(57)【要約】  本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、オレキシン受容体が関与する神経及び精神障害及び疾患の治療または予防において有用なピリジルカルボキサミド化合物に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物のオレキシン受容体が関与する前記疾患の予防または治療における使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010535769.tif 000062
［式中、
Ａ１はフェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａ２はフェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａ３はフェニル、ナフチル、Ｃ３−６シクロアルキル及びヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ａ１の原子価がこの置換を可能にしないならば存在しなくてもよく、独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０またはｎが０ならば結合が存在する。）、ならびにアルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は独立して
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないかまたはＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないかまたはＲ１３で置換されているＣ３−６アルケニル、
（ｄ）置換されていないかまたはＲ１３で置換されているＣ３−６アルキニル、
（ｅ）置換されていないかまたはＲ１３で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（ｆ）置換されていないかまたはＲ１３で置換されているフェニル、及び
（ｇ）置換されていないかまたはＲ１３で置換されているヘテロ環
からなる群から選択される。）、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは０、１または２であり、ならびにＲ１２はＲ１０及びＲ１１の定義から選択される。）、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、及び
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、Ａ２の原子価がこの置換を可能にしないならば存在しなくてもよく、独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、及び
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、Ａ３の原子価がこの置換を可能にしないならば存在しなくてもよく、独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、及び
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され、ただしＡ３がピリジルならばＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃの少なくとも１つは水素以外であり；
Ｒ４及びＲ５は独立して水素、及び置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキルから選択され、或いはＲ４及びＲ５はこれらが結合している炭素原子と一緒に連結して、置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ６は水素、または置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１３は
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは置換されていないかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル，
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは置換されていないかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは置換されていないかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは置換されていないかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は置換されていないかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、及び
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ１４は
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）ヘテロ環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、及び
（１１）−ＣＮ
からなる群から選択される。]
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ａ１はフェニルである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ａ１はピリジルである請求項１の化合物。
【請求項４】
Ａ２はフェニルである請求項１の化合物。
【請求項５】
Ａ２はヘテロアリールである請求項１の化合物。
【請求項６】
Ａ３はフェニルである請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルまたはナフチルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル及びピリミジニルから選択され、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されているヘテロアリール、
（７）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（８）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されている−Ｏ−フェニル、及び
（９）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されている−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
からなる群から選択される請求項１の化合物
【請求項８】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルまたはナフチルで置換されているＣ１−６アルキル、及び
（５）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択される請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは独立して
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、及び
（４）メチル
からなる群から選択される請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルまたはナフチルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル及びピリミジニルから選択され、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されているヘテロアリール、
（７）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（８）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されている−Ｏ−フェニル、及び
（９）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されている−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは独立して
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、
（４）ブロモ、
（５）メトキシ、
（６）ｔ−ブトキシ、
（７）ジフルオロメチル、及び
（８）トリフルオロメチル、
（９）−Ｎ（ＣＨ３）
からなる群から選択される請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルまたはナフチルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル及びピリミジニルから選択され、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されているヘテロアリール、
（７）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（８）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されている−Ｏ−フェニル、及び
（９）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されている−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
からなる群から選択され、ただしＡ３がピリジルならばＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃの少なくとも１つは水素以外である請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、及び
（３）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、ただしＡ３がピリジルならばＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃの少なくとも１つは水素以外である請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６’−フルオロ−２，３’−ビピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−キノリン−３−イルニコチンアミド、
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝ニコチンアミド、
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−（３，５−ジメチルフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドル−５−イル）ニコチンアミド、
５−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチンアミド、
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチル）ニコチンアミド、
Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチンアミド、
５−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドル−６−イル）メチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチンアミド、
５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−ナフチル）エチル］ニコチンアミド、
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−Ｎ−（２−ナフチルメチル）ニコチンアミド、
５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−Ｎ−（２−ナフチルメチル）ニコチンアミド、
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−Ｎ−（キノリン−３−イルメチル）ニコチンアミド、
５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチンアミド、
５−（３，５−フルオロメチルフェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチンアミド、
５−（３，５−フルオロメチルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチンアミド、
５−（３，５−クロロメチルフェニル）−Ｎ−［（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドル−５−イル）メチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチンアミド、
５−（３，５−クロロメチルフェニル）−Ｎ−（２−ナフチルメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチンアミド、
５−（３，５−フルオロメチルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−ピリダジン−３−イル−ニコチンアミド、
５−（３，５−クロロメチルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチンアミド、
５−（３，５−フルオロメチルフェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−６’−フルオロ−２，３’−ビピリジン−３−カルボキサミド、
５−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−５’−クロロ−２，３’−ビピリジン−３−カルボキサミド、
５−（３，５−クロロメチルフェニル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）メチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチンアミド、
５−（３，５−クロロメチルフェニル）−Ｎ−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル）メチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチンアミド、
５−（３，５−クロロメチルフェニル）−Ｎ−［（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）メチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチンアミド、
５−（３，５−クロロメチルフェニル）−Ｎ−［（１，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチンアミド、
５−（３，５−フルオロメチルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ニコチンアミド、
５−（３，５−クロロメチルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチンアミド、
５−（３，５−クロロメチルフェニル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）メチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−６−（２−フルオロフェニル）−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−６−（３−フルオロフェニル）−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メチル］−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−５’−メチル−６−フェニル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−５’−メチル−６−フェニル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−［（５，６−ジメトキシピラジン−２−イル）メチル］−６−（２−フルオロフェニル）−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−５’−メチル−６−（３−メチルフェニル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
６−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
５’−クロロ−Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−６−フェニル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−［（６−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−６−（３−フルオロフェニル）−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（５，６−ジメトキシピラジン−２−イル）メチル］−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
６−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）ニコチンアミド、
５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−ピペリジン−１−イルニコチンアミド、
５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−ピロリジン−１−イルニコチンアミド、
２−アゼチジン−１−イル−５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−ニコチンアミド、
５−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ニコチンアミド、
５−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ニコチンアミド、
５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ニコチンアミド、
５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−チオモルホリン−４−イルニコチンアミド、
５−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−モルホリン−４−イルニコチンアミド、
５’−クロロ−Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−６−モルホリン−４−イル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−５’−メチル−６−モルホリン−４−イル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（５，６−ジメトキシピラジン−２−イル）メチル］−２−モルホリン−４−イルニコチンアミド、
Ｎ−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５’−メチル−６−ピロリジン−１−イル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−５’−メチル−６−ピロリジン−１−イル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
５’−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル］−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ニコチンアミド、
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−４−メトキシベンジル）−５’−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−５’−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−５’−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−４−メトキシベンジル）−５’−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−５’−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ニコチンアミド、
６−シクロペンチル−Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
６−シクロペンチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−シクロペンチル−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
６−シクロペンチル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
不活性担体及び請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
医薬品中に使用するための請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１７】
睡眠障害の治療または予防用薬剤を製造するための請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項１８】
睡眠の質を強化させる必要がある哺乳動物患者における睡眠の質の強化方法であって、前記患者に対して治療有効量の請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む方法。
【請求項１９】
不眠症の治療を要する哺乳動物患者における不眠症の治療方法であって、前記患者に対して治療有効量の請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】
肥満の治療またはコントロールを要する哺乳動物患者における肥満の治療またはコントロール方法であって、前記患者に対して治療有効量の請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
