(57)【要約】  本発明は新規な１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体に関し、そして製薬組成物の製造においてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体でのコリン作動性リガンドであることが見い出されている。それらの薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性システムに関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経退行性変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、疼痛、そして化学物質の乱用の停止により起こされた禁断症状のような多様な疾患又は障害の治療のために有用であることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2010536726.tif 000004
により表される１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体、立体異性体又はその立体異性体の混合物、又はその製薬的に許容できる塩：（式中、Ｘはピリジニル、ピリダニジル、ピリミジニル及びピラジニルから選ばれたヘテロアリール基を表し；そして
Ｙはフェニル及びナフチルから選ばれたアリール基を表し、そのアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選ばれた置換基で任意に１回以上置換されている）。
【請求項２】
Ｘが、ピリジニル、ピリダニジル、ピリミジニル及びピラジニルから選ばれたヘテロアリール基を表す、請求項１の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体又はその製薬的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｙがフェニル及びナフチルから選ばれたアリール基を表していて、そのアリール基がハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選ばれた置換基で任意に１回以上置換されている、請求項１〜２のいずれか１項の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体又はその製薬的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｎ−〔２−（１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル〕−２−フェニル−アセタミド；
Ｎ−〔２−（１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル〕−２−（３−フルオロ−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−〔２−（１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル〕−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセタミド；又は
Ｎ−〔２−（１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル〕−２−（２−フルオロ−フェニル）−アセタミド；又は
その製薬的に許容できる塩；
である、請求項１の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体。
【請求項５】
少なくとも１種の製薬的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１〜４のいずれか１項の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体又はその製薬的に許容できる付加塩又はそのプロドラッグの治療的に有効な量を含む、製薬組成物。
【請求項６】
疾患、障害又は容態がコリン作動性受容体のモジュレーションに応答性である、ヒトを包含する哺乳動物の疾患又は障害又は容態の治療、予防又は緩和のための製薬組成物／医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体又はその製薬的に許容できる付加塩の使用。
【請求項７】
疾患、障害又は容態が、認知障害、学習欠損、記憶欠損及び機能不全、ダウン症候群、アルツハイマー病、注意不足、注意不足活動過剰障害（ＡＤＨＤ）、トウレッツ症候群、精神病、うつ病、双極性障害、そう病、そううつ病、精神分裂症、精神分裂症に関連しての認知不足又は注意不足、強迫症（ＯＣＤ）、パニック症、神経性食欲不振、多食症及び肥満のような摂食障害、睡眠発作（ナルコレプシー）、侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）、ＡＩＤＳ−痴呆、老年性痴呆、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、不安、非−ＯＣＤ不安症、けいれん性疾患、てんかん、神経退行変性障害、一過性酸素欠乏症、誘発神経退行変性、神経障害、糖尿病性神経障害、末梢性失読症、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、軽い疼痛、中度又は重度の疼痛、急性、慢性又は反復性の疼痛、片頭痛により起こされる疼痛、術後疼痛、幻想肢痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿病神経障害に関連しての疼痛、治療後神経痛に関連しての疼痛又は末梢神経損傷に関連しての疼痛、多食病、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、偽痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、後発黄体期症候群、筋肉痛、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早期分娩、下痢、喘息、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、早期射精、勃起困難、高血圧、炎症性障害、炎症性皮膚病、アクネ、酒さ、クローン病、炎症性腸炎、潰瘍性大腸炎、下痢、又はタバコのようなニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン、モルヒネ及び大麻のようなオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬剤、及びアルコールを包含する中毒性物質の乱用傾向、そしてそれら中毒性物質の使用の停止により起こされた禁断症状である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
