(57)【要約】  非ラセミ体１，２−アミノアルコールから誘導された複数のキラルスピロボレートによって触媒されたボランによるアリールアルキル及びピリジルアルキルケトキシムエーテルの不斉還元を与える。オキシムの第一級アミンへの完全な転換は、触媒、ボランの源と量及び温度に大きく依存する。転換とエナンチオ選択性はオキシムのベンジル置換によって決まる。最適化後、ジフェニルバリノールから誘導された触媒によって、良好な収率と最大９９％  ｅｅのエナンチオ選択性を有する第一級アミンを首尾良く得ることができる。開発された方法論を使用すると、他の関連する非ラセミ体の第一級ピリジルアルキルメタンアミンもまた高い化学収率と優れたエナンチオ選択性で製造された。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶ：
【化１】
2010502632.tif 000012
（式中、Ｒ５、ＲＬ及びＲＳは異なり、それぞれ非置換もしくは置換の、アリール、アルキル、アラルキル又はヘテロアリール基である）を有するプロキラルケトキシムエーテルの不斉還元方法であって、
式ＩＶを有するプロキラルケトキシムエーテルとボラン試薬から誘導されたボランとを、式ＩＩ：
【化２】
2010502632.tif 000013
（式中、Ｒ及びＲ１基は同じか又は異なり；水素原子又は置換もしくは非置換の、アリール、アルキル、シクロアルキル又はアラルキルであり；
Ｒ２及びＲ３基は異なり；水素原子又は置換もしくは非置換の、アルキル、アリール、アラルキル基であり；そしてＲ４基はＨ又はシクロアルキルもしくはアラルキル基であり；
その際、置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４基は実質的に非反応性である）を有するキラル助剤の存在下で反応させて、式Ｉ：
【化３】
2010502632.tif 000014
（式中、ＲＬ及びＲＳは式ＩＶを有するプロキラルケトキシムエーテルについて上で定義されたものと同じである）を有するキラル第一級アミンを形成することを含む、プロキラルケトキシムエーテルの不斉還元方法。
【請求項２】
Ｒ及びＲ１基がそれぞれＨ、フェニル又はアラルキル基である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３が異なり；Ｈ、メチル、置換されたアルキル、フェニル又はアラルキル基であり、そしてＲ４基がＨ又はシクロペンチル基である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
ＲＬが非置換もしくは置換の、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、非置換もしくは置換のピリジル基であり、ＲＳが非置換もしくは置換のアルキル、シクロアルキル、ピリジル又はヘテロアリール基であり、そしてＲ５がメチル、非置換のベンジル又はニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ基で置換されたベンジル基である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
還元が約０．１から約０．３当量の間の前記キラル助剤を必要とする、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記キラル助剤が：
【化４】
2010502632.tif 000015
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記キラル助剤が：
【化５】
2010502632.tif 000016
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記キラル助剤が：
【化６】
2010502632.tif 000017
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記キラル助剤が：
【化７】
2010502632.tif 000018
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記キラル助剤が：
【化８】
2010502632.tif 000019
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記キラル助剤が：
【化９】
2010502632.tif 000020
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記キラル助剤を前記プロキラルケトキシムエーテルの還元の少なくとも一ヶ月前に製造する、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記キラル助剤を実質的に湿気のない環境下で添加する、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
溶媒及び前記ボラン試薬を前記混合成分に添加して混合物を作製する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
得られた溶液が、前記混合物を室温で所定の時間にわたり撹拌することによって形成される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記プロキラルケトキシムエーテルを有効量の溶媒の存在下で前記得られた溶液に選択的に添加する、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記得られた溶液及び前記プロキラルケトキシムエーテルをアミンが形成されるまで撹拌する、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
反応を有効量の少なくとも１種の酸性化合物と少なくとも１種の塩基性化合物で停止させて塩基性溶液を生成させる、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
水溶液を溶媒で抽出して第一級アミンを生成させる、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
組み合わされた有機相を飽和された化合物の溶液で洗い、更に乾燥剤で乾燥させる、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
残存する溶媒を真空条件下で除去する、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
得られた残留物をアセチル化してアミン誘導体を生成させる、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
反応を有効量のメタノールで停止させ、次いで所定の時間にわたり還流する、請求項１７記載の方法。
【請求項２４】
溶媒が約４ｍｌから約１０ｍｌまでのジオキサンを含む、請求項１４記載の方法。
【請求項２５】
ボラン試薬が約４当量から約５当量までのＢＨ３・ＴＨＦを含む、請求項１４記載の方法。
【請求項２６】
前記所定の時間が約３０分から約６０分までの間を含む、請求項１５記載の方法。
【請求項２７】
前記選択的添加が一滴ずつを基本として実施される、請求項１６記載の方法。
【請求項２８】
反応を約５ｍｌのメタノールで停止させ、次いで約６時間にわたり還流する、請求項２３記載の方法。
【請求項２９】
前記キラル助剤が、最大９９％の鏡像異性体過剰率を得るために前記プロキラルケトキシムエーテルを還元することが可能である、請求項１記載の方法。
【請求項３０】
請求項１記載の方法によって合成されたアミンを含む医薬品化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の権利
特許請求された本発明は、国立保健研究所（ＮＩＨ）から授与された登録番号MBRS GM 08216及びNIH-IMBRE NC P20 RR-016470の下で米国政府の支援を受けて成された。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
技術分野
本発明は、優れたエナンチオ選択性による完全な触媒プロセスにおいて鏡像異性的に純粋な第一級アミンを製造するために安定したスピロボレートエステルを用いるオキシムエーテルの還元方法に関する。
【０００３】
背景技術：
キラル触媒、即ち、１，３，２−オキサザボロリジンの存在下でのボランによるオキシムエーテルの不斉還元は、鏡像異性的に純粋なアミン類の存在下での重要な合成経路であり且つ学術的な研究と産業上の研究の両方において、過去２０年間にわたり多くの注目を集めてきた。高いエナンチオ選択性を伴う効率の良い反応は、通常は、その場でキラル還元剤、１，３，２−オキサザボロリジン−ボラン複合体を製造するために、化学量論量よりも多くのキラル１，２−アミノアルコールの適用を必要とする。先行技術の一方法では、高い選択性を達成し且つα−メチルベンジルアミンへの転換を完了するためには２．５当量の（Ｓ）−ジフェニルバリノールが必要であると考えられている。触媒量の触媒が使用された例が幾つかある。先行技術の別の方法は、例えば、還元は触媒方式において達成できたが；エナンチオ選択性が低めであったことが報告されている（図１を参照のこと）。触媒としての１０％の（Ｓ）−ジフェニルバリノールの存在下で、Ｏ−ベンジルアセトフェノンオキシム（１ａ）をボランで還元した場合、α−メチルベンジルアミンがわずか５２％ｅｅで得られる。一般的に、Ｏ−ベンジルオキシアミン２ａもまた、不完全な還元によって得られる。  近年、Ｏ−メチルアリールアルキルオキシムエーテルは、（Ｓ）プロリン及び（Ｒ）−又は（Ｓ）−１，１’−ビ−２−ナフトールから誘導されたスピロボレートエステルで還元されてきた。２当量のボランと１０％の触媒を用いて、モデル化合物として、アセトフェノンＯ−メチルオキシムを還元すると、わずか５８％の収率と４２％ｅｅが得られた。従って、この反応の収率とエナンチオ選択性を向上させるためには１当量の触媒が必要であった。
【０００４】
キラルアミン類を製造するためのオキシムエーテルのエナンチオ選択的還元は、従来は、オキサザボロリジンの様な、少なくとも１当量の高価なキラルボラン触媒を使用して中程度〜高程度の鏡像体過剰（ｅｅ）で達成されてきた。従来は、本発明者らはプロキラルケトン類を還元するための新たな種類の実用的な触媒システムを開発してきた。これは２００６年８月３０日に出願されたM. Ortiz-Marcialesらによる「キラル１，２−アミノアルコール由来のキラルスピロボレートエステルによって触媒されたボランによる高度なエナンチオ選択的カルボニル還元」という表題の米国特許出願第１１／５１２，５９９号に記載されており、それらの開示は全てそのまま本明細書中に援用されている。本発明は、優れたエナンチオ選択性による完全な触媒プロセスにおいて鏡像異性的に純粋な第一級アリールアルキルアミンを製造するためにこれらの安定したスピロボレートエステルを用いるオキシムエーテルの還元方法に関する。更に詳細には、本発明者らは、ケトン類を不斉還元するための新たな種類の触媒として、図２に示された、鏡像異性的に純粋な１，２−アミノアルコール、５−１０から誘導される安定なキラルスピロボレートエステルを開発して合成した。これらの試薬の高反応性及び顕著なエナンチオ選択性に基づいて、本発明者らはこれらの触媒を適用してオキシムエーテルを還元している。本明細書中では、本発明者らはまず、オキシムエーテルを還元するための成果を上げた触媒的な高度のエナンチオ選択プロセスを報告する。
