(57)【要約】  口腔の下流部の疾患を接着トローチで治療する方法、抗ウィルス薬を接着円盤から放出させて喉組織におけるウィルスの増殖を治療して減少させる方法、接着円盤からカンゾウエキスまたはコラーゲンを継続放出させて喉の痛みを治療する方法、及びコバラミンを局所投与することにより喉の痛みを治療する方法が開示されている。また、制酸剤、アルギン酸塩、サルチル酸ビスマス、グルコン酸亜鉛等の溶解性亜鉛、生物活性ビタミンＢ１２（メチルコバラミン）、抗生物質または抗ウィルス薬を放出する接着トローチが開示されている。さらに、局所投与されるキシリトールによって口腔の下流組織の細菌性疾患を治療する方法も開示されている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔の下流の上皮疾患を局所治療する方法であって、活性分子と口内接着剤とを含んだ材料の小丘を硬化して作製され、少なくとも２方向でそれぞれ少なくとも５ｍｍの寸法であり、縁部がテーパ状となっている溶解性トローチを投与するステップと、該トローチの使用者に対して、該トローチを口内に接着させ、溶解するまで保持するように使用法を教授するステップと、を含んで成ることを特徴とする方法。
【請求項２】
口内で唾液に曝露されたとき、日中の典型的な唾液量におけるトローチの溶解時間は２５分以上であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
上皮疾患は、喉の痛み、ウィルス感染、消化器潰瘍及び/又は胃酸逆流症であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
活性分子は、カンゾウエキス、コラーゲン、制酸剤、アルギン酸塩、サルチル酸ビスマス、溶解性亜鉛、グルコン酸亜鉛、コバラミン、メチルコバラミン、抗生物質、抗ピコルナウィルス薬及び/又はザナマビルであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
トローチは、混合物を作製するために成分を水と混合し、混合物の小丘を形成し、該小丘を乾燥させてテーパ上の縁部を備えた円盤を作製し、該円盤の最大厚を該円盤の直径の１/４以下とするように作製されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
口内に接着された少なくとも２方向で少なくとも５ｍｍである円盤からカンゾウエキスを継続放出することにより喉の痛みを治療する方法。
【請求項７】
口内で唾液に曝露されたとき、日中の典型的な唾液量における円盤の溶解時間は２５分以上であることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
円盤は、混合物を作製するためにカンゾウエキスを水と混合し、混合物の小丘を形成し、該小丘を乾燥させてテーパ上の縁部を備えた円盤を作製し、該円盤の最大厚を該円盤の直径の１/４以下とするように作製されることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項９】
口内に接着され、少なくとも重量２５％のコラーゲンを含有し、少なくとも２方向で少なくとも５ｍｍである接着性円盤からコラーゲンを継続放出することにより喉の痛みを治療する方法。
【請求項１０】
口内で唾液に曝露されたとき、日中の典型的な唾液量における円盤の溶解時間は２５分以上であることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項１１】
円盤は、混合物を作製するためにコラーゲンを水と混合し、混合物の小丘を形成し、該小丘を乾燥させてテーパ上の縁部を備えた円盤を作製し、該円盤の最大厚を該円盤の直径の１/４以下とするように作製されることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項１２】
口内に接着された少なくとも２方向で少なくとも５ｍｍである接着円盤から放出されるメチルコバラミンを局所投与することにより喉の痛みを治療する方法。
【請求項１３】
口内で唾液に曝露されたとき、日中の典型的な唾液量における円盤の溶解時間は２５分以上であることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
コバラミンはメチルコバラミンであることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも２方向で少なくとも５ｍｍであり、少なくとも２００ｍｇの制酸剤を含有する接着トローチであって、唾液内で時間をかけて継続溶解することを特徴とするトローチ。
【請求項１６】
口内で唾液に曝露されたとき、日中の典型的な唾液量におけるトローチの溶解時間は２５分以上であることを特徴とする請求項１５記載のトローチ。
【請求項１７】
制酸剤は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸アルミニウム、炭酸ナトリウム、トリケイ酸マグネシウム、アルミナ、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム及び/又は水酸化アルミニウムを含んでいることを特徴とする請求項１５記載のトローチ。
【請求項１８】
接着トローチであって、少なくとも２方向で少なくとも５ｍｍであり、少なくとも２００ｍｇのアルギン酸塩、サルチル酸ビスマス、スクラルファート及び/又はミソプロストルの分子を唾液内で時間をかけて継続放出することを特徴とするトローチ。
【請求項１９】
口内で唾液に曝露されたとき、日中の典型的な唾液量におけるトローチの溶解時間は２５分以上であることを特徴とする請求項１８記載のトローチ。
【請求項２０】
アルギン酸マグネシウム及び/又はアルギン酸ナトリウムを含有することを特徴とする請求項１８記載のトローチ。
【請求項２１】
接着トローチであって、少なくとも２方向で少なくとも５ｍｍであり、少なくとも２０ｍｇの溶解性亜鉛化合物を唾液内で時間をかけて継続溶解することを特徴とするトローチ。
【請求項２２】
口内で唾液に曝露されたとき、日中の典型的な唾液量におけるトローチの溶解時間は２５分以上であることを特徴とする請求項２１記載のトローチ。
【請求項２３】
溶解性亜鉛化合物はグルコン酸亜鉛を含むことを特徴とする請求項２１記載のトローチ。
【請求項２４】
喉におけるウィルスの増殖を阻害する方法であって、少なくとも１種の局所的に有効である抗ウィルス活性成分を含んだトローチを溶解させるステップと、該トローチの使用者に対して、該トローチを口内に配置し、溶解するまで保持するように使用法を教授するステップと、を含んで成ることを特徴とする方法。
【請求項２５】
口内で唾液に曝露されたとき、日中の典型的な唾液量におけるトローチの溶解時間は２５分以上であることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
活性成分はザナマビルであることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
活性成分は抗ピコルナウイルス薬あることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
抗ウィルス薬を含有する接着トローチであって、少なくとも２方向で少なくとも５ｍｍであり、唾液内で時間をかけて継続溶解することを特徴とするトローチ。
【請求項２９】
口内で唾液に曝露されたとき、日中の典型的な唾液量における溶解時間は２５分以上であることを特徴とする請求項２８記載のトローチ。
【請求項３０】
抗ウィルス薬はザナマビルであることを特徴とする請求項２８記載のトローチ。
【請求項３１】
抗ウィルス薬は抗ピコルナウイルス薬あることを特徴とする請求項２８記載のトローチ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は堆積されて硬化された少なくとも２方向の寸法が少なくとも５ｍｍである接着トローチに関する。このトローチは、喉（咽頭）、食道または胃の局所治療のために活性分子を含有し、唾液内でゆっくりと溶解する。
【背景技術】
【０００２】
咽喉、食道および胃の病気の長い間、液体形態で飲まれるか、スラリー形態で噛まれて飲み込まれる局所的に活性である成分によって治療されてきた。それぞれの場合に、このような局所治療は短時間であった。なぜなら液体あるいはスラリーは流動性が高かったからである。このような薬剤は胃の内部にも長くは留まらず、すぐに十二指腸に送られる。局所薬剤を希釈する胃が食物を消化しているときを除いて、飲下されて胃に入った薬剤は胃の中に十分長くは滞在しない。この理由で、咽喉、食道または胃に局所的に作用する薬剤は効果を長続きさせるために頻繁に投与されなければならなかった。
【０００３】