オレキシン（ハイポクレチン）は視床下部で産生される２つの神経ペプチド、すなわちオレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（３３アミノ酸ペプチド）及びオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（２８アミノ酸ペプチド）からなる（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンはラットにおいて食物消費を刺激することが判明しており、これらのペプチドの摂食挙動を調節する中心フィードバック機構におけるメディエーターとしての生理学的役割が示唆されている（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンは睡眠及び覚醒の状態をも調節し、ナルコレプシーまたは不眠症患者に対する可能性ある新規な治療アプローチが開けている（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１）。オレキシンは覚醒、報酬、学習及び記憶において役割を果たすとも示されている（Ｈａｒｒｉｓら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００６，２９（１０），５７１−５７７）。２つのオレキシン受容体が哺乳動物においてクローン化され、キャラクタライズされている。これらの受容体はＧタンパク質結合受容体のスーパーファミリーに属している（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシン−１受容体（ＯＸまたはＯＸ１Ｒ）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２またはＯＸ２Ｒ）はＯＸ−Ａ及びＯＸ−Ｂに結合し得る。オレキシンが関与すると推定される生理学的作用は、オレキシン受容体の２つのサブタイプとしてＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体の１つまたは両方を介して発現されると考えられる。
【０００２】
オレキシン受容体は哺乳動物の脳中に存在し、うつ病；不安症；嗜癖；強迫性障害；情動性神経症；抑うつ性神経症；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能不全；精神性欲機能不全；性的障害；統合失調症；躁鬱病；せん妄；認知症；重症の精神遅滞及びジスキネジー、例えばハンチントン病及びトゥーレット症候群；摂食障害、例えば食欲不振、過食症、悪液質、調節異常食欲コントロール；肥満；習慣性摂食挙動；食欲異常亢進症；心血管疾患；糖尿病；食欲、味覚、飲食障害；嘔吐、吐気、悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／疾患；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃ジスキネジー；胃潰瘍；フレーリッヒ症候群；腺下垂体疾患；下垂体疾患；腺下垂体機能低下；腺下垂体機能亢進；視床下部性機能不全；カルマン症候群（無嗅覚、嗅覚減退）；機能性または心因性無月経；下垂体機能不全；視床下部性甲状腺機能不全；視床下部−副腎機能不全；特発性過プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏；小人症；巨人症；先端巨大症；乱れた生体及び日周期リズム；疾患（例えば、神経障害、神経障害性疼痛及びむずむず脚症候群）に関連する睡眠障害；心臓及び肺疾患、急性及びうっ血性心不全；低血圧症；高血圧症；尿閉；骨粗しょう症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性卒中；くも膜下出血；潰瘍；アレルギー；前立腺肥大；慢性腎不全；腎臓疾患；耐糖能異常；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；疼痛に対する強化されたまたは悪化した感受性、例えば痛覚過敏、灼熱痛及び異疼痛；急性疼痛；熱痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ障害痛；感染（例えば、ＨＩＶ）に関連する疼痛、化学療法後疼痛；卒中後痛；術後痛；神経痛；内臓痛に関連する状態、例えば過敏性腸症候群及び狭心症；尿失禁、例えば切迫尿失禁；麻酔薬に対する耐性または麻酔薬からの退薬；睡眠障害；睡眠無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時異常行動；時差ぼけ症候群；脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮症複合症候群を含めた疾患分類を含む神経変性障害；淡蒼球橋黒質変性；てんかん；発作障害及び一般オレキシン系機能不全に関連する他の疾患のような病理に多く関与し得る。
【０００３】
特定のオレキシン受容体アンタゴニストはＰＣＴ特許公開ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７６、ＷＯ００／４７５７７、ＷＯ００／４７５８０、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０１／８５６９３、ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ２００２／０４４１７２、ＷＯ２００２／０５１２３２、ＷＯ２００２／０５１８３８、ＷＯ２００２／０８９８００、ＷＯ２００２／０９０３５５、ＷＯ２００３／００２５５９、ＷＯ２００３／００２５６１、ＷＯ２００３／０３２９９１、ＷＯ２００３／０３７８４７、ＷＯ２００３／０４１７１１、ＷＯ２００３／０５１３６８、ＷＯ２００３／０５１８７２、ＷＯ２００３／０５１８７３、ＷＯ２００４／００４７３３、ＷＯ２００４／０２６８６６、ＷＯ２００４／０３３４１８、ＷＯ２００４／０４１８０７、ＷＯ２００４／０４１８１６、ＷＯ２００４／０５２８７６、ＷＯ２００４／０８３２１８、ＷＯ２００４／０８５４０３、ＷＯ２００４／０９６７８０、ＷＯ２００５／０６０９５９、ＷＯ２００５／０７５４５８、ＷＯ２００５／１１８５４８、ＷＯ２００６／０６７２２４、ＷＯ２００６／１１０６２６、ＷＯ２００６／１２７５５０、ＷＯ２００７／０１９２３４、ＷＯ２００７／０２５０６９、ＷＯ２００７／０６１７６３、ＷＯ２００７／１１６３７４、ＷＯ２００７／１２２５９１、ＷＯ２００７／１２６９３４、ＷＯ２００７／１２６９３５、ＷＯ２００８／００８５１７、ＷＯ２００８／００８５１８、ＷＯ２００８／００８５５１、ＷＯ２００８／０２０４０５、ＷＯ２００８／０２６１４９、ＷＯ２００８／０３８２５１に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第９９／０９０２４号
【特許文献２】国際公開第９９／５８５３３号
【特許文献３】国際公開第００／４７５７６号
【特許文献４】国際公開第００／４７５７７号
【特許文献５】国際公開第００／４７５８０号
【特許文献６】国際公開第０１／６８６０９号
【特許文献７】国際公開第０１／８５６９３号
【特許文献８】国際公開第０１／９６３０２号
【特許文献９】国際公開第２００２／０４４１７２号
【特許文献１０】国際公開第２００２／０５１２３２号
【特許文献１１】国際公開第２００２／０５１８３８号
【特許文献１２】国際公開第２００２／０８９８００号
【特許文献１３】国際公開第２００２／０９０３５５号
【特許文献１４】国際公開第２００３／００２５５９号
【特許文献１５】国際公開第２００３／００２５６１号
【特許文献１６】国際公開第２００３／０３２９９１号
【特許文献１７】国際公開第２００３／０３７８４７号
【特許文献１８】国際公開第２００３／０４１７１１号
【特許文献１９】国際公開第２００３／０５１３６８号
【特許文献２０】国際公開第２００３／０５１８７２号
【特許文献２１】国際公開第２００３／０５１８７３号
【特許文献２２】国際公開第２００４／００４７３３号
【特許文献２３】国際公開第２００４／０２６８６６号
【特許文献２４】国際公開第２００４／０３３４１８号
【特許文献２５】国際公開第２００４／０４１８０７号
【特許文献２６】国際公開第２００４／０４１８１６号
【特許文献２７】国際公開第２００４／０５２８７６号
【特許文献２８】国際公開第２００４／０８３２１８号
【特許文献２９】国際公開第２００４／０８５４０３号
【特許文献３０】国際公開第２００４／０９６７８０号
【特許文献３１】国際公開第２００５／０６０９５９号
【特許文献３２】国際公開第２００５／０７５４５８号
【特許文献３３】国際公開第２００５／１１８５４８号
【特許文献３４】国際公開第２００６／０６７２２４号
【特許文献３５】国際公開第２００６／１１０６２６号
【特許文献３６】国際公開第２００６／１２７５５０号
【特許文献３７】国際公開第２００７／０１９２３４号
【特許文献３８】国際公開第２００７／０２５０６９号
【特許文献３９】国際公開第２００７／０６１７６３号
【特許文献４０】国際公開第２００７／１１６３７４号
【特許文献４１】国際公開第２００７／１２２５９１号
【特許文献４２】国際公開第２００７／１２６９３４号
【特許文献４３】国際公開第２００７／１２６９３５号
【特許文献４４】国際公開第２００８／００８５１７号
【特許文献４５】国際公開第２００８／００８５１８号
【特許文献４６】国際公開第２００８／００８５５１号
【特許文献４７】国際公開第２００８／０２０４０５号
【特許文献４８】国際公開第２００８／０２６１４９号
【特許文献４９】国際公開第２００８／０３８２５１号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１
【非特許文献３】Ｈａｒｒｉｓら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００６，２９（１０），５７１−５７７
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、オレキシン受容体が関与する神経及び精神障害及び疾患の治療または予防において有用なピリジルカルボキサミド化合物に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物のオレキシン受容体が関与する前記疾患の予防または治療における使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2010535769.tif 000002
［式中、
Ａ１はフェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａ２はフェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａ３はフェニル、ナフチル、Ｃ３−６シクロアルキル及びヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ａ１の原子価がこの置換を可能にしないならば存在しなくてもよく、独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０またはｎが０ならば結合が存在する。）、アルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は独立して
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないかまたはＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないかまたはＲ１３で置換されているＣ３−６アルケニル、
（ｄ）置換されていないかまたはＲ１３で置換されているＣ３−６アルキニル、
（ｅ）置換されていないかまたはＲ１３で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（ｆ）置換されていないかまたはＲ１３で置換されているフェニル、及び
（ｇ）置換されていないかまたはＲ１３で置換されているヘテロ環
からなる群から選択される。）、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは０、１または２であり、Ｒ１２はＲ１０及びＲ１１の定義から選択される。）、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、及び
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、Ａ２の原子価がこの置換を可能にしないならば存在しなくてもよく、独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、及び
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、Ａ３の原子価がこの置換を可能にしないならば存在しなくてもよく、独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、及び
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され、ただしＡ３がピリジルならばＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃの少なくとも１つは水素以外であり；
Ｒ４及びＲ５は独立して水素、及び置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキルから選択され、或いはＲ４及びＲ５はこれらが結合している炭素原子と一緒に連結して、置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ６は水素、または置換されていないかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１３は
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは置換されていないかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル，
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは置換されていないかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは置換されていないかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは置換されていないかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は置換されていないかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、及び
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ１４は
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）ヘテロ環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、及び
（１１）−ＣＮ
からなる群から選択される。]
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
【０００９】
本発明の実施形態は、式Ｉａ：
【００１０】
【化２】
2010535769.tif 000003
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ４は本明細書中に定義されている。）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００１１】
本発明の実施形態は、式Ｉｂ：
【００１２】
【化３】
2010535769.tif 000004
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは本明細書中に定義されている。）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００１３】
本発明の実施形態は、式Ｉｃ：
【００１４】
【化４】
2010535769.tif 000005
（式中、Ａ２、Ａ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは本明細書中に定義されている。）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００１５】
本発明の実施形態は、式Ｉｃ’：
【００１６】
【化５】
2010535769.tif 000006
（式中、Ａ２、Ａ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは本明細書中に定義されている。）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００１７】
本発明の実施形態は、式Ｉｄ：
【００１８】
【化６】
2010535769.tif 000007
（式中、Ａ２、Ａ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは本明細書中に定義されている。）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００１９】
本発明の実施形態は、式Ｉｄ’：
【００２０】
【化７】
2010535769.tif 000008
（式中、Ａ２、Ａ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは本明細書中に定義されている。）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００２１】
本発明の実施形態は、式Ｉｅ：
【００２２】
【化８】
2010535769.tif 000009
（式中、Ａ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは本明細書中に定義されている。）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００２３】
本発明の実施形態は、式Ｉｆ：
【００２４】
【化９】
2010535769.tif 000010
（式中、Ａ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは本明細書中に定義されている。）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００２５】
本発明の実施形態は、式Ｉｇ：
【００２６】
【化１０】
2010535769.tif 000011
（式中、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは本明細書中に定義されている。）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００２７】
本発明の実施形態は、式Ｉｈ：
【００２８】
【化１１】
2010535769.tif 000012
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは本明細書中に定義されている。）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００２９】
本発明の実施形態は、式Ｉｉ：
【００３０】
【化１２】
2010535769.tif 000013
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは本明細書中に定義されている。）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００３１】
本発明の実施形態は、式Ｉｊ：
【００３２】
【化１３】
2010535769.tif 000014
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは本明細書中に定義されている。）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００３３】
本発明の実施形態は、式Ｉｋ：
【００３４】
【化１４】
2010535769.tif 000015
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは本明細書中に定義されている。）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００３５】
本発明の実施形態は、式ＩＩ：
【００３６】
【化１５】
2010535769.tif 000016
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは本明細書中に定義されている。）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００３７】
本発明の実施形態は、式Ｉｍ：
【００３８】
【化１６】
2010535769.tif 000017
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは本明細書中に定義されている。）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００３９】
本発明の実施形態は、Ａ１がフェニルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ１がナフチルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ１がヘテロアリールである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ１がピリジルである化合物を含む。
【００４０】
本発明の実施形態は、Ａ２がフェニルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ２がナフチルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ２がヘテロアリールである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ２がキノキサリニルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ２がピリジルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ２がピラジニルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ２がキノリニルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ２がインドリルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ２がジヒドロインドリルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ２がベンゾイミダゾリルである化合物を含む。
【００４１】
本発明の実施形態は、Ａ３がピラゾリルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ３がメチルで置換されているピラゾリルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ３が少なくとも１つの水素以外の置換基で置換されているピリジルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ３がフルオロまたはクロロで置換されているピリジルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ３がフェニルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ３が少なくとも１つの水素以外の置換基で置換されているフェニルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ３がヒドロキシル、メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノメチルで置換されているフェニルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ３がシクロペンチルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ３がモルホリニルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ３がピロリジニルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ３がアゼチジニルである化合物を含む。
