(57)【要約】  本発明は、カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用とコリンエステラーゼ阻害の組み合わせを示す化合物、これらの化合物を含有させた製薬学的組成物、前記化合物の製造方法、これらの合成で用いるに有用な新規な中間体を製造する方法および組成物の製造方法に関する。本発明は、また、前記化合物および組成物を特にアルツハイマー病、認知障害、記憶障害、認知症、注意欠陥、外傷性脳損傷、薬物依存症、依存症および物質乱用の治療で用いることにも関する。特に、本発明は、一般式（１）【化１】2010513395.tif 000027［式中の記号は本明細書に示す意味を有する］で表される化合物に関する。
2010513395.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用とコリンエステラーゼ阻害活性の組み合わせを示す化合物。
【請求項２】
カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用とアセチルコリンエステラーゼ阻害活性の組み合わせを示す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（１）：
【化１】
2010513395.tif 000020
［式中、
Ａは、独立して場合によりハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメチルから成る群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル環を少なくとも２個含有する公知カンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬いずれかの基本的構造要素を表し、前記基本的構造要素は前記カンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬中の水素結合受容体と結合しておりかつ前記水素結合受容体部分はカルボニル基、スルホニル基、または複素芳香環構造の中に組み込まれている窒素もしくは酸素原子のいずれかであり、
Ｔは、メチル、エチル、ヒドロキシ、フルオロまたはアミノから選択される１−５個の置換基で置換されていてもよくかつ場合によりＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい追加的窒素原子を含有していてもよいか或は追加的酸素もしくは硫黄原子を含有していてもよい原子数が２−８の飽和もしくは不飽和直鎖炭素鎖、またはカルボニル、スルホニル、アミド、スルホンアミド、ウレイド、または場合によりハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３またはニトロから成る群より選択される１−４個の置換基で置換されていてもよいアリール基で構成されているリンカーを表し、
Ｂは、公知アセチルコリンエステラーゼ阻害剤いずれかの基本的構造要素を表し、
ｎ＝０または１である］
で表される請求項１記載の化合物、または互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキサイド、同位体標識類似物、または前記いずれかの薬理学的に許容される塩、水化物または溶媒和物。
【請求項４】
Ａが下記のＣＢ１拮抗薬：１１Ｃ−ＪＨＵ−７５５２８、Ａ−７９６２６０、ＡＭ２５１、ＡＭ６３０、ＡＶＥ−１６２５、ＭＫ−０３６４、ＣＰ−２７２８７１、ＣＰ−９４５５９８、ＧＲＣ−１０３８９、ＬＹ−２０７７８５５、ＬＹ−３２０１３５、ＮＩＤＡ−４１０２０、Ｏ−２０９３、リモナバント、ＳＬＶ３１９、ＳＬＶ３２６、ＳＲ−１４００９８、ＳＲ−１４４３８５、ＳＲ−１４７７７８、スリナバント、Ｖ−２４３４３、ＷＩＮ−５４４６１およびＷＩＮ−５６０９８の基本的構造要素を表し、そしてＢがＡｃｈＥ阻害剤であるアセクリジン、塩化アンベノニウム、アミリジン、ＡＳ−１３９７、ＢＧＣ−２０−１２５９、ビスノルシムセリン、ブロモデクロロアンベノニウム、ブロモフェノフォス、ＢＷ−２８４−Ｃ−５１、カラセミド、カルボフラン、ＣＨＦ−２０６０、ＣＨＦ−２８２２、ＣＨＦ−２９５７、ＣＩ−１００２、シサトラクリウムベシレート、ＣＭ−２４３３、ＣＭ−２５０１、デソキシペガニン、ジアジノン、ドネペジル、Ｅ−２０３０、塩化エドロホニウム、ＥＮ−１０１、エプタスチグミン、ＥＲ−１２７５２８、（−）−エセロリン、Ｆ−３７９６、フェニトロチオン、ＦＫ−９６０、ＦＰ−７８３２、ＦＲ−１５２５５８、ガランタミン、ガンスチグミン、グラミン、Ｈｏｅ−０６５、ＨＰ−２９０、フペルジンＡ、イコペジル、ＩＮＭ−１７６、イピダクリン、イサチン、イソフルオロフェート、イトプリド、ＪＥＳ−９５０１、ＫＡ−６７２、ＫＷ−５０９２、
ラドスチギル、マラチオン、ＭＣＩ−２２５、メベンダゾール、メマンチン、メモキン、フッ化メタンスルホニル、Ｎ−メチルフィソスチグミン、メトリフォネート、ＭＦ−２６８、ＭＦ−８６１５、ＭＦＳ−３、ＭＨＰ−１３３、ミフェプリストン、ミラメリン、ネオスチグミン、ニトロフルルビプロフェン、ＮＰ−０３６２、ＮＰ−７５５７、ＮＸＸ−０６６、ＯＮＯ−１６０３、Ｐ−１０３５８、Ｐ−１１０１２、Ｐ−１１１４９、Ｐ−１１４６７、Ｐ−２６、パリロデン、パラオキソン、パラチオン、ＰＤ−１５１８３２、（−）−フェンセリン、フィソスチグミン、プラルナカサン、プラミラセタム、ピリドスチグミン、リバニクリン、リバスチグミン、Ｒｏ−４６−５９３４、ＲＳ−１４３９、Ｓ−９９７７、ＳＤＺ−ＥＮＸ−７９２、ＳＧＳ−７４２、ＳＭ−１０８８８、ＳＰ−００４、Ｔ−８２、タクリン、７−メトキシタクリン、ビス−（７）−タクリン、ＴＡＫ−８０２、トルセリン、ＵＲ−１８２７、ベルナクリン、Ｚ−３３８、ザナペジル、ジフロシロンおよびＺＴ−１の基本的構造要素を表す式（１）で表される請求項３記載の化合物およびこれの互変異性体、立体異性体、プロドラッグおよびＮ−オキサイドおよび式（１）で表される同位体標識付き化合物、並びに前記式（１）で表される化合物およびこれの互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキサイドまたは同位体標識付き類似物の薬理学的に許容される塩、水化物、溶媒和物、錯体および接合体。
【請求項５】
Ａがフラグメント（Ａ１ａ）、（Ａ１ｂ）、（Ａ２）、（Ａ３）（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ７）または（Ａ８）：
【化２】
2010513395.tif 000021
［ここで、
Ｘは、スルホニルまたはカルボニル基を表し、記号＋は、当該フラグメントが式（１）のリンカーＴと結合している地点を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１個以上の水素原子、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルファニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、Ｃ１−３-−ジアルキル−アミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチルを表し、そしてＴ、Ｂおよびｎは、請求項３記載の意味を有し、そしてＲは、水素原子またはＣ１−３アルキル基を表す］
の中の１つを表す式（１）で表される請求項３記載の化合物。
【請求項６】
フラグメントＢがフラグメント（Ｂ１）、（Ｂ２）または（Ｂ３）：
【化３】
2010513395.tif 000022
［ここで、
“＋”記号は、当該フラグメントが式（１）のリンカーＴと結合している地点を表し、Ｒ５は、水素もしくはハロゲン原子またはメトキシもしくはトリフルオロメトキシ基を表し、そしてｍは、０、１または２の値を取り得る整数であり、Ｔは、請求項５記載の意味を有し、そしてｎ＝１である］
の中の１つから選択される式（１）で表される請求項５記載の化合物。
【請求項７】
フラグメントＢのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤がタクリン、アミリジン、７−メトキシタクリンまたはＳＭ−１０８８８であり、Ｔが請求項５記載の意味を有しそしてｎ＝１である式（１）で表される請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ａがフラグメント（Ａ１ａ）、（Ａ１ｂ）または（Ａ２）の中の１つを表し、フラグメントＢのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤がタクリンでありそしてｎ＝１である式（１）で表される請求項５記載の化合物。
【請求項９】
Ａがフラグメント（Ａ９）または（Ａ１０）：
【化４】
2010513395.tif 000023
の中の１つを表し、そしてＴ、Ｂおよびｎが請求項３記載の意味を有し、そしてＲが水素原子またはＣ１−３アルキル基を表す式（１）で表される請求項３記載の化合物。
【請求項１０】
下記：
４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル］−［７−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イルアミノ）ヘプチルアミノ］メチレン｝ベンゼン−スルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル］−［７−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル−アミノ）ブチルアミノ］メチレン｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［７−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イルアミノ）ヘプチル］−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イルアミノ）ブチル］−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
から選択される式（１）で表される請求項３記載の化合物。
【請求項１１】
下記：
【化５】
2010513395.tif 000024
から選択される式（１）で表される請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
光学活性鏡像異性体である式（１）で表される請求項３−１１のいずれか記載の化合物または互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキサイド、同位体標識類似物または前記いずれかの薬理学的に許容される塩、水化物または溶媒和物。
【請求項１３】
Ａが構造要素（Ａ１ａ）または（Ａ１ｂ）を表しかつＲ１、Ｒ２およびＲ３が独立して１個以上の水素原子、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子を表す式（１）で表される請求項３記載の化合物を製造する方法であって、
【化６】
2010513395.tif 000025
一般式（Ａ１ａ１）または（Ａ１ｂ１）で表される化合物と塩素化剤を塩基の存在下の不活性な有機溶媒中で反応させることで相当する一般式（Ａ１ａ２）または（Ａ１ｂ２）で表される誘導体を生じさせ、それを一般式ＨＲＮ−Ｔ−Ｂ［式中、Ｂはタクリンまたはタクリン類似物表し、Ｔは請求項３記載の意味を有しそしてＲは水素原子またはＣ１−３ア
ルキル基を表す］
で表される化合物と図式的に下記：
【化７】
2010513395.tif 000026
の如く反応させてもよいことを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１３に従って製造された化合物。
【請求項１５】
請求項１−１２の１項記載の化合物またはこれの薬理学的に許容される塩、水化物、溶媒和物、錯体または接合体を含有して成る薬剤。
【請求項１６】
少なくとも１種の製薬学的に許容される担体、少なくとも１種の製薬学的に許容される補助物質またはこれらの２種以上の組み合わせおよび請求項１−１２のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物またはこれの薬理学的に許容される塩、水化物または溶媒和物を薬理学的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１７】
更に少なくとも１種の追加的治療薬も含有して成る請求項１６記載の製薬学的組成物。
【請求項１８】
依存症、強い欲求、アルコール依存症、アルツハイマー病、記憶喪失、不安、食欲障害、関節炎、注意欠陥、癌、心臓血管疾患、中枢神経系疾患、脳出血、脳虚血、認知障害、便秘、認知症、脱髄関連障害、鬱病、糖尿病、下痢、薬物依存症、消化不良、ジストニア、嘔吐、てんかん、胃運動障害、胃潰瘍、胃腸障害、胃不全麻痺、緑内障、ハンチントン病、衝動調節障害、過敏性腸症候群、記憶障害、片頭痛、多発性硬化症、筋疾患、筋ジストロフィー、筋痙直、重症筋無力症、吐き気、神経変性疾患、神経炎症性疾患、神経障害性痛、ニコチン依存症、肥満症、疼痛性障害、パーキンソン病、アタマジラミ感染症、プラーク硬化症、毒物中毒、ウイルス感染後疲労症候群、精神疾患、精神病、老年性認知症、敗血病性ショック、性的障害、住血吸虫症、脊髄損傷、卒中、トゥレット・シンドローム、外傷性脳損傷、振戦、泌尿器機能障害、ウイルス性脳炎および口腔乾燥症を治療する製薬学的組成物を製造するための請求項１−１２のいずれか記載化合物の使用。
【請求項１９】
アルツハイマー病、認知障害、記憶障害、認知症、注意欠陥、外傷性脳損傷、薬物依存
症、依存症および物質乱用を治療する製薬学的組成物を製造するための請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
依存症、強い欲求、アルコール依存症、アルツハイマー病、記憶喪失、不安、食欲障害、関節炎、注意欠陥、癌、心臓血管疾患、中枢神経系疾患、脳出血、脳虚血、認知障害、便秘、認知症、脱髄関連障害、鬱病、糖尿病、下痢、薬物依存症、消化不良、ジストニア、嘔吐、てんかん、胃運動障害、胃潰瘍、胃腸障害、胃不全麻痺、緑内障、ハンチントン病、衝動調節障害、過敏性腸症候群、記憶障害、片頭痛、多発性硬化症、筋疾患、筋ジストロフィー、筋痙直、重症筋無力症、吐き気、神経変性疾患、神経炎症性疾患、神経障害性痛、ニコチン依存症、肥満症、疼痛性障害、パーキンソン病、アタマジラミ感染症、プラーク硬化症、毒物中毒、ウイルス感染後疲労症候群、精神疾患、精神病、老年性認知症、敗血病性ショック、性的障害、住血吸虫症、脊髄損傷、卒中、トゥレット・シンドローム、外傷性脳損傷、振戦、泌尿器機能障害、ウイルス性脳炎および口腔乾燥症の治療で用いるための請求項１−１２のいずれか記載の化合物。
【請求項２１】
アルツハイマー病、認知障害、記憶障害、認知症、注意欠陥、外傷性脳損傷、薬物依存症、依存症および物質乱用の治療で用いるための請求項１−１２のいずれか記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
インデックス
頁発明の名称                                                                    １インデックス                                                                  １技術分野                                                                      １背景技術                                                                      １開示                                                                          ６定義                                                                        １４省略形                                                                      １９実施例１：      分析方法                                                    ２０実施例２：      合成の一般的面                                              ２０実施例３：      具体的化合物の合成                                          ２５実施例４：      動物試験で用いる配合                                        ２７実施例５：      薬理学的方法                                                ２８実施例６：      薬理学的試験結果                                            ２９実施例７：      製薬学的製剤                                                ３０参考文献一覧                                                                ３２特許請求の範囲                                                              ３５要約                                                                        ４３
