(57)【要約】  本発明は、新規置換６−フェニルニコチン酸誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、心血管疾患、特に異脂肪血症、動脈硬化症および心不全の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。2010538025.tif 000204
2010538025.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010538025.tif 000188
［式中、
環構成員ＡおよびＤの一方はＮを表し、他方はＣＲ７を表し
（ここで、Ｒ７は、水素、メチルまたはエチルを表す）、
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＲＣまたは−ＳＲＤを表し
〔ここで、（Ｃ３−Ｃ１０）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
｛ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
そして、
ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、
ここで、ＲＡは、水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
ＲＢは、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、
ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
但し、ＲＡが水素を表すならば、ＲＢはメチルを表さず、
ＲＣおよびＲＤは、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表す
｛ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、
ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝〕、
または、
Ｒ１は、メチル、エチル、メトキシまたはメチルチオを表し
｛ここで、メチル、エチル、メトキシおよびメチルチオは、置換基（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルにより置換されている
（ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
そして、
上記のシクロアルキル基のすべてにおいて、ＣＨ２ユニットは酸素により置き換えられていてもよく、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはシクロプロピルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、１個ないし３個のフッ素置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ３は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、トリフルオロメトキシまたはメトキシを表し、
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す
（ここで、ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１個は、水素ではない）］
の化合物、または、それらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
環構成員ＡおよびＤの一方がＮを表し、他方がＣＲ７を表し
（ここで、Ｒ７は、水素またはメチルを表す）、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ８）−アルキル、シクロプロピル、−ＮＲＡＲＢまたは−ＯＲＣを表し
〔ここで、（Ｃ３−Ｃ８）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、
ここで、シクロプロピルは、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
ここで、ＲＡは、水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
ＲＢは、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルは、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
（ここで、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、
ここで、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
但し、ＲＡが水素を表すならば、ＲＢはメチルを表さず、
ＲＣは、（Ｃ２−Ｃ８）−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す
｛ここで、（Ｃ２−Ｃ８）−アルキルは、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
（ここで、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、
シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝〕、
または、
Ｒ１が、メチル、エチルまたはメトキシを表し
｛ここで、メチル、エチルおよびメトキシは、各々、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルにより置換されている
（ここで、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
上記のシクロペンチルおよびシクロヘキシル基のすべてにおいて、ＣＨ２ユニットは酸素により置き換えられていてもよく、
Ｒ２が、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルを表し、
Ｒ６が、水素またはフッ素を表す
（ここで、ラジカルＲ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１個は、水素ではない）、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、それらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
環構成員ＡおよびＤの一方がＮを表し、他方がＣＨを表し、
Ｒ１が、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、−ＮＲＡＲＢまたは−ＯＲＣを表し
｛ここで、
ＲＡは、水素、メチルまたはエチルを表し、
ＲＢは、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピルまたはシクロプロピルを表し
（ここで、シクロプロピルは、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
ＲＣは、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す
（ここで、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
または、
Ｒ１は、メトキシまたはエトキシを表し
｛ここで、メトキシおよびエトキシは、各々シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルにより置換されている
（ここで、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ５が、水素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ６が、水素またはフッ素を表す
（ここで、ラジカルＲ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１個は、水素ではない）、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、または、それらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
環構成員ＡおよびＤの一方がＮを表し、他方がＣＨを表し、
Ｒ１が、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピルまたは−ＯＲＣを表し
｛ここで、ＲＣは、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す
（ここで、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
または、
Ｒ１は、メトキシまたはエトキシを表し
｛ここで、メトキシおよびエトキシは、各々シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルにより置換されている
（ここで、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ５が、水素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ６が、水素またはフッ素を表す
（ここで、ラジカルＲ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１個は、水素ではない）、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、または、それらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2010538025.tif 000189
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、
Ｘ１は、適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素を表し、
そして、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
の化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化３】
2010538025.tif 000190
〔式中、
Ｒ１Ａは、メチル、エチル、（Ｃ３−Ｃ１０）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表し
｛ここで、メチルおよびエチルは、置換基（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルにより置換されており、
ここで、（Ｃ３−Ｃ１０）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、
ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、
上記の全てのシクロアルキル基において、ＣＨ２ユニットは、酸素により置き換えられていてもよい｝、
そして、
Ｘ２は、式−Ｂ（ＯＲ９）２または−ＺｎＨａｌの基を表す
（ここで、Ｈａｌは、ハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表し、
そして、Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、
または、両方のラジカルＲ９は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２架橋を形成する）〕、
の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ａ）
【化４】
2010538025.tif 000191
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、これらを、塩基性または酸性の加水分解により、式（Ｉ−Ａ）
【化５】
2010538025.tif 000192
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸に変換し、
式（Ｉ−Ａ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
または、
［Ｂ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化６】
2010538025.tif 000193
〔式中、Ｒ１Ｂは、メトキシ、メチルチオ、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＲＣまたは−ＳＲＤを表す
｛ここで、メトキシおよびメチルチオは、置換基（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルにより置換されており
（ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、ここで、上記の全てのシクロアルキル基において、ＣＨ２ユニットは酸素により置き換えられていてもよく、
そして、ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する｝〕
の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ｂ）
【化７】
2010538025.tif 000194
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、これらを、塩基性または酸性の加水分解により、式（Ｉ−Ｂ）
【化８】
2010538025.tif 000195
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項６】
ＡがＣＨを表し、ＤがＮを表す請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＸＩ）
【化９】
2010538025.tif 000196
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、光延条件下で、式（ＩＩＩ−Ｃ）
【化１０】
2010538025.tif 000197
〔式中、Ｒ１Ｃは、メトキシまたは−ＯＲＣを表す
｛ここで、メトキシは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルにより置換されており
（ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、上記のシクロアルキル基において、ＣＨ２ユニットは酸素により置き換えられていてもよい）、
そして、ここで、ＲＣは請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する｝〕
の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ｃ）
【化１１】
2010538025.tif 000198
（式中、Ｒ１Ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１１は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、これらを、塩基性または酸性の加水分解により、式（Ｉ−Ｃ）
【化１２】
2010538025.tif 000199
（式中、Ｒ１Ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸に変換し、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項７】
ＡがＣＲ７を表し、ＤがＮを表す請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＸＩＶ）
【化１３】
2010538025.tif 000200
〔式中、Ｒ２およびＲ７は、各々請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、
Ｒ１Ａは、メチル、エチル、（Ｃ３−Ｃ１０）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表し
｛ここで、メチルおよびエチルは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルにより置換されており、
ここで、（Ｃ３−Ｃ１０）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、
ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、
上記の全てのシクロアルキル基において、ＣＨ２ユニットは、酸素により置き換えられていてもよい｝、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして、
Ｘ６は、適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素を表す〕
の化合物を、不活性溶媒中、適する遷移金属触媒、および、必要に応じて塩基の存在下、
式（ＶＩ）
【化１４】
2010538025.tif 000201
｛式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、
Ｘ４は、基−Ｂ（ＯＲ９）２、−ＺｎＨａｌまたは−ＭｇＨａｌを表す
（ここで、Ｈａｌは、ハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表し、
そして、Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、
または、両方のラジカルＲ９は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２架橋を形成する）｝
の化合物とカップリングし、式（ＩＶ−Ｄ）
【化１５】
2010538025.tif 000202
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、これらを、塩基性または酸性の加水分解により、式（Ｉ−Ｄ）
【化１６】
2010538025.tif 000203
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸に変換し、式（Ｉ−Ｄ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項８】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
異脂肪血症、動脈硬化症または心不全の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
異脂肪血症、動脈硬化症または心不全の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性かつ非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、利尿剤、ベータ−受容体遮断薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与源、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、バソプレシン受容体アンタゴニスト、血小板凝集阻害剤および抗凝血剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１３】
異脂肪血症、動脈硬化症または心不全の処置および／または予防用の、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１４】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１１ないし請求項１３のいずれかに記載の医薬を使用することを含む、ヒトまたは動物の異脂肪血症、動脈硬化症または心不全の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規置換６−フェニルニコチン酸誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防、好ましくは心血管疾患の、特に異脂肪血症、動脈硬化症および心不全の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの成功する治療にも拘わらず、心血管障害は、深刻な公衆衛生問題のままである。ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害するスタチン類での処置は、非常に成功裏にＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の血漿濃度およびリスクのある患者の死亡率を下げる；しかしながら、好ましくないＨＤＬ−Ｃ／ＬＤＬ−Ｃ比および／または高トリグリセリド血症を有する患者の治療のための確かな処置戦略は、今日まで依然として利用可能ではない。
【０００３】
現在、ナイアシンに加えて、フィブラート類は、これらのリスク群の患者の唯一の治療選択肢である。それらは、上昇したトリグリセリドレベルを２０−５０％まで低下させ、ＬＤＬ−Ｃを１０−１５％まで減少させ、アテローム生成性低密度ＬＤＬのＬＤＬ粒子サイズを、通常の密度のアテローム生成性が低いＬＤＬに変化させ、そして、ＨＤＬ濃度を１０−１５％まで上昇させる。
【０００４】
フィブラート類は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−アルファの弱いアゴニストとして作用する（Nature 1990, 347, 645-50）。ＰＰＡＲ−アルファは、これらの遺伝子のプロモーターの範囲中のＤＮＡ配列［ＰＰＡＲ応答エレメント（ＰＰＲＥ）とも呼ばれる］に結合することにより、標的遺伝子の発現を調節する核受容体である。ＰＰＲＥは、脂質代謝を調節するタンパク質をコードする数々の遺伝子において同定された。ＰＰＡＲ−アルファは、肝臓で高く発現され、その活性化は、とりわけ、ＶＬＤＬ産生／分泌の低下およびアポリポタンパク質ＣＩＩＩ（ＡｐｏＣＩＩＩ）合成の減少を導く。対照的に、アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）の合成は増加する。
【０００５】
今までに認められたフィブラート類の欠点は、それらの受容体との相互作用が弱いものでしかないことであり（μＭ範囲のＥＣ５０）、このことが、上記の比較的小さい薬理効果の原因である。
【０００６】
ＷＯ９８／４５２６８は、呼吸器疾患、並びに、アレルギー性、炎症性およびリウマチ性障害の処置用のＰＤＥ４Ｄ−およびＴＮＦ−阻害活性を有するニコチンアミド誘導体を特許請求している。ＵＳ５,２１７,９８２は、高血圧の処置用のシクロペンチルで置換されたピリジン類を記載している。ＷＯ２００４／０４３９２５は、炎症性、免疫性および心血管障害の処置用のＣ５ａ受容体リガンドとして、様々な置換基を有する２−アリールピリジン類を開示している。ＷＯ２００５／０３０７５１は、置換ピリジン誘導体を糖尿病の処置用のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として記載している。ＷＯ２００５／０４９５７３およびＷＯ２００５／０４９６０６は、置換ニコチンエステルを、生物学的作用を持たない合成中間体として記載している。ある種の２−メチルピリジン誘導体の製造は、Synthesis 1997, 11: 1321-1324 において公開されている。１,４−ジヒドロ−４−オキソニコチン酸誘導体の製造は、Heterocycles 1979, 13(1): 239-246 で公開されている。ＷＯ２００６／１０３１２０は、複素環式化合物およびアルツハイマー病の処置用のそれらの使用を開示している。ＷＯ２００６／１２４８７４は、とりわけ、癌の処置用の置換ピリジン類を記載している。ＷＯ２００６／０２８９５８は、腫瘍障害の処置用の２−アリールピリジン類を特許請求している。ＷＯ２００６／０９７２２０は、４−フェノキシ−２−フェニルピリミジンカルボン酸を特許請求しており、そして、ＷＯ２００８／０３１５００およびＷＯ２００８／０３１５０１は、４−フェノキシ−および２−フェノキシニコチン酸を、異脂肪血症および動脈硬化症の処置用のＰＰＡＲ−アルファモジュレーターとして特許請求している。ＷＯ２００８／０１６６４３は、様々な障害の処置用の置換２−および４−アミノピリジン類を開示している。
【０００７】
特に心血管障害の処置および／または予防用のＰＰＡＲ−アルファモジュレーターとしての使用に適し、先行技術の化合物と比較して改善された代謝安定性を有する新規化合物を提供することが、本発明の目的であった。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2010538025.tif 000003
［式中、
環構成員ＡおよびＤの一方はＮを表し、他方はＣＲ７を表し
（ここで、Ｒ７は、水素、メチルまたはエチルを表す）、
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＲＣまたは−ＳＲＤを表し
〔ここで、（Ｃ３−Ｃ１０）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
｛ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
そして、
ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、
ここで、ＲＡは、水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
ＲＢは、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、
ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
但し、ＲＡが水素を表すならば、ＲＢはメチルを表さず、
ＲＣおよびＲＤは、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表す
｛ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、
ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝〕、
【０００９】
または、
Ｒ１は、メチル、エチル、メトキシまたはメチルチオを表し
｛ここで、メチル、エチル、メトキシおよびメチルチオは、置換基（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルにより置換されている
（ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
そして、
上記のシクロアルキル基のすべてにおいて、ＣＨ２ユニットは酸素により置き換えられていてもよく、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはシクロプロピルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、１個ないし３個のフッ素置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ３は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、トリフルオロメトキシまたはメトキシを表し、
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す
（ここで、ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１個は、水素ではない）］
の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に含まれる、後述する式の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に含まれる、実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に含まれる、後述する化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではないならば）。
【００１１】
それらの構造次第で、本発明による化合物は、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を含む。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性体的に均一な構成成分を既知の方法で単離することが可能である。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１２】
本発明に関し、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。本発明はまた、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含む。
【００１３】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１４】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）並びにアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１５】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１６】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」には、それら自体は、生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらが体内に滞在する時間の間に、本発明による化合物に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）変換される化合物が含まれる。
【００１７】
特に、本発明はまた、式（Ｉ）のカルボン酸の加水分解可能なエステル誘導体を含む。これらは、生理的媒体中で、そして特にインビボで、酵素的または化学的手段で加水分解されて遊離カルボン酸を与え得るエステルであると理解されるべきである。そのようなエステルは、好ましくは、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルエステルであり、ここで、アルキル基は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび／またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノで置換されていてもよい。特に好ましいのは、式（Ｉ）の化合物のメチルまたはエチルエステルである。
【００１８】
本発明に関して、断りのない限り、置換基は、以下の意味を有する：
本発明に関して、アルキルは、各場合で述べる炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。以下のラジカルは、例として、そして好ましく、言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３,３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,４−ジメチルペンチル、４,４−ジメチルペンチルおよび１,４,４−トリメチルペンチル。
【００１９】
本発明に関して、シクロアルキルは、３個ないし７個の炭素原子を有する単環式飽和アルキルラジカルを表す。以下のラジカルは、例として、そして好ましく、言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２０】
本発明に関して、アルコキシは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。以下のラジカルは、例として、そして好ましく、言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００２１】
本発明に関して、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
【００２２】
本発明に関して、モノアルキルアミノは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。以下のラジカルは、例として、そして好ましく、言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。
【００２３】
本発明に関して、ジアルキルアミノは、各場合で１個ないし６個の炭素原子を有する２個の同一であるかまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。以下のラジカルは、例として、そして好ましく、言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００２４】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、それらのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルの意味は、相互に独立している。１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。ことさら特に好ましいのは、１個の置換基による置換である。
【００２５】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
環構成員ＡおよびＤの一方がＮを表し、他方がＣＲ７を表し
（ここで、Ｒ７は、水素またはメチルを表す）、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ８）−アルキル、シクロプロピル、−ＮＲＡＲＢまたは−ＯＲＣを表し
〔ここで、（Ｃ３−Ｃ８）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、
ここで、シクロプロピルは、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
ここで、ＲＡは、水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
ＲＢは、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルは、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
（ここで、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、
ここで、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
但し、ＲＡが水素を表すならば、ＲＢはメチルを表さず、
ＲＣは、（Ｃ２−Ｃ８）−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す
｛ここで、（Ｃ２−Ｃ８）−アルキルは、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
（ここで、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、
シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝〕、
または、
Ｒ１が、メチル、エチルまたはメトキシを表し
｛ここで、メチル、エチルおよびメトキシは、各々、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルにより置換されている
（ここで、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
上記のシクロペンチルおよびシクロヘキシル基のすべてにおいて、ＣＨ２ユニットは酸素により置き換えられていてもよく、
Ｒ２が、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルを表し、
Ｒ６が、水素またはフッ素を表す
（ここで、ラジカルＲ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１個は、水素ではない）、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２６】
特に好ましいのは、式中、
環構成員ＡおよびＤの一方がＮを表し、他方がＣＨを表し、
Ｒ１が、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、−ＮＲＡＲＢまたは−ＯＲＣを表し
｛ここで、
ＲＡは、水素、メチルまたはエチルを表し、
ＲＢは、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピルまたはシクロプロピルを表し
（ここで、シクロプロピルは、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
ＲＣは、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す
（ここで、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
または、
Ｒ１は、メトキシまたはエトキシを表し
｛ここで、メトキシおよびエトキシは、各々シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルにより置換されている
（ここで、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ５が、水素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ６が、水素またはフッ素を表す
（ここで、ラジカルＲ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１個は、水素ではない）、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２７】
特に好ましいのは、また、式中、
環構成員ＡおよびＤの一方がＮを表し、他方がＣＨを表し、
Ｒ１が、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピルまたは−ＯＲＣを表し
｛ここで、ＲＣは、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す
（ここで、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
または、
Ｒ１は、メトキシまたはエトキシを表し
｛ここで、メトキシおよびエトキシは、各々シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルにより置換されている
（ここで、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ５が、水素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ６が、水素またはフッ素を表す
（ここで、ラジカルＲ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１個は、水素ではない）、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２８】
本発明に関して、好ましいのは、また、下記の化合物：
６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸ナトリウム塩
２−エチル−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−イソブチルニコチン酸
６−（４−メチルフェニル）−４−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸カリウム塩
２−（イソプロピルアミノ）−６−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
６−（４−クロロフェニル）−２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
２−イソブチル−６−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
２−エトキシ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
６−（４−クロロフェニル）−２−エチル−４−イソブチル−ニコチン酸
６−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−２−（１−メチルエチル）ニコチン酸
６−（４−クロロフェニル）−２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸ナトリウム塩、
並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２９】
本発明に関して、好ましいのは、また、Ｒ２がトリフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、Ｒ２がメチルまたはエチルを表す式（Ｉ）の化合物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、Ｒ１が、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたは１−メチルプロピルを表す式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
本発明に関して、好ましいのは、また、
Ｒ１が（Ｃ３−Ｃ８）−アルキルまたは−ＯＲＣを表す
｛ここで、（Ｃ３−Ｃ８）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、
ＲＣは、（Ｃ２−Ｃ８）−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す
（ここで、（Ｃ２−Ｃ８）−アルキルは、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、
ここで、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ｒ１が、メチル、エチルまたはメトキシを表す
