(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2010513439.tif 000210〔式中、ｋ、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびＥは明細書に記載の通りである。〕の化合物、その製造法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
2010513439.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2010513439.tif 000198
〔式中、
Ａｒは
【化２】
2010513439.tif 000199
であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’およびＲ５’の各々は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ＡはＣＨ２、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｄは酸素、硫黄またはＮＲ８であり；
Ｅは結合、ＣＲ６３Ｒ６４、ＣＲ６３Ｒ６４ＣＲ６５Ｒ６６、ＣＲ６３Ｒ６４ＣＲ６５Ｒ６６ＣＲ６７Ｒ６８またはＣＲ６３Ｒ６４ＣＲ６５Ｒ６６ＣＲ６７Ｒ６８ＣＲ６９Ｒ７０であり；
Ｒ６３およびＲ６４は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル；そしてＤが酸素であるときＲ６３およびＲ６４はフルオロであってもよく；
Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９およびＲ７０は、独立して、水素、フルオロまたはＣ１−４アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｍは０〜３の整数であり；
Ｒ６は基−(Ｘ)ｐ−Ｙ−(Ｚ)ｑ−Ｒ１０であるか、またはＲ６はα−またはβ−分枝Ｃ３−１２アルキル(所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ５８Ｒ５９、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＲ６０で置換されている)であり；
ＸおよびＺは、独立して、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ(ＮＨ２)、(ジ)−Ｃ１−６アルキルアミノ、(ジ)−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)または(ジ)−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルで置換されているＣ１−６アルキレン基であり；
ｐおよびｑは、独立して、０または１であり；
Ｙは結合、酸素、硫黄、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)またはＮＲ９である；ただし、ｐが０のときＹは硫黄ではなく；
ＭはＣ(Ｏ)、ＮＲ５１またはＣＲ５２Ｒ５３である；ただしＲ６がＣ１−６アルキルであるならば、ＭはＣＨ２またはＮＲ５１ではなく；
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は水素、または所望により窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含んでよい飽和または不飽和３−１２員環系であり、本環系は所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでよい飽和もしくは不飽和４−７員単環式環系で置換されており、この単環式環系自体、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)ｔＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３またはＣ１−６アルコキシで置換されており；
Ｒ７は、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲンまたは−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ(所望によりハロゲンまたは−ＮＲ２６Ｒ２７で置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０−６アルキル−Ｒ３４で置換されている５−１４員芳香族性またはヘテロ芳香環系、またはフェニルまたは５−６員ヘテロ芳香環(この各々は所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは−ＮＲ３５Ｒ３６で置換されている)であり；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ５８およびＲ５９は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３０は水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルキルまたはＣ２−６アルキレン−ＮＲ３１Ｒ３２であり；
Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ３１およびＲ３２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよい４−６員飽和ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ３３は水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルキルまたはＣ２−６アルキレン−ＮＲ３７Ｒ３８であり；
Ｒ３４は飽和、５または６員窒素含有環であり；
Ｒ３５およびＲ３６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３７およびＲ３８は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ３７およびＲ３８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよい４−６員飽和ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６０は、環窒素(所望によりＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)で置換されている)、酸素または硫黄を含む４−７員ヘテロシクリルであり；本環Ｒ６０は、所望によりＣ１−６アルキルで置換されており、そして環ヘテロ原子に隣接しない環炭素原子は所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ６１Ｒ６２、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルで置換されており；
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、−Ｓ(Ｏ)ｖＲ４５、−ＮＲ４６Ｓ(Ｏ)ｗＲ４７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４８Ｒ４９、−ＮＲ５５Ｃ(Ｏ)Ｒ５０、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ４２はまたＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５４またはＮＨＳ(Ｏ)２ＮＲ５６Ｒ５７であってもよく；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４  Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ６１およびＲ６２は、独立してＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ４６、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ６１およびＲ６２はまた水素であってよく；そして
ｒおよびｖは、独立して、０、１または２であってよく；
ｓ、ｔおよびｗは全て２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａｒが：
【化３】
2010513439.tif 000200
である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
ＡがＣ(Ｏ)である、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
ｋが０である、請求項１、２または３に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
ｍが１である請求項１、２、３または４に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
Ｄが酸素、ＮＨまたはＮ(Ｃ１−４アルキル)である、請求項１、２、３、４または５に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
ＥがＣＨ２ＣＨ２である、請求項１〜６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、および、存在するならば、Ｒ４’およびＲ５’が、全て水素である、請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、非置換であるかまたは所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル))から選択される１個以上(例えば１個、２個または３個)の置換基で置換されているＣ３−１２シクロアルキルである、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が基−(Ｘ)ｐ−Ｙ−(Ｚ)ｑ−Ｒ１０であり、ここで：ｐおよびｑが両方とも０であり；Ｙが結合であり、そしてＲ１０が所望により窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含んでよい飽和または不飽和３−１２員環系であり、本環系は所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでよい飽和もしくは不飽和４−７員単環式環系で置換されており、この単環式環系自体、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)ｔＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３またはＣ１−６アルコキシで置換されており；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてｒ、ｓおよびｔが全て２である、請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７が、非置換であるかまたは所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−４アルキル(所望によりで置換されている−ＮＲ２４Ｒ２５)、Ｃ１−４アルコキシ(所望によりで置換されている−ＮＲ２６Ｒ２７)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０または−ＳＯ２ＮＨＲ３３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている６−１０員芳香族性またはヘテロ芳香環系であり；そしてＲ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３３が、独立して、水素またはＣ１−６アルキル、請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１２】
次のものである、式(Ｉ)の化合物：
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
３−(３−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(４−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−３−(４−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−メチルフェネチルアミノ)プロパンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(２−フェニルプロピルアミノ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３−エトキシフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(２−(ビフェニル−３−イル)エチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(３−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(４−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,４−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,３−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(７−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−４−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェネチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(３,４−ジヒドロキシフェネチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３,４−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(３−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(２−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,３−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,４−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,４−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(４−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２−フルオロ−５−メチルフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(５−クロロ−２−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,３−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(３−クロロ−２−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(４−フルオロ−３−メチルフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(３−クロロ−５−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,４−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
４−(２−(３−(シクロヘキシル(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)アミノ)−３−オキソプロピルアミノ)エチル)安息香酸；
(Ｒ)−３−(３−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(４−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(２−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(４−フルオロ−３−メチルフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(２−(５−クロロチオフェン−２−イル)エチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(３−クロロ−５−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(３,４−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(２,３−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(２,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(３,４−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(２−フルオロ−５−メチルフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(５−フルオロ−２−メチルフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−(３,４−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(３,４−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(ヘプタン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(１−シクロヘキシルエチル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−３−(４−フルオロ−３−メチルフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(４−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−３−(２,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(３−クロロ−５−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３,４−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(３−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(４−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(４−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(３−クロロフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,５−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−イソプロピル−３−フェネトキシプロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−ネオペンチル−３−フェネトキシプロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,４−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,３−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,４−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,６−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,５−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,４−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,４−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,３−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(２−クロロフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(４−クロロフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(２−(ピリジン−２−イル)エトキシ)プロパンアミド；
Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−イソプロピル−３−フェネトキシプロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−ネオペンチル−３−フェネトキシプロパンアミド；
３−(３−クロロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(ジエチルアミノ)エチル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；または
３−(３−クロロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(ジエチルアミノ)エチル)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって：
ａ)式(II)
【化４】
2010513439.tif 000201
〔式中、Ｌ１は脱離基であり、そしてｋ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、Ｅおよびｍは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化５】
2010513439.tif 000202
〔式中、Ａｒは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物またはその適当な塩を、塩基の存在下で反応させるか；または
ｂ)Ｒ２およびＲ３が両方とも水素であるとき、式(IV)
【化６】
2010513439.tif 000203
〔式中、ｋ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびＥは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、上記(ａ)で定義した式式(III)の化合物またはその適当な塩を、適当な還元剤の存在下で反応させるか；または
ｃ)Ｒ２およびＲ３が両方とも水素であるとき、式(Ｖ)
【化７】
2010513439.tif 000204
〔式中、ｋ、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびＥは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、適当な還元剤を接触させるか；または
ｄ)Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が全て水素であり、ｋが０であり、ｍが１であり、ＡがＣ(Ｏ)であり、ＥがＣＨ２ＣＨ２であり、そしてＤがＮＨであるとき、化合物：
【化８】
2010513439.tif 000205
〔式中、ＰＧは保護基であり、そしてＲ６は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物と、化合物：
Ｒ７ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２
〔式中、Ｒ７は上記でて意義の通りである。〕
を、Michael付加条件下に反応させ；
上記(ａ)、(ｂ)または(ｃ)の後、所望により下記：
・得られた化合物を、本発明の別の化合物に変換する
・本化合物の薬学的に許容される塩を形成する
の１個以上を行うことを含む、方法。
【請求項１４】
式(XX)：
【化９】
2010513439.tif 000206
の化合物(塩として)の製造方法であって、式(XXI)：
【化１０】
2010513439.tif 000207
の化合物を、水素で、適当なパラジウム触媒(例えばパラジウム／炭素)の存在下、水性媒体中、そして適当な強酸の存在下に還元することを含む、方法。
【請求項１５】
式(XXII)：
【化１１】
2010513439.tif 000208
〔式中、Ｒ６は請求項１で定義の通りであり、そしてアルキルはＣ１−１０アルキルである。〕
の中間体。
【請求項１６】
式(XXIII)：
【化１２】
2010513439.tif 000209
〔式中、Ｒ６は請求項１で定義の通りであり；Ｒ７０はＣ１−６アルキルであり；そしてアルキルはＣ１−１０アルキルである。〕
の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、請求項１７に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１９】
治療に使用するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
β２アドレナリン受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息および鼻炎の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
β２アドレナリン受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態を処置するか、またはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
炎症性疾患または状態を処置するか、またはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
疾患または状態が成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息または鼻炎である、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
式(Ｉ)の化合物および：
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト；
・  ステロイド；
・  ＰＤＥ４阻害剤；
・  ムスカリン受容体アンタゴニスト；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または
・  キナーゼ機能の阻害剤
を含むリストから選択される１種以上の薬剤の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾチアゾロン誘導体、その製造法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する(例えばβ２アドレナリン受容体介在疾患状態におけるそれらの使用)。
【背景技術】
【０００２】
アドレナリン受容体は、二つの主要なサブファミリー、αおよびβに分けられるＧ−タンパク質共役受容体のグループである。これらのサブファミリーはさらにサブタイプに分けられ、その中で、βサブファミリーは少なくとも３種のメンバー：β１、β２およびβ３を有する。β２アドレナリン受容体(以後β２受容体と呼ぶ)は、主に平滑筋細胞上に発現する。
【０００３】
気道平滑筋上のβ２受容体のアゴニズムは、弛緩そしてそれ故に気管支拡張を生じる。この機構を介して、β２アゴニストは、天然に存在するヒスタミンおよびアセチルコリンならびに実験物質メタコリンおよびカルバコールのような全ての気管支収縮物質に対する機能的アンタゴニストとして作用する。β２アゴニストは、喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む気道疾患を処置するのに広く用いられており、これは文献に広範に総説されており、これらの疾患の処置のための国家的指針の中に組み込まれている(British Guideline on the Management of Asthma, NICE guideline No. 12 on the Management of COPD)。
【０００４】
β２アゴニストは、短時間作用型もしくは長時間作用型の何れかに分類される。サルブタモールのような短時間作用型β２アゴニスト(ＳＡＢＡ)は、２〜４時間の作用持続時間を有する。これらは急性の気管支収縮期における救急薬物処置には適当であるが、これらの薬剤の有利な効果が夜間には消失するので、持続的薬物処置には適当ではない。長時間作用型β２アゴニスト(ＬＡＢＡ)は、現在では約１２時間の作用持続時間を有していて、１日２回投与され、持続的な気管支弛緩を提供する。それらは、吸入副腎皮質ステロイドとの併用で投与されるときに、特に有効である。この利益は、吸入副腎皮質ステロイドをＳＡＢＡと併用するときには見られない(Kips and Pauwels, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001,164, 923-932)。ＬＡＢＡは、喘息のために既に吸入副腎皮質ステロイドを受けている患者に対し、夜間の覚醒を低減して、疾患の増悪の発生率を低減するために、付加的治療として推奨されている。
副腎皮質ステロイドおよびＬＡＢＡは、患者コンプライアンスを改善するために、単一の吸入器で好都合に併投与される。
【０００５】
既存のＬＡＢＡには欠点があって、このクラスの新しい薬物に対する必要性がある。汎用されているＬＡＢＡであるサルメテロールは安全域が狭く、β２受容体の全身的アゴニズムに関係する副作用(振戦、低カリウム血症、頻脈および高血圧のような)が一般に起る。サルメテロールはまた、長い作用発現時間を有し、それは救急および維持療法の両方での使用を不可とする。全ての現存のＬＡＢＡは１日２回投与されて、処置および患者のコンプライアンスを改善するために、１日１回の処置に対する医療上の必要性がある。副腎皮質ステロイドと併用される、そのような１日１回投与の化合物が、喘息処置の主流になるであろう(Barnes, Nature Reviews, 2004, 3, 831-844)。ＣＯＰＤにおける１日１回の気管支拡張剤処置の利点は、非選択的ムスカリンアンタゴニスト、チオトロピウム、で実証されている(Koumis and Samuel, Clin. Ther. 2005, 27(4), 377-92)。しかしながら、チオトロピウムのような抗ムスカリン剤の副作用を避けるために、ＣＯＰＤの処置用の１日１回投与のＬＡＢＡの必要性がある。
【０００６】
β２受容体およびドーパミン(Ｄ２)受容体に対するデュアルアゴニスト活性を有するベンゾチアゾロン誘導体がＷＯ９２／０８７０８、ＷＯ９３／２３３８５およびＷＯ９７／１０２２７により既知である。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2010513439.tif 000003
〔式中、
Ａｒは
【化２】
2010513439.tif 000004
であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’およびＲ５’の各々は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ＡはＣＨ２、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｄは酸素、硫黄またはＮＲ８であり；
Ｅは結合、ＣＲ６３Ｒ６４、ＣＲ６３Ｒ６４ＣＲ６５Ｒ６６、ＣＲ６３Ｒ６４ＣＲ６５Ｒ６６ＣＲ６７Ｒ６８またはＣＲ６３Ｒ６４ＣＲ６５Ｒ６６ＣＲ６７Ｒ６８ＣＲ６９Ｒ７０であり；
Ｒ６３およびＲ６４は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルであり；そしてＤが酸素であるときＲ６３およびＲ６４はフルオロであってもよく；
Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９およびＲ７０は、独立して、水素、フルオロまたはＣ１−４アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｍは０〜３の整数であり；
Ｒ６は基−(Ｘ)ｐ−Ｙ−(Ｚ)ｑ−Ｒ１０であるか、またはＲ６はα−またはβ−分枝Ｃ３−１２アルキル(所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ５８Ｒ５９、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＲ６０で置換されている)であり；
ＸおよびＺは、独立して、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ(ＮＨ２)、(ジ)−Ｃ１−６アルキルアミノ、(ジ)−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)または(ジ)−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルで置換されているＣ１−６アルキレン基であり；
ｐおよびｑは、独立して、０または１であり；
Ｙは結合、酸素、硫黄、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)またはＮＲ９である；ただし、ｐが０のときＹは硫黄ではなく；
ＭはＣ(Ｏ)、ＮＲ５１またはＣＲ５２Ｒ５３である；ただしＲ６がＣ１−６アルキルであるならば、ＭはＣＨ２またはＮＲ５１ではなく；
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルであり；
【０００８】
Ｒ１０は水素、または所望により窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含んでよい飽和または不飽和３−１２員環系であり、本環系は所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでよい飽和もしくは不飽和４−７員単環式環系で置換されており、この単環式環系自体、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)ｔＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３またはＣ１−６アルコキシで置換されており；
Ｒ７は、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲンまたは−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ(所望によりハロゲンまたは−ＮＲ２６Ｒ２７で置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０−６アルキル−Ｒ３４で置換されている５−１４員芳香族性またはヘテロ芳香環系、またはフェニルまたは５−６員ヘテロ芳香環(この各々は所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは−ＮＲ３５Ｒ３６で置換されている)であり；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ５８およびＲ５９は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３０は水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルキルまたはＣ２−６アルキレン−ＮＲ３１Ｒ３２であり；
Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ３１およびＲ３２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよい４−６員飽和ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ３３は水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルキルまたはＣ２−６アルキレン−ＮＲ３７Ｒ３８であり；
Ｒ３４は、飽和、５または６員窒素含有環であり；
Ｒ３５およびＲ３６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３７およびＲ３８は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ３７およびＲ３８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよい４−６員飽和ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６０は環窒素(所望によりＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)で置換されている)、酸素または硫黄を含む４−７員ヘテロシクリルであり；本環Ｒ６０は所望によりＣ１−６アルキルで置換されており、そして環ヘテロ原子に隣接しない環炭素原子は所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ６１Ｒ６２、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルで置換されており；
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、−Ｓ(Ｏ)ｖＲ４５、−ＮＲ４６Ｓ(Ｏ)ｗＲ４７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４８Ｒ４９、−ＮＲ５５Ｃ(Ｏ)Ｒ５０、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ４２はまたＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５４またはＮＨＳ(Ｏ)２ＮＲ５６Ｒ５７であってもよく；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４  Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ６１およびＲ６２は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；そしてＲ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ４６、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ６１およびＲ６２はまた水素であってよく；そして
ｒおよびｖは、独立して、０、１または２であってよく；
ｓ、ｔおよびｗは全て２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
本明細書の文脈において、特記しない限り、アルキル置換基または置換基のアルキル部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−６アルキル基／部分の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。同様に、アルキレン基は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−６アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−または３−メチルプロピレンおよび１−、２−または３−エチルプロピレンを含む。ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル置換基のアルキル部分は同じでも異なってもよい。Ｒ１０の定義において、飽和または不飽和３−１２員環系および飽和または不飽和４−７員単環式環系は、各々脂環式または芳香族性特性を有し得る。不飽和環系は部分的または完全に不飽和である。Ｒ３１およびＲ３２(またはＲ３７およびＲ３８)が一体となって４−６員飽和ヘテロ環式環であるとき、この環は、Ｒ３１およびＲ３２(またはＲ３７およびＲ３８)が結合している窒素環原子および所望により窒素または酸素環原子である、２個を超える環ヘテロ原子を含んではならないことが理解されるべきである。
【００１０】
シクロアルキルは、１個、２個または３個の非芳香環を含んでよく、所望により、ベンゼン環に縮合していてよい(例えばインダニル、または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル環を形成する)非芳香環である。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはアダマンチルを含む。
【００１１】
Ｒ６０の４−７員ヘテロシクリルは、環窒素、酸素または硫黄を含み、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、チエタニルまたはテトラヒドロチエニルである。
【００１２】
本発明の化合物は、選択的β２受容体アゴニストであり、１日１回投与に、より適切化した特性を有する(例えば哺乳類系における本化合物の長い半減期により証明される)。特に、本発明の一部の化合物は、α１、β１またはドーパミン(Ｄ２)受容体と比較して、β２受容体に対して少なくとも１０倍強力である。本化合物はまた、本発明の化合物の患者への投与から本化合物が症状緩解をもたらすまでの時間である、作用発現時間が短いことも注目される。発現時間は、モルモットの摘出気管を使用してインビトロで予測できる。
【００１３】
Ｒ６としてのα−またはβ−分枝アルキル基の導入は、その位置に直鎖アルキルを有する化合物と比較して、化学的安定性を有利に増大させる。
【００１４】
一つの特定の局面において、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の各々、そして存在するならばＲ４’およびＲ５’が、独立して水素またはＣ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１５】
他の態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の各々、そして存在するならばＲ４’およびＲ５’は水素である。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、Ａｒが：
【化３】
2010513439.tif 000005
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１７】
さらに他の態様において、Ａｒが：
【化４】
2010513439.tif 000006
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１８】
他の態様においてＡｒは：
【化５】
2010513439.tif 000007
であり得る。
【００１９】
さらに他の態様において、Ａｒが：
【化６】
2010513439.tif 000008
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２０】
他の態様において、Ａｒが：
【化７】
2010513439.tif 000009
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２１】
さらに別の態様において、Ａｒが：
【化８】
2010513439.tif 000010
である。
【００２２】
さらなる態様において、Ａｒが：
【化９】
2010513439.tif 000011
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２３】
本発明の一態様において、ＡはＣ(Ｏ)である。
本発明の他の態様において、ＡはＣＨ２である。
本発明の一態様において、Ｄは酸素である。
【００２４】
本発明の他の態様において、ＤはＮＨまたはＮ(Ｃ１−４アルキル)(例えばＮＣＨ３)である。例えばＤはＮＨである。
本発明のさらなる態様において、ｍは整数０、１、２または３、例えば、１である。
【００２５】
本発明の他の態様において、Ｒ６はα−またはβ−分枝Ｃ３−１２アルキル(所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ５８Ｒ５９、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＲ６０で置換されている)であり、ここで、Ｒ５８、Ｒ５９およびＲ６０は上記定義の通りである。
【００２６】
さらに別の態様において、Ｒ６はα−またはβ−分枝Ｃ３−１２アルキル(例えばネオ−ペンチル)またはＣ３−８シクロアルキル(例えばシクロヘキシル)である。Ｒ６はまたＣＨ(ＣＨ３)−シクロヘキシルでもよい。
【００２７】
他の態様において、Ｒ６はＣ３−１２シクロアルキルであり、非置換であるかまたは所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)２、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル))から選択される１個以上(例えば１個、２個または３個)の置換基で置換されている。
【００２８】
さらなる態様において、Ｒ６はネオ−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルまたはアダマンチルであり；この環状基は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはヒドロキシで置換されている。
【００２９】
さらに別の態様において、Ｒ６はＣ３−１２シクロアルキルであり、非置換であるかまたは所望により１個以上(例えば１個、２個)のハロゲン、Ｃ１−３アルキル(例えばメチル)で置換されている。
【００３０】
他の態様において、Ｒ６はシクロペンチル、シクロヘキシル、４,４−ジフルオロシクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００３１】
さらに他の態様において、Ｒ６はＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２またはＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)４ＣＨ３である。
【００３２】
本発明のさらなる態様において、ＸおよびＺは、各々独立して、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、アミノ、(ジ)−Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキルアミノ(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ)、(ジ)−Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキルアミノカルボニル(例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニル)、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキルカルボニルアミノ(例えばメチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミドまたは(ジ)−Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキルアミノスルホニル(例えばメチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ジメチルアミンスルホニルまたはジエチルアミンスルホニル)から独立して選択される(例えば無し、１個、２個または３個の置換基で)置換されているＣ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキレン基である。
【００３３】
一つの態様において、ＸはＣ１−５アルキレン基である。
