(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ａｒ１／Ａｒ２は、互いに独立に、フェニル又はピリジニル（これらは場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、アルコキシにより置換されている低級アルキル、シアノにより置換されている低級アルキル、低級ジアルキルアミノ、ピリジニル又はシアノからなる群より選択される１又は２個の置換基により置換されている）であり；Ｒ１は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであるか；あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピロリジン−２−オン又はピペリジン−２−オン基を形成し；Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキルであり；Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ５／Ｒ５’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル又はシクロアルキルであるか；あるいは、Ｒ５とＲ５’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成する］で示される化合物又は薬学的に活性なその塩に関する。本発明の化合物は、鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための非常に有望なＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見出された。
2010539126.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５１】
2010539126.tif 000092
［式中、
Ａｒ１／Ａｒ２は、互いに独立に、フェニル又はピリジニル（これらは場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、アルコキシにより置換されている低級アルキル、シアノにより置換されている低級アルキル、低級ジアルキルアミノ、ピリジニル又はシアノからなる群より選択される１又は２個の置換基により置換されている）であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであるか；あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピロリジン−２−オン又はピペリジン−２−オン基を形成し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキルであり；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ５／Ｒ５’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル又はシクロアルキルであるか；あるいは、
Ｒ５とＲ５’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成する］
で示される化合物又は薬学的に活性なその塩。
【請求項２】
Ａｒ１／Ａｒ２が、いずれもフェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、メチルであり、そしてＲ２が、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
化合物が、下記：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド又は
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−ブチルアミド；ジアステレオ異性体１である、
請求項３記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、シクロプロピルであり、そしてＲ２が、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
化合物が、下記：
４−［４−（シクロプロピル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−［４−（シクロプロピル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
４−［４−（シクロプロピル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド又は
４−［４−（シクロプロピル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミドである、
請求項５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、エチルであり、そしてＲ２が、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
化合物が、下記：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−ブチルアミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−ブチルアミド
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド又は
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−ブチルアミド；ジアステレオ異性体１である、
請求項７記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピロリジン−２−オン基を形成する、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
化合物が、下記：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド；ジアステレオ異性体１
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エチル）−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ブチルアミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
（Ｒ又はＳ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
（Ｒ又はＳ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−（Ｒ又はＳ）メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド又は
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミドである、
請求項９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、低級アルキルであり、そしてＲ２が、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
化合物が、下記：
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−ブチルアミド
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ブチルアミド
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−メチル−ブチルアミド；ジアステレオ異性体１
（Ｒ又はＳ）−４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ブチルアミド（ジアステレオ異性体１）
４−［４−（アセチル−プロピル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−メチル−ブチルアミド（エピマー１）
４−［４−（アセチル−プロピル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−メチル−ブチルアミド（エピマー２）
４−［４−（アセチル−プロピル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−ブチルアミド
４−［４−（アセチル−エチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−メチル−ブチルアミド（エピマー１）又は
４−［４−（アセチル−エチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−ブチルアミドである、
請求項１１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、そしてＲ２が、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
化合物が、下記：
４−｛４−［アセチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−メチル−ブチルアミド（ジアステレオ異性体１）
４−｛４−［アセチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−メチル−ブチルアミド（ジアステレオ異性体１）
４−｛４−［アセチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−（Ｒ又はＳ）メチル−ブチルアミド又は
４−｛４−［アセチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−ブチルアミドである、
請求項１３記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（ＩＶ）：
【化５２】
2010539126.tif 000093
で示される化合物から、水性塩基条件下でＯ−保護基を切断して、そして式（ＩＶ）で示される化合物を、下記式：
【化５３】
2010539126.tif 000094
で示されるアミンと、カップリング条件下で反応させて、式（Ｉ）：
【化５４】
2010539126.tif 000095
［式中、定義は、請求項１記載と同じ意味を有する］で示される化合物とすること、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の方法によるか又は同等の方法により製造される、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の一つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する、医薬。
【請求項１８】
鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2010539126.tif 000003
［式中、
Ａｒ１／Ａｒ２は、互いに独立に、フェニル又はピリジニル（これらは場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、アルコキシにより置換されている低級アルキル、シアノにより置換されている低級アルキル、低級ジアルキルアミノ、ピリジニル又はシアノからなる群より選択される１又は２個の置換基により置換されている）であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであるか；あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピロリジン−２−オン又はピペリジン−２−オン基を形成し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキルであり；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ５／Ｒ５’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル又はシクロアルキルであるか；あるいは、
Ｒ５とＲ５’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成する］
で示される化合物又は薬学的に活性なその塩に関する。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及びエナンチオマー、ならびにそのラセミ及び非ラセミ混合物を包含する、全ての立体異性体形を包含する。
【０００４】
