(57)【要約】  式（Ｉ）  【化１】2010539151.tif 000099の化合物、又はその薬学的に許容される塩（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、ｍおよびｎは、明細書中で定義されている通りである）及び塩並びにこの化合物を含む医薬組成物が調製されている。これらは、治療、特に疼痛の管理に有用である。
2010539151.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010539151.tif 000090
｛式中、
Ｒ2は、水素、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、及びＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ［ここで、該Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、及びＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシは、場合により、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）p−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲＲ’、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲＲ’、−（ＣＨ2）pＮＲＲ’、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲ’から選択される一つ又はそれより多い基で置換される］から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル及びハロゲン化Ｃ1-6アルキルから選択され；
ｐは、１、２、３又は４であり；ｍ及びｎは、独立して、１、２、３又は４であり；
Ｘは、独立して、ＮＨ、Ｎ−Ｒ、ＣＨ2、ＣＨＲ、及びＣＲＲ’から選択され；そして
Ｒ、Ｒ’は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はハロゲン化Ｃ1-6アルキルである、
但し、上記化合物は、
エチル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−エチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
（３ａＳ，７ａＳ）−１−［１−［１−（シクロプロパンカルボニル）−４−プロピル−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−エチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボキシラート；及び
エチル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボキシラートから選択されない｝
の化合物、その薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、 エナンチオマー、又はその混合物。
【請求項２】
Ｒ2が、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルキニルオキシル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、及びハロゲン化Ｃ3-6シクロアルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、エトキシ及びイソプロピルオキシである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、ＮＨ及びＣＨ2から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、４−ヘプチル、２−メチル−１−プロピル、ベンジル、ジヒドロベンゾフラニル、２−オキソピロリジニル−エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ、イソプロペノキシ、イソブトキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、メチルアミノ、及びエチルアミノ［これらは、場合により、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ及びＣＮから選択される一つ又はそれより多い基によって置換される］から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、ＮＨ及びＮ−Ｒ（ここで、ＲはＣ2-3アルケニル又はＣ1-3アルキルである）から選択される、請求項１〜３および５〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＮＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、ＣＨ2である。請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
エチル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
（３ａＳ，７ａＳ）−１−［１−［１−（シクロプロパンカルボニル）−４−メチル−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
エチル ４−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
（３ａＲ，７ａＲ）−１−［１−［１−（シクロプロパンカルボニル）−４−メチル−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
エチル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート；
２−フルオロエチル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート；
プロパ−２−イニル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート；
メチル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート；
エチル ３−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［４−［（シス）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（シス）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（３ａＲ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
（３ａＲ，７ａＳ）−１−［１−［１−（シクロプロパンカルボニル）−４−メチル−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−２−オン；
ブタ−２−イニル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパ−２−イニル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
（３ａＳ，７ａＳ）−３−［１−（４−メチル−１−プロパノイル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
ブタ−２−イニル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラートのジアステレオマー１；
ブタ−２−イニル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラートのジアステレオマー２；
エチル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラートのジアステレオマー１；
エチル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラートのジアステレオマー２；
エチル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＲ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート；
から選択される化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬学的に許容される塩及びその混合物。
【請求項１５】
プロパン−２−イル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
医薬としての使用のための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
疼痛の治療のための医薬の製造における請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
アルツハイマー病の処置のための医薬の製造における請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
統合失調症の処置のための医薬の製造における請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２１】
温血動物の疼痛を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物をこうした治療を必要とする上記動物に投与する工程を含む方法。
【請求項２２】
温血動物のアルツハイマー病を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物をこうした治療を必要とする上記動物に投与する工程を含む方法。
【請求項２３】
温血動物の統合失調症を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物をこうした治療を必要とする上記動物に投与する工程を含む方法。
【請求項２４】
温血動物の不安症を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物をこうした治療を必要とする上記動物に投与する工程を含む方法。
【請求項２５】
温血動物のうつ病を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物をこうした治療を必要とする上記動物に投与する工程を含む方法。
【請求項２６】
式Ｉ：
【化２】
2010539151.tif 000091
の化合物を製造する方法であって、
式ＩＩ：
【化３】
2010539151.tif 000092
の化合物を、Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2
｛式中、
Ｒ2は、水素、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、及びＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ［ここで、該Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、及びＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシは、場合により、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）p−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲＲ’、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲＲ’、−（ＣＨ2）pＮＲＲ’、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲ’から選択される一つ又はそれより多い基で置換される］から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル及びハロゲン化Ｃ1-6アルキルから選択され；
ｐは、１、２、３又は４であり；ｍ及びｎは、独立して、１、２、３又は４であり；
Ｘは、独立して、ＮＨ、Ｎ−Ｒ、ＣＨ2、ＣＨＲ、及びＣＲＲ’から選択され；
Ｒ、Ｒ’は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はハロゲン化Ｃ1-6アルキルであり、そして
Ｑは、ハロゲン又はＯＨである｝
の化合物と反応させることを含む、方法。
【請求項２７】
式ＩＩ：
【化４】
2010539151.tif 000093
［式中、
ｎは、１、２、３又は４であり；ｍは、１、２、３又は４であり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル及びハロゲン化Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｘは、独立して、ＮＨ、Ｎ−Ｒ、ＣＨ2ＣＨＲ、及びＣＲＲ’から選択され；そして
Ｒ、Ｒ’は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はハロゲン化Ｃ1-6アルキルである］
の化合物、その薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー又はその混合物。
【請求項２８】
式ＩＩＩ：
【化５】
2010539151.tif 000094
の化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＶ：
【化６】
2010539151.tif 000095
の化合物を、シクロヘキサン−１，２−ジアミンと反応させ、式Ｖ：
【化７】
2010539151.tif 000096
｛式中、
Ｒ2は、水素、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、及びＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ［ここで、該Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、及びＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシは、場合により、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）p−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲＲ’、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲＲ’、−（ＣＨ2）pＮＲＲ’、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲ’から選択される一つ又はそれより多い基で置換される］から選択される；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル及びハロゲン化Ｃ1-6アルキルから選択される；
ｐは、１、２、３又は４であり；ｎは、１、２、３又は４であり；そして
Ｒ、Ｒ’は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はハロゲン化Ｃ1-6アルキルである｝
の化合物を生成させ、
ｂ）式Ｖの化合物をホスゲン系化合物と反応させ、式ＩＩＩの化合物とすることを含む、方法。
【請求項２９】
式Ｖ：
【化８】
2010539151.tif 000097
｛式中、
Ｒ2は、水素、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、及びＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ［ここで、該Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、及びＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシは、場合により、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）p−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲＲ’、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲＲ’、−（ＣＨ2）pＮＲＲ’、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲ’から選択される一つ又はそれより多い基で置換される］から選択される；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル及びハロゲン化Ｃ1-6アルキルから選択される；
ｐは、１、２、３又は４であり；ｎは、１、２、３又は４であり；そして
Ｒ、Ｒ’は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はハロゲン化Ｃ1-6アルキルである｝
の化合物、その薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はその混合物。
【請求項３０】
式ＩＶ：
【化９】
2010539151.tif 000098
｛式中、
Ｒ2は、水素、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、及びＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ［ここで、該Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3?9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、及びＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシは、場合により、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）p−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲＲ’、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲＲ’、（ＣＨ2）pＮＲＲ’、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲ’から選択される一つ又はそれより多い基で置換される］から選択される；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル及びハロゲン化Ｃ1-6アルキルから選択され；
ｐは、１、２、３又は４であり；ｎは、１、３又は４であり；そして
Ｒ、Ｒ’は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はハロゲン化Ｃ1-6アルキルである｝
の化合物、その薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はその混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、ムスカリン受容体のアゴニストに関する。この発明は、また、こうしたアゴニストを含んでなる組成物、及びそれを共にムスカリン受容体介在性疾患を処置するための方法を提供する。特に、この発明は、疼痛、アルツハイマー病、及び／又は統合失調症を処置する際に有効でありうる化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．関連技術の考察
神経伝達物質アセチルコリンは、二種のコリン作動性受容体：イオンチャネル型ファミリーのニコチン受容体及び代謝調節型ファミリーのムスカリン受容体に結合する。ムスカリン受容体は、大スーパーファミリーの細胞質膜結合Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲｓ）に属し、そして種及び受容体サブタイプを越えて著しく高い割合の相同性を示す。こうしたＭ１−Ｍ５ムスカリン受容体は、中枢及び末梢組織に亘る興奮性及び抑制的制御に影響を及ぼし、そして心拍数、覚醒、認知、感覚プロセシング、及び運動制御を含む多くの生理学的機能に関与している副交感神経系内で大部分は発現される。
【０００３】
ムスカリン及びピロカルピンのようなムスカリンアゴニスト、並びにアトロピンのようなアンタゴニストは、１世紀を超える期間知られているが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見においてはほとんど進展がなされておらず、その結果特定の機能を個々の受容体に割り当てることを困難にしている。例えば、非特許文献１〜４参照。
【０００４】
受容体のムスカリンファミリーは、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、統合失調症、アルツハイマー病（ＡｃｈＥ阻害剤）、及び疼痛のリード薬物を含む、様々な疾患に用いられる多くの薬理学的薬剤の標的である。
【０００５】
例えば、直接作用ムスカリン受容体アゴニストは、急性疼痛の種々の動物モデルにおいて抗侵害受容性であることが示されている（非特許文献５、６）。
【０００６】
慢性又は神経障害性疼痛状態におけるムスカリン受容体活性の役割を検討している二、三の研究がある。こうした研究では、コリン作動性状態の直接及び間接上昇は、ラットにおける神経障害性疼痛の脊髄結紮モデルでの脊髄内投与の後、接触性アロディニアを軽減し、こうした作用が再びムスカリンアンタゴニストによって逆転されることが示されている（非特許文献７、８）。従って、ムスカリン受容体の直接又は間接活性化は、両者が急性鎮痛活性を引き出し、そして神経障害性疼痛を軽減することが示されている。ムスカリンアゴニスト及びＡＣＨＥ−Ｉｓは、ヒトに投与したときに、こうしたものの過度の有害事象を誘発する傾向のために臨床的には、広く用いられてはいない。この望ましくない副作用には、種々の有害事象の中でも、唾液分泌過多及び発汗過多、過度の消化管運動、及び徐脈が含まれる。こうした副作用は、体中の受容体のムスカリンファミリーの偏在する発現に関連している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】DeLapp, N. et al., “Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System,” J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353 (2000)
【非特許文献２】Hulme, E. C. et al., “Muscarinic Receptor Subtypes,” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990)
【非特許文献３】Caulfield, M. P. et al., “Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function,” Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993)
【非特許文献４】Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII.“Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors,”Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290（1998）
【非特許文献５】Bartolini A., Ghelardini C., Fantetti L., Malcangio M., Malmberg-Aiello P., Giotti A. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception. Br. J. Pharmacol. 105:77-82, 1992.
【非特許文献６】Capone F., Aloisi A. M., Carli G., Sacerdote P., Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830:292-300, 1999.
