(57)【要約】  (Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジンの新規多形体形態、それらの製造方法およびオレキシン受容体拮抗薬としての医薬における使用。
2010539133.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の特徴を有する(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジンの多形体（形態１）：
ｉ）Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図が以下のピークを含むものであること：
【表１】
2010539133.tif 000025
；および
ｉｉ）ＤＳＣにより測定した場合に１６３〜１７３℃の範囲で溶融が始まること。
【請求項２】
さらに、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが実質的に図７と一致することを特徴とする、請求項１記載の多形体。
【請求項３】
さらに、ＤＳＣサーモグラムが実質的に図３と一致することを特徴とする、請求項１または２記載の多形体。
【請求項４】
さらにＦＴ−ＩＲスペクトルが実質的に図１２と一致することを特徴とする、請求項１〜３いずれか１項記載の多形体。
【請求項５】
さらにＦＴ−ラマンスペクトルが実質的に図１５と一致することを特徴とする、請求項１〜４いずれか１項記載の多形体。
【請求項６】
以下の特徴を有する(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジンの多形体（形態２）：
ｉ）Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図が以下のピークを含むものであること：
【表２】
2010539133.tif 000026
；および
ｉｉ）ＤＳＣにより測定した場合に１１３〜１２３℃の範囲で溶融が始まること。
【請求項７】
さらにＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが実質的に図８と一致することを特徴とする、請求項６記載の多形体。
【請求項８】
さらに、ＤＳＣサーモグラムが実質的に図４と一致することを特徴とする、請求項６または７記載の多形体。
【請求項９】
さらに、ＦＴ−ＩＲスペクトルが実質的に図１３と一致することを特徴とする、請求項６〜８いずれか１項記載の多形体。
【請求項１０】
さらに、ＦＴ−ラマンスペクトルが実質的に図１６と一致することを特徴とする、請求項６〜９いずれか１項記載の多形体。
【請求項１１】
以下の特徴を有する(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジンの多形体（溶媒和形態）：
ｉ）Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図が以下のピークを含むものであること：
【表３】
2010539133.tif 000027
；および
ｉｉ）ＤＳＣにより測定した場合に８９〜９９℃の範囲で溶融が始まること。
【請求項１２】
さらに、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが実質的に図１０と一致することを特徴とする、請求項１１記載の多形体。
【請求項１３】
さらに、ＤＳＣサーモグラムが実質的に図６と一致することを特徴とする、請求項１１または１２記載の多形体。
【請求項１４】
単離形態の、請求項１〜１３いずれか１項記載多形体。
【請求項１５】
純粋形態の、請求項１〜１３いずれか１項記載多形体。
【請求項１６】
請求項１〜１５いずれか１項記載多形体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
治療薬として使用するための請求項１〜１５いずれか１項記載多形体。
【請求項１８】
原発性不眠症（３０７.４２）、原発性過眠症（３０７.４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０.５９）、概日リズム睡眠障害（３０７.４５）および特定不能の睡眠異常（３０７.４７）のような睡眠異常；悪夢障害（３０７.４７）、睡眠驚愕障害（３０７.４６）、睡眠時遊行症（３０７.４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７.４７）のような睡眠時随伴症のような原発性睡眠障害；他の精神障害に関連した不眠症（３０７.４２）および他の精神疾患に関連した過眠症（３０７.４４）のような他の精神疾患に関連した睡眠障害；一般身体疾患に因る睡眠障害、特に神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心肺疾患のような疾患に伴う睡眠障害；ならびに亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される睡眠障害の治療または予防において治療薬として使用するための請求項１〜１５いずれか１項記載多形体。
【請求項１９】
うつ病および気分障害、不安、物質関連障害および摂食障害からなる群から選択される疾患または障害の治療または予防における治療薬として使用するための治療薬として使用するための請求項１〜１５いずれか１項記載多形体。
【請求項２０】
原発性不眠症（３０７.４２）、原発性過眠症（３０７.４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０.５９）、概日リズム睡眠障害（３０７.４５）および特定不能の睡眠異常（３０７.４７）のような睡眠異常；悪夢障害（３０７.４７）、睡眠驚愕障害（３０７.４６）、睡眠時遊行症（３０７.４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７.４７）のような睡眠時随伴症のような原発性睡眠障害；他の精神障害に関連した不眠症（３０７.４２）および他の精神疾患に関連した過眠症（３０７.４４）のような他の精神疾患に関連した睡眠障害；一般身体疾患に因る睡眠障害、特に神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心肺疾患のような疾患に伴う睡眠障害；ならびに亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される睡眠障害の治療または予防に使用するための薬剤の製造における請求項１〜１５いずれか１項記載多形体の使用。
【請求項２１】
うつ病および気分障害、不安、物質関連障害および摂食障害からなる群から選択される疾患または障害の治療または予防に使用するための薬剤の製造における請求項１〜１５いずれか１項記載多形体の使用。
【請求項２２】
請求項１〜１５いずれか１項記載多形体の有効量を投与することを含む、原発性不眠症（３０７.４２）、原発性過眠症（３０７.４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０.５９）、概日リズム睡眠障害（３０７.４５）および特定不能の睡眠異常（３０７.４７）のような睡眠異常；悪夢障害（３０７.４７）、睡眠驚愕障害（３０７.４６）、睡眠時遊行症（３０７.４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７.４７）のような睡眠時随伴症のような原発性睡眠障害；他の精神障害に関連した不眠症（３０７.４２）および他の精神疾患に関連した過眠症（３０７.４４）のような他の精神疾患に関連した睡眠障害；一般身体疾患に因る睡眠障害、特に神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心肺疾患のような疾患に伴う睡眠障害；ならびに亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される睡眠障害の治療方法または予防方法。
【請求項２３】
請求項１〜１５いずれか１項記載多形体の有効量を投与することを含む、うつ病および気分障害、不安、物質関連障害および摂食障害からなる群から選択される疾患または障害の治療方法または予防方法。
【請求項２４】
請求項１〜１５いずれか１項記載多形体および医薬上許容される担体を含む、原発性不眠症（３０７.４２）、原発性過眠症（３０７.４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０.５９）、概日リズム睡眠障害（３０７.４５）および特定不能の睡眠異常（３０７.４７）のような睡眠異常；悪夢障害（３０７.４７）、睡眠驚愕障害（３０７.４６）、睡眠時遊行症（３０７.４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７.４７）のような睡眠時随伴症のような原発性睡眠障害；他の精神障害に関連した不眠症（３０７.４２）および他の精神疾患に関連した過眠症（３０７.４４）のような他の精神疾患に関連した睡眠障害；一般身体疾患に因る睡眠障害、特に神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心肺疾患のような疾患に伴う睡眠障害；ならびに亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される睡眠障害の治療または予防に使用するための医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜１５いずれか１項記載多形体および医薬上許容される担体を含む、うつ病および気分障害、不安、物質関連障害および摂食障害からなる群から選択される疾患または障害の治療または予防に使用するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な薬剤、該薬剤の製造方法、および医学における該製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジンを包含するある種のＮ−アロイル環状アミン誘導体が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ  ０１／９６３０２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