【０００５】
追加の背景は、次の文献によって与えられており、これらの各文献は全てそのまま援用されている：
2010502632.tif 000002
【０００６】
発明の要約
本発明に関する詳細はStepanenko, V.; Ortiz-Marciales, M.; Correa, W.; De-Jesus, M.; Espinosa, S; Ortiz, L. Tetrahedron Asymmetry, 2006, 17, 112-115;及びXiaogen Huang, Kun Huang, Margarita Ortiz-Marciales,* Viatcheslav Stepanenko, Francisco G. Merced, Angel M. Ayala Wildeliz Correa and Melvin De Jesus, Organic Letters 2007, 9, 1793-1795中に公開されており、これらの各文献は全てそのまま援用されている。
【０００７】
鏡像異性的に純粋なスピロボレートエステル（５−１０）は、異なる反応条件下でアセトフェノンオキシムエーテル（Ｒ＝Ｍｅ、４−ＭｅＯＢｎ、４−ＣＦ３Ｂｎ；２−ＮＯ２Ｂｎ）をボラン還元するためのキラリティー移動触媒として示されており、対応する第一級アミンを合成するために転換及びエナンチオ選択性を最適化し、これらは他のプロキラルオキシムに適用された。最初に、触媒５（（Ｓ）−ジフェニルバリノールから誘導された）は、モデル化合物、アセトフェノンベンジルオキシムエーテルの還元に最適な試薬であると分かった。この還元では５０℃のトルエン中で１２時間にわたり５０％の触媒及び２当量のボラン−ＤＭＳを使用する。メチルベンジルアミンへの完全転換を達成するために、次に反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。より低い触媒添加量、様々なボラン源又は試薬、並びにより高い数値のボラン当量を用いてアセトフェノンベンジルオキシムエーテルの還元方法を改変すると、オキシムエーテルは、わずか１０％の触媒５を使用して、良好なエナンチオ選択性（８７％ｅｅ）で、室温において（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンへ完全転換する。更なる最適化は、温度、溶媒及びベンジル基の様々な電気的陰性効果を有するオキシムエーテル並びに触媒のフェニル基との可能なπスタッキング相互作用を変えることによって達成された。従って、４−ＭｅＯＢｎ、４−ＣＦ３Ｂｎ；２−ＮＯ２Ｂｎの置換基が研究されており、４−ＣＦ３Ｂｎの場合０℃のジオキサン中でボラン−ＴＨＦで置換されたオキシムが９９％ｅｅ得られる。
【０００８】
それというのは、類似の高いエナンチオ選択性が全てのＯ−ベンジル化アセトフェノンオキシムで観察されており、典型的な（Ｅ）−ベンジルオキシムのアリールアルキルケトン及びピリジルアルキルケトンは、標準的な方法によって製造され且つ最適な還元条件（０．１〜０．３当量の５、ジオキサン、２５℃〜０℃）下におかれたからである。生成物のアミンはＮ−アセチル誘導体として単離された。一般的に、本方法は０℃において優れたエナンチオ選択性（８３〜９９％）をもたらす。
【０００９】
要約すれば、図３に示される通り、最初にオキシムエーテルからアミンを完全に触媒不斉合成するための効率の良い新規なボランベースの方法が開示されている。新規な方法は、（Ｓ）−ジフェニルバリノールから誘導された、容易に製造され且つ安定なスピロボレートエステル（５）を、わずか１０％の触媒でキラル移動剤として利用する。スピロボレートエステルは、後の反応のためにその場で製造される必要がなく、不活性雰囲気条件下で最大１年間保存されるほど十分に安定である。単純な手順を利用すると、この方法論は、医薬化合物の製造における中間体と触媒の合成のために、汎用性が高く且つ重要な非ラセミ体アミンに都合の良いエントリを提供する。重要なことは、医薬品産業で通例製造及び／又は使用される多くの化合物の製造及び合成において本発明を実施できることを示すことである。
【００１０】
発明の開示
医薬品中間体の製造においてケトン、オキシム及びイミノ誘導体をエナンチオ選択的還元するためのオキサザボロリジンの合成及び使用は広く知られている。本発明は、最近開発されたスピロボレートエステルの存在下でボランを用いて還元することによって、鏡像異性的に純粋なアミン類の更に効率の良く且つ容易な新規な製造方法が得られるため、工業的に有利である。スピロボレートエステルは周知のオキサザボロリジン触媒に類似した、高効率のキラル移動触媒である。この方法を用いて等しいか又はより良い立体選択性を有する鏡像異性的に純粋な薬剤の製造を実用的な触媒方法で実施することができる。開示された発明は（Ｓ）−ドラフェニン（米国特許第６，０２０，４９５号に開示されている）、即ち、抗腫瘍性ペプチド鎖ドラスタチン１０を製造するための前駆体の合成に適用することができる。これは４−ＣＦ３Ｂｎオキシムエーテルのボラン還元によって合成され、バリノール及びエチレングリコールから誘導されたスピロボレートエステルを試薬として使用する。上述の特許は、薬剤学的特性を有する重要なキラルアミンの他の例を記載しており、このアミンは発見された触媒、例えば、抗うつ作用を有する３−フェニル−１−インダンアミン（Bogeso, K. P.ら、"Potential Antidepressant Activity and Potent Inhibition of Dopamine, Norepinephrine, and Serotonin Uptake, " J. Med. Chem., 1985, 28, 1817-1828に開示される）並びに抗うつ剤、１−アミノ−４−アリールテトラリン（Welch, W. M.ら、" Nontricyclic Antidepressant Agents Derived from cis and trans 1-amino-4-aryltetralins," J. Med. Chem., 1984, 1984, 27, 1508-1515に開示される）を用いる提案された方法によって製造できる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は先行技術による触媒の還元を示す概略図である。
【図２】図２は本発明の実施態様によるキラルアミノアルコールから誘導されたスピロボレートエステルを示す概略図である。
【図３】図３は本発明の実施態様によるオキシムエーテルのエナンチオ選択的還元を示す概略図である。
【図４】図４は本発明の一実施態様による触媒を用いたＯ−ベンジルアセトフェノンオキシムのエナンチオ選択的還元を示す概略図である。
【図５】図５は本発明の実施態様によるオキシムと対応するＯ−ベンジル化アリールケトキシムの合成を示す概略図である。
【図６】図６は本発明の有利な実施態様による触媒を用いたＯ−ベンジルピリジルケトキシム１３の合成とエナンチオ選択的還元を示す概略図である。
【００１２】
Ａ）アセトフェノンＯ−ベンジルオキシム類の還元によるアルファ−メチルベンジルアミンの不斉合成
本発明者らは、ケトン類を不斉還元するための新たな種類の触媒として、鏡像異性的に純粋な１，２−アミノアルコール、５−１０、（図２）から誘導される純粋で且つ比較的安定なキラルスピロボレートエステルを開発して合成した。これらの試薬は高い反応性と顕著なエナンチオ選択性を示す。従って、これらはオキシムエーテルを還元するための触媒として適用された。最初に、本発明者らは、図４に示されるように、トルエン中で、０．５当量の触媒５−１０と２当量のＢＨ３・ＤＭＳを用いて５０℃で１２時間、次いで１１０℃で３時間にわたり、モデル反応として、純粋な（Ｅ）−ベンジルオキシムエーテル１ａの還元を研究した。これらの条件下で、触媒５−１０は定量的に第一級アミン３を与え、これはキラルカラム上のエトキシカルボニル誘導体４のＧＣ分析によって中程度〜高度のエナンチオ選択性を示した。触媒５は、表１に示されるように、これはα−メチルベンジルアミン３の９３％ｅｅを与えるため、最も効率がよい。
【表１】
2010502632.tif 000003
【００１３】
表１で特記しない限り、全ての反応はＧＣ分析によると１００％転換であった。ｅｅはベンジルアミンエトキシカルボニル誘導体４のキラルＧＣ分析によって決定された。エントリ７の場合、触媒システムは５０℃に予熱され、トルエン中のオキシムエーテルは５時間の間に添加され、次いで１１０℃に加熱された。エントリ５の場合、反応は観察されなかった。エントリ９及び１０の場合、３の（Ｒ）エナンチオマーが得られた。
【００１４】
本発明の別の態様によれば、この反応は、室温においてＴＨＦ中で異なる当量の触媒５及びボランを使用して、並びにボラン−ＤＭＳやボラン−ＴＨＦのような種々のボラン源を使用して、添加剤としてＮａＢＨ４又はＮ−イソプロピルＮ−メチルｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いて実施された。結果を表２に列記する。
【表２】
2010502632.tif 000004
【００１５】
表２に列記された反応の場合、生成物の比率はＧＣ分析によって決定された。化合物３のｅｅはエトキシカルバミド誘導体のキラルＧＣ分析によって決定された。エントリ２の場合、ＴＨＦ中のオキシムを１０時間以内に添加し、次いで２４時間室温で撹拌した。エントリ６、７及び８の場合、ボラン試薬は０．００５Ｍ未満のＮ−イソプロピルＮ−メチルｔｅｒｔ−ブチルアミンで安定化された。エントリ８の場合、括弧中の収率はエトキシカルバミドの精製後に得られた。
【００１６】
表２に示されたように、ＢＨ３・ＤＭＳの量は１当量から４当量まで増加した場合、５０モル％の５による還元は、第一級アミン３への完全な転換でより速く起こった（エントリ３）。しかしながら、エナンチオ選択性の低下はほんのわずかであった。２５モル％の触媒で、６当量のＢＨ３・ＤＭＳを使用すると、転換は部分的であった（８５％、エントリ５）。より反応性の高いＢＨ３・ＴＨＦ試薬の場合、２０％の触媒で２．４当量のＢＨ３・ＴＨＦを使用すると、３へのほぼ完全な転換がもたらされた（９１％、エントリ６）。その反対に、ＢＨ３・ＤＩＥＡは効果がなかった。興味深いことに、オキシムエーテル１の完全な還元は、１０％の触媒と４当量のＢＨ３・ＴＨＦで達成され、ｅｅの低下はわずかで７５％の収率の第一級アミン３が得られた（８７％、エントリ１０）。
【００１７】
本発明の更なる態様によると、種々の溶媒を評価した場合、表３に示したように、一般的に、エーテル性の溶媒はより高いｅｅを与える。その一方で、トルエン中での転換は優れていたがｅｅは低下した。そしてこの反応はＣＨＣｌ３中では促進されなかった。室温（ｒｔ）での還元に最適な溶媒はジオキサンであり、９０％のｅｅが得られた（エントリ４）。更に、選択性は選ばれた溶媒中へのオキシムエーテルの添加時間によって変化しない（エントリ４対エントリ５）。
【表３】
2010502632.tif 000005
【００１８】
表３のエントリの場合、ＢＨ３・ＴＨＦ試薬は０．００５ＭのＮ−イソプロピルＮ−メチルｔｅｒｔ−ブチルアミンで安定化される。ボランの量は４当量〜１当量のオキシムエーテルであり、この反応は室温で３６時間にわたって行われた。エントリ１−４の場合、選ばれた溶媒中のオキシムは１１時間の間に添加された。エントリ５−８の場合、選ばれた溶媒中のオキシムは１時間の間に添加された。
【００１９】
本発明の更なる態様によると、ジオキサンの還元効率と選択性は、異なる温度と試薬を用いて最適化された。結果を以下の表４に示す。
