(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物：2010535203.tif 000098［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｆ、Ｇ、ｎ、ｎ’および点線は、本明細書で定義されている任意の値を有する］およびその塩を提供する。該化合物は、抗増殖剤としての活性を有する。さらに、本発明は、癌を治療するための治療法であって、そのような療法を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト男性または女性）に、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む治療法を提供する。本発明はまた、癌の予防的または治療的処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩も提供する。
2010535203.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化８２】
2010535203.tif 000085
［式中、
ＡおよびＢのうちの一方は−ＣＨ（Ｒｂ）ＣＨ（Ｒｃ）Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）−であり、
ＡおよびＢのうちの他方は、
【化８３】
2010535203.tif 000086
−ＣＨ（Ｒａ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒｂ’）ＣＨ（Ｒｃ’）Ｃ（Ｒｄ’）（Ｒｅ’）−であり、
ＦおよびＧのうちの一方はＸであり、他方はＣ（Ｒ２）であり、
各Ｘは、独立に、ＮＨ、ＳまたはＯであり、
ＦおよびＧを含有する環中の点線は、該環中に２個の二重結合が存在することを示し、その位置は、ＦおよびＧについて選択される値によって決まり、
ｎおよびｎ’は、それぞれ独立に、１、２、３、４および５を表し、但し、ｎとｎ’の和は６であり、
Ｒａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシを表し、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｆＲｇまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇで場合によって置換されており、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲｆＲｇおよびＮＲｆＲｇ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されており、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ水素を表すか、あるいはＲｂおよびＲｃは、一緒になって結合または−Ｏ−を表し、
ＲｄおよびＲｅは、一緒になって（＝Ｏ）を表すか、あるいはＲｄは水素を表し、Ｒｅは、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲｊＲｋ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓまたはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｍＲｎを表し、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されており、
Ｒｂ’およびＲｃ’は、それぞれ水素を表すか、あるいはＲｂ’およびＲｃ’は、一緒になって結合または−Ｏ−を表し、
Ｒｄ’およびＲｅ’は、一緒になって（＝Ｏ）を表すか、あるいはＲｄ’は水素を表し、Ｒｅ’は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲｊＲｋ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓまたはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｍＲｎを表し、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されており、
ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されているか、あるいはＲｆおよびＲｇは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
ＲｊおよびＲｋのそれぞれは、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されているか、あるいはＲｊおよびＲｋは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
ＲｍおよびＲｎのそれぞれは、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されているか、あるいはＲｍおよびＲｎは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、ＮＲｏＲｐまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒで場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはＮＲｏＲｐで場合によって置換されており、
ＲｏおよびＲｐのそれぞれは、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されているか、あるいはＲｏおよびＲｐは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
ＲｑおよびＲｒのそれぞれは、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されているか、あるいはＲｑおよびＲｒは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒｓは水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されており、
ＲｔおよびＲｕのそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルであるか、あるいはＲｔおよびＲｕは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成する］
またはその塩。
【請求項２】
ＡおよびＢのうちの一方が−ＣＨ（Ｒｂ）ＣＨ（Ｒｃ）Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）−であり、
ＡおよびＢのうちの他方が、
【化８４】
2010535203.tif 000087
−ＣＨ（Ｒａ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒｂ’）ＣＨ（Ｒｃ’）Ｃ（Ｒｄ’）（Ｒｅ’）−であり、
ＦおよびＧの一方がＸであり、他方がＣ（Ｒ２）であり、
各Ｘが、独立に、ＮＨ、ＳまたはＯであり、
ＦおよびＧを含有する環中の点線が、該環中に２個の二重結合が存在することを示し、その位置は、ＦおよびＧについて選択される値によって決まり、
ｎおよびｎ’が、それぞれ独立に、１、２、３、４および５を表し、但し、ｎとｎ’の和は６であり、
Ｒａが、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシを表し、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｆＲｇまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇで場合によって置換されており、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲｆＲｇおよびＮＲｆＲｇ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されており、
ＲｂおよびＲｃが、それぞれ水素を表すか、あるいはＲｂおよびＲｃが、一緒になって結合または−Ｏ−を表し、
ＲｄおよびＲｅが、一緒になって（＝Ｏ）を表すか、あるいはＲｄが水素を表し、Ｒｅが、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲｊＲｋ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓまたはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｍＲｎを表し、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されており、
Ｒｂ’およびＲｃ’が、それぞれ水素を表すか、あるいはＲｂ’およびＲｃ’が、一緒になって結合または−Ｏ−を表し、
Ｒｄ’およびＲｅ’が、一緒になって（＝Ｏ）を表すか、あるいはＲｄ’が水素を表し、Ｒｅ’が、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲｊＲｋ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓまたはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｍＲｎを表し、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されており、
ＲｆおよびＲｇのそれぞれが、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されているか、あるいはＲｆおよびＲｇが、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
ＲｊおよびＲｋのそれぞれが、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されているか、あるいはＲｊおよびＲｋが、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
ＲｍおよびＲｎのそれぞれが、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されているか、あるいはＲｍおよびＲｎが、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、ＮＲｏＲｐまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒで場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはＮＲｏＲｐで場合によって置換されており、
ＲｏおよびＲｐのそれぞれが、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、その（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されているか、あるいはＲｏおよびＲｐが、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
ＲｑおよびＲｒのそれぞれが、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、その（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されているか、あるいはＲｑおよびＲｒが、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒｓが水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されており、
ＲｔおよびＲｕのそれぞれが、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルであるか、あるいはＲｔおよびＲｕが、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎおよびｎ’がそれぞれ３を表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化８５】
2010535203.tif 000088
【化８６】
2010535203.tif 000089
【化８７】
2010535203.tif 000090
【化８８】
2010535203.tif 000091
から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉａ’）：
【化８９】
2010535203.tif 000092
から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉｇ’）：
【化９０】
2010535203.tif 000093
から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉｈ’）：
【化９１】
2010535203.tif 000094
から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
各ＸがＯである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ１が水素である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ２が水素である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａが、水素、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヨードベンジル、４−アミノベンジルおよび４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ）ベンジルから選択され、
ＲｂおよびＲｃが、一緒に結合であり、
Ｒｄが水素であり、
Ｒｅが、水素、ヒドロキシ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２またはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｂ’およびＲｃ’が、一緒に結合であり、
Ｒｄ’が水素であり、
Ｒｅ’が、水素、ヒドロキシ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３もしくはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、
請求項１から５および請求項１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒａがアルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒａがイソプロピルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒａが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルは、ＮＲｆＲｇで場合によって置換されている、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒａが、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルまたは４−アミノブチルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲｄおよびＲｅが水素である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
【化９２】
2010535203.tif 000095
またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
【化９３】
2010535203.tif 000096
またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
【化９４】
2010535203.tif 000097
またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
癌を治療するための治療法であって、そのような療法を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む治療法。
【請求項２３】
Ｇ−四重鎖ＤＮＡを安定化するための方法であって、該Ｇ−四重鎖ＤＮＡを請求項１から２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその塩と接触させるステップを含む方法。
【請求項２４】
医学的療法において使用するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
哺乳動物における癌の治療に有用な薬剤の製造のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２６】
癌の予防的または治療的処置において使用するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
前記癌が、鼻咽頭癌、乳癌、膵癌、白血病、急性白血病、卵巣癌、結腸癌、頭頸部癌である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
前記癌が、鼻咽頭癌、乳癌、膵癌、白血病、急性白血病、卵巣癌、結腸癌、頭頸部癌である、請求項２６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先権
本願は、２００７年８月２日に出願された米国仮特許出願第６０／９５３，６６０号の優先権を主張し、この米国仮特許出願は本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アントラキノン、アクリジン、カチオン性ポルフィリン、ペリレン、チジウム（ｔｈｉｄｉｕｍ）誘導体、フルオレノン、五環系アクリジニウム塩、フルオロキノフェノキサジンおよびその他特定の種々雑多な多環式化合物を含む多様な一連の化合物は、Ｇ−四重鎖ＤＮＡを安定化することが報告されている。これらの化合物のほとんどは、Ｇ−四重鎖対二重鎖ＤＮＡに対する選択性を殆どまたは全く有さない。
【０００３】
テロメスタチンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ａｎｕｌａｔｕｓ  ３５３３−ＳＶ４から単離される天然産物である（非特許文献１）。テロメスタチンは、その発見時、テロメラーゼの最も強力な阻害剤と見なされた。インビトロにおいて、テロメスタチンはＧ−四重鎖対二重鎖ＤＮＡを７０：１の比率で安定化する（非特許文献２）。この天然産物で処理した細胞は細胞老化表現型を呈するため、テロメスタチンはインビボにおいてもテロメラーゼ機能を阻害することが示唆されている。テロメア機能不全と同様に、テロメスタチンはＡＴＭシグナル伝達経路を活性化する。テロメスタチンをＧ−四重鎖と相互作用させる正確な機序は決定的に解明されてはいないが、テロメスタチンは、Ｋ６２白血病細胞の平板効率を確かに抑制し、しかし、天然の骨髄ＣＤ３４陽性細胞からの前期赤芽球形前駆細胞（ＢＦＵ−Ｅ）および後期赤芽球形前駆細胞（ＣＦＵ−ＧＭ）に与える影響ははるかに少ない（非特許文献３）。
【０００４】
【化１】
2010535203.tif 000003
テロメスタチンの抗癌可能性は、そのテロメラーゼ阻害活性（ＩＣ５０  ５ｎＭ）およびアポトーシスを増強するその能力にある。テロメスタチンは、ヒト神経芽腫細胞株ＳＫ−Ｎ−ＡＳ、ＬＡＮ５、ＷＡＣ２およびＬＡＮ１において、ＩＣ５０値がそれぞれ０．８、２．５、３．２および４．０μＭの細胞毒性（非特許文献４）を有すると判断され、そしてヒト膵癌ＭｉａＰａＣａにおいて、ＩＣ５０値が０．５μＭの細胞毒性（非特許文献５）を有すると判断されている。
【０００５】
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｎｏｂｉｌｉｓから単離された別の大環状ポリオキサゾールであるＹＭ−２１６３９１は、ヒト乳癌細胞株ＨＢＣ−４、ＢＳＹ−１、ＨＢＣ−５、ＭＣＦ−７およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対して１５〜３３ｎＭの範囲のＧＩ５０値で活性を有する（非特許文献６、および非特許文献７）。
【０００６】
【化２】
2010535203.tif 000004