本発明の化合物は、鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための非常に有望なＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見出された。
【背景技術】
【０００５】
３種の主要な哺乳動物のタキキニンである、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２の共通のＣＯＯＨ末端ペンタペプチド配列を共有する神経ペプチドのファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドは、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３と称される３種の別個のニューロキニン（ＮＫ）受容体を介してその生物学的活性を発揮する。ＳＰはＮＫ−１受容体に、ＮＫＡはＮＫ−２に、そしてＮＫＢはＮＫ−３受容体に優先的に結合する。
【０００６】
ＮＫ−３受容体は、ＣＮＳにおける優勢発現を特徴とし、そして中枢モノアミン作動系の調節におけるその関与が証明されている。これらの性質により、ＮＫ−３受容体は、不安症、鬱病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛のような、中枢神経系障害の可能性ある標的となっている（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488）。
【０００７】
統合失調症は、重篤かつ慢性の精神的損傷を特徴とする、主要な神経精神障害の一つである。この深刻な疾患には、世界人口の約１％が罹患している。症状は、成人早期に始まり、次には対人及び社会的機能不全の時期が続く。統合失調症は、幻聴及び幻視、偏執症、妄想（陽性症状）、感情鈍麻、鬱病、快感消失、会話の貧困、記憶及び注意欠陥、並びに社会的離脱（陰性症状）として現れる。
【０００８】
数十年間、科学者や臨床医は、統合失調症の薬理学的処置用の理想的な薬剤の発見を目指して努力してきた。しかし、多様な症状によるこの障害の複雑さのため、このような努力は阻まれてきた。統合失調症の診断には特異的で重要な特徴がなく、単一の症状が全ての患者に一貫して存在することもない。したがって、単一障害としての、又は種々の異なる障害としての統合失調症の診断は、検討はされているが、未だ解決していない。統合失調症用の新しい薬物の開発における主要な問題は、この疾患の原因及び性質に関する知識の欠如である。対応する治療法の開発を理論的に説明するための薬理学的研究に基づいて、幾つかの神経化学的仮説が提唱されている：ドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸仮説。しかし統合失調症の複雑さを考慮すると、陽性及び陰性の兆候及び症状に対する有効性には、適切な多重受容体親和性プロフィールが必要となろう。更には、統合失調症に対する理想的薬物は、統合失調症患者のアドヒアランスが低いため、好ましくは１日１回の投与が可能な低用量であろう。
【０００９】
近年、選択的ＮＫ１及びＮＫ２受容体アンタゴニストによる臨床試験が文献中に出現し、嘔吐、鬱病、不安症、疼痛及び片頭痛（ＮＫ１）並びに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置に関する結果が示された。最も刺激的なデータは、ＮＫ１受容体アンタゴニストによる化学療法誘導性嘔吐、吐き気及び鬱病の処置、並びにＮＫ２受容体アンタゴニストによる喘息の処置において生み出された。対照的に、ＮＫ３受容体アンタゴニストに関する臨床データは、２０００年までの文献に出現しなかった。Sanofi-SynthelaboのOsanetant（SR 142,801）は、統合失調症の見込みある処置用の、ＮＫ３タキキニン受容体について記述された最初に同定され強力かつ選択的な非ペプチドアンタゴニストであり、これは下記の文献に報告された（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。提案された薬物のSR 142,801は、第II相試験において、行動変化、妄想、幻覚、極端な感情、興奮した運動活動及び思考散乱性言語などの統合失調症の陽性症状に対して活性であるが、しかし陰性症状（これらは、鬱病、快感消失、社会的孤立又は記憶及び注意欠陥である）の処置には不活性であることが示されている。
【００１０】
ニューロキニン−３受容体アンタゴニストは、疼痛又は炎症、並びに統合失調症において有用であると記述されている（Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960及びCurrent Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の目的は、式（Ｉ）の新規な化合物、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造、並びに鬱病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）のような病気の抑制又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１２】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、鬱病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１３】
本明細書において使用される一般用語の下記の定義は、問題の用語が、単独で出現するか、又は組合せて出現するかにかかわらず適用される。
【００１４】
本明細書において使用されるとき、用語「低級アルキル」とは、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等を表す。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００１５】
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」とは、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置き換えられている上記と同義のアルキル基、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を表す。好ましい、ハロゲンにより置き換えられている低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００１６】
用語「ヒドロキシにより置換されている低級アルキル」とは、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシにより置き換えられている上記と同義のアルキル基、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ等を表す。
【００１７】
用語「低級アルコキシ」とは、アルキル残基が上記と同義でありそしてこの基が酸素原子を介して結合している基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等を表す。好ましいアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００１８】
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ」とは、アルキル残基が上記「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」と同義であり、そしてこの基が酸素原子を介して結合している基を表す。好ましい、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００１９】
用語「ハロゲン」とは、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を表す。
【００２０】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」とは、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の、無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２１】
下記の式（Ｉ）の化合物群が、好ましい：
【００２２】
Ａｒ１／Ａｒ２が、いずれもフェニルである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２３】
この群から特に好ましいものは、下記化合物である。
Ｒ１が、メチルであり、そしてＲ２が、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である化合物、例えば下記：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド又は
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−ブチルアミド；ジアステレオ異性体１。
【００２４】
Ｒ１が、シクロプロピルであり、そしてＲ２が、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である化合物、例えば下記：
４−［４−（シクロプロピル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−［４−（シクロプロピル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
４−［４−（シクロプロピル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド又は
４−［４−（シクロプロピル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド。
【００２５】
Ｒ１が、エチルであり、そしてＲ２が、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である化合物、例えば下記：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−ブチルアミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−ブチルアミド
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド又は
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−ブチルアミド；ジアステレオ異性体１。
【００２６】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピロリジン−２−オン基を形成する化合物、例えば下記：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド；ジアステレオ異性体１
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エチル）−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ブチルアミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
（Ｒ又はＳ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
（Ｒ又はＳ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−ブチルアミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−（Ｒ又はＳ）メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド又は
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド。
【００２７】
Ｒ１が、低級アルキルであり、そしてＲ２が、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である化合物、例えば下記：
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−ブチルアミド
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ブチルアミド
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−メチル−ブチルアミド；ジアステレオ異性体１
（Ｒ又はＳ）−４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ブチルアミド（ジアステレオ異性体１）
４−［４−（アセチル−プロピル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−メチル−ブチルアミド（エピマー１）
