(57)【要約】  【解決手段】  （Ｒ）−プラミペキソールの医薬組成物およびそのような組成物を神経変性疾患、またはミトコンドリア機能障害または酸化ストレスの上昇に関連した障害の治療に用いるための方法およびキットを開示する。  【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
単回投与組成物であって、
少なくとも約２５ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールと、
約１．５ミリグラム未満の（Ｓ）−プラミペキソールと、
薬学的に許容できる担体と
を有する組成物。
【請求項２】
請求項１記載の単回投与組成物において、前記組成物は約０．５未満のドーパミン活性当量を有するものである。
【請求項３】
請求項１記載の単回投与組成物において、前記組成物は約０．０５未満のドーパミン活性当量を有するものである。
【請求項４】
請求項１記載の単回投与組成物において、前記組成物は少なくとも約５０ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有するものである。
【請求項５】
請求項１記載の単回投与組成物において、前記組成物は少なくとも約７５ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有するものである。
【請求項６】
請求項１記載の単回投与組成物において、前記組成物は少なくとも約１２５ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有するものである。
【請求項７】
請求項１記載の単回投与組成物において、前記組成物は少なくとも約１５０ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有するものである。
【請求項８】
請求項１記載の単回投与組成物において、前記組成物は少なくとも約２００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有するものである。
【請求項９】
請求項１記載の単回投与組成物において、前記組成物は少なくとも約３００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有するものである。
【請求項１０】
請求項１記載の単回投与組成物において、前記組成物は少なくとも約４００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有するものである。
【請求項１１】
請求項１記載の単回投与組成物において、前記組成物は少なくとも約５００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有するものである。
【請求項１２】
請求項１記載の単回投与組成物において、前記組成物は少なくとも約６００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有するものである。
【請求項１３】
請求項１記載の単回投与組成物において、前記組成物は少なくとも約７５０ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有するものである。
【請求項１４】
請求項１記載の単回投与組成物において、前記組成物は約５０〜約５，０００の神経保護活性当量、および約０．０００１〜１．５のドーパミン活性当量を有するものである。
【請求項１５】
請求項１４記載の単回投与組成物において、前記組成物は約１００〜３，０００の神経保護活性当量、および約０．０００１〜約０．５のドーパミン活性当量を有するものである。
【請求項１６】
請求項１４記載の単回投与組成物において、前記組成物は約１７５〜２，１００の神経保護活性当量、および約０．０００１〜１．５のドーパミン活性当量を有するものである。
【請求項１７】
請求項１４記載の単回投与組成物において、前記組成物は約２００〜１，５００の神経保護活性当量、および約０．０００１〜約０．１２５のドーパミン活性当量を有するものである。
【請求項１８】
請求項１４記載の単回投与組成物において、前記組成物は約５０〜約５，０００の神経保護活性当量、および約０．１２５未満のドーパミン活性当量を有するものである。
【請求項１９】
請求項１４記載の単回投与組成物において、前記組成物は約５０〜約５，０００の神経保護活性当量、および約０．０５未満のドーパミン活性当量を有するものである。
【請求項２０】
請求項１４記載の単回投与組成物において、前記組成物は約１００〜約２，０００の神経保護活性当量、および約０．０５未満のドーパミン活性当量を有するものである。
【請求項２１】
請求項１４記載の単回投与組成物において、前記組成物は約２００〜約２，０００の神経保護活性当量、および約０．０５未満のドーパミン活性当量を有するものである。
【請求項２２】
請求項１４記載の単回投与組成物において、前記組成物は約３００〜約１，５００の神経保護活性当量、および約０．０５未満のドーパミン活性当量を有するものである。
【請求項２３】
請求項１４記載の単回投与組成物において、前記組成物は約５００〜約１，０００の神経保護活性当量、および約０．０５未満のドーパミン活性当量を有するものである。
【請求項２４】
請求項１の単回投与組成物において、前記組成物は固形の経口投与剤である。
【請求項２５】
請求項１の単回投与組成物において、前記組成物はタブレットである。
【請求項２６】
請求項１の単回投与組成物において、前記組成物はカプセルである。
【請求項２７】
約２５ミリグラム〜約５，０００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを含む医薬組成物であって、前記組成物は（Ｒ）−プラミペキソールまたは（Ｓ）−プラミペキソールのいずれかに起因する治療的神経保護作用および副作用をもたらさない濃度を有するものである、組成物。
【請求項２８】
請求項２７記載の医薬組成物において、前記副作用をもたらさない濃度は、ヒトにおいて観測可能な副作用がない濃度である。
【請求項２９】
請求項２７記載の医薬組成物において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【請求項３０】
請求項２７記載の医薬組成物において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【請求項３１】
請求項２７記載の医薬組成物において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は検出可能範囲において１００％である。
【請求項３２】
請求項２７記載の医薬組成物であって、この組成物は、約５０ミリグラム〜約５，０００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを含むものである。
【請求項３３】
請求項３２記載の医薬組成物において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【請求項３４】
請求項３２記載の医薬組成物において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【請求項３５】
請求項３２記載の医薬組成物において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９９５％若しくはそれ以上である。
【請求項３６】
請求項２７記載の医薬組成物であって、この組成物は、約１００ミリグラム〜約２，０００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを含むものである。
【請求項３７】
請求項３６記載の医薬組成物において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【請求項３８】
請求項３６記載の医薬組成物において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【請求項３９】
請求項２７記載の医薬組成物であって、この組成物は、約１７５ミリグラム〜約３，０００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを含むものである。
【請求項４０】
請求項３９記載の医薬組成物において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【請求項４１】
請求項３９記載の医薬組成物において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【請求項４２】
請求項２７記載の医薬組成物であって、この組成物は、約３００ミリグラム〜約１，５００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを含むものである。
【請求項４３】
請求項４２記載の医薬組成物において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【請求項４４】
請求項４２記載の医薬組成物において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【請求項４５】
請求項２７記載の医薬組成物であって、この組成物は、約５００ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを含むものである。
【請求項４６】
請求項４５記載の医薬組成物において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【請求項４７】
請求項４５記載の医薬組成物において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【請求項４８】
請求項２７記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は固形の経口投与剤である。
【請求項４９】
請求項２７記載の医薬組成物において、前記医薬組成物はタブレットである。
【請求項５０】
請求項２７記載の医薬組成物において、前記医薬組成物はカプセルである。
【請求項５１】
医薬組成物中に少なくとも約２５ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有する（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日用量。
【請求項５２】
請求項５１記載の開始１日用量であって、この用量は、少なくとも約５０ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有するものである。
【請求項５３】
請求項５１記載の開始１日用量であって、この用量は、少なくとも約７５ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有するものである。
【請求項５４】
請求項５１記載の開始１日用量であって、この用量は、少なくとも約１２５ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有するものである。
【請求項５５】
請求項５１記載の開始１日用量であって、この用量は、少なくとも約１５０ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有するものである。
【請求項５６】
請求項５１記載の開始１日用量であって、この用量は、少なくとも約２００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有するものであるこの用量は、。
【請求項５７】
請求項５１記載の開始１日用量であって、この用量は、少なくとも約３００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有するものである。
【請求項５８】
請求項５１記載の開始１日用量であって、この用量は、少なくとも約５００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有するものである。
【請求項５９】
請求項５１記載の開始１日用量であって、この用量は、少なくとも約６００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有するものである。
【請求項６０】
請求項５１記載の開始１日用量であって、この用量は、少なくとも約７５０ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有するものである。
【請求項６１】
請求項５１記載の開始１日用量であって、この用量は、少なくとも約１０００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを有するものである。
【請求項６２】
患者の急性疾患を治療する方法であって、組成物中約２５ミリグラム〜５，０００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールの１日用量を前記患者に投与する工程を有する、方法。
【請求項６３】
請求項６２記載の方法において、前記疾患は急性神経変性疾患である。
【請求項６４】
請求項６３記載の方法において、前記急性神経変性疾患は脳卒中、神経外傷、急性代謝機能不全、脳性発作続発症、てんかん重積、および急性脳炎から選択されるものである。
【請求項６５】
請求項６３記載の方法において、前記患者は薬を摂取していない患者である。
【請求項６６】
請求項６２記載の方法において、前記１日用量は（Ｒ）−プラミペキソール約５０ミリグラム〜約５，０００ミリグラムである。
【請求項６７】
請求項６２記載の方法において、前記１日用量は（Ｒ）−プラミペキソール約１００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムである。
【請求項６８】
請求項６２記載の方法において、前記１日用量は（Ｒ）−プラミペキソール約２００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムである。
【請求項６９】
請求項６２記載の方法において、前記１日用量は（Ｒ）−プラミペキソール約３００ミリグラム〜約１，５００ミリグラムである。
【請求項７０】
請求項６２記載の方法において、前記１日用量は（Ｒ）−プラミペキソール約５００ミリグラム〜約１，０００ミリグラムである。
【請求項７１】
請求項６２記載の方法において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９％若しくはそれ以上である。
【請求項７２】
請求項６２記載の方法において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【請求項７３】
請求項６２記載の方法において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【請求項７４】
患者の慢性疾患を治療する方法であって、約２５ミリグラム〜約５，０００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールの１日用量を前記患者に投与する工程を有する、方法。
【請求項７５】
請求項７４記載の方法において、前記慢性疾患は慢性神経変性疾患である。
【請求項７６】
請求項７４記載の方法において、前記患者は薬を摂取していない患者である。
【請求項７７】
請求項７４記載の方法において、前記慢性神経変性疾患は、原発性神経変性疾患、ハンチントン舞踏病、代謝性神経障害、アルツハイマー型老人性痴呆、加齢に伴う認知機能障害、血管性痴呆、多発脳梗塞性認知症、レヴィー小体認知症、神経変性痴呆、神経変性運動障害、運動失調、フリードライヒ失調症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、発作性疾患、運動神経障害または疾患、炎症性脱髄疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、肝性脳症、および慢性脳炎から選択されるものである。
【請求項７８】
請求項７４記載の方法において、前記慢性神経変性疾患は神経変性運動障害、運動失調、発作性疾患、運動神経障害または疾患、炎症性脱髄疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症から選択されるものである。
【請求項７９】
請求項７４記載の方法において、前記慢性神経変性疾患は筋萎縮性側索硬化症である。
【請求項８０】
請求項７４記載の方法において、前記１日用量は（Ｒ）−プラミペキソール約５０ミリグラム〜約５，０００ミリグラムである。
【請求項８１】
請求項７４記載の方法において、前記１日用量は（Ｒ）−プラミペキソール約１００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムである。
【請求項８２】
請求項７４記載の方法において、前記１日用量は（Ｒ）−プラミペキソール約２００ミリグラム〜３，０００ミリグラムである。
【請求項８３】
請求項７４記載の方法において、前記１日用量は（Ｒ）−プラミペキソール約３００ミリグラム〜約１，５００ミリグラムである。
【請求項８４】
請求項７４記載の方法において、前記１日用量は（Ｒ）−プラミペキソール約５００ミリグラム〜約１，０００ミリグラムである。
【請求項８５】
請求項７４記載の方法において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９％若しくはそれ以上である。
【請求項８６】
請求項７４記載の方法において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【請求項８７】
請求項７４記載の方法において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【請求項８８】
タブレットであって、
約５０ミリグラム〜約５００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールと、
薬学的に許容できる担体と
を有するタブレット。
【請求項８９】
請求項８８記載のタブレットにおいて、前記（Ｒ）−プラミペキソールは約５０ミリグラムである。
【請求項９０】
請求項８８記載のタブレットにおいて、前記タブレットは約２５を上回る神経保護活性当量と約０．１２５未満のドーパミン活性当量を有するものである。
【請求項９１】
請求項８８記載のタブレットにおいて、前記タブレットは約０．０５未満のドーパミン活性当量を有するものである。
【請求項９２】
請求項８８記載のタブレットにおいて、前記薬学的に許容できる担体はマイクロクリスタリンセルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組合せを有するものである。
【請求項９３】
タブレットであって、
約１００ミリグラム〜約５００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールと、
薬学的に許容できる担体と
を有するタブレット。
【請求項９４】
請求項９３記載のタブレットにおいて、前記（Ｒ）−プラミペキソールは約１００ミリグラムである。
【請求項９５】
請求項９３記載のタブレットにおいて、前記タブレットは約２５を上回る神経保護活性当量と約０．１２５未満のドーパミン活性当量を有するものである。
【請求項９６】
請求項９３のタブレットにおいて、前記タブレットは約０．０５未満のドーパミン活性当量を有するものである。
【請求項９７】
請求項９３のタブレットにおいて、前記薬学的に許容できる担体はマイクロクリスタリンセルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組合せを有するものである。
【請求項９８】
タブレットであって、
約１５０ミリグラム〜約５００ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールと、
薬学的に許容できる担体と
を有するタブレット。
【請求項９９】
請求項９８記載のタブレットにおいて、前記（Ｒ）−プラミペキソールは約１５０ミリグラムである。
【請求項１００】
請求項９８記載のタブレットにおいて、前記タブレットは約２５を上回る神経保護活性当量と約０．１２５未満のドーパミン活性当量を有するものである。
【請求項１０１】
請求項９８記載のタブレットにおいて、前記タブレットは約０．０５未満のドーパミン活性当量を有するものである。
【請求項１０２】
請求項９８記載のタブレットにおいて、前記薬学的に許容できる担体はマイクロクリスタリンセルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組合せを有するものである。
【請求項１０３】
タブレットであって、
約１６８ミリグラムを上回り２０００ミリグラム未満の（Ｒ）−プラミペキソールと、
薬学的に許容できる担体と
を有するタブレット。
【請求項１０４】
請求項１０３記載のタブレットにおいて、前記（Ｒ）−プラミペキソールは約２００ミリグラムである。
【請求項１０５】
請求項１０３記載のタブレットにおいて、前記タブレットは約２５を上回る神経保護活性当量と約０．１２５未満のドーパミン活性当量を有するものである。
【請求項１０６】
請求項１０３記載のタブレットにおいて、前記タブレットは約０．０５未満のドーパミン活性当量を有するものである。
【請求項１０７】
請求項１０３記載のタブレットにおいて、前記薬学的に許容できる担体はマイクロクリスタリンセルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組合せを有するものである。
【請求項１０８】
キットであって、
（Ｒ）−プラミペキソールを含有する一つ若しくはそれ以上の医薬組成物と、
（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日用量が約５０ミリグラム〜約５，０００ミリグラムとなるのに十分な量で前記１若しくはそれ以上の医薬組成物を投与または処方するための指示書を含む使用説明書と
を有するキット。
【請求項１０９】
請求項１０８記載のキットにおいて、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９％若しくはそれ以上である。
【請求項１１０】
請求項１０８記載のキットにおいて、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【請求項１１１】
請求項１０８記載のキットにおいて、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【請求項１１２】
請求項１０８記載のキットにおいて、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日用量が約１００〜３，０００ミリグラムとなるのに十分な量で前記一つ若しくはそれ以上の医薬組成物を投与または処方するための指示書を含む使用説明書を有するものである。
【請求項１１３】
請求項１０８記載のキットにおいて、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日用量が約２００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムとなるのに十分な量で前記一つ若しくはそれ以上の医薬組成物を投与または処方するための指示書を含む使用説明書を有するものである。
【請求項１１４】
請求項１０８記載のキットにおいて、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日用量が約３００〜１，５００ミリグラムとなるのに十分な量で前記一つ若しくはそれ以上の医薬組成物を投与または処方するための指示書を含む使用説明書を有するものである。
【請求項１１５】
請求項１０８記載のキットにおいて、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日用量が約５００〜１，０００ミリグラムとなるのに十分な量で前記一つ若しくはそれ以上の医薬組成物を投与または処方するための指示書を含む使用説明書を有するものである。
【請求項１１６】
請求項１０８記載のキットにおいて、前記指示は前記患者に対しさらに約１．５未満のドーパミン活性当量の投与をもたらすものである。
【請求項１１７】
請求項１０８記載のキットにおいて、前記指示は前記患者に対しさらに約０．５未満のドーパミン活性当量の投与をもたらすものである。
【請求項１１８】
請求項１０８記載のキットにおいて、前記指示は前記患者に対しさらに約０．０５未満のドーパミン活性当量の投与をもたらすものである。
【請求項１１９】
請求項１０８記載のキットにおいて、
前記使用説明書は患者に（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日用量約１００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムの投与をもたらすのに十分な量で前記１若しくはそれ以上の医薬組成物を投与または処方する旨の指示を有し、
（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【請求項１２０】
請求項１０８記載のキットにおいて、
前記使用説明書は患者に（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日用量約２００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムの投与をもたらすのに十分な量で前記１若しくはそれ以上の医薬組成物を投与または処方するための指示書を含む使用説明書を有し、
（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【請求項１２１】
請求項１０８記載のキットにおいて、
前記使用説明書は患者に（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日用量約３００ミリグラム〜約１，５００ミリグラムの投与をもたらすのに十分な量で前記１若しくはそれ以上の医薬組成物を投与または処方するための指示書を含む使用説明書を有し、
（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【請求項１２２】
請求項１０８記載のキットにおいて、
前記使用説明書は患者に（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日用量約５００〜１，０００ミリグラムの投与をもたらすのに十分な量で前記一つ若しくはそれ以上の医薬組成物を投与または処方する旨の指示を有し、
（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【請求項１２３】
請求項１０８記載のキットにおいて、前記使用説明書は開始１日用量が（Ｒ）−プラミペキソール約１００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムおよび（Ｓ）−プラミペキソール約０．０５ミリグラム未満となるのに十分な量で前記一つ若しくはそれ以上の医薬組成物を投与または処方する旨の指示を有するものである。
【請求項１２４】
請求項１０８記載のキットにおいて、前記使用説明書は開始１日用量が（Ｒ）−プラミペキソール約２００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムおよび（Ｓ）−プラミペキソール約０．０５ミリグラム未満となるのに十分な量で前記一つ若しくはそれ以上の医薬組成物を投与または処方する旨の指示を有するものである。
【請求項１２５】
請求項１０８記載のキットにおいて、前記使用説明書は開始１日用量が（Ｒ）−プラミペキソール約３００ミリグラム〜約１，５００ミリグラムおよび（Ｓ）−プラミペキソール約０．０５ミリグラム未満となるのに十分な量で前記１若しくはそれ以上の医薬組成物を投与または処方するための指示書を含む使用説明書を有するものである。
【請求項１２６】
請求項１０８記載のキットにおいて、前記使用説明書は開始１日用量が（Ｒ）−プラミペキソール約５００ミリグラム〜約１，０００ミリグラムおよび（Ｓ）−プラミペキソール約０．０５ミリグラム未満となるのに十分な量で前記１若しくはそれ以上の医薬組成物を投与または処方する旨の指示を有するものである。
【請求項１２７】
神経変性疾患の治療を必要とする患者における神経変性疾患の治療法であって、（Ｒ）−プラミペキソールの開始用量約２５ミリグラム〜約５，０００ミリグラムを前記患者に投与する工程を含む、治療法。
【請求項１２８】
請求項１２７記載の方法において、前記神経変性疾患は、脳卒中、神経外傷、急性代謝障害、脳性発作続発症、てんかん重積、急性脳炎、原発性神経変性疾患、ハンチントン舞踏病、代謝性神経障害、アルツハイマー型老人性痴呆、加齢に伴う認知機能障害、血管性痴呆、多発脳梗塞性認知症、レヴィー小体認知症、神経変性痴呆、神経変性運動障害、運動失調、フリードライヒ失調症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、発作性疾患、運動神経障害または疾患、炎症性脱髄疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、肝性脳症、および慢性脳炎から選択される。
【請求項１２９】
請求項１２７記載の方法において、前記神経変性疾患は筋萎縮性側索硬化症である。
【請求項１３０】
請求項１２７記載の方法において、前記患者は未使用患者である。
【請求項１３１】
請求項１２７記載の方法において、前記開始用量は（Ｒ）−プラミペキソール約５０ミリグラム〜約５，０００ミリグラムである。
【請求項１３２】
請求項１２７記載の方法において、前記開始用量は（Ｒ）−プラミペキソール約１００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムである。
【請求項１３３】
請求項１２７記載の方法において、前記開始用量は（Ｒ）−プラミペキソール約２００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムである。
【請求項１３４】
請求項１２７記載の方法において、前記開始用量は（Ｒ）−プラミペキソール約３００ミリグラム〜約１，５００ミリグラムである。
【請求項１３５】
請求項１２７記載の方法において、前記開始用量は（Ｒ）−プラミペキソール約５００ミリグラム〜約１，０００ミリグラムである。
【請求項１３６】
請求項１２７記載の方法において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９％若しくはそれ以上である。
【請求項１３７】
請求項１２７記載の方法において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【請求項１３８】
請求項１２７記載の方法において、（Ｒ）−プラミペキソールの前記キラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は２００６年１２月１４日出願の米国仮特許出願第６０／８７０，００９号、２００７年３月１４日出願の米国仮特許出願第６０／８９４，８３５号、２００７年３月１４日出願の米国仮特許出願第６０／８９４，８２９号、２００７年３月１４日出願の米国仮特許出願第６０／８９４，７９９号、２００７年４月１０日出願の米国特許出願第１１／７３３，６４２号、２００７年５月１６日出願の米国特許出願第１１／７４９，４９７号、および２００７年１０月１０日出願の米国仮特許出願第６０／９７９，０４９号に対して優先権を主張するものであり、いずれもこの参照により本明細書に組み込まれるものである。
【背景技術】
【０００２】
（Ｒ）−プラミペキソールはパーキンソン病（ＰＤ）および下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の承認済み治療薬であるミラペックス（プラミペキソール；（Ｓ）−プラミペキソール）の医薬品有効成分の鏡像異性体である。ミラペックス（登録商標）はヒトおよび齧歯類の組み換えドーパミンＤ２およびＤ３受容体における高親和性（低ｎＭ  ＩＣ５０）作動薬であり、同特性がこれらの疾患における同薬の有効性の薬理学的根拠となっている。前臨床研究において、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体のいずれもがドーパミン受容体親和性とは無関係の神経保護作用を有することが示されている。
【０００３】
（Ｓ）−プラミペキソールの神経保護作用は神経変性障害の治療に有用な可能性があると認識されているが、ＰＤなどのドーパミン欠乏性障害に対する同薬による治療での臨床経験から、ドーパミン作動薬関連の副作用のため、長期の用量漸増の必要性から時間的に、また最大耐量（ＭＴＤ）の点から絶対的に、投与が制限されることが示されている。これらの用量制限はこの種のドーパミン受容体作動薬の常である。
【０００４】
ミラペックス（登録商標）の最大許容単回開始用量は０．１２５ｍｇを１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、最大許容量は１．５ｍｇ  ｔ．ｉ．ｄ．であり、漸増開始から７〜８週間後にミラペックス（登録商標）の最大１日用量は４．５ｍｇとなる。
【０００５】
ミラペックス（登録商標）に関するこれらの用量レベルはＰＤおよびＲＬＳの徴候および症状の治療に有用であるが、神経保護検定において（Ｓ）−プラミペキソールの神経保護薬としての効能はドーパミン作動薬としての効能よりも約１０００倍低い。このことから、神経保護に関する治療的有効量はこの鏡像異性体の使用によっては達成不能であることが示唆される。
【０００６】
（Ｒ）−プラミペキソールは同様の神経保護能を有するが、ドーパミン受容体の親和性はより低い。そのため、神経変性障害の治療に対しより有用な可能性のある化合物として開発が進められている。しかし、以前報告された（Ｓ）−プラミペキソールとの比較における（Ｒ）−プラミペキソールのドーパミン受容体親和性に関する相違により、臨床的に重要な用量制限が依然必要とされ、ドーパミン関連の副作用を避けるためには用量漸増および用量制限が依然必要とされる。急速進行性の致死性神経変性障害である筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に（Ｒ）−プラミペキソールを用いた以前の動物実験報告において、（Ｒ）−プラミペキソールの投与に関しては用量制限および慎重な用量漸増が必要であことが示唆された。想定される用量漸増の必要性、特に非常に低い用量で開始し、最終的な治療有効量にまで７〜８週間かけて用量を漸増する必要があるという事実は（Ｒ）−プラミペキソール鏡像異性体の神経保護能の有用性を大幅に制限する。さらに、想定されるＭＴＤは（Ｒ）−プラミペキソール鏡像異性体の神経保護能の急性および慢性神経変性障害の両方に対する時宜を得た利用を著しく限定するものと考えられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、（Ｒ）−プラミペキソールを臨床的に精製し、実際のインビトロおよびインビボ結合親和性および精製（Ｒ）−プラミペキソールに対する患者の忍容性を評価することによって（Ｒ）−プラミペキソールの治療面での可能性を明らかにする。本発明の実施形態に従い、必要な患者にはさらに大きな用量の（Ｒ）−プラミペキソールを投与することができる。
【０００８】
さらに本発明は必要とする患者に対し、毎日約２５〜５０００ｍｇ、より好ましくは約５００〜２１００ｍｇ、最も好ましくは約５００〜２１００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソール投与から成る神経変性疾患の治療法を提供する。
【０００９】
一部の実施形態においては治療対象疾患は急性であり、他の実施形態においては慢性である。一部の実施形態において、前記慢性神経変性疾患は、原発性神経変性疾患、ハンチントン舞踏病、代謝性神経障害、アルツハイマー型老人性痴呆、加齢に伴う認知機能障害、血管性痴呆、多発脳梗塞性認知症、レヴィー小体認知症、神経変性痴呆、神経変性運動障害、運動失調、フリードライヒ失調症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、発作性疾患、運動神経障害または疾患、炎症性脱髄疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、肝性脳症、および慢性脳炎から選択される。一部の実施形態において、前記慢性神経変性疾患は筋萎縮性側索硬化症である。一部の実施形態において、前記患者は未使用患者である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は絶食条件における健康ボランティアへの５０ｍｇ、１５０ｍｇ、および３００ｍｇ単回経口投与後の平均血漿（Ｒ）−プラミペキソール濃度を示している。
【図２】図２は絶食および摂食条件における健康ボランティアへの１５０ｍｇ単回経口投与後の平均血漿（Ｒ）−プラミペキソール濃度を示している。
【図３】図３は絶食条件において健康ボランティアに１日目５０ｍｇおよび１００ｍｇ経口投与、３〜６日目Ｑ１２Ｈ、７日目単回投与した場合における１日目および７日目の平均血漿（Ｒ）−プラミペキソール濃度を示している。
【図４】図４は雄性および雌性ラットおよびヒト（両性）における曝露量（ＡＵＣ）対用量（ｍｇ／ｍ２）を示している。
