(57)【要約】カペシタビンの化学名は、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジンであり、カペシタビンは抗腫瘍活性を持つフルオロピリミジンカルバマートである。中間体およびカペシタビンのプロセスに関する開示の多さから判断すると、改良された調製技法を用いて、商業生産に使用できる所望の純度および収率を持つカペシタビンおよびその中間体を調製する簡便なプロセスが依然として求められているのは明らかである。カペシタビンおよびその中間体を調製するプロセスを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化４４】
2010524960.tif 000051
の化合物を調製するプロセスであって、２位と３位のＯＨ基が保護されている式Ｉの化合物を脱保護することを含む、プロセス。
【請求項２】
２’位および３’位のＯＨ基が保護されている式Ｉの前記化合物は、式ＩＩ
【化４５】
2010524960.tif 000052
の化合物の構造または式Ｃ
【化４６】
2010524960.tif 000053
の化合物の構造を持つ、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
式ＩＩの前記化合物の脱保護はＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５触媒を用いて行われる、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
式ＩＩの式Ｉへの変換におけるＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５触媒の量は、式ＩＩの化合物に対し重量／重量で約０．５〜約２倍の範囲にある、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
式ＩＩの式Ｉへの変換は水性アルコール溶媒中で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
式ＩＩの前記化合物を脱保護して生成される式Ｉの前記化合物は、反応混合物を溶媒に溶解し、続いて前記溶液を冷却することを含む結晶化により単離される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記溶媒はエステル、エーテルおよび炭化水素からなる群から選択される、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
式Ｃの前記化合物の脱保護は極性溶媒中で塩基を用いて行われる、請求項２に記載のプロセス。
【請求項９】
前記塩基は式Ｃの前記化合物の等モル量以上で使用される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記塩基の添加は反応媒体の温度を約−４０℃〜約４０℃未満に制御するように調節される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記塩基の添加は前記反応媒体の温度を約−２０℃〜約５℃未満に保つように行われる、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、アセトン、ジクロロメタン、トルエン、脱イオン水、メチル第三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）またはこれらの混合物から選択される有機溶媒を用いて式Ｉの前記化合物を結晶化するプロセス。
【請求項１３】
前記化合物式Ｉは概ね図１に従うＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を特徴とする、請求項１、２および１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
微粉化カペシタビンを調製するプロセスであって、微粉砕機において設定供給圧力約２Ｋｇ／ｃｍ２〜約５Ｋｇ／ｃｍ２でカペシタビンの結晶材料を粉砕することを含む、プロセス。
【請求項１５】
カペシタビンの結晶材料は、２位と３位のＯＨ基が保護されている式Ｉ
【化４７】
2010524960.tif 000054
の化合物を脱保護するステップに続いて結晶化するステップにより調製される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記微粉化カペシタビンは、概ね図５に従うＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を特徴とする、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記微粉化カペシタビンは、概ね図６に従う偏光光学顕微鏡観察（ＰＬＭ）像をさらに特徴とする、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
式ＩＩ
【化４８】
2010524960.tif 000055
の化合物を調製するプロセスであって、
ａ）式Ｖ
【化４９】
2010524960.tif 000056
の化合物５−デオキシ−Ｄ−リボースを有機溶媒中で２，２−ジメトキシプロパンと反応させて式ＩＶ
【化５０】
2010524960.tif 000057
の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−Ｄ−リボースを得ることと、
ｂ）式ＩＶの前記化合物２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−Ｄ−リボースを有機溶媒の存在下で酢酸無水物と反応させて式ＩＩＩ
【化５１】
2010524960.tif 000058
の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボースを得ることと、
ｃ）式ＩＩＩの前記化合物２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボースを有機溶媒の存在下で式ＩＩＩＢ
【化５２】
2010524960.tif 000059
の２−Ｏ−トリメチルシリル，Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシトシンと反応させて式ＩＩの５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジンを得ることとを
含む、プロセス。
【請求項１９】
ステップａ）は、パラ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、ギ酸、酢酸、塩酸および硫酸から選択される酸の存在下で行われる、請求項１８に記載のプロセス
【請求項２０】
ステップｂ）は、ピリジン、トリエチルアミン、メチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムからなる群から選択される塩基の存在下で行われる、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２１】
式ＩＩの中間体−５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジンを調製するプロセスであって、
ｉ）式ＩＩＩ：
【化５３】
2010524960.tif 000060
の化合物２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボースを塩化第二スズおよび有機溶媒の存在下で式ＩＩＩＣ：
【化５４】
2010524960.tif 000061
の２−Ｏ−トリメチルシリル，Ｎ−（トリメチルシリル）−５−フルオロシトシンと反応させて式ＶＩ
【化５５】
2010524960.tif 000062
の化合物５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオロシチジンを得ることと、
ｉｉ）式ＶＩの化合物５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオロシチジンを有機溶媒の存在下でｎ−ペンチルクロロホルマートと反応させて式ＩＩの前記化合物を得ることとを
含む、プロセス。
【請求項２２】
ステップｉ）の前記有機溶媒は、塩素化炭化水素もしくは炭化水素またはそれらの混合物から選択される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
ステップｉ）で使用される塩化第二スズの量は、式ＩＩＩの前記化合物の１モル等量当たり約０．５〜約２モル等量の範囲にある、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２４】
ステップｉｉ）の前記有機溶媒は、ハロゲン化炭化水素、炭化水素、エーテルおよびそれらの混合物から選択される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２５】
平均粒度がＤ９０で約１００ミクロン未満、Ｄ５０で約５０ミクロン未満およびＤ１０で約２５ミクロン未満のカペシタビン。
【請求項２６】
平均粒度がＤ９０で約２５ミクロン未満、Ｄ５０で約１５ミクロン未満およびＤ１０で約１０ミクロン未満の微粉化カペシタビン。
【請求項２７】
概ね図５に従うＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を持つ、請求項２６に記載の微粉化カペシタビン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願はカペシタビンの調製プロセスに関する。さらに、本出願はカペシタビンの中間体の調製プロセスにも関する。
【背景技術】
【０００２】
カペシタビンの化学名は、式Ｉの化学構造で表される５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジンである。
【０００３】
【化１】
2010524960.tif 000002
カペシタビンは抗腫瘍活性を持つフルオロピリミジンカルバマートであり、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）という商品名で市販されている。
【０００４】
Ｆｕｚｉｕらは、米国特許第４，９６６，８９１号でカペシタビン全般と、その調製プロセスとを開示している。さらに、この特許にはこの医薬組成物と、肉腫および線維肉腫を処置する方法とが開示されている。
【０００５】
Ｋａｍｉｙａらは、米国特許第５，４５３，４９７号でカペシタビンを調製するプロセスであって、５−デオキシ−１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノースを塩化メチレン中で無水塩化第二スズを用いてシリル化５−フルオロシトシンと反応させることを含む、プロセスについて記載している。
【０００６】