疾患、障害又は容態がコリン作動性受容体のモジュレーションに応答性であるヒトを包含する生きている動物体の疾患、障害又は容態の治療、予防又は緩和の方法であって、その方法が前記治療、予防又は緩和を必要としている上記のような生きている動物体に、請求項１〜４のいずれか１項の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体の治療的に有効な量を投与する工程を含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体、及び製薬組成物の製造においてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、ニコチンアセチルコリン受容体でのコリン作動性リガンドであることが見い出されている。
【０００２】
それらの薬理学的プロフィールの故、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性システムに関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経退行変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、疼痛そして化学物質の乱用の停止により起こされた禁断症状のような多様な疾患又は障害の治療のために有用であることができる。
【背景技術】
【０００３】
内因性コリン作動性神経伝達物質，アセチルコリンは、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の２つのタイプのコリン作動性受容体を介してその生物学的効果を発揮する。
現状では、記憶及び認知にとって重要である脳領域においてムスカリン性アセチルコリン受容体は、ニコチン性アセチルコリン受容体以上に量的に支配していることが十分に確認されており、そして記憶関連障害の治療のための薬剤を開発することを目的としている、多くの調査研究がムスカリン性アセチルコリン受容体モジュレーター（調節物質）の合成に集中してきた。
【０００４】
しかしながら最近になって、ｎＡＣｈＲモジュレーターの開発において関心が現れ始めた。幾種かの病気、即ちアルツハイマータイプの老年痴呆、血管痴呆、及びアルコール依存症に直接関連する生体脳損傷疾患に起因する認知障害は、コリン作動性システムの変性に伴っている。事実、幾種かのＣＮＳ障害はコリン作動性欠損、ドパミン作動性欠損、アドレナリン作動性欠損又はセロトニン作動性欠損に起因する可能性がある。
【０００５】
ＷＯ  ２００４／０２９０５３及びＷＯ  ２００５／０７４９４０はニコチン受容体のモジュレーター（調節物質）として有用なジアザ二環式アリール誘導体を記載している。しかしながら、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体は記載されていなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、モジュレーター（調節物質）が、コリン受容体に関連する疾患又は障害の治療のために有用である、ニコチンの新規モジュレーターを提供することに向けられている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
それらの薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性システムに関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経退行変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、疼痛、そして化学物質の乱用の停止により起こされた禁断症状のような多様な疾患又は障害の治療のために有用であることができる。
【０００８】
本発明の化合物はまた、種々の診断方法において、そして特にインビボ受容体映像化（神経映像化（ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ））のために診断具又はモニター剤として有用であり得、そしてそれらは標識化された形、又は標識化されていない形で用いられることができる。
【０００９】
その第１の面において、本発明は、式（１）
【化１】
2010536726.tif 000002
の新規な１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体、立体異性体又はその立体異性体の混合物、又はその製薬的に許容できる塩を提供する：
【００１０】
（式中、Ｘはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選ばれたヘテロアリール基を表し；
Ｙはフェニル及びナフチルから選ばれたアリール基を表していて、そのアリール基がハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選ばれた置換基で任意に１回以上置換されている）。
【００１１】
その第２の面において本発明は、少なくとも１種の製薬的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、治療的に有効な量の本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体又はその製薬的に許容できる付加塩又はそのプロドラッグを含む製薬組成物を提供する。
【００１２】
追加の面において本発明は、疾患、障害又は容態がコリン作動性受容体のモジュレーション（調節）に応答性である、ヒトを包含する哺乳動物の疾患、障害又は容態の治療、予防又は緩和のための製薬組成物／医薬の製造のために、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体又はその製薬的に許容できる付加塩の使用に関する。
【００１３】
最終面において本発明は、方法が、治療、予防又は緩和を必要としているヒトを含む生きている動物体に、治療的に有効な量の本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体を投与する工程を含む、疾患、障害又は容態がコリン作動性受容体のモジュレーション（調節）に応答性である、そのようなヒトを含む生きている動物体の疾患、障害又は容態の治療、予防又は緩和の方法を提供する。
本発明の他の目的は以下の詳細な記載及び例から当業者に明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な記載
１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体
第１の面において、新規な１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体が提供される。本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体は、一般式１
【化２】
2010536726.tif 000003
により表されることができ、
立体異性体、その立体異性体の混合物又はその製薬的に許容できる塩：
【００１５】
