(57)【要約】【課題】閉経に伴う血管運動症状の治療方法を提供する。【解決手段】治療有効量のフリバンセリンを投与する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管運動症状の治療方法であって、遊離塩基、薬理的に許容され得る酸付加塩の形でもよく且つ/又は水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい、治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、前記方法。
【請求項２】
血管運動症状が、閉経に伴う血管運動症状であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
血管運動症状が、外科的に誘導された閉経に伴う血管運動症状であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
血管運動症状が、医原的に誘導された閉経に伴う血管運動症状であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
血管運動症状が、薬剤、放射線又は化学療法剤の使用に伴う血管運動症状であることを特徴とする、請求項1又は4に記載の方法。
【請求項６】
血管運動症状が、顔面紅潮、寝汗、気分変動及びいらいら感からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
血管運動症状が、男性における自然の或いは医原性の性機能低下状態に伴う中程度から重症の血管運動症状の群より選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
血管運動症状が、薬剤、放射線又は化学療法剤の使用に伴う血管運動症状であることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
血管運動症状が、男性における顔面紅潮であることを特徴とする、請求項7又は8に記載の方法。
【請求項１０】
フリバンセリンが、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸、クエン酸、及びこれらの混合物より選ばれる酸によって形成される塩より選ばれる医薬的に許容され得る酸付加塩の形で適用されることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
フリバンセリンが、フリバンセリン多形体Aの形で適用されることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
フリバンセリンが、1日0.1〜400 mgの用量で適用されることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療有効量のフリバンセリンの投与を含む閉経に伴う血管運動症状の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物1-[2-(4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(フリバンセリン)は、欧州特許出願EP-A-526434においてその塩酸塩の形で開示され、以下の化学構造を有する:
【０００３】
【化１】
2010539130.tif 000002
【０００４】
フリバンセリンは、5-ＨＴ1A及び5-ＨＴ2-受容体に対して親和性を示す。それ故、種々の疾患、例えば、うつ病、統合失調症、不安の治療に有望な治療剤である。
更年期に移行している女性は、卵巣障害によるエストロゲン欠乏に起因する様々な症状をしばしば経験する。閉経は、女性の月経の停止として定義される。閉経の時期は、後から考えて判断され、12ヶ月の無月経の後に確定する。ほとんどの女性は、40歳と55歳の間に閉経を経験する。閉経移行期は、顔面紅潮(hot flush)、頭痛、寝汗、萎縮性膣炎、頻繁な尿路感染症、手足の冷え、健忘、集中力の低下によって特徴づけられる。閉経移行期の情緒の指標には、不安、窮迫、いらいら感（irritability）、気分変動、抑うつ及び性欲減退が含まれる。閉経に移行するのにつれて女性の身体が変化することによるものと考えられる症状を明確に示すにはあまりにも多くの望ましくない症状がある。
症状の一部、例えば、外陰と膣の萎縮は、明らかにエストロゲン欠乏に起因し得るものである; しかしながら、顔面紅潮は、視床下部の前方部分に位置するCNS温度調節設定点の変化の結果として生じる可能性がある。“血管運動性紅潮”或いは“顔面紅潮”としても知られる顔面紅潮は、閉経前後の女性に非常に一般的なものである。末梢性血管の拡張により、顔面紅潮の間、皮膚が赤く熱くなる。更に、心拍数の増加、寝汗、頭痛、めまい、体重増加、疲労、不眠のような症状が、顔面紅潮に伴うことがあり得る。顔面紅潮は、月経の停止の前に生じる場合があり、閉経が近づいている最初の徴候である場合がある。閉経期前後の期間に、女性の約75%が顔面紅潮を訴える。これらの女性のほとんどにおいて、約1年症状が続く。閉経後の女性の約1/3は、症状が自然閉経の5年後まで続くことを報告しており、顔面紅潮は、女性の20%以上において15年間まで持続し得るものである。外科手術によって誘導される閉経は、最初の年に約90%の確率で顔面紅潮を伴い、外科手術による閉経に伴う顔面紅潮は、しばしばより突然でよりひどく、外科手術によらない閉経に伴うものより長く続き得る。
米国国勢調査局は、現在、49,000,000人の米国女性が50歳を超えていると推定している。従って、現在、米国において32,000,000人を超える女性が、顔面紅潮をかかえていることになり、6,000,000人までが、ひどい症状を報告している可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ここで、大うつ病性障害をもつ患者において行われた研究の試験結果から、フリバンセリンが血管運動症状(例えば、顔面紅潮、寝汗、気分変動（mood swing）、いらいら感)の治療に有効であり得ることが示された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、本発明は、遊離塩基、薬理的に許容され得る酸付加塩の形でもよく且つ/又は水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい、治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、血管運動症状の治療方法に関する。
更に、態様において、本発明は、遊離塩基、薬理的に許容され得る酸付加塩の形でもよく且つ/又は水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい、治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、閉経移行期に伴う血管運動症状の治療方法に関する。