ＹＭ−２１６３９１の作用機序は、未だ解明されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｈｉｎｙａら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、２００１年、１２３巻、１２６２〜１２６３頁
【非特許文献２】Ｋｉｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００３年、６３巻、３２４７〜３２５６頁
【非特許文献３】Ｔａｕｃｈｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００３年、２２巻、５３３８〜５３４７頁
【非特許文献４】Ｂｉｎｚら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、２００５年、４１巻、２８７３〜２８８１頁
【非特許文献５】Ｌｉｕら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ、２００５年、２４巻、１８０１〜１８１５頁
【非特許文献６】Ｓｏｈｄａ，  Ｋ−ｙ．ら、Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、２００５年、５８巻、２７〜３１頁
【非特許文献７】Ｓｏｈｄａ，  Ｋ−ｙ．ら、Ｈｉｒａｍｏｔｏ，  Ｍ．、Ｓｕｚｕｍｕｒａ，  Ｋ−ｉ．、Ｔａｋｅｂａｙａｓｈｉ，  Ｙ．、Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｋ−ｉ．、Ｔａｎａｋａ，  Ａ．、Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、２００５年、５８巻、３２〜３６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
現在、癌等の疾患を治療するために有用な新規治療剤および治療法が必要である。そのような作用物質は、Ｇ−四重鎖ＤＮＡに対して改善された結合親和性を有し得、かつ／または有利な薬物様特性を有し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、抗癌特性を有する化合物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化３】
2010535203.tif 000005
［式中、
ＡおよびＢのうちの一方は−ＣＨ（Ｒｂ）ＣＨ（Ｒｃ）Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）−であり、
ＡおよびＢのうちの他方は、
【００１１】
【化４】
2010535203.tif 000006
−ＣＨ（Ｒａ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒｂ’）ＣＨ（Ｒｃ’）Ｃ（Ｒｄ’）（Ｒｅ’）−であり、
ＦおよびＧのうちの一方はＸであり、他方はＣ（Ｒ２）であり、
各Ｘは、独立に、ＮＨ、ＳまたはＯであり、
ＦおよびＧを含有する環中の点線は、該環中に２個の二重結合が存在することを示し、その位置は、ＦおよびＧについて選択される値によって決まり、
ｎおよびｎ’は、それぞれ独立に、１、２、３、４および５を表し、但し、ｎとｎ’の和は６であり、
Ｒａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシを表し、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｆＲｇまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇで場合によって置換されており、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲｆＲｇおよびＮＲｆＲｇ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されており、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ水素を表すか、あるいはＲｂおよびＲｃは、一緒になって結合または−Ｏ−を表し、
ＲｄおよびＲｅは、一緒になって（＝Ｏ）を表すか、あるいはＲｄは水素を表し、Ｒｅは、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲｊＲｋ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓまたはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｍＲｎを表し、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されており、
Ｒｂ’およびＲｃ’は、それぞれ水素を表すか、あるいはＲｂ’およびＲｃ’は、一緒になって結合または−Ｏ−を表し、
Ｒｄ’およびＲｅ’は、一緒になって（＝Ｏ）を表すか、あるいはＲｄ’は水素を表し、Ｒｅ’は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲｊＲｋ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓまたはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｍＲｎを表し、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されており、
ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルであり、その（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されているか、あるいはＲｆおよびＲｇは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
ＲｊおよびＲｋのそれぞれは、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、その（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されているか、あるいはＲｊおよびＲｋは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
ＲｍおよびＲｎのそれぞれは、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、その（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されているか、あるいはＲｍおよびＲｎは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、ＮＲｏＲｐまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒで場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはＮＲｏＲｐで場合によって置換されており、
ＲｏおよびＲｐのそれぞれは、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、その（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されているか、あるいはＲｏおよびＲｐは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
ＲｑおよびＲｒのそれぞれは、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、その（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されているか、あるいはＲｑおよびＲｒは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒｓは水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、その（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されており、
ＲｔおよびＲｕのそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルであるか、あるいはＲｔおよびＲｕは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成する］
またはその塩
である、本発明の化合物が提供される。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
【００１３】
さらに、本発明は、癌を治療するための治療法であって、そのような療法を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト男性または女性）に、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む治療法を提供する。
【００１４】
本発明は、医学的療法において使用するための（例えば、癌を治療する際に使用するための）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびにヒト等の哺乳動物における癌の治療に有用な薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【００１５】
本発明は、癌の予防的または治療的処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩も提供する。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を調製するために有用な、本明細書で開示されている方法および中間体も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
詳細な説明
別段の記載がない限り、下記の定義が使用される。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ等は直鎖および分岐鎖両方の基を指すが、プロピル等の個々の基への言及は、直鎖基、具体的に言及されているイソプロピル等の分岐鎖異性体のみを包含する。アリールは、フェニル基、または少なくとも１個の環が芳香族である約９〜１０個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環基を指す。ヘテロアリールは、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含み、残りは炭素である５または６環員を含有する、芳香族複素環を指し、この環は、ベンゼン環または別の５もしくは６員のヘテロ芳香環と場合によってオルト縮合している。
【００１８】
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性形態およびラセミ形態で存在し得、単離され得ることが当業者には理解されよう。いくつかの化合物は、多型を示し得る。本発明は、本明細書に記載されている有用な特性を有する本発明の化合物の、任意のラセミ形態、光学活性形態、多型形態もしくは立体異性形態またはそれらの混合物を網羅することを理解すべきであり、光学活性形態をどのように調製するかは当技術分野において既知である（例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割によって、光学活性出発材料からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離によって）。
【００１９】
別段の指示がない限り、二価の基ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物および本明細書で開示されている他の環系中に、それらの２つの考えられる配向（順方向または逆方向）のいずれかを有し得る。例えば、Ａが−ＣＨ（Ｒａ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−を表す場合、この基は配向−ＣＨ（Ｒａ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−（Ｏ＝Ｃ）ＮＨＣＨ（Ｒａ）−を有し得る。
【００２０】
ＲｂおよびＲｃが一緒になって結合を表す場合、得られるＣＨ（Ｒｂ）とＣＨ（Ｒｃ）との間の結合は、二重結合である。
【００２１】
Ｒｂ’およびＲｃ’が一緒になって結合を表す場合、得られるＣＨ（Ｒｂ’）とＣＨ（Ｒｃ’）との間の結合は、二重結合である。
【００２２】
基、置換基および範囲のための以下に列挙される特定の値は、説明についての値に過ぎず、他の規定値または基および置換基のための規定範囲内の他の値を除外するものではない。
【００２３】
具体的には、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチルまたはヘキシルであってよく、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニルまたは５−ヘキセニルであってよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシまたはヘキシルオキシであってよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルは、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルであってよく、アリールは、フェニル、インデニルまたはナフチルであってよい。ヘテロアリールはピリジルであってよい。
【００２４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【００２５】
【化５】
2010535203.tif 000007
［式中、
ＡおよびＢのうちの一方は−ＣＨ（Ｒｂ）ＣＨ（Ｒｃ）Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）−であり、
ＡおよびＢのうちの他方は、
【００２６】
【化６】
2010535203.tif 000008
−ＣＨ（Ｒａ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒｂ’）ＣＨ（Ｒｃ’）Ｃ（Ｒｄ’）（Ｒｅ’）−であり、
ＦおよびＧのうちの一方はＸであり、他方はＣ（Ｒ２）であり、
各Ｘは、独立に、ＮＨ、ＳまたはＯであり、
ＦおよびＧを含有する環中の点線は、該環中に２個の二重結合が存在することを示し、その位置は、ＦおよびＧについて選択される値によって決まり、
ｎおよびｎ’は、それぞれ独立に、１、２、３、４および５を表し、但し、ｎとｎ’の和は６であり、
Ｒａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシを表し、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｆＲｇまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇで場合によって置換されており、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲｆＲｇおよびＮＲｆＲｇ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されており、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ水素を表すか、あるいはＲｂおよびＲｃは、一緒になって結合または−Ｏ−を表し、
ＲｄおよびＲｅは、一緒になって（＝Ｏ）を表すか、あるいはＲｄは水素を表し、Ｒｅは、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲｊＲｋ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓまたはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｍＲｎを表し、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されており、
Ｒｂ’およびＲｃ’は、それぞれ水素を表すか、あるいはＲｂ’およびＲｃ’は、一緒になって結合または−Ｏ−を表し、
Ｒｄ’およびＲｅ’は、一緒になって（＝Ｏ）を表すか、あるいはＲｄ’は水素を表し、Ｒｅ’は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲｊＲｋ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓまたはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｍＲｎを表し、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されており、
ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、その（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されているか、あるいはＲｆおよびＲｇは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
ＲｊおよびＲｋのそれぞれは、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、その（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されているか、あるいはＲｊおよびＲｋは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
ＲｍおよびＲｎのそれぞれは、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、その（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されているか、あるいはＲｍおよびＲｎは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、ＮＲｏＲｐまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒで場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはＮＲｏＲｐで場合によって置換されており、
ＲｏおよびＲｐのそれぞれは、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、その（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されているか、あるいはＲｏおよびＲｐは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
ＲｑおよびＲｒのそれぞれは、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、その（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されているか、あるいはＲｑおよびＲｒは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Ｒｓは水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、その（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＮＲｔＲｕで場合によって置換されており、
ＲｔおよびＲｕのそれぞれは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルであるか、あるいはＲｔおよびＲｕは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成する］
またはその塩
を含む。
【００２７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造（Ｉ’）：
【００２８】
【化７】
2010535203.tif 000009
を有する。
【００２９】
別の実施形態において、それらは、構造（Ｉ’’）：
【００３０】
【化８】
2010535203.tif 000010
