(57)【要約】  本発明は、一般式(I)で表されるフルオロメチル置換複素環式化合物の調製方法であって、対応するクロロメチル置換化合物(II)をフッ素化剤の存在下で反応させることによって、フルオロメチル置換複素環式化合物に変換する前記方法、クロロメチル置換化合物(II)の調製方法、一般式(IV)のアミドの調製方法、並びに一般式(I)及び(II)の化合物に関する。【化１】2010513411.tif 000016式中、R1は水素又はフッ素であり、R2は-[A-O]m-R3基（AはC2-C4-アルカンジイル、R3はC1-C4-アルキル、及びmは1又は2である。）である。【選択図】  なし
2010513411.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
【化１】
2010513411.tif 000009
（式中、
R1は水素又はフッ素であり；
R2は-[A-O]m-R3基（AはC2-C4-アルカンジイル、R3はC1-C4-アルキル、及びmは1又は2である。）であり；
R4は水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルチオ-C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、フェニル及びベンジル（フェニル基及びベンジル基はハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ及びC1-C4-ハロアルコキシから独立して選択される1、2又は3つの Ry4 基の任意の組み合わせによって置換されていてもよい。）である。）
で表されるフルオロメチル置換複素環式化合物の調製方法であって、一般式(II) 
【化２】
2010513411.tif 000010
（式中、R1’は水素又は塩素であり、R2及びR4は各々上記に定義した通りである。）
で表されるクロロメチル置換複素環式化合物を、フッ素化剤の存在下で、一般式(I)のフルオロメチル置換複素環式化合物に変換する、前記方法。
【請求項２】
一般式(I)中のR1及び一般式(II)中のR1'が各々水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
mが1である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
R2が2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、2-エトキシエチル又は3-エトキシプロピルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
R2が2-メトキシエチル又は2-エトキシエチルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
R4が水素又はC1-C4-アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
R4がC1-C4-アルキルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
フッ素化剤が、アルカリ金属フッ化物、フッ化コバルト(III)、フッ化アンチモン、フッ化モリブデン、フッ化水素、フッ化水素/ピリジン混合物、第三級アンモニウムフッ化水素酸塩又は一般式n*HF/N(C1-C4-アルキル)3（nは１、２又は３である。）のトリアルキルアミンフッ化水素酸塩から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
フッ素化剤が、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩、トリ-n-ブチルアミン三フッ化水素酸塩及びフッ化水素/ピリジン混合物から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
フッ素化剤が、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩及びトリ-n-ブチルアミン三フッ化水素酸塩から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
一般式(II)の化合物を80〜170℃の温度でハロゲン交換反応させる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
一般式(II)の化合物を準備することをさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
一般式(II)の化合物の調製方法であって、一般式(III)
【化３】
2010513411.tif 000011
（式中、R1’及びR2は各々上記に定義した通りである。）で表される化合物を、ヒドラジン又は式(C1-C4-アルキル)NH-NH2のヒドラジン誘導体の存在下で、一般式(II)の化合物に変換する、前記方法。
【請求項１４】
一般式(IV)
【化４】
2010513411.tif 000012
（式中、
R1及びR4は各々上記に定義した通りであり；
R5 は水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ハロシクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル及びC1-C4-ハロアルコキシ-C1-C4-アルキルから選択され；
