(57)【要約】  本発明は、けいれん性疾患、疼痛および精神障害の予防および治療に有用なプレガバリン｛（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸｝の製造方法に関する。本発明によれば、鏡像異性体を分割または精製する段階を経ることなく、９９％以上の高い鏡像異性体過剰率を有するプレガバリンを製造することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）下記化学式２の二環式ラクトン化合物からイソプロピル銅酸化物の求核性添加反応によるシクロプロパン開環反応および脱炭酸反応によって下記化学式３のラクトン化合物を製造する段階と、
２）前記１）段階で得られた化学式３のラクトン化合物からハロゲン化、アジド化および加水分解反応を経てラクトン開環反応による下記化学式４の化合物を製造する段階と、
３）前記２）段階で得られた化学式４の化合物を還元させて下記化学式１のプレガバリンを製造する段階とを含んでなることを特徴とする、下記化学式１のプレガバリンの製造方法：
【化１】
2010535857.tif 000008
（前記化学式２において、Ｒは１〜６つの炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル基である。）。
【請求項２】
段階１）のイソプロピル銅酸化物は、化学式ｉ−ＰｒＭｇＸ（前記化学式ｉ−ＰｒＭｇＸにおいて、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基、Ｍｇはマグネシウム、Ｘは塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）である）で表されるイソプロピルマグネシウムハライドと化学式ＣｕＹ（前記化学式ＣｕＹにおいて、Ｃｕは銅、Ｙは塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）またはシアン（ＣＮ）基である。）で表される銅化合物を含む反応器内でインサイチュにて製造されることを特徴とする、請求項１に記載のプレガバリンの製造方法。
【請求項３】
段階１）の求核性添加反応によるシクロプロパン開環反応および脱炭酸反応が、下記反応式２によって化学式５の化合物を経由して起こることを特徴とする、請求項１に記載のプレガバリンの製造方法：
【化２】
2010535857.tif 000009
（前記反応式２、化学式２および化学式５において、Ｒは１〜６つの炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル基である。）。
【請求項４】
段階２）でハロゲン化反応によって化学式６の化合物を得、化学式６の化合物をアジド化反応させて化学式７の化合物を得、化学式７の化合物を加水分解して化学式４の化合物を得ることを特徴とする、請求項１に記載のプレガバリンの製造方法：
【化３】
2010535857.tif 000010
（前記化学式６および化学式７において、Ｒは１〜６つの炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル基である。）
【請求項５】
ハロゲン化反応は、化学式３の化合物を化学式ＴＭＳ−Ｘ（前記化学式ＴＭＳ−Ｘにおいて、ＴＭＳはトリメチルシリル基（（ＣＨ３）３−Ｓｉ−）であり、Ｘは臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）である。）で表示されるトリメチルシリルハライドと反応させて化学式６の化合物を製造することを特徴とする、請求項４に記載のプレガバリンの製造方法。
【請求項６】
前記アジド化反応は、化学式６の化合物を化学式ＭＮ３（前記化学式ＭＮ３において、Ｍはナトリウム（Ｎａ）およびカリウム（Ｋ）を含むＩＡ族元素グループから選ばれるものであり、Ｎは窒素である。）で表されるアジド化合物と反応させて化学式７の化合物を製造することを特徴とする、請求項４に記載のプレガバリンの製造方法。
【請求項７】
前記加水分解反応は塩基の存在下に行われることを特徴とする、請求項４に記載のプレガバリンの製造方法。
【請求項８】
塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムよりなるアルカリ金属水酸化物群から選ばれることを特徴とする、請求項７に記載のプレガバリンの製造方法。
【請求項９】
前記加水分解反応は、メタノールおよびエタノールを含むアルコール類および／または水と混合可能なテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む水溶性溶媒内で行うことを特徴とする、請求項７に記載のプレガバリンの製造方法。
【請求項１０】
段階３）における還元はパラジウム−炭素触媒を用いて行うことを特徴とする、請求項１に記載のプレガバリンの製造方法。
【請求項１１】
段階１）で使用される化学式２の化合物は、化学式８の（ｓ）−エピクロルヒドリンと化学式９のマロン酸エステルとを反応させて製造されることを特徴とする、請求項１に記載のプレガバリンの製造方法：
【化４】
2010535857.tif 000011
（前記化学式９において、Ｒは１〜６つの炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル基である。）。
【請求項１２】
マロン酸エステルはマロン酸ジエチルであることを特徴とする、請求項１１に記載のプレガバリンの製造方法。
【請求項１３】
化学式２の化合物は単一結晶型であることを特徴とする、請求項１１に記載のプレガバリンの製造方法。
【請求項１４】