【図５】図５は雄性および雌性ミニブタおよびヒト（両性）における平均曝露量（ＡＵＣ）対用量（ｍｇ／ｍ２）を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は（Ｒ）−プラミペキソールのドーパミン受容体親和性が実際には以前に想定されていたよりもはるかに低いことを示すエビデンスを提供し、そのことは同組成物の臨床的有用性を大いに高めるものである。また本明細書では（Ｓ）−プラミペキソール鏡像異性体と（Ｒ）−プラミペキソール鏡像異性体の機能的親和性の相違が以前に報告されていたよりもはるかに大きい（１０，０００〜２０，０００倍）ことが示されている。これらのデータは、（Ｒ）−プラミペキソールを、当該胸像異性体間のドーパミン受容体親和性における相違に関する想定に理論的に制限されることなく、弱い神経保護作用をより十分かつ予想外に生かすような量で投与可能であることを示している。この投与は用量漸増の必要なしで行われ得る。またこれらのデータは、純粋（Ｒ）−プラミペキソールへの少量の（Ｓ）−プラミペキソールの混入により同組成物のオフターゲットが劇的に変化することを示している。本申請は、以前はこの薬剤を利用できないと考えられた急性および慢性神経変性疾患におけるキラル的により純粋な（Ｒ）−プラミペキソール組成物の即時定量および／または用量非漸増による使用法を提起する。
【００１２】
一部の実施形態において、本発明は同時に顕著な副作用を生じることなく神経保護作用、抗酸化作用、抗アポトーシス作用、または他の有益な細胞効果を達成するのに十分な量の（Ｒ）−プラミペキソールを含む医薬組成物を提供する。用量制限的副作用を引起すことなく臨床的有効量を送達する能力が二つの基本的発見によって可能となる：（ｉ）本明細書で論じられた検出限界内の純度を有する（Ｒ）−プラミペキソールの合成、および（ｉｉ）（Ｒ）−プラミペキソールのドーパミン受容体との親和性が以前の報告を大幅に下回るという事実。本発明の医薬組成物は一部の実施形態においては、同組成物に用いられる（Ｒ）−プラミペキソールの光学純度および同組成物に用いられるキラル的に純粋な（Ｒ）−プラミペキソールの限られたドーパミン作用のいずれかまたは両方に依存する可能性がある。
【００１３】
本組成物および方法について記載する前に、本発明が記載される特定のプロセス、組成物、または方法論に限定されない（これらは様々であり得る）ことを理解する必要がある。記載に用いられた用語は特定の見解または実施形態の記述のみを目的に用いたものであり、添付請求項によってのみ限定されることになる本発明の範囲の限定を意図したものではないことについても理解する必要がある。本明細書で言及される出版物は、本発明を裏付ける範囲でそのまま参照により組み込まれている。
【００１４】
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは合成アミノベンゾチアゾール誘導体であり、以下に示す構造を持つ２つの鏡像異性体を有する。（Ｓ）鏡像異性体はドーパミン受容体Ｄ２ファミリーの強力な作動薬であり、Ｄ３受容体サブタイプに特に親和性を示す。ドーパミン作動薬として、（Ｓ）−プラミペキソールはドーパミン受容体を活性化し、神経伝達物質であるドーパミンに類似した作用を呈する。（Ｓ）−プラミペキソール立体異性体は強力なドーパミン作動薬であり、毎日少量でよく、忍容性に優れている。いずれの鏡像異性体も、脳、脊髄、ミトコンドリア内への蓄積能により、ドーパミン作動活性とは独立に、おそらくは脂質過酸化反応の抑制、ミトコンドリア機能の正常化、および／または酸素ラジカルの解毒を通じて神経保護作用を発揮すると考えられている。このように、これらの化合物は神経変性疾患で見られる細胞死カスケードおよび細胞生存能力の喪失に対する抑制剤としての有用性を有する可能性がある。
【００１５】
【化１】
2010513316.tif 000003
【００１６】
ある分子の投与が特定の受容体または薬理作用を示す他のタンパク質に対する親和性から生じる実証可能な表現型活性を示す程度は、同活性が未知の目標に対する親和性から生じる場合であっても、この活性が特定かつ望ましい治療効果に対しポジティブ（「目標通りの」活性）またはネガティブ（「目標外の」活性）のいずれの方向に寄与するかといった観点から実践的に定義することができる。いかなる分子に関しても、「目標外の」活性の数は理論的に特定可能であるが、「目標通りの」活性は望ましい治療効果に限定される。これらの活性の評価、定量が可能であるか、または既知の標準との比較がなされる限りにおいて、これらのカテゴリーのそれぞれに対し活性指数を作成することができ（「活性当量」またはＡＥ）、分子間の潜在的リスク／利益比の比較に有用な「目標外」な活性と「目標通り」の活性を比較するための一つ若しくはそれ以上の比を作成することができる。
【００１７】
（Ｒ）−プラミペキソールの場合、二つの活性をこの関係において定義することが可能である。ヒトドーパミン受容体およびそれによる行動的／毒物学的表現型のサブセットにおいてアゴニスト活性である一番目の活性は、多くの神経変性疾患に対し「目標外」の活性である。この活性はドーパミン受容体アゴニスト活性により用量制限的副作用を生じ、現在の議論の目的においてドーパミン活性当量またはＤＡＥと定義可能である。本申請を通じ、ドーパミン受容体における（Ｓ）−プラミペキソール１ｍｇの活性に等しい活性測定値を意味する「ドーパミン活性当量」（ＤＡＥ）が用いられる。たとえば、ＤＡＥが０．０１の（Ｒ）−プラミペキソールの投与により、ドーパミン受容体において（Ｓ）−プラミペキソール０．０１ｍｇに相当する活性が得られると考えられる。また前記ＤＡＥは明確のために、最大耐量（ＭＴＤ）、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）、無効量など、様々な製薬用語に関連させることができる。たとえば、（Ｓ）−プラミペキソールのＮＯＡＥＬ量は、最も好ましくは０．０５ｍｇ未満である。またこれはＤＡＥ０．０５未満に相当する。したがってＤＡＥが０．０１の（Ｒ）−プラミペキソールの投与量は、最も好ましい（Ｓ）−プラミペキソールＮＯＡＥＬ量０．０５ｍｇのＤＡＥ未満と考えられる。一部の実施形態において、ＤＡＥはＤ２および／またはＤ３受容体における結合親和性（ＩＣ５０）または活性（ＥＣ５０）を（Ｓ）−プラミペキソール１ｍｇに対する同じパラメータと比較することによって確定される。一部の実施形態において、ＤＡＥはＤ２受容体における結合親和性または活性によって確定される。一部の実施形態において、ＤＡＥはＤ３受容体における結合親和性または活性によって確定される。一部の実施形態において、ＤＡＥはＤ２受容体における結合親和性によって確定される。一部の実施形態において、ＤＡＥはＤ３受容体における結合親和性によって確定される。一部の実施形態において、ＤＡＥはＳｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｃ．Ｓ．；Ｍｉｅｒａｕ，Ｊ．，"Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ａｕｔｏｒｅｓｅｃｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ：Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ２，６−Ｄｉａｍｉｎｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ  ａｎｄ  Ａｍｉｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ"，（１９８７）．Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．３０：４９４〜４９８；またはＷｏｎｇ，Ｓ．Ｋ．−Ｆ．；Ｓｈｉｒｉｋｈａｎｄｅ，Ａ．Ｖ．，Ｓ．Ｋ．−Ｆ．Ｗｏｎｇ，"Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  ｂｙ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ａｎｄ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ"．（２００３）Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓに記載されたような、Ｄ２またはＤ３受容体に対するＩＣ５０結合親和性アッセイなどの適切なインビトロアッセイによって確定される。神経変性疾患（パーキンソン病以外）における（Ｒ）−プラミペキソールのこの「目標外の」活性は、ＰＤおよび下肢静止不能症候群の治療に用いられるその鏡像異性体（Ｓ）−プラミペキソールにとっては「目���通りの」活性と考えられる。
【００１８】
我々の研究から、（Ｒ）−プラミペキソールのＤＡＥは以前に評価されていたよりもはるかに低いことが示唆される。たとえば、我々の研究から、高キラル純度の（Ｒ）−プラミペキソールを用いた場合、（Ｒ）−プラミペキソールのＤ２およびＤ３ドーパミン受容体に対する結合親和性は（Ｓ）−プラミペキソールよりもそれぞれ約２９０倍および６４９倍低いことが示されている。ちなみに文献報告によれば、Ｄ２ドーパミン受容体に対する（Ｒ）−プラミペキソールの結合親和性は（Ｓ）−プラミペキソールよりも約９〜２１倍低く、Ｄ３ドーパミン受容体に対する（Ｒ）−プラミペキソールの結合親和性は（Ｓ）−プラミペキソールよりも約５０倍低い。
【００１９】
さらに特筆すべきことに、ビーグル犬を用いた我々の研究から、（Ｒ）−プラミペキソール対（Ｓ）−プラミペキソールのＭＴＤ比は１０，０００であり、同じくＮＯＡＥＬ比は２０，０００であることが示唆される。生物学的検定法により、イヌにおけるＭＴＤおよびＮＯＡＥＬから従来まったく予測不能であったインビトロ耐性が明らかとなった。標準および定量分析の限界により、イヌにおけるインビボＭＴＤおよびＮＯＡＥＬから、最小限の不純である０．００５％でさえもが実際にドーパミン作動薬関連の副作用を引き起こす可能性があることが示唆される。これらの比較研究から、（Ｒ）−プラミペキソールのＤＡＥは以前に考えられていたよりもはるかに低いことが示唆される。
【００２０】
（Ｒ）−プラミペキソールおよび（Ｓ）−プラミペキソールの他の活性は神経保護である。神経保護はメカニズムとは独立した現象であり、そのため活性カテゴリーとして適任である。神経変性疾患の治療に関する（Ｒ）−プラミペキソールのこの「目標通りの」活性は測定可能であり、両鏡像異性体においておよそ等しく、神経保護活性当量またはＮＡＥのような相対用語で定義可能である。神経保護活性当量（ＮＡＥ）とは（Ｓ）−プラミペキソール１ｍｇに内在する神経保護活性のことである。ＤＡＥとは異なり、数多くのインビトロ試験においてＮＡＥは両方のプラミペキソール鏡像異性体において等しいことが示されている。本例において、ＤＡＥは副作用の潜在性に関する測定単位と見なされ、一方ＮＡＥは治療利益の潜在性に関する測定単位と見なされる。本例の場合、（Ｒ）−プラミペキソールおよびミラペックス（登録商標）の両方のＮＡＥがインビトロアッセイにおいて神経保護を産生するのに必要とされる濃度から測定される。
【００２１】
一部の実施形態において、ＮＡＥは（Ｓ）−プラミペキソール１ｍｇの活性に対する標準インビトロ神経保護検定における神経保護活性を測定することによって測定可能である。一部の実施形態において、前記神経保護活性はドーパミン作動性および／または非ドーパミン作動性細胞においてＭＰＰ＋および／またはロテノンの存在下における細胞死を測定することにより測定される（非限定例として、Ｍ．Ｂｕ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９１：１０７５〜１０８１（２００４）を参照のこと）。
【００２２】
本発明の好ましい目的は、患者にもたらされるＮＡＥの最大化と同時に副作用を示唆する活性当量（この場合ＤＡＥ）の最小化である。
【００２３】
（Ｓ）−プラミペキソールのＤＡＥ／ＮＡＥ比は高ドーパミン親和性のため高く、一方対応する（Ｒ）−プラミペキソールの同比は著しく低い。実際の問題として、本発明の実施形態は以前に考えられていた以上に有意に大きなＮＡＥ値および大きなＮＡＥ／ＤＡＥ比を提供し、治療効果のある量の神経保護物質を必要患者に投与することが可能である確率を最大化する。ＮＡＥおよびＤＡＥは比（中でも特に薬効対副作用の比）として有用である可能性があり、特定の組成物を投与する範囲を決める上で有用である可能性がある。
【００２４】
しかし（Ｓ）−プラミペキソールの投与量は、「無毒性量」（ＮＯＡＥＬ量）を上回る投与量において有害な副作用を引起しかねない（Ｓ）鏡像異性体のドーパミン作用によって制限される。本明細書で用いられるＮＯＡＥＬとは、曝露される集団とその適切な対照集団の間で有害作用の頻度または重度における統計的または生物学的に有意な上昇を引起さない活性化合物または薬剤の量のことである。この水準で作用が一部現れる可能性があるが、それらは有害または副作用の前兆とは見なされない。前記曝露集団とは、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって治療を受けている臓器系統、組織、動物、個人、またはヒトである。（Ｓ）−プラミペキソールによる副作用の例として、眩暈、幻覚、嘔気、低血圧、眠気、便秘、頭痛、振戦、背痛、起立性低血圧、筋緊張亢進、うつ病、腹痛、不安、消化不良、鼓張、下痢、発疹、運動失調、口渇、錐体外路症候群、肢のけいれん、攣縮、咽頭炎、副鼻腔炎、発汗、鼻炎、尿路感染、血管拡張、かぜ症候群、唾液の増加、歯の疾患、呼吸困難、咳の増加、歩行異常、頻尿、嘔吐、アレルギー反応、高血圧、心因性掻痒、運動機能低下、神経質、異常な夢、胸痛、頸痛、知覚障害、頻脈、眩暈、声の変性、結膜炎、麻痺、耳鳴、流涙、散瞳、および複視が挙げられる。
例えば、（Ｓ）−プラミペキソール１．５ｍｇはヒト被験者に眠気を生じさせることが示されている（欧州医薬品庁によるＰｕｂｌｉｃ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｎ  Ｍｉｒａｐｅｘ，Ｓｕｄｄｅｎ  Ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ；同薬剤は１日３回投与することを指示したベーリンガー・インゲルハイム社のミラペックス添付文書）。さらに、本明細書に記載したように（表１１に示した実施例および結果を参照のこと）、イヌを対象に行った研究により、ＮＯＡＥＬ用量が０．００１２５ｍｇ／ｋｇと低く、これはヒトに換算すれば０．０００７ｍｇ／ｋｇまたは７０ｋｇのヒトで０．０５ｍｇ／ｋｇに等しいことが示されている。したがって、（Ｓ）−プラミペキソールに関しては、ＮＯＡＥＬ量は１．５ｍｇ未満であり、０．５０ｍｇ未満、またはより好ましくは０．０５ｍｇ未満である。本明細書での定義におけるＤＡＥに関しては、ＮＯＡＥＬ量のＤＡＥは１．５未満であり、０．５未満、またはより好ましくは０．０５未満である。
【００２５】
一般に、ドーパミン作動活性によって軽減される疾患の治療に治療効果を及ぼすためには、無効量を上回る（Ｓ）−プラミペキソールが必要である。しかしこの量は前述の副作用を引起す可能性があるため、神経保護作用を求める場合には望ましくない。本明細書で用いる「無効量」とは、研究者、獣医、医師、または他の臨床家の治療を受けている組織、臓器系統、動物、個人、またはヒトで観察される、プラセボに対する生物学的または医薬反応と同様の生物学的または医薬反応を引起す活性化合物または薬剤の量のことである。したがって、「無効量」は、研究者、獣医、医師、または他の臨床家の治療を受けている組織、臓器系統、動物、個人、またはヒトで観察した場合、ポジティブな作用においてプラセボから識別可能な相違をもたらさない可能性がある。したがって、「無効量」は、 （１）疾患の予防；たとえばその疾患、病態、障害に罹りやすいがまだその疾患の病状または症候を経験または提示していないある個人において、疾患、病態、障害を予防する、（２）疾患の抑制；たとえばその疾患、病態、障害に罹りやすいがまだその疾患の病状または症候を経験または提示していないある個人において、疾患、病態、障害を抑制する（すなわち、病状および／または症候のさらなる進展を停止または遅らせる）、または（３）疾患の改善；たとえばその疾患、病態、障害を経験または提示しているある個人において、疾患、病態、障害を改善する（すなわち、病状および／または症候を食い止めるか、または軽減する）ことは期待されない。
【００２６】
一例として、ＭＰＴＰ（１−メチル−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）の投与を行ったサルにおいて、既知のドーパミン作動性神経毒である（Ｓ）−プラミペキソールは運動障害およびパーキンソン様症状に用量依存的に拮抗し、経口による最小有効量が０．０５３ｍｇ／ｋｇであることが示されている（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎを参照のこと、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍｅａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｈｕｍａｎｄｏｃｓ／ＰＤＦｓ／ＥＰＡＲ／Ｓｉｆｒｏｌ／０５９１９７ＥＮ６．ｐｄｆ）。これはヒトにおける０．０１７ｍｇ／ｋｇ、または体重７０ｋｇの個人で１．２ｍｇに相当すると考えられる。ヒトを対象とした試験により、パーキンソン病の治療においてプラセボに比べ有意な効果を示す（Ｓ）−プラミペキソールの経口による最小有効量は１．１ｍｇ／日であることが判明した。プラセボ効果を上回る十分な効果を得るためには、個々の患者は１．１ｍｇ／日以上の用量を必要とする可能性がある（欧州医薬品庁、Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｐｐｒｏｖａｌ  ｏｆ  Ｍｉｒａｐｅｘ）。ヒト対象の試験により、下肢静止不能症候群の治療においてプラセボに比べ有意な効果を及ぼす最小有効量は０．２５ｍｇ／日であることが判明した（ベーリンガー・インゲルハイム社のミラペックス添付文書）。したがって、（Ｓ）−プラミペキソールの無効量は１．０ｍｇ／日未満、０．７５ｍｇ／日未満、０．２５ｍｇ／日未満、または好ましくは０．１２５ｍｇ／日未満である。ＤＡＥに関しては、一日当たりの無効量は１．０未満、０．７５未満、０．２５未満、または好ましくは０．１２５未満である。
【００２７】
患者に投与可能な（Ｓ）−プラミペキソールの量に関する他の制限としては最大推奨投与量および最大耐量がある。「最大推奨投与量」（ＭＲＴＤ）とは、ＦＤＡの医薬品評価センター、Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｓａｆｅｔｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｔａｆｆ‘ｓ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｏｓｅが編集し、Ｍａｔｔｈｅｗｓらによる「Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ：Ｉ．ＱＳＡＲ  Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｏｓｅ  （ＭＲＴＤ）  ａｎｄ  Ｎｏ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ｌｅｖｅｌ（ＮＯＥＬ）  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ  Ｄａｔａ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，２００４、１：６１〜７６に記載された用量を指す。ＦＤＡのＭＲＴＤデータベースではＳ−プラミペキソールのＭＲＴＤは０．１ｍｇ／ｋｇ／日または体重７０ポンドの人間に対し７．０ｍｇ／日とされている。さらにＭａｔｔｈｅｗｓの推定によれば、ＮＯＥＬ（無毒性量）は通常ＭＲＴＤの約１０分の１であり、これは０．０１ｍｇ／日または体重７０ポンドの人間につき０．７ｍｇ／日に相当する。
【００２８】
未使用患者への悪影響のため、（ミベーリンガー・マンハイム社のミラペックス添付文書に記載されたような）用量制限的副作用を引起さないよう、（Ｓ）−プラミペキソールは数週間かけてこれらの用量を達成するように漸増する必要がある。たとえば、下肢静止不能症候群の場合、ミラペックス（登録商標）の推奨開始日用量は０．１２５ｍｇの１日１回就寝２〜３時間前服用である。さらに症状緩和を必要とする患者に対しては、前記日用量を４〜７日かけて０．２５ｍｇにまで増量可能であり、さらに４〜７日かけて０．５ｍｇにまで増量可能である。パーキンソン病の治療に関し、添付文書ではミラペックス（登録商標）に関する以下の漸増スケジュールが推奨されている。
【００２９】
【表１−１】
2010513316.tif 000004
【００３０】
本明細書で用いられる「最大耐量」（ＭＴＤ）とは、、研究者、獣医、医師、または他の臨床家の治療を受けている組織、臓器系統、動物、個人、またはヒトで有意な毒性を引起す活性化合物または薬剤の量のことである。経口投与後の（Ｓ）−プラミペキソールの単回投与毒性については齧歯類、イヌ、サル、およびヒトで研究されている。齧歯類では７０〜１０５ｍｇ／ｋｇ以上の用量で死亡が認められた（欧州医薬品庁のＩｎｉｔｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｐｐｒｏｖａｌ  ｏｆ  Ｍｉｒａｐｅｘ）。これはヒトでは７〜１２ｍｇ／ｋｇ、または体重７０ｋｇの人間では約５００〜８５０ｍｇに相当する。ヒト被験者において、０．２０ｍｇを上回る開始日用量の（Ｓ）−プラミペキソールは、未使用患者への投与では忍容されなかった。イヌでは０．０００７ｍｇ／ｋｇ以上で嘔吐が見られ、サルでは３．５ｍｇ／ｋｇで顕著な興奮が見られた。さらに、ミラペックス（登録商標）の添付文書ではヒトにおける最大耐量を４．５ｍｇ／日（１．５ｍｇを３回投与）に設定している。しかし、その４．５ｍｇ／日は未使用患者に投与されるものではなく、漸増によって達成される（ミラペックスの添付文書に記載のごとく）。一般に、未使用患者への投与に関しては開始日用量は０．１２５ｍｇを１日３回であり、７日間かけて１．５ｍｇの１日３回投与にまで漸増することが推奨される。すべての種が（Ｓ）−プラミペキソールへの過剰な薬力学反応に関連した毒性徴候を示した。たとえば、過剰活動などの行動変化がよく見られ、体重減少や他のストレス誘発性の症状など数多くの副次的効果が生じた。ミニブタおよびサルでは（Ｓ）−プラミペキソールは心血管パラメータに適度の影響を及ぼした。ラットでは、プラミペキソールの強力なプロラクチン抑制性作用が生殖器官に影響を及ぼし（黄体肥大、子宮膿腫、など）、長期曝露による用量依存性の網膜変性が見られた（欧州医薬品庁のＩｎｉｔｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｐｐｒｏｖａｌ  ｏｆ  Ｍｉｒａｐｅｘ）。イヌを対象とした研究は、ヒト被験者における（Ｓ）−プラミペキソールのＭＴＤ量が４．５ｍｇ／日未満、好ましくは１．５ｍｇ／日未満であることを示している。さらに、ヒト被験者におけるＭＴＤ量は、ここで開示した研究結果に基づき０．３ｍｇ／回未満、好ましくは０．２ｍｇ／回未満である（表１１参照）。ＤＡＥに関しては、ＭＴＤ量のＤＡＥは１．５未満、０．３未満、または０．２未満である。
【００３１】
患者に投与できる（Ｓ）−プラミペキソール量の限界を考えた場合、本発明の実施形態の使用は新しい神経保護治療の開発に臨床的に重要な選択肢を提供する。以前の文献報告によれば、Ｄ２受容体における（Ｒ）−プラミペキソールの結合親和性は（Ｓ）−プラミペキソールの結合親和性よりも約９〜２１倍少なく、Ｄ３受容体における（Ｒ）−プラミペキソールの結合親和性は（Ｓ）−プラミペキソールの結合親和性よりも約５０倍少なかった（表１０）。文献から導き出されたこれらの相対結合親和性比から、（Ｒ）−プラミペキソールは（Ｓ）−プラミペキソールよりもやや多い用量でのみ投与可能であることが示唆される。この制限は、組織、臓器系統、動物、およびヒト被験者のドーパミン作用に対する繊細な感受性のため、（Ｓ）−プラミペキソールの耐量を上回る量における（Ｒ）−プラミペキソールの使用が、二つの鏡像異性体の文献由来の相対結合親和性比よりも大きな要素により不可能となることに起因する可能性がある。
【００３２】
より高用量の（Ｒ）−プラミペキソールに関する外見上の除外は、理論上の５０ｍｇ錠を参照することにより立証することが可能である。結合親和性における９倍の相違を想定した場合、純度９９．９％の５０ｍｇ錠のＤＡＥは約５．５７５である（（Ｒ）−プラミペキソールから５．５５、（Ｓ）−プラミペキソールから０．０２５）。同様に、２５ｍｇ錠のＤＡＥは２．７９と予想される（（Ｒ）−プラミペキソールから２．７８、（Ｓ）−プラミペキソールから０．０１２５）。７週間にわたる漸増後の（Ｓ）−プラミペキソールのＭＴＤは４．５ｍｇ、または１．５ｍｇを１日３回であり、これは１日４．５ＤＡＥまたは１回投与当たり１．５ＤＡＥに相当する。さらに、（Ｓ）−プラミペキソールのＮＯＡＥＬ量は１．５ｍｇ未満、好ましくは０．５ｍｇ未満、より好ましくは０．０５ｍｇ未満であり、これはそれぞれ１．５ＤＡＥ、０．５ＤＡＥ、および０．０５ＤＡＥに相当する。（Ｓ）−プラミペキソールの単回投与ＭＴＤが１．５ＤＡＥ、（Ｓ）−プラミペキソールのＮＯＡＥＬが約１．５ＤＡＥ未満とすれば、ＤＡＥ５．５５による５０ｍｇ単回投与およびＤＡＥ２．７９による２５ｍｇ単回投与は文献由来の相対結合親和性比を参照するのみで除外されるであろう。さらに、これらの理論上の用量で用いられたような高キラル純度９９．９５％の使用は、単回投与ＭＴＤのＤＡＥである１．５ＤＡＥを超え、また好ましいＮＯＡＥＬのＤＡＥである０．５や０．０５をはるかに超えた５．５５や２．７９などの容認し難いほどに高いＤＡＥを生じることになろう。
【００３３】
それとは反対に、一部の実施形態において、本発明の一態様には達成された予想外に高いキラル純度が関与する。これらの純度は文献由来の相対結合親和性に基づいて以前評価されたよりも高い（Ｒ）−プラミペキソールのＭＴＤｓまたはＮＯＡＥＬｓをもたらした。一部の実施形態において、本発明は医薬組成物、開始用量、治療法、および高キラル純度の（Ｒ）−プラミペキソールを含むキットを提供する。上記の議論に従い、同様のキラル純度９９．９５％を伴った２５ｍｇという用量は（Ｓ）−プラミペキソールのＭＴＤまたはＮＯＡＥＬを優に上回り、したがって目に見える副作用を引起すことが予想される。しかしイヌを対象とした研究から、高キラル純度の（Ｒ）−プラミペキソールは以前に評価（ａｐｐｒｅｃｉａｔｅｄ  ｉ／ｏ  ａｐｐｒｅｖｉａｔｅｄ？）されていたよりも予想外に高い（"ｈｉｇｈｅｒ"  ｉｓ  ｍｉｓｓｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｒｉｇｉｎａｌ  ｔｅｘｔ  ？）ＮＯＡＥＬ量をもたらすことが示唆される（表１０）。信じられないことに、検出可能量の（Ｓ）−プラミペキソール（検出限界０．０５％）を伴わない（Ｒ）−プラミペキソール２５ｍｇ／ｋｇにより、イヌでは眼に見える作用は認められず、これは文献上の結合親和性データに基づけば予想外である。
【００３４】
さらに、イヌでの研究は、（Ｒ）−鏡像異性体におけるプラミペキソール組成物の高（完全に近い）キラル純度を示している。本明細書で開示される研究では、たとえ最小量の（Ｓ）−プラミペキソールであっても観察されたＮＯＡＥＬおよびＭＴＤに寄与するように、（Ｒ）−プラミペキソールは高用量で投与される（ヒトでの１，０００〜３，０００ｍｇに相当、実施例を参照のこと）。たとえば、イヌで得られたデータに基づくヒト当量に関連し、（Ｒ）−鏡像異性体のＭＴＤは体重７０ｋｇのヒト被験者の３，０００ｍｇに相当することが示されたが、対応する（Ｓ）−鏡像異性体のＭＴＤは同じ被験者の０．３０ｍｇに相当するに過ぎない（表１１）。これは１０，０００倍の差異である。（Ｒ）−鏡像異性体のＮＯＡＥＬ量は（Ｓ）−鏡像異性体の２０，０００倍大きい（表１１）。したがって、これらの研究に用いられた（Ｒ）−プラミペキソール組成物の純度は、観察された副作用が（Ｓ）−鏡像異性体の混入にのみ起因するとすれば、少なくとも９９．９９％でなければならない。その一方でこれらのデータは、高用量のプラミペキソール（Ｒ）−鏡像異性体が安全に投与され得ることを示している。このデータは、本発明の様々な実施形態において、プラミペキソール（Ｒ）−鏡像異性体が高キラル純度であることの有用性を際立たせるものである。
【００３５】
本発明はさらに医薬組成物、開始用量、方法、および高用量および高キラル純度の（Ｒ）−プラミペキソールから成るキットを提供する。上記のごとく、文献は以前にＤ２およびＤ３受容体における相対結合親和性がそれぞれ約９〜２１、および５０であることを示唆していた（下記の実施例１および表１０を参照のこと）。Ｄ２およびＤ３受容体におけるＳ：Ｒの相対結合親和性比が、高キラル純度の（Ｒ）−プラミペキソールを用いた場合、それぞれ約２９０および６４９であることが予想外に判明した。
【００３６】
以下にさらに詳細に論じるごとく、これは前記相対結合親和性比が文献で報告されている相対結合親和性比の約１３〜３２倍であることを示している。前記文献は（Ｓ）−プラミペキソールの悪影響の議論で満たされている。本発明の裏づけとして提示された前記インビトロのデータおよび結合親和性は説得力があるが、本明細書に示されたインビトロおよびインビボのデータを比較する際には経済的かつ効率的合成の重要性が明らかとなる。ビーグル犬を用いたインビボ臨床観察から、（Ｒ）−プラミペキソール対（Ｓ）−プラミペキソールのＭＴＤ用量比は１０，０００であり、同じくＮＯＡＥＬ量比は２０，０００であることが示唆される。本明細書で報告されたキラル純度が検出段階に限定されるため、絶対的ＭＴＤ比はさらに高い可能性がある（実施例２および表１１を参照のこと）。キラル純度およびインビトロの相対結合親和性比、臨床ＮＯＡＥＬ比または臨床ＭＴＤ比（ここでは「相対比」）に基づき、今や任意量の（Ｒ）−プラミペキソールのＤＡＥを予測することが可能である。表１は相対比およびキラル純度の関数として、（Ｒ）−プラミペキソール２５ｍｇのＤＡＥを示す。これらのデータは、本明細書に記載した文献由来のものよりも低い相対比のため、以前に認識されていたよりもはるかに低いＤＡＥが（Ｒ）−プラミペキソール２５ｍｇ剤から予想外に生じ得ることを示している。
【００３７】
【表１】
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【００３８】
表１は、２５ｍｇの単回経口投与においてさえも純度および親和性のいずれもが重要であることを示そうと試みたものである。ドーパミン受容体における（Ｒ）−プラミペキソールのドーパミン作動活性に関する推定は、高純度の（Ｒ）−プラミペキソール２５ｍｇ錠でさえも（純度１００％でさえも）一見排除するであろう。本発明の開示に基づき、要点を説明する多くの表がただちに描出され得る。下表１Ａおよび１Ｂは、同組成物への（Ｓ）−プラミペキソールの最小限の混入による影響を示すことにより、（Ｒ）−プラミペキソールの単回経口剤における純度の重要性を示すことを意図したものである。
【００３９】
【表１Ａ】
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【００４０】
【表１Ｂ】
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【００４１】
通常の検出限界を超える純度を達成するため合成法が必要であるということを認識または明言した人はいない。さらに、本来の目的に適するためにはこの単回投与が純度９９．９５％若しくはそれ以上である必要があると示唆したものもいない。
結合親和性に対する相対比であるＮＯＡＥＬ値およびＭＴＤ値に基づき、（Ｓ）−プラミペキソールの無効量に相当すると考えられる（Ｒ）−プラミペキソールの量を予測することが可能である。表２は（Ｒ）−プラミペキソール量の関数としてのＤＡＥ（左欄）および相対比（上列）を示す。表２に関連し、無効量の（Ｓ）−プラミペキソールに等しいＤＡＥを有する（Ｒ）−プラミペキソールの量を可能にする単位用量を選択することが可能である。実際、ＤＡＥ／ＮＡＥの二重効果を望まないのであれば、医薬組成物におけるＤＡＥは避けられるか最小化されるであろう。したがって、２５ミリグラムを超えるいかなる単回投与量も目標外の活性を回避するとは考えられず、当業者は明確に回避するものと考えられる。本発明におけるように、もし相対比が２００を超える場合にはこれは当てはまらない。このことは表２によく説明されている。
【００４２】
【表２−１】
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【００４３】
【表２−２】
2010513316.tif 000009
【００４４】
同様に、無毒性量の（Ｓ）−プラミペキソールに相当する投与可能な（Ｒ）−プラミペキソールの量を解明することが可能である。表３は（Ｒ）−プラミペキソール量の関数としてのＤＡＥ（左欄）および相対比（上列）を示す。表３に関連し、（Ｓ）−プラミペキソールのＮＯＡＥＬ量に等しいＤＡＥを有する（Ｒ）−プラミペキソールの量を可能にする単位用量を選択することが可能である。０．１２５ｍｇで不要の作用が回避され、０．０５ｍｇ未満ではＮＯＡＥＬが回避される。表３では、文献報告と実際の結果との相違がさらに顕著である。
【００４５】
【表３】
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【００４６】
さらに、表４は（Ｒ）−プラミペキソール量の関数としてのＤＡＥ（左欄）および相対比（上列）を示す。表４に関連し、特定のＤＡＥを有する（Ｒ）−プラミペキソール量を可能にする単位用量を選択することが可能である。
【００４７】
【表４−１】
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【００４８】
【表４−２】
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【００４９】
さらに、本明細書に記載された高相対比から、許容できるＤＡＥを上回る前に任意の用量の（Ｒ）−プラミペキソールに一定量の（Ｓ）−プラミペキソールが混入し得ることが示唆される。たとえば表３は、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度を１００％と想定した場合、イヌを対象とした研究における（Ｒ）−プラミペキソール対（Ｓ）−プラミペキソールのＮＯＡＥＬ比から示唆されるように、（Ｒ）−プラミペキソール２５ｍｇは相対比２０，０００において０．００１２５ＤＡＥをもたらすことを示している。理論的には、（Ｓ）−プラミペキソール単回投与ＭＴＤのＤＡＥを超えることなくさらに（Ｓ）−プラミペキソール１．４ｍｇを加えることが可能であり、好ましいＮＯＡＥＬ量の（Ｓ）−プラミペキソールを超える前にさらに（Ｓ）−プラミペキソール０．０４５ｍｇを加えることが可能である。これらの組成物は純度９６％および純度９９．８％である。一方、純度１００％の（Ｒ）−プラミペキソール２５ｍｇのＤＡＥは文献による相対結合親和性比９を用いて２．７８であり、純度１００％でさえも副作用を回避するには不十分であることを示唆している。したがって、本発明は少量の（Ｓ）−プラミペキソール混入を意外にも忍容する特定量の（Ｒ）−プラミペキソールをさらに提供する。
【００５０】
その他の定義
また、本明細書および添付請求項に記載したように、文脈から明らかに他の意味が示される場合を除き、単数形「一つの」および「前記」には複数への言及が含まれることにも留意する必要がある。したがって、例えば、「塩」は当業者に知られた一つ若しくはそれ以上の有機塩および同等物を意味する。
【００５１】
本明細書での使用において、「約」は共に用いられる数値±１０％を意味する。したがって、約５０％は４５％〜５５％を意味する。特に別の指定がない限り、本明細書で用いられる技術および科学用語はいずれも当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００５２】
本明細書での使用において、「相対結合親和性比」は（Ｒ）−プラミペキソールのＤ２およびＤ３ドーパミン受容体における結合親和性（ＩＣ５０値）を（Ｓ）−プラミペキソールのＤ２およびＤ３ドーパミン受容体における結合親和性（ＩＣ５０値）で割ったものである。一部の実施形態において、前記相対結合親和性比はＤ２受容体におけるＩＣ５０値の比である。一部の実施形態において、前記相対結合親和性比はＤ３受容体におけるＩＣ５０値の比である。
【００５３】
本明細書での使用において、「相対比」は次のうち一つを意味する：１）Ｄ２またはＤ３受容体における（Ｒ）−プラミペキソール対（Ｓ）−プラミペキソールのＩＣ５０値の比率、２）（Ｒ）−プラミペキソール対（Ｓ）−プラミペキソールのＭＴＤの比率、または３）（Ｒ）−プラミペキソール対（Ｓ）−プラミペキソールのＮＯＡＥＬの比率。
本明細書での使用において、「日用量」は患者に投与または処方される１日当たりのプラミペキソールの量を意味する。この量は１日１回または１日に数回、複数回に分けてまたは１回で投与することができる。
【００５４】
本明細書での使用において、「ドーパミン活性当量」（ＤＡＥ）は、ドーパミン受容体における（Ｓ）−プラミペキソール１ｍｇの活性に相当する活性量を意味する。
【００５５】
