(57)【要約】  本発明は、ベータ−セクレターゼ酵素の阻害剤でありアルツハイマー病のようなベータ−セクレターゼが関与する疾患の治療に有用な式（Ｉ）：2010515681.tif 000033の二環式スピロピペリジン化合物に向けられている。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ベータ−セクレターゼが関与する疾患の治療におけるこれらの化合物および組成物の使用に向けられている。
2010515681.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化２７】
2010515681.tif 000031
［式中、
Ｗは、ＸおよびＸ’原子でスピロ環基に融合した５または６員環の芳香環式または非芳香環式の環を表し、Ｗ環炭素原子の１つまたは２つが場合により窒素環原子で置換され、Ｗ環炭素原子の１つまたは２つが場合により−Ｃ１−１０アルキル基で置換されており、
Ｘは、
（１）Ｎ、
（２）Ｃ、または、
（３）ＣＨ
から成るグループから選択されており、
Ｘ’は、
（１）Ｃ、または、
（２）ＣＨ
から成るグループから選択されており、
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）−Ｃ３−１２シクロアルルキル、
（６）４から８個の環原子を有しており１つの環原子が窒素および酸素から成るグループから選択されたヘテロ原子である非芳香族複素環基、
（７）アリール、および、
（８）ヘテロアリール
から成るグループから選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環基、アリールまたはヘテロアリールであるＲ２部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｈ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｉ）−ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
（ｊ）−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
（ｋ）−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ６Ａ、
（ｌ）−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、および、
（ｍ）４から８個の環原子を有しており１つの環原子が窒素および酸素から成るグループから選択されたヘテロ原子である非芳香族複素環基、
で置換され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環部分は場合により１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）場合により１つ以上のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ６ＣＲ６Ｄ、
（ｉｘ）−ＮＲ６ＣＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｘ）−ＣＯ２Ｒ６Ｃ、および、
（ｘｉ）−ＣＯＮＲ６ＣＲ６Ｄ
で置換されており、
Ｑは結合またはＣ１−６アルキルであり、
前記アルキルは場合により１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）アリール、および、
（ｈ）ヘテロアリール
で置換されており、
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（６）−Ｃ３−１２シクロアルケニル、
（７）アリール、および、
（８）ヘテロアリール
から成るグループから選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであるＲ３部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−１０アルケニル
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉ）４から８個の環原子を有しており１つの環原子が窒素および酸素から成るグループから選択されたヘテロ原子である−Ｏ−Ｃ３−１２非芳香族複素環基、
（ｊ）アリール、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｌ）−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
で置換され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は場合により１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）場合により１つ以上のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｖｉ）−ＮＲ６ＣＲ６Ｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｉｘ）−ＳＯ２ＮＲ６ＣＲ６Ｄ、または、
（ｘ）−ＣＯＮＲ６ＣＲ６Ｄ
で置換されており、Ｑが結合ならばＲ３は水素でなければならないという条件付きであり、
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−４アルケニル、および、
（４）アリール
から成るグループから選択され、
前記アルキル、アルケニルまたはアリールであるＲ４基は場合により１つ以上の以下の（ａ）から（ｈ）
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−ＮＲ８Ｒ９、ここにＲ８およびＲ９は、
（ｉ）水素、および、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル
から成るグループから選択され、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−６アルキル、ここにｍは０、１または２であり、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、
ここにＲ７は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ＯＨ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−ＯＣ１−６アルキル、および、
（ｖ）アリール
から成るグループから選択され；
で置換されており、
Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６ＣおよびＲ６Ｄは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（５）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアル、
（６）ハロ、および、
（７）４から８個の環原子を有しており１つの環原子が窒素および酸素から成るグループから選択されたヘテロ原子である非芳香族複素環基
から成るグループから選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるＲ６ＡまたはＲ６Ｂ部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および、
（ｄ）−ＮＯ２
で置換されている］の化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
ＱがＣＨ２であり、Ｒ３が場合により置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が場合により置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＡ）
【化２８】
2010515681.tif 000032
［式中、
結合ａ、ｂおよびｃのおのおのは単結合または二重結合であり、ｂおよびｃの双方が二重結合であることはできないという条件付きであり、
Ｚは、
（１）−ＣＨ−、
（２）−ＣＨ２−、
（３）−ＣＨ＝ＣＨ−、
（４）−ＣＨＣＨ２−、または、
（５）−ＣＨ２ＣＨ２−
から成るグループから選択され、ａが二重結合のときＺは−ＣＨ−または−ＣＨＣＨ２であり、ａが単結合のときＺは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２−であるという条件付きであり、
Ｙは、
（１）Ｎ、
（２）ＮＨ、
（３）ＣＲ５Ａ、および、
（４）ＣＲ５ＡＲ５Ｂ
から成るグループから選択され、ｃが二重結合のときＹはＣＲ５ＡまたはＮであり、ｃが単結合のときＹはＮＨまたはＣＲ５ＡＲ５Ｂであるという条件付きであり、
これらのＲ５ＡおよびＲ５Ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、および、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール
から成るグループから選択され、さらに、ＸまたはＹの少なくとも一方がＮまたはＮＨであるという条件付きであり、
Ｒ１は、
（１）水素、および、
（２）−Ｃ１−１０アルキル
から成るグループから選択される］の化合物である請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素またはＣ１−４アルキルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメチルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＱがＣＨ２であり、Ｒ３が場合により置換されたフェニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が場合により置換されたフェニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
ａおよびｃは単結合であり、ｂは二重結合である請求項４から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸはＣであり、ＹはＮＨであり、ＺはＣＨ２ＣＨ２である請求項４から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ａおよびｂは二重結合であり、ｃは単結合である請求項４から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸはＣであり、ＹはＮＨであり、ＺはＣＨ２である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ａおよびｃは二重結合であり、ｂは単結合である請求項４から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸおよびＹはＮであり、ＺはＣＨである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
１−ベンジル−６’−（３−フルオロフェニル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’（６’Ｈ）−オン、
トランス−５Ｒ，７Ｓ−１−ベンジル−６’−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’（６’Ｈ）−オン、
１−ベンジル−５’−（３−フルオロフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール］−４’（５’Ｈ）−オン、
トランス−５Ｒ，７Ｓ−６−（３−フルオロフェニル）−１’−（３−イソプロポキシベンジル）−２−イソプロピル−２’−メチルスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−５（６Ｈ）−オン、
１’−ベンジル−６−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル］−２−イル］−２’−メチルスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−５（６Ｈ）−オン、
トランス−（５Ｒ，７Ｓ）−１’−ベンジル−６−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−メチルスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−５（６Ｈ）−オン、
トランス−（５Ｒ，７Ｓ）−６−（３−フルオロフェニル）−１’−（３−イソプロポキシベンジル）−２’−メチルスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−５（６Ｈ）−オン、
トランス−（５Ｒ，７Ｓ）−２−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−１’−（３−イソプロポキシベンジル−２’−メチルスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−５（６Ｈ）−オン、
トランス−（５Ｒ，７Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（３−フルオロフェニル）−１’−（３−イソプロポキシベンジル）−２’−メチルスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−５（６Ｈ）−オン、および、
１’−（シクロブチルメチル）−６−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−５（６Ｈ）−オンから成るグループから選択される請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されるこれらの塩。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるこれの塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるこれの塩と医薬的に許容される担体とを含むアルツハイマー病治療用の医薬組成物。