R6は水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ又はC1-C6-ハロアルキルチオから選択され;
nは1、2、3又は4であり；
R7はRay基（Rayはハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、カルボキシル、C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルケニルオキシ、C2-C6-アルキニルオキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホキシル、ホルミル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミルオキシ及びC1-C6-アルキルカルボニルオキシから各々独立して選択される。）の組み合わせによって置換されていてもよいC1-C20-アルキル、C2-C20-アルケニル、C2-C20-アルキニル、並びに1、2、3、4又は5つのRax基（Raxはハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、カルボキシル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルケニルオキシ、C2-C6-アルキニルオキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホキシル、ホルミル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミルオキシ及びC1-C6-アルキルカルボニルオキシから各々独立して選択される。）の組み合わせによって置換されていてもよいC3-C8-シクロアルキル、C4-C14-ビシクロアルキル及びフェニルから選択される。）で表されるアミドの調製方法であって、
一般式(I)
【化５】
2010513411.tif 000013
（式中、R1、R2及びHetは各々請求項１〜１３のいずれか1項に記載した定義の通りである。）で表される、少なくとも1つのフルオロメチル置換複素環式化合物が有するカルボキシル基をアミド官能基に化学変換させる、前記方法。
【請求項１５】
一般式(I)
【化６】
2010513411.tif 000014
（式中、R1、R2及びR4は各々請求項１〜５のいずれか１項に記載した定義の通りである。）で表される化合物。
【請求項１６】
一般式(II)
【化７】
2010513411.tif 000015
（式中、R1'、R2及びR4は各々請求項１〜５のいずれか１項に記載した定義の通りである。）で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フッ素化剤の存在下でクロロメチル置換化合物を変換させることにより、対応するフルオロメチル置換複素環式化合物を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第2005/044804号パンフレットには、フルオロメチル置換複素環式カルボン酸の低級アルキルエステル、及び対応するクロロメチル置換複素環式カルボン酸エステルのフッ素化によるその調製方法、並びにフルオロメチル置換複素環式カルボン酸のアニリドへのさらなる調製方法が記載されている。しかし、その方法は幾つかの点で不十分である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第2005/044804号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って本発明では、別のフルオロメチル置換複素環式化合物、特に3-ジフルオロメチルピラゾール-4-イル-カルボン酸エステル又は3-トリフルオロメチルピラゾール-4-イル-カルボン酸エステル、及びこれらの化合物の調製方法を提供することを目的とする。これらのフルオロメチル置換ピラゾール-4-イルカルボン酸エステルは、対応するアミドへの改良された変換性を特徴とする。さらに、N-置換に関して改良された選択性をもつ、フルオロメチル置換ピラゾール-4-イルカルボン酸エステルを調製するための出発化合物を提供することができる。
【０００５】
驚くべきことに、本明細書中以下に記載される式I及びIIの複素環式カルボン酸エステルは、これらの目的を達成し、それ故フルオロメチル置換複素環式カルボン酸のアニリドの調製に有利に適することが見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って本発明は、一般式(I)
【化１】
2010513411.tif 000003
【０００７】
（式中、
R1は水素又はフッ素であり；
R2は-[A-O]m-R3基（AはC2-C4-アルカンジイル、R3はC1-C4-アルキル、及びmは1又は2である。）であり；
R4はC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルチオ-C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、フェニル及びベンジル（フェニル基及びベンジル基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ及びC1-C4-ハロアルコキシから独立して選択される、1、2又は3つのRy4基のいずれの組み合わせによって置換されていてもよい。）から選択される。）で表されるフルオロメチル置換複素環式化合物及びその調製方法を提供し、この場合、一般式(II) 
