(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物、その製造方法、ＣＮＳ障害の処置用の医薬の製造のためのそれらの使用及びそれらを含む医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ）［式中、Ｑ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、明細書に定義したとおりである］により表される。
2010524852.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１５】
2010524852.tif 000018
｛式中、
Ｘ又はＹのいずれか一方は、Ｎであり、そして他方は、ＣＨであるか、あるいはＸ及びＹの両方は、Ｎであり；
Ｑは、Ｓ、Ｏ、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ａは、アリール又は５もしくは６員のヘテロアリールであり、その各々は、場合によりＣ１−６−アルキルで置換されており；
Ｂは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は：
ハロ、
ニトロ、
場合によりヒドロキシで置換されているＣ１−６−アルキル、
ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル又は−（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキルである）、
−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、
−（ＳＯ２）−ＯＨ、
−（ＳＯ２）−Ｃ１−６−アルキル、
−（ＳＯ２）−ＮＲｃＲｄ［ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して：
Ｈ、
場合によりヒドロキシで置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
場合によりＣ１−６−アルコキシで置換されている−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキル、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨＲｅ（ここで、Ｒｅは、Ｈ又はＣＨ２ＯＨであり、そしてｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である）、
−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ここで、ｍは、１又は２であり、そしてアリールは、場合によりハロ又はＣ１−６−アルコキシで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６−シクロアルキル（ここで、ｐは、０又は１である）、
５又は６員のヘテロシクロアルキルである］、
−（ＳＯ２）−ＮＲｆＲｇ（ここで、ＲｆとＲｇは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素、硫黄又はＳＯ２基より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む４、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該４、５又は６員のヘテロシクロアルキル環は、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているＣ１−６−アルコキシ、及び５又は６員のヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換されている）、
ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、
ＮＨＳＯ２−ＮＲｈＲｉ（ここで、Ｒｈ及びＲｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルであるか、あるいはＲｈとＲｉは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む４、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該４、５又は６員のヘテロシクロアルキル環は、場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、場合によりヒドロキシで置換されているＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、
シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群より選択されるか；あるいは
ＮＲｊＲｋであり、ここで、
Ｒｊ及びＲｋは、独立して、Ｈ、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、５〜１２個の環原子を有するヘテロアリール及びＣ１−６−アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、５〜１２個の環原子を有するヘテロアリール及び−ＮＲｌＲｍからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されている）からなる群より選択され、ここで、
Ｒｌ及びＲｍは、独立して、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択されるか；あるいは、
ＲｌとＲｍは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む５〜１２個の環原子を含む、場合により置換されている複素環基を形成することができ、ここで、該複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−ハロアルキルからなる群より選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合により置換されている｝
で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘ及びＹの両方がＮであるか、あるいはＸが、Ｎであり、そしてＹが、ＣＨであり；
Ｑが、Ｓ、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ａが、アリール又は５もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｂが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は：
ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、独立してＨである）、
−（ＳＯ２）−ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して：
Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、又は
−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキルである）
からなる群より選択され；
Ｒ１が、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ２が、ハロゲン及びＣ１−６−ハロアルキルからなる群より選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換されている５又は６員のヘテロアリールである、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
化合物が、式（Ｉａ）：
【化１６】
2010524852.tif 000019
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｂ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１又は２に記載したとおりである］で示される、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｂが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、いずれもＨである、請求項３記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項５】
化合物が：
５−｛３−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛３−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛３−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イルアミン；及び
５−［３−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
からなる群より選択される、請求項４記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項６】
Ｂが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ及び−（ＳＯ２）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又は−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキルである、請求項３記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項７】
化合物が：
３’−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド；
５−｛３−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
３’−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド；
５−｛３−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
３’−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド；
５−｛３−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
３’−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド；
５−｛３−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
３’−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミド；
５−［３−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
３’−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド；及び
５−［３−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−フェニル］−チオフェン−２−スルホン酸アミド
からなる群より選択される、請求項６記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項８】
化合物が、式（Ｉｂ）：
【化１７】
2010524852.tif 000020
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｂ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１又は２に記載したとおりである］で示される、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｂが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、いずれもＨである、請求項８記載の式（Ｉｂ）の化合物。
【請求項１０】
化合物が、４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミンである、請求項９記載の式（Ｉｂ）の化合物。
【請求項１１】
Ｂが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ及び−（ＳＯ２）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又は−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキルである、請求項８記載の式（Ｉｂ）の化合物。
【請求項１２】
化合物が：
３−｛４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
Ｎ−プロピオニル−３−｛４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛４−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛４−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
３−｛４−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；及び
５−｛４−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
からなる群より選択される、請求項１１記載の式（Ｉｂ）の化合物。
【請求項１３】
化合物が、式（Ｉｃ）：
【化１８】
2010524852.tif 000021
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｂ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１又は２に記載したとおりである］で示される、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｂが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ及び−（ＳＯ２）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又は−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキルである、請求項１３記載の式（Ｉｃ）の化合物。
【請求項１５】
化合物が：
Ｎ−tert−ブチル−３−｛６−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−｛６−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛６−［４−メチル−６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛６−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（６’−メチル−６”−トリフルオロメチル−［２，２’；４’，３”］ターピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド；及び
３−（６’−メチル−６”−トリフルオロメチル−［２，２’；４’，３”］ターピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択される、請求項１４記載の式（Ｉｃ）の化合物。
【請求項１６】
化合物が、式（Ｉｄ）：
【化１９】
2010524852.tif 000022
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｂ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１又は２に記載したとおりである］で示される、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｂが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、いずれもＨである、請求項１６記載の式（Ｉｄ）の化合物。
【請求項１８】
化合物が：
５−｛１−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛１−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；及び
５−｛１−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
からなる群より選択される、請求項１７記載の式（Ｉｄ）の化合物。
【請求項１９】
Ｂが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ及び−（ＳＯ２）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又は−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキルである、請求項１６記載の式（Ｉｄ）の化合物。
【請求項２０】
化合物が：
３−｛１−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル}−ベンゼンスルホンアミド； ；及び
５−｛１−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル}−ピリジン−２−イルアミン
からなる群より選択される、請求項１９記載の式（Ｉｄ）の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
式（Ｘ）：
【化２０】
2010524852.tif 000023
で示される化合物を、基Ｂのボロン酸誘導体及び触媒と反応させて、式（XV）：
【化２１】
2010524852.tif 000024
［式中、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１〜２０のいずれか一項に定義したとおりである］で示される化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項２２】
触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
式（XXVI）：
【化２２】
2010524852.tif 000025
で示される化合物を、式（XXX）：
【化２３】
2010524852.tif 000026
［式中、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１〜２０のいずれか一項に定義したとおりである］で示される化合物と反応させる工程を含む、方法。
【請求項２４】
請求項２１〜２３のいずれか一項の方法に従って調製される化合物。
【請求項２５】
ｍＧｌｕＲ２活性化が役割を果たしているか又は関与している疾患又は症状の予防又は治療のための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項２６】
急性及び／又は慢性神経障害、例えば、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害、記憶欠損、結腸癌、睡眠障害、概日リズムの障害及び神経膠腫の予防又は治療のための、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ｍＧｌｕＲ２活性化が役割を果たしているか又は関与している疾患又は症状の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害、記憶欠損、結腸癌、睡眠障害、概日リズムの障害及び神経膠腫を含む、急性及び／又は慢性神経障害の治療及び／又は予防のための、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その製造方法、ＣＮＳ障害の処置用の医薬を製造するためのそれらの使用及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
特に、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2010524852.tif 000003
｛式中、
Ｘ又はＹのいずれか一方は、Ｎであり、そして他方は、ＣＨであるか、あるいはＸ及びＹの両方は、Ｎであり；
Ｑは、Ｓ、Ｏ、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ａは、アリール又は５もしくは６員のヘテロアリールであり、その各々は、場合によりＣ１−６−アルキルで置換されており；
