(57)【要約】  本発明は、１７ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１７ベータＨＳＤ１）阻害剤、この製造、ならびにホルモン関連疾患、特にエストロゲン関連疾患またはアンドロゲン関連疾患の治療および予防のためのこの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホルモン関連疾患を治療および予防する医薬品の調製のための、式（Ｉ）
【化１３７】
2010536922.tif 000145
の化合物および薬理学的に許容されるその塩の使用
［式中、
ｎは、０、１および２から選択される整数であり；
Ａは、ＣまたはＮであり；
Ｘは、ＣＨ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、−ＨＣ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−およびＯから選択され；
Ｙは、ＣＨ、−ＨＣ＝ＣＨ−、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＮＨおよびＣ＝Ｓから選択され；
Ｚは、ＣＨ、−ＨＣ＝ＣＨ−、Ｎ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＳＯ３Ｒ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’から独立して選択され、ここで、Ｒ基の一方は、中央（ヘテロ）アリール基との結合に対してメタ位に存在し、Ｒ基の他方はメタ位またはパラ位に存在し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｒについて記載の内容を独立して有し、またはＨであり；
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ”は、アルキレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択され；
ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’およびＲ”の前記アルキル、アルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン基は、１個から５個のＲ”’基で置換されていてよく、ここで、Ｒ”’基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、−ＳＨ、アルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２および−ＮＨ２から独立して選択される］。
【請求項２】
（ｉ）ｎが１であり、ＡがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣ＝Ｓであり、ＺがＮＨであり；または
（ｉｉ）ｎが１であり、ＡがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮであり；または
（ｉｉｉ）ｎが１であり、ＡがＣであり、ＸがＯもしくはＮＨであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮであり；または
（ｉｖ）ｎが１であり、ＡがＣであり、ＸがＮであり、ＹがＯであり、ＺがＣＨであり；または
（ｖ）ｎが１であり、ＡがＣであり、ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮであり；または
（ｖｉ）ｎが１であり、ＡがＣであり、ＸがＳであり、ＹがＮもしくはＣＨであり、ＺがＣＨであり；または
（ｖｉｉ）ｎが１であり、ＡがＣであり、ＸがＮもしくはＣＨであり、ＹがＳであり、ＺがＣＨであり；または
（ｖｉｉｉ）ｎが０であり、ＡがＣであり、ＹがＳであり、Ｚが−ＨＣ＝ＣＨ−であり；または
（ｉｘ）ｎが１であり、ＡがＣであり、ＸがＣＨであり、ＹおよびＺがＮおよびＮＨであり；または
（ｘ）ｎが１であり、ＡがＣであり、ＸがＳもしくはＯであり、ＹおよびＺがＮであり；または
（ｘｉ）ｎが１であり、ＡがＣであり、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＳであり；または
（ｘｉｉ）ｎが２であり、ＡがＣであり、ＸがＣＨであり、ＹおよびＺがＣＨであり；または
（ｘｉｉｉ）ｎが１であり、ＡがＣであり、ＸおよびＹがＣＨであり、Ｚが−ＨＣ＝ＣＨ−であり；または
（ｘｉｖ）ｎが１であり、ＡがＣであり、Ｘが−Ｎ＝ＣＨ−であり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨもしくはＮであり；または
（ｘｖ）ｎが２であり、Ｘ、ＹおよびＺがＮであり、
ここで、（ｉｖ）から（ｖｉｉｉ）および（ｘ）から（ｘｖ）が特に好ましい、
請求項１に記載の使用。
【請求項３】
（ｉ）Ｒ基が、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＮＨＲ’、−ＳＯ３Ｒ’、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’から独立して選択され（ここで、Ｒ’はＨ、低級アルキルまたはフェニルであり、Ｒ”は低級アルキレンまたはフェニレンである）、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＮＨＲ’、−ＳＯ３Ｒ’、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’から独立して選択され（ここで、Ｒ’はＨ、低級アルキルまたはフェニルである）、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＮＨ２、ＳＯ３Ｒ’、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’から独立して選択され（ここで、Ｒ１はＨ、低級アルキルまたはフェニルである）；および／または
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５基が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’から独立して選択され（ここで、Ｒ’はＨ、低級アルキルまたはフェニルである）、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’から独立して選択される（ここで、Ｒ’はＨまたは低級アルキルである）、
請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
（ｉ）式（Ｉ）の中央芳香族環が、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、ベンゼン、ピリジンおよびテトラジン環から選択され；および／または
（ｉｉ）Ｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−（低級アルキル）、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲン化低級アルコキシから独立して選択され、好ましくは、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＨ、−ＣＮおよびＣ１−３−アルコキシから独立して選択され；および／または
（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキルおよび低級アルキルから独立して選択され、好ましくは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３およびＣＨ３から独立して選択される、
請求項１から３の一項以上に記載の使用。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、
４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（１）；
４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（２）；
３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノール（４）；
３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノール（５）；
３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノール（８）；
３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノール（９）；
３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］フェノール（１０）；
３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェノール（１１）；
３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノール（１４）；
３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノール（１５）；
３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェノール（１７）；
３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノール（１８）；
３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェノール（１９）；
３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェノール（２０）；
３，３’−（１，３−チアゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（２２）；
３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェノール（２３）；
３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール（２４）；
３，３’−（１，３−チアゾール−２，４−ジイル）ジフェノール（２６）；
３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェノール（２８）；
３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェノール（２９）；
３，３’−チエン−２，５−ジイルジフェノール（３１）；
３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−チエニル］フェノール（３２）；
３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェノール（３３）；
３，３’−チエン−２，４−ジイルジフェノール（３４）；
３，３’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（３５）；
３，３’−（１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（３６）；
３，３’−（１，２，４−チアジアゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（３７）；
３−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］フェノール（３８）；
３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］フェノール（４０）；
［１，１’，４’，１”］ターフェニル−３，３’−ジオール（４２）；
［１，１’，３’，１”］ターフェニル−４，３”−ジオール（４３）；
［１，１’，４’，１”］ターフェニル−４，３”−ジオール（４４）；
４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］−２−メチルフェノール（４５）；
４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］ベンゼン−１，２−ジオール（４６）；
２−フルオロ−４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェノール（４７）；
２，６−ジフルオロ−４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェノール（４８）；
４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］−２−（トリフルオロメチル）フェノール（４９）；
３−［５−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］フェノール（５０）；
Ｎ−｛３−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェニル｝メタンスルホンアミド（５１）；
３−（５−フェニル−２−チエニル）フェノール（５２）；
３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］−５−メチルフェノール（５３）；
３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル］フェノール（５４）；
４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−チエニル］−２−メチルフェノール（５５）；
４−［２−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−メチルフェノール（５６）；
３，３’−ピリジン−２，５−ジイルジフェノール（５７）；および
３，３’−（１，２，４，５−テトラジン−３，６−ジイル）ジフェノール（５９）
から選択され、
ここで、化合物（１９）、（２０）、（２２）、（２４）、（２６）、（２９）、（３１）、（３２）、（３３）、（３６）、（３７）、（４２）、（４５）、（４６）、（４７）、（４８）、（４９）、（５５）、（５６）、（５７）および（５９）が特に好ましい、
請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記医薬品が、
（ｉ）エストロゲン関連疾患、特に子宮内膜症、子宮内膜癌、子宮腺筋症および乳癌；または
アンドロゲン関連疾患、特に前立腺癌および良性前立腺肥大症
の治療および予防に好適である、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
構造（Ｉ）
【化１３８】
2010536922.tif 000146
の化合物および薬理学的に許容されるその塩
［式中、
ｎは、０、１および２から選択される整数であり；
Ａは、ＣまたはＮであり；
Ｘは、ＣＨ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、−ＨＣ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−およびＯから選択され；
Ｙは、ＣＨ、−ＨＣ＝ＣＨ−、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＮＨおよびＣ＝Ｓから選択され；
Ｚは、ＣＨ、−ＨＣ＝ＣＨ−、Ｎ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＳＯ３Ｒ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’から独立して選択され、ここで、Ｒ基の一方は、中央（ヘテロ）アリール基との結合に対してメタ位に存在し、Ｒ基の他方はメタ位またはパラ位に存在し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｒについて記載の内容を独立して有し、またはＨであり；
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ”は、アルキレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択され；
ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’およびＲ”の前記アルキル、アルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン基は、１個から５個のＲ”’基で置換されていてよく、ここで、Ｒ”’基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、−ＳＨ、アルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２および−ＮＨ２から独立して選択され；
ただし、ｎが１であり、ＡがＣであり、Ｘが−Ｎ＝ＣＨ−であり、ＹがＣＨであり、ＺがＮであり、Ｒ１からＲ４がＨであり、Ｒ基が両方ともＯＨまたはＯＯＣＣＨ３である場合、２個のＲ基は両方ともメタ位には存在せず；および
ｎが２であり、ＡがＣであり、Ｘ、ＹおよびＺがＮであり、Ｒ１からＲ４がＨであり、Ｒ基が両方ともＯＨである場合、２個のＲ基は両方ともメタ位には存在しない］。
【請求項８】
式（Ｉ）の可変部が請求項２から４に記載の内容を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、
４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（１）；
４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（２）；
３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノール（４）；
３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノール（５）；
３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノール（８）；
３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノール（９）；
３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］フェノール（１０）；
３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェノール（１１）；
３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノール（１４）；
３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノール（１５）；
３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェノール（１７）；
３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノール（１８）；
３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェノール（１９）；
３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェノール（２０）；
３，３’−（１，３−チアゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（２２）；
３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェノール（２３）；
３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール（２４）；
３，３’−（１，３−チアゾール−２，４−ジイル）ジフェノール（２６）；
３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェノール（２８）；
３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェノール（２９）；
３，３’−チエン−２，５−ジイルジフェノール（３１）；
３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−チエニル］フェノール（３２）；
３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェノール（３３）；
３，３’−チエン−２，４−ジイルジフェノール（３４）；
３，３’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（３５）；
３，３’−（１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（３６）；
３，３’−（１，２，４−チアジアゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（３７）；
３−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］フェノール（３８）；
３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］フェノール（４０）；
［１，１’，４’，１”］ターフェニル−３，３’−ジオール（４２）；
［１，１’，３’，１”］ターフェニル−４，３”−ジオール（４３）；
［１，１’，４’，１”］ターフェニル−４，３”−ジオール（４４）；
４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］−２−メチルフェノール（４５）；
４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］ベンゼン−１，２−ジオール（４６）；
２−フルオロ−４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェノール（４７）；
２，６−ジフルオロ−４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェノール（４８）；
４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］−２−（トリフルオロメチル）フェノール（４９）；
３−［５−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］フェノール（５０）；
Ｎ−｛３−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェニル｝メタンスルホンアミド（５１）；
３−（５−フェニル−２−チエニル）フェノール（５２）；
３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］−５−メチルフェノール（５３）；
３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル］フェノール（５４）；
４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−チエニル］−２−メチルフェノール（５５）；
４−［２−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−メチルフェノール（５６）；および
３，３’−ピリジン−２，５−ジイルジフェノール（５７）
から選択され、
ここで、化合物（１９）、（２０）、（２２）、（２４）、（２６）、（２９）、（３１）、（３２）、（３３）、（３６）、（３７）、（４２）、（４５）、（４６）、（４７）、（４８）、（４９）、（５５）、（５６）および（５７）が特に好ましい、
請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項７から９のいずれかに記載の化合物の少なくとも１種および場合により薬理学的に好適な担体を含有する医薬品または医薬組成物。
【請求項１１】
ホルモン関連疾患、エストロゲン関連疾患またはアンドロゲン関連疾患の治療および予防に好適である、請求項１０に記載の医薬品または医薬組成物。
【請求項１２】
前記エストロゲン関連疾患が、子宮内膜症、子宮内膜癌、子宮腺筋症および乳癌から選択される、請求項１１に記載の医薬品または医薬組成物。
【請求項１３】
前記アンドロゲン関連疾患が、前立腺癌および良性前立腺肥大症から選択される、請求項１１に記載の医薬品または医薬組成物。
【請求項１４】
以下の反応スキーム：
【化１３９】
2010536922.tif 000147
［式中、可変部は、請求項７に記載の内容を有する］による反応を含む、請求項７から９に記載の化合物を調製する方法。
【請求項１５】
請求項１から５に記載の式（Ｉ）の化合物の好適な用量を投与することを含む、患者のホルモン関連疾患を治療および予防する方法。
【請求項１６】
前記ホルモン関連疾患が、特に子宮内膜症、子宮内膜癌、子宮腺筋症および乳癌から選択されるエストロゲン関連疾患であり、または前立腺癌および良性前立腺肥大症から選択されるアンドロゲン関連疾患である、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１７ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１７ベータＨＳＤ１）阻害剤、その調製、ならびにホルモン関連疾患、特にエストロゲン関連疾患またはアンドロゲン関連疾患の治療および予防のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ステロイドホルモンは、細胞機能の長期の包括的制御に役立つ情報の重要な化学的担体である。ステロイドホルモンは、多くの器官の成長、ならびに分化および機能を制御している。しかしながら、ステロイドホルモンは、このような生理学的機能の他に、悪影響も有する。ステロイドホルモンは、生物体における疾患、例えば乳癌および前立腺癌の発病および増殖を支持し得る（Ｄｅｒｏｏ，Ｂ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１１６：５６１〜５７０（２００６）；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｓ．Ｖ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１１８：１８６２〜１８６８（２００６））。
【０００３】
ステロイドの生合成の範囲内で、性ホルモンは精巣または卵巣内で産生される。対照的に、糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイドの産生は副腎内で行われる。さらに、個々の合成段階も、腺の外側、すなわち、脳内または末梢組織、例えば脂肪組織内で行われる（Ｂｕｌｕｎ，Ｓ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、７９：１９〜２５（２００１）；Ｇａｎｇｌｏｆｆ，Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、３５６：２６９〜２７６（２００１））。これに関連して、Ｌａｂｒｉｅは、１９８８年に用語「組織細胞内分泌学（intracrinology）」を創出した（Ｌａｂｒｉｅ，Ｃ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２３：１４１２〜１４１７（１９８８）；Ｌａｂｒｉｅ，Ｆ．ら、Ａｎｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（Ｐａｒｉｓ）、５６：２３〜２９（１９９５）；Ｌａｂｒｉｅ，Ｆ．ら、Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．、５４：２１８〜２２９（２０００））。したがって、末梢組織内で局所的に形成され、血液循環に入ることなく、そこで作用も示すステロイドの合成に注目が向けられた。ホルモンの活性の強度は、種々の酵素により標的組織内でモジュレートされる。
【０００４】
したがって、エストロンのエストラジオールへの変換を触媒する１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１７β−ＨＳＤ１）は子宮内膜症組織および乳癌細胞内でより豊富である一方、この逆反応を触媒する１７β−ＨＳＤ２型の欠損が見られることが示され得た（Ｂｕｌｕｎ，Ｓ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、７９：１９〜２５（２００１）；Ｍｉｙｏｓｈｉ，Ｙ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、９４：６８５〜６８９（２００１））。
【０００５】
ステロイドホルモンの主要なクラスは、生合成が主として卵巣内で行われ、排卵直前に最大に達する女性性ホルモンのエストロゲンにより形成される。しかしながら、エストロゲンは、脂肪組織、筋肉およびいくつかの腫瘍内においても生じる。エストロゲンの主な機能は、生殖活性、すなわち、女性性徴の発現および維持、ならびに皮下脂肪組織の発現を導く生殖器外の脂質同化活性を含む。さらに、エストロゲンは、エストロゲン関連疾患、例えば子宮内膜症、子宮内膜癌、子宮腺筋症および乳癌の発病および増殖に関与している（Ｂｕｌｕｎ，Ｓ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、７９：１９〜２５（２００１）；Ｍｉｙｏｓｈｉ，Ｙ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、９４：６８５〜６８９（２００１）；Ｇｕｎｎａｒｓｓｏｎ，Ｃ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６１：８４４８〜８４５１（２００１）；Ｋｉｔａｗａｋｉ，Ｊ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、８３：１４９〜１５５（２００３）；Ｖｉｈｋｏ，Ｐ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，８３：１１９〜１２２（２００２）；Ｖｉｈｋｏ，Ｐ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２１５：８３〜８８（２００４））。
【０００６】
最も強力なエストロゲンは、閉経前女性において、主として卵巣内で形成されるエストラジオール（Ｅ２）である。エストラジオールは、内分泌経路上で標的組織に到着し、該組織においてエストロゲン受容体（ＥＲ）αとの相互作用によりこの作用を示す。閉経後、血漿Ｅ２レベルは、閉経前女性において見られるエストラジオールレベルの１／１０に低下する（Ｓａｎｔｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、５９：２９〜３３（１９８４））。Ｅ２は、主として末梢組織、例えば乳房組織、子宮内膜、脂肪組織および皮膚内で、不活性前駆体、例えば硫酸エストロン（Ｅ１−Ｓ）、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）およびＤＨＥＡ−Ｓから産生される。これらの反応は、種々のステロイド産生酵素（ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、アロマターゼ）の関与により生じ、これらは末梢組織内で幾分より豊富に産生され、該組織においてこれらの活性エストロゲンがその作用を示す。Ｅ２形成のためのこのようなイントラクライン機序の結果として、末梢組織内、特にエストロゲン関連疾患におけるエストラジオール濃度は、健常組織内のエストラジオール濃度より高い。とりわけ、多くの乳癌細胞系の成長は、局所的に増大したエストラジオール濃度により刺激される。さらに、子宮内膜症、平滑筋腫症（leiomyosis）、子宮腺筋症、月経過多症、子宮出血および月経困難症などの疾患の出現および進行は、結果的に、疾患組織内の顕著に増大したエストラジオールレベルに依存する。
【０００７】
子宮内膜症は、妊娠可能年齢の全女性の約５％から約１０％が患うエストロゲン関連疾患である（Ｋｉｔａｗａｋｉ，Ｊ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、８３：１４９〜１５５（２００３））。腹痛および／または不妊を罹患している女性の３５％から５０％が、子宮内膜症の徴候を示している（Ｕｒｄｌ，Ｗ．、Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｋｔｉｏｎｓｍｅｄ．Ｅｎｄｏｋｒｉｎｏｌ．、３：２４〜３０（２００６））。この疾患は、組織学的に検出される異所性の子宮内膜腺組織および間質組織と定義されている。これに対応して重度例においては、この慢性疾患は再発の傾向があり、種々の強度および多様な性質の疼痛、ならびにおそらく不妊を導く。３種の肉眼臨床像：腹膜子宮内膜症、子宮腺筋症を含む後腹膜深部浸潤性子宮内膜症および嚢胞性卵巣子宮内膜症が区別される。子宮内膜症の発病について説明するための種々の説、例えば化生説、移植説およびＬｅｙｅｎｄｅｃｋｅｒにより確立された子宮の自己外傷化（autotraumatization）の説が存在する（Ｌｅｙｅｎｄｅｃｋｅｒ，Ｇ．ら、Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．、１７：２７２５〜２７３６（２００２））。
【０００８】
化生説（Ｍｅｙｅｒ，Ｒ．、Ｚｅｎｔｒａｌｂｌ．Ｇｙｎａｋｏｌ．、４３：７４５〜７５０（１９１９）；Ｎａｐ，Ａ．Ｗ．ら、Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．、１８：２３３〜２４４（２００４））によれば、多能性の体腔上皮は、成体においてさえ、ある条件下で分化し、子宮内膜症の病巣を形成する能力を有すると考えられている。この説は、子宮内膜症が、１つには重度の子宮内膜症が、子宮欠損および性器閉鎖症（gynastresy）の女性において生じ得るという観察により支持されている。前立腺癌に起因して高エストロゲン用量により治療された男性においてさえ、子宮内膜症が一症例において検出され得た。
【０００９】
Ｓａｍｐｓｏｎにより提唱された説（Ｈａｌｍｅ，Ｊ．ら、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、６４：１５１〜１５４（１９８４）；Ｓａｍｐｓｏｎ，Ｊ．、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｍｅｄ．Ｓｕｒｇ．Ｊ．、１８６：４４５〜４７３（１９２２）；Ｓａｍｐｓｏｎ，Ｊ．、Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、１４：４２２〜４６９（１９２７））によれば、逆行性月経が正常子宮内膜細胞または正所性子宮内膜の断片の腹腔内への流出をもたらし、このような細胞が腹膜空間内で潜在的に移植され、さらに発達して子宮内膜症の病巣を形成する。逆行性月経は、生理学的イベントとして検出され得た。しかしながら、逆行性月経の女性すべてが子宮内膜症を伴う病気になるわけではないが、種々の要因、例えばサイトカイン、酵素、成長因子が重要な役割を果たしている。
【００１０】
自律的な非周期性のエストロゲン産生および活性の向上、ならびにエストロゲン不活性化の低減は、子宮内膜症組織の典型的な特色である。この局所的なエストロゲン産生および活性の向上は、アロマターゼの顕著な過剰発現、１７β−ＨＳＤ１の発現および正常子宮内膜と比べて１７β−ＨＳＤ２の欠損に起因する強力なＥ２の不活性化の低減により惹起される（Ｂｕｌｕｎ，Ｓ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、７９：１９〜２５（２００１）；Ｋｉｔａｗａｋｉ，Ｊ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、８３：１４９〜１５５（２００３）；Ｋａｒａｅｒ，Ｏ．ら、Ａｃｔａ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．、８３：６９９〜７０６（２００４）；Ｚｅｉｔｏｕｎ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８３：４４７４〜４４８０（１９９８））。
【００１１】
子宮内膜症により惹起される多様な症状は、小骨盤、背部痛、性交疼痛症、排尿障害および排便愁訴における任意の疼痛症状を含む。
【００１２】
子宮内膜症において最も頻繁に使用される治療手段の１つは、子宮内膜症の病巣の手術的切除である（Ｕｒｄｌ，Ｗ．、Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｋｔｉｏｎｓｍｅｄ．Ｅｎｄｏｋｒｉｎｏｌ．、３：２４〜３０（２００６））。医薬品による治療は、新たな治療概念にもかかわらず、改善の必要性を残している。月経困難症の純粋に対症的な治療は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアセチルサリチル酸、インドメタシン、イブプロフェンおよびジクロフェナクにより行われる。ＣＯＸ２の過剰発現が悪性腫瘍内および子宮内膜症の女性の正所性子宮内膜の両方で観察され得るので、選択的ＣＯＸ２阻害剤、例えばセレコキシブによる治療が示唆されている（Ｆａｇｏｔｔｉ，Ａ．ら、Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．１９：３９３〜３９７（２００４）；Ｈａｙｅｓ，Ｅ．Ｃ．ら、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｕｒｖ．、５７：７６８〜７８０（２００２））。選択的ＣＯＸ２阻害剤は、ＮＳＡＩＤと比べて良好な胃腸管副作用プロファイルを有するが、特に心血管系が既に損傷を受けている患者について心血管疾患、梗塞および卒中のリスクが増大する（Ｄｏｇｎｅ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、１２：９７１〜９７５（２００６））。医薬品による原因療法は、関連する多様な副作用および一般に避妊の特徴を伴うエストロゲンの抑制に基づいている。抗エストロゲンおよび子宮内膜に対する抗増殖作用を有するゲスターゲンは、多大な治療的意義を有する。最も頻繁に使用される物質は、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、酢酸シプロテロンを含む。ダナゾールの使用は、潜在的な体重増加、多毛症および座瘡を伴うこのアンドロゲン性副作用プロファイルに起因して減ってきている。ＧｎＲＨ類似体による治療は、子宮内膜症の治療において重要不可欠である（Ｒｉｃｅ，Ｖ．；Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９５５：３４３〜３５９（２００１））；しかしながら、治療の持続期間は、長期適用が不可逆的損傷および骨折リスクの増大を伴うので６カ月の期間を超過すべきではない。ＧｎＲＨ類似体の副作用プロファイルは、顔面紅潮、無月経、性欲減退および骨粗鬆症を含み、骨粗鬆症は主として長期治療の範囲内である。
