(57)【要約】  本発明は、モノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害薬として有用な式（Ｉ）の新規クロメン−２−オン誘導体に関する。他の態様において、本発明は、治療方法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。
2010513392.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010513392.tif 000011
の化合物、任意のその立体異性体又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそれらの薬学上許容される塩
（式中、
Ｑは、クロメン−２−オン−イル基を表し；
該クロメン−２−オン−イル基は、１つのアリール基で置換されており；
該アリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
且つ該クロメン−２−オン−イル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素又はアルキルを表し；
該アルキルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）。
【請求項２】
Ｒ１が、水素又はアルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、置換されたクロメン−２−オン−７−イル基を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、３−（置換されていてもよいアリール）−クロメン−２−オン−イル基を表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、４−（置換されていてもよいアリール）−クロメン−２−オン−イル基を表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが、フェニル、ハロフェニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリル基で置換されたクロメン−２−オン−７−イル基を表す、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、３−（置換されていてもよいアリール）−４−アルキル−クロメン−２−オン−イル基を表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、３−（置換されていてもよいアリール）−４−アルコキシ−クロメン−２−オン−イル基を表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが、フェニル及びアルキルで置換されたクロメン−２−オン−７−イルを表す、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが、フェニル及びアルコキシで置換されたクロメン−２−オン−７−イルを表す、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−３−フェニル−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−４−メチル−３−フェニル−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−４−フェニル−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−４−メトキシ−３−フェニル−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−３−（３−フルオロ−フェニル）−クロメン−２−オン；
又はそれらの薬学上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物、任意のその立体異性体又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそれらの薬学上許容される塩を、少なくとも１種の薬学上許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物、任意のその立体異性体又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそれらの薬学上許容される塩の、医薬を製造するための使用。
【請求項１４】
ヒトを含む哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に応答する疾患、障害又は状態を治療、予防又は軽減するための医薬組成物を製造するための、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
疾患、障害又は状態が、気分障害、鬱病、非定型鬱病、疼痛に続発する鬱病、大鬱病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、全般的医療状態による気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンサー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、肥満、不安、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソン症、認知症、加齢性認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、後天性免疫不全症候群複合型認知症、加齢性記憶機能不全、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、慢性ストレス障害、薬物耽溺、薬物乱用、薬物乱用傾向、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール耽溺、アルコール依存症、窃盗癖、耽溺性物質の使用停止により引き起こされた離脱症状、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛、片頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、鬱病に付随する疼痛、線維筋痛症、関節炎、骨関節炎、リウマチ様関節炎、背部痛、癌痛、過敏性腸痛、過敏性腸症候群、術後疼痛、乳房切除後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、発作後疼痛、薬物誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経性持続性疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋筋膜性疼痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、後期黄体期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、持続的植物状態、尿失禁、ストレス性尿失禁、切迫性尿失禁、夜間尿失禁、性機能不全、早漏症、勃起困難、勃起不全、早期女性オルガスム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、発作後鬱病、発作誘発性脳傷害、発作誘発性神経傷害、ジル・ド・ラ・トゥレット病、耳鳴、チック障害、身体醜形障害、反抗挑戦性障害又は発作後能力障害である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ヒトを含む動物の生体の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に応答する疾患、障害又は状態を治療、予防又は軽減する方法であって、それを必要とするこのような動物の生体に治療有効量の請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物、任意のその立体異性体又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそれらの薬学上許容される塩を投与するステップを含む方法。