｛ここで、メチル、エチルおよびメトキシは、各々、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルにより置換されている
（ここで、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて与えられる個々のラジカルの定義は、特定の与えられるラジカルの組合せから独立して、他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられ得る。
ことさら特に好ましいのは、上記の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せである。
【００３３】
本発明は、さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、その方法は、式（ＩＩ）
【化２】
2010538025.tif 000004
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記の意味を有し、
Ｘ１は、適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素を表し、
そして、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
の化合物を、
【００３４】
［Ａ］不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化３】
2010538025.tif 000005
〔式中、
Ｒ１Ａは、メチル、エチル、（Ｃ３−Ｃ１０）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表し
｛ここで、メチルおよびエチルは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルにより置換されており、
ここで、（Ｃ３−Ｃ１０）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、
ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、
上記の全てのシクロアルキル基において、ＣＨ２ユニットは、酸素により置き換えられていてもよい｝、
そして、
Ｘ２は、式−Ｂ（ＯＲ９）２または−ＺｎＨａｌの基を表す
（ここで、Ｈａｌは、ハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表し、
そして、Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、
または、両方のラジカルＲ９は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２架橋を形成する）〕、
の化合物と反応させ、
【００３５】
式（ＩＶ−Ａ）
【化４】
2010538025.tif 000006
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、これらを、塩基性または酸性の加水分解により、式（Ｉ−Ａ）
【化５】
2010538025.tif 000007
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸に変換し、
式（Ｉ−Ａ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
【００３６】
または、
［Ｂ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化６】
2010538025.tif 000008
〔式中、Ｒ１Ｂは、メトキシ、メチルチオ、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＲＣまたは−ＳＲＤを表す
｛ここで、メトキシおよびメチルチオは、置換基（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルにより置換されており
（ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、ここで、上記の全てのシクロアルキル基において、ＣＨ２ユニットは酸素により置き換えられていてもよく、
そして、ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、上記の意味を有する｝〕
の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ｂ）
【化７】
2010538025.tif 000009
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、これらを、塩基性または酸性の加水分解により、式（Ｉ−Ｂ）
【化８】
2010538025.tif 000010
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸に変換し、そして、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
ことを特徴とする。
【００３７】
式（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様に製造できる。
【００３８】
ＡがＮを表し、ＤがＣＲ７を表す式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）
【化９】
2010538025.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＸ１は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ３は、適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素を表す）
の化合物を、不活性溶媒中、適する遷移金属触媒、および、必要に応じて塩基の存在下、式（ＶＩ）
【化１０】
2010538025.tif 000012
｛式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記の意味を有し、
Ｘ４は、基−Ｂ（ＯＲ９）２、−ＺｎＨａｌまたは−ＭｇＨａｌを表す
（ここで、ＨａｌおよびＲ９は上記の意味を有する）｝
の化合物とカップリングすることにより製造できる。
【００３９】
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様に製造できる。
【００４０】
ＡがＣＨを表し、ＤがＮを表す式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）
【化１１】
2010538025.tif 000013
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記の意味を有し、
そして、Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルを表す）
の化合物を、先ず、不活性溶媒中、酸の存在下、式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
2010538025.tif 000014
（式中、Ｒ２は上記の意味を有し、
そして、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルを表す）
の化合物と反応させ、式（ＩＸ）
【化１３】
2010538025.tif 000015
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
【００４１】
次いで、これを不活性溶媒中、塩基の存在下で環化し、式（Ｘ）
【化１４】
2010538025.tif 000016
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１１は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、これを不活性溶媒中、適する酸化剤、例えば、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンを用いて酸化し、式（ＸＩ）
【化１５】
2010538025.tif 000017
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１１は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これを、適するハロゲン化剤、例えば、オキシ塩化リンを用いて、式（ＩＩ−Ａ）
【化１６】
2010538025.tif 000018
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１１は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換することにより製造できる。
【００４２】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様に製造できる。
【００４３】
ＡがＣＲ７Ａを表し、ＤがＮを表す（ここで、Ｒ７Ａはメチルまたはエチルを表す）、式（ＩＩ）の化合物は、窒素原子が保護形態で存在する式（Ｘ）の化合物を、塩基の存在下、式（ＸＩＩ）
【化１７】
2010538025.tif 000019
（式中、Ｒ７Ａは上記の意味を有し、そして、
Ｘ５は、適する脱離基、例えばハロゲン、特に臭素またはヨウ素を表す）
の化合物を用いて、式（ＸＩＩＩ）
【化１８】
2010538025.tif 000020
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ＡおよびＲ１１は、各々上記の意味を有し、
そして、ＰＧは、一時的な保護基、特にｐ−メトキシベンジルを表す）
の化合物に変換し、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、保護基の除去後に、方法（Ｘ）→（ＸＩ）→（ＩＩ−Ａ）と同様に、標準的方法に従ってさらに反応させることにより製造できる。
【００４４】
本発明は、さらに、ＡがＣＨを表し、ＤがＮを表す本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、式（ＸＩ）の化合物を、不活性溶媒中、光延条件下で、式（ＩＩＩ−Ｃ）
【化１９】
2010538025.tif 000021
〔式中、Ｒ１Ｃは、メトキシまたは−ＯＲＣを表す
｛ここで、メトキシは、置換基（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルにより置換されており
（ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、上記のシクロアルキル基において、ＣＨ２ユニットは酸素により置き換えられていてもよい）、
そして、ここで、ＲＣは上記の意味を有する｝〕
の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ｃ）
【化２０】
2010538025.tif 000022
（式中、Ｒ１Ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１１は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、これらを、塩基性または酸性の加水分解により、式（Ｉ−Ｃ）
【化２１】
2010538025.tif 000023
（式中、Ｒ１Ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸に変換し、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００４５】
式（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様に製造できる。
【００４６】
本発明は、さらに、ＡがＣＲ７を表し、ＤがＮを表す本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、式（ＸＩＶ）
【化２２】
2010538025.tif 000024
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８は、各々上記の意味を有し、
そして、Ｘ６は、適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素を表す）
の化合物を、不活性溶媒中、適する遷移金属触媒、および、必要に応じて塩基の存在下、式（ＶＩ）の化合物とカップリングし、式（ＩＶ−Ｄ）
【化２３】
2010538025.tif 000025
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、これらを、塩基性または酸性の加水分解により、式（Ｉ−Ｄ）
【化２４】
2010538025.tif 000026
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸に変換し、式（Ｉ−Ｄ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００４７】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ）
【化２５】
2010538025.tif 000027
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、適当な酸化剤、例えば、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン、および、適するハロゲン化剤、例えば、オキシ塩化リンと反応させることにより製造できる。
【００４８】
式（ＸＶ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様に製造できる。
【００４９】
式（ＸＩ）の化合物は、また、Makabe et al., Heterocycles 1979, 13(1), 239-246 と同様に、下記の合成スキームに示す通りに製造できる：
スキーム１
【化２６】
2010538025.tif 000028
［ａ）キシレン、４Åモレキュラー・シーブ、還流温度］
【００５０】
ＡがＮを表し、ＤがＣＲ７を表す式（Ｉ）の化合物は、また、Katsuyama et al., Synthesis, 239-246, 1997 と同様に、下記合成スキームに示す通りに製造できる：
スキーム２
【化２７】
2010538025.tif 000029
［ａ）アセトニトリルまたはエタノール、還流温度］
【００５１】
カップリング反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）、（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＩＩ）および（ＸＩＶ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ−Ｄ）のための遷移金属触媒、触媒配位子および補助塩基は、文献から知られており［例えば、J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002) 参照］、購入できる。好ましいのは、パラジウムまたはニッケル触媒の使用である。
【００５２】
ボロン酸カップリング（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）［Ｘ２＝−Ｂ（ＯＲ９）２］→（ＩＶ−Ａ）、（Ｖ）＋（ＶＩ）［Ｘ４＝−Ｂ（ＯＲ９）２］→（ＩＩ）および（ＸＩＶ）＋（ＶＩ）［Ｘ４＝−Ｂ（ＯＲ９）２］→（ＩＶ−Ｄ）の場合、反応は、補助塩基、および、必要に応じてさらなる触媒配位子の存在下で実施する。ここで好ましいのは、触媒としてのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、さらなる配位子としてのトリス−（ｏ−トリル）ホスフィン、および、補助塩基としての炭酸カリウム水溶液の使用である。有機亜鉛化合物［（ＩＩＩ−Ａ）中、Ｘ２＝−ＺｎＨａｌ、および、（ＶＩ）中、Ｘ４＝−ＺｎＨａｌ］の場合、使用する触媒は、好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
【００５３】
ボロン酸カップリング（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）［Ｘ２＝−Ｂ（ＯＲ９）２］→（ＩＶ−Ａ）、（Ｖ）＋（ＶＩ）［Ｘ４＝−Ｂ（ＯＲ９）２］→（ＩＩ）および（ＸＩＶ）＋（ＶＩ）［Ｘ４＝−Ｂ（ＯＲ９）２］→（ＩＶ−Ｄ）のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンの使用である。
【００５４】
カップリング反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）［Ｘ２＝−Ｂ（ＯＲ９）２］→（ＩＶ−Ａ）、（Ｖ）＋（ＶＩ）［Ｘ４＝−Ｂ（ＯＲ９）２］→（ＩＩ）および（ＸＩＶ）＋（ＶＩ）［Ｘ４＝−Ｂ（ＯＲ９）２］→（ＩＶ−Ｄ）は、一般的に、−２０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋８０℃で、必要に応じてマイクロ波オーブン中で実施する。これらの反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。
【００５５】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ｂ）→（ＩＶ−Ｂ）の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトン、２−ブタノンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの使用である。
【００５６】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ｂ）→（ＩＶ−Ｂ）に適する塩基は、常套の無機塩基である。これらには、特に、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、または、有機金属塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムが含まれる。好ましいのは、水素化ナトリウムおよびｎ−ブチルリチウムである。Ｒ１Ｂ＝−ＮＲＡＲＢの場合、第三級有機アミン、特にトリエチルアミンを塩基として使用することも可能である。ここで、塩基は、式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし５ｍｏｌの量で、好ましくは１.２ないし３ｍｏｌの量で用いる。
【００５７】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ｂ）→（ＩＶ−Ｂ）は、一般的に、０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００５８】
光延反応（ＸＩ）＋（ＩＩＩ−Ｃ）→（ＩＶ−Ｃ）[a) Hughes, D. L. "The Mitsunobu Reaction," Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd, 1992, vol. 42, p. 335. b) Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127 参照］は、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィン、１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、ジフェニル（２−ピリジル）ホスフィン（Ｐｈ２Ｐ−Ｐｙ）、（ｐ−ジメチルアミノフェニル）ジフェニルホスフィン（ＤＡＰ−ＤＰ）、トリス（４−ジメチルアミノフェニル）−ホスフィン（トリス−ＤＡＰ）および適するジアルキルアゾジカルボキシレート、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、１,１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）または４,７−ジメチル−３,５,７−ヘキサヒドロ−１,２,４,７−テトラゾシン−３,８−ジオン（ＤＨＴＤ）を使用して実施する。好ましいのは、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）の使用である。
【００５９】
光延反応（ＸＩ）＋（ＩＩＩ−Ｃ）→（ＩＶ−Ｃ）のための不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、または、アセトニトリルなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ＴＨＦの使用である。
【００６０】
光延反応（ＸＩ）＋（ＩＩＩ−Ｃ）→（ＩＶ−Ｃ）は、一般的に、−７８℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋５０℃で、必要に応じてマイクロ波オーブン中で実施する。これらの反応は、大気圧、加圧または減圧で実施する（例えば０.５ないし５ｂａｒ）。
【００６１】
アルキル化（Ｘ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）は、一般的に、−７８℃ないし＋５０℃の温度範囲で、好ましくは−７８℃ないし＋２０℃で実施する。これらの反応は、大気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば０.５ないし５ｂａｒ）。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００６２】
アルキル化（Ｘ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）に適する塩基は、常套の有機および無機塩基である。これらには、特に、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、および、アミド類、例えば、ナトリウムアミド、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、または、有機金属化合物、例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはフェニルリチウムが含まれる。好ましいのは、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
【００６３】
アルキル化（Ｘ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、または、アセトニトリルなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ＴＨＦの使用である。
【００６４】
工程（ＩＶ−Ａ）→（Ｉ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）→（Ｉ−Ｂ）、（ＩＶＣ）→（Ｉ−Ｃ）および（ＩＶ−Ｄ）→（Ｉ−Ｄ）におけるカルボキシルエステルの加水分解は、常套の方法により、必要に応じてマイクロ波オーブン中で、エステルを、不活性溶媒中で酸または塩基で処理し、最初に形成される塩を、後続の酸による処理により、遊離カルボン酸に変換することにより実施する。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、エステル開裂は、好ましくは、酸を使用して実施する。
【００６５】
カルボン酸の加水分解に適する不活性溶媒は、水またはエステル開裂に常套の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましいのは、水と、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合物を使用することである。トリフルオロ酢酸との反応の場合、好ましいのは、ジクロロメタンの使用であり、塩化水素との反応の場合、好ましいのは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水の使用である。
【００６６】
エステル加水分解に適する塩基は、常套の無機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、または、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムが含まれる。特に好ましいのは、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムの使用である。
【００６７】
エステル開裂に適する酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、またはこれらの混合物であり、必要に応じて水を添加する。好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、塩化水素またはトリフルオロ酢酸であり、メチルエステルの場合、塩酸である。
【００６８】
ベンジルエステルの場合、開裂は、水素化分解条件下で、不活性溶媒中、適する触媒、特に１０％パラジウム／炭素の存在下で実施する。使用する水素供給源は、ギ酸アンモニウムでもあってもよい。
【００６９】
ベンジルエステルの水素化分解に適する不活性溶媒は、水またはエステル開裂に常套の有機溶媒である。これらには、特に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。
【００７０】
エステル開裂は、一般的に、０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋５０℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。
【００７１】
本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム３
【化２８】
2010538025.tif 000030
［ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、トリ−２−トリルホスフィン、ａｑ.Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温；ｂ）Ｒ１Ａ−Ｂ（ＯＨ）２またはＲ１Ａ−ＺｎＣｌ、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＦ、室温；ｃ）ＫＯＨ、イソプロパノール、室温−還流温度］。
【００７２】
スキーム４
【化２９】
2010538025.tif 000031
［ａ）トリエチルアミン、ＴＨＦ、還流温度；ｂ）ＫＯＨ、イソプロパノールまたはエタノール、室温ないし１３０℃；ｃ）ｎ−ＢｕＬｉまたはＮａＨ、ＴＨＦ；室温、次いで還流温度；ｄ）ａｑ.ＮａＯＨ、エタノール、９０℃］。
【００７３】
スキーム５
【化３０】
2010538025.tif 000032
［ａ）酢酸アンモニウム、酢酸、還流温度；ｂ）ＮａＨ、ＤＭＦ、臭化ｐ−メトキシベンジル、０℃−室温；ｃ）Ｒ７Ａ−Ｉ、ＬＨＭＤＳ、ＴＨＦ、−７８℃−室温；ｄ）：硝酸セリウムアンモニウム、アセトニトリル、室温；ｅ）：ＤＤＱ、ＰＯＣｌ３、ベンゼン、還流温度；ｆ）Ｋ２ＣＯ３、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２、トリ−２−トリルホスフィン、ジオキサン、６０℃；ｇ）ＫＯＨ、イソプロパノールまたはエタノール、室温ないし１６０℃］。
【００７４】
スキーム６
【化３１】
2010538025.tif 000033
［ａ）酢酸アンモニウム、エタノール、還流温度；ｂ）酢酸、ベンゼン、還流温度、水分離器；ｃ）ＫＯｔＢｕ、ｔＢｕＯＨ、６０℃；ｄ）ＤＤＱ、ベンゼン；ｅ）ＤＩＡＤ、トリフェニルホスフィン；ｆ）ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ；ｇ）Ｒ１＝−ＮＲＡＲＢには：ＨＮＲＡＲＢ、トリエチルアミン、ＴＨＦ、還流温度、Ｒ１＝−ＯＲＣには：ＨＯＲＣ、ＮａＨ、ＴＨＦ、還流温度、Ｒ１＝Ｒ１Ａには：Ｒ１Ａ−Ｂ（ＯＨ）２またはＲ１Ａ−ＺｎＣｌ、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＦ、室温、ｈ）ＫＯＨ、イソプロパノールまたはエタノール、室温ないし１６０℃］
【００７５】
本発明による化合物は、有用な薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および処置に使用できる。
【００７６】
本発明による化合物は、非常に効果的なＰＰＡＲ−アルファモジュレーターであり、加えて、高い代謝安定性を有する。それらは、脂肪酸およびグルコースの代謝の障害に起因する心血管障害の一次および／または二次予防並びに処置に特に適する。かかる障害には、異脂肪血症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後の血漿トリグリセリド濃度の上昇、低アルファリポタンパク質血症、混合性高脂血症）、動脈硬化症および代謝障害（代謝症候群、高血糖症、インシュリン依存性糖尿病、非インシュリン依存性糖尿病、妊娠糖尿病、高インシュリン血症、インシュリン抵抗性、グルコース不耐性、肥満症（脂肪過多症）および糖尿病の遅発性続発症、例えば、網膜症、腎障害および神経障害）が含まれる。
【００７７】
非常に効果的なＰＰＡＲ−アルファモジュレーターとして、本発明による化合物は、特に、心不全の一次および／または二次予防並びに処置にも適する。
【００７８】
本発明に関して、用語心不全は、右心不全、左心不全、全体的な不全（global failure）、高血圧に誘発される心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁の欠陥、心臓弁の欠陥に関連する心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合型の心臓弁の欠陥、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心貯溜障害、拡張期および収縮期心不全などの、特異的な、そして、関連する疾患のタイプの両方を含む。
【００７９】
本発明による化合物により処置できる心血管障害のさらなる独立したリスク要因は、高血圧、虚血、心筋梗塞、狭心症、心筋の機能不全、再狭窄、肺高血圧、フィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬのレベルの上昇、並びにプラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡＩ−１）の濃度の上昇である。
【００８０】
加えて、本発明による化合物は、癌性疾患、例えば、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、頭部／頸部の腫瘍、脂肪肉腫、眼、胃腸管、甲状腺、肝臓、膵臓、呼吸器、腎臓、尿管、前立腺、生殖器の癌腫およびそれらの遠隔転移、並びに、リンパ腫、肉腫および白血病の処置および／または予防にも使用できる。
【００８１】
加えて、本発明による化合物は、また、微小血管および大血管の損傷（血管炎）、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、浮腫の、中枢神経系の障害および神経変性障害（卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、てんかん、鬱病、多発性硬化症）の、炎症性障害、免疫障害（クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、喘息）、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、ＣＯＰＤ）、腎障害（糸球体腎炎）、甲状腺の障害（甲状腺機能亢進（hyperthyreosis））、膵臓の障害（膵炎）、肝臓の線維症、皮膚障害（乾癬、アクネ、湿疹、神経皮膚炎、皮膚炎、角膜炎、瘢痕の形成、疣贅の形成、凍瘡）、敗血症、ウイルス性疾患（ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ）、悪液質、骨粗鬆症、痛風、尿失禁の処置および／または予防に、そして、創傷の治癒および血管新生に、使用できる。
【００８２】
本発明による化合物の活性は、例えば、インビトロで、実験のセクションに記載のトランス活性化アッセイにより調べることができる。
本発明による化合物のインビボの活性は、例えば、実験のセクションに記載の試験により調べることができる。
【００８３】
本発明はさらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、また、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、また、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
本発明は、また、異脂肪血症、動脈硬化症および心不全の処置および／または予防方法において使用するための、本発明による化合物を提供する。
【００８４】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて使用できる。本発明はさらに、少なくとも１種の本発明による化合物、および、１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を提供する。
【００８５】
組合せに適する活性化合物は、例えば、そして好ましくは：脂質代謝を調節する物質、抗糖尿病薬、降圧剤、灌流増強および／または抗血栓薬並びに抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、消炎薬（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４−受容体アンタゴニスト）、鎮痛薬（アスピリン）、抗鬱剤および他の精神病薬（psychopharmaceutical）である。
【００８６】
本発明は、特に、少なくとも１種の本発明による化合物および少なくとも１種の脂質代謝を調節する活性化合物、抗糖尿病薬、降圧化合物および／または抗血栓薬を含む組合せを提供する。
【００８７】
好ましくは、本発明による化合物は、以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる；
・脂質代謝を調節する活性化合物、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現の阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤（adsorber）、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬｐＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からのもの、
【００８８】
・Roten Liste 2004/II、１２章に記載の抗糖尿病薬、並びに、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取込のモジュレーターおよびカリウムチャネルオープナー、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のものの群からのもの、
【００８９】
・降圧化合物、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ−受容体遮断薬、アルファ−受容体遮断薬、ＥＣＥ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの；
・抗血栓薬、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの；
・利尿剤；
・アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト；
・バソプレシン受容体アンタゴニスト；
・有機硝酸塩およびＮＯ供与源；
・陽性の変力性化合物；
【００９０】
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えばミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、「心房性ナトリウム利尿ペプチド」（ＡＮＰ、アナリチド（anaritide））、「Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」（ＢＮＰ、ネシリチド）、「Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド」（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
・カリウム・サプリメント；
【００９１】
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットおよびＤＸ−８９０（レルトラン（Reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および／または、
・心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンおよびトリメタジジン。
【００９２】
脂質代謝を調節する活性化合物は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤並びにカンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解されるべきものである。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、イムプリタピド（implitapide）またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、例えば、そして好ましくは、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）と組み合わせて投与する。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ナイアシン受容体のアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン（acifran）またはラデコール（radecol）と組み合わせて投与する。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トロセトラピド（torcetrapib）、ＪＴＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６と組み合わせて投与する。
【０１０４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、CholestaGel またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１０５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【０１０６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０と組み合わせて投与する。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、リモナバンまたはＳＲ−１４７７７８と組み合わせて投与する。
【０１０８】
抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体並びに経口で有効な血糖降下活性化合物を意味すると理解されるべきである。ここで、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で有効な血糖降下活性化合物には、好ましくは、スルホニルウレア、ビグアナイド、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤およびＰＰＡＲ−ガンマアゴニストが含まれる。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、インシュリンと組み合わせて投与する。
【０１１０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与する。
【０１１１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ビグアナイド、例えば、そして好ましくは、メトホルミンと組み合わせて投与する。
【０１１２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、メグリチニド誘導体、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドと組み合わせて投与する。
【０１１３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、グルコシダーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与する。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えばチアゾリジンジオンのクラスからのもの、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１１５】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ−受容体遮断剤、アルファ−受容体遮断剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。
【０１１６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニドまたはトルセミドなどのループ利尿剤、または、クロロチアジドまたはヒドロクロロチアジドなどのチアジド利尿剤またはチアジド様利尿剤と組み合わせて投与する。
【０１１７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アルドステロンまたは鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【０１１８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、バソプレシン受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン（lixivaptan）またはＳＲ−１２１４６３と組み合わせて投与する。
