(57)【要約】本開示は、式（Ｉ）［式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ及びＡｒは、本明細書に定義されたとおりである］で示される５−ＨＴ６受容体への親和性を有する化合物を提供する。本開示は、そのような化合物を製造する方法、そのような化合物を含む組成物、及びその使用方法にも関する。
2010536789.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６３】
2010536789.tif 000105
［式中、
---は、単結合又は二重結合を表し；
Ｑは、---が二重結合である場合には、Ｃであり、そして---が単結合である場合には、Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、水素、
場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はそのいずれかの組合わせで１回以上置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、各場合において独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合により置換されているピペリジン−１−イル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合により置換されているピロリジン−１−イルであり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
Ａｒは、式（ａ）〜（ｈ）：
【化６４】
2010536789.tif 000106
から選択され；
Ｒ２は、各場合において独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、Ｎ−アシルアミノ、Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジル、フェノキシ、モルホリノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ピロリジニル、又はオキソピロリジニルであり、
ここで、ピロリジニル又はオキソピロリジニルは、ヒドロキシ、アルキル、又はアルコキシで置換されていてもよく、そしてここで、各アルキル及びアルコキシは、独立して、炭素原子を１〜４個有し；そしてここで、Ｒ２が、芳香族環に結合している場合、独立したＲ２が２個以上存在してもよく；
Ｒ３は、各場合において独立して、Ｈ、炭素原子を１〜４個有するアルキルであり、これは、非置換であるか又はハロゲンもしくはアシルにより１回以上置換されており；
Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ３であり；
---は、単結合又は二重結合を表し；
Ｄは、Ｏ又はＣＨであり、ここで、ＤがＯ又はＣＨ２である場合には、---は、単結合であり、ＤがＣＨである場合には、---は、二重結合であり；
Ｅは、Ｈ２であるか、又はＥは、Ｏであり；
Ｇは、ＣＨ又はＮであり；
Ｊは、各場合において独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｋ１は、ＣＲ２であり、Ｋ２は、Ｎであり、そしてＫ３は、ＯもしくはＳであるか、又は
Ｋ１は、ＣＲ２であり、Ｋ２は、ＣＲ２であり、そしてＫ３は、ＮＲ３であるか、又は
Ｋ１は、Ｎであり、Ｋ２は、ＣＲ２であり、そしてＫ３は、ＯもしくはＳであるか、又は
Ｋ１は、Ｏであり、Ｋ２は、Ｃ（＝Ｏ）であり、そしてＫ３は、ＮＲ３であるか、又は
Ｋ１は、ＣＲ２であり、Ｋ２は、Ｎであり、そしてＫ３は、ＮＲ３であるか、又は
Ｋ１は、Ｎであり、Ｋ２は、Ｎであり、そしてＫ３は、ＮＲ３であり；
ここで、Ｋ１又はＫ２が、Ｎ又はＣＲ２である場合には、---は、二重結合であり、そしてＫ１又はＫ２が、Ｏ又はＣ（＝Ｏ）である場合には、---は、単結合であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ここで、式（Ｉ）で示される化合物に対する式（ａ）〜（ｈ）基の結合点は、ペンダント「−」により示されるか、又は多数の結合点が可能な場合には、一つのペンダント
【化６５】
2010536789.tif 000107
により示され、
ここで、Ａｒが、（ｂ）である場合、少なくとも一つのＲ２は、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、Ｎ−アシルアミノ、Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジル、フェノキシ、モルホリノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピロリジニルからなる群から選択される］
で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物、又は薬学的に許容され得るその塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ａｒが、（ａ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈであり、Ｑが、Ｃであり、そして---が、二重結合である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、（ｂ）であり、そして少なくとも一つのＲ２が、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジル、フェノキシ、モルホリノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ピロリジン、又はピロリドンであり、ここで、ピロリジン又はピロリドンが、ヒドロキシ、アルキル、又はアルコキシで置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、（ｃ）であり、そしてＲ２が、Ｈである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、Ｏ又はＳであり、そしてＲ２が、Ｈであり、そして---が、二重結合である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、（ｄ）であり、Ｒ３が、Ｈ又はアルキルであり、そしてＤ及びＥが、酸素であるか、又はＤが、酸素であり、かつＥが、Ｈ２であるか、又はＤが、ＣＨであり、かつＥが、酸素である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ｍが、０である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈであり、Ｑが、Ｃであり、そして---が、二重結合である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが、１であり、そしてＲ４が、ハロゲン、アルキル又はアルコキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、フェニル環に結合した非水素Ｒ２を２個含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）で示される化合物が、式（II）：
【化６６】
2010536789.tif 000108
で示される構造を有する、請求項１記載の化合物、あるいは薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物、又は薬学的に許容され得るその塩の溶媒和物。
【請求項１３】
化合物が、下記：
３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
４−メチル−７−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、
１−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（４−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）ピロリジン−２−オン、
３−メチル−６−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン、
５−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イルスルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
４−メチル−６−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
３−ピペリジン−４−イル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンジ、
４−メチル−７−｛［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、
４−メチル−７−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、
４−メチル−７−［（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、
１−（｛３−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］フェニル｝スルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（３−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）ピロリジン−２−オン、
１−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）スルホニル］−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（１−ベンゾチエン−５−イルスルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
５−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−１，２−ベンゾイソオキサゾール、
１−（ピリジン−３−スルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン  
２−メチル−８−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−メチル−７−（３−ピペリジン−４−イル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
１−（３−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）ピロリジン−３−オール、
１−｛［６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（５−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−｛［５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロヨージド
１−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（ピリジン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
７−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
７−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−メチル−６−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、
１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
６−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
１−（｛３−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］フェニル｝スルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
４−メチル−７−［（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、
２−メチル−８−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン，
１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルスルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルスルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
７−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−ピペラジン−１−イル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
３−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝キノリン、
７−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］キノリン、
６−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
２−メチル−８−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−メチル−８−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
１−（｛３−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］フェニル｝スルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
４−メチル−７−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
２−メチル−６−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−１，３−ベンゾチアゾール、
１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］アニリン、
３−ピペラジン−１−イル−１−［（３−ピロリジン−１−イルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（ピリジン−３−スルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（｛３−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］フェニル｝スルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
（３Ｓ）−１−｛３−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピロリジン−３−オール、
１−（｛４−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］フェニル｝スルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
４−メチル−６−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、
８−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
６−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
８−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
５−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
１−｛［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
４−メチル−７−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
３−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル、
１−｛３−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝エタノン、
｛３−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝（ピリジン−２−イル）メタノン、
１−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（１−ナフチルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（２−メトキシフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−［（６−フェノキシピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−メチル−５−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾール、
１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
８−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
７−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルスルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
２−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル、
３−クロロ−４−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル、
１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
２−フルオロ−５−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル、
４−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル、
４−メチル−２−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル、
１−［（２，３−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
３−ピペラジン−１−イル−１−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
３−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝ベンゾニトリル、
１−［（２−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
３−ピペラジン−１−イル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（２，３−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
３−ピペラジン−１−イル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−ベンゼンスルホニル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（フェニルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（フェニルスルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（フェニルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
４−メチル−２−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝ベンゾニトリル、
３−ピペラジン−１−イル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン二塩酸塩一水和物、
３−ピペラジン−１−イル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール、
４−メチル−７−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、
１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−７−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルスルホニル）−７−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
７−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
５−クロロ−１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
７−クロロ−１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、及び
１−（ピリジン−３−スルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
から選択される、請求項１記載の化合物、あるいは薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物、又は薬学的に許容され得るその塩の溶媒和物。
【請求項１４】
薬学的に許容され得る塩が、ヒドロギ酸塩、リン酸塩、ジヒドロヨウ化物、ジヒドロ塩化物一水和物、又はヒドロ酢酸塩である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
薬学的に許容され得る塩が、ヒドロギ酸塩である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
治療上有効な量の請求項１記載の化合物及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
薬理学上有効な量の請求項１記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、５−ＨＴ６受容体活性をモジュレートする方法。
【請求項１８】
薬理学上有効な量の請求項１記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することにより、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、記憶／認知障害、薬物乱用の禁断症状、精神病、又は胃腸（ＧＩ）障害、ポリグルタミン反復疾患を処置することを更に含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
障害が、アルツハイマー病である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
障害が、注意欠陥障害（ＡＤＤ）である、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
障害が、統合失調症である、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
薬理学上有効な量の請求項１記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することにより、肥満を処置することを更に含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物が、薬学的に許容され得る担体中で投与される、請求項１８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年８月１５日に提出された米国仮特許出願第６０／９５６，１０２号及び２００８年１月８日に提出された米国仮特許出願第６１／０１９，７８９号に優先権を主張するもので、その両者は全体が本明細書に参考として組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に、セロトニン５−ＨＴ６親和性の分野に関する。より具体的には、本発明は、５−ＨＴ６受容体への親和性を有する新規化合物、より詳細には選択的５−ＨＴ６親和性を有する化合物、そのような化合物を製造する方法、そのような化合物を含む組成物、及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ヒト５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体は、最も近年にクローニングされたセロトニン作動性受容体の１種で、アミノ酸４４０個のポリペプチドであり、Ｇタンパク質共役受容体に典型的な７回膜貫通型ドメインを有する。それは、神経伝達物質である５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）の効果を仲介する１４のレセプターのうちの一つである（Hoyer et al., Neuropharmacology, 1997, 36:419）。膜貫通領域内では、ヒト５−ＨＴ６受容体は、他のヒト５−ＨＴ受容体と約３０〜４０％の相同性を示し、アデニリルシクラーゼに正に共役することが見出されている。
【０００４】
脳の側坐核、線条体、嗅結節、黒質、及び海馬での５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡの顕著な局在化（Ward et al., Neuroscience, 1995, 64:1105）を、いくつかの治療上重要な抗精神病薬及び抗うつ剤へのその高い親和性と併せると、統合失調症及びうつ病の処置におけるこの受容体の可能な役割が示唆される。事実、原型の非定型抗精神病薬であるクロザピンは、いずれの他の受容体サブタイプよりも５−ＨＴ６受容体に対して高い親和性を示す（Monsma et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268:1403）。
【０００５】
５−ＨＴ６受容体は、顕著な薬理学的プロファイルを有するが、選択的アゴニスト及びアンタゴニストがないことで受容体機能のインビボ研究が妨げられてきた。近年の実験から、５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドでの慢性脳室内処置が、あくび、ストレッチ、及びそしゃくからなるラットの行動症候群を惹起することが実証された。アンチセンス処置されたラットでのこの症候群は、アトロピン（ムスカリンアンタゴニスト）により用量依存的に拮抗され、５−ＨＴ６受容体をコリン作動性神経伝達の制御に関係付けた。それゆえ５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、記憶障害の処置（Bourson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 274:173）の処置のため及び他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置するために有用となりうる。
【０００６】
５−ＨＴ６受容体に対する多数の抗精神病薬の高い親和性は、線条体、嗅結節及び側坐核でのそのｍＲＮＡの局在化に加えて、これらの化合物の臨床作用のいくらかが、この受容体に仲介され得ることを示唆する。５−ＨＴ６受容体と相互作用する、それを刺激する、又はそれを阻害する化合物は、一般に５−ＨＴ６リガンドと呼ばれる。特に５−ＨＴ６選択性リガンドは、特定のＣＮＳ障害（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、不安症、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、偏頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の亢進）、睡眠障害、摂食障害（例えば、食欲不振及び過食）、パニック発作、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、薬物（例えば、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン）乱用の禁断症状、統合失調症、双極性障害、ならびに脊髄損傷及び／又は頭部外傷に関連する障害（例えば、水頭症））の処置に潜在的に有用であると同定された。そのような化合物は、特定の胃腸（ＧＩ）障害、例えば、機能性腸障害及び過敏性腸症候群の処置に使用されることも期待される（例えば、B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120, D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5、及びA. J. Sleight et al. Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8を参照されたい）。さらに、ラットにおいて５−ＨＴ６アンタゴニスト及び５−ＨＴ６アンチセンスオリゴヌクレオチドが摂食量を減少させる効果が、報告された（Br. J. Pharmac., 1999 Suppl. 126, pages 66、及びJ. Psychopharmacol Suppl. A64, 1997, pages 255）。
【０００７】
それゆえ本発明の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連する、又はその影響を受ける様々な中枢神経系障害の処置において治療薬として有用な化合物を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連する、又はその影響を受ける中枢神経系障害の処置に有用な治療法及び医薬組成物を提供することである。
【０００９】
以下の特許及び刊行物も、本発明に関連する背景技術を提供する。以下に引用される参考文献の全ては、各参考文献が個別に参考として援用されていいるのと同程度にその全体が本明細書に参考として組み入れられる。米国特許第６，１００，２９１号、同第６，１３３，２８７号、同第６，１９１，１４１号、同第６，２５１，８９３号、同第６，６８６，３７４号、同第６，７６７，９１２号、同第６，８９７，２１５号、同第６，９０３，１１２号、同第６，９１６，８１８号、及び同第７，２６８，１２７号、公開米国出願第２００８／００３９４６２号及び同第２００８／０００４３０７号。
【００１０】
更なる関連特許及び文献としては、米国特許第７，２９７，７０５号、同第７，０２２，７０１号、同第６，８００，６４０号、同第６，７７０，６４２号、同第６，７２７，２４６号、同第６，６１３，７８１号、及び同第６，１００，２９１号；ＷＯ２００５／０１３９７４、ならびにCole, J. Med. Chem. 2005が挙げられる。上記で引用される特許参考文献の全ては、各参考文献が個別に参考として組み入れられているのと同程度にその全体が本明細書に参考として組み入れられる。
【００１１】
発明の概要
本発明は、セロトニン５−ＨＴ６受容体に対して親和性を、そして幾つかの実施態様において選択性を有する新規な化合物、その使用方法、及びその合成に関する。
【００１２】
更に本発明は、そのような活性及び選択性を有する化合物を合成する方法、ならびに患者における５−ＨＴ６受容体に関連する、又はその影響を受ける障害（例えば、気分障害、認知障害、記憶障害、行動障害、精神障害、及び／又は神経変性障害）を処置する方法及び対応する医薬組成物を提供する。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
2010536789.tif 000003
［式中、
---は、単結合又は二重結合を表し；
Ｑは、---が二重結合である場合には、Ｃであり、そして---が単結合である場合には、Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、水素、
場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はそのいずれかの組合わせで１回以上置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、各場合において、Ｈ、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、又はＢｒ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えばメトキシ）、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えばＣＦ３）、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えばＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３）、ジアルキルアミノ（例えばジメチルアミノ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合により置換されているピペリジン−１−イル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合により置換されているピロリジン−１−イルであり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
Ａｒは、式（ａ）〜（ｈ）：
【００１５】
【化２】
2010536789.tif 000004
から選択され；
Ｒ２は、各場合において独立して、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、アルキル、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３）、ハロゲン化アルコキシ（例えば、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３）、Ｎ−アシルアミノ（例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル）、Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（アルキル）［Ｃ（＝Ｏ）アルキル］）、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジル、フェノキシ、モルホリノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ピロリジニル、又はオキソピロリジニルであり、
ここで、ピロリジニル又はオキソピロリジニルは、ヒドロキシ、アルキル、又はアルコキシで置換されていてもよく、そしてここで、各アルキル及びアルコキシは、独立して、炭素原子を１〜４個有し、分枝状又は非分枝状であり；そしてここで、Ｒ２が、芳香族環に結合している場合、独立したＲ２が２個以上存在してもよく（即ち、３，４−ジメトキシ、２，５−ジフルオロ、又は３−メチル−４−フルオロ）；
Ｒ３は、各場合において独立して、Ｈ、炭素原子を１〜４個有するアルキルであり、これは、分枝状又は非分枝状であり、そして非置換であるか又はハロゲン（例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、又はＣＦ３）もしくはアシルにより１回以上置換されており；
Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ３であり；
---は、単結合又は二重結合を表し；
Ｄは、Ｏ又はＣＨであり、ここで、Ｄが、Ｏ又はＣＨ２である場合には、---は、単結合であり、Ｄが、ＣＨである場合には、---は、二重結合であり；
Ｅは、Ｈ２である（即ち、−ＣＨ２−を形成している）か、又はＥは、Ｏであり；
Ｇは、ＣＨ又はＮであり；
Ｊは、各場合において独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｋ１は、ＣＲ２であり、Ｋ２は、Ｎであり、そしてＫ３は、ＯもしくはＳであるか、又は
Ｋ１は、ＣＲ２であり、Ｋ２は、ＣＲ２であり、そしてＫ３は、ＮＲ３であるか、又は
Ｋ１は、Ｎであり、Ｋ２は、ＣＲ２であり、そしてＫ３は、ＯもしくはＳであるか、又は
Ｋ１は、Ｏであり、Ｋ２は、Ｃ（＝Ｏ）であり、そしてＫ３は、ＮＲ３であるか、又は
Ｋ１は、ＣＲ２であり、Ｋ２は、Ｎであり、そしてＫ３は、ＮＲ３であるか、又は
Ｋ１は、Ｎであり、Ｋ２は、Ｎであり、そしてＫ３は、ＮＲ３であり；
ここで、Ｋ１又はＫ２が、Ｎ又はＣＲ２である場合には、---は、二重結合であり、Ｋ１又はＫ２が、Ｏ又はＣ（＝Ｏ）である場合には、---は、単結合であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ここで、式（Ｉ）で示される化合物への式（ａ）〜（ｈ）基の結合点は、ペンダント「−」により示されるか、又は多数の結合点が可能な場合には（即ち、置換可能なＨ原子を含むいずれかの位置で）、一つのペンダント
【００１６】
【化３】
2010536789.tif 000005
により示され、
ここで、Ａｒが、（ｂ）である場合、少なくとも一つのＲ２は、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、Ｎ−アシルアミノ、Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジル、フェノキシ、モルホリノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピロリジニルからなる群から選択され、ここで、ピロリジニル又はオキソピロリジニルは、ヒドロキシ、アルキル又はアルコキシで置換されていてもよく、各アルキル及びアルコキシは、独立して、炭素原子を１〜４個有し、分枝状又は非分枝状である］
で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）、又は薬学的に許容され得るその塩の溶媒和物を包含する。
【００１７】
一実施態様において、Ａｒは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、又は（ｄ）である。
【００１８】
一実施態様において、Ａｒは、（ａ）である。別の実施態様において、Ａｒは、（ａ）であり、Ｒ２は、Ｈである。
【００１９】
一実施態様において、Ａｒは、（ｂ）である。別の実施態様において、Ａｒは、（ｂ）であり、少なくとも１つのＲ２は、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジル、フェノキシ、モルホリノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ピロリジン、又はピロリドンであり、ここで、ピロリジン又はピロリドンは、ヒドロキシ、アルキル又はアルコキシで置換されていてもよく、各アルキル及びアルコキシは、独立して、炭素原子を１〜４個有し、分枝状又は非分枝状である。
【００２０】
更に別の好ましい実施態様において、Ａｒは、（ｃ）である。別の実施態様において、Ａｒは、（ｃ）であり、Ｒ２は、Ｈである。
【００２１】
別の実施態様において、Ａｒは、（ｃ）であり、Ａは、Ｏであり、Ｒ２は、Ｈである。
【００２２】
別の実施態様において、Ａｒは、（ｃ）であり、Ａは、Ｏ又はＳであり、Ｒ２は、Ｈであり、（ｃ）は、二重結合を含む。
【００２３】
別の実施態様において、Ａｒは、（ｄ）である。別の実施態様において、Ａｒは、（ｄ）であり、Ｄは、酸素であり、Ｅは、酸素であり、Ｒ３は、Ｈであり、---は、単結合である。更に別の実施態様において、Ａｒは、（ｄ）であり、Ｄは、酸素であり、Ｅは、Ｈ２であり、Ｒ３は、Ｈ又はアルキルであり、---は、単結合である。更に別の実施態様において、Ａｒは、（ｄ）であり、Ｄは、ＣＨであり、Ｅは、酸素であり、Ｒ３は、Ｈであり、---は、二重結合である。
【００２４】
別の実施態様において、Ａｒは、（ｈ）であり、Ｋ１は、ＣＨであり、Ｋ２は、Ｎであり、そしてＫ３は、ＯもしくはＳであるか、又はＫ１は、ＣＲ２であり、Ｋ２は、ＣＨであり、そしてＫ３は、ＮＲ３であるか、又はＫ１は、Ｎであり、Ｋ２は、ＣＲ２であり、そしてＫ３は、ＯもしくはＳであるか、又はＫ１は、Ｏであり、Ｋ２は、Ｃ（＝Ｏ）であり、そしてＫ３は、ＮＲ３であるか、又はＫ１は、ＣＨであり、Ｋ２は、Ｎであり、そしてＫ３は、ＮＲ３であるか、又はＫ１は、Ｎであり、Ｋ２は、Ｎであり、そしてＫ３は、ＮＲ３である。
【００２５】
更に別の実施態様において、Ｒ３は、Ｈ又はメチルである。
【００２６】
別の実施態様において、ｎは、１又は２である。
【００２７】
一実施態様において、ｍは、０である。
【００２８】
別の実施態様において、ｍは、０であるか、又はｍは、１であり、Ｒ４は、ハロゲン、アルキル又はアルコキシである。
【００２９】
