(57)【要約】種々の実施形態は、検出器、神経刺激器、およびコントローラを備える埋め込み型医療デバイスを提供する。検出器は、短期神経刺激治療について示される生理的状況を検出するよう構成される。神経刺激器は、長期神経刺激治療および短期神経刺激治療を送出することが可能である。コントローラは、神経刺激器を制御して長期神経刺激治療を提供し、生理的状況が検出されたというインジケータを検出器から受信し、インジケータに応答して、神経刺激器を制御して短期神経刺激治療を長期神経刺激治療と統合するよう構成される。
2010536530.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
埋め込み型医療デバイスであって、
短期神経刺激治療について示される生理的状況を検出するよう構成された検出器と、
長期神経刺激治療および前記短期神経刺激治療を送出することが可能な神経刺激器と、
前記神経刺激器を制御して前記長期神経刺激治療を提供し、生理的状況が検出されたというインジケータを前記検出器から受信し、前記インジケータに応答して、前記神経刺激器を制御して前記短期神経刺激治療を前記長期神経刺激治療と統合するよう構成されたコントローラとを備えるデバイス。
【請求項２】
前記検出器は、
虚血、
急性心筋梗塞、
不整脈、
心原性ショック、
代償性心不全の発症を検出するよう構成される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記長期神経刺激治療は、心不全リモデリング治療を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記長期神経刺激治療は、心筋梗塞後治療を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記長期神経刺激治療は、抗高血圧治療を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
埋め込み型医療デバイスであって、
第１神経刺激治療を実施して、第１の生理的状況を処置する手段と、
第２神経刺激治療について示される心臓状況である第２の生理的状況を検出する手段と、
前記第２の生理的状況を検出することに応答して、前記第１神経刺激治療および前記第２神経刺激治療を統合して前記第１および第２の生理的状況についての統合された神経刺激治療にする手段とを備えるデバイス。
【請求項７】
前記第２の生理的状況は、不整脈、急性虚血事象、または急性心筋梗塞を含む、請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】
前記第１の生理的状況は、高血圧または心室リモデリングを含む、請求項７に記載のデバイス。
【請求項９】
心臓調律管理治療を送出する手段をさらに備える請求項６に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記第１神経刺激治療を実施する前記手段は、前記第１神経刺激治療を長期的に実施する手段を含む、請求項６に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記第１の生理的状況は高血圧であり、
前記第１神経刺激治療は、抗高血圧神経刺激治療を含む、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記第１の生理的状況は心室リモデリングであり、
前記第１神経刺激治療は、心室リモデリングの進行を緩和するための抗リモデリング治療を含む、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記第１神経刺激治療は、神経刺激の無い時間によって分離される神経刺激時間を有する断続的神経刺激治療であり、
前記第１神経刺激治療および前記第２神経刺激治療を統合して前記第１および第２の生理的状況についての統合された神経刺激治療にする前記手段は、前記第２神経刺激治療の一部として送出される神経刺激のタイミングをとって、前記断続的神経刺激治療の神経刺激時間の間に起こるようする手段を含む、請求項６に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記第１神経刺激治療および前記第２神経刺激治療を統合して前記第１および第２の生理的状況についての統合された神経刺激治療にする前記手段は、前記第２の生理的状況の治療が終了するまで、前記第１神経刺激治療を中止する手段を含む、請求項６に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記第１神経刺激治療および前記第２神経刺激治療を統合して前記第１および第２の生理的状況についての統合された神経刺激治療にする前記手段は、前記第２の生理的状況の治療が終了するまで、前記第１神経刺激治療の強度を増加させるか、または減少させる手段を含む、請求項６に記載のデバイス。
【請求項１６】
第２の生理的状況を検出する前記手段は、第２の生理的状況の重篤度を検出する手段を含み、統合する前記手段は、前記第２の生理的状況の重篤度に基づいて前記第１神経刺激治療および前記第２神経刺激治療を統合する手段を含む、請求項６に記載のデバイス。
【請求項１７】
デバイスであって、
迷走神経刺激治療を実施して慢性生理的状況を処置する手段と、
虚血を検出する手段と、
虚血を検出することに応答して、前記慢性生理的状況について前記迷走神経刺激治療を調整する手段とを備えるデバイス。
【請求項１８】
前記慢性生理的状況を処置するための前記迷走神経刺激治療は、高血圧を処置する治療または心筋梗塞後治療を含む、請求項１７に記載のデバイス。
【請求項１９】
虚血は生理的心臓状況であり、デバイスは少なくとも第２の生理的状況を検出する手段をさらに備え、前記迷走神経刺激治療を調整する前記手段は、前記第２の生理的心臓状況について前記迷走神経刺激治療を調整する手段を含む、請求項１７に記載のデバイス。
【請求項２０】
少なくとも第２の生理的状況を検出する前記手段は、前記第２の生理的状況および第３の生理的状況を検出する手段を含み、前記迷走神経刺激治療を調整する前記手段は、虚血、前記第２の生理的状況、および前記第３の生理的状況の組合せについて前記迷走神経刺激治療を調整する手段を含む、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２１】
不整脈を検出する手段をさらに備え、前記迷走神経刺激治療を調整する前記手段は、不整脈を検出することに応答して前記迷走神経刺激治療を中止する手段を含む、請求項１７に記載のデバイス。
【請求項２２】
急性心筋梗塞を検出する手段をさらに備え、前記迷走神経刺激治療を調整する前記手段は、迷走神経の刺激によって前記検出された心筋梗塞に応答する手段を含む、請求項１７に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、一般に、医療デバイスに関し、より詳細には、心臓状況について神経刺激治療を提供するシステム、デバイス、および方法に関する。
優先権の利益は、２００７年９月２５日に出願された米国特許出願第１１／８６０，９３６号に対して主張され、その出願は、参照により本明細書に組込まれる。
【背景技術】
【０００２】
医療治療（複数可）を送出するために、心臓刺激器などの長期(chronic)電気刺激器を埋め込むことが知られている。心臓刺激器の例は、ペースメーカ、埋め込み型心臓カーディバータ・デフィブリレータ(implantable cardioverter defibrillator)（ＩＣＤ）、ならびに、ペーシングおよびデフィブリレーション機能を実施することが可能な埋め込み型デバイスなどの埋め込み型心臓調律管理(cardiac rhythm managemant)（ＣＲＭ）デバイスを含む。
【０００３】
ＣＲＭデバイスは、選択された心腔に電気刺激を提供して、心臓調律の乱れを処置する埋め込み型デバイスである。たとえば埋め込み型ペースメーカは、タイミングをとったペーシングパルスによって心臓をペーシングするＣＲＭデバイスである。適切に機能する場合、ペースメーカは、最低心拍数を強制することによって、代謝要求を満たすために心臓が適切な調律で自分自身でペーシングできないことを補償する。一部のＣＲＭデバイスは、心臓の異なるエリアに送出されるペーシングパルスを同期させて、収縮を協働させる。協働した収縮は、心臓が、十分な心拍出量を提供しながら、効率的にポンピングすることを可能にする。
【０００４】
神経目標を刺激して、種々の生理的状況を処置することが提案されてきた。たとえば、調査が示したとことによれば、頚動脈洞の電気刺激が、実験高血圧の低減をもたらすことができ、また、頚動脈洞自体の圧受容体領域に対する直接的電気刺激が、実験高血圧の反射性低減をもたらすということである。
【０００５】
心筋梗塞(myocardial infarction)（ＭＩ）は、心臓虚血、すなわち、冠状動脈などの血管の閉塞によって引起される血液供給の中断によって、心筋が、適切な酸素および代謝産物の除去を失う状況から生じる心筋組織の部分の壊死である。梗塞組織として知られる壊死組織は、正常で健康な心筋組織の収縮特性を失う。その結果、心筋の総合的な収縮性が弱まり、血行動態性能が損なわれる。ＭＩに続いて、心臓リモデリングは、梗塞組織の領域の拡張で始まり、サイズの長期的で広域的な拡張および左心室全体の形状の変化に進行する。結果は、血行動態性能がさらに損なわれること、心室不整脈のリスクの高まり、および、心不全を発症するリスクの著しい増加を含む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
種々の実施形態は、生理的心臓事象の検出後に心臓神経治療を改善する。種々の実施形態は、虚血事象または急性ＭＩに続いて、心臓機能を改善し、リモデリングを制御する。こうした生理的心臓事象が発生する前に、長期間ベースの神経刺激治療（本明細書で長期神経刺激治療と呼ばれる）を受けている患者の場合、生理的心臓事象に応じて治療方策を調整する必要性が存在する。
【０００７】
種々の実施形態は、検出器、神経刺激器、およびコントローラを備える埋め込み型医療デバイスを提供する。検出器は、短期神経刺激治療について示される生理的状況を検出するよう構成される。神経刺激器は、長期神経刺激治療および短期神経刺激治療を送出することが可能である。コントローラは、神経刺激器を制御して長期神経刺激治療を提供し、生理的状況が検出されているというインジケータを検出器から受信し、インジケータに応答して、神経刺激器を制御して短期神経刺激治療を長期神経刺激治療と統合するよう構成される。
【０００８】
ある実施形態では、第１神経刺激治療は、第１の生理的状況を処置するために実施される。第２の生理的状況が検出される。第２の生理的状況は、第２神経刺激治療について示される心臓状況である。第２の生理的状況を検出することに応答して、第１神経刺激治療および第２神経刺激治療が統合されて第１および第２の生理的状況についての統合された神経刺激治療になる。
【０００９】
ある実施形態では、迷走神経刺激治療は、慢性生理的状況を処置するために実施される。虚血が検出されると、迷走神経刺激治療は、虚血を検出することに応答して、慢性生理的状況について調整される。
【００１０】
本要約は、本出願の教示の一部の概要であり、本主題についての排他的なまたは網羅的な扱いであることを意図されない。本主題に関するさらなる詳細は、詳細な説明および添付特許請求の範囲に見出される。以下の詳細な説明を読みかつ理解し、詳細な説明の一部を形成する図面を見ることによって、他の態様が当業者に明らかになるであろう。詳細な説明および図面はそれぞれ、制限的な意味で考えられるべきでない。本発明の範囲は、添付特許請求の範囲およびその均等物によって規定される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ】末梢血管制御についての神経メカニズムを示す図である。
【図１Ｂ】末梢血管制御についての神経メカニズムを示す図である。
【図２Ａ】心臓を示す図である。
【図２Ｂ】心臓を示す図である。
【図２Ｃ】心臓を示す図である。
【図３】頚動脈洞、大動脈弓、および肺動脈のエリア内の圧受容器を示す図である。
【図４】肺動脈内のまたは肺動脈の周りの圧受容器を示す図である。
【図５】大動脈弓内の圧受容器フィールドを示す図である。
【図６】左大動脈神経が刺激されるときの、呼吸と血圧との間の知られている関係を示す図である。
【図７】６ヶ月の断続的な頚動脈神経刺激中の高血圧の犬における、頚動脈神経刺激に対する知られている血圧応答を示す図である。
【図８】埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）およびプログラマを含むシステムの実施形態を示す図である。
【図９】プログラマ、埋め込み型神経刺激器(neural stimulator)(ＮＳ)、および埋め込み型心臓調律管理（ＣＲＭ）デバイスを含むシステムの実施形態を示す図である。
【図１０】埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）の実施形態を示す図である。
【図１１】神経刺激（ＮＳ）コンポーネントおよび心臓調律管理（ＣＲＭ）コンポーネントを有する埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）を示す図である。
【図１２】マイクロプロセッサベース埋め込み型デバイスの実施形態のシステム構成図である。
【図１３】外部システムの実施形態を示すブロック図である。
【図１４】リード線（複数可）が頚部領域内の神経目標を刺激するために位置決めされた状態で、埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）が、患者の胸部内で皮下にまたは筋肉下に配置されるシステムの実施形態を示す図である。
【図１５】衛星電極（複数可）が少なくとも１つの頚部神経目標を刺激するために位置決めされた状態で埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）を含むシステムの実施形態を示す図である。
【図１６】種々の実施形態による、リード線（複数可）が心臓にＣＲＭ治療を提供するために位置決めされた状態で、また、リード線（複数可）が頚部神経目標の神経トラフィックを刺激する、かつ／または、抑制するために位置決めされた状態で、患者の胸部内で皮下にまたは筋肉下に配置されるＩＭＤを示す図である。
【図１７】種々の実施形態による、リード線（複数可）が心臓にＣＲＭ治療を提供するために位置決めされた状態で、また、衛星変換器（複数可）が頚部神経目標を刺激する／抑制するために位置決めされた状態で、ＩＭＤを示す図である。