【０００２】
本発明は、製薬学および有機化学の分野に関し、カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用とコリンエステラーゼ阻害の組み合わせを示す化合物、中間体、製剤および方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
還元主義者の‘１標的-１疾患’方策が数十年に渡って製薬産業の主流を占めている。このような方策を用いることで数多くの有効な薬剤が見いだされた。しかしながら、それにも拘らず数多くの病気の治療が不充分なままである。そのように見いだされたことで、複数の標的を同時にモジュレートする化学物質を開発する代替方策が正当化されている。そのような薬剤は、臨床的効力が高いこと、または好ましくない薬物動態的薬剤−薬剤相互作用または好ましくない薬物動態および薬物力学特性がないことなどの如き有利な特性を示す可能性がある。後者によって個々の患者間の予測不能な多様性がもたらされる可能性がある。異なる治療機構を組み合わせる目的で、２種以上の薬剤の混合物が臨床実施で今なお用いられている。別法として、患者による受け入れを向上させる目的で２種以上の製薬学的に有効な化合物を単一の錠剤もしくはカプセルに入れて一緒に調合する多成分薬剤を用いることも行われている。別の方策では、２種以上の生物学的標的を同時にモジュレートする能力を有する化学物質による製薬学的治療が利用されている。そのような‘単一物質-多標的方策’を用いると好ましくない薬剤−薬剤相互作用の危険性が薬剤混合物または多成分薬剤を用いた時に比べて低くなると言った利点が得られることは明らかである。多標的リガンドがいくつか知られている。その大部分は遡及的または偶然に見つかったものであり、理論的に考案されたリガンドは僅かのみであった。
【０００４】
カンナビノイド受容体はいろいろな病気に関与するエンド−カンナビノイド系の一部である。カンナビノイド受容体、ＣＢ１受容体モジュレーターおよびそれらの薬理学的活性に関する詳細な情報が最近の論評の主題になっている（非特許文献１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３）。この引用した論評に開示されているＣＢ１
受容体モジュレーターの可能な治療的用途には、精神病、不安、鬱病、注意欠陥、記憶障害、認知障害、食欲障害、肥満症、依存症、強い欲求、薬物依存症、神経変性疾患、認知症、ジストニア、筋痙直、振戦、てんかん、多発性硬化症、外傷性脳損傷、卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、ハンチントン病、トゥレット・シンドローム、脳虚血、脳出血、頭蓋大脳外傷、脊髄損傷、神経炎症性疾患、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連障害を治療するための薬剤ばかりでなく疼痛性障害（神経障害性痛障害を包含）、敗血病性ショック、緑内障、糖尿病、癌、嘔吐、吐き気、胃腸障害、胃潰瘍、下痢、性的障害、衝動調節障害および心臓血管疾患を治療するための薬剤が含まれる。
【０００５】
コリンエステラーゼ（アセチルコリンエステラーゼおよびブチリルコリンエステラーゼを包含）はセリン加水分解酵素である。アルツハイマー病（ＡＤ）は神経変性疾患であり、これの患者数は平均余命に伴って世界中で増加している。コリン作動性向上薬が現在の主な治療薬である（非特許文献１４）。タクリン（商標名：Ｃｏｇｎｅｘ(R)）がＡＤ治療用としてＦＤＡが最初に認可した薬剤である。この物質、即ちアセチルコリンエステラーゼばかりでなくブチリル−コリンエステラーゼも阻害する阻害剤がＡＤ患者の認知を臨床的に有意に向上させることが示された。現在、下記の他の３種類のＡＣｈＥ阻害剤がＡＤ治療の目的で入手可能である：ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ(R)）、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ(R)）およびガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ(R)）。ドネゼピルおよびリバスチグミンと同様に、タクリンは可逆的阻害剤であり、これは恐らくは大脳皮質中のアセチルコリン濃度を高くしかつ無傷のコリン作動性ニューロンに由来するアセチルコリンの劣化速度を遅くすることで中枢に作用する（非特許文献１５、１６）。ＡＣｈＥ阻害剤がアミロイド前駆体蛋白質処理のモジュレーションに可能性があることが示された（非特許文献１７）。タクリン、アミリジン、７−メトキシタクリンおよびＳＭ−１０８８８の構造は密に関連している一方、例えばドネゼピルなどはいくらかより長い構造を有する。タクリンと構造的に関連した化合物の構造およびコリンエステラーゼ阻害活性が最近論評され（非特許文献１８）たが、更に多くのＡＣｈＥ阻害剤が（特許）文献に記述されている。
【０００６】
薬物依存症が重大な社会的、医学的および経済的問題になっている。有効な治療はまだ限られている。最近、脳に作用するＡＣｈＥ阻害剤がコカイン誘発およびモルヒネ誘発両方の条件付け場所嗜好性を抑制しかつコカイン誘発過剰運動の誘発および持続を妨げることが分かった。このように、中枢作用性ＡＣｈＥ阻害剤は薬物依存症用の可能性のある新規な治療薬である（非特許文献１９）。カンナビノイドＣＢ１拮抗薬はまた薬物依存症の治療にも適することが示唆された（非特許文献２０、２１、２２）。ＡＣｈＥ阻害剤はアルツハイマー病（非特許文献２３）に効力があるばかりでなくまた他の認知障害、例えばレヴィー小体認知症（非特許文献２４）、パーキンソン病（非特許文献２５）、血管性認知症（非特許文献２６）および外傷性脳損傷（非特許文献２７）などにも効力があることが示された。ブチリル−コリンエステラーゼはアルツハイマー病の潜在的標的であると見なされている、と言うのは、それはまたアセチルコリン濃度も調節するからである（非特許文献２８）。
【０００７】
また、認知障害もカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬にとって可能性のある治療分野である（非特許文献２９、３０）。ＣＢ１受容体拮抗薬は皮質領域および海馬を包含する特定の脳領域内のアセチルコリン（Ａｃｈ）放出を増加させることが示された（非特許文献３１）。選択的ＣＢ１受容体拮抗薬であるリモナバントは動物卒中モデルにおいて神経保護活性を示した（非特許文献３２）。要約として、科学論文、特許および特許出願にコリンエステラーゼ阻害剤が下記の治療的用途を有することが示されている：アルコール依存症、アルツハイマー病、記憶喪失、関節炎、癌、中枢神経系疾患、認知障害、便秘、認知症、消化不良、胃運動障害、胃腸病、胃不全麻痺、緑内障、過敏性腸症候群、大鬱病性障害、片頭痛、多発性硬化症、筋疾患、筋ジストロフィー、重症筋無力症、神経変性疾患、神経障害性痛、ニコチン依存症、アタマジラミ感染症、毒物中毒、ウイルス感染後疲労症
候群、精神疾患、老年性認知症、住血吸虫症、泌尿器機能障害および口腔乾燥症。
【０００８】
カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用とコリンエステラーゼ阻害の組み合わせを示す化合物は、いろいろな病状の病的状態がしばしば一緒に観察されることが理由でカンナビノイドＣＢ１拮抗薬またはコリンエステラーゼ阻害剤のいずれかが潜在的に有効である疾患の治療で用いるに有用であり得る。このように、本発明の化合物は、依存症、強い欲求、アルコール依存症、アルツハイマー病、記憶喪失、不安、食欲障害、関節炎、注意欠陥、癌、心臓血管疾患、中枢神経系疾患、脳出血、脳虚血、認知障害、便秘、認知症、脱髄関連障害、鬱病、糖尿病、下痢、薬物依存症、消化不良、ジストニア、嘔吐、てんかん、胃運動障害、胃潰瘍、胃腸障害、胃不全麻痺、緑内障、ハンチントン病、衝動調節障害、過敏性腸症候群、記憶障害、片頭痛、多発性硬化症、筋疾患、筋ジストロフィー、筋痙直、重症筋無力症、吐き気、神経変性疾患、神経炎症性疾患、神経障害性痛、ニコチン依存症、肥満症、疼痛性障害、パーキンソン病、アタマジラミ感染症、プラーク硬化症、毒物中毒、ウイルス感染後疲労症候群、精神疾患、精神病、老年性認知症、敗血病性ショック、性的障害、住血吸虫症、脊髄損傷、卒中、トゥレット・シンドローム、外傷性脳損傷、振戦、泌尿器機能障害、ウイルス性脳炎および口腔乾燥症を治療する目的で使用可能である。
【０００９】
特に、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬ばかりでなくコリンエステラーゼ阻害剤を用いて治療可能であることが強調される障害の治療で本発明の化合物を用いることが重要である。異なる２種類の作用機構を用いてそのような障害を同時に攻撃することは相乗効果を示す可能性がある。本発明の化合物は特にアルツハイマー病、認知障害、記憶障害、認知症、注意欠陥、外傷性脳損傷、薬物依存症、依存症および物質乱用の治療で用いるに有用である。
【００１０】
カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬の大部分が有する薬理作用団がいくつかの論評の主題になっている（非特許文献７、３３）。それをスキーム１に示す。
【００１１】
【化１】
2010513395.tif 000003
【００１２】
スキーム１中のＡｒ１およびＡｒ２は、場合により１または２個のハロゲン原子、トリフルオロメチル基またはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表す。前記‘スペーサー’は５員の複素環式基、例えば４，５−ジヒドロピラゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、チオフェンまたはピロールなどを含有するか、或は前記スペーサーはフェニル基または６員の複素環式基、例えばピリジン、ピリミジンまたはピラジンなどを含有する。前記スペーサーは、また、ＭＫ−０３６４（以下を参照）の場合のようにアゼチジン部分、１，３−ベンゾジオキソール部分またはアルキル部分も含有していてもよい。加うるに、芳香基の中の１つは前記スペーサーと縮合していてもよいか或は追加的環を通して前記スペーサーと連結していてもよい（即ち、いわゆる構造的拘束）。そのよ
うな薬理作用団モデルにおいていくつかの種類の構造的拘束が成功裏に実行された。Ｈ−結合受容体はカルボニル基、スルホニル基、または複素環式環構造、例えばイミダゾール環などに組み込まれている可能性がある窒素原子を表す。スキーム１中の‘Ｌｉｐ’は、親油性部分、例えばピペリジン−１−イルアミノ、ピロリジニル−１−アミノ、シクロアルキルアミノ、フェニルアミノ、アリールアミノ、ベンジル−アミノまたはアルキルアミノなどを表す。
【００１３】
分子モデル研究によって、水素結合受容体の存在が重要であることが示されている：即ちそれがＣＢ１受容体中のＬｙｓ−１９２アミノ酸残基側鎖と相互作用することでそれの不活性な状態を安定化させると考えられている。ＣＢ１受容体拮抗薬の薬理作用団モデルを例示する目的で、ＣＢ１受容体拮抗薬の数多くの具体的例を以下に示す。ＣＢ１受容体拮抗薬中の推定水素結合受容体原子（カルボニル基の酸素原子、スルホニル基の酸素原子または複素芳香環中のＮ原子）を肉太で示す：
【００１４】
【化２】
2010513395.tif 000004
【００１５】
選択的ＣＢ１受容体拮抗薬であるＳＲ１４１７１６Ａ（リモナバント）は十年以上に渡って知られている。他の数多くの選択的ＣＢ１受容体拮抗薬が後に考案された。また、いくつかのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤も長年に渡って知られている。例えば、タクリンが１９９３年に米国で認可された。ＣＢ１受容体拮抗薬活性とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤活性の組み合わせを示す化合物は今まで全く開示されていなかった。
【００１６】
本発明の目的は、ＣＢ１拮抗作用とアセチルコリンエステラーゼ阻害の組み合わせを示す化合物を開発することにあった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｌａｎｄｓｍａｎ、Ｒ．Ｓ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７、３３４、Ｒ１−Ｒ２
【非特許文献２】Ｌｉｃｈｔｍａｎ、Ａ．Ｈ．他、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ２００２、６６、２６９−２８５
【非特許文献３】Ｄｅ  Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ、Ｌ．他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４１、７６５−７７４
【非特許文献４】Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ、Ｖ．他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００４、３、７７１−７８４
【非特許文献５】Ｈｅｒｔｚｏｇ、Ｄ．Ｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００４、１４、１４３５−１４５２
【非特許文献６】Ｌａｎｇｅ、Ｊ．Ｈ．Ｍ．およびＫｒｕｓｅ、Ｃ．Ｇ．、Ｃ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｄｅｖ．２００４、７、４９８−５０６
【非特許文献７】Ｌａｎｇｅ、Ｊ．Ｈ．Ｍ．およびＫｒｕｓｅ、Ｃ．Ｇ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ  ２００５、１０、６９３−７０２
【非特許文献８】Ｓｍｉｔｈ、Ｒ．Ａ．およびＦａｔｈｉ、Ｚ．ＩＤｒｕｇｓ  ２００５、８、５３−６６
【非特許文献９】Ｔｈａｋｕｒ、Ｇ．Ａ．他、Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、５、６３１−６４０
【非特許文献１０】Ｐａｄｇｅｔｔ、Ｌ．Ｗ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００５、７７、１７６７−１７９８
【非特許文献１１】Ｍｕｃｃｉｏｌｉ、Ｇ．Ｇ．他、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、１２、１３６１−１３９４
【非特許文献１２】Ｌａｍｂｅｒｔ、Ｄ．Ｍ．およびＦｏｗｌｅｒ、Ｃ．Ｊ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、５０５９−５０８７
【非特許文献１３】Ｖａｎｄｅｖｏｏｒｄｅ、Ｓ．およびＬａｍｂｅｒｔ、Ｄ．Ｍ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００５，１１、２６４７−６８
【非特許文献１４】Ｔｅｒｒｙ、Ａ．Ｖ．およびＢｕｃｃａｆｕｓｃｏ、Ｊ．Ｊ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３、３０６、８２１−８２７
【非特許文献１５】Ｂｒｕｆａｎｉ  Ｍ．他、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９７、２２、３９７−４１０
【非特許文献１６】Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ、Ｍ．ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  １９９９、１２、３０７
【非特許文献１７】Ｒａｃｃｈｉ、Ｍ．他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．２００４、５０、４４１−４５１）
【非特許文献１８】Ｍａｒｃｏ、Ｊ．Ｌ．およびＣａｒｒｅｒａｓ、Ｍ．Ｃ．、Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３、３、５１８−５１４
【非特許文献１９】Ｈｉｋｉｄａ、Ｔ．他、ＰＮＡＳ、２００３、１００、６１６９−６１７３
【非特許文献２０】Ｃｏｈｅｎ、Ｃ．他、Ｂｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２、１３、４５１−４６３
【非特許文献２１】Ｈｕｎｇｕｎｄ、Ｂ．Ｌ．他、Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．２００２、２６、５６５−５７４
【非特許文献２２】Ｓｏｌｉｎａｓ、Ｍ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３、３０６、９３−１０２
【非特許文献２３】Ｓｐｅｎｃｅｒ、Ｃ．Ｍ．およびＮｏｂｌｅ、Ｓ．Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ  １３（１９９８）、３９１−４１１
【非特許文献２４】ＭｃＫｅｉｔｈ、Ｉ．他、Ｌａｎｃｅｔ  ３５６（２０００）、２０３１−２０３６