別の実施態様において、２つのＲ２は、フェニル環に結合している。一実施態様において、２つのＲ２は、異なる。別の実施態様において、２つのＲ２は、同じである。
【００３０】
先に考察されたいずれかの他の実施態様と組み合わせてもよい、別の好ましい実施態様において、該化合物は、ヒドロギ酸塩又はリン酸塩である。
【００３１】
本発明は、式（II）：
【００３２】
【化４】
2010536789.tif 000006
［式中、
---は、単結合又は二重結合を表し；
---が、二重結合である場合には、Ｑは、Ｃであり、---が、単結合である場合には、Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、水素；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はそのいずれかの組合わせで１回以上場合により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、各場合において独立して、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、アルキル、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３）、ハロゲン化アルコキシ（例えば、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３）、Ｎ−アシルアミノ（例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル）、Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（アルキル）［Ｃ（＝Ｏ）アルキル］）、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジル、フェノキシ、モルホリノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ピロリジニル、又はオキソピロリジニルであり、
ここで、ピロリジニル又はオキソピロリジニルは、ヒドロキシ、アルキル、又はアルコキシで置換されていてもよく、各アルキル及びアルコキシは、独立して、炭素原子を１〜４個有し、分枝状又は非分枝状であり；Ｒ２が、芳香族環に結合している場合、独立したＲ２が２個以上存在してもよく（即ち、３，４−ジメトキシ、２，５−ジフルオロ、又は３−メチル−４−フルオロ）；
Ｒ４は、各場合において、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ）、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル（例えば、ＣＦ３）、ハロゲン化Ｃ１〜４アルコキシ（例えば、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３）、ジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ）、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合により置換されているピペリジン−１−イル、又はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシで場合により置換されているピロリジン−１−イルであり；ｍは、０、１、２、又は３である］
で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）、又は薬学的に許容され得るその塩の溶媒和物を包含する。
【００３３】
一実施態様において、式（II）で示される化合物は、ｍ＝０を有する。
【００３４】
別の実施態様において、式（II）で示される化合物は、５−ＨＴ６結合活性を有し、受容体Ｋｉ値は、１００nM未満である。別の実施態様において、結合活性は、５０nM未満であるか、又はその活性は、１０nM未満である。別の実施態様において、その活性は、２．０nM未満である。更に別の実施態様において、式（II）で示される化合物は、他の５−ＨＴ受容体への低い結合親和性も有する。一つの好ましい実施態様において、１．２９nMの濃度の放射性リガンド３Ｈ−リゼルギン酸ジエチルアミド（３Ｈ−ＬＳＤ）を用いて、ヒト５−ＨＴ６受容体を発現するＨｅＬａ細胞から調製された膜ホモジネートを使用して測定した場合の受容体Ｋｉでの５−ＨＴ６結合活性は、２．０nM未満である。別の好ましい実施態様において、Ｋｉ（３Ｈ−ＬＳＤ）は、１．０nM未満である。一実施態様において、本発明の化合物は、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ５Ａ、及び／又は５−ＨＴ７受容体に対して有意に低い活性を有する。
【００３５】
本明細書におけるハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを指す。特に有用なハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒである。
【００３６】
アルキルは、直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素基を意味する。適切なアルキル基としては、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが挙げられる。適切なアルキル基の他の例としては、非限定的に、１−、２−又は３−メチルブチル、１，１−、１，２−又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−、２−、３−又は４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−又は３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、エチルメチルプロピル、トリメチルプロピル、メチルヘキシル、ジメチルペンチル、エチルペンチル、エチルメチルブチル、ジメチルブチルなどが挙げられる。
【００３７】
これらのアルキル基は、場合により、それぞれの場合で−ＣＨ＝ＣＨ−又はＣ≡Ｃ−基により置換されている−ＣＨ２ＣＨ２−基を１個以上有することができる。適切なアルケニル又はアルキニル基としては、非限定的に、１−プロペニル、２−プロペニル、１−プロピニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ブチニル、１，３−ブタジエニル、及び３−メチル−２−ブテニルが挙げられる。
【００３８】
アルキル基は、シクロアルキル基、例えば炭素原子を３〜８個、好ましくは炭素原子を３〜６個有する単環式、二環式又は三環式飽和炭化水素基を包含する。適切なシクロアルキル基としては、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びノルボルニルが挙げられる。他の適切なシクロアルキル基としては、非限定的に、スピロペンチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［２．５］オクチル、ビシクロ［５．１．０］オクチル、スピロ［２．６］ノニル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、スピロ［３．３］ヘプチル、及びビシクロ［４．２．０］オクチルが挙げられる。
【００３９】
アルキル基は、シクロアルキル部分が、好ましくは炭素原子を３〜８個、好ましくは炭素原子を４〜６個有し、アルキル部分が、好ましくは炭素原子を１〜８個、好ましくは炭素原子を１〜４個有する、シクロアルキルアルキルも包含する。適切な例としては、非限定的に、シクロペンチルエチル及びシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００４０】
好ましくは非環式アルキル基は、炭素原子を１〜１２個有する。一実施態様において、それは、炭素原子を１〜８個有し、別の実施態様において、それは、炭素原子を１〜４個有する。一実施態様において、非環式アルキル基は、炭素原子を４〜１０個有する。
【００４１】
アリールアルキル基及びヘテロアルキル基において、「アルキル」は、好ましくは炭素原子を１〜４個有する二価アルキレン基を指す。
【００４２】
アルキルが置換基（例えば、アリール及びヘテロアリール基上のアルキル置換基）であるか、又は置換基の（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニル置換基中の）一部である場合、アルキル部分は、好ましくは炭素原子を１〜１２個、特に炭素原子を１〜８個、詳細には炭素原子を１〜４個有する。
【００４３】
基もしくは置換基そのもの、又は基もしくは置換基の一部としてのアリールは、炭素原子を６〜１４個、好ましくは炭素原子を６〜１２個、特に炭素原子を６〜１０個含む芳香族炭素環基を指す。適切なアリール基としては、非限定的に、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。置換されているアリール基は、例えばハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、及びアシルオキシ（例えば、アセトキシ）により１回以上置換されている上記のアリール基を包含する。
【００４４】
アリールアルキルは、アリール及びアルキル部分が、以前の記載に従うアリール−アルキル−基を指す。適切な例としては、非限定的に、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、フェンペンチル及びナフタレンメチルが挙げられる。
【００４５】
ヘテロアリール基は、環を１又は２個有し、環原子の合計が５〜１０個で、環原子の少なくとも１個が好ましくはＮ、Ｏ又はＳ原子である、不飽和複素環基を指す。一実施態様において、ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ環原子を１〜３個、特に１又は２個含む。適切なヘテロアリール基としては、例えば、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、キノリニル、アザインドリル、ナフチリジニル、チアゾリルなどが挙げられる。例示的なヘテロアリール基としては、非限定的に、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、及びチアゾリルが挙げられる。
【００４６】
置換されているヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノにより１箇所以上置換されている、先に記載されたヘテロアリール基を指す。
【００４７】
複素環式化合物は、例えば、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される複素環原子を少なくとも１個含む非芳香族、飽和又は部分不飽和の環状基であり、例えば１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロインドリル、ベンゾジオキソリル、３−テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、及びインドリニルの部分を含む。
【００４８】
ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール及びアルキル部分が、以前の考察に従う、ヘテロアリール−アルキル−基を指す。適切な例としては、非限定的に、ピリジルメチル、チエニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、イソキノリニルメチル、ピリジルエチル及びチエニルエチルが挙げられる。
【００４９】
炭素環構造は、炭素環を５〜１４個、例えば炭素環を６〜１０個含む非芳香族単環又は二環構造であり、その環構造は、場合により少なくとも１個のＣ＝Ｃ結合を含む。
【００５０】
アシルは、炭素原子を２〜４個有するアルカノイル基を指す。適切なアシル基としては、非限定的に、ホルミル、アセチル、プロピオニル、及びブタノイルが挙げられる。
【００５１】
本明細書に記載された置換されている基は、好ましくは置換基を１〜３個、特に置換基を１又は２個有する。
【００５２】
中間体を除けば、化学的に不安定な化合物は、本発明に関してあまり好ましくない。本明細書における化学的不安定は、それを必要とする患者に投与する際に化合物が暴露される条件、例えば胃腸管の酸性又は塩基性条件を含むことを意味する。例えば、化学的に不安定な化合物は、窒素置換基２個もしくは酸素置換基２個、又は酸素置換基１個と窒素置換基１個が、単一の脂肪族炭素原子に結合するものである。化学的に不安定な化合物の別の例は、アルコキシ基がアルケンの不飽和炭素に結合して、エノールエーテルを形成させるものである。更に、酸素に結合した脂肪族炭素原子は、クロロ、ブロモ又はヨード置換基も保有していなくてもよく、アルキル基がＯ、Ｓ、又はＮに結合し、そしてヒドロキシル置換基を保有する場合に、ヒドロキシル置換基は、少なくとも２個の炭素原子により、アルキル基が結合したＯ、Ｓ又はＮから分離している。
【００５３】
本発明の化合物及び／又は方法の態様によれば、該化合物は、表１の化合物から選択され、ここで先に列挙された遊離塩基形態は、薬学的に許容され得る塩の形態であってもよく、
ここで、先に列挙された化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）の形態であってもよく、そして更に遊離塩基形態又は薬学的に許容され得る塩の形態のいずれかであってもよく、
ここで、先に列挙された化合物は、多形の形態であってもよく、そして更に遊離塩基形態又は薬学的に許容され得る塩の形態のいずれかであってもよく、
ここで、該化合物がキラリティーを示す場合には、それは、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体もしくはジアステレオマー混合物の形態であってもよく、又は単一の鏡像異性体もしくは単一のジアステレオマーの形態であってもよい。一実施態様において、該化合物は、ギ酸塩、ジギ酸塩、又はリン酸塩である。別の実施態様において、該化合物は、ギ酸塩である。
【００５４】
先に考察されたいずれかの他の実施態様と組合わせてもよい、別の実施態様において、該化合物は、ヒドロギ酸塩、リン酸塩、ジヒドロヨウ化物、ジヒドロ塩化物一水和物、又はヒドロ酢酸塩である。
【００５５】
本発明は、以下の化合物、薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）、又は薬学的に許容され得るその塩の溶媒和物を包含する。塩である化合物については、本発明は、その遊離塩基、及び他の薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）、又は他の薬学的に許容され得るその塩の溶媒和物を包含する：
（１）  ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（２）  １−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（３）  ４−メチル−７−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンヒドロホルマート
（４）  １−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（５）  １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（６）  １−（４−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）ピロリジン−２−オンヒドロホルマート
（７）  ３−メチル−６−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンヒドロホルマート
（８）  ５−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンヒドロホルマート
（９）  ６−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンヒドロホルマート
（１０）  １−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イルスルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１１）  ４−メチル−６−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンヒドロホルマート
（１２）  ３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１３）  １−（ピリジン−３−イルスルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１４）  ３−ピペリジン−４−イル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１５）  １−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンジヒドロホルマート
（１６）  ４−メチル−７−｛［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンヒドロホルマート
（１７）  ４−メチル−７−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンヒドロホルマート
（１８）  ４−メチル−７−［（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンヒドロホルマート
（１９）  １−（｛３−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］フェニル｝スルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（２０）  １−（３−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）ピロリジン−２−オンヒドロホルマート
（２１）  １−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）スルホニル］−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（２２）  １−（１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（２３）  １−（１−ベンゾチエン−５−イルスルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（２４）  ５−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−１，２−ベンゾイソオキサゾールヒドロホルマート
（２５）  １−（ピリジン−３−スルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（２６）  ２−メチル−８−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンヒドロホルマート
（２７）  ４−メチル−７−（３−ピペリジン−４−イル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンジヒドロヨージド
（２８）  １−（３−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）ピロリジン−３−オールヒドロホルマート
（２９）  １−｛［６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（３０）  １−［（５−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（３１）  １−｛［５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（３２）  １−（ピリジン−３−イルスルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロヨージド
（３３）  １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（３４）  １−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（３５）  １−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（３６）  １−（ピリジン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（３７）  ７−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンヒドロホルマート
（３８）  ７−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンヒドロホルマート
（３９）  ４−メチル−６−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンヒドロホルマート
（４０）  １−（ピリジン−３−イルスルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（４１）  ６−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンヒドロホルマート
（４２）  １−（｛３−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］フェニル｝スルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（４３）  ４−メチル−７−［（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン
（４４）  ２−メチル−８−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンヒドロホルマート
（４５）  １−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（４６）  １−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルスルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（４７）  １−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルスルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（４８）  ７−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝キノリン−２（１Ｈ）−オンヒドロホルマート
（４９）  ３−ピペラジン−１−イル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（５０）  ３−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝キノリンヒドロホルマート
（５１）  ７−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］キノリン−２（１Ｈ）−オンヒドロホルマート
（５２）  ３−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］キノリンヒドロホルマート
（５３）  ６−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］キノリン−２（１Ｈ）−オンヒドロホルマート
（５４）  １−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（５５）  １−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（５６）  ２−メチル−８−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（５７）  ２−メチル−８−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンヒドロホルマート
（５８）  １−（｛３−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］フェニル｝スルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（５９）  ４−メチル−７−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジンヒドロホルマート
（６０）  ２−メチル−６−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−１，３−ベンゾチアゾールヒドロホルマート
（６１）  １−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（６２）  １−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（６３）  Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］アニリンヒドロホルマート
（６４）  ３−ピペラジン−１−イル−１−［（３−ピロリジン−１−イルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（６５）  １−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（６６）  １−（ピリジン−３−スルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンリン酸塩
（６７）  １−（｛３−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］フェニル｝スルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（６８）  （３Ｓ）−１−｛３−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピロリジン−３−オールヒドロホルマート
（６９）  １−（｛４−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］フェニル｝スルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（７０）  ４−メチル−６−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンヒドロホルマート
（７１）  ８−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］キノリン−２（１Ｈ）−オンヒドロホルマート
（７２）  ５−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］キノリン−２（１Ｈ）−オンヒドロホルマート
（７３）  １−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（７４）  ６−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンヒドロホルマート
（７５）  ８−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンヒドロホルマート
（７６）  ５−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンヒドロホルマート
（７７）  １−｛［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（７８）  ４−メチル−７−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジンヒドロホルマート
（７９）  ３−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリルヒドロホルマート
（８０）  １−｛３−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝エタノンヒドロホルマート
（８１）  ｛３−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝（ピリジン−２−イル）メタノンヒドロホルマート
（８２）  １−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（８３）  １−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（８４）  １−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（８５）  １−（１−ナフチルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（８６）  １−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（８７）  １−［（２−メトキシフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（８８）  ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−［（６−フェノキシピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（８９）  １−メチル−５−｛［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾールヒドロホルマート
（９０）  １−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（９１）  ８−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンヒドロホルマート
（９２）  ７−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンヒドロホルマート
（９３）  １−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（９４）  １−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（９５）  １−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルスルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（９６）  ２−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリルヒドロホルマート
（９７）  ３−クロロ−４−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリルヒドロホルマート
（９８）  １−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（９９）  ２−フルオロ−５−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリルヒドロホルマート
（１００）  ４−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリルヒドロホルマート
（１０１）  ４−メチル−２−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリルヒドロホルマート
（１０２）  １−［（２，３−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１０３）  １−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１０４）  ３−ピペラジン−１−イル−１−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１０５）  ３−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝ベンゾニトリルヒドロホルマート
（１０６）  １−［（２−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１０７）  ３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１０８）  ３−ピペラジン−１−イル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１０９）  １−［（２，３−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１１０）  １−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１１１）  １−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１１２）  ３−ピペラジン−１−イル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１１３）  １−ベンゼンスルホニル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（１１４）  １−（フェニルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１１５）  １−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１１６）  １−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１１７）  １−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１１８）  １−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１１９）  １−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１２０）  １−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１２１）  １−（フェニルスルホニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１２２）  １−（フェニルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（１２３）  １−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１２４）  １−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１２５）  １−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１２６）  １−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１２７）  １−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１２８）  １−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１２９）  １−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１３０）  １−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１３１）  １−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１３２）  １−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１３３）  １−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）スルホニル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１３４）  １−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１３５）  １−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１３６）  １−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１３７）  １−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１３８）  ４−メチル−２−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝ベンゾニトリルヒドロホルマート
（１３９）  ３−ピペラジン−１−イル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１４０）  １−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン二塩酸塩一水和物
（１４１）  ３−ピペラジン−１−イル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドールヒドロホルマート
（１４２）  ４−メチル−７−［（３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンヒドロホルマート
（１４３）  １−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−７−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１４４）  １−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルスルホニル）−７−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１４５）  ７−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１４６）  ５−クロロ−１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１４７）  ７−クロロ−１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
（１４８）  １−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロアセタート
（１４９）  １−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンリン酸塩
（１５０）  ３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンヒドロホルマート
【００５６】
以下の表は、本発明の選択された化合物の構造を表す。
【００５７】
【表１】
2010536789.tif 000007
2010536789.tif 000008
2010536789.tif 000009
2010536789.tif 000010
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2010536789.tif 000012
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2010536789.tif 000017
2010536789.tif 000018
2010536789.tif 000019
2010536789.tif 000020
2010536789.tif 000021
2010536789.tif 000022
2010536789.tif 000023
2010536789.tif 000024
2010536789.tif 000025
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【００５８】
表１  注
ａ  特に断りがない限り、ＬＣ−ＭＳを、実験例節に記載された分析ＨＰＬＣ方法Ａ、Ｂ又はＣを使用して実施した。
ｂ  分析ＨＰＬＣを、（ｉ）４．０mm×５０mm WATERS YMC ODS-A Cartridge 120A S3u4カラムで、４分間にわたる０／１００〜１００／０アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）の勾配を使用して実施した。
ｃ 1H NMR (CDCl3 - 300 MHz) δ 2.87 (s, 3H); 3.1 (m, 2H); 3.4 (m, 2H); 3.8 (m, 2H); 4.6 (s, 2H); 6.92 (d, 1H) 7.2 (d, 1H) 7.4 (m, 1H); 7.55 (dd,1H); 7.84 (s,1H); 8.2 (d, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.55 (d, 1H)