他の態様において、ＥはＣＨ２ＣＨ２、(ＣＨ２)３または(ＣＨ２)４である。さらなる態様において、ＥはＣＨ２ＣＨ２である。
さらに他の態様においてｋは０である。
【００３４】
本発明の他の態様において、ｋは０であり；ｍは１であり；そしてＡはＣＨ２またはＣ(Ｏ)である。
本発明のさらなる態様において、ｐは１であり；ｋは０であり；ｍは１であり；そしてＡはＣＨ２またはＣ(Ｏ)である。
他の態様において、ＺはＣ１−２アルキレン基である。
【００３５】
本発明の一態様において、ｐは０であり、そしてｑは１である。
他の態様において、ｐは１であり、そしてｑは０である。
なおさらに他の態様において、ｐおよびｑは、両方とも０または１のいずれかである。
さらなる態様において、ｐおよびｑは両方とも１である。
【００３６】
本発明の一態様において、Ｙは結合、酸素、ＣＨ２またはＮＲ９である。
本発明のさらなる態様において、Ｒ８は水素またはＣ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキルである。
本発明の一態様において、Ｒ９は水素またはＣ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキルである。
【００３７】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１０は水素、または、所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子(例えば独立して１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子)を含んでよい、飽和または不飽和３−１２員(例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員)環系であり、本環系は所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキル、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキルカルボニル、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルコキシカルボニルおよび、所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子(例えば独立して１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子)を含んでよい飽和または不飽和４、５、６または７員単環式環系で置換されており、この単環式環系自体、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)ｔＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３またはＣ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルコキシで置換されている。
【００３８】
使用し得て、単環式でもまたは２個以上の環が縮合している多環式(例えば二環式または三環式)でもよい、飽和または不飽和３−１２員環系は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、オキサゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルの１個以上(任意の組み合わせ)を含む。
【００３９】
使用し得る飽和または不飽和４−７員単環式環系の例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、フェニル、オキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびテトラゾリルを含む。
【００４０】
本発明の一態様において、Ｒ１０は水素、または所望により少なくとも１個の窒素および酸素から選択される環ヘテロ原子(例えば独立して１個または２個の環ヘテロ原子)を含んでよい飽和または不飽和５または６員環系であり、本環系は所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキル、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキルカルボニル、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルコキシカルボニルまたは、所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子(例えば１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子)を含んでよい飽和または不飽和４、５、６または７員単環式環系で置換されており、この単環式環系自体、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)ｔＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３またはＣ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルコキシで置換されている。
【００４１】
他の態様において、Ｒ１０は水素、または、所望により少なくとも１個の窒素および酸素から選択される環ヘテロ原子(例えば独立して１個または２個の環ヘテロ原子)を含んでよい飽和または不飽和５または６員環系であり、本環系は所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−４またはＣ１−２アルキル、Ｃ１−４またはＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−４またはＣ１−２アルキルカルボニル、Ｃ１−４またはＣ１−２アルコキシカルボニルまたは所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子(例えば独立して１個または２個の環ヘテロ原子)を含んでよい飽和または不飽和５または６員単環式環系で置換されており、この単環式環系自体、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)ｔＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３またはＣ１−４またはＣ１−２アルコキシで置換されている。
【００４２】
さらなる態様において、Ｒ１０は水素、または所望により独立して窒素および酸素から選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含んでよい飽和または不飽和５または６員環系であり、本環系は所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−４またはＣ１−２アルキル、Ｃ１−４またはＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−４またはＣ１−２アルキルカルボニルまたはＣ１−４またはＣ１−２アルコキシカルボニルで置換されている。
【００４３】
なおさらなる態様において、Ｒ１０は水素、または所望により独立して窒素および酸素から選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含んでよい飽和または不飽和５または６員環系であり、本環系は所望によりＣ１−４またはＣ１−２アルコキシカルボニルで置換されている。
【００４４】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立して水素またはＣ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキルである。
本発明の他の態様において、ｒ、ｓおよびｔは全て２である。
【００４５】
さらなる態様において、Ｒ６は基−(Ｘ)ｐ−Ｙ−(Ｚ)ｑ−Ｒ１０であり、ここで：ｐおよびｑは両方とも１であり；ＸおよびＺは、独立して、Ｃ１−６アルキレンであり；Ｒ１０は上記定義の通りであり(例えばそれは水素であり)；ＹはＮＲ９であり；そしてＲ９はＣ１−６アルキルである。
【００４６】
さらに他の態様においてＲ６は基−(Ｘ)ｐ−Ｙ−(Ｚ)ｑ−Ｒ１０であり、ここで：ｐおよびｑは両方とも０であり；Ｙは結合であり、そしてＲ１０は所望により窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含んでよい飽和または不飽和３−１２員環系であり、本環系は所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでよい飽和もしくは不飽和４−７員単環式環系で置換されており、この単環式環系自体、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)ｔＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３またはＣ１−６アルコキシで置換されており；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてｒ、ｓおよびｔは全て２である。
【００４７】
さらなる態様において、Ｒ６は基−(Ｘ)ｐ−Ｙ−(Ｚ)ｑ−Ｒ１０であり、ここで：ｐおよびｑは両方とも０であり；Ｙは結合であり、そしてＲ１０は、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含んでよい飽和または不飽和３−１２員環系(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはジアザビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)であり、本環系は所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルで置換されており；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてｒおよびｓは両方とも２である。
【００４８】
本発明の一態様において、Ｒ７は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキル(所望により−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されている)、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルコキシ(所望により−ＮＲ２６Ｒ２７で置換されている)、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０−６、またはＣ０−４、またはＣ０−２アルキル−Ｒ３４で置換されている５−１４員(５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員)芳香族性またはヘテロ芳香環系、またはフェニルまたは５−６員ヘテロ芳香環(この各々は所望によりハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキル、Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルコキシまたは−ＮＲ３５Ｒ３６で置換されている)である。
【００４９】
Ｒ７が所望により置換されている５−１４員ヘテロ芳香環系であるとき、本環系は、例えば、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む。同様に、Ｒ７における置換基が所望により置換されている５−６員ヘテロ芳香環であるとき、本環は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む。
【００５０】
使用し得て、単環式でもまたは２個以上の環が縮合している多環式(例えば二環式または三環式)でもよい、６−１４員芳香族性またはヘテロ芳香環系の例は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、インデニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルおよびジベンゾフラニルの１個以上(任意の組み合わせ)を含む。好ましい環系はフェニルおよびナフチルを含む。
【００５１】
５−６員ヘテロ芳香環の例は、ピリジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含む。
【００５２】
本発明の一態様において、Ｒ７は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−４、またはＣ１−２アルキル(所望により−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されている)、Ｃ１−４、またはＣ１−２アルコキシ(所望により−ＮＲ２６Ｒ２７で置換されている)、Ｃ１−４、またはＣ１−２アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−４、またはＣ１−２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４、またはＣ１−２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０−４またはＣ０−２アルキル−Ｒ３４、フェニルまたは５−６員ヘテロ芳香環で置換されている５−１０員芳香族性またはヘテロ芳香環系である。
【００５３】
他の態様において、Ｒ７は、非置換であるかまたは所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−４、またはＣ１−２アルキル(所望により少なくとも１個の、例えば１個または２個の、−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されている)、Ｃ１−４、またはＣ１−２アルコキシ(所望により少なくとも１個の、例えば１個または２個の、−ＮＲ２６Ｒ２７で置換されている)、Ｃ１−４、またはＣ１−２アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−４、またはＣ１−２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４、またはＣ１−２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０−４またはＣ０−２アルキル−Ｒ３４、フェニルおよび５−６員ヘテロ芳香環から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個、または４個)の置換基で置換されている６−１０員芳香環系である。
【００５４】
さらに別の態様において、Ｒ７は、非置換であるかまたは所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−４アルキル(所望により−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されている)、Ｃ１−４アルコキシ(所望により−ＮＲ２６Ｒ２７で置換されている)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０または−ＳＯ２ＮＨＲ３３から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個、または４個)の置換基で置換されている６−１０員芳香族性またはヘテロ芳香環系(例えばフェニル、チエニル、ピリジニルまたはピリミジニル)であり；そしてＲ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。
【００５５】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ７が、所望によりハロゲン(例えばクロロ)で置換されているチエニルであるか；またはＲ７が、所望によりハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシまたはエトキシ)、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯ２Ｈまたはフェニルで置換されているフェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５６】
さらに他の態様においてＲ７は、所望によりハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、ヒドロキシ、シアノまたはＣ１−４アルコキシで置換されている(例えば非置換であるかまたは１個、２個、３個または４個の同一または異なるこのような基で置換されている)フェニルである。
【００５７】
本発明の一態様において、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して、水素またはＣ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキルである。１個を超える基−ＮＲ２４Ｒ２５が存在するならば、これらの基は互いに同一であっても異なってもよいことは理解されるべきである。１個を超える基−ＮＲ２６Ｒ２７が存在するときも同様の注釈が当てはまる。
【００５８】
本発明のさらなる態様において、Ｒ３０は水素；Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキル；フェニル−Ｃ０−６、またはＣ０−４、またはＣ０−２アルキル(例えばフェニルまたはベンジル)；またはＣ２−６またはＣ２−４アルキレン−ＮＲ３１Ｒ３２であり、そしてＲ３１およびＲ３２は、各々独立して、水素またはＣ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキルであるか、またはＲ３１およびＲ３２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよい４−６員飽和ヘテロ環式環、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成する。
【００５９】
本発明の一態様において、Ｒ３３は水素；Ｃ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキル；フェニル−Ｃ０−６、またはＣ０−４、またはＣ０−２アルキル(例えばフェニルまたはベンジル)；またはＣ２−６またはＣ２−４アルキレン−ＮＲ３７Ｒ３８であり、そしてＲ３７およびＲ３８は各々独立して水素またはＣ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキルであるか、またはＲ３７およびＲ３８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよい４−６員飽和ヘテロ環式環、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成する。
【００６０】
本発明の他の態様において、Ｒ３４は飽和、５または６員窒素含有環、例えば１個または２個の環窒素原子を含む環、例えばヒダントインである。
【００６１】
本発明のさらなる態様において、Ｒ３５およびＲ３６は、各々独立して、水素またはＣ１−６、またはＣ１−４、またはＣ１−２アルキルである。
【００６２】
本発明の一態様において(前記定義の但し書きを前提とする)、
Ａｒが
【化１０】
2010513439.tif 000012
であり；
ｋが０または１(例えば０)であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’およびＲ５’の各々が水素であり；
ＡがＣ(Ｏ)またはＣＨ２であり(例えばＡがＣ(Ｏ)であり)；
Ｄが酸素であり；
ｍが１であり；
Ｒ６がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７が、所望により１個以上のハロゲン原子で置換されている６−１０員芳香環系である(本環系は、例えば、フェニルであり；そしてＲ７は、例えば、非置換であるフェニルである)。
【００６３】
さらなる態様において、本発明は：
Ａｒが
【化１１】
2010513439.tif 000013
であり：
ｋが０であり；
ｍが１であり；
ＤがＯまたはＮＨであり；
ＡがＣ(Ｏ)であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が全て水素であり；
ＥがＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ６がシクロペンチル、シクロヘキシル、４,４−ジフルオロシクロヘキシル、シクロヘプチル、またはα−またはβ−分枝Ｃ３−１２アルキル(例えばＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２またはＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)４ＣＨ３)であり；
Ｒ７が、所望によりハロゲン(例えばクロロ)で置換されているチエニルであるか；またはＲ７が、所望によりハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシまたはエトキシ)、ヒドロキシまたはシアノで置換されているフェニルである；
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６４】
Ｒ７の環系は、所望により置換されており、本発明のさらなる局面において、本環系は非置換であるかまたは一または二置換されている。
【００６５】
適当な薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩、例えば塩酸塩(例えば一塩酸塩または二塩酸塩)、臭化水素酸塩(例えば一臭化水素酸塩または二臭化水素酸塩)、トリフルオロ酢酸塩(例えば一トリフルオロ酢酸塩または二トリフルオロ酢酸塩)、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシレート(ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩またはナフタレン−１−(スルホン酸)−５−スルホン酸塩)、エジシレート(エタン−１,２−ジスルホン酸塩またはエタン−１−(スルホン酸)−２−スルホン酸塩)、イセチオン酸塩(２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩)、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、桂皮酸塩または安息香酸塩である。本発明の他の局面において、本塩の化学量論は、例えば、ヘミ塩、または一または二塩である。
【００６６】
式(Ｉ)の化合物の例は、次のものを含む：
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェネチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−[２−({２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−[２−({２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−[２−({２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−[２−({２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)エチル]−Ｎ３−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−[２−({２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−[２−({２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−[２−({２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]−Ｎ３−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
３−(３−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
【００６７】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−[２−({２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)エチル]−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−[２−({２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−[２−({２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−[２−({２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−[２−({２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)エチル]−Ｎ３−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−[２−({２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−[２−({２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−[２−({２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]−Ｎ３−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド；
【００６８】
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−β−アラニンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(６−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；または
Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(２−{[２−(６−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−β−アラニンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【００６９】
実施例の個々の化合物は遊離塩基の形であり得る(実施例が塩であるとき)。
【００７０】
さらなる局面において、本発明は、次のものである式(Ｉ)の化合物を提供する：
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
３−(３−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(４−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−３−(４−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−メチルフェネチルアミノ)プロパンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(２−フェニルプロピルアミノ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３−エトキシフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(２−(ビフェニル−３−イル)エチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(３−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
【００７１】
３−(４−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,４−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,３−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(７−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−４−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェネチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(３,４−ジヒドロキシフェネチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３,４−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(３−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
【００７２】
３−(２−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,３−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,４−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,４−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(４−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２−フルオロ−５−メチルフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(５−クロロ−２−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,３−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(３−クロロ−２−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
【００７３】
Ｎ−シクロヘキシル−３−(４−フルオロ−３−メチルフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(３−クロロ−５−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,４−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
４−(２−(３−(シクロヘキシル(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)アミノ)−３−オキソプロピルアミノ)エチル)安息香酸；
(Ｒ)−３−(３−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(４−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(２−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(４−フルオロ−３−メチルフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(２−(５−クロロチオフェン−２−イル)エチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(３−クロロ−５−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
【００７４】
(Ｒ)−３−(３,４−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(２,３−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(２,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(３,４−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(２−フルオロ−５−メチルフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(５−フルオロ−２−メチルフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−(３,４−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(３,４−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(ヘプタン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミド；
【００７５】
(Ｒ)−Ｎ−(１−シクロヘキシルエチル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−３−(４−フルオロ−３−メチルフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(４−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−３−(２,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(３−クロロ−５−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３,４−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(３−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
【００７６】
Ｎ−シクロヘキシル−３−(４−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(４−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(３−クロロフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,５−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
【００７７】
(Ｒ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−イソプロピル−３−フェネトキシプロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−ネオペンチル−３−フェネトキシプロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,４−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,３−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,４−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,６−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,５−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,４−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
【００７８】
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,４−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,３−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(２−クロロフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(４−クロロフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(２−(ピリジン−２−イル)エトキシ)プロパンアミド；
Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−イソプロピル−３−フェネトキシプロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミド；
Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−ネオペンチル−３−フェネトキシプロパンアミド；
３−(３−クロロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(ジエチルアミノ)エチル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；または
３−(３−クロロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(ジエチルアミノ)エチル)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【００７９】
本発明は、さらに、上記定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(ａ)式(II)
【化１２】
2010513439.tif 000014
〔式中、Ｌ１は脱離基(例えば塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートまたはパラ−トルエンスルホネート)であり、そしてｋ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、Ｅおよびｍは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化１３】
2010513439.tif 000015
〔式中、Ａｒは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物またはその適当な塩(例えば臭化水素酸塩または塩酸塩)を、塩基(例えば炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下で反応させるか；または
【００８０】
(ｂ)Ｒ２およびＲ３が各々水素であるとき、式(IV)
【化１４】
2010513439.tif 000016
〔式中、ｋ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびＥは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、上記(ａ)で定義した式(III)またはその適当な塩を、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、またはパラジウム／炭素またはパラジウムオキシド触媒存在下の水素)の存在下で反応させるか；または
【００８１】
(ｃ)Ｒ２およびＲ３が各々水素であるとき、式(Ｖ)
【化１５】
2010513439.tif 000017
〔式中、ｋ、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびＥは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、適当な還元剤(例えばリチウムアルミニウムハイドライドまたはボランテトラヒドロフラン錯体)を接触させ；
そして、上記(ａ)、(ｂ)または(ｃ)の後、所望により下記：
ａ)得られた化合物を、本発明の別の化合物に変換する
ｂ)本化合物の薬学的に許容される塩を形成する
の１個以上を行うことを含む、方法を提供する。
【００８２】
方法(ａ)において、反応は、有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、ｎ−ブタノールまたはジメチルスルホキシド中、例えば、５０〜１４０℃の範囲の温度で好都合に実施され得る。
【００８３】
方法(ｂ)において、反応は、１０％ｗまでの水および酢酸を含む有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で好都合に実施され得る。
【００８４】
方法(ｃ)において、反応は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、例えば、０〜６０℃の範囲の温度で好都合に実施され得る。
【００８５】
Ａがカルボニルである式(II)の化合物は、式(Ｘ)
【化１６】
2010513439.tif 000018
〔式中、Ｌ１、ｋ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６は式(II)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(XI)
【化１７】
2010513439.tif 000019
〔式中、Ｌ２は脱離基(例えばヒドロキシルまたはハロゲン、例えば塩素)であり、そしてｍ、Ｅ、ＤおよびＲ７は式(II)において定義の通りである。〕
の化合物を反応させることにより製造され得る。
【００８６】
Ｌ２がヒドロキシルであるとき、反応は、活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、２,４,６−トリプロピル−１,３,５−トリオキサ−２,４,６−トリフォソリナン−２,４,６−トリオキシドまたはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、例えば０〜６０℃の範囲の温度で、必要であれば、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを共存させて、好都合に実施され得る。
【００８７】
Ｌ２が塩素であるとき、反応は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度で好都合に実施され得る。また、Ｌ２が塩素であるとき、反応は、二相条件下、水と非混和性の有機溶媒、例えばジクロロメタンを使用して、塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの水溶液の存在下で実施されてもよい。
【００８８】
Ａがメチレンである式(II)の化合物は、対応するＡがカルボニルである式(II)の化合物と還元剤、例えば、リチウムアルミニウムハイドライドまたはボランテトラヒドロフラン錯体を、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、例えば０〜６０℃の範囲の温度で反応させることにより製造され得る。
【００８９】
Ａがスルホニルである式(II)の化合物は、上記定義の式(Ｘ)の化合物と、式(XII)
【化１８】
2010513439.tif 000020
〔式中、Ｌ３は脱離基(例えばハロゲン)であり、そしてｍ、Ｅ、ＤおよびＲ７は式(II)において定義の通りである。〕
の化合物を反応させることにより製造され得る。本反応は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度で実施され得る。
【００９０】
式(III)の化合物は、文献に記載され、当業者にはよく知られた方法、例えばJ. Med. Chem. 1985, 28, 1803により製造され得る。また、式(III)の化合物は、下記実施例に記載の方法を使用して、または適合させて製造され得る。
【００９１】
式(IV)の化合物は、式(XIII)
【化１９】
2010513439.tif 000021
〔式中、ｋ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびＥは式(IV)において定義の通りである。〕
の化合物を、強酸、例えば濃塩酸またはパラ−トルエンスルホン酸で、有機溶媒、例えば１,４−ジオキサン、アセトンまたはジクロロメタン中で、例えば、２５℃の温度で処理することにより製造され得る。
【００９２】
式(IV)の化合物は、別法として、式(XIV)
【化２０】
2010513439.tif 000022
〔式中、ｋ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびＥは式(IV)において定義の通りである。〕
の化合物を、酸化剤、例えばピリジニウムクロロクロメートまたはDess-Martinペルヨージナンで、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中、例えば、２５℃の温度で酸化することにより製造され得る。他の酸化法、例えば、Synthesis, 1981, 3, 165に概説されているSwern酸化もまた当業者に知られているように使用され得る。
【００９３】
式(Ｖ)の化合物は、式(XV)
【化２１】
2010513439.tif 000023
〔式中、Ｌ４は脱離基(例えば塩素またはヒドロキシル)であり、そしてｋ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびＥは式(Ｖ)において定義の通りである。〕
の化合物と、上記定義の式(III)の化合物またはその適当な塩を反応させることにより製造され得る。
【００９４】
Ｌ４が塩素であるとき、反応は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度で好都合に実施され得る。また、Ｌ４が塩素であるとき、反応は、二相条件下、水と非混和性の有機溶媒、例えばジクロロメタンを使用して、塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの水溶液の存在下で実施され得る。
【００９５】
Ｌ４がヒドロキシルであるとき、反応は、活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、２,４,６−トリプロピル−１,３,５−トリオキサ−２,４,６−トリフォソリナン−２,４,６−トリオキシドまたはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、例えば０〜６０℃の温度で、必要であれば、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの共存下に実施され得る。
【００９６】
Ａがカルボニルである式(XIII)の化合物は、式(XVI)
【化２２】
2010513439.tif 000024
〔式中、ｋ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６は式(XIII)において定義の通りである。〕
の化合物と、上記定義の式(XI)の化合物を反応させることにより、製造され得る。
【００９７】
Ａがスルホニルである式(XIII)の化合物は、上記定義の式(XVI)の化合物と、上記定義の式(XII)の化合物を、例えば塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、有機溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランの存在下、例えば、０〜２５℃の範囲の温度で反応させることにより製造され得る。
【００９８】
Ａがメチレンである式(XIII)の化合物は、上記定義の式(XVI)の化合物と、式(XVII)
【化２３】
2010513439.tif 000025
〔式中、ｍ、Ｅ、ＤおよびＲ７は式(XIII)において定義の通りである。〕
の化合物を、還元剤、例えば、ナトリウムシアノボロハイドライドまたはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下、例えば、０−１０％ｗの水を含む、有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させることにより製造され得る。この反応はまた、有機溶媒、例えば、エタノール、酢酸またはメタノール(またはいずれかの組み合わせ)中、水素ガス雰囲気下、適当な触媒、例えば、５−１０％ｗパラジウム／炭素または酸化白金実施され得る。
【００９９】
式(XIV)および(XV)の化合物は、式(XIII)の化合物の製造について記載した方法に準じた方法により製造され得る。
【０１００】
式(XVI)の化合物は、式(XVIII)