Ａｒａｓａｋｉらは、米国特許第５，４７２，９４９号でカペシタビンについて具体的に開示し、カペシタビンの調製に有用な２’，３’−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル−５−フルオロシチジンを調製するプロセスであって、２’，３’−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジンをｎ−ペンチルクロロホルマートと反応させることを含む、プロセスを開示している。
【０００７】
Ｅｒｉｏｎらは、特許文献１において、従来技術で１，２ジオール保護として知られる方法を用いてＬ−リキソースのような五炭糖類の２，３ヒドロキシル基をその２，３イソプロピリデン誘導体として保護することを開示している。
【０００８】
Ｊｉｎｌｉａｎｇらは、特許文献２でカペシタビンの調製プロセスを開示している。本出願も、ｎ−ペンチルクロロホルマートで５−フルオロシトシンの窒素原子をアシル化してＮ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシトシンを形成するプロセスを提供する。
【０００９】
非特許文献１には、Ｄ−リボースからの１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフルナオースの合成が開示されている。この学術誌には、触媒量の濃硫酸を用いてリボースから２，３−イソプロピリデン−Ｄ−リボースを調製するプロセスも開示されている。
【００１０】
非特許文献２には、カペシタビンの調製に有用な中間体化合物−５−デオキシ−Ｄ−リボースの調製プロセスが開示されている。
【００１１】
非特許文献３には、カペシタビンの調製に有用な２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオロシチジンの調製プロセスであって、５−フルオロシトシンを２，２−ジメトキシプロパンと反応させることを含む、プロセスが開示されている。
【００１２】
中間体およびカペシタビンのプロセスに関する開示の多さから判断すると、改良された調製技法を用いて、商業生産に使用できる所望の純度および収率を持つカペシタビンおよびその中間体を調製する簡便なプロセスが依然として求められているのは明らかである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第９４／１８２１５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／００８０３５１号パンフレット
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３３８（２００３）ｐａｇｅｓ  ３０３−３０６
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９５５，ｖｏｌｕｍｅ  ７７，ｐａｇｅｓ．２２１０−２２１２
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，ｖｏｌｕｍｅ  ２０，ｐａｇｅｓ  ３４４−３４８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、カペシタビンおよびその中間体の調製プロセスを提供する。
【００１６】
一態様では、本発明は、式ＩＩ
【００１７】
【化２】
2010524960.tif 000003
の５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジンを調製するプロセスであって、
ａ）式Ｖ：
【００１８】
【化３】
2010524960.tif 000004
の５−デオキシ−Ｄ−リボースを好適な有機溶媒の存在下で２，２−ジメトキシプロパンと反応させて式ＩＶ
【００１９】
【化４】
2010524960.tif 000005
の化合物２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−Ｄ−リボースを得ることと、
ｂ）式ＩＶの化合物２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−Ｄ−リボースを好適な有機溶媒の存在下で酢酸無水物と反応させて式ＩＩＩ
【００２０】
【化５】
2010524960.tif 000006
の化合物２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボースを得ることと、
ｃ）式ＩＩＩの化合物２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボースを好適な有機溶媒の存在下で式ＩＩＩＢ：
【００２１】
【化６】
2010524960.tif 000007
の２−Ｏ−トリメチルシリルＮ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシトシンと反応させて式ＩＩ
【００２２】
【化７】
2010524960.tif 000008
の化合物５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジンを得ることと
を含む、プロセスを提供する。
【００２３】
別の実施形態では、式ＩＩの５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジンを調製する別のプロセスであって、
ｉ）式ＩＩＩ：
【００２４】
【化８】
2010524960.tif 000009
の化合物２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボースを塩化第二スズおよび好適な有機溶媒の存在下で式ＩＩＩＣ：
【００２５】
【化９】
2010524960.tif 000010
の化合物と反応させて式ＩＶ
【００２６】
【化１０】
2010524960.tif 000011
の化合物５’−デオキシ−２，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオロシチジンを得ることと、
ｉｉ）式ＶＩの化合物５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオロシチジンを好適な有機溶媒の存在下でｎ−ペンチルクロロホルマートと反応させて式ＩＩ
【００２７】
【化１１】
2010524960.tif 000012
の５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジンを得ることと
を含む、プロセスを提供する。
【００２８】
別の態様では、式Ｉのカペシタビンを調製するプロセスを提供する。
【００２９】
本発明の一実施形態では、カペシタビンを調製するプロセスであって、式ＩＩまたは式Ｃをカペシタビンに変換することを含み、変換の前に本明細書では選択的な脱保護ともいう脱保護を行うプロセスを提供する。リボース環の２’位および３’位の−ＯＨ基が式ＩＩに示されるように共に保護されている保護分子からの変換である場合、前記選択的な脱保護は、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５触媒を用いて行われる。この選択的な脱保護は、式ＩＩの化合物の２’位および３’位の脱保護に選択的である。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、カペシタビンの改良された調製プロセスであって、
ａ）式Ａ
【００３１】
【化１２】
2010524960.tif 000013
の５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−アセチル−５−フルオロシチジンをピリジンおよび有機溶媒の存在下で式Ｂ
【００３２】
【化１３】
2010524960.tif 000014
のｎ−ペンチルクロロホルマートと反応させて式Ｃ
【００３３】
【化１４】
2010524960.tif 000015
の５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−アセチル−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジンを形成することと、
ｂ）式Ｃのヒドロキシル保護基をメタノールの存在下で水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて脱保護して式Ｉのカペシタビンを形成することと
を含む、プロセスを提供する。
【００３４】
なお別の態様では、本発明は、式ＩＩＩＢ
【００３５】
【化１５】
2010524960.tif 000016
の中間体−２−Ｏ−トリメチルシリルＮ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシトシンを調製するプロセスであって、式ＩＩＩＡ
【００３６】
【化１６】
2010524960.tif 000017
の化合物Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシトシンを好適なシリル化試薬と反応させることを含む、プロセスを提供する。
【００３７】
本発明の他の実施形態では、カペシタビンの結晶形の製造方法と、結晶性カペシタビンと、結晶性カペシタビンの粉砕プロセスと、様々な結晶形のカペシタビンの製造プロセスと、粒度分布が異なるカペシタビンとを提供する。さらに、本発明は、概ね図１で示したようなＰＸＲＤ（ｐｏｗｄｅｒ  Ｘ−ｒａｙ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐａｔｔｅｒｎ）を持つカペシタビンおよび概ね図５で示したようなＰＸＲＤを持つカペシタビンも含む。こうした態様は、式Ｉ
【００３８】
【化１７】
2010524960.tif 000018
の化合物の調製プロセスであって、２’位および３’位のＯＨ基が保護されている式Ｉの化合物を脱保護することを含む、プロセスを含む。
【００３９】
このプロセスの特に好ましい態様では、２’位および３’位のＯＨ基が保護されている式Ｉの化合物は、式ＩＩ
【００４０】
【化１８】
2010524960.tif 000019
の化合物の構造または式Ｃ
【００４１】
【化１９】
2010524960.tif 000020
の化合物の構造を持つ。
【００４２】
式ＩＩの化合物を脱保護することで生成される式Ｉの化合物は、反応混合物を溶媒に溶解し、続いてこの溶液を冷却することを含む、結晶化により単離することができる。
【００４３】
式Ｉの化合物は、概ね図１に従うＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ：Ｘ−ｒａｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐａｔｔｅｒｎ）を特徴としてもよい。
【００４４】
本発明の別の態様は、微粉砕機において設定供給圧力約２Ｋｇ／ｃｍ２〜約５Ｋｇ／ｃｍ２でカペシタビンの結晶材料を粉砕することを含む、微粉化カペシタビンの調製プロセスである。得られた微粉化カペシタビンは、概ね図５に従うＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を特徴とする。
【００４５】
他の態様では、本発明は、式ＩＩ
【００４６】
【化２０】
2010524960.tif 000021