この度、(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジンが一連の新規な多形体で存在することが見出された。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
（原文に記載なし）
【発明を実施するための形態】
【０００６】
この一連の新規な多形体（以下、形態１、形態２、形態３および溶媒和形態という）は、有用な薬剤学的性質を持っており、特に、それらは、肥満症および不眠症のような睡眠障害を包含するがこれらに限定されるものではない疾患および障害の治療および／または予防に有用であることが意図される。
【０００７】
したがって、本発明は、以下の特徴を有する(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジンの多形体（形態１）を提供する：
ｉ）Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図が以下のピークを含むものであること：
【表１】
2010539133.tif 000003
；および／または
ｉｉ）ＤＳＣにより測定した場合に典型的には１６３〜１７３℃の範囲で溶融が始まること。
【０００８】
さらなる態様では、形態１の多形体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図が以下のピークを含むものである：
【表２】
2010539133.tif 000004
【０００９】
さらなる態様では、形態１の多形体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）のパターンが実質的に図７と一致するものである。
【００１０】
当然のことながら、「実質的に」なる語句への言及は、実験の許容される境界内のパターンを包含すると解釈されるべきである。
【００１１】
さらに特定の態様では、形態１の多形体は、ＤＳＣサーモグラムが実質的に図３と一致するものである。
【００１２】
さらなる態様では、形態１の多形体は、ＦＴ−ＩＲスペクトルが実質的に図１２と一致するものである。
【００１３】
さらなる態様では、形態１の多形体は、ＦＴ−ラマンスペクトルが実質的に図１５と一致するものである。
【００１４】
さらなる実施態様では、本発明はまた、以下の特徴を有する(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジンの多形体（形態２）を提供する：
ｉ）Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図が以下のピークを含むものであること：
【表３】
2010539133.tif 000005
；および／または
ｉｉ）ＤＳＣにより測定した場合に典型的には１１３〜１２３℃の範囲で溶融が始まること。
【００１５】
さらなる態様では、形態２の多形体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図が以下のピークを含むものである：
【表４】
2010539133.tif 000006
【００１６】
より詳しくは、形態２の多形体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが実質的に図８と一致するものである。
【００１７】
さらに特定の態様では、形態２の多形体は、ＤＳＣサーモグラムが実質的に図４と一致するものである。
【００１８】
さらなる態様では、形態２の多形体は、ＦＴ−ＩＲスペクトルが実質的に図１３と一致するものである。
【００１９】
さらなる態様では、形態２の多形体は、ＦＴ−ラマンスペクトルが図１６に実質的に図１６と一致するものである。
【００２０】
さらなる実施態様では、本発明はまた、以下の特徴を有する(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジンの多形体（形態３）を提供する：
ｉ）Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図が以下のピークを含むものであること：
【表５】
2010539133.tif 000007
；および／または
ｉｉ）ＤＳＣにより測定した場合に典型的には８７〜９７℃の範囲で溶融が始まること。
【００２１】
さらなる態様では、形態３の多形体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図が以下のピークを含むものである：
【表６】
2010539133.tif 000008
【００２２】
より詳しくは、形態３の多形体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが実質的に図９と一致するものである。
【００２３】
さらに特定の態様では、形態３の多形体は、ＤＳＣサーモグラムが実質的に図５と一致するものである。
【００２４】
さらなる態様では、形態３の多形体は、ＦＴ−ＩＲスペクトルが実質的に図１４と一致するものである。
【００２５】
さらなる態様では、形態３の多形体は、ＦＴ−ラマンスペクトルが実質的に図１７と一致するものである。
【００２６】
さらなる実施態様では、本発明はまた、以下の特徴を有する(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジンの多形体（溶媒和形態）を提供する：
ｉ）Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図が以下のピークを含むものであること：
【表７】
2010539133.tif 000009
；および／または
ｉｉ）ＤＳＣにより測定した場合に典型的には８９〜９９℃の範囲で脱溶媒和が始まること。
【００２７】
より詳しくは、溶媒和形態の多形体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが実質的に図１０と一致するものである。
【００２８】
さらに特定の態様では、溶媒和形態の多形体は、ＤＳＣサーモグラムが実質的に図６と一致するものである。
【００２９】
上記データを特徴とするＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＦＴ−ＩＲおよびＦＴ−ラマンは、「特徴データ」の項でさらに十分に記載されるように収集される。
【００３０】
本発明は、純粋な形態で単離したか、または他の物質、例えば、(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジンの他の塩もしくは溶媒和物（それらの多形体を含む）またはいずれかの他の物質と混合した多形体を包含する。
【００３１】
かくして、一の態様では、単離形態または純粋形態の多形体が提供される。「単離」形態または「純粋」形態とは、試料中に存在し得る他の化合物または(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジンの多形体に対して＞７５％、特に＞９０％、特に＞９５％、特に＞９９％の量で存在する試料をいう。
【００３２】
本発明はまた、(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジンのイソプロパノール中懸濁液を８２℃に加熱し、次いで、冷却後に結晶化することを特徴とする、多形体の製造方法を提供する。上記方法では、結晶化を誘発するために、一度得られた多形体を溶液に添加することができるが、これは必須ではない。
【００３３】
(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジンは、ＷＯ  ０１／９６３０２に記載されている方法のような公知の方法に従って製造することができる。ＷＯ  ０１／９６３０２の記載内容は、出典明示により本明細書の一部を構成する。
【００３４】
上記したように、本発明の多形体は、有用な治療特性を有する。さらに詳しくは、本発明の多形体は、原発性不眠症（３０７.４２）、原発性過眠症（３０７.４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０.５９）、概日リズム睡眠障害（３０７.４５）および特定不能の睡眠異常（３０７.４７）のような睡眠異常；悪夢障害（３０７.４７）、睡眠驚愕障害（３０７.４６）、睡眠時遊行症（３０７.４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７.４７）のような睡眠時随伴症のような原発性睡眠障害；他の精神障害に関連した不眠症（３０７.４２）および他の精神疾患に関連した過眠症（３０７.４４）のような他の精神疾患に関連した睡眠障害；一般身体疾患に因る睡眠障害、特に神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心肺疾患のような疾患に伴う睡眠障害；ならびに亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される睡眠障害のような、ヒト・オレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防に潜在的に有用であると考えられる。
【００３５】
さらに、本発明の多形体は、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソードを含むうつ病および気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００.４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極型Ｉ障害、双極型ＩＩ障害（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）（２９６.８９）、気分循環性障害（３０１.１３）および特定不能の双極型障害（２９６.８０）を含む双極型障害；うつ病性の特徴を伴う亜型、大うつ病様エピソードを伴う亜型、躁病性の特徴を伴う亜型および混合性の特徴を伴う亜型を含む一般身体疾患に因る気分障害（２９３.８３）を含む他の気分障害、物質誘発性気分障害（うつ病性の特徴を伴う亜型、躁病性の特徴を伴う亜型および混合性の特徴を伴う亜型を含む）ならびに特定不能の気分障害（２９６.９０）のような、ヒト・オレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防に有用であり得る。