【表４】
2010502632.tif 000006
【００２０】
エントリ１−２の場合、ＢＨ３・ＴＨＦ試薬は０．００５ＭのＮ−イソプロピルＮ−メチルｔｅｒｔ−ブチルアミンで安定化される。エントリ３−５の場合、ＢＨ３・ＴＨＦ試薬は０．００５ＭのＮａＢＨ４で安定化される。
【００２１】
また表４に示されたように、０℃における反応はより長い還元時間を必要とするが（エントリ１）、転換は完全であり（１００％）そしてエナンチオ選択性はさらに高く、９７％であった。しかしながら、−２０℃において、第一級アミン３は６０時間後のＧＣ分析によって検出されなかった。ＮａＢＨ４で安定化されたＢＨ３・ＴＨＦは、ジオキサン中において室温では９５％ｅｅをもたらし（エントリ３）、０℃ではアミン３のｅｅは９７％にわずかに増加した。０℃のＴＨＦにおいて、ｅｅは９４％であり（エントリ５）、これはジオキサン中でのｅｅよりも低かった。ＢＨ３・ＤＭＳの場合、ｅｅはジオキサン中において３７％まで劇的に低下した（エントリ６）。溶媒をＴＨＦに変えた場合、生成物のｅｅは８２％であった。表４に示された高度なエナンチオ選択的触媒プロセス、エントリ１は、表５に示されるように、図２の他のスピロボレートに拡大された。
【表５】
2010502632.tif 000007
【００２２】
表５の還元の場合、触媒６−１０の反応性は０℃においてやや低かった。従って、触媒１０（エントリ５）を除いて反応温度を室温に変えた。第一級アミンの立体化学の結果が触媒中のアミノ基のキラリティーに依存することは明らかである。全ての触媒は触媒５と比較してより低い選択性を示した。しかしながら、アミノインダノールから誘導された触媒９（エントリ４）によって室温で８８％ｅｅの（Ｒ）−エナンチオマーが得られた。
【００２３】
本発明の更なる態様は図５に示された還元のエナンチオ選択性におけるアセトフェノンオキシム１ｂ−ｅの芳香族置換の効果を含む。表６に示されたように、容易に９９％ｅｅが得られた４−ＣＦ３ベンジルオキシムを除いて、立体化学的因子と電子的因子によってｅｅは有意に変わらない。
【表６】
2010502632.tif 000008
【００２４】
これらの研究は、慎重な変更によって、本発明者らが顕著なエナンチオ選択性と共に良好〜優れた収率のオキシムエーテルの不斉還元を発見することができることを例証する。
【００２５】
Ｂ）代表的な芳香族ケトンＯ−ベンジルオキシムのエナンチオ選択的還元
本発明の更なる態様によると、ベンジルブロミドは安価なだけでなく、純粋な（Ｅ）−ベンジル化生成物まで得られるため、最適化された合成方法は非置換のＯ−ベンジルオキシムエーテルを使用する他の基質にまで拡大された。代表的な芳香族ベンジルオキシム１１は、図５に示された、一般的な方法によって製造され、そして室温及び０℃においてジオキサン中で０．１当量の触媒５を使用して還元された。結果を表７に示す。酸による仕上げ後、ジクロロメタン中でトリエチルアミンとＤＭＡＰの存在下で無水酢酸により対応する粗（Ｓ）第一級アミンをアセチル化した。
【００２６】
表７の反応は、１当量のオキシムエーテル１１ａ−１１ｌ、０．１当量の触媒５及び４当量のＮａＢＨ４で安定化されたボランを使用してジオキサン中で３６時間又は転換が１００％になるまで実施された。全ての生成物１２はカラムクロマトグラフィによって精製され、ｅｅの値はCrompack社製のChirasil-Dex-CB GCカラムを使用して決定された。
【００２７】
表７に示されたように、カラムクロマトグラフィによって精製された、純粋なアセトアミド１２ａ−１２ｉの収率は良好〜高く、一般的に、反応のエナンチオ選択性は０℃において更に高く、最大９９％ｅｅであった。
【表７】
2010502632.tif 000009
【００２８】
Ｃ）キラルスピロボレート５を用いたＯ−ベンジルピリジルアルキルケトキシム１３の不斉還元
本発明の更なる態様によると、２−、３−又は４−ピリジルアルキルオキシムエーテルは、図６及び表８に示されたように、異なる反応条件において触媒５の存在下で製造且つ還元された。４−アセチルピリジンＯ−ベンジルオキシム、１３ａは、エントリ４に示されたように、０℃のジオキサン中で５当量のＢＨ３−ＴＨＦを用いて９９％ｅｅのＮ−（１−ピリジル−４イル−エチル）−アセトアミド、１４ａをもたらしたが、化学的収率は低かった。混合物は氷浴で４日間撹拌されたが、ＴＬＣは出発材料が残っていることを示した。ＴＨＦ及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルは、４−ピリジルオキシムエーテルの還元のためにふるい分けられた（エントリ１−３）。しかしながら、ジオキサンは最適な溶媒であった。転換率を向上させるために、還元をＴＨＦ中で室温において実施した。２日後に反応を完了させたが、ｅｅ値は低下した（エントリ２）。３−ピリジル−オキシムエーテルの還元はまた、異なる温度と異なる触媒量でも調べられた。本発明者らは、反応物が４８時間にわたって撹拌された後に、この反応がジオキサン中で３０％の触媒により１０℃で完了したことを発見した。単離された生成物は、エントリ８に示されたように、８４％であり、ｅｅ値は９８％より高かった。
【００２９】
同様に最適化の研究が１３ｃの還元について実施された。１．０当量の触媒の存在下で、２．０当量のボラン、６０％のｅｅが低めの収率で得られた（エントリ１０）。ジオキサン中で１０℃の０．３当量の触媒５を用いて且つピリジン窒素をＢＥｔ３で保護すると（エントリ１１）反応は不十分になった。ＢＦ３の添加によって高収率が得られたがエナンチオ選択性は低くなった（エントリ１２）。化学量論的量の触媒５が２−ピリジルオキシムベンジルエーテルの還元を達成するために必要であったが、ｅｅ値は低めであった（エントリ１０）。
【表８】
2010502632.tif 000010
【００３０】
表８に列記された反応の場合、生成物はカラムクロマトグラフィによって単離された。ｅｅはキラルカラム（CP-Chirasil-DexCB）を使用してアセチル誘導体のＧＣ分析によって決定された。
【００３１】
本発明の更なる態様によると、本発明者らは表８の最適化された条件（０．３当量の５、５当量のＢＨ３−ＴＨＦ、ジオキサン、１０℃）を、図６のピリジルアルキルケトンの代表的なＯ−ベンジルオキシム誘導体１３の還元に適用した。表９に示されたように、優れたエナンチオ選択性は、３−及び４−ピリジル誘導体に対して３０％の５のスピロボレートエステルを用いると高い化学的収率で得られた。
【表９】
2010502632.tif 000011
【００３２】
表９の反応は１当量のオキシムエーテル１３、０．３当量の触媒５及び５当量のＮａＢＨ４で安定化されたボランを使用してジオキサン中で実施された。全ての生成物１５はカラムクロマトグラフィによって精製され、ｅｅの値はCrompack社製のChirasil-Dex-CB GCカラムを使用して決定された。
【００３３】
本発明による還元の一般的な手順を説明する。
【００３４】
手順
（Ｒ）−２−アミノ−１，１，２−トリフェニルエタノール１、（Ｓ）−２−アミノ−１，１，２−トリフェニルエタノール１、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１，１−ジフェニルブタン−１−オール２は文献の手順に従って合成された。これらは以下を含む：（１）Bach, J.; Berenger, R.; Garcia, J.; Loscertales, T.; Vilarrasa, J. J. Org. Chem. 1996, 61, 9021 -9025;及び(2) Itsuno, S.; Ito, K. J. Org. Chem. 1984, 49, 555-557。アセトフェノンオキシム、（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−メチルブタノエート、（Ｓ）−メチル２−アミノ−２−フェニルアセテート、（Ｒ）−メチル２−アミノ−２−フェニルアセテート、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール、（Ｓ）−ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール、４−トリフルオロメチルベンジルブロミド、２−ニトロベンジルブロミド、４−メトキシベンジルクロリド、トリイソプロピルボレート、ＢＨ３・ＤＭＳ（２ＭのＴＨＦ溶液）、ＢＨ３・ＴＨＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、＜０．００５ＭのＮａＢＨ４で安定化されている）、ＢＨ３・ＴＨＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、＜０．００５ＭのＮ−イソプロピルＮ−メチルｔｅｒｔ−ブチルアミンで安定化されている）、４−ジメチルアミノピリジン、エチルクロロホルメートが購入されて精製せずに直接使用された。
【００３５】
全ての反応はＮ２雰囲気下で乾燥したガラス器中で実施された。空気並びに湿度感受性液体及び溶液をシリンジによって移した。全ての試薬は特に注記しない限り商業的に入手された。共通の溶媒は標準的な手順によって乾燥且つ蒸留された。無水グリム及びジグリムはAldrich社より購入され、密閉された瓶から直接使用された。生成物のクロマトグラフィによる精製は、メルク社製シリカゲルＳｉ６０(登録商標)（２００−４００メッシュ）上でフラッシュクロマトグラフィを使用して達成された。
【００３６】
１Ｈ、１３Ｃ及び１１Ｂスペクトルは、１Ｈ、１３Ｃ及び１１Ｂのそれぞれについて４００．１５２ＭＨｚ、１００．６２７ＭＨｚ、及び１２８．３８４ＭＨｚで作動する標準的なパルスシーケンスを備えたBruker Avance 400 MHzスペクトロメータで記録された。キラルガスクロマトグラフィ分析は、Chrompack Chiralsil-Dex-CBカラム（３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ）を備えたHewlett Packard GC 5890で処理された。ＧＣ−ＭＳ分析は、Restek RTX-5MSカラムを使用してFinnigan社製Trace GC/Polaris Q質量検出器で処理された。
【００３７】
キラルスピロボレート５−１０の一般的な製造の手順
隔壁とＮ２流れを備えた５０ｍｌの丸底フラスコに、乾燥エチレングリコール（０．３１ｇ、５．０ミリモル、１当量）を添加した。次に、乾燥トルエン（１０ｍｌ）を添加した後トリイソプロピルボレート（１．１７ｍｌ、５．１ミリモル、１．０２当量）を添加した。この反応混合物を均一な無色の溶液が形成されるまで還流で加熱した。乾燥トルエン（１０ｍｌ）中の非ラセミ体アミノアルコール（５ミリモル、１当量）の溶液を、白色沈殿物が処理中に観察される限りは反応混合物に添加した。この混合物をロータ−エバポレータ中で濃縮させ、次いで高真空下で一晩乾燥させた。得られた白色固形物は、更に精製されずに発明者らの反応に直接使用された。
【００３８】
Ｏ−メチル及びＯ−ベンジルオキシムエーテル１ａ−ｅ、１１及び１３の一般的な製造の手順