“消化器系潰瘍疾患”とは、ほとんどが、ヘリコバクター・ピロリ菌が原因である様々な原因で発症する上部胃腸管、食道、胃および十二指腸の潰瘍である。治療のための局所用薬剤には、（１）アルギン酸塩（ガビストン）、スクラルファート（スルクラートまたはカラファート）およびミソプロストール（サイトテック）等である胃の内粘膜を胃酸から保護する粘膜保護剤、（２）重炭酸ナトリウム（アルカ・ゼルツァー）、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムその他（ツムスおよびローライズ）等である制酸剤、並びに（３）サルチル酸ビスマス（ペプト・ビスモルおよびカオペクターゼ）が含まれる。
【０００４】
Ｈ２ブロッカ、プロトンポンプ阻害剤、およびメトロニダゾール（フラギル）、テトラシクリン（アクロマイシンまたはスマイシン）、アモキシシリン（アモキシルまたはトリモックス）、並びにクラリトロマイシン（ビアキシン）のごとき抗生物質のごとき消化器系潰瘍の治療のための他の薬剤は、ピルまたは液体の形態で経口投与されるが、それら薬剤の局所的な治療効果はさほど大きくはない。その代わりに、それら薬剤は、腸から血液内に送られ、続いて作用部位に送られることで胃の通過時間よりも長い間、効果を発揮する。しかし、それら薬剤の活性は身体組織のほんの一部でのみ必要とされるにも拘わらず、それら薬剤が身体組織全体を通じて高濃度で維持されることが要求される。
【０００５】
胃食道逆流症または胃酸逆流等の食道に関する痛みは食道内に逆流する胃酸によって引き起こされる。治療せずに放置すれば食道潰瘍の原因となる可能性がある。これは消化器系潰瘍の範疇であり、歯の侵食にも繋がる。局所薬剤は消化器系潰瘍の前述した薬剤の一部であり、（１）胃酸から喉粘膜を保護する粘膜保護剤と、（２）制酸剤とが含まれる。長時間にわたって薬剤を移送し続けることができないため、薬剤は症状が局所的に顕在化する直前に投与される。典型的には、それらは直ちに効果が現れるように症状に対応して摂取され、その後に必要な回数だけ追加的に摂取される。なぜなら薬剤の局所通過時間が短いため薬効が短時間だからである。
【０００６】
喉の痛み（咽頭炎）は、ストレプトコッカス・ピオゲネスや風邪または感冒ウィルスのごとき細菌により引き起こされ、あるいは空中に漂う刺激物または摂取された食品等内の刺激物によって引き起こされることがある。細菌によるものであれば、最善の治療法は全身系抗生物質の利用である。ウィルス性疾患の種類によっては全身系抗ウィルス剤が有効である。その他の場合に最善である治療法は、喉用ロゼンジや“咳ドロップ”のごとき局所的な薬剤の利用である。
【０００７】
ピコルナウィルスとは、一般的に“風邪”ウィルスと称されるライノウィルスを含んで、喉およびその近辺表面組織に感染する多種ウィルスを含むウィルス族である。感冒ウィルスも喉と近辺に表面組織に感染する。一般的には、これらウィルスは全てがまず咽喉または付近の表面組織に定着し、そこで複製が生産され、続いて肺臓や血脈洞等である近接する粘膜組織に拡散すると考えられている。これら組織で増殖するウィルスに対して効果的に薬剤を移送する２つの方法が存在する。１つは局所投与であり、１つは血液介在投与である。局所投与の方法には、肺臓や気道内に局所投与する鼻スプレーや微粉末吸引が含まれる。
【０００８】
口腔ケア研究者は、口内へのキシリトール分子の頻繁な投与により一定の細菌の繁殖を抑えることで、プラーク、虫歯および内耳疾患が減少することを確認している。これら細菌は、スクロース、グルコース、フルクトースおよび他の糖類のごとき炭水化物分子上で繁殖するが、それら細菌がキシリトール分子を消化すると増殖を停止し、人体組織に定着するのを停止する。消化器系潰瘍の約８０％を引き起こすヘリコバクター・ピロリ菌および“咽喉炎”を引き起こすストレプトコッカス・ピオゲネスは両方ともキシリトールにより抑制される。
【０００９】
本明細書ではミント、ロゼンジおよびロリポップ等はまとめて“トローチ”と呼称する。口内や喉内の疾患治療のために我々はこの何世紀もの間、局所用薬剤を含有した組成物を舐めてきた。中世期以来、このような組成物の名前はギリシャ語由来のラテン語から派生した“トローチ”であった。現在のトローチ形態は咳ドロップが一般的である。ドロップの命名は、熱せられた高粘性である糖ベースキャンディをシート上あるいは型内に垂下（ドロップ）し、そこで冷却させてトローチを製造したことに由来する。別な近代形態のトローチは“ロゼンジ”である。この名前は“ロゼンジ”を意味するダイヤ（トランプのダイヤ）形状に由来する。トローチは十分に大きく（少なくとも２方向寸法が約５ｍｍ以上）、摂取者は口内のどこの場所にそれが存在するかを感じることができ、舌で移動することができる。
