(57)【要約】  式Ｉの化合物（式中、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、置換基としてＳｉ（Ｒ６）３を含む。）は、Ａβ（１−４２）産生を選択的に減弱させ、ゆえにアルツハイマー病及び関連状態の治療において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化３９】
2010513486.tif 000046
又は医薬的に許容可能な該化合物の塩もしくは水和物（式中、
ｐは０、１又は２であり；
ｎは０、１、２又は３であり；
−Ｃ（Ｒ１）２−Ｚ部分はピペリジン環の３、４又は５位に連結され；
Ｚは、ＣＯ２Ｈ又はテトラゾール環を表し；
各Ｒ１は、独立にＨ又は６個以下の炭素原子の非芳香族炭化水素基を表すか；又は２個のＲ１基がＣ３−６脂環式基を完成し；
各Ｒ２は独立に６個以下の炭素原子の非芳香族炭化水素基を表すか；又は隣接する環炭素原子に連結された２個のＲ２基が７個以下の原子の縮合炭素環を完成し得；
各Ｒ３は独立に、ハロゲン、０−３個のフッ素置換基を有するＣ１−６アルキル、０−３個のフッ素置換基を有するＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル又はＳｉ（Ｒ６）３を表し；
Ｒ４は、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）Ｈｅｔ−Ａ−（Ａは結合、ＣＨ２又は１，４−フェニレンを表し、並びにＨｅｔは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｓｉ（Ｒ６）３、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される３個以下の置換基を有していてもよいか又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｓｉ（Ｒ６）３、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルコキシカルボニルによりそれ自身置換されていてもよいフェニル置換基を有していてもよい、１０個以下の環原子の複素環系を表す。）；及び
（ｉｉｉ）ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｓｉ（Ｒ６）３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ及びＯＣＦ３から選択される３個以下の置換基を有していてもよい１２個以下の炭素原子の炭化水素
から選択され；
Ｒ５は、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｓｉ（Ｒ６）３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ及びＯＣＦ３から選択される３個以下の置換基を有していてもよい１２個以下の炭素原子の炭化水素；及び
（ｉｉｉ）ＣＯ２Ｒ７（Ｒ７は、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｓｉ（Ｒ６）３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ及びＯＣＦ３から選択される３個以下の置換基を有していてもよい１２個以下の炭素原子の炭化水素を表す。）
から選択され；並びに
各Ｒ６は、独立に６個以下の炭素原子の炭化水素基を表し；
ただし、Ｒ４及びＲ５は両者ともはＨを表さず、並びにＲ４及びＲ５の少なくとも１個は置換基としてＳｉ（Ｒ６）３を含む。）。
【請求項２】
−Ｃ（Ｒ１）２−Ｚ部分がピペリジン環の４位に連結される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｓｉ（Ｒ６）３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ及びＯＣＦ３から選択される３個以下の置換基を有していてもよい１２個以下の炭素原子の炭化水素基を表し；ただし、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１個がＳｉ（Ｒ６）３により表されるシリル置換基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化４０】
2010513486.tif 000047
により定義される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩もしくは水和物。
【請求項５】
相対的立体化学が式ＩＩＡ：
【化４１】
2010513486.tif 000048
で示されるとおりである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩＩ：
【化４２】
2010513486.tif 000049
により定義される請求項５に記載の化合物及び医薬的に許容可能な該化合物の塩及び水和物（式中、
Ｒ４ａは、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｓｉ（Ｒ６）３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ及びＯＣＦ３から選択される３個以下の置換基を有していてもよい１２個以下の炭素原子の炭化水素を表し；
Ｒ８は、Ｓｉ（Ｒ６）３、分枝型Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣＦ３から選択される３個以下の置換基を有していてもよいフェニルを表し；
ただし、Ｒ８がＳｉ（Ｒ６）３以外である場合、Ｒ４ａは少なくとも１個のＳｉ（Ｒ６）３置換基を有する。）。
【請求項７】
ｐが０であり、ｎが１であり、Ｒ３が４位で連結されるＣＦ３を表し、並びにＲ１、Ｒ４及びＲ５が次の表：
【表６】
2010513486.tif 000050
で示されるとおりである請求項５に記載の化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩もしくは水和物。
【請求項８】
ｐが０であり、ｎが１であり、Ｒ３が４位で連結され、各Ｒ１がＨであり、並びにＲ３、Ｒ４及びＲ５が次の表：
【表７】
2010513486.tif 000051
で示されるとおりである請求項５に記載の化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩もしくは水和物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
脳でのＡβの沈着に関連する疾患の治療又は予防を必要とする患者に、請求項１で定義されるような式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩もしくは水和物の治療的有効量を投与することを含む、脳でのＡβの沈着に関連する疾患を治療又は予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト身体の治療処置での使用のための化合物に関する。特に、本発明は、アルツハイマー病などの脳でのβ−アミロイドペプチドの沈着に関連する疾患を治療するか又はこのような疾患が関連する認知症発症を予防するか又は遅延させるのに有用な、カルボキシ−官能性１，２−二置換ピペリジン及び関連化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も多い形態である。その診断は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）により出版、に記載されている。これは神経変性疾患であり、臨床的には、記憶及び全般的な認知機能の進行性喪失を特徴とし、病理学的には、患者の脳皮質領及び脳連合野における細胞外タンパク性プラークの沈着を特徴とする神経変性障害である。これらのプラークは、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の原線維凝集体を主に含む。Ａβは、酵素β−セクレターゼ及びγ−セクレターゼを含む、別個の細胞内タンパク質分解現象を介して、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から形成される。γ−セクレターゼにより仲介されるタンパク質分解の部位が多様なので、その結果、Ａβの鎖長は様々なものとなる（例えばＡβ（１−３８）、Ａβ（１−４０）及びＡβ（１−４２））。おそらくβ−セクレターゼにより仲介されるタンパク質分解の部位における多様性の結果である、Ａβ（４−４２）などのＮ末端短縮型も脳において見られる。便宜上、本明細書で使用される「Ａβ（１−４０）」及び「Ａβ（１−４２）」などの表現には、このようなＮ末端短縮型変異体が含まれる。細胞外媒体への分泌後、Ａβは、最初は可溶性である凝集体を形成するが、この凝集体はＡＤにおける主要な神経毒性作用物質であると広く考えられており（Ｇｏｎｇら、ＰＮＡＳ、１００（２００３）、１０４１７−２２参照）、最終的にＡＤの病理学的特徴である不溶性沈着物及び高密度の神経突起プラークとなる。
【０００３】
脳におけるＡβの沈着が関連するその他の認知障害の状態には、脳アミロイド血管症、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多重梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群が含まれる。
【０００４】
プラーク形成プロセスにおける各種介入が、ＡＤに対する治療的処置として提案されている（例えば、Ｈａｒｄｙ及びＳｅｌｋｏｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９７（２００２）、３５３−６参照）。提案されているこのような治療方法の１つは、例えばβ−又はγ−セクレターゼの阻害によって、Ａβの産生を阻止するか又は減弱させる方法である。グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の阻害、特にＧＳＫ−３αの阻害により、Ａβの産生を阻止することができることも報告されている（Ｐｈｉｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ、４２３（２００３）、４３５−９参照）。提案されているその他の治療方法には、Ａβの凝集を阻止する化合物の投与、及びＡβに選択的に結合する抗体の投与が含まれる。
【０００５】
しかし、最近の報告（Ｐｅａｒｓｏｎ及びＰｅｅｒｓ、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、５７５．１（２００６）、５−１０）により、ＡβがＡＤにおけるその役割から独立した重要な生理的作用を及ぼし得ることが示唆されており、Ａβの産生を阻止することにより、望ましくない副作用がもたらされ得ることが暗に示される。さらに、γ−セクレターゼは、ＡＰＰ（例えばノッチ）以外にいくつかの異なる基質に作用することが知られており、これを阻害することにより、望まれない副作用が起こり得る。従って、Ａβの産生を完全に抑制することなく、γ−セクレターゼの作用を阻害することのないＡＤ治療法に関心が持たれる。
【０００６】
提案されるこのような治療の１つには、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に減弱させるようにγ−セクレターゼの作用を調整することが含まれる。この結果、より鎖長が短いＡβのアイソフォームが優先的に分泌されるが、これは自己凝集及びプラーク形成する傾向が低く、ゆえに脳からより容易に除去され、及び／又は神経毒性が低いと考えられる。この効果を示す化合物には、ある種の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）及びこれらの類似体が含まれる（ＷＯ０１／７８７２１及びＵＳ２００２／０１２８３１９及びＷｅｇｇｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ、４１４（２００１）２１２−１６；Ｍｏｒｉｈａｒａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、８３（２００２）１００９−１２；及びＴａｋａｈａｓｈｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７８（２００３）１８６４４−７０参照）。ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδの活性を調節する化合物も、Ａβ（１−４２）を減少させる効果を有することが報告されている（ＷＯ０２／１００８３６）。動物モデルにおいて、酸化窒素を放出できるＮＳＡＩＤ誘導体は、抗神経炎症作用が向上しており、及び／又は脳内のＡβ沈着を減少させることが報告されている（ＷＯ０２／０９２０７２；Ｊａｎｔｚｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２２（２００２）、２２６−５４）。ＵＳ２００２／００１５９４１は、容量性カルシウム流入の活性を増強する作用物質が、Ａβ（１−４２）を低下させ得ることを教示する。
【０００７】
ＷＯ２００５／０５４１９３及びＷＯ２００５／０１３９８５、ＷＯ２００６／００８５５８、ＷＯ２００５／１０８３６２及びＷＯ２００６／０４３０６４では、Ａβ（１−４２）産生を選択的に減弱させることができる化合物のさらなるクラスが開示されている。前述のＷＯ２００６／０４３０６４は、特に、様々なＮ−置換ピペリジニル酢酸誘導体を開示するが、本発明の化合物を開示も示唆もしていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０１／７８７２１号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／０１２８３１９号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／１００８３６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０９２０７２号パンフレット
【特許文献５】米国特許出願公開第２００２／００１５９４１号明細書
【特許文献６】国際公開第２００５／０５４１９３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００５／０１３９８５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００６／００８５５８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００５／１０８３６２号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００６／０４３０６４号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）
【非特許文献２】Ｇｏｎｇ他、ＰＮＡＳ、１００、２００３年、ｐ．１０４１７−２２
【非特許文献３】Ｈａｒｄｙ及びＳｅｌｋｏｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９７、２００２年、ｐ．３５３−６
【非特許文献４】Ｐｈｉｅｌ他、Ｎａｔｕｒｅ、４２３、２００３年、ｐ．４３５−９
【非特許文献５】Ｐｅａｒｓｏｎ及びＰｅｅｒｓ、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、５７５．１、２００６年、ｐ．５−１０
【非特許文献６】Ｗｅｇｇｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ、４１４、２００１年、ｐ．２１２−１６
