(57)【要約】ＸがＮまたはＣＨであって、ＹがＮまたはＣＲ５である式（Ｉ）の化合物を開示する。また、式１．０の化合物を用いてＪＮＫおよびＥＲＫ媒介疾患を治療する方法も開示される。本発明は、キナーゼ経路に関連する疾患（または状態）を治療し、または予防するのに有用な新規な化合物を提供する。従って、本発明は、例えば、ＪＮＫ１、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２などの、ＭＡＰキナーゼに関連する疾患（または状態）を治療し、または予防するのに有用な新規な化合物を提供する。2010513493.tif 000193
2010513493.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化９６】
2010513493.tif 000187
（式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ１Ａは：
（１）Ｈ、
（２）アルキル、
（３）アリール、
（４）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは、独立して：−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキル基は独立して選択される）、−ＯＨ、−ＯＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ、およびハロよりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、ここで、ＲｙはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択され、および、ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択され；
（５）ヘテロアリール、
（６）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは、独立して：−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキル基は、独立して選択される）、−ＯＨ、−ＯＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ、およびハロ基（ここで、ＲｙおよびＲは先に定義した通りである）よりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、
（７）ハロ、
（８）ヒドロキシ、
（９）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および
（１１）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して選択される；
よりなる群から選択され；
Ｒ２Ａは：
（１）Ｈ、
（２）ハロ、
（３）アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（６）−ＮＨ２、
（７）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および
（８）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して選択される；
よりなる群から選択され；
Ｒ３は：
（１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（３）Ｈ、
（４）アルキル、
（５）シクロアルキル、
（６）アリール、
（７）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（８）ハロ、
（９）−ＮＲ４８Ｒ５０、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは−Ｃｌ、Ｉ、ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（１２）−ＯＲ５２、
（１３）−ＯＨ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、
（１５）−Ｎ（Ｒ１４Ａ）２、ここで、各Ｒ１４ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールよりなる群から独立して選択され、および
（１６）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）２、ここで、各Ｒ１４は独立して選択される；
よりなる群から選択され；
Ｒ２ＡおよびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってアリール環を形成し；あるいは
Ｒ２ＡおよびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってアリール環（例えば、フェニル環）を形成し、ここで、該アリールは：−ＯＲ６８、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）２（ここで、各Ｒ１４は独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ４は：
（１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
（２）アリール、
（３）置換されたアリール、ここで、該置換されたフェニルは：−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびアルコキシよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（４）ヘテロアリール、
（５）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは：（ａ）ハロ、（ｂ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：ハロよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）アルキル、（ｅ）アリール、および（ｆ）ヘテロアリールよりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されており、
（６）ベンゾ［１，３］ジオキソリル、
（７）−ＮＲ５８Ｒ６０、
（８）ヘテロシクロアルキル、
（９）置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは：ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、
（１１）−Ｎ（Ｒ１４Ａ）２、ここで、各Ｒ１４ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールよりなる群から独立して選択され、および
（１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）２、ここで、各Ｒ１４は独立して選択され；
よりなる群から選択され；
Ｒ５は：Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＣＮよりなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して：
（１）Ｈ、
（２）ヘテロアリールアルキル−、
（３）置換されたヘテロアリールアルキル、該置換されたヘテロアリールアルキルは：
（ａ）−ＮＨ２、
（ｂ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
（ｄ）アルキル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）アリール、
（ｇ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：（ｉ）−ＳＯ２Ｒ２０、（ｉｉ）−ＯＲ２１、（ｉｉｉ）−ハロ、（ｉｖ）−ＣＮ、（ｖ）−ＣＦ３、（ｖｉ）アミノアルキル−、（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、および（ｖｉｉｉ）アルキルよりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、
（ｈ）ヘテロシクロアルキル、
（ｉ）ヘテロアリール、
（ｊ）アルキル、および−ＣＦ３よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたアリール、
（ｋ）（ｉ）アルキル、（ｉｉ）ハロ、（ｉｉｉ）−ＣＮ、（ｉｖ）−ＮＨ２、（ｖ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ｖｉ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して選択され、（ｖｉｉ）−ＣＦ３、（ｖｉｉｉ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２および−ＣＮよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、および（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４６；よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたヘテロアリール、
（ｌ）アルキルアミノ−、
（ｍ）ヘテロシクロアルキル−アルキル−アミノ−、
（ｎ）アルキルアミノアルキルアミノ−、
（ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３０、および
（ｐ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３４
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（４）置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは：（ａ）−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ１４、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、（ｃ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１７、（ｅ）ヘテロアリール、および（ｆ）−ＳＲ５６よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたヘテロアリール
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（５）置換されたアルキル、ここで、該置換されたアルキルは：
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１４、（ｉｉ）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは：アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｉｉｉ）アルキル、（ｉｖ）ハロ、（ｖ）−ＯＲ１９、（ｖｉ）ヘテロアリール、（ｖｉｉ）アリール、（ｖｉｉｉ）＝Ｏ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたヘテロシクロアルキル、（ｉｘ）−ＣＮおよび−ＳＯ２Ｒ２８よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたアリール、および（ｘ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２（ここで、各Ｒ１４は独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（ｅ）ベンゾ（１，３）ジオキソ、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、および
（ｇ）置換されたヘテロシクロアルキル、該置換されたヘテロシクロアルキルは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２（ここで、各ＲＸは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の基で置換されており；
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
（６）シクロアルキル、
（７）アルキル、
（８）置換されたシクロアルキル、ここで、該置換されたシクロアルキルは：−ＯＨ、および−ＣＨ２ＯＨよりなる群から独立して選択される１〜３の基で置換されており、
（９）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは：アルキルよりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されており、および
（１０）ヘテロアリール
よりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して：
（１）Ｈ、
（２）アルキル、
（３）置換されたアルキル、ここで、該置換されたアルキルは：
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１４、（ｉｉ）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは：−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｉｉｉ）アルキル、（ｉｖ）ハロ、（ｖ）−ＯＲ１９、（ｖｉ）ヘテロアリール、（ｖｉｉ）アリール（例えば、フェニル）、（ｖｉｉｉ）＝Ｏ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換された置換ヘテロシクロアルキル、（ｉｘ）ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２８およびＳＯ２Ｎ（ＲＸ１）２よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された置換アリール、ここで、各ＲＸ１はＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルよりなる群から独立して選択される；よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（ｅ）ベンゾ（１，３）ジオキソリル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、
（ｇ）置換されたヘテロシクロアルキル、該置換されたヘテロシクロアルキルは（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、（ｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２（ここで、ＲＸは先に定義した通りである）、（ｉｉｉ）アリール、（ｉｖ）ヘテロアリール、（ｖ）−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４Ａ）２（ここで、各Ｒ１４Ａは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたアリール、および（ｖ）−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４Ａ）２（ここで、各Ｒ１４Ａは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたヘテロアリール
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、および
（ｈ）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは：（ｉ）アルキル、（ｉｉ）アリール、（ｉｉｉ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：（アルキレン）１−６−Ｎ（１４）２（ここで、各Ｒ１４は独立して選択される）、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３およびヘテロアリールよりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｉｖ）置換されたヘテロアリール（ここで、該置換されたヘテロアリール上の置換基は：アルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択される）；よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されている；
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
（４）ヘテロシクロアルキル、
（５）置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは：（ａ）アリール、（ｂ）置換されたアリール、ここで該置換されたアリールは：−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｃ）例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３などの、Ｒ１１がアルキルである−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、（ｄ）アルキル、（ｅ）アリールアルキル−、（ｆ）ヘテロアリール、（ｇ）−ＳＲ５６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＣＦ３よりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換された置換ヘテロアリール、および（ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（６）シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、ここで、ｍは１〜７であって、Ｒ１２はアルキルおよび−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３よりなる群から選択され、
（８）ヘテロアリールアルキル−、
（９）置換されたヘテロアリールアルキル、ここで、該置換されたヘテロアリールは：
（ａ）−ＮＨ２、
（ｂ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して選択され、
（ｄ）アルキル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）アリール、
（ｇ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：（ｉ）−ＳＯ２Ｒ２０、（ｉｉ）−ＯＲ２１、（ｉｉｉ）−ハロ、（ｉｖ）−ＣＮ、（ｖ）−ＣＦ３、（ｖｉ）アミノアルキル−、（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、および（ｖｉｉｉ）アルキルよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（ｈ）ヘテロシクロアルキル、
（ｉ）ヘテロアリール、
（ｊ）アルキル、−ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された置換アリール、
（ｋ）（ｉ）アルキル、（ｉｉ）ハロ、（ｉｉｉ）ＣＮ、（ｉｖ）ＮＨ２、（ｖ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（ｖｉ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して選択され、（ｖｉｉ）−ＣＦ３、（ｖｉｉｉ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２および−ＣＮよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、および（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４６よりなる群から選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたヘテロアリール、
（ｌ）アルキルアミノ−、
（ｍ）ヘテロシクロアルキル−アルキル−アミノ−、
（ｎ）アルキルアミノアルキルアミノ−、
（ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３０、
（ｐ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３４；
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（１０）ヘテロアリール、および
（１１）−ＮＲ３６Ｒ３８
よりなる群から独立して選択され、または
Ｒ８およびＲ９は、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９において、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し、該ヘテロシクロアルキル環は：−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、Ｆ、−ＣＮ、アリール、および−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３よりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されているアリールよりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されており；
Ｒ１０は：Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは：（１）−ＯＨ、（２）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３よりなる群から独立して選択される１〜３の基で置換されており、（３）ヒドロキシ置換アルキル、および（４）−ＯＲ１８よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されている；
よりなる群から選択され、
Ｒ１１はアルキルであり；
Ｒ１３は：アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１４は：Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１４Ａは：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールおよびアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は：Ｈおよびアルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ１７は：水素、アルキル、およびアリールアルキル−よりなる群から選択され；
Ｒ１８は：アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１９はＨ、アルキル、およびヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｒ２０は：（１）アルキル、（２）ジアルキルアミノ（ここで、各アルキルは独立して選択される）、（３）−ＮＨ２、（４）アルキルアミノ、（５）ヘテロシクロアルキル、および（６）置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０よりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されている；
よりなる群から選択され、
Ｒ２１は：アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２３はＨ、またはアルキルであり；
Ｒ２４は：Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２６は：アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２８は：アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ３０は：アルキルよりなる群から選択され；
各Ｒ３２およびＲ３４は、独立して：Ｈ、アルキル、アリール、−ＯＨ基で置換されたアリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択され；
各Ｒ３６およびＲ３８は、独立して：Ｈ、アリール、および置換されたアリールよりなる群から選択され、ここで、該置換されたアリールは：−ＳＯ２Ｒ１４、ハロおよび−ＣＮよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ４０はアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４２は：アルキル、およびシクロアルキルよりなる群から選択され；
各Ｒ４４およびＲ４６は、独立して、Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；
各Ｒ４８およびＲ５０は、独立して：（１）Ｈ、（２）アリールアルキル−、（３）ヘテロアリール、（４）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、（５）置換されたアルキル、ここで、該置換されたアルキルは：（ａ）ヘテロアリール、（ｂ）ベンゾ［１，３］ジオキソリル、（ｃ）アルキル、および（ｄ）ヘテロシクロアルキルよりなる群から選択される、（６）アリール、ならびに（７）アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ５２は：アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ５６はアルキルよりなる群から選択され；
各Ｒ５８およびＲ６０は、独立して：（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６２、ここで、Ｒ６２は：（ａ）アルキル、（ｂ）−ＯＲ６４、ここで、Ｒ６４は：アルキルよりなる群から選択され、（ｃ）置換されたアルキル、ここで、該置換されたアルキルは：（ｉ）ベンゾ［１，３］ジオキソリルおよび（ｉｉ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：Ｒ６６がアルキルよりなる群から選択される−ＳＯ２Ｒ６６よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されている；よりなる群から選択され；
よりなる群から独立して選択され；
Ｒ６８は：Ｈ、アルキル、および−Ｒ７０Ｒ７２よりなる群から選択され；
各Ｒ７０およびＲ７２は、独立して、：Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；および
Ｒ７４は：アルキルよりなる群から選択される）
の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１Ａがアルキル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１Ａが水素、ヒドロキシ、−ＮＨ２、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１Ａが水素、ヒドロキシ、および−ＮＨ２よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２Ａが水素、ヒドロキシ、−ＮＨ２、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＦおよびＣｌよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２Ａが水素、ヒドロキシ、−ＮＨ２、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２Ａが水素、ヒドロキシ、および−ＮＨ２よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がヘテロアリールアルキル−、−ＮＲ４８Ｒ５０、ハロ、−ＯＲ５２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８およびＲ９が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成する−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８がＨであってＲ９がヘテロアリールアルキル−である−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８がＨであってＲ９が置換されたヘテロアリールアルキル−である−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が−ＮＨアリール、−ＣＨ２ベンゾチアゾール、−ＣＨ２ベンゾイミダゾリル、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、
【化９７】
2010513493.tif 000188
よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が：
【化９８】
2010513493.tif 000189
【化９９】
2010513493.tif 000190
−ＮＨアリール、Ｃｌ、および−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ベンゾチアゾールおよび−ＣＨ２ベンゾイミダゾリルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ここで、Ｒ６はＨであって、Ｒ７はヘテロシクロアルキルであり、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ここで、Ｒ６はＨであって、Ｒ７は置換されたヘテロシクロアルキルであり、（ｃ）ヘテロアリールおよび（ｄ）置換されたヘテロアリールよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７よりなる群から選択され、ここで、Ｒ６はＨであって、Ｒ７は：アルキル、
【化１００】
2010513493.tif 000191
よりなる群から選択され、ここで、各ＲＱは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールはハロよりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）アルキル、（ｅ）アリール、および（ｆ）ヘテロアリールよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉ−プロピル）、
【化１０１】
2010513493.tif 000192
よりなる群から選択され、ここで、ＲＱは先に定義した通りである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
ＲＱがヨードである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＱがｔ−ブチルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
ＹがＣＲ５である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘが窒素であり、ＹがＣＲ５であり、Ｒ３が−ＣＨ２ベンゾチアゾール、−ＣＨ２ベンゾイミダゾールよりなる群から選択され、およびＲ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６がＨであり、およびＲ７がヘテロシクロアルキルおよび置換されたヘテロシクロアルキルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘが窒素であり、ＹがＣＲ５であり、Ｒ３が−ＣＨ２ベンゾチアゾール、−ＣＨ２ベンゾイミダゾールよりなる群から選択され、およびＲ４がヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが窒素であり、ＹがＣＲ５であり、Ｒ３が、Ｒ８がＨであり、Ｒ９がヘテロアリールアルキルおよび置換されたヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され、およびＲ４が、Ｒ６がＨであって、Ｒ７がアルキルおよび置換されたアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが窒素であり、ＹがＣＲ５であり、Ｒ１Ａがアリールおよびハロよりなる群から選択され、Ｒ２ＡがＦおよびＣｌよりなる群から選択され、Ｒ３が、Ｒ８がＨであって、Ｒ９がヘテロアルキルアリールおよび置換されたヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され、およびＲ４が、Ｒ６がＨであって、Ｒ７が  よりなる群から選択されるアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘが窒素であり、ＹがＣＲ５であり、Ｒ１Ａが−ＯＨおよびＨよりなる群から選択され、Ｒ２ＡがＨ、−ＯＨ、または−ＮＨ２よりなる群から選択され、Ｒ３が、Ｒ８がＨであって、Ｒ９がヘテロアリールアルキルおよび置換されたヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され、およびＲ４が、Ｒ６がＨであって、Ｒ７がアルキルおよび置換されたアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘが窒素であり、ＹがＣＲ５であり、Ｒ１Ａが−ＯＨおよびＨよりなる群から選択され、Ｒ２ＡがＨであり、Ｒ３が、Ｒ８がＨであって、Ｒ９がヘテロアリールアルキルおよび置換されたヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され、およびＲ４が、Ｒ６がＨであって、Ｒ７がアルキルおよび置換されたアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘが窒素であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１ＡがＨであり、Ｒ２ＡがＨであり、Ｒ３が、Ｒ８がＨであって、Ｒ９がヘテロアリールアルキルおよび置換されたヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され、およびＲ４が、Ｒ６がＨであって、Ｒ７がアルキルおよび置換されたアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
実施例１〜２１、２２．１〜２５、および２６．１〜３８の最終化合物。
【請求項２８】
化合物：５〜７８、８５〜１２８、１２９〜１６３、１７１、１７４〜１８６、１８９〜１９６、２００〜２０３、２０５、２０６、２０７、２１０、２１３、２１６、２１９、２２２、２２８、２３３〜２３５、２３８、２４１、２４４〜２４８、２５４〜２５８、２６１、２６３、２６４、２６７、２７３〜２７６、２８７〜２９２、２９３、２９５〜２９７、３０２、３０３、３０９、３１０、３１４〜３３９、３４３〜３４７、３５３〜３５６、３６２〜３６５、３７１、３７２、３７６〜３７８、３８０〜３８４、３８８〜３９６、３９９〜４０２、４０７、４０８、４１４〜４１７、４１９〜４２２、４２８〜４２９および４３６よりなる群から選択される式（１．０）の化合物。
【請求項２９】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、該患者においてＪＮＫ１媒介疾患または状態を治療する方法。
【請求項３１】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、該患者においてＥＲＫ媒介疾患または状態を治療する方法。
【請求項３２】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、該患者において癌を治療する方法。
【請求項３３】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、該患者において疾患または状態を治療する方法であって、ここで、該疾患または状態は炎症、慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、糖尿病、自己免疫疾患、代謝性疾患、神経学的疾患、疼痛、および心臓血管の疾患よりなる群から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への参照
この出願は、２００６年１２月２０日に出願された、米国仮出願第６０／８７６，１０４号（この開示は、参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規な置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｄ］トリアジン、該化合物を含む医薬組成物、および例えば、該化合物の少なくとも１つを投与することによって、炎症、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、代謝性疾患、心臓血管の疾患（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、および神経変性疾患などの疾患または状態を治療するための方法に関する。本発明の新規な化合物はキナーゼの阻害剤であり、従って、ＭＡＰキナーゼの阻害剤であり、従って、ＪＮＫ、ＥＲＫ１、およびＥＲＫ２の阻害剤である。かくして、例えば、本発明の新規な化合物はｃ−Ｊｕｎ−Ｎ−末端キナーゼを阻害し、従って、本発明の新規な化合物は、ｃ−Ｊｕｎ−Ｎ−末端キナーゼによって媒介される疾患を治療し、または阻害するのに用いられる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
プロテインキナーゼは、それらのリン酸化部位（チロシン、またはセリンおよびスレオニン）に依存して、２つのファミリー（１）チロシンキナーゼファミリー、ならびに（２）セリンおよびスレオニンキナーゼファミリーに分けられる。プロテインキナーゼ活性は、成長、分化および増殖などの種々の細胞生命を制御する。チロシンキナーゼについてのいくつかの例はＡＬＫ４、Ａｚｌ、Ｂｒｋ、ＥｐｈＢ４、Ｆｅｒ、Ｆｇｒ、ＪＡＫファミリー（ＪＡＫ１およびＪＡＫ２）、Ｒｅｔ、ＴｒｋＡ、ＴｅｃファミリーＢＴＫ、ＩＫＫ、ＩＴＫであり、セリンおよびスレオニンキナーゼについての例はＡｒｋ５、Ｍｓｋ１、Ｎｅｋ２、Ｐｉｍ（Ｐｉｍ１およびＰｉｍ２）、ＰＬＫ、ＲｏｃｋＩおよびＩＩ、ＳＧＫ１、２、３、ＭＥＫ、Ｅｒｋ、Ｃｈｋ、ＡｕｒｒｏｒａおよびＣ−ｍｅｔキナーゼである。
【０００４】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼファミリーに属するＣ−Ｊｕｎ−Ｎ−末端キナーゼ（すなわち、ＪＮＫ）は、サイトカイン、マイトジェン、浸透圧ストレスおよび紫外線照射に応答してトリガーされる。ＪＮＫは、それらの遺伝子配列に依存して、３つ（ＪＮＫ１、ＪＮＫ２およびＪＮＫ３）の主なアイソフォームに分けられる。さらに、これらのＪＮＫは細胞中の１０のスプライシングアイソフォームに分けられる（非特許文献１）。ＪＮＫ１およびＪＮＫ２は普遍的に発現され（非特許文献２）、他方、ＪＮＫ３は脳において、および程度はより低いが心臓および精巣において発現される。
【０００５】
ＪＮＫは、ＭＫＫ４およびＭＫＫ７キナーゼによるＴｈｒ１８３およびＴｙｒ１８５の二重リン酸化によって活性化される（非特許文献３）。ＭＫＫ４は、優先的に、チロシン上のＪＮＫをリン酸化し、他方、ＭＫＫ７はスレオニン上のＪＮＫをリン酸化する。活性化されたｃ−Ｊｕｎ−Ｎ−末端キナーゼは、今度は、ｃ−Ｊｕｎ、ＡＰ１、ＡＴＦ２、ＩＲＳ１、ＮＦＡＴ４およびＢｃｌ−２等の種々の転写因子をリン酸化することによって活性化する（非特許文献４および非特許文献５）。マウスにおけるＪＮＫ１またはＪＮＫ２いずれかのノックアウト実験によりＴ−ヘルパー細胞における欠乏が明らかとなり（非特許文献６；非特許文献７、他方、二重ノックアウトは胚性致死である。（非特許文献８）。ＪＮＫ３ノックアウトマウスは海馬におけるカイニン酸誘導アポトーシスに対する、および続いての発作に対する抵抗性を呈する（非特許文献９）。
【０００６】
当業者には、ＪＮＫ経路が、例えば、炎症、神経変性および代謝性疾患などのいくつかの疾患において活性化されることが公知である。また、当業者には、多くのヒト癌において活性化されるオンコジーン、ＲＡＳによって誘導される形質転換にＪＮＫ活性化が必要であることが公知である。
【０００７】
ｃ−Ｊｕｎ−Ｎ−末端キナーゼによって媒介される疾患を治療する興味を考慮すると、ｃ−Ｊｕｎ−Ｎ−末端キナーゼを阻害する化合物は技術に対して歓迎される寄与であろう。本発明はその寄与を提供する。
【０００８】
腫瘍の成長、進行、および転移に関与するプロセスは、癌細胞において活性化されるシグナリング経路によって媒介される。ＥＲＫ経路は、ｅｒｂＢファミリー、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼなどのリガンド−結合細胞表面チロシンキナーゼ受容体からの細胞外シグナルを遅延させることによって哺乳動物細胞の成長を調節する際に中枢的な役割を演じる。ＥＲＫ経路の活性化は、Ｒａｓの活性化で開始するリン酸化事象のカスケードを介するものである。Ｒａｓの活性化は、セリン−スレオニンキナーゼであるＲａｆの動員および活性化に導く。次いで、活性化されたＲａｆはＭＥＫ１／２をリン酸化し、活性化し、次いで、これはＥＲＫ１／２をリン酸化し活性化する。活性化された場合、ＥＲＫ１／２は、細胞骨格変化および転写活性化を含めた非常に多数の細胞事象に関与するいくつかの下流標的をリン酸化する。ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は細胞増殖のための最も重要なものの１つであり、ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、しばしば、多くの腫瘍において活性化されると考えられる。ＥＲＫ１／２の上流にあるＲａｓ遺伝子は、結腸直腸癌、メラノーマ、乳癌および膵臓癌を含めたいくつかの癌において突然変異される。多くのヒト腫瘍においては、高いＲａｓ活性には上昇したＥＲＫ活性が伴う。加えて、ＲａｆファミリーのセリンースレオニンキナーゼであるＢＲＡＦの突然変異には、増加したキナーゼ活性が伴う。ＢＲＡＦの突然変異は、メラノーマ（６０％）、甲状腺癌（４０％を超える）、および結腸直腸癌において同定されてきた。これらの観察は、ＥＲＫ１／２シグナリング経路が、ヒト腫瘍の広いスペクトルにおいて抗ガン療法のための魅力的な経路であることを示す。
【０００９】
従って、当該分野に対する歓迎される寄与は、ＥＲＫ活性（すなわち、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２活性）を阻害する小分子（すなわち、化合物）であり、その小分子は、例えば、メラノーマ、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌などの広いスペクトルの癌を治療するのに有用であろう。そのような寄与は本発明によって提供される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｇｕｐｔａ，Ｓ．，Ｔ．Ｂａｒｒｅｔ，Ａ．Ｊ．，Ｗｈｉｔｍａｒｓｈ，Ｊ．Ｃａｖａｎａｇｈ，Ｈ．Ｋ．Ｓｌｕｓｓ，Ｂ．Ｄｅｒｉｊａｒｄ，およびＲ．Ｊ．Ｄａｖｉｓ  １９９６，ＥＭＢＯ  Ｊ．１５，２７６０−２７７０
【非特許文献２】Ｍｏｈｉｔ，Ａ．Ａ．，Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｃ．Ａ  Ｎｅｕｒｏｎ  １４，６７−７０，１９９５
【非特許文献３】Ｌｉｎ  Ａ．，Ｍｉｎｄｅｎ  Ａ．，Ｍａｒｔｉｎｅｔｔｏ  Ｈ．，Ｃｌａｒｅｔ  Ｆ．−Ｚ．，Ｌａｎｇｅ−Ｃａｒｔｅｒ  Ｃ．，Ｍｅｒｃｕｒｉｏ  Ｆ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｇ．Ｌ．，およびＫａｒｉｎ  Ｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６８：２８６−２８９，１９９５
【非特許文献４】Ｋａｒｉｎ  Ｍ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ  Ｔ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．５，７４７−７５７，１９９５
【非特許文献５】Ｓｈａｕｌｉａｎ，Ｅ．，およびＫａｒｉｎ，Ｍ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．４，Ｅ１３１−１３６，２００２
【非特許文献６】Ｄｏｎｇ，Ｃ．；Ｙａｎｇ，Ｄ．Ｄ．；Ｗｙｓｋ，Ｍ．；Ｗｈｉｔｎａｒｓｈ，Ａ．Ｊ．；Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｊ．；Ｆｌａｖｅｌｌ，Ｒ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８，２８２，２０９２−２０９５；Ｙａｎｇ，Ｄ．Ｄ．；Ｃｏｎｚｅ，Ｄ．；Ｗｈｉｔｎａｒｓｈ，Ａ．Ｊ．；Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｔ．；Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｊ．；Ｒｉｎｃｏｎ，Ｍ．；Ｆｌａｖｅｌｌ，Ｒ．Ａ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９８，９，５７５−５８５
【非特許文献７】Ｓａｂａｐａｔｈｙ，Ｋ．；Ｈｕ，Ｙ．；Ｋａｌｌｕｎｋｉ，Ｔ．；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｍ．；Ｄａｖｉｄ，Ｊｐ．；Ｊｏｃｈｕｍ，Ｗ．；Ｗａｇｎｅｒ，Ｅ．Ｆ．；Ｋａｒｉｎ，Ｍ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９，９，１１６−１２５）
【非特許文献８】Ｔｏｕｒｎｉｅｒ，Ｃ．；Ｈｅｓｓ，Ｐ．；Ｙａｎｇ，Ｄ．Ｄ．；Ｘｕ，Ｊ．；Ｔｕｒｎｅｒ，Ｔ．Ｋ．；Ｎｉｍｎｕａｌ，Ａ．；Ｂａｒ−Ｓａｇｉ，Ｄ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．Ｎ．；Ｆｌａｖｅｌｌ，Ｒ．Ａ．；Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００，２８８，８７０−８７４
【非特許文献９】Ｙａｎｇ，Ｄ．Ｄ．；Ｋｕａｎ，Ｃ．Ｙ．；Ｗｈｉｔｍａｒｓｈ，Ａ．Ｊ．；Ｒｉｎｃｏｎ，Ｍ．；Ｚｈｅｎｇ，Ｔ．Ｓ．；Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｊ．；Ｒａｋｉｃ，Ｐ．；Ｆｌａｖｅｌｌ，Ｒ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，３８９，８６５−８７０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、キナーゼ経路に関連する疾患（または状態）を治療し、または予防するのに有用な新規な化合物を提供する。従って、本発明は、例えば、ＪＮＫ１、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２などの、ＭＡＰキナーゼに関連する疾患（または状態）を治療し、または予防するのに有用な新規な化合物を提供する。
【００１２】
従って、例えば、本発明は、式１．０の新規な化合物を用い、ＪＡＫ活性化またはＪＮＫ経路に関連する状態を治療し、または予防する方法を提供する。
【００１３】
本発明は、例えば、ＪＮＫ（例えば、ＪＮＫ１）の阻害剤などの、キナーゼ、従って、ＭＡＰキナーゼの阻害剤である新規な化合物を提供する。本発明の新規な化合物は式：
【００１４】
【化１−１】
2010513493.tif 000003
またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物を有し、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３およびＲ４は以下に定義する通りである。
【００１５】
また、本発明は、実施例１〜２１、２２．１〜２５、および２６．１〜３８の最終化合物も提供する。
【００１６】
また、本発明は、精製され単離された形態の式１．０の化合物（例えば、実施例１〜２１、２２．１〜２５、および２６．１〜３８の最終化合物）も提供する。
【００１７】
また、本発明は、精製された形態の式１．０の化合物（例えば、実施例１〜２１、２２．１〜２５、および２６．１〜３８の最終化合物）も提供する。
【００１８】
また、本発明は、単離された形態の式１．０の化合物（例えば、実施例１〜２１、２２．１〜２５、および２６．１〜３８）も提供する。
【００１９】
また、本発明は、式１．０の化合物（例えば、実施例１〜２１、２２．１〜２５、および２６．１〜３８の最終化合物）の医薬上許容される塩も提供する。
【００２０】
また、本発明は、式１．０の化合物の医薬上許容されるエステルも提供する。
【００２１】
また、本発明は、式１．０の化合物の溶媒和物も提供する。
【００２２】
また、本発明は、化合物：
【００２３】
【化１−２】
2010513493.tif 000004
よりなる群から選択される式（１．０）の化合物も提供する。
【００２４】
また、本発明は、純粋かつ単離された形態の化合物：
【００２５】
【化１−３】
2010513493.tif 000005
よりなる群から選択される式（１．０）の化合物も提供する。
【００２６】
また、本発明は、純粋な形態の化合物：
【００２７】
【化１−４】
2010513493.tif 000006
よりなる群から選択される式（１．０）の化合物も提供する。
【００２８】
また、本発明は、単離された形態の化合物：
【００２９】
【化１−５】
2010513493.tif 000007
よりなる群から選択される式（１．０）の化合物も提供する。
【００３０】
また、本発明は、化合物：
【００３１】
【化１−６】
2010513493.tif 000008
よりなる群から選択される化合物の医薬上許容される塩も提供する。
【００３２】
また、本発明は、化合物：
【００３３】
【化１−７】
2010513493.tif 000009
よりなる群から選択される化合物の医薬上許容されるエステルも提供する。
【００３４】
また、本発明は、化合物：
【００３５】
【化１−８】
2010513493.tif 000010
よりなる群から選択される化合物の溶媒和物も提供する。
【００３６】
また、本発明は、式１．０の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
また、本発明は、式１．０の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００３８】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてＪＮＫ（例えば、ＪＮＫ１）を阻害する方法も提供し、該方法は、有効量の式１．０の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の化合物を患者に投与することを含む。
【００３９】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてＪＮＫ（例えば、ＪＮＫ１）を阻害する方法も提供し、該方法は、有効量の式１．０の化合物を患者に投与することを含む。
【００４０】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてＪＮＫ（例えば、ＪＮＫ１）媒介疾患を治療する方法も提供し、該治療が有効量の式１．０の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の化合物を該患者に投与することを含む。
【００４１】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてＪＮＫ（例えば、ＪＮＫ１）媒介疾患を治療する方法も提供し、該治療は、有効量の式１．０の化合物を患者に投与することを含む。
【００４２】
また、本発明は、ＪＮＫ媒介疾患を治療する前記方法のいずれか１つを提供し、ここで、該ＪＮＫ媒介疾患が：炎症、（例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、膵臓炎、敗血症ショック、移植体拒絶および気管支炎などの）自己免疫疾患、（例えば、糖尿病、インスリン耐性、および肥満などの）代謝性疾患、（例えば、アルツハイマー病、癲癇、パーキンソン病、脊髄傷害、記憶および注意力障害（ｍｅｍｏｒｙ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）などの）神経学的疾患、疼痛および関連症候群、（例えば、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および小細胞肺癌などの）癌、（例えば、肥大、他のタイプの左心室再構築、虚血／再灌流傷害、脈管形成および粥腫発生などの）心臓血管の疾患、肝臓虚血、再灌流傷害、肺線維症（ｌｕｎｇ  ｆｉｂｒｏｓｉｓｍ）および肝臓線維症よりなる群から選択される。
【００４３】
また、本発明は、炎症が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療する前記方法のいずれか１つも提供する。
【００４４】
また、本発明は、慢性関節リウマチが治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療する前記方法のいずれか１つを提供する。
【００４５】
また、本発明は、喘息が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療する前記方法のいずれか１つも提供する。
【００４６】
また、本発明は、多発性硬化症が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つも提供する。
【００４７】
また、本発明は、炎症性腸疾患が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つを提供する。
【００４８】
また、本発明は、乾癬が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つを提供する。
【００４９】
また、本発明は、糖尿病が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つを提供する。
【００５０】
また、本発明は、自己免疫障害が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つを提供する。
【００５１】
また、本発明は、代謝性疾患が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つを提供する。
【００５２】
また、本発明は、神経学的疾患が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つを提供する。
【００５３】
また、本発明は、疼痛が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つを提供する。
【００５４】
また、本発明は、癌が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つを提供する。
【００５５】
また、本発明は、心臓血管の疾患が治療される、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つを提供する。
【００５６】
本発明は、ＪＮＫ媒介疾患を治療するための前記方法のいずれか１つを提供し、ここで、式１の化合物は、該疾患の治療のための当該分野で公知の少なくとも１つの他の有効成分と組合せて投与される。例えば、癌の治療においては、式１の化合物は、少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１）の化学治療剤と組合せて投与される。「組み合わせて」の投与は、同一治療プロトコルの間に薬物が投与されることを意味し、例えば、治療プロトコルの間の順次のまたは同時の投与である。化学治療剤の例は、例えば、タキソールなどの代謝拮抗物質を含む。
【００５７】
また、本発明は、前記方法のいずれか１つを提供し、ここで、該治療は、式１．０の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の化合物、および医薬上許容される担体を含む有効量の医薬組成物を患者に投与することを含む。
【００５８】
また、本発明は、前記方法のいずれか１つを提供し、ここで、該治療は、式１．０の化合物、および医薬上許容される担体を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００５９】
また、本発明は、有効量の式１．０の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化合物を患者に投与することを含む、治療を必要としている患者においてＥＲＫを阻害する（すなわち、ＥＲＫの活性を阻害する）方法を提供する。
【００６０】
また、本発明は、有効量の式１．０の少なくとも１（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化合物を患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする患者においてＥＲＫ１を阻害する（すなわち、ＥＲＫ１の活性を阻害する）方法を提供する。
【００６１】
また、本発明は、有効量の式１．０の少なくとも１つ（１、２または３、１または２、通常１）の化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者において、ＥＲＫ２を阻害する（すなわち、ＥＲＫ２の活性を阻害する）方法を提供する。
【００６２】
また、本発明は、有効量の式１．０の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者において、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２を阻害する（すなわち、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２の活性を阻害する）方法も提供する。
【００６３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の式１．０の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化合物を該患者に投与することを含む。
【００６４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は有効量の式１．０の化合物の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化合物を含む医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００６５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の式１．０の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化合物を該患者に投与することを含む。
【００６６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の式１．０の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００６７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）のシグナル変換阻害剤と組合せて、有効量の式１．０の少なくとも１（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化合物を該患者に投与することを含む。
【００６８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）のシグナル変換阻害剤と組合せて、有効量の式１．０の少なくとも１（例えば、１、２または３、１、または２、通常１）を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００６９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において、癌、膵臓癌、結腸癌、（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌腫、表皮癌腫、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、頭部および頚部癌（例えば、頭部および頚部の扁平細胞癌）、卵巣癌、脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫（ｇｌｉｏｍａ  ｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）などの神経膠腫）、間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌腫（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ）、神経芽細胞腫、腎臓癌腫、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または退形成甲状腺癌腫を治療する方法を提供し、該方法は該患者に有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、および通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【００７０】
また、本発明は、治療を必要とする患者において、肺癌、膵臓癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌腫、表皮癌腫、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、頭部および頚部癌（例えば、頭部および頚部の扁平細胞癌）、卵巣癌、脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫などの神経膠腫）、間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、腎臓癌腫、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または退形成甲状腺癌腫を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学療法剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【００７１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において、肺癌、膵臓癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌腫、表皮癌腫、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、頭部および頚部癌（例えば、頭部および頚部の扁平細胞癌）、卵巣癌、脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫などの神経膠腫）、間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、腎臓癌腫、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または退形成甲状腺癌腫を治療する方法を提供し、該方法は該患者に、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む、治療上有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【００７２】
また、本発明は、肺癌、膵臓癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌腫、表皮癌腫、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、頭部および頚部癌（例えば、頭部および頚部の扁平細胞癌）、卵巣癌、脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫などの神経膠腫）、間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、腎臓癌腫、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または退形成甲状腺癌腫を治療する方法を提供し、該方法は該患者に、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せた、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【００７３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は該患者に有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含み、ここで、該癌はメラノーマ、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌よりなる群から選択される。
【００７４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は該患者に有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含み、ここで、該癌はメラノーマ、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌よりなる群から選択される。
【００７５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は該患者に有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含み、ここで、該癌はメラノーマ、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌よりなる群から選択される。
【００７６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含み、ここで、該癌はメラノーマ、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌よりなる群から選択される。
【００７７】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてメラノーマを治療する方法を提供し、該方法は該患者に有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【００７８】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてメラノーマを治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１、または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を患者に投与することを含む。
【００７９】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてメラノーマを治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００８０】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてメラノーマを治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００８１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において膵臓癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【００８２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において膵臓癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【００８３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において膵臓癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００８４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において膵臓癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を患者に投与することを含む。
【００８５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において甲状腺癌を治療する方法を提供し、該方法は有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【００８６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において甲状腺癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【００８７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において甲状腺癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００８８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において甲状腺癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を患者に投与することを含む。
【００８９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において結腸直腸癌を治療する方法を提供し、該方法は有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【００９０】