【０１１９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、有機硝酸塩またはＮＯ供給源、例えば、そして好ましくは、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセロール、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１と組み合わせて、または、吸入ＮＯと組み合わせて、投与する。
【０１２０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、陽性の変力性化合物、例えば、そして好ましくは、強心配糖体（ジゴキシン）、ベータ−アドレナリンおよびドーパミンアゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンまたはドブタミンと組み合わせて投与する。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１２２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）またはテルミサルタンと組み合わせて投与する。
【０１２３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【０１２４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１２５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アルファ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１２６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、交感神経抑制薬（antisympathotonic agent）、例えば、そして好ましくは、レセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパと、または、カリウムチャネルアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンと組み合わせて投与する。
【０１２７】
抗血栓薬は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味すると理解されるべきものである。
【０１２８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０１２９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【０１３０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【０１３１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【０１３２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１３３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【０１３４】
本発明に関して、特に好ましいのは、少なくとも１種の本発明による化合物、および、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類）、利尿剤、ベータ−受容体遮断薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与源、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、バソプレシン受容体アンタゴニスト、血小板凝集阻害剤および抗凝血剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む組合せ、および、上述の障害の処置および／または予防のためのそれらの使用である。
【０１３５】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば他の抗腫瘍剤と組み合わせて、癌性疾患の処置および／または予防に用いることができる。本発明は、特に、少なくとも１種の本発明による化合物と、アルキル化剤、抗代謝剤、植物由来の抗腫瘍剤、ホルモン治療用の活性化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン誘導体、キナーゼ阻害剤、標的化された薬剤、抗体、免疫複合体、インターフェロンおよび／または免疫調節剤、血管新生抑制化合物、アンチセンス−ＲＮＡおよびＲＮＡ干渉、および、他の抗腫瘍薬剤からなる群から選択される少なくとも１種の他の抗腫瘍剤との組合せを提供する。
【０１３６】
以下のものは、例として、そして好ましく、組合せに適する活性化合物として言及され得る：
・アルキル化剤、例えば、クロルメチンＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン（brostallicin）、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスファミド（glufosfamide）、マホスファミドおよびミトラクトール；白金に配位したアルキル化剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン（eptaplatin）、ロバプラチン（lobaplatin）、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチン；
【０１３７】
・抗代謝剤、例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル単独、または、ロイコボリンと組み合わせて、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド（nolatrexed）、オクホスファト（ocfosfat）、ジナトリウムペメトレキセド（disodium premetrexed）、ペントスタチン、ペリトレキソール（pelitrexol）、ラルチトレキセド、トリアピン（triapine）、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチンおよびビノレルビン；
・ホルモン治療用の活性化合物、例えば、エキセメスタン、リュープロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤、１７−アルファヒドロキシラーゼ／１７,２０リアーゼ阻害剤、例えば、酢酸アビラテロン、５−アルファ−レダクターゼ阻害剤、例えば、フィナステリドおよびエプリステリド、抗エストロゲン薬、例えば、クエン酸タモキシフェンおよびフルベストラント、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、抗アンドロゲン薬、例えば、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、カソデックスおよび抗プロゲステロン剤、並びにこれらの組合せ；
【０１３８】
・植物由来の抗腫瘍剤、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、エポチロン（サゴピロン（sagopilone）、イクサベピロンおよびエポチロンＢ）、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセルおよびパクリタキセル；
・細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナフィド（amonafid）、ベロテカン（belotecan）、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン（diflomotecan）、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン（edotecarin）、エピムビシン（epimbicin）、エトポシド、エクサテカン（exatecan）、ギマテカン（gimatecan）、ルルトテカン（lurtotecan）、ミトキサントロン、ピラムビシン（pirambicin）、ピクサントロン、ルビテカン（rubitecan）、ソブゾキサン、タフルポシド（tafluposid）およびこれらの組合せ；
【０１３９】
・免疫的に活性な化合物、例えば、そして好ましくは、インターフェロンの群からのもの、例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａおよびインターフェロンガンマ−ｎ１、および、他の免疫賦活薬、例えば、Ｌ１９−ＩＬ２および他のＩＬ２誘導体、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、テラシス（TheraCys）、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（Corixa）、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テセロイキン、チマファシン（thymafasin）、トシツモマブ、ビルリジン（Virulizin）、エピラツズマブ、ミツモマブ（mitumomab）、オレゴボマブ、ペムツモマブ（pemtumomab）およびプロベンジ；
・免疫調節剤、例えば、クレスチン（krestin）、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、プロムン（ProMun）およびウベニメクス；
【０１４０】
・血管新生抑制化合物、例えば、アシトレチン、アフリベルセプト、アンジオスタチン、アプリジン（Aplidin）、アセンタール（Asentar）、アキシチニブ、レセンチン（Recentin）、ベバシズマブ、ブリバニブアラニネート、シレンギチド（cilengitide）、コンブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット（rebimastat）、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ（telatinib）、サリドマイド、ウクライン（Ukrain）およびビタキシン（Vitaxin）；
・ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、ブリバニブアラニネート、バタラニブ、パゾパニブおよびラニビズマブ；
・抗体、例えば、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ（ticilimumab）、イピリムマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト（atacicept）、オレゴボマブおよびアレムツズマブ；
【０１４１】
・ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）阻害剤、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクチマ（zactima）；
・ＨＥＲ２阻害剤、例えば、ラパチニブ、トラツズマブ（tratuzumab）およびペルツズマブ；
・ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、テムシロリムス、シロリムス／ラパマイシンおよびエベロリムス；
・ｃＭｅｔ阻害剤；
・ＰＩ３ＫおよびＡＫＴ阻害剤；
・ＣＤＫ阻害剤、例えば、ロスコビチンおよびフラボピリドール；
・紡錘体集合チェックポイント阻害剤および標的化された有糸分裂阻害剤、例えば、ＰＬＫ阻害剤、オーロラ阻害剤（例えばヘスペラジン（hesperadin））、チェックポイントキナーゼ阻害剤およびＫＳＰ阻害剤；
・ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、パノビノスタット（panobinostat）、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタット（belinostat）およびＬＢＨ５８９；
・ヒストンメチルトランスフェラーゼの阻害剤、例えば、ビダザ（Vidaza）；
・ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０阻害剤；
・プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブ；
・セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤、例えば、ソラフェニブ；
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ティピファニブ；
【０１４２】
・チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ダサチニブ、ニロチビブ（nilotibib）、ＤＡＳＴ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、メシル酸イマチニブ、ブリバニブアラニネート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラツズマブ、ペルツズマブおよびｃ−Ｋｉｔ阻害剤；
・ビタミンＤ受容体アゴニスト；
・コルチコイド類、例えばデキサメタゾン；
・サリドマイドまたはサリドマイド類似体、例えばレナリドミド
・Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤、例えば、オバトクラクス（obatoclax）、オブリメルセンナトリウムおよびゴシポール；
・ＣＤ２０受容体アンタゴニスト、例えば、リツキシマブ；
・リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えば、ゲムシタビン；
・腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体１アゴニスト、例えば、マパツムマブ（mapatumumab）；
【０１４３】
・５−ヒドロキシトリプタミン受容体アンタゴニスト、例えば、ｒＥＶ５９８、キサリプロデン、パロノセトロン塩酸塩、グラニセトロン、ジンドール（Zindol）およびＡＢ−１００１；
・アルファ５−ベータ１インテグリン阻害剤を含むインテグリン阻害剤、例えばＥ７８２０、ＪＳＭ６４２５、ボロシキシマブ（volociximab）およびエンドスタチン；
・例えばデカン酸ナンドロロン、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロスト−エイド（Prost-aid）、アンドロムスチン（andromustine）、ビカルタミド、フルタミド、アポ−シプロテロン、アポ−フルタミド、酢酸クロルマジノン、アンドロクル（Androcur）、タビ（tabi）、酢酸シプロテロンおよびニルタミドを含むアンドロゲン受容体アンタゴニスト；
・アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタン；
・マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；
【０１４４】
・例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン（Ampligen）、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、ホテムスチン、ブロンドナテ（brondonate）、ミルテホシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルボアミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケイド、硝酸ガリウム、カンホスファミド（canfosfamide）、ダリナパルシン（darinaparsin）およびトレチノインを含む、癌の治療で使用される他の活性化合物。
【０１４５】
本発明による化合物は、放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて、癌性疾患の処置に使用することもできる。
【０１４６】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常は１種またはそれ以上の不活性かつ非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用を提供する。
【０１４７】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【０１４８】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明による化合物を迅速かつ／または改変された形態で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、もしくは不溶性であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口腔中で迅速に溶解するフィルム／オブラートまたは錠剤、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１４９】
非経腸投与は、生体による吸収段階を回避することにより（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、生体による吸収を伴って（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行い得る。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の、注射または点滴用製剤である。
【０１５０】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）に適する医薬、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼に投与するための製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、プラスター）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（powders for pouring）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与である。
【０１５１】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、それ自体既知の方法で、不活性かつ非毒性の医薬的に適する補助剤と混合することにより実施できる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）、および、味および／または匂いの矯正剤が含まれる。
【０１５２】
一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると見出された。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重である。
【０１５３】
それにも拘わらず、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から離れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく投与しても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、それらを１日かけて投与される複数の単回用量に分割するのが好都合なことがある。
【０１５４】
以下の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積をベースとする。
【実施例】
【０１５５】
略号および頭字語：
【表１】
2010538025.tif 000034
【０１５６】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５７】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５８】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 x 4.6 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１５９】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１６０】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100を備えたMicromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６１】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：装置：Waters UPLC Acquity を備えた Micromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 x 1mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６２】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100を備えたMicromass Quattro Micro MS；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ）→５.００分１００％Ａオーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１６３】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
メチル２,６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化３２】
2010538025.tif 000035
メタノール１００ｍｌおよびピリジン４.３７ｍｌ（５３.９ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却した。次いで、ジクロロメタン４０ｍｌ中の２,６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド［Y. Tsuzuki et al., J. Med. Chem. 47, 2097-2109 (2004)］１０.０ｇ（３５.９ｍｍｏｌ）を、滴下して添加した。混合物を氷冷しながら１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留により除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：イソヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）により精製した。これにより、標的化合物８.９８ｇ（理論値の９１％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.62 分; MS (ESIpos): m/z = 275 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.97 (s, 3H), 8.28 (s, 1H).
【０１６４】
実施例２Ａ
メチル２−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化３３】
2010538025.tif 000036
実施例１Ａ８.５０ｇ（３１.０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メチル−フェニルボロン酸４.７８ｇ（３１.０ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン１７５ｍｌに加えた。次いで、２Ｍ炭酸カリウム水溶液９３ｍｌ（１８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２.１８ｇ（３.１０ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン０.９４４（３.１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却後、酢酸エチル２５０ｍｌを添加し、水相を分離し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留により除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：イソヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）により精製した。生成物をｎ−ペンタンから結晶化し、濾過により単離した。それを少量のｎ−ペンタンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物８.２２ｇ（理論値の７６％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.64 分; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.32 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.48 (t, 1H), 7.94-8.05 (m, 2H), 8.50 (s, 1H).
【０１６５】
実施例３Ａ
メチル６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化３４】
2010538025.tif 000037
実施例２Ａ５.００ｇ（１４.４ｍｍｏｌ）を、先ず、無水ＤＭＦ１００ｍｌに加えた。次いで、ＴＨＦ中の０.５Ｍ溶液としてのイソブチル亜鉛ブロミド５７.５ｍｌ（２８.８ｍｍｏｌ）を、迅速に滴下して添加し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０.８３１ｇ（０.７１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応開始後（わずかに発熱反応）、混合物を室温でさらに２時間撹拌し、次いで水および酢酸エチルに取った。反応混合物を Celite で濾過した。有機相を分離し、水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧蒸留により除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン−＞シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製した。かくして得られた僅かに混入のある生成物画分を合わせ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）によりもう一度精製した。高真空下で乾燥させ、標的化合物３.１４ｇ（理論値の５９％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.43 分; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.92 (d, 6H), 2.25 (mz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.71 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.44 (t, 1H), 7.95-8.04 (m, 2H), 8.25 (s, 1H).
【０１６６】
実施例４Ａ
メチル６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化３５】
2010538025.tif 000038
実施例２Ａ２００ｍｇ（０.５７５ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン７ｍｌに加え、リチウムイソプロポキシド溶液（２Ｍ、ＴＨＦ中）０.８６３ｍｌ（１.７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。ロータリーエバポレーターで揮発性成分を除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。高真空下で乾燥させ、標的化合物１７２ｍｇ（理論値の８１％）を得た。
MS (EIpos): m/z = 372 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (d, 6H), 2.31 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.48 (sept, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.94-8.01 (m, 3H).
【０１６７】
実施例５Ａ
エチル４−イソブチル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化３６】
2010538025.tif 000039
エチルアセトアセテート６.１３ｇ（４７.１ｍｍｏｌ）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン６.７９ｇ（４７.１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム３.９９ｇ（５１.８ｍｍｏｌ）を、先ず、酢酸５０ｍｌに加え、３−メチルブチルアルデヒド５.０５３ｍｌ（４７.１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を油浴温度１３０℃で終夜撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を酢酸エチル１００ｍｌに取り、水１００ｍｌを添加した。水相を酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機相を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、塩化ナトリウム水溶液で濃縮した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物をジイソプロピルエーテル２５ｍｌに取り、熱い溶媒に溶解した。次いで、ｎ−ペンタン３ｍｌで結晶化を開始させた。沈殿した固体を濾過により単離し、次いでジイソプロピルエーテル２ｍｌで洗浄した。高真空下で乾燥させ、標的化合物１.４０ｇ（理論値の１２％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.76 分; MS (ESIpos): m/z = 240 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.84 (d, 3H), 0.86 (d, 3H), 1.14 (t, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.52 (sept, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.21 (d, 1H), 2.86 (q, 1H), 4.07 (mz, 2H), 9.69 (s, 1H).
【０１６８】
実施例６Ａ
エチル６−クロロ−４−イソブチル−２−メチルニコチネート
【化３７】
2010538025.tif 000040
実施例５Ａ９７５ｍｇ（４.０７ｍｍｏｌ）、ＤＤＱ９２４ｍｇ（４.０７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン１.９０ｍｌ（２０.４ｍｍｏｌ）を、ベンゼン４０ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌した。冷却後、混合物を水１００ｍｌに取り、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により後処理を実施した。高真空下で乾燥させ、標的化合物５４９ｍｇ（理論値の５３％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.31 分; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.84 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 1.84 (sept, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.47 (d, 2H), 4.37 (q, 2H), 7.34 (s, 1H).
【０１６９】
実施例７Ａ
エチル６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−イソブチル−２−メチルニコチネート
【化３８】
2010538025.tif 000041
実施例６Ａ１００.０ｍｇ（０.３９１ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸６０.２ｍｇ（０.３９１ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン５ｍｌに加えた。次いで、２Ｍ炭酸カリウム水溶液１.１７ｍｌ（２.３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２７.４ｍｇ（０.０３９ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン１１.９ｍｇ（０.０３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却後、酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを添加した。水相を酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物７２ｍｇ（理論値の５６％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.35 分; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.33 (t, 3H), 1.93 (sept, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.77(s, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H).
【０１７０】
実施例８Ａ
エチル６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−イソブチル−２−メチルニコチネート
【化３９】
2010538025.tif 000042
実施例６Ａ１００.０ｍｇ（０.３９１ｍｍｏｌ）および３,５−ジフルオロフェニルボロン酸６０.２ｍｇ（０.３９１ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン５ｍｌに加えた。次いで、２Ｍ炭酸カリウム水溶液１.１７ｍｌ（２.３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２７.４ｍｇ（０.０３９ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン１１.９ｍｇ（０.０３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却後、酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを添加した。水相を酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物９０ｍｇ（理論値の６９％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.34 分; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 1.96 (sept, 1H), 4.39 (q, 2H), 7.34 (tt, 1H), 7.81-7.92 (m, 3H).
【０１７１】
実施例９Ａ
エチル６−（３−フルオロフェニル）−４−イソブチル−２−メチルニコチネート
【化４０】
2010538025.tif 000043
実施例６Ａ１００.０ｍｇ（０.３９１ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェニルボロン酸５４.７ｍｇ（０.３９１ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン５ｍｌに加えた。次いで、２Ｍ炭酸カリウム水溶液１.１７ｍｌ（２.３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２７.４ｍｇ（０.０３９ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン１１.９ｍｇ（０.０３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却後、酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを添加した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物６４ｍｇ（理論値の５２％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.24 分; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 1.94 (sept, 1H), 3.32 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.30 (dt, 1H), 7.54 (mz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.93 (mz, 1H), 7.98 (d, 1H).
【０１７２】
実施例１０Ａ
メチル６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化４１】
2010538025.tif 000044
実施例２Ａ１５０.０ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン０.０５５ｍｌ（０.６４７ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ３ｍｌに加えた。次いで、トリエチルアミン０.１５０ｍｌ（１.０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密閉容器中、７０℃で終夜反応させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物９５ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.99 分; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.40 (mz, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H).
【０１７３】
実施例１１Ａ
メチル６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化４２】
2010538025.tif 000045
実施例２Ａ１５０.０ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルプロパン−２−アミン０.０６７ｍｌ（０.６４７ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ３ｍｌに加えた。次いで、トリエチルアミン０.１５０ｍｌ（１.０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密閉容器中、７０℃で終夜反応させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物９６ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.93 分; MS (ESIneg): m/z = 385 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.71 (sept, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H).
【０１７４】
実施例１２Ａ
メチル２−エチル−４−イソブチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化４３】
2010538025.tif 000046
メチル３−オキソペンタノエート５００ｍｇ（５.８１ｍｍｏｌ）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン７５５ｍｇ（５.８１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム４９２ｍｇ（６.３９ｍｍｏｌ）を、先ず、酢酸５ｍｌに加え、３−メチルブチルアルデヒド０.６２３ｍｌ（５.８１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、室温および１３０℃で１４時間ずつ撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。高真空下で乾燥させ、標的化合物３９０ｍｇ（理論値の２８％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.91 分; MS (ESIpos): m/z = 238 [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.84 (d, 3H), 0.86 (d, 3H), 1.04 (t, 3H), 1.13 (t, 2H), 1.51 (sept, 1H), 2.21 (d, 1H), 2.38-2.57 (m, 2H), 2.67 (mz, 1H), 2.86 (q, 1H), 3.63 (s, 3H), 9.70 (s, 1H).