Ｂは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は：
ハロ、
ニトロ、
場合によりヒドロキシで置換されているＣ１−６−アルキル、
ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル又は−（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキルである）、
−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、
−（ＳＯ２）−ＯＨ、
−（ＳＯ２）−Ｃ１−６−アルキル、
−（ＳＯ２）−ＮＲｃＲｄ［ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して：
Ｈ、
場合によりヒドロキシで置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
場合によりＣ１−６−アルコキシで置換されている−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキル、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨＲｅ（ここで、Ｒｅは、Ｈ又はＣＨ２ＯＨであり、そしてｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である）、
−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ここで、ｍは、１又は２であり、そしてアリールは、場合によりハロ又はＣ１−６−アルコキシで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６−シクロアルキル（ここで、ｐは、０又は１である）、
５又は６員のヘテロシクロアルキルである］、
−（ＳＯ２）−ＮＲｆＲｇ（ここで、ＲｆとＲｇは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素、硫黄又はＳＯ２基より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む４、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該４、５又は６員のヘテロシクロアルキル環は、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているＣ１−６−アルコキシ、及び５又は６員のヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換されている）、
ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、
ＮＨＳＯ２−ＮＲｈＲｉ（ここで、Ｒｈ及びＲｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルであるか、あるいはＲｈとＲｉは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む４、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該４、５又は６員のヘテロシクロアルキル環は、場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、場合によりヒドロキシで置換されているＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、
シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群より選択されるか；あるいは
ＮＲｊＲｋであり、ここで、
Ｒｊ及びＲｋは、独立して、Ｈ、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、５〜１２個の環原子を有するヘテロアリール及びＣ１−６−アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、５〜１２個の環原子を有するヘテロアリール及び−ＮＲｌＲｍからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されている）からなる群より選択され、ここで、
Ｒｌ及びＲｍは、独立して、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択されるか；あるいは、
ＲｌとＲｍは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む５〜１２個の環原子を含む、場合により置換されている複素環基を形成することができ、ここで、該複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−ハロアルキルからなる群より選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合により置換されている｝
で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００４】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストであることが見出された。式Ｉの化合物は、価値のある治療特性によって特徴付けられる。
【０００５】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンにより放出される神経伝達物質と、神経受容体との相互作用により起こる。
【０００６】
ＣＮＳにおいて最も一般的に出現する神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、多数の生理的過程において重大な役割を果たしている。グルタミン酸依存性刺激受容体は、２つの主要な群に類別される。第一の主要な群は、リガンド制御イオンチャネルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要な群を形成し、さらにＧタンパク質共役受容体のファミリーに属する。
【０００７】
現在のところ、これらｍＧｌｕＲの８種の異なるメンバーが知られており、これらの幾つかにはサブタイプさえある。構造パラメーター、二次代謝産物の合成に及ぼす異なる影響及び低分子量化合物に対する異なる親和性に基づいて、これら８種の受容体は、三つのサブグループに細分することができる：ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５は、第Ｉ群に属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は、第II群に属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８は、第III群に属する。
【０００８】
第II群に属する代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、急性及び／又は慢性神経障害、例えば、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠損の治療又は予防のために使用することができる。
【０００９】
これに関連する他の処置可能な適応症は、バイパス手術又は移植に起因する脳機能不全、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心停止及び低血糖症である。ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストが、ヒト神経膠腫細胞において細胞増殖を低下させることが見出されたため（J. Neurochem. March 2003, 84(6): 1288-95）、さらなる処置可能な適応症は、慢性及び急性疼痛、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン病又は医薬に起因するパーキンソン病、ならびにグルタミン酸欠乏機能に至る症状、例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネジア、鬱病、結腸癌、睡眠障害、概日リズムの障害及び神経膠腫である。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、それ自体及び薬学的活性物質としての式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬及びそれらの製造、同様に前述の種類の疾患の制御又は予防における、そして各々対応する医薬の製造のための、本発明の化合物の使用である。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物はまた、それらのプロドラッグの形態で使用することができる。例には、エステル、Ｎ−オキシド、リン酸エステル、グリコアミドエステル、グリセリド接合体等がある。プロドラッグは、本化合物の価値に、吸収、分布における薬物動態及び脳への輸送における利点を加えうる。
【００１２】
特に断りのない限り、本明細書において使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−６−アルキル）、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素残基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ならびに後述の本発明の例示化合物により示される基を示す。
【００１３】
用語「Ｃ１−６−ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子、特にＣｌ、Ｆ又はＩ、好ましくは３個のＣｌ又は２もしくは３個のＦで置換されている、上記と同義のＣ１−６−アルキル基、即ち、ＣＣｌ３、ＣＨＦ２及びＣＦ３、ならびに後述の本発明の例示化合物により具体的に示される基を示す。
【００１４】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、酸素原子を介して結合している、前記に定義した意味のＣ１−６−アルキル残基を示す。「Ｃ１−６−アルコキシ」残基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ならびに後述の本発明の例示化合物により示される基が含まれる。
【００１５】
用語「Ｃ１−６−ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲン原子、特にＣｌ、Ｆ又はＩ、好ましくは３個のＣｌ又は２もしくは３個のＦで置換されている、上記と同義のＣ１−６−アルコキシ基、即ち、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ならびに後述の本発明の例示化合物により具体的に示される基を示す。
【００１６】
用語「アリール」は、一価環状芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインダニルを示す。
【００１７】
用語「ヘテロアリール、又は５もしくは６員ヘテロアリール又は５〜１２個の環原子を有するヘテロアリール」は、５〜６個又は５〜１２個の環原子を有し、かつ窒素、酸素又は硫黄より選択される１個以上、特に１、２、３、４又は５個、そして好ましくは１、２又は３個のヘテロ原子を含む芳香族を指す。このようなヘテロアリール基の例には、チオフェニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニル、特に、［１，２，４］オキサジアゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、チアゾール−２−イル及びチオフェン−２−イル、ならびに後述の本発明の例示化合物により示される基が含まれる。
【００１８】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子を介して結合している、上記と同義の５もしくは６員ヘテロアリール又は５〜１２個の環原子を有するヘテロアリールを含むヘテロアリール基を示す。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を包含する。
【００２０】
用語「Ｃ３−６−シクロアルキル又はＣ５−８−シクロアルキル」は、３〜６個又は５〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、ならびに後述の本発明の例示化合物により示される基を意味する。
【００２１】
用語「５もしくは６員又は５〜１２員ヘテロシクロアルキル」は、環員として少なくとも２個の炭素原子、及びＮ、Ｏ又はＳより選択される１、２又は３個のさらなるヘテロ原子の環員を含み、残りの環員が炭素原子である、５もしくは６個、又は５〜１２個の環員を有する複素環を示す。５〜１２員ヘテロシクロアルキル環の例には、１Ｈ−テトラゾール；２Ｈ−テトラゾール；１，２，３−及び１，２，４−トリアゾール；イミダゾール；ピロール；１，２，３−、１，３，４−又は１，２，５−チアジアジン；１，４−オキサジン；１，２−又は１，４−チアジン；４−モルホリニル；１−ピロリジニル；１−ピペラジニル、好ましくは４−モルホリニル；１−ピロリジニル又は１−ピペラジニル、ならびに後述の本発明の例示化合物について示される基が含まれるが、これらに限定されない。このような５又は６員複素環の置換基には、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、場合によりヒドロキシで置換されているＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、又はＣＦ３、そして好ましくはＣ１−６−アルキル又はＣＦ３、ならびに後述の本発明の例示化合物について示される基が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
用語「場合により置換されている」は、それが言及する化学基が、これに関連して記載する１個以上の置換基、例えば、前記化学基の原子価及び利用可能な位置に依存して、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換基で置換され得ることを意味する。
【００２３】
用語「薬学的に許容しうる付加塩」は、無機又は有機酸あるいは無機又は有機塩基から誘導される任意の塩を指す。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストであり、急性及び／又は慢性神経障害、例えば、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠損の治療又は予防のために使用することができる。他の処置可能な適応症は、バイパス手術又は移植に起因する脳機能不全、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心停止及び低血糖症である。さらなる処置可能な適応症は、急性及び慢性疼痛、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳに起因する認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン病又は医薬に起因するパーキンソン病、ならびにグルタミン酸欠乏機能に至る症状、例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネジア、鬱病、結腸癌、睡眠障害、概日リズムの障害及び神経膠腫である。
【００２５】
本発明による式（Ｉ）の化合物にさらに包含されるものは、
Ｘ及びＹの両方が、Ｎであるか、あるいはＸが、Ｎであり、そしてＹが、ＣＨであり；
Ｑが、Ｓ、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ａが、アリール又は５もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｂが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は：
ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、独立してＨである）、
−（ＳＯ２）−ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して：
Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、又は
−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキルである）
からなる群より選択され；
Ｒ１が、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ２が、ハロゲン及びＣ１−６−ハロアルキルからなる群より選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換されている５又は６員のヘテロアリールである、
化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩である。
【００２６】
本発明による式（Ｉ）の化合物にさらに包含されるものは、式（Ｉａ）：
【００２７】
【化２】
2010524852.tif 000004
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｂ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について上記したとおりである］で示される化合物である。
【００２８】
式（Ｉａ）の化合物の特定の実施態様において、Ｂは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、いずれもＨであり、例えば、以下の化合物が挙げられる：
５−｛３−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛３−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛３−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イルアミン；及び
５−［３−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン。
【００２９】
式（Ｉａ）の化合物の特定の実施態様において、Ｂは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ及び−（ＳＯ２）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又は−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキルであり、例えば、以下の化合物が挙げられる：
３’−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド；
５−｛３−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
３’−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド；
５−｛３−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
３’−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド；
５−｛３−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
３’−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド；
５−｛３−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
３’−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミド；
５−［３−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
３’−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド；及び
５−［３−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−フェニル］−チオフェン−２−スルホン酸アミド。
【００３０】
本発明による式（Ｉ）の化合物にさらに包含されるものは、式（Ｉｂ）：
【００３１】
【化３】
2010524852.tif 000005