【非特許文献２５】Ｗｅｒｂｅｒ、Ｅ．Ａ．およびＲａｂｅｙ、Ｊ．Ｍ．、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ  １０８（２００１）、１３１９−１３２５）
【非特許文献２６】Ｋｕｍａｒ、Ｖ．他、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  ７（２０００）、１５９−１６９頁
【非特許文献２７】Ｍａｓａｎｉｃ、Ｃ．Ａ．他、Ａｒｃｈ  Ｐｈｙｓ  Ｍｅｄ  Ｒｅｈａｂｉｌ  ８２（２００１）、８９６−９０１
【非特許文献２８】Ｄａｒｖｅｓｈ、Ｓ．他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３、４、１３１−１３８
【非特許文献２９】Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏ、Ｃ．他、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２００３、２、３８９−４０２
【非特許文献３０】Ｗｏｌｆｆ、Ｍ．Ｃ．およびＬｅａｎｄｅｒ、Ｊ．Ｄ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３、４７７、２１３−２１７
【非特許文献３１】Ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ、Ａ．他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６、７０、１２３６−１２４５
【非特許文献３２】Ｂｅｒｇｅｒ、Ｃ．他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００４、８８、１１５９−１１６７
【非特許文献３３】Ｒｅｇｇｉｏ、Ｐ．Ｈ．、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００３、９、１６０７−１６３３
【発明の概要】
【００１８】
開示
公知カンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬の基本的部分と公知アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるタクリンの基本的部分を含有する分子がこれらが由来する両方の分子の活性、
即ちカンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用およびアセチルコリンエステラーゼの阻害の両方を共有することを見いだした。
【００１９】
本発明は、ＣＢ１拮抗作用とアセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害の組み合わせを示す化合物に関する。特に、本発明は、ＣＢ１拮抗作用とアセチルコリンエステラーゼ阻害の組み合わせを示す化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、また、いくつかの態様において、式（１）：
【００２１】
【化３】
2010513395.tif 000005
【００２２】
［式中、
Ａは、独立して場合によりハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメチルから成る群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル環を少なくとも２個含有する公知カンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬いずれかの基本的構造要素を表し、前記基本的構造要素は前記カンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬中の水素結合受容体と結合しておりかつ前記水素結合受容体部分はカルボニル基、スルホニル基、または複素芳香環構造の中に組み込まれている窒素もしくは酸素原子のいずれかであり、
Ｔは、メチル、エチル、ヒドロキシ、フルオロまたはアミノから選択される１−５個の置換基で置換されていてもよくかつ場合によりＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい追加的窒素原子を含有していてもよいか或は追加的酸素もしくは硫黄原子を含有していてもよい原子数が２−８の飽和もしくは不飽和直鎖炭素鎖、またはカルボニル、スルホニル、アミド、スルホンアミド、ウレイド、または場合によりハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３またはニトロから成る群より選択される１−４個の置換基で置換されていてもよいアリール基で構成されているリンカーを表し、
Ｂは、公知アセチルコリンエステラーゼ阻害剤いずれかの基本的構造要素を表し、
ｎ＝０または１である］
で表される化合物または互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキサイド、同位体標識付き類似物、または前記いずれかの薬理学的に許容される塩、水化物または溶媒和物に関する。
【００２３】
他の態様では、Ａが特許出願ＥＰ１６０２６５８、ＥＰ５７６３５７、ＥＰ６５６３５４、ＦＲ２７８９０７８、ＦＲ２７８９０７９、ＦＲ２７９９１２４、ＦＲ２８０４６０４、ＦＲ２８４９０３２、ＦＲ２８５６６８３、ＦＲ２８５６６８４、ＦＲ２８６０７９２、ＦＲ２８６４９５８、ＦＲ２８６９９０５、ＦＲ２８７３３７２、ＦＲ２８７４０１２、ＦＲ２８７６６９１、ＦＲ２８８００２３、ＦＲ２８８０８９０、ＦＲ２８８１７４４、ＵＳ２００４０１２２０８９、ＵＳ２００４０１５７８３８、ＵＳ２００４０１５７８３９、ＵＳ２００４０１７６４１８、ＵＳ２００４０２１４８３７、ＵＳ２００４０２１４８５５、ＵＳ２００４０２１４８５６、ＵＳ２００４０２４２５９３、ＵＳ２００４０２４８８８１、ＵＳ２００４０２５９８８７、ＵＳ２００４０２６６８４５、ＵＳ２００５０００９８７０、ＵＳ２００５００６５１８９、ＵＳ２００５００９６３７９、ＵＳ２００５０１０１５９２、ＵＳ２００５０１６５０１２、ＵＳ２００５０１７１１７９、ＵＳ２００５０１８７２０８、ＵＳ２００５０１８７２５９、ＵＳ２００５０２５０７６９、ＵＳ２００５０２６７１５５、ＵＳ２００６００７９５５６、ＵＳ２００６０１００２０６、ＵＳ２００６０１５４９５５、ＵＳ２００６０１５４９５６、ＵＳ２００６０１５４９５８、ＵＳ２００６０１５５１２６、ＵＳ２００６０１６０８５０、ＵＳ２００６
０２２３７９８、ＵＳ５５９６１０６、ＵＳ６５０９３６７、ＷＯ９６０２２４８、ＷＯ９７２９０７９、ＷＯ９９０２４９９、ＷＯ２００１０２９００７、ＷＯ２００１０３２６２９、ＷＯ２００１０３２６６３、ＷＯ２００１０６４６３２、ＷＯ２００１０６４６３３、ＷＯ２００１０６４６３４、ＷＯ２００１０７０７００、ＷＯ２００１０９６３３０、ＷＯ２００２０７６９４９、ＷＯ２００３００７８８７、ＷＯ２００３０２０２１７、ＷＯ２００３０２６６４７、ＷＯ２００３０２６６４８、ＷＯ２００３０２７０６９、ＷＯ２００３０２７０７６、ＷＯ２００３０２７１１４、ＷＯ２００３０４０１０５、ＷＯ２００３０４０１０７、ＷＯ２００３０５１８５０、ＷＯ２００３０５１８５１、ＷＯ２００３０６３７８１、ＷＯ２００３０７７８４７、ＷＯ２００３０７８４１３、ＷＯ２００３０８２１９０、ＷＯ２００３０８２１９１、ＷＯ２００３０８２８３３、ＷＯ２００３０８４９３０、ＷＯ２００３０８４９４３、ＷＯ２００３０８６２８８、ＷＯ２００３０８７０３７、ＷＯ２００３０８９４２８、ＷＯ２００４０１２６７１、ＷＯ２００４０１３１２０、ＷＯ２００４０２６３０１、ＷＯ２００４０２９２０４、ＷＯ２００４０３７８２３、ＷＯ２００４０４８３１７、ＷＯ２００４０５２８６４、ＷＯ２００４０５８１４５、ＷＯ２００４０６０８７０、ＷＯ２００４０６０８８８、ＷＯ２００４０９６７６３、ＷＯ２００４０９９１５７、ＷＯ２００４１１１０３３、ＷＯ２００４１１１０３４、ＷＯ２００４１１１０３８、ＷＯ２００４１１１０３９、ＷＯ２００５０００８０９、ＷＯ２００５００９９７４、ＷＯ２００５０１６２８６、ＷＯ２００５０２１５４７、ＷＯ２００５０２７８３７、ＷＯ２００５０４４７８５、ＷＯ２００５０４７２８５、ＷＯ２００５０４９６１５、ＷＯ２００５０５１９５３、ＷＯ２００５０６１５０４、ＷＯ２００５０６１５０５、ＷＯ２００５０６１５０６、ＷＯ２００５０６１５０７、ＷＯ２００５０６３７６２、ＷＯ２００５０６６１２６、ＷＯ２００５０７４９２０、ＷＯ２００５０７７９０９、ＷＯ２００５０８０３２８、ＷＯ２００５０８０３４３、ＷＯ２００５０８０３５７、ＷＯ２００５１０３０５２、ＷＯ２００５１１５９７７、ＷＯ２００５１１８５５３、ＷＯ２００６０２５０６９、ＷＯ２００６０３０２８５、ＷＯ２００６０４１７９７、ＷＯ２００６０４７５１６、ＷＯ２００６０６０４６１、ＷＯ２００６０７４４４５、ＷＯ２００６０８００４０、ＷＯ２００６１０６０５４およびＷＯ２００６０８７７３２のいずれか１つに開示されているＣＢ１拮抗薬の基本的構造要素を表しそしてＢが特許出願ＤＥ３８０５７４４、ＥＰ１０２０４６９、ＥＰ１０２０４７０、ＥＰ１４１３９３、ＥＰ１５４８６４、ＥＰ１６００４４７、ＥＰ２９８２０２、ＥＰ３０６８２５、ＥＰ３０６８２６、ＥＰ３２６１０６、ＥＰ３５４５９４、ＥＰ４０１７１５、ＥＰ４０９６７６、ＥＰ４１３６６７、ＥＰ４１５６３４、ＥＰ４４１５１７、ＥＰ４５７３１８、ＥＰ４６８４０１、ＥＰ４７１２９６、ＥＰ４７１２９８、ＥＰ４７７９０３、ＥＰ４８１４２９、ＥＰ４８７０７１、ＥＰ４９５７０９、ＥＰ５１６５２０、ＥＰ５３５４９６、ＥＰ５６７０９０、ＥＰ５７９２６３、ＥＰ６１１７６９、ＥＰ６１４８８８、ＥＰ６２７４００、ＥＰ６３７５８６、ＥＰ６４８７７１、ＥＰ９８７２６２、ＪＰ０２２７０８７５、ＪＰ０３１１２９８９、ＪＰ０４１５９２２５、ＪＰ０５３０６２８６、ＪＰ０７０４８３７０、ＪＰ０９０９５４８３、ＪＰ０９２６８１７６、ＲＵ２０４１８７８、ＲＵ２１０２３９８、ＵＳ２００４０２２９９１４、ＵＳ２００５００９６３８７、ＵＳ２００６００６３７６９、ＵＳ２００６０１２２２２６、ＵＳ２００６０１４２３３５、ＵＳ４８４３０７９、ＵＳ４８６８１７７、ＵＳ４９１４１０２、ＵＳ４９２９７３１、ＵＳ５１７１７５０、ＵＳ５１８５３５０、ＵＳ５２０６３７１、ＵＳ５２２９４０１、ＵＳ５２４６９４７、ＵＳ５２６４４４２、ＵＳ５２９０９４２、ＵＳ５３９１５５３、ＵＳ５４２８０４３、ＵＳ５５４７９６０、ＵＳ６０７５１４４、ＵＳ６２２９０１４、ＷＯ２００００３３７８８、ＷＯ２００００５１９８５、ＷＯ２００１０１６１０５、ＷＯ２００１０６６０９６、ＷＯ２００１０９８２７１、ＷＯ２００３０３３４８９、ＷＯ２００３０８２７９４、ＷＯ２００４０３２９２９、ＷＯ２００４１０６２７５、ＷＯ２００５００５４１３、ＷＯ２００６０３９７６７、ＷＯ２００６０５２４９６、ＷＯ２００６０８００４３、ＷＯ２００６１０３１２０、ＷＯ９２１４７１０、ＷＯ９２１７４７５、ＷＯ９３０３０３４、ＷＯ９３０４０６３、ＷＯ９３０５７７９、ＷＯ９３
０７１４０、ＷＯ９３１３０８３、ＷＯ９４２９２７２、ＷＯ９６２０１７６、ＷＯ９７０３９８７、ＷＯ９７０８１４６、ＷＯ９７１３７５４、ＷＯ９７２１６８１、ＷＯ９７３８９９３、ＷＯ９８００４１２、ＷＯ９９１９３２９およびＷＯ９９６４４２１のいずれか１つに開示されているＡＣｈＥ阻害剤の基本的構造要素を表す式（１）で表される１種以上の化合物を提供する。
【００２４】
さらなる態様では、ＡがＣＢ１拮抗薬：１１Ｃ−ＪＨＵ−７５５２８、Ａ−７９６２６０、ＡＭ２５１、ＡＭ６３０、ＡＶＥ−１６２５、ＭＫ−０３６４、ＣＰ−２７２８７１、ＣＰ−９４５５９８、ＧＲＣ−１０３８９、ＬＹ−２０７７８５５、ＬＹ−３２０１３５、ＮＩＤＡ−４１０２０、Ｏ−２０９３、リモナバント、ＳＬＶ３１９、ＳＬＶ３２６、ＳＲ−１４００９８、ＳＲ−１４４３８５、ＳＲ−１４７７７８、スリナバント、Ｖ−２４３４３、ＷＩＮ−５４４６１およびＷＩＮ−５６０９８の基本的構造要素を表しそしてＢがＡｃｈＥ阻害剤：アセクリジン、塩化アンベノニウム、アミリジン、ＡＳ−１３９７、ＢＧＣ−２０−１２５９、ビスノルシムセリン、ブロモデクロロアンベノニウム、ブロモフェノフォス、ＢＷ−２８４−Ｃ−５１、カラセミド、カルボフラン、ＣＨＦ−２０６０、ＣＨＦ−２８２２、ＣＨＦ−２９５７、ＣＩ−１００２、シサトラクリウムベシレート、ＣＭ−２４３３、ＣＭ−２５０１、デソキシペガニン、ジアジノン、ドネペジル、Ｅ−２０３０、塩化エドロホニウム、ＥＮ−１０１、エプタスチグミン、ＥＲ−１２７５２８、（−）−エセロリン、Ｆ−３７９６、フェニトロチオン、ＦＫ−９６０、ＦＰ−７８３２、ＦＲ−１５２５５８、ガランタミン、ガンスチグミン、グラミン、Ｈｏｅ−０６５、ＨＰ−２９０、フペルジンＡ、イコペジル、ＩＮＭ−１７６、イピダクリン、イサチン、イソフルオロフェート、イトプリド、ＪＥＳ−９５０１、ＫＡ−６７２、ＫＷ−５０９２、ラドスチギル、マラチオン、ＭＣＩ−２２５、メベンダゾール、メマンチン、メモキン、フッ化メタンスルホニル、Ｎ−メチルフィソスチグミン、メトリフォネート、ＭＦ−２６８、ＭＦ−８６１５、ＭＦＳ−３、ＭＨＰ−１３３、ミフェプリストン、ミラメリン、ネオスチグミン、ニトロフルルビプロフェン、ＮＰ−０３６２、ＮＰ−７５５７、ＮＸＸ−０６６、ＯＮＯ−１６０３、Ｐ−１０３５８、Ｐ−１１０１２、Ｐ−１１１４９、Ｐ−１１４６７、Ｐ−２６、パリロデン、パラオキソン、パラチオン、ＰＤ−１５１８３２、（−）−フェンセリン、フィソスチグミン、プラルナカサン、プラミラセタム、ピリドスチグミン、リバニクリン、リバスチグミン、Ｒｏ−４６−５９３４、ＲＳ−１４３９、Ｓ−９９７７、ＳＤＺ−ＥＮＸ−７９２、ＳＧＳ−７４２、ＳＭ−１０８８８、ＳＰ−００４、Ｔ−８２、タクリン、７−メトキシタクリン、ビス−（７）−タクリン、ＴＡＫ−８０２、トルセリン、ＵＲ−１８２７、ベルナクリン、Ｚ−３３８、ザナペジル、ジフロシロンおよびＺＴ−１の基本的構造要素を表す式（１）で表される１種以上の化合物も提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、Ａがフラグメント（Ａ１ａ）、（Ａ１ｂ）、（Ａ２）、（Ａ３）（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ７）または（Ａ８）：
【００２６】
【化４】
2010513395.tif 000006
【００２７】
［ここで、
Ｘは、スルホニルまたはカルボニル基を表し、“＋”記号は、当該フラグメントが式（１）のリンカーＴと結合している地点を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１個以上の水素原子、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルファニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、Ｃ１−３−ジアルキル−アミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチルまたはモルホリン−４−イルメチル基を表し、そして他の記号は、この上に示した如き意味を有する］
の中の１つを表す式（１）で表される化合物に関する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、Ａがフラグメント（Ａ１ａ）、（Ａ１ｂ）、（Ａ２）、（Ａ３）（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ７）または（Ａ８）の中の１つを表しそしてＢがフラグメント（Ｂ１）、（Ｂ２）または（Ｂ３）：
【００２９】
【化５】
2010513395.tif 000007
【００３０】
［ここで、
“＋”記号は、当該フラグメントが式（１）のリンカーＴと結合している地点を表し、Ｒ５は、水素もしくはハロゲン原子またはメトキシもしくはトリフルオロメトキシ基を表し、そしてｍは、０、１または２の値を取り得る整数であり、そして他の記号は、この上に示した如き意味を有する］
の中の１つを表す式（１）で表される化合物に関する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、Ａがフラグメント（Ａ１ａ）、（Ａ１ｂ）、（Ａ２）、（Ａ３）（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ７）または（Ａ８）の中の１つを表し、前記フラグメントＢのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤がタクリン、アミリジン、７−メトキシタクリンまたはＳＭ−１０８８８であり、Ｒが水素原子またはＣ１−３アルキル基を表しそして他の記号がこの上に示した如き意味を有する式（１）で表される化合物に関する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、Ａがフラグメント（Ａ１ａ）、（Ａ１ｂ）または（Ａ２）の中の１つを表し、前記フラグメントＢのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤がタクリンでありそして他の記号がこの上に示した如き意味を有する式（１）で表される化合物に関する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、Ａがフラグメント（Ａ９）または（Ａ１０）：
【００３４】
【化６】
2010513395.tif 000008