【００４２】
本発明の実施形態は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルまたはナフチルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル及びピリミジニルから選択され、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されているヘテロアリール、
（７）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（８）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されている−Ｏ−フェニル、及び
（９）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されている−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
からなる群から選択される化合物を含む。
【００４３】
本発明の実施形態は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルまたはナフチルで置換されているＣ１−６アルキル、及び
（５）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００４４】
本発明の実施形態は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、及び
（３）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００４５】
本発明の実施形態は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立して
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、及び
（４）メチル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００４６】
本発明の実施形態は、Ａ１がフェニルであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立して
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、及び
（４）メチル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００４７】
本発明の実施形態は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルまたはナフチルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル及びピリミジニルから選択され、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されているヘテロアリール、
（７）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（８）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されている−Ｏ−フェニル、及び
（９）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されている−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
からなる群から選択される化合物を含む。
【００４８】
本発明の実施形態は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（６）置換されていないかまたはハロゲンで置換されている−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
からなる群から選択される化合物を含む。
【００４９】
本発明の実施形態は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されていないかまたはハロゲンで置換されているＣ１−６アルキル、
（４）置換されていないかまたはハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）置換されていないかまたはハロゲンで置換されている−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
からなる群から選択される化合物を含む。
【００５０】
本発明の実施形態は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立して
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、
（４）ブロモ、
（５）メトキシ、
（６）ｔ−ブトキシ、
（７）ジフルオロメチル、
（８）トリフルオロメチル、及び
（９）−Ｎ（ＣＨ３）
からなる群から選択される化合物を含む。
【００５１】
本発明の実施形態は、Ａ２がフェニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立して
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、
（４）ブロモ、
（５）メトキシ、
（６）ｔ−ブトキシ、
（７）ジフルオロメチル、
（８）トリフルオロメチル、及び
（９）−Ｎ（ＣＨ３）
からなる群から選択される化合物を含む。
【００５２】
本発明の実施形態は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルまたはナフチルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル及びピリミジニルから選択され、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されているヘテロアリール、
（７）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（８）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されている−Ｏ−フェニル、及び
（９）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されている−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
からなる群から選択され、ただしＡ３がピリジルならばＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃの少なくとも１つは水素以外である化合物を含む。
【００５３】
本発明の実施形態は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルまたはナフチルで置換されているＣ１−６アルキル、及び
（５）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、ただしＡ３がピリジルならばＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃの少なくとも１つは水素以外である化合物を含む。
【００５４】
本発明の実施形態は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、及び
（３）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、ただしＡ３がピリジルならばＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃの少なくとも１つは水素以外である化合物を含む。
【００５５】
本発明の実施形態は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが独立して
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、及び
（４）メチル
からなる群から選択され、ただしＡ３がピリジルならばＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃの少なくとも１つは水素以外である化合物を含む。
【００５６】
本発明の実施形態は、Ａ３がピリジルであり、Ｒ３ａがハロゲンであり、Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ３ｃが水素である化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ３がピリジルであり、Ｒ３ａがクロロまたはフルオロであり、Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ３ｃが水素である化合物を含む。
【００５７】
本発明の実施形態は、Ａ３がピラゾリルであり、Ｒ３ａがＣ１−６アルキルであり、Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ３ｃが水素である化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａ３がピラゾリルであり、Ｒ３ａがメチルであり、Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ３ｃが水素である化合物を含む。
【００５８】
本発明の実施形態は、Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ４が水素またはメチルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ４が水素である化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ５が水素またはＣ１−６アルキルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ５が水素またはメチルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ５が水素である化合物を含む。
【００５９】
本発明の実施形態は、Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ６がＣ１−６アルキルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ６がＣ３−６シクロアルキルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ６が水素、メチルまたはエチルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ６が水素である化合物を含む。
【００６０】
本発明の特定実施形態は、本明細書中の実施例の具体的化合物からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００６１】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含み得、よってラセミ体及びラセミ体混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。分子上の各種置換基の種類に応じて追加の不斉中心が存在することがある。各不斉中心により独立して２つの光学異性体が生じ、混合物の形態及び純粋もしくは部分的に精製された化合物としての考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれると意図される。本発明はこれらの化合物の異性体のすべてを包含することを意味する。式Ｉは特定の立体化学を示すことなく化合物類の構造を示している。
【００６２】
これらのジアステレオマーの独立合成またはそのクロマトグラフ分離は当業界で公知のように本明細書中に開示されている方法を適当に改変することにより実施され得る。絶対立体化学は、所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学により調べられ得る。所望により、化合物のラセミ体混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当業界で公知の方法により実施され得、例えば化合物のラセミ体混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後、標準的方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーに分離し得る。カップリング反応はしばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。その後、ジアステレオマー誘導体は付加されたキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、化合物のラセミ体混合物は当業界で公知であるキラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法によっても直接分離され得る。或いは、化合物のエナンチオマーは、当業界で公知の方法により公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて立体選択的合成により得られ得る。
【００６３】
当業者には自明のように、本明細書中で使用されているハロゲンまたはハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むと意図される。同様に、Ｃ１−６アルキル中のようなＣ１−６は基を直鎖状または分岐状配置で１，２，３、４、５または６個の炭素原子を有するものを同定するとして定義され、Ｃ１−８アルキルの具体例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。独立して置換基で置換されていると呼称されている基は独立して複数個の置換基で置換されていてもよい。本明細書中で使用されている用語「ヘテロ環」は不飽和及び飽和ヘテロ環式部分の両方を含み、不飽和ヘテロ環式部分（すなわち、ヘテロアリール）にはベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそのＮ−オキシドが含まれ、飽和ヘテロ環式部分にはアゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシドが含まれる。
【００６４】
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機塩基及び無機または有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第１鉄、第２鉄、リチウム、マグネシウム、第１マンガン、第２マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特定実施形態にはアンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が含まれる。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態でも存在し得る。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が含まれる。
【００６５】
本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特定実施形態にはクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が含まれる。本明細書中で使用されている場合、式Ｉの化合物への言及は医薬的に許容され得る塩をも含むことを意味すると理解されたい。
【００６６】
本発明の具体化は実施例及び本明細書中に開示されている化合物の使用である。本発明内の具体的化合物には下記実施例に開示されている化合物からなる群から選択される化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のジアステレオマーが含まれる。
【００６７】
本発明の化合物は、有効量の当該化合物を投与することを含むオレキシン受容体活性の阻害を要する患者（例えば、哺乳動物）における前記活性の拮抗方法において有用である。本発明は、本明細書中に開示されている化合物のオレキシン受容体活性のアンタゴニストとしての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、他の各種哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。本発明は、医薬品中に使用するための本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。本発明は更に、ヒト及び動物においてオレキシン受容体活性を拮抗させるためまたは本明細書中に挙げられている障害及び疾患を治療するための薬剤を製造するための本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
【００６８】
本発明の方法において治療される被験者は通常哺乳動物、例えば男性または女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す本発明の化合物の量を意味する。当業者は有効量の本発明の化合物を用いて現在神経及び精神障害に罹患している患者を治療することにより、または前記障害に罹患した患者を予防的に治療することにより前記障害に影響を及ぼし得ることを認識している。本明細書中で使用されている用語「治療」及び「治療する」は、本明細書中に記載されている神経及び精神障害の進行を遅らす、中断させる、停滞させる、コントロールするまたは停止させることができるが、必ずしもすべての病的症状の完全緩解を示さないすべてのプロセス、並びに上記状態、特にその疾患または障害に罹りやすい患者における上記状態の予防的治療を指す。用語「化合物の投与」及び／または「化合物を投与する」は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療を要する個人に対して与えることを意味すると理解すべきである。
【００６９】
本明細書中で使用されている用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより製造される組成物を包含する。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００７０】
本発明の化合物のオレキシン受容体ＯＸ１Ｒ及び／またはＯＸ２Ｒアンタゴニストとしての有用性は、“ＦＬＩＰＲ  Ｃａ２＋  Ｆｌｕｘ  Ａｓｓａｙ”（Ｏｋｕｍｕｒａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２８０：９７６−９８１，２００１）を含めた当業界で公知の方法により過度の実験せずとも容易に調べられ得る。典型的な実験では、本発明の化合物のＯＸ−１及びＯＸ−２受容体アンタゴニスト活性を以下の実験方法に従って調べた。細胞内カルシウム測定のために、ラットオレキシン−１受容体またはヒトオレキシン−２受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．５ｇ／ｍＬ  Ｇ４１８、１％  ヒポキサンチン−チミジン補助物質、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン及び１０％  熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含有するイスコフ改変ＤＭＥＭ中で増殖させる。細胞を、ポリ−Ｄ−リシンを被覆したベクトン・ディキンソン黒色３８４ウェル透明底滅菌プレート中に２０，０００細胞／ウェルで接種する。試薬はすべてＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．から入手した。接種したプレートを３７℃及び５％  ＣＯ２で一晩インキュベートする。アンタゴニストとしてのＡｌａ−６，１２ヒトオレキシン−Ａは、１％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）中１ｍＭ  ストック溶液として調製し、アッセイにおいて７０ｐＭの最終濃度で使用するためにアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ＢＳＡ及び２．５ｍＭ  プロベネシドを含有するＨＢＳＳ，ｐＨ７．４）で希釈する。試験化合物はＤＭＳＯ中１０ｍＭ  ストック溶液として調製した後、３８４ウェルプレートでまずＤＭＳＯ、次いでアッセイ緩衝液で希釈する。アッセイ当日、細胞をアッセイ緩衝液（１００ｕｌ）で３回洗浄した後、１ｕＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭエステル、０．０２％  プルロニック酸及び１％  ＢＳＡを含有するアッセイ緩衝液（６０ｕｌ）中で６０分間インキュベートする（３７℃、５％  ＣＯ２）。次いで、染色充填溶液を吸引し、細胞をアッセイ緩衝液（１００ｕｌ）で３回洗浄する。３０ｕｌの同一緩衝液を各ウェルに残す。蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で試験化合物を２５ｕｌの容量でプレートに添加し、５分間インキュベートし、最後にアゴニスト（２５ｕｌ）を添加する。各ウェルの蛍光を１秒間隔で５分間測定し、各蛍光ピークの高さをアンタゴニストの代わりに緩衝液を用いて７０ｐＭのＡｌａ−６，１２オレキシン−Ａにより誘導される蛍光ピークの高さと比較する。各アンタゴニストについて、ＩＣ５０値（アゴニスト応答を５０％抑制するのに必要な化合物の濃度）を求める。或いは、化合物力価は、抑制定数（Ｋｉ）をＯＸ１またはＯＸ２受容体を発現するＣＨＯ細胞から作成した膜において測定する（Ｂｅｒｇｍａｎら．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００８，１８，１４２５−１４３０に記載されている。）放射性リガンドアッセイにより評価され得る。本発明において使用され得る化合物の固有オレキシン受容体アンタゴニスト活性がこれらのアッセイにより調べられ得る。
【００７１】