【００３６】
また、本発明の多形体は、パニック発作；広場恐怖を伴わないパニック障害（３００.０１）および広場恐怖を伴うパニック障害（３００.２１）を含むパニック障害；広場恐怖；パニック障害の既往歴のない広場恐怖（３００.２２）、特定の恐怖症（３００.２９、以前は単一恐怖）（動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型およびその他の型の亜型を含む）、社会恐怖（社会不安障害、３００.２３）、強迫性障害（３００.３）、心的外傷後ストレス障害（３０９.８１）、急性ストレス障害（３０８.３）、全般性不安障害（３００.０２）、一般健康状態に因る不安障害（２９３.８４）、物質誘発性不安障害、分離不安障害（３０９.２１）、不安を伴う適応障害（３０９.２４）および特定不能の不安障害（３００.００）を含む不安障害のような、ヒト・オレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防に有用であり得る。
【００３７】
さらに、本発明の多形体は、物質依存、物質渇望および物質乱用のような物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘性障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）のような物質誘発性障害；アルコール依存（３０３.９０）、アルコール乱用（３０５.００）、アルコール中毒（３０３.００）、アルコール離脱（２９１.８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１.９）のようなアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４.４０）、アンフェタミン乱用（３０５.７０）、アンフェタミン中毒（２９２.８９）、アンフェタミン離脱（２９２.０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２.９）のようなアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５.９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２.９）のようなカフェイン関連障害；大麻依存（３０４.３０）、大麻乱用（３０５.２０）、大麻中毒（２９２.８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２.９）のような大麻関連障害；コカイン依存（３０４.２０）、コカイン乱用（３０５.６０）、コカイン中毒（２９２.８９）、コカイン離脱（２９２.０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２.９）のようなコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４.５０）、幻覚剤乱用（３０５.３０）、幻覚剤中毒（２９２.８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２.８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２.９）のような幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４.６０）、吸入剤乱用（３０５.９０）、吸入剤中毒（２９２.８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２.９）のような吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５.１）、ニコチン離脱（２９２.０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２.９）のようなニコチンに関連する障害；オピオイド依存（３０４.００）、オピオイド乱用（３０５.５０）、オピオイド中毒（２９２.８９）、オピオイド離脱（２９２.０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性��害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２.９）のようなオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４.６０）、フェンシクリジン乱用（３０５.９０）、フェンシクリジン中毒（２９２.８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２.９）のようなフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または抗不安薬依存（３０４.１０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬乱用（３０５.４０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒（２９２.８９）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱（２９２.０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性健忘性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害（２９２.９）のような鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害；多物質依存（３０４.８０）のような多物質関連障害；ならびに、タンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素のような他の（または不明の）物質関連障害を含む物質関連障害のような、ヒト・オレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防に有用であり得る。
【００３８】
さらに、本発明の多形体は、神経性大食症、気晴らし食い、肥満症（２型（インスリン非依存性）糖尿病患者に見られる肥満症を含む）のような摂食障害のような、ヒト・オレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防に有用であり得る。また、本発明の多形体は、脳卒中、特に虚血性もしくは出血性の脳卒中のような、ヒト・オレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防、および／または嘔吐反応（すなわち、悪心および嘔吐）を遮断するのに有用であり得る。
【００３９】
挙げられた疾患の後の括弧内の数字はＤＳＭ−ＩＶ（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association）における分類コードを表す。本明細書に記載の障害の様々な亜型は、本発明の一部として意図される。
【００４０】
したがって、一の実施態様では、本発明は、治療剤として使用するための本発明の多形体を提供する。より詳しくは、本発明は、原発性不眠症（３０７.４２）、原発性過眠症（３０７.４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０.５９）、概日リズム睡眠障害（３０７.４５）および特定不能の睡眠異常（３０７.４７）のような睡眠異常；悪夢障害（３０７.４７）、睡眠驚愕障害（３０７.４６）、睡眠時遊行症（３０７.４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７.４７）のような睡眠時随伴症のような原発性睡眠障害；他の精神障害に関連した不眠症（３０７.４２）および他の精神疾患に関連した過眠症（３０７.４４）のような他の精神疾患に関連した睡眠障害；一般身体疾患に因る睡眠障害、特に神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心肺疾患のような疾患に伴う睡眠障害；ならびに亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される睡眠障害の治療または予防におして治療剤として使用するための本発明の多形体を提供する。
【００４１】
さらなる実施態様では、本発明は、うつ病および気分障害、不安、物質関連障害および摂食障害からなる群から選択される疾患または障害の治療または予防において治療剤として使用するための本発明の多形体を提供する。
【００４２】
本発明また、本発明の多形体の有効量を投与することを含む、原発性不眠症（３０７.４２）、原発性過眠症（３０７.４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０.５９）、概日リズム睡眠障害（３０７.４５）および特定不能の睡眠異常（３０７.４７）のような睡眠異常；悪夢障害（３０７.４７）、睡眠驚愕障害（３０７.４６）、睡眠時遊行症（３０７.４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７.４７）のような睡眠時随伴症のような原発性睡眠障害；他の精神障害に関連した不眠症（３０７.４２）および他の精神疾患に関連した過眠症（３０７.４４）のような他の精神疾患に関連した睡眠障害；一般身体疾患に因る睡眠障害、特に神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心肺疾患のような疾患に伴う睡眠障害；ならびに亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される睡眠障害の治療方法または予防方法を提供する。
【００４３】
さらなる実施態様では、本発明はまた、本発明の多形体を投与することを含む、うつ病および気分障害、不安、物質関連障害および摂食障害からなる群から選択される疾患または障害の治療方法または予防方法を提供する。
【００４４】
