(57)【要約】  本発明は、一般的には、治療用化合物の分野に関し、より具体的には、とりわけプロテインキナーゼD(PKD)(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)を阻害する、ある種のピリジンベンズアミドおよびピラジンベンズアミド化合物(I)（本明細書中、PDBAおよびPZBA化合物と称する）に関する。本発明はまた、当該化合物を含む医薬組成物、ならびにPKDを阻害するための、そしてPKD1によって媒介される、PKDの阻害等によって改善される等の、癌等の増殖状態を始めとする疾患および状態の治療におけるインビトロおよびインビボ双方での当該化合物および組成物の使用に関する。【化１】2010513433.tif 000112
2010513433.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物から選択される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、化学的保護形態およびプロドラッグ。
【化１】
2010513433.tif 000108
〔式中、
Xは、独立してC(RA3)またはNであり；
RA1は、独立して-Hまたは-NRNA11RNA12であり；
ここで、
RNA11はそれぞれ、独立して-HまたはRZ1であり；
RNA12はそれぞれ、独立して-HまたはRZ1であり；
ここで、
RZ1はそれぞれ、独立してC1-3アルキルまたはシクロプロピルであり；
またさらに、-NRNA11RNA12はそれぞれ、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく；
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して、
-H、-RZ2、-F、-Cl、-Br、-OH、-ORZ2、-SRZ2、-CF3、-OCF3、-CN、-NRNZ1RNZ2、-C(=O)-NRNZ1RNZ2、および-NRNZ3C(=O)RZ2より選択され；
ここで、
RNZ1はそれぞれ、独立して-HまたはRZ2であり；
RNZ2はそれぞれ、独立して-HまたはRZ2であり；
RNZ3はそれぞれ、独立して-HまたはRZ2であり；
ここで、
RZ2はそれぞれ、独立してC1-3アルキルまたはシクロプロピルであり；
またさらに、-NRNZ1RNZ2はそれぞれ、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく；
Qは、独立して-NH2、-NRNQ1RNQ2、または-Wであり；
ここで、
RNQ1は、独立してC1-4アルキルであり；
RNQ2は、独立して-HまたはC1-4アルキルであり；
さらに、-NRNQ1RNQ2は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく；
Wは、下記の基：
【化２】
2010513433.tif 000109
〔式中、
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり；
さらに、-NRNW2RNW3は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
さらに、
pが0であり、かつqが0である場合、
(a1) RNW1とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)2-または-(CH2)3-を形成してもよく；または
(a2) RC1AおよびRC1Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)3-または-(CH2)4-を形成してもよく；または
(a3) RC2AおよびRC2Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)4-または-(CH2)5-を形成してもよく；
pが1であり、かつqが0である場合、
(b1) RNW1とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を形成してもよく；または
(b2) RC1AおよびRC1Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)2-または-(CH2)3-を形成してもよく；または
(b3) RC2AおよびRC2Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)3-または-(CH2)4-を形成してもよく；
(b4) RC3AおよびRC3Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)4-または-(CH2)5-を形成してもよく；また
pが1であり、かつqが1である場合、
(c1) RNW1とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-CH2-を形成してもよく；または
(c2) RC1AおよびRC1Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を形成してもよく；または
(c3) RC2AおよびRC2Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)2-または-(CH2)3-を形成してもよく；または
(c4) RC3AおよびRC3Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)3-または-(CH2)4-を形成してもよく；または
(c5) RC4AおよびRC4Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)4-または-(CH2)5-を形成してもよい〕であり；
RA2は、独立してC6-10カルボアリールまたはC5-14ヘテロアリールであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている。
但し、上記化合物は以下のものではない：
(B1) N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-[6-(3-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
(B2) N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
(B3) N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-[6-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
(B4) N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-[6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
(B5) N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-[6-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
(B6) 3-[6-(3-アセチルアミノ-フェニル)-ピラジン-2-イル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンズアミド; 
(B7) N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
(B8) 3-[6-アミノ-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド;
(B9) 3-[6-アミノ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド; または
(B10) {3-[6-アミノ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン。〕
【請求項２】
Xは、独立してC(RA3)である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Xは、独立してNである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
RA1は、独立して-Hまたは-NRNA11RNA12であり；
ここで、
RNA11はそれぞれ、独立して-HまたはRZ1であり；
RNA12はそれぞれ、独立して-HまたはRZ1であり；
ここで、
RZ1はそれぞれ、独立してC1-3アルキルまたはシクロプロピルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
RA1は、独立して-H、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、または-NMeEtである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
RA1は、独立して-Hまたは-NH2である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
RA1は、独立して-Hである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
RA1は、独立して-NH2である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-H、-Me、-F、-Cl、-Br、-OH、-OMe、-SMe、-CF3、-OCF3、-CN、-NH2、-NHMe、-NMe2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(=O)NMe2、-NHC(=O)Meおよび-NMeC(=O)Meより選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-H、-F、-Me、および-CF3より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Qは、独立して-NH2である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Qは、独立して-NRNQ1RNQ2である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Qは、独立して-NRNQ1RNQ2であり、ここで、
RNQ1は、独立してC1-4アルキルであり；
RNQ2は、独立して-HまたはC1-4アルキルである、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Qは、独立して-NHMe、-NHEt、-NMe2、または-NEt2である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Qは、独立して-Wである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり；
さらに、-NRNW2RNW3は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
さらに、
pが0であり、かつqが0である場合、
(a1’) RNW1とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)2-を形成してもよく；または
(a2’) RC1AおよびRC1Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)3-を形成してもよく；または
(a3’) RC2AおよびRC2Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)4-を形成してもよく；
pが1であり、かつqが0である場合、
(b1’) RNW1とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-CH2-を形成してもよく；または
(b2’) RC1AおよびRC1Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)2-を形成してもよく；または
(b3’) RC2AおよびRC2Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)3-を形成してもよく；
(b4’) RC3AおよびRC3Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)4-を形成してもよく；また
pが1であり、かつqが1である場合、
(c2’) RC1AおよびRC1Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-CH2-を形成してもよく；または
(c3’) RC2AおよびRC2Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)2-を形成してもよく；または
(c4’) RC3AおよびRC3Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)3-を形成してもよく；または
(c5’) RC4AおよびRC4Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)4-を形成してもよい、
請求項１〜１１および１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり；
さらに、-NRNW2RNW3は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により、1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
また、Wは、さらに、
【化３】
2010513433.tif 000110
より選択されてもよい、
請求項１〜１１および１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり；
さらに、-NRNW2RNW3は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により、1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルである、
請求項１〜１１および１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
pは0であり、かつqは0であり、または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルである、
請求項１〜１１および１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
RNW1は、独立して-Hまたは-Meである、請求項１〜１１および１６〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
RNW1は、独立して-Hである、請求項１〜１１および１６〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hまたは-Meであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hまたは-Meであり、かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hまたは-Meである、
請求項１〜１１および１６〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである、
請求項１〜１１および１６〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルである、請求項１〜１１および１６〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-H、-Me、または-Etである、請求項１〜１１および１６〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立してC1-4アルキルである、請求項１〜１１および１６〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-Meまたは-Etである、請求項１〜１１および１６〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-Meである、請求項１〜１１および１６〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-Hである、請求項１〜１１および１６〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0である、
請求項１〜１１および１６〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
pは0であり、かつqは0である、請求項１〜１１および１６〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
pは1であり、かつqは0である、請求項１〜１１および１６〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
pは1であり、かつqは1である、請求項１〜１１および１６〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり；
さらに、-NRNW2RNW3は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により、1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルである、
請求項１〜１１および１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり；
さらに、-NRNW2RNW3は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により、1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである、
請求項１〜１１および１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである、
請求項１〜１１および１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-H、-Me、または-Etであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-H、-Me、または-Etであり；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである、
請求項１〜１１および１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-Hであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-H、-Me、または-Etであり；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである、
請求項１〜１１および１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-Hであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-Meまたは-Etであり；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである、
請求項１〜１１および１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-Hであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-Meであり；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである、
請求項１〜１１および１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Wが、以下の基：
【化４】
2010513433.tif 000111
である、請求項１〜１１および１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
RA2は、独立してC6カルボアリール、C10カルボアリール、C5ヘテロアリール、C6ヘテロアリール、C9ヘテロアリール、C10ヘテロアリール、またはC13ヘテロアリールであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
RA2は、独立してフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、およびジベンゾチエニルであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
RA2は、独立してC6カルボアリール、C6ヘテロアリール、C10カルボアリール、またはC10ヘテロアリールであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
RA2は、独立してフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、またはインダゾリルであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
RA2は、独立してC6カルボアリール、C6ヘテロアリール、C10カルボアリール、またはC10ヘテロアリールであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
RA2は、独立してC10カルボアリールまたはC10ヘテロアリールであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
RA2は、独立してナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、またはインダゾリルであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
RA2は、独立してC6カルボアリールまたはC6ヘテロアリールであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
RA2は、独立してフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
RA2は、独立してフェニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
RA2は、独立してピリジルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
RA2は、独立して2-ピリジルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
RA2は、独立して3-ピリジルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
RA2は、独立して4-ピリジルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
RA2は、独立してピリミジニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
RA2は、独立して4-ピリミジニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
RA2は、独立して5-ピリミジニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
RA2は、独立して2-ピリミジニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
RA2は、独立してナフチルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
RA2は、独立して1-ナフチルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
RA2は、独立して2-ナフチルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
RA2は、独立してキノリニルまたはイソキノリニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
RA2は、独立してキノリニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
RA2は、独立して3-キノリニル、5-キノリニル、または8-キノリニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
RA2は、独立してイソキノリニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
RA2は、独立して4-イソキノリニルまたは5-イソキノリニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
RA2は、独立して無置換であるか、下記より独立して選択される1個以上の置換基で置換されている：
(H-1) -C(=O)OH；
(H-2) -C(=O)ORa；
(H-3) -C(=O)NH2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRbRc；
(H-4) -C(=O)Ra；
(H-5) -F、-Cl、-Br、-I；
(H-6) -CN；
(H-7) -NO2；
(H-8) -OH；
(H-9) -ORa；
(H-10) -SH；
(H-11) -SRa；
(H-12) -OC(=O)Ra；
(H-13) -OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRa、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)NRbRc；
(H-14) -NH2、-NHRa、-NRaRa、-NRbRc；
(H-15) -NHC(=O)Ra；-NRaC(=O)Ra；
(H-16) -NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRa、-NHC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRbRc、
-NRaC(=O)NH2、-NRaC(=O)NHRa、-NRaC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRbRc；
(H-17) -NHSO2Ra、-NRaSO2Ra；
(H-21) -SO2Ra；
(H-22) -OSO2Ra；
(H-23) -SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRa、-SO2NRbRc；
(H-24) =O；および
(H-25) -Rd；
ここで、RdおよびそれぞれのRaは、独立して下記より選択される：
(C-1) C1-7アルキル；
(C-2) C2-7アルケニル；
(C-3) C2-7アルキニル；
(C-4) C3-7シクロアルキル；
(C-5) C3-7シクロアルケニル；
(C-6) C3-14ヘテロシクリル、
(C-7) C6-14カルボアリール、
(C-8) C5-14ヘテロアリール、
(C-9) C3-7シクロアルキル-C1-7アルキレニル、
(C-10) C3-14ヘテロシクリル-C1-7アルキレニル、
(C-11) C6-14カルボアリール-C1-7アルキレニル、および
(C-12) C5-14ヘテロアリール-C1-7アルキレニル；
ここで、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C3-14ヘテロシクリル、C6-14カルボアリール、およびC5-14ヘテロアリールはそれぞれ独立して無置換であるか、(H-1)〜(H-25)より選択される1個以上の置換基により置換されており；
かつ、RbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する、
請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
RA2は、独立して無置換であるか、下記より独立して選択される1個以上の置換基で置換されている：
(H-1) -C(=O)OH；
(H-2) -C(=O)ORa；
(H-3) -C(=O)NH2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRbRc；
(H-4) -C(=O)Ra；
(H-5) -F、-Cl、-Br、-I；
(H-6) -CN；
(H-8) -OH；
(H-9) -ORa；
(H-11) -SRa；
(H-14) -NH2、-NHRa、-NRaRa、-NRbRc；
(H-15) -NHC(=O)Ra；-NRaC(=O)Ra；
(H-21) -SO2Ra；
(H-25) -Rd；
ここで、RdおよびそれぞれのRaは、独立して下記より選択される：
(C-1) C1-7アルキル；
(C-6) C3-14ヘテロシクリル、
(C-7) C6-14カルボアリール、
(C-8) C5-14ヘテロアリール、
ここで、C1-7アルキル、C3-14ヘテロシクリル、C6-14カルボアリール、およびC5-14ヘテロアリールはそれぞれ独立して無置換であるか、(H-1)〜(H-25)より選択される1個以上の置換基により置換されており；
かつ、RbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する、
請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
RA2は、独立して無置換であるか、下記より独立して選択される1個以上の置換基で置換されている：
-F、-Cl、-Br、-I、
-CN、-CH2CN、
-Raa、-CF3、
-Ph、-CH2Ph、チエニル、
-OH、-RL-OH、-RL-ORaa、
-ORaa、-OCF3、
-OPh、-OCH2Ph、
-O-RL-OH、-O-RL-ORaa、
-SRaa、-SPh、
-SO2Raa、SO2Ph、
-NHSO2Raa、NHSO2Ph、
-NH2、-NHRaa、-N(Raa)2、
-NHPh、-NHCH2Ph、
-NH-RL-NH2、-NH-RL-NHRaa、-NH-RL-N(Raa)2、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRaa、-C(=O)N(Raa)2、
-C(=O)NHPh、-C(=O)NHCH2Ph、
-NHC(=O)Raa、
-NHC(=O)Ph、-NHC(=O)CH2Ph、
-C(=O)OH、-C(=O)ORaa、
-C(=O)OPh、および-C(=O)OCH2Ph、
-C(=O)Ph；
ここで、
Phはそれぞれ独立してフェニルであり、該フェニルは、場合により、下記より選択される1〜4個の基により置換されていてもよい：
-F、-Cl、-Br、-I、
-CN、
-Raa、-CF3、
-OH、-ORaa、