【化２４】
2010513439.tif 000026
〔式中、ｋ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’およびＲ５’は式(XVI)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(XIX)
Ｒ６−ＣＨＯ
〔式中、Ｒ６は式(XVI)において定義の通りである。〕
の化合物を、還元剤、例えば、ナトリウムシアノボロハイドライドまたはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下、例えば、０−１０％ｗの水を含む、有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させることにより製造され得る。本反応は、また有機溶媒、例えば、エタノール、酢酸またはメタノール(またはいずれかの組み合わせ)中、水素ガス雰囲気下、適当な触媒、例えば、５−１０％ｗパラジウム／炭素または酸化白金を用いて実施され得る。
【０１０１】
式(Ｉ)の化合物は、標準的方法を使用して、式(Ｉ)の他の化合物に変換され得る。
【０１０２】
例えば、Ｒ１０が、Ｃ１−６アルコキシカルボニル置換基で置換された３−１２員環系(例えばピペリジニル)である式(Ｉ)の化合物は、例えば、トリフルオロ酢酸または無水塩化水素で、有機溶媒、例えばジクロロメタンまたは１,４−ジオキサン中、例えば、１５〜３０℃の範囲の温度で処理することによりその環系が非置換である対応する化合物に変換され得る。
【０１０３】
本発明は、さらに、式(XX)(塩として)：
【化２５】
2010513439.tif 000027
の化合物の製造方法を提供し、その方法は、式(XXI)：
【化２６】
2010513439.tif 000028
の化合物を、水素で、適当なパラジウム触媒(例えばパラジウム／炭素)の存在下、水性媒体中、そして適当な強酸(例えば塩酸)の存在下に還元することを含む。この工程は、式(XX)の化合物が、式(XXI)の化合物の３基(アジド、ケトンおよび脱保護)のワンポットでの還元により製造されるので有利である。式(XXI)の化合物の製造法は、経路Ａに記載されている。
【０１０４】
経路Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が全て水素であり、ｋが０であり、ｍが１であり、ＡがＣ(Ｏ)であり、ＥがＣＨ２ＣＨ２である式(Ｉ)の化合物の製造法を示す。これらの経路は、これらの可変基が現に記載したものと異なる式(Ｉ)の化合物を得るために、文献の方法を使用して適合させ得る。経路ＢおよびＣにおいて可変基ＤはＮＨであり、経路Ｄにおいて可変基ＤはＮＨまたはＯであり、経路Ｅにおいて可変基ＤはＯである。これらの経路図において、ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリジノンであり、ＰＧは保護基であり、ＬＧは脱離基である。
【０１０５】
経路Ｄはアミド化合物：
【化２７】
2010513439.tif 000029
の製造から始め、この化合物は保護基および後の工程でシントンの両方としてアルケニル基を利用する。このような中間体を記載する先行文献はなく、それ故に、異なる局面において、本発明は、式(XXII)：
【化２８】
2010513439.tif 000030
〔式中、Ｒ６は上記定義の通りであり；そしてアルキルは、例えば、Ｃ１−１０アルキルである。〕
の中間体を提供する。
【０１０６】
経路Ｄの最初の工程は以下ように適合されることが理解され得る：
【化２９】
2010513439.tif 000031
従って、さらなる局面において、本発明は式(XXIII)：
【化３０】
2010513439.tif 000032
〔式中、Ｒ６は上記定義の通りであり；Ｒ７０はＣ１−６アルキルであり；そしてアルキルは、例えば、Ｃ１−１０アルキルである。〕。
の化合物を提供する。
【０１０７】
当業者は、本発明の方法において、反応物におけるある種の官能基、例えばヒドロキシルまたはアミノ基が保護基で保護される必要があり得ることを認識するであろう。それ故、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階で１個以上の保護基の除去を含み得る。
【０１０８】
官能基の保護ならびに脱保護は、J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)により編集されている‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) and ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記述されている。
【０１０９】
上記の式(Ｉ)の化合物は、例えば上記の通り、その薬学的に許容される塩に、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である酸付加塩に変換され得る。
【０１１０】
式(Ｉ)の化合物は、立体異性形態で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)およびラセミ体を含むそれらの混合物の使用を包含することは理解されよう。互変異性体およびそれらの混合物の使用も本発明の一局面を形成する。エナンチオマー的に純粋な形態が特に望ましい。固体のとき、結晶形において、式(Ｉ)の化合物が他の化学物と共結晶の形を形成でき、そして本発明は全てのそのような共結晶を含む。
【０１１１】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、以下の処置に使用することができる：
１. 気道：以下を含む気道の閉塞性疾患：間欠性のおよび持続性の両者の、ならびに全ての重症度の、気管支の、アレルギーの、内因性の、外因性の、運動誘発性の、薬物誘発性の(アスピリンおよびＮＡＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性の喘息、ならびに気道過敏反応の他の原因を含む喘息；慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性のおよび好酸球増加性の気管支炎を含む、気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺臓炎；特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療の合併症としての線維症ならびに結核およびアスペルギルス症ならびに他の真菌感染症を含む、慢性感染を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管炎性および血栓性障害、ならびに肺高血圧；気道の炎症性のおよび分泌性の異常に関連する慢性咳嗽、ならびに医原性咳嗽の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎を含む急性のおよび慢性の鼻炎、ならびに血管運動神経性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性のおよび季節性のアレルギー性鼻炎；鼻茸；感冒を含む急性ウイルス感染症、および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザウイルス、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)もしくはアデノウイルスに因る感染症；
【０１１２】
２. 骨および関節：原発性のおよび、例えば、先天性股関節形成異常に続発性の両方の、変形性関節炎/骨関節症に関連するかもしくはそれを含む関節炎；頚部および腰部脊椎炎、ならびに腰痛および頚部痛；骨粗鬆症；関節リウマチおよびスティル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および鑑別不能型脊椎関節症を含む血清陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎ならびに、ポット氏病およびポンセー症候群を含む、結核のような他の感染関連関節症および骨障害；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連性アキレス腱、滑液嚢および滑膜炎症を含む急性のおよび慢性の結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性のおよび続発性のシェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合結合組織病、および鑑別不能型結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発性筋痛；関節の分布を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎および関連する症候群、ならびにリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ-ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、ならびにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリンおよびパラタンパク質に関連する血管炎を含む血管炎；腰痛；家族性地中海熱、マックル−ウエルズ症候群、家族性アイルランド熱、菊地病；薬物誘発性関節痛、腱炎、および筋炎；
【０１１３】
３. 疼痛および損傷[例えばスポーツによる損傷]もしくは疾患に因る筋骨格障害の結合組織リモデリング：関節炎(例えば、関節リウマチ、変形性関節炎、痛風もしくは結晶性関節症)、他の関節疾患(椎間板変性もしくは顎関節変性のような)、骨リモデリング疾患(骨粗鬆症、ページェット病もしくは骨壊死のような)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織障害、脊椎関節症もしくは歯周病(歯周炎のような)；
【０１１４】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎もしくは他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物性のおよび光の皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水泡症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、中毒疹、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性のおよび非感染性の両方の蜂窩織；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性皮膚がんおよび他の形成異常性病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；
【０１１５】
５. 眼：眼瞼炎；通年性のおよび春季のアレルギー性結膜炎；虹彩炎；前部のおよび後部のブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫；網膜を冒す変性のもしくは炎症性の障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性、および細菌性を含む感染症；
【０１１６】
６. 消化管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性食道炎を含む、食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、(潰瘍性大腸結腸炎、顕微鏡的大腸炎および不定大腸炎を含む)大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸障害、過敏性大腸症候群、非炎症性下痢および腸から離れた作用を有し得る食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
【０１１７】
７. 腹腔：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む、肝炎；肝線維症および肝硬変；胆嚢炎；急性のおよび慢性の両方の膵臓炎；
【０１１８】
８. 泌尿器生殖器：間質性腎炎を含む腎炎および糸球体腎炎；ネフローゼ症候群；急性のおよび慢性の(間質性の)膀胱炎を含む膀胱炎およびハナー潰瘍；急性のおよび慢性の尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部膣炎；ペイロニー病；勃起障害(男性および女性両方の)；
【０１１９】
９. 同種移植拒絶：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは網膜の移植後または輸血後の急性のおよび慢性の移植拒絶；または慢性移植片対宿主病；
【０１２０】
１０. 中枢神経系：アルツハイマー病ならびにクロイツフェルト・ヤコブ病および新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病を含む他の認知障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；脳のアテローム性動脈硬化症および血管炎；一過性動脈炎、重症筋無力症；内臓痛、頭痛、片頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛、がんおよび腫瘍侵襲から起こる疼痛、糖尿病性の、帯状疱疹後の、およびＨIV随伴性のニューロパシーを含む神経因性疼痛症候群を含む急性のおよび慢性の疼痛(中枢のもしくは末梢の由来にかかわらず急性の、間欠性の、または持続性の)；神経サルコイドーシス；悪性腫瘍性の、感染性の、もしくは自己免疫の過程の中枢のおよび末梢の神経系合併症；
【０１２１】
１１. 橋本甲状腺炎を含む他の自己免疫性のおよびアレルギー性の障害、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群；
【０１２２】
１２. 後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、らい病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；炎症性のもしくは免疫学的の成分での他の障害；
【０１２３】
１３. 心血管系：冠動脈のおよび末梢の循環に影響を及ぼしている、アテローム性動脈硬化症；心外膜炎；心筋炎、心筋サルコイド症を含む炎症性のおよび自己免疫性の心筋症；虚血再灌流障害；心内膜炎、心弁膜炎、および感染性(例えば梅毒性)血管炎を含む大動脈炎；血管炎；深部静脈血栓および拡張蛇行静脈の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む近位のおよび末梢の静脈の障害；および
【０１２４】
１４. 腫瘍：転移性疾患および腫瘍再発、ならびに新生物随伴症候群の予防および処置を含む；前立腺がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、膵がん、腸がんおよび結腸がん、胃がん、皮膚がんおよび脳腫瘍および骨髄を冒す悪性疾患(白血病を含む)およびホジキンのおよび非ホジキンのリンパ腫のようなリンパ球成長系を冒す悪性疾患を含む普通のがんの処置。
【０１２５】
それ故、本発明は、治療での使用のための、上記定義の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１２６】
さらなる態様において、本発明は、治療での使用用の医薬品の製造における、上記定義の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１２７】
本明細書の文脈において、用語“治療”はまた、そうでない旨の具体的な指示のない限り、“予防”を含む。用語“治療的な”および“治療的に”がこれに従って解釈されるべきである。
【０１２８】
予防は、問題の疾患もしくは状態に以前罹患したか、または罹患するリスクが大であると考えられるヒトの処置に特に妥当であると期待されている。特定の疾患もしくは状態を発症するリスクがある者としては、疾患もしくは状態の家族歴を有する者、または遺伝子的な検査もしくはスクリーニングにより疾患もしくは状態を発症する感受性が特に高いと確認されてきた者が含まれる。
【０１２９】
本発明はまた、さらに、先に定義されるように、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む炎症性の疾患もしくは状態(可逆性閉塞性気道疾患もしくは状態を含む)を処置するか、またはそのリスクを低減する方法を提供する。
【０１３０】
特に、本発明の化合物は、成人呼吸困難症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息および鼻炎の処置に使用され得る。
【０１３１】
上述の治療的な使用のためには、投与される投与量は、使用される化合物、投与の方法、望まれる処置および適用される障害により、当然、変動する。例えば、本発明の化合物の一日投与量は、吸入ならば、体重１キログラム当り０.０５マイクログラム(μg／kg)〜体重１キログラム当り１００マイクログラム(μg／kg)の範囲にあり得る。これに代えて、もしも化合物が経口で投与されるならば、本発明の化合物の一日投与量は、体重１キログラム当り０.０１マイクログラム(μg／kg)〜体重１キログラム当り１００ミリグラム(mg／kg)の範囲にあり得る。
【０１３２】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩はそれら自身で使用され得るが、式(Ｉ)の化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈物もしくは担体を含む、医薬組成物の形態で一般的に投与され得る。適当な医薬製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”、M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記述されている。
【０１３３】
投与方式に依存して、医薬組成物は、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、さらに好ましくは、０.０５〜８０％ｗ、まださらに好ましくは、０.１０〜７０％ｗ、そしてなおさらに好ましくは、０.１０〜５０％ｗの活性成分を好ましくは含み、全ての重量百分率は総組成物に基づいている。
【０１３４】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈物もしくは担体と共に、上記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１３５】
本発明はさらに、上記定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈物もしくは担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１３６】
医薬組成物は、局所的に(例えば、皮膚にまたは肺および／もしくは気道に)、例えば、クリーム剤、液剤、懸濁剤、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアゾールならびに乾燥粉剤製剤、例えば、Turbuhaler[登録商標]として知られる吸入器中の製剤の形で；または全身的に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤の形で経口投与により；または、液剤もしくは懸濁剤の型で非経口投与により；または皮下投与により；または坐剤の型で直腸投与により；または経皮的に、投与され得る。
【０１３７】
本発明の化合物の乾燥粉剤製剤および加圧ＨＦＡエアゾールは、経口のもしくは経鼻の吸入により投与され得る。吸入のためには、化合物は望ましくは超微粒子状にされる。超微粒子状の化合物は好ましくは、１０μm以下の質量中央半径を有して、Ｃ８〜Ｃ２０脂肪酸もしくはその塩、(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキル糖、過フッ素化もしくはポリエトキシ化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤のような分散剤の助けで噴射剤の混合液の中に懸濁され得る。
【０１３８】
本発明の化合物は、乾燥粉剤吸入器によりまた投与され得る。吸入器は、単回のもしくは多回の投与吸入器であってよく、呼吸作動乾燥粉剤吸入器であり得る。
【０１３９】
一つの可能性は、本発明の超微粒子状の化合物を担体物質、例えば、単糖、二糖もしくは多糖、糖アルコール、または別のポリオールと共に混合することである。適当な担体は、糖類、例えば、乳糖、グルコース、ラフィノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、ショ糖、マンニトール；およびでん粉である。これに代えて、超微粒子状の化合物は、別の物質により被膜され得る。粉剤混合物は、それぞれが活性化合物の望ましい服用量を含有している、硬ゼラチンカプセル中にさらに充填され得る。
【０１４０】
もう一つの可能性は、超微粒子状の粉末を吸入操作中に微粉砕される球状体に加工することである。この球状体化された粉末は多回投与吸入器、例えば、投与単位が患者によりその後吸入される望ましい服用量を計量するTurbuhaler[登録商標]として知られるものの薬物貯蔵槽の中に充填され得る。このシステムにより、活性成分が、担体物質を使用しまたは使用することなく、患者に送達される。
【０１４１】
経口投与のためには、本発明の化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、乳糖、糖、ソルビトール、マンニトール；でん粉、例えば、馬鈴薯でん粉、トウモロコシでん粉もしくはアミロペプチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィン等と混和して、次いで、錠剤に打錠され得る。コーティング錠が望まれる場合には、上で記述されるように調製される、錠剤核を、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含有し得る濃厚な糖溶液で被覆し得る。あるいは、錠剤を、容易に蒸発する有機溶媒の中に溶解される適当な高分子で被覆し得る。
【０１４２】
軟ゼラチンカプセルの調製のためには、本発明の化合物を、例えば、植物油もしくはポリエチレングリコール、と混和し得る。硬ゼラチンカプセルは、錠剤用の上述の添加物の何れかを用いる化合物の顆粒剤を含有し得る。また、本発明の化合物の液剤のもしくは半固体の製剤も硬ゼラチンカプセル中に充填し得る。
【０１４３】
経口適用用液体製剤は、シロップ剤もしくは懸濁剤、例えば、本発明の化合物を含有している液剤の型であってよく、有効成分以外は糖ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合液である。所望により、そのような液体製剤は、着色剤、矯味剤、サッカリンおよび／または増粘剤としてのカルボキシメチルセルロースもしくは当業者に公知の他の添加物を含有し得る。
【０１４４】
本発明の化合物は、前記状態の処置に用いられる他の化合物と併用してまた投与され得る。
【０１４５】
それ故に、本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤が、同時にもしくは遂次的にまたはリストされる状態の一つもしくはそれ以上の処置のための、別の治療剤もしくは薬剤との併用製剤として投与される、併用療法に関する。
【０１４６】
特に、(限定するものではないが)関節リウマチ、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性大腸疾患のような炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を以下の薬剤と併用し得る：局所投与もしくは全身投与によるかに関わらず、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ-１/ＣＯＸ-２阻害剤(ピロキシカム、ジクロフェナク；ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンのようなプロピオン酸；メフェナム酸のようなフェナメート、インドメタシン、スリニダク、アザプロパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン、アスピリンのようなサリチル酸エステルのような)を含む非ステロイド系抗炎症剤(以下ＮＳＡＩＤと呼称)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所の、経口の、筋肉内の、静脈内の、もしくは関節内のルートにより投与されるかに関わらず)；メトトレキセート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ-ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経口的なもしくは経口的な金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；ヒアルロン酸誘導体のような関節内投与治療；ならびにグルコサミンのような栄養補給剤。
【０１４７】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩のアルファー、ベータ−およびガンマインターフェロンを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(ＳＯＣＳ系のモジュレーターのようなサイトカイン情報伝達経路に作用する薬剤を含む)；インスリン様成長因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；ＩＬ-１〜１７を含むインターロイキン(ＩＬ)およびアナンキラのようなインターロイキンアンタゴニストもしくは阻害剤；抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)のような腫瘍壊死因子アルファー(ＴＮＦ−α)阻害剤ならびに免疫グロブリン分子(エタネルセプトのような)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストおよびペントキシフィリンのような低分子量薬剤と一緒の併用に関する。
【０１４８】
加えて本発明は、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩のＢリンパ球(ＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６ＲおよびＴリンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ  Ｉｌ−１５のような)を標的とするモノクローナル抗体との併用に関する。
【０１４９】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩のＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)ならびにＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストのようなケモカイン受容体機能のモジュレーターとの併用に関する。
【０１５０】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩の、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、即ち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−２)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、ならびドキシサイクリンのような薬剤を含んで、ストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)ならびにＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤との併用に関する。
【０１５１】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびにジレウトン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−(５位置換)−チオフェン−２−アルキルスロホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；ゼネカＺＤ−２１３８のようなメトキシテトラヒドロピラン；化合物ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９,０１０のようなピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６,５３０のような２−シアノキノリン化合物；またはＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ ｘ １００５のようなインドールもしくはキノリン化合物：のようなロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニストの併用に関する。
【０１５２】
本発明はさらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびにＬ−６５１,３９２のようなフェノチアジン−３−１；ＣＧＳ−２５０１９ｃのようなアミジノ化合物；オンタゾラストのようなベンゾキサラミン；ＢIIＬ  ２８４／２６０のようなベンゼンカルボキシイミダミド；ならびにザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)およびＢＡＹ ｘ ７１９５のような化合物、からなる群より選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４に対する受容体アンタゴニストの併用に関する。
【０１５３】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびにテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニンのようなホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤；ＰＤＥ４阻害剤、イソ型ＰＤＥ４Ｄの阻害剤、もしくはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤の併用に関する。
【０１５４】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびに経口で、局所で、もしくは非経口で投与される；セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、ターフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、サイクリジン、もしくはミゾラスチンのようなヒスタミンＩ型受容体アンタゴニストの併用に関する。
【０１５５】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、およびプロトンポンプ阻害剤(オメプラゾールのような)もしくは胃保護作用を有するヒスタミン２型受容体アンタゴニストの併用に関する。
【０１５６】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、およびヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの併用に関する。
【０１５７】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、およびプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、もしくは塩酸エチルノルエピネフリンのような、アルファー１/アルファー２アドレナリン受容体アゴニストの血管収縮剤の交感神経様作用を有する薬剤の併用に関する。
【０１５８】
本発明はさらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびにアトロピン、ヒオスシン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンもしくはテレンゼピンのようなムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動薬の併用に関する。
【０１５９】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、およびクロモグリク酸ナトリウムもしくはネドクロミルナトリウムのようなクロモンの併用に関する。
【０１６０】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩のフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シスレソニドもしくはモメタゾンフロエートのような、グルココルチコイド受容体アゴニストとの併用に関する。
【０１６１】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩のＰＰＡＲのような核ホルモン受容体を調節する薬剤との併用に関する。
【０１６２】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩の免疫グロブリン(Ｉｇ)もしくはＩｇ製剤または抗−ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)のようなＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体との併用に関する。
【０１６３】
本発明はさらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、およびサリドマイドもしくはその誘導体、レチノイド、ジトラノールもしくはカルシポトリオールのような、別の全身もしくは局所投与抗炎症剤の併用に関する。
【０１６４】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびにスルファサラジン、メサラジン、バルサラジドおよびオルサラジンのようなアミノサリチル酸エステルおよびスルファピリジン；ならびにチオプリンのような免疫調節剤、およびブデソニドのようなコルチコステロイドの併用に関する。
【０１６５】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩の、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシドのような抗細菌剤；アシクロビル、ファミシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドホビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビルおよびオセルタマビルを含む抗ウイルス剤；インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサキナビルのようなプロテアーゼ阻害剤；ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンもしくはジドブジンのようなヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；またはネビラピンもしくはエファビレンズのような非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と一緒に併用に関する。
【０１６６】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、およびカルシウムチャンネルブロッカー、ベータアドレナリン受容体ブロッカー、アンジオテンシンン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン-２受容体アンタゴニストのような心血管作動薬；スタチンもしくはフィブラートのような脂質低下薬；ペントキシフィリンのような血液細胞形態のモジュレーター；血小板凝集阻害剤のような血栓溶解剤、または抗凝固剤の併用に関する。
【０１６７】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびに抗欝剤(セルトラリンのような)、抗パーキンソン病薬(デプレニル、Ｌ-ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、セレジンおよびラサジリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、タスマールのような化合物Ｐ阻害剤、Ａ-２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニストもしくは神経性一酸化窒素合成酵素の阻害剤のような)、またはドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ-２阻害剤、プロペントフィリンもしくはメトリホナートのような抗アルツハイマー薬のような中枢神経系薬の併用に関する。
【０１６８】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、および中枢にもしくは末梢に作用する麻酔剤(例えばオピオイドもしくはその誘導体)のような急性のもしくは慢性の疼痛の処置用の薬剤、カルバマゼピン、フェントイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリンまたは他の抗うつ剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の併用に関する。
【０１６９】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩と、リグノカインもしくはその誘導体のような非経口的にまたは局所的に投与される(吸入を含む)局所麻酔薬との併用に関する。本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩は、ラロキシフェンのようなホルモン剤、もしくはアレンドロネートのようなビホスホネートを含む抗−骨粗鬆症薬と併用してまた使用されることができる。
【０１７０】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、の、(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(氷)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)チロシンキナーゼ阻害剤(Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３もしくはＭＡＰ、例えばゲフィチニブもしくはメシル酸イマチニブ、のような)、セリン／スレオニンキナーゼ(ｐ３８，ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢもしくはＣ、またはＩＫＫのようなＭＡＰキナーゼの阻害剤のような)、または細胞周期調節に関与するキナーゼ(サイクリン依存性キナーゼのような)の阻害剤のようなキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６リン酸脱水素酵素阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.もしくはＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風薬、例えばコルヒチン；(xi)キサンチン酸化酵素阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄薬、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンもしくはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進剤；(xiv)トランスホーミング成長因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ); (xvi)線維芽細胞成長因子例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)もしくはＤ−４４１８のようなタヒキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７もしくはＺＤ−０８９２のようなエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦ−アルファー変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導性一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体の相同分子、(ＣＲＴＨ２アンタゴニストのような)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節している薬剤、(xxvi)Ｐ２Ｘ７のようなプリン作動性受容体の活性を調節している薬剤；(xxvii)ＮＦｋＢ、ＡＰＩもしくはＳＴＡＴＳのような転写因子活性化の阻害剤；または(xxviii)グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニストと一緒の併用に関する。
【０１７１】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に加えて、一つもしくはそれ以上の薬剤を、以下を含むリストから選択することができる：
・  非ステロイド型グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト；
・  イソ型ＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・  臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンのようなムスカリン受容体アンタゴニスト(例えば、選択的Ｍ３アンタゴニストのような、Ｍ１、Ｍ２、もしくはＭ３アンタゴニスト)；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター(ＣＣＲ１受容体アンタゴニストのような)；
・  ステロイド(ブデソニドのような)、または
・  キナーゼ機能の阻害剤(例えばＩＫＫ２またはｐ３８)。
【０１７２】
本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩は、癌の処置用の既存の治療剤との併用でまた使用でき、例えば適当な薬剤としては、以下を含む：
(ｉ)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスハミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、もしくはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば、５−フルオロウラシルもしくはテガフールのようにフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンもしくはパシリタキセルのような葉酸拮抗剤)；抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンもしくはミトラマイシンのようなアントラサイクリン)；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビンのようなビンカアルカロイド、またはタキソールもしくはタキソテレのようなタキソイド)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンもしくはカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン)のような、腫瘍医学で用いられるような抗増殖性/抗新生物薬物もしくはそれらの併用；
(ii)抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンもしくはヨードキシフェン)のような細胞増殖抑制剤、エストロゲン受容体下方調節物質(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドもしくは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストもしくはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンもしくはブセレリン)、プロゲステロン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールもしくはエキセメスタンのように)またはフィナステリドのような５α−還元酵素の阻害剤；
(iii)がん細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットの様にメタロプロテイナーゼ阻害剤もしくはウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤)；
(iv)成長因子機能の阻害剤、例えば：成長因子抗体(例えば、抗−ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、もしくは抗−ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤もしくはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−6−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(3−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)もしくは６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾキン−４−アミン(ＣＩ  １０３３)のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
(ｖ)血管内皮成長因子の作用を阻害するもののような血管新生阻害剤(例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６もしくはＷＯ９８／１３３５４に開示されている化合物)、または別の機構で作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤もしくはアンジオスタチン)；
(vi)コンブレタスタタチンＡ４のような血管損傷剤、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４もしくはＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用される薬剤、例えば、ＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス剤のような上でリストされる標的の一つに指向されるもの；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼもしくは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるもののような、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子を指向する酵素プロドラッグ治療)アプローチのような異常遺伝子を置換するアプローチ、および多剤耐性遺伝子治療のような化学療法もしくは放射線療法に対する患者の耐性を増加させるアプローチに使用される薬剤；または
(ix)免疫療法的アプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４もしくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインとのトランスフェクションのような、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増強させるためのエクスビボのおよびインビトロのアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少するためのアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした樹枝状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いるアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチに用いられる薬剤。