【００１３】
別の治療アプローチは、ステロイド系および非ステロイド系アロマターゼ阻害剤を含む。非ステロイド系アロマターゼ阻害剤レトロゾールの使用が月経困難症および性交疼痛症の頻度および重症度の顕著な低減を導き、子宮内膜症マーカーのＣＡ１２５レベルの低減を導くことが示され得た（Ｓｏｙｓａｌ，Ｓ．ら、Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．、１９：１６０〜１６７（２００４））。アロマターゼ阻害剤の副作用プロファイルは、顔面紅潮、吐気、疲労から骨粗鬆症および心臓疾患に及ぶ。長期作用を排除することはできない。
【００１４】
本明細書に挙げられた考えられる治療はすべて、平滑筋腫症、子宮腺筋症、月経過多症、子宮出血および月経困難症などの疾患の撲滅においても使用されている。
【００１５】
女性人口における癌疾患の４種に１種は、乳癌の範疇に属する。この疾患は、３５歳から５４歳までの年齢の西洋女性人口の主な死因である（Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｐ．Ｊ．、Ｐｈａｒｍ．Ｊ．、２５９：４５９〜４７０（１９９７））。これらの腫瘍の多くは、エストロゲン依存性の成長を示し、いわゆるＨＤＢＣ（ホルモン依存性乳癌）と称されている。ＥＲ＋腫瘍とＥＲ−腫瘍との間で区別がなされている。この分類基準は、好適な治療の選択に重要である。閉経前女性の乳癌症例の約５０％および閉経後女性の乳癌症例の７５％は、ＥＲ＋であり（Ｃｏｕｌｓｏｎ，Ｃ．、Ｓｔｅｒｏｉｄ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｏｎ、第２版、９５〜１２２（１９９４）；Ｌｏｗｅｒ，Ｅ．ら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．、５８：２０５〜２１１（１９９９））、すなわち、腫瘍の成長は疾患組織内で生理学的濃度ほどの低濃度のエストロゲンにより促進される。
【００１６】
乳癌の早期段階における選択の治療は手術的手段であり、可能な場合、乳房温存手術である。少数の症例においてのみ、乳房切除術が実施される。再発を回避するため、手術後に放射線療法が行われ、または大型腫瘍を手術可能なサイズに減らすために最初に放射線療法が実施される。進行した段階において、または転移がリンパ節、皮膚もしくは脳内で生じた場合、目的はもはや疾患を治癒することではなく、疾患の緩和制御を達成することである。
【００１７】
乳癌の治療は、腫瘍のホルモン受容体状態、患者のホルモン状態および腫瘍の状態に依存する（Ｐａｅｐｋｅ，Ｓ．ら、Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ、２６  補遺、７：４〜１０（２００３））。種々の治療アプローチが利用可能であるが、すべて、ホルモン抑制（成長促進内因性ホルモンの抑制）またはホルモン干渉（外因性ホルモンの供給）に基づいている。しかしながら、このような応答性の前提条件は、ＨＤＢＣ  ＥＲ＋腫瘍により存在する腫瘍の内分泌感受性である。内分泌治療において使用される薬物は、ＧｎＲＨ類似体、抗エストロゲンおよびアロマターゼ阻害剤を含む。ＧｎＲＨ類似体、例えばゴセレリンは、標的器官の脳下垂体の特異的膜受容体に結合し、ＦＳＨおよびＬＨの分泌の増大をもたらす。これら２種のホルモンは、下垂体細胞内でネガティブフィードバックループにおいてＧｎＲＨ受容体の低減を順次導く。下垂体細胞のＧｎＲＨに対する脱感作が生じると、ＦＳＨおよびＬＨの分泌が阻害され、したがってステロイドホルモンフィードバックループが中断される。このような治療剤の副作用は、顔面紅潮、発汗および骨粗鬆症を含む。
【００１８】
別の治療の任意選択は、抗エストロゲン、エストロゲン受容体におけるアンタゴニストの使用である。これらの活性は、ＥＲに競合的に結合し、こうして内因性エストロゲンの特異的結合を回避する能力に基づいている。したがって、天然ホルモンは、もはや腫瘍成長を促進することができない。今日、治療的使用は、組織、例えば骨または肝臓内でエストロゲンアゴニズムを発現させるが、乳房組織または子宮内におけるアンタゴニスト作用および／または最小のアゴニスト作用を有する、いわゆるＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）を含む（Ｈｏｌｚｇｒａｂｅ，Ｕ．、Ｐｈａｒｍ．Ｕｎｓｅｒｅｒ  Ｚｅｉｔ、３３：３５７〜３５９（２００４）；Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ，Ｊ．Ｒ．、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．、１６５４：１２３〜１４３（２００４）；Ｓｅｘｔｏｎ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｐｒｉｍ  Ｃａｒｅ  Ｕｐｄａｔｅ  Ｏｂ  Ｇｙｎｓ、８：２５〜３０（２００１））。したがって、これらの化合物は、乳癌の撲滅に有効なだけでなく、閉経後女性において骨密度を増大させ、骨粗鬆症のリスクを低減させる。ＳＥＲＭのタモキシフェンの使用が最も広範に普及している。しかしながら、治療約１２〜１８カ月後に、ＥＲにおける部分的なアゴニスト活性に起因して、耐性の発現、子宮内膜癌および血栓塞栓性疾患のリスクの増大が見られる（Ｇｏｓｓ，Ｐ．Ｅ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１０：５７１７〜５７２３（２００４）；Ｎｕｎｅｚ，Ｎ．Ｐ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１０：５３７５〜５３８０（２００４））。
【００１９】
酵素的に触媒されるエストロゲンの生合成は、選択的酵素阻害剤によっても影響を受け得る。Ｃ１９ステロイドをＣ１８ステロイドに変換する酵素アロマターゼは、エストラジオールレベル低下のための最初の標的の１つであった。シトクロムＰ−４５０酵素に属するこの酵素複合体は、アンドロゲンＡ環の芳香族化を触媒してエストロゲンを形成する。ステロイドの１０位におけるメチル基がこれにより開裂される。乳癌の治療に使用される最初のアロマターゼ阻害剤は、アミノグルテチミドであった。しかしながら、アミノグルテチミドは、シトクロムＰ−４５０スーパーファミリーの数種の酵素に影響を及ぼし、こうして多数の他の生化学的変換を阻害する。例えば、とりわけ、この化合物は、副腎のステロイド産生を激しく妨害するので、糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイド両方の代用が必要であり得る。一方、ステロイド系および非ステロイド系化合物に下位分類することができる、より強力で、より選択的なアロマターゼ阻害剤が上市されている。ステロイド系阻害剤は、例えば、アンドロゲン受容体に対する親和性に関連する骨密度に対して正の作用を有するエキセメスタンを含む（Ｇｏｓｓ，Ｐ．Ｅ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１０：５７１７〜５７２３（２００４））。しかしながら、このタイプの化合物は、相当数の副作用、例えば顔面紅潮、吐気、疲労も有する不可逆的阻害剤である。しかしながら、治療に使用される非ステロイド系化合物、例えばレトロゾールも存在する。これらの化合物の利点は、副作用がより少ないことであり、これらの化合物は子宮肥大症を惹起しないが、骨密度に対する正の作用を有さず、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）、コレステロールおよびトリグリセリドレベルの増大をもたらす（Ｇｏｓｓ，Ｐ．Ｅ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１０：５７１７〜５７２３（２００４）；Ｎｕｎｅｚ，Ｎ．Ｐ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１０：５３７５〜５３８０（２００４））。今日、アロマターゼ阻害剤は、主としてセカンドライン治療剤として使用される。しかしながら、一方、ＳＥＲＭ、例えばタモキシフェンに対するアロマターゼ阻害剤の等価性またはさらには優位性が臨床研究において証明されている（Ｇｅｉｓｌｅｒ，Ｊ．ら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、５７：５３〜６１（２００６）；Ｈｏｗｅｌｌ，Ａ．ら、Ｌａｎｃｅｔ、３６５：６０〜６２（２００５））。したがって、さらにファーストライン治療剤としてのアロマターゼ阻害剤の使用が実現している。
【００２０】
しかしながら、末梢組織内のエストロゲン生合成は、標的組織、例えば乳腺腫瘍内に局所的に存在する酵素アロマターゼを回避することによるＥ１およびより強力なＥ２の産生のための他の経路も含む。乳癌組織内のエストロゲンの産生のための２種の経路、アロマターゼ経路（Ａｂｕｌ−Ｈａｊｊ，Ｙ．Ｊ．ら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、３３：２０５〜２２２（１９７９）；Ｌｉｐｔｏｎ，Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ、５９：７７９〜７８２（１９８７））およびスルファターゼ経路（Ｐｅｒｅｌ，Ｅ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２９：３９３〜３９９（１９８８））が提唱されている（Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ，Ｊ．Ｒ．、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．、１６５４：１２３〜１４３（２００４））。アロマターゼ経路は、酵素アロマターゼの関与によるアンドロゲンからのエストロゲンの産生を含む。スルファターゼ経路は、酵素ステロイドスルファターゼ（硫酸エストロンおよびＤＨＥＡ−ＳのエストロンおよびＤＨＥＡへの変換を触媒する酵素）によるエストロン／エストラジオールの産生のための経路である。このように、アロマターゼ経路と比べて１０倍多いエストロンが標的組織内で形成される（Ｓａｎｔｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、５９：２９〜３３（１９８４））。次いで、エストロンは、酵素１７β−ＨＳＤ１により還元されて最も強力なエストロゲンＥ２を形成する。ステロイドスルファターゼおよび１７β−ＨＳＤ１は、エストロゲン関連疾患との闘病における、特に乳癌用治療剤の開発のための新たな標的である（Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ，Ｊ．Ｒ．、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．、１６５４：１２３〜１４３（２００４））。
【００２１】
しかしながら、エストロゲン受容体におけるアゴニスト活性を示す強力な不可逆的阻害剤ＥＭＡＴＥを含む膨大なステロイド系スルファターゼ阻害剤が見出され得た（Ｃｉｏｂａｎｕ，Ｌ．Ｃ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６３：６４４２〜６４４６（２００３）；Ｈａｎｓｏｎ，Ｓ．Ｒ．ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、４３：５７３６〜５７６３（２００４））。いくつかの強力な非ステロイド系スルファターゼ阻害剤、例えばＣＯＵＭＡＴＥおよび誘導体、ならびにテトラヒドロナフタレン、インダノンおよびテトラロンの膨大なスルファメート誘導体も見出され得た（Ｈａｎｓｏｎ，Ｓ．Ｒ．ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、４３：５７３６〜５７６３（２００４））。しかしながら、スルファターゼ阻害剤は、これまでエストロゲン関連疾患の治療に加わることができなかった。
【００２２】
最も強力なエストロゲンＥ２の生合成において不可欠な酵素１７β−ＨＳＤ１の阻害は、閉経前女性および閉経後女性の両方のエストロゲン関連疾患の治療における任意選択として示唆され得た（Ｋｉｔａｗａｋｉ，Ｊ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、８３：１４９〜１５５（２００３）；Ａｌｌａｎ，Ｇ．Ｍ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２４８：２０４〜２０７（２００６）；Ｐｅｎｎｉｎｇ，Ｔ．Ｍ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．、１８：２８１〜３０５（１９９７）；Ｓａｗｉｃｋｉ，Ｍ．Ｗ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９６：８４０〜８４５（１９９９）；Ｖｉｈｋｏ，Ｐ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１７１：７１〜７６（２００１））。このアプローチの利点は、介入がエストロゲン生合成の最終段階において行われる、すなわち、Ｅ１の高度に強力なＥ２への変換が阻害されるという事実である。この介入は、末梢組織内で生じる生合成段階において行われ、したがってエストラジオールの産生の低減が疾患組織内で局所的に起こる。これに対応して選択的な阻害剤の使用は、他のステロイドの合成が影響を受けないままであるので、おそらく副作用をほとんど伴わない。このような阻害剤がＥＲにおける、特にＥＲαにおけるアゴニスト活性を示さないか、またはごくわずかなアゴニスト活性を示すにすぎないことは、アゴニスト結合が活性を伴い、こうして標的細胞の増殖および分化を伴うので重要である。対照的に、ＥＲにおけるこのような化合物のアンタゴニスト活性は、天然基質が受容体において結合するのを妨害し、標的細胞の増殖のさらなる低減をもたらす。膨大なエストロゲン依存性疾患、例えば乳癌、卵巣の腫瘍、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮内膜症、子宮腺筋症の治療のための選択的１７β−ＨＳＤ１阻害剤の使用が検討されている。乳癌の遺伝素因が存在する場合に予防のために１７β−ＨＳＤ１の選択的阻害剤を使用する提案は、高度に興味深く、完全に新規である（Ｍｉｅｔｔｉｎｅｎ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｍａｍｍａｒｙ  Ｇｌａｎｄ．Ｂｉｏｌ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、５：２５９〜２７０（２０００））。
【００２３】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）は、種々のクラスに下位分類することができる。１１β−ＨＳＤは、糖質コルチコイドの活性をモジュレートし、３β−ＨＳＤはΔ５−３β−ヒドロキシステロイド（ＤＨＥＡまたは５−アンドロステン−３β、１７β−ジオール）の反応を触媒してΔ５−３β−ケトステロイド（アンドロステンジオンまたはテストステロン）を形成する。１７β−ＨＳＤは、低活性１７−ケトステロイドを対応する高度に活性の１７−ヒドロキシ化合物（アンドロステンジオンからテストステロンおよびＥ１からＥ２）に変換し、または逆変換する（Ｐａｙｎｅ，Ａ．Ｈ．ら、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．、２５：９４７〜９７０（２００４）；Ｐｅｌｔｏｋｅｔｏ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２３：１〜１１（１９９９）；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ．ら、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ、１２：７０１〜７２０（２００５））。したがって、ＨＳＤは、ステロイドホルモンの活性化および不活性化の両方において重要な役割を果たしている。ステロイドホルモンについての細胞の要求に応じて、ＨＳＤは性ホルモンの効力を変化させ（Ｐｅｎｎｉｎｇ，Ｔ．Ｍ．、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．、１８：２８１〜３０５（１９９７））、例えば、Ｅ１は、１７β−ＨＳＤ１により高度に強力なＥ２に変換される一方、Ｅ２は１７β−ＨＳＤ２により強力でないＥ１に変換され；１７β−ＨＳＤ２はＥ２を不活性化させる一方、１７β−ＨＳＤ１はＥ１を活性化させる。
【００２４】
これまで、１４種の異なる１７β−ＨＳＤが同定されており（Ｌｕｋａｃｉｋ，Ｐ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１：６１〜７１（２００６））、これらの酵素の１２種はクローニングされ得た（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ．ら、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ、１２：７０１〜７２０（２００５））。これらはすべて、ケトレダクターゼである１７β−ＨＳＤ５を除き、いわゆる短鎖デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ（ＳＤＲ）ファミリーに属する。種々の１７β−ＨＳＤ間のアミノ酸同一性は、２０〜３０％と低い（Ｌｕｕ−Ｔｈｅ，Ｖ．、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、７６：１４３〜１５１（２００１））。１７β−ＨＳＤファミリーは、膜結合型酵素および可溶性酵素の両方を含む。６種のヒトサブタイプのＸ線構造が知られている（１、３、５、１０、１１、１３）（Ｇｈｏｓｈ，Ｄ．ら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、３：５０３〜５１３（１９９５）；Ｋｉｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、３４２：９４３〜９５２（２００４）；Ｚｈｏｕ，Ｍ．ら、Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ．Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．、５８：１０４８〜１０５０（２００２）。１７β−ＨＳＤは、ＮＡＤ（Ｈ）依存性およびＮＡＤＰ（Ｈ）依存性酵素である。１７β−ＨＳＤは、ヒトにおけるホルモン調節において重要な役割を果たしている。この酵素は、その組織分布、触媒優先性（酸化または還元）、基質特異性および細胞内局在により区別される。同一のＨＳＤサブタイプが、異なる組織内で見出された。おそらく、すべての１７β−ＨＳＤは異なるエストロゲン依存性組織内で発現されるが、異なる濃度で発現される。疾患組織内では、異なるサブタイプ間の比は健常組織と比べて変わり、過剰発現されるサブタイプもある一方、不存在であり得るサブタイプもある。このことは、対応するステロイドの濃度の増大または低下を惹起し得る。したがって、１７β−ＨＳＤは、性ホルモン活性の調節において極端に重要な役割を果たしている。さらに、１７β−ＨＳＤは、エストロゲン感受性疾患、例えば乳癌、卵巣癌、子宮癌および子宮内膜癌、ならびにアンドロゲン関連疾患、例えば前立腺癌、良性前立腺肥大症、座瘡、多毛症などの発現に関与している。いくつかの１７β−ＨＳＤはさらなる疾患、例えば偽半陰陽（１７β−ＨＳＤ３（Ｇｅｉｓｓｌｅｒ，Ｗ．Ｍ．ら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．、７：３４〜３９（１９９４）））、二機能性酵素欠損症（１７β−ＨＳＤ４（ｖａｎ  Ｇｒｕｎｓｖｅｎ，Ｅ．Ｇ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５：２１２８〜２１３３（１９９８）））、多発性嚢胞腎（１７β−ＨＳＤ８（Ｍａｘｗｅｌｌ，Ｍ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０：２５２１３〜２５２１９（１９９５）））およびアルツハイマー（１７β−ＨＳＤ１０（Ｋｉｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、３４２：９４３〜９５２（２００４）；Ｈｅ，Ｘ．Ｙ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４：１５０１４〜１５０１９（１９９９）；Ｈｅ，Ｘ．Ｙ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２２９：１１１〜１１７（２００５）；Ｈｅ，Ｘ．Ｙ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏ���ｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、８７：１９１〜１９８（２００３）；Ｙａｎ，Ｓ．Ｄ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３８９：６８９〜６９５（１９９７）））の発現にも関与していることが示されている。
【００２５】
１７β−ＨＳＤの最もよく特徴が判明しているメンバーは、１型の１７β−ＨＳＤである。１７β−ＨＳＤ１は、ＳＤＲファミリーからの酵素であり、ヒト胎盤エストラジオールデヒドロゲナーゼとも称されている（Ｇａｎｇｌｏｆｆ，Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、３５６：２６９〜２７６（２００１）；Ｊｏｒｎｖａｌｌ，Ｈ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３４：６００３〜６０１３（１９９５））。酵素委員会により割り当てられているこの名称は、Ｅ．Ｃ．１．１．１．６２である。
【００２６】
Ｅｎｇｅｌら（Ｌａｎｇｅｒ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２３３：５８３〜５８８（１９５８））が、１９５０年代にこの酵素を初めて記載した。１９９０年代には、最初の結晶化が試みられ、したがって今日、阻害剤の開発において合計１６種の結晶学的構造に回帰することができる（Ａｌｈｏ−Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｓ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２４８：２０８〜２１３（２００６））。酵素単独だけでなく、酵素のこの基質、ならびに他のリガンドまたは基質／リガンドおよび補因子との二元および三元複合体のＸ線構造が利用可能である。
【００２７】
１７β−ＨＳＤ１は、可溶性サイトゾル酵素である。ＮＡＤＰＨは、補因子として役立つ。１７β−ＨＳＤ１は、２．２ｋｂの転写産物に変換される、６個のエキソンおよび５個のイントロンからなる３．２ｋｂの遺伝子によりコードされている（Ｌｕｕ−Ｔｈｅ，Ｖ．、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、７６：１４３〜１５１（２００１）；Ｌａｂｒｉｅ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２５：１〜１６（２０００））。１７β−ＨＳＤ１は、３２７個のアミノ酸により構成されている。モノマーの分子量は、３４．９ｋＤａである（Ｐｅｎｎｉｎｇ，Ｔ．Ｍ．、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．、１８：２８１〜３０５（１９９７））。
【００２８】
１７β−ＨＳＤ１は、胎盤、肝臓、卵巣、子宮内膜、前立腺、末梢組織、例えば脂肪組織および乳癌細胞内で発現される（Ｐｅｎｎｉｎｇ，Ｔ．Ｍ．、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．、１８：２８１〜３０５（１９９７））。１７β−ＨＳＤ１は、最初にヒト胎盤から単離された（Ｊａｒａｂａｋ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２３７：３４５〜３５７（１９６２））。１７β−ＨＳＤ１の主な機能は、活性の低いエストロンの高度に強力なエストラジオールへの変換である。しかしながら、１７β−ＨＳＤ１は、より低い程度で、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）の５−アンドロステン−３β、１７β−ジオール（エストロゲン活性を示すアンドロゲン）への反応も触媒する（Ｌａｂｒｉｅ，Ｆ．、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、７８：Ｃ１１３〜１１８（１９９１）；Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｄ．、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１０：４５３〜４７７（２００３）；Ｐｏｕｌｉｎ，Ｒ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、４６：４９３３〜４９３７（１９８６））。この酵素は、インビトロにおいてはＥ１およびＥ２間の還元および酸化を触媒する一方、生理学的条件下では還元のみ触媒する。これらの二基質反応は、ランダムな触媒機序により進行し、すなわち、ステロイドまたは補因子が最初に酵素に結合する（Ｂｅｔｚ，Ｇ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２４６：２０６３〜２０６８（１９７１））。補因子が最初に酵素に結合する触媒機序も提唱されている（Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ，Ａ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、投稿（２００５））。
【００２９】
この酵素は、基質結合部位および補因子結合部位に通じるチャネルからなる。基質結合部位は、ステロイドと高い相補性を有する疎水性トンネルである。ステロイドの３−ヒドロキシおよび１７−ヒドロキシ基は、アミノ酸残基Ｈｉｓ２２１、Ｇｌｕ２８２、Ｓｅｒ１４２およびＴｙｒ１５５への４個の水素結合を形成する。疎水性ファンデルワールス相互作用は、ステロイドとの主な相互作用を形成する一方、水素結合は酵素のためのステロイドの特異性を担っていると考えられている（Ｌａｂｒｉｅ，Ｆ．ら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、６２：１４８〜１５８（１９９７））。このファミリーの他の酵素すべてと同様、補因子結合部位として存在しているものは、αヘリックスおよびβシート（β−α−β−α−β）２からなる領域であるＲｏｓｓｍａｎｎフォールド、一般に生じるモチーフＧｌｙ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｘａａ−Ｇｌｙおよび活性部位内のナンセンス領域Ｔｙｒ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｌｙｓである。活性に重要なものは、水素化物移動の間、ステロイドおよびニコチンアミドのリボースを安定させる、Ｔｙｒ１５５−Ｌｙｓ１５９−Ｓｅｒ１４２−Ａｓｎ１１４からなる触媒４部位である（Ａｌｈｏ−Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｓ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２４８：２０８〜２１３（２００６）；Ｌａｂｒｉｅ，Ｆ．ら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、６２：１４８〜１５８（１９９７）；Ｎａｈｏｕｍ，Ｖ．ら、Ｆａｓｅｂ．Ｊ．、１７：１３３４〜１３３６（２００３））。
【００３０】
１７β−ＨＳＤ１をコードしている遺伝子は、突然変異を極めて受けやすく、遺伝され得る乳癌および卵巣癌についての遺伝子の染色体１７ｑ１１−ｑ２１上のＢＲＣＡ１遺伝子と結合している（Ｌａｂｒｉｅ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２５：１〜１６（２０００））。実証されている通り、１７β−ＨＳＤ１の活性は、健常組織と比べて子宮内膜組織および乳癌細胞において高く、高い細胞内エストラジオールレベルを伴い、疾患組織の増殖および分化を順次惹起する（Ｂｕｌｕｎ，Ｓ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、７９：１９〜２５（２００１）；Ｍｉｙｏｓｈｉ，Ｙ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、９４：６８５〜６８９（２００１）；Ｋｉｔａｗａｋｉ，Ｊ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、８３：１４９〜１５５（２００３）；Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ，Ｊ．Ｒ．、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．、１６５４：１２３〜１４３（２００４）；Ｖｉｈｋｏ，Ｐ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１７１：７１〜７６（２００１）；Ｍｉｅｔｔｉｎｅｎ，Ｍ．ら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．、５７：１７５〜１８２（１９９９）；Ｓａｓａｎｏ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８１：４０４２〜４０４６（１９９６）；Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．ら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６：Ｒ４６〜５５（２００４））。１７β−ＨＳＤ１の阻害により、エストラジオールレベルの低下をもたらすことができ、こうしてエストロゲン関連疾患の軽減を導くことができた。さらに、１７β−ＨＳＤ１の選択的阻害剤は、乳癌についての遺伝素因が存在する場合に予防のために使用することができた（Ｍｉｅｔｔｉｎｅｎ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｍａｍｍａｒｙ  Ｇｌａｎｄ．Ｂｉｏｌ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、５：２５９〜２７０（２０００））。
【００３１】
したがって、この酵素は、エストロゲン関連疾患との闘病における治療剤としての新規な選択的非ステロイド系阻害剤の開発のための標的として提案されている。しかしながら、これまで概念立証は存在しない。
【００３２】
文献において、数種の化合物が１７β−ＨＳＤ１の阻害剤として記載されてきたにすぎない（Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｄ．、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１０：４５３〜４７７（２００３））。多くの阻害剤は、エストロゲン骨格の種々のバリエーションにより得られるステロイド系化合物である（Ａｌｌａｎ，Ｇ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４９：１３２５〜１３４５（２００６）；Ｄｅｌｕｃａ，Ｄ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，２４８：２１８〜２２４（２００６）；ＷＯ２００６／００３０１２；ＵＳ２００６／６５２４６１；ＷＯ２００５／０４７３０３）。
【００３３】
【化１】
2010536922.tif 000002
【００３４】
記載されてきた化合物の別のクラスは、いわゆるハイブリッド阻害剤であり（Ｑｉｕ，Ｗ．ら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、１６：１８２９〜１８３０（２００２）；オンライン：ｄｏｉ  １０．１０９６／ｆｊ．０２−００２６ｆｊｅ）、この化合物は、その分子構造に起因して、基質結合部位において攻撃するだけでなく、補因子結合部位との相互作用を受ける。この阻害剤は、以下の構造を有する。
・  補因子結合部位と相互作用することができるアデノシン部分または単純化誘導体；
・  基質結合部位と相互作用するエストラジオールまたはエストロン部分；および
・  ２種の部分間の結合エレメントとしての長さの変動するスペーサー。
【００３５】
【化２】
2010536922.tif 000003
【００３６】
これらの化合物の中で、酵素の良好な阻害および１７β−ＨＳＤ２についての良好な選択性を示す阻害剤が合成されてきた（化合物Ｂ（Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ｈ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４８：２７５９〜２７６２（２００５）））。さらに、本発明者らは、小さいエストロゲン作用をステロイド骨格のＣ２における置換により達成することができることを考慮する（Ｃｕｓｈｍａｎ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８：２０４１〜２０４９（１９９５）；Ｌｅｅｓｅ，Ｍ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４８：５２４３〜５２５６（２００５））が、この作用は依然として試験において実証されていない。
【００３７】
しかしながら、これらのステロイド系化合物の欠点は、低い選択性であり得る。ステロイドに関しては、化合物がステロイド生合成の他の酵素も攻撃し、副作用を導くというリスクが存在する。さらに、ステロイドは、そのステロイド構造に起因して、ステロイド系受容体に対する親和性を有し、アゴニストおよびアンタゴニストとして機能し得る。
【００３８】
エストロゲン受容体に対する親和性を有し、生理学的条件に応じてエストロゲンまたは抗エストロゲンとして作用する植物エストロゲンの中で、フラボン、イソフラボンおよびリグナンが、阻害活性について試験されてきた（Ｍａｋｅｌａ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、２１７：３１０〜３１６（１９９８）；Ｍａｋｅｌａ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、２０８：５１〜５９（１９９５）；Ｂｒｏｏｋｓ，Ｊ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、９４：４６１〜４６７（２００５））。クメストロールは、特に強力であることが見出されたが、もちろんエストロゲン活性を示した（Ｎｏｇｏｗｓｋｉ，Ｌ．、Ｊ．Ｎｕｔｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１０：６６４〜６６９（１９９９））。ゴシポール誘導体も阻害剤として合成された（ＵＳ２００５／０２２８０３８）。しかしながら、この場合、基質結合部位ではなく補因子結合部位が標的部位として選択されており（Ｂｒｏｗｎ，Ｗ．Ｍ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．、１４３〜１４４、４８１〜４９１（２００３））、ＮＡＤ（Ｈ）またはＮＡＤＰ（Ｈ）を利用する他の酵素に関する選択性の問題を伴い得た。
【００３９】
【化３】
2010536922.tif 000004
【００４０】
酵素についての研究に使用されたジケトン、例えば２，３−ブタンジオンおよびグリオキサルの他、自殺阻害剤も試験された。しかしながら、自殺阻害剤は、アルコールの対応する反応性形態、すなわちケトンへの酸化率が弱すぎるので、治療に利用可能でないことが見出された（Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｄ．、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１０：４５３〜４７７（２００３））。
【００４１】
他の研究においては、Ｊａｒａｂａｋら（Ｊａｒａｂａｋ，Ｊ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、８：２２０３〜２２１２（１９６９））が種々の非ステロイド系阻害剤をその阻害効果について試験し、Ｕ−１１−１００Ａがこのグループにおいて最も強力な化合物として見出された。しかしながら、他の非ステロイド系化合物と比べて、Ｕ−１１−１００Ａは１７β−ＨＳＤ１の弱い阻害剤である。