-O-RL-OH、-O-RL-ORaa、
-OCF3、
-NH2、-NHRaa、-N(Raa)2、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRaa、-C(=O)N(Raa)2、
-NHC(=O)Raa、
ここで、
Raaはそれぞれ独立してC1-4アルキルであり；
さらに、それぞれの-N(Raa)2において、2個のRaa基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4〜7個の環原子を有する非芳香族複素環（場合により1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよい）を形成してもよく；かつ
RLはそれぞれ独立してC1-4アルキレニルである、
請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
化合物X-008〜X-027および化合物Y-004〜Y-096から選択される請求項１記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エーテル、エステル、化学的保護形態およびプロドラッグ。
【請求項７３】
請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項７４】
請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項７５】
治療法によりヒトまたは動物の体を処置する方法に使用するための、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)によって媒介される疾患または状態の治療方法に使用するための、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)の阻害によって改善される疾患または状態の治療方法に使用するための、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７８】
増殖状態の治療方法に使用するための、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
癌の治療方法に使用するための、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、光線性角化症または非黒色腫性皮膚癌の治療方法に使用するための、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
不適切な、過剰の、および/または望ましくない血管形成を特徴とする疾患または状態の治療方法に使用するための、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
炎症性疾患の治療方法に使用するための、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８３】
心臓リモデリング、心臓の筋細胞肥大、心臓の収縮障害、心臓のポンプ不全、病的心臓肥大および/または心不全を伴う疾患または障害の治療方法に使用するための、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８４】
PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)によって媒介される疾患または状態の治療のための医薬の製造における、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８５】
PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)の阻害によって改善される疾患または状態の治療のための医薬の製造における、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８６】
増殖状態の治療のための医薬の製造における、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８７】
癌の治療のための医薬の製造における、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８８】
過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、光線性角化症または非黒色腫性皮膚癌の治療のための医薬の製造における、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８９】
不適切な、過剰の、および/または望ましくない血管形成を特徴とする疾患または状態の治療のための医薬の製造における、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９０】
炎症性疾患の治療のための医薬の製造における、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９１】
心臓リモデリング、心臓の筋細胞肥大、心臓の収縮障害、心臓のポンプ不全、病的心臓肥大および/または心不全を伴う疾患または障害の治療のための医薬の製造における、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９２】
PKDによって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項９３】
PKDの阻害によって改善される疾患または状態を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項９４】
増殖状態を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項９５】
癌を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項９６】
過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、光線性角化症または非黒色腫性皮膚癌を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項９７】
不適切な、過剰の、および/または望ましくない血管形成を特徴とする疾患または状態を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項９８】
炎症性疾患を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項９９】
心臓リモデリング、心臓の筋細胞肥大、心臓の収縮障害、心臓のポンプ不全、病的心臓肥大および/または心不全を伴う疾患または障害を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項１００】
インビトロまたはインビボで細胞におけるPKDを阻害する方法であって、該細胞と、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む方法。
【請求項１０１】
細胞増殖の阻害、細胞周期進行の阻害、アポトーシスの促進、またはこれらのうち1つもしくは複数の組合せをインビトロまたはインビボで行う方法であって、該細胞と、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか１項に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、それぞれの開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている2006年12月21日出願の英国特許出願第0625659.8号および2006年12月21日出願の米国特許出願第60/876,139号に関連する。
【０００２】
技術分野
本発明は、一般的には、治療用化合物の分野に関し、より具体的には、とりわけプロテインキナーゼD(PKD)(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)を阻害する、ある種のピリジンベンズアミドおよびピラジンベンズアミド化合物（本明細書中、PDBAおよびPZBA化合物と称する）に関する。本発明はまた、当該化合物を含む医薬組成物、ならびにPKDを阻害するための、そしてPKDによって媒介される、PKDの阻害等によって改善される等の、癌等の増殖状態を始めとする疾患および状態の治療におけるインビトロおよびインビボ双方での当該化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明および本発明に関する先端技術をより詳細に説明／開示するために、いくつかの特許および文献を本明細書に引用する。これらの参考文献の各々は、個々の参考文献が具体的かつ個別的に参照により組み込まれていることが示されるごとく同程度にその全体が参照により本開示に組み込まれている。
【０００４】
後の特許請求の範囲を含む本明細書全体を通じて、特に指定した場合を除いて、「含む(comprise)」という用語、ならびに「含む(comprises)」および「含む(comprising)」などの変形は、記載の整数または工程あるいは整数群または工程群を包含するが、任意の他の整数または工程あるいは整数群または工程群を排除しないことを意味するものと理解される。
【０００５】
本明細書および添付の特許請求の範囲に用いられているように、単数形「a」、「an」および「the」は、そうでないことが明記されていなければ、複数の意味を含むことに留意すべきである。したがって、例えば、「医薬担体(a pharmaceutical carrier)」の言及は、2つ以上の当該担体の混合物等を含む。
【０００６】
範囲は、本明細書において、「約」1つの特定値から、および/または「約」別の特定値までとしてしばしば表現される。そのような範囲が表される場合に、別の実施形態では、その1つの特定値から、および/またはその他方の特定値までを含む。同様に、先行する「約」を用いることによって値を概数として表現する場合は、特定値は、別の実施形態を形成することが理解される。
【０００７】
本開示は、本発明を理解する上で有用と考えられる情報を含む。本明細書に提供される情報が従来技術であるまたは現在特許請求の範囲に記載されている発明に関連すること、あるいは明示的にまたは非明示的に参照される刊行物が従来技術であることを承認するものではない。
【０００８】
プロテインキナーゼD
プロテインキナーゼC mu(PKCμ)としても知られるプロテインキナーゼD1(PKD1)は、3つの高度に関連したセリン/トレオニンキナーゼイソ型PKD1、PKD2およびPKD3(正式にはPKDv)のファミリーの原型メンバーである。別途記載する場合を除き、PKDへの言及は、PKD1、PKD2およびPKD3のうち1種以上またはそのすべてへの言及であることを意図する。PKDは、C1ドメインのためにPKCファミリーに関連しているが（Van Lint, 2002）、これらは最近、配列類似性に基づいてキナーゼのカルシウムカルモジュリン依存性キナーゼ(CAMK)ファミリーに分類されている(例えば、Doppler、2005参照)。
【０００９】
PKDファミリーの活性は、少なくとも3つの異なる手段によって調節される。第1に、既知の腫瘍プロモータであるホルボールエステルの作用の標的である(例えば、Van Lintら、1995参照)。ホルボールエステルは、保存されたDAG結合システインリッチドメイン(C1ドメイン)を含むタンパク質の細胞局在化および活性を調節する。第2に、PKDは、ボンベシンおよびPDGFを含む多数のマイトジェンシグナルに応答して、PKCおよび/またはチロシンキナーゼに依存して活性化される(例えば、Zugazaら、1996;Matthewesら、2000b;Storzら、2004a参照)。第3に、PKDの活性は、また、それらの細胞内局在化を調節する脂質および/またはタンパク質とのそれらの相互作用によって調節され得る(例えば、Woodら、2005参照)。
【００１０】
PKD1は、インビボ活性化の際に多数の部位でリン酸化されることが最近の知見によって示された。PKD1において5つのリン酸化部位、すなわち調節領域における2つの部位、触媒ドメインにおける2つの部位およびC-末端における1つの部位が特定された。(ともに活性化ループ中の)Ser744およびSer748は、PKD1の活性化において重要な役割を果たす。これらのアミノ酸をアラニンで置換すると、PKD1活性化が完全に阻止されるのに対して、グルタミン酸による置換(模擬リン酸化)は、構成的活性化を引き起こす。Ser916(C末端)は、活性化に必要とされないが、PKD1の立体構造を調節する自己リン酸化部位である。Ser203(調節領域)は、自己リン酸化部位であり、14-3-3タンパク質と相互作用する領域に位置する。(調節ドメイン中の)Ser255は、PKCまたはPKC活性化キナーゼの標的となるトランスリン酸化部位である。
【００１１】
PKDファミリーは、多くの病的状態で異常に活性化されるいくつかのシグナル伝達カスケードの不可欠な部分である。活性化したPKDは、治療介入の好適なポイントであることが実証されたいくつかの細胞内プロセスに必要であることが知られる。
【００１２】
癌
PKDは、細胞増殖、浸潤およびアポトーシスの阻害を促進する上で重要な役割を果たし、そのことは、それらが抗癌治療の好適な標的であることを示している。これらの活性についての証拠は、以下の観察から導かれる。  
・PKD1およびPKD2の増殖関連発現は、CML、前立腺癌、小細胞肺癌および膵癌系統において観察された(例えば、Mihailovicら、2004;StewartおよびO'Brian、2004;PaolucciおよびRozengurt、1999;Guhaら、2002、2003参照)。  
・PKD1は、コロニー形成の増加、MEK/ERK経路の活性化(例えば、Guhaら、2003参照)およびアポトーシス遮断(例えば、Trauzoldら、2003)に寄与する小細胞肺癌(例えば、Paolucci & Rozengurt、1999参照)および膵癌細胞系(例えば、Guhaら、2002)の両方における成長刺激によって活性化される。  
・既知の薬理物質(例えば、GF 109203X、U0126)によるPKD1およびPKD2活性化の阻害は、膵癌および小細胞肺癌細胞系における増殖およびコロニー形成を阻止する(例えば、Guhaら、2002、2003)。  
・癌誘導細胞系等においてはPKD1シグナル伝達と他の伝達経路(例えば、増殖のc-JUN、EGF刺激)との相互作用が変化させられる(例えば、Hurd、2002;HurdおよびRozengurt、2003)。  
・マウス皮膚癌は、PKD1発現の増加を示し、PKD1の過剰発現は、DNA合成、ならびにボンベシン、バソプレシンおよびホルボールエステルによって誘発される細胞増殖を増強させる(例えば、Zugazaら、1997参照)。  
・乳癌において、PKD1は、アクチン結合タンパク質コンタクチンおよび焦点接着タンパク質パキシリンと複合体を形成する周囲組織に浸潤する細胞の先端に動員される(例えば、Bowdenら、1999参照)。  
・PKD1の活性化は、アラキドン酸に応答した乳癌細胞のコラーゲンへの接着の強化に必要である(例えば、Kennettら、2004)。  
・PKD1の発現は、ケラチノサイト増殖(例えば、Penneckeら、1999)と相関し、基底分裂細胞中で高いが、分化中の細胞では低い。  
・PKD1の過剰発現は、いくつかの細胞型(ヒトおよびマウス)のTNF誘発アポトーシスに対する感受性を低下させる(例えば、Johannesら、1998参照)。  
・RIN1のPKD1リン酸化は、Cos7細胞中でRAS/RAF相互作用を増加させる。著者は、これが腫瘍発生経路の負の調節因子の重要な阻害であると考える(例えば、Wang、2002参照)。
【００１３】
PKD1およびPKD2は、hsp27オリゴマー化および活性を調節（modulate）する事象であるセリン82におけるHSP27の選択的リン酸化を行うことが証明された。hsp27は、前立腺癌、乳癌および結腸癌における生存要因および/または不十分な予後の指標として報告されているため、この反応の阻害は、潜在的に治療有益性を有することになる(例えば、Doppler、2005、Garrido、2003参照)。
【００１４】
ヒトキナーゼのsiRNAスクリーニングの結果により、生存キナーゼとしてPKD2が同定された(例えば、Mackeiganら、2005参照)。
【００１５】
また、PKD1およびPKD2活性は、特にDNA損傷物質が使用されている場合に悪性腫瘍に関連し得る酸化ストレスに応答して、NF-κBによって媒介される細胞生存に必要である(例えば、Storz & Toker、2003;Storzら、2004a;Storzら、2004b参照)。したがって、PKD1およびPKD2の阻害剤は、化学または放射線増強剤としても有用であり得る。
【００１６】
過剰増殖性皮膚疾患
ケラチノサイトは、保護バリヤとしての皮膚の機能に不可欠である独特のパターンの増殖および分化を経験する。増殖と分化の平衡の欠陥は、皮膚のバリヤ機能を低下させ、乾癬および非黒色腫性皮膚癌などのヒトの疾患を生じさせる。腫瘍促進性ホルボールエステルの主要な細胞標的としてプロテインキナーゼC(PKC)が同定されたことにより、この酵素がケラチノサイト増殖および腫瘍形成の調節に関与することが示唆された。しかし、ケラチノサイトおよび他の細胞型に別のジアシルグリセロール/ホルボールエステル応答性プロテインキナーゼである、プロテインキナーゼD1(PKD1)が存在することが結果によって実証された。
【００１７】
過剰増殖性皮膚疾患に対する現行の治療手法は、有効性を欠くことにより、または有害な副作用または審美的配慮による禁忌によりしばしば最適とは言えない。したがって、小分子PKD1阻害剤は、乾癬、光線性角化症および非黒色腫性皮膚癌などの過剰増殖性皮膚疾患の治療に有用であり得た(例えば、Bollagら、2004;Ristich、2006)。
【００１８】
血管形成
PKD1の活性は、血管内皮細胞成長因子(VEGF)刺激内皮細胞増殖に必要とされることが知られる(例えば、WongおよびJin、2005)。VEGFは、正常な状態および病的状態の双方における多くの血管形成過程に不可欠である。VEGFは、VEGF受容体2(VEGFR2)を介して内皮細胞におけるPKD1リン酸化および活性化を迅速かつ強力に刺激した。PKD1およびPKCアルファ発現の小さな干渉性RNAノックダウンは、VEGFによる内皮細胞におけるERK活性化およびDNA合成を著しく減衰させた。PKD1発現の小さな干渉性RNAノックダウンは、マトリゲルのインビボ試験において血管形成を著しく減衰させる(Qin、2006)。総合すると、これは、VEGFがVEGFR2/PLCガンマ/PKCアルファ経路を介してPKD1を活性化させることを実証するとともに、血管形成、VEGF誘発ERKシグナル伝達および内皮細胞増殖におけるPKD1の重要な役割を示すものである。
【００１９】
炎症
PKD1は、Tリンパ球およびBリンパ球の双方において高度に発現され、抗原受容体咬合は、PKD1活性を迅速に刺激する(例えば、Matthewsら、2000a、2000b参照)。T細胞において、PKD1は、迅速に活性化され、原形質膜に動員される(例えば、Matthewsら、2000a参照)。原形質膜におけるPKD1の滞留は、比較的短く、長時間にわたる抗原-受容体活性化の間に、PKD1は、サイトゾルに移動して、そこで数時間活性を維持する。したがって、PKD1は、原形質膜で抗原受容体によって生成された一過性シグナルを細胞内部の持続シグナルに変換することも可能である。その結果、PKD1の阻害剤は、TおよびB細胞リンパ球、好中球および肥満細胞の病的活性化を含む炎症性疾患の治療に有用であり得る。
【００２０】
心不全
急性および慢性ストレスに応答して、心臓は、筋細胞肥大、収縮障害およびポンプ不全を伴うリモデリング過程をしばしば経験し、よく突然死に至る。心不全を誘発する重複したシグナル伝達経路の存在は、治療介入の課題を提示する。心臓リモデリングは、心臓性能を弱める病的遺伝子プログラムの活性化に関連づけられる。したがって、遺伝子発現レベルで疾患過程を標的とすることは、潜在的に強力な治療手法である(例えば、Vegaら、2004;McKinseyおよびOlson 2005;WO04112763参照)。
【００２１】
PKD1、PKD2およびPKD3は、HDAC5(Huynh QK、2006)をリン酸化して、これがHDACの核輸送を引き起こす。重要なことは、PKCならびにPKD1、PKD2およびPKD3を標的とし、CaMKを標的としない小分子阻害薬が、HDAC5心筋細胞のアゴニスト媒介核輸送を無効化することであり、これは心臓のHDAC5の制御におけるこの経路の主たる役割を示唆する。この過程における介入の1つのポイントは、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の阻害によるものである。したがって、PKD1、PKD2およびPKD3の小分子阻害薬を使用して、病的心臓肥大または心不全を阻止することが可能であった。
【００２２】
WO 2003/093297 A2 (Exelixis, Inc.)には、プロテインキナーゼ酵素活性をモジュレートすると思われる、ならびに増殖、分化、プログラムされた細胞死、遊走および化学侵入などの細胞活性をモジュレートするために有用であると思われる多くの化合物が記載されている。これらの化合物のいくつかは、以下のもの（全てベンジル-アミノ-アシル基を有する）であると考えられる。
【表１】
2010513433.tif 000003
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】マウスPKD1に相当するDNA配列を示す図である。
【図２】生物学的試験に使用したマウスPKD1タンパク質のアミノ酸配列を示す図である。
【図３】マウスPKD1(mPKD1)のキナーゼドメインの、ヒトPKD1、PKD2、およびPKD3(それぞれhPKD1、hPKD2、hPKD3)のキナーゼドメインとのアラインメントを示す図である。ATP結合部位内のこれらの残基を太字で示し、それらは配列間で完全に保存されている。マウスPKD1のキナーゼドメインは、ヒトPKD1、PKD2、およびPKD3のそれぞれに対して、99.6％、91.8％および93.8％の同一性を示し、99.7％、95.4％および96.5％の類似性を示す。マウスPKD1を用いて化合物に関して得られた生物学的データから、そのヒトPKDイソ型のいずれについてもこれらの活性が予測される。
【図４】ウェスタンブロット916アッセイについて下記に記載したようにして、ピリジンベンズアミド（PDBA）化合物の漸増量(1、10、および30μM)で処理したPANC-1細胞の細胞溶解物のウェスタンブロット分析の写真である。抗ヒトPKD1抗体(下のパネル)、抗ホスホ-ヒトPKD1(Ser916)抗体(上のパネル)を用いて細胞溶解物を分析した。
【図５】図4に示したウェスタンブロットの定量化を示す図である。示したカラムは、ウェスタンブロット916アッセイについて上記に記載したようにして、ホスホ-ヒトPKD1(Ser916)レベルの濃度測定により測定したリン酸化率（％）を示す。測定したPKD1レベルに対して結果を標準化し、PDBuで刺激した対照に対するリン酸化レベルの％として表した。
【図６】上記に記載した、アポトーシスアッセイで得られた結果を示すグラフである。描かれた線は、本明細書に記載するピリジンベンズアミド（PDBA）化合物の存在下で、生存率またはアポトーシス誘導が変化することを示している。細胞生存率はMTTアッセイにより測定し、アポトーシス誘導は48時間後のカスパーゼアッセイにより測定した。データは、対応する対照に対するそのレベルの％として表している。
【発明の概要】
【００２４】
本発明の一態様は、本明細書に記載のある種のピリジンベンズアミドおよびピラジンベンズアミド化合物（本明細書中、PDBA化合物およびPZBA化合物と称する）に関する。
【００２５】
本発明の別の態様は、本明細書に記載のPDBAまたはPZBA化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物(例えば医薬組成物)に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、組成物(例えば医薬組成物)を調製する方法であって、本明細書に記載のPDBAまたはPZBA化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを混合する工程を含む方法に関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、細胞内のPKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、該細胞と、本明細書に記載のPDBAまたはPZBA化合物の有効量とを接触させる工程を含む方法に関する。
【００２８】
本発明の別の態様は、インビトロまたはインビボで細胞増殖(例えば細胞の増殖)を調節（例えば阻害）する、細胞周期の進行を阻害する、アポトーシスを促進する、またはこれらの1つ以上の組合せを行う方法であって、細胞(または該細胞)を、本明細書に記載のPDBAまたはPZBA化合物の有効量と接触させる工程を含む方法に関する。
【００２９】
本発明の別の態様は、治療を必要とする被験体に対して、本明細書に記載のPDBAまたはPZBA化合物の治療有効量を好ましくは医薬組成物の形態で投与する工程を含む治療方法に関する。
【００３０】
本発明の別の態様は、治療法によりヒトまたは動物の体を処置する方法に使用するための本明細書に記載のPDBAまたはPZBA化合物に関する。
【００３１】
本発明の別の態様は、治療に使用するための医薬の製造における本明細書に記載のPDBAまたはPZBA化合物の使用に関する。
【００３２】
一実施形態において、該治療は、PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)によって媒介される疾患または状態の治療である。
【００３３】
一実施形態において、該治療は、PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)の阻害によって改善される疾患または状態の治療である。
【００３４】
一実施形態において、該治療は、増殖状態の治療である。
【００３５】
一実施形態において、該治療は、癌の治療である。
【００３６】
一実施形態において、該治療は、過剰増殖性皮膚疾患、例えば、乾癬、光線性角化症および/または非黒色腫性皮膚癌の治療である。
【００３７】
一実施形態において、該治療は、不適切な、過剰の、および/または望ましくない血管形成を特徴とする疾患または状態、例えば、黄斑変性症、癌(固形腫瘍)、乾癬および肥満の治療である。
【００３８】
一実施形態において、該治療は、炎症性疾患の治療である。
【００３９】
一実施形態において、該治療は、心臓リモデリング、心臓の筋細胞肥大、心臓の収縮障害、心臓のポンプ不全、病的心臓肥大および/または心不全を伴う疾患または障害の治療である。
【００４０】
本発明の別の態様は、(a)好ましくは医薬組成物として好適な容器でおよび/または好適な包装により提供される、本明細書に記載のPDBAまたはPZBA化合物と、(b)使用説明書、例えば、該化合物の投与方法に関する説明書とを含むキットに関する。
【００４１】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法または本明細書に記載の合成方法を含む方法によって得られうる、PDBAまたはPZBA化合物に関する。
【００４２】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法または本明細書に記載の合成方法を含む方法によって得られた、PDBAまたはPZBA化合物に関する。
【００４３】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法における使用に好適である本明細書に記載の新規の中間体に関する。
【００４４】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法における本明細書に記載の当該新規の中間体の使用に関する。
【００４５】
当業者が理解するように、本発明の一態様の特徴および好ましい実施形態はまた、本発明の他の態様にも関連する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
化合物
本発明の一態様は、下記式の化合物（「ピリジンベンズアミド（PDBA）化合物」および「ピラジンベンズアミド（PZBA）化合物」と表示する）から選択される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、化学的保護形態およびプロドラッグに関する：
【化１】
2010513433.tif 000004
【００４７】
〔式中、X、RA1、RA2、RA5、RB2、RB4、RB5、RB6、およびQは本明細書に定義した通りである〕。
【００４８】
便宜上、化合物は、以下に図示するように、2つのコアの環、すなわち6員の環A（ピリジン環またはピラジン環）と、それと単一の共有結合で連結している6員の環B（ベンゼン環）（これ自体が、「メタ」配向で基-C(=O)Qを有する）とを有するものとして記載される：
【化２】
2010513433.tif 000005
【００４９】
誤解を避けるため、環Aが他の何らかの環と縮合することを意図せず、また環Bが他の何らかの環と縮合することを意図しない。
【００５０】
誤解を避けるため、環Aが、表示する単一の共有結合以外では環Bと連結することを意図しない。
【００５１】
誤解を避けるため、基-C(=O)Qが環Aと連結することを意図せず、また基-C(=O)Qが表示する単一の共有結合以外では環Bと連結することを意図しない。
【００５２】
但書
本発明の１またはそれ以上の態様（例えば化合物、組成物など）において、化合物は、任意に本明細書に定義される通りとするが、但し、化合物は以下のものではない：
(B1) N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-[6-(3-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
(B2) N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
(B3) N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-[6-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
(B4) N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-[6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
(B5) N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-[6-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
(B6) 3-[6-(3-アセチルアミノ-フェニル)-ピラジン-2-イル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンズアミド; 
(B7) N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
(B8) 3-[6-アミノ-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド;
