(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、明細書に示されている意味を有する）の、哺乳動物においていくつかの疼痛状態、特に慢性または侵害受容性の疼痛を治療するための医薬品としての使用に関する。    【化１】2010515769.tif 000093
2010515769.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの、哺乳動物において慢性疼痛または侵害受容性疼痛を治療するための医薬品の製造における使用
【化１】
2010515769.tif 000092
（式中、
Ａは、Ｃ−ＸまたはＮであり、
Ｂは、Ｃ−ＹまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘは、Ｈ、ＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＨ２であり、
Ｙは、Ｈ、ＨＯ、ＮＨ２、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
Ｚは、Ｈ、ＨＯ、Ｆ、ＣＯＮＨ２またはＣＮである）。
【請求項２】
哺乳動物において慢性疼痛または侵害受容性疼痛を治療する方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量の投与を含む方法。
【請求項３】
Ａが、Ｃ−ＸまたはＮであり、Ｂが、Ｃ−Ｙである、請求項１に記載の使用または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、メチルまたはエチルである、前記請求項のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、前記請求項のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項６】
Ｘが、Ｈ、ＯＨまたはＮＨ２である、前記請求項のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項７】
Ｙが、Ｈ、ＮＨ２、ＣｌまたはＦである、前記請求項のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項８】
Ｚが、Ｈ、ＯＨまたはＦである、前記請求項のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項９】
化合物が、
（Ｒ）−（−）−３−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール；
（Ｓ）−（＋）−３−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール；
（Ｒ）−（−）−３−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール塩酸塩；
（Ｒ）−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール；
（Ｓ）−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−（＋）−２−フルオロ−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール；
（Ｓ）−（−）−２−フルオロ−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール；
５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）ピリジン−２−イルアミン；
２−クロロ−５−（４−プロピル−モルホリン−２−イル）フェノール；
５−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン；および
５−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ
から選択される、前記請求項のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項１０】
化合物が、５−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、前記請求項のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項１１】
化合物の使用または請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、哺乳動物において慢性疼痛を治療するための医薬品の製造において使用する方法。
【請求項１２】
慢性疼痛が、慢性侵害受容性疼痛である、前記請求項のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項１３】
治療が、哺乳動物における侵害受容性疼痛の治療である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項１４】
治療が、哺乳動物における変形性関節症に伴う疼痛の治療である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項１５】
治療が、哺乳動物における術後疼痛の治療である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項１６】
治療が、哺乳動物における神経障害性疼痛の治療である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項１７】
治療が、哺乳動物における内臓痛の治療である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項１８】
治療が、哺乳動物における炎症性疼痛の治療である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミン作動薬の１クラス、より詳細には、Ｄ２よりもＤ３に対して選択的である作動薬の１クラスに関する。これらの化合物は、疼痛、特に、慢性および／または侵害受容性疼痛の治療および／または予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
慢性疼痛は、先進国において５人中約１人の成人に影響を及ぼしている共通の問題である。成人の３０％〜４０％において、疼痛は、筋骨格および関節が起源であり、別の３０％は、頸部および背部の問題に起因している。１％〜２％において、疼痛は、癌に起因している（Ｂｏｎｄ他、「Ｗｈｙ  ｐａｉｎ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｍａｔｔｅｒｓ  ｉｎ  ａ  ｗｏｒｌｄ  ｆｕｌｌ  ｏｆ  ｋｉｌｌｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」（Ｃａｒｒ  ＤＢ編、Ｐａｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｕｐｄａｔｅｓ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｓｕｐｐｌｉｅｒ）Ｏｎｌｉｎｅ  ｗｗｗ．ｉａｓｐ−ｐａｉｎ．ｏｒｇ。Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００４、Ｖｏｌ．１２  Ｎｏ．４中）。慢性疼痛は、患者の生活の質に対する実質的な影響を有し、身体的および社会的能力障害ならびに心理的苦悩を伴う（ＭｃＷｉｌｌｉａｍｓ他、「Ｍｏｏｄ  ａｎｄ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」、Ｐａｉｎ、２００３、Ｖｏｌ．１０６、Ｎｏ．１〜２、ｐｐ．１２７〜１３３）。オピオイドおよびＮＳＡＩＤＳを包含する様々な鎮痛薬が利用可能であるが、多くの患者は、不十分な疼痛軽減または耐え難い副作用のために、これらの治療法に対して不応性のままである。したがって、これらの治療法が、より有効であるか、またはより耐容性が良いであろうという望みを抱いて、追加の治療法を開発する必要性が残っている。
【０００３】
Ｄ２、Ｄ３、およびＤ４からなるドーパミン受容体のうちのＤ２ファミリーは、疼痛経路の調節に関与していると考えられている。非選択的Ｄ２ファミリー作動薬の投与が、侵害受容を誘発することがあるという証拠がある（Ｍ．Ｊ．Ｍｉｌａｎ、「Ｄｅｓｃｅｎｄｉｎｇ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｐａｉｎ」、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２００２、Ｖｏｌ．６６、ｐｐ．３５５〜４７４）。他の文献は、側坐核におけるドーパミン放出が、この鎮痛効果において重要な役割を果たしていることを示唆しており（Ａｌｔｉｅｒ他、「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ａｃｃｕｍｂｅｎｓ  ｉｎ  ａｎａｌｇｅｓｉａ」、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ、１９９９、Ｖｏｌ．６５、ｐｐ．２２６９〜２２８７）、最高濃度のＤ３受容体が見いだされるのは側坐核内である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することにより慢性疼痛または侵害受容性疼痛を治療する方法を提供し、
【０００５】
【化１】
2010515769.tif 000003
式中、
Ａは、Ｃ−ＸおよびＮから選択され、
Ｂは、Ｃ−ＹおよびＮから選択され、
Ｒ１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｘは、Ｈ、ＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２から選択され、
Ｙは、Ｈ、ＨＯ、ＮＨ２、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択され、
Ｚは、Ｈ、ＨＯ、Ｆ、ＣＯＮＨ２およびＣＮから選択される。
【０００６】
薬学的に許容できる式（Ｉ）の化合物の塩は、それらの酸付加塩および塩基塩を包含する。
【０００７】
薬学的に許容できる式（Ｉ）の化合物の塩は、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物の溶液と望ましい酸または塩基を混ぜ合わせることにより容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過により集めるか、または溶媒の蒸発により回収することができる。
【０００８】
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩である。
【０００９】
適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成され、例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびジエタノールアミン塩である。
【００１０】
適当な塩の総説については、Ｂｅｒｇｅ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１〜１９、１９７７を参照されたい。
【００１１】
薬学的に許容できる式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、それらの水和物を包含する。
【００１２】
それらの多形体も、式（Ｉ）の化合物の本発明の範囲内に包含される。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含有し、したがって、２種以上の立体異性形態で存在する。
【００１４】
ジアステレオ異性体の分離は、従来技法により、例えば、式（Ｉ）の化合物または適当なその塩もしくは誘導体の立体異性混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により行うことができる。式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーも、場合に応じて、対応する光学的に純粋な中間体から、または適当なキラル支持体を用いる対応するラセミ体のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．などによる分割により、または対応するラセミ体を適当な光学活性な酸または塩基と反応させることにより形成されるジアステレオ異性塩の分別結晶により調製することができる。
【００１５】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物である。
【００１６】
式（Ｉａ）の化合物が特に好ましい。
【００１７】
Ａは、Ｃ−ＸまたはＮであり、Ｂは、Ｃ−Ｙであることが好ましい。
【００１８】
Ａは、Ｎであり、Ｂは、Ｃ−Ｙであることがより好ましい。
【００１９】
Ａは、Ｃ−Ｘであり、Ｂは、Ｃ−Ｙであることがより好ましい。
【００２０】
Ｒ１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されることが好ましい。
【００２１】
Ｒ１は、Ｈ、メチルおよびエチルであることがより好ましい。
【００２２】
さらに、Ｒ１は、Ｈまたはメチルであることがより好ましい。
【００２３】
Ｒ１は、Ｈであることが最も好ましい。
【００２４】
Ｒ２は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されることが好ましい。
【００２５】
Ｒ２は、Ｈ、メチルおよびエチルから選択されることがより好ましい。
【００２６】
Ｒ２は、Ｈおよびメチルから選択されることが最も好ましい。
【００２７】
特に好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
【００２８】
他の特に好ましい実施形態において、Ｒ２は、メチルである。
【００２９】
Ｘは、Ｈ、ＯＨおよびＮＨ２から選択されることが好ましい。
【００３０】
Ｘは、ＨおよびＯＨから選択されることが最も好ましい。
【００３１】
特に好ましい実施形態において、Ｘは、Ｈである。
【００３２】
他の特に好ましい実施形態において、Ｘは、ＯＨである。
【００３３】
Ｙは、Ｈ、ＮＨ２、ＣｌおよびＦから選択されることが好ましい。
【００３４】
Ｙは、ＨおよびＮＨ２から選択されることが最も好ましい。
【００３５】
特に好ましい実施形態において、Ｙは、Ｈである。
【００３６】
他の特に好ましい実施形態において、Ｙは、ＮＨ２である。
【００３７】
Ｚは、Ｈ、ＨＯおよびＦから選択されることが好ましい。
【００３８】
Ｚは、ＨまたはＨＯから選択されることが最も好ましい。
【００３９】
特に好ましい実施形態において、Ｚは、Ｈである。
【００４０】
他の特に好ましい実施形態において、Ｚは、ＨＯである。
【００４１】
本明細書に例示されている本発明の化合物（およびそれらの塩）が特に好ましく、
Ｒ−（−）−３−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール（実施例７Ａ）
Ｓ−（＋）−３−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール（実施例７Ｂ）
Ｒ−（−）−３−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール塩酸塩（実施例８）
Ｒ−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（実施例１５Ａ）
Ｓ−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（実施例１５Ｂ）
Ｒ−（＋）−２−フルオロ−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール（実施例２３Ａ）
Ｓ−（−）−２−フルオロ−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール（実施例２３Ｂ）
２−ブロモ−４−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール（実施例３０）
２−ヒドロキシ−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）ベンズアミド（実施例３５）
２−ニトロ−４−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール（実施例３６）
２−アミノ−４−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール（実施例３７）
５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）ピリジン−２−イルアミン（実施例４４Ａおよび４４Ｂ）
２−クロロ−５−（４−プロピル−モルホリン−２−イル）フェノール（実施例５４）
３−［（５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］フェノール（実施例６０）
５−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン（実施例６６）
５−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン（実施例６７）
がより好ましい。
【００４２】
Ｒ−（−）−３−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール（実施例７Ａ）
Ｓ−（＋）−３−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール（実施例７Ｂ）
Ｒ−（−）−３−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール塩酸塩（実施例８）
Ｒ−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（実施例１５Ａ）
Ｓ−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（実施例１５Ｂ）
Ｒ−（＋）−２−フルオロ−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール（実施例２３Ａ）
Ｓ−（−）−２−フルオロ−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール（実施例２３Ｂ）
５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）ピリジン−２−イルアミン（実施例４４Ａおよび４４Ｂ）
２−クロロ−５−（４−プロピル−モルホリン−２−イル）フェノール（実施例５４）
５−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン（実施例６６）
５−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン（実施例６７）
が最も好ましい。
【００４３】
好ましい実施形態において、本発明は、
哺乳動物において慢性または侵害受容性疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、５−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法、
哺乳動物において慢性疼痛（好ましくは、慢性侵害受容性疼痛）を治療する方法であって、前記哺乳動物に、その最も広い態様か好ましい態様のどちらかにおいて上記で定義されている式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法、
哺乳動物において慢性疼痛（好ましくは、慢性侵害受容性疼痛）を治療する方法であって、前記哺乳動物に、５−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法、
哺乳動物において侵害受容性疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、その最も広い態様か好ましい態様のどちらかにおいて上記で定義されている式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法、
哺乳動物において侵害受容性疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、５−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法、
哺乳動物において変形性関節症に伴う疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、その最も広い態様か好ましい態様のどちらかにおいて上記で定義されている式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法、
哺乳動物において変形性関節症に伴う疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、５−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法、
哺乳動物において術後疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、その最も広い態様か好ましい態様のどちらかにおいて上記で定義されている式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法、
哺乳動物において術後疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、５−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法、
哺乳動物において神経障害性疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、その最も広い態様か好ましい態様のどちらかにおいて上記で定義されている式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法、
哺乳動物において神経障害性疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、５−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法、
哺乳動物において内臓痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、その最も広い態様か好ましい態様のどちらかにおいて上記で定義されている式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法、
哺乳動物において内臓痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、５−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法、
哺乳動物において炎症性疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、その最も広い態様か好ましい態様のどちらかにおいて上記で定義されている式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法、
哺乳動物において炎症性疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、５−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明の化合物は、知られているように、様々な方法で調製することができる。以下の経路は、式（Ｉ）の化合物を合成する方法を図示しており、当業者は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を適切な分割技法で単離することができることを理解しているであろう。
【００４５】
Ａが、Ｃ−Ｘであり、Ｂが、Ｃ−Ｙであり、Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２が、Ｈであり、Ｘ、ＹおよびＺが、本明細書に記載されている通りである一般式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１に従って調製することができる。
【００４６】
【化２−１】
2010515769.tif 000004
【００４７】
【化２−２】
2010515769.tif 000005
【００４８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式ＩＩのアルデヒドを、ｉ）シアン化物源またはニトロメタンと反応させ、続いて、ｉｉ）ボラン、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化で還元することにより調製することができる。式ＩＩおよびＩＩＩの一部の化合物は、市販されてもいる。
【００４９】
式（ＩＶ）の化合物は、式ＩＩＩの化合物を、ｉｉｉ）トリエチルアミンまたは４−メチルモルホリンなどの適当な塩基の存在下で酸塩化物と反応させることにより調製することができる。典型的な反応条件は、２５℃におけるジクロロメタン中のアミン（ＩＩＩ）１．０当量、塩基（好ましくは、トリエチルアミン）１．２〜２．０当量、酸塩化物１．１〜１．３当量を含む。
【００５０】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を、ｉｖ）ボランまたは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で還元することにより調製することができる。典型的な条件は、還流状態におけるＴＨＦ中のアミド（ＩＶ）１．０当量、ボラン１．２〜３．０当量を含む。式（Ｖ）の化合物は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム存在下で式（ＩＩＩ）の化合物を適当なアルデヒドで還元アミノ化することにより製造することもできる。
【００５１】
式（ＶＩ）の化合物は、式Ｖの化合物を、ｖ）トリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基の存在下で塩化クロロアセチルまたは２−置換塩化クロロアセチル（塩化２−クロロプロピオニルまたは塩化２−クロロブチリルなど）と反応させることにより調製することができる。典型的な条件は、２５℃におけるジクロロメタン中のアミンＩＶ  １．０当量、酸塩化物１．０〜１．３当量、トリエチルアミン１．２〜２．０当量を含み、次いで、粗反応混合物を、水性水酸化カリウム１．２〜３．０当量と共にＩＰＡに溶かす。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を、ｖｉ）ボランまたは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤と反応させることにより調製することができる。典型的な条件は、還流状態におけるＴＨＦ中のアミドＶＩ  １．０当量、ボラン１．２〜３．０当量を含む。
【００５３】
当業者は、Ｘ、ＹまたはＺのうちの１つがヒドロキシ基であるために、スキーム１の変換を通して適当な保護基で１つまたは複数のヒドロキシ基を保護し、次いで、保護基を除去することが必要になることを理解しているであろう。フェノール基を脱保護するための方法は、保護基によって異なる。保護／脱保護方法の例については、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｚを参照されたい。例えば、ヒドロキシがメチルエーテルとして保護される場合、脱保護条件は、１〜２４時間にわたって４８％水性ＨＢｒ中で還流すること、または１〜２４時間にわたってジクロロメタン中でボラントリブロマイド（ｂｏｒａｎｅ  ｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ）と共に攪拌することを含む。あるいは、ヒドロキシがベンジルエーテルとして保護される場合、脱保護条件は、水素雰囲気下でのパラジウム触媒による水素化を含む。
【００５４】
ＡまたはＢのうちの１つが、Ｎであり、Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２が、Ｈであり、Ｘ、Ｙ、およびＺが、本明細書に記載されている通りであるが、ただし、Ｘ、Ｙ、またはＺのうちの１つが、ＮＨ２である一般式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム２に従って調製することができる。スキームは、Ｂが、Ｃ−Ｙであり、Ｙが、ＮＨ２である場合を図示しており、当業者は、代替化合物が等しく実施可能であることを理解するであろう。
【００５５】
【化３−１】
2010515769.tif 000006
【００５６】
【化３−２】
2010515769.tif 000007
【００５７】
式（ＶＩＩ）の化合物は、ＪＰ２００１０４８８６４に記載されているようなプロセスを用いて調製することができる。
【００５８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、エポキシド（ＶＩＩ）をｖｉｉ）プロピルアミンと反応させることにより調製することができる。典型的な反応条件は、ニートかジメチルスルホキシド中のどちらかで過剰のアミンと共にエポキシドを攪拌することを含む。
【００５９】
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ｖ）トリエチルアミン、炭酸ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの塩基の存在下で塩化クロロアセチルまたは２−置換塩化クロロアセチル（塩化２−クロロプロピオニルまたは塩化２−クロロブチリルなど）と反応させることにより調製することができる。典型的な条件は、２５℃におけるジクロロメタン中のアミン（ＶＩＩＩ）１．０当量、トリエチルアミン１．２〜２．０当量を含み、次いで、粗反応混合物を、水性水酸化カリウム１．２〜３．０当量と共にＩＰＡに溶かす。
【００６０】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤と反応させることにより調製することができる。典型的な条件は、還流状態におけるＴＨＦ中のアミド（ＩＶ）１．０当量、水素化リチウムアルミニウム１．２当量を含む。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、ｉｘ）脱保護により調製することができる。典型的な条件は、還流状態におけるエタノール中の化合物Ｘ  １．０当量およびヒドロキシルアミン塩酸塩５当量を含む。
【００６２】
Ａが、Ｃ−Ｘであり、Ｂが、Ｃ−Ｙであり、Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｘ、Ｙ、およびＺが、本明細書に記載されている通りである一般式Ｉの化合物は、反応スキーム３に従って調製することができる。
【００６３】
【化４−１】
2010515769.tif 000008
【００６４】
【化４−２】
2010515769.tif 000009
【００６５】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）のアミノ酸エステルを、ｘ）トリエチルアミンおよび４−メチルモルホリンなどの適当な塩基の存在下で酸塩化物と反応させることにより調製することができる。典型的な反応条件は、２５℃におけるジクロロメタン中のアミノ酸エステル（ＸＩ）１当量、酸塩化物１当量および塩基３当量を含む。式（ＸＩ）の一部の化合物は、市販されている。
【００６６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物を、ｘｉ）ボラン−ＴＨＦ錯体と反応させ、続いて、酸でホウ素−窒素錯体を壊し、形成したアミンをｔ−ブトキシカルボニルで保護することにより調製することができる。典型的な反応条件は、還流状態におけるＴＨＦ中のＢＨ３−ＴＨＦ３当量とのアミド（ＸＩＩ）１当量、冷却すること、６Ｍ水性ＨＣｌの注意深い添加およびさらに６時間にわたって加熱還流すること、続く、溶媒の蒸発、メタノール：水（８：１）混合物での再溶解、ならびに水酸化カリウムなどの塩基５当量およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１．５当量の添加、および７２時間にわたって混合物を攪拌することを含む。