【非特許文献７】Ｍｏｒｉｈａｒａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、８３、２００２年、ｐ．１００９−１２
【非特許文献８】Ｔａｋａｈａｓｈｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７８、２００３年、ｐ．１８６４４−７０
【非特許文献９】Ｊａｎｔｚｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２２、２００２年、ｐ．２２６−５４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の化合物は、高い効力でＡβ（１−４２）産生を選択的に減弱させ、望ましくない副作用が起こる可能性が低い。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明により、式Ｉの化合物：
【００１２】
【化１】
2010513486.tif 000002
又は医薬的に許容可能な該化合物の塩もしくは水和物（式中、
ｐは０、１又は２であり；
ｎは０、１、２又は３であり；
−Ｃ（Ｒ１）２−Ｚ部分はピペリジン環の３、４又は５位に連結され；
Ｚは、ＣＯ２Ｈ又はテトラゾール環を表し；
各Ｒ１は、独立にＨ又は６個以下の炭素原子の非芳香族炭化水素基を表すか；又は２個のＲ１基がＣ３−６脂環式基を完成し；
各Ｒ２は独立に６個以下の炭素原子の非芳香族炭化水素基を表すか；又は、隣接する環炭素原子に連結された２個のＲ２基が７個以下の原子の縮合炭素環を完成し得；
各Ｒ３は独立に、ハロゲン、０−３個のフッ素置換基を有するＣ１−６アルキル、０−３個のフッ素置換基を有するＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル又はＳｉ（Ｒ６）３を表し；
Ｒ４は、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）Ｈｅｔ−Ａ−（Ａは結合、ＣＨ２又は１，４−フェニレンを表し、Ｈｅｔは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｓｉ（Ｒ６）３、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される３個以下の置換基を有していてもよいか又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｓｉ（Ｒ６）３、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルコキシカルボニルによりそれ自身置換されていてもよいフェニル置換基を有していてもよい、１０個以下の環原子の複素環系を表す。）；及び
（ｉｉｉ）ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｓｉ（Ｒ６）３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ及びＯＣＦ３から選択される３個以下の置換基を有していてもよい１２個以下の炭素原子の炭化水素
から選択され；
Ｒ５は、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｓｉ（Ｒ６）３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ及びＯＣＦ３から選択される３個以下の置換基を有していてもよい１２個以下の炭素原子の炭化水素；及び
（ｉｉｉ）ＣＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７は、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｓｉ（Ｒ６）３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ及びＯＣＦ３から選択される３個以下の置換基を有していてもよい１２個以下の炭素原子の炭化水素を表す。）
から選択され；
各Ｒ６は、独立に６個以下の炭素原子の炭化水素基を表し；
ただし、Ｒ４及びＲ５は両者ともはＨを表さず、並びにＲ４及びＲ５の少なくとも１個が置換基としてＳｉ（Ｒ６）３を含む。）が提供される。
【００１３】
特定の実施形態において、各Ｒ３は、独立に、ハロゲン、０−３個のフッ素置換基を有するＣ１−６アルキル、０−３個のフッ素置換基を有するＣ１−６アルコキシ又はＣ２−６アルケニルを表す。
【００１４】
式Ｉにおいて可変因子が複数回出現する場合、この可変因子の個々の出現は、別段の指定がない限り、互いに独立している。
【００１５】
本明細書中で使用する場合、「炭化水素基」という表現は、炭素原子及び水素原子のみからなる基を示す。別段の指示がない限り、このような基は、炭素原子の指定された最大数と一致する、単独で又は何らかの組合せでの、直鎖状、分枝状又は環状の構造を含み得、別段の指示がない限り、芳香族を含め、飽和又は不飽和であり得る。炭化水素基の特定の例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル及び（許容されるならば）フェニル、アルキルフェニル及びフェニルアルキルが含まれる。
【００１６】
本明細書中で使用する場合、ｘが１より大きい整数である「Ｃ１−ｘアルキル」という表現は、構成炭素原子の数が１からｘの範囲である、直鎖状及び分枝状アルキル基を指す。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルである。「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキニル」及び「Ｃ１−６アルコキシ」などの派生表現は、同様に解釈されるものとする。
【００１７】
「ペルフルオロＣ１−４アルキル」という表現は、全ての水素原子がフッ素原子により置換されている４個以下の炭素原子の直鎖状又は分枝状アルキル基を指す。
【００１８】
「Ｃ３−６脂環式」という表現は、３から６個の環炭素原子を含有する環状非芳香族炭化水素基を指す。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【００１９】
「複素環式」という用語は、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される、単環又は二環式環系を指す。別段の指示がない限り、この用語には、飽和及び不飽和系の両方が含まれる（芳香族系を含む。）。複素環式基は、別段の指示がない限り、環炭素又は環窒素を介して結合され得る。
【００２０】
本明細書中で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、別段の指示がない限り、フッ素及び塩素が好ましい。
【００２１】
医療分野での使用の場合、式Ｉの化合物は、医薬的に許容可能な塩の形態であり得る。しかし、その他の塩も、式Ｉの化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物の医薬的に許容可能である適切な塩には、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの医薬的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が含まれる。あるいは、医薬的に許容可能な塩は、適切な塩基によるカルボン酸基の中和により形成され得る。このようにして形成される医薬的に許容可能な塩の例には、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩；カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアミン塩（ピリジニウム塩を含む。）及び四級アンモニウム塩など、適切な有機塩基で形成される塩が挙げられる。
【００２２】
式Ｉにより包含される全ての立体異性体型が、光学及び幾何異性体の両方とも、単独で又は何らかの割合での混合物として、本発明の範囲内に入ることを理解されたい。従って、部分：
【００２３】
【化２】
2010513486.tif 000003
は、ピペリジン環に対してシス−又はトランス−立体配置であり得る。さらに、あるシス−又はトランス−立体配置のある化合物は２種類の鏡像異性体型を有し、その両者とも、単一のホモキラル化合物であろうと又は何らかの割合でのラセミ混合物であろうと、本発明の範囲内である。あらゆる疑義を避けるために、本明細書中で使用する場合、（Ａ）：
【００２４】
【化３】
2010513486.tif 000004
などの構造式は、別段の断りがない限り、星印を付された炭素原子の相対的立体配置であり、その絶対配置ではないことを理解されたい。
【００２５】
式Ｉにおいて、−Ｃ（Ｒ１）２−Ｚ部分はピペリジン環の３、４又は５位に連結される。特定の実施形態において、−Ｃ（Ｒ１）２−Ｚ部分はピペリジン環の４位に連結される。
【００２６】
Ｚは、ＣＯ２Ｈ又はテトラゾール環を表し、特にＺは、ＣＯ２Ｈ又は１，２，３，４−テトラゾール−５−イルを表すが、好ましくはＣＯ２Ｈを表す。
【００２７】
各Ｒ１は、独立にＨ又は６個以下の炭素原子の非芳香族炭化水素基を表すか；又は２個のＲ１基がＣ３−６脂環式基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル又はシクロペンチルなど）を完成する。ある実施形態において、１個のＲ１基がＨであり、他方がＨ又はメチル、エチル、プロピル又はブチルなどのＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、両方のＲ１基がメチルを表すか又は一緒になって脂環式基を完成する。さらなる実施形態において、両方のＲ１基がＨを表す。
【００２８】
Ｒ２（存在する場合）により表される基は、−Ｃ（Ｒ１）２−Ｚ部分が連結される炭素原子を含め、ピペリジン環上の何れかの利用可能な位置に連結され得るが、しかし、好ましくは、（Ｒ３）ｎ−Ｃ６Ｈ５−ｎ−部分が連結される炭素原子に連結されない。特定の実施形態において、ｐは０又は１であり、さらなる実施形態において、ｐは０であり、Ｒ２は存在しない。Ｒ２として適切なものには、メチル、エチル又はｎ−プロピルなどのＣ１−６アルキル及びアリルなどのＣ２−６アルケニルが含まれる。
【００２９】
代替的実施形態において、ｐは２であり、Ｒ２基は、隣接する環位置に連結され、一緒になって７個以下の原子の縮合炭素環を完成する。この縮合炭素環は、完全に飽和しているか又はあらゆる程度不飽和であり得る（芳香族を含む。）。例としては、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン及びシクロヘキサン、特にベンゼン及びシクロヘキサンが挙げられる。
【００３０】
式Ｉにおいて、ｎは、好ましくは１又は２であり、最も好ましくは１である。各Ｒ３は、独立に、ハロゲン（特にＦ）、０−３個のフッ素置換基を有するＣ１−６アルキル、０−３個のフッ素置換基を有するＣ１−６アルコキシ、Ｓｉ（Ｒ６）３（例えばＳｉＭｅ３）又はＣ２−６アルケニルを表す。１個のＲ３が存在する場合、非常に適切には４位で連結される（が必ずしも必要ではない。）。（Ｒ３）ｎとして一般的なものには、２−ＣＦ３、３−ＣＦ３、４−ＣＦ３、２，４−ジ（ＣＦ３）、２−Ｆ−４−ＣＦ３、４−ＯＣＦ３、４−アリル、４−ＳｉＭｅ３、４−ｎ−プロピル、４−イソプロピル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。ある実施形態において、（Ｒ３）ｎは、４−ＣＦ３又は４−ｎ−プロピル、特に４−ＣＦ３を表す。
【００３１】
Ｒ４がＨｅｔ−Ａを表す実施形態において、Ｈｅｔは、通常、第二の５−又は６−員環に縮合されていてもよい、５−又は６−員複素環を表す。この第二の５−又は６−員環は炭素環式又は複素環式であり得、Ｈｅｔが炭素環式環に縮合された複素環を含む基を表す場合、その分子の残りの部分への連結は、これらの環の何れかを介し得る。Ｈｅｔで表される群により含まれる何れの環も、飽和又は不飽和であり得る（芳香族を含む。）。Ｈｅｔの定義内の複素環式系の例には、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、フラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラゾール、トリアゾール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジン及びテトラヒドロフランが含まれる。Ｈｅｔ基は、置換されていない又は既に定義されるように置換され得る。好ましい置換基（存在する場合）には、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル（特にメチル）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニルなど）、フェニル及びトリフルオロメチルフェニルが含まれる。
【００３２】
Ａが１，４−フェニレンを表す場合、Ｈｅｔは通常、フェニル又は置換フェニル置換基を持たない単環式系を表す。
【００３３】
この実施形態内で、Ｒ４により表される基の例には、３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル、２−フリル、５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチオフェン−３−イル、３−キノリニル、ベンゾフラン−２−イル、６−キノリニル、１−フェニル−５−メチルピラゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピラゾール−１−イル）フェニル、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル、４−（チオフェン−２−イル）フェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、（テトラヒドロチオピラン−４−イル）メチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル及びテトラヒドロフラン−２−イルが含まれる。
【００３４】
代替的実施形態において、Ｒ４は、Ｈ又は、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｓｉ（Ｒ６）３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ及びＯＣＦ３から選択される３個以下の置換基を有していてもよい１２個以下の炭素原子の炭化水素を表す。Ｒ４により表される炭化水素基は、直鎖状、分枝状もしくは環状であり得るか、又は、最大で１２炭素原子を有する、直鎖状、分枝状もしくは環状部分の何らかの組み合わせを含み得る。この炭化水素基は、完全に飽和しているか又は１以上の二重もしくは三重結合を含有し得るか又はその何れかの組み合わせであり得る（芳香族環を含む。）。Ｒ４により表される炭化水素基の典型例には、１２個以下の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖アルキル、アルケニル及びアルキニル基、Ｃ３−６脂環式基、Ｃ３−６脂環式Ｃ１−４アルキル基、フェニル基及びフェニルＣ１−４アルキル基が含まれる。
【００３５】
この炭化水素基は置換されていないか又は既に定義されるような３個以下の置換基を有し得る。しかし、特定の炭化水素基上に複数の置換基が存在する場合、この置換基は通常、フェニル環に連結される。特定の実施形態において、Ｒ４により表される炭化水素基が有する置換基は１個である。好ましい置換基（存在する場合）には、ハロゲン（例えばＣｌ又はＦ）、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル（例えばＣＦ３又はＣ２Ｆ５）及びＳｉ（Ｒ６）３（式中、Ｒ６は既に定義されるとおりである。）が含まれる。