ＤＭＦ中のＮａＨ（１．１当量）の懸濁液に、オキシム（１当量）の溶液を０℃で滴加した。添加後に、反応混合物を１時間撹拌した。次に、ＤＭＦ中のＲＢｒ（Ｃｌ）又はＭｅＩ（１．０５当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次にこれをＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で反応停止させ、エーテルで抽出した。有機相を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をシリコンゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。（Ｅ）−オキシムが純粋でなかった場合、これはＰＥ／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶化された。
【００３９】
化合物１ｃのデータは次の通りである：Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．
【００４０】
化合物１ｄのデータは次の通りである：Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
【００４１】
化合物１ｅのデータは次の通りである：Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．１１（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
【００４２】
（Ｅ）−１−フェニル−プロパン−１−オン  Ｏ−ベンジルオキシム（１１ａ）のデータは次の通りである：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．１４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．７６（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２）５．３３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．２（ｍ，６Ｈ，Ａｒ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ），７．７５（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ１１．０，１９．９，７６．３，１２６．４，１２７．５，１２７．８，１２７．９，１２８．０，１２８．３，１２８．６，１３５．８，１３８．６，１５９．３；ＧＣ／ＭＳ  ＲＴ（ｍｉｎ）１４．８，ｍ／ｚ  ２３９．２（Ｍ＋），１３２．１（Ｍ＋−ＯＢｎ），２２２．３，９１．１．
【００４３】
（Ｅ）−１−フェニル−ブタン−１−オン  Ｏ−ベンジルオキシム（１１ｂ）のデータは次の通りである：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ（ｐｐｍ）０．９０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），５．２７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．１９（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ），７．２５（ｄ−ｄ，３Ｈ，Ａｒ），７．４２（ｄｄ，３Ｈ，Ａｒ），７．７０（ｄ−ｄ，２Ｈ，Ａｒ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ１４．０，２０．０，２８．１，７６．１，１２７．８，１２７．９，１２８．１，１２８．６，１２９．０，１３５．９，１３８．６，１５８．２；ＭＳ  ｍ／ｚ：２５３．１（Ｍ＋），１４６．１（Ｍ＋−ＯＢｎ），９１．１，７７．１．
【００４４】
化合物（Ｅ）−１−（４−メトキシ−フェニル）エタノン  Ｏ−ベンジルオキシム（１１ｃ）のデータは次の通りである：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ），５．３４（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），６．８（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２Ｈ，Ａｒ），７．２９（ｄｄ  Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），７．２７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ１２．４，２１．３，３０．２，７６．４，１１３．９，１２７．７４，１２７．７９，１２７．９，１２８．０，１２８．３，１２８．５，１２８．６，１３８．９，１５４．１，１６０，８；ＭＳ  ｍ／ｚ：２５５．３（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１８ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２５６．１３３７５，ｆｏｕｎｄ２５６．１３２７９．
【００４５】
化合物（Ｅ）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン  Ｏ−ベンジルオキシム（１１ｄ）のデータは次の通りである：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ２），５．３２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．０５（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ），７．１９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．２６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．４４（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ），７．６５（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ１２．２，２０．９，７６．２，１２６．１，１２７．４，１２８．１，１２８．０，１２９．０，１３４．０，１３８．６，１３８．７  １５４．２，１６１．６；ＭＳ  ｍ／ｚ：２３９．３１（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１８ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋２４０．１３８８４，ｆｏｕｎｄ  ２４０．１３７８２．
【００４６】
化合物（Ｅ）−１−（４−メトキシフェニル）プロパノン  Ｏ−ベンジルオキシム（１１ｅ）のデータは次の通りである：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），５．２６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），７．１８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．２７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ１１．１，１９．９，２０．９，７６．２，１２６．３，１２７．６，１２７．８，１２８．０，１２８．２，１２９．１，１３３．０，１３８．６，１５９．２；ＭＳ  ｍ／ｚ：２５３．２（Ｍ＋），１４６．１（Ｍ＋−ＯＢｎ），９１．１；ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２０ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋２５４．１５４４９，ｆｏｕｎｄ  ２５４．１５３４８．
【００４７】
化合物（Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）エタノン  Ｏ−ベンジルオキシム（１１ｆ）のデータは次の通りである：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ１．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），５．３１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．１４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．１９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．２９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．４５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：δ１２．２，７６．６，１２７．６，１２７．９，１２８．２，１２８．６，１３５．１，１３５．３，１３８．５，１５３．４；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：ｖ３０３９，２８６８，１６１０，１４５５，１３９７，１３０８，１０９３，１０３９，６９３．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８．９（Ｍ＋），１６８．１（Ｍ＋−ＯＢｎ），９１．１．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮＯ；Ｃ，６９．３６；Ｈ，５．４３；Ｎ，５．３９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．９０；Ｈ，５．８３；Ｎ，５．４４．
【００４８】
化合物（Ｅ）−インダノン  Ｏ−４−トリフルオロメチルベンジルオキシム（１１ｇ）のデータは次の通りである：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．９０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），５．２９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．２−７．０（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ２２．７，２６．６，２８．６，７５．２，１２１．７，１２５．９，１２５．６，１２７．６，１２９．６，１３０．４，１３５．９，１４２．５，１４８．３，１６３．６．
【００４９】
化合物（Ｅ）−テトラロン−Ｏ−ベンジルオキシム（１１ｈ）のデータは次の通りである：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ（ｐｐｍ）０．９０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），５．２７（ｓ，２Ｈ, ＣＨ２Ｏ），７．１（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ａｒ），８．３（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ２１．６，２４．８，２９．９，７６．６，１２４．８，１２６．６，１２７．８，１２８．５，１２８．６，１２８．８，１２９．１，１３１．２，１３８．９，１３９．６，１５４．１；ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．１３８８４，ｆｏｕｎｄ  ２５４．１３７９４．