の化合物の調製プロセスであって、
ａ）式Ｖ：
【００４７】
【化２１】
2010524960.tif 000022
の化合物５−デオキシ−Ｄ−リボースを有機溶媒中で２，２−ジメトキシプロパンと反応させて式ＩＶ；
【００４８】
【化２２】
2010524960.tif 000023
の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−Ｄ−リボースを得ることと、
ｂ）式ＩＶの化合物２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−Ｄ−リボースを有機溶媒の存在下で酢酸無水物と反応させて式ＩＩＩ
【００４９】
【化２３】
2010524960.tif 000024
の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボースを得ることと、
ｃ）式ＩＩＩの化合物２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボースを有機溶媒の存在下で式ＩＩＩＢ：
【００５０】
【化２４】
2010524960.tif 000025
の２−Ｏ−トリメチルシリル，Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシトシンと反応させて式ＩＩの５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジンを得ることと
を含む、プロセスについて記載する。
【００５１】
なお別の態様では、本発明は、式ＩＩの中間体−５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジンの調製プロセスであって、
ｉ）式ＩＩＩ：
【００５２】
【化２５】
2010524960.tif 000026
の化合物２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボースを塩化第二スズおよび有機溶媒の存在下で式ＩＩＩＣ：
【００５３】
【化２６】
2010524960.tif 000027
の２−Ｏ−トリメチルシリル，Ｎ−（トリメチルシリル）−５−フルオロシトシンと反応させて式ＶＩ
【００５４】
【化２７】
2010524960.tif 000028
の化合物５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオロシチジンを得ることと、
ｉｉ）式ＶＩの化合物５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオロシチジンを有機溶媒の存在下でｎ−ペンチルクロロホルマートと反応させて式ＩＩの化合物を得ることと
を含む、プロセスを提供する。
【００５５】
別の実施形態では、粒度分布がＤ９０で２５ミクロン未満、Ｄ５０で約１５ミクロン未満の微粉化カペシタビンが得られる。
【００５６】
この微粉化カペシタビンは、概ね図５に従うＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を持っていてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】実施例９に従って調製されたカペシタビン（微粉砕化前）のＸ線粉末回折パターンの例図を示す。
【図２】実施例９に従って調製されたカペシタビン（微粉砕化前）の示差走査熱量測定曲線の例図を示す。
【図３】実施例９に従って調製されたカペシタビン（微粉砕化前）の熱重量分析の例図を示す。
【図４】実施例９に従って調製されたカペシタビン（微粉砕化前）の偏光顕微鏡観察像の例図を示す。
【図５】実施例９に従って調製されたカペシタビン（微粉砕化後）のＸ線粉末回折パターンの例図を示す。
【図６】実施例９に従って調製されたカペシタビン（微粉砕化後）の偏光顕微鏡観察像の例図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
他に記載がない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を有する。本発明の実施または試験には本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料を用いてもよいが、好ましい方法および材料について記載されている。
【００５９】
異なる記載がない限り、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「持つ（ｈａｖｉｎｇ）」および同種のものなどの語を使用する場合、「含むが、これに限定されるものではない」ことを意味し、そうした用語の前に記載された任意の一般的な表現を、そうした用語の直後に記載された具体的もしくは類似の項目または内容に限定するものと解釈してはならない。本発明の実施形態は相互に排他的なものではなく、様々に組み合わせて実行してもよい。記載した本発明の実施形態および開示した実施例は例示のために提供するものであり、添付の特許請求の範囲に記載の本発明を限定するために提供するものではない。
【００６０】
「化合物」という語は、明確な化学構造を持つ分子的実体という意味で用いる。
【００６１】
「溶媒」という語は、個々の溶媒または溶媒の混合物など、成分（単数または複数）を溶解する任意の液体媒体と定義する。
【００６２】
特に、記載の粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を引用する場合、本書は、「概ね」示したような、「概ね」従う、あるいは、そうした趣旨の他の表現のＰＸＲＤパターンを、ある材料が持つことをいう場合がある。そうした場合、当業者が知っている多くの要因が原因でＰＸＲＤパターンの全部または一部が変化する場合がある理解されるであろう。こうした要因として、以下に限定されるものではないが、装置の違い、手法の違い、較正の違い、サンプル調製の違い、分析時間および誤差が挙げられる。こうした要因は、相対ピーク強度に影響する場合もある。「概ね」という語は、そうしたばらつきを考慮して使用した。ＰＸＲＤの分野の当業者がカペシタビンの未知の形態について図およびパターンを調べて、実際に同じ形態であるか否かを評価できる場合、その形態は、発明を実施するための形態および特許請求の範囲に包含されるには十分である。本発明は、カペシタビンおよびその中間体の調製プロセスを提供する。
【００６３】
一態様では、式ＩＩの化合物５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジンの調製プロセスを提供する。
【００６４】
一実施形態では、式ＩＩの化合物の調製プロセスであって、
ａ）式Ｖ：
【００６５】
【化２８】
2010524960.tif 000029
の５−デオキシ−Ｄ−リボースを好適な有機溶媒の存在下で２，２−ジメトキシプロパンと反応させて式ＩＶ；
【００６６】
【化２９】
2010524960.tif 000030
の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−Ｄ−リボースを得ることと、
ｂ）式ＩＶの化合物２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−Ｄ−リボースを好適な有機溶媒の存在下で酢酸無水物と反応させて式ＩＩＩ
【００６７】
【化３０】
2010524960.tif 000031
の化合物２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボースを得ることと、
ｃ）式ＩＩＩの化合物２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボースを好適な有機溶媒の存在下で式ＩＩＩＢ：
【００６８】
【化３１】
2010524960.tif 000032
の２−Ｏ−トリメチルシリル，Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシトシンと反応させて式ＩＩ
【００６９】
【化３２】
2010524960.tif 000033
の中間体化合物−５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジンを得ることと
を含む、プロセスを提供する。
【００７０】
全体的なプロセスについては、本明細書で以下に記載するスキームに要約することができる：
【００７１】
【化３３】
2010524960.tif 000034
ステップａ）では、式Ｖの化合物５−デオキシ−Ｄ−リボースの２位および３位の−ＯＨ基を好適な有機溶媒の存在下で２，２−ジメトキシプロパンと反応させて式ＩＶの化合物２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−Ｄ−リボースを得る。このヒドロキシル基の保護については選択的に行う。
【００７２】
この保護ステップは酸の存在下で行ってもよい。−ＯＨ基の選択的保護に使用してもよい酸として、塩酸、硫酸および同種のものなどの無機酸；およびシュウ酸、酒石酸、ギ酸、酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸があるが、これに限定されるものではない。
【００７３】
温度および時間は、使用する酸の選択および出発材料の量など、多くの要因によって異なる場合がある。温度は、約０〜約５０℃あるいはそれ以上の範囲であってもよい。生成物で所望の収率および純度を得る時間は、約１〜２０時間あるいはそれ以上で十分である場合が多い。
【００７４】
保護を行うのに使用してもよい好適な有機溶媒には、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素および同種のものなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチルおよび同種のものなどのエステル；ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよび同種のものなどのエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサンおよび同種のものなどの炭化水素溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ：ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）および同種のもの；ならびにこれらの混合物があるが、これに限定されるものではない。
【００７５】
反応の終了後、生成物は、当該技術分野において公知の任意の手段により反応混合物から回収することができる。
【００７６】
ステップｂ）では、式ＩＶの化合物２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−Ｄ−リボースを好適な有機溶媒の存在下で酢酸無水物と反応させて式ＩＩＩの化合物２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボースを得る。
【００７７】