【００４２】
【化４】
2010536922.tif 000005
【００４３】
さらなる非ステロイド系阻害剤として、チオフェンピリミジノンが試験されてきた（ＵＳ２００５／０３８０５３；Ｍｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｊ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２４８：１９２〜１９８（２００６）；ＷＯ２００４／１１０４５９）。
【００４４】
２個または３個のヒドロキシフェニル置換基を有するアゾール誘導体は、新たなエストロゲン受容体リガンドとして提示された（Ｆｉｎｋ，Ｂ．Ｅ．ら、Ｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｌ．、６：２０５〜２１９（１９９９））。ここで公開された４−アルキル−１，３，５−トリアリールピラゾールは強力なリガンドである一方、ビス（ヒドロキシフェニル）複素環は親和性を有しない。
【００４５】
ビス置換アゾール２，４−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾールおよび４、４’−（１，３−チアゾール−２，４−ジイル）ジフェノールは、Ｆｉｎｋ，Ｂ．Ｅ．ら、Ｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｌ．、６：２０５〜２１９（１９９９）により既に記載された。
【００４６】
ＷＯ００／１９９９４は、エストロゲン受容体に対して高い親和性を有する、フェニル基が非置換であり、またはパラ−ヒドロキシ基を担持するジ−およびトリフェニル置換５員複素環を記載している。
【００４７】
Ｃｈａｎｄｒａ，Ｒ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１６：１３５０〜１３５２（２００６）は、フェニル基がパラ置換基を有し、β−アミロイドプラーク検出試薬として好適である、２，５−ジフェニル置換チオフェン誘導体を記載している。Ｄｅｍｅｒｓｅｍａｎ，Ｐ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２３：２７２０〜２７２２（１９５４）は、２，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−および２，４−ビス（４−メトキシフェニル）チオフェンの合成を記載している。
【００４８】
Ｍｕｌｌｅｒ，Ｇ．ら、Ｂｕｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ、５３３〜５３５（１９４９）は、フェニル基がパラ位およびメタ位においてアセトキシまたはヒドロキシ基で置換されている２，５−ジフェニル置換ピラジンの合成を記載している。
【００４９】
ＪＰ−Ａ−０３２５１４９４は、モノ−およびジヒドロキシ置換ターフェニル化合物を蓄熱材における顕色剤化合物として使用しており、ヒドロキシ基を外側のフェニル環の１個にそれぞれ有する１種の化合物、すなわち［１，１’：３’：１”−ターフェニル］−４，４”−ジオールのみ挙げられている。
【００５０】
Ｇｕｉｔｈｅｒ，Ｗ．Ｄ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１２（６）：７４５〜７４９（１９７９）は、３，６−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−ｓ−テトラジンの製造を記載している。
【００５１】
上述の化合物は、１７β−ＨＳＤ１の阻害剤としては記載されていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００５２】
エストラジオールは、１７β−ＨＳＤ１により触媒される反応の生成物である。さらに、すべての内因性エストロゲンのエストラジオールは、エストロゲン受容体（ＥＲαおよびＥＲβ）に対して最も高い親和性を示すステロイドホルモンでもある。したがって、１７β−ＨＳＤ１の結合部位、ＥＲαおよびＥＲβ間の著しい相同性が予期されるべきである。本発明の基礎をなす治療アプローチにおいて、本阻害剤は、エストロゲン受容体上でのアゴニスト活性を示すことなく１７β−ＨＳＤ１を選択的に阻害すると想定される。
【００５３】
１７β−ＨＳＤ１、ＥＲαおよびＥＲβの利用可能な結晶構造から端を発し、疎水性および親水性領域の類似性が存在すると考えられた。しかしながら、顕著な差異も見られ得る。１７β−ＨＳＤ１の結合部位においては、エストロゲン受容体において類似体が存在しない極性アミノ酸（Ｔｙｒ２１８およびＳｅｒ２２２）が存在する。エストロゲン受容体は、１７β−ＨＳＤ１とは異なり、補因子ドメインを有さず、したがってステロイドの１５位および１６位における１７β−ＨＳＤ１のより多くの空間が利用可能である。このような差異の利用は、選択的１７β−ＨＳＤ１阻害剤の設計に最も重要である。ビス（メトキシフェニル）およびビス（ヒドロキシフェニル）置換（ヘテロ）アリール化合物を含む広範な標的化合物が合成されており、１７β−ＨＳＤ１および１７β−ＨＳＤ２酵素に対するそれらの阻害活性がインビトロで試験され、活性および選択的なリーディング構造が確立されている。さらに、ＥＲ親和性に関する研究が実施されている。あるジフェニル置換（ヘテロ）アリール化合物、すなわち、フェニル基が中央（ヘテロ）アリールとの結合に対してメタ置換基およびメタまたはパラ置換基を有する化合物が１７β−ＨＳＤ１の強力な阻害剤であることが見出されている。したがって、本発明は、
（１）ホルモン関連疾患を治療および予防する医薬品の調製のための、構造（Ｉ）
【００５４】
【化５】
2010536922.tif 000006
を有する化合物および薬理学的に許容されるその塩の使用
［式中、
ｎは、０、１および２から選択される整数であり；
Ａは、ＣまたはＮであり；
Ｘは、ＣＨ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、−ＨＣ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−およびＯから選択され；
Ｙは、ＣＨ、−ＨＣ＝ＣＨ−、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＮＨおよびＣ＝Ｓから選択され；
Ｚは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＳＯ３Ｒ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’から独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｒについて記載の内容を独立して有し、またはＨであり；
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ”は、アルキレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択され；
ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’およびＲ”の前記アルキル、アルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン基は、１個から５個のＲ”’基で置換されていてよく、ここで、Ｒ”’基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、−ＳＨ、アルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２および−ＮＨ２から独立して選択される］；
（２）構造（Ｉ）
【００５５】
【化６】
2010536922.tif 000007
の化合物および薬理学的に許容されるその塩
［式中、
ｎ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、（１）に上述した意味を有し、ただし、ｎが１であり、ＡがＣであり、ＸがＮであり、ＹがＳであり、ＺがＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨである場合、Ｒ基は中央（ヘテロ）アリール基の結合に対して両方ともパラ位に存在せず、同時にＯＨまたはメトキシではない］；
（３）（２）に定義の化合物の少なくとも１種および場合により薬理学的に好適な担体を含有する医薬品または医薬組成物；
（４）以下の反応スキーム：
【００５６】
【化７】
2010536922.tif 000008
［式中、可変部は、（２）に上述した意味を有する］による反応を含む、（２）に定義の化合物を調製する方法；および
（５）（１）または（２）に上記定義の構造（Ｉ）を有する化合物を投与することを含む、ヒトまたは動物においてホルモン関連疾患を治療および予防する方法
に関する。
【００５７】
特に、中央（ヘテロ）アリール基（例えば、ヒドロキシフェニル基）に対して好ましくはｐ位またはｍ位に極性基を有する２個のフェニル基は、エストラジオールの３位および１７位上のヒドロキシ基を模倣し、１７β−ＨＳＤ１結合部位内で親水性アンカー部位として役立つことが明らかであるので、有効物質としての本発明の化合物の設計に重要であると考えられる。このフェニル基の１個は、１７β−ＨＳＤ１阻害活性を有するため、極性基をｍ位に担持しなければならない一方、他方は極性基をｍ位またはｐ位に担持してよい（ｐ−／ｐ−置換化合物は、１７β−ＨＳＤ１阻害剤でないことが示されている）。２個のフェニル基を結合させる（ヘテロ）アリール環内のヘテロ原子の位置を変動させて酵素の阻害におけるその役割を試験した。さらに、フェニル基の極性基の位置を変えてその最適な配置を見出した。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
本発明の式（Ｉ）の化合物において、その特性に使用される可変部および用語は、以下の意味を有する。
【００５９】
本発明の意味内の「アルキル基」、「ハロアルキル基」、「アルコキシ基」および「ハロアルコキシ基」は、直鎖、分枝鎖または環状であってよく、飽和または（部分）不飽和であってよい。好ましいアルキル基およびアルコキシ基は、飽和であり、または１個もしくは複数の二重および／または三重結合を有する。直鎖または分枝鎖アルキル基では、１個から１０個の炭素原子を有するものが好ましく、１個から６個の炭素原子を有するものがより好ましく、１個から３個の炭素原子を有するものがさらにより好ましい。環状アルキル基では、３個から１５個の炭素原子を有する単環式または二環式アルキル基がより好ましく、特に３個から８個の炭素原子を有する単環式アルキル基がより好ましい。
【００６０】
本発明の意味内の「低級アルキル基」、「ハロゲン化低級アルキル基」、「低級アルコキシ基」および「ハロゲン化低級アルコキシ基」は、直鎖、分枝鎖または環状の飽和低級アルキル基および低級アルコキシ基または二重もしくは三重結合を有するものである。直鎖のものでは、１個から６個の炭素原子、特に１個から３個の炭素原子を有するものが特に好ましい。環状のものでは、３個から８個の炭素原子を有するものが特に好ましい。
【００６１】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の定義の「アリール」は、１個または複数の飽和環で場合により縮合（anellated）されていてよい３個から１８個の環原子を有する単環式、二環式および三環式アリール基を含む。アントラセニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、ヒドリンダニル、インダニル、インデニル、ナフチル、ナフテニル、フェナントレニル、フェニルおよびテトラリニルが特に好ましい。
【００６２】
特に記載のない限り、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の定義の「ヘテロアリール基」は、１個または複数の飽和環で縮環されていてよい、３個から１２個の環原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される好ましくは１個から５個のヘテロ原子とを有する単環式または二環式ヘテロアリール基である。好ましい窒素含有単環式および二環式ヘテロアリールは、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、シンノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジル、プテリジニル、プリニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、テトラジニル、テトラゾリル、テトラヒドロピロリル、チアジアゾリル、チアジニル、チアゾリジニル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルを含む。好ましくは１個から３個の窒素原子を有する５個から１０個の環原子を有する単環式または二環式ヘテロアリール基が特に好ましく、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジルおよびピリミジルがより好ましい。
【００６３】
本発明の意味内の「アルキレン」、「低級アルキレン」、「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、上記定義のアルキル、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリール基の二価等価物を含む。
【００６４】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００６５】
本発明の意味内の「薬学的に許容される塩」は、有機酸（例えば、乳酸、酢酸、アミノ酸、シュウ酸など）、無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、リン酸など）との化合物の塩を含み、化合物が酸置換基を有する場合、有機塩基または無機塩基との化合物の塩も含む。ＨＣｌとの塩が好ましい。
【００６６】
本発明の実施形態（１）および（２）による化合物は、好ましくは、以下の（ヘテロ）アリール基を中央環として有する。
ｎが１であり、ＡがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣ＝Ｓであり、ＺがＮＨであり（すなわち、中央環は、１，４−二置換１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンである）；
ｎが１であり、ＡがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮであり（１，４−二置換１Ｈ−イミダゾール）；
ｎが１であり、ＡがＣであり、ＸがＯまたはＮＨであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮであり（２，５−二置換オキサゾールまたは１Ｈ−イミダゾール）；
ｎが１であり、ＡがＣであり、ＸがＮであり、ＹがＯであり、ＺがＣＨであり（２，４−二置換オキサゾール）；
ｎが１であり、ＡがＣであり、ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮであり（３，５−二置換イソオキサゾール）；
ｎが１であり、ＡがＣであり、ＸがＳであり、ＹがＮまたはＣＨであり、ＺがＣＨであり（２，５−二置換チアゾールまたはチオフェン）；
ｎが１であり、ＡがＣであり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＳであり、ＺがＣＨであり（２，４−二置換チアゾールまたはチオフェン）；
ｎが０であり、ＡがＣであり、ＹがＳであり、Ｚが−ＨＣ＝ＣＨ−であり（２，３−二置換チオフェン）；
ｎが１であり、ＡがＣであり、ＸがＣＨであり、ＹおよびＺがＮおよびＮＨであり（３，５−二置換１Ｈ−ピラゾール）；
ｎが１であり、ＡがＣであり、ＸがＳまたはＯであり、ＹおよびＺがＮであり（すなわち、２，５−二置換１，３，４−チアジアゾールまたは１，３，４−オキサジアゾール）；
ｎが１であり、ＡがＣであり、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＳであり（３，５−二置換１，２，４−チアジアゾール）；
ｎが２であり、ＡがＣであり、ＸがＣＨであり、ＹおよびＺがＣＨであり（１，４−二置換ベンゼン）；
ｎが１であり、ＡがＣであり、ＸおよびＹがＣＨであり、Ｚが−ＨＣ＝ＣＨ−であり（１，３−二置換ベンゼン）；
ｎが１であり、ＡがＣであり、Ｘが−Ｎ＝ＣＨ−であり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨまたはＮであり（２，５−二置換ピリジンまたはピラジン）；および
ｎが２であり、Ｘ、ＹおよびＺがＮである（すなわち、３，６−二置換１，２，４，５−テトラジン）。
【００６７】
上述の中央環では、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、ベンゼン、ピリジンまたはテトラジン環が特に好ましい。
【００６８】
本発明の意味内で、Ｒ基がハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＮＨＲ’、−ＳＯ３Ｒ’、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’から独立して選択され、ここで、Ｒ’はＨ、低級アルキルまたはフェニルであり、Ｒ”は低級アルキレンまたはフェニレンである場合が好ましい。これらの中では、好ましいＲ基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＮＨＲ’、−ＳＯ３Ｒ’、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’を含み（ここで、Ｒ’はＨ、低級アルキルまたはフェニルである）、Ｒがハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＮＨ２、ＳＯ３Ｒ’、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’から独立して選択され、ここで、Ｒ’がＨ、低級アルキルまたはフェニルである場合が特に好ましい。
【００６９】
本発明の意味内で、Ｒ基はメタ位またはパラ位に存在する、すなわちＲの一方が中央（ヘテロ）アリール基への結合に対してメタ位に存在し、他方がメタ位またはパラ位に存在することが好ましい。
【００７０】
本発明の意味内で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５基が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’から独立して選択され、ここで、Ｒ’がＨ、低級アルキルまたはフェニルである場合も好ましい。好ましくは、上記基の中では、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’から独立して選択され、ここで、Ｒ’はＨまたは低級アルキルである。
【００７１】
Ｒ基が、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−（低級アルキル）、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲン化低級アルコキシから独立して選択され、より好ましくは、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＨ、−ＣＮおよびＣ１−３−アルコキシから独立して選択され、メタ位またはパラ位に存在する、すなわち一方が（中央（ヘテロ）アリール基への結合に対して）メタ位に存在し、他方がメタ位またはパラ位に存在する化合物が特に好ましい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５基が、Ｈ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキルおよび低級アルキルから独立して選択され、より好ましくは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３およびＣＨ３から独立して選択される化合物が特に好ましい。
【００７２】
特に挙げるべき構造（Ｉ）の化合物は、４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（１）；４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（２）；１，４−ビス−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（３）；３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノール（４）；３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノール（５）；４，４’−ビス−（１Ｈ−イミダゾール−１，４−ジイル）ジフェノール（６）；４，４’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（７）；３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノール（８）；３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノール（９）；３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］フェノール（１０）；３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェノール（１１）；４，４’−（１Ｈ−イミダゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（１２）；４，４’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイル）ジフェノール（１３）；３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノール（１４）；３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノール（１５）；４，４’−イソオキサゾール−３，５−ジイルジフェノール（１６）；３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェノール（１７）；３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノール（１８）；３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェノール（１９）；３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェノール（２０）；４，４’−（１，３−チアゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（２１）；３，３’−（１，３−チアゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（２２）；３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェノール（２３）；３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール（２４）；４，４’−（１，３−チアゾール−２，４−ジイル）ジフェノール（２５；実施形態（２）に含まれず）；３，３’−（１，３−チアゾール−２，４−ジイル）ジフェノール（２６）；４，４’−チエン−２，３−ジイルジフェノール（２７）；３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェノール（２８）；３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェノール（２９）；４，４’−チエン−２，５−ジイルジフェノール（３０）；３，３’−チエン−２，５−ジイルジフェノール（３１）；３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−チエニル］フェノール（３２）；３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェノール（３３）；３，３’−チエン−２，４−ジイルジフェノール（３４）；３，３’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（３５）；３，３’−（１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（３６）；３，３’−（１，２，４−チアジアゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（３７）；３−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］フェノール（３８）；４，４’−（１，２，４−チアジアゾール−３，５−ジイル）ジフェノール（３９）；３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］フェノール（４０）；［１，１’，３’，１”］ターフェニル−４，４”−ジオール（４１）；［１，１’，４’，１”］ターフェニル−３，３’−ジオール（４２）；［１，１’，３’，１”］ターフェニル−４，３”−ジオール（４３）；［１，１’，４’，１”］ターフェニル−４，３”−ジオール（４４）；４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］−２−メチルフェノール（４５）；４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］ベンゼン−１，２−ジオール（４６）；２−フルオロ−４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェノール（４７）；２，６−ジフルオロ−４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェノール（４８）；４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］−２−（トリフルオロメチル）フェノール（４９）；３−［５−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］フェノール（５０）；Ｎ−｛３−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェニル｝メタンスルホンアミド（５１）；３−（５−フェニル−２−チエニル）フェノール（５２）；３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］−５−メチルフェノール（５３）；３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル］フェノール（５４）；４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−チエニル］−２−メチルフェノール（５５）；４−［２−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−メチルフェノール（５６）；３，３’−ピリジン−２，５−ジイルジフェノール（５７）および３，３’−（１，２，４，５−テトラジン−３，６−ジイル）ジフェノール（５９）を含み、ここで、化合物（１９）、（２０）、（２２）、（２４）、（２６）、（２９）、（３１）、（３２）、（３３）、（３６）、（３７）、（４２）、（４５）、（４６）、（４７）、（４８）、（４９）、（５５）、（５６）、（５７）および（５９）が特に好ましい。
【００７３】
（１）、（３）および（５）の好ましい実施形態においては、上述の構造（Ｉ）の化合物がエストロゲン関連疾患、特に子宮内膜症、子宮内膜癌、子宮腺筋症および乳癌の治療および予防、ならびにアンドロゲン関連疾患、特に前立腺癌および良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の治療に使用される。
【００７４】
本発明の化合物は、当業者に公知の任意の剤形で投与することができるが、経口投与が好ましい投与経路である。
【００７５】
本発明の実施形態（４）による調製方法は、好ましくは、いわゆるＳｕｚｕｋｉカップリングを含む。本発明による２，５−二置換チオフェンは、以下の合成経路：
【００７６】
【化８】
2010536922.tif 000009
により調製することができる。
【００７７】
投与される活性物質の量、すなわち使用される用量は、治療すべき疾患の種類および重症度、剤形および治療形態、患者の年齢および体質に依存し、主治医により一般的技量の範囲内で具体的な状況に個々に適合される。
【００７８】
本発明を、目下のところ、以下の実施例によりさらに例示するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００７９】
材料および分析方法：
粉末のＩＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ「Ｖｅｋｔｏｒ  ３３」ＦＴ赤外分光光度計により記録した。１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＷ−５００（５００ＭＨｚ）装置により記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で記載し、ＴＭＳがＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、ＣＤ３ＣＯＣＤ３およびＤＭＳＯ−ｄ６における記録のための内部標準であった。すべてのカップリング定数（Ｊ）はＨｚで記載する。質量スペクトルは、ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍにより計測した。試薬および溶媒は、市販源から入手し、いかなるさらなる精製もすることなく使用した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（６３〜７０μｍ）上で実施し、反応過程はＡｌｕｇｒａｍ  ＳｉｌＧ／ＵＶ２５４プレート（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ、Ｄｕｒｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）上での薄層クロマトグラフィーにより追跡した。分取ＴＬＣガラスプレート（ＳｉｌＧ１００／ＵＶ２５４）は、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社から購入した。層厚は１ｍｍであった。マイクロ波源を要求する反応は、ＣＥＭ「Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ＤＵ５２００」内で実施した。
【００８０】
一般的合成プロトコル：
方法Ａ（Ｓｕｚｕｋｉ）：１当量の臭化アリール、１．２当量のホウ酸、２当量の１０％炭酸ナトリウム溶液および０．０２当量のパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を、１０ｍｌの酸素不含トルエン中で窒素下で溶解させ、還流下で１８時間加熱した。室温に冷却した後、２０ｍｌの水を添加する。有機相を抽出した後、水相を酢酸エチルにより洗浄し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、最後に溶媒をロータリーエバポレーター上で除去する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００８１】
方法Ｂ（Ｓｕｚｕｋｉ）：１当量の臭化アリール、１．２当量のホウ酸、２当量の１０％炭酸セシウム溶液および０．０２当量のパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を、１０ｍｌの酸素不含トルエン中で窒素下で溶解させ、還流下で１８時間加熱した。室温に冷却した後、２０ｍｌの水を添加する。有機相を抽出した後、水相を酢酸エチルにより洗浄し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、最後に溶媒をロータリーエバポレーター上で除去する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００８２】
方法Ｃ（Ｓｕｚｕｋｉ）：１当量の臭化アリール、１．２当量のホウ酸、２当量の１０％炭酸セシウム溶液および０．０２当量のパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を、１０ｍｌの酸素不含テトラヒドロフラン中で窒素下で溶解させ、還流下で窒素下で２０時間加熱した。室温に冷却した後、２０ｍｌの水を添加する。有機相を抽出した後、水相を酢酸エチルにより洗浄し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、最後に溶媒をロータリーエバポレーター上で除去する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００８３】
方法Ｄ（エーテル開裂）：１当量のジメトキシ誘導体を、１０ｍｌの無水ジクロロメタン中で溶解させる。７５当量の三フッ化ホウ素／硫化ジメチル錯体を反応混合物に滴加し、室温で２０時間攪拌する。１５ｍｌの水を反応混合物に添加し、相を分離する。水相を１５ｍｌの酢酸エチルにより洗浄し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製する。
【００８４】
方法Ｅ（エーテル開裂）：１当量のジメトキシ誘導体を、１０ｍｌの無水ジクロロメタン中で溶解させ、−７８℃に冷却する。６当量の１Ｍ三臭化ホウ素溶液を反応混合物に滴加し、２０時間攪拌する。１５ｍｌの水を反応混合物に添加し、相を分離する。水相を１５ｍｌの酢酸エチルにより洗浄し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製する。
【実施例１】
【００８５】
合成化合物の化学的および物理的特性：
１．１−（３−メトキシフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］エタノン
【００８６】
【化９】
2010536922.tif 000010
合成：冷却したＤＭＦ中で、１．８７ｍｍｏｌのｐ−アニシジン、１．８７ｍｍｏｌの３−メトキシフェナシルブロミドおよび１．８７ｍｍｏｌのトリエチルアミンを７時間攪拌し、次いで氷上に注ぐ。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル６：４）により精製する；収率：７０％、黄色粉末、Ｒｆ：（ヘキサン／酢酸エチル５：５）０．７９；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.55-7.57 (dt, J = 1.50 HzおよびJ = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.51 (m, 1H, 芳香核H), 7.38 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.12-7.14 (ddd, J = 0.60Hz, J = 2.50HzおよびJ = 8.80Hz, 1H, 芳香核H), 6.80 (dd, J = 2.20 HzおよびJ = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 6.66 (dd J = 2.20 HzおよびJ = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 4.54 (s, 2H), 3.85 (s, 3H, OMe), 3.73 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 195.40, 160.00, 152.45, 141.45, 136.35, 129.85, 120.15, 120.10, 115.00,. 114.35, 112.25, 55.80, 55.50, 51.45; IR: 3383, 2693, 1686, 1511, 1232, 784 cm-1.
【００８７】
２．１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）エタノン
【００８８】
【化１０】
2010536922.tif 000011
合成：冷却したＤＭＦ中で、１．８７ｍｍｏｌのｍ−アニシジン、４．４０ｍｍｏｌの３−メトキシフェナシルブロミドおよび４．４０ｍｍｏｌのトリエチルアミンを２時間攪拌し、次いで氷上に注ぐ。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル６：４）により精製する；収率：７０％、黄色粉末、Ｒｆ：（ヘキサン／酢酸エチル５：５）０．７６；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.97 (m, 2H, 芳香核H), 7.12 (t, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 6.96 (m, 2H, 芳香核H), 6.30 (m, 2H, 芳香核H), 6.29 (t, J = 2.20 Hz, 1H, 芳香核H), 4.54 (s, 2H), 3.87 (s, 3H, OMe), 3.78 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 192.15, 163.10, 159.90, 147.15, 129.15, 129.05, 113.05 (2C), 105.50, 102.30, 98.50, 54.55, 49.15; IR: 3403, 1681, 1210, 827 cm-1.