【００６７】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、ｘｉｉ）ＨＣｌの有機溶液と反応させることにより調製することができる。典型的な反応条件は、２５℃におけるジオキサン中のカルバメート（ＸＩＩＩ）１当量およびＨＣｌの４Ｍ溶液１〜１０当量を含む。
【００６８】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物を、ｘｉｉｉ）トリエチルアミンまたは４−メチルモルホリンの存在下で２−ブロモアセトフェノンと反応させることにより調製することができる。２−ブロモアセトフェノンは、商用ソースから入手するか、あるいは、当業者によく知られている標準的なブロム化方法により親アセトフェノンから調製することができる。典型的な条件は、６５℃におけるトリエチルアミン１〜３当量および２−ブロモアセトフェノン１当量とのアミノアルコール（ＸＩＶ）１当量を含む。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物を、ｘｉｖ）トリエチルシランおよびトリメチルシリルトリフレートと反応させることにより調製することができる。典型的な条件は、−７８℃におけるジクロロメタン中のモルホリノール（ＸＶ）１当量へのトリエチルシラン５〜１０当量の添加と、続く、トリメチルシリルトリフレート２当量の添加を含む。
【００７０】
当業者は、Ｘ、ＹまたはＺのうちの１つがヒドロキシ基であるために、スキーム３の変換を通して適当な保護基で１つまたは複数のヒドロキシ基を保護し、次いで、保護基を除去することが必要になることを理解しているであろう。フェノール基を脱保護するための方法は、保護基によって異なる。保護／脱保護方法の例については、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｚを参照されたい。例えば、ヒドロキシがメチルエーテルとして保護される場合、脱保護条件は、１〜２４時間にわたって４８％水性ＨＢｒ中で還流すること、または１〜２４時間にわたってジクロロメタン中でボラントリブロマイドと共に攪拌することを含む。あるいは、ヒドロキシがベンジルエーテルとして保護される場合、脱保護条件は、水素雰囲気下でのパラジウム触媒による水素化を含む。
【００７１】
モルホリン窒素に対してα位の立体中心が絶対的に定義されている式（Ｉ）の化合物は、市販されているか、または化学文献において当業者にとって容易に利用可能な方法によって得ることができる式（ＸＩ）のホモキラルな化合物から出発して調製することができる。得られる式（Ｉ）の化合物は、ＨＰＬＣカラム上で分離することができるジアステレオ異性体の混合物を含有する。典型的な条件は、１００％ＭｅＯＨ移動相でＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラムに通して溶出することを含む。
【００７２】
ＡまたはＢのうちの１つが、Ｎであり、Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｘ、Ｙ、およびＺが、本明細書に記載されている通りであるが、ただし、Ｘ、Ｙ、またはＺのうちの１つが、ＮＨ２である一般式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム４に従って調製することができる。スキームは、Ｂが、Ｃ−Ｙであり、Ｙが、ＮＨ２である場合を図示しており、当業者は、代替化合物が等しく実施可能であることを理解するであろう。
【００７３】
【化５−１】
2010515769.tif 000010
【００７４】
【化５−２】
2010515769.tif 000011
【００７５】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物を、ｘｖ）トリエチルアミンまたは４−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で式（ＸＩＶ）のアミノアルコールと反応させることにより調製することができる。典型的な条件は、室温以上において溶媒としてトルエンを用いるトリエチルアミン１〜３当量および式（ＸＶＩ）の化合物１当量とのアミノアルコール（ＸＩＶ）１当量を含む。式（ＸＶＩ）の化合物は、市販されている。
【００７６】
式（ＩＸＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、ｘｖｉ）式（ＸＶＩＩ）のブロマイドから形成される有機金属試薬と反応させることにより調製することができる。適当な有機金属試薬は、グリニャール（有機マグネシウム）または有機リチウム試薬を包含し、ハロゲン金属交換によりブロマイドから調製することができる。典型的な条件は、室温におけるテトラヒドロフランなどの無水エーテル性溶媒中でのブロマイド（ＸＶＩＩ）へのイソプロピルマグネシウムクロライドの添加（ハロゲン金属交換反応を行うため）と、続く、モルホリノン（ＸＶＩＩＩ）の添加を含む。ブロマイド（ＸＶＩＩ）は、ＷＯ９９３２４７５に記載されているようなプロセスを用いて調製することができる。
【００７７】
モルホリノール（ＩＸＸ）は、ｘｖｉｉ）メタノールなどのアルコール溶媒中での水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤との反応によりジオール（ＸＸ）に還元することができる。
【００７８】
式（ＸＸＩ）の化合物は、ｉｘ）脱保護によりジオール（ＸＸ）から調製することができる。典型的な条件は、還流状態におけるエタノール中の化合物（ＸＸ）１．０当量およびヒドロキシルアミン塩酸塩５当量を含む。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、ｘｖｉｉｉ）酸で処理することによる式（ＸＸＩ）の化合物の環化により調製することができる。典型的な条件は、室温以上の温度において濃硫酸および溶媒としてのジクロロメタンを用いる。
【００８０】
上記の反応および前述の方法において使用する新規な出発材料の調製はすべて従来通りであり、それらを実施または調製するのに適切な試薬および反応条件ならびに望ましい生成物を単離するための方法は、先行文献および本明細書の実施例および調製を参照して当業者によく知られているであろう。
【００８１】
本発明の化合物は、疾患状態の治療における選択的Ｄ３作動薬としての有用性を有する。Ｄ２とＤ３の両方の作動薬としての活性を有するいくつかの化合物が存在するが、そのような化合物の使用は、悪心、嘔吐、失神、低血圧および徐脈を包含する多数の副作用を伴い、それらの一部は、重大な関心事の原因である。
【００８２】
従来技術の化合物の有効性は、Ｄ２を作動するそれらの能力に起因することが以前は支持されていたが、Ｄ２作動作用は、上記に詳述されている副作用の原因に関係があるとされている。
【００８３】
本発明は、選択的Ｄ３作動薬の１クラスを提供する。思いがけないことに、これらは、非選択的な従来技術の化合物に伴う副作用を軽減しながら、有効であることが判明した。
【００８４】
本発明の化合物は、性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮の障害、オルガスム障害および性交疼痛障害を包含する女性の性機能障害；男性の勃起機能障害、高血圧、神経変性、精神障害、うつ病（例えば、癌患者におけるうつ病、パーキンソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群性症候性うつ病（ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、不妊女性におけるうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、産後うつ病および不機嫌老人症候群）、全般性不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症および単純恐怖症）、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害（例えば、神経性拒食症および神経性過食症）、肥満症、薬物依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンに対する中毒）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマ−病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば、認知症、健忘性障害、および加齢性認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における認知症、神経遮断薬誘発性パーキンソン症および遅発性ジスキネジア）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管攣縮（特に、脳脈管構造における）、小脳性運動失調症、胃腸管障害（運動性および分泌の変化が関わる）、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、腹圧性尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性のインポテンス、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片側頭痛、頭痛（血管障害に伴う）、情緒不安定、病的号泣、睡眠障害（脱力発作）ならびにショックを治療するのに有用である。
【００８５】
選択的Ｄ３作動薬である式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、一連の障害の治療において潜在的に有用である。疼痛、特に、慢性および／または侵害受容性疼痛の治療は、好ましい使用である。
【００８６】
生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的に傷害性の刺激による危険を警告するように設計された重要な防御機構である。このシステムは、特異的な一連の一次感覚ニューロンを通して作動し、末梢性伝達機構を介して侵害刺激により活性化される（総説についてはＭｉｌｌａｎ、１９９９、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５７、１〜１６４を参照）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、伝導速度の遅い特徴的に小さな直径の軸索である。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続時間および質、ならびに脊髄に対するそれらの局所解剖学的に組織化された投射に基づき、刺激の位置をコードする。侵害受容器は、Ａ−δ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）という２つの主要な型がある侵害受容性神経線維上に見いだされる。侵害受容器入力により生成される活動は、後角における複雑なプロセシング後、直接的に、または脳幹中継核を介して基底腹側（ｖｅｎｔｒｏｂａｓａｌ）視床に、次いで皮質に伝達され、そこで疼痛の感覚が生成される。
【００８７】
疼痛は、一般的に、急性または慢性として分類することができる。急性疼痛は、突然始まり長続きしない（通常は、１２週以下）。急性疼痛は、通常、特定の損傷などの特定の原因を伴い、鋭くかつ重度であることが多い。急性疼痛は、外科手術、歯科治療、挫傷または捻挫に起因する特定の損傷後に起こることがある種類の疼痛である。急性疼痛は、一般的に、いかなる持続性の心理学的応答ももたらすことはない。対照的に、慢性疼痛は、長期の疼痛であり、典型的には、３カ月を超えて持続し、著しい心理学的および感情的問題につながる。慢性疼痛の一般例は、神経障害性疼痛（例えば、有痛性の糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛および慢性術後疼痛である。
【００８８】
疾患または外傷を介して、身体組織に対して実質的な損傷が起きる場合、侵害受容器活性化の特徴は変化し、末梢においては、損傷の周囲で局所的に、侵害受容器が終わる場所では中枢的に、過敏化が存在する。これらの効果は、疼痛の感覚増大につながる。急性疼痛では、これらの機構が、修復プロセスをより起こしやすくし得る防御行動を促進するのに有用なことがある。普通に予測されるのは、ひとたび損傷が治癒すれば感受性は正常に戻ることであろう。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は、治癒プロセスよりはるかに長く続き、神経系の損傷に起因することが多い。この損傷は、適応不全および異所性活動に伴う感覚神経線維の異常につながることが多い（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ、２０００、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。
【００８９】
臨床的疼痛は、患者の症状の中でも不快かつ異常な感受性を特色とする場合に存在する。患者は、まったく異質である傾向があり、様々な疼痛症状を示すことがある。そのような症状は、１）鈍痛、灼熱痛、または刺痛であってよい自発痛、２）侵害刺激に対する過度の疼痛応答（痛覚過敏）、および３）通常は無害な刺激により生じる疼痛（アロディニア−Ｍｅｙｅｒ他、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）を包含する。様々な形態の急性および慢性疼痛に罹患している患者は、類似の症状を有することがあるが、根底にある機構は、異なることがあるため、異なる治療戦略を必要とすることがある。したがって、疼痛は、侵害受容性、炎症性および神経障害性疼痛を包含する、異なる病態生理に従っていくつかの異なるサブタイプに分類することもできる。
【００９０】
侵害受容性疼痛は、組織損傷により、または損傷を引き起こす可能性のある激しい刺激により誘発される。痛覚求心性は、損傷部位における侵害受容器による刺激の伝達により活性化され、それらの終了位置において脊髄内のニューロンを活性化する。次いで、脊髄路を上行して脳に中継され、そこで疼痛が認知される（Ｍｅｙｅｒ他、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄のＡ−δ線維は、迅速に伝達し、鋭くかつ刺すような疼痛感覚を担い、一方、無髄のＣ線維は、より遅い速度で伝達し、鈍いかうずくような疼痛を伝達する。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵炎、術後疼痛（任意のタイプの外科手術後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および背痛由来の疼痛の際立った特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）または癌療法に伴う疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群または照射後症候群）などの慢性疼痛であってよい。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起きることもある。背痛は、脱出性もしくは破裂性椎間板、または腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常に起因することがある。背痛は、自然に消散することがあるが、一部の患者において、背痛が１２週間にわたって続く場合、特に衰弱性であることがある慢性状態になる。
【００９１】
現在、神経障害性疼痛は、神経系における原発性病変または機能障害により開始または引き起こされる疼痛と定義される。神経損傷は、外傷および疾患により引き起こされることがあるため、「神経障害性疼痛」という用語は、多様な病因を有する多くの障害を包含する。これらは、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性脳卒中後疼痛ならびに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏症に伴う疼痛を包含するが、これらに限定されるものではない。神経障害性疼痛は、防御的役割をもたないため、病的である。神経障害性疼痛は、元の原因が消散した後も存在することが多く、一般的に数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患を有する患者間でさえ異質であることが多いため、治療するのが困難である（ＷｏｏｌｆおよびＤｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９、Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．、６、Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３：１９５９〜１９６４）。それらは、持続性であり得る自発痛、ならびに痛覚過敏（有害刺激に対する感受性増加）およびアロディニア（通常は無害な刺激に対する感受性）などの発作性および異常誘発痛を包含する。
【００９２】
炎症プロセスは、組織損傷または異物の存在に反応して活性化される複雑な一連の生化学的および細胞事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、４５〜５６）。関節痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患は、先進国における最も一般的な慢性炎症状態の１つであり、関節リウマチは、能力障害の一般的原因である。関節リウマチの正確な病因は不明であるが、現在の仮説は、遺伝学的要因と微生物学的要因が共に重要である可能性を示唆している（ＧｒｅｎｎａｎおよびＪａｙｓｏｎ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３９７〜４０７）。ほぼ１，６００万人のアメリカ人が症候性の変形性関節症（ＯＡ）または変性関節疾患を有していると推定されており、その大部分は６０歳以上であり、この数は、集団の年齢が増加するにつれて４，０００万人まで増加すると予想され、大変な公衆衛生問題にしている（ＨｏｕｇｅおよびＭｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３６、６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ他、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３８７〜３９５）。大部分の変形性関節症患者は、関連する疼痛のために医学的配慮を求める。関節炎は、心理社会的および身体的機能に対して大きな影響を与え、晩年における能力障害の主要原因であることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。強直性脊椎炎は、一生を通じて起きる背痛の間欠的エピソードから脊椎、末梢関節および他の体器官を攻撃する重度の慢性疾患までと様々である。
【００９３】
別のタイプの炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に伴う疼痛を包含する内臓痛である。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓に関係する疼痛である。これらの器官は、生殖器官、脾臓および消化器系の一部を包含する。内臓に関係する疼痛は、消化器系内臓痛および非消化器系内臓痛に分類することができる。疼痛を引き起こす一般的に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害は、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＧＤ）を包含する。これらのＧＩ障害は、ＦＢＤについては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ＩＢＤについては、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を包含する現在のところ中程度に管理されるに過ぎない広範囲な疾患状態を包含し、これらはすべて、内臓痛を定期的に生じる。他のタイプの内臓痛は、月経困難症、膀胱炎および膵炎に伴う疼痛ならびに骨盤痛を包含する。
【００９４】
疼痛の一部のタイプは、複数の病因を有し、したがって、２つ以上の領域に分類することができ、例えば、背痛および癌性疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分の両方を有することに留意すべきである。
【００９５】
他のタイプの疼痛は、
・  筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性の（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を包含する筋骨格障害に起因する疼痛、
・  アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心外膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により引き起こされる疼痛を包含する心臓および血管痛、
・  片頭痛（前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を包含する）、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛および血管障害に伴う頭痛などの頭部痛、ならびに
・  歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群および顎関節筋筋膜疼痛を包含する口腔顔面疼痛を包含する。
【００９６】
したがって、本発明は、疼痛を治療または予防するための医薬品の調製における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００９７】
すなわち、本発明の好ましい態様によれば、疼痛、より詳細には、慢性疼痛および／または侵害受容性疼痛を治療または予防するための医薬品の調製における式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の使用が提供される。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、慢性疼痛および／または侵害受容性疼痛の治療または予防に有用であることが好ましく、侵害受容性疼痛の治療または予防に有用であることが最も好ましい。
【００９９】
前記Ｄ３作動薬は、１０００ｎＭより低いＥＣ５０として表されるＤ３受容体における機能的効力を示すことが好ましく、１００ｎＭより低いことがより好ましく、さらに、５０ｎＭより低いことがより好ましく、１０ｎＭより低いことが最も好ましい。
【０１００】
前記Ｄ３作動薬は、Ｄ２を上回るＤ３に対する選択性を有することが好ましく、前記ドーパミンＤ３受容体作動薬は、ドーパミンＤ２受容体と比べてＤ３受容体に対して少なくとも約１５倍、好ましくは、少なくとも約２７倍、より好ましくは、少なくとも約３０倍、最も好ましくは、少なくとも約１００倍も機能的に選択的である。
【０１０１】
したがって、本発明は、高血圧、早漏、肥満症、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管攣縮（特に、脳脈管構造における）、小脳性運動失調症、胃腸管障害（運動および分泌の変化が関わる）、月経前症候群、線維筋痛症候群、腹圧性尿失禁、抜毛癖および慢性発作性片側頭痛、頭痛（血管障害に伴う）を治療するための医薬品の調製における式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の使用を提供する。
【０１０２】
Ｄ３／Ｄ２作動薬結合アッセイ
Ｇｏｎａｚａｌｅｚ他（Ｅｕｐ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２７２（１９９５）Ｒ１〜Ｒ３）は、Ｄ３および／またはＤ２ドーパミン受容体における化合物の結合能力、すなわち、そのような化合物の結合選択性を決定するためのアッセイを開示している。したがって、このアッセイは、本明細書において結合アッセイと呼ばれる。
【０１０３】
Ｄ３／Ｄ２作動薬機能アッセイ
Ｄ３および／またはＤ２ドーパミン受容体における化合物の活性を機能的に決定するための適当なアッセイを本明細書で以下に詳述する。
【０１０４】
化合物は、それぞれヒトＤ２およびＤ３受容体を発現するＧＨ４Ｃ１およびＣＨＯ細胞系におけるｃＡＭＰレベルを見ることにより、ドーパミンＤ２およびＤ３受容体における作動薬または拮抗薬として評価される。
【０１０５】
実験手順
フォルスコリン刺激によるアデニル酸シクラーゼ活性のドーパミンＤ３受容体を介する阻害
材料
細胞培養培地：
【０１０６】
【表１】
2010515769.tif 000012
【０１０７】
ヒトドーパミンＤ３受容体を発現するｈＤ３ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞は、社内で作製した。これらの細胞は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ遺伝子を欠いている。
【０１０８】
培地は、以下のように毎週新たに作成し、使用前に０．２２μＭフィルターに通して濾過する。培地は、４℃にて保存し、細胞への添加に先立って３７℃まで温める。
【０１０９】
細胞解離溶液（ＣＤＳ）：（Ｓｉｇｍａ  Ｃ−５９１４）
２２５ｃｍ２のフラスコから細胞を収集するために５ｍｌを使用（３７℃で、ｈＤ２ＬＧＨ４Ｃ１細胞については５分およびｈＤ３ＣＨＯ細胞については１０分）。
【０１１０】
リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）：（Ｇｉｂｃｏ．１４０４０−０９１）
【０１１１】
トリパンブルー（Ｓｉｇｍａ  Ｔ８１５４）
【０１１２】
フォルスコリン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ３４４２７３）
蒸留水に２０ｍＭの濃度まで溶かす。（このストックは、＋４℃にて保存する）。４０μＭの４×アッセイストックは、ＰＢＳ緩衝液中で５００倍希釈を行うことにより作成する。４０μＭストック２５μｌを、１００μｌの最終アッセイ容量に加え、１０μＭの最終アッセイ濃度とする。
【０１１３】
試験化合物
１００％ＤＭＳＯに溶かして１０ｍＭのストック濃度とする。
【０１１４】
プラミペキソール標準液
１００％ＤＭＳＯに溶かして１０ｍＭのストック濃度とする。
【０１１５】
シクラーゼ活性化フラッシュプレートアッセイ（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４Ｂ）
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃから供給を受ける。
【０１１６】
［１２５Ｉ］−環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）（ＮＥＸ  １３０）
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃから供給を受ける。
【０１１７】
具体的な機器
Ｗｅｓｔｂａｒｔマイクロタイタープレートシェーカー／インキュベーター
Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（ＥＣＡＤＡ互換プログラム）
Ｔｅｃａｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓ
ＬａｂｓｙｓｔｅｍｓマルチドロップＤＷ
【０１１８】
ｈＤ３ＣＨＯ細胞で化合物活性をテストするプロトコル
化合物希釈液
・  プラミペキソールは、参照標準として包含される。１０ポイントの片対数曲線を４つのプレート毎に作成する。化合物結果は、細胞によりもたらされる最小（０ｎＭプラミペキソール）および最大（１００ｎＭプラミペキソール）の応答に対して正規化する。すべての試験化合物を１０ポイント（片対数）曲線を介してテストすることもできる。
・  試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶かして１０ｍＭのストック濃度とする。これらを、１０倍希釈を介して１ｍＭまで１００％ＤＭＳＯ中でさらに希釈する（必要とされる１０００×最終アッセイ濃度、例えば１ｍＭは、１μＭのトップ濃度を与える）。
・  プラミペキソールを１００％ＤＭＳＯに溶かして１０ｍＭの濃度とする。プラミペキソールを、１００倍希釈を介して１００％ＤＭＳＯ中で０．１ｍＭまでさらに希釈する。
・  さらなる希釈および添加は、３．１５９倍（片対数単位）において段階希釈を行うことができる適当なＴｅｃａｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓプロトコルを用い、０．４％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中で行う。
【０１１９】
ＴＥＣＡＮ  ＧＥＮＥＳＩＳ希釈液
・  試験化合物１０μＬをマイクロプレートの列１に加える。０．４％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ２４０μＬをこれに加えて２５倍希釈液（０．０４ｍＭ）とする。０．０４ｍＭ希釈液２０μＬを列２のウェルに移し、０．４％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ１８０μＬを加えてさらに１０倍希釈して４×トップアッセイ濃度（０．００４ｍＭ）とする。
・  段階希釈を行い（３．１５９倍）、片対数希釈シリーズ：４μＭ、１．２７μＭ、４００ｎＭ、１２７ｎＭ、４０ｎＭ、１３ｎＭ、４ｎＭ、１．２７ｎＭ、０．４ｎＭ、０．１ｎＭとする。
・  段階希釈液２５μＬ（二連で）をフラッシュプレートの列２〜１１に移す（付録を参照）。最終アッセイ容量が１００μＬであることから、最終アッセイ濃度は、１０００μＭ、３１７ｎＭ、１００ｎＭ、３２ｎＭ、１０ｎＭ、３．２ｎＭ、１ｎＭ、０．３ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０３ｎＭになる。
・  最小対照（低対照）：０．４％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ（ビヒクル）２５μＬを、以下のウェル（列１ウェルＥ〜Ｈおよび列１２ウェルＡ〜Ｄ）に加える。細胞＋フォルスコリンを後で加える。
・  最大対照（高対照）：１０ｍＭプラミペキソールを、２５０倍希釈を介してＰＢＳ中で希釈し（１０μＬ＋ＰＢＳ  ２４９０μＬ）、４０μＭプラミペキソールを作成する。４０μＭプラミペキソールを、０．４％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中で１００倍希釈を介してさらに希釈し（１００μＬ＋ビヒクル９９００μＬ）、４００ｎＭ（標準プラミペキソールの４×アッセイ濃度）を作成する。４００ｎＭプラミペキソール２５μＬを、フラッシュプレートの以下のウェル：列１ウェルＡ〜Ｄおよび列１２ウェルＥ〜Ｈに加えて１００ｎＭプラミペキソール最終とする。細胞＋フォルスコリンを後で加える。
【０１２０】
シクラーゼ活性化フラッシュプレートアッセイ。（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４Ｂ）
・  材料の項に記載されているように、フォルスコリンを蒸留水に溶かして２０ｍＭのストック濃度とする。これを、ＰＢＳを用いて４０μＭ（４×アッセイ濃度）までさらに希釈する。４０μＭストック２５μＬを、マルチドロップを用いてすべてのウェルに加え、１０μＭの最終濃度とする。次いで、プレートを密封し、細胞を収集しながら、Ｗｅｓｔｂａｒｔインキュベーター中で３７℃にてインキュベートする。
・  ７０％〜８０％コンフルエントな細胞をフラスコから収集する。細胞に添加されるすべての成分を３７℃まで温めることは不可欠である。ＣＤＳ５ｍＬをＴ２２５フラスコ毎に加え、５分にわたって３７℃にてインキュベートした後、ＰＢＳ５ｍＬで中和する。次いで、細胞を５分にわたって１６０ｇ（１０００ｒｐｍ）にて遠心分離する。得られる上清を捨て、細胞を、（３７℃まで温めた）刺激緩衝液に再懸濁し、５×１０５細胞／ｍｌとする。次いで、細胞懸濁液５０μｌをフラッシュプレートのすべてのウェルに分注する。
