Ｒ１は、１−３個のハロで場合によっては置換されている脂肪族である。例えば、Ｒ１特異的実施形態、Ｒ１である。Ｒ１は、アルコキシである。例えば、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、または−Ｏ−イソプロピルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１は、１−３個のハロで置換されているアルコキシである。例えば、Ｒ１は、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である。上述の実施形態のそれぞれにおいて、Ｒ１は、フェニル環のオルト、メタ、またはパラ位で置換されていることがある。一定の実施形態において、Ｒ１は、フェニル環のパラまたはメタ位で置換されている。
【００９４】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、例えばＦまたはＣｌである。一部の実施形態において、Ｒ４は、１−３個のハロで場合によっては置換されている脂肪族である。例えば、Ｒ４特異的実施形態、Ｒ４である。Ｒ４は、アルコキシである。例えば、Ｒ４は、メトキシ、エトキシ、または−Ｏ−イソプロピルである。さらに他の実施形態において、Ｒ４は、１−３個のハロで置換されているアルコキシである。例えば、Ｒ４は、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である。上述の実施形態のそれぞれにおいて、Ｒ４は、フェニル環のオルト、メタ、またはパラ位で置換されていることがある。一定の実施形態において、Ｒ４は、フェニル環のパラまたはメタ位で置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ４は、異なる置換基である。さらに他の実施形態において、Ｒ１およびＲ４は、同じ置換基である。一部の実施形態において、Ｒ１が脂肪族であるとき、Ｒ４は、Ｈ以外である。
【００９５】
幾つかの実施形態において、Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、ここで、この脂肪族およびアルコキシは、１−３個のハロで場合によっては置換されているが、但し、Ｒ１およびＲ４の一方がＨであるときには、他方はエチルでないことを条件とする。
【００９６】
幾つかの実施形態において、Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、ここで、この脂肪族およびアルコキシは、１−３個のハロで場合によっては置換されているが、但し、Ｒ１およびＲ４の一方がＨであるときには、他方は、フェニルの４位で置換されているエチルでないことを条件とする。
【００９７】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、または場合によっては置換されているＣ１−６脂肪族である。例えば、Ｒ２は、場合によっては置換されている直線状もしくは分岐Ｃ１−６アルキル、場合によっては置換されている直線状もしくは分岐Ｃ２−６アルケニル、または場合によっては置換されている直線状もしくは分岐Ｃ２−６アルキニルである。他の例において、Ｒ２は、１−２個のヒドロキシまたはハロで場合によっては置換されているＣ１−６脂肪族である。他の例において、Ｒ２は、ヒドロキシで場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである。幾つかの他の例において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシで場合によっては置換されている。幾つかの追加の例において、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシで置換されている。
【００９８】
幾つかの実施形態において、Ｒ’２は、Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ２とＲ’２は、一緒にオキソを形成する。
【００９９】
一部の実施形態において、Ｒ１またはＲ４の一方がＨであるとき、他方はエチルでない。
【０１００】
幾つかの実施形態において、前記組成物は、医薬的に許容される担体をさらに含む。
【０１０１】
本発明のもう１つの態様において、式ＩＩ：
【０１０２】
【化３】
2010539171.tif 000005
（式中、Ｒ’２は、Ｈであり、ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４および環Ａは、上で式Ｉにおいて定義されている）
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１０３】
本発明の例示的組成物としては、約１ｍｇから約２００ｍｇ、例えば、約１０ｍｇから約１２０ｍｇの間、約１０ｍｇから約１００ｍｇの間、または約１５ｍｇから約６０ｍｇ、の式ＩまたはＩＩの化合物を有する単回単位剤形が挙げられる。
【０１０４】
式ＩまたはＩＩの幾つかの例示的化合物を下の表Ａに表示する。
【表Ａ】
2010539171.tif 000006
【０１０５】
本発明のもう１つの態様は、式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬組成物を提供し、この場合、前記化合物は、３μＭより大きい循環レベルを生じさせるように投薬したときにロシグリタゾンの活性を基準にして５０％以下のＰＰＡＲγ活性を有する、または同じ投薬量でピオグリタゾンより１０倍小さいＰＰＡＲγ活性を有する。
【０１０６】
本発明のもう１つの態様は、式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の治療方法を提供する。幾つかの代替方法の組成物は、医薬的に許容される担体をさらに含む。
【０１０７】
本発明のもう１つの態様は、式ＩＩの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の治療方法を提供し、この場合、前記化合物は、約７０ｅ．ｅ．％以上の純度を有する。例えば、約８０％ｅ．ｅ．以上（例えば、９０％ｅ．ｅ．以上、９５％ｅ．ｅ．以上、９７％ｅ．ｅ．以上、または９９％ｅ．ｅ．以上）の純度を有する式Ｉの化合物を含む医薬組成物を投与すること含む、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の治療方法。
【０１０８】
本発明の医薬組成物は、１つ以上の追加の抗高血圧薬または他の薬物も含む場合がある。本発明の１つの態様は、式ＩまたはＩＩの化合物と、少なくとも１つの利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、クロロタラドン（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌａｄｏｎｅ）、クロロチアジド、またはそれらの組み合わせ、とを含む医薬組成物を提供する。他の態様は、式ＩまたはＩＩの化合物と、レニン−アンギオテンシン系の活性を制限する１つ以上の薬剤、例えば、アンギオテンシン協奏（ｃｏｎｃｅｒｔｉｎｇ）酵素阻害剤、すなわちＡＣＥ阻害剤、例えばラミプリル、カプトプリル、エナラプリル、もしくはこの種の他のもの、および／またはアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、すなわちＡＲＢ、例えばカンデサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、もしくはこの種の他のもの；および／またはレニン阻害剤、とを含む、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の治療に有用な医薬組成物を提供する。さらに他の態様は、式ＩまたはＩＩの化合物と、β−アドレナリン作動性受容体遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、をはじめとする代替手段によって高血圧、糖尿病および炎症性疾患を制限する化合物とを含む、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患を治療するための有用な医薬組成物を提供する。
【０１０９】
本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物と、１つ以上のスタチン、すなわちＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、またはそれらの任意の医薬的に許容される組み合わせ、とを含む、脂質の低下に有用である医薬組成物も提供する。
【０１１０】
本発明のもう１つの態様は、式ＩまたはＩＩの化合物と、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド、クロロタラドン（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌａｄｏｎｅ）、クロロチアジド）、アンギオテンシブ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｖｅ）変換酵素阻害剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤、例えばラミプリル、カプトプリル、エナラプリル、これらの組み合わせ、もしくはこの種の他のもの；アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、すなわちＡＲＢ、例えばロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、これらの組み合わせ、もしくはこの種の他のもの；レニン阻害剤；β−アドレナリン作動性受容体遮断薬、スタチン、またはそれらの組み合わせをはじめとする１つ以上の抗高血圧薬との併用を提供する。
【０１１１】
ＩＩＩ．一般合成スキーム
式ＩおよびＩＩの化合物は、市販のまたは公知の出発原料から公知の方法によって容易に合成することができる。式ＩまたはＩＩの化合物を生成するための例示的合成経路を下に、下のスキーム１に提供する。
【０１１２】
スキーム１：
【０１１３】
【化４】
2010539171.tif 000007
スキーム１を参照して、出発原料１ａを還元してアニリン１ｂを形成する。そのアニリン１ｂを臭化水素酸、アクリル酸エステル、および触媒、例えば酸化第一銅、の存在下でジアゾ化して、アルファ−ブロモ酸エステル１ｃを生成する。そのアルファ−ブロモ酸エステル１ｃをチオ尿素で環化して、ラセミチアゾリジンジオン１ｄを生成する。ＨＰＬＣなどの任意の適するプロセスを用いて、そのラセミ混合物から式ＩＩの化合物を分離することができる。
【０１１４】
下のスキーム２において、Ｒ２は、オキソ基であり、Ｒ３は、水素である。
【０１１５】
スキーム２：
【０１１６】
【化５】
2010539171.tif 000008
スキーム２を参照して、塩基条件（例えば、ＮａＯＨ水溶液）下で出発原料２ａを４−ヒドロキシベンズアルデ（４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅ）と反応させて位置異性体アルコール２ｂの混合物を得る。それをクロマトグラフィーによって分離した。ピロリジンを塩基として使用して、その位置異性体アルコール２ｂを２，４−チアゾリジンジオンと反応させて、化合物２ｃを得る。水素化ホウ素ナトリウムでのコバルト触媒還元により化合物２ｄを得、それを、例えば、ジメチルスルホキシドの存在下、五酸化リンで、酸化してケトン２ｅを得る。
【０１１７】
ＩＶ．使用、調合物、および投与
上で論じたように、本発明は、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患のための治療薬として有用である化合物を提供する。
【０１１８】