【図１８】少なくとも２つの検出された生理的状況について、神経刺激治療を統合するよう構成されたデバイスの実施形態を示す図である。
【図１９】慢性生理的状況についての長期神経刺激治療を、検出される急性生理的状況についての神経刺激治療と統合するよう構成されたデバイスの実施形態を示す図である。
【図２０】本主題の種々の実施形態による、被検出心臓事象の検出に基づいて圧受容器刺激を調節する方法を示す図である。
【図２１】本主題の種々の実施形態による、被検出心臓事象の検出に基づいて圧受容器刺激を調節する方法を示す図である。
【図２２】本主題の種々の実施形態による、心筋梗塞を検出し、検出される心筋梗塞に応答して圧ペーシングを実施するシステムおよび方法を示す図である。
【図２３】本主題の種々の実施形態による、心筋梗塞を検出し、検出される心筋梗塞に応答して圧ペーシングを実施するシステムおよび方法を示す図である。
【図２４】虚血前および虚血後治療システムの実施形態を示すブロック図である。
【図２５】電位図および／またはインピーダンス信号を使用して虚血状態を検出する、かつ／または、虚血領域を位置特定する電極システムの実施形態の図である。
【図２６】虚血事象を検出する、かつ／または、虚血領域を位置特定する電極／センサシステムの実施形態の図である。
【図２７】長期神経刺激治療および虚血後神経刺激治療を送出する方法の実施形態を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本主題の以下の詳細な説明は、本主題がそこで実施されてもよい特定の態様および実施形態を例証として示す添付図面を参照する。これらの実施形態は、当業者が本主題を実施することを可能にするように十分に詳細に述べられる。他の実施形態が利用されてもよく、また、構造的変更、論理的変更、および電気的変更が、本主題の範囲から逸脱することなく行われてもよい。本開示において「ある」、「１つの」、または「種々の」実施形態に対する参照は、必ずしも同じ実施形態に対するものではなく、こうした参照は、２つ以上の実施形態を考慮する。したがって、以下の詳細な説明は、制限的な意味で考えられるべきではなく、範囲は、添付特許請求の範囲がそれに対して権利がある法的な均等物の全範囲と共に、添付特許請求の範囲によってだけ規定される。
【００１３】
種々の実施形態は、神経刺激治療を使用して、心筋虚血および／または心筋梗塞を処置する。心筋虚血／心筋梗塞事象の発生が検出され、患者の１つまたは複数の神経目標に対する電気刺激が送出される。種々の実施形態は、リアルタイム虚血検出アルゴリズムを使用して、神経刺激治療を始動し、滴定し、修正し、その有効性を監視する。
【００１４】
急性ＭＩ事象は、多くの異なる方法（たとえば、無線ＥＣＧ、ＥＧＭ、心音、圧力、インピーダンス、心拍変動(heart rate variability)（ＨＲＶ）など)によって検出されうる。種々の実施形態では、神経刺激治療は、梗塞または交感神経活動の異常なサージの検出に応答して調整される。心臓内インピーダンスが使用されて、虚血組織と梗塞組織が区別されうる。神経刺激治療は、圧受容器、頚動脈洞、迷走神経幹の心臓枝、または迷走神経などのような種々の神経目標を使用して送出されうる。神経刺激治療は、心拍数、収縮性、伝導速度、または房室（ＡＶ）遅延を制御するように送出されて、急性ＭＩ事象によって引起される応力を解放しうる。神経刺激治療の有効性は、心拍数、心音、ＨＲＶなどによって監視されうる。神経刺激治療は、刺激の周波数、振幅、デューティサイクル、波形、刺激部位などを制御することによって滴定されうる。
【００１５】
本主題は、虚血事象についてリスクが高い任意の患者のために使用されうる。デバイスは、独立型の埋め込み型神経刺激器または神経刺激治療および心臓調律管理を提供する組合せ式デバイスでありうる。虚血検出が血管内心臓リード線によって達成される場合、神経刺激はまた、迷走神経または心臓脂肪パッドを経血管的に刺激するために位置決めされたリード線などによって、経血管的に送出されうる。虚血検出が皮下手段によって達成される場合、神経刺激は、神経幹の周りに配置されたカフ電極または神経目標の周辺に配置された皮下リード線などによって、適切な神経目標に直接送出されうる。デバイスは、虚血事象を検出し、適切な神経目標に経皮的刺激を提供する外部ユニットでありうる。
【００１６】
読者のために、以下には、生理学および治療の短い説明が提供される。開示は、引き続き種々のシステムの実施形態ならびに対応するデバイスおよび方法の説明を行う。
生理学
自律神経系(automatic nervous system)（ＡＮＳ）は、「不随意(involuntary)」器官を調節し、一方、随意（骨格）筋の収縮は、体性運動神経によって制御される。不随意器官の例は、呼吸および消化器官を含み、また同様に、血管および心臓を含む。しばしば、ＡＮＳは、不随意的で再帰的な方法で機能して、たとえば、腺を調節し、皮膚、眼、胃、腸、および膀胱の筋肉を調節し、心筋および血管の周りの筋肉を調節する。
【００１７】
ＡＮＳは、交感神経系および副交感神経系を含む。交感神経系は、ストレスおよび緊急事態に対する「闘争または逃避反応(fight or flight response)」と結びつく。影響の中でもとりわけ、「闘争または逃避反応」は、血圧および心拍数を高めて、骨格筋の血流を増やし、消化を減退させて、「闘争または逃避(fighting or fleeing)」ためのエネルギーを提供する。副交感神経系は、弛緩および「休息および消化反応(rest and digest response)」と結びついており、影響の中でもとりわけ、血圧および心拍数を減少させ、消化を増進させて、エネルギーを保存する。ＡＮＳは、正常な内部機能を維持し、体性神経系と共に働く。
【００１８】
心拍数および力は、交感神経系が刺激されると増加し、交感神経系が抑制される（または、副交感神経系が刺激される）と減少する。求心路神経は、神経中枢に対してインパルスを伝達する。遠心性神経は、神経中枢から離れたところにインパルスを伝達する。図１Ａおよび１Ｂは、末梢血管制御についての神経メカニズムを示し、図１Ａは、一般に、血管運動中枢への求心性神経を示し、図１Ｂは、一般に、血管運動中枢からの遠心性神経を示す。
【００１９】
交感神経系および副交感神経系を刺激することは、心拍数および血圧以外の影響を及ぼしうる。たとえば、交感神経系を刺激することは、瞳孔を拡張させ、唾液および粘液産生を減少させ、気管支の筋肉を弛緩させ、胃の連続する不随意収縮（蠕動）波および胃の運動性を減少させ、肝臓によるグリコーゲンのグルコースへの変換を増大させ、腎臓による尿分泌を減少させ、膀胱の壁を弛緩させ、括約筋を閉鎖する。副交感神経系を刺激すること（交感神経系を抑制すること）は、瞳孔を収縮させ、唾液および粘液産生を増加させ、気管支の筋肉を収縮させ、胃および大腸の分泌および移動性を高め、小腸の消化を高め、尿分泌を増加させ、膀胱の壁を収縮させ、括約筋を弛緩させる。交感神経系および副交感神経系に関連する機能は、たくさんあり、互いに複雑に統合されうる。
【００２０】
迷走神経調節は、限定はしないが心不全、ＭＩ後リモデリング、および高血圧を含む種々の心血管障害を処置するのに使用される可能性がある。これらの状況が、以下で簡潔に述べられる。
【００２１】
心不全は、心機能が、組織の代謝要求を満たすのに十分なレベルを下回りうる、正常に満たない心拍出量をもたらす臨床症候群を指す。心不全は、随伴する静脈性うっ血および肺うっ血のために、うっ血性心不全(congestive heart failure)（ＣＨＦ）として現れる可能性がある。心不全は、虚血性心疾患、高血圧、および糖尿病などの種々の病因による可能性がある。
【００２２】
高血圧は、心疾患および他の関連する心臓合併症の原因である。高血圧は、血管が狭窄すると起こる。結果として、心臓は、高い血圧で流れを維持するために、猛烈に働き、心不全の一因となりうる。高血圧は、一般に、心血管損傷または他の悪い結果を誘発する可能性があるレベルへの、全身動脈血圧の一時的なまたは持続的な上昇などの高い血圧に関連する。高血圧は、１４０ｍｍＨｇを超える収縮期血圧または９０ｍｍＨｇを超える拡張期血圧として任意に規定されてきた。管理されない高血圧の結果は、網膜血管障害および脳卒中、左室肥大および不全、心筋梗塞、解離性動脈瘤、および腎血管障害を含むが、それに限定されない。
【００２３】
心臓リモデリングは、ＭＩまたは心拍出量の減少の他の原因に続いて起こりうる、構造的な、生化学的な、神経ホルモン的な、および電気生理学的な因子を含む心室の複雑なリモデリングプロセスを指す。心室リモデリングは、生理的代償性メカニズムによって誘発され、生理的代償性メカニズムは、いわゆる後方不全によって心拍出量を増加させるように働き、後方不全は、心室の拡張期充満圧を増加させ、それにより、いわゆる前負荷（すなわち、拡張末期に心室内の血液の容積によって心室が伸張される程度）を増加させる。前負荷の増加は、収縮期中の１回拍出量の増加、フランク−スターリング(Frank-Starling principle)の原理として知られる現象を引起す。しかし、心室は、ある期間の間に前負荷の増加によって伸張すると拡張する。心室容積の増大は、所与の収縮期圧における心室壁応力の増加をもたらす。心室によって行われる圧力−容積仕事の増加と共に、これは、心室心筋の肥大のための刺激として作用する。拡張の欠点は、余分な仕事量が正常な残留心筋にかかることおよび壁張力の増加（ラプラスの法則）であり、これらは、肥大のための刺激を表す。肥大が、張力の増加に適合するのに適切でない場合、さらなるまた徐々の拡張を引起す悪循環が続いて起こる。心臓が拡張し始めるため、求心性圧受容器および心肺受容器信号が、ホルモン分泌および交感神経放電によって反応する血管運動性中枢神経系制御中枢に送出される。心室リモデリングに関わる細胞構造の有害な変化を最終的に説明するのは、血行動態変化、交感神経系変化、およびホルモン変化の組合せ（アンジオテンシン変換酵素(angiotensin converting enzyme)（ＡＣＥ）活動が存在することまたは存在しないこと)である。肥大を生じる持続性のストレスは、心臓筋肉細胞のアポトーシス（すなわち、プログラムされた細胞死）、および、心臓機能のさらなる低下をもたらす最終的な壁薄化を誘発する。そのため、心室拡張および肥大は、最初は、代償的であり、心拍出量を増加させるが、プロセスは、最終的には、収縮不全と拡張不全を共にもたらす。心室リモデリングの程度は、ＭＩ後の患者および心不全患者の死亡率の増加と正の相関があることが示されている。
【００２４】
圧反射は、圧受容器の刺激によってトリガーされる反射である。圧受容器は、心臓の心耳、心臓脂肪パッド、大静脈、大動脈弓、および頚動脈洞の壁内の感覚神経終末などの、圧力変化の任意のセンサを含み、感覚神経終末は、内部からの圧力の増加によって生じる壁の伸張に敏感であり、また、その圧力を減少させる傾向がある中枢反射メカニズムとして機能する。さらに、圧受容器は、感覚神経終末からつながる、迷走神経、大動脈神経、および頚動脈神経などの求心性神経幹を含む。圧受容器を刺激することは、交感神経活動を抑制し（副交換神経系を刺激し）、末梢血管抵抗および心臓収縮性を減少させることによって、全身性動脈圧を減少させる。圧受容器は、当然、内圧および動脈壁の伸張によって刺激される。
【００２５】
本主題の一部の態様は、神経系の無差別の刺激の望ましくない影響を減らしながら、所望の反応（たとえば、高血圧の低減）を刺激しようとして、求心性神経幹を刺激するのではなく、動脈壁内の特定の神経終末を局所的に刺激する。たとえば、一部の実施形態は、肺動脈内の圧受容器部位を刺激する。本主題の一部の実施形態は、大動脈、心腔、心臓の脂肪パッド内の圧受容器部位または神経終末を刺激することを含み、本主題の一部の実施形態は、迷走神経、頚動脈神経、および大動脈神経などの求心性神経幹を刺激することを含む。一部の実施形態は、カフ電極を使用して求心性神経幹を刺激し、一部の実施形態は、求心性神経幹を刺激するために電気刺激が血管壁を通過するように、神経に近接して血管内に位置決めされた血管内リード線を使用して求心性神経幹を刺激する。
【００２６】
図２Ａ〜２Ｃは心臓を示す。図２Ａは、心臓２０１、上大静脈２０２、大動脈弓２０３、および肺動脈２０４を示し、図３〜５の図との文脈上の関係を提供するのに有用である。以下でより詳細に説明されるように、肺動脈２０４は圧受容器を含む。リード線は、心臓ペースメーカリード線と同様に、経血管的に、末梢静脈を通り、三尖弁を通り、心臓の右心室（図には明示的には示さず）内に挿入され、引き続き、右心室から肺動脈弁を通り肺動脈内に入る。肺動脈および大動脈の一部分は、互いに近接する。種々の実施形態は、肺動脈内に経血管的に位置決めされたリード線を使用して大動脈内の圧受容器を刺激する。そのため、本主題の種々の態様によれば、圧反射は、肺動脈内に経血管的に挿入された少なくとも１つの電極によって肺動脈内でまたは肺動脈の周りで刺激される。あるいは、圧力検知能力を持つか、または、持たない無線刺激デバイスが、カテーテルによって肺動脈内に位置決めされてもよい。刺激および／または刺激用のエネルギーの制御は、超音波、電磁波、またはその組合せによって別の埋め込み型のまたは外部のデバイスによって供給される。本主題の態様は、肺動脈内に経血管的に圧受容器刺激器を埋め込むための比較的無侵襲的な外科技法を提供する。
【００２７】
図２Ｂ〜２Ｃは、心臓の右側と左側をそれぞれ示し、さらに、刺激されると圧反射反応を誘発する神経終末を有する心臓脂肪パッドを示す。図２Ｂは、右心房２６７、右心室２６８、洞房結節２６９、上大静脈２０２、下大静脈２７０、大動脈２７１、右肺静脈２７２、および右肺動脈２７３を示す。図２Ｂはまた、上大静脈と大動脈との間に心臓脂肪パッド２７４を示す。心臓脂肪パッド２７４内の神経終末は、一部の実施形態では、脂肪パッド内にねじ込まれた電極を使用して刺激され、また、一部の実施形態では、たとえば右肺動脈または上大静脈などの血管内の脂肪パッドに近接して位置決めされた静脈内送給式リード線を使用して刺激される。図２Ｃは、左心房２７５、左心室２７６、右心房２６７、右心室２６８、上大静脈２０２、下大静脈２７０、大動脈２７１、右肺静脈２７２、左肺静脈２７７、右肺動脈２７３、および冠状静脈洞２７８を示す。図２Ｃはまた、右心臓静脈に近接して位置する心臓脂肪パッド２７９、ならびに、下大静脈および左心房に近接して位置する心臓脂肪パッド２８０を示す。心臓脂肪パッド２７９内の圧受容器神経終末は、一部の実施形態では、脂肪パッド２７９内にねじ込まれた電極を使用して刺激され、一部の実施形態では、たとえば右肺動脈２７３または右肺静脈２７２などの血管内の脂肪パッドに近接して位置決めされた静脈内送給式リード線を使用して刺激される。心臓脂肪パッド２８０内の圧受容器は、一部の実施形態では、脂肪パッド内にねじ込まれた電極を使用して刺激され、一部の実施形態では、たとえば、下大静脈２７０または冠状静脈洞などの血管内の脂肪パッドに近接して位置決めされた静脈内送給式リード線、あるいは、左心房２７５内のリード線を使用して刺激される。