特に、下記実施例の化合物は、上記したアッセイにおいて通常約５０μＭ未満のＩＣ５０でラットオレキシン−１受容体及び／またはヒトオレキシン−２受容体を拮抗する活性を有していた。本発明の範囲内の化合物の多くは上記したアッセイにおいて約１００ｎＭ未満のＩＣ５０でラットオレキシン−１受容体及び／またはヒトオレキシン−２受容体を拮抗する活性を有していた。本発明の化合物はまた、放射性リガンドアッセイにおいてオレキシン−１及び／またはオレキシン−２受容体に対して通常１００ｎＭ未満のＫｉで活性を有している。追加データは下記実施例に提示されている。これらの結果は、オレキシン−１受容体及び／またはオレキシン−２受容体のアゴニストとしての使用における化合物の固有活性を示している。本発明は、オレキシン−１受容体及び／またはオレキシン−２受容体のアゴニストとしての活性を有する本発明の包括的範囲内の化合物も包含する。他のピリジル化合物に関して、本発明の化合物は予期せぬ特性、例えば高い経口バイオアベイラビリティー、代謝安定性、代謝酵素の低い阻害（例えば、低いシトクロムＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害）、輸送体の低い抑制（例えば、低いｐ−糖タンパク質／ＰＧＰ抑制）、及び／またはヒトオレキシン−２受容体を含めた他の受容体に対する選択性に関して予期せぬ特性を示す。
【００７２】
オレキシン受容体は広範囲の生物学的機能に関与している。これはヒトまたは他の種の各種疾患プロセスにおける該受容体の潜在的役割を示唆している。本発明の化合物は、オレキシン受容体が関係する各種神経及び精神障害の治療、予防、改善、コントロールまたはリスク軽減に使用される。前記障害には、睡眠の質の強化、睡眠の質の向上、睡眠効率の向上、睡眠維持の改善を含めた睡眠障害または睡眠疾患；被験者が眠っている時間を被験者が眠ろうと試みた時間で割って計算した値の増加；睡眠開始の改善；睡眠潜伏または開始（寝入るのに要する時間）の減少；寝付け難さの低下；睡眠連続性の増加；睡眠中の覚醒回数の減少；睡眠中の間欠覚醒の減少；夜間覚醒の低下；最初に寝始めた後に眼が覚めている時間の減少；睡眠の総量の増加；睡眠の断片化の減少；レム睡眠の間のタイミング、頻度または期間の変更；徐波（すなわち、段階３または４）睡眠の間のタイミング、頻度または期間の変更；段階２睡眠の量及びパーセントの増加；徐波睡眠の促進；睡眠中ＥＥＧ−δ活性の強化；夜間覚醒、特に早朝覚醒の減少；昼間敏捷性の増加；昼間傾眠の減少；過度の昼間眠気の治療または減少；睡眠の強度の満足の増加；睡眠維持の増加；特発性不眠症；睡眠の問題；不眠症、過眠症、特発性過眠症、反復性過眠症、内因性過眠症、ナルコレプシー、中断した睡眠、睡眠無呼吸、覚醒状態、夜間ミオクローヌス、レム睡眠中断、時差ぼけ、交替勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜鷹症、うつ病、情緒／気分障害、アルツハイマー病または認知不全に関連する不眠症、夢遊病及び遺尿症、老化に伴う睡眠障害；アルツハイマー病夕暮れ症候群；日周期リズムに関連する状態、時間帯を横断する旅行や交替勤務スケジュールのローテーションに関連する精神及び肉体障害、副作用としてレム睡眠を低下させる恐れがある薬物に起因する状態；線維筋痛症；非回復睡眠及び筋肉痛を発現する症候群、または睡眠中の呼吸障害を伴う睡眠無呼吸；睡眠の質の低下により生ずる状態；学習の向上；記憶の増加；記憶保持の増加；過剰飲食に関連する摂食障害及びこれに関係する合併症、強迫摂食障害、（遺伝または環境であれ任意の原因の）肥満、肥満関連障害（例えば、過食症及び神経性過食症）、高血圧、糖尿病、高い血漿インスリン濃度及びインスリン耐性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び大腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心リズム及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー・ウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏、通常の異型低身長、ターナー症候群、及び代謝活性の低下または総除脂肪体重のパーセントとしての安静エネルギー消費の低下を示す他の病的状態（例えば、急性リンパ芽球性白血病の小児）、症候群Ｘとしても公知のメタボリックシンドローム、インスリン耐性症候群、生殖ホルモン異常、性的機能及び生殖機能不全（例えば、損なわれた受精能、不妊症、男性の性機能低下及び女性の多毛症）、母胎肥満に関連する胎児異常、胃腸運動障害、腸運動ジスキネジー、肥満関連胃食道逆流、視床下部疾患、下垂体疾患、呼吸障害（例えば、肥満−換気低下症���群（ピックウィック症候群））、息切れ、心血管障害、炎症（例えば、血管系の全身炎症）、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、高い麻酔剤リスク、肥満の二次結果のリスクの減少（例えば、左心室肥大のリスクの低下）；異常な振動活性が脳で起こっている疾患または障害、例えばうつ病、偏頭痛、神経障害性疼痛、パーキンソン病、精神病及び統合失調症、並びに活性の、特に視床を介する異常なカップリングがある疾患または障害；正常人、健康人、若者または老人において一時的または慢性的に生じていたり、精神、神経、心血管及び免疫障害において一時的または慢性的に生じているあらゆるタイプの注意、学習及び記憶機能の欠陥を含む認識機能不全を含めた認識機能の強化；記憶の強化；記憶保持の増加；免疫応答の増加；免疫機能の増加；ほてり；寝汗；寿命の延長；統合失調症；神経系により付与される興奮／弛緩リズムによりコントロールされる筋肉関連障害、例えば心リズム及び心臓血管系の他の障害；細胞の増殖に関連する状態、例えば血管拡張または血管拘束及び血圧；癌；心臓不整脈；高血圧；うっ血性心不全；尿生殖器の状態；性機能及び受精能の障害；腎機能の適合；麻酔剤に対する応答；気分障害、例えばうつ病、またはより特に抑うつ性障害、例えば単極性または再発性大抑うつ性障害及び気分変調性障害、または双極性障害（例えば，双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び気分循環障害）、全身医学的状態による気分障害及び物質誘発性気分障害；不安障害、例えば急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害及び全身医学的状態に起因する不安；急性神経及び精神障害、例えば心臓バイパス手術及び移植、卒中、虚血性発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性ニューロン損傷後の脳欠損；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼損傷；網膜症；認知障害；特発性及び薬物誘発性パーキンソン病；振戦、てんかん、痙攣、発作障害、欠神発作、複雑部分及び全身性発作を含めた筋痙性に関連する筋痙攣及び障害；レノックス−ガストー症候群；認知障害、例えば（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管の問題または卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、周産期低酸素症、他の全身医学的状態または物質乱用に関連する。）認知症；せん妄、健忘性障害または加齢性認知低下；統合失調症または精神病、（妄想型、解体型、緊張型または不分化）統合失調症、統合失調症様障害、分裂情動性障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身医学的状態に起因する精神病性障害及び物質誘発性精神病性障害を含めた精神病；解離性障害、例えば多重人格障害及び心因性健忘症；物質関連障害、物質使用、物質乱用、物質探索、物質復活、（物質誘発性譫言、持続性認知症、持続性健忘症、精神障害または不安障害を含めた）あらゆるタイプの精神的及び肉体的嗜癖、嗜癖挙動、報酬関連挙動；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、モルヒネ、ニコチン、オピ���イド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬または不安寛解剤を含めた物質に対する耐性、習慣性摂取、依存性、退薬または再発；運動障害、例えば（パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症症候群及び脳幹神経節石灰化を含めた）無動症及び無動−硬直症候群、慢性疲労症候群、疲労（例えば、パーキンソン病疲労、多発硬化症疲労、睡眠障害または日周期リズム異常に起因する疲労）、薬剤誘発性パーキンソニズム（例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニー、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジー及び薬剤誘発性体位性振戦）、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、てんかん及びジスキネジー［例えば、振戦（例えば、静止時振戦、本態性振戦、体位性振戦及び企図振戦）、舞踏病（例えば、シドナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球増加症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病及び片側バリズム）、ミオクローヌス（例えば、全身性ミオクローヌス及び限局性ミオクローヌス）、チック（例えば、単純チック、複合チック及び症候性チック）、むずむず脚症候群及びジストニー（例えば、特発性ジストニー、薬物誘発性ジストニー、症候性ジストニー及び発作性ジストニーのような全身性ジストニー、及び眼瞼痙攣、口下顎ジストニー、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニー、ジストニー様書痙及び片麻痺性ジストニーのような限局性ジストニー）］；注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）；行為障害；（片頭痛を含めた）偏頭痛；尿失禁；頭痛；痛覚過敏症；疼痛；疼痛に対する強化されたまたは悪化した感受性、例えば痛覚過敏、灼熱痛及び異痛症；急性疼痛；火傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ障害痛；感染（例えば、ＨＩＶ）に関連する疼痛、化学療法後疼痛；卒中後痛；術後痛；神経痛；嘔吐、吐気、悪心；胃ジスキネジー；胃潰瘍；カルマン症候群（無臭覚）；内臓痛に関連する状態、例えば過敏性腸症候群及び狭心症；摂食障害；尿失禁；（アヘン剤、ニコチン、タバコ、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮痛薬、催眠薬等のような物質を含めた）物質の耐性、物質からの退薬；精神病；統合失調症；不安（例えば、全般性不安障害、パニック障害及び強迫性障害）；気分障害（例えば、うつ病、そう病、双極性障害）；三叉神経痛；難聴；耳鳴り；ニューロン障害（例えば、眼障害）；網膜症；眼の黄斑変性；嘔吐；脳浮腫；疼痛（例えば、急性及び慢性疼痛状態、重症疼痛、難治性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、外傷後疼痛、骨及び関節痛（変形性関節症）、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）、周術期痛（一般手術、婦人科手術）、慢性疼痛、神経障害性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、偏頭痛及び片頭痛）の状態または疾患の１つ以上が含まれる。
【００７３】
よって、特定の実施形態において、本発明は治療を要する哺乳動物患者における睡眠の質の強化のため；睡眠の維持の改善のため；レム睡眠の増加のため；段階２睡眠の増加のため；睡眠パターンの断片化の低減のため；不眠症及びあらゆるタイプの睡眠障害の治療のため；神経障害性疼痛やむすむず脚症候群を含めた神経学的障害のような疾患に関連する睡眠疾患の治療またはコントロールのため；嗜癖障害の治療またはコントロールのため；精神活性物質の使用及び乱用の治療またはコントロールのため；認識の強化のため；記憶保持の向上のため；肥満の治療またはコントロールのため；糖尿病、食欲、味覚、飲食障害の治療またはコントロールのため；視床下部疾患の治療またはコントロールのため；うつ病の治療またはコントロールのため；欠神てんかんを含めたてんかんの治療、コントロール、改善またはリスク軽減のため；神経障害性疼痛を含めた疼痛の治療またはコントロールのため；パーキンソン病の治療またはコントロールのため；精神病の治療またはコントロールのため；気分変調不全障害、気分障害、精神障害及び不安障害の治療またはコントロールのため；大鬱病及び大鬱病性障害を含めた鬱病の治療またはコントロールのため；双極性障害の治療またはコントロールのため；或いは統合失調症の治療、コントロール、改善またはリスク軽減のための方法を提供し、その方法は前記患者に対して治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００７４】
本発明の化合物は更に、本明細書中に挙げられている疾患、障害及び状態の予防、治療、コントロール、改善またはリスク軽減方法において有用である。本発明の組成物中の活性成分の用量は変更可能であるが、活性成分の量は適当な剤形が得られるような量でなければならない。活性成分は治療を要する患者（動物及びヒト）に対して最適の医薬効果を与える用量で投与され得る。選択される用量は所望する治療効果、投与ルート及び治療期間に依存する。用量は疾患の種類及び重症度、患者の体重、その後患者が取る特別食、併用薬物、及び当業者が認識している他の要因に依存して患者毎に異なる。通常、オレキシン受容体の効果的な拮抗作用を得るために０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量レベルが患者（例えば、ヒト及び高齢者）に対して投与される。用量範囲は通常約０．５ｍｇ〜１．０ｇ／患者／日であり、これを１回でまたは複数回に分けて投与し得る。１つの実施形態では、用量範囲は約０．５〜５００ｍｇ／患者／日、別の実施形態では約０．５〜２００ｍｇ／患者／日、更に別の実施形態では約５〜５０ｍｇ／患者／日である。本発明の医薬組成物は、例えば約０．５〜５００ｍｇの活性成分、または約１〜２５０ｍｇの活性成分を含む固体剤形の形態で提供され得る。医薬組成物を約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの活性成分を含む固体剤形の形態で提供してもよい。経口投与の場合、組成物は治療対象の患者の症状に合わせて用量を調節するために１．０〜１０００ｍｇの活性成分、例えば１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。化合物は１〜４回／日、例えば１〜２回／日のレジメンで投与され得る。化合物を就寝前に投与してもよい。例えば、化合物を就寝の約１時間前、就寝の約３０分前。または就寝直前に投与してもよい。
【００７５】
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬物が有用であり得る疾患または状態の治療、予防、コントロール、改善またはリスク軽減において１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、薬物の組合せはいずれかの薬物単独の場合に比してより安全であるかまたはより有効である。前記した他の薬物は通常使用されているルート及び量で本発明の化合物と同時または順次投与され得る。本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、他の薬物及び本発明の化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が考えられる。しかしながら、併用治療には本発明の化合物及び１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する治療も含まれ得る。また、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は各々を単独で使用したときよりも少ない用量で使用され得ると考えられる。従って、本発明の医薬組成物には本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。上記した組合せには本発明の化合物と１つの他の活性化合物の組合せ及び本発明の化合物と２つ以上の他の活性化合物の組合せが含まれる。
【００７６】
また、本発明の化合物を、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、コントロール、改善またはリスク軽減において使用されている他の薬物と組み合わせて使用してもよい。前記した他の薬物は通常使用されるルート及び量で本発明の化合物と同時または順次投与され得る。本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えて前記した他の薬物を含有する医薬組成物が考えられる。従って、本発明の医薬組成物には本発明の化合物に加えて１つ以上の他の薬物をも含有するものが含まれる。
【００７７】
本発明の化合物：第２活性成分の重量比は変更可能であり、各成分の有効量に依存する。通常、各成分の有効量が使用される。よって、例えば本発明の化合物を他の物質と組み合わせるとき、本発明の化合物：他の物質の重量比は通常約１０００：１〜約１：１０００、例えば約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せも通常上記範囲内であるが、いずれの場合も各活性成分の有効量を使用すべきである。上記組合せにおいて、本発明の化合物と他の活性物質を別々に投与しても、一緒に投与してもよい。加えて、１つの成分を他の物質の投与前、投与と同時または投与後に投与してもよい。
【００７８】
本発明の化合物は、睡眠の質を強化するため、睡眠障害及び睡眠疾患を予防及び治療するために有用であることが当業界で公知である他の化合物と一緒に投与され得る。前記化合物の例には鎮静薬、催眠薬、不安寛解剤、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２アンタゴニスト（５ＨＴ−２Ａアンタゴニスト及び５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む）、ヒスタミンアンタゴニスト（ヒスタミンＨ３アンタゴニスト及びヒスタミンＨ３逆アゴニストを含む）、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニスト及びアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ−タイプカルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジン等、例えばアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクローラル、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロロジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、コナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドクセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロリノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オルノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホル、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム及びその塩、並びにその組合せ等が含まれる。或いは、本発明の化合物を物理的方法、例えば光線治療または電気刺激と併用して投与してもよい。
【００７９】
別の実施形態では、本発明の化合物は当業界で公知の他の化合物と一緒に使用され得、これらを別々に投与してもまたは同一医薬組成物の形態で投与してもよい。他の化合物にはインスリン増感物質、例えば（ｉ）ＰＰＡＲγアンタゴニスト、例えばグリタゾン（例：シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、チュラリック、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１及びＬＹ−３００５１２等）、（ｉｉｉ）ビグアニド、例えばメトホルミン及びフェンフロミン；（ｂ）インスリンまたはインスリンミメティクス、例えばビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）；（ｃ）スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド、クロロプロパミド、ダイアビネーゼ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド及びトルブタミド；（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５及びＭＯＲ  １４等；（ｅ）コレステロール低下薬、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及び他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸吸収剤／封鎖剤、例えばコレスチラミン、コレスチポル、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）等、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｉｉ）増殖因子アクチベーター受容体αアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）、（ｉｖ）コレステロール吸収抑制剤、例えばスタノールエステル、β−シトステロール、ステロールグリコシド（例：チクエシド）及びアゼチジノン（例：エゼチミベ）等、及び（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤、例えばアバシミベ及びメリナミド、（ｖ）抗酸化剤、例えばプロブコル、（ｖｉ）ビタミンＥ、及び（ｖｉｉ）甲状腺類似物質；（ｆ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート及びゲムフィブロジル；及び他のフィブリン酸誘導体、例えばＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）等、並びにＷＯ９７／３６５７９に記載されているＰＰＡＲαアゴニスト；（ｇ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されているようなＰＰＡＲδアゴニスト；（ｈ）ＰＰＡＲα／δアゴニスト、���えばムラグリタザル及びＵＳ６，４１４，００２に開示されている化合物；（ｉ）抗肥満薬、例えば（１）成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン分泌促進受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、並びに米国特許第５，５３６，７１６号及び同第６，３５８，９５１号、米国特許出願第２００２／０４９１９６号及び同第２００２／０２２６３７号、及びＰＣＴ出願ＷＯ０１／５６５９２及びＷＯ０２／３２８８８に開示されているもの；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストのようなカンナビノイド受容体リガンド、例えばリモナバント、タウナバント、ＡＭＴ−２５１、ＳＲ−１４７７８及びＳＲ−１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ  ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、並びに米国特許第５，５３２，２３７号、同第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８１，１２２号、同第５，１１２，８２０号、同第５，２９２，７３６号、同第５，６２４，９４１号、同第６，０２８，０８４号、ＰＣＴ出願ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０４／０４８３１７及びＷＯ０５／０００８０９に開示されているもの；（４）抗肥満セロトニン作動薬、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミン；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ  ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、ＳＲ−５９１１９Ａ；（６）膵リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェート、並びにＰＣＴ出願ＷＯ０１／７７０９４に開示されているもの；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、並びに米国特許第６，００１，８３６号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示されているもの；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、例えば��Ｗ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４、並びに米国特許第６，０５７，３３５号、同第６，０４３，２４６号、同第６，１４０，３５４号、同第６，１６６，０３８号、同第６，１８０，６５３号、同第６，１９１，１６０号、同第６，３１３，２９８号、同第６，３３５，３４５号、同第６，３３７，３３２号、同第６，３２６，３７５号、同第６，３２９，３９５号、同第６，３４０，６８３号、同第６，３８８，０７７号、同第６，４６２，０５３号、同第６，６４９，６２４号及び同第６，７２３，８４７号；欧州特許ＥＰ０１０１０６９１及びＥＰ０１０４４９７０、及びＰＣＴ国際特許公開ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２４７６８、ＷＯ９８／２５９０７、ＷＯ９８／２５９０８、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ９８／４７５０５、ＷＯ９８／４０３５６、ＷＯ９９／１５５１６、ＷＯ９９／２７９６５、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４８２５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／１０１９１、ＷＯ０３／０９２８８９、ＷＯ０４／００２９８６及びＷＯ０４／０３１１７５に開示されているもの；（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０１／２１５７７及びＷＯ０１／２１１６９；（１０）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（武田）、並びにＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン受容体アンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ及び本明細書中の特許文献に開示されているもの；（１３）セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリン；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えばメラノタンＩＩ；（１５）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；��１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、並びに米国特許第３，９１４，２５０号、ＰＣＴ出願ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示されているもの；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニンＡ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ  １５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３、並びに米国特許第５，７３９，１０６号に開示されているもの；（２１）ＧＬＰ−Ｉアゴニスト；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えばヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）及びＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロパノル］−カルバメート；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、例えばＧＷ  ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト、例えばＰＣＴ出願ＷＯ０１／８７３３５及びＷＯ０２／０８２５０に開示されているもの；（３０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含めたレプチン；（３１）レプチン誘導体；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば［Ｄ−Ｐｈｅ６，ｂｅｔａ−Ａ１ａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−
Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、並びにＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．，２０００  Ａｕｇ，８（８）：４６１−７５に開示されている化合物；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジデ、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアクソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；（３５）モノアミン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２または３アクチベーター、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えばセルレニン及びＣ７５；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシル−エストロゲン、例えばｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ  Ｍ．ら，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されているオレオイル−エストロン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ  ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ  ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ  ０１７７、ＳＤＺ  ２７４−４４４、シタグリプチン、並びにＵＳ６，６９９，８７１、ＷＯ０３／００４４９８及びＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０及びＷＯ０３／０００１８１に開示されている化合物；（４６）ジカルボキシレート輸送体阻害剤；（４７）グルコース輸送体阻害剤；（４８）ホスフェート輸送体阻害剤；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹアナログ、誘導体及び断片、例えばＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ  Ｄ．Ａ．ら，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．，４４（３）：６４３−４８（１９９９））；（５１）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えばＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇ１ｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５２）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば膵ペプチド（ＰＰ）及び他のＹ４アゴニスト（例：１２２９��９１）；（５４）シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えばエトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ、またはＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１；（５５）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（５６）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン；（５７）１１β  ＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）阻害剤、例えばＢＶＴ  ３４９８、ＢＶＴ  ２７３３、並びにＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２、ＵＳ６，７３０，６９０及びＵＳ２００４−０１３３０１１に開示されているもの；（５８）アミノレックス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレックス；（６４）クロホレクス；（６５）クロミノレクス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラゼート；（７２）フェニソレクス；（７３）フェンプロポレクス；（７４）フルドレクス；（７５）フルミノレクス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレクス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルシュードエフェドリン；（８３）ペントレクス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレクス；（８７）フィトファーム５７；（８８）ゾニサミド；（８９）ニューロメジンＵ、及びそのアナログまたは誘導体；（９０）オキシントモジュリン、及びそのアナログまたは誘導体；及び（９１）ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−Ｉアンタゴニスト）、例えば米国特許第５，１６２，３３９号、同５，２３２，９２９号、同５，２４２，９３０号、同５，３７３，００３号、同５，３８７，５９５号、同５，４５９，２７０号、同５，４９４，９２６号、同５，４９６，８３３号及び同５，６３７，６９９号に開示されている化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
別の実施形態では、本発明の化合物は抗うつ薬または抗不安薬と一緒に使用され得、この抗うつ薬または抗不安薬にはノルエピネフリン再取り込み阻害剤（第３級アミン三環式化合物及び第２級アミン三環式化合物を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、異型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。具体的には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；シタロプラム、デュロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロロジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパテ、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、並びにその医薬的に許容され得る塩が挙げられる。
【００８１】
別の実施形態では、本発明の化合物は抗アルツハイマー病剤；β−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼ阻害剤；成長ホルモン分泌促進剤；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含めたＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆アゴニスト；抗生物質、例えばドキシサイクリン及びリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン；成長ホルモン分泌促進剤、例えばイブタモレン、イブタモレンメシル酸塩及びカプロモレリン；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；またはニューロンニコチン酸アゴニストと一緒に使用され得る。
【００８２】
別の実施形態では、本発明の化合物は鎮静薬、催眠薬、不安寛解剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニスト等、例えばアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクローラル、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロロジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドクセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホル、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム及びその塩、並びにその組合せ等と一緒に使用され得る。或いは、本発明の化合物を物理的方法、例えば光線治療または電気刺激と併用して投与してもよい。
【００８３】
別の実施形態では、本発明の化合物はレボドーパ（場合により、カルビドーパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と一緒に）；抗コリン作動薬、例えばビペリデン（場合により、その塩酸塩または乳酸塩として）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩；ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポン；ＭＯＡ−Ｂ阻害剤；抗酸化剤；Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト；コリン作動性アゴニスト；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト及びドーパミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールと一緒に使用され得る。
【００８４】
別の実施形態で、本発明の化合物はアセトフェナジン、アレンテモール、ベンゾヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロロプロマジン、クロロプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドーパ、レボドーパ＋ベンセラジド、レボドーパ＋カルビドーパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセンまたはトリフルオペラジンと一緒に使用され得る。
【００８５】
別の実施形態では、本発明の化合物は神経遮断薬のフェノチアジン、チオキサンテン、ヘテロ環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスの化合物と一緒に使用され得る。フェノチアジンの適当な例にはクロロプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが含まれる。チオキサンテンの適当な例にはクロロプロチキセン及びチオチキセンが含まれる。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経遮断薬にはロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが含まれる。
【００８６】
別の実施形態では、本発明の化合物はニコチンアゴニストまたはニコチン受容体部分アゴニスト、例えばバレニクリン、オピオイドアンタゴニスト（例えば、（ナルトレキソンデホーを含めた）ナルトレキソン、アンタビュース及びナルメフェン）、ドーパミン作動薬（例えば、アポモルヒネ）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤（例えば、メチルフェニデート塩酸塩（例えば、Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）及びＣｏｎｃｅｒｔａ（登録商標））、アトモキセチン（例えば、Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（登録商標））、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、アンフェタミン（例えば、Ａｄｄｅｒａｌｌ（登録商標））、抗肥満薬、例えばアポ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、１１ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１ベータ−ＨＳＤタイプ１）阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６またはそのアナログ、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経作用薬、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト、レプチン、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン受容体アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン受容体アゴニスト、ニューロペプチド−Ｙ受容体アンタゴニスト（例えば、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト）、甲状腺ホルモン剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、他のオレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト及びニューロメジンＵ受容体アゴニスト、並びにその医薬的に許容され得る塩と一緒に使用され得る。
【００８７】
別の実施形態では、本発明の化合物は食欲減退物質、例えばアミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタムフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノラミン、ピシロレックス及びシブトラミン；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えばクロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス及びシブトラミン、並びにその医薬的に許容され得る塩と一緒に使用され得る。
【００８８】
別の実施形態では、本発明の化合物はアヘン剤アゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、５−リポキシゲナーゼ阻害剤）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）、インターロイキン阻害剤（例えば、インターロイキン−１阻害剤）、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤または一酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤またはサイトカイン抑制抗炎症剤、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク、テニダプ等のような化合物と一緒に使用され得る。また、本発明の化合物は疼痛緩和剤；増強剤、例えばカフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；充血除去剤、例えばフェニレフリン、フェニルプロパノラミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデスオキシエフェドリン；鎮咳剤、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿剤；及び鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬と一緒に使用され得る。
【００８９】
本発明の化合物は経口により、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射またはインプラント）により、吸入スプレー、経鼻、経膣、直腸内、舌下または局所投与ルートにより投与され得、単独でまたは一緒に各投与ルートに適した慣用の非毒性で医薬的に許容され得る担体、佐剤及びビヒクルを含む適当な投与単位製剤に製剤化され得る。温血動物（例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等）の治療に加えて、本発明の化合物はヒトに使用するのに有効である。
【００９０】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は有利には投与単位形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。いずれの方法も活性成分を１つ以上の補助成分からなる担体と混合するステップを含む。通常、医薬組成物は活性成分を液体担体及び／または微細な固体担体と均一及び均密に混合した後、所要により生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には病気のプロセスまたは状態に対して所望の効果を与えるのに十分な量の活性化合物が含まれている。本明細書中で使用されている用語「組成物」は特定量の特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品が含まれると意図される。