従って、本発明のもう１つの態様では、医薬的に許容される組成物を提供し、これらの組成物は、本明細書に記載するとおりの化合物のいずれかを含み、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを場合によっては含む。一定の実施形態において、これらの組成物は、１つ以上の追加の治療薬を場合によってはさらに含む。
【０１１９】
本発明の一定の化合物が、治療用の自由な形態でまたは適切な場合にはそれらの医薬的に許容される誘導体もしくはプロドラッグとして存在し得ることも理解されるであろう。本発明によると、医薬的に許容される誘導体またはプロドラッグとしては、必要がある患者への投与に基づき、本明細書に別様に記載するような化合物またはその代謝産物もしくは残留物を直接または間接的にもたらすことができる、医薬的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩または任意の他の付加体もしくは誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２０】
本明細書において用いる場合、用語「医薬的に許容される塩」は、堅実な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答およびこれらに類するものを伴うことなく人間および下等動物の組織と接触する使用に適ており、ならびに妥当な損益比に見合っている塩を指す。「医薬的に許容される塩」は、レシピエントへの投与に基づき、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残留物を直接または間接的にもたらすことができる、本発明の化合物の任意の非毒性塩、またはエステルの塩を意味する。
【０１２１】
医薬的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、医薬的に許容される塩をＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（参照により本明細書に援用されている）に詳細に記載している。本発明の化合物の医薬的に許容される塩としては、適する無機および有機酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。医薬的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸、とで、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸、とで、またはイオン交換などの当該技術分野において用いられている他の方法を用いることによって、形成されたアミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、およびこれらに類するものが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明は、本明細書に開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も考えている。そのような四級化によって、水または油溶性または分散性生成物を得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびこれらに類するものが挙げられる。さらなる医薬的に許容される塩としては、適切な場合には、対イオン、例えば、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンを使用して形成された非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。
【０１２２】
上で説明したように、本発明の医薬的に許容される組成物は、医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを追加で含み、これらは、本明細書において用いる場合、所望される個々の剤形に適するような、任意のおよびすべての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘もしくは乳化剤、保存薬、固体結合剤、滑沢剤およびこれらに類するものを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）には、医薬的に許容される組成物の調合に用いられる様々な担体、およびそれらを調製するための公知の技術が開示されている。いずれの従来の分散媒も、例えば、何らかの望ましくない生物学的作用を生ずることにより、またはその医薬的に許容される組成物のいずれかの他の成分（単数または複数）と有害な様式で別様に相互作用することにより、本発明の化合物と不相溶性である場合を除き、その使用は、本発明の範囲内であると考えられる。医薬的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料の一部の例としては、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよび馬鈴薯デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂および坐剤ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質不含水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性相溶性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、着香剤および香料、保存薬および抗酸化物質が挙げられ（しかし、これらに限定されない）、これらも、その調合者の判断に従って、本組成物中に存在することがある。
【０１２３】
さらにもう１つの態様において、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬組成物を、その必要がある、好ましくは哺乳動物に投与することを含む、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の治療方法を提供する。
【０１２４】
本発明によると、前記化合物または医薬的に許容される組成物の「有効量」は、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患を治療するためまたはそれらの重症度を低下させるために有効な量である。
【０１２５】
前記医薬組成物は、本発明の方法に従って、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患を治療するためにまたはそれらの重症度を低下させるために有効な任意の量および任意の経路を用いて投与することができる。
【０１２６】
必要な正確な量は、被験者の種、年齢および性別、感染の重症度、個々の薬剤、その投与方式、ならびにこれらに類するものに依存して、被験者ごとに異なるであろう。本発明の化合物は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、好ましくは投薬単位形で調合される。本明細書において用いる場合の「投薬単位形」という表現は、治療すべき患者に適する薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量が、掛かりつけの医師によって堅実な医学的判断の範囲内で決定されるであろうことは理解されよう。任意の個々の患者または生物についての具体的な有効用量レベルは、治療する疾患およびその疾患の重症度；利用される具体的な化合物の活性；利用される具体的な組成物；その患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；利用される具体的な化合物の投与回数、投与経路および排泄率；その治療の継続期間；利用される具体的な化合物と併用されるまたは同時に使用される薬物をはじめとする様々な要因、ならびに医療技術分野において公知の同様の要因に依存するであろう。用語「患者」は、本明細書において用いる場合、動物、例えば哺乳動物、およびより具体的にはヒトを意味する。
【０１２７】
本発明の医薬的に許容される組成物は、治療する感染の重症度に依存して、経口的に、直腸内に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（例えば、粉末、軟膏もしくは滴剤により）、口腔内に、経口もしくは鼻スプレーとして、またはこの種の他のものでヒトまたは他の動物に投与することができる。一定の実施形態では、本発明の化合物を１日につき被験者体重の、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与して、所望の治療効果を得ることができる。あるいは、本発明の化合物を１０ｍｇ／ｋｇと約１２０ｍｇ／ｋｇの間の投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。
【０１２８】
経口投与のための液体剤形としては、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられるが、それらに限定されない。活性化合物に加えて、前記液体剤形は、当該技術分野において一般に用いられている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤など、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有する場合がある。不活性希釈剤に加えて、前記経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、着香剤および香料も含むことがある。
【０１２９】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って調合することができる。前記滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオールのような非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンである場合もある。利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液などがある。加えて、従来、滅菌、固定油が溶媒または懸濁化媒質として利用されている。このために、合成モノ−またはジグリセリドをはじめとする任意の無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射用製剤に使用することができる。
【０１３０】
前記注射用製剤は、例えば、細菌保留フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を添合することによって、滅菌することができる。
【０１３１】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、劣った水溶性を有する結晶質または非晶質材料の懸濁液の使用によって遂行することができる。その時、前記化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、そしてまたそれは結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与化合物形態の遅延吸収は、油性ビヒクルに化合物を溶解または懸濁させることによって遂行することができる。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作られる。化合物のポリマーに対する比率および利用する個々のポリマーの性質に依存して、化合物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用調合物は、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンの中に化合物を捕捉することによっても調製される。
【０１３２】