また、本発明は、治療を必要とする患者において結腸直腸癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【００９１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において結腸直腸癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００９２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において結腸直腸癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００９３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において肺癌を治療する方法を提供し、該方法は有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【００９４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【００９５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００９６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００９７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【００９８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【００９９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１００】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１０１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において卵巣癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１０２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において卵巣癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１０３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において卵巣癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１０４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において卵巣癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１０５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を治療する方法を提供し、該治療は、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【０１０６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を治療する方法を提供し、該治療は、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【０１０７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を治療する方法を提供し、該治療は、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組合せて、および有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【０１０８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を治療する方法を提供し、該方法は、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組合せて、および有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１０９】
本明細書中に記載された乳癌を治療する方法は、ホルモン依存性転移性および進行した乳癌の治療、ホルモン依存性原発性および初期乳癌についてのアジュバント療法、インサイチュでの腺管癌腫の治療、およびインサイチュでの炎症性乳癌の治療を含む。
【０１１０】
ホルモン依存性乳癌を治療する方法を用いて、乳癌を発生する高い危険性を有する患者において乳癌を予防することもできる。
【０１１１】
かくして、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を予防する方法を提供し、該治療は、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【０１１２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を予防する方法を提供し、該治療は、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組合せた、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１１３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を予防する方法を提供し、該治療は、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組合せて、および有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【０１１４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を予防する方法を提供し、該治療は、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組合せて、および有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【０１１５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫などの神経膠腫）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１１６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫などの神経膠腫）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を患者に投与することを含む。
【０１１７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫などの神経膠腫）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１１８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫などの神経膠腫）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１１９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫などの神経膠腫）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を患者に投与することを含み、ここで、該化学治療剤はテモゾロミドである。
【０１２０】
また、本発明は、治療を必要とする患者において脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫などの神経膠腫）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含み、ここで、該化学治療剤はテモゾロミドである。
【０１２１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において前立腺癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１２２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において前立腺癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１２３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において前立腺癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１２４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において前立腺癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１２５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄異形成症候群を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１２６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄異形成症候群を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１２７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄異形成症候群を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１２８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄異形成症候群を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１２９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄性白血病を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１３０】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄性白血病を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１３１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において、骨髄性白血病を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１３２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄性白血病を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１３３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１３４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤を組み合わせて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１３５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１３６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１３７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１３８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１３９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１４０】
また、本発明は、治療を必要とする患者において慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１４１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１４２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１４３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１４４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１４５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄性白血病を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１４６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄性白血病を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１４７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄性白血病を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１４８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において骨髄性白血病を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組み合わせて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１４９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において膀胱癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１５０】
また、本発明は、治療を必要とする患者において膀胱癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１５１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において膀胱癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与すること含む。
【０１５２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において膀胱癌を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１５３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１５４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１５５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１５６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１５７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１５８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１５９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１６０】
また、本発明は、治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、または１）の化学治療剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、１または２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【０１６１】
本発明の方法において、本発明の化合物は化学治療剤またはシグナル変換阻害剤と同時または順次に（すなわち、連続的に）投与することができる。
【０１６２】
本明細書中に記載された癌を治療する方法は、所望により、有効量の放射線を投与することを含むことができる（すなわち、本明細書に記載された癌を治療する方法は、所望により、放射線療法の投与を含む）。
【発明を実施するための形態】
【０１６３】
発明の詳細な説明
本明細書で用いるように、別途示さない限り、以下の略語は示された意味を有する。
【０１６４】
ＡＣＮ        アセトニトリル
ＡｃＯＮ      酢酸
ＤＣＣ        ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＵ        ジシクロヘキシル尿素
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＡＤ      ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ        ジメトキシエタン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＨＡＴＵ      Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ        ヘキサン
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィ質量分析
ｍＣＰＢＡ    メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ      メタノール
ＮａＨ        水素化ナトリウム
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ＰＦＰ        ペンタフルオロフェノール
ＰＭＢ        ｐ−メトキシベンジル
Ｐｙｒ        ピリジン
ＲＴ          室温
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳ        トリメチルシリル。
【０１６５】
本明細書で用いるように、以下の用語は別途示さない限り、示された以下の意味を有する：
「患者」はヒトおよび動物（好ましくは、ヒト）をともに含む。
【０１６６】
「哺乳動物」はヒトおよび他の哺乳動物を含む。
【０１６７】
「１以上」は、例えば、１、２または３、または１または２、または１を含む。
【０１６８】
「少なくとも１つ」は、例えば、１、２または３、または１または２、または１を含む。
【０１６９】
「アルキル」は、直鎖または分岐していてもよく、かつ鎖中に約１〜約２０の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６の炭素原子を含有する。分岐とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１以上の低級アルキル基が線状アルキル鎖に結合することを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分岐していてもよい鎖中に約１〜約６の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、置換されていないか、または所望により、同一または異なってもよい１以上の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルよりなる群から選択される。適当なアルキル基の非限定例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。
【０１７０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつ直鎖または分岐していてもよく、かつ鎖中に約２〜約１５の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は鎖中に約２〜約１２の炭素原子、より好ましくは鎖中に約２〜約６の炭素原子を有する。分岐とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１以上の低級アルキル基が線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分岐していてもよい鎖中の約２〜約６の炭素原子を意味する。「アルケニル」は置換されていないか、または所望により、同一または異なっていてもよい１以上の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）よりなる群から選択される。適当なアルケニル基の非限定例はエテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。
【０１７１】
「アルキレン」は、上記のアルキル基から水素原子を除去することによって得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定例はメチレン、エチレン、プロピレンを含む。
【０１７２】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、かつ直鎖または分岐していてもよく、かつ鎖中に約２〜約１５の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２の炭素原子；より好ましくは鎖中に約２〜約４の炭素原子を有する。分岐とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１以上の低級アルキル基が線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分岐していてもよい鎖中の約２〜約６の炭素原子を意味する。適当なアルキニル基の非限定例はエチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルを含む。「アルキニル」は置換されていないかまたは所望により同一または異なってよい１以上の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルよりなる群から選択される。
【０１７３】
「アリール」は、約６〜約１４の炭素原子、好ましくは約６〜約１０の炭素原子を含む芳香族単環または多環系を意味する。アリール基は、所望により、同一または異なっていてもよく、本明細書で定義された１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。適当なアリール基の非限定例はフェニルおよびナフチルを含む。
【０１７４】
「ヘテロアリール」は約５〜約１４の環原子、好ましくは約５〜約１０の環原子を含む芳香族単環または多環系を意味し、ここで、１以上の環原子は炭素以外の元素、例えば、単独または組み合わせて、窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは約５〜約６の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、所望により、同一または異なっていてもよく、本明細書に定義された１以上の「環系置換基」によって置換されていてもよい。ヘテロアリール語根名称前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、所望により、対応するＮ−オキサイドまで酸化させることができる。「ヘテロアリール」は前記定義のアリールに縮合した前記定義のヘテロアリールを含んでもよい。適当なヘテロアリールの非限定例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、（Ｎ−置換ピリドンを含めた）ピリドン、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどを含む。用語「ヘテロアリール」は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分的に飽和されたヘテロアリール部位もいう。
【０１７５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが先に記載した通りであるアリールアルキル基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。適当なアラルキル基の非限定例はベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルを含む。親部位に対する結合は、アルキルを介している。
【０１７６】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが先に記載した通りであるアルキルアリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含む。適当なアルキルアリール基の非限定例はトリルである。親部位に対する結合はアリールを介している。
【０１７７】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０の炭素原子、好ましくは約５〜約１０の炭素原子を含む非芳香族単環または多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７の環原子を含有する。シクロアルキルは、所望により、同一または異なってもよく、かつ前記定義の通りである１以上の「環系置換基」で置換することができる。適当な単環シクロアルキルの非限定例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。適当な多環シクロアルキルの非限定例は１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどを含む。
【０１７８】
「シクロアルキルアルキル」は、（前記定義の）アルキル部位を介して親コアに連結された前記定義のシクロアルキル部位を意味する。適当なシクロアルキルアルキルの非限定例はシクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどを含む。
【０１７９】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、約３〜約１０の炭素原子、好ましくは約５〜約１０の炭素原子を含む非芳香族単環または多環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は約５〜約７の環原子を含有する。シクロアルケニルは、所望により、同一または異なってもよく、かつ前記定義の通りである１以上の「環系置換基」で置換することができる。適当な単環シクロアルケニルの非限定例はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどを含む。適当な多環シクロアルケニルの非限定例はノルボルニレニルである。
【０１８０】
「シクロアルケニルアルキル」は、（前記定義の）アルキル部位を介して親コアに連結された前記定義のシクロアルケニル部位を意味する。適当なシクロアルケニルアルキルの非限定例はシクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどを含む。
【０１８１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのはフッ素、塩素およびヨウ素である。
【０１８２】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は同一または異なっていてよく、各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｚ１Ｚ２Ｎ−、Ｚ１Ｚ２Ｎ−アルキル−、Ｚ１Ｚ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｚ１Ｚ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＺ１Ｚ２よりなる群から選択され、ここで、Ｚ１およびＺ２は同一または異なってよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルよりなる群から選択される。「環系置換基」は、環系の２つの隣接する炭素原子（各炭素上の１つのＨ）上の２つの利用可能な水素を同時に置き換える単一部位も意味することができる。そのような部位の例はメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、それらは、例えば：
【０１８３】
【化２】
2010513493.tif 000011
などの部位を形成する。
【０１８４】
「ヘテロアリールアルキル」は、（前記定義の）アルキル部位を介して親コアに結合された前記定義のヘテロアリール部位を意味する。適当なヘテロアリールの非限定例は２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどを含む。
【０１８５】
「ヘテロシクリル」（例えば、「ヘテロシクロアルキル」）は、約３〜約１０の環原子、好ましくは約５〜約１０の環原子を含む非芳香族飽和単環または多環系を意味し、ここで、環系における１以上の原子は炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組み合わされて、窒素、酸素または硫黄である。環系に存在する隣接する酸素および／または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクリルは約５〜約６の環原子を含有する。ヘテロシクリル語根名称前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中のいずれの−ＮＨも、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在してもよく；そのような保護もまた本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、所望により、同一または異なってもよく、かつ本明細書に定義された通りである１以上の「環系置換基」によって置換することができる。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、所望により、対応するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ，Ｓ−ジオキサイドまで酸化させることができる。適当な単環ヘテロシクリル環の非限定例はピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどを含む。「ヘテロシクリル」は、環系の同一炭素原子上の２つの利用可能な窒素を同時に置き換える単一部位（例えば、＝Ｏ）で置換された（前記定義の）環系を意味してもよい。そのようなヘテロシクリルの例はピロリドン：
【０１８６】
【化３】
2010513493.tif 000012
である。
【０１８７】
「ヘテロシクリルアルキル」（例えば、「ヘテロシクロアルキルアルキル」）は、（前記定義の）アルキル部位を介して親コアに連結された前記定義のヘテロシクリル部位を意味する。適当なヘテロシクリルアルキルの非限定例はピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどを含む。
【０１８８】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０の環原子、好ましくは約５〜約１０の環原子を含む非芳香族単環または多環系を意味し、ここで、環系における１以上の原子は炭素以外の原子、例えば、単独でまたは組み合わされた、窒素、酸素または硫黄原子であり、これは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する。環系に存在する隣接する酸素および／または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６の環原子を含有する。ヘテロシクレニル語根名称前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、各々、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、所望により、１以上の環系置換基によって置換することができ、ここで、「環系置換基」は前記定義の通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、所望により、対応するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ，Ｓ−ジオキサイドまで酸化することができる。適当なヘテロシクレニル基の非限定例は１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］へプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどを含む。「ヘテロシクレニル」は、環系の同一炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置き換える単一部位（例えば、＝Ｏ）で置換された（前記した）環系を意味してもよい。そのようなヘテロシクレニルの例はピロリジノン：
【０１８９】
【化４】
2010513493.tif 000013
である。
【０１９０】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、（前記定義の）アルキル部位を介している親コアに連結された前記定義のヘテロシクレニル部位を意味する。
【０１９１】
本発明のヘテロ原子含有環系においては、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基がなく、また、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基がないことに注意すべきである。従って、例えば、環：
【０１９２】
【化５】
2010513493.tif 000014
においては、２および５でマークした炭素に直接的に結合した−ＯＨはない。
【０１９３】
また、例えば、部位：
【０１９４】
【化６】
2010513493.tif 000015
などの互変異性形態は本発明のある実施形態において同等であると考えられることにも注意すべきである。
【０１９５】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが先に記載した通りであるアルケニルアルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部位に対する結合はアルキルを介するものである。適当なアルキニルアルキル基の非限定例はプロパルギルメチルを含む。
【０１９６】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが先に記載された通りであるヘテロアリールアルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定例はピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルを含む。親部位への結合はアルキルを介するものである。
【０１９７】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが先に定義した通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含有する。適当なヒドロキシアルキル基の非限定例はヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルを含む。
【０１９８】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、種々の基が先に記載された通りである基を意味する。親部位への結合はカルボニルを介するものである。好ましいアシルは低級アルキルを含有する。適当なアシル基の非限定例はホルミル、アセチルおよびプロパノイルを含む。
【０１９９】
「アロイル」は、アリール基が先に記載した通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部位への結合はカルボニルを介するものである。適当な基の非限定例はベンゾイルおよび１−ナフトイルを含む。
【０２００】
「アルコキシ」は、アルキル基が先に記載した通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適当なアルコキシ基の非限定例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシを含む。親部位への結合はエーテル酸素を介するものである。
【０２０１】
「アリールオキシ」は、アリール基が先に記載された通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適当なアリールオキシ基の非限定例はフェノキシおよびナフトキシを含む。親部位への結合はエーテル酸素を介するものである。
【０２０２】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が先に記載された通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適当なアラルキルオキシ基の非限定例はベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシを含む。親部位への結合はエーテル酸素を介するものである。
【０２０３】
「アルキルチオ」は、アルキル基が先に記載された通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適当なアルキルチオ基の非限定例はメチルチオ、およびエチルチオを含む。親部位への結合は硫黄を介するものである。
【０２０４】
「アリールチオ」は、アリール基が先に記載した通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適当なアリールチオ基の非限定例はフェニルチオおよびナフチルチオを含む。親部位への結合は硫黄を介するものである。
【０２０５】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が先に記載された通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適当なアラルキルチオ基の非限定例はベンジルチオである。親部位への結合は硫黄を介するものである。
【０２０６】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定例はメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルを含む。親部位への結合はカルボニルを介するものである。
【０２０７】
「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定例はフェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルを含む。親部位への結合はカルボニルを介するものである。
【０２０８】
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定例はベンジルオキシカルボニルである。親部位への結合はカルボニルを介するものである。
【０２０９】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部位への結合はスルホニルを介するものである。
【０２１０】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部位への結合はスルホニルを介するものである。
【０２１１】
用語「置換された」は、示された原子上の１以上の水素が示された基からの選択で置き換えられたことを意味し、但し、存在する状況下での示された原子の正常な原子価は過剰でなくかつ置換の結果安定な化合物が得られるものとする。置換基および／または変数の組み合わせは、もしそのような組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合にのみ許容可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までへの単離、および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑強な化合物を意味する。
【０２１２】
用語「所望により置換されていてもよい」は、特定の基、根または部位での任意の置換を意味する。
【０２１３】
化合物についての用語「精製された」、「精製された形態の」または「単離され精製された形態の」とは、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、または天然源またはその組合せから単離された後の該化合物の物理的状態をいう。かくして、化合物についての用語「精製された」、「精製された形態の」または「単離され精製された形態の」とは、本明細書に記載された、または当業者によく知られた標準的な分析技術によって特徴付け可能であるような十分な純度での、本明細書に記載された、または当業者によく知られた精製プロセスまたは複数プロセスから単離された後の該化合物の物理的状態をいう。
【０２１４】
また、本明細書の文脈、スキーム、実施例および表中の満足されていない原子価をもついずれの炭素ならびにヘテロ原子も、原子価を満足するのに十分な数の水素原子を有するとされるのに注意すべきである。
【０２１５】
化合物中の官能基が「保護された」といわれる場合、これは、化合物が反応に付された場合に、該基が、保護された部位における望まない副反応を排除するために修飾された形態であることを意味する。適当な保護基は当業者によって、ならびに例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的なテキストブックを参照することによって認識されるであろう。
【０２１６】
いずれかの変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ３など）いずれかの構成要素においてまたは式１．０において１回を超えて起こる場合、各出現におけるその定義はあらゆる他の出現におけるその定義から独立している。
【０２１７】
本明細書で用いるように、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせに直接的または間接的に由来するいずれの生成物も含むことを意図する。
【０２１８】
「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解によって、インビボにて親化合物へ、すなわち、式１．０の化合物へ、またはその塩へ、および／または溶媒和物へ迅速に変換される化合物を表わし；徹底的な議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの、共に本明細書に参考として援用される、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｉｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４において、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。本発明の範囲は本発明の新規な化合物のプロドラッグを含む。
【０２１９】
例えば、式１．０の化合物、または該化合物の医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含有するとき、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイド−オキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシ−カルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、（β−ジメチルアミノエチルなどの）ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基での酸基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含むことができる。
【０２２０】
同様に、式１．０の化合物がアルコール官能基を含有するとき、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基でのアルコール基の水素原子の置き換えによって形成することができ、ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に生じるＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去に由来する基）などから選択される。
【０２２１】
式１．０の化合物がアミノ官能基を取り込むとき、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルなどの基でのアミン基における水素原子の置き換えによって形成することができ、ここで、ＲおよびＲ’は、各々、独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、あるいはＲ−カルボニルは天然αアミノアシルまたは天然α−アミノアシル、Ｙ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１、Ｙ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであってＹ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３、Ｙ４がＨまたはメチルであってＹ５がモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５などである。
【０２２２】
本発明の１以上の化合物は非溶媒和形態で存在でき、ならびに水、エタノールなどの医薬上許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができ、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の双方を含むことを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めた、種々の程度のイオンおよび共有結合を含む。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれる場合に単離が可能であろう。「溶媒和物」」は、液相および単離可能な溶媒和物双方を含む。適当な溶媒和物の非限定例はエタノレート、メタノレートなどを含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２２３】
本発明の１以上の化合物は、所望により、溶媒和物に変換することができる。溶媒和物の調製は一般に公知である。かくして、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチルにおける、ならびに水からの抗真菌フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する。溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの同様な調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），論文１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定プロセスは、本発明の化合物を、周囲温度より高い温度にて所望の量の所望の溶媒（有機物または水またはその混合物）に溶解させ、溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却させ、次いで、それを標準的な方法によって単離することができる。例えば、Ｉ．Ｒ．分光分析などの分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【０２２４】
また、本発明は、純粋なまたは単離された形態の式１．０の化合物を提供する。
【０２２５】
また、本発明は、式１．０の化合物の医薬エステルを含む。
【０２２６】
また、本発明は、式１．０の化合物の医薬上許容される溶媒和物を含む。
【０２２７】
「有効量」または「治療上有効量」は、前記した疾患を阻害し、かくして、所望の治療的、緩和的、阻害的、または予防的効果を生じるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を記載することを意図する。
【０２２８】
式１．０の化合物は、また本発明の範囲内にある塩を形成することができる。本明細書における式１．０の化合物への参照は、別途示さない限り、その塩への参照を含むと理解される。本明細書で使用されるように、用語「塩」は、無機および／または有機酸と形成された酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基と形成された塩基性塩を示す。加えて、式１．０の化合物が、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部位、および限定されないが、カルボン酸などの酸性部位の両方を含有する場合、双性イオン（「内塩」）を形成することができ、これは本明細書で用いる用語「塩」内に含まれる。医薬上許容される（すなわち、非毒性の生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式１．０の化合物の塩は、例えば、式１．０の化合物を、その中で塩が沈殿するものなどの媒体中で、あるいは水性媒体中で、当量などの一定量の酸または塩基と反応させ、続いて、凍結乾燥することによって形成することができる。
【０２２９】
例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）、などを含む。加えて、塩基性医薬化合物からの医薬上有用な塩の形成に一般的に適していると考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．２００２．Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（これらのウェブサイトのＦｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）によって議論されている。これらの開示は本明細書に参考として援用される。
【０２３０】
例示的な塩基性塩はアンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチルサルフェート、ジエチルサルフェート、およびジブチルサルフェート、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルブロマイドおよびフェネチルブロマイド）その他などの剤で第４級化することができる。
【０２３１】
すべてのそのような酸性塩、および塩基性塩は、本発明の範囲内の医薬上許容される塩であることが意図され、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的では対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
【０２３２】
本発明の化合物の医薬上許容されるエステルは以下の群：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られたカルボン酸エステル、ここで、エステルグループ分けのカルボン酸部分の非カルボニル部位は直鎖または分岐鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、所望により、例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシまたはアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択され；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホネートエステル（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホネートエステル、および（５）モノ−、ジ−またはトリホスフェートエステルを含む。ホスフェートエステルは、さらに、例えば、Ｃ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってエステル化されていてもよい。
【０２３３】
式１．０の化合物、およびその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）それらの互変異性体で存在してもよい。すべてのそのような互変異性体形態はここで本発明の一部として考えられる。
【０２３４】
式１．０の化合物は不斉またはキラル中心を含有してもよく、したがって、異なる立体異性体形態で存在してもよい。式１．０の化合物のすべての立体異性体形態、並びにラセミ混合物を含めたその混合物は本発明の一部を形成することを意図する。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を含む。例えば、式１．０の化合物が二重結合または縮合環を含むとき、シス−およびトランス−形態の双方ならびに混合物は本発明の範囲内に含まれる。
【０２３５】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィおよび／または分別結晶化によるなどの当業者に周知の方法によってそれらの物理化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモーシャー酸塩化物などのキラル補助物）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、式１．０の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってよく、本発明の一部と考えられる。また、エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０２３６】
また、式１．０の化合物は異なる互変異性体形態で存在してもよい可能性もあり、すべてのそのような形態は本発明の範囲内に含まれる。また、例えば、該化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は本発明に含まれる。
【０２３７】
（不斉炭素の不在下においてさえ存在し得る）エナンチオマー形態、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー異性体を含めた、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものなどの、（当該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含めた）本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなどの）位置異性体がそうであるように本発明の範囲内にあると考えられる。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を含むとき、シス−およびトランス−形態の双方ならびに混合物は本発明の範囲内に含まれる。また、例えば、該化合物のすべてのケト−エノールおよびイミ−エナミン形態は本発明に含まれる）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、または、例えば、ラセミ体として、またはすべての他の、または他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨によって既定されるＳまたはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに同等に適用されることが意図される。
【０２３８】
また、本発明は、１以上の原子が、天然で通常見出される原子質量または質量番号とは異なる原子質量または質量番号を有する原子によって置き換えられるという事実以外は、本明細書で引用したものと同一である本発明の同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。
【０２３９】
式（Ｉ）のある同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製および検出性のその容易さから特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換によりより大きな代謝安定性（例えば、増大したインビボ半減期または低下した用量要件）に由来するある治療的利点を供することができ、よって、いくつかの状況においては好ましい場合がある。式１．０の同位体標識化合物は、一般には、非同位体標識試薬に代えて適当な同位体標識試薬で置き換えることにより、後のスキームおよび／または実施例に開示されたのと同様な以下の手法によって調製することができる。
【０２４０】
式１．０の化合物、および式１．０の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は本発明に含まれることを意図する。
【０２４１】
本発明による化合物は薬理学的特性を有し；特に、式１．０の化合物はＪＮＫ（例えば、ＪＮＫ１、２または３）の阻害剤である。
【０２４２】
用語「医薬組成物」は、バルク組成物、ならびにいずれかの医薬的に不活性な賦形剤と共に、例えば、本発明の化合物、および本明細書に記載されたさらなる剤のリストから選択されるさらなる剤などの２以上の（例えば、２）医薬的に活性な剤を含む個々の投与単位の両方を含むことも意図する。バルク組成物および各個々の投与単位は、固定量の前記「２以上の医薬的に活性な剤」を含有することができる。バルク組成物は、個々の投与単位に未だ形成されていない物質である。例示的な投与単位は錠剤、丸剤などの経口投与単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによって患者を治療する本明細書に記載された方法もまた、前記したバルク組成物および個々の投与単位の投与を含むことを意図する。
【０２４３】
「抗癌剤」、「化学治療剤」および「抗新生物剤」は同一の意味を有し、これらの用語は癌を治療するのに用いる薬物（医薬）を表わす。
【０２４４】
「抗新生物剤」は、癌に対して有効な化学治療剤を表わす。
【０２４５】
抗新生物剤との関連で、「化合物」は抗体である剤を含む。
【０２４６】
「同時」は、（１）時間が同時（例えば、同一時刻）；または（２）通常の治療スケジュールの過程の異なる時点を表わす。
【０２４７】
「連続的」は他のものに続いての１つを意味する。
【０２４８】
句「異なる抗新生物剤」で用いる「異なる」は、剤が同一の化合物または構造でないことを意味する。好ましくは、句「異なる抗新生物剤」中で用いる「異なる」は、同じクラスの抗新生物剤からではないことを意味する。例えば、１つの抗新生物剤はタキサンであり、別の抗新生物剤は白金配位化合物である。
【０２４９】
「有効量」または「治療上有効量」は、本明細書に記載された疾患、例えば、癌を阻害または治療するのに有効な、あるいはＪＮＫ（例えば、ＪＮＫ１）を阻害するのに有効な本発明の化合物または組成物の量を記載することを意図する。すなわち、有効量は、所望の治療的、緩和的、阻害的または予防的効果を生じる量である。例えば、（ａ）疾患（例えば、癌）によって引き起こされる１以上の兆候の低下、緩和または消失、または（ｂ）腫瘍サイズの低下、（ｃ）腫瘍の排除、および／または（ｄ）腫瘍の長期疾患安定化（成長阻止）をもたらす化合物または組成物の量。
【０２５０】
「順次に」は、（１）該方法の１つの成分（（ａ）本発明の化合物、または（ｂ）化学治療剤および／または放射線療法）の投与、引き続いての、他の成分または複数成分の投与を意味する。１つの成分の投与後、次の成分を第１の成分の実質的に直後に投与することができ、あるいは次の成分を第１の成分から有効な時間後に投与することができる。有効な時間は、第１の成分の投与からの最大利益の実現のために与えられた時間の量である。
【０２５１】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めた、種々の程度のイオンおよび共有結合を含む。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれた場合に単離することが可能であろう。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物双方を含む。適当な溶媒和物の非限定例は、エタノレート、メタノレート等を含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２５２】
用語「医薬組成物」は、バルク組成物、ならびに例えば、本発明の化合物、およびいずれかの医薬的に不活性な賦形剤と共に、本明細書に記載されたさらなる剤のリストから選択されるさらなる剤などの２以上の（例えば、２の）医薬的に活性な剤を含む個々の投与形態の両方を含むことを意図する。バルク組成物および各個々の投与単位は、固定量の前記「２以上の医薬上活性な剤」を含有することができる。バルク組成物は、個々の投与形態に未だ形成されていない物質である。例示的な投与単位は錠剤、丸剤等の経口投与単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによって患者を治療する本明細書に記載された方法もまた、前記バルク組成物および個々の投与単位の投与を含むことを意図する。
【０２５３】
環系に描かれた線は、示された結合が、２以上の環が存在する場合に、いずれかの環の置換可能な環炭素原子のいずれかに結合することができることを意味する。
【０２５４】
また、文脈、スキーム、実施例、構造式、および本明細書におけるいずれかの表中の満足されていない原子価を持ついずれの炭素またはヘテロ原子も、原子価を満足させるために水素原子または複数原子を有するとされることも注意すべきである。
【０２５５】
本発明は、式１．０：
【０２５６】
【化７】
2010513493.tif 000016
（式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ１Ａは：
（１）Ｈ、
（２）アルキル（例えば、メチル、エチルおよびプロピルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（３）アリール（例えば、フェニル）、
（４）置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）、ここで、該置換されたアリールは、独立して：−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキル基は独立して選択される）、−ＯＨ、−ＯＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ、およびハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ）よりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、ここで、ＲｙはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択され、および、ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択され；
（５）ヘテロアリール（例えば、ピリジルおよびチエニル）、
（６）置換されたヘテロアリール（例えば、置換されたピリジルおよび置換されたチエニル）、ここで、該置換されたヘテロアリールは、独立して：−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキル基は、独立して選択される）、−ＯＨ、−ＯＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ、およびハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ）基（ここで、ＲｙおよびＲは先に定義した通りである）よりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、
（７）ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、またはＢｒ）、
（８）ヒドロキシ、
（９）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および
（１１）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して選択される；
よりなる群から選択され；
Ｒ２Ａは：
（１）Ｈ、
（２）ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、
（３）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（６）−ＮＨ２、
（７）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および
（８）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して選択される；
よりなる群から選択され；
Ｒ３は：
（１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（３）Ｈ、
（４）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（５）シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、
（６）アリール（例えば、フェニル）、
（７）置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）、ここで、該置換されたアリールは：−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（８）ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、
（９）−ＮＲ４８Ｒ５０、
（１０）ヘテロアリール、例えば、ピラゾリル（例えば、分子の残りに環窒素を通じて結合したピラゾリル）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
（１１）置換されたヘテロアリール（例えば、置換されたピラゾリル（例えば、分子の残りに環窒素を介して結合した置換されたピラゾリル）、ここで、該置換されたヘテロアリールは−Ｃｌ、Ｉ、ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（例えば、直鎖−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および分岐鎖−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（１２）−ＯＲ５２、
（１３）−ＯＨ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル））、
（１５）−Ｎ（Ｒ１４Ａ）２、ここで、各Ｒ１４Ａは独立して選択され、および
（１６）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）２、ここで、各Ｒ１４は独立して選択され（例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２）；
よりなる群から選択され；
Ｒ２ＡおよびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアリール環（例えば、フェニル環）を形成し；あるいは、
Ｒ２ＡおよびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってアリール環（例えば、フェニル環）を形成し、ここで、該アリール（例えば、該フェニル環）は：−ＯＲ６８（例えば、−ＯＨ）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）２（ここで、各Ｒ１４は独立して選択される）（例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣ２Ｈ５）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ４は：
（１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
（２）アリール（例えば、フェニル）、
（３）置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）、ここで、該置換されたフェニルは：−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびアルコキシ（例えば、メトキシ）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、およびここで、この部位の例はｏ−Ｆ−フェニルおよび−ＯＣＨ３−ｍ−Ｆ−フェニルを含む）、
（４）ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾピロリル）、
（５）置換されたヘテロアリール（例えば、置換されたピラゾリル、置換されたイミダゾリル、および置換されたオキサジアゾリル）、ここで、該置換されたヘテロアリールは：（ａ）ハロ（例えば、Ｉ、Ｂｒ）、（ｂ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：ハロ（例えば、Ｆ）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、およびここで、該ヘテロアリールは、例えば、フルオロフェニルなどのハロフェニルなどの置換されたフェニルを含み、（ｃ）ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、（ｄ）アルキル（例えば、メチルおよびｔ−ブチルなどの−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（ｅ）アリール（例えば、フェニル）、および（ｆ）ヘテロアリール（例えば、ピラジニル）よりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されており、
（６）ベンゾ［１，３］ジオキソリル、
（７）−ＮＲ５８Ｒ６０、
（８）ヘテロシクロアルキル（例えば、５または６員環、またはフェニル環に縮合した５または６員環）、例えば、ピロリジニル（例えば、分子の残りに環Ｎを通じて結合したピロリジニル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル（例えば、分子の残りに環Ｎを介して結合した２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル）、およびモルホリニル、
（９）置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、置換された５または６員環）、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは：ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、−ＣＨ２ピリジル）、アリール（例えば、フェニル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル））、
（１１）−Ｎ（Ｒ１４Ａ）２、ここで、各Ｒ１４Ａは独立して選択され、および
（１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）２、ここで、各Ｒ１４は独立して選択され（例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２）；