を有する。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物中の各Ｘについての特定の値の例は、Ｏである。
【００３２】
Ａについての値の例は、それが
【００３３】
【化９】
2010535203.tif 000011
を表す場合、
【００３４】
【化１０】
2010535203.tif 000012
である。
【００３５】
Ｒ３についての値の例は、水素である。
【００３６】
Ａについての値の例は、それが−ＣＨ（Ｒａ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−を表す場合、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３））ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（＝Ｏ）−および−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−である。
【００３７】
Ｒａについての特定の値の例は、水素、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヨードベンジル、４−アミノベンジルおよび４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ）ベンジル、より特別には、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよびベンジルである。
【００３８】
Ｒａについての特定の値の例は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルは、ＮＲｆＲｇで場合によって置換されている。
【００３９】
Ｒａについての特定の値の例は、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルまたは４−アミノブチルである。
【００４０】
Ａについての特定の値の例は、それが−ＣＨ（Ｒｂ’）ＣＨ（Ｒｃ’）Ｃ（Ｒｄ’）（Ｒｅ’）−を表す場合、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２））−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３）−である。
【００４１】
Ｒｂ’およびＲｃ’についての特定の値の例は、ともに結合である。
【００４２】
Ｒｄ’についての特定の値の例は、水素である。
【００４３】
Ｒｅ’についての特定の値の例は、水素、ヒドロキシ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２およびＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。Ｂについての値の例は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２））−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３）−である。
【００４４】
ＲｂおよびＲｃについての特定の値の例は、ともに結合である。
【００４５】
Ｒｄについての特定の値の例は、水素である。
【００４６】
Ｒｅについての特定の値の例は、水素、ヒドロキシ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２およびＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００４７】
Ｒ１についての特定の値は、水素である。
【００４８】
Ｒ２についての特定の値は、水素である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の例は、式：
【００５０】
【化１１】
2010535203.tif 000013
【００５１】
【化１２】
2010535203.tif 000014
【００５２】
【化１３】
2010535203.tif 000015
【００５３】
【化１４】
2010535203.tif 000016
【００５４】
【化１５】
2010535203.tif 000017
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｂ’、Ｒｃ’、Ｒｄ’およびＲｅ’は、以上に記載されている意味のいずれかを有する］
の化合物である。
【００５５】
Ｒ１についての特定の値は水素であり、Ｒ２についての値は水素である。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物のさらなる例は、式：
【００５７】
【化１６】
2010535203.tif 000018
【００５８】
【化１７】
2010535203.tif 000019
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｂ’、Ｒｃ’、Ｒｄ’およびＲｅ’は、以上に記載されている意味のいずれかを有する］
の化合物である。
【００５９】
Ｒａについての特定の値はアルキルであり、Ｒ１についての値は水素であり、Ｒ２についての値は水素である。
【００６０】
Ｒａについての特定の値はまた、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルは、ＮＲｆＲｇで場合によって置換されている。
【００６１】
Ｒａについての特定の値はまた、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルまたは４−アミノブチルである。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、直鎖の必要となるポリアゾール、オレフィンおよびペプチド／オレフィンを含む中間体またはその保護誘導体を形成し、次いでこれをオレフィンメタセシスによってまたはヘックカップリング反応を使用して環化し、１個または複数のオレフィン基を場合によって誘導体化し、任意の保護基を除去し、塩を場合によって形成することによって調製できる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物への代表的な合成経路の例を、以下のスキーム１〜６に提供する。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、説明されている化合物中では水素であるが、これらのまたは同様の合成経路を使用して、他の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は他の値を有する］を調製することもできる。
【００６４】
スキーム１
縮合およびメタセシスを介する大環状アゾールの調製
【００６５】
【化１８】
2010535203.tif 000020
スキーム２
ヘックカップリングおよびメタセシスを介する大環状アゾールの調製
【００６６】
【化１９】
2010535203.tif 000021
スキーム３
「通常」のヘックカップリング
【００６７】
【化２０】
2010535203.tif 000022
スキーム４
「通常」のメタセシス
【００６８】
【化２１】
2010535203.tif 000023
スキーム５
「逆」のヘックカップリング
【００６９】
【化２２】
2010535203.tif 000024
スキーム６
「逆」のメタセシス
【００７０】
【化２３】
2010535203.tif 000025
式（Ｉ）の化合物への代表的な合成経路のさらなる例を、以下のスキーム７に提供する。
【００７１】
スキーム７
【００７２】
【化２４】
2010535203.tif 000026
【００７３】
【化２５】
2010535203.tif 000027
化合物が十分に塩基性または酸性である場合、式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物を単離しまたは精製するための中間体として有用となり得る。さらに、薬学的に許容される酸塩または塩基塩としての式Ｉの化合物の投与が適切な場合がある。薬学的に許容される塩の例は、生理的に許容されるアニオンを形成する酸を用いて形成された有機酸付加塩、例えば、トシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む適切な無機塩類も形成され得る。
【００７４】
薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の標準的手順を使用して、例えば、アミン等の十分に塩基性の化合物を適切な酸と反応させて生理的に許容されるアニオンを生じさせることにより、得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を作製することもできる。
【００７５】
式Ｉの化合物は、医薬組成物として処方し、ヒト患者等の哺乳動物宿主に、選定された投与経路に適合される種々の形態で、例えば、経口的または非経口的に、静脈内経路、筋肉内経路、局所的経路または皮下経路によって、投与することができる。
【００７６】
よって、本化合物は、不活性希釈剤等の薬学的に許容されるビヒクルまたは吸収可能な食用担体と組み合わせて、例えば経口的に全身投与できる。本化合物は、硬殻または軟殻ゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤に圧縮してもよく、または患者食の食品ととも直接組み合わせてもよい。経口治療的投与の場合、活性化合物を１種または複数の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース等の形態で使用することができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有していなくてはならない。組成物および製剤の割合は、当然ながら変動し得、便宜的に、所与の単位剤形の重量の約２〜約６０％であってよい。そのような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量レベルが得られるようなものである。
【００７７】
錠剤、トローチ、丸薬、カプセル等は、下記：トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤；第二リン酸カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム等の甘味剤も含有し得、あるいはペパーミント、冬緑油もしくはサクランボ香味料等の香味剤もまた添加され得る。単位剤形がカプセルである場合、これは、上記種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコール等の液体担体を含有し得る。様々な他の材料がコーティングとして存在し得るか、そうでなければ上記固体単位剤形の物理的形態を改変し得る。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルを、ゼラチン、ワックス、セラックまたは砂糖等でコーティングしてよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、染料、ならびにサクランボまたはオレンジ香味等の香味料を含有し得る。当然ながら、任意の単位剤形を調製する際に使用される任意の材料は、用いられる量で薬学的に許容され、かつ実質的に非毒性でなくてはならない。加えて、活性化合物は、持続放出製剤およびデバイスに組み込まれてよい。
【００７８】
活性化合物は、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与してもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、非毒性界面活性剤と場合によって混合された水中で調製され得る。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物中ならびに油中で調製され得る。通常の保存および使用条件下では、これらの製剤は微生物の成長を防止するための保存料を含有する。
【００７９】
注射または注入に適した医薬剤形は、活性成分を含む無菌水溶液もしくは分散剤または無菌粉末を含み得、これらは、リポソーム中に場合によってカプセル化された、無菌の注射用もしくは注入用溶液または分散剤の即時調製のために適合される。いずれの場合も、最終的な剤形は、製造および保存条件下において、無菌、流動性かつ安定でなくてはならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステルおよびそれらの適切な混合物を含む、溶媒または液体分散媒質であってよい。適正な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散剤の場合には必要な粒径の維持により、または界面活性剤の使用により、維持できる。微生物の活動の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中で吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらされ得る。
【００８０】
無菌の注射用溶液は、必要量の活性化合物を適切な溶媒に、必要に応じて上記に列挙した様々な他の成分とともに組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製できる。無菌の注射用溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、活性成分の粉末および予め無菌濾過した溶液中に存在する任意のさらなる所望の成分が得られる。
【００８１】
局所投与の場合、本化合物は、例えばそれらが液体の場合、純粋な形態で適用され得る。しかしながら、概して、固体であっても液体であってもよい皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物または処方物としてそれらを皮膚に投与することが望ましい。
【００８２】
有用な固体担体は、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等の微粉化した固体を含む。有用な液体担体は、水、アルコールもしくはグリコールまたは水−アルコール／グリコール混和物を含み、この中に本化合物を有効レベルで、場合によって非毒性界面活性剤の助力により溶解しまたは分散させることができる。香料等のアジュバントおよびさらなる抗菌剤を添加して、所与の使用のための特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、吸収性パッドから適用されても、絆創膏および他の包帯剤に含浸させるために使用されても、またはポンプ式もしくはエアゾール噴霧器を使用して患部に噴霧されてもよい。
【００８３】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性無機材料等の増粘剤を液体担体とともに用いて、使用者の皮膚への直接適用用の塗布可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することもできる。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物を皮膚へ送達するために使用され得る有用な皮膚科学的組成物の例は、当技術分野において既知であり、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の有用な用量は、それらのインビトロ活性およびインビボ活性を動物モデルにおいて比較することによって決定できる。マウスおよび他の動物における有効用量のヒトへの外挿方法は当技術分野において既知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【００８６】
概して、ローション等の液体組成物中における式（Ｉ）の化合物の濃度は、約０．１〜２５重量％、好ましくは約０．５〜１０重量％である。ゲルまたは粉末等の半固体または固体組成物における濃度は、約０．１〜５重量％、好ましくは約０．５〜２．５重量％である。
【００８７】
治療において使用するために必要な化合物またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与経路、治療されている状態の性質ならびに患者の年齢および状態によっても変動し、最終的には担当医または臨床医の裁量による。
【００８８】
しかしながら、概して、適切な用量は、１日当たり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１０〜約７５ｍｇ／体重ｋｇ）の範囲内（例えば、１日当たりレシピエントの体重１キログラムにつき３〜約５０ｍｇ）、好ましくは、６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内、最も好ましくは、１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
【００８９】
化合物は、例えば、単位剤形当たり５〜１０００ｍｇ、便宜的に１０〜７５０ｍｇ、最も便宜的に５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で便宜的に投与される。
【００９０】
理想的には、活性成分は、約０．５〜約７５μＭ、好ましくは約１〜５０μＭ、最も好ましくは約２〜約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与すべきである。これは、例えば、場合によって生理食塩水中の活性成分の０．０５〜５％溶液の静脈注射によって、または約１〜１００ｍｇの活性成分を含有するボーラスとして経口投与することによって達成できる。望ましい血中レベルは、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を提供するための持続注入によって、または約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの活性成分（複数可）を含有する間欠注入によって維持できる。
【００９１】
望ましい用量は、便宜的に、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割した用量として、例えば１日当たり２、３、４回以上の分割用量として提示され得る。サブ用量自体を、例えば、注入器からの複数の吸入または複数滴の眼への適用によって等、いくつかの不連続な疎らに間隔を空けた投与にさらに分割してよい。
【００９２】
本発明の化合物は、他の治療剤、例えば、癌の治療に有用な他の作用物質と組み合わせて投与してもよい。したがって、一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の他の治療剤および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む組成物も提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の他の治療剤、包装材料、ならびに癌を治療するために式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩および他の治療剤（１種または複数）を動物に投与するための説明書を含むキットも提供する。
【００９３】
本発明の化合物の、Ｇ−四重鎖ＤＮＡを安定化する能力は、当技術分野において既知の薬理学モデルを使用して、または以下に記載する試験Ａを使用して決定できる。
【００９４】
試験Ａ  Ｇ−四重鎖ＤＮＡの安定化
分析を実施して、核酸の二重鎖、三重鎖および四重鎖形態を結合し、熱的に安定化する作用物質の能力を決定することができる。この目的のために、核酸のＵＶ吸光度をＨＸＤＶの不在下および存在下における温度の関数としてモニターする。二重鎖および三重鎖核酸の融解は、概して、２６０ｎｍでの濃色シフト（ｈｙｐｅｒｃｈｒｏｍｉｃ  ｓｈｉｆｔ）に関連し、一方、四重鎖核酸の融解は、２９５ｎｍでの淡色シフト（ｈｙｐｏｃｈｒｏｍｉｃ  ｓｈｉｆｔ）に関連する。よって、二重鎖および三重鎖の温度依存性の吸光度を２６０ｎｍでモニターし、対応する四重鎖吸光度を２９５ｎｍでモニターする。ＳＴ  ＤＮＡ、ｐ（ｒＡ）・ｐ（ｒＵ）、ｐ（ｒＡ）・ｐ（ｄＴ）、ｐ（ｄＡ）・２ｐ（ｄＴ）、ｐ（ｒＡ）・２ｐ（ｒＵ）、ｄ（Ｔ２ＡＧ３）４およびｒ（ＵＧ４Ｕ）を、ＤＮＡ二重鎖、ＲＮＡ二重鎖、ハイブリッドＤＮＡ・ＲＮＡ二重鎖、ＤＮＡ三重鎖、ＲＮＡ三重鎖、ＤＮＡ四重鎖およびＲＮＡ四重鎖の代表的モデルとしてそれぞれ使用する。すべてのＵＶ融解研究は、カリウムイオンの存在下、ｐＨ７．５で行う。
【００９５】
Ｇ−四重鎖ＤＮＡを安定化する化合物の能力は、以下に記載する試験Ｂを使用して決定することもできる。