好ましくは、直腸内または膣投与のための組成物は、本発明の化合物と、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、従って、直腸または膣腔内で溶解して活性化合物を放出する、適する無刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス、とを混合することによって調製することができる。
【０１３３】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの不活性の、医薬的に許容される賦形剤もしくは担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴムなど、ｃ）湿潤薬、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、その剤形は、緩衝剤も含むことがある。
【０１３４】
同様のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールおよびこれらに類するものを使用してゼラチン軟および硬カプセル内の充填剤として利用することもできる。コーティングおよび外皮、例えば、腸溶コーティングおよび医薬調合技術分野において周知の他のコーティングを伴う、錠剤、糖衣丸、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形を調製することもできる。それらは、乳白剤を場合によっては含有することがあり、および腸管の一定の部分でのみ、または優先的に、場合によっては遅延様式で、活性成分（単数または複数）を放出する組成のものである場合もある。使用することができる包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールおよびこれらに類するものを使用してゼラチン軟および硬カプセル内の充填剤として利用することもできる。
【０１３５】
前記活性化合物は、上で述べたような１つ以上の賦形剤を伴うマイクロカプセル封入形態である場合もある。コーティングおよび外皮、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬調合技術分野において周知の他のコーティングを伴う、錠剤、糖衣丸、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形を調製することもできる。そのような固体剤形の場合、前記活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合されることがある。そのような剤形は、通常の実施と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤形成用滑沢剤ならびに他の錠剤形成助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース、も含有することがある。カプセル、錠剤およびピルの場合、それらの剤形は、緩衝剤も含むことがある。それらは、乳白剤も場合によっては含有することがあり、および腸管の一定の部分でのみ、または優先的に、場合によっては遅延様式で、活性成分（単数または複数）を放出する組成のものである場合もある。使用することができる包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０１３６】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は、医薬的に許容される担体および必要に応じて任意の必要保存薬または緩衝剤と滅菌条件下で混合する。眼科用調合物、点耳剤、および点眼剤も本発明の範囲内であると考えられる。加えて、本発明は、経皮パッチの使用も考えており、これらは、身体への化合物の制御送達をもたらす付加利点を有する。そのような剤形は、適切な媒質に本化合物を溶解または分散させることによって調製される。吸収増進剤を使用して、皮膚を横断する化合物のフラックスを増加させることもできる。この速度は、速度制御膜を設けること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させること、のいずれかによって制御することができる。
【０１３７】
上で一般に説明したように、本発明の化合物は、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患のための治療薬として有用である。
【０１３８】
高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の治療薬としての本発明において利用される化合物の活性、またはさらに重要には、低減されたＰＰＡＲγ活性は、当該技術分野において一般に説明されているおよび本明細書の実施例において説明する方法に従ってアッセイすることができる。
【０１３９】
本発明の化合物および医薬的に許容される組成物を併用療法に利用できること、すなわち、本化合物および医薬的に許容される組成物を１つ以上の他の所望の治療薬または医療手順、と同時に、の前にまたは後に施与できること、も理解されるであろう。併用レジメンで用いる療法（治療薬または手順）の個々の組み合わせは、所望の治療薬および／または手順の適合性ならびに達成すべき所望の治療効果を考慮に入れることとなる。利用する療法が、同じ疾患に対して所望の効果を達成する場合もあり（例えば、本発明の化合物は、同じ疾患を治療するために用いられる別の薬剤と同時に投与される場合がある）こと、またはそれらが、異なる効果（例えば、任意の有害作用の制御）を達成する場合があることも理解されるであろう。本明細書において用いる場合、特定の疾病または状態を治療または予防するために通常投与される追加の治療薬は、「治療するその疾病または状態に適切である」と判っている。
【０１４０】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物で通常投与される量より多くないであろう。好ましくは、本開示組成物中の追加の治療薬の量は、その薬剤を唯一の治療活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％にわたるであろう。
【０１４１】
本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される組成物は、植込み型医療器具、例えばプロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステントおよびカテーテル、をコーティングするための組成物に添合することもできる。従って、本発明は、もう１つの態様において、植込み型器具をコーティングするための組成物を含み、この組成物は、上で一般にならびに本明細書においてクラスおよびサブクラスに関して説明しているような本発明の化合物と、該植込み型器具のコーティングに適する担体とを含む。さらにもう１つの実施形態において、本発明は、組成物でコーティングされた植え込み型器具を含み、この組成物は、上で一般にならびにここでクラスおよびサブクラスにおいて説明している本発明の化合物と、該植込み型器具のコーティングに適する担体とを含む。適するコーティング剤、およびコーティングされた植込み型器具の一般的な作製は、米国特許第６，０９９，５６２号、同第５，８８６，０２６号および同第５，３０４，１２１号に記載されており、これらのそれぞれが参照により援用されている。前記コーティングは、概して、生体適合性ポリマー材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンエチルアセテート、およびそれらの混合物である。前記コーティングをフルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせで場合によってはさらに被覆して、その組成物に制御放出特性を付与することができる。
【０１４２】
さらにもう１つの実施形態によると、本発明は、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患を治療するまたはそれらの重症度を低下させる方法を提供する。
【０１４３】
本発明のもう１つの態様は、生体サンプルまたは患者において（例えば、インビトロまたはインビボでの）高血圧、糖尿病、および炎症性疾患を治療することに関し、この方法は、式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬組成物を患者に投与すること、または前記生体サンプルと接触させることを含む。用語「生体サンプル」は、本明細書において用いる場合、限定ではないが、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得られる生検用材料；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
【０１４４】
本明細書において説明する本発明をさらに十分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例が例証のみを目的とするものであり、如何なる点においても本発明を制限すると解釈すべきでないことは理解されるはずである。
【実施例】
【０１４５】
実施例１：５−［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン。
【０１４６】
【化６】
2010539171.tif 000009
段階１．４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒドの調製。
【０１４７】
２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（６．５０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ；）にトルエン（８５ｍＬ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（９．８９ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）、ＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、１．１５ｇ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（８５ｍＬ）を添加し、その攪拌混合物を７８℃で一晩加熱した。室温に冷却後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた黄色の油を、０−１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離する中型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。より高いＲｆスポットを主として含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、１．８５ｇ（１４％）の表題化合物を黄色の油として得た。より低いＲｆスポットを主として含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、０．６４ｇの位置異性体を無色の粘稠油として得た。混合画分を併せ、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフに再び付した。より高いＲｆ材料を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、追加の２．６４ｇ（２０％）の表題化合物を無色の油として得た。より低いＲｆ材料を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、追加の１．８２ｇの位置異性体を無色の粘稠油として得た。
【０１４８】
段階２：５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）ベンジリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製。
【０１４９】