【００１０】
マーク・フリードマンの米国特許６１３９８６１は口内にトローチを接着する方法を開示する。この方法は、フリードマンが“粘膜接着侵食錠剤”と呼称する接着トローチの２形態を利用する。これら錠剤は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリアクリル酸およびカルボポル９３４のごとき重合体を使用して形成される。２層錠剤の例は、２００７年５月４日に出願された米国特許願１１/８００３８１で開示されている接着キシリトールトローチである。この出願物の内容を本願に援用する。別形態のトローチはフレキシブルな物品であり、一般的に“口内パッチ”と称される。例には、接着性であり溶解性である口内パッチ（２００５年６月２０日出願の米国特許願１１/１５７０５４；内容を本願に援用）と、多層パッチ（２００７年３月７日出願のＰＣＴ/ＵＳ０７/０５９４７「非浸透性中央部を備えた多層医療用パッチ」；内容を本願に引用）等が含まれる。
【００１１】
前述のフレキシブルな口内パッチは、物質で小丘塊を形成して硬化させ、中央部の最大厚が直径の１/４以下であり、縁部がテーパされている円盤を形成することで作製される。このように作製された口内パッチは接着錠剤よりも優れた口内感触を提供する。なぜなら、接着錠剤は粉末をプレス固化し、あるいはシートを型抜きして作製するからである。一方、口内パッチは十分に頑丈であり、溶解時にも形状崩壊せず、十分にフレキシブルであって、口内面と形状一致することができ、さらに崖状縁部ではなくて薄いテーパ形状縁部を有しており、口内接着性が増強されており（フレキシブルであり、縁部が薄いために歯や舌に引掛かり難い）、口内感触が優れている。喉や胃を治療するための薬剤成分を、時間をかけて放出するために好適である場所が口内の天井部である場合には特に感触が優れている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
１実施形態において、本発明は堆積されて硬化された少なくとも２方向の寸法が少なくとも５ｍｍである接着トローチである。このトローチは、喉（咽頭）、食道または胃の局所治療のために活性分子を含有し、唾液内でゆっくりと溶解する。このトローチは、水分と接触すると膨張する親水性ゴム（ガム）を含有する。このゴムはトローチをゆっくりと溶解させる。水分子と結合して膨張することでゴム分子は活性分子への水の流れをブロックし、溶解速度を遅くする。親水性ゴム分子は、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース等である任意のセルロースゴム、カルボポル、ポリビニル酸およびポリアクリル酸のごとき他の任意の合成ゴム、キサンタンゴム、コニャックゴム、タラゴム、ゼラチンゴム、ローカストビーンゴム、アカシアゴム、アルギン酸塩、カラギーナン、アガーおよびペクチン等の任意の親水性天然植物ゴムまたはゼラチン等の親水性タンパク質ゴムあるいは他のコラーゲンでよい。治療対象症状は、喉の炎症、消化器系潰瘍または胃酸逆流症あるいは喉およびその付近の組織でのウィルス増殖症状等である。１実施態様では、これら活性分子はキシリトール、カンゾウ根エキス、制酸剤、アルギン酸塩、コラーゲン、サルチル酸ビスマス、スクラルファート、ミソプロストール、グルコン酸亜鉛等の溶解性亜鉛、メトロニダゾール、テトラシクリン、アモキシシリン、またはクラリトロマイシン等の抗生物質およびザナマビル、インターフェロン・アルファまたはプレコナリル等の抗ウィルス剤である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
口内におけるこのトローチの溶解時間は平均で２５分以上であり、好適には約１時間である。このトローチは水分と接触すると膨張する親水性ゴムを含むことができる。このゴムはトローチをゆっくり溶解させる。水分子と結合して膨張することでゴム分子は活性分子への水の流れを阻害し、溶解速度を遅くする。この親水性ゴムの分子は、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース等である任意のセルロースゴム、およびカルボポル、ポリビニル酸およびポリアクリル酸のごとき他の親水性合成ゴム、キサンタンゴム、コニャックゴム、タラゴム、ゼランゴム、ローカストビーンゴム、アカシアゴム、アルギン酸塩、カラギーナンゴム、アガーおよびプクチンのごとき親水性天然植物ゴム、またはゼラチンのごとき親水性タンパク質ゴム、またはコラーゲンの他形態のものでよい。