化学式２の化合物は、鏡像異性体過剰率(enantimeric excess)が９９％ｅｅ以上であることを特徴とする、請求項１１に記載のプレガバリンの製造方法。
【請求項１５】
Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル基であることを特徴とする、請求項１、３または４に記載のプレガバリンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経因性疼痛の治療および予防用抗けいれん剤として広く知られている、下記化学式１の（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸の製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
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【背景技術】
【０００３】
（Ｓ）−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸は、一般に、（Ｓ）−プレガバリンとして知られており、（Ｓ）−（＋）−β−イソブチル−γ−アミノ酪酸、（Ｓ）−３−イソブチル−ＧＡＢＡまたはＣＩ−１００８と呼ばれる。商品名ＬＹＲＩＣＡとしても広く知られている（Ｓ）−プレガバリンは、 神経伝達調節剤であって、神経因性疼痛、癲癇および全般性不安障害の治療に効果的であり、作用の開始が迅速で使用が便利である。これにより、（Ｓ）−プレガバリンは各疾患に対する既存の治療剤と比較して症状を著しく改善することができるものと知られている（特許文献１）。
【０００４】
多様な慢性疼痛症候群は、過度な神経活性に起因するもので、神経伝達物質の濃度を減らすことにより治療することができると知られている。ガバペンチノイド(Gabapentinoid)系薬物の一種であるプレガバリン(Pregabalin)は、神経疾患と精神疾患の治療における作用メカニズムが独特である。プレガバリンは、中枢神経系において電圧差によって開閉されるカルシウムチャネルを調節し、内生の抑制性神経伝達物質γ−アミノ酪酸またはＧＡＢＡ(gamma-aminobutyric acid)の濃度を高めることにより、神経疾患、疼痛および精神疾患を治療する(非特許文献１)。
【０００５】
ラセミイソブチル−ＧＡＢＡの抗けいれん効果は、主に、（Ｓ）−鏡像異性体としてのプレガバリンに起因するため(非特許文献２)、（Ｓ）−プレガバリンのみを高い鏡像異性体過剰率（enantiomeric excess、以下「ｅｅ」という。）で製造する効果的な方法が要求される。
【０００６】
プレガバリンを製造する典型的な方法は、３−（アミノメチル）−５−メチル−ヘキサン酸のラセミ混合物を合成した後、その（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体を分割することである。このような方法としては、アジド中間体(非特許文献３)、マロネート中間体(非特許文献４)を用いる方法、またはホフマン合成法(非特許文献５)などがある。これらの方法では、古典的なラセミ体分割方法を用いて所望の（Ｓ）−鏡像異性体のみを分割および精製する。このために、キラル分割剤を含む塩の製造工程および費用がさらに必要であり、前記分割剤は部分的にのみリサイクルが可能なので、関連した廃棄物が発生するという問題点がある。しかも、ラセミ体の半分のみが所望の製品なので、（Ｒ）−鏡像異性体は結局廃棄され、プレガバリンの最大理論収率は５０％である。すなわち、商業的製造工程において与えられた反応器の体積で合成できる目的物質の量である有効処理量が５０％以下に低くて非経済的である。
【０００７】
プレガバリンの他の合成方法としては、（４Ｒ、５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノンをキラル補助剤として用いた立体選択的合成法(非特許文献６)がある。これらの方法によれば、鏡像異性体過剰率の高いプレガバリンを製造することができるが、要求される作業温度を合わせるために、極低温装備および取り使い難い試薬が必要なので、大規模の商業的製薬製品の合成には適しない。
【０００８】
他の合成方法としては、触媒を用いた非対称反応を利用したものがある。これに関連して、特許文献２は、キラルロジウム触媒を用いた非対称水素化反応によって出発物質としてのシアノ置換オレフィンを（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸のキラルシアノ前駆体として作り、前記前駆体を還元させてプレガバリンを合成する方法について開示している。ところが、前記方法では、出発物質としてのシアノ置換オレフィンを製造する過程で高圧一酸化炭素ガスを使用するため、商業的規模の合成では深刻な安定性問題を引き起こすおそれがある。また、別の方法としては、アルミニウム−サレン(Al-(Salen))触媒を用いた非対称シアン化反応によってもプレガバリンを合成することができる(非特許文献７)。ところが、前記方法は、鏡像異性体過剰率が９６％ｅｅと低いうえ、例えばシアン化酸（ＨＣＮ）などの毒性の非常に強い試薬、および高圧の水素（５００ｐｓｉ）処理が必要なので、やはり大量生産に適しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５，５６３，１７５号明細書
【特許文献２】米国特許出願第２００３／０２１２２９０号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Nature Reviews Drug Discovery 2005, 4, 455.