・  プレートを、１５分にわたって振盪インキュベーター上で３７℃にて直ちにインキュベートする。すべてのウェルにおいて、検出混合物１００μｌで反応を終了させる（１プレート当たり１２５ＩｃＡＭＰ１００μＬ：検出緩衝液１１ｍｌ）。
・  プレートを再び密封し、３時間にわたって暗所でインキュベートし、抗−ｃＡＭＰ抗体（ウェルをコーティングしている）、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰトレーサーおよび細胞内ｃＡＭＰの間を平衡にする。
・  プレートを、適当なＥＣＡＤＡ互換プロトコル（プロトコル７５）を用いてＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ上でカウントする。
【０１２１】
凍結アンプルの復活
液体窒素からアンプルを取り出し、トラップされたガスまたは液体がアンプルを急速に膨張させ破裂させることがあるため、２分にわたってアンプルを平衡化させる。アンプルを、解凍する前に２分にわたって−２０℃にて置くこともできる。
【０１２２】
水浴中で３７℃にてアンプルを迅速にかつ完全に解凍する。
【０１２３】
細胞懸濁液を、１０ｍＬの成長培地を含有する７５ｃｍ２のフラスコに移し、３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間にわたってインキュベートする。細胞接着後（３〜６時間）、培地を除去して新鮮な培地で置き換える（ＤＭＳＯを除去するために）。２４時間後、コンフルエントに近づいた場合には、細胞を２２５ｃｍ２のフラスコに移す。そうでない場合には、７０〜８０％コンフルエントになるまで細胞を維持する。
【０１２４】
細胞の収集および分割
細胞を金曜日に分割し、月曜日および火曜日のアッセイのための細胞を提供する。週の残りのために必要とされる細胞は月曜日に分割する。８０％コンフルエンスを超えてｈＤ３ＣＨＯ細胞を増殖させないこと、または１：２０を超える分割をしないことが不可欠であるのは、これが、細胞の増殖性応答に対して有害な影響を有し、その後、アッセイにおいて機能する細胞の能力に影響を与えるからである。
【０１２５】
細胞を２２５ｃｍ２のフラスコ（Ｊｕｍｂｏｓ）中で増殖させる。細胞に添加されるあらゆる成分は、使用前に３７℃まで温めなければならない。
【０１２６】
細胞収集
成長培地をフラスコから除去し、細胞を、温かいＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ．１４０４０−０９１）で洗浄して取り出す。
・  細胞解離緩衝液５ｍＬを細胞に加え、約５分にわたってインキュベーターに入れる。
・  組織培養プラスチックから残った細胞を取り除くためにフラスコを強く叩く。
・  ＰＢＳ５ｍＬを細胞に加え、それを使用してフラスコの底部を洗浄する。細胞を、１６０ｇ（１０００ｒｐｍ）にて５分にわたって遠心分離し、細胞をペレットにする。
・  上清を捨て、刺激緩衝液５ｍＬを使用して細胞を再懸濁する。トリパンブルー排除アッセイを行い、生細胞の数を決定する。
・  細胞を刺激緩衝液中で希釈して５×１０５細胞／ｍｌの濃度とする。
・  細胞を継代するため、遠心分離ステップを省略し、細胞懸濁液を、培地５０ｍＬを含有する新たなＴ２２５フラスコに分注する。
【０１２７】
分割比率
ｈＤ３ＣＨＯを、１：５〜１：１０の間で分割する。培養を、３０継代を超えて続けることができないのは、細胞系の特性が、継代の増加に伴って失われるからである。
【０１２８】
細胞系の凍結保存
さらなる使用のために復活させる自身の細胞の細胞バンクを作成することが不可欠である。
・  細胞を、前の項に記載されているように収集する。トリパンブルー排除アッセイの後、細胞を、１０％ＤＭＳＯを含有する培地中で希釈し、２〜４×１０６細胞／ｍｌとする。
・  細胞を、１ｍｌのアリコートに分割し、直ちに、−８０℃にて「Ｍｒ  Ｆｒｏｓｔｙ」、（新鮮なＩＰＡを含有する）中で徐々に凍結した後、気相液体窒素保存容器へ移す。（細胞は、２日間まで「Ｍｒ  Ｆｒｏｓｔｙ」中で保存することができる）。
【０１２９】
凍結後に１つのアンプルを解凍することにより細胞生存率をテストすることが望ましい。７０％未満の生存率は、低細胞数およびデブリスの存在に起因する回収に関する問題を引き起こすことがある。
【０１３０】
データ分析
データは、ＥＣＡＤＡを用いて分析する。
【０１３１】
正規化％（プラミペキソールに関して）を、以下の式を介してすべての化合物について作成する：
正規化％＝（Ｘ−Ｂ０）／（Ｍａｘ−Ｂ０）×１００
式中
Ｘ＝所与の濃度の試験化合物についての平均総カウント、
Ｂ０＝最小対照（プラミペキソール０ｎＭ）の平均総カウントおよび、
Ｍａｘ＝最大対照（プラミペキソール１００ｎＭ）で得られる平均総カウント
【０１３２】
曲線は、ｎＭ単位の作動薬の濃度（ｘ）に対して正規化％（ｙ）をプロットすることにより作成することができる。データは、１に制約される傾きを有する非線形回帰を用いて当てはめる。これから、試験化合物についてのＥＣ５０および％Ｅｍａｘが決定される。
【０１３３】
アッセイプレートレイアウト（１０ポイントＥＣ５０）：
【０１３４】
【表２】
2010515769.tif 000013
列１：      ウェルＡ〜Ｄ＝最大：高対照（細胞＋フォルスコリン＋１００ｎＭプラミペキソール）
ウェルＥ〜Ｈ＝最小：低対照（細胞＋フォルスコリン＋ビヒクル）
列１２：    ウェルＡ〜Ｄ＝最小：低対照（細胞＋フォルスコリン＋ビヒクル）
ウェルＥ〜Ｈ＝最大：高対照（細胞＋フォルスコリン＋１００ｎＭプラミペキソール）
列２〜１１：試験化合物の１０段階連続希釈（二連で）。列２から列１１まで濃度減少する（１０００ｎＭ〜０．０３ｎＭ）。最初のプレートではプラミペキソールがＣ１と置き換わる。
【０１３５】
フォルスコリン刺激によるアデニル酸シクラーゼ活性のドーパミンＤ２受容体を介する阻害
材料
細胞培養培地：
【０１３６】
【表３】
2010515769.tif 000014
【０１３７】
ＧＨ４Ｃ１／ｈＤ２Ｌは、ヒトドーパミンＤ２ｌｏｎｇ受容体を発現するラット下垂体細胞である。
【０１３８】
培地は、以下のように毎週新たに作成し、使用前に０．２２μＭフィルターに通して濾過する。培地は、４℃にて保存し、細胞への添加に先立って３７℃まで温める。
【０１３９】
細胞解離溶液（ＣＤＳ）：（Ｓｉｇｍａ  Ｃ−５９１４）
２２５ｃｍ２のフラスコから細胞を収集するために５ｍＬを使用。
【０１４０】
リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）：（Ｇｉｂｃｏ．１４０４０−０９１）
【０１４１】
トリパンブルー（Ｓｉｇｍａ  Ｔ８１５４）
【０１４２】
フォルスコリン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ３４４２７３）
蒸留水に２０ｍＭの濃度まで溶かす。（このストックは、＋４℃にて保存する）。
【０１４３】
２０μＭの４×アッセイストックは、ＰＢＳ緩衝液中で１０００倍希釈を行うことにより作成する。２０μＭストック２５μｌを、１００μｌの最終アッセイ容量１００μｌに加え、５μＭの最終アッセイ濃度とする。
【０１４４】
試験化合物
１００％ＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度まで溶かす。
【０１４５】
プラミペキソール標準液
１００％ＤＭＳＯに溶かして１０ｍＭのストック濃度とする。
【０１４６】
シクラーゼ活性化フラッシュプレートアッセイ（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４Ｂ）
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃから供給を受ける。
【０１４７】
［１２５Ｉ］−環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）（ＮＥＸ  １３０）
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃから供給を受ける。
【０１４８】
具体的な機器
Ｗｅｓｔｂａｒｔマイクロタイタープレートシェーカー／インキュベーター
Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（ＥＣＡＤＡ互換プログラム）
Ｔｅｃａｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓ
ＬａｂｓｙｓｔｅｍｓマルチドロップＤＷ
【０１４９】
プロトコル
化合物希釈液
・  プラミペキソールは、参照標準として包含される。１０ポイントの片対数曲線を４つのプレート毎に作成する。化合物応答は、細胞によりもたらされる最小（０ｎＭプラミペキソール）および最大（１００ｎＭプラミペキソール）の応答に対して正規化する。すべての試験化合物を１０ポイント（片対数）曲線を介してテストすることもできる。
・  試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶かして１０ｍＭのストック濃度とする。（必要とされる１０００×最終アッセイ濃度、例えば１０ｍＭは、１００００ｎＭのトップ濃度を与える。）
・  プラミペキソールを１００％ＤＭＳＯに溶かして１０ｍＭの濃度とする。プラミペキソールを、１０倍希釈を介して１００％ＤＭＳＯ中で１ｍＭまでさらに希釈する。
・  さらなる希釈および添加は、３．１５９倍（片対数単位）において段階希釈を行うことができる適当なＴｅｃａｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓプロトコルを用い、０．４％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中で行う。
【０１５０】
ＴＥＣＡＮ  ＧＥＮＥＳＩＳ希釈液
・  試験化合物１０μＬをマイクロプレートの列１に加える。０．４％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ２４０μＬをこれに加えて２５倍希釈液（０．４ｍＭ）とする。０．４ｍＭ希釈液２０μＬを列２のウェルに移し、０．４％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ１８０μＬを加えてさらに１０倍希釈して４×トップアッセイ濃度（０．０４ｍＭ）とする。
・  段階希釈を行い（３．１５９倍）、片対数希釈シリーズ：４０μＭ、１２．７μＭ、４μＭ、１．２７μＭ、４００ｎＭ、１３０ｎＭ、４０ｎＭ、１３ｎＭ、４ｎＭ、１．３ｎＭとする。
段階希釈液２５μＬ（二連で）をフラッシュプレートの列２〜１１に移す（付録を参照）。最終アッセイ容量が１００μＬであることから、最終アッセイ濃度は、１０，０００μＭ、３１７０ｎＭ、１０００ｎＭ、３２０ｎＭ、１００ｎＭ、３２ｎＭ、１０ｎＭ、３ｎＭ、１ｎＭ、０．３ｎＭになる。
最小対照（低対照）：０．４％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ（ビヒクル）２５μＬを、以下のウェル（列１ウェルＥ〜Ｈおよび列１２ウェルＡ〜Ｄ）に加える。細胞＋フォルスコリンを後で加える。
・  最大対照（高対照）：１０ｍＭプラミペキソールを、２５０倍希釈を介してＰＢＳ中で希釈し（１０μＬ＋ＰＢＳ  ２４９０μＬ）、４０μＭプラミペキソールを作成する。４０μＭプラミペキソールを、０．４％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中で１０倍希釈を介してさらに希釈し（１００μＬ＋ビヒクル９９０μＬ）、４０００ｎＭを（標準プラミペキソールの４×アッセイ濃度）を作成する。４０００ｎＭプラミペキソール２５μＬを、フラッシュプレートの以下のウェル：列１ウェルＡ〜Ｄおよび列１２ウェルＥ〜Ｈに加えて１０００ｎＭプラミペキソール最終とする。細胞＋フォルスコリンを後で加える。
【０１５１】
シクラーゼ活性化フラッシュプレートアッセイ。（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４Ｂ）
・  材料の項に記載されているように、フォルスコリンを蒸留水に溶かして２０ｍＭのストック濃度とする。これを、ＰＢＳを用いて２０μＭ（４×アッセイ濃度）までさらに希釈する。２５μＬを、マルチドロップを用いてすべてのウェルに加え、５μＭの最終濃度とする。次いで、プレートを密封し、細胞を収集しながら、Ｗｅｓｔｂａｒｔインキュベーター中で３７℃にてインキュベートする。
・  ７０％〜８０％コンフルエントな細胞をフラスコから収集する。細胞に添加されるすべての成分を３７℃まで温めることは不可欠である。ＣＤＳ５ｍＬを２２５ｃｍ２のフラスコ毎に加え、５分にわたって３７℃にてインキュベートした後、ＰＢＳ５ｍＬで中和する。次いで、細胞を５分にわたって１６０ｇ（１０００ｒｐｍ）にて遠心分離する。得られる上清を捨て、細胞を、（３７℃まで温めた）刺激緩衝液に再懸濁し、１×１０５細胞／ｍｌとする。次いで、細胞懸濁液５０μｌをフラッシュプレートのすべてのウェルに分注する。
・  プレートを、１５分にわたって振盪インキュベーター上で３７℃にて直ちにインキュベートする。すべてのウェルにおいて、検出混合物１００μｌで反応を終了させる（１プレート当たり１２５ＩｃＡＭＰ１００μＬ：検出緩衝液１１ｍｌ）。
・  プレートを再び密封し、３時間にわたって暗所でインキュベートし、抗−ｃＡＭＰ抗体（ウェルをコーティングしている）、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰトレーサーおよび細胞内ｃＡＭＰの間を平衡にする。
・  プレートを、適当なＥＣＡＤＡ互換プロトコル（プロトコル７５）を用いてＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ上でカウントする。
【０１５２】
凍結アンプルの復活
液体窒素からアンプルを取り出し、トラップされたガスまたは液体がアンプルを急速に膨張させ破裂させることがあるため、２分にわたってアンプルを平衡化させる。アンプルを、解凍する前に２分にわたって−２０℃にて置くこともできる。水浴中で３７℃にてアンプルを迅速かつ完全に解凍する。
【０１５３】
細胞懸濁液を、１０ｍＬの成長培地を含有する７５ｃｍ２のフラスコに移し、３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間にわたってインキュベートする。細胞接着後（３〜６時間）、培地を除去して新鮮な培地で置き換える（ＤＭＳＯを除去するために）。２４時間後、コンフルエントに近づいた場合には、細胞を２２５ｃｍ２のフラスコに移す。そうでない場合には、６０％コンフルエントになるまで細胞を維持する。
【０１５４】
細胞の収集および分割
細胞を金曜日に分割し、月曜日および火曜日のアッセイのための細胞を提供する。週の残りのために必要とされる細胞は月曜日に分割する。
【０１５５】
６０％コンフルエンスを超えて細胞を増殖させないことが不可欠であるのは、これが、細胞の増殖性応答に対して有害な影響を有し、その後に、アッセイにおいて機能する細胞の能力に影響を与えるからである。
【０１５６】
細胞を２２５ｃｍ２のフラスコ（Ｊｕｍｂｏｓ）中で増殖させる。細胞に添加されるあらゆる成分は、使用前に３７℃まで温めなければならない。
【０１５７】
細胞収集
成長培地をフラスコから除去し、細胞を、温かいＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ．１４０４０−０９１）で洗浄して取り出す。
・  細胞解離緩衝液５ｍＬを細胞に加え、約５分にわたってインキュベーターに入れる。
・  組織培養プラスチックから残った細胞を取り除くためにフラスコを強く叩く。
・  ＰＢＳ５ｍＬを細胞に加え、それを使用してフラスコの底部を洗浄する。細胞を、１６０ｇ（１０００ｒｐｍ）にて５分にわたって遠心分離し、細胞をペレットにする。
・  上清を捨て、刺激緩衝液５ｍＬを使用して細胞を再懸濁する。トリパンブルー排除アッセイを行い、生細胞数を決定する。
・  細胞を刺激緩衝液中で希釈し、１×１０５細胞／ｍｌの濃度とする。
・  細胞を継代するため、遠心分離ステップを省略し、細胞懸濁液を、培地５０ｍＬを含有する新たなＴ２２５フラスコに分注する。
【０１５８】
分割比率
ＧＨ４Ｃ１／Ｄ２を、１：３〜１：５の間で分割する。
【０１５９】
細胞系の凍結保存
さらなる使用のために復活させる自身の細胞の細胞バンクを作成することが不可欠である。
・  細胞を、前の項に記載されているように収集する。トリパンブルー排除アッセイの後、細胞を、１０％ＤＭＳＯを含有する培地中で希釈し、２〜４×１０６細胞／ｍｌとする。
・  細胞を、１ｍｌのアリコートに分割し、直ちに、−８０℃にて「Ｍｒ  Ｆｒｏｓｔｙ」、（新鮮なＩＰＡを含有する）中で徐々に凍結した後、気相液体窒素保存容器へ移す。（細胞は、２日間まで「Ｍｒ  Ｆｒｏｓｔｙ」中で保存することができる）。
【０１６０】
凍結後に１つのアンプルを解凍することにより細胞生存率をテストすることが望ましい。７０％未満の生存率は、低細胞数およびデブリスの存在に起因する回収に関する問題を引き起こすことがある。
【０１６１】
データ分析
データは、ＥＣＡＤＡを用いて分析する。
【０１６２】
正規化％（プラミペキソールに関して）を、以下の式を介してすべての化合物について作成する：
正規化％＝（Ｘ−Ｂ０）／（Ｍａｘ−Ｂ０）×１００
式中
Ｘ＝所与の濃度の試験化合物についての平均総カウント、
Ｂ０＝最小対照（プラミペキソール０ｎＭ）の平均総カウントおよび、
Ｍａｘ＝最大対照（プラミペキソール１００ｎＭ）で得られる平均総カウント
【０１６３】
曲線は、ｎＭ単位の作動薬の濃度（ｘ）に対して正規化％（ｙ）をプロットすることにより作成することができる。データは、１に制約される傾きを有する非線形回帰を用いて当てはめる。これから、試験化合物についてのＥＣ５０および％Ｅｍａｘが決定される。
【０１６４】
アッセイプレートレイアウト（１０ポイントＥＣ５０）：
【０１６５】
【表４】
2010515769.tif 000015
列１：      ウェルＡ〜Ｄ＝最大：高対照（細胞＋フォルスコリン＋１００ｎＭプラミペキソール）
ウェルＥ〜Ｈ＝最小：低対照（細胞＋フォルスコリン＋ビヒクル）
列１２：    ウェルＡ〜Ｄ＝最小：低対照（細胞＋フォルスコリン＋ビヒクル）
ウェルＥ〜Ｈ＝最大：高対照（細胞＋フォルスコリン＋１００ｎＭプラミペキソール）
列２〜１１：試験化合物の１０段階連続希釈（二連で）。列２から列１１まで濃度減少する（１０００ｎＭ〜０．０３ｎＭ）。最初のプレートではプラミペキソールがＣ１と置き換わる。
【０１６６】
上記に記載されているアッセイを用いると、本発明の化合物はすべて、１０００ｎＭより低いＥＣ５０として表されるＤ３受容体における機能的効力およびＤ２を上回るＤ３に対する１０倍の選択性を示す。
【０１６７】
実施例８の化合物は、７．６ｎＭのＥＣとして表されるＤ３受容体における機能的効力およびＤ２を上回るＤ３に対する１３１５．８倍の選択性を示す。選択性は、Ｄ２  ＥＣ５０値をＤ３  ＥＣ５０値で除して計算される。Ｄ２  ＥＣ５０の値が１００００を超えた場合、１００００の数字を計算で使用した。
【０１６８】
本明細書における治療へのすべての言及が、治癒的治療、姑息的治療および予防的治療を包含することは理解されるべきである。
【０１６９】
本発明の組合せにおいて使用するのに適している補助的活性剤は、
１）天然に存在するもしくは合成のプロスタグランジンまたはそれらのエステル（本明細書において使用するのに適しているプロスタグランジンは、アルプロスタジル、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ０、１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、エプロスチノール（ｅｐｒｏｓｔｉｎｏｌ）、それらのすべてが参照により本明細書に組み込まれているＷＯ−０００３３８２５および／または２０００年３月１４日に出願された米国特許第６，０３７，３４６号に記載されているものを包含する天然、合成および半合成のプロスタグランジンならびにそれらの誘導体、ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３α、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト（ｌｉｐｏ  ｐｒｏｓｔ）、ゲメプロスト、メテノプロスト（ｍｅｔｅｎｏｐｒｏｓｔ）、スルプロスタン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｕｎｅ）、チアプロストおよびモキシシレート（ｍｏｘｉｓｙｌａｔｅ）を包含する）、
２）α−アドレナリン受容体またはα−受容体またはα−ブロッカーとしても知られているα−アドレナリン作動性受容体拮抗薬化合物（本明細書において使用するのに適している化合物は、そのα−アドレナリン作動性受容体に関する開示が参照により本明細書に組み込まれている１９９８年６月１４日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９９／３０６９７に記載されているようなα−アドレナリン作動性受容体ブロッカーを包含し、選択的α１−アドレナリン受容体またはα２−アドレナリン受容体ブロッカーおよび非選択的アドレナリン受容体ブロッカーを包含し、適当なα１−アドレナリン受容体ブロッカーは、フェントラミン、メシル酸フェントラミン、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファラキサン（ｅｆａｒａｘａｎ）、ヨヒンビン、ラウオルフィアアルカロイド、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ１５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９．０５９１、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキルおよびプラゾシン；米国特許第６，０３７，３４６［２０００年３月１４日］からのα２−ブロッカーであるジベナルニン（ｄｉｂｅｎａｒｎｉｎｅ）、トラゾリン、トリマゾシンおよびジベナルニン；それらの各々が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，１８８，３９０号；第４，０２６，８９４号；第３，５１１，８３６号；第４，３１５，００７号；第３，５２７，７６１号；第３，９９７，６６６号；第２，５０３，０５９号；第４，７０３，０６３号；第３，３８１，００９号；第４，２５２，７２１号および第２，５９９，０００号に記載されているα−アドレナリン作動性受容体を包含し、α２−アドレナリン受容体ブロッカーは、場合によりピルキサミン（ｐｉｒｘａｍｉｎｅ）などの強心剤の存在下で、クロニジン、パパベリン、塩酸パパベリンを包含する）、
３）ＮＯ−ドナ−（ＮＯ−作動薬）化合物（本明細書において使用するのに適しているＮＯ−ドナ−化合物は、グリセリルトリニトレート（ニトログリセリンとしても知られている）、イソソルビド５−モノニトレート、イソソルビドジニトレート、ペンタエリスリトールテトラニトレート、エリスリチルテトラニトレート、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、３−モルホリノシドノンイミン、モルシドミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシリアミン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉａｍｉｎｅ）（ＳＮＡＰ）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、アミルニトレート、リンシドミン、リンシドミンクロロハイドレート、（ＳＩＮ−１）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ジアゼニウムジオレート、（ＮＯＮＯエート）、１，５−ペンタンジニトレート、Ｌ−アルギネン（ａｒｇｉｎｅｎｅ）、ニンジン、タイソウ、モルシドミン、Ｒｅ−２０４７、公開ＰＣＴ出願ＷＯ００１２０７５に記載されているようなＮＭＩ−６７８−１１およびＮＭＩ−９３７などのニトロシル化マキシシリト（ｍａｘｉｓｙｌｙｔｅ）誘導体を包含するモノ−、ジ−もしくはトリ−ニトレートなどの有機ニトレートまたは有機ニトレートエステルを包含する）、
４）カリウムチャンネルの開口薬または調節薬（本明細書において使用するのに適しているカリウムチャンネルの開口薬／調節薬は、ニコランジル、クロモカリム（ｃｒｏｍｏｋａｌｉｍ）、レブクロマカリム、レマカリム、ピナシジル、クリアゾキシド（ｃｌｉａｚｏｘｉｄｅ）、ミノキシジル、カリブドトキシン、グリブリド、４−アミニ（ａｍｉｎｉ）ピリジン、ＢａＣｌ２を包含する）、
５）血管拡張薬（本明細書において使用するのに適している血管拡張薬は、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ピナシジル、シクランデレート、イソクスプリン、クロロプルマジン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｕｍａｚｉｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏ  ｐｅｒｉｄｏｌ）、Ｒｅｃ１５／２７３９、トラゾドンを包含する）、
６）トロンボキサンＡ２作動薬、
７）ＣＮＳ活性剤、
８）麦角アルコロイド（ａｌｋｏｌｏｉｄｓ）（適当な麦角アルカロイドは、２０００年３月１４日に出願された米国特許第６，０３７，３４６号に記載されており、アセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン（ｃｉａｎｅｒｇｏｌｉｎｅ）、デルオルゴトリル（ｄｅｌｏｒｇｏｔｒｉｌｅ）、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド（ｐｒｏｐｉｓｅｒｇｉｄｅ）、プロテルグリドおよびテルグリドを包含する）、
９）中性エンドペプチダーゼの阻害薬などの、ナトリウム利尿因子、特に、心房性ナトリウム利尿因子（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られている）、Ｂ型およびＣ型ナトリウム利尿因子の作用を調節する化合物、
１０）エナプリル（ｅｎａｐｒｉｌ）などのアンジオテンシン変換酵素を阻害する化合物およびアンジオテンシン変換酵素とオマパトリラートなどの中性エンドペプチダーゼの組合せ阻害薬、
１１）ロサルタンなどのアンジオテンシン受容体拮抗薬、
１２）Ｌ−アルギニンなどのＮＯ−シンターゼの基質、
１３）アムロジピンなどのカルシウムチャンネルブロッカー、
１４）エンドセリン受容体の拮抗薬およびエンドセリン変換酵素の阻害薬、
１５）スタチン（例えば、アトルバスタチン／Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標））およびフィブレートなどのコレステロール降下薬、
１６）抗血小板薬および抗血栓薬、例えば、ｔＰＡ、ｕＰＡ、ワーファリン、ヒルジンおよび他のトロンビン阻害薬、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害薬、
１７）レズリンなどのインスリン抵抗性改善薬およびグリピジドなどの血糖降下薬、
１８）Ｌ−ＤＯＰＡまたはカルビドパ、
１９）ドネジピル（ｄｏｎｅｚｉｐｉｌ）などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、
２０）ステロイド性または非ステロイド性抗炎症薬、
２１）エストロゲン受容体調節薬および／またはエストロゲン作動薬および／またはエストロゲン拮抗薬、好ましくは、ラロキシフェンまたはラソフォキシフェン、その調製がＷＯ９６／２１６５６に詳述されている（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールおよび薬学的に許容できるその塩、
２２）ＰＤＥ阻害薬、より詳細には、ＰＤＥ２、３、４、５、７または８阻害薬、好ましくは、ＰＤＥ２またはＰＤＥ５阻害薬、最も好ましくは、ＰＤＥ５阻害薬（本明細書の以下を参照）（前記阻害薬は、１００ｎＭ未満のそれぞれの酵素に対するＩＣ５０を有することが好ましい（ただし、ＰＤＥ３および４阻害薬は、局所的に、またはペニスへの注射によってのみ投与される）、
２３）血管作用性小腸タンパク質（ＶＩＰ）、ＶＩＰミメティック、ＶＩＰ類似体、より詳細には、ＶＩＰ受容体サブタイプＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣまたはＰＡＣＡＰ（下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド）のうちの１種または複数、ＶＩＰ受容体作動薬またはＶＩＰ類似体（例えば、Ｒｏ−１２５−１５５３）またはＶＩＰ断片のうちの１種または複数、α−アドレナリン受容体拮抗薬とＶＩＰの組合せ（例えば、インヴィコープ（Ｉｎｖｉｃｏｒｐ）、アビプタジル）のうちの１種または複数により仲介されるもの、
２４）メラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１またはＷＯ−０９９６４００２、ＷＯ−０００７４６７９、ＷＯ−０９９５５６７９、ＷＯ−００１０５４０１、ＷＯ−０００５８３６１、ＷＯ−００１１４８７９、ＷＯ−００１１３１１２、ＷＯ−０９９５４３５８号において特許請求の範囲に記載されている化合物などのメラノコルチン受容体の作動薬もしくは調節薬またはメラノコルチンエンハンス、
２５）セロトニン受容体の作動薬、拮抗薬または調節薬、より詳細には、ＷＯ−０９９０２１５９、ＷＯ−００００２５５０および／またはＷＯ−０００２８９９３に記載されているものを包含する５ＨＴ１Ａ（ＶＭＬ  ６７０を包含する）、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３および／または５ＨＴ６受容体の作動薬、拮抗薬または調節薬、
２６）テストステロン補充剤（デヒドロアンドロステンジオンを包含する）、テストステルノン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｎｏｎｅ）（トストレル（Ｔｏｓｔｒｅｌｌｅ））、ジヒドロテストステロンまたはテストステロンインプラント、
２７）エストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンもしくは酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）（すなわち、組合せとして）、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン補充療法剤（例えば、ＨＲＴ、特に、プレマリン、セネスチン、エストロフェミナール（Ｏｅｓｔｒｏｆｅｍｉｎａｌ）、エクイン（Ｅｑｕｉｎ）、エストレース、エストロフェム、エレステソロ（Ｅｌｌｅｓｔｅ  Ｓｏｌｏ）、エストリング、エストラデルム（Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ）ＴＴＳ、エストラデルムマトリックス、デルメストリル（Ｄｅｒｍｅｓｔｒｉｌ）、プリンフェーゼ、プレンプロ、プレンパク（Ｐｒｅｍｐａｋ）、プレミク（Ｐｒｅｍｉｑｕｅ）、エストラテスト、エストラテストＨＳ、チボロン）、
２８）ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９などの、ノルアドレナリン、ドーパミンおよび／またはセロトニンのトランスポーターの調節薬、
２９）プリン作動性受容体の作動薬および／または調節薬、
３０）ＷＯ−０９９６４００８に記載されているものを包含する、ニューロキニン（ＮＫ）受容体拮抗薬、
３１）オピオイド受容体の作動薬、拮抗薬または調節薬、好ましくは、ＯＲＬ−１受容体の作動薬、
３２）オキシトシン／バソプレシン受容体の作動薬または調節薬、好ましくは、選択的なオキシトシンの作動薬または調節薬、
３３）カンナビノイド受容体の調節薬、
３４）ＳＥＰ阻害薬（ＳＥＰｉ）、例えば、１００ナノモル未満、より好ましくは、５０ナノモル未満にＩＣ５０を有するＳＥＰｉを包含する。
【０１７０】
本発明によるＳＥＰ阻害薬は、中性エンドペプチダーゼＮＥＰ  ＥＣ  ３．４．２４．１１およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）を上回る３０倍を超えるＳＥＰに対する選択性を有することが好ましく、５０倍を超えることがより好ましい。ＳＥＰｉは、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）を上回る１００倍を超える選択性を有することが好ましい。