よりなる群から選択され；
Ｒ５は：Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＣＮよりなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して：
（１）Ｈ、
（２）ヘテロアリールアルキル−、
（３）置換されたヘテロアリールアルキル（例えば、ここで、該ヘテロアリールアルキル部位は（２）で定義された通りである）、該置換されたヘテロアリールアルキルは：
（ａ）−ＮＨ２、
（ｂ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
（ｄ）アルキル（例えば、メチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｅ）ハロ（例えば、Ｃｌ）、
（ｆ）アリール（例えば、フェニル）、
（ｇ）置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）、ここで、該置換されたアリールは：（ｉ）−ＳＯ２Ｒ２０、（ｉｉ）−ＯＲ２１、（ｉｉｉ）−ハロ（例えば、Ｂｒ、ＦおよびＣｌ）、（ｉｖ）−ＣＮ、（ｖ）−ＣＦ３、（ｖｉ）アミノアルキル−（例えば、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（例えば、ＮＨ２ＣＨ２−）、（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、および（ｖｉｉｉ）アルキル（例えば、メチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル）よりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、
（ｈ）ヘテロシクロアルキル（例えば、５または６員ヘテロシクロアルキル環）、例えば、（ヘテロアリール部位に環窒素を介して結合したピラゾリル環などの）ピラゾニジニル、モルホリニル、
（ｉ）ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾリル、イミダゾピリジニル）、（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、および３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル）、イミダゾピリミジニル（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル）、キナゾリニル、およびナフチリジニル（例えば、［１，５］ナフチリジニル）、
（ｊ）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）、および−ＣＦ３よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された置換アリール（例えば、置換されたフェニル）、
（ｋ）（ｉ）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルおよびイソプロピル）、（ｉｉ）ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、（ｉｉｉ）−ＣＮ、（ｉｖ）−ＮＨ２、（ｖ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ｖｉ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して選択され、（ｖｉｉ）−ＣＦ３、（ｖｉｉｉ）置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）、ここで、該置換されたアリールは：−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２および−ＣＮよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、および（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４６（この部位の例は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２である）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された置換ヘテロアリール（例えば、置換されたベンゾイミダゾリル、置換されたキノリニル、置換されたピリジル、および置換されたチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル）、
（ｌ）アルキルアミノ−（例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、例えば、ＣＨ３ＮＨ−、および（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−）、
（ｍ）ヘテロシクロアルキル−アルキル−アミノ−（例えば、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ−、例えば、モルホリニル−（ＣＨ２）２−ＮＨ−）、
（ｎ）アルキルアミノアルキルアミノ−（例えば、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ−、例えば、ＣＨ３ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ−）、
（ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３０、および
（ｐ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３４（この部位の例は、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２）
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（４）置換されたヘテロシクロアルキル、例えば、ここで、該ヘテロシクロアルキル部位は５または６員ヘテロシクロアルキル環（例えば、置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは環炭素を通じて結合している）、例えば、置換されたピペリジル（例えば、環炭素を通じて結合した置換されたピペリジル）、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは：（ａ）−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ１４、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、（ｃ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１７、（ｅ）ヘテロアリール（例えば、ピリジル、およびキノリニル）、および（ｆ）−ＳＲ５６よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたヘテロアリール（例えば、置換されたピリミジニル）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
（５）置換されたアルキル（例えば、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、置換されたメチルおよび置換されたエチル）、ここで、該置換されたアルキルは：
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）アリール（例えば、フェニル）、
（ｃ）ヘテロシクロアルキル（例えば、ここで、該ヘテロシクロアルキル部位は５または６員ヘテロシクロアルキル環、例えば、モルホリニルである）、
（ｄ）置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）、ここで、該置換されたアリールは：（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１４、（ｉｉ）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは：アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｉｉｉ）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）、（ｉｖ）ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、（ｖ）−ＯＲ１９、（ｖｉ）ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル、（ｖｉｉ）アリール（例えば、フェニル）、（ｖｉｉｉ）＝Ｏ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された置換ヘテロシクロアルキル（例えば、置換されたヘテロシクロアルキル環、ここで、該環は５または６員環）、（ｉｘ）−ＣＮおよび−ＳＯ２Ｒ２８よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された置換アリール（例えば、置換されたフェニル）、および（ｘ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２（ここで、各Ｒ１４は独立して選択される）よりなる群から独立して選択され１〜３の置換基で置換されており、
（ｅ）ベンゾ（１，３）ジオキソ（例えば、ここで、該ベンゾジオキソはベンゾ部位の炭素環を通じて結合している）、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、および
（ｇ）置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、ここで、該ヘテロシクロアルキル部位は５または６員ヘテロシクロアルキル環である）、該置換されたヘテロシクロアルキルは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２（ここで、各ＲＸは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の基で置換されている；
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
（６）シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル）、
（７）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、プロピル、（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、およびｉ−プロピル）、
（８）置換されたシクロアルキル（例えば、置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えば、置換されたシクロアルキル）、ここで、該置換されたシクロアルキルは：−ＯＨ、および−ＣＨ２ＯＨよりなる群から独立して選択される１〜３の基で置換されており、
（９）置換されたヘテロアリール（例えば、置換されたイソオキサゾリル）、ここで、該置換されたヘテロアリールは：アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、およびｔ−ブチル）よりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されており、および
（１０）ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ベンゾピラジニル、およびキノキサリニル）
よりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して：
（１）Ｈ、
（２）アルキル（例えば、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２）、
（３）置換されたアルキル（例えば、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、置換されたメチルおよび置換されたエチル）、ここで、該置換されたアルキルは：
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）アリール（例えば、フェニル）、
（ｃ）ヘテロシクロアルキル（例えば、ここで、該ヘテロシクロアルキル部位が５または６員ヘテロシクロアルキル環、例えば、モルホリニルである）、
（ｄ）置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）、ここで、該置換されたアリールは：（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１４、（ｉｉ）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは：−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｉｉｉ）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）、（ｉｖ）ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、（ｖ）−ＯＲ１９、（ｖｉ）ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル、オキサジアゾール、およびイソオキサゾリル）、（ｖｉｉ）アリール（例えば、フェニル）、（ｖｉｉｉ）＝Ｏ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換された、置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、置換されたヘテロシクロアルキル環、ここで、該環は５または６員環である）、（ｉｘ）ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２８およびＳＯ２Ｎ（ＲＸ１）２よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）、ここで、各ＲＸ１はＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルよりなる群から独立して選択される；よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（ｅ）ベンゾ（１，３）ジオキソリル（例えば、ここで、該ベンゾジオキソリルはベンゾ部位の環炭素を通じて結合している）、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、
（ｇ）置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、ここで、該ヘテロシクロアルキル部位は５または６員ヘテロシクロアルキル環である）、該置換されたヘテロシクロアルキルは（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、（ｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２（ここで、ＲＸは先に定義した通りである）、（ｉｉｉ）アリール（例えば、フェニル）、（ｉｖ）ヘテロアリール、（ｖ）−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４Ａ）２、（ここで、各Ｒ１４Ａは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたアリール（例えば、置換フェニル）、および（ｖ）−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４Ａ）２（ここで、各Ｒ１４Ａは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、および
（ｈ）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは：（ｉ）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）、（ｉｉ）アリール（例えば、フェニル）、（ｉｉｉ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：（アルキレン）１−６−Ｎ（Ｒ１４）２（ここで、各Ｒ１４は独立して選択される）（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、−ＳＯ２Ｒ１４（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）、−ＣＦ３、ハロ（例えば、ＦおよびＣｌ）、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３およびヘテロアリール（例えば、キノキサリニル、キノリン、ピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、キナゾリン、キナキソリン、ナフチリジン、およびチアゾリルよりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｉｖ）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換された置換ヘテロアリール上の置換基は：アルキル（例えば、メチル）およびヘテロアリール（例えば、ピリジル）よりなる群から選択され、およびここで該置換されたヘテロアリール部位の例は、例えば、−ベンゾイミダゾリルメチル、Ｎ−フェニル−ピラゾリル、Ｎ−（フェニル−ｍ−ＣＦ３）−ピラゾリル−、Ｎ−（ｍ−メチル−フェニル）−ピラゾリル−、およびＮ−（キノキサリニル）−ピラゾリル−よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
（４）ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジル、例えば、環炭素を通じて結合したピペリジル）、
（５）置換されたヘテロシクロアルキル、例えば、ここで、該ヘテロシクロアルキル部位が５または６員ヘテロシクロアルキル環、例えば、置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは環炭素を通じて結合しており、置換されたヘテロシクロアルキル基の例は、例えば、置換されたピペリジル（例えば、環炭素を通じて結合した置換されたピペリジル）を含み、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは：
（ａ）アリール（例えば、フェニル）、
（ｂ）置換されたアリール、ここで該置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）は：−ＣＮ（例えば、置換されたフェニル、例えば、ＣＮ−フェニル−）、および例えばシアノフェニルなどの−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており（例えば、該置換されたヘテロシクロアルキル基は、例えば、Ｎ−（ＣＮフェニル）−ピペリジル−であり得る）、
（ｃ）Ｒ１１がアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）である−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、該置換されたヘテロシクロアルキル基は、例えば、Ｎ−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−ピペリジルであり得る）、
（ｄ）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルおよびエチル）、
（ｅ）アリールアルキル−（例えば、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、例えば、ベンジル、
（ｆ）ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、２−ピリジルおよび４−ピリジル）、キノリニル、およびピリミジニル）、
（ｇ）−ＳＲ５６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＣＦ３よりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換された、置換されたヘテロアリール（例えば、置換されたピリミジニル）、および
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（６）シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロブチロ、シクロヘキシル、およびシクロペンチル）、
（７）−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、ここで、ｍは１〜７（例えば、２）であって、Ｒ１２はアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、およびイソプロピル）、および−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３よりなる群から選択され、
（８）ヘテロアリールアルキル−（例えば、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例えば、ヘテロアリール−ＣＨ２−）、例えば、−ＣＨ２−ベンゾイミダゾリルおよび−ＣＨ２−ベンゾチアゾリル、
（９）置換されたヘテロアリールアルキル（例えば、ここで、該ヘテロアリールアルキル部位は（８）において先に定義した通りである）、ここで、該置換されたヘテロアリールは：
（ａ）−ＮＨ２、
（ｂ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して選択され、
（ｄ）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）、
（ｅ）ハロ（例えば、Ｃｌ）、
（ｆ）アリール（例えば、フェニル）、
（ｇ）置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）、ここで、該置換されたアリールは：（ｉ）−ＳＯ２Ｒ２０、（ｉｉ）−ＯＲ２１、（ｉｉｉ）−ハロ（例えば、Ｂｒ、ＦおよびＣｌ）、（ｉｖ）−ＣＮ、（ｖ）−ＣＦ３、（ｖｉ）アミノアルキル−（例えば、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、例えば、ＮＨ２ＣＨ２−）、（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、および（ｖｉｉｉ）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（ｈ）ヘテロシクロアルキル（例えば、５または６員ヘテロシクロアルキル環）、例えば、ピラゾリジニル（例えば、ヘテロアリール部位へ環窒素を通じて結合したピラゾリジニル環）、およびモルホリニル、
（ｉ）ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリルキノリニル、キノキサリニル、チアゾリル、イミダゾピリジニル（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル）、イミダゾピリミジニル（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル）、キナゾリニル、およびナフチリジニル（例えば、［１，５］ナフチリジニル）、
（ｊ）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）、−ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）、
（ｋ）（ｉ）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルおよびイソプロピル）、（ｉｉ）ハロ（例えば、ＦおよびＢｒ）、（ｉｉｉ）ＣＮ、（ｉｖ）ＮＨ２、（ｖ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（ｖｉ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して選択され、（ｖｉｉ）−ＣＦ３、（ｖｉｉｉ）置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）、ここで、該置換されたアリールは：−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２および−ＣＮよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、および（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４６（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２）よりなる群から選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたヘテロアリール（例えば、置換されたベンズイミダゾリル、置換されたキノリニル、置換されたピリジル、および置換されたチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル）、
（ｌ）アルキルアミノ−（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−、例えば、ＣＨ３ＮＨ−、および（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−）、
（ｍ）ヘテロシクロアルキル−アルキル−アミノ−（例えば、ヘテロ−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アミノ−、例えば、モルホリニル−（ＣＨ２）２ＮＨ−）、
（ｎ）アルキルアミノアルキルアミノ−（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アミノ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アミノ−、例えば、ＣＨ３ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ−）、および
（ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３０、（ｐ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３４、この部位の例は、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（１０）ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ｍ−ピリジル）、および
（１１）−ＮＲ３６Ｒ３８、該部位の例は、例えば、−ＮＨ−ｐ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル
よりなる群から独立して選択され、または
Ｒ８およびＲ９は、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９において、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環（例えば、４〜８の環員（例えば、６、すなわち、ピペリジル環）を含むヘテロシクロアルキル環）を形成し、該ヘテロシクロアルキル環は：−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）Ｆ、−ＣＮ、アリール、および−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３（例えば、メタおよびパラ）よりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されているアリールよりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されており；
Ｒ１０は：Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（例えば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、置換されたピペリジル）よりなる群から選択され、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは：（１）−ＯＨ、（２）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：−ＯＨ（例えば、ヒドロキシフェニル−）、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３（例えば、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−フェニル−）よりなる群から独立して選択される１〜３の基で置換されており、（３）ヒドロキシ置換アリール（例えば、ヒドロキシアルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、および（４）−ＯＲ１８よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ１１はアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）であり；
Ｒ１３は：アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル）よりなる群から選択され；
Ｒ１４は：Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、およびイソプロピル）よりなる群から選択され；
Ｒ１４Ａは：Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル、チアゾリル、およびイミダゾリル）およびアリール（例えば、フェニル）よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は：Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、およびイソプロピル）よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１７は：水素、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルおよびエチル）、およびアリールアルキル−（例えば、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、例えば、ベンジル）よりなる群から選択され；
Ｒ１８は：アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、エチルおよびイソプロピル）よりなる群から選択され；
Ｒ１９はＨ、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）、およびヘテロアリール（例えば、ピリジル）よりなる群から選択され；
Ｒ２０は：（１）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）、（２）ジアルキルアミノ（ここで、各アルキルは独立して選択される）（例えば、ここで、ジアルキルアミノは−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）２アルキルであり、ここで、各アルキルは独立して選択され、例えば、ここで、該アルキルはメチルであって、該ジアルキルアミノは−Ｎ（ＣＨ３）２である）、（３）−ＮＨ２、（４）アルキルアミノ（例えば、ここで、該アルキルはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルであり、該アルキルアミノは、例えば、−ＮＨＣＨ３である）、（５）ヘテロシクロアルキル（例えば、ピピリジル、ピペリジルおよびピロリジニル）、および（６）置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、置換されたピペラジルおよび置換されたピピリジル）、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０よりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されており；
Ｒ２１は：アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、およびイソプロピル）よりなる群から選択され；
Ｒ２３はＨ、またはアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、ｔ−ブチル）であり；
Ｒ２４は：Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）よりなる群から選択され；
Ｒ２６は：アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルおよびエチル）よりなる群から選択され；
Ｒ２８は：アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、およびイソプロピル）よりなる群から選択され；
Ｒ３０は：アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）よりなる群から選択され；
各Ｒ３２およびＲ３４は、独立して：Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール、−ＯＨ基で置換されたアリール（例えば、−ＯＨで置換されたフェニル）、およびヘテロアリールよりなる群から選択され；
各Ｒ３６およびＲ３８は、独立して：Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、および置換されたアリールよりなる群から選択され、ここで、該置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）は：−ＳＯ２Ｒ１４（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）および−ＣＮよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ４０はアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、およびｔ−ブチル）よりなる群から選択され；
Ｒ４２は：アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、水素、メチル、エチル、およびイソプロピル）、およびシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）よりなる群から選択され；
各Ｒ４４およびＲ４６は、独立して、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、およびイソプロピル）よりなる群から選択され；
各Ｒ４８およびＲ５０は、独立して：（１）Ｈ、（２）アリールアルキル−（例えば、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、例えば、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、例えば、ベンジル）、（３）ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ｍ−ピリジル）、キノリニル（例えば、フェニル部位を通じて結合したキノリニル））、（４）置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）、ここで、該置換されたアリールは：ヘテロシクロアルキル（例えば、５〜６員ヘテロシクロアルキル、例えば、モルホリニル）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、（５）置換されたアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ここで、該置換されたアルキルは：（ａ）ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、（ｂ）ベンゾ［１，３］ジオキソリル、（ｃ）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）、および（ｄ）ヘテロアリール（例えば、５または６員環）、例えば、ピペリジルよりなる群から選択される置換基で置換されており、（６）アリール（例えば、フェニル）、および（７）アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル）よりなる群から選択され；
Ｒ５２は：アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルおよびイソプロピル）よりなる群から選択され；
Ｒ５６はアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）よりなる群から選択され；
各Ｒ５８およびＲ６０は、独立して：（１）Ｈ、（２）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６２よりなる群から独立して選択され；ここで、Ｒ６２は：（ａ）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルおよびｉ−プロピル）、（ｂ）−ＯＲ６４、ここで、Ｒ６４は：アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）よりなる群から選択され、（ｃ）置換されたアルキル（例えば、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）よりなる群から選択され；ここで、該置換されたアルキルは：（ｉ）ベンゾ［１，３］ジオキソリルおよび（ｉｉ）置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）よりなる群から独立して選択される置換基（例えば、１〜３）で置換されており、ここで、該置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）は：Ｒ６６がアルキル（例えば、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）よりなる群から選択される−ＳＯ２Ｒ６６よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ６８は：Ｈ、アルキル（例えば、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）、および−Ｒ７０Ｒ７２よりなる群から選択され；
各Ｒ７０およびＲ７２は、独立して、：Ｈおよびアルキル（例えば、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）よりなる群から選択され；および
Ｒ７４は：アルキル（例えば、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、エチル）よりなる群から選択される）
の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物を提供する。
【０２５７】
本発明の化合物において、ベンゾチアゾールまたはベンゾイミダゾールなどの、ベンゼン環に縮合したヘテロ環（例えば、ヘテロアリール環）を含むベンゾ部位は、いずれかの利用可能な原子を通じて分子の残りに結合することができる。かくして、ベンゾ部位はベンゾ基の環炭素、ヘテロ環の炭素原子、またはヘテロ環のヘテロ原子（例えば、Ｎ）を通じて結合することができる。
【０２５８】
式１についてのＲ３置換基の例は、例えば、−ＮＨ−（フェニル−モルホリニル）、−ＮＨ（キノリニル）、−ＮＨ（ピリジン）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２−Ｎ−（ｍ−メチルフェニル）−ピラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−Ｎ−（キノキサリニル）−ピラゾリル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２−ｐ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）、
【０２５９】
【化８】
2010513493.tif 000017
−ＮＨ−（ＣＨ２−ｍ−ピリジル）、−ＮＨ−（ＣＨ２−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）、−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２−ｐ−ピリジル）、−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２ＣＨ２−ｐ−ピリジル）、−ＮＨ−（ＣＨ２−ピペリジニル）、−ＮＨ−（ｏ−ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５−ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２−Ｎ−（ｍ−ＣＮ−フェニル）−ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２−Ｎ−（ｐ−ＣＮ−フェニル）−ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２−Ｎ−（ｍ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）−ピペリジニル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２−Ｎ−（ｐ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）−ピペリジニル）を含む。
【０２６０】
式１についての置換されたヘテロシクロアルキルＲ４置換基（Ｒ４の定義の（１０）参照）の例は、例えば、ｏ−ピリジル−ピロリジニル−、例えば、
【０２６１】
【化９】
2010513493.tif 000018
を含む。
【０２６２】
式１についてのＲ４置換基の例は、例えば、ヨードピラジニル−、ｍ−Ｆ−フェニルピラゾリル−、ｐ−Ｆ−フェニルピラゾリル−、ｏ−ピリジルピラゾリル−、ｔ−ブチルオキサジアゾリル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２−フェニル−ｐ−ＳＯ２ＣＨ３）、ｏ−Ｆ−フェニル、ｏ−ピリジル、ベンゾピラゾリル−、トリアゾリル、ジメチルピラゾリル−、フェニルピラゾリル−、メチルピラゾリル−、ブロモイミダゾリル−、ブロモピラゾリル、ｏ−ＯＣＨ３−ｍ−Ｆフェニル−、ｏ−Ｆ−ｍ−ＯＣＨ３−フェニル、ｏ−Ｆ−ｐ−ＯＣＨ３−フェニル−、Ｎ−メチルピラゾリル、ｏ−ピリジル、ピラジニルピラゾリル−、ｔ−ブチルピラゾリル−、ベンゾピロリル−、ベンゾイミダゾリル−、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０２６３】
【化１０】
2010513493.tif 000019
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）２、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（ｐ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）、および
【０２６４】
【化１１】
2010513493.tif 000020
を含む。
【０２６５】
式１についての該Ｒ６およびＲ７ヘテロアリールアルキル−置換基（Ｒ６およびＲ７の定義の（２）参照）の例は、例えば、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（例えば、ベンゾチアゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、例えば、ベンゾチアゾリル−ＣＨ２−）、−（ＣＨ２）３−イミダゾリル（例えば、−（ＣＨ２）３−イミダゾリル、ここで、該イミダゾリルは環窒素によってアルキル基に結合している）、ピリジル−ＣＨ２−、ピラゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ここで、該ピラゾリルは環窒素を通じて該アルキル部位に結合している）、ピラゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ここで、該ピラゾリルは環炭素を通じて該アルキル部位に結合している）、チアゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（例えば、ここで、該チアゾリルは環炭素を通じて該アルキル部位に結合している）、およびベンゾイミダゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（例えば、ベンゾイミダゾリルＣＨ２−、例えば、該ベンゾイミダゾリルはイミダゾール環の炭素を通じて該アルキル部位に結合している）、およびイソオキサゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−を含む。
【０２６６】
式１についての該Ｒ６およびＲ７置換ヘテロアリールアルキル−置換基（Ｒ６およびＲ７の定義における（３）参照）の例は、例えば、置換されたピラゾリルアルキル−、置換されたイソオキサゾリルアルキル−、置換されたベンゾイミダゾリルアルキル−（例えば、ベンゾ環またはイミダゾリル環を通じてアルキル部位に結合している置換されたベンゾイミダゾリル環）、置換されたピリジルアルキル−、置換されたチエニルアルキル−、置換されたベンゾチアゾリルアルキル−、および置換されたチアゾロピリジルアルキル−（例えば、置換されたチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル−アルキル−）を含む。
【０２６７】
該Ｒ６およびＲ７置換ヘテロアリール−アルキル−基（Ｒ６およびＲ７の定義における（３）参照）の例は、例えば、アミノ−ベンゾチアゾリル−アルキル−（例えば、アミノ−ベンゾチアゾリル−ＣＨ２−）、メチル−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｃｌ−ピリジル−ＣＨ２−、フェニル−ピラゾリル−ＣＨ２−（例えば、ここで、該ピラゾリル部位は環炭素を通じて該−ＣＨ２−部位に結合しており、および該フェニルは該ピラゾリル部位のＮに結合している）、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨベンゾチアゾリルＣＨ２−、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリルＣＨ２−、メチルイミダゾリル−ベンゾＣＨ２−、Ｎ−（ＣＨ３）−（ＣＨ３）２−ピラゾリルＣＨ２−、Ｎ−（ＣＨ３）−（ＣＨ３）−ピラゾリルＣＨ２−、チアゾリルＣＨ２−、ベンゾイミダゾリルＣＨ２−、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリルＣＨ２−、メチルイミダゾリルベンゾＣＨ２−、ｏ−ＮＨ２−ピリジル−ＣＨ２−、ピリダゾリジニル−ピリジル−ＣＨ２−、モルホリニル−ピリジル−ＣＨ２−、Ｎ−メチルピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−イソプロピルピラゾリル−ＣＨ２−、ピリジル−チエニル−ＣＨ２−、Ｎ−メチル−メチル−イミダゾリルベンゾ−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−メチルフェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｐ−メチルフェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−Ｃｌ−ｐ−Ｆ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−Ｃｌ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−ＣＮ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｐ−ＣＮ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｐ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ，ｍ−ジ−Ｃｌ−フェニル）ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−Ｆ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−ＣＦ３−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−ピリジル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（キノリニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−（例えば、ここで、該キノリニル部位はベンゾ部位の環炭素を通じてピラゾリル部位に結合している）、Ｎ−（ｐ−ＮＨ２ＣＨ２）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（キノリニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−（例えば、ここで、該キノリニル部位はピリジル部位の環炭素を通じてピラゾリル部位に結合している）、Ｎ−（ピリミジニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（メチルイミダゾリルベンゾ）−ピラゾリル−ＣＨ２−（例えば、ここで、該ベンゾイミダゾリル部位はベンゾ部位の環炭素を通じてピラゾリル部位に結合している）、Ｎ−（Ｎ−メチル−イミダゾリルベンゾ）ピラゾリル−ＣＨ２−（例えば、ここで、該ベンゾイミダゾリル部位はベンゾ部位の環炭素を通じてピラゾリル部位に結合している）、Ｎ−（メチルキノリニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−（例えば、ここで、該キノリニル部位はベンゾ部位の環炭素を通じてピラゾリル部位に結合しており、およびピリジル部位の炭素に結合したメチル置換基が存在する）、Ｎ−（ｍ−ＣＦ３−ｐ−Ｆ−フェニル）ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（キノキサリニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−（例えば、ここで、該キノキサリニル部位はベンゾ部位の環炭素を通じてピラゾリル部位に結合している）、Ｎ−Ｎ−（ｐ−（ＣＨ３）２ＳＯ２−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−Ｆ−ピリジル）ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｐ−（ＣＨ３）ＳＯ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−Ｂｒ−ｍ−ＣＮ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｏ−ピリジル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｏ−Ｃｌ−フェニル）ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｏ−ＣＮ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｐ−ピリジル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ピリミジニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ＣＮピリジル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−Ｆ−ｍ−ＣＮ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（チアゾリル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（アミノチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−（例えば、Ｎ−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミン）−ピラゾリル−ＣＨ２−）、Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（キナゾリニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（［１，５］−ナフチリジニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（１−メチル−２−ＣＦ３−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（１−メチル−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（１−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（Ｈ２ＮＳＯ２フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ＣＨ３ＮＨＳＯ２フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ピペラジニルＳＯ２フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｐ−（ＣＨ３）２ＮＳＯ２）−ｍ−Ｃｌ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｐ−（Ｎ−ｔ−ブチルＯＣ（Ｏ）−ピペラジニル−ＳＯ２）−ｍ−Ｃｌ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、−（Ｎ−（ｐ−（ピペラジニル−ＳＯ２）−ｍ−Ｃｌ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、（ｍ−メチル−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｍ−Ｆ−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｍ−Ｃｌ−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｐ−メチル−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｍ−ＣＮ−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｐ−ＣＮ−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｍ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｐ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｐ−Ｃｌ−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｍ−ＣＦ３−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｍ−Ｃｌ−ｐ−Ｆ−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｍ−Ｃｌ−ｍ−Ｃｌ−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｍ−メチル−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、キノリニル−ピリジル−ＣＨ２−（例えば、ここで、キノリニル部位はベンゾ部位の炭素を通じてピリジル部位に結合している）、ブロモピリジルＣＨ２−、（ｐ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｍ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｐ−ＣＮ−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｏ−（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ））−ピリジル−ＣＨ２−、（ＣＨ３ＮＨ−ベンゾチアゾリル）−ＣＨ２−（例えば、ここで、該ベンゾチアゾリル部位はベンゾ部位の環炭素を通じて−ＣＨ２−基に結合しており、および該ＣＨ３ＮＨ−部位はチアゾリル部位に結合している）、（（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−ベンゾチアゾリル）−ＣＨ２−（例えば、ここで、該ベンゾチアゾリル部位はベンゾ部位の環炭素を通じて−ＣＨ２−基に結合しており、および該（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−部位はチアゾリル部位に結合している）、（モルホリニル−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ベンゾチアゾリル）−ＣＨ２−（例えば、ここで、該ベンゾチアゾリル部位はベンゾ部位の環炭素を通じて−ＣＨ２−基に結合しており、および該モルホリニル−（ＣＨ２）２−ＮＨ−部位はチアゾリル部位に結合している）、（ＣＨ３ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ−ベンゾチアゾリル）−ＣＨ２−（例えば、ここで、該ベンゾチアゾリル部位はベンゾ部位の環炭素を通じて−ＣＨ２−基に結合しており、および該ＣＨ３ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ−部位はチアゾリル部位に結合している）、（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ（Ｏ）Ｃ−ＮＨ−ベンゾチアゾリル）−ＣＨ２−（例えば、ここで、該ベンゾチアゾリル部位はベンゾ部位の環炭素を通じて−ＣＨ２−基に結合しており、および該ＣＨ３ＣＨ２Ｏ（Ｏ）ＣＮＨ−部位はチアゾリル部位に結合している）、および（ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ（Ｏ）Ｃ−ＮＨ−ベンゾチアゾリル）−ＣＨ２−（例えば、ここで、該ベンゾチアゾリル部位はベンゾ部位の環炭素を通じて−ＣＨ２−基に結合しており、該ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ（Ｏ）Ｃ−ＮＨ−部位はチアゾリル部位に結合している）を含む。
【０２６８】
式１についての該Ｒ６およびＲ７置換ヘテロシクロアルキル置換基（Ｒ６およびＲ７の定義における（４）参照）の例は、例えば、置換されたピペリジルを含み、ここで、該置換されたピペリジルは環炭素を通じて分子の残りに結合しており、該置換されたピペリジル環の窒素が置換基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、または（ｄ）（４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、または４（ｄ）はＲ６およびＲ７で定義される）で置換されており、例えば、該置換されたヘテロシクロアルキル部位は、ピペリジルが環炭素原子によってアミド窒素に結合したＮ−ピリジルピペリジル−、ピペリジルが環炭素原子によってアミド窒素に結合したＮ−キノリニルピペリジル−、およびＮ−（ＣＨ３Ｓ−ピリミジニル）ピペリジル−を含む。
【０２６９】
該Ｒ６およびＲ７置換アルキル置換基（Ｒ６およびＲ７の定義における（５）参照）の例は、例えば、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＣＨ３、ＣｌフェニルＣＨ２−、ＮＨ２ＳＯ２フェニルＣＨ２−、（ｍ−ＣＮ−フェニル）−フェニル−ＣＨ２−、（ｐ−ＣＮ−フェニル）−フェニル−ＣＨ２−、（ｍ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）−フェニル−ＣＨ２−、（ｐ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）フェニル、ｏ−Ｆ−ｐ−メチル−フェニル−ＣＨ２−、ｏ、ｐ−ジ−ＣＨ３−フェニルＣＨ２−フェニル−フェニル−ＣＨ２−、（Ｏ＝）ピラゾリジニル−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ｐ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ｐ−ＯＨ−フェニル−ＣＨ２−、フェニル−フェニル−ＣＨ２−、ピリジル−Ｏ−フェニル−ＣＨ２−；Ｎ−置換ピペリジル−ＣＨ２−（例えば、Ｎ−Ｃ（ＣＨ３）３Ｏ（Ｏ）Ｃ−ピペリジル−ＣＨ２−）、Ｎ−置換ピラゾリジニル−ＣＨ２−（例えば、Ｎ−Ｃ（ＣＨ３）３Ｏ（Ｏ）Ｃ−ピラゾリジニル−ＣＨ２−）、および−ＣＨ２−フェニル−ｐ−ＳＯ２ＣＨ３を含む。
【０２７０】
該Ｒ８およびＲ９置換アルキル基（Ｒ８およびＲ８の定義における（３）参照）の例は、例えば、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＣＨ３、ＣｌフェニルＣＨ２−、ＮＨ２ＳＯ２フェニルＣＨ２−、（ｍ−ＣＮ−フェニル）−フェニル−ＣＨ２−、（ｐ−ＣＮ−フェニル）−フェニル−ＣＨ２−、（ｍ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）−フェニル−ＣＨ２−、（ｐ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）フェニル、ｏ−Ｆ−ｐ−メチル−フェニル−ＣＨ２−、ｏ、ｐ−ジ−ＣＨ３−フェニルＣＨ２−フェニル−フェニル−ＣＨ２−、（Ｏ＝）ピラゾリジニル−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ｐ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ｐ−ＯＨ−フェニル−ＣＨ２−、フェニル−フェニル−ＣＨ２−、ピリジル−Ｏ−フェニル−ＣＨ２−；Ｎ−置換ピペリジル−ＣＨ２−（例えば、Ｎ−Ｃ（ＣＨ３）３Ｏ（Ｏ）Ｃ−ピペリジル−ＣＨ２−）およびＮ−置換ピラゾリジニル−ＣＨ２−（例えば、Ｎ−Ｃ（ＣＨ３）３Ｏ（Ｏ）Ｃ−ピラゾリジニル−ＣＨ２−）；−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＯＨ、−（ＣＨ２）２モルホリニル、−（ＣＨ２）２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−ｍ−ピリジル、−ＣＨ２−ベンゾイミダゾリル−ＣＨ３、−ＣＨ２−（Ｎ−フェニルピラゾリル）、−ＣＨ２−ピラゾリル−Ｎ−（フェニル−ｐ−ＳＯ２ＣＨ３）、および−ＣＨ２−ピラゾリル−Ｎ−（フェニル−ｍ−ＣＦ３）を含む。
【０２７１】
該Ｒ８およびＲ９置換ヘテロシクロアルキル基（Ｒ８およびＲ９の定義における（５）参照）の例は、例えば、置換されたピペリジルを含み、ここで、該置換されたピペリジルは環炭素を通じて分子の残りに結合しており、および該置換されたピペリジル環の窒素は置換基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）（Ｒ８およびＲ９置換ヘテロシクロアルキル基の定義における５（ａ）〜（ｄ）参照）で置換されており、例えば、該置換されたヘテロシクロアルキル部位は：ピペリジルが環炭素原子によってアミド窒素に結合されたＮ−ピリジルピペリジル−、ピペリジルが環炭素原子によってアミド窒素に結合したＮ−キノリニルピペリジル−、およびＮ−（ＣＨ３−Ｓ−ピリミジニル）−ピペリジル−を含む。
【０２７２】
該Ｒ８およびＲ９ヘテロアリールアルキル置換基（Ｒ８およびＲ９の定義における（８）参照）の例は、例えば、ベンゾチアゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（例えば、ベンゾチアゾリル−ＣＨ２−）、−（ＣＨ２）３−イミダゾリル（例えば、−（ＣＨ２）３−イミダゾリル、ここで、該イミダゾリルは環窒素によってアルキル基に結合している）、ピリジル−ＣＨ２−、ピラゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ここで、該ピラゾリルは環窒素を通じて該アルキル部位に結合している）、ピラゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ここで、該ピラゾリルは環炭素を通じて該アルキル部位に結合している）、チアゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（例えば、ここで、該チアゾリルは環炭素を通じて該アルキル部位に結合している）、ベンゾイミダゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（例えば、ベンゾイミダゾリルＣＨ２−、また、例えば、ここで、該ベンゾイミダゾリルはイミダゾール環の炭素を通じて該アルキル部位に結合している）、およびイソオキサゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−を含む。
【０２７３】
該Ｒ８およびＲ９置換ヘテロアリールアルキル置換基（Ｒ８およびＲ９の定義における（９）参照）の例は、例えば、置換されたピラゾリルアルキル−、置換されたイソオキサゾリルアルキル−、置換されたベンゾイミダゾリルアルキル−（例えば、ベンゾ環またはイミダゾリル環を通じてアルキル部位に結合している置換されたベンゾイミダゾリル環）、置換されたピリジルアルキル−、置換されたチエニルアルキル−、置換されたベンゾチアゾリルアルキル−、および置換されたチアゾロピリジニルアルキル−（例えば、置換されたチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル−アルキル−）を含む。
【０２７４】