別の実施態様では、本発明は、原発性不眠症（３０７.４２）、原発性過眠症（３０７.４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０.５９）、概日リズム睡眠障害（３０７.４５）および特定不能の睡眠異常（３０７.４７）のような睡眠異常；悪夢障害（３０７.４７）、睡眠驚愕障害（３０７.４６）、睡眠時遊行症（３０７.４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７.４７）のような睡眠時随伴症のような原発性睡眠障害；他の精神障害に関連した不眠症（３０７.４２）および他の精神疾患に関連した過眠症（３０７.４４）のような他の精神疾患に関連した睡眠障害；一般身体疾患に因る睡眠障害、特に神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心肺疾患のような疾患に伴う睡眠障害；ならびに亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される睡眠障害の治療または予防において使用するための薬剤の製造における本発明の多形体の使用を提供する。
【００４５】
さらなる実施態様では、本発明は、うつ病および気分障害、不安、物質関連障害および摂食障害からなる群から選択される疾患または障害の治療または予防に使用するための薬剤の製造における本発明の多形体の使用を提供する。
【００４６】
治療に使用する場合、該多形体は、通常、標準的な医薬組成物に処方される。このような組成物は、標準的な方法を用いて調製することができる。
【００４７】
かくして、本発明はまた、本発明の多形体および医薬上許容される担体を含む、原発性不眠症（３０７.４２）、原発性過眠症（３０７.４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０.５９）、概日リズム睡眠障害（３０７.４５）および特定不能の睡眠異常（３０７.４７）のような睡眠異常；悪夢障害（３０７.４７）、睡眠驚愕障害（３０７.４６）、睡眠時遊行症（３０７.４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７.４７）のような睡眠時随伴症のような原発性睡眠障害；他の精神障害に関連した不眠症（３０７.４２）および他の精神疾患に関連した過眠症（３０７.４４）のような他の精神疾患に関連した睡眠障害；一般身体疾患に因る睡眠障害、特に神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心肺疾患のような疾患に伴う睡眠障害；ならびに亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される睡眠障害の治療また予防に使用するための医薬組成物を提供する。
【００４８】
さらなる実施態様では、本発明は、うつ病および気分障害、不安、物質関連障害および摂食障害からなる群から選択される疾患または障害の治療または予防に使用するための医薬組成物を提供する。
【００４９】
本発明はまた、本発明の多形体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５０】
本発明の多形体は、他の治療剤と組み合わせて使用することができる。多形体が他の治療剤と組み合わせて使用される場合、該化合物は、いずれかの好都合な経路によって連続的にまたは同時に投与され得る。
【００５１】
かくして、本発明は、さらなる実施態様では、本発明の多形体を別の治療剤と一緒に含む合剤を提供する。
【００５２】
上記合剤は、好都合には医薬製剤の形態で使用するために提供され得、かくして、上記定義の合剤を医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる合剤の個々の成分は、別々のまたは合わせた医薬製剤にて連続的にまたは同時に投与することができる。
【００５３】
本発明の多形体が同一病態に対して有効な別の治療剤と組み合わせて使用される場合、該多形体の投与量は、該多形体が単独で投与される場合と異なってもよい。適当な投与量は、当業者に容易に容易に理解されるであろう。
【００５４】
好適には周囲温度および大気圧で混合することによって調製され得る本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与、頬側投与、舌下投与、経鼻投与、直腸投与または経皮投与に適している。
経口投与した場合に有効である本発明の多形体は、液体または固体として、例えば、シロップ剤、懸濁剤。乳剤、錠剤、カプセル剤またはロゼンジ剤として処方することができる。
【００５５】
液体製剤は、一般に、活性成分の、適当な液体担体（例えば、水、エタノールもしくはグリセリンのような水性溶媒、またはポリエチレングリルもしくは油のような非水性溶媒）中懸濁液または溶液からなる。該製剤はまた、懸濁化剤、保存剤、矯味矯臭剤および／または着色剤を含有することもできる。
【００５６】
錠剤の剤形の組成物は、固体製剤を調製するためにルーチン的に用いられる好適な医薬担体、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを用いて調製することができる。
【００５７】
カプセル剤の剤形の組成物は、ルーチン的なカプセル化法を用いて調製することができ、例えば、標準的な担体を用いて活性成分を含有するペレットを調製し、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる；別法として、好適な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケーカまたは油を用いて分散体または懸濁液を調製し、次いで、該分散体または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
【００５８】
典型的な非経口組成物は、活性成分の、滅菌水性担体または非経口的に許容される油（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油）中溶液または懸濁液からなる。別法として、該溶液を凍結乾燥させ、次いで、投与直前に好適な溶媒で戻すことができる。
【００５９】
経鼻投与用組成物は、好都合には、エアゾール剤、滴剤、ゲル剤および散剤として製剤化することができる。エアゾール製剤は、典型的には、活性成分の、医薬上許容される水性または非水性溶媒中溶液または微細懸濁液を含んでおり、通常、噴霧装置と一緒に用いるためのカートリッジまたはリフィルの形態を取ることができる密閉容器中にて滅菌形態で１回投与量または複数回投与量で提供される。別法として、密閉容器は、計量バルブ付の１回投与用鼻用吸入器またはエアゾールディスペンサーのような使い捨て調剤装置であり得る。該投与剤形がエアゾールディスペンサーを含む場合、圧縮ガス、例えば空気であり得る噴霧剤、またはフルオロ塩化炭化水素もしくはヒドロフルオロカーボンのような有機噴霧剤を含有する。エアゾール投与剤形はまた、ポンプ式噴霧器の形態をとることができる。
【００６０】
頬側投与または舌下投与に好適な組成物としては、活性成分が糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と一緒に製剤化される、錠剤、ロゼンジ剤およびトローチ剤が挙げられる。
【００６１】
直腸投与用組成物は、好都合には、ココアバターのような慣用的な坐剤基剤を含有する坐剤の剤形である。
【００６２】
経皮投与に適している組成物としては、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が挙げられる。
【００６３】
好ましくは、該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤のような単位投与剤形である。
【００６４】
上記障害または疾患の治療または予防に用いられる本発明の多形体の投与量は、通常、治療される特定の障害または疾患、対象体の体重および他の類似の因子によって異なる。しかしながら、原則として、該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１〜１００重量％、例えば、１０〜６０重量％含有することができる。該組成物は、投与方法に依存して、担体を０重量％〜９９重量％、例えば、４０重量％〜９０重量％含有することができる。該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.０５ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば、０.０５ｍｇ〜５００ｍｇ含有することができる。該組成物は、投与方法に依存して、担体を５０ｍ〜１０００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ〜４００ｍｇ含有することができる。上記障害の治療に用いられる本発明の多形体の投与量は、通常、障害の重篤度、患者の体重、および他の類似の因子によって異なる。しかしながら、一般的な指針として、単位投与量は、０.０５〜１０００ｍｇ、より好適には、１.０〜５００ｍｇであってよく、かかる単位投与量は、合計１日投与量が約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲となるように、１日２回以上、例えば、１日２または３回投与され得る。かかる治療は、数週間または数ヶ月間にわたることができる。
【実施例】
【００６５】
以下の実施例には本発明の多形体の製造が例示される。記載１〜１２には、該多形体を製造するために用いられる中間体の製造が例示される。実施例２には、形態１の製造が記載される。実施例５には、形態２の製造が記載され、実施例７および８には、形態２を製造するための別法が記載される。実施例６には、形態３の製造が記載され、実施例９〜１３には、形態３を製造するための別法が記載されている。実施例４には、溶媒和形態が記載され、実施例１４〜１７には、溶媒和形態を製造するための別法が記載される。
【００６６】
【表８】
2010539133.tif 000010
【００６７】
以下の製造例は、例えば６０ｇスケール、６００ｇスケール、６ｋｇスケールおよび６０ｋｇスケールで、本発明の多形体を製造するのに適している。
【００６８】
中間体１
(３Ｒ,５Ｓ,８ａＲ)−３−フェニルヘキサヒドロ−５Ｈ−[１,３]オキサゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−カルボニトリル
【化１】
2010539133.tif 000011