【００３６】
Ｒ５がＣＯ２Ｒ７を表す実施形態において、Ｒ７は、Ｒ４に関して上記で述べられるような置換されていてもよい炭化水素基と同じ範囲から選択される。特定の実施形態において、Ｒ７は、置換されていないか又は一置換Ｃ１−６アルキルを表す（この場合、この置換基は、ハロゲン（例えばＣｌ又はＦ）、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル（例えばＣＦ３又はＣ２Ｆ５）及びＳｉ（Ｒ６）３（式中、Ｒ６は既に定義されるとおりである。）から選択される。）。
【００３７】
Ｒ５が置換されていてもよい炭化水素基を表す実施形態において、この炭化水素基は、Ｒ４に関して上記で述べられるような、置換されていてもよい炭化水素基と同じ範囲から選択される。
【００３８】
Ｒ４及びＲ５は、これらの少なくとも１がＨ以外であるように選択される。特定の実施形態において、Ｒ４もＲ５もＨを表さない。別の実施形態において、Ｒ４及びＲ５の１つがＨであり、（Ｒ２）ｐは縮合ベンゼン又はシクロヘキサン環、特に、縮合シクロヘキサン環を表す。Ｒ４及びＲ５はまた、これらの少なくとも１つがＳｉ（Ｒ６）３（式中、Ｒ６は既に定義されるとおりである。）により表されるシリル置換基を含むようにも選択される。Ｒ６として適切なものには、Ｃ１−６アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチルなど）及びフェニルが含まれ、Ｓｉ（Ｒ６）３により表されるシリル置換基の具体例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリルが含まれる。
【００３９】
特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、既に定義されるとおり置換されていてもよい炭化水素基を表すが、ただし、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、Ｓｉ（Ｒ６）３により表されるシリル置換基を含む。Ｒ４又はＲ５により表される置換されていてもよい炭化水素基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、４−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、４，４−ジメチルペンチル、３−メチル−１−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテン−１−イニル、４−メチル−１−ペンチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、シクロヘキシル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、２−フェニルエチル、３−メトキシプロプ−１−イニル、シクロヘキシルエチニル、１−メチル−３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、イソプロポキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル、４−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロヘキシルエチル、２−（シクロヘキセン−１−イル）エチル、２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル、２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルエチニル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル、２−（２，４−フルオロフェニル）エチル、２−（３−メチルフェニル）エチル、２−（４−ｔ−ブチルフェニル）エチル、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリエチルシリル）エチル、２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）エチル及び４−（トリメチルシリル）フェニルが含まれる。
【００４０】
Ｒ４又はＲ５により表される置換されていてもよい炭化水素基の具体例には、３，３，３−トリフルオロプロピル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、３，３−ジメチルブチル、２−フェニルエチル、シクロヘキシル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリエチルシリル）エチル、２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）エチル及び４−（トリメチルシリル）フェニルが含まれる。
【００４１】
本発明の化合物のサブセットは、式ＩＩの化合物：
【００４２】
【化４】
2010513486.tif 000005
及び医薬的に許容可能な該化合物の塩及び水和物からなる（式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ及びＲ５は既に記載のものと同じ意味を有し、同じ具体的正体をとる。）。特定の実施形態において、相対的な立体化学は式ＩＩＡで示されるとおりである：
【００４３】
【化５】
2010513486.tif 000006
本発明の化合物のさらなるサブセットは、式ＩＩＩの化合物：
【００４４】
【化６】
2010513486.tif 000007
及び医薬的に許容可能な該化合物の塩及び水和物からなる（式中、
Ｒ４ａは、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｓｉ（Ｒ６）３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ及びＯＣＦ３から選択される３個以下の置換基を有していてもよい１２個以下の炭素原子の炭化水素を表し；
Ｒ８は、Ｓｉ（Ｒ６）３、分枝型Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣＦ３から選択される３個以下の置換基を有していてもよいフェニルを表し；
ただし、Ｒ８がＳｉ（Ｒ６）３以外である場合、Ｒ４ａは少なくとも１個のＳｉ（Ｒ６）３置換基を有し、ｎ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ６は、既に記載されるものと同じ意味及び同じ具体的正体をとる。）。
【００４５】
本発明による化合物の具体例には、ｐが０であり、ｎが１であり、Ｒ３が４位で連結されるＣＦ３を表し、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５が次の表：
【００４６】
【表１】
2010513486.tif 000008
で示されるとおりである式ＩＩＡの化合物及び医薬的に許容可能な該化合物の塩もしくは水和物が含まれる。
【００４７】
本発明による化合物のさらなる例には、ｐが２であり、Ｒ２基が縮合炭素環を完成し、ｎが１であり、Ｒ３が４位でのＣＦ３を表し、各Ｒ１がＨであり、Ｒ４、Ｒ５及びこの縮合環の正体が次の表：
【００４８】
【表２】
2010513486.tif 000009
に示されるとおりである、式ＩＩＡの化合物及び医薬的に許容可能な該化合物の塩もしくは水和物が含まれる。
【００４９】
ＺがＣＯ２Ｈである式Ｉの化合物は通常、対応するエステル（１）：
【００５０】
【化７】
2010513486.tif 000010
の加水分解により得られる（この場合、Ｒはメチル又はエチルなどのＣ１−６アルキルを表し、ｎ、Ｒ１、Ｒz、ＲJ、Ｒ４及びＲ５は前出と同じ意味を有する。）。この加水分解は通常、ＴＨＦ水中のＬｉＯＨ又はメタノール中のＮａＯＨもしくはＫＯＨとともに還流させることにより行われる。
【００５１】
対応するニトリルへのエステル（１）の変換と、それに続くトリブチル錫オキシドの存在下での還流トルエン中でのアジドトリメチルシランによる処理により、Ｚが１Ｈ−テトラゾール−５−イルを表す対応する化合物を得ることが可能である。トルエン中の塩化アンモニウム懸濁液へトリメチルアルミニウムを添加し、次いでエステル（１）を添加し、混合物を還流し、固体の酒石酸カリウムナトリウムで処理することにより、ニトリルへの変換を行い得る。
【００５２】
Ｒ４Ｒ５ＣＨ−Ｌ：
【００５３】
【化８】
2010513486.tif 000011
との化合物（２）の反応により、エステル（１）を得ることができる（式中、Ｌは、ハロゲン化物（特に臭化物又はヨウ化物）、トシレート、メシレート又はトリフレートなどの離脱基であり、Ｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前出と同じ意味を有する。）。通常のアルキル化条件が使用され得る（例えば炭酸カリウムなどの塩基存在下でのＤＭＦ溶液中での加熱）。
【００５４】
あるいは、アルデヒド又はケトン官能基を含有する基Ｒ４Ｒ５ＣＨ−の前駆体を用いて、化合物（２）に対して還元的アルキル化を行い得る。このような場合、水の共沸除去を行い酸触媒の存在下でトルエン中でＲ４−ＣＯ−Ｒ５とともに化合物（２）を還流し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて、得られた付加物を還元し得る。Ｒ４がＨ以外であり、Ｒ５がアルキン−１−イル基である場合に有用な、この経路の好ましい変法において、例えば水中での７０℃でのマイクロ波加熱を介して、臭化金（ＩＩＩ）の存在下でＲ４−ＣＨＯ及びＲ５−Ｈと化合物（２）を反応させる。
【００５５】
別の変法において、水の共沸除去を行いながら、化合物（２）、Ｒ４−ＣＨＯ及びベンゾトリアゾールをトルエン中で還流させ、得られた付加物をＲ５−Ｚｎ−Ｈａｌと反応させる（式中、Ｈａｌはハロゲン化物（好ましくは塩化物）を表す。）。この反応は、例えば１０℃以下など低温でジクロロメタンなどの無水非プロトン溶媒中で適切に行われる。
【００５６】
ＰｔＯ２触媒においてメタノールＨＣｌ中で、対応するピリジンの水素化により、ピペリジン（２）を得ることができる（３ａ）：
【００５７】
【化９】
2010513486.tif 000012
（式中、Ｒ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前出と同じ意味を有する。）。
【００５８】
リチウムジエチルアミドなどの強塩基存在下でのＣＯ（ＯＲ）２（式中、Ｒは前出と同じ意味を有する。）での処理により、対応するメチルピリジン（３ｂ）から、両方のＲ１基がＨであるピリジン（３ａ）を得ることが可能である。標準的方法を介して、両方のＲ１基がＨであるピリジン（３ａ）のモノ又はジアルキル化により、１又は両方のＲ１基がＨ以外であるピリジン（３ａ）を得ることが可能である。
【００５９】
アリールボロン酸（５）とのクロロピリジン（４）のカップリングにより、化合物（３ｂ）を得ることができる
【００６０】
【化１０】
2010513486.tif 000013
（式中、ｎ、ｐ、Ｒ２及びＲ３は前出と同じ意味を有する。）。この反応は、標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング条件下で、例えば炭酸ナトリウム及びＰｄ（ＰＰｈ３）４存在下、ジメトキシエタン水中で行われる。
【００６１】
ｐが０であり、両方のＲ１基がＨであり、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ部分が４位に連結されるピペリジン（２）に対する代替経路は、（ＲＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｒとのピペリドン（６）の縮合及びそれに続く、得られたオレフィン（７）の水素化を含む：
【００６２】
【化１１】
2010513486.tif 000014
（式中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを表し、Ｒ、ｎ及びＲ３は前出と同じ意味を有する。）。ＮａＨ存在下でＴＨＦ中で縮合が行われ、一方で水素化は、エタノール中のＰｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）２触媒において行われ得、同時にＣｂｚ保護基が切断される。
【００６３】
例えば−７８℃にてＴＨＦ中のＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅなどのホウ化水素還元剤を用いて、ジヒドロピリドン（８）：
【００６４】
【化１２】
2010513486.tif 000015
の還元によりピペリドン（６）を得ることが可能である（式中、Ｃｂｚ、ｎ及びＲ３は前出と同じ意味を有する。）。
【００６５】
Ｃｏｍｉｎｓ、Ｊ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９９９）、３６、１４９１−１５００に記載の手順によって、クロロギ酸ベンジル及び適切なグリニャール試薬（Ｒ３）ｎＣ６Ｈ５−ｎＭｇＢｒとの４−メトキシピリジンの反応により、ジヒドロピリドン（８）を得ることが可能である。
【００６６】
Ｒ２−Ｌ（式中、Ｒ２及びＬは前出と同じ意味を有する。）を用いて、中間体（８）及び／又は（６）のモノ又はジアルキル化によりｐが０以外であるピペリジン（２）を与えるために、化合物（８）及び（６）を含む上述の経路を適応させ得る。あるいは、−７８℃から−１０℃のＴＨＦ中でのＣｕＩの存在下又はＣｕＢｒ及びＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ存在下での、Ｒ２Ｍｇ−ハロゲン化物とジヒドロピリドン（８）の反応によって、６位にＲ２置換基を導入し得る（Ｃｏｍｉｎｓ（同書に記載）により記載のように）。
【００６７】
さらなる代替法において、Ｌ−ＣＨ２ＣＯ２Ｒでのジヒドロピリドン（８）のアルキル化及びそれに続く前出のような対応するピペリドンに対するホウ化水素還元、続く、ジチオケタールを形成するための１，２−エタンジチオールとの反応及び続くラネーニッケルでの処理によるケトン基の除去を介して、Ｃ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｒ部分が３位に連結されるピペリジン（２）を得ることができる。
【００６８】
ピペリジン（２）に対するこれら及びその他の合成経路は、参照により本明細書中に組み込まれるＷＯ２００６／０４３０６４に記載されている。
【００６９】
有機合成分野の熟練者にとって公知の結合形成又は切断の標準的技術により、式Ｉによるある種の化合物又はその前駆体を、式Ｉによる異なる化合物又はその前駆体に変換し得る。例えば、各Ｒ１がＨである対応する化合物の標準的方法によるアルキル化により、少なくとも１つのＲ１がＨ以外である式（１）のエステルを調製し得る。同様に、Ｒ４及び／又はＲ５が不飽和を含むエステル（１）を水素化して（例えばラネーＮｉで）、部分的又は完全に飽和した類似体を得る。
【００７０】
それら自身が市販されていない場合、上述の合成スキームのための出発物質は、市販の材料の直接的な化学修飾により入手可能である。
【００７１】
本発明によるある一定の化合物は、１以上の不斉中心の存在により、又はその分子の全体的非対称性のために、光学異性体として存在し得る。ラセミ体でこのような化合物を調製し得るか、又は鏡像異性体特異的合成又は分割の何れかにより、個々の鏡像異性体を調製し得る。例えば、分取ＨＰＬＣなどの標準的技術又はジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又はジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学活性のある酸での塩形成によるジアステレオマー対の形成及びそれに続く分別結晶及び遊離塩基の再生により、新規化合物をその成分鏡像異性体に分割し得る。本新規化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、それに続くクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去によっても分割し得る。あるいは、上述の技術により式Ｉの化合物の調製におけるラセミ中間体を分割し、続く段階で望ましい鏡像異性体を使用し得る。例えば、キラルクロマトグラフィーによって、又はＬ−マンデル酸での塩形成を介して、ラセミピペリジン誘導体（２）を分割し得る。