本明細書での使用における「用量」は、一般に１日１回または１日数回投与される当該活性組成物の投与量に等しい（たとえば、単位用量は目的とする日用量の一部である）。たとえば、（Ｓ）−プラミペキソールの無効量０．５ｍｇ／日は、０．５ｍｇを１回、０．２５ｍｇを２回、０．１２５ｍｇを４回のいずれで投与することも可能である。本明細書での使用における「単位用量」は、所定量の活性化合物を含んだ個々の量の治療組成物を示すのに用いられる。活性組成物量は、一般に１日１回または１日数回投与される当該活性組成物の量に等しい（たとえば、単位用量は目的とする日用量の一部である）。前記単位用量は１日１回またはそのような用量が便宜的に分割されて投与される場合の合計日用量を示す場合にも用いられる（たとえば、単位用量は半分ずつまたは３分の１ずつなど、分割投与される場合の合計日用量である）。
【００５６】
本明細書での使用において、「鏡像異性体」、「立体異性体」および「光学異性体」は代替的に使用可能であり、非対称中心またはキラル中心を含み、互いに重ね合わせることのできないミラーイメージである分子を意味する。本明細書での使用において、「キラル的に純粋」または「鏡像異性体的に純粋」は、当該化合物が少なくとも９９．９５％の単一光学異性体を含有すると考えてよい。「鏡像異性体的に豊富」とは、数に言及されていない限り、材料の少なくとも５１％が単一鏡像異性体であることを示している。本明細書での使用において、「鏡像異性体的強化」はある鏡像異性体の他の鏡像異性体に比べての量的増加を意味する。「ラセミ」混合物とはキラル分子の（Ｒ）−と（Ｓ）−鏡像異性体の等量からなる混合物のことである。
【００５７】
本明細書での使用において、「キット」は一つ若しくはそれ以上の医薬組成物および同一つ若しくはそれ以上の組成物の投与または処方に関する使用説明書を意味する。前記使用説明書は、添付文書、一つ若しくはそれ以上の医薬組成物のパッケージに関する使用説明書、またはその他の説明書から成る。
【００５８】
本明細書での使用において、「ミラペックス（登録商標）」は（Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール・２塩酸塩水和物の化学名を有する塩酸（Ｓ）−プラミペキソールを含有するタブレットを意味する。
【００５９】
本明細書での使用において、「未使用患者」とは以前にプラミペキソール（（Ｒ）−プラミペキソールまたは（Ｓ）−プラミペキソールのいずれも）投与を受けたことのない患者、またはプラミペキソール投与の開始前にプラミペキソールの漸増処方計画を受けたことのない患者を意味する。
【００６０】
本明細書での使用において、「神経保護剤」とは神経変性を防止するか神経変性の進行を遅らせる、および／または神経細胞の死を防止する可能性のある任意の薬剤を意味する。
【００６１】
「患者」および「被験者」は互換的に使用可能であり、本発明の化合物によって治療される任意の生存有機体を意味する。このように、「患者」および「被験者」にはヒト以外の任意の哺乳動物、霊長類、またはヒトが含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態において、「患者」または「被験者」はマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、またはヒトなどの哺乳動物である。一部の実施形態において、当該患者または被験者は成人、子供、または幼児である。一部の実施形態において、当該患者または被験者はヒトである。
【００６２】
本明細書での使用において、「製薬的に許容できる塩」とは、健全な医学的判断の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織との接触において過度に毒性、刺激、アレルギー反応などを生じることなく適しており、適度な利益／リスク比に見合った塩を意味する。製薬的に許容できる塩は本分野でよく知られている。たとえば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ  ６．１〜１９では製薬的に許容できる塩について詳細に記載されている。
【００６３】
「医薬組成物」は少なくとも一つの活性組成物から成る組成物を意味し、同組成物は哺乳動物（たとえばヒトであるがそれに限定されない）における特定の有効な結果を求めた研究に基づくものである。当業者は、活性組成物が当業者の必要に基づいた望ましい有効な効果を有するか否かを知るのに適した方法を理解、認識すると考えられる。
【００６４】
本明細書での使用において、「（Ｒ）−プラミペキソール」はプラミペキソールの（Ｒ）−鏡像異性体またはその製薬的に許容できる塩、好ましくはプラミペキソールのＲ（＋）鏡像異性体、またはその製薬的に許容できる塩を意味する。また「（Ｒ）−プラミペキソール」にはプラミペキソールの（Ｒ）−鏡像異性体の水和物、またはその製薬的に許容できる塩も含まれ得る。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールは塩酸（Ｒ）−プラミペキソール水和物である。
【００６５】
本明細書での使用において、「（Ｓ）−プラミペキソール」はプラミペキソールの（Ｓ）−鏡像異性体またはその製薬的に許容できる塩、好ましくはプラミペキソールのＳ（−）鏡像異性体、またはその製薬的に許容できる塩を意味する。「（Ｓ）−プラミペキソール」にはプラミペキソールの（Ｓ）−鏡像異性体の水和物、またはその製薬的に許容できる塩も含まれ得る。
【００６６】
本明細書での使用において、（Ｒ）−プラミペキソールの「塩」とは任意の酸付加塩であり、好ましくは臭化水素酸塩、塩酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ素水素酸塩などのハロゲン化酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、粘液酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、シュウ酸塩、およびマレイン酸塩などの有機酸塩；およびアスパラギン酸塩やグルタミン酸塩などのアミノ酸塩、など製薬的に許容可能な酸付加塩であるが、これらに限定されない。前記酸付加塩はジヒドロハロゲン酸塩、ピロ硫酸塩、二リン酸塩、二有機酸塩などの一または二酸付加塩である。いずれの場合も、前記酸付加塩はアキラル試薬として使用され、これは本発明に基づく生成物の特定の光学異性体との相互作用または沈殿に対し予想されるか知られた嗜好に基づいて選択されるものでもない（たとえば従来技術において（Ｒ）−プラミペキソールを選択的に沈殿させるＤ（＋）酒石酸の特別用途とは対照的に）。
【００６７】
本明細書での使用において、「開始日用量」とは以前にプラミペキソールの漸増投与を受けたことがなく、今回新たにプラミペキソール投与を開始する患者に投与または処方される１日当たりのプラミペキソール投与量を意味する。この量は１日１回または１日に数回、複数回に分けてまたは１回で投与することができる。
【００６８】
本明細書での使用における「治療的有効量」とは、研究者、獣医、医師、または他の臨床家によって組織、臓器系統、動物、個人、またはヒトにおける生物学的または医学的反応を引き出す活性化合物または医薬品の量を意味し、次のうち一つ若しくはそれ以上が含まれる：（１）疾患の予防；たとえばその疾患、病態、障害に罹りやすいがまだその疾患の病状または症候を経験または提示していないある個人において、疾患、病態、障害を予防する、（２）疾患の抑制；たとえばその疾患、病態、障害に罹りやすいがまだその疾患の病状または症候を経験または提示していないある個人において、疾患、病態、障害を抑制する（すなわち、病状および／または症候のさらなる進展を停止または遅らせる）、または（３）疾患の改善；たとえばその疾患、病態、障害を経験または提示しているある個人において、疾患、病態、障害を改善する（すなわち、病状および／または症候を食い止めるか、または軽減する）ことは期待されない。
【００６９】
「治療」とは、特定の障害、疾病、または病態の予防、特定の障害、疾病、または病態に関連した症状の軽減、および／または特定の障害、疾病、または病態に関連した症状の予防を意味すると考えてよい。一部の実施形態において、前記用語は障害、疾患、または病態の進行遅延、または特定の障害、疾病、または病態に関連した症状の軽減を意味する。一部の実施形態において、前記用語は障害、疾病、または病態の進行遅延を意味する。一部の実施形態において、前記用語は障害、疾病、または病態に関連した症状の軽減を意味する。一部の実施形態において、前記用語は特定の障害、疾病、または病態のために損なわれるか失われた機能の回復を意味する。
【００７０】
「トリチュレーション」は、化合物の凝固法を意味するものと理解してよい。トリチュレーションには、化合物が結晶性の固体を形成するか沈殿するまで同化合物をかき混ぜたり叩いたりすることによって撹拌することが含まれる。この固形物は溶液中の残留化合物を散布し、それらを溶液から沈殿または結晶化させる役目を果たす。
【００７１】
本発明の実施形態の実践または試験に、本明細書に記載した方法と同様または同等のどんな方法および材料も使用可能であるが、好ましい方法、機器、および材料を記載する。
【００７２】
医薬組成物
ここで用いられる高キラル純度のプラミペキソールである（Ｒ）−プラミペキソールは、個々の用量および日用量が広範な治療組成物を可能にする。このように、最初の態様において、本発明は（Ｒ）−プラミペキソールを含む組成物を提供する。前記組成物にはさらに医薬的に許容できる担体が含有される。
【００７３】
一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約０．０１〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約３〜７０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約７〜４０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約３〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、当該用量は１０〜１，５００ｍｇ／日であり、より好ましくは１００〜６００ｍｇ／日である。当該組成物における（Ｒ）−プラミペキソールの量は、好ましくは約２５〜５，０００ｍｇ、約５０〜５，０００ｍｇ、約１００〜３，０００ｍｇ、約３００〜１，５００ｍｇ、約５００〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、当該組成物における（Ｒ）−プラミペキソールの量は約２５〜５，０００ｍｇ、約５０〜５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５，０００ｍｇ、約２００〜５，０００ｍｇ、約２５０〜５，０００ｍｇ、約３００〜５，０００ｍｇ、約４００〜５，０００ｍｇ、約４５０〜５，０００ｍｇ、約２００〜３，０００ｍｇ、約２５０〜３，０００ｍｇ、約３００〜３，０００ｍｇ、約４００〜３，０００ｍｇ、約４５０〜３，０００ｍｇ、約１００〜１，０００ｍｇ、約２００〜１，０００ｍｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ、約３００〜１，０００ｍｇ、約４００〜１，０００ｍｇ、約６００〜１，０００ｍｇ、または約４５０〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約６００〜９００ｍｇである。この用量は１日１回投与してもよく、または１日数回に分け、たとえば１〜５回、好ましくは２または３回に分けて投与してもよい。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約５０〜５，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約１００〜３，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約３００〜１，５００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約５００〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、当該組成物は経口投与に適している。一部の実施形態において、当該組成物は固形の経口投与剤である。
【００７４】
当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は少なくとも９９．５％であり、好ましくは少なくとも９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％であり、さらに好ましくは少なくとも９９．９９％である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は１００％である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【００７５】
一部の実施形態において、当該組成物は経口投与に適している。一部の実施形態において、当該組成物は固形の経口投与剤である。一部の実施形態において、当該組成物はカプセルである。一部の実施形態において、当該組成物はタブレットである。
本明細書に簡潔のために別々に記載された当該組成物中の（Ｒ）−プラミペキソールの量、キラル純度、および剤形に関する実施形態は、任意の適切な組合せで結合させることが可能である。
【００７６】
別の態様において、本発明は（Ｒ）−プラミペキソールに関しキラル的に純粋なプラミペキソールから成る組成物に関連する。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約０．０１〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約３〜７０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約７〜４０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約３〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、当該用量は１０〜１，５００ｍｇ／日であり、より好ましくは１００〜６００ｍｇ／日である。一部の実施形態において当該組成物は（Ｒ）−プラミペキソールを約５０〜５，０００ｍｇ、約１００〜３，０００ｍｇ、約３００〜１，５００ｍｇ、または約５００〜１，０００ｍｇ投与する。一部の実施形態において、当該組成物における（Ｒ）−プラミペキソールの投与量は約２５〜５，０００ｍｇ、約５０〜５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５，０００ｍｇ、約２００〜５，０００ｍｇ、約２５０〜５，０００ｍｇ、約３００〜５，０００ｍｇ、約４００〜５，０００ｍｇ、約４５０〜５，０００ｍｇ、約２００〜３，０００ｍｇ、約２５０〜３，０００ｍｇ、約３００〜３，０００ｍｇ、約４００〜３，０００ｍｇ、約４５０〜３，０００ｍｇ、約１００〜１，０００ｍｇ、約２００〜１，０００ｍｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ、約３００〜１，０００ｍｇ、約４００〜１，０００ｍｇ、約６００〜１，０００ｍｇ、または約４５０〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約６００〜９００ｍｇである。この用量は１日１回で投与してもよく、または１日数回に分け、たとえば１〜５回、好ましくは２ないし３回に分けて投与しても良い。これらの用量のプラミペキソールは好ましくは化学純度９７％以上、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度９９．６％以上、９９．７％以上、９９．８％以上、９９．９％以上、好ましくは９９．９５％以上、さらに好ましくは９９．９９％以上の製剤である。好ましい実施形態において、プラミペキソールを含有する組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は１００％である。前記組成物にはさらに担体が含有される。本発明の組成物は、好ましくは固形の経口剤として、さらに好ましくはカプセルまたはタブレット形体の固形経口剤として経口投与が可能である。好ましい実施形態において、本発明の組成物は経口投与用のタブレットとして作成される。
【００７７】
別の態様において、本発明はさらに（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量から成る組成物を提供する。前記組成物にはさらに医薬的に許容できる担体が含有される。
【００７８】
一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は約０．０１〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は約３〜７０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は約７〜４０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は約３〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、当該用量は１０〜１，５００ｍｇ／日であり、より好ましくは１００〜６００ｍｇ／日である。当該組成物における（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は、好ましくは約５０〜５，０００ｍｇ、約１００〜３，０００ｍｇ、約３００〜１，５００ｍｇ、約５００〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、当該組成物における（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は、約２５〜５，０００ｍｇ、約５０〜５，０００ｍｇ、約１００〜５，０００ｍｇ、約２００〜５，０００ｍｇ、約２５０〜５，０００ｍｇ、約３００〜５，０００ｍｇ、約４００〜５，０００ｍｇ、約４５０〜５，０００ｍｇ、約２００〜３，０００ｍｇ、約２５０〜３，０００ｍｇ、約３００〜３，０００ｍｇ、約４００〜３，０００ｍｇ、約４５０〜３，０００ｍｇ、約１００〜１，０００ｍｇ、約２００〜１，０００ｍｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ、約３００〜１，０００ｍｇ、約４００〜１，０００ｍｇ、約６００〜１，０００ｍｇ、または約４５０〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約６００〜９００ｍｇである。この用量は１日１回で投与してもよく、または１日数回に分け、たとえば１〜５回、好ましくは２ないし３回に分けて投与しても良い。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は約５０〜５，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は約１００〜３，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は約３００〜１，５００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は約５００〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、当該組成物は経口投与に適している。一部の実施形態において、当該組成物は固形の経口投与剤である。
【００７９】
当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は少なくとも９９．５％であり、好ましくは少なくとも９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％であり、さらに好ましくは少なくとも９９．９９％である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は１００％である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【００８０】
一部の実施形態において、当該組成物は経口投与に適している。一部の実施形態において、当該組成物は固形の経口投与剤である。一部の実施形態において、当該組成物はカプセルである。一部の実施形態において、当該組成物はタブレットである。
本明細書に簡潔のために別々に記載された当該組成物中の（Ｒ）−プラミペキソールの量、キラル純度、および剤形に関する実施形態は、任意の適切な組合せで結合させることが可能である。
【００８１】
さらに別の態様では、本発明は本質的に治療的有効量の（Ｒ）−プラミペキソールから成る組成物を提供し、当該（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９％以上である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％以上である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９９％以上である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は１００％である。
【００８２】
一部の実施形態において、当該組成物は経口投与に適している。一部の実施形態において、当該組成物は固形の経口投与剤である。一部の実施形態において、当該組成物はカプセルである。一部の実施形態において、当該組成物はタブレットである。
【００８３】
さらなる態様において、本発明はさらに治療的有効量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび無効量の（Ｓ）−プラミペキソールから成る組成物を提供する。前記組成物にはさらに医薬的に許容できる担体が含有される。
【００８４】
一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約０．０１〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約３〜７０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約７〜４０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約３〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、当該用量は１０〜１，５００ｍｇ／日であり、より好ましくは１００〜６００ｍｇ／日である。当該組成物における（Ｒ）−プラミペキソールの量は、好ましくは約５０〜５，０００ｍｇ、約１００〜３，０００ｍｇ、約３００〜１，５００ｍｇ、約５００〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、当該組成物における（Ｒ）−プラミペキソールの量は約２５〜５，０００ｍｇ、約５０〜５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５，０００ｍｇ、約２００〜５，０００ｍｇ、約２５０〜５，０００ｍｇ、約３００〜５，０００ｍｇ、約４００〜５，０００ｍｇ、約４５０〜５，０００ｍｇ、約２００〜３，０００ｍｇ、約２５０〜３，０００ｍｇ、約３００〜３，０００ｍｇ、約４００〜３，０００ｍｇ、約４５０〜３，０００ｍｇ、約１００〜１，０００ｍｇ、約２００〜１，０００ｍｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ、約３００〜１，０００ｍｇ、約４００〜１，０００ｍｇ、約６００〜１，０００ｍｇ、または約４５０〜１，０００ｍｇである。この用量は１日１回で投与してもよく、または１日数回に分け、たとえば１〜５回、好ましくは２ないし３回に分けて投与しても良い。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約５０〜５，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約１００〜３，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約３００〜１，５００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約１００〜３，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約６００〜９００ｍｇである。一部の実施形態において、当該組成物は経口投与に適している。一部の実施形態において、当該組成物は固形の経口投与剤である。
【００８５】
当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は少なくとも９９．５％であり、好ましくは少なくとも９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％であり、さらに好ましくは少なくとも９９．９９％である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は１００％である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【００８６】
実施形態において、無効量の（Ｓ）−プラミペキソールは約１．０ｍｇを超えない量である。より好ましい実施形態において、無効量の（Ｓ）−プラミペキソールは約０．７５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、または約０．１２５ｍｇを超えない量である。一部の実施形態において、無効量の（Ｓ）−プラミペキソールは約０．１２５ｍｇ未満である。
【００８７】
一部の実施形態において、当該組成物は経口投与に適している。一部の実施形態において、当該組成物は固形の経口投与剤である。一部の実施形態において、当該組成物はカプセルである。一部の実施形態において、当該組成物はタブレットである。
本明細書に簡潔のために別々に記載された当該組成物中の（Ｒ）−プラミペキソールの量、キラル純度、無効量、および剤形に関する実施形態は、任意の適切な組合せで結合させることが可能である。
【００８８】
別の態様において、本発明はさらに治療的有効量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび無効量の（Ｓ）−プラミペキソールから成る医薬組成物を単位用量剤形で提供する。好ましい単位用量剤形には、カプセル、タブレットなど、経口投与に適したものが含まれるが、それらに限定されない。表５に様々な実施形態を例示する。表５の各欄に示されているのは、プラミペキソール（Ｒ）−鏡像異性体のキラル純度の関数として無効量で同時投与される（Ｓ）−プラミペキソールの量である。（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は、好ましくは約５０〜５，０００ｍｇ、約１００〜３，０００ｍｇ、約３００〜１，５００ｍｇ、約５００〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、当該組成物における（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は、約２５〜５，０００ｍｇ、約５０〜５，０００ｍｇ、約１００〜５，０００ｍｇ、約２００〜５，０００ｍｇ、約２５０〜５，０００ｍｇ、約３００〜５，０００ｍｇ、約４００〜５，０００ｍｇ、約４５０〜５，０００ｍｇ、約２００〜３，０００ｍｇ、約２５０〜３，０００ｍｇ、約３００〜３，０００ｍｇ、約４００〜３，０００ｍｇ、約４５０〜３，０００ｍｇ、約１００〜１，０００ｍｇ、約２００〜１，０００ｍｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ、約３００〜１，０００ｍｇ、約４００〜１，０００ｍｇ、約６００〜１，０００ｍｇ、または約４５０〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は約６００〜９００ｍｇである。この用量は１日１回で投与してもよく、または１日数回に分け、たとえば１〜５回、好ましくは２ないし３回に分けて投与しても良い。
【００８９】
無効量の（Ｓ）−プラミペキソールは好ましくは１．０ｍｇ／日未満、０．５ｍｇ／日未満、および０．１２５ｍｇ／日である。したがって、非限定例として、患者に単回単位用量として投与される用量５００ｍｇ／日におけるプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は（Ｓ）−プラミペキソールの無効量が、１．０ｍｇ／日未満に留まるように少なくとも約９９．８０％であり、０．５ｍｇ／日未満に留まるようにより好ましくは約９９．９０％であり、０．１２５ｍｇ／日未満に留まるようにさらに好ましくは９９．９７５％である。（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量、（Ｓ）−プラミペキソールの無効量、および本明細書に挙げられたキラル純度に関する実施形態は任意の適切な組合せで結合可能である。表５に関連し本明細書に記載したように、治療的有効量の（Ｒ）−プラミペキソールと無効量の（Ｓ）−プラミペキソールの望ましい組合せを可能にする、キラル純度と単位用量のいかなる組合せを用いても良い。
【００９０】
一部の実施形態において、前記医薬組成物は経口投与に適しており、１００ｍｇを超える量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．１２５ｍｇ未満の無効量の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。別の好ましい実施形態は経口投与に適した医薬組成物であり、２５０ｍｇを超える量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．１２５ｍｇ未満の無効量の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。本発明のさらに別の好ましい実施形態は経口投与に適した医薬組成物であり、５００ｍｇを超える量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．１２５ｍｇ未満の無効量の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。経口投与のための好ましい医薬組成物にはタブレット、カプセルなどが含まれる。
【００９１】
一部の実施形態において、前記医薬組成物は経口投与に適したタブレットとして製剤されており、５０ｍｇを超える量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．５０ｍｇ未満の無効量の（Ｓ）−プラミペキソールを含有し、好ましくは１００ｍｇを超える量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．５０ｍｇ未満の無効量の（Ｓ）−プラミペキソールを含有し、さらに好ましくは２５０ｍｇを超える量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．５０ｍｇ未満の無効量の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。別の好ましい実施形態は経口投与に適したタブレットとして製剤された医薬組成物であり、５００ｍｇを超える量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．５０ｍｇ未満の無効量の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。
【００９２】
【表５】
2010513316.tif 000013
【００９３】
本明細書に簡潔のために別々に記載された当該組成物中の（Ｒ）−プラミペキソールの量、キラル純度、無効量、および剤形に関する実施形態は、任意の適切な組合せで結合させることが可能である。
【００９４】
本発明の別の実施形態は経口投与に適したタブレットとして製剤された医薬組成物であり、５０ｍｇを超える量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．２５ｍｇ未満の無効量の（Ｓ）−プラミペキソール、好ましくは１００ｍｇを超える量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．２５ｍｇ未満の無効量の（Ｓ）−プラミペキソール、さらに好ましくは２５０ｍｇを超える量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．２５ｍｇ未満の無効量の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。別の好ましい実施形態は経口投与に適したタブレットとして製剤された医薬組成物であり、５００ｍｇを超える量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．２５ｍｇ未満の無効量の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。
【００９５】
別の態様において、本発明は治療的有効量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび無毒性量（ＮＯＡＥＬ）の（Ｓ）−プラミペキソール含有の組成物を提供する。前記治療組成物はさらに医薬的に許容できる担体を含有する。
【００９６】
一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約０．０１〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約３〜７０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約７〜４０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約３〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、当該用量は１０〜１，５００ｍｇ／日であり、より好ましくは１００〜６００ｍｇ／日である。当該組成物における（Ｒ）−プラミペキソールの量は、好ましくは約５０〜５，０００ｍｇ、約１００〜３，０００ｍｇ、約３００〜１，５００ｍｇ、約５００〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、当該組成物における（Ｒ）−プラミペキソールの量は約２５〜５，０００ｍｇ、約５０〜５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５，０００ｍｇ、約２００〜５，０００ｍｇ、約２５０〜５，０００ｍｇ、約３００〜５，０００ｍｇ、約４００〜５，０００ｍｇ、約４５０〜５，０００ｍｇ、約２００〜３，０００ｍｇ、約２５０〜３，０００ｍｇ、約３００〜３，０００ｍｇ、約４００〜３，０００ｍｇ、約４５０〜３，０００ｍｇ、約１００〜１，０００ｍｇ、約２００〜１，０００ｍｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ、約３００〜１，０００ｍｇ、約４００〜１，０００ｍｇ、約６００〜１，０００ｍｇ、または約４５０〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約６００〜９００ｍｇである。この用量は１日１回で投与してもよく、または１日数回に分け、たとえば１〜５回、好ましくは２ないし３回に分けて投与しても良い。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約５０〜５，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約１００〜３，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約３００〜１，５００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約５００〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、当該組成物は経口投与に適している。一部の実施形態において、当該組成物は固形の経口投与剤である。
【００９７】
当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は少なくとも９９．５％であり、好ましくは少なくとも９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％であり、さらに好ましくは少なくとも９９．９９％である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は１００％である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【００９８】
一部の実施形態において、前記無毒性量は約１．５０ｍｇ／日未満である。一部の実施形態において、（Ｓ）−プラミペキソールの無毒性量は約０．５ｍｇ／日未満である。一部の実施形態において、（Ｓ）−プラミペキソールの無毒性量は約０．０５ｍｇ／日未満である。