【請求項１８】
アルツハイマー病治療用の医薬を製造するための請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるこれの塩と医薬的に許容される担体との使用。
【請求項１９】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるこれの塩を治療有効量で医薬的に許容される担体と共に患者に投与する段階を含む、要治療患者のアルツハイマー病の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベータ−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用でありアルツハイマー病のようなベータ−セクレターゼ酵素が関与する疾患の治療に有用な二環式スピロピペリジン化合物に向けられている。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、記憶力減退および認識機能不全を特徴とする進行性の神経変性疾患である。アルツハイマー病においては、細胞外プラークの形態および細胞内神経原線維のもつれの形態のアミロイドの脳内沈着が病理学的特徴として認められる。
【０００３】
アミロイドの蓄積速度は、脳におけるアミロイドの形成、凝集および排出のそれぞれの速度の組合せである。アミロイドプラークの主要構成成分が、より大きいサイズの前駆タンパク質のタンパク質分解産物である４ｋＤのアミロイドタンパク質（Ａβとも呼ばれるβＡ４とβ−タンパク質およびβＡＰ）であることは異論なく認められている。アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は、大きい外側ドメインと膜貫通領域と短い細胞質テールとを備えた受容体様構造を有している。Ａβドメインは、ＡＰＰの細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインという２つの部分を内包しており、従ってその遊離には、そのＮＨ２−末端およびＣＯＯＨ−末端を生成する２つの異なるタンパク質分解イベントの存在が関与する。少なくとも２つの分泌メカニズム、すなわち、膜からＡＰＰを遊離するメカニズムおよびＡＰＰの可溶性ＣＯＯＨ−欠失形（ＡＰＰｓ）を生成するメカニズムが存在する。ＡＰＰおよびそのフラグメントを膜から遊離するプロテアーゼは“セクレターゼ”と命名されている。たいていのＡＰＰｓは、Ａβタンパク質内部を開裂してα−ＡＰＰｓを遊離し、完全形Ａβの遊離を阻む推定α−セクレターゼによって遊離される。少数のＡＰＰｓは、ＡＰＰのＮＨ２−末端の近傍を開裂し、全Ａβドメインを含有するＣＯＯＨ−末端フラグメント（ＣＴＦ類）を産生するβ−セクレターゼ（“β−セクレターゼ”）によって遊離される。
【０００４】
従って、β−セクレターゼまたはβ−部位アミロイド前駆タンパク質開裂酵素（“ＢＡＣＥ”）の活性はＡＰＰの開裂、Ａβの産生、および、アルツハイマー病の特徴であるβアミロイドプラークの脳内蓄積に導く（参照：Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ  ２００２，ｐｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ  ２００２，ｐｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ  ２７７，Ｎｏ．１８，Ｍａｙ  ３，２００２，ｐｐ．１６２７８−１６２８４；Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ  ＆  Ｗ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ，ｖｏｌ．２９２，ｐｐ．７０２−７０８，２００２）。従って、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥを阻害できる治療薬はアルツハイマー病の治療に有用であろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
（ａ）Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，２００２年９月，ｐｐ．１３６７−１３６８
（ｂ）Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，２００２年９月，ｐｐ．１３８１−１３８９
（ｃ）Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ  ２７７，Ｎｏ．１８，２００２年５月３日，ｐｐ．１６２７８−１６２８４
（ｄ）Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ  ＆  Ｗ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ，ｖｏｌ．２９２，２００２年，ｐｐ．７０２−７０８。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の化合物は、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥの活性を阻害しこれにより不溶性Ａβの形成を防止しＡβの産生を阻止することによってアルツハイマー病の治療に役立つ。
【０００７】
本発明は、ベータセクレターゼ酵素の阻害剤として有用であり、アルツハイマー病のようなベータセクレターゼ酵素が関与する疾患の治療に有用なピペリジンおよびピロリジン化合物に向けられている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用な一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2010515681.tif 000003
の二環式スピロピペリジン化合物および医薬的に許容されるこれらの塩に向けられている。
【００１０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこれの塩を治療有効量で医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物に向けられている。本発明はまた、アルツハイマー病のようなβ−セクレターゼが関与する哺乳類疾患の治療方法、このような疾患の治療における本発明の化合物および医薬組成物の使用に向けられている。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
１つの実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１２】
【化２】
2010515681.tif 000004
（式中の、
Ｗは、ＸおよびＸ’原子でスピロ環基に融合した５または６員環の芳香環式または非芳香環式の環を表し、Ｗ環炭素原子の１つまたは２つが場合により窒素環原子で置換され、Ｗ環炭素原子の１つまたは２つが場合により−Ｃ１−１０アルキル基で置換されており、
Ｘは、
（１）Ｎ、
（２）Ｃ、または、
（３）ＣＨ
から成るグループから選択されており、
Ｘ’は、
（１）Ｃ、または、
（２）ＣＨ
から成るグループから選択されており、
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）−Ｃ３−１２シクロアルルキル、
（６）４から８個の環原子を有しており１つの環原子が窒素および酸素から成るグループから選択されたヘテロ原子である非芳香族複素環基、
（７）アリール、および、
（８）ヘテロアリール
から成るグループから選択され、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環基、アリールまたはヘテロアリールであるＲ２部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｈ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｉ）−ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
（ｊ）−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
（ｋ）−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ６Ａ、
（ｌ）−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、および、
（ｍ）４から８個の環原子を有しており１つの環原子が窒素および酸素から成るグループから選択されたヘテロ原子である非芳香族複素環基
で置換されており、
上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環部分は場合により１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）場合により１つ以上のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ６ＣＲ６Ｄ、
（ｉｘ）−ＮＲ６ＣＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｘ）−ＣＯ２Ｒ６Ｃ、および、
（ｘｉ）−ＣＯＮＲ６ＣＲ６Ｄ
で置換されており、
Ｑは結合またはＣ１−６アルキルであり、
上記アルキルは場合により１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）アリール、および、
（ｈ）ヘテロアリール
で置換されており、
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（６）−Ｃ３−１２シクロアルケニル、
（７）アリール、および、
（８）ヘテロアリール
から成るグループから選択され、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであるＲ３部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−１０アルケニル
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉ）４から８個の環原子を有しており１つの環原子が窒素および酸素から成るグループから選択されたヘテロ原子である−Ｏ−Ｃ３−１２非芳香族複素環基、
（ｊ）アリール、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｌ）−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
で置換され、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は場合により１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）場合により１つ以上のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｖｉ）−ＮＲ６ＣＲ６Ｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｉｘ）−ＳＯ２ＮＲ６ＣＲ６Ｄ、または、
（ｘ）−ＣＯＮＲ６ＣＲ６Ｄ
で置換されており、Ｑが結合ならばＲ３は水素でなければならないという条件付きであり、
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−４アルケニル、および、
（４）アリール
から成るグループから選択され、
上記アルキル、アルケニルまたはアリールであるＲ４基は場合により１つ以上の以下の（ａ）から（ｈ）
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−ＮＲ８Ｒ９、
ここにＲ８およびＲ９は、
（ｉ）水素、および、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル
から成るグループから選択され、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−６アルキル、ここにｍは０、１または２であり、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、
ここにＲ７は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ＯＨ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−ＯＣ１−６アルキル、および、
（ｖ）アリール
から成るグループから選択され；
で置換されており、
Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６ＣおよびＲ６Ｄは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（５）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアル、
（６）ハロ、および、
（７）４から８個の環原子を有しており１つの環原子が窒素および酸素から成るグループから選択されたヘテロ原子である非芳香族複素環基
から成るグループから選択され、
上記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるＲ６ＡまたはＲ６Ｂ部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および、
（ｄ）−ＮＯ２
で置換されている。）
によって示される二環式スピロピペリジン化合物および医薬的に許容されるこれらの塩に向けられている。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の１つの実施態様において、Ｗは５または６−員環の芳香環を表す。