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物、任意のその立体異性体又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１８】
ヒトを含む哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に応答する疾患、障害又は状態を治療、予防又は軽減するのに使用するための、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物、任意のその立体異性体又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそれらの薬学上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として有用な新規クロメン−２−オン誘導体に関する。
【０００２】
他の態様において、本発明は、治療方法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は、現在、鬱病及びパニック障害を含むいくつかのＣＮＳ障害の治療で効力を提供している。ＳＳＲＩは、精神科医及び家庭医によって、一般に、有効であり、耐容性が良好で、且つ投与が簡単であると認められている。しかし、それらには、いくつかの望ましくない特徴が付随している。
【０００４】
従って、ノルアドレナリン及びドーパミン再取り込み活性に対するセロトニン再取り込みの比率など、モノアミン神経伝達物質であるセロトニン、ドーパミン及びノルアドレナリンの再取り込みの活性に関して最適化された薬理学的プロフィールを有する化合物に対する大きな必要性が、なお存在する。
【０００５】
国際公開第２００６／０３５０３４号及び国際公開第２００７／０９３６０４号（どちらもＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ  Ａ／Ｓ）には、クロメン−２−オン誘導体、及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのそれらの使用が開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としての活性を示す新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
その第１態様において、本発明は、式Ｉ
【化１】
2010513392.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＱは、後に定義する通りである）の化合物、任意のその立体異性体又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそれらの薬学上許容される塩を提供する。
【０００８】
その第２の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、任意のその立体異性体又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそれらの薬学上許容される塩を、少なくとも１種の薬学上許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含有する医薬組成物を提供する。
【０００９】
さらなる態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に応答する疾患、障害又は状態を治療、予防又は軽減するための医薬組成物を製造するための、本発明の化合物、任意のその立体異性体又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそれらの薬学上許容される塩の使用を提供する。
【００１０】
よりさらなる態様において、本発明は、ヒトを含む動物の生体の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に応答する疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減方法に関するものであり、該方法は、必要とするこのような動物の生体に、治療有効量の本発明の化合物、任意のその立体異性体又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそれらの薬学上許容される塩を投与するステップを含む。
【００１１】
当業者にとって、本発明の他の目的も以下の詳細な説明及び実施例から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
クロメン−２−オン誘導体
その第１態様において、本発明は、式Ｉ
【化２】
2010513392.tif 000004
の化合物、任意のその立体異性体又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそれらの薬学上許容される塩を提供し、式中、
Ｑは、クロメン−２−オン−イル基を表し；
該クロメン−２−オン−イル基は、１つのアリール基で置換されており；
該アリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；  
且つ該クロメン−２−オン−イル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素又はアルキルを表し；
該アルキルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｒ１は、水素又はアルキルを表す。特定の実施形態において、Ｒ１は水素を表す。
【００１４】
式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、Ｑは、置換されたクロメン−２−オン−７−イル基を表す。
【００１５】
式Ｉの化合物のよりさらなる実施形態において、Ｑは、３−（置換されていてもよいアリール）−クロメン−２−オン−イル基を表す。
【００１６】
式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、Ｑは、４−（置換されていてもよいアリール）−クロメン−２−オン−イル基を表す。
【００１７】
