(57)【要約】本発明は、アテローム性動脈硬化症及び脂質異常症などの治療に有用な式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。また、医薬組成物及び使用方法も包含する。
2010506915.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010506915.tif 000046
［式中：
Ｘは窒素原子又は炭素原子を表し；
ＹはＣ又はＮを表し；Ｙが窒素を表す場合には、該窒素原子はＨ又はＲ６で置換されていてもよく（ここで、Ｒ６は、１〜３つのハロ基で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し、Ｙが炭素原子を表す場合には、該炭素原子は水素又はハロで置換されていてもよい）；
ｐは１〜２の整数を表し；ｐが２の場合には、１つだけのＹが窒素原子を表し、
点線は、任意の結合を表し、Ｚへの点線が、存在する結合を表す場合、ＺはＯ、Ｓ、及びＮＨから選択され、（Ｙ）ｐへの点線は、存在しない結合を表し；Ｚへの点線が存在しない結合を表す場合、（Ｙ）pへの点線は存在する結合を表し、ＺはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、及びＳＯ３Ｈから選択される基を表し；
環Ｂは、フェニル、５〜７員の炭素環、あるいは５〜６員のヘテロアリール、複素環基、又は部分的芳香族複素環基を表し（該ヘテロアリール、複素環、及び部分的芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、有するヘテロ原子が最大２つまで、さらに１つのＮ原子を有していてもよい）；
各Ｒ４は、Ｈ又はハロであるか、又は
（ａ）フェニル、あるいは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つのヘテロ原子を有し、１〜３つのさらなるＮ原子を有してもよい５〜６員のヘテロアリール基（該フェニル及びヘテロアリール基は１〜３つの置換基で置換されていてもよく、そのうち、１〜３つはハロであり、０〜１つは、ＯＨ、ＮＨ２，Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル、及びハロＣ１−３アルコキシである）、並びに
（ｂ）１〜３つの置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル（該置換基のうち、１〜３つはハロ原子であり、０〜１つは、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、ＮＨ２，ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、ＮＯ２，Ｈｅｔｃｙ、フェニル、並びに、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つのヘテロ原子を有し、１〜３つのさらなるＮ原子を有していてもよい５〜６員のヘテロアリール基（該フェニル及びヘテロアリール基は、１〜３つの置換基で置換されていてもよく、そのうち、１〜３つはハロであり、０〜１つは、ＯＨ、ＮＨ２，Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル、およびハロＣ１−３アルコキシから選択される）から成る群から選択される）
から成る群から選択され；
環Ａは、６〜１０員のアリール、５〜１３員のヘテロアリール、又は部分的芳香族複素環基であり（該ヘテロアリール及び部分的芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、さらに有するヘテロ原子が最大５つまでにおいて、Ｏ及びＳから選択される別のヘテロ原子を１つ有していてもよく、さらに１〜３つのＮ原子を有してもよい）；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２，又はＦであり；
ｎは１〜５の整数を表し；
各Ｒ１は、Ｈであるか、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２，Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルを表し、該Ｃ１−４アルキル又はフェニルは、１〜３つの置換基で置換されていてもよく、該置換基のうち、１〜３つはハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、１〜２つはＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２，およびＮＨＣ１−３アルキルから成る群から選択される）、
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（該基は、１〜３つの基で置換されていてもよく、そのうち、１〜３つはハロであり、１〜２つは、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２，ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２，Ｈｅｔｃｙ、及びＣＮから選択される）、
ｃ）Ｈｅｔｃｙ、ＮＨＣ１−４アルキル、及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に記載したような置換基で置換されていてもよい）、
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に記載したような置換基で置換されていてもよい）、
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’（ここで、
Ｒ’はＨ、Ｃ１−３アルキル、又はハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ’’は、
（ａ）１〜４つの基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル（該置換基のうち、０〜４つはハロであり、０〜１つはＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２，ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２，ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ、及びＨＡＲから成る群から選択され、
該Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ、およびＨＡＲは、さらに１〜３つのハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、およびハロＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ、又はＨＡＲ（該Ａｒｙｌ及びＨＡＲはさらに１〜３つのハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、及びハロＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）
を表し、
Ｒ’’’はＨ又はＲ’’を表す）
ｆ）フェニル、あるいは５〜６員のヘテロアリール又は複素環基（任意の結合可能な位置で結合し、１〜３つのハロ、Ｃ１−３アルキルもしくはハロＣ１−３アルキル基、又は１〜２つのＯＣ１−３アルキルもしくはハロＯＣ１−３アルキル基、又は
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で説明したとおりのものである）、
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（該アルキル部分は、１〜３つの基で置換されていてもよく、そのうち、１〜３つはハロであり、１〜２つは、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２，ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮから選択される）、
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（該アルキル部分は、上記（ｂ）に記載したような置換基で置換されていてもよい）、
ｉｖ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’（ここで、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は上記で説明したとおりである）
から成る群から選択される一部分で置換されていてもよい）
から成る群から選択される］
によって表される化合物又は医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｙが、無置換の窒素原子、又はＲ６で置換された窒素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが炭素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｐが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記点線が任意の結合を表し、
Ｚへの該点線が存在する結合を表す場合、ＺはＯを表し、
Ｚへの該点線が存在しない結合を表し、（Ｙ）ｐへの該点線が存在する結合を表す場合、ＺはＯＨを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
環Ｂが、フェニル環又は５〜７員の炭素環を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
環Ｂがフェニル環を表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
環Ｂが５〜７員の炭素環を表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａが、５〜１３員のヘテロアリール又は部分的芳香族複素環基であり、該ヘテロアリール及び部分的芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、さらに有するヘテロ原子が最大５つまでにおいて、Ｏ及びＳから選択される別のヘテロ原子１つを有していてもよく、さらに１〜３つのＮ原子を有してもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａが、５〜１３員のヘテロアリール基を表し、該ヘテロアリールがＯ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有しており、かつ有するヘテロ原子が最大５つまでにおいて、Ｏ及びＳから選択される別のヘテロ原子を１つ有していてもよく、さらに１〜３つのＮ原子を有していてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａは、５員のヘテロアリール基を表し、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有しており、かつ有するヘテロ原子が最大４つまでにおいて、Ｏ及びＳから選択される別のヘテロ原子を１つ有していてもよく、さらに１〜３つのＮ原子を有していてもよい、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａが、オキサジアゾール、チアゾール、ピラゾール、トリアゾール、及びオキサゾールから成る群から選択される５員のヘテロアリール基を表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ａが、オキサジアゾール及びピラゾールから成る群から選択される５員環のヘテロアリール基を表す、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが２、３、又は４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが２である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２及びＲ３が、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、及びＮＨ２から成る群から選択され、ただし、一方だけがＯＨ又はＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２及びＲ３が、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、及びＮＨ２から成る群から選択され、ただし、一方だけがＮＨ２である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ＣＨ３、及びＮＨ２から成る群から選択され、ただし、一方だけがＮＨ２である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
各Ｒ１が、Ｈであるか、あるいは、
ａ）ハロ、ＯＨ、及びＮＨ２、
ｂ）ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’（ここで、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又はハロＣ１−３アルキルを表し、Ｒ’’は、Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ、又はＨＡＲを表し、該Ａｒｙｌ及びＨＡＲはさらに１〜３つのハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、及びハロＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）、並びに
ｃ）フェニル、あるいは５〜６員のヘテロアリール又は複素環基（任意の結合可能な位置で結合し、１〜３つのハロ、Ｃ１−３アルキルもしくはハロＣ１−３アルキル基、又は１〜２つのＯＣ１−３アルキルもしくはハロＯＣ１−３アルキル基、又はＯＨ及びＮＨ２から成る群から選択される一部分で置換されていてもよい）
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
各Ｒ１が、Ｈであるか、あるいは、
ａ）ハロ又はＯＨ、
ｂ）ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’（ここで、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又はハロＣ１−３アルキルを表し、Ｒ’’は、Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ、又はＨＡＲを表し、該Ａｒｙｌ及びＨＡＲはさらに１〜３つのハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、及びハロＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）、並びに
ｃ）フェニル、あるいは５〜６員のヘテロアリール基（任意の結合可能な位置で結合し、１〜３つのハロ、メチルもしくはハロメチル基、又はＯＨ及びＮＨ２から成る群から選択される一部分で置換されていてもよい）
から成る群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
各Ｒ１が、Ｈであるか、あるいは、
ａ）ハロ又はＯＨ、並びに
ｂ）フェニル、あるいは５〜６員のヘテロアリール基（任意の結合可能な位置で結合し、１〜３つのハロ、メチルもしくはハロメチル基、又はＯＨ及びＮＨ２から成る群から選択される一部分で置換されていてもよい）
から成る群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが、炭素原子又は窒素原子を表し、
ｐが１〜２の整数を表し、ただし、ｐが２の場合には１つだけのＹが窒素原子を表し；
点線は、任意の結合を表し；
Ｚへの点線が存在する結合を表す場合、ＺはＯを表し、かつ（Ｙ）ｐへの点線は、存在しない結合を表し；
Ｚへの点線が存在しない結合を表す場合、（Ｙ）ｐへの点線は、存在する結合を表し、かつＺはＯＨを表し；
環Ｂは、フェニル環又は５〜７員の炭素環を表し；
環Ａは、５〜１３員環のヘテロアリール、又は部分的芳香族複素環基であり（該ヘテロアリール及び部分的芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、さらに有するヘテロ原子が最大５つまでにおいて、Ｏ及びＳから選択される別のヘテロ原子を１つ有していてもよく、さらに１〜３つのＮ原子を有してもよい）；
ｎは、２，３，又は４を表し；
各Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、及びＮＨ２から成る群から選択され、ただし、一方だけがＯＨ又はＮＨ２であり、並びに、
各Ｒ１が、Ｈであるか、あるいは
ａ）ハロ、ＯＨ、及びＮＨ２、
ｂ）ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’（ここで、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又はハロＣ１−３アルキルを表し、Ｒ’’は、Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ、又はＨＡＲを表し、該アリール及びＨＡＲはさらに１〜３つのハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、及びハロＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）、並びに
ｃ）フェニル、あるいは５〜６員のヘテロアリール又は複素環基（任意の結合可能な位置で結合し、１〜３つのハロ、Ｃ１−３アルキルもしくはハロＣ１−３アルキル基、又は１〜２つのＯＣ１−３アルキルもしくはハロＯＣ１−３アルキル基、あるいはＯＨ及びＮＨ２から成る群から選択される一部分で置換されていてもよい）
から成る群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
表３：
【表１−１】
2010506915.tif 000047
【表１−２】
2010506915.tif 000048
から選択される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２６】
治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、該患者にアテローム性動脈硬化症を治療するために有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２７】
治療を必要とするヒト患者において、脂質異常症を治療する方法であって、該患者に脂質異常症を治療するために有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２８】
治療を必要とするヒト患者において、糖尿病を治療する方法であって、該患者に糖尿病を治療するために有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２９】
治療を必要とするヒト患者において、メタボリック症候群を治療する方法であって、該患者にメタボリック症候群を治療するために有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項３０】