無水ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ］ベンズアルデヒド（２．６３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２，４−チアゾリジンジオン（１．２７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．５４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。反応物を一晩還流させた。その反応混合物を放置して室温に冷却した。沈殿は形成しなかった。反応混合物のｐＨは、約５であった。酢酸（２０滴）を添加した。その反応物を真空下で蒸発させた。その材料をシリカゲルに吸着させ、３０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、３．１８ｇ（８６％）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ４ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３４０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５０】
段階３：５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製。
【０１５１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）ベンジリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１．５０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）、塩化コバルト（ＩＩ）・六水和物（０．６０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ；）およびジメチルグリオキシム（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。０．２Ｍ  ＮａＯＨ（３．６ｍＬ）中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム（２４０ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応混合物は、直ちに暗色に変わったが、非常に速やかに透明な黄色の外観を呈した。その溶液が暗色に変わるまで、酢酸を添加した（３滴）。約１時間後、その反応物は明るくなった。追加のＮａＢＨ４、ＣｏＣｌ２およびＨＯＡｃを添加して、濃い青−紫色を生じさせた。その色が消えたら、さらなるＮａＢＨ４を添加した。ＨＰＬＣ分析が、反応が完了したことを示したら、それをＨ２ＯとＥｔＯＡｃとで分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた泡沫状固体を、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、１．１５ｇ（７６％）の表題化合物を白色の固体として得た。Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ４ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３４２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５２】
段階４：５−［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製。
【０１５３】
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１．００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加し、その溶液を０℃に冷却した。五酸化リン（０．８３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を放置してゆっくりと室温に温めた。２時間後、その反応混合物をＤＣＭと水とで分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた黄色の油を、２５−３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、０．４０ｇ（４０％）の表題化合物を白色の固体として得た。エーテルでの研和によって、２４５ｍｇの透明な生成物を得た。Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ４ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３４０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５４】
実施例２：５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製。
【０１５５】
【化７】
2010539171.tif 000010
段階１：４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンズアルデヒドの調製
トルエン（６５ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（５．６０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．４０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（６５ｍＬ）およびＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、０．８５ｇ）を添加し、その反応物を７８℃で一晩加熱した。室温に冷却後、その反応物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡褐色の油を、３０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフに付した。より高いＲｆスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、生成物の位置異性体（２．３８ｇ）を白色の固体として得た。より低いＲｆスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、１．５４ｇ（２２％）の表題化合物を無色の粘稠油として得た。
【０１５６】
段階２：５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
無水ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の前記アルデヒド（２．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２，４−チアゾリジンジオン（１．０６ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．４５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。一晩、還流させた後、その反応物を放置して室温に冷却し、その後、真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルに吸着させ、３０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、０．８８ｇ（２７％）の表題化合物を黄色の固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３５８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５７】
段階３：５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）中の５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．８７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）、塩化コバルト（ＩＩ）・六水和物（０．３０ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、ジメチルグリオキシム（８．４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、そして最後にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物は、濃い青／紫色に変わった。短時間の後、その暗色が消え始めたので、ＨＯＡｃを添加して、より暗色を再生させた。色が消え、ＨＯＡｃの添加によりそれを再生できなかったら、ＮａＢＨ４を添加して、より暗色を再生させた。その反応物を一晩、室温で攪拌させておいた。その反応物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡褐色の油を、３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。化合物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、０．７７ｇ（８８％）の淡黄色の固体を得た。その黄色の固体をＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＣｏＣｌ２（小さな結晶）および２，２’−ジピリジル（５ｍｇ）で処理した。最後に、ＮａＢＨ４を、濃い青色が持続するまで少しずつ添加した。その反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られたわずかに色の付いた油を、２５−３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、５２７ｍｇ（６０％）の表題化合物を白色の固体として得た。Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ４ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３６０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５８】
段階４：５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．５２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を添加し、その溶液を０℃に冷却した。五酸化リン（０．４１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を放置してゆっくりと室温に温め、その後、５時間攪拌した。その反応混合物をＤＣＭとＨ２Ｏとで分配し、水性相をＤＣＭで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた白色の固体を、１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、０．２５ｇ（４８％）の表題化合物を白色の固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３５９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３５８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５９】
実施例３：５−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製。
【０１６０】
【化８】
2010539171.tif 000011
段階１：２−（２−フルオロフェニル）オキシランの調製