【非特許文献２】Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 823
【非特許文献３】Richard Silverman et al.,Synthesis, 1989, 953., US Patent No. 5,563,175
【非特許文献４】Grote et al., US Patent Nos. 6,046,353, 5,840,956, and 5,637,767
【非特許文献５】Huckabee and Sobieray, US Patent Nos. 5,629,447, and5,616,793
【非特許文献６】Richard Silverman et al., US Patent Nos. 6,359,169, 6,028,214, 5,847,151, 5,710,304, 5,684,189, 5,608,090, and5,599,973
【非特許文献７】Jacobsen et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4442
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従来の合成方法より全体収率および鏡像異性体過剰率が高いうえ、経済的で大量生産が容易である、プレガバリンの新規合成方法の開発が要求される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
そこで、本発明の目的は、３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸(3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid)の（Ｓ）鏡像異性体、すなわちプレガバリンを高純度で製造する新規方法を提供することにある。
【発明の効果】
【００１３】
本発明に係るプレガバリンの新規な製造方法によれば、キラル二環式ラクトンから、各段階の収率が７０％以上で総収率が５０％以上の高い収率で鏡像異性体過剰率の高いプレガバリンを簡単に製造することができる。
【００１４】
また、本発明によれば、当量のキラル剤または古典的な分割方法を必要とする従来の方法に比べて、そのような分割段階なしで鏡像異性体過剰率（ｅｅ）９９％以上の高純度のプレガバリンを製造することができる。すなわち、所望しないＲ−鏡像異性体を除去する工程が不要であり、所望の（Ｓ）−異性体のみが純粋に得られる。
【００１５】
また、本発明によれば、危険なニトロ化合物や高価のキラル補助剤、高圧ガスなどの物質、または極低温の反応条件などが要求される従来の方法に比べて、簡単な方法でけいれん性疾患、疼痛および精神障害の予防および治療に有用なプレガバリンを商業的に生産することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明に係るプレガバリン製造の全体反応工程を示す。
【図２】実施例１で製造された化合物のキラルＧＣ分析結果である。
【図３】実施例１で製造された化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図４】実施例１で製造された化合物の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図５】実施例２で製造された化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図６】実施例２で製造された化合物の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図７】化合物３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図８】化合物３の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図９】実施例４で製造された化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１０】実施例４で製造された化合物の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１１】実施例５で製造された化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１２】実施例５で製造された化合物の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１３】実施例５で製造された化合物のキラルＧＣ分析結果である。
【図１４】化合物４の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１５】化合物４の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１６】化合物１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１７】化合物１の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の目的に関連し、下記<反応式１>に示すように、本発明は、
１）下記化学式２の二環式ラクトン化合物（化合物２）とイソプロピル銅酸化物の求核性添加反応によるシクロプロパン開環反応および脱炭酸反応によって下記化学式３のラクトン化合物（化合物３）を製造する段階と、
２）下記化学式３のラクトン化合物（化合物３）からハロゲン化、アジド化および加水分解反応を順次経てラクトン開環反応による下記化学式４の化合物（化合物４）を製造する段階と、
３）下記化学式４の化合物（化合物４）を還元させて下記化学式１のプレガバリン（化合物１）を製造する段階とを含む、化学式１のプレガバリンを製造する方法を提供する：
【００１８】
【化２】
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【００１９】