【００７２】
上記の合成順序の何れの間も、関係のあるあらゆる分子上の感受性又は反応性のある基を保護することが必要とされ得る及び／又は所望され得る。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｅｈｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９に記載のものなどの従来の保護基によって達成され得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を用いて、従来の続く段階で除去され得る。
【００７３】
本発明の化合物は、Ａβの１−４２アイソフォームの形成を選択的に減少させるようにアミロイド前駆体タンパク質におけるγ−セクレターゼの作用を調節するという有用な特性を有し、ゆえに、Ａβ（１−４２）が介在する疾患、特に脳でのβ−アミロイドの沈着を含む疾患に対する処置の開発において有用である。
【００７４】
本発明のさらなる態様によると、脳におけるβ−アミロイド沈着に関連する疾患の治療又は予防用薬物の製造のための、上記で定義されるような式Ｉによる化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩もしくは水和物の使用が提供される。
【００７５】
脳におけるＡβ沈着に関連する疾患は、通常、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多重梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群、好ましくはＡＤである。
【００７６】
さらなる態様において、本発明は、アルツハイマー病に関連する認知症、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多重梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群を、治療、予防又は発症遅延のための薬物の製造における、上記で定義される式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩もしくは水和物の使用を提供する。
【００７７】
本発明は、脳におけるＡβ沈着を伴う疾患の治療又は予防を必要とする患者に、上記で定義される式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩もしくは水和物の治療有効量を投与することを含む、脳におけるＡβ沈着を伴う疾患を治療又は予防する方法も提供する。
【００７８】
さらなる態様において、本発明は、アルツハイマー病に関連する認知症、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多重梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群の、治療、予防又は発症遅延を必要とする患者に、上記で定義される式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩もしくは水和物の治療有効量を投与することを含む、アルツハイマー病に関連する認知症、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多重梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群の、治療、予防又は発症遅延のための方法を提供する。
【００７９】
式Ｉの化合物は、Ａβ（１−４０）などのより短鎖のアイソフォームの産生を顕著に低下させることなく、Ａβの（１−４２）アイソフォームの産生を選択的に減弱させるように、γ−セクレターゼの作用を調節する。この結果、分泌されるＡβの、自己凝集及び不溶性沈着物形成傾向が低下し、脳からの除去がより容易になり、及び／又は神経毒性が低下する。従って、本発明のさらなる態様は、脳におけるＡβの蓄積を遅延させるか、停止させるか又は予防することを必要とする対象者に、上記で定義される式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩の治療的有効量を投与することを含む、脳におけるＡβ蓄積を遅延させるか、停止させるか又は予防するための方法を提供する。
【００８０】
式Ｉの化合物は、γ−セクレターゼ活性の抑制とは逆方向に調節するため、副作用、例えば、γ−セクレターゼにより制御されるその他のシグナル伝達経路（例えばノッチ）の途絶から生じ得る副作用のリスクが低いものであると同時に、上記の治療的利益が得られると考えられる。
【００８１】
本発明のある実施形態において、式Ｉの化合物は、ＡＤ、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多重梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群、好ましくはＡＤに罹患している患者に投与される。
【００８２】
本発明の代替的実施形態において、式Ｉの化合物は、軽度認知障害又は加齢性認知低下に罹患している患者に投与される。このような治療の好ましい成果は、ＡＤの予防又は発症遅延である。加齢性認知低下及び軽度認知障害（ＭＣＩ）は、記憶障害はあるが認知症に対するその他の診断基準がない状態である（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ及びＳｗａｇｅｒｔｙ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、６３（２００１）、７０３−１３）。（「Ｔｈｅ  ＩＣＤ−１０  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ、１９９２、６４−５も参照）。本明細書中で使用する場合、「加齢性認知低下」は、記憶及び学習；注意及び集中；思考；言語；及び視空間機能のうち少なくとも１つにおいて少なくとも６カ月の間低下しており、かつＭＭＳＥなどの標準化された神経心理学試験において基準より標準偏差値を超えて低いスコアであることを意味する。特に、記憶における進行性の低下が認められ得る。より重篤な状態のＭＣＩにおいては、記憶障害の程度が患者の年齢に対して正常と思われる範囲外であるが、ＡＤは発症していない。ＭＣＩ及び軽度ＡＤの鑑別診断は、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、５６（１９９９）３０３−８により記載されている。ＭＣＩの鑑別診断に対するさらなる情報は、Ｋｎｏｐｍａｎら、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、７８（２００３）、１２９０−１３０８により提供される。高齢対象者の研究において、Ｔｕｏｋｋｏら（Ａｒｃｈ、Ｎｅｕｒａｌ．、６０（２００３）５７７−８２）は、初期のＭＣＩを呈している対象者は、５年以内に認知症を発症するリスクが３倍増大することを見出した。
【００８３】
Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９（２００２）、２３−２８）は、ＭＣＩ患者において基底海馬体積がより小さいことが、その後のＡＤに対する予後指標であることを報告している。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ、１０７（２００３）４７−５１）は、総タウの高ＣＳＦレベル、ホスホ−タウの高ＣＳＦレベル及びＡβ４２のＣＳＦレベル低下が全て、ＭＣＩからＡＤに進行するリスク増大に関連することを報告している。
【００８４】
この実施形態の範囲内において、式Ｉの化合物は、記憶機能障害があるが認知症の症状を呈しない患者に有利に投与される。通常、記憶機能のこのような障害は、下垂体機能不全によって引き起こされる発作又は代謝障害などの全身性又は大脳疾患に起因するものではない。このような患者は、特に５５歳以上の者、とりわけ６０歳以上の者であり得、好ましくは６５歳以上の者である。このような患者は、患者の年齢に対する成長ホルモン分泌のパターン及びレベルが正常であり得る。しかし、このような患者は、アルツハイマー病発症に対する１以上のさらなるリスク因子を有し得る。このような因子には、疾患の家族歴；疾患に対する遺伝性素因；血清コレステロール上昇；及び成人発症型糖尿病が含まれる。
【００８５】
本発明の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、疾患の家族歴；疾患に対する遺伝性素因；血清コレステロール上昇；成人発症型糖尿病；基底海馬体積の増大；総タウのＣＳＦレベル上昇；ホスホ−タウのＣＳＦレベル上昇；及びＡβ（１−４２）のＣＳＦレベル低下から選択される、ＡＤ発症に対する１以上のリスク因子をさらに有する、加齢性認知低下又はＭＣＩに罹患している患者に投与される。
【００８６】
（特に早発型ＡＤに関する）遺伝性素因は、ＡＰＰ、プレセニリン１及びプレセニリン２の遺伝子を含め、多数の遺伝子の１以上における点突然変異から生じ得る。また、アポリポタンパクＥ遺伝子のε４アイソフォームに対してホモ接合型である対象は、ＡＤ発症のリスクが高くなる。
【００８７】
患者の認知低下又は障害の程度を、本発明による治療過程の前、その間、及び／又はその後に、その治療過程での変化（例えば、認知低下の進行を遅らせるか又は停止させることなど）を検出し得るように、有利には定期的に評価する。この目的に対する技術分野において、規準を年齢及び教育に適合させたミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．、１２（１９７５）、１９６−１９８、Ａｎｔｈｏｎｙら、Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｄ．、１２（１９８２）、３９７−４０８；Ｃｏｃｋｒｅｌｌら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２４（１９８８）、６８９−６９２；Ｃｒｕｍら、Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．１８（１９９３）、２３８６−２３９１）など、様々な神経心理学的試験が知られている。ＭＭＳＥは、成人における認知状態の簡潔な定量的測定手段である。認知低下又は障害をスクリーニングし、所定の時点で認知低下又は障害の重症度を推定し、経時的に個々における一連の認知変化を追跡し、治療に対する個々の反応を記録するために使用することができる。別の適切な試験として、アルツハイマー病評価スケール（ＡＤＡＳ）（特にその認知サブスケール（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ））がある（Ｒｏｓｅｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１４１（１９８４）、１３５６−６４参照）。
【００８８】
式Ｉの化合物は通常、１以上の式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物の形態で使用される。従って、さらなる態様において、本発明は、上記で定義される式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩と、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物をさらに提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与のための、又は吸入もしくは吹送による投与のための、錠剤、丸薬、カプセル、散剤、顆粒、滅菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアロゾル又は液体スプレー剤、点滴剤、アンプル、経皮パッチ、自動注入装置又は坐剤などの単位剤形である。通常、本発明の化合物又は医薬的に許容可能な該化合物の塩を含有する均一な予備処方組成物を形成するために、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及び第二リン酸カルシウムなどの従来の錠剤化成分、又はガム、分散剤、懸濁剤又は界面活性剤、例えば、ソルビタンモノオレエート及びポリエチレングリコールなど、及びその他の医薬希釈剤、例えば水、と、主な活性成分を混合する。これらの予備処方組成物を均一と呼ぶ場合、錠剤、丸薬及びカプセルなど、同等に有効である単位剤形に組成物を容易に細分し得るように、活性成分が組成物全体に均等に分散していることを意味する。次いで、この予備処方組成物を本発明の活性成分が０．１から約５００ｍｇ含有される上述のタイプの単位剤形に細分する。通常の単位剤形は、活性成分を１から１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇ含有する。持続性作用の利点が得られる剤形を得るために、組成物の錠剤又は丸薬を被覆するか、あるいは調合することができる。例えば、錠剤又は丸薬は、内部投与量及び外部投与量成分を含み得、後者が前者を覆う外被の形態になり得る。この２つの成分は、胃での崩解を阻止して内部の成分をそのまま十二指腸へと通過させるか、又は放出遅延させる役割を有する腸溶性の層により分離することができる。多数のポリマー酸及び、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの材料とポリマー酸との混合物を含む材料などの様々な材料を、このような腸溶性の層又はコーティングのために使用し得る。
【００８９】
本発明において有用な組成物が経口又は注入による投与のために組み込まれ得る液状形態には、水溶液、液体又はゲル充てんカプセル、適切に香味付けされたシロップ、水性又は油性の懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、やし油又は落花生油などの食用油で香味付けした乳濁液、ならびにエリキシル及び同様の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁液用の適切な分散剤又は懸濁剤には、トラガカント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）又はゼラチンなどの合成及び天然ゴムが含まれる。
【００９０】
アルツハイマー病の治療又は予防の場合、適切な投与量レベルは、１日あたり活性化合物約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日あたり約０．０５から５０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。本化合物は、１日あたり１から４回の投与計画で投与し得る。しかし、場合によっては、これらの範囲外の投与量を使用し得る。
【００９１】