【００１４】
別な形態においては、この接着トローチは活性分子の粉末と１種以上のゴムとを錠剤プレス器によってプレス加工することで錠剤形状にされる。すなわち、組成物が粉末粒体物サイズの活性分子の塊体を形成し、親水性ゴムの分子をこの粒体物と混合し、あるいは粒体物をコーティングし、または自身が粉末粒体物サイズの粒体となるように凝集させる。口内でのトローチの溶解時間は平均で２５分以上である。この接着性分子はアカシアゴムを含むことができる。あるいは、それらはゼラチン（コラーゲン）、アルギン酸塩、スターチ、ペクチン、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニル酸、ポリアクリル酸およびカルボポルから選択される。このトローチは２層で成ることができる。この場合、一方の層は非接着性で、他方の層は少なくとも３０乾燥重量％の接着性分子を含むことができる。
【００１５】
別な形態によれば、本発明は口内に接着された接着溶解円盤から咽頭および隣接組織に対して局所的にインターフェロン-アルファまたはプレコナリルのごとき抗ウィルス薬をゆっくりと投与する物品（器具）および方法を提供する。ザナマビル（商品名“リレンザ”）のごときカプセルでは効果を発揮しない薬剤の投与に特に適している。本発明の方法と物品によれば、薬剤は粘膜を介して、そこから離れるほど薄まった濃度で隣接組織に分散する。高濃度の薬剤をゆっくりと投与することで、ウィルスが接触して増殖を試みる全組織において適した濃度となる。薬剤は口内および咽頭では必要以上に高濃度である。また薬剤の一部は粘膜上皮細胞を経由して血液内に送られ、その後に対象組織に分配される。
【００１６】
薬剤の濃度は肺臓内では相対的に低いため、本発明は対象者がウィルスに曝露される前に予防措置として利用されることが望ましい。ウィルスが増殖（複製）して肺臓に広がると、治療には吸入器による投与が望ましい。曝露前の予防のためには、接着円盤の形態が好適である。なぜなら、しばしば１日２回から５回となる毎日の使用においては吸入器よりも快適だからである。また、接着円盤は肺臓と気道の不調の合併症状を回避させる。
【００１７】
別な形態では、本発明は局所的に投与されるキシリトールによる口腔の下流（咽頭、食道または胃）における細菌感染症の治療方法に関する。この場合のキシリトールはロリポップまたは“おしゃぶり”、接着トローチ、チューイングガム、高粘性または低粘性の液体、または口内で溶解する粒体等の形態であるトローチから投与できる。
【００１８】
別形態では、本発明は、制酸剤、アルギン酸塩、サルチル酸ビスマス、グルコン酸亜鉛等の溶解性亜鉛、生物活性ビタミンＢ１２（メチルコバラミン）、メトロニダゾール、テトラシクリン、アモキシシリンまたはクラリトロマイシン等の抗生物質、またはザナマビル、インターフェロン-アルファまたはプレコナリル等の抗ウィルス薬を放出する接着溶解性円盤を使用した口腔の下流（咽頭、食道または胃）の病状の治療法に関する。
【００１９】
本発明の別形態によれば、本発明はゆっくりと接着トローチから放出される局所適用されるカンゾウエキス（グリシリザエキス）による喉の痛みを治療する方法である。このカンゾウエキスは、水、アルコールまたは液体の二酸化炭素のごとき溶媒による溶解を含んだ任意の方法により抽出することができる。
【００２０】
別形態によれば、本発明は接着トローチから放出される局所投与用コラーゲンによる喉の痛みの治療方法に関する。
【００２１】
別形態によれば、本発明は局所的に投与されるメチルコバラミンによる喉の痛みの治療方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は錠剤プレス装置で作製された２層接着トローチの断面図である。
【図２】図２はペーストの小丘を接着材料の層に堆積することにより製作された２層接着トローチの断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明者は、米国特許７２０１９３０および米国特許願１１/１５７０５４（両方ともその内容を本願に援用する）において教示されている方法によって作製されるコラーゲンとカンゾウエキスをゆっくりと放出する接着トローチが、喉が痛み始めたウィルス感染症の初期症状時に投与されると喉の痛みを緩和し、喉（咽頭）の痛みがさらに酷くなるのを効果的に防止することを発見した。喉を効果的にコーティングするのに適したコラーゲン量を投与するためにはトローチはゼラチンからの投与を含んで、少なくとも２５％のコラーゲンでなければならない。