治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、メタボリック症候群又は関連する症状を治療する方法であって、該患者に請求項１に記載の化合物及びＤＰ受容体アンタゴニスを投与することを含み、該化合物が、実質的に紅潮を伴わずに、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病又は関連する症状を治療するために有効な量において投与される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インダゾール及びピラゾール誘導体、そのような化合物を含む組成物、並びに脂質異常症に関連する哺乳動物における治療又は予防の方法に関する。脂質異常症は、血清脂質が異常な状態である。高コレステロール及び低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）は、アテローム性動脈硬化症及び心臓血管疾患の危険性が正常より高いということに関して、アテローム性動脈硬化症の独立危険因子である。血清コレステロールに影響を及ぼすことが知られている因子としては、遺伝的素質、食物、体重、身体的活動の程度、年齢、および性別が挙げられる。正常量のコレステロールは、細胞膜及びステロイドや胆汁酸などの必須有機分子のための重要なビルディングブロックであるが、過剰なコレステロールは心臓血管疾患の原因となることが知られている。例えば、コレステロールは、泡沫細胞との関連から、冠状動脈に集まるプラークの主要な成分であり、アテローム性動脈硬化症と呼ばれる心臓血管疾患の原因となるものである。
【背景技術】
【０００２】
コレステロールを減少させる従来の治療としては、スタチン（体内でのコレステロールの生成を減少させる）などの薬物投与が挙げられる。最近では、血中コレステロールを低下させることに関して栄養物及び栄養補助食品の重要性が非常に注目されている。例えば、可溶性繊維、ビタミンＥ、醤油、にんにく、オメガ−３脂肪酸、及びナイアシンなどの食品化合物はいずれも非常に注目されており、研究資金の提供を受けている。
【０００３】
ナイアシン又はニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸）は、治験における冠状動脈事象を減らす薬である。これらは、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血清レベルを上昇させる効果があることが一般的に知られている。また、重要なことは、ナイアシンは、他の脂質プロファイルに対しても有益な効果を有している。特に、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、極低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、およびトリグリセリド（ＴＧ）を減少させる。しかしながら、ニコチン酸の臨床使用は、皮膚血管拡張（しばしば、紅潮と呼ばれる）などの多くの有害な副作用のために制限される。
【０００４】
血清コレステロール、血清トリグリセリドなどを抑制するための従来の方法及び代替の方法が注目を集めているにもかかわらず、かなりの人々は、総コレステロールレベルが２００ｍｇ／ｄＬより高く、したがって、脂質異常症療法の候補である。そのため、依然として、総コレステロール、血清トリグリセリドなどを減少させ、ＨＤＬを上昇させる化合物、組成物、及び代替方法が当技術分野において必要とされている。
【０００５】
本発明は、血清脂質レベルの修正において効果を有することが判明した化合物に関する。
【０００６】
したがって、本発明は、記載した方法に従い、総コレステロール及びトリグリセリド濃度を低下させ、ＨＤＬを上昇させるために効果的な組成物を提供する。
【０００７】
したがって、本発明の目的の１つは、ナイアシン治療に関連する副作用を最小限に抑えつつ、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、メタボリック症候群、および関連する症状を治療するために使用することのできるニコチン酸受容体アゴニストを提供することにある。
【０００８】
さらに別の目的は、経口使用のための医薬組成物を提供することにある。
【０００９】
これら及び他の目的は、本明細書における説明から明らかとなるであろう。
【発明の概要】
【００１０】
式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2010506915.tif 000003
【００１２】
［式中、
Ｘは窒素原子又は炭素原子を表し；
ＹはＣ又はＮを表し、Ｙが窒素を表す場合は、その窒素原子はＨ又はＲ６で置換されていてもよく（ここで、Ｒ６は、１〜３つのハロ基で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し、並びに、Ｙが炭素原子を表す場合には、その炭素原子は水素又はハロで置換されていてもよい）；
ｐは１〜２の整数を表し、ｐが２の場合には、１つだけのＹが窒素原子を表し；
点線は、任意の結合を表し；
Ｚへの点線が、存在する結合を表す場合、ＺはＯ、Ｓ及びＮＨから選択され、（Ｙ）pへの点線は、存在しない結合を表し；
Ｚへの点線が存在しない結合を表す場合、（Ｙ）pへの点線は存在する結合を表し、ＺはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ及びＳＯ３Ｈから選択される基を表し；
環Ｂは、フェニル、５〜７員環の炭素環又は５〜６員環のヘテロアリール、複素環基又は部分的芳香族複素環基を表し（該ヘテロアリール、複素環、及び部分的芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、有するヘテロ原子が最大２つまでにおいてさらに１つのＮ原子を有していてもよい）；
各Ｒ４は、Ｈ又はハロであるか、又は
（ａ）フェニル、あるいは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つのヘテロ原子を有し、１〜３つのさらなるＮ原子を有してもよい５〜６員環のヘテロアリール基（該フェニル及びヘテロアリール基は１〜３つの置換基で置換されていてもよく、そのうち、１〜３つはハロであり、０〜１つは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル、及びハロＣ１−３アルコキシである）、及び
（ｂ）１〜３つの置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル（その置換基のうち、１〜３つはハロであり、０〜１つは、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｈｅｔｃｙ、フェニル、並びに５〜６員のヘテロアリール基（Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つのヘテロ原子を有し、１〜３つのさらなるＮ原子を有していてもよい）から成る群から選択され、該フェニル及びヘテロアリール基は、１〜３つの置換基で置換されていてもよく、その置換基のうち、１〜３つはハロであり、０〜１つは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル、およびハロＣ１−３アルコキシから選択される）、
から成る群から選択され；
環Ａは、６〜１０員のアリール、５〜１３員のヘテロアリール、又は部分的芳香族複素環基（該ヘテロアリール及び部分的芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、さらに有するヘテロ原子が最大５つまでにおいて、Ｏ及びＳから選択される別のヘテロ原子を１つ有していてもよく、さらに１〜３つのＮ原子を有してもよい）であり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、又はＦであり、
ｎは１〜５の整数を表し、
各Ｒ１は、Ｈであるか、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルを表し、該Ｃ１−４アルキル又はフェニルは、１〜３つの置換基で置換されていてもよく、そのうち、１〜３つはハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、１〜２つは、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＮＨＣ１−３アルキルから成る群から選択される）；
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（該基は、１〜３つの基で置換されていてもよく、そのうち、１〜３つはハロであり、１〜２つは、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ、及びＣＮから選択される）；
ｃ）Ｈｅｔｃｙ、ＮＨＣ１−４アルキル、及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したような置換基で置換されていてもよい）；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したような置換基で置換されていてもよい）；
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’（ここで、
Ｒ’はＨ、Ｃ１−３アルキル、又はハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ’’は、
（ａ）１〜４つの基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル（この置換基のうち、０〜４つはハロであり、０〜１つはＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ、及びＨＡＲから成る群から選択され、
該Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ、およびＨＡＲは、さらに１〜３つのハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、およびハロＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）；
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ、又はＨＡＲ（該アリール及びＨＡＲはさらに１〜３つのハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、及びハロＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）
を表し、
並びにＲ’’’は、Ｈ又はＲ’’を表す）；
ｆ）フェニル、あるいは５〜６員のヘテロアリール又は複素環基（任意の結合可能な位置で結合し、１〜３つのハロ、Ｃ１−３アルキルもしくはハロＣ１−３アルキル基、又は１〜２つのＯＣ１−３アルキルもしくはハロＯＣ１−３アルキル基、あるいは
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で説明されたとおりのものである）、
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（このアルキル部分は、１〜３つの基で置換されていてもよく、その置換基のうち、１〜３つはハロであり、１〜２つは、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮから選択される）
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（このアルキル部分は、上記の（ｂ）に記載されたように置換されていてもよい）
ｉｖ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’（ここで、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は上記で説明したとおりである）
から成る群から選択される一部分で置換されていてもよい）、
から成る群から選択される］
によって表される化合物及びその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
他に指定されない限り、下記のように定義される用語を使用して、本発明を詳細に説明する。
【００１４】
アルコキシルやアルカノイルなどの接頭語「ａｌｋ」を有する他の基と同様に、「アルキル」は、示された数の炭素原子を有する直鎖状、分岐鎖状、又は環状、あるいはそれらの組み合わせの炭素鎖を意味する。原子数が指定されていない場合、直鎖状アルキル基に対しては１〜６個の原子が意図され、分岐鎖状アルキル基に対しては３〜７個の炭素原子が意図される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。シクロアルキルはアルキルのサブセットであり、よって、原子数の特定がない場合、３〜７個の炭素原子が意図され、縮合した１〜３つの炭素環を形成する。また、「シクロアルキル」は、アリール基に縮合した単環式の環も包含し、その結合点が非芳香族部分にある。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどが挙げられる。
【００１５】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、直鎖状又は分岐鎖状あるいはそれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。「シクロアルケニル」なる用語は、アルケニルのサブセットである。
【００１６】
炭素環は、水素で置換された炭素原子のみを含む５〜７員の環系である。環Ｂは、５〜７個の原子の炭素環であってもよい。
【００１７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、直鎖状又は分岐鎖状あるいはそれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどが挙げられる。
【００１８】
「Ａｒｙｌ」（Ａｒ）は、６〜１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香環を意味する。Ａｒｙｌの例としては、フェニル、ナフチル、インデニルなどが挙げられる。
【００１９】
特に指定のない限り、「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、各環が５〜６個の原子を有し、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式、二環式、及び三環式芳香族環系を意味する。ＨＡＲ基は、５〜１４個の原子、好ましくは５〜１３個の原子を含んでいてもよい。例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、フロ（２，３ｂ）ピリジル、ベンズオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、２，３ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジルなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。また、ヘテロアリールは、非芳香族又は部分的芳香族である複素環に縮合した芳香族炭素環基又は芳香族複素環基も含み、さらにカルボニルを含んでもよい。別のヘテロアリール基の例として、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、及びシクロアルキル環に縮合した芳香族複素環基が挙げられる。また、例として、以下のものが挙げられる。
【００２０】
【化２】
2010506915.tif 000004
【００２１】
また、ヘテロアリールは、例えば、ピリジニウムのような基の荷電した形態も含む。
【００２２】
特に指定のない限り、「ヘテロシクリル」（Ｈｅｔｃｙ）は、Ｎ、ＳおよびＯより選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式及び二環式飽和環及び環系を意味し、上記の各環は、３〜１０個の原子を有し、この原子における結合点は炭素か窒素である。「ヘテロシクリル」の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロチエニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、複素環は、互変異性型（例えば、２−及び４−ピリドン）において存在してもよい。そして、複素環は、例えば、ピペリジニウムのような基の荷電した形態も含む。
【００２３】
「ハロゲン」（ハロ）としては、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素などが挙げられる。
【００２４】
「実質的に紅潮を伴わずに」という語は、治療量のニコチン酸を投与した場合にしばしば見られる副作用を意味する。ニコチンの紅潮作用は、通常、投与される薬物に対して患者が耐性を獲得するに従って低頻度となり、重症度も低くなるが、それでもなお、紅潮作用はある程度は生じ、一過性となる場合がある。したがって、「実質的に紅潮を伴わずに」とは、紅潮が生じた場合のその重症度が低いか、又は、他の場合よりも紅潮の発生が少ないことを意味する。好ましくは、紅潮の発生率が（ナイアシンに比べて）、少なくとも約３分の１低下し、より好ましくは発生率が半分まで低下し、最も好ましくは、紅潮の発生率が約３分の２以上低下する。同様に、この重症度は（ナイアシンに比べて）、好ましくは少なくとも約３分の１低下し、より好ましくは少なくとも半分低下し、最も好ましくは少なくとも約３分の２低下する。明確に紅潮の発生率と重症度が１００パーセント低下することが最も好ましいが、それは要求されるものではない。
【００２５】
本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【００２６】
【化３】
2010506915.tif 000005
【００２７】
［式中、
Ｘは窒素原子又は炭素原子を表し；
ＹはＣ又はＮを表し、Ｙが窒素を表す場合には、その窒素原子はＨ又はＲ６で置換されていてもよく（ここで、Ｒ６は、１〜３つのハロ基で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す）；Ｙが炭素原子を表す場合には、その炭素原子は水素又はハロで置換されていてもよい）；
ｐは１〜２の整数を表し、ｐが２の場合には、１つだけのＹが窒素原子を表し、
点線は、任意の結合を表し、Ｚへの点線が、存在する結合を表す場合、ＺはＯ、Ｓ、及びＮＨから選択され、（Ｙ）pへの点線は、存在しない結合を表し；Ｚへの点線が存在しない結合を表す場合、（Ｙ）pへの点線は存在する結合を表し、ＺはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、及びＳＯ３Ｈから選択される基を表し；
環Ｂは、フェニル、５〜７員の炭素環、あるいは５〜６員のヘテロアリール、複素環基又は部分的芳香族複素環基を表し（該ヘテロアリール、複素環、及び部分的芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、有するヘテロ原子が最大２つまでにおいて、さらに１つのＮ原子を有していてもよい）；
各Ｒ４は、Ｈ又はハロであるか、又は
（ａ）フェニル、あるいはＯ、Ｓ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を有し、１〜３つのさらなるＮ原子を有してもよい５〜６員のヘテロアリール基（該フェニル及びヘテロアリール基は１〜３つの置換基で置換されていてもよく、その置換基のうち、１〜３つはハロであり、０〜１つは、ＯＨ、ＮＨ２，Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル、及びハロＣ１−３アルコキシである）、並びに、