式Ｉの化合物は、ＡＤ又はその症状の治療又は予防において有用であることが知られている１以上のさらなる化合物と任意に組み合わせて投与され得る。従って、このようなさらなる化合物には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル及びガランタミン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えばメマンチン）又はＰＤＥ４阻害剤（例えば、ＡｒｉｆｌｏＴＭ及びＷＯ０３／０１８５７９、ＷＯ０１／４６１５１、ＷＯ０２／０７４７２６及びＷＯ０２／０９８８７８で開示される化合物のクラス）などの認知促進薬が含まれる。このようなさらなる化合物にはまた、スタチン、例えば、シンバスタチンなどのコレステロール低下薬も含まれる。このようなさらなる化合物には、（γ−セクレターゼ阻害剤、β−セクレターゼ阻害剤及びＧＳＫ−３α阻害剤を含む）Ａβの分泌を阻害する化合物、Ａβの凝集を阻害する化合物及びＡβに選択的に結合する抗体など、脳におけるＡβの産生又はプロセシングを変化させることが知られている化合物（「アミロイド変更物質」）も同様に含まれる。このようなさらなる化合物には、ＷＯ２００４／１１０４４３で開示されるような成長ホルモン分泌促進物質も含まれる。
【００９２】
本発明のこの実施形態において、アミロイド変更物質は、Ａβの分泌を阻害する化合物、例えば、γ−セクレターゼ阻害剤（ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９及びＷＯ０２／４７６７１で開示されるものなど）又はβ−セクレターゼ阻害剤（ＷＯ０３／０３７３２５、ＷＯ０３／０３０８８６、ＷＯ０３／００６０１３、ＷＯ０３／００６０２１、ＷＯ０３／００６４２３、ＷＯ０３／００６４５３、ＷＯ０２／００２１２２、ＷＯ０１／７０６７２、ＷＯ０２／０２５０５、ＷＯ０２／０２５０６、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５２０、ＷＯ０２／０９８８４９及びＷＯ０２／１００８２０で開示されるものなど）又はＷＯ９８／２８２６８、ＷＯ０２／４７６７１、ＷＯ９９／６７２２１、ＷＯ０１／３４６３９、ＷＯ０１／３４５７１、ＷＯ００／０７９９５、ＷＯ００／３８６１８、ＷＯ０１／９２２３５、ＷＯ０１／７７０８６、ＷＯ０１／７４７８４、ＷＯ０１／７４７９６、ＷＯ０１／７４７８３、ＷＯ０１／６０８２６、ＷＯ０１／１９７９７、ＷＯ０１／２７１０８、ＷＯ０１／２７０９１、ＷＯ００／５０３９１、ＷＯ０２／０５７２５２、ＵＳ２００２／００２５９５５及びＵＳ２００２／００２２６２１で開示されるものを含み、またＧＳＫ−３阻害剤、特にＰｈｉｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ、４２３（２００３）、４３５−９で開示されるような、ＧＳＫ−３α阻害剤（リチウムなど）も含む、Ａβの形成又は放出を阻害する何らかのその他の化合物であり得る。
【００９３】
あるいは、アミロイド変更物質は、Ａβの凝集を阻害するか、あるいはこの神経毒性を減弱させる化合物であり得る。適切な例には、クリオキノール（Ｇｏｕｒａｓ及びＢｅａｌ、Ｎｅｕｒｏｎ、３０（２００１）、６４１−２）及びＷＯ９９／１６７４１で開示される化合物、特にＤＰ−１０９として知られている化合物など（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．、２４（２００１）、９６７−７５）などのキレート剤が含まれる。本発明での使用に適切であるＡβ凝集のその他の阻害剤には、ＡｐａｎＴＭ（Ｐｒａｅｃｉｓ）として知られている化合物を含むＷＯ９６／２８４７１、ＷＯ９８／０８８６８及びＷＯ００／０５２０４８；ＷＯ００／０６４４２０、ＷＯ０３／０１７９９４、ＷＯ９９／５９５７１（特に、トラミプロセート又はＡｌｚｈｅｍｅｄＴＭとしても知られている３−アミノプロパン−１−スルホン酸）；ＷＯ００／１４９２８１及びＰＴＩ−７７７及びＰＴＩ−００７０３（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ）として知られている組成物；ＷＯ９６／３９８３４、ＷＯ０１／８３４２５、ＷＯ０１／５５０９３、ＷＯ００／７６９８８、ＷＯ００／７６９８７、ＷＯ００／７６９６９、ＷＯ００／７６４８９、ＷＯ９７／２６９１９、ＷＯ９７／１６１９４及びＷＯ９７／１６１９１で開示される化合物が含まれる。さらなる例には、ＵＳ４８４７０８２で開示されるようなフィチン酸誘導体及びＵＳ２００４／０２０４３８７で教示されるようなイノシトール誘導体が含まれる。
【００９４】
あるいは、アミロイド変更物質は、Ａβに選択的に結合する抗体であり得る。
【００９５】
この抗体は、ポリクローナル又はモノクローナルであり得るが、好ましくはモノクローナルであり、好ましくはヒト又はヒト化抗体である。好ましくは、この抗体は、ＷＯ０３／０１６４６６、ＷＯ０３／０１６４６７、ＷＯ０３／０１５６９１及びＷＯ０１／６２８０１に記載のように、体液から可溶性Ａβを封鎖することができる。適切な抗体には、（ＷＯ０１／６２８０１に記載の）ヒト化抗体２６６、及びＷＯ０３／０１６４６６に記載のその修飾型が含まれる。
【００９６】
本明細書中で使用する場合、「組み合わせて」という表現は、式Ｉの化合物及びさらなる化合物の両方の治療的有効量を対象者に投与することを必要とするが、これを達成する方法に制限はない。従って、対象者に同時投与するため、単一剤形でこの２種類の化合物を組み合わせるか又は対象者に同時投与又は逐次投与するために別個の剤形で提供し得る。逐次投与は時間を長く空けずに行うか又は時間を長く空けて行い得、例えば、一方を午前に、他方を夕方に投与する。個々の化合物を同じ頻度で投与するか又は異なる頻度で投与し得、例えば、一方を１日１回、他方を１日２回以上投与し得る。可能であれば、両種類とも経口投与が好ましいが、個々の化合物を同じ経路で投与しするか又は異なる経路で投与し得、例えば、一方を経口で、他方を非経口で投与し得る。さらなる化合物が抗体である場合、一般に、式Ｉの化合物とは別に非経口で投与される。
【実施例】
【００９７】
次のアッセイを使用して、式Ｉの化合物がＡβ（１−４２）の産生を選択的に阻害する能力を求め得る。
【００９８】
細胞を用いたγ−セクレターゼアッセイ
播種前に４時間、直接的なγ−セクレターゼ基質ＳＰＡ４ＣＴを過剰発現するヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽腫細胞を酪酸ナトリウム（１０ｍＭ）で誘導した。フェノールレッド不含ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％グルタミン中で、９６ウェルプレートにおいて３５０００細胞／ウェル／１００μＬになるように細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ２で２時間温置した。
【００９９】
試験のための化合物をＭｅ２ＳＯ中で希釈して、１０点の用量反応曲線を作成した。通常、Ｍｅ２ＳＯ中のこれらの希釈化合物１０μＬを希釈緩衝液（フェノールレッド不含ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％グルタミン）１８２μｌ中でさらに希釈し、９６ウェルプレート中の細胞に各希釈液１０μｌを添加した（最終Ｍｅ２ＳＯ濃度０．５％）。適切なビヒクル及び阻害剤対照を使用して、アッセイ領域を決定した。
【０１００】
３７℃、５％ＣＯ２で一晩温置した後、それぞれＡβ（４０）及びＡβ（４２）ペプチドの検出のために、２５μＬ及び５０μＬの培養液を標準的Ｍｅｓｏアビジン被覆した９６ウェルプレートに移した。２５μＬのＭｅｓｏアッセイ緩衝液（ＰＢＳ、２％ＢＳＡ、０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０）をＡβ（４０）ウェルに添加し、次いでそれぞれの抗体のプレミックス２５μＬをウェルに添加した。
【０１０１】
Ａβ（４０）プレミックス：Ｏｒｉｇｅｎ緩衝液中で希釈された、１μｇ／ｍＬルテニル化Ｇ２−１０抗体、４μｇ／ｍＬビオチン化４Ｇ８抗体、
Ａβ（４２）プレミックス：Ｏｒｉｇｅｎ緩衝液中で希釈された、１μｇ／ｍＬテニル化Ｇ２−１１抗体、４μｇ／ｍＬビオチン化４Ｇ８抗体
（Ｓｉｇｎｅｔ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄから供給されたビオチン化４Ｇ８抗体；Ｃｈｅｍｉｃｏｎから供給したＧ２−１０及びＧ２−１１抗体）
【０１０２】
アッセイプレートを振盪器上で４℃で一晩温置した後、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｓｅｃｔｏｒ  ６０００  Ｉｍａｇｅｒを製造業者の説明書に従って較正した。ウェルあたりＰＢＳ  １５０μＬでプレートを３回洗浄した後、１５０μＬ  Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ読み取り緩衝液を各ウェルに添加し、製造業者の説明書に従い、Ｓｅｃｔｏｒ  ６０００  Ｉｍａｇｅｒ上で読み取った。
【０１０３】
培養液を除去した後、Ａβアッセイのために、ＭＴＳ（オーエン試薬）のホルマザンへの生体内還元を利用する細胞増殖比色アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ＴＭＡＱアッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ）により、製造業者の説明書に従って、対応する細胞中で細胞生存性を測定した。簡潔に述べると、恒温器に戻す前に、１０ｘＭＴＳ／ＰＥＳ  ５μＬを培養液の残り５０μｌに添加した。約４時間後、４９５ｎｍで光学密度を読み取った。
【０１０４】
適切なソフトウェア（例えばＥｘｃｅｌ  ｆｉｔ）を使用して、非線形回帰フィット解析により、Ａβ（４０）及びＡβ（４２）の阻害に対するＬＤ５０及びＩＣ５０値を算出した。総シグナル及びバックグラウンドは、対応するＭｅ２ＳＯ及び阻害剤対照により規定した。
【０１０５】
次の実施例で列挙される化合物は全て、Ａβ（１−４０）阻害に対する対応するＩＣ５０値よりも少なくとも２倍、通常は少なくとも５倍、好ましくは少なくとも５０倍低いＡβ（１−４２）阻害に対するＩＣ５０値を与えた。
【０１０６】
中間体１：（±）−メチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート塩酸塩
【０１０７】
【化１３】
2010513486.tif 000016
【０１０８】
段階１：４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン
【０１０９】
【化１４】
2010513486.tif 000017
ＤＭＥ（４０ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、４０ｍＬ）中の、２−クロロ−４−メチルピリジン（１．９ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した（Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ（Ｒ）ｖａｌｖｅ  ｘ３）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加し、さらなる脱気後（Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ（Ｒ）ｖａｌｖｅ  ｘ３）、この混合物を１６時間加熱還流した。この反応物を室温まで冷まし、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）パッドを通じてこの混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃにより洗い流した。この相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で水層を抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及び塩水（ｘ１）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより残留物を精製し、エステル（３．５ｇ、６８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ）、７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．０）、７．５８（１Ｈ，ｓ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２）、８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０）。
【０１１０】
段階２：メチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝アセテート
【０１１１】
【化１５】
2010513486.tif 000018
Ｎ２下で、内部温度が＜７０℃であるようにして、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン（１０．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、４４ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。この温度で１時間後、ジメチルカーボネート（８．９ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、冷却槽を取り外した。内部温度が−２０℃に到達したら、反応物を−１０℃の冷却槽に移し、次いで０℃までゆっくりと温めた。０℃で１時間後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（半分飽和、１００ｍＬ）を用いて反応を停止させた。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００、ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（ｘ１）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。１０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより残留物を精製し、淡黄色の液体としてエステル（９．２ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７２（２Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．４、５．０）、７．７２（３Ｈ，ｔ，Ｊ８．４）、８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０）。
【０１１２】
段階３：（±）−メチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート塩酸塩
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の、メチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝アセテート（６．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｎ、５．８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）の混合物に対して、Ｐａｒｒ（Ｒ）装置にて２０ｐｓｉで５時間、水素添加した。ろ過により触媒を除去し、ろ液を真空蒸発させ、白色固体として所望のピペリジンを得た（７．１ｇ、定量分析）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５８−１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．７５−１．８５（１Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１４．２）、２．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ１４．２）、２．２８−２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．９）、３．２４−３．３２（１Ｈ，ｍ）、３．５１−３．５７（１Ｈ，ｍ）、３−６７（３Ｈ，ｓ）、４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．２）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）。