【化２】
2010513411.tif 000004
【０００８】
（式中、R1’は水素又は塩素であり、R2及びR4は各々上記で定義した通りである。）で表されるクロロメチル置換複素環式化合物が、フッ素化剤の存在下で変換される。
【０００９】
本発明の式(I)の化合物は、高収率、高選択性及び高純度で調製することができる。式(II)の前駆体も高位置選択性で調製することができるので、R4基の位置に基づく高選択性はさらなる利点である。さらに本発明の方法では、安価な出発物質を用いることができる。フッ素化で得られる反応混合物のワークアップ、及び式(I)の化合物をカルボキサミドにさらに変換することの双方を、問題なく行えるという事実はさらなる利点である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
可変部の定義で用いられる有機基に関する用語は、例えば「ハロゲン」があり、有機単中のこれらの基に属する個々の構成員を代表する集合名である。特定の場合、接頭辞としてのCx-Cyは取り得る炭素原子の数を表す。
【００１１】
「ハロゲン」とは、各場合でフッ素、臭素、塩素又はヨウ素を表し、特にフッ素、塩素又は臭素を表す。
【００１２】
他の定義の例は以下の通りである。
【００１３】
本明細書において、用語C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホキシル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル及びC1-C6-アルキルカルボニルオキシにおける用語「C1-C6-アルキル」とは、１〜６つの炭素原子、特に１〜４つの炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐の炭化水素基を表し、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル及びその異性体が挙げられる。C1-C4-アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルを含む。
【００１４】
本明細書において、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ-C1-C6-アルキル及びハロアルキルチオのハロアルキル単位における「C1-C6-ハロアルキル」とは、１〜６つの炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキル基であって、これらの基の幾つかの又は全ての水素原子がハロゲン原子と置換されている基を表し、例えばC1-C4-ハロアルキルである。例として、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
【００１５】
本明細書において「C1-C6-アルコキシ」とは、１〜６つの炭素原子を含み、酸素原子を介して結合する直鎖又は分岐の飽和アルキル基を表す。例えばC1-C6-アルコキシは、メトキシ、エトキシ、OCH2-C2H5、OCH(CH3)2、n-ブトキシ、OCH(CH3)-C2H5、OCH2-CH(CH3)2、OC(CH3)3、n-ペントキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジメチルプロポキシ、1-エチルプロポキシ、n-ヘキソキシ、1-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、4-メチルペントキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、3,3-ジメチルブトキシ、1-エチルブトキシ、2-エチルブトキシ、1,1,2-トリメチルプロポキシ、1,2,2-トリメチルプロポキシ、1-エチル-1-メチルプロポキシ、1-エチル-2-メチルプロポキシを含む。
【００１６】
本明細書において「C1-C6-ハロアルコキシ」とは、上記のようなC1-C6-アルコキシ基であって、これらの基の幾つかの又は全ての水素原子がハロゲン原子と置換されている基を表し、例えばC1-C6-ハロアルコキシである。例として、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、2-ブロモエトキシ、2-ヨードエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-クロロ-2-フルオロエトキシ、2-クロロ-2,2-ジフルオロエトキシ、2,2-ジクロロ-2-フルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、2-フルオロプロポキシ、3-フルオロプロポキシ、2,2-ジフルオロプロポキシ、2,3-ジフルオロプロポキシ、2-クロロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、2,3-ジクロロプロポキシ、2-ブロモプロポキシ、3-ブロモプロポキシ、3,3,3-トリフルオロプロポキシ、3,3,3-トリクロロプロポキシ、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、1-(フルオロメチル)-2-フルオロエトキシ、1-(クロロメチル)-2-クロロエトキシ、1-(ブロモメチル)-2-ブロモエトキシ、4-フルオロブトキシ、4-クロロブトキシ、4-ブロモブトキシ、ノナフルオロブトキシ、5-フルオロ-1-ペントキシ、5-クロロ-1-ペントキシ、5-ブロモ-1-ペントキシ、5-ヨード-1-ペントキシ、5,5,5-トリクロロ-1-ペントキシ、ウンデカフルオロペントキシ、6-フルオロ-1-ヘキソキシ、6-クロロ-1-ヘキソキシ、6-ブロモ-1-ヘキソキシ、6-ヨード-1-ヘキソキシ、6,6,6-トリクロロ-1-ヘキソキシ又はドデカフルオロヘキソキシが挙げられ、特にクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ又は2,2,2-トリフルオロエトキシがある。