【００２８】
図３は、頚動脈洞３０５、大動脈弓３０３、および肺動脈３０４のエリア内の圧受容器を示す。大動脈弓３０３および肺動脈３０４は、図２Ａの心臓に関して先に示された。図３に示すように、迷走神経３０６は、大動脈弓３０３、頚動脈洞３０５、および総頚動脈３１０内に延在し、感覚神経終末３０７をそれらの圧受容器に提供する。舌咽神経３０８は、神経終末３０９を頚動脈洞３０５内の圧受容器に提供する。これらの受容器は、内部からの圧力の増加によって生じる壁の伸張に敏感である。これらの神経終末の活性化は圧力を低減する。心臓の脂肪パッド、心房腔、および心室腔内の神経目標は、圧反射反応を誘発する。カフは、圧受容器から、圧反射を刺激する血管運動性中枢につながる、迷走神経などの求心性神経幹の周りに配置された。本主題の種々の実施形態によれば、求心性神経幹は、求心性神経に近接して血管内に位置決めされたカフまたは血管内送給式リード線を使用して刺激されうる。
【００２９】
図４は、肺動脈４０４内でかつその周りの圧受容器を示す。上大静脈４０２および大動脈弓４０３も示される。示すように、肺動脈４０４は、暗いエリアで全体が示されるように、多数の圧受容器４１を含む。さらに、密接した間隔の圧受容器のクラスタは、動脈管索４１２の付着部の近くに位置する。図４はまた、心臓の右心室４１３、および、右心室４１３を肺動脈４０４から分離する肺動脈弁４１４を示す。本主題の種々の実施形態によれば、リード線は、末梢静脈を通って挿入され、三尖弁を通り右心室内に通され、右心室４１３から肺動脈弁４１４を通り肺動脈４０４内に通されて、肺動脈内の、かつ／または、肺動脈の周りの圧受容器を刺激する。種々の実施形態では、たとえば、リード線は、動脈管索４１２の近くの圧受容器のクラスタを刺激するために位置決めされる。
【００３０】
図５は、動脈管索および肺動脈５０４の幹の近くの、大動脈弓５０３内の圧受容器フィールド５１２を示す。一部の実施形態は、リード線を肺動脈内に位置決めして、図２Ｂ〜２Ｃに示すように、大動脈および／または脂肪パッド内の圧受容器部位を刺激する。
【００３１】
図６は、左大動脈神経が刺激されるときの、呼吸６１５と血圧６１６との間の知られている関係を示す。６１７にて、神経が刺激されると、血圧６１６が低下し、呼吸６１５が、呼吸波形の高い周波数と大きい振幅で示すように速くかつ深くなる。呼吸および血圧は、刺激が取除かれた後、約１〜２分して刺激前の状態に戻るように見える。本主題の種々の実施形態は、呼吸と血圧との間のこの関係を使用して、呼吸を、血圧についての代用パラメータとして使用する。
【００３２】
図７は、６ヶ月の断続的な頚動脈神経刺激中の高血圧の犬における、頚動脈神経刺激に対する知られている血圧応答を示す。刺激された犬７１８の血圧は、同様に血圧が高いコントロール犬７１９の血圧より著しく小さいことを図は示す。そのため、断続的な刺激は、高い血圧を低減するように圧受容器をトリガーすることが可能である。
治療
本主題は、迷走神経刺激などの神経刺激を提供するシステム、デバイス、および方法に関する。種々の実施形態は、神経刺激治療を提供するための、外部かまたは内部の、独立型デバイスを提供する。たとえば、本主題は、ＭＩ後治療または心不全治療の一部として神経刺激によって抗リモデリング治療を送出してもよい。神経刺激はまた、制限ではなく、例として、高血圧治療および条件付け療法において使用されてもよい。本主題はまた、てんかん、うつ病、疼痛、肥満、高血圧、睡眠障害、および精神神経傷害を処置するための治療などの、非心臓用途で実施されてもよい。種々の実施形態は、神経刺激を、徐脈ペーシング、抗頻脈治療、リモデリング治療などのような１つまたは複数の他の治療と統合するシステムまたはデバイスを提供する。
神経刺激治療
神経刺激治療の例は、睡眠呼吸障害などの呼吸問題、高血圧を処置するなどのための血圧制御、心臓調律管理、心筋梗塞および虚血、心不全、てんかん、うつ病、疼痛、片頭痛、摂食障害、および肥満のための神経刺激治療を含む。多くの提案される神経刺激治療は、迷走神経の刺激を含む。他の神経刺激治療のこの一覧表作成は、網羅的な一覧表作成であることを意図しない。神経刺激は、電気、音響、超音波、光、および磁気治療を使用して提供されうる。電気神経刺激は、神経カフ、静脈内給送式リード線、または経皮的電極の任意のものを使用して送出されうる。
【００３３】
治療の実施形態は、心室リモデリングを防止すること、および／または、処置することを含む。自律神経系の活動は、少なくとも部分的に、ＭＩの結果として、または、心不全によって起こる心室リモデリングの原因となる。リモデリングが、たとえばＡＣＥ阻害薬およびベータ遮断薬の使用による薬理学的介入によって影響を受けうることが実証された。薬理学的処置は、副作用のリスクを伴う。しかし、薬物の影響を的確に調節することも難しい。本主題の実施形態は、抗リモデリング治療(anti-remodeling therapy)（ＡＲＴ）と呼ばれる、自律神経活動を調節するための電気刺激的手段を使用する。リモデリング制御治療(remodeling control therapy)（ＲＣＴ）とも呼ばれる、心室再同期ペーシングと共に送出されると、自律神経活動のこうした調節は、心臓リモデリングを一変させるかまたは防止するように相乗的に作用する可能性がある。
【００３４】
１つの神経刺激治療の実施形態は、高血圧を低減するのに十分な持続する期間の間、圧反射を刺激することによって高血圧を処置することを含む。圧反射は、圧受容器または求心性神経幹の刺激によってトリガーされうる反射である。圧反射神経目標は、内部からの圧力増加によって生じる壁の伸張に敏感であり、また、その圧力を低減する傾向がある中枢反射メカニズムの受容器として機能する圧力変化の任意のセンサ（たとえば、圧受容器として機能する感覚神経終末）を含む。圧反射神経目標はまた、圧受容器から延在する神経経路を含む。圧反射神経目標の役をしうる神経幹の例は、迷走神経、大動脈神経、および頚動脈神経を含む。
心筋刺激治療
種々の神経刺激治療が、種々の心筋刺激治療と統合されうる。治療の統合は、相乗効果を有する可能性がある。治療は、互いに同期されることができ、検知されるデータは、治療間で共有されうる。心筋刺激治療は、心筋の電気刺激を使用して心臓治療を提供する。心筋刺激治療の一部の例が、以下に提供される。
【００３５】
ペースメーカは、最も一般的に、心室レートが緩徐過ぎる徐脈の処置のための、タイミングをあわせたペーシングパルスによって心臓をペーシングするデバイスである。適切に機能する場合、ペースメーカは、最低心拍数を強制することによって、代謝要求を満たすために信号が適切な調律で自分自身をペーシングできないことを補償する。血液の十分なポンピングを促進するために、心周期中に心腔が収縮する方法および程度に影響を及ぼす埋め込み型デバイスもまた開発されてきた。心腔が協働して収縮するとき、心臓はより効率的にポンピングを行い、これは、心筋を通して興奮（すなわち、脱分極）の迅速な伝導を可能にする、心房と心室の両方における専用伝導経路によって通常実現される結果である。これらの経路は、興奮性インパルスを、洞房結節から、心房心筋へ、房室結節へ、それから、心室心筋へ伝導させて、両心房と両心室の協働した収縮をもたらす。これは、各心腔の筋肉繊維の収縮を同期させると共に、各心房または心室の収縮を対側の心房または心室の収縮に同期させる。正常に機能する専用伝導経路によって与えられる同期がない状態では、心臓のポンピング効率は、大幅に減少する。これらの伝導経路欠陥および他の心室間または心室内伝導欠陥の病態は、心機能の異常によって、心拍出量が、末梢組織の代謝要求を満たすのに適切なレベルより下がる、臨床症候群を指す心不全における原因因子でありうる。これらの問題を処置するために、心房および／または心室収縮の協働を改善しようとして、１つまたは複数の心腔に、適切にタイミングをあわせた電気刺激を提供する（心臓再同期治療(cardiac resynchronization therapy)（ＣＲＴ）と呼ばれる)埋め込み型心臓デバイスが開発された。心室再同期は、ただちに変力性ではないが、心室のより協働した収縮をもたらすことができ、ポンピング効率を改善し、心拍出量を増加させるため、心不全を処置するときに有用である。現在のところ、ＣＲＴの一般的な形態は、両心室に対して、同時かまたは指定された２心室オフセット間隔だけ離れて、かつ、内因性心房収縮の検出または心房ペースの送出に関して指定された房室遅延間隔後に、刺激パルスを印加する。
【００３６】
ＣＲＴは、ＭＩ後の患者および心不全患者において起こりうる有害な心室リモデリングを低減するときに有益でありうる。おそらく、これは、ＣＲＴが適用されるときの、心臓ポンピングサイクル中に心室が経験する壁応力の分布の変化の結果として起こる。心臓筋肉繊維が、収縮する前に伸張する程度は、前負荷と呼ばれ、筋肉繊維の最大張力および短縮速度は、前負荷の増加と共に増加する。心筋領域が、他の領域より遅く収縮すると、これらの対向する領域の収縮は、遅くに収縮する領域を伸張させ、前負荷を増加させる。心臓筋肉繊維が収縮するときに心臓筋肉繊維にかかる張力または応力の程度は、後負荷と呼ばれる。血液が、大動脈および肺動脈にポンピングされるときに、心室内の圧力が拡張期の値から収縮期の値へ急速に上昇するため、興奮性刺激パルスによって最初に収縮する心室の部分は、後で収縮する心室の部分に比べて、より低い後負荷に対して収縮する。そのため、他の領域より後で収縮する心筋領域は、増加した前負荷と増加した後負荷の両方を受ける。この状況は、心不全に伴う心室伝導遅延およびＭＩによる心室機能不全によって頻繁に生成される。後で活性化する心筋領域に対する壁応力の増加は、心室リモデリングのためのトリガーとなる可能性が最も高い。より協働した収縮をもたらす可能性がある方法で、梗塞領域に近い心室内の１つまたは複数の部位をペーシングすることによって、普通なら、収縮期中に後で活性化され、壁応力の増加を受けることになる心筋領域の早期興奮を、ＣＲＴがもたらす。他の領域に対するリモデリングされる領域の早期興奮は、その領域を機械的応力から負荷軽減し、リモデリングの一変または防止が起こることを可能にする。カーディオバージョン、ＱＲＳ群と同期して心臓に送出される電気ショック、および、デフィブリレーション、ＱＲＳ群と同期することなく送出される電気ショックは、ほとんどの頻脈性不整脈を終了させるのに使用されうる。電気ショックは、心筋を同時に脱分極させ、心筋を不応性にすることによって頻脈性不整脈を終了させる。埋め込み型カーディオバータ・デフィブリレータ(implantable cardioverter defibrillator)（ＩＣＤ）として知られるＣＲＭデバイスのクラスは、デバイスが頻脈性不整脈を検出すると、ショックパルスを心臓に送出することによってこの種の治療を提供する。頻脈用の別のタイプの電気治療は、抗頻脈ペーシング(anti-tachycardia pacing)（ＡＴＰ）である。心室ＡＴＰでは、頻脈をもたらすリエントラントな回路を中断しようとして、１つまたは複数のペーシングパルスによって、心室が競合的にペーシングされる。最新のＩＣＤは、通常、ＡＴＰ能力を有し、頻脈性不整脈が検出されると、ＡＴＰ治療またはショックパルスを送出する。
システム
本主題の種々の実施形態は、神経刺激(neural stimulator)（ＮＳ）デバイスまたはコンポーネントに関する。神経刺激器の例は、高血圧を処置するのに使用される抗高血圧(ant-hypertension)（ＡＨＴ）デバイスまたはＡＨＴコンポーネント、および、ＭＩ後治療について神経刺激を提供するのに使用されるデバイスまたはコンポーネントを含むが、それに限定されない。本主題の種々の実施形態は、独立型の埋め込み型圧受容器刺激器システムを含み、ＮＳコンポーネントと心臓調律管理（ＣＲＭ）コンポーネントを統合した埋め込み型デバイスを含み、無線で、または、埋め込み型デバイスに接続するワイヤリード線によって、互いに通信することが可能な少なくとも１つの埋め込み型ＮＳデバイスおよび埋め込み型ＣＲＭデバイスを有するシステムを含む。同じデバイス内かまたは別個のデバイス内で実施されるＮＳ機能とＣＲＭ機能を統合することは、これらの治療がインテリジェントに一緒に働くことを可能にすることによってＮＳ治療および心臓治療の態様を改善する。
【００３７】
図８は、本主題の種々の実施形態による、埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）８２１およびプログラマ８２２を含むシステム８２０を示す。ＩＭＤ８２１の種々の実施形態は、神経刺激機能だけを含み、種々の実施形態は、ＮＳ機能とＣＲＭ機能の組合せを含む。プログラマ８２２およびＩＭＤ８２１は、データおよび命令を無線で通信することが可能である。種々の実施形態では、たとえば、プログラマ８２２およびＩＭＤ８２１は、テレメトリコイルを使用して、データおよび命令を無線で通信する。そのため、プログラマは、ＩＭＤ８２１によって提供されるプログラム式治療を調整するのに使用されることができ、ＩＭＤは、たとえば無線テレメトリを使用してプログラマにデバイスデータ（電池およびリード線抵抗など）および治療データ（センスおよび刺激データなど）を報告しうる。種々の実施形態によれば、ＩＭＤ８２１は、神経目標を刺激して、ＡＨＴ治療などのＮＳ治療を提供する。ＩＭＤ８２１の種々の実施形態は、心臓ペースメーカリード線と同様に、右心室を通して送給され、さらに、肺動脈内に送給されるリード線を使用して肺動脈内の圧受容器を刺激する。種々の実施形態によれば、ＩＭＤ８２１は、ＡＮＳ活動を検知するセンサを含む。こうしたセンサは、閉ループ制御システムにおいてフィードバックを実施するために使用されうる。たとえば、種々の実施形態は、ＡＮＳ活動を示す、呼吸および血圧などの代用パラメータを検知する。種々の実施形態によれば、ＩＭＤは、さらに、圧受容器を刺激する、かつ／または、ＡＮＳ活動を検知する能力に加えて、ペーシングおよびデフィブリレーション能力などの心臓刺激能力を含む。
【００３８】