（ｂ）１〜３つの置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル（この置換基のうち、１〜３つはハロであり、０〜１つは、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｈｅｔｃｙ、フェニル、並びに５〜６員環のヘテロアリール基（Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を有し、１〜３つのさらなるＮ原子を有していてもよい）から成る群から選択され、該フェニル及びヘテロアリール基は、１〜３つの置換基で置換されていてもよく、その置換基のうち、１〜３つはハロであり、０〜１つは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルコキシから選択される）、
から成る群から選択され；
環Ａは、６〜１０員のアリール、５〜１３員のヘテロアリール、又は部分的芳香族複素環基であり（前記ヘテロアリール及び部分的芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、さらに有するヘテロ原子が最大５つまでにおいて、Ｏ及びＳから選択される別のヘテロ原子を１つ有していてもよく、さらに１〜３つのＮ原子を有してもよい）；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、又はＦであり、
ｎは１〜５の整数を表し；
各Ｒ１は、Ｈであるか、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２，Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルを表し、該Ｃ１−４アルキル又はフェニルは、１〜３つの置換基で置換されていてもよく、その置換基のうち、１〜３つはハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、１〜２つはＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＮＨＣ１−３アルキルから成る群から選択される）、
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（該基は、１〜３つの基で置換されていてもよく、そのうち、１〜３つはハロであり、１〜２つは、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ、及びＣＮから選択される）、
ｃ）Ｈｅｔｃｙ、ＮＨＣ１−４アルキル、及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に記載したような置換基で置換されていてもよい）、
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（このアルキル部分は、上記（ｂ）に記載したような置換基で置換されていてもよい）、
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’（ここで、
Ｒ’はＨ、Ｃ１−３アルキル、又はハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ’’は、
（ａ）１〜４つの基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル（その置換基のうち、０〜４つはハロであり、０〜１つはＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ及びＨＡＲから成る群から選択され、前記Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ、およびＨＡＲは、さらに１〜３つのハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、およびハロＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ、又はＨＡＲ（前記Ａｒｙｌ及びＨＡＲはさらに１〜３つのハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、及びハロＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）、
並びにＲ’’’は、Ｈ又はＲ’’を表す）
を表し、
ｆ）フェニル、あるいは５〜６員のヘテロアリール又は複素環基（任意の結合可能な位置で結合し、１〜３つのハロ、Ｃ１−３アルキルもしくはハロＣ１−３アルキル基、又は１〜２つのＯＣ１−３アルキルもしくはハロＯＣ１−３アルキル基、あるいは
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で説明されたとおりのものである）、
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（このアルキル部分は、１〜３つの基で置換されていてもよく、その置換基のうち、１〜３つはハロであり、１〜２つは、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮから選択される）、
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に記載したような置換基で置換されていてもよい）、
ｉｖ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’（ここで、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は上記で説明したとおりである）
から成る群から選択される一部分で置換されていてもよい）
から成る群から選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２８】
興味深い化合物のサブセットは、式Ｉ（式中、Ｙは、無置換の窒素原子又はＲ６で置換された窒素原子を表す）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００２９】
あるいは、特別に興味深い化合物のサブセットは、式Ｉ（式中、Ｙは炭素原子を表す）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００３０】
興味深い化合物の別のサブセットは、式Ｉ（式中、ｐは１を表す）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００３１】
興味深い化合物の別のサブセットは、式Ｉ（式中、ｐは２を表す）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００３２】
興味深い化合物の別のサブセットは、式Ｉ（式中、Ｚへの点線が存在する結合を表し、かつＺがＯを表すか、又はＺへの点線が、存在しない結合を表し、かつＺがＯＨを表す）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００３３】
興味深い化合物の別のサブセットは、式Ｉ（式中、環Ｂはフェニル環又は５〜７員の炭素環を表す）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００３４】
より特段には、興味深い化合物のサブセットは、式Ｉ（式中、環Ｂはフェニル環を表す）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００３５】
あるいは、興味深い化合物のサブセットは、式Ｉ（式中、環Ｂは５〜７員の炭素環を表す）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００３６】
興味深い化合物の別のサブセットは、式Ｉ（式中、環Ａは、５〜１３員のヘテロアリール、又は部分的芳香族複素環基であり、このヘテロアリール及び部分的芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、さらに有するヘテロ原子が最大５つまでにおいて、Ｏ及びＳから選択される別のヘテロ原子を１つ有していてもよく、さらに１〜３つのＮ原子を有してもよい）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００３７】
興味深い化合物の別のサブセットは、式Ｉ（式中、環Ａは、５〜１３員のヘテロアリールを表し、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、有するヘテロ原子が最大５つまでにおいて、Ｏ及びＳから選択される別のヘテロ原子を１つ有していてもよく、さらに１〜３つのＮ原子を有していてもよい）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００３８】
より特段には、興味深い化合物のサブセットは、式Ｉ（式中、環Ａは、５員のヘテロアリールを表し、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、有するヘテロ原子が最大４つまでにおいて、Ｏ及びＳから選択される別のヘテロ原子を１つ有していてもよく、さらに１〜３つのＮ原子を有していてもよい）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００３９】
さらにより特段には、興味深い化合物のサブセットは、式Ｉ（式中、環Ａは、オキサジアゾール、チアゾール、ピラゾール、トリアゾール、及びオキサゾールから成る群から選択される、５員環のヘテロアリール基を表す）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００４０】
さらにより特段には、興味深い化合物のサブセットは、式Ｉ（式中、環Ａは、オキサジアゾール及びピラゾールから成る群から選択される、５員のヘテロアリール基を表す）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００４１】
興味深い化合物の別のサブセットは、式Ｉ（式中、ｎは２、３、又は４を表す）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００４２】
より特段には、興味深い化合物の別のサブセットは、式Ｉ（式中、ｎは２を表す）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００４３】
特に興味深い化合物の別のサブセットは、式Ｉ（式中、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ及びＮＨ２から成る群から選択され、ただし、一方だけがＯＨ又はＮＨ２である）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００４４】
より特段には、特に興味深い化合物の別のサブセットは、式Ｉ（式中、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、及びＮＨ２から成る群から選択され、ただし、一方だけがＮＨ２である）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００４５】
さらにより特段には、興味深い化合物の別のサブセットは、式Ｉ（式中、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ＣＨ３及びＮＨ２から成る群から選択され、ただし、一方だけがＮＨ２である）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００４６】
興味深い化合物の別のサブセットは、式Ｉ（式中、各Ｒ１は、Ｈであるか、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、及びＮＨ２、
ｂ）ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’（ここで、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又はハロＣ１−３アルキルを表し、Ｒ’’は、Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ、又はＨＡＲを表し、前記Ａｒｙｌ及びＨＡＲはさらに１〜３つのハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、及びハロＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）、及び
ｃ）フェニル、あるいは５〜６員のヘテロアリール又は複素環基（任意の結合可能な位置で結合し、１〜３つのハロ、Ｃ１−３アルキル、又はハロＣ１−３アルキル基で置換されていてもよく、もしくは１〜２つのＯＣ１−３アルキル又はハロＯＣ１−３アルキル基で置換されていてもよく、あるいは１つの部分が、ＯＨ及びＮＨ２から成る群から選択される）
から成る群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００４７】
特に、興味深い化合物の別のサブセットは、式Ｉ（式中、各Ｒ１は、Ｈであるか、又は
ａ）ハロ又はＯＨ、
ｂ）ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’（ここで、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又はハロＣ１−３アルキルを表し、Ｒ’’は、Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ、又はＨＡＲを表し、前記Ａｒｙｌ及びＨＡＲはさらに１〜３つのハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、及びハロＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）、及び
ｃ）フェニル、あるいは５〜６員のヘテロアリール基（任意の結合可能な位置で結合し、１〜３つのハロ、メチル、またはハロメチル基で置換されていてもよく、あるいは１つの部分が、ＯＨ及びＮＨ２から成る群から選択される）
から成る群から選択される）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００４８】
より特段には、興味深い化合物の別のサブセットは、式Ｉ（式中、各Ｒ１は、Ｈであるか、又は
ａ）ハロ又はＯＨ、並びに
ｂ）フェニル、あるいは５〜６員のヘテロアリール基（任意の結合可能な位置で結合し、１〜３つのハロ、メチル、またはハロメチル基で置換されていてもよく、あるいは１つの部分が、ＯＨ及びＮＨ２から成る群から選択される）
から成る群から選択される）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセット内では、他のすべての変数は、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【００４９】
本発明の化合物の好ましいサブセットは、式Ｉ（式中、
Ｙは、炭素原子又は窒素原子を表し、
ｐは１〜２の整数を表し、ｐが２の場合には、１つだけのＹが窒素原子を表し、
点線は、任意の結合を表し、
Ｚへの点線が存在する結合を表す場合、ＺはＯを表し、かつ（Ｙ）ｐへの点線は、存在しない結合を表し、Ｚへの点線が存在しない結合を表す場合、（Ｙ）ｐへの点線は存在する結合を表し、かつＺはＯＨを表し、
環Ｂは、フェニル環又は５〜７員の炭素環を表し、
環Ａは、５〜１３員のヘテロアリール、又は部分的芳香族複素環基であり（前記ヘテロアリール及び部分的芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、さらに有するヘテロ原子が最大５つまでにおいて、Ｏ及びＳから選択される別のヘテロ原子を１つ有していてもよく、さらに１〜３つのＮ原子を有してもよい）、
ｎは、２、３、又は４を表し、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ及びＮＨ２から成る群から選択され、ただし、一方だけがＯＨ又はＮＨ２であり、並びに
各Ｒ１は、Ｈであるか、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、及びＮＨ２；
ｂ）ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’（ここで、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又はハロＣ１−３アルキルを表し、Ｒ’’は、Ｈｅｔｃｙ、Ａｒｙｌ、又はＨＡＲを表し、前記アリール及びＨＡＲはさらに１〜３つのハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、及びハロＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）；及び
ｃ）フェニル、あるいは５〜６員のヘテロアリール又は複素環基（任意の結合可能な位置で結合し、１〜３つのハロ、Ｃ１−３アルキルもしくはハロＣ１−３アルキル基、又は１〜２つのＯＣ１−３アルキルもしくはハロＯＣ１−３アルキル基、あるいはＯＨ及びＮＨ２から成る群から選択される一部分で置換されていてもよい）
から成る群から選択される）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５０】
本発明の化合物の例を、下記の表１に示す。
【００５１】
【表１−１】
2010506915.tif 000006
【００５２】
【表１−２】
2010506915.tif 000007
【００５３】
これらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物も含まれる。
【００５４】
式Ｉの化合物の多くは、不斉中心を有しており、そのため、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じ得る。そのようなすべての異性体型が包含される。
【００５５】
さらに、１つの立体中心を有する一般式Ｉのキラル化合物は、当業者に周知の方法を用いて、キラル環境の存在下でそれらのエナンチオマーに分離され得る。２つ以上の立体中心を有するキラル化合物は、当業者に周知の方法を用いて、それらの物理的性質に基づいて、アキラル環境にてそれらのジアステレオマーに分離することができる。ラセミ形態で得られる単一のジアステレオマーは、上記にて説明したようなそれらのエナンチオマーに分離することができる。
【００５６】
所望する場合、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、当技術分野において周知の方法によって実施し、式Ｉの化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、次いでこれを分別結晶化又はクロマトグラフィーなどの標準的方法により、個々のジアステレオマーに分離することができる。このカップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を用いる塩形成である。次いで、このジアステレオマー化合物は、付加させたキラル残基をこのジアステレオマー化合物から切断することによって実質的に純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【００５７】
また、式Ｉの化合物のラセミ混合物は、当技術分野において周知の方法であるキラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。
【００５８】
あるいは、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質または出発試薬を用いた立体特異的合成によって得てもよい。
【００５９】
本明細書で説明した化合物の中には、１つ以上の二重結合の移動に付随して水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在するものもある。例えば、ケトンとそのエノール型は、ケト−エノール互変異性体である。または、例えば、２−ヒドロキシキノリンは、互変異性体の２−キノロン型として存在し得る。また、互変異性体は、任意の結合を表す点線により、式Ｉにおいて例示される。この個々の互変異性体とその混合物も包含される。