【００８９】
３．１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）エタノン
【００９０】
【化１１】
2010536922.tif 000012
合成：冷却したＤＭＦ中で、８．１０ｍｍｏｌのｐ−アニシジン、８．１０ｍｍｏｌの４−メトキシフェナシルブロミドおよび８．１０ｍｍｏｌのトリエチルアミンを２時間攪拌し、次いで氷上に注ぐ。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル６：４）により精製する；収率：９８％、黄色粉末。Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）０．７８；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.98 (d, J = 9.10 Hz, 2H, 芳香核H), 6.95 (d, J = 9.10 Hz, 2H, 芳香核H), 6.80 (m, 2H, 芳香核H), 6.73 (m, 2H, 芳香核H), 4.53 (s, 2H), 3.87 (s, 3H, OMe), 3.74 (s, 3H, OMe). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 193.65, 164.05, 152.80, 140.95, 130.10, 127.95, 115.05, 114.95, 114.05, 55.80, 51.35; IR: 3065, 1512, 1251, 750 cm-1.
【００９１】
４．４−（３−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン
【００９２】
【化１２】
2010536922.tif 000013
合成：６．１１ｍｍｏｌの１−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）エタノンを２０ｍｌのメタノール中で溶解させ、５分間加熱沸騰させる。６．１１ｍｍｏｌのチオシアン酸カリウムおよび６０μｌの濃縮塩酸を添加し、混合物を１８時間加熱沸騰させる。室温に冷却した後、５０ｍｌの水を添加する。得られた沈殿物を吸引濾過に供し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製する；収率：２８％、白黄色粉末。Ｒｆ（酢酸エチル）：０．７１；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.36 (d, J = 9.40 Hz, 2H, 芳香核H) 7.26-7.30 (m, 2H, 芳香核H), 7.10 (d, J = 7.80 Hz, 2H, 芳香核H), 6.84 (m, 1H, 芳香核H), 6.81 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 3.82 (s, 3H, OMe), 3.72 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 175.45, 160.05, 159.65, 129.70, 127.55, 117.45, 114.15 (2C), 113.95, 110.00, 55.45, 55.40, IR: 1626, 1514, 1222, 1037, 824 cm-1; MS(APCI): 313:(M+H)+.
【００９３】
５．４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン
【００９４】
【化１３】
2010536922.tif 000014
合成：２．９０ｍｍｏｌの１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）エタノンを２０ｍｌのメタノール中で溶解させ、５分間加熱沸騰させる。２．９０ｍｍｏｌのチオシアン酸カリウムおよび６０μｌの濃縮塩酸を添加し、混合物を１８時間加熱沸騰させる。室温に冷却した後、５０ｍｌの水を添加する。得られた沈殿物を吸引濾過に供し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製する。収率：１６％、白色粉末、Ｒｆ（Ｄ／Ｍ４％）：０．６０。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.51 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 6.97 (dd, J = 2.50 HzおよびJ = 8.50 Hz, 1H, 芳香核H), 6.89 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 3.84 (s, 3H, OMe), 3.79 (s, 3H, OMe). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 188.00, 160.00, 129.95, 126.50, 118.00, 114.65 (2C) , 111.80, 55.60, 55.35; IR: 3055, 1601, 1455, 1181, 825 cm-1 ; MS (ESI): 313 (M+H)+.
【００９５】
６．１，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン
【００９６】
【化１４】
2010536922.tif 000015
合成：７．４０ｍｍｏｌの１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）エタノンを２０ｍｌのメタノール中で溶解させ、５分間加熱沸騰させる。７．４０ｍｍｏｌのチオシアン酸カリウムおよび６０μｌの濃縮塩酸を添加し、混合物を５時間加熱沸騰させる。室温に冷却した後、５０ｍｌの水を添加する。得られた沈殿物を吸引濾過に供し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製する。収率：７９％、白黄色粉末；Ｒｆ（酢酸エチル）：０．７７；1H NMR (CDCl3 + CD3ODを2滴, 500 MHz): 7.42 (dd, J = 8.80 HzおよびJ = 1.80 Hz, 2H, 芳香核H) , 7.39 (dd ,J = 8.80 HzおよびJ =1.80 Hz, 2H), 6.92 (m, 3H, 芳香核H), 6.87 (dd, J = 8.80 HzおよびJ = 1.80 Hz, 2H, 芳香核H), 3.77 (s, 3H, OMe), 3.76 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3 + CD3ODを2滴, 125 MHz): 157.50, 157.15, 156.75, 124.95 (2C), 123.65 (2C), 112.20 (2C), 111.95 (2C), 53.15, 52.95; IR: 3373, 2958, 1673, 1512, 1237, 816 cm-1. MS(APCI): 313:(M+H).+.
【００９７】
７．４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（１）
【００９８】
【化１５】
2010536922.tif 000016
合成：方法Ｄにより０．３２ｍｍｏｌの４−（３−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンから調製する。精製：分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）。収率：６１％、橙色粉末；Ｒｆ（酢酸エチル）：０．６１；1H NMR (CD3SOCD3, 500 MHz): 12.76 (s, 1H, SH), 7.64 (s, 1H, 芳香核H), 7.39 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 7.15-7.19 (m, 2H, 芳香核H), 7.09 (s, 1H, 芳香核H), 6.84 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 6.69-6.71 (m.1H, 芳香核H). 13C NMR (CD3SOCD3, 125 MHz): 162.30, 157.60, 156.85, 129.90, 129.20, 128.95, 127.15, 116.15, 115.10 (2C), 114.85, 111.10; IR: 3214, 1604, 1514, 1395, 1101, 833, 750 cm-1; MS(APCI): 283:M.+.
【００９９】
８．４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（２）
【０１００】
【化１６】
2010536922.tif 000017
合成：方法Ｄにより０．３２ｍｍｏｌの４−（３−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンから調製する。精製：分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）。収率：３７％、黄色粉末；Ｒｆ（Ｅ純粋）：０．５９；1H NMR (CD3SOCD3, 500 MHz): 12.75 (s, 1H, SH), 7.62 (s, 1H, 芳香核H), 7.40 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 7.13-7.18 (m, 2H, 芳香核H), 7.07 (s, 1H, 芳香核H), 6.83 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 6.66-6.79 (m.1H, 芳香核H). 13C NMR (CD3SOCD3, 125 MHz): 162.35, 157.65, 156.95, 129.85, 129.00, 128.90, 127.20, 116.20 (2C), 115.05, 114.90, 111.25; IR: 3213, 1600, 1514, 1392, 1100, 845, 750 cm-1; MS(APCI): 283:M.+.
【０１０１】
９．１，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（３）
【０１０２】
【化１７】
2010536922.tif 000018
合成：方法Ｄにより０．３２ｍｍｏｌの４−（３−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンから調製する。精製：分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）。収率：３６％。Ｒｆ（酢酸エチル）：０．６０；1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 7.49 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H) 7.42 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.34 (s, 1H, 芳香核H), 6.92 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 6.87 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H);
13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 162.00, 159.05, 158.80, 131.20, 131.10, 131.00, 128.55, 127.30, 120.55, 116.90, 116.50, 115.95; IR: 3135, 2469, 2072, 1511, 1116, 973, 836 cm-1; MS(APCI): 285: (M).+, 286: (M+H)+.
【０１０３】
１０．４−（３−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１０４】
【化１８】
2010536922.tif 000019
合成：０．４８ｍｍｏｌの４−（３−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを、５ｍｌの冷却氷酢酸中で溶解させる。０．１６ｍｍｏｌの亜硝酸ナトリウムを３３％硝酸水溶液中で溶解させ、反応混合物に２０分間にわたりゆっくり滴加する。反応を水酸化アンモニウムによりクエンチする。得られた沈殿物を濾別し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール２％）により精製する；収率：５２％、白色粉末；Ｒｆ：（酢酸エチル）：０．４４；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.90 (s, 1H, 芳香核H) 7.62 (s, 1H, 芳香核H), 7.56 (s, 1H, 芳香核H), 7.46 (m, 3H, 芳香核H), 7.35 (t, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.09 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 6.97 (dd, J = 1.80 HzおよびJ = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 3.94 (s, 3H, OMe), 3.88 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 161.10, 160.45, 136.10, 133.00, 130.50, 127.00, 123.80, 118.00, 117.10, 115.75, 111.00, 56.05, 55.80; IR: 2976, 1514, 1260, 850 cm-1; MS (ESI): 281 (M+H)+.
【０１０５】
１１．４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１０６】
【化１９】
2010536922.tif 000020
合成：０．４８ｍｍｏｌの４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを、５ｍｌの冷却氷酢酸中で溶解させる。０．１６ｍｍｏｌの亜硝酸ナトリウムを３３％硝酸水溶液中で溶解させ、反応混合物に２０分間にわたりゆっくり滴加する。反応を水酸化アンモニウムによりクエンチし、得られた沈殿物を濾別し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール２％）により精製する；収率：４８％、淡黄色粉末；Ｒｆ：（酢酸エチル）：０．４４；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.90 (s, 1H, 芳香核H) 7.60 (s, 1H, 芳香核H), 7.53 (s, 1H, 芳香核H), 7.48 (m, 3H, 芳香核H), 7.32 (t, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.02 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 6.99 (dd, J = 1.80 HzおよびJ = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 3.95 (s, 3H, OMe), 3.85 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 161.15, 160.55, 136.15, 133.10, 130.20, 127.20, 123.85, 117.90, 117.15, 115.85, 110.50, 56.25, 55.60; IR: 3200, 2966, 1520, 1255, 855 cm-1; MS (ESI): 281 (M+H)+.
【０１０７】
１２．１，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１０８】
【化２０】
2010536922.tif 000021
合成：０．６７ｍｍｏｌの４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを、５ｍｌの冷却氷酢酸中で溶解させる。０．２２ｍｍｏｌの亜硝酸ナトリウムを３３％硝酸水溶液中で溶解させ、反応混合物に２０分間にわたりゆっくり滴加する。反応を水酸化アンモニウムによりクエンチする。得られた沈殿物を濾別し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製する；収率：４３％、黄色粉末；Ｒｆ（酢酸エチル）：０．６０；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.05 (s, 1H, 芳香核H) 7.70 (d, J = 7.80 Hz, 2H, 芳香核H) , 7.40 (s, 1H, 芳香核H), 7.33 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 6.97 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 6.90 (d, J = 7.80 Hz, 2H, 芳香核H), 3.83 (s, 3H, OMe), 3.79 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 160.10, 115.35, 114.65, 114.55, 55.75, 55.35; IR: 2961, 2840, 1515, 1247, 1027, 828 cm-1.
【０１０９】
１３．３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノール（４）
【０１１０】
【化２１】
2010536922.tif 000022
合成：方法Ｄにより４−（３−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾールから調製する。精製：分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）。収率：２８％、黄色油状物；Ｒｆ（酢酸エチル）：０．５５；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 9.32 (d, J = 1.20 Hz, 1H, 芳香核H), 8.33 (d, J = 1.20 Hz, 1H, 芳香核H), 7.70 (dd, J = 8.80 HzおよびJ = 2.20 Hz, 2H, 芳香核H), 7.33-7.36 (m, 2H, 芳香核H), 7.29 (t, J = 1.90 Hz, 1H, 芳香核H), 7.06 (dd, J = 8.80 HzおよびJ = 2.20 Hz, 2H, 芳香核H), 6.99 (m, 1H, 芳香核H). 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 159.70, 158.95, 134.95, 131.60, 129.10, 128.10, 124.95, 118.25, 117.95, 117.80, 117.35, 113.35; IR: 3563, 1684, 1629, 1048, 836 cm-1; MS (ESI): 253: (M).+.
【０１１１】
１４．３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノール（５）
【０１１２】
【化２２】
2010536922.tif 000023
合成：方法Ｄにより４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾールから調製する。精製：分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）。収率：２６％、黄色油状物；Ｒｆ（酢酸エチル）：０．５２；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 9.50 (d, J = 1.50 Hz, 1H, 芳香核H), 8.40 (d, J = 1.50 Hz, 1H, 芳香核H), 7.77 (m, 2H, 芳香核H), 7.50 (t, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 7.34-7.36 (m, 2H, 芳香核H), 7.16 (dd, J = 2.20 HzおよびJ = 8.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.04 (dt, J = 2.20 HzおよびJ = 8.20 Hz, 2H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 137.45, 132.50, 128.80 (2C), 118.35, 117.50, 114.35, 110.70; IR : 3542, 3160, 2955, 1699, 1630, 1062, 841 cm-1'; MS (ESI): 253: (M).+.
【０１１３】
１５．４．４’−ビス−（１Ｈ−イミダゾール−１，４−ジイル）ジフェノール（６）
【０１１４】
【化２３】
2010536922.tif 000024
合成：方法Ｄにより１，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾールから調製する。精製：分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）。収率：２６％、黄色粉末；Ｒｆ（酢酸エチル）：０．５７；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 9.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H, 芳香核H), 8.32 (d, J = 1.50 Hz, 1H, 芳香核H), 7.74 (dd, J = 8.80 HzおよびJ = 2.20 Hz, 2H, 芳香核H), 7.71 (dd, J = 8.80 HzおよびJ = 2.20 Hz, 2H, 芳香核H), 7.10 (dd, J = 8.80 HzおよびJ = 2.20 Hz, 2H, 芳香核H), 7.08 (dd, J = 8.80 HzおよびJ = 2.20 Hz, 2H, 芳香核H). 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 160.40, 128.70 (2C), 125.30, 117.70 (2C), 117.45 (2C), 117.25; IR: 3563, 3155, 1684, 1048, 931, 836 cm-1; MS (ESI): 253: (M).+.
【０１１５】
１６．２−アジド−１−（３−メトキシフェニル）エタノン
【０１１６】
【化２４】
2010536922.tif 000025
合成：３．５０ｍｍｏｌの３−メトキシフェナシルブロミドを、３ｍｌのＤＭＦ中で溶解させる。１７．１２ｍｍｏｌのアジ化ナトリウムを反応混合物に添加し、室温で１８時間攪拌する。次いで、溶液を氷上に注ぎ、１時間攪拌し、濾過し、残留物を５０ｍｌの水によりさらに洗浄し、デシケーター内で一晩乾燥させる。収率：９０％、赤色固体；Ｒｆ（酢酸エチル）：０．５５；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.42-7.44 (m, 2H, 芳香核H), 7.38 (t, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.15 (ddd, J = 8.20 Hz J = 2.50 HzおよびJ = 1.00 Hz, 1H, 芳香核H), 4.53 (s, 2H, CO-CH2), 3.85 (s, 3H, -OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 193.05, 160.10, 135.70, 129.95, 120.60, 120.30, 112.25, 55.50, 54.95; IR: 2966, 2838, 2105, 1697, 1257, 779, 685 cm-1.
【０１１７】
１７．２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエタナニウムクロリド
【０１１８】
【化２５】
2010536922.tif 000026
合成：８．９０ｍｍｏｌの２−アジド−１−（３−メトキシフェニル）エタノンを、５ｍｌの絶対エタノール中で溶解させる。３．１２ｍｍｏｌのＬｉｎｄｌａｒ触媒を添加し、水素雰囲気下で６時間攪拌する。混合物を濾過し、８．９０ｍｍｏｌの１Ｍ塩酸のエーテル中溶液を濾液に滴加する。形成された塩酸塩を濾別する。収率：１３％、白色粉末；Ｒｆ（ＣＴＺＺ）：０．３２；1H NMR (CD3SOCD3, 500 MHz): 8.5 (s, 3H, NH3+, Cl-), 7.61 (dd, J = 0.90 HzおよびJ = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.50-7.53 (m, 2H, 芳香核H), 7.31 (m, 1H, 芳香核H), 4.58 (d, J = 4.40 Hz, 2H, CO-CH2), 3.85 (s, 3H, OMe). 13C NMR (CD3SOCD3, 125 MHz): 192.75, 159.50, 135.00, 130.20, 120.55, 120.45, 112.65, 55.50, 44.85. IR: 2876, 2630, 1695, 1585, 1454, 1272, 984, 784 cm-1.
【０１１９】
１８．３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−エチル］ベンズアミド
【０１２０】
【化２６】
2010536922.tif 000027
合成：４．９０ｍｍｏｌの２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエタナミニウムクロリド、４．９０ｍｍｏｌの３−メトキシベンゾイルクロリドおよび９．８０ｍｍｏｌのトリエチルアミンを、３ｍｌの乾燥エーテル中で室温で８時間攪拌する。反応混合物を濾過し、水を濾液に添加する。形成された沈殿物を濾別し、デシケーター内で一晩乾燥させる。収率：９５％、黄色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．２６；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.10-8.05 (dt, J = 1.50 HzおよびJ = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.58 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H, 芳香核H), 7.20-7.18 (ddd, J = 0.60 HzおよびJ = 2.50 HzおよびJ = 8.80 Hz, 1H, 芳香核H), 6.70 (dd, J = 2.20 HzおよびJ = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 6.53 (dd, J = 2.20 HzおよびJ = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 4.54 (s, 2H, CO-CH2-N), 3.85 (s, 3H, -OMe), 3.83 (s, 3H, -OMe); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 196.20, 193.40, 162.00, 152.45, 141.45, 136.35, 129.85, 120.15, 118.10, 117.00, 114.35, 111.25, 55.80, 55.50, 45.50; IR: 3427, 2985, 2840, 1735, 1241, 1038, 840, 755 cm-1.
【０１２１】
１９．３−メトキシ−Ｎ［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ベンズアミド
【０１２２】
【化２７】
2010536922.tif 000028
合成：４．９０ｍｍｏｌの２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエタナミニウムクロリド、４．９０ｍｍｏｌの４−メトキシベンゾイルクロリドおよび９．８０ｍｍｏｌのトリエチルアミンを、３ｍｌの乾燥エーテル中で室温で８時間攪拌する。反応混合物を濾過し、水を濾液に添加する。形成された沈殿物を濾別し、デシケーター内で一晩乾燥させる。収率：９１％、黄色固体；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．２４；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.08-8.04 (dt, J = 1.50 HzおよびJ = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.51 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H, 芳香核H), 7.20-7.18 (ddd, J = 0.60 HzおよびJ = 2.50 HzおよびJ = 8.80 Hz, 1H, 芳香核H), 6.75 (dd, J = 2.20 HzおよびJ = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 6.53 (dd, J = 2.20 HzおよびJ = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 4.57 (s, 2H, CO-CH2-N), 3.83 (s, 3H, -OMe), 3.80 (s, 3H, -OMe); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 196.10, 193.40, 161.80, 152.45, 141.50, 135.35, 129.95, 121.15, 118.10, 117.20, 114.15, 111.05, 55.90, 55.80, 46.10; IR: 3017, 2982, 2800, 1733, 1251, 1038, 840 cm-1.
【０１２３】
２０．４−メトキシ−Ｎ−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ベンズアミド
【０１２４】
【化２８】
2010536922.tif 000029
合成：４．９０ｍｍｏｌの２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエタナミニウムクロリド、４．９０ｍｍｏｌの４−メトキシベンゾイルクロリドおよび９．８０ｍｍｏｌのトリエチルアミンを、３ｍｌの乾燥エーテル中で室温で１８時間攪拌する。反応混合物を濾過し、水を濾液に添加する。形成された沈殿物を濾別し、デシケーター内で一晩乾燥させる。収率９３％；白色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．２８；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.05 (d, J = 7.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.93 (d, J = 7.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.77 (s, 1H, NH), 7.06 (d, J = 7.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.00 (d, J = 7.80 Hz, 2H, 芳香核H), 4.84 (d, J = 4.40 Hz, 2H, -CO-CH2-N), 3.90 (s, 3H, -OMe), 3.86 (s, 3H, -OMe); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 195.20, 192.60, 164.40, 164.45, 133.45, 132.15, 129.60 (2C), 114.15 (2C), 114.10 (2C), 54.80, 53.60, 45.40; IR: 3423, 2988, 2840, 1735, 1680, 1241, 1032, 833, 750 cm-1.
【０１２５】
２１．２，５−ビス（４−メトキシフェニル）オキサゾール
【０１２６】
【化２９】
2010536922.tif 000030
合成：０．５０ｍｍｏｌの４−メトキシ−Ｎ−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ベンズアミドを３ｍｌの濃縮硫酸と混合し、２４時間加熱沸騰させる。反応混合物を氷浴中に浸漬し、１Ｍ塩酸溶液を滴加する（ｐＨ７まで）。得られた沈殿物を濾別し、デシケーター内で一晩乾燥させる。収率８５％、白色固体；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．５５；1H NMR (CD3SOCD3, 500 MHz): 8.05 (d, J = 2.50 Hz, 1H, 芳香核H), 7.98 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.96 (dd, J = 2.50 HzおよびJ = 8.50 Hz, 1H, 芳香核H), 7.58 (s, 1H, 芳香核H), 7.11 (m, 3H, 芳香核H), 3.83 (s, 3H, -OMe), 3.82 (s, 3H, -OMe); 13C NMR (CD3SOCD3, 125 MHz): 160.95, 159.70, 156.35, 150.20, 136.10, 127.45, 127.45, 124.20, 122.25, 119.60, 114.60 (2C), 112.55, 55.70, 55.35; IR: 2947, 2843, 1646, 1485, 1253, 1098, 828 cm-1; MS (ESI): 281: (M).+.
【０１２７】
２２．５−（４−メトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）オキサゾール
【０１２８】
【化３０】
2010536922.tif 000031
合成：１．１６ｍｍｏｌの３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ベンズアミド、１２ｍｌのオキシ塩化リンを２０ｍｌのピリジン中で８時間加熱沸騰させる。反応混合物を氷中に装入し、４０ｍｌの酢酸エチルにより希釈する。次いで、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルにより２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）により精製する；収率：３６％；帯白黄色油状物；Ｒｆ：（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．４２；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 7.79 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.70 (dt, J = 1.00 HzおよびJ = 8.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.64 (q, J = 1.00 Hz, 1H, 芳香核H), 7.53 (s, 1H, オキサゾールH), 7.44 (t, J = 7.90 Hz, 1H, 芳香核H), 7.08 (m, 3H, 芳香核H), 3.90 (s, 3H, OMe), 3.86 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 161.05, 160.95, 152.40, 130.95, 129.85, 126.65, 123.15, 121.65, 119.15, 116.95, 115.40, 111.85, 55.75, 55.70; IR: 2937.1612, 1253, 1010, 872 cm-1.
【０１２９】
２３．４，４’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（７）
【０１３０】
【化３１】
2010536922.tif 000032
合成：０．１８ｍｍｏｌの２，５−ビス（４−メトキシフェニル）オキサゾールおよび４．６８ｍｍｏｌのピリジニウム塩酸塩を、２２０℃で１８時間加熱する。室温に冷却した後、１０ｍｌの水および１０ｍｌの酢酸エチルを添加する。水相を酢酸エチルにより２回洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を濾別し、分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：５／５）により精製する；収率：８２％、黄色固体；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５／５）：０．３０；1H NMR (CD3OD, 500 MHz):7.89 (d, J = 7.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.60 (d, J = 8.80 Hz , 2H, 芳香核H), 7.32 (s, 1H, 芳香核H), 6.86-6.91 (m, 4H, 芳香核H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 162.35, 161.30, 159.35, 152.78, 132.80, 129.00 (2C), 126.80 (2C), 125.80 (2C), 116.90 (2C); IR: 3387, 1611, 1506, 1170, 834 cm-1. MS (ESI): 254: (M+H)+.
【０１３１】
２４．３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノール（８）
【０１３２】
【化３２】
2010536922.tif 000033
合成：方法Ｅにより０．３５ｍｍｏｌの２−（３−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾールから調製する。精製：分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；収率：６５％、黄色固体；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５／５）：０．３８；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.80 (s, 1H, 芳香核OH), 8.75 (s, 1H, 芳香核OH), 7.69 (d, J = 8.20 Hz, 2H, 芳香核H), 7.60 (m, 2H, 芳香核H), 7.46 (s, 1H, オキサゾールH), 7.35 (t, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 6.98-6.95 (m, 3H, 芳香核H). 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 160.90, 158.95, 158.75, 152.55, 130.95, 129.80, 126.80, 122.50, 120.65, 118.25 (2C), 118.15, 116.85, 115.40, 113.55, IR: 3480, 1602, 1510, 852 cm-1. MS(ESI): (M-H)+: 252.
【０１３３】
２５．４−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）オキサゾール
【０１３４】
【化３３】
2010536922.tif 000034
合成：３．３３ｍｍｏｌの３−メトキシアセトフェノン、３．９９ｍｍｏｌのアセトニトリル中ＨＤＮＩＢ（ヒドロキシ（２，４−ジニトロベンゼンスルホニルオキシ）ヨード）ベンゼン）を、２時間加熱還流する。反応混合物を室温に短時間で冷却し、９．９９ｍｍｏｌの４−メトキシベンゾニトリルを添加し、次いで還流下で１０時間加熱する。アセトニトリルを蒸発させ、固体をジクロロメタン中で溶解させる。次いで、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する。収率５０％、白色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル６：４）：０．５５；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.23 (s, 1H, オキサゾールH), 7.90 (d, J = 9.20 Hz, 2H, 芳香核H), 7.32 (m, 2H, 芳香核H), 7.20 (t, J = 7.50 Hz, 1H, 芳香核H), 6.93 (d, J = 9.20 Hz, 2H, 芳香核H), 6.76 (1H, 芳香核H), 3.73 (s, 3H, OMe), 3.70 (s, 3H, OMe); IR: 3015, 2925, 1625, 789 cm-1.