図９は、本主題の種々の実施形態による、プログラマ９２２、埋め込み型神経刺激（ＮＳ）デバイス９２３、および埋め込み型心臓調律管理(cardiac rhythm management)（ＣＲＭ）デバイス９２４を含むシステム９２０を示す。種々の態様は、ＮＳデバイスとＣＲＭデバイスまたは他の心臓刺激器との間で通信する方法を含む。種々の実施形態では、この通信は、デバイスの一方が、他のデバイスから受信されるデータに基づいてより適切な治療（すなわち、より適切なＮＳ治療またはＣＲＭ治療）を送出することを可能にする。一部の実施形態は、オンデマンド通信を提供する。種々の実施形態では、この通信は、デバイスのそれぞれが、他のデバイスから受信されるデータに基づいてより適切な治療（すなわち、より適切なＮＳ治療またはＣＲＭ治療）を送出することを可能にする。示すＮＳデバイスおよびＣＲＭデバイスは、互いに無線で通信することが可能であり、プログラマは、ＮＳデバイスおよびＣＲＭデバイスの少なくとも一方と無線で通信することが可能である。たとえば、種々の実施形態は、テレメトリコイルを使用して、データおよび命令を互いに無線で通信する。他の実施形態では、データおよび／またはエネルギーの通信は、超音波手段による。
【００３９】
一部の実施形態では、ＮＳデバイスは、圧反射を刺激して、ＮＳ治療を提供し、ＡＮＳ活動を、直接に、または、ＡＮＳ活動を示す、呼吸および血圧などの代用パラメータを使用して検知する。ＣＲＭデバイスは、ペーシングおよびデフィブリレーション能力などの心臓刺激能力を含む。ＮＳデバイスとＣＲＭデバイスとの間で無線通信を提供するのではなく、種々の実施形態は、ＮＳデバイスとＣＲＭデバイスとの間で通信するのに使用するために、通信ケーブルまたは血管内送給式リード線などのワイヤを提供する。
【００４０】
種々の実施形態は、患者に、ＡＨＴ治療などの電気仲介式ＮＳ治療を送出しようとするシステムに関する。種々の実施形態は、「独立型(stand-alone)」パルス発生器を、肺動脈内などの心臓の近くの圧受容器を直接刺激する最小侵襲性単極リード線と結合する。種々の実施形態は、血圧を示すパラメータを検知しうる単純な埋め込み式システムを組込む。このシステムは、治療出力（波形振幅、周波数など）を調整して、所望の生活の質を維持する。種々の実施形態では、埋め込み式システムは、パルス発生デバイスおよびリード線システムを含み、リード線システムの刺激電極は、経静脈的埋め込み技法（複数可）を使用して、心内膜圧受容器の近くに位置決めされる。
【００４１】
種々の実施形態によれば、リード線（複数可）およびリード線上の電極（複数可）は、電極が、パルスを適切に送信し、心臓からの信号を検知することを可能にするように、心臓に対して、また、圧反射を刺激するために、圧受容器または他の神経目標に対して、物理的に配列される。多数のリード線および１リード線当たり多数の電極が存在する可能性があるため、構成は、特定の１つまたは複数の電極を使用するようにプログラムされうる。
【００４２】
図１０は、本主題の種々の実施形態による埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）１０２５を示す。示すＩＭＤ１０２５は、所定の神経目標に送出するための神経刺激信号を提供して、誘発された神経刺激反応を使用した治療を提供する。示すデバイスは、コントローラ回路要素１０２６およびメモリ１０２７を含む。コントローラ回路要素１０２６は、ハードウェア、ソフトウェア、ならびに、ハードウェアおよびソフトウェアの組合せを使用して実施することが可能である。たとえば、種々の実施形態によれば、コントローラ回路要素１０２６は、メモリに埋め込まれた命令を実施して、神経刺激治療に関連する機能を実施するプロセッサを含む。示すデバイスは、さらに、プログラマあるいは別の外部または内部デバイスと通信するのに使用するための送受信機１０２８および関連回路要素を含む。種々の実施形態は無線通信能力を有する。たとえば、一部の送受信機の実施形態は、テレメトリコイルを使用して、プログラマあるいは別の外部または内部デバイスと無線で通信する。
【００４３】
示すデバイスは、さらに、神経刺激回路要素などの治療送出システム１０２９を含む。薬物送出システムなどの他の治療送出システムはまた、神経刺激と共に使用されうる。示すデバイスはまた、センサ回路要素１０３０を含む。センサ回路要素が使用されて、心臓状況を判定するのに有用なパラメータ（複数可）が検出されるか、または、治療のためにフィードバックが提供されうる。一部の実施形態は、神経トラフィックを検出するようになっているセンサ回路要素を使用する。心拍数、呼吸、および血圧などの他の生理的パラメータが検知されうる。一部の実施形態によれば、１つまたは複数のリード線は、センサ回路要素および神経刺激回路要素に接続されることができる。一部の実施形態は、センサ（複数可）とセンサ回路要素との間で無線接続を使用し、一部の実施形態は、刺激回路要素と電極との間で無線接続を使用する。種々の実施形態によれば、神経刺激回路要素が使用されて、所定のロケーション（複数可）に位置決めされた１つまたは複数の刺激電極１０３１などによって、所望の神経目標に電気刺激パルスが印加される。一部の実施形態は、変換器を使用して、超音波、光、または磁気エネルギーなどの他のタイプのエネルギーを提供する。コントローラ回路要素は、メモリ内の治療スケジュールを使用して治療を制御することができ、または、メモリに格納された検知される生理的反応（複数可）の１つの（または複数の）目標範囲を、検知された生理的反応（複数可）と比較して、神経刺激／抑制の強度を適切に調整することができる。目標範囲（複数可）は、プログラマブルでありうる。
【００４４】
神経刺激を使用する種々の実施形態によれば、刺激回路要素は、刺激特徴の任意の１つまたは任意の組合せをセットするかまたは調整するようになっている。神経刺激治療の強度は、１つまたは複数の刺激特徴を調整することによって調整されうる。刺激特徴の例は、刺激信号の振幅、周波数、極性、および波モフォロジーを含む。波モフォロジーの例は、方形波、三角波、正弦波、および自然に発生する圧反射刺激を示すような白色雑音を模擬する所望の調波成分を有する波を含む。神経刺激回路要素の一部の実施形態は、所定の振幅、モフォロジー、パルス幅、および極性を有する刺激信号を生成するようになっており、さらに、コントローラからの制御信号に応答して、振幅、波モフォロジー、パルス幅、および極性の少なくとも１つを修正するようになっている。神経刺激回路要素の一部の実施形態は、所定の周波数を有する刺激信号を生成するようになっており、さらに、コントローラからの制御信号に応答して、刺激信号の周波数を修正するようになっている。
【００４５】
コントローラは、メモリに格納された刺激スケジュールなどの、刺激命令に従って刺激回路要素によって送出される神経刺激を制御するようにプログラムされうる。神経刺激は、所定の周波数の刺激パルス列である刺激バーストで送出されうる。刺激バーストは、バースト継続時間およびバースト間隔によって特徴付けられうる。バースト継続時間は、バーストが続く時間長である。バースト間隔は、連続するバーストの開始と開始との間の時間によって特定される。プログラムされるバーストのパターンは、バースト継続時間およびバースト間隔の任意の組合せを含みうる。１つのバースト継続時間とバースト間隔を有する単純なバーストパターンは、プログラムされた期間の間、周期的に継続することができる、または、より複雑なスケジュールに従うことができる。プログラムされるバーストのパターンは、より複雑になることができ、複数のバースト継続時間およびバースト間隔シーケンスからなる。プログラムされるバーストのパターンは、デューティサイクルによって特徴付けられることができ、デューティサイクルは、一定時間の間、神経刺激ＯＮおよび一定時間の間、神経刺激ＯＦＦの反復サイクルを指す。
【００４６】
一部の実施形態によれば、コントローラは、刺激信号の各パルスを始動することによって、刺激回路要素によって生成される神経刺激を制御する。一部の実施形態では、コントローラ回路要素は、刺激信号パルス列を始動し、刺激信号は、所定の周波数およびバースト継続時間でパルス列を生成することによって、コントローラ回路要素からのコマンドに応答する。パルス列の所定の周波数およびバースト継続時間は、プログラマブルでありうる。パルス列のパルスのパターンは、１つのバースト継続時間とバースト間隔を有する単純なバーストパターンであることができる、または、複数の継続時間とバースト間隔を有するより複雑なバーストパターンであることができる。一部の実施形態では、コントローラ１０２６は、刺激回路要素１０２９を制御して、神経刺激セッションを始動させ、神経刺激セッションを終了させる。コントローラ１０２６の制御下での神経刺激セッションのバースト継続時間は、プログラマブルでありうる。コントローラはまた、１つまたは複数の検知されたパラメータによって生成されるような割り込み信号、または、神経刺激を停止することが望ましいと判定される任意の他の条件に応答して、神経刺激セッションを終了させえもよい。
【００４７】
示すデバイスは、プログラマブルな刺激スケジュールを実行するのに使用されうるクロックまたはタイマ１０３２を含む。たとえば、生理的状況およびその重篤度が、患者にとってより好都合な時間まで、治療が待機しうるようなものである場合、デバイスは、生理的状況が検出されると、生理的状況について治療を有効にし、治療が有効でるときはいつでも、プログラムされたスケジュール（たとえば、特定の日時)に従って治療を送出するようにプログラムされうる。刺激セッションは、第１のプログラムされた時間に始まることができ、第２のプログラムされた時間に終わることができる。種々の実施形態は、ユーザによってトリガーされる信号に基づいて刺激セッションを始動させる、かつ／または、終了させる。種々の実施形態は、検知されたデータを使用して、刺激セッションを有効にする、かつ／または、無効にする。そのため、たとえば、クロックが使用されて、治療について有効にする条件が提供されうる。別の例によれば、２つ以上の条件が、共に機能して、治療を有効にしてもよい。
【００４８】
種々の実施形態によれば、スケジュールは、神経刺激治療が送出されるときの時間間隔または期間を指す。スケジュールは、開始時間と終了時間または開始時間と継続時間によって規定されうる。
【００４９】
種々のデバイスの実施形態は、患者の休息または睡眠、低い心拍数レベル、日時などのような、神経刺激治療について示される検出された生理的状況に加えて、有効にする条件に依存してプログラムされたスケジュールに従って治療を適用する。治療スケジュールはまた、特定された治療期間を通してパルス周波数で（たとえば、２分の間、５Ｈｚパルス周波数で）連続して、または、治療送出期間中に規定されたデューティサイクル（たとえば、２分の間、５Ｈｚパルス周波数で１分当たり１０秒）に従ってなど、どのように刺激が送出されるかを指定しうる。これらの例で示すように、治療スケジュールは、デューティサイクルによって識別可能である。
【００５０】
図１１は、本主題の種々の実施形態による、神経刺激（ＮＳ）コンポーネント１１３４および心臓調律管理（ＣＲＭ）コンポーネント１１３５を有する埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）１１３３を示す。示すデバイスは、コントローラ１１３６およびメモリ１１３７を含む。種々の実施形態によれば、コントローラは、神経刺激およびＣＲＭ機能を実施するための、ハードウェア、ソフトウェア、または、ハードウェアとソフトウェアの組合せを含む。たとえば、本開示で説明したプログラム式治療アプリケーションは、メモリ内に取込まれ、かつ、プロセッサによって実行されるコンピュータ読取り可能命令として格納されることが可能である。たとえば、治療スケジュール（複数可）およびプログラマブルなパラメータは、メモリに格納されうる。種々の実施形態によれば、コントローラは、メモリ内に取込まれる命令を実行して、神経刺激およびＣＲＭ機能を実施するプロセッサを含む。示す神経刺激治療は、特定の生理的状況および生理的状況の種々の組合せについて適切であると判定される所定の神経刺激治療を含みうる。たとえば、所定の神経刺激治療は、高血圧についての適切な治療、虚血についての適切な治療、ならびに、高血圧と虚血の組合せについての適切な治療を含みうる。種々の実施形態は、徐脈ペーシング、ＡＴＰ、デフィブリレーション、およびカーディオバージョンなどの抗頻脈治療、ならびに、心臓再同期治療（ＣＲＴ）などのＣＲＭ治療を含む。
【００５１】
ＣＲＭ治療セクション１１３５は、１つまたは複数の電極を使用して、心臓を刺激する、かつ／または、心臓信号を検知するための、コントローラの制御下のコンポーネントを含む。示すＣＲＭ治療セクションは、心臓を刺激するために電極を通して電気信号を供給するのに使用するためのパルス発生器１１３８を含み、さらに、検知される心臓信号を検出し処理するためのセンス回路要素１１３９を含む。コントローラ１１３６とパルス発生器１１３８とセンス回路要素１１３９との間で通信するのに使用するためのインタフェース１１４０が、一般に示される。ＣＲＭ治療を提供するのに使用するための３つの電極が例として示される。しかし、本主題は、電極部位の特定の数に限定されない。各電極は、自分自身のパルス発生器およびセンス回路要素を含んでもよい。しかし、本主題は、そのように限定されない。パルス発生機能および検知機能は、複数の電極によって機能するように多重化されうる。
【００５２】
ＮＳ治療セクション１１３４は、神経刺激目標を刺激する、かつ／または、心拍数、血圧、および呼吸などの神経活動または神経活動の代用物に関連するパラメータを検知するための、コントローラの制御下のコンポーネントを含む。神経刺激を提供するのに使用するための３つのインタフェース１１４１が示される。しかし、本主題は、特定の数のインタフェース、または、任意特定の刺激または検知機能に限定されない。パルス発生器１１４２は、神経刺激目標を刺激するのに使用するための１つまたは複数の変換器に電気パルスを供給するのに使用される。種々の実施形態によれば、パルス発生器は、刺激パルスの振幅、刺激パルスの周波数、パルスのバースト周波数、ならびに、方形波、三角波、正弦波、および、白色雑音または他の信号を模擬するための所望の調波成分を有する波などのパルスのモフォロジーをセットし、また一部の実施形態では変更する回路要素を含む。センス回路１１４３は、神経活動、心拍数、血圧、呼吸などのセンサなどからの信号を検出し処理するのに使用される。コントローラ１１３６とパルス発生器１１４２とセンス回路要素１１４３との間で通信するのに使用するためのインタフェース１１４１が、一般に示される。各インタフェースは、たとえば、別個のリード線を制御するのに使用されてもよい。ＮＳ治療セクションの種々の実施形態は、神経目標を刺激するためのパルス発生器を含むだけである。示すデバイスはさらに、クロック／タイマ１１４４を含み、クロック／タイマ１１４４は、プログラム式刺激プロトコルおよび／またはスケジュールに従ってプログラム式治療を送出するのに使用されうる。示すデバイスはさらに、プログラマあるいは別の外部または内部デバイスと通信するのに使用するための送受信機１１４５および関連回路要素を含む。種々の実施形態はテレメトリコイルを含む。