前記反応式１および前記化学式２において、Ｒは１〜６つの炭素原子を有する直鎖状または分岐状の炭化水素であって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルなどのアルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどを含む低級アルキルである。
【００２０】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２１】
本発明の方法は、既存の方法とは異なり、二環式ラクトンのシクロプロパン開環反応を用いて前記化学式３のβ−置換されたγ−ブチロラクトン中間体を製造することを特徴とする。また、本発明の製造方法は、鏡像異性体過剰率の高い化学式２の二環式ラクトンを出発物質として用い、３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸のβ炭素が（Ｓ）配位を有する異性体としてのプレガバリンを製造することを特徴とする。
【００２２】
本発明の段階１）では、下記反応式２に示すように、ｉ−ＰｒＭｇＸで表示されるイソプロピルマグネシウムハライド、およびＣｕＹで表示される銅化合物を含む反応溶液中で直接（インサイチュにて）製造されたイソプロピル銅酸化物を化学式２の二環式ラクトン化合物（化合物２）に求核性添加反応させて化学式５の化合物（化合物５）を製造した後、脱炭酸反応によって７０％以上の収率で化学式３の化合物（化合物３）を製造する：
【００２３】
【化３】
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【００２４】
前記化学式５において、Ｒは化学式２での定義と同様に定義される。
【００２５】
前記反応の出発物質である、化学式２で表される二環式ラクトン化合物（化合物２）は、鏡像異性体過剰率が９９％ｅｅ以上であることが好ましい。
【００２６】
前記反応式２の求核性添加反応に使用されるイソプロピルマグネシウムハライドを示す前記化学式ｉ−ＰｒＭｇＸにおいて、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基であり、Ｘは塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）のいずれか一つであり、好ましくはＣｌである。また、銅化合物を示す前記化学式ＣｕＹにおいて、Ｙは塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）およびシアン化基（ＣＮ）のいずれか一つであり、好ましくはヨウ素（Ｉ）である。
【００２７】
求核性添加反応の溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサンおよびヘプタンを含む無水溶媒から選ばれる単一溶媒、または前記単一溶媒の２つ以上を配合した混合溶媒を使用することができる。また、反応の温度は、使用される溶媒によって異なるが、−５０〜０℃であり、好ましくは−５０〜−４０℃であり、反応時間は反応温度と使用溶媒によって異なるが、１〜１８時間である。また、銅化合物（ＣｕＹ）およびイソプオピルマグネシウムハライド（ｉ−ＰｒＭｇＸ）を化学式２の二環式ラクトン化合物に対してそれぞれ０．０５〜０．９５当量および１．１〜１０当量使用することが好ましい。
【００２８】
脱炭酸反応は、一般な脱炭酸反応条件の下で反応容器を加熱することにより達成することができ、好ましくは１００〜１５０℃で反応容器を加熱して行い、さらに好ましくはＬｉＣｌ／水／ＤＭＳＯの混合溶媒で行う。
【００２９】
下記反応式３に示すように、本発明の段階２では、 段階１）で得た化学式３の化合物（化合物３）から順次（ａ）ハロゲン化、（ｂ）アジド化および（ｃ）加水分解反応の３段階を経て化学式４の化合物（化合物４）を得る。すなわち、段階２）では、前記化学式３の化合物（化合物３）が下記化学式６の化合物（化合物６）および下記化学式７の化合物（化合物７）を経て前記化学式４の化合物（化合物４）に変換される。
【００３０】
【化４】
2010535857.tif 000006
【００３１】
前記反応式３において、トリメチルシリルハライドを示すＴＭＳ−Ｘにおいて、ＴＭＳはトリメチルシリル基（（ＣＨ３）３Ｓｉ−）であり、ＸはＢｒまたはＩを含むハライドであり、好ましくはＢｒである。また、アルコールを示す前記化学式ＲＯＨにおいて、Ｒはアルキルまたはアリールであり、好ましくは前記アルコールはエタノールである。ＭＮ３はアジド化合物を示し、この際、ＭはＮａおよびＫを含むＩＡ族化合物であり、好ましくはＮａである。
【００３２】
また、前記化学式６および７において、Ｒは化学式２での定義と同様に定義される。
【００３３】
本発明の段階２）に含まれる３段階の反応を、前記反応式３を参照して段階別に説明すると、次のとおりである。
【００３４】
（ａ）ハロゲン化反応
本発明の段階（ａ）は、段階１）で得た前記化学式３の化合物を、ＲＯＨで表示されるアルコールおよびトリメチルシリルハライド（ＴＭＳ−Ｘ）と反応させ、前記化学式６のハロゲン化合物を形成する。
【００３５】
トリメチルシリルハライドのハライドが化学式３の化合物（化合物３）のラクトン環のγ位置に置換されて入り込むことによりラクトン環が開き、この段階の収率は９０％以上である。この際、化学式３の化合物に対してアルコール１〜１０当量とトリメチルシリルハライド１〜１０当量を使用することが好ましい。
【００３６】
（ｂ）アジド化反応
本発明の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た化学式６のハロゲン化合物（化合物６）をアジド化合物（ＭＮ３）と反応させて前記化学式７の化合物（化合物７）を得る。この際、化学式６の化合物に対してアジド化合物１〜１０当量を使用することが好ましい。
【００３７】
（ｃ）加水分解反応