【００１７】
本明細書において「C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル」とは、１つの水素原子がC1-C4-アルコキシ基と置換されているC1-C4-アルキル基を表す。例として、CH2-OCH3、CH2-OC2H5、n-プロポキシメチル、CH2-OCH(CH3)2、n-ブトキシメチル、(1-メチルプロポキシ)メチル、(2-メチルプロポキシ)メチル、CH2-OC(CH3)3、2-(メトキシ)エチル、2-(エトキシ)エチル、2-(n-プロポキシ)エチル、2-(1-メチルエトキシ)エチル、2-(n-ブトキシ)エチル、2-(1-メチルプロポキシ)エチル、2-(2-メチルプロポキシ)エチル、2-(1,1-ジメチルエトキシ)エチル、2-(メトキシ)プロピル、2-(エトキシ)プロピル、2-(n-プロポキシ)プロピル、2-(1-メチルエトキシ)プロピル、2-(n-ブトキシ)プロピル、2-(1-メチルプロポキシ)プロピル、2-(2-メチルプロポキシ)プロピル、2-(1,1-ジメチルエトキシ)プロピル、3-(メトキシ)プロピル、3-(エトキシ)プロピル、3-(n-プロポキシ)プロピル、3-(1-メチルエトキシ)プロピル、3-(n-ブトキシ)プロピル、3-(1-メチルプロポキシ)プロピル、3-(2-メチルプロポキシ)プロピル、3-(1,1-ジメチルエトキシ)プロピル、2-(メトキシ)ブチル、2-(エトキシ)ブチル、2-(n-プロポキシ)ブチル、2-(1-メチルエトキシ)ブチル、2-(n-ブトキシ)ブチル、2-(1-メチルプロポキシ)ブチル、2-(2-メチルプロポキシ)ブチル、2-(1,1-ジメチルエトキシ)ブチル、3-(メトキシ)ブチル、3-(エトキシ)ブチル、3-(n-プロポキシ)ブチル、3-(1-メチルエトキシ)ブチル、3-(n-ブトキシ)ブチル、3-(1-メチルプロポキシ)ブチル、3-(2-メチルプロポキシ)ブチル、3-(1,1-ジメチルエトキシ)ブチル、4-(メトキシ)ブチル、4-(エトキシ)ブチル、4-(n-プロポキシ)ブチル、4-(1-メチルエトキシ)ブチル、4-(n-ブトキシ)ブチル、4-(1-メチルプロポキシ)ブチル、4-(2-メチルプロポキシ)ブチル、4-(1,1-ジメチルエトキシ)ブチル等が挙げられる。
【００１８】
本明細書において「C1-C6-アルキルカルボニル」とは、１〜６つの炭素原子を含み、カルボニル単位の炭素原子を介して末端又は内部に結合する、直鎖又は分岐の飽和アルキル基を表す。例えばC1-C6-アルキルカルボニルは、C(O)-CH3、C(O)-C2H5、n-プロピルカルボニル、1-メチルエチルカルボニル、n-ブチルカルボニル、1-メチルプロピルカルボニル、2-メチルプロピルカルボニル、1,1-ジメチルエチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、1-メチルブチルカルボニル、2-メチルブチルカルボニル、3-メチルブチルカルボニル、1,1-ジメチルプロピルカルボニル、1,2-ジメチルプロピルカルボニル、2,2-ジメチルプロピルカルボニル、1-エチルプロピルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、1-メチルペンチルカルボニル、2-メチルペンチルカルボニル、3-メチルペンチルカルボニル、4-メチルペンチルカルボニル、1,1-ジメチルブチルカルボニル、1,2-ジメチルブチルカルボニル、1,3-ジメチルブチルカルボニル、2,2-ジメチルブチルカルボニル、2,3-ジメチルブチルカルボニル、3,3-ジメチルブチルカルボニル、1-エチルブチルカルボニル、2-エチルブチルカルボニル、1,1,2-トリメチルプロピルカルボニル、1,2,2-トリメチルプロピルカルボニル、1-エチル-1-メチルプロピルカルボニル又は1-エチル-2-メチルプロピルカルボニル等を含む。
【００１９】
本明細書において「C1-C6-アルコキシカルボニル」とは、１〜６つの炭素原子を含み、カルボニル単位の炭素原子を介して結合する、直鎖又は分岐のアルコキシ基を表す。例えば(C1-C6-アルコキシ)カルボニルは、C(O)-OCH3、C(O)-OC2H5、C(O)-O-CH2-C2H5、C(O)-OCH(CH3)2、n-ブトキシカルボニル、C(O)-OCH(CH3)-C2H5、C(O)-OCH2CH(CH3)2、C(O)-OC(CH3)3、n-ペントキシカルボニル、1-メチルブトキシカルボニル、2-メチルブトキシカルボニル、3-メチルブトキシカルボニル、2,2-ジメチルプロポキシカルボニル、1-エチルプロポキシカルボニル、n-ヘキソキシカルボニル、1,1-ジメチルプロポキシカルボニル、1,2-ジメチルプロポキシカルボニル、1-メチルペントキシカルボニル、2-メチルペントキシカルボニル、3-メチルペントキシカルボニル、4-メチルペントキシカルボニル、1,1-ジメチルブトキシカルボニル、1,2-ジメチルブトキシカルボニル、1,3-ジメチルブトキシカルボニル、2,2-ジメチルブトキシカルボニル、2,3-ジメチルブトキシカルボニル、3,3-ジメチルブトキシカルボニル、1-エチルブトキシカルボニル、2-エチルブトキシカルボニル、1,1,2-トリメチルプロポキシカルボニル、1,2,2-トリメチルプロポキシカルボニル、1-エチル-1-メチルプロポキシカルボニル又は1-エチル-2-メチルプロポキシカルボニル等を含む。
