(57)【要約】本発明は、ＰＩ３Ｋ、特にＰＩ３Ｋγの阻害剤として有用な式Ｉの化合物に関する。本発明は、上記化合物を含む薬剤として許容される組成物、および様々な疾患、状態または障害（癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、糖尿病、アレルギー性疾患、ぜんそくまたは臓器移植拒絶反応を含む）の治療におけるその組成物の使用方法も提供する。本発明で提供する化合物および組成物は、生物学的および病理学的現象におけるＰＩ３Ｋの研究；そうしたキナーゼによって媒介される細胞内シグナル変換経路の研究ならびに新規なキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。2010502628.tif 000041
2010502628.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬剤として許容されるその塩
【化３４】
2010502628.tif 000036
（式中、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−または結合であり、
Ｒ１は、最大で３個のメチレン単位が、−ＮＨ−、−ＮＲ１１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ１１ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−で置き換えられたＣ１〜６脂肪族；Ｃ３〜１０単環式もしくは二環式環状脂肪族；Ｃ６〜１０単環式もしくは二環式アリール；５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール；または５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、Ｒ１はＪＲ１の１〜６個の出現で任意選択で置換されており、
各Ｒ１１は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０単環式もしくは二環式環状脂肪族、Ｃ６〜１０単環式もしくは二環式アリール、５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルから独立に選択されるか、あるいは、同一置換基または異なる置換基上の２つのＲ１１基は、各Ｒ１１基が結合している原子と一緒になって、３〜８員ヘテロシクリルを形成しており、
各ＪＲ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲもしくはＲから独立に選択されるか、または２つのＪＲ１は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏを形成しており、
各Ｒは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨもしくはＣＮの１〜４個の出現で任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族またはＣ３〜４環状脂肪族から独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６環状脂肪族、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲまたはＲであり、該Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜６環状脂肪族はＪＲ２の１〜４個の出現で任意選択で置換されており、
各ＪＲ２は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲもしくはＲから独立に選択されるか、または２つのＪＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏを形成しており、
Ｔは、−ＳＯ２ＮＲ４−、−ＣＯＮＲ４−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
Ｒ４は、Ｈ、またはＪＲ４の１〜６個の出現で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族もしくはＣ３〜７環状脂肪族であり、
各ＪＲ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、ＳＨ、ＳＲ’、ＣＮ、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリールまたはＲ’から独立に選択されるか、あるいは２つのＪＲ４はそれらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏを形成しており、
各Ｒ’は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨもしくはＣＮの１〜６個の出現で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族またはＣ３〜７環状脂肪族から独立に選択され、
ｂは０または１であり、
Ｌは、最大で３個のメチレン単位が、−ＮＨ−、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で置き換えられたＣ１〜６脂肪族であり、ＬはＲ６の１〜４個の出現で任意選択で置換されており、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０単環式もしくは二環式環状脂肪族、Ｃ６〜１０単環式もしくは二環式アリール、５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルから独立に選択されるか、あるいは、同一置換基または異なる置換基上の２つのＲ５基は、各Ｒ５が結合している原子と一緒になって、３〜８員ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ６は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、ＳＨ、ＳＲ’、ＣＮもしくはＲ’から独立に選択されるか、２つのＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏを形成しており、
ｎは０または１であり、
Ｒ３は、Ｈ、あるいはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０単環式もしくは二環式環状脂肪族、Ｃ６〜１０単環式もしくは二環式アリール、５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり、Ｒ３はＪＲ３の１〜６個の出現で任意選択で置換されているか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ４が結合している窒素と一緒になって、５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成しており、ここで、ｎは０であり、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＪＲ３の１〜６個の出現で任意選択で置換されており、
各ＪＲ３は−（Ｕ）ｍ−Ｘから独立に選択され、
Ｕは、最大で２個のメチレン単位がＧＵで任意選択で独立に置き換えられたＣ１〜４脂肪族であり、Ｕは１〜４個のＪＵで任意選択で置換されており、
ＧＵは、−ＮＨ−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨもしくはＣＮの１〜６個の出現で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族またはＣ３〜７環状脂肪族であり、
ｍは０または１であり、
各ＪＵは、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、ＳＨ、ＳＲ’、ＣＮもしくはＲ’から独立に選択されるか、または、２つのＪＵは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏを形成しており、
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０単環式もしくは二環式環状脂肪族、Ｃ６〜１０単環式もしくは二環式アリール、５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルから選択される基であって、該基は、１〜４個のＪＸで任意選択で置換されているか、あるいは、２つのＸはそれらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏを形成しており、ここで、ｍが０である場合、ＸはＨではなく、
各ＪＸは、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲから独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ；ハロゲン；ＯＨ；ＮＯ２；ＮＨ２；ＳＨ；ＣＮ；あるいはＣ１〜６脂肪族またはＣ３〜７環状脂肪族から選択される基であって、該基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨもしくはＣＮの１〜６個の出現で任意選択で置換されている基である）。
【請求項２】
ＹがＣ（Ｏ）であり、式ＩＩ：
【化３５】
2010502628.tif 000037
を有する、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ＪＲ１の１〜６個の出現で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ＪＲ１の１〜３個の出現で任意選択で置換されたＣ１〜３脂肪族である、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１がＣ１〜３脂肪族である、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはシクロプロピルである、請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ２がＣ１〜３脂肪族であり、Ｒ２がＪＲ２の１〜３個の出現で任意選択で置換されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ２がＣ１〜３脂肪族である、請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ２がＣＨ３である、請求項８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃ：
【化３６】
2010502628.tif 000038
を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
式ＩＩＩａ’、ＩＩＩｂ’またはＩＩＩｃ’：
【化３７】
2010502628.tif 000039
を有する、請求項１０に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ４が、Ｈ、またはＪＲ４の１個の出現で任意選択で置換されたＣ１〜３脂肪族である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＣＨ２、シクロプロピルまたはＣＨ２フェニルである、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ４がＨまたはＣＨ３である、請求項１３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ３およびＲ４が、Ｒ４が結合している窒素と一緒になって、５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成しており、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールがＪＲ３の１〜６個の出現で任意選択で置換されている、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ３およびＲ４によって形成される前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、５〜６員の単環式ヘテロシクリルまたは９〜１０員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、前記単環式もしくは二環式ヘテロシクリルまたは二環式ヘテロアリールが１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＪＲ３の１〜３個の出現で任意選択で置換されている、請求項１５に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
前記単環式もしくは二環式ヘテロシクリルまたは二環式ヘテロアリールが１〜２個のヘテロ原子を含み、かつＪＲ３の１〜２個の出現で任意選択で置換されている、請求項１６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
前記単環式もしくは二環式ヘテロシクリルまたは二環式ヘテロアリールが以下のもの
【化３８】
2010502628.tif 000040
（式中、Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、該ＺのＣＨ２の水素は、ＪＲ３の１〜２個の出現で任意選択で置換されており、該ＺのＮＨの水素は、ＪＲ３で任意選択で置換されている）
から選択される、請求項１６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
ＪＲ３が、出現毎に、ハロゲン；ＯＨ；ＯＲ；ＣＮ；ＮＨ２；ＮＨＲ；ＮＲ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；ＮＨＣＯＲ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；オキソ；ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨもしくはＣＮで任意選択で置換された（ＣＨ２）０〜３フェニル；またはハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨもしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択される請求項１５から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｒ３が、Ｈ、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０単環式もしくは二環式環状脂肪族、Ｃ６〜１０単環式もしくは二環式アリール、５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり、ここで、Ｒ３はＪＲ３の１〜６個の出現で任意選択で置換されている、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
ｎが１であり、ＬがＲ’の１〜２個の出現で任意選択で置換されたＣ１〜３脂肪族である、請求項２０に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
Ｌが、Ｃ１〜２脂肪族で置換された−ＣＨ２−またはＣＨであり、該Ｃ１〜２脂肪族がハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨまたはＣＮの１〜２個の出現で任意選択で置換されている、請求項２１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
Ｌが−ＣＨ２−である、請求項２２に記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
ｎが０である、請求項２０に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