(B9) 3-[6-アミノ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド;または
(B10) {3-[6-アミノ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン。
【００５３】
上記ピラジンベンズアミド化合物を以下に例示する。
【表２】
2010513433.tif 000006
【００５４】
2010513433.tif 000007
【００５５】
上記ピリジンベンズアミド化合物を以下に例示する。
【表３】
2010513433.tif 000008
【００５６】
本発明の1つまたは複数の態様(例えば、治療に使用するための化合物、医薬の製造における化合物の使用、治療方法等)において、該化合物は、場合により本明細書に定義されている通りであるが、本明細書に定義されている但書を伴わない。
【００５７】
例えば、「前記但書を伴わない」または「化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない」特定の化合物群(例えば、治療に使用するためのもの)への言及は、定義されている化合物への言及であるが、その定義は、記載された但書をもはや含まないことを意図する。そのような場合、記載の但書は、化合物の定義から削除されており、その定義は、そうでなければ記載の但書によって除外されていた化合物を包含するように拡張されたものとされる。
【００５８】
基X
基Xは、独立してC(RA3)またはNである。
【００５９】
一実施形態において、例えば、下記の構造式：
【化３】
2010513433.tif 000009
【００６０】
に示す通り、Xは独立してC(RA3)であり、この化合物を便宜上「ピリジンベンズアミド化合物」または「PDBA化合物」と呼ぶ。
【００６１】
一実施形態において、例えば、下記の構造式：
【化４】
2010513433.tif 000010
【００６２】
に示す通り、Xは独立してNであり、この化合物を便宜上「ピラジンベンズアミド化合物」または「PZBA化合物」と呼ぶ。
【００６３】
基RA1
基RA1は、独立して-Hまたは-NRNA11RNA12であり；
ここで、
RNA11はそれぞれ、独立して-HまたはRZ1であり；
RNA12はそれぞれ、独立して-HまたはRZ1であり；
ここで、
RZ1はそれぞれ、独立してC1-3アルキルまたはシクロプロピルであり；
またさらに、-NRNA11RNA12はそれぞれ、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよい。
【００６４】
一実施形態において、RA1は、独立して-Hまたは-NRNA11RNA12であり；
ここで、
RNA11はそれぞれ、独立して-HまたはRZ1であり；
RNA12はそれぞれ、独立して-HまたはRZ1であり；
ここで、
RZ1はそれぞれ、独立してC1-3アルキルまたはシクロプロピルである。
【００６５】
一実施形態において、RA1は、独立して-H、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、または-NMeEtである。
【００６６】
一実施形態において、RA1は、独立して-Hまたは-NH2である。
【００６７】
一実施形態において、例えば、下記の構造式：
【化５】
2010513433.tif 000011
【００６８】
に示す通り、RA1は、独立して-Hである。
【００６９】
一実施形態において、例えば、下記の構造式：
【化６】
2010513433.tif 000012
【００７０】
に示す通り、RA1は、独立して-NH2である。
【００７１】
基RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6
基RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して、
-H、-RZ2、-F、-Cl、-Br、-OH、-ORZ2、-SRZ2、-CF3、-OCF3、-CN、-NRNZ1RNZ2、-C(=O)-NRNZ1RNZ2、および-NRNZ3C(=O)RZ2より選択され；
ここで、
RNZ1はそれぞれ、独立して-HまたはRZ2であり；
RNZ2はそれぞれ、独立して-HまたはRZ2であり；
RNZ3はそれぞれ、独立して-HまたはRZ2であり；
ここで、
RZ2はそれぞれ、独立してC1-3アルキルまたはシクロプロピルであり；
またさらに、-NRNZ1RNZ2はそれぞれ、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよい。
【００７２】
一実施形態において、RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して、
-H、-Me、-F、-Cl、-Br、-OH、-OMe、-SMe、-CF3、-OCF3、-CN、-NH2、-NHMe、-NMe2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(=O)NMe2、-NHC(=O)Meおよび-NMeC(=O)Meより選択される。
【００７３】
一実施形態において、RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して、
-H、-F、-Me、および-CF3より選択される。
【００７４】
一実施形態において、例えば、下記の構造式： 
【化７】
2010513433.tif 000013
【００７５】
に示す通り、RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである。
【００７６】
基Q
基Qは、独立して-NH2、-NRNQ1RNQ2、または-Wである。
【００７７】
一実施形態において、Qは、独立して-NH2である。
【００７８】
一実施形態において、Qは、独立して-NRNQ1RNQ2である。
【００７９】
一つの特に好ましい実施形態において、Qは、独立して-Wである。
【００８０】
基Q：-NH2
一実施形態において、Qは、独立して-NH2である。
【００８１】
基Q：-NRNQ1RNQ2
一実施形態において、Qは、独立して-NRNQ1RNQ2であり、ここで、
RNQ1は、独立してC1-4アルキルであり；
RNQ2は、独立して-HまたはC1-4アルキルであり；
さらに、-NRNQ1RNQ2は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよい。
【化８】
2010513433.tif 000014
【００８２】
一実施形態において、Qは、独立して-NRNQ1RNQ2であり、ここで、
RNQ1は、独立してC1-4アルキルであり；かつ
RNQ2は、独立して-HまたはC1-4アルキルである。
【００８３】
一実施形態において、Qは、独立して-NHMe、-NHEt、-NMe2、または-NEt2である。
【００８４】
基Q：-W
一つの特に好ましい実施形態において、Qは、独立して-Wである。
【００８５】
基W
基Wは、下記の基である：
【化９】
2010513433.tif 000015
【００８６】
〔式中、
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり；
さらに、-NRNW2RNW3は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
さらに、
pが0であり、かつqが0である場合、
(a1) RNW1とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)2-または-(CH2)3-を形成してもよく；または
(a2) RC1AおよびRC1Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)3-または-(CH2)4-を形成してもよく；または
(a3) RC2AおよびRC2Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)4-または-(CH2)5-を形成してもよく；
pが1であり、かつqが0である場合、
(b1) RNW1とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を形成してもよく；または
(b2) RC1AおよびRC1Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)2-または-(CH2)3-を形成してもよく；または
(b3) RC2AおよびRC2Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)3-または-(CH2)4-を形成してもよく；
(b4) RC3AおよびRC3Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)4-または-(CH2)5-を形成してもよく；また
pが1であり、qが1である場合、
(c1) RNW1とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-CH2-を形成してもよく；または
(c2) RC1AおよびRC1Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を形成してもよく；または
(c3) RC2AおよびRC2Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)2-または-(CH2)3-を形成してもよく；または
(c4) RC3AおよびRC3Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)3-または-(CH2)4-を形成してもよく；または
(c5) RC4AおよびRC4Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)4-または-(CH2)5-を形成してもよい〕。
【００８７】
W [式中、pは0であり、qは0であり；かつRNW1とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)2-を形成する]の例には、下記のものが含まれる：
【化１０】
2010513433.tif 000016
【００８８】
W [式中、pは1であり、qは0であり；かつRC1AおよびRC1Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)2-を形成する]の例には、下記のものが含まれる：
【化１１】
2010513433.tif 000017
【００８９】
一実施形態において、
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり；
さらに、-NRNW2RNW3は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
さらに、
pが0でありqが0である場合、
(a1’) RNW1とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)2-を形成してもよく；または
(a2’) RC1AおよびRC1Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)3-を形成してもよく；または
(a3’) RC2AおよびRC2Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)4-を形成してもよく；
pが1であり、かつqが0である場合、
(b1’) RNW1とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-CH2-を形成してもよく；または
(b2’) RC1AおよびRC1Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)2-を形成してもよく；または
(b3’) RC2AおよびRC2Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)3-を形成してもよく；
(b4’) RC3AおよびRC3Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)4-を形成してもよく；また
pが1であり、かつqが1である場合、
(c2’) RC1AおよびRC1Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-CH2-を形成してもよく；または
(c3’) RC2AおよびRC2Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)2-を形成してもよく；または
(c4’) RC3AおよびRC3Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)3-を形成してもよく；または
(c5’) RC4AおよびRC4Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)4-を形成してもよい。
【００９０】
一実施形態において、
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり；
さらに、-NRNW2RNW3は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により、1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
また、Wは、さらに、
【化１２】
2010513433.tif 000018
【００９１】
より選択されてもよい。
【００９２】
一実施形態において、
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり；
さらに、-NRNW2RNW3は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により、1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルである。
【００９３】
一実施形態において、
pは0であり、かつqは0であり、または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルである。
【００９４】
一実施形態において、RNW1は、独立して-Hまたは-Meである。
【００９５】
一実施形態において、RNW1は、独立して-Hである。
【００９６】
一実施形態において、
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hまたは-Meであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hまたは-Meであり、かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hまたは-Meである。
【００９７】
一実施形態において、
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである。
【００９８】
一実施形態において、RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルである。
【００９９】
一実施形態において、RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-H、-Me、または-Etである。
【０１００】
一実施形態において、RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立してC1-4アルキルである。
【０１０１】
一実施形態において、RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-Meまたは-Etである。
【０１０２】
一実施形態において、RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-Meである。
【０１０３】
一実施形態において、RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-Hである。
【０１０４】
一実施形態において、
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0である。
【０１０５】
一実施形態において、例えば、下記の構造式：
【化１３】
2010513433.tif 000019
【０１０６】
に示す通り、pは0であり、かつqは0である。
【０１０７】
一実施形態において、例えば、下記の構造式：
【化１４】
2010513433.tif 000020
【０１０８】
に示す通り、pは1であり、かつqは0である。
【０１０９】
一実施形態において、例えば、下記の構造式：
【化１５】
2010513433.tif 000021
【０１１０】
に示す通り、pは1であり、かつqは1である。
【０１１１】
例えば、一実施形態において、
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり；
さらに、-NRNW2RNW3は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により、1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルである。
【０１１２】
さらに、一実施形態において、
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり；
さらに、-NRNW2RNW3は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により、1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；
例えば、下記の構造式：
【化１６】
2010513433.tif 000022
【０１１３】
に示す通りであり、
例えば、下記の構造式： 
【化１７】
2010513433.tif 000023
【０１１４】
に示す通りである。
【０１１５】
さらに、一実施形態において、
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである。
【０１１６】
さらに、一実施形態において、
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-H、-Me、または-Etであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-H、-Me、または-Etであり；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである。
【０１１７】
さらに、一実施形態において、
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-Hであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-H、-Me、または-Etであり；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである。
【０１１８】
さらに、一実施形態において、
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-Hであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-Meまたは-Etであり；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである。
【０１１９】
さらに、一実施形態において、
pは0であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは0であり；または
pは1であり、かつqは1であり；
RNW1は、独立して-Hであり；
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-Meであり；
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり；
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである。
【０１２０】
一実施形態において、基Wは、下記の基：
【化１８】
2010513433.tif 000024
【０１２１】
である。
【０１２２】
本明細書に示した化学構造の多くは、立体異性配置について言及しておらず（または一部しか言及しておらず）、いかなる立体異性配置も示していない（またはすべての立体異性配置を示していない）。本明細書に示した化学構造がある位置における立体異性配置について言及していない場合、その化学構造は、その位置におけるすべての可能な立体異性配置を、それぞれの可能な立体異性配置を個々に列挙しているかのように個別に、ならびに1以上またはすべての立体異性体の混合物（例えばラセミ混合物）としての両方の意味で表すことを意図している。
【０１２３】
基RA2
基RA2は、独立してC6-10カルボアリールまたはC5-14ヘテロアリールであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１２４】
基RA2は、独立してC6カルボアリール、C10カルボアリール、C5ヘテロアリール、C6ヘテロアリール、C9ヘテロアリール、C10ヘテロアリール、またはC13ヘテロアリールであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１２５】
一実施形態において、RA2は、独立してフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、およびジベンゾチエニルであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１２６】
一実施形態において、RA2は、独立してフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、およびジベンゾチエニルであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【化１９】
2010513433.tif 000025
【０１２７】
一実施形態において、RA2は、独立してC6カルボアリール、C6ヘテロアリール、C10カルボアリール、またはC10ヘテロアリールであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１２８】
一実施形態において、RA2は、独立してフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、またはインダゾリルであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１２９】
一実施形態において、RA2は、独立してフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニル、ナフチル、キノリニル、またはイソキノリニルであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１３０】
一実施形態において、RA2は、独立してC6カルボアリール、C6ヘテロアリール、C10カルボアリール、またはC10ヘテロアリールであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１３１】
一実施形態において、RA2は、独立してC10カルボアリールまたはC10ヘテロアリールであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１３２】
一実施形態において、RA2は、独立してC10カルボアリールであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１３３】
一実施形態において、RA2は、独立してC10ヘテロアリールであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１３４】
一実施形態において、RA2は、独立してナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、またはインダゾリルであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１３５】
一実施形態において、RA2は、独立してナフチル、キノリニル、またはイソキノリニルであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１３６】
一実施形態において、RA2は、独立してC6カルボアリールまたはC6ヘテロアリールであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１３７】
一実施形態において、RA2は、独立してC6カルボアリールであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１３８】
一実施形態において、RA2は、独立してC6ヘテロアリールであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１３９】
一実施形態において、RA2は、独立してフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１４０】
一実施形態において、RA2は、独立してフェニルまたはピリジルであり；かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１４１】
一実施形態において、RA2は、独立してフェニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【化２０】
2010513433.tif 000026
【０１４２】
例えば、一実施形態において、RA2は、独立してフェニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されており、例えば、1、2、3、4または5個の置換基により置換されており、例えば、下に「RA2の場合による置換基」という見出しで定義する1、2、3、4または5個の置換基、例えば-OHおよび-OR [Rは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]より独立して選択される1、2または3個の置換基により置換されている。
【０１４３】
一実施形態において、RA2は、独立してピリジルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１４４】
一実施形態において、RA2は、独立して2-ピリジルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１４５】
一実施形態において、RA2は、独立して3-ピリジルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１４６】
一実施形態において、RA2は、独立して4-ピリジルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【化２１】
2010513433.tif 000027
【０１４７】
例えば、一実施形態において、RA2は、独立してピリジル（例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル）であり、かつ、独立して無置換であるか置換されており、例えば、1、2、3または4個の置換基により置換されており、例えば、下に「RA2の場合による置換基」という見出しで定義する1、2、3または4個の置換基、例えば-OHおよび-OR [Rは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]より独立して選択される1または2個の置換基により置換されている。
【０１４８】
一実施形態において、RA2は、独立してピリミジニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１４９】
一実施形態において、RA2は、独立して4-ピリミジニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１５０】
一実施形態において、RA2は、独立して5-ピリミジニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１５１】
一実施形態において、RA2は、独立して2-ピリミジニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【化２２】
2010513433.tif 000028
【０１５２】
例えば、一実施形態において、RA2は、独立してピリミジニル（例えば、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピリミジニル）であり、かつ、独立して無置換であるか置換されており、例えば、1、2または3個の置換基により置換されており、例えば、下に「RA2の場合による置換基」という見出しで定義する1、2または3個の置換基、例えば-OHおよび-OR [Rは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]より独立して選択される1または2個の置換基により置換されている。
【０１５３】
一実施形態において、RA2は、独立してナフチルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１５４】
一実施形態において、RA2は、独立して1-ナフチルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１５５】
一実施形態において、RA2は、独立して2-ナフチルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【化２３】
2010513433.tif 000029
【０１５６】
例えば、一実施形態において、RA2は、独立してナフチル（例えば、1-ナフチル、2-ナフチル）であり、かつ、独立して無置換であるか置換されており、例えば、1、2、3、4、5、6または7個の置換基により置換されており、例えば、下に「RA2の場合による置換基」という見出しで定義する1、2、3、4、5、6または7個の置換基、例えば-OHおよび-OR [Rは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]より独立して選択される1、2、または3個の置換基により置換されている。
【０１５７】
一実施形態において、RA2は、独立してキノリニルまたはイソキノリニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１５８】
一実施形態において、RA2は、独立してキノリニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１５９】
一実施形態において、RA2は、独立して3-キノリニル、5-キノリニル、または8-キノリニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【化２４】
2010513433.tif 000030
【０１６０】