【０１３５】
２６．３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノール（９）
【０１３６】
【化３４】
2010536922.tif 000035
合成：方法Ｅにより０．２１ｍｍｏｌの４−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）オキサゾールから調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル６：４）：０．６２；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.27 (s, 1H, オキサゾールH), 7.93 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 7.37 (s, 1H, 芳香核H), 7.33 (d, J = 7.60 Hz, 1H, 芳香核H), 7.20 (t, J = 7.60 Hz, 1H, 芳香核H), 6.97 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 6.79 (m, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 161.80, 159.70, 157.75, 141.55, 133.70, 132.90, 129.70; 128.05, 119.25, 116.70, 115.75, 114.90, 112.35; IR: 3300, 1595, 1259, 804 cm-1; MS(ESI): (M-H)+: 282.
【０１３７】
２７．２−（３−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１３８】
【化３５】
2010536922.tif 000036
合成：０．２０ｍｍｏｌの３−メトキシ−Ｎ−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ベンズアミドおよび１．６０ｍｍｏｌの酢酸アンモニウムを１５ｍｌの氷酢酸中で溶解させ、２時間加熱還流する。次いで、溶媒を蒸発させ、固体をエタノールおよび水中で溶解させ、５０ｍｌのジクロロメタンを添加する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）により精製する；収率：６％、黄色固体；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．４８；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.04 (s, 1H, 芳香核H), 7.85 (d, J = 8.20 Hz, 2H, 芳香核H), 7.28-7.24 (m , 3H, 芳香核H), 6.88 (d, J = 8.20 Hz, 2H, 芳香核H), 6.78 (dq, J = 7.60 HzおよびJ = 1.50 Hz, 1H, 芳香核H), 3.79 (s, 3H, OMe), 3.77 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz):164.00, 132.35 (2C), 130.15, 120.60, 119.85, 113.75, 112.65, 55.60, 55.50; IR: 3077, 2965, 1678, 1468, 1240, 1031, 742 cm-1; MS (ESI): 281: (M).+.
【０１３９】
２８．２−（４−メトキシフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１４０】
【化３６】
2010536922.tif 000037
合成：０．２０ｍｍｏｌの４−メトキシ−Ｎ−２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ベンズアミドおよび１．６ｍｍｏｌの酢酸アンモニウムを１５ｍｌの氷酢酸中で溶解させ、２時間加熱還流する。次いで、溶媒を蒸発させ、固体をエタノールおよび水中で溶解させ、５０ｍｌのジクロロメタンを添加する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）により精製する；収率：２５％、黄色固体；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５／５）：０．４５；1H NMR (CD3SOCD3, 500 MHz): 8.07 (d, J = 2.50 Hz, 1H, 芳香核H), 7.98 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 7.78 (d, J = 8.50 Hz, 1H, 芳香核H), 7.57 (s, 1H, 芳香核H), 7.37 (s, 1H, 芳香核H), 7.12-7.08 (m, 3H, 芳香核H), 6.75 (s, 1H, 芳香核H), 3.83 (s, 3H, OMe), 3.82 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CD3SOCD3, 125 MHz):162.10, 160.85, 151.40, 137.50, 128.65 (2H), 127.25, 125.40, 123.35, 120.75, 115.75 (2C), 113.70, 56.80, 56.50; IR: 3070, 2950, 1578, 1242, 742 cm-1; MS (ESI): 281: (M).+.
【０１４１】
２９．２，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１４２】
【化３７】
2010536922.tif 000038
合成：０．２０ｍｍｏｌの４−メトキシ−Ｎ−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ベンズアミドおよび１．６０ｍｍｏｌの酢酸アンモニウムを１５ｍｌの氷酢酸中で溶解させ、２時間加熱還流する。次いで、溶媒を蒸発させ、固体をエタノールおよび水中で溶解させ、５０ｍｌのジクロロメタンを添加する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）により精製する；収率：３２％、黄色固体；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル）：０．５１；1H NMR (CD3COCD3,500 MHz): 8.03 (d, J = 9.10 Hz, 2H, 芳香核H), 7.80 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 7.43 (s, 1H, 芳香核H), 7.02 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 6.95 (d, J = 9.10 Hz, 芳香核H), 3.84 (s, 3H, OMe), 3.81 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 161.00, 159.45, 145.05, 130.35, 129.00 (2C), 128.00 (2C), 121.25, 117.75 (2C), 114.00 (2C), 55.70, 55.20; IR: 1672, 1394, 1149, 874 cm-1.
【０１４３】
３０．３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］フェノール（１０）
【０１４４】
【化３８】
2010536922.tif 000039
合成：方法Ｄにより０．１４ｍｍｏｌの２−（３−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾールから調製する。精製：分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：５／５）；収率：４５％、黄色固体；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．５８；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.58 (s, 1H, 芳香核H), 7.42 (t, J = 7.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.42 (m, 1H, 芳香核H), 7.33 (m, 1H, 芳香核H), 7.27 (t, J = 7.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.05 (dd, J = 0.90 HzおよびJ = 1.50 Hz, 1H, 芳香核H), 6.90 (dd, J = 0.90 HzおよびJ = 1.50 Hz, 1H, 芳香核H), 6.47 (s, 1H, 芳香核N-H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 168.95, 168.90, 158.25, 137.90, 136.95, 130.10 (2C), 119.40, 119.10, 118.70, 115.25; IR: 3450, 2950, 1604, 1580, 785 cm-1. MS(ESI): (M+H)+: 253.
【０１４５】
３１．３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェノール（１１）
【０１４６】
【化３９】
2010536922.tif 000040
合成：方法Ｄにより０．１４ｍｍｏｌの２−（４−メトキシフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾールから調製する。精製：分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：５／５）；収率：４２％、黄色固体；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．５８；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.56 (s, 1H, 芳香核H), 7.40 (t, J = 7.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.39 (m, 1H, 芳香核H), 7.37 (m, 1H, 芳香核H), 7.25 (t, J = 7.80 Hz, 2H, 芳香核H), 6.99 (dd, J = 0.90 HzおよびJ = 1.50 Hz, 1H, 芳香核H), 6.97 (dd, J = 0.90 HzおよびJ = 1.50 Hz, 1H, 芳香核H), 6.47 (s, 1H, 芳香核N-H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 168.95, 168.90, 158.25, 137.95, 136.90, 130.15 (2C), 119.30 (2C), 118.95, 115.40; IR: 3350, 3045, 2922, 1664, 1582, 760 cm-1. MS(ESI): (M+H)+: 253.
【０１４７】
３２．４，４’−（１Ｈ−イミダゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（１２）
【０１４８】
【化４０】
2010536922.tif 000041
合成：方法Ｄにより０．２９ｍｍｏｌの２−（４−メトキシフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾールから調製する。精製：分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１％）；収率：１７％、黄褐色固体；Ｒｆ（酢酸エチル）：０．３０；1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 7.83 (d, J = 8.70 Hz, 2H, 芳香核H), 7.62 (d, J = 8.70 Hz, 2H, 芳香核H), 7.60 (s, 1H, 芳香核H), 7.03 (d, J = 8.70 Hz, 2H, 芳香核H), 6.92 (d, J = 8.70 Hz, 2H, 芳香核H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 131.30, 129.15, 120.15, 120.15, 119.80, 119.80, 115.55 (2C), 114.75 (2C), 114.30; IR: 2590, 1645, 1488, 1114, 841 cm-1; MS (ESI): 253:(M+H)+.
【０１４９】
３３．１−（３−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペノン
【０１５０】
【化４１】
2010536922.tif 000042
合成：新たに調製したエタン酸ナトリウム溶液に、７．３０ｍｍｏｌの３−メトキシアセトフェノンおよび７．３０ｍｍｏｌの４−メトキシベンズアルデヒドを室温で添加し、２時間攪拌する。エタノールを蒸発させ、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する；収率：３３％、黄色油状物；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．７２；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.61-7.58 (d, J = 15.40 Hz, 1H, エチレンH), 7.42 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.38-7.36 (m, 3H, 芳香核H), 7.24-7.20 (d, J = 15.40 Hz, 1H, エチレンH), 7.18 (t, J = 8.10 Hz, 1H, 芳香核H), 6.91 (dd, J = 8.10 HzおよびJ = 2.00 Hz, 1H, 芳香核H), 6.71 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 3.64 (s, 3H, OMe), 3.58 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 190.90, 162.75, 160.90, 145.60, 140.90, 131.30 (2C), 130.55, 128.60, 122.00, 120.65, 119.90 (2C), 114.00, 56.35, 56.30; IR: 1735, 1658, 1571, 1280, 1170, 1025, 791 cm-1.
【０１５１】
３４．１−（４−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）プロペノン
【０１５２】
【化４２】
2010536922.tif 000043
合成：新たに調製したエタン酸ナトリウム溶液に、７．３０ｍｍｏｌの３−メトキシアセトフェノンおよび７．３０ｍｍｏｌの４−メトキシベンズアルデヒドを室温で添加し、２時間攪拌する。エタノールを蒸発させ、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する；収率：７５％、白色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．８９；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.00 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.74-7.70 (d, J = 15.50 Hz, 1H, エチレンH), 7.50-7.46 (d, J = 15.50 Hz, 1H, エチレンH), 7.29 (t, J = 8.10 Hz, 1H, 芳香核H), 7.21 (d, J = 8.10 Hz, 1 H, 芳香核H), 7.11 (m, 1H, 芳香核H), 6.96-6.94 (m, 3H, 芳香核H), 3.85 (s, 3H, OMe), 3.82 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 189.05, 163.70, 160.15, 144.15, 136.65, 131.25 (2C), 130.10, 122.45, 121.20, 116.30 (2C), 114.05, 113.65, 58.40, 55.70; IR: 1657, 1592, 1251, 1166, 1018, 830 cm-1.
【０１５３】
３５．１，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロペノン
【０１５４】
【化４３】
2010536922.tif 000044
合成：新たに調製したエタン酸ナトリウム溶液に、７．３０ｍｍｏｌの３−メトキシアセトフェノンおよび７．３０ｍｍｏｌの４−メトキシベンズアルデヒドを室温で添加し、２時間攪拌する。エタノールを蒸発させ、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する；収率：９８％、白色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．８０；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.05 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.75 (d, J = 15.50 Hz, 1H, エチレンH), 7.48 (d, J = 15.50 Hz, 1H, エチレンH), 7.30 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.19 (d, J = 8.20 Hz, 2 H, 芳香核H), 6.89 (d, J = 8.20 Hz, 2H, 芳香核H), 3.84 (s, 3H, OMe), 3.79 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 189.20, 162.70, 160.10, 145.20, 131.10 (2C), 130.20, 122.60, 121.10, 117.10, 116.30, 114.05, 113.65, 58.60, 55.80; IR: 2980, 1687, 1552, 1251, 850 cm-1.
【０１５５】
３６．３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【０１５６】
【化４４】
2010536922.tif 000045
合成：０．９４ｍｍｏｌの１，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオンを、ＴＨＦ／ＤＭＦ混合物（１：３）中で溶解させる。０．９４ｍｍｏｌのヒドラジン一水和物を滴加し、１８時間加熱還流する。室温に冷却した後、１０ｍｌの飽和塩化リチウム溶液および１０ｍｌの酢酸エチルを添加する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。０．９４ｍｍｏｌのエーテル中１Ｍ塩酸溶液を添加する。形成された沈殿物を吸引濾過に供し、エーテルにより洗浄する。収率：９１％、白色粉末；Ｒｆ（酢酸エチル）０．４８、1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.79 (d, J = 8.20 Hz, 4H, 芳香核H), 7.09 (s, 1H, 芳香核H), 7.03 (d, J = 8.20 Hz, 4H, 芳香核H), 3.80 (s, 6H, OMe). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 159.55, 127.00, 114.45, 98.80, 55.40, IR: 3009, 2944, 2577, 1619, 1518, 1265, 803 cm-1.
【０１５７】
３７．３−（４−メトキシフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）ピラゾール
【０１５８】
【化４５】
2010536922.tif 000046
合成：０．９３ｍｍｏｌの１−（４−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）プロペノンを、エタノール中で溶解させる。３．７２ｍｍｏｌのヒドラジン一水和物および３．７２ｍｍｏｌの氷酢酸を滴加する。混合物を２４時間加熱還流する。室温に冷却した後、沈殿物を濾別する。水および酢酸エチルを濾液に添加する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、最初にカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）により精製し、次いで分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１％）により精製する。収率：２５％、黄色油状物；Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール１％）：０．１８；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.55 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.21-7.19 (m, 2H, 芳香核H), 7.18 (t, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 6.78-6.75 (m, 3H, 芳香核H), 6.62 (s, 1H, 芳香核H), 3.74 (s, 3H, OMe), 3.62 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 159.85, 159.55, 129.70, 126.85, 126.85, 118.10, 114.15 (2C), 114.10, 110.50, 99.35, 55.20, 55.05; IR: 2933, 2837, 1601, 1439, 1250, 1033, 834 cm-1.
【０１５９】
３８．３−（３−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール
【０１６０】
【化４６】
2010536922.tif 000047
合成：１．０３ｍｍｏｌの２，３−ジブロモ−１−（３−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペノンを、エタノール中で溶解させる。４．１２ｍｍｏｌのヒドラジン一水和物および４．１２ｍｍｏｌの氷酢酸を滴加する。混合物を還流下で２４時間加熱する。室温に冷却した後、沈殿物を濾別する。水および酢酸エチルを濾液に添加する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）により精製する；収率：１６％、白色固体；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．７０；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.96 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.67 (t, J = 2.30 Hz, 1H, 芳香核H), 7.50 (d, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.38 (t, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.02-6.99 (m, 3H, 芳香核H), 6.88 (s, 1H, 芳香核H), 3.92 (s, 3H, OMe), 3.84 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 161.80, 160.30, 147.60, 130.35, 128.90, 127.20, 119.50, 117.85, 114.80 (2C), 111.90, 109.80, 100.23, 55.90, 55.45; IR: 1611, 1480, 1258, 1022, 818 cm-1.
【０１６１】
３９．４，４’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイル）ジフェノール（１３）
【０１６２】
【化４７】
2010536922.tif 000048
合成：方法Ｅにより０．２５ｍｍｏｌの３−（３−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾールから調製する。精製：分取薄層クロマトグラフィー：（ジクロロメタン／メタノール８％）。収率：５５％、黄色粉末；1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 8.59 (d, J = 8.50 Hz, 4H, 芳香核H), 7.84 (d, J = 8.50 Hz, 4H, 芳香核H), 7.76 (s, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 159.50, 150.50, 128.60, 124.10, 117.00, 99.80, 80.60, 69.50; IR: 3400, 3200, 1613, 1509, 1460 cm-1; MS (ESI): 253.
【０１６３】
４０．３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノール（１４）
【０１６４】
【化４８】
2010536922.tif 000049
合成：方法Ｅにより０．２５ｍｍｏｌの３−（３−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾールから調製する。精製：分取薄層クロマトグラフィー：（ジクロロメタン／メタノール８％）。収率：５５％、橙色粉末；Ｒｆ（Ｄ／Ｍ８％）：０．２５；1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 7.65 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 7.22 (m, 1H, 芳香核H), 6.83 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 6.81 (s, 1H, 芳香核H), 6.72-6.74 (m, 3H, 芳香核H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 160.50, 131.85, 122.10, 122.10, 117.05, 116.80, 116.00, 113.30 (2C), 102.15; IR: 3500, 2935, 1620, 790 cm-1; MS (ESI): (M+H)+: 253.
【０１６５】
４１．３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノール（１５）
【０１６６】
【化４９】
2010536922.tif 000050
合成：方法Ｅにより０．１５７ｍｍｏｌの３−（３−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾールから調製する。精製：分取薄層クロマトグラフィー：（ジクロロメタン／メタノール１０％）。収率：３９％、橙色粉末；Ｒｆ（Ｄ／Ｍ１０％）：０．４２；1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 7.62 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 7.24-7.21 (m, 3H, 芳香核H), 6.85 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 6.79 (s, 1H, 芳香核H), 6.78-6.76 (m, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 159.00, 130.85, 128.10, 128.10, 118.05, 116.65, 116.10, 113.55 (2C), 100.05; IR: 3411, 2925, 1614, 1459, 785 cm-1; MS (ESI): (M+H)+: 253.
【０１６７】
４２．２，３−ジブロモ−１−（３−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン
【０１６８】
【化５０】
2010536922.tif 000051
合成：１．０３ｍｍｏｌの１−（３−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペノンを５ｍｌの絶対エーテル中で溶解させ、氷浴中に装入する。１．０３ｍｌの臭素を２ｍｌの絶対エーテル中で希釈し、混合物に滴加する。約１時間後、黄色沈殿物を濾別し、エーテルにより洗浄する。収率：９７％、白色固体；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．８０；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.65 (d, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 7.59 (t, J = 2.30 Hz, 1H, 芳香核H), 7.44-7.41 (m, 3H, 芳香核H), 7.19-7.17 (dd, J = 8.20 HzおよびJ = 2.30 Hz, 1H, 芳香核H), 6.92 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 5.76 (d, J = 11.40 Hz, 1H, CH-Br), 5.63 (d, J = 11.40 Hz, 1H, CH-Br), 3.88 (s, 3H, OMe), 3.82 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 191.20, 160.20, 160.15, 135.90, 130.30, 129.90, 129.65 (2C), 121.25, 120.70, 114.25 (2C), 113.30, 55.55, 55.35, 50.25, 47.25; IR: 2966, 2840, 1684, 1597, 1254, 1022, 756 cm-1.
【０１６９】
４３．２，３−ジブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−オン
【０１７０】
【化５１】
2010536922.tif 000052
合成：０．９３ｍｍｏｌの１−（３−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペノンを５ｍｌの四塩化炭素中で溶解させ、氷浴中に置く。０．９３ｍｍｏｌの臭素を２ｍｌの四塩化炭素中で希釈し、混合物に滴加する。約１．５時間後、溶媒を蒸発させる。収率：９６％、褐色油状物；Ｒｆ（ジクロロメタン）：０．７２；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.06 (d, J = 9.10 Hz, 2H, 芳香核H), 7.31 (t, J = 7.90 Hz, 1H, 芳香核H), 7.11 (d, J = 7.90 Hz, 1H, 芳香核H), 7.03 (t, J = 1.80 Hz, 1H, 芳香核H), 6.99 (d, J = 9.10 Hz, 2H, 芳香核H), 6.89 (dd, J = 7.88 HzおよびJ = 1.80 Hz, 1H, 芳香核H), 5.75 (d, J = 11.40 Hz, 1H, CH-Br), 5.60 (d, J = 11.40 Hz, 1H, CH-Br), 3.89 (s, 3H, OMe), 3.84 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 189.65, 164.45, 159.70, 140.00, 131.35 (2C), 129.85, 127.25, 120.65, 114.50, 114.30, 114.25, 55.65, 55.35, 49.90, 46.70; IR: 1675, 1597, 1255, 1028, 844 cm-1.
【０１７１】
４４．３，５−ビス（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール
【０１７２】
【化５２】
2010536922.tif 000053
合成：４ｍｍｏｌの１，３−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−プロパンジオンを還流下で４．２０ｍｍｏｌのヒドロキシルアミン塩酸塩および１０ｍｌの絶対エタノールと一緒に７時間攪拌する。室温に冷却した後、反応混合物を５０ｍｌの水中に注ぐ。形成された沈殿物を濾別し、冷水により洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製する；収率：９７％、淡黄色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル８：２）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.83 (s, 1H, イソオキサゾ−ルH), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.78 (d, J = 9.10 Hz, 2H, 芳香核H), 7.00 (d, J = 9.20 Hz, 2H, 芳香核H), 6.96 (d, J = 8.80 Hz, 2H 芳香核H), 3.87 (s, 3H, 芳香核H), 3.85 (s, 3H, 芳香核H); 13C NMR (CDCl3, 500 MHz): 146.60, 131.80, 128.10, 129.90, 114.10, 54.00, 52.20; IR: 2920, 1603, 1501, 1254, 850 cm-1.
【０１７３】
４５．３−（３−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール
【０１７４】
【化５３】
2010536922.tif 000054
合成：０．９０ｍｍｏｌの２，３−ジブロモ−１−（３−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オンを還流下で０．９０ｍｍｏｌのヒドロキシルアミン塩酸塩および１０ｍｌの絶対エタノールと一緒に２４時間攪拌する。室温に冷却した後、反応混合物を５０ｍｌの水中に注ぐ。水相を酢酸エチルにより抽出し、得られた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する；収率：１２％、淡黄色固体；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．７２；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.76 (d, J = 8.20 Hz, 2H, 芳香核H), 7.41-7.38 (m, 3H, 芳香核H), 6.98-6.96 (m, 3H, 芳香核H), 6.67 (s, 1H, 芳香核H), 3.86 (s, 3H, OMe), 3.85 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 170.40, 162.85, 161.15, 160.00, 130.55, 129.90, 127.45, 127.45, 120.30, 119.30, 116.05 (2C), 114.45, 111.75, 96.25, 55.40; IR: 3003, 2927, 2837, 1613, 1473, 1253, 1177, 836 cm-1.
【０１７５】
４６．２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン
【０１７６】
【化５４】
2010536922.tif 000055
合成：４．４０ｍｍｏｌのベンゾトリアゾールを２ｍｌの無水ＴＨＦ中で溶解させ、氷浴中で冷却する。４．４０ｍｍｏｌの水素化ナトリウムを数回小分けにして添加する。４５分後、４．４０ｍｍｏｌの４−メトキシフェナシルブロミドを添加し、室温で１８時間攪拌する。粗生成物を水により洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製する。収率：５５％、白色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．３８；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.09 (d, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 8.00 (d, J = 9.15 Hz, 2H, 芳香核H), 7.45-7.38 (m, 2H, 芳香核H), 7.36-7.34 (m, 1H, 芳香核H), 7.95 (d, J = 9.15 Hz, 2H, 芳香核H), 6.00 (s, 2H, CH2-CO), 3.86 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 189.80, 165.60, 147.15, 134.90, 131.75, 131.75, 128.75 (2C), 128.10, 125.00, 121.10, 115.40, 110.70, 56.65, 54.65; IR: 2966, 2931, 1688, 1601, 1239, 1169, 824, 756 cm-1.
【０１７７】
４７．２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【０１７８】
【化５５】
2010536922.tif 000056
合成：０．５６ｍｍｏｌの２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）エタノンおよび０．５６ｍｍｏｌの４−メトキシベンズアルデヒドを、５ｍｌのエタノール中で溶解させる。０．２８ｍｍｏｌのピペリジンを反応混合物に添加し、室温で４８時間攪拌する。粗生成物を水／酢酸エチル（１：１）中に注ぐ。水相を酢酸エチルにより洗浄し、得られた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製する。収率：５１％、黄色油状物；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．２５；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.04 (d, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.75 (s, 1H, 芳香核H), 7.31-7.29 (m, 3H, 芳香核H), 7.21 (t, J = 7.55 Hz, 1H, 芳香核H), 7.19 (m, 2H, 芳香核H), 7.00-6.95 (m, 1H, 芳香核H), 6.66 (d, J = 8.82 Hz, 2H, 芳香核H), 6.58 (d, J = 8.82 Hz, 2H, 芳香核H), 3.66 (s, 3H, OMe9, 3.62 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 189.95, 161.30, 158.65, 144.85, 141.60, 137.30, 132.30, 131.65, 131.65, 128.55, 127.35, 123.30, 120.45, 119.15 (2C), 118.05, 113.55 (2C), 112.40, 109.05; IR: 1655, 1595, 1259, 1175, 745 cm-1.
【０１７９】
４８．５−（３−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール
【０１８０】
【化５６】
2010536922.tif 000057
合成：０．２８ｍｍｏｌの２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１−４−（４−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オンおよび０．５６ｍｍｏｌのヒドロキシルアミン塩酸塩を、還流下で攪拌する。１８時間後、反応混合物を水／酢酸エチル（１：１）の混合物上に注ぐ。水相を酢酸エチルにより洗浄し、得られた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、最初にカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製し、次いで分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１％）により精製する；収率：４５％、黄色粉末；Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール１％）：０．４１；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.20 (m, 2H, 芳香核H), 6.75 (dd, J = 7.50 HzおよびJ = 2.00 Hz, 1H, 芳香核H), 6.80 (d, J = 7.50 Hz, 1H, 芳香核H), 6.76 (s, 1H, 芳香核H), 6.74 (s, 1H, 芳香核H), 6.70 (m, 1H, 芳香核H), 6.45 (d, J = 7.50 Hz, 2H, 芳香核H), 3.72 (s, 3H, OMe), 3.56 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 171.65, 164.15, 162.40, 161.25, 131.80, 131.20, 128.70, 128.70, 121.60, 120.60, 117.35, 115.70, 113.00, 97.50; IR: 2925, 2853, 1602, 1248, 746 cm-1.
【０１８１】
４９．４，４’−イソオキサゾール−３，５−ジイルジフェノール（１６）
【０１８２】
【化５７】
2010536922.tif 000058
合成：方法Ｅにより１．００ｍｍｏｌの３，５−ビス（４−メトキシフェニル）イソオキサゾールから調製する。精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４：６）；収率：９３％、黄色固体；Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール９：１）：０．７３；1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 8.70-8.72 (m, 4H, 芳香核H), 7.92 (s, 1H, 芳香核H), 7.89 (m, 4H, 芳香核H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 172.10, 164.50, 161.10, 160.80, 132.60, 130.00, 129.50, 128.70, 121.70, 117.10, 116.90, 96.80; IR: 3321, 1610, 1509, 1443, 850 cm-1; MS(ESI): (M+H)+: 254.