（式中、Ｘはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選ばれたヘテロアリール基を表し、そして
Ｙはフェニル及びナフチルから選ばれたアリール基を表していて、そのアリール基はハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選ばれた置換基で任意に１回以上置換されている）。
【００１６】
好ましい態様において、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体は、Ｘがピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選ばれたヘテロアリール基を表す、式１の化合物又はその製薬的に許容できる塩である。
さらに好ましい態様において、Ｘはピリジニルを表す。
他のさらに好ましい態様において、Ｘはピリダジニルを表す。
第３のさらに好ましい態様において、Ｘはピリミジニルを表す。
第４のさらに好ましい態様において、Ｘはピラジニルを表す。
【００１７】
他の好ましい態様において本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体は、Ｙがフェニル及びナフチルから選ばれたアリール基を表していて、そのアリール基はハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選ばれた置換基で任意に１回以上置換されている、式１の化合物又はその製薬的に許容できる塩である。
【００１８】
さらに好ましい態様において、Ｙがフェニル基を表していて、そのフェニルはハロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選ばれた置換基で任意に１回以上置換されている。
【００１９】
なおさらに好ましい態様において、Ｙはフェニル基を表していて、そのフェニルはハロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選ばれた置換基で任意に１回又は２回置換されている。
ずっとさらに好ましい態様において、Ｙはフェニル基を表していて、そのフェニルはハロ、特にフルオロで任意に１回又は２回置換されている。
その上にさらに好ましい態様において、Ｙはフェニル基を表す。
【００２０】
最も好ましい態様において、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体は、
Ｎ−〔２−（１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル）−ピミジン−５−イル〕−２−フェニル−アセタミド；
Ｎ−〔２−（１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル〕−２−（３−フルオロ−フェニル）−アセタミド；
Ｎ- 〔２−（１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル〕−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセタミド；又は
Ｎ−〔２−（１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル〕−２−（２−フルオロ−フェニル）−アセタミド；又は
その製薬的に許容できる塩である。
【００２１】
本明細書に記載された態様の２つ以上の任意の組み合わせが本発明の範囲内で考えられる。
【００２２】
製薬的に許容できる塩
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体は、意図した投与のために適当な任意形で提供されることができる。適当な形は、本発明の化合物の、製薬的に（即ち生理学的に）許容できる塩及びプレ（ｐｒｅ−）又はプロドラッグ形を包含する。
【００２３】
製薬的に許容できる付加塩の例は、限定なしに、塩酸から由来の塩酸塩、臭化水素酸から由来の臭化水素酸塩、硝酸から由来の硝酸塩、過塩素酸から由来の過塩素酸塩、リン酸から由来のリン酸塩、硫酸から由来の硫酸塩、ギ酸から由来のギ酸塩、酢酸から由来の酢酸塩、アコニット酸から由来のアコニット酸塩、アスコルビン酸から由来のアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸から由来のベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から由来の安息香酸塩、ケイ皮酸から由来のケイ皮酸塩、クエン酸から由来のクエン酸塩、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）から由来のエンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エナント酸から由来のエナント酸塩、フマル酸から由来のフマル酸塩、グルタミン酸から由来のグルタミン酸塩、グリコール酸から由来のグリコール酸塩、乳酸から由来の乳酸塩、マレイン酸から由来のマレイン酸塩、マロン酸から由来のマロン酸塩、マンデル酸から由来のマンデル酸塩、メタンスルホン酸から由来のメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸から由来のナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸から由来のフタル酸塩、サリチル酸から由来のサリチル酸塩、ソルビン酸から由来のソルビン酸塩、ステアリン酸から由来のステアリン酸塩、こはく酸から由来のこはく酸塩、酒石酸から由来の酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸から由来のトルエン−ｐ−スルホン酸塩、等のような非毒性無機及び有機酸付加塩を包含する。そのような塩は周知であって且つ当業界において記載された方法により形成されることができる。
【００２４】
製薬的に許容できると考えられることができない、シュウ酸のような他の酸は、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体及びその製薬的に許容できる酸付加塩を得るにあたっての中間体として有用な塩を製造するのに有用であることができる。
【００２５】
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体の製薬的に許容できる陽イオン塩の例は限定なしに、陰イオン基を含有する本発明の化合物の、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシン及びアンモニウムの塩、等を包含する。そのような陽イオンの塩を、周知であって且つ当業界により記載された方法により形成することができる。
【００２６】
製薬的に許容できる付加塩の追加の例は限定なしに、塩酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ゾルビン酸塩、ステアリン酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩、等のような非毒性無機及び有機酸付加塩を包含する。そのような塩は、周知であって且つ当業界において記載された方法により、形成されることができる。