Ｒ３が、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜６単環式環状脂肪族、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリールまたは５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３はＪＲ３の１〜４個の出現で任意選択で置換されている、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
Ｒ３が、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜６単環式環状脂肪族、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリールまたは５〜６員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３はＪＲ３の１〜４個の出現で任意選択で置換されている、請求項２５に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
ＪＲ３が、出現毎に、ハロゲン；ＯＨ；ＯＲ；ＣＮ；ＮＨ２；ＮＨＲ；ＮＲ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；ＮＨＣＯＲ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；オキソ；ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨもしくはＣＮで任意選択で置換された（ＣＨ２）０〜３フェニル；またはハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨもしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択される、請求項２０から２６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
Ｒ８が、Ｈ、シクロプロピル、またはハロゲンもしくはＯの１〜３個の出現で任意選択で置換されたＣ１〜３脂肪族から選択される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはエチルから選択される、請求項２８に記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
Ｒ８がＨである、請求項２９に記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
Ｒ９が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、シクロプロピル、またはハロゲンもしくはＯＨの１〜３個の出現で任意選択で置換されたＣ１〜３脂肪族から選択される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
Ｒ９が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、メチルまたはエチルから選択される、請求項３１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３３】
Ｒ９がＨまたはメチルである、請求項３２に記載の化合物またはその塩。
【請求項３４】
Ｒ９がＨである、請求項３３に記載の化合物またはその塩。
【請求項３５】
表１から選択される請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
【請求項３６】
表２から選択される請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
【請求項３７】
請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物および薬剤として許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項３８】
化学療法薬、抗増殖剤、ぜんそくを治療するための薬剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、循環器疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤または血液疾患を治療するための薬剤から選択される治療薬をさらに含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
生物学的試料においてホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）活性を阻害する方法であって、該生物学的試料を請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩、または請求項３７もしくは３８に記載の組成物と接触させることを含む方法。
【請求項４０】
患者のＰＩ３Ｋキナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩、または請求項３７もしくは３８に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項４１】
癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、糖尿病、アレルギー性疾患、ぜんそくまたは臓器移植拒絶反応から選択される疾患または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減する必要のある患者において、該疾患または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減する方法であって、該患者に請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩、または請求項３７もしくは３８に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項４２】
前記疾患または状態が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アテローム性動脈硬化症、涙腺／耳下腺症候群、慢性閉塞性肺疾患、膵臓炎、心筋梗塞、糖尿病、多発性硬化症または癌から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記患者に、化学療法薬、抗増殖剤；ぜんそくを治療するための薬剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、循環器疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、血液疾患を治療するための薬剤またはその任意の組合せから選択される追加の治療薬を投与するさらなるステップを含み、該記追加の治療薬が治療される疾患に適している、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングする方法であって、
ａ）緩衝液中で、該化合物をＰＩ３Ｋ、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）およびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）と混合して混合物を形成するステップであって、ＰＩ３Ｋは、該緩衝液中で活性である、ステップと、
ｂ）該混合物を、該ＰＩ３Ｋが該ＰＩをリン酸化するのに十分な温度と時間インキュベートするステップと、
ｃ）生成したリン酸化ＰＩの量を測定するステップであって、
ｉ）停止用緩衝液をステップｂ）の混合物に加えて停止混合物を形成させるステップと、
ｉｉ）クエンチさせた混合物をガラス繊維フィルター（ＧＦＦ）または疎水性膜に移すステップと、
ｉｉｉ）該クエンチさせた混合物を洗浄緩衝液で洗浄するステップと、
ｉｖ）該ＧＦＦまたは疎水性膜上のリン酸化ＰＩを測定するステップ
を含む、ステップと、
ｄ）該化合物が該ＰＩ３Ｋを阻害したかどうかを判定するステップと
を含む、方法。
【請求項４５】
ａ’）緩衝液中で、ＰＩ３Ｋ、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）およびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）を混合して陰性対照混合物を形成するステップであって、ＰＩ３Ｋは、該緩衝液中で活性である、ステップと、
ｂ’）該混合物を、該ＰＩ３Ｋが該ＰＩをリン酸化するのに十分な温度と時間インキュベートするステップと、
ｃ’）生成したリン酸化ＰＩの量を測定するステップであって、
ｉ）停止用緩衝液をステップｂ’）の混合物に加えて停止混合物を形成させるステップと、
ｉｉ）クエンチさせた混合物をガラス繊維フィルター（ＧＦＦ）または疎水性膜に移すステップと、
ｉｉｉ）該クエンチさせた混合物を洗浄緩衝液で洗浄するステップと、
ｉｖ）該ＧＦＦまたは疎水性膜上のリン酸化ＰＩを測定するステップと
を含む、ステップと
を含む陰性対照をさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ステップｄ）が、ステップｃ）で生成されるリン酸化ＰＩの量と、ステップｃ’）で生成されるリン酸化ＰＩの量を比較することによって実施される方法であって、前記化合物の非存在下で生成されるリン酸化ＰＩの量と比べた該化合物の存在下で生成されるリン酸化ＰＩの量の減少が、該化合物がＰＩ３Ｋの阻害剤であることを示す、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ａ”）緩衝液中で、既知のＰＩ３Ｋ阻害剤を、ＰＩ３Ｋ、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）およびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）と混合して、陽性対照混合物を形成するテップであって、ＰＩ３Ｋは、該緩衝液中で活性である、ステップと、
ｂ”）該混合物を、該既知のＰＩ３Ｋ阻害剤の非存在下で、該ＰＩ３Ｋが該ＰＩをリン酸化するのに十分な温度と時間インキュベートするステップと、
ｃ”）生成したリン酸化ＰＩの量を測定するステップであって、
ｉ）停止用緩衝液をステップｂ”）の混合物に加えて停止混合物を形成させるステップと、
ｉｉ）クエンチさせた混合物をガラス繊維フィルター（ＧＦＦ）または疎水性膜に移すステップと、
ｉｉｉ）該クエンチさせた混合物を洗浄緩衝液で洗浄するステップと、
ｉｖ）該ＧＦＦまたは疎水性膜上のリン酸化ＰＩを測定するステップと
を含む、ステップと
を含む陽性対照をさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物によるＰＩ３Ｋの阻害を、前記既知の阻害剤によるＰＩ３Ｋの阻害と比較する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＰＩ３ＫがＰＩ３Ｋγである、請求項４４から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＰＩ３Ｋγが１０〜１００ｎＭの最終濃度である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＰＩがリン酸化されていないＰＩ、ＰＩ４−ホスフェート［ＰＩ（４）Ｐ］またはＰＩ４，５−ビスホスフェート［ＰＩ（４，５）Ｐ２］である、請求項４４から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＰＩがＰＩ（４，５）Ｐ２である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＰＩ（４，５）Ｐ２がＰＩ（４，５）Ｐ２ジＣ８〜Ｃ１６である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＰＩ（４，５）Ｐ２ジＣ８〜Ｃ１６がＰＩ（４，５）Ｐ２ジＣ８またはＰＩ（４，５）Ｐ２ジＣ１６である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＰＩ（４，５）Ｐ２ジＣ８またはＰＩ（４，５）Ｐ２ジＣ１６が２０〜１００μＭの最終濃度である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記緩衝液が、７．０〜８．０のｐＨでマグネシウム塩、ＮａＣｌおよび還元剤を含む、請求項４４から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記マグネシウム塩がＭｇＣｌ２である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記還元剤がジチオスレイトール（ＤＴＴ）または２−メルカプトエタノールである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記還元剤がＤＴＴである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記緩衝液が７．３〜７．７のｐＨである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記緩衝液が７．４〜７．６のｐＨである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記緩衝液がＨＥＰＥＳを含む、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記緩衝液が、４０〜１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４〜７．６）、２〜７ｍＭのＤＴＴ、２〜２０ｍＭのＭｇＣｌ２、および２０〜１００ｍＭのＮａＣｌを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記緩衝液が、４０〜６０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４〜７．５）、５〜６ｍＭのＤＴＴおよび２５〜６０ｍＭのＮａＣｌを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＡＴＰが２０〜２００μＭの最終濃度である、請求項４４から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記ＡＴＰが４０〜１００μＭの最終濃度である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
ステップｂ）が、１８〜３７℃で１０分間〜６時間実施される、請求項４４から６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
ステップｂ）が、１８〜３０℃で１０分間〜１時間実施される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
ステップｂ）が、２０〜２７℃で１５〜３０分間実施される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
ステップｃ）がＰＩの標識リン酸を測定することによって実施され、該標識リン酸がγ−標識ＡＴＰから移動される、請求項４４から６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記標識リン酸が、放射活性のあるγ−標識ＡＴＰから移動された放射能標識リン酸である請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記ＡＴＰが［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰまたは［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ＧＦＦを用いる場合、前記停止用緩衝液がトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）／水混合液である、請求項４４から７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記停止用緩衝液が５〜２０％のＴＣＡ／水の最終濃度であり、前記洗浄用緩衝液が５〜１０％のＴＣＡ／水の最終濃度である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記疎水性膜を用いる場合、前記停止用緩衝液が硫酸アンモニウムを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記停止用緩衝液および前記洗浄用緩衝液が０．３〜０．７Ｍの最終濃度の硫酸アンモニウムを含み、前記疎水性膜が０．４５μｍのポリビニリデンフルオリド（ＰＶＤＦ）膜である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記停止用緩衝液および前記洗浄用緩衝液が０．５Ｍの最終濃度の硫酸アンモニウムを含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