本発明の段階（ｃ）では、段階（ｂ）で得た化学式７の化合物（化合物７）を塩基存在の下に適当な溶媒内で加水分解して前記化学式４のアジド化合物（化合物４）を得る。この際、溶媒としては、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類および／または水と混合されるテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの水溶性溶媒を使用し、好ましくはＴＨＦ、メタノールおよび水の混合溶媒を使用する。塩基としては、カルボン酸のアルカリ塩の形態によって異なるが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を使用し、好ましくは水酸化リチウムを使用する。
【００３８】
また、化学式４の化合物（化合物４）をカルボン酸として得るために、酢酸または１〜６Ｎの塩酸水溶液を添加することができる。
【００３９】
本発明の段階３）では、段階２）で得た化学式４のアジド化合物のアジド作用基をアミン基に還元させて目標物質としてのプレガバリンを得る。還元反応は公知の多様な方法を使用することができる。好ましくは、還元反応はメタノールなどの適当な溶媒でパラジウム−炭素（Ｐｄ／Ｃ）触媒を用いる。この際、キラルＤＥＸβ−ＤＭカラム（１３０℃、１．４１ｋｇｆ／ｃｍ３）を用いたキラルＧＣ分析の結果、化学式１のプレガバリンに対する鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は９９％以上である。
【００４０】
本発明は、化学式２の二環式ラクトン化合物を出発物質として、β−置換されたγ−ブチロラクトン中間体を経てプレガバリンを合成することを特徴とする。前記化学式２の二環式ラクトン化合物は、本願の発明者が同日付で提出した出願｛二環式ラクトンの結晶型およびその製法｝に記載された方法によって製造できる。この方法によれば、化学式２の化合物は、下記反応式４に示すように、化学式８の（Ｓ）−エピクロルヒドリン(epichlorohydrin)と化学式９のマロン酸エステル（化合物９）とを反応させた後、反応混合物を真空蒸留して溶媒および未反応のマロン酸ジアルキルを除去し、低温に維持させることにより、９９％ｅｅ以上の純粋な結晶として得ることができる：
【００４１】
【化５】
2010535857.tif 000007
【００４２】
前記反応式４および前記化学式９において、Ｒは化学式２での定義と同様に定義される。
【００４３】
この際、好ましくは、前記マロン酸エステル（化学式９の化合物）はマロン酸ジエチルである。
【００４４】
したがって、本発明の製造方法によれば、鏡像異性体過剰率の高い二環式ラクトンを用いて、β−置換されたγ−ブチロラクトン中間体を経て、鏡像異性体過剰率の高いプレガバリンを製造することができる。このような本発明に係る方法のプレガバリン製造の全体反応工程を図１に示す。
【００４５】
本願において引用または参照している全ての文献が開示している事項は参考として本発明に含まれる。本発明は、本明細書の実施例に記述された特定様態の範囲に制限されない。これらの実施例は例示のためのものに過ぎない。機能的に均等な化合物および方法は明白に本願発明の範囲内にある。
【００４６】
また、当業者であれば、本明細書に特に記述された以外にも、本発明の変形または修正を加え得ることを理解することができる。本発明は、このような全ての変形および修正を含むものと理解されるべきである。また、本発明は、本明細書で言及または開示された成分、組成物、特徴、段階を単独で、或いは２つ以上任意に組み合わせて使用することができる。
【実施例】
【００４７】
〔発明の様態〕
以下、本発明に係るプレガバリンおよびプレガバリンの製造過程の各段階で得られる化合物の製造方法を実施例によって詳細に説明する。ところが、本発明の範囲はこれらの説明に拘束されず、以下の例示以外に対しても、本発明の趣旨から外れない範囲内で適切に実施することができる。
【００４８】
〔実施例１：（１Ｒ、５Ｓ）−エチル２−オキソ−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸塩((1R, 5S)-ethyl 2-oxo-3-oxa-bicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate)の製造〕
ナトリウム断片（３．０９ｇ、１３４ｍｍｏＬ）を無水エタノール（２５０ｍＬ）に仕込み、ナトリウムが全て溶解するまで３０分間攪拌してエトキシド溶液を得た。前記エトキシド溶液を０℃に冷却した後、マロン酸ジエチル２１．４ｍＬ（１４１．０ｍｍｏＬ）をゆっくり滴加した。その後、常温に昇温した後、（Ｓ）−エピクロルヒドリン１０ｍＬ（１２７．９ｍｍｏＬ）をシリンジポンプを用いて徐々に滴加し、反応混合物を３６時間７５℃で加熱した。前記反応混合物が透明になるまで、蒸留水を丁寧に添加した。反応混合物溶液が透明になったとき、減圧の下でエタノールを除去した。水層を塩化メチレンで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、残渣を減圧の下で濃縮した。前記濃縮物を１．５ｍｍＨｇで真空下に蒸留し、生成されたオイルを次の過程によって精製して、標題化合物（（１Ｒ、５Ｓ）−エチル２−オキソ−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸塩）を得た。
【００４９】
４２〜４３℃で未反応のマロン酸ジエチルを除去した後、１１０〜１１２℃で標題化合物を透明なオイル（１２．２３ｇ、５９％）として収得した。前記オイルを−２０℃で保管してオイル状態の実施例１の標題化合物を針状の結晶に固体化させた。鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は、キラルＤＥＸ β−ＤＭカラム（１３０℃、１．４１ｋｇｆ／ｃｍ３ ｔｒ＝１６．８８）を用いたキラルＧＣ分析の結果、９９％以上であり、これを図２に示した。これによれば、［α］２０Ｄは＋１６６．３９（ｃ １．２２、ＥｔＯＨ）、［α］２５Ｄは＋１３４．８１（ｃ １．００、ＣＨ２Ｃｌ２）（＞９７％ｅｅに対する［α］２５Ｄ文献値は＋１４５．４８（ｃ １．２２、ＥｔＯＨ）であった。
【００５０】