【００６０】
投与量情報
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与量は、幅広い限度内で変わる。任意の特定患者に対しての固有の投与方法と量は、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与期間、投与経路、排泄速度、薬物組合わせ及び患者の症状の重症度などを含む様々な因子に依存する。これらの要因について考察することは、症状を予防し、消失させ、またはその進行を阻止するのに必要とされる治療有効量または予防有効量を決定する目的において、十分に通常の知識を有する臨床医の技量の範囲内である。一般的に、この化合物は、低用量の約０．０１ｍｇ／日から高用量の約２０００ｍｇ／日までの範囲において、単回又は分割して投与される。代表的な投与量の範囲は、約０．１ｍｇ／日から約１ｇ／日までである。当初は低用量で使用し、好ましくない作用をさらに最小限にするために投与量を増加させて使用することができる。本明細書に記載の化合物は、患者に関係する医療状態を治療又は予防するために、適切な期間において毎日投与を基本として投与することが期待され、その期間は、月、年又は患者の生涯に及ぶ治療過程を含む。適当な投与量の例としては、約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇなどが挙げられる。
【００６１】
併用療法
本明細書に記載の化合物とともに、１種以上の別の活性薬剤を投与してもよい。別の活性薬剤は、脂質改変化合物又は他の医薬活性を有する薬剤、又は脂質改変作用と他の医薬活性の両方を有する薬剤であってもよい。採用され得るさらなる別の薬剤としては、ラクトン化又はジヒドロキシ開環酸型のスタチン及びその薬学的に許容される塩もしくはエステルなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号を参照のこと）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号を参照のこと）、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、特にそのアンモニウム塩又はカルシウム塩、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号を参照のこと）、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号を参照のこと）アトルバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号を参照のこと）、ＮＫ−１０４とも呼ばれるピタバスタチン（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９７／２３２００を参照のこと）、及び、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）として知られているロスバスタチン（米国特許第５，２６０，４４０号を参照のこと）などが挙げられるがこれに限定されるものではない）；ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンセターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られている）、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ−１およびＡＣＡＴ−２の二重阻害剤など）；ミクロゾマールトリグリセリド移転タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；内皮リパーゼ阻害剤；胆汁酸隔離剤；ＬＤＬ受容体インデューサー；血小板凝集阻害剤（例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリンなど）；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアゴニスト（ＰＰＡＲ−γ）（例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンのような一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、及び、例えば、チアゾリジンジオンとして知られる構造分類内に含まれる化合物、並びにチアゾリジンジオン構造分類以外のＰＰＡＲ−γアゴニスト）；ＰＰＡＲ−αアゴニスト（例えば、クロフィブレート、微粉化フェノフィブレートなどのフェノフィブレート、及びゲムフィブロジルなど）；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られている）及びＨＣｌ塩などのその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られている）；葉酸又はその薬学的に許容される塩もしくはエステル（例えば、ナトリウム塩およびメチルグルカミン塩など）；抗酸化性ビタミン（例えば、ビタミンＣ及びビタミンＥ並びにベータカロテンなど）；β遮断薬；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタンなど）；アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、エナラプリル及びカプトプリルなど）；レニン阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ニフェジピン及びジルチアゼムなど）；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣＡ１遺伝子発現を高める薬剤；コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害���合物、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害化合物、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害化合物、アンタゴニスト及びアゴニストの両方を包含するファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド；肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）−アルファリガンド、ＬＸＲ−ベータリガンド、ビスホスフォネート化合物（例えば、アレンドロネートナトリウムなど）；シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブなど）；及び血管の炎症を低減する化合物などが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００６２】
また、コレステロール吸収阻害剤も本発明において使用することができる。このような化合物は、腸の内腔から小腸壁の腸細胞へのコレステロールの移動を遮断し、結果として血清コレステロールのレベルを低下させる。コレステロール吸収阻害剤の例は、米国特許第５，８４６，９６６号；同第５，６３１，３６５号；同第５，７６７，１１５号；同第６，１３３，００１号；同第５，８８６，１７１号；同第５，８５６，４７３号；同第５，７５６，４７０号；同第５，７３９，３２１号；同第５，９１９，６７２号；及びＰＣＴ出願ＷＯ００／６３７０３；同ＷＯ００／６０１０７；同ＷＯ００／３８７２５；同ＷＯ００／３４２４０；同ＷＯ００／２０６２３；同ＷＯ９７／４５４０６；同ＷＯ９７／１６４２４；同ＷＯ９７／１６４５５；及び同ＷＯ９５／０８５３２に記載されている。最も注目すべきコレステロール吸収阻害剤は、エゼチミブであり、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとしても知られ、米国特許第５，７６７，１１５号及び同第５，８４６，９６６号に記載されている。
【００６３】
コレステロール吸収阻害剤の治療有効量は、１日の体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの投与量であり、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇである。
【００６４】
本発明で使用される化合物は、糖尿病患者に対し、従来の糖尿病投薬法に従って投与することができる。また、本明細書に記載の治療を受ける糖尿病患者は、例えば、インスリン投薬又は経口抗糖尿薬投与も受けることができる。本明細書において有用な経口抗糖尿薬投与の一例は、メトフォルミンである。
【００６５】
これらナイアシン受容体アゴニストがある程度の血管拡張を誘発する場合には、式Ｉの化合物を血管拡張抑制剤と共に投与できることが理解される。従って、本明細書に記載した方法の１つの態様は、紅潮を低減する化合物との併用における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関する。この点において、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、その他のＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤などの従来の化合物は、従来の投与量において有用である。あるいは、ＤＰアンタゴニストも、同様に有用である。ＤＰ受容体アンタゴニストの投与量と選択性は、ＤＰアンタゴニストがＣＲＴＨ２受容体を実質的にモジュレートすることなく、ＤＰ受容体を選択的にモジュレートするようなものである。特に、ＤＰ受容体アンタゴニストは、ＤＰ受容体での親和性（すなわち、Ｋｉ）がＣＲＴＨ２受容体での親和性よりも少なくとも約１０倍高い（数値的には、より低いＫｉ値）親和性を有していることが理想的である。これらの指標に従って、ＤＰと選択的に相互作用する任意の化合物は、「ＤＰ選択的」と見なされる。これは、２００４年１１月１８日に公開された米国出願第２００４／０２２９８４４（Ａ１）号による（これは、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。
【００６６】
本明細書で説明したＤＰアンタゴニストの投与量は、哺乳動物患者、特にヒトにおいて紅潮作用を低減又は予防するために有用なものとして低用量の約０．０１ｍｇ／日から高用量の約１００ｍｇ／日までの範囲の投与量であり、これを一日１回又は分割して投与する。好ましくは、投与量は、約０．１ｍｇ／日から高用量の約１．０ｇ／日までの範囲であり、これを一日１回又は分割して投与する。
【００６７】
ＤＰ受容体と選択的に拮抗し紅潮作用を抑制することにおいて特に有用な化合物の例としては、２００４年１２月２日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ２００４／１０３３７０Ａ１で開示されたものが挙げられる。
【００６８】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とＤＰアンタゴニストとは、同時に又は連続して、本発明から逸脱することなく、一日一回又は複数回（例えば、１日２回、１日３回、又は１日４回）の投与量で投与することができる。２４時間を超える放出プロファイルを示すような徐放性製剤などの持続性放出を所望する場合、隔日において投与してもよい。しかしながら、１日１回の投与が好ましい。同様に、朝方又は夕方の投与も採用できる。
【００６９】
塩及び溶媒和物
式Ｉの化合物の塩及び溶媒和物も本発明に含まれ、この点において、ニコチン酸の多数の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が有用である。アルカリ金属塩、特にナトリウム及びカリウムは、本明細書で説明したような有用な塩を形成する。同様に、アルカリ土類金属、特にカルシウム及びマグネシウムは、本明細書で説明したような有用な塩を形成する。また、アミンの様々な塩（例えば、アンモニウム及び置換アンモニウム化合物）も、本明細書で説明したような有用な塩を形成する。同様に、式Ｉの化合物の溶媒和された形態は、本発明において有用である。その例としては、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、及びセスキ水和物が挙げられる。
【００７０】
また、本発明の複素環酸化合物は、式Ｉの薬学的に許容されるエステル、及び代謝的に不安定なものを包含する。代謝的に不安定であるエステルとしては、Ｃ１−４アルキルエステル、特にエチルエステルが挙げられる。多くのプロドラッグ戦略は、当業者に既知であり、そのような戦略の１つとしては、自身において環化して遊離酸を放出することができるように設計されたペンダント型求核試薬を有するアミノ酸無水物（例えば、リシン）が挙げられる。同様に、アセトン、酸、及び活性酸へと分解され得るアセトン−ケタールジエステルを使用することができる。
【００７１】
本発明において使用する化合物は、従来の投与経路にて投与することができる。好適な投与経路は経口である。
【００７２】
薬学的組成物
本明細書で説明した医薬組成物は、一般的に、薬学的に許容される担体との併用において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００７３】
好適な経口組成物の例としては、錠剤、カプセル剤、トローチ、ロゼンジ、懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、シロップ及びエリキシルが挙げられる。担体成分の例としては、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤、保存剤などが挙げられる。希釈剤の例としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、及びリン酸ナトリウムが挙げられる。顆粒化剤及び崩壊剤の例としては、コーンスターチ及びアルギン酸が挙げられる。結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、及びアラビアゴムが挙げられる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、及びタルクが挙げられる。錠剤は、被覆されていなくてもよく、又は既知の技術によって被覆されていてもよい。そのような被覆は、崩壊を遅延する可能性があり、従って、胃腸管での吸収を遅延させ、それによって長時間にわたり持続作用を提供し得る。
【００７４】
本発明の１つの態様において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別の治療薬剤及び担体と組合わせて、固定併用剤を形成する。この固定併用剤は、経口用の錠剤又はカプセル剤であってもよい。
【００７５】
より詳しくは、本発明の別の態様では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（約１〜約１０００ｍｇ）及び第二の治療薬剤（約１〜約５００ｍｇ）を薬学的に許容される担体と組合わせて、経口用の錠剤又はカプセルを提供する。
【００７６】
長時間にわたる持続性放出は、製剤において特に重要な場合がある。時間遅延物質（例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなど）を採用してもよい。この投与剤形は、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号、及び同第４，２６５，８７４号に記載されている技術によって被覆して、制御放出用の浸透性治療錠剤を形成してもよい。
【００７７】
また、他の制御放出技術も利用可能であり、本発明に含まれる。持続性放出錠剤においてニコチン酸の放出を遅延させるために有用な代表的成分としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、デンプンなどの様々なセルロース化合物が挙げられる。また、様々な天然及び合成物質も持続性放出製剤において使用される。その例としては、アルギン酸及び種々のアルギン酸エステル、ポリビニルピロリドン、トラガカント、ローカストビーンガム、グアガム、ゼラチン、様々な長鎖アルコール（例えばセチルアルコールなど）、及びミツロウなどが挙げられる。
【００７８】
選択肢としてより興味深いのは、上記で説明したような錠剤であり、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、さらにはシンバスタチン又はアトルバスタチンなどのＨＭＧＣｏ−Ａ還元酵素阻害剤を含む。この特定の実施形態は、同様にＤＰアンタゴニストを含んでいてもよい。
【００７９】
本発明による持続性放出錠剤の代表的な放出時間枠の長さは、約１時間〜約４８時間であり、好ましくは約４時間〜約２４時間であり、より好ましくは約８時間〜約１６時間である。
【００８０】
ハードゼラチンカプセル剤は、経口用の別の固体投与形態を構成する。このようなカプセル剤は、上記で説明したような担体物質と混合した有効成分を同様に含む。ソフトゼラチンカプセル剤は、水混和性溶媒（例えば、プロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノールなど）、又は油（例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油など）と混合した活性成分を含む。
【００８１】
また、水性懸濁液も、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合において活性物質を含むものとして意図される。このような賦形剤としては、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント、及びアラビアゴムなど）；分散剤又は湿潤剤（例えば、レシチンなど）；保存剤（例えば、パラ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はパラ−ヒドロキシ安息香酸−ｎ−プロピルなど）、着色剤、着香剤、甘味剤などが挙げられる。
【００８２】
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の保存剤との混合において活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤並びに懸濁化剤は、すでに上で記載したもので例示される。
【００８３】
また、シロップ及びエリキシルも製剤化することができる。
【００８４】
より詳しくは、興味深い医薬組成物は、薬学的に許容される担体と組合わせて、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、２００４年１２月２日に公開されたＷＯ２００４／１０３３７（Ａ１）で開示されている化合物Ａ〜ＡＪからなる群より選択されるＤＰ受容体アンタゴニストとから構成される徐放性錠剤である。
【００８５】
より興味深い別の医薬組成物は、薬学的に許容される担体と組合わせて、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、２００４年１２月２日に公開されたＷＯ２００４／１０３３７０（Ａ１）で開示されている化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、及びＡＪからなる群より選択されるＤＰアンタゴニストとから構成される錠剤である。
【００８６】
より興味深い別の医薬組成物は、薬学的に許容される担体との組合わせで、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、２００４年１２月２日に公開されたＷＯ２００４／１０３３７０（Ａ１）で開示されている化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、及びＡＪからなる群より選択されるＤＰ受容体アンタゴニストと、シンバスタチン又はアトルバスタチンとから構成される徐放性錠剤である。