該Ｒ８およびＲ９置換ヘテロアリールアルキル置換基（Ｒ８およびＲ９の定義における（９）参照）の例は、例えば、アミノ−ベンゾチアゾリル−アルキル−（例えば、アミノ−ベンゾチアゾリル−ＣＨ２−）、メチル−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｃｌ−ピリジル−ＣＨ２−、フェニル−ピラゾリル−ＣＨ２−（例えば、ここで、該ピラゾリル部位は環炭素を通じて該−ＣＨ２−部位に結合しており、および該フェニルは該ピラゾリル部位のＮに結合している）、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨベンゾチアゾリルＣＨ２−、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリルＣＨ２−、メチルイミダゾリルベンゾＣＨ２−、Ｎ−（ＣＨ３）−（ＣＨ３）２−ピラゾリルＣＨ２−、Ｎ−（ＣＨ３）−（ＣＨ３）−ピラゾリルＣＨ２−、チアゾリルＣＨ２−、ベンゾイミダゾリルＣＨ２−、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリルＣＨ２−、メチルイミダゾリルベンゾＣＨ２−、ｏ−ＮＨ２−ピリジル−ＣＨ２−、ピラゾリジニル−ピリジル−ＣＨ２−、モルホリニル−ピリジル−ＣＨ２−、Ｎ−メチルピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−イソプロピルピラゾリル−ＣＨ２−、ピリジル−チエニル−ＣＨ２−、Ｎ−メチル−メチル−イミダゾリルベンゾ−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−メチルフェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｐ−メチルフェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−Ｃｌ−ｐ−Ｆ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−Ｃｌ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−ＣＮ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｐ−ＣＮ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｐ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）−ピラゾリルＣＨ２−、Ｎ−（ｍ，ｍ−ジ−Ｃｌ−フェニル）ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−Ｆ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−ＣＦ３−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−ピリジル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（キノリニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−（例えば、ここで、該キノリニル部位はベンゾ部位の環炭素を通じてピラゾリル部位に結合している）、Ｎ−（ｐ−ＮＨ２ＣＨ２）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（キノリニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−（例えば、ここで、該キノリニル部位はピリジル部位の環炭素を通じてピラゾリル部位に結合している）、Ｎ−（ピリミジニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（メチルイミダゾリルベンゾ）−ピラゾリル−ＣＨ２−（例えば、ここで、該ベンゾイミダゾリル部位はベンゾ部位の環炭素を通じてピラゾリル部位に結合している）、Ｎ−（Ｎ−メチル−イミダゾリルベンゾ）−ピラゾリル−ＣＨ２−（例えば、ここで、該ベンゾイミダゾリル部位はベンゾ部位の環炭素を通じてピラゾリル部位に結合している）、Ｎ−（メチルキノリニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−（例えば、ここで、該キノリニル部位はベンゾ部位の環炭素を通じてピラゾリル部位に結合しており、およびピリジル部位の炭素に結合したメチル置換基が存在する）、Ｎ−（ｍ−ＣＦ３−ｐ−Ｆ−フェニル）ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（キノキサリニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−（例えば、ここで、該キノキサリニル部位はベンゾ部位の炭素原子を通じてピラゾリル部位に結合している）、Ｎ−Ｎ−（ｐ−（ＣＨ３）２ＳＯ２−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−Ｆ−ピリジル）ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｐ−（ＣＨ３）ＳＯ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−Ｂｒ−ｍ−ＣＮ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｏ−ピリジル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｏ−Ｃｌ−フェニル）ピラゾリルＣＨ２−、Ｎ−（ｏ−ＣＮ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｐ−ピリジル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ピリミジニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ＣＮピリジル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｍ−Ｆ−ｍ−ＣＮ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（チアゾリル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（アミノチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−（例えば、Ｎ−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミン）−ピラゾリル−ＣＨ２−）、Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（キナゾリニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（［１，５］ナフチリジニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（１−メチル−２−ＣＦ３−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（１−メチル−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（１−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（Ｈ２ＮＳＯ２フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ＣＨ３ＮＨＳＯ２フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ピペラジニルＳＯ２フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、Ｎ−（ｐ−（ＣＨ３）２ＮＳＯ２）−ｍ−Ｃｌ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−、４−［４−（４−アミノメチル−ピラゾール−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｃ−｛１−［３−クロロ−４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチルアミン、（ｍ−メチル−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｍ−Ｆ−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｍ−Ｃｌ−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｐ−メチル−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｍ−ＣＮ−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｐ−ＣＮ−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｍ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｐ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｐ−Ｃｌ−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｍ−ＣＦ３−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｍ−Ｃｌ−ｐ−Ｆ−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｍ−Ｃｌ−ｍ−Ｃｌ−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｍ−メチル−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、キノリニル−ピリジル−ＣＨ２−（例えば、ここで、キノリニル部位はベンゾ部位の炭素を通じてピリジル部位に結合している）、ブロモピリジルＣＨ２−、（ｐ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２、（ｍ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｐ−ＣＮ−フェニル）−ピリジル−ＣＨ２−、（ｏ−（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ））−ピリジル−ＣＨ２−、（ＣＨ３ＮＨ−ベンゾチアゾリル）−ＣＨ２−（例えば、ここで、該ベンゾチアゾリル部位はベンゾ部位の環炭素を通じて−ＣＨ２−基に結合しており、および該−ＣＨ３−ＮＨ−部位はチアゾリル部位に結合している）、（（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−ベンゾチアゾリル）−ＣＨ２−（例えば、ここで、該ベンゾチアゾリル部位はベンゾ部位の環炭素を通じて−ＣＨ２−基に結合しており該ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−部位はチアゾリル部位に結合している）、（モルホリニル−（ＣＨ３）２−ＮＨ−ベンゾチアゾリル）−ＣＨ２−（例えば、ここで、該ベンゾチアゾリル部位はベンゾ部位の環炭素を通じて−ＣＨ２−基に結合しており、該モルホリニル−（ＣＨ２）２−ＮＨ−部位はチアゾリル部位に結合している）、（ＣＨ３ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ−ベンゾチアゾリル）−-ＣＨ２−（例えば、ここで、該ベンゾチアゾリル部位はベンゾ部位の環炭素を通じて−ＣＨ２−基に結合しており、および該ＣＨ３ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ−部位はチアゾリル部位に結合している）、（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ（Ｏ）Ｃ−ＮＨ−ベンゾチアゾリル）−ＣＨ２−（例えば、ここで、該ベンゾチアゾリル部位はベンゾ部位の環炭素を通じて−ＣＨ２−基に結合しており、および該ＣＨ３ＣＨ２Ｏ（Ｏ）ＣＮＨ−部位はチアゾリル部位に結合している）、および（ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ（Ｏ）Ｃ−ＮＨ−ベンゾチアゾリル）−ＣＨ２−（例えば、ここで、該ベンゾチアゾリル部位はベンゾ部位の環炭素を通じて−ＣＨ２−基に結合しており、および該ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ（Ｏ）Ｃ−ＮＨ−部位はチアゾリル部位に結合している）を含む。
【０２７５】
該Ｒ８およびＲ９ヘテロアリールベンゾアルキル−置換基（Ｒ８およびＲ９の定義における（８）参照）の例は、例えば、
【０２７６】
【化１２】
2010513493.tif 000021
および
を含む。
【０２７７】
該Ｒ８およびＲ９置換ヘテロアリールアルキル−置換基（Ｒ８およびＲ９の定義における（９）参照）の例は、例えば、
【０２７８】
【化１３】
2010513493.tif 000022
を含む。
【０２７９】
該Ｒ８およびＲ９置換ヘテロアリールアルキル−置換基（Ｒ８およびＲ９の定義における（９）参照）の例は、例えば、
【０２８０】
【化１４】
2010513493.tif 000023
および
を含む。
【０２８１】
好ましくは、Ｒ１Ａは：アルキル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択される。
【０２８２】
より好ましくは、Ｒ１Ａは：水素、ヒドロキシ、−ＮＨ２、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される。
【０２８３】
最も好ましくは、Ｒ１Ａは：水素、ヒドロキシ、および−ＮＨ２よりなる群から選択される。
【０２８４】
好ましくは、Ｒ２Ａは：水素、ヒドロキシ、−ＮＨ２、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｆ及びＣｌよりなる群から選択される。
【０２８５】
より好ましくは、Ｒ２Ａ：は水素、ヒドロキシ、−ＮＨ２−、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−よりなる群から選択される。
【０２８６】
最も好ましくは、Ｒ２Ａは：水素、ヒドロキシ、および−ＮＨ２−よりなる群から選択される。
【０２８７】
好ましくは、Ｒ３は：ヘテロアリールアルキル−（例えば、−ＣＨ２ベンゾチアゾールおよび−ＣＨ２ベンゾイミダゾリル）、−ＮＲ４８Ｒ５０（例えば、ここで、Ｒ４８およびＲ５０は、独立して、Ｈおよびアリール（例えば、フェニル）よりなる群から選択される）、ハロ、−ＯＲ５２（例えば、ここで、Ｒ５２はアルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり）、Ｒ８およびＲ９が一緒になってヘテロシクロアルキル環（例えば、６員環）を形成する−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８がＨであって、Ｒ９がヘテロアリールアルキル−である−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９（例えば、−ＣＨ２ベンゾトリアゾールおよび−ＣＨ２ベンゾチオフェン）、Ｒ８がＨであって、Ｒ９が置換されたヘテロアリールアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９（例えば、ここで、Ｒ９は（ａ）−ＣＨ２ベンゾチアゾール、ここで、該ベンゾチアゾール部位は−ＮＨ２で置換されており、または（ｂ）置換されたピラゾリル−ＣＨ２、例えば、（１）Ｎ−（ジメチルイミダゾリル−ベンゾ）−ピラゾリル−ＣＨ２−、（２）Ｎ−（キノキサリニル−ピラゾリル−ＣＨ２−、または（３）Ｎ−（ｐ−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２−ｍ−Ｃｌ−フェニル）−ピラゾリル−ＣＨ２−である）よりなる群から選択される。
【０２８８】
より好ましくは、Ｒ３は：−ＮＨアリール（例えば、−ＮＨフェニル）、−ＣＨ２ベンゾチアゾール、−ＣＨ２ベンゾイミダゾリル、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、
【０２８９】
【化１５】
2010513493.tif 000024
よりなる群から選択される。
【０２９０】
最も好ましくは、Ｒ３は：
【０２９１】
【化１６】
2010513493.tif 000025
−ＮＨアリール（例えば、−ＮＨフェニル）、Ｃｌ、および−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ベンゾチアゾールおよび−ＣＨ２ベンゾイミダゾリルよりなる群から選択される。
【０２９２】
好ましくは、Ｒ４は：（ａ）Ｒ６がＨであって、Ｒ７がヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジル）である−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（ｂ）Ｒ６がＨであって、Ｒ７が置換されたヘテロシクロアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、ここで、Ｒ１４はメチルなどのアルキルである）、例えば、Ｒ７は、そのＮが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４で置換されたピペリジルであり、例えば、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５−ピペリジルであるＲ７）、（ｃ）ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル）、および（ｄ）置換されたヘテロアリール（例えば、置換されたピラゾリル、例えば、（ａ）ハロ（例えば、Ｉ、Ｂｒ）、（ｂ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：ハロ（例えば、Ｆ）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、およびここで、該置換されたアリールは、例えば、置換されたフェニル、例えば、ハロフェニル、例えば、フルオロフェニル、（ｃ）ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、（ｄ）アルキル（−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルおよびｔ−ブチル）、（ｅ）アリール（例えば、フェニル）、（ｆ）ヘテロアリール（例えば、ピラジニル）、（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ここで、Ｒ６はＨであって、Ｒ７はアルキルであり、および（ｈ）Ｒ６がＨであって、Ｒ７が置換されたアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７で置換されたピラゾリル）よりなる群から選択される。
【０２９３】
より好ましくは、Ｒ４は：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７よりなる群から選択され、ここで、Ｒ６はＨであって、Ｒ７は：アルキル、
【０２９４】
【化１７】
2010513493.tif 000026
よりなる群から選択され、ここで、各ＲＱは、独立して：（ａ）ハロ（例えば、Ｉ、Ｂｒ）、（ｂ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：ハロ（例えば、Ｆ）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、およびここで、該置換されたアリールは、例えば、置換されたフェニル、例えば、ハロフェニル、例えば、フルオロフェニルを含み、（ｃ）ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、（ｄ）アルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルおよびｔ−ブチル）、（ｅ）アリール（例えば、フェニル）、および（ｆ）ヘテロアリール（例えば、ピラジニル）よりなる群から選択される。
【０２９５】
最も好ましくは、Ｒ４は：−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉ−プロピル）
【０２９６】
【化１８】
2010513493.tif 000027
よりなる群から選択され、ここで、ＲＱは前記定義の通りである。１つの実施形態において、ＲＱはヨードである。別の実施形態において、ＲＱはｔ−ブチルである。
【０２９７】
本発明の化合物の１つの実施形態において、ＸはＣＨである。
【０２９８】
本発明の化合物の別の実施形態において、Ｘは窒素である。
【０２９９】
本発明の化合物の別の実施形態において、ＹはＣＲ５である。
【０３００】
本発明の化合物の別の実施形態において、Ｙは窒素である。
【０３０１】
本発明の別の実施形態において、Ｘは窒素であり、ＹはＣＲ５であり、Ｒ３は：−ＣＨ２ベンゾチアゾール、ＣＨ２ベンゾイミダゾールよりなる群から選択され、およびＲ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６はＨであって、Ｒ７はヘテロシクロアルキル、または置換されたヘテロシクロアルキルである。例えば、Ｒ７は、例えば：
【０３０２】
【化１９】
2010513493.tif 000028
などの置換されたヘテロシクロアルキルである。
【０３０３】
本発明の別の実施形態において、Ｘは窒素であり、ＹはＣＲ５であり、Ｒ３は−ＣＨ２ベンゾチアゾール、−ＣＨ２ベンゾイミダゾールよりなる群から選択され、およびＲ４は：例えば、
【０３０４】
【化２０】
2010513493.tif 000029
および
などの、例えば、ピラゾリルおよび置換されたピラゾリルなどのヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、ＲＱは前記定義の通りである。１つの実施形態において、ＲＱはヨードである。別の実施形態において、ＲＱはｔ−ブチルである。
【０３０５】
本発明の別の実施形態において、Ｘは窒素であり、ＹはＣＲ５であり、Ｒ３は：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され、ここで、Ｒ８はＨであって、Ｒ９はヘテロアリールアルキルまたは置換されたヘテロアリールアルキルであり、およびＲ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６はＨであって、Ｒ７はアルキル（例えば、イソプロピル）または置換されたアルキルである。Ｒ９の例は：
【０３０６】
【化２１】
2010513493.tif 000030
である。
【０３０７】
本発明の化合物の別の実施形態において、Ｘは窒素であり、ＹはＣＲ５であり、Ｒ１Ａはアリールまたはハロであり、Ｒ２ＡはＦまたはＣｌであり、Ｒ３は：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され、ここで、Ｒ８はＨであって、Ｒ９はヘテロアリールアルキルまたは置換されたヘテロアリールアルキルであり、およびＲ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６はＨであって、Ｒ７はアルキル（例えば、イソプロピル）または置換されたアルキルである。Ｒ９の例は：
【０３０８】
【化２２】
2010513493.tif 000031
である。
【０３０９】
本発明の化合物の別の実施形態において、Ｘは窒素であり、ＹはＣＲ５であり、Ｒ１ＡはＯＨまたはＨであり、Ｒ２ＡはＨ、ＯＨ、またはＮＨ２であり、Ｒ３は：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され、ここで、Ｒ８はＨであって、Ｒ９はヘテロアリールアルキルまたは置換されたヘテロアリールアルキルであり、およびＲ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６はＨであって、Ｒ７はアルキル（例えば、イソプロピル）または置換されたアルキルである。Ｒ９の例は：
【０３１０】
【化２３】
2010513493.tif 000032
である。
【０３１１】
本発明の化合物の別の実施形態において、Ｘは窒素であり、ＹはＣＲ５であり、Ｒ１ＡはＯＨまたはＨであり、Ｒ２ＡはＨであり、Ｒ３は：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され、ここで、Ｒ８はＨであって、Ｒ９はヘテロアリールアルキルまたは置換されたヘテロアリールアルキルであり、およびＲ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６はＨであって、Ｒ７はアルキル（例えば、イソプロピル）または置換されたアルキルである。Ｒ９の例は：
【０３１２】
【化２４】
2010513493.tif 000033
である。
【０３１３】
本発明の化合物の別の実施形態において、Ｘは窒素であり、ＹはＣＨ２であり、Ｒ１ＡはＨであり、Ｒ２ＡはＨであり、Ｒ３は：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され、ここで、Ｒ８はＨであって、Ｒ９はヘテロアリールアルキルまたは置換されたヘテロアリールアルキルであり、およびＲ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６はＨであって、Ｒ７はアルキル（例えば、イソプロピル）または置換されたアルキルである。Ｒ９の例は：
【０３１４】
【化２５】
2010513493.tif 000034
を含む。
【０３１５】
本発明の化合物は以下に記載するプロセスに従って製造することができる。本発明の化合物は以下の実施例にも例示され、その実施例は開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本発明の範囲内にある別のメカニズム的経路および同様の構造は当業者に明らかであろう。
【０３１６】
以下の実施例において、Ｒ、Ｒ１および／またはＲ２基で示される式がある。当業者であればそのようなＲ基を持つ各特定の実施例は、それらのＲ基がその実施例で調製された最終化合物に対する参照によるものを定義するのは認識するであろう。
【０３１７】
一般的製造スキーム
【０３１８】
【化２６】
2010513493.tif 000035
以下の表において、ＥＭＷは正確な分子量を表わす。ＥＭＷについてのＬＣ−ＭＳデータは、３５００Ｖに設定された細管電圧を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  シリーズ  ＬＣ／ＭＳＤ（四極、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧界面電子スプレー））を用い、ポジティブモードで実行することによって得られた。
【０３１９】
以下の表において、保持時間は、２０ｍＬ／分の流量で水中の０．１％トリフルオロ酢酸〜９５：５アセトニトリル：水の勾配でのＣ１８逆相カラムを用いて達成された逆相クロマトグラフィを介する精製についてである。試料は、ＵＶ（Ｇｉｌｓｏｎ、２５４ｎｍ）または質量スペクトル（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  シリーズ  ＬＣ／ＭＳＤモデルＳＬ）シグナルを用いて収集した。
【実施例】
【０３２０】
実施例１
【０３２１】
【化２７】
2010513493.tif 000036
パートＡ：
化合物１（０．０５０ｇ、０．２５６ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、表１中の化合物を作製するのに適当なアミン形成ブロック（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、０℃まで冷却し、（氷浴）、次いで、ＨＡＴＵ（１．２当量）および触媒ＤＭＡＰを加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ（×１）、水（×２）、０．１Ｎ  ＨＣｌ（×１）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）による精製により、化合物２を可変収率で固体として得た。
【０３２２】
パートＢ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物２（１当量）の混合物に、室温にて１Ｍ  ＬｉＯＨ（２当量）を加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に懸濁させ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。有機および水性層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した。（×３）合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物３を固体として得た。
【０３２３】
パートＣ：
化合物３（１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、表１中の化合物を作製するのに適当なアミン形成ブロック（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、０℃まで冷却し（氷浴）、次いで、ＨＡＴＵ（１．２当量）および触媒ＤＭＡＰを加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ（×１）、水（×２）、０．１Ｎ  ＨＣｌ（×１）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）による精製により、表１に掲げる式４の化合物を得た。
【０３２４】
【表１−１】
2010513493.tif 000037
【０３２５】
【表１−２】
2010513493.tif 000038
【０３２６】
【表１−３】
2010513493.tif 000039
【０３２７】
【表１−４】
2010513493.tif 000040
【０３２８】
【表１−５】
2010513493.tif 000041
【０３２９】
【表１−６】
2010513493.tif 000042
【０３３０】
【表１−７】
2010513493.tif 000043
【０３３１】
【表１−８】
2010513493.tif 000044
【０３３２】
【表１−９】
2010513493.tif 000045
実施例２
【０３３３】
【化２８】
2010513493.tif 000046
パートＡ：
化合物１（３．０ｇ、１５．４ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、イソプロピルアミン（１．０９ｇ、１８．５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（８．０４ｍＬ、４６．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、０℃まで冷却し（氷浴）、次いで、ＨＡＴＵ（７．０３ｇ、１８．５ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．０９４ｇ、０．７７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ（×１）、水（×２）、０．１Ｎ  ＨＣｌ（×１）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）による精製により、化合物８０を白色固体（３．６２ｇ、９９％収率）として得た。
【０３３４】
【化２９】
2010513493.tif 000047
パートＢ：
化合物８０（３．６２ｇ、１５．３ミリモル）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、室温にて、１Ｍ  ＬｉＯＨ（３０．６ｍＬ、３０．６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に懸濁させ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。有機および水性層を分離した。水性相を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物８１を白色固体（３．０２ｇ、９５％）として得た。
【０３３５】
【化３０】
2010513493.tif 000048
パートＣ：
化合物８１（１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、表２中の化合物を作製するのに適当なアミン形成ブロック（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、０℃まで冷却し（氷浴）、次いで、ＨＡＴＵ（１．２当量）、およびＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ（×１）、水（×２）、０．１Ｎ  ＨＣｌ（×１）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％メタノール／ジクロロメタン）による精製により、表２中の一般構造式８２の化合物を得た。
【０３３６】
【表２−１】
2010513493.tif 000049
【０３３７】
【表２−２】
2010513493.tif 000050
【０３３８】
【表２−３】
2010513493.tif 000051
【０３３９】
【表２−４】
2010513493.tif 000052
【０３４０】
【表２−５】
2010513493.tif 000053
【０３４１】
【表２−６】
2010513493.tif 000054
パートＤ：
化合物８１（２．０ｇ、９．６ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｃ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミン（１．１２ｇ、１１．５２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（５．０１ｍＬ、２８．８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、０℃まで冷却し（氷浴）、次いで、ＨＡＴＵ（４．３８ｇ、１１．５２ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．００５９ｇ、０．４８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ（×１）、水（×２）、０．１Ｎ  ＨＣｌ（×１）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％メタノール／ジクロロメタン）による精製により、化合物８３を白色固体（２．２ｇ、８０％）で得た。
【０３４２】
【化３１】
2010513493.tif 000055
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１７Ｎ５Ｏ２について計算した質量２８７．１４、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
パートＥ−方法１：
ＴＨＦ中の、化合物８３（０．０４０ｇ、０．１３９ミリモル）、ピリジン（０．０１１２ｍＬ、０．４１７ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ）（０．０５０５ｇ、０．２７８ミリモル）および、表３中の化合物（３当量）を作製するための適当なボロン酸の混合物を５０℃にて空気に解放して２０時間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示す。粗製反応混合物を濾過して、固体を除去し、固体をＴＨＦで濯いだ。濾液を濃縮した。分取用ＬＣによる精製および塩酸塩への変換により、表３中の化合物８４を固体として得た。
【０３４４】
パートＥ−方法２：
化合物８３（０．０４０ｇ、０．１３９ミリモル）、炭酸セシウム（０．０９１ｇ、０．２７８ミリモル）、表３中の化合物（２当量）を作製する適当な臭化物、および無水ジメチルアセタミド（１．５ｍＬ）の混合物を反応容器に加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２６ｇ、０．２７８ミリモル）および１，１０−フェナントロリン（０．０５ｇ、０．２７８ミリモル）を加えた。反応容器を再度アルゴンでフラッシュし、混合物を密閉管中１４０℃で２０時間攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は反応が完了したことを示す。次いで、混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。分取用ＬＣによる精製、および塩酸塩への変換により、表３中の化合物８４を得た。
【０３４５】
【表３−１】
2010513493.tif 000056
【０３４６】
【表３−２】
2010513493.tif 000057
【０３４７】
【表３−３】
2010513493.tif 000058
【０３４８】
【表３−４】
2010513493.tif 000059
実施例２．１
【０３４９】
【化３２】
2010513493.tif 000060
パートＡ：
化合物１６４（１．０ｇ、４．５ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（１．３６ｍＬ、１０ミリモル）を加えた。混合物を氷水浴で０℃まで冷却し、塩化ベンゾイル（０．６７５ｇ、４．８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、粗製残渣を短カラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）で精製して、生成物１６５（１．３１ｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３について計算した質量３２７．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
パートＢ：
化合物１６５（１．０ｇ、３．０ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で溶解させ、ＨＣｌ（６Ｎ、５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。水性物をＮａＨＣＯ３（飽和水性、３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物１６６を得た。それをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏについて計算した質量２２７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
パートＣ：
２−アミノピリジン化合物１６６（１．１４ｇ、５ミリモル）をＨＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、臭素（０．２６ｍＬ、５．０ミリモル）を室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣をＮａ２ＣＯ３（水性）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮後、生成物をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４０／６０）で精製して、純粋な生成物１６７（１．２８ｇ）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏについて計算した質量３０５．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
パートＤ：
チオシアン酸アンモニウム（０．３５ｇ、４．３ミリモル）およびアセトン（１．５ｍＬ）の混合物を、透明な溶液が得られるまで５０℃まで温めた。次いで、塩化ベンゾイル（０．５３ｍＬ、４．３ミリモル.）をゆっくり滴下し、得られた懸濁液を５分間還流した。アセトン（１．５ｍＬ）中の２−アミノ−３−ブロモピリジン１６７（１．２８ｇ、４．３ミリモル）を加え、反応混合物を１時間還流した。室温まで冷却した後、溶液を水に注ぎ、固体を濾過によって収集し、水、エチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。生成物１６８（１．１５ｇ）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２Ｓについて計算した質量４６８．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
パートＥ：
化合物１６８（１．１５ｇ、２．５ミリモル）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＭｅ（８１０ｍｇ、１５ミリモル）を加えた。混合物をアルゴン下４時間で１２０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（水性）およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、有機層を濃縮し、残渣をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０／８０）によって精製して、化合物１６９（０．７１０ｇ）を黄色味がかった固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓについて計算した質量３８８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
パートＦ：
化合物１６９（０．７１ｇ、１．８ミリモル）をＨＣｌ（６Ｎ、５ｍＬ）で処理し、一晩加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物をエチルエーテルで抽出した。水性物を濃縮し、凍結乾燥により乾燥して、生成物１７０が得られ、これをさらに精製することなく調節的に次の工程で用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．１８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ７Ｈ８Ｎ４Ｓについて計算した質量１８０．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
パートＧ：
化合物８１（０．０２１ｇ、０．１ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．０３８ｇ、０．１ミリモル）を室温で加え、続いて、化合物１７０（０．０４０ｇ、粗製、約０．４ミリモル）を加えた。混合物を一晩攪拌し、ＨＰＬＣで精製した。化合物１７１（表４）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓについて計算した質量３７０．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
【表４】
2010513493.tif 000061
実施例３
【０３５７】
【化３３】
2010513493.tif 000062
化合物８２は、実施例２（パートＢ）に記載された合成方法を介して合成した。
【０３５８】
パートＡ：
化合物８１（０．７ｇ、３．３６ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、５−アミノメチル−２−クロロピリジン（０．５７ｇ、４．０４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７５ｍＬ、１０．１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、０℃まで冷却し（氷浴）、次いで、ＨＡＴＵ（１．５４ｇ、４．０４ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．０２０ｇ、０．１６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ（×１）、水（×２）、０．１Ｎ  ＨＣｌ（×１）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）による精製により、化合物１７２を白色固体（０．６２ｇ、５６％）として得た。
【０３５９】
【化３４】
2010513493.tif 000063
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２について計算した質量３３２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
パートＢ：
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物１７２（１当量）の化合物に、表５中の化合物を作製するのに適当なボロン酸（２当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１０モル％）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）を加えた。反応バイアルをアルゴンでフラッシュし、８０℃にて一晩攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示す。粗製反応混合物を濾過して、固体を除去し、ＴＨＦで固体を濯いだ。濾液を濃縮した。分取用ＬＣによる精製、および塩酸塩への変換により、表５に記載された式１７３の化合物を固体として得た。
【０３６１】
【表５−１】
2010513493.tif 000064
【０３６２】
【表５−２】
2010513493.tif 000065
【０３６３】
【表５−３】
2010513493.tif 000066
実施例３．１
【０３６４】
【化３５】
2010513493.tif 000067
化合物８１は、実施例２（パートＢ）に記載された合成方法を介して合成した。
【０３６５】
パートＡ：
化合物８２（０．２０ｇ、０．９６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、３−ブロモベンジルアミン塩酸塩（０．２６ｇ、１．１５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｍＬ、３．８４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、０℃まで冷却し（氷浴）、次いで、ＨＡＴＵ（０．４４ｇ、１．１５ミリモル）およびＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ（×１）、水（×２）、０．１Ｎ  ＨＣｌ（×１）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）による精製により、化合物１８７を白色固体（０．３２ｇ、８９％）として得た。
【０３６６】
【化３６】
2010513493.tif 000068
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２について計算した質量３７５．０６、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
パートＢ：
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物１８７（１当量）に、表６中の化合物を作製するための適当なボロン酸（２当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１０モル％）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１ｍｌ）を加えた。反応バイアルをアルゴンでフラッシュし、８０℃にて一晩攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示す。粗製反応混合物を濾過して、固体を除去し、ＴＨＦで固体を濯いだ。濾液を濃縮した。分取用ＬＣによる精製および塩酸塩への変換により表６中の一般式１８８の化合物を固体として得た。
【０３６８】
【表６−１】
2010513493.tif 000069
【０３６９】
【表６−２】
2010513493.tif 000070
実施例４
【０３７０】
【化３７】
2010513493.tif 000071
パートＡ：
化合物１９７は実施例２（パートＣ）に記載された合成方法を介して合成した。化合物１９７（０．０３０ｇ、０．０６４ミリモル）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、表７中の化合物を作製するための各アルコール（ＲＯＨ、１当量）、トリフェニルホスフィン（１．５当量）およびＤＩＡＤ（１．５当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、いずれの精製もなくして次の工程で用いた。
【０３７１】
パートＢ：
化合物１９８の溶液を６Ｎ  ＨＣｌ中室温で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。分取用ＬＣによる精製、および塩酸塩への変換により、表７に記載された、一般式１９９の化合物を固体として得た。
【０３７２】
【化３８】
2010513493.tif 000072
【０３７３】
【表７】
2010513493.tif 000073
実施例５
【０３７４】
【化３９】
2010513493.tif 000074
パートＡ：
化合物１９７を実施例２（パートＣ）に記載された合成方法を介して合成した。化合物１９７（０．２３ｇ、４．９０ミリモル）の溶液を６Ｎ  ＨＣｌ中、室温にて１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリルで希釈し、音波処理し、濃縮して、化合物２０４を白色固体０．１９ｇ（９７％）として得た。
【０３７５】
パートＢ：
化合物２０４（０．０３０ｇ、０．０８１ミリモル）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）およびＮＭＰ（０．３ｍＬ）溶液に、室温でピリジン（０．０１９ｍＬ、０．２４３ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し（氷浴）、クロロギ酸エチル（０．０１５ｍＬ、０．１６２ミリモル）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。反応混合物を１６時間で６０℃まで加熱し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。分取用ＬＣによる精製、および塩酸塩への変換により、化合物２０５（表８参照）を白色固体として得た。
【０３７６】
【表８】
2010513493.tif 000075
実施例６
【０３７７】
【化４０】
2010513493.tif 000076
パートＡ：
化合物２０４は実施例５（パートＡ）に記載された合成方法を介して合成した。化合物２０４（０．０３ｇ、０．０８１ミリモル）のアセトニトリル（１ｍＬ）およびＮＭＰ（０．３ｍＬ）溶液にイソシアン酸エチル（０．００６３２ｇ、０．０８９ミリモル）を加え、続いて、室温にてトリエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０８９ミリモル）を加えた。反応混合物を１６時間で８０℃まで加熱し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。分取用ＬＣによる精製、および塩酸塩への変換により、化合物２０６（表９参照）を白色固体として得た。
【０３７８】
【表９】
2010513493.tif 000077
実施例７
【０３７９】
【化４１】
2010513493.tif 000078
パートＡ：
化合物２０４は実施例５（パートＡ）に記載された合成方法を介して合成した。化合物１（０．０３ｇ、０．０８１ミリモル）のアセトニトリル（１ｍＬ）およびＮＭＰ（０．３ｍＬ）溶液にピリジン（０．０１９ｍＬ、０．２４３ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し（氷浴）、塩化ジメチルカルバミル（０．０１４５ｍＬ、０．１６２ミリモル）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。反応混合物を１６時間で６０℃まで加熱し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。分取用ＬＣによる精製、および塩酸塩への変換により、化合物２０７（表１０参照）を白色固体として得た。
【０３８０】
【表１０】
2010513493.tif 000079
実施例８
【０３８１】
【化４２】
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パートＡ：
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物２０８（１．００ｇ、５．７７ミリモル）に、室温にて、クロロアセトアルデヒド（水中の５０ｗｔ％溶液、７．３４ｍＬ、５７．８ミリモル）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム中に取った。有機および水性層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物２０９を暗い茶色油として得た。      
【０３８２】
【化４３】
2010513493.tif 000081
パートＢ：
化合物２１０（表１１参照）は、実施例２（パートＥ、方法２）に記載された合成方法を介して合成した。
【０３８３】
【表１１】
2010513493.tif 000082
実施例９
【０３８４】
【化４４】
2010513493.tif 000083
パートＡ：
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物２１１（１．００ｇ、５．７４ミリモル）に、室温にて、クロロアセトアルデヒド（水中の５０ｗｔ％溶液、７．３４ｍＬ、５７．５ミリモル）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム中に取った。有機および水性相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物２１２をベージュ色固体として得た。
【０３８５】
【化４５】
2010513493.tif 000084
パートＢ：
化合物２１３（表１２参照）は、実施例２（パートＥ、方法２）に記載された合成方法を介して合成した。
【０３８６】
【表１２】
2010513493.tif 000085
実施例１０
【０３８７】
【化４６】
2010513493.tif 000086
パートＡ：
室温にて、化合物２１４（１．０４ｇ、７．９９ミリモル）の濃硫酸溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（２．１３ｇ、１１．９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を粉砕した氷（約５０ｍＬ）に注ぎ、水酸化アンモニウムを用いてｐＨを７に調整した。得られたスラリーを０℃にて１時間攪拌し、その後、それを濾過し、氷冷水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、化合物２１５をベージュ色固体０．５３ｇ（３２％）として得た。
【０３８８】
【化４７】
2010513493.tif 000087
パートＢ：
化合物２１６（表１３参照）は、実施例２（パートＥ、方法２）に記載された合成方法を介して合成した。
【０３８９】
【表１３】
2010513493.tif 000088
実施例１１
【０３９０】
【化４８】
2010513493.tif 000089
パートＡ：
化合物２１７（１．００ｇ、５．３２ミリモル）のギ酸（０．５ｍＬ）およびオルトギ酸トリエチル（１５ｍＬ）溶液を１００℃にて３時間攪拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、化合物２１８をベージュ色固体１．０１ｇ（９６％）として得た。
【０３９１】
【化４９】
2010513493.tif 000090
パートＢ：
化合物２１９（表１４参照）は、実施例２（パートＥ、方法２）に記載された合成方法を介して合成した。
【０３９２】
【表１４】
2010513493.tif 000091
実施例１２
【０３９３】
【化５０】
2010513493.tif 000092
パートＡ：
化合物２２０（１．００ｇ、６．０２ミリモル）の四塩化炭素（６０ｍＬ）溶液に、四塩化炭素溶液（６ｍＬ）としての臭素（１．１５ｇ、７．２０ミリモル）を滴下した。得られた溶液を１時間還流した。四塩化炭素溶液（１０ｍＬ）としてのピリジン（０．５ｍＬ、６．０ミリモル）を還流する反応混合物に１時間にわたって加えた。反応物を１６時間攪拌還流し、その時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、その結果、沈殿が形成され、これを濾過した。四塩化炭素濾液を取っておいた。収集した茶色固体を１０％ＮａＯＨ（１００ｍＬ）中に取り、室温で１時間攪拌した。この溶液をクロロホルムで抽出した。クロロホルムおよび四塩化炭素溶液を合わせ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）による精製により、化合物２２１を白色固体０．１７ｇ（１４％）として得た。
【０３９４】
【化５１】
2010513493.tif 000093
パートＢ：
化合物２２２（表１５）は、実施例２（パートＥ、方法２）に記載された合成方法を介して合成した。
【０３９５】
【表１５】
2010513493.tif 000094
実施例１３
【０３９６】
【化５２】
2010513493.tif 000095
パートＡ：
０℃の濃硫酸（７５ｍＬ）に注意深く濃硝酸（５．５ｍＬ）を加えた。１，３−ジブロモベンゼン２２３（２５．０ｇ、１０６ミリモル）を０℃にて該酸溶液に加えた。得られた溶液を室温までゆっくり温め、室温にて５時間攪拌し続けた。反応混合物を水に注ぎ、固体炭酸ナトリウムで中和し、ジエチルエーテル（×２）で抽出した。エーテル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、化合物２２４を黄色固体１７．７ｇ（６０％）として得た。
【０３９７】
【化５３】
2010513493.tif 000096
パートＢ：
化合物２２４（２．０ｇ、７．１７ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）溶液にイソプロピルアミン（４３．０ｍＬ、５０２ミリモル）を加えた。得られた溶液を３時間攪拌還流し、その時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮して、化合物２２５が位置異性体の混合物としてのワックス状黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。
【０３９８】
【化５４】
2010513493.tif 000097
パートＣ：
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物２２５（２．１８ｇ、８．４３ミリモル）に、塩化スズ（ＩＩ）（７．９９ｇ、４２．２ミリモル）を加えた。得られた溶液を７０℃にて３時間攪拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。氷水を残渣に加え、ｐＨを炭酸ナトリウム水溶液で１０に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ）による精製により、化合物２２６を位置異性体の混合物としての黄色油０．５８ｇ（５８％）として得た。
【０３９９】
パートＤ：
化合物２２６（０．５６ｇ、２．４５ミリモル）の酢酸（２０ｍＬ）溶液を２時間攪拌還流し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、化合物２２７を赤色油０．５５ｇ（９０％）として得た。
【０４００】
【化５５】
2010513493.tif 000098
パートＥ：
化合物２２８（表１６）は、実施例２（パートＥ、方法２）に記載された合成方法を介して合成した。
【０４０１】
【表１６】
2010513493.tif 000099
実施例１４
【０４０２】
【化５６】
2010513493.tif 000100
パートＡ：
化合物２２４は実施例１３（パートＡ）に記載された合成方法を介して調製した。化合物１（１０．０ｇ、３５．８ミリモル）および４０％水性メチルアミン（２７０ｍＬ）のエタノール（２７０ｍＬ）溶液を２時間攪拌還流した。反応混合物を室温まで冷却し、その結果、沈殿が形成され、これを濾過し、乾燥して、化合物２２９が黄色固体５．６ｇ（６８％）として得られた。
【０４０３】
【化５７】
2010513493.tif 000101
パートＢ：
エタノール（２００ｍＬ）中の化合物２２９（５．４０ｇ、２３．４ミリモル）に塩化スズ（ＩＩ）（２２．２ｇ、１１７ミリモル）を加えた。得られた溶液を７０℃にて３時間攪拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。氷水を残渣に加え、炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）による精製により、化合物２３０を黄色油２．５０ｇ（５３％）として得た。
【０４０４】
【化５８】
2010513493.tif 000102
パートＣ：
表１７中の化合物を調製するための、化合物２３０（２．５０ｇ、１２．４ミリモル）の対応する酸（１００ｍＬ）溶液を２時間攪拌還流し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、一般式２３１の化合物を固体として得た。
【０４０５】
パートＤ：
式２３２の化合物（表１７参照）を実施例２（パートＥ、方法２）に記載された合成方法を介して合成した。
【０４０６】
【表１７】
2010513493.tif 000103
実施例１５
【０４０７】
【化５９】
2010513493.tif 000104
パートＡ：
化合物２３０は実施例１４（パートＢ）に記載された合成方法を介して調製した。ニコチン酸（０．２３ｇ、１．９０ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に化合物２３０（０．４６ｇ、２．２８ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１．００ｍＬ、５．７０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、０℃まで冷却し（氷浴）、次いで、ＨＡＴＵ（０．８７ｇ、２．２８ミリモル）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ（×１）、水（×２）、０．１Ｎ  ＨＣｌ（×１）、およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、化合物２３６をベージュ色固体０．６０ｇ（１００％）として得た。
【０４０８】
【化６０】
2010513493.tif 000105
パートＢ：
化合物２３７は実施例１４（パートＣ）に記載された合成方法を介して調製した。
【０４０９】
【化６１】
2010513493.tif 000106
パートＣ：
化合物２３８（表１８）は実施例２（パートＥ、方法２）に記載された合成方法を介して調製した。
【０４１０】
【表１８】
2010513493.tif 000107
実施例１６
【０４１１】
【化６２】
2010513493.tif 000108
パートＡ：
薄層クロマトグラフィが出発物質の消費を示すまで、アンモニアガスを０℃（氷浴）で化合物２３９（１．００ｇ、３．９１ミリモル）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に通気した。反応混合物を濾過して、固体を除去し、ジクロロメタンで固体を濯いだ。濾液を真空下で白色固体まで濃縮した。この白色固体を酢酸エチルから再結晶して、化合物２４０を白色固体０．８８ｇ（９５％）として得た。
【０４１２】
【化６３】
2010513493.tif 000109
パートＢ：
化合物２４１（表１９）は実施例２（パートＥ、方法２）に記載された合成方法を介して調製した。
【０４１３】
【表１９】
2010513493.tif 000110
実施例１７
【０４１４】
【化６４】
2010513493.tif 000111
パートＡ：
化合物２３９（１．００ｇ、３．９１ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３０ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し（氷浴）、表２０中の化合物を製造するための対応するアミン（１．１当量）を加えた。反応混合物を室温まで温め、雰囲気温度にて１６時間攪拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２％酢酸エチル／ジクロロメタン）による精製により、一般式２４２の化合物を固体として得た。
【０４１５】
パートＢ：
式２４３の化合物（表２０参照）は、実施例２（パートＥ、方法２）に記載された合成方法を介して調製した。
【０４１６】
【表２０】
2010513493.tif 000112
実施例１８
【０４１７】
【化６５】
2010513493.tif 000113
パートＡ：
室温にて、（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール２４９（１．４ｇ、７．５ミリモル、１．００当量）およびアジ化ジフェニルホスホリル（２．４ｍＬ、９．０ミリモル、１．２当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．４ｍＬ、９．０ミリモル、１．２当量）を加えた。得られた溶液を一晩攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィにより精製して（ヘキサン中１５％酢酸エチル）、３−アジドメチル−５−ブロモ−ピリジン２５０（１．４９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ）＋＝２１２．９、ｒｔ＝１．５０分。
【０４１８】
パートＢ：
３−アジドメチル−５−ブロモ−ピリジン２５０（１．４９ｇ、７．００ミリモル、１．００当量）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に水（１ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン樹脂（２．０８ｇ、３モル／ｇ、２００−４００メッシュ、１．２当量）を加えた。懸濁液を一晩攪拌した。濾過および濃縮により、Ｃ−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メチルアミン２５１を得た。
【０４１９】
パートＣ：
室温にて、６−イソプロピルカルバモイル−ピリジン−２−カルボン酸８１（０．１７ｇ、０．８０ミリモル、１．００当量）、Ｃ−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メチルアミン２５１（０．１６ｇ、０．８８ミリモル、１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６ミリモル、２．０当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．２８ｇ、０．８８ミリモル、１．００当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。ピリジン−２，６−ジカルボン酸２−［（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド］６−イソプロピルアミド２５２をさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝３７７．０（１．５１分）。
【０４２０】
パートＤ：
ピリジン−２，６−ジカルボン酸２−［（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド］６−イソプロピルアミド２５２（０．３０ｇ、０．０７９５ミリモル、１．００当量）、リン酸カリウム（０．０５１ｇ、０．２４ミリモル、３．０当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．００３ｇ、０．００４ミリモル、５モル％）および（表２１中の化合物を製造するための）適当なボロン酸（１．５当量）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）懸濁液を９０℃にて２時間加熱した。懸濁液を冷却し、濾過し、濃縮した。分取用ＬＣによる精製により、表２１中の化合物を得た。
【０４２１】
【表２１】
2010513493.tif 000114
実施例１９
【０４２２】
【化６６】
2010513493.tif 000115
パートＡ：
室温にて、６−クロロピリジン−２−カルボン酸２５９（０．１６ｇ、０．９８ミリモル、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、１．０ミリモル、２．０当量）および（６−アミノメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９ｇ、１．０３ミリモル、１．０５当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．４１ｇ、１．０８ミリモル、１．１当量）を一度に加えた。室温で３時間後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝４１９．０（２．０９分）。
【０４２３】
パートＢ：
２６０パートＡからの残渣をＴＦＡ／水（９５／５）で２時間処理し、濃縮し、分取用ＬＣによって精製して、化合物２６１（表２２参照）を得た。
【０４２４】
【表２２】
2010513493.tif 000116
実施例１９．１
【０４２５】
【化６７】
2010513493.tif 000117
パートＡ：
（６−｛［（６−クロロ−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２６０（０．０３ｇ、１．０当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００１６ｇ、０．１当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０１７ｇ、２．５当量）、ベンジルアミン（０．０１６ｍＬ、２．０当量）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．００３ｇ、０．１当量）のトルエン（１ｍＬ）懸濁液をアルゴン下で１００℃にて１５時間加熱した。粗製残渣を、セライトを通して濾過し、濃縮し、ＴＦＡで処理し、濃縮し、分取用ＬＣによって精製して、表記化合物を得た。
【０４２６】
【表２３】
2010513493.tif 000118
実施例２０
【０４２７】
【化６８】
2010513493.tif 000119
パートＡ：
室温にて、６−ヒドロキシピコリン酸２６５（０．１４ｇ，１．０ミリモル、１．００当量）、（６−アミノメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８ｇ、１．０ミリモル、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ミリモル、２．０当量）のＮＭＰ（２．５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．３８ｇ、１．０ミリモル、１．０当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル）−アミド２６６を得た。ＬＣＭＳ：（ＭＨ−Ｃ４Ｈ８）＋＝３４５．０（１．５５分）。（表２４参照）。
【０４２８】
パートＢ：
パートＡからの粗製残渣２６６（０．０５５ｇ、０．２ミリモル、１．００当量）をＤＭＦ中でヨードメタン（０．０２７ｍＬ、３．０当量）および炭酸カリウム（０．０３８ｇ、２．０当量）で７０℃にて５時間処理した。得られた混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、次いで、濃縮した。Ｂｏｃ基を、ＴＦＡでの残渣の処理によって除去した。残渣を分取用ＬＣで精製した。ＬＣＭＳ（ＭＨ）＋＝４１５．１（１．８６分）。
【０４２９】
【表２４】
2010513493.tif 000120
実施例２１
【０４３０】
【化６９】
2010513493.tif 000121
パートＡ：
室温にて、２，６−ピリジンジカルボン酸モノエチルエステル１（１．０ｇ、６．０ミリモル、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２．０ミリモル、２．０当量）、および４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（１．３ｇ、６．６ミリモル、１．１当量）のＮＭＰ溶液にＨＡＴＵ（２．５ｇ、６．６ミリモル、１．１当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。
【０４３１】
パートＢ：
パートＡからの粗製残渣２６８をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１２ｍＬ）で処理した。二相混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ．で約ｐＨ４まで酸性化した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−カルボン酸２６９を無色固体（０．６６ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ−Ｃ４Ｈ８）＋＝２９４．１（１．５６分）。
【０４３２】
パートＣ：
室温にて、６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸２６９（０．６６ｇ、１．９ミリモル、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８９ｍＬ、９．５ミリモル、５．０当量）、および４−メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩（０．４４ｇ、３．８ミリモル、２．０当量）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．７６ｇ、２．０ミリモル、１．０５当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。ＬＣＭＳ（ＭＨ−Ｃ４Ｈ８）＋＝４６１．１（１．７６分）。
【０４３３】
パートＤ：
パートＣからの粗製残渣２７０のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。溶液を２時間攪拌し、次いで、濃縮した。粗製残渣２７１をさらに精製することなく用いた。
【０４３４】
パートＥ：
パートＤからの残渣２７１（０．０３ｇ、０．０５６５ミリモル、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５６ミリモル、１０．０当量）および塩化アリール（５．０当量）の２−メトキシエタノール（０．２５ｍＬ）溶液を１２０℃にて２４時間加熱した。濃縮および分取用ＬＣによる精製により、表２５中の化合物を得た。
【０４３５】
【表２５−１】
2010513493.tif 000122
【０４３６】
【表２５−２】
2010513493.tif 000123
実施例２２
【０４３７】