【０１７３】
本発明を、ここで、以下の例示的な実施例を参照して、さらに説明する。
【０１７４】
一般的方法
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトルは、Varian Inova 400 MHzまたはVarian Mercury-VX 300 MHz装置で記録した。クロロホルム−ｄ(δＨ  ７.２７ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ  ２.５０ppm)、アセトニトリル−ｄ３(δＨ  １.９５ppm)またはメタノール−ｄ４(δＨ  ３.３１ppm)の中央ピークを内部標準として使用した。
【０１７５】
マススペクトルをAgilant 1100での分析的ＨＰＬＣ後にAgilant MSD(+veおよび-ve APCIおよびEI)またはWaters ZMD(+veおよび-ve EI)で記録した。
【０１７６】
フラッシュクロマトグラフィーは、Biotage FLASHTMまたは同等物、例えばBiotage FlashmasterTMまたはIsoluteカラムをもたらすシリカで行った。特記しない限り、出発物質は市販されていた。全溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、受け取ったまま使用した。
【０１７７】
分取ＨＰＬＣは、Phenomenex Gemini C18 5μm、Waters Xterra C8 5μmまたはWaters Xbridge C8 5μmのいずれかで、水性アンモニアまたは水性(aqquous)トリフルオロ酢酸のいずれか中のアセト(aceo)ニトリルを使用して；またはWaters Sunfire C18 5μmで、水性トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルを使用して行った。
【０１７８】
逆相分取ＨＰＬＣによる精製。方法Ａは、６分間、２０ml／分でのアセトニトリルの０.２％水性０.８８０アンモニア溶液の勾配で溶出する、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン  １９×５０mmを使用する。方法Ｂは、アセトニトリルの０.１％水性ＴＦＡの勾配で溶出する、AtlantisTM C18 5ミクロン  １９×５０mmカラムを使用する。
【０１７９】
実施例で使用する略語または用語は以下の意味を有する：
【表１】
2010513439.tif 000033
【０１８０】
実施例１
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミドヒドロクロライド
【化３１】
2010513439.tif 000034
工程ｉ)  Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−フェネトキシプロパンアミド
【化３２】
2010513439.tif 000035
撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル３−フェネトキシプロパノエート(２.５ｇ；ＥＰ０４１１４０９)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(５mL)を添加し、混合物を４時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン(１０mL)に溶解し、塩化オキサリル(３mL)を添加した。反応物を２時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(２０mL)に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３.２３ｇ)および２−ブチルアミノエタノール(１.４１ｇ)のジクロロメタン(２０mL)溶液に５℃で添加した。反応物を１時間撹拌し、２Ｎ  塩酸(３０mL)に注ぎ、酢酸エチル(２×３０mL)で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、副題化合物を油状物として得た(１.９５ｇ)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.18(m, 5H), 3.83 - 3.74(m, 3H), 3.68(t, 3H), 3.53 - 3.45(m, 3H), 3.35 - 3.25(m, 2H), 2.89 - 2.85(m, 2H), 2.67 - 2.60(m, 2H), 1.58 - 1.47(m, 2H), 1.36 - 1.27(m, 2H), 0.96 - 0.91(m, 3H)。
【０１８１】
工程ii)  Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−オキソエチル)−３−フェネトキシプロパンアミド
【化３３】
2010513439.tif 000036
撹拌しているＮ−ブチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−フェネトキシプロパンアミド(１.５ｇ；工程ｉ)のジクロロメタン(６０mL)溶液を、Dess-Martinペルヨージナン(２.８１８ｇ)で処理し、撹拌を２時間続けた。混合物をジクロロメタンで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム溶液、続いて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、副題化合物を油状物として得た。
【０１８２】
工程iii)  Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミドヒドロクロライド
５−(２−アミノエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(０.０７０ｇ；J. Med. Chem. 1985, 28, 1803)、Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−オキソエチル)−３−フェネトキシプロパンアミド(０.０７９ｇ)[工程ii]、酢酸(０.０１４mL)およびメタノール(１０mL)の溶液を１時間撹拌し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０１９ｇ)で処理し、一夜撹拌した。混合物を数滴の５Ｍ  メタノール性アンモニア溶液で処理し、蒸発させた。残渣を少量のメタノールに取り込み、１０ｇ  ＳＣＸカートリッジに適用し、メタノールで洗浄した。生成物をメタノール性アンモニア溶液で溶出し、蒸発させた。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(５〜５０％アセトニトリルの０.２％水性アンモニア溶液)、続いてさらに分取ＨＰＬＣ(アセトニトリルの０.１％水性トリフルオロ酢酸溶液)で精製し、生成物含有フラクションを真空で濃縮して、ガム状物を得た。ガム状物を少量のメタノールに取り込み、濃塩酸(１滴)で処理し、蒸発させた。塩酸／メタノール処理をもう一度繰り返して、表題化合物を粘性ガム状物として得た(１４mg)。
MS(APCI+) 480[M+H]+
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ10.47(s, 1H), 10.34(s, 1H), 8.99 - 8.77(m, 2H), 8.15 - 8.10(m, 1H), 7.31 - 7.19(m, 5H), 6.96 - 6.89(m, 2H), 6.59 - 6.56(m, 1H), 3.69 - 3.53(m, 8H), 3.30 - 3.23(m, 2H), 3.17 - 3.04(m, 4H), 2.80(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58(t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.53 - 1.23(m, 4H), 0.92(t, J = 7.2 Hz, 3H)
【０１８３】
実施例２
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミド
【化３４】
2010513439.tif 000037
工程ｉ)  Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミン
【化３５】
2010513439.tif 000038
シクロヘキシルアミン(４.３４ｇ、５mL)のメタノール(１０mL)溶液に、グリオキサール１,１−ジメチルアセタール(７.５８ｇ、６.５７mL)を添加した。反応物を環境温度で１８時間撹拌した。この時間の後５％パラジウム／炭(Johnson Mattey 38Hペースト；０.５ｇ)を混合物に添加し、反応を、４atm圧のＨ２下、２４時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、副題化合物を青白色油状物として得た(７.８５ｇ)。
1H NMR(299.946 MHz, CDCl3) δ 4.46(t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.38(s, 6H), 2.75(d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.40(tt, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 1.91 - 1.83(m, 2H), 1.76 - 1.69(m, 2H), 1.65 - 1.58(m, 1H), 1.38 - 1.00(m, 6H)
【０１８４】
工程ii)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−フェネトキシプロパンアミド
【化３６】
2010513439.tif 000039
Ｔ３Ｐのテトラヒドロフラン溶液(１.５７Ｍ；１０.８２mL)を、撹拌している３−フェネトキシプロパン酸(１.６５０ｇ)[Tetrahedron 1998, 54, 12151-60]およびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミン(１.６４０mL)[工程ｉ]のアセトニトリル(３５mL)溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で６時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(０〜３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色油状物として得た(２.１６０ｇ)。
1H NMR(299.946 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.13(m, 5H), 4.68 - 4.32(m, 1H), 3.86 - 3.50(m, 5H), 3.45 - 3.35(m, 7H), 3.34 - 3.28(m, 1H), 2.95 - 2.82(m, 2H), 2.76 - 2.63(m, 2H), 1.90 - 0.94(m, 10H)。
【０１８５】
工程iii)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミド
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−フェネトキシプロパンアミド(１５０mg)[工程ii]、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１６２mg)およびジクロロメタン(２mL)の混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ(０.４mL)、５−(２−アミノエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンヒドロクロライド(１２０mg)[J. Med. Chem. 1985, 28, 1803]、ＮＭＰ(２.０mL)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８７mg)を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ(アセトニトリルの０.２％水性トリフルオロ酢酸溶液の勾配で溶出)、続いてさらに分取ＨＰＬＣ(アセトニトリルの水性０.２％アンモニア溶液の勾配で溶出)で精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、表題化合物を帯黄色固体として得た(３７.０mg)。
MS(APCI+) 506[M+H]+
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 8.04(dd, J = 9.7, 5.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.12(m, 5H), 6.90 - 6.82(m, 2H), 6.50(d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.11 - 3.98(m, 1H), 3.65 - 3.51(m, 4H), 3.21 - 3.13(m, 2H), 2.92 - 2.83(m, 2H), 2.77(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 - 2.65(m, 2H), 2.63 - 2.48(m, 4H), 1.77 - 0.97(m, 10H)。
【０１８６】
実施例３
３−(３−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化３７】
2010513439.tif 000040
工程ｉ)  ベンジル２,２−ジメトキシエチル(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル)カルバメート
【化３８】
2010513439.tif 000041
トリエチルアミン(２.０２７mL)を、５−(２−アミノエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンヒドロクロライド(３.５ｇ)[J. Med. Chem. 1985, 28, 1803]のテトラヒドロフラン(３５mL)および水(３.５mL)の混合物中の溶液に添加し、反応物を１５℃に冷却した。グリオキサール１,１−ジメチルアセタール(２.１７２mL)およびＮＭＰ(１０mL)を添加し、５分後、温度を１５℃以下に維持しながら、ナトリウムシアノボロハイドライド(１.８２８ｇ)を少しずつ添加した。混合物を環境温度に温め、窒素下で３０分間撹拌した。水(３０mL)、続いて炭酸水素ナトリウム(１.２０９ｇ)を添加した。得られた溶液を−５℃に冷却し、３０分間撹拌し、その後ベンジルクロロホルメート(１.０３８mL)を添加した。１５分間、−５℃の後、反応物を酢酸エチルで希釈し、相を分離した。水性相をさらに酢酸エチル(２回)で抽出し、合わせた有機物を０.２Ｍ  塩酸、水(２回)および塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物を黄色ガム状物として得た(５ｇ)。
MS(ES+) 427[M+H]+
【０１８７】
工程ii)  ベンジル２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル(２−オキソエチル)カルバメート
【化３９】
2010513439.tif 000042
ベンジル２,２−ジメトキシエチル(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル)カルバメート(５ｇ)[工程ｉ]をアセトン(５０mL)に溶解し、２Ｍ  塩酸(３０mL)を添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで部分的に真空で濃縮した。残った水性溶液を酢酸エチル(ｘ３)で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物を薄黄色固体として得た(４.３３ｇ)。
MS(ES+) 381[M+H]+。
【０１８８】
工程iii)  ベンジル２−(シクロヘプチルアミノ)エチル(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル)カルバメート
【化４０】
2010513439.tif 000043
シクロヘプチルアミン(２.１１６mL、１６.６１mmol)を、ベンジル２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル(２−オキソエチル)カルバメート(３.１６ｇ)[工程ii]のテトラヒドロフラン(３０mL)溶液に添加した。反応物を窒素下で１５分間撹拌し、次いで〜１０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３.５２ｇ)を添加した。反応物を環境温度に戻し、２時間撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、混合物を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(５−１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出)で精製した。生成物含有フラクションを真空で濃縮して、副題化合物を黄色ガム状物として得た(１.２３６ｇ)。
MS(ES+) 478[M+H]+
【０１８９】
工程iv)  ベンジル２−(Ｎ−シクロヘプチルアクリルアミド)エチル(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル)カルバメート
【化４１】
2010513439.tif 000044
撹拌しているベンジル２−(シクロヘプチルアミノ)エチル(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル)カルバメート(１.２３ｇ)[工程iii]のジクロロメタン(３０mL)溶液に、トリエチルアミン(１.４３６mL)、続いてアクリロイルクロライド(０.６２８mL)を添加し、混合物を環境温度で１８時間撹拌した。メタノール(２０mL)を添加し、続いて炭酸カリウム(１ｇ)を添加し、混合物をさらに１８時間撹拌した。水を添加し、ｐＨを、２Ｍ  塩酸で７に調製した。得られた混合物を３回ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物を黄色固体として得た(１.５４ｇ)。
MS(ES+ 532)[M+H]+
【０１９０】
工程ｖ)  ３−(３−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
ベンジル２−(Ｎ−シクロヘプチルアクリルアミド)エチル(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル)カルバメート(１００mg)[工程iv]および２−(３−クロロフェニル)エチルアミン(８８mg)をエタノール(１.１mL)中で合わせ、CEM Discoverマイクロ波内で、１００℃で、ＬＣＭＳで判断して反応が完了するまで加熱した(３０分間)。次いで、混合物を真空で濃縮してその後酢酸(３mL)、続いて酢酸中３３％ＨＢｒ(２mL)を添加した。得られた溶液を２時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(アセトニトリルの０.１％水性トリフルオロ酢酸溶液で溶出)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(５０mg)。
MS(APCI+) 553[M+H]+
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 10.47(s, 1H), 10.34(s, 1H), 8.62 - 8.46(m, 4H), 8.08 - 8.01(m, 1H), 7.41 - 7.31(m, 3H), 7.27 - 7.22(m, 1H), 6.94 - 6.87(m, 2H), 6.58(d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.63(m, 1H), 3.49 - 3.43(m, 2H), 3.30 - 3.01(m, 10H), 2.99 - 2.92(m, 2H), 2.85 - 2.79(m, 2H), 1.80 - 1.37(m, 12H)。
【０１９１】
実施例４
３−(４−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化４２】
2010513439.tif 000045
実施例３、工程ｖの方法に準じて、２−(４−クロロフェニル)エチルアミン(８８mg)を、２−(３−クロロフェニル)エチルアミンの代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 553[M+H]+
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 10.47(s, 1H), 10.35(s, 1H), 8.66 - 8.44(m, 4H), 8.08 - 8.01(m, 1H), 7.43 - 7.38(m, 2H), 7.33 - 7.27(m, 2H), 6.93 - 6.87(m, 2H), 6.58(d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.62(m, 1H), 3.50 - 3.42(m, 2H), 3.27 - 3.01(m, 10H), 2.96 - 2.90(m, 2H), 2.84 - 2.78(m, 2H), 1.80 - 1.39(m, 12H)。
【０１９２】
実施例５
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化４３】
2010513439.tif 000046
実施例３、工程ｖの方法に準じて、２−(３−フルオロフェニル)エチルアミン(７９mg)を、２−(３−クロロフェニル)エチルアミンの代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 537[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.15(d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.30(m, 1H), 7.11 - 6.94(m, 5H), 6.67(d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.70(m, 1H), 3.58(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.36 - 3.26(m, 4H), 3.24 - 3.16(m, 6H), 3.06 - 3.00(m, 2H), 2.89(t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.86 - 1.45(m, 12H)。
【０１９３】
実施例６
Ｎ−シクロヘプチル−３−(４−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化４４】
2010513439.tif 000047
実施例３、工程ｖの方法に準じて、２−(４−フルオロフェニル)エチルアミン(８１mg)およびエタノール(２mL)を、２−(３−クロロフェニル)エチルアミンおよびエタノール(１.１mL)の代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 537[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.15(d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.26(m, 2H), 7.08 - 6.94(m, 4H), 6.67(d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.70(m, 1H), 3.60 - 3.55(m, 2H), 3.34 - 3.26(m, 4H), 3.25 - 3.16(m, 6H), 3.03 - 2.97(m, 2H), 2.91 - 2.87(m, 2H), 1.87 - 1.45(m, 12H)。
【０１９４】
実施例７
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化４５】
2010513439.tif 000048
実施例６の方法に準じて、２−フェニルエチルアミン(６８mg)を２−(４−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 519[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.15(d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.20(m, 5H), 7.03 - 6.94(m, 2H), 6.67(d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.70(m, 1H), 3.60 - 3.55(m, 2H), 3.35 - 3.26(m, 4H), 3.25 - 3.16(m, 6H), 3.04 - 2.98(m, 2H), 2.91 - 2.86(m, 2H), 1.87 - 1.44(m, 12H)。
【０１９５】
実施例８
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−メチルフェネチルアミノ)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化４６】
2010513439.tif 000049
実施例６の方法に準じて、２−(３−メチルフェニル)エチルアミン(７６mg)を２−(４−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 533[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.15(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.18(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 - 6.94(m, 5H), 6.66(d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.69(m, 1H), 3.60 - 3.55(m, 2H), 3.33 - 3.25(m, 4H), 3.24 - 3.16(m, 6H), 2.99 - 2.93(m, 2H), 2.90 - 2.86(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.86 - 1.44(m, 12H)。
【０１９６】
実施例９
(Ｓ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(２−フェニルプロピルアミノ)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化４７】
2010513439.tif 000050
実施例６の方法に準じて、(Ｓ)−２−フェニルプロパン−１−アミン(７６mg)を２−(４−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 533[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.14(d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.27(m, 4H), 7.24 - 7.19(m, 1H), 6.99(dd, J = 17.3, 8.3 Hz, 2H), 6.67(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.65(m, 1H), 3.57 - 3.52(m, 2H), 3.35 - 3.24(m, 4H), 3.21 - 3.12(m, 7H), 2.87 - 2.82(m, 2H), 1.84 - 1.41(m, 12H), 1.35(d, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０１９７】
実施例１０
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化４８】
2010513439.tif 000051
実施例６の方法に準じて、２−(３,５−ジフルオロフェニル)エタンアミンヒドロクロライド(１０９mg)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１６４mL)を２−(４−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 555[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.15(d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.90(m, 4H), 6.87 - 6.80(m, 1H), 6.67(d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.70(m, 1H), 3.60 - 3.55(m, 2H), 3.37 - 3.28(m, 4H), 3.24 - 3.16(m, 6H), 3.06 - 3.00(m, 2H), 2.92 - 2.87(m, 2H), 1.87 - 1.45(m, 12H)。
【０１９８】
実施例１１
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３−エトキシフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化４９】
2010513439.tif 000052
実施例３、工程ｖの方法に準じて、２−(３−エトキシフェニル)エタンアミン(９３mg)およびエタノール(３mL)を、２−(３−クロロフェニル)エチルアミンおよびエタノール(１.１mL)の代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 563[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.16(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.15(m, 1H), 6.98(d, J = 13.8 Hz, 2H), 6.81(d, J = 1.3 Hz, 2H), 6.78 - 6.74(m, 1H), 6.66(d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.96(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 - 3.55(m, 3H), 3.35 - 3.25(m, 6H), 3.22 - 3.15(m, 4H), 3.00 - 2.94(m, 2H), 2.91 - 2.85(m, 2H), 1.87 - 1.60(m, 8H), 1.59 - 1.48(m, 4H), 1.32(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０１９９】
実施例１２
３−(２−(ビフェニル−３−イル)エチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化５０】
2010513439.tif 000053
工程ｉ)  ベンジル２−(３−(３−ブロモフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチルプロパンアミド)エチル(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル)カルバメートビス(トリフルオロアセテート)
【化５１】
2010513439.tif 000054
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１１１mL)および２−(３−ブロモフェニル)エタンアミン(１２８mg)を、ベンジル２−(Ｎ−シクロヘプチルアクリルアミド)エチル(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル)カルバメート(１１３mg)[実施例３、工程iv]のエタノール中の混合物に添加し、混合物をCEM Discoverマイクロ波で、５０分間、１００℃で加熱した。粗物質を分取ＨＰＬＣ(５−８０％アセトニトリルの水性０.１％トリフルオロ酢酸溶液で溶出)で精子した。所望の化合物を含むフラクションを真空で濃縮して、副題化合物をオレンジ色固体として得た(４０.０mg)。
MS(ES+) 733[M+H]+
【０２００】
工程ii)  ３−(２−(ビフェニル−３−イル)エチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
炭酸カリウム(３０.２mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(２０mg)、フェニルボロン酸(１３.３３mg)およびベンジル２−(３−(３−ブロモフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチルプロパンアミド)エチル(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル)カルバメートビス(トリフルオロアセテート)(４０mg)[工程ｉ]をエタノール中で合わせ、CEM Discoverマイクロ波内で８０℃で２０分間加熱した。混合物を真空で濃縮し、酢酸(３mL)に懸濁した。酢酸中３３％ＨＢｒ(２mL)を添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(５−６０％アセトニトリルの水性０.１％トリフルオロ酢酸溶液で溶出)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(８.００mg)。
MS(APCI+) 593[M+H]+
1H NMR(299.947 MHz, CD3OD) δ 8.18 - 8.14(m, 1H), 7.62 - 7.28(m, 9H), 7.04 - 6.97(m, 2H), 6.70 - 6.67(m, 1H), 3.83 - 3.73(m, 1H), 3.64 - 3.36(m, 12H), 3.17 - 3.10(m, 2H), 2.97 - 2.91(m, 2H), 1.90 - 1.52(m, 12H)。
【０２０１】
実施例１３
３−(３−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化５２】
2010513439.tif 000055
工程ｉ)  ベンジル２−(シクロヘキシルアミノ)エチル(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル)カルバメート
【化５３】
2010513439.tif 000056
ベンジル２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル(２−オキソエチル)カルバメート(２.６ｇ)[実施例３、工程ii]を水(１mL)およびテトラヒドロフラン(１０mL)に溶解した。シクロヘキシルアミン(１.５６４mL)を添加し、混合物を１５分間撹拌した。Ａ〜１０℃に冷却後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.８５９ｇ)および酢酸(０.３９１mL)を添加し、反応混合物を環境温度に温め、１時間撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを次いで添加し、相を分離した。水性相をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーシリカ(酢酸エチル、次いで５−１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出)で精製した。生成物含有フラクションを真空で濃縮して、副題化合物を黄色固体として得た(７９０mg)。
MS(ES+) 464[M+H]+。
【０２０２】
工程ii)  ベンジル２−(Ｎ−シクロヘキシルアクリルアミド)エチル(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル)カルバメート
【化５４】
2010513439.tif 000057
実施例３、工程ivの方法を使用して、ベンジル２−(シクロヘキシルアミノ)エチル(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル)カルバメート[工程ｉ]をベンジル２−(シクロヘプチルアミノ)エチル(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル)カルバメートの代わりに使用して製造した。
MS(ES+) 518[M+H]+
【０２０３】
工程iii)  ３−(３−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
ベンジル２−(Ｎ−シクロヘキシルアクリルアミド)エチル(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル)カルバメート(７０mg)[工程ii]および２−(３−クロロフェニル)エチルアミン(６３mg)をエタノール(５.８mL)中で合わせ、得られた溶液を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮し、その後酢酸(２mL)、続いて酢酸中３３％ＨＢｒ(３mL)を添加した。得られた溶液を３時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、残渣を部分的にシリカフラッシュクロマトグラフィー(１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮した。残渣をさらに逆相分取ＨＰＬＣ(５−４０％アセトニトリルの０.１％水性トリフルオロ酢酸溶液で溶出)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(５mg)
MS(APCI+) 539[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.16(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.35(m, 2H), 7.30 - 7.22(m, 2H), 6.98(dd, J = 22.2, 8.1 Hz, 2H), 6.66(d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.57(m, 3H), 3.38 - 3.27(m, 4H), 3.23 - 3.14(m, 8H), 2.91(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.88 - 1.82(m, 2H), 1.79 - 1.74(m, 2H), 1.70 - 1.63(m, 1H), 1.56 - 1.26(m, 4H), 1.22 - 1.09(m, 1H)。
【０２０４】
実施例１４
３−(４−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化５５】
2010513439.tif 000058
実施例３、工程ｖ)の方法に準じて、ベンジル２−(Ｎ−シクロヘキシルアクリルアミド)エチル(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル)カルバメート(１００mg)[実施例１３、工程ii]をベンジル２−(Ｎ−シクロヘプチルアクリルアミド)エチル(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル)カルバメートおよび２−(４−クロロフェニル)エチルアミン(８７mg)および２−(３−クロロフェニル)エチルアミンの代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 539[M+H]+
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 10.47(s, 1H), 10.36(s, 1H), 8.88 - 8.47(m, 4H), 8.06(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.39(m, 2H), 7.33 - 7.29(m, 2H), 6.93 - 6.87(m, 2H), 6.57(d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.46(m, 1H), 3.27 - 3.06(m, 10H), 3.04 - 2.90(m, 4H), 2.84 - 2.79(m, 2H), 1.81 - 1.74(m, 2H), 1.72 - 1.23(m, 7H), 1.14 - 1.02(m, 1H)。
【０２０５】
実施例１５
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化５６】
2010513439.tif 000059
実施例１４の方法に準じて、２−(３,５−ジフルオロフェニル)エタンアミンヒドロクロライド(９１mg)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０３７mL)を２−(４−クロロフェニル)エチルアミンの代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 541[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.15(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.01(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66(d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.97 - 6.90(m, 3H), 6.87 - 6.79(m, 1H), 3.64 - 3.58(m, 3H), 3.37 - 3.27(m, 4H), 3.22(s, 4H), 3.18 - 3.13(m, 2H), 3.06 - 3.01(m, 2H), 2.91 - 2.87(m, 2H), 1.84(d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.74(d, 2H), 1.70 - 1.63(m, 1H), 1.56 - 1.33(m, 4H), 1.26(t, J = 7.2 Hz, 1H)。
【０２０６】
実施例１６
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,４−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化５７】
2010513439.tif 000060
実施例１４の方法に準じて、２−(３,４−ジフルオロフェニル)エタンアミン(１０８mg)を２−(４−クロロフェニル)エチルアミンの代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 541[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.16(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.16(m, 2H), 7.10 - 7.05(m, 1H), 6.98(dd, J = 21.4, 8.1 Hz, 2H), 6.66(d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.64 - 3.58(m, 3H), 3.35 - 3.26(m, 4H), 3.22(s, 4H), 3.15(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.01(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.89(t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.88 - 1.80(m, 2H), 1.79 - 1.73(m, 2H), 1.69 - 1.63(m, 1H), 1.56 - 1.32(m, 4H), 1.27 - 1.09(m, 1H)。
【０２０７】
実施例１７
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化５８】
2010513439.tif 000061
実施例１４の方法に準じて、２−(２,５−ジフルオロフェニル)エタンアミンヒドロクロライド(９１mg)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０８mL)を２−(４−クロロフェニル)エチルアミンの代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 541[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.16(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.08(m, 2H), 7.05 - 6.99(m, 3H), 6.97(s, 1H), 3.64 - 3.56(m, 3H), 3.37 - 3.29(m, 4H), 3.22(s, 4H), 3.18 - 3.13(m, 2H), 3.09 - 3.04(m, 2H), 2.92 - 2.87(m, 2H), 1.88 - 1.82(m, 2H), 1.79 - 1.73(m, 2H), 1.70 - 1.64(m, 2H), 1.55 - 1.11(m, 4H)。
【０２０８】
実施例１８
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,３−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化５９】
2010513439.tif 000062
実施例１４の方法に準じて、２−(２,３−ジフルオロフェニル)エタンアミンヒドロクロライド(９７mg)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０７mL)を２−(４−クロロフェニル)エチルアミンの代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 541[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.16(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.09(m, 3H), 6.98(d, J = 14.4 Hz, 2H), 6.66(d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.57(m, 3H), 3.38 - 3.26(m, 4H), 3.22(s, 4H), 3.18 - 3.09(m, 4H), 2.90(t, 2H), 1.88 - 1.80(m, 2H), 1.79 - 1.73(m, 2H), 1.69 - 1.63(m, 1H), 1.56 - 1.32(m, 4H), 1.22 - 1.09(m, 1H)。
【０２０９】
実施例１９