【０１７１】
本発明に従って使用することができる特許および特許出願に含有されている化合物への本明細書における相互参照により、我々は、特許請求の範囲（特に、請求項１の）および具体例（それらはすべて、参照により本明細書に組み込まれている）において定義されているような治療的に活性な化合物を意味している。
【０１７２】
本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の選択的Ｄ３作動薬は、特に疼痛の治療において、別の薬理学的に活性な化合物、または、２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることができる。例えば、選択的Ｄ３作動薬、特に、上記で定義されている式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、
・  オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン、
・  非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ミロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン（ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルプタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラク、
・  バルビツール系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントパルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール、
・  鎮静作用を有するベンゾジアゼピン系薬、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸塩、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム、
・  鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン、
・  グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロルアルフェナゾン（ｄｉｃｈｌｏｒａｌｐｈｅｎａｚｏｎｅ）などの鎮静薬、
・  骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）、
・  ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えば、ＮＲ２Ｂ拮抗薬、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジルまたは（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを包含する、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）もしくはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン（ｑｕｉｎｉｎｅ）、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネとデキストロメトルファンの複合製剤）、トピラメート、ネラメキサンまたはペルジンホテル、
・  α−アドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グァンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニルまたは４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
・  三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン、
・  抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロ酸塩、
・  タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１拮抗薬、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
・  ムスカリン性拮抗薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム、
・  ＣＯＸ−２選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ、
・  コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール、
・  ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタンなどの神経遮断薬、
・  バニロイド受容体作動薬（例えば、レジンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））または拮抗薬（例えば、カプサゼピン）、
・  プロプラノロールなどのβ−アドレナリン作動薬、
・  メキシレチンなどの局所麻酔薬、
・  デキサメタゾンなどのコルチコステロイド、
・  ５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、
・  Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、
・  イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチンなどのコリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、
・  Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、
・  ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸などのα−２−δリガンド、
・  カンナビノイド、
・  代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬、
・  セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン（ｃｙａｎｏｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害薬、
・  マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン（ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬などのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、
・  ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどのデュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、
・  Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４、４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィドなどの誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害薬、
・  ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、
・  Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬、
・  １−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０などのロイコトリエンＢ４拮抗薬、
・  ジロートン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）などの５−リポキシゲナーゼ阻害薬、
・  リドカインなどのナトリウムチャンネルブロッカー、
・  オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３拮抗薬、
ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物から選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて、同時に、順次にまたは個別に投与することができる。
【０１７３】
活性剤の組合せが投与される場合、それらは、同時に、個別にまたは順次に投与することができる。
【０１７４】
補助剤−ＰＤＥ５阻害薬
任意の特定のｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害薬の適合性は、文献の方法を用いてその効力および選択性を評価し、続いて、標準的な薬学的実践に従ってその毒性、吸収、代謝、薬物動態などを評価することにより容易に決定することができる。
【０１７５】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害薬のＩＣ５０値は、ＰＤＥ５アッセイ（本明細書で以下を参照）を用いて決定することができる。
【０１７６】
本発明による医薬組合せにおいて使用されるｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害薬は、ＰＤＥ５酵素に選択的であることが好ましい。（経口的に使用される場合）、それらは、ＰＤＥ３を上回って、より好ましくは、ＰＤＥ３およびＰＤＥ４を上回って選択的であることが好ましい。（経口の場合）、本発明のｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害薬は、ＰＤＥ３を上回って、より好ましくは、ＰＤＥ３およびＰＤＥ４を上回って、１００を超える選択性比率を有することが好ましく、３００を超えることがより好ましい。
【０１７７】
選択性比率は、当業者により容易に決定することができる。ＰＤＥ３およびＰＤＥ４酵素に対するＩＣ５０値は、確立された文献の方法（Ｓ  Ａ  Ｂａｌｌａｒｄ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ、１９９８、ｖｏｌ．１５９、２１６４〜２１７１ページを参照）を用い、本明細書で後に詳述されるように決定することができる。
【０１７８】
本発明に従って使用するのに適しているｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害薬は、
ＥＰ−Ａ−０４６３７５６に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ−Ａ−０５２６００４に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、公開国際特許出願ＷＯ９３／０６１０４に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、公開国際特許出願ＷＯ９３／０７１４９に開示されている異性体のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、公開国際特許出願ＷＯ９３／１２０９５に開示されているキナゾリン−４−オン、公開国際特許出願ＷＯ９４／０５６６１に開示されているピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、公開国際特許出願ＷＯ９４／００４５３に開示されているプリン−６−オン、公開国際特許出願ＷＯ９８／４９１６６に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、公開国際特許出願ＷＯ９９／５４３３３に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ−Ａ−０９９５７５１に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、公開国際特許出願ＷＯ００／２４７４５に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ−Ａ−０９９５７５０に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、公開国際出願ＷＯ９５／１９９７８に開示されている化合物、公開国際出願ＷＯ９９／２４４３３に開示されている化合物および公開国際出願ＷＯ９３／０７１２４に開示されている化合物、公開国際出願ＷＯ０１／２７１１２に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、公開国際出願ＷＯ０１／２７１１３に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ−Ａ−１０９２７１８に開示されている化合物ならびにＥＰ−Ａ−１０９２７１９に開示されている化合物を包含する。
【０１７９】
本発明に従って使用するのに適している他のＰＤＥ５阻害薬は、
１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られている５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照）、５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照）、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６を参照）、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照）、３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られている（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ  ９９／５４３３３を参照）、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られている５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例８を参照）、５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例１５を参照）、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例６６を参照）、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、���施例１２４を参照）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１３２を参照）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）、すなわち公開国際出願ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８および９５の化合物、ならびに実施例１、３、７および８の化合物、１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られている２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、すなわち公開国際出願ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７および３３６の化合物、および公開国際出願ＷＯ９３／０７１２４（ＥＩＳＡＩ）の実施例１１の化合物、ならびにＲｏｔｅｌｌａ  Ｄ  Ｐ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、４３、１２５７からの化合物３および１４を包含する。
【０１８０】
さらに他の適当なＰＤＥ５阻害薬は、
４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン、１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミオノ（ａｍｉｏｎｏ）］−６−クロロ−２−キノゾリニル（ｑｕｉｎｏｚｏｌｉｎｙｌ）］−４−ピペリジン−カルボン酸、一ナトリウム塩、（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペンタ−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン、フラズロシリン（ｆｕｒａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）、シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート、３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート、４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、Ｉ−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン、１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩、ファーマプロジェクツ（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ）Ｎｏ．４５１６（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ファーマプロジェクツ  Ｎｏ．５０５１（Ｂａｙｅｒ）、ファーマプロジェクツ  Ｎｏ．５０６４（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ；ＷＯ９６／２６９４０を参照）、ファーマプロジェクツ  Ｎｏ．５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、Ｅ−８０１０およびＥ−４０１０（Ｅｉｓａｉ）、Ｂａｙ−３８−３０４５および３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）ならびにＳｃｈ−５１８６６を包含する。
【０１８１】
式（Ｉ）の化合物は、単独で投与することができるが、一般的には、意図する投与経路および標準的な薬学的実践に関して選択される適当な医薬賦形剤、希釈剤または担体との混合物で投与される。
【０１８２】
したがって、本発明は、慢性疼痛および／または侵害受容性疼痛を治療するための式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物および薬学的に許容できる希釈剤または担体を含む組成物の使用を提供する。
【０１８３】
例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、即時放出、遅延放出、調節放出、持続放出、パルス放出または制御放出の適用にて、矯味剤または着色剤を含有することがある錠剤、カプセル剤、膣坐剤、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の形態で、経口的に、口腔に、または舌下で投与することができる。
【０１８４】
そのような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシンなどの賦形剤、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複雑なケイ酸塩などの崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの造粒結合剤を含有することがある。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどの滑沢剤が包含されることがある。
【０１８５】
類似のタイプの固体組成物も、ゼラチンカプセル剤における充填剤として用いられることがある。これに関する好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールを包含する。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤の場合、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、様々な甘味剤もしくは矯味剤、着色物質または色素と、乳化剤および／または懸濁化剤と、ならびに水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、ならびにそれら組合せなどの希釈剤と組み合わせることがある。
【０１８６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、非経口的に、例えば、静脈内に、動脈内に、腹腔内に、髄腔内に、脳室内に、尿道内に、胸骨内に、頭蓋内に、筋肉内に、または皮下にも投与することもでき、または、それらを、注入技法により投与することができる。そのような非経口投与の場合、それらは、他の物質、例えば、血液と等張な溶液を作成するのに十分な塩またはグルコースを含有することがある滅菌水溶液の形態で使用するのが最も良い。水溶液は、必要な場合に、適当に緩衝されて（好ましくは、３〜９のｐＨまで）いなければならない。滅菌条件下の適当な非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な薬学的技法により容易に行うことができる。
【０１８７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、鼻腔内に、または吸入により、典型的には、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、リン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、またはジクロロフルオロメタンなどの適当な噴射剤を使用して、または使用しないで、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することができる。
【０１８８】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール（場合により、水性エタノール）、または活性物質を分散、可溶化、もしくは延長放出するのに適している代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエートまたはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む活性化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１８９】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（典型的には、５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を生成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により行うことができる。
【０１９０】
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物１μｇ〜１０ｍｇを含有することがあり、動作容積は、１μｌから１００μｌまで変化することがある。典型的な製剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことがある。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを包含する。
【０１９１】
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル剤、ブリスター剤およびカートリッジ剤（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）は、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。
【０１９２】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または調節放出となるように製剤化することができる。
【０１９３】
あるいは、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、坐剤または膣坐剤の形態で投与することができ、または、それらは、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏または散布剤の形態で局所的に塗布することができる。式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、経皮的（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）に、例えば、皮膚パッチの使用により投与することもできる。それらは、肺または直腸経路により投与することもできる。
【０１９４】
それらは、眼経路により投与することもできる。眼科使用の場合、化合物は、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁剤として、または、好ましくは、場合により塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ）などの保存剤との組合せで、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の液剤として製剤化することができる。あるいは、それらを、ワセリンなどの軟膏に製剤化することがある。
【０１９５】
皮膚への局所的な塗布の場合、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、例えば、以下の鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン  ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水のうちの１つまたは複数との混合物中に懸濁または溶解されている活性化合物を含有する適当な軟膏として製剤化することができる。あるいは、それらは、例えば、以下の鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルデカノール、ベンジルアルコールおよび水のうちの１つまたは複数の混合物中に懸濁または溶解されている適当なローションまたはクリームとして製剤化することができる。
【０１９６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて使用することもできる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接錯体および非包接錯体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン錯体の形成は、薬物分子の溶解性、溶解速度、生物学的利用能および／または安定性特性を変えることがある。薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用である。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを、補助添加剤、例えば、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することができる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、適当な例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【０１９７】
本発明を、以下の非限定的な実施例によりさらに例示する：
【０１９８】
本発明を、以下の略語および定義を使用する以下の非限定的な実施例により例示する：
αＤ                          ５８７ｎｍにおける旋光度
Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）    濾過剤
ｂ                            幅広い
Ｂｏｃ                        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＣｌ３                    クロロホルム−ｄ１
ＣＤ３ＯＤ                    メタノール−ｄ４
δ                            ケミカルシフト
ｄ                            二重線
ｄｄ                          二重の二重線
ＤＣＭ                        ジクロロメタン
ＤＭＦ                        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                      ジメチルスルホキシド
ｈ                            時間
ＨＣｌ                        塩化水素
ＬＲＭＳ                      低分解能マススペクトル
ｍ                            多重線
ｍ／ｚ                        マススペクトルピーク
ｍｉｎ                        分
Ｍｐｔ                        融点
ＮａＯＨ                      水酸化ナトリウム
ＮＭＲ                        核磁気共鳴
ｑ                            四重線
ｓ                            一重線
ｔ                            三重線
Ｔｆ                          トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ                        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                        テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                        薄層クロマトグラフィー
【０１９９】
融点は、２０℃／分の加熱速度にてＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ７を用いて決定した。
【０２００】
Ｘ線回折データは、ＢＲＵＫＥＲ  ＡＸＳ  ＳＭＡＲＴ−ＡＰＥＸ  ＣＣＤ領域検出器回折計（ＭＯ  Ｋα照射）を使用して室温にて記録した。強度は、いくつかの一連の露光から積分した。各露光は、６０秒の露光時間で、ω単位で０．３゜をカバーし、トータルデータセットは、球を超えていた。
【実施例】
【０２０１】
（実施例１）
２−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）エタノール
【０２０２】
【化６】
2010515769.tif 000016