ｄ 1H NMR (MeOD - 300 MHz) δ 2.15 (m,2H); 2.85 (s,3H); 2.90 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.8 (br s, 2H); 4.15-4.3 (m, 5H); 7.0 (d, 1H); 7.35 (br s, 1H); 7.4 (m, 1H); 8.0 (s, 1H); 9.35 (d,, 1H); 8.5 (s, 1H); 8.55 (d, 1H)
ｅ 1H NMR (MeOD - 300 MHz) δ 2.5 (m, 2H); 3.1 (t,2H); 3.5 (d, 2H); 7.3 (m, 1H); 7.4 (dd, 1H); 7.6 (dd,1H); 7.9 (s, 1H); 8.4 (m,2H); 8.55 (dd, 1H); 8.8 (dd, 1H); 9.15 (d, 1H)
ｆ 1H NMR (MeOD - 300 MHz) δ 2.85 (m, 2H); 3.5 (t, 2H); 3.80 (m, 2H); 7.4 (m, 2H); 7.8 (t, 1H); 8.0 (t, 1H); 8.1-8.2 (m, 3H); 8.6 (m, 3H); 9.2 (s, 1H); 9.3 (s, 1H)
ｇ 1H NMR (MeOD - 300 MHz) δ 2.0 (t, 4H); 3.2 (t, 4H); 3.3 (m, 4H); 3.5 (m, 4H); 6.7 (d, 1H); 6.9 (s, 1H); 7.0 (d, 1H); 7.2 (t, 1H); 7.4 (m, 1H); 7.4 (s, 1H); 8.4 (d, 1H); 8.5 (d, 1H); 8.6 (br s, 1H).
ｈ 1H NMR (MeOD - 300 MHz) δ 3.3-3.4 (m, 5H); 3.5-3.6 (m, 4H);7.3-7.45 (m, 3H); 7.5-7.6 (m, 1H); 7.7-7.8 (m, 2H); 8.4 (d, 1H); 8.5 (d, 1H); 8.55 (br s, 1H)
【００５９】
薬学的に許容され得るその塩も表１の遊離塩基の各々に関して意図する。本発明は、表１に列挙された塩の各々に関して、その塩の遊離塩基、及び異なる薬学的に許容され得るその塩も意図する。
【００６０】
一実施態様は、化合物：３、４、１１、１３、１５、１９〜２３、４７、４８、５２、５５、５８、６１、６２、６３、６４、７０、７６、７７、８１、及び８５又は薬学的に許容され得るその塩もしくは遊離塩基を包含する。
【００６１】
一実施態様は、化合物：２０〜２３、６２、６３、６４、７６、７７、及び８５又は薬学的に許容され得るその塩もしくは遊離塩基を包含する。
【００６２】
一実施態様は、化合物：３、４、１１、１５、１９、２１〜３９、４９、５５、５６、５８、６１〜６５、６７、７０、７６、７７、８１、８３、８５、８７、９３〜９６、９８、１０１〜１１８、１２０〜１３７又は薬学的に許容され得るその塩もしくは遊離塩基を包含する。
【００６３】
一実施態様は、化合物：２１〜２３、６２〜６５、７０、７６、７７、８３、８５、９３〜９６、１０１、１０３、１０４、１０６〜１０８、１１０〜１１８、１２１〜１２８、１３０、１３１、１３３〜１３７又は薬学的に許容され得るその塩もしくは遊離塩基を包含する。
【００６４】
一実施態様は、化合物：２２、６２、６５、７７、８３、８５、９３、９４、１０３、１０４、１０８、１１０、１１２、１１４、１１５、１１７、１１８、１２８、１３０、１３４、１３５、３６、１３７又は薬学的に許容され得るその塩もしくは遊離塩基を包含する。
【００６５】
一実施態様は、化合物：１、８、１３、４９、５１、５３、５５、６１、６２、６８、７８、７９、及び８４又は薬学的に許容され得るその塩もしくは遊離塩基を包含する。
【００６６】
一実施態様は、化合物：５５、６１、７８、７９、及び８４又は薬学的に許容され得るその塩もしくは遊離塩基を包含する。
【００６７】
一実施態様は、化合物：１３、２２、２３、５５、６２及び８３又は薬学的に許容され得るその塩もしくは遊離塩基を包含する。
【００６８】
一実施態様において、該化合物は、化合物：６５、７３、８２、８３、８７、１０１、１０５、１０９、１１２、１１３又は１１４ではない。一実施態様において、該化合物は、化合物：１１６〜１４１のうちの一つではない。
【００６９】
本発明の更なる態様は、本発明の化合物及び薬学的に許容され得る担体、そして場合により以下に考察される更なる活性剤１種以上を含む医薬組成物を包含する。更なる態様は、患者（例えば哺乳動物、例えばヒト）における５−ＨＴ６受容体に関連する、又はそれによってモジュレートされる疾患状態（例えば、本明細書において言及される疾患状態）を処置する方法を包含する。
【００７０】
一実施態様において、該化合物は、５−ＨＴ６受容体の選択的アンタゴニスト又は部分的アンタゴニストである。これらの化合物は、ＣＮＳ障害、運動障害、気分障害、人格障害、行動障害、精神障害、認知障害、神経変性障害、脊髄損傷及び／又は頭部外傷に関連する障害、記憶／認知障害、ならびに胃腸（ＧＩ）障害に関連する状態を処置するのに特に有用である。
【００７１】
幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体のアゴニストとして有効である。これらの化合物は、活性を、特にうつ病に関連する状態、及び虚血誘導剤により引き起こされた細胞外ＧＡＢＡ濃度の低下又はグルタミン酸放出の増加に関連する任意の疾患又は障害にその活性が影響を及ぼす活性を示す。
【００７２】
方法は全て、本発明の化合物１種以上の有効な量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む。
【００７３】
治療的化合物の投与が疾患又は障害の有効な治療レジメンとなる対象又は患者は、好ましくはヒトであるが、臨床試験又はスクリーニング又は活性実験の関連の実験動物を含む任意の動物であることができる。従って、当業者に容易に理解されるように、本発明の方法、化合物、及び組成物は、非限定的に、ヒト、家畜（例えば、ネコ又はイヌの対象）、畜産動物（例えば非限定的に、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ及びブタの対象）、野生動物（野生又は動物園のいずれでも）、研究動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなど）、鳥類（例えば、ニワトリ、七面鳥、鳴鳥類など）を含む任意の動物、特に哺乳動物に投与するのに、即ち獣医学的使用に特に適している。
【００７４】
本発明の化合物は、当該技術分野で確立されたものに類似した従来の合成方法、及び必要に応じて標準的な分離又は単離技術を用いて、製造してもよい。本発明の化合物を製造するのに用いられ得る適切な合成手順は、例えば、米国特許第６，１３３，２１７号、同第６，１９１，１４１号、及び同第６，９０３，１１２号に記載されている。出発材料はすべて、市販されているか、又は過度の実験を行わずに公知の出発材料から従来どおり製造することができる。
【００７５】
式Ｉで示される化合物の幾つかが、異なる幾何異性体形態で存在し得ることは、当業者には認識されよう。加えて本発明の化合物の幾つかは、不斉原子を１個以上有し、従って、光学異性体の形態、及びそのラセミ又は非ラセミ混合物の形態、及びジアステレオマーの形態、とりわけジアステレオマー混合物の形態で存在することができる。シス異性体、トランス異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ体、鏡像異性体の非ラセミ混合物、実質的に純粋な及び純粋な鏡像異性体を含むこれらの化合物の全てが、本発明の範囲内である。一実施態様において、実質的に純粋な鏡像異性体は、対応する反対の鏡像異性体を５ｗ／ｗ％以下、好ましくは２％以下、最も好ましくは１％以下含む。
【００７６】
光学異性体は、従来の方法により、例えば、光学活性な酸もしくは塩基を用いたジアステレオマー塩の形成、又は共有結合性ジアステレオマーの形成により、ラセミ混合物を分解することによって得ることができる。
【００７７】
適切な酸の例としては、非限定的に、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びショウノウスルホン酸が挙げられる。ジアステレオマーの混合物は、当業者に公知の方法により、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶により、その物理的及び／又は化学的差異に基づいてその個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性な塩基又は酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。
【００７８】
光学異性体の分離のための異なる方法は、鏡像異性体の分離が最大限になるように最適に選択された、従来の誘導有りまたは無しの、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣ又はＳＦＣカラム）の使用を含む。適切なキラルＨＰＬＣカラムは、Diacelにより製造され（例えば、中でもChiracel OD及びChiracel OJ）、全て日常的に選択することができる。誘導有りまたは無しの、酵素的分離も、有用である。ラセミ化を起こさない反応条件下で、キラル合成法で光学活性出発材料を利用することにより、式Ｉ〜IIで示される光学活性化合物を同様に得ることができる。
【００７９】
加えて、化合物が異なる濃縮同位体形態、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ及び／又は１４Ｃの含量が濃縮された形態で用いられ得ることは、当業者に認識されよう。一つの特定の実施態様において、該化合物は重水素化されている。そのような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号及び同第６，３３４，９９７号に記載された手順により製造することができる。米国特許第５，８４６，５１４号及び同第６，３３４，９９７号に記載されたとおり、重水素化は、有効性を改善し、薬物の作用期間を増加させることができる。
【００８０】
重水素置換された化合物は、様々な方法、例えば：Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, Geoge W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21),6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS;及びEvans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS、に記載された方法を用いて合成することができる。
【００８１】
本発明は、その塩又はプロドラッグを製造することができる本発明の化合物全ての遊離塩基形態、及び薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグを含む本明細書に開示された化合物の有用な形態にも関する。薬学的に許容され得る塩は、塩基として機能する主な化合物を無機又は有機酸と反応させて、塩を形成させることにより得られたもの、例えば非限定的に、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸の塩を包含する。薬学的に許容され得る塩は、主な化合物が酸として機能して適切な塩基と反応して、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、及びコリン塩を形成するものも包含する。多数の公知方法のいずれかで該化合物を適切な無機又は有機酸と反応させることにより、本発明の化合物の酸付加塩を製造してもよいことは、当業者に更に認識されよう。あるいは、様々な公知方法で本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより、アルカリ及びアルカリ土類金属塩が調製される。
【００８２】
以下のものは、無機又は有機酸との反応により得ることができる酸塩の更なる非限定的例である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルホン塩酸、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoates）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩及びウンデカン酸塩。
【００８３】
例えば、薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩、ヒドロギ酸塩、臭化水素酸塩、又はマレイン酸塩であることができる。
【００８４】
好ましくは、形成された塩は、哺乳動物への投与に対して薬学的に許容され得る。しかし、該化合物の薬学的に許容され得ない塩は、例えば、該化合物を塩として単離し、次いで、その塩をアルカリ性試薬で処理して遊離塩基化合物に変換し戻すための、中間体として適している。遊離塩基は、所望であれば、次いで、薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することができる。
【００８５】
式Ｉで示される化合物の幾つかが、異なる多形形態で存在し得ることも、当業者に理解されよう。当該技術分野で公知のとおり、多形は、１種を超える異なる結晶又は「多形」種として結晶化される化合物の能力である。多形は、化合物の固体結晶相であり、固体状態の化合物分子の少なくとも２種の異なる配置又は多形形態が存在する。任意の所定の化合物の多形形態は、同じ化学式又は組成により、そして２種の異なる化学的化合物の結晶構造として化学構造で異なるとして定義される。
【００８６】
式Ｉで示される化合物が異なる溶媒和形態で存在し得ることは、当業者に更に認識されよう。結晶化工程時に、溶媒分子が化合物分子の結晶格子構造に組込まれるときにも、本発明の化合物の溶媒和物は形成されうる。例えば、適切な溶媒和物としては、水和物、例えば、一水和物、二水和物、セスキ水和物、及びヘミ水和物が挙げられる。
【００８７】
本発明の化合物は、単独で、又は処方物の活性成分として投与することができる。従って、本発明は、例えば、１種以上の薬学的に許容され得る担体を含む、式Ｉで示される化合物１種以上の医薬組成物も包含する。
【００８８】
本発明の化合物を投与するのに適した様々な処方物を調製するための手順を記載した多数の標準的参考資料を、入手することができる。潜在的な処方物及び調製物の例は、例えば、Handbook of Pharnaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current edition); Marcel Dekker, Inc.により刊行されたPharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) current edition、及びRemington's Phmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593（current edition）に含まれる。
【００８９】
その高度な選択的５−ＨＴ６受容体活性から考えると、本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体のモジュレーションを必要とするいずれの人へも投与することができる。投与は、患者のニーズに従って、例えば、経口、経鼻、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び輸注により）、吸入、経直腸、経膣、局所、及び眼内投与により達成されうる。
【００９０】
本発明の化合物を投与するのに、錠剤、ゲルカップ（gelcap）、カプセル、カプレット、顆粒、ロゼンジ、及び原体粉末のような個体形態を含む様々な固体経口投与形態を用いることができる。本発明の化合物は、単独で、又は当該技術分野で公知の様々な薬学的に許容され得る担体、希釈剤（例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース、デンプン）及び賦形剤（非限定的に、懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、着香剤、滑剤などを含む）と組み合わせて投与することができる。徐放性カプセル、錠剤及びゲルも、本発明の化合物を投与するのに有利である。
【００９１】
本発明の化合物を投与するのに、水性及び非水性溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ、及びエリキシルをはじめとする様々な液体経口投与形態を用いることもできる。そのような投与形態は、当該技術分野で公知の適切な不活性希釈剤（例えば、水）、及び当該技術分野で公知の適切な賦形剤（例えば、防腐剤、湿潤剤、甘味剤、着香剤）、ならびに本発明の化合物を乳化及び／又は懸濁させる薬剤も含むことができる。本発明の化合物は、例えば、等張滅菌溶液の形態で、静脈内に、注入してもよい。他の調製物も可能である。
【００９２】
本発明の化合物の経直腸投与のための坐剤は、該化合物を適切な賦形剤（例えば、ココアバター、サリチル酸塩及びポリエチレングリコール）と混合することにより調製することができる。経膣投与のための処方物は、活性成分に加えて当該技術分野で公知の適切な担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー処方の形態であることができる。
【００９３】
局所投与では、該医薬組成物は、皮膚、目、耳又は鼻への投与に適したクリーム、軟膏、塗布薬、ローション、エマルジョン、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、粉末、スプレー、及びドロップの形態であることができる。局所投与は、経皮パッチなどの手段での経皮投与を含んでいてもよい。
【００９４】
吸入による投与に適したエアロゾル処方物を、製造することもできる。例えば、呼吸管の障害の処置のために、本発明の化合物を、粉末形態（例えば、微粉末化）、又は噴霧溶液もしくは懸濁液の形態で吸引により投与することができる。エアロゾル処方物は、加圧された許容され得る噴射器に入れることができる。
【００９５】
５−ＨＴ６受容体活性及び５−ＨＴ６受容体活性の選択性を測定するためのアッセイは、当該技術分野で公知である。例えば、米国特許第６，１３３，２８７号、同第６，６８６，３７４号、及び同第６，９０３，１１２号ならびに以下に記載される実施例８を参照されたい。本発明の化合物は、代表的には１〜１００nM未満の受容体Ｋｉ値で５−ＨＴ６結合活性を示す。一実施態様において、その結合活性は、１〜５０nM未満であり、別の実施態様において、その活性は、１〜１０nM未満である。本発明の化合物は、６より大きなｐＡ２値（１μM未満のＩＣ５０）で５−ＨＴ６機能活性を示す。一実施態様において、ｐＡ２値は、７より大きく（５００nM未満のＩＣ５０）、別の実施態様において、ｐＡ２値は、８より大きい（１００nM未満のＩＣ５０）。
【００９６】
該化合物の薬物動態学的プロファイルは、ｈＥＲＧ及びＣｙｐ３Ａ４阻害を決定する測定により更に示してもよい。ｈＥＲＧ阻害は、Dubin, A. (2004). HERG Potassium Channel Activity Assayed with the PatchXpress Planar Patch Clamp. Inaugural PatchXpress User's Meeting, February 12, 2004 (Baltimore, MD)に記載されたとおり測定してもよい。Ｃｙｐ阻害は、Miller VP, Stresser DM, Blanchard AP, Turner S, Crespi CL: Fluorometric high-throughput screening for inhibitors of cytochrome p450. Ann N Y Acad Sci 200; 919:26-32に記載されたとおり測定してもよい。一実施態様において、該化合物は、ｈＥＲＧ阻害を示し、ＩＣ５０は１μMより大きく、別の実施態様において、ｈＥＲＧ阻害は、３μMより大きく、更に別の実施態様において、それは１０μMより大きい。別の実施態様において、該化合物は、１μMより大きなＩＣ５０でＣｙｐ３Ａ４阻害を示し、それは３μMより大きくてもよく、別の実施態様において、それは１０μMより大きい。
【００９７】
高いｈＥＲＧ阻害及びＣｙｐ３Ａ４阻害は、それぞれ有害な心臓作用の可能性及び薬物代謝に潜在的に結びつく。
【００９８】
方法の態様によれば、本発明は、本明細書中上記のような、式Ｉから選択される化合物の治療上有効な量を、それを必要とする患者に投与することにより、患者の５−ＨＴ６受容体に関連する、又はその影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）の障害を処置する方法を包含する。該化合物は、単独の活性剤として、又は他の医薬剤と併用して投与することができる。
【００９９】
本発明の化合物は、動物（例えば哺乳動物、特にヒト）の５−ＨＴ６受容体の活性を阻害、又はモジュレートするのに有効である。該化合物は、アンタゴニスト、部分的アンタゴニスト、アゴニスト、又は部分的アゴニストであってもよい。これらの化合物は、特に運動障害、気分障害、人格障害、行動障害、精神障害、認知障害、及び神経変性障害をはじめとするＣＮＳ障害（例えば非限定的に、アルツハイマー病（認知記憶の亢進）、パーキンソン病、ハンチントン病、不安症、うつ病、躁うつ病、てんかん、強迫性障害、偏頭痛、睡眠障害、摂食障害（例えば、食欲不振及び過食）、パニック発作、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、筋委縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ認知症、網膜疾患、薬物（例えば、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン）乱用の禁断症状、精神病（例えば、統合失調症）、双極性障害）に関連する状態に影響を及ぼす活性を示す。
【０１００】
該化合物は、精神障害を処置するのにも有効である。そのような精神障害としては、統合失調症、遅発性統合失調症、統合失調感情障害、前駆期統合失調症、双極性障害、薬物乱用から生じる精神病、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、及び統合失調質人格が挙げられる。
【０１０１】
精神病は、個体の現実認識に影響を及ぼす障害である。精神病は、妄想及び幻覚により特徴づけられる。本発明は、全ての形態の精神病（非限定的に、統合失調症、遅発性統合失調症、統合失調感情障害、前駆期統合失調症、及び双極性障害を含む）に罹患する患者を処置する方法を包含する。処置は、統合失調症の陽性症状のため及び認知欠陥及び陰性症状のためのものであってもよい。５−ＨＴ６リガンドの他の適応症としては、薬物乱用（アンフェタミン及びＰＣＰを含む）、脳炎、アルコール依存症、てんかん、狼瘡、類肉腫症、脳腫瘍、多発性硬化症、レビー小体型認知症、又は低血糖から生じる精神病が挙げられる。心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）及び統合失調質人格のような他の精神障害も、５−ＨＴ６リガンドで処置しうる。
【０１０２】
該化合物は、脊髄損傷及び／又は頭部外傷に関連する障害（例えば、水頭症）を処置するのにも有効である。そのような急性神経変性障害としては、卒中（例えば、急性血栓塞栓性卒中）、局所脳虚血、全脳虚血、一過性脳虚血発作、又は脳虚血に伴う脳血管問題、胎児低酸素症、低血糖、低血圧、塞栓のための手順による損傷、過剰灌流又は低酸素症及び窒息も挙げられる。
【０１０３】
該化合物は、頭蓋出血の発生、出生時窒息、心臓停止、てんかん重積状態、術後処置（ＣＡＢＧ）又はその他の出来事、特に脳への血流が一定期間停止した場合に、手術、又はより詳細には心臓手術などの手順を受ける患者を処置するのにも有効である。
【０１０４】
本発明の化合物は、認知症の処置に有用である。処置され得る認知症としては、神経変性疾患又は障害（即ち、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病）、血管疾患又は障害（即ち、梗塞、出血、心臓障害）、外傷（即ち、硬膜下血腫、外傷性脳損傷）、感染性疾患又は障害（即ち、ＨＩＶ）、遺伝子疾患又は障害（即ち、ダウン症候群）、毒性（即ち、重金属、アルコール、薬物への暴露）、代謝疾患又は障害（即ち、Ｂ１２又は葉酸（foliate）欠乏症）、精神障害又は疾患（即ち、うつ病、統合失調症）により引き起こされたもの、又は他の原因により生じた認知症（即ち、混合型血管性アルツハイマー病、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病、多発性硬化症、ＣＮＳ低酸素症、クッシング病、及び水頭症）が挙げられる。
【０１０５】
認知症は、記憶喪失、及び記憶とは別の更なる知的障害を含む疾患である。本発明は、全ての型の認知症における記憶障害に罹患した患者を処置する方法を包含する。認知症は、その原因に従って分類され、神経変性型認知症（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病）、血管性（例えば、梗塞、出血、心臓障害）、混合型血管性アルツハイマー病、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病、多発性硬化症、外傷（例えば、硬膜下血腫、又は外傷性脳損傷）、感染性（例えば、ＨＩＶ）、遺伝性（ダウン症候群）、毒性（例えば、重金属、アルコール、幾つかの薬物）、代謝性（例えば、ビタミンＢ１２又は葉酸欠乏症）、ＣＮＳ低酸素症、クッシング病、精神性（例えば、うつ病及び統合失調症）、ならびに水頭症が挙げられる。
【０１０６】
そのような化合物は、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＨＩＶ、心臓血管疾患、頭部外傷、加齢性認知低下、うつ病、加齢、全身麻酔薬の使用、加齢性認知低下、頭部外傷、卒中、統合失調症、脊髄損傷、ＣＮＳ低酸素症、脳性老化、糖尿病関連認知障害、麻酔薬の早期暴露による記憶欠損、多発脳梗塞性認知症、急性神経疾患を含む他の神経状態、ＨＩＶ、心臓血管疾患、双極性障害に関連する記憶障害、及び化学療法誘導性記憶喪失に関連する記憶／認知障害の処置にも有用である。
【０１０７】
記憶障害の状態は、新たな情報を学習する能力の障害及び／又は以前に学習した情報の想起不能により発現される。本発明は、軽度認知障害（ＭＣＩ）及び加齢性認知低下を含む、認知症とは別の記憶喪失に取り組む方法を包含する。本発明は、疾患の結果としての記憶障害を処置する方法を包含する。記憶障害は、認知症の一次症状であり、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＨＩＶ、心臓血管疾患、及び頭部外傷、ならびびに加齢性認知低下のような疾患に関連する症状でもあり得る。別の適用において、本発明は、全身麻酔、化学療法、放射線処置、術後外傷、及び治療的介入の使用から生じた記憶喪失に取り組む方法を包含する。従って、一実施態様によれば、本発明は、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多系統委縮症（ＭＳＡ）、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、うつ病、加齢、頭部外傷、卒中、脊髄損傷、ＣＮＳ低酸素症、脳性老化、糖尿病関連認知障害、麻酔薬の早期暴露による記憶欠損、多発脳梗塞性認知症、及び急性神経疾患を含む他の神経状態、ならびにＨＩＶ及び心臓血管疾患に起因する記憶障害に罹患した患者を処置する方法を包含する。本発明は、「正常」対象（即ち記憶機能において異常又は病的な低下を示さない対象）、例えば、加齢中年対象の記憶形成を刺激する薬剤及び／又は方法にも関する。
【０１０８】
本発明の化合物は、ポリグルタミン反復疾患、例えば、ハンチントン病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症２型（アタキシン−２）、脊髄小脳失調症３型（アタキシン−３）マシャド・ジョセフ病（ＭＪＤ）、脊髄小脳失調症６型（アタキシン−６）、脊髄小脳失調症７型（アタキシン−７）、及びケネディー病としても知られる球脊髄性筋萎縮症（ＳＭＢＡ）（アンドロゲン受容体）の処置に有用である。
【０１０９】
本発明は、ポリグルタミン反復疾患として知られる分類の障害の処置における使用にも適している。これらの疾患は、共通の病的突然変異を共有する。ゲノム内のアミノ酸グルタミンをコードするＣＡＧ反復の伸長により、伸張したポリグルタミン領域を有する変異タンパク質の産生が導かれる。例えば、ハンチントン病は、タンパク質ハンチンチンの突然変異に関連付けられている。ハンチントン病を有さない個体では、ハンチンチンは、グルタミン残基を約８〜３１個含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病を有する個体では、ハンチンチンは、３７を超えるグルタミン残基を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病（ＨＤ）の他に、他の公知のポリグルタミン反復疾患及び関連のタンパク質は：歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ＤＲＰＬＡ（アトロフィン−１）；脊髄小脳失調症１型（アタキシン−１）；脊髄小脳失調症２型（アタキシン−２）；マシャド・ジョセフ病（ＭＪＤ）とも呼ばれる脊髄小脳失調症３型（アタキシン−３）；脊髄小脳失調症６型（α１ａ電位依存性カルシウムチャネル）；脊髄小脳失調症７型（アタキシン−７）；及びケネディー病としても知られる球脊髄性筋萎縮症（ＳＭＢＡ）（アンドロゲン受容体）である。従って、本発明の更なる態様によれば、患者（例えば哺乳動物、特にヒト）に、化合物の治療上有効な量を投与することを含む、ポリグルタミン反復疾患又はＣＡＧ反復伸長疾患を処置する方法が提供される。更なる実施態様によれば、患者（例えば哺乳動物、特にヒト）に、本発明の化合物の治療上有効な量を投与することを含む、ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症２型、脊髄小脳失調症３型（マシャド・ジョセフ病）、脊髄小脳失調症６型、脊髄小脳失調症７型、又は球脊髄性筋萎縮症を処置する方法が提供される。
【０１１０】
本発明の化合物は、精神病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、脳性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統委縮症、ウイルソン病、ジストニア、チック症、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病状態によるうつ病、尾状核又は被殻疾患による人格変化、尾状核及び淡蒼球疾患による認知症及び躁病、淡蒼球疾患による強迫行為を含む、基底核ニューロン、前頭前皮質及び海馬の機能不全に関連する運動疾患の処置に有用である。
【０１１１】
そのような化合物は、特定の胃腸（ＧＩ）障害、（例えば非限定的に、機能性腸障害、便秘（慢性便秘を含む）、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、夜間性ＧＥＲＤ、及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ）（下痢型ＩＢＳ（ＩＢＳ−ｃ）、便秘型ＩＢＳ（ＩＢＳ−ｃ）及び下痢便秘交代型ＩＢＳを含む）の処置での使用も予測される。
【０１１２】
該化合物は、炎症性疾患、例えば、潰瘍性大腸炎、線維筋痛症、及び自己免疫疾患を処置するのにも有効である。
【０１１３】
５−ＨＴ６リガンドで（単独で又は他の薬物と併用してのいずれか）処置し得る適応症としては、非限定的に、基底核、前頭前皮質及び海馬に一部仲介されると考えられる疾患が挙げられる。これらの適応症としては、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病状態によるうつ病、尾状核又は被殻疾患による人格変化、尾状核及び淡蒼球疾患による認知症及び躁病、ならびに淡蒼球疾患による強迫行為が挙げられる。
【０１１４】
基底核は、運動ニューロンの機能を調節するのに重要であり、基底核の障害は、運動障害をもたらす。基底核機能に関連する運動障害のうち最も顕著なものが、パーキンソン病である（Obeso JA et al., Neurology, 2004 Jan 13;62(1 Suppl 1):S17-30）。基底核の機能不全に関連する他の運動障害としては、遅発性ジスキネジア、進行性核上性麻痺及び脳性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統委縮症、ウイルソン病、及びジストニア、チック症、及び舞踏病が挙げられる。一実施態様において、本発明の化合物を用いて、基底核ニューロンの機能不全に関連する運動障害を処置してもよい。
【０１１５】
本発明の別の態様は、本発明の化合物、ならびに注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び／又は注意欠陥障害（ＡＤＤ）の処置に用いられる更なる薬剤（例えば非限定的に、アンフェタミン／デキストロアンフェタミン（Adderall）；アトモキセチン（Strattera）；ブプロピオン（Wellbutrin、Budeprion）；デクスメチルフェニデート（Focalin）；デキストロアンフェタミン（Dexedrine、Spansules、Dextrostat）；リスデキサンフェタミン（Vyvanse）；メタンフェタミン（Desoxyn）；メチルフェニデート（Concerta、Ritalin、Daytrana、Metadate、Methylin）；及びペモリン（Cylert））の１種以上を、患者に同時に又は連続的に投与することを含む、ＡＤＨＤ及び／又はＡＤＤを処置する方法を包含する。同時投与を用いる方法では、薬剤は、混合した組成物中に存在してもよく、又は別個に投与してもよい。結果として、本発明は、式Ｉで示される化合物、ならびにＡＤＨＤ及び／又はＡＤＤの処置に用いられる更なる医薬剤（例えば非限定的に、アンフェタミン／デキストロアンフェタミン（Adderall）；アトモキセチン（Strattera）；ブプロピオン（Wellbutrin、Budeprion）；デクスメチルフェニデート（Focalin）；デキストロアンフェタミン（Dexedrine、Spansules、Dextrostat）；リスデキサンフェタミン（Vyvanse）；メタンフェタミン（Desoxyn）；メチルフェニデート（Concerta、Ritalin、Daytrana、Metadate、Methylin）；及びペモリン（Cylert））の１種以上を含む組成物も包含する。同様に本発明は、式Ｉで示される化合物を含む組成物と、ＡＤＨＤ及び／又はＡＤＤを処置するのに有用な別の組成物とを含むキットも包含する。
【０１１６】
本発明の更に別の態様は、肥満を処置する方法を包含する。５−ＨＴ６は、食事中の満足感及び食後の満足感の過程、ならびに他の体重調節過程において重要な役割を担うので、肥満及び摂食調節（即ち、体重制御）を、本発明の化合物で調節又は処置することができる。従って、急性的に又は慢性的に与えたときに摂食量を減少させる式（Ｉ）で示される化合物を、体重調節に有効に用いることができる。この体重減少は、多数の心臓−代謝危険因子の改善と同時に起こりうる。該化合物は、肥満の処置に用いられるか、又は別のやり方で摂食を調節するために用いられる他の医薬剤（例えば、ジエチルプロピオン（Tenuate）；オルリスタット（Xenical、Alli）；フェンジメトラジン（Bontril、Adipost、Anorex、Appecon、Melfiat、Obezine、Phendiet、Plegine、Prelu-2、Statobex）；シブトラミン（Meridia）；ベンズフェタミン（Didrex）；メタンフェタミン（Desoxyn）；メトホルミン；Byetta；Symlin；デクスフェンフルラミン；フルオキセチン；クロロフェニルピペラジン；及びリモナバン（Rimonabant））と併用して投与することができる。従って、本発明は、本発明の化合物及び肥満の処置に用いられる更なる薬剤（例えば、非限定的に、ジエチルプロピオン（Tenuate）；オルリスタット（Xenical、Alli）；フェンジメトラジン（Bontril、Adipost、Anorex、Appecon、Melfiat、Obezine、Phendiet、Plegine、Prelu-2、Statobex）；シブトラミン（Meridia）；ベンズフェタミン（Didrex）；メタンフェタミン（Desoxyn）；メトホルミン；Byetta；Symlin；デクスフェンフルラミン；フルオキセチン；クロロフェニルピペラジン；及びリモナバン）の１種以上を患者に同時に又は連続的に投与することを含む、肥満を処置する、又は肥満に影響を及ぼす方法も包含する。
【０１１７】
加えて、そのような化合物は、脳炎、アルコール依存症、てんかん、狼瘡、類肉腫症、脳腫瘍、多発性硬化症、レビー小体型認知症、低血糖、及び腎臓透析に有用であると期待される。
【０１１８】
本明細書に記載された化合物で処置してもよい他の疾患及び状態は、ＮＩＭＨリスト又はＤＭＳ５リストに列挙された疾患及び状態を包含する。
【０１１９】
一実施態様において、本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリンサブタイプα−７受容体リガンド（α−受容体リガンド）と併用して投与することができる。ニコチン性アセチルコリンサブタイプα−７受容体リガンドは、その受容体の活性を変化させることにより、ニコチン性アセチルコリンサブタイプα−７受容体の機能をモジュレートする。適切な化合物は、α−７受容体を部分的にブロックするか又は部分的に活性化させる部分的アゴニスト、又はその受容体を活性化するアゴニストであってもよい。ポジティブアロステリックモジュレータは、それ自体は受容体の活性化又は受容体の脱感作を惹起することなしにアセチルコリンへの受容体応答を強化する化合物である。本発明の５−ＨＴ６リガンドと併用し得るニコチン性アセチルコリンサブタイプα−７受容体リガンドは、完全アゴニスト、部分的アゴニスト、又はポジティブアロステリックモジュレータを含むことができる。
【０１２０】
［３Ｈ］−ＭＬＡアッセイで試験した場合、α−７受容体リガンドは、代表的には約１nM〜約１０μMのＫｉ値を示す。多くは、１μM未満の結合値（「Ｋｉ ＭＬＡ」）を有する。一実施態様によれば、α−７受容体リガンドの［３Ｈ］−シチシン結合値（「Ｋｉ Ｃｙｔ」）は、約５０nM〜１００μM超の範囲である。別の実施態様によれば、α−７受容体リガンドは、少なくとも５０のＫｉ ＭＬＡ値（［３Ｈ］−シチシン結合により測定したＫｉ Ｃｙｔ値を考慮したＭＬＡアッセイにより測定した、式Ｄ＝Ｋｉ Ｃｙｔ／Ｋｉ ＭＬＡにおけるような）を有する。例えば、化合物は、代表的にはα４β２受容体に比較してα−７受容体で大きな能力を示す。ＭＬＡ及び［３Ｈ］−シチシン結合アッセイは周知であるが、そのアッセイを実施するための更なる詳細は、国際公開ＷＯ２００５／０２８４７７；ＷＯ２００５／０６６１６８；ＵＳ２００５０１３７１８４；ＵＳ２００５０１３７２０４；ＵＳ２００５０２４５５３１；ＷＯ２００５／０６６１６６；ＷＯ２００５／０６６１６７；及びＷＯ２００５／０７７８９９内に提供される。
【０１２１】
１nM〜１０μMの範囲の濃度のポジティブアロステリックモジュレータは、ニューロンもしくは細胞株で内因性に、又はツメガエル（Xenopus）卵母細胞もしくは細胞株での組換えタンパク質の発現を介して発現されたα−７ニコチン受容体でのアセチルコリンの応答を増強する。α−７受容体リガンドを用いて、そのような薬剤の副作用プロファイルを悪化させることなしに５−ＨＴ６リガンドの有効性を改善することができる。
【０１２２】
従って、５−ＨＴ６リガンドと併用してもよいα−７受容体リガンドは、様々な化学的分類の化合物であってもよい。特に、本発明に適したα−７受容体リガンドの幾つかの例としては、非限定的に、例えば国際公開ＷＯ２００５／０２８４７７に記載されたジアザビシクロアルカン誘導体；例えば国際公開ＷＯ２００５／０６６１６８に記載されたスピロ環キヌクリジンエーテル誘導体；例えば米国公開ＵＳ２００５０１３７１８４、ＵＳ２００５０１３７２０４及びＵＳ２００５０２４５５３１に記載された縮合ビシクロヘテロ環置換キヌクリジン誘導体；例えば国際公開ＷＯ２００５／０６６１６６に記載された３−キヌクリジニルアミノ置換ビアリール誘導体；例えば国際公開ＷＯ２００５／０６６１６７に記載された３−キヌクリジニルヘテロ原子架橋ビアリール誘導体；ならびに例えば国際公開ＷＯ２００５／０７７８９９に記載されたアミノ置換三環誘導体が挙げられ、それらの全ては、その全体が本明細書に参考として組み入れられる。
【０１２３】
α−７アゴニスト又は部分的アゴニストとして報告された化合物の例は、例えばＷＯ２００４／０１６６０８及びＷＯ２００４／０２２５５６に記載されたキヌクリジン誘導体；ならびに例えばこれもまたＷＯ２００４／０１６６０８に記載されたチロロン誘導体である。
【０１２４】
ポジティブアロステリックモジュレータとして報告された化合物の例は、例えばＷＯ０１／３２６１９、ＷＯ０１／３２６２０、及びＷＯ０１／３２６２２に記載された５−ヒドロキシインドールアナログ；例えばＷＯ０４／０９８６００に記載されたテトラヒドロキノリン誘導体；アミノチアゾール誘導体；ならびに例えばＷＯ０４／０８５４３３に記載されたジアリール尿素誘導体である。