【０１７５】
実施例１３Ａ
メチル６−クロロ−２−エチル−４−イソブチルニコチネート
【化４４】
2010538025.tif 000047
実施例１２Ａ１１６０ｍｇ（４.８５ｍｍｏｌ）、ＤＤＱ１１００ｍｇ（４.８５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン２.２６ｍｌ（２４.２ｍｍｏｌ）を、ベンゼン４０ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌した。冷却後、混合物を水１００ｍｌに取り、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。後処理を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝９／１）により実施した。高真空下で乾燥させ、標的化合物５８４ｍｇ（理論値の４２％）を純度９０％（ＬＣ−ＭＳ）で得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.55 分; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.83 (d, 6H), 1.17 (t, 3H), 1.83 (sept, 1H), 2.45 (d, 2H), 2.66 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.35 (s, 1H).
【０１７６】
実施例１４Ａ
メチル２−エチル−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−イソブチルニコチネート
【化４５】
2010538025.tif 000048
実施例１３Ａ１４９.０ｍｇ（０.５８３ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸８９.７ｍｇ（０.５８３ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン５ｍｌに加えた。次いで、２Ｍ炭酸カリウム水溶液１.７５ｍｌ（３.５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド４０.９ｍｇ（０.０５８ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン１７.７ｍｇ（０.０５８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却後、酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを添加した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物１３７ｍｇ（理論値の６４％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.92 分; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.92 (sept, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.74 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.41 (t, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.87-7.93 (m, 2H).
【０１７７】
実施例１５Ａ
メチル２−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−４−イソブチルニコチネート
【化４６】
2010538025.tif 000049
実施例１３Ａ１００.０ｍｇ（０.３５２ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェニルボロン酸４９.２ｍｇ（０.３５２ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン５ｍｌに加えた。次いで、２Ｍ炭酸カリウム水溶液１.０６ｍｌ（２.１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２４.７ｍｇ（０.０３５ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン１０.７ｍｇ（０.０３５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却後、酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを添加した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物５６ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.95 分; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.27 (t, 3H), 1.93 (sept, 1H), 2.76 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.30 (dt, 1H), 7.55 (mz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (mz, 1H), 8.00 (d, 1H).
【０１７８】
実施例１６Ａ
メチル２−エチル−６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−イソブチルニコチネート
【化４７】
2010538025.tif 000050
実施例１３Ａ１００.０ｍｇ（０.３５２ｍｍｏｌ）および３,５−ジフルオロフェニルボロン酸５５.６ｍｇ（０.３５２ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン５ｍｌに加えた。次いで、２Ｍ炭酸カリウム水溶液１.０６ｍｌ（２.１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２４.７ｍｇ（０.０３５ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン１０.７ｍｇ（０.０３５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却後、酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを添加した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物７３ｍｇ（理論値の６２％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.37 分; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.95 (sept, 1H), 2.76 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.35 (tt, 1H), 7.84-7.93 (m, 3H).
【０１７９】
実施例１７Ａ
エチル４−イソブチル−６−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化４８】
2010538025.tif 000051
エチル−４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート２.００ｇ（２３.２ｍｍｏｌ）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン３.３５ｇ（２３.２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム１.９７ｇ（２５.５ｍｍｏｌ）を、先ず、酢酸２０ｍｌに加え、３−メチルブチルアルデヒド２.４９ｍｌ（２３.２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を還流温度で終夜撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、さらに８.９５ｇ（１１６.１ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを残渣に添加し、混合物を１８０℃で終夜撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチル／水（１／１）２００ｍｌに取り、水相を酢酸エチルで抽出した（２ｘ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。後処理を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により実施した。高真空下で乾燥させ、標的化合物１.４０ｇ（理論値の１９％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 3.56 分; MS (ESIneg): m/z = 292 [M-H]-.
【０１８０】
実施例１８Ａ
エチル６−クロロ−４−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化４９】
2010538025.tif 000052
実施例１７Ａ１.４０ｇ（４.７７ｍｍｏｌ）、ＤＤＱ１.０８４ｇ（４.７７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン２.２５ｍｌ（２３.８７ｍｍｏｌ）を、ベンゼン４０ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌した。冷却後、混合物を水１００ｍｌに取り、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝９／１）により後処理を実施した。高真空下で乾燥させ、標的化合物７００ｍｇ（理論値の４５％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.08 分; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.31 (t, 3H), 1.93 (sept, 1H), 2.57 (d, 2H), 4.41 (q, 2H), 7.95 (s, 1H).
【０１８１】
実施例１９Ａ
エチル６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化５０】
2010538025.tif 000053
実施例１８Ａ１００.０ｍｇ（０.３２３ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸４９.７ｍｇ（０.３２３ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン４ｍｌに加えた。次いで、２Ｍ炭酸カリウム水溶液０.９６９ｍｌ（１.９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２２.７ｍｇ（０.０３２ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン９.８ｍｇ（０.０３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却後、酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを添加した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物７３ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 3.00 分; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 2.02 (sept, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.61 (d, 2H), 4.41 (q, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.94 (mz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
【０１８２】
実施例２０Ａ
エチル６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化５１】
2010538025.tif 000054
実施例１８Ａ１００.０ｍｇ（０.３２３ｍｍｏｌ）および３,５−ジフルオロフェニルボロン酸５１.０ｍｇ（０.３２３ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン４ｍｌに加えた。次いで、２Ｍ炭酸カリウム水溶液０.９６９ｍｌ（１.９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２２.７ｍｇ（０.０３２ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン９.８ｍｇ（０.０３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却後、酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを添加した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物５７ｍｇ（理論値の４６％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.94 分; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 2.05 (sept, 1H), 2.62 (d, 2H), 4.42 (q, 2H), 7.46 (tt, 1H), 7.92 (mz, 2H), 8.43 (s, 1H).
【０１８３】
実施例２１Ａ
エチル４−イソブチル−６−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化５２】
2010538025.tif 000055
実施例１８Ａ１００.０ｍｇ（０.３２３ｍｍｏｌ）および４−メチルフェニルボロン酸４３.９ｍｇ（０.３２３ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン４ｍｌに加えた。次いで、２Ｍ炭酸カリウム水溶液０.９６９ｍｌ（１.９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２２.７ｍｇ（０.０３２ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン９.８ｍｇ（０.０３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却後、酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを添加した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物５４ｍｇ（理論値の４６％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.42 分; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 2.00 (sept, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.61 (d, 2H), 4.40 (q, 2H), 7.37 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 8.24 (s, 1H).
【０１８４】
実施例２２Ａ
エチル４−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチネート
【化５３】
2010538025.tif 000056
実施例１８Ａ１００.０ｍｇ（０.３２３ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸６１.３ｍｇ（０.３２３ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン４ｍｌに加えた。次いで、２Ｍ炭酸カリウム水溶液０.９６９ｍｌ（１.９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２２.７ｍｇ（０.０３２ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン９.８ｍｇ（０.０３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却後、酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを添加した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物５７ｍｇ（理論値の４２％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.44 分; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.33 (t, 3H), 2.03 (sept, 1H), 2.65 (d, 2H), 4.42 (q, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.39 (d, 2H), 8.42 (s, 1H).
【０１８５】
実施例２３Ａ
エチル４−イソブチル−６−（３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化５４】
2010538025.tif 000057
実施例１８Ａ１００.０ｍｇ（０.３２３ｍｍｏｌ）および３−メチルフェニルボロン酸４３.９ｍｇ（０.３２３ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン４ｍｌに加えた。次いで、２Ｍ炭酸カリウム水溶液０.９６９ｍｌ（１.９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２２.７ｍｇ（０.０３２ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン９.８ｍｇ（０.０３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却後、酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを添加した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物５３ｍｇ（理論値の４５％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.42 分; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 2.01 (sept, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.62 (d, 2H), 4.41 (q, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).
【０１８６】
実施例２４Ａ
メチル２−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化５５】
2010538025.tif 000058
実施例１Ａ３.００ｇ（１０.９ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルボロン酸１.７１ｇ（１０.９ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン１００ｍｌに加えた。次いで、２Ｍ炭酸カリウム水溶液３２.８ｍｌ（６５.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド０.７６８ｇ（１.１０ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン０.３３３（１.１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で１時間撹拌した。冷却後、酢酸エチル／水（１／１）２５０ｍｌを添加し、水相を除去し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧蒸留により除去した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物３.２９ｇ（理論値の８６％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.65 分; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.97 (s, 3H), 7.64 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.52 (s, 1H).
【０１８７】
実施例２５Ａ
メチル２−クロロ−６−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化５６】
2010538025.tif 000059
実施例１Ａ３.００ｇ（１０.９ｍｍｏｌ）および４−メチルフェニルボロン酸１.４９ｇ（１０.９ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン１００ｍｌに加えた。次いで、２Ｍ炭酸カリウム水溶液３２.８ｍｌ（６５.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド０.７６８ｇ（１.１０ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン０.３３３（１.１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で１時間撹拌した。冷却後、酢酸エチル／水（１／１）２５０ｍｌを添加し、水相を除去し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧蒸留により除去した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物２.７９ｇ（理論値の７６％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.61 分; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.40 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.38 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.43 (s, 1H).
【０１８８】
実施例２６Ａ
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化５７】
2010538025.tif 000060
イソブチルボロン酸８１.５ｍｇ（０.８００ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）３１７.７ｍｇ（１.３７１ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド／ジクロロメタン錯体４２.０ｍｇ（０.０５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２３７ｍｇ（１.７１４ｍｍｏｌ）を、先ず、動的アルゴン雰囲気下で加えた。次いで、テトラヒドロフラン１０ｍｌおよび実施例２４Ａ２００.０ｍｇ（０.５７１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を還流温度で２日間撹拌した。冷却後、反応混合物を珪藻土で濾過し、水と酢酸エチルとに分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、溶媒を減圧蒸留により除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物１０６ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.99 分; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.92 (d, 6H), 2.25 (sept, 1H), 2.71 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.62 (d, 2H), 8.24-8.30 (m, 3H).
【０１８９】
実施例２７Ａ
メチル２−イソブチル−６−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化５８】
2010538025.tif 000061
イソブチルボロン酸８６.６ｍｇ（０.８４９ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）３３７.４ｍｇ（１.４５６ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド／ジクロロメタン錯体４４.６ｍｇ（０.０５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２５１ｍｇ（１.８２０ｍｍｏｌ）を、先ず、動的アルゴン雰囲気下で加えた。次いで、テトラヒドロフラン１０ｍｌおよび実施例２５Ａ２００.０ｍｇ（０.６０７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を還流温度で２日間撹拌した。冷却後、反応混合物を珪藻土で濾過し、水と酢酸エチルとに分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、溶媒を減圧蒸留により除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物６１ｍｇ（理論値の２９％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.96 分; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.92 (d, 6H), 2.25 (sept, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.70 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.36 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.18 (s, 1H).
【０１９０】
実施例２８Ａ
メチル２−イソブトキシ−６−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化５９】
2010538025.tif 000062
２−メチルプロパン−１−オール５０.６ｍｇ（０.６８２ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン２ｍｌに加え、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン油中）２７.３ｍｇ（０.６８２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、実施例２５Ａ１５０ｍｇ（０.４５５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加し、混合物を還流温度で２日間撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を水に取り、酢酸エチルで抽出した（２ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留により除去し、次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。高真空下で乾燥させ、標的化合物２９ｍｇ（理論値の１７％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.75 分; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.98 (d, 6H), 2.06 (sept, 1H), 2.38 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.29 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.11 (d, 2H).
【０１９１】
実施例２９Ａ
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化６０】
2010538025.tif 000063
プロパン−２−オール３８.６ｍｇ（０.６４３ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン２ｍｌに加え、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン油中）２５.７ｍｇ（０.６４３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、実施例２４Ａ１５０ｍｇ（０.４２８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加し、混合物を還流温度で２日間撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を水に取り、混合物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留により除去し、次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。高真空下で乾燥させ、標的化合物４９ｍｇ（理論値の３１％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.69 分; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (d, 6H), 3.88 (s, 3H), 5.48 (sept, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.23 (d, 2H).
【０１９２】
実施例３０Ａ
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−イソブトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化６１】
2010538025.tif 000064
２−メチルプロパン−１−オール４７.６ｍｇ（０.６４３ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン２ｍｌに加え、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン油中）２５.７ｍｇ（０.６４３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、実施例２４Ａ１５０ｍｇ（０.４２８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加し、混合物を還流温度で２日間撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を水に取り、混合物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留により除去し、次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。高真空下で乾燥させ、標的化合物５２ｍｇ（理論値の３１％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.77 分; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.98 (d, 6H), 2.06 (sept, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.29 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.25 (d, 2H).
【０１９３】
実施例３１Ａ
メチル２−エチル−４−イソブチル−６−（４−メチルフェニル）ニコチネート
【化６２】
2010538025.tif 000065
実施例１３Ａ２００.０ｍｇ（０.７８２ｍｍｏｌ）および４−メチル−フェニルボロン酸１０６ｍｇ（０.７８２ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン６ｍｌに加えた。次いで、２Ｍ炭酸カリウム水溶液２.３５ｍｌ（４.６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド５４.９ｍｇ（０.０７８ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン２３.８ｍｇ（０.０７８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却後、酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを添加した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物８３ｍｇ（理論値の３４％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.15 分; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.90 (sept, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.74 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.03 (d, 2H).
【０１９４】
実施例３２Ａ
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−エチル−４−イソブチルニコチネート
【化６３】
2010538025.tif 000066
実施例１３Ａ２００.０ｍｇ（０.７８２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−フェニルボロン酸１２２ｍｇ（０.７８２ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン６ｍｌに加えた。次いで、２Ｍ炭酸カリウム水溶液２.３５ｍｌ（４.６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド５４.９ｍｇ（０.０７８ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン２３.８ｍｇ（０.０７８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却後、酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを添加した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物１４６ｍｇ（理論値の５６％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.26 分; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.92 (sept, 1H), 2.75 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.17 (d, 2H).
【０１９５】
実施例３３Ａ
エチル４−イソブチル−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化６４】
2010538025.tif 000067
実施例１７Ａ１.６０ｇ（５.４５ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ１２ｍｌに加え、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン油中）０.２６２ｇ（６.５４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ｐ−メトキシ臭化ベンジル１.１１ｇ（５.５１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、氷浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留により除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。高真空下で乾燥させ、エチル−４−イソブチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート１.４２ｇ（理論値の６３％）を得た。中間体の同一性をＬＣ−ＭＳにより確認した｛（方法１）：Ｒｔ＝３.０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋｝。かくして得られた化合物９８７ｍｇ（２.３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１２ｍｌに取り、−７８℃に冷却した。次いで、リチウムヘキサメチルジシラジド溶液３.５８ｍｌ（３.５８ｍｍｏｌ）（１Ｍ、ＴＨＦ中）を滴下して添加した。１０分間撹拌した後、ヨウ化メチルを滴下して添加し、反応混合物を２時間かけてゆっくりと室温に温めた。反応物を水で加水分解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。高真空下で乾燥させ、標的化合物９１０ｍｇ（実施例１７Ａを基準として、理論値の５６％）を、ジアステレオマー的に純粋な形態で得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.97 分; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.65 (d, 3H), 0.72 (d, 3H), 0.85 (m, 1H), 0.95 (m, 1H), 1.22 (d, 3H), 1.32 (t, 3H), 1.47 (mz, 1H), 2.44-2.52 (2H), 3.78 (s, 3H), 4.20-4.31 (m, 3H), 5.28 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.26 (d, 2H).
【０１９６】
実施例３４Ａ
エチル４−イソブチル−５−メチル−６−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化６５】
2010538025.tif 000068
実施例３３Ａ４２７ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル６ｍｌに加えた。混合物を氷浴中で冷却し、次いで、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム溶液（２Ｍ、ＴＨＦ中）３.１９ｍｌ（６.３９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。氷冷を除去し、次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。水２０ｍｌを添加し、次いで、混合物をジクロロメタン２５ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。高真空下で乾燥させ、標的化合物１７０ｍｇ（理論値の５５％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.60 分; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.86-0.95 (m, 6H), 1.21 (d, 3H), 1.28-1.37 (m, 4H), 1.44 (mz, 1H), 1.68 (sept, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.67 (dd, 2H), 7.13 (sbr, 1H).
【０１９７】
実施例３５Ａ
エチル６−クロロ−４−イソブチル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化６６】
2010538025.tif 000069
実施例３４Ａ２１０ｍｇ（０.６８３ｍｍｏｌ）、ＤＤＱ１５５ｍｇ（０.６８３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン０.３２ｍｌ（３.４２ｍｍｏｌ）を、ベンゼン５ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌した。冷却後、混合物を水１０ｍｌに取り、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝９／１）により後処理を実施した。高真空下で乾燥させ、標的化合物８４ｍｇ（理論値の３８％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.97 分; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.92 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 1.93 (sept, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.66 (d, 2H), 4.41 (q, 2H).
【０１９８】
実施例３６Ａ
エチル６−（４−クロロフェニル）−４−イソブチル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化６７】
2010538025.tif 000070
実施例３５Ａ８４ｍｇ（０.２５９ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルボロン酸４３ｍｇ（０.２７２ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン４ｍｌに加えた。次いで、２Ｍ炭酸カリウム水溶液０.７７８ｍｌ（１.５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１８.２ｍｇ（０.０２６ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン７.９ｍｇ（０.０２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却後、酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを添加した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物８０ｍｇ（理論値の７７％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.26 分; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.96 (d, 6H), 1.41 (t, 3H), 1.99 (sept, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.70 (d, 2H), 4.43 (q, 2H), 7.44 (s, 4H).
【０１９９】
実施例３７Ａ
メチル６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−イソブトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化６８】
2010538025.tif 000071
２−メチルプロパノール３２ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）３４ｍｇ（０.８０３ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン５ｍｌに加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、実施例２Ａ１００ｍｇ（０.２８８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。次いで、混合物を還流温度で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物５５ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 3.16 分; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+.
【０２００】
実施例３８Ａ
メチル２−エトキシ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化６９】
2010538025.tif 000072
エタノール２０ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）１７ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン５ｍｌに加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、実施例２Ａ１００ｍｇ（０.２８８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加し、混合物を還流温度で終夜撹拌した。後処理に、水を反応混合物に添加した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物２８ｍｇ（理論値の２８％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.30 分; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+.
【０２０１】
実施例３９Ａ
メチル２−（シクロペンチルアミノ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化７０】
2010538025.tif 000073
１,２−エタンジオール２ｍｌ中の実施例２Ａ１００ｍｇ（０.２８８ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン３７ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）を、１２０℃で３日間撹拌した。さらに後処理せずに、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物４２ｍｇ（理論値の３７％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.59 分; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+.
【０２０２】
実施例４０Ａ
メチル２−（ジエチルアミノ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化７１】
2010538025.tif 000074
１,２−エタンジオール２ｍｌ中の実施例２Ａ１００ｍｇ（０.２８８ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン３２ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）を、１２０℃で３日間撹拌した。さらに後処理せずに、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物３２ｍｇ（理論値の２９％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.44 分; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+.
【０２０３】
実施例４１Ａ
メチル６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化７２】
2010538025.tif 000075
アルゴン雰囲気下、実施例２Ａ１００ｍｇ（０.２８８ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ２ｍｌに加えた。次いで、イソブチル亜鉛ブロミド溶液（０.５７５ｍｍｏｌ）（０.５Ｍ、ＴＨＦ中）１.１５ｍｌを滴下して添加した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１７ｍｇ（０.０１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。さらに後処理せずに、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物３３ｍｇ（理論値の３０％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.53 分; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
【０２０４】
実施例４２Ａ
メチル２−ブチル−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化７３】
2010538025.tif 000076
実施例２Ａ１００ｍｇ（０.２８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解した。次いで、ブチル亜鉛ブロミド溶液（０.５Ｍ、ＴＨＦ中）１.１５ｍｌ（０.５７５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１７ｍｇ（０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、酢酸エチル／水（１／１）を添加し、混合物を珪藻土で濾過し、有機相を減圧下で蒸発乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物４９ｍｇ（理論値の４６％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.48 分; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
【０２０５】
実施例４３Ａ
メチル２−（シクロプロピルメトキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化７４】
2010538025.tif 000077
シクロプロピルメタノール３１ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）３４ｍｇ（０.８６３ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン５ｍｌに加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、実施例２Ａ１００ｍｇ（０.２８８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加し、混合物を還流温度で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物３７ｍｇ（理論値の３４％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 3.02 分; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
【０２０６】
実施例４４Ａ
メチル２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート塩酸塩
【化７５】
2010538025.tif 000078
実施例２Ａ５０ｍｇ（０.１４４ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピルメタンアミン１５ｍｇ（０.２１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３７ｍｇ（０.３６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌ中の溶液として、室温で７２時間撹拌した。反応を確認したところ、不完全な変換を示した。従って、さらにシクロプロピルメタンアミン１０ｍｇ（０.１４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２９ｍｇ（０.２８８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を再度８０℃で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物を定量的収量で得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.75 分; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+-HCl.