【００１４】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施態様において、Ｗは５または６−員環の非芳香環を表す。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２であり、Ｒ３は場合により置換されたフェニルである。フェニル基の適当な置換基はハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルである。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の１つの実施態様において、Ｒ２は場合により置換されたフェニルである。フェニル基の適当な置換基はハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルである。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の１つの実施態様において、化合物は式（ＩＡ）の化合物および医薬的に許容されるそれらの塩である。
【００１８】
【化３】
2010515681.tif 000005
式中の、
結合ａ、ｂおよびｃのおのおのは単結合または二重結合であり、ｂおよびｃの双方が二重結合であることはできないという条件付きであり、
Ｚは、
（１）−ＣＨ−、
（２）−ＣＨ２−、
（３）−ＣＨ＝ＣＨ−、
（４）−ＣＨＣＨ２−、または、
（５）−ＣＨ２ＣＨ２−
から成るグループから選択され、ａが二重結合のときＺは−ＣＨ−または−ＣＨＣＨ２であり、ａが単結合のときＺは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２−であるという条件付きであり、
Ｙは、
（１）Ｎ、
（２）ＮＨ、
（３）ＣＲ５Ａ、および、
（４）ＣＲ５ＡＲ５Ｂ
から成るグループから選択され、ｃが二重結合のときＹはＣＲ５ＡまたはＮであり、ｃが単結合のときＹはＮＨまたはＣＲ５ＡＲ５Ｂであるという条件付きであり、
これらのＲ５ＡおよびＲ５Ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、および、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール
から成るグループから選択され、さらに、ＸまたはＹの少なくとも一方がＮまたはＮＨであるという条件付きであり、
Ｒ１は、
（１）水素、および、
（２）−Ｃ１−１０アルキル
から成るグループから選択され、
Ｑ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の定義と同義である。
【００１９】
式（ＩＡ）の化合物の１つの実施態様において、ａおよびｃは単結合であり、ｂは二重結合である。１つの実施態様において、ａおよびｃは単結合であり、ｂは二重結合であり、ＸはＣであり、ＹはＮＨであり、ＺはＣＨ２ＣＨ２である。
【００２０】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施態様において、ａおよびｂは二重結合であり、ｃは単結合である。別の実施態様において、ａおよびｂは二重結合であり、ｃは単結合であり、ＸはＣであり、ＹはＮＨであり、ＺはＣＨ２である。
【００２１】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施態様において、ａおよびｃは二重結合であり、ｂは単結合である。別の実施態様において、ａおよびｃは二重結合であり、ｂは単結合であり、ＸおよびＹはＮであり、ＺはＣＨである。
【００２２】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキル（たとえばＲ１はメチル）である。
【００２３】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施態様において、ＱはＣＨ２であり、Ｒ３は場合により置換されたフェニルである。フェニル基の適当な置換基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルである。
【００２４】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ２は場合により置換されたフェニルである。フェニル基の適当な置換基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルである。
【００２５】
具体的実施態様において、本発明は以下のような実施例１から１０の本発明の化合物を目的とする。
１−ベンジル−６’−（３−フルオロフェニル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’（６’Ｈ）−オン、
トランス−５Ｒ，７Ｓ−１−ベンジル−６’−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’（６’Ｈ）−オン、
１−ベンジル−５’−（３−フルオロフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール］−４’（５’Ｈ）−オン、
トランス−５Ｒ，７Ｓ−６−（３−フルオロフェニル）−１’−（３−イソプロポキシベンジル）−２−イソプロピル−２’−メチルスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−５（６Ｈ）−オン、
１’−ベンジル−６−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル］−２−イル］−２’−メチルスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−５（６Ｈ）−オン、
トランス−（５Ｒ，７Ｓ）−１’−ベンジル−６−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−メチルスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−５（６Ｈ）−オン、
トランス−（５Ｒ，７Ｓ）−６−（３−フルオロフェニル）−１’−（３−イソプロポキシベンジル）−２’−メチルスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−５（６Ｈ）−オン、
トランス−（５Ｒ，７Ｓ）−２−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−１’−（３−イソプロポキシベンジル−２’−メチルスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−５（６Ｈ）−オン、
トランス−（５Ｒ，７Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（３−フルオロフェニル）−１’−（３−イソプロポキシベンジル）−２’−メチルスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−５（６Ｈ）−オン、および、
１’−（シクロブチルメチル）−６−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−５（６Ｈ）−オン、ならびに、医薬的に許容されるこれらの塩。
【００２６】
本発明はまた、式（Ｉ）および（ＩＡ）の実施態様のいずれかの化合物を治療有効量で投与することによってアルツハイマー病のようなβ−セクレターゼ酵素が関与する哺乳類の疾患を治療する方法を目的とする。
【００２７】
本発明はまた、式（Ｉ）および（ＩＡ）の実施態様の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩のいずれかを治療有効量で医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物を目的とする。
【００２８】
本発明はさらに、式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物または医薬的に許容されるこれの塩のいずれかを医薬的に許容される担体に組合せる段階を含むヒトおよび動物のβ−セクレターゼ酵素活性を阻害する医薬または組成物の製造方法を目的とする。
【００２９】
１つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）および（ＩＡ）の実施態様のいずれかの化合物を治療有効量で投与することによってＢＡＣＥ１酵素活性を阻害する方法を目的とする。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）および（ＩＡ）の実施態様のいずれかの化合物を治療有効量で投与することによってＢＡＣＥ２酵素活性を阻害する方法を目的とする。
【００３１】
単独でまたは別の置換基の一部としてこの文中に使用した“アルキル”という用語は、指定した数の炭素原子を有している直鎖状または分枝状の飽和炭化水素ラジカルを意味する（たとえば、Ｃ１−１０アルキルは、１から１０個の炭素原子を有しているアルキル基を意味する）。本発明に使用するための適当なアルキル基は１から６個の炭素原子を有しているＣ１−６アルキル基である。代表的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
【００３２】
たとえば、“−Ｃ０アルキル−Ｃ６−１２アリール”という用語中の“Ｃ０アルキル”という用語は、結合を表す。
【００３３】
単独でまたは別の置換基の一部としてこの文中に使用した“アルケニル”という用語は、単一の炭素−炭素二重結合を有しており指定した数の炭素原子を有している直鎖状または分枝状の炭化水素ラジカルを意味する（たとえば、Ｃ２−１０アルケニルは、２から１０個の炭素原子を有しているアルケニル基を意味する）。本発明に使用するための適当なアルケニル基は２から６個の炭素原子を有しているＣ２−６アルケニル基である。代表的なアルケニル基はエテニルおよびプロペニルを含む。
【００３４】
単独でまたは別の置換基の一部としてこの文中に使用した“アルキニル”という用語は、単一の炭素−炭素三重結合を有しており指定した数の炭素原子を有している直鎖状または分枝状の炭化水素ラジカルを意味する（たとえば、Ｃ２−１０アルキニルは、２から１０個の炭素原子を有しているアルキニル基を意味する）。本発明に使用するための適当なアルキニル基は２から６個の炭素原子を有しているＣ２−６アルキニル基である。代表的なアルケニル基はエチニルおよびプロピニルを含む。
【００３５】
単独でまたは別の置換基の一部としてこの文中に使用した“シクロアルキル”という用語は、指定した数の炭素原子を有している飽和環状炭化水素ラジカルを意味する（たとえば、Ｃ３−１２シクロアルキルは３から１２個の炭素原子を有しているシクルアルキル基を意味する）。この文中に使用したシクロアルキルという用語は、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環ならびにスピロ融合環系のような架橋および融合した環形態の炭素環を含む。
【００３６】
本発明に使用するための適当なシクロアルキル基は、３から８個の炭素原子を有している単環式Ｃ３−８シクロアルキル基である。代表的な単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。代表的な架橋シクロアルキル基はアダマンチルおよびノルボルニルを含む。代表的な融合シクロアルキル基はデカヒドロナフタレンを含む。
【００３７】
単独でまたは別の置換基の一部としてこの文中に使用した“シクロアルケニル”という用語は、単一のＣ−Ｃ二重結合を有しており指定した数の炭素原子を有している環状炭化水素ラジカルを意味する（たとえば、Ｃ３−１２シクロアルケニルは３から１２個の炭素原子を有しているシクロアルケニル基を意味する）。この文中に使用したシクロアルケニルという用語は、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環ならびにスピロ融合環系のような架橋および融合した環形態の炭素環を含む。本発明に使用するための適当なシクロアルケニル基は、３から８個の炭素原子を有している単環式Ｃ３−８シクロアルケニル基である。代表的な単環式シクロアルケニル基は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含む。
【００３８】
単独でまたは別の置換基の一部としてこの文中に使用した“複素環式”という用語は、１つ以上の環炭素原子がヘテロ原子（ＮまたはＯのような）で置換された上記に定義のシクロアルキル基を意味する。本発明に使用するための適当な非芳香族複素環基はピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニルおよびイミダゾリジニルを含む。いくつかの実施態様において、本発明に使用するための複素環基は４から８個の環原子および単一の窒素もしくは酸素ヘテロ原子を有している。
【００３９】
この文中に定義した複素環基が置換されているとき、置換基は、置換を許容する原子価を有している複素環基の環炭素原子または環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素またはイオウ）に結合し得る。同様に、複素環基が置換基としてこの文中に定義されているとき、付着点は付着を許容する原子価を有している複素環基の環炭素原子または環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素またはイオウ）に存在し得る。
【００４０】
単独でまたは別の置換基の一部としてこの文中に使用した“アリール”という用語は、指定した数の炭素原子を有している芳香族または環状ラジカルを意味する（たとえば、Ｃ６−１０アリールは６から１０個の炭素原子を有しているアリール基を意味する）。“アリール”という用語は多環系（融合環系のような）および単環系を含み、分子の一部が芳香族で一部が非芳香族である多環系を含む。本発明に使用するための適当な単環式アリール基はフェニルである。適当な融合環アリール基は、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルを含む。
【００４１】