【００８７】
用語「組成物」とは、上記の医薬組成物を含有することに加えて、任意の２つ以上の成分、活性成分、賦形剤の併用、複合、又は凝集から、あるいは１つ以上のその成分の解離から、あるいは１つ以上の成分と他の種類との反応又は相互作用から、直接的又は間接的に生じる任意の製造物を包含する。したがって、本発明の医薬組成物は、この化合物と、任意のさらなる活性成分と、薬学的に許容される賦形剤とを混合又は他の方法で組み合わせることによって調製した任意の組成物を包含する。
【００８８】
本発明の別の態様は、医薬の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物並びにＤＰアンタゴニストの使用に関する。この医薬品は、本明細書で説明した用途を有する。
【００８９】
より詳しくは、本発明の別の態様は、医薬の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＤＰアンタゴニスト、及びＨＭＧＣｏ−Ａ還元酵素阻害剤（例えば、シンバスタチン）の使用に関する。この医薬品は、本明細書で説明した用途を有する。
【００９０】
本発明の化合物は、抗高脂肪血症活性を有しており、そのために、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、アポリポタンパク質Ａ及び総コレステロールを低下させ、ＨＤＬ−Ｃを上昇させる。そのため、本発明化合物は脂質異常症の治療に有用である。したがって、本発明は、症状を治療、予防、又は逆転するために有効な量において式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することによって、アテローム性動脈硬化症並びに本明細書に記載した他の疾病及び症状を治療、予防、又は逆転することに関する。これは、症状を治療又は予防し、その一方で、紅潮の頻度及び／又は重症度の点においては、紅潮作用を予防、低減、又は最少化するために有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することにより、ヒトにおいて達成される。
【００９１】
興味深い本発明の１つの態様は、治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、この患者に、実質的に紅潮を伴わずにアテローム性動脈硬化症を治療するために有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含んでなる方法である。
【００９２】
興味深い本発明の別の態様は、治療を必要とするヒト患者において血清ＨＤＬレベルを上昇させる方法であって、この患者に、血清ＨＤＬレベルを上昇させるのに有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００９３】
興味深い本発明の別の態様は、治療を必要とするヒト患者において脂質異常症を治療する方法であって、この患者に、脂質異常症を治療するために有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００９４】
興味深い本発明の別の態様は、治療を必要とするヒト患者において血清ＶＬＤＬ又はＬＤＬレベルを低下させる方法であって、この患者に、実質的に紅潮を伴わずに患者の血清ＶＬＤＬ又はＬＤＬレベルを低下させるために有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００９５】
興味深い本発明の別の態様は、治療を必要とするヒト患者において血清トリグリセリドレベルを低下させる方法であって、この患者に、血清トリグリセリドレベルを低下させるために有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００９６】
興味深い本発明の別の態様は、治療を必要とするヒト患者において血清Ｌｐ（ａ）レベルを低下させる方法であって、この患者に、血清Ｌｐ（ａ）レベルを低下させるために有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含んでなる方法に関する。本明細書において使用する場合、Ｌｐ（ａ）はリポタンパク質（ａ）を意味する。
【００９７】
興味深い本発明の別の態様は、治療を必要とするヒト患者において糖尿病、特に２型糖尿病を治療する方法であって、この患者に、糖尿病を治療するために有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００９８】
興味深い本発明の別の態様は、治療を必要とするヒト患者においてメタボリック症候群を治療する方法であって、この患者に、メタボリック症候群を治療するために有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００９９】
興味深い本発明の別の態様は、治療を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、メタボリック症候群又は関連する症状を治療する方法であって、この患者に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物並びにＤＰ受容体アンタゴニスを投与することを含み、その併用剤が、実質的に紅潮を伴わずに、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、メタボリック症候群又は関連する症状を治療するために有効な量で投与することを含んでなる方法に関する。
【０１００】
興味深い本発明の別の態様は、ＤＰ受容体アンタゴニストが化合物Ａ〜ＡＪ並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物から成る群から選択されるところの、上記において説明した方法に関する。
【０１０１】
式Ｉの化合物の合成方法
式Ｉの化合物は、以下の代表的な反応スキームに従って調製した。これらの構造部類に対する同様の試薬、条件、又はその他の合成方法は、有機合成における当業者が着想し得るものであるということは理解される。
従って、これらの反応スキームは、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。全ての置換基は、特に明記されない限り、上記の定義のとおりである。
【０１０２】
【化４】
2010506915.tif 000008
【０１０３】
【化５】
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【０１０４】
【化６】
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【０１０５】
【化７】
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【０１０６】
【化８】
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【０１０７】
【化９】
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【０１０８】
【化１０】
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【０１０９】
【化１１】
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【０１１０】
【化１２】
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【０１１１】
【化１３】
2010506915.tif 000017
【０１１２】
代表的な実施例
以下の実施例は、本発明をより完全に説明するために提供するものであり、いかなる方法においてもその範囲を限定すると解釈すべきではない。特に記載のない限り、以下のようにして実施した。
（ｉ）全ての操作は、室温又は周囲温度（ｒｔ又はＲＴ）、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で実施した。
（ｉｉ）溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（４．５〜３０ｍｍＨｇ）において５０℃までの浴温で実施した。
（ｉｉｉ）反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又はタンデム式高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により追跡し、次いで質量分析（ＭＳ）（本明細書ではＬＣＭＳと呼ぶ）を行った（反応時間はいずれも説明のためのみに記した）。
（ｉｖ）収率は、記載されている場合、説明目的のみである。
（ｖ）全ての最終的な化合物の構造は、ＭＳ又はプロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトル法の少なくとも１つの技術によって確認し、純度は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣの少なくとも１つの技術によって確認した。
（ｖｉ）１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａの装置のいずれかによって、指定の溶媒を用い、５００又は６００ＭＨｚで記録した；行リストとして記載したＮＭＲデータは、主要な診断プロトンに対するデルタ値の形態であり、残留溶媒ピークと比較して１００万分の１（ｐｐｍ）で示した（多重度及び水素数）；シグナルの形状に対して使用した簡便な略号は：ｓ．一重線；ｄ．二重線（見かけ上）；ｔ．三重線（見かけ上）；ｍ．多重線；ｂｒ．ブロード；などである。
（ｖｉｉ）ＭＳデータは、ヒューレット−パッカード（エイジレント１１００）ＨＰＬＣ装置と接続したウォーターズマイクロマスユニットで記録し、マスリンクス／オープンリンクスソフトウエアで操作した；エレクトロスプレー−イオン法は、正（ＥＳ＋）又は負（ＥＳ−）イオン検出により使用した；ＬＣＭＳ  ＥＳ＋の方法は、１〜２ｍＬ／分、１０〜９５％Ｂ直線勾配で５．５分間（Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％ＴＦＡ−水）とした；及びＬＣＭＳ  ＥＳ−の方法は、１〜２ｍＬ／分、１０〜９５％Ｂ直線勾配５．５分間（Ｂ＝０．１％ギ酸−アセトニトリル、Ａ＝０．１％ギ酸−水）、ウォーターズＸテラＣ１８−３．５μｍ−５０×３．０ｍｍＩＤ及びダイオードアレイ検出とした。
（ｖｉｉｉ）分取用逆相ＨＰＬＣによる化合物の自動精製は、ＹＭＣ−パックプロＣ１８カラム（１５０×２０ｍｍ  ｉ．ｄ．）を用いるギルソンシステムにて、０〜５０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）により２０ｍＬ／分で溶出して実施した。
（ｉｘ）分取用逆相ＨＰＬＣ（ＲＰＨＰＬＣ）による化合物の手動精製は、ウォーターズシンメトリープレップＣ１８−５μｍ−３０×１００ｍｍＩＤ、又はウォーターズアトランティスプレップｄＣ１８−５μｍ−２０×１００ｍｍＩＤ；２０ｍＬ／分、１０−１００％Ｂ直線勾配１５分間（Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％ＴＦＡ−水）；及びダイオードアレイ検出とした。
（ｘ）分取用薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）による化合物の精製は、シリカゲルを塗布した２０×２０ｃｍのガラス分取プレートにて実施した（アナルテックから入手可能）。
（ｘｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーは、キーゼルゲル６０、０．０６３−０．２００ｍｍ（ＳｉＯ２）を用いたガラスシリカゲルカラムにて、又はバイオテージホリゾン及びバイオテージＳＰ−１システムを含むバイオテージＳｉＯ２カートリッジシステムステムにて実施した。
（ｘｉｉ）化学記号は、それらの通常の意味を有し、以下の略号を使用した：ｈ（時間）、ｍｉｎ（分）、ｖ（容積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ又はｅｑｕｉｖ（当量）、ＩＣ５０（最大可能阻害の５０％となるモル濃度）、ＥＣ５０（最大可能効力の５０％となるモル濃度）、μＭ（マイクロモル）、ｎＭ（ナノモル）。
（ｘｉｉｉ）頭文字及び略語の定義は以下のとおりである。
【０１１３】
【表２−１】
2010506915.tif 000018
【０１１４】
【表２−２】
2010506915.tif 000019
【０１１５】
中間体Ａ
【０１１６】
【化１４】
2010506915.tif 000020
【０１１７】
メチル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、乾燥エタノール５ｍＬに溶解し、ヒドラジン水和物（１５ｍｍｏｌ、０．４７ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１５時間加熱還流した。室温まで冷却すると、白色固体として所望する生成物が沈殿し、これを濾過し冷エタノールで洗浄して、スキーム１で定義した純粋な生成物中間体Ａを得た。
【０１１８】
実施例１
【０１１９】
【化１５】
2010506915.tif 000021
【０１２０】
スキーム２に示すように、ＮａＨ（７．２ｇ、６０％）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に加え、続いて０℃で４−メトキシベンジルアルコール（１８．７ｍＬ）を加えた。０℃にて２５分間後、この混合物を２３℃まで昇温させ、さらに３０分間攪拌した。得られた溶液に、ピリジルシアノブロミド（２２．９ｇ）を一度に加えた。この反応物は発熱性であり、１０分間攪拌した後、室温まで冷却した。この混合物を酢酸エチル５００ｍＬで希釈し、水で洗浄した（５００ｍＬで３回）。最初の２つの水層をジクロロメタンで抽出した（５００ｍＬで２回）。収集したジクロロメタン層を水で洗浄した（５００ｍＬで３回）。収集した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、白色固体としてＰＭＢエーテルを得た。
【０１２１】
エタノール（５００ｍＬ）中におけるこの中間体（２４．６ｇ）、およびヒドロキシルアミン塩酸塩（８．５５ｇ）の懸濁液にＮａＯＨ（水５０ｍＬ中４．９２ｇ）を滴下した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。この固体を濾過によって収集して、白色固体としてＮ−ヒドロキシアミジンを得た。
【０１２２】
このアミジン中間体（１５．４ｇ）に、ピリジン（４０ｍＬ）及びスキーム２に示した酸塩化物（８．３ｍＬ）を加えた。この混合物を１２０℃で２時間加熱し、次いで１３０℃で１時間加熱した。ほとんどのピリジンを取り除いた後に、残留物を水とジクロロメタンに分配させた。その有機層を水で４回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残留物に適量のメタノールを加えた。そして、得られるスラリーを濾過した。濾過で収集した固体をメタノールで洗浄し、減圧にて乾燥して、淡いピンク色の固体としてメチルエステル中間体を得た。
【０１２３】
このエステル（３０ｇ）をＴＨＦ／メタノール／水＝３：１：１（７００ｍＬ）に懸濁させ、ＬｉＯＨ（３００ｍＬ、１Ｎ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。ほとんどの溶媒を除去した後、水層をｐＨ＝３まで酸性化した。得られたスラリーを濾過して、白色固体を得た。これを水、ジエチルエーテルで洗浄し、トルエンで共沸して、白色固体として酸を得た。
【０１２４】
中間体Ａ（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、および上述のカルボン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、０℃に冷却した。ＨＯＡｔ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加え、得られた反応混合物を１５時間かけて室温まで徐々に昇温させた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、エバポレートして、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として所望のエステル中間体（１０６ｍｇ）を得た。
【０１２５】
このエーテル中間体（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却したＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）およびトリイソプロピルシラン（０．１２５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１時間０℃に維持し、次いで、減圧下でエバポレートした。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、スキーム２で定義した実施例１を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ），δ  １０．９５（１Ｈ，ｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ），３．５１（２Ｈ，ｔ），３．２７（ｔ，３Ｈ），２．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，４ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３５６（Ｍ＋１）。
【０１２６】
実施例２
【０１２７】
【化１６】
2010506915.tif 000022
【０１２８】
実施例２は、市販のエチル−４−メチル−２−シクロヘキサノン（スキーム１）から調製した中間体を用いて、実施例１（スキーム２）と同様の方法により調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ），δ  １０．９６（１Ｈ，ｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｔ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ），２．３０（２Ｈ，ｂｒｍ），２．２２（１Ｈ，ｂｒｍ），１．７３（２Ｈ，ｂｒｍ），１．２３（１Ｈ，ｂｒｍ），０．９９（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７０（Ｍ＋１）。
【０１２９】
実施例３
【０１３０】
【化１７】
2010506915.tif 000023
【０１３１】
実施例３は、市販のメチル２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（スキーム１）から調製した中間体を用いて、実施例１（スキーム２）と同様の方法により調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４９−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３４２（Ｍ＋１）。
【０１３２】
実施例４
【０１３３】
【化１８】
2010506915.tif 000024
【０１３４】
実施例４は、市販のメチル２−オキソシクロヘプタンカルボキシレート（スキーム１）から調製した中間体を用いて、実施例１（スキーム２）と同様の方法により調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ），１．７３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．５８−１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７０（Ｍ＋１）。