【００２７】
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体の金属塩は、カルボキシル基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩のようなアルカリ金属塩を包含する。
本発明に関して、Ｎ−含有化合物の“オニウム塩”はまた、製薬的に許容できる塩として考えられる。好ましい“オニウム塩”は、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩を包含する。
【００２８】
標識化化合物
本発明の化合物を、それらの標識化された形で又は標識化されていない形で用いることができる。本発明に関して、標識化化合物は、自然界に通常見い出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられた１つ以上の原子を有する。標識化は、前記化合物の容易な量的検出を可能にするだろう。
【００２９】
本発明の標識化化合物は、種々の診断方法において診断ツール、放射性指示薬（ラジオトレーサー）、又はモニター剤として、そしてインビボ受容体映像化のために有用であることができる。
本発明の標識化異性体、好ましくは標識として少なくとも１つの放射性核種を含有している。陽電子（ポジトロン）放出性放射性核種はすべて、使用のために候補物である。本発明に関して放射性核種は、好ましくは２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ及び１８Ｆから選ばれる。
【００３０】
本発明の標識化異性体を検出するための物理的方法は、ポジトロン（陽電子）放出断層撮影法（ＰＥＴ）、単光子映像化コンピュタ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、核磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）、核磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及びコンピュターＸ線体軸断層撮影法（ＣＡＴ）及びそれらの組み合わせから選ばれることができる。
【００３１】
１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体の製造方法
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体は、化学合成のために慣用の方法、例えば実施例に記載されている方法により製造されることができる。本出願において記載された方法のための出発物質は既知であるか、又は市販の化学剤から慣用の方法により容易に製造されることができる。
【００３２】
また、本発明の１つの化合物を、慣用の方法を用いて本発明の他の化合物に変換することができる。
本明細書において記載された反応の最終生成物を、慣用の技術、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー、等により単離することができる。
【００３３】
生物学的活性
本発明は、ニコチン受容体の新規なリガンド及びモデュレーター（調節物質）を提供することに向けられており、それらのリガンド及びモデュレーターはコリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連する疾患又は障害の治療のために有用である。本発明の好ましい化合物は顕著なニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプ（亜型）選択性を示す。
【００３４】
それらの薬理学的なプロフィールの故に、本発明の化合物は、ＣＮＳ関連疾患、ＰＮＳ関連疾患、平滑筋収縮に関連する疾患、内分泌腺疾患、神経退行変性に関連する疾患、炎症に関連する疾患、疼痛、そして化学物質の乱用の停止により起こされた禁断症状のような多様な疾患又は容態の治療のために有用であることができる。
【００３５】
好ましい態様において、本発明の化合物は、認知障害、学習欠損、記憶欠損及び機能不全、ダウン症候群、アルツハイマー病、注意不足、注意不足活動過剰障害（ＡＤＨＤ）、トウレッツ症候群、精神病、うつ病、双極性障害、そう病、そううつ病、精神分裂症、精神分裂症に関連しての認知不足又は注意不足、強迫症（ＯＣＤ）、パニック症、神経性食欲不振、多食症及び肥満のような摂食障害、睡眠発作（ナルコレプシー）、侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）、ＡＩＤＳ−痴呆、老年性痴呆、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、不安、非−ＯＣＤ不安症、けいれん性疾患、てんかん、神経退行変性障害、一過性酸素欠乏症、誘発神経退行変性、神経障害、糖尿病性神経障害、末梢性失読症、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、軽い疼痛、中度又は重度の疼痛、急性、慢性又は反復性の疼痛、片頭痛により起こされる疼痛、術後疼痛、幻想肢痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿病神経障害に関連しての疼痛、治療後神経痛に関連しての疼痛又は末梢神経損傷に関連しての疼痛、多食病、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、偽痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、後発黄体期症候群、筋肉痛、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早期分娩、下痢、喘息、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、早期射精、勃起困難、高血圧、炎症性障害、炎症性皮膚病、アクネ、酒さ、クローン病、炎症性腸炎、潰瘍性大腸炎、下痢、又はタバコのようなニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネのようなオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬剤、及びアルコールを包含する中毒性物質の使用の停止により起こされた禁断症状の、治療、予防又は緩和のために有用であることができる。
【００３６】
さらに好ましい態様において本発明の化合物は、疼痛、軽い又は中程度又は重度の疼痛、急性、慢性又は反復性の疼痛、片頭痛により起こされる疼痛、術後疼痛、幻想肢痛、炎症性疼痛、神経障害疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿病神経障害に関連する疼痛、治療後神経痛に関連する疼痛又は末梢神経損傷に関連する疼痛、の治療、予防又は緩和のために有用であることができる。