【００３５】
の中の１つを表しそして他の記号がこの上に示した如き意味を有する式（１）で表される
化合物に関する。
【００３６】
別の態様において、本発明は下記：
【００３７】
【化７】
2010513395.tif 000009
【００３８】
である式（１）で表される化合物に関する。
【００３９】
前記式（１）で表される化合物ばかりでなくこれの互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキサイド、同位体標識付き類似物および前記いずれかの薬理学的に許容される塩、水化物および溶媒和物は、カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用とコリンエステラーゼ阻害、特にアセチルコリンエステラーゼ阻害の組み合わせを示す。それらは、カンナビノイド−ＣＢ１受容体およびアセチルコリンエステラーゼ部位が関与するか或はそのような受容体のモジュレーションによって治療可能な障害、例えば依存症、強い欲求、アルコール依存症、アルツハイマー病、記憶喪失、不安、食欲障害、関節炎、注意欠陥、癌、心臓血管疾患、中枢神経系疾患、脳出血、脳虚血、認知障害、便秘、認知症、脱髄関連障害、鬱病、糖尿病、下痢、薬物依存症、消化不良、ジストニア、嘔吐、てんかん、胃運動障害、胃潰瘍、胃腸障害、胃不全麻痺、緑内障、ハンチントン病、衝動調節障害、過敏性腸症候群、記憶障害、片頭痛、多発性硬化症、筋疾患、筋ジストロフィー、筋痙直、重症筋無力症、吐き気、神経変性疾患、神経炎症性疾患、神経障害性痛、ニコチン依存症、肥満症、疼痛性障害、パーキンソン病、アタマジラミ感染症、プラーク硬化症、毒物中毒、ウイルス感染後疲労症候群、精神疾患、精神病、老年性認知症、敗血病性ショック、性的障害、住血吸虫症、脊髄損傷、卒中、トゥレット・シンドローム、外傷性脳損傷、振戦、泌尿器機能障害、ウイルス性脳炎および口腔乾燥症などの治療で用いるに有用である。
【００４０】
本発明の他の態様は、これらに限定するものでないが、下記を包含する：
例えばカンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用およびアセチルコリンエステラーゼ阻害の組み合わせによって治療可能な障害もしくは疾患などを治療するための製薬学的組成物［この組成物は式（１）で表される化合物および製薬学的に許容される担体を含有して成る］；
カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用とアセチルコリンエステラーゼ阻害の組み合わせによって治療可能な障害もしくは疾患を治療する方法［この方法は前記治療を必要としている哺乳動物に式（１）で表される化合物を投与することを含んで成る］；
例えば本明細書に示す障害から成る群より選択される障害もしくは疾患などを治療するための製薬学的組成物；
本明細書に示す障害から成る群より選択される障害もしくは疾患などを治療する方法［
この方法はそのような治療を必要としている患者に式（１）で表される化合物を投与することを含んで成る］；
本明細書に示す障害から成る群より選択される障害もしくは疾患などを治療するための製薬学的組成物［この組成物は式（１）で表される化合物および製薬学的に許容される担体を含有して成る］；
本明細書に示す障害から成る群より選択される障害もしくは疾患などを治療する方法［この方法はそのような治療を必要としている患者に式（１）で表される化合物を投与することを含んで成る］；
カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用受容体に拮抗作用を及ぼしかつアセチルコリンエステラーゼを阻害する方法［この方法はそれを必要としている被験体に式（１）で表される化合物を有効な量で投与することを含んで成る］。
【００４１】
本発明は、また、式（１）に従う化合物を薬剤を製造する目的で用いることも提供する。
【００４２】
本発明は、更に、本発明の化合物または本発明の化合物を含有して成る製薬学的組成物もしくは製剤を示す疾患の中の１つ以上を治療する目的で別の治療薬１種または２種以上と同時もしくは個別にか或は組み合わせ製剤として投与する組み合わせ療法にも関する。そのような他の治療薬１種または２種以上の投与は本発明の化合物を投与する前、同時または後に実施可能である。
【００４３】
本発明は、また、本明細書に示す障害から成る群より選択される障害もしくは疾患を治療するための化合物、製薬学的組成物、キットおよび方法も提供し、この方法は、そのような治療を必要としている患者に式（１）で表される化合物を投与することを含んで成る。
【００４４】
本発明の化合物は、カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用とコリンエステラーゼ阻害、特にアセチルコリンエステラーゼ阻害の組み合わせを示す。本発明の化合物が示す（拮抗）作動／阻害活性の立証は、例えば本明細書に記述するか或は当該技術分野で公知の検定法の１種以上を用いると容易である。
【００４５】
本発明は、また、本発明の化合物を製造する方法および本方法で用いる中間体も提供する。
【００４６】
本明細書に記述する化合物および中間体の単離および精製は、必要ならば、適切な分離もしくは精製手順、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、調製用低圧もしくは高圧液クロまたはこれらの手順の組み合わせなどのいずれかを用いて実施可能である。適切な分離および単離手順の具体例を本調製および実施例から採用可能である。しかしながら、勿論、また、他の相当する分離および単離手順を用いることも可能である。
【００４７】
本発明の化合物は不斉中心を１個以上含有する可能性があり、このように、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在し得る。当該分子が有するいろいろな置換基の性質に応じて追加的不斉中心が存在する可能性もある。そのような不斉中心の各々によって独立して２種類の光学異性体がもたらされ、可能な光学異性体およびジアステレオマーの全部を混合物としておよび高純度もしくはある程度精製された化合物として本発明の範囲内に包含させることを意図する。本発明に本化合物のそのような異性体形態物の全部を包含させることを意味する。式（１）は、そのような種類の化合物の構造を好適な立体化学を示すことなく表すものである。そのようなジアステレオマーの個々の合成またはそれらのクロマトグラフィー
による分離は、本明細書に開示する方法を適切に修飾することで、当該技術分野で公知のように達成可能である。それらの絶対立体化学の測定は、結晶性生成物または結晶性中間体（必要ならば絶対配置が既知の不斉中心を含有する反応体を用いて生じさせた）のｘ線結晶学を用いて実施可能である。必要ならば、そのような化合物のラセミ混合物に分離を受けさせることで個々の鏡像異性体を単離してもよい。そのような分離は当該技術分野で良く知られた方法、例えばある化合物のラセミ混合物と鏡像異性体的に高純度の化合物を連成させてジアステレオマー混合物を生じさせた後に個々のジアステレオマーを標準的方法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーなどで分離することなどで実施可能である。そのような連成反応はしばしば鏡像異性体的に高純度の酸もしくは塩基、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせる反応である。次に、そのジアステレオマー誘導体の付加キラル残基を開裂させることで高純度の鏡像異性体に変化させてもよい。その化合物のラセミ混合物に分離をまたキラル固定相を用いたクロマトグラフィー方法で直接受けさせることも可能であり、そのような方法は当該技術分野で良く知られている。別法として、配置が既知の光学的に高純度の出発材料もしくは反応体を用いた立体選択的合成を当該技術分野で良く知られた方法を用いて実施することで、ある化合物の鏡像異性体のいずれかを得ることも可能である。
【００４８】
また、式（１）で表される化合物もしくはこれの製薬学的に許容される塩のシスおよびトランス異性体も本発明の範囲内であり、このことはまた式（１）で表される化合物の互変異性体もしくはこれらの製薬学的に許容される塩にも当てはまる。
【００４９】
本化合物が示す結晶形態のいくつかのは多形体として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）を形成するか或は普通の有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００５０】
また、式（１）で表される同位体標識付き化合物もしくはこれの製薬学的に許容される塩［ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴで検出可能なように同位体標識を付けた式（１）で表される化合物を包含］も本発明の範囲内に含まれ、同じことが［１３Ｃ］−、［１４Ｃ］−、［１８Ｆ］−、［３Ｈ］−、［１２５Ｉ］−または他の同位体が豊富に存在する原子による標識を付けた式（１）で表される化合物にも当てはまり、それらは受容体結合または代謝試験で用いるに適する。
【００５１】
また、本発明の化合物を神経学的機能、不全および病気の生物化学的試験で反応体または標準として用いることも可能である。
【００５２】
定義
本説明の文脈の範囲内で、用語‘カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用を示す化合物’および‘カンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬’は、別の受容体に対する交差反応性を実質的に示すことなくそのような活性を示す化合物を指し、その活性の測定を充分に受け入れられる明確な薬理学的検定（本明細書に記述するそれらを包含）を用いて実施する。１つの態様において、本発明の化合物がカンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬として示す効力はそれらが他の如何なる受容体に対して作動薬または拮抗薬として示す効力よりも少なくとも１０倍高い。１００倍の選択率を示す化合物が好適であり、１，０００倍以上の選択率を示す化合物が最も好適である。用語‘コリンエステラーゼ阻害活性を示す化合物’またはコリンエステラーゼ阻害剤’は、別の受容体に対する交差反応性を実質的に示すことなくそのような活性を示す化合物を指し、その活性の測定を充分に受け入れられる明確な薬理学的検定（本明細書に記述するそれらを包含）を用いて実施する。１つの態様において、本発明の化合物がコリンエステラーゼ阻害剤として示す効力はそれらが他の如何なる酵素の阻害剤として示す効力よりも少なくとも１０倍高い。１００倍の選択率を示す化合物が好適であり、１，０００倍以上の選択率を示す化合物が最も好適である。‘カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用とコリンエステラーゼ阻害活性の両方を示す’化合物は、他の受容体に対しても酵素に対しても交差反応性を実質的に示すことなく両方の活性を示す化合物を指し、その活性の測定を充分に受け入れられる明確な薬理学的検定（本明細書に記述するそれらを包含）を用いて実施する。１つの態様において、本発明の化合物がカンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬として示す効力およびコリンエステラーゼ阻害剤として示す効力はそれらが他の如何なる受容体に対する作動薬もしくは拮抗薬として示す効力よりもまた他の如何なる酵素の阻害剤として示す効力よりも少なくとも１０倍高い。１００倍の選択率を示す化合物が好適であり、１，０００倍以上の選択率を示す化合物が最も好適である。
【００５３】
本明細書に開示する化合物の説明で用いる一般用語に通常の意味を持たせる。本明細書で用いる如き用語アルキルは、一価の分枝もしくは直鎖飽和炭化水素鎖を表す。特に明記しない限り、そのような鎖が含有する炭素原子の数は１から１８であり得る。そのようなアルキル基の代表例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシルなどである。アルキル基に‘低級’の修飾を付ける場合、それが含有する炭素原子の数は１から６である。同じ炭素含有数が親用語‘アルカン’および誘導体用語、例えば‘アルコキシ’などにも当てはまる。いろいろな炭化水素含有部分の炭素含有数を当該部分中の炭素原子数の最小値および最大値を示す接頭辞で表す、即ち接頭辞Ｃｘ−Ｃｙは存在する炭素原子の数が含めて整数“ｘ”から整数“ｙ”であることを定義するものである。例えば、‘アルキル（Ｃ１−３）’はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルなどを意味し、そして‘アルキル（Ｃ１−４）’は‘メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチルまたは２−メチル−ｎ−プロピルなど’を意味する。
【００５４】
用語‘アシル’はアルキル（Ｃ１−３）カルボニル、アリールカルボニルまたはアリール−アルキル（Ｃ１−３）カルボニルを意味する。‘アリール’は、単環式もしくは縮合二環式芳香もしくは複素芳香基を包含し、それには、これらに限定するものでないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、フェニル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キナキサリニル、１，８−ナフチリジニル、ナフチル、プテリジニルまたはアズレニルが含まれる。‘ハロ’または‘ハロゲン’はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味し、‘ヘテロアルキル、複素芳香’などの場合の如き‘ヘテロ（複素）’は、Ｎ、ＯまたはＳ原子を１個以上含有することを意味する。‘ヘテロアルキル’には、ヘテロ原子をいずれかの位置に有するアルキル基が含まれ、このようにＮ−結合、Ｏ−結合またはＳ−結合アルキル基が含まれる。
【００５５】
用語“置換”は、特定基もしくは部分が置換基を１個以上持つことを意味する。いずれかの基が置換基を複数持ち得そして可能な置換基をいろいろ示す場合、そのような置換基を独立して選択しかつそれらは同じである必要はない。用語“非置換”は、特定基が置換基を持たないことを意味する。置換基を言及する時の用語“独立して”は、そのような置
換基が２個以上可能な場合にそれらが互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
【００５６】
用語”オキシ”、“チオ”および“カルボ”を本明細書で別の基の一部として用いる場合、これらはそれぞれ２個の基の間のリンカーとして働く酸素原子、硫黄原子およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基、例えばヒドロキシル、オキシアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキルなどを指す。用語“アミノ”を本明細書で単独もしくは別の基の一部として用いる場合、これは末端に存在するか或は２個の他の基の間のリンカーであってもよい窒素原子を指し、かつその基は第一級、第二級もしくは第三級（それぞれ、その窒素原子に２個の水素原子が結合している、その窒素原子に１個の水素原子が結合している、およびその窒素原子に水素原子が全く結合していない）アミンであり得る。用語“スルフィニル”および“スルホニル”を本明細書で別の基の一部として用いる場合、これらはそれぞれ−ＳＯ−または−ＳＯ２−基を指す。
【００５７】
より正確な説明を行う目的で、また明らかに記述しない場合、用語‘化合物’または‘化合物２種以上’に、互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキサイド、同位体標識付き類似物または薬理学的に許容される塩、水化物または溶媒和物を包含させる。
【００５８】
本明細書で用いる如き用語“脱離基”（Ｌ）は、置き換えもしくは置換反応中に脱離する帯電もしくは非帯電原子もしくは基を意味する。この用語は、求核剤、例えばアミン、チオールまたはアルコール求核剤などによって容易に置換され得る基を指す。そのような脱離基は当該技術分野で良く知られている。例には、これらに限定するものでないが、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、トリフレート、メシレート、トシレートなどが含まれる。
【００５９】
上述した化合物のＮ−オキサイドも本発明に属する。第三級アミンはＮ−オキサイド代謝産物をもたらすか或はもたらさない可能性がある。Ｎ−オキサイド化が起こる度合は痕跡量からほぼ定量的変換に及んで多様である。Ｎ−オキサイドの方が相当する第三級アミンよりも高い活性を示すか或は低い活性を示す可能性がある。Ｎ−オキサイドは人の体内で化学的手段によって容易に還元を受けて相当する第三級アミンになり得るが、それが起こる度合は多様である。ある種のＮ−オキサイドはほぼ定量的に還元変換を起こして相当する第三級アミンになり、他の場合の変換は単に痕跡的反応であるか、或は全く反応が起こらないことさえあり得る（Ｂｉｃｋｅｌ、１９６９）。
【００６０】