【化７０】
2010513493.tif 000124
パートＡ：
室温にて、４−（メチルスルホニル）フェニルヒドラジン（５．０ｇ、２６．８ミリモル、１．００当量）および１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（４．４ｍＬ、２６．８、１．０当量）のエタノール（３７ｍＬ）溶液に濃塩酸（２．８ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１時間加熱還流し、０℃まで冷却し、濾過して、１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを黄色固体（４．７３ｇ、７９％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ）＋＝２２３．１（１．１９分）。
【０４３８】
パートＢ：
−１０℃のＤＭＦ（５．１ｍＬ、６６．８ミリモル、４．０当量）にオキシ塩化リン（１．６８ｍＬ、１６．７、４．０当量）を加えた。反応容器に１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３．７１ｇ、１６．７ミリモル、１．００当量）を一度に加えた。混合物を７０℃にて２７時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、水を注意深く加えた。表記化合物を濾過によって収集した。（３．８３ｇ、９１％）ＬＣＭＳ（ＭＨ）＋＝２５１．１（１．０８分）。
【０４３９】
パートＣ：
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２．０ｇ、８．０ミリモル、１．００当量）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ、８．０ミリモル、１．０当量）を一度に加えた。室温で３０分の後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノール（１．８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝２５３．１（０．９１分）。
【０４４０】
パートＤ：
室温にて、［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノール（１．８０ｇ、７．１２ミリモル、１．００当量）およびアジ化ジフェニルホスホリル（２．３５ｇ、８．５４ミリモル、１．２当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．３ｇ、８．５４ミリモル、１．２当量）を加えた。得られた溶液を一晩攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィにより精製して（ヘキサン中１５％酢酸エチル）、４−アジドメチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．９０ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝２７８．０（１．４５分）。
【０４４１】
パートＥ：
４−アジドメチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．９０ｇ、７．１２ミリモル、１．００当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に水（１ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン樹脂（２．８ｇ、３モル／ｇ、２００−４００メッシュ、１．２当量）を加えた。懸濁液を一晩攪拌した。濾過および濃縮により、Ｃ−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メチルアミンを無色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝２５２．１（０．５５分）。この化合物を以下の実施例２２．１で利用した。
【０４４２】
実施例２２．１
【０４４３】
【化７１】
2010513493.tif 000125
パートＡ：
室温にて、４−ヨードピラゾール（０．３２ｇ、１．６ミリモル、１．５当量）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液にＮａＨ（油中６０％、０．０６５ｇ、１．６ミリモル、１．５当量）を一度に加えた。室温で１５分後、エチル−６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシレート２８３（０．２５０ｇ、１．０９ミリモル、１．００当量）を一度に加え、得られた混合物を８０℃にて一晩（２０時間）加熱した。反応を室温まで冷却し、水を加え、得られたＰＰＴを真空濾過によって収集した。（１９０ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝３４３．９（２．１６分）。
【０４４４】
パートＢ：
エステル２８４（１９０ｍｇ、０．５５４ミリモル、１．００当量）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液にＫＯＨ（３３ｍｇ、０．５８、１．０５当量）を加えた。５０℃にて一晩加熱した後、ＥｔＯＨを減圧下で除去し、表記化合物を無色固体として得た。表記化合物をさらに精製することなく用いた。
【０４４５】
パートＣ：
室温にて、パートＢからのカリウム塩２８５（０．０２０ｇ、０．０５７ミリモル、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．１７ミリモル、３．０当量）およびアミン（１．１当量）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．８６ｇ、２．３ミリモル、１．１当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、（硫酸ナトリウム）、濃縮した。分取用ＬＣによる精製により、表２６中の化合物を得た。
【０４４６】
【表２６】
2010513493.tif 000126
実施例２２．２
【０４４７】
【化７２】
2010513493.tif 000127
パートＡ：
化合物２９２（０．０５当量）のエタノール（１０ｍＬ）攪拌溶液に触媒量の炭素上の５％Ｐｄを加え、フラスコをゴムセプタムでシールした。反応フラスコを真空下で排気し、水素ガスで満たしたバルーンをフラスコに挿入した。一晩攪拌した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮した。粗生成物を分取用ＬＣで精製した（表２７参照）。
【０４４８】
【表２７】
2010513493.tif 000128
実施例２２．３
【０４４９】
【化７３】
2010513493.tif 000129
方法１
パートＡ：
１，４−ジキサン（１ｍＬ）中の化合物２９２（１当量）に、（表２８中の化合物を製造するのに必要な）ボロン酸（２当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１０モル％）およびＫ３ＰＯ４（２当量）を加えた。反応バイアルをアルゴンでフラッシュし、８０℃で一晩攪拌した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示す。粗製反応混合物を濾過して、固体を除去し、固体をＴＨＦで濯いだ。濾液を濃縮した。分取用ＬＣによる精製、および塩酸塩への変換により表２８中の純粋な化合物を得た。
方法２
パートＡ：
化合物２９２（０．０５５ミリモル）のジオキサン（１ｍＬ）攪拌溶液に臭化２−ピリジル亜鉛（０．５Ｍ溶液；１ｍＬ）を滴下し、一晩で５０℃まで加熱した。反応をブライン溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮した。粗製生物を分取用ＬＣで精製して、純粋な生成物に２９７が得られ、これを後にＨＣｌ塩に変換した。
【０４５０】
以下の化合物を方法１または方法２のいずれかに記載された手法を用いて製造する。
【０４５１】
【表２８】
2010513493.tif 000130
実施例２３
【０４５２】
【化７４】
2010513493.tif 000131
パートＡ
室温にて、２，６−ピリジンジカルボン酸モノエチルエステル１（０．５００ｇ、２．５６ミリモル、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ、５．１ミリモル、２．０当量）およびピバル酸ヒドラジド（０．２９７ｇ、２．５６ミリモル、１．０当量）のＮＭＰ（６ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．９７ｇ、２．６ミリモル、１．００当量）を一度に加えた。室温での３時間後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥し、（硫酸ナトリウム）、部分的に濃縮した。濾過により、０．３１４ｇの６−［Ｎ’，Ｎ’−（２，２−ジメチルプロピオニル）−ヒドラジノカルボニル］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル２９８を無色固体（４２％）として得た。
【０４５３】
パートＢ：
室温にて、６−［Ｎ’，Ｎ’−（２，２−ジメチルプロピオニル）−ヒドラジノカルボニル］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル２９８（０．２３４ｇ、０．７８９ミリモル１．０当量）のピリジン（０．１６ｍＬ、１．０４ミリモル、１．３当量）溶液に、塩化チオニル（０．０７６ｍＬ、１．０４ミリモル、１．３当量）を加えた。得られた懸濁液を１５分間エイジング（ａｇｅ）し、トルエン（８ｍＬ）で希釈し、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配し、炭酸水素ナトリウムブラインで洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。濃縮により０．１１ｇ（４９％）の６−−（５−ｔｅｒｔブチル［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル２９９を茶色油として得た。粗製物質をさらに精製することなく用いた。
【０４５４】
パートＣ：
６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル３００（０．２２ｇ、０．８０ミリモル、１．０当量）のエタノール（４ｍＬ）溶液にＫＯＨ（４６．０ｍｇ、０．８２４ミリモル、１．０３当量）を加えた。混合物を６０℃にて１時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝２４８．２（１．３１分）
パートＤ：
室温にて、パートＣからのカルボン酸カリウム３００（０．０３９ｇ、０．１４ミリモル、１．００当量）、アミン（１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．２７ミリモル、２．０当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．０５２ｇ、０．１４ミリモル、１．０当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。分取用ＬＣによる精製により、表２９中の生成物を得た。
【０４５５】
【表２９】
2010513493.tif 000132
実施例２４
【０４５６】
【化７５】
2010513493.tif 000133
パートＡ
４−（メチルスルホニル）フェニルヒドラジン塩酸塩（０．７５ｇ、４．０２ミリモル、１．００当量）のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液に４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（０．７ｇ、４．０ミリモル、１．０当量）を加えた。得られた混合物を加熱還流し（４８時間）、次いで、濃縮した。粗製残渣のアセトン（１０ｍＬ）溶液に６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウムブラインで洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。濃縮により、位置異性体１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドと混合された２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドを得た（約１０／１）。粗製物質をさらに精製することなく用いた。
【０４５７】
パートＢ：
パートＡからの粗製２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドのメタノール（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、４ミリモル）を一度に加えた。室温での３０分後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを得た。粗製物質をさらに精製することなく用いた。
【０４５８】
パートＣ：
室温にて、［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（４ミリモル）およびアジ化ジフェニルホスホリル（０．９５ｍＬ、４．４ミリモル、１．１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（０．６ｍＬ、４．４ミリモル、１．２当量）を加えた。得られた溶液を一晩攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィにより精製して（ヘキサン中１５％酢酸エチル）、５−アジドメチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３４４ｇ、４−（メチルスルホニル）フェニルヒドラジン塩酸塩を基準にして３１％、ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝２７８．０（ｒｔ＝１．３６分））、および３−アジドメチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（７５ｍｇ、４−（メチルスルホニル）フェニルヒドラジン塩酸塩を基準にして７％、ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝２７８．０（ｒｔ＝１．４８分））を得た。
【０４５９】
パートＤ（異性体１）
５−アジドメチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３４４ｇ、１．２４ミリモル、１．００当量）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に水（０．５ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン樹脂（０．５ｇ、３モル／ｇ、２００−４００メッシュ、１．２当量）を加えた。懸濁液を一晩攪拌した。濾過および濃縮によりＣ−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチルアミンを無色固体として得た。
【０４６０】
パートＤ（異性体２）
３−アジドメチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（７５ｍｇ、０．２７ミリモル、１．００当量）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に水（０．５ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン樹脂（０．１１ｇ、３モル／ｇ、２００−４００メッシュ、１．２当量）を加えた。懸濁液を一晩攪拌した。濾過および濃縮により、Ｃ−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチルアミンを無色固体として得た。
【０４６１】
表３０中の化合物を、実施例２に記載された前記形成ブロックおよび方法を用いて製造する。
【０４６２】
【表３０】
2010513493.tif 000134
実施例２５
【０４６３】
【化７６】
2010513493.tif 000135
パートＡ
室温にて、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸３１１（０．４４ｇ、２．２ミリモル、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．６ミリモル、３．０当量）および４−メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩（０．４８ｇ、２．２ミリモル、１．０当量）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．８６ｇ、２．３ミリモル、１．０当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。
【０４６４】
【化７７】
2010513493.tif 000136
方法１
パートＢ：
（表３１中の化合物を製造するための）適当な複素環（０．０６５ミリモル、１．２当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）溶液にＮａＨ（油中６０％、０．００４４ｇ、０．１１ミリモル、２．０当量）を加えた。得られた混合物を１５分間攪拌し、次いで、６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド（パートＡからの３１２）（０．０２０ｇ、０．０５４ミリモル、１．００当量）を一度に加えた。暗色反応混合物を９０〜１００℃にて３０分間加熱した。粗製混合物を冷却し、次いで、酢酸エチルおよび水の間に分配し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、および分取用ＬＣによって精製した。
方法２
パートＢ：
３１２パートＡからの６−ブロモ−ピリジン２−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド（０．０２０ｇ、０．０５４ミリモル、１．００当量）、リン酸カリウム（０．０３４ｇ、０．１６ミリモル、３．０当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ、０．００５ミリモル、１０モル％）および（表３１中の化合物を製造するための）適当なボロン酸（２．０当量）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）懸濁液を１００℃にて１７時間加熱した。懸濁液を冷却し、濾過し、濃縮した。分取用ＬＣによる精製により、所望の生成物を得た。
【０４６５】
化合物３１４、３１５、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３３４、３３５、３３６、３３７、および３３８は方法１パートＢを用いて製造する。
【０４６６】
化合物３１６、３１７、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３および３３９は方法２パートＢを用いて製造する。
【０４６７】
【表３１−１】
2010513493.tif 000137
【０４６８】
【表３１−２】
2010513493.tif 000138
【０４６９】
【表３１−３】
2010513493.tif 000139
【０４７０】
【表３１−４】
2010513493.tif 000140
【０４７１】
【表３１−５】
2010513493.tif 000141
実施例２６
【０４７２】
【化７８】
2010513493.tif 000142
表記化合物３４０は実施例２２に記載された方法によって調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋＋Ｈ）＝２４２．１（ｒｔ＝０．９６分）
実施例２６．１
【０４７３】
【化７９】
2010513493.tif 000143
パートＡ：
室温にて、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸３１１（０．０８２ｇ、０．４１ミリモル、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８２ミリモル、２．０当量）およびＣ−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メチルアミン３４０（０．１０３ｇ、０．４３ミリモル、１．０５当量）のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．０１６ｇ、０．４３ミリモル、１．０５当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。ＬＣＭＳ（ＭＨ）＋＝４２４．９（２．１２分）。
方法１
パートＢ：
パートＡからの６−ブロモピリジン−２−カルボン酸［１−（３−トリフルオロメチルーフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−メチル］アミド３４１（０．０２５ｇ、０．０５９ミリモル、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）、および（表３２中の化合物を製造するための）適当なアミン（５．０当量）の２−メトキシエタノール（１ｍＬ）溶液を８０℃にて２４時間加熱した。濃縮および分取用ＬＣによる残渣の精製により、所望の化合物を得た。
【０４７４】
パートＢ：
アリールおよびＣ−連結複素環の合成
パートＡからの６−ブロモピリジン−２−カルボン酸［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］アミド３４１（０．０３５ｇ、０．０８２ミリモル、１．００当量）、リン酸カリウム（０．０５５ｇ、０．２４ミリモル、３．０当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．００６ｇ、０．００８ミリモル、１０モル％）および（表３２中の化合物を製造するための）適当なボロン酸（２．０当量）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）懸濁液を１００℃にて１７時間加熱した。懸濁液を冷却し、濾過し、濃縮した。分取用ＬＣによる精製により、所望の精製物を得た。
【０４７５】
化合物３４３〜３４６は方法１パートＢによって製造する。
【０４７６】
化合物３４７は方法２パートＢによって製造する。
【０４７７】
【表３２】
2010513493.tif 000144
実施例２７
【０４７８】
【化８０】
2010513493.tif 000145
パートＡ：
２，６−ピリジンジカルボン酸モノエチルエステル１（１．２５ｇ、６．４０ミリモル、１．００当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、１２．８ミリモル、２．００当量）のトルエン（３８ｍＬ）およびｔｅｒｔブタノール（３．８ｍＬ）溶液にＤＰＰＡ（１．９ｍＬ、８．８ミリモル、１．４当量）を加えた。得られた溶液を１００℃で５時間加熱し、冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配し、ブラインで洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。クロマトグラフィ（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）による精製により、６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．８８ｇ、５１％）を黄色半固体３４８として得た。ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝２６７．１（ｒｔ＝１．９５分）
パートＢ：
パートＡからの６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−２−カルボン酸エチルエステル３４８（０．４９６ｇ、１．８６ミリモル、１．００当量）のエタノール（４ｍＬ）溶液にＫＯＨ（０．１１ｇ、１．９６ミリモル、１．０５当量）を加えた。得られた懸濁液を室温で３時間攪拌し、次いで、濃縮した。ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝２６７．１（ｒｔ＝１．９５分）
パートＣ：
３４９パートＢからの粗製物質（０．２００ｇ、０．７２ミリモル、１．００当量）、Ｃ−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチルアミン（０．１８ｇ、０．７６ミリモル、１．０５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロビルメチルアミン（０．２５ｍｌ、１．４５ミリモル、２．０当量）のＮＭＰ（４ｍＬ）溶液に、室温にて、ＨＡＴＵ（０．２８９ｇ、０．７６ミリモル、１．０５当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水（３×）およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝４６２．１（ｒｔ＝２．２４分）。
【０４７９】
パートＤ：
パートＣからの粗製（６−｛［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル３５０のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。室温での３時間後に溶液を濃縮した。残渣をＤＣＭおよび１Ｎ  ＮａＯＨの間に分配した。水性抽出物をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝３６２．０（ｒｔ＝１．５１分）。
【０４８０】
パートＥ：
パートＤからの粗製６−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］アミノ３５１（０．０２ｇ、０．５５ミリモル、１．００当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）のピリジン−（１ｍＬ）溶液に、（表３３中の化合物を製造するための）適当な酸塩化物、イソシアネートまたは塩化カルバモイル（１〜２当量）を加えた。反応物を室温で２４時間攪拌し、次いで、濃縮した。分取用ＬＣによる精製により、所望の生成物を得た。
【０４８１】
【表３３−１】
2010513493.tif 000146
【０４８２】
【表３３−２】
2010513493.tif 000147
実施例２８
【０４８３】
【化８１】
2010513493.tif 000148
パートＡ：
６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル３８４（０．３４ｇ、１．５ミリモル、１．００当量）のＮＭＰ（４ｍＬ）溶液にＮａＨ（油中６０％、０．０９０ｇ、２．２５ミリモル、１．５当量）を１度に加えた。１５分間攪拌した後、ヨードメタン（０．１ｍＬ、１．６５ミリモル、１．１当量）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝２８１．２（ｒｔ＝２．０５分）。
【０４８４】
パートＢ：
パートＡからの６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル３５７（０．２８ｇ、１．０１ミリモル、１．００当量）のエタノール（４ｍＬ）溶液にＫＯＨ（０．０６ｇ、１．０６ミリモル、１．０５当量）を加えた。得られた懸濁液を室温で３時間攪拌し、次いで、濃縮した。ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝２５３．１（ｒｔ＝１．５５分）。
【０４８５】
パートＣ：
室温にて、パートＢからの粗製物質３５８（０．２００ｇ、０．６９ミリモル、１．００当量）、Ｃ−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メチルアミン３４０（０．１７ｇ、０．７２ミリモル、１．０５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．４ミリモル、２．０当量）のＮＭＰ（４ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．２７ｇ、０．７２ミリモル、１．０５当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水（３×）およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝４７６．２（ｒｔ＝２．３２分）。
【０４８６】
パートＤ：
パートＣからの粗製メチル−６−｛［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−カルバモイル｝ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル３５９のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。室温での３時間後に溶液を濃縮した。残渣をＤＣＭおよび１Ｎ  ＮａＯＨの間に分配した。水性抽出物をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝３７６．１（ｒｔ＝１．８０分）。
【０４８７】
パートＥ：
パートＤからの粗製６−メチルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミド３６０（０．０２ｇ、０．５５ミリモル、１．００当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）のピリジン（１ｍＬ）溶液に（表３４中の化合物を製造するための）適当な酸塩化物（１〜２当量）を加えた。反応物を室温で２４時間攪拌し、次いで、濃縮した。分取用ＬＣによる精製により、所望の精製物を得た。
【０４８８】
【表３４】
2010513493.tif 000149
実施例２９
【０４８９】
【化８２】
2010513493.tif 000150
パートＡ：
室温にて、イソフタル酸モノメチル３６６（１．００ｇ、５．５５ミリモル、１．００当量）、４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（１．３３ｇ、６．６６ミリモル、１．２０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１１．１ミリモル、２．０当量）のＮＭＰ（１５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２．５３ｇ、６．６６ミリモル、１．２０当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水（３×）およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣３６７をさらに精製することなく用いた。
【０４９０】
パートＢ：
パートＡからの粗製残渣３６７のＴＨＦ（３６ｍＬ）溶液に１Ｎ  ＬｉＯＨ（１２ｍＬ）を加えた。二相混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ４まで酸性化した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣３６８をさらに精製することなく用いた。
【０４９１】
パートＣ：
室温にて、４−（３−カルボキシ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３６８（０．２５ｇ、０．７２ミリモル、１．００当量）、（表３５中の化合物を製造するための）適当なベンジルアミン（０．８６ミリモル、１．２０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．０８ミリモル、２．９当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．３３ｇ、０．８６ミリモル、１．２０当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水（３×）およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。
【０４９２】
パートＤ：
パートＣからの粗製残渣３６９を１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで１時間処理し、次いで、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）およびクロロギ酸エチル（０．０１１ｍＬ、０．１２ミリモル、１．２当量）で処理した。粗製残渣を分取用ＬＣによって精製した。
【０４９３】
【表３５】
2010513493.tif 000151
実施例３０
【０４９４】
【化８３】
2010513493.tif 000152
パートＡ：
室温にて、２，６−ピリジンジカルボン酸メチルエステル１（０．２０ｇ、１．０２ミリモル、１．００当量）、ｏ−フェニレンジアミン（０．２１ｇ、１．０７ミリモル、１．０５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．０当量）のＮＭＰ（２．５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．４１ｇ、１．０５当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水（３×）およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣３７３をさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝２８６．１（ｒｔ＝１．４９分）。
【０４９５】
パートＢ：
パートＡからの粗製残渣３７３（２００ｍｇ）を酢酸（１０ｍＬ）中で５５℃にて２４時間加熱した。濃縮により６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル３７４を得た。ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝２８６．１（ｒｔ＝１．４６分）。
【０４９６】
パートＣ：
パートＡからのエステル３７４（２５ｍｇ、０．０９１ミリモル、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．１４ミリモル、１．５当量）および（表３６中の化合物を製造するための）適当なアミン（１．５当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）溶液を１２５℃にて２４時間加熱した。濃縮および精製により、表３６中の化合物を得た。
【０４９７】
【表３６】
2010513493.tif 000153
実施例３１
【０４９８】
【化８４】
2010513493.tif 000154
パートＡ：
化合物３８０は、実施例１パートＡに記載された方法を用いて３７９から出発して合成した。
方法１
パートＢ：
パ−トＡからの８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド３８０（０．０５ｍＬ、１．００当量）のアセトン（１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０５２ｇ、４．５当量）およびヨードメタン（０．００８ｍＬ、１．０５当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、濾過し、濃縮した。分取用ＬＣによる残渣の精製により、化合物３８３を得た。ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝３７１．０（ｒｔ＝１．５９分）。
方法２
パートＢ：
パートＡからの８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド３８０（０．０３０ｇ、０．０８４ミリモル、１．００当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、室温にて、イソシアン酸エチル（０．０８０ｍＬ、０．１０１ミリモル、１．２当量）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩攪拌し、次いで、濃縮した。分取用ＬＣによる残渣の精製により、化合物３８４を得た。ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝４２８．０（ｒｔ＝１．５４分）。
【０４９９】
【表３７】
2010513493.tif 000155
実施例３２
【０５００】
【化８５】
2010513493.tif 000156
パートＡ：
化合物２５９（０．７５７ｇ、４．８０ミリモル）およびＤＭＦ（０．０１ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解させ、次いで、０℃まで冷却した。塩化オキサリル（０．４６ｍＬ、５．２８ミリモル）を反応に滴下した。反応物を室温まで温め、３０分間攪拌した。反応物を真空中で濃縮して、粗製化合物３８５を得た。この物質をさらに精製することなく用いた。
【０５０１】
パートＢ：
化合物３８５をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（０．９０７ｍＬ、５．２８ミリモル）を加え、続いて、トリエチルアミン（０．８０４ｍＬ、５．７６ミリモル）を加えた。反応物を０℃にて１０分間攪拌し、次いで、室温まで温めた。反応物を真空中で濃縮して、粗製化合物３８６を得た。この粗製物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、０．１Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和、２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、化合物３８９を９２％収率で得た。
【０５０２】
パートＣ：方法１
化合物３８６（１当量）をアミン形成ブロック（１．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５当量）を含む４ｍＬバイアルに秤量した。トルエンを、化合物３８６の０．２Ｍ溶液を生じるのに十分に加えた。バイアルを迅速にＮ２でフラッシュし、次いで、キャップした。次いで、反応物を９０℃の油浴中で１８時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。生成物を分取用ＬＣを介して精製した。
【０５０３】
表３８中の化合物はこの手法を用いて合成した。
【０５０４】
【表３８−１】
2010513493.tif 000157
【０５０５】
【表３８−２】
2010513493.tif 000158
パートＣ：方法２
化合物３８６（１当量）を、（表３９中の化合物を製造するための）アミン形成ブロック１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２当量）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０３当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４当量）を含む４ｍＬバイアルに秤量した。トルエンを、化合物３８６の０．２Ｍ溶液を生じさせるのに十分に加えた。バイアルをＮ２で迅速にフラッシュし、次いで、キャップした。次いで、反応物を油浴中で９０℃にて１８時間加熱した。反応を冷却し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。生成物を分取用ＬＣを介して精製した。
【０５０６】
表３９中の化合物はこの手法を用いて合成した。
【０５０７】
【表３９−１】
2010513493.tif 000159
【０５０８】
【表３９−２】
2010513493.tif 000160
パートＣ：方法３
化合物３８６（１当量）を、（表４０中の化合物を製造するための）適当なアミン形成ブロック（１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．１当量）およびナトリウムｔｅｒｔブトキシド（１．４当量）を含む４ｍＬバイアルに秤量した。トルエンを、化合物３８６の０．２Ｍ溶液を生じさせるのに十分に加えた。バイアルをＮ２迅速にフラッシュし、次いで、キャップした。反応を油浴中で９０℃にて１８時間加熱した。反応を冷却し、真空中で濃縮して、ブロック混合物含有生成物を得た。生成物を分取用ＬＣを介して精製した。
【０５０９】
【表４０】
2010513493.tif 000161
実施例３３
【０５１０】
【化８６】
2010513493.tif 000162
パートＡ：
化合物３９７（１当量）をピリジン中の（表４１中の化合物を製造するための）適当な酸塩化物形成ブロック（５当量）で混合して、化合物１の０．２Ｍ溶液を得た。反応を８０℃にて２０時間加熱した。反応を冷却し、真空中で濃縮した。生成物を分取用ＬＣを介して精製した。
【０５１１】
【表４１】
2010513493.tif 000163
実施例３４
【０５１２】
【化８７】
2010513493.tif 000164
パートＡ：
ケリダム酸（Ｃｈｅｌｉｄａｍｉｃ  ａｃｉｄ）一水和物４０３（５．００ｇ、２７．３ミリモル）を３０ｍＬのＰＯＣｌ３と混合し、一晩加熱還流した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。残渣を５０ｍＬのＴＨＦに溶解させた。この溶液を、０℃にて、ゆっくりと２００ｍＬのＥｔＯＨに加え、Ｅｔ３Ｎ（２５ｍＬ）をＥｔＯＨ溶液に注意深く加えた。反応を室温まで温め、３０分間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を２００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させた。ＥｔＯＡｃ溶液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＨからの再結晶により、６．０８ｇの化合物４０４を８６％収率で得た。
【０５１３】
パートＢ：
化合物４０４（１当量）を２０：５：１  ＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨ（１．０５当量）と混合した。反応物をＴＬＣによって判断して、出発物質が消失するまで加熱還流した。反応物を真空中で濃縮して、粗製カルボン酸リチウムを得た。次いで、該カルボキシレートを、適当な形成ブロックアミン（１．１当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を含むＤＭＦに溶解させた。室温での１時間後に、反応を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取った。この溶液をＨ２Ｏ、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、化合物４０５を得た。
【０５１４】
パートＣ：
化合物４０５は、実施例３４（パートＢ）に記載された方法を用い、エチルアミンおよび２−メチルエタノールアミンと別々に反応させて、化合物４０６および４０６ａを得た。
パートＤ：
化合物４０６ａ（１当量）を、フェニルボロン酸（１．２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０当量）、２−ジシクロフェキシル−ホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．２当量）およびＫ２ＣＯ３（３当量）を含む４ｍＬバイアル中に秤量した。ジオキサン溶媒を最後に加え、反応をＮ２でフラッシュし、キャップし、油浴中で８０℃にて一晩加熱した。反応を濃縮し、分取用ＬＣを介して精製した。
【０５１５】
【表４２】
2010513493.tif 000165
実施例３５
【０５１６】
【化８８】
2010513493.tif 000166
パートＡ：
氷浴中のエタノール（１００ｍＬ）中のケリダム酸一水和物４０３（１２．８９ｇ、６４．１ミリモル）にゆっくりと塩化チオニル（５ｍＬ）を加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を一晩加熱還流した。エタノールを真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させた。水性層がもはや酸性でなくなるまで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粘性白色固体（１１．６４ｇ）を得た。酢酸エチル／ヘキサン／ＤＣＭからの白色固体（９．２５ｇ）の再結晶により、結晶性白色固体（７．４４ｇ、５６％）を得た。
【０５１７】
【化８９】
2010513493.tif 000167
パートＢ：
氷浴中のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−ピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル４０９（４．７６ｇ、２０ミリモル）に、２，６−ルチジン（３．５ｍＬ、３０ミリモル）を加えた。これに、滴下漏斗を介して、１５分間に渡って、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホニル無水物（４．０４ｍＬ、２４ミリモル）の溶液を加えた。氷浴を取り除き、反応を１時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１Ｎクエン酸溶液（２×）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、白色固体（７．０９ｇ、９５％）を得た。
【０５１８】
【化９０】
2010513493.tif 000168
ＭＳ；式Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３ＮＯ７Ｓについて計算した［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７２．４、観察された［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７２。
【０５１９】
パートＣ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３．００ｇ、８．０７ミリモル）、２−チオフェンボロン酸（１．１４ｇ、８．９ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４６６ｍｇ、０．４ミリモル）およびＤＩＥＡ（３．１ｍＬ、１７．８ミリモル）の混合物を９０〜１００℃まで一晩で加熱した。反応を真空中で濃縮した。粗製固体を酢酸エチルに溶解させ、水（２ｘｓ）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ジクロロメタン）による精製により、淡黄色固体（２．３８ｇ、９７％）を得た。
【０５２０】
【化９１】
2010513493.tif 000169
ＭＳ；式Ｃ１５Ｈ１６ＮＯ４Ｓについて計算した［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０６．０８、観察された［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０６。
【０５２１】
パートＤ：
化合物４１１（１当量）を、２０：５：１  ＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ中でＬｉＯＨ（１．０５当量）と混合した。ＴＬＣによって判断して、出発物質が消失するまで、反応を加熱還流した。反応を真空中で濃縮して、粗製カルボン酸リチウムを得た。次いで、該カルボキシレートを、（表４３中の化合物を得るための）適当な形成ブロックアミン（１．１当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を含むＤＭＦに溶解させた。室温での１時間後に、反応を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取った。これらの溶液をＨ２Ｏ、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、化合物４１２を得た。
【０５２２】
パートＥ：
化合物４１３は、実施例３４（パートＢ）に記載された方法を用いて適当なアミンで合成し、分取用ＬＣで精製した。調製された化合物を表４３中に記載する。
【０５２３】
【表４３】
2010513493.tif 000170
実施例３６
【０５２４】
【化９２】
2010513493.tif 000171
パートＡ：
ピリジルカルボン酸８１（０．０２０ｇ、９６．０μモル）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で、Ｅｔ３Ｎ（４０μＬ、２８８μモル）、および（表４４中の化合物を製造するための）１．２当量の適当な形成ブロックアミンと混合した。ＨＡＴＵ（０．０５５ｇ、１４４μモル）を最後に加えた。反応を砂浴中で５５℃にて一晩温めた。反応を濃縮し、分取用ＬＣを介して精製した。
【０５２５】
表４４中の化合物はこの手法を用いて合成した。
【０５２６】
【表４４】
2010513493.tif 000172
実施例３７
【０５２７】
【化９３】
2010513493.tif 000173
パートＡ：
ピリジルカルボン酸４２３（０．９６９ｇ、５．５２ミリモル）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、イソプロピルアミン（５１７μＬ、６．０７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（９２３μＬ、６．６２ミリモル）と混合した。カップリング試薬ＨＡＴＵ（２．５１７ｇ、６．６２ミリモル）を最後に加えた。反応を室温にて一晩攪拌した。反応を真空下で濃縮し、黄色残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に取った。このＥｔＯＡｃ溶液をＮａＯＨ（１Ｍ水性、５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水性、５０ｍＬ）、およびブライン（飽和水性、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をさらに精製することなく用いた。
【０５２８】
パートＢ：
アミド生成物４２４を、４０ｍＬスクリューキャップバイアルにて、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３５５ｍｇ、０．４３５ミリモル）およびビニルトリブリルスズ（１．６６ｇ、５．２２ミリモル）と混合した。バイアルをアルゴンでフラッシュし、キャップし、砂浴中で８０℃にて１８時間加熱した。粗製反応を室温まで冷却し、次いで、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィを介して精製した。ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを用いる第２のカラムにより、精製された生成物を６２％収率、０．５６５ｇで得られた。
【０５２９】
パートＣ：
オレフィン４２５をアセトン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＫＭｎＯ４（０．８５０ｇ、５．３８ミリモル）を固体として加えた。反応は黒色に変化し、黒色沈澱が形成された。反応を室温にて１時間振盪した。反応をセライトを通して濾過し、セライトをアセトン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。透明な濾液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＨと混合し、再度濃縮した。粗製物を真空下で一晩乾燥した。乾燥された粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ｉＰｒＯＨの１００ｍＬ溶液中に取った。この溶液を５０ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。水性層を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％イソプロピルアルコールで洗浄した（２×５０ｍＬ）。有機層を合せ、濃縮して、粗製生成物を、所望の生成物および生成物のＮ−オキシドの混合物として、９２％収率、０．５６１ｇにて得た。該物質をさらに精製することなく用いた。
【０５３０】
パートＤ：
ピリジルカルボン酸４２６（０．０１６６ｇ、０．０７１ミリモル）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で、（表４５中の化合物を製造するための）１当量の適当な形成ブロックアミン、およびＥｔ３Ｎ（１９．８μＬ、０．１４２ミリモル）と混合した。カップリング試薬ＨＡＴＵ（０．０３２４ｇ、０．０８５ミリモル）を最後に加えた。反応を室温にて一晩攪拌した。反応を濃縮し、分取用ＬＣを介して精製して、表４５中の化合物を得た。
【０５３１】
【表４５】
2010513493.tif 000174
実施例３８
【０５３２】
【化９４−１】
2010513493.tif 000175
パートＡ：
ケリダム酸４０３（１．８３ｇ、１０ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（３．８ｇ、１０ミリモル）、イソプロピルアミン（０．５９ｇ、１０ミリモル）およびＤＩＥＡ（２０ミリモル）を加えた。攪拌を一晩継続した。ＤＭＦを真空中で除去し、生成物および未反応のケリダム酸の混合物を含有する粗製生成物を次の反応で用いた。
【０５３３】
パートＢ：
前記反応から得られた粗製生成物を氷浴中でエタノール（１００  ｍＬ）に懸濁させ、塩化チオニル（１ｍＬ）をゆっくりと加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を一晩加熱還流した。エタノールを真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物を得た。所望の生成物４３１は、カラムクロマトグラフィによって精製した。式Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ４について計算されたＨＰＬＣ−ＭＳ質量  ２５２．１１  観察されたＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３４】
パートＣ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびシクロヘキサン（１ｍＬ）中の化合物４３１（０．２５２ｇ、１ミリモル）に、ｔ−ブチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート（０．４６２ｍＬ、２．０ミリモル）および三フッ化ホウ素−エーテレート（１００μＬ、６モル％）を加えた。反応を４時間攪拌し、ＴＬＣ（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって確認した。３フッ化ホウ素−エーテレート（２５０μＬ）を加え、反応混合物はより曇ったようになった。反応をさらに３時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウムを加え、混合物を１５分間攪拌した。固体を濾過によって除去し、有機物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、生成物４３２を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  式Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ４について計算された質量３０８．１７、観察されたＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３５】
パートＤ：
化合物４３３は、実施例２（パートＢ）に記載された合成方法を介して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  式Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ４について計算された質量２８０．１４、観察されたＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３６】
パートＥ：
化合物４３４は、実施例２（パートＤ）に記載された合成方法を介して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４９分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ３について計算された質量３５９．２０、観察されたＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３７】
パートＦ：
化合物４３５は、実施例２（パートＥ、方法２）に記載された合成方法を介して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７６８分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ３について計算された質量４８７．２３、観察されたＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３８】
パートＧ：
化合物４３６（表４６参照）は、実施例６（パートＢ）に記載された合成方法を介して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．５７分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ２２Ｈ２１Ｎ７Ｏ３について計算された質量４３１．１７、観察されたＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３９】
【表４６】
2010513493.tif 000176
アッセイ
ＤＥＬＦＩＡ（解離増強ランタノイド蛍光イムノ−アッセイ（Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｌａｎｔｈａｎｉｄｅ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍｍｕｎｏ−ａｓｓａｙ））アッセイ：
キナーゼ反応の開始前に、化合物を酵素と共に１０分間プレ−インキュベートした。プレ−インキュベーション反応は、合計容量４０μＬ中に５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．３、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、７５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％ＣＨＡＰＳ、２ｎＭ  ＪＮＫ１、６ｕｇ／ｍＬビオチン化ＧＳＴ−ＡＴＦ２、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５％ＤＭＳＯおよび０−１００μＭ化合物を含有した。１０分間の室温でのプレ−インキュベーションの後に、１０μＬの３５μＭ  ＡＴＰを加えて、反応を開始した（ＡＴＰ＝７ｕＭの最終濃度）。反応を室温にて３０分間インキュベートした。小さなアリコート（１０ｕＬ）を取り、１００ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する１９０ｕＬのＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液を加えることによってクエンチした。ビオチン化ＧＳＴ−ＡＴＦ２に移動されたホスフェートの量は、製造業者のプロトコルに従い、Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｎｅｒからのＤｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｌａｎｔｈａｎｉｄｅ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍｍｕｎｏ−Ａｓｓａｙ（解離増強ランタニド蛍光イムノ−アッセイ）（ＤＥＬＦＩＡ）を用いて測定した。簡単に述べれば、ビオチン化ＧＳＴ−ＡＴＦ２は１時間でストレプトアビジン被覆プレートに捕獲し、２回洗浄し、次いで、ウサギ−抗−ホスホ−ＡＴＦ２抗体の１：１０００希釈物、およびユーロピウム−標識抗−ウサギ二次抗体の１：３５００希釈物と共に１時間インキュベートした。遊離抗体を６回の洗浄で除去し、ユーロピウムを抗体から解離させ、３４０ｎＭの励起波長および６１５ｎＭの発光波長を用いてユーロピウム蛍光を測定した。ＡＴＰの最終濃度が、各々、４ｕＭおよび２ｕＭであった以外は、ＪＮＫ２およびＪＮＫ３キナーゼ反応は同様に行った。
【０５４０】
化合物
【０５４１】
【化９４−２】
2010513493.tif 000177
は、ＪＮＫ１  ＩＣ５０＞１０００  ｎＭを有した。例えば、化合物
【０５４２】
【化９４−３】
2010513493.tif 000178
は、１０２９〜１０，０００ｎＭの範囲内にあるＪＮＫ１  ＩＣ５０を有した。
【０５４３】
化合物
【０５４４】
【化９４−４】
2010513493.tif 000179
は、１０２〜９５９ｎＭの範囲内にあるＪＮＫ１  ＩＣ５０を有した。
【０５４５】
化合物
【０５４６】
【化９４−５】
2010513493.tif 000180
は、４〜９７ｎＭの範囲内にあるＪＮＫ１  ＩＣ５０を有した。化合物
【０５４７】
【化９４−６】
2010513493.tif 000181
は、４〜１９ｎＭの範囲内にあるＪＮＫ１  ＩＣ５０を有した。化合物２４６はＪＮＫ１  ＩＣ５０  ４ｎＭを有した。
【０５４８】
化合物５、１２、１１４、１２９、１３０、１３２−１３８、１４０、１４２、１４９、１５２、１５４、１６１、２１０、２２２、および２３３は、６〜１６２ｎＭの範囲内のＪＮＫ１  ＩＣ５０、８〜１６３ｎＭの範囲内のＪＮＫ２  ＩＣ５０、および９〜１５０ｎＭの範囲内のＪＮＫ３  ＩＣ５０を有した。化合物１４２は６ｎＭのＪＮＫ１  ＩＣ５０、８ｎＭのＪＮＫ２  ＩＣ５０、および９ｎＭのＪＮＫ３  ＩＣ５０を有した。化合物１３５は２７ｎＭのＪＮＫ１  ＩＣ５０、４８ｎＭのＪＮＫ２  ＩＣ５０、および１６ｎＭのＪＮＫ３  ＩＣ５０を有した。化合物１４０、１４２および１５２は（各々）１３、６および１１ｎＭのＪＮＫ１  ＩＣ５０、（各々）１１、８および８ｎＭのＪＮＫ２  ＩＣ５０、および（各々）９、９および９ｎＭのＪＮＫ３  ＩＣ５０を有した。
【０５４９】
化合物１３４、１３７、１４２、１４９、１５２、２２２、２２８、２３３、２４６、および２４８についてのデータを以下の表に掲げる。以下の表中、「ＮＤ」は「測定せず」を意味する。
【０５５０】
【表４７−１】
2010513493.tif 000182
【０５５１】
【表４７−２】
2010513493.tif 000183
化合物番号７６、１４４、１４９、１５１、２２２、２２８、２３３、２４１、２４６および２４８についてのデータを以下の表に掲げる。
【０５５２】
【表４８−１】
2010513493.tif 000184
【０５５３】
【表４８−２】
2010513493.tif 000185
本発明の化合物はＥＲＫ１およびＥＲＫ２の活性を阻害する。かくして、本発明は、さらに、有効量（例えば、治療上有効量）の１以上（例えば、１）の本発明の化合物の投与によって哺乳動物、特に、ヒトにおいてＥＲＫを阻害する方法を提供する。ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２を阻害するための本発明の化合物の患者への投与は癌の治療で有用である。
【０５５４】
本明細書に記載された癌を治療する方法のいずれにおいても、別途記載しない限り、該方法は、所望により、有効量の１以上（例えば、１、２または３、または１または２、または１）の化学治療剤の投与を含むことができる。化学治療剤は本発明の化合物と同時にまたは続いて投与することができる。
【０５５５】
本明細書に記載された癌を治療する方法は、薬物の組合せ（すなわち、化合物または医薬上活性な成分、または医薬組成物）の組合せが用いられる方法を含む（すなわち、本発明の癌を治療する方法は組合せ療法を含む）。当業者であれば、薬物は、医薬組成物として一般には個々に投与されることを認識するだろう。２以上の薬物を含む医薬組成物の使用は本発明の範囲内にある。
【０５５６】
本明細書に記載された癌を治療する方法のいずれにおいても、別途記載しない限り、該方法は、所望により、有効量の放射線療法の投与を含むことができる。放射線療法では、γ線が好ましい。
【０５５７】
本発明の方法によって治療することができる癌の例は、限定されないが：（Ａ）肺癌（例えば、肺腺癌腫および非小細胞肺癌）、（Ｂ）膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌腫（ｅｘｏｃｒｉｎｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）などの膵臓癌腫）、（Ｃ）結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌腫）、（Ｄ）骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、（Ｅ）甲状腺癌、（Ｆ）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、（Ｇ）膀胱癌腫、（Ｈ）表皮癌腫、（Ｉ）メラノーマ、（Ｊ）乳癌、（Ｋ）前立腺癌、（Ｌ）頭部および頚部癌（例えば、頭部および頚部の扁平細胞癌）、（Ｍ）卵巣癌、（Ｎ）脳癌（例えば、多形神経膠腫瘍芽細胞腫などの神経膠腫）、（Ｏ）間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、（Ｐ）肉腫、（Ｑ）奇形癌腫、（Ｒ）神経芽細胞腫、（Ｓ）腎臓癌腫、（Ｔ）ヘパトーム、（Ｕ）非ホジキンリンパ種、（Ｖ）多発性骨髄腫、および（Ｗ）退形成甲状腺癌腫を含む。
【０５５８】
化学治療剤（抗新生物剤）は、限定されないが：微小管作用剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、および合成物を含む。
【０５５９】
（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼンを含めた）アルキル化剤の例は：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンーメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミドを含む。
【０５６０】
（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含めた）代謝拮抗物質の例は：メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンを含む。
【０５６１】
天然産物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシンを含む）の例は：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは微小管作用剤であって、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として入手可能である）、パクリタキセル誘導体（例えば、タキソテール）、ミトラマイシン、デオキシコ−フォルマイシン、マイトマイシンーＣ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシドを含む。
【０５６２】
（合成アナログを含めた）ホルモンおよびステロイドの例は：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メデストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、およびゾラデックスを含む。
【０５６３】
（白金配位錯体などの無機錯体を含めた）合成物の例は：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクニン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ヘキサメチルメラニンを含む。
【０５６４】
他の化学治療剤の例は：ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、およびドロロキサフィンを含む。
【０５６５】
本明細書で用いるように、微小管作用剤（例えば、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体またはパクリタキセル様化合物）は、微小管形成および／または作用に影響することによって、細胞有糸分裂に干渉する、すなわち、抗有糸分裂効果を有する化合物である。そのような薬剤は、例えば、微小管安定剤、または微小管形成を破壊する薬剤で有り得る。
【０５６６】
本発明の方法で有用な微小管作用剤は当業者によく知られており、限定されないが：アロコルヒチン（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）ＮＳＣ１２５９７３）、パクリタキセル誘導体（例えば、タキソテール、ＮＳＣ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ８３２６５）、ビンブラスチン硫酸塩（ＮＳＣ４９８４２）、ビンクリスチン硫酸塩（ＮＳＣ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロン、ディスコデルモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９参照）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などを含む。そのような剤の例は、例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５−３０６４，Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１０５６０−１０５６４、Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４−３３４６，Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８−２７２，Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３−９８５，およびＰａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７−２９８１２に記載されている。
【０５６７】