【００５３】
図１２は、種々の実施形態による、マイクロプロセッサベース埋め込み型デバイスの実施形態のシステム構成図を示す。デバイスのコントローラは、双方向データバスを介してメモリ１２４７と通信するマイクロプロセッサ１２４６である。コントローラは、状態機械タイプのデザインを使用する他のタイプのロジック回路要素（たとえば、ディスクリートコンポーネントまたはプログラマブルロジックアレイ）によって実施されうる。本明細書で使用するように、用語「回路要素(circuitry)」は、ディスクリートロジック回路要素またはマイクロプロセッサのプログラミングを指すと考えられるべきである。図には、リング電極１２４８Ａ〜Ｃおよび先端電極１２４９Ａ〜Ｃを有する２極リード線と、検知増幅器１２５０Ａ〜Ｃと、パルス発生器１２５１Ａ〜Ｃと、チャネルインタフェース１２５２Ａ〜Ｃとを備える、「Ａ」〜「Ｃ」で表示される検知およびペーシングチャネルの３つの例が示される。そのため、各チャネルは、電極に接続されるパルス発生器で構成されるペーシングチャネル、および、電極に接続されるセンス増幅器で構成される検知チャネルを含む。チャネル・インタフェース１２５２Ａ〜Ｃは、マイクロプロセッサ１２４６と双方向に通信し、各インタフェースは、ペーシングパルスを出力し、ペーシングパルス振幅を変更し、検知増幅器用の利得および閾値を調整するために、検知増幅器からの検知信号入力をデジタル化するアナログ−デジタル変換器およびマイクロプロセッサによって書き込まれうるレジスタを含んでもよい。ペースメーカの検知回路要素は、特定のチャネルによって生成される電位図信号（すなわち、心臓電気活動を表す、電極によって検知される電圧）が指定された検出閾値を越えると、心腔センス（心房センスかまたは心室センス）を検出する。特定のペーシングモードで使用されるペーシングアルゴリズムは、こうしたセンスを使用して、ペーシングをトリガーするかまたは抑制する。内因性心房レートおよび／または心室レートは、それぞれ、心房センス間の時間間隔、心室センス間の時間間隔を測定することによって測定され、心房頻脈性不整脈および心室頻脈性不整脈を検出するのに使用されうる。
【００５４】
それぞれの２極リード線の電極は、リード線内の導体によってマイクロプロセッサによって制御されるスイッチングネットワーク１２５３に接続される。スイッチングネットワークが使用されて、内因性心臓活動を検出するためにセンス増幅器の入力か、また、ペーシングパルスを送出するためにパルス発生器の出力に、電極が切換えられる。スイッチングネットワークはまた、デバイスハウジング(缶)１２５４または別のリード線上の電極がグラウンド電極の役をする状態で、リード線のリング電極と先端電極の両方を使用する２極モードで、または、リード線の電極の一方だけを使用する単極モードで、デバイスが検知するかまたはペーシングすることを可能にする。ショック送出可能な頻脈性不整脈が検出されることによって、ショック電極の対１２５６および１２５７を介してデフィブリレーション・ショックを送出するためのショックパルス発生器１２５５もまたコントローラにインタフェースされる。
【００５５】
神経目標の刺激および／または抑制を送出するための、チャネルＤおよびＥとして特定される神経刺激チャネルがデバイスに組込まれ、一方のチャンネルは、第１電極１２５８Ｄおよび第２電極１２５９Ｄを有する２極リード線と、パルス発生器１２６０Ｄと、チャネルインタフェース１２６１Ｄとを含み、他のチャネルは、第１電極１２５８Ｅおよび第２電極１２５９Ｅを有する２極リード線と、パルス発生器１２６０Ｅと、チャネルインタフェース１２６１Ｅとを含む。他の実施形態は、単極リード線を使用してもよく、その場合、神経刺激パルスは、缶または別の電極を基準とする。各チャネル用のパルス発生器は、振幅、周波数、デューティサイクルなどに関して、コントローラによって変更される可能性がある神経刺激パルスの列を出力する。この実施形態では、神経刺激チャネルはそれぞれ、適切な神経目標の近くで静脈内に配設されうるリード線を使用する。他のタイプのリード線および／または電極が使用されてもよい。神経カフ電極は、静脈内に配設される電極の代わりに、神経刺激を提供するのに使用されてもよい。一部の実施形態では、神経刺激電極のリード線は、無線リンクによって置換えられる。
【００５６】
図は、外部デバイスと通信するのに使用されうる、マイクロプロセッサに接続されたテレメトリインタフェース１２６２を含む。示すマイクロプロセッサ１２４６は、神経刺激治療ルーチンおよび心筋（ＣＲＭ）刺激ルーチンを実施することが可能である。ＮＳ治療ルーチンの例は、高血圧、虚血、ＭＩ後、および心不全心室リモデリング治療を含む。心筋治療ルーチンの例は、徐脈ペーシング治療、カーディバージョンまたはデフィブリレーション治療などの抗頻脈ショック治療、抗頻脈ペーシング治療（ＡＴＰ）、ならびに、心臓再同期治療（ＣＲＴ）を含む。
【００５７】
図１３は、外部システム１３６３の実施形態を示すブロック図である。外部システムは、一部の実施形態では、プログラマを含む。示す実施形態では、外部システムは、患者管理システムを含む。示すように、外部システム１３６３は、外部デバイス１３６４と、電気通信ネットワーク１３６５と、遠隔デバイス１３６６とを含む患者管理システムである。外部デバイス１３６４は、埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）の近くに配置され、ＩＭＤと通信するための外部テレメトリシステム１３６７を含む。遠隔デバイス（複数可）１３６６は、１つまたは複数の遠隔ロケーションにあり、ネットワーク１３６５を通して外部デバイス１３６４と通信し、そのため、医師または他の介護者が、１つまたは複数の遠方のロケーションから患者を監視し処置することを可能にする、かつ／または、１つまたは複数の遠隔ロケーションから種々の処置資源に対するアクセスを可能にする。示す遠隔デバイス１３６６は、ユーザインタフェース１３６８を含む。種々の実施形態によれば、外部デバイスは、プログラマ、あるいは、コンピュータ、携帯情報端末、または電話などの他のデバイスを含む。外部デバイス１３６４は、種々の実施形態では、制限ではなく例としてコンピュータおよびブルートゥース対応可搬型デバイス（たとえば、携帯情報端末、電話）などの適切な通信チャネルを通じて互いに通信するようになっている２つのデバイスを含む。
【００５８】
高度患者管理システム(advanced patient management)（ＡＰＭ）システムは、患者および／または医師が、パラメータ（複数可）を調整して、観測されるかまたは検知される慣れを回避するか、または、治療強度を調整することを可能にするために使用されうる。入力は、コンピュータ、プログラマ、携帯電話、携帯情報端末などによって供給されうる。患者は、通常の電話、移動体電話、またはインターネットを使用してコールセンターを呼びうる。通信は、リピータを通して行われうる。応答して、コールセンター（たとえば、コールセンター内のサーバ）は、治療を調整するかまたは滴定するための情報をデバイスに自動的に送出しうる。コールセンターは、患者の医師にイベントを知らせうる。デバイス問い掛けが自動的にトリガーされうる。デバイス問い掛けの結果は、過渡的反応を改善するために、治療が調整される、かつ／または、滴定されるべきかどうか、また、どのように調整される、かつ／または、滴定されるべきかを判定するために使用されうる。サーバは、デバイス問い掛けの結果を使用して、自動的に治療を調整しうる、かつ／または、滴定しうる。医療職員は、デバイス問い掛けの結果を検討し、所望の治療調整および／または滴定を提供するように、遠隔サーバを通してデバイスをプログラムしうる。サーバは、デバイス問い掛けの結果を患者の医師に通信することができ、患者の医師は、治療を調整するかつ／または滴定するための入力または指示を提供しうる。
【００５９】
図１４は、埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）１４６９が患者の胸部内で皮下にまたは筋肉下に配置され、リード線（複数可）１４７０が頚部領域内の神経目標（たとえば、迷走神経または心臓交感神経）を刺激するよう位置決めされるシステムの実施形態を示す。種々の実施形態によれば、神経刺激リード線（複数可）１４７０は、皮下にトンネルを掘って神経目標に達し、神経目標を刺激するための神経カフ電極を有しうる。迷走神経刺激リード線の一部の実施形態は、神経目標に近接する血管内に送給され、血管内の電極（複数可）を使用して、神経目標を経血管的に刺激する。たとえば、一部の実施形態は、内頚静脈内に位置決めされた電極（複数可）を使用して、迷走神経を刺激し、鎖骨下および／または無名静脈内に位置決めされた電極（複数可）を使用して、星状神経節を刺激する。神経目標は、超音波および光エネルギー波形などの他のエネルギー波形を使用して刺激されうる。心臓神経および心臓脂肪パッドなどの他の神経目標が刺激されうる。示すシステムは、デバイスのハウジング上に無線ＥＣＧ電極を含む。これらのＥＣＧ電極は、たとえば、心拍数を検出するのに使用されることが可能である。種々の実施形態は、無線ＥＣＧ機能を提供するときに使用するための少なくとも３つの電極を提供する。種々の実施形態は、缶上の電極、ヘッダ上の電極、および、無線周波数（ＲＦ）ヘッダであって、既存のヘッダから缶の中心へ形成されるベクトルに対して、そのヘッダから缶の中心への直交ベクトルを形成する無線周波数（ＲＦ）ヘッダ上の電極を含む。
【００６０】
図１５は、少なくとも１つの頚部神経目標（たとえば、迷走神経、心臓交感神経、および星状神経節）を刺激するように位置決めされた衛星電極（複数可）１５７０を有する埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）１５６９を含むシステムの実施形態を示す。衛星電極（複数可）は、無線リンクを介して、衛星用の惑星として機能するＩＭＤに接続される。刺激および通信は、無線リンクを通して実施されうる。無線リンクの例は、無線周波数（ＲＦ）リンクおよび超音波リンクを含む。衛星電極の例は、皮下電極、神経カフ電極、および血管内電極を含む。種々の実施形態は、超音波および光波形などの神経刺激波形を生成するのに使用される衛星神経刺激変換器を含む。示すシステムは、デバイスのハウジング上に無線ＥＣＧ電極を含む。これらのＥＣＧ電極１５７１は、たとえば、心拍数を検出するのに使用されることが可能である。種々の実施形態は、缶上の電極、ヘッダ上の電極、および、無線周波数（ＲＦ）ヘッダであって、既存のヘッダから缶の中心へ形成されるベクトルに対して、そのヘッダから缶の中心への直交ベクトルを形成する無線周波数（ＲＦ）ヘッダ上の電極を含む。
【００６１】
図１６は、種々の実施形態による、患者の胸部内で皮下にまたは筋肉下に配置されたＩＭＤ１６６９を示し、リード線（複数可）１６７２は心臓にＣＲＭ治療を提供するために位置決めされ、リード線（複数可）１６７２は、頚部神経目標における神経トラフィックを刺激する、かつ／または、抑制するために位置決めされる。種々の実施形態によれば、神経刺激リード線（複数可）は、皮下にトンネルを掘って神経目標に達し、神経目標を刺激するための神経カフ電極を有しうる。リード線の一部の実施形態は、神経目標に近接する血管内に送給され、血管内の変換器（複数可）を使用して、神経目標を経血管的に刺激する。たとえば、一部の実施形態は、内頚静脈内に位置決めされた電極（複数可）を使用して迷走神経をねらい、一部の実施形態は、鎖骨下および／または無名静脈内に位置決めされた電極（複数可）を使用して、星状神経節を刺激する。
【００６２】
図１７は、種々の実施形態による、ＩＭＤ１７６９を示し、リード線（複数可）１７７２は心臓に対してＣＲＭ治療を提供するために位置決めされ、衛星変換器１７７０は、頚部神経目標を刺激する／抑制するために位置決めされる。衛星変換器は、無線リンクを介して、衛星用の惑星として機能するＩＭＤに接続される。刺激および通信は、無線リンクを通して実施されうる。無線リンクの例は、ＲＦリンクおよび超音波リンクを含む。示さないが、一部の実施形態は、無線リンクを使用して心筋刺激を実施する。衛星変換器の例は、皮下電極、神経カフ電極、および経血管電極を含む。
【００６３】
本開示を読み理解することによって、システムが右迷走神経だけを刺激するようにデザインされうること、システムが左迷走神経だけを刺激するようにデザインされうること、システムが右迷走神経と左迷走神経の両方を両側的に刺激するようにデザインされうることを当業者は理解するであろう。さらに、システムは、他の神経目標の神経活動を刺激する、かつ／または、抑制するようにデザインされうる。システムは、神経トラフィックを刺激する（迷走神経が刺激されると、副交感神経反応を提供する）か、または、神経トラフィックを抑制する（迷走神経が抑制されると、交感神経反応を提供する）ようにデザインされうる。種々の実施形態は、神経内の神経繊維の一部についての単方向刺激または選択的刺激を送出する。
検出された生理的状況に反応するＮＳシステム
種々の実施形態は、生理的心臓状況などの生理的状況の検出によって神経刺激を自動的に調整する（たとえば、圧受容器刺激を高める）。たとえば、圧反射治療強度が増大されて、血管拡張性反応が高められ、またおそらく、心筋虚血損傷を防止するかまたは低減しうる。種々の実施形態は、圧受容器を電気的に刺激するための刺激リード線を同様に有する心臓調律管理デバイス（たとえば、ペースメーカ、ＩＣＤ、またはＣＲＴデバイス）内にフィードバックメカニズムを含む。デバイスは、既存の方法によって心臓電気活動を監視する。心室細動(ventricular fibrillation)（ＶＦ）および心房細動(atrial fibrillation)（ＡＦ)、予め規定されたレートを超える心室頻脈(ventricular tachycardia)（ＶＴ）および心房頻脈(atrial tachycardia)（ＡＦ)、ならびに、分時換気量センサによって検出される呼吸困難、狭心症、代償不全、および虚血などの有害な心臓事象の場合、デバイスは、最大限許容可能なレベルまで圧受容器刺激を高めることによって応答する。結果として、血圧は、一時的に下がり、おそらく、虚血による心筋損傷が防止されるかまたは低減される。たとえば、高血圧を処置するデバイスの機能は、圧受容器刺激の程度を一時的に調節することによって有害な心臓事象に応答しうる場合、拡張されうる。心臓状況を識別する事象検出アルゴリズムは、神経刺激を自動的に調節し、埋め込み型デバイスが、副交感神経反応を高めることによって、検出される心臓状況に応答することを可能にし、おそらく、心筋虚血損傷が防止されるかまたは低減される。