生体内で代謝を受けて生物活性剤（即ち式（１）で表される化合物）になる化合物のいずれも本出願の範囲および精神の範囲内でプロドラッグである。プロドラッグは、本質的に不活性ではあるが１種以上の有効な代謝産物に変化する治療薬である。このように、本発明の治療方法における用語“投与”および“の治療で用いる”は、具体的に開示した化合物または具体的には開示しなかったが患者に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物を用いて記述するいろいろな障害を治療することを包含する。プロドラッグは、親薬剤分子の利用にとってある種の障害を克服する目的で用いられる生体内可逆的薬剤分子誘導体である。そのような障害には、これらに限定するものでないが、溶解性、透過性、安定性、全身に至る前に起こる代謝および標的の制限が含まれる（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、１９８５；Ｋｉｎｇ、１９９４；Ｓｔｅｌｌａ、２００４；Ｅｔｔｍａｙｅｒ、２００４；Ｊaｒｖｉｎｅｎ、２００５）。プロドラッグ、即ちヒトまたは哺乳動物にいずれかの公知経路で投与された時に代謝を受けて式（１）で表される化合物になる化合物は本発明に属する。特に、このことは、第一級もしくは第二級アミノまたはヒドロキシ基を有する化合物に関係している。そのような化合物は有機酸と反応することで投与後に容易に除去される追加的基が存在する式（１）で表される化合物を生じる可能性があり、そのような追加的基は、例えばこれらに限定するものでないが、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導
体、カルバメート、エステル、アミドまたはエナミノンなどである。
【００６１】
‘結晶形態’は、同じ化合物のいろいろな固体形態、例えば多形体、溶媒和物および非晶質形態などを指す。‘多形体’は、ある化合物がいろいろな結晶詰め込み配置で結晶化し得る結晶構造であるが、それらは全部同じ元素組成を有する。多形はしばしば起こる現象であり、いくつかの結晶化条件、例えば温度、過飽和の度合、不純物の存在、溶媒の極性、冷却速度などの影響を受ける。異なる多形体は一般に異なるＸ線回折パターン、固体状態ＮＭＲスペクトル、赤外もしくはラマンスペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性および溶解性を示す。再結晶化用溶媒、結晶化速度、貯蔵温度および他の要因によって主要な１つの結晶形態が生じ得る。‘溶媒和物’は一般に溶媒を化学量論的もしくは非化学量論的量で含有する結晶形態である。ある種の化合物はしばしば結晶化工程中に結晶固体状態で溶媒分子を固定モル比で捕捉することで溶媒和物を形成する傾向がある。その溶媒和物が水の場合には‘水化物’が生じ得る。式（１）で表される化合物およびこれの製薬学的に許容される塩は水化物または溶媒和物の形態で存在する可能性があり、そのような水化物および溶媒和物もまた本発明に包含させる。それの例には、１／４  水化物、二塩酸塩二水化物などが含まれる。‘非晶質’形態は、長距離秩序を示さない非結晶性材料であり、一般に、明確な粉末Ｘ線回折パターンをもたらさない。結晶形態は一般にＢｙｒｎ（１９９５）およびＭａｒｔｉｎ（１９９５）に記述されている。
【００６２】
説明をより正確に行う目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語“約”による修飾を受けさせていない。用語“約”を明確に用いるか否かに拘らず、本明細書に示す量は全て実際に得られた値を指すことを意味しかつまたそのような得られた値の近似値［当該技術分野の通常の技術を基にして妥当に推測される近似値（そのような得られた値に関する実験および／または測定条件が理由の近似値を包含）］も指すことを意味すると理解する。
【００６３】
本明細書の記述および請求の範囲の全体に渡って、言葉“含有して成る”（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）およびこの言葉の変形、例えば“含有して成る”（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）、“含んで成る”（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）などは、他の添加剤、成分、整数または段階を排除しないことを意図するものである。
【００６４】
式（１）で表される化合物を原料のままの化学品として投与することも可能であり得るが、それらを‘製薬学的組成物’として提供する方が好適である。さらなる面に従い、本発明は、式（１）で表される少なくとも１種の化合物、これの少なくとも１種の製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または前記のいずれかの混合物を１種以上の製薬学的に許容される担体および場合により他の１種以上の治療成分を含有して成る製薬学的組成物を提供する。そのような担体１種または２種以上は当該製剤に含める他の成分と適合しかつそれの受容者に有害でない意味で‘受け入れられる’べきである。本明細書で用いる如き用語“組成物”に指定材料を前以て決めておいた量または比率で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせることで直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させる。製薬学的組成物に関して、この用語に１種以上の有効成分および任意の担体（不活性な材料を包含）を含有して成る製品ばかりでなくそのような材料のいずれか２種以上を一緒にするか、錯体を形成させるか或は凝集させるか、或はそのような材料の１種以上を分離させるか或はそのような材料の１種以上の他の種類の反応もしくは相互作用を起こさせることで直接もしくは間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させる。製薬学的組成物の調製を一般的には有効成分を液状の担体または微細な固体状担体または両方と均一もしくは密に関連させた後に必要ならばその生成物を所望の製剤に成形することで実施する。そのような製薬学的組成物に含有させる活性目的化合物の量を病気の進行もしくは状態に好ましい影響を与えるに充分な量にする。従って、本発明の製薬学
的組成物には、本発明の化合物と製薬学的に許容される担体を混合することで作られる組成物のいずれも含まれる。“製薬学的に許容される”は、当該担体、希釈剤または賦形剤が当該製剤の他の材料と適合すべきでありかつそれの受容者に有害であるべきでないことを意味する。
【００６５】
本発明の化合物がＣＢ１受容体に対して示す親和性およびそれらが示すアセチルコリンエステラーゼ阻害を以下に記述するようにして測定した。式（１）で表される所定化合物に関して測定した結合親和性を用いて理論的に最も低い有効投与量を推定することができる。当該化合物の濃度が測定Ｋｉ−値の２倍に相当する時、その化合物はＣＢ１受容体のほぼ１００％を占めるであろう。当該化合物の濃度が測定阻害定数の２倍に相当する時、その化合物はアセチルコリンエステラーゼのほぼ１００％を占めるであろう。そのような濃度を患者１ｋｇ当たりの化合物のｍｇに変換することによって、生物学的利用能が理想的であると仮定して理論的に最も低い有効投与量が得られる。薬物動態、薬物力学および他の考慮によって、実際に投与する量をより高い値にか或はより低い値に変えてもよい。本有効成分の典型的な１日当たりの投与量は幅広い範囲内で多様であり、いろいろな要因、例えば関連適応症、投与経路、患者の年齢、体重および性などに依存するが、医者はそれを決定することができるであろう。ある患者に１回または個別の投薬で１日当たりに投与する総量は一般に例えば体重１ｋｇ当たり０．００１から１０ｍｇ／日の量であってもよく、より一般的には総有効成分量を１日当たり０．０１から１，０００ｍｇにしてもよい。そのような投与量を治療を必要としている患者に１日当たり１から３回または効力に要求される頻度で少なくとも２カ月、より典型的には少なくとも６カ月間または長期に渡って投与する。
【００６６】
本明細書で用いる如き用語“治療的に有効な量”は、本発明の組成物を投与することで治療可能な疾患を治療する治療薬の量を指す。その量は組織系、動物またはヒトに検出可能な治療もしくは改善反応が現れるに充分な量である。そのような効果には、例えば本明細書に示す疾患の治療などが含まれ得る。ある被験体にとって正確に有効な量は、その被験体の大きさおよび健康状態、治療すべき疾患の性質および度合、治療する医師（研究者、獣医、医者または他の臨床医）の推奨および投与の目的で選択する治療薬もしくは治療薬組み合わせに依存するであろう。このように、正確に有効な量を前以て特定するのは有効でない。用語“製薬学的に許容される塩”は、健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織と過度の毒性、刺激、アレルギー反応等々を引き起こすことなく接触させるに適しかつ妥当な利益／危険比に相応する塩を指す。製薬学的に許容される塩は当該技術分野で良く知られている。それらの調製は本発明の化合物を最終的に単離しかつ精製した時にインシトゥで実施可能であるか或は個別にそれらを製薬学的に許容される無毒の塩基もしくは酸（無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を包含）と反応させることで実施可能である（Ｂｅｒｇｅ、１９７７）。塩を塩基もしくは酸と接触させそして親化合物を通常の物質として単離することで‘遊離塩基’形態物を生じさせることができる。当該化合物の親形態といろいろな塩形態物は特定の物性、例えば極性溶媒中の溶解度などの点で異なるが、他の点では、そのような塩は本発明の目的で当該化合物の親形態に相当する。‘錯体’は、本発明の化合物、例えば式（１）で表される化合物が金属イオンと錯体を形成した錯体を指し、そのような錯体では、少なくとも１種の金属原子がキレートまたは封鎖されている。錯体の調製を当該技術分野で良く知られた方法を用いて実施する（Ｄｗｙｅｒ、１９６４）。
【００６７】
本明細書で用いる用語“治療”は、哺乳動物、例えばヒトなどの疾患または病気の治療のいずれかを指し、それには（１）病気または疾患の抑制、即ちそれの進行を阻止すること、（２）病気または疾患を軽減、即ち疾患の退行を引き起こすこと、または（３）病気の症状を停止させることが含まれる。用語‘抑制’には、一般的に受け入れられる意味が含まれ、それには、予防、防止、抑制、軽減、改善、および進行、ひどさまたは結果とし
て生じる症状の遅延、停止または逆転が含まれる。このように、本方法は、適宜医学的治療および／または予防的投与の両方を包含する。本明細書で用いる如き用語”医学的治療”にヒトまたは他の哺乳動物に対して生体内または生体外で実施する予防、診断および治療的療法を包含させることを意図する。‘哺乳動物’には、経済的に重要な動物、例えばウシ、ヒツジおよびブタ動物、特に肉生産用の動物ばかりでなく家庭用動物、スポーツ用動物、動物園の動物およびヒトが含まれ、後者が好適である。本明細書で用いる如き用語“被験体”は、治療、観察または実験の対照である動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを指す。
【００６８】
省略形
ＡＣｈＥ        アセチルコリンエステラーゼ
ＡＤ            アルツハイマー病
ＡＰＴ          結合プロトン試験
ＢＯＰ          ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス−ホ
スホニウム
ＣＢ１          カンナビノイド受容体サブタイプ−１
ＣＢ２          カンナビノイド受容体サブタイプ−２
ＣＨＯ          チャイニーズハムスター卵巣（細胞）
ＣＩＰ          ヘキサフルオロ燐酸２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム
ＤＣＣ          ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキサイド
ＨＥＫ          ヒト胎児腎臓（細胞）
ＨＢＴＵ        ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’
，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＯＡｔ        Ｎ−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ｍ．ｐ．        融点ｃ．ｑ．溶融範囲
ＭＳ            質量分析
ＰＥＴ          陽電子放出断層撮影
ｐ−ＴｓＯＨ    パラトルエンスルホン酸
ＰｙＡＯＰ      ヘキサフルオロ燐酸７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−オキシト
リス−（ピロリジノ）−ホスホニウム
ＰｙＢＯＰ      ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピ
ロリジノ）−ホスホニウム
ＳＰＥＣＴ      単光子放出コンピュータ断層撮影
ＴＢＴＵ        テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
【実施例１】
【００６９】
分析方法
核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲ、ＡＰＴ）の測定を指定溶媒中で特に明記しない限りＢｒｕｋｅｒ  ＡＲＸ  ４００（１Ｈ：４００ＭＨｚ、１３Ｃ：１００ＭＨｚ）を３００Ｋで用いて実施した。スペクトルの測定をＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．から入手した重水素化クロロホルムまたはジクロロメタン中で実施した。化学シフト（δ）をテトラメチルシラン（１Ｈ、１３Ｃ）またはＣＣｌ３Ｆ（１９Ｆ）からダウンフィールドのｐｐｍで示す。結合定数ＪをＨｚで示す。ＮＭＲスペクトルにおけるピークの形状を記号‘ｑ’（四重線）、‘ｄｑ’（二重の四重線）、‘ｔ’（三重線）、‘ｄｔ’（二重の三重線）、‘ｄ’（二重線
）、‘ｄｄ’（二重の二重線）、‘ｓ’（一重線）、‘ｂｓ’（幅広い一重線）および‘ｍ’（多重線）で示す。
【００７０】
フラッシュクロマトグラフィーは、指示溶離剤およびシリカゲル（Ａｃｒｏｓ：０．０３０−０．０７５ｍｍまたはＭｅｒｃｋのシリカゲル６０：０．０４０−０．０６３ｍｍ）を用いた精製を指す。カラムクロマトグラフィー：Ｍｅｒｃｋのシリカゲル６０（０．０６３−０．２００ｍｍ）プレート。融点をＢｕｅｃｈｉ  Ｂ５４５融点装置を用いて記録した。水分に敏感な化合物または条件を伴うあらゆる反応を無水の窒素雰囲気下で実施した。反応の監視をシリカ被覆プラスチックシート（Ｍｅｒｃｋのシリカゲル６０  Ｆ２５４で前以て被覆）を用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を指示溶離剤と一緒に用いて実施した。斑点を紫外光（２５４ｎｍ）またはＩ２で可視化した。使用前にジクロロメタンの蒸留（五酸化燐および水素化カルシウム）、テトラヒドロフランの蒸留（ナトリウム／ベンゾフェノンケチル）および軽油の蒸留（６０−８０）を新しく実施した。他の市販化学品の全部をさらなる精製なしに用いた。
【実施例２】
【００７１】
合成の一般的面
公知カンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬の基本的構造要素の合成は特許出願および／または科学文献に記述されている。例えば、基本的カンナビノイド構造要素（Ａ１ａ）（ＷＯ０１０７０７００、Ｌａｎｇｅ、２００４ｂ）、（Ａ１ｂ）（ＷＯ０３０２６６４８）、（Ａ２）（ＷＯ０３０２７０７６、ＷＯ０３０４０１０７、ＷＯ０３０６３７８１、Ｌａｎｇｅ、２００５ｂ；Ｄｙｃｋ（２００４）、（Ａ３）（ＥＰ０５７６３５７、ＥＰ１１５０９６１、Ｌａｎ、１９９９；Ｓｅｌｔｚｍａｎ、１９９５；Ｄｕｔｔａ、１９９４およびＫａｔｏｃｈ−Ｒｏｕｓｅ、２００３）、（Ａ４）（ＷＯ０３００７８８７、Ｐｌｕｍｍｅｒ、２００５）、（Ａ５）（ＷＯ０３０７０６９）、（Ａ６）（ＷＯ０３０７８４１３、Ｌａｎｇｅ、２００５ｂ）、（Ａ７）（ＷＯ２００４０２６３０１、Ｌａｎｇｅ、２００５ｂ；Ｄｙｃｋ、２００４）および（Ａ８）（ＷＯ２００４０１３１２０）は充分に文書化されている。
【００７２】
一般的観点で、ｎ＝０である式（１）で表される化合物の合成はＬが脱離基を表す式Ａ−Ｌで表される化合物とＢが求核剤である一般式Ｂで表される化合物を反応させることで達成可能である。ｎ＝１である式（１）で表される化合物の合成は、式Ａ−Ｔ−Ｌ（Ｌは脱離基である）で表される化合物とＢが求核剤である一般式Ｂで表される化合物を反応させることで達成可能である。ｎ＝１である式（１）で表される化合物の合成をまた式Ａ−Ｌ（Ｌは脱離基である）で表される化合物とＴが求核剤である式Ｔ−Ｂで表される化合物を反応させることで達成することも可能である。別の代替法は、Ｔが求核剤である式Ａ−Ｔで表される化合物とＬが脱離基である一般式Ｌ−Ｂで表される化合物を反応させる方法である。
【００７３】
Ｂがタクリンもしくはタクリン類似物を表す式（Ｉ）で表される化合物の具体的合成の概略をスキーム２に示す：
【００７４】
【化８】
2010513395.tif 000010
【００７５】