【００５０】
化合物（Ｅ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン  Ｏ−ベンジル−オキシム（１１ｉ）のデータは次の通りである：シリコンゲル／ヘキサン：酢酸エチル（９５：５Ｖ／Ｖ）上でのカラムクロマトグラフィによって白色固体として精製された；収率８４％（１．８ｇ）；融点：６４−６５℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．２６（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２），６．６９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），６．８１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．３１−７．４９（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２１．６，２４．５，３０．１，５５．３，７６．１，１１２．８，１１２．９，１２３．６，１２６．０，１２７．７，１２８．１，１２８．３，１３８．４，１４１．３，１５４．２，１６０．２；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１．２（Ｍ＋）．
【００５１】
化合物（Ｅ）−クロマン−４−オン  Ｏ−ベンジル−オキシム（１１ｊ）のデータは次の通りである：シリコンゲル／ヘキサン：酢酸エチル勾配上でのカラムクロマトグラフィによって無色透明の油状物として精製された、２．１０ｇ、収率（８８％）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．０３（ｔ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２４．３，６５．０，７６．５，１１７．７，１１８．６，１２１．４，１２４．４，１２７．９，１２８．３，１２８．４，１３０．９，１３７．９，１４８．８，１５６．６；ＧＣ／ＭＳ  ＲＴ（ｍｉｎ）：１８．１７ｍｉｎ，ｍ／ｚ  ２５３．１（Ｍ＋），９１．１（ＰｈＣＨ２＋）．
【００５２】
（Ｅ）−６−クロロクロマン−４−オン  Ｏ−ベンジル−オキシム（１１ｋ）のデータは次の通りである：ヘキサン：酢酸エチル勾配によるシリコンゲル上でのカラムクロマトグラフィによって、わずかに黄色の油状物として精製された、１．６２ｇ、収率（８４％）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．９９（ｔ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２４．０，６５．１，７６．７，１１８．８，１１９．８，１２３．８，１２６．６，１２８．０，１２８．３，１２８．５，１３０．７，１３７．７，１４７．７，１５５．１  ＧＣ／ＭＳ  ＲＴ（ｍｉｎ）：２０．６４ｍｉｎ，ｍ／ｚ  ２８７．０（Ｍ＋），９１．１（ＰｈＣＨ２＋）．
【００５３】
（Ｅ）−チオクロマン−４−オン  Ｏ−ベンジルオキシム（１１ｌ）のデータは次の通りである：シリコンゲル／ヘキサン：酢酸エチル勾配上でのカラムクロマトグラフィによってわずかに黄色の油状物として精製された；１．８９ｇ、収率：８４％；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．９９（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２６．０，２６．９，７６．６，１２５．４，１２６．２，１２７．１，１２７．８，１２７．９，１２８．１，１３０．７，１３１．０，１３６．０，１３７．９，１５２．３；ＧＣ／ＭＳ  ＲＴ（ｍｉｎ）：２０．９５ｍｉｎ，ｍ／ｚ  ２６９．０（Ｍ＋），９１．１（ＰｈＣＨ２＋）．
【００５４】
ピリジルアルキル  Ｏ−ベンジルオキシムエーテル：
化合物（Ｅ）−１−ピリジン−４−イル−エタノン  Ｏ−ベンジルオキシム（１３ａ）のデータは次の通りである：シリコンゲル／ヘキサン：酢酸エチル（５：１）で上のカラムクロマトグラフィによって白色固体として精製された；収率８９％（５．７５ｇ）；融点：４１−４２℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），５．３２（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２），７．３７−７．４７（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），８．６６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１２．１，７６．７，１２０．２，１２８．０，１２８．３，１２８．５，１３７．６，１４３．８，１５０．１，１５２．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２６．２（Ｍ＋）．
【００５５】
化合物（Ｅ）−１−ピリジン−３−イル−エタノン  Ｏ−ベンジルオキシム（１３ｂ）のデータは次の通りである：シリコンゲル／ヘキサン：酢酸エチル（５：１）上でのカラムクロマトグラフィによって無色透明の油状物として精製された；収率９２％（６．２１ｇ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），５．３１（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２），７．３０−７．４９（ｍ，６Ｈ，Ａｒ），７．９９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），８．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），８．９２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．５，７６．５，１２３．２，１２７．９，１２８．３，１２８．４，１３２．３，１３３．３，１３７．８，１４７．５，１５０．０，１５２．５；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２６．２（Ｍ＋）．
【００５６】
化合物（Ｅ）−１−ピリジン−２−イル−エタノン  Ｏ−ベンジルオキシム（１３ｃ）のデータは次の通りである：シリコンゲル／ヘキサン：酢酸エチル（５：１）上でのカラムクロマトグラフィによって無色透明の油状物として精製された；収率８８％（６．２１ｇ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），５．３３（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２），７．２８−７．４９（ｍ，６Ｈ，Ａｒ），７．６９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．９６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），８．６４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１１．４，７６．５，１２０．７，１２３．５，１２７．８，１２８．１，１２８．４，１３６．１，１３８．０，１４８．８，１５４．４，１５６．２；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２６．２（Ｍ＋）．
【００５７】
化合物（Ｅ）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタノン  Ｏ−ベンジルオキシム（１３ｄ）のデータは次の通りである：シリコンゲル／ヘキサン：酢酸エチル（５：１）上でのカラムクロマトグラフィによって無色透明の油状物として精製された；収率９０％（１．４１ｇ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．００（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．２７（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２），６．７６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．３６−７．４８（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），８．４２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．４，５３．６，７６．３，１１０．７，１２５．９，１２７．８，１２８．２，１２８４，１３６．２，１３８．０，１４４．８，１５２．４，１６４．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６．１（Ｍ＋）．
【００５８】
（Ｅ）−ピリジン−３−イル−プロパン−１−オン  Ｏ−ベンジルオキシム（１３ｅ）のデータは次の通りである：シリコンゲル／ヘキサン：酢酸エチル（５：１）上でのカラムクロマトグラフィによって無色透明の油状物として精製された；収率８０％（０．９６ｇ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ３），２．８６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，ＣＨ２），５．２９（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２），７．３１−７．４８（ｍ，６Ｈ，Ａｒ），７．９８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），８．６４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），８．８９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．９，１９．９，７６．５，１２３．３，１２７．９，１２８．２，１２８．４，１３１．３，１３３．５，１３７．９，１４７．７，１５０．０，１５７．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．２（Ｍ＋）．
【００５９】
化合物（Ｅ）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン  Ｏ−ベンジルオキシム（１３ｆ）のデータは次の通りである：シリコンゲル／ヘキサン：酢酸エチル（５：１）上でのカラムクロマトグラフィによって白色固体として精製された；収率８９％（５．７５ｇ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝ＣＨ３），２．８２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝，ＣＨ２），５．３１（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２），７．３７−７．４７（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），８．６６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．９，１９．５，７６．７，１２０．４，１２８．０，１２８．２，１２８．４，１３７．７，１４２．９，１５０．２，１５７．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．２（Ｍ＋）．