【００２０】
本明細書において「C1-C6-アルキルカルボニルオキシ」とは、１〜６つの炭素原子を含み、カルボニルオキシ単位の炭素原子を介して末端又は内部に結合する、直鎖又は分岐の飽和アルキル基を表す。例えばC1-C6-アルキルカルボニルオキシは、O-C(O)-CH3、O-C(O)-C2H5、n-プロピルカルボニルオキシ、1-メチルエチルカルボニルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ、1-メチルプロピルカルボニルオキシ、2-メチルプロピルカルボニルオキシ、1,1-ジメチルエチルカルボニルオキシ、n-ペンチルカルボニルオキシ、1-メチルブチルカルボニルオキシ、2-メチルブチルカルボニルオキシ、3-メチルブチルカルボニルオキシ、1,1-ジメチルプロピルカルボニルオキシ、1,2-ジメチルプロピルカルボニルオキシ等を含む。
【００２１】
本明細書において、C2-C6-アルケニルオキシのアルケニル単位に関する「C2-C6-アルケニル」とは、２〜６つの炭素原子及び少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖及び分岐の不飽和炭化水素基を表す。例として、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル及び1-エチル-2-メチル-2-プロペニルが挙げられる。
【００２２】
本明細書において「C2-C6-アルケニルオキシ」とは、２〜６つの炭素原子を含み、酸素原子を介して結合する、直鎖又は分岐のアルケニル基を表し、例えばビニルオキシ、アリルオキシ(プロペン-3-イルオキシ)、メタリルオキシ、ブテン-4-イルオキシ等がある。
【００２３】
本明細書において、C2-C6-アルキニルオキシ、C2-C6-アルキニルアミノ、C2-C6-アルキニルチオ、C2-C6-アルキニルスルホニル、C2-C6-アルキニルカルボニル、C2-C6-アルキニルオキシカルボニル及びC1-C6-アルキニルカルボニルオキシのアルキニル単位における「C2-C6-アルキニル」とは、２〜６つの炭素原子及び少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖及び分岐の不飽和炭化水素を表す。例えば、エチニル、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-3-イル、n-ブタ-1-イン-4-イル、n-ブタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-3-イル、n-ペンタ-1-イン-4-イル、n-ペンタ-1-イン-5-イル、n-ペンタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-2-イン-4-イル、n-ペンタ-2-イン-5-イル、3-メチルブタ-1-イン-3-イル、3-メチルブタ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-1-イル、n-ヘキサ-1-イン-3-イル、n-ヘキサ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-5-イル、n-ヘキサ-1-イン-6-イル、n-ヘキサ-2-イン-1-イル、n-ヘキサ-2-イン-4-イル、n-ヘキサ-2-イン-5-イル、n-ヘキサ-2-イン-6-イル、n-ヘキサ-3-イン-1-イル、n-ヘキサ-3-イン-2-イル、3-メチルペンタ-1-イン-1-イル、3-メチルペンタ-1-イン-3-イル、3-メチルペンタ-1-イン-4-イル、3-メチルペンタ-1-イン-5-イル、4-メチルペンタ-1-イン-1-イル、4-メチルペンタ-2-イン-4-イル又は4-メチルペンタ-2-イン-5-イル等が挙げられる。
【００２４】
本明細書において「C3-C8-シクロアルキル」とは、３〜８つの炭素原子、特に３〜６つの炭素原子を含む、単環式、二環式又は多環式の炭化水素基を表す。単環式の基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを含む。二環式の基は、例えばビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル及びビシクロ[3.2.1]オクチルを含む。三環式の基は、例えばアダマンチル及びホモアダマンチルである。
【００２５】
各々のシクロアルキル基を、１、２、３、４又は５つの上記R#基によって置換してもよい。即ち、これらの基の１、２、３、４又は５つの水素原子を、上記のR#基と各々独立して置換することができる。シクロアルキル基の置換基R#は、好ましくはハロゲン、特にフッ素もしくは塩素、又はC1-C6-アルキルから選択される。
【００２６】