パクリタキセル様活性を持つ化学治療剤は、限定されないが、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）およびアナログを含む。パクリタキセルおよびその誘導体（例えば、タキソールおよびタキソテール）は商業的に入手可能である。加えて、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体およびアナログを製造する方法は当業者によく知られている（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；第５，５６５，４７８号；第５，５３０，０２０号；第５，５２７，９２４号；第５，５０８，４４７号；第５，４８９，５８９号；第５，４８８，１１６号；第５，４８４，８０９号；第５，４７８，８５４号；第５，４７８，７３６号；第５，４７５，１２０号；第５，４６８，７６９号；第５，４６１，１６９号；第５，４４０，０５７号；第５，４２２，３６４号；第５，４１１，９８４号；第５，４０５，９７２号；および第５，２９６，５０６号参照）。
【０５６８】
より詳細には、用語「パクリタキセル」とは、本明細書で用いるように、タキソール（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として商業的に入手可能な薬物をいう。タキソール（登録商標）は、チューブリン部分の、有糸分裂のための適切な構造に再組織化できない安定化された微小管束への重合を高めることによって真核生物の細胞複製を阻害する。多くの入手可能な化学治療薬物のうち、パクリタキセルは、卵巣および乳腺腫瘍を含めた薬物難治性腫瘍に対する臨床試験におけるその有効性のため注目を生じた（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７−２３，Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４−１４６，Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｉ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７−１２５９）。
【０５６９】
さらなる微小管作用剤は、当該分野で知られた多くのそのようなアッセイの一つ、例えば、細胞アッセイと組合せてパクリタキセルアナログのチューブリン重合活性を測定して、有糸分裂において細胞をブロックするこれらの化合物の能力を測定する半自動アッセイを用いて評価することができる（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７−４７参照）。
【０５７０】
一般に、試験化合物の活性は、細胞をその化合物と接触させ、細胞周期が、特に、有糸分裂事象の阻害を通じて破壊されるか否かを決定することによって決定される。そのような阻害は、有糸分裂装置の破壊によって、例えば、正常な紡錘体形成の破壊によって媒介することができる。有糸分裂が中断された細胞は、改変された形態（例えば、微小管圧密（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）、増大した染色体の数など）によって特徴付けることができる。
【０５７１】
可能なチューブリン重合活性を持つ化合物はインビトロでスクリーニングすることができる。例えば、化合物は、増殖の阻害について、および／または改変された細胞形態について、特に、微小管圧密について、（系６９−２  ｗａｐ−ｒａｓマウスから誘導された）培養されたＷＲ２１細胞に対してスクリーニングされる。次いで、陽性試験化合物のインビボスクリーニングは、ＷＲ２１腫瘍細胞を保持するヌードマウスを用いて行うことができる。このスクリーニング方法についての詳細なプロトコルはＰｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５−１５０によって記載されている。
【０５７２】
所望の活性について化合物をスクリーニングする他の方法は当業者によく知られている。典型的には、そのようなアッセイは、微小管組立および／または解体の阻害についてのアッセイを含む。微小管組立についてのアッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７−７５８によって記載されている。また、米国特許第５，５６９，７２０号は、パクリタキセル様活性を持つ化合物についてのインビトロおよびインビボアッセイを提供する。
【０５７３】
かくして、少なくとも１つの化学治療剤を用いる本発明の方法において、該化学治療剤の例は微小管作用剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物およびそれらの誘導体、（合成アナログを含めた）ホルモンおよびステロイドおよび合成物よりなる群から選択されるものを含む。
【０５７４】
少なくとも１つの化学治療剤を用いる本発明の方法において、該化学治療剤の例は：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である表皮成長因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸塩アンタゴニスト、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤；（１７）脈管形成の阻害剤および／またはサリドマイド（または関連イミド）などの腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）の抑制剤、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子であるＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子であるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などの細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤、および（２４）（ＦＰＴ阻害剤またはＦＴＩ（すなわち、ファルネシル移動阻害剤（ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ））としても知られている）ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤を含む。
【０５７５】
少なくとも１つの化学治療剤を用いる本発明の方法において、そのような化学治療剤の例は：
（１）パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））および／またはドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））などのタキサン；
（２）例えば、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチン（例えば、エロキサチン）などの白金配位化合物；
（３）ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（Ｅｒｂｉｔｕｘ，ＩＭＣ−Ｃ２２５，ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＥＭＤ７２０００（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、抗ＥＦＧＲモノクローナル抗体ＡＢＸ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＴｈｅｒａＣＩＭ−ｈ−Ｒ３（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、モノクローナル抗体４２５（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、モノクローナル抗体ＩＣＲ−６２（ＩＣＲ，Ｓｕｔｔｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）；Ｈｅｒｚｙｍｅ（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｉｅｓ  ａｎｄ  Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＫＢ６５９（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ＧＷ５７２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＣＩ１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、トラスツズマブ−メイタンシノイドコンジュゲート（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｉｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）およびＭｅｌｖａｘ  ＩＩ（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）などの抗体であるＥＧＦ阻害剤；
（４）タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（ＴＭ）（ＯＳＩ−７７４，ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、およびイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（ＺＤ１８３９，Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）などの小分子であるＥＧＦ阻害剤；
（５）ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、およびＩＭＣ−１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＤＣ１０１（ＩｍＣｌｏｎｅ  ＳｙｓｔｅｍｓからのＫＤＲ  ＶＥＧＦ受容体２）などの抗体であるＶＥＧＦ阻害剤；
（６）（Ｓｕｇｅｎ，Ｉｎｃからの）ＳＵ５４１６、（Ｓｕｇｅｎ，Ｉｎｃ．からの）ＳＵ  ６６８８、Ｂａｙ４３−９００６（Ｂａｙｅｒ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓおよびＯｎｙｘ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのデュアルＶＥＧＦおよびｂＲＡＦ阻害剤）などの小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤；
（７）タモキシフェン、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ラロキシフェン、トランス−２，３−ジヒドロラロキシフェン、レボルメロキシフェン（ｌｅｖｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ＭＤＬ１０３，３２３、およびアコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）などのエストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）；
（８）５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、フルダラビン（Ｆ−Ａｒａ−Ａ）、デシタビン、およびクロロデオキシアデノシン（Ｃｄａ，２−Ｃｄａ）などの抗腫瘍ヌクレオシド誘導体；
（９）ＢＭＳ−２４７５５０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、およびＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などのエポチロン；
（１０）トポテカン（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、およびカンプトザール（ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）などのトポイソメラーゼ阻害剤；
（１１）ナベルビン（Ａｎｖａｒ  ａｎｄ  Ｆａｂｒｅ，Ｆｒａｎｃｅ）、ビンクリスチンおよびビンブラスチンなどのビンカアルカロイド；
（１２）ＬＭ−６０９などの、αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６，ｐａｇｅ３０５６−３０６１，Ａｕｇｕｓｔ  ２０００参照；その開示は本明細書に参考として援用される）；
（１３）メトトレキセート（ＭＴＸ）、およびプレメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）などの葉酸塩アンタゴニスト；
（１４）ヒドロキシ尿素（ＨＵ）などのリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；
（１５）ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、およびイダルビシンなどのアントラサイクリン；
（１６）インターフェロン（例えば、Ｉｎｔｒｏｎ−ＡおよびＲｏｆｅｒｏｎ）、ｐｅｇ化インターフェロン（例えば、Ｐｅｇ−ＩｎｔｒｏｎおよびＰｅｇａｓｙｓ）、およびリツキシマブ（非ホジキンリンパ腫の治療で用いる抗体であるリツキサン）などの生物製剤；
（１７）サリドマイド（または関連イミド）；
（１８）例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（ＳＴＩ−５７１）、ＡＭＮ−１７，ＯＮＯ１２３８０、ＳＵ１１２４８（スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ））およびＢＭＳ−３５４８２５などのＢｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤；
（１９）ＰＤ０３２５９０１およびＡｒｒｙ−１４２８８６（ＡＺＤ６２４４）などのＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤；
（２０）例えば、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１などの小分子であるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤；
（２１）例えば、ＢＡＹ４３−９００６（ソラニフェブ（ｓｏｒａｎｉｆｅｂ））などの、ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤；
（２２）例えば、ＣＹＣ２０２、ＢＭＳ３８７０３２、およびフラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）などの、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などの細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤；
（２３）例えば、テモゾロミドのＴｅｍｏｄａｒ（登録商標）ブランドなどのアルキル化剤；
（２４）例えば：
（ａ）ロニファルニブ（ｌｏｎｉｆａｒｎｉｂ）のＳａｒａｓａｒ（登録商標）（すなわち、４−［２−［４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル］−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、例えば、各々の開示が本明細書に参考として援用される１９９９年２月２３日に発行された米国特許第５，８７４，４４２号、および２００３年１０月１４日に発行された米国特許第６，６３２，４５５号参照）
（ｂ）ティピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）のＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）ブランド（すなわち、（Ｒ）−６−アミノ［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、例えば、各々の開示が本明細書に参考として援用される、１９９７年５月９日に公開されたＷＯ９７／１６４４３、および１９９９年１０月１９日に発行された米国特許第５，９６８，９５２号参照、および
（ｃ）Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  ２１４６６２：
【０５７６】
【化９５】
2010513493.tif 000186
（各々の開示が本明細書に参考として援用される、１９９７年８月２８日に公開されたＷＯ９７／３０９９２、および２０００年１月４日に発行された米国特許第６，０１１，０２９号、および米国特許第６，４５５，５２３号参照）
などの、ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤；
を含む。
【０５７７】
前記したＢｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤およびＨＥＲ２抗体（抗体であるＥＧＦ受容体阻害剤）もまたシグナル変換阻害剤として知られている。従って、化学治療剤は、本明細書で用いるように、シグナル変換阻害剤を含む。
【０５７８】
化学治療剤である典型的なシグナル変換阻害剤は、限定されないが：（ｉ）例えば、ＳＴＩ５７１（Ｇｌｅｅｖｅｃ）などのＢｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（ｉｉ）例えば、キナーゼ阻害剤（イレッサ，ＯＳＩ−７７４）および抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ：Ｃ２２５（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら（１９９５），Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８）、およびＡｂｇｅｎｉｘ：ＥＢＸ−ＥＧＦ）などの表皮成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、および（ｉｉｉ）例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）などのＨＥＲ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤を含む。
【０５７９】
これらの化学治療剤のほとんどの安全かつ有効な投与のための方法は当業者に知られている。加えて、それらの投与は標準的な文献に記載されている。例えば、化学治療剤の多くの投与は、その開示が本明細書に参考として援用される、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆａｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ），Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ‘Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆａｒｅｎｃｅ，第５６版，２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５−１７４２によって公開）、およびＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５７版，２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５−１７４２によって公開）に記載されている。
【０５８０】
例えば、式１．０の化合物（例えば、式１．０の化合物を含む医薬組成物）は、（例えば、カプセル剤として）経口投与することができ、化学治療剤は、通常、ＩＶ溶液として静脈内投与することができる。２以上の薬物を含む医薬組成物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０５８１】
式１．０の化合物および化学治療剤は、治療上有効な用量で投与して、臨床的に許容される結果、例えば、症状または腫瘍の低減または排除を得る。かくして、式１．０の化合物および化学治療剤は治療プロトコルにおいて同時または連続して投与することができる。化学治療剤の投与は、当該分野で既に知られた治療プロトコルに従ってなすことができる。
【０５８２】
一般に、２以上の化学治療剤を本発明の方法で用いる場合、化学治療剤はそれらの標準投与形態にて同時または連続のいずれかで同日に投与される。例えば、化学治療剤は、通常、好ましくは、当業者によく知られたＩＶ溶液（例えば、等張生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース））を使用するＩＶ点滴によって静脈内投与される。
【０５８３】
２以上の化学治療剤を用いる場合、化学治療剤は一般に同日に投与され、しかしながら、当業者によれば、化学治療剤は異なる日、または異なる週に投与できるのを認識するだろう。当業者であれば剤の製造業者からのその推奨される投与スケジュールに従って化学治療剤を投与することができ、例えば、治療に対する患者の応答に基づいて、患者の要求に従ってスケジュールを調整することができる。例えば、ゲムシタビンを、例えば、シスプラチンなどの白金配位化合物と組合せて用いて、肺癌を治療する場合、デムシタビンおよびシスプラチンの双方は治療周期の１日目に同日に与え、次いで、ゲムシタビンを８日に単独で与え、１５日に再度単独で与える。
【０５８４】
本発明の化合物および化学治療剤は、通常１〜７週間継続する治療プロトコルで投与することができ、典型的には、６〜１２回反復する。一般に、治療プロトコルは１〜４週間継続させることができる。１〜３週間の治療プロトコルを用いることもできる。１〜２週間の治療プロトコルを用いることもできる。この治療プロトコルまたは周期の間に、本発明の化合物は毎日投与することができ、他方、化学治療剤は１週間に１回以上投与することができる。一般に、本発明の化合物は、毎日（すなわち、１日１回）、１つの実施形態においては、１日２回投与することができ、化学治療剤は１週間に１回、または３週間毎に１回投与される。例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））またはドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は１週間に１回、または３週間毎に１回投与することができる。
【０５８５】
しかしながら、当業者であれば、治療プロトコルは患者の要求に従って変化させることができるのを認識するであろう。かくして、本発明の方法で用いる化合物（薬物）の組合せは、前記したプロトコルの変形で投与することができる。例えば、本発明の化合物は治療周期の間、継続するよりはむしろ断続的に投与することができる。かくして、例えば、治療周期の間、本発明の化合物を１週間の間毎日投与することができ、次いで、１週間中断し、この投与を治療周期の間反復する。あるいは、本発明の化合物は２週間の間毎日投与し、１週間停止することができ、この投与を治療周期の間反復する。かくして、本発明の化合物は周期の間、１週間以上の間毎日投与し、周期の間、１週間以上中断することができ、この投与パターンを治療周期の間反復する。この不連続な治療もまた、全１週間よりはむしろ日数に基づくことができる。例えば、１〜６日間毎日投与し、１〜６日間投与せず、このパターンを治療プロトコルの間反復する。本発明の化合物が投与されない日（または週）の数は、本発明の化合物が投与される日（または週）の数と等しい必要はない。通常、不連続な投与プロトコルを用いるとき、本発明の化合物が投与される日または週の数は、本発明の化合物が投与されない日または週の数と少なくとも等しく、またはそれよりも大きい。
【０５８６】
化学治療剤はボーラスまたは継続的注入によって与えることができよう。化学治療剤は、治療周期の間、毎日〜毎週１回、または２週間毎に１回、または３週間毎に１回、または４週間毎に１回与えることができよう。治療周期の間毎日投与すると、この毎日の投与は治療周期の週の数に渡って中断することができる。例えば、１週間（または多数の日）投与し、１週間（または多数の日）投与せず、該パターンを治療周期の間反復する。
【０５８７】
本発明の化合物は、好ましくは、固体投与形態として、１つの実施形態においては、カプセル剤として経口投与することができ、他方、治療的に有効な１日の総用量を１日に１〜４、または１〜２分割用量で投与することができ、一般に、治療有効用量は、１日１回または２回、１つの実施形態においては、１日２回与えられる。本発明の化合物は１日１回、約５０〜約４００ｍｇの量で投与することができ、１日１回、約５０〜約３００ｍｇの量で投与することができる。本発明の化合物は、一般に、１日２回約５０〜約３５０ｍｇ、通常、１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、１つの実施形態において、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが投与され、別の実施形態において、１日２回、約１００ｍｇが投与される。
【０５８８】
患者が応答するか安定であれば、治療周期の完了の後に、技量がある臨床家の判断に従って治療周期を反復することができる。治療周期の完了に関して、患者は治療プロトコルで投与された同一用量で本発明の化合物に対して患者を継続させることができ、容量が１日２回、２００ｍｇ未満であれば、用量を１日２回、２００ｍｇまで上昇させることができる。この維持用量は、患者が進行し、またはもはや該用量を許容できなくなるまで継続することができる（その場合、該用量は減少させることができ、患者は低減した用量で継続することができる）。
【０５８９】
本発明の化合物と共に用いられる化学治療剤は治療周期の間に通常に処方される用量で投与される（すなわち、化学治療剤はこれらの薬物の投与のための実施の標準に従って投与される）。例えば：（ａ）タキサンでは約３０〜約３００ｍｇ／ｍ２；（ｂ）シスプラチンでは約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２；（ｃ）カルボプラチンでは約２〜約８のＡＵＣ；（ｄ）抗体であるＥＧＦ阻害剤では約２〜約４ｍｇ／ｍ２；（ｅ）小分子であるＥＧＦ阻害剤については約５０〜約５００ｍｇ／ｍ２；（ｆ）抗体であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤では約１〜約１０ｍｇ／ｍ２；（ｇ）小分子であるＶＥＧＦ阻害剤では約５０〜２４００ｍｇ／ｍ２；（ｈ）ＳＥＲＭについては約１〜約２０ｍｇ／ｍ２；（ｉ）抗腫瘍ヌクレオチド５−フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびカペシタビンでは約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２；（ｊ）抗腫瘍ヌクレオシドシタラビン（Ａｒａ−Ｃ）では、３〜４週間毎に７〜１０日間、１００〜２００ｍｇ／ｍ２／日、および難治性白血病およびリンパ腫については高用量、すなわち、３〜４週間毎に４〜８用量については１２時間毎に１時間の間、１〜３ｇｍ／ｍ２；（ｋ）抗腫瘍ヌクレオシドフルダラビン（Ｆ−ａｒａ−Ａ）については、３〜４週間毎に１０〜２５ｍｇ／ｍ２／日；（ｌ）抗腫瘍ヌクレオシドデシタビンについては、最大８周期の間、６週間ごとに３日間の間、３０〜７５ｍｇ／ｍ２；（ｍ）抗腫瘍ヌクレオシドクロロデオキシアデノシン（ＣｄＡ、２−ＣｄＡ）については３〜４週間ごとに７日までの間、継続的注入として０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日；（ｎ）エポチロンについては約１〜約１００ｍｇ／ｍ２；（ｏ）トポイソメラーゼ阻害剤については約１〜約３５０ｍｇ／ｍ２；（ｐ）ビンカアルカロイドについては約１〜約５０ｍｇ／ｍ２；（ｑ）葉酸塩アンタゴニストメトトレキセート（ＭＴＸ）については、３〜４週間毎に経口、ＩＶまたはＩＭによる２０〜６０ｍｇ／ｍ２、中間用量レジメンは３〜４週間毎の６０分間に渡る８０〜２５０ｍｇ／ｍ２ＩＶであって、高用量レジメンは、３〜４週間毎にロイコボリンとともに投与される２５０〜１０００ｍｇ／ｍ２ＩＶであり；（ｒ）葉酸塩アンタゴニストプレメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）については、３週間毎の３００〜６００ｍｇ／ｍ２（１０分のＩＶ注入、１日）（ｓ）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤ヒドロキシ尿素（ＨＵ）については、（血液細胞数を低減するのに必要な）２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日（ｔ）白金配位化合物オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）については、３〜４週間毎の５０〜１００ｍｇ／ｍ２（好ましくは、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、および卵巣癌などの固体腫瘍で用いる）；（ｕ）アントラサイクリンダウノルビシンについては、３〜５週間毎に１０〜５０ｍｇ／ｍ２／日ＩＶ；（ｖ）アントラサイクリンドキソルビシン（アドリアマイシン）については、３〜４週間毎の１〜４日に渡る５０〜１００ｍｇ／ｍ２ＩＶ連続的注入、または毎週の１０〜４０ｍｇ／ｍ２ＩＶ；（ｗ）アントラサイクリンイダルビシンについては、３〜４週間毎の１０〜２０分に渡るゆっくりとしたＩＶ注入としての１〜３日間の毎日の１０〜３０ｍｇ／ｍ２；（ｘ）生物製剤インターフェロン（Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ，Ｒｏｆｅｒｏｎ）については、１週間に３回の５００〜２０００万ＩＵ；（ｙ）生物製剤ＰＥＧ化インターフェロン（ＰＥＧ−ｉｎｔｒｏｎ，Ｐｅｇａｓｙｓ）については、３〜４マイクログラム／ｋｇ／日慢性皮下（再発または活性の喪失まで）；（ｚ）生物製剤リツキシマブ（リツキサン）（非ホジキンリンパ腫で用いる抗体）については、６ヶ月間の４〜８週間に渡る毎週の２００〜４００ｍｇ／ｍ２ＩＶ；（ａａ）アルキル化剤テモゾロミドについては、７５ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、例えば、１５０ｍｇ／ｍ２、または例えば、５日間の２００ｍｇ／ｍ２などの２００ｍｇ／ｍ２；および（ｂｂ）ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤ＰＤ０３２５９０１については、４週間毎の２１日間の毎日の１５ｍｇ〜３０ｍｇ、例えば、１５ｍｇ。
【０５９０】
Ｇｌｅｅｖｅｃは約２００〜約８００ｍｇ／日の量で経口的に用いることができる。
【０５９１】
サリドマイド（および関連イミド）は約２００〜約８００ｍｇ／日の量で経口的に用いることができ、再発または毒性まで連続的に投与し、または用いることができる。例えば、その開示が本明細書に参考として援用される、Ｍｉｔｓｉａｄｅｓら、「Ａｐｏｐｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ａｎａｌｏｑｕｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｕｔｉｐｕｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ；ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ｂｌｏｏｄ，９９（１２）：４５２５−３０，Ｊｕｎｅ１５，２００２参照。
【０５９２】
ＦＰＴ阻害剤Ｓａｒａｓａｒ（登録商標）（ロニファルニブのブランド）は、１日２回与えられる約５０〜約２００ｍｇの量で、（例えば、カプセル剤）経口投与することができ、あるいは１日あたり２回与えられる約７５〜約１２５ｍｇの量で、あるいは１日２回与えられる約１００〜約２００ｍｇの量で、あるいは１日２回与えられる約１００ｍｇの量で経口投与することができる。
【０５９３】
パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、例えば、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２、別の例では、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与することができる。別の例において、パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２、別の例では、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で、３週間毎に１回投与することができる。
【０５９４】
別の例において、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与することができる。別の例において、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与することができる。
【０５９５】
別の例において、シスプラチンは、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与することができる。別の例において、シスプラチンは、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与することができる。
【０５９６】
別の例において、カルボプラチンは、約２〜約３のＡＵＣを生じる量で１週間に１回投与することができる。別の例において、カルボプラチンは約５〜約８のＡＵＣを生じる量で３週間毎に１回投与することができる。
【０５９７】
別の実施形態において、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１つ（１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【０５９８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１つ（１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および有効量の化学治療剤を投与することを含む。
【０５９９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１つ（１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および有効量の化学治療剤を投与することを含み、ここで、該化学治療剤は：パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ハーセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６およびＳＵ６６８８よりなる群から選択される。
【０６００】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１つ（１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物および有効量の化学治療剤を投与することを含み、ここで、該化学治療剤は：パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビン、およびハーセプチンよりなる群から選択される。
【０６０１】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１つ（１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物および有効量の化学治療剤を投与することを含み、ここで、該化学治療剤はシクロホスファミド、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびゲムシタビンよりなる群から選択される。
【０６０２】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１つ（１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物および有効量の化学治療剤を投与することを含み、ここで、該化学治療剤はゲムシタビン、シスプラチンおよびカルボプラチンよりなる群から選択される。
【０６０３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該治療は、該患者に、治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および治療上有効量の：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である表皮成長因子（ＥＧＦ）、（４）小細胞であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸塩アンタゴニスト、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤；（１７）脈管形成の阻害剤および／またはサリドマイド（または関連イミド）などの腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）の抑制剤、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子であるＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子であるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などの細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤、および（２４）（ＦＰＴ阻害剤またはＦＴＩ（すなわち、ファルネシル移動阻害剤）としても知られている）ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤よりなる群から選択される少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または２、または１）の化学治療剤を投与することを含む。
【０６０４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該治療は、該患者に、治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および治療上有効量の：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である表皮成長因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害座である抗体、（１３）葉酸塩アンタゴニスト、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤；（１７）脈管形成の阻害剤、および／またはサリドマイド（または関連イミド）などの腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）の抑制剤、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子であるＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子であるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などの細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤、および（２４）（ＦＰＴ阻害剤、またはＦＴＩ（すなわち、ファルネシル移動阻害剤）としても知られている）ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤よりなる群から選択される少なくとも２つ（例えば、２または３、または２、通常２）の異なる抗新生物剤を投与することを含む。
【０６０５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１また２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および：（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、および（４）小分子であるＶＥＧＦ阻害剤よりなる群から選択される抗新生物剤を投与することを含む。この前記組合せ療法と組合せて放射線療法を用いることもでき、すなわち、本発明の化合物および抗新生物剤の組み合わせを用いる前記方法は、治療上有効量の放射線の投与を含むこともできる。
【０６０６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物および：（１）ＣＭＬを治療するためのＧｌｅｅｖｅｃおよびインターフェロン；（２）ＣＭＬを治療するためのＧｌｅｅｖｅｃおよびＰＥＧ化インターフェロン；（３）ＣＭＬを治療するためのＧｌｅｅｖｅｃ；（４）ＡＭＬを治療するための抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）；または（５）ＡＭＬを治療するためのアントラサイクリンと組合せた抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）を投与することを含む。
【０６０７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および：（１）生物製剤（例えば、リツキサン）；（２）生物製剤（例えば、リツキサン）および抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン）；または（３）ゲナセンス（ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）を投与することを含む。
【０６０８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および：（１）プロテオソーム阻害剤（例えば、ＭｉｌｌｅｎｉｕｍからのＰＳ−３４１）；または（２）サリドマイド（または関連イミド）を投与することを含む。
【０６０９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータ、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、および（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体よりなる群から選択される少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または２、または１）の抗新生物剤を投与することを含む。
【０６１０】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータ、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、および（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体よりなる群から選択される少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または２、または１）の抗新生物剤を投与することを含む。
【０６１１】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（４）トポイソメラーゼ阻害剤、および（５）ビンカアルカロイドよりなる群から選択される少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または２、または１）の抗新生物剤を投与することを含む。
【０６１２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）パクリタキセルを投与することを含む。
【０６１３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、（ｂ）シスプラチン、および（ｃ）ゲムシタビンを投与することを含む。
【０６１４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）ゲムシタビンを投与することを含む。
【０６１５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）ドセタキセルを投与することを含む。
【０６１６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）：（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小細胞であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤よりなる群から選択される少なくとも抗新生物剤を投与することを含む。
【０６１７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において頭部および頚部の扁平細胞癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）：（１）タキサン、および（２）白金配位化合物よりなる群から選択される少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または２、または１）の抗新生物剤を投与することを含む。
【０６１８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において頭部および頚部の扁平細胞癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、および（３）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル）よりなる群から選択される少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または２、または１）抗新生物剤を投与することを含む。
【０６１９】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてＣＭＬを治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、（ｂ）Ｇｌｅｅｖｅｃおよび（ｃ）インターフェロン（例えば、Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ）を投与することを含む。
【０６２０】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてＣＭＬを治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、（ｂ）Ｇｌｅｅｖｅｃおよび（ｃ）ＰＥＧ化インターフェロン（例えば、Ｐｅｇ−Ｉｎｔｅｒｎ、およびＰｅｇａｓｙｓ）を投与することを含む。
【０６２１】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてＣＭＬを治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の：（ａ）（例えば、実施形態番号１〜１６１のいずれか１つに記載の）少なくとも１つ（例えば、１、２、または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）Ｇｌｅｅｖｅｃを投与することを含む。
【０６２２】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてＣＭＭＬを治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２、または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【０６２３】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてＡＭＬを治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２、または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、シタラビン（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））を投与することを含む。
【０６２４】
また、本発明は、治療を必要とする患者においてＡＭＬを治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２、または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物（ｂ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、シタラビン（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））、および（ｃ）アントラサイクリンを投与することを含む。
【０６２５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）リツキシマブ（リツキサン）を投与することを含む。
【０６２６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、（ｂ）リツキシマブ（リツキサン）、および（ｃ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン（すなわち、Ｆ−ａｒａ−Ａ）を投与することを含む。
【０６２７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）ゲナセンス（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）を投与することを含む。
【０６２８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ−３４１（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ））を投与することを含む。
【０６２９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）サリドマイドまたは関連イミドを投与することを含む。
【０６３０】
また、本発明は、治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物、および（ｂ）サリドマイドを投与することを含む。
【０６３１】
また、本発明は、本明細書中に記載された癌、特に前記したものを治療する方法を対象とし、ここで、式１．０の化合物および抗新生物剤の投与に加えて、放射線療法も治療周期に先立って、その間に、またはその後に投与する。
【０６３２】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌（例えば、肺癌、前立腺癌および骨髄性白血病）を治療する方法を提供し、該方法は、（２）少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または２、または１）の抗新生物剤、微小管作用剤および／または放射線療法と組合せて、（１）有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物を該患者に投与することを含む。
【０６３３】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）のシグナル変換阻害剤と組合せて、有効量の少なくとも１つ（例えば、１、２または３、または１または２、または１、通常１）の式１．０の化合物を投与することを含む。
【０６３４】
かくして、１つの例（例えば、非小細胞肺の治療）において、（１）式１．０の化合物を１日２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、別の例において、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与し、なお別の例において、１日２回約１００ｍｇを投与し、（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））を、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与し、別の例において、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与し、および（３）カルボプラチンを約２〜約３のＡＵＣを生じる量で１週間に１回投与する。
【０６３５】
別の例（例えば、非小細胞肺の治療）において、（１）式１．０の化合物を１日２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍを１日２回投与し、なお別の例において、約１００ｍを１日２回投与し、（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））を約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与し、別の例において、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与し、および（３）シスプラチンを、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で１週間１回投与する。
【０６３６】
別の例（例えば、非小細胞肺の治療）において、（１）式１．０の化合物を１日２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日２回投与し、なお別の例において、約１００ｍｇを１日２回投与し、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で１週間１回投与し、および（３）カルボプラチンを、約２〜約３のＡＵＣを生じる量で１週間１回投与する。
【０６３７】
別の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）において、（１）式１．０の化合物を約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投与し、別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日２回投与し、なお別の例において、約１００ｍｇを１日２回投与し、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与し、および（３）シスプラチンを、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与する。
【０６３８】
別の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）において、（１）式１．０の化合物を約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投与し、別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日２回投与し、なお別の例において、約１００ｍｇが１日２回投与し、（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））を約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与し、別の例において、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２、なお別の例６において、約１７５ｍｇ／ｍ２の量で投与し、（３）カルボプラチンを約５〜約８のＡＵＣを生じる量で３週間毎に１回投与する。
【０６３９】
非小細胞肺癌を治療する別の例において、（１）式１．０の化合物を１日２回投与される１００ｍｇの量で投与し、（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））を１７５ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与し、および（３）カルボプラチンを６のＡＵＣを生じる量で３週間毎に１回投与する。
【０６４０】
別の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）において、（１）式１．０の化合物を１日２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で１日２回投与し、およびなお別の例において、約１００ｍｇを１日２回投与し、（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））を約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与し、なお別の例において、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与し、および（３）シスプラチンを、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与する。
【０６４１】
別の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）において、（１）式１．０の化合物を約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投与し、および別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍを１日２回投与し、なお別の例において、約１００ｍを１日２回投与し、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与し、および（３）カルボプラチンを約５〜約８のＡＵＣを生じる量で３週間毎に１回投与する。
【０６４２】
別の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）において、（１）式１．０の化合物を約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投与し、別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日２回投与し、なお別の例において、約１００ｍｇを１日２回投与し、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与し、および（３）シスプラチンを、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間ごとに１回投与する。
【０６４３】
式１．０の化合物、ドセタキセルおよびカルボプラチンを用いて非小細胞肺癌を治療するための別の例において、（１）式１．０の化合物を約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投与し、別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日２回投与し、なお別の例において、約１００ｍｇが１日２回投与し、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を約７５ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与し、（３）カルボプラチンを約６のＡＵＣを生じる量で３週間毎に１回投与する。
【０６４４】
前記した非小細胞肺癌の治療の別の例において、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ）およびシスプラチン、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））およびカルボプラチン、パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））およびカルボプラチン、またはパクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））およびシスプラチンを同日に投与する。
【０６４５】
別の例（例えば、ＣＭＬ）において、（１）式１．０の化合物を１日２回投与される約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、（２）Ｇｌｅｅｖｅｃを約４００〜約８００ｍｇ／日の量で経口投与し、（３）インターフェロン（Ｉｎｔｅｒｏｎ−Ａ）を約５００〜約２０００万ＩＵの量で１日３回投与する。
【０６４６】
別の例（例えば、ＣＭＬ）において、（１）式１．０の化合物を１日２回投与される約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、（２）Ｇｌｅｅｖｅｃを約４００〜約８００ｍｇ／日の量で経口投与し、および（３）ＰＥＧ化インターフェロン（Ｐｅｇ−ＩｎｅｔｒｏｎまたはＰｅｇａｓｙｓ）を約３〜６マイクログラム／ｋｇ／日の量で投与する。
【０６４７】
別の例（例えば、非−ホジキンリンパ腫）においては、（１）式１．０の化合物を約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投与し、別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日２回投与し、なお別の例において、約１００ｍｇを１日２回投与し、および（２）ゲナセンス（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）を３〜４週間毎に、５〜７日間、約２〜約５ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、３ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で連続ＩＶ注入として投与する。
【０６４８】
別の例（例えば、多発性骨髄腫）においては、（１）式１．０の化合物を約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投与し、別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日２回投与し、なお別の例において、約１００ｍｇを１日２回投与し、および（２）プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ−３４１−Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）を約１．５ｍｇ／ｍ２の量で、２連続週の間、１週間を残りの期間とし毎週２回投与する。
【０６４９】
別の例（例えば、多発性骨髄腫）においては、（１）式１．０の化合物を約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投与し、別の例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日２回投与し、なお別の例において、約１００ｍｇを１日２回投与し、および（２）サリドマイド（または関連イミド）を約２００〜約８００ｍｇ／日の量で経口投与し、投与は再発または毒性まで連続的である。
【０６５０】
本発明の癌を治療する方法の１つの実施形態において、化学治療剤はパクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ハーセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６およびＳＵ６６８８よりなる群から選択される。
【０６５１】
本発明の癌を治療する方法の別の実施形態において、化学治療剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビン、およびハーセプチンよりなる群から選択される。
【０６５２】
かくして、本発明の１つの実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、タキサン、および白金配位化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法を対象とする。
【０６５３】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、タキサン、および白金配位化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法を対象とし、ここで、該式１．０の化合物を毎日投与し、該タキサンを周期当たり１週間に１回投与し、該白金配位化合物を周期当たり１週間に１回投与する。別の実施形態において、治療は周期当たり１〜４週間の間である。
【０６５４】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、タキサン、および白金配位化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法を対象とし、ここで、該式１．０の化合物を毎日投与し、該タキサンを周期当たり３週間毎に１回投与し、および該白金配位化合物を周期当たり３週間毎に１回投与する。別の実施形態において、治療は周期当たり１〜３週間の間である。
【０６５５】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、パクリタキセル、およびカルボプラチンを、治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法を対象とする。別の実施形態において、該式１．０の化合物を毎日投与し、該パクリタキセルを周期当たり１週間毎に１回投与し、および該カルボプラチンを周期当たり１週間に１回投与する。別の実施形態において、治療は周期当たり１〜４週間である。
【０６５６】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、パクリタキセル、およびカルボプラチンを、治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法を対象とする。別の実施形態において、該式１．０の化合物を毎日投与し、該パクリタキセルを周期当たり３週間毎に１回投与し、および該カルボプラチンを周期当たり３週間毎に１回投与する。別の実施形態において、治療は周期当たり１〜３週間の間である。
【０６５７】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物を毎日投与し、治療上有効量のカルボプラチンを周期当たり１週間に１回投与し、および治療上有効量のパクリタキセルを周期当たり１週間に１回投与することを含む、治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、ここで、該治療は周期当たり１〜４週間の間与えられる。別の実施形態において、該式１．０の化合物を１日２回投与する。別の実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルを同日に投与し、別の実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルを順次に投与し、別の実施形態において、該カルボプラチンを該パクリタキセルの後に投与する。
【０６５８】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物を毎日投与し、治療上有効量のカルボプラチンを周期当たり３週間毎に１回投与し、および治療上有効量のパクリタキセルを周期当たり３週間毎に１回投与することを含む、治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、ここで、該治療は１〜３週間の間である。別の実施形態において、式１．０の化合物を１日２回投与する。別の実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルを同日に投与し、別の実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルを順次に投与し、および別の実施形態において、該カルボプラチンを該パクリタキセルの後に投与する。
【０６５９】
本発明の別の実施形態は、約５０〜約２００ｍｇの式１．０の化合物を１日２回投与し、カルボプラチンを約２〜約８（別の実施形態においては、約２〜約３）のＡＵＣを生じる量にて周期当たり１週間に１回投与し、および約６０〜約３００ｍｇ／ｍ２（別の実施形態において、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２、なお別の実施形態において、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを周期当たり１週間に１回投与することを含む、治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、ここで、該治療を周期当たり１〜４週間与える。別の実施形態において、該式１．０の化合物を約７５〜約１２５ｍｇの量で１日２回、別の実施形態において、約１００ｍｇの量で１日２回投与する。別の実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルを同日に投与し、別の実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルを順次に投与し、別の実施形態において、該カルボプラチンを該パクリタキセル後に投与する。
【０６６０】
別の実施形態において、本発明は、約５０〜約２００ｍｇの式１．０の化合物を１日２回投与し、約２〜約８（別の実施形態において、約５〜約８、別の実施形態において、６）のＡＵＣを生じる量にてカルボプラチンを周期当たり３週間毎に１回投与し、および約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２（別の実施形態において、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２、別の実施形態において、１７５ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを周期当たり３週間毎に１回投与することを含む、治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、ここで、該治療を１〜３週間与える。別の実施形態において、該式１．０の化合物を約７５〜約１２５ｍｇの量で１日２回、別の実施形態において、約１００ｍｇの量で１日２回投与する。別の実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルを同日に投与し、別の実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルを順次に投与し、別の実施形態において、該カルボプラチンを該パクリタキセル後に投与する。
【０６６１】
本発明の他の実施形態は、パクリタキセルおよびカルボプラチンの代わりに、本発明で一緒に用いられるタキサンおよび白金配位化合物が：（１）ドセタキセル（Ｔａｏｔｅｒｅ（登録商標））およびシスプラチン；（２）パクリタキセルおよびシスプラチン；および（３）ドセタキセルおよびカルボプラチンである以外は、前記した実施形態（すなわち、タキサンおよび白金配位化合物で癌を治療し、および非小細胞肺癌を治療することを対象とした実施形態）に記載された癌を治療する方法を対象とする。本発明の方法の別の実施形態において、シスプラチンを、約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で用いる。本発明の方法の別の実施形態において、ドセタキセルを約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で用いる。
【０６６２】