【非特許文献７】Hwang J.-H., Hwang K.-S., Leem J.-K., Park P.-H., Han S.-M., Lee D.-M. The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain. Anesthesiology 90:492-494, 1999
【非特許文献８】Lee E. J., Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park P. H., Han S. M. Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178-84, 2002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
実施態様の説明
今日まで、体内の特異的分布を有する、ムスカリン受容体の５個のサブタイプ（Ｍ１−Ｍ５）がクローニングされており、そして様々な種から配列決定されている。
【０００９】
それ故、例えば中枢神経機能を制御するムスカリン受容体の選択的モジュレーションを可能にし、心臓、消化管又は腺性機能を制御するムスカリン受容体を更に活性化することのない分子を提供することが望まれた。
【００１０】
ムスカリン受容体介在性疾患を処置する方法のニーズもまた存在する。
【００１１】
サブタイプＭ１−Ｍ５に関して選択的であるムスカリン受容体のモジュレーターのニーズもまた存在する。
【００１２】
“Ｃm-n”又は“Ｃm-n基”という用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する任意の基を意味する。
【００１３】
“アルキル”という用語は、１〜約１２個の炭素原子を含む飽和の一価の直線状又は分枝状鎖の炭化水素ラジカルを意味する。アルキルの例示的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルのようなＣ1-6アルキル基、及びヘプチル及びオクチルのようなそれより長鎖のアルキル基が含まれるが、これらに限定されない。アルキルは、非置換であってもよいし、又は１個又は２個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００１４】
“アルケニル”という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の直線状又は分枝状鎖の炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルの二重結合は、別の不飽和基と非共役であってもよいし、又は共役していてもよい。適切なアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルのようなＣ2-6アルケニル基が含まれるが、それらに限定されない。アルケニルは、非置換であってもよいし、又は１個又は２個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００１５】
“シクロアルキル”という用語は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む、飽和の一価の環を含んでいる炭化水素ラジカルを意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのようなＣ3-7シクロアルキル基、そして飽和の環式及び二環式テルペンが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、非置換であってもよいし、又は１個又は２個の適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、このシクロアルキルは、単環式環又は二環式環である。
【００１６】
“アリール”という用語は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有し、そして５から約１４個までの炭素原子を含む、一つ又はそれより多い、多不飽和炭素環（polyunsaturated carbon rings）を有する一価の炭化水素ラジカルを意味する。
【００１７】
“ヘテロ環”という用語は、一つ又はそれより多い、環構造の一部として、多価へテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立して選択される）を有し、環内に少なくとも３から約２０個までの原子を含んでいる、環を含んでいる構造又は分子を意味する。ヘテロ環は、飽和していてもよいし、又は不飽和であってもよく、一つ又はそれ以上の二重結合を含み、そしてヘテロ環は、一つより多い環を含んでいてもよい。ヘテロ環が一つより多い環を含む場合は、この環は縮合していてもよいし、又は縮合していなくてもよい。縮合環は、一般に、その間に２個の原子を共有している少なくとも二つの環を意味する。ヘテロ環は、芳香族特性を有していてもよいし、芳香族特性を有していなくてもよい。
【００１８】
“ヘテロシクリル”という用語は、ヘテロ環から一つの水素を除去することによって、ヘテロ環から誘導される一価のラジカルを意味する。
【００１９】
ヘテロシクリルには、例えば次のような単環式へテロシクリルが含まれる：例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルフォラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル（thiophanyl）、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル，及びヘキサメチレンオキシジルなど。
【００２０】
それに加えて、ヘテロシクリルには、芳香族式へテロシクリル又はヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルが含まれる。
【００２１】
更に、ヘテロシクリルは、多環式へテロシクリル（芳香族式又は非芳香族式の両方を含む）、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ピリミジニル（perimidinyl）、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジジニルを包含する。
【００２２】
上述の多環式へテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルは、２個又はそれより多い環の間の環縮合が、両方の環に共通の一つより多い結合を含み、そして両方の環に共通の二つより多い原子を含む多環式ヘテロシクリルを含む。こうした架橋へテロ環の例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル；及び７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルが含まれる。
【００２３】
“ヘテロアリール”という用語は、芳香族特性を有するヘテロシクリルを意味する。
【００２４】
“ヘテロシクロアルキル”という用語は、炭素及び水素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、そして不飽和ではない単環式又は多環式環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、及びピラニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換でもよいし、又は一つまたは二つの適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、このヘテロシクロアルキル基は、単環式又は二環式の環であり、より好ましくは単環式の環であり［ここでこの環は、３〜６個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含む］、本明細書では、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキルと称する。
【００２５】
“６員の”という用語は、６個の環原子を含んでいる環を有している基を意味する。
【００２６】
“５員の”という用語は、５個の環原子を含んでいる環を有している基を意味する。
【００２７】
５員環のへテロアリールは、５個の環原子を有する環を持つヘテロアリールであり、ここで１、２又は３個の環原子は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される。
【００２８】
代表的な５員環ヘテロアリールには、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルがある。
【００２９】
６員環のへテロアリールは、６個の環原子を有する環を持つヘテロアリールであり、ここで１、２又は３個の環原子は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される。
【００３０】
代表的な６員環ヘテロアリールには、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルがある。
【００３１】
“アルコキシ”という用語は、一般式−Ｏ−Ｒのラジカルを意味し、ここでＲは、炭化水素ラジカルから選択される。代表的なアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、及びプロパルギルオキシが含まれる。
【００３２】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００３３】
“ＲＴ”又は“ｒｔ”は、室温を意味する。
【００３４】
“分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）”は、分取スケールの質量検出付高性能液体クロマトグラフィーを意味する。条件−使用カラム：Waters X-Bridge Prep C18 OBD，３０×５０ｍｍ，粒径５μｍ，移動相：Ａ＝水１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3(ｐＨ １０）及びＢ：ＭｅＣＮ。
【００３５】
“分取ＬＣ／ＭＳ（低ｐＨ）”は、分取スケールの質量検出付高性能液体クロマトグラフィーを意味する。条件−使用カラム：Waters Synergy Polar Prep C18 OBD，３０×５０ｍｍ，粒径４μｍ，移動相：Ａ＝０．０５％ＴＦＡ（水中）及びＢ：ＭｅＣＮ。
【００３６】
“ＨＡＴＵ”は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファートを意味する。
【００３７】
“ＤＣＣ”は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する。
【００３８】
“ＥＤＣ”は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩を意味する。
【００３９】
“ＣＤＩ”は、１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味する。
【００４０】
“ＤＩＰＥＡ”は、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
【００４１】
この出願に述べられている化合物は、ＩＵＰＡＣ命名ソフトウェアLexichem (version 1.4 / version 1.6)を用いて命名されうる。
【課題を解決するための手段】
【００４２】
一つの局面では、本発明の実施態様は、式Ｉ：
【化１】
2010539151.tif 000003
｛式中、
Ｒ2は、水素、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、及びＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ［ここで、該Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、及びＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシは、場合により、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）p−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲＲ’、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲＲ’、−（ＣＨ2）pＮＲＲ’、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲ’から選択される一つ又はそれより多い基で置換される］から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル及びハロゲン化Ｃ1-6アルキルから選択され；
ｐは、１、２、３又は４であり；ｍ及びｎは、独立して、１、２、３又は４であり；
Ｘは、独立して、ＮＨ、Ｎ−Ｒ、ＣＨ2、ＣＨＲ、及びＣＲＲ’から選択され；そして
Ｒ、Ｒ’は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はハロゲン化Ｃ1-6アルキルである、
【００４３】
但し、前記化合物は、
エチル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−エチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
（３ａＳ，７ａＳ）−１−［１−［１−（シクロプロパンカルボニル）−４−プロピル−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−エチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボキシラート；及び
エチル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボキシラートから選択されない｝
の化合物、その薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、 エナンチオマー、又はその混合物を提供する。
【００４４】
別の実施態様では、Ｒ2は、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、及びハロゲン化Ｃ3-6シクロアルキルから選択される。
【００４５】
別の実施態様では、Ｒ2は、エトキシおよびイソプロピルオキシである。
【００４６】
更なる実施態様では、Ｘは、ＮＨおよびＣＨ2から選択される。
【００４７】
別の実施態様では、Ｒ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、４−ヘプチル、２−メチル−１−プロピル、ベンジル、ジヒドロベンゾフラニル、２−オキソピロリジニル−エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ、イソプロペノキシ、イソブトキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、メチルアミノ、及びエチルアミノから選択され、これらは、場合によりアミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ及び−ＣＮから選択される一つまたはそれより多い基によって置換される。
【００４８】
別の実施態様では、Ｒ3は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００４９】
格別な実施態様では、Ｒ3はメチルである。
【００５０】
更なる実施態様では、ｎは１である。
【００５１】
別の実施態様では、ｎは２である。
【００５２】
別の実施態様では、ｍは２である。
【００５３】
別の実施態様では、Ｘは、ＮＨ及びＮ−Ｒから選択され、ここでＲは、Ｃ2-3アルケニル又はＣ1-3アルキルである。
【００５４】
別の実施態様では、Ｘは、ＮＨである。
【００５５】
別の実施態様では、ＸはＣＨ2である。
【００５６】
更なる実施態様では、本発明は、
エチル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
（３ａＳ，７ａＳ）−１−［１−［１−（シクロプロパンカルボニル）−４−メチル−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
エチル ４−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
（３ａＲ，７ａＲ）−１−［１−［１−（シクロプロパンカルボニル）−４−メチル−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
エチル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート；
２−フルオロエチル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート；
プロパ−２−イニル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート；
メチル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート；
エチル ３−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［４−［（シス）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
【００５７】
プロパン−２−イル ４−［４−［（シス）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（３ａＲ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
（３ａＲ，７ａＳ）−１−［１−［１−（シクロプロパンカルボニル）−４−メチル−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−２−オン；
ブタ−２−イニル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパ−２−イニル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
（３ａＳ，７ａＳ）−３−［１−（４−メチル−１−プロパノイル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
ブタ−２−イニル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラートのジアステレオマー１；
ブタ−２−イニル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラートのジアステレオマー２；
エチル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラートのジアステレオマー１；
エチル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラートのジアステレオマー２；
エチル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＲ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート；
から選択される化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬学的に許容される塩及びその混合物を提供する。
【００５８】
別の実施態様では、本発明は、プロパン−２−イル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５９】
この発明の化合物が一つ又はそれより多いキラル中心を含む場合は、本発明の化合物は、エナンチオマー又はジアステレオマーの形、又はラセミ混合物として存在しえ、そしてそれぞれとして単離されうることが理解されることになる。この発明は、式Ｉの化合物のあらゆる可能性のあるエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、又はその混合物を含む。本発明の化合物の光学活性形態は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離によるか、光学的に活性な出発物質から合成するか、又は後で述べる手法に基づいて不斉合成することによって製造することができる。
【００６０】
また、この発明の化合物のあるものは、幾何異性体、例えば、アルケンのＥ及びＺ異性体として存在することもありうることが理解される。この発明は、式Ｉの化合物のあらゆる幾何異性体を含む。更に、この発明は、式Ｉの化合物の互変異性体を包含することが理解されるようになる。
【００６１】
また、この発明の化合物のあるものは、溶媒和、例えば水和、及び非溶媒和形態で存在しうることが理解されるようになる。更に、この発明は、式Ｉの化合物のこうした溶媒和形態をすべて包含することが理解されるようになる。
【００６２】
式Ｉの化合物の塩もまた本発明の範囲内にある。一般に、この発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、十分塩基性の化合物、例えば、アルキルアミンを、適切な酸、例えば、ＨＣｌ又は酢酸と反応させることによって生理学的に許容されるアニオンを生じさせることによる当技術分野でよく知られている標準的な手法を用いて得ることができる。また、カルボン酸又はフェノールのような相応に酸性プロトンを有しているこの発明の化合物を、水溶性媒体中で、一当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属ヒドロキシド又はアルコキシド（例えば、エトキシド又はメトキシド）、又は相応に塩基性の有機アミン（例えば、コリン又はメグルミン）で処理し、引き続いて従来の精製手法によって、対応するアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）又はアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム）を製造することもできる。