Ｒ５が水素もしくはハロゲン原子またはメトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチル基を表すアントラニル酸類似物（ＩＩ）とシクロヘキサノン（ＩＩＩ）を不活性な有機溶媒、例えばトルエンなど中で反応させることで式（ＩＶ）で表されるスピロ化合物を生じさせることができる。前記式（ＩＶ）で表される化合物と塩素化剤、例えばオキシ塩化燐（ＰＯＣｌ３）などを反応させることで９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン誘導体（Ｖ）（Ｃａｒｌｉｅｒ、１９９９ａ）を生じさせることができ、それを式Ｈ２Ｎ−Ｔ−ＮＨ２［式中、リンカーＴは原子数が２−８の飽和もしくは不飽和直鎖炭素鎖で構成され、この炭素鎖はメチル、エチル、ヒドロキシ、フルオロまたはアミノから選択される１−５個の置換基で置換されていてもよく、かつこの炭素鎖には場合によりＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい追加的窒素原子が組み込まれていてもよいか、或はこの炭素鎖には追加的酸素もしくは硫黄原子またはカルボニル基もしくはスルホニル基もしくはアミド（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ）基もしくはスルホンアミド（Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ）基もしくはウレイド基もしくはフェニル基もしくはアリール基が組み込まれていてもよく、かつ前記フェニル基もしくはアリール基は場合によりハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３またはニトロから選択される１−４個の置換基で置換されていてもよい］で表される化合物と反応させることで一般式（ＶＩ）で表される化合物を生じさせることができる。この反応を好適には不活性な有機溶媒、例えば１−ペンタノールなど中で高温で実施する（Ｃａｒｌｉｅｒ、１９９９ｂ）。式（ＶＩ）で表される化合物を式Ａ−Ｌ［式中、Ａはフェニル環を少なくとも２個含有しかつ前記フェニル環が独立して場合によりハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい公知カンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬いずれかの基本的構造要素（この基本的構造要素は前記カンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬中の水素結合受容体と結合しており、かつ前記水素結合受容体部分はカルボニル基、スルホニル基、または複素芳香環構造の中に組み込まれている窒素もしくは酸素原子のいずれかを表す）を表しそしてＬは脱離基を表す］で表される化合物と反応させてもよい。Ｌがカルボン酸基の一部であるヒドロキシ基を表す場合、反応速度を速める目的で活性化もしくは連成用反応体を添加してもよい（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、１９９４；Ａｋａｊｉ、１９９４；Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ、１９９７）。この反応によって、Ａがこの上に示した如き意味を有し、Ｔが上述した意味を有するリンカーを表しそしてＢがタクリンもしくはタクリン類似物を表す式（１）で表される化合物が生じ得る。
【００７６】
Ａが構造要素（Ａ１ａ）または（Ａ１ｂ）を表しかつＲ１、Ｒ２およびＲ３が独立して
１個以上の水素原子、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子を表す式（１）で表される化合物の合成の概略をスキーム３に示す：
【００７７】
【化９】
2010513395.tif 000011
【００７８】
式（Ａ１ａ１）で表される化合物とＰＯＣｌ３をＤＭＡＰの存在下の不活性な有機溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で反応させることで式（Ａ１ａ２）で表される化合物を生じさせることができ、それを式ＨＲＮ−Ｔ−Ｂ［式中、Ｔはリンカーを表しそしてＢはタクリンもしくは類似物を表す］で表される化合物と反応させることができる。この反応によって、Ａが（Ａ１ａ）に関してこの上に示した如き意味を有し、Ｔがリンカーを表し、Ｂがタクリンもしくは類似物を表しそしてＲが水素原子またはＣ１−３アルキル基を表す式（１）で表される化合物が生じ得る。同様にして、式（Ａ１ｂ１）で表される化合物とＰＯＣｌ３をＤＭＡＰの存在下の不活性な有機溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で反応させることで式（Ａ１ｂ２）で表されるクロライド誘導体を生じさせることができ、それを式ＨＲＮ−Ｔ−Ｂ［式中、Ｔはリンカーを表しそしてＢはタクリンもしくは類似物を表す］で表される化合物と反応させることができる。この反応によって、Ａが（Ａ１ｂ）に関してこの上に示した如き意味を有し、Ｔがリンカーを表し、Ｂがタクリンもしくは類似物を表すそしてＲが水素またはＣ１−３アルキル基を表す式（１）で表される化合物が生じ得る。
【００７９】
【化１０】
2010513395.tif 000012
【００８０】
Ａが構造要素（Ａ２）を表す式（１）で表される化合物の合成の概略をスキーム４に示し、ここで、Ｒは水素原子またはＣ１−３アルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２は独立して１個以上の水素原子、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ４は水素もしくはハロゲン原子またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、メチル−スルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルファニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、Ｃ１−３−ジアルキル−アミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチルを表し、そして他の記号は、この上に示した如き意味を有する。式（Ａ２ｉ１）で表されるエステルと一般式ＨＲＮ−Ｔ−Ｂで表される化合物を反応させることで式（１）の化合物Ａ−Ｔ−Ｂ（ここで、部分Ａは基礎構造Ａ２に由来する）を生じさせることができる。前記反応にトリメチルアルミニウムＡｌＭｅ３を用いた触媒作用を及ぼすことができる（Ｌｅｖｉｎ、１９８２）。
【００８１】
別法として、式（Ａ２ｉ１）で表される化合物に加水分解を受けさせることで相当する式（Ａ２ｉ２）で表されるカルボン酸を生じさせることも可能である。式（Ａ２ｉ２）で
表される化合物と式ＨＲＮ−Ｔ−Ｂで表される化合物を反応させることで部分Ａが基礎構造Ａ２に由来する式（１）で表される化合物を生じさせることができる。この反応を好適には活性化および連成方法、例えば活性エステルを生じさせるか或はいわゆる連成用反応体、例えばＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＨＯＡｔ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、ＣＩＰ、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムまたはＰｙＡＯＰなどの存在下で進行させる（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、１９９４；Ａｋａｊｉ、１９９４；Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ、１９９７；Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ、２００５）。別法として、式（Ａ２ｉ２）で表される化合物に変換を塩素化剤、例えば塩化チオニルまたは塩化オクザリルなどの存在下で受けさせることで相当する式（Ａ２ｉ３）で表される酸クロライドを生じさせることも可能である。式（Ａ２ｉ３）で表される化合物と式ＨＲＮ−Ｔ−Ｂで表される化合物を反応させることで部分Ａが基礎構造Ａ２に由来する式（１）で表される化合物を生じさせることができる。遊離してきた塩酸を捕捉させる目的でＤＩＰＥＡの如き塩基を反応混合物に添加してもよいか或はこの目的でＨＲＮ−Ｔ−Ｂを過剰量で用いることも可能である。
【００８２】
同様にして、この上に示した如き一般式（Ａ３）（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ７）または（Ａ８）で表される基礎構造に変換を受けさせることで部分Ａがそれぞれ基礎構造（Ａ３）（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ７）または（Ａ８）に由来する式（１）の化合物Ａ−Ｔ−Ｂを生じさせることができる。
【００８３】
個々の合成手順の選択は当業者に公知の要因、例えば官能基と使用する反応体の適合性、保護基、触媒、活性化剤および連成剤の使用の可能性および調製すべき最終的化合物に存在させる最終的構造特徴などに依存する。
【００８４】
当該技術分野で良く知られた標準的手順を用いて製薬学的に許容される塩を得ることができ、例えば本発明の化合物を適切な酸、例えば無機酸または有機酸などと混合することなどで得ることができる。
【実施例３】
【００８５】
具体的化合物の合成
以下に合成を記述する具体的化合物は本発明をより詳細に更に例示することを意図するものであり、従って、本発明の範囲を決して制限するものでない。本明細書および本明細書に開示する本発明の実施を考慮することで本発明の他の態様が当業者に明らかになるであろう。このように、本明細書および実施例は単なる例として見なされるべきであることを意図する。
【００８６】
化合物１
【００８７】
【化１１】
2010513395.tif 000013
【００８８】
パートＡ：スピロ［２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロヘキサン−４（１Ｈ）−オンの合成をアントラニル酸およびシクロヘキサノンを用いてトルエン中で記述（Ｃａｒｌｉｅｒ、１９９９ａ）されているようにして７３％の収率で実施した。この化合物を９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン（Ｃａｒｌｉｅｒ、１９９９ａ）に９９％の収率で変化させた後、それを１，２−ジアミノヘプタンと１−ペンタノール中で反応させることでＮ−［９’−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−アクリジニル）］−１，７−ジアミノヘプタン（Ｃａｒｌｉｅｒ、１９９９ｂ）を得た。
【００８９】
同様にして、Ｎ−［９’−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロアクリジニル）］−１，７−ジアミノブタンの調製を１，２−ジアミノブタンおよび９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジンを用いて７８％の収率で実施した。Ｎ−［９’−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロアクリジニル）］−１，７−ジアミノブタン：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．５３−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．９１−２．２０（ｍ、６Ｈ）、２．７０−２．７８（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４５−３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．９３−７．９９（ｍ、２Ｈ）．
【００９０】
パートＢ：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドを記述（Ｌａｎｇｅ、２００４ｂ）されているようにして得た。この化合物（１．５グラム、３．１６モル）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解させ、逐次的にＤＭＡＰ（１．７０７グラム、１３．９ミリモル）そしてＰＯＣｌ３（０．５９ｇ、３．８５ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を５時間還流させた。その混合物を室温にした後、真空下で濃縮することで粗塩化３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドイルを得た。その得た塩化３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドイルをジクロロメタン（３０ｍｌ）に０℃で溶解させた後、Ｎ−［９’−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−アクリジニル）］−１，７−ジアミノヘプタン（１．４８グラム、４．７５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１．０２グラム、７．９ミリモル）と還流温度で７２時間反応させた。その混合物を室温にし、逐次的に水そして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン＝＞ジクロロメタン／メタノール＝９５／５（体積／体積））で精製することで高純度の４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル］−［７−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イルアミノ）−ヘプチルアミノ］メチレン｝ベンゼン−スルホンアミド（化合物１）を得た（０．８５グラム、３５％収率）。融点：８７−８９℃。
【００９１】
同様にして、４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル］−［７−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル−アミノ）ブチルアミノ］メチレン｝ベンゼンスルホンアミド（化合物２、融点：８７−８９℃）の調製を３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドおよびＮ−［９’−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−アクリジニル）］−１，７−ジアミノ−ブタンを用いて実施した。
【００９２】
【化１２】
2010513395.tif 000014
【００９３】
化合物３
パートＡ：２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルをＷＯ０３０４０１０７に従って得た。２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（５．８０ｇ、０．０１４９モル）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれにＬｉＯＨ（０．７１５ｇ）を水（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を７０℃に１６時間加熱した。その結果として得た混合物を室温にした後、濃塩酸（３．５ｍｌ）で処理した。テトラヒドロフランを真空下で蒸発させた後、その結果として得た混合物を一晩撹拌した。生じた沈澱物を濾過で集めた後、石油エーテル（４０−６０）で洗浄することで２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た（４．５２グラム、８４％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．０９（ｔ、Ｊ＝７、３Ｈ）、２．９０（ｑ、Ｊ＝７、２Ｈ）、３．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄｔ、Ｊ＝８および２、２Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、５Ｈ）．
【００９４】
パートＢ：Ｎ−［９’−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−アクリジニル）］−１，７−ジアミノヘプタン（３．２５ｇ、１０．４ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれに逐次的に２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２．８グラム、７．８ミリモル）、ＨＯＡｔ（１．３グラム、９．４ミリモル）そして塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．８グラム、９．４ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で６０時間撹拌した後、逐次的に水（２ｘ１００ｍｌ）そして食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。その有機層を逐次的にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／エタノール＝９９／１＝＞ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０（体積／体積））で精製することで高純度のＮ−［７−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イルアミノ）ヘプチル］−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物３）を得た（２．２５ｇ、５３％の収率）。融点：１４３−１４５℃。