別の実施形態において、本発明は、治療上有効量の式１．０の化合物、タキサン、および抗体であるＥＧＦ阻害剤を、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を対象とする。別の実施形態において、用いるタキサンはパクリタキセルであって、ＥＧＦ阻害剤はＨＥＲ２抗体（別の実施形態において、ハーセプチン）またはセツキシマブであり、別の実施形態において、ハーセプチンを用いる。治療の長さおよび該式１．０の化合物およびタキサンの量および投与は先の実施形態で記載した通りである。抗体であるＥＧＦ阻害剤を周期当たり１週間に１回投与し、別の実施形態において、タキサンと同日に投与し、別の実施形態において、タキサンと共に順次に投与する。例えば、ハーセプチンを約３〜約５ｍｇ／ｍ２（別の実施形態において、約４ｍｇ／ｍ２）の負荷用量で投与し、次いで、約２ｍｇ／ｍ２の維持用量にて、治療の周期の残りの間、周期当たり１週間に１回投与する（通常、周期は１〜４週間である）。１つの実施形態において、治療される癌は乳癌である。
【０６６３】
別の実施形態において、本発明は、治療上有効量の：（１）式１．０の化合物、（２）タキサン、（３）（ａ）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（ｂ）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、および（ｃ）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤よりなる群から選択される抗新生物剤を、治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法を対象とする。別の実施形態において、タキサン、パクリタキセル、またはドセタキセルが用いられる。別の実施形態において、抗新生物剤はタルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ４３−９００６よりなる群から選択される。治療の長さ、および該式１．０の化合物およびタキサンの投与は前記実施形態に記載された通りである。抗体であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤は、通常、周期当たり１週間に１回与えられる。小分子であるＥＧＦおよびＶＥＧＦ阻害剤は、通常、周期当たり毎日与えられる。別の実施形態において、抗体であるＶＥＧＦ阻害剤をタキサンと同日に与え、別の実施形態においては、タキサンと同時に投与する。別の実施形態において、小分子であるＥＧＦ阻害剤、または小分子であるＶＥＧＦ阻害剤を、タキサンと同日に投与する場合、投与はタキサンと同時である。ＥＧＦまたはＶＥＧＦキナーゼ阻害剤は一般に、約１０〜約５００ｍｇ／ｍ２の量で投与する。
【０６６４】
別の実施形態において、本発明は、治療上有効量の式１．０の化合物、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、および白金配位化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を対象とする。
【０６６５】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体および白金配位化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法を対象とし、ここで、該式１．０の化合物を毎日投与し、該抗腫瘍ヌクレオシド誘導体を周期当たり１週間に１回投与し、および該白金配位化合物を周期当たり１週間に１回投与する。該治療は周期当たり１〜４週間の間であり得るが、１つの実施形態においては、治療は周期当たり１〜７週間の間である。
【０６６６】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、および白金配位化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を対象とし、ここえ、該式１．０の化合物を毎日投与し、該抗腫瘍ヌクレオシド誘導体を周期当たり１週間に１回投与し、該白金配位化合物を周期当たり３週間毎に１回投与する。治療は周期当たり１〜４週間の間であり得るが、１つの実施形態においては、治療は周期当たり１〜７週間の間である。
【０６６７】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、ゲムシタビン、およびシスプラチンを、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を対象とする。別の実施形態において、該式１．０の化合物を毎日投与し、該ゲムシタビンを周期当たり１週間に１回投与し、および該シスプラチンを周期当たり１週間に１回投与する。１つの実施形態において、治療は周期当たり１〜７週間の間である。
【０６６８】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、ゲムシタビン、およびシスプラチンを、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を対象とする。別の実施形態において、該式１．０の化合物を毎日投与し、該ゲムシタビンを周期当たり１週間に１回投与し、および該シスプラチンを周期当たり３週間毎に１回投与する。別の実施形態において、治療は１〜７週間の間である。
【０６６９】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、ゲムシタビン、およびカルボプラチンを、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を対象とする。別の実施形態において、該式１．０の化合物を毎日投与し、該ゲムシタビンを、周期当たり１週間に１回投与し、および該カルボプラチンを周期当たり１週間に１回投与する。別の実施形態において治療は周期当たり１〜７週間の間である。
【０６７０】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式１．０の化合物、ゲムシタビン、およびカルボプラチンを、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を対象とする。別の実施形態において、該式１．０の化合物を毎日投与し、該ゲムシタビンを周期当たり１週間に１回投与し、および該カルボプラチンを周期当たり３週間毎に１回投与する。別の実施形態において、治療は周期当たり１〜７週間の間である。
【０６７１】
ゲムシタビンを用いる前記実施形態において、式１．０の化合物および白金配位化合物を、タキサンを用いる実施形態について前記したように投与する。ゲムシタビンを約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与する。１つの実施形態において、ゲムシタビンを白金配位化合物と同日に投与し、１つの実施形態において、白金配位化合物と連続して投与し、別の実施形態において、ゲムシタビンを白金配位化合物後に投与する。
【０６７２】
本発明の別の実施形態は、患者に、式１．０の化合物、および全て前記した、（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、および（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤から選択される抗新生物剤を投与することを含む、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とする。治療は周期当たり１〜７週間の間であり、一般に、周期当たり１〜４週間の間である。式１．０の化合物は、本発明の他の実施形態について前記したのと同様に投与する。小分子抗新生物剤は、通常、毎日投与し、および抗体抗新生物剤は通常、周期当たり１週間１回投与する。１つの実施形態において、抗新生物剤はハーセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ４３−９００６よりなる群から選択される。
【０６７３】
白金配位化合物ならびに少なくとも１つの他の抗新生物剤が用いられ、かつこれらの薬物が連続的に投与される本発明の実施形態において、白金配位化合物を、通常、他の抗新生物剤が投与された後に投与する。
【０６７４】
本発明の他の実施形態は、前記した実施形態における式１．０の化合物および抗新生物剤の投与に加え、治療上有効量の放射線の患者への投与を含む。放射線は当業者によく知られた技術およびプロトコルに従って投与する。
【０６７５】
本発明の別の実施形態は、少なくとも２つの異なる化学治療剤、および静脈内投与用の医薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。好ましくは、医薬上許容される担体は等張生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【０６７６】
本発明の別の実施形態は、式１．０の化合物、および少なくとも２つの異なる抗新生物剤、および静脈内投与用の医薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。好ましくは、医薬上許容される担体は等張生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【０６７７】
本発明の別の実施形態は、式１．０の化合物および少なくとも１つの抗新生物剤、および静脈内投与用の医薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。好ましくは、医薬上許容される担体は等張生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【０６７８】
本発明の他の実施形態は、少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、および乳癌の治療のための薬物の組合せの使用を対象とし、すなわち、本発明は乳癌の治療用の組合せを対象とする。当業者であれば式１．０の化合物および薬物は、一般に個々の医薬組成物として投与されるのを認識するであろう。２以上の薬物を含む医薬組成物の使用は本発明の範囲内である。
【０６７９】
かくして、本発明の別の実施形態は、患者に治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、および治療上有効量の：（ａ）アロマターゼ阻害剤（ｂ）抗エストロゲン、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与することを含む、治療を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を治療する（または予防する）方法を対象とし、該治療は、所望により少なくとも１つの化学治療剤の投与を含む。
【０６８０】
式１．０の化合物を、好ましくは経口投与し、１つの実施形態において、カプセル形態で投与する。
【０６８１】
アロマターゼ阻害剤の例は、限定されないが：アナストロゾール（例えば、アリミデックス）、レトロゾール（例えば、フェーマーラ（Ｆｅｍａｒａ））、エキセメスタン（アロマ新）、ファドロゾールおよびフォルメスタン（例えば、レンタロン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ））を含む。
【０６８２】
抗エストロゲンの例は、限定されないが：タモキシフェン（例えば、ノルバデックス）、フルベストラント（例えば、ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ））、ラロキシフェン（例えば、エビスタ）、およびアコルビフェンを含む。
【０６８３】
ＬＨＲＨアナログの例は、限定されないが：ゴセレリン（例えば、ゾラデックス）およびロイプロリド（例えば、ルプロン（Ｌｕｐｒｏｎ）、またはルプロンデポ（Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ）などの酢酸ロイプロリド）を含む。
【０６８４】
化学治療剤の例は、限定されないが：トラスツズマブ（例えば、ハーセプチン）、ゲフィチニブ（例えば、イレッサ）、エルロチニブ（例えば、タルセバなどのエルロチニブＨＣｌ）、ベバシズマブ（例えば、アバスチン）、セツキシマブ（例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ）、およびボルテゾミブ（例えば、ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ））を含む。
【０６８５】
好ましくは、２以上の抗ホルモン剤を用いる場合、各剤は異なるカテゴリーの剤から選択される。例えば、１つの剤はアロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタン）、であって、１つの剤は抗エストロゲン（例えば、タモキシフェンまたはフルベストラント）である。
【０６８６】
本発明の別の実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療するまたは予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、および：（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲンおよび（ｃ）ＬＨＲＨアナログよりなる群から選択される、少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与し；次いで、有効量の少なくとも１つの化学治療剤を投与することを含む。
【０６８７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において、乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、および：（ａ）アロマターゼ阻害剤（ｂ）抗エストロゲンおよび（ｃ）ＬＨＲＨアナログよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与することを含む。
【０６８８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、および：（ａ）アロマターゼ阻害剤、および（ｂ）抗エストロゲンよりなる群から選択される、少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与することを含む。
【０６８９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、および：（ａ）アロマターゼ阻害剤および（ｂ）抗エストロゲンよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤、および少なくとも１つの化学治療剤を投与することを含む。
【０６９０】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において、乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、および少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を投与することを含む。
【０６９１】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において、乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、少なくとも１つのアロマターゼ、および少なくとも１つの化学治療剤を投与することを含む。
【０６９２】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において、乳癌を治療し、予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の：（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物：（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンよりなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン、および（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドよりなる群から選択されるＬＨＲＨよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与し；次いで、有効量の：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される少なくとも１つの化学治療剤を投与することを含む。
【０６９３】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；および（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンよりなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン、および（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドよりなる群から選択されるＬＨＲＨアナログよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与することを含む。
【０６９４】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において、乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；および（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンよりなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、および（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与することを含む。
【０６９５】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンよりなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与し；次いで、有効量の、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される少なくとも１つの化学治療剤を投与することを含む。
【０６９６】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；および（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンよりなる群から選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を投与することを含む。
【０６９７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において、乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンよりなる群から選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を投与し；次いで、（３）有効量の、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルデゾミブよりなる群から選択される少なくとも１つの化学治療剤を投与することを含む。
【０６９８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において、乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；（２）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤；および（３）少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与することを含む。
【０６９９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；（２）少なくとも１つの抗エストロゲン；および（３）少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与することを含む。
【０７００】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンよりなる群から選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、および（３）ゴセレリンおよびロイプロリドよりなる群から選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与することを含む。
【０７０１】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；（２）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される少なくとも１つの抗エストロゲン；および（３）ゴセレリンおよびロイプロリドよりなる群から選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与することを含む。
【０７０２】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびアナストロゾールを投与することを含む。
【０７０３】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびレトロゾールを投与することを含む。
【０７０４】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびエキセメスタンを投与することを含む。
【０７０５】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびファドロゾールを投与することを含む。
【０７０６】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびフォルメスタンを投与することを含む。
【０７０７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【０７０８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびフルベストラントを投与することを含む。
【０７０９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびラロキシフェンを投与することを含む。
【０７１０】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびアコルビフェンを投与することを含む。
【０７１１】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびゴセレリンを投与することを含む。
【０７１２】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびロイプロリドを投与することを含む。
【０７１３】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾール、およびタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンを投与することを含む。
【０７１４】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾール、およびタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンを投与することを含む。
【０７１５】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エキセメスタン、およびタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンを投与することを含む。
【０７１６】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ファドロゾール、およびタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンを投与することを含む。
【０７１７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、フォルメスタン、およびタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンを投与することを含む。
【０７１８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾール、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【０７１９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾール、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【０７２０】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エキセメスタン、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【０７２１】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ファドロゾール、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【０７２２】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、フォルメスタン、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【０７２３】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む。
【０７２４】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む。
【０７２５】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エキセメスタン、およびフルベストラントを投与することを含む。
【０７２６】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ファドロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む。
【０７２７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、フォルメスタン、およびフルベストラントを投与することを含む。
【０７２８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾール、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７２９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾール、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７３０】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エキセメスタン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７３１】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ファドロゾール、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７３２】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、フォルメスタン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７３３】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、タモキシフェン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７３４】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、フルベストラント、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７３５】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ラロキシフェン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７３６】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アコルビフェン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７３７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７３８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロレイン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７３９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；アナストロゾール；タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン；およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７４０】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；レトロゾール；タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン；およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７４１】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；エキセメスタン；タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン；およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７４２】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；ファドロゾール；タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン；およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７４３】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；フォルメスタン；タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン；およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７４４】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾール、タモキシフェン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７４５】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾール、タモキシフェン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７４６】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エキセメスタン、タモキシフェン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７４７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ファドロゾール、タモキシフェン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７４８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、フォルメスタン、タモキシフェン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７４９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾール、フルベストラント、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７５０】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾール、フルベストラント、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７５１】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エキセメスタン、フルベストラント、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７５２】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ファドロゾール、フルベストラント、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７５３】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、フォルメスタン、フルベストラント、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学治療剤を投与することを含む。
【０７５４】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびタモキシフェンを投与することを含む。
【０７５５】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびフルベストラントを投与することを含む。
【０７５６】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびラロキシフェンを投与することを含む。
【０７５７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびアコルビフェンを投与することを含む。
【０７５８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリド、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【０７５９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリド、およびフルベストラントを投与することを含む。
【０７６０】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリド、およびラロキシフェンを投与することを含む。
【０７６１】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリド、およびアコルビフェンを投与することを含む。
【０７６２】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびアナストロゾールを投与することを含む。
【０７６３】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびレトロゾールを投与することを含む。
【０７６４】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびエキセメスタンを投与することを含む。
【０７６５】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびファドロゾールを投与することを含む。
【０７６６】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびフォルメスタンを投与することを含む。
【０７６７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリドおよびアナストロゾールを投与することを含む。
【０７６８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリドおよびレトロゾールを投与することを含む。
【０７６９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリドおよびエキセメスタンを投与することを含む。
【０７７０】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリドおよびファドロゾールを投与することを含む。
【０７７１】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリドおよびフォルメスタンを投与することを含む。
【０７７２】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびアナストロゾールを投与することを含む。
【０７７３】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびレトロゾールを投与することを含む。
【０７７４】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびエキセメスタンを投与することを含む。
【０７７５】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【０７７６】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、およびフルベストラントを投与することを含む。
【０７７７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む。
【０７７８】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む。
【０７７９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エキセメスタン、およびフルベストラントを投与することを含む。
【０７８０】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾール、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【０７８１】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾール、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【０７８２】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、または予防する方法を対象とし、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エキセメスタン、およびタモキシフェンを投与することを含む。
【０７８３】
本発明の他の実施形態は、乳癌の治療または予防のための前記実施形態のいずれかを対象とし、ここで、化学治療剤はトラスツズマブである。
【０７８４】
本発明の他の実施形態は、乳癌の治療または予防のための前記実施形態のいずれかを対象とし、ここで、該方法は乳癌の治療を対象とする。
【０７８５】
式１．０の化合物、抗ホルモン剤および化学治療剤は同時にまたは順次投与することができる。
【０７８６】
抗ホルモン剤および任意の化学治療剤は、当業者によく知られたそれらのプロトコル、、投与量、および投与形態に従って投与される（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅまたは公開された文献）。例えば、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ロイプロリドおよびゴセレリンについては、その開示が本明細書に参考として援用される、Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．０７６４５−１７４２においてＴｈｏｍａｓ  ＰＤＲによって公開されたＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５７版，２００３、参照。
【０７８７】
一般、乳癌を治療する方法を対象とした実施形態においては、（１）式１．０の化合物は毎日（例えば、１日１回、１つの実施形態においては１日２回）投与することができ、（２）アロマターゼ阻害剤は用いるアロマターゼ阻害についての公知のプロトコルに従って（例えば、１日１回）投与することができ、（３）抗エストロゲンは用いる抗エストロゲンについての公知のプロトコルに従って（例えば、１日１回〜１か月に１回）投与することができ、（４）ＬＨＲＨアナログは用いるＬＨＲＨアナログについての公知のプロトコルに従って（例えば、１か月に１回〜３か月毎に１回）投与することができ、および（５）化学治療剤は用いる化学治療剤についての公知のプロトコルに従って（例えば、１日１回〜１週間に１回）投与することができる。
【０７８８】
放射線療法は、乳癌の前記治療において投与するとき、一般には、式１．０の化合物、抗ホルモン剤および任意の化学治療剤の投与の前に公知のプロトコルに従って投与する。
【０７８９】
乳癌を治療する方法に従った治療は連続的である（すなわち、連続的投与スケジュールが続く）。治療は、完全な応答があるまで、あるいは技量がある臨床家が、患者が（例えば、病気の進行がある場合に）治療から利益を享受していないと決定するまで継続される。
【０７９０】
乳癌についての連続的治療プロトコルは、技量がある臨床家の判断において、患者が１以上の投与される薬物による不連続的治療スケジュールからの利益を享受しているとき、不連続的治療スケジュールに変更することができる。例えば、式１．０の化合物は、治療で用いる残りの薬物を本明細書に記載されたように与えつつ、不連続的治療スケジュールを用いて与えることができる。式１．０の化合物についての不連続的治療プロトコルの例は、式１．０の化合物を用いて３週間、続いての式１．０の化合物を用いずに１週間の反復周期である。
【０７９１】
乳癌治療で完全な応答が達成された後、式１．０の化合物を用いる維持療法は本発明の方法で記載された投与を用いて継続することができる。維持療法は本発明の方法で記載された投与を用いる抗ホルモン剤の投与を含むこともできる。維持療法は、ちょうど、抗ホルモン剤を用いることができる。例えば、完全な応答は達成された後、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン）を５年までの間継続することができる。あるいは、例えば、抗エストロゲン、例えば、タモキシフェンを完全な応答が達成された後に５年までの間用いることができる。あるいは、例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）を、完全な応答が達成された後に５年までの間用いることができ、続いて５年までの間、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン）を用いることができる。
【０７９２】
前記した乳癌の治療を対象とした実施形態において、式１．０の化合物は約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの日用量で連続的に投与される。通常、この量は分割用量で投与され、１つの実施形態において、この量は１日２回投与される。１つの実施形態において、式１．０の化合物を、用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で１日２回投与する。別の実施形態において、式１．０の化合物を、用量当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投与する。その例は、用量当たり１００ｍｇにて１日２回投与される式１．０の化合物を含む。その例は、用量当たり２００ｍｇにて１日２回投与される式１．０の化合物を含む。
【０７９３】
アナストロゾールは経口投与され、用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量で、１つの実施形態においては、用量当たり約１．０ｍｇの量にて１日１回投与される。
【０７９４】
レトロゾールは経口投与され、用量当たり約１．０〜約１０ｍｇの量で、１つの実施形態においては、用量当たり約２．５ｍｇの量で１日１回投与される。
【０７９５】
エキセメスタンは経口投与され、用量当たり約１０〜約５０ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり約２５ｍｇの量で１日１回投与される。
【０７９６】
ファドロゾールは経口投与され、用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり約２．０ｍｇの量で１日２回投与される。
【０７９７】
フォルメスタンは筋肉内投与され、用量当たり約１００〜約５００ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり約２５０ｍｇの量で２週間毎に１回投与される。
【０７９８】
タモキシフェンは経口投与され、用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり約２０ｍｇの量で１日１回投与される。
【０７９９】
フルベストラントは筋肉内投与され、用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり約２５０ｍｇの量で、１か月に１回投与される。
【０８００】
ラロキシフェンは経口投与され、用量当たり約１０〜約１２０ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり約６０ｍｇの量で１日１回投与される。
【０８０１】
アコルビフェンは経口投与され、用量当たり約５〜約２０ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり約２０ｍｇの量で１日１回投与される。
【０８０２】
ゴセレリンは皮下投与され、用量当たり約２〜約２０ｍｇの量で、１つの実施形態において、１か月に１回投与する場合は、用量当たり約３．６ｍｇの量で、別の実施形態において、３週間毎に１回投与する場合は用量当たり約１０．８ｍｇの量で１か月に１回または３か月毎に１回投与される。
【０８０３】
ロイプロリドは皮下投与され、用量当たり約２〜約２０ｍｇの量で、１つの実施形態において、１か月に１回投与する場合には用量当たり約３．７５ｍｇの量で、別の実施形態において、３か月毎に１回投与する場合は用量当たり約１１．２５ｍｇの量で１か月に１回または３か月毎に１回投与される。
【０８０４】
トラスツズマブは静脈内によって投与され、用量当たり約２〜約２０ｍｐｋの量で、１つの実施形態において、用量当たり約２ｍｐｋの量で、１週間に１回投与される。トラスツズマブは、一般には、最初、一般には毎週の用量の２倍の用量である負荷用量で投与される。従って、例えば、４ｍｐｋの負荷用量を投与し、次いで、投与は１週間当たり用量につき２ｍｐｋである。
【０８０５】
ゲフィチニブは経口投与され、用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり約２５０ｍｇの量で１日１回投与される。
【０８０６】
エルロチニブは経口投与され、用量当たり約１００〜約５００ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり約１５０ｍｇの量で１日１回投与される。
【０８０７】
ベバシズマブは静脈内投与され、用量当たり体重キログラム当たり約２．５〜１５ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たりキログラム当たり約１０ｍｇの量で２週間毎に１回投与される。
【０８０８】
セツキシマブは静脈内投与され、メートル平方用量当たり約２００〜約５００ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり平方メートル当たり約２５０ｍｇの量で１週間に１回投与される。
【０８０９】
ボルテゾミブは静脈内投与され、用量当たり平方メートル当たり約１．０〜約２．５ｍｇの量で、１つの実施形態において、用量当たり平方メートル当たり約１．３ｍｇの量で、最大８治療周期の間、２週間の間は１週間に２回、続いて１０日の残りの期間（２１日治療周期）を続ける。
【０８１０】
かくして、本発明の１つの実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の化合物１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、および（２）用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量のアナストロゾールを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【０８１１】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、および（２）用量当たり約１．０ｍｇの量のアナストロゾールを投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【０８１２】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、および（２）用量当たり約１．０〜約１０ｍｇの量のレトロゾールを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【０８１３】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、および（２）用量当たり約２．５ｍｇの量のレトロゾールを経口投与することを含み、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【０８１４】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、および（２）用量当たり約１０〜約５０ｍｇの量のエキセメスタンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【０８１５】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、および（２）用量当たり約２５ｍｇの量のエキセメスタンを投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【０８１６】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、および（２）用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量のフルベストラントを筋肉内投与し、ここで、各用量を１ヶ月に１回投与することを含む。
【０８１７】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、および（２）用量当たり約２５０ｍｇの量のフルベストラントを筋肉内投与し、ここで、各用量を１ヶ月に１回投与することを含む。
【０８１８】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、および（２）用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量のタモキシフェンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【０８１９】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、および（２）用量当たり約２０ｍｇの量のタモキシフェンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【０８２０】
本発明の他の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療し、ここで、該治療は、式１．０の化合物、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタン、１つの実施形態においては、アナストロゾール）の１つ、および抗エストロゲン（例えば、フルベストラントまたはタモキシフェン）の１つを投与することを含み、ここで、式１．０の化合物、アロマターゼ阻害剤および抗エストロゲンは前記した用量で投与する。
【０８２１】
かくして、例えば、本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において、乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量のアナストロゾールを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量のフルベストラントを筋肉内投与し、ここで、各用量を１か月に１回投与することを含む。
【０８２２】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約１．０ｍｇの量のアナストロゾールを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約２５０ｍｇの量のフルベストラントを筋肉内投与し、ここで、各用量を１か月に１回投与することを含む。
【０８２３】
別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約１．０〜約１０ｍｇの量のレトロゾールを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量のフルベストラントを投与し、ここで、各用量を１ヶ月に１回投与することを含む。
【０８２４】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約２．５ｍｇの量のレトロゾールを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約２５０ｍｇの量のフルベストラントを筋肉内投与し、ここで、各用量を１ヶ月に１回投与することを含む。
【０８２５】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約１０〜約５０ｍｇの量のエキセメスタンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量のフルベストラントを筋肉内投与し、ここで、各用量を１ヶ月に１回投与することを含む。
【０８２６】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約２５ｍｇの量のエキセメスタンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約２５０ｍｇの量のフルベストラントを筋肉内投与し、ここで、各用量を１ヶ月に１回投与することを含む。
【０８２７】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量のアナストロゾールを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量のタモキシフェンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【０８２８】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約１．０ｍｇの量のアナストロゾールを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約２０ｍｇの量のタモキシフェンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【０８２９】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約１．０〜約１０ｍｇの量のレトロゾールを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量のタモキシフェンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【０８３０】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約２．５ｍｇの量のレトロゾールを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約２０ｍｇの量のタモキシフェンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【０８３１】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約１０〜約５０ｍｇの量のエキセメスタンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量のタモキシフェンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【０８３２】
本発明の別の実施形態において、治療を必要とする患者において乳癌を治療（または予防）し、ここで、該治療は、該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量の式１．０の化合物を経口投与し、ここで、各用量を１日２回投与し、（２）用量当たり約２５ｍｇの量のエキセメスタンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与し、および（３）用量当たり約２０ｍｇの量のタモキシフェンを経口投与し、ここで、各用量を１日１回投与することを含む。
【０８３３】
当業者であれば、抗ホルモン剤の他の組合せを用いる場合、個々の抗ホルモン剤は、その個々の抗ホルモン剤について先に特定された量で用いることは認識するであろう。
【０８３４】
乳癌の治療の他の実施形態は、前記した乳癌の治療方法を対象とし、ここで、式１．０の化合物を用量当たり約１００ｍｇの量で１日２回投与する。
【０８３５】
乳癌の治療の他の実施形態は、前記した乳癌の治療方法を対象とし、ここで、式１．０の化合物を用量当たり約２００ｍｇの量で１日２回投与する。
【０８３６】
乳癌の治療の他の実施形態は、前記した乳癌の治療方法を対象とし、ここで、式１．０の化合物および抗ホルモン剤（または複数の抗ホルモン剤）に加えて、化学治療剤を投与る。これらの実施形態において、式１．０の化合物および抗ホルモン剤の用量範囲は、組合せ療法において前記したもの、または式Ｉの個々の化合物および抗ホルモン剤について前記したものであり、および化学治療剤の用量は個々の化学治療剤について前記したものである。化学治療剤についての用量は当該分野でよく知られている。
【０８３７】
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物および少なくとも１つの抗ホルモン剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０８３８】
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物、少なくとも１つの抗ホルモン剤、少なくとも１つの化学治療剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０８３９】
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物、少なくとも１つの化学治療剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０８４０】
当業者であれば、本発明の方法で用いる化合物（薬物）は、医薬組成物（投与形態）において技量がある臨床家が製造業者から入手可能であり、それらの組成物において用いられることが認識するであろう。そこで、前記方法における化合物または化合物のクラスの引用は、特定の化合物または化合物のクラスを含む医薬組成物の引用で置き換えることができる。例えば、治療を必要とする患者に、治療上有効量の式１．０の化合物、タキサン、および白金配位化合物を投与することを含む癌を治療する方法を対象とする実施形態は、その範囲内に、治療を必要とする患者に、式１．０の化合物を含む医薬組成物、タキサンを含む医薬組成物、および白金配位化合物を含む医薬組成物の治療上有効量を投与することを含む癌を治療する方法を含む。
【０８４１】
当業者であれば、本発明の方法で使用される実際の用量および投与のプロトコルを、技量がある臨床家の判断に従って変化させることができるのを認識するであろう。使用される実際の用量は、患者の要件、および治療すべき疾患の重症度に依存して変化し得る。特定の状況についての適切な用量の決定は当該分野における技量の範囲内である。投与のための用量およびプロトコルを変化させるための決定は技量がある臨床家が患者の年齢、状態およびサイズならびに治療すべき疾患（例えば、癌）の重症度、および治療に対する患者の応答などの因子を考慮した後になすことができる。
【０８４２】
（癌が治療される方法における）式１．０の化合物および化学治療剤の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに治療すべき疾患（例えば、癌）の重症度などの因子を考慮し、従事する臨床家（医師）の判断に従って調節されるであろう。
【０８４３】
化学治療剤は、当該分野でよく知られた治療プロトコルに従って投与することができる。化学治療剤の投与は、治療すべき癌、およびその疾患に対する化学治療剤の知られた効果に依存して変化し得るのは当業者に明らかであろう。また、技量がある臨床家の知識に従い、治療プロトコル（例えば、用量および投与の回数）は、患者に対する投与された治療剤の観察された効果を考慮し、および投与された治療剤に対する癌の観察された応答と考慮して変化させることができる。
【０８４４】
最初の投与は、当該分野で知られた確立されたプロトコルに従ってなすことができ、次いで、投与の観察された効果、用量、態様、および投与回数に基づき、技量がある臨床家が修飾することができる。
【０８４５】
化学治療剤の特定の選択は、主治医の診断、および患者の状態のその判断、および適切な治療プロトコルに依存するであろう。
【０８４６】
投与の順序、および治療プロトコルの間の化学治療剤の投与の反復回数の決定は、治療すべき癌および患者の状態の評価の後は、技量がある医師の十分に知識内である。
【０８４７】
かくして、経験および知識に従い、実践する医師は、治療が進むにつれ、個々の患者の要求に従い、化学治療剤の投与についての各プロトコルを修飾することができる。全てのそのような修飾は本発明の範囲内である。
【０８４８】
抗ホルモン剤、任意の化学治療剤および任意の放射線の特定の選択は主治医の診断、および患者の状態および適切な治療プロトコルの判断に依存するであろう。
【０８４９】
投与の順序、および抗ホルモン剤、任意の化学治療剤および任意の放射線の治療プロトコルの間における投与の反復回数の決定は、治療すべき乳癌および患者の状態の評価の後は、技量がある医師の十分に知識内である。
【０８５０】
かくして、経験および知識に従い、実践する医師は、治療が進むにつて、個々の患者の要求に従い、抗ホルモン剤、任意の化学治療剤および任意の放射線の投与についての各プロトコルを修飾することができる。全てのそのような修飾は本発明の範囲内である。
【０８５１】
従事する臨床家は、投与される用量において治療が効果的か否かを判断するにおいて、患者の一般的な幸福、ならびに病気の救済（例えば、癌については、癌関連兆候（例えば、疼痛、（肺癌については）咳、および（肺癌については）呼吸の短さ、腫瘍成長の阻害、腫瘍の現実収縮、または転移の阻害）などの、よりはっきりとした兆候を考慮するであろう。腫瘍のサイズは放射線学研究、例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャンなどの標準的な方法によって測定することができ、連続的な測定を用いて、癌の成長が遅れたか、または逆行さえしたか否かを判断することができる。疼痛などの疾患関連兆候の救済および総じての状態の改良を用いて、治療の有効性を判断するのを助けることもできる。
【０８５２】
本発明によって記載された化合物から医薬組成物を調製するために、不活性な医薬上許容される担体は、固体または液体のいずれとすることもできる。固体形態の製剤は粉末、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐薬を含む。粉末および錠剤は約５〜約９５パーセントの有効成分よりなることができる。適当な固体形態、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースは当該分野で知られている。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与に適した固体投与形態として用いることができる。医薬上許容される担体、および種々の組成物を製造する方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤに見出すことができる。
【０８５３】
液体形態の製剤は溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。その例として、非経口注射、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョン用の甘味剤および不透明化剤の添加のための水または水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。液体形態の製剤は、鼻内投与用の溶液を含むこともできる。
【０８５４】
吸入に適したエアロゾル製剤は、不活性圧縮ガス、例えば、窒素などの医薬上許容される担体と組合せることができる、溶液および粉末形態固体を含むことができる。
【０８５５】
また、使用の直前に、蛍光または非経口投与用の液体形態製剤に変換することが意図される固体形態の製剤も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。
【０８５６】
本発明の化合物は経皮送達可能であってもよい。経皮組成物はクリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとることができ、この目的で当該分野において慣用的なように、マトリックスまたは貯蔵庫タイプの経皮パッチに含めることができる。
【０８５７】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【０８５８】
好ましくは、医薬製剤は単位投与形態である。そのような形態においては、製剤は、適切な量の有効成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
【０８５９】
製剤の単位用量の活性な化合物の量は、特定の適用に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変化させ、または調整することができる。
【０８６０】
使用する実際の用量を、患者の要件、および治療すべき疾患の重症度に依存して変化させることができる。特定の状況についての適切な用量レジメンの決定は当該分野における技量内である。便宜には、合計日用量は分割し、必要に応じてその日の間に何回かに分けて投与することができる。
【０８６１】
本発明の化合物および／またはその医薬上許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに治療すべき兆候の重症度などの因子を考慮し、従事する臨床家の判断に従って調節されるだろう。経口投与のための典型的な推奨される日用量レジメンは、２〜４の分割用量での、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲とすることができる。
【０８６２】
本発明を前記した具体的な実施形態と共に記載してきたが、その多くの代替法、修飾および変形は当業者に明らかだろう。全てのそのような代替法、修飾および変形は本発明の精神および範囲内に入ることを意図する。
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月17日(2009.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化９６】
2010513493.tif 000194
（式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ１Ａは：
（１）Ｈ、
（２）アルキル、
（３）アリール、
（４）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは、独立して：−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキル基は独立して選択される）、−ＯＨ、−ＯＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ、およびハロよりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、ここで、ＲｙはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択され、および、ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択され；
（５）ヘテロアリール、
（６）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは、独立して：−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキル基は、独立して選択される）、−ＯＨ、−ＯＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ、およびハロ基（ここで、ＲｙおよびＲは先に定義した通りである）よりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、
（７）ハロ、
（８）ヒドロキシ、
（９）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および
（１１）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して選択される；
よりなる群から選択され；
Ｒ２Ａは：
（１）Ｈ、
（２）ハロ、
（３）アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（６）−ＮＨ２、
（７）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および
（８）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して選択される；
よりなる群から選択され；
Ｒ３は：
（１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（３）Ｈ、
（４）アルキル、
（５）シクロアルキル、
（６）アリール、