【００６３】
一つの実施態様では、上記の式Ｉの化合物は、 その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物 、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換することができる。
【００６４】
我々は、今や、本発明の化合物が医薬として、特にＭ１受容体のアゴニストとして活性を有していることを見出した。より詳細には、本発明の化合物は、Ｍ１受容体のアゴニストとして選択的に活性を示し、そして治療、特に慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、がん性疼痛、関節リウマチによって引き起こされる疼痛、偏頭痛、内臓痛などのような様々な疼痛状態の軽減に有用である。しかしながら、こうして挙げたものは、網羅的なものとして解釈すべきではない。加えて、この発明の化合物は、Ｍ１受容体の機能障害が存在するか、又は関与している他の疾患状態に有用である。更に、本発明の化合物は、がん、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、アルツハイマー病、不安疾患、うつ病、肥満、消化管障害および心臓血管障害を処置するのに使用することができる。
【００６５】
格別な実施態様では、この化合物は、統合失調症又はアルツハイマー病を処置するのに使用することができる。
【００６６】
別の実施態様では、この化合物は、疼痛を処置するのに使用することができる。
【００６７】
別の格別な実施態様では、この化合物は、神経障害性疼痛を処置するのに使用することができる。
【００６８】
本発明の化合物は、特に関節炎のような自己免疫疾患のための、皮膚移植、器官移植及び類似の外科的ニーズのための、膠原病、様々なアレルギーのための、抗がん剤及び抗ウイルス剤としての使用するための免疫調節剤として有用である。
【００６９】
本発明の化合物は、Ｍ１受容体の変性又は機能不全がこのパラダイムに存在するか又は関与している疾患状態に有用である。これには、診断手法及び陽電子放射断層法（ＰＥＴ）のような画像利用における本発明化合物の同位体標識バージョンの使用を伴ってもよい。
【００７０】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖、及び強迫性障害のような不安及びストレス関連障害、尿失禁、早漏症、種々の精神病、咳、肺浮腫、種々の消化管障害、例えば便秘、過敏性腸症候群及び機能的消化不良のような機能性消化管障害、パーキンソン病及び他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心保護、肥満、脊髄損傷、及びアルコール、ニコチン、オピオイド及び他の薬物乱用の処置を含む薬物中毒、及び交感神経系の障害、例えば高血圧症の処置
のために有用である。
【００７１】
本発明の化合物は、全身麻酔及び監視下鎮静管理の間に使用する鎮痛剤として有用である。種々の特性を有する薬剤と組み合わせて、しばしば麻酔状態（例えば、記憶消失、痛覚脱失、筋弛緩及び鎮静）を維持するのに必要な作用のバランスを実現するのに使用される。この組み合わせには、吸入麻酔薬、催眠薬、抗不安薬、神経筋遮断剤及びオピオイドが含まれる。
【００７２】
また、上述の状態のいずれかを処置する医薬を製造するための上記の式Ｉによる化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内にある。
【００７３】
本発明の更なる局面は、上述のいずれかの状態に罹患している対象（subject）を処置する方法であって、それによって有効な量の上記の式Ｉによる化合物がこうした処置を必要とする患者に投与される。
【００７４】
従って、本発明は、治療における使用の場合に前記に定義されている式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００７５】
更なる局面では、この発明は治療における使用のための医薬の製造において、前記で定義されている式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００７６】
この明細書の文脈では、“治療(therapy)”いう用語は、また、これに反する特段の指示がない限り“予防(prophylaxis)”を含む。“治療的(therapeutic)”及び“治療的に(therapeutically)”いう用語は、それに応じて解釈されるべきである。この発明の文脈内の“治療”という用語は、更に、有効な量のこの発明の化合物を投与し、すでに罹患している疾患状態（急性又は慢性）であれ、再発状態であれ、緩和することを包含している。またこの定義は、再発状態の防止のための予防的治療及び慢性障害の場合の連続した治療を包含するものである。
【００７７】
この発明の化合物は、治療、殊に下記を含む様々な疼痛状態（但し、これらに限定されない）の治療に有用である：急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背部痛、がん疼痛、及び内臓痛。格別の実施態様では、この化合物は、神経障害性疼痛の場合の治療に有用である。更なるより格別の実施態様では、この化合物は、慢性の神経障害性疼痛の場合の治療に有用である。
【００７８】
ヒトのような温血動物における治療のための使用では、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、鞘内、経皮、脳室内及び関節内への注射を含むあらゆるルートによって、従来からある医薬組成物の形で投与することができる。
【００７９】
本発明の一つの実施態様では、投与ルートは、経口、静脈内又は筋肉内であることができる。
【００８０】
投与用量は、特定の患者に最もふさわしい個々の投与計画及び投与レベルを決定する場合、投与ルート、疾患の重症度、患者の年齢及び体重並びに担当する医師によって通例考慮される他のファクターに左右されることになる。
【００８１】
この発明の化合物から医薬組成物を調製する場合、不活性の薬学的に許容される担体は、固体でも、又は液体でもよい。固体形態製剤は、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤を含む。
【００８２】
固体担体は、一つ又はそれより多い物質であることができ、これは、また希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤として作用し得る；これは、またカプセル化材料であってもよい。
【００８３】
散剤では、この担体は、微粉化した固体であり、これを微粉化した本発明の化合物又は活性成分と混和する。錠剤では、活性成分は必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混和し、所望の形及び大きさに圧縮する。
【００８４】
坐剤組成物を調製する場合は、脂肪酸グリセリド及びカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを、最初に溶融し、そして活性成分を例えば、撹拌によってその中に分散させる。次いでこの溶融した均一の混合物を、便利な大きさの型に注ぎ、冷却して固化する。
【００８５】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、ショ糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。
【００８６】
組成物という用語は、またカプセルを提供する担体としてのカプセル化材料を伴なう活性成分の製剤を含む意図であり、カプセル内では、活性成分（他の担体を加えるか又は加えない）が活性成分と一緒になっている担体によって取り囲まれている。同様にカシェ剤も含まれる。
【００８７】
錠剤、散剤、カシェ剤、及びカプセルは、経口投与に適した固体投与形態として使用することができる。
【００８８】
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤、及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水又は水・プロピレングリコール液剤が非経口投与に適した液体製剤でありうる。液体組成物は、またポリエチレングリコール水溶液中の液剤に製剤化することができる。
【００８９】
経口投与のための水性液剤は、活性成分を水に溶解し、そして所望により適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、及び増粘剤を加えることによって調製することができる。経口用水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を天然、合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び医薬製剤分野で知られている他の懸濁化剤のような粘性物質と一緒に水中に分散することによって製造することができる。
【００９０】
投与形式に左右されるが、この医薬組成物は、好ましくは、０．０５％〜９９％ｗ(質量パーセント)、より好ましくは０．１０〜５０％ｗの本発明化合物を含み、質量パーセントは、すべて組成物全体に基づく。
【００９１】
本発明を実施する場合、治療的に有効な量は、当技術分野の当業者によって、年齢、体重及び個々の患者の反応を含む公知のクライテリアを使用することによって決定され、処置されているか又は予防されている疾患の文脈内で読み取ることができる。
【００９２】
医薬の製造のための上で定義された式Ｉのあらゆる化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００９３】
疼痛を治療する医薬の製造のための、上で定義された式Ｉのあらゆる化合物の使用もまた、本発明の範囲内にある。
【００９４】
加えて、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背部痛、がん性疼痛、及び内臓痛を含む（しかし、これらには限定されない）種々の疼痛状態を治療する医薬の製造のための、式Ｉのあらゆる化合物の使用が提供される。
【００９５】
本発明の更なる局面は、上記に説明されている状態のいずれかに罹患している患者の治療方法であって、有効な量の上記の式Ｉによる化合物がこうした治療を必要とする患者に投与される方法である。
【００９６】
加えて、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００９７】
特に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療のため、より詳細には、疼痛の治療のために薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００９８】
更に、上で論じた状態のいずれかに使用する、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００９９】
更なる実施態様では、この発明の化合物、又はこの発明の化合物を含む医薬組成物又は製剤は、次のものから選択される一つ又はそれより多い医薬的に活性な化合物と、並行して、同時に、順に又は別々に投与することができる：
【０１００】
（ｉ）抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン(tranylcypromaine)、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン及び等価物並びにその医薬的に活性な異性体及び代謝物；
【０１０１】
（ｉｉ）例えば、クエチアピン及びその医薬的に活性な異性体および代謝物を含む非定型抗精神病薬；アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、リチウム、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン(phenylbutlypiperidine)、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、クエチアピン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート(valproate)、バルプロン酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン及びその等価物；
【０１０２】
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えばアミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート(valproate)、バルプロン酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン及びその等価物並びにその医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
【０１０３】
（ｉｖ）不安緩解剤、例えばアルネスピロン、アザピロン類、ベンゾジアゼピン類、バルビツール剤、例えば、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート(clorazepate)、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート(tracazolate)、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム、及びその等価物並びにその医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
【０１０４】
（ｖ）鎮痙剤、例えばカルバマゼピン、バルプロエート、ラモトロジン、ガバペンチン及びその等価物並びにその医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
【０１０５】
（ｖｉ）アルツハイマー病の治療薬、例えばドネペジル、メマンチン、タクリン及びその等価物並びにその医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
【０１０６】
（ｖｉｉ）パーキンソン病の治療薬、例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペクス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレジン及びラサジリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト及び神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤及びその等価物並びにその医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
【０１０７】
（ｖｉｉｉ）偏頭痛治療薬、例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン、及びその等価物並びにその医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
【０１０８】
（ｉｘ）卒中治療薬、例えばアブシキシマブ、アクチベース、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル及びその等価物並びにその医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
【０１０９】
（ｘ）過活動膀胱尿失禁治療薬、例えばダラフェナシン、ファルボキサート(falvoxate)、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン及びその等価物並びにその医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
【０１１０】
（ｘｉ）神経障害性疼痛治療薬、例えばガバペンチン、リドデルム、プレガブリン及びその等価物並びにその医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
【０１１１】
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール及びその等価物並びにその医薬的に活性な異性体及び代謝物；
【０１１２】
（ｘｉｉｉ）不眠症治療薬、例えばアロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート(clorethate)、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミデート(ethomidate)、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタクアロン、ミダフルル、ニソバメート(nisobamate)、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド、トリクロフォス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム及びその等価物並びにその医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；及び
【０１１３】
（ｘｉｖ）感情安定剤、例えばカルバマゼピン、ジバルプロエックス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロアート(valproate)、バルプロン酸、ベラパミル、及びその等価物並びにその医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む。
【０１１４】
こうした組み合わせは、本明細書中で述べられている投与量範囲内の本発明化合物、並びに認可された投与量範囲及び／又は参考文献中で述べられている投与量内の他の医薬的に活性な一つ又は複数の化合物を使用する。
【０１１５】
一層更なる実施態様では、この発明の化合物、又はこの発明の化合物を含んでいる医薬組成物又は製剤は、ブプレノルフィン；デゾシン；ジアセチルモルフィン；フェンタニル；酢酸レボメタジル；メプタジノール；モルフィン；オキシコドン；オキシモルホン；レミフェンタニル；スフェンタニル；及びトラマドールから選択される一つ又はそれより多い医薬的に活性な化合物と一緒に、並行して、同時に、順に又は別々に投与することができる。
【０１１６】
格別な実施態様では、慢性侵害受容性疼痛を処置するには、これは、本発明の化合物と、ブプレノルフィン；デゾシン；ジアセチルモルフィン；フェンタニル；酢酸レボメタジル；メプタジノール；モルフィン；オキシコドン；オキシモルホン；レミフェンタニル；スフェンタニル；及びトラマドールから選択される二番目の活性化合物を含む組み合わせ物（combination）を投与することが特に効果的でありうる。この治療の有効性は、下記に述べられているラットＳＮＬ熱痛覚過敏アッセイを用いて決定することができる。
【０１１７】
更なる局面では、この発明は、この発明の化合物を製造する方法を提供する。
【０１１８】
一つの実施態様では、本発明は、式Ｉ；
【化２】
2010539151.tif 000004
の化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
【化３】
2010539151.tif 000005
［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ及びＸは、上記に定義されており；そしてＱは、ハロゲン又はＯＨである］
の化合物を、Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2の化合物と反応させることを含んでなる方法を提供する。
【０１１９】
場合により、式ＩＩの化合物をＱ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2の化合物と反応させる工程は、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はその等価物の存在下で行われる。ＱがＯＨである場合は、式ＩＩの化合物をＱ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2の化合物と反応させる工程は、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ又は等価物）と塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はその等価物）の存在下で行われる。
【０１２０】
更なる実施態様では、この発明は、式ＩＩ：
【化４】
2010539151.tif 000006
［式中、
ｎ、ｍ、Ｘ及びＲ3は、上記と同様に定義される］
の中間体、その薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はその混合物を提供する。
【０１２１】
別の実施態様では、この発明は、式ＩＩＩ：
【化５】
2010539151.tif 000007
の化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＶ：
【化６】
2010539151.tif 000008
の化合物を、シクロヘキサン−１，２−ジアミンと反応させ、式Ｖ：
【化７】
2010539151.tif 000009
［式中、Ｒ2、Ｒ3及びｎは、上記に定義されている］
の化合物を形成し、
ｂ）式Ｖの化合物をホスゲン系化合物と反応させ、式ＩＩＩの化合物にすることを含んでなる方法を提供する。
【０１２２】
場合により、工程ａ）は、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＨ（ＯＡｃ）3又はその等価物の存在下で行われる。
【０１２３】
場合により、ホスゲン系化合物は、ホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール及びその等価物から選択される。
【０１２４】
別の実施態様では、本発明は、式Ｖ：
【化８】
2010539151.tif 000010