例えば、一実施形態において、RA2は、独立してキノリニル（例えば、3-キノリニル、5-キノリニル、8-キノリニル）であり、かつ、独立して無置換であるか置換されており、例えば、1、2、3、4、5、または6個の置換基により置換されており、例えば、下に「RA2の場合による置換基」という見出しで定義する1、2、3、4、5、または6個の置換基、例えば-OHおよび-OR [Rは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]より独立して選択される1、2、または3個の置換基により置換されている。
【０１６１】
一実施形態において、RA2は、独立してイソキノリニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【０１６２】
一実施形態において、RA2は、独立して4-イソキノリニルまたは5-イソキノリニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている。
【化２５】
2010513433.tif 000031
【０１６３】
例えば、一実施形態において、RA2は、独立してイソキノリニル（例えば、4-イソキノリニル、5-イソキノリニル）であり、かつ、独立して無置換であるか置換されており、例えば、1、2、3、4、5、または6個の置換基により置換されており、例えば、下に「RA2の場合による置換基」という見出しで定義する1、2、3、4、5、または6個の置換基、例えば-OHおよび-OR [Rは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]より独立して選択される1、2、または3個の置換基により置換されている。
【０１６４】
一実施形態において、RA2は、本明細書に定義した通りであるが、但し、2-ピリミジニルまたは置換2-ピリミジニルではない。
【０１６５】
一実施形態において、RA2は、本明細書に定義した通りであるが、但し、ピリミジニルまたは置換ピリミジニルではない。
【０１６６】
RA2の場合による置換基
上で論じた通り、基RA2は、例えばC6-10カルボアリールまたはC5-14ヘテロアリールであり、かつ、独立して無置換であるか置換されており、例えば、1個以上の（例えば、1、2等の）置換基により置換されている。
【０１６７】
例えば、一実施形態において、RA2は、独立してフェニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されており、例えば、1、2、3、4または5個の置換基により置換されている。
【０１６８】
例えば、一実施形態において、RA2は、独立してピリジルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されており、例えば、1、2、3または4個の置換基により置換されている。
【０１６９】
例えば、一実施形態において、RA2は、独立してピリミジニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されており、例えば、1、2または3個の置換基により置換されている。
【０１７０】
例えば、一実施形態において、RA2は、独立してナフチルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されており、例えば、1、2、3、4、5、6または7個の置換基により置換されている。
【０１７１】
置換基は、存在する場合、環炭素原子または環ヘテロ原子上に存在し得る。例えば、ヘテロアリール基が、芳香環に-NH-基を含む場合（例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルの場合）、この基は、N-置換であってよく、例えば、N-(C1-3アルキル)置換、例えば、N-メチル-ピラゾリルの場合のようにN-(メチル)置換であってよい。
【０１７２】
一実施形態において、それぞれの置換基（例えば、RA2におけるそれぞれの場合による置換基）は、独立して下記より選択される：
(H-1) -C(=O)OH；
(H-2) -C(=O)ORa；
(H-3) -C(=O)NH2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRbRc；
(H-4) -C(=O)Ra；
(H-5) -F、-Cl、-Br、-I；
(H-6) -CN；
(H-7) -NO2；
(H-8) -OH；
(H-9) -ORa；
(H-10) -SH；
(H-11) -SRa；
(H-12) -OC(=O)Ra；
(H-13) -OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRa、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)NRbRc；
(H-14) -NH2、-NHRa、-NRaRa、-NRbRc；
(H-15) -NHC(=O)Ra；-NRaC(=O)Ra；
(H-16) -NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRa、-NHC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRbRc、
-NRaC(=O)NH2、-NRaC(=O)NHRa、-NRaC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRbRc；
(H-17) -NHSO2Ra、-NRaSO2Ra；
(H-21) -SO2Ra；
(H-22) -OSO2Ra；
(H-23) -SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRa、-SO2NRbRc；
(H-24) =O；および
(H-25) -Rd；
ここで、RdおよびそれぞれのRaは、独立して下記より選択される：
(C-1) C1-7アルキル；
(C-2) C2-7アルケニル；
(C-3) C2-7アルキニル；
(C-4) C3-7シクロアルキル；
(C-5) C3-7シクロアルケニル；
(C-6) C3-14ヘテロシクリル、
(C-7) C6-14カルボアリール、
(C-8) C5-14ヘテロアリール、
(C-9) C3-7シクロアルキル-C1-7アルキレニル、
(C-10) C3-14ヘテロシクリル-C1-7アルキレニル、
(C-11) C6-14カルボアリール-C1-7アルキレニル、および
(C-12) C5-14ヘテロアリール-C1-7アルキレニル；
ここで、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C3-14ヘテロシクリル、C6-14カルボアリール、およびC5-14ヘテロアリールはそれぞれ、独立して無置換であるか、(H-1)〜(H-25)より選択される1個以上の（例えば、1、2個等の）置換基により置換されており；
かつ、RbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する。
【０１７３】
一実施形態において、それぞれの置換基（例えば、RA2におけるそれぞれの場合による置換基）は、独立して下記より選択される：
(H-1) -C(=O)OH；
(H-2) -C(=O)ORa；
(H-3) -C(=O)NH2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRbRc；
(H-4) -C(=O)Ra；
(H-5) -F、-Cl、-Br、-I；
(H-6) -CN；
(H-8) -OH；
(H-9) -ORa；
(H-11) -SRa；
(H-14) -NH2、-NHRa、-NRaRa、-NRbRc；
(H-15) -NHC(=O)Ra；-NRaC(=O)Ra；
(H-21) -SO2Ra；
(H-25) -Rd；
ここで、RdおよびそれぞれのRaは、独立して下記より選択される：
(C-1) C1-7アルキル；
(C-6) C3-14ヘテロシクリル、
(C-7) C6-14カルボアリール、
(C-8) C5-14ヘテロアリール、
ここで、C1-7アルキル、C3-14ヘテロシクリル、C6-14カルボアリール、およびC5-14ヘテロアリールはそれぞれ、独立して無置換であるか、(H-1)〜(H-25)より選択される1個以上の（例えば、1、2個等の）置換基により置換されており；
かつ、RbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する。
【０１７４】
一実施形態において、それぞれの置換基（例えば、RA2におけるそれぞれの場合による置換基）は、独立して下記より選択される：
-F、-Cl、-Br、-I、
-CN、-CH2CN、
-Raa、-CF3、
-Ph、-CH2Ph、チエニル、
-OH、-RL-OH、-RL-ORaa、
-ORaa、-OCF3、
-OPh、-OCH2Ph、
-O-RL-OH、-O-RL-ORaa、
-SRaa、-SPh、
-SO2Raa、SO2Ph、
-NHSO2Raa、NHSO2Ph、
-NH2、-NHRaa、-N(Raa)2、
-NHPh、-NHCH2Ph、
-NH-RL-NH2、-NH-RL-NHRaa、-NH-RL-N(Raa)2、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRaa、-C(=O)N(Raa)2、
-C(=O)NHPh、-C(=O)NHCH2Ph、
-NHC(=O)Raa、
-NHC(=O)Ph、-NHC(=O)CH2Ph、
-C(=O)OH、-C(=O)ORaa、
-C(=O)OPh、および-C(=O)OCH2Ph、
-C(=O)Ph；
ここで、
Phはそれぞれ独立してフェニルであり、該フェニルは、場合により、下記より選択される1〜4個の基により置換されていてもよく：
-F、-Cl、-Br、-I、
-CN、
-Raa、-CF3、
-OH、-ORaa、
-O-RL-OH、-O-RL-ORaa、
-OCF3、
-NH2、-NHRaa、-N(Raa)2、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRaa、-C(=O)N(Raa)2、
-NHC(=O)Raa、
ここで、
Raaはそれぞれ独立してC1-4アルキルであり；
さらに、それぞれの-N(Raa)2において、2個のRaa基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4〜7個の環原子を有する非芳香族複素環（場合により1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよい）を形成してもよく；かつ
RLはそれぞれ独立してC1-4アルキレニル（例えば、-(CH2)z- [式中、zは1、2、3または4である]）である。
【０１７５】
一実施形態において、それぞれの置換基（例えば、RA2におけるそれぞれの場合による置換基）は、独立して下記より選択される：
-F、-Cl、-Br、-I、
-CN、
-Raa、-CF3、
-Ph、-CH2Ph、チエニル、
-OH、
-ORaa、-OCF3、
-OPh、-OCH2Ph、
-O-RL-OH、-O-RL-ORaa、
-SRaa、-SPh、
-SO2Raa、SO2Ph、
-NHSO2Raa、NHSO2Ph、
-NH2、-NHRaa、-N(Raa)2、
-NHPh、-NHCH2Ph、
-NH-RL-NH2、-NH-RL-NHRaa、-NH-RL-N(Raa)2、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRaa、-C(=O)N(Raa)2、
-C(=O)NHPh、-C(=O)NHCH2Ph、
-NHC(=O)Raa、
-NHC(=O)Ph、-NHC(=O)CH2Ph、
-C(=O)OH、-C(=O)ORaa、
-C(=O)OPh、および-C(=O)OCH2Ph、
-C(=O)Ph；
ここで、
Phはそれぞれ独立してフェニルであり、該フェニルは、場合により、下記より選択される1〜4個の基により置換されていてもよく：
-F、-Cl、-Br、-I、
-CN、
-Raa、-CF3、
-OH、-ORaa、
-O-RL-OH、-O-RL-ORaa、
-OCF3、
-NH2、-NHRaa、-N(Raa)2、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRaa、-C(=O)N(Raa)2、
-NHC(=O)Raa、
ここで、
Raaはそれぞれ独立してC1-4アルキルであり；
さらに、それぞれの-N(Raa)2において、2個のRaa基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4〜7個の環原子を有する非芳香族複素環（場合により1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよい）を形成してもよく；かつ
RLはそれぞれ独立してC1-4アルキレニル（例えば、-(CH2)z- [式中、zは1、2、3または4である]）である。
【０１７６】
一実施形態において、置換基は、独立して、「いくつかの好ましい実施形態」という見出しで例示する置換基より選択される。
【０１７７】
組合せ
本明細書に記載された実施形態のそれぞれのおよびすべての妥当で適合可能な組合せが、前記組合せのそれぞれを具体的かつ個々に列挙したかのように、本明細書において明確に開示されている。
【０１７８】
(A) 例えば、一実施形態において、
Xは、独立してC(RA3)またはNであり；
RA1は、独立して-Hまたは-NH2であり；
RA2は本明細書に定義した通りであり；
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
QはWである。
【０１７９】
(B) 例えば、一実施形態において、
Xは、独立してC(RA3)であり；
RA1は、独立して-Hまたは-NH2であり；
RA2は本明細書に定義した通りであり；
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
QはWである。
【０１８０】
(C) 例えば、一実施形態において、
Xは、独立してC(RA3)であり；
RA1は、独立して-Hであり；
RA2は本明細書に定義した通りであり；
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
QはWであり；
例えば、下記の構造式：
【化２６】
2010513433.tif 000032
【０１８１】
に示す通りである。
【０１８２】
(D) 例えば、一実施形態において、
Xは、独立してC(RA3)であり；
RA1は、独立して-NH2であり；
RA2は本明細書に定義した通りであり；
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
QはWであり；
例えば、下記の構造式：
【化２７】
2010513433.tif 000033
【０１８３】
に示す通りである。
【０１８４】
(E) 例えば、一実施形態において、
Xは、独立してC(RA3)であり；
RA1は、独立して-NH2であり；
RA2は、独立してフェニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されており；
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
QはWである。
【０１８５】
(F) 例えば、一実施形態において、
Xは、独立してC(RA3)であり；
RA1は、独立して-NH2であり；
RA2は、独立してピリジルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されており；
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
QはWである。
【０１８６】
(G) 例えば、一実施形態において、
Xは、独立してC(RA3)であり；
RA1は、独立して-NH2であり；
RA2は、独立してピリミジニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されており；
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
QはWである。
【０１８７】
(H) 例えば、一実施形態において、
Xは、独立してC(RA3)であり；
RA1は、独立して-NH2であり；
RA2は、独立してナフチルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されており；
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
QはWである。
【０１８８】
(I) 例えば、一実施形態において、
Xは、独立してNであり；
RA1は、独立して-Hまたは-NH2であり；
RA2は本明細書に定義した通りであり；
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
QはWである。
【０１８９】
(J) 例えば、一実施形態において、
Xは、独立してNであり；
RA1は、独立して-Hであり；
RA2は本明細書に定義した通りであり；
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
QはWであり；
例えば、下記の構造式： 
【化２８】
2010513433.tif 000034
【０１９０】
に示す通りである。
【０１９１】
(K) 例えば、一実施形態において、
Xは、独立してNであり；
RA1は、独立して-NH2であり；
RA2は本明細書に定義した通りであり；
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
QはWであり；
例えば、下記の構造式： 
【化２９】
2010513433.tif 000035
【０１９２】
に示す通りである。
【０１９３】
(L) 例えば、一実施形態において、
Xは、独立してNであり；
RA1は、独立して-NH2であり；
RA2は、独立してフェニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されており；
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6それぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
QはWである。
【０１９４】
(M) 例えば、一実施形態において、
Xは、独立してNであり；
RA1は、独立して-NH2であり；
RA2は、独立してピリジルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されており；
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
QはWである。
【０１９５】
(N) 例えば、一実施形態において、
Xは、独立してNであり；
RA1は、独立して-NH2であり；
RA2は、独立してピリミジニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されており；
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
QはWである。
【０１９６】
(O) 例えば、一実施形態において、
Xは、独立してNであり；
RA1は、独立して-NH2であり；
RA2は、独立してナフチルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されており；
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり；かつ
QはWである。
【０１９７】
分子量
一実施形態において、本発明の化合物は270〜1200の分子量を有する。
【０１９８】
一実施形態において、前記範囲の下限は、275；300；325；350；375；400である。
【０１９９】
一実施形態において、前記範囲の上限は、1100；1000、900、800、700である。
【０２００】
一実施形態において、前記範囲は300〜700である。
【０２０１】
実質的に精製された形態
本発明の別の態様は、実質的に精製された形態および／または不純物を実質的に含まない形態の、本明細書に記載された化合物に関する。
【０２０２】
一実施形態において、実質的に精製された形態は、少なくとも50重量％、例えば少なくとも60重量％、例えば少なくとも70重量％、例えば少なくとも80重量％、例えば少なくとも90重量％、例えば少なくとも95重量％、例えば少なくとも97重量％、例えば少なくとも98重量％、例えば少なくとも99重量％である。
【０２０３】
他に特定しない限り、実質的に精製された形態とは、任意の立体異性またはエナンチオマー形態の化合物を指す。例えば、一実施形態において、実質的に精製された形態とは、立体異性体の混合物、すなわち、他の化合物に関して精製された形態を指す。一実施形態において、実質的に精製された形態とは、一つの立体異性体、例えば光学的に純粋な立体異性体を指す。一実施形態において、実質的に精製された形態とは、エナンチオマーの混合物を指す。一実施形態において、実質的に精製された形態とは、エナンチオマーの等モルの混合物（すなわち、ラセミ混合物、ラセミ体）を指す。一実施形態において、実質的に精製された形態とは、一つのエナンチオマー、例えば光学的に純粋なエナンチオマーを指す。
【０２０４】
一実施形態において、不純物の量は、50重量％以下、例えば40重量％以下、例えば30重量％以下、例えば20重量％以下、例えば10重量％以下、例えば5重量％以下、例えば3重量％以下、例えば2重量％以下、例えば1重量％以下である。
【０２０５】
他に特定しない限り、不純物とは、他の化合物、すなわち、立体異性体またはエナンチオマー以外のものを指す。一実施形態において、不純物とは、他の化合物および他の立体異性体を指す。一実施形態において、不純物とは、他の化合物および他のエナンチオマーを指す。
【０２０６】
一実施形態において、実質的に精製された形態は、少なくとも60％光学的に純粋であり（すなわち、モル単位で60％の化合物が、所望の立体異性体またはエナンチオマーであり、40％が所望ではない立体異性体またはエナンチオマーである）、例えば少なくとも70％光学的に純粋であり、例えば少なくとも80％光学的に純粋であり、例えば少なくとも90％光学的に純粋であり、例えば少なくとも95％光学的に純粋であり、例えば少なくとも97％光学的に純粋であり、例えば少なくとも98％光学的に純粋であり、例えば少なくとも99％光学的に純粋である。
【０２０７】
いくつかの好ましい実施形態
いくつかの好ましい化合物の例としては、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、N-オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグがある。
【０２０８】
XがNである化合物（「ピラジンベンズアミド化合物」）の例としては、以下のものが含まれる：
【表４】
2010513433.tif 000036
【０２０９】
2010513433.tif 000037
【０２１０】
XがNである化合物（「ピラジンベンズアミド化合物」）の別の例としては、以下のものが含まれる：
【表５】
2010513433.tif 000038
【０２１１】
2010513433.tif 000039
【０２１２】
2010513433.tif 000040
【０２１３】
2010513433.tif 000041
【０２１４】
XがC(RA3)である化合物（「ピリジンベンズアミド化合物」）の例としては、以下のものが含まれる：
【表６】
2010513433.tif 000042
【０２１５】
XがC(RA3)である化合物（「ピリジンベンズアミド化合物」）の別の例としては、以下のものが含まれる：
【表７】
2010513433.tif 000043
【０２１６】
2010513433.tif 000044
【０２１７】
2010513433.tif 000045
【０２１８】
2010513433.tif 000046
【０２１９】
2010513433.tif 000047
【０２２０】
2010513433.tif 000048
【０２２１】
2010513433.tif 000049
【０２２２】
2010513433.tif 000050
【０２２３】
2010513433.tif 000051
【０２２４】
2010513433.tif 000052
【０２２５】
2010513433.tif 000053
【０２２６】
2010513433.tif 000054
【０２２７】
2010513433.tif 000055
【０２２８】
2010513433.tif 000056
【０２２９】
2010513433.tif 000057
【０２３０】
2010513433.tif 000058
【０２３１】
2010513433.tif 000059
【０２３２】
2010513433.tif 000060
【０２３３】
定義
本明細書に用いられる「アルキル」という用語は、(特に指定する場合を除いて)1〜20個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関する。
【０２３４】
一実施形態において、C1-7アルキルはそれぞれ独立して、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、n-ペンチル、i-ペンチル、neo-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチルから選択され、かつ、独立して無置換であるか置換されている。一実施形態において、C1-7アルキルはそれぞれ独立して無置換である。
【０２３５】
本明細書に用いられる「アルキレニル」という用語は、(特に指定する場合を除いて)1〜20個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素化合物の1個の炭素原子または2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することによって得られる二価の二座部分に関する。
【０２３６】
一実施形態において、C1-7アルキレニルはそれぞれ独立して、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH2-、および-CH2CH2CH(CH3)-から選択され、かつ、独立して無置換であるか置換されている。一実施形態において、C1-7アルキレニルはそれぞれ独立して無置換である。
【０２３７】
本明細書に用いられる「アルケニル」という用語は、(特に指定する場合を除いて)1〜20個の炭素原子を有し、1つまたは複数（例えば1つ、2つ等）の炭素-炭素二重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関する。
【０２３８】
一実施形態において、C2-7アルケニルはそれぞれ独立して、-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、およびブテニル(C4)から選択され、かつ、独立して無置換であるか置換されている。一実施形態において、C2-7アルケニルはそれぞれ独立して無置換である。
【０２３９】
本明細書に用いられる「アルキニル」という用語は、(特に指定する場合を除いて)1〜20個の炭素原子を有し、1つまたは複数（例えば1つ、2つ等）の炭素-炭素三重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関する。
【０２４０】
一実施形態において、C2-7アルキニルはそれぞれ独立して、-C≡CHおよび-CH2-C≡CHから選択され、かつ、独立して無置換であるか置換されている。一実施形態において、C2-7アルキニルはそれぞれ独立して無置換である。
【０２４１】
本明細書に用いられる「シクロアルキル」という用語は、少なくとも1つの炭素環を有し、(特に指定する場合を除いて)3〜20個の環原子を含む(特に指定する場合を除いて)3〜20個の炭素原子を有する飽和炭化水素化合物の環炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関する。
【０２４２】
一実施形態において、C3-7シクロアルキルはそれぞれ独立して、シクロプロピル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘプチル(C7)、メチルシクロプロピル(C4)、ジメチルシクロプロピル(C5)、メチルシクロブチル(C5)、ジメチルシクロブチル(C6)、メチルシクロペンチル(C6)、ジメチルシクロペンチル(C7)、メチルシクロヘキシル(C7)から選択され、かつ独立して無置換であってもまたは置換されていてもよい。一実施形態において、C3-7シクロアルキルはそれぞれ独立して無置換である。
【０２４３】
本明細書に用いられる「シクロアルケニル」という用語は、環の一部として少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する少なくとも1つの炭素環を有し、(特に指定する場合を除いて)3〜20個の環原子を含む(特に指定する場合を除いて)3〜20個の炭素原子を有する不飽和炭化水素化合物の環炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関する。
【０２４４】
一実施形態において、C3-7シクロアルケニルはそれぞれ独立して、シクロプロペニル(C3)、シクロブテニル(C4)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキセニル(C6)、メチルシクロプロペニル(C4)、ジメチルシクロプロペニル(C5)、メチルシクロブテニル(C5)、ジメチルシクロブテニル(C6)、メチルシクロペンテニル(C6)、ジメチルシクロペンテニル(C7)、メチルシクロヘキセニル(C7)から選択され、かつ独立して無置換であってもまたは置換されていてもよい。一実施形態において、C3-7シクロアルケニルはそれぞれ独立して無置換である。
【０２４５】
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも1つの非芳香族複素環を有し、(特に指定する場合を除いて)1〜10個が環ヘテロ原子である(特に指定する場合を除いて)3〜20個の環原子を含む(特に指定する場合を除いて)3〜20個の炭素原子を有する化合物の非芳香族環原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関する。好ましくは、化合物の各環が3〜7個の環原子を有し、そのうち1〜4個が環ヘテロ原子である。好ましくは環ヘテロ原子は、N、OおよびSから選択される。
【０２４６】
この文脈において、接頭語(例えば、C3〜14、C3〜7、C5〜6等)は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかにかかわらず、環原子の数または環原子の数の範囲を表す。例えば、本明細書に用いられる「C5〜6ヘテロシクリル」という用語は、5または6個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。
【０２４７】
一実施形態において、C3-14ヘテロシクリルはそれぞれ独立して、以下から選択される：
C3ヘテロシクリル基、例えば
N1: アジリジニル(C3);
O1: オキシラニル(C3);および
S1: チイラニル(C3);
C4ヘテロシクリル基、例えば
N1: アゼチジニル(C4);
O1: オキセタニル(C4);および
S1: チエタニル(C4);
C5ヘテロシクリル基、例えば