【０１３５】
実施例５
【０１３６】
【化１９】
2010506915.tif 000025
【０１３７】
実施例５は、市販の３−インダゾリノンを用いて、実施例１（スキーム２）と同様の方法により調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ），δ  ８．２４（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３５２（Ｍ＋１）。
【０１３８】
実施例６
【０１３９】
【化２０】
2010506915.tif 000026
【０１４０】
実施例６は、市販の７−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オンを用いて、実施例１（スキーム２）と同様の方法により調製した。１ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ  ８．５８（ｄ，１Ｈ），８．３３−８．３１（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），ＬＣＭＳｍ／ｚ３９７（Ｍ＋１）。
【０１４１】
実施例７
【０１４２】
【化２１】
2010506915.tif 000027
【０１４３】
亜硝酸ナトリウム（１．２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を水２．５ｍＬに溶解し、得られた溶液を濃塩酸水溶液３ｍＬ及び水１５ｍＬ中の２−アミノ−５−フルオロベンゼン酸（２．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）に０℃で滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、その後、水１５ｍＬ中の亜硫酸ナトリウム（５．７ｇ、４５０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで、この溶液を２時間攪拌した後、濃塩酸水溶液５ｍＬを加えた。この反応混合物を、４８時間継続して攪拌し、沈殿した白色固体を濾別し、メタノールで洗浄して、所望する６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オンを得た。
【０１４４】
実施例７は、上述のようにして合成した６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オンを用いて、実施例１（スキーム２）と同様の方法により調整した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．２１（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｔ，２Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７０（Ｍ＋１）。
【０１４５】
実施例８
【０１４６】
【化２２】
2010506915.tif 000028
【０１４７】
実施例８は、市販の２−アミノ−５−クロロ安息香酸を用いて、実施例７（スキーム２）と同様の方法により調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １２．３９（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｔ，１Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８６（Ｍ＋１）。
【０１４８】
実施例９
【０１４９】
【化２３】
2010506915.tif 000029
【０１５０】
実施例９は、市販の２−アミノ−５−ニトロ安息香酸を用いて、実施例７（スキーム２）と同様の方法により調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．１１（ｄ，１Ｈ），８．２３−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ；ＬＣＭＳｍ／ｚ３９７（Ｍ＋１）。
【０１５１】
実施例１０
【０１５２】
【化２４】
2010506915.tif 000030
【０１５３】
スキーム３に示すように、−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中における１，４−シクロヘキサンジオン−モノ−エチレンケタール（４．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にてＬＨＭＤＳ（２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）に加えた。１時間攪拌した後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中における２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（１０．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで昇温し、１８時間攪拌して、水でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。収集した有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、（０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｈｏｒｉｚｏｎ）で精製して、無色のオイルとして所望するトリフラート生成物を得た。
【０１５４】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中におけるこのトリフレート中間体（７．００ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−３−ピリジンボロン酸（３．４２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．００ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。含水炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ、４８ｍＬ）を加え、この反応混合物をＮ２でフラッシングして、５０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈して、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ）（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望するフルオロピリジン生成物を得た。
【０１５５】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中におけるこのフルオロピリジン中間体（５．７１ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中におけるパラジウム炭素（５％、２ｇ）を加えた。この反応混合物を水素風船下で１８時間攪拌し、セライトを通して濾過して、減圧下で濃縮した。この粗材料をＴＨＦ／エタノール（１００ｍＬ／４０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（８０ｍＬ、３Ｎ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨでｐＨ８に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ）（０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望するケトン生成物を得た。
【０１５６】
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（６１ｍＬ）中におけるこのケトン中間体（１．１８ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＬＨＭＤＳ（６．１６ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。１時間後、Ｍａｎｄｅｒ試薬（０．６８６ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間かけて−４０℃まで昇温した。この反応混合物を、１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その有機層を塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
このケトエステル生成物を、さらなる精製を行わずに、中間体Ａについてスキーム１に示したようにして、中間体に変換した。
【０１５７】
実施例１０は、上記中間体を用いて実施例１（スキーム２）と同様の方法により調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），３．５４−２．４７（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０７ｄ，１Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ４５１（Ｍ＋１）。
【０１５８】
実施例１１
【０１５９】
【化２５】
2010506915.tif 000031
【０１６０】
０℃に冷却したＤＣＭ中におけるシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２．０７ｍＬ、１７．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２５ｍＬ、１３．３８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で３０分間攪拌し、１ＮのＨＣｌを加えてクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を１ＮのＨＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物を２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、明褐色のオイルとして所望のトリフラート生成物を得た。
【０１６１】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中におけるこのトリフレート（８．７１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３，５−トリフルオロフェニルボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ、２．０Ｍ溶液）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１．０ｇ）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で加熱した。３０分後、その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。その有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物を１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、明黄色のオイルとして所望のトリフルオロフェニル化合物を得た。
【０１６２】
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ中におけるこのトリフルオロフェニル誘導体（７．５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ＬＨＭＤＳ（３６．５ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。この反応混合物を、０℃で２５分間攪拌した。次いで、それを−７８℃に冷却し、シアノギ酸メチル（３．１６ｍＬ、３９．７８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いでクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。その有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物を１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、黄色固体として所望のケトエステル生成物を得た。
【０１６３】
メタノール（１００ｍＬ）中におけるこのケトエステル中間体（７．４９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％）を加えた。得られた反応物を、Ｈ２風船下で１８時間攪拌した。この反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色のオイルとして所望の飽和生産物を得た（スキーム４）。このケトエステル生成物を、さらなる精製を行わずに、スキーム１に示したようにして、中間体に変換した。
【０１６４】
実施例１１は、上記中間体を用いて実施例１（スキーム２）と同様の方法により調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ），δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．１５−７．１３（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｑ，１Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ４８６（Ｍ＋１）。
【０１６５】
実施例１２
【０１６６】
【化２６】
2010506915.tif 000032
【０１６７】
実施例１２は、市販の３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から開始して、実施例１１と同様の方法により調製した（スキーム４）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５６（ｄ，１Ｈ），２．３７（ｄ，１Ｈ），１．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ４６８（Ｍ＋１）。
【０１６８】
実施例１３
【０１６９】
【化２７】
2010506915.tif 000033
【０１７０】
スキーム５に示すように、２０ｍＬのトルエン溶液中における５−ブロモ−２−シアノピリジン（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアルコール（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で素早く１，１０−フェナントロリン（９８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。次いで、この混合物に水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回分配した（１００ｍＬで２回）。次に、水層をジクロロメタンで２回抽出した（１００ｍＬで２回）。収集した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。その残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰＨＰＬＣで精製して、淡黄色固体として５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−シアノピリジンを得た。８ｍＬのエタノール中におけるこの中間体（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のスラリーに、３Ｎの水酸化ナトリウム水溶液０．１７ｍＬを加えた。この反応混合物を２３℃で一晩攪拌した。この残留物をＲＰＨＰＬＣで精製して、白色固体として５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ヒドロキシアミジニルピリジンを得た。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中における市販のＢｏｃ−ｔｅｒｔ−ブトキシド−アスパラギン酸（１０．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）に、ＣＤＩ（１１ｇ、６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、上述で調製した対応するＮ’−ヒドロキシ−ピリジンカルボキシミドアミド（１９．０ｇ、６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、さらに２時間攪拌し、その時点で濾過して、その有機層を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。さらなる精製を行わずに、トルエン（５０ｍＬ）中におけるアスパラギン酸誘導体（５．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を１３０℃で１６時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）で精製した。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：５：１）５０ｍＬ中におけるこのオキサジアゾール（３．７１ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．８４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。この二層溶液をさらに１２時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、水１０ｍＬで希釈して、０℃まで冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化した。この酸性溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、その有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た。
【０１７１】
実施例１３は、上述のカルボン酸誘導体及び市販の３−インダゾリノンを用いて、実施例１（スキーム２）と同様の方法により調整した（スキーム５）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），５．４１（ｑ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６７（Ｍ＋１）。
【０１７２】
実施例１４
【０１７３】
【化２８】
2010506915.tif 000034
【０１７４】
実施例１４は、実施例１１のために調製した中間体を用いて実施例１３（スキーム５）と同様の方法で調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｑ，１Ｈ），３．７９−３．５５（３Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ５０１（Ｍ＋１）。
【０１７５】
実施例１５
【０１７６】
【化２９】
2010506915.tif 000035
【０１７７】