［式中、Ｒ2、Ｒ3及びｎは、上記に定義されている通りである］
の中間体、その薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はその混合物を提供する。
【０１２５】
更なる実施態様では、本発明は、式ＩＶ：
【化９】
2010539151.tif 000011
［式中、Ｒ2、Ｒ3及びｎは、上記に定義されている通りである］
の中間体、その薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はその混合物を提供する。
【０１２６】
特別の実施態様では、式ＩＶのｎは、１である。
【０１２７】
更なる特別の実施態様では、式ＩＶのｎは、１、３又は４である。
【０１２８】
この発明の化合物は、またスキーム１〜４中に示されている合成ルートによって製造することができる。
【０１２９】
【化１０】
2010539151.tif 000012
【０１３０】
【化１１】
2010539151.tif 000013
【０１３１】
【化１２】
2010539151.tif 000014
【０１３２】
【化１３】
2010539151.tif 000015
【発明の効果】
【０１３３】
生物学的評価
ヒトＭ１、ラットＭ１、ヒトＭ３及びヒトＭ５カルシウム動員ＦＬＩＰＲTMアッセイ
この発明の化合物の活性（ＥＣ５０又はＩＣ５０）は、全細胞における薬物誘発細胞内Ｃａ2放出をモニターする３８４プレートベースイメージングアッセイを用いて測定される。ＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞，ＡＴＣＣ）内で発現した受容体、ｈＭ１（ヒトムスカリン受容体サブタイプ１，ジーンバンク アクセスNM_000738）、ｒＭ１（ラットムスカリン受容体サブタイプ１，ジーンバンク アクセスNM_080773）、ｈＭ３（ヒトムスカリン受容体サブタイプ３，ジーンバンク アクセスNM_000740NM_000740）及びｈＭ５（ヒトムスカリン受容体サブタイプ５，ジーンバンク アクセスNM_0121258）の活性化は、モレキュラーデバイス社のＦＬＩＰＲ IIＴＭ機器において蛍光シグナルの増加として定量化される。化合物によるｈＭ３及びｈＭ５の阻害は、２ｎＭのアセチルコリン活性化に応答した蛍光シグナルの低下によって判定される。
【０１３４】
ＣＨＯ細胞を、加湿インキュベーター（５％ＣＯ2，３７℃）中、８０００細胞／ウェル／５０μｌで、３８４−ウェルのブラック／透明底 ポリ−Ｄ−リシンコートプレート(Becton Dickinson, 4663)内に、選択剤を加えずにＤＭＥＭ／Ｆ１２培地(Wisent 319-075-CL)で２４時間プレーティングした。実験前に、倒置して1細胞培養培地をプレートから取り除いた。２μＭ カルシウム指示色素(FLUO-4AM, Molecular Probes F14202)及びプルロニックＦ−１２７(Pluronic acid F-127) ０．００２％(Invitrogen P3000MP)と共に、ハンクス平衡塩溶液 1X(Wisent 311-506-CL)、１０ｍＭ Hepes(Wisent 330-050-EL)及びｐＨ ７．４の２．５ｍＭ プロベニシド(Probenicid)(Sigma Aldrich Canada P8761-100g)の添加液２５μｌを、各ウェルに加えた。プレートを、実験開始前の６０分間３７℃でインキュベートした。このインキュベーションは、アッセイバッファー中で細胞を４回洗浄し、ウェル当たり２５μｌのバッファーを残存させることによって終了した。次いで化合物添加の準備のため、セルプレートをＦＬＩＰＲに移した。
【０１３５】
実験の日、ＦＬＩＰＲ機器によって添加するため、アセチルコリン及び化合物を３倍濃度範囲（１０ポイントでの段階希釈）でアッセイバッファーで希釈する。カルシウムアッセイのすべての場合、ベースライン読み取り(baseline reading)は、１０秒間で行い、引き続いて１２．５μｌの化合物を加え、その結果全ウェル量は３７．５μｌになる。データは、アゴニストを添加する前、１秒ごとに６０画面、次いで６秒ごとに２０画面を収集した。ｈＭ３及びｈＭ５の場合は、アゴニスト添加前、二回目のベースライン読み取りを１０秒間に行い、引き続いて１２．５μｌのアゴニスト又はバッファーを添加し、最終容量５０μｌを作成した。アゴニスト刺激の後、このＦＬＩＰＲは、１秒毎に６０画面、次いで６秒毎に２０画面をデータ収集することを継続した。蛍光発光は、ＣＣＤカメラを搭載しているＦＬＩＰＲによるフィルター１（発光５１０−５７０ｎｍ）を用いて読み取られた。
【０１３６】
カルシウム動員出力データは、最大相対的蛍光単位（ＲＦＵ）から、化合物とアゴニストの両方のリーディングフレーム(reading frame)（但し、最大ＲＦＵのみを用いているｈＭ１及びｒＭ１の場合は除く）の場合の最小値を差し引いたものとして計算された。データを非線形曲線フィッティングプログラム(XLfit version 4.2.2 Excel add-in version 4.2.2 build 18 math 1Q version 2.1.2 build 18)のシグモイダルフィット(sigmoidal fits)を用いて解析された。ｐＥＣ５０及びｐＩＣ５０値は、すべて、‘ｎ’個の独立実験平均の相加平均±標準誤差として報告された。
【０１３７】
ｈＭ２受容体ＧＴＰγＳ結合
クローン化したヒトＭ２受容体（ヒトムスカリン受容体サブタイプ２，ジーンバンクアクセスNM_000739）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）から生産された膜を、Perkin-Elmerから得た（ＲＢＨＭ２Ｍ）。この膜を、３７℃で解凍し、２３ゲージの先端の尖っていない針を３回通し、ＧＴＰγＳ結合バッファー（５０ｍＭ Hepes，２０ｍＭ ＮａＯＨ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，ｐＨ ７．４，１００μＭ ＤＴＴ）で希釈した。本発明化合物のＥＣ50、ＩＣ50及びＥmaxを、３８４ウェル非特異的結合表面プレート(Corning)中の６０μｌ中なされた１０ポイントでの用量反応曲線（３倍濃度範囲）から評価した。用量反応曲線プレート（５×濃度）から１０マイクロリッターを、次のもの：５μｇのｈＭ２膜、５００μｇのフラッシュブルービーズ(Flashblue beads)(Perkin-Elmer)及びＧＤＰ ２５μＭ：を２５μｌ含んでいる別の３８４ウェルプレートに移した。更に、３．３×（６０，０００ｄｐｍ）のＧＴＰγ35Ｓ（最終 ０．４ｎＭ）を含んでいる１５μｌをウェルに加え、ウェルの総量を５０μｌにした。基底及び最大(basal and maximal)刺激した［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合が３０μＭ（最終）のアセチルコリンアゴニストの不存在及び存在下で決定された。この膜／ビーズ混合物を、プレート（１２．５μＭ 最終）中に分配する前に２５μＭ ＧＤＰを加えて室温で１５分間プリインキュベートした。［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のアセチルコリン誘発刺激（２μＭ 最終）のリバーサル(reversal)が、化合物のアンタゴニスト特性（ＩＣ50）をアッセイするのに用いられた。このプレートは、室温で６０分間インキュベートされ、次いで４００ｒｐｍで５分間遠心分離した。放射能（ｃｐｍ）がTrilux(Perkin-Elmer)でカウントされた。
【０１３８】
ＥＣ50、ＩＣ50及びＥmaxの値は、ｌｏｇ（モル当たりのリガンド(molar ligand)）に対する％刺激［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の非線形曲線フィッティングプログラム(XLfit version 4.2.2 Excel add-in version 4.2.2 build 18 math 1Q version 2.1.2 build 18)のシグモイダルフィット(sigmoidal fits)を用いて得られた。ｐＥＣ５０及びｐＩＣ５０値は、すべて、‘ｎ’個の独立実験平均の相加平均±標準誤差として報告された。
【０１３９】
ｈＭ４受容体ＧＴＰγＳ結合
クローン化したヒトＭ４受容体（ヒトムスカリン受容体サブタイプ４，ジーンバンク アクセスNM_000741）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）から生産された膜を、Perkin-Elmerから得た（ＲＢＨＭ４Ｍ）。この膜を、３７℃で解凍し、２３ゲージの先端の尖っていない針を３回通し、ＧＴＰγＳ結合バッファー（５０ｍＭ Hepes，２０ｍＭ ＮａＯＨ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，ｐＨ ７．４，１００μＭ ＤＴＴ）で希釈した。本発明化合物のＥＣ50、ＩＣ50及びＥmaxを、３８４ウェル非特異的結合表面プレート(Corning)中の６０μｌ中なされた１０ポイントでの用量反応曲線（３倍濃度範囲）から評価した。用量反応曲線プレート（５×濃度）から１０マイクロリッターを、次のもの：１０μｇのｈＭ４膜、５００μｇのフラッシュブルービーズ(Flashblue beads)(Perkin-Elmer)及びＧＤＰ ４０μＭ：を２５μｌ含んでいる別の３８４ウェルプレートに移した。更に、３．３×（６０，０００ｄｐｍ）のＧＴＰγ35Ｓ（最終 ０．４ｎＭ）を含んでいる１５μｌをウェルに加え、ウェルの総量を５０μｌにした。基底及び最大(basal and maximal)刺激した［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合が３０μＭ（最終）のアセチルコリンアゴニストの不存在及び存在下で決定された。この膜／ビーズ混合物を、プレート（２０μＭ 最終）中に分配する前に４０μＭ ＧＤＰを加えて室温で１５分間プリインキュベートした。［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のアセチルコリン誘発刺激（１０μＭ 最終）のリバーサル(reversal)が、化合物のアンタゴニスト特性（ＩＣ50）をアッセイするのに用いられた。このプレートは、室温で６０分間インキュベートされ、次いで４００ｒｐｍで５分間遠心分離した。放射能（ｃｐｍ）がTrilux(Perkin-Elmer)でカウントされた。
【０１４０】
ＥＣ50、ＩＣ50及びＥmaxの値は、ｌｏｇ（モル当たりのリガンド(molar ligand)）に対する％刺激［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の非線形曲線フィッティングプログラム(XLfit version 4.2.2 Excel add-in version 4.2.2 build 18 math 1Q version 2.1.2 build 18)のシグモイダルフィット(sigmoidal fits)を用いて得られた。ｐＥＣ５０及びｐＩＣ５０値は、すべて、‘ｎ’個の独立実験平均の相加平均±標準誤差として報告された。
【０１４１】
上述の一つ又はそれより多いアッセイを用いて測定された本発明の特定の化合物の特定の生物学的特性を下表１に列挙する。
【０１４２】
【表１】
2010539151.tif 000016
【０１４３】
ラットＳＮＬ熱痛覚過敏アッセイ
ラットにKim及びChung(1992)（引例１）中に述べられている脊髄神経結紮手術を行なった。手短にいえば、ラットを、イソフルランを用いて麻酔し、左Ｌ５及びＬ６を切り離し、４−０絹糸でしっかりと結紮した。傷を縫合し、そして組織接着剤を塗りつけることによって閉じた。化合物試験を術後９日目〜３６日目に行った。
【０１４４】
行動試験のために、動物を最低でも３０分間試験室環境に順応させた。痛覚過敏の程度を推定するために、動物をガラス表面（３０℃に保つ）に置き、そして熱源を左足蹠の裏の表面に焦点を合わせた。熱の開始から動物が足蹠を引っ込めるまでの時間を記録した。各動物は、２回試験した（２回の試験の間１０分の間隔を持った）。実験を受けたことがない動物と比較して足蹠引っ込め潜時（ＰＷＬ，２回の試験の平均）の減少は、痛覚過敏状態を示す。実験を受けたことがない群の平均ＰＷＬと比較して少なくとも２秒少ないＰＷＬを有するラットが、化合物試験のために選択された。
【０１４５】
それぞれの個々の実験は、ＳＮＬラットの数群から成り、一つの群は、ビヒクルを与えられており、一方他の群は、異なった用量の試験物を与えられている。すべての実験では、動物は、薬物又はビヒクル投与前に、足底試験を用いて、熱痛覚過敏を試験して安定な熱痛覚過敏のベースラインを確実にし、そしてラットは化合物試験のために群に均等に分割した。ビヒクル又は薬物投与の後の適切な時間間隔で、ＰＷＬを測定するために別の試験を行った。一般的に、２回の個々の実験からの結果を一緒にストックしておき、そしてデータは、平均の足蹠引っ込め潜時（ＰＷＬ）±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として提供された。
【０１４６】
ラットＳＮＬ熱痛覚過敏アッセイにおける組み合わせ療法（モルヒネ及びこの発明によるＭ１アゴニスト）
所定の比率で（例えば、０．６４：１）、この発明の化合物及びモルヒネを含んでいる組み合わせを、このモデルを用いて試験することができる。この組み合わせ薬剤は、皮下的、経口的又はその組み合わせで、同時に又は順にラットに投与することができる。この組み合わせの結果（ＥＤ50として表わされている）を、同一または類似の投与量範囲で本発明の化合物及びモルヒネの場合に単独で得られる結果と比較することができる。組み合わせのＥＤ50が、本発明の化合物及びモルヒネを単独で使用して測定されたＥＤ50に基づいて計算された理論的なＥＤ50と比較して有意に低い場合は、組み合わせの相乗効果が示されている。
【０１４７】
より詳細には、モルヒネと実施例２によるＭ１アゴニストの組み合わせが、上記に開示されているラットのＳＮＬ熱痛覚過敏アッセイを用いて神経因性疼痛の処置のために検討された。体重２００−２５０ｇの雄性スプラーグドーリーラット(Harlan)にKim及びChung(1992)に述べられている脊髄神経結紮手術を行なった。イソフルラン麻酔のもとで、切開は、腰仙骨神経叢の背面で行った。傍脊柱筋群（左側）を棘突起から分離し、Ｌ５及びＬ６脊椎神経を切り離し、後根神経節から遠位で、且つ坐骨部への入り口前に（４−０）絹糸でしっかりと結紮した。左Ｌ４脊椎神経は、そのままにした。切開部を閉じ、そして皮膚をシールした。ラットを回復させ、次いで柔らかい寝わらを有しているケージに置いた。実験はすべて術後７−２５日の間に行った。実験を受けたことがないラットをコントロールとして選択した。すべての場合に、実験者は、処置にブラインドであった。投与量は、６．５と７．５の間でｐＨ調整し、そして４ｍｌ／ｋｇの容量で投与した。モルヒネは、試験の３０分前に生理食塩水中で皮下的に投与した。実施例２の化合物は、試験の６０分前に生理食塩水中で経口的に投与した。モルヒネと実施例２の化合物の組み合わせは、所定の比率、実施例２の化合物：モルヒネを１：１．５６で投与した。
【０１４８】
熱痛覚過敏の程度を評価するために、このラットを個々に、プレキシグラスボックス(Plexiglas boxes)中、足蹠熱刺激システム(Model 390, series 8, IITC Life Science, Woodland Hills, USA)のガラス表面（３０℃に保つ）に置き、そして３０分間慣れさせた。熱刺激は、放射熱ビームの形で影響を受ける足蹠の足底表面に焦点を当てた。それぞれの試験セッションでは、ラットをおよそ５分離して２回試験した。足蹠引っ込め潜時（ＰＷＬｓ）を、２回の値の平均として計算した。得られた結果は、下記の表２にまとめられている。
【０１４９】
【表２】
2010539151.tif 000017
【０１５０】
組み合わせのＥＤ50は、構成成分単独の対応する値と比較して有意に低いので、モルヒネと実施例２の化合物の組み合わせは相乗効果を有していることが結論付けられる。
【実施例】
【０１５１】
実施例
本発明を、更に次の実施例によってより詳細に述べ、この実施例は、この発明の化合物を製造し、精製し、分析し及び生物学的に試験することができる方法を開示しているが、本発明を限定するものとして解釈してはならない。
【０１５２】
実施例１  エチル  ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１４】
2010539151.tif 000018
【０１５３】
工程Ａ  エチル  ４−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化１５】
2010539151.tif 000019
１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の、４−ヒドロキシピペリジン（１．０１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及びエチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１．７１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタン イソプロポキシド（２．３ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いでジエチルアルミニウムシアニドの１．０Ｍ溶液（２４．０ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、２４時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。反応を０℃で飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、そしてこの混合物を更に２時間撹拌した。次いで混合物をセライトろ過し、ろ液を真空で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物を油状物として与えた（２．４５ｇ，８７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.19 (t, J=7.08 Hz, 3 H), 1.45 - 1.67 (m, 4 H), 1.85 (d, J=10.16 Hz, 2 H), 2.00 (d, J=12.89 Hz, 2 H), 2.20 - 2.28 (m, 2 H), 2.81 - 2.92 (m, 2 H), 3.04 - 3.23 (m, 3 H), 3.58 - 3.71 (m, 1 H), 3.81 - 3.98 (m, 2 H), 4.06 (q, J=7.08 Hz, 2 H)。
【０１５４】
工程Ｂ  エチル  ４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化１６】
2010539151.tif 000020
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル ４−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．４５ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン／ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒ １．４Ｍの溶液（１８．６ｍＬ，２６．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで反応を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、そしてこの混合物をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を真空で濃縮すると、表題化合物を与え（１．５４ｇ，６５％）、これは更に精製することなく次の工程で使用した。MS(M+1):271.26。
【０１５５】
工程Ｃ  エチル  ４−メチル−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化１７】
2010539151.tif 000021
ジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液（２Ｍ，２．０５ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−７８℃に冷却し、カニューレを介してジクロロメタン（６ｍＬ）中のジメチルスルホキシド溶液（０．５８ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下、−７８℃で加えた。１０分後、カニューレを介してこの反応混合物に、窒素雰囲気下、−７８℃でジクロロメタン（３ｍＬ）中のエチル ４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート（２．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（１．５１ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を窒素雰囲気下−７８℃で更に２０分間撹拌し、次いで１時間かけて０℃に温めた。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。相分離し、そして水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空で濃縮すると、表題化合物を黄色油状物として与え（６７２ｍｇ，９３％）、これは更に精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.96 (s, 3 H), 1.24 - 1.30 (m, 3 H), 1.39 - 1.53 (m, 2 H), 1.72
- 1.92 (m, 2 H), 2.11 - 2.30 (m, 1 H), 2.42 (t, J=5.86 Hz, 2 H), 2.51 (t, J=6.05 Hz, 1 H), 2.81 (t, J=5.86 Hz, 2 H), 2.97 (t, J=6.05 Hz, 1 H), 3.22 (t, J=12.01 Hz, 1 H), 3.35 - 3.47 (m, 2 H), 3.53 - 3.72 (m, 2 H), 4.14 (q, J=7.10 Hz, 2 H)。MS (M+1): 269.24。