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｂ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について上記したとおりである］で示される化合物である。
【００３２】
式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施態様において、Ｂは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、いずれもＨであり、例えば、以下の化合物が挙げられる：
４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミン。
【００３３】
式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施態様において、Ｂは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ及び−（ＳＯ２）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又は−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキルであり、例えば、以下の化合物が挙げられる：
３−｛４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
Ｎ−プロピオニル−３−｛４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛４−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛４−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
３−｛４−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；及び
５−｛４−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド。
【００３４】
本発明による式（Ｉ）の化合物にさらに包含されるものは、式（Ｉｃ）：
【００３５】
【化４】
2010524852.tif 000006
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｂ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について上記したとおりである］で示される化合物である。
【００３６】
式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施態様において、Ｂは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ及び−（ＳＯ２）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又は−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキルであり、例えば、以下の化合物が挙げられる：
Ｎ−tert−ブチル−３−｛６−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−｛６−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛６−［４−メチル−６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛６−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（６’−メチル−６”−トリフルオロメチル−［２，２’；４’，３”］ターピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド；及び
３−（６’−メチル−６”−トリフルオロメチル−［２，２’；４’，３”］ターピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド。
【００３７】
本発明による式（Ｉ）の化合物にさらに包含されるものは、式（Ｉｄ）：
【００３８】
【化５】
2010524852.tif 000007
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｂ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について上記したとおりである］で示される化合物である。
【００３９】
式（Ｉｄ）の化合物の特定の実施態様において、Ｂは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、いずれもＨであり、例えば、以下の化合物が挙げられる：
５−｛１−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛１−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イルアミン； 及び
５−｛１−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イルアミン。
【００４０】
式（Ｉｄ）の化合物の特定の実施態様において、Ｂは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ及び−（ＳＯ２）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又は−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキルであり、例えば、以下の化合物が挙げられる：
３−｛１−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド； ；及び
５−｛１−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イルアミン。
【００４１】
本発明はまた、本発明の化合物の調製方法を包含する。
【００４２】
本発明の化合物は、式（Ｘ）：
【００４３】
【化６】
2010524852.tif 000008
で示される化合物を、基Ｂ（ここで、Ｂは、上記と同義である）のボロン酸誘導体及び触媒と反応させて、式（XV）：
【００４４】
【化７】
2010524852.tif 000009
［式中、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である］で示される化合物を得る工程を含む方法により調製することができる。
【００４５】
触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムであることができる。
【００４６】
反応は、有機溶媒、例えばジオキサン中で行うことができる。
【００４７】
この方法のための出発生成物、中間生成物及び試薬は、市販であるか、又は後述の実施例に記載のとおり調製することができる。
【００４８】
本発明の化合物はまた、式（XXVI）：
【００４９】
【化８】
2010524852.tif 000010
で示される化合物を、式（XXX）：
【００５０】
【化９】
2010524852.tif 000011
［式中、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物と反応させる工程を含む方法により調製することができる。
【００５１】
この方法のための出発生成物、中間生成物及び試薬は、市販であるか、又は後述の実施例に記載のとおり調製することができる。
【００５２】
各々の化合物についての全ての詳細な手順は、実施例の記載において見出すことができる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、直腸内に、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば注射液の形態で行うこともできる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである；しかし軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性物質の性質に応じて、通常は担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などの補助剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液に使用することができるが、概して必要ではない。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００５５】
さらに、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、さらに他の治療上有益な物質を含むことができる。
【００５６】
前述のように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び治療上不活性な賦形剤を含む医薬もまた、本発明の１つの目的であり、１種以上の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び、所望であれば、１種以上の他の治療上有益な物質を、１種以上の治療上不活性な担体と一緒に、ガレヌス剤形にすることを含む、そのような医薬の製造方法も同様である。
【００５７】
投与量は、広い限界内で変化させることができ、もちろん各々の特定の場合における個々の要求に適合させられる。一般に、経口又は非経口投与に有効な投与量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、全ての前述の適応症には０．１〜１０mg/kg/日の投与量が好ましい。したがって、体重７０kgである成人の一日投与量は、０．７〜１４００mg/日の間、好ましくは７〜７００mg/日の間である。
【００５８】
本発明はまた、特に、上述の種類の急性及び／又は慢性神経障害の制御又は予防用の医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【００５９】
本発明の化合物は、第II群 ｍＧｌｕ受容体アンタゴニストである。化合物は、後述のアッセイで測定されたように、０．２５０μM以下、典型的には０．１００μM以下、理想的には０．０１０μM以下の活性を示す。下記表には、幾つかの好ましい化合物の幾つかの具体的なＫｉ値が記載される。
【００６０】
【表１】
2010524852.tif 000012
【００６１】
ｍＧｌｕ２トランスフェクトしたＣＨＯ細胞膜上の［３Ｈ］−ＬＹ３５４７４０の結合
トランスフェクション及び細胞培養
pBluescript II中のラットｍＧｌｕ２受容体タンパク質をコードするｃＤＮＡを、Invitrogen Ltd（Paiskey, UK）製の真核生物発現ベクターｐｃＤＮＡ Ｉ−ａｍｐ中にサブクローン化した。このベクターコンストラクト（ｐｃＤ１ｍＧＲ２）を、Chen & Okayama（1988）により記載される修飾リン酸カルシウム法により、ＣＨＯ細胞に、ネオマイシン耐性の遺伝子をコードするｐｓｖＮｅｏプラスミドと同時トランスフェクトした。細胞を、Ｌ−グルタミン（最終濃度１mM）を減少させ、３６mg/L Ｌ−プロリン及び１０％透析ウシ胎仔血清（Gibco-Invitrogen製）を含む、ダルベッコ変法イーグル培地で維持した；培地に、５００μM α−メチル−４−カルボキシフェニルグリシン（ＭＣＰＧ）を補充した。選択は、Ｇ−４１８（最終濃度３００μg/ml）の存在下で行った。クローンを、５μg全ＲＮＡの逆転写と、これに続く６０mMトリスＨＣｌ（ｐＨ１０）、１５mM（ＮＨ４）２ＳＯ４、２mM ＭｇＣｌ２、２５単位/ml Ｔａｑポリメラーゼ中のｍＧｌｕ２受容体特異的プライマー：5’-atcactgcttgggtttctggcactg-3’及び5’-agcatcactgtgggtggcataggagc-3’を使用するＰＣＲ（６０℃で１分間のアニーリング、７２℃で３０秒間の伸長、及び９５℃で１分間の変性を３０サイクル）により同定した。
【００６２】
膜調製
上記のように培養した細胞を収集し、冷ＰＢＳで３回洗浄し、−８０℃で凍結した。このペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含む冷２０mM ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、ポリトロン（Kinematica, AG, Littau, Switzerland）を用い、１０，０００rpmで、１０秒間ホモジナイズした。４℃で３０分間遠心分離後、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含む冷２０mM ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ７．４）で１回洗浄した。４℃で３０分間の２回目の遠心分離後、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含む冷２０mM ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁した。タンパク質含有量を、ウシ血清アルブミンを標準として用いて、Pierce-Perbio（Rockford, IL, USA）からのＭｉｃｒｏ ＢＣＡ法を利用して測定した。
【００６３】
［３Ｈ］−ＬＹ３５４７４０結合
解凍後、膜を、２mM ＭｇＣｌ２を含む冷５０mMトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）（結合緩衝液）に再懸濁した。アッセイにおける膜の最終濃度は、２５μgタンパク質/mlであった。阻害実験を、種々の濃度の試験しようとする化合物の存在下、室温で１時間、１０nM［３Ｈ］−ＬＹ３５４７４０と共にインキュベートした膜を用いて行った。インキュベーションに続いて、膜を、Whatmann GF/Bガラス繊維フィルター上又はGF/B Unifilterプレート上に濾過し、冷結合緩衝液で５回洗浄した。非特異結合を、１０μM（２Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）−２−（２’，３’−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン（Tocris（Ellisville, MO, USA）製のDCG IV）の存在下で測定した。Perkin-Elmer製 （Boston, MA, USA）のUltima-goldシンチレーション液１０mlを含むプラスチックバイアルにフィルターを移した後、放射活性を、Tri-Carb 2500TRカウンター（Packard, Zurich, Switzweland）での液体シンチレーションにより測定した。96-Unifilterプレートについては、放射活性を、Microscint 40シンチレーション液（Perkin Elmer, Boston, MA）の添加後にTopCount NXT（Packard）を使用して測定した。
【００６４】
データ解析：
阻害曲線を、ＩＣ５０値を与える４パラメーターのロジスティック方程式、及びHill係数を用いて適合させた。
【００６５】
２−クロロ−及び２−ヨード−ピリミジンの合成
以下のスキームにおいては、特に断りのない限り、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書の上記と同義である。
【００６６】
一般手順Ｉ
【００６７】
【化１０】
2010524852.tif 000013
【００６８】
工程１：
有機溶媒（例えば、tert−ブチル−メチル−エーテル）中の式（Ｉ）の化合物の撹拌した溶液に、メタノール中のナトリウムメタノラートの溶液を、続いて有機溶媒（例えば、tert−ブチル−メチル−エーテル）中の式（II）の化合物の溶液を室温で加える。反応混合物を、室温で約１９時間撹拌し、冷却し、酸性化し、抽出（例えば、ジエチルエーテルで）する。合わせた有機層を、洗浄し、乾燥（例えば、ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、式（III）の粗化合物を得て、それをさらに精製しないで使用することができる。
【００６９】
工程２：
有機溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中の式IIIの化合物（１当量）及び尿素（２当量）の撹拌した溶液に、濃ＨＣｌ（例えば、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ  １０：１）を加える。反応混合物を、還流条件下で約４０時間加熱し、水を加え、混合物を０℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、再結晶化（例えば、ジエチルエーテル／へキサン）させて、式IVの化合物を得る。
【００７０】
工程３：
オキシ塩化リン中の式IVの化合物の撹拌した溶液に、ＤＭＦ（５〜１０滴）を加え、反応混合物を、１１５℃で約１６時間撹拌し、蒸発させ、氷水を加える。水層を２回抽出（例えば、ジエチルエーテルで）し、合わせた有機層を洗浄（水、続いてブライン）し、乾燥（例えば、ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、式Ｖの化合物を得る。
【００７１】
工程４：
有機溶媒（例えば、２−ブタノン）中の式Ｖの化合物（１当量）の撹拌した溶液に、ヨウ化ナトリウム（３．５当量）及びヨウ化水素酸（水中５７％、１当量）を加える。反応混合物を、還流条件下で約１６時間加熱し、冷却し、氷／飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぐ。水層を２回抽出（例えば、ジエチルエーテルで）し、合わせた有機層を洗浄（水、続いてブライン）し、乾燥（例えば、ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させる。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（例えばトルエン）によりさらに精製して、式VIの化合物を得る。
【００７２】
２−ブロモ−、２−ヨード−及び２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−アリール−ピリジンの合成
一般手順Ｉａ及びＩｂ
【００７３】
【化１１】
2010524852.tif 000014
【００７４】
一般手順Ｉａ（臭化物（XX）及びヨウ化物（XXI）について）：
工程１：
式XVIのカルボキシアルデヒド化合物（１．０当量）、式XVIIのＲ１を含むホスホン酸塩化合物（１．２当量）（場合によりさらなるＴＨＦ（２０ml／５０mmolアルデヒド）を含む）の激しく撹拌した混合物に、水（２５ml／５０mmolアルデヒド）中の炭酸カリウム（２．０当量）の溶液を５分以内に２３℃（水浴）で加え、撹拌を２３℃で１．５時間続けた。ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ及び水で希釈し、相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、合わせた有機層をＥｔＯＡｃで１回再抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、式XVIIIの３−アリール−プロパ−２−エン−１−オン−化合物を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【００７５】
工程２：
プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中の式XVIIIの３−アリール−プロパ−２−エン−１−オン−化合物（１．０当量）及び市販の１−エトキシカルボニルメチル−ピリジニウムブロミド［ＣＡＳ−Ｎｏ．１７２８２−４０−５］（１．１当量）及び酢酸アンモニウム（５当量）の撹拌した混合物を、約１６〜４８時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を１M ＨＣｌ水溶液（ｐＨ１が達成されるまで）及び水で希釈し、３０分間撹拌し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、６０℃で一晩風乾して、粗生成物を得て、それをジエチルエーテル／ヘプタンを用いた粉砕により精製して、一般式XIXの純粋な４−アリール−２−ピリドンを得た。
【００７６】
工程３：