標題化合物の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）分析結果は次のとおりである：δ4.33 (1H, dd, J = 4.73 Hz and 9.42 Hz), 4.23 (2H, q, J= 7.14 Hz), 4.16 (1H, d, J = 9.43 Hz), 2.70 (1H, m), 2.05 (1H, dd, J= 4.77 Hz and 7.98 Hz), 1.35 (1H, t, J= 5.14 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.13 Hz)。これを図３に示した。
【００５１】
標題化合物の１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）分析結果は次のとおりである：δ170.5, 166.7, 67.0, 62.0, 29.3, 27.9, 20.7, 14.1。これを図４に示した。
【００５２】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）（Ｃ８Ｈ１０Ｏ４）の結果は次のとおりである：計算値＝１７０．０５７９、測定値＝１７０．０５７１。
【００５３】
〔実施例２：（４Ｓ）−エチルテトラヒドロ−４−イソブチル−２−オキソフラン−３−カルボン酸塩((4S)-ethyl tetrahydro-4-isobutyl-2-oxofuran-3-carboxylate)の製造〕
−４５℃で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）にＣｕＩ（０．６３ｇ、３．３１ｍｍｏＬ）を添加し、懸濁液を攪拌した。その後、前記攪拌された懸濁液にイソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ溶媒、２．０Ｍ、８．２３ｍＬ、１６．４６ｍｍｏＬ）をゆっくり滴加した。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した、実施例１で製造された化合物（（１Ｒ、５Ｓ）−エチル２−オキソ−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸塩）１．１２ｇ（６．５８ｍｍｏＬ）を−４５℃で前記懸濁液にカニューレを介して加えた。前記反応混合物を３０分間−１５℃となるように徐々に攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。その後、常温でジエチルエーテルを適量添加し、７〜８時間攪拌した。エーテル層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。前記２つの有機層を化合させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧の下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（（４Ｓ）−エチルテトラヒドロ−４−イソブチル−２−オキソフラン−３−カルボン酸塩）を無色オイル（１．３４ｇ、９５％）として得た。
【００５４】
精製前の標題化合物のＨ１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）結果は次のとおりである：δ4.49 (1H, dd, J= 8.80 Hz and 7.82 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.11 Hz), 3.85 (1H, t, J= 8.68 Hz), 3.18 (1H, d, J = 9.39 Hz), 3.03 (1H, m), 1.53 (1H, m), 1.42 (1H, m), 1.38 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 8.96 Hz), 0.90 (6H, t, J= 6.62 Hz)。これを図５に示した。
【００５５】
精製前の標題化合物の１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）結果は次のとおりである：δ172.1, 167.8, 72.2, 62.1, 52.9, 41.7, 38.3, 26.0, 22.6, 22.4, 14.1。これを図６に示した。
【００５６】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）（Ｃ１１Ｈ１８Ｏ４）の結果は次のとおりである：計算値＝２１４．１２０５、測定値＝２１４．１２０８。
【００５７】
〔実施例３：（Ｓ）−ジヒドロ−４−イソブチルフラン−２（３Ｈ）−オン((S)-dihydro-4-isobutylfuran- 2(3H)-one)（化合物３）の製造〕
実施例２で製造された化合物（（４Ｓ）−エチルテトラヒドロ−４−イソブチル−２−オキソフラン−３−カルボン酸塩）（９９１ｍｇ、４．６３ｍｍｏＬ）とＬｉＣｌ（３９２ｍｇ、９．２５ｍｍｏＬ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解させた後、蒸留水（１ｍＬ）を添加し、１４０℃で１８時間攪拌した。反応が完了した後、水を加えて混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液と塩水でそれぞれ１回ずつ洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧の下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して化合物３（（Ｓ）−ジヒドロ−４−イソブチルフラン−２（３Ｈ）−オン）を無色オイル（５２０ｍｇ、７９．１％）として得た。
【００５８】
化合物３の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）結果は次のとおりである：δ4.39 (1H, t, J = 8.53 Hz), 3.86 (1H, t, J = 8.74 Hz), 2.60 (2H, m), 2.13 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.34 (2H, t, J = 6.95 Hz), 0.89 (6H, t, J = 6.21 Hz)。これを図７に示した。