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド
工程ｉ)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−フルオロフェネチルアミノ)プロパノエート
【化６０】
2010513439.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート(４.９１ｇ、５.６１mL)を、３−フルオロフェネチルアミン(５.３３ｇ、５mL)のエタノール(２００mL)溶液に添加し、反応物を環境温度で２日間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、副題化合物を油状物として得た(９.６ｇ)
1H NMR(299.946 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.20(m, 1H), 7.01 - 6.85(m, 3H), 2.88 - 2.74(m, 6H), 2.41(t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.42(s, 9H)
【０２１０】
工程ii)  ｔｅｒｔ−ブチル３−((ベンジルオキシカルボニル)(３−フルオロフェネチル)アミノ)プロパノエート
【化６１】
2010513439.tif 000064
ベンジルクロロホルメート(６.６６ｇ)を、冷却した(〜５℃)ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−フルオロフェネチルアミノ)プロパノエート(９.５ｇ)[工程ｉ]およびトリエチルアミン(４.３１ｇ)のジクロロメタン(１００mL)溶液に、５分間にわたり添加した。混合物を環境温度に温め、１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出)で精製しで、副題生成物を油状物として得た(１１.５ｇ)。
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 7.37 - 7.22(m, 6H), 7.06 - 6.91(m, 3H), 5.05(s, 2H), 3.46(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.39(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.81(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.41(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38(s, 9H)
【０２１１】
工程iii)  ３−((ベンジルオキシカルボニル)(３−フルオロフェネチル)アミノ)プロパン酸
【化６２】
2010513439.tif 000065
トリフルオロ酢酸(５０mL)を、撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル３−((ベンジルオキシカルボニル)(３−フルオロフェネチル)アミノ)プロパノエート(１１.５ｇ)[工程ii]のジクロロメタン溶液に添加した。２時間後、溶液を真空で濃縮し、油状残渣を２回トルエンと共沸して、副題化合物を粘性油状物として得て、それを静置により固化させた(１０.５ｇ)。
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 7.41 - 7.27(m, 6H), 7.08 - 6.94(m, 3H), 5.04(d, J = 25.9 Hz, 2H), 3.45(t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.38(s, 2H), 2.84 - 2.76(m, 2H), 2.45(t, J = 7.0 Hz, 2H)
【０２１２】
工程iv)  ベンジル３−(シクロヘキシル(２,２−ジメトキシエチル)アミノ)−３−オキソプロピル(３−フルオロフェネチル)カルバメート
【化６３】
2010513439.tif 000066
塩化オキサリル(１.６４mL)を、１０分間にわたり、ジメチルホルムアミド(２滴)を含む３−((ベンジルオキシカルボニル)(３−フルオロフェネチル)アミノ)プロパン酸(５ｇ)[工程iii]のジクロロメタン(５０mL)の溶液に滴下した。混合物を環境温度で１時間撹拌し、真空で濃縮し、ジクロロメタン(２５mL)に再溶解した。溶液をＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミン(２.７１ｇ)[実施例２；工程ｉ]およびトリエチルアミン(３.０mL)のジクロロメタン(２５mL)中の予め生成した混合物に、０℃で窒素下滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水(２５mL)を添加し、層を分離した。有機層を２Ｍ  塩酸、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物を油状物として得た(７.４５ｇ)。
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 7.39 - 7.24(m, 6H), 7.01 - 6.93(m, 3H), 5.05(s, 2H), 4.43 - 4.35(m, 1H), 3.50 - 3.38(m, 3H), 3.31 - 3.21(m, 8H), 3.03 - 2.96(m, 2H), 2.85 - 2.78(m, 2H), 2.59 - 2.53(m, 2H), 1.78 - 1.68(m, 2H), 1.62 - 1.39(m, 5H), 1.32 - 1.19(m, 2H), 1.13 - 1.00(m, 1H)。
MS:APCI(+ve) 515[M+H]+
【０２１３】
工程ｖ)  ベンジル３−(シクロヘキシル(２−オキソエチル)アミノ)−３−オキソプロピル(３−フルオロフェネチル)カルバメート
【化６４】
2010513439.tif 000067
ｐ−トルエンスルホン酸一(mon)水和物(０.４９２ｇ)を、ベンジル３−(シクロヘキシル(２,２−ジメトキシエチル)アミノ)−３−オキソプロピル(３−フルオロフェネチル)カルバメート(０.４４４ｇ)[工程iv]のジクロロメタン(１０mL)溶液に添加した。得られた溶液を環境温度で４.５時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物(０.３７１ｇ)。
MS(APCI+) 469[M+H]+
【０２１４】
工程vi)  ５−(２−アミノエチル)−８−(ベンジルオキシ)キノリン−２(１Ｈ)−オン
【化６５】
2010513439.tif 000068
５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−(ベンジルオキシ)キノリン−２(１Ｈ)−オン(３ｇ)をジクロロメタン(３０mL)に溶解し、氷で冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(２.２２mL)を滴下し、反応物を環境温度で２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸(３０mL)、続いてトリエチルシラン(４.７９mL、３０mmol)を添加し、反応物を環境温度で一夜撹拌した。さらにトリエチルシラン(４.７９mL)を添加し、反応物を環境温度でさらに４日間静置し、その後真空で濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、残渣を酢酸エチルから結晶化させて、白色固体を得た(１.７５ｇ)。この物質を炭酸カリウム(５ｇ)と、メタノール(１５mL)、水(１５.００mL)およびテトラヒドロフラン(１５.００mL)の混合物中で合わせ、得られた溶液を５０℃で１８時間加熱した。反応物を真空で蒸発乾固し、残渣を熱メタノールで抽出した。抽出物を冷却し、濾過し、蒸発させて、白色粘性固体を得て、それを水に溶解し、ＳＣＸカートリッジに負荷した。カートリッジを水およびメタノール−水で洗浄し、生成物を１０％濃水性アンモニアのメタノール溶液で溶出した。得られた溶液を濃縮し、真空で乾燥させて、副題化合物を油状物として得て、それを静置によりクリーム色固体に固化させた(１.３ｇ)。
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 8.08(d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.57(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.54(d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 2.87(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72(t, J = 7.4 Hz, 2H)
【０２１５】
工程vii)  ベンジル３−(シクロヘキシル(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)アミノ)−３−オキソプロピル(３−フルオロフェネチル)カルバメート
【化６６】
2010513439.tif 000069
ベンジル３−(シクロヘキシル(２−オキソエチル)アミノ)−３−オキソプロピル(３−フルオロフェネチル)カルバメート(０.２４ｇ)[工程ｖ]、５−(２−アミノエチル)−８−(ベンジルオキシ)キノリン−２(１Ｈ)−オン(０.２７ｇ)[工程vi]および無水硫酸マグネシウム(０.３４ｇ)を、ジクロロメタン(２.６mL)中で合わせた。１時間撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１９７ｇ)を添加し、混合物を環境温度で１８時間撹拌し、その後ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。相を分離し、有機相を水、および塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(１％７Ｎアンモニアのメタノールを含む、２０％メタノールの酢酸エチル溶液で溶出)で精製した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、さらに逆相分取ＨＰＬＣ(６０−７０％アセトニトリルの水性酢酸アンモニウム溶液で溶出)で精製して、副題化合物をガム状物として得た(４６mg)。
MS 747[M+H]+
【０２１６】
工程viii)  Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド
【化６７】
2010513439.tif 000070
１０％パラジウム／炭素(１８mg)の予め湿らせたサンプルを、ベンジル３−(シクロヘキシル(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)アミノ)−３−オキソプロピル(３−フルオロフェネチル)カルバメート(３０mg)[工程vii]のエタノール(３mL)に添加し、混合物を３atmの水素ガスで１８時間水素化した。混合物をHyfloを通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を薄黄色固体として得た(２５mg)。
MS(APCI+) 523[M+H]+
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 8.03(dd, J = 9.9, 6.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.25(m, 1H), 7.06 - 6.94(m, 3H), 6.90 - 6.80(m, 2H), 6.48(dd, J = 9.7, 1.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.98(m, 0.5H), 3.57 - 3.48(m, 0.5H), 3.21 - 3.11(m, 2H), 2.90 - 2.82(m, 2H), 2.75 - 2.38(m, 12H), 1.77 - 1.67(m, 2H), 1.61 - 1.53(m, 2H), 1.49 - 1.16(m, 5H), 1.12 - 0.99(m, 1H)。
【０２１７】
実施例２０
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(７−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−４−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドジヒドロブロマイド
【化６８】
2010513439.tif 000071
４−(２−アミノエチル)−７−ヒドロキシインドリン−２−オンヒドロブロマイド(０.３７４ｇ)[J. Med. Chem., 1986, 29, 939-47]、テトラヒドロフラン(１３mL)、トリエチルアミン(０.４mL)、水(４mL)、酢酸(０.２mL)およびＮＭＰ(４mL)を合わせた。ベンジル３−(シクロヘキシル(２−オキソエチル)アミノ)−３−オキソプロピル(３−フルオロフェネチル)カルバメート(０.６４２ｇ)[実施例１９、工程ｖ]をテトラヒドロフラン(４mL)中の溶液として添加し、混合物を１時間撹拌し、その後ナトリウムシアノボロハイドライド(０.２５８ｇ)を添加した。撹拌を１８時間続け、次いで反応混合物をＳＣＸカートリッジに負荷した。固相をメタノール／ジクロロメタン混合物で洗浄し、生成物を１０％アンモニアのメタノールで溶出し、溶離剤を真空で濃縮した。残渣をｓ酢酸(５mL)に撹拌し、酢酸中３３％水素ブロマイド(５mL)を添加した。混合物を環境温度で１時間撹拌し、次いでトルエンで希釈し、真空で濃縮して、油状残渣を得た。これを逆相分取ＨＰＬＣ(５−９５％アセトニトリルの０.２％水性トリフルオロ酢酸溶液で溶出)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、固体を得て、それを４５℃で真空下１８時間乾燥させて、表題化合物を得た(６０mg)。
MS(APCI+) 511[M+H]+
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 10.15(s, 1H), 9.46 - 9.42(m, 1H), 8.82 - 8.43(m, 4H), 7.42 - 7.36(m, 1H), 7.18 - 7.07(m, 3H), 6.70 - 6.62(m, 2H), 3.57 - 3.45(m, 5H), 3.29 - 3.05(m, 6H), 3.01 - 2.94(m, 4H), 2.85 - 2.69(m, 4H), 1.80 - 1.04(m, 10H)。
【０２１８】
実施例２１
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェネチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミド
【化６９】
2010513439.tif 000072
工程ｉ)  ベンジル３−(シクロヘキシル(２−オキソエチル)アミノ)−３−オキソプロピル(フェネチル)カルバメート
【化７０】
2010513439.tif 000073
２−フェニルエチルアミンを３−フルオロフェネチルアミンの代わりに使用する以外、実施例１９、工程ｉ−ｖの方法に準じて製造した。
MS(APCI+) 541[M+H]+
【０２１９】
工程ii)  ベンジル３−((２−(４−(ベンジルオキシ)−３−ニトロフェネチルアミノ)エチル)(シクロヘキシル)アミノ)−３−オキソプロピル(フェネチル)カルバメート
【化７１】
2010513439.tif 000074
ジクロロメタン(１０mL)に溶解した２−(４−(ベンジルオキシ)−３−ニトロフェニル)エタンアミン(０.５６４ｇ)[DE2227022]の溶液をベンジル３−(シクロヘキシル(２−オキソエチル)アミノ)−３−オキソプロピル(フェネチル)カルバメート(０.６８３ｇ)[工程ｉ]のジクロロメタン(５mL)溶液に添加した。無水硫酸ナトリウム(〜２００mg)を次いで添加した。得られた懸濁液を環境温度で２時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.６４３ｇ、３.０３mmol)を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。それを次いでジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題生成物を黄色ガム状物として得て(１.０３２ｇ)、それをさらに精製せずに使用した。
MS(APCI+) 707[M+H]+
【０２２０】
工程iii)  ベンジル４−(ベンジルオキシ)−３−ニトロフェネチル(２−(３−((ベンジルオキシカルボニル)(フェネチル)アミノ)−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド)エチル)カルバメート
【化７２】
2010513439.tif 000075
トリエチルアミン(０.２４４mL)およびベンジルクロロホルメート(０.２５０mL、１.７５mmol)を冷却した(０℃)ベンジル３−((２−(４−(ベンジルオキシ)−３−ニトロフェネチルアミノ)エチル)(シクロヘキシル)アミノ)−３−オキソプロピル(フェネチル)カルバメート(１.０３２ｇ)[工程ii]のジクロロメタン(２０mL)溶液に添加した。反応混合物を環境温度に温め、１８時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、２Ｍ  塩酸(ｘ２)、水および飽和塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(３０−６０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出)で精製した。純粋フラクションを真空で濃縮乾固して、副題化合物を黄色ガム状物として得た(０.６２７ｇ、５１.１％)。
MS(APCI+) 841[M+H]+
1H NMR(399.826 MHz, 90℃, DMSO) δ 7.64 - 7.60(m, 1H), 7.42 - 7.13(m, 22H), 5.24 - 5.20(m, 2H), 5.05 - 5.00(m, 4H), 3.47 - 3.37(m, 5H), 3.24 - 3.19(m, 4H), 3.20 - 3.15(m, 4H), 2.83 - 2.74(m, 4H), 1.71 - 1.16(m, 10H)。
【０２２１】
工程iv)  ベンジル３−アミノ−４−(ベンジルオキシ)フェネチル(２−(３−((ベンジルオキシカルボニル)(フェネチル)アミノ)−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド)エチル)カルバメート
【化７３】
2010513439.tif 000076
ベンジル４−(ベンジルオキシ)−３−ニトロフェネチル(２−(３−((ベンジルオキシカルボニル)(フェネチル)アミノ)−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド)エチル)カルバメート(０.４７０ｇ)[工程iii]をメタノール(２０mL)に溶解し、塩化アンモニウム(０.２９９ｇ)、続いて亜鉛末(０.３６５ｇ)を添加した。反応混合物を６５℃で２時間加熱し、次いで冷却し、セライトを通して濾過し、揮発物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗副題生成物を無色油状物として得て(０.４３７ｇ)、それをさらに精製せずに使用した。
MS(APCI+) 811[M+H]+
【０２２２】
工程ｖ)  ベンジル４−(ベンジルオキシ)−３−ホルムアミドフェネチル(２−(３−((ベンジルオキシカルボニル)(フェネチル)アミノ)−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド)エチル)カルバメート
【化７４】
2010513439.tif 000077
ギ酸(０.３４mL)および酢酸無水物(０.５６mL)を一緒に混合し、２０分間撹拌し、その後１０μLを冷却した(０℃)ベンジル３−アミノ−４−(ベンジルオキシ)フェネチル(２−(３−((ベンジルオキシカルボニル)(フェネチル)アミノ)−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド)エチル)カルバメート(４２.０mg)[工程iv]のテトラヒドロフラン(１mL)溶液に滴下した。５時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(ｘ２)、水および飽和塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を無色油状物として得た(２７mg)、それをさらに精製せずに使用した。
MS(APCI+) 839[M+H]+
【０２２３】
工程vi)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェネチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミドＮ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェネチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミド
【化７５】
2010513439.tif 000078
１０％パラジウム／炭素(１０.００mg)を、ベンジル４−(ベンジルオキシ)−３−ホルムアミドフェネチル(２−(３−((ベンジルオキシカルボニル)(フェネチル)アミノ)−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド)エチル)カルバメート(２７.０mg)[工程ｖ]のエタノール(５mL)溶液に添加した。反応混合物を２barで５時間水素化し、次いで濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ(２５−９５％アセトニトリルの水性０.２％トリフルオロ酢酸溶液で溶出)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色泡状物として得た(３mg)。
MS(APCI+)[M+H]+ 481.3
1H NMR(399.826 MHz, 90℃, DMSO) δ 7.35 - 7.23(m, 6H), 6.85 - 6.80(m, 2H), 3.57 - 3.49(m, 3H), 3.26 - 2.71(m, 14H), 1.81 - 1.06(m, 10H)。
【０２２４】
実施例２２
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(３,４−ジヒドロキシフェネチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化７６】
2010513439.tif 000079
ベンジル３−(シクロヘキシル(２−オキソエチル)アミノ)−３−オキソプロピル(フェネチル)カルバメート(ＮＭＰ中０.５Ｍ溶液)(１.０mL)[実施例２１、工程１]、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１５９ｇ)を、３−ヒドロキシトリ(tyr)アミンヒドロクロライド(０.０９５ｇ)およびトリエチルアミン(０.０７０mL)のＮＭＰ(１mL)および水(０.１mL)中の溶液に添加し、混合物を２２℃で３０分間撹拌し、次いで冷凍庫に１８時間貯蔵した。２２℃に温まったら、混合物を水(１０mL)および酢酸エチル(１０mL)で希釈した。塩水(２mL)を添加し、次いで相を分離した。水性相をさらに酢酸エチル(２０mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(２０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。酢酸中３３％水素ブロマイド(２mL)を粗物質に添加し、混合物を２時間静置した。次いで溶液を真空で濃縮し、残渣を２mLの１：１アセトニトリル／水に溶解した。溶液を濾過し、プラグをメタノールで洗浄した(１mL)。合わせた濾液を逆相分取ＨＰＬＣ(１０−４０％アセトニトリルの水性０.２％トリフルオロ酢酸溶液で溶出)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、無色ガム状物を得て、それを２日間真空で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(１０２mg)。
MS(APCI+) 454[M+H]+
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) d 9.01 - 8.52(m, 6H), 7.39 - 7.18(m, 5H), 6.73 - 6.56(m, 2H), 6.53 - 6.42(m, 1H), 3.59 - 3.32(m, 3H), 3.27 - 2.65(m, 14H), 1.83 - 1.21(m, 9H), 1.15 - 1.01(m, 1H)。
【０２２５】
実施例２３
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化７７】
2010513439.tif 000080
工程ｉ)  １−(２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノン
【化７８】
2010513439.tif 000081
２−ニトロベンゼン−１,３−ジオール(２４.５ｇ)を、１５分間にわたり、激しく撹拌しているアルミニウムクロライド(４６.３ｇ)のニトロベンゼン(３２５mL)溶液に少しずつ添加した。酢酸無水物(１５.６５mL)を次いで混合物にさらに１５分間にわたり滴下し、次いで混合物を１００℃で５時間加熱した。反応物を環境温度に冷却し、注意深く氷冷２Ｍ  塩酸(３００mL)でクエンチした。混合物をエーテル(２×５００mL)で抽出し、合わせたエーテル抽出物を次いで２Ｍ  水性水酸化ナトリウム(２×４００mL)で抽出した。合わせた塩基性抽出物をエーテル(４×５００mL)で洗浄し、次いで２Ｍ  塩酸(７００mL)でｐＨ１に酸性化した。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、副題化合物を黄色／褐色固体として得た(２９.５ｇ)。
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 13.32(s, 1H), 12.31(s, 1H), 7.98(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.63(d, J = 28.2 Hz, 1H), 2.59(s, 3H)。
【０２２６】
工程ii)  １−(４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノン
【化７９】
2010513439.tif 000082
リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド(４.０６ｇ)を、撹拌している１−(２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノン(１０ｇ)[工程ｉ]のＤＭＦ(１００mL)溶液に、窒素下、内部温度を３０℃以下に維持しながら添加した。さらに１０分間、環境温度で撹拌後、臭化ベンジル(６.０３mL)を添加し、混合物をさらに２０時間撹拌した。さらに臭化ベンジル(３mL)を添加し、混合物を２４時間撹拌した。反応を水(３００mL)でクエンチし、１Ｍ  水性水酸化ナトリウム(５０mL)を添加し、混合物をエーテル(２×３００mL)で洗浄した(分離を助けるためにセライトを通して濾過した)。塩基性溶液を氷／水で冷却し、氷冷２Ｍ  塩酸(２００mL)で酸性化し、得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、明褐色固体を得た。固体をエタノール(１００mL)で１時間スラリー化し、固体を濾取し、冷エタノール(２０mL)で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、副題化合物を明褐色固体として得た(６.８ｇ)。
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 13.04(s, 1H), 8.14(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.32(m, 5H), 7.01(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.42(s, 2H), 2.64(s, 3H)。
【０２２７】
工程iii)  １−(３−アミノ−４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシフェニル)エタノン
【化８０】
2010513439.tif 000083
亜鉛末(５.５ｇ)を、１−(４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノン(５.５ｇ)[工程ii]のＡｃＯＨ(５５mL)懸濁液に、氷浴で内部温度を４０℃以下に維持しながら、１５分間にわたり少しずつ添加した。混合物を環境温度にし、さらに２時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し(熱いままで、乾燥させないことに注意)、酢酸で洗浄し、濾液を氷／水(５００mL)に注いだ。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、副題化合物を明褐色固体として得た(４.８ｇ)。
1H NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 7.53(m, 2H), 7.48 - 7.33(m, 3H), 7.28(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 2.59(s, 3H)。
【０２２８】
工程iv)  ８−アセチル−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン
【化８１】
2010513439.tif 000084
２−クロロアセチルクロライド(１.７７１mL)を、撹拌している１−(３−アミノ−４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシフェニル)エタノン(５.２ｇ)[工程iii]および炭酸水素ナトリウム(３.７４ｇ)のＤＭＦ(３０mL)中の混合物に滴下し、次いでさらに２時間撹拌した。炭酸セシウム(７.９０ｇ)を添加し、１００℃で２０時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、水(５００mL)でクエンチし、酢酸エチル(２×２００mL)で抽出し、水(３×３００mL)および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。固体残渣をエーテルで処理し、濾過し、乾燥させて、副題化合物をベージュ色固体として得た(５.７ｇ)。
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 10.33(s, 1H), 7.55(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.34(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 6.89(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 4.67(s, 2H), 3.32(s 3H)。
【０２２９】
工程ｖ)  ５−(ベンジルオキシ)−８−(２−クロロアセチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン
【化８２】
2010513439.tif 000085
ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロアイオデート(１４.１７ｇ)を、撹拌している８−アセチル−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(５.５ｇ)[工程iv]のジクロロメタン(１００mL)、ＡｃＯＨ(３３mL)および水(５.５mL)の混合物中の溶液に添加し、反応混合物を６５℃で２０時間撹拌した。反応物を環境温度に冷却し、水性重亜硫酸ナトリウム(１００mL中５.７８ｇ)で処理し、さらに３０分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(２００mL)で希釈し、得られた固体を濾取し、水およびさらにジエチルエーテルで洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、副題化合物を明褐色固体として得た(５.６ｇ)。
1H NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 10.41(s, 1H), 7.55(m, 2H), 7.44(d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.39(m, 2H), 7.32(m, 1H), 6.95(d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.96(s, 2H), 4.69(s, 2H)。
【０２３０】
工程vi)  ８−(２−アジドアセチル)−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン
【化８３】
2010513439.tif 000086
ナトリウムアジド(１.１７６ｇ)を、５−(ベンジルオキシ)−８−(２−クロロアセチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(４.８ｇ)[工程ｖ]のＤＭＦ(５０mL)懸濁液に添加し、２時間撹拌した。混合物を氷／水に注ぎ、得られた固体を濾取し、水で洗浄し真空下４０℃で乾燥させて、副題化合物を明褐色固体として得た(４.６ｇ)。
1H NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 10.42(s, 1H), 7.55(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.43 - 7.29(m, 3H), 6.97(m, 1H), 5.31(s, 2H), 4.69(s, 2H), 4.63(s, 2H)。
【０２３１】
工程vii)  ８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド
【化８４】
2010513439.tif 000087
１０％パラジウム／炭素(１ｇ)の酢酸(２０mL)中のスラリーを、８−(２−アジドアセチル)−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(５.６５ｇ)[工程vi]の酢酸(２８０mL)中の一部溶液(partial solution)に添加した。濃塩酸(１４.３４mL)を次いで添加し、混合物を５barで６時間水素化した。水(５０mL)を添加して何らかの固体を溶解し、続いてさらに１０％パラジウム／炭素(１ｇ)を添加し、混合物を５ｂａｒでさらに２０時間水素化した。さらに１０％パラジウム／炭素(１ｇ)を添加し、混合物をさらに２０時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空で蒸発させ、アセトニトリルと共沸した。固体残渣をエーテルで処理し、濾過により単離し、乾燥させて、副題化合物を白色固体として得た(２.２ｇ)。
1H NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 9.94(s, 1H), 9.87(s, 1H), 7.99 - 7.82(m, 3H), 6.66(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.54(s, 2H), 2.91(m, 2H), 2.76(m, 2H)。
【０２３２】
工程viii)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
実施例２２の方法に準じて、８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド[工程vi]を３−ヒドロキシトリ(tyr)アミンヒドロクロライドの代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 509(M+H)+
1H NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 9.94(s, 1H), 9.89(s, 1H), 8.63 - 8.46(m, 4H), 7.35(m, 2H), 7.27(m, 3H), 6.66(m, 1H), 6.48(m, 1H), 4.54(s, 2H), 3.66 - 3.36(m, 3H), 3.21(m, 4H), 3.07(m, 2H), 2.94(m, 4H), 2.79(m, 4H), 1.83 - 1.02(m, 10H)。
【０２３３】
実施例２４
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化８５】
2010513439.tif 000088
工程ｉ)  Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘプチルアミン
【化８６】
2010513439.tif 000089
実施例２、工程iiに準じて、シクロヘプチルアミンをシクロヘキシルアミンの代わりに使用して製造した。
1H NMR(299.946 MHz, CDCl3) δ 4.47(t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.39(s, 6H), 2.73(d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.67 - 2.55(m, 1H), 1.90 - 1.25(m, 12H)。
【０２３４】
工程ii)  ベンジル３−(シクロヘプチル(２−オキソエチル)アミノ)−３−オキソプロピル(フェネチル)カルバメート
【化８７】
2010513439.tif 000090
２−フェニルエチルアミンを３−フルオロフェネチルアミンの代わりに(工程ｉにおいて)およびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘプチルアミンをＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキシルアミンの代わりに(工程ivにおいて)使用する以外、実施例１９、工程ｉ−ｖの方法に準じて製造した。
1H NMR(299.946 MHz, CDCl3) δ 9.43(s, 1H), 7.42 - 7.05(m, 10H), 5.20 - 5.03(m, 2H), 3.88 - 3.77(m, 2H), 3.57 - 3.45(m, 4H), 3.40 - 3.36(m, 1H), 2.92 - 2.75(m, 2H), 2.72 - 2.47(m, 2H), 1.85 - 1.30(m, 12H)。
【０２３５】
工程iii)  ベンジル３−(シクロヘプチル(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)アミノ)−３−オキソプロピル(フェネチル)カルバメート
【化８８】
2010513439.tif 000091
実施例２３の方法に準じて、８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド[実施例２３、工程vii]を３−ヒドロキシトリ(tyr)アミンヒドロクロライドの代わりにおよびベンジル３−(シクロヘプチル(２−オキソエチル)アミノ)−３−オキソプロピル(フェネチル)カルバメート[工程ii]ベンジル３−(シクロヘキシル(２−オキソエチル)アミノ)−３−オキソプロピル(フェネチル)カルバメートの代わりに使用して、しかし酢酸中３３％ＨＢｒで処理せず、または逆相ＨＰＬＣで精製して、製造した。
MS:(ES+):657(M+H)+
【０２３６】
工程iv)  Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
ベンジル３−(シクロヘプチル(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)アミノ)−３−オキソプロピル(フェネチル)カルバメート(０.０６５ｇ、０.１０mmol)[工程iii]のエタノール(１０mL)および２Ｍ  塩酸(１mL)の混合物中の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを通して、H-Cubeを使用して、３０℃および１atmで１時間再循環させた。溶液を真空で蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリルの０.２％水性トリフルオロ酢酸溶液の勾配で溶出)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(１０.００mg)。
MS(APCI +) 523(M+H)+
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 9.97 - 9.93(m, 1H), 9.91 - 9.86(m, 1H), 8.58 - 8.42(m, 4H), 7.35(m, 2H), 7.27(m, 3H), 6.66(m, 1H), 6.48(m, 1H), 4.54(s, 2H), 3.67(m, 1H), 3.44(m, 2H), 3.20(m, 4H), 3.05(m, 4H), 2.93(m, 2H), 2.79(m, 4H), 1.79 - 1.56(m, 8H), 1.48(m, 4H)。
【０２３７】
実施例２５
(Ｒ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化８９】
2010513439.tif 000092
(Ｒ)−ヘキサン−２−イルアミンをヘプチルアミンの代わりに(工程ｉにおいて)および２−(３−クロロフェニル)エチルアミンを２−フェニルエチルアミンの代わりに(工程iiにおいて)使用する以外、実施例２４の方法に準じて、製造した。
MS(APCI +) 511(M+H)+
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 9.96 - 9.92(m, 1H), 9.92 - 9.88(m, 1H), 8.63 - 8.50(m, 4H), 7.34(m, 2H), 7.27(m, 3H), 6.67(m, 1H), 6.49(m, 1H), 4.54(s, 2H), 3.80(m, 1H), 3.54 - 3.33(m, 2H), 3.21(m, 4H), 3.08(m, 4H), 3.00(m, 2H), 2.93(m, 4H), 2.79(m, 2H), 1.46(m, 2H), 1.29(m, 2H), 1.15(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.12(t, J = 9.1 Hz, 3H)。
【０２３８】
実施例２６
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３,４−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化９０】
2010513439.tif 000093
工程ｉ)  ベンジル２−(Ｎ−シクロヘプチル−３−(３,４−ジクロロフェネチルアミノ)プロパンアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート
【化９１】
2010513439.tif 000094
８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド[実施例２３、工程vii]を５−(２−アミノエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンヒドロクロライドの代わりに使用する以外、実施例３、工程ｉ−ivの方法に準じて製造した。
【０２３９】
工程ii)  ベンジル２−(Ｎ−シクロヘプチル−３−(３,４−ジクロロフェネチルアミノ)プロパンアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート
【化９２】
2010513439.tif 000095
ベンジル２−(Ｎ−シクロヘプチルアクリルアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート(０.１ｇ)[工程ｉ]および２−(３,４−ジクロロフェニル)エタンアミン(０.１０６ｇ)を、エタノール(５mL)中、６０℃で２０時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣シリカフラッシュクロマトグラフィー(１０％メタノールジクロロメタンで溶出)で精製して、副題化合物を明褐色ガム状物として得た(０.０６５ｇ)。
MS(ES +) 725[M+H]+
【０２４０】
工程iii)  Ｎ−シクロヘプチル−３−(３,４−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液(０.５mL)を、ベンジル２−(Ｎ−シクロヘプチル−３−(３,４−ジクロロフェネチルアミノ)プロパンアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート(６０mg)[工程ii]のジクロロメタン(２mL)溶液に添加し、混合物を１時間撹拌した。氷／水(〜１mL)を添加し、混合物を真空で蒸発させて、ジクロロメタンを除去した。残渣をアセトニトリルで希釈し、逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリルの水性トリフルオロ酢酸溶液で溶出)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(１５.００mg)。
MS(APCI +) 591[M+H]+
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 9.98 - 9.93(m, 1H), 9.90 - 9.83(m, 1H), 8.52 - 8.37(m, 4H), 7.61(m, 2H), 7.30(m, 1H), 6.67(m, 1H), 6.49(m, 1H), 4.54(s, 2H), 3.68(m, 1H), 3.45(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.11 - 2.99(m, 4H), 2.95(m, 2H), 2.79(m, 4H), 1.80 - 1.39(m, 12H)。
【０２４１】
実施例２７
３−(３−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化９３】
2010513439.tif 000096
工程ｉ)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)アクリルアミド
【化９４】
2010513439.tif 000097
トリエチルアミン(４.４７mL)を、撹拌しているＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミン(５.０ｇ)[実施例２、工程ｉ]のジクロロメタン(４０mL)溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、アクリロイルクロライド(２.１６９mL)のジクロロメタン(１０mL)溶液を窒素下滴下した。混合物を環境温度で２時間撹拌し、次いで水(ｘ２)、飽和水性炭酸水素ナトリウム、および再び水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物を油状物として得た(６.３９ｇ、９９％)。