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の３−メトキシベンズアルデヒド（２７．２ｇ、０．２モル）を、室温にて３Ｎ  ＨＣｌ（水性）（１５０ｍｌ、０．３モル）および亜硫酸ナトリウム（３７．８ｇ、０．３モル）の攪拌した溶液に加えた。１０分後、シアン化カリウム（１９．５３ｇ、０．３モル）を少量ずつ加え、次いで、反応混合物を３０分にわたって攪拌した。ジエチルエーテル（８００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）を加え、その結果生じた層を分配した。水層をジエチルエーテル（５００ｍｌ）で再抽出し、有機物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、真空中で濃縮すると、無色の油としてシアノヒドリン中間体が得られた（３５．５７ｇ、０．２２モル、＞１００％）。次いで、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ）（４００ｍｌ、０．４モル）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のシアノヒドリンに注意深く加えた。発泡が止んだらすぐに、窒素雰囲気下で１．５時間にわたって還流状態で攪拌を続けた。反応混合物を冷却し、次いで、メタノール（４０ｍｌ）でクエンチした後、真空中で濃縮すると、無色の油が得られた。６Ｍ  ＨＣｌ（水性）（２００ｍｌ）を加え、反応物を２時間にわたって還流状態で攪拌した後、真空中で濃縮すると、白色の固体が得られた。これをシリカ上に予め吸収させ、次いで、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９０：１０：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物（３１．３ｇ、０．１９モル、９４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．６０（ｂｓ，２Ｈ）、２．８０（ｄｄ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．６０（ｄｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  １６８（Ｍ−Ｈ＋）。分析実測値  Ｃ，５６．６６；Ｈ，８．２８；Ｎ，６．９１％。Ｃ９Ｈ１３ＮＯ２．１．３３Ｈ２Ｏの計算値  Ｃ，５６．３３；Ｈ，８．２７；Ｎ，７．３０％。
【０２０３】
（実施例２）
Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］プロピオンアミド
【０２０４】
【化７】
2010515769.tif 000017
トリエチルアミン（５２ｍｌ、０．３７モル）を、ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の実施例１からのアミン（３１．３ｇ、０．１９モル）に加え、反応混合物を、１０分にわたって０℃にて窒素ガス雰囲気下で攪拌した。塩化プロピオニル（１６．３ｍｌ、０．１９モル）を加え、３０分にわたって攪拌した後、反応温度をさらに５時間にわたって室温まで上げた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（１００ｍｌ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機分画を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、無色の油として表題化合物が得られ、放置すると結晶化して白色の結晶になった（２８ｇ、０．１３モル、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１８（ｔ，３Ｈ）、２．２２（ｑ，２Ｈ）、２．５１（ｂｓ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．８１（ｍ，１Ｈ）、５．９５（ｂｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２２４。Ｍｐｔ：７７〜７８℃。分析実測値  Ｃ，６３．８６；Ｈ，７．８２；Ｎ，６．２８％。Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ３．０．１Ｈ２Ｏの計算値  Ｃ，６４．０４；Ｈ，７．７０；Ｎ，６．２２％。
【０２０５】
（実施例３）
１−（３−メトキシフェニル）−２−プロピルアミノエタノール
【０２０６】
【化８】
2010515769.tif 000018
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ）（３７６ｍｌ、０．４モル）を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の実施例２からのアミド（２８ｇ、０．１３モル）に加え、次いで、反応混合物を窒素ガス雰囲気下で攪拌し、２．５時間にわたって還流させた。反応混合物を冷却し、次いで、メタノール（４０ｍｌ）でクエンチした後、真空中で濃縮すると、不透明な白色の油が得られた。６Ｎ  ＨＣｌ（水性）（２００ｍｌ）を加え、反応物を２時間にわたって還流状態で攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタン（２００ｍｌ）を加え、層を分離した。水層を、炭酸カリウムを加えることにより塩基性とし、次いで、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で再抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、無色の油として表題化合物が得られ、放置すると結晶化して無色の結晶（１５．３ｇ、０．０７モル、５９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（ｔ，３Ｈ）、１．６２（ｑ，２Ｈ）、２．７１（ｑ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、３．００（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｂｓ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２１０。Ｍｐｔ：５０〜５１℃。分析実測値  Ｃ，６７．４７；Ｈ，９．０２；Ｎ，６．４５％。Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ２．０．２Ｈ２Ｏの計算値  Ｃ，６７．７０；Ｈ，９．１９；Ｎ，６．５８％。
【０２０７】
（実施例４）
２−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−プロピルアセトアミド
【０２０８】
【化９】
2010515769.tif 000019
水（１８０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１５．１ｇ、０．３８モル）を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）中の実施例３からのアミン（１５．８ｇ、０．０８モル）に加え、溶液を室温にて激しく攪拌した。次いで、塩化クロロアセチル（７．２２ｍｌ、０．０９モル）を加え、反応混合物をさらに３０分にわたって攪拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２００ｍｌ）で再抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、無色の油として表題化合物（１７．８ｇ、０．０６モル、８３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（ｔ，３Ｈ）、１．６２（ｑ，２Ｈ）、３．２１（ｑ，２Ｈ）、３．５７〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．０１〜４．２１（ｂｑ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２８６。分析実測値  Ｃ，５７．３８；Ｈ，６．９５；Ｎ，４．６７％。Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ３Ｃｌ．０．３３Ｈ２Ｏの計算値  Ｃ，５７．６４；Ｈ，７．１４；Ｎ，４．８０％。
【０２０９】
（実施例５）
６−（３−メトキシフェニル）−４−プロピルモルホリン−３−オン
【０２１０】
【化１０】
2010515769.tif 000020
水酸化カリウム（４．２ｇ、０．０７モル）、イソプロピルアルコール（５００ｍｌ）および実施例４からのアミド（１７．８ｇ、０．０６モル）を、２時間にわたって不透明な溶液として水（１５ｍｌ）と一緒に攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、黄色の残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶かした。これを水（２００ｍｌ）、次いで、食塩水（２００ｍｌ）で分配した。有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、黄色の油として表題化合物（１５．８ｇ、０．０６モル、１００％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（ｔ，３Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｑ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．３０〜４．６２（ｂｑ，２Ｈ）、４．７９（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２７２。分析実測値  Ｃ，６６．８０；Ｈ，７．７８；Ｎ，５．５２％。Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３．０．１Ｈ２Ｏの計算値  Ｃ，６６．９６；Ｈ，７．７１；Ｎ，５．５８％。
【０２１１】
（実施例６）
２−（３−メトキシフェニル）−４−プロピルモルホリン
【０２１２】
【化１１】
2010515769.tif 000021
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ）（２００ｍｌ、０．１９モル）を、３０分かけて、窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の実施例５からのモルホリン−３−オン（１５．８ｇ、０．０６モル）に滴加した。反応混合物を３時間にわたって還流させ、次いで、冷却し、メタノール（３０ｍｌ）を加えることによりクエンチした。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、無色の残渣を４Ｎ  ＨＣｌ（水性）（４００ｍｌ）に注意深く懸濁した後、２．５時間にわたって還流した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）を加えた。層を分離し、水層を炭酸カリウムを加えることにより塩基性とした後、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で再抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、無色の油として表題化合物（１２．５１ｇ、０．０５モル、８４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．５９（ｑ，２Ｈ）、２．０５（ｔ，１Ｈ）、２．２３（ｔ，１Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，１Ｈ）、２．９８（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｔ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２３６。分析実測値  Ｃ，６８．９４；Ｈ，８．８０；Ｎ，５．７９％。Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ２．０．５Ｈ２Ｏの計算値  Ｃ，６８．８２；Ｈ，９．０８；Ｎ，５．７３％。
【０２１３】
（実施例７Ａ）
Ｒ−（−）−３−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール
（実施例７Ｂ）
Ｓ−（＋）−３−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール
【０２１４】
【化１２】
2010515769.tif 000022
臭化水素酸（２５０ｍｌ）および実施例６からのアニソール（８．６２ｇ、０．０３モル）を１時間にわたって一緒に還流状態まで加熱した。冷却した後、反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、次いで、ＮＨ４ＯＨ（２０ｍｌ）を加えることにより中和した。次いで、黄色の不透明な溶液をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、黄色の油として表題化合物のラセミ混合物（７．７８ｇ、０．０３モル、９６％）が得られた。エナンチオマーを、ヘキサン：イソプロピルアルコール：ジエチルアミン（７０：３０：０．０５）で溶出するキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０＊２０ｍｍカラム）により分離すると、エナンチオマー１（ｅｅ＞９９．５％）およびエナンチオマー２（ｅｅ＞９９％）が得られた。各エナンチオマーを、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油としてエナンチオマー１（７ａ）（３．０２ｇ、０．０１４モル、３９％）およびエナンチオマー２（７ｂ）（３．１５ｇ、０．０１４モル、４０％）が得られた。エナンチオマー１（７ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（ｔ，３Ｈ）、１．６０（ｑ，２Ｈ）、２．１３（ｔ，１Ｈ）、２．３１（ｔ，１Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｄ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２２２（Ｍ−Ｈ＋）。エナンチオマー２（７ｂ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（ｔ，３Ｈ）、１．６０（ｑ，２Ｈ）、２．１３（ｔ，１Ｈ）、２．３１（ｔ，１Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｄ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２２２（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２１５】
（実施例８）
Ｒ−（−）−３−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール塩酸塩
【０２１６】
【化１３】
2010515769.tif 000023
実施例７のエナンチオマー１（７ａ）（３．００ｇ、０．０１４モル）をジエチルエーテル（１８０ｍｌ）に溶かし、塩化水素（ジエチルエーテル中２．０Ｍ溶液）（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を３０分にわたって室温にて攪拌し、次いで、溶媒をデカントして真空中で乾燥すると、白色の固体として表題化合物（３．１１５ｇ、０．０１２モル、９０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．０６（ｔ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，１Ｈ）、３．１６（ｔ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２２２（Ｍ−Ｈ＋）。分析実測値  Ｃ，５９．７４；Ｈ，７．９８；Ｎ，５．２５％。Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２．０．１８Ｈ２Ｏの計算値  Ｃ，５９．８２；Ｈ，７．８６；Ｎ，５．３７％。αＤ＝−５．６６°（メタノール  １０．６ｍｇ／１０ｍｌ）。
【０２１７】
表題化合物のサンプルを、メタノール：ジエチルエーテル混合物を用いる蒸気拡散により再結晶し、Ｘ線結晶構造を得た。表題化合物の絶対的立体化学は、Ｆｌａｃｋの方法（Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．１９８３、４３９、８７６〜８８１）により回折データから決定し、（Ｒ）−配置を有することが分かった。
【０２１８】
（実施例９）
２−アミノ−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタノール
【０２１９】
【化１４】
2010515769.tif 000024
３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、０．０３モル）から出発して実施例１と同じ方法に従って調製した。６Ｍ  ＨＣｌ（水性）中で還流した後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（２×８０ｍｌ）で抽出した。有機層を捨て、水層を、炭酸カリウムを加えることにより塩基性化した。次いで、水性残渣を酢酸エチル（３×７０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、淡黄色の油として表題化合物（３．４７ｇ、０．０１８モル、５９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２．７７〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  １９８（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２２０】
（実施例１０）
Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロピオンアミド
【０２２１】
【化１５】
2010515769.tif 000025
実施例９におけるアミン（３．４１ｇ、０．０１７モル）から出発して実施例２と同じ方法に従って調製した。粗反応混合物を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、明るい黄色の油として表題化合物（３．０８ｇ、０．０１２モル、７０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１８（ｍ，３Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，６Ｈ）、４．８０（ｄｄ，１Ｈ）、５．９５（ｂｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ−Ｈ−）。
【０２２２】
（実施例１１）
１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロピルアミノエタノール
【０２２３】
【化１６】
2010515769.tif 000026
実施例１０におけるアミド（３．０６ｇ、０．０１２モル）から出発して実施例３についての方法に従って調製すると、オレンジ色の油として表題化合物（２．７２ｇ、０．０１１モル、９４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｄ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、４．７０（ｔ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２２４】
（実施例１２）
２−クロロ−Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−プロピルアセトアミド
【０２２５】
【化１７】
2010515769.tif 000027
実施例１１におけるアミン（２．７０ｇ、０．０１１モル）から出発して実施例４と同じ方法に従って調製すると、黄色の油として表題化合物（３．５６ｇ、０．０１１モル、１００％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９２（ｔ，３Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，６Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２２６】
（実施例１３）
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−プロピルモルホリン−３−オン
【０２２７】
【化１８】
2010515769.tif 000028
実施例１２におけるアミド（３．５４ｇ、０．０１１モル）から出発して実施例５と同じ方法に従って調製すると、黄色の油として表題化合物（２．４４ｇ、０．００９モル、７８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（ｔ，３Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，６Ｈ）、４．３０（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，１Ｈ）、４．７３（ｄｄ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２２８】
（実施例１４）
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−プロピルモルホリン
【０２２９】
【化１９】
2010515769.tif 000029
実施例１３におけるアミド（２．４２ｇ、０．００９モル）から出発して実施例６についての方法に従って調製した。６Ｍ  ＨＣｌ（水性）中で還流した後、冷却した反応混合物をジエチルエーテル（２×８０ｍｌ）で抽出した。有機層を捨て、水層を、炭酸カリウムを加えることにより塩基性化した。次いで、水性残渣を酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、真空中で濃縮すると、淡いオレンジ色の油として表題化合物（２．１４ｇ、０．００８モル、９３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｄｔ，１Ｈ）、２．３８（ｔ，２Ｈ）、２．８３（ｄ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，７Ｈ）、４．０１（ｄｄ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２３０】
（実施例１５Ａ）
Ｒ−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール
（実施例１５Ｂ）
Ｓ−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール
【０２３１】
【化２０】
2010515769.tif 000030
実施例１４における３，５−ジメトキシフェニル化合物（１．００ｇ、０．００４モル）から出発して実施例７と同じ経路に従って調製すると、褐色の油として表題ラセミ化合物（１４５ｍｇ、０．６１ミリモル、１６％）が得られた。エナンチオマーを、ヘキサン：イソプロピルアルコール：（８０：２０）で溶出するキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０＊２０ｍｍカラム）により分離すると、褐色の油としてエナンチオマー１（１５ａ）（５．２ｍｇ）（ｅｅ＞９８．８４％）およびエナンチオマー２（１５ｂ）（５．１ｍｇ）（ｅｅ＞９６．４６％）が得られた。エナンチオマー１（１５ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（ｔ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｔ，１Ｈ）、２．２０（ｄｔ，１Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ）、２．８１〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｄｔ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，１Ｈ）、６．１８（ｔ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ−Ｈ＋）。エナンチオマー２（１５ｂ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｔ，１Ｈ）、２．２０（ｄｔ，１Ｈ）、２．３８（ｔ，２Ｈ）、２．８０〜２．９２（ｑ，２Ｈ）、３．７８（ｄｔ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，１Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２３２】
（実施例１６）
４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド
【０２３３】
【化２１】
2010515769.tif 000031
（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタノール（５．００ｇ、０．０３モル）および二酸化マンガン（３３．４ｇ、０．３８モル）を、１６時間にわたって穏やかな還流状態で窒素雰囲気下、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中で攪拌した。次いで、冷却した反応混合物をアルバセル（ａｒｂａｃｅｌ）に通して濾過して真空中で濃縮すると、白色の固体として表題化合物（４．１８ｇ、０．０２７モル、８５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．９６（ｓ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）９．９１（ｓ，１Ｈ）。Ｍｐｔ：６１〜６３℃。分析実測値  Ｃ，６２．１８；Ｈ，４．５４％。Ｃ８Ｈ７ＦＯ２の計算値  Ｃ，６２．３４；Ｈ，４．５８％。
【０２３４】
（実施例１７）
２−アミノ−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタノール
【０２３５】
【化２２】
2010515769.tif 000032
４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（４．１７ｇ、０．０３モル）から出発して実施例１と同じ方法に従って調製した。６Ｎ  ＨＣｌ（水性）中で還流した後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（２×６０ｍｌ）で抽出した。有機層を捨て、水層を炭酸カリウムを加えることにより塩基性化した。次いで、水性残渣を酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、オレンジ色の油として表題化合物（２．３６ｇ、０．０１３モル、４７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２．８０〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  １８６（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２３６】
（実施例１８）
Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロピオンアミド
【０２３７】
【化２３】
2010515769.tif 000033
実施例１７からのアミン（１．３２ｇ、０．００７モル）から出発して実施例２と同じ方法に従って調製した。粗反応混合物を、酢酸エチル：ペンタン（２：１）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油として表題化合物が得られ、放置すると結晶化した（０．５９ｇ、０．００２モル、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１８（ｔ，３Ｈ）、２．２４（ｑ，２Ｈ）、２．５８（ｂｓ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ）、５．９８（ｂｓ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２３８】
（実施例１９）
１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−プロピルアミノエタノール
【０２３９】
【化２４】
2010515769.tif 000034
実施例１８からのアミド（５８５ｍｇ、２．４２ミリモル）から出発して実施例３と同じ方法に従って調製した。６Ｍ  ＨＣｌ（水性）中で還流した後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を捨て、水層を炭酸カリウムを加えることにより塩基性化した。次いで、水性残渣を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、淡黄色の油として表題化合物（４４８ｍｇ、１．９７ミリモル、８１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（ｔ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｄ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、４．７７（ｔ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２４０】
（実施例２０）
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−プロピルアセトアミド
【０２４１】
【化２５】
2010515769.tif 000035
実施例１９からのアミン（０．８４ｇ、４．００ミリモル）から出発して実施例４と同じ方法に従って調製すると、黄色の油として表題化合物（０．９７ｇ、３．００ミリモル、８７％）が得られた。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ−Ｈ＋）。これは、粗製のままで使用した。
【０２４２】
（実施例２１）
６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−プロピルモルホリン−３−オン
【０２４３】
【化２６】
2010515769.tif 000036
実施例２０からのアミド（０．９６ｇ、３．００ミリモル）から出発して実施例５と同じ方法に従って調製すると、黄色の油として表題化合物（０．６４ｇ、２．４０ミリモル、７５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（ｔ，３Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｄ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，１Ｈ）、４．７６（ｄｄ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．０８（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２４４】
（実施例２２）
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−プロピルモルホリン
【０２４５】
【化２７】
2010515769.tif 000037
実施例２１からのモルホリン−３−オン（６３３ｍｇ、２．３７ミリモル）から出発して実施例６と同じ方法に従って調製した。６Ｍ  ＨＣｌ（水性）中で還流した後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を捨て、水層を炭酸カリウムを加えることにより塩基性化した。次いで、水性残渣を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、黄色の油として表題化合物（５５２ｍｇ、２．１８ミリモル、９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｔ，１Ｈ）、２．２２（ｄｔ，１Ｈ）、２．３８（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｄ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｄｄ，１Ｈ）、４．５０（ｄｄ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２４６】