【０２０７】
実施例４５Ａ
メチル６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化７６】
2010538025.tif 000079
実施例２Ａ５０ｍｇ（０.１４４ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン２０ｍｇ（０.２１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３７ｍｇ（０.３６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌ中、室温で７２時間撹拌した。反応を確認したところ、不完全な変換を示した。従って、さらに２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン１３ｍｇ（０.１４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２９ｍｇ（０.２８８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を８０℃で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸で反応混合物をｐＨ１に調節した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物３０ｍｇ（理論値の５２％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.59 分; MS (ESIpos): m/z = 400[M+H]+.
【０２０８】
実施例４６Ａ
メチル２−クロロ−６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化７７】
2010538025.tif 000080
実施例１Ａ４.０ｇ（１４.６０ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン８０ｍｌに加えた。アルゴン下、（３,５−ジフルオロフェニル）ボロン酸２.３１ｇ（１４.６０ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液４３.８ｍｌ（８７.６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１.０３ｇ（１.４６ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン０.４４ｇ（１.４６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を６０℃で終夜加熱した。冷却後、酢酸エチル／水（１／１）を反応混合物に添加した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、それを硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３０／１）。これにより、標的化合物４.７６ｇ（理論値の５８％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.09 分; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+.
【０２０９】
実施例４７Ａ
メチル２−（シクロペンチルアミノ）−６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化７８】
2010538025.tif 000081
実施例４６Ａ５０ｍｇ（０.１４２ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン１８ｍｇ（０.２１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３７ｍｇ（０.３６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌ中、室温で７２時間撹拌した。反応を確認したところ、不完全な変換のみを示した。従って、さらにシクロペンチルアミン１２ｍｇ（０.１４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２９ｍｇ（０.２８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度８０℃で３６時間撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物５６ｍｇ（理論値の９９％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.55 分; MS (ESIpos): m/z = 401[M+H].
【０２１０】
実施例４８Ａ
メチル２−クロロ−６−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化７９】
2010538025.tif 000082
実施例１Ａ１.０ｇ（３.６４９ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン１１ｍｌに加えた。アルゴン下、（３,４−ジクロロフェニル）ボロン酸０.７０ｇ（３.６４９ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液１０.９ｍｌ（２１.８９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド０.２６ｇ（０.３６５ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン０.１１ｍｇ（０.３６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。酢酸エチル／水（１／１）を残渣に添加し、水相を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留により除去した。次いで、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４０／１）。これにより、標的化合物１.１２ｇ（理論値の６７％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.78 分; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+.
【０２１１】
実施例４９Ａ
メチル２−クロロ−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化８０】
2010538025.tif 000083
実施例１Ａ３.０ｇ（１０.９４８ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン３２ｍｌに加えた。次いで、アルゴン下、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ボロン酸１.９０ｇ（１０.９４８ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液３２.８ｍｌ（６５.６８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド０.７７ｇ（１.０９５ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン０.３３ｇ（１.０９５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。酢酸エチル／水（１／１）を残渣に添加し、水相を分離した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４０／１）。これにより、標的化合物３.７２ｇ（理論値の８１％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.07 分; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
【０２１２】
実施例５０Ａ
メチル２−（ジエチルアミノ）−６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化８１】
2010538025.tif 000084
実施例４６Ａ５０ｍｇ（０.１４２ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン１６ｍｇ（０.２１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３６ｍｇ（０.３５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌ中で、先ず８０℃で終夜、次いで６０℃でさらに２日間撹拌した。しかしながら、反応を確認したときに、不完全な変換しか見られなかった。従って、さらにジエチルアミン１０ｍｇ（０.１４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２９ｍｇ（０.２４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度８０℃で３６時間撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物２１ｍｇ（理論値の３９％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.10 分; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
【０２１３】
実施例５１Ａ
メチル２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチネート
【化８２】
2010538025.tif 000085
実施例１Ａ１.０ｇ（３.６４９ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン１１ｍｌに加えた。次いで、アルゴン下、（４−トリフルオロメチルフェニル）ボロン酸０.６９３ｇ（３.６４９ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液１０.９ｍｌ（２１.８９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド０.２６ｇ（０.３６５ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン０.１１ｇ（０.３６５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。酢酸エチル／水（１／１）を残渣に添加し、水相を分離した。次いで、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧蒸留により除去し、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４０／１）。これにより、標的化合物１.４６ｇ（理論値の７８％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.65 分; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.99 (s, 3H), 7.91 (d, 2H), 8.44 (d, 2H), 8.62 (s, 1H). 
【０２１４】
実施例５２Ａ
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−１−メチルプロポキシ）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化８３】
2010538025.tif 000086
４−メトキシブタン−２−オール４４ｍｇ（０.４４０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム３４ｍｇ（０.８５７ｍｍｏｌ）（６０％濃度分散、鉱油中）を、先ず、テトラヒドロフラン５ｍｌに加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、実施例２４Ａ１００ｍｇ（０.２８６ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物３７ｍｇ（理論値の３１％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.23 分; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.36 (d, 3H), 1.85-1.95 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.41-5.49 (m, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.23 (d, 2H).
【０２１５】
実施例５３Ａ
ベンジル４−メチル−３−オキソペンタノエート
【化８４】
2010538025.tif 000087
モレキュラー・シーブ（４Å）３ｇを、マイクロ波オーブン中、１００Ｗで５分間活性化した。次いで、かくして得られたモレキュラー・シーブを先ず加え、無水トルエン２００ｍｌを添加した。次いで、エチルイソブチリルアセテート４.９ｇ（３０.９７ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール４.０２ｇ（３７.２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度で６時間加熱した。冷却後、モレキュラー・シーブを濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０／１）。これにより、標的化合物４.７０ｇ（理論値の６５％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.87 分; MS (ESIpos): m/z = 221 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.02 (d, 6H), 2.69 (sept, 1H), 3.74 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.30-7.41 (5H).
【０２１６】
実施例５４Ａ
エチル３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノエート
【化８５】
2010538025.tif 000088
４−クロロベンズアルデヒド１０ｇ（７１.１ｍｍｏｌ）、モノエチルマロネート９.４０ｇ（７１.１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム１０.９ｇ（１４２.３ｍｍｏｌ）を、エタノール６０ｍｌに取り、混合物を還流温度で終夜撹拌した。冷却後、１Ｎ塩酸５０ｍｌを残渣に添加し、混合物を酢酸エチルで洗浄した。水相を炭酸カリウムで塩基性にし、次いでジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物１.８０ｇ（理論値の１１％）を得た。
MS (EIpos): m/z = 228 [M+H]+
LC-MS (方法 6): Rt = 0.66 分
【０２１７】
実施例５５Ａ
ベンジル３−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−エトキシ−３−オキソプロピル］アミノ｝−４−メチルペント−２−エノエート
【化８６】
2010538025.tif 000089
実施例５４Ａ１.８０ｇ（７.９１ｍｍｏｌ）、実施例５３Ａ１.９２ｇ（８.７０ｍｍｏｌ）および酢酸０.９０５ｍｌ（１５.８ｍｍｏｌ）を、ベンゼン３０ｍｌに取り、還流で、水分離器で、終夜撹拌した。冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。残渣を分取ＭＰＬＣ（Biotage 40M カートリッジ；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル９／１）により精製した。これにより、標的化合物２.０６ｇ（理論値の５２％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.20 分; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+. 
【０２１８】
実施例５６Ａ
ベンジル６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化８７】
2010538025.tif 000090
実施例５５Ａ２.００ｇ（４.６５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール１５ｍｌに取り、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０.６２６ｇ（５.５８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。混合物を１Ｎ塩酸１５ｍｌで酸性化し、次いで水２０ｍｌで希釈した。次いで、混合物をクロロホルム（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＭＰＬＣ（Biotage 40M カートリッジ；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル９／１）により精製した。これにより、標的化合物０.９０ｇ（理論値の５０％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.42 分; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.15 (d, 3H), 1.19 (d, 3H), 2.66 (dd, 1H), 3.07 (sept, 1H), 4.82 (dt, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 4H), 7.41 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 8.30 (d, 1H).
【０２１９】
実施例５７Ａ
ベンジル６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化８８】
2010538025.tif 000091
実施例５６Ａ２７６ｍｇ（０.７１９ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ２２８ｍｇ（１.００７ｍｍｏｌ）を、ベンゼン１５ｍｌに取り、室温で２時間撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を少量のアセトニトリルで懸濁した。残渣を濾過により単離し、再度少量のアセトニトリルに取った。残渣を超音波浴で細かく懸濁し、濾過により再度精製した。高真空下で乾燥させ、次いで標的化合物２６４ｍｇ（理論値の９６％）を固体として得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.75 分; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 (d, 6H), 2.93 (sept, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.32-7.49 (m, 5H), 7.56 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 11.27 (s, 1H).
【０２２０】
実施例５８Ａ
ベンジル６−（４−クロロフェニル）−４−（１−メチルエトキシ）−２−（１−メチルエチル）ニコチネート
【化８９】
2010538025.tif 000092
実施例５７Ａ９０ｍｇ（０.２３６ｍｍｏｌ）、２−プロパノール１９μｌ（０.２４７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン６４.９ｍｇ（０.２４７ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ３ｍｌに加えた。２０分後、ＤＩＡＤ４.８μｌ（０.２４７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次いで、反応混合物を室温で終夜反応させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物６７ｍｇ（理論値の６７％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.83 分; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (d, 6H), 1.23 (d, 6H), 2.91 (sept, 1H), 5.01 (sept, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.33-7.48 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.18(d, 2H).
【０２２１】
実施例５９Ａ
メチル２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−６−（４−ブロモフェニル）ニコチネート
【化９０】
2010538025.tif 000093
先ず、実施例１Ａ１.０ｇ（３.６４９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１０ｍｌに加えた。次いで、アルゴン下、４−ブロモフェニルボロン酸０.７３３ｇ（３.６４９ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液１０.９ｍｌ（２１.８９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド０.２６ｇ（０.３６５ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン０.１１ｇ（０.３６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。酢酸エチル／水（１／１）を残った残渣に添加し、水相を分離した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧蒸留により除去した。次いで、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４０／１）に付した。次いで、さらなる後処理を、分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により実施した。これにより、標的化合物２７１ｍｇ（理論値の１９％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.59 分; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.97 (s, 3H), 7.78 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.53 (s, 1H). 
【０２２２】
実施例６０Ａ
エチル３−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］アミノ｝−４,４,４−トリフルオロブト−２−エノエート
【化９１】
2010538025.tif 000094
メチル−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノエート［塩酸塩からの遊離により入手可能、M. Y. Ashton et al., Heterocycles 28, 1015-1035 (1989) 参照］９.１７ｇ（４２.９ｍｍｏｌ）、エチル−４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート６.９０ｍｌ（４７.２ｍｍｏｌ）および酢酸５.０４ｍｌ（８８.０ｍｍｏｌ）を、ベンゼン２００ｍｌに取り、還流で、水分離器で終夜撹拌した。冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。これにより、標的化合物１４.８９ｇ（理論値の８２％）を純度９０％で得た。さらに精製せずに、これを後続の反応に使用した。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.54 分; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+.
【０２２３】
実施例６１Ａ
エチル６−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化９２】
2010538025.tif 000095
実施例６０Ａ１４.６０ｇ（３４.６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール１００ｍｌに取り、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４.６６ｇ（４１.５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷浴で冷却した。混合物を１Ｎ塩酸１２０ｍｌで酸性化し、次いで水２０ｍｌで希釈した。次いで、混合物をクロロホルムで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０／１−＞５／１）により精製した。これにより、純度７０−８０％の標的化合物を含有する画分１１.３９ｇ（〜理論値の７０％）を得た。さらなる精製工程を行わず、この画分を後続の反応に使用した。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.82 分; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+.
【０２２４】
実施例６２Ａ
エチル６−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化９３】
2010538025.tif 000096
実施例６１Ａ６.４１ｇ（１８.４３ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ５.８９ｇ（２５.８１ｍｍｏｌ）を、ベンゼン２３０ｍｌに取り、室温で終夜撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をアセトニトリルに懸濁した。残渣を濾過により単離し、再度少量のアセトニトリルに取った。残渣を超音波浴で細かく懸濁し、再度濾過により精製した。高真空下で乾燥させ、次いで標的化合物３.８６ｇ（理論値の９６％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.81 分; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.29 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 12.30 (s, 1H).
【０２２５】
実施例６３Ａ
エチル４−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化９４】
2010538025.tif 000097
実施例６２Ａ４００ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ０.５ｍｌに加えた。混合物を氷浴中で冷却し、次いで、オキシ塩化リン２.０ｍｌを滴下して添加した。次いで、混合物を還流温度で３時間撹拌した。冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をジクロロメタンに取った。混合物を水および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、ジクロロメタンを使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、標的化合物４１９ｍｇ（理論値の９９％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.74 分; MS (ESIpos): m/z = 364 [M]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (t, 3H), 4.46 (q, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 8.71 (s, 1H).
【０２２６】
実施例６４Ａ
エチル６−（４−クロロフェニル）−４−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化９５】
2010538025.tif 000098
実施例６３Ａ１１７ｍｇ（０.３２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１１２μｌ（０.８０３ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ３ｍｌに加え、イソプロピルアミン１０９μｌ（０.８０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１２時間反応させた。ＴＬＣは、不完全な変換を示した。従って、混合物を７０℃でさらに２４時間加熱した。次いで、混合物を水に懸濁し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。これにより、標的化合物５６ｍｇ（理論値の４５％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.33 分; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 6H), 1.29 (t, 3H), 4.10 (mz, 1H), 4.35 (q, 2H), 6.43 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 8.15 (d, 2H).
【０２２７】
実施例６５Ａ
メチル３−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−エトキシ−３−オキソプロピル］アミノ｝−４−メチルペント−２−エノエート
【化９６】
2010538025.tif 000099
エチル−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノエート［V. Wehner et al., Synthesis 14, 2023-2036 (2002)］５.７０ｇ（２５.０ｍｍｏｌ）、メチル４−メチル−３−オキソペンタノエート３.９９３ｍｌ（２７.５ｍｍｏｌ）および酢酸２.８７ｍｌ（５０.１ｍｍｏｌ）を、ベンゼン７０ｍｌに取り、還流で、水分離器で終夜反応させた。冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。これにより、標的化合物８.５７ｇ（理論値の６８％）を純度７０％で得た。さらなる後処理をせずに、画分を後続の工程に使用した。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.48 分; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.
【０２２８】
実施例６６Ａ
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化９７】
2010538025.tif 000100
実施例６５Ａ８.５７ｇ（２４.２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール９０ｍｌに取り、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３.２６ｇ（２９.１ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。混合物を水５０ｍｌで加水分解し、１Ｎ塩酸５０ｍｌで酸性化した。次いで、混合物をクロロホルムで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。これにより、標的化合物７.０７ｇ（理論値の８７％）を、純度９３％（ＬＣ−ＭＳ）で得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 0.99 分; MS (ESIpos): m/z = 38 [M+H]+.
【０２２９】
実施例６７Ａ
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化９８】
2010538025.tif 000101
実施例６６Ａ７.０７ｇ（２２.９７ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ７.３０ｇ（３２.１６ｍｍｏｌ）を、ベンゼン１５０ｍｌに取り、室温で終夜撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＭＰＬＣ（Biotage 40M カートリッジ；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル４／１）により精製した。これにより、標的化合物２.１５ｇ（理論値の２３％）を純度９０％で得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.19 分; MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (d, 6H), 2.97 (sept, 1H), 3.84 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 11.21 (s, 1H).
【０２３０】
実施例６８Ａ
メチル６−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−２−（１−メチルエチル）ニコチネート
【化９９】
2010538025.tif 000102
実施例６７Ａ１.９０ｇ（６.２１ｍｍｏｌ）、エタノール３８０μｌ（６.５３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン１.７１ｇ（６.５３ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ８０ｍｌに加えた。２０分後、ＤＩＡＤ１.２６ｍｌ（６.５３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次いで、反応混合物を室温で終夜反応させた。次いで、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＭＰＬＣ（Biotage 40M カートリッジ；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル４／１）により精製した。これにより、標的化合物１.７７ｇ（理論値の８５％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.83 分; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 2.93 (sept, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.20 (d, 2H).
【０２３１】
実施例６９Ａ
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化１００】
2010538025.tif 000103
アセトニトリル２ｍｌ中の１−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロブタン−１,３−ジオン［Katsuyama et al., Synthesis, 1321-1324 (1997)］１５０ｍｇ（０.５９９ｍｍｏｌ）およびメチル３−アミノ−４−メチルペント−２−エノエート［Holz et al., J. Org. Chem. 68., 1701-1707 (2003)］１７１ｍｇ（１.２０ｍｍｏｌ）を、還流温度で終夜反応させた。次いで、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物３４ｍｇ（理論値の１６％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.73 分; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (d, 6H), 3.11 (sept, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.63 (d, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.30 (d, 2H).
【０２３２】
実施例７０Ａ
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化１０１】
2010538025.tif 000104
エチル３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパノエート２.００ｇ（８.８２ｍｍｏｌ）およびメチル３−アミノペント−２−エノエート［Pena et al., J. Am. Chem. Soc. 124., 14552-14553 (2002)］１.２５ｇ（９.７１ｍｍｏｌ）を、キシレン１２ｍｌに取り、加熱乾燥させたモレキュラー・シーブ（４Å）３.５０ｇを添加し、混合物を還流温度で終夜反応させた。モレキュラー・シーブを濾過により除去し、メタノール／クロロホルム（１／１）で洗浄した。合わせた有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を分取ＭＰＬＣ（Biotage 40M カートリッジ；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル４／１）により精製した。これにより、標的化合物５５０ｍｇ（理論値の２１％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 0.91 分; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+.
【０２３３】
実施例７１Ａ
メチル６−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−２−エチルニコチネート
【化１０２】
2010538025.tif 000105
実施例７０Ａ１８０ｍｇ（０.６１７ｍｍｏｌ）、エタノール３８μｌ（０.６４８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン１７０ｍｇ（０.６４８ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ１０ｍｌに加えた。２０分後、ＤＩＡＤ１２５μｌ（０.６４８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次いで、反応混合物を室温で終夜反応させた。分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により後処理を実施した。これにより、標的化合物７８ｍｇ（理論値の３８％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.41 分; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.67 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.19 (d, 2H).
【０２３４】
実施例７２Ａ
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−エチル−４−（１−メチルエトキシ）ニコチネート
【化１０３】
2010538025.tif 000106
実施例７０Ａ１８０ｍｇ（０.６１７ｍｍｏｌ）、イソプロパノール５０μｌ（０.６４８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン１７０ｍｇ（０.６４８ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ１０ｍｌに加えた。２０分後、ＤＩＡＤ１２５μｌ（０.６４８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次いで、反応混合物を室温で終夜反応させた。分取ＨＰＬＣにより後処理を実施した（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。これにより、標的化合物８０ｍｇ（理論値の３９％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.52 分; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.29 (d, 6H), 2.66 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.02 (sept, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.18 (d, 2H).
【０２３５】
実施例７３Ａ
メチル２−エチル−４−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化１０４】
2010538025.tif 000107
メチル３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノエート１.００ｇ（３.８４ｍｍｏｌ）およびメチル３−アミノペント−２−エノエート［Pena et al., J. Am. Chem. Soc. 124., 14552-14553 (2002)］５４６ｍｇ（４.２３ｍｍｏｌ）を、キシレン４ｍｌに取り、加熱乾燥させたモレキュラー・シーブ（４Å）１.５０ｇを添加し、混合物を還流温度で終夜反応させた。モレキュラー・シーブを濾過により除去し、メタノール／クロロホルム（１／１）で洗浄した。合わせた有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物２７０ｍｇ（理論値の２１％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.55 分; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+.