Ｒ−(−)−フェニルグリシノール（１重量、１当量）、クエン酸（８.４重量、６当量）および水（１０容量）を反応容器に入れた。該溶液を０℃に冷却し、グルタル酸ジアルデヒドの水中２５ｗｔ％溶液（４.１２容量、１.５当量）を１０分間にわたって添加した。０℃での撹拌を２０分間続けた。
シアン化カリウム（０.７１重量、１.５当量）の水（２容量）およびジクロロメタン（７容量）中溶液を１０分間にわたって添加した。反応混合物を２時間にわたって２０℃に加温し、９０分間撹拌した。
【００６９】
３０ｗｔ％ＮａＯＨ（１２.８容量）を添加してｐＨを８に調整し、層を分取し、混合物をジクロロメタン（３×３容量）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム（１重量）で乾燥させた。臭化亜鉛（０.２重量、０.１２当量）を添加し、該混合物を還流させながら１３時間強く撹拌した。生成混合物をシリカゲル（３重量）で濾過し、ジクロロメタン（２×１０容量）で洗浄した。
【００７０】
有機層を、４５℃のジャケット温度および減圧下にて、初期容量の約１０％まで濃縮した。メタノール（１０.６容量）を添加し、蒸留を続けた。溶媒混合物１０.６容量を除去した。メタノールの量を生成物１モルにつき０.４０Ｌとなるように調節した。該混合物を４５℃に加熱し、水（生成物１モルにつき０.１０８Ｌ）を添加した。該混合物を４３℃に冷却した。結晶化開始後、懸濁液を５時間にわたって０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。該生成物を濾過により回収し、０℃にてＭｅＯＨ（生成物１モルにつき０.１５Ｌ）および水（生成物１モルにつき０.０４Ｌ）の混合物で洗浄し、４０℃のジャケット温度および減圧下にて６時間乾燥させて、白色固体の標記化合物を得た。
収率（理論値％）：６３％
【００７１】
中間体２
(２Ｒ)−２−[(２Ｓ)−２−(アミノメチル)ピペリジン−１−イル]−２−フェニルエタノール
【化２】
2010539133.tif 000012
中間体１（１重量、１当量）をＴＨＦ（９.２容量）に溶解し、該溶液を−５℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ4のＴＨＦ中溶液（２.３Ｍ、３.８容量、２当量）を−５〜５℃でゆっくり添加した。添加完了後、撹拌を０℃で１時間続けた。白色懸濁液を３７℃に１６時間加熱した。
反応混合物を−５℃に冷却し、水（１.３３容量）に次いで３０％ＮａＯＨ（０.１７容量）の注意深い添加により−５〜５℃でクエンチした。クエンチの間じゅう、ＴＨＦ（０.２２容量）を添加した。懸濁液を２０℃に加熱し、硫酸ナトリウム（４重量）を添加し、該混合物を３０分間撹拌した。濾過により塩を除去し、濾過ケーキをＴＨＦ（２×３容量）で洗浄した。
【００７２】
中間体３の製造に使用する前に、標記化合物の溶液を１０.２５容量に濃縮した。
【００７３】
中間体３
({(２Ｓ)−１−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル]ピペリジン−２−イル}メチル)カルバミン酸tert−ブチル
【化３】
2010539133.tif 000013
重量および容量は、中間体１の量に対するものである。
０℃で、ジ炭酸ジtert−ブチル（０.９２重量、０.９６当量）のＴＨＦ（１.８４容量）中溶液を中間体２のＴＨＦ中溶液に３０分間以内で添加した。添加完了後、該溶液を２０℃に加温し、２０分間撹拌した。この標記化合物のＴＨＦ中溶液をそのまま次工程で使用した。
【００７４】
中間体４
[(２Ｓ)−ピペリジン−２−イルメチル]カルバミン酸tert−ブチル
【化４】
2010539133.tif 000014
重量および容量は、中間体１の量に対するものである。
窒素雰囲気下にて、パラジウム−炭（０.１５重量、１０％Ｐｄ／Ｃ、Johnson Matthey型４９０ペースト）および酢酸（０.７３容量）を中間体３のＴＨＦ中溶液に添加した。１２００〜１３００ミリバールおよび４０℃にて水素添加が行われた。２１時間後に変換が完了した。
【００７５】
濾過により触媒を除去し、濾過ケーキをＴＨＦ（２×２.２容量）で洗浄した。合わせた濾液を５０℃のジャケット温度および減圧下にて約２.８容量に濃縮した。トルエン（２.６容量）を添加し、減圧蒸留を続けて約２.８９容量にした。
【００７６】
トルエン（５容量）を添加し、該生成物をクエン酸の水溶液（３×３容量；クエン酸：４５０ｇ／Ｌ）で抽出した。合わせた水性層をトルエン（４×５容量）で抽出した。３０％ＮａＯＨ（約６.５容量）の添加により水性層のｐＨを＞１０に調整し、該混合物をＴＨＦ（３×５容量）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム（２重量）で乾燥させた。濾過により硫酸ナトリウムを除去し、濾過ケーキをＴＨＦ（２×１.３容量）で洗浄した。
【００７７】
合わせた濾液を５０℃のジャケット温度および減圧下にて４.２５容量に濃縮した。メチルシクロヘキサン（３×４.３容量）を３回に分けて添加し、蒸留を続けた。さらなる溶媒（３×４.３容量）を減圧除去した。
【００７８】
メチルシクロヘキサン（０.５３容量）を添加し、懸濁液を４時間にわたって１０℃に冷却し、この温度で１２時間撹拌した。該スラリーを濾過し、−１０〜−５℃にてメチルシクロヘキサン（０.６６容量）で洗浄し、５０℃のジャケット温度および減圧下にて乾燥させて、白色固体の標記化合物を得た。
補正収率（理論値％）：８７％
【００７９】
中間体５
３−クロロ−３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロパン酸メチル
【化５】
2010539133.tif 000015
４−フルオロベンズアルデヒド（１重量、１当量）、ジクロロ酢酸メチル（１.０７容量、１.３当量）およびＴＢＭＥ（５.１容量）を反応器に入れた。ＮａＯＭｅ（０.５５重量、１.２５当量）を２０℃にて２時間にわたって連続的に添加した。反応混合物を１時間加熱還流した。強く撹拌しながら水（２.０容量）を添加し、相を分取した。減圧下にて６０℃のジャケット温度で有機相の溶媒（３.３容量）を除去して、標記化合物（３.３容量）をＴＢＭＥ中溶液（５７％ｗ／ｗ）として得た。
収率（理論値％）：１０２％
【００８０】
中間体６
５−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボン酸メチル
【化６】
2010539133.tif 000016
全ての容量および重量は、ＴＢＭＥ溶液中の中間体５の補正重量に対するものである。
ＭｅＯＨ（２.４容量）中のチオアセトアミド（０.２３重量、０.７当量、純度に対して補正）を６４℃に加熱した。中間体５（１重量、１.０当量）のＴＢＭＥ（５８％ｗ／ｗ、１.８容量）中混合物を６４〜５８℃で３０分間にわたって添加し、次いで、５８℃で１.５時間、撹拌を続けた。減圧下にて７８℃のジャケット温度で溶媒（３.２容量）を除去した。ＴＢＭＥ（２.９容量）を添加し、減圧下にて７８℃のジャケット温度で溶媒（２.５容量）を除去した。得られたスラリーにＴＭＢＥ（２.９容量）を添加し、減圧下にて７８℃のジャケット温度で溶媒（２.２容量）を除去した。得られたスラリーを５℃に冷却し、５℃で１時間撹拌し、濾過して、標記化合物（０.７５重量）を得た。
収率（理論値％）：５７％
【００８１】
中間体７
５−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボン酸
【化７】
2010539133.tif 000017
全ての容量および重量は、ＴＢＭＥ溶液中の中間体６の補正重量に対するものである。
中間体６（１重量）およびＭｅＯＨ（４.８容量）を反応器に入れた。該溶液を４０℃に加熱した。３Ｎ  ＫＯＨ水溶液（３.３容量、２.５当量）を４０℃にて４１分間にわたって添加した。４０℃にて１.１時間、撹拌を続けた。減圧下にて６０℃のジャケット温度で溶媒（４.８容量）を除去した。ＩＰＡ（０.９容量）を添加し、該溶液を添加用容器に移した。５Ｎ  ＨＣｌ（２.１容量、２.６当量）を反応器に入れ、４０℃に加熱した。該反応器にＫ塩のＫＯＨ水溶液およびＩＰＡ中溶液を４０℃で２３分間にわたって添加した。撹拌を２０〜２５℃で１６時間続け、次いで、５℃で１時間続けた。該懸濁液を濾過し、ｐＨが３になるまで濾過ケーキを水（７×１.３容量）で洗浄した。該生成物をｒｏｔａｖａｐ（ジャケット＝５５℃、真空）で乾燥させて、標記化合物を緑色の固体として得た（０.５８重量）。
収率（理論値％）：６４％
【００８２】
中間体８
３−(アリルオキシ)安息香酸メチル
【化８】
2010539133.tif 000018
３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１.０重量）、炭酸カリウム（２.０当量、１.８重量）、アセトン（６容量）および臭化アリル（１.０当量、０.８重量）を反応器に入れた。供給容器をアセトン（２×０.３容量）で２回すすぎ、該混合物を還流させながら５時間撹拌した。さらなる臭化アリル（１.０当量、０.８重量）を添加し、供給容器をアセトン（２×０.３容量）で２回すすぎ、該混合物を還流させながら１５.５時間撹拌した。該懸濁液を２０℃に冷却し、濾過し、濾過ケーキをアセトン（２×１.０容量）で洗浄した。５０℃のジャケット温度で反応器中にて濾液を濃縮した。ｒｏｔａｖａｐ（５０℃）でのさらなる濃縮により、黄色みがかった油として標記化合物を得た。
収率（理論％）：１００％
【００８３】
中間体９
２−アリル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化９】
2010539133.tif 000019
中間体８（０.２重量）をフラスコに入れ、２３０℃に加熱した。残りの中間体８（０.８重量）を２３０℃で４２分間にわたって添加し、該混合物を２３０℃で６３分間撹拌した。３６℃に冷却した後、該生成物をＴＢＭＥ  ０.９容量で希釈した。
【００８４】
また、ＴＢＭＥ  １.１容量および１.０Ｍ  ＬｉＯＨ（１.０５当量、５.４６容量）を３６℃で添加し、該混合物を２６３ｒｐｍにて３６℃で６時間撹拌した。該混合物を５℃に冷却し、３２％ＨＣｌ（１.１当量、０.５７容量）を添加してｐＨを１にした。相を分取し、２０℃にて水性相をＴＢＭＥ（２×１容量）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３×５容量）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２容量）で抽出した。有機相をｒｏｔａｖａｐ（浴温５０℃）にて濃縮乾固して、標記化合物を茶色がかったワックス状固体として得た。