【００９９】
一部の実施形態において、当該組成物は経口投与に適している。一部の実施形態において、当該組成物は固形の経口投与剤である。一部の実施形態において、当該組成物はカプセルである。一部の実施形態において、当該組成物はタブレットである。
【０１００】
本明細書に簡潔のために別々に記載された当該組成物中の（Ｒ）−プラミペキソールの量、キラル純度、無毒性量、および剤形に関する実施形態は、任意の適切な組合せで結合させることが可能である。
【０１０１】
さらなる態様において、本発明は治療的有効量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび無毒性量の（Ｓ）−プラミペキソールから成る医薬組成物を単位用量剤形で提供する。好ましい単位用量剤形には、カプセル、タブレットなど、経口投与に適したものが含まれるが、それらに限定されない。表６に様々な実施形態を例示する。表６の各欄に示されているのは、プラミペキソールの（Ｒ）−鏡像異性体のキラル純度の関数として無毒性量で同時投与される（Ｓ）−プラミペキソールの量である。（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は、好ましくは約５０〜５，０００ｍｇ、約１００〜３，０００ｍｇ、約３００〜１，５００ｍｇ、より好ましくは約５００〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は、約２５〜５，０００ｍｇ、約５０〜５，０００ｍｇ、約１００〜５，０００ｍｇ、約２００〜５，０００ｍｇ、約２５０〜５，０００ｍｇ、約３００〜５，０００ｍｇ、約４００〜５，０００ｍｇ、約４５０〜５，０００ｍｇ、約２００〜３，０００ｍｇ、約２５０〜３，０００ｍｇ、約３００〜３，０００ｍｇ、約４００〜３，０００ｍｇ、約４５０〜３，０００ｍｇ、約１００〜１，０００ｍｇ、約２００〜１，０００ｍｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ、約３００〜１，０００ｍｇ、約４００〜１，０００ｍｇ、約６００〜１，０００ｍｇ、または約４５０〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約６００〜９００ｍｇである。この用量は１日１回で投与してもよく、または１日数回に分け、たとえば１〜５回、好ましくは２ないし３回に分けて投与しても良い。
【０１０２】
（Ｓ）−プラミペキソールのＮＯＡＥＬ量は、好ましくは１．５ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満、より好ましくは０．０５ｍｇ未満である。したがって、非限定例として、本発明の実施形態は患者に対し１，５００ｍｇ／日を単回投与するものであり、この場合プラミペキソールのＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は（Ｓ）−プラミペキソールの無毒性量が０．５０ｍｇ／回未満にとどまるように少なくとも約９９．９６７％である。あるいは、１，５００ｍｇ／日の用量（５００ｍｇを３回）における（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は、（Ｓ）−プラミペキソールの無毒性量が０．５０ｍｇ／回または１．５ｍｇ／日未満に留まるように少なくとも９９．９０％である。 治療的有効量の（Ｒ）−プラミペキソール、ＮＯＡＥＬ量の（Ｓ）−プラミペキソール、および本明細書に挙げられたキラル純度に関する実施形態は任意の適切な組合せで結合可能である。表６に関連し、本明細書に記載したように、治療的有効量の（Ｒ）−プラミペキソールと無毒性量の（Ｓ）−プラミペキソールの望ましい組合せを可能にする、キラル純度と単位用量のいかなる組合せを用いても良い。
【０１０３】
一部の実施形態において、前記医薬組成物は経口投与に適したタブレットとして製剤されており、５０ｍｇを超える量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．０５ｍｇ未満のＮＯＡＥＬ量の（Ｓ）−プラミペキソールを含有し、好ましくは１００ｍｇを超える量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．０５ｍｇ未満のＮＯＡＥＬ量の（Ｓ）−プラミペキソールを含有し、さらに好ましくは２５０ｍｇを超える量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．０５ｍｇ未満のＮＯＡＥＬ量の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は経口投与に適したタブレットとして製剤されており、５００ｍｇを超える量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．０５ｍｇ未満のＮＯＡＥＬ量の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。
【０１０４】
【表６】
2010513316.tif 000014
【０１０５】
一部の実施形態において、本発明は治療的有効量の（Ｒ）−プラミペキソールと治療的有効量の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する神経保護剤として使用される組成物を提供する。前記組成物にはさらに医薬的に許容できる担体が含有される。前記組成物は神経保護剤の作用によって軽減されることのある疾患の治療に有用である可能性がある。本発明のさらなる実施形態は、治療的有効量の（Ｒ）−プラミペキソールと治療的有効量の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する神経保護剤として使用される治療組成物である。前記組成物にはさらに医薬的に許容できる担体が含有される。前記治療組成物は神経変性または神経細胞死に関連した疾患の治療に有用である可能性がある。
【０１０６】
一実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの組成物は成人および小児における神経細胞、網膜、および筋の機能を回復または改善するのに使用できる可能性がある。さらに、（Ｒ）−プラミペキソールの組成物は神経変性疾患またはミトコンドリア機能異常または酸化ストレスの上昇に関連した他の疾患の治療に使用できる可能性がある。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの組成物は成人および小児における神経変性性痴呆、神経変性性運動障害および運動失調、発作性疾患、運動ニューロン疾患または障害、および炎症性脱髄疾患を治療できる可能性がある。本発明の組成物は本明細書に記載されていない他の疾患の治療にも有用である可能性があり、本発明で提供されるいかなるリストも例示目的に過ぎず、非限定的である。
【０１０７】
一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールを含有する組成物は酸化ストレスの抑制剤として、脂質過酸化反応の抑制剤として、酸素ラジカルの解毒において、またミトコンドリア機能の正常化において有効である可能性がある。酸化ストレスは酸素および他のフリーラジカルの増加に起因する可能性があり、致死的な神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）と関連付けられている。ＡＬＳは大脳皮質、脳幹、および脊髄の運動ニューロンが関与する進行性の神経変性疾患である。全ＡＬＳ患者の約１０％が家族性症例であり、そのうち２０％でスーパオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ−１）遺伝子に突然変異が認められる。ＳＯＤ−１酵素は家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）の発病および進行にきわめて重要な役割を果たす可能性がある。また最近の研究により、ＡＬＳに関連した早期の神経細胞死がミトコンドリアのエネルギー産生路の機能異常を引起す突然変異ミトコンドリア遺伝子と関連付けられている。
【０１０８】
（Ｒ）−プラミペキソールを含有する組成物は加齢関連の黄斑変性の治療にも有効である可能性がある。このように、本発明の実施形態は全身投与、眼内投与、または眼への局所投与に適した（Ｒ）−プラミペキソールを含有する組成物である。
【０１０９】
したがって、本発明の組成物の神経保護作用は少なくとも部分的には、プラミペキソールの（Ｒ）−鏡像異性体による、３つのメカニズムのうち少なくとも１つによる神経細胞死予防能に由来する可能性がある。まず、プラミペキソールの（Ｒ）−鏡像異性体は、ミトコンドリアのエネルギー産生が損なわれた細胞における活性酸素種の形成を低下させることができる可能性がある。二番目に、プラミペキソールの（Ｒ）−鏡像異性体は、アルツハイマー病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症と関連したミトコンドリア膜電位の低下をある程度回復させる可能性がある。三番目に、プラミペキソールの（Ｒ）−鏡像異性体は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、およびミトコンドリア機能障害の薬理学的モデルによって産生される細胞死経路を遮断する可能性がある。
【０１１０】
活性薬剤として（Ｒ）−プラミペキソールを含有するこれらいくつかの実施形態の組成物は、酸素ラジカルの解毒において、またミトコンドリア機能の正常化において、酸化ストレス抑制剤として、また脂質過酸化抑制剤として、有効である可能性がある。さらに、これらは運動機能障害の治療薬として、および心筋、横紋筋、網膜組織を侵す可能性のある変性疾患において有効である可能性がある。このように、これらはＡＬＳ、パーキンソン病、アルツハイマー病、および黄斑変性などの神経変性疾患の治療において有効である可能性がある。
【０１１１】
本発明の別の実施形態は、基本的に治療的有効量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび無効量の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する組成物である。本発明の別の実施形態は、基本的に治療的有効量の（Ｒ）−プラミペキソールおよびＮＯＡＥＬ量の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する組成物である。本発明の別の実施形態は、治療的有効量の（Ｒ）−プラミペキソールおよび無効量の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する組成物である。そのような組成物は、好ましくは治療的または薬理学的組成物である。本発明の別の実施形態は、基本的に治療的有効量の（Ｒ）−プラミペキソールおよびＮＯＡＥＬ量の（Ｓ）−プラミペキソールから成る組成物である。そのような組成物は、好ましくは治療的または薬理学的組成物である。
【０１１２】
別の態様において、本発明は少なくとも約１００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールと約１．５ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有するタブレットを提供する。一部の実施形態において、前記タブレットは約１５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約２００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約２５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約５００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約１，０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは１．０ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは０．３３３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは０．３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは０．２ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは０．１２５ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットはさらに薬学的に許容できる担体を含有する。
【０１１３】
一部の実施形態において、前記タブレットは約１５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約１．０ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約１５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．３３３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約１５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約１５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．２ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約１５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．１２５ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。
【０１１４】
一部の実施形態において、前記タブレットは約２００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約１．０ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約２００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．３３３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約２００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約２００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．２ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約２００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．１２５ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。
【０１１５】
一部の実施形態において、前記タブレットは約２５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約１．０ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約２５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．３３３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約２５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約２５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．２ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約２５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．１２５ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。
【０１１６】
一部の実施形態において、前記タブレットは約５００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約１．０ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約５００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．３３３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約５００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約５００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．２ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約５００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．１２５ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。
【０１１７】
一部の実施形態において、前記タブレットは約１０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約１．０ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約１０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．３３３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約１０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約１０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．２ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記タブレットは約１０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．１２５ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。
【０１１８】
前記タブレットの（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は少なくとも９９．５％であり、好ましくは少なくとも９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％であり、さらに好ましくは少なくとも９９．９９％である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は１００％である。一部の実施形態において、当該タブレットの（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９％以上である。一部の実施形態において、当該タブレットの（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％以上である。一部の実施形態において、当該タブレットの（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９９％以上である。
本明細書に簡潔のために別々に記載された当該タブレット中の（Ｒ）−プラミペキソールの量、（Ｓ）−プラミペキソールの量、およびキラル純度に関する実施形態は、任意の適切な組合せで結合させることが可能である。
【０１１９】
別の態様において、本発明は少なくとも約１００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールと約１．５ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有するカプセルを提供する。一部の実施形態において、前記カプセルは約１５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約２００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約２５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約５００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約１，０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは１．０ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは０．３３３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは０．３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは０．２ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは０．１２５ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルはさらに薬学的に許容できる担体を含有する。
【０１２０】
一部の実施形態において、前記カプセルは約１５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約１．０ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約１５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．３３３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約１５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約１５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．２ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約１５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．１２５ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。
【０１２１】
一部の実施形態において、前記カプセルは約２００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約１．０ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約２００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．３３３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約２００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約２００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．２ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約２００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．１２５ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。
【０１２２】
一部の実施形態において、前記カプセルは約２５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約１．０ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約２５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．３３３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約２５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約２５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．２ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約２５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．１２５ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。
【０１２３】
一部の実施形態において、前記カプセルは約５００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約１．０ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約５００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．３３３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約５００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約５００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．２ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約５００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．１２５ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。
【０１２４】
一部の実施形態において、前記カプセルは約１０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約１．０ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約１０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．３３３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約１０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．３ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約１０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．２ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記カプセルは約１０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約０．１２５ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含有する。
【０１２５】
前記カプセルの（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は少なくとも９９．５％であり、好ましくは少なくとも９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％であり、さらに好ましくは少なくとも９９．９９％である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は１００％である。一部の実施形態において、当該カプセルの（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、当該カプセルの（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、当該カプセルの（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【０１２６】
本明細書に簡潔のために別々に記載された当該カプセル中の（Ｒ）−プラミペキソールの量、（Ｓ）−プラミペキソールの量、およびキラル純度に関する実施形態は、任意の適切な組合せで結合させることが可能である。
【０１２７】
さらなる態様において、本発明は少なくとも約２５ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールおよび約１．５未満のドーパミン活性（「ＤＡＥ」）当量を含有する医薬組成物を提供する。表１は、用量および相対結合親和性比における（Ｒ）−プラミペキソールの特定キラル純度の関数としての（Ｒ）−プラミペキソール２５ｍｇのＤＡＥを示している。
【０１２８】
一部の実施形態において、前記医薬組成物は約０．５未満のドーパミン活性当量（ＤＡＥ）を含有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は約０．０５未満のドーパミン活性当量を含有する。本明細書に記載されているように、これらのＤＡＥ値は（Ｒ）−プラミペキソールの無毒性量から算出される。一部の実施形態において、前記組成物のＤＡＥは（Ｓ）−プラミペキソールのＭＴＤ量または無効量から算出されたＤＡＥよりも少ない。無効量の（Ｓ）−プラミペキソールに関連し、一部の実施形態において、前記ＤＡＥは約１．０を超えず、約０．７５を超えず、０．５を超えず、約０．２５を超えず、または約０．１２５を超えない。ＭＴＤ量に関しては、前記組成物のＤＡＥは１．５未満、０．３未満、または０．２未満である。
【０１２９】
一部の実施形態において、前記医薬組成物は少なくとも約５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は少なくとも約７５ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は少なくとも約１２５ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は少なくとも約１５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は少なくとも約２００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は少なくとも約２５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は少なくとも約３００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は少なくとも約４００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は少なくとも約５００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は少なくとも約６００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は少なくとも約７５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は少なくとも約１０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。
【０１３０】
一部の実施形態において、前記組成物は経口投与に適している。一部の実施形態において、前記組成物は固形の経口投与剤である。一部の実施形態において、前記医薬組成物はタブレットである。一部の実施形態において、前記医薬組成物はカプセルである。
【０１３１】
本明細書に簡潔のために別々に記載された当該組成物中の（Ｒ）−プラミペキソールの量、ＤＡＥ、キラル純度、および剤形に関する実施形態は、任意の適切な組合せで結合させることが可能である。
【０１３２】
一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約０．０１〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約３〜７０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約７〜４０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約３〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、当該用量は１０〜１，５００ｍｇ／日であり、より好ましくは１００〜６００ｍｇ／日である。当該組成物における（Ｒ）−プラミペキソールの量は、好ましくは約５０〜５，０００ｍｇ、約１００〜３，０００ｍｇ、約３００〜１，５００ｍｇ、約５００〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、当該組成物における（Ｒ）−プラミペキソールの量は約２５〜５，０００ｍｇ、約５０〜５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５，０００ｍｇ、約２００〜５，０００ｍｇ、約２５０〜５，０００ｍｇ、約３００〜５，０００ｍｇ、約４００〜５，０００ｍｇ、約４５０〜５，０００ｍｇ、約２００〜３，０００ｍｇ、約２５０〜３，０００ｍｇ、約３００〜３，０００ｍｇ、約４００〜３，０００ｍｇ、約４５０〜３，０００ｍｇ、約１００〜１，０００ｍｇ、約２００〜１，０００ｍｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ、約３００〜１，０００ｍｇ、約４００〜１，０００ｍｇ、約６００〜１，０００ｍｇ、または約４５０〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約６００〜９００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約５０〜５，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約１００〜３，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約３００〜１，５００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約５００〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、当該組成物は経口投与に適している。一部の実施形態において、前記組成物は固形の経口投与剤である。
【０１３３】
当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は少なくとも９９．５％であり、好ましくは少なくとも９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％であり、さらに好ましくは少なくとも９９．９９％である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は１００％である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【０１３４】
本明細書に簡潔のために別々に記載された当該組成物中の（Ｒ）−プラミペキソールの量、ＤＡＥ、キラル純度、および剤形に関する実施形態は、任意の適切な組合せで結合させることが可能である。
【０１３５】
別の態様において、本発明は少なくとも約２５ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソール開始日用量を提供する。一部の実施形態において、前記開始日用量は少なくとも５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は少なくとも７５ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は少なくとも１２５ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は少なくとも１５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は少なくとも２００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は少なくとも３００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は少なくとも４００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は少なくとも５００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は少なくとも６００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は少なくとも７５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は少なくとも１０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は少なくとも約６００〜９００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。