４−［４−（アセチル−プロピル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−メチル−ブチルアミド（エピマー２）
４−［４−（アセチル−プロピル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−ブチルアミド
４−［４−（アセチル−エチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−メチル−ブチルアミド（エピマー１）又は
４−［４−（アセチル−エチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−ブチルアミド。
【００２８】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、そしてＲ２が、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である化合物、例えば下記：
４−｛４−［アセチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−メチル−ブチルアミド（ジアステレオ異性体１）
４−｛４−［アセチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−メチル−ブチルアミド（ジアステレオ異性体１）
４−｛４−［アセチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−（Ｒ又はＳ）メチル−ブチルアミド又は
４−｛４−［アセチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−ブチルアミド。
【００２９】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、下記スキーム１に示される。本反応及び生じる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。下記の製造法の説明において使用される置換基及び指数は、特に断りない限り、本明細書に前記の意味を有する。
【００３０】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられた方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には知られている。しかし、反応シークエンスは、スキーム１に示されるものに限定されるわけではなく、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程のシークエンスは自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法により、明細書中に引用された参考文献若しくは実施例中に記載された方法により、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。
【００３１】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、下記の製造法により調製することができ、この製造法は、
ａ）  式（ＩＶ）：
【００３２】
【化２】
2010539126.tif 000004
で示される化合物から、水性塩基条件下でＯ−保護基を切断して、そして式（ＩＶ）で示される化合物を、下記式：
【００３３】
【化３】
2010539126.tif 000005
で示されるアミンと、カップリング条件下で反応させて、式（Ｉ）：
【００３４】
【化４】
2010539126.tif 000006
［式中、定義は、上記と同じ意味を有する］で示される化合物とすること、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
【００３５】
この方法は、スキーム１により詳細に記載されている。
【００３６】
一般実験の部
【００３７】
【化５】
2010539126.tif 000007
【００３８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ａｒ１及びＡｒ２は、上記のとおりであり、そしてＲ’は、ベンジルなどのＯ−保護基である。
【００３９】
工程ａ）
フェニル酢酸エステル誘導体IIは、市販されているか又は文献に記載されている方法により入手可能である。エステル誘導体IIと保護ブロモアルキルアルデヒド（市販されているか又は当技術分野において公知の方法により合成的に入手可能のいずれか）との塩基条件下での反応は、文献（そのような反応に影響を及ぼす、文献に記載されている反応条件に関しては、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照のこと）に同様に記載されているようにアルデヒド誘導体IIIへと導く。しかしエステル誘導体IIを、塩基又は溶媒の存在下で、それぞれの保護ブロモアルキルアルデヒド（市販されているか又は公知の方法により入手可能である）と反応させることは好都合である。用いられる溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、かつ試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が挙げられる。この段階で使用される塩基の性質は特に制限されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用される任意の塩基を、ここで同様に用いてもよい。そのような塩基の例には、ＮａＨ等が挙げられる。反応は広範囲の温度に亘って実施することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することは好都合である。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に依存して幅広く変わりうる。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、アルデヒド保護中間体（これは、溶媒の存在下で、保護基の酸性の切断に供することができる）を得るために十分である。用いられる溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、かつ試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が挙げられる。この段階で使用される酸の性質は特に制限されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用される任意の酸を、ここで同様に用いてもよい。そのような酸の例には、ＨＣｌ等が挙げられる。反応は広範囲の温度に亘って実施することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することは好都合である。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に依存して幅広く変わりうる。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、アルデヒド誘導体IIIを得るために十分である。
【００４０】
工程ｂ）
還元的アミノ化は、文献（そのような反応に影響を及ぼす、文献に記載されている反応条件に関しては、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）に広く記載されている。しかし、本発明者らは、アルデヒド誘導体IIIを、溶媒の存在下、還元的条件下でピペリジン誘導体（Journal of Medicinal Chemistry  (2006),  49(16),  4801-4804）を用いて変換してエステル誘導体IVを得ることが、好都合であることを見出している。用いられる溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、かつ試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が挙げられる。この段階で使用される還元剤の性質は特に制限されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用される任意の還元剤を、ここで同様に用いてもよい。そのような還元剤の例には、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等が挙げられる。反応は広範囲の温度に亘って実施することができ、正確な反応温度は、本発明とって重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することは好都合である。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に依存して幅広く変わりうる。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、エステル誘導体IVを得るために十分である。
【００４１】
工程ｃ）
エステル誘導体IIのヒドロキシ保護アルキルハロゲン化物（市販されているか又は当技術分野で公知の方法により合成的に入手可能である）との塩基条件下での反応は、文献（そのような反応に影響を及ぼす、文献に記載されている反応条件に関しては、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）に記載されているように、ヒドロキシル保護基が切断されると、ラクトンＶへと導く。しかし、エステル誘導体IIを、塩基及び溶媒の存在下で２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン（市販されている）と反応させることは好都合である。用いられる溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、かつ試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が挙げられる。この段階で使用される塩基の性質は特に制限されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用される任意の塩基を、ここで同様に用いてもよい。そのような塩基の例には、ＮａＨ等が挙げられる。反応は広範囲の温度に亘って実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することは好都合である。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に依存して幅広く変わりうる。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、ヒドロキシ保護中間体を得るために十分であり、それを溶媒の存在下で、保護基の酸性の切断に供することができる。用いられる溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、かつ試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が挙げられる。この段階で使用される酸の性質は特に制限されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用される任意の酸を、ここで同様に用いてもよい。そのような酸の例には、ＨＣｌ等が挙げられる。反応は広範囲の温度に亘って実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することは好都合である。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に依存して幅広く変わりうる。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、ラクトン誘導体Ｖを得るために十分である。
【００４２】
工程ｄ）
ラクトン誘導体Ｖは、溶媒の存在下、塩基の存在下、ラクトンＶと求電子試薬との反応によりそれぞれの置換されたラクトン誘導体VIに都合よく変換することができる。用いられる溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、かつ試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が挙げられる。この段階で使用される塩基の性質は特に制限されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用される任意の塩基を、ここで同様に用いてもよい。そのような塩基の例には、ＮａＨ等が挙げられる。反応は広範囲の温度に亘って実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することは好都合である。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に依存して幅広く変わりうる。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、ラクトン誘導体VIを得るために十分である。