【０１１３】
ＮａＨＣＯ３（ａｑ）での処理及びＤＣＭへの抽出により、遊離塩基を得た。有機抽出物を乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。
【０１１４】
中間体２：（＋）−メチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート
【０１１５】
【化１６】
2010513486.tif 000019
（±）−シスメチル４−（トリフルオロメチル）フェニルピペリジン−４−イル）アセテート（中間体１［遊離塩基］、３２．６ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を熱イソプロパノール（１００ｍＬ）中で溶解させ、その溶液を熱イソプロパノール（１７０ｍＬ）中のＬ−（＋）−マンデル酸（９ｇ、０．０５４ｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を一晩室温で静置した。白色結晶性固体が沈殿し（１７．５５ｇ、３６％）、これをろ過した。母液を蒸発させ、残留物を炭酸ナトリウムで中和し（２Ｍ、１００ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。この抽出物を熱イソプロパノール（１００ｍＬ）中で溶解させ、熱イソプロパノール（１７０ｍＬ）中のＤ−（−）−マンデル酸（９ｇ、０．０５４ｍｏｌ）の溶液に添加し；すぐに結晶化が起こり、混合物を２時間静置した。ろ過により白色結晶性固体を単離し（２１ｇ、４４％）、酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）から再結晶化させて、白色結晶性物質として生成物（１９.８ｇ、４０％）を得た。ｅｅ＞９９．５％。この物質を炭酸ナトリウムで中和し（２Ｍ、１００ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、遊離塩基を得た：αＤ（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）＋２３°；１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．９）、２．８８（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ６．９）、４．２７（２Ｈ，ｓ）、７．１５−７．２１（４Ｈ，ｍ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２）、８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２）。
【０１１６】
中間体３：（±）−メチル｛（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート
【０１１７】
【化１７】
2010513486.tif 000020
【０１１８】
段階１：（±）−ベンジル４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【０１１９】
【化１８】
2010513486.tif 000021
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の屑状マグネシウム（０．７２９ｇ、３０ｍｍｏｌ）に、４−トリフルオロメチルブロモベンゼン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を分割して添加し、１，２−ジブロモエタン２滴を添加し、反応を開始させた。得られた褐色の溶液を−２５℃に冷却した。４−メトキシピリジン（３．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸ベンジル（４．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。−２０℃で３０分間、反応物を撹拌し、次いで２Ｎ  ＨＣｌで反応停止させた。１０分間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ３）。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製し（シリカ、１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ジヒドロピリジン（９．３０ｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．６）、３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．７，１６．６）、５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．０）、５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．０）、５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３）、５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．３）、７．２４−７．３７（７Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２）、８．００（１Ｈ，ｍ）。
【０１２０】
段階２：（±）−ベンジル（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【０１２１】
【化１９】
2010513486.tif 000022
無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の段階１からのジヒドロピリジン（３．００ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、ブロモ酢酸メチル（２．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで０℃で１．５時間撹拌した。この反応をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（ｘ３）、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製し（シリカ、４０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）、エステルを得た（２．７４ｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６１−２．６９（２Ｈ，ｍ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．０，９.８）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、５．１８−５．２８（２Ｈ，ｍ）、５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５）、５．７０（１Ｈ，ｓ）、７．１８−７．３３（７Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）。
【０１２２】
段階３：（±）−ベンジル（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１２３】
【化２０】
2010513486.tif 000023
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の段階２からのエノン（１．６５０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（Ｒ）（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２分間拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（ｘ３）、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。クロマトグラフィーにより残留物を精製して（シリカ、４０−５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）ケトンを得た（１．４７３ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．９，１６．８）、２．５７−２．７０（３Ｈ，ｍ）、３．４６−３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．５８（３Ｈ，ｓ）、３．８０−３．８９（１Ｈ，ｍ）、４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．２，１４．２）、４．９３−４．９８（２Ｈ，ｍ）、５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．１）、７．０７（２Ｈ，ｓ）、７．２６−７．４１（５Ｈ，ｍ）、７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１）。
【０１２４】
段階４：（±）−メチル｛（６Ｓ＊，７Ｒ＊）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジチア−８−アザスピロ［４．５］デク−６−イル｝アセテート
【０１２５】
【化２１】
2010513486.tif 000024
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の段階３からのケトン（０．７７２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、１，２−エタンジチオール（０．４３ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）及びＢＦ３ＯＥｔ２（１．２７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで４８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。クロマトグラフィーにより残留物を精製し（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ジチアン（０．４２０ｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．１１（１Ｈ，ｍ）、２．２０−２．２６（１Ｈ，ｍ）、２．３５−２．４３（１Ｈ，ｍ）、２．７３−２．８３（２Ｈ，ｍ）、３．０６−３．１６（２Ｈ，ｍ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）、３．２５−３．３２（４Ｈ，ｍ）、３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９.９）、７．４７−７．５８（４Ｈ，ｍ）。
【０１２６】
段階５：（±）−メチル｛（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の段階４からのジチアン（０．４１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液にラネーニッケル（水中スラリー）を分割して添加した。３時間反応物を加熱還流し、次いで冷却した。Ｈｙｆｌｏ（Ｒ）を通じて反応物をろ過し、溶媒を蒸発させた。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。クロマトグラフィーにより残留物を精製し（シリカ、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、ピペリジン（０．１６８ｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．２６（１Ｈ，ｍ）、１．６９−１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．９０−２．１０（４Ｈ，ｍ）,２．７２−２．８０（１Ｈ，ｍ）、３．１６（１Ｈ，ｍ）、３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．７）、３．５０（３Ｈ，ｓ）、７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１）、７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２）。
【０１２７】
中間体４：メチル２−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝プロパノアート
【０１２８】
【化２２】
2010513486.tif 000025
【０１２９】
段階１：メチル２−メチル−２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝プロパノアート
【０１３０】
【化２３】
2010513486.tif 000026
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のメチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝アセテート（中間体１、段階２）（１．０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、内部温度が＜−７０℃であるようにして、ＮａＨＭＤＳ（２Ｍ、３．７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。４５分後、ＭｅＩ（０．４６ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応後、混合物を−７０℃で１時間撹拌し、冷却槽を取り外し、混合物をゆっくりと０℃に上昇させた。ＬＣ／ＭＳにより、それがモノ−及びジ−メチル生成物の混合物であることが示された。反応混合物を−７８℃に再び冷却し、ＮａＨＭＤＳ（２Ｍ、２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、−７０℃で４０分後、ＭｅＩ（０．２５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。５０分後、反応混合物を０℃に温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し（シリカ、１２−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ジメチルピリジンエステル（０．５９ｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５７（６Ｈ，ｓ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．０，５．３）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．１，１０．６）、８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０）、８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ０．９，５．３）。