実施例１５は、実施例１０のために調製した中間体を用いて実施例１３（スキーム５）と同様の方法で調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １１．４３（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．６４（，２Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ４６６（Ｍ＋１）。
【０１７８】
実施例１６
【０１７９】
【化３０】
2010506915.tif 000036
【０１８０】
実施例１６は、実施例２のために調製した中間体を用いて実施例１３（スキーム５）と同様の方法で調製した。（主要なジアステレオマー）１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ），δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），５．５９−５．５６（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３６−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，２Ｈ）１．２７−１．２１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８５（Ｍ＋１）。
【０１８１】
実施例１７
【０１８２】
【化３１】
2010506915.tif 000037
【０１８３】
スキーム６に示すように、エルレンマイヤーフラスコ中にて、０℃に冷却したＨＦ−ピリジン（１００ｇ）中における５−アミノ−２−シアノピリジン（２０．０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に亜硝酸ナトリウム（１７．４ｇ、０．２５ｍｏｌ）を４回に分けて加えた。０℃で４５分間後、この反応今後物を室温で３０分間攪拌し、次いで、８０℃で９０分間加熱した。この反応混合物を、氷／水混合液に注いでクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、橙黄色固体としてフルオロピリジンを得た。
【０１８４】
メタノール（２００ｍＬ）中におけるこのフルオロピリジンニトリル中間体（１６．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドロキシルアミン（９．６３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、５０重量％）を加えた。この反応混合物を室温で４８時間攪拌した後、それをフリット漏斗を通して濾過した。この沈殿物をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、黄色固体としてＮ−ヒドロキシアミジンを得た。
【０１８５】
無水ピリジン（１０ｍＬ）中におけるこのアミジン中間体（５．３２ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−クロロ−４−オキソ−メチルブチラート（５ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、１ＮのＨＣｌ、水、及び塩水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して暗茶色固体を得た。この物質を、２５％〜６０％エチル酢酸−ヘキサン勾配を用いたＢｉｏｔａｇｅによって精製し、淡黄色固体としてヘテロビアリール中間体を得た。
【０１８６】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中におけるこのエステル中間体（９００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２ｍＬ）を加え、さらに５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。３０分後、この反応混合物を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えて中和し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、カルボン酸の淡黄色固体を得た。
【０１８７】
実施例１７は、上述のカルボン酸と、実施例２のために調製した中間体との反応により調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，１Ｈ）．５０（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２６−１．２４（ｍ，１Ｈ）ｍ０．９９（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７２（Ｍ＋１）。
【０１８８】
実施例１８
【０１８９】
【化３２】
2010506915.tif 000038
【０１９０】
実施例１８は、実施例１１のために調製した中間体を用いて実施例１７（スキーム６）と同様の方法により、調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｔ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．１９（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ），２．４２−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ４８８（Ｍ＋１）。
【０１９１】
実施例１９
【０１９２】
【化３３】
2010506915.tif 000039
【０１９３】
実施例１９は、実施例１０のために調製した中間体を用いて実施例１７（スキーム６）と同様の方法により調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５４（ｔ，１Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５９−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ４５３（Ｍ＋１）。
【０１９４】
実施例２０
【０１９５】
【化３４】
2010506915.tif 000040
【０１９６】
実施例２０は、所望の生成物を得るために中間体として５−フルオロ−２−ヒドロキシアミジニルピリジン（スキーム６）を使用した実施例１３（スキーム５）と同様の方法により調製した。実施例１１のために調製した中間体を、実施例２０の合成に用いた。（主要なジアステレオマー）１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．４６（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄ，１Ｈ），１．９５（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ５０３（Ｍ＋１）。
【０１９７】
実施例２１
【０１９８】
【化３５】
2010506915.tif 000041
【０１９９】
実施例２１は、実施例１０のために調製した中間体を用いて実施例２０と同様の方法により調製した。（主要なジアステレオマー）１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９１−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｑ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ４６８（Ｍ＋１）。
【０２００】
実施例２２
【０２０１】
【化３６】
2010506915.tif 000042
【０２０２】
スキーム７に示すように、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中における市販の２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（２．９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、７．６ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。この反応混合物を１０分間熟成させて、次に、窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフランの３０ｍＬ中における２−ブテン酸（５００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この反応混合物を−７８℃で１時間熟成させて、水でクエンチし、酢酸エチルに分配させ、その水層を２ＮのＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチルで洗浄して、その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエバポレートして所望の粗カルボン酸生成物を得た。
【０２０３】
このカルボン酸中間体を、実施例１と同様の方法により市販の３−インダゾリノンとカップリングさせ、所望するインダゾリノンアミド中間体を得た。
【０２０４】
このインダゾリノンアミド中間体（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を無水メチレンクロリド（３ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却して、三臭化ホウ素（１Ｍ、０．１．４ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この反応混合物を室温まで昇温し、３時間熟成し、次にメチレンクロライドと水に分配し、その有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で留去した。この生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、実施例２２を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．１８（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．５５−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３４７（Ｍ＋１）。
【０２０５】
実施例２３
【０２０６】
【化３７】
2010506915.tif 000043
【０２０７】
スキーム８に示すように、ＴＨＥの２００ｍＬ中におけるジイソプロピルアミン（５．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２２．４ｍＬ、５６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）で処理した。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いでさらに室温で３０分間攪拌した。この溶液を再び−７８℃まで冷却し、この溶液にＴＨＦの８０ｍＬ中におけるテトラロン（７．０３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。さらに−７８℃で１時間後、上述の溶液にメチル−４−クロロ−４−オキソブチラート（８．４３ｇ、６．８４ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を２時間かけて２３℃まで昇温した。次いで、溶媒を留去して、その残留物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（ｖ：ｖ：ｖ＝３：１：１）２００ｍＬで希釈した。この混合物に水酸化リチウム（水中で１Ｍ）の１００ｍＬを加え、得られた溶液を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を幾分除去した後、残留した水層を酢酸エチルで抽出した。その水層を、ＨＣｌによりｐＨ３まで酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、収集した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、灰色固体としてケト酸を得た。
【０２０８】
エタノール１５ｍＬ中におけるこのケト酸中間体（０．７２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２２ｇ、３．１ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（３２０ｍｇ、０．４４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５時間加熱還流した。減圧下でエタノールを除去した後、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。その水層を、クロロホルム中３０％イソプロパノールでさらに抽出した（２×３０ｍＬ）。その有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として三環式物を得た。この中間体をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃にて三臭化ホウ素（１０ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）を加えた。得られた暗溶液を室温で４時間攪拌してから、それを０℃にて水１００ｍＬでクエンチした。この混合物を、クロロホルム中３０％イソプロパノールで抽出した。この水層には黄色固体である多くの生成物が含まれており、それを濾過して収集した。この水層をクロロホルム中３０％イソプロパノールによってさらに抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製した後、黄色固体としてヒドロキシ生成物を得た。
【０２０９】
ジクロロメタン１５ｍＬ中におけるこのヒドロキシ酸中間体（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でイミダゾール（８７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１９２ｍｇ、１．３ｍｍｏＬ）を加えた。得られた混合物を４時間攪拌した。この混合物をＢｉｏｔａｇｅで精製し、無色のオイルとして所望する生成物を得た。このカルボン酸中間体（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解させ、塩化オキサイル（ＤＣＭ中において２Ｍ）（０．１４，ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）を加え、続いて無水ＤＭＦを２滴加えた。この反応物を３０分間攪拌し、その後４０℃に加熱して、窒素を流しながらエバポレートした。残留物を真空ポンプで１時間減圧し、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（０．１４ｍｍｏｌ、０．０２ｍＬ）の５．０当量を加えた。得られた懸濁液を５分間攪拌し、シリンジで取り、ＴＨＦ２ｍＬに溶解させた３−テトラヒドロインダゾリノン（０．１３ｍｍｏｌ、１７ｍｇ）の溶液に加えて、０℃に冷却した。次いで、この反応混合物を０℃で３時間攪拌してから、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。収集した有機抽出物を減圧にてエバポレートし、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中におけるＰＴＬＣによって実施例２３を精製した（スキーム８）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６４（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６０−２．５７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８０（Ｍ＋１）。
【０２１０】
実施例２４
【０２１１】
【化３８】
2010506915.tif 000044
【０２１２】
スキーム９に示すように、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中におけるカルボン酸誘導体（実施例２２において調製した）（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、無水ジエチルエーテル１５ｍＬ中におけるリチウムアルミニウムヒドライド（７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この反応混合物を熟成させ、ロッシェル塩水溶液でクエンチし、さらに２時間攪拌して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とジエチルエーテルに分配させ、その有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にてエバポレートして粗アルコール生成物（２００ｍｇ）を得た。このアルコール（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン溶媒（１５ｍＬ）中におけるヨードベンゼンジアセタート（２６６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び触媒性ＴＥＭＰＯ（１０％）によって直接酸化した。この反応混合物を含水チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、メチレンクロライドで分配して、その有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、この有機層を減圧にて濃縮して混じりけのないアルデヒド生成物を得た。この粗アルデヒド中間体（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中におけるメチル（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸（３７６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と混合し、その反応混合物を加熱還流した。この混合物を減圧にて濃縮し、その残留物をフラッシュカラムクロトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して所望するエン酸メチルを得た。この中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、還流して、その混合物を冷却し、酸性化して、ジエチルエーテルで抽出した。その有機層を減圧にて濃縮し、清浄なエン酸を得た。それを、メタノール（１５ｍＬ）中における触媒パラジウム炭素で直接処理して、水素を充填した気球により１気圧で水素添加した。この反応混合物をセライトで濾過し、減圧にて濃縮して、混じりけのないカルボン酸中間体を得た。
【０２１３】
この中間体（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を無水メチレンクロライド（３ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却して、三臭化ホウ素（１Ｍ、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を室温まで昇温し、３時間熟成させて、メチレンクロライドと水に分配させて、その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にてエバポレートした。この生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望するヒドロキシル中間体を得た。