【００９６】
試験Ｂ  温度依存性の分光光度法
温度依存性の吸収実験は、熱電気制御のセルホルダーが装備されたＡＶＩＶモデル１４ＤＳ分光光度計（Ａｖｉｖ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ、Ｌａｋｅｗｏｏｄ、ＮＪ）で行う。すべての吸光度研究に１．０ｃｍの経路長を有する石英セルを使用する。温度依存性の吸収プロファイルを、２６０（二重鎖および三重鎖の場合）または２９５（四重鎖の場合）ｎｍのいずれかにおいて、５秒の平均化時間で取得する。温度を０．５℃増分で上昇させ、試料を各温度設定で１．５分間平衡化させる。四重鎖融解研究において、ｄ（Ｔ２ＡＧ３）４、９ＡＰ、１５ＡＰおよび２１ＡＰの濃度はストランド中５μＭ（ヌクレオチド中１２０μＭ）であり、一方、ｒ（ＵＧ４Ｕ）の濃度はストランド中２０μＭ（ヌクレオチド中１２０μＭ）である。二重鎖および三重鎖融解研究において、核酸濃度は、塩基対中１５μＭ（ヌクレオチド中３０μＭ）または塩基トリプル中１５μＭ（ヌクレオチド中４５μＭ）であり、ＨＸＤＶ濃度は、存在する場合、１５μＭである。すべてのＵＶ融解実験用の緩衝液は、１０ｍＭのＥＰＰＳ（ｐＨ７．５）を含有する。加えて、十分なＫＣｌを各溶液に添加して、総Ｋ＋濃度を、ｄ（Ｔ２ＡＧ３）４およびｐ（ｒＡ）・ｐ（ｄＴ）に対して１５０ｍＭ、ｒ（ＵＧ４Ｕ）に対して２ｍＭ、ＳＴ  ＤＮＡに対して５０ｍＭ、ｐ（ｄＡ）・２ｐ（ｄＴ）に対して２５０ｍＭ、またはｐ（ｒＡ）・２ｐ（ｒＵ）に対して２０ｍＭのいずれかにする。ＵＶ融解実験においてそれらを使用する前に、すべての核酸溶液を９０℃で５分間予熱し、４時間かけて室温にゆっくり冷却する。
【００９７】
本発明の化合物の抗増殖活性は、当技術分野において既知の薬理学モデルを使用して、または以下に記載する試験Ｃを使用して決定できる。
【００９８】
試験Ｃ  ＭＴＴアッセイを使用するＧ−四重鎖安定剤の評価
細胞株は、それらの相対的なテロメラーゼ活性に関するデータ、多様な器官部位、利用可能な比較データ、および無胸腺ヌードマウスにおいて固形腫瘍を形成するそれらの能力を含む１つまたは複数の要因に基づいて選択する。ＭＴＴアッセイの利点は、細胞毒性／細胞増殖抑制活性を容易に決定できることである。細胞を３７℃で４日間培養し、続いてＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチオゾール（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｚｏｌ）−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（Ｓｉｇｍａ）（０．１ｍｇ／ｍｌ）を添加する。細胞をＭＴＴで３時間処理し、次いで１００μｌの１００％ＤＭＳＯに溶解する。マイクロプレートリーダー（ＢＩＯ−ＲＡＤ製のモデル３５５０ＵＶ）を使用して、ＯＤ５７０における吸光度を計測する。ＭＴＴ値を、Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ単独で処理した細胞のＯＤ５７０に対して正規化する。各化合物のストック溶液を調製する。ＭＴＴアッセイは、分光分析および９６ウェルプレートを使用して実施する。ＭＴＴアッセイ化合物を使用して、式１の代表的な化合物である化合物２５８を、種々の細胞株に対して評価した。化合物２５８は、マウス白血病Ｐ３８８（ＩＣ５０＝４５ｎＭ）、ヒトリンパ芽球腫ＲＰＭＩ８４０２（ＩＣ５０＝２５ｎＭ）およびヒト上咽頭癌ＫＢ３−１（ＩＣ５０＝２５ｎＭ）に対して強力な細胞毒性活性を示す。
【００９９】
下記の非限定的な例は、式（Ｉ）の化合物の調製および式（Ｉ）の化合物の合成に有用な合成中間体を説明するものである。
【実施例】
【０１００】
（実施例１）
本発明の代表的化合物の調製
本明細書に記載されているものと同様の手順を使用して、下記の本発明の代表的化合物を調製できる。
【０１０１】
【化２６】
2010535203.tif 000028
（実施例２）
本発明の代表的化合物の調製
本明細書に記載されているものと同様の手順を使用して、下記の本発明の代表的化合物を調製できる。
【０１０２】
【化２７】
2010535203.tif 000029
（実施例３）
テルオキサゾール（ｔｅｒｏｘａｚｏｌｅ）中間体の調製
本発明の化合物を調製するために使用され得るテルオキサゾール中間体は、次のように調製できる。
【０１０３】
ａ．化合物２０６（Ｎ−Ｂｏｃバリンアミド）の合成
【０１０４】
【化２８】
2010535203.tif 000030
乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびセリンメチルエステル塩酸塩（１．８６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、５分間撹拌した。ＢＯＰ（４．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。相を分離し、次いで水相をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続的に洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、アミドを無色油３．１８ｇ（１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４），５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），０．７４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６）；１３Ｃ−ＮＭＲδ１７２．３，１７１．０，１６２．９，１５６．０，７９．４，６２．３，５４．６，５２．３，３１．３，２８．２，１７．７，１７．４。
【０１０５】
ｂ．化合物２０７（Ｎ−Ｂｏｃバリンオキサゾリン）の合成
【０１０６】
【化２９】
2010535203.tif 000031
ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中の２０６（２．５４ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ（１．７ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間撹拌後、無水Ｋ２ＣＯ３（１．３２ｇ）を添加し、次いで混合物を室温に加温した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オキサゾリン２０７を赤黄色の油２．３６ｇ（９８％、粗製物）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），０．７４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６）；１３Ｃ−ＮＭＲδ１７１．３，１６９．５，１５５．５，７９．６，６９．８，６７．８，５４．１，５２．６，３１．８，２８．３，１７．７，１７．３。
【０１０７】
ｃ．化合物２０８（Ｎ−Ｂｏｃバリンオキサゾール）の合成
【０１０８】
【化３０】
2010535203.tif 000032
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）中の粗製オキサゾリン（２．３６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下０℃で撹拌しながら、乾燥ＤＢＵ（１．８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を２分間かけて添加し、続いてＢｒＣＣｌ３（１．２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。反応物を０℃で５時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。２：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して、オキサゾールを白色固体２．３６ｇ（７５％）として得た。融点  １２５−１２９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２），４．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，６），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），０．７４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６）；１３ＣＮＭＲδ１６５．０，１６１．５，１５５．３，１４３．９，１３３．０，７９．７，５４．２，５２．０，３２．８，２８．２，１８．６，１７．９。
【０１０９】
ｄ．化合物２０９（Ｎ−Ｂｏｃバリンオキサゾールカルボン酸）の合成
【０１１０】
【化３１】
2010535203.tif 000033
３：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３２ｍＬ）中のエステル（０．８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌しながら、ＬｉＯＨ（１３４ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１０時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させて、ＴＨＦを除去した。１ＮのＨＣｌで水溶液をｐＨ３にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、カルボン酸を白色固体０．６７ｇ（８８％）として得た。融点  １５７−１６０℃；  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），４．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝１４，７）；１３ＣＮＭＲδ１６６．４，１６３．９，１５５．９，１４４．３，１３３．８，７９．９，５４．６，３２．８，２８．３，１８．８，１８．３。
【０１１１】
ｅ．化合物２１０（Ｎ−ＢｏｃバリンＯ−ベンジルビスオキサゾールアミド）の合成
【０１１２】
【化３２】
2010535203.tif 000034
乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）を、アミン２０４（３．２４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および酸２０９（３．３３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、５分間撹拌した。ＢＯＰ（５．１７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。相を分離し、次いで水相をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、アミドを無色油４．７６ｇ（９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），７．４２（ｍ，５Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０）；１３Ｃ−ＮＭＲδ１６３．２，１６１．９，１６１．８，１６０．５，１５９．５，１５４．５，１４３．４，１４０．６，１３６．４，１３４．４，１３２．５，１２７．５，１２６．９，１２６．７，７９．１，７２．２，６８．９，５３．４，５１．２，４６．４，３１．７，２７．４，１７．９，１７．２。
【０１１３】
ｆ．化合物２１１（Ｎ−Ｂｏｃバリンセリンアミド）の合成
【０１１４】
【化３３】
2010535203.tif 000035
９５％ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中のベンジルエーテル９（５．７２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５７２ｍｇ）で処理し、パール装置内３５ｐｓｉのＨ２下、室温で３０時間振とうした。触媒をセライトのパッドに通して濾過し、溶媒を蒸発させて、アルコールを無色油４．５４ｇ（９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２），５．６６（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６）；１３Ｃ−ＮＭＲδ１６３．２，１６２．９，１６１．９，１６０．７，１６０．５，１６０．４，１５４．７，１４３．５，１４０．９，１４０．５，１３４．２，１３２．１，１２７．４，７９．２，６１．７，５３．４，５１．４，４９．１，４８．３，３１．７，３０．８，２７．４，１８．２，１７．９，１７．３，１７．１。
【０１１５】
ｇ．化合物２１２（Ｎ−Ｂｏｃバリンジヒドロテルオキサゾール）の合成
【０１１６】
【化３４】
2010535203.tif 000036
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２１１（４．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ（２．１７ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間撹拌後、無水Ｋ２ＣＯ３を添加し、次いで混合物を室温に加温した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製オキサゾリン２１２を赤黄色の泡状物３．４４ｇ（７９％、粗製物）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８）；１３Ｃ−ＮＭＲδ１６４．４，１６２．１，１６２．０，１６０．３，１５９．２，１５４．３，１４３．９，１４０．７，１３２．３，１２８．７，７８．７，６９．７，５３．２，５１．２，３１．９，２７．２，１７．７，１６．９。
【０１１７】
ｈ．化合物２１３（Ｎ−Ｂｏｃバリンテルオキサゾールエステル）の合成
【０１１８】
【化３５】
2010535203.tif 000037
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）中の粗製オキサゾリン（３．４４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下０℃で撹拌しながら、乾燥ＤＢＵ（１．８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を２分間かけて添加し、続いてＢｒＣＣｌ３（１．２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。反応物を０℃で５時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。２：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して、オキサゾールを白色固体１．６４ｇ（４８％）として得た。融点  ２１４−２２４℃；  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６）；１３ＣＮＭＲδ１６４．８，１６０．４，１５４．５，１４３．１，１３８．５，１３３．４，１２９．９，１２８．７，７９．１，５３．４，５１．４，３１．９，２７．４，１７．８，１７．１。
【０１１９】
ｉ．化合物２１４（Ｎ−Ｂｏｃバリンテルオキサゾールカルボン酸）の合成
【０１２０】
【化３６】
2010535203.tif 000038
３：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３２ｍＬ）中のエステル（０．８２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌しながら、ＬｉＯＨ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１０時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させて、ＴＨＦを除去した。１ＮのＨＣｌで水溶液をｐＨ３にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、カルボン酸を白色固体０．７７ｇ（９８％）として得た。融点  ２２５℃  （分解）；  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），４．８５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０）；１３ＣＮＭＲδ１６４．８，１６０．４，１５４．５，１４３．１，１３８．５，１３３．４，１２９．９，１２８．７，８０．１，５１．４，３１．９，２７．４，１７．８，１７．１。
【０１２１】
ｊ．化合物２１５（アミノバリンテルオキサゾールエステル）の合成
【０１２２】
【化３７】
2010535203.tif 000039
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ誘導体（０．８２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥管により湿気から保護しつつ０℃に冷却した。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、溶液を１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留ＴＦＡをベンゼンとの共沸混合物として除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、アミンを黄白色固体０．６２ｇ（９８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６）；１３Ｃ−ＮＭＲδ１６３．５，１６０．２，１５５．１，１５４．４，１５４．１，１４２．９，１３８．６，１３８．４，１３３．４，１２９．８，１２８．８，５５．８，５１．９，３３．４，１８．９，１７．８。
【０１２３】
中間体２０４は、次のように調製できる。
【０１２４】
ｋ．化合物２０１の合成
【０１２５】
【化３８】
2010535203.tif 000040
Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン（４．１３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、セリンメチルエステル（２．１８ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（６．１９ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）に溶解した。次いでトリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ブライン、２ＮのＨＣｌ、０．５ＮのＮａＨＣＯ３、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、重量５．５４ｇの透明油１００％を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｓ，６Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，１ＨＪ＝５，１０），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，１ＨＪ＝６，１０），２．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７０．５，１７０．３，１５５．５，１３７．２，１２８．３，１２７．８，１２７．８，１２７．７，８０．５，７３．３，６９．８，６９．４，６２．６，６２．４，６０．３，５４．８，５２．５，２８．１．ＩＲ（薄膜ＮａＣｌ）３４１９，３０６５，３０３２，２９７９，２９５４，２８７１，２２５１，１６７０，１４９８，１４５５，１４３９，１３９２，１３６８，１２４８，１１６７，１１０５，１０２７ｃｍ−１．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ，Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ７Ｌｉ（Ｍ＋Ｌｉ）の計算値  ４０３．２０５７；  実測値，  ４０３．２０５２。
