(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2010513362.tif 000024［式中、基Ｇ１の一方は、窒素原子または基ＣＲｃであり、他方は、基ＣＲｃであり、Ｇ２は、窒素原子または基ＣＲｄであり、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルキル基、ならびに所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル基から選択される基であり、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルキル基、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルコキシ基、ならびに所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル基から選択される基であり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルキル基、ならびに所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルコキシ基から選択される基であり、Ｒｄは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルキル基、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルコキシ基、ならびに所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ３−８シクロアルコキシ基から選択される基であり、基Ｇ３およびＧ４の一方は、窒素原子であり、他方は、ＣＨ基であり、Ｍは、水素原子または薬学的に許容されるカチオンである。ただし、基ＲａおよびＲｂの一方が、水素原子であり、Ｇ２が基ＣＲｄであるとき、Ｒｄは、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルコキシ基、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ３−８シクロアルコキシ基から選択される基である。］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシド。
2010513362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010513362.tif 000023
［式中、
基Ｇ１の一方は、窒素原子または基ＣＲｃであり、他方は、基ＣＲｃであり、
Ｇ２は、窒素原子または基ＣＲｄであり、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルキル基、ならびに所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル基から選択される基であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルキル基、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルコキシ基、ならびに所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル基から選択される基であり、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルキル基、ならびに所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルコキシ基から選択される基であり、
Ｒｄは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルキル基、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルコキシ基、ならびに所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ３−８シクロアルコキシ基から選択される基であり、
基Ｇ３およびＧ４の一方は、窒素原子であり、他方は、ＣＨ基であり、
Ｍは、水素原子または薬学的に許容されるカチオンである。
ただし、基ＲａおよびＲｂの一方が、水素原子であり、Ｇ２が基ＣＲｄであるとき、Ｒｄは、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルコキシ基、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ３−８シクロアルコキシ基から選択される基である。］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシド。
【請求項２】
該Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルコキシ基がそれぞれ、所望により１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、臭素およびフッ素原子、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｇ３が窒素原子であり、Ｇ４が基ＣＨである、請求項１ないし３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｇ３が基ＣＨであり、Ｇ４が窒素原子である、請求項１ないし３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
基Ｇ１の両方が、基ＣＲｃである、請求項１ないし５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｃが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子およびＣ１−３アルキル基からなる群から選択される、請求項１ないし６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
基Ｇ２が、ＣＲｄ基である、請求項１ないし７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｄが、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびＣ３−４シクロアルコキシ基からなる群から選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｄが、Ｃ１−３アルコキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびＣ３−４シクロアルコキシ基からなる群から選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａが、フッ素原子、メチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される、請求項１ないし１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｂが、水素原子、フッ素原子および塩素原子からなる群から選択される、請求項１ないし１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択される、請求項１ないし１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、水素原子およびフッ素原子からなる群から選択される、請求項１ないし１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
基Ｇ１が両方とも、Ｃ（Ｒｃ）基であり、Ｇ２がＣ（Ｒｄ）基であり、Ｒａがフッ素原子であり、Ｒｂが、水素原子およびフッ素原子からなる群から選択され、そしてＲ１が、水素、臭素およびフッ素原子、メチル、エチルおよびシクロプロピル基からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇ２が、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＭｅ）およびＣ（ＯＥｔ）から選択される基である、請求項１ないし１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇ１が両方とも、ＣＨ基であり、そしてＧ２が、Ｃ（ＯＭｅ）およびＣ（ＯＥｔ）から選択される基である、請求項１ないし１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｃが水素原子であり、ＲｄがＣ１−３アルコキシおよびＣ３−４シクロアルコキシからなる群から選択され、そしてＲ２が水素原子である、請求項１ないし１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒｄが、ヒドロキシ基またはＣ１−３アルコキシ基である、請求項１ないし１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
ＲｄがＣ１−３アルコキシ基である、請求項１ないし１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｇ３が窒素原子であり、Ｇ４が基ＣＨであり、そしてＲｂがフッ素原子である、請求項１ないし２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｇ３が基ＣＨであり、Ｇ４が窒素原子である、請求項１ないし２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−エトキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−エトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−エトキシ−２，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２’，３−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２−メチル−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３−クロロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３−クロロ−３’−エトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３−メチル−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３−クロロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−シクロブトキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３−フルオロ−３’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−シクロブトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
リチウム ３−（３’−エトキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
リチウム ３−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
リチウム ３−（３’−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
リチウム ３−（３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
２−（３’−エトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（５−フルオロ−２−メチル−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２’，３−ジフルオロ−５’−イソプロポキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
５−ブロモ−２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
５−ブロモ−２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
５−ブロモ−２−（３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸
５−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸
２−（３’−エトキシ−５−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸
５−シクロプロピル−２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−エチルニコチン酸
５−ブロモ−２−（３’−エトキシ−２，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
５−シクロプロピル−２−（３’−エトキシ−２，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸
５−シクロプロピル−２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２’，３，５−トリフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
５−シクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）−５−シクロプロピルニコチン酸
５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
５−シクロプロピル−２−（３，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２，３，５−トリフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）−５−シクロプロピルニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−２−メチル−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
５−クロロ−２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−２’−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
３−（３’−シクロプロポキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチン酸
のうち１個である、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
ヒト身体または動物体の処置に用いるための、請求項１ないし２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置における使用のための、請求項１ないし２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
該病状または疾患が、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスから選択される、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１ないし２３のいずれか一項記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２５または２６に記載の病状または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１ないし２３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
請求項２５または２６に記載の病状または疾患を有する対象を処置するための方法であって、請求項１ないし２３のいずれか一項記載の化合物の有効量を、該対象に投与することを含む、方法。
【請求項３０】
（ｉ）請求項１ないし２３のいずれか一項記載の化合物；および
（ｉｉ）ａ）インフリキシマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、アダリムマブおよびApplied Molecular EvolutionからのＡＭＥ−５２７のような、抗ＴＮＦαモノクローナル抗体
ｂ）エタネルセプト、レネルセプト、オネルセプトおよびペグスネルセプトのような、ＴＮＦαアンタゴニスト
ｃ）シクロスポリンＡ、タクロリムスおよびIsotechnikaからのＩＳＡ−２４７のような、カルシニューリン（ＰＰ−２Ｂ）阻害剤／ＩＮＳ発現阻害剤
ｄ）アナキンラおよびAmgenからのＡＭＧ−７１９のような、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト
ｅ）リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリツムマブおよびTrubion PharmaceuticalsからのＴＲＵ−０１５のような、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体
ｆ）ＡＭＧ−５４８（Amgen）、ＡＲＲＹ−７９７（Array Biopharma）、エジシル酸クロルメチアゾール、ドラマピモド、ＰＳ−５４０４４６（BMS）、ＳＢ−２０３５８０、ＳＢ−２４２２３５、ＳＢ−２３５６９９、ＳＢ−２８１８３２、ＳＢ−６８１３２３、ＳＢ−８５６５５３（全て、GlaxoSmithKline）、ＫＣ−７０６（Kemia）、ＬＥＯ−１６０６、ＬＥＯ−１５５２０（全て、Leo）、ＳＣ−８００３６、ＳＤ−０６（全て、Pfizer）、ＲＷＪ−６７６５７（R.W. Johnson）、ＲＯ−３２０１１９５、ＲＯ−４４０２２５７（全て、Roche）、ＡＶＥ−９９４０（Aventis）、ＳＣＩＯ−３２３、ＳＣＩＯ−４６９（全て、Scios）、ＴＡ−５４９３（田辺製薬）、ならびにＶＸ−７４５およびＶＸ−７０２（全て、Vertex）のような、ｐ３８阻害剤
ｇ）スルファサラジンおよびイグラチモドのような、ＮＦκＢ（ＮＦＫＢ）活性化阻害剤
ｈ）メトトレキセート、アミノプテリンおよびChelseaからのＣＨ−１５０４のような、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）阻害剤
から選択される別の化合物、を含む組合せ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の新規阻害剤に関する。これらの化合物は、自己免疫疾患、免疫性および炎症性疾患、骨破壊疾患、悪性新生物疾患、血管新生関連障害、ウイルス性疾患ならびに感染症のような、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼの阻害により改善される可能性のあることが知られている疾患および障害の処置、予防または抑制において有用である。
【背景技術】
【０００２】
ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）酵素は、ピリミジン生合成経路の第４工程、すなわちフラビンモノヌクレオチド中間体を経るユビキノン（補酵素Ｑ）への電子移動と同時のジヒドロオロチン酸からオロチン酸への変換経路を触媒する酵素である（Loffler et al Mol Cell Biochem, 1997）。ピリミジン源として専らこのデノボ経路を有する寄生虫（熱帯マラリア原虫）（McRobert et al Mol Biochem Parasitol 2002）および細菌（大腸菌）と対比して、哺乳動物細胞は、さらなるサルベージ経路を有する。
【０００３】
恒常的増殖の間、ＤＨＯＤＨに依存しない該サルベージ経路は、細胞にピリミジン塩基を提供するには十分であると考えられる。しかし、高ターンオーバーの細胞、特にＴおよびＢリンパ球のみは、増殖にデノボ経路を必要とする。これらの細胞において、ＤＨＯＤＨ阻害は、ＤＮＡ合成を抑制して細胞周期進行を停止させ、その結果、細胞増殖を停止させる（Breedveld FC et al Ann Rheum Dis 2000）。
故に、ＤＨＯＤＨの阻害剤は、慢性炎症および組織破壊を引き起こす異常かつ非制御の細胞増殖により特徴付けられるヒト疾患において有益な免疫抑制および抗増殖効果を示す。
【０００４】
リンパ球増殖の停止に加えて、ＤＨＯＤＨの阻害剤（すなわち、テリフルノミド、マリチムス（ＦＫ７７８）およびブレキナール）は、サイトカイン産生および核因子（ＮＦ）−ｋＢ−シグナル伝達の阻害、単球移動ならびに形質転換増殖因子β１の増大した産生による抗炎症作用を有し、かつＴヘルパー細胞１型（Ｔｈ１）から２型（Ｔｈ２）下位集団分化へのシフトを誘発する（Manna et al. J Immunol 2000）（Dimitrova et al J. Immunol 2002）。さらに、ＲＡＮＫＬにより仲介される破骨細胞分化は、ＤＨＯＤＨ阻害により減少した（Urushibara et al. Arthrititis Rheum 2004）。
【０００５】
臨床試験に至ったＤＨＯＤＨの２種の阻害剤の共結晶化実験において、ブレキナール（Dexter D.L. et al.; Cancer Res. 1985）およびテリフルノミド（Ａ７７−１７２６）は両方とも、補酵素ユビキノンの結合部位であるとも考えられている共通部位に結合することが見出された（Liu et al; Struc. Fold. Des. 2000）。
【０００６】
商品名Aravaを付して販売されているレフルノミド（ＥＰ０７８０１２８、ＷＯ９７／３４６００）は、市場に出回った最初のＤＨＯＤＨ阻害剤であった。レフルノミドは、中程度の効力を有するヒトＤＨＯＤＨを阻害する活性代謝物である、テリフルノミドのプロドラッグである（Fox et al, J. Rheumatol. Suppl. 1998）。
【０００７】
レフルノミドは、AventisからのＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ剤）であり、それは、１９９８年にリウマチ性関節炎の処置のためにＦＤＡにより承認され、そして２００４年に乾癬性関節炎の処置のためにＥＭＥＡにより承認された。現在、レフルノミドは、全身性エリテマトーデス、ウェゲナー肉芽腫症（Metzler et al; Rheumatology 2004; 43(3), 315−320）およびＨＩＶ感染症の処置のために積極的に開発されている。さらに、その活性代謝物であるテリフルノミドは、多発性硬化症において有効であり、現時点で、第ＩＩＩ相臨床試験の段階である（O’Connor et al Neurology 2006）。
【０００８】
他のデータは、強直性関節炎（Haibel et al.; Ann. Rheum. Dis. 2005）、多関節若年性特発性関節炎（Silverman et al.; Arthritis Rheum. 2005）およびサルコイドーシス（Baughman et al.; Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004）のような他の密接に関係する疾患で明らかである。さらに、レフルノミドおよびＦＫ７７８は、サイトメガロウイルスに対する優れた抗ウイルス活性を有することが示されている。レフルノミドは、現在、臓器移植後のサイトメガロウイルス疾患に対する二次治療として示唆される（John et al Transplantation 2004）。さらに、レフルノミドは、通常用量で得られ得る約７５％濃度でＨＩＶ複製を低減する（Schlapfer E et al. AIDS 2003）。
【０００９】
ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼの阻害により仲介される生理的効果に照らして、近年、いくつかのＤＨＯＤＨ阻害剤が、自己免疫疾患、免疫性および炎症性疾患、骨破壊疾患、悪性新生物疾患、血管新生関連障害、ウイルス性疾患および感染症の処置または予防のために開示されている。例えば、ＷＯ０６／０４４７４１；ＷＯ０６／０２２４４２；ＷＯ０６／００１９６１、ＷＯ０４／０５６７４７、ＷＯ０４／０５６７４６、ＷＯ０３／００６４２５、ＷＯ０２／０８０８９７およびＷＯ９９／４５９２６を参照のこと。