N1: ピロリジニル(C5)、ピロリニル(C5)、2H-ピロリルまたは3H-ピロリル(C5);
O1: テトラヒドロフラニル(C5)、ジヒドロフラニル(C5);
S1: テトラヒドロチエニル(C5);
O2: ジオキソラニル(C5);
N2: イミダゾリジニル(C5)、ピラゾリジニル(C5)、イミダゾリニル(C5)、ピラゾリニル(C5);
N1O1: テトラヒドロオキサゾリル(C5)、ジヒドロオキサゾリル(C5)、テトラヒドロイソキサゾリル(C5)、ジヒドロイソキサゾリル(C5);
N1S1: チアゾリニル(C5)、チアゾリジニル(C5);および
O1S1: オキサチオリル(C5);
C6ヘテロシクリル基、例えば
N1: ピペリジニル(C6)、ジヒドロピリジニル(C6)、テトラヒドロピリジニル(C6);
O1: テトラヒドロピラニル(C6)、ジヒドロピラニル(C6)、ピラニル(C6);
S1: テトラヒドロチオピラニル(C6);
O2: ジオキサニル(C6);
O3: トリオキサニル(C6);
N2: ピペラジニル(C6);
N1O1: モルホリニル(C6)、テトラヒドロオキサジニル(C6)、ジヒドロオキサジニル(C6)、オキサジニル(C6);
N1S1: チオモルホリニル(C6); 
N2O1: オキサジアジニル(C6);
O1S1: オキサチアニル(チオキサニル) (C6);および,
N1O1S1: オキサチアジニル(C6);および
C7ヘテロシクリル基、例えば
N1: アゼピニル(C7);
O1: オキセピニル(C7);
S1: チエパニル(C7);および
O2: ジオキセパニル(C7)。
【０２４８】
本明細書に用いられる「アリール」という用語は、(特に指定する場合を除いて)その部分が3〜20個の環原子を有する芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関する。好ましくは、各環は、その0〜4個が環ヘテロ原子である5〜7個の環原子を有する。
【０２４９】
環原子は、「カルボアリール基」のように、すべて炭素原子であってもよい。あるいは、環原子は、「ヘテロアリール基」のように、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよい。好ましくは、環へテロ原子は、N、OおよびSから選択される。
【０２５０】
この文脈において、接頭語(例えば、C3〜14、C5〜7、C5〜6等)は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかにかかわらず、環原子の数または環原子の数の範囲を表す。例えば、本明細書に用いられる「C5〜6ヘテロアリール」という用語は、5または6個の環原子、例えば少なくとも1個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基に関する。
【０２５１】
一実施形態において、C6-14カルボアリールはそれぞれ独立して、フェニル(C6)、インダニル(C9)、インデニル(C9)、イソインデニル(C9)、ナフチル(C10)、アズレニル(C10)、テトラリニル(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン) (C10)、アセナフテニル(C12)、フルオレニル(C13)、フェナレニル(C13)、アントラセニル(C14)、およびフェナントレニル(C14)から選択される。
【０２５２】
一実施形態において、C5-14ヘテロアリールはそれぞれ独立して、以下から選択される：
C5ヘテロアリール基、例えば、
N1:ピロリル(C5);
O1:フラニル(C5);
S1:チエニル(C5);
N1O1:オキサゾリル(C5)、イソキサゾリル(C5);
N2O1:オキサジアゾリル(C5);
N3O1:オキサトリアゾリル(C5);
N1S1:チアゾリル(C5)、イソチアゾリル(C5);
N2:イミダゾリル C5)、ピラゾリル(C5);
N3:トリアゾリル(C5);および
N4:テトラゾリル(C5)；
C6ヘテロアリール基、例えば、
N1:ピリジニル(C6);
N1O1:イソキサジニル(C6);
N2:ピリダジニル(C6)、ピリミジニル(C6)、ピラジニル(C6);
N3:トリアジニル(C6);ならびに
C9ヘテロアリール基、例えば
N1: インドリル(C9)、イソインドリル(C9)、インドリジニル(C9)、インドリニル(C9)、イソインドリニル(C9); 
O1: ベンゾフラニル(C9)、イソベンゾフラニル(C9);
S1: ベンゾチオフラニル(C9);
N2: ベンズイミダゾリル(C9)、インダゾリル(C9);
N1O1: ベンゾオキサゾリル(C9)、ベンズイソキサゾリル(C9).
N1S1: ベンゾチアゾリル(C9);
O2: ベンゾジオキソリル(C9);
N2O1: ベンゾフラザニル(C9);
N2S1: ベンゾチアジアゾリル(C9); 
N3: ベンゾトリアゾリル(C9);および
N4: プリニル(C9);
C10ヘテロアリール基、例えば
O1: クロメニル(C10)、イソクロメニル(C10)、クロマニル(C10)、イソクロマニル(C10);
O2: ベンゾジオキサニル(C10);
N1: キノリニル(C10)、イソキノリニル(N1)、キノリジニル(N1);
N1O1: ベンゾオキサジニル(C10);
N2: ベンゾジアジニル(C10)、ピリドピリジニル(C10)、キノキサリニル(C10)、キナゾリニル(C10)、シンノリニル(C10)、フタラジニル(C10)、ナフチリジニル(C10);および
N4: プテリジニル(C10);
C11ヘテロアリール基 (2つの縮合環を有する)、例えば
N2: ベンゾジアゼピニル(C11); 
C13ヘテロアリール基 (3つの縮合環を有する)、例えば
N1: カルバゾリル(C13);
O1: ジベンゾフラニル(C13);
S1: ジベンゾチオフェニル(C13);および
N2: カルボリニル(C13)、ピリドインドリル(C13);および
C14ヘテロ環式基(3つの縮合環を有する)、例えば
N1: アクリジニル(C14)、フェナントリジン(C14);
O1: キサンテニル(C14);
S1: チオキサンテニル(C14);
N2: フェナジニル(C14)、フェナントロリン(C14)、フェナジン(C14);
N1O1: フェノキサジニル(C14);
N1S1: フェノチアジニル(C14);
O2: オキサントレニル(C14);
O1S1: フェノキサチイン(C14);
S2: チアントレン(C14)。
【０２５３】
他の形態
別途特定する場合を除いて、特定の基への言及は、周知のそのイオン、塩、水和物、溶媒和物および保護形態をも含む。例えば、カルボン酸(-COOH)への言及は、そのアニオン(カルボキシレート)形態(-COO-)、塩または水和物もしくは溶媒和物、ならびに従来の保護形態をも含む。同様に、アミノ基への言及は、アミノ基のプロトン化形態(-N+HR1R2)、塩または水和物もしくは溶媒和物、例えば、塩酸塩ならびにアミノ基の従来の保護形態をも含む。同様に、ヒドロキシル基への言及は、そのアニオン形態(-O-)、塩または水和物もしくは溶媒和物、ならびに従来の保護形態をも含む。
【０２５４】
異性体
ある種の化合物は、以降、総称的に「異性体(isomer)」(または「異性型(isomeric form)」)と称する、限定するものではないが、シスおよびトランス型;EおよびZ型;c-、t-およびr-型;エンドおよびエキソ型;R-、S-およびメソ型;D-およびL-型;d-およびl-型;(+)および(-)型;ケト、エノールおよびエノラート型;同および逆型;向斜および背斜型;α-およびβ-型;軸および赤道型;舟型、椅子型、ねじれ形型、封筒型および半椅子型;ならびにそれらの組合せを含む、1つまたは複数の特定の幾何学形態、光学形態、鏡像異性形態、ジアステレオ異性形態、エピマー形態、アトロピン形態、立体異性形態、互変異性形態、立体配座形態またはアノマー形態で存在してもよい。
【０２５５】
互変異性形態について以下に述べる点を除き、本明細書に用いられる「異性体」という用語から具体的に除外されるのは、構造(structural)(または構成(constitutional))異性体(すなわち、単に空間における原子の位置が異なるというよりは、原子間の結合が異なる異性体)であることに留意されたい。例えば、メトキシ基-OCH3への言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基-CH2OHへの言及とは解釈されない。同様に、オルト-クロロフェニルへの言及は、その構造異性体であるメタ-クロロフェニルへの言及とは解釈されない。しかし、あるクラスの構造への言及は、そのクラスに入る構造異性型を十分に含みうる(例えば、C1〜7アルキルは、n-プロピルおよびイソプロピルを含み;ブチルは、n-、iso-、sec-およびtert-ブチルを含み;メトキシフェニルは、オルト、メタおよびパラ-メトキシフェニルを含む)。
【０２５６】
上記の除外は、互変異性型、例えば、以下の互変異性型ペア：(以下に例示する)ケト/エノール、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エネチオール、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾおよびニトロ/アシ-ニトロに見られるような、例えば、ケト-、エノール-およびエノラート形態に関するものではない。
【化３０】
2010513433.tif 000061
【０２５７】
「異性体」という用語に具体的に含まれるのは、1つまたは複数の同位体置換を有する化合物であることに留意されたい。例えば、Hは、1H、2H(D)および3H(T)を含む任意の同位体形態であってよく;Cは、12C、13Cおよび14Cを含む任意の同位体形態であってよく;Oは、16Oおよび18Oを含む任意の同位体形態であってよい等である。
【０２５８】
特記した場合を除いて、特定の化合物への言及は、それらの（完全なまたは部分的な）ラセミおよび他の混合物を含むすべての当該異性型を包含する。当該異性型の調製方法(例えば非対称的合成)および分離方法(例えば分別結晶化およびクロマトグラフィー手法)は、当該技術分野で知られているか、または本明細書に教示した方法、または公知方法を公知のようにして適合させることによって容易に得られるものである。
【０２５９】
塩
上記化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製、精製および/または取り扱うことが便利または望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら、1977、「薬学的に許容される塩(Pharmaceutically Acceptable Salts)」、J.Pharm、Sci.、第66巻、1〜19頁に記載されている。
【０２６０】
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る官能基を有する(例えば、-COOHが-COO-であり得る)場合は、好適なカチオンで塩を形成することができる。好適な無機カチオンの例としては、Na+およびK+などのアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+などのアルカリ土類カチオンならびにAl+3などの他のカチオンが挙げられるが、それらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン(すなわちNH4+)および置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものが挙げられるが、それらに限定されない。一般的な四級アンモニウムイオンの例は、N(CH3)4+である。
【０２６１】
化合物がカチオン性であるか、またはカチオン性であり得る官能基を有する(例えば、-NH2が-NH3+であり得る)場合は、好適なアニオンで塩を形成することができる。好適な無機アニオンの例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸およびホスホン酸のような無機酸から誘導されるものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０２６２】
好適な有機アニオンの例としては、2-アセチオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸および吉草酸のような有機酸から誘導されるものが挙げられるが、それらに限定されない。好適なポリマー有機アニオンの例としては、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースのようなポリマー酸から誘導されるものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０２６３】
特記した場合を除いて、特定の化合物への言及は、その塩形態をも含む。
【０２６４】
溶媒和物
上記化合物の対応する溶媒和物を調製、精製および/または取扱うことが便利または望ましい場合がある。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒の複合体を指すように従来の意味で用いられる。溶媒が水である場合は、溶媒和物は、便宜上、水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物等として称され得る。
【０２６５】
特記した場合を除いて、特定の化合物への言及は、その溶媒和物の形態をも含む。
【０２６６】
化学的保護形態
化学的に保護された形態の化合物を調製、精製および/または取扱うことが便利または望ましい場合がある。「化学的保護形態」という用語は、本明細書において、従来の化学的な意味で用いられ、1つまたは複数の反応性官能基が、特定の条件(例えば、pH、温度、放射線および溶媒等)下で望ましくない化学反応から保護されている化合物に関する。実際には、周知の化学法を用いて、そうしなければ特定の条件下で反応性を有する官能基を可逆的に非反応性にする。化学的に保護された形態において、1つまたは複数の反応性官能基は、保護された基または保護基(マスキングされた基またはマスキング基、またはブロッキングされた基もしくはブロッキング基としても知られる)の形態である。反応性官能基を保護することによって、保護された基に影響を及ぼすことなく、他の保護されていない反応性官能基を用いる反応を行うことができ;通常はその後の工程において、残りの分子に実質的に影響を及ぼすことなく、その保護基を除去しうる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(T.GreenおよびP.Wuts;第3版;John Wiley and Sons、1999)参照。
【０２６７】
特記した場合を除いて、特定の化合物への言及は、その化学的保護形態をも含む。
【０２６８】
有機合成では、多種多様なそういった「保護」、「ブロッキング」または「マスキング」の手法が広く用いられ、周知である。例えば、双方が特定条件下で反応性を有する2つの同等でない反応性官能基を有する化合物を誘導体化してその官能基のうち一方が特定条件下で「保護され」、従って非反応性であるようにし、そのように保護された化合物を、事実上１つの反応性官能基のみを有する反応物質として使用することができる。(他方の官能基を用いる)所望の反応が完了した後に、保護された基を「脱保護」して、その本来の官能性に戻すことができる。
【０２６９】
例えば、ヒドロキシ基をエーテル(-OR)またはエステル(-OC(=O)R))として、例えば、t-ブチルエーテル;ベンジル、ベンズヒドル(ジフェニルメチル)もしくはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル;トリメチルシリルもしくはt-ブチルジメチルシリルエーテル;またはアセチルエステル(-OC(=O)CH3、-OAc)として保護することができる。
【０２７０】
例えば、アルデヒド基またはケトン基をそれぞれアセタール(R-CH(OR)2)またはケタール(R2C(OR)2)として保護することができ、その場合、カルボニル基(>C=O)が例えば一級アルコールとの反応によってジエーテル(>C(OR)2)に変換される。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で大過剰水を使用して加水分解することによって容易に再生される。
【０２７１】
例えば、アミン基を、例えば、アミド(-NRCO-R)またはウレタン(-NRCO-OR)として、例えば、メチルアミド(-NHCO-CH3)として;ベンジルオキシアミド(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)として;t-ブトキシアミド(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)として;2-ビフェニル-2-プロポキシアミド(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)として、9-フルオレニルメトキシアミド(-NH-Fmoc)として、6-ニトロベラトリルオキシアミド(-NH-Nvoc)として、2-トリメチルシリルエチルオキシアミド(-NH-Teoc)として、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド(-NH-Troc)として、アリルオキシアミド(-NH-Alloc)として、2(-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(-NH-Psec)として;あるいは好適な場合(例えば環式アミン)においては、窒素酸化物ラジカル(>N-O・)として保護することができる。
【０２７２】
例えば、カルボン酸基をエステルとして、例えば、C1〜7アルキルエステル(例えば、メチルエステル;t-ブチルエステル);C1〜7ハロアルキルエステル(例えば、C1〜7トリハロアルキルエステル);トリC1〜7アルキルシリル-C1〜7アルキルエステル;またはC5〜20アリール-C1〜7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル;ニトロベンジルエステル)として;あるいはアミドとして、例えばメチルアミドとして保護することができる。
【０２７３】
例えば、チオール基をチオエーテル(-SR)として、例えば、ベンジルチオエーテル;アセトアミドメチルエーテル(-S-CH2NHC(=O)CH3)として保護することができる。
【０２７４】
プロドラッグ
上記化合物をプロドラッグの形態で調製、精製および/または取扱うことが便利または望ましい場合がある。本明細書に用いられる「プロドラッグ」という用語は、(例えばインビボで)代謝されるときに所望の化合物を生成する化合物に関する。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、または化合物より低活性であるが、有利な取扱い特性、投与特性または代謝特性をもたらすことができる。
【０２７５】
特記した場合を除いて、特定の化合物への言及は、そのプロドラッグをも含む。
【０２７６】
例えば、いくつかのプロドラッグは、化合物のエステル(例えば、生理的に許容し得る代謝不安定性エステル)である。代謝の際に、エステル基(-C(=O)OR)は、開裂されて、活性薬物を生成する。当該エステルは、例えば親化合物におけるカルボン酸基(-C(=O)OH)のいずれかを、エステル化し、その際、必要に応じて、親化合物に存在する任意の他の反応性基を適宜予め保護し、その後必要であれば脱保護することによって、形成させることができる。
【０２７７】
また、いくつかのプロドラッグを酵素的に活性化して、化合物、あるいは(例えばADEPT、GDEPT、LIDEPT等のように)さらなる化学反応により化合物を生成する化合物を、生成する。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他のグリコシド複合体であってもよいし、アミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０２７８】
化学合成
本発明の化合物の化学合成のためのいくつかの方法が本明細書に記載されている。本発明の範囲内でさらなる化合物の合成を容易にするように、これらおよび/または他の周知の方法を公知方法で改変および/または適合化することができる。
【０２７９】
使用
本明細書に記載されている化合物は、例えば、増殖状態、癌等の、PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)の阻害によって改善される疾患および状態の治療に有用である。
【０２８０】
PKDの阻害方法における使用
本発明の一態様は、細胞におけるPKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞を、本明細書に記載されている化合物の有効量と接触させる工程を含む方法に関する。
【０２８１】
PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)阻害を測定するための好適なアッセイは、当該技術分野で知られているか、および/または本明細書に記載されている。
【０２８２】
細胞増殖等を阻害する方法における使用
本明細書に記載の化合物は、例えば、(a)細胞増殖の調節(例えば阻害)するか;(b)細胞周期進行を阻害するか;(c)アポトーシスを促進するか;またはこれらのうちの1つもしくは複数の組合せである。
【０２８３】
本発明の一態様は、細胞増殖(例えば細胞の増殖)の調節(例えば阻害)、細胞周期進行の阻害、アポトーシスの促進、またはこれらの1つもしくは複数の組合せをインビトロまたはインビボで行う方法であって、細胞(または該細胞)を、本明細書に記載されている化合物の有効量と接触させる工程を含む方法に関する。
【０２８４】
一実施形態において、該方法は、インビトロまたはインビボで、細胞増殖(例えば細胞の増殖)を調節(例えば阻害)する方法であって、細胞(または該細胞)を、本明細書に記載されている化合物の有効量と接触させる工程を含む方法に関する。
【０２８５】
一実施形態において、該方法をインビトロで行う。
【０２８６】
一実施形態において、該方法をインビボで行う。
【０２８７】
一実施形態において、化合物は、薬学的に許容される組成物の形態で提供される。
【０２８８】
肺、胃腸(例えば、腸、結腸を含む)、胸(乳房)、卵巣、前立腺、肝臓(肝)、腎臓(腎)、膀胱、膵臓、脳および皮膚が包含されるがそれらに限定されない任意の細胞型の細胞を、治療することができる。
【０２８９】
当業者は、候補化合物が細胞増殖等を調節(例えば阻害)するか否かを容易に判断することができる。例えば、特定の化合物が提供する活性を評価するのに便利に使用できるアッセイが本明細書に記載されている。
【０２９０】
例えば、(例えば腫瘍の)細胞のサンプルをインビトロで増殖させ、化合物を前記細胞に接触させ、該化合物のそれらの細胞に対する効果を観察することができる。「効果」の例として、細胞の形態学的状態(例えば生存または死等)を判定することができる。化合物が細胞に影響を及ぼしていることが認められる場合は、同じ細胞型の細胞を有する患者を治療する方法において、これを該化合物の有効性の予後または診断マーカーとして使用することができる。
【０２９１】
治療方法における使用
本発明の別の態様は、治療法によるヒトまたは動物の体の処置方法に使用するための本明細書に記載の化合物に関する。
【０２９２】
医薬の製造における使用
本発明の別の態様は、治療に使用するための医薬の製造における本明細書に記載の化合物の使用に関する。
【０２９３】
一実施形態において、医薬は、化合物を含む。
【０２９４】
治療方法
本発明の別の態様は、治療を必要とする患者に対して、好ましくは医薬組成物の形態で本明細書に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む治療方法に関する。
【０２９５】
治療される状態-PKDに媒介される状態
(例えば、治療法における使用、医薬の製造における使用、治療方法の)一実施形態において、治療は、PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)によって媒介される疾患または状態の治療である。
【０２９６】
治療される状態-PKDの阻害によって改善される状態
(例えば、治療法における使用、医薬の製造における使用、治療方法の)一実施形態において、治療は、PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)の阻害によって改善される疾患または状態の治療である。
【０２９７】
治療される状態-増殖状態および癌
(例えば、治療法における使用、医薬の製造における使用、治療方法の)一実施形態において、治療は、増殖状態の治療である。
【０２９８】
「増殖状態」という用語は、本明細書に用いられているように、新生物性もしくは過形成性増殖などの、望ましくない過剰もしくは異常細胞の望ましくない、または無制御の細胞増殖に関する。
【０２９９】
一実施形態において、治療は、新生物、過形成および腫瘍(例えば、組織細胞腫、膠腫、星状細胞腫、骨腫)、癌(以下参照)、乾癬、骨疾患、(例えば結合組織の)線維増殖障害、肺線維症、アテローム硬化症、血管形成に続く狭窄または再狭窄などの血管における平滑筋細胞増殖を含むが、それらに限定されない良性、前悪性または悪性細胞増殖を特徴とする増殖状態の治療である。
【０３００】
一実施形態において、治療は、癌の治療である。
【０３０１】
一実施形態において、治療は、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸癌、胃癌、腸癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、腎細胞癌、膀胱癌、膵臓癌、脳腫瘍、膠腫、肉腫、骨肉腫、骨腫、皮膚癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、リンパ腫または白血病の治療である。
【０３０２】
一実施形態において、治療は、以下：
癌腫、例えば、膀胱の癌腫、胸の癌腫、結腸の癌腫(例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌腫)、腎臓の癌腫、表皮の癌腫、肝臓の癌腫、肺の癌腫(例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌)、食道の癌腫、胆嚢の癌腫、卵巣の癌腫、膵臓の癌腫(例えば、外分泌膵臓癌腫)、胃の癌腫、子宮頚部の癌腫、甲状腺の癌腫、前立腺の癌腫、皮膚の癌腫(例えば、扁平上皮細胞癌腫);
リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーケットリンパ腫;
骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形性異常性症候群または前骨髄球性白血病;
間葉起源の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫;
中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、膠腫またはシュワン細胞腫;
黒色腫;精上皮腫;奇形癌腫、骨癌、外来種、色素細胞腫;角化嚢腫;甲状腺濾胞状癌;またはカポジ肉腫、
の治療である。
【０３０３】
一実施形態において、治療は、固形腫瘍癌の治療である。
【０３０４】
抗癌効果は、細胞増殖の調節、細胞周期進行の阻害、血管形成(新血管の形成)の阻害、転移(腫瘍起源からの拡散)の阻害、浸潤(近隣の正常な構造体への腫瘍細胞の拡散)の阻害、またはアポトーシス(プログラム細胞死)の促進を含むが、それらに限定されない1つまたは複数のメカニズムを介して生じ得る。本発明の化合物は、本明細書に記載のメカニズムと関係なく、本明細書に記載の癌の治療に使用することができる。
【０３０５】
(例えば、治療法における使用、医薬の製造における使用、治療方法の)一実施形態において、治療は、過剰増殖性皮膚疾患の治療である。
【０３０６】
一実施形態において、治療は、乾癬、光線性角化症および/または非黒色腫性皮膚癌の治療である。
【０３０７】
治療される状態-病的血管形成を特徴とする状態
(例えば、治療法における使用、医薬の製造における使用、治療方法の)一実施形態において、治療は、不適切な、過剰の、および/または望ましくない血管形成を特徴とする疾患または状態の(「抗血管形成薬」としての)治療である。
【０３０８】
当該状態の例としては、黄斑変性症、癌(固形腫瘍)、乾癬および肥満が挙げられる。
【０３０９】
治療される状態-炎症等
(例えば、治療法における使用、医薬の製造における使用、治療方法の)一実施形態において、治療は、炎症性疾患の治療である。
【０３１０】
一実施形態において、治療は、T細胞リンパ球およびB細胞リンパ球、好中球および/または肥満細胞の病的活性化を含む炎症性疾患の治療である。
【０３１１】
一実施形態において、治療は、リウマチ性関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎、乾癬関節炎および他の関節炎状態などの炎症性疾患;アルツハイマー病;毒素ショック症候群、内毒素に誘発される炎症反応、または炎症性腸疾患;結核症;アテローム硬化症、筋肉退化、ライター症候群;痛風;急性滑膜炎;敗血症;敗血症性ショック;内毒素ショック;グラム陰性敗血症;成人呼吸促迫症候群;大脳マラリア;慢性肺炎症疾患;珪肺症;肺類肉腫;骨吸収疾患;再灌流傷害;移植片対宿主反応;同種異系移植片拒絶;インフルエンザ、悪液質、特に感染または腫瘍に付随する悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)に付随する悪液質などの感染による熱および筋肉痛;AIDS;ARC(AIDS関連併発症);ケロイド形性;瘢痕組織形成;クローン病;潰瘍性結腸炎;発熱;慢性閉塞性肺疾患(COPD);急性呼吸疾患症候群(ARDS);喘息;肺線維症;細菌性肺炎の治療である。
【０３１２】
1つの好ましい実施形態において、治療は、リウマチ性関節炎およびリウマチ様脊椎炎を含む関節炎状態;クローン病および潰瘍性結腸炎を含む炎症性腸疾患;ならびに慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療である。
【０３１３】
1つの好ましい実施形態において、治療は、T細胞増殖(T細胞活性化および成長)を特徴とする炎症性障害、例えば、組織移植片拒絶、内毒素ショックおよび糸球体腎炎の治療である。
【０３１４】
治療される状態-心不全
本発明の化合物は、心臓リモデリングを伴う状態の治療に有用である。
【０３１５】
一実施形態において、治療は、心臓の筋細胞肥大、心臓の収縮障害および/または心臓のポンプ不全の治療である。
【０３１６】
一実施形態において、治療は、病的心臓肥大の治療である。
【０３１７】
一実施形態において、治療は、心不全の治療である。
【０３１８】
治療
本明細書である状態の治療の文脈で用いられる「治療」という用語は、一般的には、ヒトであっても(例えば獣医用途における)動物であっても、何らかの所望の治療的効果、例えば、その状態の進行の阻害、を達成する処置および治療法に関し、それは、進行速度の低減、進行速度の停止、その状態の症状の緩和、その状態の改善およびその状態の治癒を含む。予防的処置(すなわち予防法)としての処置も含まれる。例えば、その状態をまだ生じていないが、その状態を生じるリスクのある患者に対する使用も「治療」という用語に包含される。
【０３１９】
例えば、治療は、癌の予防法、癌の発病率の低減、癌の症状の緩和等を含む。
【０３２０】