この反応は、好適な塩基を用いて塩基性条件下で行うことができる。使用してもよい塩基には、ピリジン、トリエチルアミンおよびメチルアミンなどの有機塩基；および水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムなどの無機塩基があるが、これに限定されるものではない。
【００７８】
反応温度は、約−２５〜約６０℃あるいはそれ以上の範囲であってもよい。
【００７９】
ステップｂ）は、溶媒の存在下で行ってもよいし、非存在下で行ってもよい。
【００８０】
使用してもよい好適な有機溶媒として、ピリジン、トリエチルアミン、メチルアミン、ジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素；トルエン、キシレン、ヘプタンおよびヘキサンなどの炭化水素溶媒；および酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチルおよび酢酸ｔ−ブチルなどのエステルが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００８１】
この反応は、生成物で所望の収率および純度を得るのに望ましい任意の時間で行ってもよく、約１〜１０時間あるいはそれ以上で十分である場合が多い。
【００８２】
ステップｃ）では、式ＩＩＩの化合物２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボースを好適な有機溶媒の存在下で式ＩＩＩＢの化合物シリル化Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシトシンと反応させて式ＩＩの化合物５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジンを得る。
【００８３】
ステップｃ）の反応は、触媒量の塩化第二スズを用いて行ってもよい。使用してもよい他の触媒として、濃硫酸に加えた塩化第一スズ、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート、白金、パラジウムまたはロジウムが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００８４】
使用してもよい好適な有機溶媒として、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素および同種のものなどの塩素系溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサンおよび同種のものなどの炭化水素溶媒；ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００８５】
ステップｃ）の反応を行うのに好適な温度は、約−２０〜約５０℃あるいはそれ以上の範囲であってもよい。
【００８６】
反応の終了後、式ＩＩの５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジンを含む、反応混合物の濃縮により得られた反応残留物はカラムクロマトグラフィー法または貧溶媒法を用いて精製してもよいし、好適な溶媒で再結晶により精製してもよい。
【００８７】
精製に好適な溶媒として、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素および同種のものなどのハロゲン化溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよび同種のものなどのアルコール；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチルおよび同種のものなどのエステル；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテルおよび同種のものなどの炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよび同種のものなどのエーテル溶媒；アセトン、メチルエチルケトンおよび同種のものなどのケトン溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水および同種のもの；ならびにこれらの混合物があるが、これに限定されるものではない。実際に、こうした溶媒は、本明細書に記載の任意の結晶化プロセスで使用できるのが通常である。
【００８８】
この反応については、生成物で所望の収率および純度を得るのに望ましい任意の時間で行ってもよく、約１〜１０時間あるいはそれ以上で十分である場合が多い。
【００８９】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物−５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジンを調製する別のプロセスであって、
ｉ）式ＩＩＩ：
【００９０】
【化３４】
2010524960.tif 000035
の化合物２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボースを塩化第二スズおよび好適な有機溶媒の存在下で式ＩＩＩＣ：
【００９１】
【化３５】
2010524960.tif 000036
の化合物と反応させて式ＶＩ
【００９２】
【化３６】
2010524960.tif 000037
の化合物５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオロシチジンを得ることと、
ｉｉ）式ＶＩの化合物５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオロシチジンを好適な有機溶媒の存在下でｎ−ペンチルクロロホルマートと反応させて式ＩＩ
【００９３】
【化３７】
2010524960.tif 000038
の化合物５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジンを得ることと
を含む、プロセスを提供する。
【００９４】
全体的なプロセスを以下のスキームに要約する：
【００９５】
【化３８】
2010524960.tif 000039
ステップｉ）では、式ＩＩＩの化合物２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボースを好適な条件下、塩化第二スズおよび好適な有機溶媒の存在下で式ＩＩＩＣの化合物シリル化５−フルオロシトシンと反応させて式ＶＩの化合物５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオロシチジンを得る。
【００９６】
この縮合反応は、触媒量の塩化第二スズを用いて行ってもよい。縮合反応には、濃硫酸および同種のものに加えた塩化第一スズ、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート、白金、パラジウムまたはロジウムなどの他の触媒も有用である。
【００９７】
この反応に使用する塩化第二スズの量は、式ＩＩＩの化合物の１モル等量当たり約０．５〜約２モル等量の範囲であってもよい。
【００９８】
使用してもよい好適な有機溶媒には、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素および同種のものなどの塩素系溶媒；トルエン、キシレン、ｎ−ヘプタン、ヘキサンおよび同種のものなどの炭化水素溶媒；ならびにこれらの混合物があるが、これに限定されるものではない。
【００９９】
縮合反応の好適な温度は、約−２０〜約５０℃あるいはそれ以上である。
【０１００】
この反応については、生成物で所望の収率および純度を得るのに望ましい任意の時間で行ってもよく、約１〜１０時間あるいはそれ以上で十分である場合が多い。
【０１０１】
反応の終了後、式ＶＩの５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオロシチジンを含む反応混合物は、カラムクロマトグラフィー法または貧溶媒法を用いて精製してもよいし、好適な溶媒で再結晶により精製してもよい。
【０１０２】
精製に好適な溶媒として、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素および同種のものなどのハロゲン化溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよび同種のものなどのアルコール；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチルおよび同種のものなどのエステル；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテルおよび同種のものなどの炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよび同種のものなどのエーテル溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水および同種のもの；ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１０３】
ステップｉｉ）では、化合物５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオロシチジンを好適な条件下、好適な有機溶媒の存在下でｎ−ペンチルクロロホルマートと反応させて、式ＩＩの化合物５’−デオキシ−２’、３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジンを得る。
【０１０４】
式ＩＩの形成に使用するｎ−ペンチルクロロホルマートなどのアシル化剤の量は、式ＶＩの化合物の１モル等量当たり約１〜約４モル等量の範囲であってもよい。
【０１０５】
ステップｉｉ）の反応は、溶媒の存在下で行ってもよいし、非存在下で行ってもよい。
【０１０６】
使用してもよい好適な有機溶媒として、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素および同種のものなどのハロゲン化溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテルおよび同種のものなどの炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよび同種のものなどのエーテル溶媒；ならびにこれらの混合物があるが、これに限定されるものではない。
【０１０７】
ステップｉｉ）の反応は、約−３０〜約４５℃または約−１５〜約０℃の温度範囲で行ってもよい。
【０１０８】
この反応については、生成物で所望の収率および純度を得るのに望ましい任意の時間で行ってもよく、約１〜１０時間あるいはそれ以上で十分である場合が多い。
【０１０９】
式ＩＩの５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジンを含む反応混合物については、次の処理ステップで直接使用してもよいし、濃縮して残留物を形成してもよい。
【０１１０】