【００１０】
ＤＨＯＤＨ阻害が役割を果たす疾患または障害には、自己免疫疾患、免疫性および炎症性疾患、骨破壊疾患、悪性新生物疾患、血管新生関連障害、ウイルス性疾患および感染症が含まれるが、これらに限定されない。
【００１１】
予防または処置され得る自己免疫疾患には、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ウェゲナー肉芽腫症、多関節若年性特発性関節炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸疾患、ライター症候群、線維筋痛症および１型糖尿病が含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
予防または処置され得る免疫性および炎症性疾患には、喘息、ＣＯＰＤ、呼吸窮迫症候群、急性または慢性膵炎、移植片対宿主疾患、慢性サルコイドーシス、移植拒絶、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎およびブドウ膜炎のような炎症性眼疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
予防または処置され得る骨破壊疾患には、骨粗鬆症、骨関節症および多発性骨髄腫関連骨障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
予防または処置され得る悪性新生物障害には、前立腺癌、卵巣癌および乳癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
予防または処置され得る血管新生関連障害には、血管腫、眼の血管新生、黄斑変性症または糖尿病性網膜症が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
予防または処置され得るウイルス性疾患には、ＨＩＶ感染、肝炎ウイルスおよびサイトメガロウイルス感染が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
予防または処置され得る感染症には、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候群、細菌性赤痢、およびマラリアのような他の原虫感染が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
現在、あるアミノ（イソ）ニコチン酸誘導体は、ＤＨＯＤＨの新規の有効な阻害剤であり、故にこれらの疾患の処置または予防に用いられ得ることが見出されている。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、該化合物の製造方法；有効量の該化合物を含む医薬組成物；ＤＨＯＤＨの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置のための医薬の製造における該化合物の使用（ここで、該病状または疾患は、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスから選択される）；および、ＤＨＯＤＨの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置法（ここで、該病状または疾患は、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスから選択される）であって、処置を必要とする対象に本発明の化合物を投与することを含む方法、を提供することである。
【発明の概要】
【００２０】
故に、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2010513362.tif 000003
［式中、
基Ｇ１の一方は、窒素原子または基ＣＲｃであり、他方は、基ＣＲｃであり、
Ｇ２は、窒素原子または基ＣＲｄであり、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルキル基、ならびに所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル基から選択される基であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルキル基、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルコキシ基、ならびに所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル基から選択される基であり、
【００２１】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルキル基、ならびに所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルコキシ基から選択される基であり、
Ｒｄは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルキル基、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルコキシ基、ならびに所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ３−８シクロアルコキシ基から選択される基であり、
基Ｇ３およびＧ４の一方は、窒素原子であり、他方は、ＣＨ基であり、
Ｍは、水素原子または薬学的に許容されるカチオンである。
ただし、基ＲａおよびＲｂの一方が、水素原子であり、Ｇ２が基ＣＲｄであるとき、Ｒｄは、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ１−４アルコキシ基、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよいＣ３−８シクロアルコキシ基から選択される基である。］
で示される新規のアミノ（イソ）ニコチン酸誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドに関する。
【００２２】
本明細書で用いる用語アルキルは、１ないし４個の炭素原子を有する、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを包含する。該アルキル基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子である。
【００２３】
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルラジカルが含まれる。
【００２４】
本明細書で用いる用語アルコキシは、１ないし４個の炭素原子をそれぞれ有する、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖オキシ含有ラジカルを包含する。該アルコキシ基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子である。
【００２５】
例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシラジカルが含まれる。
【００２６】
本明細書で用いる用語シクロアルキルは、飽和炭素環式ラジカル類を包含し、他に特記されない限り、シクロアルキルラジカルは、典型的に３ないし８個の炭素原子を有する。
【００２７】
例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキルラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は同一または異なっていてよい。シクロアルキル基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子である。
【００２８】
本明細書で用いる用語シクロアルコキシは、飽和オキシ含有炭素環式ラジカル類を包含し、他に特記されない限り、シクロアルコキシラジカルは、典型的に３ないし８個の炭素原子を有する。
【００２９】
例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシが含まれる。シクロアルコキシラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は同一または異なっていてよい。シクロアルコキシ基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子である。
【００３０】
本明細書で用いる、本発明の一般構造式に存在するいくつかの原子、ラジカル、部分、鎖または環は、“所望により置換されていてよい”。このことは、これらの原子、ラジカル、部分、鎖または環が、非置換か、または１個以上、例えば１個、２個、３個または４個の置換基により何れかの位置で置換されていてよい（非置換の原子、ラジカル、部分、鎖または環に結合する水素原子を、化学的に許容される原子、ラジカル、部分、鎖または環により置換する。）ことを意味する。２個以上の置換基が存在するとき、各置換基は、同一または異なっていてよい。
【００３１】
本明細書で用いる用語ハロゲン原子は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、典型的にフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは臭素またはフッ素を包含する。用語ハロを接頭語として用いるとき、それは同様の意味を有する。
【００３２】
Ｍは、水素原子または薬学的に許容されるカチオンであり得る。Ｍが、薬学的に許容されるカチオンであるとき、式（Ｉ）により示される化合物は、以下の式（Ｉ＊）によっても示され得る。
【化２】
2010513362.tif 000004
【００３３】
本明細書で用いる用語「薬学的に許容されるカチオン」は、無機カチオン、例えばアルカリ金属カチオン（Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋）、アルカリ土類金属カチオン（Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋）および当技術分野で公知の他の薬学的に許容される無機カチオン（Ｚｎ２＋、Ａｌ３＋）、ならびに有機カチオン、例えばアンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）、およびＮＨ３Ｒ１＋、ＮＨ２（Ｒ１）２＋、ＮＨ（Ｒ１）３＋およびＮ（Ｒ１）４＋のような置換アンモニウムイオン類（ここで、Ｒ１は、フェニル基、ベンジル基、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルから独立して選択される。）の両方を含む。
【００３４】
いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、ＥｔＮＨ３＋、Ｅｔ２ＮＨ２＋、Ｅｔ３ＮＨ＋、（Ｃ６Ｈ１１）２ＮＨ２＋、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ３＋、ＰｈＣＨ２ＮＨ３＋および（Ｐｈ）（ＰｈＣＨ２）ＮＨ２＋である。通常の４級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【００３５】
典型的に、Ｍは、水素原子またはＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋から選択される薬学的に許容されるカチオンである。Ｍが水素原子であるか、またはＬｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋から選択される薬学的に許容されるカチオンであることが好ましい。より好ましくは、Ｍは、水素原子またはＬｉ＋であり、最も好ましくは、Ｍが水素原子である。
【００３６】
式（Ｉ）のＭが、＋１より大きい電荷を有する薬学的に許容されるカチオンであるとき、さらなるアニオンが、化合物の電気的中性を維持するために存在する。該対アニオンは、以下に定義のアニオンＸ−または上記の式（Ｉ＊）に記載のアニオンであり得る。
【００３７】
本明細書で用いる用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルホン酸（シクラミン酸）またはｐ−トルエンスルホン酸の両方を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、ならびに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロ環式アミンを含む。
【００３８】
本発明の他の好ましい塩は、四級アンモニウム化合物であって、アニオンの等価物（Ｘ−）が、Ｎ原子の正電荷と結合する。Ｘ−は、様々な無機酸のアニオン、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、または有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシナート、タートレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルフォネートおよびｐ−トルエンスルフォネートであり得る。Ｘ−は、好ましくは、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、アセテート、マレート、オキサレート、スクシナートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は、クロライド、ブロマイド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルフォネートである。
【００３９】
本明細書で用いる「Ｎ−オキシド」は、分子内に存在する三級塩基性アミンまたはイミンから、常用の酸化剤を用いて形成される。
【００４０】
本発明の一態様において、Ｒ１は、水素、臭素およびフッ素原子、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される。
【００４１】
本発明の他の態様において、Ｇ３は窒素原子であり、Ｇ４は基ＣＨである。
【００４２】
本発明のさらに他の態様において、Ｇ３は基ＣＨであり、Ｇ４は窒素原子である。
【００４３】
本発明のさらなる他の態様において、基Ｇ１は両方とも、基ＣＲｃである。
【００４４】
本発明の他の態様において、Ｒｃは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子およびＣ１−３アルキル基からなる群から選択される。
【００４５】
本発明のさらに別の態様において、基Ｇ２は基ＣＲｄである。
【００４６】
本発明のさらなる別の態様において、Ｒｄは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびＣ３−４シクロアルコキシ基からなる群から選択される。好ましくは、Ｃ１−３アルコキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびＣ３−４シクロアルコキシ基である。
【００４７】
本発明の別の態様において、Ｒａは、フッ素原子、メチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される。
【００４８】
本発明のさらに別の態様において、Ｒｂは、水素原子、フッ素原子および塩素原子からなる群から選択される。
【００４９】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ２は、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択され、好ましくは水素原子およびフッ素原子である。
【００５０】
本発明の好ましい態様において、基Ｇ１は両方とも、Ｃ（Ｒｃ）基であり、Ｇ２は、Ｃ（Ｒｄ）基であり、好ましくは、Ｇ２は、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＭｅ）およびＣ（ＯＥｔ）から選択される基であり；Ｒａは、フッ素原子であり、Ｒｂは、水素原子およびフッ素原子からなる群から選択され、そしてＲ１は、水素、臭素およびフッ素原子、メチル、エチルおよびシクロプロピル基からなる群から選択され、好ましくは、Ｇ１は両方とも、ＣＨ基であり、Ｇ２は、Ｃ（ＯＭｅ）およびＣ（ＯＥｔ）から選択される基であり；Ｒａは、フッ素原子であり、Ｒｂは、水素原子およびフッ素原子からなる群から選択され、そしてＲ１は、水素、臭素およびフッ素原子、メチル、エチルおよびシクロプロピル基からなる群から選択される。
【００５１】
本発明の好ましい態様において、Ｒｃは水素原子であり、Ｒｄは、ヒドロキシ基またはＣ１−３アルコキシ基であり、そしてＲ２は水素原子であり、好ましくは、Ｒｃは水素原子であり、ＲｄはＣ１−３アルコキシであり、そしてＲ２は水素原子である。
【００５２】
Ｇ３が窒素原子であり、Ｇ４が基ＣＨであり、そしてＲｂがフッ素原子である化合物、およびＧ３が基ＣＨであり、Ｇ４が窒素原子である化合物が、特に好ましい。
【００５３】
本発明の好ましい態様において、基Ｇ１は両方とも、Ｃ（Ｒｃ）基であり、Ｇ２は、Ｃ（Ｒｄ）基であり、Ｒａはフッ素原子であり、Ｒｂは、水素原子およびフッ素原子からなる群から選択され、そしてＲ１は、水素、臭素およびフッ素原子、メチル、エチルおよびシクロプロピル基からなる群から選択される。好ましくは、Ｒｃは水素原子であり、Ｒｄは、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ３−４シクロアルコキシ基からなる群から選択され、そしてＲ２は水素原子である。Ｇ３が窒素原子であり、Ｇ４が基ＣＨであり、そしてＲｂがフッ素原子である化合物およびＧ３が基ＣＨであり、Ｇ４が窒素原子である化合物が、特に好ましい。
【００５４】
本発明の特定の個々の化合物は、以下：
２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−エトキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−エトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−エトキシ−２，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２’，３−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２−メチル−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３−クロロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３−クロロ−３’−エトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３−メチル−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３−クロロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−シクロブトキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３−フルオロ−３’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−シクロブトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
【００５５】
２−（３，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
リチウム ３−（３’−エトキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
リチウム ３−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
リチウム ３−（３’−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
リチウム ３−（３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
２−（３’−エトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（５−フルオロ−２−メチル−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２’，３−ジフルオロ−５’−イソプロポキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
５−ブロモ−２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
５−ブロモ−２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
５−ブロモ−２−（３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸
５−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸
２−（３’−エトキシ−５−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸
【００５６】
５−シクロプロピル−２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−エチルニコチン酸
５−ブロモ−２−（３’−エトキシ−２，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
５−シクロプロピル−２−（３’−エトキシ−２，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸
５−シクロプロピル−２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２’，３，５−トリフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
５−シクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）−５−シクロプロピルニコチン酸
５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
５−シクロプロピル−２−（３，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２，３，５−トリフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）−５−シクロプロピルニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−２−メチル−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
５−クロロ−２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−２’−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
３−（３’−シクロプロポキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチン酸
である。
【００５７】
他の興味のある化合物は、以下：
２−（３’−エトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
リチウム ３−（３’−エトキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
リチウム ３−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
リチウム ３−（３’−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸
５−ブロモ−２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
５−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−エチルニコチン酸