“ハロ”または“ハロゲン”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００４２】
単独でまたは別の置換基の一部としてこの文中に使用した“ヘテロアリール”という用語は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有している芳香族環状基を意味する。“ヘテロアリール”という用語は多環系および単環系を含む。代表的なヘテロアリール基は５から１２個の環原子を有している。具体的な実施態様では本発明に有用なヘテロアリール基は、５または６個の環原子を有している。代表的なヘテロアリール基は、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンズオキサゾリルを含む。
【００４３】
この文中に定義したヘテロアリール基が置換されているとき、置換基は、置換を許容する原子価を有しているヘテロアリール基の環炭素原子または環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素またはイオウ）に結合し得る。同様に、ヘテロアリール基が置換基としてこの文中に定義されているとき、付着点は付着を許容する原子価を有しているヘテロアリール基の環炭素原子または環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素またはイオウ）に存在し得る。
【００４４】
この文中に使用した“ベータ−セクレターゼ”または“β−セクレターゼ”という用語は、文献でときどき“ＢＡＣＥ”、“ＢＡＣＥ１”（参照：たとえばＶａｓｓａｒら，１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６：７３５−７４１）または“ＢＡＣＥ２”（参照：たとえばＦａｒｚａｎら，２０００，ＰＮＡＳ  ９７：９７１２−９７１７）として知られる酵素を表す。ＢＡＣＥ１は５０１アミノ酸の膜結合アスパラギン酸プロテアーゼである。ＢＡＣＥ１はβ−セクレターゼの既知の機能的特性および特徴をすべて有している。Ａｓｐ−１またはメマプシン−１とも呼ばれるＢＡＣＥ２は膜結合アスパラギン酸プロテアーゼのＢＡＣＥファミリーの第二の構成員である。ＢＡＣＥ１とＢＡＣＥ２の違いのより詳細な検討については、Ｒｏｇｇｏ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２：３５９−３７０を参照するとよい。
【００４５】
本発明の化合物はＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２の双方の酵素の阻害剤である。
【００４６】
本発明の化合物は少なくとも１つの非対称中心を有している。分子上の様々な置換基の種類次第では追加の非対称中心が存在し得る。
【００４７】
非対称中心をもつ化合物は鏡像異性体（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）または双方を生成し、混合物形態および精製もしくは部分精製化合物の形態の可能な鏡像異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内に含まれることとする。本発明は式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物のこのような異性形態をすべて含意する。
【００４８】
この文中に記載した化合物は１つ以上の二重結合を含有でき、従ってシス／トランス異性体ならびに他の立体配置異性体を生成し得る。本発明はこのような可能な異性体およびこのような異性体の混合物をすべて含む。
【００４９】
上記の式（Ｉ）および（ＩＡ）はいくつかの位置の確定立体化学を伴うことなく示されている。本発明は式（Ｉ）および（ＩＡ）のすべての立体異性体および医薬的に許容されるそれらの塩を含む。
【００５０】
鏡像異性的またはジアステレオ異性的に富化された化合物の別々の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離はこの文中に開示した方法を適宜修正して当業界で公知の手順で行うことができる。それらの絶対的立体化学は結晶質生成物または必要ならば既知の絶対的立体配置の非対称中心を含有している試薬で誘導体化される結晶質中間体のｘ線結晶学によって決定できる。
【００５１】
所望の場合、化合物のラセミ混合物を分離し、個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして単離してもよい。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、次いで分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準方法で個々のジアステレオマーに分離するような当業界で公知の方法によって行うことができる。カップリング反応はしばしば、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次に付加されたキラル残基の開裂によってジアステレオマー誘導体を純粋鏡像異性体に変換し得る。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー方法によって直接的に分離できる。この方法は当業界で公知である。
【００５２】
あるいは、光学的に純粋な出発材料または既知の立体配置の試薬を使用する立体選択的合成によって当業界で公知の方法で化合物のいずれか一方の鏡像異性体またはジアステレオマーを合成してもよい。
【００５３】
本発明の化合物は以下の反応スキームに従って製造できる。スキーム中の可変要素は上記の定義通りであるかまたは入手容易な出発材料および試薬を使用し慣用の合成手順から誘導される。また、詳細には言及しないが有機合成分野の平均的な業者に自明の変種を使用することも可能である。
【００５４】
本発明はまた、本発明の化合物の製造中間体として有用な化合物の合成方法を提供する。
【００５５】
【化４】
2010515681.tif 000006
【００５６】
１Ａ．５から１Ａ．１０型の実施例をスキーム１Ａに示す。適当なＮ−保護ピペリジノンを出発材料とし、様々なアミンとのストレッカー反応で１Ａ．１型のアダクトが得られる。マロニルクロリドと反応させ、次いで塩基媒介環化を行って１Ａ．３型とし、ＨＣｌで脱カルボキシルして１Ａ．４型の基幹中間体を得る。１Ａ．４型の中間体をさらに適当なブロモアミノプロパンと反応させると１Ａ．５型（Ｐ＝Ｂｎ）の実施例（Ｐ＝Ｂｎ）または中間体が得られる。１Ａ．５を脱保護して１Ａ．６型（Ｒ’＝Ｈ）の中間体にできる。あるいは、１Ａ．６をアルキル化して実施例１Ａ．７を得ることができる。あるいは、１Ａ．４をアミノアセタールと反応させ次いでトシル酸で処理して１Ａ．８型の実施例（Ｐ＝Ｂｎ）または中間体にできる。１Ａ．８を脱保護して中間体１Ａ．９とし次いで選択的Ｒ３Ｑ基でアルキル化すると１Ａ．１０型の実施例が得られる。
【００５７】
【化５】
2010515681.tif 000007
【００５８】
スキーム１Ｂは１Ｂ．６型の実施例を製造するために使用される一般方法を図示する。中間体１Ｂ．３（国際特許出願ＷＯ  ２００７／１１８３３に記載されている）を出発材料として３つの方法の１つを使用し得る。方法Ａは１，２−アミノアルコールによる処理次いで酸化および環化による１Ｂ．４−Ａの合成を含む。１Ｂ．４−Ａを脱保護して中間体１Ｂ．５とし、アルキル化して１Ｂ．６型の実施例を得る。方法ＢはＡと同様であるが、置換段階でアミノアセタールの使用を含み、これは環化を促進して、１Ｂ．４−Ａに構造的に同様の１Ｂ．４−Ｂを生成させる。上記同様の処理によって最後の１Ｂ．６型の実施例が得られる。方法Ｃは１Ｂ．３を使用し様々なアルファ−ブロモケトンを用いるアルキル化反応によって中間体１Ｂ．４−Ｃを得る。これも構造的には１Ｂ．４−Ａによって表される。同様の処理によって１Ｂ．４−Ｃから実施例１Ｂ．５および１Ｂ．６が得られる。
【００５９】
【化６】
2010515681.tif 000008
【００６０】
スキーム１Ｃは１Ｃ．３型の実施例の合成を図示する。１Ａ．５型の中間体（スキーム１Ａ）を出発材料とし、ＤＤＱまたは同等の酸化剤で酸化してＩＣ．１型の中間体二環式ピリジンとする。１Ｃ．２を脱保護し、最後に上記のようにアルキル化してＩＣ．３を得る。
【００６１】
スキーム２Ａは２Ａ．３、２Ａ．４および２Ａ．５型のオルトビフェニル実施例の合成を示す。所望のビフェニルの導入点が異なる３つの方法の１つを使用してこの構造型に含まれる類似体を製造できる。１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−オン（製造方法はＭ．−Ｊ．Ｂｌａｎｃｏ−Ｐｉｌａｄｏらによって国際特許出願ＷＯ２００４／０９４３８０に記載されている）を出発材料とする方法Ａは、最初にｏ−ハロアニリンと共にストレッカー反応させて２Ａ．１−Ａとし次いでＳｕｚｕｋｉカップリングおよび閉環によって２Ａ．３とする。ベンジルをＰｄ／ＣおよびＨ２で除去すると２Ａ．４が得られる。アルキル化によってさらに精製すると２Ａ．５型の実施例が得られる。方法Ｂは、最初にｏ−ビフェニルアニリンを使用するストレッカー反応で２Ａ．２−Ｂを生成し、次いで上記同様に閉環し官能基処理する。方法Ｃは、２Ａ．１−Ａを出発材料とし、最初に閉環し、次いで所望どおりにピペリジン修飾し、最後にＳｕｚｕｋｉカップリングを行って２Ａ．５型の別の実施例を与える。
【００６２】
【化７】
2010515681.tif 000009
【００６３】
“実質的に純粋な”という用語は、単離された材料が当業界で公知の分析技術によって検定したときに少なくとも９０％純粋であることを意味する。１つの実施態様では単離材料が少なくとも９５％純粋である。別の実施態様では単離材料が少なくとも９９％純粋である。
【００６４】
“医薬的に許容される塩”という用語は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性塩基または酸から製造された塩を表す。本発明の化合物は、化合物の遊離塩基形に存在する酸官能基の個数次第で一塩、二塩または三塩であり得る。無機塩基から誘導された遊離塩基および酸は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在でき、また水和物形態でもよい。医薬的に許容される無毒性有機塩基から誘導された塩は、第一級、第二級および第三級アミンの塩、天然産生置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は無機および有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から製造され得る。このような酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。
【００６５】
本発明は、この文中に開示した式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物をβ−セクレターゼ酵素活性の阻害剤またはβ−部位アミロイド前駆タンパク質開裂酵素（“ＢＡＣＥ”）の阻害剤として使用することを目的としており、このような阻害を要する哺乳動物などの患者または対象に化合物を治療有効量で投与することを含む。この明細書において“β−セクレターゼ酵素”、“β−部位アミロイド前駆タンパク質開裂酵素”および“ＢＡＣＥ”という用語は互換的に使用されている。ヒト以外にも、様々な他の哺乳類を本発明の方法に従って治療できる。
【００６６】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療、軽減、管理または危険低下に効用を有している。例えば、化合物は、アルツハイマー型の認知症の予防、ならびに、アルツハイマー型の認知症の初期、中期または後期の治療に有用であろう。化合物はまた、アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰとも呼ばれる）の異常開裂によって媒介される疾患、ならびに、β−セクレターゼの阻害によって治療または予防し得る他の状態の治療、軽減、管理または危険低下に有用であろう。このような状態は、軽度の認識減退、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管障害、退行性認知症、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン異常症、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体性筋炎、他の末梢アミロイド症、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む。
【００６７】
本発明の化合物の投与対象または患者は、一般にはβ−セクレターゼ酵素活性を阻害することが必要なヒトの男性または女性であるが、β−セクレターゼ酵素活性の阻害または上記に揚げた障害の治療が望まれるイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジーや他の類人猿または霊長類のような他の哺乳類を包含する。
【００６８】
本発明の化合物は、本発明の化合物が効用を有している疾患または状態を治療するために、薬剤の併用が一方の薬剤の単独使用よりも安全で効果的である場合には１種以上の他の薬剤と併用され得る。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療、予防、管理、軽減または危険低下する１種以上の他の薬剤と併用され得る。このような他の薬剤はそれらの常用の経路および量で本発明の化合物と同時または順次に投与され得る。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する医薬組成物を含む。組合せは単位剤形の組合せ製品の一部もしくはキットとして投与されてもよく、または、１種以上の追加薬剤を治療計画の一部として別個の剤形で投与する治療プロトコルで投与されてもよい。
【００６９】