【００４３】
工程ｅ）
ラクトン誘導体VIは、２工程反応シーケンスによりそれぞれのエステル誘導体VIIに都合よく変換することができる。慣用的に使用されている任意の合成シーケンスが適用されるが、しかし、本発明者らは、酸の存在下でＨＢｒを用いてラクトン誘導体VIを開くことが好都合であることを見出している。ＨＢｒと組み合わせてそのような反応に作用する慣用的に使用されている任意の酸を使用することができる。そのような酸の例には、酢酸等が挙げられる。反応は広範囲の温度に亘って実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することは好都合である。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に依存して幅広く変わりうる。しかし、０．５時間から数日の期間が通常、エステル化条件に供する、中間的に構築された酸誘導体を得るのに十分である。慣用的な手順が文献に記載されているが、しかし、本発明者らは、中間的に構築された酸をメタノール中でＳＯＣｌ２と反応させることによりそれぞれのエステル誘導体VIIに変換することが好都合であることを見出している。反応は広範囲の温度に亘って実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することは好都合である。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に依存して幅広く変わりうる。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、エステル誘導体VIIを得るために十分である。
【００４４】
工程ｆ）
エステル誘導体VIIの、ピペリジン誘導体を用いてピペリジン誘導体IVに到達する変換は、任意の慣用的に使用される手順により行うことができる。しかし、本発明者らは、エステル誘導体VIIを溶媒及び塩基の存在下でピペリジン誘導体と反応させることが好都合であることを見出している。用いられる溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、かつ試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が挙げられる。この段階で使用される塩基の性質は特に制限されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用される任意の塩基を、ここで同様に用いてもよい。そのような塩基の例には、ＤＩＰＥＡ、ＮＥｔ３等が挙げられる。反応は広範囲の温度に亘って実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することは好都合である。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に依存して幅広く変わりうる。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、ピペリジン誘導体IVを得るために十分である。
【００４５】
工程ｇ）
ピペリジン誘導体IVの最終アミド誘導体への変換は、文献に記載された手順に従って実施できる。しかし、本発明者らは、２工程反応シーケンスを用いることが好都合であることを見出しており、そのシーケンスは、IV中のエステル官能基を水性塩基条件下で開裂し、そして遊離した酸官能基をカップリング条件下でそれぞれのアミンを用いてピペリジン誘導体Ｉに変換する。用いられる水性塩基の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、かつ試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な水性塩基の例には、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ等が挙げられる。慣用的に使用される任意の共溶媒を用いることができる。例にはＴＨＦ等が挙げられる。カルボン酸とアミンとのカップリングは、広く文献に記載されており、手順は当技術分野において公知である（そのような反応に影響を及ぼす、文献に記載されている反応条件に関しては、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照のこと）。中間的に構築された酸を、カップリング試薬の使用を用いることにより、アミン（必要に応じて、市販されているか、又は参考文献に記載されている方法により若しくは当技術分野において公知である方法により得られるかのいずれか）とのカップリングを介して、都合よくそれぞれのアミドに変換することができる。例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）等のようなカップリング剤は、同様に良好に用いてそのような変換に影響を及ぼすことができる。本発明者らは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で及び塩基の存在下で反応を実施することが好都合であると見出している。用いられる溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、かつ試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦ等が挙げられる。この段階で使用される塩基の性質は特に制限されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用される任意の塩基を、ここで同様に用いてもよい。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応は広範囲の温度に亘って実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。本発明者らは、周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが好都合であることを見出している。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に依存して幅広く変わりうる。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、ピペリジン誘導体Ｉを得るために十��である。
【実施例】
【００４６】
実施例
中間体１
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−酪酸
【００４７】
【化６】
2010539126.tif 000008
【００４８】
ａ）  工程１：
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ジヒドロ−フラン−２−オン（市販）
【００４９】
【化７】
2010539126.tif 000009
【００５０】
ＤＭＦ １００ml中の（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（市販）３０．００ｇ（１３７mmol）、ＮａＨ（５５％）６．４７ｇ（１５１mmol）及び２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン３５．８０ｇ（１７１mmol）の混合物を、室温で１７時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、水と酢酸エチルに分配した。合わせた有機相をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をジオキサン中の４N ＨＣｌ ４００mlで処理し、室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル及びヘプタンから形成した勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーに付した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物１８．５ｇ（５８％）を黄色の油状物として得た。
【００５１】
ｂ）  工程２：
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−ジヒドロ−フラン−２−オン
【００５２】
【化８】
2010539126.tif 000010
【００５３】
ＴＨＦ ３００ml中の３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ジヒドロ−フラン−２−オン１８．５０ｇ（８０mmol）、ＮａＨ（５５％懸濁）３．８４ｇ（８８mmol）及びヨードメタン１４．２０ｇ（１００mmol）の混合物を、室温で６４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンから形成された勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物１６ｇ（８２％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４６．０（ＭＨ＋）。
【００５４】
ｃ）  工程３：
４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸メチルエステル
【００５５】
【化９】
2010539126.tif 000011
【００５６】
酢酸１５ml中の３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−ジヒドロ−フラン−２−オン３．３０ｇ（１３．５mmol）の混合物に、酢酸中のＨＢｒ（３３％）４８mlを加え、６３時間後、酢酸中のＨＢｒ（３３％）２０mlを再び加え、室温で更に２１時間撹拌した。混合物を氷−水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をトルエン１５０mlに取り、塩化チオニル６．５０ml（８９．０mmol）を加えた。混合物を７５℃に４時間加熱し、０℃に冷却し、メタノール２０mlで処理し、室温で１６時間放置した。混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル及びヘプタンから形成された勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーに付した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物４．３２ｇ（９４％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１．９（ＭＨ＋）。
【００５７】
ｄ）  工程４：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステル
【００５８】
【化１０】
2010539126.tif 000012
【００５９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０ml中の４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸メチルエステル０．７０ｇ（２．０５mmol）とＮ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド（市販）１．８３ｇ（１０．３０mmol）の混合物を、６０℃で８９時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、メタノール、ＤＣＭ及びisoluteを加え、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、メタノール及びＮＨ３水溶液から形成された勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーに付した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物０．７６ｇ（８４％）を明褐色のロウ状の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７．３（ＭＨ＋）。
【００６０】
ｅ）  工程５：
水１５ml及びＴＨＦ １５ml中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステル０．７６ｇ（１．７mmol）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ ０．２３ｇ（５．４mmol）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、４N ＨＣｌ水溶液で処理し、蒸発乾固した。残留物を、更に精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．１（ＭＨ＋）。