２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（３，５−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
５−シクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
５−シクロプロピル−２−（３，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）−５−シクロプロピルニコチン酸
２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
である。
【００５８】
一般式（Ｉ）の化合物を、下記の反応式１に示される合成スキームにより製造することができる。
【化３】
2010513362.tif 000005
【００５９】
一般式（Ｉａ）の化合物（ニコチン酸誘導体）を、溶媒としての酢酸、または水、キシレン、エトキシエタノール、ＤＭＥまたはＤＭＦのような高沸点溶媒を含む酢酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸のような酸媒体中、１００ないし１６０℃の温度で、これらの中間体（ＩＩ）と対応するクロロニコチン酸（ＩＩＩ）を反応させることにより製造できる。これらの化合物はまた、キシレン、エトキシエタノール、ＤＭＦまたはＮＭＰのような高沸点溶媒中、ＤＢＵ、ＤＩＥＡまたはＣｓ２ＣＯ３のような塩基性媒体中でも製造され得る。
【００６０】
一般式（Ｉｂ）の化合物（イソニコチン酸誘導体）を、エタノールまたはメタノールのような水混和性溶媒を用いて、０ないし５０℃の温度で、対応するメチルエステル（Ｖ）を水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基で鹸化することにより製造することができ、対応する塩を得る。
【００６１】
式（Ｖ）の化合物は、ビアリールアニリン（ＩＩ）と対応するメチル・クロロイソニコチネート（ＩＶ）をカップリングすることにより得られ得る。これらの反応を、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９Ｈ−キサンテンのようなリガンドを用いて、炭酸セシウムのような無機塩基の存在下で、トルエン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、８０℃ないし該溶媒の沸点までの温度で、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒により触媒することができる。
【００６２】
式（ＩＩ）のビアリールアニリンを、下記の反応式２に示される合成スキームにより製造することができる。
【化４】
2010513362.tif 000006
【００６３】
式（ＶＩ）のブロモ誘導体を、鈴木反応（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457）の条件下で、式（ＶＩＩ）の対応するアリール誘導体（ここで、Ｇ５は、ボロン酸またはボロネートである。）とカップリングさせるか、またはスティル反応の条件下で式（ＶＩＩ）の対応するアリール誘導体（ここで、Ｇ５は、スタンナンである。）とカップリングさせる。これらの反応を、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦまたはＤＭＥのような非プロトン性有機溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下、８０℃ないし１４０℃の温度で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの複合体（１：１）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒により触媒することができる。
【００６４】
特定の場合（ここで、ＲａおよびＲｂは両方とも、水素ではない。）において、式（Ｉａ）の化合物を、下記の反応式３に示される合成スキームにより製造することができる。
【化５】
2010513362.tif 000007
【００６５】
式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＸ）の２−（４−ブロモフェニルアミノ）ニコチン酸、および鈴木反応（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457）の条件下で、式（ＶＩＩ）の対応するアリール誘導体（ここで、Ｇ５は、ボロン酸またはボロネートである。）またはスティル反応の条件下で式（ＶＩＩ）の対応するアリール誘導体（ここで、Ｇ５は、スタンナンである。）から得られ得る。
【００６６】
式（ＩＸ）の２−（４−ブロモフェニルアミノ）ニコチン酸は、溶媒としての酢酸、またはキシレン、エトキシエタノールまたはＤＭＦのような高沸点溶媒を含む酢酸のような酸媒体中、１００ないし１６０℃の温度で、式（ＶＩＩＩ）のブロモアニリンと対応するクロロニコチン酸（ＩＩＩ）を反応させることにより得られ得る。あるいは、該反応を、キシレン、エトキシエタノール、ＤＭＦまたはＮＭＰのような高沸点溶媒中、ＤＢＵ、ＤＩＥＡまたはＣｓ２ＣＯ３のような塩基性媒体中で行うことができる。
【００６７】
特定の場合（ここで、Ｇ２がＣＲｄであり、そしてＲｄがヒドロキシルである。）において、式（Ｉａ２）の化合物を、下記の反応式４に示される合成経路により製造することができる。
【化６】
2010513362.tif 000008
【００６８】
式（ＸＩＩ）のニコチン酸を、アセトンのような溶媒中、０℃ないし溶媒の沸点までの温度で、硫酸ジメチルのようなメチル化試薬と、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基と反応させて、式（ＸＩ）のメチル・ニコチネート化合物を得る。
【００６９】
標準的方法により、式（ＸＩ）のメチル・ニコチネート化合物を、式（ＸＩＩＩ）のアルキル化剤（ここで、Ｒｄは、上記に定義の通りであり、Ｘは、塩素または臭素原子のような脱離基である。）と反応させて、式（Ｘ）の化合物を得る。
【００７０】
最後に、式（Ｘ）のメチル・ニコチネートを、メタノールまたはエタノールのようなプロトン性溶媒中、０ないし５０℃の温度で、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基で加水分解することにより、式（Ｉａ２）の所望の化合物を得る。
【００７１】
特定の場合（ここで、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基である。）において、式（Ｉａ３）の化合物を、下記の反応式５および６に示す合成経路で製造できる。
【化７】
2010513362.tif 000009
【００７２】
式（ＸＶ）のブロモニコチン酸を、鈴木反応（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457）の条件下で、式（ＸＩＶ）の対応するアルキルボロン酸、ボロネートもしくはスタンナン（ここで、Ｇ５は、ボロン酸またはボロネートである。）、またはスティル反応の条件下で、式（ＸＩＶ）の対応するアルキルボロン酸、ボロネートもしくはスタンナン（ここで、Ｇ５は、スタンナンである。）と反応させて、一般式（Ｉａ３）の所望の化合物を得る。
【００７３】
【化８】
2010513362.tif 000010
【００７４】
式（ＸＶＩＩ）のメチル・ブロモニコチネートを、鈴木反応（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457）の条件下で、式（ＸＩＶ）の対応するアルキルボロン酸、ボロネートもしくはスタンナン（ここで、Ｇ５は、ボロン酸またはボロネートである。）またはスティル反応の条件下で、式（ＸＩＶ）の対応するアルキルボロン酸、ボロネートもしくはスタンナン（ここで、Ｇ５は、スタンナンである。）と反応させて、一般式（ＸＶＩ）の化合物を得る。得られた式（ＸＶＩ）のニコチネートを、メタノールまたはエタノールのようなプロトン性溶媒中、０ないし５０℃の温度で、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基で加水分解することにより、式（ＩＶ）のニコチン酸誘導体を得る。式（Ｉａ３）の最終化合物を、これらの式（ＩＶ）のニコチン酸を、溶媒としての酢酸、またはキシレン、エトキシエタノールもしくはＤＭＦのような高沸点溶媒を含む酢酸のような酸媒体中、１００ないし１６０℃の温度で、対応する式（ＩＩ）のアニリンと反応させることにより得ることができる。あるいは、該反応を、キシレン、エトキシエタノール、ＤＭＦまたはＮＭＰのような高沸点溶媒中、ＤＢＵ、ＤＩＥＡまたはＣｓ２ＣＯ３のような塩基性媒体中で行うことができる。
【００７５】
本発明において使用するための、化合物および中間体の合成法は、製造例（中間体１ないし５１）を含む下記の実施例（１ないし６２）により説明され、それは、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものではない。
【００７６】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、Varian Mercury 200 分光計で記録した。低共鳴マススペクトル（ｍ／ｚ）は、ＥＳＩイオン化を用いるMicromass ZM質量分光計で記録した。クロマトグラフ分離は、Symmetry C18 （２．１×１０ｍｍ、３．５ｍＭ）カラムを備えるWaters 2690システムを用いて得られた。移動相は、ギ酸（０．４ｍＬ）、アンモニア（０．１ｍＬ）、メタノール（５００ｍＬ）およびアセトニトリル（５００ｍＬ）（Ｂ）、ならびにギ酸（０．４６ｍＬ）、アンモニア（０．１１５ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）（Ａ）であった：最初の０．５分は、０％のＢ、次いで０％ないし９５％のＢを６．５分、そしてその後１分、９５％のＢ。２注入の間の再平衡時間は、１分であった。流速は、０．４ｍＬ／分であった。注入量は、５μｌであった。ダイオードアレイクロマトグラムは、２１０ｎＭで集めた。
【実施例】
【００７７】
製造例
中間体１
３’−エトキシ−３−フルオロビフェニル−４−アミン
トルエン（１２０ｍｌ）中、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（３．２ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（２４ｍｌ、４８．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、３１ｍｌのＭｅＯＨ中、３−エトキシフェニルボロン酸（４．２５ｇ、２５．６１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を８０℃で一晩加熱し、次いで室温まで冷却した。酢酸エチルを添加し、Ｋ２ＣＯ３水溶液で２度洗浄した。その後、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、そして該溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１０／１ないし８／１）で溶出して精製した。得られた固体を、ヘキサン中で再結晶させ、３．７８ｇの所望の化合物を白色固体として得た。収率＝７２％。
LRMS: m/z 232 (M＋1)＋.
保持時間: 6.44分
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.4 (t, J＝6.9 Hz, 3H); 4.1 (q, J＝6.9 Hz, 2H); 6.8 (m, 2H); 7.1 (m, 2H); 7.2−7.3 (m, 3H).
【００７８】
中間体２
３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２−フルオロアニリンおよび３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から得た（５４％）。
LRMS: m/z 272 (M＋1)＋.
保持時間: 6.81分
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.8 (m, 1H); 7.2 (m, 3H); 7.4 (m, 3H).
【００７９】
中間体３
３’−エトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリンおよび３−エトキシフェニルボロン酸から得た（４０％）。
LRMS: m/z 298 (M＋1)＋.
保持時間: 7.04分
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.4 (t, J＝7.0 Hz, 3 H); 3.9 (s, 2 H); 4.1 (q, J＝7.0 Hz, 2 H); 6.8 (m, 2 H); 7.1 (m, 2 H); 7.3 (m, 3 H)
【００８０】
中間体４
３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２−フルオロアニリンおよび３−メトキシフェニルボロン酸から得た（３５％）。
LRMS: m/z 218 (M＋1)＋.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.9 (s, 3H); 6.8 (m, 2H); 7.1 (m, 2H); 7.3 (m, 3H)
【００８１】
中間体５
３’−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリンおよび３−メトキシフェニルボロン酸から得た（５６％）。
LRMS: m/z 284 (M＋1)＋.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.8 (s, 3H); 6.8 (m, 2H); 7.0 (m, 1H); 7.1 (m, 1H); 7.3−7.4 (m, 3H).
【００８２】
中間体６
２，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２，５−ジフルオロアニリンおよび３−メトキシフェニルボロン酸から得た（８４％）。
LRMS: m/z 236 (M＋1)＋.
保持時間：６．２０分
【００８３】
中間体７
３’−エトキシ−２，５−ジフルオロビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２，５−ジフルオロアニリンおよび３−エトキシフェニルボロン酸から得た（６６％）。
LRMS: m/z 250 (M＋1)＋.
保持時間：６．５８分
【００８４】
中間体８
２’，３−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２−フルオロアニリンおよび２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸から得た（５４％）。
LRMS: m/z 236 (M＋1)＋
保持時間: 5.93分
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.8 (s, 2 H); 3.9 (s, 3 H); 6.9 (m, 3 H); 7.1 (m, 3 H).
【００８５】
中間体９
２−メチル−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−３−メチルアニリンおよび３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から得た（８６％）。
LRMS: m/z 268 (M＋1)＋
保持時間: 6.54分
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.2 (s, 3 H); 3.7 (s, 2 H); 6.6 (m, 2 H); 7.0 (d, J＝8.2 Hz, 1 H); 7.2 (m, 3 H); 7.4 (m, 1 H).
【００８６】
中間体１０
３−クロロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２−クロロアニリンおよび３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から得た（７８％）。
LRMS: m/z 288 (M＋1)＋
保持時間: 7.12分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm: 5.6 (s, 2 H); 6.9 (d, J＝8.6 Hz, 1 H); 7.2 (m, J＝8.2 Hz, 1 H); 7.5 (m, 5 H).
【００８７】
中間体１１
３−クロロ−３’−エトキシビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２−クロロアニリンおよび３−エトキシフェニルボロン酸から得た（７９％）。
LRMS: m/z 248 (M＋1)＋
保持時間: 6.75分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm: 1.3 (t, J＝7.0 Hz, 3 H); 4.1 (q, J＝7.0 Hz, 2 H); 5.5 (s, 2 H) 6.8 (m, 2 H); 7.1 (m, 2 H); 7.3 (t, J＝7.8 Hz, 1 H); 7.4 (dd, J＝8.4, 2.1 Hz, 1 H); 7.5 (d, J＝2.3 Hz, 1 H).
【００８８】
中間体１２
３’−エトキシビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモアニリンおよび３−エトキシフェニルボロン酸から得た（９１％）。
LRMS: m/z 214 (M＋1)＋
保持時間: 5.73分
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.4 (t, J＝7.0 Hz, 3 H); 3.7 (s, 2 H); 4.1 (q, J＝7.0 Hz, 2 H); 6.8 (m, 3 H); 7.1 (m, 2 H); 7.4 (m, 3 H).
【００８９】
中間体１３
３−メチル−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２−メチルアニリンおよび３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から得た（８３％）。
LRMS: m/z 268 (M＋1)＋
保持時間: 6.82分
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.2 (s, 3 H); 3.7 (s, 2 H); 6.7 (d, J＝9.0 Hz, 1 H); 7.1 (m, J＝7.8 Hz, 1 H); 7.4 (m, 5 H).
【００９０】
中間体１４
３−クロロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２−クロロアニリンおよび３−メトキシフェニルボロン酸から得た（８７％）。
LRMS: m/z 234 (M＋1)＋
保持時間: 6.44分
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.9 (s, 3 H); 4.1 (s, 2 H); 6.8 (m, 2 H); 7.1 (m, 2 H); 7.3 (m, 2 H); 7.5 (d, J＝2.3 Hz, 1 H).
【００９１】
中間体１５
３’−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２−フルオロアニリンおよび２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから得た（７６％）。
LRMS: m/z 254 (M＋1)＋
保持時間: 6.24分
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.9 (s, 2 H); 6.5 (t, J＝73.8 Hz, 1 H); 6.8 (m, 1 H); 7.1 (m, 1 H); 7.3 (m, 3 H); 7.4 (m, 2 H).
【００９２】
中間体１６
メチル ２−（３−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチネート
アセトン（２０ｍｌ）中、２−（３−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸（１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメチル硫酸（０．４７ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を一晩加熱還流し、次いで濃縮した。酢酸エチルを粗物質に添加し、そして４％ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で２度洗浄した。その後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、次の合成工程のために十分純粋な０．４ｇのベージュ色固体を得た。収率＝３６％。
LRMS: m/z 339 (M＋1)＋.
保持時間：７．０２分
【００９３】
中間体１７
メチル ２−（３，５−ジフルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチネート
中間体１６について記載の実験手順に従い、２−（３，５−ジフルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸から得た（５２％）。
LRMS: m/z 357 (M＋1)＋.
保持時間：６．２６分
【００９４】
中間体１８
メチル ２−（３−フルオロ−３’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチネート
ＤＭＦ中、中間体１６（０．３６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１，１−トリフルオロエタン（０．２６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１２０℃にて一晩、撹拌した。水を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の化合物を黄色固体として得た。収率＝２７％。
LRMS: m/z 421 (M＋1)＋.
保持時間：７．７３分
【００９５】
中間体１９
メチル ２−（３’−シクロブトキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチネート
中間体１８について記載の実験手順に従い、中間体１６およびブロモシクロブタンから得た（４８％）。
LRMS: m/z 393 (M＋1)＋.
保持時間：８．０８分
【００９６】
中間体２０
メチル ２−（３’−シクロブトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチネート
中間体１８について記載の実験手順に従い、中間体１７およびブロモシクロブタンから得た（２６％）。
LRMS: m/z 411 (M＋1)＋.
保持時間：７．５３分
【００９７】
中間体２１
２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニルアミノ）ニコチン酸
酢酸（４０ｍｌ）中、２−クロロニコチン酸（１．６ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（３．２４ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１３０℃にて一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、沈殿を得た。混合物を濾過し、固体を酢酸で濯いで、２−ヒドロキシニコチン酸を得た（副産物）。該濾液が一部濃縮されたとき、第二の固体沈殿により、Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）アセトアミド（別の副産物）に相当する沈殿が得られた。最後に、濾液を濃縮乾固し、いくつかのアセトアミドを含む３．１４ｇの所望の化合物を固体として得て、該混合物を次の合成工程を行うために用いた。
LRMS: m/z 329, 331 (M＋1)＋.