【０１２５】
適切なニューロンニコチン性サブタイプα−７受容体リガンドである化合物の具体的な例としては、例えば、５−（６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；５−［５−{（１Ｒ，５Ｒ）−６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］−ヘプタ−３−イル}ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；及び５−［６−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）ピリダジン−３−イル−１Ｈ−インドールが挙げられる。他の適切なα−７リガンドは、ＷＯ２００６／１０１７４５に記載され、それは本明細書に参考として組み入れられる。
【０１２６】
ニコチン性アセチルコリン受容体α−７サブタイプの活性をモジュレートする化合物は、それが受容体に影響を及ぼす方法にかかわらず本発明に適している。α−７活性を示すと報告された他の化合物としては、非限定的に、キヌクリジンアミド誘導体、例えば、ＰＮＵ−２８２９８７、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−４−クロロベンズアミド ＴＣ−５６１９、バラニクリン、及びＷＯ０４／０５２８９４に記載された他のもの、及びＭＥＭ−３４５４が挙げられる。更なる化合物としては、非限定的に、ＡＲ Ｒ１７７７９、ＡＺＤ０３２８、ＷＢ−５６２０３ ＳＳＲ−１８０７１１Ａ、ＧＴＳ２１、及びＯＨ−ＧＴＳ−２１を挙げることができ、それらは全て、公的に入手できる文献に記載されている。
【０１２７】
本発明の化合物は、本明細書中上記の疾患及び状態を処置するために他の薬剤と併用してもよい。そのような他の薬剤は、例えば、ＣＮＳ障害、例えば、精神病、特に統合失調症及び双極性障害、強迫性障害、パーキンソン病、認知障害及び／又は記憶喪失の処置に用いられ、例えば、ニコチン性α−７アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ１０阻害剤、他の５−ＨＴ６受容体リガンド、カルシウムチャネルブロッカー、ムスカリンｍ１及びｍ２モジュレータ、アデノシン受容体モジュレータ、アンパキン、ＮＭＤＡ−Ｒモジュレータ、ｍＧｌｕＲモジュレータ、ドーパミンモジュレータ、セロトニンモジュレータ、カンナビノイドモジュレータ、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、及びグランタナミン（glanthanamine））、γ−セクレターゼモジュレータ、β−セクレターゼモジュレータ、ＭＡＯ−Ｂモジュレータ、キナーゼ阻害剤、５ＨＴ６受容体リガンド、α４β２、ヒスタミンＨ３、５−ＨＴ４、ＡＤＨＤ薬、双極性障害薬、気分安定剤、抗精神病薬（ＰＤＥ１０を含む）、α７モジュレータ、抗うつ剤、抗炎症剤（Critical Thereapeuticsリストを参照）、ならびにＧＡＢＡ作動薬である。そのような併用において、各活性成分は、その通常の投与量範囲に従い、又はその通常の投与量範囲より低い用量に従い、投与することができる。
【０１２８】
該化合物は、統合失調症の処置に用いられる他の医薬剤（例えば、クロザリル(Clozaril)、ジプレキサ（Zyprexa）、リスペリドン（Risperidone）、及びセロクエル（Seroquel））と併用して投与することができる。従って、本発明は、本発明の化合物及び統合失調症の処置に用いられる更なる薬剤（例えば非限定的に、クロザリル、ジプレキサ、リスペリドン、及びセロクエル）の１種以上を患者に同時に又は連続的に投与することを含む、統合失調症に関連する記憶障害を含む、統合失調症を処置する方法も包含する。同時投与を用いる方法において、薬剤は、混合した組成物中に存在してもよく、又は別個に投与してもよい。結果として、本発明は、式Ｉで示される化合物、及び統合失調症の処置に用いられる更なる医薬剤（例えば、クロザリル、ジプレキサ、リスペリドン、及びセロクエル）の１種以上を含む組成物も包含する。同様に本発明は、式Ｉで示される化合物を含む組成物と、統合失調症を処置するのに用いられる更なる医薬剤（例えば、クロザリル、ジプレキサ、リスペリドン、及びセロクエル）を１種以上含む別の組成物とを含むキットも包含する。
【０１２９】
加えて該化合物は、双極性障害の処置に用いられる他の医薬剤（例えば、リチウム、ジプレキサ（Zyprexa）、デパコート（Depakote）、及びジプレキサ）と併用して投与することができる。従って、本発明は、本発明の化合物及び双極性障害の処置に用いられる更なる薬剤（例えば非限定的に、リチウム、ジプレキサ、及びデパコート）の１種以上を患者に同時に又は連続的に投与することを含む、双極性障害に関連する記憶及び／又は認知障害の処置を含む、双極性障害を処置する方法も包含する。同時投与を用いる方法において、薬剤は、混合した組成物中に存在してもよく、又は別個に投与してもよい。結果として、本発明は、式Ｉで示される化合物、及び双極性障害の処置に用いられる更なる医薬剤（例えば非限定的に、リチウム、ジプレキサ、及びデパコート）の１種以上を含む組成物も包含する。同様に本発明は、式Ｉで示される化合物を含む組成物と、双極性障害を処置するのに用いられる更なる医薬剤（例えば、リチウム、ジプレキサ、及びデパコート）を１種以上含む別の組成物とを含むキットも包含する。
【０１３０】
本発明は、本発明の化合物及びパーキンソン病の処置に用いられる更なる薬剤（例えば非限定的に、レボドパ（Levodopa）、パーロデル（Parlodel）、ペルマックス（Permax）、ミラペックス（Mirapex）、タスマー（Tasmer）、コンタン（Contan）、ケマドリン（Kemadin）、アーテン（Artane）、及びコゲンチン（Cogentin））の１種以上を患者に同時に又は連続的に投与することを含む、パーキンソン病に関連する記憶及び／又は認知障害の処置を含むパーキンソン病を処置する方法も包含する。同時投与を用いる方法において、薬剤は、混合した組成物中に存在してもよく、又は別個に投与してもよい。結果として、本発明は、式Ｉで示される化合物、及びパーキンソン病の処置に用いられる更なる医薬剤（例えば非限定的に、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマー、コンタン、ケマドリン、アーテン、及びコゲンチン）の１種以上を含む組成物も包含する。同様に本発明は、式Ｉで示される化合物を含む組成物と、パーキンソン病を処置するのに用いられる更なる医薬剤（例えば非限定的に、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマー、コンタン、ケマドリン、アーテン、及びコゲンチン）を１種以上含む別の組成物とを含むキットも包含する。
【０１３１】
加えて本発明は、本発明の化合物及びアルツハイマー病の処置に用いられる更なる薬剤（例えば非限定的に、レミニール（Reminyl）、コグネックス（Cognex）、アリセプト（Aricept）、エクセロン（Exelon）、アカチノール（Akatinol）、ネオトロピン（Neotropin）、エルデプリル（Eldepryl）、エストロゲン（Estrogen）及びクリキノール（Cliqionol））の１種以上を患者に同時に又は連続的に投与することを含む、アルツハイマー病に関連する記憶及び／又は認知障害を処置する方法を包含する。同時投与を用いる方法において、薬剤は、混合した組成物中に存在してもよく、又は別個に投与してもよい。結果として、本発明は、式Ｉで示される化合物、及びアルツハイマー病の処置に用いられる更なる医薬剤（例えば非限定的に、レミニール、コグネックス、アリセプト、エクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲン及びクリキノール）の１種以上を含む組成物も包含する。同様に本発明は、式Ｉで示される化合物を含む組成物と、アルツハイマー病を処置するのに用いられる更なる医薬剤（例えば非限定的に、レミニール、コグネックス、アリセプト、エクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲン及びクリキノール）を１種以上含む別の組成物とを含むキットも包含する。
【０１３２】
本発明の別の態様は、本発明の化合物及び認知症の処置に用いられる更なる薬剤（例えば非限定的に、チオリダジン(Thioridazine)、ハロペリドール(Haloperidol)、リスペリドン(Risperidone)、コグネックス（Cognex）、アリセプト（Aricept）、及びエクセロン（Exelon））の１種以上を患者に同時に又は連続的に投与することを含む、認知症に関連する記憶及び／又は認知障害を処置する方法を包含する。同時投与を用いる方法において、薬剤は、混合した組成物中に存在してもよく、又は別個に投与してもよい。結果として、本発明は、式Ｉで示される化合物、及び認知症の処置に用いられる更なる医薬剤（例えば非限定的に、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、及びエクセロン）の１種以上を含む組成物も包含する。同様に本発明は、式Ｉで示される化合物を含む組成物と、認知症を処置するのに用いられる更なる医薬剤（例えば非限定的に、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、及びエクセロン）を１種以上含む別の組成物とを含むキットも包含する。
【０１３３】
本発明の更なる態様は、本発明の化合物及びてんかんの処置に用いられる更なる薬剤（例えば非限定的に、ジランチン（Dilantin）、ルミノール（Luminol）、テグレトール（Tegretol）、デパコート（Depakote）、デパケン（Depakene）、ザロンチン（Zarontin）、ニューロンチン（Neurontin）、バルビタール（Barbita）、ソルフェトン（Solfeton）、及びフェルバトール（Felbatol））の１種以上を患者に同時に又は連続的に投与することを含む、てんかんに関連する記憶及び／又は認知障害を処置する方法を包含する。同時投与を用いる方法において、薬剤は、混合した組成物中に存在してもよく、又は別個に投与してもよい。結果として、本発明は、式Ｉで示される化合物、及びてんかんの処置に用いられる更なる医薬剤（例えば非限定的に、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタール、ソルフェトン、及びフェルバトール）の１種以上を含む組成物も包含する。同様に本発明は、式Ｉで示される化合物を含む組成物と、てんかんを処置するのに用いられる更なる医薬剤（例えば非限定的に、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタール、ソルフェトン、及びフェルバトール）を１種以上含む別の組成物とを含むキットも包含する。
【０１３４】
本発明の更なる態様は、本発明の化合物及び多発性硬化症の処置に用いられる更なる薬剤（例えば非限定的に、デトロール（Detrol）、ジトロパンＸＬ（Ditropan XL）、オキシコンチン（OxyContin）、ベタセロン（Betaseron）、アボネックス（Avonex）、アゾチオプリン（Azothioprine）、メトトレキサート（Methotrexate）、及びコパキソン（Copaxone））の１種以上を患者に同時に又は連続的に投与することを含む、多発性硬化症に関連する記憶及び／又は認知障害を処置する方法を包含する。同時投与を用いる方法において、薬剤は、混合した組成物中に存在してもよく、又は別個に投与してもよい。結果として、本発明は、式Ｉで示される化合物、及び多発性硬化症の処置に用いられる更なる医薬剤（例えば非限定的に、デトロール、ジトロパンＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アゾチオプリン、メトトレキサート、及びコパキソン）の１種以上を含む組成物も包含する。同様に本発明は、式Ｉで示される化合物を含む組成物と、多発性硬化症を処置するのに用いられる更なる医薬剤（例えば非限定的に、デトロール、ジトロパンＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アゾチオプリン、メトトレキサート、及びコパキソン）を１種以上含む別の組成物とを含むキットも包含する。
【０１３５】
本発明は、本発明の化合物及びハンチントン病の処置に用いられる更なる薬剤（例えば非限定的に、アミトリプチリン（Amitriptyline）、イミプラミン（Imipramine）、デスピラミン（Despiramine）、ノルトリプチリン（Nortriptyline）、パロキセチン（Paroxetine）、フルオキセチン（Fluoxetine）、セルトラリン（Setraline）、テトラベナジン（Terabenazine）、ハロペリドール（Haloperidol）、クロロプロマジン（Chloropromazine）、チオリダジン（Thioridazine）、スルプリド（Sulpride）、クエチアピン（Quetiapine）、クロザピン（Clozapine）、及びリスペリドン（Risperidone））の１種以上を患者に同時に又は連続的に投与することを含む、ハンチントン病に関連する記憶及び／又は認知障害の処置を含むハンチントン病を処置する方法を更に包含する。同時投与を用いる方法において、薬剤は、混合した組成物中に存在してもよく、又は別個に投与してもよい。結果として、本発明は、式Ｉで示される化合物、及びハンチントン病の処置に用いられる更なる医薬剤（例えば非限定的に、アミトリプチリン、イミプラミン、デスピラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルプリド、クエチアピン、クロザピン、及びリスペリドン）の１種以上を含む組成物も包含する。同様に本発明は、式Ｉで示される化合物を含む組成物と、ハンチントン病を処置するのに用いられる更なる医薬剤（例えば非限定的に、アミトリプチリン、イミプラミン、デスピラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルプリド、クエチアピン、クロザピン、及びリスペリドン）を１種以上含む別の組成物とを含むキットも包含する。
【０１３６】
本発明の更なる態様は、本発明の化合物及び糖尿病の処置に用いられる更なる薬剤（例えば非限定的に、ＰＰＡＲリガンド（即ち、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、トログリタゾン（troglitazone）及びピオグリタゾン（pioglitazone））、インスリン分泌促進薬（即ち、スルホニル尿素薬、例えば、グリブリド（glyburide）、グリメピリド（glimepiride）、クロルプロパミド（chlorpropamide）、トルブタミド（tolbutamide）及びグリピジド（glipizide）、ならびに非スルホニル分泌促進薬）、α−グルコシダーゼ阻害薬（即ち、アカルボース（acarbose）、ミグリトール（miglitol）、及びボグリボース（voglibose））、インスリン抵抗性改善薬（即ち、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、グリタゾン（glitazone）、ビグアニド（biguanide）、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬及び１１β−ＨＳＤ阻害薬）、肝臓グルコース産出低下化合物（即ち、グルカゴンアンタゴニスト、メトホルミン（metaformin）、グルコファージ（Glucophage）及びグルコファージＸＲ(Glucophage XR)）、インスリン及びインスリン誘導体（インスリンの長期及び短期両方の作用形態及び処方物）、抗肥満薬（即ち、β−３アゴニスト、ＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニスト、ニューロペプチドＹ５阻害薬、毛様体神経栄養因子及び誘導体、例えばアキソキン（Axokine））、食欲抑制剤（即ち、シブトラミン（sibutramine））、ならびにリパーゼ阻害剤（即ちオルリスタット（orlistat）））の１種以上を患者に同時に又は連続的に投与することを含む、糖尿病に関連する認知障害の処置を含む糖尿病を処置する方法を包含する。同様に本発明は、式Ｉで示される化合物を含む組成物と、糖尿病を処置するのに用いられる更なる医薬剤（例えば非限定的に、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリピジド、非スルホニル分泌促進薬、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、グリタゾン、ビグアニド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、１１β−ＨＳＤ阻害薬、グルカゴンアンタゴニスト、メトホルミン、グルコファージ、グルコファージＸＲ、インスリン及びインスリン誘導体、β−３アゴニスト、ＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニスト、ニューロペプチドＹ５阻害薬、毛様体、アキソキン、及びオルリスタット）を１種以上含む別の組成物とを含むキットも包含する。
【０１３７】
同時投与を用いる方法において、薬剤は、混合した組成物中に存在してもよく、又は別個に投与してもよい。同様に本発明は、式Ｉで示される化合物を含む組成物と、肥満の処置に有用な別の組成物とを含むキットも包含する。
【０１３８】
本発明の化合物の投与量は、考慮の中でもとりわけ、処置される特定の症候群、症状の重症度、投与経路、投与間隔の頻度、利用される特定の化合物、化合物の有効性、毒性プロファイル、薬物動態学的プロファイル、及びいかなる有害な副作用もの存在を含む、様々な因子に依存する。そのような疾患を処置する当業者は、過度の実験を行うことなしに、個人の知識及び本願の開示を頼りに、所定の疾患のために治療上有効な本発明の化合物の量を確定することができよう。
【０１３９】
本発明の化合物は、代表的には、５−ＨＴ６リガンド、例えば上述の公知化合物のために慣用される哺乳動物における投与レベルで投与される。例えば該化合物を、単回又は多回用量で、一般に０．００１〜１００mg/kg/日、例えば０．０１〜１００mg/kg/日、又は０．１〜７０mg/kg/日、又は０．５〜１０mg/kg/日の投与レベルで経口投与により投与することができる。単位用量形態は、活性化合物を一般に０．０１〜１０００mg、例えば活性化合物を０．１〜５０mg含むことができる。静脈内投与では、化合物を、単回又は多回投与量で、例えば０．００１〜５０mg/kg/日、又は０．００１〜１０mg/kg/日、又は０．０１〜１mg/kg/日の投与レベルで投与することができる。単位用量形態は、活性化合物を例えば０．１〜１０mg含むことができる。
【０１４０】
本発明の手順を実施する際には、もちろん、特定の緩衝剤、媒質、試薬、細胞、培養条件などへの参照は、限定を意図せず、考察が提示される特定の文脈で当業者が関心及び価値があると認識する関連の物質全てを包含するように読み取られるべきであることを理解すべきである。例えば１つの緩衝系又は培地を別のものと置き換え、同一でなくとも類似の結果がなお達成されることがしばしば可能である。当業者は、そのような系及び方法論の十分な知識を有しており、過度の実験なしに、本明細書に開示された方法及び手順を用いてその目的を最適に果たせるようにそのような置換をなすことができる。
【０１４１】
本発明をここに、以下の非限定的な実施例により更に記載する。これらの実施例の開示を適用する際、本発明により開示された方法の他の異なる実施態様が、関連技術の当業者に疑いなく暗示されることを、明確に心に留めておくべきである。
【０１４２】
前述及び以下の例において、温度は全て℃で修正なしに示されており、他に断りがなければ、部及びパーセントは全て重量による。
【０１４３】
以上及び以下に引用された全ての出願、特許及び刊行物の全ての開示の全体が、本明細書に参考として組み入れられる。
【０１４４】
略語及び頭字語
本開示全体を通して以下の略語が使用される場合、それらは以下の意味を有する：
Ａｃ                  アセチル
ａｑ                  水性
ＢＩＮＡＰ            ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｎ                  ベンジル
Ｂｏｃ                tert−ブチルオキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ         二炭酸ジ−tert−ブチル
ｎ−ＢｕＬｉ          ｎ−ブチルリチウム
Ｃｂｚ                ベンジルオキシカルボニル
ＣｌＣＯＯＥｔ        クロロギ酸エチル
ｃｏｎｃ              濃
ｄ                    二重線
ｄｄ                  二重線の二重線
ｄｄｄ                二重線の二重線の二重線
ＤＥＡＤ              ジエチルアゾジアセタート
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６         ジメチルスルホキシド−ｄ６
Ｅ                    逆に（entgegen）
ｅｑ                  当量
ＥＳ                  エレクトロスプレー（質量分析）
Ｅｔ                  エチル
ＥｔＩ                ヨードエタン
Ｅｔ２Ｏ               ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ               トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
ｇ                    グラム
ｈ                    時間
［３Ｈ］ＭＬＡ         トリチウム標識クエン酸メチルリカコニチン
１Ｈ ＮＭＲ            プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ   高速液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量分析
ＨＯＡｃ              酢酸
Ｌ                    リットル
ＬＣ−ＭＳ            液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ                    多重線
Ｍ                    モル
mg                    ミリグラム
mL                    ミリリットル
ｍ／ｚ                質量電荷比
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＣＮ              アセトニトリル
ＭｅＩ                ヨードメタン
ＭｅＯＨ              メタノール
ＭｅＯＤ              メタノール−ｄ４、ＣＤ３ＯＤ
ＭＨｚ                メガヘルツ
min                   分間
mmol                  ミリモル
mol                   モル
ＭＳ                  質量分析
Ｎ                    規定濃度
ＮａＨＭＤＳ          ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＢＳ                Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ                Ｎ−クロロスクシンイミド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２       酢酸パラジウム
Ｐｄ／Ｃ              パラジウム担持炭
ＰＥ                  石油エーテル
Ｐｈ                  フェニル
ｐｐｍ                百万分率
Ｐｒ                  プロピル
ｑ                    四重線
ｒｔ                  室温
ＴＥＢＡ              トリエチルベンジルアンモニウムクロリド
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ｔＲ                   保持時間（ＨＰＬＣ）
ｓ                    一重線
ｔ                    三重線
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ                テトラメチルシラン
ｗ／ｗ                単位重量当たりの重量
【０１４５】
実験例
すべてのスペクトルは、特記のない限り、Bruker Instruments NMRで３００MHzにて記録された。カップリング定数（Ｊ）は、Hertz（Hz）で表し、そしてピークはＴＭＳ（δ０．００ppm）に相対的に示される。
【０１４６】
分析ＨＰＬＣを、４．６mm×１００mm Waters Sunfire RP C18 ５mmカラムで、代表的には（ｉ）５／９５〜６０／４０アセトニトリル（０．１％ ギ酸）／水（０．１％ ギ酸）で８分間かける勾配（分析方法Ａ）、（ii）１０／９０〜８０／２０  アセトニトリル（０．１％ ギ酸）／水（０．１％ ギ酸）で８分間かける勾配（分析方法Ｂ）、又は、（iii）２０／８０〜８０／２０  アセトニトリル（０．１％ ギ酸）／水（０．１％ ギ酸）で８分間かける勾配（分析方法Ｃ）を使用して実施した。
【０１４７】
分取ＨＰＬＣを、４５mL／分の流速で、３０mm×１００mm C18 Sunfire Prep ５μカラム又は３０mm×１００mm C18 Atlantis Prep ５μカラムで、以下の勾配の一つを使用して実施した：（ｉ）２０／８０〜８０／２０  アセトニトリル（０．１％ ギ酸）／水（０．１％ ギ酸）で１０分間かける勾配（分取方法Ａ）、（ii）１０／９０〜８０／２０  アセトニトリル（０．１％ ギ酸）／水（０．１％ ギ酸）で１０分間かける勾配（分取方法Ｂ）、（iii）１５／８５〜６０／４０  アセトニトリル（０．１％ ギ酸）／水（０．１％ ギ酸）で１０分間かける勾配（分取方法Ｃ）、（iv）５／９５〜８０／２０  アセトニトリル（０．１％ ギ酸）／水（０．１％ ギ酸）で８分間かける勾配（分取方法Ｄ）、又は（ｖ）５／９５〜５０／５０  アセトニトリル（０．１％ ギ酸）／水（０．１％ ギ酸）で８分間かける勾配（分取方法Ｅ）。
【０１４８】
塩化スルホニル調製物
本明細書において使用される塩化スルホニルは、供給者、例えばSigma-Aldrich、Milwaukee，WI US；Lancaster Synthesis、Windham，NH USA；もしくはMaybridge Chemical Co. Ltd.，Cornwall, UKから市販されているか；あるいは当技術分野において公知の手段によって、又は以下に概説される手順にしたがって調製されるかのいずれかである。
【０１４９】
例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド、３−クロロベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、２−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド、３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド、４−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド、２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド、３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド、４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド、３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、２−メチルベンゼンスルホニルクロリド、３−メチルベンゼンスルホニルクロリド、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド、２−シアノベンゼンスルホニルクロリド、３−シアノベンゼンスルホニルクロリド、４−シアノベンゼンスルホニルクロリド、３−アセチルベンゼンスルホニルクロリド、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド、２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド、２，５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド、３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド、３−（ピリジン−２−カルボニル）ベンゼンスルホニルクロリド、２−シアノ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニルクロリド、３−メチル−６−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド、２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド、４−フルオロ−３−メチルベンゼンスルホニルクロリド、２−フルオロ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド、ピリジン−３−スルホニルクロリド、６−フェノキシ−３−ピリジンスルホニルクロリド、６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−スルホニルクロリド、５−トリフルオロメチル−２−ピリジンスルホニルクロリド、１−ナフタレンスルホニルクロリド、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−スルホニルクロリド、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリド、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロリド、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−スルホニルクロリド、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロリド、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−スルホニルクロリド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド、キノリン−３−スルホニルクロリド、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホニルクロリド、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホニルクロリド、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−スルホニルクロリド、及び６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニルクロリドを、例えば上記で列挙されたような市販業者から購入し、そしてさらなる精製工程なしに直接使用した。
【０１５０】
中間体１：  ３−（ジメチルアミノ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０１５１】
【化５】
2010536789.tif 000047
【０１５２】
クロロ硫酸（１００ｇ）を、０℃に冷却し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアミノベンゼン（１６５mmol）を、０℃の温度を維持しながら撹拌しつつ滴下した。次に、得られた溶液を１２０℃に加熱し、そして３時間撹拌した。室温に冷ました後、ジクロロメタン（４０mL）を加え、そして得られた混合物を冷（０℃）ブライン水１００mLに滴下した。得られた溶液をジクロロメタン（３×５００mL）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１／１００  酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。回収した画分を合わせ、濃縮して、３−（ジメチルアミノ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド４．１ｇ（１１％）を収率１１％で黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.41 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 3.05 (s, 6H)。
【０１５３】
中間体２：  ４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０１５４】
【化６】
2010536789.tif 000048
【０１５５】
１．  Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの合成
無水酢酸（４８１mmol）を、Ｎ−メチルベンゼンアミン（１００mmol）に加え、そして得られた溶液を室温で１５時間維持した。反応混合物を氷水（２００mL）で希釈し、そしてジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮して、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドを収率７０％で白色の固体として得た。
【０１５６】
２．  ４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
ジクロロメタン（２０mL）中のＮ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（７３．８mmol）の溶液を、クロロ硫酸（６９０mmol）に５℃で滴下し、そして得られた溶液を室温に温まるにまかせ、１６時間維持した。反応混合物を氷水（１００mL）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０／１  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを収率１１％で白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.09 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
【０１５７】
中間体３：  ４−モルホリノベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０１５８】
【化７】
2010536789.tif 000049
【０１５９】
１．  ４−フェニルモルホリンの合成
Ｌ−プロリン（２７．１mmol）とヨウ化銅（Ｉ）（１３．７mmol）の混合物を、１−ヨードベンゼン（１３８mmol）、モルホリン（１３８mmol）、及びジメチルスルホキシド（１２０mL）で希釈し、そして反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を氷水（３００mL）で希釈し、そしてジクロロメタン（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、４−フェニルモルホリンを収率４２％で白色の固体として得た。
【０１６０】
２．  ４−モルホリノベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
クロロ硫酸（６１３mmol）を０℃に冷却し、そして４−フェニルモルホリン（１２３mmol）をいくつかのバッチに分けて、温度を０℃で保持しながら加えた。次に、得られた溶液を９０℃で２０時間撹拌した。次に、反応混合物を冷（０℃）ブライン２００mLに滴下した。得られた溶液を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、そして濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０／１  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、４−モルホリノベンゼン−１−スルホニルクロリドを収率１５％で黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.9 (d, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.5 (d, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.4 (t, 2H)。
【０１６１】
中間体４：  ４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０１６２】
【化８】
2010536789.tif 000050
【０１６３】
１．  １−フェニルピロリジン−２−オンの合成
ピロリジン−２−オン（２５．７mmol）、酢酸パラジウム(II)（０．２５０mmol）、ＢＩＮＡＰ（０．３９０mmol）及び炭酸セシウム（３８．３mmol）を、トルエン（５０mL）中の１−ブロモベンゼン（２５．５mmol）の溶液に加え、そして反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／１０  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１−フェニルピロリジン−２−オンを収率２４％で黄色の油状物として得た。
【０１６４】
２．  ４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
１−フェニルピロリジン−２−オン（６．２１mmol）を、クロロ硫酸（１０mL）に加え、そして反応混合物を室温で１６時間維持した。反応混合物を氷水（１００mL）で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタン（１００mL）で抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、そして濃縮して、４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを収率４３％で黄色の固体として得た。データ：1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 2.22 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 7.88 (t, 2H), 8.05 (t, 2H)。
【０１６５】
中間体５：３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０１６６】
【化９】
2010536789.tif 000051
【０１６７】
１．  １−（３−ニトロフェニル）ピロリジン−２−オンの合成
キシレン（５０mL）中の１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（３０．０mmol）、ピロリジン−２−オン（４５．１mmol）、酢酸カリウム（６０．０mmol）及び銅含浸シリカゲル（６０．０mmol）の懸濁液を、１３０℃で１６時間加熱した。不溶性固体を濾過により除去し、フィルターケーキを酢酸エチル（４×３００mL）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０／１〜５／１  石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、１−（３−ニトロフェニル）ピロリジン−２−オンを収率５２％で明黄色の固体として得た。
【０１６８】
２．  １−（３−アミノフェニル）ピロリジン−２−オンの合成
１−（３−ニトロフェニル）ピロリジン−２−オン（２７．７mmol）及び１０％ パラジウム担持炭（５ｇ）の懸濁液を、水素ガス雰囲気下で３５℃にて１６時間維持した。不溶性固体を濾過により除去し、そしてフィルターケーキを酢酸エチル（３×３００mL）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、１−（３−アミノフェニル）ピロリジン−２−オンを収率９２％で白色の固体として得た。
【０１６９】
３．  ３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