収率（理論値％）：５８％
【００８５】
中間体１０
２−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチル
合計１０.４８ｋｇの中間体９を３つに分けて、４０Ｌ低温反応器を用いてオゾン分解工程で変換した。該中間体を合わせ、後処理までに−２０℃で貯蔵した。真空ポンプはブリーチおよびＮａＯＨ水溶液の混合物と一緒に作動していた。
【００８６】
低温反応器に中間体９（１.０重量）、ＭｅＯＨ（９.５容量）およびＳｕｄａｎ  Ｒｅｄ  ７Ｂのメタノール中飽和溶液（０.６５ｍｇ／ｍＬ、０.５容量）を入れた。溶液の色が強い赤色から明るい茶色に代わるまで、約６４〜約６９℃で５時間、該溶液にオゾンを通した（酸素流１.２ｍ3／時、１.２〜１.６ｋＷ）。−７０℃で５分間、該溶液に窒素を拡散させた。硫化ジメチル（４.０当量、１.５容量）を約６６〜約７０℃で１５分間にわたって添加し、該混合物を１６時間にわたって０℃に加温した。過酸化物試験（ヨウ化カリウム試験片）は、過酸化物が存在しないことを示した。粗生成溶液を−２０℃で貯蔵した。
【００８７】
オゾン分解による該中間体を５０℃のジャケット温度および減圧下にて濃縮し（溶媒５.２容量を留去した）、トルエン７.８容量を添加し、次いで、溶媒６.８容量を５０℃で留去した。トルエン７.８容量を添加し、溶媒９.５容量を留去した。有機相を２０℃にてＮａＣｌ飽和水溶液（２×３容量）で洗浄して、トルエン中黄色溶液として標記化合物を得た（１５.１％ｗ／ｖ、６.７容量）。
収率（理論値％）：９９％
【００８８】
中間体１１
１−ベンゾフラン−４−カルボン酸
【化１０】
2010539133.tif 000020
中間体１０のトルエン中溶液（６.６容量中１重量）をｐ−トルエンスルホン酸（０.０３当量、０.０３重量）のトルエン（３.８容量）中還流混合物に４３分間にわたって添加した。該混合物を還流下にて３３分間撹拌し、次いで、溶媒（１.１容量）を僅かな減圧下（１０００〜８８０ミリバール）にて１３０℃のジャケット温度で吸引した。該混合物を還流させながらさらに撹拌した。中間体１０の添加から４.２５時間後、該混合物を２５℃に冷却した。トルエン（４.１容量）で調節したシリカゲル（１.１重量）で該混合物を濾過した。該シリカプラグをトルエン（８.２容量）でさらに洗浄した。生成物含有フラクションを合わせた（合計容量：１０.８容量）。減圧下にて８０℃のジャケット温度で溶媒（８.６容量）を吸引した。トルエン（０.６容量）および１.０Ｍ  ＮａＯＨ（１.５当量、７.７容量）を添加し、二相混合物を６０℃で９時間撹拌した。２０℃に冷却した後、相を分取し、水性相に３２％ＨＣｌ（１.７容量）を２〜１４℃で添加した。トルエン９.４容量を添加した後、該混合物を還流させながら１４.５時間撹拌した。該懸濁液を２０℃に冷却し、ＴＨＦ（５.３容量）を添加した。相を分取し、有機層を水５.６容量およびＴＨＦ  ０.６容量の混合液で２回洗浄した。８０℃のジャケット温度および減圧下にて溶媒１０.３容量を留去した後、トルエン３.２容量を添加した。該混合物を（周囲圧で）３３分間還流し、３時間にわたって０℃に冷却し、その温度で２.５日間撹拌した。沈殿物を濾過し、窒素流下にて２時間乾燥させ、ｒｏｔａｖａｐ中にて５０℃で乾燥させて、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。
収率（理論値％）：６２％
【００８９】
中間体１２
[((２Ｓ)−１−{[５−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル]カルボニル}ピペリジン−２−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル
【化１１】
2010539133.tif 000021
全ての容量および重量は、中間体４の重量に対するものである。
反応器に中間体７（１.２当量）およびジクロロメタン（８.６容量）を入れた。減圧下にて４６〜４９℃のジャケット温度で溶媒（６.９容量）を除去した。ジクロロメタン（８.６容量）を添加した。減圧下にて４９℃のジャケット温度で溶媒（８.４容量）を除去した。ジクロロメタン（７.０容量）を添加した。ＤＭＦ（０.０５容量、０.１４当量）およびジクロロメタン（０.２容量）を添加した。塩化オキサリル（０.４７容量、１.２当量）のジクロロメタン（０.２容量）中溶液を２０〜１７℃で１８分間にわたって添加した。添加容器をジクロロメタン（０.２容量）ですすぎ、該溶液を添加した。該混合物を１６〜２１℃で２.５時間撹拌した。反応混合物を供給タンク中にて窒素下で貯蔵し、反応器をジクロロメタン（１容量）ですすぎ、この溶液を供給タンク中の反応混合物に添加した。反応器を真空乾燥させ、中間体４（１.０当量、１.０重量）、ジクロロメタン（３.３容量）およびＮＥｔ3（２.０容量、３.０当量）を入れた。供給タンク中の溶液を２０〜２４℃で４８分間にわたって添加した。供給タンクをジクロロメタン（０.３容量）ですすぎ、該溶液を添加した。該混合物を１８〜２０℃で一夜（１３時間）撹拌した。
【００９０】
２０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（７容量）を２０〜１７℃で１８分間にわたって添加した。該混合物を１７〜２１℃で１時間撹拌した。相分取後（２時間）、水（２.４容量）を下部有機相に１８〜１９℃で１分間にわたって添加した。該混合物を１９〜２０℃で１５分間撹拌した。相分取後（４２分）、減圧下にて４９℃の最大ジャケット温度で溶媒（１１.６容量）を除去した。酢酸エチル（９.４容量）を添加した。減圧下にて６１℃の最大ジャケット温度で溶媒（９.４容量）を除去した。酢酸エチル（９.４容量）を添加した。減圧下にて７９℃の最大ジャケット温度で溶媒（９.４容量）を除去し、ヘプタン（１０.７容量）を６６〜６１℃で５０分間にわたって添加した。該混合物を１時間にわたって１５℃に冷却し、１５℃で一夜撹拌し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（０.２９容量）およびヘプタン（２.１容量）の混合液で洗浄し、ｒｏｔａｖａｐにて、減圧下にて４０℃の最大ジャケット温度で３つに分けて乾燥させて、標記化合物をベージュ色の固体として得た。
収率（理論値％）：９３％
【００９１】
実施例１
(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジンの製造
【化１２】
2010539133.tif 000022
全ての容量および重量は、中間体１２の重量に対するものである。
反応器に２０℃にてジクロロメタン（１.９容量）中の中間体１１（１.０当量）およびＤＭＦ（０.０２５容量、０.１４当量）を入れた。塩化オキサリル（０.２０容量、１.０当量）のジクロロメタン（２.１容量）中溶液を２０〜１９℃で３０分間にわたって添加した。該混合物を１９〜２０℃で２時間撹拌した。減圧下にて４５℃の最大ジャケット温度で溶媒（２.８容量）を除去した。該溶液を供給タンク中にて窒素下で貯蔵した。反応器をきれいにし、真空乾燥させ、中間体１２（１.０当量、１重量）およびジクロロメタン（７.０容量）を入れた。トリフルオロ酢酸（３.０５重量、１２当量）を１９〜２０℃で１８時間にわたって添加した。該混合物を２０〜２１℃で一夜撹拌した。該混合物を２等分した。それぞれを２０℃にてＮａ2ＣＯ3半飽和水溶液（８.６容量）で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4（０.４５重量）で乾燥させた。濾過後、きれいにして乾燥させた反応器に濾液を移した。ジクロロメタン（１.３容量）およびトリエチルアミン（０.９６容量、３当量）を添加した.
【００９２】
酸塩化物溶液を１〜５℃で２５分間にわたって添加し、該混合物を１９〜２２℃で一夜撹拌した。該混合物を２等分した。それぞれを２０℃にてＮａＨＣＯ3飽和水溶液（７.３容量）で洗浄した。合わせた有機相をきれいにした反応器中にて濃縮した。該混合物を酢酸エチルで調節したシリカゲル（０.７８重量）のプラグで濾過し、酢酸エチル（８.８容量）で溶離した。濾液をきれいにした反応器中にて濃縮し、溶媒をｉＰｒＯＡｃに変えた。得られた懸濁液を加熱して透明溶液を得た。該溶液を冷却し、５７℃で結晶（約１容量％の透明溶液を冷却して得た）を種晶として添加した。得られた懸濁液を濃縮し、１０℃に冷却し、一夜撹拌し、濾過した。濾過ケーキをｉＰｒＯＡｃおよびＩＰＡで洗浄し、ｒｏｔａｖａｐにて、減圧下にて５０℃の最大ジャケット温度で乾燥させて、中間体グレードの標記化合物を得た。
収率（理論値％）：４８％
【００９３】
実施例２
(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジン（形態１）の製造
全ての容量および重量は、実施例１の重量に対するものである。
反応器に得られた固体（１重量）およびイソプロパノール（５.２容量）を入れた。該懸濁液を８２℃で加熱して透明溶液を得た。該溶液冷却し、７４℃で結晶（約１容量％の透明溶液を冷却して得た）を種晶として添加した。得られた懸濁液を１０℃に冷却し、一夜撹拌し、濾過した。濾過ケーキをＩＰＡ（０.７９容量）で洗浄し、ｒｏｔａｖａｐにて、減圧下にて５０℃の最大ジャケット温度で乾燥させて、形態１を僅かに色のついた固体として得た。
収率（理論値％）：９６％
【００９４】
実施例３
(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジン（形態１）の微粒子化
実施例２の生成物を、スクリューフィーダーを使用してＡＰＴＭ  ４”マイクロナイザーに導入した。流速は、１５〜２４ｇ／分の範囲であった。マイクロナイザーは、８バールのベンチュリ圧および６バールの粉砕圧に設定した。
【表９】
2010539133.tif 000023
【００９５】
実施例４
(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジン（溶媒和形態）の製造