（７）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（８）ハロ、
（９）−ＮＲ４８Ｒ５０、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは−Ｃｌ、Ｉ、ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（１２）−ＯＲ５２、
（１３）−ＯＨ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、
（１５）−Ｎ（Ｒ１４Ａ）２、ここで、各Ｒ１４ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールよりなる群から独立して選択され、および
（１６）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）２、ここで、各Ｒ１４は独立して選択される；
よりなる群から選択され；
Ｒ２ＡおよびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってアリール環を形成し；あるいは
Ｒ２ＡおよびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってアリール環（例えば、フェニル環）を形成し、ここで、該アリールは：−ＯＲ６８、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）２（ここで、各Ｒ１４は独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ４は：
（１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
（２）アリール、
（３）置換されたアリール、ここで、該置換されたフェニルは：−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびアルコキシよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（４）ヘテロアリール、
（５）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは：（ａ）ハロ、（ｂ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：ハロよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）アルキル、（ｅ）アリール、および（ｆ）ヘテロアリールよりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されており、
（６）ベンゾ［１，３］ジオキソリル、
（７）−ＮＲ５８Ｒ６０、
（８）ヘテロシクロアルキル、
（９）置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは：ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、
（１１）−Ｎ（Ｒ１４Ａ）２、ここで、各Ｒ１４ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールよりなる群から独立して選択され、および
（１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）２、ここで、各Ｒ１４は独立して選択され；
よりなる群から選択され；
Ｒ５は：Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＣＮよりなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して：
（１）Ｈ、
（２）ヘテロアリールアルキル−、
（３）置換されたヘテロアリールアルキル、該置換されたヘテロアリールアルキルは：
（ａ）−ＮＨ２、
（ｂ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
（ｄ）アルキル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）アリール、
（ｇ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：（ｉ）−ＳＯ２Ｒ２０、（ｉｉ）−ＯＲ２１、（ｉｉｉ）−ハロ、（ｉｖ）−ＣＮ、（ｖ）−ＣＦ３、（ｖｉ）アミノアルキル−、（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、および（ｖｉｉｉ）アルキルよりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、
（ｈ）ヘテロシクロアルキル、
（ｉ）ヘテロアリール、
（ｊ）アルキル、および−ＣＦ３よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたアリール、
（ｋ）（ｉ）アルキル、（ｉｉ）ハロ、（ｉｉｉ）−ＣＮ、（ｉｖ）−ＮＨ２、（ｖ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ｖｉ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して選択され、（ｖｉｉ）−ＣＦ３、（ｖｉｉｉ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２および−ＣＮよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、および（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４６；よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたヘテロアリール、
（ｌ）アルキルアミノ−、
（ｍ）ヘテロシクロアルキル−アルキル−アミノ−、
（ｎ）アルキルアミノアルキルアミノ−、
（ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３０、および
（ｐ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３４
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（４）置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは：（ａ）−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ１４、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、（ｃ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１７、（ｅ）ヘテロアリール、および（ｆ）−ＳＲ５６よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたヘテロアリール
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（５）置換されたアルキル、ここで、該置換されたアルキルは：
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１４、（ｉｉ）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは：アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｉｉｉ）アルキル、（ｉｖ）ハロ、（ｖ）−ＯＲ１９、（ｖｉ）ヘテロアリール、（ｖｉｉ）アリール、（ｖｉｉｉ）＝Ｏ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたヘテロシクロアルキル、（ｉｘ）−ＣＮおよび−ＳＯ２Ｒ２８よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたアリール、および（ｘ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２（ここで、各Ｒ１４は独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（ｅ）ベンゾ（１，３）ジオキソ、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、および
（ｇ）置換されたヘテロシクロアルキル、該置換されたヘテロシクロアルキルは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２（ここで、各ＲＸは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の基で置換されており；
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
（６）シクロアルキル、
（７）アルキル、
（８）置換されたシクロアルキル、ここで、該置換されたシクロアルキルは：−ＯＨ、および−ＣＨ２ＯＨよりなる群から独立して選択される１〜３の基で置換されており、
（９）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは：アルキルよりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されており、および
（１０）ヘテロアリール
よりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して：
（１）Ｈ、
（２）アルキル、
（３）置換されたアルキル、ここで、該置換されたアルキルは：
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１４、（ｉｉ）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは：−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｉｉｉ）アルキル、（ｉｖ）ハロ、（ｖ）−ＯＲ１９、（ｖｉ）ヘテロアリール、（ｖｉｉ）アリール（例えば、フェニル）、（ｖｉｉｉ）＝Ｏ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換された置換ヘテロシクロアルキル、（ｉｘ）ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２８およびＳＯ２Ｎ（ＲＸ１）２よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された置換アリール、ここで、各ＲＸ１はＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルよりなる群から独立して選択される；よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（ｅ）ベンゾ（１，３）ジオキソリル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、
（ｇ）置換されたヘテロシクロアルキル、該置換されたヘテロシクロアルキルは（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、（ｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２（ここで、ＲＸは先に定義した通りである）、（ｉｉｉ）アリール、（ｉｖ）ヘテロアリール、（ｖ）−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４Ａ）２（ここで、各Ｒ１４Ａは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたアリール、および（ｖ）−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４Ａ）２（ここで、各Ｒ１４Ａは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたヘテロアリール
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、および
（ｈ）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは：（ｉ）アルキル、（ｉｉ）アリール、（ｉｉｉ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：（アルキレン）１−６−Ｎ（１４）２（ここで、各Ｒ１４は独立して選択される）、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３およびヘテロアリールよりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｉｖ）置換されたヘテロアリール（ここで、該置換されたヘテロアリール上の置換基は：アルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択される）；よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されている；
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
（４）ヘテロシクロアルキル、
（５）置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは：（ａ）アリール、（ｂ）置換されたアリール、ここで該置換されたアリールは：−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｃ）例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３などの、Ｒ１１がアルキルである−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、（ｄ）アルキル、（ｅ）アリールアルキル−、（ｆ）ヘテロアリール、（ｇ）−ＳＲ５６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＣＦ３よりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換された置換ヘテロアリール、および（ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（６）シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、ここで、ｍは１〜７であって、Ｒ１２はアルキルおよび−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３よりなる群から選択され、
（８）ヘテロアリールアルキル−、
（９）置換されたヘテロアリールアルキル、ここで、該置換されたヘテロアリールは：
（ａ）−ＮＨ２、
（ｂ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して選択され、
（ｄ）アルキル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）アリール、
（ｇ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：（ｉ）−ＳＯ２Ｒ２０、（ｉｉ）−ＯＲ２１、（ｉｉｉ）−ハロ、（ｉｖ）−ＣＮ、（ｖ）−ＣＦ３、（ｖｉ）アミノアルキル−、（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、および（ｖｉｉｉ）アルキルよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（ｈ）ヘテロシクロアルキル、
（ｉ）ヘテロアリール、
（ｊ）アルキル、−ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された置換アリール、
（ｋ）（ｉ）アルキル、（ｉｉ）ハロ、（ｉｉｉ）ＣＮ、（ｉｖ）ＮＨ２、（ｖ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（ｖｉ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して選択され、（ｖｉｉ）−ＣＦ３、（ｖｉｉｉ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２および−ＣＮよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、および（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４６よりなる群から選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたヘテロアリール、
（ｌ）アルキルアミノ−、
（ｍ）ヘテロシクロアルキル−アルキル−アミノ−、
（ｎ）アルキルアミノアルキルアミノ−、
（ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３０、
（ｐ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３４；
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（１０）ヘテロアリール、および
（１１）−ＮＲ３６Ｒ３８
よりなる群から独立して選択され、または
Ｒ８およびＲ９は、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９において、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し、該ヘテロシクロアルキル環は：−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、Ｆ、−ＣＮ、アリール、および−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３よりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されているアリールよりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されており；
Ｒ１０は：Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは：（１）−ＯＨ、（２）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３よりなる群から独立して選択される１〜３の基で置換されており、（３）ヒドロキシ置換アルキル、および（４）−ＯＲ１８よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されている；
よりなる群から選択され、
Ｒ１１はアルキルであり；
Ｒ１３は：アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１４は：Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１４Ａは：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールおよびアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は：Ｈおよびアルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ１７は：水素、アルキル、およびアリールアルキル−よりなる群から選択され；
Ｒ１８は：アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１９はＨ、アルキル、およびヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｒ２０は：（１）アルキル、（２）ジアルキルアミノ（ここで、各アルキルは独立して選択される）、（３）−ＮＨ２、（４）アルキルアミノ、（５）ヘテロシクロアルキル、および（６）置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０よりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されている；
よりなる群から選択され、
Ｒ２１は：アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２３はＨ、またはアルキルであり；
Ｒ２４は：Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２６は：アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２８は：アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ３０は：アルキルよりなる群から選択され；
各Ｒ３２およびＲ３４は、独立して：Ｈ、アルキル、アリール、−ＯＨ基で置換されたアリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択され；
各Ｒ３６およびＲ３８は、独立して：Ｈ、アリール、および置換されたアリールよりなる群から選択され、ここで、該置換されたアリールは：−ＳＯ２Ｒ１４、ハロおよび−ＣＮよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ４０はアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４２は：アルキル、およびシクロアルキルよりなる群から選択され；
各Ｒ４４およびＲ４６は、独立して、Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；
各Ｒ４８およびＲ５０は、独立して：（１）Ｈ、（２）アリールアルキル−、（３）ヘテロアリール、（４）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、（５）置換されたアルキル、ここで、該置換されたアルキルは：（ａ）ヘテロアリール、（ｂ）ベンゾ［１，３］ジオキソリル、（ｃ）アルキル、および（ｄ）ヘテロシクロアルキルよりなる群から選択される、（６）アリール、ならびに（７）アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ５２は：アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ５６はアルキルよりなる群から選択され；
各Ｒ５８およびＲ６０は、独立して：（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６２、ここで、Ｒ６２は：（ａ）アルキル、（ｂ）−ＯＲ６４、ここで、Ｒ６４は：アルキルよりなる群から選択され、（ｃ）置換されたアルキル、ここで、該置換されたアルキルは：（ｉ）ベンゾ［１，３］ジオキソリルおよび（ｉｉ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：Ｒ６６がアルキルよりなる群から選択される−ＳＯ２Ｒ６６よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されている；よりなる群から選択され；
よりなる群から独立して選択され；
Ｒ６８は：Ｈ、アルキル、および−Ｒ７０Ｒ７２よりなる群から選択され；
各Ｒ７０およびＲ７２は、独立して、：Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；および
Ｒ７４は：アルキルよりなる群から選択される）
の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１Ａがアルキル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１Ａが水素、ヒドロキシ、−ＮＨ２、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１Ａが水素、ヒドロキシ、および−ＮＨ２よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２Ａが水素、ヒドロキシ、−ＮＨ２、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＦおよびＣｌよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２Ａが水素、ヒドロキシ、−ＮＨ２、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２Ａが水素、ヒドロキシ、および−ＮＨ２よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がヘテロアリールアルキル−、−ＮＲ４８Ｒ５０、ハロ、−ＯＲ５２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８およびＲ９が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成する−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８がＨであってＲ９がヘテロアリールアルキル−である−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８がＨであってＲ９が置換されたヘテロアリールアルキル−である−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が−ＮＨアリール、−ＣＨ２ベンゾチアゾール、−ＣＨ２ベンゾイミダゾリル、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、
【化９７】
2010513493.tif 000195
よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が：
【化９８】
2010513493.tif 000196
【化９９】
2010513493.tif 000197
−ＮＨアリール、Ｃｌ、および−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ベンゾチアゾールおよび−ＣＨ２ベンゾイミダゾリルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ここで、Ｒ６はＨであって、Ｒ７はヘテロシクロアルキルであり、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ここで、Ｒ６はＨであって、Ｒ７は置換されたヘテロシクロアルキルであり、（ｃ）ヘテロアリールおよび（ｄ）置換されたヘテロアリールよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７よりなる群から選択され、ここで、Ｒ６はＨであって、Ｒ７は：アルキル、
【化１００】
2010513493.tif 000198
よりなる群から選択され、ここで、各ＲＱは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールはハロよりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）アルキル、（ｅ）アリール、および（ｆ）ヘテロアリールよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉ−プロピル）、
【化１０１】
2010513493.tif 000199
よりなる群から選択され、ここで、ＲＱは先に定義した通りである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
ＲＱがヨードである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＱがｔ−ブチルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
ＹがＣＲ５である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘが窒素であり、ＹがＣＲ５であり、Ｒ３が−ＣＨ２ベンゾチアゾール、−ＣＨ２ベンゾイミダゾールよりなる群から選択され、およびＲ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６がＨであり、およびＲ７がヘテロシクロアルキルおよび置換されたヘテロシクロアルキルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘが窒素であり、ＹがＣＲ５であり、Ｒ３が−ＣＨ２ベンゾチアゾール、−ＣＨ２ベンゾイミダゾールよりなる群から選択され、およびＲ４がヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが窒素であり、ＹがＣＲ５であり、Ｒ３が、Ｒ８がＨであり、Ｒ９がヘテロアリールアルキルおよび置換されたヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され、およびＲ４が、Ｒ６がＨであって、Ｒ７がアルキルおよび置換されたアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが窒素であり、ＹがＣＲ５であり、Ｒ１Ａがアリールおよびハロよりなる群から選択され、Ｒ２ＡがＦおよびＣｌよりなる群から選択され、Ｒ３が、Ｒ８がＨであって、Ｒ９がヘテロアルキルアリールおよび置換されたヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され、およびＲ４が、Ｒ６がＨであって、Ｒ７が  よりなる群から選択されるアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘが窒素であり、ＹがＣＲ５であり、Ｒ１Ａが−ＯＨおよびＨよりなる群から選択され、Ｒ２ＡがＨ、−ＯＨ、または−ＮＨ２よりなる群から選択され、Ｒ３が、Ｒ８がＨであって、Ｒ９がヘテロアリールアルキルおよび置換されたヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され、およびＲ４が、Ｒ６がＨであって、Ｒ７がアルキルおよび置換されたアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘが窒素であり、ＹがＣＲ５であり、Ｒ１Ａが−ＯＨおよびＨよりなる群から選択され、Ｒ２ＡがＨであり、Ｒ３が、Ｒ８がＨであって、Ｒ９がヘテロアリールアルキルおよび置換されたヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され、およびＲ４が、Ｒ６がＨであって、Ｒ７がアルキルおよび置換されたアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘが窒素であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１ＡがＨであり、Ｒ２ＡがＨであり、Ｒ３が、Ｒ８がＨであって、Ｒ９がヘテロアリールアルキルおよび置換されたヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され、およびＲ４が、Ｒ６がＨであって、Ｒ７がアルキルおよび置換されたアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
実施例１〜２１、２２．１〜２５、および２６．１〜３８の最終化合物。
【請求項２８】
化合物：５〜７８、８５〜１２８、１２９〜１６３、１７１、１７４〜１８６、１８９〜１９６、２００〜２０３、２０５、２０６、２０７、２１０、２１３、２１６、２１９、２２２、２２８、２３３〜２３５、２３８、２４１、２４４〜２４８、２５４〜２５８、２６１、２６３、２６４、２６７、２７３〜２７６、２８７〜２９２、２９３、２９５〜２９７、３０２、３０３、３０９、３１０、３１４〜３３９、３４３〜３４７、３５３〜３５６、３６２〜３６５、３７１、３７２、３７６〜３７８、３８０〜３８４、３８８〜３９６、３９９〜４０２、４０７、４０８、４１４〜４１７、４１９〜４２２、４２８〜４２９および４３６よりなる群から選択される式（１．０）の化合物。
【請求項２９】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む、治療を必要とする患者においてＪＮＫ１媒介疾患または状態を治療するための組成物。
【請求項３１】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む、治療を必要とする患者においてＥＲＫ媒介疾患または状態を治療するための組成物。
【請求項３２】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む、治療を必要とする患者において癌を治療するための組成物。
【請求項３３】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む、治療を必要とする患者において疾患または状態を治療するための組成物であって、ここで、該疾患または状態は炎症、慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、糖尿病、自己免疫疾患、代謝性疾患、神経学的疾患、疼痛、および心臓血管の疾患よりなる群から選択される、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式：
【化９６】
2010513493.tif 000200
（式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ１Ａは：
（１）Ｈ、
（２）アルキル、
（３）アリール、
（４）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは、独立して：−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキル基は独立して選択される）、−ＯＨ、−ＯＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ、およびハロよりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、ここで、ＲｙはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択され、および、ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択され；
（５）ヘテロアリール、
（６）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは、独立して：−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキル基は、独立して選択される）、−ＯＨ、−ＯＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ、およびハロ基（ここで、ＲｙおよびＲは先に定義した通りである）よりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、
（７）ハロ、
（８）ヒドロキシ、
（９）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および
（１１）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して選択される；
よりなる群から選択され；
Ｒ２Ａは：
（１）Ｈ、
（２）ハロ、
（３）アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（６）−ＮＨ２、
（７）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および
（８）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して選択される；
よりなる群から選択され；
Ｒ３は：
（１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（３）Ｈ、
（４）アルキル、
（５）シクロアルキル、
（６）アリール、
（７）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（８）ハロ、
（９）−ＮＲ４８Ｒ５０、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは−Ｃｌ、Ｉ、ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（１２）−ＯＲ５２、
（１３）−ＯＨ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、
（１５）−Ｎ（Ｒ１４Ａ）２、ここで、各Ｒ１４ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールよりなる群から独立して選択され、および
（１６）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）２、ここで、各Ｒ１４は独立して選択される；
よりなる群から選択され；
Ｒ２ＡおよびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってアリール環を形成し；あるいは
Ｒ２ＡおよびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってアリール環（例えば、フェニル環）を形成し、ここで、該アリールは：−ＯＲ６８、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）２（ここで、各Ｒ１４は独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ４は：
（１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
（２）アリール、
（３）置換されたアリール、ここで、該置換されたフェニルは：−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびアルコキシよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（４）ヘテロアリール、
（５）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは：（ａ）ハロ、（ｂ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：ハロよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）アルキル、（ｅ）アリール、および（ｆ）ヘテロアリールよりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されており、
（６）ベンゾ［１，３］ジオキソリル、
（７）−ＮＲ５８Ｒ６０、
（８）ヘテロシクロアルキル、
（９）置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは：ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、
（１１）−Ｎ（Ｒ１４Ａ）２、ここで、各Ｒ１４ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールよりなる群から独立して選択され、および
（１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）２、ここで、各Ｒ１４は独立して選択され；
よりなる群から選択され；
Ｒ５は：Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＣＮよりなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して：
（１）Ｈ、
（２）ヘテロアリールアルキル−、
（３）置換されたヘテロアリールアルキル、該置換されたヘテロアリールアルキルは：
（ａ）−ＮＨ２、
（ｂ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
（ｄ）アルキル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）アリール、
（ｇ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：（ｉ）−ＳＯ２Ｒ２０、（ｉｉ）−ＯＲ２１、（ｉｉｉ）−ハロ、（ｉｖ）−ＣＮ、（ｖ）−ＣＦ３、（ｖｉ）アミノアルキル−、（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、および（ｖｉｉｉ）アルキルよりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、
（ｈ）ヘテロシクロアルキル、
（ｉ）ヘテロアリール、
（ｊ）アルキル、および−ＣＦ３よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたアリール、
（ｋ）（ｉ）アルキル、（ｉｉ）ハロ、（ｉｉｉ）−ＣＮ、（ｉｖ）−ＮＨ２、（ｖ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ｖｉ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して選択され、（ｖｉｉ）−ＣＦ３、（ｖｉｉｉ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２および−ＣＮよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、および（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４６；よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたヘテロアリール、
（ｌ）アルキルアミノ−、
（ｍ）ヘテロシクロアルキル−アルキル−アミノ−、
（ｎ）アルキルアミノアルキルアミノ−、
（ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３０、および
（ｐ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３４
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（４）置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは：（ａ）−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ１４、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、（ｃ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１７、（ｅ）ヘテロアリール、および（ｆ）−ＳＲ５６よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたヘテロアリール
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（５）置換されたアルキル、ここで、該置換されたアルキルは：
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１４、（ｉｉ）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは：アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｉｉｉ）アルキル、（ｉｖ）ハロ、（ｖ）−ＯＲ１９、（ｖｉ）ヘテロアリール、（ｖｉｉ）アリール、（ｖｉｉｉ）＝Ｏ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたヘテロシクロアルキル、（ｉｘ）−ＣＮおよび−ＳＯ２Ｒ２８よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたアリール、および（ｘ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２（ここで、各Ｒ１４は独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（ｅ）ベンゾ（１，３）ジオキソ、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、および
（ｇ）置換されたヘテロシクロアルキル、該置換されたヘテロシクロアルキルは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２（ここで、各ＲＸは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の基で置換されており；
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
（６）シクロアルキル、
（７）アルキル、
（８）置換されたシクロアルキル、ここで、該置換されたシクロアルキルは：−ＯＨ、および−ＣＨ２ＯＨよりなる群から独立して選択される１〜３の基で置換されており、
（９）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは：アルキルよりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されており、および
（１０）ヘテロアリール
よりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して：
（１）Ｈ、
（２）アルキル、
（３）置換されたアルキル、ここで、該置換されたアルキルは：
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１４、（ｉｉ）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは：−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｉｉｉ）アルキル、（ｉｖ）ハロ、（ｖ）−ＯＲ１９、（ｖｉ）ヘテロアリール、（ｖｉｉ）アリール（例えば、フェニル）、（ｖｉｉｉ）＝Ｏ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換された置換ヘテロシクロアルキル、（ｉｘ）ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２８およびＳＯ２Ｎ（ＲＸ１）２よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された置換アリール、ここで、各ＲＸ１はＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルよりなる群から独立して選択される；よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（ｅ）ベンゾ（１，３）ジオキソリル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、
（ｇ）置換されたヘテロシクロアルキル、該置換されたヘテロシクロアルキルは（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、（ｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２（ここで、ＲＸは先に定義した通りである）、（ｉｉｉ）アリール、（ｉｖ）ヘテロアリール、（ｖ）−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４Ａ）２（ここで、各Ｒ１４Ａは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたアリール、および（ｖ）−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４Ａ）２（ここで、各Ｒ１４Ａは独立して選択される）よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたヘテロアリール
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、および
（ｈ）置換されたヘテロアリール、ここで、該置換されたヘテロアリールは：（ｉ）アルキル、（ｉｉ）アリール、（ｉｉｉ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：（アルキレン）１−６−Ｎ（１４）２（ここで、各Ｒ１４は独立して選択される）、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３およびヘテロアリールよりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｉｖ）置換されたヘテロアリール（ここで、該置換されたヘテロアリール上の置換基は：アルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択される）；よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されている；
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
（４）ヘテロシクロアルキル、
（５）置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは：（ａ）アリール、（ｂ）置換されたアリール、ここで該置換されたアリールは：−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｃ）例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３などの、Ｒ１１がアルキルである−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、（ｄ）アルキル、（ｅ）アリールアルキル−、（ｆ）ヘテロアリール、（ｇ）−ＳＲ５６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＣＦ３よりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換された置換ヘテロアリール、および（ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（６）シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、ここで、ｍは１〜７であって、Ｒ１２はアルキルおよび−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３よりなる群から選択され、
（８）ヘテロアリールアルキル−、
（９）置換されたヘテロアリールアルキル、ここで、該置換されたヘテロアリールは：
（ａ）−ＮＨ２、
（ｂ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して選択され、
（ｄ）アルキル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）アリール、
（ｇ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：（ｉ）−ＳＯ２Ｒ２０、（ｉｉ）−ＯＲ２１、（ｉｉｉ）−ハロ、（ｉｖ）−ＣＮ、（ｖ）−ＣＦ３、（ｖｉ）アミノアルキル−、（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、および（ｖｉｉｉ）アルキルよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（ｈ）ヘテロシクロアルキル、
（ｉ）ヘテロアリール、
（ｊ）アルキル、−ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換された置換アリール、
（ｋ）（ｉ）アルキル、（ｉｉ）ハロ、（ｉｉｉ）ＣＮ、（ｉｖ）ＮＨ２、（ｖ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（ｖｉ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して選択され、（ｖｉｉ）−ＣＦ３、（ｖｉｉｉ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２および−ＣＮよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、および（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４６よりなる群から選択される１〜３の置換基で置換された、置換されたヘテロアリール、
（ｌ）アルキルアミノ−、
（ｍ）ヘテロシクロアルキル−アルキル−アミノ−、
（ｎ）アルキルアミノアルキルアミノ−、
（ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３０、
（ｐ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３４；
よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
（１０）ヘテロアリール、および
（１１）−ＮＲ３６Ｒ３８
よりなる群から独立して選択され、または
Ｒ８およびＲ９は、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９において、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し、該ヘテロシクロアルキル環は：−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、Ｆ、−ＣＮ、アリール、および−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３よりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されているアリールよりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されており；
Ｒ１０は：Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは：（１）−ＯＨ、（２）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３よりなる群から独立して選択される１〜３の基で置換されており、（３）ヒドロキシ置換アルキル、および（４）−ＯＲ１８よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されている；
よりなる群から選択され、
Ｒ１１はアルキルであり；
Ｒ１３は：アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１４は：Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１４Ａは：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールおよびアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は：Ｈおよびアルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ１７は：水素、アルキル、およびアリールアルキル−よりなる群から選択され；
Ｒ１８は：アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１９はＨ、アルキル、およびヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｒ２０は：（１）アルキル、（２）ジアルキルアミノ（ここで、各アルキルは独立して選択される）、（３）−ＮＨ２、（４）アルキルアミノ、（５）ヘテロシクロアルキル、および（６）置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、該置換されたヘテロシクロアルキルは：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０よりなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されている；
よりなる群から選択され、
Ｒ２１は：アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２３はＨ、またはアルキルであり；
Ｒ２４は：Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２６は：アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２８は：アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ３０は：アルキルよりなる群から選択され；
各Ｒ３２およびＲ３４は、独立して：Ｈ、アルキル、アリール、−ＯＨ基で置換されたアリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択され；
各Ｒ３６およびＲ３８は、独立して：Ｈ、アリール、および置換されたアリールよりなる群から選択され、ここで、該置換されたアリールは：−ＳＯ２Ｒ１４、ハロおよび−ＣＮよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ４０はアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４２は：アルキル、およびシクロアルキルよりなる群から選択され；
各Ｒ４４およびＲ４６は、独立して、Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；
各Ｒ４８およびＲ５０は、独立して：（１）Ｈ、（２）アリールアルキル−、（３）ヘテロアリール、（４）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、（５）置換されたアルキル、ここで、該置換されたアルキルは：（ａ）ヘテロアリール、（ｂ）ベンゾ［１，３］ジオキソリル、（ｃ）アルキル、および（ｄ）ヘテロシクロアルキルよりなる群から選択される、（６）アリール、ならびに（７）アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ５２は：アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ５６はアルキルよりなる群から選択され；
各Ｒ５８およびＲ６０は、独立して：（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６２、ここで、Ｒ６２は：（ａ）アルキル、（ｂ）−ＯＲ６４、ここで、Ｒ６４は：アルキルよりなる群から選択され、（ｃ）置換されたアルキル、ここで、該置換されたアルキルは：（ｉ）ベンゾ［１，３］ジオキソリルおよび（ｉｉ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールは：Ｒ６６がアルキルよりなる群から選択される−ＳＯ２Ｒ６６よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されている；よりなる群から選択され；
よりなる群から独立して選択され；
Ｒ６８は：Ｈ、アルキル、および−Ｒ７０Ｒ７２よりなる群から選択され；
各Ｒ７０およびＲ７２は、独立して、：Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；および
Ｒ７４は：アルキルよりなる群から選択される）
の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物。
（項目２）
Ｒ１Ａがアルキル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択される、項目１記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１Ａが水素、ヒドロキシ、−ＮＨ２、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される、項目１記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１Ａが水素、ヒドロキシ、および−ＮＨ２よりなる群から選択される、項目１記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２Ａが水素、ヒドロキシ、−ＮＨ２、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＦおよびＣｌよりなる群から選択される、項目１記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２Ａが水素、ヒドロキシ、−ＮＨ２、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される、項目１記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２Ａが水素、ヒドロキシ、および−ＮＨ２よりなる群から選択される、項目１記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３がヘテロアリールアルキル−、−ＮＲ４８Ｒ５０、ハロ、−ＯＲ５２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８およびＲ９が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成する−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８がＨであってＲ９がヘテロアリールアルキル−である−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８がＨであってＲ９が置換されたヘテロアリールアルキル−である−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択される、項目１記載の化合物。
（項目９）
Ｒ３が−ＮＨアリール、−ＣＨ２ベンゾチアゾール、−ＣＨ２ベンゾイミダゾリル、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、
【化９７】
2010513493.tif 000201
よりなる群から選択される、項目１記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ３が：
【化９８】
2010513493.tif 000202
【化９９】
2010513493.tif 000203
−ＮＨアリール、Ｃｌ、および−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ベンゾチアゾールおよび−ＣＨ２ベンゾイミダゾリルよりなる群から選択される、項目１記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ４が（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ここで、Ｒ６はＨであって、Ｒ７はヘテロシクロアルキルであり、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ここで、Ｒ６はＨであって、Ｒ７は置換されたヘテロシクロアルキルであり、（ｃ）ヘテロアリールおよび（ｄ）置換されたヘテロアリールよりなる群から選択される、項目１記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７よりなる群から選択され、ここで、Ｒ６はＨであって、Ｒ７は：アルキル、
【化１００】
2010513493.tif 000204
よりなる群から選択され、ここで、各ＲＱは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ）置換されたアリール、ここで、該置換されたアリールはハロよりなる群から選択される１〜３の置換基で置換されており、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）アルキル、（ｅ）アリール、および（ｆ）ヘテロアリールよりなる群から選択される、項目１記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉ−プロピル）、
【化１０１】
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よりなる群から選択され、ここで、ＲＱは先に定義した通りである、項目１２記載の化合物。
（項目１４）
ＲＱがヨードである、項目１３記載の化合物。
（項目１５）
ＲＱがｔ−ブチルである、項目１３記載の化合物。
（項目１６）
ＸがＣＨである、項目１記載の化合物。
（項目１７）
Ｘが窒素である、項目１記載の化合物。
（項目１８）
ＹがＣＲ５である、項目１記載の化合物。
（項目１９）
Ｙが窒素である、項目１記載の化合物。
（項目２０）
Ｘが窒素であり、ＹがＣＲ５であり、Ｒ３が−ＣＨ２ベンゾチアゾール、−ＣＨ２ベンゾイミダゾールよりなる群から選択され、およびＲ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６がＨであり、およびＲ７がヘテロシクロアルキルおよび置換されたヘテロシクロアルキルよりなる群から選択される、項目１記載の化合物。
（項目２１）
Ｘが窒素であり、ＹがＣＲ５であり、Ｒ３が−ＣＨ２ベンゾチアゾール、−ＣＨ２ベンゾイミダゾールよりなる群から選択され、およびＲ４がヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールよりなる群から選択される、項目１記載の化合物。
（項目２２）
Ｘが窒素であり、ＹがＣＲ５であり、Ｒ３が、Ｒ８がＨであり、Ｒ９がヘテロアリールアルキルおよび置換されたヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され、およびＲ４が、Ｒ６がＨであって、Ｒ７がアルキルおよび置換されたアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、項目１記載の化合物。
（項目２３）
Ｘが窒素であり、ＹがＣＲ５であり、Ｒ１Ａがアリールおよびハロよりなる群から選択され、Ｒ２ＡがＦおよびＣｌよりなる群から選択され、Ｒ３が、Ｒ８がＨであって、Ｒ９がヘテロアルキルアリールおよび置換されたヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され、およびＲ４が、Ｒ６がＨであって、Ｒ７が  よりなる群から選択されるアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、項目１記載の化合物。
（項目２４）
Ｘが窒素であり、ＹがＣＲ５であり、Ｒ１Ａが−ＯＨおよびＨよりなる群から選択され、Ｒ２ＡがＨ、−ＯＨ、または−ＮＨ２よりなる群から選択され、Ｒ３が、Ｒ８がＨであって、Ｒ９がヘテロアリールアルキルおよび置換されたヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され、およびＲ４が、Ｒ６がＨであって、Ｒ７がアルキルおよび置換されたアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、項目１記載の化合物。
（項目２５）
Ｘが窒素であり、ＹがＣＲ５であり、Ｒ１Ａが−ＯＨおよびＨよりなる群から選択され、Ｒ２ＡがＨであり、Ｒ３が、Ｒ８がＨであって、Ｒ９がヘテロアリールアルキルおよび置換されたヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され、およびＲ４が、Ｒ６がＨであって、Ｒ７がアルキルおよび置換されたアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、項目１記載の化合物。
（項目２６）
Ｘが窒素であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１ＡがＨであり、Ｒ２ＡがＨであり、Ｒ３が、Ｒ８がＨであって、Ｒ９がヘテロアリールアルキルおよび置換されたヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され、およびＲ４が、Ｒ６がＨであって、Ｒ７がアルキルおよび置換されたアルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、項目１記載の化合物。
（項目２７）
実施例１〜２１、２２．１〜２５、および２６．１〜３８の最終化合物。
（項目２８）
化合物：５〜７８、８５〜１２８、１２９〜１６３、１７１、１７４〜１８６、１８９〜１９６、２００〜２０３、２０５、２０６、２０７、２１０、２１３、２１６、２１９、２２２、２２８、２３３〜２３５、２３８、２４１、２４４〜２４８、２５４〜２５８、２６１、２６３、２６４、２６７、２７３〜２７６、２８７〜２９２、２９３、２９５〜２９７、３０２、３０３、３０９、３１０、３１４〜３３９、３４３〜３４７、３５３〜３５６、３６２〜３６５、３７１、３７２、３７６〜３７８、３８０〜３８４、３８８〜３９６、３９９〜４０２、４０７、４０８、４１４〜４１７、４１９〜４２２、４２８〜４２９および４３６よりなる群から選択される式（１．０）の化合物。
（項目２９）
有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
（項目３０）
有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、該患者においてＪＮＫ１媒介疾患または状態を治療する方法。
（項目３１）
有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、該患者においてＥＲＫ媒介疾患または状態を治療する方法。
（項目３２）
有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、該患者において癌を治療する方法。
（項目３３）
有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、該患者において疾患または状態を治療する方法であって、ここで、該疾患または状態は炎症、慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、糖尿病、自己免疫疾患、代謝性疾患、神経学的疾患、疼痛、および心臓血管の疾患よりなる群から選択される、方法。
発明の要旨
本発明は、キナーゼ経路に関連する疾患（または状態）を治療し、または予防するのに有用な新規な化合物を提供する。従って、本発明は、例えば、ＪＮＫ１、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２などの、ＭＡＰキナーゼに関連する疾患（または状態）を治療し、または予防するのに有用な新規な化合物を提供する。
【国際調査報告】
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