塩酸（１１mL）を、酢酸（２１mL）及びアセトニトリル（２５０mL）中の１−（３−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン（３５．２mmol）の溶液に０℃で加えた。その後、水（３mL）中の亜硝酸ナトリウム（４２．０mmol）の溶液を加え、そして混合物を０℃で６０分間維持した。二酸化硫黄ガスを、温度を０℃で維持しながら、溶液を通して２時間通気した。水（５mL）中の塩化銅（II）二水和物（３８．８mmol）の溶液を滴下し、そして二酸化硫黄ガスを溶液を通して更に６０分間通気した。反応混合物を室温に温まるにまかせて、そして１６時間維持した。沈殿した固体を濾過により回収し、氷水（３×１０mL）で洗浄し、そして乾燥させて、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを収率２２％で褐色の固体として得た。データ：1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 3.94 (t, 2Ht), 2.68 (t, 2H), 2.24 (t, 2H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋ＢｎＮＨ−Ｈ］−。
【０１７０】
中間体６：  ４−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０１７１】
【化１０】
2010536789.tif 000052
【０１７２】
１．  １−フェニルピロリジンの合成
ピロリジン（３０４mmol）、Ｌ−プロリン（９．７４mmol）、及びヨウ化銅（Ｉ）（５．０５mmol）を、ジメチルスルホキシド（４０mL）中の１−ヨードベンゼン（４９．０mmol）の溶液に順次加え、そして反応混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を氷水（４００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／１００  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１−フェニルピロリジンを収率５７％で褐色の油状物として得た。
【０１７３】
２．  ４−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンスルホン酸の合成
ジエチルエーテル（８０mL）中の硫酸（６８．０mmol）の溶液を、ジエチルエーテル（２０mL）中の１−フェニルピロリジン（６８．０mmol）の溶液に０℃で加えた。ジエチルエーテルをデカントし、そして得られた溶液を１７０℃で３時間維持し、そして濃縮して、４−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンスルホン酸を収率４３％で白色の固体として得た。
【０１７４】
３．  ４−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
塩化オキサリル（７８．７mmol）を、ジクロロメタン（４０mL）中の４−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンスルホン酸（３２．２mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）の溶液に滴下し、そして得られた溶液を室温で１時間維持した。反応混合物を氷水（４０mL）で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／１００  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、４−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを収率１９％で黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 3.41 (t, 4H), 2.03 (t, 4H)。
【０１７５】
４．  ４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド、４−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ベンゼン−１−スルホニルクロリド及び４−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０１７６】
【化１１】
2010536789.tif 000053
【０１７７】
中間体６の調製に関する手順を使用して、４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド、４−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ベンゼン−１−スルホニルクロリド、及び４−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ベンゼン−１−スルホニルクロリドを、３−メトキシピロリジン、（Ｒ）−３−メトキシピロリジン及び（Ｓ）−３−メトキシピロリジンからそれぞれ調製した。
【０１７８】
中間体７：  ３−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０１７９】
【化１２】
2010536789.tif 000054
【０１８０】
１−フェニルピロリジン（２９．３mmol）を、クロロ硫酸（２０mL）に０℃で滴下し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷（０℃）ブライン（２００mL）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／５００  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、３−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを収率７％で黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.36 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.34 (t, 4H), 2.05 (t, 4H)。
【０１８１】
中間体８：  ３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０１８２】
【化１３】
2010536789.tif 000055
【０１８３】
１．  １−（３−ブロモフェニル）−３−メトキシピロリジンの合成
３−メトキシピロリジン（６０．４mmol）、酢酸パラジウム(II)（０．５００mmol）、ＢＩＮＡＰ（１．５１mmol）、及び炭酸セシウム（１２６mmol）を、トルエン（１００mL）中の１，３−ジブロモベンゼン（５０．４mmol）の溶液に窒素雰囲気下で加え、そして反応混合物を１６時間加熱還流した。不溶性固体を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／３０  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１−（３−ブロモフェニル）−３−メトキシピロリジンを収率６４％で黄色の油状物として得た。
【０１８４】
２．  リチウム３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィナートの合成
ｎ−ブチルリチウム（３９mmol）を、テトラヒドロフラン（１００mL）中の１−（３−ブロモフェニル）−３−メトキシピロリジン（３２．４mmol）の溶液に−７８℃で加え、そして反応混合物を６０分間維持した。二酸化硫黄（４mL）を加え、そして反応混合物を−７８℃で更に２時間維持した。反応混合物を濃縮し、そして残留物をヘキサンで希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、ヘキサン（２×５０mL）で洗浄し、そして乾燥させて、リチウム３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィナートを収率９０％で黄色の固体として得た。
【０１８５】
３．  ３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
Ｎ−クロロスクシンアミド（３３．６mmol）を、ジクロロメタン（１００mL）中のリチウム３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィナート（２９．２mmol）の溶液に１０分間かけて０℃で加え、そして反応混合物を更に１５分間維持した。次に、反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして２５分間維持した。得られた混合物を硫酸水素ナトリウム（２×５０mL）及びブライン（２×５０mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（２／３  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを収率８３％で黄色の油状物として得た。データ：1HNMR (400Hz, CDCl3) δ 2.24 (m, 1H), 2.30 (m, 1H); 3.54-3.45 (m, 2H) 3.61-3.56 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 6.90 (d, J = 8, 1H), 7.34 (d, J = 8, 1H), 7.37 (dd, J = 8, 1H), 7.49 (dd, J = 8,8, 1H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋ＢｎＮＨ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
中間体９：  ３−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ベンゼン−１−スルホニルクロリド及び３−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０１８７】
【化１４】
2010536789.tif 000056
【０１８８】
中間体８の調製に関する手順を使用して、３−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ベンゼン−１−スルホニルクロリド及び３−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ベンゼン−１−スルホニルクロリドを、それぞれ（Ｒ）−３−メトキシピロリジン及び（Ｓ）−３−メトキシピロリジンから調製した。
【０１８９】
中間体１０：  ２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０１９０】
【化１５】
2010536789.tif 000057
【０１９１】
中間体８の調製に関する手順を使用して、２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを、３−メトキシピロリジン及び１，２−ジブロモベンゼンから調製した。データ： 1H NMR (CDCl3) δ 8.0 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.6 (m, 4H), 3.3 (s, 3H), 2.1 (m, 2H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｃ５Ｈ１１Ｎ２−Ｃｌ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
中間体１１：  ５−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン−３−スルホニルクロリドの合成
【０１９３】
【化１６】
2010536789.tif 000058
【０１９４】
中間体８の調製に関する手順を使用して、５−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン−３−スルホニルクロリドを、３，５−ジブロモピリジンから調製した。使用されたカップリング方法（ヨウ化銅（Ｉ）及びＬ−プロリン）は、中間体７に関して使用されたものと同様であった。データ：1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.45-3.56 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.15 (m, 1H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４８［Ｍ＋Ｈ＋ＢｎＮＨ］＋。
【０１９５】
中間体１２：  ５−メトキシピリジン−３−スルホニルクロリドの合成
【０１９６】
【化１７】
2010536789.tif 000059
【０１９７】
１．  合成
ナトリウムメトキシド（２５５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中の３，５−ジブロモピリジン（１２４mmol）の溶液に加え、そして反応混合物を４０℃で２４時間加熱した。得られた混合物を水（２００mL）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０／１  石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、３−ブロモ−５−メトキシピリジンを収率５９％で白色の固体として得た。
【０１９８】
２．  ５−メトキシピリジン−３−スルホニルクロリドの合成
ｎ−ブチルリチウム（１２．８mmol）を、テトラヒドロフラン（８０mL）中の３−ブロモ−５−メトキシピリジン（２６．６mmol）の溶液に−７８℃で加え、そして反応混合物を３０分間維持した。二酸化硫黄（２９．２mmol）を加え、そして反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして更に１６時間維持した。反応混合物をヘキサン（８０mL）で希釈し、そして沈殿した固体を濾過により回収して、リチウム塩を得た。塩をジクロロメタン（３０mL）に懸濁し、０℃に冷却し、そしてＮ−クロロスクシンアミド（３９．７mmol）を少量ずつ１０分間かけて加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして６０分間維持した。得られた混合物をジクロロメタン（３０mL）で希釈し、そして２M亜硫酸水素ナトリウム（２×５０mL）及びブライン（３×５０mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／５  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、５−メトキシピリジン−３−スルホニルクロリドを収率２７％で黄色の油状物として得た。データ：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.98 (s, 3H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２７７［Ｍ＋ＢｎＮＨ−Ｈ］−。参考文献：Michael L. Curtin, Steven K. Davidsen, et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 74-95
【０１９９】
中間体１３：  ２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン−５−スルホニルクロリドの合成
【０２００】
【化１８】
2010536789.tif 000060
【０２０１】
１．  ２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−５−ニトロピリジンの合成
アセトニトリル（２５０mL）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（２９．９mmol）、（Ｓ）−３−メトキシピロリジン塩酸塩（４５．０mmol）、及び炭酸カリウム（６０．０mmol）の懸濁液を、４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して、２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−５−ニトロピリジンを黄色の固体として得た。
【０２０２】
２．  ２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン−５−アミンの合成
メタノール（２００mL）中の２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−５−ニトロピリジン（３２．７mmol）及び１０％ パラジウム担持炭の懸濁液を、水素ガス雰囲気下で室温にて７時間維持した。不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮して、２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン−５−アミンを紫色の油状物として得た。
【０２０３】
３．  ２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン−５−スルホニルクロリドの合成
塩酸（８mL）を、酢酸（１５mL）中の２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン−５−アミン（３１．６mmol）の溶液に０℃で加えた。その後、水（５mL）中の亜硝酸ナトリウム（３１．９mmol）の溶液を加え、そして混合物を０℃で３０分間維持した。ジアゾ塩の溶液を二酸化硫黄ガスで飽和させた酢酸（３５mL）に５分間かけて加えた。水（２mL）中の塩化銅（II）二水和物（３１．６mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして２時間維持した。反応混合物を氷水（１００mL）で希釈し、そして得られた混合物をエーテル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮して、２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン−５−スルホニルクロリドを明黒色の油状物として得た。データ：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４８［Ｍ＋ＰｈＣＨ２ＮＨ２＋Ｈ］＋。
【０２０４】
中間体１４：  ３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０２０５】
【化１９】
2010536789.tif 000061
【０２０６】
１．  ピロリジン−３−オール塩酸塩の合成
気体の塩酸を、エチルエーテル（３００mL）中のtert−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（２１９mmol）の溶液を通して室温で３時間かけて通気し、そして反応混合物を室温で更に１６時間維持した。反応混合物を濃縮して、粗ピロリジン−３−オール塩酸塩を白色の固体として得た。
【０２０７】
２．  ベンジル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラートの合成
ピロリジン−３−オール塩酸塩（１６３mmol）を、水（６０mL）に溶解し、５℃に冷却し、そして１０％ 水酸化ナトリウムで反応混合物のｐＨを７に調整した。クロロギ酸ベンジル（２１６mmol）を滴下し、そして反応混合物を５℃で２時間、そして室温で更に６０分間維持した。反応混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、そして濃縮して、粗ベンジル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラートを褐色の油状物として得た。
【０２０８】
３．  ベンジル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラートの合成
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２２６mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（２．２６mmol）を、ジクロロメタン（１００mL）中のベンジル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（４５．２mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして６０分間維持した。反応混合物を重炭酸ナトリウム（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、そして濃縮して、ベンジル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラートを収率９８％で黄色の油状物として得た。
【０２０９】
４．  ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジンの合成
メタノール（１００mL）中のベンジル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（４４．３mmol）及び１０％ パラジウム担持炭（２．３ｇ）の懸濁液を、水素ガス雰囲気下で室温にて２時間維持した。不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮して、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジンを収率６７％で黄色の液体として得た。
【０２１０】
５．  １−（３−ブロモフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジンの合成
酢酸パラジウム(II)（０．３００mmol）、ＢＩＮＡＰ（０．８９０mmol）、及び炭酸セシウム（７４．５mmol）を、トルエン（１００mL）中の１，３−ジブロモベンゼン（２９．９mmol）及び３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン（３２．８mmol）の溶液に窒素雰囲気下で加え、そして反応混合物を還流で１６時間維持した。不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液をブライン（３×１００mL）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／１００  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１−（３−ブロモフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジンを収率１３％で黄色の液体として得た。
【０２１１】
６．  ３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
ｎ−ブチルリチウム（５．４mmol）を、テトラヒドロフラン（５０mL）中の１−（３−ブロモフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン（４．２９mmol）の溶液に−７８℃で滴下し、そして反応混合物を４０分間維持した。二酸化硫黄（７．０３mmol）を加え、そして反応混合物を−７８℃で６０分間維持した。反応混合物をヘキサン（５０mL）で希釈し、そして沈殿した固体を濾過により回収した。固体をジクロロメタン（５０mL）に０℃で懸濁し、そしてＮ−クロロスクシンアミド（６．９７mmol）をいくつかのバッチに分けて加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして４０分間維持した。反応混合物を（２M）硫酸水素ナトリウム（３×１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、そして濃縮して、３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを収率６１％で黄色の油状物として得た。データ：1H NMR (CDCl3) δ 7.38 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.38-3.57 (m, 5H), 2.18 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.55 (d, 4H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋ＢｎＮＨ２＋Ｈ］＋。
【０２１２】
中間体１５：  イソキノリン−８−スルホニルクロリドの合成
【０２１３】
【化２０】
2010536789.tif 000062
【０２１４】
塩酸（６０．２mmol）を、アセトニトリル（１００mL）中のイソキノリン−８−アミン（１６．１mmol）及び酢酸（２００mmol）の溶液に０℃で滴下した。その後、水（２mL）中の亜硝酸ナトリウム（２４．２mmol）の溶液を加え、そして混合物を０℃で４５分間維持した。二酸化硫黄ガスを反応混合物に２時間通すとすぐに、水（５mL）中の塩化銅（II）二水和物（２１．１mmol）の溶液を加えた。二酸化硫黄ガスを反応混合物に更に６０分間通し、そして反応混合物を０℃で１６時間維持した。反応混合物を氷水（４００mL）で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタン（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮して、イソキノリン−８−スルホニルクロリドを収率１２％で褐色の固体として得た。データ：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２８［Ｍ＋１］＋。
【０２１５】
中間体１６：  １−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホニルクロリドの合成
【０２１６】
【化２１】
2010536789.tif 000063
【０２１７】
１．  １−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの合成
クロロホルム（３０mL）中のトリフルオロ酢酸無水物（３０．０mmol）の溶液を、クロロホルム（２０mL）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２０．０mmol）の溶液に５℃で滴下し、そして得られた混合物を室温で２時間維持した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／１０  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを収率８７％で黄色の液体として得た。
【０２１８】
２．  １−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホニルクロリドの合成
１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１７．５mmol）を、クロロ硫酸（３０ｇ）に０℃で加え、そして得られた溶液を室温に温まるにまかせ、そして１６時間維持した。反応混合物を氷水（１００mL）で希釈し、そして得られた溶液をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／１０  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホニルクロリドを収率２１％で白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.01 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.16 (m, 2H)。
【０２１９】
中間体１７：  １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−スルホニルクロリドの合成
【０２２０】
【化２２】
2010536789.tif 000064
【０２２１】
１．  １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成
水素化ナトリウム（３００mmol）をいくつかのバッチに分けて、テトラヒドロフラン（１５０mL）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２００mmol）の溶液に０〜５℃で加え、そして得られた懸濁液を０〜５℃で３０分間維持した。ヨードメタン（３５２mmol）を滴下し、そして反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして１６時間維持した。混合物を濾過し、そして濾液をフラッシュクロマトグラフィー（１／１００  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを収率６１％で黄色の液体として得た。
【０２２２】
２．  １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−スルホニルクロリドの合成
ジクロロメタン（２０mL）中の１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６８．０mmol）の溶液を、クロロ硫酸（６９０mmol）に０〜５℃で滴下し、そして反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして１６時間維持した。反応混合物を氷水（３００mL）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／２０  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−スルホニルクロリドを収率８％で黄色の液体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.19 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.33 (t, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (d, 2H), 1.99 (m, 2H)。
【０２２３】
中間体１８：  １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホニルクロリドの合成
【０２２４】
【化２３】
2010536789.tif 000065
【０２２５】
１．  １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホン酸の合成
エーテル（４０mL）中の硫酸（６０．０mmol）の溶液を、ジエチルエーテル（１０mL）中の１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６１．１mmol）の溶液に５℃で滴下した。ジエチルエーテルをデカントし、そして得られた溶液を１７０℃で３時間維持した。反応混合物を濃縮し、そして残留物をメタノール（１００mL）で希釈した。沈殿した固体を濾過により単離し、そして乾燥させて、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホン酸を収率３４％で白色の固体として得た。
【０２２６】
２．  １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホニルクロリドの合成
塩化オキサリル（１５７．６mmol）を、ジクロロメタン（１００mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホン酸（２２．０mmol）の溶液に室温で滴下した。得られた溶液を２時間維持し、次に氷水（２００mL）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出し、そして合わせた有機物を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／４  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホニルクロリドを収率２０％で黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.78 (d, 2H), 1.98 (m, 2H)。
【０２２７】
中間体１９：  ２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−スルホニルクロリドの合成
【０２２８】
【化２４】
2010536789.tif 000066
【０２２９】
１．  ５−ブロモイソキノリンの合成
イソキノリン（１３２mmol）を、いくつかのバッチに分けて硫酸（１５０mL）に０℃で加えた。反応混合物を−２５℃に冷却し、そしてＮ−ブロモスクシンアミド（１６４mmol）を少量ずつ加え、そして反応混合物を２時間維持した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして更に１６時間維持した。反応混合物を１０００mLの氷水（１０００mL）で希釈し、そして濃水酸化アンモニウムで溶液のｐＨを８〜１０に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（４×５００mL）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／５  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、５−ブロモイソキノリンを収率８１％で白色の固体として得た。
【０２３０】
２．  ５−ブロモ−８−ニトロイソキノリンの合成
硫酸（１００mL）中の硝酸カリウム（１４９mmol）の溶液を、硫酸（１２０mL）中の５−ブロモイソキノリン（１０７mmol）の溶液に室温で１時間かけて加えた。反応混合物を室温で１時間維持し、そして氷水（６００mL）で希釈した。濃水酸化アンモニウムで溶液のｐＨを８〜１０に調整し、そして沈殿した固体を濾過により回収し、水（２×５００mL）で洗浄し、そして真空オーブンで乾燥させて、５−ブロモ−８−ニトロイソキノリンを収率９０％で黄色の固体として得た。
【０２３１】
３．  ５−ブロモ−８−ニトロ−Ｎ−メチルイソキノリニウムヨージドの合成
ヨードメタン（５０６mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中の５−ブロモ−８−ニトロイソキノリン（１０１mmol）の溶液に加え、そして反応混合物を４０℃で１６時間維持した。沈殿した固体を濾過により回収し、エーテル（２×２５０mL）で洗浄し、そして乾燥させて、５−ブロモ−８−ニトロ−Ｎ−メチルイソキノリニウムヨージドを収率８３％で赤色の固体として得た。
【０２３２】
４．  ５−ブロモ−２−メチル−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６９mmol）をいくつかのバッチに分けて、メタノール（２００mL）中の５−ブロモ−８−ニトロ−Ｎ−メチルイソキノリニウムヨージド（８４．４mmol）及び硝酸ニッケル（II）六水和物（４３．３mmol）の溶液に加え、そして反応混合物を室温にて５時間で維持した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を水８００mLに溶解した。５％ 水酸化ナトリウムの添加により、水層のｐＨを８〜１０に調整することを達成し、そして不溶性固体を濾過により除去した。得られた溶液を、酢酸エチル（２×８００mL）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／５  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、５−ブロモ−２−メチル−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを収率８３％で黄色の固体として得た。
【０２３３】
５．  ２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−アミンの合成
メタノール（１５０mL）及びトリエチルアミン（１５mL）中の５−ブロモ−２−メチル−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１７．９mmol）及び１０％ パラジウム担持炭（４．５ｇ）の懸濁液を、水素ガス雰囲気下で室温にて３時間維持した。不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残留物を１０％ 炭酸ナトリウム（５０mL）で希釈し、そして酢酸エチル（４×５０mL）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（５０／１  ジクロロメタン／メタノール）により精製して、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−アミンを収率８９％で明黄色の油状物として得た。
【０２３４】
６．  ８−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
亜硝酸ナトリウム（３．３３mmol）をいくつかのバッチに分けて、濃臭化水素酸（５mL）及び水（５mL）中の２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（３．０８mmol）の溶液に０℃で加え、そして混合物を３０分間維持した。臭化銅（Ｉ）（３．８３mmol）を、第二の反応容器中の３M臭化水素酸（１０mL）に窒素雰囲気下、０℃にて加え、そして混合物を１０分間維持した。ジアゾ化反応の内容物を銅溶液に滴下し、そして反応混合物を０℃で３０分間維持した。１０％ 水酸化ナトリウムで水層のｐＨを９に調整し、そして得られた溶液をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（炭酸カリウム）させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／１  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、８−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを収率６５％で明黄色の油状物として得た。
【０２３５】
７．  ２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−スルホニルクロリドの合成
ヘキサン（１７mmol）中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液を、テトラヒドロフラン（３０mL）中の８−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１３．３mmol）の溶液に−７８℃で１５分間かけて加え、そして反応混合物を４０分間維持した。反応混合物を−１００℃に冷却し、そして二酸化硫黄（１３．９mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃に温まるにまかせ、そして２０分間維持した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、更に６０分間維持した。反応混合物をｎ−ヘキサン（６０mL）で希釈し、そして得られた明黄色の固体を濾過により単離した。固体をジクロロメタン（８０mL）に溶解し、−１０℃に冷却し、そしてＮ−クロロスクシンアミド（２０．２mmol）をいくつかに分けて処理した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして６０分間維持した。反応混合物を飽和硫酸水素ナトリウム（２×１００mL）及びブライン（２×５０mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮して、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−スルホニルクロリドを収率４４％で明黄色の固体として得た。データ：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.63 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 5.03 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.34 (d, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.49 (s, 3H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２４６［Ｍ＋１］＋。
【０２３６】
中間体２０：  ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホニルクロリドの合成
【０２３７】
【化２５】
2010536789.tif 000067
【０２３８】
１．  ２−クロロ−５−ニトロキノリンの合成