０℃でジオキサン（３３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７８ｍＬ）中のｏ−フルオロスチレン（５．０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ；）および酢酸（２．３３ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（８．０２ｇ、４５．０ｍｏｌ）を３回で添加した。その反応物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。炭酸ナトリウム（８．６８ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その後、１Ｍ  ＮａＯＨ（約１０ｍＬ）を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分配し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、５．３１ｇ（９４％）の表題化合物をわずかに色が付いた油として得、それをさらに精製せずに使用した。Ｃ８Ｈ７ＦＯについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  １３１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
段階２：４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンズアルデヒドの調製
トルエン（６５ｍＬ）中の２−（２−フルオロフェニル）オキシラン（５．３０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（６５ｍＬ）およびＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、０．８５ｇ）を添加し、その攪拌混合物を７８℃で一晩加熱した。その反応物を放置して室温に冷却し、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡褐色の油をシリカゲルに吸着させ、３０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。２つの大きなスポットが存在する。高いほうのＲｆスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、１．１０ｇ（１１％）の表題化合物を無色の油として得た。低いほうのＲｆスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、０．６７ｇ（７％）の位置異性体を無色の油として得た。
【０１６２】
段階３：５−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製。
【０１６３】
無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のそのアルデヒド（２．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２，４−チアゾリジンジオン（０．４９５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．２１ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。一晩還流させた後、その反応混合物を室温に冷却し、その後、真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、この溶液を希ＨＯＡｃ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた黄色の固体をＤＣＭおよびアセトンで洗浄し、濾液を真空下で蒸発させた。この材料をシリカゲルに吸着させ、１０−２５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いてクロマトグラフに付した。化合物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、０．５１ｇの表題化合物を黄色の固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３５８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６４】
段階４：５−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製。
【０１６５】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、１６ｍＬ）中の５−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．５２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）、塩化コバルト（ＩＩ）・六水和物（０．２ｍｇ、０．０００９ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（５０．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、そして最後にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物は、濃い青／紫色に変わった。短時間の後、その暗色が消え始めたので、ＨＯＡｃを添加して、より暗色を再生させた。色が消え、ＨＯＡｃの添加によりそれを再生できなかったら、ＮａＢＨ４を添加して、より暗色を再生させた。濃い青色が持続するまでＮａＢＨ４およびＨＯＡｃを少しずつ滴下して添加した。これを数回繰り返した後、ＨＰＬＣは、その濃い青色が淡褐色溶液に取って代わられたという事実にもかかわらず、反応が完了したことを示した。その反応物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡褐色の油を、３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。化合物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、０．３２ｇの表題化合物を白色の固体として得た。Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ４ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３６０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６６】
段階５：５−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．２９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を添加し、その溶液を０℃に冷却した。五酸化リン（０．２３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を放置してゆっくりと室温に温めた。３時間後、水を添加し、相を分離した。水性相のｐＨを約７に調整し、その水性相をＤＣＭで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた白色の固体を、１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、０．１９ｇ（６６％）の表題化合物を白色の固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３５８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６７】
実施例４：５−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【０１６８】
【化９】
2010539171.tif 000012
段階１：２−（３−フルオロフェニル）オキシランの調製
０℃でジオキサン（３３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７８ｍＬ）中のｍ−フルオロスチレン（５．００ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）および酢酸（２．３３ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（８．０２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を３回で添加した。その反応物を放置して室温に温めた。４時間後、２Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍＬ）を添加し、その反応物を室温で一晩、攪拌させておいた。その反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分配し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、６．３０ｇの表題化合物をわずかに色の付いた油として得、それをさらに精製せずに使用した。
【０１６９】
段階２：４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンズアルデヒドの調製
トルエン（６５ｍＬ）中の２−（３−フルオロフェニル）オキシラン（５．６０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．４０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（６５ｍＬ）およびＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、０．８５ｇ）を添加し、その攪拌混合物を７８℃で一晩加熱した。その反応混合物を放置して室温に冷却し、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡褐色の油を、３０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。２つの大きなスポットが存在する。高いほうのＲｆスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、１．７８ｇ（１７％）の表題化合物を白色の固体として得た。低いほうのＲｆスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、０．９０ｇ（９％）の位置異性体をほぼ無色の油として得た。
【０１７０】
段階３：５−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のそのアルデヒド（２．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２，４−チアゾリジンジオン（０．９０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．７６ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。６時間後、その反応混合物を放置して室温に冷却した。その混合物を真空下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を希ＨＯＡｃ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた黄色の固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、シリカゲルに吸着させ、３０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するクロマトグラフに付した。化合物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、２．１７ｇ（８６％）の表題化合物を黄色の固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３５８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７１】