【００９１】
経口用に意図されている医薬組成物は医薬組成物の製造のための当業界で公知の方法に従って製造され得、前記組成物は医薬として上品で口に合う製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料及び保存料からなる群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は、活性成分を錠剤を製造するのに適した非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含む。前記賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤にコーティングを被せなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長時間にわたり持続作用を発揮するように公知技術によりコーティングを被せてもよい。経口用組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。水性懸濁液剤は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含む。油性懸濁液剤は活性成分を適当な油中に懸濁させることにより製剤化され得る。水中油型エマルション剤も使用され得る。水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散または湿潤剤、沈殿防止剤及び１つ以上の保存剤と混合して活性成分を含む。本発明の医薬組成物は滅菌の注射用水性または油性懸濁液剤の形態をとり得る。本発明の化合物は直腸内投与用座剤の形態でも投与され得る。局所的に使用するために、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁液剤等が使用され得る。本発明の化合物を吸入投与用に製剤化してもよい。本発明の化合物を当業界で公知の方法により経皮パッチによって投与してもよい。
【００９２】
本発明の化合物を製造するための幾つかの方法を下記スキーム及び実施例において説明する。出発物質は当業界で公知の手順または本明細書中に説明されている手順に従って製造される。本明細書中では以下の略号が使用されている。Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、Ａｒ：アリール、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、Ａｃ：アセチル、ＡＣＮ：アセトニトリル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＢＯ：ジメチルスルホキシド、ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＣＥ：ジクロロエタン、ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＳＯＣｌ２：塩化チオニル、ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール、ＰｙＣｌｕ：１−（クロロ−１−ピロリジニルメチレン）−ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｔ３Ｐ：１−プロピルホスホン酸環状無水物、ｒｔ：室温、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。本発明の化合物は各種様式で製造され得る。
【００９３】
幾つかの場合には、例えば置換基を操作することにより最終生成物を更に修飾してもよい。これらの操作には、当業者に一般的に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれ得るが、これらに限定されない。幾つかの場合には、上記反応スキームを実施する順序は反応を促進させるためにまたは望ましくない反応生成物を避けるために変更してもよい。本発明が更に十分に理解されるように以下の実施例を提示する。これらの実施例は例示に過ぎず、本発明を限定するものと決して解釈されるべきでない。
【００９４】
【化１７】
2010535769.tif 000018
５−アリール−２−クロロニコチン酸（Ａ−２）は、標準条件下でＡ−Ｉでアリールボロン酸を鈴木カップリング反応した後、加水分解することにより合成される。Ａ−２をＰｙＣｌｕを用いてアミンにカップリングすると、Ａ−３が得られる。Ａ−３を標準鈴木カップリング条件を用いてマイクロ波加熱しながらボロン酸とカップリングすると、Ａ−４が得られる。
【００９５】
【化１８】
2010535769.tif 000019
２，５−ジ置換ニコチン酸（Ｂ−２）は、Ｂ−１から５位を選択的鈴木カップリングにかけた後、２位を別の鈴木カップリングにかけ、その場で加水分解することにより合成され得る。Ｂ−２のような化合物を更にアミドカップリングにかけることにより最終生成物とすると、Ｂ−３が得られ得る。
【００９６】
【化１９】
2010535769.tif 000020
２，５−ジ置換ニコチン酸（Ｃ−２）は、Ｃ−１から５位を選択的鈴木カップリングにかけた後、２位を別の鈴木カップリングにかけ、次いで塩基性加水分解することより合成され得る。Ｃ−２のような化合物を更にアミドカップリングにかけることにより最終生成物とすると、Ｃ−３が得られ得る。
【００９７】
【化２０】
2010535769.tif 000021
２，５−ジ置換ニコチン酸（Ｄ−２）は、Ｄ−１から５位を選択的鈴木カップリングにかけた後、２位を求核置換し、エステルを加水分解することにより合成され得る。Ｄ−２のような化合物を更にアミドカップリングにかけることにより最終生成物とすると、Ｄ−３が得られ得る。
【００９８】
【化２１】
2010535769.tif 000022
２，５−ジ置換ニコチン酸（Ｅ−２）は、Ｅ−１から５位を選択的鈴木カップリングにかけた後、２位をＮ−Ｈ含有ヘテロ環と求核置換することにより合成され得る。エステルを加水分解すると、Ｅ−２が生ずる。Ｅ−２のような化合物を更にアミドカップリングにかけることにより最終生成物とすると、Ｅ−３が得られ得る。
【００９９】
【化２２】
2010535769.tif 000023
２，５−ジ置換ニコチン酸（Ｆ−２）は、Ｆ−１から５位を選択的鈴木カップリングにかけた後、２位を根岸カップリングにかけることにより合成され得る。エステルを加水分解すると、Ｆ−２が生ずる。Ｆ−２のような化合物を更にアミドカップリングにかけることにより最終生成物とすると、Ｆ−３が得られ得る。
【０１００】
【化２３】
2010535769.tif 000024
２，５−ジ置換ニコチン酸エステル（Ｇ−２）は、Ｇ−１から５位を選択的スティルカップリングにかけた後、２位を別のスティルカップリングにかけることにより合成され得る。Ｇ−２のような化合物を更にトリメチルアルミニウムにより媒介されるトランスアミノ化にかけることにより最終生成物とすると、Ｇ−３が得られ得る。
【０１０１】
【化２４】
2010535769.tif 000025
２，５−ジ置換ニコチン酸（Ｈ−２）は、Ｆ−１から５位を選択的鈴木カップリングにかけた後、２位をスティルカップリングにかけることにより合成され得る。エステルを加水分解すると、Ｈ−２が生じる。Ｈ−２のような化合物を更にアミドカップリングにより最終生成物とすると、Ｈ−３が得られ得る。
【実施例】
【０１０２】
実施例１
【０１０３】
【化２５】
2010535769.tif 000026
２−クロロ−５−（３，５−ジメチルフェニル）ニコチン酸（１−２）
２−クロロ−５−ヨードニコチン酸メチル（１−１，２．０１ｇ，６．７２ミリモル，１当量）及び３，５−ジメチルフェニルボロン酸（１．０１ｇ，６．７２ミリモル，１．００当量）をジオキサン（２５０ｍＬ）中に含む脱酸素溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５５ｍｇ，０．１３４ミリモル）及び２Ｎ  水性重炭酸ナトリウム溶液（１６．８ｍＬ，３３．６ミリモル，５．００当量）を添加し、反応混合物を９０℃で４８時間加熱した。反応混合物を２３℃まで冷却した後、酢酸エチル（５００ｍＬ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）に分配した。水性層を濾過し、濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。生じた沈殿を濾過により集め、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、風乾して、２−クロロ−５−（３，５−ジメチルフェニル）ニコチン酸（１−２）をオフホワイト色固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝２６２．３，計算値＝２６２．１。
【０１０４】
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）ニコチンアミド（１−３）
２−クロロ−５−（３，５−ジメチルフェニル）ニコチン酸（１−２，０．２００ｇ，０．７６４ミリモル，１当量）及び３，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３１９ｇ，１．９１ミリモル，２．５０当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に含む溶液に１−（クロロ−１−ピロリジニルメチレン）−ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｌｕ，０．３８３ｍｇ，１．１５ミリモル，１．５１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６６７ｍＬ，３．８２ミリモル，５．００当量）を添加した。生じた混合物を２３℃で２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配  ｗ／０．１％  ＴＦＡ存在）により精製した。所望画分を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチル（２×５０ｍＬ）に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）ニコチンアミド（１−３）を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝２６２．３，計算値＝２６２．１。
【０１０５】
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチンアミド（１−４）
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）ニコチンアミド（１−３，５０．０ｍｇ，０．１２２ミリモル）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５．３ｍｇ，０．１２２ミリモル）をジオキサン（３ｍＬ）中に含む溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．０３ｍｇ，６．０８マイクロモル）及び２Ｎ  水性重炭酸ナトリウム溶液（０．３０４ｍＬ，０．６０８ミリモル）を添加した。マイクロ波加熱しながら、脱酸素化混合物を１６０℃で１時間維持した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。固体残渣を酢酸エチル（４ｍＬ）と摩砕し、濾過により集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、風乾して、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチンアミド（１−４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７４（ｍ，６Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝４５７．２２４２，計算値＝４５７．２２３４。
【０１０６】
【表１】
2010535769.tif 000027
2010535769.tif 000028
2010535769.tif 000029
2010535769.tif 000030
【０１０７】
実施例２
【０１０８】
【化２６】
2010535769.tif 000031
５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチン酸（２−２）
２−クロロ−５−ヨードニコチン酸メチル（２−１，１．００ｇ，３．３６ミリモル）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に含む溶液に２５℃で３−クロロ−５−メチルボロン酸（０．５７３ｇ，３．３６ミリモル；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００７，９，７５７−７６０に記載されている手順により合成）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．２４６ｇ，０．３３６ミリモル）を添加し、次いで１Ｍ  水性炭酸セシウム（１３．５ｍＬ，１３．５ミリモル）を添加し、系を２５℃で４時間攪拌した。系を水とＥｔＯＡｃに分配し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濃縮すると、褐色固体が生じた。これをエーテルと摩砕すると、黄褐色固体が生じた。ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中のこの黄褐色固体（０．０５ｇ，０．１６９ミリモル）に２５℃で１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０３８ｇ，０．１８６ミリモル）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０１２ｇ，０．０１７ミリモル）を添加し、次いで４Ｍ  水性炭酸セシウム（０．６７ｍＬ，０．６７５ミリモル）を添加し、系をマイクロ波で１３５℃で１５分間攪拌した。系を水とＥｔＯＡｃに分配した。次いで、水性層を２５％  クエン酸を用いてｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濃縮して、標記化合物（２−２）をクリーム色固体として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２＝３２８．０。
【０１０９】
５−（３−クロロ−５−メチルフェニル−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチンアミド（２−３）
５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ニコチン酸（２−２，０．０５０ｇ，０．１５３ミリモル）及び３，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０９９ｇ，０．５９５ミリモル）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む溶液にＥＤＣ（０．１３２ｇ，０．６８６ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．１０５ｇ，０．６８６ミリモル）を添加し、次いでＮ−メチルモルホリン（０．２５０ｍＬ，２．２８ミリモル）を添加し、系を２５℃で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。反応混合物を濾過し、順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中０→５％  ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（２−３）をアイボリー色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３：計算値＝４７７．１６８８，実測値＝４７７．１６８２。
【０１１０】
【表２】
2010535769.tif 000032
2010535769.tif 000033
2010535769.tif 000034
2010535769.tif 000035
【０１１１】
実施例３
【０１１２】
【化２７】
2010535769.tif 000036
６−クロロ−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（３−２）
２−クロロ−５−ヨードニコチン酸メチル（３−１，２２ｇ，７４．０ミリモル）をジメチルホルムアミド（２９６ｍＬ）中に含む溶液に０℃（氷浴）で３−メチル−５−ピリジルボロン酸（１０．１３ｇ，７４．０ミリモル）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（５．４１ｇ，７．４０ミリモル）を添加し、次いで炭酸セシウム（８４ｇ，２５９ミリモル）及び水（１３．３２ｍＬ，７４０ミリモル）を添加し、系を氷浴を室温まで加温しながら一晩攪拌した。系を水とＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濃縮すると、褐色油状物が生じた。これを順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０→１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３−２）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２＝２６２．９。
【０１１３】
６−（２−フルオロフェニル）−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（３−３）
６−クロロ−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（３−２，４．２５ｇ，１６．１６ミリモル）を脱気したジメチルホルムアミド（８１ｍＬ）中に含む溶液に２５℃で２−フルオロフェニルボロン酸（２．９４ｇ，２１．０１ミリモル）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１．１８ｇ，１．６２ミリモル）及び４Ｍ  水性炭酸セシウム（１０．１ｍＬ，４０．４ミリモル）を添加した。反応フラスコに窒素をパージし、密封し、４０℃で４時間攪拌した。粗な反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。溶媒を回転蒸発により除去し、粗な生成物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に取った。Ｑｕａｄｒａｐｕｒｅ  ＴＵ（６ｇ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。濾過し、濃縮して、標記化合物（３−３）を固体として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２＝３２３．１。
【０１１４】
６−（２−フルオロフェニル）−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸塩酸塩（３−４）
６−（２−フルオロフェニル）−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（３−３，５．５７ｇ，１７．２８ミリモル）をＴＨＦ／水（８４ｍＬ；５：１）中に含む溶液に１０Ｍ  水酸化ナトリウム溶液（３．４６ｍＬ，３４．６ミリモル）を添加し、反応物を６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過し、濃縮した。粗な生成物をＤＭＦ／ＤＭＳＯ／ＣＨ３ＣＮ／水（７２ｍＬ；２：２：１：０．５）に取り、濾過し、逆相分取クロマトグラフィー（水＋０．１％  ＴＦＡバッファー中５〜４０％  アセトニトリル）により精製した。きれいな画分をプールし、蒸発させて、ＴＦＡ塩を白色固体として得た。この物質を最少量のＴＨＦ／アセトニトリルに取り、ＨＣｌを飽和したエチルエーテルを添加すると、白色沈殿が形成された。懸濁液を遠心した後、溶媒をデカントにより除去した。これを更に２回繰り返し、ＨＣｌ／エーテルで１回、次いでジエチルエーテルで繰り返した。最終デカント後、固体を高真空下で乾燥して、標記化合物（３−４）をＨＣｌ塩として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２・ＨＣｌ＝３０９．１。
【０１１５】
Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−６−（２−フルオロフェニル）−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド（３−５）
６−（２−フルオロフェニル）−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸塩酸塩（３−４，３．０ｇ，８．７０ミリモル）をジメチルホルムアミド（４３ｍＬ）中に含む溶液を０℃まで冷却し、ここにＥＤＣ（２．６７ｇ，１３．９２ミリモル）及びＨＯＢｔ（２．１３ｇ，１３．９２ミリモル）を添加し、次いで１−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メタナミン（１１−６，１．９０ｇ，１１．３１ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（５．７４ｍＬ，５２．２ミリモル）を添加した。反応物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機物を水及びブラインで洗浄した後、乾固までストリッピングした。粗な生成物をＤＭＦ／ＤＭＳＯ（３０ｍＬ，１：１）に取り、濾過し、逆相クロマトグラフィー（水＋０．１％  ＴＦＡバッファー中５→６５％  アセトニトリル）により精製した。きれいな画分をプールし、酢酸エチルと２Ｍ  炭酸ナトリウムに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（３−５）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３：計算値＝４５９．１８２７，実測値＝４５９．１８３０．
【０１１６】
実施例３Ａ
【０１１７】
【化２８】
2010535769.tif 000037
Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル−６−（３−フルオロフェニル）−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド（３−７）
６−（３−フルオロフェニル）−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸塩酸塩（３−６，３−４の製造に関して上記した方法により製造，２．５ｇ，７．２５ミリモル）をジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）中に含む溶液を０℃まで冷却し、ここにＥＤＣ（１．９５ｇ，１０．２ミリモル）及びＨＯＢｔ（１．６７ｇ，１０．９ミリモル）を添加し、次に１−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メタナミン（１１−６，１．４６ｇ，８．７ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（４．７８ｍＬ，４３．５ミリモル）を添加した。反応物を１５分間攪拌した後、室温まで加温した。３．５時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固までストリッピングした。粗な生成物をクロロホルム／エチルエーテルから再結晶して、標記化合物（３−７）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３：計算値＝４５９．１８２７，実測値＝４５９．１８３２。