【００３７】
なおさらに好ましい態様において、本発明の化合物は、平滑筋収縮、けいれん性疾患、狭心症、早期分娩、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、早期射精又は勃起困難に伴う疾患、障害又は容態の治療、予防又は緩和のために有用であることができる。
【００３８】
ずっとさらに好ましい態様において本発明の化合物は、神経退行変性障害、一過性酸素欠乏症又は誘発神経退行変性の治療、予防又は緩和のために有用であることができる。
【００３９】
その上にさらに好ましい態様において本発明の化合物は、炎症性疾患、炎症性皮膚病、アクネ、酒さ、クローン病、炎症性腸炎、潰瘍性大腸炎又は下痢の、治療、予防又は緩和のために有用であることができる。
追加の好ましい態様において本発明の化合物は、糖尿病性神経障害、精神分裂病、精神分裂病に関連する認知不足又は注意不足、又はうつ病、の治療、予防又は緩和のために有用であることができる。
【００４０】
最後に、本発明の化合物は、中毒性物質の乱用傾向及び中毒性物質の使用の停止により起こされた禁断症状の治療のために有用であることができる。そのような中毒性物質は、タバコのようなニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン、モルヒネ及び大麻のようなオピオイド、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピン−様薬及びアルコールを包含する。中毒性物質からの使用中止は、一般に不安及び欲求不満、怒り、不安、集中についての困難性、不穏状態、減少した脈拍数及び増加した食欲、そして体重増加により特徴づけられる精神的ショックがある。
【００４１】
これに関連して、“治療”は、禁断症状及び禁断（ａｂｓｔｉｎｅｎｃｅ）の治療、防止、予防及び緩和、ならびに中毒性物質の自発性の減少した摂取を生ずる治療にまで及ぶ。
他の面において本発明の化合物は、例えば種々の組織においてのニコチン受容体の識別確認及び位置測定のために、診断用薬として用いられる。
【００４２】
活性製薬成分（ＡＰＩ）の適当な投与量は、約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ／日の範囲、さらに好ましくは約１０〜約５００ｍｇＡＰＩ／日、最も好ましくは約３０〜約１００ｍｇＡＰＩ／日の範囲内にあると現在では考えられ、しかしながら、投与の正確な様式、投与される形、考えられる指針、患者及び特に包含される患者の体重、そしてさらに担当の医師及び獣医師の優先選択性及び経験に依存している。
本発明の好ましい化合物は、１マイクロモル未満及びマイクロモル範囲、即ち１μＭより低くから約１００μＭまでの範囲で生物学的活性を示している。
【００４３】
製薬組成物
他の面において本発明は、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体の治療的に有効な量を含む新規な製薬組成物を提供する。
【００４４】
治療において使用するための本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体は、そのままの化合物の形で投与されることができるけれども、１種以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤及び／又は他の慣習の製薬補助物質と一緒に、活性成分を、任意に生理学的に許容できる塩の形で、製薬組成物中に導入することが好ましい。
【００４５】
好ましい態様において本発明は、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体又は製薬的に許容できる塩又はその誘導体を、１種以上のそのための製薬的に許容できる担体、及び任意に当業界に知られ且つ用いられている他の治療及び／又は予防成分と一緒に、含む製薬組成物を提供する。担体（１種又は複数種）は配合物の他の成分と相容れることができ、そしてその受容者にとって有害で無い意味で“許容できるもの”でなければならない。
【００４６】
本発明の製薬組成物を、所望の療法に適合する任意の都合のよい経路により投与することができる。投与の好ましい経路は、特に錠剤で、カプセルで、糖衣錠で、粉末で又は液体形で、経口投与を包含し、そして特に皮膚注射、皮下注射、筋肉内注射又は静脈内注射での非経口投与を包含する。本発明の製薬組成物は、所望の配合物に適当な標準の方法及び慣用の技術の使用により任意の当業者により製造されることができる。所望の場合、活性成分の持続放出を提供するのに適した組成物を使用することができる。
【００４７】
本発明の製薬組成物は、経口、経直腸、経気管支、経鼻、経肺、（頬及び舌下を包含する）局所、経皮膚、経膣、又は（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼球内の注射及び注入を包含する）非経口投与のために適当である組成物、又は粉末又は液体エアゾール投与を包含する吸入又は吹き込みによることができ、又は持続放出システムによることができる、投与のために適当な組成物であることができる。持続放出システムの適当な例は、本発明の化合物を含有する固体疎水性重合体の半透過性マトリックスを含み、そのマトリックスが形状化物品、例えばフィルム又は微小カプセル（マイクロカプセル）の形にあることができる。
【００４８】
慣用のアジュバント、担体又は希釈剤と一緒に、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体は、このようにして製薬組成物及びその単位投与の形の中に入れられることができる。そのような形は、全て経口使用のための固体、特に錠剤、充てんカプセル、粉末及びペレット形を包含し、そして液体、特に水性又は非水性溶液、懸濁液、乳濁液（エマルジョン）、エリキシル剤、及びそれらを充てんしたカプセルを包含し、経直腸投与のための坐剤を包含し、そして非経口使用のための消毒した注射可能な溶液を包含する。そのような製薬組成物及びその単位投与量形は、追加の活性化合物又は活性素（ａｃｔｉｖｅ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ）と共に、又はそれら無しに、慣用の割合で慣用の成分を含むことができ、そしてそのような単位投与量形は使用されるべき意図される毎日の投与量範囲と同等の任意な適当な有効な量の活性成分を含有することができる。
【００４９】
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体を、広い種々の経口及び非経口投与形で投与することができる。以下の投与形が、本発明の化合物、又は本発明の化合物の製薬的に許容できる塩、のいずれかを活性成分として含むことができることは当業者に明らかであろう。
【００５０】