保持時間：６．０９分
【００９８】
中間体２２
メチル ３−（３’−エトキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
ジオキサン（２０ｍＬ）中、メチル ３−クロロイソニコチネート（１．００ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、中間体１（１．３５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６６ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．６８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間、撹拌した。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を、アルゴン雰囲気下で、１２０℃にて一晩、撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン／Ｅｔ３Ｎ（２０／７９／１）で溶出して精製し、所望の化合物を得た。収率＝５１％。
LRMS: m/z 367 (M＋1)＋.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.26 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.25 (d, J ＝ 5.3 Hz, 1H); 7.87 (d, J ＝ 5.3 Hz, 1H); 7.72−7.45 (m, 4H); 7.3 (d, J ＝ 8.2 Hz, 1H); 7.26 (s, 1H); 7.05 (dd, J ＝ 8.2, J＝ 1.8 Hz, 1H); 4.25 (c, J ＝ 7 Hz, 2H); 4.12 (s, 3H); 1.61 (t, J ＝ 7 Hz, 3H).
【００９９】
中間体２３
メチル ３−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
中間体２２について記載の実験手順に従い、メチル ３−クロロイソニコチネートおよび中間体４から得た（５７％）。
LRMS: m/z 353 (M＋1)＋.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.11 (s, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.1 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H); 7.72 (d, J ＝ 5.2 Hz, 1H); 7.58−7.27 (m, 4H); 7.16 (d, J ＝ 7.4 Hz, 1H); 7.1 (t, J ＝ 1.7 Hz, 1H); 6.9 (dd, J ＝ 8.2, J＝ 2.5 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.87 (s, 3H).
【０１００】
中間体２４
メチル ３−（３’−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
中間体２２について記載の実験手順に従い、メチル ３−クロロイソニコチネートおよび中間体５から得た（７６％）。
LRMS: m/z 419 (M＋1)＋.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.44 (s, 1H); 8.95 (s, 1H); 8.3 (d, J ＝ 5.2 Hz, 1H); 7.9 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H); 7.72 (m, 3H); 7.53 (m, 1H); 7.32 (d, J ＝ 8.2 Hz, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.07 (d, J ＝ 9 Hz, 1H); 4.12 (s, 3H); 4.03 (s, 3H).
【０１０１】
中間体２５
メチル ３−（３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
中間体２２について記載の実験手順に従い、メチル ３−クロロイソニコチネートおよび中間体２から得た（９２％）。
LRMS: m/z 407 (M＋1)＋.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.98 (s, 1H); 8.5 (s, 1H); 7.95 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H); 7.58 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H); 7.46−7.15 (m, 6H); 7.06 (m, 1H); 3.81 (s, 3H).
【０１０２】
中間体２６
３’−エトキシ−５−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルアニリンおよび３−エトキシフェニルボロン酸から得た（８０％）。
LRMS: m/z 246 (M＋1)＋
保持時間: 6.36分
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.4 (t, J＝6.8 Hz, 3 H); 2.2 (s, 3 H); 3.7 (s, 2 H); 4.1 (q, J＝7.0 Hz, 2 H); 6.7 (d, J＝9.0 Hz, 1 H); 6.9 (m, 4 H); 7.3 (m, 1 H)
【０１０３】
中間体２７
５−フルオロ−２−メチル−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルアニリンおよび３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から得た（９２％）。
LRMS: m/z 286 (M＋1)＋
保持時間: 6.96分
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.2 (s, 3 H); 3.7 (s, 2 H); 6.7 (d, J＝9.0 Hz, 1 H); 6.9 (d, J＝11.7 Hz, 1 H); 7.2 (m, 3 H); 7.4 (m, 1 H).
【０１０４】
中間体２８
２’，３−ジフルオロ−５’−イソプロポキシビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２−フルオロアニリンおよび２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニルボロン酸から得た（９５％）。
LRMS: m/z 264 (M＋1)＋
保持時間: 6.67分
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.3 (d, J＝6.2 Hz, 6 H); 3.8 (s, 2 H); 4.5 (m, 1 H); 6.8 (m, 3 H); 7.0 (m, 1 H); 7.2 (m, 2 H).
【０１０５】
中間体２９
３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンおよび３−メトキシフェニルボロン酸から得た（９１％）。
LRMS: m/z 236 (M＋1)＋
保持時間: 6.34分
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.8 (s, 2 H); 3.9 (s, 3 H); 6.9 (m, 1 H); 7.1 (m, 4 H); 7.3 (t, J＝8.0 Hz, 1 H)
【０１０６】
中間体３０
５−フルオロ−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルアニリンおよび３−メトキシフェニルボロン酸から得た（８０％）。
LRMS: m/z 232 (M＋1)＋
保持時間：６．００分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm: 2.1 (s, 3 H); 3.7 (s, 3 H); 5.1 (s, 2 H); 6.6 (d, J＝9.4 Hz, 1 H); 6.8 (m, 4 H); 7.3 (t, J＝7.8 Hz, 1 H)
【０１０７】
中間体３１
メチル ２−クロロ−５−メチルニコチネート
トルエン／水（１６ｍｌ／０．８ｍｌ）中、メチル ５−ブロモ−２−クロロニコチネート（１．０５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．９５ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．３２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃にて一晩、加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。酢酸エチルを該残渣に添加し、この有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させて、所望の生成物を黄色油状物として得た。収率＝８７％。
LRMS: m/z 186 (M＋1)＋
保持時間：４．８４分
【０１０８】
中間体３２
２−クロロ−５−メチルニコチン酸
中間体３１（０．３８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（１．８１ｍｌ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ／水中に再溶解した。有機層を分離させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た。収率＝９４％。
LRMS: m/z 172 (M＋1)＋
保持時間: 3.25分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm: 2.2 (s, 3 H); 7.6 (d, J＝2.53 Hz, 1 H); 8.0 (d, J＝2.53 Hz, 1 H)
【０１０９】
中間体３３
メチル ２−（３’−（シクロプロピルメトキシ）−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチネート
中間体１８について記載の実験手順に従い、中間体１７およびブロモシクロブタンから得た（８３％）。
LRMS: m/z 411 (M＋1)＋.
保持時間：７．４８分
【０１１０】
中間体３４
５−ブロモ−２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
水（１０ｍｌ）中、５−ブロモ−２−クロロニコチン酸（１．４２ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、中間体２１（１．０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１１０℃にて一晩、加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿を形成させた。形成した固体を濾過し、お湯で洗浄し、次いで冷ＭｅＯＨで洗浄した。最後に、固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空オーブン下で乾燥させた。収率＝６３％。
LRMS: m/z 449, 451 (M＋1)＋.
保持時間：７．５２分
【０１１１】
中間体３５
５−ブロモ−２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
中間体３４について記載の実験手順に従い、中間体３０および５−ブロモ−２−クロロニコチン酸から得た（７３％）。
LRMS: m/z 431,433 (M＋1)＋.
保持時間：７．９８分
【０１１２】
中間体３６
１−ブロモ−３−シクロプロポキシベンゼン
ＤＭＦ（１６ｍｌ）中、３−ブロモフェノール（２．４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ブロモシクロプロパン（６．６６ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．６ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン中、１８０℃にて８時間、加熱した。反応混合物を、ジエチルエーテルおよび水の混合物で希釈した。有機層を分離させ、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。２．８７ｇの油状物を、純度８１％で得た。この中間体を次反応に用いた。
保持時間：６．９１分．
【０１１３】
中間体３７
２−（３−シクロプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
無水ジオキサン中、中間体３６（２．８７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．１６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌し、次いでＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。次いで、粗物質をセライトを通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィーにより水およびＡｃＮ／ＭｅＯＨ（１／１）の勾配（０％ないし１００％のＡｃＮ／ＭｅＯＨ（１／１））で溶出して精製した。所望の生成物を黄色油状物として得た。収率＝５５％。
LRMS: m/z 261(M＋1)＋.
保持時間：７．２３分
【０１１４】
中間体３８
３，５−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−３−メチルアニリンおよびフェニルボロン酸から得た（９２％）。
LRMS: m/z 220 (M＋1)＋.
保持時間：６．７３分
【０１１５】
中間体３９
５−ブロモ−２−（２，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
中間体３４について記載の実験手順に従い、中間体６および５−ブロモ−２−クロロニコチン酸から得た（７８％）。
LRMS: m/z 433,435 (M＋1)＋.
保持時間：７．７７分
【０１１６】
中間体４０
メチル ２−クロロ−５−シクロプロピルニコチネート
中間体３１について記載の実験手順に従い、メチル ５−ブロモ−２−クロロニコチネートおよびシクロプロピルボロン酸から得た（９９％）。
LRMS: m/z 212 (M＋1)＋.
保持時間：５．４６分
【０１１７】
中間体４１
２−クロロ−５−シクロプロピルニコチン酸
中間体３２について記載の実験手順に従い、中間体４０から得た（６５％）。
LRMS: m/z 198 (M＋1)＋.
保持時間：４．２９分
【０１１８】
中間体４２
２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−５−シクロプロピルニコチン酸
中間体３４について記載の実験手順に従い、中間体４１および４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンから得た（６５％）。
LRMS: m/z 369,371 (M＋1)＋.
保持時間：７．０６分
【０１１９】
中間体４３
２，３，５−トリフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２，３，６−トリフルオロアニリンおよび３−メトキシフェニルボロン酸から得た（６０％）。
LRMS: m/z 254 (M＋1)＋
保持時間：６．４５分
【０１２０】
中間体４４
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−３−メチルアニリン
酢酸（５０ｍｌ）中、２，６−ジフルオロ−３−メチルアニリン（５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１０ｍｌ）中、臭素（１．９７ｍｌ、３８．４ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃にて滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで水／氷に注いだ。固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させた。６．３ｇの黒色固体を得た（収率＝８１％）．
保持時間：６．２８分
【０１２１】
中間体４５
２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ニコチン酸
中間体３４について記載の実験手順に従い、中間体４４および２−クロロニコチン酸から得た（４６％）。
LRMS: m/z 343,345 (M＋1)＋.
保持時間：６．５０分
【０１２２】
中間体４６
２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−５−クロロニコチン酸
中間体３４について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンおよび２，５−ジクロロニコチン酸から得た（３６％）。
LRMS: m/z 363,365 (M＋1)＋
保持時間：７．０９分
【０１２３】
中間体４７
２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミン
中間体１について記載の実験手順に従い、４−ブロモ−２，３，５，６−テトラフルオロアニリンおよび３−メトキシフェニルボロン酸から得た（９１％）。
LRMS: m/z 272 (M＋1)＋
保持時間：６．４９分
【０１２４】
中間体４８
メチル ３−（２−フルオロフェニルアミノ）イソニコチネート
中間体２２について記載の実験手順に従い、メチル ３−クロロイソニコチネートおよび２−フルオロアニリンから得た（３４％）。
LRMS:m/z 247 (M＋1)＋
【０１２５】
中間体４９
メチル ３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）イソニコチネート
中間体４４について記載の実験手順に従い、中間体４８から得た（９０％）。
LRMS: m/z 323,325 (M＋1)＋
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm: 3.9 (s, 3H); 7.3 (m, 3H); 7.7 (d, J＝7.5 Hz, 1H); 8.1 (d, J＝7.5 Hz, 1H); 8.5 (s, 1H); 9.0 (s, 1H).
【０１２６】
中間体５０
メチル ３−（２’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
中間体１について記載の実験手順に従い、中間体４９および２−クロロフェニルボロン酸から得た（２９％）。
LRMS: m/z 357 (M＋1)＋.
【０１２７】
中間体５１
メチル ３−（３’−シクロプロポキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
中間体１について記載の実験手順に従い、中間体５０および２−（３−シクロプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから得た（５６％）。
LRMS: m/z 379 (M＋1)＋
保持時間：７．４４分
【０１２８】
製造例
実施例１
２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
酢酸（１６０ｍｌ）中、２−クロロニコチン酸（４．８６ｇ、３０．８９ｍｍｏｌ）および中間体４（１０．０６ｇ、４６．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１３０℃にて一晩、加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿を形成させた。形成した黄色固体を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させた。収率＝６５％。
1H NMR (200MHz, CD3OD) δ ppm: 3.9 (s, 3H); 7.0 (m, 1H); 7.21 (m, 3H); 7.41 (t, 1H); 7.71 (m, 3H); 8.15 (dd, J＝6.05, 1.76 Hz, 1H); 8.83 (dd, J＝7.61, 1.76 Hz, 1H).
LRMS: m/z 339 (M＋1)＋.
保持時間：７．０９分
【０１２９】
実施例２
２−（３’−エトキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、２−クロロニコチン酸および中間体１から得た（４３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm: 1.4 (t, J＝6.9 Hz, 3 H); 4.1 (q, J＝6.9 Hz, 2 H); 6.9 (d, J＝8.3 Hz, 1 H); 7.0 (m, 1 H); 7.2 (d, J＝1.7 Hz, 1 H); 7.3 (d, J＝7.8 Hz, 1 H); 7.4 (t, J＝7.8 Hz, 1 H); 7.5 (d, J＝8.3 Hz, 1 H); 7.7 (d, J＝12.8 Hz, 1 H); 8.3 (m, 1 H); 8.5 (m, 1 H); 8.7 (t, J＝8.8 Hz, 1 H); 10.8 (s, 1 H)
LRMS: m/z 353 (M＋1)＋.