単位用量またはキット形態の本発明化合物と他の薬剤との組合せの例は、抗アルツハイマー薬、例えば他のベータ−セクレターゼ阻害剤またはガンマ−セクレターゼ阻害剤；グリシン輸送体阻害剤、タウリン酸化阻害剤；Ａβオリゴマー形成のブロッカー；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンのようなＰＰＡＲガンマアゴニスト；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；イブプロフェンのようなＮＳＡＩＤ類；ビタミンＥ；抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体のような抗アミロイド抗体；ＣＯＸ−２阻害剤；（Ｒ）−フルルビプロフェンのような抗炎症化合物；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆アゴニスト；ドキシサイクリンおよびリファンピシンのような抗生物質；メマンチンおよびネラメキサンのようなＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アンドロゲン受容体モジュレーター；ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリンのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；ｍＧｌｕＲ５モジュレーター；イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリンのような成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；ＧＡＢＡＡα５受容体リガンド；ＧＡＢＡＢ受容体リガンド；カリウムチャンネルブロッカー；ニューロン性ニコチンアゴニスト；リトナビルのようなＰ−４５０阻害剤；または、受容体または酵素に作用し本発明の化合物の有効性、安全性、利便性を向上させるかまたは望まれない副作用もしくは毒性を低下させる他の薬剤との組合せを含む。上記に列挙した組合せは単なる代表例であり限定的なものではない。
【００７０】
この文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を所定の量または割合で含む製品、ならびに、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる製品を含むこととする。医薬組成物に関するこの用語は、１種以上の有効成分と不活性成分を含む任意担体とを含む製品、ならびに、いずれか２種以上の成分の組合せ、錯化もしくは凝集または１種以上の成分の解離または１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用の結果として直接または間接に得られる製品を含むこととする。
【００７１】
本発明の化合物から成る有効化合物は、疾患の進行または状態に所望の効果を生じるために十分な量で医薬組成物中に含まれる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって調製されたいかなる組成物をも包含する。
【００７２】
担体は、投与に望ましい製剤の形態次第で多様な形態、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）形態を有し得る。従って本発明の医薬組成物は、カプセル、カシェ剤または錠剤のようなおのおのが所定量の有効成分を含有する経口投与に適した個別単位として提供できる。さらに本発明の組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供できる。上記に示した常用の剤形に加えて本発明の化合物はまた、調節放出手段および／またはデリバリーデバイスによって投与され得る。
【００７３】
経口使用予定の医薬組成物は医薬組成物の製造業界で公知のいずれかの方法に従って調製でき、このような組成物は、医薬的にエレガントで服用し易い製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料および保存料から成るグループから選択された１種以上の補助剤を含有し得る。錠剤は、錠剤製造に適した医薬的に許容される無毒性賦形剤と混合された本発明の化合物を含有し得る。これらの賦形剤の例は、不活性希釈剤例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、造粒および崩壊剤例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアガム、滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクを含む。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせて長期間持続作用を与えるために公知技術によって剤皮をかけてもよい。
【００７４】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１種以上の補助成分またはアジュバントと共に圧縮または成形によって調製され得る。圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒のような自由流動形態の本発明の化合物を適当な機械で圧縮することによって製造され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を適当な機械で成形することによって製造され得る。いくつかの実施態様において、各錠剤は約０．１ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有しており、カシェ剤またはカプセルのおのおのは約０．１ｍｇから約５００ｍｇの本発明の化合物を含有している。
【００７５】
経口使用するための組成物はまた、本発明の化合物を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンのような不活性固体希釈剤と混合した硬質ゼラチンカプセル、または、本発明の化合物を水または油性媒体例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【００７６】
他の医薬組成物は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤に混合された有効成分を含有する水性懸濁液を含む。さらに、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココヤシ油のような植物油または液体パラフィンのような鉱油に本発明の化合物を懸濁させることによって油性懸濁液を配合してもよい。油性懸濁液はまた様々な賦形剤を含有し得る。本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態でもよく、これらはさらに甘味料および着香料のような賦形剤を含有し得る。
【００７７】
医薬組成物は、水性または油性の注射用無菌懸濁液の形態でもよく、または、このような注射用無菌溶液または分散液を用時調製する無菌粉末の形態でもよい。どの場合にも、最終注射用形態が無菌であること、および、実際的に注射容易な流体であることが必要である。医薬組成物は製造および保管の条件下で安定でなければならないし、また、細菌類および真菌類のような微生物の汚染作用から防御されなければならない。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布用粉末などのような表在使用に適した形態にもできる。さらに組成物は経皮デバイスの使用に適した形態にもできる。これらの配合物は慣用の処理方法によって調製され得る。一例として、クリームまたは軟膏は、約５重量％から約１０重量％の本発明の化合物を親水性材料および水に混合し所望の稠度をもつクリームまたは軟膏とすることによって調製される。
【００７９】
本発明の医薬組成物はまた直腸投与に適した形態にもでき、この場合には担体が固体である。適当な担体はカカオ脂および当業界で常用の他の材料を含む。
【００８０】
“医薬的に許容される”という用語は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分に適合性でなければならないこと、および、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００８１】
化合物“の投与”または“を投与する”という用語は、本発明の化合物を治療に有効な形態および治療に有効な量で治療を要する個体の体内に導入できる形態で提供することを意味すると理解されたい。治療に有効な形態は非限定的に、錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液などの経口剤形、ＩＶ、ＩＭまたはＩＰなどの注射用剤形、クリーム、ゼリー、粉末または貼付薬などの経皮剤形、バッカル剤形、吸入粉末、スプレー、懸濁液など、および、直腸座薬剤を含む。
【００８２】
“有効量”または“治療有効量”という用語は、組織、系、動物またはヒト体内で研究者、獣医、内科医または他の臨床医が求める生物応答または医薬応答を誘発する主題化合物の量を意味する。
【００８３】
この文中に使用した“治療”または“治療する”という用語は、本発明の化合物の投与を意味しており、（１）疾患の病状または総体症状を経験または発現している動物の疾患の阻害（すなわち、病状および／または総体症状の以後の進行の停止）、または、（２）疾患の病状または総体症状を経験または発現している動物の疾患の軽減（すなわち、病状および／または総体症状の退行）を含む。“管理する”という用語は、管理されている状態の予防、治療、根治、軽減またはその他の重篤度の低下を意味する。
【００８４】
本発明の化合物を含有する組成物は、単位剤形で提供されるのが便利であり、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製され得る。“単位剤形”という用語は、有効成分および不活性成分のすべてが１つの適当な系に統合された単一用量を意味しており、患者または患者への薬剤投与者は、全用量を収容した単一の容器または包装を開くことができ、２つ以上の容器または包装から取出した成分を混ぜ合せる必要がない。単位剤形の典型例は経口投与用の錠剤もしくはカプセル、注射用の単一用量バイアル、または直腸投与用の座薬剤である。ここに挙げた単位剤形は限定的なものではなく、単位剤形の典型例の単なる代表である。
【００８５】
本発明の化合物を含有する組成物が、有効成分または不活性成分、担体、希釈剤などの２種以上の成分を患者または患者への薬剤投与者に実際の剤形の調製方法を指示する使用説明書と共に内包するキットとして提供されるのも便利である。このようなキットは、必要なすべての材料および成分を内包しているか、または、患者もしくは患者への薬剤投与者が独自に入手しなければならない材料または成分を使用もしくは製造するための説明書を含み得る。
【００８６】
アルツハイマー病または本発明の化合物が処方される他の疾患を治療、軽減、管理または危険低下するとき、一般には本発明の化合物を動物体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇから約１００ｍｇの１日用量で投与すると十分な結果が得られる。例えば化合物の１日用量を一回で投与してもよくもしくは分割用量で１日２回から６回投与してもよくまたは持続放出形態で投与してもよい。合計１日用量は約１．０ｍｇから約２０００ｍｇ（例えば、体重に対して約０．１ｍｇから約２０ｍｇ／ｋｇ）である。７０ｋｇの成人の場合、合計１日用量は一般に約７ｍｇから約１，４００ｍｇであろう。この用量・用法は最適な治療応答が得られるように調整し得る。化合物は１日あたり１から４回、例えば１日あたり１回または２回の用法で投与され得る。
【００８７】
単一剤形を調製するために担体材料と組合せる本発明の化合物の量は、治療される宿主および個々の投与モードに従って変更されるであろう。例えば、ヒトに経口投与する予定の配合物は、適正かつ好都合な量の担体材料に配合された約０．００５ｍｇから約２．５ｇの本発明の化合物を含有するのが便利であろう。単位剤形は一般には約０．００５ｍｇから約１０００ｍｇ、典型的には０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの本発明の化合物を含有し、１日あたり１回、２回または３回投与される。
【００８８】
しかしながら、個々の患者に対する特定の用量レベルおよび投薬頻度は変更でき、使用される特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モードおよび投与時間、排泄速度、併用薬剤、個々の状態の重篤度、治療される宿主を含む様々な要因に左右されるであろう。
【００８９】
本発明による化合物のβ−セクレターゼ酵素活性阻害剤としての効用は、当業界で公知の方法によって証明され得る。酵素阻害は以下のようにして測定する。
【００９０】
ＥＣＬアッセイ：均質エンドポイント電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイは、ビオチニル化ＢＡＣＥ基質を使用して行う。基質のＫｍは１００μＭよりも大きく、基質の溶解限度が理由で測定できない。典型的な反応は、約０．１ｎＭの酵素、０．２５μＭの基質およびバッファ（５０ｍＭのＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．２％のＣＨＡＰＳ、１５ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｍＭのデフェロキサミン）を合計１００μｌの反応容量中に含有する。反応を３０分間進行させ次いで２５μＬの１Ｍのトリス−ＨＣｌ，ｐＨ８．０を加えて停止させる。得られた酵素産物は、産物のＣ−末端残基を特異的に認識するルテニル化抗体の添加によって検定する。ストレプトアビジンで被覆した磁気ビーズを溶液に添加し、サンプルをＭ−３８４（Ｉｇｅｎ  Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）分析にかける。これらの条件下で、ＢＡＣＥ１によってプロセスされた基質は１０％未満である。これらの試験に使用した酵素はバキュロウイルス発現系で産生された可溶性の（膜貫通ドメインおよび細胞質伸長が除去された）ヒトタンパク質である。化合物の阻害力価を測定するために、１００μＭを初期値として３倍系列希釈で１２の阻害剤濃度を調製する。ＤＭＳＯ中の阻害剤溶液を反応混合物に含有させる（ＤＭＳＯ最終濃度は１０％）。全部の実験は室温で上述の標準反応条件を使用して行う。化合物のＩＣ５０を決定するために４パラメーター等式を曲線適合に使用する。解離定数の再現誤差は典型的には２倍未満である。