【０１５６】
工程Ｄ  エチル  ４−［４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化１８】
2010539151.tif 000022
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチル ４−メチル−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３３６ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２８６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３９８ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）を加え、相分離し、水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を、シリカゲル小パッド（５−１０％ ＭｅＯＨ（ジクロロメタン中））に通すことによって精製すると、表題化合物を与えた（８７ｍｇ，１９％）。MS(M+1):367.31。
【０１５７】
工程Ｅ  エチル  ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化１９】
2010539151.tif 000023
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエチル ４−［４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート（８７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリホスゲン（０．１ｍｍｏｌ）、引き続いてジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１２時間撹拌した。水（２ｍＬ）、引き続いてジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、相分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空で濃縮すると、粗生成物を与え、そしてこれを分取ＬＣ／ＭＳ（high pH(高pH)）で精製すると、表題化合物を白色固形物として与えた（２４ｍｇ（２５％））。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.96 (s, 3 H), 1.22 (t, J=7.08 Hz, 3 H), 1.31 - 1.49 (m, 6 H), 1.55 - 1.63 (m, 1 H), 1.66 - 1.87 (m, 7 H), 1.91 - 1.99 (m, 2H), 2.08 - 2.22 (m, 2 H), 2.24 - 2.31 (m, 1 H), 2.89 - 3.10 (m, 4 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H), 3.45 - 3.53 (m, 2 H), 3.54 - 3.63 (m, 1 H), 4.08 (q, J=7.08 Hz, 2 H)。MS (M+1): 393.3。
【０１５８】
実施例２  プロパン−２−イル  ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２０】
2010539151.tif 000024
【０１５９】
工程Ａ  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化２１】
2010539151.tif 000025
１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン（２．０２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３．９９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタン イソプロポキシド（４．６ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１８時間撹拌した。トルエン中のジエチルアルミニウムシアニドの溶液（１Ｍ，４８．０ｍＬ，４８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、そして反応を０℃で、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を更に２時間撹拌し、セライトろ過し、この結果生じるろ液を真空で濃縮すると、表題化合物を白色固形物として与え（５．８９ｇ，９５％）、これは、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１６０】
工程Ｂ  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化２２】
2010539151.tif 000026
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．８ｇ，１８．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、トルエン／ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒの１．４Ｍ溶液（２６．８ｍＬ，３７．４８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１２時間を撹拌した。次いで反応を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、そして混合物をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を真空で濃縮すると、表題化合物を与え（５．４２ｇ，９７％）、これは、更に精製することなく次の工程に使用した。MS(M+1):299.24。
【０１６１】
工程Ｃ  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチル−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化２３】
2010539151.tif 000027
ジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液（２Ｍ，１３．６７ｍＬ，２７．３３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却し、そして窒素雰囲気下、−７８℃でカニューレを介してジクロロメタン（４０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（３．８７ｍＬ，５４．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１０分後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート（１８．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、−７８℃でカニューレを介してこの反応混合物に加えた。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（１０．０７ｍＬ，７２．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を窒素雰囲気下、−７８℃で更に２０分間撹拌し、次いで１時間かけて０℃まで温めた。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。相分離し、そして水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空で濃縮すると、表題化合物を黄色油状物として与え（５．０２ｇ，９４％）、これは更に精製することなく次の工程に使用した。MS(M+1):297.24。
【０１６２】
工程Ｄ  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化２４】
2010539151.tif 000028
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．９６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２．２９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．１８，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（４０ｍＬ）を加え、相分離し、水層をジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空で濃縮すると、表題化合物を与え、これは更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１６３】
工程Ｅ  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化２５】
2010539151.tif 000029
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート（１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．９５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１２時間撹拌した。真空で濃縮し、そして水（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、相分離し、そして水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空で濃縮した。この残留物を、分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）を用いて精製すると、表題化合物を白色固形物として与えた（１．１８ｇ，２８％（二工程にわたって））。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.95 (s, 3 H), 1.31 - 1.40 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H), 1.44 - 1.48 (m, 2 H), 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 1.64 - 1.89 (m, 8 H), 1.93 - 1.99 (m, 1 H), 2.08 - 2.21 (m, 2 H), 2.25 - 2.32 (m, 1 H), 2.89 - 3.10 (m, 4 H), 3.28 - 3.36 (m, 1 H), 3.42 - 3.53 (m, 2 H), 3.54 - 3.65 (m, 1 H)。MS (M+1): 421.3。
【０１６４】
工程Ｆ  （３ａＳ，７ａＳ）−１−［１−（４−メチル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造
【化２６】
2010539151.tif 000030
ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート（１．１８ｇ，２．８ｍｍｏｌ）に加え、そしてこの混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空で除去すると、表題化合物のＨＣｌ塩を白色粉末として与えた（１．０５ｇ，９５％）。MS(M+1):321.25。
【０１６５】
工程Ｇ  プロパン−２−イル  ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化２７】
2010539151.tif 000031
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３ａＳ，７ａＳ）−１−［１−（４−メチル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ＨＣｌ塩，９９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２９．３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トルエン中の１．０Ｎ  イソプロピル  クロロホルマートの溶液（０．３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そして室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）、引き続いてジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。相分離し、そして水相をジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空で濃縮した。この残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）を用いて精製すると、表題化合物を与えた（４９ｍｇ，４８％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.95 (s, 3 H), 1.21 (d, J=6.25 Hz, 6 H), 1.31 - 1.49 (m, 6 H), 1.52 - 1.64 (m, 1 H), 1.65 - 1.88 (m, 7 H), 1.95 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 2.10 - 2.20 (m, 2 H), 2.26 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 2.89 - 3.15 (m, 4 H), 3.31 - 3.44 (m, 2 H), 3.42 - 3.51 (m, 2 H), 3.53 - 3.64 (m, 1 H), 4.78 - 4.90 (m, 1 H)。MS (M+1): 407.2。
【０１６６】
実施例３ （３ａＳ，７ａＳ）−１−［１−［１−（シクロプロパンカルボニル）−４−メチル−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化２８】
2010539151.tif 000032
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３ａＳ，７ａＳ）−１−［１−（４−メチル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（９９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボン酸（２６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）を用いて精製すると、表題化合物が白色粉末として生じた（５９ｍｇ，６１％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.71 - 0.89 (m, 4 H), 1.00 (s, 3 H), 1.28 - 1.46 (m, 5 H), 1.50 - 1.68 (m, 2 H), 1.68 - 1.89 (m, 8 H), 1.89 - 2.00 (m, 2 H), 2.11 - 2.31 (m, 2 H), 2.86 - 3.02 (m, 2 H), 3.02 - 3.14 (m, 2 H), 3.47 - 3.70 (m, 4 H), 3.75 - 3.91 (m, 1 H)。 MS (M+1): 389.2。
【０１６７】
実施例４  エチル  ４−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２９】
2010539151.tif 000033
【０１６８】
工程Ａ  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化３０】
2010539151.tif 000034
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．５５ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．１２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（４０ｍＬ）を加え、相分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（２×６０ｍＬ）。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空で濃縮した。この粗生成物は、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１６９】
工程Ｂ  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化３１】
2010539151.tif 000035
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．３０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そしてこの残留物を水（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解した。相分離し、そして水相をジクロロメタンで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮すると、粗生成物を与え、これを分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）で精製すると、表題化合物を白色固形物として与えた（８４９ｍｇ，３０％（二工程にわたって））。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.95 (s, 3 H), 1.31 - 1.40 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H), 1.44 - 1.48 (m, 2 H), 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 1.64 - 1.89 (m, 8 H), 1.93 - 1.99 (m, 1 H), 2.08 - 2.21 (m, 2 H), 2.25 - 2.32 (m, 1 H), 2.89 - 3.10 (m, 4 H), 3.28 - 3.36 (m, 1 H), 3.42 - 3.53 (m, 2 H), 3.54 - 3.65 (m, 1 H)。MS (M+1): 421.3。
【０１７０】
工程Ｃ  （３ａＲ，７ａＲ）−１−［１−（４−メチル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造
【化３２】
2010539151.tif 000036
ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌの溶液（８ｍＬ，３２．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート（８４９ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）に加え、そして混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空で除去すると、表題化合物のＨＣｌ塩を白色固形物として与えた（７８９ｍｇ，９９％）。MS(M+1):321.25。
【０１７１】
工程Ｄ  エチル  ４−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化３３】
2010539151.tif 000037
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３ａＲ，７ａＲ）−１−［１−（４−メチル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ＨＣｌ塩，９９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２９．３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジクロロメタン中の１．０Ｎ  エチル  クロロホルマートの溶液（０．３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そしてこれを室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）、引き続いてジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。相分離し、そして水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空で濃縮した。この残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）を用いて精製すると、表題化合物を与えた（４８ｍｇ，４９％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.99 (s, 3 H), 1.21 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.31 - 1.54 (m, 6 H), 1.58 - 2.00 (m, 9 H), 2.06 - 2.35 (m, 3 H), 2.88 - 3.04 (m, 2 H), 3.04 - 3.18 (m, 2 H), 3.29 - 3.44 (m, 2 H), 3.48 - 3.69 (m, 3 H), 4.08 (q, J=7.03 Hz, 2 H)。MS (M+1): 393.2。