保持時間：７．３９分
【０１３０】
実施例３
２−（３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体２および２−クロロニコチン酸から得た（３７％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm: 7.0 (dd, J＝7.8, 4.7 Hz, 1 H); 7.4 (d, J＝8.2 Hz, 1 H); 7.7 (m, 5 H); 8.3 (dd, J＝7.8, 2.0 Hz, 1 H); 8.5 (dd, J＝4.7, 2.0 Hz, 1 H); 8.8 (t, J＝8.8 Hz, 1 H); 10.8 (d, J＝3.1 Hz, 1 H)
LRMS: m/z 393 (M＋1)＋
保持時間：７．６３分
【０１３１】
実施例４
２−（３’−エトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体３および２−クロロニコチン酸から得た（１８％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm: 1.4 (t, J＝7.0 Hz, 3 H); 4.1 (q, J＝7.0 Hz, 2 H); 7.0 (m, 2 H); 7.3 (m, 3 H); 7.7 (m, 2 H); 8.3 (m, 1 H); 8.5 (m, 1 H); 8.9 (d, J＝8.6 Hz, 1 H); 11.2 (s, 1 H).
LRMS: m/z 417 (M−1)−.
保持時間：７．６５分
【０１３２】
実施例５
２−（３’−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体５および２−クロロニコチン酸から得た（１４％）。
LRMS: m/z 405 (M＋1)＋.
保持時間：７．４４分
【０１３３】
実施例６
２−（２，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体６および２−クロロニコチン酸から得た（１２％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm: 3.8 (s, 3 H); 7.0 (m, 4 H); 7.4 (t, J＝8.0 Hz, 1 H); 7.6 (dd, J＝12.1, 7.4 Hz, 1 H); 8.3 (dd, J＝7.8, 2.0 Hz, 1 H); 8.5 (dd, J＝4.7, 2.0 Hz, 1 H); 8.7 (dd, J＝13.7, 7.0 Hz, 1 H); 11.0 (s, 1 H).
LRMS: m/z 357 (M＋1)＋.
保持時間：７．３５分
【０１３４】
実施例７
２−（３’−エトキシ−２，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体７および２−クロロニコチン酸から得た（３６％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm: 1.4 (t, J＝6.9 Hz, 3 H); 4.1 (q, J＝6.9 Hz, 2 H); 7.0 (m, 4 H); 7.4 (t, J＝7.8 Hz, 1 H); 7.6 (dd, J＝12.3, 7.2 Hz, 1 H); 8.3 (dd, J＝7.4, 2.0 Hz, 1 H); 8.5 (dd, J＝5.1, 2.0 Hz, 1 H); 8.7 (dd, J＝13.7, 7.0 Hz, 1 H); 11.0 (s, 1 H).
LRMS: m/z 371 (M＋1)＋.
保持時間：７．５１分
【０１３５】
実施例８
２−（２’，３−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体８および２−クロロニコチン酸から得た（３１％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6): δ ppm 3.9 (s, 3 H); 7.1 (m, 4 H); 7.4 (m, 2 H); 8.3 (dd, J＝7.8, 2.0 Hz, 1 H); 8.5 (dd, J＝4.9, 1.8 Hz, 1 H); 8.7 (t, J＝8.8 Hz, 1 H); 10.8 (d, J＝2.7 Hz, 1 H).
LRMS: m/z 357 (M＋1)＋.
保持時間：７．０４分
【０１３６】
実施例９
２−（２−メチル−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体９および２−クロロニコチン酸から得た（６１％）。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ ppm 2.3 (s, 3 H); 6.8 (dd, J＝7.8, 4.7 Hz, 1 H); 7.2 (m, 4 H) 7.5 (m, 3 H); 8.4 (m, 2 H); 10.0 (s, 1 H)
LRMS: m/z 389 (M＋1)＋.
保持時間：７．５１分
【０１３７】
実施例１０
２−（３−クロロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体１０および２−クロロニコチン酸から得た（４４％）。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ ppm 6.9 (dd, J＝7.8, 5.1 Hz, 1 H); 7.3 (m, 2 H); 7.5 (m, 3 H); 7.7 (d, J＝2.0 Hz, 1 H); 8.4 (dd, J＝7.8, 2.0 Hz, 1 H); 8.5 (dd, J＝4.7, 2.0 Hz, 1 H); 8.8 (d, J＝8.6 Hz, 1 H); 10.6 (s, 1 H).
LRMS: m/z 409 (M＋1)＋
保持時間：７．７４分
【０１３８】
実施例１１
２−（３−クロロ−３’−エトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体１１および２−クロロニコチン酸から得た（４８％）。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ ppm 1.5 (t, J＝6.9.0 Hz, 3 H); 4.1 (q, J＝6.9 Hz, 2 H); 6.9 (m, 2 H); 7.1 (m, 2 H); 7.3 (t, J＝7.8 Hz, 1 H); 7.5 (dd, J＝8.6, 2.0 Hz, 1 H); 7.7 (d, J＝2.3 Hz, 1 H); 8.4 (dd, J＝7.8, 2.3 Hz, 1 H); 8.5 (dd, J＝4.7, 2.0 Hz, 1 H); 8.7 (d, J＝9.0 Hz, 1 H); 10.5 (s, 1 H)
LRMS: m/z 369 (M＋1)＋
保持時間：７．５７分
【０１３９】
実施例１２
２−（３−メチル−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体１３および２−クロロニコチン酸から得た（４１％）。
1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ ppm 2.4 (s, 3 H); 6.8 (m, J＝7.8, 4.7 Hz, 1 H); 7.2 (m, J＝1.6 Hz, 1 H); 7.3 (m, 1 H); 7.5 (m, 4 H); 8.2 (d, J＝9.4 Hz, 1 H); 8.3 (dd, J＝7.8, 2.0 Hz, 1 H); 8.4 (dd, J＝4.7, 2.0 Hz, 1 H); 10.0 (s, 1 H).
LRMS: m/z 389 (M＋1)＋
保持時間：７．６２分
【０１４０】
実施例１３
２−（３−クロロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体１４および２−クロロニコチン酸から得た（３６％）。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ ppm 3.9 (s, 3 H); 6.9 (m, 2 H); 7.1 (m, 2 H); 7.4 (m, 1 H); 7.5 (dd, J＝8.6, 2.3 Hz, 1 H); 7.7 (d, J＝2.0 Hz, 1 H); 8.4 (dd, J＝7.8, 2.0 Hz, 1 H); 8.5 (dd, J＝4.9, 2.1 Hz, 1 H); 8.7 (d, J＝8.6 Hz, 1 H); 10.5 (s, 1 H).
LRMS: m/z 355 (M＋1)＋
保持時間：７．５３分
【０１４１】
実施例１４
２−（３’−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体１５および２−クロロニコチン酸から得た（１０％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6):δ ppm 7.0 (dd, J＝7.6, 4.7 Hz, 1 H); 7.2 (d, J＝7.8 Hz, 1 H); 7.3 (t, J＝74.1 Hz, 1H); 7.6 (m, 5 H); 8.3 (dd, J＝7.8, 2.0 Hz, 1 H); 8.5 (dd, J＝4.7, 2.0 Hz, 1 H); 8.7 (t, J＝8.8 Hz, 1 H); 10.9 (s, 1 H).
LRMS: m/z 375 (M＋1)＋
保持時間：７．４３分
【０１４２】
実施例１５
２−（３’−シクロブトキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
中間体１９（０．２８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色固体として得た。収率＝１２％。
LRMS: m/z 379 (M＋1)＋.
保持時間: 7.68分
1H NMR (200 MHz, CD3OD): δ ppm 1.8 (m, 2 H); 2.1 (m, 2 H); 2.5 (m, 2 H); 4.7 (m, 1 H); 6.8 (m, 2 H); 7.2 (m, 5 H); 8.4 (m, J＝7.8 Hz, 2 H); 8.6 (t, J＝8.4 Hz, 1 H)
【０１４３】
実施例１６
２−（３−フルオロ−３’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸．
実施例１５に記載の実験手順に従い、中間体１８から得た（５７％）。
LRMS: m/z 407 (M＋1)＋.
保持時間: 7.36分
1H NMR (200 MHz, CD3OD): δ ppm 4.5 (q, J＝8.6 Hz, 2 H); 6.8 (m, 2 H); 7.3 (m, 5 H); 8.3 (m, 2 H); 8.6 (t, J＝8.8 Hz, 1 H).
【０１４４】
実施例１７
２−（３’−シクロブトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１５に記載の実験手順に従い、中間体２０から得た（５５％）。
LRMS: m/z 397 (M＋1)＋.
保持時間：６．８７分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6): δ ppm 1.8 (m, 2 H); 2.1 (m, 2 H); 2.5 (m, 2 H); 4.9 (m, 1 H); 6.9 (t, J＝6.4 Hz, 2 H); 7.2 (s, 1 H); 7.4 (m, 2 H); 7.6 (d, J＝9.4 Hz, 2 H); 8.3 (d, J＝4.3 Hz, 2 H); 9.7 (s, 1 H)
【０１４５】
実施例１８
２−（３，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
１１ｍｌのジオキサン／水（１０／１）中、中間体２１（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（０．１９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩、加熱還流し、次いでセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を水で２度洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、油状物を得た。この粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、６０ｍｇの所望の化合物を白色固体として得た。収率＝２４％。
1H NMR (200 mhz, DMSO−D6): δ ppm 6.9 (m, 1H); 7.4 (m, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.8 (m, 2H); 8.2 (m, 2H)
LRMS:m/z 409 (M−1)−
保持時間：７．２７分．
【０１４６】
実施例１９
２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１８に記載の実験手順に従い、中間体２１および３−エトキシフェニルボロン酸から得た（２８％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6): δ ppm 1.4 (t, J＝6.9 Hz, 3 H); 4.1 (q, J＝6.9 Hz, 2 H); 6.9 (dd, J＝7.8, 4.7 Hz, 1 H); 7.0 (m, 1 H); 7.4 (m, 5 H); 8.2 (m, 2 H); 9.5 (s, 1 H).
LRMS: m/z 371 (M＋1)＋.
保持時間：６．９１分
【０１４７】
実施例２０
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体２９および２−クロロニコチン酸から得た（３１％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm: 3.8 (s, 3 H); 6.9 (dd, J＝7.8, 4.7 Hz, 1 H); 7.0 (m, 1 H); 7.4 (m, 3 H); 7.5 (m, 2 H); 8.2 (m, 2 H); 9.5 (s, 1 H); 13.6 (s, 1 H)
LRMS: m/z 357 (M＋1)＋.
保持時間：６．７９分
【０１４８】
実施例２１
リチウム ３−（３’−エトキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
ＴＨＦ（４ｍｌ）中、中間体２２（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、０．３９Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．０２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、カラムクロマトグラフィーによりＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ないし５０％）により溶出して精製し、所望の生成物を白色固体として得た。収率＝７６％。
1H NMR (250 MHz, DMSO−D6) δ ppm: 1.2 (t, 3H); 4.1 (q, 2H); 6.9 (m, 1H); 7.2 (m, 2H); 7.4 (t, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.8 (d, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.6 (s, 1H); 11.2 (bs, 1H).
LRMS:m/z 353 (M＋1)＋.
保持時間：５．９５分
【０１４９】
実施例２２
リチウム ３−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
実施例２１に記載の実験手順に従い、中間体２３から得た（８０％）。
1H NMR (250 MHz, DMSO−D6) δ ppm: 3.8 (s, 3H); 6.9 (m, 1H); 7.3 (m, 3H); 7.5 (m, 3H);7.8 (d, J＝ 6.5Hz, 1H); 8.0 (d, J＝6.5Hz, 1H) 8.5 (s, 1H); 11.1 (bs, 1H).
LRMS: m/z 339 (M＋1)＋.
保持時間：５．４３分
【０１５０】
実施例２３
リチウム ３−（３’−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
実施例２１に記載の実験手順に従い、中間体２４から得た（７０％）。
1H NMR (250 MHz, DMSO−D6): δ ppm 3.8 (s, 3H); 6.9 (m, 1H); 7.2 (m, 2H); 7.4 (t, 1H); 7.7 (m, 3H); 7.8 (d, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.6 (s, 1H); 11.4 (bs, 1H).
LRMS: m/z 405 (M＋1)＋.
保持時間: 6.26分
【０１５１】
実施例２４
リチウム ３−（３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチネート
実施例２１に記載の実験手順に従い、中間体２５から得た（３９％）。
1H NMR (250 MHz, DMSO−D6) δ ppm: 7.3 (m, 1H); 7.7 (m, 7H); 8.0 (m, 1H); 8.6 (s, 1H); 10.9 (bs, 1H).
LRMS: m/z 393 (M＋1)＋.
保持時間: 6.53分 
【０１５２】
実施例２５
２−（３’−エトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体１２および２−クロロニコチン酸から得た（２５％）。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.5 (t, J＝7.0 Hz, 3H); 4.1 (q, J＝7.0 Hz, 2H) ;6.8 (m, 1H); 6.9 (m, 1H); 7.2 (m, 2H); 7.3 (m, 1H); 7.6 (d, J＝8.8 Hz, 2H); 7.8 (d, J＝8.8 Hz, 2 H); 8.3 (dd, J＝7.8, 2.0 Hz, 1 H); 8.5 (dd, J＝4.7, 2.0 Hz, 1H); 10.1 (s, 1H).
LRMS: m/z 335 (M＋1)＋.
保持時間: 6.97分
【０１５３】
実施例２６
２−（５−フルオロ−２−メチル−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体２７および２−クロロニコチン酸から得た（４２％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6): δ ppm 2.3 (s, 3H); 7.0 (dd, J＝7.8, 4.7 Hz, 1H); 7.2 (d, J＝12.1 Hz, 1H); 7.4 (m, J＝1.0 Hz, 3H); 7.6 (d, J＝9.0 Hz, 1H); 8.3 (dd, J＝7.4, 2.0 Hz, 1H); 8.5 (m, 2H); 10.7 (d, J＝2.7 Hz, 1H).
LRMS: m/z 407 (M＋1)＋.
保持時間: 7.63分
【０１５４】
実施例２７
２−（２’，３−ジフルオロ−５’−イソプロポキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体２８および２−クロロニコチン酸から得た（５７％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6): δ ppm 1.3 (d, J＝6.2 Hz, 6H); 4.7 (m, 1H); 7.0 (m, 3 H); 7.2 (m, 1H); 7.5 (m, 2H); 8.3 (dd, J＝7.8, 2.0 Hz, 1H); 8.5 (dd, J＝4.7, 2.0 Hz, 1H); 8.7 (t, J＝8.8 Hz, 1H); 10.9 (d, J＝2.7 Hz, 1H).