【０１２６】
ｌ．化合物２０２（セリンオキサゾリン）の合成
【０１２７】
【化３９】
2010535203.tif 000041
化合物２０１（５．５４ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下に置いた。−７８℃に冷却後、ＤＡＳＴ（２．８ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を低温で２．５時間撹拌した。次いでＫ２ＣＯ３２．９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を室温に加温した。これを飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れた。層を分離し、水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、重量５．２８ｇの橙色の油９９％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｍ，５Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，１０），４．７１（ｍ，５Ｈ），３．９６（ｍ，５Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７０．２，１６７．４，１５４．３，１３６．９，１３４．２，１２７．５，１２６．８，１２６．６，７９．０，７２．２，６９．２，６９．０，６７．２，６７．１，５２．５，５１．７，４８．５，２４．７．ＩＲ（ニートＮａＣｌ）３３８４，３０６３，３０３０，２９７７，２８７０，１７０９，１６６６，１５０６，１４５４，１３６７，１３２２，１１６６，１１０９，１０５１ｃｍ−１。
【０１２８】
ｍ．化合物２０３（Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジルセリンオキサゾール）の合成
【０１２９】
【化４０】
2010535203.tif 000042
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のオキサゾリン２０２（５．２８ｇ、１４ｍｍｏｌ）をアルゴン下に置き、０℃に冷却した。ＤＢＵ（３．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１．６当量）を滴下添加すると、溶液は黄色に変化した。次いでＢｒＣＣｌ３（２．２ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を滴下添加すると、溶液は褐色になった。これを室温に終夜加温し、次いで飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して褐色油とした。１５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＳｉＯ２でこれをフラッシュクロマトグラフィーにかけた。生成物が透明油３．１０ｇ、５９％として得られた。［α］２５Ｄ−３３．３５（ｃ＝２ｇ／ＥｔＯＨ中１００ｍＬ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｍ，５Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６３．４，１６１．３，１５４．９，１４４．０，１３７．２，１３３．３，１２８．２，１２７．７，１２７．４，８０．１，７３．１，７０．３，５２．０，４９．２，２８．１．ＩＲ（薄膜ＮａＣｌ）３３５１，３１６３，３０６４，３０３１，２９７８，２９５３，２８７０，２２５１，１７１７，１５８５，１４９９，１４５４，１４３９，１３９２，１３６７７，１３２４，１２５１，１２０２，１１６８，１１１２，１０４７，１００１ｃｍ−１。
【０１３０】
ｎ．化合物２０４の合成
【０１３１】
【化４１】
2010535203.tif 000043
Ｂｏｃ保護セリンオキサゾール（３．６４ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し、６．５時間撹拌した。溶媒を吸引器圧力下で真空除去した。得られた暗褐色の残留物をベンゼン（×２）と共沸させ（ａｚｅｏｔｒｏｐｅ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ入れた。ＣＨ２Ｃｌ２（４×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して暗褐色油（２．６５ｇ、９９％単離収率）とした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４，９．５Ｈｚ），１．６４（ｂｒｓ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７０．２，１６７．６，１４３．２，１３６．８，１３２．４，１２７．６，１２６．９，１２６．８，７２．５，７１．６，５１．３，４９．５；ＩＲ（ニート）３３７８，３３０８，３１６０，３０３０，２９５２，２８６５，１７４０ｃｍ−１。
【０１３２】
（実施例４）
化合物２５８の合成
【０１３３】
【化４２】
2010535203.tif 000044
メチル３−ヒドロキシ−２−（オキサゾール−４−カルボキサミド）プロパノエート（２４４）。オキサゾール−４−カルボン酸（３．８８ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、セリンメチルエステル（５．３５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３．２ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（９．３１ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、アルゴン下に置き、次いで２，６−ルチジン（２．８ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、その後、クーゲルロール蒸留（５０℃、５ｍｍＨｇ）により溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルと水とに分配した。層を分離し、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、５％のＨＣｌおよびブラインで順次洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、白色固体６ｇ、８１％を得た。融点  ８７−８９℃；  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１），７．８６（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，８．１），４．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４，８．８，１１．４）３．８（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６６９．６，１５９．８，１４９．９，１４１．１，１３４．５，１２５．７，１２５．４，１１６．４，１１０．２，６２．１，５３．６，５１．９；ＩＲ（ヌジョール）３４１９，３３７９，３１８９，３１６０，３１４０，１７５３，１６５０，１６３８，１５９４，１５０８，１３７６，１２８２，１２２６，１１８２，１１３１，１１０９，１０６５，１０３４，９６９，８９７，８８７，８５９，８２２，７６６，７４１，６０４ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ，Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）の計算値２３７．０４８７；実測値２３７．０４８７。
【０１３４】
【化４３】
2010535203.tif 000045
メチル２−（オキサゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート（２４５）。アミド２４４（６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、アルゴン下に置いた。−７８℃に冷却後、ＤＡＳＴ（６．４ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を低温で４時間撹拌した。次いで固体Ｋ２ＣＯ３（６．７７ｇ、４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に加温した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、重量３．７２ｇの橙色の油６５％とした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，１１），４．６５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７０．３，１５９．４，１５１．４，１４０．７，１２８．５，６９．４，６６．９，５１．８；ＩＲ（薄膜ＮａＣｌ）３６５５，３４０８，３２２７，３１５０，２９９７，２９５７，２９１０，２８４９，２２４４，２１９７，１７４０，１６７８，１５８３，１５６１，１５１８，１４３９，１３９２，１３１４，１２１８，１１３５，１１０４，１０６５，９８１，９６２，９３５，９１５，８４４，７３１，６５０，６０７，５５８ｃｍ−１。
【０１３５】
【化４４】
2010535203.tif 000046
メチル２，４’−ビオキサゾール−４−カルボキシレート（２４６）。無水ＣＨ２Ｃｌ２中のオキサゾリン２４５（３．７２ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で０℃に冷却し、ＤＢＵ（５．７ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）で、次いでＢｒＣＣｌ３（５．２ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ）で、いずれも１０分間かけて滴下処理した。これを撹拌し、室温に終夜加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機溶液を蒸発させて褐色固体とし、これを１００％のＣＨＣｌ３〜２％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離するＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物が白色固体２．７７ｇ（７５％）として得られた。融点  １７７℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７３），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６０．５，１５４．７，１５１．１，１４３．０，１３８．９，１３３．４，１２８．７，５１．５；ＩＲ（ヌジョール）３１５２，３１２４，２７２９，１７１４，１６３３，１５７２，１５３６，１５１２，１３７７，１３２７，１３０５，１２７３，１２０３，１１４９，１１２３，１０９３，１０６２，９９９，９５３，９１７，９０５，８４９，８０９，７７５，７３５，６６８ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ，Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ４Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）の計算値  ２１７．０２２５；実測値  ２１７．０２２６。
【０１３６】
【化４５】
2010535203.tif 000047
２，４’−ビオキサゾール−４−カルボン酸（２４７）。ＴＨＦおよび水の３：１混合物（２００ｍＬ）中のビス（オキサゾール）エステル２４６（２．７７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＬｉＯＨ（７２１ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を撹拌し、室温に終夜加温した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水溶液をアンバーリストＡ−１５樹脂でｐＨが４になるまで処理した。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて、白色固体２．４９ｇ（９７％）を得た。融点  ２４０−２４３℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６１．６，１５４．７，１５３．３，１４４．９，１４０．６，１３４．２，１２８．５；ＩＲ（ヌジョール）３１３４，３０９６，１６８４，１６４２，１５６１，１５４２，１５０９，１３７７，１３１３，１２５７，１２２６，１１７２，１１２３，１１０８，１０９３，１０６１，９８２，９５４，９１９，８５１，７５４，７３２，６６６，６１６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ，Ｃ７Ｈ４Ｎ２Ｏ４Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）の計算値  ２０３．００６９；実測値  ２０３．００７０。
【０１３７】
【化４６】
2010535203.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，４’−ビオキサゾール−４−カルボキサミド）−３−ヒドロキシプロパノエート（２４８）。無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、前の反応からの酸２４７（２．４９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３．７４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のセリンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１６ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下０℃で添加した。これを撹拌し、室温に終夜加温した。クーゲルロール蒸留（５０℃、５ｍｍＨｇ）により溶媒を除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。層を分離し、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、５％のＨＣｌおよびブラインで洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて白色固体３．３２ｇ（７４％）とした。融点  ８５−８７℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７３），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），４．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，７．７），４．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７），１．４８（ｓ，９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６８．２，１５９．６，１５３．７，１５１．２，１４０．６，１３８．６，１３６．０，１２８．７，８１．９，６２．５，５４．４，２７．１；ＩＲ（薄膜ＮａＣｌ）３３９７，３１４３，２９７９，２９４２，２２５２，１７３４，１６６３，１５９７，１５１４，１４６３，１３９７，１３６９，１２３６，１１５８，１１２１，１０６７，９５９，９０９，８４７，７３３ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ，Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ６Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）の計算値  ３４６．１０１５；実測値  ３４６．１０１４。
【０１３８】
【化４７】
2010535203.tif 000049
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，４’−ビスオキサゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート（２４９）。ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のアミド２４８（３．３２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ（２ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をその同じ温度で４時間撹拌し、次いで固体Ｋ２ＣＯ３（２．１３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて橙色の固体３．１４ｇ（１００％）とした。融点  ９５−９８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７３），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１），４．７１（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６８．９，１５８．５，１５４．７，１５１．０，１４０．６，１４０．４，１３８．９，１３８．７，１３０．４，１２８．８，８１．５，６９．２，６８．５，２７．１；ＩＲ（薄膜ＮａＣｌ）３３７０，３１２９，３０６３，２９７９，２９３２，１７３３，１６７５，１５７９，１５３９，１５９８，１４５７，１３６９，１３１５，１２２３，１１５７，１１２３，１１０８，１０６３，９８８，９５７，９０８，８９０，８４５，７５３，７１５，６６７ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ，Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）の計算値  ３２８．０９０９；  実測値  ３２８．０９２０。
【０１３９】
【化４８】
2010535203.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチルテルオキサゾール−４−カルボキシレート（２５０）。オキサゾリン２４９（３．１４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下に置いた。０℃に冷却後、溶液をＤＢＵ（３．１ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）で、次いでＢｒＣＣｌ３（２．４ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）で１０分間かけて滴下処理した。反応物を室温に終夜加温し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れた。有機層を分離し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、褐色固体を得た。１００％のＣＨＣｌ３〜２％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離するＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１を白色固体１．５２ｇ（４９％）として得た。融点  ２８３℃（分解）；  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７４），１．６１（ｓ，９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．１，１５５．０，１５１．１，１４２．３，１３８．８，１３８．５，１３５．０，１３０．２，１２８．８，８１．６，２７．３；ＩＲ（薄膜，ＮａＣｌ）３１７８，３１４４，２９７３，２３６０，２３３４，１７２１，１６４７，１５０９，１３９４，１３６３，１３３７，１３１５，１２９５，１２７８，１２４６，１１５１，１１２６，１１１６，１０９９，１０６５，９８７，９６７，９５６，９０５，８３２，７２５ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ，Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）の計算値  ３２６．０７５３；  実測値  ３２６．０７５０．