実施例１の粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタンおよびメタノールで溶離した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発乾固させた。得られた生成物をジエチルエーテルと一緒にトリチュレートして、標記生成物を得た。
【００９６】
実施例５
(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジン（形態２）の製造
実施例２の生成物２ｇをジクロロメタン５ｍｌに添加し、４日間、０〜４０℃で温度循環させた。０℃での沈殿物を濾過により単離し、蒸発乾固させて標記化合物８９５ ｍｇを得た。
【００９７】
実施例６
(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジン（形態３）の製造
実施例４の生成物４００ｍｇをアセトン２ｍｌ中にとった。得られた懸濁液を温水浴中にて５５℃に加温して溶液を得た。少量の標記生成物を添加し、該溶液を徐冷した。濃厚沈殿物が形成され、これを濾過により単離し、蒸発乾固させて、標記化合物８０ｍｇを得た。
【００９８】
実施例７
(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジン（形態２）の製造
形態１（０.７０ｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中にて撹拌した。すぐに固体が溶解し、さらに形態１（０.３０ｇ）を添加した。該混合物を還流温度で１時間加熱した。得られた溶液を、氷水浴中にて撹拌しながら急冷し、１分以内に非常に濃厚スラリーを得た。濾過により固体を回収した（０.７６ｇ、収率７６％）。Ｘ線粉末回折パターンは形態２と一致した。ラマンおよび赤外スペクトルのピーク値、ならびにＤＳＣトレースは形態２と一致した。溶液ＮＭＲスペクトルは、微量のジクロロメタンを示しただけであった。
【００９９】
実施例８
(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジン（形態２）の製造
形態１（２.０ｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中で撹拌した。該混合物を還流温度で３０分間加熱した。得られた溶液を氷水浴中にて撹拌しながら急冷し、１分以内に非常に濃厚なスラリーを得た。濾過により固体を回収し、ケーキをスパチュラで砕いた。該固体を真空下にてフィルター中に１時間放置した（１.８１ｇ、収率９０.５％）。Ｘ線粉末回折パターンは形態２と一致した。ラマンおよび赤外スペクトルのピーク値、ならびにＤＳＣトレースは形態２と一致した。溶液ＮＭＲスペクトルは、微量のジクロロメタンを示しただけであった。
【０１００】
実施例９
(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジン（形態３）の製造
形態１（２.１ｇ）をアセトン（１５ｍＬ）中にて撹拌した。該混合物を還流温度で１５分間加熱し、アセトン（５ｍＬ）を添加し、撹拌を４５分間続けた。得られた溶液を氷水浴中にて撹拌しながら急冷し、３０秒以内に非常に濃厚なスラリーを得た。撹拌を１０分間続け、濾過により固体を回収し、冷アセトン（１０ｍＬ、５ｍＬ）で洗浄した（１.１６ｇ、収率５５％）。Ｘ線粉末回折パターンは形態３と一致した。ラマンおよび赤外スペクトルのピーク値、ならびにＤＳＣトレースは形態３と一致した。溶液ＮＭＲスペクトルはアセトンを示さなかった。
【０１０１】
実施例１０
(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジン（形態３）の製造
形態１（２.０ｇ）をアセトン（１５ｍＬ）中にて撹拌した。該混合物を還流温度で３０分間加熱し、アセトン（５ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。得られた溶液を氷水浴中にて撹拌しながら急冷し、１分以内に非常に濃厚なスラリーを得た。撹拌を２０分間続け、濾過により固体を回収し、冷アセトン（３ｍＬ、２ｍＬ）で洗浄した（１.２５ｇ、収率６２.５％）。Ｘ線粉末回折パターンは形態３と一致した。ラマンおよび赤外スペクトルのピーク値、ならびにＤＳＣトレースは形態３と一致した。溶液ＮＭＲスペクトルはアセトンを示さなかった。
【０１０２】
実施例１１
(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジン（形態３）の製造
形態１（０.２０ｇ）を酢酸エチル（２ｍＬ）中にて撹拌した。該混合物を還流温度付近に１時間加熱し、酢酸エチル（１.５ｍＬ）を添加し、完全に溶解させた。溶液を水浴中にて撹拌しながら急冷し、急速に濃厚スラリーが得られ、撹拌を容易にするために酢酸エチル（１ｍｌ）を添加した。撹拌を３０分間続け、濾過により固体を回収した（０.０９ｇ、収率４５％）。Ｘ線粉末回折パターン、ラマンおよび赤外スペクトル、ならびにＤＳＣトレースは形態３と一致した。溶液ＮＭＲスペクトルは、微量の酢酸エチルを示しただけであった。
【０１０３】
実施例１２
(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジン（形態３）の製造
形態１（２.０ｇ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）中にて撹拌した。該混合物を還流温度で３０分間加熱し、酢酸エチル（３ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。得られた溶液を氷水浴中にて撹拌しながら急冷し、ほとんどすぐに濃厚スラリーが得られた。撹拌を２０分間続け、濾過により固体を回収し、酢酸エチル（２×３ｍＬ）で洗浄した（１.６０ｇ、収率８０％）。Ｘ線粉末回折パターンは形態３と一致した。ラマンおよび赤外スペクトルのピーク値、ならびにＤＳＣトレースは形態３と一致した。ＴＧＡは、２５０℃までずっと有意な質量損失を示さなかった。溶液ＮＭＲスペクトルは微量の酢酸エチル（約０.２重量％）を示した。
【０１０４】
実施例１３
(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジン（形態３）の製造
形態１（０.３０ｇ）をテトラヒドロフラン（１.５ｍＬ）中にて撹拌した。透明溶液が得られるまで該混合物を８０℃で加熱した。該溶液を周囲温度に徐冷した。得られた濃厚スラリーを周囲温度で１時間撹拌した。濾過により固体を回収し、フィルター中に一夜放置した（０.２３ｇ、収率７７％）。Ｘ線粉末回折パターンは形態３と一致した。ラマンおよび赤外スペクトルのピーク値、ならびにＤＳＣトレースは形態３と一致した。溶液ＮＭＲスペクトルは微量のテトラヒドロフラン（約０.４重量％）を示した。
【０１０５】
実施例１４
(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジン（溶媒和形態）の製造
形態３（実施例９からの０.２０ｇ）をＴＢＭＥ（５ｍＬ）中にてスラリー化し、周囲温度で２時間撹拌した。濾過により固体を回収し、ＴＢＭＥで洗浄した（収率：０.１８ｇ）。Ｘ線粉末回折パターンは溶媒和形態と一致した。溶液ＮＭＲスペクトルは約５.７％のＴＢＭＥを示した。ＴＧＡは３５℃〜１０９℃の範囲にわたって５.７１％の質量損失を示し、１０９℃〜１６１℃の範囲にわたって０.８９％の質量損失から分解しない状態を示した。
【０１０６】
実施例１５
(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジン（溶媒和形態）の製造
形態３（実施例１２からの０.２０ｇ）をＴＢＭＥ（５ｍＬ）中にてスラリー化し、周囲温度で２.５時間撹拌した。ＴＢＭＥ（３ｍＬ）を添加し、撹拌を一夜続けた。濾過により固体を回収し、ＴＢＭＥで洗浄した（収率：０.１６ｇ）。Ｘ線粉末回折パターンは溶媒和形態と一致した。溶液ＮＭＲスペクトルは約６.２％のＴＢＭＥを示した。ＴＧＡは、３４℃〜１１０℃の範囲にわたって５.９２％の質量損失を示し、１１０℃〜１７５℃の範囲にわたって１.０７％の質量損失から分解しない状態を示した。
【０１０７】
実施例１６
(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジン（溶媒和形態）の製造
形態２（実施例８からの０.２０ｇ）をＴＢＭＥ（５ｍＬ）中にてスラリー化し、周囲温度で２.５時間撹拌した。濾過により固体を回収し、ＴＢＭＥで洗浄した（収率：０.１６ｇ）。Ｘ線粉末回折パターンは溶媒和形態と一致した。溶液ＮＭＲスペクトルは約６.２％のＴＢＭＥを示した。ＴＧＡは３５℃〜１０７℃の範囲にわたって５.４３％の質量損失を示し、１０７℃〜１２９℃の範囲にわたって１.３６％の質量損失から分解しない状態を示した。
【０１０８】
実施例１７
(Ｓ)−２−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−１−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)ピペリジン（溶媒和形態）の製造
形態１（０.５０ｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中にて撹拌した。該混合物を還流温度で加熱した。得られた透明溶液を氷水浴中にて撹拌しながら急冷し、１分以内に非常に濃厚なスラリーを得た。ＴＢＭＥ（９ｍＬ）を添加し、該スラリーを周囲温度で２時間撹拌し、次いで、氷水浴中にて急冷し、濾過により固体を回収し、ＴＢＭＥで洗浄した（収率：０.４０ｇ）。Ｘ線粉末回折パターンは溶媒和形態と一致した。溶液ＮＭＲスペクトルは約５.１％のＴＢＭＥを示した。ＴＧＡは、３５℃〜１１１℃の範囲にわたって４.９３％の質量損失を示し、１１１℃〜１５９℃の範囲にわたって０.８５％の質量損失から分解しない状態を示した。
【０１０９】
特徴的なデータ
以下の特徴的なデータは、多形体の選択のためにもたらされた：
【０１１０】
１．ＮＭＲ