トルエン中の式XIXの４−アリール−２−ピリドン（１．０当量）及び臭化ホスホリル（１．０〜３．０当量）の撹拌した混合物に、ＤＭＦ（０．３〜０．４当量）を加え、反応混合物を、１０５〜１１５℃で約２〜２４時間撹拌し、蒸発させ、氷水を加える。沈殿した固体を濾別し、有機溶媒（例えば、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチル）に溶解し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、最後にＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過し、減圧下で溶媒を除去して、粗物質を得て、それをさらに精製しないで使用するか、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（場合により、続いてｎ−ヘプタンで粉砕）、式XXの純粋な４−アリール−２−ブロモピリジンを得る。
【００７７】
工程４：
１，４−ジオキサン中の式XXの４−アリール−２−ブロモピリジン（１．０当量）、ヨウ化ナトリウム（２．０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５当量）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ）（０．１当量）の撹拌した混合物を、J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(50), 14844の手順に従って、１１０℃で約１〜２時間加熱した。室温に冷まし、ＴＢＭＥ又は酢酸エチルで希釈し、希アンモニア溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、明黄色の固体を得て、それを直接使用するか、あるいはＮ−ヘプタンで粉砕して、式XXIの純粋な４−アリール−２−ヨードピリジンを得ることができた。
【００７８】
一般手順Ｉｂ（トリフラート（XXII）について）：
工程１及び２は、一般手順Ｉａと同じである。
工程３：
ピリジン又はエチルジイソプロピルアミン／塩化メチレン中の式XIXの４−アリール−２−ピリドン（１．０当量）の撹拌した混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０〜２．０当量）を−１５〜０℃の間の温度で加え、撹拌を０℃で０．５〜１６時間続けた。氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、氷冷１M硫酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を褐色の固体として得て、それを、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な一般式XXIIのトリフラートを得ることができる。
【００７９】
実施例Ａ．１
２−クロロ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン
１）  ４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン：  本化合物を、一般手順Ｉに従って、市販の酢酸エチル、市販の５−アセチル−２−クロロ−チオフェン（１０．０ｇ、０．０６mol）及び尿素から調製した。明黄色の固体（１０．６ｇ、６１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２８１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１９１℃。
【００８０】
２）  標記化合物を、一般手順Ｉに従って、４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（１０．０ｇ、３５．６mmol）及びオキシ塩化リン（phosphoroxychloride）（５０ml）から調製した。褐色の油状物（１０．４ｇ、９８％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）２９８．０、２９９．９［（Ｍ）＋］。
【００８１】
実施例Ａ．２
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン
１）  ４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン：  本化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタノン［ＣＡＳ−Ｎｏ．３５８７８０−１４−０］及び尿素から調製した。明褐色の固体（６．９８ｇ、８５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２２１℃。
【００８２】
２）  標記化合物を、一般手順Ｉに従って、４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（６．８７ｇ、０．０２２mol）及びオキシ塩化リン（phosphoroxychloride）（３５ml）から調製した。明褐色の固体（７．１８ｇ、９９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３２９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点８７℃。
【００８３】
実施例Ａ．３
２−クロロ−４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン
１）  ６−ジフルオロメチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン：  本化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、市販の１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタノン［ＣＡＳ−Ｎｏ．３５８７８０−１４−０］及び尿素から調製した。明褐色の固体（６．３７ｇ、８４％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２９２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２０５．５℃。
【００８４】
２）  標記化合物を、一般手順Ｉに従って、６−ジフルオロメチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（６．３７ｇ、０．０２２mol）及びオキシ塩化リン（phosphoroxychloride）（３４ml）から調製した。褐色の油状物（６．６５ｇ、９８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８５】
実施例Ａ．４
２−クロロ−４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン
１）  ６−メチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン：  本化合物を、一般手順Ｉに従って、市販の酢酸エチル、市販の１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタノン［ＣＡＳ−Ｎｏ．３５８７８０−１４−０］及び尿素から調製した。明黄色の固体（２．０ｇ、３１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２５６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２５０．５℃。
【００８６】
２）  標記化合物を、一般手順Ｉに従って、６−メチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（２．０ｇ、７．８４mmol）及びオキシ塩化リン（phosphoroxychloride）（１２ml）から調製した。橙色の固体（１．３３ｇ、６２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１２３．５℃。
【００８７】
実施例Ａ．５
トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イルエステル
１）  （Ｅ）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ブタ−３−エン−２−オン：  一般手順Ｉａ工程１に従って、水（６０mL）中の市販の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド［ＣＡＳ−Ｎｏ．３８６７０４−１２−７］（５ｇ、２９mmol）、市販のジメチル−２−オキソプロピルホスホナート（４．８mL、３５mmol）及びＫ２ＣＯ３（７．９７ｇ、５８mmol）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）２１６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８８】
２）  ６’−メチル−６−トリフルオロメチル−１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−２’−オン：  一般手順Ｉａ工程２に従って、ＥｔＯＨ（４５mL）中の上記の（Ｅ）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ブタ−３−エン−２−オン（６．６ｇ、２８mmol、純度９１％）、市販の１−エトキシカルボニルメチル−ピリジニウムブロミド［ＣＡＳ−Ｎｏ．１７２８２−４０−５］（７．５８ｇ、３１mmol）及び酢酸アンモニウム（１０．８ｇ、１４０mmol）から調製した。明黄色の固体（２．０ｇ、２９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２５５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８９】
３）  標記化合物を、一般手順Ｉｂ工程３に従って、上記の６’−メチル−６−トリフルオロメチル−１’＃Ｈ！−［３，４’］ビピリジニル−２’−オン（２．０ｇ、８mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（５．４ml、３２mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．２mL、１９mmol）から調製した。明褐色の固体（１．７５ｇ、５８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３８７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９０】
ブロモ−及びクロロ誘導体の合成（カップリングパートナー）
【００９１】
【化１２】
2010524852.tif 000015
【００９２】
一般手順IIa（Ｃ、Ｎ結合）
有機溶媒（例えばＤＭＦ）中の式VIの化合物（１当量）、イミダゾール誘導体（１．５当量）及び炭酸カリウム（１当量）の撹拌した混合物を、１３０℃で約４５分間加熱し、冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、乾燥（例えばＭｇＳＯ４）させ、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）によりさらに精製し、結晶化（例えば酢酸エチル／ヘキサン）させて、式Ｘの化合物を得る。
【００９３】
一般手順IIb（Ｃ、Ｃ結合Ａ）
有機溶媒（例えば１，２−ジメトキシ−エタン）中の式VI又はVIIの化合物（１当量）、ボロン酸誘導体（１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３当量）の撹拌した混合物に、１M 炭酸ナトリウム溶液（２．５当量）を室温で加え、反応混合物を８０℃で約２３時間加熱し、冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、乾燥（例えばＭｇＳＯ４）させ、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）によりさらに精製し、結晶化（例えばジクロロメタン／ヘキサン）して、式Ｘの化合物を得る。
【００９４】
一般手順IIc（Ｃ、Ｃ結合Ｂ）
有機溶媒（例えばＴＨＦ）中の市販の２−クロロ−４−ヨード−ピリジン［ＣＡＳ Ｎｏ．１５３０３４−８６−７］（１当量）の撹拌した溶液に、イソ−プロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２M、１当量）を−６５℃で加え、混合物を−４５℃で約４５分間撹拌し、塩化亜鉛（ＴＨＦ中１M、１．１当量）を加える。反応混合物を室温で約４５分間撹拌し、式VI又はVIIの化合物を加え、反応混合物を５０℃で約１６時間撹拌し、冷却し、氷−飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（例えばＭｇＳＯ４）させ、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（トルエン）によりさらに精製して、式Ｘの化合物を得る。
【００９５】
実施例Ｂ．１
４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−（４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIaに従って、２−クロロ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン（実施例Ａ．１）（１．２ｇ、４．０mmol）及び市販の４−ヨード−イミダゾール（０．８５ｇ、４．４mmol）から調製した。オフホワイト色の固体（１．７８ｇ、９７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４５７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２５１℃。
【００９６】
実施例Ｂ．２
２−（３−ブロモ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIbに従って、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ａ．２）（１．５０ｇ、４．３８mmol）及び市販の３−ブロモ−ベンゼン−ボロン酸（１．０１ｇ、５．０３mmol）から調製した。白色の固体（１．１５ｇ、５６％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）４４８．０、４５０．０［（Ｍ）＋］；融点１６０℃。
【００９７】
実施例Ｂ．３
２−（３−ブロモ−フェニル）−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIbに従って、２−クロロ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン（実施例Ａ．１）（１．２ｇ、４．０mmol）及び市販の３−ブロモ−ベンゼン−ボロン酸（０．８８ｇ、４．３８mmol）から調製した。白色の固体（０．７３ｇ、４３％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）４１９．９［（Ｍ）＋］；融点１２４℃。
【００９８】
実施例Ｂ．４
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIbに従って、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ａ．２）（２．０ｇ、６．１mmol）及び市販の２−クロロ−ピリジン−４−ボロン酸（１．０６ｇ、６．７４mmol）から調製した。明褐色の固体（０．９４ｇ、３８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）４０５．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点１４８．５℃。
【００９９】
実施例Ｂ．５
２−（４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIaに従って、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ａ．２）（１．３１ｇ、４．０mmol）及び市販の４−ヨード−イミダゾール（０．８５ｇ、４．４mmol）から調製した。明褐色の固体（１．８４ｇ、９５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４８６．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１７９℃。
【０１００】
実施例Ｂ．６
２−（３−ブロモ−フェニル）−４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIbに従って、２−クロロ−４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ａ．３）（２．０ｇ、６．４６mmol）及び市販の３−ブロモ−ベンゼン−ボロン酸（１．４３ｇ、７．１２mmol）から調製した。白色の固体（０．８９ｇ、３２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１４８．５℃。
【０１０１】
実施例Ｂ．７
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIbに従って、２−クロロ−４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ａ．３）（２．０ｇ、６．４６mmol）及び市販の２−クロロ−ピリジン−４−ボロン酸（１．１２ｇ、７．１２mmol）から調製した。オフホワイト色の固体（０．６ｇ、２４％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３８７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１８５℃。
【０１０２】
実施例Ｂ．８
４−ジフルオロメチル−２−（４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIaに従って、２−クロロ−４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ａ．３）（１．２４ｇ、４．０mmol）及び市販の４−ヨード−イミダゾール（０．８５ｇ、４．４mmol）から調製した。明褐色の固体（１．７７ｇ、９５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４６８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１７３℃。
【０１０３】
実施例Ｂ．９
２−（４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIaに従って、２−クロロ−４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ａ．４）（０．２７ｇ、１．０mmol）及び市販の４−ヨード−イミダゾール（０．２１ｇ、１．１mmol）から調製した。明褐色の固体（０．３５ｇ、８１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１９３．５℃。
【０１０４】
実施例Ｂ．１０
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIbに従って、２−クロロ−４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ａ．４）（０．６３ｇ、２．３mmol）及び市販の２−クロロ−ピリジン−４−ボロン酸（０．４ｇ、２．５３mmol）から調製した。明黄色の固体（０．５３ｇ、６５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３５１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１８３．５℃。
【０１０５】
実施例Ｂ．１１
２−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIbに従って、２−クロロ−４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ａ．４）（０．４１ｇ、１．５mmol）及び市販の３−ブロモ−ベンゼン−ボロン酸（０．３３ｇ、１．６４mmol）から調製した。明黄色の固体（０．３０ｇ、５１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１３０℃。
【０１０６】
実施例Ｂ．１２
６’−（３−ブロモ−フェニル）−２’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル
標記化合物を、一般手順IIbに従って、トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イルエステル（実施例Ａ．５）（０．７７３ｇ、２．０mmol）及び市販の３−ブロモ−ベンゼン−ボロン酸（０．４３ｇ、２．１mmol）から調製した。白色の固体（０．６９ｇ、８８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３９５．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０１０７】
実施例Ｃ．１
Ｎ−tert−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−スルホンアミド
ＴＨＦ（５００ml）中の市販の５−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−チオフェン−２−スルホンアミド（１６．９ｇ、５６．７mmol）及び市販のホウ酸トリイソプロピル（３９．４ｇ、０．２１mol）の撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M、１３１ml、０．２１mol）を、温度が−６５℃を超えない方法で、−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で３時間撹拌し、その後、水（５００ml）を−２０℃で滴下した。層を分離し、水相をジエチルエーテル（４×２００ml）で抽出し、その後、２N ＨＣｌ（１２０ml）を加えた。酸性の水層を酢酸エチル（３×２００ml）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、明褐色のガム状物（１２．３ｇ、８３％）を得、それをトルエン（４００ml）に溶解した。ピナコール（１６．６ｇ、０．１４mol）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．２７ｇ、１．４１mmol）を加え、反応混合物を還流条件下で３時間加熱し、蒸発させて、明褐色の油状物を得た。ヘキサン（５０ml）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体（９．３ｇ、５７％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）３４５．２［（Ｍ）＋］；融点１２７℃。
【０１０８】
実施例Ｃ．２
Ｎ−tert−ブチル−３−（６−トリブチルスタンナニル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
工程１）  ３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド：  ＤＭＥ（８０ml）及び炭酸ナトリウム水溶液（１M、４０ml、４０mmol）中の市販の３−（tert−ブチルスルファモイル）−ベンゼンボロン酸（５．１４２ｇ、２０mmol）、市販の２，６−ジブロモピリジン（１４．２ｇ、６０mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１５６ｇ、５mol％）の混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（６．６０ｇ、８９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３６９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３７１．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０１０９】
工程２）  トルエン（１３５ml）中の上記の３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（４．６ｇ、１２mmol）、ヘキサブチルジスタンナン（９．９ml、１９mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４４mg、１mol％）の混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して、標記化合物（１．６６ｇ、２３％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５８０．７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１０】
一般手順III
【０１１１】
【化１３】
2010524852.tif 000016
【０１１２】
有機溶媒（例えばジオキサン）中の式Ｘの化合物（１当量）、ボロン酸誘導体（１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）の撹拌した混合物に、１M炭酸ナトリウム溶液（２当量）を室温で加え、反応混合物を還流条件下で約１８時間加熱し、冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、乾燥（例えばＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（例えばＭｅＣｌ２（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ２０：１：０．１）により精製し、結晶化（例えばジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ヘキサン）して、式XVの化合物を得る。
【０１１３】
一般手順IV
一般手順IVにより、Synlett 2003,(2), 259-261に記載されているように、式XXVIの３−アリール−２−アルキン−１−オン類及び式XXXのアミジン類から、式XVのピリミジン類の合成ができる。
【０１１４】
ハロゲン化物が好ましくは臭化物又はヨウ化物である、式XXIIIの化合物を、Journal of Organic Chemistry 1998, 63(23), 8551-8553に記載されているように、いわゆるソノガシラ条件下で、式XXIVの２−アルキン−１−オールと反応させることができる。得られた式XXVの３−アリール−２−アルキン−１−オールを、当業者に公知の多くの方法により、酸化させて、対応する式XXVIの３−アリール−２−アルキン−１−オンにすることができる；例えば、いわゆるジョーンズ（Jones）酸化（硫酸水溶液とアセトンの混合物中の酸化クロム（VI）（ＣｒＯ３）を用いる）、塩化メチレン中のデス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ）、いわゆるスワーン（Swern）酸化（シュウ酸クロリド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン中のトリエチルアミン、塩化メチレン中のクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）又は二クロム酸ピリミジニウム（ＰＤＣ）、塩化メチレン又はアセトン中の酸化マンガン（IV）（ＭｎＯ２）。
【０１１５】
式XXVIIIのニトリル類を、亜鉛又はシアン化カリウムとパラジウム触媒反応させるか、あるいはシアン化銅（Ｉ）（ＣｕＣＮ）と反応させるかのいずれかにより、式XXVIIの対応する臭化物又はヨウ化物から当業者によって調製することができる。式XXIXのアミドキシム類は、塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような存在下、２３〜８０℃の間の温度で、式XXVIIIのニトリルをメタノール又はエタノール水溶液中のヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、当業者によって調製することができる。式XXXのアミジン類は、当業者に公知の方法により、式XXIXのアミドキシム類の還元により調製することができる；例えば、エタノール、メタノール又は酢酸のようなプロトン性溶媒中での、例えばパラジウム担持炭のようなパラジウム触媒、又は例えばロジウム担持アルミナのようなロジウム触媒、又は例えばラネーニッケルのようなニッケル触媒の存在下での接触水素化（好ましくは、Synthetic Communications 1998, 28(23), 4419-4429に記載されているように無水酢酸の存在下で）。
【０１１６】
それぞれの化合物に関するすべての詳細な手順は、実施例の記載で見出すことができる。
【０１１７】
【化１４】
2010524852.tif 000017
【実施例】
【０１１８】
実施例１
３−｛１−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
１）  Ｎ−tert−ブチル−３−｛１−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミドを、一般手順IIIに従って、４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−（４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン（実施例Ｂ．１）（０．４６ｇ、１．０mmol）及び市販の３−（tert.−ブチルスルファモイル）−フェニルボロン酸（０．２８ｇ、１．１mmol）から調製した。明黄色の固体（０．３ｇ）として得て、次いでそれを脱保護した。
【０１１９】
２）  ジクロロメタン（６ml）中のＮ−tert−ブチル−３−｛１−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（０．３ｇ）の冷却し、かつ撹拌した溶液に、ＴＦＡ（６ml）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、２N ＮａＨＣＯ３溶液（２０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。さらにシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、結晶化（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ヘキサン）して、標記化合物をオフホワイト色の固体（０．０８ｇ、１６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４８５．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１８９℃。
【０１２０】
実施例２
３’−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド
１）  ３’−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、２−（３−ブロモ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ｂ．２）（０．４４８ｇ、１．０mmol）及び市販の３−（tert.−ブチルスルファモイル）−フェニルボロン酸（０．３１ｇ、１．２mmol）から調製した。明黄色の固体（０．５６ｇ）として得、次いでそれを脱保護した。
【０１２１】
２）  ジクロロメタン（６ml）中の３’−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミド（０．５６ｇ）の冷却し、かつ撹拌した溶液に、ＴＦＡ（６ml）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、２N Ｎａ２ＣＯ３溶液（２５ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。さらに結晶化（酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の固体（０．３９ｇ、７４％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５２５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２１１℃。
【０１２２】
実施例３
５−｛３−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
１）  Ｎ−tert−ブチル−５−｛３−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミドを、一般手順IIIに従って、２−（３−ブロモ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ｂ．２）（０．４４８ｇ、１．０mmol）及びＮ−tert−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−スルホンアミド（実施例Ｃ．１）（０．４１４ｇ、１．２mmol）から調製した。オフホワイト色の固体（０．４５ｇ）として得、次いでそれを脱保護した。
【０１２３】
２）  ジクロロメタン（６ml）中のＮ−tert−ブチル−５−｛３−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド（０．４５ｇ）の冷却し、かつ撹拌した溶液に、ＴＦＡ（６ml）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、２N Ｎａ２ＣＯ３溶液（２５ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、蒸発させた。さらにシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、結晶化（酢酸エチル／ヘプタン）して、標記化合物を明黄色の固体（０．２ｇ、３８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５３１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２５０．５℃。
【０１２４】
実施例４
３’−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド
１）  ３’−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、２−（３−ブロモ−フェニル）−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン（実施例Ｂ．３）（０．４２ｇ、１．０mmol）及び市販の３−（tert.−ブチルスルファモイル）−フェニルボロン酸（０．３３４ｇ、１．３mmol）から調製した。オフホワイトの固体（０．２２ｇ）として得、次いでそれを脱保護した。
【０１２５】
２）  ジクロロメタン（５ml）中の３’−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミド（０．２２ｇ）の冷却し、かつ撹拌した溶液に、ＴＦＡ（５ml）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。さらにシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、結晶化（ＭｅＯＨ）して、標記化合物を明黄色の固体（０．１３ｇ、２７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）４９４．３［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２２６．５℃。
【０１２６】
実施例５
５−｛３−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIIに従って、２−（３−ブロモ−フェニル）−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン（実施例Ｂ．３）（０．２５ｇ、０．６mmol）及び市販の２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．１５７ｇ、０．７１mmol）から調製した。黄色の固体（０．０８３ｇ、３２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点９９℃。
【０１２７】
実施例６
５−｛３−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIIに従って、２−（３−ブロモ−フェニル）−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン（実施例Ｂ．３）（０．３１ｇ、０．７４mmol）及び市販の２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（０．１８ｇ、０．８１mmol）から調製した。明黄色の固体（０．０７５ｇ、２３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２２８℃。
【０１２８】
実施例７
５−｛３−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
１）  ５−｛３−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、２−（３−ブロモ−フェニル）−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン（実施例Ｂ．３）（０．３１ｇ、０．７４mmol）及びＮ−tert−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−スルホンアミド（実施例Ｃ．１）（０．２８ｇ、０．８１mmol）から調製した。明黄色の油状物（０．２３ｇ）として得、次いでそれを脱保護した。
【０１２９】
２）  ジクロロメタン（５ml）中の５−｛３−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸tert−ブチルアミド（０．２３ｇ）の冷却し、かつ撹拌した溶液に、ＴＦＡ（５ml）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、結晶化（ＭｅＯＨ、ジクロロメタン、ヘキサン）して、標記化合物を明黄色の固体（０．０８４ｇ、２３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５０２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２３３℃。
【０１３０】
実施例８
４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIIに従って、２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ｂ．４）（０．２ｇ、０．５mmol）及び市販の２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．１３ｇ、０．６mmol）から調製した。黄色の固体（０．１ｇ、４３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４６３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２６１．５℃。
【０１３１】
実施例９
３−｛４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
１）  ３−｛４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホン酸  tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ｂ．４）（０．８１ｇ、２．０mmol）及び市販の３−（tert.−ブチルスルファモイル）−フェニルボロン酸（０．６２ｇ、２．４mmol）から調製した。オフホワイトの固体（０．７１ｇ）として得、次いでそれを脱保護した。
【０１３２】
２）  ジクロロメタン（１２ml）中の３−｛４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホン酸tert−ブチルアミド（０．７１ｇ）の冷却し、かつ撹拌した溶液に、ＴＦＡ（１２ml）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、２N Ｎａ２ＣＯ３溶液（２５ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。さらに結晶化（酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の固体（０．５１ｇ、４９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５２６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２５８℃。
【０１３３】
実施例１０
５−｛４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