（実施例２３Ａ）
Ｒ−（＋）−２−フルオロ−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール
（実施例２３Ｂ）
Ｓ−（−）−２−フルオロ−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール
【０２４７】
【化２８】
2010515769.tif 000038
実施例２２からのアニソール（２００ｍｇ、０．７８９ミリモル）から出発して実施例７と同じ方法に従って調製した。粗反応混合物を、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製すると、暗い黄色の粘凋な油として表題ラセミ化合物（１４９ｍｇ、０．６２ミリモル、７９％）が得られた。エナンチオマーを、ヘキサン：イソプロピルアルコール：（９０：１０）で溶出するキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０＊２０ｍｍカラム）により分離すると、不透明な油としてエナンチオマー１（２３ａ）（１５ｍｇ）（ｅｅ＞９９．５％）および結晶性の固体としてエナンチオマー２（２３ｂ）（１６ｍｇ）（ｅｅ＞９９％）が得られた。エナンチオマー１（２３ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｔ，１Ｈ）、２．２１（ｄｔ，１Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ）、２．８２〜２．９７（ｂｑ，２Ｈ）、３．７８（ｄｔ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜７．０１（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ−Ｈ＋）。αＤ＝＋０．９１（エタノール  １．１０ｍｇ／ｍｌ）。エナンチオマー２（２３ｂ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（ｔ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｔ，１Ｈ）、２．２２（ｄｔ，１Ｈ）、２．３８（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｄｄ，２Ｈ）、３．７８（ｄｔ，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，１Ｈ）、４．４３（ｄｄ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ−Ｈ＋）。αＤ＝−０．４０（エタノール  １．００ｍｇ／ｍｌ）。
【０２４８】
（実施例２４）
２−アミノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エタノール
【０２４９】
【化２９】
2010515769.tif 000039
シアン化カリウム（２０．１５ｇ、０．３１モル）および塩化アンモニウム（１６．４ｇ、０．３１モル）を水（６０ｍｌ）に溶かし、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（３２．９ｇ、０．１５５モル）と、続いて、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて４８時間にわたって激しく攪拌した後、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、黄色の固体としてシアノヒドリン中間体（３４．２ｇ、０．１４モル、９０％）が得られた。次いで、シアノヒドリンを乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶かし、ボラン−メチルスルフィド錯体（２６．６ｍｌ、０．２８モル）を加えた。反応混合物を２時間にわたって還流した後、メタノール（５０ｍｌ）でクエンチした。水（５０ｍｌ）と、続いて、濃ＨＣｌ（４０ｍｌ）を加え、反応混合物を、発熱が治まるまで２時間にわたって攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（１００ｍｌ）で希釈した。次いで、水溶液を、ＮＨ４ＯＨ（３０ｍｌ）を加えることにより塩基性化し、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、白色の固体として表題化合物（２４．８ｇ、０．１０モル、７３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．６２（ｂｓ，３Ｈ）、２．８１（ｄｄ，１Ｈ）、２．９９（ｄ，１Ｈ）、４．６１（ｑ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、７．２２〜７．４５（ｍ，７Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２５０】
（実施例２５）
Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロピオンアミド
【０２５１】
【化３０】
2010515769.tif 000040
実施例２４からのアミン（２４．８ｇ、０．１０モル）をジクロロメタン（７００ｍｌ）に溶かし、これにトリエチルアミン（２０．８６ｍｌ、０．１５モル）を加えた。反応混合物を攪拌して０℃まで冷却した後、塩化プロピオニル（７．１２ｍｌ、０．０８２モル）を滴加した。次いで、反応混合物を１６時間かけて室温まで温めた後、３Ｍ  ＨＣｌ（水性）（２０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）でクエンチした。次いで、反応混合物をジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、澄明で粘稠なゴムとして表題化合物（２７．５ｇ、０．０９２モル、９０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１０（ｔ，３Ｈ）、２．１９（ｑ，２Ｈ）、３．３２〜３．４３（ｍ，４Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、７．２５〜７．４２（ｍ，７Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ−Ｈ−）。
【０２５２】
（実施例２６）
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−プロピルアミノエタノール
【０２５３】
【化３１】
2010515769.tif 000041
乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の実施例２５からのアミド（２７．５ｇ、０．０９２モル）に、ボラン−メチルスルフィド錯体（１７．５ｍｌ、０．１８モル）を加え、反応混合物を２時間にわたって還流状態で攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで、メタノール（３０ｍｌ）でクエンチした。水（５０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（３５ｍｌ）を加え、反応混合物を、すべての泡立ちが止むまで攪拌した後、真空中で濃縮した。残渣に水（２５０ｍｌ）を加え、ＮＨ４ＯＨ（３０ｍｌ）を加えることにより塩基性化した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、白色の固体として表題化合物（２６．１ｇ、０．０９モル、９９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．５８（ｑ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｄｄ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２５４】
（実施例２７）
６−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−プロピルモルホリン−３−オン
【０２５５】
【化３２】
2010515769.tif 000042
水（１００ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２２．５ｇ、０．５６モル）を、ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の実施例２６からのアミン（２６．０ｇ、０．０９ｍｌ）に加え、溶液を室温にて激しく攪拌した。次いで、塩化クロロアセチル（８．６ｍｌ、０．１１モル）を加え、反応混合物をさらに６０分にわたって攪拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２００ｍｌ）で再抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、無色の油が得られた。水酸化カリウム（１５．０ｇ、０．２７モル）、イロプロピルアルコール（４００ｍｌ）および無色の油残渣を、２時間にわたって不透明な溶液として水（３０ｍｌ）と一緒に攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、黄色の残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶かした。これを、水（２００ｍｌ）、次いで食塩水（２００ｍｌ）で分配した。有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、白色の固体として表題化合物（１９．９ｇ、０．０６モル、６７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，１Ｈ）、４．７２（ｄｄ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、７．３１〜７．４３（ｍ，７Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２５６】
（実施例２８）
２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−プロピルモルホリン
【０２５７】
【化３３】
2010515769.tif 000043
実施例２７からのモルホリン−３−オン（１９．９ｇ、０．０６１モル）で実施例２６と同じ方法に従って調製すると、無色の油として表題化合物（１７ｇ、０．０５５モル、９０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．５５（ｑ，２Ｈ）、２．０６（ｔ，１Ｈ）、２．２１（ｄｔ，１Ｈ）、２．３５（ｄｄ，２Ｈ）、２．８０（ｄ，１Ｈ）、２．９１（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｄｔ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，１Ｈ）、４．５２（ｄｄ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，２Ｈ）、７．２４〜７．４２（ｍ，７Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２５８】
（実施例２９）
４−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール
【０２５９】
【化３４】
2010515769.tif 000044
実施例２８からのベンジルエーテル（３．０ｇ、９．６４ミリモル）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶かし、１０％活性炭上パラジウム（８００ｍｇ）を加えた。反応混合物を数分にわたって攪拌した後、ギ酸アンモニウム（６．１７ｇ、９６．４ミリモル）を少量ずつ加えた。反応混合物を、気体発生が止むまで、８０℃まで注意深く加熱した。冷却した後、反応混合物をアルバセルに通して濾過し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄して真空中で濃縮すると、白色の結晶性固体として表題化合物（１．５１ｇ、６．８３ミリモル、７１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９１（ｔ，３Ｈ）、１．５８（ｑ，２Ｈ）、２．１０（ｔ，１Ｈ）、２．２２（ｔ，１Ｈ）、２．４０（ｄｄ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２２２（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２６０】
（実施例３０）
２−ブロモ−４−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール
【０２６１】
【化３５】
2010515769.tif 000045
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例２９からのフェノール（２００ｍｇ、０．９ミリモル）にＮ−ブロモスクシンイミド（１６１ｍｇ、０．９ミリモル）を加えた。反応混合物を５５時間にわたって室温にて攪拌した後、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の泡として表題化合物（１１７．５ｍｇ、０．３９ミリモル、４４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（ｔ，３Ｈ）、１．５９（ｑ，２Ｈ）、２．０３（ｔ，１Ｈ）、２．２３（ｔ，１Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，１Ｈ）、２．９８（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｔ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ−Ｈ＋，Ｂｒ同位体）。
【０２６２】
（実施例３１）
２−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−プロピルモルホリン
【０２６３】
【化３６】
2010515769.tif 000046
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の実施例３０からのフェノール（１１７．５ｍｇ、０．３９ミリモル）に、窒素雰囲気下、炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４ミリモル）および臭化ベンジル（０．０７ｍｌ、０．５４ミリモル）を加えた。反応混合物を４８時間にわたって１５０℃まで加熱した。冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配した。次いで、水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、褐色の油として粗生成物が得られた。これを、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物（１５３ｍｇ、０．３９ミリモル、１００％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（ｔ，３Ｈ）、１．５６（ｑ，２Ｈ）、２．０５（ｔ，１Ｈ）、２．２５（ｔ，１Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ）、２．８２（ｄ，１Ｈ）、２．９２（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２６４】
（実施例３２）
２−ベンジルオキシ−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）安息香酸メチルエステル
【０２６５】
【化３７】
2010515769.tif 000047
乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中の実施例３１からのブロマイド（１５３ｍｇ、０．３９ミリモル）に、トリエチルアミン（２．１ｍｌ、０．７８ミリモル）およびメタノール（２ｍｌ）を加え、反応混合物を５分にわたって攪拌した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（１６ｍｇ、０．０２ミリモル）を加えた後、一酸化炭素（ｇ）（３個の膨らんだ風船）を反応混合物に通して泡立てた。次いで、反応混合物を、一酸化炭素雰囲気下で１６時間にわたって１００℃まで加熱した。冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、黒色の固体が得られた。ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９０：１０：１）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物（１０５ｍｇ、０．２８ミリモル、７３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（ｔ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，４Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．０４  ｄ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、５．９７（ｄ，１Ｈ）、７．２６〜７．４７（ｍ，６Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２６６】
（実施例３３）
２−ベンジルオキシ−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）安息香酸
【０２６７】
【化３８】
2010515769.tif 000048
メタノール（５ｍｌ）中の実施例３２からのメチルエステル（１０５ｍｇ、０．２８ミリモル）に１０％水酸化ナトリウム（水性）（１５ｍｌ）を加え、乳状の白色懸濁液を２時間にわたって還流した。無色となった反応混合物を冷却し、次いで、２Ｍ  ＨＣｌ（水性）（数滴）を加えることにより中和した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（９９ｍｇ、０．２８ミリモル、１００％）が得られた。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ−Ｈ＋）。この材料は、粗製物のままで実施例３４に使用した。
【０２６８】
（実施例３４）
２−ベンジルオキシ−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）ベンズアミド
【０２６９】
【化３９】
2010515769.tif 000049
実施例３３からの粗製安息香酸（９９ｍｇ、０．２８ミリモル）に塩化チオニル（５ｍｌ）を加え、反応混合物を２時間にわたって５０℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、過剰の塩化チオニルを真空中で除去した。次いで、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、アンモニア（ｇ）を、１０分にわたって反応混合物に通して泡立てた。得られた懸濁液を１時間にわたって室温にて攪拌した後、真空中で濃縮した。粗材料を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．５）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色固体として表題化合物（８８ｍｇ、０．２５ミリモル、９０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（ｔ，３Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２７０】
（実施例３５）
２−ヒドロキシ−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）ベンズアミド
【０２７１】
【化４０】
2010515769.tif 000050
実施例３４からのベンジルエステル（８０ｍｇ、０．２２ミリモル）で実施例２９と同じ方法を用いて調製すると、灰色がかった白色固体として表題化合物（５６ｍｇ、０．２１ミリモル、９６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｔ，１Ｈ）、２．２９（ｔ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，１Ｈ）、２．９７（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｔ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２７２】
（実施例３６）
２−ニトロ−４−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール
【０２７３】
【化４１】
2010515769.tif 000051
実施例２９からのフェノール（１００ｍｇ、０．４５ミリモル）を硝酸；水（１：３）（２ｍｌ）に溶かし、１０分にわたって室温にて攪拌した。次いで、反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、ＮＨ４ＯＨ（１ｍｌ）で塩基性化した後、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）中へ抽出した。有機抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、黄色の固体として表題化合物（９５ｍｇ、０．３５ミリモル、７９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９７（ｔ，３Ｈ）、１．３３（ｔ，２Ｈ）、１．４３〜１．７９（ｂｍ，４Ｈ）、２．０２（ｄ，３Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｂｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２７４】
（実施例３７）
２−アミノ−４−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール
【０２７５】
【化４２】
2010515769.tif 000052
エタノール（１０ｍｌ）中の実施例３６からのニトロ（９５ｍｇ、０．３５ミリモル）に、１０％活性炭上パラジウム（５０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１００ｍｇ、ＸＳ）を加えた。反応混合物を７０℃まで緩やかに加熱し、１時間にわたってこの温度にて保った後、室温まで冷却した。次いで、反応混合物をアルバセルに通して濾過し、エタノール（２０ｍｌ）、次いで、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機洗浄液を合わせて真空中で濃縮すると、黄色の固体として表題化合物（６５ｍｇ、０．２８ミリモル、７８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９１（ｔ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｔ，１Ｈ）、２．２５（ｄｔ，１Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、２．８１〜２．９２（ｄｄ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２７６】
（実施例３８）
５−ブロモ−２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）ピリジン
【０２７７】
【化４３】
2010515769.tif 000053
５−ブロモピリジン−２−イル−アミン（１３．８ｇ、０．０８モル）、アセトニルアセトン（１４．１ｍｌ、０．１２モル）およびｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）をトルエン（１８０ｍｌ）に溶かし、１４時間にわたってＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ条件下で還流した。冷却した後、褐色の溶液を水（２００ｍｌ）中に注ぎ、トルエン（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、粗生成物が得られた。これを、酢酸エチル：ペンタン（１：３）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、褐色の油として表題化合物（１８．４ｇ、０．０７３モル、９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．１８（ｓ，６Ｈ）、５．９０（ｓ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ−Ｈ＋，Ｂｒ同位体）。
【０２７８】
（実施例３９）
２−クロロ−１−［６−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］エタノン
【０２７９】
【化４４】
2010515769.tif 000054
乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の−７８℃における実施例３８からのブロモピリジン（２ｇ、８．０ミリモル）の溶液に、２０分かけてブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（３．５ｍｌ  ８．８ミリモル）を滴加した。反応混合物を３０分にわたって攪拌し、次いで、温度を−７８℃に保ちながら、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．２ｇ、８．８ミリモル）を滴加した。この温度にて３０分にわたって攪拌を続けた後、１Ｍ  ＨＣｌ（水性）（５０ｍｌ）を加え、反応混合物を室温まで温めた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、次いで、３Ｍ  ＮａＯＨ（水性）（１０ｍｌ）および食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、褐色の油として粗表題化合物（１．３４ｇ、５．４ミリモル、６７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．２０（ｓ，６Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２８０】
（実施例４０）
２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−５−オキシラニルピリジン
【０２８１】
【化４５】
2010515769.tif 000055
０℃まで冷却した乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした実施例３９からのケトン（１．３４ｇ、５．４ミリモル）に、水素化ホウ素ナトリウム（３０８ｍｇ、８．１ミリモル）を少量ずつ加えた。反応混合物を２時間にわたって攪拌し、次いで、３Ｍ  ＮａＯＨ（水性）（１０ｍｌ）を加え、さらに１６時間にわたって攪拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：５）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物（９００ｍｇ、４．２ミリモル、７８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．１３（ｓ，６Ｈ）、２．９１（ｄｄ，１Ｈ）、３．２５（ｔ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２１５（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２８２】
（実施例４１）
１−［６−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−プロピルアミノエタノール
【０２８３】
【化４６】
2010515769.tif 000056
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の実施例４０からのエポキシド（９００ｍｇ、４．２ミリモル）にプロピルアミン（４ｍｌ、４．８ミリモル）を加え、反応混合物を４日にわたって４０℃まで加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、３Ｍ  ＨＣｌ（水性）（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた後、ジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄した。この有機層を捨てた。水層をＮＨ４ＯＨ（５ｍｌ）で塩基性化し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、油として表題化合物（１．１５ｇ、４．２ミリモル、１００％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（ｔ，３Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，６Ｈ）、２．６９〜２．８２（ｍ，３Ｈ）、３．０６（ｄｄ，１Ｈ）、３．６０（ｂｓ，２Ｈ）、４．９２（ｄｄ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２８４】
（実施例４２）
６−［６−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−プロピルモルホリン−３−オン
【０２８５】
【化４７】
2010515769.tif 000057
実施例４１からのアミン（１．１５ｇ、４．２ミリモル）で実施例２７と同じ方法に従って調製した。ジクロロメタン：メタノール（９８：２）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、褐色のフィルムとして表題化合物（１９１ｍｇ、０．６１ミリモル、１４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９７（ｔ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，６Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｔ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２８６】
（実施例４３）
６−［６−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−プロピルモルホリン
【０２８７】
【化４８】
2010515769.tif 000058