段階４：５−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
５−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１．００ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解した。その溶液に、塩化コバルトの小さな結晶を添加し、その後、２，２’−ビピリジン（９８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。ＮａＢＨ４を、青色が持続するまで、少しずつ添加した。その色は徐々に消えたが、ホウ化水素およびＨＯＡｃを少しずつ添加することによって繰返しそれを再生させた。ＨＰＬＣ分析が、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配した。水性相のｐＨが約６になるまで、ＨＯＡｃを添加した。その水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、０．７２ｇ（７２％）の表題化合物を白色の固体として得た。この材料を、１０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに再び付した。Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ４ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３６０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７２】
段階５：５−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．６２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を添加し、その溶液を０℃に冷却した。五酸化リン（０．４９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を放置してゆっくりと室温に温めた。２時間後、ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示す。水を添加し、相を分離した。水性相のｐＨを２Ｍ  ＮａＯＨで約７に調整し、その後、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた白色の固体を、１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、０．２５ｇ（４０％）の表題化合物を白色の固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３５８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７３】
実施例５：５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製。
【０１７４】
【化１０】
2010539171.tif 000013
段階１：２−（３−メトキシフェニル）オキシラン
０℃でジオキサン（３３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７８ｍＬ）中の３−ビニルアニソール（５．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）および酢酸（２．１ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（７．３０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を３回で添加した。その反応物を放置して室温に温め、その後、２Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。その反応物を室温で一晩、攪拌させておいた。その後、その反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分配し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、５．６０ｇ（１００％）の表題化合物をわずかに色の付いた油として得た。
【０１７５】
段階２：４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ベンズアルデヒド
トルエン（６５ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェニル）オキシラン（５．６０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．８０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（６５ｍＬ）およびＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、０．８５ｇ）を添加し、その攪拌混合物を７８℃で一晩加熱した。その反応混合物を放置して室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡褐色の油を、３０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。より高いＲｆスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、１．８６ｇ（１８％）の表題化合物を透明無色の油として得た。より低いＲｆスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、０．９０ｇ（９％）の位置異性体をほぼ無色の油として得た。
【０１７６】
段階３：５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ベンズアルデヒド（１．７６ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２，４−チアゾリジンジオン（０．８３ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．７０ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。反応物を一晩還流させ、その後、真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、この溶液を水（ＨＯＡｃでｐＨを約５−６に調整したもの）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルに吸着させた。２０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭでのクロマトグラフィーの後、化合物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、１．３８ｇ（５８％）の表題化合物を黄色の固体として得た。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３７０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７７】
段階４：５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１．１５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）および十分なＴＨＦを添加して透明な溶液を得た。塩化コバルトの小さな結晶を添加し、その後、２，２’−ビピリジン（１０９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。ＮａＢＨ４を、青色が持続するまで、少しずつ添加した。色が徐々に消えたが、ホウ化水素およびＨＯＡｃを少しずつ添加することによって繰返しそれを再生させた。ＨＰＬＣ分析が、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配した。水性相のｐＨが約６になるまで、ＨＯＡｃを添加し、その後、その水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、０．８２ｇ（７４％）の表題化合物を白色の固体として得た。Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ５ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３７２．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７８】
段階５：５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．６２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を添加し、その溶液を０℃に冷却した。五酸化リン（０．５２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を放置してゆっくりと室温に温めた。２時間後、水を添加し、相を分離した。水性相のｐＨを２Ｍ  ＮａＯＨで約７に調整した。その水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた白色の固体を、１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、０．３３ｇ（５４％）の表題化合物を白色の固体として得た。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３７０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７９】
実施例６：５−｛４−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製。
【０１８０】
【化１１】
2010539171.tif 000014
段階１：２−（２−メトキシフェニル）オキシランの調製
０℃でジオキサン（３３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７８ｍＬ）中の２−ビニルアニソール（５．０ｇ、０．０３７ｍｏｌ）および酢酸（２．１ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（７．３０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を３回で添加した。その反応物を放置して室温に温め、１時間後、２Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。その反応物を室温で一晩、攪拌させておいた。その反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分配し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、７．５６ｇのわずかに色の付いた油を得た。これをジオキサンに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。水性処理を繰り返すことによって、５．６０ｇの表題化合物をほぼ無色の油として得た。
【０１８１】