【００２４】
制酸剤は、胃酸を中和するために４種の塩基塩であるナトリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムの水酸イオン、炭酸イオン、重炭酸イオンまたは類似イオンとの異なる組み合わせである。しかしながら制酸剤には副作用があり得る。マグネシウム塩は下痢を引き起こし、アルミニウム塩は便秘を引き起こす可能性がある。アルミニウム塩とマグネシウム塩はしばしば組み合わされ、これらの副作用のバランスが図られる。ツムス、ティトララックおよびアルカ-２等の炭酸カルシウム制酸剤はカルシウム供給源ともなり得る。それも便秘を引き起こす可能性がある。酢酸カルシウムまたは乳酸カルシウムは不都合な作用をバランスさせるように加えることができる。これらの成分はいずれもゆっくり放出する接着トローチの形成に利用できる。効果を十分に発揮するためにはトローチは少なくとも２００ｍｇの制酸化合物を含まなければならない。
【００２５】
大量の制酸剤、抗菌剤または抗ウィルス剤を含有するトローチは、放出するこれら分子を、水分と接触すると膨張する性質を備えた相当量の親水性ゴム分子と混合することで製作できる。利用できる親水性ゴムの分子は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース等であるセルロースゴム、カルボポル、ポリビニル酸およびポリアクリル酸等の他の合成親水性ゴム、キサンタンゴム、コニャックゴム、タラゴム、ゼランゴム、ローカストビーンゴム、アカシアゴム、アルギン酸塩、カラギーナン、アガーおよびペクチンのごとき親水性天然植物ゴム、またはゼラチン等の親水性タンパク質ゴム、等々でよい。キシリトールトローチにおいては、約３．４％の低粘性ＣＭＣが好適である。高粘性カルボキシメチルセルロース（ＴＩＣゴムからのＣＭＣ１５０００）であれば２．４％で十分である。好適な実施形態は４％の低粘性カルボキシメチルセルロース（ＴＩＣゴムからのＣＭＣ１５）および９６％キシリトールを有している。
【００２６】
このトローチ組成物は放出対象の分子粉末と１種以上のゴムを錠剤プレス装置によって錠剤にプレス加工することで形成される。５０から３５０ミクロンの粒体が好適である。この粒体は、圧縮バインダ（結合剤）として２％以下のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）と共に顆粒化されるダニスコ・キシリタブ２００のごときゴムを外側にコーティングすることで顆粒化できる。好適な溶解速度の遅延の達成にはこれでも十分なＣＭＣではない。ＴＩＣゴムからの少なくとも１．２％の粉末ＣＭＣ１５を加えるのが効果的である。圧縮バインダとしてどれだけの量のＣＭＣがキシリトール粒体上に存在するか、および粒体上のＣＭＣと追加された粉末ＣＭＣの両方の粘性によって、２．１％から３．５％の添加が好適である。１．２％のＣＭＣ１５の追加によって、約４．５ｍｍ厚の０．７グラムキシリトールトローチは口内にて４７分かけて溶解する。この溶解速度は２５分の最低目標のほぼ２倍である。２．５％のＣＭＣ１５の追加では溶解時間は９０分となった。３．５％のＣＭＣ１５の追加では溶解時間は１２０分であった。３．４％の低粘性ＣＭＣの０．５グラムキシリトールでは、唾液量にもよるが４０分から１２０分であった。
【００２７】
あるいは、ダニスコ・キシリタブ３００のごときゴムでコーティングされていない純粋物質の粒体をゴム粉末と混合し、その後にプレスする。試験によって効果的であると判明したものは、３％のキサンタンとコニャックゴムおよび０．５％の高粘性ＣＭＣ、１０％のアルギン酸塩ゴム、３０％のゼラチン、８％のアルギン酸塩と８％のゼラチン、１１％のアカシアゴム、１１％のペクチン、１４％のグアゴム、および１２％のローカストビーンゴムであった。トローチ組成物は図１および図２で示すような単純なトローチ形状に成型することができる。
【００２８】
口内に保持されると接着トローチは溶解し、ゆっくりと活性分子を放出し、噛む動作やキャンディを舐めている外見を呈することなく活性分子を摂取させる。接着トローチは就寝時でも利用できる。１好適実施形態では、寸法および構造をトローチが２５分以上かけて溶解するように設計することができる。