６ウェル、１２ウェル、２４ウェル、４８ウェル、９６ウェルまたは３８４ウェルのプレートで実施される、請求項４４から７７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬剤として許容される組成物、および様々な疾患の治療におけるその組成物の使用方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＰＩ３Ｋは、イノシトール環上の３’−ＯＨの膜脂質ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）のリン酸化反応において触媒作用をしてＰＩ３−リン酸［ＰＩ（３）Ｐ，ＰＩＰ］、ＰＩ３，４−二リン酸［ＰＩ（３，４）Ｐ２，ＰＩＰ２］およびＰＩ３，４，５−三リン酸［ＰＩ（３，４，５）Ｐ３，ＰＩＰ３］を産生する脂質キナーゼのファミリーである。ＰＩ（３，４）Ｐ２およびＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、様々な細胞内シグナルタンパクのための動員部位として作用し、次いで情報伝達複合体を形成して細胞外シグナルを原形質膜の細胞質面へ中継する。
【０００３】
これまで、４つの部類のＩＰＩ３Ｋを含む８つの哺乳類ＰＩ３Ｋが特定されている。部類ＩａにはＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδが含まれる。部類Ｉａ酵素のすべては、ＳＨ２ドメイン含有ｐ８５アダプターサブユニットと会合した触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βまたはｐ１１０δ）を含むヘテロ二量体の複合体である。部類ＩａのＰＩ３Ｋは、チロシンキナーゼシグナル伝達によって活性化され、細胞の増殖および生存に関与する。ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβは、ヒトの様々な癌における腫瘍形成にも関わっている。したがって、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβの薬理学的阻害剤は様々なタイプの癌を治療するのに有用である。
【０００４】
部類ＩｂのＰＩ３Ｋの唯一のメンバーであるＰＩ３Ｋγは、触媒サブユニットｐ１１０γからなり、これは、ｐ１０１調節サブユニットと会合している。ＰＩ３Ｋγは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のβγサブユニットとの会合を介してＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）によって調節される。ＰＩ３Ｋγは主に造血性細胞および心筋細胞において発現され、炎症およびマスト細胞機能に関与している。したがって、ＰＩ３Ｋγの薬理学的阻害剤は、様々な炎症性疾患、アレルギーおよび循環器疾患を治療するのに有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
いくつかのＰＩ３Ｋ阻害剤が開発されているが、様々な障害や疾患を治療するためにＰＩ３Ｋを阻害する他の化合物が求められている。したがって、ＰＩ３Ｋの阻害剤として有用な他の化合物が開発されることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明の化合物および薬剤として許容されるその組成物はＰＩ３Ｋ、特にＰＩ３Ｋγの阻害剤として有効であることが判明した。これらの化合物は、一般式Ｉを有する化合物または薬剤として許容されるその塩である。
【０００７】
【化１】
2010502628.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｙ、Ｔ、Ｌおよびｎは本明細書での定義通りである）
これらの化合物および薬剤として許容されるその組成物は、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、糖尿病、アレルギー性疾患、ぜんそくまたは臓器移植拒絶反応を含む患者の様々な障害を治療するかまたはその重症度を軽減するのに有用である。
【０００８】
本発明で提供する化合物および組成物は、生物学的および病理学的現象におけるＰＩ３Ｋの研究；そうしたキナーゼによって媒介される細胞内シグナル変換経路の研究ならびに新規なキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
【０００９】
本発明は、ＰＩ３Ｋの阻害剤を特定するためのアッセイも提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義および一般用語
別段の指定のない限り、本明細書では以下の定義が適用されるものとする。本発明のためには、化学元素は、ＣＡＳ版の元素周期表、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ  Ｅｄ．  １９９４年によって特定されている。さらに、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  １９９９年、および  「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ  Ｅｄ．、Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ、Ｊ．、ｅｄｓ．  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ２００１年に記載されている。そのすべての内容を参照により本明細書に組み込む。
【００１１】
本明細書で記載されるように、本発明の化合物は、一般に上記に示すか、または本発明の具体的な部類、下位部類および種類によって例示されるような１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されていてよい。「任意選択で置換された（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、「置換または非置換の（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｏｒ  ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語と互換的に使用されることを理解されよう。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語が前に付いても付かなくても、所与の構造中の１つまたは複数の水素基が、指定された置換基の基で置き換えられていることを指す。別段の指定のない限り、任意選択で置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で置換基を有することができる。所与の構造中の２つ以上の位置を、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換できる場合、その置換基は各位置において同じであっていても異なっていてもよい。
【００１２】
本明細書で記載するように、「任意選択で置換された」という用語がある列挙に先行する場合、前記用語はその列挙における後続の置換可能な基のすべてを指す。ある置換基または構造が「任意選択で置換された」と特定または定義されていない場合、その置換基または構造は置換されていない。例えば、Ｘがハロゲン；任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルまたはフェニルである場合、Ｘは任意選択で置換されたアルキルまたは任意選択で置換されたフェニルのいずれであってもよい。同様に、「任意選択で置換された」という用語がある列挙に続く場合、前記用語は、別段の指定のない限り、その先行する列挙における置換可能な基のすべても指す。例えば、Ｘがハロゲン、Ｃ１〜３アルキルまたはフェニルであり、ＸがＪＸで任意選択で置換されている場合、Ｃ１〜３アルキルとフェニルはどちらもＪＸで任意選択で置換されていてよい。当業者に明らかなように、それらが置換可能な基でないため、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨまたはＯＣＦ３などの基は包含されない。
【００１３】
本明細書で想定される置換基の組合せは、安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物の生成をもたらすものであることが好ましい。本明細書で用いる「安定な」という用語は、その製造、検出、好ましくはその回収、精製、および本明細書で開示する目的の１つまたは複数のための使用を可能にする条件下にかけても実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分が存在しないかまたは他の化学的に反応性でない条件下で４０℃以下の温度に保持した場合、少なくとも１週間実質的に変化しない化合物である。
【００１４】
本明細書で用いる「脂肪族（の）」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているかまたは１つもしくは複数の単位の不飽和を含む直鎖（すなわち、非分鎖）または分鎖、置換または非置換炭化水素鎖を意味する。別段の指定のない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。適切な脂肪族基には、これらに限定されないが、直鎖もしくは分鎖、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基が含まれる。脂肪族基の他の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニルおよびｓｅｃ−ブチルが含まれる。
【００１５】
「環状脂肪族」（または「炭素環」もしくは「カルボシクリル」）という用語は、完全に飽和しているかまたは１つもしくは複数の単位の不飽和を含むが芳香族ではなく、かつ、その分子の残り部分への単一の結合点を有する炭化水素であって、前記二環式環系中の任意の個別環が３〜７員を有する炭化水素を指す。別段の指定のない限り、「環状脂肪族」という用語は、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を指す。適切な環状脂肪族基には、これらに限定されないが、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルが含まれる。脂肪族基の他の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロヘプテニルが含まれる。
【００１６】
本明細書で用いる「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環（の）」という用語は、１つまたは複数の環員がヘテロ原子から独立に選択され、完全に飽和しているかまたは１つもしくは複数の単位の不飽和を含むが、芳香族ではなく、かつ、その分子の残り部分への単一の結合点を有する単環式、二環式、または三環式環系を指す。いくつかの実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環（の）」基は３〜１４個の環員を有し、そのうちの１つまたは複数の環員は酸素、イオウ、窒素またはリンから独立に選択されるヘテロ原子であり、その系の各環は３〜７個の環員を含む。
【００１７】
複素環の例には、これらに限定されないが、以下の単環式化合物：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル；ならびに以下の二環式化合物：３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチオランおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれる。
【００１８】
「ヘテロ原子」という用語は、窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのような）、ＮＨ（ピロリジニルのような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルのような）を含む酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素の１つまたは複数を意味する。
【００１９】
本明細書で用いる「不飽和」という用語は、ある部分が１つまたは複数の単位の不飽和を有することを意味する。
【００２０】
単独か、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」の場合のようにより大きな部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、合計で６〜１４個の環員を有する単環式、二環式および三環式炭素環系であって、その系の少なくとも１つの環が芳香族であり、その系の各環が３〜７個の環員を含み、その分子の残り部分への単一の結合点を有する環系を指す。「アリール」という用語は「アリール環」という用語と互換的に用いることができる。アリール環の例には、フェニル、ナフチルおよびアントラセンが含まれる。
【００２１】
単独か、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」の場合のようにより大きな部分の一部として用いられる「ヘテロアリール」という用語は、合計で５〜１４個の環員を有する単環式、二環式および三環式環系であって、その系の少なくとも１つの環が芳香族であり、その系の少なくとも１つの環が１つまたは複数のヘテロ原子を含み、系の各環が３〜７個の環員を含み、その分子の残り部分への単一の結合点を有する環系を指す。「ヘテロアリール」という用語は「ヘテロアリール環」という用語または「複素芳香族（の）」という用語と互換的に用いることができる。
【００２２】
ヘテロアリール環の他の例には、以下の単環式化合物：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−トリアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、ならびに以下の二環式化合物：ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）が含まれる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は１つまたは複数の置換基を含むことができる。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、以下のＲ２およびＲ４の定義において挙げるものから選択される。他の適切な置換基には、ハロゲン；−Ｒ０；−ＯＲ０；−ＳＲ０；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒ０で任意選択で置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒ０で任意選択で置換された−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ０で任意選択で置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；Ｒ０で任意選択で置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０Ｃ（Ｓ）Ｒ０；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｓ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ０）Ｒ０；−Ｃ（ＮＯＲ０）Ｒ０；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；−Ｓ（Ｏ）３Ｒ０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０；−Ｎ（ＯＲ０）Ｒ０；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０が含まれ、ここで、Ｒ０は出現毎に独立に、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換５〜６員ヘテロアリールもしくは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、あるいは、同一置換基または異なる置換基上で独立に出現する２つのＲ０は、各Ｒ０基がそれが結合している原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３〜８員シクロアルキル環を形成しており、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は窒素、酸素またはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有している。Ｒ０の脂肪族基上の任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、Ｒ０の上記Ｃ１〜４脂肪族基のそれぞれは置換されていない。