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例４２からのモルホリン−３−オン（１９１ｍｇ、０．６１ミリモル）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液）（１．２５ｍｌ、０．６１ミリモル）を加え、反応混合物を２．５時間にわたって還流状態まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨ（１．２５ｍｌ）を加えると、白色の沈殿が得られた。反応混合物を濾過して真空中で濃縮した。白色固体を捨てた。濃縮した濾液を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色のフィルムとして表題化合物（１０８ｍｇ、０．３６ミリモル、５９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９２（ｔ，３Ｈ）、１．６１（ｑ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，６Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄｔ，１Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、２．８２（ｄ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３００（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２８８】
（実施例４４Ａおよび４４Ｂ）
５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）ピリジン−２−イルアミン
【０２８９】
【化４９】
2010515769.tif 000059
エタノール（３ｍｌ）中の実施例４３からの２，５−ジメチルピロール（４５ｍｇ、０．１５ミリモル）にヒドロキシルアミン塩酸塩（５２ｍｇ、０．７５ミリモル）を加え、反応混合物を２０時間にわたって８０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却して真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９０：１０：１）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製すると、無色のフィルムとしてラセミ化合物（３１ｍｇ、０．１４ミリモル、９４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９２（ｔ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｔ，１Ｈ）、２．２５（ｄｔ，１Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、２．８２〜２．９１（ｄｄ，２Ｈ）、３．８９（ｄｔ，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，１Ｈ）、４．５７（ｂｄ，３Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２２２（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２９０】
このラセミ生成物（５８０ｍｇ）のサンプルを、キラルＨＰＬＣにより、その構成エナンチオマーに分離した。使用した条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（２５０×２１．２ｍｍ）、溶出液メタノール：エタノール（１：１）、流速１５ｍＬ／分。
【０２９１】
より早く溶出するエナンチオマー、実施例４４Ａ（保持時間８．３分）は、９９％を超えるｅｅで得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）は、ラセミ体のものと一致した。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２２２。分析実測値  Ｃ，６３．５４；Ｈ，８．６０；Ｎ，１８．３８％。Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ．３Ｈ２Ｏの計算値  Ｃ，６３．５８；Ｈ，８．７１；Ｎ，１８．５３％。
【０２９２】
【化５０】
2010515769.tif 000060
−２．１（ｃ＝０．１２，ＭｅＯＨ）；
【０２９３】
【化５１】
2010515769.tif 000061
−８．９（ｃ＝０．１２，ＭｅＯＨ）
【０２９４】
より遅く溶出するエナンチオマー、実施例４４Ｂ（保持時間９．４分）は、９８．９％のｅｅで得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）は、ラセミ体のものと一致した。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２２２。分析実測値  Ｃ，６３．５３；Ｈ，８．５７；Ｎ，１８．３６％。Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ．３Ｈ２Ｏの計算値  Ｃ，６３．５８；Ｈ，８．７１；Ｎ，１８．５３％。
【０２９５】
【化５２】
2010515769.tif 000062
＋２．４（ｃ＝０．１２，ＭｅＯＨ）；
【０２９６】
【化５３】
2010515769.tif 000063
＋７．２（ｃ＝０．１２，ＭｅＯＨ）
【０２９７】
（実施例４５）
２−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−４−プロピル−モルホリン−３−オン
【０２９８】
【化５４】
2010515769.tif 000064
水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．４８ｇ、１２．０ミリモル）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例３からの生成物（０．５０ｇ、２．４ミリモル）に加え、混合物を室温にて攪拌した。次いで、塩化２−クロロブチリル（０．２８ｍＬ、２．８７ミリモル）を滴加し、反応混合物を６０時間にわたって攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、澄明な油として粗生成物（環化材料と非環化材料の混合物を含有する）（０．５７ｇ）が得られた。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３１４（非環化材料のＭ−Ｈ＋）、２９６（Ｍ−Ｈ＋脱水）、２７８（環化生成物のＭ−Ｈ＋）。水酸化カリウム（０．１３ｇ、２．２０ミリモル）を水（１ｍＬ）に溶かし、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）中の粗生成物（０．５７ｇ、１．８３ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を一夜にわたって室温にて攪拌し、次いで、有機溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かし、水層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、油として粗生成物が得られた。残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：５〜１：１）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ジアステレオマーの混合物として、澄明な油として表題化合物（３２６ｍｇ、１．１７ミリモル、４９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ）、１．００（ｔ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｂｍ，２Ｈ）、３．１０〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｄ，０．５Ｈ）、４．２５（ｄ，０．５Ｈ）、４．７５（ｄ，０．５Ｈ）、４．９０（ｄ，０．５Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ２７８（ＭＨ＋）、２７６（ＭＨ−）。
【０２９９】
（実施例４６Ａおよび４６Ｂ）
２−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−４−プロピル−モルホリン
【０３００】
【化５５】
2010515769.tif 000065
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ）（３ｍＬ、３ミリモル）を、窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例４５からの生成物（０．３３ｇ、１．１８ミリモル）に滴加した。反応混合物を３時間にわたって８５℃にて加熱し、次いで、冷却し、メタノール（１ｍＬ）を加えることによりクエンチした。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を６Ｎ  ＨＣｌ（水性）（１０ｍＬ）に懸濁し、１．５時間にわたって６０℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。水層を、固体炭酸カリウムを加えることにより塩基性（ｐＨ９〜１０）とした後、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で再抽出した。ジクロロメタン抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、澄明な油として粗生成物が得られた。酢酸エチル：ペンタン（１：１０）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、単一のジアステレオマーとして２つの表題化合物が得られた。
【０３０１】
実施例４６Ａ：澄明な油（０．１０ｇ、０．３８ミリモル、３２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．００（ｍ  ６Ｈ）、１．６０（ｂｍ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｂｔ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．８０（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ−Ｈ＋）。
【０３０２】
実施例４６Ｂ：澄明な油（０．１０ｇ、０．３８ミリモル、３２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ）、１．００（ｔ，３Ｈ）、１．６０（ｂｍ，４Ｈ）、１．８０（ｂｓ，１Ｈ）、２．００（ｂｓ，１Ｈ）、２．３５（ｂｓ，２Ｈ）、２．８５（ｂｄ，１Ｈ）、２．９５（ｂｄ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ２６４（ＭＨ＋）。
【０３０３】
（実施例４７Ａ）
３−（６−エチル−４−プロピル−モルホリン−２−イル）−フェノール
【０３０４】
【化５６】
2010515769.tif 000066
臭化水素酸（４８％水性、５ｍＬ）および実施例４６Ａからの生成物（０．１０ｇ、０．３８ミリモル）を１６時間にわたって８０℃にて加熱した。冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、水性アンモニア（０．８８０、１５ｍＬ）とジクロロメタン（１５ｍＬ）の間で分配し、層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で再抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９５：５）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、単一のジアステレオ異性体として、澄明な油として表題化合物（６５ｍｇ、０．２６ミリモル、６９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｍ  ６Ｈ）、１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｑ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、７．００（１Ｈ，ｄ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ２５０（ＭＨ＋）。分析実測値  Ｃ，７０．９４％；Ｈ，９．１６％；Ｎ，５．５３％。Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２．０．３Ｈ２Ｏの計算値  Ｃ，７０．７２％；Ｈ，９．３４％；Ｎ，５．５０％。
【０３０５】
（実施例４７Ｂ）
３−（６−エチル−４−プロピル−モルホリン−２−イル）−フェノール
【０３０６】
【化５７】
2010515769.tif 000067
実施例４６Ｂからの生成物（０．１０ｇ、０．３８ミリモル）で実施例４７Ａと同じ方法に従って調製した。シリカ上のカラムクロマトグラフィーによる精製は必要ではなかった。表題化合物は、単一のジアステレオ異性体として、黄色の油（５７ｍｇ、０．２３ミリモル、６０％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ）、１．００（ｔ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｔ，１Ｈ）、２．００（ｔ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｄ，１Ｈ）、３．００（ｄ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．９０（１Ｈ，ｄ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５０（ＭＨ＋）、２４８（Ｍ−Ｈ−）。分析実測値  Ｃ，７１．６３％；Ｈ，９．１９％；Ｎ，５．５５％。Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２．０．１Ｈ２Ｏの計算値  Ｃ，７１．７３％；Ｈ，９．３１％；Ｎ，５．５８％。
【０３０７】
（実施例４８）
２−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−４−プロピル−モルホリン−３−オン
【０３０８】
【化５８】
2010515769.tif 000068
実施例３からの生成物（０．４４ｇ、２．１０ミリモル）および塩化２−クロロプロピオニル（０．２５ｍｌ、２．５０ミリモル）で実施例４５と同じ方法に従って調製した。表題化合物のシリカ上のカラムクロマトグラフィーによる精製は必要ではなかった。表題化合物は、ジアステレオマーの混合物として、澄明な油（０．４２ｇ、１．６０ミリモル、７６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，５Ｈ）、３．３０（ｂｍ，２Ｈ）、３．５０（ｂｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．４０（ｑ，０．５Ｈ）、４．５５（ｑ，０．５Ｈ）、４．８０（ｄｄ，０．５Ｈ）、４．９５（ｄｄ，０．５Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ２６４（ＭＨ＋）、２６２（ＭＨ−）。
【０３０９】
（実施例４９Ａおよび４９Ｂ）
２−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−４−プロピル−モルホリン
【０３１０】
【化５９】
2010515769.tif 000069
実施例４８からの生成物（０．４２ｇ、１．６ミリモル）で実施例４６と同じ方法に従って調製した。酢酸エチル：ペンタン（１：６）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、単一のジアステレオマーとして２つの表題化合物が得られた。
【０３１１】
実施例４９Ａ：澄明な油（０．１０ｇ、０．４０ミリモル、２５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ  ３Ｈ）、１．３０（ｄ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｄ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ２５０（ＭＨ＋）。
【０３１２】
実施例４９Ｂ：澄明な油（０．１０ｇ、０．４０ミリモル、２５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９０（ｔ  ３Ｈ）、１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｂｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｄ，１Ｈ）、２．９０（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ２５０（ＭＨ＋）。
【０３１３】
（実施例５０Ａ）
３−（６−メチル−４−プロピル−モルホリン−２−イル）−フェノール
【０３１４】
【化６０】
2010515769.tif 000070
実施例４９Ａからの生成物（０．１０ｇ、０．４ミリモル）で実施例４７Ａと同じ方法に従って調製した。ジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール（９９：１）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、単一のジアステレオ異性体として、澄明な油として表題化合物（７０ｍｇ、０．３０ミリモル、７４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、７．００（１Ｈ，ｄ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ２３６（ＭＨ＋）。分析実測値  Ｃ，７０．６２％；Ｈ，８．８９％；Ｎ，５．９５％。Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ２．０．１Ｈ２Ｏの計算値  Ｃ，７０．９１％；Ｈ，９．０１％；Ｎ，５．９１％。
【０３１５】
（実施例５０Ｂ）
３−（６−メチル−４−プロピル−モルホリン−２−イル）−フェノール
【０３１６】
【化６１】
2010515769.tif 000071
実施例４９Ｂからの生成物（０．１０ｇ、０．４ミリモル）で実施例４７Ａと同じ方法に従って調製した。シリカ上のカラムクロマトグラフィーによる精製は必要ではなかった。表題化合物は、単一のジアステレオマーとして、黄色の油（１００ｍｇ、０．４２ミリモル、１０３％−出発材料３％を含有する）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｄ，１Ｈ）、３．００（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．９０（１Ｈ，ｄ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ２３６（ＭＨ＋）。分析実測値  Ｃ，６９．３８％；Ｈ，８．８６％；Ｎ，５．７３％。Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ２．０．４５Ｈ２Ｏの計算値  Ｃ，６９．３３％；Ｈ，９．０６％；Ｎ，５．７８％。
【０３１７】
（実施例５１）
１−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２−プロピルアミノ−エタノール
【０３１８】
【化６２】
2010515769.tif 000072
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ、５．８９ミリモル）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−１−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エタノール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３０（１０）、１８８７、（１９８７））（６００ｍｇ、２．９８ミリモル）およびプロピオンアルデヒド（０．２２ｍＬ、２．９６ミリモル）の溶液に注意深く加え、反応混合物を１時間にわたって室温にて攪拌した。重炭酸ナトリウム溶液（飽和水性、１０ｍＬ）を滴加し、次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）でさらに希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア（９５：５：０．５〜９２：８：０．８）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、固体として表題化合物（３２０ｍｇ、１．３１ミリモル、４４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ）、１．５０（ｑ，２Ｈ）、２．５０〜２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．９０（ｄｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．６５（ｄｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．００（１Ｈ，ｄ）、７．３０（ｂｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ２４４（ＭＨ＋）、２２６（ＭＨ＋  脱Ｈ２Ｏ）。
【０３１９】
（実施例５２）
６−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４−プロピル−モルホリン−３−オン
【０３２０】
【化６３】
2010515769.tif 000073
塩化クロロアセチル（０．１１ｍＬ、１．３３ミリモル）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例５１からの生成物（０．３１ｇ、１．２７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３６ミリモル）の溶液に加え、６０時間にわたって室温にて攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸（水性、１Ｎ、１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および重炭酸ナトリウム溶液（飽和水性、１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、油として非環化生成物（０．４０ｇ）が得られた。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ３２０（非環化生成物のＭＨ＋）、３０２（ＭＨ＋脱水）、２８４（環化生成物のＭＨ＋）。水酸化カリウム（０．７５ｇ、１．３３ミリモル）を、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の非環化生成物（０．４０ｇ、１．２３ミリモル）の溶液に加え、１６時間にわたって室温にて攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、油として表題化合物（０．３４ｇ、１．１９ミリモル、９４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．６０〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｂｄ，１Ｈ）、４．４２（ｂｄ，１Ｈ）、４．７８（ｄｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ２８４（ＭＨ＋）。
【０３２１】
（実施例５３）
６−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４−プロピル−モルホリン
【０３２２】
【化６４】
2010515769.tif 000074
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ）（３．５ｍＬ、３．５ミリモル）を、窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例５２からの生成物（０．３３ｇ、１．１６ミリモル）の溶液に滴加した。反応混合物を２．５時間にわたって還流し、次いで、冷却し、メタノール（１ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を４Ｎ  ＨＣｌ（水性、８ｍＬ）中に懸濁し、２時間にわたって還流した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を捨てた。水層を、固体炭酸カリウムを加えることにより塩基性に（ｐＨ９〜１０）した後、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で再抽出した。ジクロロメタン抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、油として表題化合物（０．３１ｇ、１．１５ミリモル、９９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．４５〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｔ，１Ｈ）、２．２０（ｔ，１Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、２．８０（ｄ，１Ｈ）、２．９０（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｔ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｄｄ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ２７０（ＭＨ＋）。
【０３２３】
（実施例５４）
２−クロロ−５−（４−プロピル−モルホリン−２−イル）−フェノール
【０３２４】
【化６５】
2010515769.tif 000075
実施例５３からの生成物（０．２８ｇ、１．０２ミリモル）で実施例７ｂと同じ方法（還流は、１時間でなく、２．５時間にわたって続けた）に従って調製した。シリカ上のカラムクロマトグラフィーによる精製は必要ではなかった。表題化合物は、淡褐色のゴム（０．２１ｇ、０．８２ミリモル、８１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（ｔ，３Ｈ）、１．５５（ｑ，２Ｈ）、２．０（ｔ，１Ｈ）、２．２０（ｄｔ，１Ｈ）、２．３０〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｂｄ，１Ｈ）、２．９０（ｂｄ，１Ｈ）、３．８０（ｄｔ，１Ｈ）、４．０（ｄｄ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄｔ，１Ｈ）、７．０２（ｆｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ２５６（ＭＨ＋）。分析実測値  Ｃ，６０．７１％；Ｈ，７．１０％；Ｎ，５．４５％。Ｃ１３Ｈ１８ＮＯ２Ｃｌの計算値  Ｃ，６１．０５％；Ｈ，７．０９％；Ｎ，５．４８％。
【０３２５】
（実施例５５）
メチル（２Ｓ）−２−（プロピオニルアミノ）プロパノエート
【０３２６】
【化６６】
2010515769.tif 000076
Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１４ｇ、０．１モル）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（３０．４５ｇ、０．３ミリモル）で処理した。溶液を攪拌し、塩酸プロピオニルを滴加した。一夜にわたって攪拌した後、混合物を、１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、澄明な油とした（１６．０ｇ、定量的）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，３Ｈ）、２．１（ｑ，２Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、４．２（五重線，１Ｈ）、８．２（ｂｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １６０（ＭＨ＋）
【０３２７】
（実施例５６）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル（プロピル）カルバメート
【０３２８】
【化６７】
2010515769.tif 000077
実施例５５からの生成物をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶かし、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（３００ｍＬ、０．３ミリモル）を、室温にて攪拌した溶液に加えた。次いで、混合物を一夜にわたって還流状態で加熱した。室温まで冷却した後、反応物を、６Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を注意深く加えることによりクエンチし、次いで、６時間にわたって還流状態まで加熱した。反応混合物を一夜にわたって室温まで冷却し、次いで、乾固状態まで蒸発させた（１１．７７ｇ）。粗混合物は、望ましいアミノアルコール中間体と一致するｍ／ｚ  １１８を与えた。次いで、粗混合物をメタノール（５０ｍＬ）および水（４００ｍＬ）に溶かした後、水酸化カリウム（２８．２２ｇ、０．５モル）を加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３２．８７ｇ、０．１５モル）を混合物に加え、攪拌を３日かけて続けた。反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離し、水層をＤＣＭでさらに２回再抽出した。合わせた有機分画を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、粗製物とした。ジクロロメタン：メタノール：８８０ＮＨ３（９７：３：０．３）で溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、部分的に精製された材料さらに１０ｇと一緒に、澄明な油として望ましい生成物４．５ｇ（２１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：０．８（ｔ，３Ｈ）、１．０５（ｂｓ，３Ｈ）、１．４（ｍ，１１Ｈ）、２．９５（ｂｓ，２Ｈ）、３．３５（ｂｍ，３Ｈ）、４．６（ｂｓ，１Ｈ）ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４０（ＭＮａ＋）
【０３２９】
（実施例５７）
（２Ｓ）−２−（プロピルアミノ）プロパン−１−オール塩酸塩
【０３３０】
【化６８】
2010515769.tif 000078
実施例５６からの純粋な材料（４．２ｇ、０．０２１モル）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理した。混合物を１６時間にわたって室温にて攪拌し、次いで、蒸発させ、白色の固体とした（２．７４ｇ、９２％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：０．９（ｔ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，３Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｂｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、５．４（ｂｓ，１Ｈ）、８．８（ｂｄ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）１１８（ＭＨ＋）
【０３３１】
（実施例５８）
（５Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−オール
【０３３２】
【化６９】
2010515769.tif 000079