【００５９】
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）結果は次のとおりである：δ177.2, 73.5, 42.2, 34.8, 33.8, 26.3, 22.6, 22.4。これを図８に示した。
【００６０】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）（Ｃ８Ｈ１４Ｏ２）の結果は次のとおりである：計算値＝１４２．０９９４、測定値＝１４２．０９９０。
【００６１】
〔実施例４：（Ｓ）−エチル３−（ブロモメチル）−５−メチルヘキサン酸塩((S)-ethyl 3-(bromomethyl)-5-methylhexanoate)の製造〕
実施例３で製造された化合物３（１．１１ｇ、７．８１ｍｍｏＬ）とエタノール（２．２８ｍＬ、３９．０ｍｍｏＬ）を無水塩化メチレン（４０ｍＬ）と混合した後、攪拌した。混合物に０℃でブロモトリメチルシラン（３．０３ｍＬ、２３．４ｍｍｏＬ）をゆっくり滴加した。反応混合物を常温で１８時間攪拌し、蒸留水を加えて急冷し、５分間攪拌した。有機層を分離した後、５％チオ硫酸ナトリウムで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧の下に濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（（Ｓ）−エチル３−（ブロモメチル）−５−メチルヘキサン酸塩）を無色オイル（１．７７ｇ、９０．３％）として得た。
【００６２】
標題化合物の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）結果は次のとおりである：δ4.11 (2H, q, J = 7.12 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 10.22 Hz and 3.72 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 10.20 Hz and 4.97 Hz), 2.45 (1H, dd, J= 15.81 Hz and 7.19 Hz), 2.29 (1H, dd, J = 15.76 Hz and 5.72 Hz), 2.22 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.32 (1H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.12 Hz), 1.15 (1H, m), 0.88 (6H, d, J=6.58 Hz)。これを図９に示した。
【００６３】
標題化合物の１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）結果は次のとおりである：δ172.3, 60.4, 41.8, 38.98, 37.7, 34.1, 25.0, 22.9, 22.2, 14.2。これを図１０に示した。
【００６４】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）（Ｃ１０Ｈ１９ＢｒＯ２）の結果は次のとおりである：計算値＝２５０．０５６８、測定値＝２５０．０５６５。
【００６５】
〔実施例５：（Ｓ）−エチル３−（アジドメチル）−５−メチルヘキサン酸塩((S)-ethyl-3-(azidomethyl)-5-methylhexanoate)の製造〕
実施例４で製造された化合物（（Ｓ）−エチル３−（ブロモメチル）−５−メチルヘキサン酸塩）（８７６ｍｇ、３．４９ｍｍｏＬ）、アジド化ナトリウム（９０７ｍｇ、１３．９５ｍｍｏＬ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）と混合し、常温で４時間攪拌した。その後、減圧の下でＤＭＦを除去した。蒸留水と塩化メチレンを残渣に加えた。水層を塩化メチレンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧の下で濃縮させた。濃縮された残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（（Ｓ）−エチル３−（アジドメチル）−５−メチルヘキサン酸塩）を無色オイル（６９１ｍｇ、９２．９％）として得た。
【００６６】
標題化合物の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）結果は次のとおりである：δ4.11 (2H, q, J = 7.16 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 12.18 Hz and 4.97 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 12.12 Hz and 6.14 Hz), 2.29 (2H, m), 2.14 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.24 (3H+1H, m), 1.13 (1H, m), 0.87 (6H, dd, J= 6.56 Hz and 2.44 Hz)。これを図１１に示した。
【００６７】
標題化合物の１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）結果は次のとおりである：δ172.4, 60.4, 55.0, 41.1, 37.0, 33.3, 25.1, 22.6, 22.5, 14.2。これを図１２に示した。
【００６８】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）（Ｃ１０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２）の結果は次のとおりである：計算値＝２１３．１４７７、測定値＝２１３．１４７５。