【００２４】
いくつかの実施形態では、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環は、１つまたは複数の置換基を含むことができる。脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記したものから選択され、さらに以下のもの、すなわち、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）またはＮＲ＊（各Ｒ＊は水素または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から選択される）を含む。Ｒ＊の脂肪族基上の任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、Ｒ＊の上記Ｃ１〜４脂肪族基のそれぞれは置換されていない。
【００２５】
いくつかの実施形態では、非芳香族複素環の窒素上の任意選択の置換基には、−Ｒ＋、Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋が含まれ、ここで、Ｒ＋は水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換のフェニル、任意選択で置換の−Ｏ（Ｐｈ）、任意選択で置換の−ＣＨ２（Ｐｈ）、任意選択で置換の−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；任意選択で置換の−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリールまたは複素環であるか、あるいは、同一置換基または異なる置換基上での独立に出現する２つのＲ＋は、各Ｒ＋基がそれが結合している原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３〜８員シクロアルキル環を形成しており、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は窒素、酸素またはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有している。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、Ｒ＋の上記Ｃ１〜４脂肪族基のそれぞれは置換されていない。
【００２６】
上記に詳細に示したように、いくつかの実施形態では、独立に出現する２つのＲ０（またはＲ＋もしくは本明細書で同様に定義される任意の他の可変部（ｖａｒｉａｂｌｅ））は、各可変部がそれが結合している原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３〜８員シクロアルキル環を形成している。独立に出現する２つのＲ０（またはＲ＋もしくは本明細書で同様に定義される任意の他の可変部）が、各可変部がそれが結合している原子と一緒になる際に形成される環の例には、これらに限定されないが、以下のものすなわち、ａ）同一原子と結合しており、その原子と一緒になって環を形成する、独立に出現する２つのＲ０（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義される任意の他の可変部）、例えばＮ（Ｒ０）２（両方で出現するＲ０は窒素原子と一緒になってピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル基を形成する）；ならびに、ｂ）異なる原子と結合しており、これらの原子の両方と一緒になって環を形成する、独立に出現する２つのＲ０（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義される任意の他の可変部）（例えば、フェニル基が、出現する２つのＯＲ０で置換されている場合、
【００２７】
【化２】
2010502628.tif 000004
出現するこれら２つのＲ０は、それらが結合している酸素原子と一緒に縮合した６員酸素含有環
【００２８】
【化３】
2010502628.tif 000005
を形成する）
が含まれる。独立に出現する２つのＲ０（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義される任意の他の可変部）が、それに各可変部が結合している原子と一緒になっている場合、様々な他の環を形成することができ、上記に詳細に述べた例に限定されるものではないことを理解されよう。
【００２９】
いくつかの実施形態では、アルキルまたは脂肪族鎖は任意選択で他の原子または基で介在されていてよい。これは、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が、前記他の原子または基で任意選択で置き換えられていることを意味する。そうした原子または基の例には、これらに限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−が含まれる。ここで、Ｒは本明細書で定義されている。別段の指定のない限り、任意選択での置き換えによって化学的に安定した化合物が形成される。任意選択での介在は、その鎖内と鎖のいずれかの末端の両方、すなわち、結合点でもかつ／または末端でも生じることができる。任意選択の２つの置き換えは、化学的に安定した化合物が得られる限り、鎖内で互いに隣接していてもよい。別段の指定のない限り、置き換えまたは介在がその末端で生じる場合、置き換え原子は末端上のＨと結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が任意選択で−Ｏ−で介在されている場合、得られる化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨとなる。
【００３０】
本明細書で記載するように、置換基から多環系内の１つの環の中心へ引かれた結合（以下に示す）は、多環系内の環のいずれかにおける任意の置換可能な位置での置換基の置換を表す。例えば、図ａは、図ｂで示す位置のいずれかにおいて可能な置換を表す。
【００３１】
【化４】
2010502628.tif 000006
これは、任意選択の環系と縮合した多環系（点線で表される）にも適用される。例えば、図ｃでは、Ｘは環Ａと環Ｂの両方についての任意選択の置換基である。
【００３２】
【化５】
2010502628.tif 000007
しかし、多環系の２つの環それぞれが、各環の中心から引かれた異なる置換基を有する場合、別段の指定のない限り、各置換基は、それが結合している環上での置換のみを表す。例えば、図ｄにおいて、Ｙは環Ａだけについての任意選択の置換基であり、Ｘは環Ｂだけについての任意選択の置換基である。
【００３３】
【化６】
2010502628.tif 000008
別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何学的異性体（または立体配座の））；例えば各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）型二重結合異性体ならびに（Ｚ）および（Ｅ）型立体配座異性体を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何学的異性体（または立体配座の）混合物は本発明の範囲内である。
【００３４】
別段の言及のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性型は本発明の範囲内である。さらに、別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、１つまたは複数の同位体的に濃縮された原子の存在だけが異なる化合物も含むことを意味するものとする。例えば、重水素または三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置き換え以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そうした化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして有用である。
【００３５】
本発明の化合物の説明
本発明は、式Ｉの化合物または薬剤として許容されるその塩に関する。
【００３６】
【化７】
2010502628.tif 000009
（式中、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−または結合であり、
Ｒ１はＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０単環式もしくは二環式環状脂肪族、Ｃ６〜１０単環式もしくは二環式アリール、５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、Ｒ１はＪＲ１の１〜６個の出現で任意選択で置換されており、
各ＪＲ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲもしくはＲから独立に選択されるか、または２つのＪＲ１は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏを形成しており、
各Ｒは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨもしくはＣＮの１〜４個の出現で任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族またはＣ３〜４環状脂肪族から独立に選択され、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ３〜６環状脂肪族であり、Ｒ２はＪＲ２の１〜４個の出現で任意選択で置換されており、
各ＪＲ２は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲもしくはＲから独立に選択されるか、または２つのＪＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏを形成しており、
Ｔは、−ＳＯ２ＮＲ４−、−ＣＯＮＲ４−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
Ｒ４は、Ｈ、またはＪＲ４の１〜６個の出現で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族もしくはＣ３〜７環状脂肪族であり、
各ＪＲ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、ＳＨ、ＳＲ’、ＣＮ、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリールまたはＲ’から独立に選択されるか、あるいは２つのＪＲ４はそれらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏを形成しており、
各Ｒ’は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨもしくはＣＮの１〜６個の出現で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族またはＣ３〜７環状脂肪族から独立に選択され、
Ｌは、最大で３個のメチレン単位が、−ＮＨ−、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で置き換えられたＣ１〜６脂肪族であり、ＬはＲ６の１〜４個の出現で任意選択で置換されており、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０単環式もしくは二環式環状脂肪族、Ｃ６〜１０単環式もしくは二環式アリール、５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルから独立に選択されるか、あるいは、同一置換基または異なる置換基上の２つのＲ５基は、各Ｒ５基が結合している原子と一緒になって、３〜８員ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ６は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、ＳＨ、ＳＲ’、ＣＮもしくはＲ’から独立に選択されるか、２つのＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏを形成しており、
ｎは０または１であり、
Ｒ３は、Ｈ、あるいはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０単環式もしくは二環式環状脂肪族、Ｃ６〜１０単環式もしくは二環式アリール、５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり、Ｒ３はＪＲ３の１〜６個の出現で任意選択で置換されているか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ４が結合している窒素と一緒になって、５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成しており、ここで、ｎは０であり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＪＲ３の１〜６個の出現で任意選択で置換されており、
各ＪＲ３は−（Ｕ）ｍ−Ｘから独立に選択され、
Ｕは、最大で２個のメチレン単位がＧＵで任意選択で独立に置き換えられたＣ１〜４脂肪族であり、Ｕは１〜４個のＪＵで任意選択で置換されており、
ＧＵは、−ＮＨ−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨもしくはＣＮの１〜６個の出現で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族またはＣ３〜７環状脂肪族であり、
ｍは０または１であり、
各ＪＵは、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、ＳＨ、ＳＲ’、ＣＮもしくはＲ’から独立に選択されるか、または、２つのＪＵは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏを形成しており、
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０単環式もしくは二環式環状脂肪族、Ｃ６〜１０単環式もしくは二環式アリール、５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルから選択される基であって、１〜４個のＪＸで任意選択で置換されているか、あるいは、２つのＸはそれらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏを形成しており、ここで、ｍが０である場合、ＸはＨではなく、