本明細書に用いられる「治療有効量」という用語は、望ましい治療計画に従って投与される場合に、合理的な利益/リスク比に見合う何らかの望ましい治療効果をもたらすのに有効である化合物、材料、組成物、または化合物を含む剤形の量に関する。
【０３２１】
組合せ治療（併用療法）
「治療」という用語は、2つ以上の治療または療法を例えば順次または同時に組み合わせる組合せ治療および療法を含む。例えば、本明細書に記載の化合物を例えば他の薬剤、例えば、細胞毒、抗癌薬等と併用して組合せ治療に使用することもできる。治療および療法の例としては、化学療法(薬物、(例えば免疫療法のような)抗体を含む活性薬の投与)、(光力学療法、GDEPT、ADEPT等のような)プロドラッグ;外科手術;放射線療法;光力学療法;遺伝子療法;および食事管理が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３２２】
例えば、本明細書に記載の化合物による治療と、異なるメカニズムを介して細胞の成長または生存または分化を調節する1つまたは複数の他の(例えば1、2、3、4種の)薬剤または療法と組み合わせることで、癌発生のいくつかの特異的特徴を治療することが有益であり得る。
【０３２３】
本発明の一態様は、以下に記載するように、1つまたは複数のさらなる治療薬と組み合わせた本明細書に記載の化合物に関する。
【０３２４】
具体的な組合せは、一般的な共通知識および経験を積んだ開業医に公知の投薬計画を用いて投与量を選択するであろう医師の裁量に委ねられる。
【０３２５】
薬剤(すなわち、本明細書に記載の化合物＋1つまたは複数の他の薬剤)を同時または逐次投与することができ、個々に異なる投与スケジュールで、異なる経路を介して投与することができる。例えば、逐次投与する場合は、薬剤を接近した間隔(例えば、5〜10分間隔)で、またはより長い間隔で(例えば、1、2、3、4もしくはそれ以上の時間をおいて、あるいは必要に応じてさらに長時間をおいて)薬剤を投与することができ、正確な投薬計画は、治療薬の特性に見合ったものである。
【０３２６】
薬剤(本明細書に記載の化合物＋1つまたは複数の他の薬剤)を単一剤形で一緒に製剤化することもできるし、あるいは個々の薬剤を個別に製剤化して、場合によりその使用説明書とともに、キットの形態で一緒に提供することもできる。
【０３２７】
他の使用
本明細書に記載の化合物を細胞培養添加剤として使用して、PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)を阻害し、細胞増殖等を阻害することができる。
【０３２８】
例えば、候補宿主が目的の化合物による処置から利益を受ける可能性が高いかどうかを判断するために、本明細書に記載の化合物をインビトロアッセイの一部として使用することもできる。
【０３２９】
他の化合物、他のPKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)阻害薬、他の抗増殖薬、他の抗癌薬等を特定するために、本明細書に記載の化合物を例えばアッセイにおける標準品として使用することもできる。
【０３３０】
キット
本発明の一態様は、(a)例えば、好ましくは好適な容器で、および/または好適な包装により提供される、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の化合物を含む組成物と、(b)使用説明書、例えば、化合物または組成物の投与法に関する説明書とを含むキットに関する。
【０３３１】
使用説明書は、活性成分が好適な治療薬となる対象の適応症の一覧を含むこともできる。
【０３３２】
投与経路
化合物、または化合物を含む医薬組成物を、全身/末梢投与であっても局所投与(すなわち、所望の作用の部位に対する投与)であっても、任意の便利な投与経路によって被験体に投与することができる。
【０３３３】
投与経路としては、経口投与(例えば消化による);バッカル投与;舌下投与;経皮投与(例えば、パッチ剤、硬膏剤による投与を含む);経粘膜投与(例えば、パッチ剤、硬膏剤による投与を含む);鼻内投与(例えば、鼻内噴霧による);眼投与(例えば、眼滴による);肺投与(例えば、口または鼻を介して、例えばエアロゾル剤を使用する吸入または吹送療法による);直腸投与(例えば、坐薬または浣腸による);膣投与(例えば、膣坐薬);皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、心臓内投与、鞘内投与、脊髄内投与、被膜内投与、被膜下投与、眼窩内投与、腹腔内投与、気管内投与、表皮下投与、関節内投与、クモ膜下投与および胸骨内投与を含む、例えば注射による非経口投与;例えば皮下または筋肉内によるデポー剤またはリザーバー剤の埋め込みによる投与が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３３４】
被験体/患者
被験体/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳類、胎盤性哺乳類、有袋類(例えば、カンガルー、ウォムバット)、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ(例えば、マウス)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、豚(例えば、ブタ)、羊(例えば、ヒツジ)、ウシ(例えば、乳牛)、霊長類、サル類（simian）(例えば、サルまたは類人猿)、サル(例えば、キヌザル、ヒヒ)、類人猿(ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ギボン)またはヒトであってもよい。
【０３３５】
また、被験体/患者は、その発達形態の任意のもの、例えば、胎児であり得る。
【０３３６】
1つの好ましい実施形態において、被験体/患者は、ヒトである。
【０３３７】
製剤
化合物を単独で投与することが可能であるが、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、補助剤、充填剤、緩衝化剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香料および甘味料を含むが、それらに限定されない、当業者に周知の1つまたは複数の他の薬学的に許容される成分とともに、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物を含む医薬製剤(例えば、組成物、調製品、医薬品)を提供するのが好ましい。製剤は、他の活性薬、例えば、他の治療薬または予防薬をさらに含むことができる。
【０３３８】
したがって、本発明は、上記で定義した医薬組成物、および少なくとも1つの化合物を、当業者に周知の1つまたは複数の薬学的に許容される成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤等とともに混合する工程を含む医薬組成物の製造方法をさらに提供する。個別の単位(例えば、錠剤等)として製剤化する場合は、各単位は、化合物の所定量(投与量)を含む。
【０３３９】
本明細書に用いられる「薬学的に許容される」という用語は、合理的な利益/リスク比に見合い、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わずに、有効な医学的判断の範囲内で問題の被験体(例えばヒト)の組織に接触させて使用するのに好適である化合物、成分、材料、組成物、剤形等に関する。各担体、希釈剤、賦形剤等は、製剤の他の成分と適合するという意味において「許容される」ものでなければならない。
【０３４０】
好適な担体、希釈剤、賦形剤等を標準的な医薬文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1990;およびHandbook of Pharmaceutical Excipients、第2版、1994に見いだすことができる。
【０３４１】
製剤を医薬の技術分野で周知のあらゆる方法によって調製することができる。当該方法は、化合物を、1つまたは複数の補助成分を構成する担体と合わせる工程を含む。概して、製剤は、化合物を担体(例えば、液体担体、微細固体担体等)と均一かつ均質に合わせること、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【０３４２】
製剤を急速または緩慢放出;即時放出、遅延放出、時限放出または持続放出;あるいはその組合せに対応するように調製することができる。
【０３４３】
製剤は、好適には、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、エマルジョン剤(例えば、水中油、油中水)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、洗口剤、滴剤、錠剤(例えば、被覆錠剤を含む)、顆粒剤、粉剤、トローチ剤、香錠、カプセル剤(例えば、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤を含む)、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、巨丸剤、坐薬、膣坐薬、チンキ剤、ゲル剤、糊剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、泡沫、噴霧剤、ミスト剤またはエアロゾル剤の形態であってもよい。
【０３４４】
製剤を、好適には、1つまたは複数の化合物、および場合により、例えば、浸透、透過および吸収エンハンサーを含む1つまたは複数の他の薬学的に許容される成分が含浸されたパッチ剤、接着性硬膏剤、包帯または包帯剤として提供することができる。製剤を、好適には、デポー剤またはリザーバー剤の形で提供することができる。
【０３４５】
化合物を1つまたは複数の他の薬学的に許容される成分に溶解、懸濁、またはそれらと混合することができる。化合物を、リポソーム、または化合物を例えば血液構成要素あるいは1つまたは複数の器官に標的化するように設計された他の微粒子で提供することができる。
【０３４６】
経口投与(例えば、消化による)に好適な製剤としては、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、エマルジョン剤(例えば、水中油、油中水)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤が挙げられる。
【０３４７】
バッカル投与に好適な製剤としては、洗口剤、トローチ剤、香錠、ならびにパッチ剤、接着性硬膏剤、デポー剤およびリザーバー剤が挙げられる。トローチ剤は、典型的には、化合物を香味基質、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントに含む。香錠は、典型的には、化合物をゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性マトリックスに含む。洗口剤は、典型的には、化合物を好適な液体担体に含む。
【０３４８】
舌下投与に好適な製剤としては、錠剤、トローチ剤、香錠、カプセル剤および丸剤が挙げられる。
【０３４９】
口腔経粘膜投与に好適な製剤としては、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、エマルジョン剤(例えば、水中油、油中水)、洗口剤、トローチ剤、香錠ならびにパッチ剤、接着性硬膏剤、デポー剤およびリザーバー剤が挙げられる。
【０３５０】
非口腔経粘膜投与に好適な製剤としては、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、エマルジョン剤(例えば、水中油、油中水)、坐薬、膣坐薬、ゲル剤、糊剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤ならびにパッチ剤、接着性硬膏剤、デポー剤およびリザーバー剤が挙げられる。
【０３５１】
経皮投与に好適な製剤としては、ゲル剤、糊剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤および油剤ならびにパッチ剤、接着性硬膏剤、包帯、包帯剤、デポー剤およびリザーバー剤が挙げられる。
【０３５２】
錠剤を慣用の手段、例えば、圧縮または成形によって、場合により1つまたは複数の補助成分とともに製造することができる。化合物を、1つまたは複数の結着剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤または希釈剤(例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ);崩壊剤(例えば、デンプンリン酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース);界面活性剤または分散剤または湿潤剤(例えば、硫酸ラウリルナトリウム);防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸);香料、香味増強剤および甘味料と場合により混合した粉剤または顆粒剤などの自由流動形で好適な機械により圧縮することによって圧縮錠剤を調製することができる。不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な装置で成形することによって、成形錠剤を製造することができる。錠剤にコーティングするか、または刻み目を入れることができ、例えば、ヒドロキシルメチルセルロースを異なる割合で使用してその内部の化合物を緩慢または制御放出させて、所望の放出プロファイルを提供するように、製剤化することができる。錠剤に例えば放出に影響を与えるためのコーティング、例えば、胃以外の消化管の部分に放出するための腸溶コーティングを場合により施すことができる。
【０３５３】
軟膏は、典型的には、化合物およびパラフィンまたは水和性軟膏基質から調製される。
【０３５４】
クリーム剤は、典型的には、化合物および水中油クリーム基質から調製される。望まれる場合は、クリーム基質の水相は、例えば、少なくとも約30％w/wの多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールならびにそれらの混合物などの2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局部製剤は、望ましくは、皮膚または他の影響部分への化合物の吸収または浸透を向上させる化合物を含むことができる。当該皮膚浸透エンハンサーとしては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【０３５５】
エマルジョン剤は、典型的には、化合物、ならびに単に乳化剤(あるいはエマルゲントとして知られる)を場合により含むことができる、あるいは少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油との混合物あるいは脂肪および油との混合物を含むことができる油相から調製される。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。また、油および脂肪の両方を含むのが好ましい。それとともに、安定剤を含む、または含まない乳化剤は、いわゆる乳化蝋を構成し、該蝋は油および/または脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基質を構成する。
【０３５６】
好適なエマルジェントおよびエマルジョン安定剤としては、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよび硫酸ラウリルナトリウムが挙げられる。医薬エマルジョン製剤に使用される可能性の高いたいていの油に対する化合物の溶解度は、非常に低いと思われるため、製剤のための好適な油または脂肪の選択は、所望の装飾特性に基づく。したがって、クリーム剤は、管または他の容器からの漏れを回避するために、好適な堅さを有する非脂肪性、非汚染性かつ洗浄可能な製品である必要がある。ジイソアジピンサン塩、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシルまたはクロダモールCAPとして知られる分枝鎖エステルの混合物などの直鎖または分枝鎖、一または二塩基性アルキルエステルを使用することができ、最後の3つが好ましいエステルである。これらを必要な特性に応じて単独または組み合わせて使用することができる。あるいは、白色軟性パラフィンおよび/または液体パラフィンまたは他の鉱油などの高融点脂質を使用することができる。
【０３５７】
担体が液体である鼻内投与に好適な製剤としては、例えば、鼻内噴霧剤、鼻滴、または化合物の水性もしくは油性溶液を含むネブライザーによるエアロゾル投与によるものが挙げられる。
【０３５８】
担体が固体である鼻内投与に好適な製剤としては、例えば、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻路を介して迅速吸入することによって、嗅剤を摂取する方法で投与される、粒径が例えば約20から500ミクロンの粗粉末として提供されるものが挙げられる。
【０３５９】
肺投与(例えば、吸入または吹送療法による)に好適な製剤としては、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ-テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体などの好適な推進剤を使用して、加圧パックからエアロゾル噴霧剤として提供されるものが挙げられる。
【０３６０】
眼投与に好適な製剤としては、化合物が好適な担体、特に化合物に応じた水性溶媒に溶解または懸濁された眼滴が挙げられる。
【０３６１】
直腸投与に好適な製剤を、例えば、天然油または硬化油、蝋、脂肪、半液体または液体ポリオール、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む好適な基質を有する坐薬として、あるいは浣腸による治療のための溶液剤または懸濁剤として提供することができる。
【０３６２】
膣投与に好適な製剤を膣坐薬、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、糊剤、泡沫、または化合物に加えて当該技術分野で適切であることが知られているような担体を含む噴霧製剤として提供することができる。
【０３６３】
非経口投与(例えば、注射による)に好適な製剤としては、化合物が、溶解、懸濁、または他の形で(例えば、リポソームまたは他の微粒子で)提供される水性または非水性液、等張液、発熱性物質なしの液体、無菌液(例えば、溶液、懸濁液)が挙げられる。当該液体は、酸化防止剤、緩衝化剤、防腐剤、安定剤、静菌剤、懸濁剤、増粘剤、および意図する受給者の血液(または他の適切な体液)に対する等張性を製剤に付与する溶質などの他の薬学的に許容される成分をさらに含むことができる。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油等が挙げられる。当該製剤での使用に好適な等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液または乳酸加リンゲル注射液が挙げられる。典型的には、液体における化合物の濃度は、約1ng/ml〜10μg/ml、例えば、約10ng/ml〜約1μgである。製剤を単位投与または多投与密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアルで提供し、使用直前に無菌液担体、例えば注射用水を添加することのみが必要な凍結乾燥条件で保存することができる。即時注射液および懸濁液を無菌の粉剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０３６４】
投与量
化合物、および化合物を含む組成物の適切な投与量は、患者毎に異なり得ることを、当業者は理解されるであろう。最適投与量の決定は、一般には、あらゆるリスクまたは有毒副作用に対する治療便益のレベルの均衡化を含むことになる。選択される投与量は、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄率、治療の継続時間、他の薬物、化合物および/または併用される材料、状態の重度、ならびに生物種、性別、年齢、体重、状態、総合的健康状態および患者の過去の病歴を含むが、それらに限定されない様々な要因に依存することになる。化合物の量および投与経路は、究極的には、医師、獣医師または臨床家の裁量に委ねられるが、一般には、投与量は、実質的に有害または有毒な副作用を生じることなく、所望の効果を達成する作用の部位への局部的集中を達成するように選択される。
【０３６５】
治療の過程全体を通じて投与を連続的に1回の投与で、または断続的に(適切な間隔での分割投与で)行うことができる。最も効果的な投与手段および投与量の決定方法は、当業者によく知られており、治療に使用する製剤、治療の目的、治療される標的細胞、治療される被験体に応じて異なる。投与量および投与パターンを、治療する医師、獣医師または臨床家が選択しながら、単回投与または複数回投与を実施することができる。
【０３６６】
概して、化合物の好適な投与量は、1日当たり被験体の体重1キログラム当たり約100μg〜約250mg(より典型的には約100μg〜約25mg)の範囲である。化合物が塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ等である場合は、投与量は、親化合物に基づいて計算されるため、使用される実際の重量は、それに比例して増加する。
【実施例】
【０３６７】
以下の実施例は、本発明を例証するためだけに提供され、以下に記載する通り、発明の範囲を制限するものではない。
【０３６８】
合成例
一般法：試薬
すべての試薬は市販等級(commercial grade)であり、他に特定されない限り、購入したものをそれ以上精製することなく使用した。不活性雰囲気下でおこなう反応には、市販されている無水溶媒を使用した。他に特定されない限り、他のすべての場合には試薬等級の溶媒を使用した。
【０３６９】
一般法：クロマトグラフィー
カラムクロマトグラフィーは、Fisher Scientific製のIsoluteR Flash Si IIシリカカートリッジまたはSilica 60A（粒径35〜70ミクロン）を用いておこなった。薄層クロマトグラフィーは、プレコートシリカゲルF-254プレート（厚さ0.25 mm）を用いて実施した。
【０３７０】
一般法：NMR
1H NMRスペクトルは、Bruker DPX400を用いて、400 MHzで記録した。1H NMRスペクトルの化学シフトはppmで表し、テトラメチルシラン(0.00 ppm)または残留溶媒のピークのいずれかを内部標準として使用した。分裂パターンは、次のように表す：s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；p、五重線；m、多重線；bs、幅広一重線。電子スプレーMSスペクトルは、Micromass PlatformまたはZQ分光計により得た。
【０３７１】
一般法：LCMS法
サンプルを液体クロマトグラフィー-質量分析(LCMS)により分析し、下記の通りの標準的な条件（方法A（酸性）、方法B（塩基性））を使用した。
【０３７２】
方法A：酸性LC-MS条件（10 cmギ酸モード）
HPLC条件
溶媒：
アセトニトリル（遠紫外線等級）+ 0.1％(V/V)ギ酸
水（Elga UHQユニットによる高純度のもの）+ 0.1％ギ酸
カラム：
Phenomenex Luna 5μm C18 (2)、100×4.6 mm (Plusガードカートリッジ)
流速：
2 mL/分
勾配：
A：水 / ギ酸
B：MeCN / ギ酸
【表８】
2010513433.tif 000062
【０３７３】
典型的インジェクション量：
2〜7μL
HPまたはWaters DADによるUV検出：
開始波長(Start Range)(nm)：210
終了波長(End Range)(nm)：400
波長間隔(Range interval)(nm)：4.0。
【０３７４】
他の波長のトレースは、DADデータより抽出する
場合によりPolymer Labs ELS-1000を用いるELS検出。
【０３７５】
MS検出：
Micromass PlatformまたはZQのいずれか、どちらも単一四極子LC-MS装置
フロースプリッターは、およそ300μL/分を質量分析計に送る。
【０３７６】
MSデータのスキャン範囲(m/z)：
開始(m/z)：100
終了(m/z)：650、または必要な場合には1000
+ /- 切り替えあり。
【０３７７】
イオン化は、化合物のタイプに応じて電子スプレーまたはAPCIのいずれかでおこなう（ZQは、1回の測定でESIおよびAPCIデータの両方を得ることができるESCIをおこなうことも可能である）。
【０３７８】
典型的なESI電圧および温度は次の通りである：
ソース120〜150℃
3.5kVキャピラリー
25Vコーン。
【０３７９】
典型的なAPCI電圧および温度は次の通りである：
ソース140〜160℃
17μAコロナ
25Vコーン
脱溶媒（プラットフォーム）：350℃。
【０３８０】
方法B：塩基性LC-MS条件（10 cmアンモニアまたは10 cm炭酸水素塩モード）
HPLC条件
溶媒：
10 cmアンモニアモード：
アセトニトリル + 7mMアンモニア（遠紫外線等級）
水（Elga UHQユニットによる高純度のもの) + 7mMアンモニア
10 cm炭酸水素塩モード：
アセトニトリル（遠紫外線等級）
水（Elga UHQユニットによる高純度のもの) + 10 mM炭酸水素アンモニウム
カラム：
Waters Xterra MS 5μm C18、100×4.6 mm (Plusガードカートリッジ)
流速：
2 mL/分
勾配：
10 cmアンモニアモード：
A：水 / アンモニア
B：MeCN / アンモニア
10 cm炭酸水素塩モード：
A：水 / 炭酸水素アンモニウム
B：MeCN
【表９】
2010513433.tif 000063
【０３８１】
典型的インジェクション量：
2〜7μL（濃度：約0.1〜1 mg/mL）
HPまたはWaters DADによるUV検出：
開始波長(Start Range)(nm)：210
終了波長(End Range)(nm)：400
波長間隔(Range interval)(nm)：4.0。
【０３８２】
他の波長のトレースは、DADデータより抽出する
場合によりPolymer Labs ELS-1000を用いるELS検出。
【０３８３】
MS検出：
Micromass PlatformまたはZQのいずれか、どちらも単一四極子LC-MS装置
フロースプリッターは、およそ300μL/分を質量分析計に送る。
【０３８４】
MSデータのスキャン範囲(m/z)：
開始(m/z)：100
終了(m/z)：650、または必要な場合には1000
+ve / -ve切り替えあり。
【０３８５】
イオン化は、化合物のタイプに応じて電子スプレーまたはAPCIのいずれかでおこなう（ZQは、1回の測定でESIおよびAPCIデータの両方を得ることができるESCIをおこなうことも可能である）。
【０３８６】
典型的なESI電圧および温度は次の通りである：
ソース120〜150℃
3.5kVキャピラリー
25Vコーン。
【０３８７】
典型的なAPCI電圧および温度は次の通りである：
ソース140〜160℃
17μAコロナ
25Vコーン
脱溶媒（プラットフォーム）：350℃。
【０３８８】
ボロン酸エステルの合成
市販されていないボロン酸エステルを、下記のスキームに示す方法に従って、適切な臭化アリールから合成した。
【化３１】
2010513433.tif 000064
【０３８９】
合成A
2-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
【化３２】
2010513433.tif 000065
【０３９０】
2-メトキシ-6-ブロモピリジン(374mg；2.0mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(1.1 g；4.0 mmol)のジメチルスルホキシド(脱ガスしたもの、10 mL)中の混合物に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (82mg；0.1 mmol)および酢酸カリウム(0.60 g；6.0 mmol)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下で80℃に2時間加熱した。反応混合物を水(150 mL)中に撹拌しながら注ぎ、暗色の沈殿を得た。これを濾過により収集し、水により洗浄し、減圧乾燥した。粗生成物をそれ以上精製することなく使用した。1H (400MHz, CDCl3) 7.57 (1H, dd), 7.44 (1H, d), 6.78 (1H, d), 4.02 (3H, s), 1.36 (12H, s)。
【０３９１】
別の例において、後処理の間に得られた水性混合物を酢酸エチルにより抽出した後、有機相または水相を濃縮することによりボロン酸エステルを単離した。
【０３９２】
下記のボロン酸エステルを、適切な臭化アリールを出発物質として同様の方法により合成した。
【表１０】
2010513433.tif 000066
【０３９３】
一般合成法A
化合物を、2,6-ジクロロピラジンを出発物質として、下に示すスキームに従って合成した。
【化３３】
2010513433.tif 000067
【０３９４】
合成1
4-(6-クロロピラジン-2-イル)-2-メトキシフェノール
【化３４】
2010513433.tif 000068
【０３９５】
2,6-ジクロロピラジン(200 mg；1.35 mmol)、2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(400 mg；1.62 mmol)のジオキサン(2 mL)溶液に、酢酸パラジウム(II)(15 mg；0.07 mmol)およびトリフェニルホスフィン(60 mg；0.22mmol)を加えた。炭酸ナトリウム水溶液(1 mL；1.5 M)を加え、混合物をSmith CreatorR電子レンジ中で140℃に600秒間加熱した。反応液を酢酸エチル(10 mL)および水(8 mL)で分配した。有機相を分離し、MgSO4により乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色のオイルを得た。粗生成物をシリカによるクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン、次いでジエチルエーテルにより溶離して生成物を溶離した。適切なフラクションを集めて、蒸発させ、表題の化合物を白色の固体(92 mg)として得た。1H (400MHz, CDCl3) 8.87 (1H, s), 8.44 (1H, s), 7.62 (1H, d),7.54 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 4.02 (3H, s). LCMS (方法B) RT 2.46, MI 237:239 (3:1同位体、M+H+)。
【０３９６】
合成2
N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ピラジン-2-イル]ベンズアミド
【化３５】
2010513433.tif 000069
【０３９７】