式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、Ｑは、フェニル、ハロフェニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリル基で置換されたクロメン−２−オン−７−イルを表す。よりさらなる実施形態において、Ｑは、フェニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリル基で置換されたクロメン−２−オン−７−イルを表す。
【００１８】
特定の実施形態において、Ｑは、フェニルで置換されたクロメン−２−オン−７−イルを表す。さらに特定の実施形態において、Ｑは、フルオロフェニル、例えば、３−フルオロフェニルなどのハロフェニルで置換されたクロメン−２−オン−７−イルを表す。特定の実施形態において、Ｑは、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルなどのベンゾ［１，３］ジオキソリルで置換されたクロメン−２−オン−７−イルを表す。さらに特定の実施形態において、Ｑは、３−フェニル−クロメン−２−オン−７−イル、３−（３−フルオロフェニル）−クロメン−２−オン−７−イル、４−フェニル−クロメン−２−オン−７−イル、又は３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−クロメン−２−オン−７−イルを表す。
【００１９】
式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、Ｑは、３−（置換されていてもよいアリール）−４−アルキル−クロメン−２−オン−イル基を表す。
【００２０】
特定の実施形態において、Ｑは、フェニル、及びメチルなどのアルキルで置換されたクロメン−２−オン−７−イルを表す。さらに特定の実施形態において、Ｑは、４−メチル−３−フェニル−クロメン−２−オン−７−イルを表す。
【００２１】
式Ｉの化合物のよりさらなる実施形態において、Ｑは、３−（置換されていてもよいアリール）−４−アルコキシ−クロメン−２−オン−イル基を表す。
【００２２】
特定の実施形態において、Ｑは、フェニル、及びメトキシなどのアルコキシで置換されたクロメン−２−オン−７−イルを表す。さらに特定の実施形態において、Ｑは、４−メトキシ−３−フェニル−クロメン−２−オン−７−イルを表す。
【００２３】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−３−フェニル−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−４−メチル−３−フェニル−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−４−フェニル−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−４−メトキシ−３−フェニル−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−３−（３−フルオロ−フェニル）−クロメン−２−オン；
又はそれらの薬学上許容される塩である。
【００２４】
上記のような実施形態の２つ又はそれ以上の任意の組合せも、本発明の範囲に包含されると考えられる。
【００２５】
置換基の定義
本発明の文脈で、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００２６】
本発明の文脈で、アルキル基は、１価で飽和の直鎖又は分枝炭化水素鎖を意味する。該炭化水素鎖は、好ましくは１〜６個の炭素原子を含み（Ｃ１〜６アルキル）、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルなどが含まれる。好ましい実施形態において、アルキルは、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜４アルキル基を表す。本発明の別の好ましい実施態様において、アルキルは、Ｃ１〜３アルキル基を表し、詳細にはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルでよい。
【００２７】
本発明の文脈において、アルケニル基は、ジ−エン、トリ−エン及びポリ−エンなどの、１つ又は複数の二重結合を含む炭素鎖を意味する。好ましい実施形態において、本発明のアルケニル基は、少なくとも１つの二重結合を含めて、２〜６個の炭素原子を含む（Ｃ２〜６アルケニル）。最も好ましい実施形態において、本発明のアルケニル基は、エテニル；１−又は２−プロペニル；１−、２−又は３−ブテニル、又は１，３−ブタジエニル；１−、２−、３−、４−又は５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキサジエニル、又は１，３，５−ヘキサトリエニルである。
【００２８】
本発明の文脈において、アルキニル基は、ジ−イン、トリ−イン及びポリ−インなどの、１つ又は複数の三重結合を含む炭素鎖を意味する。好ましい実施形態において、本発明のアルキニル基は、少なくとも１つの三重結合を含めて、２〜６個の炭素原子を含む（Ｃ２〜６アルキニル）。その最も好ましい実施形態において、本発明のアルキニル基は、エチニル；１−又は２−プロピニル；１−、２−又は３−ブチニル、又は１，３−ブタジイニル；１−、２−、３−、４−ペンチニル、又は１，３−ペンタジイニル；１−、２−、３−、４−又は５−ヘキシニル、又は１，３−ヘキサジイニル、又は１，３，５−ヘキサトリイニルである。
【００２９】
本発明の文脈において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの、好ましくは３〜７個の炭素原子を含む環状アルキル基（Ｃ３〜７シクロアルキル）を意味する。
【００３０】
アルコキシは、Ｏ−アルキル（ここで、アルキルは前に定義した通り）である。
【００３１】
シクロアルコキシは、Ｏ−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは前に定義した通りである）を意味する。
【００３２】
シクロアルキルアルキルは、前記の通りのシクロアルキル及び前記の通りのアルキルを意味し、例えばシクロプロピルメチルを意味する。
【００３３】
アミノは、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、又はＮ−（アルキル）２（ここで、アルキルは前に定義した通り）である。
【００３４】
本発明の文脈において、アリール基は、フェニル、ナフチル（１−ナフチル又は２−ナフチル）又はフルオレニルなどの炭素環式芳香族環系を意味する。
【００３５】
薬学上許容される塩
本発明の化合物は、意図された投与に適した任意の形態で提供できる。適切な形態には、本発明の化合物の薬学上（即ち、生理学上）許容される塩、及びプレ−又はプロドラッグの形態が含まれる。
【００３６】
薬学上許容される付加塩の例には、限定はされないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの非毒性無機酸及び有機酸付加塩が含まれる。このような塩は、当技術分野で周知であり且つ記載されている方法によって形成できる。
【００３７】
薬学上許容されるとは考え難いシュウ酸などのその他の酸も、本発明の化合物及びその薬学上許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩を調製するのに有用である可能性がある。