【００２９】
好適実施形態においては、接着トローチは５０から９０乾燥重量％の固相活性分子を含む。これより少量であるとユーザにとって面倒である。なぜならユーザは頻繁にトローチを使用しなければならないからである。さらに多量の活性分子を含有させることは実現性がない。なぜなら、少なくとも１０％は接着剤と、結合させて放出速度を遅くする結合剤とに必要だからである。残りの１０から５０％が、口内で接着させる接着分子と結合させる結合分子の割合である。
【００３０】
接着分子はアカシアゴムを含有することができる。アカシアゴムは好適な接着場所である歯と歯肉に非常によく接着し、速く溶け過ぎることなく、不快な舌触りも残さない。接着性表面で、８０から１００％のアカシアゴムは良好な接着のために好適である。あるいは、接着分子はゼラチン、アルギン酸塩、スターチ、ペクチン、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニル酸、ポリアクリル酸、およびカルボポルでもよい。
【００３１】
接着層は非常に薄くてもよい。約１１．５ｍｍ径で４から５ｍｍ厚である好適サイズのトローチの試験では、約９９％のアカシアゴムの好適厚は０．５ミリメートルであった。これは２層錠剤プレス法またはアカシアゴムのペーストを型に入れ、あるいは押し出し成型またはダイカットによって作製できる。
【００３２】
このトローチは、合成物質、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニル酸、ポリアクリル酸およびカルボポルのごとき高接着分子を２０から５０％含有して単一で均質な組成物として作製できる。あるいは２層構造物として作製できる。この場合には、第１層は少なくとも７５乾燥重量％の固相活性分子を含み、第２層は少なくとも３０乾燥重量％の接着分子を含むことができる。必要とされるゴムの量を最少とし、活性分子の投与量を最少とするには、この２層トローチが好都合である。
【００３３】
制酸トローチの１好適実施形態は、全重量の８５から９５％を約９０から９７％の活性分子の活性層に入れ、５から１５重量％を３０から９９％の接着ゴムの接着層に入れることで２層錠剤プレス装置により作製される。１２ｍｍ径で４から５ｍｍ厚の圧縮粉末２層丸形制酸トローチ（０．５ｍｍの９９％アカシアゴム層と３．４％ＣＭＣゴムを含む）は前述のように良好に接着し、約４０から９０分をかけて口内で溶解するが、これは２５分以上の最短目標溶解時間の約２倍である。
【００３４】
典型的なプレス装置で２層錠剤を作製するときには、第１粉末が下方パンチ上に置かれた型内に投入され、上方パンチがその粉末をプレス（圧縮）し、上方パンチの面形状をその粉末上面に残す。その後に第２層の粉末が追加され、上方パンチが再びプレスする。丸形２層経口接着錠剤を典型的な２層プレス装置で作製する方法は、プレス装置に、丸形錠剤面を成型する皿型下方パンチと、実質的に平坦である上方パンチとを提供することである。この場合、まず型内に口内接着性ではない顆粒状材料を投入し、続いてその顆粒材料を上方パンチでプレスし、続いて型に接着性顆粒材料を加え、上下両方のパンチ間でその顆粒材料をプレスし、口内接着面が実質的に平坦であり、他面は丘状である錠剤を製造する。
【００３５】
この皿形状は球体の一部であってもよい。この皿形状は、皿形状となるように中央部が平坦な下方パンチ面と、その平坦中央部を包囲する隆起縁部とで作製することもできる。１２ｍｍ径の接着トローチにおける好適な皿の深さは、全錠剤厚４から５ｍｍに対して１．５から３ｍｍであり、好適には２．１ｍｍである。
【００３６】
前述した組成の接着トローチは口腔の下流で細菌と戦うように利用できる。人の口内で唾液に曝されると、純粋キシリトールで成るトローチの場合よりもゆっくりとキシリトール分子を放出する結晶キシリトールを含んだ溶解トローチが使用者に供給される。使用者はトローチを口内に配置し、トローチ内のキシリトールが溶解するまで口内で保持するように指示される。１実施形態においては、口内でのトローチの溶解時間は平均で２５分以上である。一般的に口内でキシリトールが放出される時間が長いほどよい。毎日の終わりと、毎食後にトローチを、少なくとも４日間、一日２、３時間、前述のようにトローチを利用することが好適であると考えられる。
【００３７】