【０１８３】
５０．３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェノール（１７）
【０１８４】
【化５８】
2010536922.tif 000059
合成：方法Ｅにより０．１６ｍｍｏｌの３−（３−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾールから調製する。精製：分取薄層クロマトグラフィー：（ジクロロメタン／メタノール５％）。収率：３６％、黄色粉末；Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール９：１）：０．６２；1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 7.89 (s, 1H, 芳香核H), 7.42 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 7.20-7.17 (m, 3H, 芳香核H), 6.93 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), , 6.77 (m, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 164.50, 162.00, 130.90, 128.20 (2C), 118.05, 116.65, 116.20, 115.55 (2C), 98.90; IR: 3369, 2905, 1652, 859 cm-1; MS (ESI): (M+H)+: 254.
【０１８５】
５１．３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノール（１８）
【０１８６】
【化５９】
2010536922.tif 000060
合成：方法Ｅにより０．８０ｍｍｏｌの５−（３−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾールから調製する。精製：分取薄層クロマトグラフィー：（ジクロロメタン／メタノール５％）。収率：３６％、黄色粉末；Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール９：１）：０．６４；1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 7.85 (s, 1H, 芳香核H), 7.32 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 7.10-7.07 (m, 3H, 芳香核H), 7.05m, 1H, 芳香核H), 6.90 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 165.60, 164.90, 138.20, 126.20, 126.20, 118.05, 118.05, 112.60, 115.80, 115.70, 98.80; IR: 3409, 2905, 1652, 870 cm-1; MS (ESI): (M+H)+: 254.
【０１８７】
５２．５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）チアゾール
【０１８８】
【化６０】
2010536922.tif 000061
合成：方法Ａにより２．０６ｍｍｏｌの２，５−ジブロモチオフェンおよび２．４７ｍｍｏｌの３−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール５％）；収率：５０％、黄色固体；Ｒｆ（ジクロロメタン）：０．８２；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.45 (s, 1H, 芳香核H), 7.16 (s.1H, 芳香核H), 7.13 (dt, J = 1.20 HzおよびJ = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 7.05 (t, J = 8.20 Hz, 8.20 Hz), 6.70 (m, 1H, 芳香核H), 3.59 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 159.00, 128.90, 123.10, 117.30, 112.00, 110.30, 54.30. IR: 2985, 1485, 992, 837 cm-1.
【０１８９】
５３．５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール
【０１９０】
【化６１】
2010536922.tif 000062
合成：方法Ａにより２．０６ｍｍｏｌの２，５−ジブロモチオフェンおよび２．４７ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール５％）；収率：５０％、黄色固体；収率：６５％、黄色固体；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル７：３）：０．６１；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.52 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 7.39 (s, 1H, チアゾールH), 6.66 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 3.57 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 168.35, 160.35, 142.95 (2C), 134.75, 127.00 (2C), 113.35, 54.35; IR: 1934, 2837, 1603, 1240, 1170, 827 cm-1.
【０１９１】
５４．５−（４−メトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）チアゾール
【０１９２】
【化６２】
2010536922.tif 000063
合成：方法Ａにより０．６８ｍｍｏｌの５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）チアゾールおよび１．３７ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：９：１）；収率：５８％、黄色油状物；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル７：３）：０．５８；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.89 (s, 1H, チアゾールH), 7.51-7.49 (m, 4H, 芳香核H), 7.32 (t, J = 7.90 Hz, 1H, 芳香核H), 6.93-6.91 (m, 3H, 芳香核H), 3.86 (s, 3H, OMe), 3.82 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 165.20, 159.05, 158.85, 138.35, 137.05, 128.95, 127.00 (2C), 117.95, 115.30, 113.55, 109.75, 54.75, 54.40; IR: 2980, 1580, 1240, 830 cm-1.
【０１９３】
５５．５−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール
【０１９４】
【化６３】
2010536922.tif 000064
合成：方法Ａにより０．９５ｍｍｏｌの５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）チアゾールおよび１．３７ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：９：１）；収率：５０％、黄色油状物；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル７：３）：０．６０；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.98 (s, 1H, チアゾールH), 7.53 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 7.51 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 7.33 (t, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.19 (d, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.11 (t, J = 2.50 Hz, 1H, 芳香核H), 6.85 (m, 1H, 芳香核H), 3.87 (s, 3H, OMe), 3.84 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 165.20, 159.05, 158.85, 138.35, 137.05, 128.95, 127.00 (2C), 117.95, 115.30, 113.55, 109.75, 54.75, 54.40; IR: : 2978, 1602, 1238, 852 cm-1.
【０１９５】
５６．２，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾール
【０１９６】
【化６４】
2010536922.tif 000065
合成：方法Ａにより２．０６ｍｍｏｌの２，５−ジブロモチアゾールおよび４．９４ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール５％）；収率：１０％、黄色固体；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル７：３）：０．４５；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.94 (s, 1H, チアゾールH), 7.74 (d, J = 8.82 Hz, 2H, 芳香核H), 6.95-6.90 (m, 4H, 芳香核H), 3.83 (s, 3H, OMe), 3.82 (s, 3H, OMe); 13C NMR ( CDCl3, 125 MHz): 160.90, 158.90, 150.25, 137.00 (2C), 135.60, 127.25 (2C), 122.70, 113.80, 113.25, 112.45, 54.40, 54.15; IR: 2980, 1605, 1250, 837 cm-1; MS(ESI): (M+H)+: 298.
【０１９７】
５７．２，５−ビス（３−メトキシフェニル）チアゾール
【０１９８】
【化６５】
2010536922.tif 000066
合成：方法Ａにより２．０６ｍｍｏｌの２，５−ジブロモチアゾールおよび４．９４ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）；収率：４０％、黄色油状物；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル８：２）：０．３８；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.99 (s, 1H, チアゾールH), 7.55 (s, 1H, 芳香核H), 7.51 (d, J = 8.20 Hz.1H, 芳香核H), 7.34-7.31 (m, 2H, 芳香核H), 7.17 (d, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 7.10 (s, 1H, 芳香核H), 6.97 (dd, J = 8.20 HzおよびJ = 2.50 Hz, 1H, 芳香核H), 6.89 (J = 8.20 HzおよびJ = 2.50 Hz, 1H, 芳香核H), 3.87 (s, 3H, OMe), 3.85 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 160.10, 130.20, 130.05, 119.15, 116.80, 113.95, 112.40, 110.95, 55.50, 55.40; IR: 2984, 1608, 865 cm-1.
【０１９９】
５８．３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェノール（１９）
【０２００】
【化６６】
2010536922.tif 000067
合成：方法Ｅにより０．１３ｍｍｏｌの５−（４−メトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）チアゾールから調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；収率：８０％、黄色固体；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．５２；1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 7.80 (s, 1H, チアゾールH), 7.39 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.30 (m, 2H, 芳香核H), 7.19 (t, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 6.80-6.74 (m, 3H, 芳香核H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 167.70, 159.35, 159.25, 141.35, 138.25, 135.85, 131.25 (2C), 129.05, 123.60, 118.60, 118.30, 117.05 (2C), 113.80; IR: 3351, 2927, 1607, 1457, 830 cm-1; MS(ESI): (M+H)+: 270.
【０２０１】
５９．３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェノール（２０）
【０２０２】
【化６７】
2010536922.tif 000068
合成：方法Ｅにより０．１３ｍｍｏｌの５−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾールから調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；収率：７７％、黄色固体；Ｒｆ（Ｈ／Ｅ５：５）：０．６５。1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 8.01 (s, 1H, チアゾールH), 7.39 (m, 2H, 芳香核H), 7.28 (m, 2H, 芳香核H), 7.13 (d, J = 7.80 Hz, 1H 芳香核H), 7.07 (s, 1H, 芳香核H), 6.88 (d, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 6.78 (d, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 168.80, 159.30, 140.95, 139.70, 135.75, 133.45, 131.40 (2C), 131.20, 118.85, 118.85, 118.70, 116.70, 114.25, 113.90; IR: 3367, 2925, 2854, 1454, 1032, 750 cm-1; MS(ESI): (M+H)+: 270.
【０２０３】
６０．４，４’−（１，３−チアゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（２１）
【０２０４】
【化６８】
2010536922.tif 000069
合成：方法Ｅにより０．１３ｍｍｏｌの５−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾールから調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；収率：９５％、黄色油状物；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．５０；1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 7.73 (s, 1H, チアゾールH), 7.66 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.37 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 6.77-6.73 (m, 4H, 芳香核H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 168.25, 160.95, 159.20, 140.10, 137.85, 133.05, 129.95, 128.95, 128.90, 117.00, 116.90; IR: 3500, 1609, 1455, 836 cm-1; MS (ESI): (M+H)+: 270.
【０２０５】
６１．４，４’−（１，３−チアゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（２２）
【０２０６】
【化６９】
2010536922.tif 000070
合成：方法Ｅにより０．５１ｍｍｏｌの５−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾールから調製する、精製：分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；収率：８５％、黄色油状物；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．４２；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.62 (s, 2H, OH), 8.11 (s, 1H, チアゾールH), 7.52 (t, J = 2.50 Hz, 1H, 芳香核H), 7.48 (m, 1H, 芳香核H), 7.34 (t, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.28 (t, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.19-7.16 (m, 2H, 芳香核H), 6.97 (m, 1H, 芳香核H), 6.87 (m, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 158.95, 158.85, 140.35, 140.00, 135.90, 133.45, 131.25, 131.10, 118.75, 118.50, 118.15, 116.40, 114.15, 113.60; IR: 3517, 1695, 1453, 1242, 866 cm-1; MS(ESI): (M+H)+: 270.
【０２０７】
６２．４−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）チアゾール
【０２０８】
【化７０】
2010536922.tif 000071
合成：方法Ａにより２．０６ｍｍｏｌの２．４−ジブロモチアゾールおよび２．４７ｍｍｏｌの３−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）；収率：５０％、黄色油状物；Ｒｆ（ジクロロメタン）：０．７８；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.50 (t, J = 2.50 Hz, 1H, 芳香核H), 7.48 (dt, J = 7.80 HzおよびJ = 2.50 Hz, 1H, 芳香核H), 7.34 (t, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.20 (s, 1H, チアゾールH), 7.00-6.98 (m, 1H, 芳香核H), 3.86 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 167.80, 159.00, 132.75, 129.00, 124.90, 117.80, 115.95, 115.55, 110.00, 54.45; IR: 3118, 2935, 2835, 1598, 1458, 1252, 1015, 782 cm-1.
【０２０９】
６３．４−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール
【０２１０】
【化７１】
2010536922.tif 000072
合成：方法Ａにより２．０６ｍｍｏｌの２，４−ジブロモチアゾールおよび２．４７ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）；収率：５５％、黄色固体；Ｒｆ（ジクロロメタン）：０．７８；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.84 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.10 (s, 1H, チアゾールH), 6.91 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 3.82 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 167.85, 161.00, 126.85, 124.65, 124.50, 114.35, 113.30, 54.40; IR: 3114, 1603, 1466, 1258, 825 cm-1.
【０２１１】
６４．４−（４−メトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）チアゾール
【０２１２】
【化７２】
2010536922.tif 000073
合成：方法Ａにより０．５５ｍｍｏｌの４−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）チアゾールおよび０．７７ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）；収率：７９％、白色固体；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．４５；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.93 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.62 (s, 1H, 芳香核H), 7.61 (d, J = 7.88 Hz, 1H, 芳香核H), 7.36 (t, J = 7.88 Hz, 1H, 芳香核H), 7.30 (s, 1H, チアゾールH), 6.98-6.96 (m, 3H, 芳香核H), 3.88 (s, 3H, 芳香核H), 3.83 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 166.45, 159.00, 158.65, 155.00, 134.10, 128.90, 127.00 (2C), 118.15, 115.00, 113.05 (2C), 110.45, 109.95, 54.40, 54.30; IR: 3108, 2961, 2837, 1596, 1481, 1249, 1173, 1036, 834 cm-1.
【０２１３】
６５．４−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール
【０２１４】
【化７３】
2010536922.tif 000074
合成：方法Ａにより０．５５ｍｍｏｌの４−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）チアゾールおよび０．７７ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）；収率：６５％、黄色固体；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．６２；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.97 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.59 (s.1H, 芳香核H), 7.55 (dt, J = 2.50 HzおよびJ = 7.25 Hz.1H, 芳香核H), 7.37 (s, 1H, 芳香核H), 7.34 (t, J = 7.25 Hz, 1H, 芳香核H), 6.95 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 6.90 (m, 1H, 芳香核H), 3.87 (s, 3H, OMe), 3.83 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 166.65, 160.15, 158.95, 154.80, 134.95, 128.95, 128.65 (2C), 127.05, 125.70, 117.85, 113.30 (2C), 112.00, 111.05, 54.35, 54.30; IR: 2954, 1596, 1250, 855 cm-1.
【０２１５】
６６．２，４−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール
【０２１６】
【化７４】
2010536922.tif 000075
合成、物理的および化学的特性は、Ｆｉｎｋ，Ｂ．Ｅ．ら、Ｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｌ．、６：２０５〜２１９（１９９９）により既に記載されている。
【０２１７】
６７．２，４−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール
【０２１８】
【化７５】
2010536922.tif 000076
合成：方法Ａにより２．０６ｍｍｏｌの２，４−ジブロモチアゾールおよび４．９４ｍｍｏｌの３−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）；収率：１８％、黄色油状物；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル８：２）：０．４０；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 7.92 (s, 1H, チアゾールH), 7.65-7.59 (m, 4H, 芳香核H), 7.35 (t, J = 7.90 Hz, 1H, 芳香核H), 7.33 (t, J = 7.90 Hz, 1H, 芳香核H), 7.05 (m, 1H, 芳香核H), 6.93 (m, 1H, 芳香核H), 3.87 (s, 3H, OMe), 3.85 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 160.35, 160.25, 130.20, 129.75, 118.75, 118.65, 115.90, 113.65, 111.85, 111.40, 54.85, 54.70; IR: 3012, 2929, 1642, 1250, 812 cm-1.
【０２１９】
６８．３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェノール（２３）
【０２２０】
【化７６】
2010536922.tif 000077
合成：方法Ｅにより０．３０ｍｍｏｌの４−（４−メトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）チアゾールから調製する、精製：分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；収率：８０％、黄色油状物；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．４５；1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 7.71 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.39 (s, 1H, チオフェンH), 7.36 (s, 1H, 芳香核H), 7.34 (d, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 6.76-6.74 (m, 3H, 芳香核H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 169.30, 159.15, 158.85, 157.70, 136.25, 131.20, 129.20, 128.95, 127.70, 118.90, 118.25, 116.75, 116.50, 114.10, 112.00; IR: 3671, 2988, 1609, 1480, 970, 836 cm-1; MS (ESI): (M-H)+: 268.
【０２２１】
６９．３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール（２４）
【０２２２】
【化７７】
2010536922.tif 000078
合成：方法Ｅにより０．３０ｍｍｏｌの４−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾールから調製する、精製：分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；収率：７８％、黄色油状物；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．５２；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.87 (s, 1H, OH), 8.40 (s, 1H, OH), 7.93 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.91 (s, 1H, チアゾールH), 7.73 (s, 1H, 芳香核H), 7.60 (d, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.25 (t, J = 7.80 Hz, 1H 芳香核H), 6.96 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 6.83 (m, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 170.95, 168.35, 160.35, 158.65, 156.55, 137.00, 130.55, 128.90, 126.60, 118.45, 116.70, 115.90, 114.20, 112.90; IR: 3351, 2962, 1689, 1587, 836 cm-1; MS (ESI): (M-H)+: 268.
【０２２３】
７０．４，４’−（１，３−チアゾール−２，４−ジイル）ジフェノール（２５）
【０２２４】
【化７８】
2010536922.tif 000079
合成、物理的および化学的特性は、Ｆｉｎｋ，Ｂ．Ｅ．ら、Ｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｌ．、６：２０５〜２１９（１９９９）により既に記載されている。
【０２２５】
７１．３，３’−（１，３−チアゾール−２，４−ジイル）ジフェノール（２６）
【０２２６】
【化７９】
2010536922.tif 000080
合成：方法Ｅにより０．２４ｍｍｏｌの２，４−ビス（３−メトキシフェニル）チアゾールから調製する、精製：分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；収率：７８％、黄色油状物；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．５２；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 7.86 (s, 1H, チアゾールH), 7.59 (m, 2H, 芳香核H), 7.54 (m, 2H, 芳香核H), 7.35 (t, J = 8.00 Hz, 1H, 芳香核H), 7.29 (t, J = 8.00 Hz, 1H, 芳香核H), 6.97 (m, 1H, 芳香核H), 6.85 (m, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 159.85, 158.85, 135.95, 135.05, 130.20, 129.70, 117.70, 117.25, 115.10, 112.35; IR: 3312, 1635, 1622, 759 cm-1; MS(ESI): (M-H)+: 268.
【０２２７】
７２．２−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン
【０２２８】
【化８０】
2010536922.tif 000081
合成：方法Ｃにより２．１ｍｍｏｌの２，５−ジブロモチオフェンおよび２．５２ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）、収率：７５％、白色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル８：２）：０．７２；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.41 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 6.97 (d, J = 3.78 Hz, 1H, チオフェンH), 6.91 (m, 3H, 2芳香核H + チオフェンH), 3.81 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 158.50, 144.80, 129.70, 126.70 (2C), 121.15, 113.40, 109.15, 54.35; IR: 2955, 1606, 1501, 1252, 791 cm-1.
【０２２９】
７３．２−（３−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン
【０２３０】
【化８１】
2010536922.tif 000082
合成：０．９３ｍｍｏｌの２−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェンおよび１．１１ｍｍｏｌの３−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）、収率：７５％、黄色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル８：２）：０．６５；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.47 (d, J = 8.82 Hz, 2H, 芳香核H), 7.20 (t, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.17 (m, 1H, チオフェンH), 7.10 (m, 1H, 芳香核H), 7.07 (m, 2H, 芳香核H + チオフェンH), 6.84 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 6.76 (dd, J = 7.80 HzおよびJ = 2.50 Hz, 1H, 芳香核H), 3.77 (s, 3H, OMe), 3.75 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 158.95, 158.30, 142.70, 141.30, 134.75, 128.30, 126.20, 125.95, 123.15, 121.85, 118.70, 117.20, 113.35, 111.85, 110.20, 54.35, 54.30; IR: 2934, 1575, 1463, 1242, 1032, 811 cm-1.
【０２３１】
７４．２，５−ビス（４−メトキシフェニル）チオフェン
【０２３２】
【化８２】
2010536922.tif 000083
合成：方法Ａにより２．１０ｍｍｏｌの２，５−ジブロモチオフェンおよび２．５２ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）、収率：１０％、白色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル８：２）：０．６２1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 7.15 (d, J = 8.50 Hz, 4H, 芳香核H), 6.90 (s, 2H, チオフェンH), 6.53 (d, J = 8.50 Hz, 4H, 芳香核H), 3.34 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz):158.85, 126.40, 120.40, 114.50, 55.20; IR: 2854, 1598, 758 cm-1.
【０２３３】
７５．２，５−ビス（３−メトキシフェニル）チオフェン
【０２３４】
【化８３】
2010536922.tif 000084
合成：方法Ａにより２．１０ｍｍｏｌの２，５−ジブロモチオフェンおよび２．５２ｍｍｏｌの３−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）、収率：８％、白色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル８：２）：０．５７；1H NMR ( CDCl3, 500 MHz ): 7.28 (t, J = 7.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.05 (s, 2H, 芳香核H), 7.15 (m, 2H, 芳香核H), 7.10 (m, 2H, 芳香核H), 6.82 (s, 2H, チオフェンH), 3.83 (s, 6H, OMe); 13C NMR ( CDCl3, 125 MHz): 161.00, 142.30, 133.25, 129.15, 123.85, 120.00, 118.60, 109.45, 54.50; IR: 2930, 1600, 1242, 820 cm-1.
【０２３５】
７６．３−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン
【０２３６】
【化８４】
2010536922.tif 000085
合成：方法Ａにより３．０１ｍｍｏｌの２，３−ジブロモチオフェンおよび３．０４ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）；収率：７０％、緑色固体；Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル９：１）：０．９２；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 7.54 (d, J = 9.20 Hz, 2H, 芳香核H), 7.33 (d, J = 1.30 Hz, 1H, チオフェンH), 7.22 (d, J = 1.30 Hz, 1H, チオフェンH), 6.94 (d, J = 9.20 Hz, 2H, 芳香核H), 3.77 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 161.00, 127.80, 126.65, 125.40, 122.25, 115.40, 110.85, 55.75; IR: 2936, 1612, 1254, 852 cm-1.
【０２３７】
７７．３−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン
【０２３８】
【化８５】
2010536922.tif 000086
合成：方法Ｃにより０．８８ｍｍｏｌの２，３−ジブロモチオフェンおよび０．９７ｍｍｏｌの３−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）；収率：５８％、黄色油状物；Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル９：１）：０．９０；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.32 (t, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 7.26 (d, J = 5.40 Hz, 1H, チオフェンH), 7.20 (m, 2H, 芳香核H), 7.03 (d, J = 5.40 Hz, 1H, チオフェンH), 6.91-6.89 (m, 1H, 芳香核H), 3.83 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 159.50, 138.10, 134.05, 131.70, 129.55, 125.70, 125.00, 121.50, 114.50, 114.05, 107.60, 55.35; IR: 3001, 2925, 1625, 1244, 869 cm-1.
【０２３９】
７８．２，３−ビス（４−メトキシフェニル）チオフェン
【０２４０】
【化８６】
2010536922.tif 000087
合成：方法Ａにより０．３１ｍｍｏｌの３−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）チオフェンおよび０．３４ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）；収率：８３％、黄色粉末；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 7.41 (d, J = 5.00 Hz, 1H, チオフェンH), 7.22-7.19 (m, 4H, 芳香核H), 7.14 (d, J = 5.00 Hz, 1H, チオフェンH), 6.87-6.84 (m, 4H, 芳香核H), 3.84 (s, 3H, OMe), 3.79 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 158.70, 158.20, 130.55, 129.75, 129.70, 129.45, 128.40, 128.20, 126.85, 126.25, 113.60, 113.40, 113.20, 54.10, 54.05; IR: 2952, 1612, 1253, 752 cm-1.
【０２４１】
７９．３−（４−メトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）チオフェン
【０２４２】
【化８７】
2010536922.tif 000088
合成：方法Ｃにより１．９５ｍｍｏｌの３−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）チオフェンおよび２．３４ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３）；収率４０％、白色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル７：３）：０．３５；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.22 (d, J = 5.20 Hz, 1H, チオフェンH), 7.13 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 7.03 (d, J = 5.20 Hz, 1H, チオフェンH), 7.10 (t, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 6.77 (d, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 6.76-6.74 (m, 3H, 芳香核H), 6.70 (dd, J = 2.50 HzおよびJ = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 3.77 (s, 3H, OMe), 3.59 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 158.40, 157.60, 136.85, 136.60, 134.80, 129.45, 129.20, 128.40, 128.05, 123.00, 120.70, 113.45, 112.80, 112.30, 54.20, 54.10; IR: 3011, 2836, 1605, 1252, 861 cm-1.
【０２４３】
８０．４，４’−チエン−２，３−ジイルジフェノール（２７）
【０２４４】
【化８８】
2010536922.tif 000089
合成：方法Ｅにより１．００ｍｍｏｌの２，３−ビス（４−メトキシフェニル）チオフェンから調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；収率：７０％、緑色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．４９；1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 7.09-7.03 (m, 5H, 芳香核H), 6.81 (d, J = 5.50 Hz, 1H, チオフェンH), 6.69-6.65 (m, 4H, 芳香核H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 131.70, 131.55, 128.45, 123.95, 122.55, 119.10, 116.50, 116.25, 116.15, 116.10, 113.10, 108.80; MS(ESI): 269.
【０２４５】
８１．３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェノール（２８）
【０２４６】
【化８９】
2010536922.tif 000090
合成：方法Ｅにより０．４９ｍｍｏｌの３−（４−メトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）チオフェンから調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；収率：５６％、緑色粉末；Ｒｆ（Ｈ／Ｅ５：５）：０．５１；1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 7.35 (d, J = 5.50 Hz, 1H, 芳香核H), 7.09-7.06 (m, 4H, H), 6.75-6.72 (m, 5H, 芳香核H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 139.30, 131.90, 131.20, 130.50, 129.30, 124.80, 121.65, 117.10, 116.20, 115.35; IR: 3520, 2925, 1652, 825 cm-1. MS(ESI): (M+H)+:269.
【０２４７】
８２．３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェノール（２９）
【０２４８】
【化９０】
2010536922.tif 000091
合成：方法Ｅにより０．１０ｍｍｏｌの２−（３−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェンから調製する、精製：分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；収率：９３％、黄色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．４８；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.57 (s, 1H, OH), 8.48 (s, 1H, OH), 7.53 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.33 (d, J = 3.78 Hz, 1H, チオフェンH), 7.25-7.20 (m, 3H, 2芳香核H + チオフェンH), 7.15-7.13 (m, 2H, 芳香核H), 6.89 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 6.78 (m, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 157.90, 157.35, 143.70, 135.65, 130.05, 126.80, 124.20, 122.75, 116.60, 115.85, 114.50, 112.00; IR: 3301, 2967, 1242, 1033, 803 cm-1; MS(ESI): (M+H)+:269.
【０２４９】
８３．４，４’−チエン−２，５−ジイルジフェノール（３０）
【０２５０】
【化９１】
2010536922.tif 000092
合成：方法Ｅにより０．３０ｍｍｏｌの２，５−ビス（４−メトキシフェニル）チオフェンから調製する、精製：分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；収率：９５％、黄色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．４７；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.51 (s, 2H, OH), 7.50 (d, J = 8.80 Hz, 4H, 芳香核H), 7.21 (s, 2H, チオフェンH), 6.89 (d, J = 8.80 Hz, 4H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 158.05, 143.20, 127.55, 127.05, 123.55, 116.70; IR: 3305, 1593, 798 cm-1; MS(ESI): 269:(M+H)+.