硝酸（１６mL）及び硫酸（８mL）の溶液を、硫酸（１５０mL）中の２−クロロキノリン（６１．１mmol）の溶液に２０分間かけて０℃で加えた。反応混合物を４０℃で３０分間加熱し、そして氷水（８００mL）でクエンチした。沈殿した固体を濾過により回収し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（２０／１  石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、２−クロロ−５−ニトロキノリンを収率１９％で黄色の固体として得た。
【０２３９】
２．  ５−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリンの合成
１０％ 塩酸（５０mL）中の２−クロロ−５−ニトロキノリン（１．９２mmol）の溶液を、１６時間加熱還流した。不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液を酢酸エチル（５×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、そして濃縮して５−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリンを収率８２％で黄色の固体として得た。
【０２４０】
３．  ５−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリンの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０mL）中の５−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（３６．８mmol）及び１０％ パラジウム担持炭（１ｇ）の懸濁液を、水素ガス雰囲気下で３５℃にて１６時間維持した。不溶性固体を濾過により除去し、メタノール（２×５mL）で洗浄し、そして濃縮して、５−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリンを収率９２％で白色の固体として得た。
【０２４１】
４．  ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホニルクロリドの合成
塩酸（１２mL）を、酢酸（１８mL）及びアセトニトリル（８０mL）中の５−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（２１．９mmol）の溶液に０℃で加えた。その後、固体の亜硝酸ナトリウム（２６．２mmol）を加え、そして混合物を０℃で６０分間維持した。二酸化硫黄ガスを、温度を０℃に維持しながら、溶液を通して２時間通気した。固体の塩化銅（II）二水和物（２３．５mmol）を少量ずつ加え、二酸化硫黄ガスを溶液を通して更に６０分間通気した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして１６時間維持した。反応混合物を氷水（２５０mL）で希釈し、そして酢酸エチル（４×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×３００mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮して、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホニルクロリドを収率１４％で黄色の固体として得た。データ：1H NMR (DMSO-d6) δ 8.73 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.52 (d, 1H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２４５［Ｍ＋１］＋。
【０２４２】
中間体２１：  ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリドの合成
【０２４３】
【化２６】
2010536789.tif 000068
【０２４４】
１．  ６−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中の６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５２．６mmol）及び１０％ パラジウム担持炭（８．６ｇ）の懸濁液を、水素ガス雰囲気下で室温にて１６時間維持した。不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残留物を水（１００mL）で希釈し、そして沈殿した固体を濾過により回収した。固体を水（１０mL）及びヘキサン（１０mL）で洗浄し、そして乾燥させて、６−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オンを収率９０％で灰色の固体として得た。
【０２４５】
２．  ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリドの合成
塩酸（７mL）を、酢酸（１５mL）及びアセトニトリル（１５０mL）中の６−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オン（１２mmol）の溶液に０℃で加えた。その後、水（１mL）中の亜硝酸ナトリウム（１６．０mmol）の溶液を滴下し、そして混合物を０℃で３０分間維持した。二酸化硫黄ガスを、温度を０℃で維持しながら、溶液を通して２時間通気した。水（２mL）中の塩化銅（II）二水和物（１２．９mmol）の溶液を滴下し、そして二酸化硫黄ガスを溶液を通して更に６０分間通気した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして１６時間維持した。反応混合物を氷水（１００mL）で希釈し、そしてジクロロメタン（２×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。残留物をヘキサン（１０mL）で粉砕して、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリドを収率４％で灰色の固体として得た。データ：1H NMR (CDCl3) δ 11.80 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.48 (d, 1H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０８［Ｍ＋Ｃ５Ｈ１１Ｎ２＋Ｈ−Ｃｌ］＋。
【０２４６】
中間体２２：  ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−スルホニルクロリドの合成
【０２４７】
【化２７】
2010536789.tif 000069
【０２４８】
１．  ２−クロロ−３−フェニルプロパン酸メチルの合成
２５０ml三つ口丸底フラスコに、アセトン（１００mL）中のアニリン（５０．０mmol）の溶液を入れた。混合物に濃塩酸（２０mL）を加えた。これに続いて、水（１０mL）中の亜硝酸ナトリウム（５０．７mmol）の溶液を添加し、その溶液を、０〜１０℃の温度に冷却しながら、撹拌しつつ滴下した。１０℃で維持しながら、混合物を１時間撹拌しつつ反応するにまかせた。０〜１０℃の温度に冷却しながら、上記にアクリル酸メチル（５００mmol）を撹拌しつつ滴下した。０℃の温度に冷却しながら、上記に塩化銅（Ｉ）（３．０３mmol）をいくつかのバッチに分けて加えた。温度を室温で維持しながら、得られた溶液を１時間撹拌しつつ反応するにまかせた。得られた溶液をエーテル１００mlで３回抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００／０〜５０／１  石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、２−クロロ−３−フェニルプロパン酸メチルを収率６６％で黄色の液体として得た。
【０２４９】
２．  ２−クロロ−３−（２，４−ジニトロフェニル）プロパン酸メチルの合成
５０ml三つ口丸底フラスコに、硫酸（３mL）中の２−クロロ−３−フェニルプロパン酸メチル（１０．１mmol）の溶液を入れた。これに続いて、硫酸（３mL）中の硝酸（４９．８mmol）の溶液を添加し、その溶液を、０〜２０℃の温度に冷却しながら、撹拌しつつ滴下した。温度を２０℃で維持しながら、得られた溶液を撹拌しつつ６０分間反応するにまかせた。次に、反応混合物を、氷水（１００mL）を加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル１００mlで３回抽出（３×１００mL）し、そして有機層を合わせ、そして乾燥（硫酸ナトリウム）させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（５０／１  石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、２−クロロ−３−（２，４−ジニトロフェニル）プロパン酸メチルを収率６５％で黄色の固体として得た。
【０２５０】
３．  ７−アミノ−３−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
鉄粉（２２９mmol）を、酢酸（７５mL）及び水（５mL）中の２−クロロ−３−（２，４−ジニトロフェニル）プロパン酸メチル（２７．７mmol）の溶液に数回に分けて５０℃で加えた。反応混合物を５０℃で２時間維持し、そして室温に放冷した。得られた溶液を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、そして沈殿した固体を濾過（酢酸エチル洗浄  ５×２００mL）により除去した。合わせた有機層を水（５×５００mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮して、７−アミノ−３−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを収率４０％で明黄色の固体として得た。
【０２５１】
４．  ７−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
トリエチルアミン（５０．５mmol）を、テトラヒドロフラン（１２０mL）中の７−アミノ−３−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０．２mmol）の溶液に加え、そして反応混合物を１８時間加熱還流した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（５×５０mL）で洗浄し、そして真空オーブンで乾燥させて、７−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オンを収率６８％で白色の固体として得た。
【０２５２】
５．  ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−スルホニルクロリドの合成
塩酸（３．２４ｇ）を、アセトニトリル（１００mL）中の７−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オン（６．２５mmol）及び酢酸（５．０ｇ）の溶液に０℃で滴下した。その後、水（０．５mL）中の亜硝酸ナトリウム（７．５４mmol）の溶液を加え、そして混合物を０℃で３０分間維持した。二酸化硫黄ガスを反応混合物に２時間通すとすぐに、水（０．５mL）の塩化銅（II）二水和物（６．２２mmol）の溶液を滴下した。二酸化硫黄ガスを反応混合物に更に２時間通し、そして反応混合物を０℃で更に２時間維持した。反応混合物を氷水（２０mL）で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタン（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００mL）及びブライン（５×１００mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。残留物をヘキサンで粉砕し、そして高真空下で乾燥させて、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−スルホニルクロリドを収率５５％で黄色の固体として得た。データ：1H NMR(DMSO-d6) δ 7.86 (d, 1H), 7.61 (d, 3H), 7.36 (d, 1H), 6.47 (d, 1H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０８［Ｍ＋Ｃ５Ｈ１１Ｎ２＋Ｈ−Ｃｌ］＋。
【０２５３】
中間体２３：  ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−スルホニルクロリドの合成
【０２５４】
【化２８】
2010536789.tif 000070
【０２５５】
１．  ２−クロロ−８−ニトロキノリンの合成
硝酸（１６mL）及び硫酸（８mL）の溶液を、硫酸（１５０mL）中の２−クロロキノリン（６１．１mmol）の溶液に０℃で２０分間かけて加えた。反応混合物を４０℃で３０分間加熱し、そして氷水（８００mL）でクエンチした。沈殿した固体を濾過により回収し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（２０／１  石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、２−クロロ−８−ニトロキノリンを収率６４％で黄色の固体として得た。
【０２５６】
２．  ８−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
濃塩酸（３０mL）中の２−クロロ−８−ニトロキノリン（２８．８mmol）の溶液を、１６時間加熱還流した。沈殿した固体を濾過により回収し、そして乾燥させて、８−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オンを収率５８％で黄色の固体として得た。
【０２５７】
３．  ８−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
メタノール（２５mL）中の８−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０．５mmol）及び１０％ パラジウム担持炭（６００mg）の懸濁液を、水素ガス雰囲気下で室温にて３時間維持した。不溶性固体を濾過により除去し、メタノール（２×５mL）で洗浄し、そして濃縮して、８−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オンを収率５３％で白色の固体として得た。
【０２５８】
４．  ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−スルホニルクロリドの合成
塩酸（１２mL）を、酢酸（１８mL）及びアセトニトリル（８０mL）中の８−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オン（２１．９mmol）の溶液に０℃で加えた。その後、固体の亜硝酸ナトリウム（２６．２mmol）を加え、そして混合物を０℃で６０分間維持した。二酸化硫黄ガスを、温度を０℃で維持しながら、溶液を通して２時間通気した。固体の塩化銅（II）二水和物（２３．５mmol）を少量ずつ加え、そして二酸化硫黄ガスを溶液を通して更に６０分間通気した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして１６時間維持した。反応混合物を氷水（２５０mL）で希釈し、そして酢酸エチル（４×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×３００mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮して、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−スルホニルクロリドを収率３５％で黄色の固体として得た。データ：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.97 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.55 (d, 1H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２４４［Ｍ＋１］＋。
【０２５９】
中間体２４：  ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−スルホニルクロリドの合成
【０２６０】
【化２９】
2010536789.tif 000071
【０２６１】
１．  ５−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
２−クロロ−５−ニトロ−１，２−ジヒドロキノリン（０．９５mmol）を、１０％ 塩酸（２０mL）で希釈し、そして反応混合物を１６時間加熱還流した。不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液を酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮して、５−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オンを収率１００％で黄色の固体として得た。
【０２６２】
２．  ５−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
メタノール（１００mL）中の５−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１２．６mmol）及び１０％ 水酸化パラジウム（II）担持炭（１ｇ）の懸濁液を、水素ガス（３０ATM）雰囲気下で室温にて４８時間維持した。不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮して、５−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを収率５３％で黄色の固体として得た。
【０２６３】
３．  ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−スルホニルクロリドの合成
塩酸（７．１ｇ）を、アセトニトリル（１２０mL）中の５−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１３．６mmol）及び酢酸（１１ｇ）の溶液に０℃で滴下した。その後、水（１mL）中の亜硝酸ナトリウム（１６．４mmol）の溶液を加え、混合物を０℃で３０分間維持した。二酸化硫黄ガスを反応混合物に２時間通すとすぐに、固体の塩化銅（II）二水和物（１３．６mmol）を少量ずつ加えた。二酸化硫黄ガスを反応混合物に更に３０分間通した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、１６時間維持した。反応混合物を氷水（１００mL）で希釈し、そして得られた混合物をジエチルエーテル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０／１  石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−スルホニルクロリドを収率２５％で黄色の固体として得た。データ：1H-NMR (CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 2.75 (t, 2H), 2.54 (t, 2H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
中間体２５：  ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−スルホニルクロリドの合成
【０２６５】
【化３０】
2010536789.tif 000072
【０２６６】
１．  ３−フェニルプロパン酸エチルの合成
メタノール（２００mL）中のケイ皮酸エチル（５６．８mmol）及び１０％ パラジウム担持炭（２ｇ）の懸濁液を、水素ガス雰囲気下で３５℃にて１６時間維持した。不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮して、３−フェニルプロパン酸エチルを収率９９％で無色の油状物として得た。
【０２６７】
２．  ３−（２，４−ジニトロフェニル）プロパン酸エチルの合成
３−フェニルプロパン酸エチル（２８．１mmol）を、濃硫酸（５０mL）中の発煙硝酸（２５mL）の混合物に０℃で加え、そして反応混合物を６０分間維持した。次に、反応混合物を６０℃で１６時間加熱し、室温に放冷し、そして氷水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、そして合わせた有機層を重炭酸ナトリウム（２×５０mL）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、そして濃縮して、３−（２，４−ジニトロフェニル）プロパン酸エチルを収率２７％で黄色の固体として得た。
【０２６８】
３．  ７−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
メタノール（２０mL）中の３−（２，４−ジニトロフェニル）プロパン酸エチル（５．６０mmol）及び１０％ パラジウム担持炭（０．５ｇ）の懸濁液を、水素ガス雰囲気下で３０℃にて１６時間維持した。不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮して、７−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを収率５５％で緑黄色の固体として得た。
【０２６９】
４．  ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−スルホニルクロリドの合成
水（２mL）中の亜硝酸ナトリウム（２．９０mmol）の溶液を、濃塩酸（６mL）中の７−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．１６mmol）の溶液に０℃で加え、そして反応混合物を３０分間維持した。別の反応容器で、溶液が飽和するまで二酸化硫黄ガスを酢酸（１０mL）に室温で通した。塩化銅（Ｉ）（２．０２mmol）を、続いてアミン溶液を加え、そして反応混合物を６０分間維持した。反応混合物を氷水で希釈し、そして酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム（１０mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮して、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−スルホニルクロリドを収率４５％で褐色の固体として得た。データ：1HNMR (CDCl3) δ 2.89 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.47 (m, 1H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１５［Ｍ−１］−
【０２７０】
中間体２６：  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−スルホニルクロリドの合成
【０２７１】
【化３１】
2010536789.tif 000073
【０２７２】
１．  ６−クロロ−８−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
クロロホルム（２００mL）中の２−クロロアセチルクロリド（２５５mmol）の溶液を、クロロホルム（２．５０L）中の２−アミノ−４−クロロ−６−ニトロフェノール（２１２mmol）、Ｎ−ベンジル−Ｎ−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（ＴＥＢＡ）（１３０mmol）、及び炭酸カリウム（６３８mmol）の懸濁液に４５分間かけて０℃で加えた。反応混合物を０℃で６０分間維持し、次に５５℃で１６時間加熱した。不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残留物を水（５００mL）で希釈し、そして沈殿した固体を濾過により回収し、水（３×２００mL）で洗浄し、そして高真空下で乾燥させた。最終生成物をエタノールから再結晶化して、６−クロロ−８−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを収率７２％で褐色の固体として得た。
【０２７３】
２．  ８−アミノ−６−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
テトラヒドロフラン（７００mL）中の６−クロロ−８−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（３５．０mmol）及び１０％ パラジウム担持炭（３ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で３５℃にて４時間維持した。不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮して、８−アミノ−６−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを収率９２％で褐色の固体として得た。
【０２７４】
３．  ８−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
メタノール（５０mL）及びトリエチルアミン（２９．７mmol）中の８−アミノ−６−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（９．５７mmol）及び１０％ パラジウム担持炭（１ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で室温にて３時間維持した。不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮して、８−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを収率６４％で白色の固体として得た。データ：1H NMR (DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.52 (s, 2H)。
【０２７５】
４．  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−スルホニルクロリドの合成
塩酸（２６７mmol）を、アセトニトリル（３５０mL）中の８−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５０．６mmol）及び酢酸（６９６mmol）の溶液に０℃で滴下した。その後、水（５mL）中の亜硝酸ナトリウム（６１．５mmol）の溶液を加え、そして混合物を０℃で３０分間維持した。二酸化硫黄ガスを反応混合物に２時間通すとすぐに、固体の塩化銅（II）二水和物（５１．２mmol）を少量ずつ加えた。二酸化硫黄ガスを反応混合物に更に３時間通し、そして反応混合物を０〜１０℃の間に１６時間維持した。反応混合物を氷水（２００mL）で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタン（３×１．００Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／１５〜１／１  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−スルホニルクロリドを収率１６％で黄色の固体として得た。データ：1H NMR (DMSO-d6) d 10.67 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.85 (m, 2H,), 4.50 (s, 2H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１２［Ｍ＋１］＋。
【０２７６】
中間体２７：  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリドの合成
【０２７７】
【化３２】
2010536789.tif 000074
【０２７８】
１．  ２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
クロロホルム（５mL）中の２−クロロアセチルクロリド（７２．２mmol）の溶液を、クロロホルム（３０mL）中の２−アミノフェノール（５０．０mmol）、ＴＥＢＡ（５０．０mmol）、及び重炭酸ナトリウム（２００mmol）の懸濁液に０℃で２０分間かけて加えた。反応混合物を１時間維持し、次に５５℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして水で希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（２×５０mL）で洗浄し、そして高真空下で乾燥させた。最終生成物をエタノールから再結晶化により精製して、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを収率６０％で白色の固体として得た。
【０２７９】
２．  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリドの合成
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１３．４mmol）をいくつかのバッチに分けて、クロロ硫酸（１０mL）に２０分間かけて０℃で加え、そして反応混合物を１時間維持した。反応混合物を氷（１００ｇ）に注意深く注ぎ、そして得られた混合物をジクロロメタン（１００mL）で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリドを収率６６％で白色の固体として得た。データ：1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 4.80 (s, 2H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１７［Ｍ＋ＢｎＮＨ−Ｈ］。
【０２８０】
中間体２８：  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−スルホニルクロリドの合成
【０２８１】
【化３３】
2010536789.tif 000075
【０２８２】
１．  ５−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
クロロホルム（２００mL）中の２−クロロアセチルクロリド（１５６mmol）の溶液を、クロロホルム（８００mL）中の２−アミノ−３−ニトロフェノール（１３０mmol）、ＴＥＢＡ（１３０mmol）、及び炭酸カリウム（３９０mmol）の懸濁液に０℃で４５分間かけて加えた。反応混合物を０℃で６０分間維持し、次に６５℃で１６時間加熱した。不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残留物を水（１００mL）で希釈し、そして沈殿した固体を濾過により回収し、水（３×２００mL）で洗浄し、そして高真空下で乾燥させた。最終生成物をエタノールから再結晶化して、５−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを収率６４％で黄色の固体として得た。
【０２８３】
２．  ５−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
テトラヒドロフラン（３００mL）中の５−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（３２．５mmol）及び１０％ パラジウム担持炭（３ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で１６時間維持した。不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残留物を、水（１００mL）で希釈し、そして沈殿した固体を濾過により回収し、水（３×１００mL）及びエーテル（３×１００mL）で洗浄し、そして乾燥させて、５−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを収率１００％で明黄色の固体として得た。
【０２８４】
３．  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−スルホニルクロリドの合成
塩酸（１６．２ｇ）を、アセトニトリル（３００mL）中の５−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２９．０mmol）及び酢酸（２４．９ｇ）の溶液に０℃で滴下した。その後、水（２mL）中の亜硝酸ナトリウム（３６．５mmol）の溶液を加え、そして混合物を０℃で３０分間維持した。二酸化硫黄ガスを反応混合物に２時間通すとすぐに、水（５mL）中の塩化銅（II）二水和物（３０．０mmol）の溶液を加えた。二酸化硫黄ガスを反応混合物に更に２時間通した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして１６時間維持した。反応混合物を氷水（２００mL）で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタン（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２００mL）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／１５  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−スルホニルクロリドを収率１１％で明黄色の固体として得た。データ：1H NMR (CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.75 (s, 2H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１２［Ｍ＋Ｃ５Ｈ１１Ｎ２−Ｃｌ］＋。
【０２８５】
中間体２９：  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリドの合成
【０２８６】
【化３４】
2010536789.tif 000076
【０２８７】
１．  ７−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０mL）中の７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（６１．９mmol）及び１０％ パラジウム担持炭（５ｇ）の懸濁液を、水素ガス雰囲気下で室温にて１６時間維持した。不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残留物を水で希釈し、そして沈殿した固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥させて、７−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを収率６８％で黄色の固体として得た。
【０２８８】
２．  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリドの合成
塩酸（１６．２ｇ）を、アセトニトリル（２００mL）中の７−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２９．０mmol）及び酢酸（２４．９ｇ）の溶液に０℃で滴下した。その後、水（２mL）中の亜硝酸ナトリウム（３６．５mmol）の溶液を滴下し、そして反応混合物を０℃で３０分間維持した。二酸化硫黄ガスを反応混合物に０℃で２時間通すとすぐに、固体の塩化銅（II）二水和物（３０．０mmol）を加えた。二酸化硫黄ガスを反応混合物に更に２時間通し、そして反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして１６時間維持した。反応混合物を氷水（２００mL）で希釈し、そして得られた混合物を酢酸エチル（５００mL）で抽出した。有機層をブライン（３×２００mL）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリドを収率１１％で黄色の固体として得た。データ：1HNMR (400MHz,CDCl3) δ 4.73 (s, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.27 (s, 1H)。
【０２８９】
中間体３０：  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリドの合成
【０２９０】
【化３５】
2010536789.tif 000077
【０２９１】
１．  オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの合成
カルボニルジイミダゾール（６００mmol）をいくつかのバッチに分けて、テトラヒドロフラン（６００ml）中の２−アミノピリジン−３−オール（４００mmol）の溶液に加え、そして反応物を１時間加熱還流した。混合物を濃縮し、そして残留物をジクロロメタン（５００ml）で希釈した。溶液を１．５N水酸化ナトリウム（３×２００ml）で抽出した。２N塩酸で水層のｐＨを５に調整し、そして沈殿した固体を濾過により回収して、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを収率７９％で灰色の固体として得た。
【０２９２】
２．  ６−ニトロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの合成
硝酸（８０ml）を、硫酸（１６０ml）中のオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（３１８mmol）の溶液に−５℃で加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして６０時間維持した。反応混合物を氷水（２００ml）で希釈し、そして沈殿した固体を濾過により回収し、水を洗浄し、そして乾燥させて、６−ニトロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを収率３９％で明黄色の固体として得た。
【０２９３】
３．  ２−アミノ−５−ニトロピリジン−３−オールの合成
水（１８０ml）中の水酸化ナトリウム（５００mmol）の溶液を、エタノール（１００ml）中の６−ニトロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１２４mmol）の溶液に加え、そして反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃塩酸（４０mL）でクエンチし、そして２M炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整した。沈殿した固体を濾過により回収して、２−アミノ−５−ニトロピリジン−３−オールを収率８６％で黄色の固体として得た。
【０２９４】
４．  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリドの合成
中間体２９を調製するための手順を使用して、２−アミノ−５−ニトロピリジン−３−オールの、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリドへの変換を達成した。３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリドを明黄色の固体として単離した。データ：1H NMR (CDCl3) δ 8.81(s, 1H), 8.60 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 4.81 (m, 2H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２４７［Ｍ＋１］＋。
【０２９５】
中間体３１：  ４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリドの合成
【０２９６】
【化３６】
2010536789.tif 000078
【０２９７】
１．  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
テトラヒドロフラン（２１mL）中の２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（３８．２mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（８０mL）中の水素化アルミニウムリチウム（９４．７mmol）の懸濁液にゆっくりと加え、そして反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を水（３．６mL）及び１５％ 水酸化ナトリウム（１０．８mL）で希釈し、そして不溶性固体を濾過により除去した。水層を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを収率７９％で赤色の油状物として得た。