本明細書において「(C2-C4)-アルカンジイル」とは、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル及びブタン-1,4-ジイルを表す。
【００２７】
本発明の特定の実施形態において、一般式(I)のR1及び一般式(II)のR1'は各々水素である。
【００２８】
式(I)及び(II)の化合物において、mは好ましくは１である。
【００２９】
mが１である好適なR2基の例として、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、4-メトキシブチル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、4-エトキシブチル、2-(プロポキシ)エチル、3-(プロポキシ)プロピル、4-(プロポキシ)ブチル、2-(1-メチルエトキシ)エチル、3-(1-メチルエトキシ)プロピル、4-(1-メチルエトキシ)ブチル、2-(ブトキシ)エチル、3-(ブトキシ)プロピル、4-(ブトキシ)ブチル、2-(2-メチルプロポキシ)エチル、3-(2-メチルプロポキシ)プロピル、4-(2-メチルプロポキシ)ブチル、2-(1,2-ジメチルエトキシ)エチル、3-(1,2-ジメチルエトキシ)プロピル及び4-(1,2-ジメチルエトキシ)ブチルが挙げられ、好ましくは2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、2-エトキシエチル又は3-エトキシプロピルであり、より好ましくは2-メトキシエチル又は2-エトキシエチルが有効である。
【００３０】
R4は好ましくは、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル及び任意に置換したフェニルから選択され、特に水素、C1-C4-アルキルから選択される。R4は、より好ましくはC1-C4-アルキルであり、特にメチルである。
【００３１】
フッ素化剤存在下において、一般式(II)のクロロメチル置換複素環式化合物を変換する（以下、ハロゲン交換反応とする。）ための好適なフッ素化剤は、原則的にハロゲン交換反応で通常用いられる全てのフッ素化剤である。しかしフッ素化剤は、好ましくはアルカリ金属フッ化物から選択され、例えばフッ化ナトリウム、フッ化カリウムもしくはフッ化セシウム、フッ化コバルト(III)、フッ化アンチモン、フッ化モリブデン、フッ化水素、フッ化水素/ピリジン混合物、第三級アンモニウムフッ化水素酸塩、又は一般式n*HF/N(C1-C4-アルキル)3（nは１、２又は３である）のトリアルキルアミンフッ化水素酸塩から選択される。フッ素化剤はより好ましくは、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩、トリ-n-ブチルアミン三フッ化水素酸塩、及びフッ化水素/ピリジン混合物、特にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩及びトリ-n-ブチルアミン三フッ化水素酸塩から選択される。
【００３２】
フッ素化剤は、置換される塩素原子につきフッ化物同等物が1:1〜3:1の範囲のモル比として用いられる。好ましくは、1:1〜1.5:1の範囲のモル比でフッ素化剤を用いる。
【００３３】
ハロゲン交換反応は、好ましくは80〜170℃の範囲、特に100〜150℃の範囲の温度で生じる。
【００３４】
ハロゲン交換反応は、標準圧力又はオートクレーブ内にて自生圧力（autogenous pressure）下で生じ得る。好ましい圧力は、0.1〜50バールの範囲内であり、特に1〜10バールの範囲内である。
【００３５】
ハロゲン交換反応に加えて、本発明はさらに一般式(II)の化合物を提供することに関する。
【００３６】
一般式(II)の化合物を調製するためには、同様のクロロメチル置換複素環式を調製するための合成経路と類似する合成経路を用いることができ、その幾つかは公知である(国際公開第92/12970号、第93/11117号、第2005/044804号パンフレット)。
【００３７】
一般式(II)の化合物を提供するための、特に好適な合成経路の例を以下に示す。
【化３】
2010513411.tif 000005
【００３８】
一般式(II)のピラゾール化合物は、2-アシル-N,N-ジアルキル-3-アミノアクリル酸エステル(III)を、ヒドラジン又は好適なヒドラジン誘導体と反応させて得ることができる。この反応において、典型的にはヒドラジン又はヒドラジン誘導体をほぼ等モル量で用い、例えば(III):(ヒドラジン又はヒドラジン誘導体)が0.8:1〜1:1.2の範囲内であるモル比で用いる。一般的に、この反応は乾燥不活性溶媒中で起こり、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素中で起こる。この反応は、一般的に窒素等の保護ガス雰囲気下で起こる。一般的には、ヒドラジン又はヒドラジン誘導体を初めに加え、適宜乾燥した不活性溶媒中の3-アミノアクリル酸エステルの溶液を、冷却しながら添加する。続いて、その生成物を、必要に応じて、好適な分離方法、例えば抽出、結晶化及び/又はカラムクロマトグラフィーで単離する。
【化４】
2010513411.tif 000006
【００３９】