【００６９】
標題化合物の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）を測定するために、本実施例で製造された標題化合物（１０ｍｇ）、無水トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に加え、水素風船の下で３時間攪拌した。１０％Ｐｄ／Ｃをセライトフィルターで除去した後、濾液を減圧の下で濃縮させた。濃縮された残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して無色オイルを得た。キラルＤＥＸβ−ＤＭカラム（１３０℃、１．４１ｋｇｆ／ｃｍ３、ｔｒ＝５１．１７）を用いたキラルＧＣ分析を行った。その結果、鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は９９％以上であった。前記ＧＣ分析結果を図１３に示した。
【００７０】
〔実施例６：化合物４の製造〕
ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよび水の混合溶媒（ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水＝６：３：１、３０ｍＬ）に、実施例５で製造された化合物（（Ｓ）−エチル３−（アジドメチル）−５−メチルヘキサン酸塩）（７４８ｍｇ、３．５１ｍｍｏＬ）を溶解させた後、水酸化リチウム一水和物（７３６ｍｇ、１７．５ｍｍｏＬ）を添加した。反応混合物を１５分間還流させた後、有機溶媒を減圧の下で除去した。水層は６Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化させた後、塩化メチレンで３回抽出した。化合された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧の下で濃縮させて化合物４（（Ｓ）−３−（アジドメチル）−５−メチルヘキサン酸）を無色オイル（５９０．４ｍｇ、９０．９％）として得た。
【００７１】
化合物４の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）結果は次のとおりである：δ11.24 (1H, br), 3.39 (1H, dd, J = 12.24 Hz and 4.92 Hz), 3.29 (1H, dd, J= 12.24 Hz and 6.28 Hz), 2.36 (2H, m), 2.15 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.24 (1H, m), 1.18 (1H, m), 0.89 (6H, dd, J = 6.58 Hz and 2.20 Hz)。これを図１４に示した。
【００７２】
化合物４の１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）結果は次のとおりである：δ179.1, 54.8, 41.1, 36.7, 33.0, 25.1, 22.6, 22.4。これを図１５に示した。
【００７３】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）（Ｃ８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２）の結果は次のとおりである：計算値＝１８５．１１６４、測定値＝１８５．１１６７。
【００７４】
〔実施例７：プレガバリン（化合物１）の製造〕
実施例５で製造された化合物４（５６９．７ｍｇ、３．０８ｍｍｏＬ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に加え、水素風船の下で３時間攪拌した。１０％Ｐｄ／Ｃはセライトフィルターで除去した後、溶媒を減圧の下で蒸発させて化合物１、すなわちプレガバリン（（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸）を白色固体（４８５ｍｇ、９９．０％）として得た。
【００７５】
得られた前記固体（化合物１）の融点は１８２〜１８３℃であり、［α］２０Ｄは＋６．０（ｃ ０．５４、Ｈ２Ｏ）であった。
【００７６】
本実施例で得られた化合物１の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）結果は次のとおりである：δ2.95 (1H, dd, J = 12.84 Hz and 3.54 Hz), 2.82 (1H, dd, J= 12.82 Hz and 7.94 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 15.73 Hz and 3.37 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 15.70Hz and 8.76 Hz), 2.06(1H, m), 1.69 (1H, m), 1.23 (2H, m), 0.92 (6H, t, J= 6.42 Hz)。これを図１６に示した。
【００７７】
また、前記化合物１の１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）結果は次のとおりである：δ180.6, 45.9, 43.4, 43.1, 33.2, 26.2, 23.2, 22.6。これを図１７に示した。
【００７８】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）（Ｃ８Ｈ１７ＮＯ２）の結果は次のとおりである：計算値＝１５９．１２５９、測定値＝１５９．１２５９。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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