【０１３６】
一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量は約０．０１〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量は約３〜７０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量は約７〜４０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量は約３〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量は約１０〜１，５００ｍｇ／日、より好ましくは１００〜６００ｍｇ／日である。当該組成物における（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量は、好ましくは約５０〜５，０００ｍｇ、約１００〜３，０００ｍｇ、約３００〜１，５００ｍｇ、約５００〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、当該組成物における（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量は、約２５〜５，０００ｍｇ、約５０〜５，０００ｍｇ、約１００〜５，０００ｍｇ、約２００〜５，０００ｍｇ、約２５０〜５，０００ｍｇ、約３００〜５，０００ｍｇ、約４００〜５，０００ｍｇ、約４５０〜５，０００ｍｇ、約２００〜３，０００ｍｇ、約２５０〜３，０００ｍｇ、約３００〜３，０００ｍｇ、約４００〜３，０００ｍｇ、約４５０〜３，０００ｍｇ、約１００〜１，０００ｍｇ、約２００〜１，０００ｍｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ、約３００〜１，０００ｍｇ、約４００〜１，０００ｍｇ、約６００〜１，０００ｍｇ、または約４５０〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量は約６００〜９００ｍｇである。この用量は１日１回で投与してもよく、または１日数回に分け、たとえば１〜５回、好ましくは２ないし３回に分けて投与しても良い。一部の実施形態において、前記（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量は約５０〜５，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量は約１００〜３，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量は約３００〜１，５００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量は約５００〜１，０００ｍｇである。
【０１３７】
当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は少なくとも９９．５％であり、好ましくは少なくとも９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％であり、さらに好ましくは少なくとも９９．９９％である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は１００％である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【０１３８】
一部の実施形態において、当該組成物は経口投与に適している。一部の実施形態において、前記組成物は固形の経口投与剤である。一部の実施形態において、前記医薬組成物はタブレットである。一部の実施形態において、前記医薬組成物はカプセルである。
【０１３９】
本明細書に簡潔のために別々に記載された当該組成物中の（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量、キラル純度、および剤形に関する実施形態は、任意の適切な組合せで結合させることが可能である。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明はマイクロクリスタリンセルロースを約２０〜５０重量％、マンニトールを約１０〜３０重量％、クロスポビドンを約２〜６重量％、ステアリン酸マグネシウムを約０．０１〜２％、および（Ｒ）−プラミペキソールを含有する医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は希釈剤を約２０〜５０重量％、選択的に二番目の希釈剤を約１０〜３０重量％、選択的に崩壊剤を約２〜６重量％、選択的に潤滑剤を約０．０１〜２重量％、および（Ｒ）−プラミペキソールを含有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物はマイクロクリスタリンセルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組合せである。一部の実施形態において、前記薬学的に許容可能な担体は、マイクロクリスタリンセルロース、マンニトールまたはそれらの組合せを含有し、さらに選択的にクロスカルメロースナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組合せを含有する。
【０１４１】
当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は少なくとも９９．５％であり、好ましくは少なくとも９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％、さらに好ましくは少なくとも９９．９９％である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は１００％である。一部の実施形態において、当該剤形の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９％またはそれ以上である。一部の実施形態において、当該剤形の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％またはそれ以上である。一部の実施形態において、当該剤形の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９９％またはそれ以上である。
【０１４２】
当該組成物における（Ｒ）−プラミペキソールの量は、好ましくは約５０〜５，０００ｍｇ、約１００〜３，０００ｍｇ、約３００〜１，５００ｍｇ、約５００〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、当該組成物における（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量は、約２５〜５，０００ｍｇ、約５０〜５，０００ｍｇ、約１００〜５，０００ｍｇ、約２００〜５，０００ｍｇ、約２５０〜５，０００ｍｇ、約３００〜５，０００ｍｇ、約４００〜５，０００ｍｇ、約４５０〜５，０００ｍｇ、約２００〜３，０００ｍｇ、約２５０〜３，０００ｍｇ、約３００〜３，０００ｍｇ、約４００〜３，０００ｍｇ、約４５０〜３，０００ｍｇ、約１００〜１，０００ｍｇ、約２００〜１，０００ｍｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ、約３００〜１，０００ｍｇ、約４００〜１，０００ｍｇ、約６００〜１，０００ｍｇ、または約４５０〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの剤形は約６００〜９００ｍｇである。
【０１４３】
一部の実施形態において、本発明はマイクロクリスタリンセルロースを約２０〜５０重量％、マンニトールを約１０〜３０重量％、クロスポビドンを約２〜６重量％、ステアリン酸マグネシウムを約０．０１〜２重量％、および（Ｒ）プラミペキソールを含有する医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、当該組成物は経口投与に適している。一部の実施形態において、前記組成物は固形の経口投与剤である。
【０１４４】
当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は少なくとも９９．５％であり、好ましくは少なくとも９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％であり、さらに好ましくは少なくとも９９．９９％である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は１００％である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、当該組成物の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【０１４５】
当該組成物における（Ｒ）−プラミペキソールの量は、好ましくは約５０〜５，０００ｍｇ、約１００〜３，０００ｍｇ、約３００〜１，５００ｍｇ、約５００〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、当該組成物における（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量は、約２５〜５，０００ｍｇ、約５０〜５，０００ｍｇ、約１００〜５，０００ｍｇ、約２００〜５，０００ｍｇ、約２５０〜５，０００ｍｇ、約３００〜５，０００ｍｇ、約４００〜５，０００ｍｇ、約４５０〜５，０００ｍｇ、約２００〜３，０００ｍｇ、約２５０〜３，０００ｍｇ、約３００〜３，０００ｍｇ、約４００〜３，０００ｍｇ、約４５０〜３，０００ｍｇ、約１００〜１，０００ｍｇ、約２００〜１，０００ｍｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ、約３００〜１，０００ｍｇ、約４００〜１，０００ｍｇ、約６００〜１，０００ｍｇ、または約４５０〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約６００〜９００ｍｇである。一部の実施形態において、本発明はさらに約２５の神経保護活性当量および約１．５未満のドーパミン活性当量を有する（Ｒ）−プラミペキソールを含有する医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は約０．５未満のドーパミン活性当量を有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は約０．０５未満のドーパミン活性当量を有する。
【０１４６】
一部の実施形態において、前記医薬組成物は少なくとも約５０、７５、１２５、２００、３００、４００、５００、７５０、７５０、または１００の神経保護活性当量を有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は約５０〜５，０００、約１００〜３，０００、約３００〜１，５００、約５００〜１，０００、約２５〜５，０００、約１００〜５，０００、約２００〜５，０００、約２５０〜５，０００、約３００〜５，０００、約４００〜５，０００、約４５０〜５，０００、約２００〜３，０００、約２５０〜３，０００、約３００〜３，０００、約４００〜３，０００、約４５０〜３，０００、約１００〜１，０００、約２００〜１，０００、約２５０〜１，０００、約３００〜１，０００、約４００〜１，０００、約６００〜１，０００、約４５０〜１，０００、または約６００〜９００の神経保護活性当量を有する。
【０１４７】
一部の実施形態において、前記医薬組成物は約５０〜５，０００の神経保護活性当量および約０．５未満のドーパミン活性当量を有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は約１００〜３，０００の神経保護活性当量および約０．５未満のドーパミン活性当量を有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は約２００〜３，０００の神経保護活性当量および約０．５未満のドーパミン活性当量を有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は約３００〜１，５００の神経保護活性当量および約０．５未満のドーパミン活性当量を有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は約５００〜１，０００の神経保護活性当量および約０．５未満のドーパミン活性当量を有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は約５０〜５，０００の神経保護活性当量および約０．０５未満のドーパミン活性当量を有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は約１００〜３，０００の神経保護活性当量および約０．０５未満のドーパミン活性当量を有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は約２０００〜３，０００の神経保護活性当量および約０．０５未満のドーパミン活性当量を有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は約３００〜１，５００の神経保護活性当量および約０．０５のドーパミン活性当量を有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は約５００〜１，０００の神経保護活性当量および約０．０５未満のドーパミン活性当量を有する。
【０１４８】
一部の実施形態において、当該医薬組成物は固形の経口投与剤である。一部の実施形態において、前記医薬組成物はタブレットである。一部の実施形態において、前記医薬組成物はカプセルである。
【０１４９】
本明細書に簡潔のために別々に記載された組成物中の神経保護活性当量、ドーパミン活性当量、および剤形に関する実施形態は、任意の適切な組合せで結合させることが可能である。
【０１５０】
治療、使用、組成物の方法、および使用化合物
別の態様において、本発明は治療的有効量の（Ｒ）−プラミペキソールの投与による神経変性疾患の治療法を提供する。この実施形態にしたがって、（Ｒ）−プラミペキソールは一つ若しくはそれ以上の薬学的に許容できる担体と組み合わせることにより医薬または治療組成物として製剤可能である。実施形態には、好ましくは固形の経口剤として、さらに好ましくはカプセルまたはタブレット形態の固形経口剤として経口投与が可能な医薬または治療的組成物が含まれる。好ましい実施形態において、前記医薬または治療的組成物は経口投与経路で用いるためのタブレットまたはカプセル形態に製剤される。そのような剤形における非有効成分の組成物および量は、有効成分の量およびタブレットまたはカプセルのサイズに依存する。そのようなパラメータは当業者には容易に認識、理解される。治療的有効量の（Ｒ）−プラミペキソールは酸化ストレス抑制剤、脂質過酸化反応抑制剤として、または酸素ラジカルの解毒において有効である可能性がある。
【０１５１】
一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は約０．０１〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は約３〜７０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は約７〜４０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は約３〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、当該用量は１０〜１，５００ｍｇ／日であり、より好ましくは１００〜６００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は、約５０〜５，０００ｍｇ、約１００〜３，０００ｍｇ、好ましくは約３００〜１，５００ｍｇ、より好ましくは約５００〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は約２５〜５，０００ｍｇ、約５０〜５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５，０００ｍｇ、約２００〜５，０００ｍｇ、約２５０〜５，０００ｍｇ、約３００〜５，０００ｍｇ、約４００〜５，０００ｍｇ、約４５０〜５，０００ｍｇ、約２００〜３，０００ｍｇ、約２５０〜３，０００ｍｇ、約３００〜３，０００ｍｇ、約４００〜３，０００ｍｇ、約４５０〜３，０００ｍｇ、約１００〜１，０００ｍｇ、約２００〜１，０００ｍｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ、約３００〜１，０００ｍｇ、約４００〜１，０００ｍｇ、約６００〜１，０００ｍｇ、または約４５０〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの治療的有効量は約６００〜９００ｍｇである。この用量は１日１回で投与してもよく、または１日数回に分け、たとえば１〜５回、好ましくは２ないし３回に分けて投与しても良い。
【０１５２】
（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は少なくとも９９．５％であり、好ましくは少なくとも９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％であり、さらに好ましくは少なくとも９９．９９％である。好ましい実施形態において、プラミペキソールのＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は１００％である。
【０１５３】
さらなる態様において、本発明は患者への（Ｒ）−プラミペキソール投与（日用量約２５〜５，０００ｍｇ）から成る急性神経変性疾患の治療法をさらに提供する。一部の実施形態において、本発明は急性神経変性疾患の治療法における使用に対する薬剤の作成に関し、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量約２５〜５，０００ｍｇの使用を提供する。別の実施形態において、患者における急性神経変性疾患の治療法での使用のため、本発明は（Ｒ）−プラミペキソールの日用量約２５〜５，０００ｍｇを提供する。
【０１５４】
一部の実施形態において、前記急性神経変性疾患は脳卒中、神経外傷、急性代謝機能不全、脳性発作続発症、てんかん重積、および急性脳炎から選択される。
【０１５５】
一部の実施形態において、前記患者は未使用患者である。
【０１５６】
一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約０．０１〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約３〜７０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約７〜４０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約３〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約１０〜１，５００ｍｇ／日、より好ましくは１００〜６００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約５０〜５，０００ｍｇ、約１００〜３，０００ｍｇ、約３００〜１，５００ｍｇ、または約５００〜１，０００ｍｇである。 一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約２５〜５，０００ｍｇ、約５０〜５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５，０００ｍｇ、約２００〜５，０００ｍｇ、約２５０〜５，０００ｍｇ、約３００〜５，０００ｍｇ、約４００〜５，０００ｍｇ、約４５０〜５，０００ｍｇ、約２００〜３，０００ｍｇ、約２５０〜３，０００ｍｇ、約３００〜３，０００ｍｇ、約４００〜３，０００ｍｇ、約４５０〜３，０００ｍｇ、約１００〜１，０００ｍｇ、約２００〜１，０００ｍｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ、約３００〜１，０００ｍｇ、約４００〜１，０００ｍｇ、約６００〜１，０００ｍｇ、または約４５０〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約６００〜９００ｍｇである。一部の実施形態において、前記日用量は約５００〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約５０〜５，０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記日用量は（Ｒ）−プラミペキソール約１００〜３，０００ｍｇである。一部の実施形態において、日用量は（Ｒ）−プラミペキソール約２００〜３，０００ｍｇである。一部の実施形態において、日用量は（Ｒ）−プラミペキソール約３００〜１，５００ｍｇである。一部の実施形態において、日用量は（Ｒ）−プラミペキソール約５００〜１，０００ｍｇである。この用量は１日１回で投与してもよく、または１日数回に分け、たとえば１〜５回、好ましくは２ないし３回に分けて投与しても良い。
【０１５７】
一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．５％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．６％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．７％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．８％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【０１５８】
一部の実施形態において、前記日用量はさらに無毒性量の（Ｓ）−プラミペキソールを含む。一部の実施形態において、（Ｓ）−プラミペキソールの前記無毒性量は１日当たり１．５ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満、または０．０５ｍｇ未満である。
【０１５９】
一部の実施形態において、前記日用量はさらに無効量の（Ｓ）−プラミペキソールを含む。一部の実施形態において、（Ｓ）−プラミペキソールの無効量は１日当たり合計１．０ｍｇを超えない量である。一部の実施形態において、（Ｓ）−プラミペキソールの無効量は計０．７５、０．５、０．２５、または０．１２５ｍｇ／日を超えない量である。一部の実施形態において、（Ｓ）−プラミペキソールの無効量は計０．１２５ｍｇ／日を超えない。
【０１６０】
本発明の方法に関する一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約１００〜３，０００ｍｇであり、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【０１６１】
本発明の方法に関する一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約２００〜３，０００ｍｇであり、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【０１６２】
本発明の方法に関する一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約３００〜１，５００ｍｇであり、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【０１６３】
本発明の方法に関する一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約５００〜１，０００ｍｇであり、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【０１６４】
本発明の方法に関する一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約１００〜３，０００ｍｇであり、同日用量はさらに約０．０５ｍｇ未満の（Ｓ）−プラミペキソールを含む。
【０１６５】
本発明の方法に関する一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約２００〜３，０００ｍｇであり、同日用量はさらに約０．０５ｍｇ未満の（Ｓ）−プラミペキソールを含む。
【０１６６】
本発明の方法に関する一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約３００〜１，５００ｍｇであり、同日用量はさらに約０．０５ｍｇ未満の（Ｓ）−プラミペキソールを含む。
【０１６７】
本発明の方法に関する一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約５００〜１，０００ｍｇであり、同日用量はさらに約０．０５ｍｇ未満の（Ｓ）−プラミペキソールを含む。
【０１６８】
別の実施形態において、本明細書に記載された各方法実施形態における（Ｒ）−プラミペキソールは医薬組成物として投与される。一部の実施形態において、前記医薬組成物はタブレットである。一部の実施形態において、前記医薬組成物はカプセルである。一部の実施形態において、前記医薬組成物は薬学的に許容できる担体を含有する。
【０１６９】
本明細書中に簡潔の為別々に記載された、本発明の方法における疾患状態、患者の種類（ナイーブ対非ナイーブ）、日用量、無毒性量、無効量、およびキラル純度に関する実施形態は任意の適切な組合せで結合可能である。
【０１７０】
当該方法に関し本明細書に記載された実施形態はいずれも、急性神経変性疾患の治療に使用される薬剤の製造における（Ｒ）−プラミペキソールの使用、または急性神経変性疾患の治療に使用される（Ｒ）−プラミペキソールの日々の投与における（Ｒ）−プラミペキソールの使用に対しても使用可能である。
【０１７１】
さらなる態様において、本発明は必要とする患者に対し（Ｒ）−プラミペキソール投与（日用量約２５〜５，０００ｍｇ）から成る慢性神経変性疾患の治療法をさらに提供する。一部の実施形態において、患者における慢性神経変性疾患の治療法での使用のための薬剤製造のため、本発明は日用量約２５〜５，０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールの使用を提供する。一部の実施形態において、患者における慢性神経変性疾患の治療法での使用のため、本発明は日用量約２５〜５，０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを提供する。
【０１７２】
一部の実施形態において、前記慢性神経変性疾患は、原発性神経変性疾患、ハンチントン舞踏病、代謝性神経障害、アルツハイマー型老人性痴呆、加齢に伴う認知機能障害、血管性痴呆、多発脳梗塞性認知症、レヴィー小体認知症、神経変性痴呆、神経変性運動障害、運動失調、フリードライヒ失調症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、発作性疾患、運動神経障害または疾患、炎症性脱髄疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、肝性脳症、および慢性脳炎から選択される。
【０１７３】
一部の実施形態において、前記患者は未使用患者である。
【０１７４】
一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約０．０１〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約３〜７０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約７〜４０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約３〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約１０〜１，５００ｍｇ／日、より好ましくは１００〜６００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約５０〜５，０００ｍｇ、約１００〜３，０００ｍｇ、約３００〜１，５００ｍｇ、または約５００〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約２５〜５，０００ｍｇ、約５０〜５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５，０００ｍｇ、約２００〜５，０００ｍｇ、約２５０〜５，０００ｍｇ、約３００〜５，０００ｍｇ、約４００〜５，０００ｍｇ、約４５０〜５，０００ｍｇ、約２００〜３，０００ｍｇ、約２５０〜３，０００ｍｇ、約３００〜３，０００ｍｇ、約４００〜３，０００ｍｇ、約４５０〜３，０００ｍｇ、約１００〜１，０００ｍｇ、約２００〜１，０００ｍｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ、約３００〜１，０００ｍｇ、約４００〜１，０００ｍｇ、約６００〜１，０００ｍｇ、または約４５０〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約６００〜９００ｍｇである。一部の実施形態において、前記日用量は約５００〜１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約５０〜５，０００ｍｇである。一部の実施形態において、日用量は（Ｒ）−プラミペキソール約１００〜３，０００ｍｇである。一部の実施形態において、日用量は（Ｒ）−プラミペキソール約２００〜３，０００ｍｇである。一部の実施形態において、日用量は（Ｒ）−プラミペキソール約３００〜１，５００ｍｇである。一部の実施形態において、前記日用量は（Ｒ）−プラミペキソール約５００〜１，０００ｍｇである。この用量は１日１回で投与してもよく、または１日数回に分け、たとえば１〜５回、好ましくは２ないし３回に分けて投与しても良い。
【０１７５】
一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．５％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．６％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．７％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．８％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【０１７６】
一部の実施形態において、前記日用量はさらに無毒性量の（Ｓ）−プラミペキソールを含む。一部の実施形態において、（Ｓ）−プラミペキソールの前記無毒性量は１日当たり１．５ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満、または０．０５ｍｇ未満である。
【０１７７】
一部の実施形態において、前記日用量はさらに無効量の（Ｓ）−プラミペキソールを含む。一部の実施形態において、（Ｓ）−プラミペキソールの無効量は１日当たり合計１．０ｍｇを超えない量である。一部の実施形態において、（Ｓ）−プラミペキソールの無効量は計０．７５、０．５、０．２５、または０．１２５ｍｇ／日を超えない量である。一部の実施形態において、（Ｓ）−プラミペキソールの無効量は計０．１２５ｍｇ／日を超えない。
【０１７８】
本発明の方法に関する一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約１００〜３，０００ｍｇであり、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【０１７９】
本発明の方法に関する一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約２００〜３，０００ｍｇであり、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【０１８０】
本発明の方法に関する一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約３００〜１，５００ｍｇであり、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【０１８１】
本発明の方法に関する一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約５００〜１，０００ｍｇであり、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。
【０１８２】
本発明の方法に関する一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約１００〜３，０００ｍｇであり、同日用量はさらに約０．０５ｍｇ未満の（Ｓ）−プラミペキソールを含む。
【０１８３】
本発明の方法に関する一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約２００〜３，０００ｍｇであり、同日用量はさらに約０．０５ｍｇ未満の（Ｓ）−プラミペキソールを含む。
【０１８４】
本発明の方法に関する一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約３００〜１，５００ｍｇであり、同日用量はさらに約０．０５ｍｇ未満の（Ｓ）−プラミペキソールを含む。
【０１８５】
本発明の方法に関する一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの日用量は約５００〜１，０００ｍｇであり、同日用量はさらに約０．０５ｍｇ未満の（Ｓ）−プラミペキソールを含む。
【０１８６】
別の実施形態において、本明細書に記載された各方法実施形態における（Ｒ）−プラミペキソールは医薬組成物として投与される。一部の実施形態において、前記医薬組成物はタブレットである。一部の実施形態において、前記医薬組成物はカプセルである。一部の実施形態において、前記医薬組成物は薬学的に許容できる担体を含有する。
【０１８７】
本明細書中に簡潔の為別々に記載された、本発明の方法における疾患状態、患者の種類（未使用対使用）、日用量、無毒性量、無効量、およびキラル純度に関する実施形態は任意の適切な組合せで結合可能である。
【０１８８】
前記方法に関し本明細書に記載されたどの実施形態も、慢性神経変性疾患の治療への使用のための薬剤製造において、または慢性神経変性疾患の治療への使用のための（Ｒ）−プラミペキソールの日用量において、（Ｒ）−プラミペキソールの使用に使用可能である。
【０１８９】
キット
別の態様において、本発明は（Ｒ）−プラミペキソール含有の一つ若しくはそれ以上の医薬組成物、および同一つ若しくはそれ以上の医薬組成物の投与または処方に関する使用説明書から成るキットを提供する。同使用説明書には患者に（Ｒ）−プラミペキソールを開始日用量として少なくとも約５０〜５，０００ｍｇ投与するのに十分な量における前記一つ若しくはそれ以上の医薬組成物を投与または処方する指示が含まれる。さらに、一部の実施形態において、本発明は本明細書に記載された組成物に関する以前の実施形態に基づいた一つ若しくはそれ以上の医薬組成物、および本明細書に記載した方法の実施形態に基づいた同一つ若しくはそれ以上の医薬組成物の投与または処方に関する指示を含む前記一つ若しくはそれ以上の医薬組成物の投与または処方に関する説明書から成るキットを提供する。
【０１９０】
本発明に基づくキットに使用される（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は少なくとも９９．５％であり、好ましくは少なくとも９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％であり、さらに好ましくは少なくとも９９．９９％である。好ましい実施形態において、プラミペキソールのＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は１００％である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９５％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は９９．９９％若しくはそれ以上である。