１）  ５−｛４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ｂ．４）（０．４０５ｇ、１．０mmol）及びＮ−tert−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−スルホンアミド（実施例Ｃ．１）（０．４１４ｇ、１．２mmol）から調製した。オフホワイト色の固体（０．４４ｇ）として得、次いでそれを脱保護した。
【０１３４】
２）  ジクロロメタン（６ml）中の５−｛４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸tert−ブチルアミド（０．４４ｇ）の冷却し、かつ撹拌した溶液に、ＴＦＡ（６ml）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、２N Ｎａ２ＣＯ３溶液（２５ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。さらにシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、結晶化（ＭｅＯＨ、ジクロロメタン）して、標記化合物を白色の固体（０．１１ｇ、２１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５３２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２６２．５℃。
【０１３５】
実施例１１
Ｎ−プロピオニル−３−｛４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
３−｛４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（実施例９）（０．３ｇ、０．５７mmol）とプロピオン酸無水物（０．７５ml）の混合物を、１６０℃で２９時間撹拌した。ヘキサン（１５ml）を混合物に８０℃の温度で滴下し、その間に生成物が沈殿した。酢酸エチル（２ml）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて、標記化合物（０．２３ｇ、６９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５８２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２４２℃。
【０１３６】
実施例１２
５−｛３−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIIに従って、２−（３−ブロモ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ｂ．２）（０．２２ｇ、０．５mmol）及び市販の２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．１３ｇ、０．６mmol）から調製した。黄色の固体（０．２ｇ、８７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４６２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２４４℃。
【０１３７】
実施例１３
５−｛１−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIIに従って、２−（４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ｂ．５）（０．４８５ｇ、１．０mmol）及び市販の２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．２６４ｇ、１．２mmol）から調製した。黄色の固体（０．０３ｇ、７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４５２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２５９℃。
【０１３８】
実施例１４
５−｛１−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIIに従って、２−（４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ｂ．８）（０．４７ｇ、１．０mmol）及び市販の２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．２６４ｇ、１．２mmol）から調製した。黄色の固体（０．０６６ｇ、１５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２５８℃。
【０１３９】
実施例１５
３’−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド
１）  ３’−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、２−（３−ブロモ−フェニル）−４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ｂ．６）（０．４３ｇ、１．０mmol）及び市販の３−（tert.−ブチルスルファモイル）−フェニルボロン酸（０．３１ｇ、１．２mmol）から調製した。明黄色の固体（０．６２ｇ）として得、次いでそれを脱保護した。
【０１４０】
２）  ジクロロメタン（７ml）中の３’−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミド（０．５６ｇ）の冷却し、かつ撹拌した溶液に、ＴＦＡ（７ml）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、２N Ｎａ２ＣＯ３溶液（２５ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。さらに結晶化（酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の固体（０．４１ｇ、８１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５０７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２２２℃。
【０１４１】
実施例１６
３−｛４−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
１）  ３−｛４−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ｂ．７）（０．１９ｇ、０．５mmol）及び市販の３−（tert.−ブチルスルファモイル）−フェニルボロン酸（０．１５ｇ、０．６mmol）から調製した。オフホワイトの固体（０．１６ｇ）として得、次いでそれを脱保護した。
【０１４２】
２）  ジクロロメタン（４ml）中の３−｛４−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホン酸tert−ブチルアミド（０．１６ｇ）の冷却し、かつ撹拌した溶液に、ＴＦＡ（４ml）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、２N Ｎａ２ＣＯ３溶液（２５ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。さらにシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １６：１：０．１）により精製し、粉砕（ジエチルエーテル）して、標記化合物を白色の固体（０．０５６ｇ、２２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５０８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２６４．５℃。
【０１４３】
実施例１７
５−｛４−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
１）  ５−｛４−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ｂ．７）（０．３９ｇ、１．０mmol）及びＮ−tert−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−スルホンアミド（実施例Ｃ．１）（０．４１４ｇ、１．２mmol）から調製した。オフホワイトの固体（０．３６ｇ）として得、次いでそれを脱保護した。
【０１４４】
２）  ジクロロメタン（６ml）中の５−｛４−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸tert−ブチルアミド（０．３６ｇ）の冷却し、かつ撹拌した溶液に、ＴＦＡ（６ml）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、２N Ｎａ２ＣＯ３溶液（２５ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。さらにシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、結晶化（ＭｅＯＨ、ジクロロメタン）して、標記化合物を白色の固体（０．１１ｇ、２１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５１４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２６９．５℃。
【０１４５】
実施例１８
５−｛３−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
１）  Ｎ−tert−ブチル−５−｛３−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミドを、一般手順IIIに従って、２−（３−ブロモ−フェニル）−４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ｂ．６）（０．４３ｇ、１．０mmol）及びＮ−tert−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−スルホンアミド（実施例Ｃ．１）（０．４１４ｇ、１．２mmol）から調製した。オフホワイトの固体（０．４６ｇ）として得、次いでそれを脱保護した。
【０１４６】
２）  ジクロロメタン（７ml）中のＮ−tert−ブチル−５−｛３−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド（０．４６ｇ）の冷却し、かつ撹拌した溶液に、ＴＦＡ（７ml）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、２N Ｎａ２ＣＯ３溶液（２５ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。さらにシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、結晶化（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）して、標記化合物を白色の固体（０．１６ｇ、３１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５１３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２４５．５℃。
【０１４７】
実施例１９
３−｛１−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
１）  ３−｛１−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ベンゼンスルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、２−（４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ｂ．８）（０．４７ｇ、１．０mmol）及び市販の３−（tert.−ブチルスルファモイル）−フェニルボロン酸（０．３１ｇ、１．２mmol）から調製した。明黄色の固体（０．０６ｇ）として得、次いでそれを脱保護した。
【０１４８】
２）  ジクロロメタン（２ml）中の３−｛１−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ベンゼンスルホン酸tert−ブチルアミド（０．０６ｇ）の冷却し、かつ撹拌した溶液に、ＴＦＡ（２ml）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、２N Ｎａ２ＣＯ３溶液（２５ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。さらにシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １６：１：０．１）により精製し、結晶化（ジエチルエーテル）して、標記化合物を白色の固体（０．０２２ｇ、４％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４９７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２１９．５℃。
【０１４９】
実施例２０
５−｛１−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIIに従って、２−（４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ｂ．９）（０．３５ｇ、０．８１mmol）及び市販の２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．２１４ｇ、０．９７mmol）から調製した。黄色の固体（０．１９ｇ、５９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２２０℃。
【０１５０】
実施例２１
３−｛４−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
１）  ３−｛４−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ｂ．１０）（０．１７５ｇ、０．５mmol）及び市販の３−（tert.−ブチルスルファモイル）−フェニルボロン酸（０．１５ｇ、０．６mmol）から調製した。オフホワイトの固体（０．０８ｇ）として得、次いでそれを脱保護した。
【０１５１】
２）  ジクロロメタン（２ml）中の３−｛４−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホン酸tert−ブチルアミド（０．０８ｇ）の冷却し、かつ撹拌した溶液に、ＴＦＡ（２ml）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、２N Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。さらに結晶化（酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の固体（０．０３６ｇ、１５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４７２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２５５℃。
【０１５２】
実施例２２
５−｛４−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
１）  ５−｛４−［４−ジフルオロメチル−６−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ｂ．１０）（０．１７５ｇ、０．５mmol）及びＮ−tert−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−スルホンアミド（実施例Ｃ．１）（０．２１ｇ、０．６mmol）から調製した。オフホワイトの固体（０．１１ｇ）として得、次いでそれを脱保護した。
【０１５３】
２）  ジクロロメタン（３ml）中の５−｛４−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸tert−ブチルアミド（０．１１ｇ）の冷却し、かつ撹拌した溶液に、ＴＦＡ（３ml）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、２N Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。さらにシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １６：１：０．１）により精製し、結晶化（ＭｅＯＨ、ジエチルエーテル）して、標記化合物を白色の固体（０．０１６ｇ、７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４７８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２８９℃。
【０１５４】
実施例２３
３’−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド
１）  ３’−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、２−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ｂ．１１）（０．１９７ｇ、０．５mmol）及び市販の３−（tert.−ブチルスルファモイル）−フェニルボロン酸（０．１５ｇ、０．６mmol）から調製した。明黄色の固体（０．２４ｇ）として得、次いでそれを脱保護した。
【０１５５】
２）  ジクロロメタン（６ml）中の３’−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミド（０．２４ｇ）の冷却し、かつ撹拌した溶液に、ＴＦＡ（６ml）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、２N Ｎａ２ＣＯ３溶液（２５ml）に注いで、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。さらに結晶化（酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の固体（０．０８１ｇ、３４％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４７１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２２０℃。
【０１５６】
実施例２４
５−｛３−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
１）  Ｎ−tert−ブチル−５−｛３−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミドを、一般手順IIIに従って、２−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例Ｂ．１１）（０．１９７ｇ、０．５mmol）及びＮ−tert−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−スルホンアミド（実施例Ｃ．１）（０．２１ｇ、０．６mmol）から調製した。オフホワイトの固体（０．１ｇ）として得、次いでそれを脱保護した。
【０１５７】
２）  ジクロロメタン（４ml）中のＮ−tert−ブチル−５−｛３−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド（０．１ｇ）の冷却し、かつ撹拌した溶液に、ＴＦＡ（４ml）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、２N Ｎａ２ＣＯ３溶液（２５ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。さらにシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １６：１：０．１）により精製し、結晶化（ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ）して、標記化合物を白色の固体（６mg、３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４７７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２３７．５℃。
【０１５８】
実施例２５