【０１７２】
実施例５  プロパン−２−イル ４−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３４】
2010539151.tif 000038
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３ａＲ，７ａＲ）−１−［１−（４−メチル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ＨＣｌ塩，９９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２９．３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン中の１．０Ｎ イソプロピルクロロホルマートの溶液（０．３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を、０℃で、滴下して加え、室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）、引き続いてジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。相分離し、そしてこの水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空で濃縮した。この残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）を用いて精製すると、表題化合物を与えた（５２ｍｇ，５１％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.98 (s, 3 H), 1.21 (d, J=6.25 Hz, 6 H), 1.30 - 1.51 (m, 6 H), 1.61 (d, J=11.33 Hz, 1 H), 1.67 - 1.89 (m, 7 H), 1.95 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 2.13 - 2.34 (m, 3 H), 2.85 - 3.16 (m, 4 H), 3.28 - 3.41 (m, 2 H), 3.47 - 3.68 (m, 3 H), 4.77 - 4.85 (m, 1 H)。MS (M+1): 407.3。
【０１７３】
実施例６  （３ａＲ，７ａＲ）−１−［１−［１−（シクロプロパンカルボニル）−４−メチル−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化３５】
2010539151.tif 000039
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３ａＲ，７ａＲ）−１−［１−（４−メチル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ＨＣｌ塩，９９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボン酸（２６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）引き続いてＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、この残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空で濃縮した。この残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）を用いて精製すると、表題化合物を白色粉末として与えた（２７ｍｇ，２８％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.63 - 0.81 (m, 4 H), 0.97 (s, 3 H), 1.23 - 1.43 (m, 5 H), 1.51 - 1.82 (m, 9 H), 1.83 - 1.95 (m, 3 H), 2.06 - 2.29 (m, 2 H), 2.81 - 3.00 (m, 2 H), 2.98 - 3.14 (m, 2 H), 3.33 - 3.64 (m, 4 H), 3.70 - 3.88 (m, 1 H)。MS (M+1): 389.2。
【０１７４】
実施例７  エチル  ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）
【化３６】
2010539151.tif 000040
【０１７５】
工程Ａ  エチル  ３−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化３７】
2010539151.tif 000041
１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン（４６４ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）及びエチル ３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（６１０ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタン イソプロポキシド（１．０９ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で終夜撹拌した。次いで１．０Ｍ溶液のジエチルアルミニウムシアニド（１．０２ｇ，９．１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして混合物を２４時間撹拌した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、０℃で飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチした。次いで混合物を小さなセライトパッドに通してろ過し、そしてこの結果生じるろ液を真空で濃縮すると、表題化合物を黄色ゴム状物質として与えた（１．０ｇ）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.22 (q, 2H), 4.21-4.1 (dd, 1H), 3.79-3.62 (m, 3H), 3.38 (dd, 1H), 2.9 (brs, 1H), 2.7 (brs, 1H), 2.54-2.35 (m, 3H), 2.18-1.85 (brm, 3H), 1.68-1.45 (m, 3H), 1.25 (t, 3H)。MS (M+1): 268.14。
【０１７６】
工程Ｂ  エチル  ３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化３８】
2010539151.tif 000042
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のエチル ３−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇｍ，３．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でトルエン／ＴＨＦ中のメチルマグネシウムブロミド１．４Ｍ溶液（５．３５ｍＬ，７．４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に温まるにまかせた。混合物を更に室温で１２時間撹拌し、反応を０℃で、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。層分離し、そしてこの有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空で濃縮すると、表題化合物を淡い色の固形物として与え（８３０ｍｇ）、これは更に精製することなく次の工程に使用した。MS(M+1):257.16。
【０１７７】
工程Ｃ  エチル  ３−メチル−３−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化３９】
2010539151.tif 000043
ジクロロメタン中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液（６１７ｍｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥した丸底スラスコの中に入れ、そして窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。次いで無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（７６７ｍｇ，９．７２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチル ３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラートの溶液（８３０ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を、フラスコ中にカニューレ挿入し、そして更に１０分間−７８℃で撹拌した。次いでトリエチルアミン（１．３１ｇ，１２．９６ｍｍｏｌ）を加え、そして−７８℃で３０分間撹拌し、３０分かけて０℃に温まるにまかせ、そして塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。生成物をジクロロメタン中に抽出し（２×５０ｍＬ）、そして合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空で濃縮すると、表題化合物を黄色油状物として与えた（８１０ｍｇ，９０％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.18 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.62-3.35 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.85 (brs, 2H), 2.75 (brs, 1H), 2.48-2.39 (m, 4H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.08 (s, 3H)。MS (M+1): 255.12。
【０１７８】
工程Ｄ  エチル  ３−［４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）の製造
【化４０】
2010539151.tif 000044
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のエチル ３−メチル−３−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８１０ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）及び１Ｓ，２Ｓ−ジアミノシクロヘキサン（７３３．２ｍｇ，６．６３８ｍｍｏｌ）溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９４６．５ｍｇ，４．４７ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で終夜撹拌した。次いで反応を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、３０分間撹拌し、そして生成物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして真空で濃縮すると、表題化合物を白色泡状物として与え（６００ｍｇ）、これは更に精製することなく次の工程に使用した。MS(M+1):353.39。
【０１７９】
工程Ｅ  エチル  ３−メチル−３−｛４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）の製造
【化４１】
2010539151.tif 000045
無水アセトニトリル（３０ｍＬ）中のエチル ３−［４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール−（５５１．９２ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、水及び塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。真空で濃縮し、そしてこの残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製すると、表題化合物を白色固形物として与えた（４５ｍｇ）。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 4.15 (q, 2H), 3.62-3.51 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.19 (brd, 1H), 2.99 (m, 3H), 2.76 (brs, 1H), 2.45 (m, 3H), 2.01-1.82 (m, 6H), 1.74 (brd, 1H), 1.65 (brd, 1H), 1.45 (m, 4H), 1.25 (t, 3H), 1.12 (s, 3H)。MS (M+1): 379.18。
【０１８０】
実施例８  ２−フルオロエチル  ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）
【化４２】
2010539151.tif 000046
【０１８１】
工程Ａ  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化４３】
2010539151.tif 000047
実施例７の工程Ａで使用されている手順に従い、４−ヒドロキシピペリジン（５．０ｇ，４９．４３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（９．１６ｇ，４９．４３ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を白色固形物として得た（５ｇ）。MS(M+1):296.19。
【０１８２】
工程Ｂ  tｅｒｔ−ブチル  ３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化４４】
2010539151.tif 000048
実施例７の工程Ｂで使用されている手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ，１６．９３ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を白色固形物として得た（３．５ｇ）。MS (M+1): 285.19。
【０１８３】
工程Ｃ  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−３−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化４５】
2010539151.tif 000049
実施例７の工程Ｃで使用されている手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（３．５ｇ，１２．３１ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を黄色固形物として得た（２．５ｇ）。
MS (M+1): 283.21。
【０１８４】
工程Ｄ  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）の製造
【化４６】
2010539151.tif 000050
実施例７の工程Ｄで使用されている手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．７ｇ，９．５６ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を白色固形物として得た（２．５ｇ）。MS (M+1): 381.30。
【０１８５】
工程Ｅ  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）の製造
【化４７】
2010539151.tif 000051
実施例７の工程Ｅで使用されている手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（２．５ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を白色固形物として得た（１．８５ｇ）。MS (M+1): 407.32。
【０１８６】
工程Ｆ  （３ａＳ，７ａＳ）−１−［１−（３−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ジアステレオマーの混合物）の製造
【化４８】
2010539151.tif 000052
ジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（１．８５ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（１１．４ｍＬ，４５．５ｍｍｏｌ）を加え、そして窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去すると、表題化合物を白色固形物として与え（１．３ｇ）、これは更に精製することなく次の工程に使用した。MS (M+1): 307.28。
【０１８７】
工程Ｇ  ２−フルオロエチル  ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）の製造
【化４９】
2010539151.tif 000053
水（１０ｍＬ）中の（３ａＳ，７ａＳ）−１−［１−（３−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４．０当量）、引き続いて２−フルオロエチルクロロホルマート（１．２当量）を、室温で加え、そして室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し（２×１０ｍＬ）、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空で濃縮した。この粗生成物を酢酸エチル中メタノール（０〜５％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物を与えた（９３ｍｇ）。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 4.65 (t, 2H), 4.53 (t, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.62 (m, 3H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.25 (t, 1H), 3.03-2.90 (m, 3H), 2.77 (br t, 1H), 2.47 (m, 3H), 1.98-1.60 (br m, 9H), 1.43 (m, 3H), 1.11 (s, 3H); MS (M+1): 397.30。
【０１８８】
実施例９  プロパ−２−イニル  ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）
【化５０】
2010539151.tif 000054
実施例８の工程Ｇで使用されている手順に従い、プロパ−２−イニル（ynly）  クロロホルマートを用いて、表題化合物を白色固形物として得た（１０７．２ｍｇ）。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 4.76 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.24 (t, 1H), 3.02-2.91 (m, 4H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 3H), 1.99-1.60 (br m, 9H), 1.43 (m, 4H), 1.11 (s, 3H)。MS (M+1): 389. 30。
【０１８９】
実施例１０  メチル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート （ジアステレオマーの混合物）
【化５１】
2010539151.tif 000055
実施例８の工程Ｇで使用されている手順に従い、メチルクロロホルマートを用い、表題化合物を白色固形物として得た（１００ｍｇ）。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ d 4.63 (br s, 1H), 3.70-3.54 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.20 (d, 1H), 3.05-2.90 (m, 3H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.43-2.31 (m, 3H), 1.98-1.63 (m, 9H), 1.49 (m, 4H), 1.09 (s, 3H); MS (M+1): 365.30。
【０１９０】
実施例１１  エチル  ３−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）
【化５２】
2010539151.tif 000056
【０１９１】
工程Ａ  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）の製造
【化５３】
2010539151.tif 000057