【００６１】
中間体２
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−酪酸
【００６２】
【化１１】
2010539126.tif 000013
【００６３】
ａ）  工程１：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル
【００６４】
【化１２】
2010539126.tif 000014
【００６５】
ＤＭＦ ８０ml中の（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（市販）２５．０ｇ（１１４mmol）、ＮａＨ（５５％）５．７ｇ（１３１mmol）及びブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール２３．１ｇ（１３７mmol）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をＴＨＦ ２５０mlに溶解し、１N ＨＣｌ ３００mlで室温にて２０時間処理した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、そしてヘプタン及び酢酸エチルから形成した勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物９．７ｇ（３２％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６０．１／２６２．２（ＭＨ＋）。
【００６６】
ｂ）  工程２：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−酪酸メチルエステル
【００６７】
【化１３】
2010539126.tif 000015
【００６８】
ＴＨＦ ４０ml中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル０．８９ｇ（３．４mmol）、Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド（市販）０．６７ｇ（３．７mmol）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１．０８ｇ（５．０mmol）及び酢酸０．３０ｇ（５．０mmol）の混合物を、室温で６４時間撹拌した。水及びＮａ２ＣＯ３水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、メタノール及びＮＨ３水溶液から形成した勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物１．２１ｇ（８４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．１（ＭＨ＋）。
【００６９】
ｃ）  工程３：
水２０ml及びＴＨＦ ２０ml中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−酪酸メチルエステル１．１６ｇ（２．７mmol）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ ０．３５ｇ（８．２mmol）の混合物を、室温で６９時間撹拌し、蒸発させた。残留物を４N ＨＣｌ水溶液で処理し、蒸発乾固し、減圧下で乾燥させた。残留物を更に精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．４（ＭＨ＋）。
【００７０】
中間体３
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−酪酸
【００７１】
【化１４】
2010539126.tif 000016
【００７２】
ａ）  工程１：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−酪酸メチルエステル
【００７３】
【化１５】
2010539126.tif 000017
【００７４】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステル（中間体１、工程４）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸メチルエステル及びＮ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド（ＤＥ ２８２４０６４）から、明黄色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．２（ＭＨ＋）。
【００７５】
ｂ）  工程２：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−酪酸（中間体１、工程５）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−酪酸メチルエステルから、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを用いてけん化により、オフホワイトの泡状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７．１（ＭＨ＋）。
【００７６】
中間体４
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−フルオロ−４−［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−酪酸
【００７７】
【化１６】
2010539126.tif 000018
【００７８】
ａ）  工程１：
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−フルオロ−ジヒドロ−フラン−２−オン
【００７９】
【化１７】
2010539126.tif 000019
【００８０】
ＴＨＦ １００ml中の３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ジヒドロ−フラン−２−オン（市販）４．００ｇ（１８．７mmol）、ＮａＨ（油中５５％懸濁）０．８３ｇ（１９．０mmol）及びＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（市販）６．００ｇ（１９．０mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。ＤＣＭ及びisoluteを加え、混合物を蒸発乾固した。残留物を、ヘプタン及びトルエンで形成した勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーに付した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物３．８ｇ（８８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４８．１／２５０．１／２５１．１（ＭＨ＋）。
【００８１】
ｂ）  工程２：
４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−フルオロ−酪酸メチルエステル
【００８２】
【化１８】
2010539126.tif 000020
【００８３】
４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸メチルエステル（中間体１、工程３）の調製について記載された手順と同様にして、標記化合物を、３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−フルオロ−ジヒドロ−フラン−２−オンから、酢酸及びＨＢｒを用いて酸性臭素付加により、そしてＳＯＣｌ２及びメタノールを用いてそれに続くエステル化により合成した。標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２／３４６／３４８（ＭＨ＋）。
【００８４】
ｃ）  工程３：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−フルオロ−４−［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−酪酸メチルエステル
【００８５】
【化１９】
2010539126.tif 000021
【００８６】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステル（中間体１、工程４）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−フルオロ−酪酸メチルエステル及びＮ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド（ＤＥ ２８２４０６４）から明褐色のロウ状の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．１（ＭＨ＋）。
【００８７】
ｄ）  工程４：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−酪酸（中間体１、工程５）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−フルオロ−４−［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−酪酸メチルエステルから、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを用いてけん化により、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．１（ＭＨ＋）。
【００８８】
中間体５
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド
【００８９】
【化２０】
2010539126.tif 000022
【００９０】
ａ）  工程１：
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【００９１】
【化２１】
2010539126.tif 000023
【００９２】
ＤＣＭ １５０ml中の１−ベンジル−シクロプロピルピペリジン−４−アミン（市販）９．４０ｇ（４０．８mmol）、メタンスルホニルクロリド５．１４ｇ（４４．８mmol）及びＮＥｔ３ ４．９５ｇ（４９．０mmol）の混合物を、室温で１７時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ、メタノール及びＮＨ３水溶液から形成された勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーに付した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物１１．４０ｇ（９０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９．３（ＭＨ＋）。
【００９３】
ｂ）  工程２：
ＴＨＦ １５０ml、メタノール３００ml及びギ酸３１．７ml中のＮ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミド１１．３ｇ（３６．６mmol）とＰｄ／Ｃ（１０％）５．１ｇの混合物を、室温で水素化した。混合物を濾過し、蒸発乾固した。水及びＮａ２ＣＯ３水溶液を加え、混合物をＴＨＦ／酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭに取り、ＤＣＭ、メタノール及びＮＨ３水溶液から形成した勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物５ｇ（６２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１９．１（ＭＨ＋）。
【００９４】
中間体６
４−［４−（シクロプロピル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸
【００９５】
【化２２】
2010539126.tif 000024
【００９６】
ａ）  工程１：
４−［４−（シクロプロピル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸メチルエステル
【００９７】
【化２３】
2010539126.tif 000025