【０１４０】
【化４９】
2010535203.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル２”−アリルテルオキサゾール−４−カルボキシレート（２５１）。Ｎ２雰囲気下−４２℃の無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２５０（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレを介してＬｉＨＭＤＳ（５２８μＬ、ヘキサン中１Ｍ）の溶液をゆっくり添加した。これを−４２℃で３０分間撹拌した後、得られた黄色溶液にＣｕＩ（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、臭化アリル（４６μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を−４２℃で３０分間撹拌した。溶液を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶離するＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、アリル化された生成物を白色固体３２ｍｇ（３７％）として得た。融点  ２７７−２７９℃；  ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１７１１ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５８（ｓ，９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６３．２，１５９．１，１５５．３，１５４．３，１４２．２，１３８．５，１３８．２，１３４．９，１３０．１，１２９．５，１２８．９，１１８．２，８１．５，３１．６，２７．３；ＨＲＭＳ，Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）の計算値：  ３６６．１０６６；  実測値：  ３６６．１０６５。
【０１４１】
【化５０】
2010535203.tif 000052
２”−アリルテルオキサゾール−４−カルボン酸（２５２）。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルエステル２５１（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、アニソール（４００μＬ）、続いてＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、溶液を０℃で９時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、固体残留物をジエチルエーテル（８×５ｍＬ）で粉砕し、固体を高真空下で乾燥させて、２５２を白色固体４１ｍｇ（８９％）として得た。融点  ２８３−２８５℃（分解）；ＩＲ  （ＣＨＣｌ３）  ３１３５，１６８６ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．４，６．６Ｈｚ）；ＨＲＭＳ，Ｃ１３Ｈ９Ｎ３Ｏ５Ｈ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：  ２８８．０６２０；  実測値：  ２８８．０６２２。
【０１４２】
【化５１】
2010535203.tif 000053
２”−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル］−４−ヒドロキシメチルテルオキサゾール（２５３）。ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１、２０ｍＬ）中のバリンテルオキサゾール２１３（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌ（５９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ４（５３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を添加した。ＴＨＦおよびＥｔＯＨを減圧下で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）でさらに希釈し、次いで酢酸（ｐＨ約６）で酸性化した。水層をクロロホルム（４×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空蒸発させた。ＣＨＣｌ３中２％のＭｅＯＨで溶離するクロマトトロンにより固体残留物を精製して、表題のアルコールを白色固体６８ｍｇ（７３％）として得た。融点１７３−１７５℃；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３４３０，３３２６，１７０５ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，９．０Ｈｚ），４．６６（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６４．７，１５５．１，１５４．４，１５４．２，１４１．０，１３８．４，１３７．３，１３４．３，１３０．６，１２８．８，７９．２，５５．９，５３．４，３１．９，２７．３，１７．８，１７．１；ＨＲＭＳ，Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ６Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）の計算値：４２７．１５９４；実測値：４２７．１５８４。
【０１４３】
【化５２】
2010535203.tif 000054
２”−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル］−４−ホルミルテルオキサゾール（２５４）。窒素下−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の塩化オキサリル（３６μＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（４０μＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を約１０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前の反応からのアルコール２５３（３３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して滴下添加し、−７８℃で１０分間撹拌した。トリエチルアミン（１１３ｍＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を撹拌しながら２０分間かけて室温に加温した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。２％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離するクロマトトロンにより残留物を精製して、アルデヒド２５４を白色固体２９ｍｇ（８８％）として得た。融点１９６−１９８℃；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３３７３，１６９０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，８．８Ｈｚ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１８３．１，１６４．８，１５５．５，１５５．０，１５４．４，１４２．７，１４０．７，１３８．５，１３８．４，１２９．８，１２８．７，７９．２，５３．４，３２．０，２７．４，１７．８，１７．１；ＨＲＭＳ，Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ６Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）の計算値：４２５．１４３７；実測値：４２５．１４３２。
【０１４４】
【化５３】
2010535203.tif 000055
２”−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル］−４−ビニルテルオキサゾール（２５５）。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣＨ３ＰＰｈ３Ｂｒ（８８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下で０℃に冷却し、カニューレを介してｎ−ＢｕＬｉ（１５５μＬ、０．２４８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下添加した。０℃で０．５時間撹拌後、黄色溶液を０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の２５４（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液にカニューレを介して移し、終夜撹拌しながら室温に加温した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２中０．５％のＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、ビニル誘導体を淡黄色固体１８．３ｍｇ（７４％）として得た。融点  １６９−１７１℃；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３３６４，１７０６ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，１７．４Ｈｚ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．８５（見かけ上ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６４．７，１５５．１，１５４．５，１５３．９，１３９．６，１３８．４，１３７．５，１３４．１，１３０．８，１２９．０，１２３．８，１１６．０，７９．２，５３．５，３２．１，２７．４，１７．８，１７．１；ＨＲＭＳ，Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）の計算値：４２３．１６４４；実測値：４２３．１６３１。
【０１４５】
【化５４】
2010535203.tif 000056
２”−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−４−ビニルテルオキサゾール（２５６）。前の反応からの生成物（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）で処理し、０℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２５６を白色固体３３ｍｇ（７３％）として得た。融点  １２５−１２７℃；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３３８１ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，１７．４Ｈｚ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６７．４，１５５．２，１５３．９，１３９．６，１３８．３，１３７．４，１３４．１，１３０．７，１２８．７，１２３．８，１１６．０，５５．０，３２．５，１８．１，１７．１；ＨＲＭＳ，Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｈ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３０１．１３０１；実測値：３０１．１２６９。
【０１４６】
【化５５】
2010535203.tif 000057
Ｎ−［２”−（２−メチルプロパ−１−イル）−４−ビニルテルオキサゾール］−２”−アリルテルオキサゾール−４−カルボキサミド（２５７）。Ｎ２下０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の２５６（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、２５２（９．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１３ｍｇ、０．０６６）およびＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して、２５７を白色固体１３ｍｇ（６９％）として得た。融点２３５−２３７℃（分解）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３３６３，１６５３ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，１７．４Ｈｚ），６．０１（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．４１（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６３．５，１６３．３，１５９．０，１５５．６，１５５．０，１５３．９，１５３．７，１４０．７，１３９．６，１３８．６，１３８．５，１３８．２，１３７．５，１３５．９，１３４．１，１３０．７，１３０．０，１２９．５，１２９．１，１２８．８，１２３．８，１１８．３，１１６．０，５１．６，３１．９，３１．６，１８．０，１７．５；ＨＲＭＳ，Ｃ２８Ｈ２３Ｎ７Ｏ７Ｈ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：５７０．１７３７；実測値：５７０．１７３２。
【０１４７】
【化５６】
2010535203.tif 000058
大環状ヘキサオキサゾール（２５８）。ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の２５７（１３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および第二世代グラブス触媒（５．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の１．８３ｍＭ溶液を、２４時間加熱還流した。反応混合物を真空濃縮し、ＣＨＣｌ３中５％のＭｅＯＨで溶離するクロマトトロンにより精製して、２５８をオフホワイトの固体３ｍｇ（３２％）として得た。融点１９５−１９７℃（分解）；［α］Ｄ＝＋２°（ｃ３．７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３１４９，１６６９，１６５８ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２，４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２５８（ｓ，１Ｈ）８．２５４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．３２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，２．８，１９．４Ｈｚ），３．７３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，８．８，２０．２Ｈｚ），２．３９（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６３．４，１６３．１，１５９．１，１５５．７，１５４．９，１５３．９，１５３．８，１４０．１，１３９．０，１３７．６，１３７．４０，１３７．３８，１３６．２９，１３６．２７，１３２．７，１３０．８，１３０．２，１２９．０，１２８．９，１２７．７，１１８．０，５２．２，３３．０，２８．８，１７．７，１７．１；ＨＲＭＳ，Ｃ２６Ｈ１９Ｎ７Ｏ７Ｈ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：  ５４２．１４２４；  実測値：  ５４２．１４２９。
【０１４８】
（実施例５）
化合物２５９の合成
【０１４９】
【化５７】
2010535203.tif 000059
化合物２５８（５．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびウィルキンソン触媒（４．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、撹拌子およびゴム隔膜が装着された丸底フラスコに投入し、高真空下で０．５時間置いた。反応フラスコに水素バルーンを装着し、エタノール（６ｍＬ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、８％メタノール／クロロホルムで溶離するクロマトトロンで精製して、淡黄色固体を４９％収率で得た。［α］Ｄ＝（−）２．４°（ｃ０．１２５，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）３３８１，１６５５ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２０（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ．１Ｈ），２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ，Ｃ２６Ｈ２１Ｎ７Ｏ７Ｈ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：  ５４４．１５７５；  実測値：  ５４４．１５７１。
【０１５０】
（実施例６）
リシンテルオキサゾール中間体３０９の合成
本発明の化合物を調製するために使用され得るリシンテルオキサゾール中間体は、次のように調製できる。
【０１５１】
ａ．化合物３０１（ＮＢｏｃ−Ｃｂｚリシン）の合成
【０１５２】
【化５８】
2010535203.tif 000060
Ｎ−α−Ｃｂｚ−（Ｓ）−リシン（５ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物に溶解した。これに、重炭酸ナトリウム（３ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（９ｇ、４１ｍｍｏｌ、２．３当量）の溶液を添加した。室温で終夜撹拌後、ＴＨＦを減圧下で除去し、得られた水溶液を２ＮのＨＣｌで中和した。これを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して透明油とした。クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留による過剰なＢｏｃ２Ｏの除去により、重量６．８ｇの濃厚な透明油１００％がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，５Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７４．８，１５５．４，１３５．４，１２７．６，１２７．３，１２７．２，７８．６，６６．１，５２．９，３９．２，３１．０，２８．６，２７．５，２６．６，２１．４。
【０１５３】
ｂ．化合物３０２の合成
【０１５４】
【化５９】
2010535203.tif 000061