各ＪＸは、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲから独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ；ハロゲン；ＯＨ；ＮＯ２；ＮＨ２；ＳＨ；ＣＮ；あるいはＣ１〜６脂肪族またはＣ３〜７環状脂肪族から選択される基であって、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨもしくはＣＮの１〜６個の出現で任意選択で置換されている基である）
一実施形態では、ＹがＣ（Ｏ）である式ＩＩの化合物である。
【００３７】
【化８】
2010502628.tif 000010
上記式のいずれかの一実施形態では、Ｒ１は、ＪＲ１の１〜６個の出現で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＪＲ１の１〜３個の出現で任意選択で置換されたＣ１〜３脂肪族である。さらに他の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜３脂肪族である。さらに他の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはシクロプロピルである。
【００３８】
上記式または化合物のいずれかの一実施形態では、Ｒ２はＣ１〜３脂肪族であり、そのＲ２はＪＲ２の１〜３個の出現で任意選択で置換されている。他の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜３脂肪族である。さらに他の実施形態では、Ｒ２はＣＨ３である。
【００３９】
上記式または化合物のいずれかの一実施形態では、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの前記化合物は
【００４０】
【化９】
2010502628.tif 000011
の化合物である。
【００４１】
上記式または化合物のいずれかの一実施形態では、前記化合物は式ＩＩＩａ’、ＩＩＩｂ’またはＩＩＩｃ’の化合物である。
【００４２】
【化１０】
2010502628.tif 000012
上記式または化合物の一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ４が結合している窒素と共に５〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成しており、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＪＲ３の１〜６個の出現で任意選択で置換されている。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４によって形成される前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、５〜６員の単環式ヘテロシクリルまたは９〜１０員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、前記単環式もしくは二環式ヘテロシクリルまたは二環式ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含み、ＪＲ３の１〜３個の出現で任意選択で置換されている。さらに他の実施形態では、前記単環式もしくは二環式ヘテロシクリルまたは二環式ヘテロアリールは１〜２個のヘテロ原子を含み、ＪＲ３の１〜２個の出現で任意選択で置換されている。さらに他の実施形態では、前記単環式もしくは二環式ヘテロシクリルまたは二環式ヘテロアリールは以下のものから選択される。
【００４３】
【化１１】
2010502628.tif 000013
ここで、Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、Ｚの前記ＣＨ２の水素はＪＲ３の１〜２個の出現で任意選択で置換されており、Ｚの前記ＮＨの水素はＪＲ３で任意選択で置換されている。
【００４４】
他の実施形態では、ＪＲ３は出現毎に、ハロゲン；ＯＨ；ＯＲ；ＣＮ；ＮＨ２；ＮＨＲ；ＮＲ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；ＮＨＣＯＲ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；オキソ；ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨもしくはＣＮで任意選択で置換された（ＣＨ２）０〜３フェニル；またはハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨもしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択される。
【００４５】
上記式または化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、あるいはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０単環式もしくは二環式環状脂肪族、Ｃ６〜１０単環式もしくは二環式アリール、５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり、ここで、Ｒ３はＪＲ３の１〜６個の出現で任意選択で置換されている。他の実施形態では、ｎは１であり、ＬはＲ’の１〜２個の出現で任意選択で置換されたＣ１〜３脂肪族である。さらに他の実施形態では、Ｌは、Ｃ１〜２脂肪族で置換された−ＣＨ２−またはＣＨであり、そのＣ１〜２脂肪族はハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨまたはＣＮの１〜２個の出現で任意選択で置換されている。さらに他の実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。他の実施形態では、ｎはＯである。
【００４６】
一実施形態では、Ｒ３はＣ１〜４脂肪族、Ｃ３〜６単環式環状脂肪族、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリールまたは５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、Ｒ３はＪＲ３の１〜４個の出現で任意選択で置換されている。他の実施形態では、Ｒ３はＣ１〜４脂肪族、Ｃ３〜６単環式環状脂肪族、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリールまたは５〜６員の単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ３はＪＲ３の１〜４個の出現で任意選択で置換されている。
【００４７】
他の実施形態では、ＪＲ３は出現毎にハロゲン；ＯＨ；ＯＲ；ＣＮ；ＮＨ２；ＮＨＲ；ＮＲ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨ；Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；ＮＨＣＯＲ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；オキソ；ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨもしくはＣＮで任意選択で置換された（ＣＨ２）０〜３フェニル；またはハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＲもしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択される。
【００４８】
上記式または化合物のいずれかの一実施形態では、Ｒ４はＨまたはＪＲ４の１個の出現で任意選択で置換されたＣ１〜３脂肪族である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＣＨ２、シクロプロピルまたはＣＨ２フェニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ４はＨまたはＣＨ３である。
【００４９】
上記式または化合物のいずれかの一実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、シクロプロピル、またはハロゲンもしくはＯＨの１〜３個の出現で任意選択で置換されたＣ１〜３脂肪族から選択される。他の実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはエチルから選択される。さらに他の実施形態では、Ｒ８はＨである。
【００５０】
上記式または化合物のいずれかの一実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、シクロプロピル、またはハロゲンもしくはＯＨの１〜３個の出現で任意選択で置換されたＣ１〜３脂肪族から選択される。他の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、メチルまたはエチルから選択される。さらに他の実施形態では、Ｒ９はＨまたはメチルである。
【００５１】
他の実施形態では、本発明は表１または表２の化合物を提供する。
【００５２】
【化１２】
2010502628.tif 000014
【００５３】
【化１３】
2010502628.tif 000015
【００５４】
【化１４】
2010502628.tif 000016
【００５５】
【化１５】
2010502628.tif 000017
【００５６】
【化１６】
2010502628.tif 000018
【００５７】
【化１７】
2010502628.tif 000019
【００５８】
【化１８】
2010502628.tif 000020
使用、処方および投与
薬剤として許容される組成物
他の実施形態では、本発明は、本明細書で記載する式または部類のいずれかの化合物を含む医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、表１の化合物を含む医薬組成物を提供する。他の実施形態では、その組成物は追加の治療薬をさらに含む。
【００５９】
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬剤として許容されるその誘導体、および薬剤として許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者においてＰＩ３Ｋ、特にＰＩ３Ｋγを測定できる程度に阻害するのに有効な量である。他の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、ＰＩ３Ｋαを測定できる程度に阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物はそうした組成物を必要とする患者に投与されるように処方される。最も好ましくは、本発明の組成物は患者に経口投与されるように処方される。
【００６０】
本明細書で用いる「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００６１】
したがって、本発明の他の態様では、本明細書で記載する化合物または薬剤として許容されるその塩のいずれかを含み、薬剤として許容される担体、アジュバントまたはビヒクルをさらに含む薬剤として許容される組成物を提供する。特定の実施形態では、これらの組成物は１つまたは複数の治療薬を任意選択でさらに含む。
【００６２】
本発明の化合物の特定のものは、治療するのに遊離した形態かまたは、適切な場合、薬剤として許容されるその誘導体として存在することができることも理解されよう。本発明によれば、薬剤として許容される誘導体には、これらに限定されないが、それを必要とする患者に投与すると直接または間接に、それ以外は本明細書で説明するものと同様の化合物またはその代謝産物もしくは残基を提供することができる、薬剤として許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そうしたエステルの塩または任意の他の付加体もしくは誘導体が含まれる。本明細書で用いる「阻害剤として活性なその代謝産物もしくは残基」という用語は、その代謝産物もしくは残基もＰＩ３Ｋの阻害剤であることを意味する。
【００６３】
本明細書で用いる「薬剤として許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴わないで、ヒトや下等動物の組織と接触して用いるのに適した塩を指す。
【００６４】
薬剤として許容される塩は当技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．  Ｍ．  ＢｅｒｇｅらはＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、第６６巻、１〜１９頁において薬剤として許容される塩を詳細に記載している。この文献を参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物の薬剤として許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。薬剤として許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、あるいはイオン交換法などの当技術分野で用いられる他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬剤として許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書で開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性もしくは油溶性または分散性生成物は、そうした四級化によって得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム塩などが含まれる。他の薬剤として許容される塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
【００６５】
上述したように、本発明の薬剤として許容される組成物は、薬剤として許容される担体、アジュバントまたはビヒクルをさらに含む。本明細書で用いられるそれらには、具体的な所望の剤形に適した形での、任意かつすべての溶媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０年）は、薬剤として許容される組成物を処方するのに用いられている様々な担体、およびその調製のための既知の技術を開示している。望ましくない何らかの生物学的影響をもたらすか、あるいは薬剤として許容される組成物の任意の他の成分と有害な形で相互作用することによって、従来の任意の担体ビヒクルが本発明の化合物に適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であるものとする。
【００６６】
薬剤として許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸もしくはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸１水素２ナトリウム、リン酸１水素２カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；でんぷん、例えばトウモロコシでんぷんおよびジャガイモでんぷん；セルロースおよびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐薬ワックス；油状物、例えばピーナッツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；コーンオイルおよび大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに非毒性の適合する他の滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが含まれ、また、処方責任者の判断に応じてその組成物中に、着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、保存剤および酸化防止剤も存在していてよい。
【００６７】