【０２３６】
実施例７４Ａ
メチル２−エチル−４−（１−メチルエトキシ）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチネート
【化１０５】
2010538025.tif 000108
実施例７３Ａ１８０ｍｇ（０.５５３ｍｍｏｌ）、２−プロパノール４４μｌ（０.５８１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン１５２ｍｇ（０.５８１ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ１０ｍｌに加えた。２０分後、ＤＩＡＤ１１２μｌ（０.５８１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次いで、反応混合物を室温で終夜反応させた。しかしながら、ＴＬＣは不完全な変換を示した。従って、さらに２−プロパノール４４μｌ（０.５８１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１５２ｍｇ（０.５８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ１１２μｌ（０.５８１ｍｍｏｌ）を量り入れた。９０分後、次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により直接精製した。これにより、標的化合物１５２ｍｇ（理論値の７０％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.57 分; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.29 (d, 6H), 2.68 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.05 (sept, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.36 (d, 2H).
【０２３７】
実施例７５Ａ
メチル２−エチル−４−（３−メチルブトキシ）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチネート
【化１０６】
2010538025.tif 000109
実施例７３Ａ９０ｍｇ（０.２７７ｍｍｏｌ）、３−メチルブタン−１−オール３２μｌ（０.２９１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン７６ｍｇ（０.２９１ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ５ｍｌに加えた。２０分後、ＤＩＡＤ５６μｌ（０.２９１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次いで、反応混合物を室温で７２時間かけて反応させた。しかしながら、ＴＬＣは不完全な変換を示した。従って、さらに３−メチルブタン−１−オール３２μｌ（０.２９１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン７６ｍｇ（０.２９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ５６μｌ（０.２９１ｍｍｏｌ）を量り入れた。９０分後、次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により直接精製した。これにより、標的化合物６０ｍｇ（理論値の５３％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.73 分; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.94 (d, 6H), 1.25 (t, 3H), 1.62 (mz, 2H), 1.76 (sept, 1H), 2.70 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.28 (t, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.37 (d, 2H).
【０２３８】
実施例：
実施例１
６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１０７】
2010538025.tif 000110
実施例３Ａ２.９２ｇ（７.９１ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール５０ｍｌに取り、水酸化カリウム２.２１ｇ（３９.５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を還流温度で３日間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧蒸留により除去した。残渣を水に取り、得られる混合物を１Ｎ塩酸で酸性化した。沈殿した生成物を濾過により除去し、次いで、水およびｎ−ペンタンで洗浄した。高真空下で乾燥させ、標的化合物２.３９ｇ（理論値の８１％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.24 分; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 2.23-2.35 (m, 4H), 2.77 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.95-8.04 (m, 2H), 14.17 (s, 1H).
【０２３９】
実施例２
６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸ナトリウム塩
【化１０８】
2010538025.tif 000111
２.１５ｇ（５.８１ｍｍｏｌ）の実施例１を、エタノール２０ｍｌに取り、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５.８１ｍｌ（５.８１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物２.１７ｇ（理論値の９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (mz, 1H), 2.75 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.81-7.90 (m, 3H).
【０２４０】
実施例３
６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１０９】
2010538025.tif 000112
実施例４Ａ１５０ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール５ｍｌに取り、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１.２９ｍｌ（１.２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を還流温度で終夜撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧蒸留により除去した。残渣を水に取り、得られる混合物を１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。高真空下で乾燥させ、標的化合物７０ｍｇ（理論値の４５％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.05 分; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (d, 6H), 2.31 (s, 3H), 5.48 (sept, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.89-8.00 (m, 3H), 13.80 (s, 1H).
【０２４１】
実施例４
６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−イソブチル−２−メチルニコチン酸
【化１１０】
2010538025.tif 000113
実施例７Ａ７０ｍｇ（５.８１ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍｌに取り、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０.６３７ｍｌ（０.６３７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を密閉容器中、７０℃で終夜反応させた。混合物を濃縮し、水１０ｍｌに取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、沈殿した生成物を単離した。分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により、最終的な精製を実施した。高真空下で乾燥させ、標的化合物４７ｍｇ（理論値の４５％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.24 分; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.99 (sept, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.59 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.77(s, 1H), 7.82-7.91 (m, 2H).
【０２４２】
実施例５
６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−イソブチル−２−メチルニコチン酸
【化１１１】
2010538025.tif 000114
実施例８Ａ９０ｍｇ（０.２７０ｍｍｏｌ）を、メタノール４ｍｌに取り、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０.８１０ｍｌ（０.８１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中で、１４０℃で４５分間反応させた。混合物を濃縮し、水１０ｍｌに取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、沈殿した生成物を単離した。高真空下で乾燥させ、標的化合物５６ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.17 分; MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 2.01 (sept, 1H), 2.57 (d, 2H), 7.33 (tt, 1H), 7.81-7.91 (m, 3H), 13.60 (s, 1H).
【０２４３】
実施例６
６−（３−フルオロフェニル）−４−イソブチル−２−メチルニコチン酸
【化１１２】
2010538025.tif 000115
実施例９Ａ６４ｍｇ（０.２０３ｍｍｏｌ）を、メタノール３ｍｌに取り、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０.６０９ｍｌ（０.６０９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１４０℃で４５分間反応させた。混合物を濃縮し、水１０ｍｌに取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、沈殿した生成物を単離した。高真空下で乾燥させ、標的化合物３８ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.55 分; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.99 (sept, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.58 (d, 2H), 7.27 (dt, 1H), 7.54 (q, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.91 (mz, 1H), 7.96 (d, 1H), 13.49 (s, 1H).
【０２４４】
実施例７
６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１１３】
2010538025.tif 000116
実施例１０Ａ９５ｍｇ（０.２５７ｍｍｏｌ）を、メタノール４ｍｌに取り、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０.７７０ｍｌ（０.７７０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を７０℃で、密閉容器中、終夜反応させた。混合物を濃縮し、水１０ｍｌに取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、沈殿した生成物を単離した。高真空下で乾燥させ、標的化合物６３ｍｇ（理論値の６９％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.79 分; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.36 (mz, 1H), 6.78 (sbr, 1H), 7.38-7.47 (m, 2H), 7.90 (mz, 1H), 7.92 (s, 1H), 13.92 (sbr, 1H).
【０２４５】
実施例８
６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１１４】
2010538025.tif 000117
実施例１１Ａ９６ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）を、メタノール４ｍｌに取り、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０.７４９ｍｌ（０.７４９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１２０℃で１時間反応させた。混合物を濃縮し、水１０ｍｌに取り、１Ｎ塩酸で酸性化した。水を減圧下で留去した。次いで、分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により最終的な後処理を実施した。高真空下で乾燥させ、標的化合物１６ｍｇ（理論値の１７％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.64 分; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.64 (sept, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.86-7.94 (m, 2H), 13.77 (s, 1H).
【０２４６】
実施例９
２−エチル−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−イソブチルニコチン酸
【化１１５】
2010538025.tif 000118
実施例１４Ａ１３７ｍｇ（０.４１６ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール８ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム水溶液２.００ｍｌ（４.０００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１８０℃で２時間反応させた。混合物を濃縮し、水１０ｍｌに取り、２Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。高真空下で乾燥させ、標的化合物７７ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.69 分; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.28 (t, 3H), 1.99 (sept, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.56 (d, 2H), 2.82 (q, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H).
【０２４７】
実施例１０
２−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−４−イソブチルニコチン酸
【化１１６】
2010538025.tif 000119
実施例１５Ａ５６ｍｇ（０.１７８ｍｍｏｌ）を、メタノール３ｍｌに取り、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０.５３３ｍｌ（０.５３３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１４０℃で、シングルモードのマイクロ波オーブン（Emrys Optimizer）中、４５分間反応させた。反応を確認したところ、不完全な変換を示した（ＴＬＣ：シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）。混合物をマイクロ波オーブン中、１６０℃でさらに３０分間反応させた。混合物を濃縮し、水１０ｍｌに取り、２Ｎ塩酸で酸性化した。揮発性成分を減圧蒸留により除去し、次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。高真空下で乾燥させ、標的化合物１９ｍｇ（理論値の３６％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.00 分; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.28 (t, 3H), 2.00 (sept, 1H), 2.56 (d, 2H), 2.82 (q, 2H), 7.29 (dt, 1H), 7.54 (mz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.93 (mz, 1H), 7.99 (d, 1H), 13.56 (sbr, 1H).
【０２４８】
実施例１１
２−エチル−６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−イソブチルニコチン酸
【化１１７】
2010538025.tif 000120
実施例１６Ａ７３ｍｇ（０.２１９ｍｍｏｌ）を、メタノール４ｍｌに取り、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０.６５７ｍｌ（０.６５７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１４０℃で、シングルモードのマイクロ波オーブン（Emrys Optimizer）中、４５分間反応させた。反応を確認したところ、不完全な変換を示した（ＴＬＣ：シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）。混合物を１６０℃で、マイクロ波オーブン中、さらに３０分間反応させた。混合物を濃縮し、水１０ｍｌに取り、２Ｎ塩酸で酸性化した。揮発性成分を減圧蒸留により除去し、次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。高真空下で乾燥させ、標的化合物７ｍｇ（理論値の１０％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.32 分; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.28 (t, 3H), 2.02 (sept, 1H), 2.56 (d, 2H), 2.82 (q, 2H), 7.31 (tt, 1H), 7.80-7.90 (m, 3H), 13.55 (s, 1H).
【０２４９】
実施例１２
６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１１８】
2010538025.tif 000121
実施例１９Ａ７３.０ｍｇ（０.１９０ｍｍｏｌ）を、エタノール４ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム水溶液０.２８６ｍｌ（０.５７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１６０℃で６０分間反応させた。変換はほとんど検出されなかった（ＴＬＣ）。従って、さらに２Ｍ水酸化カリウム水溶液２.００ｍｌ（４.００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波オーブン中、１８０℃で３０分間加熱した。次いで、混合物を濃縮し、水１０ｍｌに取り、２Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留により除去した。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物２８ｍｇ（理論値の３９％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.44 分; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 (d, 6H), 2.07 (sept, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.64 (d, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.92 (mz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 14.15 (sbr, 1H).
【０２５０】
実施例１３
６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１１９】
2010538025.tif 000122
実施例２０Ａ５７.０ｍｇ（０.１４７ｍｍｏｌ）を、エタノール４ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム溶液０.２２１ｍｌ（０.４４１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１６０℃で６０分間反応させた。変換はほとんど検出されなかった（ＴＬＣ）。従って、さらに２Ｍ水酸化カリウム溶液２.００ｍｌ（４.００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波オーブン中、１８０℃で３０分間加熱した。次いで、混合物を濃縮し、水１０ｍｌに取り、２Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留により除去した。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物１４ｍｇ（理論値の２６％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 (d, 6H), 2.09 (sept, 1H), 2.64 (d, 2H), 7.43 (tt, 1H), 7.89 (mz, 2H), 8.36 (s, 1H), 14.23 (sbr, 1H).
【０２５１】
実施例１４
６−（４−メチルフェニル）−４−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸カリウム塩
【化１２０】
2010538025.tif 000123
実施例２１Ａ５４.０ｍｇ（０.１４８ｍｍｏｌ）を、エタノール４ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム溶液０.２２２ｍｌ（０.４４３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を還流温度で終夜反応させた。変換はほとんど検出されなかった（ＴＬＣ）。従って、さらに２Ｍ水酸化カリウム溶液２.００ｍｌ（４.００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１８０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、次いで、アルカリ性溶液として、分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物２１ｍｇ（理論値の３８％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.15 分; MS (ESIneg): m/z = 336 [M-K+]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.86 (d, 6H), 2.15 (sept, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.57 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (d, 2H).
【０２５２】
実施例１５
４−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチン酸カリウム塩
【化１２１】
2010538025.tif 000124
実施例２２Ａ５７.０ｍｇ（０.１３６ｍｍｏｌ）を、エタノール４ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム水溶液０.２０４ｍｌ（０.４０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を還流温度で終夜反応させた。変換はほとんど検出されなかった（ＴＬＣ）。従って、さらに２Ｍ水酸化カリウム水溶液２.００ｍｌ（４.００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１８０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、次いでアルカリ性溶液として、分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物３８ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.38 分; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-K+]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 2.18 (sept, 1H), 2.62 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.29 (d, 2H).
【０２５３】
実施例１６
４−イソブチル−６−（３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸カリウム塩
【化１２２】
2010538025.tif 000125
実施例２３Ａ５３.０ｍｇ（０.１４５ｍｍｏｌ）を、エタノール４ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム水溶液０.２１８ｍｌ（０.４３５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を還流温度で終夜反応させた。変換はほとんど検出されなかった（ＴＬＣ）。従って、さらに２Ｍ水酸化カリウム水溶液２.００ｍｌ（４.００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１８０℃で３０分間混合物を加熱した。混合物を濃縮し、次いでアルカリ性溶液として、分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物３０ｍｇ（理論値の５５％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.15 分; MS (ESIneg): m/z = 336 [M-K+]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.86 (d, 6H), 2.16 (sept, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.86 (s, 1H).
【０２５４】
実施例１７
６−（４−クロロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１２３】
2010538025.tif 000126
実施例２４Ａ１５０.０ｍｇ（０.４２８ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン０.１４７ｍｌ（１.７１４ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ３ｍｌに加えた。トリエチルアミン０.１４９ｍｌ（１.０７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５日間反応させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。かくして得られた粗製物質を、エタノール４ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム溶液１.０７ｍｌ（２.１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１４０℃で３０分間加熱した。混合物を水に添加し、１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、溶媒を減圧蒸留により除去した。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物２０ｍｇ（理論値の１３％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.56 分; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 4.36 (m, 1H), 6.81 (mz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 13.97 (sbr, 1H).
【０２５５】
実施例１８
６−（４−クロロフェニル）−２−（イソブチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１２４】
2010538025.tif 000127
実施例２４Ａ１５０.０ｍｇ（０.４２８ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン０.１７０ｍｌ（１.７１４ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ３ｍｌに加えた。トリエチルアミン０.１４９ｍｌ（１.０７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５日間反応させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。かくして得られた粗製物質をエタノール４ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム水溶液１.０７ｍｌ（２.１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１４０℃で３０分間加熱した。混合物を水に添加し、１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、溶媒を減圧蒸留により除去した。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物２０ｍｇ（理論値の１３％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.79 分; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 1.98 (sept, 1H), 7.17 (mz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.17 (d, 2H), 13.94 (sbr, 1H).
【０２５６】
実施例１９
２−（イソブチルアミノ）−６−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１２５】
2010538025.tif 000128
実施例２５Ａ１５０.０ｍｇ（０.４５５ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン０.１８１ｍｌ（１.８２０ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ３ｍｌに加えた。トリエチルアミン０.１５９ｍｌ（１.１３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５日間反応させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。かくして得られた粗製物質を、エタノール４ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム水溶液１.１３８ｍｌ（２.２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１４０℃で３０分間加熱した。混合物を水に添加し、１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、溶媒を減圧蒸留により除去した。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物３０ｍｇ（理論値の１９％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.68 分; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 1.98 (sept, 1H), 2.37 (s, 3H), 7.19 (mz, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 13.85 (sbr, 1H).
【０２５７】
実施例２０
２−（イソプロピルアミノ）−６−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１２６】
2010538025.tif 000129
実施例２５Ａ１５０.０ｍｇ（０.４５５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン０.１５５ｍｌ（１.８２０ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ３ｍｌに加えた。トリエチルアミン０.１５９ｍｌ（１.１３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５日間反応させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。かくして得られた粗製物質を、エタノール４ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム水溶液１.１３８ｍｌ（２.２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１４０℃で３０分間加熱した。混合物を水に添加し、１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、溶媒を減圧蒸留により除去した。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物２０ｍｇ（理論値の１３％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.52 分; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 2.37 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 6.83 (mz, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 13.87 (sbr, 1H).
【０２５８】
実施例２１
６−（４−クロロフェニル）−２−（シクロプロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１２７】
2010538025.tif 000130
実施例２４Ａ１５０.０ｍｇ（０.４２８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン０.１１９ｍｌ（１.７１４ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ３ｍｌに加えた。トリエチルアミン０.１４９ｍｌ（１.０７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５日間反応させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。かくして得られた粗製物質をエタノール４ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム水溶液１.０７ｍｌ（２.１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１４０℃で３０分間加熱した。混合物を水に添加し、１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、溶媒を減圧蒸留により除去した。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物２２ｍｇ（理論値の１４％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.51 分; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.52-0.58 (m, 2H), 0.79 (mz, 2H), 2.89 (mz, 1H), 7.14 (sbr, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 13.88 (sbr, 1H).
【０２５９】
実施例２２
６−（４−クロロフェニル）−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１２８】
2010538025.tif 000131
実施例２４Ａ１５０.０ｍｇ（０.４２８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメタンアミン０.１４７ｍｌ（１.７１４ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ３ｍｌに加えた。トリエチルアミン０.１４９ｍｌ（１.０７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５日間反応させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。かくして得られた粗製物質を、エタノール４ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム水溶液１.０７ｍｌ（２.１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１４０℃で３０分間加熱した。混合物を水に添加し、１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、溶媒を減圧蒸留により除去した。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物６２ｍｇ（理論値の３９％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.51 分; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.28 (mz, 2H), 0.45 (mz, 2H), 1,19 (mz, 1H), 3.38 (d, 2H), 7.15 (sbr, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 13.96 (sbr, 1H).
【０２６０】
実施例２３
２−（シクロプロピルアミノ）−６−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１２９】
2010538025.tif 000132
実施例２５Ａ１５０.０ｍｇ（０.４５５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン０.１２６ｍｌ（１.８２０ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ３ｍｌに加えた。トリエチルアミン０.１５９ｍｌ（１.１３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５日間反応させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。かくして得られた粗製物質を、エタノール４ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム水溶液１.１４ｍｌ（２.２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１４０℃で３０分間加熱した。混合物を水に添加し、１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、溶媒を減圧蒸留により除去した。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物５ｍｇ（理論値の３％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.23 分; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.55 (mz, 2H), 0.79 (mz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.91 (mz, 1H), 7.13 (sbr, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 13.82 (sbr, 1H).
【０２６１】
実施例２４
２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１３０】
2010538025.tif 000133
実施例２５Ａ１５０.０ｍｇ（０.４５５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメタンアミン０.１５６ｍｌ（１.８２０ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ３ｍｌに加えた。トリエチルアミン０.１５９ｍｌ（１.１３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５日間反応させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。かくして得られた粗製物質を、エタノール４ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム水溶液１.１４ｍｌ（２.２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１４０℃で３０分間加熱した。混合物を水に添加し、１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、溶媒を減圧蒸留により除去した。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物２５ｍｇ（理論値の１６％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.57 分; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.28 (mz, 2H), 0.45 (mz, 2H), 1,19 (mz, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 7.16 (sbr, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 13.86 (sbr, 1H).
【０２６２】
実施例２５
６−（４−クロロフェニル）−２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１３１】
2010538025.tif 000134
実施例２６Ａ１００ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、エタノール４ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム水溶液２.００ｍｌ（４.００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。しかしながら、部分的な変換しか達成されなかったので、混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１６０℃でさらに４５分間反応させた。混合物を濃縮し、水１０ｍｌに取り、１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。高真空下で乾燥させ、標的化合物５９ｍｇ（理論値の６１％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.50 分; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 2.29 (sept, 1H), 2.78 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.25 (d, 2H), 14.18 (sbr, 1H).
【０２６３】
実施例２６
２−イソブチル−６−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１３２】
2010538025.tif 000135
実施例２７Ａ６０ｍｇ（０.１７１ｍｍｏｌ）を、エタノール２.４ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム水溶液２.００ｍｌ（４.００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。しかしながら、部分的な変換しか達成されなかったので、混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１６０℃でさらに４５分間反応させた。混合物を濃縮し、水１０ｍｌに取り、１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。高真空下で乾燥させ、標的化合物４５ｍｇ（理論値の４３％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.47 分; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 2.29 (sept, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.77 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 8.08-8.16 (m, 3H), 14.10 (sbr, 1H).