【００６４】
心筋梗塞に続いて、梗塞領域内の筋細胞は、死滅し、機能性心筋と異なる機械的および弾性特性を有する瘢痕組織と置換わる。徐々に、この梗塞エリアは、薄化し、広がり、心臓全体にわたって心筋応力の再分配をもたらす。最終的に、このプロセスは、応力の高い領域の機械的機能の障害および心不全をもたらす。応力の高い領域は、著しく「負荷がかかる(loaded)」と言われ、応力の減少は、「負荷軽減(unloaded)」と言われる。
【００６５】
種々の実施形態は心臓電気活動を監視する。心筋梗塞の検出によって、デバイスは、血管内のまたは血管に隣接する圧受容器を刺激することによって、かつ／または、圧力感応性神経を直接刺激することによって、圧反射を電気的に刺激する。圧反射刺激の増大は、圧反射感度の減少を補償し、心筋梗塞に続く患者の臨床予後を改善する。埋め込み型デバイス（たとえば、ＣＲＭデバイス）は、心臓電気活動を監視する。心筋梗塞の検出によって、デバイスは圧反射を刺激する。デバイスの一部の実施形態は、電極が血管壁内にまたは血管壁に隣接して配置された状態で、肺動脈、頚動脈洞、または大動脈弓内の圧受容器を刺激する。種々の実施形態では、大動脈神経などの求心性神経は、カフ電極によってまたは求心性神経の近くで血管内に配置されたリード線によって、直接刺激される。頚動脈洞神経または迷走神経などの求心性神経は、カフ電極によってまたは求心性神経の近くで血管内に配置されたリード線によって、直接刺激される。種々の実施形態では、心臓脂肪パッドは、脂肪パッドにねじ込まれた電極、あるいは、脂肪パッドに近接する血管または心腔内で血管内に送給されたリード線を使用して刺激される。
【００６６】
圧反射刺激は、血管拡張および全身性血圧の減少を迅速にもたらす。これは、圧反射感度の減少を補償し、心筋梗塞を低減する。種々の実施形態によれば、全身性血圧または代用パラメータは、圧反射刺激中に監視されて、適切なレベルの刺激が送出されていることが保証される。本主題の一部の態様および実施形態は、圧反射刺激を提供して、心筋梗塞に続く虚血損傷を防止する。
【００６７】
図１８は、少なくとも２つの検出される生理的状況について神経刺激治療を統合するよう構成されたデバイスの実施形態を示す。示すデバイスは、コントローラ１８７３および１つまたは複数の生理的状況の検出器１８７４を含む。検出器１８７４は、監視される状況の指示を提供しうる生理的パラメータ（複数可）を検知することによって、ある生理的状況の発生を監視する。示すデバイスは、たとえば、検出される生理的状況の重篤度のインジケータ１８７５を提供する手段を含む。重篤度インジケータは、血行動態性能の評価、または、種々のタイプの不整脈を弁別するのに使用されうるような種々の弁別アルゴリズムに基づきうる。重篤度のこの指示が使用されて、他の生理的状況に対処する前に、重篤度がより高い生理的状況に対処するように治療に優先順位をつける、または、両方の生理的状況が同時にまたはほぼ同時に処置される場合、重篤度がより高い状況が、効果的に処置されることを確実にするように重み付けされた適切な治療が提供される。示すコントローラ１８７３は、検出器１８７４によって検出されてもよく、または、されなくてもよい第１の生理的状況についての神経刺激治療１８７６を制御し、検出器１８７４によって検出される少なくとも第２の状況についての所定の神経刺激１８７７を制御し、第１の状況と少なくとも第２の状況について神経刺激治療を統合する１８７８よう構成される。コントローラ１８７３は、統合された神経刺激治療を使用して、電極または変換器１８８０を使用して神経刺激を送出する神経刺激回路要素１８７９を制御する。
【００６８】
図１９は、慢性生理的状況についての長期神経刺激治療を、検出される急性生理的状況についての神経刺激治療と統合するよう構成されたデバイスの実施形態を示す。示すデバイスは、コントローラ１９７３ならびに虚血、心筋梗塞、および種々の不整脈などの１つまたは複数の急性生理的状況の検出器１９７４を含む。検出器１９７４は、監視される状況の指示を提供しうる生理的パラメータ（複数可）を検知することによって、ある生理的状況の発生を監視する。たとえば、種々の検出器の実施形態は、虚血、急性心筋梗塞、不整脈、心原性ショック、および／または、代償性心不全の発症を検出するよう構成される。心室充満の減少をもたらす心原性ショックについていくつかの原因が存在する。こうした原因の多くについて、交感神経刺激を中止することが有利であると思われる。代償性心不全の発症は、心不全症状、血行動態不安定性、および肺浮腫の悪化を含む状況である。代償性心不全の発症は、心音、経胸郭インピーダンス、心圧、および／または、血管圧を使用して検知されうる。示すコントローラ１９７３は、抗高血圧治療、ＭＩ後治療、または心不全リモデリング治療などの少なくとも１つの慢性状況について神経刺激１９７６を制御し、検出器１９７４によって検出される少なくとも１つの急性生理的状況についての所定の神経刺激治療１９７７を制御し、慢性生理的状況と急性生理的状況について神経刺激治療１９７８を統合するよう構成される。コントローラ１９７３は、統合された神経刺激治療を使用して、電極または変換器１９８０を使用して神経刺激を送出する神経刺激回路要素１９７９を制御する。
【００６９】
図２０〜２１は、本主題の種々の実施形態による、検出される心臓事象の検出に基づいて圧受容器刺激を調節する方法を示す。検出される心臓事象は、ＣＲＭデバイス、ＮＳデバイス、またはＮＳ／ＣＲＭ能力を有する埋め込み型デバイスによって確定されうる。図２０は、検出される心臓状況の検出に基づいて圧受容器刺激を調節する一実施形態を示す。第１の神経刺激治療が、２０８１にて送出される。この第１の治療は、高血圧について血圧を低減するための長期治療、または、ＭＩまたは心不全後に実施されるリモデリング治療であってよい。２０８２にて、心臓状況が検出されたかどうかが判定される。心臓状況が検出されなかった場合、通常の神経刺激（通常ルーチンによる刺激）が、２０８１にて実施される。心臓事象が検出された場合、修正された神経刺激が、２０８３にて実施される。種々の実施形態では、心臓状況が検出されると、最大の許容可能な圧ペーシングが実施される。一実施形態では、圧ペーシング周波数は、心臓状況が検出されると増大される。ある実施形態では、圧ペーシングデューティサイクルは、心臓状況が検出されると増大される。ある実施形態は、心臓状況が検出されると、圧ペーシング強度を増大させる。他のプロシジャが実施されうる。たとえば、種々の実施形態は、通常、神経刺激を適用し、心臓状況が検出されると、神経治療を保留し、種々の実施形態は、通常、神経治療を保留し、心臓状況が検出されると、神経刺激を適用する。図２１は、心臓状況の検出に基づいて神経刺激を調節するある実施形態を示す。第１の神経刺激治療が、２１８１にて送出される。この第１の治療は、高血圧について血圧を低減するための長期治療、または、ＭＩまたは心不全後に実施されるリモデリング治療であってよい。２１８２にて、心臓状況が検出されたかどうかが判定される。心臓事象が検出されなかった場合、通常の神経刺激（通常ルーチンによる刺激）が、２１８１にて実施される。心臓状況が検出された場合、状況または事象が、２１８３にて識別され、識別された有害な事象について適切な神経刺激が、２１８４にて適用される。たとえば、適切な血圧処置は、虚血用と心室細動用では異なる可能性がある。そのため、検出される状況は、神経刺激治療の強度の変化（増加または減少）、あるいは、神経刺激または他の治療を使用して、急性状況が処置されるまで、慢性状況についての神経刺激治療を中止することをもたらす可能性がある。種々の実施形態によれば、所望の神経刺激は、２１８５にて、識別された事象について調節される。たとえば、一実施形態は、２１８６にて、採取されたパラメータを目標パラメータと比較する。神経刺激強度は、採取されたパラメータを目標パラメータとの比較に基づいて、２１８７にて増加され、２１８８にて減少されうる。
【００７０】
種々の実施形態によれば、有害な事象は、心臓不整脈を防止するために治療が適用されることができるような検出可能な前駆体を含む。一部の実施形態では、有害な事象は、心臓事象と脳卒中などの非心臓事象の両方を含む。さらに、一部の実施形態は、有害な事象として不整脈と非不整脈の両方を識別する。
【００７１】
図２２〜２３は、本主題の種々の実施形態による、心筋梗塞を検出し、検出される心筋梗塞に応答して、圧ペーシングを実施するシステムおよび方法を示す。図２２は、心筋梗塞検出器２２８９および神経刺激器２２９０を含むシステムを示す。心筋梗塞は、たとえば、心電図を使用して検出されうる。たとえば、テンプレートが、心電図と比較されて、心筋梗塞が判定される。別の例は、ＳＴ部分上昇の変化を検出して、心筋梗塞を検出する。種々の実施形態では、検出器および刺激器は、たとえば、ＡＨＴデバイスまたはＣＲＭデバイスなどの、単一埋め込み型デバイス内に統合される。種々の実施形態では、検出器および刺激器は、互いに通信するようになっている別個の埋め込み型デバイスで実施される。
【００７２】
図２３は、本主題の種々の実施形態による、心筋梗塞を検出し、検出される心筋梗塞に応答して神経刺激を実施する方法を示す。この方法は、別の神経刺激治療を実施している間に、心筋梗塞に応答して実施されうる。２３９１にて、心筋梗塞が起こったかどうかが判定される。心筋梗塞が起こったと判定されることによって、２３９２にて、神経目標が刺激されて、副交感神経反応が誘発される。たとえば、種々の実施形態では、肺動脈内でかつ肺動脈の周りの圧受容器は、右心房および肺動脈弁を通り肺動脈内に送給されたリード線を使用して刺激される。他の実施形態は、他の圧受容器部位および圧力感応性神経を刺激する。一部の実施形態は、２３９３にて、全身性血圧または代用パラメータを監視し、２３９４にて、この監視に基づいて刺激が調整されるべきかどうかが判定される。刺激が調整される場合、２３９５にて、神経刺激が調節される。調節の例は、刺激の振幅、周波数、バースト周波数、および／または波形を変更することを含む。
【００７３】
圧反射刺激などの神経刺激は、心筋梗塞後に負荷軽減するのに使用されうる。種々の実施形態は、ＮＳデバイスのフィードバック制御システム内の、虚血センサなどの急性心筋梗塞検出センサを使用する。種々の実施形態では、刺激リード線は、右心室を通して肺動脈内に埋め込まれて、肺動脈内でかつ肺動脈の周りの圧受容器を刺激する。種々の実施形態は、本開示の他の所で提供されるように、求心性神経を刺激するために刺激カフまたはリード線を、心臓脂肪パッドを刺激するために電極スクリューまたはリード線を、他の圧受容器を刺激するためにリード線を埋め込む。
【００７４】
負荷が重い領域の電気的早期興奮は、この領域にかかる負荷を減少させることになる。この早期興奮は、心拍出量を大幅に減少させ、交感神経活性化および全体的な応力の増加をもたらし、最終的に、心臓の有害なリモデリングをもたらす可能性がある。このプロセスは、この反射の影響を低減するための神経刺激の増加によって回避される可能性がある。そのため、早期興奮中の副交感神経系の活性化は、電気的早期興奮による負荷軽減の望ましくない副作用を防止する可能性がある。
【００７５】
種々の実施形態は、虚血前神経刺激治療および虚血後神経刺激治療システムを含む埋め込み型医療デバイスを提供する。虚血は、検出される生理的心臓状況の例として使用される。本開示を読み理解することによって、不整脈などの他の検出される生理的心臓状況についての適切な修正を行う方法を当業者は理解するであろう。たとえば、不整脈検出器は、１つまたは複数の心臓信号から、徐脈性不整脈および頻脈性不整脈を含む所定のタイプの不整脈を検出しうる。所定のタイプの不整脈の検出に応答して、コントローラは、抗不整脈治療を始動する。一実施形態では、コントローラは、必要なときに、抗不整脈治療を送出する神経刺激治療を一時停止する。たとえば、検出される頻脈性不整脈に応答して、神経刺激治療は、カーディオバージョン／デフィブリレーション・ショック・パルスを送出するために中止されることができ、神経刺激は、頻脈性不整脈が終了すると再開されうる。
【００７６】
種々の実施形態では、虚血前および虚血後治療システムは、長期間神経刺激治療および虚血後神経刺激治療を患者に提供する。埋め込み型医療デバイスは、長期（長期間）神経刺激治療を送出する。こうした長期神経刺激治療の例は、抗高血圧治療および心臓リモデリング制御治療（ＣＲＴ）を含む。埋め込み型医療デバイスは、患者の虚血状態を検出するリアルタイム虚血検出器を含む。虚血状態は、急性ＭＩなどの虚血事象の発生を示す。虚血事象の発生に応答して、埋め込み型医療デバイスは、虚血後治療を送出し、必要である場合、長期神経刺激治療を調整する。虚血後治療は、虚血事象に関連する心筋に対する損傷を制御するかまたは最小にする。コントローラは、１つまたは複数の検知される生理的信号を入力として使用するフィードバック制御によって長期神経刺激治療および虚血後治療の調整を可能にする。
【００７７】
図２４は、虚血前および虚血後治療システムの実施形態を示すブロック図である。示すシステム２４０１は、検知回路２４０２、虚血検出器２４０３、治療送出デバイス２４０４、治療モニタ２４０５、およびコントローラ２４０６を含む。
【００７８】
検知回路は、１つまたは複数の虚血指示信号および１つまたは複数の治療監視信号を含む１つまたは複数の生理的信号を検知する。一実施形態では、１つまたは複数の生理的信号の少なくとも１つは、虚血指示信号と治療監視信号の両方である。種々の実施形態では、１つまたは複数の治療監視信号は、治療の効果を含む、心臓状況および／または血行動態性能を示す。虚血検出器は、検知回路によって検知される１つまたは複数の虚血指示信号から虚血状態を検出する。虚血状態は、虚血事象が起こっているときを示す。治療送出デバイスは、虚血後治療および／または虚血前治療を送出する。治療モニタは、検知回路によって検知される１つまたは複数の治療監視信号から１つまたは複数の治療監視パラメータを生成する。１つまたは複数の治療監視パラメータは、１つまたは複数の虚血後治療監視パラメータならびに／または１つまたは複数の虚血前治療監視パラメータを含む。１つまたは複数の虚血後治療監視パラメータはそれぞれ、虚血後治療の有効性を示す。１つまたは複数の虚血前治療監視パラメータはそれぞれ、虚血前治療の有効性を示す。一実施形態では、治療監視パラメータの少なくとも１つは、虚血後治療監視パラメータと虚血前治療監視パラメータの両方として使用される。コントローラは、虚血後治療コントローラ２４０７および長期治療または虚血前治療コントローラ２４０８を含む。虚血後治療コントローラは、虚血後治療の送出を始動し、虚血検出器によって検出される虚血状態および治療モニタによって生成される１つまたは複数の虚血後治療監視パラメータに基づいて虚血後治療の送出を調整する。虚血前治療コントローラは、虚血検出器によって検出される虚血状態および治療モニタによって生成される１つまたは複数の虚血前治療監視パラメータに基づいて長期治療の送出を調整する。一実施形態では、虚血後治療および長期治療は、治療モニタによって生成される同じ治療監視パラメータ（複数可）を使用して調整される。別の実施形態では、虚血後治療および虚血前治療は、治療モニタによって生成される実質的に異なる治療監視パラメータを使用して調整される。