本明細書で用いる「測定できる程度に阻害する（ｍｅａｓｕｒａｂｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔ）」という用語は、本発明の化合物およびＰＩ３Ｋを含む試料と、前記化合物の非存在下ＰＩ３Ｋを含む同等の試料との間のキナーゼ活性、特にＰＩ３Ｋ活性の測定可能な変化を意味する。
【００６８】
本発明の組成物は、経口、非経口、局所、経直腸、経鼻、頬側もしくは経膣で、または吸入噴霧によって、あるいは埋め込み型リザーバーを介して投与することができる。本明細書で用いる「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、眼球内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。組成物は、経口、腹腔内または静脈内で投与されることが好ましい。本発明の組成物の滅菌注射剤型は水性懸濁液であっても油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当技術分野で周知の技術によって処方することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、滅菌注射用液剤または懸濁剤（例えば１，３−ブタンジオールの溶液として）であってもよい。使用できる許容ビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌性固定油は溶媒または懸濁用媒体として通常使用される。
【００６９】
この目的のためには、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の無菌性の固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体などは注射用製剤において有用である。天然の薬剤として許容されるオイル、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化物なども同様に有用である。これらの油状液剤または懸濁剤は、乳剤および懸濁剤を含む、薬剤として許容される剤形の処方で一般に用いられる長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤も含むことができる。薬剤として許容される固体、液体もしくは他の剤形の製造に一般に用いられるＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤などの他の一般に用いられる界面活性剤、または生物学的利用能エンハンサーも処方のために用いることができる。
【００７０】
本発明の薬剤として許容される組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性の懸濁剤または液剤を含む経口的に許容される任意の剤形で経口で投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に用いられる担体にはラクトースおよびトウモロコシでんぷんが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤も通常加えられる。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥したトウモロコシでんぷんが含まれる。経口使用に水性懸濁剤が求められる場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。望むなら、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も加えることができる。
【００７１】
あるいは、本発明の薬剤として許容される組成物は直腸投与のための坐薬の形態で投与することができる。これらは、その薬剤を、室温で固体であるが直腸温では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そうした材料には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【００７２】
本発明の薬剤として許容される組成物は、局所でも投与することができ、特に治療標的が、目、皮膚または下部腸管の疾患を含む、局所施用によって容易に接近可能な領域または器官を含む場合に投与することができる。これらの領域または器官のそれぞれに適した局所用製剤は容易に調製される。
【００７３】
下部腸管のための局所施用は、経直腸坐薬製剤（上記参照）または適切なかん腸製剤で実施することができる。局所的な経皮パッチも用いることができる。
【００７４】
局所施用のためには、薬剤として許容される組成物を、１つまたは複数の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏で処方することができる。本発明の化合物の局所施用のための担体には、これらに限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、薬剤として許容される組成物を、１つまたは複数の薬剤として許容される担体中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切なローション剤またはクリーム剤で処方することができる。適切な担体には、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【００７５】
眼部使用のためには、薬剤として許容される組成物は、ベンジルアルコニウムクロリドなどの保存剤を用いるか用いないで、例えば、等張性のｐＨ調節した滅菌生理食塩水もしくは他の水溶液中で微粉末化された懸濁剤として、または、好ましくは、等張性のｐＨ調節した滅菌生理食塩水もしくは他の水溶液の液剤として処方することができる。あるいは、眼部使用のためには、薬剤として許容される組成物はワセリンなどの軟膏で処方することができる。本発明の薬剤として許容される組成物は経鼻エアロゾルまたは吸入で投与することもできる。そうした組成物は、製剤処方の技術分野でよく知られている技術によって調製され、それは、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の通常の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の液剤として調製することができる。
【００７６】
本発明の薬剤として許容される組成物は、経口投与用に処方することが最も好ましい。
【００７７】
経口投与用の液体剤形には、これらに限定されないが、薬剤として許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、ジャーム油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物などの他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当技術分野で一般に用いられている不活性希釈剤を含むことができる。不活性希釈剤の外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などのアジュバントも含むことができる。
【００７８】
注射用製剤、例えば滅菌した注射用の水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて既知の当分野の技術によって処方することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオールの液剤であってもよい。用いられる許容ビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した固定油が通常溶媒または懸濁用媒体として使用される。このためには、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無菌性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤で用いられる。
【００７９】
注射用製剤は、細菌を保持する充填材を用いたろ過によるか、あるいは、使用する前に、滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を混ぜ込むことによって滅菌することができる。
【００８０】
本発明の化合物の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射による化合物の吸収を遅らせることがしばしば望まれる。これは、低い水溶性を有する結晶物質または非晶質物質の懸濁液を使用することによって達成することができる。化合物の吸収速度はその化合物の溶解速度に依存し、その溶解速度は結晶の大きさや結晶形に依存することになる。あるいは、非経口投与化合物の形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクル中に溶解するかまたは懸濁することによって実現される。注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって作製される。化合物とポリマーの比や使用する具体的なポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）が含まれる。デポー注射用製剤は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。
【００８１】
経直腸または経膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸腔もしくは膣腔内で溶融し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製できる坐薬である。
【００８２】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒剤が含まれる。そうした固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１種の不活性、薬剤として許容される、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムなどの賦形剤または担体および／またはａ）でんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤すなわち増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑剤、およびその混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。
【００８３】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いた軟質および硬質ゼラチンカプセル中の充てん物としても用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび製剤処方技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、任意選択で乳白剤を含むことができ、腸管の特定の部分で、任意選択で遅延した形で、活性成分だけを放出するかまたはそれを優先的に放出する組成物からなっていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、ポリマー系の物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いた軟質および硬質ゼラチンカプセル中の充てん物としても用いることができる。
【００８４】
活性化合物は、１種または複数の上記賦形剤を用いたマイクロカプセル化した形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製剤処方技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そうした固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはでんぷんなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。そうした剤形は、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどの錠剤化用滑剤および他の錠剤化用助剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は緩衝剤も含むことができる。それらは、任意選択で乳白剤を含むことができ、腸管の特定の部分で、任意選択で遅延した形で、活性成分だけを放出するかまたはそれを優先的に放出する組成物からなっていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、ポリマー系の物質およびワックスが含まれる。
【００８５】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分は、滅菌条件下で薬剤として許容される担体、必要に応じて、必要な任意の保存剤または緩衝剤と混合する。眼部用製剤、点耳薬および点眼薬も本発明の範囲内であるものとする。さらに本発明は、化合物を身体に制御した形で送達するという追加された利点を有する経皮パッチの使用を考慮する。そうした剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。皮膚を通る化合物の流れを増進させるために吸収エンハンサーを使用することもできる。その速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【００８６】
投与を容易にし、かつ投薬量を均等にするために、本発明の化合物は投薬単位形態で処方することが好ましい。本明細書で用いる「投薬単位形態」という表現は、治療される患者に適した薬剤の物理的離散単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの合計使用量は、健全な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定されることになることを理解されよう。具体的な患者または有機体に対する具体的な有効用量レベルは、治療される疾患およびその疾患の重篤度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事；投与の時間、投与の経路、および使用する具体的な化合物の排出速度；治療期間；使用する具体的な化合物と組み合わせるかまたは同時に使用される薬物を含む様々な因子、ならびに医学技術分野でよく知られている同様の因子に依存する。
【００８７】
単一の剤形で組成物を作製するために担体材料と混ぜることができる本発明の化合物の量は、治療される宿主、投与の具体的な方式に応じて変わることになる。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤の投薬量を、これらの組成物を受け入れる患者に投与することができるように組成物を処方すべきである。
【００８８】
治療されるか防止される具体的な状態または疾患に応じて、その状態を治療または防止するのに通常投与される追加の治療薬も、本発明の組成物中に存在することができる。本明細書では、特定の疾患または状態を治療または防止するのに通常投与される追加の治療薬は、「治療される疾患または状態に適したもの」として知られている。
【００８９】
一実施形態では、増殖性疾患や癌を治療するために、化学療法薬または他の抗増殖剤を本発明の化合物と併用することができる。化学療法薬には、これらに限定されないが、アルキル化薬（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキサート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、生物反応修飾物質（インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾンおよびシクロホスファミドが含まれる。他の実施形態では、追加の化学療法薬には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タクソール、インターフェロンおよび白金誘導体が含まれる。
【００９０】