（ＤＬ）−セリンメチルエステル塩酸塩（２．７８ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ、１当量）、ＢＯＰ（７．９ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ、１当量）および３０１（６．８ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）に溶解した。これにトリエチルアミン（６．２ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに溶かした。これを、ブライン、２ＮのＨＣｌ、０．５ＮのＮａＨＣＯ３、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、重量８．６ｇの透明油１００％とした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，５Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，１１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．６，１７０．３，１７０．０，１５５．７，１３５．３，１２７．６，１２７．２，１２７．１，７８．３，６６．１，６１．６，５３．８，５１．７，５１．７，３９．０，３１．４，３１．２，２８．５，２７．５，２１．５．ＩＲ（薄膜，ＮａＣｌ）３３３６，３０６８，３０１４，２９８１，２９３７，２８６６，１６９３，１５２５，１４５５，１３９２，１３６６，１２５０，１１７０，１０６１，９１２，８４９，７５５，６９８，６６６ｃｍ−１。
【０１５５】
ｃ．化合物３０３（リシンオキサゾリン）の合成
【０１５６】
【化６０】
2010535203.tif 000062
化合物３０２（８．６ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下に置いた。−７８℃に冷却後、ＤＡＳＴ（３．５ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。低温で４時間撹拌後、固体Ｋ２ＣＯ３（３．７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を室温に加温した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での溶媒の除去により、オキサゾリンを重量８．３ｇの橙色の油９９％として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ，５Ｈ），５．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ）４．４６（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，１３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７０．４，１７０．３，１６９．２，１６８．８，１５５．２，１５４．９，１３５．４，１２７．６，１２７．２，７８．１，６９．４，６９．２，６６．９，６６．８，６６．０，５１．８，４８．２，３９．３，３１．９，３１．８，２８．６，２７．５，２１．３，２１．１．ＩＲ（薄膜，ＮａＣｌ）３３４９，３０６９，３０３４，２９８１，２９５３，２８６６，２２４９，１７０５，１６６６，１５１９，１４５５，１４３９，１３９２，１３６６，１３３７，１２４９，１１７４，１０６０，９８８，９１２，８４８，７７７，７３３，６９８，６４７ｃｍ−１。
【０１５７】
ｄ．化合物３０４（リシンオキサゾール）の合成
【０１５８】
【化６１】
2010535203.tif 000063
化合物３０３（８．３ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下に置いた。これを０℃に冷却し、ＤＢＵ（５．３ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ、２当量）およびＢｒＣＣｌ３（４．２ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ、２．４当量）で連続的に滴下処理した。反応混合物の色が橙色から暗褐色に変化したら、室温に終夜加温した。次いで、これを飽和塩化アンモニウムの溶液に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して褐色油とした。１〜５％のメタノール／クロロホルムを用いるＳｉＯ２でこれをフラッシュクロマトグラフィーにかけ、生成物を重量７．０ｇの琥珀色の油８５％として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，６Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．６１（Ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，１２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６４．１，１６０．５，１５５．２，１５４．９，１４３．１，１３５．３，１３２．４，１２７．６，１２７．３，１２７．２，７８．３，７６．４，６６．３，５１．３，４８．５，３９．１，３２．７，２８．６，２７．５，２１．５．ＩＲ（薄膜，ＮａＣｌ）３３３７，３１６７，３０６９，３０３４，２９７５，２９５２，２８６６，２２５０，１７０５，１５８５，１５２３，１４５５，１４３９，１３９２，１３６６，１３２５，１２４９，１１７０，１１１１，１０４４，１００２，９１２，８６３，８０５，７３３，６９８，６４７ｃｍ−１。
【０１５９】
ｅ．化合物３０５（リシンオキサゾール酸）の合成
【０１６０】
【化６２】
2010535203.tif 000064
化合物３０４（７．０ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦおよび水（４０ｍＬ）の３：１混合物に溶解し、０℃に冷却した。これにＬｉＯＨ（７６７ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応物を室温に終夜加温した。真空下で溶媒を除去後、ｐＨが弱酸性になるまで１ＮのＨＣｌ（２２ｍＬ）を添加した。これを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機相を濃縮して、重量５．９ｇの淡黄色の粘着性固体８７％とした。融点  ６５−６７℃．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．３９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６５．１，１６２．７，１５５．３，１４３．７，１３５．３，１３２．５，１２８．２，１２７．６，１２７．３，１２７．２，１２４．４，７８．５，６６．２，４８．５，３９．１，３２．７，２８．５，２７．５，２１．６．ＩＲ（薄膜，ＮａＣｌ）３３２１，２９３４，２５５１，２２５０，１７０１，１５２７，１４５５，１３６７，１２５１，１１６４，１１１１，１０４５，９８２，９１１，８６０，７３２，６９７，９４７ｃｍ−１．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ，Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ７Ｌｉ（Ｍ＋Ｌｉ）の計算値  ４５５．２１９４；  実測値，  ４５５．２１７９。
【０１６１】
ｆ．化合物３０６（ＴＩＰＳビスオキサゾール）の合成
【０１６２】
【化６３】
2010535203.tif 000065
ＴＩＰＳオキサゾール３１５（合成は以下で概説する）（３．５８ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下に置いた。これに、新たに蒸留した２，６−ルチジン（６．１ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、フラスコを０℃に冷却した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の、３０５（４．６８ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ（４．０２ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＢＴ（２．８３ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を添加した。反応物を室温に終夜加温し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、５％のＨＣｌ、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、重量７．０４ｇの橙色の油８７％とした。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．３５（ｓ，６Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），５．４６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５，８），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｄｔ，１ＨＪ＝７，７），４．６７（ｄｄ，１ＨＪ＝４，１０），４．２０（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，１１Ｈ），１．０２（ｍ，２１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６３．０，１６２．５，１６０．６，１５９．２，１５５．２，１５４．９，１４３．２，１４０．６，１３５．３，１３４．７，１３２．６，１２７．６，１２７．３，１２７．３，９７．４，７８．５，６６．３，６３．９，５１．２，４８．４，３９．２，３２．５，２８．７，２７．５，２１．５，１７．２，１６．９，１２．１，１１．５，１０．９．ＩＲ（薄膜，ＮａＣｌ）３２９５，３０３４，２９４４，２８６６，２２５０，１７１２，１５９９，１５２０，１４６１，１３９１，１３６６，１３２４，１２４９，１２０４，１１７１，１１１５，１０４５，９９８，９１２，８８３，８４３，８０３，７３３，６８４，６４７ｃｍ−１．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ，Ｃ３８Ｈ５７Ｎ５Ｏ１０ＳｉＬｉ（Ｍ＋Ｌｉ）の計算値  ７７８．４０２９；  実測値  ７７８．４０５３。
【０１６３】
ｇ．化合物３０７（リシンビスオキサゾール）の合成
【０１６４】
【化６４】
2010535203.tif 000066
化合物３０６（７．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。これをＨＦ−ピリジン錯体（３ｍＬ）で滴下処理し、この間にガスが発生した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３にゆっくり注ぎ入れた。これをクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、トルエンと共沸させた後、生成物が重量５．７６ｇの橙色の油１００％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，６Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９），５．４６（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，１２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６２．９，１６２．８，１６０．８，１５５．２，１４３．４，１４３．２，１３５．４，１３４．４，１３２．１，１２８．２，１２７．７，１２７．３，１２７．２，１２４．４，７８．３，６６．２，６３．８，６１．９，５１．５，５１．３，４９．４，４７．５，３９．３，３２．２，３１．２，２８．５，２７．５，２１．７．ＩＲ（薄膜，ＮａＣｌ）３３０７，３０３４，２９４５，２８６７，２２５０，１７１２，１５９９，１５１９，１４５６，１３９２，１３６７，１３２４，１２４９，１１７０，１１１３，１００１，９１１，８６３，８０５，７３２，６９７，６４７ｃｍ−１。
【０１６５】
ｈ．化合物３０８の合成
【０１６６】
【化６５】
2010535203.tif 000067
化合物３０７（２．７６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下に置いた、−７８℃に冷却後、ＤＡＳＴ（１．８ｍＬ、１３．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を低温で４時間撹拌した。これに続いて固体Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を室温に加温した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、重量５．５８ｇの橙色の油１００％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０），７．３３（ｓ，５Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９），５．５３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，１４Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６４．５，１６３．０，１６２．５，１６２．１，１６０．４，１５９．３，１５５．２，１４４．０，１４３．２，１４０．９，１３５．３，１３４．７，１３２．４，１２９．１，１２７．６，１２７．３，１２７．２，７８．３，６９．８，６６．２，６３．８，６２．８，５１．３，４８．４，３９．２，３５．５，３２．９，２８．７，２７．５，２１．５，１２．８．ＩＲ（薄膜，ＮａＣｌ）３３２３，３１５５，３０３４，２９４４，２８６７，２２４８，１７１３，１５８４，１５２２，１４５６，１３９１，１３６６，１３２２，１２４９，１１７１，１１１１，１０４４，９９５，９１４，８８５，８０４，７７５，７３３，６９８，６４６ｃｍ−１。
【０１６７】
ｉ．化合物３０９（リシンテルオキサゾール）の合成
【０１６８】
【化６６】
2010535203.tif 000068
化合物３０８（５．５８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下に置いた。フラスコを０℃に冷却し、ＤＢＵ（２．８ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ、２当量）およびＢｒＣＣｌ３（２．２ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ、２．４当量）をいずれも滴下添加した。これを室温に終夜加温し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れた。層を分離し、水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して褐色油とした。１〜２％のメタノール／クロロホルムを用いるＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーにより、濃黄色油を得た。カラムから得られた生成物を、ベンゼンから再結晶させて、重量２．５２ｇの白砂様の結晶４６％を得た。融点  １３５−１３７℃；旋光度［α］Ｄ２２＝−３７°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ３中）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，１４Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６４．７，１６０．４，１５５．２，１５５．１，１５５．０，１５４．５，１４３．４，１４３．０，１３９．８，１３８．７，１３８．５，１３５．２，１３３．６，１３０．０，１２８．９，１２７．６，１２７．４，１２７．３，１２７．３，７８．３，６６．３，５７．６，５１．４．４８．６，３９．１，３２．７，２８．７，２７．５，２１．５．ＩＲ（ヌジョール）３３２５，３１５６，３１１７，１７２１，１６８９，１６４４，１５７８，１５１８，１３７７，１３２７，１２４７，１１１６，９９９，９７６，８１６，８０５，７７５，７２５ｃｍ−１
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）ｍ／ｚ，  Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ９Ｌｉ  （Ｍ＋Ｌｉ）の計算値  ６０２．２４３３；  実測値  ６０２．２４３６。
【０１６９】
上記ステップｆで使用した中間体化合物３１５は、次のように調製した。
【０１７０】
ｐ．化合物３１０の合成
【０１７１】
【化６７】
2010535203.tif 000069
Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン（４．１３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、セリンメチルエステル（２．１８ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（６．１９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）に溶解した。次いでトリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ブライン、２ＮのＨＣｌ、０．５ＮのＮａＨＣＯ３、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、重量５．５４ｇの透明油１００％とした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｓ，６Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，１ＨＪ＝５，１０），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，１ＨＪ＝６，１０），２．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７０．５，１７０．３，１５５．５，１３７．２，１２８．３，１２７．８，１２７．８，１２７．７，８０．５，７３．３，６９．８，６９．４，６２．６，６２．４，６０．３，５４．８，５２．５，２８．１．ＩＲ（薄膜ＮａＣｌ）３４１９，３０６５，３０３２，２９７９，２９５４，２８７１，２２５１，１６７０，１４９８，１４５５，１４３９，１３９２，１３６８，１２４８，１１６７，１１０５，１０２７ｃｍ−１．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ，Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ７Ｌｉ（Ｍ＋Ｌｉ）の計算値４０３．２０５７；実測値，４０３．２０５２。
【０１７２】
ｑ．化合物３１１（セリンオキサゾリン）の合成
【０１７３】
【化６８】
2010535203.tif 000070
化合物３１０（５．５４ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下に置いた。−７８℃に冷却後、ＤＡＳＴ（２．８ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を低温で２．５時間撹拌した。次いでＫ２ＣＯ３（２．９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を室温に加温した。これを飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れた。層を分離し、水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、重量５．２８ｇの橙色の油９９％とした。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｍ，５Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，１０），４．７１（ｍ，５Ｈ），３．９６（ｍ，５Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７０．２，１６７．４，１５４．３，１３６．９，１３４．２，１２７．５，１２６．８，１２６．６，７９．０，７２．２，６９．２，６９．０，６７．２，６７．１，５２．５，５１．７，４８．５，２４．７．ＩＲ（ニートＮａＣｌ）３３８４，３０６３，３０３０，２９７７，２８７０，１７０９，１６６６，１５０６，１４５４，１３６７，１３２２，１１６６，１１０９，１０５１ｃｍ−１。