Ｎ−tert−ブチル−３−｛６−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IVに従って調製した：
３−アリール−２−アルキン−１−オン部分：
１）  ４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ブタ−３−イン−２−オール：  市販の５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン［ＣＡＳ−ｎｏ．４３６７９９−３２−５］（１．０ｇ、４．４４mmol）、市販の３−ブチン−２−オール［ＣＡＳ−ｎｏ．２０２８−６３−９］（０．４９ml、６．６６mmol）、トリエチルアミン（１．２３ml、８．８８mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１mg、１mol％）及びトリフェニルホスフィン（２３mg、２mol％）を、ＴＨＦ（１５ml）に溶解し、アルゴンを懸濁液中に２０分間泡立て入れ、次にヨウ化銅（Ｉ）（８mg、１mol％）を加えて、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、次に酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物（４ｇ）を褐色の液体として得、それを、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ブタ−３−イン−２−オールを褐色の液体（０．９１５ｇ、９６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２１６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５９】
２）  ４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ブタ−３−イン−２−オン：  上記の４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ブタ−３−イン−２−オール（０．８８５ｇ、４．１mmol）を、塩化メチレン（２０ml）に溶解し、０℃に冷却し、次にデス・マーチン・ペルヨージナン（１．８８ｇ、４．３２mmol）を加えて、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液をジエチルエーテル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ブタ−３−イン−２−オンを褐色の固体（０．８８８ｇ、１００％）として得、それをさらに精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＩ）２１３．１［Ｍ＋］。
【０１６０】
アミジン部分：
１）  ３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド：  ＤＭＥ（８０ml）及び炭酸ナトリウム水溶液（１M、４０ml、４０mmol）中の市販の３−（tert−ブチルスルファモイル）−ベンゼンボロン酸［ＣＡＳ−Ｎｏ．２２１２９０−１４−８］（５．１４２ｇ、２０mmol）、市販の２，６−ジブロモピリジン（１４．２ｇ、６０mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１５６ｇ、５mol％）の混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（６．６０ｇ、８９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３６９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３７１．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０１６１】
２）  Ｎ−tert−ブチル−３−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド：  ＮＭＰ（１５ml）中の上記の３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（３．１２ｇ、８mmol）とシアン化銅（Ｉ）（１．６ｇ、１８mmol）の混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。室温に冷まし、反応混合物をアンモニア水及び酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−tert−ブチル−３−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（１．０５ｇ、３９％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３１６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６２】
３）  ６−（３−tert−ブチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボキサミジン：  ＥｔＯＨ（２０ml）及び水（２０ml）中の上記のＮ−tert−ブチル−３−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（１．０３ｇ、３．２７mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７９４mg、１１．４mmol）及び炭酸ナトリウム（６９２mg、６．５３mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、混合物を水で希釈し、０℃で１時間撹拌した、粗生成物を濾過し、高真空下で乾燥させて、純粋な６−（３−tert−ブチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボキサミジンを白色の固体（８５０mg、７５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３４９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６３】
４）  ６−（３−tert−ブチルスルファモイル−フェニル）−ピリジン−２−カルボキサミジウム（carboxamidinium）アセタート：  酢酸（１０ml）中の上記の６−（３−tert−ブチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボキサミジン（実施例Ｃ．７）（８３０mg、２．３８mmol）の混合物に、無水酢酸（０．３４ml、３．５７mmol）を２３℃で加え、混合物を２３℃で１０分間撹拌し、次に１０％パラジウム担持炭（８４mg、０．７９mmol）を加え、混合物を２３℃で２４時間水素化（水素１bar）した。触媒を濾別し、酢酸で洗浄し、溶媒を蒸発させて、６−（３−tert−ブチルスルファモイル−フェニル）−ピリジン−２−カルボキサミジウム（carboxamidinium）アセタート（１．３８ｇ、１４８％、過剰量の酢酸を含有）を明黄色の油状物として得、それをさらに精製しないで使用した（Synth. Commun. 1996, 26(23), 4351を参照）。ＭＳ（ＩＳＰ）３３３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６４】
縮合反応：  上記の４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ブタ−３−イン−２−オン（５３mg、０．２５mmol）、同じく上記の６−（３−tert−ブチルスルファモイル−フェニル）−ピリジン−２−カルボキサミジウム（carboxamidinium）アセタート（１１８mg、０．３mmol）及び炭酸ナトリウム（６４mg、０．６mmol）を、アセトニトリル（２ml）に溶解し、マイクロ波照射により１２０℃で６０分間処置した。反応混合物を酢酸エチル及び水で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、それをｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色の泡状物（６３mg、４８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５２８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６５】
実施例２６
Ｎ−tert−ブチル−３−｛６−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IVに従って調製した：
３−アリール−２−アルキン−１−オン部分：
１）  ４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ブタ−３−イン−２−オール：  市販の２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン［ＣＡＳ−ｎｏ．５０４８８−４２−１］（３．３３ｇ、１４．７mmol）、市販の３−ブチン−２−オール［ＣＡＳ−Ｎｏ．２０２８−６３−９］（１．６３ml、２２．２mmol）、トリエチルアミン（６．２ml、２９．５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０４mg、１mol％）及びトリフェニルホスフィン（７７mg、２mol％）を、ＴＨＦ（５０ml）に溶解し、アルゴンを懸濁液中に２０分間泡立て入れ、次にヨウ化銅（Ｉ）（２８mg、１mol％）を加えて、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、次に酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物（４ｇ）を褐色の液体として得、それをｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ブタ−３−イン−２−オールを褐色の液体（１．６０ｇ、５０％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２１６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６６】
２）  ４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ブタ−３−イン−２−オン：  上記で調製した４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ブタ−３−イン−２−オール（１．６０ｇ、７mmol）を、塩化メチレン（４０ml）に溶解し、０℃に冷却し、次にデス・マーチン・ペルヨージナン（３．４１ｇ、８mmol）を加えて、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液をジエチルエーテル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ブタ−３−イン−２−オンを褐色の固体（１．５９ｇ、１００％）として得、それをさらに精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＩ）２１３．１［Ｍ＋］。
【０１６７】
縮合反応：  上記の４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ブタ−３−イン−２−オン（５３mg、０．２５mmol）、６−（３−tert−ブチルスルファモイル−フェニル）−ピリジン−２−カルボキサミジウム（carboxamidinium）アセタート（実施例２６、アミジン部分、工程１〜４）（１１８mg、０．３mmol）及び炭酸ナトリウム（６４mg、０．６mmol）を、アセトニトリル（２ml）に溶解し、マイクロ波照射により１２０℃で６０分間処置した。反応混合物を酢酸エチル及び水で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、それをｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色の泡状物（１００mg、７６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５２８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６８】
実施例２７
３−｛６−［４−メチル−６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−｛６−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（実施例２５）（０．０５６ｇ、０．１０６mmol）に、ＴＦＡ（２mL）を加え、反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配して、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると粗生成物が残存し、それをジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体（０．０５０ｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４７１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２４６〜２５２℃。
【０１６９】
実施例２８
３−｛６−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−｛６−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（実施例２６）（０．０９２ｇ、０．１７４mmol）に、ＴＦＡ（２mL）を加え、反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると粗生成物が残存し、それをジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体（０．０８０ｇ、９８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４７２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２５４℃。
【０１７０】
実施例２９
Ｎ−tert−ブチル−３−（６’−メチル−６”−トリフルオロメチル−［２，２’；４’，３”］テルピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド
トルエン（５mL）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸 ６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イルエステル（実施例Ａ．５）（０．１９３ｇ、０．５mmol）、Ｎ−tert−ブチル−３−（６−トリブチルスタンナニル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例Ｃ．２）（０．２６４ｇ、０．４５５mmol）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０．０２９ｇ、５mol％）の撹拌した混合物を、還流条件下で１８時間加熱した。室温に冷まし、酢酸エチル及び水で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると粗生成物が残存し、それをｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチルエーテルで粉砕した後、標記化合物を白色の固体（１１０mg、４２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５２７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１８７〜１８８℃。
【０１７１】
実施例３０
３−（６’−メチル−６”−トリフルオロメチル−［２，２’；４’，３”］テルピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（６’−メチル−６”−トリフルオロメチル−［２，２’；４’，３”］テルピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例２９）（０．０７５ｇ、０．１４２mmol）に、ＴＦＡ（２mL）を加え、反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると粗生成物が残存し、それをジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体（０．０３２ｇ、４８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４７１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２３３〜２３４℃。
【０１７２】
実施例３１
３’−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミド
標記化合物を、一般手順IIIに従って、６’−（３−ブロモ−フェニル）−２’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル（実施例Ｂ．１２）（０．１９７ｇ、０．５mmol）及び市販の３−（tert−ブチルスルファモイル）−ベンゼンボロン酸（０．１４２ｇ、０．５５mmol）から調製した。白色の泡状物（０．２４５ｇ、９３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５２６．７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７３】
実施例３２
５−［３−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIIに従って、６’−（３−ブロモ−フェニル）−２’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル（実施例Ｂ．１２）（０．１９７ｇ、０．５mmol）及びＮ−tert−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−スルホンアミド（実施例Ｃ．１）（０．１９０ｇ、０．５５mmol）から調製した。白色の泡状物（０．１３０ｇ、４９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５３２．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７４】
実施例３３
５−［３−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIIに従って、６’−（３−ブロモ−フェニル）−２’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル（実施例Ｂ．１２）（０．０９８ｇ、０．２５mmol）及び市販の２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．６１ｇ、０．２７５mmol）から調製した。オフホワイトの固体（０．０３１ｇ、３１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１２４〜１２５℃。
【０１７５】
実施例３４
３’−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド
３’−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミド（実施例３１）（０．１５０ｇ、０．２８５mmol）に、ＴＦＡ（２mL）を加え、反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると粗生成物が残存し、それをジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体（０．０９０ｇ、７５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４７０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２２７〜２３２℃。
【０１７６】
実施例３５
５−［３−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−フェニル］−チオフェン−２−スルホン酸アミド