段階２：４−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］ベンズアルデヒドの調製
トルエン（６５ｍＬ）中の２−（２−メトキシフェニル）オキシラン（５．６０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．８０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（６５ｍＬ）およびＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、０．８５ｇ）を添加し、その攪拌混合物を７８℃で一晩加熱した。その反応物を放置して室温に冷却し、その後、それをＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡色の油をシリカゲルに吸着させ、３０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。２つの大きなスポットが存在する。高いほうのＲｆスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、１．７１ｇ（１７％）の位置異性体を褐色の油として得た。低いほうのＲｆスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、２．０５ｇ（２０％）の表題化合物を黄色の固体として得た。
【０１８２】
段階３：（５Ｚ）−５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］ベンズアルデヒド（１．７１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２，４−チアゾリジンジオン（０．８１ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．６８ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。その反応物を一晩還流させ、その後、真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、この溶液をＨＯＡｃ水溶液（ｐＨ５−６）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルに吸着させ、２０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、１．８７ｇ（８０％）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３７０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８３】
段階４：５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
（５Ｚ）−５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１．００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。水（２０ｍＬ）を添加し、その後、十分な追加のＴＨＦを添加して、透明な溶液を得た。塩化コバルトの小さな結晶を添加し、その後、２，２’−ビピリジン（９５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４を、青色が持続するまで、少しずつ添加した。その色は徐々に消えたが、ホウ化水素およびＨＯＡｃを少しずつ添加することによって繰返しそれを再生させた。ＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配した。水性相のｐＨが約６になるまで、ＨＯＡｃを添加し、その水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、０．６３ｇ（６３％）の表題化合物を白色の固体として得た。Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ５ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３７２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８４】
段階５：５−｛４−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
０℃でＤＣＭ（８ｍＬ）中の五酸化リン（０．３０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後、ジメチルスルホキシド（０．２０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、その反応混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、０−１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、１７５ｍｇ（８８％）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３７０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８５】
実施例７：５−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【０１８６】
【化１２】
2010539171.tif 000015
段階１：２−（３−クロロフェニル）オキシラン
０℃でジオキサン（３３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７８ｍＬ）中のｍ−クロロスチレン（５．７０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）および酢酸（２．３３ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（８．０２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を３回で添加した。その反応物を放置して室温に温めた。４時間後、２Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍＬ）を添加し、その反応物を室温で一晩、攪拌させておいた。その反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分配し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、６．２０ｇのわずかに色の付いた油を得、それをさらに精製せずに使用した。
【０１８７】
段階２：４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンズアルデヒド
トルエン（６５ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）オキシラン（６．２０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ；）の攪拌溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．３０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（６５ｍＬ）およびＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、０．８５ｇ）を添加し、その攪拌混合物を７８℃で３時間加熱した。その反応物を放置して室温に冷却し、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡褐色の油をシリカゲルに吸着させ、２５−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。２つの大きなスポットが存在する。高いほうのＲｆスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、１．８０ｇ（１０％）の所望の生成物を無色の油として得た。低いほうのＲｆスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、０．９５ｇ（８％）の位置異性体をほぼ無色の油、４４Ｂ、として得た。多少の出発エポキシド（２．８５ｇ）も回収された。
【０１８８】
段階３：５−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンズアルデヒド（１．０８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２，４−チアゾリジンジオン（０．５０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．４２ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させ、その後、一晩、室温で攪拌した。その反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液をＨＯＡｃ水溶液（ｐＨ５−６）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、１０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、１．３１ｇ（８９％）の生成物を淡黄色の固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮＯ４ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮＯ４ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３７４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８９】
段階４：５−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．７４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。水（２０ｍＬ）を添加し、その後、すべての固体が溶解するまで、さらなるＴＨＦを添加した。塩化コバルトの小さな結晶を添加し、その後、２，２’−ビピリジン（６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４を、青色が持続するまで、少しずつ添加した。その色は徐々に消えたが、ホウ化水素およびＨＯＡｃを少しずつ添加することによって繰返しそれを再生させた。ＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配した。水性相のｐＨが約６になるまで、ＨＯＡｃを添加し、その後、その水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、０−１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、０．４４ｇ（５９％）の粘着性黄色固体を得た。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮＯ４ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３７６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９０】
段階５：５−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