本発明の阻害剤とやはり併用することができる他の薬剤の例には、これらに限定されないが：βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤；アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）などのぜんそく治療薬剤；ＮＳＡＩＤＳ、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなどの抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンなどの免疫調節剤および免疫抑制剤；β−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネルブロッカーおよびスタチンなどの循環器疾患を治療するための薬剤；インスリン、グリタゾンおよびスルホニル尿素を含む糖尿病を治療するための薬剤；ならびにコルチコステロイドおよび抗白血病薬などの血液疾患を治療するための薬剤が含まれる。
【００９１】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、本発明で開示する組成物中の追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の治療用活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【００９２】
化合物および組成物の使用
一実施形態では、本発明は、患者におけるＰＩ３Ｋ活性を阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００９３】
他の実施形態では、本発明は、患者におけるＰＩ３Ｋ媒介の状態または疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減する方法を含む。本明細書で用いる「ＰＩ３Ｋ媒介疾患」という用語は、そこにおいてＰＩ３Ｋ、特にＰＩ３Ｋγが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ疾患は、そこにおいてＰＩ３Ｋαが役割を果たすことが知られている疾患である。他の実施形態では、本発明は、ＰＩ３Ｋ媒介疾患を治療する方法を含む。そうした状態には、これらに限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓溶解疾患（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、癌、循環器疾患、糖尿病、アレルギー性疾患、ぜんそくおよび呼吸器系疾患が含まれる。
【００９４】
他の実施形態では、本発明は、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、糖尿病およびアレルギー性疾患またはぜんそくから選択される状態の疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減する方法であって、前記患者に本発明の化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
一実施形態では、本発明は、癌を治療するかまたはその重篤度を軽減する方法を提供する。本発明の方法によって治療するかまたは改善することができる癌の例には、これらに限定されないが、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、グリア芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、アデノーマ、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆汁道癌、腎臓癌、骨髄性疾患、リンパ性障害、ホジキン病、ヘアリー細胞癌、口腔癌および咽頭癌（口腔癌）、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍ならびに中枢神経系の癌が含まれる。本発明は、これらに限定されないが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含む白血病を治療するかまたはその重篤度を軽減する方法も提供する。一実施形態では、本発明は、卵巣癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、脳腫瘍および肺癌から選択される癌を治療するかまたはその重篤度を軽減する方法を提供する。
【００９６】
他の実施形態では、本発明は、自己免疫疾患または障害を治療するかまたはその重篤度を軽減する方法を提供する。自己免疫疾患または障害には、これらに限定されないが、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症、糸球体腎、強皮症、橋本病、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、シェーグレン症候群および移植片対宿主拒絶反応が含まれる。一実施形態では、自己免疫疾患または障害は関節リウマチ、ＳＬＥまたは多発性硬化症である。
【００９７】
他の実施形態では、本発明は、臓器移植拒絶反応を治療するかまたはその重篤度を軽減する方法を提供する。
【００９８】
他の実施形態では、本発明は、炎症性疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減する方法を提供する。炎症性疾患には、これらに限定されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、肺気腫、農夫肺および関連疾患、好酸球増加症、肺線維症、変形性関節症、強直性脊椎炎、敗血症、敗血性ショック、炎症性筋疾患、髄膜炎、脳炎、涙腺／耳下腺症候群（ｌａｃｒｉｍａｌ  ｐａｒｏｔｉｄ  ｇｌａｎｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、急性呼吸促迫症候群および膵臓炎が含まれる。一実施形態では、炎症性疾患は急性呼吸促迫症候群または涙腺／耳下腺症候群である。
【００９９】
他の実施形態では、本発明は、循環器疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減する方法を提供する。循環器疾患には、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症、肺高血圧症、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、心筋収縮性障害、虚血、血栓塞栓症、肺塞栓症、急性動脈性虚血、末梢血栓性閉塞、冠動脈疾患および急性冠不全症候群（ＡＣＳ）は含まれる。一実施形態では、循環器疾患はアテローム性動脈硬化症、心筋収縮性障害または急性冠不全症候群である。
【０１００】
他の実施形態では、本発明は、ＩＩ型糖尿病を治療するかまたはその重篤度を軽減する方法を提供する。
【０１０１】
他の実施形態では、本発明は、アレルギー性疾患またはぜんそくを治療するかまたはその重篤度を軽減する方法を提供する。アレルギー性疾患の例には、これらに限定されないが、通年性および季節性アレルギー性鼻炎、Ｉ型超過敏反応、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹が含まれる。
【０１０２】
他の実施形態では、本発明は、関節リウマチ、ＳＬＥ、多発性硬化症、涙腺／耳下腺症候群、ＣＯＰＤ、膵臓炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、糖尿病または癌を治療するかまたはその重篤度を軽減する方法を提供する。他の実施形態では、その疾患または障害は関節リウマチ、ＳＬＥ、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症または癌である。他の実施形態では、その疾患または障害は関節リウマチ、多発性硬化症またはＳＬＥである。
【０１０３】
他の実施形態では、その方法は、１種または複数の追加の治療薬を前記患者に投与する追加のステップを含む。追加の治療薬には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タクソール、インターフェロンおよび白金誘導体などの化学療法薬または他の抗増殖剤；βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤；アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）などのぜんそくを治療するための薬剤；ＮＳＡＩＤＳ、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなどの抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンなどの免疫調節剤ならびに免疫抑制剤；β−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネルブロッカーおよびスタチンなどの循環器疾患を治療するための薬剤；インスリン、グリタゾンおよびスルホニル尿素を含む糖尿病を治療するための薬剤；コルチコステロイドおよび抗白血病薬などの血液疾患を治療するための薬剤などが含まれる。一実施形態では、前記追加の治療薬は治療される疾患に適しており、前記追加の治療薬は、前記組成物と一緒に単一の剤形としてかまたは複数剤形の一部として前記組成物とは別個に投与される。これらの追加の治療薬を別個に投与する場合、それらは、本発明の組成物を投与する前、それと連続して、またはそれに続いて患者に投与することができる。
【０１０４】
他の実施形態では、本発明は、生物学的試料におけるＰＩ３Ｋ活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を本発明の化合物または組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【０１０５】
本明細書で用いる「生物学的試料」という用語は生体外の試料を意味し、これらに限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；組織もしくは臓器試料またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液もしくは他の体液またはその抽出物が含まれる。
【０１０６】
生物学的試料におけるＰＩ３Ｋ活性、特にＰＩ３Ｋγ活性の阻害は当業者に周知されている様々な目的に有用である。そうした目的の例には、これらに限定されないが、生物学的被検査物の保管および生物学的アッセイが含まれる。
【０１０７】
本発明の化合物またはその医薬組成物は、人工器官、人工弁、代用血管、ステントおよびカテーテルなどの埋め込み型の医療用具をコーティングするのにも使用することができる。血管ステントは、例えば、再狭窄（損傷の後、血管壁が再び狭くなること）を克服するために使用されている。しかし、ステントや他の埋め込み型の用具を用いた患者には血栓形成または血小板活性化の危険性がある。こうした望ましくない影響は、本発明の化合物を含む薬剤として許容される組成物でその用具をプレコーティングすることによって防止するかまたは軽減することができる。その理由は、理論に拘泥するわけではないが、本発明の化合物が、炎症または望ましくない細胞増殖を防止するかまたは低減することができるからである。
【０１０８】
適切なコーティング剤およびコーティングされた埋め込み型用具の一般的作製法は、米国特許第６０９９５６２号、同第５８８６０２６号および同第５３０４１２１号に記載されている。コーティング剤は一般に、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテートおよびその混合物などの生体適合性ポリマー材料である。任意選択で、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組合せからなる適切なトップコートでコーティング剤をさらに施して、組成物に制御放出特性を付与することができる。本発明の化合物でコーティングした埋め込み型用具は本発明の他の実施形態である。化合物は、ビーズなどの埋め込み型医療用具上にコーティングするかまたはポリマーまたは他の分子と同時処方して「薬物デポー」を提供し、それによって、薬物を、薬物の水溶液の投与より長い期間にわたって放出できるようにすることもできる。
【０１０９】
本発明は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）活性を阻害する能力に関して化合物をスクリーニングする方法も提供する。その方法は、
ａ）緩衝液（その中でＰＩ３Ｋが活性である）中で、化合物をＰＩ３Ｋ、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）およびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）と混合して混合物を形成するステップと、
ｂ）その混合物を、前記ＰＩ３Ｋが前記ＰＩをリン酸化するのに十分な温度と時間インキュベートするステップと、
ｃ）
ｉ）停止用緩衝液をステップｂ）の混合物に加えて停止混合物を形成させるステップと、
ｉｉ）そのクエンチさせた混合物をガラス繊維フィルター（ＧＦＦ）または疎水性膜に移すステップと、
ｉｉｉ）クエンチさせた混合物を洗浄緩衝液で洗浄するステップと、
ｉｖ）ＧＦＦまたは疎水性膜上のリン酸化ＰＩを測定するステップと
を含む生成したリン酸化ＰＩの量を測定するステップと、
ｄ）前記化合物が前記ＰＩ３Ｋを阻害したかどうかを判定するステップと
を含む。
【０１１０】
化合物の合成および特定評価の方法
実施例で提供するすべての文献を参照により本明細書に組み込む。本明細書で用いるすべての略語、記号および慣用的表現は現代の科学文献で用いられているものと一致するものである。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．  Ｄｏｄｄ、ｅｄ．、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：  Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．：  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７年を参照されたい。その全体を参照により本明細書に組み込む。
【実施例】
【０１１１】
（実施例１）
本発明の化合物の調製
Ｎ−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１１２】
【化１９】
2010502628.tif 000021
ピリジン（８０ｍｌ）中の４−メチルチアゾール−２−アミン（２０．４ｇ）の溶液に、氷浴下で、シクロプロパンカルボニルクロリド（１９．７ｍｌ）を滴下し、得られた反応物を室温（ＲＴ）で終夜攪拌した。ロータリーエバポレーターを用いて半分の容積のピリジンを除去して残留物を得、これに水（１００ｍｌ）を加えた。ろ過し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥してＮ−（４−メチルチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色固体（２９．９２ｇ）として得た。
【０１１３】
酢酸（１００ｍｌ）中のＮ−（４−メチルチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１０．０５ｇ）に、氷水浴下で、臭素（３．２ｍｌ）を加えた。３０分後、水（１００ｍｌ）を加えた。ろ過し、水（３×）で洗浄し、真空下で乾燥してＮ−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色固体（１２．４７ｇ）として得た。
【０１１４】
【化２０】
2010502628.tif 000022
エチル５−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−メチルチアゾール−５−イル）フラン−２−カルボキシレート（化合物１）
【０１１５】
【化２１】
2010502628.tif 000023