実施例５７からの生成物（１．０ｇ、６．６ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．３８ｇ、１４ミリモル）で処理した後、２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン（１．５ｇ、６．６ミリモル）を加えた。混合物を６５℃まで加熱し、３日かけて攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を食塩水と酢酸エチルの間で分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣を、酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色の油として、立体異性体の混合物として望ましいモルホリノール化合物（１．０ｇ  ５８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：０．８（ｍ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｂｍ，１Ｈ）、２．６（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，４Ｈ）、６．０（ｓ，０．７５Ｈ）、６．１（ｓ，０．２５Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ−Ｈ２Ｏ）、２６６（ＭＨ＋）、２８８（ＭＮａ＋）
【０３３３】
（実施例５９）
（５Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−４−プロピルモルホリン
【０３３４】
【化７０】
2010515769.tif 000080
実施例５８からの生成物（７７０ｍｇ、２．９ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却した。トリエチルシラン（３．７ｍＬ、２３ミリモル）と、続いて、トリメチルシリルトリフレート（１．１ｍＬ、５．８ミリモル）を、攪拌した混合物に加えた。攪拌を一夜にわたって続け、反応混合物を室温にした。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによりクエンチし、ジクロロメタン（３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９７：３：０．３）で溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、望ましいモルホリン化合物（６００ｍｇ、８３％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｂ，ｄ，３Ｈ）、１．６（ｂｍ，２Ｈ）、２．２〜３．１（５Ｈ）、３．５（ｂｍ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，４Ｈ）、４．６（ｂ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ＋ＣＨＣｌ３）
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２５０（ＭＨ＋）
分析実測値  Ｃ，７１．５３％；Ｈ，９．２１％；Ｎ，５．５５％。Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２．０．１５Ｈ２Ｏの計算値  Ｃ，７１．４８％；Ｈ，９．３２％；Ｎ，５．５６％。
【０３３５】
（実施例６０）
３−［（５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］フェノール
【０３３６】
【化７１】
2010515769.tif 000081
実施例５９からの材料（４００ｍｇ、１．６ミリモル）を４８％水性臭化水素酸（８ｍＬ）に溶かし、混合物を一夜にわたって８０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウムを加えることによりクエンチし、混合物をジクロロメタン（３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させると、白色の固体として生成物（２８５ｍｇ、７６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９（ｍ，３Ｈ）、１．１＋１．２（２ｘｄ，３Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｂｍ，１Ｈ）、２．８（ｂｍ，１Ｈ）、３．１（ｄ，１Ｈ）、３．５（ｂｍ，１Ｈ）、３．８５（ｂｍ，１Ｈ）、４．６（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）、２３６（ＭＨ＋）
分析実測値  Ｃ，７０．６１％；Ｈ，９．００％；Ｎ，５．８６％。Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ２．０．１  Ｈ２Ｏの計算値  Ｃ，７０．９１％；Ｈ，９．０１％；Ｎ，５．９１％。
【０３３７】
ジアステレオ異性体のこの混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０＊２１．２ｍｍ）ＨＰＬＣカラム上で分離した。移動相１００％ＭｅＯＨ、流速１５ｍＬ／分。
【０３３８】
サンプル調製２００ｍｇをＭｅＯＨ４ｍｌに溶かし、２５０μＬを注入。
【０３３９】
保持時間５．８２２分（実施例６０Ａ、５７ｍｇ、２８％）および７．９３９分（実施例６０Ｂ、１２ｍｇ、６％）の２つの主要ピークが得られた。
【０３４０】
実施例６０Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ＋Ｈ２Ｏ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｄ，１Ｈ）、３．４（ｔ，１Ｈ）、３．９（ｄｄ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ）、５．６（ｂｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６．１６４３（ＭＨ＋）
【０３４１】
実施例６０Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，１Ｈ）、２．９５（ｂｍ，１Ｈ）、３．８（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６．１６４３（ＭＨ＋）
【０３４２】
（実施例６１）
（Ｓ）−２−プロピルアミノ−プロパン−１−オール塩酸塩
【０３４３】
【化７２】
2010515769.tif 000082
ジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶かした（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（１９．６ｇ、０．２６モル）に、プロピオンアルデヒド（２０．９ｍｌ、０．２８モル）と、続いて、予め乾燥した粉末４Ａモレキュラーシーブ（４０ｇ）を加え、混合物を一夜にわたって室温にて攪拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをジクロロメタンで洗浄し、溶媒を蒸発させると、澄明な油が得られた。この油をメタノール（２００ｍｌ）に溶かし、ＮａＢＨ４を１５分かけて少量ずつ加えた。混合物を一夜にわたって室温にて攪拌し、２Ｍ  ＨＣｌ（水性）（２００ｍｌ）を注意深く加えることによりクエンチし、２Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍｌ）を加えることにより塩基性化し、メタノールを蒸発により除去した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１５ｇ、０．５２モル）と、続いて、１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）を加え、混合物を一夜にわたって室温にて攪拌した。１，４−ジオキサンを蒸発により除去すると、澄明な油が得られた。この油に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）を加え、混合物を一夜にわたって室温にて攪拌した。溶媒を蒸発により除去すると、白色の固体（２４ｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．２（ｄ，３Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｂｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、５．４（ｂ，１Ｈ）、８．６〜８．９（ｂｄ，２Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）、１１８（ＭＨ＋）
【０３４４】
（実施例６２）
（５Ｓ）−４−プロピル−５−メチルモルホリン−２−オン
【０３４５】
【化７３】
2010515769.tif 000083
実施例６１からの材料（４ｇ、２６ミリモル）をベンゼンに溶かし、続いて、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（９．０７ｍｌ、５２ミリモル）およびブロモ酢酸メチル（２．４ｍｌ、２６ミリモル）を加えた。混合物を、一夜にわたって水を共沸除去しながら還流状態まで加熱した。溶媒を蒸発により除去し、粗材料をメタノールに溶かし、ＳｉＯ２上に予め吸収させ、４０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶出するＳｉＯ２上でフラッシュクロマトグラフを行うと、澄明な油として表題モルホリノン（１．７８ｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９（ｔ，３Ｈ）、１．１（ｄ，３Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．６（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｄ，１Ｈ）、３．６（ｄ，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ）、４．３（ｄｄ，１Ｈ）
ｔ．ｌ．ｃ．Ｒｆ＝０．１８（５０％  ＥｔＯＡｃ／ペンタン、ＵＶ可視化）
【０３４６】
（実施例６３）
（５Ｓ）−２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−プロピル−５−メチルモルホリン−２−オール
【０３４７】
【化７４】
2010515769.tif 000084
５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−ピリジン（１．５ｇ、５．９ミリモル）をトルエンと共沸させ、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした。この混合物を−７８Ｃまで冷却し、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、７ｍｌ、１１．９ミリモル）を、温度を−７０Ｃ未満に維持しながら加えた。実施例６２からの材料をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし、ｔ−ブチルリチウム添加が完了したらすぐに混合物に加えた。混合物を３０分にわたって−７８℃にて攪拌し、その時点でＮＨ４Ｃｌ（１０％水性、１５０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。２５％ＥｔＯＡｃ／ペンタン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンの段階的グラジエントで溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーにより、黄色の油として３．５：１の比でジアステレオ異性体の混合物として表題化合物（４８０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）（ジアステレオマー）δ：０．９５（ｍ，３Ｈ）、１．１、１．２（２ｘｄ，３Ｈ）１．５（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，６Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．５（ｄ，１Ｈ）、２．６（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．６、３．７５、４．４（３ｘｍ，２Ｈ）、５．１５（ｂｓ，１Ｈ）、５．９（ｓ，２Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）、３３０（ＭＨ＋）、３５２（ＭＮａ＋）
ＬＲＭＳ（ＥＳ−）、３２８（Ｍ−Ｈ）
【０３４８】
（実施例６４）
（２Ｓ）−２−［｛（２ＲＳ）−２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝プロピル）アミノ］プロパン−１−オール
【０３４９】
【化７５】
2010515769.tif 000085
（５Ｓ）−２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−プロピル−５−メチルモルホリン−２−オール（４８０ｍｇ、１．４５ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ、５．８ミリモル）で処理した。反応混合物を室温にて一夜にわたって攪拌した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥して蒸発させると、フワフワとした白色の固体４００ｍｇが得られ、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）ジアステレオマー  δ：０．８〜１．１（ｍ，６Ｈ）、１．１５、１．３５（２ｘｄ，３Ｈ）、１．６〜２．０（ｍ，２Ｈ）２．１（ｓ，６Ｈ）、２．５〜４．０５（ｍ，７Ｈ）、４．８〜５．２（ｍ，１Ｈ）、５．９（ｓ，２Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．８〜８．１（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）、３３２（ＭＨ＋）
【０３５０】
（実施例６５）
（２Ｓ）−２−［［（２ＲＳ）−２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル］（プロピル）アミノ］プロパン−１−オール
【０３５１】
【化７６】
2010515769.tif 000086
（２Ｓ）−２−［［（２ＲＳ）−２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル］（プロピル）アミノ］プロパン−１−オール（４００ｍｇ、１．２ミリモル）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４１９ｍｇ、６ミリモル）を加え、混合物を一夜にわたって８０℃まで加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール／８８０アンモニア（９５：５：０．５極性を９３：７：１まで増加させる）で溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ジアステレオ異性体の混合物として表題化合物（３００ｍｇ、９８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）（２  ジアステレオマー）δ：０．８２〜０．９７（６Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．７７（２Ｈ，ｍ）、３．２７〜３．５１（２Ｈ，ｍ）、４．５１（１Ｈ，ｍ）、６．５８（１Ｈ，ｍ）、７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｍ）
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）、２５４（ＭＨ＋）
【０３５２】
（実施例６６および６７）
５−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミンおよび５−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン
【０３５３】
【化７７】
2010515769.tif 000087
実施例６５からの「ジオール」（３００ｍｇ、１．２ミリモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、濃硫酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を３時間にわたって室温にて攪拌した。反応物を０℃まで冷却し、６Ｍ水酸化ナトリウム溶液を注意深く加えることによりクエンチし、次いで、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、褐色のゴム状の固体とした。酢酸エチル中１０％メタノールで溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、より極性の低いジアステレオマー（約８０％ｄ．ｅ．）に富む材料５ｍｇ、より極性の低いジアステレオマー（約８０％ｄ．ｅ．）に富む材料１２ｍｇおよびジアステレオ異性体の約１：１混合物材料１５０ｍｇ（総収率１６７ｍｇ、５９％）が得られた。後者の１：１混合物をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラム（２５０×２１．２ｍｍ）を使用するＨＰＬＣにかけ、メタノール／エタノール（１：１）で溶出した。
【０３５４】
より早く溶出するジアステレオ異性体（保持時間８．１分）は、９９％を超えるｄ．ｅ．で得られた（６０ｍｇ、２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）０．８８（３Ｈ，ｔ）、１．０１（３Ｈ，ｄ）、１．２６（３Ｈ，ｔ）、１．３７〜１．５８（２Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．２８（２Ｈ，ｍ）、２．３６〜２．４７（１Ｈ，ｍ）、２．６９〜２．７７（１Ｈ，ｍ）、２．９０（１Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｍ）、３．７２（２Ｈ，ｄ）、３．８２（１Ｈ，ｍ）、４．４０（２Ｈ，ｂｒｓ）、４．４５（１Ｈ，ｄｄ）、６．４８（１Ｈ，ｄ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ）、８．０４（１Ｈ，ｄ）
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２３６（ＭＨ＋）
【０３５５】
【化７８】
2010515769.tif 000088
４６．２８（ｃ  ０．１３，ＭｅＯＨ）
【０３５６】
より遅く溶出するジアステレオ異性体（保持時間１０．５分）は、９９％を超えるｄ．ｅ．で得られた（６２ｍｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）０．９３（３Ｈ，ｔ）、１．１１（３Ｈ，ｄ）、１．４９（２Ｈ，ｍ）、２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．５６（２Ｈ，ｍ）、２．８９（１Ｈ，ｍ）、３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｍ）、４．４０（２Ｈ，ｂｒｓ）、４．４６（１Ｈ，ｍ）、６．５０（１Ｈ，ｄ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ）、８．０７（１Ｈ，ｄ）
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２３６（ＭＨ＋）
【０３５７】
【化７９】
2010515769.tif 000089
２２．５８（ｃ  ０．１３，ＭｅＯＨ）
【０３５８】
疼痛の治療における化合物の活性は、以下のテストプロトコルに従って測定することができる。
【０３５９】
モノヨード酢酸（ＭＩＡ）誘発性ＯＡモデル
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１２５〜１７５ｇ）を２％イソフルオラン（ｉｓｏｆｌｕｏｒａｎｅ）−Ｏ２混合物で麻酔し、Ｄｕｎｈａｍ他（Ｊ  Ｅｘｐ  Ｐａｔｈｏｌ、７４：２８３〜２８９、１９９３）により記載されているように右膝の膝蓋下靱帯を通してヨード酢酸モノナトリウム（ＭＩＡ；Ｓｉｇｍａ、Ｐｏｏｌｅ、ＵＫ）を一側性に関節内注射する。ＭＩＡは、０．９％滅菌食塩水に溶かし、２６ゲージ、０．５インチの針を用いて２５μｌの容量で投与した。
【０３６０】
同側性（関節炎）および対側性（未処置）の膝を経る重量配分に対する関節損傷の影響は、インキャパシタンステスター（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  ｔｅｓｔｅｒ）（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を用いて評価した。手短に言えば、インキャパシタンステスターは、２本の後足に対する重量配分を測定する。各後肢により与えられる力は、グラム単位で測定される。
【０３６１】
体重負荷（ＷＢ）欠損は、対側の足および同側の足において測定される重量の差として定義される。ＷＢは、試験化合物またはビヒクルを投与した後の様々な時点で測定される。
【０３６２】
静的および動的アロディニアの評価
静的アロディニア
動物は、アロディニアの評価に先立って金網底のテストケージに馴化させた。静的アロディニアは、後足の足底面に昇順の力（０．６、１、１．４、２、４、６、８、１０、１５および２６グラム）でｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘア（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ、ＵＳＡ）を適用することにより評価した。各ｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘアは、最長６秒にわたって、または逃避応答が起きるまで足に適用した。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘアに対する逃避応答が立証されたらすぐに、逃避を生じたフィラメントより下のフィラメントから、続いて、逃避が起こらなくなるまで降順の力で残りのフィラメントから開始して足を再テストした。２６ｇの最大力は、足を持ち上げただけでなく応答を誘発してしまったため、カットオフ点とした。各動物をこのようにして両後足についてテストした。応答を誘発するのに必要とされる最小の力を、足逃避閾値（ＰＷＴ）としてグラム単位で記録した。静的アロディニアは、動物が、未処置のラットにおいて無害である４ｇ未満の刺激に対して応答した場合に存在するものと定義した（Ｆｉｅｌｄ  ＭＪ、Ｂｒａｍｗｅｌｌ  Ｓ、Ｈｕｇｈｅｓ  Ｊ、Ｓｉｎｇｈ  Ｌ．  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔａｔｉｃ  ａｎｄ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ａｒｅ  ｔｈｅｙ  ｓｉｇｎａｌｌｅｄ  ｂｙ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ？  Ｐａｉｎ、１９９９；８３：３０３〜１１）。
【０３６３】
動的アロディニア
動的アロディニアは、綿棒で後足の足底面を軽く撫でることにより評価した。一般的な運動活動を記録することを回避するため、活動的でない十分に馴化したラットでこの手順を行うように気を付けた。各時点において少なくとも２回の測定を行い、その平均を、足逃避潜時（ＰＷＬ）とした。１５秒以内に反応を示さなかった場合には手順を終了し、動物を、この逃避時間に割り当てた。疼痛逃避応答は、後ずさりの繰り返しまたは足を舐めることを伴うことが多かった。動的アロディニアは、動物が、撫で始めから８秒以内に綿刺激に動物が応答した場合に存在するものと見なした（Ｆｉｅｌｄ他、１９９９）。
【０３６４】
ホットプレート
実験手順：雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１２５〜２５０ｇ）を、５５±５℃に維持されたホットプレート（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）上に置く。ホットプレート上への動物の留置と前足もしくは後足を舐めること、身震いまたは表面から飛び降りることのいずれかの発生との間の時間を測定する。ベースライン測定を行い、薬物投与後に動物を再評価する。ホットプレート潜時のカットオフ時間は、組織損傷を防ぐため２０秒に設定する。
【０３６５】
神経障害性疼痛の慢性絞扼性傷害（ＣＣＩ）ラットモデル
坐骨神経のＣＣＩは、ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＧＪ、Ｘｉｅ  ＹＫ．、Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ．Ｐａｉｎ：３３：８７〜１０７、１９８８）により以前に記載されているように行った。動物は、２％イソフルオラン／Ｏ２混合物で麻酔した。右後大腿部を剃毛し、１％ヨウ素を塗布した。次いで、動物を、手順の期間中に恒温ブランケットに移し、麻酔は、ノーズコーンを介して手術中維持した。皮膚を大腿骨に沿って切開した。総坐骨神経を、大腿二頭筋を経由して鈍的切開により大腿部中央において露出させた。神経約７ｍｍを、神経の下にピンセットを挿入することにより坐骨の三叉の近位から分離し、神経を、大腿部から静かに持ち上げた。縫合糸を、ピンセットを用いて神経の下に通し、軽い抵抗が感じられるまで単純な結び目で縛り、次いで、二重に縛った。手順を、４本の結紮糸（４−０絹）が約１ｍｍの間隔で神経の周囲に緩く縛られるまで繰り返した。切開を層として閉じ、創傷を局所抗生物質で処置した。
【０３６６】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理学試験
５−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン（実施例６７の化合物）は、２１ｎＭのＥＣ５０で、組み換えヒトＤ３ドーパミン受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞においてフォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ蓄積を阻害し、完全作動薬（％Ｅｍａｘ＝９５）として挙動する選択的Ｄ３ドーパミン受容体作動薬である。さらに、実施例６７の化合物は、それぞれＤ２およびＤ４ドーパミン受容体を上回る４７０倍超および１８０倍の機能的選択性を示す。さらに、実施例６７の化合物は、それぞれＤ２およびＤ４ドーパミン受容体を上回る４６倍超および１９倍の結合選択性を示す（表１）。
【０３６７】
【表５】
2010515769.tif 000090
【０３６８】
ｉｎ  ｖｉｖｏ薬理学試験
侵害受容性および神経障害性疼痛のモデル
実施例６７の化合物を、Ｄ３作動作用が有効であると予想される疼痛状態を決定するためのｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて評価した。
【０３６９】
ヨード酢酸モノナトリウム誘発性疼痛（ＭＩＡ）に対する実施例６７の化合物の効果
膝関節中にＭＩＡ注射を受けたラットは、アロディニアの行動徴候をもたらす軟骨細胞死に起因する軟骨の進行性分解を有する。ＭＩＡアロディニアの影響は時間と共に変化するが、ＭＩＡ注射後１２〜３５日目に最も顕著で一貫している。これらの徴候は、機械的刺激に対する逃避閾値の低下（静的アロディニア、正常なラットにおける約１２ｇと比べて約２ｇ）を包含する。トラマドールおよびオキシコドンによるデータは、この尺度が、侵害受容性疼痛を治療するための化合物の有効性を予測することを示している。０．０１、０．０３、および０．１ｍｇ／ｋｇで経口的に投与された実施例６７の化合物は、アロディニアの好転において用量応答を示し、０．１ｍｇ／ｋｇにおける完全好転は、オピオイドトラマドール（１００ｍｇ／ｋｇ）の陽性対照と類似していた。実施例６７の化合物のこれらの経口投与後に、達成された遊離血漿濃度は、それぞれ１．８５、５．７０、および１０．７７ｎＭであった。さらに、実施例６７の化合物の０．１ｍｇ／ｋｇの効果は、強力なＤ３受容体拮抗薬キノリン−４−カルボン酸｛４−［２−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミドの３ｍｇ／ｋｇでの経口投与後（１６．９ｎＭの遊離血漿拮抗薬濃度を示す）に無効にされた。ＭＩＡ注射後の体重負荷欠損の代替エンドポイントを用いると、実施例６７の化合物の０．１ｍｇ／ｋｇの単回投与は、最適なオピオイド治療と類似した有効性も示した。全体的に、これらのデータは、ＯＡなどの侵害受容性疼痛状態の治療におけるＤＳ作動薬活性の治療可能性を支持している。
【０３７０】
術後疼痛における実施例６７の化合物の効果
足底手術モデルは、術後の炎症性および侵害受容性疼痛のモデルである。これは、足逃避潜時を検討するための静的アロディニア（上記のＭＩＡの項を参照）および動的アロディニア（ブラシ刺激からの逃避に対する潜時の減少；正常なラットにおける１５秒超に比べて約２秒）の尺度を用いて評価することができる。このモデルにおいて、切開は、足底筋で行い、静的および動的アロディニアエンドポイントを測定する。このモデルにおいて、５−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミンは、手術誘発性の静的および動的アロディニアの用量依存的好転を引き起こし、最大効果は、０．１ｍｇ／ｋｇの経口投与後であった。知られているＰＫプロファイルに基づくと、この投与量におけるピーク遊離血漿濃度は、約１０ｎＭである（上記のＭＩＡの項を参照）。この応答は、ガバペンチン（１００ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）の陽性対照と大きさが類似していた。
【０３７１】
カプサイシン誘発性痛覚過敏における実施例６７の化合物の効果
痛覚過敏のカプサイシンモデルは、ラットの足にカプサイシン３０μｇを皮内注射することによる過敏化後の静的および動的アロディニアエンドポイントを測定する。データは、実施例６７の化合物０．０１、０．１、および１ｍｇ／ｋｇの経口前投与と、続く、投与から１時間後のカプサイシン注射後の用量応答を立証した。実施例６７の化合物について観察された最適効果は、化合物の１ｍｇ／ｋｇ投与後であり、これは、プレガバリン３０ｍｇ／ｋｇの陽性対照と大きさが等しかった。
【０３７２】
ホットプレートモデルにおける実施例６７の化合物の効果
ホットプレートモデルは、ホットプレートからの足逃避潜時を測定する追加の侵害受容性疼痛モデルである。このモデルにおいて、ホットプレートを５２℃まで加熱し、ラットの挙動を、ベースライン時および薬物投与後にモニターする。０．０１、０．０３、０．１、および１．０ｍｇ／ｋｇで経口投与された実施例６７の化合物は、３ｍｇ／ｋｇで皮下投与されたモルヒネの陽性対照と対照的に、このモデルにおいて有効性を示さなかった。これらのデータは、通常の熱閾値に対する有効性の欠如を示しており、ＭＩＡおよび足底手術誘発性侵害受容性疼痛モデルと対照的である。この知見を説明することができる重要な差異は、ホットプレートテストで使用される未処置の動物とは対照的に、他のモデルで使用される過敏化／損傷動物の使用である。
【０３７３】
慢性絞扼性傷害に対する実施例６７の化合物の効果
坐骨神経の慢性絞扼性傷害を受けたラットは、手術後約１４日からアロディニアの行動徴候を有する。これらの徴候は、静的および動的刺激後の足逃避閾値の低下により表されるアロディニアを包含する。実施例６７の化合物は、１０ｎＭの予想遊離血漿暴露に言い換えられる０．１ｍｇ／ｋｇの経口投与後にこのモデルにおいて効果を示さなかった（上記の（ＭＩＡ）の項を参照）。
【０３７４】
【表６】
2010515769.tif 000091
【国際調査報告】
2010515769.tif 000094
2010515769.tif 000095
2010515769.tif 000096