戦う相手である菌類による症状には細菌性咽頭炎、細菌性食道炎および細菌性潰瘍がある。ユーザは接着トローチを一日の任意の時間（昼夜）に口の後ろの歯または歯茎に貼り付ける。好適には、毎食後であり、一日少なくとも４回である。接着トローチを歯の舌側に接着させると、頬側の場合よりも溶解速度が速い。頬の内粘膜に貼り付けることもできる。
【００３８】
ザナマビルは本発明の物体または器具および方法による送達に適した物質である。人体によって代謝されず、変質せずに尿と共に排泄される。現在、ザナマビルは乾燥粉末吸引器によって局所的に送達され（吸引投与量の約４から１７％が全身吸収される）、主として予防剤としてではなく治療剤として利用される。送達ビヒクルによるもの以外の副作用は稀である。カプセル等で胃に送達されると、２％が血中に吸収される。口内にゆっくりと放出されると、口や喉の粘膜を介した吸収率が高くなり、肺臓を介した４から１７％の吸収率に接近する。
【００３９】
１好適実施形態では、本発明治療具（接着トローチ）は唾液の少ない人の場合の６０分から１２０分、唾液の多い人の場合の３０分程度にまで調製できる。患者は治療具が薬剤を放出している間に食事や飲物を摂取しないように指示される。
【００４０】
本発明の治療具および方法によるザナマビルの推奨される予防的使用方法は、感染を疑われる人と同じ部屋に入る約３０分から６０分前に口内に治療具（接着性円盤）を口内に１日２回まで接着させることである。大抵の人はこの製品を流行性感冒シーズンや、孫を訪問する前に、あるいは人込みに入る前に毎朝、週に５日使用する。また、家族の誰かが流行性感冒症状を伴う病気に罹患したとき、１日２回、他の家族によって使用される。また、朝は別々に過ごす家族であれば、夕方集まる直前に使用する。病気の人は治療のためにこの治療グを１日２、３回使用する。
【００４１】
抗ウィルストローチはザナマビルあるいは抗ピコルナウィルス薬および１種以上のゴムを錠剤形態にプレス装置でプレスして形成できる。この場合、２０から２００ミクロンのザナマビル粒体が好適サイズである。この粒体は圧縮バインダとして２から１０％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）により外側をゴムコーティングして顆粒化できる。
【００４２】
あるいは、純粋ザナマビルの粒体または抗ピコルナウィルス薬をゴム粉末と混合してプレスすることができる。実験によって、３％のキサンタンとコニャックゴムおよび０．５％の高粘性ＣＭＣ、１０％のアルギン酸塩ゴム、３０％のゼラチン、８％のアルギン酸塩と８％のゼラチン、１１％のアカシアゴム、１１％のペクチン、１４％のグアゴム、および１２％のローカストビーンゴムが有効であることが確認された。
【００４３】
この組成物は図１および図２で示すような単純なトローチ形状や、ロリポップ形態の棒を備えたトローチ形状や、おしゃぶり形態のトローチ形状とすることができる。このようなロリポップ形態トローチやおしゃぶり形態トローチは６歳以下の子供に対してトローチ吸引リスクを回避すべく使用できる。ロリポップトローチの適した製造方法は、緩やかに流動するペースト状とするように材料を熱しながら捏ね、そのペースト物体を棒上に型で成型し、冷却するロリポップの通常製造方法でよい。
【００４４】
接着トローチのこの実施形態は人の口内に保持されると溶解し、ザナマビルまたは抗ピコルナウィルス剤をゆっくりと放出し、噛み動作やドロップを口内に含んでいる外観を与えず抗ウィルス剤を投与する。就寝時でも使用できる。１好適実施形態では、２５分以上かけて溶解するように寸法と構造を設計することができる。
【００４５】
本発明のトローチの好適形態は２層錠剤プレス装置で作製され、全重量の６０から８０％をザナマビル層とし、１０から２０ｍｇのザナマビルと賦形剤および２０から４０％を３０から９９％の接着ゴムによる接着層とする。前述のように、プレスされた粉末２層丸形ザナマビールトローチ（８ｍｍ径、２から４ｍｍ厚）は、１層内に０．５ｍｍ厚である９９％のアカシアゴムと、ザナマビル内のＣＭＣゴムを含んでおり、接着性が良好であり、約５０から１２０分で溶解する。
【００４６】
本発明の特定の実施形態を解説したが、本発明はそれら実施形態によって限定されず、「請求の範囲」でのみ限定される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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