【０１７４】
ｒ．化合物３１２（Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジルセリンオキサゾール）の合成
【０１７５】
【化６９】
2010535203.tif 000071
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のオキサゾリン３１１（５．２８ｇ、１４ｍｍｏｌ）をアルゴン下に置き、０℃に冷却した。ＤＢＵ（３．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１．６当量）を滴下添加すると、溶液は黄色に変化した。次いでＢｒＣＣｌ３（２．２ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を滴下添加すると、溶液は褐色になった。これを室温に終夜加温し、次いで飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して褐色油とした。１５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＳｉＯ２でこれをフラッシュクロマトグラフィーにかけた。生成物が透明油３．１０ｇ、５９％として得られた。［α］２５Ｄ−３３．３５（ｃ＝２ｇ／１００ｍＬ、ＥｔＯＨ中）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｍ，５Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６３．４，１６１．３，１５４．９，１４４．０，１３７．２，１３３．３，１２８．２，１２７．７，１２７．４，８０．１，７３．１，７０．３，５２．０，４９．２，２８．１．ＩＲ（薄膜ＮａＣｌ）３３５１，３１６３，３０６４，３０３１，２９７８，２９５３，２８７０，２２５１，１７１７，１５８５，１４９９，１４５４，１４３９，１３９２，１３６７７，１３２４，１２５１，１２０２，１１６８，１１１２，１０４７，１００１ｃｍ−１。
【０１７６】
ｓ．化合物３１３（Ｂｏｃセリンオキサゾールアルコール）の合成
【０１７７】
【化７０】
2010535203.tif 000072
化合物３１２（３．１０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、２０％の水酸化パラジウム炭素（５００ｍｇ）を反応槽に添加した。これをパール水素化装置内４０ｐｓｉで７２時間水素化した。反応混合物をメタノールで洗浄しながらセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、重量１．７１ｇの透明油７５％とした（若干の物質が水素化装置内で消失した）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４３．５，７９．７，６２．８，５１．４，４９．８，２７．４ＩＲ（薄膜，ＮａＣｌ）３３６４，２９７９，２２５１，１７１６，１５８５，１５１９，１４５６，１４４０，１３９３，１３６８，１３２４，１２５２，１１６８，１１１２，１０６１，１００１，９１５，８６１，８０４，７７４，７３３ｃｍ−１。
【０１７８】
ｔ．化合物３１４（Ｂｏｃ−Ｏ−ＴＩＰＳセリンオキサゾール）の合成
【０１７９】
【化７１】
2010535203.tif 000073
化合物３１３（１．７１ｇ、６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（１．０２ｇ、１５ｍｍｏｌ、２．５当量）をフラスコに添加した。これをアルゴン下に置き、ＴＩＰＳ−Ｃｌ（１．５２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで水に注ぎ入れた。これを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮により黄色油を得、５〜１５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるＳｉＯ２でこれをフラッシュクロマトグラフィーにかけた。これを濃縮して、重量１．９ｇの透明油７２％とした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝３，１９），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｍ，１８Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６９．３，１６９．１，１６３．０，１６０．７，１４３．１，１３２．５，７９．３，６４．１，５１．３，５０．４，２７．４，１７．０，１１．５．ＩＲ（薄膜ＮａＣｌ）３４４７，３３５３，３１５９，３１１２，２９４４，２８９２，２８６７，２７５６，２７２３，２２５１，１７２０，１５８５，１５００，１４６３，１３９１，１３６７，１３２４，１２５０，１１７１，１１１３，１０６８，９９８，９２０，８８２，８０４，７６６，７３３，６８４，６６０ｃｍ−１。
【０１８０】
ｕ．化合物３１５（ＴＩＰＳセリンオキサゾールアミン）の合成
【０１８１】
【化７２】
2010535203.tif 000074
化合物３１４（１．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いでＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、反応物を乾燥管下で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ベンゼンと２回共沸させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、重量１．４３ｇの淡黄色油９７％とした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５），４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３），２．２３（ｓ，２Ｈ），１．０２（ｍ，２１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６５．７，１６０．８，１４３．１，１３２．３，６５．５，５５．６，５１．５，１６．９，１０．９．ＩＲ（薄膜，ＮａＣｌ）３３７６，３３１５，３１６８，２９４４，２８９３，２８６６，２７６２，２７２６，２６２５，２２４７，１７４４，１６７３，１５８３，１５１４，１４６３，１４３９，１３８４，１３６７，１３４５，１３２３，１２０３，１１１０，１０６９，９９８，９１８，８８３，８４１，８０３，７６９，７３３，６８３，６６０，６４７ｃｍ−１。
【０１８２】
（実施例７）
エチルアミンテルオキサゾール中間体４０９の合成
本発明の化合物を調製するために使用され得るエチルアミンテルオキサゾール中間体は、次のように調製できる。
ａ．化合物４０１の合成
【０１８３】
【化７３】
2010535203.tif 000075
ＴＨＦ／水の混合物（１００ｍＬ、１：１）中のＺ−Ｌ−２，４−ジアミノ酪酸（５．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、重炭酸ナトリウム（３．３ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（９．９ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、２．３当量）の溶液を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｐＨを２ＮのＨＣｌでｐＨ約２に調整した。これを酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して透明油とした。油性残留物をクーゲルロール上に置き、過剰のＢｏｃ２Ｏを８５℃で２時間除去して、重量６．５ｇの濃厚な透明油（９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，４．４），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１７４．３，１５７．３，１５７．１，１３６．８，１２８．１，１２７．６，１２７．４，７８．８，６６．３，５１．７，３６．７，３１．６，２７．４。
【０１８４】
ｂ．化合物４０２の合成
【０１８５】
【化７４】
2010535203.tif 000076
Ｚ−ｄａｂ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（４０１、６．３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、（ＤＬ）−セリンメチルエステル塩酸塩（２．８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（８．７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（６．８ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ、２．２当量）とともに室温で８時間撹拌した。反応混合物をクーゲルロールで濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、２０％のクエン酸水溶液（８０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、重量８．０ｇの泡状物様の粘着性化合物（９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３４（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１７３．１，１７０．７，１５７．１，１３６．７，１２８．１，１２７．６，１２７．４，７８．８，６６．４，６１．３，５４．８，５２．８，５１．８，３６．６，３２．３，２７．４。
【０１８６】
ｃ．化合物４０３の合成
【０１８７】
【化７５】
2010535203.tif 000077
化合物４０２（８．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。−７８℃に冷却後、ＤＡＳＴ（３．４７ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を３０分間かけて添加し、同じ温度で４時間撹拌した。次いで固体Ｋ２ＣＯ３（３．６５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１時間撹拌し、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２＊１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、重量７．６０ｇの油性化合物（９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｍ，５Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７０．３，１６９．０，１５５．２，１５４．９，１３５．３，１２７．５，１２７．１，１２７．０，７７．９，６９．３，６６．７，６５．９，５１．６，４６．３，３５．５，３２．３，２７．４。
【０１８８】
ｄ．化合物４０４の合成
【０１８９】
【化７６】
2010535203.tif 000078
窒素雰囲気下、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４０３（７．８２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃に冷却し、シリンジポンプを使用してＤＢＵ（５．３８ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてＢｒＣＣｌ３（４．２５ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ、２．４当量）を１時間かけて添加した。反応混合物の色が橙色から暗褐色に変化したら、室温に終夜加温した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去した。水層を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色残留物とした。４５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して、重量５．４４ｇの琥珀色の油（７０％）を得た。融点  １１３−１１５℃；  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，５Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６３．８，１６０．４，１５５．３，１５５．１，１４３．３，１３５．２，１３２．１，１２７．５，１２７．１，１２７．０，７８．２，６６．１，５１．１，４６．３，３５．７，３２．９，２７．４。
【０１９０】
ｅ．化合物４０５の合成
【０１９１】
【化７７】
2010535203.tif 000079
化合物４０４（５．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水の３：１混合物（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これにＬｉＯＨ（６２８ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、エーテルで希釈した。エーテル層をデカントし、水層を２ＮのＨＣｌ（約ｐＨ２）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、重量４．９６ｇの白色固体（９５％）を得た。融点  ５２−５３℃；  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，５Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），５．０５（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６４．３，１６２．４，１５５．４，１４３．９，１３５．１，１３２．３，１２７．５，１２７．２，１２７．１，７８．８，６６．３，４６．４，３５．７，３３．２，２７．４。
【０１９２】
ｆ．４０６の合成
【０１９３】
【化７８】
2010535203.tif 000080
化合物２０４（５．５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＴＨＦ（３：１、３００ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（６．１４ｍＬ、７９．７ｍｍｏｌ、４．０当量）、続いてＰｄ（ＯＨ）２（２．０ｇ）を添加し、水素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を高真空下でさらに乾燥させて、重量３．６ｇの粘着性褐色固体（９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８），４．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６），３．８９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１６１．６，１５９．３，１４６．１，１３３．０，６０．０，５１．６，５０．５。
【０１９４】
ｇ．化合物４０７の合成
【０１９５】
【化７９】
2010535203.tif 000081
窒素雰囲気下０℃のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４０６（２．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（６．８５ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の、４０５（４．９５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．２１ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＥＤＣ（４．５３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をクーゲルロールで濃縮し、２０％のクエン酸（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３＊１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、重量６．８３ｇの褐色固体（９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，５Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１６４．３，１６３．２，１６１．６，１６１．２，１５６．９，１４５．１，１４２．３，１３６．６，１３５．４，１３２．８，１２８．２，１２７．８，１２７．６，７８．８，６６．６，６１．９，６０．２，５１．４，４９．６，３６．７，３２．８，２７．６。
【０１９６】
ｇ．化合物４０８の合成
【０１９７】
【化８０】
2010535203.tif 000082
化合物４０７（６．８３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。−７８℃に冷却後、ＤＡＳＴ（２．２８ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を３０分間かけて添加し、同じ温度で４時間撹拌した。次いで固体Ｋ２ＣＯ３（２．４０ｇ、１７．４ｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１時間撹拌し、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、重量６．１ｇの油性化合物（９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，５Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０１９８】
ｈ．化合物４０９の合成
【０１９９】
【化８１】
2010535203.tif 000083
窒素雰囲気下、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４０８（６．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃に冷却し、シリンジポンプを使用してＤＢＵ（３．２ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてＢｒＣＣｌ３（２．５ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ、２．４当量）を０．５時間かけて添加した。反応混合物の色が橙色から暗褐色に変化したら、析出を開始した。これに無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加し、室温に終夜加温した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去した。水層をクロロホルムで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色残留物とした。
【０２００】
（実施例８）
下記は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含有する代表的な医薬剤形を説明するものである。
【０２０１】
【表１】
2010535203.tif 000084
上記の製剤は、薬学分野において既知である従来の手順によって得ることができる。
【０２０２】
すべての刊行物、特許および特許文献は、参照により個々に組み込まれるかの如く、参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、様々な特定のおよび好ましい実施形態および技術を参照して記載されている。しかしながら、本発明の趣旨および範囲内のまま、多くの変形および修正が為され得ることを理解すべきである。
【国際調査報告】
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