【０１３１】
段階２：メチル２−メチル−２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝プロパノアート
【０１３２】
【化２４】
2010513486.tif 000027
段階１（０．４４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）からのジメチルピリジンエステル、ＰｔＯ２（４５ｍｇ）、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｎ、０．３６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）の混合物に、Ｐａｒｒ装置にて２４ｐｓｉで６時間、水素添加した。ろ過により触媒を除去し、ろ液を蒸発させて白色固体を得て、それをＮａＨＣＯ３（飽和）で処理し、ＤＣＭに抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、ジメチルピペリジンエステル（０．４１ｇ、９２％）を得て、ＭＳ（ＥＳＩ＋）により確認した：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３０．２、実測値３３０．０。
【０１３３】
段階３：メチル２−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝プロパノアート
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム（溶媒：１５％ＩＰＡ／ヘプタン）で段階２からのラセミジメチルピペリジンエステル（０．４１ｇ）を分割し、メチル２−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝プロパノアート（１００．７ｍｇ）及びメチル２−メチル−２−｛（２Ｒ，４Ｓ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝プロパノアート（７７．０ｍｇ）を得た。
【０１３４】
（実施例１）
（（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛（１Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−１−［２−（トリメチルシリル）エチル］ブチル｝−４−ピペリジニル）酢酸
【０１３５】
【化２５】
2010513486.tif 000028
【０１３６】
段階１
Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の、中間体２（１．００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒド（６２８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（９２０□Ｌ、６．６４ｍｍｏｌ）及びＡｕＢｒ３（７２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−１００％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）、無色の油状物質として所望のアセチレン７１３ｍｇ（４２％）を得て、ＭＳ（ＥＳＩ＋）により確認した：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０８．２、実測値５０８．２。
【０１３７】
段階２
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の段階１からのアセチレン（７１３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（２００ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を添加した。６０ｐｓｉ  Ｈ２下で１８時間後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、濃縮した。粗製油状物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）、無色の油状物質として飽和シランピペリジンメチルエステル８８ｍｇ（１２％）を得て、ＭＳ（ＥＳＩ＋）で確認した：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１２．２、実測値５１２．２。
【０１３８】
段階３
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の段階２からのピペリジンメチルエステル（８８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ）で処理した。溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し（０．０５％ＴＦＡ含有２５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）、（（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛（１Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−１−［２−（トリメチルシリル）エチル］ブチル｝−４−ピペリジニル）酢酸ＴＦＡ塩７７ｍｇ（７３％）を白色粉末として得て、ＭＳ（ＥＳＩ＋）で確認した：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９８．２、実測値４９８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ−０．１５（ｍ，２Ｈ）、−０．０５（ｓ，９Ｈ）、１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓｅｘｔｅｔ（六重線）、４Ｈ，Ｊ＝１５．０）、２．３３（ｍ，３Ｈ）、３．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８）、３．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７）、４．００,（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９，３．１）、４．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５）、７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１）、７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１）、７．８６（ｓ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８）。
【０１３９】
（実施例２−１３）
段階１で中間体２及び適切なアルデヒド及びアセチレンを用いて実施例１における手順により実施例２−１３を調製した。
【０１４０】
【表３】
2010513486.tif 000029
2010513486.tif 000030
【０１４１】
（実施例１４）
２−メチル−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛（１Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−１−［２−（トリメチルシリル）エチル］ブチル｝ピペリジン−４−イル）プロパン酸
【０１４２】
【化２６】
2010513486.tif 000031
【０１４３】
段階１
Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の、中間体４（６７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒド（９０．１ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（７７ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）及びＡｕＢｒ３（１５．１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で２時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩（８０．６ｍｇ）を得た。塩基抽出後、反応により所望のアセチレン（５４．８ｍｇ、５０％）を得て、ＭＳ（ＥＳＩ＋）で確認した：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３６．２、実測値５３６．０。
【０１４４】
段階２
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の段階１からのアセチレン（５４．８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３６．２ｍｇ）を添加した。得られた混合物にｒ．ｔ．で水素添加した。２０時間後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通じてろ過した。ろ液を濃縮し、粗製飽和シランジメチルピペリジンエステル（７７．５ｍｇ）を得て、ＭＳ（ＥＳＩ＋）で確認した：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４０．３、実測値５４０．１。この粗生成物を直接加水分解した。
【０１４５】
段階３
ＴＨＦ（０．３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の段階２からの粗製ジメチルピペリジンエステル（７７．５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（８．０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波下で１２０℃で１０分間、１６０℃で２０分間、連続してバイアルを加熱した。次いで、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜４まで酸性化し、逆相ＨＰＬＣにより精製し（０．０５％ＴＦＡ含有２５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）、２−メチル−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛（１Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−１−［２−（トリメチルシリル）エチル］ブチル｝ピペリジン−４−イル）プロパン酸ＴＦＡ塩１６．３ｍｇ（１８％）を白色固体として得て、ＭＳ（ＥＳＩ＋）で確認した：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２６．２、実測値５２６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．０４（９Ｈ，ｓ）、０．０１−０．１０（１Ｈ，ｍ）、０．４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１４．０）、１．１７（３Ｈ，ｓ）、１．１８（３Ｈ，ｓ）、１．４０−１．５１（１Ｈ，ｍ）、１．８５−２．３８（１０Ｈ，ｍ）、２．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．１５−３．２８（１Ｈ，ｍ）、３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.４）、４．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６）。
【０１４６】
（実施例１５）
段階１で中間体４及び４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いて実施例１４の手順により実施例１５を調製した。
【０１４７】
【表４】
2010513486.tif 000032
【０１４８】
（実施例１６）
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛４，４，４−トリフルオロ−１−［２−トリメチルシリル）エチル］ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）酢酸
【０１４９】
【化２７】
2010513486.tif 000033
段階１：４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン
【０１５０】
【化２８】
2010513486.tif 000034
ＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）中の、２−クロロレピジン（４．６７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１３．９４ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の脱気混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５２ｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間還流し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通じてろ過し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。溶液を濃縮し、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、橙色の油状物質として所望のアリールキノリン７．５６ｇ（定量的収率）を得て、ＭＳ（ＥＳＩ＋）で確認した：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８８．３、実測値２８８．０。
【０１５１】
段階２：メチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン−４−イル｝アセテート
【０１５２】
【化２９】
2010513486.tif 000035
内部温度が−７０℃以下であるようにして、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のＬＤＡ（１１０ｍｍｏｌ、ジイソプロピルアミン１５．５ｍＬに２．５Ｍブチルリチウム４４ｍＬを添加することにより調製）の冷却（−７８℃）溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の段階１からのアリールキノリン（１０．５２ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いでＴＭＥＤＡ（６．６ｍＬ）を添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、炭酸ジメチル（９．２５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。内部温度が−１０℃に到達したら、反応物を冷却槽で０℃まで温めた。０℃で１時間後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２５ｍＬ）で反応を停止させ、真空濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより残留物を精製し、黄色のろう様固体として所望のメチルエステル８．９０ｇ（７０％）を得て、ＭＳ（ＥＳＩ＋）で確認した：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．３、実測値３４６．０。