【０２６４】
実施例２７
２−イソブトキシ−６−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１３３】
2010538025.tif 000136
実施例２８Ａ２９ｍｇ（０.０７９ｍｍｏｌ）を、エタノール１.０ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム水溶液０.５０ｍｌ（１.００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。しかしながら、部分的な変換しか達成されなかったので、混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１６０℃でさらに４５分間反応させた。混合物を濃縮し、水１０ｍｌに取り、１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。高真空下で乾燥させ、標的化合物１４ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.50 分; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.99 (d, 6H), 2.07 (sept, 1H), 2.38 (s, 3H), 4.27 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 13.82 (sbr, 1H).
【０２６５】
実施例２８
６−（４−クロロフェニル）−２−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１３４】
2010538025.tif 000137
実施例２９Ａ４９ｍｇ（０.１３１ｍｍｏｌ）を、エタノール２.０ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム水溶液０.５０ｍｌ（１.００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、水１０ｍｌに取り、１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。高真空下で乾燥させ、標的化合物１４ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.45 分; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (d, 6H), 5.48 (sept, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 13.82 (sbr, 1H).
【０２６６】
実施例２９
６−（４−クロロフェニル）−２−イソブトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１３５】
2010538025.tif 000138
実施例３０Ａ５２ｍｇ（０.１３４ｍｍｏｌ）を、エタノール２.０ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム水溶液０.５０ｍｌ（１.００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、水１０ｍｌに取り、１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。高真空下で乾燥させ、標的化合物２８ｍｇ（理論値の５６％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.61 分; MS (ESIneg): m/z = 372 [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.99 (d, 6H), 2.07 (sept, 1H), 4.28 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 13.90 (sbr, 1H).
【０２６７】
実施例３０
６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−［（２−メチルシクロプロピル）メトキシ］−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１３６】
2010538025.tif 000139
（２−メチルシクロプロピル）メタノール３７ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）１７ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン５ｍｌに加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。テトラヒドロフラン２ｍｌ中のメチル２−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート（実施例２Ａ）１００ｍｇ（０.２８８ｍｏｌ）を、次いで添加した。混合物を還流温度で３時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物２０ｍｇ（理論値の１８％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.25 分; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.31-0.36 (m, 1H), 0.53-0.57 (m, 1H), 0.79-0.85 (m, 1H), 1.03 (d, 3H), 1.09 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 4.42 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.91(s, 1H), 7.95-7.99 (2H), 13.86 (sbr, 1H).
【０２６８】
実施例３１
６−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−（３,３−ジメチルブトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１３７】
2010538025.tif 000140
３,３−ジメチルブタン−１−オール３５ｍｇ（０.３４１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）１４ｍｇ（０.３４１ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン５ｍｌに加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。次いで、実施例４６Ａ１００ｍｇ（０.２８８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。次いで、反応混合物を還流温度で３時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。後処理に、水を添加し、反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸を使用して水相をｐＨ１に調節した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物１２ｍｇ（理論値の１１％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.42 分; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.98 (s, 9H), 1.68 (t, 2H), 4.58 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 13.96 (sbr, 1H).
【０２６９】
実施例３２
６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−イソブトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１３８】
2010538025.tif 000141
水酸化ナトリウム１１４ｍｇ（２.８５４ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌおよび水１ｍｌ中の溶液としての実施例３７Ａ５５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を還流温度で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物２０ｍｇ（理論値の３８％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.55 分; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.00 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.28 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.92(s, 1H), 7.93-7.95 (m, 3H), 13.87 (sbr, 1H).
【０２７０】
実施例３３
６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（３−メチルブトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１３９】
2010538025.tif 000142
３−メチル−１−ブタノール３８ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）１７ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン３ｍｌに加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。次いで、実施例２Ａ１００ｍｇ（０.２８８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。次いで、混合物を還流で７時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物１６ｍｇ（理論値の１５％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.35 分; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.94 (d, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 4.54 (t, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.96-8.00 (m, 2H), 13.86 (sbr, 1H).
【０２７１】
実施例３４
２−エトキシ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１４０】
2010538025.tif 000143
水酸化ナトリウム６０ｍｇ（１.５１１ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌおよび水１ｍｌ中の実施例３８Ａ２７ｍｇ（０.０７６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を９０℃で４時間撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物１３ｍｇ（理論値の７８％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.99 分; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 2.30 (s, 1H), 4.55 (q, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.92-7.99 (3H), 13.85 (sbr, 1H).
【０２７２】
実施例３５
２−（シクロペンチルアミノ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸塩酸塩
【化１４１】
2010538025.tif 000144
水酸化ナトリウム８５ｍｇ（２.１２ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌおよび水１ｍｌ中の実施例３９Ａ４２ｍｇ（０.１０６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物３５ｍｇ（理論値の７８％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.76 分; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H-HCl]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.47-1.73 (m, 6H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 4.42 (m, 1H), 6.96 (sbr, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.90-7.93 (m, 2H), 13.95 (sbr, 1H).
【０２７３】
実施例３６
２−（ジエチルアミノ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１４２】
2010538025.tif 000145
水酸化ナトリウム６５ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌおよび水１ｍｌ中の実施例４０Ａ３１ｍｇ（０.０８２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を８０℃で３日間撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物６ｍｇ（理論値の２０％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.42 分; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] =1.71 (t, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.53 (q, 4H), 7.42 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.87-7.91 (m, 2H), 13.85 (sbr, 1H).
【０２７４】
実施例３７
６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１４３】
2010538025.tif 000146
水酸化ナトリウム６２ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌおよび水１ｍｌ中の実施例４１Ａ３０ｍｇ（０.０７８ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、混合物を８０℃で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物１４ｍｇ（理論値の４８％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.59 分; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] =0.92 (d, 6H), 1.58-1.69 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.89 (dd, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.97-8.01 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 14.19 (sbr, 1H). 
【０２７５】
実施例３８
２−ブチル−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１４４】
2010538025.tif 000147
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０.６８ｍｌを、エタノール１.５ｍｌ中の実施例４２Ａ２５ｍｇ（０.０６８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を還流温度で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物８ｍｇ（理論値の３５％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.36 分; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.92 (t, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 14.26 (sbr, 1H).
【０２７６】
実施例３９
２−（シクロペンチルオキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１４５】
2010538025.tif 000148
シクロペンタノール３７ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）１７ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン３ｍｌに加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。次いで、実施例２Ａ１００ｍｇ（０.２８８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。次いで、混合物を還流で３時間、室温で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物２５ｍｇ（理論値の２３％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.23 分; MS (ESIpos): m/z = 382 [M-H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.60-1.80 (m, 6H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 5.59-5.63 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 13.79 (sbr, 1H).
【０２７７】
実施例４０
２−（シクロペンチルメトキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１４６】
2010538025.tif 000149
シクロペンチルメタノール４３ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）１７ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン３ｍｌに加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。次いで、実施例２Ａ１００ｍｇ（０.２８８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。混合物を還流で３時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物２２ｍｇ（理論値の２９％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.36 分; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.33-1.42 (m, 2H), 1.53-1.63 (m, 4H), 1.71-1.78 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.36 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 13.84 (sbr, 1H).
【０２７８】
実施例４１
２−（シクロペンチルメトキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１４７】
2010538025.tif 000150
１−シクロペンチルエタノール４９ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）１７ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン３ｍｌに加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の実施例２Ａ１００ｍｇ（０.２８８ｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で３時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物１６ｍｇ（理論値の１４％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.39 分; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30-1.73 (m, 11H), 2.10-2.17 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 5.22-5.27 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 13.78 (sbr, 1H).
【０２７９】
実施例４２
２−（１−シクロヘキシルエトキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１４８】
2010538025.tif 000151
１−シクロヘキシルエタノール５５ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）１７ｍｇ（０.４３１ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン３ｍｌに加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。次いで、実施例２Ａ１００ｍｇ（０.２８８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。混合物を還流で３時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物１３ｍｇ（理論値の１１％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.47 分; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.01-1.23 (m, 5H); 1.32 (d, 3H), 1.53-1.79 (m, 5H), 1.85 (dm, 1H), 2.31 (s, 3H), 5.17-5.23 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 13.81 (sbr, 1H).
【０２８０】
実施例４３
２−（シクロプロピルメトキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１４９】
2010538025.tif 000152
水酸化ナトリウム７７ｍｇ（１.９３０ｍｍｏｌ）を、エタノール１ｍｌおよび水０.５ｍｌ中の実施例４３Ａ３７ｍｇ（０.０９７ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、混合物を還流温度で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物８ｍｇ（理論値の２２％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 4.07 分; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.37-0.41 (m, 2H), 0.54-0.59 (m, 2H), 1.25-1.34 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 13.88 (sbr, 1H).
【０２８１】
実施例４４
２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸塩酸塩
【化１５０】
2010538025.tif 000153
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１.３３ｍｌを、エタノール２.６ｍｌ中の実施例４４Ａ８４ｍｇ（０.２０１ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物１４ｍｇ（理論値の１７％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.53 分; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.26-0.30 (m, 2H), 0.43-0.48 (m, 2H), 1.16-1.20 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.37 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (2, 1H), 13.92 (sbr, 1H).
【０２８２】
実施例４５
６−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１５１】
2010538025.tif 000154
エタノール２０ｍｇ（０.４２７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）３４ｍｇ（０.８５３ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン３ｍｌに加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン２ｍｌ中の実施例４６Ａ１００ｍｇ（０.２８４ｍｏｌ）を、次いで添加した。混合物を還流で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節し、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物２２ｍｇ（理論値の２２％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.24 分; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 4.56 (q, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 13.98 (sbr, 1H).
【０２８３】
実施例４６
２−（シクロペンチルチオ）−６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１５２】
2010538025.tif 000155
シクロペンチルメルカプタン４４ｍｇ（０.４２４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）１７ｍｇ（０.４２７ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン５ｍｌに加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。次いで、実施例４６Ａ１００ｍｇ（０.２８４ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。混合物を還流で終夜撹拌した。後処理に、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を酢酸エチル／水に取り、１Ｎ塩酸を使用して混合物をｐＨ１に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物３３ｍｇ（理論値の２９％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.58 分; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.55-1.72 (m, 6H), 2.17-2.22 (m, 2H), 4.04-4.11 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 2H).
【０２８４】
実施例４７
６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸塩酸塩
【化１５３】
2010538025.tif 000156
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０.７５ｍｌ（１.４９９ｍｍｏｌ）を、エタノール１.５ｍｌ中の実施例４５Ａ３０ｍｇ（０.０７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を８０℃で３０時間撹拌した。反応を確認したところ、不完全な変換を示した。従って、さらに２Ｍ炭酸カリウム水溶液０.７５ｍｌ（１.４９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で終夜撹拌した。後処理に、エタノールを減圧下で留去し、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節した。形成された結晶を濾過により除去し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物２１ｍｇ（理論値の６６％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.55 分; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+-HCl.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.30 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 3.78 (t, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.53 (s,1H), 7.87 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 13.86 (sbr, 1H). 
【０２８５】
実施例４８
２−（シクロペンチルアミノ）−６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸塩酸塩
【化１５４】
2010538025.tif 000157
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２.６５ｍｌ（５.３０ｍｍｏｌ）を、エタノール２.６ｍｌ中の実施例４７Ａ５３ｍｇ（０.１３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を９０℃で４時間撹拌し、室温で７２時間撹拌した。反応を確認したところ、不完全な変換のみを示した。従って、さらに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１.３ｍｌ（２.６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物３１ｍｇ（理論値の５５％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.57 分; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+-HCl.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] =1.48-1.72 (m, 6H), 2.01-2.07 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 6.91 (sbr, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 14.06 (sbr, 1H).
【０２８６】
実施例４９
６−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−（３−メチルブトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１５５】
2010538025.tif 000158
３−メチルブタノール３７ｍｇ（０.４２７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）３７ｍｇ（０.４２７ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン３ｍｌに加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、実施例４７Ａ１００ｍｇ（０.２８４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。混合物を還流温度で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節し、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物４ｍｇ（理論値の４％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.60 分; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.94 (d, 6H), 1.65 (dd, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 4.55 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 13.96 (sbr, 1H).
【０２８７】
実施例５０
２−エチル−４−イソブチル−６−（４−メチルフェニル）ニコチン酸
【化１５６】
2010538025.tif 000159
実施例３１Ａ８３ｍｇ（０.２６７ｍｍｏｌ）をエタノール４.０ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム水溶液２.００ｍｌ（４.００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１７０℃（圧力を１８ｂａｒで制御）で、シングルモードのマイクロ波オーブン（Emrys Optimizer）中、４５分間反応させた。混合物を濃縮し、水１０ｍｌに取り、１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。高真空下で乾燥させ、標的化合物４５ｍｇ（理論値の５７％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.95 分; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.27 (t, 3H), 1.97 (sept, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.80 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 13.45 (sbr, 1H).
【０２８８】
実施例５１
６−（４−クロロフェニル）−２−エチル−４−イソブチル−ニコチン酸
【化１５７】
2010538025.tif 000160
実施例３２Ａ１４６ｍｇ（０.４４０ｍｍｏｌ）をエタノール４.８ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム水溶液２.４０ｍｌ（４.８０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１７０℃（圧力を１８ｂａｒで制御）で、シングルモードのマイクロ波オーブン（Emrys Optimizer）中、４５分間反応させた。混合物を濃縮し、水１０ｍｌに取り、１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。高真空下で乾燥させ、標的化合物６２ｍｇ（理論値の４４％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.52 分; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.28 (t, 3H), 1.98 (sept, 1H), 2.56 (d, 2H), 2.81 (q, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 13.53 (sbr, 1H).
【０２８９】
実施例５２
６−（４−クロロフェニル）−４−イソブチル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１５８】
2010538025.tif 000161
実施例３６Ａ５２ｍｇ（０.１２４ｍｍｏｌ）を、エタノール１.８ｍｌに取り、２Ｍ水酸化カリウム水溶液０.３１ｍｌ（０.６１８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１６０−１８０℃で、シングルモードのマイクロ波オーブン（Emrys Optimizer）中、９０分間反応させた。混合物を濃縮し、水１０ｍｌに取り、１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製した。高真空下で乾燥させ、標的化合物６ｍｇ（理論値の１３％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.98 分; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.97 (d, 6H), 2.05 (sept, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.76 (d, 2H), 7.45 (s, 4H).
【０２９０】
実施例５３
２−（ジエチルアミノ）−６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸塩酸塩
【化１５９】
2010538025.tif 000162
実施例５０Ａ２０ｍｇ（０.０５２ｍｍｏｌ）を、エタノール１ｍｌに取り、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０.５１ｍｌ（１.０３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で終夜撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム４２ｍｇ（１.０４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。次いで、混合物を１５０℃で、シングルモードのマイクロ波オーブン（Emrys Optimizer）中、５５分間反応させた。混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、濃縮し、酢酸エチルに取った。次いで、混合物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物１５ｍｇ（理論値の７０％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.81 分; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+-HCl.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.19 (t, 6H), 3.53 (q, 4H), 7.39 (t, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.85-7.89 (m, 2H), 13.98 (sbr, 1H). 
【０２９１】
実施例５４
６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３,３−ジメチルブトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１６０】
2010538025.tif 000163
３,３−ジメチル−１−ブタノール３７ｍｇ（０.３５７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）２９ｍｇ（０.７１３ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン４ｍｌに加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、実施例４９Ａ１００ｍｇ（０.２３８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。混合物を還流で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物８ｍｇ（理論値の７％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.77 分; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+-HCl.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.98 (s, 9H), 1.68 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 7.76 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 13.92 (sbr, 1H). 
【０２９２】
実施例５５
６−（３,４−ジクロロフェニル）−２−（３−メチルブトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１６１】
2010538025.tif 000164
３−メチルブタノール２９ｍｇ（０.２２１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）２７ｍｇ（０.６６３ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン４ｍｌに加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、実施例４８Ａ１００ｍｇ（０.２２１ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。混合物を還流で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物４７ｍｇ（理論値の５１％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.80 分; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.94 (d, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 4.54 (t, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 13.93 ( sbr, 1H). 
【０２９３】
実施例５６
６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−メチルブトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１６２】
2010538025.tif 000165
３−メチルブタノール３２ｍｇ（０.３５７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）２９ｍｇ（０.７１３ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン３ｍｌに加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、実施例４９Ａ１００ｍｇ（０.２３８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。混合物を還流で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物８ｍｇ（理論値の８％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.70 分; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.94 (d, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 4.54 (t, 2H), 7.76 (t, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.10 ( d, 1H), 8.26 ( d, 1H), 13.89 ( sbr, 1H). 
【０２９４】
実施例５７
６−（３,４−ジクロロフェニル）−２−（３,３−ジメチルブトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１６３】
2010538025.tif 000166
３,３−ジメチルブタノール３４ｍｇ（０.３３２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）２７ｍｇ（０.６６３ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン３ｍｌに加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、実施例４８Ａ１００ｍｇ（０.２２１ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。混合物を還流で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物２０ｍｇ（理論値の２１％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.93 分; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.99 (s, 9H), 1.60 (t, 2H), 4.43 (t, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.35 (s, 1H). 
【０２９５】
実施例５８
６−（３,４−ジクロロフェニル）−２−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１６４】
2010538025.tif 000167
エタノール１５ｍｇ（０.３３２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）２６ｍｇ（０.６６３ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン４ｍｌに加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、実施例４８Ａ１００ｍｇ（０.２２１ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物１８ｍｇ（理論値の２２％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.12 分; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 4.55 (q, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 13.97 (sbr, 1H).
【０２９６】
実施例５９
２−（３−メチルブトキシ）−４−（トリフルオロメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチン酸
【化１６５】
2010538025.tif 000168
３−メチル−１−ブタノール３９ｍｇ（０.４４０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）３６ｍｇ（０.８８０ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン５ｍｌに加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、実施例５１Ａ１５０ｍｇ（０.２９３ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌し、室温で週末にわたり反応させた。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物５１ｍｇ（理論値の４１％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.27 分; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.94 (d, 1H), 1.66 (dd, 1H), 1.74-1.83 (m, 1H), 4.56 (t, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.41 (d, 2H), 13.95 (sbr, 1H)
【０２９７】
実施例６０
２−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチン酸
【化１６６】
2010538025.tif 000169
エタノール２０ｍｇ（０.４４０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）３６ｍｇ（０.８８０ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン５ｍｌに加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、実施例５１Ａ１５０ｍｇ（０.２９３ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌し、室温で週末にわたり反応させた。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物３２ｍｇ（理論値の２９％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.63 分; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 4.57 (q, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 13.98 (sbr, 1H).
【０２９８】
実施例６１
２−（３,３−ジメチルブトキシ）−４−（トリフルオロメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチン酸
【化１６７】
2010538025.tif 000170
３,３−ジメチル−１−ブタノール４５ｍｇ（０.４４０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）３５ｍｇ（０.８８０ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン５ｍｌに加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、実施例５１Ａ１５０ｍｇ（０.２９３ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌し、室温で週末にわたり反応させた。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物３４ｍｇ（理論値の２６％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.35 分; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.98 (s, 9H), 1.70 (t, 2H), 4.59 (t, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 13.95 (sbr, 1H).
【０２９９】
実施例６２
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−１−メチルプロポキシ）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１６８】
2010538025.tif 000171
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０.８４６ｍｌ（１.７２８ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌ中の実施例５２Ａ４４ｍｇ（０.４２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。後処理に、エタノールを減圧下で留去し、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節し、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、標的化合物２４ｍｇ（理論値の６８％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.94 分; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.38 (d, 3H), 1.86-1.96 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 5.42-5.48 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 13.82 (sbr, 1H). 
【０３００】
実施例６３
６−（４−クロロフェニル）−２−［（１,４−ジメチルペンチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１６９】
2010538025.tif 000172
５−メチル−２−ヘキサノール５０ｍｇ（０.４２８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）３５ｍｇ（０.８５７ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン３ｍｌに加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、実施例２４Ａ１００ｍｇ（０.２８６ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物５５ｍｇ（理論値の４６％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.41 分; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.85 (d, 3H), 0.86 (d, 3H), 1.16-1.38 (m, 5H), 1.48-1.59 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 1H), 5.19-5.25 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 3H), 8.09 (d, 1H).