【００３８】
本発明の化合物の薬学上許容されるカチオン塩の例には、限定はされないが、アニオン基を含む本発明の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、リチウム塩、コリン塩、リシン塩、及びアンモニウム塩などが含まれる。このようなカチオン塩は、当技術分野で周知であり且つ記載されている方法により形成できる。
【００３９】
本発明の文脈で、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も、薬学上許容される塩と考えられる。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【００４０】
本発明の化合物のプレ−又はプロドラッグ形態の例には、親化合物の１つ又は複数の反応性のある又は誘導体化できる基の位置で修飾された化合物などの、本発明による物質の適切なプロドラッグの例が含まれる。特に重要なのは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基の位置で修飾された化合物である。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
【００４１】
本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学上許容される溶媒と一緒に、溶解できる又は溶解できない形態で提供できる。可溶性形態としては、一水和物、二水和物、ヘミ水和物、三水和物、四水和物などの水和された形態を挙げることもできる。一般に、可溶性形態は、本発明の目的に関して不溶性形態と等価と考えられる。
【００４２】
立体異性体
当業者は、本発明の化合物が、エナンチオマー、ジアステレオマー又はシス−トランス異性体などの様々な立体異性形で存在できることを認識するであろう。
【００４３】
例えば、式Ｉの基−Ｏ−Ｑは、詳細には、アザビシクロ環に関してエキソ又はエンドの立体配座で存在できる。
【００４４】
本発明は、すべてのこのような立体異性体、及びラセミ混合物などの任意のその混合物を含む。
【００４５】
ラセミ形は、周知の方法及び技術によって光学的対掌体に分割できる。エナンチオマー化合物（エナンチオマー性中間体を含む）の１つの分離法は、該化合物がキラルな酸であるなら、光学活性アミンを使用すること、及びジアステレオマー性の分割された塩を酸処理で遊離させることによる。ラセミ化合物を光学的対掌体に分割する別の方法は、光学活性マトリックスでのクロマトグラフィーに基づく。本発明のラセミ化合物は、従って、例えば、Ｄ−又はＬ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩又はカンファースルホン酸塩）の分別結晶によってそれらの光学的対掌体に分割できる。
【００４６】
本発明の化合物は、また、本発明の化合物と（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファー酸から誘導されるような光学的に活性な活性化カルボン酸との反応によりジアステレオマー性アミドを形成することによって、或いは本発明の化合物と光学活性クロルギ酸エステルなどとの反応によりジアステレオマー性カルバミン酸エステルを形成することによって分割できる。
【００４７】
光学異性体のさらなる分割方法も、当業界で周知である。このような方法には、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ及びＷｉｌｅｎ  Ｓが「エナンチオマー、ラセミ体及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）中に記載している方法が含まれる。
【００４８】
光学活性化合物は、光学的に活性な出発原料から調製することもできる。
【００４９】
標識された化合物
本発明の化合物は、それらを標識した形態又は未標識の形態で使用できる。本発明の文脈において、標識された化合物は、天然に通常的に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって取り替えられた１つ又は複数の原子を有する。標識することにより、該化合物の容易な定量的検出が可能になる。
【００５０】
標識された本発明の化合物は、各種の診断方法における診断ツール、放射性トレーサー、又はモニタリング剤として、及びインビボでの受容体画像化のために有用である可能性がある。
【００５１】
標識された本発明の化合物は、好ましくは、標識として少なくとも１種の照射性核種を含む。陽電子を放射する放射性核種は、すべて、使用の候補となる。本発明の文脈において、放射性核種は、好ましくは、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１８Ｆから選択される。
【００５２】
標識された本発明の化合物を検出するための物理的方法は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子画像化コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及びコンピューターＸ線体軸撮影法（ＣＡＴ）、又はこれらの組合せから選択できる。
【００５３】
調製方法
本発明の化合物は、化学合成に関する通常の方法、例えば、実施例中に記載の方法によって調製できる。本出願中に記載の方法のための出発原料は、既知であるか、或いは市販の化学薬品から通常の方法で容易に調製できる。
【００５４】
また、本発明のある化合物は、通常の方法を使用して、本発明の別の化合物に転換できる。
【００５５】
本明細書中に記載の反応の最終生成物は、通常の技術、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離できる。
【００５６】
生物学的活性
本発明の化合物を、例えば国際公開第９７／３０９９７号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ  Ａ／Ｓ）に記載のように、シナプトソーム中でモノアミン類であるドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込みを阻害するそれら化合物の能力についてテストすることができる。これらの試験で観察されるバランスの取れた活性に基づいて、本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に応答する疾患、障害又は状態を治療、予防又は軽減するのに有用であると考えられる。