０℃でＤＣＭ（８ｍＬ）中の五酸化リン（０．３８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を添加し、その後、ジメチルスルホキシド（０．２３ｍＬ、３．３０ｍｍｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、その反応物を冷飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、その混合物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、０−１５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、１１７ｍｇ（４７％）の白色の固体を得た。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮＯ４ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３７４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９１】
実施例８：５−｛４−［２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
この表題化合物は、２−（２−クロロフェニル）オキシランなどの適切な出発原料を使用して、実施例７において説明したように調製することができる。
【０１９２】
実施例９：５−｛４−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
この表題化合物は、２−（４−メトキシフェニル）オキシランなどの適切な出発原料を使用して、実施例５および６に記載したように調製した。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）３７０．２  ｍ／ｚ（Ｍ−１）。
【０１９３】
実施例１０：アッセイ
低減されたＰＰＡＲγ受容体活性化を測定するためのアッセイ
ＰＰＡＲγ受容体の活性は、抗糖尿病性およびインスリン増感性の薬効を有し得る分子を選択するための選択基準になると一般に考えられているが、本発明は、この受容体の活性化がネガティブ選択基準になるだろうことを発見した。分子は、ＰＰＡＲγの、選択的なだけでなく、低減された活性化を有するため、この化合物空間から選択されることとなろう。ＰＰＡＲγ受容体のトランス活性化についてインビトロで行ったアッセイにおいて、最適な化合物は、ピオグリタゾンと比較して少なくとも１０倍低減された効力、およびロシグリタゾンによって生じた全活性化の５０％未満を有した。前記アッセイは、先ず、その分子とＰＰＡＲγのリガンド結合ドメインとの直接相互作用の評価によって行う。これは、ロシグリタゾンを陽性対照として使用して蛍光により直接相互作用を測定する市販の相互作用キットで行うことができる。さらなるアッセイは、Ｌｅｈｍａｎｎらによって記載されたもの［Ｌｅｈｍａｎｎ  ＪＭ，Ｍｏｏｒｅ  ＬＢ，Ｓｍｉｔｈ−Ｏｌｉｖｅｒ  ＴＡ：Ａｎ  Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ  ｉｓ  ａ  Ｈｉｇｈ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）２７０：１２９５３］に類似した方法で行うことができるが、Ｖｏｓｐｅｒら［Ｖｏｓｐｅｒ，Ｈ．，Ｋｈｏｕｄｏｌｉ，ＧＡ，Ｐａｌｍｅｒ，ＣＮ（２００３）Ｔｈｅ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＨＰ−１  ｍｏｎｃｙｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｐｈｏｒｂｏｌ  ｅｓｔｅｒ．Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １：９］の場合のようにルシフェラーゼをレポーターとして使用することとなろう。化合物ストックをＤＭＳＯに溶解し、０．１から１００μＭの最終濃度で細胞培養物に添加し、（ガラクトシダーゼをコードする）対照プラスミドの発現によって補正してレポーター遺伝子（ルシフェラーゼ）の誘導として相対活性化を計算することとなろう。ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを、上で説明したような参照化合物として使用することとなろう。
【０１９４】
インビトロでＰＰＡＲγ受容体の低減された活性を示すことに加えて、本化合物は、動物において前記受容体の有意な活性化を生じさせないであろう。インビボでインスリン増感作用を完全に果たすように投与された化合物（下記参照）は、Ｐ２、肝臓における異所性脂肪生成についてのバイオマーカー［Ｍａｔｓｕｓｕｅ  Ｋ，Ｈａｌｕｚｉｋ  Ｍ，ＬａｍｂｅｒｔＧ，Ｙｉｍ  Ｓ−Ｈ，  Ｏｋｓａｎａ  Ｇａｖｒｉｌｏｖａ  Ｏ，Ｗａｒｄ  ＪＭ，Ｂｒｅｗｅｒ  Ｂ，Ｒｅｉｔｍａｎ  ＭＬ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ＦＪ．（２００３）Ｌｉｖｅｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＰＡＲ  ｉｎ  ｌｅｐｔｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｂｕｔ  ａｇｇｒａｖａｔｅｓ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．；１１１：７３７］、の発現によって測定したとき、これらの条件下でＰ２発現を増加させるピオグリタゾンおよびロシグリタゾンとは対照的に、肝臓におけるＰＰＡＲγの活性化を増加させないであろう。
【０１９５】
インスリン増感性および抗糖尿病性の薬効は、以前に報告されているように［Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｃ．，Ｌｏｒｎｅｚ，Ｋ．，ａｎｄ  Ｃｏｌｃａ，Ｊ．Ｒ．（１９９１）．Ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ  ｂｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔ  Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２９：１９１５−１９２５］、ＫＫＡＹマウスにおいて測定する。化合物を１％カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０中で調合し、毎日、経口強制栄養によって投与する。１日１回、４日の治療の後、後眼窩洞から治療血液サンプルを取り、Ｈｏｆｍａｎｎらに記載されているようにグルコース、トリグリセリドおよびインスリンについて分析する。グルコース、トリグリセリドおよびインスリンの最大低下の少なくとも８０％を生じさせる化合物の用量は、これらのマウスの肝臓におけるＰ２の発現を有意に増加させないであろう。
【０１９６】
ＰＰＡＲγ受容体活性化の測定
ＰＰＡＲ−ＬＢＤ／Ｆｌｕｏｒｏｍｏｎｅ  ＰＰＡＲ  Ｇｒｅｅｎ複合体と結合する試験化合物の能力を測定する市販の結合アッセイ（カリフォルニア州、カールズバッドのＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、ＰＰＡＲγに結合する本発明の幾つかの例示的化合物の能力を測定した。これらのアッセイを３回にわたって行い、それぞれのアッセイには、それぞれの被験化合物濃度で４つの別のウエルを使用した（４重反復試験）。データは、３回の実験から得た値の平均およびＳＥＭである。それぞれの実験においてロシグリタゾンを陽性対照として使用した。０．１−１００マイクロモルにわたる、示されている濃度で化合物を添加した。
【０１９７】
本発明の例示的化合物で治療した糖尿病ＫＫＡｙマウスにおけるグルコース、インスリン、およびトリグリセリド
以前に報告されたように［Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｃ．，Ｌｏｒｎｅｚ，Ｋ．，ａｎｄ  Ｃｏｌｃａ，Ｊ．Ｒ．（１９９１）．Ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ  ｂｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔ  Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２９：１９１５−１９２５］、ＫＫＡＹマウスにおいてインスリン増感性および抗糖尿病性の薬効を測定する。化合物を１％カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０中で調合し、毎日、経口強制栄養によって投与する。１日１回、４日の治療の後、後眼窩洞から血液サンプルを取り、Ｈｏｆｍａｎｎらに記載されているようにグルコース、トリグリセリドおよびインスリンについて分析する。グルコース、トリグリセリドおよびインスリンの最大低下の少なくとも８０％を生じさせる化合物の用量は、これらのマウスの肝臓におけるＰ２の発現を有意に増加させないであろう。
【０１９８】
化合物を懸濁によって調合し、ＫＫＡｙマウスに９３ｍｇ／ｋｇで４日間、経口投与した。化合物を最初にＤＭＳＯに溶解し、その後、７−１０％ＤＭＳＯ、１％メチルカルボキシセルロースナトリウムおよび０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０を含有する水性懸濁液に入れた。第５日に、マウスを絶食させ、最終投与のおよそ１８時間後に血液サンプルを取った。標準的なアッセイ法によってパラメーターを測定した。データは、平均およびＳＥＭ  Ｎ＝６−１２マウスである。
【表Ｂ】
2010539171.tif 000016
【０１９９】
実施例１、２、３、４および５の化合物は、約５ｎｇ／ｍＬ未満の血漿インスリンレベルを示し、ならびに実施例６は、約１５ｎｇ／ｍＬと２０ｎｇ／ｍＬの間の血漿インスリンレベルを示し；実施例１、２、３、４および５は、約１００ｍｇ／ｄＬと２００ｍｇ／ｄＬの間の血漿トリグリセリドレベルを示し、ならびに実施例６は、約３００ｍｇ／ｄＬと４００ｍｇ／ｄＬの間の血漿トリグリセリドレベルを示し；実施例１、２、３、４および５は、約３５０ｍｇ／ｄＬと４２５ｍｇ／ｄＬの間の血漿グルコースレベルを示し、ならびに実施例６は、約４５０ｍｇ／ｄＬと５２５ｍｇ／ｄＬの間の血漿グルコースレベルを示した。
【０２００】
本発明のＰＰＡＲγ節約化合物は、核転写因子の直接的で部分的な活性化に起因する副作用を制限することにより、糖尿病およびメタボリックシンドロームなどの代謝性炎症によって引き起こされる疾病の治療に、より有効であろう。
【０２０１】
本発明の化合物は、低減されたＰＰＡＲγ活性化を示すため、これらの化合物は、異なるメカニズムによってＧＬＰ１またはインスリンの作用または分泌を増加させるように機能する、抗糖尿病活性を有する他の化合物、例えばメトホルミン、ＤＤＰ−４阻害剤または他の抗糖尿病薬、との併用に適すると予測される。具体的に言うと、低減されたＰＰＡＲγ相互作用のため、これらの化合物は、特に好適には脂質低下性スタチン、例えばアトルバスタチンまたはこの種の他のもの、と併用すると、代謝性炎症性疾患に関連した異常脂質血症の治療にも有用であろう。式Ｉの化合物と他の抗糖尿病化合物との併用は、ＰＰＡＲ活性化化合物との併用より糖尿病の治療に有効であろうということも予測される。それらは、体積拡大、浮腫および骨量減少を含み得るＰＰＡＲγ活性化に随伴する副作用を回避するであろうからである。
【０２０２】
他の実施形態
本発明を、発明を実施するための形態に関連して説明したが、上の説明が添付の特許請求の範囲により定義される、本発明の範囲を例証するためのものであり、制限するためのものではないことは、理解されるはずである。他の態様、利点および変形は、後続の特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
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