血管運動症状は、自然に生じる閉経のために起こるだけでなく、外科的に誘導された閉経によるか(例えば、子宮摘出、両側卵巣摘出)又は薬剤の使用によるか(例えば、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、ＧｎＲＨ類似体、アロマターゼ阻害剤によって)、又は放射線と化学療法剤によって誘導されることもあり得るので、本発明は、遊離塩基、薬理的に許容され得る酸付加塩の形でもよく且つ/又は水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい、治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、医原的に誘導された閉経に伴う血管運動症状の治療又は予防方法に関する。
他の実施態様において、本発明は、遊離塩基、薬理的に許容され得る酸付加塩の形でもよく且つ/又は水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい、治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、顔面紅潮、寝汗、気分変動及びいらいら感の治療方法に関する。
本発明の他の態様は、男性における自然の或いは医原性の性機能低下状態に伴う中程度から重症の血管運動症状の治療のためのフリバンセリンの使用に関する。
本発明の態様は、なお更に、男性において、好ましくは性機能低下症の男性、アンドロゲン欠乏治療をしている男性又は去勢術を受けたものにおいて、顔面潮紅の治療のためのフリバンセリンの使用に関する。
本発明の他の実施態様は、上述の症状のいずれか一つの治療用の薬剤の調製のための、遊離塩基、薬理的に許容され得る酸付加塩の形でもよく且つ/又は水和物及び/又は溶媒和物の形でもよいフリバンセリンの使用に関する。すでに上で述べたように、フリバンセリンは、その遊離塩基の形で用いられてもよく、薬理的に許容され得る酸付加塩の形でもよく且つ/又は水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい。適切な酸付加塩としては、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸及びクエン酸より選ばれる酸の付加塩が挙げられる。上述の酸付加塩の混合物が用いられてもよい。上述の酸付加塩から塩酸塩や臭化水素酸塩、特に塩酸塩が好ましい。フリバンセリンが遊離塩基の形で用いられる場合には、WO 03/014079に開示されるようにフリバンセリン多形体Aの形で用いられることが好ましい。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
遊離塩基、薬理的に許容され得る酸付加塩の形でもよく且つ/又は水和物及び/又は溶媒和物の形でもよいフリバンセリンは、固体、液体又は噴霧の形の通例の医薬品に組み込まれてもよい。組成物は、例えば、経口、直腸、非経口投与に又は経鼻吸入に適切な形で存在してもよい: 好ましい形としては、例えば、カプセル、錠剤、コーティング錠、アンプル、坐剤及び鼻内噴霧が挙げられる。
医薬組成物において通例用いられる賦形剤又は担体、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、水性又は非水性賦形剤、ポリビニルピロリドン、脂肪酸の半合成グリセリド、塩化ベンザルコニウム、リン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、ポリソルベート80に有効成分が組み込まれてもよい。組成物は、有利には、用量単位で処方され、各用量単位は有効成分の単回投与量を供給するように適合されている。１日につき適用できる用量範囲は、0.1〜400 mgの間、好ましくは1.0〜300 mgの間、より好ましくは2〜200 mgの間である。各用量単位は、都合良くは0.01 mgから100 mgまで、好ましくは0.1 mgから50 mgまでを含有してもよい。
適切な錠剤は、例えば、一つ又は複数の活性物質と、既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような滑沢剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのような放出遅延物質とを混合することによって得ることができる。錠剤は、また、数層を含んでいてもよい。
コーティング錠は、従って、錠剤と同様にして製造されたコアを錠剤コーティングに通常用いられる物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することによって調製することができる。遅延放出を達成するか又は配合禁忌を防止するために、コアは、また、多くの層からなっていてもよい。同様に、錠剤コーティングは、遅延放出を達成するように数層をからなっていてもよく、場合により、錠剤用の上述した賦形剤を用いてもよい。
【０００８】
本発明の活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、更に、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖のような甘味剤及び香味増強剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスのような香味剤を含有してもよい。これらは、また、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような懸濁補助剤又は増粘剤、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、又はp-ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤を含有していてもよい。
注射用溶液は、通常の方法で、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を添加して調製され、注射バイアル又はアンプルに移される。
一つ以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセルは、例えば、活性物質と、ラクトース又はソルビトールのような不活性担体とを混合し、これらをゼラチンカプセルに装填することにより調製することができる。
適切な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体のような、このために用意される担体と混合することによって、製造することができる。
以下の実施例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を具体的に説明するものである。
【実施例】
【０００９】
臨床試験
大うつ病性障害と診断された患者において行った12の第II相試験臨床研究において、18歳〜65歳の1500人を超える男性と女性の被験者に2 mgから100 mgまでの範囲にある一回分以上のフリバンセリンを一日二回投与した。これらの被験者における安全性のデータベースの予備分析は、プラセボ(1.25%)又は選択的セロトニン再取り込み阻害薬(2.1%)と比較してフリバンセリンが顔面紅潮/紅潮としてコーディングされた有害事象（AE）を事実上伴わないことを示した。(表1を参照のこと)。