【００５７】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、気分障害、鬱病、非定型鬱病、疼痛に続発する鬱病、大鬱病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、全般的医療状態による気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンサー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、肥満、不安、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソン症、認知症、加齢性認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、後天性免疫不全症候群複合型認知症、加齢性記憶機能不全、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、慢性ストレス障害、薬物耽溺、薬物乱用、薬物乱用傾向、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール耽溺、アルコール依存症、窃盗癖、耽溺性物質の使用停止により引き起こされた離脱症状、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛、片頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、鬱病に付随する疼痛、線維筋痛症、関節炎、骨関節炎、リウマチ様関節炎、背部痛、癌痛、過敏性腸痛、過敏性腸症候群、術後疼痛、乳房切除後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、発作後疼痛、薬物誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経性持続性疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋筋膜性疼痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、後期黄体期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、持続的植物状態、尿失禁、ストレス性尿失禁、切迫性尿失禁、夜間尿失禁、性機能不全、早漏症、勃起困難、勃起不全、早期女性オルガスム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、発作後鬱病、発作誘発性脳傷害、発作誘発性神経傷害、ジル・ド・ラ・トゥレット病、耳鳴、チック障害、身体醜形障害、反抗挑戦性障害又は発作後能力障害の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられる。好ましい実施形態において、該化合物は、鬱病の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられる。
【００５８】
現在の時点で、活性のある医薬成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ／日、より好ましくは約１０〜約５００ｍｇＡＰＩ／日、最も好ましくは約３０〜約１００ｍｇＡＰＩ／日の範囲内にあると考えられるが、正確な投与方式、それを投与する形態、考慮されている適応症、対象及び特に関与する対象の体重、さらに担当の医師又は獣医師の選好及び経験によって左右される。
【００５９】
好ましい本発明の化合物は、マイクロモル未満及びマイクロモルの領域、即ち１未満〜１００μＭで生物学的活性を示す。
【００６０】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を含有する新規医薬組成物を提供する。
【００６１】
治療で使用するための本発明の化合物は、そのままの化合物の形態で投与することができるが、任意選択で生理学上許容される塩の形態の該活性成分を、１種以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又はその他の通例的医薬補助剤と一緒に医薬組成物中に導入することが好ましい。
【００６２】
好ましい実施態様において、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学上許容される塩若しくは誘導体を、１種又は複数の薬学上許容される担体、及び任意選択で、当技術分野で周知であり且つ使用されているその他の治療用及び／又は予防用成分と一緒に含有する医薬組成物を提供する。担体（群）は、該製剤の他の成分と適合性があるという意味で「許容」されなければならず、且つその受容者に対して有害であってはならない。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、鼻腔、肺、局所（口内及び舌下を含む）、経皮、膣、又は非経口（皮膚、皮下、筋内、腹膜内、静脈内、動脈内、大脳内、眼内の注射又は点滴を含む）投与に適した組成物、或いは粉末及び液体のエアロゾル投与を含む吸入又は吹込みによって、或いは徐放システムによって投与するのに適した形態の組成物でよい。徐放システムの適切な例には、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、該マトリックスは、成型された物品の形態、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態でよい。
【００６４】
従って、本発明の化合物を、通常のアジュバント、担体又は希釈剤と一緒にして、医薬組成物及びその単位投与量の形態中に配置できる。このような形態には、すべて経口で使用するための、固体、特に、錠剤、充填カプセル、粉末及びペレット形態；及び液体、特に水溶液又は非水溶液、懸濁液、乳剤、エレキシル、及びそれらを充填したカプセル（すべて経口用）；直腸投与のための坐剤；及び非経口で使用するための無菌の注射可能な溶液が含まれる。このような医薬組成物及び単位剤形は、通常の成分を通常の比率で、追加的な活性化合物又は成分を含めて又は含めずに、含有することができ、このような単位剤形は、採用予定の意図した１日当たり投与量範囲にふさわしい任意の適切な有効量の活性成分を含むことができる。
【００６５】
本発明の化合物は、広範な種類の経口及び非経口剤形で投与できる。当業者にとって、次の剤形が、活性成分として、本発明の化合物、又は本発明の化合物の薬学上許容される塩を含むことができることは明らかであろう。
【００６６】
本発明の化合物から医薬組成物を調製する場合、薬学上許容される担体は、固体又は液体のどちらでもよい。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料として機能を発揮することもできる１種又は複数の物質でよい。
【００６７】
散剤において、担体は、微細な固体であり、それは、微細な活性成分との混合物の状態で存在する。
【００６８】
錠剤において、活性成分は、必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。
【００６９】
散剤及び錠剤は、好ましくは、５％又は１０％から約７０％の活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。用語「製剤」は、カプセルを準備する担体としてのカプセル化材料を含めた活性成分の製剤を含むと意図され、該カプセル中で、活性化合物は、担体を含めて又は担体を含まないで、担体によって取り囲まれ、かくして該活性化合物はカプセルと提携状態にある。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。経口投与に適した固体形態として、錠剤、散剤、カプセル、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤を使用できる。
【００７０】