【００９１】
特に以下の実施例の化合物は上記アッセイにおいて一般的に約１ｎＭから２００μＭのＩＣ５０でベータ−セクレターゼ酵素の阻害活性を有していた。このような結果は、ベータ−セクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用したときの化合物の比活性の指標となる。
【００９２】
本発明の化合物を製造するためのいくつかの方法をこの文中のスキームおよび実施例に示す。出発材料は当業界で公知の手順に従ってまたはこの文中に説明したようにして製造する。以下の実施例は本発明をより十分に理解するために与えたものである。これらの実施例は単なる例示であり、本発明を制限すると解釈されてはならない。
【００９３】
中間体１Ａ．１−１：１−ベンジル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−４−カルボニトリル
【００９４】
【化８】
2010515681.tif 000010
【００９５】
酢酸（１３２ｍｌ）中の１−ベンジル−４−ピペリジノン（２５．０ｇ，１３２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、３−フルオロアニリン（１２．７ｍｌ，１３２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアニド（１７．６ｍｌ，１３２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を氷（２００ｇ）と水酸化アンモニウム（２００ｍｌ）との混合物に注ぎ、生成物をジクロロメタン（４×５００ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、褐色固体が得られた。粗材料をジエチルエーテルから再結晶させると、１−ベンジル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−４−カルボニトリルが淡褐色固体として得られた（６７％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，４Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９６】
中間体１Ａ．２−１：エチル  ３−［（１−ベンジル−４−シアノピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパノエート
【００９７】
【化９】
2010515681.tif 000011
【００９８】
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の１−ベンジル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−４−カルボニトリル（中間体１Ａ．１−１、９．０ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニルマロニルクロリド（４．９ｍｌ，３７．８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（５．１ｍｌ，４３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。追加量のエチニルマロニルクロリド（１．１ｍｌ，８．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、所望のエステルであるエチル  ３−［（１−ベンジル−４−シアノピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパノエートとその酸である３−［（１−ベンジル−４−シアノピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパン酸との１：１混合物が得られた（定量分析）。
【００９９】
中間体１Ａ．３−１：エチル  ４−アミノ−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−３−エン−３−カルボキシレート
【０１００】
【化１０】
2010515681.tif 000012
【０１０１】
メタノール（２０ｍｌ）中のエステル  エチル  ３−［（１−ベンジル−４−シアノピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパノエート（およびその酸３−［（１−ベンジル−４−シアノピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパン酸）（中間体１Ａ．２−１、１４．９ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（２．３ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、エチルおよびメチル  ４−アミノ−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−３−エン−３−カルボキシレート（９６％）の混合物（２．５：１）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２４．１。
【０１０２】
中間体１Ａ．４−１：８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【０１０３】
【化１１】
2010515681.tif 000013
【０１０４】
６ＮのＨＣｌ中のエチルおよびメチル  ４−アミノ−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−３−エン−３−カルボキシレート（中間体１Ａ．３−１、１４．３ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）の混合物に還流コンデンサーを配備し、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、濃ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨ１０に調整した。水溶液をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗生成物が赤色フォームとして得られた。材料をジクロロメタンから再結晶させると、８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンが淡紅色固体として得られた（４９％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０（ｓ，５Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１．５Ｈ），２．０５（ｍ，４．５Ｈ）。
【０１０５】
中間体１Ａ．１−２：トランス−１−ベンジル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル
【０１０６】
【化１２】
2010515681.tif 000014
【０１０７】
酢酸（２００ｍｌ）中の１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−オン（アミンとしてベンジルアミン，４０．０ｇ，１９７ｍｍｏｌを使用しＭ．−Ｊ．Ｂｌａｎｃｏ−Ｐｉｌａｄｏらによって国際特許出願ＷＯ２００４／０９４３８０に記載された製造方法と同様にして製造）の０℃溶液に、３−フルオロアニリン（１８．９ｍｌ，１９７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアニド（２６．２ｍｌ，１９７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。次に反応混合物を７０℃で２４時間加熱してシス異性体をエピマー化して所望のトランス異性体とした。反応混合物を氷と水酸化アンモニウムとの混合物で中和し、生成物をジクロロメタン（２×）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、粗生成物が有意な純度の粘性赤色油として得られた。粗材料の一部分を冷エタノールから再結晶させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％のジイソプロピルエチルアミン含有）によって精製すると、トランス−１−ベンジル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（１３％）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３４−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０８】
中間体１Ａ．２−２：エチル  ３−［トランス−１−ベンジル−４−シアノ−２−メチルピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパノエート
【０１０９】
【化１３】
2010515681.tif 000015
【０１１０】
エチル  ３−［（トランス−１−ベンジル−４−シアノ−２−メチルピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパノエートは、トランス−１−ベンジル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（中間体１Ａ．１−２、１．６ｇ，４．９ｍｍｏｌ）およびエチルマロニルクロリド（０．８ｍｌ，５．９ｍｍｏｌ）から中間体１Ａ．２−１と同様にして製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３８．３。
【０１１１】
中間体１Ａ．３−２：エチル  トランス−４−アミノ−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−３−エン−３−カルボキシレート
【０１１２】
【化１４】
2010515681.tif 000016
【０１１３】
エチル  トランス−４−アミノ−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−３−エン−３−カルボキシレートは、エチル  ３−［（トランス−１−ベンジル−４−シアノ−２−メチルピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパノエート（中間体１Ａ．２−２、１．８ｇ，４．１ｍｍｏｌ）から中間体１Ａ．３−１と同様にして製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３８．１。
【０１１４】
中間体１Ａ．４−２：トランス−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，８−ジアザジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【０１１５】
【化１５】
2010515681.tif 000017
【０１１６】
トランス−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンは、エチル  トランス−４−アミノ−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−３−エン−３−カルボキシレート（中間体１Ａ．３−２、１．８ｇ，４．１ｍｍｏｌ）から中間体１Ａ．４−１と同様にして製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６７．０。
【０１１７】
中間体１Ｂ．４−Ａ：ベンジル  トランス−６−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
【０１１８】
【化１６】
2010515681.tif 000018
【０１１９】
段階Ａ：アミノアルコールによるアミノ化
ＤＬ−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（３．８ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）中にベンジル  トランス−４−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デセ−３−エン−８−カルボキシレート（国際特許出願ＷＯ２００７／１１８３３に既に記載されている中間体１Ｂ．３、１．０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を含む非希釈（ｎｅａｔ）溶液を１１５℃で１８時間撹拌した。撹拌を促進するためにトルエン（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を１１５℃でさらに２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離すると、ベンジル  トランス−１−（３−フルオロフェニル）−４−｛［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ｝−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デセ−３−エン−８−カルボキシレート（８３％）が得られた。
【０１２０】
段階Ｂ：アルデヒドへの酸化