実施例７の工程Ｄで使用されている手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）及び１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン（２４４．２ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を得た（３００ｍｇ）。MS (M+1): 381.30。
【０１９２】
工程Ｂ  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）の製造
【化５４】
2010539151.tif 000058
実施例７の工程Ｅで使用されている手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を得た（２００ｍｇ）。1H NMR (CDCl3): δ 4.40 (s, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.55-3.27 (m, 3H), 3.13 (t, 1H), 3.00 (br s, 2H), 2.82 (br m, 1H), 2.66 (br m, 1H), 2.40-2.29 (m, 3H), 1.97 (br d, 1H), 1.82-1.68 (br m, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.45-1.25 (m, 2H), 1.04 (s, 3H)。
【０１９３】
工程Ｃ  （３ａＲ，７ａＲ）−１−［１−（３−メチルピロリジン−３−イル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ジアステレオマーの混合物）の製造
【化５５】
2010539151.tif 000059
実施例８の工程Ｆで使用されている手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を白色固形物として（１６０ｍｇ）得、これは更に精製することなく次の工程に使用された。MS (M+1): 307.28。
【０１９４】
工程Ｄ  エチル  ３−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）の製造
【化５６】
2010539151.tif 000060
実施例８の工程Ｇで使用されている手順に従い、（３ａＲ，７ａＲ）−１−［１−（３−メチルピロリジン−３−イル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１６０ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）及びエチルクロロホルマート（８５ｍｇ，０．７８３ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物をガム状物質として得た（１２０ｍｇ）。1H NMR (メタノール-D4) δ 4.60 (brs, 1H), 4.13-4.08 (q, 2H), 3.74-3.51 (m, 4H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.20 (br d, 1H), 3.04-2.90 (m, 3H), 2.73 (br s, 1H), 2.4-2.31 (m, 3H), 1.98-1.60 (br m, 8H), 1.43 (m, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.10 (s, 3H )。MS (M+1): 379.34。
【０１９５】
実施例１２  エチル  ４−［４−［（シス）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５７】
2010539151.tif 000061
【０１９６】
工程Ａ  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−［［（シス）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化５８】
2010539151.tif 000062
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のシス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．８５０ｍＬ，７．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチル−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．３９ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）、引き続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９１８ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。次いで混合物を１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、そしてジクロロメタンを加えた。相分離し、そして水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、乾燥し、そして真空で濃縮すると表題化合物を与え、これは更に精製することなく次の工程に使用した。MS (M+1): 395.37。
【０１９７】
工程Ｂ  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−［（シス）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化５９】
2010539151.tif 000063
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［［（シス）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート（１．４ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（０．５７５ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。真空で濃縮し、そして残留物をジクロロメタンで希釈した。次いで１Ｎ ＮａＯＨの溶液を加え、水相を分離し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、乾燥し、そして真空で濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタングラジエント）によって精製すると、表題化合物を与え（１．４ｇ）、これは更に精製することなく次の工程に使用した。MS (M+1): 421.38。
【０１９８】
工程Ｃ  （シス）−１−［１−（４−メチル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造
【化６０】
2010539151.tif 000064
メタノール（２５ｍＬ）中の（シス）−１−［１−（４−メチル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１．４ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩酸の４Ｍ溶液（１０ｍＬ，４０．００ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。真空で濃縮すると、表題化合物を白色固形物として与え（１．４ｇ）、これは更に精製することなく次の工程に使用した。MS (M+1): 321.31。
【０１９９】
工程Ｄ  エチル  ４−［４−［（シス）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化６１】
2010539151.tif 000065
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の粗製（シス）−１−［１−（４−メチル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ＨＣｌ塩，０．３ｇ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３７ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、引き続いてジクロロメタン（１ｍＬ）中のエチルクロロホルマート（０．１１９ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分かけて滴下して加え、そしてこの混合物をこの温度で２時間撹拌した。次いで混合物を、氷でクエンチし、そしてジクロロメタンで希釈し、そしてこの水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、乾燥し、そして真空で濃縮した。次いで残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）によって精製すると、表題化合物をオフホワイト色の固形物として与えた（６０ｍｇ，１８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.88 (s, 3 H), 1.07 - 1.21 (m, 1 H), 1.23 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.29 - 1.43 (m, 3 H), 1.45 - 1.92 (m, 13 H), 2.02 - 2.24 (m, 2 H), 2.81 - 3.01 (m, 2 H), 3.23 - 3.40 (m, 2 H), 3.41 - 3.69 (m, 5 H), 4.10 (q, J=7.29 Hz, 2 H)。MS (M+1): 393.28。
【０２００】
実施例１３  プロパン−２−イル  ４−［４−［（シス）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化６２】
2010539151.tif 000066
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（シス）−１−［１−（４−メチル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ＨＣｌ塩，０．３ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１５ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）引き続いてイソプロピルクロロホルマート（０．１１２ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下して加え、そして０℃で２時間撹拌した。反応を１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、乾燥し、そして真空で濃縮した。次いで残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）を用いて精製すると、表題化合物を与え（１２７ｍｇ，４１％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.86 (s, 3 H), 1.06 - 1.18 (m, 1 H), 1.20 (d, J=6.25 Hz, 6 H), 1.27 - 1.42 (m, 3 H), 1.44 - 1.90 (m, 12 H), 1.98 - 2.26 (m, 2 H), 2.77 - 2.99 (m, 2 H), 3.20 - 3.39 (m, 2 H), 3.40 - 3.72 (m, 5 H), 4.16 - 4.36 (m, 1 H), 4.72 - 4.92 (m, 1 H)。MS (M+1): 407.30。
【０２０１】
実施例１４  プロパン−２−イル  ４−［４−［（３ａＲ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化６３】
2010539151.tif 000067
【０２０２】
工程Ａ  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルスルホニルオキシメチル）シクロヘキシル］カルバマートの製造
【化６４】
2010539151.tif 000068
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバマート（１．３ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．５２ｍＬ，６．７５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いでトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を２時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、そしてジクロロメタンに希釈した。ＮａＨＣＯ3の飽和溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し、そして真空で濃縮すると、表題化合物を褐色固形物として与えた（１．８ｇ）。MS(M+1):308.16。
【０２０３】
工程Ｂ  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（シアノメチル）シクロヘキシル］カルバマートの製造
【化６５】
2010539151.tif 000069
無水ＤＭＳＯ中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルスルホニルオキシメチル）シクロヘキシル］カルバマート（１．８ｇ）の溶液に、シアン化カリウム（０．５２ｇ，７．７６ｍＬ）を加え、次いでこの混合物をＮ2のもとで、９０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、真空で濃縮すると表題化合物を与えた。
【０２０４】
工程Ｃ  ２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アセトニトリルの製造
【化６６】
2010539151.tif 000070
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（シアノメチル）シクロヘキシル］カルバマート（２ｇ）及びジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮すると、表題化合物を黄色油状物として与え、これは更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２０５】
工程Ｄ  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（シアノメチル）シクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化６７】
2010539151.tif 000071
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アセトニトリル（ＨＣｌ塩，０．７ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ，３．４７ｍｍｏｌ）、引き続いてｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３４ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（ＩＩ）（０．２２ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下して加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。真空で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。水相を分離し、そしてジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機相を、塩水で洗浄しそして真空で濃縮すると、表題化合物を与え、これは精製することなく次の工程で使用された。MS (M+1): 419.37。
【０２０６】
工程Ｅ  ２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［１−［４−メチル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸の製造
【化６８】
2010539151.tif 000072
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（シアノメチル）シクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの溶液及び２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を、終夜加熱・還流した。次いで２Ｎ ＮａＯＨ（１２ｍＬ）を追加して加え、真空で濃縮した。残留物を、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性にし（ｐＨ ３−４）そして真空で濃縮した。固体残留物をＭｅＯＨで洗浄し、ろ過し、そしてろ液を、真空で濃縮すると、表題化合物を与え、これは更に精製することなく次の工程に使用した。MS (M+1): 438.42。
【０２０７】
工程Ｆ  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−［（３ａＲ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化６９】
2010539151.tif 000073
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［１−［４−メチル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，３．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で終夜撹拌した。反応を水でクエンチし、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、乾燥し、そして真空で濃縮すると、表題化合物を与えた。MS(M+1):420.38。
【０２０８】
工程Ｇ  （３ａＲ，７ａＳ）−１−［１−（４−メチル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−２−オンの製造
【化７０】
2010539151.tif 000074
ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［（３ａＲ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート及びジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）の溶液を室温で終夜撹拌した。真空で濃縮し、そしてこの残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）で精製すると、表題化合物を無色油状物として与えた（０．４１ｇ）。MS(M+1):320.30。
【０２０９】
工程Ｈ  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−［（３ａＲ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７１】
2010539151.tif 000075
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３ａＲ，７ａＳ）−１−［１−（４−メチル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−２−オン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０４４ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルクロロホルマート（０．３１３ｍＬ，１Ｍ溶液(トルエン中)，０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、そして２時間撹拌した。ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。相分離し、そして水相をジクロロメタンで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、真空で濃縮し、そして残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）によって精製すると、表題化合物を与えた（６３ｍｇ，４９．６％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.85 (s, 3 H), 1.19 (d, J=6.25 Hz, 6 H), 1.21 - 1.43 (m, 6 H), 1.48 - 1.87 (m, 10 H), 1.87 - 2.00 (m, 1 H), 2.04 - 2.18 (m, 2 H), 2.28 (d, J=6.64 Hz, 1 H), 2.32 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 2.88 (t, J=12.70 Hz, 2 H), 2.97 (t, J=8.59 Hz, 1 H), 3.20 - 3.35 (m, 2 H), 3.39 - 3.58 (m, 2 H), 3.90 (t, J=12.30 Hz, 1 H), 4.76 - 4.93 (m, 1 H)。MS (M+1): 406.2。
【０２１０】
実施例１５  （３ａＲ，７ａＳ）−１−［１−［１−（シクロプロパンカルボニル）−４−メチル−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−２−オン