５−［３−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン（実施例３２）（０．１００ｇ、０．１８８mmol）にＴＦＡ（２mL）を加え、反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると粗生成物が残存し、それをジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体（０．０９０ｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４７６．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２３１〜２３３℃。
【配列表】
2010524852000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月3日(2009.1.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１５】
2010524852.tif 000027
｛式中、
Ｘ又はＹのいずれか一方は、Ｎであり、そして他方は、ＣＨであるか、あるいはＸ及びＹの両方は、Ｎであり；
Ｑは、Ｓ、Ｏ、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ａは、アリール又は５もしくは６員のヘテロアリールであり、その各々は、場合によりＣ１−６−アルキルで置換されており；
Ｂは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は：
ハロ、
ニトロ、
場合によりヒドロキシで置換されているＣ１−６−アルキル、
ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル又は−（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキルである）、
−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、
−（ＳＯ２）−ＯＨ、
−（ＳＯ２）−Ｃ１−６−アルキル、
−（ＳＯ２）−ＮＲｃＲｄ［ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して：
Ｈ、
場合によりヒドロキシで置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
場合によりＣ１−６−アルコキシで置換されている−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキル、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨＲｅ（ここで、Ｒｅは、Ｈ又はＣＨ２ＯＨであり、そしてｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である）、
−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ここで、ｍは、１又は２であり、そしてアリールは、場合によりハロ又はＣ１−６−アルコキシで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６−シクロアルキル（ここで、ｐは、０又は１である）、
５又は６員のヘテロシクロアルキルである］、
−（ＳＯ２）−ＮＲｆＲｇ（ここで、ＲｆとＲｇは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素、硫黄又はＳＯ２基より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む４、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該４、５又は６員のヘテロシクロアルキル環は、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているＣ１−６−アルコキシ、及び５又は６員のヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換されている）、
ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、
ＮＨＳＯ２−ＮＲｈＲｉ（ここで、Ｒｈ及びＲｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルであるか、あるいはＲｈとＲｉは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む４、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該４、５又は６員のヘテロシクロアルキル環は、場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、場合によりヒドロキシで置換されているＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、
シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群より選択されるか；あるいは
ＮＲｊＲｋであり、ここで、
Ｒｊ及びＲｋは、独立して、Ｈ、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、５〜１２個の環原子を有するヘテロアリール及びＣ１−６−アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、５〜１２個の環原子を有するヘテロアリール及び−ＮＲｌＲｍからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されている）からなる群より選択され、ここで、
Ｒｌ及びＲｍは、独立して、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択されるか；あるいは、
ＲｌとＲｍは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む５〜１２個の環原子を含む、場合により置換されている複素環基を形成することができ、ここで、該複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−ハロアルキルからなる群より選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合により置換されている｝
で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩（但し、式（ｉ）：
【化２４】
2010524852.tif 000028
で示されるビス（オリゴピリジル）ピラジンを除く）。
【請求項２】
Ｘ及びＹの両方がＮであるか、あるいはＸが、Ｎであり、そしてＹが、ＣＨであり；
Ｑが、Ｓ、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ａが、アリール又は５もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｂが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は：
ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、独立してＨである）、
−（ＳＯ２）−ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して：
Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、又は
−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキルである）
からなる群より選択され；
Ｒ１が、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ２が、ハロゲン及びＣ１−６−ハロアルキルからなる群より選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換されている５又は６員のヘテロアリールである、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
化合物が、式（Ｉａ）：
【化１６】
2010524852.tif 000029
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｂ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１又は２に記載したとおりである］で示される、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｂが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、いずれもＨである、請求項３記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項５】
化合物が：
５−｛３−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛３−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛３−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イルアミン；及び
５−［３−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
からなる群より選択される、請求項４記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項６】
Ｂが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ及び−（ＳＯ２）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又は−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキルである、請求項３記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項７】
化合物が：
３’−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド；
５−｛３−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
３’−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド；
５−｛３−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
３’−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド；
５−｛３−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
３’−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ビフェニル−３−スルホン酸アミド；
５−｛３−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
３’−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミド；
５−［３−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
３’−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド；及び
５−［３−（６’−メチル−６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−フェニル］−チオフェン−２−スルホン酸アミド
からなる群より選択される、請求項６記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項８】
化合物が、式（Ｉｂ）：
【化１７】
2010524852.tif 000030
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｂ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１又は２に記載したとおりである］で示される、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｂが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、いずれもＨである、請求項８記載の式（Ｉｂ）の化合物。
【請求項１０】
化合物が、４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミンである、請求項９記載の式（Ｉｂ）の化合物。
【請求項１１】
Ｂが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ及び−（ＳＯ２）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又は−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキルである、請求項８記載の式（Ｉｂ）の化合物。
【請求項１２】
化合物が：
３−｛４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
Ｎ−プロピオニル−３−｛４−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛４−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛４−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
３−｛４−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；及び
５−｛４−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
からなる群より選択される、請求項１１記載の式（Ｉｂ）の化合物。
【請求項１３】
化合物が、式（Ｉｃ）：
【化１８】
2010524852.tif 000031
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｂ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１又は２に記載したとおりである］で示される、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｂが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ及び−（ＳＯ２）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又は−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキルである、請求項１３記載の式（Ｉｃ）の化合物。
【請求項１５】
化合物が：
Ｎ−tert−ブチル−３−｛６−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−｛６−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛６−［４−メチル−６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛６−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（６’−メチル−６”−トリフルオロメチル−［２，２’；４’，３”］ターピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド；及び
３−（６’−メチル−６”−トリフルオロメチル−［２，２’；４’，３”］ターピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択される、請求項１４記載の式（Ｉｃ）の化合物。
【請求項１６】
化合物が、式（Ｉｄ）：
【化１９】
2010524852.tif 000032
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｂ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１又は２に記載したとおりである］で示される、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｂが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、いずれもＨである、請求項１６記載の式（Ｉｄ）の化合物。
【請求項１８】
化合物が：
５−｛１−［４−トリフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛１−［４−ジフルオロメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イルアミン； 及び
５−｛１−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
からなる群より選択される、請求項１７記載の式（Ｉｄ）の化合物。
【請求項１９】
Ｂが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ及び−（ＳＯ２）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又は−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキルである、請求項１６記載の式（Ｉｄ）の化合物。
【請求項２０】
化合物が：
３−｛１−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル}−ベンゼンスルホンアミド； ；及び
５−｛１−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル}−ピリジン−２−イルアミン
からなる群より選択される、請求項１９記載の式（Ｉｄ）の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
式（Ｘ）：
【化２０】
2010524852.tif 000033
で示される化合物を、基Ｂのボロン酸誘導体及び触媒と反応させて、式（XV）：
【化２１】
2010524852.tif 000034
［式中、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１〜２０のいずれか一項に定義したとおりである］で示される化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項２２】
触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
式（XXVI）：
【化２２】
2010524852.tif 000035
で示される化合物を、式（XXX）：
【化２３】
2010524852.tif 000036
［式中、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１〜２０のいずれか一項に定義したとおりである］で示される化合物と反応させる工程を含む、方法。
【請求項２４】
請求項２１〜２３のいずれか一項の方法に従って調製される化合物。
【請求項２５】
ｍＧｌｕＲ２活性化が役割を果たしているか又は関与している疾患又は症状の予防又は治療のための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項２６】
急性及び／又は慢性神経障害、例えば、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害、記憶欠損、結腸癌、睡眠障害、概日リズムの障害及び神経膠腫の予防又は治療のための、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ｍＧｌｕＲ２活性化が役割を果たしているか又は関与している疾患又は症状の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害、記憶欠損、結腸癌、睡眠障害、概日リズムの障害及び神経膠腫を含む、急性及び／又は慢性神経障害の治療及び／又は予防のための、請求項２７記載の使用。
【国際調査報告】
2010524852.tif 000037
2010524852.tif 000038
2010524852.tif 000039