【００９８】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステル（中間体１、工程４）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸メチルエステル及びＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミドから、粘性で無色の油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７６．９（ＭＨ＋）。
【００９９】
ｂ）  工程２：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−酪酸（中間体１、工程５）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−［４−シクロプロピル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸メチルエステルから、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを用いてけん化により白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．１（ＭＨ＋）。
【０１００】
中間体７
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−フルオロ−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−酪酸
【０１０１】
【化２４】
2010539126.tif 000026
【０１０２】
ａ）  工程１：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−フルオロ−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−酪酸メチルエステル
【０１０３】
【化２５】
2010539126.tif 000027
【０１０４】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステル（中間体１、工程４）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−フルオロ−酪酸メチルエステル及びＮ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド（市販）から、明褐色のロウ状の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．１（ＭＨ＋）。
【０１０５】
ｂ）  工程２：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−酪酸（中間体１、工程５）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−フルオロ−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−酪酸メチルエステルから、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを用いてけん化し、そしてＨＣｌを用いてそれぞれの塩に変換して、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．１（ＭＨ＋）。
【０１０６】
中間体８
Ｎ−エチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド
【０１０７】
【化２６】
2010539126.tif 000028
【０１０８】
ａ）  工程１：
４−エチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０１０９】
【化２７】
2010539126.tif 000029
【０１１０】
ＴＨＦ ３００ml中の１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジノン（市販）２８．９３ｇ（１２４mmol）、エチルアミン（ＴＨＦ中２N）８．３０ｇ（１８６mmol）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド３９．４２ｇ（１８６mmol）及び酢酸１１．１０ｇ（１８６mmol）の混合物を、室温で６８時間撹拌した。水及びＮａ２ＣＯ３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗標記化合物を続く工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６３．０（ＭＨ＋）。
【０１１１】
ｂ）  工程２：
４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０１１２】
【化２８】
2010539126.tif 000030
【０１１３】
ＤＣＭ ３００ml中の４−エチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３２．６８ｇ（１２５mmol）、メタンスルホニルクロリド１６．００ｇ（１４０mmol）及びＤＩＰＥＡ １９．３０（１４９mmol）の混合物を、室温で８０分間撹拌した。混合物を濃縮し、isoluteを加え、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、メタノール及びＮＨ３水溶液から形成された勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。画分を含有する生成物を蒸発させて、残留物をヘプタン及びジエチルエーテルから形成された混合物でトリチュレートした。沈殿物を濾過し、乾燥させて、標記化合物３２．４ｇ（７６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１．１（ＭＨ＋）。
【０１１４】
ｃ）  工程３：
ＴＨＦ ４００ml及びメタノール３００ml中の４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３２．４ｇ（９５mmol）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％）３．５ｇにより室温で水素化した。混合物を濾過し、蒸発乾固して、粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０７．１（ＭＨ＋）。
【０１１５】
中間体９
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−酪酸
【０１１６】
【化２９】
2010539126.tif 000031
【０１１７】
ａ）  工程１：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−酪酸メチルエステル
【０１１８】
【化３０】
2010539126.tif 000032
【０１１９】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステル（中間体１、工程４）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸メチルエステル及びＮ−エチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド（中間体８）から、明黄色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７．０（ＭＨ＋）。
【０１２０】
ｂ）  工程２：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−酪酸（中間体１、工程５）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−酪酸メチルエステルから、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを用いたけん化により、そしてＨＣｌを用いたそれぞれの塩への変換により、白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．０（ＭＨ＋）。
【０１２１】
中間体１０
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−酪酸
【０１２２】
【化３１】
2010539126.tif 000033
【０１２３】
ａ）  工程１：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−酪酸メチルエステル
【０１２４】
【化３２】
2010539126.tif 000034
【０１２５】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステル（中間体１、工程４）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸メチルエステル及び１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−オン（市販）から、明黄色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．１（ＭＨ＋）。
【０１２６】
ｂ）  工程２：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−酪酸（中間体１、工程５）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−酪酸メチルエステルから、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを用いたけん化により、そしてＨＣｌを用いたそれぞれの塩への変換により、白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．２（ＭＨ＋）。
【０１２７】
中間体１１
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸
【０１２８】
【化３３】
2010539126.tif 000035
【０１２９】
ａ）  工程１：
４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸メチルエステル
【０１３０】
【化３４】
2010539126.tif 000036
【０１３１】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステル（中間体１、工程４）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸メチルエステル及びＮ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド（ＷＯ２００５０１９１９４）から、黄色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．３（ＭＨ＋）。
【０１３２】
ｂ）  工程２：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−酪酸（中間体１、工程５）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸メチルエステルから、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを用いたけん化により、そしてＨＣｌを用いたそれぞれの塩への変換により、白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．１（ＭＨ＋）。
【０１３３】
中間体１２
（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン、塩酸塩
【０１３４】
【化３５】
2010539126.tif 000037
【０１３５】
ＴＨＦ ２００ml中の３−フルオロ−４−トリフルオロ−ベンズアルデヒド７．６５ｇ（３９．８mmol）、メチルアミン（ＴＨＦ中２M）２４．３９ml（４９．０mmol）、酢酸３．６０ml及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１２．４６ｇ（５９．０mmol）の混合物を、室温で２２時間撹拌した。水およびＮａ２ＣＯ３水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、メタノール及びＮＨ３水溶液から形成された勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する合わせた生成物を蒸発させ、ジエチルエーテル中のＨＣｌで処理した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物４．００ｇ（４２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０８．１（ＭＨ＋）。