【化７２】
2010539151.tif 000076
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３ａＲ，７ａＳ）−１−［１−（４−メチル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−２−オン（７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボン酸（１８．８６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５−１０分後、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（７ｍＬ）及び塩水で洗浄し、そして真空で濃縮した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）によって精製すると、表題化合物を与えた（５８ｍｇ，６９％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.54 - 0.74 (m, 2 H), 0.77 - 0.95 (m, 2 H), 0.84 (s, 3 H), 1.01 - 1.44 (m, 6 H), 1.45 - 1.84 (m, 11 H), 2.01 - 2.15 (m, 2 H), 2.19 - 2.40 (m, 2 H), 2.73 - 3.06 (m, 3 H), 3.17 - 3.32 (m, 1 H), 3.37 (s, 1 H), 3.44 - 3.68 (m, 2 H), 3.69 - 3.80 (m, 1 H), 3.81 - 3.97 (m, 1 H)。MS (M+1): 388.3。
【０２１１】
実施例１６：ブタ−２−イニル  ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７３】
2010539151.tif 000077
水（３．００ｍＬ）中の（３ａＳ，７ａＳ）−３−［１−（４−メチル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ＨＣｌ塩，０．４１０５ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１７０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のブタ−２−イニル クロロホルマート（０．１５６ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。
この反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をバリアン社のhydrometrix varian column chem elut catridge column中に注ぎ、そしてジクロロメタン（３カラム量）でリンスした。真空で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ ＭｅＯＨ／酢酸エチル）、引き続いて分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）によって精製すると、表題化合物を与えた（０．０３６ｇ，７．５９％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.47 (m, 6H), 1.49 (s, 2H), 1.62 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 2.00 (m, 9H), 2.34 (s, 2H), 2.72 - 2.98 (m, 6H), 2.99 - 3.09 (m, 2H), 3.49 - 3.85 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.61 - 4.72 (m, 2H)。MS (M+1): 417.3。
【０２１２】
実施例１７：プロパ−２−イニル  ４−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７４】
2010539151.tif 000078
実施例１６で使用されている手順に従って、（３ａＳ，７ａＳ）−３−［１−（４−メチル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ＨＣｌ塩，１８１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−イニル クロロホルマート（０．０５０ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）による精製後得た（１９．４０ｍｇ，９．５０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.29 - 1.47 (m, 5H), 1.49 (s, 3H), 1.76 - 2.01 (m, 8H), 2.29 - 2.44 (m, 2H), 2.82 (t, J=9.96 Hz, 5H), 2.90
(d, J=10.55 Hz, 2H), 3.03 (d, J=6.64 Hz, 1H), 3.68 (t, J=9.57 Hz, 2H), 4.06 - 4.17 (m, 1H), 4.27 (d, J=19.53 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.76 (s, 1H)。MS (M+1): 403.3。
【０２１３】
実施例１８：（３ａＳ，７ａＳ）−３−［１−（４−メチル−１−プロパノイル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化７５】
2010539151.tif 000079
実施例１４の工程Ｈで使用されている手順に従い、（３ａＳ，７ａＳ）−３−［１−（４−メチル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ＨＣｌ塩，１．５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）及びプロパノイルクロリド（０．４３ｍＬ，４．８９ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（４％ ＭｅＯＨ（ジクロロメタン中））による精製後、得た（７４０ｍｇ，５１．７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm  0.96 (s, 3 H), 1.18 (t, 3 H), 1.3 - 1.5 (m, 6 H), 1.4 - 1.9 (m, 8 H), 1.92 - 2.02 (m, 1 H), 2.1 - 2.3 (m, 3 H), 2.32 - 2.4 (m, 2 H), 2.84 - 3.08 (m, 4 H), 3.23 - 3.4 (m, 2 H), 3.42 - 3.5 (m, 1 H), 3.82 - 3.88 (m, 1 H), 3.7 - 3.8 (m, 1 H), 4.43 (s, 1 H)。MS (M+1): 377.16。
【０２１４】
実施例１９（ジアステレオマー１）及び実施例２０（ジアステレオマー２）：ブタ−２−イニル  ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート
【化７６】
2010539151.tif 000080
【０２１５】
工程Ａ：ブタ−２−イニル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）の製造
【化７７】
2010539151.tif 000081
実施例１６で使用されている手順に従って、（３ａＳ，７ａＳ）−３−［１−（３−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ＨＣｌ塩，０．６ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）及びブタ−２−イニル クロロホルマート（０．２１８ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）による精製後、ジアステレオマーの混合物として得た（０．２３９ｇ，３３．９％）。MS (M+1): 403.3。
【０２１６】
工程Ｂ：ブタ−２−イニル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラートのジアステレオマーの分離
【化７８】
2010539151.tif 000082
ブタ−２−イニル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（０．２２０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物を超臨界液体クロマトグラフィー(Supercritical fluid chromatography)（ＯＪ キラルカラム，溶離剤：主たる溶離剤として１０％ ＥｔＯＨ＋０．１％ ジメチルエチルアミン及びＣＯ2）分離すると、ブタ−２−イニル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラートのジアステレオマー１及びジアステレオマー２を与えた。
【０２１７】
ジアステレオマー１（実施例１９）：（０．０８３ｇ）、保持時間：２．２１分(Supercritical fluid chromatography, Chiral OJ Column，溶離剤：主たる溶離剤として２０％ ＥｔＯＨ＋ジメチルエチルアミン及びＣＯ2，室温）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.37 (s, 7H), 1.71 - 1.83 (m, 3H), 1.84 (d, J=1.95 Hz, 3H), 1.88 - 2.01 (m, 3H), 2.19 - 2.45 (m, 1H), 2.66 (d, J=12.50 Hz, 1H), 2.70 - 2.89 (m, 2H), 2.89 - 3.13 (m, 5H), 3.26 - 3.35 (m, 1H), 3.45 (dd, J=7.03 Hz, 2H), 3.59 (dd, J=30.47, 9.37 Hz, 1H), 3.67 - 3.84 (m, 1H), 4.01 - 4.19 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.65 (s, 2H)。MS (M+1): 403.3。
【０２１８】
ジアステレオマー２（実施例２０）：（０．０９３ｇ）、保持時間：２．５５分(Supercritical fluid chromatography, Chiral OJ Column，溶離剤：主たる溶離剤として２０％ ＥｔＯＨ＋ジメチルエチルアミン及びＣＯ2，室温）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.27 - 1.44 (m, 7H), 1.68 - 1.91 (m, 6H), 1.90 - 1.98 (m, 3H), 2.39 - 2.70 (m, 3H), 2.78 (d, J=3.91 Hz, 1H), 2.81 - 2.96 (m, 1H), 3.00 (d, J=6.64 Hz, 3H), 3.04 - 3.18 (m, 1H), 3.22 - 3.35 (m, 1H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 3.52 - 3.66 (m, 1H), 3.72 (t, J=9.57 Hz, 1H), 3.90 - 4.24 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.65 (s, 2H)。MS (M+1): 403.3。
【０２１９】
実施例２１（ジアステレオマー１）及び実施例２２（ジアステレオマー２）：エチル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート
【化７９】
2010539151.tif 000083
エチル  ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラートのジアステレオマーを、超臨界液体クロマトグラフィー（ＡＤキラルカラム，カラム温度３５℃，溶離剤：主たる溶離剤として４０％ ＥｔＯＨ＋０．１％ ジメチルエチルアミン及びＣＯ2）によって分離すると、エチル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラートのジアステレオマー１及びジアステレオマー２を与えた。
【０２２０】
ジアステレオマー１（実施例２１）を、更に分取ＬＣ／ＭＳ（低ｐＨ）によって精製した（０．３００ｇ，５３．１％）。保持時間：３．３７分（Supercritical fluid chromatography，ＡＤキラルカラム，カラム温度３５℃，溶離剤：主たる溶離剤として４０％ ＥｔＯＨ＋０．１％ ジメチルエチルアミン及びＣＯ2）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.04 (s, 3 H) 1.24 (t, 3 H) 1.30 - 1.50 (m, 4 H) 1.65 (d, J=11.72 Hz, 1 H) 1.70 - 1.90 (m, 5 H) 1.96 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 2.30 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 2.40 (t, J=11.33 Hz, 1 H) 2.68 (br. s., 1 H) 2.81 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 2.93 - 3.08 (m, 2 H) 3.18 (t, J=9.77 Hz, 1 H) 3.27 - 3.42 (m, 2 H) 3.45 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 3.52 (t, J=9.77 Hz, 1 H) 3.55 - 3.64 (m, 1 H) 3.73 (br, s, 1 H) 4.12 (q, J=6.51 Hz, 2 H) 4.55 (br, s, 1 H)。 HRMS 計算値 （C20H35N4O3として） [M+H]+ 379.27037，実測値 379.27102。
【０２２１】
ジアステレオマー２（実施例２２）（０．４８５ｇ，８６％），保持時間：３．９４分（Supercritical fluid chromatography，ＡＤキラルカラム，カラム温度３５℃，溶離剤：主たる溶離剤として４０％ ＥｔＯＨ＋０．１％ ジメチルエチルアミン及びＣＯ2）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.04 (s, 3 H) 1.25 (t, 3 H) 1.30 - 1.50 (m, 4 H) 1.61 - 1.69 (m, 1 H) 1.69 - 1.77 (m, 2 H) 1.77 - 1.87 (m, 4 H) 1.96 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 2.26 - 2.33 (m, 1 H) 2.36 (dt, J=8.30, 2.88 Hz, 1 H) 2.39 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 2.59 - 2.71 (m, 1 H) 2.80 - 2.89 (m, 1 H) 2.94 - 3.07 (m, 1 H) 3.17 (t, J=9.96 Hz, 1 H) 3.28 - 3.42 (m, 1 H) 3.45 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 3.49 (s, 1 H) 3.51 - 3.55 (m, 1 H) 3.55 - 3.63 (m, 1 H) 3.67 - 3.80 (m, 1 H) 4.12 (q, J=7.29 Hz, 2 H) 4.48 (s, 1 H). HRMS 計算値（C20H35N4O3として） [M+H]+ 379.27037, 実測値 379.27026。
【０２２２】
実施例２３：エチル ３−［４−［（３ａＳ，７ａＲ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）
【化８０】
2010539151.tif 000084
【０２２３】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（シアノメチル）シクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）の製造
【化８１】
2010539151.tif 000085
実施例１４の工程Ｄで使用されている手順に従い、２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アセトニトリル（０．３４２ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．６９９ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）による精製後得た（０．０９０ｇ，８．９９％）。MS (M+1): 405.23。
【０２２４】
工程Ｂ：２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−ピペリジル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸（ジアステレオマーの混合物）の製造
【化８２】
2010539151.tif 000086
実施例１４の工程Ｅで使用されている手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（シアノメチル）シクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（０．０９０ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を得た。この粗生成物を、精製せずに引き続く工程で使用した。
【０２２５】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［４−［（３ａＲ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）の製造
【化８３】
2010539151.tif 000087
実施例１４の工程Ｆで使用されている手順に従い、２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−ピペリジル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸（上記反応からの粗製物，０．０９４ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を得た。この粗生成物を、精製せずに引き続く工程で使用した。MS (M+1): 406.18。
【０２２６】
工程Ｄ：（３ａＲ，７ａＳ）−１−［１−（３−メチルピロリジン−３−イル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−２−オン（ジアステレオマーの混合物）の製造
【化８４】
2010539151.tif 000088
実施例１４の工程Ｈで使用されている手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［４−［（３ａＲ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（０．０９０ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を得た。この粗生成物を、精製せずに引き続く工程で使用した。MS (M+1): 306.16。
【０２２７】
工程Ｅ：エチル ３−［４−［（３ａＲ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）の製造
【化８５】
2010539151.tif 000089
実施例１２の工程Ｄで使用されている手順に従い、（３ａＲ，７ａＳ）−１−［１−（３−メチルピロリジン−３−イル）−４−ピペリジル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−２−オン（ＨＣｌ塩，０．０７６ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）による精製後得た（０．０２５ｇ，２９．８％）。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-D) δ ppm 1.15 - 1.25 (m, 5 H) 1.26 - 1.34 (m, 3 H) 1.37 (br, s, 3 H) 1.58 - 1.69 (m, 1 H) 1.72 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 1.75 - 1.88 (m, 4 H) 1.89 - 2.05 (m, 2 H) 2.27 (br, s, 1 H) 2.37 (dd, J=16.02, 7.03 Hz, 1 H) 2.46 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 2.54 - 2.79 (m, 1 H) 2.87 - 3.08 (m, 2 H) 3.26 - 3.46 (m, 2 H) 3.46 - 3.58 (m, 2 H) 3.58 - 3.71 (m, 1 H) 3.73 - 3.89 (m, 1 H) 4.03 - 4.16 (m, 2 H) 4.31 (t, J=11.91 Hz, 2 H)。HRMS 計算値(C21H36N3O3として)[M+H]+ 378.27512，実測値 378.27474。
【国際調査報告】
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