LRMS: m/z 385 (M＋1)＋.
保持時間: 7.51分 
【０１５５】
実施例２８
２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体４および中間体３２から得た（１３％）。
LRMS: m/z 353 (M＋1)＋.
保持時間: 7.00分 
1H NMR (200 MHz, CD3OD): δ ppm 2.2 (s, 3 H); 3.8 (s, 3 H); 6.8 (m, J＝8.2, 2.3 Hz, 1 H); 7.1 (m, 2 H); 7.3 (m, 3 H); 8.1 (m, 2 H); 8.5 (t, J＝8.6 Hz, 1 H).
【０１５６】
実施例２９
２−（３，５−ジフルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１８に記載の実験手順に従い、中間体２１および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールから得た（４６％）。
LRMS: m/z 343 (M＋1)＋.
保持時間: 5.71分 
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6): δ ppm 6.8 (dd, J＝7.6, 4.9 Hz, 2 H); 7.1 (m, 2 H); 7.3 (t, J＝7.8 Hz, 1 H); 7.4 (d, J＝9.4 Hz, 2 H); 8.2 (m, 2 H); 10.2 (s, 1 H)
【０１５７】
実施例３０
５−ブロモ−２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体４および５−ブロモ−２−クロロニコチン酸から得た（３４％）。
LRMS:m/z 417−419 (M＋1)＋.
保持時間：７．７１分
【０１５８】
実施例３１
５−ブロモ−２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体２９および５−ブロモ−２−クロロニコチン酸から得た（１３％）。
LRMS: m/z 435−437 (M＋1)＋.
保持時間: 6.93分 
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6): δ ppm 3.8 (s, 3 H); 7.0 (m, 1 H); 7.4 (m, 3 H) 7.6 (d, J＝9.8 Hz, 2 H); 8.3 (d, J＝2.7 Hz, 1 H); 8.4 (d, J＝2.3 Hz, 1 H); 9.6 (s, 1 H).
【０１５９】
実施例３２
５−ブロモ−２−（３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体２および５−ブロモ−２−クロロニコチン酸から得た（２７％）。
LRMS: m/z 471−473 (M＋1)＋.
保持時間：８．０４分
【０１６０】
実施例３３
２−（３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸
トルエン／水（２ｍｌ／０．１ｍｌ）中、実施例３２（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２０４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、一晩１００℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水中に再溶解した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィーにより水およびＡｃＮ／ＭｅＯＨ（１／１）の勾配（０％ないし７０％のＡｃＮ／ＭｅＯＨ（１／１））により溶出して精製した。所望の生成物を黄色固体として得た。収率＝２８％。
LRMS: m/z 407 (M＋1)＋.
保持時間: 7.80分 
1H NMR (200 MHz, CD3OD): δ ppm 2.2 (s, 3 H); 7.1 (d, J＝7.5 Hz, 1 H); 7.5 (m, 5 H); 8.1 (d, J＝11.4 Hz, 2 H); 8.6 (t, J＝8.4 Hz, 1 H).
【０１６１】
実施例３４
５−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例３３に記載の実験手順に従い、実施例３０およびシクロプロピルボロン酸から得た（１０％）。
LRMS:m/z 379 (M＋1)＋.
保持時間：７．５９分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6): δ ppm 0.7 (m, 2 H); 1.0 (m, 2 H); 2.0 (m, 1 H); 3.8 (s, 3 H); 6.9 (m, 1 H); 7.3 (m, 3 H); 7.6 (m, 2 H); 8.0 (d, J＝2.5 Hz, 1 H); 8.3 (d, J＝2.5 Hz, 1 H); 8.7 (t, J＝8.8 Hz, 1 H); 10.7 (d, J＝2.0 Hz, 1 H).
【０１６２】
実施例３５
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸
実施例３３に記載の実験手順に従い、実施例３１およびメチルボロン酸から得た（１０％）。
LRMS:m/z 370 (M＋1)＋.
保持時間：６．５７分
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 2.2 (s, 3 H); 3.8 (s, 3 H; 7.0 (dd, J＝7.8, 1.7 Hz, 1 H); 7.4 (m, 3 H); 7.5 (d, J＝9.4 Hz, 2 H); 8.1 (dd, J＝20.2, 1.7 Hz, 2 H); 9.3 (s, 1 H); 13.6 (s, 1 H).
【０１６３】
実施例３６
２−（３’−エトキシ−５−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体２６および２−クロロニコチン酸から得た（６７％）。
LRMS:m/z 367
保持時間：７．０８分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm: 1.3 (t, J＝6.8 Hz, 3 H); 2.2 (s, 3 H); 4.0 (q, J＝6.8 Hz, 2 H); 6.9 (m, 4 H); 7.1 (d, J＝12.1 Hz, 1 H); 7.3 (t, J＝7.8 Hz, 1 H); 8.3 (dd, J＝7.8, 2.0 Hz, 1 H); 8.4 (m, 2 H); 10.6 (d, J＝2.3 Hz, 1 H).
【０１６４】
実施例３７
２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１に記載の実験手順に従い、中間体３０および２−クロロニコチン酸から得た（７３％）。
LRMS: m/z 353
保持時間: 6.75分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6): δ ppm 2.2 (s, 3 H); 3.8 (s, 3 H); 6.9 (m, 4 H); 7.1 (d, J＝12.1 Hz, 1 H); 7.3 (t, J＝7.8 Hz, 1 H); 8.4 (m, 3 H); 10.6 (d, J＝2.3 Hz, 1 H).
【０１６５】
実施例３８
２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸
実施例３３に記載の実験手順に従い、中間体３４およびメチルボロン酸から得た（６％）。
LRMS: m/z 385 (M＋1)＋.
保持時間: 7.06分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.4 (t, J＝6.8 Hz, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 4.1 (d, J＝6.8 Hz, 2 H) 7.0 (d, J＝1.6 Hz, 1 H) 7.4 (m, 5 H) 8.1 (d, J＝7.0 Hz, 2 H) 9.4 (s, 1 H).
【０１６６】
実施例３９
５−シクロプロピル−２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例３３に記載の実験手順に従い、中間体３４およびシクロプロピルボロン酸から得た（１４％）。
LRMS: m/z 411 (M＋1)＋.
保持時間: 7.33分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 0.6 (m, 2 H) 0.9 (m, 2 H) 1.4 (t, J＝6.9 Hz, 3 H) 1.9 (m, 1 H) 4.1 (q, J＝6.9 Hz, 2 H) 7.0 (m, 1 H) 7.4 (m, 5 H) 7.9 (d, J＝2.5 Hz, 1 H) 8.1 (d, J＝2.5Hz, 1 H) 9.4 (s, 1 H).
【０１６７】
実施例４０
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−エチルニコチン酸
ＤＭＦ（８ｍｌ）中、実施例３１（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スタンナン（２０９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩、１００℃まで加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水に再溶解した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１／０ないし１／１）で溶出して精製した。得られた固体を、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中に再溶解し、Ｐｄ／Ｃ（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、水素雰囲気下で、一晩撹拌した。粗物質をセライトを通して濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィーにより水およびＡｃＮ／ＭｅＯＨ（１／１）（０％ないし７０％のＡｃＮ／ＭｅＯＨ（１／１））により溶出して精製した。所望の生成物を黄色固体として得た。収率＝２３％。
LRMS: m/z 385 (M＋1)＋.
保持時間: 7.01分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.2 (t, J＝7.4 Hz, 3 H) 3.8 (m, 3 H) 7.0 (m, J＝8.2 Hz, 1 H) 7.3 (m, 3 H) 7.5 (d, J＝9.4 Hz, 2 H) 8.1 (m, 2 H) 9.6 (s, 1 H).
【０１６８】
実施例４１
５−ブロモ−２−（３’−エトキシ−２，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
中間体３４に記載の実験手順に従い、中間体７および５−ブロモ−２−クロロニコチン酸から得た（７０％）。
LRMS: m/z 447, 449 (M＋1)＋.
保持時間: 7.91分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.4 (t, J＝6.9 Hz, 3 H) 4.1 (d, J＝6.9 Hz, 2 H) 7.0 (m, 3 H) 7.4 (t, J＝7.6 Hz, 1 H) 7.5 (dd, J＝11.9, 7.6 Hz, 1 H) 8.4 (d, J＝2.0 Hz, 1 H) 8.6 (m, 2 H) 10.9 (s, 1 H).
【０１６９】
実施例４２
５−シクロプロピル−２−（３’−エトキシ−２，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例３３に記載の実験手順に従い、実施例４１およびシクロプロピルボロン酸から得た（２６％）。
LRMS: m/z 411 (M＋1)＋.
保持時間: 6.71分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 0.7 (m, 2 H) 1.0 (m, 2 H) 1.4 (t, J＝7.0 Hz, 3 H) 2.0 (m, 1 H) 4.1 (q, J＝7.0 Hz, 2 H) 6.9 (m, 1 H) 7.1 (m, J＝10.5 Hz, 2 H) 7.4 (t, J＝8.0 Hz, 1 H) 7.5 (dd, J＝12.1, 7.4 Hz, 1 H) 8.0 (d, J＝2.3 Hz, 1 H) 8.4 (d, J＝2.3 Hz, 1 H) 8.7 (dd, J＝14.1, 7.0 Hz, 1 H) 10.9 (s, 1 H).
【０１７０】
実施例４３
２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸
実施例３３に記載の実験手順に従い、中間体３５およびメチルボロン酸から得た（２０％）。
LRMS: m/z 367 (M＋1)＋.
保持時間: 7.35分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 2.2 (2s, 6 H) 3.8 (s, 3 H) 6.9 (m, 3 H) 7.1 (d, J＝12.5 Hz, 1 H) 7.4 (m, 1 H) 8.1 (d, J＝2.3 Hz, 1 H) 8.3 (d, J＝2.3 Hz, 1 H) 8.5 (d, J＝8.6 Hz, 1 H) 10.9 (s, 1 H).
【０１７１】
実施例４４
５−シクロプロピル−２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例３３に記載の実験手順に従い、中間体３５およびシクロプロピルボロン酸から得た（６％）。
LRMS: m/z 393 (M＋1)＋.
保持時間: 7.62分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 0.7 (m, 2 H) 0.9 (m, 2 H) 1.9 (m, 1 H) 2.2 (s, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 6.9 (m, 3 H) 7.1 (d, J＝12.5 Hz, 1 H) 7.4 (t, J＝7.8 Hz, 1 H) 7.9 (d, J＝2.3 Hz, 1 H) 8.3 (d, J＝2.3 Hz, 1 H) 8.5 (d, J＝8.2 Hz, 1 H) 10.6 (s, 1 H).
【０１７２】
実施例４５
２−（２’，３，５−トリフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１８に記載の実験手順に従い、中間体２１および（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸から得た（７３％）。
LRMS: m/z 375 (M＋1)＋.
保持時間: 6.50分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 3.9 (s, 3 H) 6.9 (dd, J＝7.8, 4.7 Hz, 1 H) 7.2 (m, 3 H) 7.4 (d, J＝8.2 Hz, 2 H) 8.2 (m, 2 H) 9.6 (s, 1 H).
【０１７３】
実施例４６
２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１８に記載の実験手順に従い、中間体２１および２−クロロフェニルボロン酸から得た（７３％）。
LRMS: m/z 361 (M＋1)＋.
保持時間: 6.75分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 6.9 (dd, J＝7.8, 4.7 Hz, 1 H) 7.3 (d, J＝8.6 Hz, 2 H) 7.5 (m, 4 H) 8.3 (m, 2 H) 9.6 (s, 1 H).
【０１７４】
実施例４７
２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１８に記載の実験手順に従い、中間体２１および中間体３７から得た（５３％）。
LRMS: m/z 383 (M＋1)＋.
保持時間: 7.06分
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 0.7 (m, 2 H) 0.8 (m, 2 H) 4.0 (m, 1 H) 6.9 (dd, J＝7.4, 4.7 Hz, 1 H) 7.1 (m, 1 H) 7.4 (m, 3 H) 7.5 (d, J＝9.4 Hz, 2 H) 8.2 (m, 2 H) 9.5 (s, 1 H) 13.6 (s, 1 H).
【０１７５】
実施例４８
２−（３，５−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１について記載の実験手順に従い、２−クロロニコチン酸および中間体３８から得た（３３％）。
LRMS: m/z 341 (M＋1)＋.
保持時間: 7.02分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 2.1 (s, 3 H) 6.9 (dd, J＝7.8, 4.7 Hz, 1 H) 7.1 (dd, J＝10.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.4 (m, 5 H) 8.2 (m, 2 H) 9.5 (s, 1 H).
【０１７６】
実施例４９
５−シクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例３３に記載の実験手順に従い、中間体３９およびシクロプロピルボロン酸から得た（７％）。
LRMS: m/z 397 (M＋1)＋.
保持時間: 7.77分
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 0.7 (d, J＝5.2 Hz, 2 H) 1.0 (d, J＝8.3 Hz, 2 H) 2.0 (m, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 7.0 (d, J＝7.2 Hz, 1 H) 7.1 (m, 2 H) 7.4 (t, J＝7.9 Hz, 1 H) 7.5 (dd, J＝12.1, 7.4 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 8.7 (dd, J＝13.7, 7.0 Hz, 1 H) 10.8 (s, 1 H) 13.9 (s, 1 H).
【０１７７】
実施例５０
２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）−５−シクロプロピルニコチン酸
実施例１８に記載の実験手順に従い、中間体４２および中間体３７から得た（３０％）。
LRMS: m/z 423 (M＋1)＋.
保持時間: 7.44分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 0.8 (m, 8 H) 1.9 (m, 1 H) 4.0 (m, 1 H) 7.1 (m, 1 H) 7.4 (m, 5 H) 7.9 (d, J＝2.3 Hz, 1 H) 8.1 (d, J＝2.3 Hz, 1 H) 9.3 (s, 1 H) 13.6 (s, 1 H).
【０１７８】
実施例５１
５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
中間体３４に記載の実験手順に従い、中間体２９および２，５−ジクロロニコチン酸から得た（１９％）。
LRMS: m/z 391 (M＋1)＋.