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体から製薬組成物を調製するために製薬的に許容できる担体は、固体又は液体のいずれかであることができる。固体形製剤は粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤（オブラート）、坐剤及び分散可能な顆粒を包含する。固体担体は希釈剤、香味料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤又はカプセル化用材料としてまた働くことができる１種以上の物質であることができる。
【００５１】
粉末において担体は、微粉砕活性成分との混合物にある微粉砕固体である。
錠剤において活性成分は、適当な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、そして所望の形及び寸法に圧縮される。
【００５２】
粉末及び錠剤は、好ましくは５又は１０パーセントから約７０パーセントまでの活性化合物を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター、等である。“製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）”と言う用語は、カプセルを提供する担体としてのカプセル化用材料との活性化合物の配合物を包含することが意図され、該カプセルにおいて、担体を有する又は担体なしでの、活性成分が担体により取り囲まれ、このようにして活性成分は担体と組み合わされる。同様に、カシェ剤（オブラート）及びトローチ剤（ローゼンジ）が包含される。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤及びトローチ剤（ローゼンジ）は、経口投与のために適当な固体形として使用されることができる。
【００５３】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターのような低融点ワックスをまず溶融し、そしてかき混ぜることによるようにして活性成分をその中に均質に分散させる。溶融した均質な混合物を次に都合のよい寸法の型中に注入し、放置冷却し、それにより固化させる。
【００５４】
経膣投与のために適当な組成物は、活性成分に加えて、適当であると当業界に知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体又はスプレーとして提供されることができる。
液体製剤は、溶液、懸濁液及び乳濁液（エマルジョン）、例えば水溶液又は水−プロピレングリコール溶液を包含する。例えば非経口注射液製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として配合されることができる。
【００５５】
したがって、本発明に従う１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体は、（例えば注射、例えばボーラス注射又は連続注入による）非経口投与のために配合されることができ、そしてアンプル、予備充てんシリンジ、小容量注入、又は添加保存料を有する多数回投与容器において単位投与量形で提供されることができる。本組成物は、油性又は水性担体中の懸濁液、溶液又は乳濁液（エマルジョン）のような形をとることができ、そして懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有することができる。別法として、活性成分は、使用前に適当な担体、例えば滅菌した発熱性物質無しの水と共に構成するために、滅菌化固体の滅菌下単離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られた粉末形にあることができる。
【００５６】
経口使用のために適当な水溶液は、水中に活性成分を溶解し、そして所望に応じて適当な着色剤、香味料、安定剤及び濃稠化剤を加えることにより調製されることができる。
経口使用のために適当な水性懸濁液は、天然又は合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような粘性材料又は他の周知の懸濁剤と共に、水中に微粉砕活性成分を分散させることにより造られることができる。
【００５７】
経口投与のために製剤を使用の直前に液体形に変換するために意図される、固体形製剤がまた包含される。そのような液体形は溶液、懸濁液及び乳濁液（エマルジョン）を包含する。活性成分に加えて、そのような製剤は着色剤、香味料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、濃稠化剤、可溶化剤、等を含むことができる。
【００５８】
表皮に局所投与のために、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体を、軟膏、クリーム又はローションとして又は経皮貼布として、配合することができる。軟膏及びクリームを、例えば適当な濃稠化剤及び／又はゲル化剤の添加と共に水性又は油性基材を用いて配合することができる。ローションは水性又は油性基材を用いて配合されることができ、そして一般に乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、濃稠化剤又は着色剤の１種以上をまた、含有するだろう。
【００５９】
口に局所投与するために適当な組成物は、風味づけされた基材、通常スクロース及びアカシア（アラビアゴム）又はトラガカントゴム中に活性剤を含むローゼンジ（トローチ、薬用ドロップ）；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア（アラビアゴム）のような不活性基材中に活性成分を含むパスチリ（トローチ、香錠）；及び適当な液体担体に活性成分を含む口内洗浄液を包含する。
【００６０】
溶液又は懸濁液は、慣用手段、例えば滴下器、ピペット又はスプレーを用いることにより、鼻腔に直接に適用される。本組成物は単一投与形又は多投与形で提供されることができる。
呼吸道への投与は、活性成分をクロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適当なガスのような適当な噴射剤を有する加圧パック中に提供するエアゾール配合物の手段によりまた、達成されることができる。エアゾールは都合よくはまた、レシチンのような界面活性剤を含有することができる。薬剤の投与量を、計量バルブを設けることにより制御することができる。
【００６１】
別法として活性成分は、乾燥粉末、例えばラクトース、でんぷん、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなでんぷん誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適当な粉末基材中の化合物の粉末混合物の形で提供されることができる。都合よくは粉末担体は鼻腔中でゲルを形成するだろう。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又は粉末が吸入器により投与されることができるブリスターパック（ｂｌｉｓｔｅｒ  ｐａｃｋｓ）において単位投与量形で提供されることができる。
【００６２】