【０１９１】
一部の実施形態において、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量が約０．１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日または約１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日となるのに十分な量における一つ若しくはそれ以上の医薬組成物の投与または処方に関する指示を含む。一部の実施形態において、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量が約３〜７０ｍｇ／ｋｇ／日となるのに十分な量における一つ若しくはそれ以上の医薬組成物の投与または処方に関する指示を含む。一部の実施形態において、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量が約７〜４０ｍｇ／ｋｇ／日となるのに十分な量における一つ若しくはそれ以上の医薬組成物の投与または処方に関する指示を含む。一部の実施形態において、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量が約５０〜５，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１００〜３，０００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約３００〜１，５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約５００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日となるのに十分な量における一つ若しくはそれ以上の医薬組成物の投与または処方に関する指示を含む。一部の実施形態において、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量が約２５〜５，０００ｍｇ、約５０〜５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５，０００ｍｇ、約２００〜５，０００ｍｇ、約２５０〜５，０００ｍｇ、約３００〜５，０００ｍｇ、約４００〜５，０００ｍｇ、約４５０〜５，０００ｍｇ、約２００〜３，０００ｍｇ、約２５０〜３，０００ｍｇ、約３００〜３，０００ｍｇ、約４００〜３，０００ｍｇ、約４５０〜３，０００ｍｇ、約１００〜１，０００ｍｇ、約２００〜１，０００ｍｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ、約３００〜１，０００ｍｇ、約４００〜１，０００ｍｇ、約６００〜１，０００ｍｇ、または約４５０〜１，０００ｍｇとなるのに十分な量における一つ若しくはそれ以上の医薬組成物の投与または処方に関する指示を含む。一部の実施形態において、前記（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量は約６００〜９００ｍｇである。この用量は１日１回で投与してもよく、または１日数回に分け、たとえば１〜５回、好ましくは２ないし３回に分けて投与しても良い。
【０１９２】
一部の実施形態において、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量が約１００〜３，０００ｍｇとなるのに十分な量における一つ若しくはそれ以上の医薬組成物の投与または処方に関する指示を含む。一部の実施形態において、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量が約２００〜３，０００ｍｇとなるのに十分な量における一つ若しくはそれ以上の医薬組成物の投与または処方に関する指示を含む。一部の実施形態において、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量が約３００〜１，５００ｍｇとなるのに十分な量における一つ若しくはそれ以上の医薬組成物の投与または処方に関する指示を含む。一部の実施形態において、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量が約５００〜１，０００ｍｇとなるのに十分な量における一つ若しくはそれ以上の医薬組成物の投与または処方に関する指示を含む。
【０１９３】
一部の実施形態において、前記使用説明書はさらに無効量の（Ｓ）−プラミペキソールの投与を指示する。一部の実施形態において、（Ｓ）−プラミペキソールの無効量は計１．０ｍｇ／日を超えない量である。一部の実施形態において、（Ｓ）−プラミペキソールの無効量は計０．７５、０．５、０．２５、または好ましくは０．１２５ｍｇ／日を超えない量である。一部の実施形態において、（Ｓ）−プラミペキソールの無効量は約０．１２５ｍｇ未満である。
【０１９４】
一部の実施形態において、前記使用説明書はさらに無毒性量（ＮＯＡＥＬ）の（Ｓ）−プラミペキソールの投与を指示する。一部の実施形態において、前記（Ｓ）−プラミペキソールの無毒性量は好ましくは１．５ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満、またはさらに好ましくは０．０５ｍｇ未満である。一部の実施形態において、前記無毒性量は約０．０５ｍｇ／日未満である。別の好ましい実施形態において、（Ｓ）−プラミペキソールのＮＯＡＥＬ量は０．０００７ｍｇ／ｋｇ／単位用量を超えない量である。一部の実施形態において、前記使用説明書はさらにドーパミン活性当量約１．５未満の投与を指示する。一部の実施形態において、前記使用説明書はさらにドーパミン活性当量約０．５未満の投与を指示する。一部の実施形態において、前記使用説明書はさらにドーパミン活性当量約０．０５未満の投与を指示する。
【０１９５】
一部の実施形態において、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量が約１００〜３，０００ｍｇ、キラル純度が９９．９５％若しくはそれ以上となるのに十分な量における一つ若しくはそれ以上の医薬組成物の投与または処方に関する指示を含む。
【０１９６】
一部の実施形態において、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量が約２００〜３，０００ｍｇ、キラル純度が９９．９５％若しくはそれ以上となるのに十分な量における一つ若しくはそれ以上の医薬組成物の投与または処方に関する指示を含む。
【０１９７】
一部の実施形態において、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量が約３００〜１，５００ｍｇ、キラル純度が９９．９５％若しくはそれ以上となるのに十分な量における一つ若しくはそれ以上の医薬組成物の投与または処方に関する指示を含む。
【０１９８】
一部の実施形態において、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量が約５００〜１０５００ｍｇ、キラル純度が９９．９５％若しくはそれ以上となるのに十分な量における一つ若しくはそれ以上の医薬組成物の投与または処方に関する指示を含む。
【０１９９】
一部の実施形態において、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量が約１００〜３，０００ｍｇ、（Ｓ）−プラミペキソールが約０．０５ｍｇ未満となるのに十分な量における一つ若しくはそれ以上の医薬組成物の投与または処方に関する指示を含む。
【０２００】
一部の実施形態において、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量が約２００〜３，０００ｍｇ、（Ｓ）−プラミペキソールが約０．０５ｍｇ未満となるのに十分な量における一つ若しくはそれ以上の医薬組成物の投与または処方に関する指示を含む。
【０２０１】
一部の実施形態において、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量が約３００〜１，５００ｍｇ、（Ｓ）−プラミペキソールが約０．０５ｍｇ未満となるのに十分な量における一つ若しくはそれ以上の医薬組成物の投与または処方に関する指示を含む。
【０２０２】
一部の実施形態において、前記使用説明書は（Ｒ）−プラミペキソールの開始日用量が約５００〜１，０００ｍｇ、（Ｓ）−プラミペキソールが約０．０５ｍｇ未満となるのに十分な量における一つ若しくはそれ以上の医薬組成物の投与または処方に関する指示を含む。
【０２０３】
本明細書に簡潔のため別々に記載された、本発明のキットに基づく日用量、無毒性量、無効量、およびキラル純度に関する実施形態は、任意の適切な組合せで結合可能である。
【０２０４】
本発明の医薬または治療組成物は、単一単位用量または複数単位用量として、製剤、梱包、大量販売が可能である。前記組成物は、経口、眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、心室内、経皮、皮下、腹腔内、膀胱内、鼻腔内、腸内、舌下、または直腸内投与用として製剤される。本発明の組成物は、好ましくは固形の経口剤として、さらに好ましくはカプセルまたはタブレット型の固形経口剤として経口投与される。一部の実施形態において、本発明の組成物は経口投与用のタブレットとして製剤される。
【０２０５】
本発明の化合物は、従来の方法により、使用できる任意の経路を通じて投与することができる。全身投与、局所投与、経口投与のいずれも可能である。例えば、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、口腔内、眼内、膣内、膀胱内、吸入、蓄積、埋め込みによる投与などが考えられるが、これらに限定されない。したがって、本発明の化合物の投与法は（単独若しくは他の薬剤との併用に関わらず）、舌下、注射（短時間作用型、蓄積、埋め込み、皮下ペレット、筋内ペレットなど）、膣クリーム、坐薬、ペッサリー、膣リング、肛門坐薬、子宮内器具、経皮製剤（パッチ、クリームなど）のいずれであってもよく、またこれらに限定されない。
【０２０６】
（Ｒ）−プラミペキソールの投与可能量は約０．１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。この用量は１日１回で投与してもよく、または１日数回に分け、たとえば１〜５回、または２ないし３回に分けて投与しても良い。投与経路には、経口、舌下、経皮、直腸内、その他の可能な非経口経路がある。当業者は患者への投与に関する用量およびタイミングを理解、認識するものと思われる。用量および治療期間は様々であり、神経および非神経組織における改善のモニタリングおよび測定に基づいた当業者の一人による評価に基づく。この評価は、筋肉制御の改善など外向きの肉体的改善徴候、または内部生理学的徴候またはマーカーに基づいて行われる。また用量は治療中の病態または疾患、治療中の病態または疾患の程度、およびさらに患者の年齢および体重によっても異なる。
【０２０７】
具体的な投与法は適応症によって異なる。最適の臨床反応を得るために、医師は既知の方法にしたがって具体的な投与経路の選択および投与計画の調節または漸増を行う必要がある。投与化合物の量は治療的に有効な量である。投与量は例えば特定の動物またはヒト、年齢、体重、健康状態、併用治療（もしあれば）の内容、および治療回数など、投与対象となる患者の特性によって異なり、当業者（例えば医師など）によって容易に決定可能である。
【０２０８】
本発明の組成物の投与経路に関しては、タブレット、カプセル、トローチなどの剤形による経口投与が好ましい。好ましい実施形態において、本発明の組成物は経口投与用のタブレットとして作成される。タブレットは、選択的に一つ若しくはそれ以上の副組成物とともに圧縮または鋳造によって製造される。圧縮タブレットは適切な機械を用いて粉末または顆粒などの自由流動型の活性組成物を選択的に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性または表面分散剤とともに圧縮することによって作成することができる。鋳造タブレットは適切な機械を用いて不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を鋳造することによって作成することができる。
【０２０９】
前記タブレットは既知の技術を用いてコーティングを外すかコーティングを行い、選択的に消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって長時間にわたる継続的作用を提供することができる。前記コーティングは活性化合物を所定のパターンで放出するように調節することが可能であり（例えば放出制御製剤を実現するため）、または胃を通過するまで活性化合物を放出しないように調節することが可能である（腸溶コーティング）。前記コーティングは糖コーティング、フィルムコーティング（例えばヒドロキシプロピル・メチルセルロース、メチルセルロース、メチル・ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレート共重合体、ポリエチレングリコール、および／またはポリビニルピロリドンなどに基づく）、または腸溶コーティング（例えばメタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピル・フタル酸メチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、セラック、および／またはエチルセルロースなどに基づく）である。さらに、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルのような遅延物質を用いても良い。前記固形タブレット組成物には組成物を不要な化学変化（活性製剤原料の放出前の化学変性など）から保護するためのコーティングが含まれる。
【０２１０】
本発明の化合物と適切な担体を含有する剤形としては、本発明のポリマーまたはコポリマーの有効量からなる、タブレット、カプセル、ペレット、粉末、顆粒など（これらに限定されない）の固形剤、溶液、粉末、乳液、懸濁液、半固形剤、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル、ゼリー、フォームなど（これらに限定されない）の局所製剤、溶液、懸濁液、乳液、乾燥粉末など（これらに限定されない）の非経口剤なども考えられる。当該有効成分は、薬学的に許容できる希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性賦形剤、水溶性賦形剤、乳化剤、緩衝剤、保湿剤、可溶化剤、防腐剤などとともにそのような製剤に含有可能であることも本分野では知られている。投与手段および方法は本分野では既知であり、当業者は様々な薬学的参考文献を参照することができる。例えば、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｂａｎｋｅｒ  &  Ｒｈｏｄｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９７９）、およびＧｏｏｄｍａｎ&Ｇｉｌｍａｎ‘ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６ｔｈ  Ｅｄ．、ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）を参照のこと。
【０２１１】
本発明の化合物を、例えばボーラス注射若しくは持続注入など、注射による非経口投与用として製剤することができる。前記化合物を約１５分から２４時間かけて持続注入することが可能である。注射用製剤は、保存剤を加えたアンプルまたは複数回使用容器（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ）などの単位用量形態で提供することが可能である。当該組成物は、油性または水性賦形剤を基剤とする懸濁液、溶液、または乳液のような形態が可能であり、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含有し得る。
【０２１２】
経口投与用としては、当該化合物を本分野でよく知られた薬学的に許容できる担体と組み合わせることによって容易に製剤可能である。そのような担体により、本発明の化合物は治療対象となる患者による経口摂取用として、タブレット、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などに製剤可能である。経口投与用の医薬製剤は、固形賦形剤を加えて出来上がった混合物を選択的に砕き、必要に応じ適切な助剤を加えた後に同混合物を処理してタブレットまたは糖衣錠コアとすることによって得られる。適切な賦形剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールなどの（これらに限定されない）糖、トウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など（これらに限定されない）のセルロース製剤などが挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じ、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはその塩（アルギン酸ナトリウム）など（これらに限定されないが）の崩壊剤を加えることが出来る。
【０２１３】
適切なコーティングを施した糖衣錠コアを提供することができる。この目的のため濃縮糖液を使用することが可能であり、同濃縮糖液にはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物が選択的に含有され得る。識別のため、または活性化合物用量の異なった組合せを明示するため、タブレットまたは糖衣錠コーティングに染料または色素を加えてもよい。
【０２１４】
経口使用可能な医薬製剤には、ゼラチンでできた押し込み型カプセルやゼラチンおよび可塑剤（グリセロールやソルビトールなど）でできた軟らかな密閉カプセルなどがあるが、それらに限定されない。押し込み型カプセルには、ラクトースなどの充填剤、でんぷんなどの結合剤、および／またはタルクやステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および選択的に安定剤と混合された活性組成物が含有され得る。軟カプセルでは前記活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコールなど適当な液体中に溶解または懸濁し得る。さらに安定剤を加えてもよい。経口投与剤はいずれもそのような投与に適した剤形である必要がある。
【０２１５】
口腔または舌下投与用としては、前記組成物は例えば従来の方法で製剤されたタブレット、フラッシュメルト、またはトローチの形態をとり得る。
【０２１６】
吸入投与用として、本発明に基づいた使用のための化合物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフロオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適当なガスなど、適当な高圧ガスを用いた加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形による送達が便利である。加圧エアロゾルの場合、投与単位は測定量送達のためのバルブの提供により測定可能である。吸入器で使用するためのゼラチンなどでできたカプセルやカートリッジは、当該化合物の粉末混合物およびラクトースやでんぷんなど適当な粉末ベースを含有したものが製剤可能である。
【０２１７】
また本発明の化合物は、例えばココアバターや他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を含有する坐薬や持続性浣腸剤などの直腸組成物に製剤することも可能である。
【０２１８】
前記製剤に加え、本発明の化合物はデポ製剤として製剤することも可能である。そのような長時間作用型製剤は埋め込み（皮下、筋肉内など）または筋肉内注射により投与可能である。
【０２１９】
デポ注射は約１〜６ヵ月若しくはそれ以上の間隔をあけて投与可能である。したがって本化合物は、例えば適当なポリマー材料または疎水性物質（例えば許容できる油基剤のエマルジョンとして）またはイオン交換レジンとともに、またはやや溶けにくい誘導体（例えばやや溶けにくい塩など）として製剤可能である。
経皮投与の場合、本発明の化合物は例えば湿布薬に加えるか、または経皮吸収治療システムにより当該有機体に適用することができる。
【０２２０】
当該化合物の医薬および治療組成物物には、適当な固形またはゲル相の担体または賦形剤が含有されることもある。そのような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種糖類、でんぷん、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、本明細書に記載された所望の効果を達成するのに好ましいか都合が良いと見なされる場合、例えばアジュバント、プロテアーゼ阻害剤、または他の適合薬または適応化合物など他の有効成分と組み合わせて投与することも可能である。
【０２２１】
（Ｒ）−および（Ｓ）−プラミペキソールの製造
プラミペキソールの製造プロセスについては米国特許第４，８４３，０８６号明細書および米国特許第４，８８６，８１２号明細書に記載されており、いずれもそのまま参照として組み入れられている。本発明の（Ｒ）−プラミペキソールは、２００７年３月１４日付けで同時係属出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ  Ｒ（＋）  ａｎｄ  （Ｓ）−ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ」と題する米国仮特許出願第６０／８９４，８２９号および「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題する米国仮特許出願第６０／８９４，８１４号（いずれもそのまま本明細書中に参照として組み込まれている）で開示された方法により合成および／または精製される。特に、Ｒ（＋）鏡像異性体に対しキラル的に純粋なプラミペキソールの製造はｂｉ−ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ（ＳＮ２）反応を用いて行われる。ジアミン、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは極性溶媒中でスルホン酸プロピルまたはハロゲン化プロピルと反応し、ワンポット合成法により不溶性プラミペキソール塩を生成する。前記プラミペキソール塩反応生成物は反応剤を上回る高い化学純度および高い光学純度を示し、これは反応混合物の極性溶媒中におけるプラミペキソールの限られた溶解度に起因する可能性がある。前記反応混合物からの最終プラミペキソール合成産物の精製にはこのように、アルコールやヘプタンなどの揮発性溶媒中での沈殿プラミペキソール塩の単純なトリチュレーションおよび洗浄、それに続く真空乾燥が含まれる。
【０２２２】
【化２】
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【０２２３】
一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールは化学式が２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールのジアミンを有機溶媒中で溶解し、そのジアミンをプラミペキソール塩を生成、沈殿させるのに充分な条件下でプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピル（ｐｒｏｐｙｌ  ｈａｌｉｄｅ）と反応させ、プラミペキソール塩を回収することによって作成される。好ましい実施形態において、前記プロピルスルホン酸はプロピルトシラートである。さらなる実施形態において、前記ハロゲン化プロピルは臭化プロピルである。本プロセスに基づくプラミペキソール塩反応生成物は、反応剤よりも高い化学純度および高い光学純度を示す。理論に束縛されるものではないが、高い光学純度は反応混合物の極性溶媒におけるプラミペキソール塩反応産物の限られた溶解度に起因する可能性がある。前記反応混合物からの最終プラミペキソール合成産物の精製にはこのように、アルコールまたはヘプタンなどの揮発性溶媒中での沈降プラミペキソール塩の単純なトリチュレーションおよび洗浄、さらに真空乾燥を必要とする。
【０２２４】
前記プロセスの実施形態において、前記ジアミンはＲ（＋）ジアミン、またはＲ（＋）およびＳジアミンの混合物である。前記最終プラミペキソール塩の化学純度は約９７％若しくはそれ以上、好ましくは９８％若しくはそれ以上、さらに好ましくは９９％若しくはそれ以上である。本プロセスを用いて生成されたプラミペキソール塩のＲ（＋）鏡像異性体は開始ジアミンから生成され、同開始ジアミンの光学純度は少なくとも５５％であり、好ましくは７０％、さらに好ましくは９０％以上である。最終プラミペキソール産物は光学純度が９９．６％若しくはそれ以上、９９．７％若しくはそれ以上となるように精製され、好ましくは９９．８％若しくはそれ以上、さらに好ましくは９９．９％若しくはそれ以上、９９．９５％若しくはそれ以上、９９．９９％若しくはそれ以上となるように精製される。一部の実施形態において、前記光学純度は１００％である。
【０２２５】
前記プロセスの実施形態において、前記有機溶媒はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの極性非プロトン性溶媒である。前記有機溶媒はエタノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノールなどの低分子量アルコールでもよい。さらに、前記有機溶媒は極性非プロトン溶媒と低分子量アルコールの任意の組合せである。前記有機溶媒の含水量は約０〜１０重量％である。好ましくは、本発明の実践に用いられた溶媒は標準的ＡＣＳグレードの溶媒である。さらに、プロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを前記ジアミンの約１．０〜２．０モル当量分加えてもよい。
【０２２６】
当該プロセスのさらなる実施形態において、プラミペキソールを生成、沈殿させるのに十分な条件には、溶解されたジアミンの過熱、ジ−イソプロピルエチルアミンおよび有機溶媒中で溶解されるプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを加えることによる混合物の形成、同混合物の約４時間にわたる撹拌が含まれる。または、前記ジ−イソプロピルエチルアミンをジアミンとの反応に加え、プロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを有機溶媒に溶解させて混合液を形成し、それを撹拌しながら約４時間にわたって反応液に加えることも可能である。
【０２２７】
この実施形態において、反応液の上昇温度は反応液の沸点未満であり、特に当該反応混合液の有機溶媒の沸点未満である。上昇した温度は約１２５℃未満であり、好ましくは約１００℃未満、より好ましくは約９５℃以下である。反応に必要な時間は反応液の内容、溶媒系、および選択された温度によって異なる。
【０２２８】
代わりの実施形態において、プラミペキソール塩を生成、沈殿させるのに十分な条件には、有機溶媒としてジメチルホルムアミドの使用、溶解ジアミンの加熱、ジメチルホルムアミド中で溶解されたプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを加えることによる混合液の形成、および同混合液の約４時間にわたる撹拌が含まれる。反応液の上昇温度は反応液の沸点未満であり、特に当該反応混合液の有機溶媒の沸点未満である。上昇した温度は約１２５℃未満であり、好ましくは約１００℃未満、より好ましくは約７５℃以下である。反応に必要な時間は反応液の内容、溶媒系、および選択された温度によって異なる。
【０２２９】
好ましい代わりの実施形態において、プラミペキソール塩を生成、沈殿させるのに十分な条件には、ジメチルホルムアミドの有機溶媒としての使用と溶解されたジアミンの過熱とが含まれる。好ましくは１０ボリュームのジメチルホルムアミドに溶解した好ましくは１．２５モル当量のプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルと好ましくは１．２５モル当量のジ−イソプロピルエチルアミンの混合物を、加熱したジアミンに撹拌しながら約４時間かけてゆっくりと加える。あるいは、前記ジ−イソプロピルエチルアミンをジアミンとの反応に加え、プロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルをジメチルホルムアミド中に溶解させて混合液を形成し、それを約４時間にわたって撹拌しつつ反応液に加えてもよい。反応液の上昇温は反応液の沸点未満であり、特に当該反応混合液の有機溶媒の沸点未満である。上昇した温度は約１２５℃未満であり、好ましくは約１００℃未満、より好ましくは約６５℃以下である。反応に必要な時間は反応物の内容、溶媒系、および選択された温度によって異なる。
【０２３０】
当該プロセスの実施形態にはさらに、同反応を室温（約２５℃）まで冷やすこと、および同反応物を約２時間かけて撹拌することが含まれる。当該プロセスにはさらに、同反応物を濾過して固形沈殿物を単離すること、同沈殿物をアルコールで洗浄すること、および同沈殿物を真空下で乾燥させることが含まれる。本プロセスのプラミペキソール塩反応生成物の光学純度は反応剤の光学純度を上回る可能性がある。
【０２３１】
あるいは、スルホン酸プラミペキソールまたはハロゲン化塩をアルコールなどの有機溶媒中で約０〜５℃にて濃縮ＨＣｌと反応させてもよい。メチル第３ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などの有機溶媒を加え、反応物をさらに１時間撹拌する。塩酸（Ｒ）−プラミペキソール生成物は当該反応混合物から、濾過、アルコール洗浄、および真空乾燥によって回収可能することができる。
【０２３２】
表７および実施例で条件Ａと称される当該プロセスの実施形態において、プラミペキソール産物の生成に十分な反応条件には、化学式ＩＩの溶解されたジアミンを継続的に撹拌しながら過熱するプロセスが含まれる。上昇温度は好ましくは選択された有機溶媒の沸点未満であり、約１２５℃未満であり、好ましくは約１００℃未満、より好ましくは約９５℃である。ジ−イソプロピルエチルアミンおよび有機溶媒に溶解したプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルの混合液を数時間かけてゆっくりと加える。次にこの反応混合液を室温で（？ａ  ｗｏｒｄ  ｉｓ  ｍｉｓｓｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｒｉｇｉｎａｌ  ｔｅｘｔ）、例えば約４時間、さらに撹拌する。この反応に必要な時間は反応物および溶媒系の内容および選択した温度によって異なり、当業者には理解されるものと思われる。
【０２３３】
代わりの実施形態において、前記ジ−イソプロピルエチルアミンをジアミンとの反応に加え、プロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを有機溶媒に溶解させて混合液を作成し、それを数時間かけて撹拌しつつ反応液に加えてもよい。次にこの反応混合液を室温で（？）、例えば少なくとも約４時間、さらに撹拌する。この反応の完成に必要な時間は、反応物および溶媒系の内容および選択温度によって異なり、当業者には理解されるものと思われる。
【０２３４】
表７で条件Ｂとした当該プロセスの代わりの実施形態において、プラミペキソール産物の生成に十分な反応条件には、有機溶媒としてのジメチルホルムアミドの使用および化学式ＩＩの溶解ジアミンの継続的な撹拌による過熱プロセスが含まれる。上昇温度は好ましくは選択された有機溶媒の沸点未満であり、約１２５℃未満であり、好ましくは約１００℃未満、より好ましくは約７５℃である。ジメチルホルムアミド中に溶解したプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルの溶液を数時間かけてゆっくりと加える。次にこの反応混合液を、例えば約４時間、さらに撹拌する。この反応の完成に必要な時間は、反応物および溶媒系の内容および選択温度によって異なり、当業者には理解されるものと考える。
【０２３５】
表７で条件Ｃとしたプロセスの好ましい代わりの実施形態において、当該反応にはジアミン溶解用の有機溶媒としてのジメチルホルムアミドの使用が含まれる。次に化学式ＩＩのジアミンを継続的に撹拌しつつ過熱する。上昇温度は、好ましくは選択された有機溶媒の沸点未満であり、約１２５℃未満であり、好ましくは約１００℃未満、より好ましくは約６５℃である。プロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピル溶液（好ましくは１．２５モル当量）をジメチルホルムアミド（好ましくは約１０ボリューム）およびジ−イソプロピルエチルアミン（好ましくは約１．２５モル当量）中に溶解し、混合液を作成する。この混合液をゆっくりと数時間かけて加熱したジアミンに加える。次にこの反応混合液を、例えば約４時間、さらに撹拌する。代わりに、前記ジ−イソプロピルエチルアミンをジアミンとの反応に加え、プロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルをジメチルホルムアミド中に溶解させて混合液を作成し、それを数時間かけて撹拌しつつ反応液に加えてもよい。次にこの反応混合液を、例えば約４時間、さらに撹拌する。この反応の完成に必要な時間は、反応物および溶媒系の内容および選択温度によって異なり、当業者には理解されるものと考える。
【０２３６】
最終プラミペキソール産物の精製には、上記反応物の約２５℃までの冷却、および当該反応物の例えば約２時間にわたる撹拌が含まれる。当該精製にはさらに、同反応物の濾過による固形沈殿物の単離、同沈殿物のアルコール洗浄、および同沈殿物の真空乾燥が含まれる。反応による最終産物を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析し、化学的およびキラル純度を測定した。
【０２３７】
さらに、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲを用いて生成物プラミペキソールの構造を確認することができる。本開示の実施形態である数条件をそれぞれ用いた実例合成の結果を表７に示す。本開示に基づく条件ＡおよびＣを用いた数件のプラミペキソール合成例を実施例５〜７に詳述する。
【０２３８】
プラミペキソールのスルホン酸塩またはハロゲン化塩を、エタノールに溶いた濃縮ＨＣｌ溶液を用いてＨＣｌ塩に転換する。ρ−ＴＳＡプラミペキソール塩をエタノールなどのアルコールに再溶解し、同混合液を継続的に撹拌しつつ約０〜５℃まで冷却する。次に濃縮ＨＣｌを加え、続いてメチル第３ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などの溶媒を加え、混合液を約０〜５℃で１時間撹拌する。次に反応混合液を濾過し、ＭＴＢＥ／アルコール溶液で洗浄し、真空乾燥する。最終生成物が塩酸プラミペキソールである。本合成の詳細な例については実施例８を参照のこと。
【０２３９】
プラミペキソールのスルホン酸塩またはハロゲン化塩のＨＣｌ塩への転換に関する代替法には、濃縮ＨＣｌ溶液および酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）の使用が含まれる。プラミペキソールのスルホン酸塩またはハロゲン化塩はＩＰＡＣ中で回収され、１５℃に冷却される。ＨＣｌ（ガス）を約１時間にわたってスラリー中に吸収させ、その後混合液を濾過し、ＩＰＡＣで洗浄し、室温で真空乾燥し、塩酸プラミペキソールを得る。本合成の詳細な例については実施例９を参照のこと。
【０２４０】
代わりにプラミペキソールのスルホン酸塩またはハロゲン化塩をプラミペキソールの遊離塩基形に転換してもよい。ρ−ＴＳＡプラミペキソール塩はジクロロメタン（ＤＣＭ）および水に溶解する。生じた溶液を次にＮａＯＨを用いてｐＨ約１１〜１２に調節する。２相を生成し、水相をＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、セライト（登録商標）でろ過し、濃縮する。濃縮残留物をＭＴＢＥに再溶解し、スラリーとして数時間撹拌する。次に固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、約３５℃で真空乾燥させる。最終生成物がプラミペキソール遊離塩基である。本合成の詳細な例については実施例１０を参照のこと。
【０２４１】
代わりにプラミペキソールのスルホン酸塩またはハロゲン化塩を２回目のプロセスによりプラミペキソールの遊離塩基形に転換してもよい。この２回目のプロセスにおいて、プラミペキソールρ−ＴＳＡ塩を水に溶解し、約１０℃まで冷却する。このスラリーにＮａＯＨを加えて塩基性化し、塩水で希釈し、ＤＣＭ中で数回抽出する。複合有機相を次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。本合成の詳細な例については実施例１１を参照のこと。
