(57)【要約】  本発明は、下記の一般式(Ｉ)を有するトリアミノピリミジン誘導体に関するものである2010533209.tif 000028［式中、Ｙ、Ｒ３、Ｗ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、ｎ及びｍは、可変である］。これらの化合物は、ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害活性を有し、それ故、ＣＤＣ２５ホスファターゼが関与する病気において、薬物として利用することができる。この発明は又、該生成物を含む医薬組成物及び薬物を製造するためのそれらの利用にも関する。
2010533209.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式(Ｉ)を有する、ラセミ型、鏡像異性型又はそれらの任意の組合せの化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩
【化１】
2010533209.tif 000021
[式中、
Ｙは、独立に、ＮＲ１Ｒ２又はＯＲ１３基を表し；
Ｗは、独立に、−ＮＲ６−又は−ＣＲ６Ｒ７−を表し；
Ｒ３は、水素原子又はアルキル基を表し；
ｎ及びｍは、０以上４以下の整数であり；
Ｒ４ａ及びＲ５ａは、独立に、水素原子、アルキル基を表し、又はそれらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４ｂ及びＲ５ｂは、独立に、水素原子、アルキル基を表し、又はそれらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ１３は、独立に、水素原子又は下記から選択される基を表し：
−アルキル、
−任意で一以上の同一又は異なるハロ基により置換されてもよいアリールアルキル；
−ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシから選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいヘテロアリール；
−ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ１４、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ１４若しくは(ＣＨ2)p−ＮＲ１４−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ１５(式中、ｐは、１以上３以下の整数を表す)から選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいアリール；又は
−下記式を有する基
【化２】
2010533209.tif 000022
(式中、ｑは、１又は２を表す)；
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ１４及びＲ１５は、独立に、水素原子又はアルキル基を表す]。
【請求項２】
Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂが、−ＮＲ４ａＲ５ａ基と−ＮＲ４ｂＲ５ｂ基が同じ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂが、−ＮＲ４ａＲ５ａ基と−ＮＲ４ｂＲ５ｂ基が異なる基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
下記を特徴とする、請求項１〜３の何れか一つに記載の化合物：
Ｙは、独立に、ＮＲ１Ｒ２又はＯＲ１３基を表し；
Ｗは、独立に、−ＮＲ６−又は−ＣＲ６Ｒ７−を表し；
Ｒ３は、水素原子を表し;
ｎ及びｍは、０以上２以下の整数であり；
Ｒ４ａ及びＲ５ａは、アルキル基を表し、又はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４ｂ及びＲ５ｂは、アルキル基を表し、又はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素原子、又は下記から選択される基を表し：
−アルキル；
−任意で一以上の同一又は異なるハロ基により置換されてもよいアリールアルキル；
−ヘテロアリール；
−ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ１４、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ１４若しくは(ＣＨ2)p−ＮＲ１４−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ１５(式中、ｐは、１以上２以下の整数を表す)から選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいアリール；又は
−下記式を有する基
【化３】
2010533209.tif 000023
(式中、ｑは、１又は２を表す)；
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ１３は、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ１４及びＲ１５は、独立に、水素原子又はアルキル基を表す。
【請求項５】
下記を特徴とする、請求項１〜４の何れか一つに記載の化合物
Ｙは、ＮＲ１Ｒ２基を表し；
Ｗは、−ＣＲ６Ｒ７−を表し；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素原子、又は下記から選択される基を表し：
−アルキル；
−ハロゲン原子により任意で置換されてもよいアリールアルキル；
−ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ１４若しくは(ＣＨ2)p−ＮＲ１４−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ１５(式中、ｐは、１以上２以下の整数を表す)から選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいアリール；又は
−下記式を有する基
【化４】
2010533209.tif 000024
(式中、ｑは、１を表す)；
Ｒ６及びＲ７は、水素原子を表す。
【請求項６】
下記を特徴とする、請求項１〜５の何れか一つに記載の化合物：
Ｒ４ａ及びＲ５ａは、アルキル基を表し、又はそれらが結合する窒素原子と共に、ピロリジン及びピペリジンから選択されるヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４ｂ及びＲ５ｂは、アルキル基を表し、又はそれらが結合する窒素原子と共に、ピロリジン及びピペリジンから選択されるヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素原子、又は、アルキル、ハロゲン原子により置換されていてよいベンジル、ベンゾジオキソール、又はフェニル(ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ１４若しくは(ＣＨ2)p−ＮＲ１４−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ１５(式中、ｐは、１以上２以下の整数を表す)から選択される一以上の同一又は異なる基により置換されていてよい)から選択される基を表す。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか一つに記載の化合物であって、Ｙが、ＮＲ１Ｒ２を表し、Ｗが、−ＣＲ６Ｒ７−を表し、Ｒ１が、水素原子を表しそしてＲ２が、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、フェニルから選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいアリール基を表す、当該化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、一以上の同一又は異なるハロ基により適宜置換されているアリール基を表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが−ＣＲ６Ｒ７−を表し、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ水素原子を表し、ｎが１及び２から選択される整数を表し、そしてｍが０、１及び２から選択される整数を表す、請求項１〜８の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アラルキル基における用語アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される基を表す、請求項１〜９の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
アリール及びアラルキル基における用語アリールが、フェニル基を表す、請求項１〜９の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
用語ヘテロシクロアルキルが、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、及びアゼチジノから選択される基を表す、請求項１〜９の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１３】
用語ヘテロシクロアルキルが、ピロリジノ基を表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