【０２１４】
ジクロロメタン５ｍＬ中におけるこのヒドロキシ酸中間体（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（５４ｍｇ、０．３６ｍｍｏＬ）を加えた。得られた混合物を６時間攪拌した。次いで、この混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのＰＴＬＣによって精製し、所望するシリル保護された生成物（３４ｍｇ）を得た。このシリル保護された中間体（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解させ、オキサリルクロライド（ＤＣＭ中において２Ｍ）（０．２７ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ）を加え、さらに無水ＤＭＦを２滴加えた。この反応物を３０分間攪拌してから４０℃まで加熱し、窒素を流しながらエバポレートした。残留物を真空ポンプで１時間減圧し、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）に取って０℃に冷却し、ＴＨＦ１ｍＬ中に溶解させた中間体Ａ（０．２３ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）の溶液を加えた。そして、この反応混合物を、室温までゆっくりと一晩昇温させ、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。収集した有機抽出物を減圧にてエバポレートし、この生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。この中間体（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に取り、室温で１時間攪拌してから、その反応混合物を減圧にてエバポレートした。この反応残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのＰＴＬＣによって精製し、実施例２４を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．８０−２．７８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３６）ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７９（Ｍ＋１）。
【０２１５】
実施例２５
【０２１６】
【化３９】
2010506915.tif 000045
【０２１７】
スキーム１０に示すように、０℃にて、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中におけるトリメチルホスホノアセテート（５８２ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、３．４９ｍｍｏｌ、２．１８ｍＬ）に加えた。得られた反応混合物を３０分間攪拌してから、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒド（６２８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温までゆっくりと一晩昇温させた。この反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。減圧下でエバポレートして得た残留物を、カラムクロトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、所望するα、β−不飽和エステル生成物を得た。
【０２１８】
このα、β不飽和エステル中間体（７４０ｍｇ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、および１ＮのＬｉＯＨ水溶液（５ｍＬ）に溶解させた。３時間後、この反応混合物をｐＨ４に酸性化して、酢酸エチルで抽出した。収集した有機抽出物をエバポレートして、白色固体として所望するカルボン酸生成物を得た。これを、さらなる精製を行わずに使用した。
【０２１９】
メタノール２０ｍＬ中におけるこの中間体（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を、水素ガス１気圧下（風船）で２時間攪拌した。このスラリーを濾過して、減圧にて濃縮した。この所望の飽和生成物は、さらなる精製を行わずに使用した。
【０２２０】
この中間体（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解させ、０℃にて三臭化ホウ素（０．５７ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）に加えた。得られた暗溶液を、室温で４時間攪拌してから、それを０℃にて水１０ｍＬでクエンチした。この混合物を、クロロホルム中３０％イソプロパノールで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製した後、白色固体として所望するヒドロキシル生成物を得た。
【０２２１】
ジクロロメタン２ｍＬ中におけるこのヒドロキシ酸中間体（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏＬ）を加えた。得られた混合物を６時間攪拌してから、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。所望の粗シリル生成物は、さらなる精製を行わずに使用した。
【０２２２】
このカルボン酸中間体（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２ｍＬＤＣＭに溶解させ、塩化オキサイル（ＤＣＭ中において２Ｍ）（０．０９ｍｍｏｌ、０．０４ｍＬ）を加え、さらに無水ＤＭＦを１滴加えた。この反応物を３０分間攪拌し、その後４０℃に加熱して、窒素を流しながらエバポレートした。残渣を真空ポンプで１時間減圧し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に入れた。得られた懸濁液を０℃に冷却し、３−インダゾリノン（０．０８ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を、１５時間かけてゆっくりと室温まで昇温させてから、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。収集した有機抽出物を減圧下でエバポレートして、逆相ＨＰＬＣによって実施例２５を精製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．２４（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６３（Ｍ＋１）。
【０２２３】
生物学的アッセイ
ナイアシン受容体のアフィニティ及び機能に関する本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを用いて評価することができる。
【０２２４】
３Ｈ−ナイアシン結合アッセイ：
１．膜：膜画分調製物は、以下の溶液中にて液化窒素中に保存する。
２０ｍｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ
【０２２５】
受容体膜を急速に解凍し、氷上におく。
ピペットで激しく上下させて再懸濁し、全ての管にプールし、よく混合する。
１５μｇ／ウェルの混じりけのないヒト受容体膜、１０μｇ／ウェルの混じりけのないマウス受容体膜、３０μｇ／ウェルの混じりけのない調製膜を使用する。
【０２２６】
１ａ．（ヒト）：結合緩衝液中で希釈する。
１ｂ．（人間＋４％血清）：１００％ヒト血清ストック（−２０℃で保存されていた）の５．７％を加えて最終濃度を４％にする。結合緩衝液中で希釈する。
１ｃ．（マウス）：結合緩衝液中で希釈する。
【０２２７】
２．緩衝液で洗浄し、緩衝液で希釈する：以下の氷冷結合緩衝液１０リットルを作製する：
２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２
０．０１％  ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）
分子グレード又はｄｄＨ２Ｏ水を使用する
【０２２８】
３．［５，６−３Ｈ］−ニコチン酸：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．（カタログ番号＃ＡＲＴ−６８９）。ストックは、〜５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１ｍＣｉ／ｍｌ、エタノール中の１ｍｌの合計→２０μＭ
【０２２９】
７．５％ＥｔＯＨ及び０．２５μＭトレーサーを含む中間体３Ｈ−ナイアシン使用液を作製する。この溶液の４０μＬを各ウェル中合計２００μＬに希釈する→最終濃度は、１．５％ＥｔＯＨ、５０ｎＭトレーサー
【０２３０】
４．未標識のニコチン酸：
１００ｍＭ、１０ｍＭ、および８０ｕＭのストックを作製し、−２０℃で保存する。ＤＭＳＯで希釈する。
【０２３１】
５．プレートの準備：
１）手動でプレートに分取する。すべての化合物について二回ずつ試験する。各実験において、１０ｍＭの未標識ニコチン酸が試料化合物として含有されていなければならない。
２）１０ｍＭの化合物をすべてのプレートにおいて１：５（８μｌ：４０μｌ）で希釈する。
３）１９５μＬの結合緩衝液を中間プレートのすべてのウェルに加えて使用液を作製する（２５０μＭ→０）。各薬物プレートに対し１つの中間プレートがある。
４）薬物プレートから中間プレートに５μＬを移入する。４、５回混ぜる。
【０２３２】
６．手順：
１）好適に希釈した１９ＣＤ膜の１４０μＬをすべてのウェルに加える。それぞれの薬物プレートには３つのプレートがあり、１つはヒト、１つはヒト＋血清、１つはマウス用である。
２）好適な中間プレートから化合物２０μＬを加える。
３）０．２５μＭの３Ｈ−ニコチン酸４０μＬをすべてのウェルに加える。
４）プレートを密封し、アルミホイルで覆い、滴定プレートシェーカーによりスピード２において室温で３〜４時間振盪する。
５）濾過して、２００μＬの氷冷した結合緩衝液で８回洗浄する。
最後のプレートの後に必ず１リットル以上の水で装置を洗浄する。
６）フード中にて一晩空気乾燥する（空気が貫流できるように、プレートを支持する）。
７）プレートの後部を密封する。
８）各ウェルに４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を加える。
９）シーラーで上部を密封する。
１０）Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで計測する。
１１）計算プログラムにデータを送り、Ｐｒｉｓｍで生の計測値をプロットして、発生したグラフと、ＩＣ５０値が一致することを確認する。
【０２３３】
本発明の化合物は、概して、３Ｈ−ニコチン酸競合結合アッセイにおいて１ｎＭ〜２５μＭの範囲内のＩＣ５０を有している。
【０２３４】
３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイ：
ナイアシン受容体又はベクター対照（７μｇ／アッセイ）を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞から調製した膜を、ワラックシンチストリッププレートにて、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、及び１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で希釈し、４０μＭのＧＤＰを含有するアッセイ緩衝液（最終［ＧＤＰ］は１０μＭ）で希釈した試験化合物と１０分間プレインキュベートしてから、さらに３５Ｓ−ＧＴＰγＳを０．３ｎＭまで加えた。化合物が沈殿しないように、すべての化合物を最初に１００％ＤＭＳＯ中で調製し、次いでアッセイ緩衝液で希釈して、アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度を３％にした。結合を１時間進行させてから、プレートを室温にて、４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、続いてＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで計測した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにて結合曲線の非線形回帰分析を実施した。
【０２３５】
膜の調製
材料：
ＣＨＯ−Ｋ１細胞培地：１０％ＦＢＳ、２ｍＭＬ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、及び４００μｇ／ｍｌのＧ４１８を含むＦ−１２ケーイン（Ｋａｉｇｈｎ’ｓ）改変細胞培地
【０２３６】
膜掻き取り緩衝液バッファー：  ２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
膜洗浄緩衝液：                ２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
プロテアーゼ阻害剤カクテル：  Ｐ−８３４０（シグマ社、セントルイス、ＭＯ）
【０２３７】
手順：
（調製中は全てのもの（緩衝液及び細胞のプレート）を氷冷中に保持する）
・１５ｃｍ２のプレートから細胞培地を吸引し、５ｍＬの冷ＰＢＳで洗浄して、吸引する。
・５ｍＬの膜掻き取り緩衝液を加え、細胞を掻き取る。掻き取ったものを５０ｍＬ遠心管に移す。５０μＬのプロテアーゼ阻害剤カクテルを加える。
・４℃にて２０，０００ｒｐｍで１７分間回転させる。
・上清を吸引し、ペレットを３０ｍＬの膜洗浄緩衝剤に再懸濁する。５０μＬのプロテアーゼ阻害剤カクテルを加える。
・４℃にて２０，０００ｒｐｍで１７分間回転させる。
・膜ペレットから上清を吸引する。このペレットは、後の使用のために、−８０℃に凍結してもよいし、又は直ちに使用してもよい。
【０２３８】
アッセイ
材料：
グアノシン５’−二リン酸ナトリウム塩（ＧＤＰ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社  カタログ番号＃８７１２７）
グアノシン５’−［γ３５Ｓ］チオトリフォスフェート、トリエチルアンモニウム塩（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社  カタログ番号＃ＳＪ１３２０、〜１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
９６ウェル−シンチプレート（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社＃１４５０−５０１）
結合緩衝液：            ２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１００ｍＭ  ＮａＣｌ
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
ＧＤＰ緩衝液：０．４〜４０μＭの範囲の結合緩衝液プラスＧＤＰをアッセイ前に新たに作製する。
【０２３９】
手順：
（総アッセイ容量＝１００μ／ウエル）
化合物の有無にかかわらないＧＤＰ緩衝液２５μＬ（最終濃度はＧＤＰ１０μＭ−そのため４０μＭストック液使用）
結合緩衝液中の膜５０μＬ（０．４ｍｇタンパク質／ｍＬ）
結合緩衝液中の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ２５μＬ  これは５μｌの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳストック液を１０ｍＬの結合緩衝液（このバッファーはＧＤＰを含まない）に加えて調製する。
【０２４０】
・スクリーニングのために化合物プレートを解凍する（１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭの化合物５μＬを入れたｄａｕｇｈｔｅｒ  ｐｌａｔｅ）。
・化合物２ｍＭを２４５μＬのＧＤＰ緩衝液により１：５０で希釈して２％ＤＭＳＯ中４０μＭにする（注：ＧＤＰ緩衝液中のＧＤＰの濃度は、受容体によって変わり、ノイズに対してシグナルが最大になるように最適化しなければならない；４０μＭ）。
・凍結膜ペレットを氷上で解凍する（注：それらはこの時点では膜であり、膜調製工程中、塩を含まない低張緩衝液中で細胞は壊され、ほとんどの細胞蛋白質は洗い流される）。
・ＰＯＬＹＴＲＯＮ  ＰＴ３１００（７０００ｒｐｍ設定のプローブＰＴ−ＤＡ３００７／２）を用いて懸濁液となるまで、膜を手早く（数秒−膜が温まらないようにする。そのために破壊及び均一化は氷上で行う）均一化する。ブラッドフォードアッセイにより膜タンパク質濃度を決定する。膜を、結合緩衝液中０．４０ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度に希釈する（注：最終アッセイ濃度は２０μｇ／ウエルである）。
・１ウェル当たり２５μＬの化合物（ＧＤＰ緩衝液中）をシンチプレートに加える。
・１ウェル当たり５０μＬの膜をシンチプレートに加える。
・室温で５〜１０分間プレインキュベートする（化合物が光に感応する場合があるので、プレートをホイルで覆う）。
・２５μＬの希釈した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを加える。室温で６０分間、シェーカー（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅモデル＃１３１４、設定４で振盪）上でインキュベートする。化合物が光に感応する場合があるので、プレートをホイルで覆う。
・プレートカバーで密封したプレートを２２℃で２５００ｒｐｍにて２０分間回転することにより、アッセイを停止する。
・ＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴシンチレーションカウンター−３５Ｓプロトコールで読み取る。
【０２４１】
本発明の化合物は、一般的に、１μＭ未満〜おおよそ１００μＭの範囲での機能インビトロＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、ＥＣ５０を有する。
【０２４２】
レーザードップラーによる紅潮
雄Ｃ５７Ｂ１６マウス（〜２５ｇ）を１０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇのネンブタールナトリウムで麻酔する。アンタゴニストを投与するときには、アンタゴニストをネンブタール麻酔と一緒に注射する。１０分後、この動物をレーザーの下に置き、耳たぶを裏返して固定し、腹側を露出させる。レーザーを耳の中心部に合わせ、８．４〜９．０Ｖの強度に絞る（一般的には耳の上〜４．５ｃｍ）。データの取得は、１５×１５の画像フォーマット、自動間隔、６０画像、及び中間分解能で２０秒間の遅れで開始する。１０番目の画像の後に、試験化合物を腹腔空隙への注射により投与する。画像１〜１０は動物のベースラインと考えられ、データはベースライン平均強度の平均に正規化する。
【０２４３】
材料及び方法−Ｌａｓｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  Ｐｉｒｉｍｅｄ  ＰｉｍＩＩ；ナイアシン（Ｓｉｇｍａ社）；ネンブタール（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ社）。
【０２４４】
本明細書に引用されるすべての特許、特許出願、および刊行物は、参照によりその全体を本明細書に組み入れるものとする。
ある特定の好適な実施形態が本明細書において詳細に記載されているが、多くの代替の実施形態が本発明の範囲内に包含されるものと理解される。
【国際調査報告】
2010506915.tif 000049