【０１１８】
【表３】
2010535769.tif 000038
2010535769.tif 000039
2010535769.tif 000040
【０１１９】
実施例４
【０１２０】
【化２９】
2010535769.tif 000041
５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルニコチン酸（４−２）
２−クロロ−５−ヨードニコチン酸メチル（４−１，９．３４ｇ，３１．５ミリモル）をジメチルホルムアミド（１５７ｍＬ）中に含む溶液に２５℃で３−クロロ−５−メチルボロン酸（５．３５ｇ，３１．４ミリモル）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２．３ｇ，３．１４ミリモル）を添加し、次いで炭酸セシウム（４１．０ｇ，１２６ミリモル）及び水（１０．０ｍＬ，５６５ミリモル）を添加し、系を２５℃で４時間攪拌した。系を水とＥｔＯＡｃに分配し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濃縮すると、褐色固体が生じた。これを順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０→１５％  ＥｔＯＡｃ）により精製すると、白色固体が生じた。ジオキサン（６７．５ｍＬ）中のこの白色固体（４．０ｇ，１３．５ミリモル）に２５℃でモルホリン（５．８８ｇ，６７．５ミリモル）を添加し、系を９０℃に３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、生じた残渣を水とＥｔＯＡｃに分配し、次いで順相クロマトグラフィー（ヘキサン中５→１５％  ＥｔＯＡｃ）により精製すると、白色泡状物が生じた。ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のこの泡状物（４．２ｇ，１２．１１ミリモル）にＫＯＨ（５．１９ｍＬ，３６．３ミリモル）を添加し、周囲温度で一晩攪拌した。次いで、系を６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ２．０まで酸性化し、溶媒をトルエンとの共沸により除去して、標記化合物（４−２）を黄色粉末として得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ３：計算値＝３３３．１００２，実測値＝３３３．１０００。
【０１２１】
５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）ニコチンアミド（４−３）
５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルニコチン酸（４−２，２．８ｇ，８．４１ミリモル）及び３，４−ジメトキシベンジルアミン（６．３０ｍＬ，４２．１ミリモル）をＤＣＭ（４２ｍＬ）中に含む溶液にＥＤＣ（４．８４ｇ，２５．２ミリモル）、ＨＯＢｔ（３．８７ｇ，２５．２ミリモル）を添加し、次いでＮ−メチルモルホリン（９．２５ｍＬ，８４ミリモル）を添加し、系を２５℃で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。反応混合物を濾過し、濃縮し、ジエチルエーテルと摩砕して、標記化合物（４−３）をアイボリー色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８２（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４：計算値＝４８２．１８４１，実測値＝４８２．１８４７。
【０１２２】
【表４】
2010535769.tif 000042
2010535769.tif 000043
2010535769.tif 000044
【０１２３】
実施例５
【０１２４】
【化３０】
2010535769.tif 000045
５’−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸（５−２）
２−クロロ−５−ヨードニコチン酸メチル（５−１，１０．８５ｇ，３６．５ミリモル）をジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中に含む溶液に２５℃で３−メチル−５−ピリジルボロン酸（５．０ｇ，３６．５ミリモル）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２．６７ｇ，３．６５ミリモル）を添加し、次いで炭酸セシウム（４１．６ｇ，１２８ミリモル）及び水（６．５７ｍＬ，３６５ミリモル）を添加し、系を２５℃で４時間攪拌した。系を水とＥｔＯＡｃに分配し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濃縮すると、褐色油状物が生じた。これを順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０→１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製すると、褐色半固体が生じた。これをＭｅＯＨ及びジエチルエーテルと摩砕すると、暗黄褐色粉末が生じた。ジオキサン（１３ｍＬ）中のこの黄褐色粉末（０．５ｇ，１．９ミリモル）に３−メチルピラゾール（０．４７ｇ，５．７ミリモル）及びＮａＨＭＤＳ（１．９ｍＬ，３．８１ミリモル）を添加し、系をマイクロ波反応器において１２５℃に２０分間加熱した。反応内容物を水とＥｔＯＡｃに分配した後、順相クロマトグラフィー（ヘキサン中２０→１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製すると、透明油状物が生じた。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のこの透明油状物（０．３１ｇ，１．０ミリモル）にＫＯＨ（２．０ｍＬ，２．０ミリモル）を添加し、マイクロ波反応器において１３５℃で１０分間攪拌した。次いで、系を６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ２．０まで酸性化し、溶媒をトルエンとの共沸により除去して、標記化合物（５−２）をアイボリー色粉末として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ２＝２９５．１。
【０１２５】
５’−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル］−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド（５−３）
５’−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸（５−２，０．０２５ｇ，０．０８５ミリモル）及び１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メタナミン（０．０１５ｇ，０．０８５ミリモル）をＡＣＮ（０．８５ｍＬ）中に含む溶液に１−プロピルホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ，０．１５ｍＬ，０．２５５ミリモル）を添加し、次いでヒューニッヒ塩基（０．０８９ｍＬ，０．５１ミリモル）を添加し、系を油浴において４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。反応混合物を濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０→１０％  ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（５−３）をアイボリー色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６８（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ：計算値＝４５３．２３９１，実測値＝４５３．２３９７。
【０１２６】
【表５】
2010535769.tif 000046
2010535769.tif 000047
【０１２７】
実施例６
【０１２８】
【化３１】
2010535769.tif 000048
６−シクロペンチル−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（６−２）
６−クロロ−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（６−１，０．１５ｇ，０．５７ミリモル，１．０当量，実施例２及び８と同様に製造）をジオキサン（２．９ｍＬ）中に含む溶液に２５℃で臭化シクロペンチル亜鉛（３．４３ｍＬ，１．７１ミリモル，３．０当量，ＴＨＦ中０．５Ｍ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９９ｇ，０．０８６ミリモル，０．１５当量）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分配し、水（３×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中５〜１００％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）により精製し、濃縮後、所望生成物（６−２）を油状物として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２：計算値＝２９７．２，実測値＝２９７．１。
【０１２９】
６−シクロペンチル−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸ナトリウム（６−３）
６−シクロペンチル−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（６−２，０．０６０ｇ，０．０２０ミリモル，１．０当量）をＴＨＦ／メタノール（１．７ｍＬ／０．３ｍＬ）中に含む溶液に１０Ｎ  水酸化ナトリウム（０．１０ｍＬ，１．０ミリモル，５．０当量）を添加し、系を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）及びトルエン（３×１０ｍＬ）と共沸して、所望生成物（６−３）を白色固体として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２：計算値＝２８３．１，実測値＝２８３．０。
【０１３０】
６−シクロペンチル−Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド（６−４）
６−シクロペンチル−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸ナトリウム（６−３，０．０２２ｇ，０．０７８ミリモル，１．０当量）をアセトニトリル（０．８ｍＬ）中に含む懸濁液に１−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メタナミン（１１−６，０．０３９ｇ，０．２３４ミリモル，３．０当量）、１−プロピルホスホン酸環状無水物（０．１４９ｇ，０．２３４ミリモル，３．０当量，ＥｔＯＡｃ中５０重量％）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０６０ｇ，０．４７ミリモル，６．０当量）を添加し、系を４０℃に２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜４０％  メタノール，シリカ）、次いで逆相クロマトグラフィー（水＋０．１％  ＴＦＡバッファー中５〜６５％  アセトニトリル）により精製し、遊離塩基化し、濃縮した後、所望生成物（６−４）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｂｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３：計算値＝４３３．２２３４，実測値＝４３３．２２２６。
【０１３１】
【表６】
2010535769.tif 000049
【０１３２】
実施例７
【０１３３】
【化３２】
2010535769.tif 000050
５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（７−２）
２，３−ジメトキシピリジン（７−１，２．５ｇ，１８．０ミリモル，１．０当量）をジクロロメタン：飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ：４０ｍＬ）中に含む溶液に０℃で臭素（０．９３ｍＬ，１８．０ミリモル，１．０当量）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を固体Ｎａ２ＳＯ３（〜１０ｇ）でクエンチし、水性相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）により精製し、濃縮後、所望生成物（７−２）を油状物として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ８ＮＯ２：計算値＝２１８．０，実測値＝２１８．０。
【０１３４】
５，６−ジメトキシニコチノニトリル（７−３）
５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（７−２，０．３００ｇ，１．３８ミリモル，１．０当量）をジメチルホルムアミド（３．９ｍＬ）中に含む溶液にシアン化銅（Ｉ）（０．１５ｇ，１．６５ミリモル，１．２当量）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器において１８０℃で４０分間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機相を水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）により精製し、濃縮後、所望生成物（７−３）を白色固体として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏ２：計算値＝１６５．１，実測値＝１６５．１。
【０１３５】
１−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メタナミン（７−４）
５，６−ジメトキシニコチノニトリル（７−３，０．６００ｇ，３．６５ミリモル，１．０当量）をメタノール（２０ｍＬ）中に含む溶液に窒素雰囲気下でパールマン触媒（０．２０５ｇ，０．２９２ミリモル，０．０８当量，２０重量％）及び濃ＨＣｌ（２．４４ｍＬ）を添加し、反応物を水素雰囲気下に置いた。２時間後、反応物を窒素雰囲気下に置き、触媒を除去するためにセライトを介して濾過した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、高純度の油状固体（７−４）を得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２：計算値＝１６９．１，実測値＝１６９．１。
【０１３６】
実施例８
【０１３７】
【化３３】
2010535769.tif 000051
３−シクロプロピル−４−メトキシベンゾニトリル（８−２）
３−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル（８−１，５．０ｇ，２３．６ミリモル，１．０当量）、水性三塩基性リン酸カリウム（６５．０ｍＬ，１．２７Ｍ，３．５当量）、シクロプロピルボロン酸（１０．１ｇ，１１８ミリモル，５．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５３９ｇ，２．３６ミリモル，０．１当量）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．６６１ｇ，２．３６ミリモル，０．１当量）の混合物を脱気したトルエン（１０３ｍＬ）中で攪拌し、８０℃に３時間加熱した。追加量のシクロプロピルボロン酸（１．０ｇ，１．１６ミリモル，０．５当量）を添加し、反応を完了させるために溶液を更に８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ブラインとＥｔＯＡｃに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、橙色油状物が生じた。この油状物を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（８−２）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１３８】
１−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）メタナミン（８−３）
３−シクロプロピル−４−メトキシベンゾニトリル（８−２，１．０ｇ，５．７７ミリモル，１．０当量）をテトラヒドロフラン（２８．９ｍＬ）中に含む溶液に窒素雰囲気下、０℃でジエチルエーテル中水素化アルミニウムリチウム（１７．３ｍＬ，１．０Ｍ，１７．３ミリモル，３．０当量）を２０分間かけて注意深く添加した。生じた暗橙色混合物を０℃で３０分間攪拌した後、水（１．０ｍＩ）、１５％  水性ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）の順で注意深くクエンチした。生じたエマルジョンを室温で３０分間攪拌した。水を除去するために混合物に数匙量の硫酸マグネシウムを添加した。混合物全体を硫酸ナトリウムパッドを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。集めた濾液を濃縮して、生成物（８−３）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ  ［Ｍ−１６］＋  Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ：実測値＝１６１．１，計算値＝１６１．２。
【０１３９】
実施例９
【０１４０】
【化３４】
2010535769.tif 000052
６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（９−２）
２−ブロモ−６−ヨード−３−メトキシピリジン（９−１または１１−３，２．１ｇ，６．６９ミリモル，１．０当量）をジクロロメタン（１７ｍＬ）中に含む溶液に０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ，４．３５ｍＬ，８．７０ミリモル，１．３当量）をゆっくり添加し、反応混合物を４５分間攪拌した。次いで、反応混合物を−７８℃まで冷却し、シアン化トルエンスルホニル（１．８ｇ，１０．０３ミリモル，１．５当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に含む溶液をゆっくり添加した。反応混合物を４時間かけて周囲温度まで加温した。クエンチするために、中性ｐＨが得られるまで２Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配し、水性相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（９−２）を黄褐色固体として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ６ＢｒＮ２Ｏ：実測値＝２１２．９，計算値＝２１３．０。
【０１４１】
５−メトキシ−６−ビニルピリジン−２−カルボニトリル（９−３）
マイクロ波バイアルにおいて６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（９−２，２００ｍｇ，０．９４ミリモル，１．０当量）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（３１４ｍｇ，２．３５ミリモル，２．５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（５２．７ｍｇ，０．１９ミリモル，０．２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１．１ｍｇ，０．０９ミリモル，０．１当量）及びリン酸トリカリウム（６９７ｍｇ，３．２９ミリモル，３．５当量）をトルエン（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物をマイクロ波反応器において１３０℃で２０分間加熱した後、ＥｔＯＡｃですすぎながら濾過した。濾液を濃縮し、残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜３５％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（９−３）を得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ９Ｎ２Ｏ：実測値＝１６１．０，計算値＝１６１．１。
【０１４２】
１−（６−エチル−５−メトキシピリジン−２−イル）メタナミン二塩酸塩（９−４）
５−メトキシ−６−ビニルピリジン−２−カルボニトリル（９−３，８８ｍｇ，０．５５ミリモル，１当量）をメタノール（３ｍＬ）中に含む懸濁液に炭素担持水酸化パラジウム（１９．２９ｍｇ，０．０３ミリモル，０．０５当量）及び濃ＨＣｌ（３６０ｕＬ，４．４０ミリモル，８当量）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をセライトを用い、メタノールですすぎながら濾過し、濃縮して、所望生成物（９−４）を二塩酸塩として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１５Ｎ２Ｏ：実測値＝１６７．０，計算値＝１６７．２。
【０１４３】
６−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（９−５）
マイクロ波バイアルにおいて６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（９−２，３００ｍｇ，１．４１ミリモル，１．０当量）、シクロプロピル（トリフルオロ）ホウ酸カリウム（５２１ｍｇ，３．５２ミリモル，２．５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（１５８ｍｇ，０．５６ミリモル，０．４当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６３．２ｍｇ，０．２８ミリモル，０．２当量）及びリン酸トリカリウム（１０４６ｍｇ，４．９３ミリモル，３．５当量）をトルエン（１５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物をマイクロ波反応器において１３０℃で６０分間加熱した後、ＥｔＯＡｃですすぎながら濾過した。濾液を濃縮し、残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜３５％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（９−５）を得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｏ：実測値＝１７５．１，計算値＝１７５．２。