【００１０】
2010539130.tif 000003
表1:
【００１１】
表1において、プラセボを投与した718人のうちの9人の被験者(1.25%)、パロキセチン又はフルオキセチンを投与した275人のうちの5人の被験者(1.8%)又は145人のうちの4人の被験者(2.75%)が、それぞれ紅潮又は顔面潮紅に罹ったことを示している。一方全く対照的に、50〜200 mg/日のフリバンセリンを投与したグループにおいて、802人の被験者のうちのわずか1人が紅潮に罹った。これらのデータは、フリバンセリンが閉経期の女性の顔面紅潮のような血管運動症状の治療に有効であることを示している。
【００１２】
医薬製剤の実施例
A) 錠剤 一錠当たり
フリバンセリン塩酸塩                  100 mg
ラクトース                            240 mg
コーンスターチ                        340 mg
ポリビニルピロリドン                   45 mg
ステアリン酸マグネシウム               15 mg
740 mg
微細に摩砕した活性物質、ラクトース及びコーンスターチの一部を、一緒に混合する。混合物を篩過し、次に、水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒し、乾燥する。顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを篩過し、一緒に混合する。混合物を圧縮して、適切な形状とサイズの錠剤を製造する。
【００１３】
B) 錠剤 一錠当たり
フリバンセリン塩酸塩                   80 mg
コーンスターチ                        190 mg
ラクトース                             55 mg
ミクロクリスタリンセルロース           35 mg
ポリビニルピロリドン                   15 mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム     23 mg
ステアリン酸マグネシウム                2 mg
400 mg
微細に摩砕した活性物質、コーンスターチの一部、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩過し、残りのコーンスターチと水で処理して、粒状物を形成し、これを乾燥し、篩過する。カルボキシメチルデンプンナトリウムとステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、混合物を圧縮して、適切なサイズの錠剤を形成する。
【００１４】
C) コーティング錠 一コーティング錠当たり
フリバンセリン塩酸塩                    5 mg
コーンスターチ                       41.5 mg
ラクトース                             30 mg
ポリビニルピロリドン                    3 mg
ステアリン酸マグネシウム              0.5 mg
80 mg
活性物質、コーンスターチ、ラクトース及びポリビニルピロリドンを、充分に混合し、水で湿らせる。湿塊を、1 mmのメッシュサイズを有する篩に通過させ、約45°Cで乾燥し、次に、粒状物を同じ篩に通過させる。ステアリン酸マグネシウムが混合された後、直径が6 mmの凸面錠剤コアを打錠機で圧縮する。このように製造された錠剤コアを、本質的に糖及びタルクからなる被覆で既知の方法で被覆する。完成したコーティング錠をワックスで研磨する。
【００１５】
D) カプセル 一カプセル当たり
フリバンセリン塩酸塩                 1 50 mg
コーンスターチ                      268.5 mg
ステアリン酸マグネシウム              1.5 mg
420 mg
物質とコーンスターチを混合し、水で湿らせる。湿塊を篩過し、乾燥する。乾いた顆粒を篩過し、ステアリン酸マグネシウムと混合する。完成した混合物をサイズ1の硬ゼラチンカプセルに装填する。
【００１６】
E) アンプル溶液
フリバンセリン塩酸塩                    50 mg
塩化ナトリウム                          50 mg
注射用水                                 5 ml
活性物質を、それ自体のpHで或いは場合によりpH 5.5〜6.5で水に溶解し、塩化ナトリウムを添加して、等張にする。得られた溶液を発熱物質のない状態にろ過し、そのろ液を無菌条件でアンプルに移し、次に滅菌し、溶融で密封する。
【００１７】
F) 坐剤
フリバンセリン塩酸塩                    50 mg
固体脂肪                              1650 mg
1700 mg
固い脂肪を融解させる。40°Cの摩砕した活性物質を均一に分散させる。38°Cに冷却し、わずかに冷却した坐剤型に注入する。
本発明の特に好ましい実施態様において、フリバンセリンを個々の膜コーティング錠の形で投与する。これらの好ましい製剤の実施例を以下に挙げる。以下に記載される膜コーティング錠は、当該技術において既知の手順に従って製造され得る(この点に関してWO 03/097058を参照のこと)。
【００１８】
G) 膜コーティング錠
コア
2010539130.tif 000004
コーティング
2010539130.tif 000005
2010539130.tif 000006
【００１９】
H) 膜コーティング錠
コア
2010539130.tif 000007
コーティング
2010539130.tif 000008
2010539130.tif 000009
【００２０】
I) 膜コーティング錠
コア
2010539130.tif 000010
コーティング
2010539130.tif 000011
2010539130.tif 000012
【００２１】
J) 膜コーティング錠
コア
2010539130.tif 000013
コーティング
2010539130.tif 000014
2010539130.tif 000015
【００２２】
K) 膜コーティング錠
コア
2010539130.tif 000016
コーティング
2010539130.tif 000017
2010539130.tif 000018
【００２３】
L) 膜コーティング錠
コア
2010539130.tif 000019
コーティング
2010539130.tif 000020
2010539130.tif 000021
【国際調査報告】
2010539130.tif 000022
2010539130.tif 000023
2010539130.tif 000024