4-(6-クロロピラジン-2-イル)-2-メトキシフェノール(50 mg；0.21 mmol)およびN-(2-ジメチルアミノエチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(53 mg；0.21 mmol)のジオキサン(1 mL)溶液に、酢酸パラジウム(II) (4 mg；0.016 mmol)およびトリフェニルホスフィン(17 mg；0.07 mmol)を加えた。炭酸ナトリウム水溶液(0.5 mL；1.5 M)を加えて、混合物をSmith CreatorR電子レンジ中で140℃に600秒間加熱した。反応液を酢酸エチル(10 mL)および水(5 mL)で分配した。有機相を分離し、MgSO4により乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色のオイルを得た。粗生成物をシリカによるクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン、次いで0.1％ NH4OHを含むジクロロメタン中10％メタノールにより溶離して生成物を溶離した。適切なフラクションを集めて、蒸発させ、オイルを得た。これを酢酸エチルに溶解して静置することにより結晶化して、表題の化合物を淡黄色の固体(29 mg)として得た。1H (400MHz, CDCl3) 8.90 (2H, d), 8.50 (1H, s), 8.25 (1H, m), 7.89 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.62 (2H, m), 7.01 (2H, m), 4.00 (3H, s), 3.60 (2H, q), 2.58 (2H, q), 2.31 (6H, s). LCMS (方法A) RT 2.19, MI 393 (M+H+)。
【０３９８】
下記の化合物を、一般合成法Aを用いて同様の方法により合成した。
【表１１】
2010513433.tif 000070
【０３９９】
一般合成法B
化合物を、4-(6-クロロピラジン-2-イル)-2-メトキシフェノール（2,6-ジクロロピラジン上記）を出発物質として、下に示すスキームに従って合成した。
【化３６】
2010513433.tif 000071
【０４００】
合成3
3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ピラジン-2-イル]安息香酸メチルエステル
【化３７】
2010513433.tif 000072
【０４０１】
4-(6-クロロピラジン-2-イル)-2-メトキシフェノール(300 mg；1.26 mmol)および3-メチオキシ(methyoxy)カルボニルフェニルボロン酸(230 mg；1.26 mmol)のジオキサン(3 mL)溶液に、酢酸パラジウム(II)(15 mg；0.07 mmol)およびトリフェニルホスフィン(60 mg；0.22 mmol)を加えた。炭酸ナトリウム水溶液(1.5 mL；1.5 M)を加えて、混合物をSmith CreatorR電子レンジ中で80℃に30分間加熱した。反応液を酢酸エチル(30 mL)および水(20 mL)により分配した。有機相を分離し、MgSO4により乾燥し、濾過し、蒸発させて淡黄色の粉末を得た。粗生成物をシリカによるクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン(1:1)で溶離して精製した。適切なフラクションを集めて、蒸発させ、オイルを得た。これを酢酸エチルに溶解して静置することにより結晶化して、表題の化合物を淡黄色の固体(250 mg)として得た。1H (400MHz, CDCl3) 8.95 (2H, s), 8.78 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.65 (2H, m), 7.07 (1H, d), 5.90 (1H, s), 4.05 (3H, s), 3.99 (3H, s). LCMS (方法A) RT 3.65, MI 337 (M+H+)。
【０４０２】
合成4
3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ピラジン-2-イル]安息香酸
【化３８】
2010513433.tif 000073
【０４０３】
3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ピラジン-2-イル]安息香酸メチルエステル(250 mg；0.74 mmol)のメタノール(20 mL)中の懸濁液に、水酸化ナトリウム(2 mL；2N)を加え、溶液を36時間攪拌した。塩酸を加えて混合物を酸性化し、沈殿を濾過により収集し、水により洗浄した後、減圧乾燥して、表題の化合物を赤色の固体(240 mg)として得た。1H (400MHz, d6-DMSO) 13.23 (1H, bs), 9.65 (1H, bs), 9.24 (1H, s), 9.18 (1H, d), 8.79 (1H, s), 8.51 (1H, d), 8.12 (1H, d), 7.85 (1H, s), 7.74 (2H, m), 7.02 (1H, d), 3.94 (3H, s). LCMS(方法A) RT= 3.05, MI 323 (M+H+)。
【０４０４】
合成5
3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ピラジン-2-イル]-N-イソプロピルベンズアミド
【化３９】
2010513433.tif 000074
【０４０５】
3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ピラジン-2-イル]安息香酸(20 mg；0.06mmol)の塩化チオニル(2 mL)中の懸濁液を30分間加熱還流した後、揮発性物質を減圧除去し、フラスコに乾燥窒素を流した。残渣をテトラヒドロフラン(2 mL)中に懸濁し、イソプロピルアミン(0.5 mL)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を加え、反応液を3時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取HPLC (方法B)により精製して、表題の化合物を無色の粉末(4 mg)として得た。1H (400MHz, CDCl3) 8.95 (2H, s), 8.51 (1H, s), 8.25 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.62 (2H, m), 7.07 (1H, d), 5.90 (1H, bs), 5.86 (1H, bs), 4.34 (1H, m), 4.04 (3H, s), 1.30 (6H, d). LCMS (方法A) RT= 3.21, MI 364 (M+H+)。
【０４０６】
下記の化合物を一般合成法Bを用いて、同様の方法により合成した。
【表１２】
2010513433.tif 000075
【０４０７】
一般合成法C
化合物を、2-アミノピラジンを出発物質として、下に示すスキームに従って合成した。
【化４０】
2010513433.tif 000076
【０４０８】
合成6
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジン
【化４１】
2010513433.tif 000077
【０４０９】
クロロホルム(2.5 L)中のアミノピラジン(95g、1 mol)を0℃〜-5℃に冷却した。次に、N-ブロモスクシミド(succimide) (375 g、2.1 mol)を6時間かけて加え、その間、温度を0℃未満に維持した。反応混合物を冷凍庫に一晩貯蔵した後、激しく撹拌して、水(1 L)を加えて反応を止めた。混合物をグラスウールにより濾過して、相を分離した。有機相を10％ K2CO3 (水溶液、1 L)により洗浄し、MgSO4により乾燥し、減圧濃縮した。残渣にヘキサンおよび酢酸エチルを加えて摩砕した。黄褐色の固体を濾過して、デシケーター中で高真空で一晩乾燥して表題の化合物(119 g)を得た。1H (270MHz, CDCl3) 4.99 (2H, bs), 8.09(1H, s); LC-MS (AP+): 254:256 (1:1同位体、M+H+)。
【０４１０】
合成7
5-ブロモ-3-(2-メトキシフェニル)ピラジン-2-イルアミン
【化４２】
2010513433.tif 000078
【０４１１】
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジン(400 mg；1.59 mmol)、および2-メチオキシフェニルボロン酸(242 mg；1.59 mmol)のジオキサン(4 mL)溶液に、酢酸パラジウム(II)(17.8 mg；0.08 mmol)およびトリフェニルホスフィン(83.5 mg；0.31 mmol)を加えた。炭酸ナトリウム水溶液(1 mL；1.5 M)を加えて、混合物をSmith CreatorR電子レンジ中で130℃に800秒間加熱した。反応混合物をジクロロメタン(6 mL)および水(3 mL)により希釈し、PTFE分離フリットを通した。ジクロロメタン濾液を集めて蒸発させた。粗生成物を、シリカによるクロマトグラフィーにより、石油エーテル(40〜60℃留分)中20〜50％ジエチルエーテルの勾配により溶離して精製した。適切なフラクションを集めて、蒸発させて、表題の化合物を白色の固体(290 mg)として得た。1H (400MHz, CDCl3) 8.10 (1H, s), 7.43 (2H, m), 7.10 (1H, m), 7.01 (1H, d), 4.68 (2H, bs), 3.86 (3H, s). LCMS (方法B) RT= 3.19, MI 280:282 (同位体；M+H+)。
【０４１２】
合成8
3-[5-アミノ-6-(2-メトキシフェニル)ピラジン-2-イル]-N-(2-ジメチルアミノエチル)ベンズアミド
【化４３】
2010513433.tif 000079
【０４１３】
5-ブロモ-3-(2-メトキシフェニル)ピラジン-2-イルアミン(50 mg；0.178 mmol)、およびN-(2-ジメチルアミノエチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(44mg；1.78 mmol)のジオキサン(1 mL)溶液に、酢酸パラジウム(II) (2 mg；0.009 mmol)およびトリフェニルホスフィン(9 mg；0.035 mmol)を加えた。炭酸ナトリウム水溶液(0.5 mL；1.5 M)を加えて、混合物をSmith CreatorR電子レンジ中で130℃に800秒間加熱した。反応混合物をジクロロメタン(6 mL)および水(2 mL)により希釈し、PTFE分離フリットを通した。ジクロロメタン濾液を集めて蒸発させた。粗生成物を、シリカによるクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン、次いで0.1％ NH4OHを含むジクロロメタン中10％メタノールにより溶離して生成物を溶離した。適切なフラクションを集めて、蒸発させて、表題の化合物を淡黄色の固体(23 mg)として得た。1H (400MHz, CDCl3) 8.54 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.49 (3H, m), 7.12 (1H, t), 7.06 (1H, d), 6.91 (1H, bs), 4.78 (2H, bs), 3.88 (3H, s), 3.56 (2H, q), 2.56 (2H, q), 2.29 (6H, s). LCMS (方法B) RT= 3.15, MI 392 (M+H+)。
【０４１４】
下記の化合物を、一般合成法Cを用いて、同様の方法により合成した。
【表１３】
2010513433.tif 000080
【０４１５】
一般合成法D
化合物を、2-アミノ-5-ブロモピラジンを出発物質として、下に示すスキームに従って合成した。
【化４４】
2010513433.tif 000081
【０４１６】
合成9
5-ブロモ-3-ヨード-ピリジン-2-イルアミン
【化４５】
2010513433.tif 000082
【０４１７】
5-ブロモピリジン-2-イルアミン(1.73g、0.01 M)のジメチルスルホキシド(10 mL)溶液をヨウ素(3.05 g、0.012 M)により処理して、得られた混合物を100℃で4時間撹拌した。室温で一晩静置した後、混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した（2回）。抽出物を合わせて乾燥し、減圧蒸発させた。得られた粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、40/60石油エーテル：酢酸エチルの1:1混合物により溶離して精製し、表題の化合物をクリーム色の固体(1.12 g)として得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.08 (1H, s), 8.04 (1H, s), 6.30 (2H, s)。
【０４１８】
合成10
5-ブロモ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-イルアミン：
【化４６】
2010513433.tif 000083
【０４１９】
脱ガスした5-ブロモ-3-ヨードピリジン-2-イルアミン(1.0 g；4 mmol)、3,4-ジメトキシベンゼンボロン酸(767 mg；4.2 mmol)のジオキサン(8 mL)および炭酸ナトリウム水溶液(2 mL；1.5 M)中の混合物に、酢酸パラジウム(II)(45 mg；0.2 mmol)およびトリフェニルホスフィン(210 mg；0.8 mmol)を加えて、混合物を18時間加熱還流した。反応液を酢酸エチル(30 mL)および水(15 mL)で分配した。有機相を分離し、MgSO4により乾燥し、濾過し、蒸発させて褐色の固体を得た。粗生成物をシリカによるクロマトグラフィーにより、DCM、次いでジクロロメタン中1％メタノールにより溶離して精製した。適切なフラクションを集めて蒸発させて、表題の化合物をクリーム色の固体(723 mg)として得た。1H (400MHz, CDCl3) 8.08 (1H, s), 7.46 (1H, s), 6.79 (3H, m), 4.61 (2H, bs), 3.93 (3H, s), 3.91 (3H, s). LCMS (方法B) RT= 3.27, MI 309:311 (1:1同位体、M+H+)。
【０４２０】
合成11
3-[6-アミノ-5-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-3-イル]ベンズアミド：
【化４７】
2010513433.tif 000084
【０４２１】
5-ブロモ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-イルアミン(80 mg；0.26 mmol)および3-アミノカルボニルベンゼンボロン酸(454 mg；0.27 mmol)のジオキサン(1 mL)溶液に、酢酸パラジウム(II) (3 mg；0.0013 mmol)およびトリフェニルホスフィン(14 mg；0.051mmol)を加えた。炭酸ナトリウム水溶液(0.5 mL；1.5 M)を加えて、混合物をSmith CreatorR電子レンジ中で130℃に800秒間加熱した。反応液をジクロロメタン(6 mL)および水(2 mL)により希釈し、PTFE分離フリットを通した。ジクロロメタン濾液を集めて蒸発させた。粗生成物を、シリカによるクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン中8％メタノールにより溶離して生成物を溶離した。適切なフラクションを集めて、蒸発させて、表題の化合物をクリーム色の固体(25 mg)として得た。1H (400MHz, CD3OD) 8.31 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.84 (3H, m), 7.57 (1H, t), 7.12 (3H, m), 3.90 (6H, s). LCMS (方法B) RT 2.71, MI 350 (M+H+)。
【０４２２】
下記の化合物を、一般合成法Dを用いて同様の方法により合成した。
【表１４】
2010513433.tif 000085
【０４２３】
一般合成法E
化合物を、2-アミノ-5-ブロモピリジンまたは2-アミノ-5-ブロモピラジンを出発物質として、下に示すスキームに従って合成した。
【化４８】
2010513433.tif 000086
【０４２４】
合成12
3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(2-ジメチルアミノエチル)ベンズアミド
【化４９】
2010513433.tif 000087
【０４２５】
脱ガスした2-アミノ-5-ブロモピリジン(0.172 g；1mmol)およびN-(2-ジメチルアミノエチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(0.318 g；1mmol)のDMF(2 mL)および水(0.5 mL)中の懸濁液に、炭酸カリウム(414 mg；3mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(32 mg；5μmol)を加えた。混合物をSmith CreatorR電子レンジ中で130℃に800秒間加熱した。反応液を酢酸エチル(15 mL)により希釈し、水(10 mL)および食塩水(10 mL)により洗浄し、MgSO4により乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカによるクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中5％メタノール(0.1％アンモニアを含む)により溶離して精製した。適切なフラクションを集めて蒸発させて、表題の化合物をクリーム色の固体(170 mg)として得た。1H (400MHz, CDCl3) 8.36 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.64 (3H, m), 7.50 (1H, t), 6.80 (1H, bs), 6.59 (1H, d), 4.53 (2H, bs), 3.54 (2H, q), 2.53 (2H, t), 2.28 (6H, s). LCMS (方法B) RT 2.70, MI 285 (M+H+)。
【０４２６】
合成13
3-(6-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)-N-(2-ジメチルアミノエチル)ベンズアミド：
【化５０】
2010513433.tif 000088
【０４２７】
3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(2-ジメチルアミノエチル)ベンズアミド(0.284g；1 mmol)の氷酢酸(5 mL)中の溶液に、室温で撹拌しながら臭素(0.16 g；1 mmol)を滴下し、混合物を2時間攪拌した。溶媒を減圧除去して褐色のガムを得た。粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10 mL)により処理し、残渣を酢酸エチル(3×20 mL)により抽出した。有機相を合わせて、MgSO4により乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題の化合物を黄色の固体(0.290 g)として得た。1H (400MHz, CDCl3) 8.30 (1H, s), 7.95 (2H, s), 7.69 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.50 (1H, t), 6.90 (1H, bs), 5.01 (2H, bs), 3.56 (2H, q), 2.56 (2H, t), 2.28 (6H, s). LCMS (方法B) RT 2.94, MI 363:365 (1:1同位体、M+H+)。
【０４２８】
合成14
3-[6-アミノ-5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-3-イル]-N-(2-ジメチルアミノエチル)ベンズアミド
【化５１】
2010513433.tif 000089
【０４２９】
脱ガスした3-(6-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)-N-(2-ジメチルアミノエチル)ベンズアミド(40 mg；0.11 mmol；0.22 Mの保存DMF溶液を0.5 ml)、炭酸カリウム(0.725Mの保存水溶液を0.5 ml)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.011Mの保存DMF溶液を0.5 mL)の溶液に、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(23 mg；0.11 mmol)を加えて、混合物をSTEMブロック上で90℃に18時間加熱した。溶媒を減圧除去し(Genevac)、残渣を水(2 mL)により処理して、酢酸エチル(2 mL)により抽出した。有機相を分離して、有機相を蒸発させた(Genevac)。粗生成物を分取HPLCにより、方法Bを用いて精製して、表題の化合物をクリーム色の固体として得た。1H (400MHz, CDCl3) 8.40 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.69 (5H, m), 7.65 (1H, t), 7.34 (1H, t), 6.86 (1H, bs), 4.61 (2H, bs), 3.55 (2H, q), 2.54 (2H, t), 2.28 (6H, s). LCMS (方法B) RT 4.28, MI 447 (M+H+)。
【０４３０】
下記の化合物を、2-アミノ-5-ブロモピリジンを出発物質として、一般合成法Eを用いて、同様の方法により合成した。
【表１５】
2010513433.tif 000090
【０４３１】
2010513433.tif 000091
【０４３２】
下記の化合物を、2-アミノ-5-ブロモピラジンを出発物質として、一般合成法Eを用いて、同様の方法により合成した。
【表１６】
2010513433.tif 000092
【０４３３】
一般合成法F
化合物を、適切なヨードピリミジンを出発物質として、下に示すスキームに従って合成した。
【化５２】
2010513433.tif 000093
【０４３４】
合成15
2-メチルスルファニル-4-トリメチルスタニルピリミジン
【化５３】
2010513433.tif 000094
【０４３５】
2-メチルスルファニル-4-ヨードピリミジン(0.40 g；1.58 mmol)、ヘキサメチル二スズ(0.5mL)、酢酸パラジウム(II)(23 mg；0.10 mmol)およびトリフェニルホスフィン(45 mg；0.16mmol)の無水THF (10 mL)中の混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1 MのTHF溶液を2.5 mL)を加えた。添加の後、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧蒸発により除去して、粗オイルを得た。これをアルミナによるクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチル(9:1)により溶離して精製して、表題の化合物を無色のオイル(0.26 g、57％)として得た。1H (400MHz, CDCl3) 8.29 (1H, d), 7.12 (1H, d), 2.58 (3H, s), 0.36 (9H, s)。
【０４３６】
合成16
3-[6-アミノ-5-(2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル)ピリジン-3-イル]-N-(2-ジメチルアミノエチル)ベンズアミド(Y-086)
【化５４】
2010513433.tif 000095
【０４３７】
2-メチルチオ-4-トリメチルスタニルピリミジン(50 mg；0.17 mmol)、3-(6-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)-N-(2-ジメチルアミノエチル)ベンズアミド(63 mg；0.17 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(12 mg；0.017 mmol)および塩化リチウム(30mg；0.7 mmol)の混合物にトルエン(3 mL、脱ガスしたもの)を加えた。混合物をSmith CreatorR電子レンジ中で100℃に15分間加熱した。溶媒を減圧蒸発により除去し、得られた残渣を分取HPLCにより精製して、表題の化合物を黄色の固体(3 mg)として得た。1H (400MHz, CD3OD) 8.64 (1H, d), 8.49 (2H, s), 8.14 (1H, s), 7.86 (2H, m), 7.79 (1H, d), 7.60 (1H, t), 3.65 (2H, t), 2.80 (2H, t), 2.65 (3H, s), 2.49 (6H, s). LCMS (方法A) RT 1.91, MI 409 (M+H+)。
【０４３８】
下記の化合物を、4-ヨード-6-メトキシピリミジンを出発物質として、一般合成法Fを用いて、同様の方法により合成した。
【表１７】
2010513433.tif 000096
【０４３９】
一般合成法G
3-[6-アミノ-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]安息香酸を一般合成法Dにより合成した後、さらに下に示すスキームに従って操作した。
【化５５】
2010513433.tif 000097
【０４４０】
合成17
3-[6-アミノ-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]-N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルベンズアミド(Y-075)
【化５６】
2010513433.tif 000098
【０４４１】
3-[6-アミノ-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]安息香酸(48 mg；0.15 mmol)のジクロロメタン(1.5mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の溶液を撹拌し、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミン(16mg；0.16mmol)、トリエチルアミン(16 mg；0.16mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(21 mg；0.16 mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(30 mg；0.16 mmol)を加えた。室温で18時間置いた後、反応混合物を減圧濃縮して乾固させた。粗生成物を、シリカによるクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン/メタノール/アンモニアにより溶離して精製した。適切なフラクションを集めて蒸発させて、表題の化合物をクリーム色のガム(25 mg)として得た。1H (400MHz, CDCl3) 8.42 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.39 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.02 (1H, s), 6.94 (1H, d), 4.71 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.69 (回転異性体A, 2H, br. s), 3.38 (回転異性体B, 2H, br. s), 3.11 (回転異性体A, 3H, br. s), 3.01 (回転異性体B, 3H, br. s), 2.60 (回転異性体A, 2H, br. s), 2.40 (回転異性体B, 2H, br. s), 2.30 (回転異性体A, 6H, br. s), 2.06 (回転異性体B, 6H, br .s). LCMS (方法A) RT 1.85, MI 405 (M+H+)。
【０４４２】
下記の化合物を、一般合成法Gを用いて、同様の方法により合成した。
【表１８】
2010513433.tif 000099
【０４４３】
合成18
3-(2-アミノ-2’-ヒドロキシ[3,4’]ビピリジニル-5-イル)-N-(2-ジメチルアミノエチル)ベンズアミド(Y-071)
【化５７】
2010513433.tif 000100
【０４４４】
3-(2-アミノ-2’-メトキシ[3,4’]ビピリジニル-5-イル)-N-(2-ジメチルアミノエチル)ベンズアミド(Y-005) (80 mg；0.20 mmol)およびピリジン塩酸塩(116 mg；1.02 mmol)の混合物を150℃に15分間加熱した。室温に冷却した後、粗生成物をシリカによるクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン/メタノール/アンモニアにより溶離して精製した。適切なフラクションを集めて蒸発させて、表題の化合物を淡黄色の固体(27 mg)として得た。1H (400MHz, CD3OD) 8.40 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.82 (2H, t), 7.58 (1H, d), 7.56 (1H, m), 6.75 (1H, s), 6.64 (1H, d), 3.61 (2H, t), 2.70 (2H, t), 2.45 (6H, s). LCMS (方法B) RT 2.07, MI 378 (M+H+)。
【０４４５】
N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-[5-(3-メトキシフェニル)-6-メチルアミノピリジン-3-イル]ベンズアミド(Y-074)を、下記の通りに、下のスキームに示す通りに調製した。
【化５８】
2010513433.tif 000101
【０４４６】
N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-[5-(3-メトキシフェニル)-6-メチルアミノピリジン-3-イル]ベンズアミド(Y-074)
合成19
5-ブロモ-3-(3-メトキシフェニル)-ピリジン-2-イルアミン
【化５９】
2010513433.tif 000102
【０４４７】
脱ガスした5-ブロモ-3-ヨードピリジン-2-イルアミン(1.79 g；6.0 mmol)および3-メトキシベンゼンボロン酸(0.92 g；6.0 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(18 mL)および炭酸カリウム水溶液(9 mL；2.0 M溶液)中の混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(210 mg；0.30 mmol)を加え、混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50 mL)および水(25 mL)により分配した。有機相を分離し、MgSO4により乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカによるクロマトグラフィーにより、石油エーテル/酢酸エチルにより溶離して精製した。適切なフラクションを集めて蒸発させて、表題の化合物を金褐色の固体(0.68g)として得た。1H (400MHz, d6-DMSO) 8.03 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.37 (1H, t), 7.01 (3H, m), 5.88 (2H, s), 3.86 (3H, s). LCMS (方法B) RT= 3.46, MI 279:281 (1:1同位体、M+H+)。