【０２５１】
８４．３，３’−チエン−２，５−ジイルジフェノール（３１）
【０２５２】
【化９２】
2010536922.tif 000093
合成：方法Ｅにより１．２０ｍｍｏｌの２，５−ビス（３−メトキシフェニル）チオフェンから調製する、精製：分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；収率：９５％、黄色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．４５；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.50 (s, 2H, -芳香核OH), 7.38 (s, 2H, 芳香核H), 7.24 (t, J = 7.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.17 (m, 4H, 芳香核H), 6.81 (m, 2H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 158.85, 144.10, 136.35, 131.00, 125.20, 117.65, 115.65, 113.05; IR: 3325, 2985, 1489, 852 cm-1; MS(ESI): 269:(M+H)+.
【０２５３】
８５．４−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン
【０２５４】
【化９３】
2010536922.tif 000094
合成：方法Ｃにより１．１０ｍｍｏｌの２，４−ジブロモチオフェンおよび１．２３ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）；収率：７８％、白色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル８：２）：０．７９；1H NMR (CDCl3, 500 MHz):7.46 (d, J = 8.82 Hz, 2H, 芳香核H), 7.08 (d, J = 1.20 Hz, 1H, チオフェンH), 7.07 (d, J = 1.20 Hz, 1H, チオフェンH), 6.90 (d, J = 8.82 Hz, 2H, 芳香核H), 3.81 (s, 3H, OMe); 13C NMR ( CDCl3, 125 MHz): 159.75, 145.40, 127.10 (2C), 126.05, 124.65, 120.90, 114.40, 110.35, 55.35; IR: 2937, 1606, 1291, 745 cm-1.
【０２５５】
８６．４−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）チオフェン
【０２５６】
【化９４】
2010536922.tif 000095
合成：方法Ｃにより１．１０ｍｍｏｌの２，４−ジブロモチオフェンおよび１．２３ｍｍｏｌの３−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）；収率：７２％、無色油状物；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル８：２）：０．８０；1H NMR ( CDCl3, 500 MHz ): 7.31 (t, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.18 (d, J = 2.00 Hz, 1H, チオフェンH), 7.15 (d, J = 2.00 Hz, 1H, チオフェンH), 7.12 (m, 1H, 芳香核H), 7.06 (m, 1H, 芳香核H), 6.85 (dd, J = 7.80 HzおよびJ = 2.20 Hz, 1H, 芳香核H), 3.83 (s, 3H, OMe); 13C NMR ( CDCl3, 125 MHz): 159.05, 144.30, 133.25, 129.05, 124.85, 121.00, 120.60, 117.70, 117.30, 112.75, 110.45, 109.45, 54.30; IR: 2970, 1650, 1252, 885, 770 cm-1.
【０２５７】
８７．４−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン
【０２５８】
【化９５】
2010536922.tif 000096
合成：方法Ｃにより０．７３ｍｍｏｌの４−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）チオフェンおよび０．８８ｍｍｏｌの３−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）；収率：７０％、帯淡黄色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル８：２）：０．６８；1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 7.51-7.48 (m, 3H, 2芳香核H + 1チオフェンH), 7.38 (d, J = 1.25 Hz, 1H, チオフェンH), 7.20 (t, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.14 (m, 1H, 芳香核H), 7.09 (m, 1H, 芳香核H), 6.84 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 6.74 (m, 1 H, 芳香核H). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 173.00, 158.85, 158.55, 146.50, 144.30, 138.60, 130.85, 128.40, 128.10, 127.95, 127.45, 121.85, 119.25, 118.65, 116.75, 115.15, 114.00; IR: 3305, 2835, 1612, 750 cm-1; MS(ESI): (M-H)+: 267.
【０２５９】
８８．４−（４−メトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）チオフェン
【０２６０】
【化９６】
2010536922.tif 000097
合成：方法Ｃにより３．０１ｍｍｏｌの４−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）チオフェンおよび３．６０ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）；収率：２２％、帯淡黄色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル７：３）：０．４８；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.42 (m, 3H, 2芳香核H + 1チオフェンH), 7.19 (t, J = 7.88 Hz, 1H, 芳香核H), 7.13 (d, J = 1.50 Hz, 1H, チオフェンH), 7.07 (m, 1H, 芳香核H), 6.82 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 6.74 (m, 1H, 芳香核H), 3.73 (s, 3H, OMe), 3.70 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 159.00, 157.95, 143.70, 141.70, 134.90, 128.90, 127.65, 126.40, 121.40, 117.40, 113.15, 112.10, 110.50, 54.25, 54.20; IR: 2965, 1605, 1491, 1252, 1030, 826 cm-1.
【０２６１】
８９．２，４−ビス（３−メトキシフェニル）チオフェン
【０２６２】
【化９７】
2010536922.tif 000098
合成：方法Ｃにより１．０３ｍｍｏｌの４−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）チオフェンおよび３．６６ｍｍｏｌの３−メトキシフェニルボロン酸から調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）；収率：７２％、帯淡黄色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル８：２）：０．６８；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.47 (d, J = 1.50 Hz, 1H, チオフェンH), 7.27 (d, J = 1.50 Hz, 1H, チオフェンH), 7.20 (t, J = 7.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.15-7.12 (m, 2H, 芳香核H), 7.13-7.10 (m, 2H, 芳香核H), 6.77-6.75 (m, 2H, 芳香核H), 3.76 (s, 6H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 159.00, 143.85, 141.90, 136.25, 134.60, 128.95, 128.80, 121.55, 118.95, 117.85, 117.45, 112.20, 111.60, 111.15, 110.50, 54.30; IR: 2938, 1580, 1165, 777 cm-1.
【０２６３】
９０．３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−チエニル］フェノール（３２）
【０２６４】
【化９８】
2010536922.tif 000099
合成：方法Ｅにより０．２８ｍｍｏｌの４−（４−メトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）チオフェンから調製する、精製：分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；収率：８０％、黄色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）０．４８；1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 7.51-7.48 (m, 3H, 2芳香核H + 1チオフェンH), 7.38 (d, J = 1.20 Hz, 1H, チオフェンH), 7.20 (t, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.14 (m, 1H, 芳香核H), 7.09 (m, 1H, 芳香核H), 6.84 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 6.74 (1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 173.00, 158.85, 158.55, 146.50, 14.30, 138.60, 130.85, 128.40, 128.10, 127.95, 127.45, 121.85, 119.25, 118.65, 116.75, 115.15, 114.00; MS(ESI): (M-H)+: 267.
【０２６５】
９１．３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェノール（３３）
【０２６６】
【化９９】
2010536922.tif 000100
合成：方法Ｅにより０．２２ｍｍｏｌの４−（４−メトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）チオフェンから調製する、精製：分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；収率：８５％、灰色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）０．４８；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 7.56 (d, J = 1.50 Hz, 1 H, チオフェンH), 7.45 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 7.30 (d, J = 1.50 Hz, 1H, チオフェンH), 7.10 (t, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.05 (m, 2H, 芳香核H), 6.76 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 6.67 (m, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 158.75, 157.75, 145.40, 143.95, 136.50, 130.90, 128.35, 128.25, 123.10, 118.55, 117.75, 116.45, 116.40, 115.60, 113.30; IR: 3502, 2985, 1601, 850 cm-1; MS (ESI): (M-H)+: 267.
【０２６７】
９２．３，３’−チエン−２，４−ジイルジフェノール（３４）
【０２６８】
【化１００】
2010536922.tif 000101
合成：方法Ｅにより０．２２ｍｍｏｌの２，４−ビス（３−メトキシフェニル）チオフェンから調製する、精製：分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；収率：８８％、黄色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）０．４７；1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 7.61 (d, J = 1.50 Hz, 1H, チオフェンH), 7.46 (d, J = 1.50 Hz, 1H, チオフェンH), 7.20 (m, 2H, 芳香核H), 7.14 (m, 2H, 芳香核H), 7.09 (m, 2H, 芳香核H), 6.73 (m, 2H, 芳香核H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 158.95, 158.80, 146.05, 144.30, 138.40, 136.85, 130.95, 130.80, 123.10, 120.40, 118.55, 117.95, 115.65, 115.15, 113.55, 113.30; IR: 3480, 2925, 1652, 855 cm-1; MS (ESI): (M-H)+: 267.
【０２６９】
９３．３−メトキシ安息香酸−Ｎ−３−（メトキシベンゾイル）ヒドラジド
【０２７０】
【化１０１】
2010536922.tif 000102
合成：１１．７７ｍｍｏｌの塩化ベンゾイルを３滴のＤＭＦ中で溶解させ、氷浴中で冷却する。５．８８ｍｍｏｌのヒドラジン一水和物および２ｍｌのトリエチルアミンを滴加する。３０分後、白色沈殿物を濾別し、水により洗浄し、デシケーター内で一晩乾燥させる；収率：９０％、白色固体；Ｒｆ：（ヘキサン／酢酸エチル１：９）：０．２５；1H NMR (CD3SOCD3, 500 MHz): 10.31 (s, 2H, NH-CO), 7.53-7.42 (m, 6H, 芳香核H), 7.16 (d, J = 8.20 Hz, 2H, 芳香核H), 3.85 (s, 6H, OMe); 13C NMR (CD3SOCD3, 125 MHz): 159.45, 148.25, 134.30, 129.60, 119.80, 117.75, 112.95, 55.50; IR: 3252, 1709, 1695, 1453, 866 cm-1.
【０２７１】
９４．２，５−ビス（３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
【０２７２】
【化１０２】
2010536922.tif 000103
合成：１．７４ｍｍｏｌの３−メトキシ安息香酸−Ｎ−３−（メトキシベンゾイル）ヒドラジド、２．０９ｍｍｏｌのＢｕｒｇｅｓｓ試薬を１０ｍｌのＴＨＦ中で溶解させ、マイクロ波条件（１００Ｗ、１００℃）下で１０分間加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を水により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ＴＨＦをロータリーエバポレーター上で除去する；収率：定量的、白色固体；Ｒｆ：（ヘキサン／酢酸エチル８：２）：０．６５；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 7.75 (m, 2H, 芳香核H), 7.69 (m, 2H, 芳香核H), 7.52 (t, J = 7.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.20 (ddd, J = 1.00 HzおよびJ = 2.50 HzおよびJ = 7.80 Hz, 2H, 芳香核H), 3.93 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 165.25, 161.20, 131.35, 126.15, 119.90, 118.60, 112.65, 55.95; IR:2920, 1515, 1254, 854 cm-1.
【０２７３】
９５．２，５−ビス（３−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール
【０２７４】
【化１０３】
2010536922.tif 000104
合成：０．８３ｍｍｏｌの３−メトキシ安息香酸−Ｎ−３−（メトキシベンゾイル）ヒドラジドおよび１．６７ｍｍｏｌのＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を１０ｍｌのＴＨＦ中で溶解させ、マイクロ波条件（３００Ｗ、９０℃）下で２０分間加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を水により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：８：２）により精製する；収率：７０％、白黄色固体；Ｒｆ：（ヘキサン／酢酸エチル７：３）：０．５２；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 7.62-7.59 (m, 4H, 芳香核H), 7.50 (t, J = 8.20 Hz, 2H, 芳香核H), 7.15 (dd, J = 2.50 HzおよびJ = 8.20 Hz, 2H, 芳香核H), 3.92 (s, 6H, OMe); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 168.65, 161.30, 131.40, 121.15, 118.00, 113.35, 55.90; IR: 2947, 1605, 1503, 1253, 835 cm-1.
【０２７５】
９６．３，３’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（３５）
【０２７６】
【化１０４】
2010536922.tif 000105
合成：方法Ｅにより０．１８ｍｍｏｌの２，５−ビス（３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾールを用いて調製する、精製：分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；収率：９２％、黄色固体；Ｒｆ：（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．３３；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.87 (s, 2H, OH), 7.64 (m, 4H, 芳香核H), 7.44 (d, J = 8.20 Hz, 2H, 芳香核H), 7.11 (ddd, J = 0.90 HzおよびJ = 2.50 HzおよびJ = 8.20 Hz, 2H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 165.22, 158.90, 131.40, 126.15, 119.85, 118.85, 114.20; IR: 3450, 2925, 1615, 752 cm-1; MS(ESI): (M-H)+:253.
【０２７７】
９７．３，３’−（１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（３６）
【０２７８】
【化１０５】
2010536922.tif 000106
合成：方法Ｅにより０．３０ｍｍｏｌの２，５−ビス（３−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾールを用いて調製する、精製：分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；収率：８２％、黄色固体；Ｒｆ：（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．４２；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.83 (s, 2H, 芳香核OH), 7.58 (s, 2H, 芳香核H), 7.50 (d, J = 8.20 Hz, 2H, 芳香核H), 7.39 (t, J = 8.20 Hz, 2H, 芳香核H), 7.05 (d, J = 8.20 Hz, 2H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 158.95, 132.40, 131.45, 120.10, 119.25, 114.90; IR: 3399, 2854, 1612, 875 cm-1; MS(ESI): (M-H)+: 269.
【０２７９】
９８．３−ヒドロキシチオベンズアミド
【０２８０】
【化１０６】
2010536922.tif 000107
合成：４．１９ｍｍｏｌの３−ヒドロキシベンゾニトリル、４．１９ｍｍｏｌの５０％亜硫酸アンモニウム溶液および５ｍｌのメタノールを、マイクロ波条件（１３０℃、１３０Ｗ、５ｂａｒ）下で３０分間加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を飽和亜硫酸水素塩溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。収率：定量的、橙色油状物；Ｒｆ：（ヘキサン／酢酸エチル６：４）：０．４２；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.93 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.49 (s, 1H, 芳香核H), 7.41 (d, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 7.22 (t, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 6.98 (dd, J = 1.00 HzおよびJ = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 156.95, 141.35, 128.95, 118.10, 117.85, 114.80; IR: 3500, 2924, 1633, 1380, 889 cm-1.
【０２８１】
９９．３，３’−（１，２，４−チアジアゾール−２，５−ジイル）ジフェノール（３７）
【０２８２】
【化１０７】
2010536922.tif 000108
合成：０．１７ｍｍｏｌの３−ヒドロキシチオベンズアミドおよび３ｍｌの濃縮塩酸を、１０ｍｌのＤＭＳＯ中で室温で５時間攪拌する。反応混合物を５０ｍｌの水中に注ぐ。形成された沈殿物を濾別し、水により洗浄し、デシケーター内で一晩乾燥させる。収率：９２％、帯淡黄色固体；Ｒｆ：（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．３３；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.72 (s, 2H, 芳香核OH), 7.87 (m, 2H, 芳香核H), 7.59 (m, 2H, 芳香核H), 7.45 (t, J = 7.90 Hz, 1H, 芳香核H), 7.38 (t, J = 7.90 Hz, 1H, 芳香核H), 7.11 (d, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 7.02 (d, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 158.20, 131.70, 130.70, 129.85, 119.50, 119.25, 118.75, 117.55, 114.85, 113.65; IR: 3396, 1610, 1445, 1286, 852 cm-1; MS(ESI): (M-H)+: 269.
【０２８３】
１００．３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール
【０２８４】
【化１０８】
2010536922.tif 000109
合成：１．９０ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルチオベンズアミド、１．９０ｍｍｏｌの３−ヒドロキシチオベンズアミドおよび１．９０ｍｍｏｌの濃縮塩酸を、５ｍｌのＤＭＳＯ中で３５℃で８時間攪拌する。次いで、反応混合物を水中に注ぎ、形成された沈殿物を濾別し、水により洗浄し、デシケーター内で一晩乾燥させる。精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル８：２）；収率：１３％；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル８：２）：０．５５；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.33 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 8.10 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.16 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.10 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 3.93 (s, 3H, OMe), 3.90 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 162.55, 130.60, 130.60, 130.05 (2C), 115.65 (2C), 114.90 (2C), 56.00, 55.75, IR: 2985, 1618, 1254, 854, 788 cm-1.
【０２８５】
１０１．３−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］フェノール（３８）
【０２８６】
【化１０９】
2010536922.tif 000110
合成：１．９０ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルチオベンズアミド、１．９０ｍｍｏｌの３−ヒドロキシチオベンズアミドおよび１．９０ｍｍｏｌの濃縮塩酸を、５ｍｌのＤＭＳＯ中で３５℃で８時間攪拌する。次いで、反応混合物を水中に注ぎ、形成された沈殿物を濾別し、水により洗浄し、デシケーター内で一晩乾燥させる。精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル８：２）；収率：３０％、黄色粉末；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル８：２）：０．４８；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.95 (s, 1H, 芳香核OH), 8.33 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.88 (s.1H, 芳香核H), 7.60 (d, J = 7.60 Hz, 1H 芳香核H), 7.44 (t, J = 7.60 Hz, 1H, 芳香核H), 7.16 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.11 (d, J = 7.60 Hz, 1H, 芳香核H), 3.89 (s, 3H, OMe); IR: 3452, 2932, 1632, 1242, 839 cm-1.
【０２８７】
１０２．４，４’−（１，２，４−チアジアゾール−３，５−ジイル）ジフェノール（３９）
【０２８８】
【化１１０】
2010536922.tif 000111
合成：方法Ｅにより０．２４ｍｍｏｌの３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾールを用いて調製する、精製：分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；収率：９２％、黄色固体；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．３３；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 9.20 (s, 1H, 芳香核OH), 8.84 (s, 1H, 芳香核OH), 8.24 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 8.00 (d, J = 8.50 Hz, 2H 芳香核H), 7.04 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 6.96 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 161.95, 130.80, 130.20, 125.95, 117.05, 116.35; IR: 3300, 1700, 1609, 837 cm-1; MS(ESI): (M-H)+: 269.
【０２８９】
１０３．３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］フェノール（４０）
【０２９０】
【化１１１】
2010536922.tif 000112
合成：方法Ｅにより０．５５ｍｍｏｌの３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾールを用いて調製する、精製：分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）；収率：９１％、黄色油状物；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル５：５）：０．３５；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.86 (s, 1H, 芳香核OH), 8.82 (s, 1H, 芳香核OH), 8.23 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 7.57 (s, 1H, 芳香核H), 7.54 (d, J = 7.60 Hz, 1H, 芳香核H), 7.38 (t, J = 7.60 Hz, 1H, 芳香核H), 7.07 (d, J = 7.60 Hz, 1H, 芳香核H), 6.98 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 187.85, 159.80, 158.15, 157.70, 131.85, 131.85, 130.65, 129.95, 124.85, 114.90 (2C); IR: 3310, 1695, 1609, 852 cm-1; MS(ESI): (M-H)+: 269.
【０２９１】
１０４．３−ブロモ−４’−メトキシビフェニル
【０２９２】
【化１１２】
2010536922.tif 000113
合成：方法Ａにより３．１８ｍｍｏｌの１，３−ジブロモベンゼンおよび３．５０ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルボロン酸を用いて調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５％）；収率：５０％、白色固体；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．４８；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 7.76 (t, J = 1.90 Hz, 1H, 芳香核H), 7.59 (m, 3H, 芳香核H), 7.46 (m, 1H, 芳香核H), 7.36 (t, J = 7.90 Hz, 1H, 芳香核H), 7.01 ( d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 3.83 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 160.85, 144.00, 132.50, 131.55, 130.30, 130.05, 128.95, 126.20, 115.30, 55.70; IR: 3035, 2933, 1610, 1517, 1248, 782 cm-1.
【０２９３】
１０５．４，４”−ジメトキシ−［１，１’；３’，１”］ターフェニル
【０２９４】
【化１１３】
2010536922.tif 000114
合成：方法Ａにより３．１８ｍｍｏｌの１．３−ジブロモベンゼンおよび３．５０ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルボロン酸を用いて調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５％）；収率：１２％、白色固体；Ｒｆ：（ヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．２５；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.69 (s, 1H, 芳香核H), 7.56 (d, J = 8.80 Hz, 4H, 芳香核H), 7.46 (m, 3H, 芳香核H), 6.97 (d, J = 8.80 Hz, 4H, 芳香核H), 3.84 (s, 6H, OMe); IR: 2957, 1607, 1517, 1249, 790 cm-1.
【０２９５】
１０６．４’−ブロモ−３−メトキシビフェニル
【０２９６】
【化１１４】
2010536922.tif 000115
合成：方法Ｂにより３．１８ｍｍｏｌの１，４−ジブロモベンゼンおよび３．５０ｍｍｏｌの３−メトキシフェニルボロン酸を用いて調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５％）；収率：３５％、白色固体；Ｒｆ：（ヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．５０；1H NMR (CDCl3, 500MHz): 7.56 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.45 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.35 (m, 1H, 芳香核H), 7.14 (d, J = 7.60 Hz, 1H, 芳香核H), 7.09 (s, 1H, 芳香核H), 6.92 (dd, J = 2.50 Hz, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 3.74 (s, 3H, OMe). IR: 3341, 2958, 1601, 1476, 1213, 777 cm-1.
【０２９７】
１０７．３，３”−ジメトキシ−［１，１’；４’，１”］ターフェニル
【０２９８】
【化１１５】
2010536922.tif 000116
合成：方法Ｂにより３．１８ｍｍｏｌの１，４−ジブロモベンゼンおよび３．５０ｍｍｏｌの３−メトキシフェニルボロン酸を用いて調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５％）；収率：１４％、白色固体；Ｒｆ：（ヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．２７；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 7.75 (s, 4H, 芳香核H), 7.39 (t, J = 7.90 Hz, 2H, 芳香核H), 7.28 (d, J = 7.90 Hz, 2H, 芳香核H), 7.24 (s, 2H, 芳香核H), 6.96 (dd, J =2.50 Hz, J =8.20 Hz, 2H, 芳香核H), 3.88 (s, 6H, OMe); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 130.80, 128.25, 119.95, 113.85, 113.20, 55.60; IR: 2925, 1581, 1479, 1221, 773 cm-1.
【０２９９】
１０８．４，３”−ジメトキシ−［１，１’；３’，１”］ターフェニル
【０３００】
【化１１６】
2010536922.tif 000117
合成：方法Ａにより１．３３ｍｍｏｌの１．３−ブロモ−４’−メトキシビフェニルおよび１．４６ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルボロン酸を用いて調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５％）；収率：５６％、白色固体；Ｒｆ：（ヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．２９；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.66 (s, 1H, 芳香核H), 7.49 (d, J = 8.85 Hz, 2H, 芳香核H), 7.43 (m, 2H, 芳香核H), 7.37 (t, J = 7.30 Hz, 1H, 芳香核H), 7.26 (t, J = 7.90 Hz, 1H, 芳香核H), 7.13 (d, J = 9.10 Hz, 1H, 芳香核H), 7.08 (s, 1H, 芳香核H), 6.90 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 6.81 (d, 1H, 芳香核H), 3.76 (s, 3H, OMe), 3.74 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 129.80, 129.15, 128.30, 125.90, 125.80, 125.65, 119.80, 114.30, 113.05, 112.80, 55.40, 55.35; IR: 2923, 1558, 1252, 888 cm-1.
【０３０１】
１０９．４，３”−ジメトキシ−［１，１’；４’，１”］ターフェニル
【０３０２】
【化１１７】
2010536922.tif 000118
合成：方法Ｂにより１．０６ｍｍｏｌの４’−ブロモ−３−メトキシビフェニルおよび２．３３ｍｍｏｌの４−メトキシフェニルボロン酸を用いて調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５％）；収率：９０％、白色固体；Ｒｆ：（ヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．２９；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.62 (m, 4H, 芳香核H), 7.56 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 7.35 (t, J = 7.90 Hz, 1H, 芳香核H), 7.21 (d, J = 7.60 Hz, 1H, 芳香核H), 7.15 (t, J = 1.90 Hz, 1H, 芳香核H), 6.98 (d, J = 8.80 Hz, 2H, 芳香核H), 6.88 (dd, J = 2.50 Hz, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 3.10 (s, 3H, OMe), 3.79 (s, 3H, OMe); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 129.80, 128.05, 127.50, 127.00, 119.55, 114.30, 112.65, 55.35, 55.30; IR: 2975, 1685, 1259, 850 cm-1.
【０３０３】
１１０．［１，１’；３’，１”］ターフェニル−４，４”−ジオール（４１）
【０３０４】
【化１１８】
2010536922.tif 000119
合成：方法Ｅにより０．２４ｍｍｏｌの４，４”−ジメトキシ−［１，１’；３’，１”］ターフェニルを用いて調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３）；収率：９０％、黄色粉末；Ｒｆ：（Ｈ／Ｅ５：５）：０．５２；1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 7.66 (t, 1H, 芳香核H), 7.94 (d, J = 8.80 Hz, 4H, 芳香核H), 7.39 (m, 3H, 芳香核H), 7.86 (d, J = 8.50 Hz, 4H, 芳香核H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 130.10, 129.20, 125.65, 116.65; IR: 3485, 2989, 1609, 1517, 1238, 790 cm-1; MS(ESI): 261: (M-H)+.
【０３０５】
１１１．［１，１’；４’，１”］ターフェニル−３，３’−ジオール（４２）
【０３０６】
【化１１９】
2010536922.tif 000120
合成：方法Ｅにより０．２４ｍｍｏｌの３，３”−ジメトキシ−［１，１’；４’，１”］ターフェニルを用いて調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３）；収率：９０％、黄色粉末；Ｒｆ：（Ｈ／Ｅ５：５）：０．５３；1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 7.64 (s, 4H, 芳香核H), 7.25 (t, J = 8.20 Hz, 2H, 芳香核H), 7.12 (d, J = 7.60 Hz, 2H, 芳香核H), 7.07 (t, J = 2.20 Hz, 2H, 芳香核H), 6.77 (d, J = 7.90 Hz, 2H, 芳香核H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 130.90, 128.25, 119.20, 115.35, 114.65; IR: 3371, 2974, 1406, 1250, 1046, 780 cm-1; MS(ESI): 261: (M-H)+.