全多形体のＮＭＲスペクトルは図１に示されており、以下のピークが割り当てられた：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ3ＯＤ−ｄ4）δ  ０.９７（１Ｈ，ｍ）、１.１３（１Ｈ，ｍ）、１.３７（１Ｈ，ｍ）、１.４８−１.５６（２Ｈ，ｍ）、１.４８−１.７８（５Ｈ，ｍ）、１.７６（１Ｈ，ｄ）、１.８３（１Ｈ，ｄ）、２.２１（３Ｈ，ｓ）、２.６７（３Ｈ，ｓ）、３.０５（１Ｈ，ｔｄ）、３.２５−３.４０（３Ｈ，ｍ）、３.５９（１Ｈ，ｄｄ）、３.７８（１Ｈ，ｄｄ）、３.９１（１Ｈ，ｄｄ）、４.０４（１Ｈ，ｍ）、４.５９（１Ｈ，ｄ）、５.１１（１Ｈ，ｍ）、６.８６（２Ｈ，ｔ）、７.０６（２Ｈ，ｔ）、７.２１（１Ｈ，ｄ）、７.２５（１Ｈ，ｄ）、７.３３（１Ｈ，ｔ）、７.３４（１Ｈ，ｔ）、７.４０（２Ｈ，ｍ）、７.４４（２Ｈ，ｍ）、７.５９（１Ｈ，ｄ）、７.６５（３Ｈ，ｍ）、７.８１（１Ｈ，ｄ）および７.８３（１Ｈ，ｄ）。
【０１１１】
２．エレクトロスプレー
全多形体のエレクトロスプレー質量スペクトルは図２に示されており、以下のピークが割り当てられた：
ＭＳ（ＥＳ+）４７８（ＭＨ+）、４６０、３１７、２４２、２４１、２２０および１４５。
【０１１２】
３．熱分析
形態１〜３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ熱量計を使用して得られた。試料を計量してアルミニウム鍋に入れ、上部に鍋蓋を置き、該鍋蓋は鍋を密閉せずに僅かに波形になっていた。該実験は、形態３については５℃／分、形態１〜２については１０℃／分の加熱速度を用いて行った。形態２および３についてのＤＳＣデータは、加熱により形態１に再結晶することを示す。
形態１〜３についての結果は、図３〜５に示されている。
【０１１３】
溶媒和形態のＤＳＣサーモグラムは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  １熱量計を使用して得られた。試料を計量してアルミニウム鍋に入れ、上部に鍋蓋を置き、該鍋蓋は鍋を密閉せずに僅かに波形になっていた。該実験は、１０℃／分の加熱速度を用いて行った。
溶媒和形態は、脱溶媒和化および結晶化事象に続いて、形態１と一致した融解を示す。データは図６に示されている。
【０１１４】
４．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析
形態１〜３のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データは、図７〜９に示される。該データは、ＸＣｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ．Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ粉末回折計、モデルＰＷ３０４０／６０、シリアルナンバーＤＹ１８５０にて取得した。取得条件は以下のとおりである：照射：Ｃｕ  Ｋα、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：４５ｍＡ、開始角度：２.０°２θ、終了角度：４０.０°２θ、ステップサイズ：０.０１６７°２θ、ステップあたりの時間：１９０.５秒。試料は、Ｓｉウエハー（ゼロ・バックグラウンド）プレート上に数ミリグラムの試料を載せて粉末の薄層を生じさせることにより調製した。
【０１１５】
溶媒和形態のＸＲＰＤデータもまた、ＸＣｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ．Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ粉末回折計、モデルＰＷ３０４０／６０、シリアルナンバーＤＹ１８５０にて取得した。溶媒和形態についての取得条件は以下のとおりである：照射：Ｃｕ  Ｋα、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：４５ｍＡ、開始角度：２.０°２θ、終了角度：４０.０°２θ、ステップサイズ：０.０１６７°２θ、ステップあたりの時間：３１.７５０秒。試料は、Ｓｉウエハー（ゼロ・バックグラウンド）プレート上に数ミリグラムの試料を載せて粉末の薄層を生じさせることにより調製した。溶媒和形態についてのＸＲＰＤデータは図１０に示され、形態１〜３および溶媒和形態のオーバーレイＸＲＰＤパターンは図１１に示される。
【０１１６】
形態１〜３および溶媒和形態の特徴的なＸＲＰＤ回折角度（°２θ）および格子ｄ空間（Å）を表１に記録されている：
【０１１７】
【表１０】
2010539133.tif 000024
【０１１８】
陰影を付けたピークは、その形態と他の形態を区別する。一の実施態様では、多形体の形態は、表１の陰影を付けたピークを含む。
【０１１９】
他のピーク（下線および太字）もまた形態を区別するが、これらのピークが陰影を付けたものよりも特異的にならない近接している別の形態の肩または低い強度ピークがある。一の実施態様では、多形体の形態は、表１の下線を引いた太字のピークを含む。
【０１２０】
５．ＦＴ−ＩＲ
形態１〜３のＦＴ−ＩＲスペクトルは、解像度４ｃｍ-1でＮｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３６０  ＦＴ−ＩＲ分光計、シリアルナンバーＡＥＡ０００１６２３（Ｄｉａｍｏｎｄ／ＺｎＳｅ  ＡＴＲ  Ａｃｃｅｓｓｏｒｙを装着）を使用して記録した。
【０１２１】
形態１のバンドは下記にて観察された：
３２８４、２９３１、１６５０、１６２２、１５４５、１５０１、１４８７、１４５０、１４２３、１３０２、１２８８、１２５３、１２２７、１１７７、１１５８、１１３３、１０５０、１０２５、９６２、９１１、８５２、８３９、８１６、７８４および７６７ｃｍ-1。
【０１２２】
形態２のバンドは下記にて観察された：
３３７６、３３４０、３１１４、２９６２、２９２１、２８４７、１６５９、１６１９、１５３２、１５００、１４８５、１４７０、１４４６、１４２５、１２９９、１２８９、１２５６、１２３５、１２２５、１１７７、１１６０、１１３２、１０９６、１０４８、１０２４、９７５、９１４、８３５、８０８、７７３、７６２および７４８ｃｍ-1。
【０１２３】
形態３のバンドは下記にて観察された：
３３５０、３１２６、２９３９、２８５０、１６５３、１６０６、１５３９、１５０１、１４８７、１４４７、１４２４、１３０４、１２９０、１２５５、１２３６、１１７８、１１６１、１１３４、１０４７、１０２５、９７４、９１０、８５４、８３１、８０６、７７５、７６３および７４８ｃｍ-1。
【０１２４】
データは図１２〜１４に示される。
【０１２５】
６．ＦＴ−ラマン
形態１〜３のラマンスペクトルは、解像度４ｃｍ-1でＮｉｃｏｌｅｔ  ９６０  Ｅ．Ｓ．Ｐ．ＦＴ−Ｒａｍａｎ分光計を使用してＮＭＲガラス管により記録された。５００ｍＷの電力出力をもってＮｄ：ＹＶＯ４レーザー（１０６４ｎｍ）を使用して励起させた。
【０１２６】
形態１のバンドは下記にて観察された：
３０６９、２９６７、２９２６、１６５１、１６０４、１５４１、１５３０、１４８６、１４４８、１４２２、１３７７、１３５９、１３３２、１３０２、１２８６、１２５３、１１７８、１１５７、１１３０、１０５６、８９９、８５５、８１４、７７１、６７３、６５９、６３７、４１７、３５８、２８２、２４７および９１ｃｍ-1。
【０１２７】
形態２のバンドは下記にて観察された：
３０７０、２９６２、２９２２、１６５１、１６０８、１５８７、１５４４、１５２９、１４８７、１４４５、１３７６、１３５９、１３３０、１３０２、１２９０、１２５７、１１７７、１１５７、１１３５、１０５４、１０２６、９６３、９０１、８１４、７７９、７６１、６５５、６３８、５７８、５１８、４２０、３５７、３０６、２７８、２４７および９４ｃｍ-1。
【０１２８】
形態３のバンドは下記にて観察された：
３０７１、２９４０、１６５５、１６０６、１５８９、１５３６、１４９０、１４４７、１４０８、１３８０、１３５８、１３０６、１２５７、１１６１、１１３５、１１６１、１１３５、１０６１、１０２６、９６０、９０２、８１０、７７９、７６３、６５３、６３８、５８１、５３９、４１７、３９５、３６０、２９２、２４６、１４６および８１ｃｍ-1。
【０１２９】
データは、図１５〜１７に示されており、この場合、ｘ軸がラマンシフトｃｍ-1を示し、ｙ軸が強度を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
2010539133.tif 000030
【図４】
2010539133.tif 000031
【図５】
2010539133.tif 000032
【図６】
2010539133.tif 000033
【図７】
2010539133.tif 000034
【図８】
2010539133.tif 000035
【図９】
2010539133.tif 000036
【図１０】
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【図１１】
2010539133.tif 000038
【図１２（Ａ）】
2010539133.tif 000039
【図１２（Ｂ）】
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【図１３（Ａ）】
2010539133.tif 000041
【図１３（Ｂ）】
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【図１４（Ａ）】
2010539133.tif 000043
【図１４（Ｂ）】
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【図１５（Ａ）】
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【図１５（Ｂ）】
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【図１６（Ａ）】
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【図１６（Ｂ）】
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【図１７（Ａ）】
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【図１７（Ｂ）】
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【国際調査報告】
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