【０２９８】
２．  ４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
水素化ナトリウム（５７．５mmol）をいくつかのバッチに分けて、テトラヒドロフラン（５０mL）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３５．５mmol）の溶液に０℃で加え、そして反応混合物を３０分間維持した。ヨードメタン（６３．４mmol）を滴下し、そして反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして１６時間維持した。不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／１００  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを収率５０％で黄色の油状物として得た。
【０２９９】
３．  ４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリドの合成
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３８．９mmol）を、クロロ硫酸（２５mL）に滴下し、そして反応混合物を室温で１２０分間維持した。反応混合物を氷水で希釈し、そして酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。固体残留物をヘキサン（３×１５mL）で洗浄し、そして乾燥させて、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリドを収率２７％で明黄色の固体として得た。データ：1H NMR (CDCl3) δ 2.98 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.34 (d, 1H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１９［Ｍ＋ＢｎＮＨ＋Ｈ］＋。
【０３００】
中間体３２：  ２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホニルクロリドの合成
【０３０１】
【化３７】
2010536789.tif 000079
【０３０２】
１．  ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
ジクロロメタン（４０mL）中の炭酸ビス（トリクロロメチル）（３１．５mmol）の溶液を、ジクロロメタン（２００mL）中の２−アミノフェノール（９１．７mmol）及びトリエチルアミン（２７．０mL）の溶液に５℃で加えた。得られた溶液を１０℃未満で６時間維持し、そして水（５０mL）及びエタノール（２０mL）で希釈した。３０分間後、反応混合物を濃縮して、そして水（４００mL）に再懸濁した。沈殿した固体を濾過により回収し、そして塩酸（１０％）及び水で洗浄して、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンを収率４８％でオフホワイトの固体として得た。
【０３０３】
２．  ２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホニルクロリドの合成
クロロ硫酸（６０４mmol）を０℃に冷却し、そしていくつかのバッチに分けてベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１３．３mmol）を加えた。得られた溶液を室温で３時間維持し、そして氷水（４００mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／１０  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホニルクロリドを収率２６％で白色の固体として得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.26 (s, 1H),  8.00 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.32 (s, 1H)。
【０３０４】
中間体３３：  ３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホニルクロリドの合成
【０３０５】
【化３８】
2010536789.tif 000080
【０３０６】
１．  ３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
水素化ナトリウム（７．００mmol）を、テトラヒドロフラン（２０mL）中のベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（４．８１mmol）の冷却した（０℃）溶液に加え、そして反応混合物を３０分間維持した。ヨウ化メチル（７．２５mmol）を滴下し、そして反応混合物を室温で６時間維持した。反応混合物をエタノール（１０mL）で希釈し、そして混合物を濃縮した。残留物を水（５０mL）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、そして濃縮して、３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンを収率８２％で明赤色の固体として得た。
【０３０７】
２．  ３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホニルクロリドの合成
３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（４．１６mmol）をいくつかのバッチに分けてクロロ硫酸（１７．５ｇ）に０℃で加えた。得られた溶液を、室温に温まるにまかせ、そして３時間維持した。反応混合物を冷（０℃）ブライン（２００mL）にゆっくりと注ぎ、そして得られた溶液を酢酸エチル（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、そして濃縮して、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホニルクロリドを収率４６％で明褐色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.00 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.52 (s, 3H)。
【０３０８】
中間体３４：  １−メチルインドリン−６−スルホニルクロリドの合成
【０３０９】
【化３９】
2010536789.tif 000081
【０３１０】
１．  １−メチルインドリンの合成
水素化ナトリウム（３７５mmol）をいくつかのバッチに分けて、テトラヒドロフラン（４００mL）中のインドリン（２５２mmol）の冷却した（０℃）溶液に加えた。次に、０℃の温度を維持しながら、ヨウ化メチル（３７３mmol）を撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を室温で１５時間維持し、次にエタノール（２００mL）で希釈した。混合物を濃縮し、水（４００mL）を加え、そして生成物をジクロロメタン（３×２００mL）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、そして濃縮して、１−メチルインドリンを収率６０％で褐色の液体として得た。
【０３１１】
２．  １−メチルインドリン−６−スルホニルクロリドの合成
クロロ硫酸（４００ｇ）を、０℃に冷却し、そして１−メチルインドリン（２６３mmol）を、撹拌し、温度を０℃で維持しながら滴下した。次に、得られた溶液を室温に温め、そして２０時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水３Ｌに注意深く滴下し、そして得られた溶液をジクロロメタン（３×４００mL）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１／３０  酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。回収した画分を合わせ、そして濃縮して、１−メチルインドリン−６−スルホニルクロリドを収率７％で褐色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.34 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.52 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.86 (s, 3H)。
【０３１２】
３．  １−エチルインドリン−６−スルホニルクロリドの合成
【０３１３】
【化４０】
2010536789.tif 000082
【０３１４】
この手順を使用して、１−エチルインドリン−６−スルホニルクロリドを黄色の固体として得た。データ：1H NMR (CDCl3) δ 7.28 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 1.23 (t, 3H)。
【０３１５】
中間体３５：  １−メチルインドリン−５−スルホニルクロリドの合成
【０３１６】
【化４１】
2010536789.tif 000083
【０３１７】
１．  １−メチルインドリンの合成
水素化ナトリウム（１５０mmol）を、テトラヒドロフラン（２００mL）中のインドリン（１０１mmol）の冷却した（０℃）溶液に加えた。次に、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、ヨードメタン（１４１mmol）を滴下し、そして得られた溶液を室温で更に１６時間維持した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を水（２００mL）で希釈し、そしてジクロロメタン（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮して、１−メチルインドリンを収率３４％で黄色の液体として得た。
【０３１８】
２．  １−メチルインドリン−５−スルホン酸の合成
硫酸（３８．１mmol）を、エーテル（２０mL）中の１−メチルインドリン（３７．５mmol）の溶液に加え、そして反応混合物を室温で３０分間維持した。次に反応混合物を減圧下で１７０℃にて３時間加熱した。反応物をメタノール（１００mL）で希釈し、そして沈殿した固体を濾過により回収して、１−メチルインドリン−５−スルホン酸を収率１６％で無色の固体として得た。
【０３１９】
３．  １−メチルインドリン−５−スルホニルクロリドの合成
塩化オキサリル（３３．１mmol）を、ジクロロメタン（２０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）中の１−メチルインドリン−５−スルホン酸（６．５６mmol）の溶液に加え、そして反応混合物を室温で２時間維持した。反応物を水（１００mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮して、１−メチルインドリン−５−スルホニルクロリドを収率６２％で黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.90 (s, 3H)。
【０３２０】
中間体３６：  ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−スルホニルクロリドの合成
【０３２１】
【化４２】
2010536789.tif 000084
【０３２２】
１．  （Ｅ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシムの合成
トリエチルアミン（１９０mmol）を、エタノール（２００mL）中の２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１６４mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１９７mmol）の溶液にゆっくりと加え、そして反応混合物を９５℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチル（２×１５０mL）及び水（１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１５０mL）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／１００  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、（Ｅ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシムを収率４３％で白色の固体として得た。
【０３２３】
２．  ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの合成
テトラヒドロフラン（１５０mL）中のＤＥＡＤ（２３．０mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（３００mL）中の（Ｅ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム（２１．９mmol）及びトリフェニルホスフィン（２３．０mmol）の溶液に０℃で４時間かけて加えた。反応混合物を０℃で更に６０分間維持し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／１００  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールを収率６６％で黄色の油状物として得た。
【０３２４】
３．  ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−スルホニルクロリドの合成
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（４．２０mmol）を、クロロ硫酸（２．８mL）に０℃で２０分間かけて滴下し、そして反応混合物を１００℃で２７時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、そして注意深く氷水（５０mL）に注いだ。水層をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０mL）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、そして濃縮して、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−スルホニルクロリドを収率４８％で赤色の固体として得た。データ：1H NMR (CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.87 (d, 1H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８７［Ｍ＋ＢｎＮＨ−Ｈ］-。
【０３２５】
中間体３７：  ２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−スルホニルクロリドの合成
【０３２６】
【化４３】
2010536789.tif 000085
【０３２７】
１．  Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ピバルアミドの合成
塩化ピバロイル（３８．３mmol）を、酢酸エチル（１２５mL）及び水（１５０mL）中の３−アミノフェノール（３６．５mmol）と炭酸ナトリウム（８６．８mmol）の二相性混合物に０℃で滴下した。得られた溶液を１時間激しく撹拌し、層を分離した。有機相を１N 塩酸、水、及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮して、Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ピバルアミドを収率９０％で灰色の固体として得た。
【０３２８】
２．  Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピバルアミドの合成
ヨウ化メチル（２７７mmol）を、アセトン（５００mL）中のＮ−（３−ヒドロキシフェニル）ピバルアミド（６９．４mmol）及び炭酸カリウム（２０７mmol）の懸濁液に加え、そして反応混合物を３時間加熱還流した。不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残留物をヘキサン（３×３００mL）で抽出し、そして合わせた抽出物を濃縮して、Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピバルアミドを収率９１％で白色の固体として得た。
【０３２９】
３．  Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシフェニル）ピバルアミドの合成
ヘキサン（６０mL）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を、テトラヒドロフラン（２００mL）中のＮ−（３−メトキシフェニル）ピバルアミド（５７．０mmol）の溶液に０℃で滴下し、２時間維持した。オキシラン（８６mmol）を滴下し、そして反応混合物を０℃で１時間、そして室温で更に２時間維持した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を水（１００mL）で希釈し、そして酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。最終生成物を再結晶化（ジクロロメタン／シクロヘキサン）により精製して、Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシフェニル）ピバルアミドを収率５３％で白色の固体として得た。
【０３３０】
４．  ２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミンの合成
濃臭化水素酸（１００mL）を、Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシフェニル）ピバルアミド（４１．８mmol）に加え、そして反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。固体の水酸化ナトリウムで溶液のｐＨを９に調整し、そして溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮して、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミンを収率４０％で黄色の油状物として得た。
【０３３１】
５．  ２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−スルホニルクロリドの合成
塩酸（９．０ｇ）を、アセトニトリル（２００mL）中の２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（１６．３mmol）及び酢酸（９．０ｇ）の溶液に０℃で滴下した。その後、水（２mL）中の亜硝酸ナトリウム（２２．０mmol）の溶液を加え、そして混合物を０℃で３０分間維持した。二酸化硫黄ガスを反応混合物に２時間通すとすぐに、水（３mL）中の塩化銅（II）二水和物（２０．０mmol）の溶液を加えた。二酸化硫黄ガスを反応混合物に更に２時間通した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして１６時間維持した。反応混合物を氷水（２００mL）で希釈し、そして得られた混合物を酢酸エチル（３００mL）で抽出した。有機層を水（２００mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／７０  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−スルホニルクロリドを収率４０％で黄色の固体として得た。データ：1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.70 (m, 2H), 3.60 (m, 2H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８３［Ｍ＋Ｃ５Ｈ１１Ｎ２−Ｃｌ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
中間体３８：  ２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−スルホニルクロリドの合成
【０３３３】
【化４４】
2010536789.tif 000086
【０３３４】
１．  １，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼンの合成
６８％ 硝酸／９８％ 硫酸（３２／６４mL）の混合物を、９８％ 硫酸（４０mL）中の１，４−ジブロモベンゼン（１００mmol）の溶液に滴下し、そして反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、氷水（２００mL）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００mL）及び１０％ 水酸化カリウム（３×１００mL）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼンを収率６８％で明緑黄色の固体として得た。
【０３３５】
２．  ２，５−ジブロモベンゼンアミンの合成
エタノール（４０mL）中の１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼン（６４．１mmol）の溶液を、濃塩酸（４０mL）中の塩化スズ（II）水和物（１９２mmol）の溶液に加え、そして反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温に放冷し、そして更に２時間維持した。５０％ 水酸化ナトリウムで水層のｐＨを８〜９に調整し、そして得られた溶液を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮して、２，５−ジブロモベンゼンアミンを収率９７％で黄色の固体として得た。
【０３３６】
３．  ２，５−ジブロモフェノールの合成
亜硝酸ナトリウム（６５．２mmol）をいくつかのバッチに分けて、トリフルオロ酢酸（８０mL）中の２，５−ジブロモベンゼンアミン（５５．８mmol）の溶液に０℃で加えた。得られた溶液を５０％ 硫酸（１２０mL）中の硫酸ナトリウム（１０ｇ）の沸騰溶液に加え、そして反応混合物を還流で１時間維持した。次に、生成物を水蒸気蒸留し、そして留出物をジクロロメタン（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮して、２，５−ジブロモフェノールを収率４１％で黄色の固体として得た。
【０３３７】
４．  １，４−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼンの合成
１，２−ジブロモエタン（２３．５mmol）を、アセトニトリル（２０mL）及び水（２０mL）中の１．１５M水酸化ナトリウム中の２，５−ジブロモフェノール（２３．８mmol）の溶液に加え、そして反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を１／２の容積に濃縮し、そして酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュロマトグラフィー（１／１０  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１，４−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼンを収率４９％で白色の固体として得た。
【０３３８】
５．  ２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−スルホニルクロリドの合成
ｎ−ブチルリチウム（１３．６mmol）を、テトラヒドロフラン（１００mL）中の１，３−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（１２．８mmol）の溶液に−１００℃で滴下し、そして反応混合物を６０分間維持した。ｎ−ブチルリチウム（１３．６mmol）を滴下し、そして反応混合物を−１００℃で更に３０分間維持した。二酸化硫黄（２５．８mmol）を加え、そして反応混合物を−４０℃に温め、そして更に６０分間維持した。反応混合物を濃縮し、そして残留物をジクロロメタン（１００mL）に０℃で懸濁した。Ｎ−クロロスクシンアミド（１４．５mmol）をいくつかのバッチに分けて加え、そして反応混合物を０℃で６０分間維持した。反応混合物をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、そして（２M）硫酸水素ナトリウム（２×１５０mL）及びブライン（３×１００mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／５０  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−スルホニルクロリドを収率４１％で白色の固体として得た。データ：1H NMR: (DMSO-d6) δ 7.55 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.44 (t, 2H), 4.73 (t, 2H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８３［Ｍ＋Ｃ５Ｈ１２Ｎ２−塩酸］＋。
【０３３９】
中間体３９：  ２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホニルクロリドの合成
【０３４０】
【化４５】
2010536789.tif 000087
【０３４１】
１．  １，３−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼンの合成
１，２−ジブロモエタン（５８mmol）を、水（４５mL）中の２，６−ジブロモフェノール（５７．５mmol）及び水酸化ナトリウム（６２．５mmol）の溶液に滴下し、そして反応混合物を１７時間加熱還流した。反応混合物を室温に放冷し、そしてジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を１M水酸化ナトリウム（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／１０００  酢酸エチル／石油）により精製して、１，３−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼンを収率６９％で無色の液体として得た。
【０３４２】
２．  ２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホニルクロリドの合成
ｎ−ブチルリチウム（２３mmol）を、テトラヒドロフラン（１００mL）中の１，３−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（２１．８mmol）の溶液に−１００℃で滴下し、そして反応混合物を３０分間維持した。ｎ−ブチルリチウム（２３mmol）を滴下し、そして反応混合物を−１００℃で更に６０分間維持した。二酸化硫黄（４３．８mmol）を加え、そして反応混合物を−１００℃〜−８５℃の間で２時間維持した。反応混合物をヘキサン（１００mL）で希釈し、そして沈殿した固体を濾過により回収した。固体を０℃でジクロロメタン（１００mL）に懸濁し、Ｎ−クロロスクシンアミド（２４．６mmol）をいくつかのバッチに分けて加えた。反応混合物を０℃で６０分間維持し、そしてジクロロメタン（１００mL）で希釈した。反応混合物を（２M）硫酸水素ナトリウム（２×１５０mL）及びブライン（３×１００mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１／５０  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホニルクロリドを収率５１％で明黄色の固体として得た。データ：1HNMR: (CDCl3) δ 3.35 (t, 2H), 4.92 (t, 2H), 6.96 (t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.64 (d, 1H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８３［Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
中間体４０：  １−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホニルクロリドの合成
【０３４４】
【化４６】
2010536789.tif 000088
【０３４５】
１．  １−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの合成
水素化ナトリウム（５５．０mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１８．４０mmol）の溶液に加え、そして混合物を０℃で６０分間維持した。混合物にヨウ化メチル（２２．１２mmol）を加え、そして反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして１８時間維持した。反応混合物を水（６０mL）でクエンチし、セライトを通して濾過し、そして濾液を濃縮して、１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを収率８３％で黄色の固体として得た。
【０３４６】
２．  １−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンの合成
亜鉛粉末（１９４mmol）、塩化アンモニウム（３８８mmol）、及び酢酸（３３．３mmol）を、エタノール（５０mL）、水（２０mL）、及び酢酸エチル（５mL）中の１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１９．１mmol）の溶液に連続して加え、そして得られた懸濁液を室温で１時間維持した。不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（５／１  石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを収率１８％で褐色の固体として得た。
【０３４７】
３．  １−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホニルクロリドの合成
水（２mL）中の亜硝酸ナトリウム（２４．２mmol）の溶液を、濃塩酸（１０mL）中の１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２０．４mmol）の溶液に加え、そして混合物を０℃で６０分間維持した。第二の反応容器で、二酸化硫黄ガスを飽和点に達するまで酢酸（１０mL）とアセトニトリル（１０mL）の混合物に通した。固体の塩化銅（II）二水和物（２１．８mmol）を二酸硫黄溶液に加え、その後インダゾールジアゾ塩の溶液を３０分間かけて加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、２４時間維持した。反応混合物を氷水（８０mL）で希釈し、そして不溶性固体を濾過により除去した。濾液を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、そして濃縮して、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホニルクロリドを収率５３％で黄色の固体として得た。データ：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３００［Ｍ＋ＢｎＮＨ＋１］＋。
【０３４８】
中間体４１：  ベンゾフラン−５−スルホニルクロリドの合成
【０３４９】
【化４７】
2010536789.tif 000089
【０３５０】
１．  １−ブロモ−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼンの合成
２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（６３．９mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０mL）中の４−ブロモフェノール（５７．８mmol）及び炭酸カリウム（８７．０mmol）の懸濁液に加え、そして反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。得られた溶液を水（２００mL）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×１００mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮して、１−ブロモ−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼンを黄色の油状物として得た。
【０３５１】
２．  ５−ブロモベンゾフランの合成
リン酸（４０ｇ）を、クロロベンゼン（８０mL）中の１−ブロモ−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼン（５１．９mmol）の溶液に加え、そして反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に放冷し、そしてクロロベンゼン層をデカントした。残留物をトルエン（２×３０mL）で洗浄し、そして合わせた有機層を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、５−ブロモベンゾフランを収率５０％で無色の油状物として得た。
【０３５２】
３．  ベンゾフラン−５−スルホニルクロリドの合成
ヨウ化イソプロピル（１５．０mmol）を、テトラヒドロフラン（２５mL）中のヨウ素（０．１２mmol）、マグネシウム（３０．０mmol）の懸濁液に滴下した。１５分後、テトラヒドロフラン（２５mL）中の５−ブロモベンゾフラン（１５．２mmol）の溶液を滴下し、そして反応混合物を１時間加熱還流した。混合物を−３０℃に冷却し、そしてスルホニルクロリドを反応混合物を通して１０分間通気した。混合物を３０分間維持するとすぐに、−３０℃〜−４０℃に冷却しながら塩化スルフリル（１５．１mmol）を滴下した。得られた溶液を更に１０分間維持し、そして室温に温まるにまかせた。不溶性固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタン（１５０mL）で希釈し、ブライン（３×１００mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００／１〜５０／１  石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、ベンゾフラン−５−スルホニルクロリドを収率１５％で白色の固体として得た。データ：1H NMR (CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.97 (s, 1H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋ＢｎＨ−１］＋。
【０３５３】
中間体４２：  ベンゾチアゾール−５−スルホニルクロリドの合成
【０３５４】
【化４８】
2010536789.tif 000090
【０３５５】
中間体４１を調製するための方法を使用して、ベンゾチアゾール−５−スルホニルクロリドを４−ブロモチオフェノールから調製した。
【０３５６】
中間体４３：  ２，３−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０３５７】
【化４９】
2010536789.tif 000091
【０３５８】
１．  tert−ブチル２，３−ジメトキシフェニルカルバマートの合成
トリエチルアミン（１７．６mL）及びtert−ブタノール（１００mL）を、１，４−ジオキサン（３３４mL）中の２，３−ジメトキシ安息香酸（１２０mmol）及びＤＰＰＡ（２７．２mL）の溶液に加え、そして反応混合物を１６時間加熱還流した。混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、そして洗浄した。得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム（３×６００mL）及びブライン（３×６００mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００／１〜６０／１  石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル２，３−ジメトキシフェニルカルバマートを収率６１％で明黄色の油状物として得た。
【０３５９】
２．  ２，３−ジメトキシベンゼンアミン塩酸塩の合成
塩酸を、エーテル（１５０mL）中のtert−ブチル２，３−ジメトキシフェニルカルバマート（２６．５mmol）の溶液を通して１５分間通気し、そして得られた溶液を室温で４時間維持した。沈殿した固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させて、２，３−ジメトキシベンゼンアミン塩酸塩を収率８７％で白色の固体として得た。
【０３６０】
３．  ２，３−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
塩酸（１３mL）を、酢酸（１２mL）及びアセトニトリル（２５０mL）中の２，３−ジメトキシベンゼンアミン塩酸塩（２３．２mmol）の溶液に０℃で加えた。その後、水（５mL）中の亜硝酸ナトリウム（２７．８mmol）の溶液を加え、そして混合物を０℃で３０分間維持した。二酸化硫黄ガスを、温度を０℃で維持しながら溶液を通して２時間通気した。固体の塩化銅（II）二水和物（２８．０mmol）を少量ずつ加え、そして二酸化硫黄ガスを溶液を通して更に６０分間通気した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして１６時間維持した。反応混合物を氷水（４００mL）で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタン（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０／１  石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、２，３−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルクロリドを収率８１％で白色の固体として得た。データ：1H NMR (CDCl3) 7.53 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.23 (t, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.96 (s, 3H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０１［Ｍ＋Ｃ５Ｈ１１Ｎ２−Ｃｌ］＋。
【０３６１】
中間体４４：  ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−スルホニルクロリドの合成
【０３６２】
【化５０】
2010536789.tif 000092
【０３６３】
中間体４３を調製するための手順を使用して、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−スルホニルクロリドを、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸から調製した。データ：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.53 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.40 (m, 2H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９９［Ｍ＋Ｃ５Ｈ１１Ｎ２−Ｃｌ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
さらなるスルホニルクロリド出発物質は、米国特許出願第１１／６７６，２０３号、同第１２／０３３，７９７号、又は同第１２／１２４，９０６号に記載のように作製することができ、そのような合成は、その全体が本明細書に参考として組み入れられる。
【０３６５】
II．  アザインドール調製物
中間体４５：  tert−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの合成