【０２４２】
プラミペキソールの遊離塩基はＨＣｌガスを冷却したプラミペキソール遊離塩基のＩＰＡＣ溶液中に吸収させることによって塩酸プラミペキソールに転換できる。代わりに、プラミペキソールの遊離塩基形を、室温で濃縮ＨＣｌと一晩混合することにより塩酸プラミペキソールに転換してもよい。上記の合成スキームの詳しい例については実施例１２および１３を参照のこと。
【０２４３】
あるいは、２モル当量のフマル酸を加えることによってプラミペキソールの遊離塩基形をプラミペキソールに転換してもよい。
【０２４４】
【表７】
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【０２４５】
（Ｒ）−プラミペキソールと（Ｓ）−プラミペキソールの混合物から鏡像異性的に純粋なプラミペキソールを作成する代替的プロセスには、酸添加およびそれによって得られるアキラル塩溶液における鏡像異性体（Ｒ（＋）およびＳ（−））の不溶性に基づいた鏡像異性的に純粋なプラミペキソールのトリチュレーション（沈殿）が含まれる。このプロセスの実施形態において、鏡像異性体的に純粋なプラミペキソールは、得られるアキラル塩試薬における鏡像異性体の不溶性に基づき、酸添加溶液から粉末化される。鏡像異性体的に純粋なプラミペキソールの製造プロセスであるこの実施形態には、鏡像異性体的に濃縮されたプラミペキソールの有機溶媒中における高温による溶解、選択された酸の添加、同反応液の室温までの冷却、冷却した同反応液の室温での長時間撹拌、および鏡像異性体的に純粋な（Ｒ）−プラミペキソールの回収が含まれる。好ましい実施形態において、前記選択された酸を鏡像異性体的に富化されたプラミペキソール約１〜２モル当量に加えてもよい。
【０２４６】
当該プロセスの実施形態において、前記の選択された酸とはρ−トルエンスルホン酸（ρ−ＴＳＡ）であり、前記有機溶媒とはエタノールである。本プロセスの別の実施形態において、前記高温とは約６５〜８５℃であり、前記冷却は約２５℃／時間の速度で行われる。また前記高温は１２５℃未満であり、好ましくは１００℃未満、さらに好ましくは約７５℃である。この反応に必要な時間は反応物および溶媒系の内容および選択温度によって異なり、当業者には容易に理解されるものと考える。本プロセスのさらに別の実施形態において、鏡像異性体的に純粋なプラミペキソールの回収には、反応物の約２５℃への冷却および同反応物の少なくとも約２時間にわたる撹拌が含まれる。前記回収にはさらに、同反応物の濾過による固形沈殿物の単離、同沈殿物のアルコール洗浄、および同沈殿物の真空乾燥が含まれる。
【０２４７】
本プロセスの様々な実施形態において、前記有機溶媒にはアセトニトリル、アセトン、エタノール、エチルアセテート、メチル第３ブチルエーテル、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、およびイソプロピルアルコールが含まれるが、それらに限定されるものではない。好ましい実施形態において、前記有機溶媒はエタノールである。前記酸には、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸などのｈａｌｏｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ、硝酸、過塩素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはρ−トルエンスルホン酸）、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、シュウ酸、マレイン酸などの有機酸、およびアスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸が含まれるが、それらに限定されるものではない。前記酸はジヒドロハロゲン酸、ピロ硫酸、二リン酸、二有機酸などの一または二酸である。全ての場合において、当該酸はアキラル試薬として用いられ、本開示に基づく製品の特定の光学異性体との相互作用またはその沈殿に対するいかなる予想されたまたは既知の嗜好に基づいて選択されるものでもない。好ましい実施形態において、前記選択酸はρ−トルエンスルホン酸である。
【０２４８】
本プロセスの実施形態において、プラミペキソール塩Ｒ（＋）鏡像異性体の最終キラル純度は、開始混合体にＲ（＋）鏡像異性体の光学純度が少なくとも５５％、好ましくは８０％、好ましくは８５％、さらに好ましくは９０％、最も好ましくは９５％のプラミペキソールが含まれている場合、９９％を上回る可能性がある。プラミペキソール塩Ｓ（−）鏡像異性体の最終キラル純度は、開始混合体にＳ（−）鏡像異性体の光学純度が少なくとも５５％、好ましくは８０％、好ましくは８５％、さらに好ましくは９０％、最も好ましくは９５％のプラミペキソールが含まれている場合、９９％を上回る可能性がある。最終プラミペキソール塩のキラル純度は、好ましくは９９．６％若しくはそれ以上、９９．７％若しくはそれ以上、好ましくは９９．８％若しくはそれ以上、より好ましくは９９．９％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、最終プラミペキソール塩のキラル純度は１００％である。
【０２４９】
実施形態において、前記鏡像異性体的に富化されたプラミペキソールを高温で有機溶媒中に溶解し、前記酸を加えた後、前記反応液を約２５℃／時の速度で室温まで冷却する。次に前記鏡像異性体的に純粋なプラミペキソールを、前記反応液の少なくとも約２時間にわたる撹拌、前記反応液の濾過による固形沈殿物の単離、同沈殿物のアルコール洗浄、および同沈殿物の真空乾燥によって前記反応液から回収する。冷却速度および追加的撹拌に要する時間は選択した有機溶媒および酸によって異なり、当業者には容易に理解されるものと思われる。さらに、前記反応量は光学的精製の程度および最終的プラミペキソール生成物の総収量を左右する可能性がある。これらの量は当業者には理解、認識されるものと考える。本発明の実践を可能にする特定の時間、温度、および量に関する例を実施例に示す。
【０２５０】
実施形態において、Ｒ（＋）鏡像異性体に関するプラミペキソール塩生成物のキラル純度は、Ｒ（＋）鏡像異性体に関する開始プラミペキソール混合体のキラル純度が５５％以上、好ましくは７０％以上、さらに好ましくは９０％以上の場合、９９％以上である可能性がある。最終プラミペキソール塩のキラル純度は、好ましくは９９．６％若しくはそれ以上、９９．７％若しくはそれ以上、９９．８％若しくはそれ以上、より好ましくは９９．９％若しくはそれ以上、より好ましくは９９．９５％若しくはそれ以上、さらに好ましくは９９．９９％若しくはそれ以上である。一部の実施形態において、最終プラミペキソール塩のキラル純度は１００％である。
【０２５１】
キラル的に純粋なプラミペキソールは、得られるアキラル塩溶液における当該鏡像異性体の不溶性に基づき、酸添加によるＲ（＋）および（Ｓ）−プラミペキソール混合体からの単一プラミペキソール鏡像異性体のトリチュレーションプロセスによっても製造可能である。前記プロセスには、鏡像異性体的に富化されたプラミペキソールの高温における有機溶媒への溶解、選択酸約１．０５〜２．０５モル当量の添加、反応液の室温への冷却、冷却された反応液の室温における長時間にわたる撹拌、および鏡像異性体的に純粋なプラミペキソールの回収が含まれる。
【０２５２】
実施形態において、当該反応液の高温とは同反応液の沸点未満であり、特に当該反応混合液の有機溶媒の沸点未満である。前記高温とは約１２５℃未満であり、好ましくは約１００℃未満、より好ましくは約７５℃である。前記反応に要する時間は反応物および溶媒系の内容、および選択温度によって異なり、当業者には理解されるものと考える。
【０２５３】
実施形態において、前記有機溶媒にはアセトニトリル、アセトン、エタノール、エチルアセテート、メチル第３ブチルエーテル、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、およびイソプロピルアルコールが含まれるが、それらに限定されるものではない。好ましい実施形態において、前記有機溶媒とはエタノールである。本実施形態において、前記酸には臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸などのハロゲン化酸、硝酸、過塩素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはρ−トルエンスルホン酸）、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、シュウ酸、マレイン酸などの有機酸、およびアスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸が含まれるが、それらに限定されるものではない。前記酸とはジヒドロハロゲン酸、ピロ硫酸、二リン酸、二有機酸などの一または二酸である。いずれの場合も、当該酸はアキラル試薬として用いられ、本開示に基づく製品の特定の光学異性体との相互作用またはその沈殿に対するいかなる予想されたまたは既知の嗜好に基づいて選択されるものでもない。好ましい実施形態において、前記選択酸とはρ−トルエンスルホン酸である。
【０２５４】
さらなる実施形態において、前記鏡像異性体的に富化されたプラミペキソールを高温で有機溶媒に溶解し、前記酸を加えた後、前記反応液を約２５℃／時の速度で室温に冷却する。次に前記キラル的に純粋なプラミペキソールを、前記反応液の少なくとも約２時間にわたる撹拌、前記反応液の濾過による固形沈殿物の単離、同沈殿物のアルコール洗浄、および同沈殿物の真空乾燥によって前記反応液から回収する。冷却速度および追加的撹拌に要する時間は選択した有機溶媒および酸によって異なり、当業者には理解されるものと思われる。さらに、前記反応量は光学的精製の程度および最終的プラミペキソール生成物の総収量を左右する可能性がある。これらの量は当業者には理解、認識されるものと考える。本発明の実践を可能にする特定の時間、温度、および量に関する例を実施例に示す。
【０２５５】
実施形態において、回収プラミペキソールにおける塩Ｒ（＋）鏡像異性体のキラル純度は、開始プラミペキソール材料におけるＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度が５５％、好ましくは７０％、さらに好ましくは９０％を上回る場合、９９％を上回る可能性がある。最終プラミペキソール塩におけるＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は、９９．６％若しくはそれ以上、９９．７％若しくはそれ以上、好ましくは９９．８％若しくはそれ以上、より好ましくは９９．９％若しくはそれ以上、より好ましくは９９．９５％若しくはそれ以上、さらに好ましくは９９．９９％若しくはそれ以上である。最も好ましい実施形態において、最終プラミペキソールにおけるＲ（＋）光学異性体のキラル純度は１００％である。
【０２５６】
前記プロセスには、鏡像異性体的に濃縮されたプラミペキソールの高温における有機溶媒への溶解、選択された酸約１．０５〜２．０５当量の添加、反応液の室温への冷却、冷却された反応液の室温における長時間にわたる撹拌、および鏡像異性体的に純粋な化学式Ｉのプラミペキソールの回収が含まれる。
【０２５７】
当該プロセスの実施形態において、選択された酸とはρ−トルエンスルホン酸（ρ−ＴＳＡ）であり、有機溶媒とはエタノールである。当該プロセスの別の実施形態において、高温とは約６５〜８５℃であり、冷却は約２５℃／時間の速度で行われる。また前記高温とは１２５℃未満であり、好ましくは１００℃未満、さらに好ましくは約７５℃である。この反応に必要な時間は反応物および溶媒系の内容および選択温度によって異なり、当業者には容易に理解されるものと考える。当該プロセスのさらに別の実施形態において、鏡像異性体的に純粋なプラミペキソールの回収には、反応物の約２５℃への冷却および同反応物の少なくとも約２時間にわたる撹拌が含まれる。前記回収にはさらに、同反応物の濾過による固形沈殿物の単離、同沈殿物のアルコール洗浄、および同沈殿物の真空乾燥が含まれる。
【０２５８】
当該プロセスの様々な実施形態において、有機溶媒にはアセトニトリル、アセトン、エタノール、エチルアセテート、メチル第３ブチルエーテル、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、およびイソプロピルアルコールが含まれるが、それらに限定されるものではない。好ましい実施形態において、有機溶媒はエタノールである。前記酸には、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸などのハロゲン化酸、硝酸、過塩素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはρ−トルエンスルホン酸）、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、シュウ酸、マレイン酸などの有機酸、およびアスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸が含まれるが、それらに限定されるものではない。前記酸はジヒドロハロゲン酸、ピロ硫酸、二リン酸、二有機酸などの一または二酸である。いずれの場合においても、酸はアキラル試薬として用いられ、本開示に基づく製品の特定の光学異性体との相互作用またはその沈殿に対するいかなる予想されたまたは既知の嗜好に基づいて選択されるものでもない。好ましい実施形態において、前記選択された酸とはρ−トルエンスルホン酸である。
【０２５９】
当該プロセスの実施形態において、プラミペキソール塩Ｒ（＋）鏡像異性体の最終キラル純度は、開始混合体に含まれるプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体の光学純度が少なくとも５５％、好ましくは８０％、好ましくは８５％、さらに好ましくは９０％、最も好ましくは９５％である場合、９９％を上回る可能性がある。プラミペキソール塩Ｓ（−）鏡像異性体の最終キラル純度は、開始混合体に含まれるプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体の光学純度が少なくとも５５％、好ましくは８０％、好ましくは８５％、さらに好ましくは９０％、最も好ましくは９５％の場合、９９％を上回る可能性がある。最終プラミペキソール塩のキラル純度は、好ましくは９９．６％若しくはそれ以上、９９．７％若しくはそれ以上、好ましくは９９．８％若しくはそれ以上、より好ましくは９９．９％若しくはそれ以上である。より好ましい実施形態において、最終プラミペキソール塩のキラル純度は１００％である。
【０２６０】
本開示の実施形態であるいくつかの条件を用いた実例精製の結果を表８に示す。
【０２６１】
【表８】
2010513316.tif 000017
【０２６２】
（Ｒ）−プラミペキソール製剤の化学的およびキラル純度は少なくともＨＰＬＣ、１３Ｃ−ＮＭＲ、１Ｈ−ＮＭＲおよびＦＴＩＲで確認できる。好ましい実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールは上記の方法によって合成可能であり、鏡像異性体的に純粋な材料を生じる。あるいは、（Ｒ）−プラミペキソールは、２００７年３月１４日付けで同時係属出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ  Ｒ（＋）  ａｎｄ  （Ｓ）−ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ」と題する米国仮特許出願第６０／８９４，８２９号および「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題する米国仮特許出願第６０／８９４，８１４号（いずれもそのまま本明細書中に参照として組み込まれている）で開示された精製法を用いてＲ（＋）および（Ｓ）−プラミペキソールの混合物から精製することも可能である。
【０２６３】
説明として、また理論に束縛されるものではないが、（Ｒ）−プラミペキソールと（Ｓ）−プラミペキソールの溶解度は、合成および精製プロセス中のトリチュレーション段階において同じである。例として、もし合成プロセスがＲ（＋）ジアミン９０グラムおよびＳ（−）ジアミン１０グラムを用いて実施され、最終プラミペキソール生成物の溶解度が各鏡像異性体に関し１０グラムであったとすると、（Ｒ）−プラミペキソール生成物８０グラムおよび（Ｓ）−プラミペキソール生成物０グラムが沈殿すると思われる（ジアミンからの化学的転換率１００％、プラミペキソール生成物製造過程における分子量の変化なし、と想定）。つまり、プラミペキソール鏡像異性体各１０グラムが溶液中に溶解すると予想される。これはプラミペキソール生成物におけるＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度が１００％であることを意味する。合成プロセスの開始材料における逆比（Ｓ（−）ジアミン９０グラム、Ｒ（＋）ジアミン１０グラム）により、Ｓ（−）−プラミペキソール９０グラムおよび（Ｒ）−プラミペキソール１０グラムの反応生成物が生じる。この反応生成混合物から、プラミペキソールのＳ（−）鏡像異性体８０グラムおよびＲ（＋）鏡像異性体０グラムが沈殿すると考えられ、Ｓ（−）鏡像異性体のキラル純度が１００％のプラミペキソール生成物が生じる。この思考実験において、反応に用いられる量は最終収量およびキラル純度に大きな潜在的影響を及ぼすことが推測される。つまり、量が多いほど多くのプラミペキソール鏡像異性体生成物が溶液に溶けて収量が減るであろうし（キラル純度は上がる）、量が少ないほど少ないプラミペキソール生成物が溶液に溶けて収量が増えるであろう（キラル純度は下がる）。
【０２６４】
今回開示の方法を用いて達成可能な反応量および光学純度の実際の限界をよりうまく定義するため、開始ジアミン材料のキラル純度に関する様々な割合を検証した。表９に示したように、開始Ｒ（＋）およびＳ（−）ジアミンに関する次の比を用いて、合成および精製プロセスを検証した：８０：２０、２０：８０、８５：１５、１５：８５、９０：１０、１０：９０、９５：５、および５：９５。さらに反応量または反応後の回収方法のいずれかが異なる３つの特定の反応条件を検証した。これらの試験により、ここに開示した合成プロセスの様々な実施形態において使用される有機溶媒中において、プラミペキソール鏡像異性体は同等に不溶性（または可溶性）であることが示された。
【０２６５】
【表９】
2010513316.tif 000018
【０２６６】
表９のデータは、プラミペキソールの両鏡像異性体は同じではないにしろ同様の溶解度を有することを示している。さらに、同データは当該合成がプラミペキソールのいずれの鏡像異性体に対しても同様に有効であることを示している。またこれらのデータは当該鏡像異性体が互いに独立して振舞うことを示しており、一方の鏡像異性体の溶解度は他方の溶液における濃度に影響されないようである。例えば、条件Ｃを用いて実施された様々な合成反応は、開始材料の主なジアミン鏡像異性体の割合とは無関係に、いずれも約５０％の化学収率を有す。合成反応に用いられる有機溶媒の量が増えると、化学収率は低下するがキラル純度は上昇する。これは条件ＣおよびＤで行われた反応を比較すると明らかであり、Ｒ（＋）：Ｓ（−）ジアミン比が８５：１５ではプラミペキソール生成物Ｒ（＋）鏡像異性体のキラル純度は、反応物に有機溶媒１０ボリュームを用いた場合は８６．８％、反応物に有機溶媒１８ボリュームを用いた場合は９９．８％であった。大量の有機溶媒を用いた反応では化学収率が低下したことにも留意すること（条件Ｃで収率４３％、条件Ｄで収率３６％）。
【０２６７】
表９において、条件Ｅは条件Ｃと同じであるが、但し回収段階でＭＴＢＥによる希釈は行われない。前記ＭＴＢＥは合成反応からのプラミペキソール回収（収率）を上昇させることが観察されるが、全般的なキラル純度を低下させる可能性がある。これはＲ（＋）：Ｓ（−）ジアミン比８５：１５で実施された試験結果の比較により確認されたものであり、反応にＭＴＢＥ有機溶媒が含まれる場合はＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度が８６．８％、反応にＭＴＢＥ有機溶媒が含まれない  場合はＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度が９９．９％のプラミペキソール生成物がそれぞれ生じた。化学収率は回収段階におけるＭＴＢＥ希釈を排除することによって低下し、条件Ｃにおける収率４３％に対し、条件Ｅでは収率３９％であった。
【０２６８】
上記のいずれかの方法で作成されたキラル的に純粋な（Ｒ）−プラミペキソールは（Ｒ）−プラミペキソールの薬学的に許容可能な塩に転換可能である。例えば、塩酸（Ｒ）−プラミペキソールはその高い水溶性により、好ましい医薬塩である。塩酸（Ｒ）−プラミペキソールは他の（Ｒ）−プラミペキソール塩から、（Ｒ）−プラミペキソールまたは（Ｒ）−プラミペキソール塩を濃縮ＨＣｌとアルコールなどの有機溶媒中で低温で反応させるワンステップ法によって作成することができる。一部の実施形態において、低温とは約０〜５℃を意味するメチル第３ブチルエーテルなどの有機溶媒を加え、反応物をさらに１時間撹拌する。塩酸（Ｒ）−プラミペキソール生成物は当該反応混合物から、濾過、アルコール洗浄、および真空乾燥によって回収することができる。
【０２６９】
（Ｒ）−プラミペキソールまたは薬学的に許容できるその塩の製造および精製に関し本明細書で開示した各方法は、工業規模の量および収率を提供するほどに拡張可能であり、化学純度およびキラル純度がいずれも高い生成物を提供する。一部の実施形態において、鏡像異性体的に純粋な（Ｒ）−プラミペキソールは大規模な製薬的用途のニーズを満たす必要性に応じて大きなバッチ数量で製造可能である。
【０２７０】
本発明の様々な態様を、以下の非限定例に関連して例示する。
【実施例１】
【０２７１】
プラミペキソールのＲ（＋）及びＳ（−）鏡像異性体に対するドーパミン受容体親和性の測定
最も高い親和性はＤ３受容体サブタイプで見られたが、プラミペキソールのＳ（−）鏡像異性体は歴史的に、Ｄ２（Ｓ及びＬアイソフォーム）、Ｄ３及びＤ４受容体に対する高親和性ドーパミン受容体リガンドであると特徴付けされていた。論文刊行物において、（Ｓ）−プラミペキソール及び（Ｒ）−プラミペキソールのドーパミン受容体リガンド親和性は表になっていた（データは表１０に復元した）。実行された各研究或いは実験は僅かに異なり、異なる放射性−リガンドが使用された条件下ではあるが、データは様々なドーパミン受容体に対して匹敵する親和性を示していた。本発明者らがプラミペキソールのＳ（−）及びＲ（＋）鏡像異性体のドーパミン受容体親和性に対して行った研究も表１０に示した。これらのデータでは、全てのドーパミン受容体に対するプラミペキソールの２つの鏡像異性体の親和性において予想外に大きな違いが示された。表１０では、Ｄ２受容体親和性に対する結合親和性において予想された１０から２０倍の違い、及び文献から引用したようにＤ３受容体親和性に対する結合親和性における５０倍の違いとは異なり、本発明者らが見出した値は一般的に１０倍高かった（それぞれ２９０倍、及び６４９倍）ことが示された（表１０）。
【０２７２】
【表１０】
2010513316.tif 000019
【０２７３】
（Ｒ）−プラミペキソール及び（Ｓ）−プラミペキソールは、本発明者らの対照研究パートナーＣｅｒｅｐ（製造者ＡＭＲＩによる）に乾燥粉末として供給された。（Ｒ）−プラミペキソール及び（Ｓ）−プラミペキソールの溶液は、ＤＭＳＯ中の原液から調合した。（Ｒ）−プラミペキソール及び（Ｓ）−プラミペキソールの８つの濃度（０．０１ｎＭ、０．１ｎＭ、１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１ｍＭ、１０ｍＭ及び１００ｍＭ）は、標準参照放射線標識ドーパミンアゴニスト置換するために使用した。これらの濃度は、選択したヒトクローンドーパミン受容体（Ｄ２ｓ、Ｄ３）を発現している全ての細胞株でテストした。文献における以前の研究及び本発明者らのデータでは、Ｄ１及びＤ５ドーパミン受容体との有意な相互作用がないことが示されていた。各受容体との（Ｒ）−プラミペキソール及び（Ｓ）−プラミペキソールの相互作用に対する群の結果は、表１０においてＩＣ５０として示した。
【０２７４】
これらのデータによって、これらの受容体における（Ｒ）−プラミペキソールのＩＣ５０値は、（Ｓ）−プラミペキソールに対するＩＣ５０値の約２９０から６４９倍であることが示された。さらに、これらデータによって、Ｄ２受容体における（Ｓ）−プラミペキソールに対する（Ｒ）−プラミペキソールのＩＣ５０値の比は、少なくも鏡像異性純度が検出限界（ＬＯＤ０．０５％）（鏡像異性純度は９９．９５％以上）以下の場合、文献で示唆された比よりも約１４から３２倍大きかったことが示唆された。同様にデータより、Ｄ３受容体における（Ｓ）−プラミペキソールに対する（Ｒ）−プラミペキソールのＩＣ５０値の比は、少なくとも鏡像異性純度が検出限界（鏡像異性純度は９９．９５％以上）以下の場合、文献によって示された比よりも約１３倍も大きかったことが示唆された。これらのデータはさらに、ドーパミン受容体親和性がＳ（−）鏡像異性体の限界用量耐性に対する主要な貢献因子である場合、Ｒ（＋）鏡像異性体の純粋調合物は、Ｓ（−）鏡像異性体最大耐用量（ＭＴＤ）及び／若しくは無毒性量（ＮＯＡＥＬ）より少なくとも２９０倍のＭＴＤ及び／若しくはＮＯＡＥＬを有するはずであることを示唆していた。従って、Ｓ（−）鏡像異性体による本発明の（Ｒ）−プラミペキソール組成物の少量の混入（０．５％以下という低いレベル）でさえも、観察ＭＴＤ及びＮＯＥＬに影響を与えるであろう。
【実施例２】
【０２７５】
プラミペキソールのＲ（＋）及びＳ（−）鏡像異性体の１００％純粋調合物、及び混合物（Ｒ９９．５％／Ｓ０．５％）に対するイヌにおけるＭＴＤ及びＮＯＡＥＬを決定するためのｉｎ  ｖｉｖｏ研究
（Ｒ）−プラミペキソールの形態は、（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩一水和物であった。
【０２７６】
ビーグル犬における以下のｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、プラミペキソールのＲ（＋）及びＳ（−）鏡像異性体に対する受容体結合親和性において観察される大きな違いが、二つの鏡像異性体の観察最大耐用量（ＭＴＤ）及び／若しくは無毒性量（ＮＯＡＥＬ）において観察される大きな違いに繋がるという仮説をテストするために計画した。イヌには、高度に精製した化合物（１００％純粋調合物（分析検出性）の限界内）、或いは０．５％のプラミペキソールのＳ（−）鏡像異性体が混入したＲ（＋）鏡像異性体の調合物として準備された各鏡像異性体の調合物を投与した。
【０２７７】
４匹の非ナイーブ雄ビーグル犬の３群をこの研究で用いた。各群には、高度に精製した化合物或いは０．５％のプラミペキソールのＳ（−）鏡像異性体が混入したＲ（＋）鏡像異性体の調合物として準備した、Ｒ（＋）若しくはＳ（−）鏡像異性体の様々な用量を投与した。用量は、経管栄養によって経口的に投与し、臨床的観察は以下の投薬：最初の４時間は毎時間、投与中或いは投与後インターバルの期間は１日２回ケージサイド観察、を連続的に行った。観察は臨床的徴候、死亡率、損傷、及び食餌と水の利用能で行った。動物は投薬の２４時間前に絶食させた。各群のイヌは１種類の薬剤のみ、或いはその組み合わせ；各用量は１回のみ投与し、後の用量は４日の回復期後に投与した、で投与した。データは表１１にまとめた。
【０２７８】
ＮＯＡＥＬは、非ナイーブイヌに投与した場合、Ｒ（＋）鏡像異性体に対する２５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで設定した一方、非ナイーブイヌにおけるＭＴＤでは７５ｍｇ／ｋｇの用量レベルを考慮した。Ｓ（−）鏡像異性体に対しては、０．００１２５ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬ、及び０．００７５ｍｇ／ｋｇのＭＴＤが非ナイーブイヌにおいて見出された。２つの鏡像異性体の混合物（９９．５％（Ｒ）−プラミペキソール及び０．５％（Ｓ）−プラミペキソール）を含む組成物に対して、ＮＯＡＥＬは０．２５ｍｇ／ｋｇであると見出され、これはＳ（−）鏡像異性体の０．００１２５ｍｇ／ｋｇの用量と一致するものであり、ＭＴＤは１．５ｍｇ／ｋｇであり、これはＳ（−）鏡像異性体の０．００７５ｍｇ／ｋｇの用量と一致するものである。これらのデータから、プラミペキソールのＲ（＋）鏡像異性体に対するＮＯＡＥＬは、非ナイーブイヌにおけるＳ（−）鏡像異性体に比べて約２０，０００倍以上であり、一方ＭＴＤは約１０，０００倍以上であることが示唆された。
【０２７９】
【表１１】
2010513316.tif 000020
【０２８０】
表１１に示されたデータより、同定された（表１０参照）受容体親和性は、プラミペキソールのＲ（＋）及びＳ（−）鏡像異性体に対するＭＴＤ及びＮＯＡＥＬ用量において観察された違いに対して直接的な様式で貢献することが示唆された。これらのデータではさらに、本発明の組成物の実施形態（表５及び６を参照）におけるプラミペキソールのＲ（＋）鏡像異性体に対する鏡像異性純度は、（Ｓ）−プラミペキソールの有害な副作用を避けるために、９９．９％を超える必要があり、これは最終総用量に依存していることも示唆された。
【０２８１】
さらに、表１１のデータから、組み合わせ組成物（９９．５％（Ｒ）−プラミペキソール及び０．５％（Ｓ）−プラミペキソール）に対するＮＯＡＥＬ及びＭＴＤは、組成物におけるＳ（−）鏡像異性体の用量によって直接的に決定されることが示唆された。従って、Ｓ（−）鏡像異性体の（Ｒ）−プラミペキソールの組成物への少量（分別パーセンテージ）混入は、組成物のＭＴＤ及びＮＯＡＥＬを減少させる。例えば、これらの実験において、プラミペキソールのＭＴＤは、Ｒ（＋）鏡像異性体に対して７５ｍｇ／ｋｇから、混合組成物の１．５ｍｇ／ｋｇの総用量（５０分の一）へ減少され、ＮＯＡＥＬは、２５ｍｇ／ｋｇから、０．２５ｍｇ／ｋｇ（１００分の一）へそれぞれ減少した。ＭＴＤ及びＮＯＡＥＬにおけるシフトが前記混合物におけるプラミペキソールのＳ（−）鏡像異性体の用量によって予想されるので、あらゆる未知混合物に対するそのシフトは、（Ｓ）−プラミペキソールに対するＭＴＤ及びＮＯＡＥＬと相対的に、Ｓ（−）鏡像異性体の（Ｒ）−プラミペキソールの混入パーセンテージに依存して計算される。これは、（Ｓ）−プラミペキソールの（Ｒ）−プラミペキソール投薬溶液の混入は用量耐用量のこれらの指標に対して測定可能な効果を有するであろうことを示唆するものである。
【実施例３】
【０２８２】
実施例３．１−ラット及びミニブタにおける毒性学研究、及び健康な成人ボランティアにおける第Ｉ相臨床研究
ラット及びミニブタにおける（Ｒ）−プラミペキソールの２週間及び３ヶ月の毒性学研究を行った。ラットに対しては２週間で１５０ｍｇ／ｋｇ、３ヶ月で１００ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬ用量レベル、及びミニブタに対しては２週間で７５ｍｇ／ｋｇ、３ヶ月で５０ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬ用量レベルで実行した。健康な成人ボランティアの第Ｉ相臨床研究では、３００ｍｇまで上昇する単一用量、及び４．５日間１日２００ｍｇまでの複数用量における（Ｒ）−プラミペキソールは安全且つ良好な耐容性を有していることが示された。Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）標識によって、０．１２５ｍｇの開始用量及び４．５ｍｇの最大総一日量を特定した。従って、第Ｉ相データでは、（Ｒ）−プラミペキソールは、（１）Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）よりも少なくとも２４００倍高い開始用量で、及び（２）Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）の最も高い推奨用量より少なくとも４４倍高い定常状態用量で、安全に投与されることが示された。（Ｒ）−プラミペキソールの形態は、（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩一水和物であった。
【０２８３】
前記臨床研究の先行する結果及び毒性学研究について議論した。ラット、ミニブタ及びヒトにおける定常状態での曝露は、全ての用量研究を通じて直線状（ｌｉｎｅａｒ）であった。投薬の３ヶ月後、ラットにおける現在の無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は１００ｍｇ／ｋｇであると決定され；ミニブタにおける現在のＮＯＡＥＬは５０ｍｇ／ｋｇと決定された。１００ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬ用量でのラットにおける平均定常状態ＡＵＣは、それぞれ雄に対して６１，２９９ｈ＊ｎｇ／ｍＬ及び雌に対して６１，４８４ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、５０ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬ用量でのミニブタにおいては、それぞれ雄に対して９１，８１２ｈ＊ｎｇ／ｍＬ及び雌に対して１３１，７３１ｈ＊ｎｇ／ｍＬである。１００ｍｇ  Ｑ１２Ｈ（２００ｍｇ総一日量）の用量でのヒトにおける平均定常状態ＡＵＣは、２，５７４ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。前記薬剤は安全で良好な耐容性を有し、３００ｍｇまでの単一用量及び１００ｍｇ  Ｑ１２Ｈまでの複数用量での健康な成人対象者における臨床的に有意な有害な事象はなく、２５０ｍｇ  Ｑ１２Ｈの一日量と関連した対象ヒト曝露は、投薬の１３週後、雄ミニブタにおけるＮＯＡＥＬにおいて見られた曝露より１３倍低く、及び雄及び雌ラットにおけるＮＯＡＥＬで見られた曝露より約９倍低いものであると予想された。
【０２８４】
実施例３．２−臨床研究
（Ｒ）−プラミペキソールは、健康な成人ボランティアにおいて、５０、１５０及び３００ｍｇの単一一日量、及び４．５日間の５０及び１００ｍｇの一日２回量で研究した。前記薬剤は、両方の研究において安全且つ良好な耐容性を有しており、重篤な有害事象、有害な事象による中止、若しくは両方の研究における用量関連性或いは臨床的に有意な有害事象はなかった。最も頻回な有害事象は、めまい及び頭痛であり、それら全ては軽度から中程度の重症度であり、治療介入無しに解決した。
【０２８５】
実施例３．２．１−（Ｒ）−プラミペキソール（上昇する単一用量研究）の（盲検）安全性及び薬物動態学的結果の要約
８対象者の３つの連続的パネルにはそれぞれ、５０、１５０及び３００ｍｇの上昇する用量レベルでの（Ｒ）−プラミペキソール（６対象者）或いはプラセボ（２対象者）の単一用量を投与した。安全性観察には、バイタルサイン、身体的検査、臨床的研究室テスト、ＥＣＧｓ、及び有害事象報告が含まれた。血液及び尿サンプルは、投薬前及び投薬後７２時間に回収し、薬物動態を評価した。全ての２４対象は、計画通りに研究を完了した。有意な有害事象はなかった；全ての対象の４６％が少なくとも１回の重篤ではない有害事象（ＡＥ）を報告した。ほとんどのＡＥは軽度であった；最も頻回なＡＥは、対象者の２１％での軽度のめまいであった。あらゆる用量レベルでの臨床的に優位な安全性観察は見られなかった。
【０２８６】
薬物動態学的データでは、（Ｒ）−プラミペキソールは、５０、１５０及び３００ｍｇ用量群に対してそれぞれ投薬後約２時間で到達した１２５、３６０及び７８１ｎｇ／ｍＬの平均最高濃度で素早く吸収されることが示唆された（以下の図１及び表１２を参照のこと）。平均曝露（ＡＵＣ０−∞）は、５０、１５０及び３００ｍｇ用量群に対してそれぞれ１２５４、３８１５及び８６２３ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ両者は、テストした用量レベルを越えて用量に比例した。未変化薬剤の尿排泄は、用量レベルを越えて薬物排除の約７０％を占めた。平均Ｔ１／２は６から７時間であり、用量非依存的であった。絶食条件下での１５０ｍｇの投与後の対象者との、高脂質／高カロリー朝食後に単一１５０ｍｇを投与した後の平均血漿濃度（図２）及び平均薬物動態パラメータ（表１２）比較から、（Ｒ）−プラミペキソールの吸収及び除去に対して原則的に食事の影響はなかったことが示された。
【０２８７】
この研究の結果より、５０、１５０及び３００ｍｇ（Ｒ）−プラミペキソールの単一経口用量は、安全且つ良好な耐容性を有していることが示された。前記薬剤は経口的に生物が利用可能であり、前記薬学動態は直線状であった。吸収及び除去は、高脂質／高カロリー食事によって影響を受けなかった。
【０２８８】
【表１２】
2010513316.tif 000021
【０２８９】
実施例３．２．２−（Ｒ）−プラミペキソール（上昇する複数用量研究）の（盲検）安全性及び薬学動態学的結果の要約