なお別の態様では、本発明は、カペシタビンの調製で中間体として用いる式ＩＩＩＢの化合物の調製プロセスを提供する。このプロセスは、下記のスキームのように式ＩＩＩＡの化合物Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシトシンを好適なシリル化試薬と反応させて式ＩＩＩＢの化合物を得ることを含む。
【０１１１】
【化３９】
2010524960.tif 000040
本発明の式ＩＩＩＡのＮ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシトシンについては、当該技術分野において公知の方法により調製することができる。たとえば、国際公開第２００５／００８０３５１号に開示されたプロセスを用いて調製してもよいし、本発明のプロセスに従って５−フルオロシトシンをＮ−ペンチルクロロホルマートと反応させて調製してもよい。
【０１１２】
使用してもよい好適なシリル化試薬には、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ：ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚａｎｅ）、ヘキサメチルジシロキサン、メチルトリクロロシラン、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳ−Ｃｌ）、ブチルジメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン溶液、ジメチルクロロシラン、１，１，３，３−テトラメチルジシラザンおよび同種のものならびにこれらの混合物があるが、これに限定されるものではない。
【０１１３】
シリル化反応は、溶媒の存在下で行ってもよいし、非存在下で行ってもよい。
【０１１４】
使用してもよい好適な溶媒には、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素および同種のものなどの塩素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチルおよび同種のものなどのエステル；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサンおよび同種のものなどの炭化水素溶媒；ならびにこれらの混合物があるが、これに限定されるものではない。
【０１１５】
シリル化の反応温度は、約２０〜約１００℃あるいはそれ以上の範囲であってもよい。
【０１１６】
シリル化Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシトシンを含む、得られた反応溶液については、次の処理ステップで直接用いてもよいし、炭化水素溶媒を用いて抽出してもよい。使用してもよい好適な炭化水素溶媒として、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンおよび同種のものがあるが、これに限定されるものではない。
【０１１７】
この反応に関しては、生成物で所望の収率および純度を得るのに望ましい任意の時間で行ってもよく、約１〜１０時間あるいはそれ以上で十分である場合が多い。
【０１１８】
別の態様では、大量調製に好適な式Ｉのカペシタビンの調製プロセスを提供する。
【０１１９】
本発明の一実施形態では、式ＩＩを変換することでカペシタビンを調製するプロセスであって、好ましくは本発明のプロセスのいずれかによりカペシタビンを調製するが、変換の前に選択的な脱保護ともいう脱保護を行う任意のプロセスによりカペシタビンが得られる、プロセスを提供する。前記選択的な脱保護は、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５触媒を用いて行う。
【０１２０】
全体的なプロセスは、以下のスキームに要約される：
【０１２１】
【化４０】
2010524960.tif 000041
本発明の発明者らは、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５触媒など、再利用できるため比較的安価になり、かつ入手しやすい試薬を用いて保護されたカペシタビンの保護基を選択的に脱保護する新規なプロセスを開発した。
【０１２２】
保護基の脱保護には、乾燥材料または湿潤材料の形でＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５イオン交換樹脂を用いてもよい。触媒の量は、化合物式ＩＩの重量の約０．５〜約２倍の範囲であってもよい。
【０１２３】
脱保護反応は、有機溶媒を添加して、あるいは添加せずに溶液中で行っても、水性懸濁液中で行ってもよい。使用してもよい好適な有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノールおよび同種のものである。
【０１２４】
この反応に関しては、温度約２０〜約５０℃または約２５〜約３５℃で行うことができる。
【０１２５】
この反応については、生成物で所望の収率および純度を得るのに望ましい任意の時間で行ってもよく、約１〜１０時間あるいはそれ以上で十分である場合が多い。
【０１２６】
反応の終了後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で完全に濃縮する。濃縮された残留物については、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチルおよび酢酸ｔ−ブチルなどのエステル；ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタンおよびヘキサンなどの炭化水素溶媒；ならびにこれらの混合物から選択される好適な溶媒に溶解する。溶液を約−２０〜約０℃まで冷却して純粋なカペシタビンを沈殿させる。
【０１２７】
本発明の別の実施形態では、カペシタビンの調製プロセスであって、
ａ）式Ａ
【０１２８】
【化４１】
2010524960.tif 000042
の５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−アセチル−５−フルオロシチジンをピリジンおよび有機溶媒の存在下で式Ｂ
【０１２９】
【化４２】
2010524960.tif 000043
のｎ−ペンチルクロロホルマートと反応させて式Ｃ
【０１３０】
【化４３−１】
2010524960.tif 000044
の５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−アセチル−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジンを形成することと、
ｂ）式Ｃのヒドロキシル保護基をメタノールの存在下で水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて脱保護して式Ｉのカペシタビンを形成することと
を含む、プロセスを提供する。
【０１３１】
式Ａの５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−アセチル−５−フルオロシチジンについては、ピリジンのような塩基および有機溶媒の存在下で式Ｂのｎ−ペンチルクロロホルマートと反応させる。この反応塊に温度５℃未満でｎ−ペンチルクロロホルマートをゆっくりと加える。好適には、ｎ−ペンチルクロロホルマートの添加を約３０分から５時間あるいはそれ以上かけてゆっくり行う。前記反応塊は、式Ａの化合物５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−アセチル−５−フルオロシチジンと、ピリジンと、有機溶媒とを好適な反応槽に加えて形成する。
【０１３２】
式Ｃの形成に使用するｎ−ペンチルクロロホルマートの量は、式Ａの化合物の１モル等量当たり約１〜約４モル等量であってもよく、好ましくは２〜３モル等量である。
【０１３３】
式Ｃの形成に使用するピリジンの量は、式Ａの化合物の１モル等量当たり約１〜約４モル等量であってもよく、好ましくは２〜３モル等量である。
【０１３４】
この反応に用いる有機溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどのハロゲン化溶媒があり、好ましくはジクロロメタンであるが、これに限定されるものではない。
【０１３５】
反応を行う温度および時間は、使用する塩基の選択および出発材料（式Ａ）の量など、多くの要因によって異なる場合がある。温度は、約−４０〜約４０℃あるいはそれ以上、好ましくは−１５〜５℃の範囲であってもよい。生成物で所望の収率および純度を得る時間は、約１〜２０時間で十分な場合が多く、好ましくは１〜２時間である。
【０１３６】
反応の終了後、反応混合物をメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびｎ−プロパノールなどのアルコールでクエンチし、次いで反応混合物を水および有機溶媒の混合物で希釈する。さらに、反応混合物を有機層に抽出し、次いで有機層を濃縮する。有機溶媒は、ジクロロメタンおよびクロロホルムから選択される。
【０１３７】
ステップｂ）では、ステップａ）で得られた式Ｃのヒドロキシル保護基をメタノールの存在下で水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて脱保護して（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ）式Ｉのカペシタビンを形成する。ステップｂ）の反応は、温度約−３０℃〜約２０℃またはそれ以上で行ってもよい。
【０１３８】
水酸化ナトリウム（１ＮのＮａＯＨ）の量は、式Ｃとほぼ等モル量またはそれ以上であり、好ましくは１〜２モルである。水酸化ナトリウムは水溶液として用いてもよい。
【０１３９】
好ましくは、水酸化ナトリウム溶液の添加をゆっくりと行い、反応の反応熱を抑え、反応媒体の温度を低温に、好ましくは約−２０℃未満から約５℃未満に保つ。温度が上昇すると、副生物およびプロセス由来の不純物が形成される原因になる場合がある。
【０１４０】
反応の終了後、反応混合物を塩酸でｐＨの範囲を３〜６に調整してから有機溶媒に抽出し、次いで得られた有機層を完全に濃縮して粗生成物を得る。有機溶媒は、ジクロロメタンおよびクロロホルムから選択してもよい。
【０１４１】
この固体は、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、アセトン／ｎ−ヘプタン、ジクロロメタン／ｎ−ヘプタン、ジクロロメタン／トルエン、酢酸エチル／トルエン、アセトン／脱イオン水、アセトン／メチル第三級ブチルエーテル、アセトン／ジイソプロピルエーテル、アセトン／トルエン、ジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルから選択される溶媒または溶媒の混合物を用いて、式Ｉのカペシタビンを含む、得られた粗生成物から単離することができる。
【０１４２】
この固体生成物については任意にさらに乾燥させてもよい。乾燥は、棚型乾燥機、真空オーブン、エアオーブン、流動層乾燥機、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤーおよび同種のもので好適に行うことができる。乾燥は、減圧してあるいは減圧せずに温度約３５℃〜約９０℃で行うことができる。乾燥は、必要な生成物純度が得られるまで任意の所望の時間で行ってもよく、約１〜２０時間あるいはそれ以上で十分である場合が多い。