【０３６６】
【化５１】
2010536789.tif 000093
【０３６７】
１．  ２−（３−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸 ジエチルの合成
ＴＨＦ（３００mL）を含有する１０００mL三つ口丸底フラスコに、ＮａＨ（５０．５ｇ、１．２６mol）を加えた。０〜１０℃の温度に冷却しながら、上記にマロン酸ジエチル（２０２ｇ、１．２６mol）を撹拌しつつ滴下した。０〜１０℃の温度に維持しながら、得られた溶液を撹拌しつつ１時間反応するにまかせた。これに続いて、ＴＨＦ（３００mL）中の２−クロロ−３−ニトロピリジン（１００ｇ、６３０．９１mmol）の溶液を、６５℃の温度に１時間かけて温めながら、撹拌しつつ滴下した。温度を油浴中で還流にて維持しながら、得られた溶液を撹拌しつつ一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）によりモニタリングした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ １０Ｌに溶解した。得られた混合物をＨ２Ｏ １０００mLで５回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。これにより、２−（３−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸ジエチル５０ｇ（粗）を褐色の油状物として得た。
【０３６８】
２．  ２−メチル−３−ニトロピリジンの合成
１００００mL三つ口丸底フラスコに、２−（３−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸 ジエチル（５００ｇ、１．５９mol）を入れた。混合物に、ＨＣｌ（４N）（４．５Ｌ）を加えた。温度を油浴中で還流に維持しながら、得られた溶液を撹拌しつつ一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニタリングした。ＮａＯＨの添加により、ｐＨの１０への調整を達成した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ １００００mLで３回抽出し、そして有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。これにより、２−メチル−３−ニトロピリジン５００ｇ（粗）を黒色の油状物として得た。
【０３６９】
３．  Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）エテンアミンの合成
５０００mL三つ口丸底フラスコに、ＤＭＦ（２５００mL）中の２−メチル−３−ニトロピリジン（５００ｇ、３．２６mol）の溶液を入れた。混合物にジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１３５０ｇ、１１．３３mol）を加えた。温度を油浴中で１１５℃にて維持しながら、得られた溶液を撹拌しつつ一晩反応させた。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。これにより、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）エテンアミン６５０ｇ（粗）を赤色油状物として得た。
【０３７０】
４．  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
５０００mL三つ口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１．４Ｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）エテンアミン（１００ｇ、５１７．６０mmol）の溶液を入れた。これにＨＣｌ（１N）（２８３mL）を加えた。混合物にＣＨ３ＯＨ（３４７．５mL）を加えた。上記に、Ｆｅ（２３２ｇ、４．１４mol）をいくつかのバッチに分けて８０℃の温度に温めながら加えた。得られた溶液を、温度を８０℃で維持しながら、撹拌しつつ３時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）によりモニタリングした。濾過を行った。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏ １０００mLで希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ ４０００mLで４回抽出し、そして有機層を合わせ、そしてロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。得られた溶液を活性炭の添加により脱色した。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＥｔ ５００mLで１回、そしてＰＥ ５００mLで１回洗浄して、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを得た。
【０３７１】
５．  tert−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの合成
２０００mL丸底フラスコに、ＣＨ３ＯＨ（１５００mL）中の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（８０ｇ、６４４．０７mmol、１．００当量、９５％）の溶液を入れた。これにtert−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１３６ｇ、６８３．４２mmol、１．００当量）を加えた。混合物にＫＯＨ（１１４ｇ、２．０４mol、３．００当量）を加えた。温度を油浴中で還流にて維持しながら、得られた溶液を撹拌しつつ一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）によりモニタリングした。生成物をＨ２Ｏの添加により沈殿させた。濾過を行った。フィルターケーキをＨ２Ｏ １０００mLで洗浄し、そしてＰＥ ４００mLで洗浄した。固体を減圧下、オーブン中で乾燥させた。これにより、tert−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート１９０ｇ（９８％）を得た。データ：1HNMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3H,t), 2.60 (2H, s), 3.70 (2H, m), 4.19 (2H, d), 7.13 (1H, d), 7.16 (1H, d), 7.38 (1H,d), 7.69 (1H, d), 8.63 (1H, d)。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３Ｏ２の計算値３００、実測値３００。
【０３７２】
中間体４６：  ５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
【０３７３】
【化５２】
2010536789.tif 000094
【０３７４】
１．  １−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
１０００ml三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３００mL）中のＮａＨ（５．６ｇ、１４０mmol、１．１０当量、６０％）の溶液を入れた。上記に、０℃の温度に３０分間かけて冷却しながら、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１５ｇ、１２７．１２mmol、１．００当量）をいくつかのバッチに分けて加えた。これに続いて、ＴＨＦ（２００mL）中の４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２４ｇ、１２５．６５mmol、１．００当量）の溶液を添加した。温度を室温で維持しながら、得られた溶液を撹拌しつつ３．５時間反応するにまかせた。次に、反応混合物を、Ｈ２Ｏ ３００mlの添加によりクエンチした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ ３００mlで３回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。これにより、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン３５ｇ（粗）を黄色の固体として得た。
【０３７５】
２．  １−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシドの合成
１０００ml丸底フラスコに、ＤＣＭ（６００mL）中の１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１２９mmol）の溶液を入れた。混合物にｍＣＰＢＡ（４０ｇ、１９７．６７mmol、１．５０当量、８５％）を加えた。温度を室温で維持しながら、得られた溶液を撹拌しつつ一晩反応させた。濾過を行った。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、２０：１〜１５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒システムを用いるカラムを通して溶離することにより精製した。回収した画分を合わせ、そしてロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。これにより、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド３２ｇ（８６％）を黄色の固体として得た。
【０３７６】
３．  ５−クロロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
１０００ml四つ口丸底フラスコに、ＤＣＭ（２００mL）中の１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド（３２ｇ、１１１．１１mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、０℃の温度に冷却しながら、ＤＣＭ（２００mL）中の炭酸ビス（トリクロロメチル）（９９ｇ、３３４．４６mmol、３．００当量）の溶液を加えた。これに続いて、−２０℃の温度に冷却しながら、ＤＣＭ（２００mL）中のジイソプロピルアミン（３３．６ｇ、３３２．６７mmol、３．００当量）の溶液を加えた。得られた溶液を、温度を室温で維持しながら、撹拌しつつ一晩反応させた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニタリングした。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏ ４００mlを加えることによりクエンチした。得られた混合物をＮａＯＨ（１０％）３００mlで３回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてロータリエバポレーター使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、１：２５  ＥｔＯＡｃ／ＰＥの溶媒システムを用いるカラムを通して溶離することにより精製した。回収した画分を合わせ、そしてロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。これにより、５−クロロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン１０ｇ（２９％）を白色の固体として得た。
【０３７７】
４．  ５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
５００ml丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１５０mL）中の５−クロロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（８ｇ、２６．０６mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、Ｈ２Ｏ（２０mL）中のＮａＯＨ（２．６ｇ、６５．００mmol、２．５０当量）の溶液を加えた。温度を油浴中で還流にて維持しながら、得られた溶液を撹拌しつつ３時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニタリングした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ ２００mlで３回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。これにより、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン４．２ｇ（粗）を白色の固体として得た。
【０３７８】
中間体４７：  ７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
【０３７９】
【化５３】
2010536789.tif 000095
【０３８０】
１．  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシドの合成
１０００ml丸底フラスコに、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１５ｇ、１２７．１２mmol、１．００当量）を入れた。これに、ｍＣＰＢＡ（３９ｇ、１９２．７３mmol、１．５０当量、８５％）を加えた。混合物にＤＣＭ（７００ｇ）を加えた。得られた溶液を、温度を室温で維持しながら、撹拌しつつ３日間反応するにまかせた。残留物を、２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒システムを用いるカラムを通して溶離することにより精製した。回収した画分を合わせ、そしてロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。これにより、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド１７ｇ（１００％）を黄色の固体として得た。
【０３８１】
２．  ７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
１０００ml丸底フラスコに、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド（３３ｇ、２４６．２７mmol、１．００当量）を入れた。混合物にＰＯＣｌ３（１６５．３ｇ）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中で８０℃にて維持しながら、撹拌しつつ一晩反応するにまかせた。次に、反応混合物をＨ２Ｏ ４００mlを加えることによりクエンチした。ＮａＯＨの添加により、ｐＨの７〜８への調整を達成した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ ４００mlで３回抽出し、そして有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。これにより、７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン３３ｇ（８８％）を黄色の固体として得た。
【０３８２】
３．  ７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージしそして維持した１５０ml密閉管に、ＭｅＯＨ（１００ml）中の７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（７．５ｇ、４９．０２mmol、１．００当量）の溶液を入れた。混合物にＣＨ３ＯＮａ（１３．３ｇ、２４６．３０mmol、５．００当量）を加えた。温度を油浴中で１４０℃にて維持しながら、得られた溶液を撹拌しつつ３６時間反応するにまかせた。残留物を、５０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒システムを用いるカラムを通して溶離することにより精製した。回収した画分を合わせ、そしてロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。これにより、７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン４ｇ（５５％）を褐色の固体として得た。データ：1H NMR (DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 3.98 (s, 3H)
【０３８３】
中間体４８：  ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
【０３８４】
【化５４】
2010536789.tif 000096
【０３８５】
中間体４５についての工程５における反応条件を使用して、４−アザインドールを、１−メチルピペリジン−４−オンと反応するにまかせ、３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを得た。
【０３８６】
中間体４９：  tert−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシラート及び３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
【０３８７】
【化５５】
2010536789.tif 000097
【０３８８】
中間体４５及び４８の生成物の水素化により、それぞれの対応する還元生成物tert−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシラート及び３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを得た。
【０３８９】
中間体５０：  ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
【０３９０】
【化５６】
2010536789.tif 000098
【０３９１】
１．  ３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
５０mL三つ口丸底フラスコに、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｇ、８．４７mmol、１．００当量）を入れた。温度を０℃に冷却した。これにＨ２ＳＯ４（１０mL）を加えた。混合物にＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４（８００mg、１２．７０mmol、１．５０当量）を加えた。温度を０〜５℃で維持しながら、得られた溶液を撹拌しつつ２時間反応するにまかせた。得られた溶液をＨ２Ｏ／氷５００mLで希釈した。ＮａＨＣＯ３の添加により、ｐＨの８への調整を達成した。濾過を行い、そして濾液ケークをＨ２Ｏで洗浄した。固体を１００℃未満のオーブンで乾燥させた。
【０３９２】
２．  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成
１０００mL三つ口丸底フラスコを水素雰囲気でパージし、フラッシュし、そして維持し、次に３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２０ｇ、１１６．４９mmol、１．００当量、９５％）を加えた。これにメタノール（５００mL）を加えた。混合物にＰｄ／Ｃ（１０ｇ）を加えた。温度を室温で維持しながら、得られた溶液を撹拌しつつ一晩反応するにまかせた。濾過を行った。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、３０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒システムを用いるカラムを通して溶離することにより精製した。これにより、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−アミン１１ｇ（６７％）を得た。
【０３９３】
３．  ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージしそして維持した５００mL三つ口丸底フラスコに、ｉ−ＰｒＯＨ（２５０mL）中の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−アミン（２．２ｇ、１５．６９mmol、１．００当量、９５％）の溶液を入れた。これに２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルエタンアミン（２．４ｇ、１５．３７mmol、０．９８当量）を加えた。混合物にＮａ２ＣＯ３（３．４ｇ、３２．０８mmol、２．０４当量）を加えた。温度を油浴中で還流に維持しながら、得られた溶液を撹拌しつつ一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：５）によりモニタリングした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、１：３０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶媒システムを用いるカラムを通して溶離することにより精製した。これにより、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン１．４ｇ（４０％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) a: 2.43 (3H,s), 2.75 (4H, t), 3.40 (4H, t), 6.88 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.86 (1H, s), 8.44 (1H, d)。［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１２Ｈ１７Ｎ４の計算値２１７、実測値２１７。
【０３９４】
中間体５１：  tert−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
【０３９５】
【化５７】
2010536789.tif 000099
【０３９６】
１．  ３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージしそして維持した１０００mL丸底フラスコに、ｉ−ＰｒＯＨ（８００mL）中の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−アミン（２．８ｇ、２１．０５mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これにビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（４．５ｇ、２５．２１mmol、１．２０当量）を加えた。混合物にＮａ２ＣＯ３（８．９ｇ、８３．９６mmol、４．００当量）を加えた。温度を油浴中で還流にて維持しながら、得られた溶液を撹拌しつつ一晩反応するにまかせた。濾過を行った。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。これにより、３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン４．３ｇを得た。
【０３９７】
２．  tert−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
１０００mL丸底フラスコに、ｉ−ＰｒＯＨ（６００mL）中の３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（８ｇ、３９．６０mmol、１．００当量）の溶液を入れた。混合物に、Ｅｔ３Ｎ（３mL）を加えた。これに続いて、ＴＨＦ（２００mL）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２．１ｇ、５５．５０mmol、１．００当量）の溶液を添加し、その溶液は、０℃の温度に冷却しながら、撹拌しつつ滴下した。温度を室温で維持しながら、得られた溶液を一晩撹拌しつつ反応するにまかせた。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ ２０００mLに溶解した。得られた混合物をブライン５００mLで３回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、１：５０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶媒システムを用いるカラムを通して溶離することにより精製した。回収した画分を合わせ、そしてロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。得られた混合物をヘキサンで洗浄した。これにより、tert−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート１ｇ（８％）を得た。1HNMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.50 (9H,s), 3.27 (4H, t), 3.71 (4H, t), 6.99 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.71 (1H, d), 8.46 (1H, d)。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２３Ｎ４Ｏ２の計算値３０３、実測値３０３。
【０３９８】
中間体５２：  tert−ブチル４−（７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
【０３９９】
【化５８】
2010536789.tif 000100
【０４００】
中間体５１に関して記載された方法を使用して、tert−ブチル４−（７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを、７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンから調製した。データ：1H NMR (DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.15 (s, 4H), 1.43 (s, 9H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋１］＋。
【０４０１】
中間体５３：  tert−ブチル４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
【０４０２】
【化５９】
2010536789.tif 000101
【０４０３】
中間体５１に関して記載された方法を下記のように変更して使用して、tert−ブチル４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンから調製した：
【０４０４】
１．  ５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成
２５０ml三つ口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（３０ml）中の５−クロロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．１ｇ、５．５６mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これにＨＣｌ（６mol／Ｌ）（１５ml、９０mmol、１６．００当量）を加えた。これに続いて、ＭｅＯＨ（５０ml）中のＦｅ（２．５ｇ、４４．６４mmol、８．００当量）の溶液を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中で還流にて維持しながら、撹拌しつつ３時間反応するにまかせた。濾過を行った。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈した。Ｎａ２ＣＯ３を加えることにより、ｐＨの７〜８への調整を達成した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ １００mlで３回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。これにより、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−アミン１．３ｇ（粗）を黒色の固体として得た。
【０４０５】
２．  tert−ブチル４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートに関するデータ。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4, 1H), 7.17 (d, J = 2.7, 1H), 7.10 (d, J = 8.4, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３７［Ｍ＋１］＋。
【０４０６】
中間体５４：  tert−ブチル４−（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
【０４０７】
【化６０】
2010536789.tif 000102
【０４０８】
中間体５１に関して記載された方法を使用して、tert−ブチル４−（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを、７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンから調製した。データ：1H NMR (DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.1, 1H), 7.26 (d, J = 5.1, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 1.14 (s, 9H)。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３７［Ｍ＋１］＋。
【０４０９】
III．  最終生成物の調製
実施例１：  ３−ピペラジン−１−イル−１−［（３−ピロリジン−１−イルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（化合物６４）の合成
【０４１０】
【化６１】
2010536789.tif 000103
【０４１１】
バイアルに、tert−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１１２mg、０．０００３６９mol）及びテトラヒドロフラン（３mL、０．０３mol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL、０．０３mol）を加えた。物質を窒素雰囲気下で５℃にて撹拌し、そしてテトラヒドロフラン（０．４４mL）中の１．０Mナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを加えた。反応物を１０分間撹拌し、そしてテトラヒドロフラン（４mL、０．０５mol）中の３−ピロリジン−１−イルベンゼンスルホニルクロリド（１６３mg、０．０００６６５mol）を、続いてＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（１１２μL、０．００１０３mol）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、そして酢酸エチルで抽出し、そして水及びブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を塩化メチレン（５mL、０．０８mol）中で撹拌し、そしてトリフルオロ酢酸（１mL、０．０１mol）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。反応物を水／アセトニトリル（１．０mL）で希釈し、そして０．４５μmフィルターを通して濾過した。濾液を、（５〜６０％）アセトニトリル：水（０．１％ ギ酸を含む）の勾配及び４５mL／分の流速を使用するC18 Sunfireカラム（３０×１００mm）で精製した。検出を、ｍ／ｚ＝４１２により行った。対象の画分をプールし、そして凍結乾燥機で濃縮した。８１mgを白色の無定形の固体として回収した。NMR (MeOD-300MHz) 2.0 (t, 4H); 3.2 (t, 4H); 3.3 (m, 4H); 3.5 (m, 4H); 6.7 (d, 1H); 6.9 (s, 1H); 7.0 (d, 1H); 7.2 (t, 1H); 7.4 (m, 1H); 7.4 (s, 1H); 8.4 (d, 1H); 8.5 (d, 1H); 8.6 (br s, 1H)。
【０４１２】
同様の方法で、異なるスルホニルクロリドを合わせ、以下の化合物を形成した：４９、５１〜５８、６１〜６５、６７〜８７、９３〜９６、９８〜１０７、１１１、１１３〜１１５、１１７〜１２３、１２５〜１２６、１３４、及び１３９〜１４９。
【０４１３】
実施例２：  ３−｛［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１イル］スルホニル｝キノリン（化合物５０）の合成
【０４１４】
【化６２】
2010536789.tif 000104
【０４１５】
tert−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（９９．０mg、０．０００３３１mol）を、テトラヒドロフラン（３mL、０．０４mol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL、０．０４mol）中窒素雰囲気下で５℃にて撹拌し、テトラヒドロフラン（０．５０mL）中の１．０Mナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを加えた。反応物を３０分間撹拌し、そして一つ口丸底フラスコに、キノリン−３−スルホニルクロリド塩酸塩（１３１mg、０．０００４９６mol；）及びテトラヒドロフラン（３mL、０．０４mol）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（５３．８μL、０．０００４９６mol）と共に、窒素雰囲気下で５℃にて加えた。アザインドールアニオン溶液を塩化スルホニル溶液（これは、ＴＨＦ中に懸濁した物質に塩基を加えた際に清澄化された）に移す間、ガス放出を観察した。反応物を３０分間撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、そして水及びブラインで洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、そして８分間かけた流速２０mL／分のヘキサン：酢酸エチルの勾配（０〜４０％）および２３４nmでのＵＶ検出を使用する１２ｇカートリッジでのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付した。ＬＣ−ＭＳ（８０８０＿８分）は、良好のように見える。物質をアセトニトリル（５mL、０．１mol）中で撹拌し、そしてヨードトリメチルシラン（９４．１μL、０．０００６６１mol）を室温で加えた。反応物を３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、Ｂｏｃ基の不完全な消失を示す。さらなるＴＭＳＩ（約１００μL）を加え、そして撹拌を２０分間続けた。溶媒を減圧下で濃縮した。反応物を水／アセトニトリル（３．０mL）で希釈し、そして０．４５μmフィルターを通して濾過した。濾液を、（１０〜６０％）アセトニトリル：水（０．１％ ギ酸を含む）の勾配及び４５mL／分の流速を使用するC18 Sunfireカラム（３０×１００mm）で精製した。検出を、ｍ／ｚ＝３９１．２により行った。対象の画分をプールし、そして凍結乾燥機で濃縮した。淡黄色の無定形の固体５０mgを回収した。NMR (MeOD - 300 MHz)δ 2.85 (m, 2H); 3.5 (t, 2H); 3.80 (m, 2H); 7.4 (m, 2H); 7.8 (t, 1H); 8.0 (t, 1H); 8.1-8.2 (m, 3H); 8.6 (m, 3H); 9.2 (s, 1H); 9.3 (s, 1H)。
【０４１６】
同様の方法で、異なる塩化スルホニルを合わせ、以下の化合物を形成した：１３、１７、２９〜４２、４４〜４８、５９〜６０、６６、９０、９７、１０８〜１１０、１１２、１１４、１２４、１２７〜１３３、１３５〜１３７、及び１５０。
【０４１７】
更に、化合物１〜１１、１５、１９〜２６、２８、８８〜８９、９１〜９２、及び１１６を、実施例２に記載された化合物及び対応する塩化スルホニルを使用し同様の化学を使用して作製した。
【０４１８】
更に、化合物１２及び１６を、実施例３に記載された化合物及び対応する塩化スルホニルを使用し同様の化学を使用して作製した。
【０４１９】
更に、化合物１４、１８、２７、及び４３を、上記実施例１〜７で記載されたのと同様の化学及び対応する塩化スルホニルを使用して作製した。
【０４２０】
IV．分析
【０４２１】
実施例３：  ５−ＨＴ６受容体活性の測定
【０４２２】
５−ＨＴ６受容体活性及び５−ＨＴ６受容体活性の選択性を測定するためのアッセイは、当該技術分野で公知である（例えば、米国特許第６，９０３，１１２号の実施例５８を参照）。
【０４２３】
５−ＨＴ６受容体活性を測定するためのアッセイプロトコルは、一般にヒト５−ＨＴ６受容体を発現するＨｅＬａ細胞から調製された膜ホモジネートを、１．２９nMの濃度の放射性リガンド３Ｈ−リゼルギン酸ジエチルアミド（３Ｈ−ＬＳＤ）とインキュベーションすることを伴った。１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍの範囲の濃度の試験化合物を、放射性リガンド及び膜ホモジネートと共にインキュベートした。３７℃で６０分間インキュベートした後、真空濾過により反応を停止させた。フィルターを緩衝剤で洗浄し、液体シンチレーションカウンタを用いて放射能をカウントした。受容体への放射性リガンドの結合を５０％阻害するのに必要な化合物の量を測定することにより、試験化合物の親和性を算出した。以下の式に基づいてＫｉ値を決定した：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
（式中、Ｌは、用いられる放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、受容体に対するリガンドの解離定数である（両方をnMで表す）。
【０４２４】
本発明の特定の化合物は、代表的には１００nM未満、又は５０nM未満の受容体Ｋｉ値で５−ＨＴ６結合活性を示す。他の化合物は、２０nM未満の受容体Ｋｉ値を有する。一実施態様において、Ｋｉ値は、１０nM未満であり、別の実施態様において、５nM未満である。更に別の実施態様において、Ｋｉは、３nM未満であり、一つの更なる実施態様において、Ｋｉは、１nM未満である。加えて本発明の化合物は、６より大きなｐＡ２値（１μM未満のＩＣ５０）で５−ＨＴ６機能活性を示す。
【０４２５】
加えて本発明の特定の化合物は、好ましくは、１μMより大きな、又は３μMより大きなＩＣ５０で３Ａ４値について５−ＨＴ６機能活性を示す。別の実施態様において、それは、１０μMより大きいか、又は２０μMより大きい。他の化合物は、３０μMより大きな３Ａ４についてのＩＣ５０値を有する。選択性に関しては、他のセロトニン受容体、具体的には５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ５Ａ、及び５−ＨＴ７受容体に対する親和性は、試験化合物１００nMの存在下で阻害される放射性リガンドの結合の量（％）として表される。％阻害が低ければ低いほど、セロトニン受容体に対する親和性が低いことを示す。選択された化合物は、他のセロトニン受容体に対する５０％未満の％阻害を示す。一実施態様において、該化合物は、他のセロトニン受容体に対する２５％未満の％阻害を示す。
【０４２６】
別の実施態様において、特定の化合物は、低い受容体Ｋｉ値での５−ＨＴ６結合活性、及び５−ＨＴ６機能活性における３Ａ４についての高いＩＣ５０値の両方を示す。有意に低い受容体Ｋｉ値（即ち、１０nM未満又は３nM未満）を有する化合物は、より低い３Ａ４値を有しうる（即ち、Ｋｉ値が３nM未満であるが、３Ａ４値が３μM未満のみの化合物は好ましい化合物である）。
【０４２７】
一般的又は具体的に記載された本発明の反応体及び／又は操作条件を、前述の手順及び実施例で用いられたものと置き換えることにより前述の手順及び実施例の反復に同様に成功することができる。
【０４２８】
本発明を特定の化合物の製造に関して例示したが、本発明の精神及び範囲を逸脱することなしに本発明の変形及び改変がなされ得ることは明らかである。本明細書の更なる研究に際して、本発明の更なる態様、目的及び利点が当業者に明白となろう。
【国際調査報告】
2010536789.tif 000109
2010536789.tif 000110