【０３０１】
実施例６４
６−（４−クロロフェニル）−２−（３,３−ジメチルブトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１７０】
2010538025.tif 000173
３,３−ジメチル−１−ブタノール４３ｍｇ（０.４２８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）３５ｍｇ（０.８５７ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン３ｍｌに加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、実施例２４Ａ１００ｍｇ（０.２８６ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物３０ｍｇ（理論値の２６％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.38 分; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.98 (s, 9H), 1.65 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 7.52-7.55 (m, 3H), 8.11 (d, 1H).
【０３０２】
実施例６５
６−（４−クロロフェニル）−４−（１−メチルエトキシ）−２−（１−メチルエチル）ニコチン酸
【化１７１】
2010538025.tif 000174
実施例５８Ａ６７ｍｇ（０.１５８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム１１.０ｍｇ（０.１７４ｍｍｏｌ）およびパラジウム（１０％／炭素）１６.８ｍｇを、メタノール４ｍｌに取り、水０.１ｍｌを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。生成物画分の濃縮後、水および酢酸エチルを添加し、混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ２に調節し、有機相を分離した。混合物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物８ｍｇ（理論値の１５％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.02 分; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (d, 6H), 1.30 (d, 6H), 3.03 (sept, 1H), 5.00 (sept, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.18(d, 2H).
【０３０３】
実施例６６
６−（４−ブロモフェニル）−２−（１−メチルエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１７２】
2010538025.tif 000175
２−プロパノール２１ｍｇ（０.３４２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）２８ｍｇ（０.６８４ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン２ｍｌに加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、実施例５９Ａ９０ｍｇ（０.２２８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物２４ｍｇ（理論値の２５％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.04 分; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm]=1.36 (d, 6H), 5.43-5.51 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.14 (d, 2H).
【０３０４】
実施例６７
６−（４−ブロモフェニル）−２−（３,３−ジメチルブトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１７３】
2010538025.tif 000176
３,３−ジメチルブタノール３５ｍｇ（０.３４２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）２８ｍｇ（０.６８４ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン２ｍｌに加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、実施例５９Ａ９０ｍｇ（０.２２８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。後処理に、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ１に調節し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物３６ｍｇ（理論値の３６％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.364 分; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm]= 0.98 (s, 9H), 1.68 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 13.88 (sbr, 1H).
【０３０５】
実施例６８
６−（４−クロロフェニル）−２−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１７４】
2010538025.tif 000177
エタノール２０ｍｇ（０.４２８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％濃度分散、鉱油中）３４ｍｇ（０.８１７ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン２ｍｌに加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、実施例２４Ａ１００ｍｇ（０.２８６ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の溶液として添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により直接精製した。これにより、標的化合物７ｍｇ（理論値の８％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.31 分; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.34 (t, 3H), 1.92 (q, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.70 (sbr, 1H), 8.16 (d, 2H).
【０３０６】
実施例６９
６−（４−クロロフェニル）−４−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１７５】
2010538025.tif 000178
実施例６４Ａ５６ｍｇ（０.１４５ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化カリウム水溶液７２５μｌ（１.４４８ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール３ｍｌに加え、１６０℃で、シングルモードのマイクロ波オーブン（Emrys Optimizer）中、３０分間反応させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物２０ｍｇ（理論値の３９％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.04 分; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 6H), 4.09 (mz, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.15 (d, 2H), 13.92 (sbr, 1H).
【０３０７】
実施例７０
６−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−２−（１−メチルエチル）ニコチン酸
【化１７６】
2010538025.tif 000179
実施例６８Ａ１.７７ｇ（５.３１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５０ｍｌに溶解した。次いで、粉末状水酸化カリウム１.４９ｇ（２６.５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を還流温度で２時間撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、残渣を水に取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、水相を酢酸エチルで抽出した（２ｘ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物をｎ−ペンタンから結晶化した。かくして得られた粗生成物は、依然として不純物を含有した。従って、それを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により入念に精製した。これにより、標的化合物１.４６ｇ（理論値の８６％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 3.05 (sept, 1H), 4.29 (q, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 13.23 (sbr, 1H).
【０３０８】
実施例７１
６−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−２−（１−メチルエチル）ニコチン酸ナトリウム塩
【化１７７】
2010538025.tif 000180
実施例６８Ａ８８５ｍｇ（２.７７ｍｍｏｌ）を、エタノール２５ｍｌに取り、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２.６７ｍｌ（２.７７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、残渣をトルエン／メタノール（１／１）２０ｍｌに取り、再度濃縮した。この操作をもう２回繰り返した。次いで、残渣を高真空下で終夜乾燥させた。これにより、標的化合物９２４ｍｇ（理論値の９８％）を固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (d, 6H), 1.30 (t, 3H), 3.24 (sept, 1H), 4.13 (q, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.11 (d, 2H).
【０３０９】
実施例７２
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１７８】
2010538025.tif 000181
実施例６９Ａ３４ｍｇ（０.０９５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２ｍｌに溶解し、水酸化カリウム３７ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流温度で終夜反応させた。次いで、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。混合物を水５ｍｌに取り、１Ｎ塩酸５ｍｌで酸性化した。酢酸エチル（２ｘ）で抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、生成物をｎ−ペンタンから結晶化し、濾過により単離した。これにより、標的化合物２５ｍｇ（理論値の７７％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.46 分; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.32 (d, 6H), 3.25 (sept, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.28 (d, 2H).
【０３１０】
実施例７３
６−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−２−エチルニコチン酸ナトリウム塩
【化１７９】
2010538025.tif 000182
実施例７１Ａ７８ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍｌに溶解し、水酸化カリウム６８ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流温度で終夜反応させた。次いで、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。混合物を水５ｍｌに取り、１Ｎ塩酸５ｍｌで酸性化した。酢酸エチル（２ｘ）で抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、生成物をｎ−ペンタンから結晶化した。沈殿は依然として不純物を含有したので、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加により、それを塩として溶解し、最終的に分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物５ｍｇ（理論値の６％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.41 分; MS (ESIpos): m/z = 306 [M-Na+2H]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.65-2.68 (2H), 4.22 (q, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 8.14 (d, 2H).
【０３１１】
実施例７４
６−（４−クロロフェニル）−２−エチル−４−（１−メチルエトキシ）ニコチン酸
【化１８０】
2010538025.tif 000183
実施例７２Ａ８０ｍｇ（０.２４０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍｌに溶解し、水酸化カリウム６７ｍｇ（１.２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流温度で終夜反応させた。次いで、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。混合物を水５ｍｌに取り、１Ｎ塩酸５ｍｌで酸性化した。酢酸エチル（２ｘ）で抽出後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、生成物をｎ−ペンタンから結晶化した。沈殿は依然として不純物を含有したので、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物７ｍｇ（理論値の９％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.53 分; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.30 (d, 6H), 2.70 (q, 2H), 5.01 (sept, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 13.16 (sbr, 1H).
【０３１２】
実施例７５
２−エチル−４−（１−メチルエトキシ）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチン酸
【化１８１】
2010538025.tif 000184
実施例７４Ａ１５２ｍｇ（０.４１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍｌに溶解し、水酸化カリウム１１６ｍｇ（２.０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流温度で終夜反応させた。次いで、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。混合物を水５ｍｌに取り、１Ｎ塩酸５ｍｌで酸性化した。酢酸エチル（２ｘ）で抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、生成物をｎ−ペンタンから結晶化した。沈殿は依然として不純物を含有したので、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により最終的に精製した。これにより、標的化合物７６ｍｇ（理論値の４８％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.05 分; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (t, 3H), 1.31 (d, 6H), 2.73 (q, 2H), 5.04 (sept, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.35 (d, 2H), 13.22 (sbr, 1H).
【０３１３】
実施例７６
２−エチル−４−（３−メチルブトキシ）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチン酸
【化１８２】
2010538025.tif 000185
実施例７５Ａ６０ｍｇ（０.１５２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン３ｍｌに溶解し、水酸化カリウム４３ｍｇ（０.７５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流温度で終夜反応させた。次いで、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。混合物を水５ｍｌに取り、１Ｎ塩酸５ｍｌで酸性化した。酢酸エチル（２ｘ）で抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、生成物をｎ−ペンタンから結晶化した。沈殿は依然として不純物を含有したので、生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により最終的に精製した。これにより、標的化合物３９ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.32 分; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.94 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.63 (mz, 2H), 1.79 (sept, 1H), 2.74 (q, 2H), 4.27 (t, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.36 (d, 2H), 13.27 (sbr, 1H).
【０３１４】
実施例７７
６−（４−クロロフェニル）−２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸ナトリウム塩
【化１８３】
2010538025.tif 000186
１.１５ｇ（３.１４ｍｍｏｌ）の実施例２５を、エタノール１５ｍｌに取り、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３.１４ｍｌ（３.１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、残渣をトルエン／メタノール（１／１）２０ｍｌから結晶化した。次いで、生成物をアセトンから再結晶し、高真空下で終夜乾燥させた。これにより、標的化合物９４０ｍｇ（理論値の７７％）を固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 2.36 (sept, 1H), 2.76 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.14 (d, 2H).
【０３１５】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理活性は、以下のアッセイにより立証できる：
Ｂ−１：細胞のトランス活性化アッセイ：
ａ）試験の原理：
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−アルファ）の活性化因子を同定するために、細胞アッセイを使用する。
哺乳動物細胞は、結果の疑いない解釈を面倒にし得る様々な内在性核受容体を含有するので、ヒトＰＰＡＲα受容体のリガンド結合ドメインを酵母の転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合させた、確立されたキメラ系を使用する。得られるＧＡＬ４−ＰＰＡＲαキメラを、レポーターコンストラクトを有するＣＨＯ細胞に同時形質移入し、安定に発現させる。
【０３１６】
ｂ）クローニング：
ＧＡＬ４−ＰＰＡＲα発現コンストラクトは、ＰＣＲで増幅され、ベクターｐｃＤＮＡ３.１にクローニングされたＰＰＡＲαのリガンド結合ドメイン（アミノ酸１６７−４６８）を含有する。このベクターは、ベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（Stratagene）のＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１−１４７）を既に含有する。チミジンキナーゼプロモーターの上流に５コピーのＧＡＬ４結合部位を含有するレポーターコンストラクトは、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲαの活性化および結合の後に、ホタルのルシフェラーゼ（ホチヌス・ピラリス（Photinus pyralis））を発現させる。
【０３１７】
ｃ）試験の実施：
試験前日に、上記のＧＡＬ４−ＰＰＡＲαキメラおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子コンストラクトを安定に発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、培地 (Optimem, GIBCO)、２％活性炭精製ウシ胎児血清 (Hyclone)、１.３５ｍＭピルビン酸ナトリウム (GIBCO）、０.２％重炭酸ナトリウム (GIBCO）中、１ｘ１０３個の細胞で、９６穴のマイクロタイタープレートに播き、細胞インキュベーターで維持する（湿度９６％、５％ｖ／ｖＣＯ２、３７℃）。試験当日に、試験しようとする物質を、上述の培地（但し、ウシ血清を添加しない）に取り、細胞に添加する。６時間の刺激期間の後、ビデオカメラを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。測定された相対的光量単位は、物質濃度の関数として、Ｓ字型刺激曲線を与える。コンピュータープログラム GraphPad PRISM (Version 3.02）を使用して、ＥＣ５０値を算出する。
【０３１８】
代表的な例示的化合物のＥＣ５０値を下表に列挙する：
表
【表２】
2010538025.tif 000187
【０３１９】
Ｂ−２：フィブリノーゲン測定：
血漿フィブリノーゲン濃度に対する効果を測定するために、雄の Wistar ラットまたはＮＭＲＩマウスを、調べようとする物質で、胃管投与により、または飼料への添加により、４−９日間処置する。次いで、終末麻酔下、心臓穿刺によりクエン酸添加血液を得る。Clauss の方法 [A. Clauss, Acta Haematol. 17, 237-46 (1957)] に従い、ヒトフィブリノーゲンを標準として使用してトロンビン時間を測定することにより、血漿フィブリノーゲン濃度を決定する。
【０３２０】
Ｂ−３：ヒトＡｐｏＡ１遺伝子（ｈＡｐｏＡ１）を形質移入された遺伝子組換えマウスの血清中のアポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）およびＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）濃度を高める、かつ／または、血清トリグリセリド（ＴＧ）を低下させる薬理活性物質を見出すための試験の説明：
ＨＤＬ−Ｃ増加活性についてインビボで調べようとする物質を、雄の遺伝子組換えｈＡｐｏＡ１マウスに経口投与する。実験開始の前日に、同数（一般的にｎ＝７−１０）の動物を含むグループに動物をランダム化する。実験中ずっと、動物は飲用水および飼料を自由に摂る。７日間にわたり１日に１回、物質を経口投与する。この目的で、試験物質を Solutol HS 15＋エタノール＋塩水（０.９％）（比１＋１＋８）の溶液に、または、Solutol HS 15＋塩水（０.９％）（比２＋８）の溶液に溶解する。溶解した物質を、胃管を使用して、１０ｍｌ／体重ｋｇの量で投与する。全く同じ方法で処置されるが、試験物質を含まない溶媒（１０ｍｌ／体重ｋｇ）のみを与えられた動物を、対照群として供する。
【０３２１】
最初の物質投与に先立ち、各マウスからの血液サンプルを、後眼窩静脈叢の穿刺により採取し、ＡｐｏＡ１、血清コレステロール、ＨＤＬ−Ｃおよび血清トリグリセリド（ＴＧ）を測定する（ゼロ値）。続いて、胃管を使用して、試験物質を初めて動物に投与する。最後の物質投与の２４時間後（処置開始後８日目）、各動物からの血液サンプルを再度後眼窩静脈叢の穿刺により採取し、同じパラメーターを測定する。血液サンプルを遠心分離し、血清を得た後、Cobas Integra 400 プラス装置（Cobas Integra, Roche Diagnostics GmbH より, Mannheim）を使用して、各々のカセット (TRIGL、CHOL2、HDL-C および APOAT）を使用して、ＴＧ、コレステロール、ＨＤＬ−ＣおよびヒトＡｐｏＡ１を測定する。Garber らの方法 [J. Lipid Res. 41, 1020-1026 (2000)］と同様に、ゲル濾過およびＭＥＧＡコレステロール試薬（Merck KGaA) を用いるポスト−カラム誘導体化（post-column derivatization）により、ＨＤＬ−Ｃを測定する。
【０３２２】
ＨＤＬ−Ｃ、ｈＡｐｏＡ１およびＴＧの濃度に対する試験物質の作用を、第２の血液サンプルについて測定された値（処置後）から、第１の血液サンプルについて測定された値（ゼロ値）を差し引くことにより決定する。あるグループの全てのＨＤＬ−Ｃ、ｈＡｐｏＡ１およびＴＧ値の差異の平均を決定し、対照群の差異の平均と比較する。統計学的評価は、均一性のために分散を確認した後、Student のｔ検定を使用して実施する。
【０３２３】
処置動物のＨＤＬ−Ｃを、対照群のものと比較して統計学的に有意に（ｐ＜０.０５）少なくとも２０％高めるか、またはＴＧを統計学的に有意に（ｐ＜０.０５）少なくとも２５％低下させる物質を、薬理的に有効であると見なす。
【０３２４】
Ｂ−４：ＤＯＣＡ／塩モデル：
ラットにおいて、高塩食餌および一側性の腎臓除去と組み合わせた酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）の投与は、高血圧を誘導し、それは、比較的低いレニンレベルを特徴とする。この内分泌性高血圧（ＤＯＣＡはアルドステロンの直接の前駆物質である）の結果、選択されるＤＯＣＡ濃度に応じて、心臓の肥大およびさらなる末端器官の損傷（例えば腎臓の）があり、それは、とりわけ、タンパク尿および糸球体硬化を特徴とする。従って、このラットモデルで、抗肥大的作用および末端器官保護作用について、試験物質を調べることが可能である。
【０３２５】
約８週齢（体重２５０ないし３００ｇ）の雄の Sprague-Dawley (SD) ラットの左の腎臓を除去する。この目的で、６６％Ｎ２Ｏおよび３３％Ｏ２の混合物中の１.５−２％濃度のイソフルランでラットを麻酔し、側方の切開により腎臓を除去する。腎臓が除去されていない、偽手術された動物を、後の対照動物として供する。
【０３２６】
腎臓が除去されたＳＤラットは、飲用水中の１％塩化ナトリウム、および、週に１回、肩甲骨間に注射される酢酸デオキシコルチコステロン（ゴマ油に溶解；Sigmaより）の皮下注射を受容した（高用量：１００ｍｇ／ｋｇ／週ｓ.ｃ.；通常用量：３０ｍｇ／ｋｇ／週ｓ.ｃ.）。
【０３２７】
インビボの保護作用について調べようとする物質を、胃管により、または、飼料（Ssniff より）もしくは飲料水を介して、投与する。試験開始の前日に、動物を同数の動物（一般的にｎ＝１０）の群にランダム化する。実験全体の間、動物は飲用水および飼料を自由に受容する。４−６週にわたり、胃管、飼料または飲料水を介して、１日１回、物質を投与する。プラセボ群は、同じ方法で処置するが、溶媒、または、試験物質を含まない飼料もしくは飲料水のみを受容する動物からなる。
【０３２８】
血行動態パラメーター［血圧、脈拍、変力作用（ｄｐ／ｄｔ）、緩和時間（ｔａｕ）、最大左室圧、左室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）］の測定、心臓、腎臓および肺の重量測定、タンパク質排出の測定、および、心臓組織からのＲＮＡ単離後の、RT/TaqMan PCR によるバイオマーカー（例えば、ＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿ペプチド）およびＢＮＰ（脳性ナトリウム利尿ペプチド））の遺伝子発現の測定により、試験物質の活性を決定する。
統計学的評価は、均一性のために分散を確認した後、Student のｔ検定を使用して実施する。
【０３２９】
Ｂ−５：代謝安定性の測定
試験化合物の代謝安定性を測定するために、後者を、インビトロで肝ミクロソームと共に、または、好ましくは、様々な動物種（例えば、ラットおよびイヌ）並びにヒト起源の初代の新鮮な肝細胞と共にインキュベートし、できるだけ完全な肝臓の第Ｉ相および第ＩＩ相代謝の代謝物のプロフィールを入手および比較する。
【０３３０】
試験化合物を、１０−２０μＭの濃度でインキュベートする。この目的で、アセトニトリル中の濃度１−２ｍＭの物質の原液を調製し、次いで１：１００希釈でインキュベーション混合物にピペットで加える。肝ミクロソームを、３７℃で、５０ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７.４）中、１ｍＭ ＮＡＤＰ＋、１０ｍＭグルコース６−ホスフェートおよび１ユニットのグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼからなるＮＡＤＰＨ−生成システムがある場合とない場合で、インキュベートする。また、初代肝細胞を、３７℃で、Williams E 培地中で懸濁してインキュベートする。０−４時間のインキュベーション時間の後、インキュベーション混合物をアセトニトリル（最終濃度約３０％）でクエンチし、タンパク質を約１５０００ｘｇで遠心分離する。かくしてクエンチしたサンプルを、直接分析するか、または、分析するまで−２０℃で保存する。
【０３３１】
高速液体クロマトグラフィーを、紫外および質量分析的検出と共に使用して、分析を実施する（ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ／ＭＳ）。この目的で、インキュベーションサンプルの上清を、適するＣ１８逆相カラムおよびアセトニトリルと１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液の様々な移動相混合物を使用して、クロマトグラフィーする。質量分析のＭＳ／ＭＳデータと組み合わせたＵＶクロマトグラムは、代謝物の同定とそれらの構造の解明に役立つ。
【０３３２】
Ｃ. 医薬組成物の実施例
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、ＰＶＰの５％濃度水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを使用する。
【０３３３】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、Rhodigel の膨潤が完了するまで、約６時間撹拌する。
【０３３４】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌を継続する。
【０３３５】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明による化合物を、生理的に許容し得る溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を滅菌濾過に付し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たす。
【国際調査報告】
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