【０１４３】
カペシタビンは、カラムクロマトグラフィー法、再結晶法またはその組み合わせを用いてさらに精製してもよい。
【０１４４】
一実施形態では、本発明のプロセスに従って調製されたカペシタビンは、高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ：ｈｉｇｈ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」）で判定した場合、個々のプロセスまたは構造に応じて不純物を約０．５重量％未満含むか、あるいは、別の実施形態では、約０．１重量％未満含む。
【０１４５】
本出願の任意のプロセスで得られたカペシタビンは、他に記載がない限り、概ね各図に示すようなＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターン、示差走査熱量測定（「ＤＳＣ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ」）曲線および熱重量分析（ＴＧＡ：ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ）曲線を特徴とする。「概ね」は、ＰＸＲＤパターンで使用する場合と同じ様な意味を持つ。
【０１４６】
本明細書で報告したＸＲＰＤデータはすべて、Ｂｒａｇｇ−Ｂｅｒｎｔａｎｏ型Φ：Φゴニオメーターを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ社製の粉末Ｘ線回折装置Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥを用いて得た。パターンは、ステップサイズ０．０１３°、ステップ当たりの時間０．１秒を用いて、管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡで２θ測定角度を３〜４５°として記録した。サンプルをトップローディング法でサンプルホルダーに穏やかに充填して満たし、サンプルにＣｕ  Ｋ−α線（波長１．５４０６Å）を照射した。２θ角度および格子面間隔の設定で多少の誤差が生じる場合があるため、Ｘ線粉末回折パターンを比較して個々の結晶形を特定する好ましい方法は、未知形態のＸ線粉末回折パターンを既知形態のＸ線粉末回折パターンに重ねる方法である。本出願で考察したすべての解析データにおける具体的な値は、たとえば、機器の種類、サンプル調製および個々の操作者など、多くの要因によって異なることを念頭に置いておく必要がある。
【０１４７】
本発明で得られたＴＧＡ曲線はすべて、ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｌｕｋｅｎｓ  Ｄｒｉｖｅ，Ｄｅｌａｗａｒｅ，ＵＳＡ）社のＴＧＡＱ５００で作成した。このサーモグラムは、昇温速度５℃／ｍｉｎ、窒素ガスパージ下、バランス流量４０ｍＬ／ｍｉｎ、サンプル流量６０ｍＬ／ｍｉｎで４０〜１５０℃を記録した。示差走査熱量測定分析はＴＡＱ１０００で行った。サーモグラムは、昇温速度５℃／ｍｉｎ、窒素流量５０ｍＬ／ｍｉｎで４０〜１５０℃を記録した。サンプル約３〜４ｍｇをアルミニウムパンに秤量し、サンプルを薄層として均一に分散させた。倍率５０倍でＮｉｋｏｎ製の８０／偏光光学顕微鏡Ｅｃｌｉｐｓｅにより偏光顕微鏡観察（以下ＰＬＭ：ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  ｌｉｇｈｔ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙという）像を撮影して粒子の形を観察した。
【０１４８】
一実施形態では、上述のプロセスまたは他のプロセスで得られたカペシタビンは、概ね図１に従うＸＲＰＤパターンを持つ。この形態のカペシタビンは、図２に示す、約１１９．８℃に吸熱ピークを持つＤＳＣサーモグラムを特徴とする。したがって、このカペシタビンは図３に示すような特徴的な熱重量（ＴＧＡ）曲線を示し、１００℃まで明らかな重量の減少が見られない。これは、本発明で得られたカペシタビンが無水であることを示す。さらに、カペシタビンは長針形状のＰＬＭも特徴としており、これを図４に示す。このプロセス（微粉砕化前）で生成されたカペシタビンの平均粒度はＤ９０で約１００ミクロン未満、Ｄ５０で約５０ミクロン未満、Ｄ１０で約１０ミクロン未満である。
【０１４９】
一実施形態では、粒度または粒径の中央値が減少した固体粒子を生成する方法であって、微粉砕機で固体を粉砕して微粒子を得ることを含む、方法を提供する。微粉砕機は、供給に必要な供給源の圧力を２〜５Ｋｇ／ｃｍ２に設定し、供給圧力を３〜４Ｋｇ／ｃｍ２に設定した。粉砕または微粉砕化については生成物の乾燥前に行っても、生成物の乾燥の終了後に行ってもよい。事前に設定した条件下で、粉砕操作を行い、粒子の大きさ（直径）を所望のレベルまで小さくし、粒子の表面積を拡大させる。粉砕の仕組みは、事前に設定した粉砕条件で一定の高速で粒子を相互に衝突させる。粉砕は、エアジェットミルのようなジェットミル装置または他の従来の粉砕装置を用いて好適に行う。
【０１５０】
微粉砕化後に得られたカペシタビンは、概ね図５に従うＸＲＰＤパターンを持っていた。さらに、カペシタビンは、比較的小さい粒子形状を示すＰＬＭを特徴としており、これを図６に示す。
【０１５１】
残留溶媒の最終レベルは、好ましくは約１ｗｔ％以下、一層好ましくは約０．１ｗｔ％以下である。
【０１５２】
別の実施形態では、本発明のプロセスで得られたカペシタビンの平均粒度は、粉砕後、Ｄ９０で約２５ミクロン未満、および／またはＤ５０で約１５ミクロン未満、および／またはＤ１０で約１０ミクロン未満である。この医薬組成物の調製では、粒度分布がＤ９０で約２５ミクロン未満、Ｄ５０で約１５ミクロン未満、Ｄ１０で約１０ミクロン未満であると、望ましい溶解プロファイルを示した。他の実施形態では、微粉化された式Ｉの化合物の平均粒度は、Ｄ９０で約１００ミクロン未満、Ｄ５０で約５０ミクロン未満、Ｄ１０で約２５ミクロン未満である。さらに別の実施形態では、微粉化された式Ｉの化合物の平均粒度は、Ｄ９０で約１０ミクロン未満、および／またはＤ５０で約１０ミクロン未満、Ｄ１０で約５ミクロン未満（０．５ミクロンのスクリーンを通り抜ける）を意図している。
【０１５３】
Ｄ１０値、Ｄ５０値およびＤ９０値は、粒度分布を示す方法として有用である。Ｄ９０とは、粒子の少なくとも９０重量百分率の大きさがＤ９０値よりも小さいことを示す粒度値をいう。同様に、Ｄ５０およびＤ１０は、粒子の５０重量百分率および１０重量百分率の大きさがＤ５０およびＤ１０よりも小さいことを示す粒度値である。Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０の判定方法として、たとえば、Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  ＫｉｎｇｄｏｍのＭａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．製のレーザー光散乱装置などを用いたレーザー回折が挙げられる。任意のＤの値に特定の下限はない。
【０１５４】
別の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を用いて本発明のプロセスで製造したカペシタビンを含む医薬組成物を提供する。
【０１５５】
この医薬組成物は、たとえば、水、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコールまたは流動パラフィンなどの不活性な希釈剤液  溶媒またはビヒクルを含む、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤およびエマルジョンなど、経口投与用の液体組成物として製剤化してもよい。
【０１５６】
非経口投与用の組成物は、懸濁液、エマルジョン、滅菌水溶液または滅菌非水溶液でもよい。溶媒またはビヒクルとして、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油およびオレイン酸エチルのような注射用有機エステルを用いてもよい。こうした組成物は、特に湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含んでも構わない。滅菌については、たとえば、細菌フィルターの使用、組成物への滅菌剤の導入、照射または加熱など、いくつかのやり方で行うことができる。非経口投与用の組成物は使用時に滅菌水または他の任意の注射用の滅菌媒体に溶解する無菌組成物の形で調製してもよい。
【０１５７】
軟カプセル材料の中でカペシタビンがビヒクルに懸濁、溶解、分散または乳化した硬ゼラチンカプセル、圧縮錠、ジェルカプセルなどの経口用固形剤形も意図している。こうした経口用「固形」剤形の場合、カペシタビンを上記のような薬学的に許容される賦形剤および／または溶媒ビヒクルと混合してもよい。
【０１５８】
本発明に有用な薬学的に許容される賦形剤として、デンプン、アルファ化デンプン、ラクトース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、糖および同種のものなどの希釈液；アカシア、グアーガム、トラガント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルファ化デンプンおよび同種のものなどのバインダー；デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素および同種のものなどの錠剤分解物質；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛および同種のものなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素および同種のものなどの流動促進剤；アニオン性またはカチオン性または中性界面活性剤などの溶解促進剤または湿潤強化剤、様々な種類のシクロデキストリン、樹脂などの複合体形成剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、様々な種類のメタクリル酸メチル、ワックスおよび同種のものなどの放出速度制御剤があるが、これに限定されるものではない。薬学的に許容される他の有用な賦形剤には、膜形成剤、可塑剤、色素、着香剤、甘味料、粘度増強剤、防腐剤、酸化防止剤および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。
【０１５９】