1H NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 6.86 - 6.68(m, 1H), 6.07(d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.68 - 5.56(m, 1H), 4.53 - 4.33(m, 1H), 4.08 - 3.64(m, 1H), 3.42 - 3.26(m, 8H), 1.79 - 0.99(m, 10H)。
【０２４２】
工程ii)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−オキソエチル)アクリルアミド
【化９５】
2010513439.tif 000098
実施例１９、工程ｖに準じて、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)アクリルアミド[工程ｉ]をベンジル３−(シクロヘキシル(２,２−ジメトキシエチル)アミノ)−３−オキソプロピル(３−フルオロフェネチル)カルバメートの代わりに使用して製造した。
MS(ES+) 196[M+H]+
【０２４３】
工程iii)  ｔｅｒｔ−ブチル２−(Ｎ−シクロヘキシルアクリルアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート
【化９６】
2010513439.tif 000099
８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(２.１ｇ)[実施例２３、工程vii]およびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−オキソエチル)アクリルアミド(２.０ｇ)[工程ii]を、ＮＭＰ(２０mL)および水(２mL)の混合物に溶解し、炭酸水素ナトリウム(０.７９３ｇ)を添加し、反応物を１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２.７３ｇ)を添加し、撹拌をさらに２０時間続けた。混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム(３.６１ｇ)の水(５０mL)溶液、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(２.２４８ｇ)を添加した。２時間撹拌後、混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(３×５０mL)および塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(７０％酢酸エチルイソヘキサン〜１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出)で精製して、副題化合物を白色固体として得た(０.８７０ｇ)。
MS(APCI +) 488[M+H]+
【０２４４】
工程iv)  ３−(３−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
ｔｅｒｔ−ブチル２−(Ｎ−シクロヘキシルアクリルアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート(０.１ｇ)[工程iii]および２−(３−クロロフェニル)エタンアミン(０.８２０mL、０.４１mmol)をエタノール(１mL)に溶解し、５０℃で２０時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(１mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(１mL、１２.９８mmol)を添加し、混合物を２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリルの０.２％水性トリフルオロ酢酸溶液で溶出)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.１２５ｇ)。
MS(APCI +) 543[M+H]+
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 9.94(s, 1H), 9.89(s, 1H), 8.65 - 8.48(m, 4H), 7.41 - 7.31(m, 3H), 7.25(m, 1H), 6.66(m, 1H), 6.49(m, 1H), 4.54(s, 2H), 3.59 - 3.31(m, 3H), 3.22(m, 4H), 3.07(m, 2H), 2.97(m, 4H), 2.80(m, 4H), 1.78(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.46(m, 2H), 1.33(m, 2H)。
【０２４５】
実施例２８
３−(２−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化９７】
2010513439.tif 000100
実施例２７、工程ivの方法に準じて、２−(２−クロロフェニル)エタンアミンを２−(３−クロロフェニル)エタンアミンの代わりに使用して製造した。
MS(APCI +) 543[M+H]+
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 9.93(s, 2H), 8.91 - 8.73(m, 2H), 8.69 - 8.57(m, 2H), 7.47(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.33(m, 2H), 6.66(m, 1H), 6.49(m, 1H), 4.53(s, 2H), 3.68 - 3.43(m, 3H), 3.21(m, 4H), 3.08(m, 4H), 2.99(m, 2H), 2.81(m, 4H), 1.78(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.46(m, 2H), 1.33(m, 2H)。
【０２４６】
実施例２９
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,３−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化９８】
2010513439.tif 000101
実施例２７、工程ivの方法に準じて、２−(３,４−ジクロロフェニル)エタンアミンを２−(３−クロロフェニル)エタンアミンの代わりに使用して製造した。
MS(APCI +) 577[M+H]+
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 9.93(s, 1H), 9.89(s, 1H), 8.81 - 8.64(m, 2H), 8.61 - 8.49(m, 2H), 7.59(m, 1H), 7.38(m, 2H), 6.66(m, 1H), 6.49(m, 1H), 4.53(s, 2H), 3.59 - 3.31(m, 5H), 3.22(m, 4H), 3.14(m, 2H), 3.06(m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.80(m, 4H), 1.78(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.46(m, 2H), 1.32(m, 2H)。
【０２４７】
実施例３０−４２
実施例２７、工程ivに準じて適当に反応物を置き換えて製造した。
【０２４８】
実施例３０
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,４−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化９９】
2010513439.tif 000102
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 9.97 - 9.89(m, 2H), 8.83 - 8.51(m, 4H), 7.61(m, 2H), 7.30(m, 1H), 6.66(m, 1H), 6.49(m, 1H), 4.54(s, 2H), 3.58 - 3.34(m, 3H), 3.29 - 3.21(m, 2H), 3.20 - 3.13(m, 2H), 3.11 - 3.03(m, 2H), 3.01 - 2.92(m, 4H), 2.84 - 2.75(m, 4H), 1.82 - 1.73(m, 2H), 1.72 - 1.53(m, 3H), 1.52 - 1.40(m, 2H), 1.38 - 1.22(m, 2H), 1.14 - 1.01(m, 1H)。
【０２４９】
実施例３１
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,４−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１００】
2010513439.tif 000103
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 9.94(s, 1H), 9.87(s, 1H), 8.70 - 8.40(m, 4H), 7.66(m, 1H), 7.45(m, 2H), 6.66(m, 1H), 6.48(m, 1H), 4.54(s, 2H), 3.60 - 3.27(m, 3H), 3.20(m, 4H), 3.06(m, 4H), 2.98(m, 2H), 2.84 - 2.74(m, 4H), 1.82 - 1.74(m, 2H), 1.72 - 1.59(m, 3H), 1.52 - 1.40(m, 2H), 1.39 - 1.21(m, 2H), 1.15 - 1.02(m, 1H)。
【０２５０】
実施例３２
３−(４−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１０１】
2010513439.tif 000104
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 9.96 - 9.89(m, 2H), 8.82 - 8.50(m, 4H), 7.41(m, 2H), 7.31(m, 2H), 6.66(m, 1H), 6.49(m, 1H), 4.54(s, 2H), 3.58 - 3.33(m, 3H), 3.26 - 3.13(m, 4H), 3.12 - 3.02(m, 2H), 3.01 - 2.90(m, 4H), 2.84 - 2.75(m, 4H), 1.82 - 1.73(m, 2H), 1.72 - 1.56(m, 3H), 1.55 - 1.39(m, 2H), 1.39 - 1.22(m, 2H), 1.15 - 1.01(m, 1H)。
【０２５１】
実施例３３
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２−フルオロ−５−メチルフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１０２】
2010513439.tif 000105
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.10(m, 2H), 6.96(m, 1H), 6.71(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.59(s, 2H), 3.60(m, 3H), 3.31(m, 4H), 3.17(t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.11(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.02(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.89(m, 4H), 2.28(s, 3H), 1.89 - 1.62(m, 5H), 1.55 - 1.09(m, 5H)。
【０２５２】
実施例３４
３−(５−クロロ−２−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１０３】
2010513439.tif 000106
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.38(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.11(m, 1H), 6.71(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.47(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.59(m, 3H), 3.32(m, 4H), 3.17(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.12(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.06(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.90(m, 4H), 1.88 - 1.61(m, 5H), 1.55 - 1.08(m, 5H)。
【０２５３】
実施例３５
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１０４】
2010513439.tif 000107
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 6.94(m, 2H), 6.84(m, 1H), 6.71(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.47(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.58(m, 3H), 3.32(m, 4H), 3.17(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.89(m, 4H), 1.88 - 1.61(m, 5H), 1.55 - 1.08(m, 5H)。
【０２５４】
実施例３６
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,３−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１０５】
2010513439.tif 000108
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.22 - 7.06(m, 3H), 6.71(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.59(m, 3H), 3.32(m, 4H), 3.17(t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.11(m, 4H), 2.89(m, 4H), 1.88 - 1.62(m, 5H), 1.55 - 1.09(m, 5H)。
【０２５５】
実施例３７
３−(３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１０６】
2010513439.tif 000109
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.44(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.19(m, 1H), 6.71(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.47(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.58(m, 3H), 3.31(m, 4H), 3.17(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.00(t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.89(m, 4H), 1.87 - 1.61(m, 5H), 1.55 - 1.08(m, 5H)。
【０２５６】
実施例３８
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１０７】
2010513439.tif 000110
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.13(m, 2H), 7.04(m, 1H), 6.71(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.47(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.59(m, 3H), 3.32(m, 4H), 3.17(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.12(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.06(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.89(m, 4H), 1.89 - 1.62(m, 5H), 1.55 - 1.09(m, 5H)。
【０２５７】
実施例３９
３−(３−クロロ−２−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１０８】
2010513439.tif 000111
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.40(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.71(m, 1H), 6.47(m, 1H), 4.60(s, 2H), 3.59(m, 3H), 3.32(m, 4H), 3.17(m, 2H), 3.11(m, 4H), 2.89(m, 4H), 1.88 - 1.10(m, 10H)。
【０２５８】
実施例４０
Ｎ−シクロヘキシル−３−(４−フルオロ−３−メチルフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１０９】
2010513439.tif 000112
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.14(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.98(m, 1H), 6.70(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.47(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55(s, 2H), 3.60(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.51(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30(m, 1H), 3.21(m, 4H), 3.13(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.82(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.71(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 2.07 - 2.01(m, 2H), 1.89 - 1.82(m, 2H), 1.73 - 1.65(m, 1H), 1.40 - 1.13(m, 5H)。
【０２５９】
実施例４１
３−(３−クロロ−５−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１１０】
2010513439.tif 000113
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.13(m, 1H), 7.04(m, 1H), 6.99(m, 1H), 6.65 m, 1H), 6.42(m, 1H), 4.55(s, 2H), 3.55(m, 1H), 3.52(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.29 - 3.21(m, 4H), 3.11(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.05(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.96(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.79(m, 4H), 1.82 - 1.74(m, 2H), 1.73 - 1.65(m, 2H), 1.64 - 1.55(m, 1H), 1.50 - 1.19(m, 4H), 1.16 - 1.02(m, 1H)。
【０２６０】
実施例４２
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,４−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１１１】
2010513439.tif 000114
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.16(m, 2H), 7.03(m, 1H), 6.66(m, 1H), 6.43(m, 1H), 4.54(s, 2H), 3.55(m, 1H), 3.51(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.20(m, 4H), 3.10(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.94(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.86 - 2.80(m, 4H), 1.77(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.59(m, 1H), 1.42(m, 2H), 1.31(m, 2H), 1.09(m, 1H)。
【０２６１】
実施例４３
４−(２−(３−(シクロヘキシル(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)アミノ)−３−オキソプロピルアミノ)エチル)安息香酸ビス(トリフルオロアセテート)
【化１１２】
2010513439.tif 000115
実施例２７、工程ivの方法に準じて、メチル４−(２−アミノエチル)ベンゾエートヒドロクロライドおよびトリエチルアミンを２−(３−クロロフェニル)エタンアミンの代わりに使用して製造した。鹸化を、最初に形成されたメチルエステルのメタノール溶液の水酸化ナトリウムでの処理により達成し、その後ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基を標準的に開裂した。
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 9.93(s, 1H), 7.92(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.66(m, 1H), 6.49(m, 1H), 4.54(s, 2H), 3.70 - 3.22(m, 5H), 3.19(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03(m, 6H), 2.80(m, 4H), 1.81 - 1.01(m, 10H)。
【０２６２】
実施例４４
(Ｒ)−３−(３−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１１３】
2010513439.tif 000116
工程ｉ)(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)ヘキサン−２−アミン
【化１１４】
2010513439.tif 000117
実施例２、工程iiに準じて、(Ｒ)−ヘキサン−２−アミンをシクロヘキシルアミンの代わりに使用して製造した。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3) δ 4.47(t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.39(s, 6H), 2.76(dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 2.69(dd, J = 11.9, 5.8 Hz, 1H), 2.60(q, J = 5.7 Hz, 1H), 1.50 - 1.40(m, 2H), 1.34 - 1.25(m, 5H), 1.04(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.90(t, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０２６３】
工程ii)(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)アクリルアミド
【化１１５】
2010513439.tif 000118
実施例２７、工程ｉの方法に準じて、(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)ヘキサン−２−アミン[工程ｉ]をＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミンの代わりに使用して製造した。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3) δ 6.78 - 6.56(m, 1H), 6.35 - 6.23(m, 1H), 5.67 - 5.61(m, 1H), 4.69(t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.37(m, 1H), 3.97 - 3.86(m, 1H), 3.47 - 3.19(m, 7H), 1.64 - 1.11(m, 9H), 0.88(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２６４】
工程iii)(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−(５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル(２−(Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−３−メトキシプロパンアミド)エチル)カルバメート
【化１１６】
2010513439.tif 000119
ｐ−トルエンスルホン酸(２.７８ｇ)をを、撹拌している(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)アクリルアミド(３.５６ｇ)[工程ii]のジクロロメタン(６０mL)溶液に添加し、混合物を環境温度で４時間撹拌した。次いで溶液を連続的に飽和重炭酸ナトリウム溶液(ｘ２)および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。残渣をＮＭＰ(３０mL)および水(３mL)に溶解し、８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン、ヒドロクロライド(２.３９ｇ)[実施例２３、工程vii]、続いて重炭酸ナトリウム(０.９０３ｇ)を添加した。混合物を環境温度で１５分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３.１１ｇ)を添加し、反応混合物を環境温度で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、１Ｎ  水性塩酸で酸性化し、５分間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル(ｘ３)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。水性層を真空で濃縮し、酢酸エチルを添加し、得られた混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。両方の生成物含有部分を合わせ、ジクロロメタン(５０mL)に溶解し、溶液をトリエチルアミン(２.７２mL)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(３.４０mL)で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタン(ｘ３)で抽出した。合わせた抽出物を連続的に飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチルのイソヘキサン溶液の１０−１００％勾配で溶出)で精製して、副題化合物を白色固体として得た(１.８３ｇ)。
MS(APCI +) 622[M+H]+
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3) δ 7.78 - 7.66(m, 1H), 6.92 - 6.75(m, 2H), 4.76 - 4.53(m, 2H), 3.75 - 3.65(m, 2H), 3.50 - 3.10(m, 9H), 2.90 - 2.53(m, 5H), 1.56(d, J = 2.1 Hz, 9H), 1.50 - 1.09(m, 18H), 0.93 - 0.85(m, 3H)。
【０２６５】
工程iv)(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−(Ｎ−(ヘキサン−２−イル)アクリルアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート
【化１１７】
2010513439.tif 000120
リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.１７８ｇ)を、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−(５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル(２−(Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−３−メトキシプロパンアミド)エチル)カルバメート(１.８３ｇ)[工程iii]のＤＭＦ(２０mL)溶液に添加し、混合物を環境温度で窒素下、２時間撹拌した。水を添加し、混合物を２Ｎ  塩酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル(ｘ３)で抽出した。合わせた抽出物を水(ｘ３)および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物をオレンジ色油状物として得た(１.４４０ｇ)。
MS(APCI +) 490[M+H]+
【０２６６】
工程ｖ)(Ｒ)−３−(３−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
実施例２７、工程ivの方法に準じて、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−(Ｎ−(ヘキサン−２−イル)アクリルアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート[工程iv]をｔｅｒｔ−ブチル２−(Ｎ−シクロヘキシルアクリルアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメートの代わりに使用して製造した。
MS(APCI +) 545[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.35 - 7.21(m, 4H), 6.72(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.91 - 3.81(m, 1H), 3.64 - 3.55(m, 1H), 3.49 - 3.41(m, 1H), 3.34 - 3.26(m, 4H), 3.21 - 3.12(m, 4H), 3.01(t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.94 - 2.78(m, 4H), 1.53(q, J = 8.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.15(m, 7H), 0.91(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２６７】
実施例４５−５７
実施例４４、工程ｖの方法に準じて、適当に反応物を置き換えて製造した。
【０２６８】
実施例４５
(Ｒ)−３−(４−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１１８】
2010513439.tif 000121
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.35 - 7.24(m, 4H), 6.71(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.91 - 3.80(m, 1H), 3.64 - 3.55(m, 1H), 3.49 - 3.41(m, 1H), 3.33 - 3.28(m, 4H), 3.21 - 3.11(m, 4H), 3.03 - 2.97(m, 2H), 2.94 - 2.77(m, 4H), 1.56 - 1.49(m, 2H), 1.39 - 1.14(m, 7H), 0.91(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２６９】
実施例４６
(Ｒ)−３−(２−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１１９】
2010513439.tif 000122
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.35(m, 2H), 7.31 - 7.24(m, 2H), 6.71(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.59(s, 2H), 3.92 - 3.82(m, 1H), 3.69 - 3.57(m, 1H), 3.50 - 3.42(m, 1H), 3.36 - 3.28(m, 4H), 3.22 - 3.11(m, 6H), 2.95 - 2.79(m, 4H), 1.57 - 1.49(m, 2H), 1.39 - 1.13(m, 7H), 0.91(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２７０】
実施例４７
(Ｒ)−３−(４−フルオロ−３−メチルフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１２０】
2010513439.tif 000123
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.17 - 7.06(m, 2H), 7.00 - 6.94(m, 1H), 6.71(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.91 - 3.81(m, 1H), 3.64 - 3.56(m, 1H), 3.49 - 3.41(m, 1H), 3.32 - 3.25(m, 4H), 3.21 - 3.11(m, 4H), 2.98 - 2.77(m, 6H), 2.22(d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.56 - 1.49(m, 2H), 1.39 - 1.14(m, 7H), 0.91(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２７１】
実施例４８
(Ｒ)−３−(３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１２１】
2010513439.tif 000124
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.42(m, 1H), 7.27 - 7.16(m, 2H), 6.71(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.91 - 3.80(m, 1H), 3.64 - 3.56(m, 1H), 3.49 - 3.41(m, 1H), 3.34 - 3.28(m, 4H), 3.21 - 3.11(m, 4H), 3.03 - 2.97(m, 2H), 2.94 - 2.78(m, 4H), 1.56 - 1.49(m, 2H), 1.39 - 1.14(m, 7H), 0.91(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２７２】
実施例４９
(Ｒ)−３−(２−(５−クロロチオフェン−２−イル)エチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１２２】
2010513439.tif 000125
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 6.84 - 6.79(m, 2H), 6.71(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.90 - 3.81(m, 1H), 3.64 - 3.56(m, 1H), 3.50 - 3.41(m, 1H), 3.36 - 3.28(m, 4H), 3.21 - 3.11(m, 6H), 2.94 - 2.78(m, 4H), 1.56 - 1.49(m, 2H), 1.39 - 1.14(m, 7H), 0.91(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２７３】
実施例５０
(Ｒ)−３−(３−クロロ−５−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１２３】
2010513439.tif 000126
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.20 - 7.18(m, 1H), 7.12 - 7.03(m, 2H), 6.71(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.91 - 3.81(m, 1H), 3.64 - 3.55(m, 1H), 3.49 - 3.41(m, 1H), 3.36 - 3.27(m, 4H), 3.21 - 3.12(m, 4H), 3.06 - 3.00(m, 2H), 2.94 - 2.78(m, 4H), 1.57 - 1.49(m, 2H), 1.39 - 1.14(m, 7H), 0.91(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２７４】
実施例５１
(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１２４】
2010513439.tif 000127
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 6.97 - 6.91(m, 2H), 6.88 - 6.81(m, 1H), 6.71(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.91 - 3.81(m, 1H), 3.64 - 3.55(m, 1H), 3.49 - 3.41(m, 1H), 3.37 - 3.26(m, 4H), 3.21 - 3.12(m, 4H), 3.07 - 3.01(m, 2H), 2.93 - 2.80(m, 4H), 1.57 - 1.49(m, 2H), 1.39 - 1.15(m, 7H), 0.91(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２７５】
実施例５２
(Ｒ)−３−(３,４−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１２５】
2010513439.tif 000128
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.27 - 7.17(m, 2H), 7.11 - 7.06(m, 1H), 6.71(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.91 - 3.81(m, 1H), 3.64 - 3.55(m, 1H), 3.50 - 3.40(m, 1H), 3.34 - 3.27(m, 4H), 3.21 - 3.10(m, 4H), 3.03 - 2.97(m, 2H), 2.94 - 2.77(m, 4H), 1.56 - 1.48(m, 2H), 1.39 - 1.13(m, 7H), 0.91(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２７６】
実施例５３
(Ｒ)−３−(２,３−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１２６】
2010513439.tif 000129
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.23 - 7.10(m, 3H), 6.71(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.92 - 3.82(m, 1H), 3.64 - 3.56(m, 1H), 3.50 - 3.41(m, 1H), 3.36 - 3.28(m, 4H), 3.22 - 3.09(m, 6H), 2.94 - 2.81(m, 4H), 1.57 - 1.48(m, 2H), 1.39 - 1.15(m, 7H), 0.91(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２７７】
実施例５４
(Ｒ)−３−(２,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１２７】
2010513439.tif 000130
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.16 - 7.09(m, 2H), 7.07 - 7.00(m, 1H), 6.71(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.91 - 3.81(m, 1H), 3.64 - 3.56(m, 1H), 3.49 - 3.41(m, 1H), 3.35 - 3.27(m, 4H), 3.21 - 3.12(m, 4H), 3.10 - 3.04(m, 2H), 2.95 - 2.80(m, 4H), 1.57 - 1.48(m, 2H), 1.40 - 1.15(m, 7H), 0.91(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２７８】
実施例５５
(Ｒ)−３−(３,４−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１２８】
2010513439.tif 000131
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.50 - 7.46(m, 2H), 7.25 - 7.21(m, 1H), 6.71(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.91 - 3.81(m, 1H), 3.64 - 3.55(m, 1H), 3.49 - 3.41(m, 1H), 3.35 - 3.26(m, 4H), 3.21 - 3.11(m, 4H), 3.04 - 2.98(m, 2H), 2.93 - 2.78(m, 4H), 1.57 - 1.49(m, 2H), 1.39 - 1.14(m, 7H), 0.91(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２７９】
実施例５６
(Ｒ)−３−(２−フルオロ−５−メチルフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１２９】
2010513439.tif 000132
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.14 - 7.06(m, 2H), 7.00 - 6.93(m, 1H), 6.71(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.59(s, 2H), 3.91 - 3.81(m, 1H), 3.65 - 3.56(m, 1H), 3.49 - 3.41(m, 1H), 3.34 - 3.26(m, 4H), 3.21 - 3.12(m, 4H), 3.06 - 2.99(m, 2H), 2.94 - 2.78(m, 4H), 2.28(s, 3H), 1.57 - 1.48(m, 2H), 1.40 - 1.14(m, 7H), 0.91(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２８０】
実施例５７
(Ｒ)−３−(５−フルオロ−２−メチルフェネチルアミノ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１３０】
2010513439.tif 000133
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.21 - 7.15(m, 1H), 7.00 - 6.96(m, 1H), 6.91 - 6.85(m, 1H), 6.71(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.59(s, 2H), 3.92 - 3.82(m, 1H), 3.65 - 3.57(m, 1H), 3.50 - 3.42(m, 1H), 3.35 - 3.23(m, 4H), 3.21 - 3.13(m, 4H), 3.05 - 2.98(m, 2H), 2.94 - 2.83(m, 4H), 2.31(s, 3H), 1.57 - 1.49(m, 2H), 1.39 - 1.15(m, 7H), 0.91(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２８１】
実施例５８−５９
実施例２４、工程ｉ−iiiの方法に準じて、適当に反応物を置き換えて製造した。最終脱保護は実施例２６、工程iiiの方法に従う。
【０２８２】
実施例５８
(Ｒ)−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−(３,４−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドジヒドロクロライド
【化１３１】
2010513439.tif 000134
工程ｉ)(Ｒ)−ベンジル３−(ｓｅｃ−ブチル(２−オキソエチル)アミノ)−３−オキソプロピル(３,４−ジクロロフェネチル)カルバメート
実施例２４、工程ｉ−iiの方法に準じて、適当に反応物を置き換えて製造した。
【０２８３】
工程ii)(Ｒ)−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−(３,４−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドジヒドロクロライド
(Ｒ)−ベンジル３−(ｓｅｃ−ブチル(２−オキソエチル)アミノ)−３−オキソプロピル(３,４−ジクロロフェネチル)カルバメート(４０３mg)[工程ｉ]のＮＭＰ(１.６４mL)およびトリエチルアミン(０.０５７mL、０.４１mmol)中の溶液を、８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン、ヒドロクロライド(１００mg)[実施例２３、工程vii]のＮＭＰ(５mL)溶液に添加し、混合物を環境温度で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１７３mg、０.８２mmol)を添加し、混合物を４撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチル(ｘ３)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン(２mL)に溶解し、ジクロロメタン中三臭化ホウ素の１Ｍ溶液(１mL)を添加した。混合物を環境温度で３時間撹拌し、次いで氷／水でクエンチした。ジクロロメタンを真空での濃縮により除去し、残渣をメタノールで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(アセトニトリルの０.２％水性トリフルオロ酢酸溶液の勾配で溶出)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮し、残渣をさらに分取ＨＰＬＣ(アセトニトリルの０.２％水性アンモニア溶液の勾配で溶出)で精製した。純粋生成物含有フラクションを濃縮し、残渣をエタノール(０.５mL)に溶解し、溶液をエーテル性ＨＣｌで酸性化し、溶媒を除去して、表題化合物を白色固体として得た(８mg)。
MS(APCI+) 551(M+H)+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.54 - 7.46(m, 2H), 7.28 - 7.24(m, 1H), 6.75(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 3.87 - 3.78(m, 1H), 3.66 - 3.58(m, 1H), 3.49 - 3.41(m, 1H), 3.35 - 3.27(m, 4H), 3.21 - 3.14(m, 4H), 3.08 - 3.02(m, 2H), 2.98 - 2.82(m, 4H), 1.64 - 1.52(m, 2H), 1.23(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91(t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０２８４】
実施例５９
(Ｒ)−３−(３,４−ジクロロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミドジヒドロクロライド
【化１３２】
2010513439.tif 000135
実施例５８の方法に準じて、適当に反応物を置き換えて製造した。
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.54 - 7.46(m, 2H), 7.28 - 7.24(m, 1H), 6.75(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 3.75 - 3.66(m, 1H), 3.53 - 3.44(m, 1H), 3.41 - 3.28(m, 5H), 3.21 - 3.15(m, 4H), 3.08 - 3.03(m, 2H), 2.98 - 2.79(m, 4H), 1.82 - 1.72(m, 1H), 1.27(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.87(d, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０２８５】
実施例６０−６１
実施例２４の方法に準じて、適当に反応物を置き換えて製造した。
【０２８６】
実施例６０
(Ｒ)−Ｎ−(ヘプタン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１３３】
2010513439.tif 000136
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.35 - 7.22(m, 5H), 6.72(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.90 - 3.80(m, 1H), 3.63 - 3.55(m, 1H), 3.49 - 3.40(m, 1H), 3.34 - 3.25(m, 4H), 3.21 - 3.12(m, 4H), 3.04 - 2.98(m, 2H), 2.93 - 2.77(m, 4H), 1.56 - 1.49(m, 2H), 1.37 - 1.14(m, 9H), 0.92 - 0.86(m, 3H)。
【０２８７】
実施例６１
(Ｒ)−Ｎ−(１−シクロヘキシルエチル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(フェネチルアミノ)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１３４】
2010513439.tif 000137
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.35 - 7.22(m, 5H), 6.72(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.70 - 3.61(m, 1H), 3.56 - 3.47(m, 1H), 3.39 - 3.25(m, 5H), 3.22 - 3.13(m, 4H), 3.04 - 2.98(m, 2H), 2.91(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.84(t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.85 - 0.81(m, 14H)。
【０２８８】
実施例６２−６８
工程iiを２Ｎ  水性塩酸およびアセトンの１：２混合物(２.５５当量のＨＣｌ使用)を使用して達成し、そして工程ivをCEM Discoverマイクロ波中、１００℃でのマイクロ波加熱を使用して行う以外、実施例２７の方法に準じて製造した。反応物は、必要に応じて適当に置き換えた。
【０２８９】
実施例６２
Ｎ−シクロヘプチル−３−(４−フルオロ−３−メチルフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１３５】
2010513439.tif 000138
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.17 - 7.13(m, 1H), 7.12 - 7.07(m, 1H), 6.97(t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.71(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.77 - 3.69(m, 1H), 3.58 - 3.53(m, 2H), 3.32 - 3.25(m, 4H), 3.20 - 3.12(m, 4H), 2.98 - 2.85(m, 6H), 2.23(d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.85 - 1.45(m, 12H)。
【０２９０】
実施例６３
３−(４−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１３６】
2010513439.tif 000139
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.35 - 7.24(m, 4H), 6.71(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.77 - 3.68(m, 1H), 3.58 - 3.51(m, 2H), 3.35 - 3.27(m, 4H), 3.20 - 3.12(m, 4H), 3.03 - 2.97(m, 2H), 2.93 - 2.85(m, 4H), 1.86 - 1.44(m, 12H)。
【０２９１】
実施例６４
Ｎ−シクロヘプチル−３−(２,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１３７】
2010513439.tif 000140
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.16 - 7.09(m, 2H), 7.07 - 6.99(m, 1H), 6.71(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.78 - 3.68(m, 1H), 3.58 - 3.53(m, 2H), 3.35 - 3.27(m, 4H), 3.20 - 3.14(m, 4H), 3.09 - 3.04(m, 2H), 2.93 - 2.86(m, 4H), 1.86 - 1.44(m, 12H)。
【０２９２】
実施例６５
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３,５−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１３８】
2010513439.tif 000141
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 6.97 - 6.91(m, 2H), 6.88 - 6.82(m, 1H), 6.71(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.78 - 3.69(m, 1H), 3.58 - 3.53(m, 2H), 3.37 - 3.26(m, 4H), 3.20 - 3.13(m, 4H), 3.06 - 3.01(m, 2H), 2.93 - 2.86(m, 4H), 1.85 - 1.45(m, 12H)。
【０２９３】
実施例６６
３−(３−クロロ−５−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１３９】
2010513439.tif 000142
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.20 - 7.19(m, 1H), 7.13 - 7.09(m, 1H), 7.07 - 7.03(m, 1H), 6.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.78 - 3.69(m, 1H), 3.58 - 3.53(m, 2H), 3.36 - 3.25(m, 4H), 3.20 - 3.13(m, 4H), 3.05 - 2.99(m, 2H), 2.93 - 2.86(m, 4H), 1.86 - 1.43(m, 12H)。
【０２９４】
実施例６７
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３,４−ジフルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１４０】
2010513439.tif 000143
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.27 - 7.18(m, 2H), 7.11 - 7.07(m, 1H), 6.71(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.77 - 3.68(m, 1H), 3.58 - 3.53(m, 2H), 3.34 - 3.27(m, 4H), 3.20 - 3.13(m, 4H), 3.03 - 2.97(m, 2H), 2.93 - 2.85(m, 4H), 1.85 - 1.45(m, 12H)。
【０２９５】
実施例６８
３−(３−クロロフェネチルアミノ)−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１４１】
2010513439.tif 000144
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.35 - 7.19(m, 4H), 6.71(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.78 - 3.69(m, 1H), 3.58 - 3.53(m, 2H), 3.33 - 3.26(m, 4H), 3.20 - 3.13(m, 4H), 3.04 - 2.98(m, 2H), 2.93 - 2.85(m, 4H), 1.85 - 1.44(m, 12H)。
【０２９６】
実施例６９
Ｎ−シクロヘプチル−３−(３−フルオロフェネチルアミノ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１４２】
2010513439.tif 000145
実施例２７の方法に準じて、適当に反応物を置き換えて製造した。
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 9.96 - 9.80(m, 2H), 8.57 - 8.47(m, 4H), 7.42 - 7.33(m, 1H), 7.17 - 7.07(m, 3H), 6.68 - 6.63(m, 1H), 6.51 - 6.45(m, 1H), 4.54(s, 2H), 3.71 - 3.63(m, 1H), 3.47 - 3.40(m, 2H), 3.30 - 3.21(m, 2H), 3.21 - 3.13(m, 2H), 3.12 - 3.00(m, 4H), 3.00 - 2.92(m, 2H), 2.84 - 2.72(m, 4H), 1.79 - 1.36(m, 12H)。
【０２９７】
実施例７０
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１４３】
2010513439.tif 000146
実施例２の方法に準じて、８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド[実施例２３、工程vii]を５−(２−アミノエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンヒドロクロライドの代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 510[M+H]+
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 9.97 - 9.91(m, 1H), 9.88 - 9.81(m, 1H), 8.45 - 8.32(m, 2H), 7.30 - 7.15(m, 5H), 6.65(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54(s, 2H), 3.68 - 3.55(m, 5H), 3.41(t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.11 - 2.89(m, 4H), 2.82 - 2.73(m, 4H), 2.61(t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.56(m, 4H), 1.53 - 1.20(m, 5H), 1.13 - 0.97(m, 1H)。
【０２９８】
実施例７１
Ｎ−シクロヘキシル−３−(４−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドヒドロクロライド
【化１４４】
2010513439.tif 000147
実施例２の方法に準じて、３−(４−フルオロフェネトキシ)プロパン酸[ＷＯ１９９７０１０２２７]を、工程iiにおいて３−フェネトキシプロパン酸の代わりに使用して製造した。塩形成を、遊離塩基のジエチルエーテル中メタノールおよび２Ｍ  塩化水素での処理により達成した。真空濃縮後、残渣を酢酸エチルおよびメタノールの混合物から結晶化した。
MS(APCI+) 524[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.29(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.08(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94(t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.76(d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.68(m, 1H), 3.70(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.64(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.55(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.26 - 3.20(m, 4H), 3.10(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.80(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.65(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.81(d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.61(m, 3H), 1.52 - 1.29(m, 4H), 1.21 - 1.07(m, 1H)。
【０２９９】
実施例７２
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドヒドロクロライド
【化１４５】
2010513439.tif 000148
工程ｉ)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−フルオロフェネトキシ)プロパンアミド
【化１４６】
2010513439.tif 000149
実施例２、工程iiに準じて、３−(３−フルオロフェネトキシ)プロパン酸[ＷＯ２００７０１８４６１]を３−フェネトキシプロパン酸の代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 382[M+H]+
【０３００】
工程ii)  Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドヒドロクロライド
２Ｎ  塩酸(５mL)を、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−フルオロフェネトキシ)プロパンアミド(６００ｍｇ)[工程ｉ]のアセトン(１０mL)中の混合物に添加した。反応物を４時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、残存水性相を残し、それをジクロロメタン(ｘ３)で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を撹拌している５−(２−アミノエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンヒドロクロライド(２００mg)[J. Med. Chem. 1985, 28, 1803]および重炭酸ナトリウム(６９.８mg)のＮＭＰ(１０mL)および水(０.５mL)溶液に添加し、それは５分間予め撹拌してあった。１０分後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３５２mg)を添加し、撹拌を１８時間続けた。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を酢酸エチル(ｘ２)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジに負荷し、固相をメタノールで洗浄し、その後１０％濃水性アンモニアのメタノールで溶出した。塩基性溶液を真空で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(アセトニトリルの０.２％水性アンモニア溶液の５−５０％勾配で溶出)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテル中塩化水素の２Ｎ溶液で処理した。混合物を真空で濃縮し、残渣酢酸エチルおよびメタノールの混合物から結晶化した。得られた固体物質を濾過により単離し、真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(４５mg)。
MS(APCI+) 524[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.34(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.20(m, 1H), 7.12 - 7.01(m, 2H), 7.01 - 6.98(m, 1H), 6.96 - 6.92(m, 1H), 6.89 - 6.83(m, 1H), 6.81(d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.74 - 3.64(m, 5H), 3.57 - 3.52(m, 2H), 3.26 - 3.21(m, 4H), 3.13 - 3.08(m, 2H), 2.86 - 2.81(m, 2H), 2.68 - 2.63(m, 2H), 1.84 - 1.77(m, 2H), 1.73 - 1.61(m, 3H), 1.51 - 1.29(m, 4H), 1.20 - 1.07(m, 1H)。
【０３０１】
実施例７３
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドヒドロクロライド
【化１４７】
2010513439.tif 000150
工程ｉ)  ３−(２−フルオロフェネトキシ)プロパン酸
【化１４８】
2010513439.tif 000151
ＷＯ１９９７０７０２２７において３−(４−フルオロフェネトキシ)プロパン酸について記載されている方法に準じて、２−(２−フルオロフェニル)エタノールを２−(４−フルオロフェニル)エタノールの代わりに使用して製造した。
1H NMR(299.946 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.14(m, 2H), 7.10 - 6.96(m, 2H), 3.75(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.71(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.94(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.64(t, J = 5.8 Hz, 2H)。
【０３０２】
工程ii)  Ｎ−シクロヘキシル−３−(２−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドヒドロクロライド
実施例２の方法に準じて、３−(２−フルオロフェネトキシ)プロパン酸[工程ｉ]を工程iiにおいて３−フェネトキシプロパン酸の代わりに使用して製造した。最初に形成された生成物を実施例７１に記載の通り塩酸塩に変換した。
MS(APCI+) 524[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.43(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.12(m, 3H), 7.05(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.03 - 6.95(m, 1H), 6.86(d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.60(m, 1H), 3.72(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.31 - 3.19(m, 4H), 3.11(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.86(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.65(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.06(m, 10H)。
【０３０３】
実施例７４
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１４９】
2010513439.tif 000152
実施例７２、工程iiの方法に準じて、８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド[実施例２３、工程vii]を５−(２−アミノエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンヒドロクロライドの代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 528[M+H]+
1H NMR(299.947 MHz, CD3OD) δ 7.35 - 7.23(m, 1H), 7.13 - 6.87(m, 3H), 6.82 - 6.72(m, 1H), 6.58 - 6.49(m, 1H), 4.71 - 4.62(m, 2H), 3.83 - 3.67(m, 5H), 3.63 - 3.52(m, 2H), 3.27 - 3.05(m, 4H), 3.02 - 2.85(m, 4H), 2.75 - 2.64(m, 2H), 1.93 - 1.80(m, 2H), 1.79 - 1.64(m, 3H), 1.57 - 1.30(m, 4H), 1.28 - 1.08(m, 1H)。
【０３０４】
実施例７５
Ｎ−シクロヘキシル−３−(４−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１５０】
2010513439.tif 000153
工程ｉ)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−フルオロフェネトキシ)プロパンアミド
【化１５１】
2010513439.tif 000154
実施例２、工程iiに準じて、３−(４−フルオロフェネトキシ)プロパン酸[ＷＯ１９９７０１０２２７]を３−フェネトキシプロパン酸の代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 382[M+H]+
【０３０５】
工程ii)  Ｎ−シクロヘキシル−３−(４−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロアセテート
ｐ−トルエンスルホン酸(０.２９９ｇ)を、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−フルオロフェネトキシ)プロパンアミド(０.２ｇ)[工程ｉ]のジクロロメタン(５mL)溶液に添加し、溶液を１時間撹拌した。さらにジクロロメタン(１５mL)を添加し、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を予め混合した重炭酸ナトリウム(０.０３４ｇ)および８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン、ＨＣｌ(０.１ｇ)[実施例２３、工程vii]のＮＭＰ(５mL)および水(０.５mL)の溶液に添加し、それは１５分間撹拌していた。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１３０ｇ)を添加し、反応物をさらに２０時間撹拌した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(アセトニトリルの０.２％水性トリフルオロ酢酸溶液の勾配で溶出)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.０７０ｇ)。
MS(APCI+) 528[M+H]+
1H NMR(299.947 MHz, CD3OD) δ 7.23(m, 2H), 6.99(m, 2H), 6.74(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.65(s, 2H), 3.79 - 3.62(m, 5H), 3.55(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.18(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.92(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.66(t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.84(m, 2H), 1.70(m, 3H), 1.55 - 1.29(m, 4H), 1.17(m, 1H)。
【０３０６】
実施例７６
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１５２】
2010513439.tif 000155
実施例７５の方法に準じて、３−(２−フルオロフェネトキシ)プロパン酸[実施例７３、工程ｉ]を３−フェネトキシプロパン酸の代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 528[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.27 - 6.97(m, 4H), 6.71(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 3.72(m, 1H), 3.70(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.51(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.14(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.88(m, 4H), 2.63(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.76(m, 2H), 1.73 - 1.61(m, 3H), 1.49 - 1.28(m, 4H), 1.19 - 1.06(m, 1H)。
【０３０７】
実施例７７
３−(３−クロロフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１５３】
2010513439.tif 000156
水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散；０.０２５ｇ)を、２−(３−クロロフェニル)エタノール(０.１２８ｇ)のＤＭＦ(１mL)溶液に添加し、混合物を１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２−(Ｎ−シクロヘキシルアクリルアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート(０.１ｇ)[実施例２７、工程iii]を添加し、混合物をさらに２０時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、２Ｍ  塩酸(２０mL)、水および塩水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン(１mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１.０mL)を添加し、溶液を２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリルの０.２％水性トリフルオロ酢酸溶液の勾配で溶出)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.０１３ｇ)。
MS(APCI+) 544[M+H]+
1H NMR(299.947 MHz, CD3OD) δ 7.20(m, 4H), 6.74(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 3.72(m, 5H), 3.54(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.17(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.91(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.65(t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.83(m, 2H), 1.69(m, 3H), 1.54 - 1.29(m, 4H), 1.17(m, 1H)。
【０３０８】
実施例７８
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,５−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１５４】
2010513439.tif 000157
工程ｉ)  ３−(３,５−ジフルオロフェネトキシ)プロパン酸
【化１５５】
2010513439.tif 000158
ＷＯ１９９７０１０２２７において３−(４−フルオロフェネトキシ)プロパン酸について記載された方法に準じて、２−(３,５−ジフルオロフェニル)エタノールを２−(４−フルオロフェニル)エタノールの代わりに使用して製造した。
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 6.86 - 6.78(m, 2H), 6.75 - 6.68(m, 1H), 3.70 - 3.62(m, 4H), 2.86 - 2.80(m, 2H), 2.54 - 2.46(m, 2H)。
【０３０９】
工程ii)  Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,５−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド
【化１５６】
2010513439.tif 000159
実施例２、工程iiに準じて、３−(３,５−ジフルオロフェネトキシ)プロパン酸[工程ｉ]を３−フェネトキシプロパン酸の代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 400[M+H]+
【０３１０】
工程iii)  Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,５−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロアセテート
実施例７２、工程ii)の方法に準じて、Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,５−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミドをＮ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−フルオロフェネトキシ)プロパンアミドの代わりに使用して製造した。塩酸塩をさらに逆相分取ＨＰＬＣ(アセトニトリルの０.２％水性トリフルオロ酢酸溶液の勾配で溶出)で精製した。純粋生成物含有フラクションを真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。
MS(APCI+) 542[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.15(d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 19.9, 8.7 Hz, 2H), 6.84 - 6.77(m, 2H), 6.74 - 6.65(m, 2H), 3.75 - 3.64(m, 5H), 3.56 - 3.51(m, 2H), 3.21(s, 4H), 3.12 - 3.07(m, 2H), 2.84(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.65(t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.84 - 1.76(m, 2H), 1.72 - 1.61(m, 3H), 1.49 - 1.26(m, 4H), 1.19 - 1.06(m, 1H)。
【０３１１】
実施例７９
(Ｒ)−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミドヒドロクロライド
【化１５７】
2010513439.tif 000160
工程ｉ)(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)ブタン−２−アミン
【化１５８】
2010513439.tif 000161
実施例２、工程ｉの方法に準じて、(Ｒ)−ブタン−２−アミンをシクロヘキシルアミンの代わりに使用して製造した。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3) δ 4.47(td, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H), 3.39(d, J = 1.0 Hz, 6H), 2.79 - 2.66(m, 2H), 2.59 - 2.50(m, 1H), 1.55 - 1.44(m, 1H), 1.38 - 1.26(m, 1H), 1.04(dd, J = 6.3, 0.9 Hz, 3H), 0.92 - 0.87(m, 3H)。
【０３１２】
工程ii)  ３−フェネトキシプロパノイルクロライド
【化１５９】
2010513439.tif 000162
塩化オキサリル(１５.２５mL)およびＤＭＦ(０.１mL)を、連続的に、３−フェネトキシプロパン酸(１６.９２ｇ)[Tetrahedron 1998, 54, 12151-60]のジクロロメタン(１００mL)溶液に添加し、混合物を環境温度で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、３−フェネトキシプロパノイルクロライドを黄色油状物として得た(１５.０２ｇ)。物質を直ぐに使用した。
【０３１３】
工程iii)(Ｒ)−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−フェネトキシプロパンアミド
【化１６０】
2010513439.tif 000163
トリエチルアミン(０.８６４mL)を、撹拌している(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)ブタン−２−アミン(１ｇ)[工程ｉ]のジクロロメタン(１０mL)溶液に添加し、混合物を０℃に冷却した。３−フェネトキシプロパノイルクロライド(１.３１９ｇ)[工程ii]のジクロロメタン(９.６１mL)溶液を、５分間にわたり窒素下で添加した。添加が完了したとき、混合物を環境温度で１８時間撹拌し、次いで水で希釈し、ジクロロメタン(２×５０mL)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(１５〜３０〜５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出)で精製して、副題化合物を無色油状物として得た(１.０２０ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.16(m, 5H), 4.68 - 4.37(m, 1H), 3.81 - 3.63(m, 5H), 3.43 - 3.13(m, 8H), 2.90 - 2.84(m, 2H), 2.73 - 2.62(m, 2H), 1.65 - 1.39(m, 2H), 1.18 - 1.14(m, 3H), 0.88 - 0.81(m, 3H)。
【０３１４】
工程iv)(Ｒ)−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミドヒドロクロライド
実施例７２、工程iiの方法に準じて、(Ｒ)−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−フェネトキシプロパンアミド[工程iii]をＮ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−フルオロフェネトキシ)プロパンアミドの代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 480[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.51(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.07(m, 7H), 6.93(d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.86(m, 1H), 3.73 - 3.53(m, 5H), 3.47 - 3.38(m, 1H), 3.33 - 3.07(m, 6H), 2.81(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 - 2.56(m, 2H), 1.57 - 1.47(m, 2H), 1.16(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86(t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０３１５】
実施例８０−８４
実施例７９の方法に準じて、適当に反応物を置き換えて製造した。トリフルオロ酢酸塩として製造した化合物は、２回目に逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリルの０.２％水性トリフルオロ酢酸溶液で溶出)で精製した。純粋生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮して、表題化合物を得た。
【０３１６】
実施例８０
(Ｒ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)−３−フェネトキシプロパンアミドヒドロクロライド
【化１６１】
2010513439.tif 000164
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.36(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.09(m, 6H), 7.03(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82(d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.55(m, 6H), 3.40 - 3.32(m, 1H), 3.31 - 3.05(m, 6H), 2.84 - 2.78(m, 2H), 2.76 - 2.67(m, 1H), 2.60 - 2.52(m, 1H), 1.78 - 1.67(m, 1H), 1.19(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83(d, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０３１７】
実施例８１
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１６２】
2010513439.tif 000165
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.15(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.10(m, 5H), 7.03 - 6.95(m, 2H), 6.67(d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.81(m, 1H), 3.71(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.66(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 - 3.18(m, 4H), 3.12(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.82(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.43(m, 12H)。
【０３１８】
実施例８２
Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−イソプロピル−３−フェネトキシプロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１６３】
2010513439.tif 000166
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.16(d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.10(m, 5H), 7.04 - 6.95(m, 2H), 6.68(d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.18(m, 1H), 3.72(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.67(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 3.22 - 3.19(m, 4H), 3.12(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.66(t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.17(d, J = 6.7 Hz, 6H)。
【０３１９】
実施例８３
(Ｒ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１６４】
2010513439.tif 000167
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.15(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.10(m, 5H), 7.04 - 6.96(m, 2H), 6.68(d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.04 - 3.94(m, 1H), 3.72(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.67(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.59 - 3.51(m, 1H), 3.46 - 3.38(m, 1H), 3.23 - 3.20(m, 4H), 3.14 - 3.09(m, 2H), 2.83(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 - 2.56(m, 2H), 1.52 - 1.46(m, 2H), 1.37 - 1.14(m, 7H), 0.91(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３２０】
実施例８４
Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−ネオペンチル−３−フェネトキシプロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１６５】
2010513439.tif 000168
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.14(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.07(m, 5H), 7.03 - 6.95(m, 2H), 6.69(d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.60(m, 6H), 3.23 - 3.10(m, 8H), 2.80(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.62(t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.99 - 0.92(m, 9H)。
【０３２１】
実施例８５−８７
実施例２に準じて製造した。適当に置き換えたフェネトキシプロパン酸類は、ＷＯ１９９７０１０２２７において３−(４−フルオロフェネトキシ)プロパン酸について記載の通り製造した。塩形成を、遊離塩基のジエチルエーテル中メタノールおよび２Ｍ  塩化水素での処理により達成した。真空濃縮後、残渣を酢酸エチルおよびメタノールの混合物から結晶化した。
【０３２２】
実施例８５
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,４−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドヒドロクロライド
【化１６６】
2010513439.tif 000169
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.34(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.26(q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.77(m, 3H), 3.76 - 3.66(m, 1H), 3.71(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.63(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.55(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.20(m, 4H), 3.11(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.83(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.65(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.85 - 1.76(m, 2H), 1.75 - 1.61(m, 3H), 1.53 - 1.07(m, 5H)。
【０３２３】
実施例８６
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,３−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドヒドロクロライド
【化１６７】
2010513439.tif 000170
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.42(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.01(m, 4H), 6.86(d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.66(m, 1H), 3.72(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.67(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.55(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.30 - 3.20(m, 4H), 3.11(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.90(td, J = 6.6, 1.2 Hz, 2H), 2.65(t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.81(d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.60(m, 3H), 1.53 - 1.27(m, 4H), 1.22 - 1.06(m, 1H)。
【０３２４】
実施例８７
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,４−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドヒドロクロライド
【化１６８】
2010513439.tif 000171
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.42(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.02(m, 4H), 7.00 - 6.94(m, 1H), 6.85(d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.66(m, 1H), 3.70(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.65(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.31 - 3.20(m, 4H), 3.11(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.80(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.65(t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.85 - 1.77(m, 2H), 1.74 - 1.60(m, 3H), 1.55 - 1.07(m, 5H)。
【０３２５】
実施例８８−８９
実施例７２に準じて製造した。適当に置き換えたフェネトキシプロパン酸類は、ＷＯ１９９７０１０２２７において３−(４−フルオロフェネトキシ)プロパン酸について記載の通り製造した。
【０３２６】
実施例８８
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,６−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドヒドロクロライド
【化１６９】
2010513439.tif 000172
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.51(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.17(m, 2H), 7.09(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.85(m, 3H), 3.75 - 3.66(m, 3H), 3.62(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.56(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.35 - 3.27(m, 2H), 3.26 - 3.20(m, 2H), 3.12(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.65(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.85 - 1.77(m, 2H), 1.75 - 1.61(m, 3H), 1.53 - 1.27(m, 4H), 1.21 - 1.08(m, 1H)。
【０３２７】
実施例８９
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,５−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドヒドロクロライド
【化１７０】
2010513439.tif 000173
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.43(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.15(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 - 6.98(m, 3H), 6.93 - 6.85(m, 2H), 3.76 - 3.64(m, 5H), 3.58 - 3.53(m, 2H), 3.30 - 3.20(m, 4H), 3.14 - 3.08(m, 2H), 2.89 - 2.82(m, 2H), 2.68 - 2.63(m, 2H), 1.84 - 1.77(m, 2H), 1.74 - 1.59(m, 3H), 1.52 - 1.25(m, 4H), 1.20 - 1.09(m, 1H)。
【０３２８】
実施例９０−９２
実施例７５の方法に準じて製造した。適当に置き換えたフェネトキシプロパン酸類は、ＷＯ１９９７０１０２２７において３−(４−フルオロフェネトキシ)プロパン酸について記載の通り製造した。
【０３２９】
実施例９０
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,４−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１７１】
2010513439.tif 000174
1H NMR(299.947 MHz, CD3OD) δ 7.30(m, 1H), 6.88(m, 2H), 6.74(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 3.75(m, 1H), 3.73(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.66(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.54(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.18(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.09(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.92(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.87(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66(t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.89 - 1.79(m, 2H), 1.76 - 1.63(m, 3H), 1.55 - 1.29(m, 4H), 1.16(m, 1H)。
【０３３０】
実施例９１
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３,４−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１７２】
2010513439.tif 000175
1H NMR(299.947 MHz, CD3OD) δ 7.26 - 7.09(m, 2H), 7.01(m, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 3.78 - 3.64(m, 5H), 3.58 - 3.46(m, 2H), 3.18(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.92(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.66(t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.88 - 1.79(m, 2H), 1.76 - 1.64(m, 3H), 1.55 - 1.30(m, 4H), 1.19(m, 1H)。
【０３３１】
実施例９２
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,３−ジフルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１７３】
2010513439.tif 000176
1H NMR(299.947 MHz, CD3OD) δ 7.08(m, 3H), 6.74(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 3.72(m, 5H), 3.54(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.18(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.09(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.93(m, 4H), 2.65(t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.88 - 1.79(m, 2H), 1.76 - 1.62(m, 3H), 1.54 - 1.29(m, 4H), 1.15(m, 1H)。
【０３３２】
実施例９３−９６
実施例７７の方法に準じて、適当に反応物を置き換えて製造した。
【０３３３】
実施例９３
３−(２−クロロフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１７４】
2010513439.tif 000177
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.30(m, 2H), 7.18(m, 2H), 6.71(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.47(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 3.74(m, 1H), 3.72(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.67(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.51(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.15(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.97(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.89(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.76(m, 2H), 1.72 - 1.61(m, 3H), 1.49 - 1.26(m, 4H), 1.19 - 1.07(m, 1H)。
【０３３４】
実施例９４
３−(４−クロロフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１７５】
2010513439.tif 000178
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.25 - 7.16(m, 4H), 6.71(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 3.72(m, 1H), 3.68(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.64(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.50(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.14(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.88(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.62(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.77(m, 2H), 1.71 - 1.61(m, 3H), 1.48 - 1.28(m, 4H), 1.19 - 1.06(m, 1H)。
【０３３５】
実施例９５
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１７６】
2010513439.tif 000179
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.26 - 7.12(m, 5H), 6.72(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62(s, 2H), 3.91 - 3.82(m, 1H), 3.72 - 3.64(m, 4H), 3.50 - 3.46(m, 2H), 3.17 - 3.12(m, 2H), 3.10 - 3.07(m, 2H), 2.92 - 2.87(m, 2H), 2.85 - 2.80(m, 2H), 2.64(t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.80 - 1.44(m, 12H)。
【０３３６】
実施例９６
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(２−(ピリジン−２−イル)エトキシ)プロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１７７】
2010513439.tif 000180
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.68 - 8.65(m, 1H), 8.36 - 8.31(m, 1H), 7.86 - 7.82(m, 1H), 7.78 - 7.73(m, 1H), 6.71(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.46(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.85(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.75(m, 1H), 3.71(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.50(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.23(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67(t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.42(m, 12H)。
【０３３７】
実施例９７−１００
実施例７９の方法に準じて、８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド[実施例２３、工程vii]を５−(２−アミノエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンヒドロクロライドの代わりに使用して製造した。さらに適宜反応物の置き換えを行った。表題化合物の精製は、一回逆相ＨＰＬＣ精製(アセトニトリルの０.２％水性トリフルオロ酢酸溶液の勾配で行った)で達成した。純粋生成物含有フラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。
【０３３８】
実施例９７
Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−イソプロピル−３−フェネトキシプロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１７８】
2010513439.tif 000181
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.25 - 7.11(m, 5H), 6.71(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 4.25 - 4.13(m, 1H), 3.72 - 3.63(m, 4H), 3.48(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.14(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.15(d, J = 6.7 Hz, 6H)。
【０３３９】
実施例９８
(Ｒ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)−３−フェネトキシプロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１７９】
2010513439.tif 000182
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.26 - 7.11(m, 5H), 6.72(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.61(d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.72 - 3.54(m, 6H), 3.36 - 2.99(m, 5H), 2.89(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.74 - 2.65(m, 1H), 2.59 - 2.50(m, 1H), 1.76 - 1.65(m, 1H), 1.17(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83(d, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０３４０】
実施例９９
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−フェネトキシプロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１８０】
2010513439.tif 000183
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.26 - 7.12(m, 5H), 6.71(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 4.27 - 4.21(m, 1H), 3.72 - 3.63(m, 4H), 3.50 - 3.45(m, 2H), 3.17 - 3.05(m, 4H), 2.89(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.82(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.66(t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.91 - 1.80(m, 2H), 1.76 - 1.56(m, 4H), 1.47 - 1.38(m, 2H)。
【０３４１】
実施例１００
Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−ネオペンチル−３−フェネトキシプロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１８１】
2010513439.tif 000184
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.28 - 7.11(m, 5H), 6.73 - 6.69(m, 1H), 6.51 - 6.46(m, 1H), 4.61 - 4.52(m, 2H), 3.84 - 3.43(m, 6H), 3.22 - 3.19(m, 2H), 3.13 - 3.02(m, 4H), 2.90 - 2.77(m, 4H), 2.64 - 2.45(m, 2H), 0.97 - 0.87(m, 9H)。
【０３４２】
実施例１０１
３−(３−クロロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(ジエチルアミノ)エチル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１８２】
2010513439.tif 000185
工程ｉ)  ３−(３−クロロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(ジエチルアミノ)エチル)−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド
【化１８３】
2010513439.tif 000186
トリフルオロ酢酸(１０mL)を、３−(３−クロロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(ジエチルアミノ)エチル)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド(０.８６ｇ)[ＷＯ２００７０２７１３３]のジクロロメタン(１０mL)溶液に添加した。溶液を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、残存黄色油状物をジクロロメタン(４.２mL)に再溶解して、〜０.５Ｍ溶液を得た。
MS(APCI+) 369[M+H]+
【０３４３】
工程ii)  ３−(３−クロロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(ジエチルアミノ)エチル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(０.１２２ｇ)[実施例２３、工程vii]および重炭酸ナトリウム(０.０４２ｇ)をＮＭＰ(２mL)および水(０.２mL)中で合わせ、混合物を２０分間撹拌した。３−(３−クロロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(ジエチルアミノ)エチル)−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド(ジクロロメタン中０.５Ｍ；１mL)[工程ｉ]を添加し、撹拌をさらに２０分間続け、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１５９ｇ)を添加した。混合物を１７時間撹拌し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(２mL)およびジクロロメタン(５mL)で希釈した。混合物を１２mL  Biotage相分離カートリッジを使用して分け、有機相真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリルの０.２％水性トリフルオロ酢酸溶液の１０−３０％勾配を使用して溶出)を使用して精製した。純粋生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(２６mg)。
MS(APCI+) 561[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 7.27 - 7.10(m, 4H), 7.25 - 7.11(m, 4H), 6.73 - 6.69(m, 1H), 6.50 - 6.46(m, 1H), 4.59(d, J = 18.5 Hz, 2H), 3.77 - 3.63(m, 8H), 3.26 - 3.14(m, 6H), 2.94 - 2.87(m, 2H), 2.86 - 2.80(m, 2H), 2.65 - 2.59(m, 2H), 1.32 - 1.26(m, 6H)。
【０３４４】
実施例１０２
３−(３−クロロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(ジエチルアミノ)エチル)−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドビス(トリフルオロアセテート)
【化１８４】
2010513439.tif 000187
実施例１０１に準じて、５−(２−アミノエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンヒドロクロライド[J. Med. Chem. 1985, 28, 1803]を工程iiにおいて８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライドの代わりに使用して製造した。
MS(APCI+) 559[M+H]+
1H NMR(399.825 MHz, CD3OD) δ 8.16(dd, J = 9.6, 4.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.08(m, 4H), 7.03 - 6.93(m, 2H), 6.66(d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.63(m, 8H), 3.26 - 3.17(m, 12H), 2.82(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64(t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.33 - 1.26(m, 6H)。
【０３４５】
生物学的アッセイ
アドレナリンβ２仲介ｃＡＭＰ産生
細胞調製
Ｈ２９２細胞を、１０%(ｖ／ｖ)のＦＢＳ(ウシ胎児血清)および２mMのＬ−グルタミン含有ＲＰＭＩ培地で、２２５cm２のフラスコインキュベータで３７℃、５%ＣＯ２で増殖させた。
【０３４６】
実験方法
付着Ｈ２９２細胞をAccutaseＴＭ細胞剥離液で１５分間の処理により組織倍油フラスコから除去した。フラスコを加湿インキュベータで３７℃、５％ＣＯ２で１５分間インキュベートした。脱着細胞を、ＲＰＭＩ培地(１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳおよび２mMのＬ−グルタミン含有)中に０.０５×１０６細胞／mLで再懸濁した。１００μL中の５０００個の細胞を、組織培養処理した９６ウェルのプレートの各ウェルに加えて、細胞を、加湿インキュベータで３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。培養培地を除去し、アッセイ緩衝液１００μLで２回洗浄して、アッセイ緩衝液５０μL(１０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４および５mMグルコース含有ＨＢＳＳ溶液)で置き換えた。細胞を室温で２０分間静置して、その時間の後で、２５μLのロリプラム(２.４%(ｖ／ｖ)のジメチルスルホキシドを含有しているアッセイ緩衝液の中で製造した１.２mM)を加えた。細胞をロリプラムと１０分間インキュベートして、その後、試験化合物を加え、細胞を室温で６０分間インキュベートした。アッセイにおける最終のロリプラム濃度は３００μMであって、最終のビークル濃度は１.６％(ｖ／ｖ)のジメチルスルホキシドであった。上清を除去し、アッセイ緩衝液１００μLで一回洗浄して、溶菌緩衝液５０μLで置き換えることにより、反応を停止した。細胞単層を−８０℃で３０分間(もしくは終夜)冷凍した。
【０３４７】
AlphaScreenＴＭによるｃＡＭＰ検出
細胞溶菌物の中のｃＡＭＰ(サイクリックアデノシン一リン酸)の濃度を、AlphaScreenＴＭ方法論を用いて測定した。凍結細胞プレートをプレート浸とう機上で２０分間解凍し、次いで、細胞溶菌物１０μLを９６ウェルの白色プレートに移した。ビオチニル化ｃＡＭＰとプレインキュベートした混合AlphaScreenＴＭ検出ビーズの４０μLを、各ウェルに加えて、プレートを暗所室温で１０時間インキュベートした。EnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を用い、メーカー推奨のセッティングでAlphaScreenＴＭシグナルを測定した。ｃＡＭＰの濃度は、標準ｃＡＭＰ濃度を使用した同一実験において決定した較正曲線を参照して決定した。アゴニストに対する濃度応答曲線を構築して、データを４パラメーターロジスティック方程式に当て嵌めて、ｐＥＣ５０および固有活性の両方を測定した。固有活性は、各実験においてホルモテロールについて測定された最大活性に対する画分として表された。本発明の化合物の結果を下の表１に示す。
【０３４８】
選択性アッセイ
アドレナリンα１Ｄ
膜調製
遺伝子組換えヒトα１Ｄ受容体を発現しているヒト胚腎臓２９３(ＨＥＫ２９３)の細胞から細胞膜を調製した。これらを、アッセイ緩衝液(５０mM  HEPES、１mM  ＥＤＴＡ、０.１％ゼラチン、ｐＨ 7.4)の中で希釈して、最大および最小の特異的結合の間に明らかなウィンドウを与える細胞膜の最終濃度を提供した。
【０３４９】
実験方法
アッセイを、Ｕ底の９６ウェルのポリプロピレンプレートの中で実施した。１０μLの[３Ｈ]−プラゾシン(０.３nMの最終濃度)および１０μLの試験化合物(１０倍の最終濃度)をそれぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートについて、１０μLのビークル(アッセイ緩衝液中で１０％(ｖ／ｖ)のＤＭＳＯ；最大結合決定用)もしくは１０μLのＢＭＹ７３７８(１０μMの最終濃度；非特異的結合(ＮＳＢ)決定用)の存在で、[３Ｈ]−プラゾシン結合のために８組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、１００μLの最終容積を達成した。プレートを室温で２時間インキュベートして、次いで９６ウェルプレートのTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中で１時間予浸されたＰＥＩコーティングのＧＦ／Ｂ濾過プレートで濾過した。２５０μLの洗浄緩衝液(５０mM  HEPES、１mM  ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４)での５回洗浄を４℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥し、次いで、Packardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(５０μL)をそれぞれのウェルに加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で３分間の計測プロトコールを用いて測定した。
【０３５０】
平均最大結合量から平均ＮＳＢを差し引くことにより、総特異的結合(Ｂ０)を測定した。ＮＳＢ値を、全ての他のウェルからの値からまた差し引いた。これらのデータは、Ｂ０に対する百分率として表された。典型的には０.１nM〜１０μMの範囲の希釈系列を用いて、化合物濃度−作用曲線([３Ｈ]−プラゾシン結合の阻害)を測定した。データを４パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、化合物の力価を測定して、これをｐＩＣ５０([３Ｈ]−プラゾシン結合の５０％阻害を誘起する負の対数のモル濃度)として表した。結果を下記の表１に示す。
【０３５１】
アドレナリン性β１
細胞膜の調製
遺伝子組換えヒトアドレナリン性β１受容体を含有している細胞膜を、Euroscreenから得た。これらを、アッセイ緩衝液(５０mM  HEPES、１mM  ＥＤＴＡ、１２０mM  ＮａＣｌ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)の中に希釈して、最大のおよび最小の特異的結合の間に明らかなウィンドウを与えた細胞膜の最終濃度を提供した。
【０３５２】
実験方法
アッセイをＵ底の９６ウェルのポリプロピレンプレートの中で実施した。１０μLの[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール(０.０３６nMの最終濃度)および１０μLの試験化合物(１０倍の最終濃度)を、それぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートについて、１０μLのビークル(アッセイ緩衝液の中で１０％(ｖ／ｖ)のＤＭＳＯ；最大結合決定用)もしくは１０μLのプロプラノロール(１０μMの最終濃度；非特異的結合(ＮＳＢ)決定用)の存在下で、[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合のために８組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、１００μLの最終容積を達成した。プレートを室温で２時間インキュベートして、次いで、９６ウェルのプレートのTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中で１時間予浸されたＰＥＩコーティングのＧＦ／Ｂ濾過プレートで濾過した。２５０μLの洗浄緩衝液(５０mM  HEPES、１mM  ＥＤＴＡ、１２０mM  ＮａＣｌ、ｐＨ７.４)での五回洗浄を４℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥し、次いでPackardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(５０μL)をそれぞれのウェルに加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で３分間の計測プロトコールを用いて測定した。
【０３５３】
平均最大結合から平均ＮＳＢを差し引くことにより総特異的結合(Ｂ０)を測定した。ＮＳＢ値を、全ての他のウェルからの値からまた差し引いた。これらのデータは、Ｂ０の百分率として表された。典型的には０.１nM〜１０μMの範囲の希釈系列を用いて、化合物濃度−作用曲線([１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合の阻害)を測定した。データを四パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、化合物の力価を測定して、これを、ｐＩＣ５０([１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合の５０％阻害を誘起している負の対数のモル濃度)として表した。結果を下記の表１に示す。
【０３５４】
ドーパミンＤ２
細胞膜の調製
遺伝子組換えヒトドパミンサブタイプＤ２受容体を含有している細胞膜を、Perkin Elmerから得た。これらを、アッセイ緩衝液(５０mM  HEPES，１mM  ＥＤＴＡ、１２０mM  ＮａＣｌ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)の中に希釈して、最大のおよび最小の特異的結合の間に明らかなウィンドウを与える細胞膜の最終濃度を提供した。
【０３５５】
実験方法
アッセイを、Ｕ底の９６ウェルのポリプロピレンプレートの中で実施した。３０μLの[３Ｈ]−スピペロン(０.０１６nMの最終濃度)および３０μLの試験化合物(１０倍の最終濃度)をそれぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートについて、３０μLのビークル(アッセイ緩衝液の中で１０％(ｖ／ｖ)のＤＭＳＯ；最大結合決定用)もしくは３０μLのハロペリドール(１０μMの最終濃度；非特異的結合(ＮＳＢ)決定用)の存在下で、[３Ｈ]−スピペロン結合のために８組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、３００μLの最終容積を達成した。プレートを室温で２時間インキュベートして、次いで、９６ウェルのプレートTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中に１時間予浸されたＰＥＩコーティングのＧＦ／Ｂ濾過プレートで濾過した。２５０μLの洗浄緩衝液(５０mM  HEPES、１mM  ＥＤＴＡ、１２０mM  ＮａＣｌ、ｐＨ７.４)での五回洗浄を４℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥し、次いでPackardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(５０μL)をそれぞれのウェルに加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で３分間の計測プロトコールを用いて、測定した。
【０３５６】
平均最大結合から平均ＮＳＢを差し引くことにより、総特異的結合(Ｂ０)を測定した。ＮＳＢ値を、全ての他のウェルからの値からまた差し引いた。これらのデータは、Ｂ０の百分率として表された。典型的には０.１nM〜１０μMの範囲の希釈系列を用いて、化合物濃度−作用曲線([３Ｈ]−スピペロン結合の阻害)を測定した。データを四パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、化合物の力価を測定して、これを、ｐＩＣ５０([３Ｈ]−スピペロン結合の５０％阻害を誘起している負の対数のモル濃度)として表した。
【０３５７】
実施例の化合物の選択した代表例から得た結果を、下記表１に示す。
【表２】
2010513439.tif 000188
【表３】
2010513439.tif 000189
【表４】
2010513439.tif 000190
【表５】
2010513439.tif 000191
【０３５８】
発現アッセイ
ダンキンハートレー系モルモット(納入時２００ｇ〜３００ｇ)は、指定の飼育会社より供給された。モルモットを頚椎脱臼により屠殺して、気管を摘出した。付着している結合組織を除去して、それぞれの気管を四つのリングに切断した。次いで、組織リングをアイソメトリックトランスデューサーに取り付けた。組織を洗浄して、それぞれのリングに１ｇの力を加えた。全ての実験において、ペアードカーブデザインを用いた。１μMのメタコリンのプライミング量を組織に加えた。次いで、組織を洗浄し(３回、洗浄間隔１分)、１ｇの静止張力を再び加えて、組織を１時間静置させて、平衡した。次いで、組織を１μMのメタコリンで収縮させて、一旦安定な応答が得られると、イソプレナリン(１０−９ Ｍ〜１０−５Ｍ)に対する累積濃度応答曲線を構築した。次いで、組織を洗浄し(３回、洗浄間隔１分)て、１時間静置した。静置期間の最後に、組織を１μMのメタコリンで収縮して、ｐ[Ａ]５０濃度の試験化合物を加えた。組織が最大弛緩に達すると、３０×ｐ[Ａ]５０濃度の試験化合物を加えた。組織応答がプラトーに達すると、１０μMのソタロールを浴に加えて、弛緩がβ２の仲介であったことを確認した。
それぞれの濃度のアゴニストにおいて生じた最大張力を測定する、ADInstruments chart5 for windowsソフトウエアを用いてデータを収集した。
【０３５９】
イソプレナリン累積濃度曲線のそれぞれの濃度について、メタコリンで誘導された収縮の％弛緩として応答を算出した。メタコリンで誘導された収縮の阻害百分率に対してｌｏｇ１０[アゴニスト](Ｍ)の曲線をプロットした。次いで、これらのデータを非線形回帰曲線当てはめに当てはめた。それぞれの実験について、式：
【数１】
2010513439.tif 000192
の４パラメーターロジスティック方程式を用いてＥ／[Ａ]曲線のデータを当てはめた。Ｅおよび[Ａ]は、それぞれ、薬理学的作用(％弛緩)およびアゴニストの濃度である；α、β、[Ａ]５０およびｍは、それぞれ、漸近線、ベースライン、位置および勾配のパラメーターである。それぞれのイソプレナリン曲線のｐ[Ａ]５０およびＩＡを、この当てはめから測定して、組織が試験化合物について発現時間を測定するために使用可能であることを決定した。
【０３６０】
試験化合物のそれぞれのｐ[Ａ]５０濃度について、応答を、メタコリンで誘導された収縮の％弛緩として算出した。結果を％弛緩対時間でプロットして、９０％弛緩値に達するのに要した時間を算出して、記録した。
３０×ｐ[Ａ]５０濃度の添加は、個別の組織内で最大の化合物の作用の測定を可能にした。この故に、ｐ[Ａ]５０濃度における最大の化合物作用の％を算出して、記録した。
【０３６１】
ラットにおける薬物動態
適当な投与ビークルを用いて、試験化合物の投与溶液を調製した。投与溶液中の化合物濃度を、アリコートを名目濃度の５０μg／mlに希釈して、標準溶液およびこの濃度のＱＣ標準液のデュプリケートの注入に対して較正することにより、アッセイした。化合物を、三匹の２５０〜３５０ｇのラットの群に尾静脈の中にボーラス静脈投与した(およそ１ml／kg)。経口投与では、２もしくは３匹の動物の別個の群を強制経口投与した(３ml／kg)。投与量は、重量減少により推定された。必要であれば、この影響を検討したけれども、投与前に動物を絶食させることは通常しなかった。
【０３６２】
血液サンプル(０.２５ml)を、尾静脈から１mlの注射器の中に採取して、ＥＤＴＡ入り試験管に移して、サンプル採取後すぐに遠心分離(１３０００rpmで５分間)して血漿を調製した後、−２０℃で保存した。典型的な試料採取時刻は、２、４、８、１５、３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００(分)、もしくは終末半減期が正確に記述できるまでであった。
【０３６３】
アナライト(複数を含む)の濃度を、定量的質量分光測定により血漿の中で測定した。標準および品質管理の原液を、メタノールの中で１mg／mlの濃度で調製した。段階希釈により製造された一定範囲の標準およびＱＣの原液を、対照ラットの血漿(５０μl)に加えた。濃度の範囲は、ラット試料の中に存在するアナライトのレベルの範囲をカバーした。標準液、ＱＣ、および試料は、有機溶媒５０μlおよびアナライトに密接に似るように選ばれた、内部標準物質を含有している有機溶媒１００μlを用いる液体抽出を受けた。次いで、試料を、繰り返しの反転により混合し、−２０℃で少なくとも１時間保存して、３５００rpmで遠心機の中で２０分間遠心分離した。それぞれの試料のアリコート(１２０μl)を、ＬＣ-ＭＳＭＳを用いる分析のために移した。試験試料の中に見い出された濃度の範囲をカバーしている標準および品質管理の試料は、名目濃度の２５％以内であった。
【０３６４】
薬物動態学的データ解析は、WinNonlinを用いて達成された。標準的な非コンパートメント解析を用いて、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、Ｌａｍｂｄａ z、t１／２ Ｌａｍｂｄａ ｚ、ＡＵＣａｌｌ、ＡＵＣＩＮＦ(観測値)、Ｃｌ(観測値)、Ｖｓ(観測値)のようなパラメーターを評価した。
【０３６５】
【化１８５】
2010513439.tif 000193
【０３６６】
【化１８６】
2010513439.tif 000194
【０３６７】
【化１８７】
2010513439.tif 000195
【０３６８】
【化１８８】
2010513439.tif 000196
【０３６９】
【化１８９】
2010513439.tif 000197
【国際調査報告】
2010513439.tif 000211
2010513439.tif 000212
2010513439.tif 000213
2010513439.tif 000214
2010513439.tif 000215
2010513439.tif 000216
2010513439.tif 000217
2010513439.tif 000218