【００９５】
【化１３】
2010513395.tif 000015
【００９６】
同様にして、Ｎ−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イルアミノ）ブチル］−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物４、融点：１０３−１０５℃）の調製を２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−［９’−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロアクリジニル）］−１，７−ジアミノブタンを用いて実施した。
【００９７】
【化１４】
2010513395.tif 000016
【実施例４】
【００９８】
製剤
経口（ｐ．ｏ．）投与用：ガラス管に所望量（０．５−５ｍｇ）の化合物１を加え、ガラスビードをいくつか加えた後、渦巻き撹拌を２分間行うことで固体を粉砕した。水にメチルセルロースが１％とＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８）が２％（体積／体積）入っている溶液を１ｍｌ加えた後、渦巻き撹拌を１０分間行うことで前記化合物を懸濁させた。ＮａＯＨ水溶液（０．１Ｎ）を数滴用いてｐＨを７に調整した。その懸濁液に残存する粒子を超音波浴で更に懸濁させた。
【００９９】
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与用：ガラス管に所望量（０．５−１５ｍｇ）の固体状化合物１を加え、ガラスビードをいくつか加えた後、渦巻き撹拌を２分間行うことで固体を粉砕した。水にメチルセルロースが１％とマンニトールが５％入っている溶液を１ｍｌ加えた後、渦巻き撹拌を１０分間行うことで前記化合物を懸濁させた。最終的にｐＨを７に調整した。
【実施例５】
【０１００】
薬理学的方法
ヒトカンナビノイド−ＣＢ１受容体に対するインビトロ親和性の測定をヒトカンナビノ
イドＣＢ１受容体を安定に移入させたＣＨＯ細胞の膜調製物および放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０を用いて実施した。新しく調製した細胞膜調製物と［３Ｈ］−リガンドのインキュベーションを本発明の化合物の添加有り無しで実施した後、結合したリガンドと遊離リガンドの分離をガラス繊維フィルターを用いた濾過で実施した。そのフィルターに付着している放射能の測定を液体シンチレーション計数で実施した。
【０１０１】
ヒトＨＥＫ−２９３細胞におけるアセチルコリンエステラーゼの阻害。化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）に溶解させた後、検定用緩衝液で試験濃度になるまで希釈した。試験を３
ｌｏｇ濃度の範囲が個々の検定に関して前以て決めておいたＩＣ５０付近：例えばＩＣ５０が０．３μＭの場合には１０、１、０．１および０．０１μＭそしてＩＣ５０が１０ｎＭの場合には３００、３０、３および０．３ｎＭになるような実施した。あらゆる測定を重複して実施した。プライム（ｐｒｉｍｅｓ）に関して試験した最も高い濃度は１０μＭであった。試験化合物とアセチルコリンエステラーゼ酵素調製物（ＨＥＫ−２９３細胞内で発現させたヒト組換え体）と基質であるアセチルチオコリン（５０μＭ）を一緒にして３７℃で３０分間インキュベートした後、チオ−接合体生成物の測定を測光法で実施した。
【０１０２】
結果を各試験濃度（重複）毎に生じた総生成物に対する％として表した；ヒル方程式曲線適合法を用いた非線形回帰分析を用いて濃度−産生抑制曲線からＩＣ５０値を決定した。結果をｐＩＣ５０として表した。濃度が１０μＭ以上の時に有意な親和性を示さない化合物は不活性であると見なした：ｐＩＣ５０＜５．０．（Ｅｌｌｍａｎ、１９６１）
【実施例６】
【０１０３】
薬理学的試験結果
この上に示したプロトコルに従って得たＣＢ１受容体親和性データおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害データを以下の表に示す。
【０１０４】
【表１】
2010513395.tif 000017
【０１０５】
前記結果は、明らかに、本発明の化合物がカンナビノイド−ＣＢ１受容体に親和性を示しかつコリンエステラーゼ阻害活性を示すことを表している。それらが示した親和性の効力はリモナバントのそれと同様である一方、例えば化合物４などは同時にタクリンと同じほど効力のあるコリンエステラーゼ阻害剤である。このことは、例えばＷＯ０３／０２７０７６に開示されている構造的に密に関連している効力のあるＣＢ１拮抗薬（以下の構造を参照）［これはコリンエステラーゼ阻害剤として完全に不活性である］とは極めて対照的である。
【０１０６】
【化１５】
2010513395.tif 000018
【実施例７】
【０１０７】
製薬学的製剤
臨床使用の目的で、式（１）で表される化合物を製薬学的組成物に構築したが、これは本発明にとって重要でありかつ新規な態様である、と言うのは、それらは本化合物、より
詳細には本明細書に開示する特定の化合物を含有するからである。使用可能な種類の製薬学的組成物には、これらに限定するものでないが、錠剤、かみ砕くことができる錠剤、カプセル（ミクロカプセルを包含）、溶液、非経口用溶液、軟膏（クリームおよびゲル）、座薬、懸濁液および本明細書に開示する他の種類が含まれるか、或はそれらは本明細書および当該技術分野における一般的知識を基に当業者に明らかである。また、本有効成分を例えばシクロデキストリン、これらのエーテルまたはエステルに入っている包接錯体の形態にすることも可能である。そのような組成物を経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻内、肺、経皮、口腔、直腸、非経口または他の様式の投与で用いる。そのような製薬学的製剤は式（１）で表される少なくとも１種の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混ざり合っている状態で含有する。本有効成分の総量を適切には当該製剤の約０．１％（重量／重量）から約９５％（重量／重量）、適切には０．５％から５０％（重量／重量）、好適には１％から２５％（重量／重量）の範囲内にする。いくつかの態様では、本有効成分の量を約９５％（重量／重量）以上または約０．１％（重量／重量）未満にする。
【０１０８】
本発明の化合物を補助物質、例えば液状もしくは固体粉末状の材料、例えば製薬学的に普通の液状もしくは固体状の充填材および増量剤、溶媒、乳化剤、滑剤、風味剤、着色剤および／または緩衝剤物質などを用いて通常方法で投与に適した形態にしてもよい。頻繁に用いられる補助物質には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトールおよび他の糖もしくは糖アルコール、タルク、乳蛋白質、ゼラチン、澱粉、アミロペクチン、セルロースおよびこれの誘導体、動物性および植物性油、例えば魚肝油、ヒマワリ、落花生またはゴム油など、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば無菌水および一価もしくは多価アルコール、例えばグリセロールなどばかりでなく崩壊剤および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスなどが含まれる。次に、その混合物を加工して顆粒にするか或は圧縮して錠剤にしてもよい。錠剤の調製を以下に示す材料を用いて実施する。
【０１０９】
【表２】
2010513395.tif 000019
【０１１０】
前記成分を混合した後、圧縮することで各重量が２３０ｍｇの錠剤を生じさせた。
【０１１１】
本有効成分を個別に前以て他の非有効成分と混合しておいた後、混合することで製剤を生じさせてもよい。また、本有効成分を互いに混合した後、非有効成分と混合することで製剤を生じさせることも可能である。
【０１１２】
軟質ゼラチン製カプセルの調製は、カプセルに本発明の有効成分、植物油、脂肪または軟質ゼラチン製カプセル用の他の適切な媒体の混合物を含有させることで実施可能である。硬質ゼラチン製カプセルには本有効成分の顆粒を含有させてもよい。硬質ゼラチン製カプセルにまた本有効成分と一緒に固体粉末状材料、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンなどを含有させることも可能である。
【０１１３】
直腸投与用投薬単位の調製は、（ｉ）本活性物質が中性の脂肪基材と混ざり合っている状態で入っている座薬の形態；（ｉｉ）本活性物質が植物油、パラフィン油または直腸用ゼラチン製カプセルに適した他の媒体と混ざり合っている状態で入っている直腸用ゼラチン製カプセルの形態；（ｉｉｉ）既製微細浣腸の形態；または（ｉｖ）投与直前に適切な溶媒を用いて戻す乾燥微細浣腸製剤の形態で実施可能である。
【０１１４】
液状製剤の調製はシロップ、エリキシル、濃滴もしくは懸濁液、例えば溶液または懸濁液などの形態で実施可能であり、それらに本有効成分を入れそして残りを例えば糖もしくは糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物などで構成させる。必要ならば、そのような液状製剤に着色剤、風味剤、防腐剤、サッカリンおよびカルボシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含有させることも可能である。液状製剤の調製をまた使用前に適切な溶媒を用いて戻す乾燥粉末の形態で実施することも可能である。非経口投与用溶液の調製は本発明の製剤が製薬学的に許容される溶媒に入っている溶液として実施可能である。そのような溶液にまた安定化用材料、防腐剤および／または緩衝用材料を入れることも可能である。非経口投与用溶液の調製をまた使用前に適切な溶媒を用いて戻す乾燥製剤として実施することも可能である。
【０１１５】
本発明に従い、また、医学的治療で用いる目的で本発明の製薬学的組成物に含める材料の中の１種以上を充填しておいた容器を１個以上含有して成る製剤および‘部分で出来ているキット’も提供する。そのような容器１個または２個以上と一緒に、資料、例えば使用説明書または医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関が規定する形態の注意書き（この注意書きにヒトまたは獣医学的投与の目的で製造、使用または販売することが政府機関によって認可されたことを示す）を入れてもよい。本発明の製剤をＣＢ１受容体の拮抗作用および／またはアセチルコリン−エステラーゼの阻害が要求または望まれる疾患を治療する薬剤の製造で用いることおよびＣＢ１受容体の拮抗作用および／またはアセチルコリン−エステラーゼの阻害が要求または望まれる疾患に苦しんでいるか或はそれにかかり易い患者に式（１）で表される少なくとも１種の化合物をそのまままたはプロドラッグの場合には投与後に治療的に有効な総量で投与することを含んで成る医学的治療方法。
【０１１６】
例として、限定するものでないが、全身的使用または局所的塗布に好適な活性化合物を含有して成る数種の製薬学的組成物を示す。本発明の他の化合物またはこれらの組み合わせを前記化合物の代わりに（またそれに加えて）用いることも可能である。本有効成分の濃度は本明細書に考察したように幅広い範囲に渡って多様であり得る。含有させることができる材料の量および種類は当該技術分野で良く知られている。
【０１１７】
参考文献一覧
Ａｋａｊｉ，Ｋ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９４），３５，３３１５−３３１８
Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｆ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９７），３８，４８５３−４８５６
Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．：“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，１−１９（１９７７）．
Ｂｅｒｇｅｒ，Ｃ．他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００４，８８，１１５９−１１６７Ｂｉｃｋｅｌ，Ｍ．Ｈ．，：“Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２１（４），３２５−３５５，１９６９．
Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．およびＡ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ：Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  
ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９９４；ＩＳＢＮ：０−３８７−５７５０５−７
Ｂｒｕｆａｎｉ  Ｍ．他、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９７，２２，３９７−４１０
Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．（編集者），“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５．
Ｂｙｒｎ他、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２（７），９４５−９５４，１９９５．
Ｃａｒｌｉｅｒ，Ｐ．Ｒ．他、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９ａ，７，３５１−３５７
Ｃａｒｌｉｅｒ，Ｐ．Ｒ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９ｂ，４２，４２２５−４２３１
Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏ，Ｃ．他、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２００３，２，３８９−４０２
Ｃｏｈｅｎ，Ｃ．他、Ｂｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，１３，４５１−４６３
Ｄａｒｖｅｓｈ，Ｓ．他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３，４，１３１−１３８
Ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ，Ａ．他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，７０，１２３６−１２４５
Ｄｅ  Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｌ．他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，１４１，７６５−７７４．
Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ，Ｖ．他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００４，３，７７１−７８４．
Ｄｕｔｔａ，Ａ．Ｋ．他、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９４，５，５４−６２
ＤｗｙｅｒおよびＭｅｉｌｏｒ，：“Ｃｈｅｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｌ  Ｃｈｅｌａｔｅｓ”，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，７章，１９６４．
Ｄｙｃｋ，Ｂ．他、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，１１５１−１１５４
Ｅｌｌｍａｎ，Ｇ．Ｌ．，Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｋ．Ｄ．，Ａｎｄｒｅｓ，Ｖ．およびＦｅａｔｈｅｒｓｔｏｎｅ，Ｒ．Ｍ．（１９６１）Ａ  ｎｅｗ  ａｎｄ  ｒａｐｉｄ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７：８８−９５．
Ｅｔｔｍａｙｅｒ，Ｐ．他、“Ｌｅｓｓｏｎｓ  ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｒｏｍ  ｍａｒｋｅｔｅｄ  ａｎｄ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，２３９３−２４０４，２００４．