【００７９】
検知回路は、心内膜電極、心外膜電極、および皮下電極、インピーダンスセンサ、圧力センサ、加速度計、マイクロフォンなどの音響センサ、歪センサ、および１つまたは複数の生理的信号の検知を可能にする他のセンサなどの埋め込み型電極／センサの１つまたは複数を通して１つまたは複数の生理的信号を検知する。検知回路によって検知される１つまたは複数の生理的信号は、虚血状態を検出するための虚血検出器によって使用される１つまたは複数の虚血指示信号、および、１つまたは複数の治療監視パラメータを生成するための治療モニタによって使用される１つまたは複数の治療監視信号を含む。こうした生理的信号の例は、電位図および心電図（ＥＣＧ）、血圧信号、インピーダンス信号、心音および／または心臓活動レベルを示す加速度計信号、心音を示す音響信号、ならびに、心臓壁運動を示す歪信号などの心臓信号を含む。
【００８０】
虚血検出器は、１つまたは複数の虚血指示信号から虚血状態を検出する。虚血検出器は、１つまたは複数の虚血指示信号から虚血状態を検出する自動虚血検出アルゴリズムを実行する虚血解析器を含む。一実施形態では、虚血検出器は、急性ＭＩなどの虚血事象が起こったことを虚血状態が示すときに、虚血報知信号を生成する。ある実施形態では、虚血信号は、患者および／または医師または他の介護人のためにアラーム信号および／または警告メッセージを生成するために、外部システムに送信される。別の特定の実施形態では、埋め込み型医療デバイスは、可聴トーンまたはメッセージを生成することなどによって、患者のためにアラーム信号および／または警告メッセージを生成する。
【００８１】
一実施形態では、虚血検出器は、１つまたは複数の心臓信号から虚血状態を検出する。検知回路は、心臓検知回路を含む。特定の例では、心臓信号は、心臓活動を示す表面生体電位信号を検知するよう構成された埋め込み式電極を含む装着可能なベストまたはペンダントを使用して検知される。検知される表面生体電位は、テレメトリによって埋め込み型医療デバイスに送信される。別の特定の実施形態では、虚血検出器は、１つまたは複数の無線ＥＣＧ信号から虚血状態を検出する。検知回路は、無線ＥＣＧ検知回路を含む。無線ＥＣＧは、表面ＥＣＧを近似する信号であり、表面（皮膚接触）電極を使用することなく採取される。無線ＥＣＧを検知する回路の例は、その全体が参照により本明細書に組込まれる、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，  Ｉｎｃ．に譲渡された、２００４年３月５日に出願された「ＷＩＲＥＬＥＳＳ  ＥＣＧ  ＩＮ  ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＤＥＶＩＣＥＳ」という名称の米国特許出願第１０／７９５，１２６号に説明される。無線ＥＣＧベース虚血検出の例は、その全体が参照により本明細書に組込まれる、共にＣａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，  Ｉｎｃ．に譲渡された、２００５年３月１４日に出願された「ＣＡＲＤＩＡＣ  ＡＣＴＩＶＡＴＩＯＮ  ＳＥＱＵＥＮＣＥ  ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ  ＡＮＤ  ＴＲＡＣＫＩＮＧ」という名称の米国特許出願第１０／９５５，３９７号および２００５年３月１４日に出願された「ＣＡＲＤＩＡＣ  ＡＣＴＩＶＡＴＩＯＮ  ＳＥＱＵＥＮＣＥ  ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ  ＦＯＲ  ＩＳＣＨＥＭＩＣ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ」という名称の米国特許出願第１１／０７９，７４４号に説明される。別の実施形態では、虚血検出器２４０３は、１つまたは複数の電位図信号から虚血状態を検出する。検知回路２４０２は、電位図検知回路を含む。電位図ベース虚血検出器の例は、その全体が参照により本明細書に組込まれる、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，  Ｉｎｃ．に譲渡された、２００４年３月５日に出願された「ＷＩＲＥＬＥＳＳ  ＥＣＧ  ＩＮ  ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＤＥＶＩＣＥＳ」という名称の米国特許出願第１０／７９５，１２６号に説明される。無線ＥＣＧベース虚血検出の例は、その全体が参照により本明細書に組込まれる、共にＣａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，  Ｉｎｃ．に譲渡された、「ＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ  ＦＯＲ  ＤＥＴＥＣＴＩＮＧ  ＣＨＡＮＧＥＳ  ＩＮ  ＥＬＥＣＴＲＯＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭ  ＳＩＧＮＡＬＳ」という名称の米国特許第６，１０８，５７７号および２００１年９月２５日に出願された「ＥＶＯＫＥＤ  ＲＥＳＰＯＮＳＥ  ＳＥＮＳＩＮＧ  ＦＯＲ  ＩＳＣＨＥＭＩＣ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ」という名称の米国特許出願第０９／９６２，８５２号に説明される。
【００８２】
無線ＥＣＧベース虚血検出の例は、米国特許出願第１０／９５５，３９７号および米国特許出願第１１／０７９，７４４号に説明される。一実施形態では、複数のＥＣＧベクトルが検知されて、虚血ロケータが、ベクトル心電図解析を実施することによって虚血領域を位置特定することを可能にする。複数の無線ＥＣＧベクトルが必要とされる種々の実施形態では、複数の電極対が、マルチチャネル（マルチベクトル）無線ＥＣＧ検知のために、同時にまたは１度に１回選択される。ＥＣＧベクトルを検知するための電極対の選択は、虚血状態を検出するときの虚血検出器の必要性および虚血領域を位置特定するときの虚血検出器の必要性によって確定される。一実施形態では、虚血状態を検出するために信頼性のある検知を可能にするＥＣＧベクトルが選択される。２つ以上のＥＣＧベクトルが信頼性のある検知を可能にするとき、その目的のために最も高い信号対雑音比（ＳＮＲ）を示すＥＣＧベクトルが選択される。一実施形態では、その全体が参照により本明細書に組込まれる、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，  Ｉｎｃ．に譲渡された、２００３年１１月１９日に出願された「ＳＥＰＡＲＡＴＩＯＮ  ＯＦ  Ａ  ＳＵＢＣＵＴＡＮＥＯＵＳ  ＣＡＲＤＩＡＣ  ＳＩＧＮＡＬ  ＦＲＯＭ  Ａ  ＰＬＵＲＡＬＩＴＹ  ＯＦ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＥ  ＳＩＧＮＡＬＳ」という名称の米国特許出願第１０／７４１，８１４号に説明されるように、ＥＣＧベクトルの最適線形組合せが形成されて、最も高いＳＮＲが提供される。
【００８３】
別の実施形態では、虚血検出器は、１つまたは複数のインピーダンス信号から虚血状態を検出する。検知回路は、それぞれが心臓インピーダンスまたは経胸郭インピーダンスを示す１つまたは複数のインピーダンス信号を検知するインピーダンス検知回路を含む。虚血検出器は、電気インピーダンス信号から虚血状態を検出するために、低搬送波周波数を使用する電気インピーダンスベースセンサを含む。Ｄｚｗｏｎｎｃｚｙｋ等、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｅｎｇ．，５１（１２）：２２０６−２２０９（２００４）に説明されるように、組織電気インピーダンスは、虚血中に著しく増加し、虚血後に著しく減少することが示されている。虚血検出器は、心臓内に挿入された電極間の低周波数電気インピーダンス信号を検知し、虚血をインピーダンスの急激な変化（振幅または位相角の急激な増加など）として検出する。一実施形態では、虚血検出器は、虚血領域における緩徐な活性化による領域性の機械的遅延を示す局所インピーダンス信号から虚血状態を検出する。
【００８４】
別の実施形態では、虚血検出器は、心音を示す１つまたは複数の信号から虚血状態を検出する。検知回路は心音検知回路を含む。心音検知回路は、加速度計および／またはマイクロフォンなどの１つまたは複数のセンサを使用して、心音を示す１つまたは複数の信号を検知する。こうしたセンサは、埋め込み型医療デバイス内に含まれるか、または、リード線システム内に組込まれる。虚血検出器は、所定のタイプの心音、所定のタイプの心音成分、心音の所定のタイプのモフォロジカル特性、または、虚血を示す心音の他の特性を検出することによって虚血状態を検出する。心音を使用する虚血検出の例は、その全体が参照により本明細書に組込まれる、共にＣａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，  Ｉｎｃ．に譲渡された、「ＩＳＣＨＥＭＩＣ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ  ＵＳＩＮＧ  ＨＥＡＲＴ  ＳＯＵＮＤ  ＳＥＮＳＯＲ」という名称の米国公開(published application、公開された出願)公報第２００６／０２８２０００号および「ＩＳＣＨＥＭＩＡ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ  ＵＳＩＮＧ  ＨＥＡＲＴ  ＳＯＵＮＤ  ＴＩＭＩＮＧＳ」という名称の米国特許出願第１１／６２５，００３号に説明される。
【００８５】
別の実施形態では、虚血検出器は、１つまたは複数の圧力信号から虚血状態を検出する。検知回路は、１つまたは複数の圧力センサに結合された圧力検知回路を含む。特定の実施形態では、圧力センサは、その特性が虚血を示す心臓内または血管内圧力を示す信号を検知する埋め込み型圧力センサである。圧力を使用する虚血検出の例は、その全体が参照により本明細書に組込まれる、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，  Ｉｎｃ．に譲渡された、「ＩＳＣＨＥＭＩＣ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ  ＵＳＩＮＧ  ＨＥＡＲＴ  ＳＯＵＮＤ  ＳＥＮＳＯＲ」という名称の米国公開公報第２００６／０２８２０００号および「ＩＳＣＨＥＭＩＡ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ  ＵＳＩＮＧ  ＰＲＥＳＳＵＲＥ  ＳＥＮＳＯＲ」という名称の米国特許出願第１１／６２４，９７４号に説明される。
【００８６】
別の実施形態では、虚血検出器は、それぞれが領域性の心臓壁運動を示す１つまたは複数の加速度計信号から虚血状態を検出する。検知回路は、それぞれが心臓上にまたは心臓内に位置決めされたリード線の一部分内に組込まれた１つまたは複数の加速度計に結合された心臓運動検知回路を含む。虚血検出器は、虚血を、局所速度計信号の振幅の急激な減少または異なる心臓領域からの局所速度計信号間の時間遅延の増加として検出する。
【００８７】
別の実施形態では、虚血検出器は、心拍変動（ＨＲＶ）を示すＨＲＶから虚血状態を検出する。検知回路は、ＨＲＶを検知し、ＨＲＶパラメータを表すＨＲＶ信号を生成するＨＲＶ検知回路を含む。ＨＲＶは、ある期間にわたる心周期長内の心拍間変動である。ＨＲＶパラメータは、ある期間にわたる心周期長内の心拍変動の任意の定性的表現を含む、ＨＲＶの尺度である任意のパラメータを含む。特定の実施形態では、ＨＲＶパラメータは、低周波数（ＬＦ）ＨＲＶと高周波数（ＨＦ）ＨＲＶの比（ＬＦ／ＨＦ比）を含む。ＬＦ  ＨＲＶは、約０．０４Ｈｚと０．１５Ｈｚとの間の周波数を有するＨＲＶの成分を含む。ＨＦ  ＨＲＶは、約０．１５Ｈｚと０．４０Ｈｚとの間の周波数を有するＨＲＶの成分を含む。虚血検出器は、ＬＦ／ＨＦ比が所定の閾値を越えるときに虚血を検出する。ＬＦ／ＨＦ比ベース虚血検出器の例は、その全体が参照により本明細書に組込まれる、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，  Ｉｎｃ．に譲渡された、２００３年９月２３日に出願された「ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＩＳＣＨＥＭＩＡ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ  ＢＹ  ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＣＡＲＤＩＡＣ  ＤＥＶＩＣＥ」という名称の米国特許出願第１０／６６９，１６８号に説明される。
【００８８】
別の実施形態では、虚血検出器は、歪ゲージセンサなどの１つまたは複数の歪センサによって検知される心臓壁運動を示す信号から虚血状態を検出し、それぞれの歪ゲージセンサは、リード線上に加えられる曲げ力を示す信号を検知するためにリード線システム内に組込まれる。検知回路は、１つまたは複数の歪センサに結合された歪信号検知回路を含む。曲げ力のタイミングおよび振幅は、各歪センサが配置される領域内の心臓壁運動を反映し、こうした領域性の心臓壁運動は、領域が虚血性であるかどうかを示す。
【００８９】
別の実施形態では、虚血検出器は、虚血に関連する心筋応力または損傷の結果として、血液中のトロポニンおよびクレアチンキナーゼ（ＣＫ、ＣＫ−ＭＢ）のレベルなどの血中酵素レベルの変化を示す信号から虚血状態を検出する。検知回路は、血中酵素レベルのこうした変化を検出する埋め込み型化学受容器に結合された血中酵素レベル検知回路を含む。