2-アシル-N,N-ジアルキル-3-アミノアクリル酸エステル(III)は、例えば、3-N,N-ジアルキルアミノアクリル酸エステルを、ハロゲン化した塩化アセチルと反応させて得ることができる。典型的には、この反応はトルエン等の不活性溶媒中で起こる。ジエチルアミノアクリル酸エステルとハロゲン化した塩化アセチルのモル比は、典型的には0.8:1〜1:1.2の範囲内であり、特にほぼ等モル量である。この反応では、典型的にジアルキルアミノアクリル酸エステルを不活性溶媒に初めに加え、ハロゲン化した塩化アセチルを溶液として冷却しながら、ゆっくり添加する。その後、上に特記したような通常の分離方法により、その反応生成物を単離する。
【化５】
2010513411.tif 000007
【００４０】
3-N,N-ジメチルアミノアクリル酸エステル自体は、ホルミル酢酸エステルのアルカリ金属塩、特にそのナトリウム塩を、二級アミンの塩酸塩、特にジメチルアミン塩酸塩と反応させて得ることができる。典型的には、二級アミンの塩酸塩を不活性無極性溶媒に初めに加え、ホルミル酢酸エステルの塩の溶液をゆっくり添加することができる。(ホルミル酢酸エステルのアルカリ金属塩):(二級アミンの塩酸塩)のモル比は、一般的には0.8:1.2〜1:1.2の範囲内であり、特にほぼ等モル量で用いる。副生成された塩が特定の反応条件で析出した場合は、反応終了後にろ過等の好適な方法により除去することができ、所望の反応生成物を含むろ液から、エバポレーション等により揮発性成分を除去する。必要に応じて、その反応生成物を好適な分離方法により残渣から単離する。
【００４１】
従って本発明はさらに、R1’及びR2が各々上記の定義を有する一般式(III)の化合物を、ヒドラジン又は式(C1-C4-アルキル)NH-NH2のヒドラジン誘導体の存在下で変換することによって、一般式(II)の化合物を調製する方法に関する。特に本目的では、メチルヒドラジンを用いる。
【００４２】
本発明の一般式(I)の化合物は、殺菌性カルボキサミド等の有効成分として重要な多数の化合物を合成するために有利に適する。
【００４３】
従って本発明はさらに、一般式(I)で表される、少なくとも1つのフルオロメチル置換複素環式化合物が有するカルボキシル基をアミド官能基に化学変換することによって、一般式(IV) 
【化６】
2010513411.tif 000008
【００４４】
（式中、
R1及びR4は各々上記に定義した通りであり；
R5 はC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ハロシクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルコキシ-C1-C4-アルキルから選択され；
R6は水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ又はC1-C6-ハロアルキルチオから選択され;
nは1、2、3又は4であり；
R7はRay基（Rayはハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、カルボキシル、C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルケニルオキシ、C2-C6-アルキニルオキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホキシル、ホルミル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミルオキシ及びC1-C6-アルキルカルボニルオキシから各々独立して選択される。）の組み合わせによって置換されていてもよいC1-C20-アルキル、C2-C20-アルケニル、C2-C20-アルキニル、並びに1、2、3、4又は5つのRax基（Raxはハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、カルボキシル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルケニルオキシ、C2-C6-アルキニルオキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホキシル、ホルミル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミルオキシ及びC1-C6-アルキルカルボニルオキシから各々独立して選択される。）の組み合わせによって置換されていてもよいC3-C8-シクロアルキル、C4-C14-ビシクロアルキル及びフェニルから選択される。）で表されるアミドを調製する方法に関する。
【００４５】
エステルをアミドに変換する好適な方法は、当業者にとって公知である。例えば、酸又は塩基、好ましくは塩基の存在下で加水分解することによって、一般式(I)の化合物のエステル官能基を、その遊離のカルボン酸又は対応するカルボン酸陰イオンへ変換することができる。続いて好適な反応条件下で、そのカルボン酸を対応するアニリン誘導体と反応させることによって、一般式(IV)の化合物を直接得ることができる。あるいはアニリン誘導体と反応させる前に、カルボン酸をより反応性の高い反応種（例えば酸塩化物）に適宜変換することができる。選択する合成経路にもよるが、触媒、縮合剤及び酸結合剤存在下で並びに/又は共沸蒸留等により水を分離することによって、カルボン酸誘導体とアニリン誘導体とのカップリング反応を適宜行うことができる。この目的で用いる方法、及び所望の一般式(IV)の生成物を単離する方法は、当業者にとって公知である。
【実施例】
【００４６】
以下の実施例で、フルオロメチル置換複素環式化合物の調製方法を例示する。これらの実施例は単なる例示を目的としており、その実施例に制限して解釈するべきではない。