経鼻組成物を包含する呼吸道への投与のために意図される組成物において本化合物は、例えば５ミクロン以下の程度の小さな粒子寸法を一般に有するだろう。そのような粒子寸法を、当業界に知られている手段、例えば微粉状化により得ることができる。
所望の場合、活性成分の持続放出を提供するために適した組成物を使用することができる。
【００６３】
本製薬製剤は、単位投与量形にあるのが好ましい。そのような形態において、その製剤は適当な量の活性成分を含有する単位投与量に小区分に分けられる。単位投与量形は包装された製剤であることができ、その包装は包装された錠剤、カプセル及び小瓶又はアンプル中の粉末のような個々の量の製剤を含有する。また単位投与量形は、それ自体のカプセル、錠剤、カシェ剤（オブラート）又はローゼンジ（トローチ、舐剤）であることができるか、又はそれは包装された形での任意のこれらの適当な数のものであることができる。
【００６４】
経口投与のための錠剤又はカプセル、及び静脈内投与及び連続注入のための液体が好ましい組成物である。
配合及び投与のための技術についてのさらに詳細を、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ペンシルベニア州、イーストンのＭａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．発行）の最も最近の版に見い出すことができる。
【００６５】
治療的に有効な投与量は、症状又は容態を改善する活性成分の量を表す。治療的効能及び毒性、例えばＥＤ５０及びＬＤ５０は、細胞培養又は実験動物においての標準の薬理学的方法により決定されることができる。治療効果と毒性作用との間の投与量比は、治療指数であり、そして比ＬＤ５０／ＥＤ５０により表されることができる。大きな治療指数を示す製薬組成物が好ましい。
【００６６】
投与される量は、勿論、治療される個人の年齢、体重及び容態ならびに投与の経路、投与形及び治療方式、そして所望される結果に注意深く調節されなければならず、そして正確な投与量は、勿論開業医により決定されるべきである。
【００６７】
実際の投与量は、治療される病気の種類及び重症度により左右され、そして医師の自由裁量内にあり、そして所望の治療効果を生成するために、本発明の特定の状況への投与量の滴定により変化させることができる。しかしながら、現在では個々の投与当たり、活性成分の約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する製薬組成物が治療処置のために適当であると考えられる。
【００６８】
活性成分を、１日当たり１回投与又は数回投与で投与することができる。満足すべき結果を、或る場合においては０．１μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．程の低さの投与量で得ることができる。投与量範囲の上限は現在では、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．であると考えられる。好ましい範囲は約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．である。
【００６９】
治療方法
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体は、貴重なニコチン様（ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ）であり、それ故、コリン作動性機能障害を包含する或る範囲の疾患ならびにｎＡＣｈＲモジュレーターの作用に応答性の或る範囲の障害の治療のために有用である。
【００７０】
他の面において、本発明は、疾患、障害又は容態がコリン受容体のモジュレーション（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）に応答性である、ヒトを包含する生きている動物体の疾患又は障害又は容態の治療、予防又は緩和の方法を提供し、その方法は、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体の有効量を、治療、予防又は緩和を必要としているヒトを包含するそのような生きている動物体に投与することを含む。
【００７１】
好ましい態様において、疾患、障害又は容態は、中枢神経系に関する。
本発明に従って意図される好ましい医療指針は上に記載された指針である。
【００７２】
適当な投与量範囲は、通常のような、投与の正確な様式、投与される形態、投与が向けられている指針、包含される患者、患者の体重、そしてさらに担当の医師又は獣医師の優先選択性及び経験に依存して、毎日０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは毎日１０〜５００ｍｇ、さらに好ましくは毎日３０〜１００ｍｇ内にあると現在は考えられる。
【実施例】
【００７３】
本発明は、以下の例に言及してさらに例示され、それらの例は特許請求されたような本発明の範囲に対していかなる方法であっても限定することが意図されない。
例  １
調製例
空気感受性化学剤又は中間体を包含する全ての反応を、窒素下及び無水溶媒中で行った。一連の操作方法において、硫酸マグネシウムを乾燥剤として使用し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。
【００７４】
１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノナン（中間体化合物）
表題の化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、第２３１１頁〜第２３２０頁に従って、（そして下記のやや修正された方法に従って）調製した。
【００７５】
１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノナン（中間体化合物）
無水ジオキサン（１３０ｍｌ）中の１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノナン−３−オン（１５．８ｇ；１１３ミリモル）の溶液にアルゴン下、ＬｉＡｌＨ４（４．９ｇ；１３０ミリモル）を加えた。６時間その混合物を還流させ、次に、放置して室温に到達させた。反応混合物に水（ジオキサンの１０ｍｌ中５ｍｌ）を滴下して加え、その混合物を０．５時間かき混ぜ、次にガラスフィルターに通過させて濾過した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、９０℃（０．１ミリバール）でクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）装置を用いて蒸留して無色吸湿性物質として１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノナン（１１．１ｇ；７８％）を生成した。
【００７６】
１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノナン−３−オン（中間体化合物）