【００６０】
芳香族Ｏ−ベンジルオキシムエーテルの不斉還元の一般的な手順
触媒５−１０（０．１ミリモル、０．１当量）を、２５ｍｌの二つ口フラスコにＮ２下で添加した。約４ｍｌから約１０ｍｌまでの無水ジオキサンを導入した後、４ｍｌのＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）を一回で添加した。得られた混合物を、透明溶液が形成されるまで室温で約３０分から約１時間撹拌した。次に５ｍｌのＴＨＦ又はジオキサン中のオキシムエーテル（１ミリモル、１当量）をシリンジポンプで滴加した。得られた混合物をアミンへの転換が完全になるまで撹拌した。反応を６ＮのＨＣｌで、次いで溶液が強塩基になるまで６ＮのＮａＯＨで停止させた。第一級アミンを得るために水溶液をジエチルエーテルで抽出し、組み合わされた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗って無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をアセチル化してアミド誘導体を製造した。ピリジル化合物の場合、反応混合物をメタノール（５ｍｌ）で反応停止させ、次いで６時間還流させた。溶媒を真空下で蒸発させて、残留物を直接アセチル化した。
【００６１】
転換率はＧＣ分析（Hewlett Packard社製GC 5890）によって決定された；化合物１ａの場合：１３．３ｍｉｎ、化合物２ａの場合：１２．６ｍｉｎ、そして化合物３の場合：３．９ｍｉｎ。転換率は面積累算から計算された。
【００６２】
化合物２ａのデータは次の通りである：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．２−７．６（ｍ，１０Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，２Ｊ＝１１．４８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，３Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００６３】
第一級アミンのエナンチオ選択性の一般的な決定の手順
粗アミン３の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液にＤＭＡＰ（２５ｍｇ、１０％）、Ｅｔ３Ｎ（０．３０ｍｌ、１．１ミリモル、１．１当量）及びエチルクロロホルメート（０．２ｍｌ、１．１ミリモル、１．１当量）を添加した。得られた混合物を３時間撹拌した。次にこれを水で反応停止させてＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。 溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物をＰＥ／ＥＡ（６／１）を有するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、キラルＧＣで分析されるべき対応する生成物が得られた。
【００６４】
Aldrich社から購入された（±）−α−メチルベンジルアミンのエトキシカルボニル誘導体と鏡像異性的に純粋な（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンがキラルＧＣ分析用の標準的な試料として製造された：（Ｓ）−エナンチオマー：２４．６ｍｉｎ、（Ｒ）−エナンチオマー：２５．５ｍｉｎ。
【００６５】
化合物３のエトキシカルボニル誘導体のデータは次の通りである：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．２−７．５（ｍ，５Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），１．５（ｄ，３Ｈ），１．２（ｍ，３Ｈ）．
【００６６】
アセトアミド誘導体を合成するために、無水酢酸（０．１１ｍＬ、１．０ミリモル、２．０当量）を、ＤＭＡＰ（１３ｍｇ、１０％）、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１ミリモル、２．０当量）と共に粗アミンの無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって直接精製し、ＰＥ／ＥＡ（１ｖ／１ｖ）で溶出させると対応するアミドが得られた。ピリジル化合物（１５ａ−１５ｈ）を、最初にエーテルで溶出させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０ｖ／１ｖ）で溶出させることによってカラムクロマトグラフィにより精製した。純粋なアミドを、キラルカラムを使用してＧＣによって分析した。
【００６７】
アセトアミドキャラクタリゼーションの例
アリールアルキルアセトアミド：
（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニル−プロピル）アセトアミド（１２ａ）のデータは次の通りである：シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル（１：１）上でのカラムクロマトグラフィによって白色固体として精製された；収率８９％（０．１６ｇ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ（ｐｍ）０．９６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），５．１２（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ），８．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２６（ｄｄ，３Ｈ，Ａｒ），７．３２（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６，２３．６，２７．６，５５．４，１２６．１，１２８．１，１２８．９，１３９．９，１７０．７；ＭＳ  ｍ／ｚ：１７７．２（Ｍ＋），１４８．０（Ｍ＋−Ａｃ），９１．１（Ｍ＋−Ｃ５Ｈ１２ＮＯ）；キラルＧＣ：ＲＴ．１０．０５ｍｉｎ（８３％  ｅｅ）．
【００６８】
（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルブチル）アセトアミド（１２ｂ）のデータは次の通りである：シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル（１：１）上でのカラムクロマトグラフィによって白色固体として精製された；収率７１％（０．０７ｇ）；融点８０−８２℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｍ）：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．９８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ），５．７７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２（ｄｄ，３Ｈ，Ａｒ），７．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．８，１９．５，２３．５，３８．３，５３．３，１２６．６，１２７．３，１２８．６，１４２．５，１６９．１；ＭＳ  ｍ／ｚ：１９１．１（Ｍ＋），１４８．０（Ｍ＋−Ａｃ），９１．１（Ｍ＋−Ｃ５Ｈ１２ＮＯ）；キラルＧＣ：ＲＴ．３５．２６ｍｉｎ（９９％  ｅｅ）．
【００６９】
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アセトアミド（１２ｃ）のデータは次の通りである：シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル（１：１）上でのカラムクロマトグラフィによって白色固体として精製された；収率９０％（０．１７４ｇ）；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．４４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．９４（ｑ，１Ｈ，ＣＨ），８．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ），７．２２（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １５０．２（Ｍ＋），１３６．１（Ｍ＋−ＮＨ２），１０７．２（Ｍ＋−Ｃ７Ｈ７Ｏ）；キラルＧＣ：ＲＴ．２７．４９ｍｉｎ（８５％  ｅｅ）．
【００７０】
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アセトアミド（１２ｄ）のデータは次の通りである：シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル（１：１）上でのカラムクロマトグラフィによって白色固体として精製された；収率９２％（０．１０３ｇ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．４９（ｄ，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），５．１２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．１７（ｄ，３Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），７．２８（ｄ，３Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ）；キラルＧＣ：ＲＴ．１１．９９ｍｉｎ（９８％  ｅｅ）．
【００７１】
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）−プロピル］−アセトアミド（１２ｅ）のデータは次の通りである：シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル（１：１）上でのカラムクロマトグラフィによって白色固体として精製された；収率９１％（０．０９８ｇ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８３（ｍ，２Ｈ, ＣＨ２），１．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．８６（ｑ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），５．６８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ），７．２８（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １４９．２（Ｍ＋），１４８．１（Ｍ＋−Ｈ），１３２．１（Ｍ＋−ＮＨ２），９１．１（Ｍ＋−ＣＨＣＨ２ＣＨ３ＮＨ２）；キラルＧＣ：ＲＴ．１５．４７ｍｉｎ（９３％  ｅｅ）．