【０１４４】
１−（６−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−２−イル）メタナミン（９−６）
６−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（９−５，１１５ｍｇ，０．６６ミリモル，１当量）をＴＨＦ（２．６ｍＬ）中に含む溶液に０℃でＬＡＨ（１Ｍ，１．９８ｍＬ，１．９８ミリモル，３当量）をゆっくり添加した。反応混合物を攪拌し、３時間かけて周囲温度まで加温した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、水（５０ｕＬ）、ＮａＯＨ（水性，２０重量％，５０ｕＬ）及び水（１００ｕＬ）を順次添加した。次いで、反応混合物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物（９−６）を得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１５Ｎ２Ｏ：実測値＝１７９．１，計算値＝１７９．２。
【０１４５】
実施例１０
【０１４６】
【化３５】
2010535769.tif 000053
３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１０−２）
密閉管中で３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０−１，７５０ｍｇ，５．４３ミリモル，１．０当量）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（３３１０ｍｇ，２１．７ミリモル，４当量）及び炭酸カリウム（１８００ｍｇ，１３．０３ミリモル，２．４当量）をＤＭＦ（２４．４ｍＬ）及び水（２．７ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物を１００℃で４時間攪拌し、周囲温度まで冷却した。ＨＣｌ（６Ｎ，１０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を添加し、反応物を更に２時間攪拌した。ｐＨが１０となるまでＮａＯＨ（５Ｎ，水性）を添加した。混合物をＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望生成物（１０−２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４７】
１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタナミン塩酸塩（１０−３）
３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１０−２，１００ｍｇ，０．４２ミリモル，１当量）をＴＨＦ（８４０ｕＬ）中に含む溶液に２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５６ｍｇ，０．４６ミリモル，１．１当量）及びチタンエトキシド（４４０ｕＬ，２．１０ミリモル，５．０当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で４．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、ホウ水素化ナトリウム（３１．８ｍｇ，０．８４ミリモル，２．０当量）を少しずつ添加し、反応物を更に１時間攪拌した。メタノール（２ｍＬ）をゆっくり添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）に分配し、濾過した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗なＮ−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。これをメタノール（２．２ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＨＣｌ（エーテル中２Ｍ，６５５ｕＬ，３当量）を添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、濃縮して、所望生成物（１０−３）を白色固体として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ−ＮＨ２］＋  Ｃ９Ｈ７Ｆ４Ｏ２：実測値＝２２３．０，計算値＝２２３．０。
【０１４８】
実施例１１
【０１４９】
【化３６】
2010535769.tif 000054
２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−ヨードピリジン（１１−２）
２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（１１−１，２８ｇ，１６１ミリモル）を水（３６０ｍＬ）中に含む溶液にＫ２ＣＯ３（２２．２４ｇ，１６１ミリモル）及びＩ２（２０．４２ｇ，８０ミリモル）を添加した。系を周囲温度で１．５時間攪拌し、０℃まで冷却した後、固体が溶液から沈殿するまで（ｐＨ〜６．０）濃ＨＣｌで処理した。固体を濾過により単離し、乾燥して、標記化合物（１１−２）を褐色固体として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ  Ｃ５Ｈ３ＢｒＩＮＯ：実測値＝２９９．８，計算値＝２９９．９。
【０１５０】
２−ブロモ−３−メトキシ−６−ヨードピリジン（１１−３）
２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−ヨードピリジン（１１−２．４０ｇ，１３３ミリモル）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中に含む溶液にＫ２ＣＯ３（１６．７７ｇ，１２１ミリモル）及びヨウ化メチル（６６．３ｇ，４６７ミリモル）を添加した。系を１００℃で４５分間攪拌し、室温まで冷却した後、水（６５０ｍＬ）で処理し、０．５時間攪拌した。溶液から沈殿した固体を濾過により単離し、乾燥して、標記化合物（１１−３）を淡褐色固体として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ  Ｃ６Ｈ５ＢｒＩＮＯ：実測値＝３１３．８，計算値＝３１３．９。
【０１５１】
２，３−ジメトキシ−６−ヨードピリジン（１１−４）
２−ブロモ−３−メトキシ−６−ヨードピリジン（１１−３，３４ｇ，１６２ミリモル）をＤＭＦ（６５ｍＬ）中に含む溶液にナトリウムメトキシド（３７ｍＬ，１６２ミリモル）を添加し、１００℃に加熱した。混合物を１０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭに分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカを用いる勾配溶離（ヘキサン中０→２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１１−４）を白色粉末として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ８ＩＮＯ２：実測値＝２６５．８，計算値＝２６６．０。
【０１５２】
２，３−ジメトキシ−６−シアノピリジン（１１−５）
２，３−ジメトキシ−６−ヨードピリジン（１１−４，２４．０ｇ，９１ミリモル）をＤＭＦ（１８１ｍＬ）中に含む溶液にシアン化銅（９．７３ｇ，１０９ミリモル）を添加し、マイクロ波反応器において１５０℃に２０分間加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲルを用いる勾配溶離（ヘキサン中０→４０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望生成物（１１−５）をオフホワイト色結晶性粉末として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏ２：実測値＝１６５．０，計算値＝１６５．１。
【０１５３】
２，３−ジメトキシ−６−アミノメチルピリジン（１１−６）
２，３−ジメトキシ−６−シアノピリジン（１１−５，５．１ｇ，３１．１ミリモル）をＭｅＯＨ（２６０ｍＬ）中に含む溶液にパールマン触媒（２．１８ｇ，３．１１ミリモル）及び濃ＨＣｌ（２０．０ｍＬ，２４９ミリモル）を添加した。次いで、系をバルーンを用いて水素雰囲気下で１．５時間攪拌した。反応内容物をセライトパッドを介して濾過し、メタノールを真空中で除去した。次いで、粗な混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いて塩基性とした後、４：１  クロロホルム：エタノールを用いて抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望生成物（１１−６）をアイボリー色半固体として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２：Ｍ−１６（−ＮＨ２），実測値＝１５２．０６，計算値＝１５２．２。
【０１５４】
実施例１２
【０１５５】
【化３７】
2010535769.tif 000055
３−エチル−４−メトキシベンゾニトリル（１２−２）
３−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル（１２−１，０．３ｇ，１．４２ミリモル）をＤＭＦ（１４ｍＬ）中に含む溶液にテトラエチル錫（０．５６ｍＬ，２．８３ミリモル）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７２ｇ，０．１４１ミリモル）及び塩化リチウム（０．１８ｇ，４．２４ミリモル）を添加し、系をマイクロ波反応器を用いて１３５℃に３０分間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃに分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲルを用いる勾配溶離（ヘキサン中０→１０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望生成物（１２−２）を透明油状物として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ：実測値＝１６２．１，計算値＝１６２．２。
【０１５６】
３−エチル−４−メトキシベンジルアミン（１２−３）
３−エチル−４−メトキシベンゾニトリル（１２−２，０．１２ｇ，０．７１ミリモル）をＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中に含む溶液にパールマン触媒（０．０２０ｇ，０．０３６ミリモル）及び濃ＨＣｌ（０．４７ｍＬ，５．７１ミリモル）を添加した。次いで、系をバルーンを用いて水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応内容物をセライトパッドを介して濾過し、溶媒を真空中で除去して、所望生成物（１２−３）をサーモン色結晶性固体として一塩酸塩の形態で得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２：Ｍ−１６（−ＮＨ２），実測値＝１４９．０７，計算値＝１４９．２。
【０１５７】
実施例１３
【０１５８】
【化３８】
2010535769.tif 000056
３−メトキシ−４−エチル−ベンゾニトリル（１３−２）
３−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１３−１，２．０ｇ，１３．４ミリモル）をＤＣＭ（６７ｍＬ）中に含む溶液に−７８℃でジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ，１７．４ミリモル）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．７ｍＬ，１６．０ミリモル）を順次添加し、−７８℃で１時間攪拌した。混合物を数片の氷を収容している分液漏斗に注いだ後、氷水とエーテルに分配した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した後、１０％  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色油状物を得た。この油状物（２．７ｇ，９．６０ミリモル）をＤＭＦ（９６．０ｍＬ）中に含む溶液にテトラエチル錫（３．８０ｍＬ，１９．２ミリモル）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．４９１ｇ，０．９６０ミリモル）及びＬｉＣｌ（１．２２ｇ，２８．８ミリモル）を添加し、系を油浴を用いて８０℃に１時間加熱でした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃに分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲルを用いる勾配溶離（ヘキサン中０→２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望化合物（１３−２）を淡黄色結晶性固体として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ：実測値＝１６２．１，計算値＝１６２．２。
【０１５９】
３−メトキシ−４−エチルベンジルアミン（１３−３）
３−メトキシ−４−エチル−ベンゾニトリル（１３−２，１．５ｇ，９．３１ミリモル）をＴＨＦ（４５ｍＬ）中に含む溶液に０℃でＬＡＨ（４０ｍＬ，４０．０ミリモル）を添加し、０℃で０．５時間攪拌した。０℃でＥｔＯＡｃで０．５時間かけて注意深くクエンチし、１５分間攪拌した。この後、この混合物に水（１．５ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した後、１５％  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加し、再び１５分間攪拌した。最後に、水（４．５ｍＬ）を添加し、更に１５分間攪拌した。混合物をＭｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、透明な半固体が生じた。この半固体をエーテル中２．０Ｍ  ＨＣｌ（４．６５ｍＬ，９．３ミリモル）で処理し、反応内容物を濃縮して、所望生成物を白色粉末（１３−３）として一塩酸塩の形態で得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２：Ｍ−１６（−ＮＨ２），実測値＝１４９．１，計算値＝１４９．２。
【０１６０】
実施例１４
【０１６１】
【化３９】
2010535769.tif 000057
２，３−ジメトキシ−５−アミノメチルピラジン（１４−２）
２，３−ジクロロピラジン（１４−１，３．５ｇ，２３．５ミリモル）をＭｅＯＨ（１１５ｍＬ）中に含む溶液にＮａＯＭｅ（１５．０ｍＬ，７０．５ミリモル）を添加し、系を一晩攪拌した。次いで、反応内容物を中程度の多孔度を有するガラス濾過器を介して濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、透明油状物が生じた。ＤＭＦ（１７ｍＬ）中のこの透明油状物（２．５ｇ，１７．８ミリモル）に０℃でＮＢＳ（３．５ｇ，１９．６ミリモル）を添加し、系を一晩攪拌した。系をＮａ２ＳＯ３でクエンチした後、氷水に注いだ。溶液から沈殿した固体を濾過により単離し、乾燥すると、白色固体が生じた。ＤＭＦ（９ｍＬ）中のこの白色固体（１ｇ，４．５ミリモル）にシアン化銅（０．４５ｇ，５．０ミリモル）を添加し、マイクロ波反応器を用いて１８５℃に２０分間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカを用いる勾配溶離（ヘキサン中０→６５％  ＥｔＯＡｃ）により精製すると、白色粉末が生じた。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のこの白色粉末（０．７４０ｇ，４．５ミリモル）にパールマン触媒（０．３１５ｇ，０．４５ミリモル）及び濃ＨＣｌ（３．０ｍＬ，３６ミリモル）を添加した。次いで、系をバルーンを用いて水素雰囲気下で１．５時間攪拌した。反応内容物をセライトパッドを介して濾過した後、メタノールを真空中で除去した。次いで、粗な混合物をＤＣＭ中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いて塩基性とした後、ＤＣＭで数回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望生成物（１４−２）をアイボリー色固体として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｏ２：Ｍ−１６（−ＮＨ２），実測値＝１５２．８，計算値＝１５２．２。
【０１６２】
実施例１５
【０１６３】
【化４０】
2010535769.tif 000058
６−イソプロペニル−５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（１５−２）
マイクロ波バイアルにおいて６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（１５−１または９−２，２００ｍｇ，０．９４ミリモル，１．０当量）、トリフルオロ（イソプロペニル）ホウ酸カリウム（Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｇａｒｙ  Ａ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００３，１２５，１１１４８−１１１４９）（３４７ｍｇ，２．３５ミリモル，２．５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（５２．７ｍｇ，０．１９ミリモル，０．２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１．１ｍｇ，０．０９ミリモル，０．１当量）及びリン酸トリカリウム（６９７ｍｇ，３．２９ミリモル，３．５当量）をトルエン（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物をマイクロ波反応器を用いて１３０℃で２０分間加熱した後、ＥｔＯＡｃですすぎながら濾過した。濾液を濃縮し、残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜４０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１５−２）を得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｏ：実測値＝１７５．１，計算値＝１７５．２。
【０１６４】
１−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イル）メタナミン二塩酸塩（１５−３）
６−イソプロペニル−５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（１５−２，１３２ｍｇ，０．７６ミリモル，１当量）をメタノール（４ｍＬ）中に含む懸濁液に炭素担持水酸化パラジウム（２６．６ｍｇ，０．０４ミリモル，０．０５当量）及び濃ＨＣｌ（５００ｕＬ，６．０６ミリモル，８当量）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で３時間攪拌した。反応混合物をセライトを用い、メタノールですすぎながら濾過し、濃縮して、標記化合物（１５−３）を二塩酸塩として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１７Ｎ２Ｏ：実測値＝１８１．１，計算値＝１８１．３。
【０１６５】
実施例１６
【０１６６】
【化４１】
2010535769.tif 000059
２−エトキシ−６−ヨード−３−メトキシピリジン（１６−２）
マイクロ波バイアルにおいて２−ブロモ−６−ヨード−３−メトキシピリジン（１６−１または１３１−３，１５０ｍｇ，０．４８ミリモル，１当量）をＤＭＦ（３００ｕＬ）中に溶解した。溶液にナトリウムエトキシド（２６８ｕＬ，ＥｔＯＨ中２１重量％，０．７２ミリモル，１．５当量）を添加し、反応物をマイクロ波を用いて１００℃で５分間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭに分配した。有機相をブラインで１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１６−２）を得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ８Ｈ１１ＩＮＯ２：実測値＝２８０．０，計算値＝２８０．１。
【０１６７】
６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（１６−３）
２−エトキシ−６−ヨード−３−メトキシピリジン（１６−２，１００ｍｇ，０．３６ミリモル，１当量）をＤＭＦ（６７５ｕＬ）中に含む溶液にシアン化銅（３９ｍｇ，０．４３ミリモル，１．２当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器において１５０℃で２０分間加熱した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。水性層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１６−３）を白色固体として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１１Ｎ２Ｏ２：実測値＝１７９．１，計算値＝１７９．２。
【０１６８】
１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）メタナミン二塩酸塩（１６−４）
６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（１６−３，４８ｍｇ，０．２７ミリモル，１当量）をメタノール（１．５ｍＬ）中に含む溶液に炭素担持２０重量％  水酸化パラジウム（９．５ｍｇ，０．０１ミリモル，０．０５当量）及び濃ＨＣｌ（１７７ｕＬ，２．１６ミリモル，８当量）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をセライトを用いてメタノールですすぎながら濾過し、濃縮して、標記化合物（１６−４）を二塩酸塩として得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１５Ｎ２Ｏ２：実測値＝１８３．１，計算値＝１８３．２。
【０１６９】
【表７】
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【０１７０】
本発明を特定の具体的実施形態を参照して記載し、説明してきたが、当業者は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルに各種の改変、変化、修飾、置換、削除または付加を加え得ることを認識している。
【国際調査報告】
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