【０３０７】
１１２．［１，１’；３’，１”］ターフェニル−４，３”−ジオール（４３）
【０３０８】
【化１２０】
2010536922.tif 000121
合成：方法Ｅにより０．５２ｍｍｏｌの４，３”−ジメトキシ−［１，１’；３’，１”］ターフェニルを用いて調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３）；収率：９７％、黄色粉末；Ｒｆ：（Ｈ／Ｅ５：５）：０．５２；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.45 (s, 1H, 芳香核OH), 8.41 (s, 1H, 芳香核OH), 7.78 (s, 1H, 芳香核H), 7.54 (m, 4H, 芳香核H), 7.44 (t, J = 7.60 Hz, 1H, 芳香核H), 7.27 (t, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 7.17 (d, J = 8.20 Hz, 2H, 芳香核H), 6.94 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 6.85 (m, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 129.90, 129.20, 128.15, 125.35, 125.00, 118.30, 115.75, 114.40, 113.90; IR: 3361, 1593, 1463, 1241, 776 cm-1; MS(ESI): 261: (M-H)+.
【０３０９】
１１３．［１，１’；４’，１”］ターフェニル−４，３”−ジオール（４４）
【０３１０】
【化１２１】
2010536922.tif 000122
合成：方法Ｅにより０．５２ｍｍｏｌの４，３”−ジメトキシ−［１，１’；４’，１”］ターフェニルを用いて調製する、精製：カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３）；収率：９７％、黄色粉末；Ｒｆ：（Ｈ／Ｅ５：５）：０．５２；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.42 (s, 1H, 芳香核OH), 8.37 (s, 1H, 芳香核OH), 7.62 (s, 4H, 芳香核H), 7.51 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 7.22 (t, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 7.11 (m, 2H, 芳香核H), 6.89 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 6.70 (d, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 130.75, 128.75, 128.05, 127.50, 118.80, 116.65, 115.15, 114.40; IR: 3220, 1590, 1454, 1202, 780 cm-1; MS(ESI): 261: (M-H)+.
【０３１１】
１１４．４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］−２−メチルフェノール（４５）
【０３１２】
【化１２２】
2010536922.tif 000123
合成：Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応（方法Ａ）後、三臭化ホウ素によるエーテル開裂（方法Ｅ）を行う。Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）：０．４２；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.25 (s, 1H, OH), 8.23 (s, 1H, OH), 7.44 (d, J = 1.50 Hz, 1H, 芳香核H), 7.34 (m, 2H, 芳香核H), 7.25-7.22 (m, 2H, 芳香核H), 7.14 (m, 2H, 芳香核H), 6.86 (d, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 6.78 (dd, J = 1.50 Hzおよび8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 2.25 (s, 3H, CH3);13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 149.15, 140.90, 135.25, 131.05, 131.05, 129.35, 129.30, 127.75, 121.75, 120.35, 119.65, 117.15, 20.50; IR(ニート): 3514, 2928, 2853, 1598, 798 cm-1; MS(ESI): 281 (M-H)+.
【０３１３】
１１５．４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］ベンゼン−１，２−ジオール（４６）
【０３１４】
【化１２３】
2010536922.tif 000124
合成：Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応（方法Ａ）後、三臭化ホウ素によるエーテル開裂（方法Ｅ）を行う。Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）：０．１２；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 7.33 (d, J = 3.80 Hz, 1H, チオフェンH), 7.21 (m, 2H, 芳香核H), 7.17 (d, J = 2.20 Hz, 1H, 芳香核H), 7.14 (m, 2H, 芳香核H), 7.06 (dd, J = 8.20 HzおよびJ = 2.20 Hz, 1H, 芳香核H), 6.88 (d, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 6.79 (m, 1H, 芳香核H) ;13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 146.40, 146.20, 144.75, 143.00, 130.95, 125.05, 123.65, 118.30, 117.50, 116.70, 115.35, 113.50, 112.90; IR(ニート): 3319, 2989, 2901, 1581, 1221, 774 cm-1; MS(ESI): 283 (M-H)+.
【０３１５】
１１６．２−フルオロ−４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェノール（４７）
【０３１６】
【化１２４】
2010536922.tif 000125
合成：Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応（方法Ａ）後、三臭化ホウ素によるエーテル開裂（方法Ｅ）を行う。Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）：０．４８；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.86 (s, 1H, OH), 8.51 (s, 1H, OH), 7.44 (d, J = 12.20 Hz, 1H, 芳香核H), 7.36-7.32 (m, 3H, 芳香核H), 7.23 (t, J = 8.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.15 (m, 2H, 芳香核H), 7.07 (t, J = 8.80 Hz, 1H, 芳香核H), 6.95 (d, J = 7.90 Hz, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 158.90, 153.50, 151.60, 145.60, 145.45, 143.60, 143.10, 143.05, 136.35, 131.00, 127.70, 127.65, 125.20, 124.65, 122.80, 122.75, 119.25, 119.20, 117.60, 115.60, 114.00, 113.80, 113.00; IR(ニート): 3332, 1582, 1550, 780 cm-1; MS(ESI): 285 (M-H)+.
【０３１７】
１１７．２，６−ジフルオロ−４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェノール（４８）
【０３１８】
【化１２５】
2010536922.tif 000126
合成：Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応（方法Ａ）後、三臭化ホウ素によるエーテル開裂（方法Ｅ）を行う。Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）：０．４１；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 7.39 (d, J = 3.80 Hz, 1H, チオフェンH), 7.37 (d, J = 3.80 Hz, 1H, チオフェンH), 7.30 (d, J = 1.50 Hz, 1H, 芳香核H), 7.28 (d, J = 1.50 Hz, 芳香核H), 7.22 (d, J = 8.00 Hz, 1H, 芳香核H), 7.13 (m, 2H, 芳香核H), 6.79 (m, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 157.95, 143.55, 135.25, 130.20, 124.80, 124.45, 120.00, 116.80, 114.90, 112.20, 108.85, 108.80, 108.70, 108.65; IR(ニート): 3436, 2962, 1583, 1487, 1244, 772 cm-1; MS(ESI): 303 (M-H)+.
【０３１９】
１１８．４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］−２−（トリフルオロメチル）フェノール（４９）
【０３２０】
【化１２６】
2010536922.tif 000127
合成：Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応（方法Ａ）後、三臭化ホウ素によるエーテル開裂（方法Ｅ）を行う。Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）：０．４７；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 7.71 (d, J = 2.30 Hz, 1H, 芳香核H), 7.66 (dd, J = 8.50 HzおよびJ = J = 2.30 Hz, 1H, 芳香核H), 7.29 (m, 2H, 芳香核H), 7.14 (t, J = 7.90 Hz, 1H, 芳香核H), 7.06-7.03 (m, 3H, 芳香核H), 6.67 (m, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 158.90, 143.90, 136.70, 131.40, 131.0, 125.30, 124.90, 118.70, 117.60, 115.70, 113.05; IR(ニート): 3491, 3387, 1583, 1490, 799 cm-1; MS(ESI): 285 (M-H)+.
【０３２１】
１２０．３−［５−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］フェノール（５０）
【０３２２】
【化１２７】
2010536922.tif 000128
合成：Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応（方法Ａ）後、三臭化ホウ素によるエーテル開裂（方法Ｅ）を行う。Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル６：４）：０．５２；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.20 (s, 1H, OH), 7.39 (m, 2H, 芳香核H), 7.34-7.29 (m, 3H, 芳香核H), 7.13 (t, J = 7.90 Hz, 1H, 芳香核H), 7.06 (s, 1H, 芳香核H), 7.04 (s, 1H, 芳香核H), 6.95 (m , 1H, 芳香核H), 6.71 (m, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 163.10, 158.85, 145.15, 142.30, 137.40, 137.35,.136.10, 131.90, 131.10, 126.30, 125.40, 122.20, 117.70, 115.90, 115.05, 114.90, 113.15, 112.75, 112.60; IR(ニート): 2989, 2901, 1580, 1242, 1057, 775 cm-1; MS(ESI): 269 (M-H)+.
【０３２３】
１２１．Ｎ−｛３−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］フェニル｝メタンスルホンアミド（５１）
【０３２４】
【化１２８】
2010536922.tif 000129
合成：Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応（方法Ａ）後、三臭化ホウ素によるエーテル開裂（方法Ｅ）を行う。Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル４：６）：０．４２；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.68 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.67 (s, 1H, 芳香核H), 7.47 (d, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 7.42 (m, 3H, 芳香核H), 7.31 (d, J = 8.80 Hz, 1H, 芳香核H), 7.25 (t, J = 7.90 Hz, 1H, 芳香核H), 7.17 (m, 2H, 芳香核H), 6.83 (d, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H) 3.05 (s, 3H, CH3) ; 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 160.00, 143.60, 142.65, 135.30, 130.15, 130.10, 129.30, 124.85, 124.75, 124.30, 121.20, 120.20, 119.15, 117.85, 116.85, 112.95, 110.80, 32.00; IR(ニート): 3279, 1587, 1470, 1142, 783 cm-1; MS(ESI): 344 (M-H)+.
【０３２５】
１２２．３−（５−フェニル−２−チエニル）フェノール（５２）
【０３２６】
【化１２９】
2010536922.tif 000130
合成：Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応（方法Ａ）後、三臭化ホウ素によるエーテル開裂（方法Ｅ）を行う。Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル７：３）：０．６２；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.51 (s, 1H, OH), 7.70 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 7.44-7.42 (m, 4H, 芳香核H), 7.30 (t, J = 7.20 Hz, 1H, 芳香核H), 7.19 (t, J = 7.25 Hz, 1H, 芳香核H), 7.18 (m, 2H, 芳香核H), 6.80 (d, J = 7.80 Hz, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 158.85, 114.30, 144.00, 136.35, 135.05, 131.05, 129.95, 129.95, 128.50, 126.25, 126.25, 125.30, 125.25, 117.65, 115.70, 113.05; IR(ニート): 3416, 1582, 1442, 1180, 752 cm-1; MS(ESI): 351 (M-H)+.
【０３２７】
１２３．３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］−５−メチルフェノール（５３）
【０３２８】
【化１３０】
2010536922.tif 000131
合成：Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応（方法Ａ）後、三臭化ホウ素によるエーテル開裂（方法Ｅ）を行う。Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）：０．４２；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.57 (s, 1H, OH), 8.36 (s, 1H, OH), 7.51 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 7.29 (d, J = 3.60 Hz, 1H, チオフェンH), 7.21 (d, J = 3.60 Hz, 1H, チオフェンH), 6.96 (s, 1H, 芳香核H), 6.92 (s, 1H, 芳香核H), 6.88 (d, J = 8.50 Hz, 2H, 芳香核H), 6.60 (s, 1H, 芳香核H), 2.26 (s, 3H, 脂肪酸CH3); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 157.85, 157.35, 143.45, 142.05, 139.95, 135.40, 126.85, 126.80, 125.95, 124.05, 122.65, 117.45, 115.85, 115.25, 109.30, 20.55; IR(ニート): 3308, 2948, 1593, 1220, 827 cm-1; MS(ESI): 281 (M-H)+.
【０３２９】
１２４．３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル］フェノール（５４）
【０３３０】
【化１３１】
2010536922.tif 000132
合成：Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応（方法Ａ）後、三臭化ホウ素によるエーテル開裂（方法Ｅ）を行う。Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）：０．７４；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.48 (s, 1H, OH), 7.75-7.72 (m, 2H, 芳香核H), 7.40 (m, 2H, 芳香核H), 7.25-7.16 (m, 5H, 芳香核H), 6.81 (m, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 135.50, 133.15, 127.15, 126.55, 120.10, 117.45; IR(ニート): 3482, 2925, 1585, 799 cm-1; MS(ESI): 269 (M-H)+.
【０３３１】
１２５．４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−チエニル］−２−メチルフェノール（５５）
【０３３２】
【化１３２】
2010536922.tif 000133
合成：Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応（方法Ａ）後、三臭化ホウ素によるエーテル開裂（方法Ｅ）を行う。Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）：０．４２；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.49 (s, 1H, OH), 8.30 (s, 1H, OH), 7.73 (s, 1H, 芳香核H), 7.52 (s, 1H, 芳香核H), 7.46 (s, 1H, 芳香核H), 7.42 (d, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 7.22-7.19 (m, 3H, 芳香核H), 6.87 (d, J = 8.20 Hz, 1H, 芳香核H), 6.81 (m, 1H, 芳香核H), 2.25 (s, 3H, CH3); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 170.95, 158.80, 155.85, 145.25, 144.10, 136.70, 130.95, 129.65, 128.30, 125.50, 125.40, 123.20, 118.40, 117.75, 115.85, 115.55, 113.24, 16.30; IR(ニート): 3288, 2916, 1600, 782 cm-1; MS(ESI): 281 (M-H)+.
【０３３３】
１２６．４−［２−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジアゾール−５−イル］−２−メチルフェノール（５６）
【０３３４】
【化１３３】
2010536922.tif 000134
合成：Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応（方法Ａ）後、三臭化ホウ素によるエーテル開裂（方法Ｅ）を行う。Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）：０．５５；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 7.97 (s, 1H, 芳香核H), 7.49 (s, 1H, 芳香核H), 7.45 (m, 2H, 芳香核H), 7.32 (m, 1H, 芳香核H), 7.30 (t, J = 8.20 Hz, 1H 芳香核H), 6.90 (m, 2H, 芳香核H) , 2.25 (s, 3H, CH3); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 170.95, 158.80, 155.85, 145.25, 144.10, 136.70, 130.95, 129.65, 128.30, 125.50, 125.40, 123.20, 118.40, 117.75, 115.85, 115.55, 113.24, 16.30; IR(ニート): 3300, 2906, 1572, 1222, 817 cm-1; MS(ESI): 281 (M-H)+.
【０３３５】
１２７．３，３’−ピリジン−２，５−ジイルジフェノール（５７）
【０３３６】
【化１３４】
2010536922.tif 000135
合成：Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応（方法Ａ）後、三臭化ホウ素によるエーテル開裂（方法Ｅ）を行う。Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）：０．４６；1H-NMR (500 MHz, CD3COCD3): 8.91 (dd, J=0.90 Hz, J = 2.5 Hz, 1H, 芳香核H) 8.63 (s, 2H, OH), 8.04 (dd, J=8.20Hz, J = 2.20 Hz, 1H, 芳香核H), 7.92 (d, J=8.20Hz, 1H, 芳香核H), 7.71 (t, J=2.50 Hz, 1H, 芳香核H), 7.61 (d, J=7.60Hz, 1H, 芳香核H), 7.30-7.35 (m, 2H, 芳香核H), 7.20-7.21 (m, 2H, 芳香核H), 6.91-6.96 (m, 2H, 芳香核H). 13C-NMR (125 MHz, CD3COCD3): 159.00, 158.80, 156.45, 148.50, 141.25, 139.80, 135.80, 135.70, 131.15, 130.65, 120.95, 118.95, 118.80, 116.95, 116.05, 114.50, 114.45. IR(ニート) 3258, 1692, 1586, 1207, 781 cm-1. MS(ESI): 263 (M-H)+.
【０３３７】
１２８．３，３’−ピラジン−２，５−ジイルジフェノール（５８）
【０３３８】
【化１３５】
2010536922.tif 000136
合成：Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応（方法Ａ）後、三臭化ホウ素によるエーテル開裂（方法Ｅ）を行う。Ｒｆ：（ヘキサン／酢酸エチル１：１）：０．３１；1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz): 8.93 (s, 1H, 芳香核H), 8.92 (s, 1H, 芳香核H), 8.79 (s, 1H, 芳香核H), 7.61 (m, 2H, 芳香核H), 7.38 (t, J = 7.90 Hz, 1H, 芳香核H), 7.01 (dd, J = 7.90 HzおよびJ = 2.00 Hz, 1H, 芳香核H); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): 146.55, 142.00, 130.20, 117.95, 117.30, 113.60; IR(ニート): 3321, 2959, 1607, 1456, 810 cm-1; MS(ESI): 263 (M-H)+.
【０３３９】
１２７．３，３’−（１，２，４，５−テトラジン−３，６−ジイル）ジフェノール（５９）
【０３４０】
【化１３６】
2010536922.tif 000137
合成：数ｍｌのメタノール中の３−ヒドロキシベンゾニトリル（１．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）および硫黄粉末（１３５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ヒドラジン一水和物（０．８ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで還流下で２時間加熱する。室温に冷却した後、亜硝酸ナトリウム（９２６ｍｇ）を添加し、次いで５０℃でさらに２時間加熱する。得られた懸濁液を濾過し、固体をカラムクロマトグラフィーにより精製する。収量：４９ｍｇ（６％）、赤色固体。Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）：０．５７；1H-NMR (500 MHz, CD3COCD3): 7.36 (m, 2H, 芳香核H), 7.14-7.20 (m, 6H, 芳香核H); 13C-NMR (125 MHz, CD3COCD3): 158.70, 131.60, 124.10, 121.40, 119.40, 119.25, 113.85. IR(ニート): 3362, 2239, 1583, 1283, 784, 678 cm-1; MS(ESI): 265 (M-H)+.
【実施例２】
【０３４１】
潜在的阻害剤の阻害活性の測定：１７β−ＨＳＤ１および１７β−ＨＳＤ２の阻害
両方の場合において、ヒト胎盤を酵素源として利用する（Ｌｉｎ，Ｓ．−Ｘ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６７：１６１８２〜１６１８７（１９９２））。
【０３４２】
１７β−ＨＳＤ１試験においては、ＮＡＤＰＨにより生じる生成物阻害を回避するためＮＡＤＨを補助基質として５００μＭの最終濃度で使用する。酵素調製物は、対照の変換が１０％から最大２０％になる程度に試験緩衝液により希釈する（約１：６５０）。基質として、５００ｎＭの最終濃度のエストロンを使用し、このうち３ｎＭをトリチウム標識する。２，４，６，７−［３Ｈ］エストロンは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎから購入する。阻害剤は、ＤＭＳＯ中溶液として添加する（対照：阻害剤を有しない純粋なＤＭＳＯ；アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度はすべての場合において１％である）。基質を添加した後、インキュベーションを３７℃で１０分間実施し、次いでＨｇＣｌ２（ＨｇＣｌ２の最終濃度：１．６６ｍＭ）の添加によりクエンチする。
【０３４３】
１７β−ＨＳＤ２試験においては、天然補助基質ＮＡＤ＋を１５００μＭの最終濃度で使用する。２０％から３０％の対照の変換が生じるように、ミクロソーム分画を試験緩衝液中で希釈する（約１：３５０）。基質として、５００ｎＭの最終濃度のエストラジオールを使用し、このうち３ｎＭをトリチウム標識する。２，４，６，７−［３Ｈ］エストラジオールも、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎから購入する。阻害剤は、ＤＭＳＯ中溶液として添加する（対照：阻害剤を有しない純粋なＤＭＳＯ；アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度はすべての場合において１％である）。基質を添加した後、インキュベーションを３７℃で２０分間実施する、反応は、ＨｇＣｌ２（ＨｇＣｌ２の最終濃度：０．１６６ｍＭ）の添加によりクエンチする。
【０３４４】
反応後、基質および生成物をエーテルによる分配により抽出し、クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分離し、放射線検出により定量する。化合物（１）〜（７）、（９）〜（１７）、（２１）、（２４）〜（２５）、（２７）、（３０）、（３５）および（３９）は、１μＭの濃度における１７β−ＨＳＤ１のいかなる阻害も示さない。化合物（２４）は、１μＭの１７β−ＨＳＤ１において４９％の阻害を示す。さらなる化合物の阻害活性を、ＩＣ５０値として表し、表１にまとめる。
【０３４５】
【表１】
2010536922.tif 000138
【０３４６】
エストロゲン受容体αに対する親和性：エストロゲン受容体αに対する阻害剤の親和性を、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎら（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、９４：５７〜６６（２００５））に記載の方法により測定した。
【０３４７】
わずかな変更を施した：各阻害剤を、室温で２時間振とうさせながらインキュベートした。ヒドロキシアパタイトを添加した後、混合物を氷上で１５分間保存し、５分毎にボルテックスにかけた。
【０３４８】
受容体親和性は、ＲＢＡ（相対結合親和性）値として確立されている。基準エストラジオールのＲＢＡ値を１００％に設定する。阻害剤（１９）、（２２）、（３１）、（３７）、（４７）、（４８）、（４９）、（５２）、（５５）および（５７）を試験した。すべての場合において、ＲＢＡ値は０．１％未満である。
【０３４９】
薬物相互作用（肝臓ＣＹＰ酵素の阻害）：選択化合物による６種のヒト肝臓シトクロムＰ４５０酵素の阻害を、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＧｍｂＨ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）により供給されたキットにより試験した。データを表２にまとめる。
【０３５０】
【表２】
2010536922.tif 000139
【０３５１】
ＣａＣｏ２アッセイにおける選択化合物の性能：Ｃａｃｏ−２細胞培養および輸送実験を、Ｙｅｅ（Ｙｅｅ，Ｓ．、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１４（６）：７６３〜７６６（１９９７））により実施したが、わずかな改変を導入した。培養時間を、播種密度をウェル当たり６．３・１０４個から１．６５・１０５個の細胞に増大させることにより２１日間から１０日間に減らした。４種の基準化合物（アテノロール、テストステロン、ケトプロフェンおよびエリスロマイシン）をＣａＣｏ−２細胞の輸送特性の評価のために各アッセイにおいて使用した。ドナーコンパートメント内の化合物の初期濃度は、５０μＭ（１％エタノールまたはＤＭＳＯを有する緩衝液中）であった。試料をアクセプター側から６０分後、１２０分後および１８０分後に取り出し、ドナー側から０分後および１８０分後に取り出した。Ｐ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）研究については、二方向性実験を実施した。吸収透過性および分泌透過性（Ｐａｐｐ（ａ−ｂ）およびＰａｐｐ（ｂ−ａ））を測定した。したがって、エリスロマイシンを基質として使用し、ベラパミルをＰ−ｇｐの阻害剤として使用した。各実験をトリプリケートで実施した。単層の完全性は、ＴＥＥＲ（経上皮電気抵抗）により測定し、各アッセイについての透過性はルシファーイエローを使用して測定した。ＣａＣｏ−２輸送実験のすべての試料を、緩衝液による希釈（１：１、２％酢酸による）後にＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）は、以下に挙げる式により算出し、ここで、ｄＱ／ｄｔは、アクセプターコンパートメントの物質の回収速度を表し、Ａは、トランスウェル膜の表面積を表し、ｃ０は、ドナーコンパートメントにおける初期濃度を表す。選択阻害剤についてのデータを表３にまとめる。
【０３５２】
【数１】
2010536922.tif 000140
【０３５３】
【表３】
2010536922.tif 000141
【０３５４】
代謝安定性についての試験（ラット肝臓ミクロソーム）：原液（アセトニトリル（ＡｃＣＮ）中１０ｍＭ）を希釈して、化合物のインキュベーション濃度より１０倍高い２０％ＡｃＣＮ中の作業濃度を得る。
【０３５５】
インキュベーション溶液（１８０μｌ）は、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中０．３３ｍｇ／ｍｌのタンパク質のミクロソーム懸濁液９０μｌと、ＮＡＤＰ＋再生系（ＮＡＤＰ＋：１ｍＭ、グルコース−６−リン酸５ｍＭ、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ：５Ｕ／ｍｌ、ＭｇＣｌ２５ｍＭ）９０μｌとからなる。
【０３５６】
反応は、２０％ＡｃＣＮ中の試験すべき化合物２０μｌを、３７℃で予備インキュベートしたミクロソーム／緩衝液混合物に添加することにより開始する。０分後、１５分後、３０分後および６０分後、２００μｌの試料溶液を抜き取り、ＡｃＣＮ沈澱に供する。化合物の単離は、内部標準（１μＭ）を含有する２００μｌのＡｃＣＮを２００μｌの試料溶液および検量標準に添加することにより行う。１０秒間振とうし、４０００ｇで遠心分離した後、上澄みのアリコートをＬＣ−ＭＳ／ＭＳに供する。２種の対照：ミクロソーム酵素活性を証明するための基準として７−エトキシクマリンを有する陽性対照および再生系を用いることなく２５分間加熱して物質の損失が実際に代謝によるものであることを確保したミクロソームを使用する陰性対照を含める。
【０３５７】
試料中の化合物の量は、時間ｔ＝０（１００％）と比べた残留化合物のパーセント率として表す。パーセント率は時間に対してプロットする。
【０３５８】
こうして証明した選択阻害剤、ならびに基準物質ジアゼパムおよびジフェンヒドラミンの半減期を表４にまとめる。
【０３５９】
【表４】
2010536922.tif 000142
【０３６０】
インビボ薬物動態（ラット）：化合物２９、４５、４７および５９、ならびに基準化合物を成雄Ｗｉｓｔａｒラット（ｎ＝４）にカセット投与法において経口投与した（ビヒクル：ラブラゾール／水１／１）。血漿プロファイルは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより証明した。得られたデータを表５にまとめる。
【０３６１】
【表５】
2010536922.tif 000143
【０３６２】
異性体ビス（ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾールについての阻害データの比較：
異性体チアゾールを比較すると、パラ−／メタ−またはメタ−／メタ−置換チアゾールのみが１７β−ＨＳＤ１の阻害を示す一方、パラ−／パラ−置換化合物２５（ＷＯ００／１９９９４の実施例として挙げることができるこの系列の唯一のもの）は、活性を示さない（表６を参照のこと）。エストロゲン受容体に対する強力な阻害剤２３、２４および２６の親和性は無視することができる（データは記載せず）。
【０３６３】
【表６】
2010536922.tif 000144
【国際調査報告】
2010536922.tif 000148
2010536922.tif 000149
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2010536922.tif 000151
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2010536922.tif 000153
2010536922.tif 000154
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2010536922.tif 000156
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