１：１のジクロロメタン／ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中のベンジル  トランス−１−（３−フルオロフェニル）−４−｛［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ｝−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デセ−３−エン−８−カルボキシレート（０．９０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍｌ，９．１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、三酸化イオウ−ピリジンのＤＭＳＯ溶液（１．４ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物にブラインを添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。集めた有機抽出物を１Ｎのチオ硫酸ナトリウム（２×）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。油状の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、双方ともが閉環生成物であるベンジル  トランス−６−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３８％）およびアルデヒド  ベンジル  トランス−１（３−フルオロフェニル）−４−［（１−ホルミル−２−メチルプロピル）アミノ］−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デセ−３−エン−８−カルボキシレート（１９％）が得られた。
【０１２１】
段階Ｃ：閉環
トルエン中にベンジル  トランス−１−（３−フルオロフェニル）−４−［（１−ホルミル−２−メチルプロピル）アミノ］−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デセ−３−エン−８−カルボキシレート（１６７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を５Ａのモレキュラーシーブと共に含む溶液を７０℃で数時間撹拌したが反応は生じなかった。反応混合物にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応温度を６５℃に上げて８時間維持し、５５℃に下げて１８時間維持し、次いで７０℃に上げてさらに２時間維持した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、生成物をジクロロメタン（２×）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、ベンジル  トランス−６−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１００％）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４７７．２。
【０１２２】
中間体１Ｂ．４−Ｃ：ベンジル  トランス−２−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−２’−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン１−１’−カルボキシレート
【０１２３】
【化１７】
2010515681.tif 000019
【０１２４】
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中のベンジル  トランス−４−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デセ−３−エン−８−カルボキシレート（国際特許出願ＷＯ  ２００７／１１８３３に既に記載されている中間体１Ｂ．３、１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−ブタノン（２５μｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ベンジル  トランス−２−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−２’−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６３．２。
【０１２５】
中間体２Ａ．１−Ａ：トランス−１−ベンジル−４−（４’−ブロモ−４−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル
【０１２６】
【化１８】
2010515681.tif 000020
【０１２７】
酢酸（２０ｍｌ）中の１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−オン（ベンジルアミンをアミンとして使用しＭ．−Ｊ．Ｂｌａｎｃｏ−Ｐｉｌａｄｏらによって国際特許出願ＷＯ２００４／０９４３８０に記載された製造方法と同様にして製造、４．３０ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、２−ブロモ−４−フルオロアニリン（４．０２ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアニド（２．８２ｍｌ，２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで７０℃に加熱した。４８時間後、追加量のトリメチルシリルシアニド（２．８２ｍｌ，２１．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、７日間撹拌した。反応混合物を低温水酸化アンモニウムおよび砕氷に注ぎ、ｐＨ１０に調整した。生成物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。油状の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，０−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、シス−およびトランス−１−ベンジル−４−（４’−ブロモ−４−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリルが双方とも得られた（トランス異性体の収率１６％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０１．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２８】
中間体２Ａ．２−Ａ：トランス−１−ベンジル−４−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル
【０１２９】
【化１９】
2010515681.tif 000021
【０１３０】
ＤＭＦ／水（８０／２０  ｖ／ｖ，０．６ｍｌ）中のトランス−１−ベンジル−４−（４’−ブロモ−４−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（中間体２Ａ．１−Ａ、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で４−（メタンスルホニル）フェニルホウ酸（７４．７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、トリス（４，６−ジメチル−３−スルファナトフェニル）ホスフィン三ナトリウム塩水和物（２４．４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．１ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を短時間渦流させて触媒を溶解し、４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製すると、トランス−１−ベンジル−４−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニルｌ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリルが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４７８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３１】
中間体２Ａ．１−Ｂ：４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−２−アミン
【０１３２】
【化２０】
2010515681.tif 000022
【０１３３】
ＤＭＦ／水（８０／２０  ｖ／ｖ，６５．８ｍｌ）中の２−ブロモ−４−フルオロアニリン（５．０ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で４−（メタンスルホニル）フェニルホウ酸（７．９ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）、トリス（４，６−ジメチル−３−スルファナトフェニル）ホスフィン三ナトリウム塩水和物（２．６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１１．３ｍｌ，７９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３ＭのＬｉＣｌ（３×）、水およびブラインで洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−２−アミンが黄色固体として得られた（９５％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．４７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０１３４】
中間体２Ａ．２−Ｂ：トランス−１−ベンジル−４−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル
【０１３５】
【化２１】
2010515681.tif 000023
【０１３６】
１，２−ジクロロエタン（１５．４ｍｌ）中の１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−オン（ベンジルアミンをアミンとして使用しＭ．−Ｊ．Ｂｌａｎｃｏ−Ｐｉｌａｄｏらによって国際特許出願ＷＯ２００４／０９４３８０に記載された製造方法と同様にして製造、６２５ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−２−アミン（中間体２Ａ．１−Ｂ、１．１４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、四塩化チタン（０．１ｍｌの１，２−ジクロロエタン中に０．２ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、１０分間撹拌し、次いで６０℃に加熱した。５分後、トリメチルシリルシアニド（０．５ｍｌ，３．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を６０℃にして撹拌を１．５時間継続し、次いで水酸化アンモニウム水溶液および氷に注いで反応停止させた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，０−７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、トランス−１−ベンジル−４−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（１３％）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４７８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ）。
【実施例１】
【０１３７】
１−ベンジル−６’−（３−フルオロフェニル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’（６’Ｈ）−オン
【０１３８】
【化２２】
2010515681.tif 000024
【０１３９】
イソプロパノール（４．３ｍｌ）中の８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（中間体１Ａ．４−１、３００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩（２０５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．２２ｍｌ，１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉し、８０℃で３日間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと１ＮのＮａＯＨとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，０−５％のメタノール（１０％のＮＨ４ＯＨ／ジクロロメタン）によって精製すると、１−ベンジル−６’−（３−フルオロフェニル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’（６’Ｈ）−オンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｔ，Ｊ＝９．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２】
【０１４０】
トランス−５Ｒ，７Ｓ−１−ベンジル−６’−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’（６’Ｈ）−オン
【０１４１】
【化２３】
2010515681.tif 000025
【０１４２】
段階Ａ：アミン縮合