４０ｍＬのＴＨＦ中のＮ−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．０ｇ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（７０ｍｇ）およびトリ−オルトトリホスフェン（３００ｍｇ）の溶液を、窒素を２時間バブリングさせて脱気した。この溶液に、（５−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）（エチル）亜鉛（２当量）の１５ｍＬの２．０Ｍ溶液を一括で加えた。反応物を窒素雰囲気下、６０℃で終夜かけて加温した。反応物を１０ｍＬのメタノールでクエンチし、乾燥するまで濃縮し、残留物を塩化メチレンに懸濁させ、これをろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＥｔＯＡｃ）で精製して１００ｍｇの化合物１を白色固体として得た。
【０１１６】
Ｎ−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド
【０１１７】
【化２２】
2010502628.tif 000024
ピリジン（１３０ｍｌ）中の４−メチルチアゾール−２−アミン（３６．２８ｇ）の溶液に、氷浴下で、塩化セチル（３０ｍｌ）を３０分かけて滴下した。得られた懸濁液を室温で終夜放置した。真空下でピリジンの大部分を除去した。残留物に水（５００ｍｌ）を加え、ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを７に調節した。酢酸エチル（３×４００ｍｌ）で抽出して塩水で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して残留物を得、これをエーテルで洗浄して純粋なＮ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミドを白色固体（４１．４８ｇ）として得た。
【０１１８】
酢酸（２００ｍｌ）中のＮ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド（３９．４８ｇ）に、氷水浴下で、臭素（１６ｍｌ）を滴下した。２時間後、水（５００ｍｌ）を加えた。ろ過し、水（３×）で洗浄し、乾燥してＮ−（５−ブロモ７４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミドを灰白色固体（５２．１３ｇ）として得た。
【０１１９】
【化２３】
2010502628.tif 000025
Ｎ−（５−（５−ホルミルフラン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド
【０１２０】
【化２４】
2010502628.tif 000026
５０ｍＬのＮＭＰ中の３．０ｇのＮ（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミドの溶液に、３．０ｇの５−ホルミルフラン−２−イルボロン酸を加えた。次いでその攪拌溶液に、３００ｍｇの１，１’ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウムジクロリドを加え、続いて１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムを加えた。得られた二相混合物にマイクロ波を１５０℃で２０分間照射した。得られた混合物を２００ｍＬの水に注加し、ろ過した。ろ液をエーテルで抽出し、そのエーテル層を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物を塩化メチレンで沈澱させ、ろ過して１．２ｇのＮ−（５−（５−ホルミルフラン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミドをオレンジ色の固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ  ２５１．０７（Ｍ＋Ｈ）／２．１８分。
【０１２１】
５−（２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−イル）フラン−２−カルボン酸
【０１２２】
【化２５】
2010502628.tif 000027
１００ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール中の１．２ｇのＮ−（５−（５−ホルミルフラン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミドの溶液に、５ｍＬの水および２０ｍＬの２Ｎリン酸二水素ナトリウムを加えた。得られた懸濁液を攪拌しながら０℃に冷却した。冷却した懸濁液にＴＨＦ中の２０ｍＬの２−メチル−２−ブテンの２Ｍ溶液を加え、続いて１０ｍＬの水の中の３ｇの亜塩素酸ナトリウムを加えた。反応物を終夜かけて室温に加温し、上部有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、続く反応で使用した。ＬＣ／ＭＳ  ２６７．０４（Ｍ＋Ｈ）／２．０４分。
【０１２３】
（Ｒ）−５−（２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フラン−２−カルボキサミド（化合物１０）
【０１２４】
【化２６】
2010502628.tif 000028
５ｍＬの５−（２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−イル）フラン−２−カルボン酸の粗製４．４９ミリモル溶液に、２００ｍｇのＴＢＴＵと１ｍＬのヒューニッヒ塩基を加えた。次いで、攪拌している反応混合物に、２００ｍｇのＳ−フェニルグリシノールを加えた。反応物を終夜攪拌し、次いで乾燥するまで濃縮し、１ｍＬのＤＭＳＯに溶解してろ過した。ろ液を逆相クロマトグラフィーで精製して４．１ｍｇの（Ｒ）−５−（２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フラン−２−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ３８６．２（Ｍ＋Ｈ）／２．０分。
【０１２５】
化合物２〜９および１１〜１８を同様の仕方で調製した。
【０１２６】
Ｎ−（５−（フラン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド
【０１２７】
【化２７】
2010502628.tif 000029
ＤＭＥ（６０ｍｌ）中のＮ−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド（４ｇ）、フラン−２−イル−２−ボロン酸（４．２２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．８ｇ）および２Ｎ炭酸ナトリウム（３６ｍｌ）の混合物を９５℃で１８時間攪拌した。冷却後、水（１００ｍｌ）を加えた。酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、濃縮、精製（ＳｉＯ２、ヘキサン中に０〜１００％酢酸エチル）して純粋なＮ−（５−（フラン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド（２．９５ｇ）を得た。
【０１２８】
５−（２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−イル）フラン−２−スルホニルクロリド
【０１２９】
【化２８】
2010502628.tif 000030
氷塩浴下でＮ−（５−（フラン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド（０．４４３ｇ）にクロロスルホン酸（ｓｕｌｆｕｒｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）（ＣｌＳＯ３Ｈ、５ｍｌ）を加えた。３０分後、反応物を粉砕した氷（１５０ｇ）に注加した。ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、濃縮して５−（２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−イル）フラン−２−スルホニルクロリド（０．３５９ｇ）を得た。これを次のステップで直接使用した。
【０１３０】
化合物１９〜７４の調製
【０１３１】
【化２９】
2010502628.tif 000031
１ｍＬの無水クロロホルム中の２０ｍｇ（０．６６ミリモル）５−（２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−イル）フラン−２−スルホニルクロリドの溶液に、攪拌しながら０．２８ｍＬ（２ミリモル、３当量）トリエチルアミンを加えて無色溶液を得た。これに、適切なアミン（ＮＲ１Ｒ２；１．５当量）を加えた。得られた反応物を室温で終夜攪拌した。蒸発させて残留物を得、これをＨＰＬＣで精製してスルホンアミドを得た。
【０１３２】
（実施例２）
分析結果
以下の表３は、本発明の特定の化合物について電気スプレイで測定した質量＋プロトン（Ｍ＋Ｈ）および保持時間（ＲＴ）として報告した１Ｈ−ＮＭＲデータ（ＮＭＲ）および液体クロマトグラフ質量スペクトルデータを例示する。ここで、表３の化合物番号は表１および表２で示した化合物に対応する（ＮＭＲ欄のうちの空欄は、結果が得られなかったことを示す）。
【０１３３】
【化３０】
2010502628.tif 000032
【０１３４】
【化３１】
2010502628.tif 000033
【０１３５】
【化３２】
2010502628.tif 000034
（実施例３）
ＰＩ３Ｋ阻害アッセイ
以下のアッセイの１つを用いて、ＰＩ３Ｋγを阻害する能力について化合物のスクリーニングを実施した。
【０１３６】
手順Ａ
９６ウェルポリスチレンプレート［Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｓｔａｒ  製品番号３６９６］の各ウェルに、１３７μＭのホスファチジルイノシトール（４，５）ビスホスフェートジＣ８［ＰＩ（４，５）Ｐ２；Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号Ｐ−４５０８］を含む２８．５μｌのキナーゼ緩衝液［５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＤＴＴ、５ｍＭのＭｇＣｌ２および５０ｍＭのＮａＣｌ］および１５８ｎＭのＰＩ３Ｋγと一緒に、１．５μｌの本発明の化合物（様々な濃度で）を加えた。混合した後、８０μＭのＡＴＰを含む３０μｌのキナーゼ緩衝液を加えて反応を開始させた。アッセイでの最終基質濃度は５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＤＴＴ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、４０μＭのＡＴＰ（２００μＣｉ／μモルＡＴＰ）、６５μＭのＰＩ（４，５）Ｐ２および７５ｎＭのＰＩ３Ｋγであった。室温（２５℃）で２０分後、１５０ｍＭのＥＤＴＡおよび１．５Ｍ硫酸アンモニウムを含む３０μｌのキナーゼ緩衝液で反応を停止させた。
【０１３７】
９６ウェル疎水性膜フィルタープレート［Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、０．４５μｍ疎水性膜、カタログ番号ＭＳＩＰ  Ｎ４Ｂ］の各ウェルを、１００μＬの洗浄用緩衝液［５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＤＴＴ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡおよび０．５Ｍ硫酸アンモニウム］で洗浄した。６０μＬの停止アッセイ液をフィルタープレートの各ウェルに移し、３０分間浸した。２００μＬの洗浄用緩衝液で各ウェルを３回洗浄した後、５０μｌのシンチレーション流体を加えた。フィルタープレートを終夜静置した後、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（商標）液体シンチレーションカウンターおよび蛍光カウンターで３３Ｐの取り込みを測定した。
【０１３８】
手順Ｂ
９６ウェルポリスチレンプレート［Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ製品番号３７９５］の各ウェルに、６１μＬの反応ミックス［５５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１１ｍＭのＭｇＣｌ２、２７ｍＭのＮａＣｌ、５．５ｍＭのＤＴＴ、０．１１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、５１μＭホスファチジルイノシトール（４，５）ビスホスフェートジＣ１６（ＰＩ（４，５）Ｐ２；Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ、カタログ番号８４００４６Ｐ）および１８ｎＭのＰＩ３Ｋγ］を加えた。別個に、１００％ＤＭＳＯでの本発明の化合物の２．５倍連続希釈物を１０個作製した。最後の２個のウェルは阻害剤非含有対照（酵素＋化合物非含有、および酵素非含有対照＋化合物非含有）のために取っておいた。１μＬの化合物またはＤＭＳＯだけを１２チャネルハンドピペットで加え、室温（２５℃）で１０分間インキュベートした。反応を開始するために、５μＬのＡＴＰミックス［４９ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５および１３４０μＭの３３Ｐ−ＡＴＰを加え、２５℃で３０分インキュベートした。反応液の最終濃度は５０ｍＭのＨＥＰＥＳ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、４６μＭのＰＩ（４，５）Ｐ２、１６．６ｎＭのＰＩ３Ｋγおよび１００μＭのＡＴＰであった。最終阻害剤濃度は１０μＭ〜１ｎＭの範囲であった。
【０１３９】
インキュベーションした後、６０μＬの反応液を、９６ウェルガラス繊維フィルタープレート［Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号ＭＡＦＢＮＯＢ５０］の各ウェル中の５０μＬの２０％ＴＣＡ／水に移してクエンチした。プレートを真空乾燥し、次いで、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＥＬＸ−４０５自動プレート洗浄装置を用いて１５０μＬの５％ＴＣＡ／水で５回洗浄した。５０μＬのシンチレーション流体を各ウェルに加え、プレートをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）ＮＸＴ液体シンチレーションカウンターで直ちに読み取った。
【０１４０】
阻害データからバックグラウンド（酵素非含有対照＋阻害剤非含有対照）を減算し、競合的タイトバインディングＫｉ；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｏｎｅ［Ｊ．Ｆ．  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓ．Ｒ．  Ｓｔｏｎｅ、Ｃｏｍｍｅｎｔｓ  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  ２（１９８５年）３４７〜３６８頁］に記載されている式にあてはめた。
【０１４１】
表４は特定の化合物例についての酵素阻害データ（Ｋｉ）を示す。表４中の化合物番号は表１および表２に示した化合物番号に対応している。表４では、「Ａ」は０．１μＭ未満のＫｉを表し、「Ｂ」は０．１〜≦１．０μＭのＫｉを表し、「Ｃ」は＞１．０μＭおよび５．０μＭ未満のＫｉを表す。所与の化合物に対して２つ以上の結果があった場合、平均のＫｉを示した。化合物１は手順Ａで評価し、他のすべての化合物は手順Ｂで評価した。
【０１４２】
【化３３】
2010502628.tif 000035
いくつかの本発明の実施形態を説明してきたが、我々の基本的な例を、本発明の化合物および方法を用いた他の実施形態に変更できることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示した特定の実施形態によってより、添付の特許請求の範囲によって定義されることを理解されよう。
【国際調査報告】
2010502628.tif 000042
2010502628.tif 000043
2010502628.tif 000044
2010502628.tif 000045
2010502628.tif 000046