【００４７】
2-メトキシエチル3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-カルボキシレートの調製
【実施例１】
【００４８】
2-メトキシエチル3-N,N-ジメチルアミノアクリレート
乾燥トルエン(100ml)中の水素化ナトリウム(12.0g、0.30mol)の懸濁液に、2-メトキシエタノール(22.8g、0.30mol)を温度が30℃を大きく超えないような速度で滴下した(約30分)。ガスの発生終了後、反応溶液を室温でさらに3時間撹拌した。その反応溶液を乾燥トルエン(20mL)及び2-メトキシエチルアセテート(47.9g、0.40mol)と混合し、オートクレーブに移した。オートクレーブを20バールのCO圧力下で60℃にて12時間加熱した。冷却及び減圧後、その反応混合物をトルエン(20ml)と再度混合し、トルエン(100ml)中のジメチルアミン塩酸塩(24.8g、0.30mol)に30分間かけて滴下した。反応混合物をさらに3時間撹拌し、沈殿した結晶固体物をろ過により除去し、減圧下でろ液から溶媒を除去した。分留後、所望の反応生成物を得た。
【００４９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.6-3.1(s broad,6H),3.4(d,3H),3.62(t,2H),4.22(t,2H),4.57(d,1H),7.47ppm(d,1H)。 
【実施例２】
【００５０】
2-メトキシエチル4,4-ジクロロ2-(N,N-ジメチルアミノメチレン)アセトアセテート
初めに、2-メトキシエチル3-N,N-ジメチルアミノアクリレート(14g、0.08mol)をトルエン(200ml)に加え、0〜5℃の温度に冷却し、トルエン(20ml)中のジクロロアセチルクロライド(12.0g、0.08mol)の溶液を20分間かけて滴下した。続いて、NaOH水溶液(10%、0.08mol)を反応溶液に、0〜5℃の温度でゆっくり滴下した。この温度で3時間撹拌した後、混合物を室温まで暖めた。相分離した後、水層をトルエン(50ml)で抽出した。混合した有機層を水(50ml)で洗浄し、回転式エバポレーターで揮発性成分を除去したところ、2-メトキシエチル4,4-ジクロロ-2-(N,N-ジメチルアミノメチレン)アセトアセテートを23g得た。
【実施例３】
【００５１】
2-メトキシエチル3-ジクロロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
初めに、窒素雰囲気下でメチルヒドラジン(3.8g、0.08mol)を乾燥トルエン(90ml)に加え、約0℃に冷却した後、乾燥トルエン(90ml)中の2-メトキシエチル4,4-ジクロロ-2-(N,N-ジメチルアミノメチレン)アセトアセテート(23g、0.08mol)の溶液を、30分間かけてゆっくり滴下した。添加終了後、混合物を0℃でさらに3時間撹拌し、その後室温に加温した。反応終了後、反応溶液を水(100ml)で洗浄した。その洗浄相をトルエン(100ml)で抽出し、２つの有機層を合わせ、減圧下で揮発性成分を除去した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:石油エーテル、1:1)により精製し、GCによるモニタリング及び1H-NMRによって分析したところ、所望の生成物を95.5面積%の純度にて、7.7g(0.03mol)の収量で得た。
【００５２】
CI-MS:m/e=267(M+);1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.4(s,3H),3.67(t,2H),3.95(s,3H),4.4(t, 2H),7.4(s,1H),7.9ppm(s,1H);13C-NMR(127MHz,CDCl3): δ=39.82(CH3),58.93(CH3),62.59(CH),63.51(CH2),70.39(CH2),110.19(quart.C),134.87(CH),151.39(quart.C),161.79ppm(quart.C)。
【実施例４】
【００５３】
2-メトキシエチル3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-カルボキシレート
2-メトキシエチル3-ジクロロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩を、オートクレーブ中で自生圧力下(1バール未満)、145℃にて10時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンに溶解させ、水及び飽和NaCl水溶液で洗浄後、MgSO4で乾燥し、減圧下で揮発性成分を除去したところ、所望の生成物を2.7g(0.01mol、理論値の88%)の収量で得た。純度を1H-NMRで測定したところ、約90％であった。
【００５４】
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.4(s,3H),3.65(t,2H),3.97(s,3H),4.4(t,2H),7.12(t,1H,19F 2Jcoupling=74Hz),7.95ppm(s,1H)。
【国際調査報告】
2010513411.tif 000017
2010513411.tif 000018
2010513411.tif 000019
2010513411.tif 000020