【０４４８】
合成20
[5-ブロモ-3-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]メチルアミン
【化６０】
2010513433.tif 000103
【０４４９】
5-ブロモ-3-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イルアミン(47mg；0.17 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液を窒素雰囲気下で撹拌し、水素化ナトリウム(鉱油中60％分散物；7.5 mg；0.19 mmol)を加えた。10分後、ヨードメタン(26.5mg；0.19 mmol)を加えて、反応混合物を2時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して乾固させた後、ジクロロメタン(30 mL)および水(15 mL)で分配した。有機相を分離し、MgSO4により乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカによるクロマトグラフィーにより、石油エーテル/酢酸エチルにより溶離して精製した。適切なフラクションを集めて蒸発させて、表題の化合物を白色の固体(27 mg)として得た。1H (400MHz, CDCl3) 8.17 (1H, s), 7.34 (2H, m), 6.93 (2H, m), 6.89 (1H, s), 4.66 (1H, s), 3.85 (3H, s), 2.91 (3H, d). LCMS (方法B) RT= 3.84, MI 293:295 (1:1同位体、M+H+)。
【０４５０】
合成21
N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-[5-(3-メトキシフェニル)-6-メチルアミノピリジン-3-イル]ベンズアミド(Y-074)
【化６１】
2010513433.tif 000104
【０４５１】
[5-ブロモ-3-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]メチルアミン(27 mg；0.092mmol)およびN-(2-ジメチルアミノエチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(25 mg；0.101 mmol)のジオキサン(0.5 mL)溶液に、酢酸パラジウム(II)(1mg；0.0046 mmol)およびトリフェニルホスフィン(5 mg；0.0184mmol)を加えた。炭酸ナトリウム水溶液(0.25 mL；1.5 M溶液)を加えて、混合物をSmith CreatorR電子レンジ中で130℃に800秒間加熱した。反応液をジクロロメタン(6 mL)および水(2 mL)により希釈し、PTFE分離フリットを通した。ジクロロメタン濾液を集めて、蒸発させた。粗生成物を、シリカによるクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン/メタノール/アンモニアにより溶離して精製した。適切なフラクションを集めて蒸発させて、固体を得た。これをさらに分取HPLC (方法A)により精製して、表題の化合物（ギ酸塩）を白色の固体(3.4 mg)として得た。1H (400MHz, CDCl3) 8.61 (1H, bs), 8.46 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.47 (1H, t), 7.39 (1H, t), 7.02 (1H, d), 6.98 (1H, s), 6.93 (1H, m), 4.72 (1H, bs) 3.85 (5H, m), 3.18 (2H, m), 3.01 (3H, s), 2.77 (6H, s). LCMS (方法A) RT 1.92, MI 405 (M+H+)。
【０４５２】
生物学的方法
PKD1タンパク質の発現および精製
標準的な分子生物技術を用いて、マウスPKD1(図1参照)に対応するDNA配列をBamH1およびEcoR1部位においてpFastBAc Htb(Invitrogen、米国)に挿入した。
【０４５３】
昆虫細胞培養物においてタンパク質の生成を誘発する市販のバキュロウィルス発現システム(Bac-to-Bac(登録商標)、HT Baculovirus Expression System、Invitrogen)を使用して、上記PKD1をヘキサヒスチジンタグ付加タンパク質構造体として発現させた。タンパク質は、典型的には、PKD1のキナーゼドメインの遺伝子を含む遺伝子操作バキュロウィルスを1Lのsf9細胞に接種することによって発現させた。Sf9細胞はICR Ltdから入手した。
【０４５４】
PKD1の精製を標準的なクロマトグラフィー処理によって行った。金属親和性クロマトグラフィー(GE Healthcare Life Sciences、HiTrap Chelatingクロマトグラフィーカラム)を用いて、粗製遠心分離した溶解細胞上清からの捕捉を行い、(ゲル電気泳動およびウェスタンブロットによって評価する場合に)PKD1を示す断片を単一ポリッシュ精製工程によってさらに精製した。これを、mono Q陰イオン交換クロマトグラフィーシステム(GE Healthcare Life Sciences、HiTrap HP Qカラム)を用いて実施した。精製したPKD1(アミノ酸配列を図2に示す)を市販のキナーゼアッセイ(Molecular Devices IMAPキナーゼアッセイキット;例えば、Singhら、2005参照)で活性について試験した。このプロトコルは、Biomek FXを使用して実施される384ウェルマイクロプレート型蛍光偏光IMAPアッセイでプロテインキナーゼD活性の阻害剤として化合物をスクリーニングする方法を示す。
【０４５５】
384ウエルマイクロプレート型において、蛍光偏光に基づくIMAPアッセイ（Molecular Devices Inc. USA）を用いて30μMでのプロテインキナーゼD活性の阻害について化合物をスクリーニングした。
【０４５６】
PKD1(マウスキナーゼドメイン)酵素活性アッセイ
試薬
キナーゼアッセイ反応緩衝液:これは、0.22μMの濾過された25mM HEPESおよび2mM MgCl2(pH7.5)で構成されていた。
【０４５７】
キナーゼ酵素: 約100μg/mLのマウスPKD1キナーゼドメインを、(上記の)バキュロウィルスから精製し、-70℃で保存されたアリコートから得た。反応緩衝液で1:300に希釈(9mL当たり30μL-さらなる4mLのデッドボリュームを有するプレート毎に5mL)し、使用前にボルテックスすることによって最終濃度が0.1μg/mLのPKD1を調製した。酵素変性に備えて、この濃度を定期的に確認することが必要であった。
【０４５８】
基質:フルオレセイン標識グリコーゲンシンターゼ由来ペプチド(F1)-KKLNRTLSVA(MAPKAP K2基質としても知られる)(製品コードR7127)をMolecular Devicesから得た。20μMの原液をキナーゼ/反応緩衝液中に1:66に希釈(9mL当たり135μL;さらなる4mLのデッドボリュームを有する箇所当たり1mL未満を必要とするブランクウェルについては反応緩衝液5mL当たり75μL)することによって300nMで使用した。
【０４５９】
ATP:（Sigmaから得た。製品コードA-7699)。20mM NaOH中10mMの原液から反応緩衝液中1mM ATP原液を調製し、-70℃でアリコートとして保存した。1mM原液を反応緩衝液で1:25に希釈(6mL当たり240μL-さらなる4mLのデッドボリュームを有するプレート毎に2mL)し、使用前にボルテックスすることによってそれを40μMで使用した。
【０４６０】
IMAP試薬:IMAP結合試薬(製品コードR7207)および結合緩衝液(製品コードR7208)をMolecular Devicesから入手した。双方を+4℃で保存した。ビーズを静かに再懸濁させてから緩衝液中に1:400に希釈(結合緩衝液を5X原液として供給し、それを使用前に水で希釈した)し、次いでボルテックスしてからウェルに添加した。4mLの結合緩衝液を含む16mLの水および50μLの結合試薬をプレート毎に使用した(さらなる3mLのデッドボリュームを有するプレート毎に17mL)。
【０４６１】
方法
反応緩衝液中13μLキナーゼ/基質をコーニングブラック低結合性384ウェル(90μL容量)マイクロプレートの「試験」およびすべての「対照」ウェルに添加して、それぞれ0.2μg/mlおよび200nMの反応濃度を得た。反応緩衝液中13μLの基質を「ブランク」ウェルに添加して、200nMの反応濃度を得た。10％DMSO/水中2μLの試験化合物を「試験」ウェルに添加して、100〜0.001μMの最終濃度を得た。2μLの10％DMSO/水を「ブランク」および「対照」ウェルに添加した。反応緩衝液中5μLのATPをすべてのウェルに添加して、10μMの反応濃度を得た。次いで、反応混合物を室温で60分間インキュベートした。インキュベート時間に続いて、結合緩衝液中40μLのIMAP結合試薬をすべてのウェルに添加した。反応物を室温で30分間以上さらにインキュベートした。Ex485 Em535(アナリスト設定:Z高さ5mm、G因子0.95、ウェル当たりの読取1、集積度100000μs、感度増幅2)での1回の読取によりアナリストマイクロプレート読取装置(Molecular Devices)を使用して各ウェルにおける基質の蛍光偏光を記録した。
【０４６２】
対照ウェルで測定した平均値からブランクウェルにおける平均値を差し引いた値と比較した、試験サンプルの活性からブランクウェルにおける平均値を差し引いた値に基づいて、阻害率(％)を計算した。
【０４６３】
Xlfitソフトウェア(IDBS Inc.、米国)を使用して、10点用量シグモイド「用量-応答」曲線から、IC50値を計算した。データを、以下の4パラメータロジスティックモデル/シグモイド用量応答に、フィットさせた。  
【数１】
2010513433.tif 000105
【０４６４】
(式中、
A=最小フィット(0に固定)
B=最大フィット(100に固定)
C=中間フィット(予め1にフィットさせた)
D=曲線の直線部の勾配、ヒルスロープ(予め0.1にフィットさせた))。
【０４６５】
Cの値は、試験化合物のIC50を表す。
【０４６６】
PKD1(ヒト全長)酵素活性アッセイ
キナーゼアッセイ反応緩衝液:これは、0.22μMの濾過された25mM HEPESおよび2mM MgCl2(pH7.5)で構成されていた。
【０４６７】
キナーゼ酵素:Update Ltdから購入した約100μg/mLのヒト全長PKD1(製品コード14-508)を-70℃で保存されたアリコートから得た。反応緩衝液中に1:300に希釈(9mL当たり30μL-さらなる4mLのデッドボリュームを有するプレート毎に5mL)し、使用前にボルテックスすることによって最終濃度が0.3μg/mLのそれを調製した。
【０４６８】
基質:Molecular Devicesから、フルオレセイン標識グリコーゲンシンターゼ由来ペプチド(F1)-KKLNRTLSVA(MAPKAP K2基質としても知られる)を得た(製品コードR7127)。20μMの原液をキナーゼ/反応緩衝液中に1:66に希釈(9mL当たり135μL;さらなる4mLのデッドボリュームを有する箇所当たり1mL未満を必要とするブランクウェルについては反応緩衝液5mL当たり75μL)することによって200nMで使用した。
【０４６９】
ATP:(Sigmaから入手、製品コードA-7699)。20mM NaOH中10mMの原液から反応緩衝液中1mM ATP原液を調製し、-70℃でアリコートとして保存した。1mM原液を反応緩衝液中に1:25に希釈(6mL当たり240μL-さらなる4mLのデッドボリュームを有するプレート毎に2mL)し、使用前にボルテックスすることによってそれを40μMで使用した。
【０４７０】
IMAP試薬:IMAP結合試薬(製品コードR7207)および結合緩衝液(製品コードR7208)をMolecular Devicesから入手し、+4℃で保存した。ビーズを静かに再懸濁させてから緩衝液中に1:400に希釈(結合緩衝液を5X原液として供給し、それを使用前に水で希釈した)し、次いでボルテックスしてからウェルに添加した。4mLの結合緩衝液を含む16mLの水および50μLの結合試薬をプレート毎に使用した(さらなる3mLのデッドボリュームを有するプレート毎に17mL)。
【０４７１】
方法
反応緩衝液中13μLキナーゼ/基質をコーニングブラック低結合性384ウェル(90μL容量)マイクロプレートの「試験」およびすべての「対照」ウェルに添加して、それぞれ0.2μg/mlおよび200nMの反応濃度を得た。反応緩衝液中13μLの基質を「ブランク」ウェルに添加して、200nMの反応濃度を得た。10％ DMSO/水中2μLの試験化合物を「試験」ウェルに添加して、100〜0.001μMの最終濃度を得た。2μLの10％DMSO/水を「ブランク」および「対照」ウェルに添加した。反応緩衝液中5μLのATPをすべてのウェルに添加して、10μMの反応濃度を得た。次いで、反応混合物を室温で25分間インキュベートした。インキュベート時間に続いて、結合緩衝液中40μLのIMAP結合試薬をすべてのウェルに添加した。次いで、反応物を室温で30分間以上さらにインキュベートした。
【０４７２】
Ex485 Em535(アナリスト設定:Z高さ5mm、G因子0.95、ウェル当たりの読取1、集積度100000μs、感度増幅2)での1回の読取によるアナリストマイクロプレート読取装置(Molecular Devices)を使用して、各ウェルにおける基質の蛍光偏光を記録した。
【０４７３】
対照ウェルで測定した平均値からブランクウェルにおける平均値を差し引いた値と比較した、試験サンプルの活性からブランクウェルにおける平均値を差し引いた値に基づいて、阻害率(％)を計算した。
【０４７４】
Xlfitソフトウェア(IDBS Inc.、米国)を使用して、10点用量シグモイド「用量-応答」曲線からIC50値を計算した。データを、以下の4パラメータロジスティックモデル/シグモイド用量応答にフィットさせた。  
【数２】
2010513433.tif 000106
【０４７５】
(式中、
A=最小フィット(0に固定)
B=最大フィット(100に固定)
C=中間フィット(予め1にフィットさせた)
D=曲線の直線部の勾配、ヒルスロープ(予め0.1にフィットさせた))。
【０４７６】
Cの値は、試験化合物のIC50を表す。
【０４７７】
PKD2(ヒト全長)酵素活性アッセイ
試薬
キナーゼアッセイ反応緩衝液:これは、0.22μMの濾過された25mM HEPESおよび10mM MgCl2(pH7.5)で構成されていた。
【０４７８】
キナーゼ:約100μg/mLのヒト全長PKD2(製品コード14-506)をUpstate Ltdから購入し、-70℃で保存されたアリコートから得た。反応緩衝液中に1:300に希釈(9mL当たり30μL-さらなる4mLのデッドボリュームを有するプレート毎に5mL)し、使用前にボルテックスすることによって最終濃度が0.1μg/mLのそれを調製した。酵素変性に備えて、この濃度を定期的に確認することが必要である。
【０４７９】
基質:Molecular Devicesから、フルオレセイン標識グリコーゲンシンターゼ由来ペプチド(F1)-KKLNRTLSVA(MAPKAP K2基質としても知られる)を得た(製品コードR7127)。20μMの原液をキナーゼ/反応緩衝液中に1:10に希釈(9mL当たり900μL;さらなる4mLのデッドボリュームを有する箇所当たり1mL未満を必要とするブランクウェルについては反応緩衝液5mL当たり500μL)することによって2μMで使用した。
【０４８０】
ATP:(Sigmaから入手、製品コードA-7699)。20mM NaOH中10mMの原液から反応緩衝液中1mM ATP原液を調製し、-70℃でアリコートとして保存した。100mM原液を反応緩衝液中に1:166.6に希釈(6mL当たり36μL-さらなる4mLのデッドボリュームを有するプレート毎に2mL)し、使用前にボルテックスすることによってそれを600μMで使用した。
【０４８１】
IMAP試薬:IMAP結合試薬(製品コードR7207)および結合緩衝液(製品コードR7208)をMolecular Devicesから入手した。双方を+4℃で保存した。ビーズを静かに再懸濁させてから緩衝液中に1:400に希釈し(結合緩衝液を5×原液として供給し、それを使用前に水で希釈する)、次いでボルテックスしてからウェルに添加した。4mLの結合緩衝液を含む16mLの水および50μLの結合試薬をプレート毎に使用した(さらなる3mLのデッドボリュームを有するプレート毎に17mL)。
【０４８２】
方法
反応緩衝液中5μLキナーゼ/基質をコーニングブラック低結合性384ウェル(90μL容量)マイクロプレートの「試験」およびすべての「対照」ウェルに添加して、それぞれ0.1μg/mlおよび2μMの反応濃度を得た。反応緩衝液中5μLの基質を「ブランク」ウェルに添加して、2μMの反応濃度を得た。40％ DMSO/水中1μLの試験化合物を「試験」ウェルに添加して、100〜0.001μMの最終濃度を得た。1μLの10％DMSO/水を「ブランク」および「対照」ウェルに添加した。反応緩衝液中4μLのATPをすべてのウェルに添加して、10μMの反応濃度を得た。次いで、反応混合物を室温で90分間インキュベートした。インキュベート時間に続いて、90μLの冷1×反応緩衝液を添加した。続いて、得られた溶液の20μLを新しい同一のマイクロプレートに移した。結合緩衝液中40μLのIMAP結合試薬をこの新しいマイクロプレートのすべてのウェルに添加した。反応物を室温で30分間以上さらにインキュベートした。Ex485 Em535(アナリスト設定:Z高さ5mm、G因子0.95、ウェル当たりの読取1、集積度100000μs、感度増幅2)での1回の読取によりアナリスト(Molecular devices)マイクロプレート読取装置を使用して、ペプチド基質の蛍光偏光を測定した。
【０４８３】
対照ウェルで測定した平均値からブランクウェルにおける平均値を差し引いた値と比較した、試験サンプルの活性からブランクウェルにおける平均値を差し引いた値に基づいて、阻害率(％)を計算した。
【０４８４】
Xlfitソフトウェア(IDBS Inc.、米国)を使用して、10点用量シグモイド「用量-応答」曲線からIC50値を計算した。データを、以下の4パラメータロジスティックモデル/シグモイド用量応答にフィットさせた。  
【数３】
2010513433.tif 000107
【０４８５】
(式中、
A=最小フィット(0に固定)
B=最大フィット(100に固定)
C=中間フィット(予め1にフィットさせた)
D=曲線の直線部の勾配、ヒルスロープ(予め1にフィットさせた))。
【０４８６】
Cの値は、試験化合物のIC50を表す。
【０４８７】
ウェスタンブロット916アッセイ
PANC-1(ATCC CRL-1469)細胞を6ウェルプレートに接種した。細胞を一晩血清枯渇させた後、細胞をウェル毎に1mLの無血清培地で2回洗浄し、次いで無血清培地中で処理を加えた。
【０４８８】
細胞を1μM、10μMまたは30μMピリジンベンズアミド化合物（あるいは比較のための3μMのGF1）で1時間にわたって処理した。次いで、200nM PDBu(ホルボール、12,13-ジブチレート)を10分間にわたってウェルに添加した。処理毎に2つのウェルを使用した。
【０４８９】
次いで、細胞を溶解緩衝液(ウェル毎に40μL)に擦り取り、サンプルをホモジナイズし、タンパク質濃度を測定した。抗PKD1(ヒト)抗体(Cell Signaling Technology、No.2052、Lot 3)および抗ホスホ-PKD1(ヒト)(Ser916)抗体(Cell Signaling Technology、No.2051、Lot 3)を使用してウェスタン分析を行うために、等量のタンパク質溶解物(26μg)をプレキャストゲル(10％)にローディングした。
【０４９０】
結果を図4および図5に示す。
【０４９１】
図4は、ピリジンベンズアミド化合物の漸増量(1、10、30μM)で処理されたPANC-1細胞の細胞溶解物のウェスタンブロット分析の写真である。抗PKD1抗体（下パネル）、および抗ホスホ-PKD1(Ser916)抗体(上パネル)を使用して細胞溶解物を分析した。
【０４９２】
図5は、図4に示されるウェスタンブロットの定量化を示した図である。示したカラムは、ホスホ-PKD1(Ser916)レベルの濃度測定によって測定されたリン酸化率(％)を表す。それらの結果を、測定されたPKD1レベルに対して標準化し、PDBu刺激対照におけるリン酸化のレベルの百分率で表した。
【０４９３】
両図は、ピリジンベンズアミド化合物が、およそ4μMのIC50で、用量-応答形式で、PANC-1細胞におけるPDBu刺激されたPKD1 Ser916のリン酸化を阻害したことを示す。
【０４９４】
MTTアッセイ
このアッセイは、MTT(臭化3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウム)アッセイを使用して化合物の細胞毒性を判定する。このアッセイは、細胞毒性、細胞生存度および細胞増殖を評価するために用いることができる。生細胞において、テトラゾリウム塩(MTT)は、定量することができる着色ホルマザン生成物(1-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]3,5-ジフェニルホルマザン)に還元される。MTTの還元は、細胞のミトコンドリアの機能によるものである。
【０４９５】
細胞を1500rpm（4℃）にて5分間かけてペレット化し、少量の培地（E4 + 10％ FCS; 約3mL/175cm2フラスコ）に再懸濁した。細胞を血球計で計数し、1×105細胞/mLの濃度に希釈した。96ウエルプレート全体でウエル当たり100μLのアリコートをカラム1〜10に添加し、100μLの培地（細胞なし）をカラム11に添加し、100μLの培地および細胞をカラム12に添加した。96ウエルプレートを37℃、5％CO2にて一晩インキュベーター内に配置した。続いて細胞を16時間にわたり血清枯渇させた（E4 + 0.5％ FCS）。カラム1〜10の96ウエル化合物プレートにおいて、各植えるを十分に混合しながらピリジンベンズアミドまたはピラジンベンズアミド化合物の連続希釈（E4＋0.5％FCS中）を行った。試験対象の細胞を含有する96ウエルプレートをインキュベーターから取り出した。100μLの化合物/培地溶液を添加し、プレートを37℃、5％CO2にて1時間インキュベーター内に配置した。続いて細胞を化合物の存在下にてNeurotensin（NT; 50nM）でさらに47時間処理した（E4 + 0.5％FCS; 37℃, 5％CO2中）。インキュベート終了時に培地を吸引除去した。ウェル毎に2mg/mL MTT溶液を50μL添加し、2.5〜4時間にわたってプレートをインキュベータに戻した。インキュベーション後、プレートをインキュベータから取り出し、MTT溶液を細胞から完全に吸引除去した。50μLのDMSOを各ウェルに添加し、泡をウェルに導入することなく、プレートを1分間にわたって激しく攪拌した。プレートを562nmで96ウェルプレート読取装置(Lab Systems、Ascent Multiscan)で読み取った。それらの結果を図6に示す。
【０４９６】
アポトーシスアッセイ
PKD2は、アポトーシスに対する細胞の抵抗性を強化することにより細胞生存において役割を果たすことが示された(例えば、Trauzoldら、2003;Storzら、2005参照)。加えて、ヒトキナーゼのsiRNAスクリーニングの結果により、PKD2が生存キナーゼとして同定された(Mackeiganら、2005)。
【０４９７】
PANC-1細胞を96ウェルプレートに接種した(E4+10％FCS中1×104個/ウェル)。細胞を16時間にわたって血清枯渇(E4+0.5％FCS)し、次いでピリジンベンズアミドまたはピラジンベンズアミド化合物で1時間処理してから、ニューロテンシン(NT;50nM)でさらに47時間処理した(E4+0.5％FCS;試験化合物に対する全曝露時間は48時間であった)。次いで、製造元の説明書に従って、細胞をカスパーゼ3/7活性(カスパーゼ-Glo;プロメガ)についてアッセイした。
【０４９８】
カスパーゼアッセイは、カスパーゼ3および7活性を測定する均質発光アッセイである。ここで使用したアッセイは、カスパーゼ活性、ルシフェラーゼ活性および細胞溶解について製造元が最適化した試薬にテトラペプチドDEVDを含む、発光性カスパーゼ3および7基質を提供する。これらの試薬は、細胞サンプルに添加されると、細胞溶解を引き起こし、続いて、基質をカスパーゼ切断させ、ルシフェラーゼによって生成された発光シグナルが生成され、それにより発光が、存在するカスパーゼ活性の量に比例することとなる。カスパーゼ活性の増加は、アポトーシスの増加に比例した。この結果を図6に示す。
【０４９９】
PANC-1細胞を漸増量のピリジンベンズアミドまたはピラジンベンズアミド化合物(2〜100μM)で48時間処理すると、カスパーゼ3/7活性が顕著に増加し（100μMで23倍を超える増加）、対応して細胞生存度が減少した（100μMで70％の減少）。これらのデータは、試験化合物がアポトーシスによる細胞死を誘導したことを示唆している(図6参照)。
【０５００】
図6は、MTTアッセイおよびカスパーゼ3/7アッセイで得られた結果のグラフを示す。示された線は、ピリジンベンズアミド化合物の存在下での生存度またはアポトーシスの誘導における変化を示す。細胞生存度をMTTアッセイにより測定し、アポトーシスの誘導を48時間でカスパーゼアッセイにより測定した。データを対応する対照に対するそのレベルの百分率で表す。
【０５０１】
さらなる生物学的データ
X-001〜X-022およびY-001〜Y-066の88種の化合物について上記のPKD1(マウスキナーゼドメイン)酵素活性アッセイを用いて生物学的データを得た。
【０５０２】
これらの化合物について、PKD1(マウスキナーゼドメイン)酵素活性アッセイでは、IC50(μM)値は以下の通りである：
試験した少なくとも5種の化合物は、IC50が0.01μM以下であり;
試験した化合物の少なくとも23種は、IC50が0.1μM以下であり;
試験した化合物の少なくとも64種は、IC50が1μM以下であり;
試験した化合物の少なくとも82種は、IC50が10μM以下であった。
【０５０３】
X-001〜XX-027およびY-001〜Y-096の化合物について、上記のPKD1(マウスキナーゼドメイン)酵素活性アッセイを用いて生物学的データを得た。
【０５０４】
これらの化合物すべてが、20μM以下のIC50を有していた。
【０５０５】
以下の化合物は、IC50が1μM以上かつ10μM以下であった：X-001、X-002、X-003、X-010、X-015、X-018、Y-002、Y-003、Y-004、Y-006、Y-008、Y-018、Y-021、Y-030、Y-034、Y-046、Y-047、Y-054、Y-072、Y-073。
【０５０６】
以下の化合物は、IC50が1μM以下であった：X-004、X-005、X-006、X-007、X-008、X-012、X-013、X-016、X-017、X-019、X-021、X-022、X-023、X-024、X-025、X-026、X-027、Y-001、Y-005、Y-007、Y-010、Y-011、Y-012、Y-013、Y-014、Y-015、Y-016、Y-017、Y-019、Y-020、Y-022、Y-023、Y-024、Y-025、Y-026、Y-027、Y-028、Y-029、Y-031、Y-033、Y-035、Y-036、Y-037、Y-038、Y-039、Y-040、Y-041、Y-042、Y-043、Y-044、Y-045、Y-048、Y-049、Y-050、Y-051、Y-052、Y-053、Y-055、Y-056、Y-057、Y-058、Y-059、Y-060、Y-061、Y-062、Y-063、Y-064、Y-065、Y-066、Y-067、Y-068、Y-069、Y-070、Y-071、Y-074、Y-075、Y-076、Y-077、Y-078、Y-079、Y-080、Y-081、Y-082、Y-083、Y-084、Y-085、Y-086、Y-087、Y-088、Y-089、Y-090、Y-091、Y-092、Y-093、Y-094、Y-095、Y-096。
【０５０７】
PKD1(マウスキナーゼドメイン)酵素活性アッセイでは、化合物Y-059のIC50(μM)値は、0.0085μMであった。
【０５０８】
PKD1(マウスキナーゼドメイン)酵素活性アッセイでは、化合物X-017のIC50(μM)値は、0.012μMであった。
【０５０９】
X-017、X-022、Y-004、Y-005、Y-026、Y-056およびY-059の7種の化合物について、上記のPKD1(ヒト全長)酵素活性アッセイを用いて生物学的データを得た。
【０５１０】
PKD1(ヒト全長)酵素活性アッセイでは、IC50(μM)値は以下の通りである：
試験した化合物の少なくとも3種は、IC50が0.01μM以下であり;
試験した化合物の少なくとも5種は、IC50が0.1μM以下であり;
試験した化合物すべてが、1μM以下のIC50を有していた。
【０５１１】
PKD1(ヒト全長)酵素活性アッセイでは、化合物Y-059は、IC50(μM)値が0.006μMであった。
【０５１２】
PKD1(ヒト全長)酵素活性アッセイでは、化合物X-017は、IC50(μM)値が0.004μMであった。
【０５１３】
X-007、Y-004、Y-005、Y-056およびY-059の5種の化合物について、上記のPKD2(ヒト全長)酵素活性アッセイを用いて生物学的データを得た。
【０５１４】
PKD2(ヒト全長)酵素活性アッセイでは、IC50(μM)値は以下の通りである：
試験した化合物の少なくとも2種は、IC50が0.1μM以下であり;
試験した化合物すべてが、1μM以下のIC50を有していた。
【０５１５】
PKD1(ヒト全長)酵素活性アッセイでは、化合物Y-059は、IC50(μM)値が0.032μMであった。
【０５１６】
PKD1(ヒト全長)酵素活性アッセイでは、化合物X-007は、IC50(μM)値が0.42μMであった。
【０５１７】
以上に、本発明の原理、好ましい実施形態および使用形態を記載した。しかし、本発明は、記載の特定の実施形態に限定されるものと見なされるべきではない。その代わり、上記実施形態は、限定的でなく例示的なものと見なされるべきであり、本発明の範囲を逸脱することなく、当業者がそれらの実施形態に変更を加えることができることを理解すべきである。
【０５１８】
参考文献
本発明、および本発明が関する技術水準をより十分に説明／開示するために、いくつかの特許および文献が引用されている。これらの参考文献の全リストを以下に提示する。これらの参考文献の各々は、個々の参考文献が具体的かつ個別に参照により組み込まれていることが示されているのと同程度に、その全体が参照により本開示に組み込まれる。
【０５１９】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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