Ｈｅｒｔｚｏｇ，Ｄ．Ｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００４，１４，１４３５−１４５２；
Ｈｉｋｉｄａ，Ｔ．他、ＰＮＡＳ，２００３，１００，６１６９−６１７３
Ｈｕｎｇｕｎｄ，Ｂ．Ｌ．他、Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．２００２，２６，５６５−５７４
Ｊaｒｖｉｎｅｎ，Ｔ．他、“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，７３３−７９６頁：Ｓ．Ｃ．Ｇａｄ（編集者）：“Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００５．Ｋａｔｏｃｈ−Ｒｏｕｓｅ，Ｒ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，６４２−６４５
Ｋｉｎｇ，Ｆ．Ｄ．，（編集者），２１５頁：“Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ”，１９９４，ＩＳＢＮ  ０−８
５１８６−４９４−５．
Ｋｕｍａｒ，Ｖ．他、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  ７（２０００），１５９−１６９頁
Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．およびＦｏｗｌｅｒ，Ｃ．Ｊ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，５０５９−５０８７；
Ｌａｎ，Ｒ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，７６９−７７６
Ｌａｎｄｓｍａｎ，Ｒ．Ｓ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３３４，Ｒ１−Ｒ２
Ｌａｎｇｅ，Ｊ．Ｈ．Ｍ．およびＫｒｕｓｅ，Ｃ．Ｇ．，Ｃ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｄｅｖ．２００４，７，４９８−５０６
Ｌａｎｇｅ，Ｊ．Ｈ．Ｍ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４ｂ，４７，６２７−６４３
Ｌａｎｇｅ，Ｊ．Ｈ．Ｍ．およびＫｒｕｓｅ，Ｃ．Ｇ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ  ２００５，１０，６９３−７０２；
Ｌａｎｇｅ，Ｊ．Ｈ．Ｍ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５ｂ，４８，１８２３−１８３８
Ｌｅｖｉｎ，Ｊ．Ｉ．，Ｅ．ＴｕｒｏｓおよびＳ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１２，９８９−９９３，１９８２．
Ｌｉｃｈｔｍａｎ，Ａ．Ｈ．他、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ２００２，６６，２６９−２８５
Ｍａｒｃｏ，Ｊ．Ｌ．およびＣａｒｒｅｒａｓ，Ｍ．Ｃ．，Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，３，５１８−５１４
Ｍａｒｔｉｎ，Ｅ．Ｗ．（編集者），“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９版，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，２巻，８３章，１４４７−１４６２，１９９５．
Ｍａｓａｎｉｃ，Ｃ．Ａ．他、Ａｒｃｈ  Ｐｈｙｓ  Ｍｅｄ  Ｒｅｈａｂｉｌ  ８２（２００１），８９６−９０１
ＭｃＫｅｉｔｈ，Ｉ．他、Ｌａｎｃｅｔ  ３５６（２０００），２０３１−２０３６
Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ，Ｃ．およびＶ．Ｆａｌｑｕｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６１，１０８２７−１０８５２，２００５
Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，Ｇ．Ｇ．他、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１２，１３６１−１３９４；
Ｐａｄｇｅｔｔ，Ｌ．Ｗ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００５，７７，１７６７−１７９８；
Ｐｌｕｍｍｅｒ，Ｃ．Ｗ．他、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，１４４１−１４４６
Ｒａｃｃｈｉ，Ｍ．他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．２００４，５０，４４１−４５１）．
Ｒｅｇｇｉｏ，Ｐ．Ｈ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００３，９，１６０７−１６３３
Ｓｅｌｔｚｍａｎ，Ｈ．Ｈ．他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５，１５４９−１５５０
Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ａ．およびＦａｔｈｉ，Ｚ．ＩＤｒｕｇｓ  ２００５，８，５３−６６；
Ｓｏｌｉｎａｓ，Ｍ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０６，９３−１０２
Ｓｐｅｎｃｅｒ，Ｃ．Ｍ．およびＮｏｂｌｅ，Ｓ．Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ  １３（１９９８），３９１−４１１
Ｓｔｅｌｌａ，Ｊ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｅｘｐ
ｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４（３），２７７−２８０，２００４．
Ｔｅｒｒｙ，Ａ．Ｖ．およびＢｕｃｃａｆｕｓｃｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０６，８２１−８２７
Ｔｈａｋｕｒ，Ｇ．Ａ．他、Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，５，６３１−６４０；
Ｖａｎｄｅｖｏｏｒｄｅ，Ｓ．およびＬａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００５，１１，２６４７−６８
Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ，Ｍ．ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  １９９９，１２，３０７
Ｗｅｒｂｅｒ，Ｅ．Ａ．およびＲａｂｅｙ，Ｊ．Ｍ．，Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ
１０８（２００１），１３１９−１３２５）
Ｗｏｌｆｆ，Ｍ．Ｃ．およびＬｅａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｄ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，４７７，２１３−２１７
【手続補正書】
【提出日】平成20年6月27日(2008.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2010513395.tif 000028
［式中、
Ａは、フラグメント（Ａ１ａ）、（Ａ１ｂ）、（Ａ２）、（Ａ３）（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ７）または（Ａ８）：
【化２】
2010513395.tif 000029
の中の１つを表し、かつ
Ｘは、スルホニルまたはカルボニル基を表し、記号＋は、当該フラグメントが式（１）のリンカーＴと結合している地点を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１個以上の水素原子、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルファニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、Ｃ１−３−ジアルキル−アミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチルを表し、そしてＲは、水素原子またはＣ１−３アルキル基を表し、
Ｔは、メチル、エチル、ヒドロキシ、フルオロまたはアミノから選択される１−５個の置換基で置換されていてもよくかつ場合によりＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい追加的窒素原子を含有していてもよいか或は追加的酸素もしくは硫黄原子を含有していてもよい原子数が２−８の飽和もしくは不飽和直鎖炭素鎖、またはカルボニル、スルホニル、アミド、スルホンアミド、ウレイド、または場合によりハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３またはニトロから成る群
より選択される１−４個の置換基で置換されていてもよいアリール基で構成されているリンカーを表し、
Ｂは、フラグメント（Ｂ１）、（Ｂ２）または（Ｂ３）：
【化３】
2010513395.tif 000030
の中の１つから選択され、かつ
“＋”記号は、当該フラグメントが式（１）のリンカーＴと結合している地点を表し、Ｒ５は、水素もしくはハロゲン原子またはメトキシもしくはトリフルオロメトキシ基を表し、そしてｍは、０、１または２の値を取り得る整数であり、
ｎ＝０または１である］
で表される化合物、または互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキサイド、同位体標識類似物、または前記いずれかの薬理学的に許容される塩、水化物または溶媒和物。
【請求項２】
Ａがフラグメント（Ａ１ａ）、（Ａ１ｂ）または（Ａ２）
【化４】
2010513395.tif 000031
の中の１つを表し、かつＸ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴが請求項１記載の意味を有し、ｎ＝１でありそしてＢがタクリンフラグメント：
【化５】
2010513395.tif 000032
を表す式（１）で表される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａがフラグメント（Ａ９）または（Ａ１０）
【化６】
2010513395.tif 000033
の中の１つを表しかつ他の記号が請求項１記載の意味を有する式（１）で表される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
下記：
４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル］−［７−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イルアミノ）ヘプチルアミノ］メチレン｝ベンゼン−スルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル］−［７−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル−アミノ）ブチルアミノ］メチレン｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［７−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イルアミノ）ヘプチル］−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イルアミノ）ブチル］−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
下記：
【化７】
2010513395.tif 000034
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
光学活性鏡像異性体である請求項１−５のいずれか記載の化合物または互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキサイド、同位体標識付き類似物または前記いずれかの薬理学的に許容される塩、水化物または溶媒和物。
【請求項７】
Ａが構造要素（Ａ１ａ）または（Ａ１ｂ）を表しかつＲ１、Ｒ２およびＲ３が独立して１個以上の水素原子、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子を表す式（１）で表される請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
【化８】
2010513395.tif 000035
一般式（Ａ１ａ１）または（Ａ１ｂ１）で表される化合物と塩素化剤を塩基の存在下の不活性な有機溶媒中で反応させることで相当する一般式（Ａ１ａ２）または（Ａ１ｂ２）で表される誘導体を生じさせ、それを一般式ＨＲＮ−Ｔ−Ｂ［式中、Ｂはタクリンまたはタクリン類似物表し、Ｔは請求項１記載の意味を有しそしてＲは水素原子またはＣ１−３アルキル基を表す］
で表される化合物と図式的に下記：
【化９】
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の如く反応させてもよいことを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項７記載の方法を用いて得ることができる化合物。
【請求項９】
請求項１−６の１項記載の化合物またはこれの薬理学的に許容される塩、水化物、溶媒和物、錯体または接合体を含有して成る薬剤。
【請求項１０】
少なくとも１種の製薬学的に許容される担体、少なくとも１種の製薬学的に許容される補助物質またはこれらの２種以上の組み合わせおよび請求項１−６のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物またはこれの薬理学的に許容される塩、水化物または溶媒和物を薬理学的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１１】
更に少なくとも１種の追加的治療薬も含有して成る請求項１０記載の製薬学的組成物。
【請求項１２】
依存症、強い欲求、アルコール依存症、アルツハイマー病、記憶喪失、不安、食欲障害、関節炎、注意欠陥、癌、心臓血管疾患、中枢神経系疾患、脳出血、脳虚血、認知障害、便秘、認知症、脱髄関連障害、鬱病、糖尿病、下痢、薬物依存症、消化不良、ジストニア、嘔吐、てんかん、胃運動障害、胃潰瘍、胃腸障害、胃不全麻痺、緑内障、ハンチントン病、衝動調節障害、過敏性腸症候群、記憶障害、片頭痛、多発性硬化症、筋疾患、筋ジストロフィー、筋痙直、重症筋無力症、吐き気、神経変性疾患、神経炎症性疾患、神経障害性痛、ニコチン依存症、肥満症、疼痛性障害、パーキンソン病、アタマジラミ感染症、プラーク硬化症、毒物中毒、ウイルス感染後疲労症候群、精神疾患、精神病、老年性認知症、敗血病性ショック、性的障害、住血吸虫症、脊髄損傷、卒中、トゥレット・シンドローム、外傷性脳損傷、振戦、泌尿器機能障害、ウイルス性脳炎および口腔乾燥症を治療する製薬学的組成物を製造するための請求項１−６のいずれか記載化合物の使用。
【請求項１３】
アルツハイマー病、認知障害、記憶障害、認知症、注意欠陥、外傷性脳損傷、薬物依存症、依存症および物質乱用を治療する製薬学的組成物を製造するための請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
依存症、強い欲求、アルコール依存症、アルツハイマー病、記憶喪失、不安、食欲障害、関節炎、注意欠陥、癌、心臓血管疾患、中枢神経系疾患、脳出血、脳虚血、認知障害、便秘、認知症、脱髄関連障害、鬱病、糖尿病、下痢、薬物依存症、消化不良、ジストニア、嘔吐、てんかん、胃運動障害、胃潰瘍、胃腸障害、胃不全麻痺、緑内障、ハンチントン病、衝動調節障害、過敏性腸症候群、記憶障害、片頭痛、多発性硬化症、筋疾患、筋ジストロフィー、筋痙直、重症筋無力症、吐き気、神経変性疾患、神経炎症性疾患、神経障害性痛、ニコチン依存症、肥満症、疼痛性障害、パーキンソン病、アタマジラミ感染症、プラーク硬化症、毒物中毒、ウイルス感染後疲労症候群、精神疾患、精神病、老年性認知症、敗血病性ショック、性的障害、住血吸虫症、脊髄損傷、卒中、トゥレット・シンドローム、外傷性脳損傷、振戦、泌尿器機能障害、ウイルス性脳炎および口腔乾燥症の治療で用いるための請求項１−６のいずれか記載の化合物。
【請求項１５】
アルツハイマー病、認知障害、記憶障害、認知症、注意欠陥、外傷性脳損傷、薬物依存症、依存症および物質乱用の治療で用いるための請求項１−６のいずれか記載の化合物。
【国際調査報告】
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