【００７２】
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル−エチル］−アセトアミド（１２ｆ）のデータは次の通りである：シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル（１：１）上でのカラムクロマトグラフィによって白色固体として精製された；収率７７％（０．１５３ｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ１．２（３Ｊ＝６．８Ｈｚ，ｄ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），５．７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２−７．５（ｍ，４Ｈ）．キラルＧＣ：ＲＴ．２３．６ｍｉｎ（９４％  ｅｅ）．
【００７３】
（Ｓ）−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド（１２ｇ）のデータは次の通りである：シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル（１：１）上でのカラムクロマトグラフィによって白色固体として精製された；収率７７％（６６ｍｇ）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．７５（□□ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．８１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．９１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．５８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．１９（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６８．７，１４２．５，１４２．１，１２７．０，１２５．８，１２３．０，５３．８，３３．１，２９．２，２８．７，２２．５．キラルＧＣ：（９７％  ｅｅ）．
【００７４】
（Ｓ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（１２ｈ）のデータは次の通りである：シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル（１：１）上でのカラムクロマトグラフィによって白色固体として精製された；収率８５％（０．１６０ｇ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．２８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）．キラルＧＣ：（８４％  ｅｅ）．
【００７５】
（Ｓ）−Ｎ−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（１２ｉ）のデータは次の通りである：シリコンゲル／ヘキサン：酢酸エチル（１：１）上でのカラムクロマトグラフィによって白色固体として精製された；融点：１３３−１３５℃；収率２４％（２６ｍｇ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．８４−１．８９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２），２．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），５．１２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．６７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．６６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），６．７９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．２４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９．８，２３．６，２９．６，３０．２，４７．０，５５．３，１１２．７，１１３５，１２８．９，１３０．１，１３９．０，１５８．７，１６９．；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１９．１（Ｍ＋）．１５０℃（５ｍｉｎ）で、次いで５℃／ｍｉｎで上昇させて１９５℃でのキラルＧＣ分析：（Ｓ）−エナンチオマー、３１．２４９ｍｉｎ；（Ｒ）−エナンチオマー，３２．５４０ｍｉｎ（９６％  ｅｅ）．
【００７６】
（Ｓ）−Ｎ−クロマン−４−イル−アセトアミド（１２ｊ）のデータは次の通りである：シリコンゲル／ヘキサン：酢酸エチル勾配上でのカラムクロマトグラフィによって白色固体として精製された、０．１４５ｇ、収率：７６％；融点１８６−１８７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．０８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），５．１８（ｑ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２３．５，２９．０，４３．７，６３．２，１１７．２，１２０．８，１２１．９，１２９．３，１２９．４  １５５．２，１６９．４；ＧＣ／ＭＳ  ＲＴ（ｍｉｎ）：１４．３５ｍｉｎ，ｍ／ｚ  １９１．１（Ｍ＋），１３２．０（Ｍ＋−ＮＨＡｃ）．キラルＧＣ：９４％  ｅｅ．
【００７７】
（Ｓ）−Ｎ−６−クロロクロマン−４−イル−アセトアミド（１２ｋ）のデータは次の通りである：シリコンゲル／ヘキサン：酢酸エチル勾配上でのカラムクロマトグラフィによって白色固体として精製された、融点１８８−１９０℃；０．１６ｇ、収率７３％；ＧＣ／ＭＳ  ＲＴ（ｍｉｎ）：１２．６７ｍｉｎ，ｍ／ｚ  １８３．１（Ｍ＋），１６７．１（Ｍ＋−ＮＨＡｃ）．キラルＧＣ：７６％  ｅｅ．
【００７８】
（Ｓ）−Ｎ−チオクロマン−４−イル−アセトアミド（１２ｌ）のデータは次の通りである：シリコンゲル／ヘキサン：酢酸エチル上でのカラムクロマトグラフィによって白色固体として精製された、融点１８６−１８８℃、０．１５０ｇ、収率：７１％；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．０４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），５．２２（ｔ，１Ｈ），５．９１，（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２２．７，２３．４，２８．１，４６．８，１２４．５，１２５．５，１２６．８，１３０．５，１３２．６，１３３．５，１６９．１；ＧＣ／ＭＳ  ＲＴ（ｍｉｎ）：１６．２８ｍｉｎ，ｍ／ｚ  ２０７．０（Ｍ＋），１４９．０（Ｍ＋−ＮＨＡｃ）．キラルＧＣ：９９％  ｅｅ．
【００７９】
ピリジルアルキルアセトアミド：
（Ｓ）−Ｎ−（１−ピリジン−４−イル−エチル）−アセトアミド（１５ａ）のデータは次の通りである：シリコンゲル／ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１０：１）上でのカラムクロマトグラフィによって無色透明の油状物として精製された；収率７５％（６１ｍｇ）；［α］２０Ｄ＝−７４．０（ｃ１．４０，ＣＨＣｌ３）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ３），１．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．９８（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ），６．７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ａｒ），８．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ａｒ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２１．４，２３．１，４７．９，１２１．３，１４９．８，１５２．７，１６９．７；ＭＳ  ｍ／ｚ １６４．２（Ｍ＋）．キラルＧＣ分析：９８％  ｅｅ １５０℃（５分維持）で，次いで５°Ｃ／ｍｉｎで上昇させて１７０℃で：（Ｓ）−エナンチオマー，１７．５１４ｍｉｎ；（Ｒ）−エナンチオマー，１８．２０８ｍｉｎ；１７０℃で：（Ｓ）−エナンチオマー，１４．０３３ｍｉｎ；（Ｒ）−エナンチオマー，１４．６４９ｍｉｎ；１４０℃で：（Ｓ）−エナンチオマー，６３．０８４ｍｉｎ；（Ｒ）−エナンチオマー，６９．５３４ｍｉｎ．
【００８０】
（Ｓ）−Ｎ−（１−ピリジン−３−イル−エチル）−アセトアミド（１５ｂ）のデータは次の通りである：シリコンゲル／ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１０：１）上でのカラムクロマトグラフィによって無色透明の油状物として精製された；収率８４％（６９ｍｇ）；［α］２０Ｄ＝−２８．３（ｃ１．３０，ＣＨＣｌ３）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ３），１．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），５．００（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ），７．１６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．５８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．８７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），８．３６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），８．４８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２１．６，２２．８，４６．５，１２３．３，１３３．９，１３９．５，１４７．８，１４７．９，１６９．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  １６４．１（Ｍ＋）．１７０℃でのキラルＧＣ分析：（Ｓ）−エナンチオマー，１３．６２８ｍｉｎ；（Ｒ）−エナンチオマー，１４．０７３ｍｉｎ；１５０℃（１５ｍｉｎ維持）で、次いで２℃／ｍｉｎで上昇させて１６０℃でのキラルＧＣ分析：（Ｓ）−エナンチオマー，２７．０３５ｍｉｎ；（Ｒ）−エナンチオマー，２８．０７６ｍｉｎ．（９９％  ｅｅ）．
【００８１】