坐剤を調製するには、脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物などの低融点ワックスを、先ず溶融し、攪拌しながらその中に活性成分を均一に分散させる。次いで、溶融した均一混合物を都合のよい大きさの鋳型に注ぎ、放冷し、それによって固化する。
【００７１】
膣内投与に適した組成物は、活性成分に加え、適切であることが当技術分野で周知であるような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡物又はスプレーとして提供できる。
【００７２】
液体製剤には、液剤、懸濁剤、及び乳剤、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液剤が含まれる。例えば、非経口注射用液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液剤として製剤できる。
【００７３】
かくして、本発明による化合物を、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は連続点滴による）用に製剤し、アンプル、事前充填シリンジ、小量点滴、又は保存剤を添加した複数回投与容器中の単位投与形態で提供できる。組成物は、懸濁剤、溶液剤、又は油性又は水性ビヒクル中の乳剤のような形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤用薬剤を含むことができる。別法として、活性成分は、適切なビヒクル、例えば無菌のパイロジェン不含水を用いて使用前に構成するために、滅菌固体の無菌単離によって、又は溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態でよい。
【００７４】
経口での使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解すること、及び所望される場合には、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を添加することによって調製できる。
【００７５】
経口での使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又はその他周知の懸濁剤などの粘性材料と共に水中に分散させることによって調製することができる。
【００７６】
また、使用直前に経口投与のための液体形態の製剤に転換することを意図した固体形態の製剤も含まれる。このような液体形態には、溶液剤、懸濁剤、及び乳剤が含まれる。活性成分に加え、このような製剤は、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
【００７７】
表皮に対する局所投与のためには、本発明の化合物を、軟膏、クリーム又はローションとして、或いは経皮パッチとして製剤できる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基剤を用いて製剤できる。ローションは、水性又は油性基剤を用いて製剤することができ、一般には、１種又は複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含む。
【００７８】
口内での局所投与に適した組成物には、風味を付けた基剤、通常的には蔗糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴム中に活性薬剤を含むトローチ剤；ゼラチンとグリセリン又は蔗糖とアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄剤が含まれる。
【００７９】
溶液剤又は懸濁剤は、鼻腔内へ、通常の手段、例えば、点滴器、ピペット又はスプレーによって直接的に適用される。組成物は、１回又は複数回投与の形態で提供できる。
【００８０】
気道への投与は、活性成分が、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適切なガスなどの適切な噴射剤と共に加圧容器中に準備されるエアロゾル製剤の手段によって達成することもできる。エアロゾルは、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含むこともできる。薬物の用量は、計量バルブを備えることによって調節できる。
【００８１】
別法として、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中での化合物の粉末混合物の形態で提供できる。好都合には、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、吸入器の手段で粉末を投与できる、例えば、ゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックの状態の単位投与形態で提供できる。
【００８２】
鼻腔内組成物を含む気道への投与を意図した組成物において、該化合物は、一般に、例えば５μ以下の桁の小さな粒子径を有する。このような粒子径は、当技術分野で周知の手段、例えばミクロ化によって得ることができる。
【００８３】
所望であれば、活性成分の徐放出を付与するように構成された組成物を採用できる。
【００８４】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。このような形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に再分割される。単位剤形は、包装された製剤、包装された錠剤、カプセル、及びバイアル瓶又はアンプル中の粉末などの、別々の量の製剤を含むパッケージでよい。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤自体でよく、或いはそれは、包装された形態中の適切な数の任意のこれらでよい。
【００８５】
経口投与のための錠剤又はカプセル、並びに静脈内投与及び連続点滴のための液剤は、好ましい組成物である。
【００８６】
製剤及び投与のための技術に関するさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルベニア州）の最新版中に見出すことができる。
【００８７】
治療上有効な用量は、症状又は状態を改善する活性成分の量を指す。治療効力及び毒性、例えばＥＤ５０及びＬＤ５０は、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬理学的方法によって判定できる。治療効果と毒性効果との間の用量比率が、治療指数であり、比率ＬＤ５０／ＥＤ５０で表現される。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。
【００８８】
投与される用量は、もちろん、治療される個体の年齢、体重及び状態、並びに投与経路、剤形及び投与計画、及び所望される結果に注意深く適合させなければならず、且つ正確な投与量は、もちろん開業医によって決定されるべきである。
【００８９】
実際の投与量は、治療される疾患の本質及び重症度により左右され、医師の裁量に包含され、所望の効果を生み出すために、本発明の個々の状況に対する投与量を増減することによって変更できる。しかし、現在のところ、１単位の用量につき約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの活性成分を含む医薬組成物が、治療処置に適していると考えられる。