無水エタノール（２．７５ｍｌ）中にトランス−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（中間体１Ａ．４−２、３００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）をモレキュラーシーブと共に含む溶液に、窒素雰囲気下で３−クロロプロピルアミン塩酸塩（１３８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を短時間渦流させ、１１５℃で２０分間撹拌した。反応温度を８０℃に下げ、１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、閉環に影響を与えるために２，６−ルチジン（２３８μｌ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌したが、反応は全く生じなかった。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ＥｔＯＡｃから再結晶させると、トランス−８−ベンジル−４−［（３−クロロプロピル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−３−エン−２−オン（１９％）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４２．１。
【０１４３】
段階Ｂ：閉環
トランス−８−ベンジル−４−［（３−クロロプロピル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−３−エン−２−オン（６５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液に、ヨウ化カリウム（７３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で２日間撹拌し、次いでマイクロ波反応装置で７５℃で２０分間加熱して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、生成物をジクロロメタン（２×）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を逆相クロマトグラフィーによって精製すると、トランス−５Ｒ，７Ｓ−１−ベンジル−６’−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’（６’Ｈ）−オンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．５Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．５Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例３】
【０１４４】
１−ベンジル−５’−（３−フルオロフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール］−４（５’Ｈ）−オン
【０１４５】
【化２４】
2010515681.tif 000026
【０１４６】
メタノール（０．１ｍｌ）中の８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（中間体１Ａ．４−１、１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメトキシエチルアミン（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で出発材料が消耗するまで撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をトルエンに溶解した。反応混合物を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理し、１１０℃で１８時間撹拌した。粗反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製すると、１−ベンジル−５’−（３−フルオロフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール］−４’（５’Ｈ）−オンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０（ｍ，７Ｈ），７．２３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｔｄ，Ｊ＝１４．１，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例４】
【０１４７】
トランス−５Ｒ，７Ｓ−６−（３−フルオロフェニル）−１’−（３−イソプロポキシベンジル）−２−イソプロピル−２’−メチルスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−５（６Ｈ）−オン
【０１４８】
【化２５】
2010515681.tif 000027
【０１４９】
脱保護段階：ベンジル  トランス−６−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（中間体１Ｂ．４−Ａ，４８５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、水酸化パラジウムを添加した。反応混合物に水素ガス（１気圧）を充填し、５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、トランス−６−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−メチルスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］５（６Ｈ）−オン（９９％）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４３．１。
【０１５０】
アルキル化段階：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中のトランス−６−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−メチルスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］５（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２１ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．３ｍｇ，０．００８８ｍｍｏｌ）を充填したフラスコを６５℃に加熱した。反応混合物に１−（クロロメチル）−３−イソプロポキシベンゼン（３１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製すると、トランス−５Ｒ，７Ｓ−６−（３−フルオロフェニル）−１’−（３−イソプロポキシベンジル）−２−イソプロピル−２’−メチルスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−５（６Ｈ）−オンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４９１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５（ｓ，０．５Ｈ），７．３２−７．１５（ｍ，５．５Ｈ），７．０２（ｓ，２．５Ｈ），６．７５（ｓ，１．５Ｈ），４．６１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，０．５Ｈ），２．９４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．２９（ｍ，５Ｈ），１．８２（ｓ，１．５Ｈ），１．５９（ｓ，１．５Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【実施例５】
【０１５１】
１’−ベンジル−６−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−２’−メチルスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−５（６Ｈ）−オン
【０１５２】
【化２６】
2010515681.tif 000028
【０１５３】
段階Ａ：イミノヒダントインの形成
１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）中の１−ベンジル−４−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（中間体２Ａ．２−Ｂ、２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、窒素雰囲気下でクロロスルホニルイソシアナート（３７μｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に加温して８時間撹拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、追加量のクロロスルホニルイソシアナート（３７μｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物に、メタノール（１００μｌ）、水（４０μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると、４−アミノ−８−ベンジル−１−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デセ−３−エン−２−オンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５２１．０。
【０１５４】
段階Ｂ：アミノ化
２，２−ジメトキシエチルアミン（２．０ｍｌ）中の４−アミノ−８−ベンジル−１−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デセ−３−エン−２−オン（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、８５℃で１８時間撹拌した。温度を１１０℃に上げ、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、８−ベンジル−４−［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］−１−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デセ−３−エン−２−オンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６０９．０。
【０１５５】
段階Ｃ：閉環
トルエン（２．０ｍｌ）中の８−ベンジル−４−［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］−１−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニルｌ）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デセ−３−エン−２−オン（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、１１０℃で撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製し、炭酸水素ナトリウムで中和した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、標題化合物がシスおよびトランスの１’−ベンジル−６−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−２’−メチルスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７，４’−ピペリジン］−５（６Ｈ）−オンの混合物として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５４４．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｍ，０．５Ｈ），６．７９（ｍ，０．５Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，１．５Ｈ），３．０６（ｓ，１．５Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５６】
表１の以下の実施例は、中間体の欄に指定した中間体を使用し上記方法のひとつによって製造した。
【０１５７】
【表１】
2010515681.tif 000029
2010515681.tif 000030
【０１５８】
塩基性基または酸性基を有している表１の化合物は遊離塩基として図示および命名した。反応条件および精製条件次第では塩基性基を有している表１の様々な化合物は遊離塩基形態でまたは塩として（ＨＣｌ塩のような）または遊離塩基および塩の双方の形態で単離された。
【０１５９】
本文中では以下の略号を使用する：
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ｉ−Ｂｕ：イソ−ブチル
Ｐｒ：プロピル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
Ｔｓ：トシル
Ａｃ：アセチル
ａｑ：水性
ｒｔ：室温
ｈ：時
ｍｉｎ：分。
【０１６０】
本発明をいくつかの特定実施態様に基づいて記載および図示したが、本発明の要旨および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な応用、変更、修正、置換、削除または追加が可能であることは当業者に理解されよう。従って、本発明の範囲は以下の特許請求の範囲によって定義されるものであり、このような特許請求の範囲は妥当な限り広義に解釈されることとする。
【国際調査報告】
2010515681.tif 000034
2010515681.tif 000035