【０１３６】
中間体１３
（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン、塩酸塩
【０１３７】
【化３６】
2010539126.tif 000038
【０１３８】
（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン、塩酸塩（中間体１２）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−フルオロ−３−トリフルオロ−ベンズアルデヒド及びメチルアミンから還元的条件下で、白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０８．３（ＭＨ＋）。
【０１３９】
中間体１４
４−［４−（アセチル−シクロプロピル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸
【０１４０】
【化３７】
2010539126.tif 000039
【０１４１】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（中間体２）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド（中間体２２）から、そして中間体２、ｃ）工程３の合成において例示したように、それに続くけん化により調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．２（ＭＨ＋）。
【０１４２】
中間体１５
４−｛４−［アセチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸
【０１４３】
【化３８】
2010539126.tif 000040
【０１４４】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（中間体２）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル、Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド、塩酸塩（中間体２３）から、そして中間体２、ｃ）工程３の合成において例示したように、それに続くけん化により調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．１（ＭＨ＋）。
【０１４５】
中間体１６
４−（４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル酪酸
【０１４６】
【化３９】
2010539126.tif 000041
【０１４７】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（中間体２）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル、４−アセチルアミノ−ピペリジン（市販）から、そして中間体２、ｃ）工程３の合成において例示したように、それに続くけん化により調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．２（ＭＨ＋）。
【０１４８】
中間体１７
４−［４−（アセチル−プロピル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸
【０１４９】
【化４０】
2010539126.tif 000042
【０１５０】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（中間体２）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル、Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−プロピル−アセトアミド（ＷＯ９４１０１４６）から、そして中間体２、ｃ）工程３の合成において例示したように、それに続くけん化により調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．２（ＭＨ＋）。
【０１５１】
中間体１８
４−［４−（アセチル−エチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸
【０１５２】
【化４１】
2010539126.tif 000043
【０１５３】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（中間体２）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル、Ｎ−エチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド（ＥＰ ４５７６８６）から、そして中間体２、ｃ）工程３の合成において例示したように、それに続くけん化により調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．２（ＭＨ＋）。
【０１５４】
中間体１９
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン；塩酸塩
【０１５５】
【化４２】
2010539126.tif 000044
【０１５６】
０℃で、ＭｅＯＨ中の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（acetopheneone）（市販）１０ｇ（４９mmol）、チタンテトライソプロポキシド２７．５ｇ（９７mmol）及び７N アンモニア３４ml（２４３mmol）の混合物を、週末にかけて２０℃で撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム５．５ｇ（１４６mmol）を加え、混合物を一晩かけて０℃から室温にした。水及びアンモニアを加え、混合物をデカライト（decalit）を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水相を分離し、酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、メタノール及びアンモニアから形成した勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を蒸発乾固し、ジエチルエーテル中のＨＣｌを用いてそれぞれの塩酸塩に変換した。収量（収率）：４．４ｇ（３７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０７．９（ＭＨ＋）。
【０１５７】
中間体２０
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−メチルアミン；塩酸塩
【０１５８】
【化４３】
2010539126.tif 000045
【０１５９】
中間体２０、１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン；塩酸塩の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（acetopheneone）（市販）及びメチルアミンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９１．２／２２２．１（ＭＨ＋）。
【０１６０】
中間体２１
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド
【０１６１】
【化４４】
2010539126.tif 000046
【０１６２】
１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジノン（市販）６．２５ｇ（２７mmol）、シクロプロピルアミン１．８３ｇ（３２mmol）、酢酸２．３ml及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド８．５１ｇ（４０mmol）の混合物を、０℃から室温に一晩かけて撹拌した。水及びＮａ２ＣＯ３水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ １００mlに取り、ＮＥｔ３ ４．４８ml（３２mmol）及びアセチルクロリド２．０９mlを加え、０℃で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、isoluteを加え、残留物を、ＤＣＭ、メタノール及びアンモニアから形成された勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を蒸発させて、残留物をメタノールに取り、Ｐｄ／Ｃにより、Ｈ２を用いて、水素化した。濾過し、蒸発させて、標記化合物４．５ｇ（９２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８３．２（ＭＨ＋）。
【０１６３】
中間体２２
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド、塩酸塩
【０１６４】
【化４５】
2010539126.tif 000047
【０１６５】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド（中間体２２）の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジノン（市販）及び２−メトキシエチルオアミンから調製した。標記化合物を、遊離塩基のＨＣｌを用いる処理によって塩酸塩として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０１．１（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例１
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
【０１６７】
【化４６】
2010539126.tif 000048
【０１６８】
ＤＭＦ １．２ml中の粗２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−酪酸３０mg、（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミン、塩酸塩１４mg（０．０６８mmol）、ＴＢＴＵ／ＤＭＦ（０．２N）０．３３ml及びＤＩＰＥＡ ５０μLの混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を、アセトニトリル、水およびＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物６．５mgを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７４．３（ＭＨ＋）。
【０１６９】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド（実施例１）の合成について記載された手順と同様にして、更なるピペリジン誘導体を、表１に記載された出発物質から調製した。場合により、ジアステレオ異性体混合物は、カラムクロマトグラフィーにより分離されている。表１は、実施例２〜実施例１１０を含む。
【０１７０】
【表１】
2010539126.tif 000049
2010539126.tif 000050
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【０１７１】
実施例１１１
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
【０１７２】
【化４７】
2010539126.tif 000073
【０１７３】
ａ）  工程１：
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０１７４】
【化４８】
2010539126.tif 000074
【０１７５】
ＤＭＦ ５０ml中の４−フルオロフェニル酢酸１．０９ｇ（７mmol）、（４−クロロ−ベンジル）−メチル−アミン１．３７ｇ（９mmol）、ＴＢＴＵ ２．８４ｇ（９mmol）及びＤＩＰＥＡ ６ml（３５mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させた後、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンから形成された勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物１．３５ｇ（６５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９２．２（ＭＨ＋）。
【０１７６】
ｂ）  工程２：