使用用量は、以下に限定されるものではないが、患者の年齢、健康状態、癌のタイプ、癌の程度および／または位置、患者の体格および／または体表面積および医師の適切な判断など、多くの要因によって異なる。しかしながら、１日用量としては１，０００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ、１，５００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ、１，７５０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ、１，８７５ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ、２，０００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ、２，５００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ、３，０００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ、４，０００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙおよび５，０００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙを意図している。こうした用量を１日１回または複数回投与するが、ほとんどの場合、１２時間間隔で２回投与する。各剤形は、単位剤形当たり１００、１５０、２００、２５０、５００、１０００、２０００ｍｇのカペシタビンを含んでもよい。
【０１６０】
以下で実施例を参照しながら本発明のいくつかの具体的な態様および実施形態を詳細に説明する。実施例は例示のみを目的としており、いかなる意味でも本発明の範囲を限定するものとして解釈してはならない。
【実施例】
【０１６１】
（実施例１）
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−Ｄ−リボース（式ＩＶ）の調製
式Ｖの５−デオキシ−Ｄ−リボース（１５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；６０ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３８５ｍｇ）および２，２−ジメトキシプロパン（３０ｍｌ）を清浄な乾燥した４首丸底フラスコに仕込んだ。得られた反応混合物を２５〜３０℃で１４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ：ｔｈｉｎ  ｌａｙｅｒ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」）を用いてＤ−リボースの消費を判定した。反応の終了後、反応混合物を約６００ｍｍＨｇの減圧下４０℃で完全に蒸留した。濃縮された反応混合物に脱イオン水（２５ｍｌ）を加え、２５〜３０℃で１０分間撹拌した。反応混合物のｐＨを５ｍｌの２０％炭酸ナトリウム溶液を用いて約６．８に調整してから、反応混合物に１００ｍｌの酢酸エチルを加えた。反応混合物を１５分撹拌し、有機相と水層を分離させた。水層を２０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。２つの有機層を合わせて、全有機層を２５ｍｌの水で洗浄した。有機相と水層を分離させ、その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた有機層を減圧下４０℃で濃縮乾固し、１２．８ｇの表題化合物を得た。
【０１６２】
【化４３−２】
2010524960.tif 000045
ＭＡＳＳ：ｍ／ｚ  １９２．４（ｍ＋Ｈ）＋ＮＨ３
（実施例２）
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボース（式ＩＩＩ）の調製
式ＩＶの２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−Ｄ−リボース（１２．８ｇ）およびピリジン（５１．２ｍｌ）を清浄な乾燥した４首丸底フラスコに仕込み、続いて０〜５℃まで冷却した。０〜５℃で約４０分かけて酢酸無水物（１０．２４ｍｌ）を加え、次いでこの反応混合物を４２℃に加熱した。得られた反応混合物を４２℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣを用いて２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−Ｄ−リボースの変換を判定した。反応の終了後、反応混合物を２５〜３０℃まで冷却し、７％重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）を用いてｐＨを６．５に調整した。反応混合物をジクロロメタンで抽出（２×１５０ｍｌ）し、続いて有機相と水層を分離させた。有機層を１０％塩酸水溶液で洗浄（２×１７５ｍｌ）し、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機相と水層を分離させ、有機層を水で洗浄（２×１７５ｍｌ）し、続いて有機相と水層を分離させた。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。最後に、有機層を約６００ｍｍＨｇの減圧下４０℃で完全に蒸留した。得られた濃縮された反応残留物をｎ−ヘプタン（２×５０ｍｌ）で抽出して１１．４ｇの表題化合物を得た。
【０１６３】
【化４３−３】
2010524960.tif 000046
ＭＡＳＳ：ｍ／ｚ  ２３４．０（ｍ＋Ｈ）＋ＮＨ３
（実施例３）
Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシトシン（式ＩＩＩＡ）の調製
５−フルオロシチジン（１０ｇ）を清浄な乾燥した４首丸底フラスコに仕込み、続いてピリジン（６０ｍｌ）を仕込んだ。この反応混合物に２５〜３０℃で１０分かけてｎ−ペンチルクロロホルマート（５．９ｍｌ）を加えた。添加の終了後、反応溶液を１００〜１１０℃に加熱し、続いて２時間撹拌した。ＴＬＣにより５−フルオロシチジンの変換をモニターした。反応の終了後、反応溶液を２５〜３０℃の温度まで放冷した。反応溶液を濾過し、濾液を水（２００ｍｌ）を含むフラスコに仕込み、続いて２０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、この固体をイソプロピルアルコール（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を約６００ｍｍＨｇで吸引して１０．５ｇの表題化合物を得た。
【０１６４】
（実施例４）
５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジン（式ＩＩ）の調製
式ＩＩＩＡのＮ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシトシン（２．６５ｇ）をフラスコに仕込み、続いてヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ；１５ｍｌ）およびトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳ−Ｃｌ；０．０６ｍｌ）を仕込んだ。この反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。得られた反応溶液を５０℃まで冷却してから、この反応混合物をトルエン（２５ｍｌ）で２回抽出し（ｓｔｒｉｐｅｄ）、次いで２５〜３０℃まで冷却し、式ＩＩＩＢのシリル化Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシトシンを得た。
【０１６５】
上記で得られた式ＩＩＩＢのシリル化Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシトシン化合物に式ＩＩＩのジクロロメタン（３０ｍｌ）および２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボース（２．５ｇ）を加えた。この反応混合物を２５〜３５℃で１０分間撹拌してから、０〜５℃まで冷却した。上記の反応混合物に０〜５℃で１０分かけて塩化第二スズ（１．６ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物の温度を２５〜３０℃まで昇温し、１時間撹拌した。ＴＬＣにより変換をモニターした。反応の終了後、反応物を、重炭酸ナトリウム（５ｇ）を加えて分解し、２５〜３０℃で１時間撹拌した。この反応懸濁液を濾過してから、得られた濾液を２つの層に分離した。水層をジクロロメタンで抽出（２×５０ｍｌ）し、続いて有機相と水層を分離させた。２つの有機層を合わせて、全有機層を５％塩酸水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相と水層を分離させ、有機層を１０％水性塩酸（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相と水層を分離させ、有機層を水で洗浄（２×１００ｍｌ）してから、有機層を４０℃で完全に蒸留した。得られた残留物を、溶離液として石油エーテルに加えた３０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、１．２３ｇの表題化合物を得た。
ＭＡＳＳ：ｍ／ｚ  ３９９．９［ｍ＋＋Ｈ］
【０１６６】
【化４３−４】
2010524960.tif 000047
（実施例５）
カペシタビン（式Ｉ）の調製
実施例４で得られた式ＩＩの５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジン（４６０ｍｇ）、無水エタノール（２２ｍｌ）、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５触媒（３．５ｇ）および脱イオン水（０．６ｍｌ）を清浄な乾燥した４首丸底フラスコに仕込み、続いて２５〜３０℃で９時間撹拌した。ＴＬＣにより５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジンの変換をモニターした。反応の終了後、反応混合物をセライトベッドで濾過し、セライトをエタノール（５ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液を４０℃で完全に蒸留した。この残留物にジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）を加え、２５〜３０℃で１５分撹拌し、６００ｍｍＨｇの減圧下４０℃で完全に蒸留した。残留物に酢酸エチル（１．５ｍｌ）を加え、０〜５℃まで冷却した。この溶液を３０分間撹拌し、ｎ−ヘキサン（２ｍｌ）を加え、固体を沈殿させ、２５〜３０℃で３０分間撹拌した。形成された固体を濾過し、この固体を、冷やしておいた酢酸エチル（０．５ｍｌ）で洗浄し、０．１２ｇの表題化合物を得た。
【０１６７】
【化４３−５】
2010524960.tif 000048
Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３５９．９［ｍ＋＋Ｈ］
（実施例６）
５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオロシチジン（式ＶＩ）の調製