【００９０】
一実施形態では、虚血検出器は、心臓内の虚血領域を位置特定する虚血ロケータを含む。虚血領域は、梗塞組織、すなわち、その特性が、急性ＭＩを含む虚血事象によって実質的に影響を受ける心臓組織を含む、虚血組織のロケーションまたは適切なロケーションを示す。種々の実施形態では、虚血ロケータは、複数の電極またはセンサであって、これらの電極またはセンサを通して検知される信号を解析することによって虚血領域を位置特定するための複数の電極またはセンサを使用する。
【００９１】
コントローラは、虚血状態、虚血領域、および１つまたは複数の治療監視パラメータに基づいて１つまたは複数の治療の送出を制御する。コントローラは、虚血後治療コントローラおよび長期治療コントローラを含む。虚血後治療コントローラは、虚血後治療の送出を始動し、検出される虚血状態および１つまたは複数の虚血後治療監視パラメータに基づいて虚血後治療の送出を調整する。長期治療コントローラは、検出される虚血状態および１つまたは複数の長期治療監視パラメータに基づいて（虚血が検出される前に）長期治療の送出を調整する。一実施形態では、たとえば、虚血事象がもはや起こらないこと、および／または、１つまたは複数の虚血後治療監視パラメータが虚血後治療についての必要性をもはや示さないことを、検出される虚血状態が示すときに、虚血後治療監視パラメータは、虚血後治療の送出を停止する。一実施形態では、虚血後治療および長期治療は、実質的に異なるタイプの治療である。一実施形態では、虚血後治療および長期治療は、同じタイプの治療であるが、実質的に異なるパラメータ（複数可）を使用し、虚血後治療コントローラは、長期治療の１つまたは複数のパラメータを調整することによって虚血後治療の送出を始動する。
【００９２】
神経刺激コントローラは、虚血後神経刺激治療を始動し、神経刺激回路からの神経刺激パルスの送出を制御する。虚血後神経刺激治療の例は、その全体が参照により本明細書に組込まれる、共にＣａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，  Ｉｎｃ．に譲渡された、２００３年１１月２４日に出願された「ＢＡＲＯＲＥＦＬＥＸ  ＳＴＩＭＵＬＡＴＩＯＮ  ＴＯ  ＴＲＥＡＴ  ＡＣＵＴＥ  ＭＹＯＣＡＲＤＩＡＬ  ＩＮＦＡＲＣＴＩＯＮ」という名称の米国特許出願第１０／７４５，９２０号（２７０．７０５ｕｓｌ−２００５０１４９１２６）および２００５年５月９日に出願された「ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＶＡＧＡＬ  ＳＴＩＭＵＬＡＴＯＲ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＩＮＧ  ＣＡＲＤＩＡＣ  ＩＳＣＨＥＭＩＡ」という名称の米国特許出願第１１／０７５，８３８号（２７９．７７９ｕｓｌ−２００６０２０６１５８）に説明される。
【００９３】
図２５は、電位図および／またはインピーダンス信号を使用して、虚血状態を検出する、かつ／または、虚血領域を位置特定する電極システムの実施形態の図である。電極システムは、心臓２５１１内の、かつ／または、心臓２５１１上の領域性の電位図および／または領域性のインピーダンスの検知を可能にするリード線システム２５１０を含む。
【００９４】
示すリード線システムは、心房リード線２５１０Ａ、ＲＶリード線２５１０Ｂ、およびＬＶリード線２５１０Ｃを含む。心房リード線２５１０Ａは、ＲＡ内に配置するための心内膜電極２５１２Ａ〜Ｂを含む心内膜リード線である。ＲＶリード線２５１０Ｂは、ＲＶ内にまたはＲＶ上に配置するための心内膜または心外膜電極２５１３Ａ〜Ｈを含む心内膜または心外膜リード線である。ＬＶリード線２５１０Ｃは、ＬＶ内にまたはＬＶ上に配置するための心内膜または心外膜電極２５１４Ａ〜Ｈを含む心内膜または心外膜リード線である。
【００９５】
一実施形態では、虚血検出器は、電極２５１３Ａ〜Ｈおよび２５１４Ａ〜Ｈから選択される少なくとも１つの電極を使用して検知される複数の電位図のそれぞれから虚血状態を検出する。虚血状態が虚血事象の発生を示すと、虚血ロケータは、虚血事象の発生がそこから検出される電位図に関連する少なくとも１つの電極を識別することによって虚血領域を位置特定する。
【００９６】
別の実施形態では、電極２５１３Ａ〜Ｈおよび２５１４Ａ〜Ｈから選択される複数の電極が使用されて、インピーダンスが測定される。虚血検出器は、それぞれの測定されたインピーダンスから虚血状態を検出する。測定されるインピーダンスの急激な変化などによって、虚血状態が虚血事象の発生を示すと、虚血ロケータは、虚血事象の発生がそこから検出される、測定されるインピーダンスに関連する少なくとも１つの電極を識別することによって虚血領域を位置特定する。
【００９７】
さらなる実施形態では、１つまたは複数の歪センサが、リード線２５１０Ｂおよび２５１０Ｃのそれぞれに組込まれて、領域性の心臓壁運動を示す信号が検知される。虚血検出器は、領域性の心臓壁運動を示す信号のそれぞれから虚血状態を検出する。領域性の心臓壁運動の急激な変化などによって、虚血状態が虚血事象の発生を示すと、虚血ロケータは、虚血事象の発生がそこから検出される、信号に関連する少なくとも１つの歪センサを識別することによって虚血領域を位置特定する。
【００９８】
一実施形態では、虚血ロケータは、本文書で説明した方法の組合せを使用して虚血領域を位置特定する。一実施形態では、虚血ロケータは、最初に、無線ＥＣＧベクトルを解析することによっておおよその虚血領域を識別する。その後、虚血ロケータは、さらに、識別されたおおよその虚血領域から検知される電位図およびインピーダンスを解析することによって虚血領域を位置特定する。虚血領域は、ファジーロジックを使用することなどによって、実施される全ての方法の位置特定の結果を結合することによって位置特定される。
【００９９】
図２６は、虚血事象を検出する、かつ／または、虚血領域を位置特定する電極／センサシステムの実施形態の図である。種々の実施形態では、皮下電極（複数可）、心内膜電極（複数可）、心外膜電極（複数可）、インピーダンスセンサ（複数可）、加速度計（複数可）、音響センサ（複数可）、圧力センサ（複数可）、および歪センサ（複数可）の１つまたは複数は、検知回路に結合されて、本文書で説明されるように、虚血状態を検出し、治療を監視するための１つまたは複数の生理的信号の検知が可能になる。一実施形態では、こうした電極およびセンサは、それぞれ、埋め込み型医療デバイスに電気接続される。別の実施形態では、こうした電極およびセンサの１つまたは複数は、テレメトリによって埋め込み型医療デバイスと通信する別のデバイスに電気接続される。
【０１００】
図２７は、長期神経刺激治療および虚血後神経刺激治療を送出するための方法の実施形態を示す。長期神経刺激治療は、２７１５にて、患者の慢性心臓状況を処置するために送出される。患者は、生理的心臓状況（たとえば、急性ＭＩなどの虚血事象）の発生のリスクに関連する心臓状況を診断される。示す方法は、虚血を生理的心臓状況の例として使用する。本開示を読み理解することによって、他の生理的心臓状況に応答する神経刺激を提供する方法を当業者は理解するであろう。一例において、患者は心不全患者である。別の例では、患者は、ＭＩを患い、心不全を発症した。神経刺激治療を送出している間、患者は、ＭＩを再発するかを監視される。
【０１０１】
２７１６にて、１つまたは複数の生理的信号が検知される。１つまたは複数の信号は、患者の虚血状態の検出を可能にする１つまたは複数の虚血指示信号および患者に送出される治療の監視を可能にする１つまたは複数の治療監視信号を含む。１つまたは複数の生理的信号の例は、電位図、無線ＥＣＧ信号、血圧信号、インピーダンス信号、心音および／または心臓活動レベルを示す加速度計信号、心音を示す音響信号、ならびに、心臓壁運動を示す歪信号を含む。一実施形態では、少なくとも１つの生理的信号は、虚血指示信号と治療監視信号の両方として使用される。一実施形態では、１つまたは複数の虚血指示信号および１つまたは複数の治療監視信号は、実質的に異なる信号を含む。
【０１０２】
２７１７にて、１つまたは複数の虚血指示信号から虚血状態が検出される。虚血状態は、各虚血事象の発生を示す。一実施形態では、虚血領域は、１つまたは複数の虚血指示信号を解析することによって位置特定される。虚血領域は、虚血組織または梗塞心臓組織を含むか、または、虚血組織または梗塞心臓組織の近くにある。
【０１０３】
２７１８にて、虚血状態が虚血事象の発生を示す場合、２７１９にて、虚血後治療が送出される。２７２０にて、虚血後神経刺激治療の有効性および／または長期神経刺激治療の有効性が監視される。１つまたは複数の治療監視パラメータは、１つまたは複数の治療監視信号から生成される。１つまたは複数の治療監視パラメータの例は、ＱＲＳ幅、ＳＴ部分偏移、無線ＥＣＧからの支配的な配向ベクトルの変化、ＨＲＶパラメータ、血圧、血圧から導出されるパラメータ（たとえば、圧力変化率およびパルス圧）、領域性インピーダンス、所定のタイプの心音（たとえば、Ｓ３およびＳ４）の振幅、領域性心臓壁運動のマグニチュード、および、検知回路によって検知される信号から導出される任意の他のパラメータを含む。一実施形態では、少なくとも１つの虚血後治療監視パラメータは、虚血後治療監視信号から生成され、少なくとも１つの長期治療監視パラメータは、長期治療監視信号から生成される。虚血後治療監視パラメータは、虚血後治療の有効性を示す。長期治療監視パラメータは、長期治療の有効性を示す。
【０１０４】
虚血後神経刺激治療は、２７２１にて、虚血状態および１つまたは複数の治療監視パラメータによって調整される。虚血事象の発生に応答して始動された後、虚血後治療は、１つまたは複数の治療監視パラメータに基づいて調整される。一実施形態では、虚血後治療は、位置特定された虚血領域に送出される。一実施形態では、虚血後治療の送出は、虚血事象がもはや起こらないことを虚血状態が示すとき、および／または、虚血後治療がもはや必要でないことを虚血後治療監視パラメータが示すときに停止される。
【０１０５】
長期治療は、２７２２にて、虚血状態および１つまたは複数の治療監視パラメータによって調整される。一実施形態では、長期治療は、虚血状態が虚血事象の発生を示すときに、たとえば、総合心臓仕事量を減少させるために調整される。一実施形態では、長期治療の送出は、さらに、虚血後治療の送出は、虚血事象がもはや起こらないことを虚血状態が示すとき、および／または、虚血後治療がもはや必要でないことを虚血後治療監視パラメータが示すときに、たとえば、虚血前パラメータを回復するために調整される。一実施形態では、長期治療は、虚血後治療が送出されるかどうかによらず、長期治療監視パラメータを使用して調整される。
【０１０６】
１つのシステムの実施形態において、制限ではなく例として、システムは、長期神経刺激治療を送出し、以下の状況、すなわち、不整脈、急性虚血事象、および急性ＭＩから選択される少なくとも１つの生理的心臓状況を検出するよう構成される。徐脈などの不整脈に応答して、システムは、不整脈事象が終了するまで、長期神経刺激治療を保留する。急性虚血に応答して、システムは、虚血事象中に心拍数を減少させ、心臓仕事量を減少させるために、副交感神経反応を高めるように長期神経刺激治療を調整する。急性ＭＩに応答して、システムは、心臓にかかる応力を低減するために、ＭＩ後神経刺激治療を始動する。
【０１０７】
長期神経刺激治療を送出してもよく、または、送出しなくてもよい一部の実施形態は、重篤度によって状況をランク付けすることによって神経刺激治療に優先順位を付ける。たとえば、システムは、急性虚血事象より重篤であるとして不整脈をランク付けしてもよい。不整脈と虚血事象の両方を検出することに応答して、システムは、不整脈事象が終了することを確実にすることに対して重み付けされる神経刺激治療を提供する。これは、検出される虚血について、神経治療を、中止すること、保留すること、または滴定することを含でもよく、あるいは、神経刺激治療のタイミングを調整することを含んでもよい。さらに、一部の実施形態は、２つ以上の生理的状況が処置されるときに、治療のうちの一方について神経目標を変更することによって、２つ以上の生理的状況についての神経刺激治療を統合する。
【０１０８】
種々の実施形態によれば、示し、先に述べたデバイスは、所定のロケーション（複数可）に位置決めされた１つまたは複数の刺激電極などによって、所望の神経目標に対して電気刺激としての神経刺激を送出するようになっている。神経刺激を送出するための他の要素が使用されうる。たとえば、一部の実施形態は、超音波、光、磁気、または熱エネルギーなどの他のタイプのエネルギーを使用して神経刺激を送出するために変換器を使用する。
【０１０９】
本明細書で示し述べるモジュールおよび他の回路要素が、ソフトウェア、ハードウェア、および、ソフトウェアとハードウェアの組合せを使用して実施されうることを当業者は理解するであろう。したがって、たとえば、用語、モジュールおよび回路要素は、ソフトウェア実施態様、ハードウェア実施態様、および、ソフトウェアとハードウェアの実施態様を包含することを意図される。
【０１１０】
本開示に示す方法は、本主題の範囲内の他の方法を排除することを意図しない。本開示を読み理解することによって、本主題の範囲内の他の方法を、当業者が理解するであろう。先に特定された実施形態および示す実施形態の所定部分は、必ずしも互いに排他的であるわけではない。これらの実施形態またはその所定部分は組合されうる。種々の実施形態において、方法は、１つまたは複数のプロセッサによって実行されると、プロセッサ（複数可）にそれぞれの方法を実施させる命令のシーケンスを表す、搬送波または伝播信号で具現化されるコンピュータデータ信号を使用して実施される。種々の実施形態において、方法は、それぞれの方法を実施するようにプロセッサに指示することが可能な、コンピュータアクセス可能媒体上に含まれる命令のセットとして実施される。種々の実施形態において、媒体は、磁気媒体、電子媒体、または光媒体である。
【０１１１】
先に詳述した説明は、制限的ではなく、例示的であることを意図される。先の説明を読み理解することによって、他の実施形態が当業者に明らかになるであろう。したがって、本発明の範囲は、添付特許請求の範囲を参照して、特許請求の範囲がそれに対して権利がある均等物の全範囲と共に確定されるべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【国際調査報告】
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