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−ブチルアミド
【０１７７】
【化４９】
2010539126.tif 000075
【０１７８】
０℃で、ＤＭＦ １０ml中のＮ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド１．１０ｇ（３．７８mmol）の溶液を、ＮａＨ（油中５５％）０．１８ｇ（４mmol）で処理し、４０〜５０℃で３時間撹拌した。０℃に冷却した後、混合物を、ＤＭＦ １０ml中のブロモアエトアルデヒドジメチルアセタール０．８０ｇ（５mmol）で処理し、混合物を室温で１６時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させた後、残留物を水及びＴＨＦで処理し、１N ＨＣｌ水溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、tert．−ブチルメチルエーテル及びヘプタンから形成された勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物０．９０ｇを得て、それを続く工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２．４（ＭＨ＋）。
【０１７９】
ｃ）  工程３：
ＴＨＦ １０ml中のＮ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−ブチルアミド２３７mg（０．７１mmol）、１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−オン１３１mg（０．７７mmol）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．２２６（１０．７mmol）及び酢酸６４mgの混合物を、室温で１７時間撹拌した。水およびＮａ２ＣＯ３水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ、メタノール及びＮＨ３水溶液から形成された勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物２７７mg（０．５７mmol）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８６．４（ＭＨ＋）。
【０１８０】
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド（実施例１１１）の合成について記載された手順と同様にして、更なるピペリジン誘導体を、表２に記載された出発物質から合成した。表２は、実施例１１２〜１１７を含む。
【０１８１】
【表２】
2010539126.tif 000076
2010539126.tif 000077
【０１８２】
鏡像異性体は、それぞれの出発物質（表３に記載のように）から、適切なキラル相上のカラムクロマトグラフィーにより得ることができた。単離された化合物を、場合により、酸を用いた処理によりそれぞれの塩に変換した。表３は、実施例１１８〜１２４を含む。
【０１８３】
【表３】
2010539126.tif 000078
2010539126.tif 000079
【０１８４】
実施例１２５
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド
【０１８５】
【化５０】
2010539126.tif 000080
【０１８６】
ＤＭＦ １．５ml中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−酪酸（中間体１０）０．１ｇ（０．２２mmol）、１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン；塩酸塩（中間体２０）０．０６８ｇ（０．０２７mmol）、ＨＡＴＵ ０．０１６ｇ（０．０２７mmol）及びＤＩＰＥＡ ０．２３mlの混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、アセトニトリル、水およびＮＥｔ３から形成された勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣによる精製に付した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物０．０７９ｇ（５９％）を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：６０１．９（ＭＨ＋）。
【０１８７】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−メチル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルアミド（実施例１２５）の合成について記載された手順と同様にして、更なるピペリジン誘導体を表４に記載された出発物質から調製した。場合により、ジアステレオ異性体／エピマー混合物を、カラムクロマトグラフィーにより分離した。表４は、実施例１２５〜実施例１６９を含む。
【０１８８】
【表４】
2010539126.tif 000081
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【０１８９】
塩形成は、それ自体公知であり、かつ当業者が精通している方法により、室温で遂行する。無機酸との塩だけでなく、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタン−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などは、このような塩の例である。
【０１９０】
前述のとおり、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に利用しうる付加塩は、有用な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン３（ＮＫ−３）受容体のアンタゴニストであることが見出された。本化合物は、本明細書に後述の試験法により詳しく調べた。
【０１９１】
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１競合結合アッセイ
ｈＮＫ３受容体結合実験は、［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（カタログ番号ＴＲＫ１０３５、比活性：７４．０ Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK）、及び組換えヒトＮＫ３受容体を一時的に発現するＨＥＫ２９３細胞から単離した膜を用いて実行した。解凍後、膜ホモジネートを、４℃で１０分間４８，０００×ｇで遠心分離して、ペレットを、５０mM トリス−ＨＣｌ、４mM ＭｎＣｌ２、１μMホスホラミドン、０．１％ ＢＳＡ結合緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁して、５μgタンパク質／ウェルの最終アッセイ濃度とした。阻害実験には、膜を、［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度）及び１０倍濃度の阻害化合物（０．０００３〜１０μM）と共に（５００μlの総反応容量として）室温（ＲＴ）で７５分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、膜をユニフィルター（０．３％ ＰＥＩ＋０．３％ ＢＳＡ中で１時間プレインキュベートしたＧＦ／Ｃフィルターを内蔵した９６ウェルの白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）上でFiltermate 196ハーベスター（Packard BioScience）により濾過して、氷冷５０mM トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液で４回洗浄した。非特異結合は、両方の放射性リガンドについて１０μM ＳＢ２２２２００の存在下で測定した。フィルター上の放射活性は、４５μlのmicroscint 40（Canberra Packard S.A., Zuerich, Switzerland）の添加及び１時間の振盪後、クエンチング補正してPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで計数を行った（５分間）。阻害曲線は、Excel-fit 4ソフトウェア（Microsoft）を用いて、Hillの式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）（ここで、ｎＨ＝傾きである）により当てはめた。ＩＣ５０値は、阻害曲線から導き出し、そして親和定数（Ｋｉ）値は、Cheng-Prussoff式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）（ここで、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、そしてＫＤは、飽和等温線から導き出された受容体でのその解離定数である）を用いて算出した。全ての実験は、二重反復で実行し、そして個々のＫｉ値の平均±標準誤差（ＳＥＭ）を算出した。
【０１９２】
ｈＮＫ−３受容体親和性を持つ好ましい化合物の結果のいくつかを、下記表に示す。
【０１９３】
【表５】
2010539126.tif 000091
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機の賦形剤と一緒に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような賦形剤として使用することができる。
【０１９６】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【０１９７】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【０１９８】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【０１９９】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【０２００】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
【０２０１】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【０２０２】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質                                              ５
乳糖                                                ４５
トウモロコシデンプン                                １５
微晶質セルロース                                    ３４
ステアリン酸マグネシウム                              １
錠剤重量      １００
【０２０３】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質                                            １０
乳糖                                              １５５
トウモロコシデンプン                                ３０
タルク                                                ５
カプセル充填重量      ２００
【０２０４】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加えて、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２０５】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質                                            １５
坐剤用錬剤                                      １２８５
合計      １３００
【０２０６】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、そこに微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【国際調査報告】
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