保持時間: 7.28分
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 3.8 (s, 3 H) 7.0 (dd, J＝7.8, 1.6 Hz, 1 H) 7.4 (m, 3 H) 7.6 (2s, 2 H) 8.2 (d, J＝2.5 Hz, 1 H) 8.3 (d, J＝2.5 Hz, 1 H) 9.5 (s, 1 H).
【０１７９】
実施例５２
５−シクロプロピル−２−（３，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１８に記載の実験手順に従い、中間体４２および３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から得た（４８％）。
LRMS: m/z 451 (M＋1)＋.
保持時間: 7.48分
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 0.6 (m, 2 H) 0.9 (m, 2 H) 1.9 (m, 1 H) 7.4 (m, 1 H) 7.6 (m, 3 H) 7.8 (s, 1 H) 7.8 (dd, J＝7.4, 1.2 Hz, 1 H) 7.9 (d, J＝2.3 Hz, 1 H) 8.1 (d, J＝2.7 Hz, 1 H) 9.4 (s, 1 H) 13.6 (s, 1 H).
【０１８０】
実施例５３
２−（２，３，５−トリフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
中間体３４に記載の実験手順に従い、中間体４３および２−クロロニコチン酸から得た（６％）。
LRMS: m/z 375 (M＋1)＋.
保持時間: 6.79分
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 3.8 (s, 3 H) 6.7 (m, 1 H) 7.1 (m, 3 H) 7.4 (m, 2 H) 8.0 (s, 1 H) 8.2 (m, 1 H) 11.8 (s, 1 H)
【０１８１】
実施例５４
２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）−５−シクロプロピルニコチン酸
実施例１８に記載の実験手順に従い、中間体４２および２−クロロフェニルボロン酸から得た（３８％）。
LRMS: m/z 401 (M＋1)＋.
保持時間: 7.27分
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 0.7 (m, 2 H) 0.9 (m, 2 H) 1.9 (m, 1 H) 7.3 (2s, 2 H) 7.5 (m, 3 H) 7.6 (dd, J＝5.8, 3.6 Hz, 1 H) 7.9 (d, J＝2.6 Hz, 1 H) 8.1 (d, J＝2.6 Hz, 1 H) 9.4 (s, 1 H) 13.6 (s, 1 H)
【０１８２】
実施例５５
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１８に記載の実験手順に従い、中間体４５および３−メトキシフェニルボロン酸から得た（６８％）。
LRMS:m/z 371 (M＋1)＋.
保持時間：６．７６分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 2.1 (d, J＝2.0 Hz, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 6.8 (dd, J＝7.6, 4.9 Hz, 1 H) 7.0 (m, 4 H) 7.4 (t, J＝8.2 Hz, 1 H) 8.2 (m, 2 H) 9.7 (s, 1 H)
【０１８３】
実施例５６
２−（３，５−ジフルオロ−２−メチル−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１８に記載の実験手順に従い、中間体４５および３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から得た（６３％）。
LRMS: m/z 425 (M＋1)＋.
保持時間: 7.31分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 2.1 (d, J＝2.0 Hz, 3 H) 6.9 (dd, J＝7.8, 5.1 Hz, 1 H) 7.1 (dd, J＝10.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.5 (m, 3 H) 7.6 (d, J＝7.8 Hz, 1 H) 8.2 (m, 2 H) 9.6 (s, 1 H)
【０１８４】
実施例５７
２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１８に記載の実験手順に従い、中間体４５および２−クロロフェニルボロン酸から得た（６３％）。
LRMS: m/z 375 (M＋1)＋.
保持時間: 6.99分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 2.0 (s, 3 H) 6.9 (dd, J＝7.6, 4.9 Hz, 1 H) 7.0 (m, 1 H) 7.4 (m, 3 H) 7.6 (dd, J＝5.9, 3.1 Hz, 1 H) 8.3 (m, 2 H) 9.6 (s, 1 H)
【０１８５】
実施例５８
５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１８に記載の実験手順に従い、中間体４６およびフェニルボロン酸から得た（２３％）。
LRMS: m/z 361 (M＋1)＋.
保持時間: 7.37分
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 7.4 (t, J＝7.4 Hz, 1 H) 7.5 (m, 4 H) 7.8 (d, J＝7.4 Hz, 2 H) 8.2 (d, J＝2.7 Hz, 1 H) 8.3 (d, J＝2.7 Hz, 1 H) 9.5 (s, 1 H)
【０１８６】
実施例５９
５−クロロ−２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１８に記載の実験手順に従い、中間体４６および２−クロロフェニルボロン酸から得た（１５％）。
LRMS: m/z 395 (M＋1)＋.
保持時間: 7.48分
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 7.3 (d, J＝8.7 Hz, 2 H) 7.5 (m, 3 H) 7.6 (m, 1 H) 8.2 (d, J＝2.5 Hz, 1 H) 8.3 (d, J＝2.5 Hz, 1 H) 9.6 (s, 1 H) 14.0 (s, 1 H)
【０１８７】
実施例６０
２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
中間体３４に記載の実験手順に従い、中間体４７および２−クロロニコチン酸から得た（３％）。
LRMS: m/z 393 (M＋1)＋.
保持時間: 6.97分
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 3.8 (s, 3 H) 6.9 (dd, J＝7.6, 4.9 Hz, 1 H) 7.1 (m, 3 H) 7.5 (t, J＝8.2 Hz, 1 H) 8.3 (m, 2 H) 10.2 (s, 1 H)
【０１８８】
実施例６１
２−（３，５−ジフルオロ−２’−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸
実施例１８に記載の実験手順に従い、中間体２１およびｏ−トリルボロン酸から得た（６３％）。
LRMS: m/z 341 (M＋1)＋.
保持時間: 6.91分
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 2.3 (s, 3 H) 6.9 (dd, J＝7.6, 4.9 Hz, 1 H) 7.2 (d, J＝8.6 Hz, 2 H) 7.3 (m, 4 H) 8.2 (dd, J＝7.6, 1.9 Hz, 1 H) 8.3 (dd, J＝4.7, 1.9 Hz, 1 H) 9.5 (s, 1 H)
【０１８９】
実施例６２
３−（３’−シクロプロポキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチン酸
ＴＨＦ（５ｍｌ）中、中間体５１（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、０．３９Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．０２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を水で希釈した。５Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により、ｐＨを４−５に調整し、形成した固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。所望の生成物を黄色固体として得た。収率＝６２％。
LRMS: m/z 365 (M＋1)＋.
保持時間: 6.42分
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 0.7 (s, 2 H) 0.8 (m, 2 H) 4.0 (m, 1 H) 7.1 (m, 1 H) 7.4 (m, 3 H) 7.6 (m, 4 H) 8.1 (d, J＝5.1 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H).
【０１９０】
【表１】
2010513362.tif 000011
【表２】
2010513362.tif 000012
【表３】
2010513362.tif 000013
【０１９１】
【表４】
2010513362.tif 000014
【表５】
2010513362.tif 000015
【表６】
2010513362.tif 000016
【０１９２】
【表７】
2010513362.tif 000017
【表８】
2010513362.tif 000018
【表９】
2010513362.tif 000019
【０１９３】
薬理学的活性
ヒトＤＨＯＤＨ活性阻害アッセイ
ＤＨＯＤＨ活性およびその阻害を、ＤＣＩＰ（２，６−ジクロロフェノール−インドフェノール）を用いる色素還元アッセイを用いて実験した。基質の酸化（ジヒドロオロテート、Ｌ−ＤＨＯ）、ならびに補基質還元（補酵素Ｑ、ＣｏＱ）が、色素還元と共に起こり、故に酵素活性が、吸光度６００ｎｍでの色素原の損失をもたらす。
【０１９４】
酵素抽出物（８μｌ、〜１．５μｇのヒトタンパク質）を、９６ウェルプレート中でインキュベートした。アッセイ混合物（２００μｌ）は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ８．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ トライトンＸ−１００）中、２００μＭ ＣｏＱＤ、１００μＭ Ｌ−ＤＨＯ、１２０μＭ ＤＣＩＰおよび２μｌの共試化合物を含んでいた。該化合物を１ｍＭの貯蔵濃度でＤＭＳＯ中に溶解し、１０μＭないし１ｐＭの間の種々の濃度で試験して、ＩＣ５０（５０％阻害に要される阻害剤の濃度）を測定した。
【０１９５】
反応を、酵素を添加して開始し、次いで室温で１０分間インキュベートし、その後、標準装置（Spectramax）を用いて６００ｎｍでの吸光度の低下を計算することによりＤＣＩＰ還元を測定した。
【０１９６】
全ての反応をデュプリケートで行い、それぞれの化合物について決定したＩＣ５０値のグラフを、ＡＢａｓｅソフトウェアを用いてプロットした。
【０１９７】
表２は、これらの化合物が、可能性のあるＤＨＯＤＨ阻害剤であることを示す、本発明のいくつかの化合物のヒトにおけるＤＨＯＤＨ阻害アッセイを示す。
【０１９８】
【表１０】
2010513362.tif 000020
【０１９９】
機能的アッセイ：リンパ球増殖の阻害
健常者の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、フィコール密度勾配遠心機を用いて調製した。細胞を、９６ウェル平底プレート中、５％ウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよびペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０中で、ウェル当たり１ｘ１０５細胞で播いた。次いで、ＰＢＭＣを、１μｇ／ｍｌ フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ、Sigma）を用いて活性化し、異なる濃度に希釈した一連の共試化合物と共に３日間、インキュベートした。この期間後、細胞を、１ウェル当たり０．５μＣｉのトリチウム化チミジンでパルスし、一晩インキュベートした。次いで、培養物を濾紙上に集め、Ｂ−カウンターで計測した。各化合物についてのＩＣ５０値を、用量反応曲線から計算した。
【０２００】
本アッセイを用いて試験した本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０を有していた。本発明の好ましい化合物は、４μＭ未満の、好ましくは２μＭ以下の、最も好ましくは１μＭ以下のＩＣ５０を有していた。
【０２０１】
これらの結果により示される通り、本発明の化合物は、高ターンオーバーの細胞、特にリンパ球の増殖を阻害することにより、ＤＨＯＤＨを有効に阻害する。
【０２０２】
本発明のアミノ（イソ）ニコチン酸誘導体は、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤を用いる処置により改善される可能性のあることが知られている疾患の処置または予防に有用である。かかる疾患は、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスであるが、これらに限定されない。
【０２０３】
従って、本発明のアミノ（イソ）ニコチン酸誘導体ならびにかかる化合物および／またはその塩を含む医薬組成物は、ヒトまたは動物体の障害を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、有効量の本発明のアミノ（イソ）ニコチン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に用いられ得る。
【０２０４】
本発明のアミノ（イソ）ニコチン酸誘導体はまた、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤を用いる処置により改善される可能性があることが知られている疾患の処置において、別の活性化合物と併用されてもよい。
【０２０５】
本発明の組合せ剤は、所望により、自己免疫疾患、免疫および炎症性疾患、骨破壊疾患、悪性新生物疾患、血管新生関連障害、ウイルス疾患、ならびに感染症の処置に有用であることが知られている１種以上のさらなる活性物質を含んでいてよく、例えば、（ａ）インフリキシマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、アダリムマブおよびApplied Molecular EvolutionからのＡＭＥ−５２７のような抗ＴＮＦαモノクローナル抗体、（ｂ）ミゾルビン、シクロホスファミドおよびアザチオピリンのような代謝拮抗化合物、（ｃ）シクロスポリンＡ、タクロリムスおよびIsotechnikaからのＩＳＡ−２４７のようなカルシニューリン（ＰＰ−２Ｂ）阻害剤／ＩＮＳ発現阻害剤、（ｄ）アセクロフェナク、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、シミコキシブおよびLaboratorios Almirall, S.A.,からのＬＡＳ−３４４７５のようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤、（ｅ）エタネルセプト、レネルセプト、オネルセプトおよびペグスネルセプトのようなＴＮＦαアンタゴニスト、（ｆ）スルファサラジンおよびイグラチモドのようなＮＦκＢ（ＮＦＫＢ）活性化阻害剤、（ｇ）アナキンラおよびAmgenからのＡＭＧ−７１９のような、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、（ｈ）メトトレキセート、アミノプテリンおよびChelseaからのＣＨ−１５０４のような、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）阻害剤、（ｉ）ミゾルビン、リバビリン、チアゾフリン、アミチビル、ミコフェノール酸モフェチル、リバミジンおよびメリメポジブのようなイノシン ５’−モノホスフェート デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害剤、（ｊ）プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、コルチゾール、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン アセトニド、フルオシノロン アセトニド、フルオシノニド、ピルビン酸クロコルトロン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、デルタコルチゾン、デルタデヒドロコルチゾン、プレドニゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、トリアムシノロン、吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、ヒドロコルチゾン プロブテート（ｐｒｏｂｕｔａｔｅ）およびジフルプレドナートのようなグルココルチコイド、（ｋ）リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリツムマブおよびTrubion PharmaceuticalsからのＴＲＵ−０１５のような、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、（ｌ）ＢＬＹＳＳ、ＢＡＦＦ、ＴＡＣＩ−ＩｇおよびＡＰＲＩＬのようなＢ細胞標的化治療剤（Ｂ−targeted call therapy）、（ｍ）ＡＭＧ−５４８（Amgen）、ＡＲＲＹ−７９７（Array Biopharma）、エジシル酸クロルメチアゾール、ドラマピモド、ＰＳ−５４０４４６（BMS）、ＳＢ−２０３５８０、ＳＢ−２４２２３５、ＳＢ−２３５６９９、ＳＢ−２８１８３２、ＳＢ−６８１３２３、ＳＢ−８５６５５３（全て、GlaxoSmithKline）、ＫＣ−７０６（Kemia）、ＬＥＯ−１６０６、ＬＥＯ−１５５２０（全て、Leo）、ＳＣ−８００３６、ＳＤ−０６（全て、Pfizer）、ＲＷＪ−６７６５７（R.W. Johnson）、ＲＯ−３２０１１９５、ＲＯ−４４０２２５７（全て、Roche）、ＡＶＥ−９９４０（Aventis）、Ｓ���ＩＯ−３２３、ＳＣＩＯ−４６９（全て、Scios）、ＴＡ−５４９３（田辺製薬）、ならびにＶＸ−７４５およびＶＸ−７０２（全て、Vertex）、ならびにスペイン特許出願番号第Ｐ２００６００３９６号および同第Ｐ２００６０２１７４号に請求または記載される化合物のようなｐ３８阻害剤、（ｎ）PfizerからのＣＰ６９０５５０のようなＪａｋ３阻害剤、（ｏ）全てRigelからのＲ−１１２、Ｒ−４０６およびＲ−７８８のようなＳｙｋ阻害剤、