５−フルオロシトシン（０．５８ｇ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ；０．９５ｍｌ）、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳ−Ｃｌ；０．１ｍｌ）およびトルエン（６ｍｌ）を窒素雰囲気下で清浄な乾燥した４首丸底フラスコに仕込んだ。この反応混合物を窒素雰囲気下で１１０〜１２０℃に加熱し、続いて３０分間撹拌した。反応溶液を５５〜６５℃まで冷却し、溶媒トルエンを６００ｍｍＨｇの減圧下で完全に蒸留した。残留物を窒素雰囲気下で２５〜３０℃まで冷却し、残留物にジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えた。得られた反応残留物（シリル化化合物）を０〜５℃まで冷却した。式ＩＩＩの２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボース１ｇをジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解してから、上記のシリル化残留物に０〜５℃で１０分かけて滴下した。上記の反応懸濁液に塩化第二スズ（０．６ｍｌ）を０〜５℃で加えた。得られた反応溶液を２５〜３０℃の温度まで昇温し、続いて２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応物が生成物に変換するのをモニターした。反応の終了後、上記の反応溶液に重炭酸ナトリウム（１．６ｇ）を加え、次いで脱イオン水（０．６ｍｌ）を加えた。この反応懸濁液を２５〜３０℃で２時間撹拌し、懸濁液をセライトベッドで濾過し、濾液を５％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで６００ｍｍＨｇの減圧下４５℃で完全に蒸留した。得られた残留物を、溶離液としてジクロロメタンに加えた１０％メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、０．４ｇの表題化合物を得た。
Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２８６．２［ｍ＋＋Ｈ］
【０１６８】
【化４３−６】
2010524960.tif 000049
（実施例７）
５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジン（式ＩＩ）の調製
式ＶＩの５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオロシチジン（５．５ｇ）およびジクロロメタン（１９．２５ｍｌ）を清浄な乾燥した４首丸底フラスコに仕込み、続いて５分間撹拌した。上記の反応混合物にピリジン（３．１４ｍｌ）を加え、続いて−１０〜−１５℃まで冷却した。この反応溶液にｎ−ペンチルクロロホルマート（５．９ｍｌ）を２時間かけて加えた。得られた反応溶液を２５〜３０℃の温度まで昇温し、３０分間撹拌した。反応の終了後、反応混合物にメタノール（０．３５ｍｌ）、ジクロロメタン（２２ｍｌ）および水（１１ｍｌ）を加えた。この反応懸濁液を１５分間撹拌し、続いて有機相と水層を分離させた。有機層を水（１ｍｌ）で洗浄し、続いて有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を６００ｍｍＨｇの減圧下４０℃で完全に蒸留し、７ｇの表題化合物を得た。
Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３９９．９［ｍ＋＋Ｈ］
【０１６９】
【化４３−７】
2010524960.tif 000050
（実施例８）
カペシタビン（式Ｉ）の調製
実施例７で得られた式ＩＩの５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジン（５．５ｇ）を清浄な乾燥した４首丸底フラスコに仕込んだ。エタノール（１１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）を加え、続いて約１０分間撹拌した。この反応溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５触媒（５．５ｇ）を加え、８時間撹拌した。反応の終了後、反応混合物を濾過し、次いで得られた濾液を６００ｍｍＨｇの減圧下４５℃で完全に蒸留した。この残留物に酢酸エチル（９．３ｍｌ）を加え、４５〜５０℃で１５分間加熱した。この溶液を２５〜３０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。溶液を０℃までさらに冷却し、この懸濁液を１時間撹拌した。形成された固体を濾過し、この固体を、冷やしておいた酢酸エチル（３ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を６００ｍｍＨｇの減圧下３５℃で４時間乾燥させ、１ｇの表題化合物を得た。
【０１７０】
（実施例９）
式Ｉのカペシタビンの調製プロセス
反応器に５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−アセチル−５−フルオロシチジン（３３ｋｇ）およびジクロロメタン（１１５．５リットル）を室温で仕込み、１０分間撹拌した。得られた反応塊にピリジン（１６．５リットル）を加え、反応器に窒素ガスを導入し、続いて反応器のジャケットにメチレングリコール溶液を流して−１０〜−１５℃まで冷却した。この反応混合物にｎ−ペンチルクロロホルマート（３３リットル）を温度５℃未満で３〜５時間かけてゆっくりと加え、１時間３０分撹拌した。反応の終了後、反応混合物に０〜５℃の温度でメタノール（２リットル）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。この反応塊にジクロロメタン（１３２リットル）および脱イオン水（６６リットル）を加え、５分間撹拌した。得られた溶液から２つの層を分離した。得られた有機層を硫酸ナトリウム（１４．５ｋｇ）で乾燥させてから、溶媒が留去されなくなるまで６５０ｍｍＨｇ以上の減圧下４０℃未満の温度で濃縮し、続いて窒素ガスを導入してピリジンの痕跡を除去した。反応粗生成物を３０〜３５℃の温度まで冷却し、窒素で減圧を解除した。
【０１７１】
純度：ＨＰＬＣで９６．４％。
【０１７２】
上記のプロセスの結果得られた反応粗生成物にメタノール（９９リットル）を２５〜３０℃で加え、３０〜４５分間撹拌した。この反応溶液を−５〜−１５℃まで冷却した。この反応混合物に水酸化ナトリウム溶液（１５８リットルの脱塩（ｄｅｍｉｎａｒａｌｉｚｅｄ）水に６．３ｋｇの水酸化ナトリウムを溶解して得た）を窒素雰囲気下、温度−５〜−１５℃で１．５〜２時間かけてゆっくりと加え、続いて１５分間撹拌した。この反応塊に塩酸（１７リットル）を滴下し、温度−５〜−１５℃でｐＨを４〜５に調整した。反応塊を温度２５〜３０℃に昇温し、続いて反応塊にジクロロメタン（２９７リットル）を加え、反応混合物全体を１５分間撹拌した。２つの層を分離し、得られた有機層を脱イオン水（９９リットル）で洗浄した。有機層に硫酸ナトリウム（１９ｋｇ）を加え、５分間撹拌してから、１５分間沈降させた。反応溶液を濾過し、ケークをジクロロメタン（３０リットル）で洗浄した。濾液に活性炭（５ｋｇ）を加え、溶液全体を１５分間撹拌した。得られた溶液をハイフロースーパーセルで濾過し、このハイフロースーパーセルベッドをジクロロメタン（３０リットル）で洗浄した。全濾液を溶媒が留去されなくなるまで６００ｍｍＨｇ以上の減圧下で温度４５℃未満にて濃縮した。反応粗生成物を温度３０〜３５℃まで冷却し、酢酸エチル（７４リットル）に溶解した。反応溶液を温度３０〜３５℃に昇温し、反応混合物を１５分間撹拌した。この反応混合物にｎ−ヘキサン（１１１．５リットル）を加え、１５〜２０℃まで冷却し、続いて１時間撹拌した。反応混合物を遠心分離に付し、次いでこの湿ったケークを酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物（１４．６リットル＋２２．５リットル）で洗浄し、続いてｎ−ヘキサン（２５リットル）で洗浄した。得られた固体を６５０ｍｍＨｇ以上の減圧下で温度３５〜４０℃にて１２時間乾燥させて２２．６ｋｇの表題化合物を得た。
【０１７３】
篩い分け（Ｓｅｉｖｉｎｇ）：
カペシタビン（２５ｋｇ）を、シフターを備えた容器に仕込んだ。この材料をシフターで篩にかけてから秤量したところ２２．５ｋｇであった。
【０１７４】
ＸＲＰＤパターン−図１に示す通り
ＤＳＣ：１１９．８４℃
ＴＧＡ：１００℃まで重量減少なし
粒度分布：
Ｄ１０：１．８２μｍ
Ｄ５０：５．５３μｍ
Ｄ９０：４０．５１μｍ
含水量：Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ法（ＫＦ方法）により０．０６％
純度：９９．６％ｗ／ｗ  ＨＰＬＣアッセイ。（単一不純物：０．００５％；総不純物：０．１５％）
微粉砕化：
上記のプロセスにより得られたカペシタビン（３．９ｋｇ）を微粉砕機に仕込んだ。供給速度２〜３ｋｇ／時間でホッパーから微粉砕機の供給漏斗を通して微粉砕化をゆっくりと開始し、材料を供給圧３〜４ｋｇ／ｃｍ２でコレクターに集めた。最後にコレクターを微粉砕機から取り外し、材料を取り出して３．８３ｋｇを得た。
【０１７５】
ＸＲＰＤパターンは図５に示す通り
ＤＳＣ：１２０．０７℃
ＴＧＡ：１００℃まで重量減少なし
粒度分布：
１．０８μｍ  １０％未満
２．４６μｍ  ５０％未満
５．０４μｍ  ９０％未満
含水量：０．０５％ｗ／ｗ
純度：ＨＰＬＣアッセイにより９９．８％。（単一の最大不純物：０．０５％；総不純物：０．１３％）
（実施例１０）
式Ｉのカペシタビンの調製プロセス
式Ｃの５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−アセチル−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジン（２０ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、全溶液を−１０〜−１５℃まで冷却した。得られた反応溶液に１Ｎの水酸化ナトリウムを温度−５〜−１０℃で３０分かけて加えた。反応の終了後、反応混合物のｐＨを濃塩酸（ｈｙｄｒｏｘｈｌｏｒｉｃ）（６．１ｍｌ）を用いて４．２４に調整した。この反応混合物にジクロロメタン（２００ｍｌ）を加え、続いて２つの層を分離した。得られた有機層を脱イオン水（１００ｍｌ）で洗浄してから、有機層を、反応溶液中で２容（３２ｍｌ）の溶媒になるまで濃縮した。次いで、この反応溶液を室温まで冷却した。反応溶液にトルエン（１６０ｍｌ）を加え、２〜３時間撹拌してから、懸濁液を濾過した。固体をトルエン（１６ｍｌ）で洗浄し、次いで４０℃で４〜５時間乾燥させて１１．４ｇの表題化合物を得た。
【０１７６】
純度：ＨＰＬＣにより９９．７４％。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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