【００９０】
活性成分は、１日に１回又は数回の投与で投与できる。満足できる結果は、いくつかの例で、静脈内で０．１μｇ／ｋｇ、及び経口で１μｇ／ｋｇのような低い投与量で得ることができる。投与量範囲の上限は、現在のところ、静脈内で約１０ｍｇ／ｋｇ、経口で約１００ｍｇ／ｋｇであると考えられる。好ましい範囲は、静脈内で約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、経口で約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００９１】
治療方法
別の態様において、本発明は、ヒトを含む動物の生体の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に対して応答する疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減方法を提供し、該方法は、必要とするヒトを含むこのような動物の生体に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００９２】
現在の時点で、適切な投与量範囲は、１日に０．１〜１０００ｍｇ、１０〜５００ｍｇ、特に３０〜１００ｍｇと考えられており、通常通り、正確な投与方式、投与される形態、投与が指示される適応症、関与する対象、及び関与する対照の体重、さらに担当する医師又は獣医師の選好及び経験によって左右される。
【実施例】
【００９３】
本発明を、以下の実施例を参照してさらに説明するが、該実施例は、特許を請求する本発明の範囲をいかなる意味でも限定することを意図しない。
【００９４】
調製に関する実施例
空気に敏感な試薬又は中間体を含む反応は、すべて、窒素下に無水溶媒中で実施した。後処理中の乾燥剤としては硫酸マグネシウムを使用し、溶媒は、減圧下で蒸発させた。
【００９５】
（実施例１）
【化３】
2010513392.tif 000005
ｅｎｄｏ−安息香酸８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル
トロピン（７０．６ｇ、５００ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６７．３ｇ、６００ミリモル）及びＴＨＦ（５００ｍｌ）の混合物に、塩化ベンゾイル（８４．３ｇ、６００ミリモル）を３０℃未満で３０分間かけて添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した。水（１Ｌ）を添加し、続いて、ジエチルエーテル（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機相を、水で２回（２×２００ｍｌ）、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。エーテル相を乾燥し、塩酸／エタノール（１７０ｍｌ、３Ｍ）を添加した。沈殿した塩酸塩を、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。遊離塩基は、過剰のアンモニア水を添加し、続いて酢酸エチルとジエチルエーテルとの混合物で抽出することによって得られた。収量６６．８ｇ（５４％）。
【００９６】
【化４】
2010513392.tif 000006
ｅｎｄｏ−安息香酸８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル
ｅｎｄｏ−安息香酸８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（６６．８ｇ、２７２ミリモル）と乾燥トルエン（５００ｍｌ）との混合物にクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（７５．０ｍｌ、５４４ミリモル）を滴加した。この混合物を室温で１時間、続いて１００℃で１５時間攪拌したままにした。水（２５０ｍｌ）を添加し、続いて１時間攪拌した。相を分離し、有機相を水で２回（２×２００ｍｌ）洗浄した。中間体３−ベンゾイルオキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸トリクロロメチルエステルの混合物を、乾燥し、蒸発濃縮した。酢酸（３５０ｍｌ）を添加し、続いて亜鉛（５３．４ｇ、８１７ミリモル）を３時間にわたって添加した。水（１００ｍｌ）を添加し、氷を添加して冷却し、濃アンモニア水（約４００ｍｌ）を添加してアルカリ性とし、混合物をジクロロメタン（２×３００ｍｌ）で抽出した。収量４４．５ｇ（６１％）。
【００９７】
【化５】
2010513392.tif 000007
ｅｎｄｏ−３−ベンゾイルオキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｅｎｄｏ−安息香酸８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（４４．５ｇ、１６６．４ミリモル）、トリエチルアミン（６７．４ｇ、６６６ミリモル）及びＴＨＦ（２５０ｍｌ）の攪拌された混合物に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３９．９ｇ、１８３ミリモル）を室温で０．５時間かけて添加し、続いて１時間攪拌した。水（１Ｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル相を、水で２回（２×２００ｍｌ）洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮した。収量６０．１ｇ（１００％）。
【００９８】
【化６】
2010513392.tif 000008
ｅｎｄｏ−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｅｎｄｏ−３−ベンゾイルオキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５．０ｇ、１６６ミリモル）、水酸化カリウム（１１．２ｇ、１９９ミリモル）及びエタノール（９９％、４００ｍｌ）の混合物を室温で３日間攪拌した。安息香酸カリウムを濾過により分離し、濾液を蒸発濃縮した。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を添加し、残留している安息香酸カリウムを濾過により分離し、濾液を蒸発濃縮した。生成物を石油と一緒に磨り潰した。収量３０．０ｇ（８０％）。Ｍｐ１３９．５〜１４０．８℃。
【００９９】
方法Ａ
【化７】
2010513392.tif 000009
ｅｘｏ−７−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン
トリフェニルホスフィン（７．５ｇ、２８．６ミリモル）をジオキサン（７０ｍｌ）に溶解し、８℃まで冷却した。この混合物にアゾジカルボン酸ジエチル（５．０ｇ、２８．６ミリモル）を１５℃未満で添加し、続いて１５分間攪拌した。混合物に、ｅｎｄｏ−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、２２．０ミリモル）及び７−ヒドロキシクマリン（４．３ｇ、２６．４ミリモル）を添加した。発熱反応であるため、温度が上昇した。混合物を室温で１５時間攪拌したままにした。水（２００ｍｌ）を添加し、続いてジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。混合物を、乾燥し、蒸発濃縮した。溶媒としてジクロロメタン＋５％メタノールを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。粗生成物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム水（３×２００ｍｌ、１Ｍ）で洗浄した。生成物を乾燥し、蒸発濃縮した。収量５．３２ｇ（６５％）。
【０１００】
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］３−ブロモ−クロメン−２−オン
ｅｘｏ−７−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン（７．８ｇ、２１．０ミリモル）、酢酸（１５０ｍｌ）及び酢酸ナトリウム（５．２ｇ、６３．０ミリモル）の混合物に臭素（１．３８ｍｌ、２７．０ミリモル）を添加した。混合物を室温で９０分間攪拌した。水（１００ｍｌ）を添加した。沈殿物を、濾過し、水（１０ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）及びジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄した。収量７．５ｇ（７９％）。
【０１０１】
（実施例２）
方法Ｂ
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−３−フェニル−クロメン−２−オン塩酸塩
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−３−ブロモ−クロメン−２−オン（２．０ｇ、４．０ミリモル）、フェニルボロン酸（０．９８ｇ、８．０ミリモル）、炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．０ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合物を攪拌し、アルゴンを１０分間吹き込んだ。パラダサイクル（９４ｍｇ、０．１ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１ミリモル）を添加し、続いて還流下に２時間攪拌した。混合物を放置して室温まで冷却した。水（２５ｍｌ）を添加し、沈殿した固体を濾過した。固体生成物と塩化水素／酢酸（２０ｍｌ、１Ｍ）の混合物を３時間攪拌し、次いで、濾過して単離した。収量１．４ｇ（１００％）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、３４８．１６１６Ｄａを示す。計算値３４８．１５９９６９Ｄａ、偏差４．７ｐｐｍ。
【０１０２】
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−４−メチル−３−フェニル−クロメン−２−オン塩酸塩
７−ヒドロキシ−４−メチル−３−フェニルクマリンから方法Ａによりｅｘｏ−７−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オンを、それに続いて、方法Ｂにより脱保護して調製した。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、３６２．１７６８Ｄａを示す。計算値３６２．１７５６１９Ｄａ、偏差３．３ｐｐｍ。
【０１０３】
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−クロメン−２−オン塩酸塩
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−３−ブロモ−クロメン−２−オン及び３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸から方法Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、３９２．１４９９Ｄａを示す。計算値３９２．１４９７９９Ｄａ、偏差０．３ｐｐｍ。
【０１０４】
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−４−フェニル−クロメン−２−オン塩酸塩
方法Ａによりｅｘｏ−（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−オキソ−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、それに続いて、方法Ｂにより脱保護して調製した。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、３４８．１５８５Ｄａを示す。計算値３４８．１５９９６９Ｄａ、偏差−４．２ｐｐｍ。
【０１０５】
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−４−メトキシ−３−フェニル−クロメン−２−オン塩酸塩
方法Ａによりｅｘｏ−（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−メトキシ−２−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、それに続いて、方法Ｂにより脱保護して調製した。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、３７８．１７０７Ｄａを示す。計算値３７８．１７０５３４Ｄａ、偏差０．４ｐｐｍ。
【０１０６】
ｅｘｏ−７−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−３−（３−フルオロ−フェニル）−クロメン−２−オン塩酸塩
方法Ａによりｅｘｏ−（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、それに続いて、方法Ｂにより脱保護して調製した。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、３６６．１５０１Ｄａを示す。計算値３６６．１５０５４７Ｄａ、偏差−１．２ｐｐｍ。
【０１０７】
試験実施例
インビトロでの阻害活性
いくつかの化合物を、シナプトソームにおいてモノアミン神経伝達物質ドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）及びセロトニン（５−ＨＴ）の再取り込みを阻害するそれらの能力について、国際公開第９７／１６４５１号に記載されているように試験した。
【０１０８】
試験値は、ＩＣ５０（３Ｈ−ＤＡ、３Ｈ−ＮＡ、又は３Ｈ−５−ＨＴの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（μＭ））として得られる。
【０１０９】
選択した本発明の化合物を試験することによって得られた試験結果を、下表に示す。
表１
【表１】
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【国際調査報告】
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