【０２０６】
（ｐ）ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２（全て、Array Biopharma）、ＡＺＤ−６２４４（AstraZeneca）、ＰＤ−０９８０５９、ＰＤ−０３２５９０１（全てPfizer）のようなＭＥＫ阻害剤、（ｑ）AstraZenecaからのＡＺＤ−９０５６のようなＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト、（ｒ）フィンゴリモド、SankyoからのＣＳ−０７７７およびActelionからのＲ−３４７７のようなＳ１Ｐ１アゴニスト、（ｓ）ナタリズマブのような抗ＣＤ４９モノクローナル抗体、（ｔ）シレンギチド、フィラテグラスト、塩酸バラテグラスト、ＳＢ−２７３００５、ＳＢ−６８３６９８（全てGlaxo）、Sanofi−AventisからのＨＭＲ−１０３１、RocheからのＲ−１２９５、ＢＭＳからのＢＭＳ−５８７１０１およびUCB CelltechからのＣＤＰ−３２３のようなインテグリン阻害剤、（ｕ）エクリズマブおよびパキセリズマブのような抗ＣＤ８８モノクローナル抗体、（ｖ）InKineからのＣＢＰ−１０１１およびAmgenからのＣ−３２６のようなＩＬ−６受容体アンタゴニスト、（ｗ）エルシリモマブ（Elsilimomab）、CentocorからのＣＮＴＯ−３２８およびVaccinexからのＶＸ−３０のような抗ＩＬ−６モノクローナル抗体、（ｘ）イピリムマブおよびチシリムマブのような抗ＣＤ１５２モノクローナル抗体、（ｙ）アバタセプトのようなヒト免疫グロブリンＧ１の一部と結合したヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）の細胞外ドメインを含む融合タンパク質、（ｚ）チルドロン酸二ナトリウム、クロドロン酸二ナトリウム、パミドロン酸二ナトリウム、エチドロン酸二ナトリウム、キシジフォン（Xydiphone)（Ｋ、Ｎａ塩）、アレンドロン酸ナトリウム、ネリドロネート、ジメチル−ＡＰＤ、オルパドロン酸ナトリウム塩、ミノドロン酸、アポミン（Apomine）、イバンドロン酸ナトリウム水和物およびリセドロン酸ナトリウムのようなビスホスホネートのような骨障害の処置に有用な薬剤、（ａａ）ペガプタニブオクタナトリウム、コハク酸バタラニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、リンゴ酸スニチニブ、セジラニブ、塩酸パゾパニブおよびAEterna ZentarisからのＡＥ−９４１のようなＶＥＧＦ Ｔｒｙ キナーゼ阻害剤、（ｂｂ）金塩、ヒドロキシクロロキニン、ペニシラミン、Ｋ−８３２、ＳＭＰ１１４およびＡＤ４５２のような自己免疫疾患において有効な他の化合物、（ｃｃ）フォオデシン塩酸塩、Albert Einstein College of MedicineからのＲ−３４２１、ＣＩ−９７２およびＣＩ−１０００（共にPfizer）のようなプリン−ヌクレオシド ホスホリラーゼ阻害剤、（ｄｄ）デノスマブのような抗ＲＡＮＫＬモノクローナル抗体、（ｅｅ）イノリモマブ、ダクリキシマブ、バシリキシマブおよびUS National Cancer InstituteからのＬＭＢ−２のような抗ＣＤ２５モノクローナル抗体、（ｆｆ）ダイバルプロエックスナトリウム、アセチルジナリン、デプシペプチド、ピルビン酸ナトリウム、フェニル酪酸ナトリウム、ボリノスタット、MitsuiからのＭＳ−２７−２７５、バルプロ酸、ピロキサミド、トリブチリン、TopoTargetからのＰＸ−１０５６８４、MethylGeneからのＭＧ−０１０３、TopoTargetからのＧ２Ｍ−７７７およびCeleraからのＣＧ−７８１のようなヒストン脱アセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ならびに（ｇｇ）KaloBiosからのＫＢ−００２のような抗コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体である。
【０２０７】
本発明のアミノ（イソ）ニコチン酸誘導体を、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスの処置に用いるとき、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスのようなかかる疾患の処置において有用であることが知られている他の活性化合物と併用して用いることが有利であり得る。
【０２０８】
リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬またはサルコイドーシスを処置または予防するために、本発明のアミノ（イソ）ニコチン酸誘導体と併用されるのに特に好ましい活性剤は、（ａ）インフリキシマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、アダリムマブおよびApplied Molecular EvolutionからのＡＭＥ−５２７のような抗ＴＮＦαモノクローナル抗体、（ｂ）エタネルセプト、レネルセプト、オネルセプトおよびペグスネルセプトのようなＴＮＦαアンタゴニスト、（ｃ）シクロスポリンＡ、タクロリムスおよびIsotechnikaからのＩＳＡ−２４７のようなカルシニューリン（ＰＰ−２Ｂ）阻害剤／ＩＮＳ発現阻害剤、（ｄ）アナキンラおよびAmgenからのＡＭＧ−７１９のようなＩＬ−１受容体アンタゴニスト、（ｅ）リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリツムマブおよびTrubion PharmaceuticalsからのＴＲＵ−０１５のような抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、（ｆ）ＡＭＧ−５４８（Amgen）、ＡＲＲＹ−７９７（Array Biopharma）、エジシル酸クロルメチアゾール、ドラマピモド（doramapimod）、ＰＳ−５４０４４６（ＢＭＳ）、ＳＢ−２０３５８０、ＳＢ−２４２２３５、ＳＢ−２３５６９９、ＳＢ−２８１８３２、ＳＢ−６８１３２３、ＳＢ−８５６５５３（全てGlaxoSmithKline）、ＫＣ−７０６（Kemia）、ＬＥＯ−１６０６、ＬＥＯ−１５５２０（全てLeo）、ＳＣ−８００３６、ＳＤ−０６（全てPfizer）、ＲＷＪ−６７６５７（R.W. Johnson）、ＲＯ−３２０１１９５、ＲＯ−４４０２２５７（全てRoche）、ＡＶＥ−９９４０（Aventis）、ＳＣＩＯ−３２３、ＳＣＩＯ−４６９（全てScios）、ＴＡ−５４９３（田辺製薬）、およびＶＸ−７４５、ＶＸ−７０２（全てVertex）ならびにスペイン特許出願番号第Ｐ２００６００３９６号および同第Ｐ２００６０２１７４号に請求または記載される化合物のようなｐ３８阻害剤、（ｇ）スルファサラジンおよびイグラチモドのようなＮＦ−カッパＢ（ＮＦＫＢ）活性化阻害剤、ならびに（ｈ）メトトレキセート、アミノプテリンおよびChelseaからのＣＨ−１５０４のようなジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）阻害剤である。
【０２０９】
本発明の組合せ剤は、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼの阻害により改善される可能性のある障害の処置に用いられ得る。故に、本発明は、これらの障害の処置方法、ならびにこれらの障害の処置のための医薬の製造における本発明の組合せ剤の使用、を包含する。
【０２１０】
かかる障害の好ましい例は、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシス、であり、より好ましくはリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎および乾癬であり、最も好ましくはリウマチ性関節炎である。
【０２１１】
本発明の組合せ剤中の活性化合物は、処置すべき障害の性質によって何れかの適当な経路により、例えば経口的に（シロップ、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、制御放出製剤、速溶性製剤等）；局所的に（クリーム、軟膏、ローション、鼻スプレーまたはエアロゾル等）；注入により（皮下、皮内、筋肉内、静脈内等）、または吸入により（乾燥粉末、溶液、分散剤等）、投与され得る。
【０２１２】
組合せ剤中の活性化合物、すなわち本発明のジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、および他の所望の活性化合物は、同じか、または異なる経路で、個別、同時、併用または連続投与用に、同一医薬組成物または異なる組成物で投与され得る。
【０２１３】
本発明の一実施態様は、本発明のジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤を、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスの処置に有用な別の活性化合物と組み合わせて、同時、併用、個別または連続使用するための指示書と共に含む、複数部分のキットからなる。
【０２１４】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）のジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤およびリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスの処置に有用な別の活性化合物を含むパッケージからなる。
【０２１５】
該製剤は、都合よく、単位投与量形態で存在していてよく、薬学の分野で周知のなんらかの方法により製造され得る。
【０２１６】
経口投与に適する本発明の製剤は、一定量の活性成分をそれぞれ含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような；粉末もしくは顆粒のような；水性液体もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液のような；または、油中水液体エマルジョンもしくは水中油液体エマルジョンのような、別個の単位として存在していてよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして存在していてもよい。
【０２１７】
シロップ製剤は、一般的に、風味剤もしくは着色剤と共に、例えばエタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水のような液体担体中、化合物または塩の懸濁液または溶液からなり得る。
【０２１８】
組成物が錠剤形態であるとき、固体製剤を製造するために常用される何らかの薬学的担体を用いることができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースである。
【０２１９】
錠剤は、圧縮または成形により、所望により１個以上の副成分と共に製造させ得る。圧縮錠剤は、所望により、結合剤、滑剤（lubricant）、不活性な希釈剤、滑性物質（lubricating）、界面活性剤もしくは分散剤と混合して、散剤または顆粒剤のような易流動性の活性成分を適当な機械で圧縮することにより調製され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することにより製造され得る。所望により、錠剤は、コーティングされるか、または割線を入れられてよく、その中の活性成分の徐放もしくは制御放出を供するように製剤化され得る。
【０２２０】
組成物がカプセル形態であるとき、例えば、上記の硬ゼラチンカプセルにおいて記載の担体を用いるような、なんらかの常套的な封入法が適当である。組成物が軟ゼラチンカプセル形態であるとき、分散剤もしくは懸濁剤を調製するために常用される何らかの薬学的担体が考慮されてよく、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩もしくは油であり、そして軟ゼラチンカプセル中に組み込まれる。
【０２２１】
吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器もしくは注入器での使用のために、例えばゼラチンカプセルおよびカートリッジ、または例えば、はり合わせアルミニウム箔のブリスターの中に提供され得る。製剤は、一般的に、本発明の化合物およびラクトースもしくはデンプンのような適当な粉末ベース(担体物質)の吸入用の粉末ミックスを含む。ラクトースの使用が好ましい。それぞれのカプセルもしくはカートリッジは、一般的に、２μｇ〜１５０μｇの治療的活性成分をそれぞれ含み得る。あるいは、活性成分(複数を含む)を、賦形剤を使用せずに提供することができる。
【０２２２】
吸入のための製剤の包装は、以下の特許出願：ＷＯ９７／０００７０３、ＷＯ０３／０００３２５およびＷＯ０３／０６１７４２に記載されるNovolizer SD2FLのような適当な吸入装置により行われ得る。
【０２２３】
経鼻送達用の典型的な組成物には、吸入用に上記のものが含まれ、そして更に、経鼻ポンプにより投与され得る緩衝剤、抗菌剤、等張性修飾剤および粘膜接着剤のような常用の賦形剤を所望により併用する、水のような不活性ビークル中の溶液もしくは懸濁剤の形態での非加圧性組成物を含む。
【０２２４】
典型的な皮膚および経皮製剤は、従来の水性または非水性ビークル、例えば、クリーム、軟膏、ローションもしくはペーストを含むか、または薬剤添加絆創膏、パッチもしくは膜の形態である。
【０２２５】
好ましくは、組成物は、単位投与量形態、例えば、錠剤、カプセルもしくは一定量のエアロゾル用量であって、それにより患者は単一用量を投与し得る。
【０２２６】
治療効果を達成するために必要であるそれぞれの活性剤の量は、もちろん、特定の活性剤、投与経路、処置される対象、および処置されている特定の障害もしくは疾患によって変わり得る。
【０２２７】
有効用量は、通常、１日当たり２−２０００ｍｇの活性成分の範囲である。一日投与量は、１日当たり１回以上の処置、好ましくは１ないし４回の処置で投与され得る。好ましくは、活性成分は、１日１回もしくは２回投与される。
【０２２８】
活性剤の組合せ剤を用いるとき、全ての活性剤を同時に、または非常に短時間に投与し得ると考えられる。あるいは、１個または２個の活性剤を朝に摂取し、他の活性剤（複数可）を午後に摂取してよい。または、別の状況で、１個または２個の活性剤を、１日２回摂取し、他の活性剤（複数可）を、１日２回投与のどちらか一方と同時に、または別個に１日１回摂取してよい。好ましくは、少なくとも２個、より好ましくは全ての活性剤を、同時に摂取し得る。好ましくは、少なくとも２個、より好ましくは全ての活性剤を、混合物として投与してよい。
【０２２９】
以下の製剤形態は、製剤例として記載される：
組成物例１
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸（活性成分）１００ｍｇをそれぞれ含む５０，０００カプセルを、下記の製剤法に従い製造した：
【表１１】
2010513362.tif 000021
【０２３０】
方法
上記の成分を６０メッシュの篩いを通し、適するミキサーに入れ、５０，０００個のゼラチンカプセルに充填した。
【０２３１】
組成物例２
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸（活性成分）５０ｍｇをそれぞれ含む５０，０００個の錠剤を、下記の製造法に従い製造した：
【表１２】
2010513362.tif 000022
【０２３２】
方法
全ての粉末を０．６ｍｍ穴のスクリーンを通し、その後、適するミキサーで２０分間混合し、９ｍｍディスクおよび平面の斜端パンチを用いて３００ｍｇの錠剤に圧縮した。錠剤の崩壊時間は約３分であった。
【国際調査報告】
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