この研究は進行中であり、処理割当に関してまだ非盲検ではなく、臨床的観察及び薬学動態的データのみが最初の２パネルに対して利用可能であった。データにおいて、８対象者の２つの連続的パネルそれぞれは、（Ｒ）−プラミペキソール（６対象者）或いはプラセボ（２対象者）の複数用量を投与されるように登録されていた。第一のパネルは、４．５日の５０ｍｇ  Ｑ１２Ｈ時間での複数投薬（１日２回）の４８時間後、５０ｍｇの単一用量を投与した。第二のパネルは、４．５日の１００ｍｇ  Ｑ１２Ｈ時間での複数投薬（１日２回）の４８時間後、１００ｍｇの単一用量を投与した。安全性観察には、バイタルサイン、身体検査、臨床的研究テスト、ＥＣＧｓ、及び有害事象報告を含んでいた。血液サンプルは、１日目の投与前及び投与後連続４８時間回収し、単一用量薬物動態を評価した。血液サンプルは、定常状態が達成されていることを確認するために５、６及び７日目の投薬前に回収し、（Ｒ）−プラミペキソールの定常状態薬物動態を評価するために投与後連続的に７２時間回収した。尿サンプルは、７日目の投薬後に１２時間回収し、尿排泄を評価した。
【０２９０】
データとして登録された全ての１６対象者は、計画通りに研究を完了した。死亡、重篤な有害事象の報告、若しくは研究中の有害事象による中止はなかった。両用量レベルは良好な耐容性を有していた。コホート１において、全ての有害事象は、２対象者によって報告された中程度の頭痛を除いて、強度としては軽度であった。コホート２において、１対象者において報告された中程度の「首のこわばり」及び中程度の血管迷走神経性応答を除いて、強度としては軽度であった。主研究者によって、起立時の心拍数における無症候性軽度増加（血圧の変化なし）は、コホート１（５０ｍｇコホート）において投与された８対象者の１人に対して、及びコホート２（１００ｍｇコホート）において投与された８対象者の２人に対して見られたことが報告された。臨床的に有意な安全性観察はあらゆる用量レベルで見られなかった。
【０２９１】
薬学動態的データは、表１３及び図３に示した。Ｔｍａｘにおける本質的な変化なしで、５０ｍｇ  Ｑ１２Ｈを投与された対象者に対して１日目から７日目でＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−１２）はそれぞれ、３７％及び４０％に増加した。７日目の平均曝露ＡＵＣ（０−１２）は、５０ｍｇ  Ｑ１２Ｈ用量群に対して１４４９ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。Ｔｍａｘにおける本質的な変化なしで、１００ｍｇ  Ｑ１２Ｈを投与された対象者に対して１日目から７日目でＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−１２）はそれぞれ、２４％及び３８％増加した。７日目の平均曝露ＡＵＣ（０−１２）は、１００ｍｇ  Ｑ１２Ｈ用量群に対して２４６５ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。この研究の結果では、１日２回投与される５０及び１００ｍｇ（Ｒ）−プラミペキソールの複数経口投薬は、安全且つ良好な耐容性を有していることが示された。前記薬剤は、経口的に生物が利用可能であり、薬物動態は、著しい蓄積なしに、定常状態で直線状であった。
【０２９２】
【表１３】
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【０２９３】
実施例３．３−毒性学研究
ラットでの２週間繰り返し用量毒性学研究において、動物へは５０、１５０及び５００ｍｇ／ｋｇ用量の（Ｒ）−プラミペキソールを１４日間投与した。（Ｒ）−プラミペキソールは、５００ｍｇ／ｋｇの高用量では死亡を引き起こし、両性別に対して体重増加及び食餌消費量における統計学的に有意な変化が、終末屠殺まで生きていた動物において観察された。病理組織学的検査による標的臓器毒性は、あらゆる用量で同定されなかった。ラットにおけるこの２週間研究に対するＮＯＡＥＬは、１５０ｍｇ／ｋｇであると決定された。この研究に続いて、３及び６ヶ月繰り返し用量毒性学研究を、３０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇの用量で行った。３ヶ月研究の結果には、死に関連したテスト項目はなく、約２分続く高用量ラットにおける複数頻度の痙攣を除いて著しい臨床的観察もなく、最高用量（３００ｍｇ／ｋｇ）での病理組織学的検査によっていくつかの標的臓器毒性が含まれていた。動物の健康は、これらの痙攣によって有害的に影響を受けた他は見られなかった。テスト項目関連顕微鏡変化は、肝臓（総ビリルビンの増加に一致した最小程度の胆汁うっ帯）、回腸小腸（最小程度の石灰化）、及び胸腺（コントロール群と比較してより軽い胸腺重量と一致する最小程度のリンパ系欠乏）において観察された。ラットにおける３ヶ月研究に対するＮＯＡＥＬは、１００ｍｇ／ｋｇであると考えられた。１００ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬ用量での１３週における全身曝露（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ）は、雄において６１，２９９ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、雌において６１，４８４ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。ラットにおける６ヶ月毒性研究の生存中相（ｉｎ−ｌｉｆｅ  ｐｈａｓｅ）は、最近完了し、病理組織学的検査は未決定である。１３週及び２６週屠殺間であらゆる用量レベルにおける死亡はなかった。
【０２９４】
ラットでの２週間繰り返し用量毒性学研究において、動物へは７．５、２５及び７５ｍｇ／ｋｇ用量の（Ｒ）−プラミペキソールを１４日間投与した。病理組織学的検査による標的臓器毒性はあらゆる用量で同定されなかった。臨床的観察には、唾液分泌、活動性の低下、嘔吐及び食欲不振が含まれ、雄より雌は嘔吐がより頻回であり、７５ｍｇ／ｋｇ群に最も見られた。７５ｍｇ／ｋｇでの嘔吐の頻度（７５ｍｇ／ｋｇで投薬された８対象者の５対象者において少なくとも１エピソード）によって、この用量はミニブタにおける慢性投薬における（Ｒ）−プラミペキソールに対する耐用性の限界に近いことが示唆された。テスト項目関連毒性学変化は、高用量では観察されなかったので、２週間研究に対するＮＯＡＥＬは、７５ｍｇ／ｋｇ以上或いは等しいと考えられた。この研究に基づいて、ミニブタにおける（Ｒ）−プラミペキソールの３及び６ヶ月、及び９ヶ月繰り返し用量研究は、７．５、２５及び７５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで開始した。２ヶ月にて、７５ｍｇ／ｋｇレベルで死亡したため、用量レベルを７．５、２５及び５０ｍｇ／ｋｇへ減少させた。３及び６ヶ月繰り返し用量研究は現在７．５、２５及び５０ｍｇ／ｋｇ用量レベルで完了し、９ヶ月繰り返し用量研究は進行中である。病理組織学的検査による標的臓器毒性は、３ヶ月の曝露後の動物屠殺後に、あらゆる用量レベルで同定されなかった。ミニブタにおける３ヶ月研究に対するＮＯＡＥＬは、５０ｍｇ／ｋｇであると考えられた。５０ｍｇ／ｋｇ／日のＮＯＡＥＬ用量での１３週における全身曝露（ＡＵＣ０−２４）は、雄において９１，８１２ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、雌において１３１，７３１ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。ミニブタにおける６ヶ月毒性研究の生存中相は、最近完了し、病理組織学的検査は未決定である。１３週及び２６週屠殺の間、あらゆる用量レベルにおいてテスト項目に起因する死亡率或いは有意な臨床的観察は見られなかった。ミニブタにおいて進行中の９ヶ月毒性研究は現在、７ヶ月目を過ぎ、テスト項目に起因する死亡率或いは有意な臨床的観察はあらゆる用量レベルで生じていない。
【０２９５】
実施例３．４  ヒト投与量
ＡＬＳの治療としての（Ｒ）−プラミペキソールの開発は、ヒトにおける研究からの、或いは動物毒性研究の結果からの耐用性或いは安全性データに由来する、最大投与可能量戦略に基づいている。データより、ヒトにおける用量制限耐用性観察は見られなかった。従って、ヒトにおける投薬を進展させるために、ラット及びミニブタで観察された毒性での曝露を詳細に研究することが必要である。データから得られた薬物動態学的データより、ヒトにおける薬物動態は、より高い容量では用量比例的であり続け、蓄積因子は一定であるであろうと示唆された。ラット及びミニブタにおける３ヶ月毒性研究からの安全性及び毒物動態の結果には、ラットにおいて１００ｍｇ／ｋｇまで、ミニブタにおいて５０ｍｇ／ｋｇまで慢性投薬の有害な効果は見られなかった。従って、ミニブタに対するＮＯＡＥＬ及びヒト曝露への投射の間の（Ｒ）−プラミペキソール曝露における安全性限度の解析は、ヒトにおいて５００ｍｇまでの総一日量の進行を支持するものである。２５０ｍｇ  Ｑ１２Ｈとして投与された５００ｍｇの総一日量での（Ｒ）−プラミペキソールの投射された定常状態曝露は、約７，０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、これは、１３週の投薬後の雄ミニブタのＮＯＡＥＬで見られた曝露より１３倍以上低く、雄及び雌ラットのＮＯＡＥＬで見られた曝露より約９倍以上低い。
【０２９６】
図４及び５はそれぞれ、ヒトと比較したラット及びミニブタに対する曝露対（ｖｓ）用量のプロットである。各グラフは、ＡＵＣ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）で示された曝露、及び２週間及び１３週間評価両方における各種へ投与された全用量レベルでの体表面（ｍｇ／ｍ２）の間の関係を表示している。誤差バーを有する個々のデータ点は平均±ＳＤである。両チャートのボトムでの破線水平線は、２５０ｍｇ  Ｑ１２Ｈでのヒトにおける推定された定常状態ＡＵＣ（７，０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）を図示している。表１７Ａ及び表１７Ｂは、２つの第Ｉ相研究において得られた全てのヒト薬学動態推定の統合された要約である。
【０２９７】
【表１７Ａ】
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【０２９８】
【表１７Ｂ】
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【０２９９】
ラット、ミニブタ及びヒトにおける定常状態での曝露は、全ての用量研究を越えて直線状であった。投薬の３ヶ月後、ラットにおけるＮＯＡＥＬは１００ｍｇ／ｋｇと決定され；ミニブタにおけるＮＯＡＥＬは５０ｍｇ／ｋｇであると決定された。ＮＯＡＥＬでのラットにおける平均ＡＵＣはそれぞれ、雄に対しては６１，２９９ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、雌に対しては１３１，７３１ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。１００ｍｇ  Ｑ１２Ｈ（２００ｍｇ総一日量）の用量での定常状態のヒトにおける平均ＡＵＣは、２，５７４ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。
【実施例４】
【０３００】
（Ｒ）−プラミペキソールでのカプセルの調合
（Ｒ）−（＋）−プラミペキソール二塩酸塩一水和物は、賦形剤なしに硬ゼラチンカプセルに充填した。薬剤産物用に使用した前記カプセルは、Ｈｏｗｋｉｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｇｒｏｕｐからの＃００ブルー不透明ゼラチンカプセルであった。５０及び５００ｍｇの用量強度を製造した。対応プラセボカプセルは、微結晶セルロースを充填した。カプセルは、個々の空カプセルの重量を測定し、その重量（Ｗｅ）を記録することによって調合した。特定量の有効薬剤物質は、個々に重量を測定し、Ｔｏｒｐａｃ（登録商標）充填漏斗を用いてカプセル底へ手で充填した。１．０６３８の純度調整因子は、塩形態における水重量（一水和物）を調整するために使用した、すなわち５０ｍｇ用量は、５０ｘ１．０６３８＝５３．１６ｍｇの標的充填を満たさなくてはならない。カプセル上部は、充填されたカプセル底と連結させた。充填されたカプセルは次に重量を測定し、その重量を記録した（Ｗｆ）。カプセルにおける前記薬剤物質の計算された重量（Ｗｆ−Ｗｅ）を記録した。この計算された重量が名目上の重量の＋／−５％以内の場合、次にカプセルを清掃し、磨き、適切に標識された容器へ置いた。前記計算された重量が特定範囲外の場合、前記カプセルは廃棄した。カプセル当たりの遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）重量（カプセル内容物のｍｇ当たりの遊離塩基重量は、充填重量によって増加した）は、計算された標識クレームの９０％から１００％であった。総不純物は２％以下であった。外観は白からオフホワイトの粉末を含有するブルーカプセルであった。
【０３０１】
実施例４Ｂ  （Ｒ）−プラミペキソールでの錠剤の調合
１２５ｍｇ用量強度のカプセルは、表１７に示された組成物で調合した。カプセルは一般的に６０から７０°Ｆ、３０から６０％の相対湿度の条件下で調合される。微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、及び（Ｒ）−プラミペキソール（粉末）は、表１４の「量／バッチ」の欄に示された量に測定した。次に、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドン及び（Ｒ）−プラミペキソールは、＃２０メッシュステンレス鋼スクリーンを通して手で篩い分けし、４クオートシェルを有するマキシブレンドＶ−ブレンダーへ移した。次に前記物質は前記マキシブレンドＶ−ブレンダーを用いて１０分間混合した。次に、前記ステアリン酸マグネシウムは３０メッシュステンレス鋼ハンドスクリーンを用いて篩い分けし、前記ブレンダーへ移した。次に粉末を５分間混合した。次に最終混合物は、標識されたダブルＰＥ−ラインドラムへ流し入れ、全体の風袋及び純重量を記録した。
【０３０２】
錠剤は、３／８’’丸、標準、凹面工具及び重力送りフレームを有する５ステーションミニプレスＩＩ  Ｂを用いて調合した。前記最終混合物はホッパー内へ配置し、錠剤プレスセットアップを表１５の規格に従って作動させた。
【０３０３】
【表１４】
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【０３０４】
【表１５】
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【実施例５】
【０３０５】
（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡの調合：条件Ａ
全ての試薬はＣＮＨ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｇ．Ｊ．Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｐｕｒｉｔａｎ、ＴＣＩ及びＳｐｅｃｔｒｕｍから購入し、規定された通りに使用した。プロトン核磁気共鳴スペクトルは、３００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ３００分光計を用いて得た。鏡像異性純度に対するＨＰＬＣ解析は、ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン（８０：２０：２ｖ／ｖ／ｖ）の移動相を用いて３０℃で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡカラム（５μＭ、２５０ｘ４．６ｍｍ）を用いて実行した。化学的純度に対するＨＰＬＣ解析は、２つの移動相：Ａ−水中の０．５％  ＴＦＡ；及びＢ−メタノール中の０．５％  ＴＦＡを用いて３０℃で、Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）カラム（３．５μＭ、１５０ｘ４．６ｍｍ）を用いて実行した。５％Ｂから８０％Ｂへの勾配は、ジアミン及びプラミペキソールピークを分離するために使用した。２６５ｎｍの検出波長は、両ＨＰＬＣ解析に使用した。
【０３０６】
実施例５から１４に詳細に記載されたそれぞれのプロセスはさらに、実施例１５から１７に示したように、工業製造プロセスにも拡大される。特定の実施例は、研究室スケール及び工業製造スケール両方で詳細に記載され、化学的及び鏡像異性収率は合成のスケールには非依存的であることが示された。
【０３０７】
２．０リットルの三つ首フラスコには、オーバーヘッド撹拌機、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン結合部、還流冷却器、及び５００ｍｌ付加的漏斗を取り付けた。前記フラスコは、４５グラムのＲ（＋）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、その後７５０ｍｌのｎ−プロパノールを充填した。連続的にかき混ぜながら、前記混合物を１５分間９５℃の温度まで加熱し、透明な液体を生じた。前記付加的漏斗は、７４グラムプロピルトシレート及び２５０ｍｌ  ｎ−プロパノール中の６０ｍｌジイソプロピルエチルアミンの溶液を充填した。４時間以上連続的にかき混ぜながら、この溶液を前記２．０リットルフラスコへ液滴で添加した。さらに８時間９５℃でかき混ぜながら反応させ続け、前記溶液を室温まで戻し、さらに４時間かき混ぜ続けた。
【０３０８】
沈殿物質は濾過で回収し、毎回１００ｍｌ試薬グレードアルコールを用いて３回洗浄した。アルコール洗浄沈殿ケーキは次に１００ｍｌヘプタンを用いて洗浄し、２時間高真空下で乾燥させた。乾燥産物の最終重量は、５３．２グラムで、これは５２．２％収率である。ＨＰＬＣは、Ｒ（＋）−２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（（Ｒ）−プラミペキソール）の化学的純度を９８．２％として、鏡像異性純度を９９．５％以上として決定するために使用した。１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲは構造を確認するために使用した。
【実施例６】
【０３０９】
ラセミプラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩の調合：条件Ａ
２５０ｍｌの三つ首フラスコには、マグネット撹拌機、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン結合部、還流冷却器、及び１００ｍｌ付加的漏斗を取り付けた。前記フラスコは、５グラムのラセミ２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、その後８０ｍｌのｎ−プロパノールを充填した。連続的にかき混ぜながら、前記混合物を９５℃の温度で１５分間加熱し、透明の溶液を生じた。前記付加的漏斗には、１０．１２グラムプロピルトシレート及び２８ｍｌ  ｎ−プロパノール中の８．２ｍｌジイソプロピルエチルアミンの溶液を充填した。２時間以上連続的にかき混ぜながら、この溶液を前記２５０ｍｌフラスコへ液滴で添加した。さらに６時間９５℃でかき混ぜながら反応させ続け、前記溶液を室温まで戻し、さらに６時間かき混ぜ続けた。
【０３１０】
沈殿物質は濾過で回収し、毎回２５ｍｌ試薬グレードアルコールを用いて２回洗浄した。アルコール洗浄沈殿ケーキは次に２５ｍｌヘプタンを用いて洗浄し、１時間高真空下で乾燥させた。乾燥産物の最終重量は、５．１２グラムで、これは４５％収率である。ＨＰＬＣは、ラセミ２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（ラセミプラミペキソール）の化学的純度を９７．１２％として、鏡像異性純度をＲ（＋）及び（Ｓ）−プラミペキソールの１：１混合物を示すものと決定するために使用した。１Ｈ  ＮＭＲは構造を確認するために使用した。
【実施例７】
【０３１１】
（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩の調合：条件Ｃ
１２Ｌの三つ首フラスコには、オーバーヘッド撹拌機、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン結合部、冷却器、及び５００ｍｌ付加的漏斗を取り付けた。前記フラスコは、２５０グラムのＲ（＋）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（Ｒ（＋）ジアミン）、その後２Ｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を充填した。連続的にかき混ぜながら、前記混合物を６５℃の温度まで加熱した。前記付加的漏斗には、３８６．６グラムプロピルトシレート（１．２５モル等量）及び５００ｍｌ中の３２２ｍｌジイソプロピルエチルアミン（１．２５モル等量）の溶液で充填した。２時間以上連続的にかき混ぜながら、この溶液を前記１２Ｌフラスコへ液滴で添加した。ＨＰＬＣで解析することによってこの反応をモニタリングした。
【０３１２】
さらに５時間６５℃で反応させ続け、その後前記溶液を室温まで段々冷却させ、一晩かき混ぜた。前記溶液は、２Ｌ  ＭＴＢＥで希釈し、さらに０．５時間かき混ぜた。沈殿物質を濾過によって回収し、５００ｍｌ  ＭＴＢＥで洗浄し、その後５００ｍｌ各試薬アルコールで３回洗浄した。洗浄された沈殿ケーキは高真空下で乾燥させた。
【０３１３】
乾燥産物の最終重量は３１７．６グラムであり、これは５６％収率であった。ＨＰＬＣは、Ｒ（＋）−２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（（Ｓ）−プラミペキソール）の化学的純度を９８．４％として、及び鏡像異性純度を９９．８％以上として決定するために使用した。１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲは構造を確認するために使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７１．２（ｄ，１Ｈ），６．８（ｓ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピークと合併する），２．３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．０，１４５．５，１４４．６，１３８．４，１２８．６，１２５．８，１１０．７，５３．９，４６．５，２５．８，２５．６，２４．５，２１．２，１９．６，１１．３。
【実施例８】
【０３１４】
（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩への（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩の変換
（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩（５０グラム；０．１３モル）を１５０ｍｌ無水エタノールへ入れ、連続的にかき混ぜながら０から５℃の間に冷却した。０から５℃の温度を維持しながら濃縮ＨＣｌ（３３ｍｌ）を前記反応物へゆっくりと添加し、前記混合物をさらに１５分間かき混ぜた。ＭＴＢＥ（２００ｍｌ）を前記混合物へ添加し、温度でさらに１．５時間かき混ぜ続けた。次に反応混合物を濾過し、ＭＴＢＥ／エタノール溶液（２：１、２ｘ５０ｍｌ洗浄容積）で２回洗浄し、３０℃で一晩、真空下で乾燥させた。最終産物は３４グラムの（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩であり、これは、９２％収率であり、及びＨＰＬＣによって決定されたように９７．３％化学的純度であることを示すものである。
【実施例９】
【０３１５】
（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩への（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩の変換
（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩（１０グラム；０．０２６モル）は２００ｍｌ  ＩＰＡＣに溶解し、連続的にかき混ぜながら１５℃に冷却した。ＨＣｌガスをスラリーへ１時間泡立たせた。次に混合物を濾過し、ＩＰＡＣで洗浄し、室温で一晩、真空下で乾燥させた。最終産物は６．８グラムの（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩であり、これは、９２％収率であり、ＨＰＬＣによって決定されたように９７％化学的純度であることを示すものである。
【実施例１０】
【０３１６】
（Ｒ）−プラミペキソール遊離塩基への（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡの変換
（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩（２５グラム；０．０６５モル）は２００ｍｌ  ＤＣＭへ溶解し、スラリーへ混合した。１０ｍｌの水を添加し、混合物は１２ｍｌの６Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ１１から１２へと塩基性化した。２相に分かれ、水分は２００ｍｌのＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮させた。残留物は１００ｍｌ  ＭＴＢＥに溶解させ、数時間スラリー化させた。次に固形物は濾過しＭＴＢＥで洗浄し、３５℃の真空下で乾燥させた。最終産物は９．１グラムの（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩であり、これは、６６％収率であり、ＨＰＬＣによって決定されたように９８％化学的純度であることを示すものである。
【実施例１１】
【０３１７】
（Ｒ）−プラミペキソール遊離塩基への（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩の変換
遊離塩基形成は、２００グラムスケールで実行した。オーバーヘッド撹拌機、温度計及び付加的漏斗を取り付けた５Ｌの三つ首丸底フラスコには、２００ｇ（０．５２２モル）の（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩及び１Ｌの水を充填した。混合物をかき混ぜ、１０℃に冷却した。２００ｍｌの６Ｎ  ＮａＯＨを１５分以上かけてゆっくり添加することによって、スラリーを約１１から１２のｐＨに塩基性化した。反応混合物は５００ｍｌの鹹水（水に溶解された塩化ナトリウム）で希釈し、３ｘ１Ｌのジクロロメタンで抽出した。混合有機層は１．０Ｌの鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物は１Ｌの１：１  ＩＰＡＣ：ヘプタンでトリチウム標識し、結果生じたスラリーを１時間かき混ぜ、濾過し、濾過ケーキを２ｘ２５０ｍｌの１：１  ＩＰＡＣの混合物：ヘプタンで洗浄した。前記濾過ケーキを回収し、２４時間、４０℃の真空下で乾燥させ、白色固形として９４．１グラムの（Ｒ）−プラミペキソール（８５．５％）を得た。化学的純度はＨＰＬＣによってテストされたように１００％  ＡＵＣであり、鏡像異性純度はＨＰＬＣによってテストされたように１００％  ＡＵＣであった。１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲは構造を確認するために使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）δ６．６（ｓ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピークと合併する），２．２（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．５−１．３（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．２，１４４．８，１１３．６，５４．２，４９．１，３０．０，２９．６，２５．２，２３．５，１２．３。
【実施例１２】
【０３１８】
（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩への（Ｒ）−プラミペキソール遊離塩基の変換
（Ｒ）−プラミペキソールの遊離塩基（４．８グラム；０．０２２モル）は２００ｍｌのＩＰＡＣへ溶解し、１５℃へ冷却した。ＨＣｌガスを１時間スラリーへ泡立てさせた。次に混合物を濾過し、ＩＰＡＣで洗浄し、一晩室温で、真空下で乾燥させた。最終産物は、６．４グラムの（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩であり、これは、１００％収率であり、ＨＰＬＣによって決定されたように９７％化学的純度であることを示すものである。
【実施例１３】
【０３１９】
（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩への（Ｒ）−プラミペキソール遊離塩基の変換
（Ｒ）−プラミペキソール（５０グラム；０．１３モル）の遊離塩基は、５００ｍｌのＩＰＡＣへ溶解した。連続的にかき混ぜながら、混合物を２５℃の温度で７８ｍｌの濃縮ＨＣｌへゆっくり充填した。混合物を周囲条件（２５℃以下）で一晩かき混ぜ、濾過し、４０℃真空下で乾燥させた。最終産物は６８グラムの（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩であり、これは９５％収率を示すものである。
【実施例１４】
【０３２０】
アキラル酸付加を用いた（Ｒ）−プラミペキソールの光学的精製
Ｒ（＋）鏡像異性体に対してエナンチオ富化（ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）されたプラミペキソール（３００ｍｇ以下）は、７５℃で１０ｍｌの選択溶液（表８の実施例を参照；エタノール或いはアセトニトリル）に溶解した。完全溶解は全てのサンプルで観察された。酸添加は、ｐ−ＴＳＡ（溶媒はエタノール；２．９７ｍｌの０．５Ｍ酸）及びＭＳＡ（溶媒はアセトニトリル；１．４９ｍｌの１．０Ｍ酸）に対しては１．０５モル等量、及びフマル酸（溶媒はアセトニトリル；５．８４ｍｌの０．５Ｍ酸）及びリン酸（溶媒はアセトニトリル；２．９０ｍｌの１．０Ｍ酸）に対しては２．０５モル等量で行った。反応混合物は、２５℃／１時間の割合で室温まで冷却し、さらに１９時間室温でかき混ぜた。この粉砕工程によって得られた固形物は、濾過によって単離し、室温の高真空下で乾燥させた。これらの産物は、ＨＰＬＣ、１Ｈ  ＮＭＲ、熱重量分析、示差走査熱量測定、Ｘ線粉末回折（ＸＰＲＤ）、フーリエ変換赤外分光法、及び湿潤−吸着解析によって解析した。ＸＰＲＤパターンにより、（Ｒ）−プラミペキソールのｐ−ＴＳＡ、ＭＳＡ及びフマル酸塩形態は結晶であり、（Ｒ）−プラミペキソールのリン酸塩形態は非結晶であった。
【実施例１５】
【０３２１】
ラセミジアミンの工業スケール分割
７２Ｌの非被覆反応器は、ラセミ２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（ｒａｃ−ジアミン）（４．５ｋｇ；２６．６モル）及び５８．５Ｌの水を充填させ、約６０から６５℃の温度へ懸濁液として加熱した。鏡像異性体の分割は、４．５Ｌの水中における１等量の（Ｄ）−（−）−酒石酸（３９９１グラム；２６．６モル）の添加によって達成し、その後結果生じた溶液は約７０℃から７５℃の温度へ加熱し、約１時間その温度に維持した。混合物は約２０℃から２５℃の温度まで冷却させ、さらに１５時間かき混ぜ、その後前記混合物を濾過し、固形物を３回水（各洗浄６．３Ｌ）で洗浄した。
【０３２２】
ジアミンのＲ（＋）鏡像異性体を含む、湿った固形物を反応器へ充填し、その後５４Ｌの水を入れ、混合物は約７０℃から７５℃の温度へ２時間加熱した。混合物を２０℃から２５℃の温度へ冷却させ、１７時間かき混ぜた。次に混合物は濾過し、固形物は２回水（各洗浄４．５Ｌ）で洗浄した。湿った固形物は被覆反応器へ移し、その反応器は８．１Ｌの水で充填した。反応物は約０℃から５℃の温度へ冷却し、濃縮１．６２５ＬのＨＣｌで、その後１．１５５Ｌの５０％  ＮａＯＨで注意して充填し、約９から１０のｐＨを達成した。付加の間、温度は約０℃から５℃に維持し、その温度でさらに数時間かき混ぜた。結果生じた混合物は次に濾過し、固形物は２回冷却（０℃から５℃）水（各洗浄１．１２５Ｌ）で洗浄した。固形物は被覆反応器に移し、０℃から５℃の４．５Ｌの水でもう一度再スラリー化させた。固形物を濾過し、温風（４０℃から４５℃）下で乾燥させ、白色固形物として１９４０グラムの産物（Ｒ（＋）ジアミン）を得、これはＲ（＋）鏡像異性体に対して８６％収率であった。
【０３２３】
ジアミンのＳ（−）鏡像異性体を含む、開始分割工程の母アルコールを濃縮し、Ｓ（−）鏡像異性体に対して９５．５％収率を有するジアミンを得た。
【０３２４】
【表１６】
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【実施例１６】
【０３２５】
プロピルトシレートの工業スケール調合
１００Ｌのガラス被覆反応器は１−プロパノール（２．０９８ｋｇ；３４．９モル）、トリエチルアミン（４．５８５ｋｇ；４５．３モル；１．３等量）及びＤＣＭ（２０．１Ｌ）を充填させた。混合物は約５℃から１５℃の温度へ冷却し、ＤＣＭ（１０．５Ｌ）中のｐ−トルエンスルホニル塩化物（６ｋｇ；３１．４７モル；０．９等量）の溶液を３０分かけて注意しながら充填させた。付加が完了した時点で、混合物を約１８℃から２２℃の温度まで暖め、１２時間かき混ぜた。反応混合物は、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）によってアッセイし、完了したと見なされた。温度を２５℃以下に維持しながら、ＨＣｌ（６Ｎ；２．９８Ｌ）を注意しながら充填させた。水層を除去し、有機層を２回水（各洗浄２１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾過された固形物は次にＤＣＭ（４Ｌ）で洗浄し、残留物が得られるまで濃縮した。残留物はヘプタンに溶解し、再度濃縮し、最終プロピルトシレート産物（６．３８５ｋｇ、９６％収率）を得た。
【０３２６】
本発明は、（Ｒ）−プラミペキソールのドーパミン受容体親和性は以前評価されたものよりも実際低いものであるという証拠を提供するものである。本明細書で示されたビーグル犬を用いた研究において、（Ｓ）−プラミペキソール及び（Ｒ）−プラミペキソール鏡像異性体（１０，０００−２０，０００倍）の間の機能的分離は以前予想されたものより大きかったことが示された。これらのデータはさらに、少しの既知量の（Ｓ）−プラミペキソールを伴う純粋（Ｒ）−プラミペキソールの組成物の混入は、前記組成物のＭＴＤにおいて予想可能なシフトを生じることも示した。これらのデータにより、（Ｒ）−プラミペキソールは、以前仮定された理論的なＭＴＤ限界なしに、及び用量設定なしに、前記化合物のより低い作用強度の神経保護潜在能力をより完全に且つ予想外に開発できるレベルで投薬され得る。本出願は、以前はこの薬剤が近づきにくかった急性及び慢性神経変性疾患において、用量設定なしに即時にそのままの濃度で、及びより高い理論状のＭＴＤｓで、（Ｒ）−プラミペキソールの純粋組成物を用いるための方法を示す。さらに、（Ｒ）−プラミペキソールの純粋組成物は既知量の（Ｓ）−プラミペキソールを混合し、（Ｓ）−鏡像異性体の寄与によって単に決定されたドーパミン受容体アゴニスト効果を産生することができることを示したデータによって、ドーパミン受容体アゴニスト治療及び神経保護の両方に影響を受けやすい神経変性疾患、例えばＰＤなどにおきて使用するための既知量の純粋（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体の混合物を有する組成物の使用が可能となった。
【実施例１７】
【０３２７】
（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩の工業スケール調合：条件Ｃ
７２Ｌの非被覆反応器は、１．８４ｋｇ（１０．８７モル）のＲ（＋）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（Ｒ（＋）ジアミン）で、その後１４．７Ｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で充填させた。連続的にかき混ぜながら、混合物は６５℃から６８℃の間の温度へ加熱した。２９２６グラムのプロピルトシレート及び３．４５５Ｌ  ＤＭＦ中の１７６１グラムのジイソプロピルエチルアミンの溶液を２時間以上かけてゆっくり添加した。さらに４時間、６７℃で反応させ続け、その後溶液を室温（１８℃から２２℃）まで段々と冷却させ、さらに１５時間かき混ぜた。溶液は３０分以上かけ１４．７２ＬのＭＴＢＥで希釈し、さらに１時間かき混ぜた。沈殿物質を濾過で回収し、７．３２Ｌ  ＭＴＢＥで洗浄し、その後各３．６８Ｌのエタノールで３回洗浄し、９．２Ｌのヘプタンで１回洗浄した。洗浄した沈殿ケーキは３０℃から３５℃の高真空下で乾燥させた。乾燥産物の最終重量は２０９０グラムで、これは５０％収率であったことを示すものである。
【０３２８】
本発明は、その特定の好ましい実施形態を参照しながらかなり詳細に記載したが、他のバージョンも可能である。従って、添付された請求項の範囲及び観点は詳細な説明に限定されるべきではなく、好ましいバージョンは本明細書範囲内に含まれるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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