【０１５３】
段階３：メチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル｝アセテート
【０１５４】
【化３０】
2010513486.tif 000036
ＭｅＯＨ（４７ｍＬ）及び酢酸（３ｍＬ）中の段階２からのメチルエステル（３．１５ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（６２１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物をＰａｒｒ（Ｒ）振盪器にて５０ｐｓｉ  Ｈ２下で１時間、還元した。ろ過により触媒を除去し、ろ液を真空蒸発させた。ＮａＨＣＯ３（水溶液）での処理及びＤＣＭへの抽出により遊離塩基を得た。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより残留物を精製し、黄色のろう様固体として所望のテトラヒドロキノリン１．６２ｇ（５１％）を得て、ＭＳ（ＥＳＩ＋）で確認した：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５０．４、実測値３５０．０。
【０１５５】
段階４：メチル（２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛４，４，４−トリフルオロ−１−（トリメチルシリル）エチニル］ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アセテート
【０１５６】
【化３１】
2010513486.tif 000037
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の、段階３からのテトラヒドロキノリン（２５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒド（３６５ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（４０１μＬ、６．６４ｍｍｏｌ）及びＡｕＢｒ３（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で一晩加熱した。反応混合物をアルデヒド、アセチレン及び触媒とともにさらに２回再度同じように加熱し、７５℃でさらに３０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通じてろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を濃縮し、１１−１３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、所望のトリメチルシリルアセチレン２５０ｍｇ（６２％）を無色の油状物質として得て、ＭＳ（ＥＳＩ＋）で確認した：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５６．６、実測値５５６．０。
【０１５７】
段階５：メチル（２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛４，４，４−トリフルオロ−１−［２−（トリメチルシリル）エチル］ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アセテート
【０１５８】
【化３２】
2010513486.tif 000038
ＥｔＯＨ（３．２５ｍＬ）中の段階４からのトリメチルシリルアセチレン（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（９６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、１ａｔｍ  Ｈ２下で室温で２２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅでろ過し、同時に、さらなるＤＣＭ（５ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）ですすいだ。溶液を濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより残留物を精製し、シランメチルエステル２４０ｍｇ（８１％）を無色の油状物質として得て、ＭＳ（ＥＳＩ＋）で確認した：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５６０．７、実測値５６０．０。
【０１５９】
段階６：２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛（１Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−１−［２−トリメチルシリル）エチル］ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）酢酸
【０１６０】
【化３３】
2010513486.tif 000039
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の段階５からのシランメチルエステル（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（５１ｍｇ、１．２ｍＬ  Ｈ２Ｏ中２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、濃縮し、２０−５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、所望の酸８７ｍｇ（３７％）を黄褐色の固体として得て、ＭＳ（ＥＳＩ＋）で確認した：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４６．６、実測値５４６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−０．１２（９Ｈ，四重線，Ｊ＝４．９）、０．１４（１Ｈ，ｓ）、０．３３（１Ｈ，六重線，Ｊ＝７．３）、１．４５−１．６３（４Ｈ，ｍ）、１．６３−１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．８６−１．９９（２Ｈ，ｍ）、２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，９.３）、２．３５（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．６，４．３）、２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．１）、３．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．２，４．６）、３．３５（１Ｈ，ｓ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．８）、６．７７（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６）、７．１５（１Ｈ，四重線，Ｊ＝５．１）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）。
【０１６１】
（実施例１７）
｛２−［４−（フルオロメチル）フェニル］−１−［３−（トリメチルシリル）プロピル］デカヒドロキノリン−４−イル｝酢酸
【０１６２】
【化３４】
2010513486.tif 000040
【０１６３】
段階１：メチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］デカヒドロキノリン−４−イル｝アセテート
【０１６４】
【化３５】
2010513486.tif 000041
ＭｅＯＨ（１０４ｍＬ）及び酢酸（１３ｍＬ）中の実施例１６、段階２からのアリールキノリン（８．１１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（１．０６７ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の混合物をＰａｒｒ（Ｒ）シェーカーで一晩、５０ｐｓｉ  Ｈ２下で還元した。次いで、反応混合物をろ過し、真空濃縮した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）での処理及びＤＣＭ（３ｘ７５ｍＬ）への抽出により遊離塩基を得た。合わせた有機物を塩水（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。０−１０％ＭｅＯＨ／１：１ヘキサン／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーにより残留物を精製し、デカヒドロキノリンジアステレオマーのシス／トランス混合物６．８８ｇ（８２％）を黄色の油状物質として得て、ＭＳ（ＥＳＩ＋）で確認した：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．４、実測値３５６．１。
【０１６５】
段階２：メチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［３−（トリメチルシリル）プロプ−２−イン−１−イル］デカヒドロキノリン−４−イル｝アセテート
【０１６６】
【化３６】
2010513486.tif 000042
Ｈ２Ｏ中の、デカヒドロキノリンジアステレオマーのシス／トランス混合物（１．２０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ中の３７ｗｔ％溶液としてのホルムアルデヒド（１．１ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（９６３μＬ、６．９５ｍｍｏｌ）及びＡｕＢｒ３（４５５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で一晩加熱した。アリコートのＬＣ／ＭＳにより、反応が完了していなかったことが示された。反応混合物にＨ２Ｏ中の３７ｗｔ％溶液としてのホルムアルデヒドの第二の分量（１．１ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（９６３μＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を入れ、７５℃でさらに７２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通じてろ過し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。溶液を濃縮し、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、シス−デカヒドロキノリントリメチルシリルアセチレン４１３ｍｇ（２６％）を無色の油状物質として得て、ＭＳ（ＥＳＩ＋）で確認した：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．６、実測値４６６．１。
【０１６７】
段階３：メチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［３−（トリメチルシリル）プロピル］デカヒドロキノリン−４−イル｝アセテート
【０１６８】
【化３７】
2010513486.tif 000043
ＥｔＯＨ（３．２ｍＬ）中の段階２からのシス−デカヒドロキノリントリメチルシリルアセチレン（４１３．３ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（９６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、１ａｔｍ  Ｈ２下で２４時間、室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅでろ過し、同時に、ＤＣＭ（５ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）ですすいだ。溶液を濃縮し、０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより残留物を精製し、シランメチルエステル２２０ｍｇ（５３％）を無色の油状物質として得て、ＭＳ（ＥＳＩ＋）で確認した：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７０．７、実測値４７０．１。
【０１６９】
段階４：｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［３−（トリメチルシリル）プロピル］デカヒドロキノリン−４−イル｝酢酸
【０１７０】
【化３８】
2010513486.tif 000044
ＴＨＦ（７５０μＬ）中の段階３からのシランメチルエステル（２２０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ水溶液（５００μＬ水中、１３１ｍｇ、２．３４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。次いでＭｅＯＨ（２５０μＬ）を添加し、反応混合物を６０℃でさらに４８時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、所望の酸８７ｍｇ（４１％）を無色の油状物質として得て、ＭＳ（ＥＳＩ＋）で確認した：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．６、実測値４５６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−０．１０−０．２１（９Ｈ，ｍ）、−０．０３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．１，４．５）、０．０１−０．０２（１Ｈ，ｍ）、１．１８−１．３５（４Ｈ，ｍ）、１．３５−１．５６（４Ｈ，ｍ）、１．５６−１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．１，１２．６）、２．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９）、２．０６−２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．１０７（１Ｈ，ｓ）、２．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．０）、２．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１）、２．７１（１Ｈ，ｓ）、３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８）、７．３４−７．７９（４Ｈ，ｍ）。
【０１７１】
（実施例１８−２３）
中間体１の段階１で適切なアリールボロン酸を用いて、実施例１と類似の手順により、実施例１８−２３を調製した。
【０１７２】
【表５】
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【国際調査報告】
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