９０ｍｌの水中の３−キヌクリジノン塩酸塩（４５ｇ；２７８ミリモル）の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２１ｇ；３０２ミリモル）及び酢酸ナトリウム（ＣＨ３ＣＯＯＮａ  ｘ  ３Ｈ２  Ｏ；８３ｇ；６１０ミリモル）を加え、１時間７０℃で混合物をかき混ぜ、次に０℃に冷却させた。分離した結晶物質を（洗浄することなしに）濾過し、真空乾燥して４０．０ｇのオキシムを生成した。
【００７７】
予め１２０℃に加熱したポリりん酸（１９０ｇ）に２時間の間、少しずつ該３−キヌクリジノンオキシム（４０．０ｇ）を加えた。反応中溶液の温度を１３０℃に維持した。全てのオキシムの添加後、その溶液を同じ温度で２０分間かき混ぜ、次にエナメル塗装容器に移し、そして放置して室温に到達させた。酸性の混合物を、炭酸カリウムの溶液（３００ｍｌの水中の５００ｇ）により中和し、そして２０００ｍｌのフラスコに移し、３００ｍｌの水で希釈し、そしてクロロホルム（３ｘ６００ｍｌ）で抽出した。合併した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、そして固体残留物を真空乾燥させてラクタムの混合物の３０．０ｇ（７７％）を生成した。
【００７８】
得られた混合物を１，４−ジオキサン（２２０ｍｌ）から結晶化させて、融点２１１〜２１２℃を有する無色大結晶として１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノナン−３−オンの１５．８ｇ（４０．５％）を得た。
【００７９】
４−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノナン遊離塩基（中間体化合物）
１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノナン（０．８７ｇ、６．９０ミリモル）、２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン（１．５６ｇ、６．２７ミリモル）及びジオキサン（７５ｍｌ）の混合物を、１５時間室温でかき混ぜた。水性重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ、１０％）を加え、次に酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。有機相を乾燥させ且つ蒸発させ、そして黄色粉末を単離した。収量０．８６ｇ（５５％）。融点１３５〜１３９℃。
【００８０】
２−（１，４−ジアザ−ピシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル）−ピリミジン５−イルアミン遊離塩基（中間体化合物）
４−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノナン（０．７１ｇ、２．８５ミリモル）、パラジウム（０．２５ｇ、活性炭上１０％）及びメタノール（５０ｍｌ）の混合物を１０分間、水素下にかき混ぜた。反応混合物をセライトに通過させて濾過し、そしてエタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。生成物を乾燥させ、そして蒸発させた。収率１００％
【００８１】
方法  Ａ
Ｎ−〔２−（１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル〕−２−フェニル−アセタミド塩酸塩（化合物  Ａ１）
２−（１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イルアミン（０．８７７ｇ、４．００ミリモル）及びエタノール（５０ｍｌ）を、フェニルアセチルクロライド（０．７４２ｇ、４．８ミリモル）と混合し、そして室温で１５時間かき混ぜ、次にフェニルアセチルクロリド（７４ｍｇ、０．４８ミリモル）を加え、そして１５時間かき混ぜた。ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加えた。トリエチルアミン（２０ｍｌ）を加えることにより、その混合物をアルカリ性にした。溶離剤として１０：１＋１％ジクロロメタン：メタノール＋水性アンモニア混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけることにより粗製混合物を精製した。エタノール（１０ｍｌ、９９％）中にその遊離塩基を溶解し、次にエタノール中ＨＣｌ（２ｍｌ、３Ｍ）を加えることにより対応する塩酸塩を調製した。収量７１０ｍｇ（４７％）、〔Ｍ＋Ｈ〕＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３３８，１９７６ダルトンを示す。計算値３３８，１９８０８５ダルトン、偏差−１，４ｐｐｍ。
【００８２】
Ｎ−〔２−（１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル〕−２−（３−フルオロ−フェニル）−アセタミド塩酸塩
（化合物  Ａ２）
は、方法Ａに従って造られた。〔Ｍ＋Ｈ〕＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３５６．１８８８ダルトンを示す。計算値３５６．１８８６６３ダルトン、偏差０．４ｐｐｍ。
【００８３】
Ｎ−〔２−（１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル〕−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセタミド塩酸塩
（化合物  Ａ３）
は、方法Ａに従って造られた。〔Ｍ＋Ｈ〕＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３５６．１８８６ダルトンを示す。計算値３５６．１８８６６３ダルトン、偏差−０．２ｐｐｍ。
【００８４】
Ｎ−〔２−（１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル〕−２−（２−フルオロ−フェニル）−アセタミド塩酸塩
（化合物  Ａ４）
は、方法Ａに従って造られた。〔Ｍ＋Ｈ〕＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３５６．１８８８ダルトンを示す。
計算値３５６．１８８６６３ダルトン、偏差０．４ｐｐｍ
【００８５】
例  ２
ネズミ脳における３Ｈ−α−ブンガロトキシン結合のインビトロ阻止
この例において、ニコチン受容体のα７−サブタイプへの結合に対する本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリ−ル誘導体の親和性が例えばＷＯ  ２００６／０８７３０６に記載されたように本質的に行われた標準のアッセイにおいて測定確認される。
【００８６】
試験値は、ＩＣ５０（５０％だけ３Ｈ−α−ブンガロトキシンの特異的結合を阻止する被験物質の濃度）として示される。
この試験に付した場合、被験化合物は１マイクロモル未満範囲の活性、即ち１μＭより下の活性を示す。
【国際調査報告】
2010536726.tif 000005
2010536726.tif 000006