（Ｓ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アセトアミド（１５ｃ）のデータは次の通りである：シリコンゲル／ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１０：１）上でのカラムクロマトグラフィによって白色固体として精製された；収率７２％（６０ｍｇ）；融点：１００−１０１℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３），１．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），５．０７（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ），６．８９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．６２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），８．４７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２２．７，２３．５，４９．７，１２１．８，１２２．５，１３７．２，１４８．８，１６１．０，１６９．４；ＭＳ ｍ／ｚ １６４．２（Ｍ＋）．１７０℃でのキラルＧＣ分析：（Ｓ）−エナンチオマー，７．６３４ｍｉｎ；（Ｒ）−エナンチオマー，７．８６０ｍｉｎ；１６０℃でのキラルＧＣ分析：（Ｓ）−エナンチオマー，１０．０６７ｍｉｎ；（Ｒ）−エナンチオマー，１０．５０２ｍｉｎ；１５０℃でのキラルＧＣ分析：（Ｓ）−エナンチオマー，１４．８６４ｍｉｎ；（Ｒ）−エナンチオマー，１５．４５８ｍｉｎ（６０％  ｅｅ）．
【００８２】
（Ｓ）−Ｎ−［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド（１５ｄ）のデータは次の通りである：シリコンゲル／ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１０：１）上でのカラムクロマトグラフィによって白色固体として精製された；収率８８％（８５ｍｇ）；融点：４７−４８℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２１．３，２３．４，４６．３，５３．５，１１０．９，１３１．４，１３７．２，１４４．６，１６３．６，１６９．２；ＭＳ  ｍ／ｚ  １９４．１（Ｍ＋）．１００℃で１０分間、次いで５℃／ｍｉｎで上昇させて１７０℃でのキラルＧＣ分析：（Ｓ）−エナンチオマー，３９．３３１ｍｉｎ；（Ｒ）−エナンチオマー，３９．８２７ｍｉｎ（９８％  ｅｅ）．［α］２０Ｄ＝−６３．５（ｃ１．８５，ＣＨＣｌ３）．
【００８３】
（Ｓ）−Ｎ−（１−ピリジン−３−イル−プロピル）−アセトアミド（１５ｅ）のデータは次の通りである：シリコンゲル／ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１０：１）上でのカラムクロマトグラフィによって無色透明の油状物として精製された；収率８９％（８０ｍｇ）；［α］２０Ｄ＝−１０９．７（ｃ１．３０，ＣＨＣｌ３）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ３），１．８８（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ２），４．９５（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ），６．１０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．６４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），８．５４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），８．６０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．７，２３．３，２８．８，５３．０，１２３．５，１３４．５，１３７．８，１４８．４，１４８．７，１６９．５；ＭＳ  ｍ／ｚ  １７８．１（Ｍ＋）．１２０℃で１５分間、次いで２℃／ｍｉｎで上昇させて１５０℃でのキラルＧＣ分析：（Ｓ）−エナンチオマー，６１．４４ｍｉｎ；（Ｒ）−エナンチオマー，６２．７７ｍｉｎ（９９％  ｅｅ）．
【００８４】
（Ｓ）−Ｎ−（１−ピリジン−４−イル−プロピル）−アセトアミド（１５ｅ）のデータは次の通りである：シリコンゲル／ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１０：１）上でのカラムクロマトグラフィによって無色透明の油状物として精製された；収率８５％（７６ｍｇ）；［α］２０Ｄ＝−１１４（ｃ１．１５，ＣＨＣｌ３）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ３），１．８４（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ ＣＨ２），４．９３（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ），５．８７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６，６．０Ｈｚ，Ａｒ），８．６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６，６．０Ｈｚ，Ａｒ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．５，２３．３，２８．６，５４．０，１２１．７，１５０．１，１６９．８；ＭＳ  ｍ／ｚ  １７８．１（Ｍ＋）．１２０℃で１５分間、次いで２℃／ｍｉｎで上昇させて１５０℃でのキラルＧＣ分析：（Ｓ）−エナンチオマー，６２．４３ｍｉｎ；（Ｒ）−エナンチオマー，６５．８７ｍｉｎ（９６％  ｅｅ）．
【００８５】
本発明は特定の実施態様に関連して記載されたが、当業者には、上記の説明に鑑みて、多くの変形及びバリエーションが理解できようことは明らかである。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲内に入る全ての変形及びバリエーションを包含することを意図している。
【図１】
2010502632.tif 000021
【図２】
2010502632.tif 000022
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年4月27日(2009.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶ：
【化１】
2010502632.tif 000027
（式中、Ｒ５、ＲＬ及びＲＳは異なり、それぞれ非置換もしくは置換の、アリール、アルキル、アラルキル又はヘテロアリール基である）を有するプロキラルケトキシムエーテルの不斉還元方法であって、
式ＩＶを有するプロキラルケトキシムエーテルとボラン試薬から誘導されたボランとを、式ＩＩ：
【化２】
2010502632.tif 000028
（式中、Ｒ及びＲ１基は同じか又は異なり；水素原子又は置換もしくは非置換の、アリール、アルキル、シクロアルキル又はアラルキルであり；
Ｒ２及びＲ３基は異なり；水素原子又は置換もしくは非置換の、アルキル、アリール、アラルキル基であり；そしてＲ４基はＨ又はシクロアルキルもしくはアラルキル基であり；
その際、置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４基は実質的に非反応性である）を有するキラル助剤の存在下で反応させて、式Ｉ：
【化３】
2010502632.tif 000029
（式中、ＲＬ及びＲＳは式ＩＶを有するプロキラルケトキシムエーテルについて上で定義されたものと同じである）を有するキラル第一級アミンを形成することを含む、プロキラルケトキシムエーテルの不斉還元方法。
【請求項２】
Ｒ及びＲ１基がそれぞれＨ、フェニル又はアラルキル基である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３が異なり；Ｈ、メチル、置換されたアルキル、フェニル又はアラルキル基であり、そしてＲ４基がＨ又はシクロペンチル基である、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
ＲＬが非置換もしくは置換の、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、非置換もしくは置換のピリジル基であり、ＲＳが非置換もしくは置換のアルキル、シクロアルキル、ピリジル又はヘテロアリール基であり、そしてＲ５がメチル、非置換のベンジル又はニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ基で置換されたベンジル基である、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
還元が約０．１から約０．３当量の間の前記キラル助剤を必要とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記キラル助剤が：
【化４】
2010502632.tif 000030
又は
【化５】
2010502632.tif 000031
又は
【化６】
2010502632.tif 000032
又は
【化７】
2010502632.tif 000033
又は
【化８】
2010502632.tif 000034
又は
【化９】
2010502632.tif 000035
を含む、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記キラル助剤を前記プロキラルケトキシムエーテルの還元の少なくとも一ヶ月前に製造する、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記キラル助剤を実質的に湿気のない環境下で添加する、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
溶媒及び前記ボラン試薬を前記混合成分に添加して混合物を作製する、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
得られた溶液が、前記混合物を室温で所定の時間にわたり撹拌することによって形成される、請求項１から９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記プロキラルケトキシムエーテルを有効量の溶媒の存在下で前記得られた溶液に選択的に添加する、請求項１から１０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記得られた溶液及び前記プロキラルケトキシムエーテルをアミンが形成されるまで撹拌する、請求項１から１１までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
反応を有効量の少なくとも１種の酸性化合物と少なくとも１種の塩基性化合物で停止させて塩基性溶液を生成させる、請求項１から１２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
水溶液を溶媒で抽出して第一級アミンを生成させる、請求項１から１３までのいずれか１項記載の方法。
【国際調査報告】
2010502632.tif 000036