用語シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される基を表す、請求項１〜９の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１５】
用語ヘテロアリールが、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル基を表す、請求項１〜９の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１６】
用語ヘテロアリールが、テトラゾリル又はピリジニル基を表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
下記の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその塩：
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−ピペリジン−１−イルシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（ブチルアミノ）−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−モルホリン−４−イルシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−クロロベンジル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）−４-メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（ビフェニル−４−イルアミノ）−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−Ｎ−（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝フェニル）アセタミド；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（３，４，５-トリメトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（２−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（３−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４-ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝ベンジル）メチルカルバメート；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−（｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−プロピルフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝ベンジル）カルバメート；
−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝フェニル）エチル］カルバメート；
−３−｛［４−（２−アミノエチル）フェニル］アミノ｝−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４-シアノフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−アニリノ−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−［（２−｛［２−（ジエチルアミノ）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４-イル］アミノ｝エチル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン。
【請求項１８】
下記の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその塩：
−３−［（４−クロロベンジル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（ビフェニル−４−イルアミノ）−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝ベンジル）メチルカルバメート；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−プロピルフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝ベンジル）カルバメート；
−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−シアノフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−［（２−｛［２−（ジエチルアミノ）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン。
【請求項１９】
下記の化合物又はその塩であることを特徴とする、請求項１８に記載の化合物：
−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン。
【請求項２０】
下記の化合物から選択される合成中間体である工業用化合物：
−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（ビフェニル−４−イルアミノ）−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−メトキシ−４−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−Ｎ−｛４−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ］フェニル｝アセタミド；
−３−メトキシ−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（２−クロロフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（３−クロロフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−メトキシ−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ］ベンジル｝メチルカルバメート；
−３−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−メトキシ−４−［（４−プロピルフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ］ベンジル｝カルバメート；
−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ］フェニル｝エチル）カルバメート；
−３−メトキシ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−４−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル；
−３−メトキシ−４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン。
【請求項２１】
請求項１に記載の一般式(Ｉ)を有する化合物を、下記の一般式(ＶＩ)を有する化合物
【化５】
2010533209.tif 000025
[式中、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｗ、ｍ及びｎは、請求項１で規定した通りである］から製造する方法であって、下記を特徴とする当該方法：
ａ）上で規定した一般式(ＶＩ)の化合物を、下記の一般式(ＶＩＩ)の化合物
【化６】
2010533209.tif 000026
(式中、Ｒ１３は、請求項１で規定した通りである)と反応させて、ＹがＯＲ１３を表す一般式(Ｉ)を有する化合物を得；
このＹがＯＲ１３を表し、Ｒ１３が反応可能なアルキル基を表す、得られた一般式(Ｉ)の化合物を
−無機酸と反応させて、ＹがＯＲ１３を表し且つＲ１３が水素原子を表す一般式(Ｉ)の化合物を形成するか；
−又は、一般式ＨＮＲ１Ｒ２(Ｒ１及びＲ２は、請求項１で規定した通りである)のアミンと反応させて、ＹがＮＲ１Ｒ２を表す一般式(Ｉ)の化合物を形成することができ；
ｂ）又は上で規定した一般式(ＶＩ)の化合物を、一般式(ＩＸ)の化合物
【化７】
2010533209.tif 000027
(式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１３は、請求項１で規定した通りである)と反応させて、ＹがＮＲ１Ｒ２を表す一般式(Ｉ)の化合物を得る。
【請求項２２】
請求項１〜１９の何れか一つに記載の一般式(Ｉ)の化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩を活性成分として、少なくとも一種の製薬上許容しうる賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項２３】
薬物としての、請求項１〜１９の何れか一つに記載の一般式(Ｉ)の化合物又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項２４】
請求項１〜１９の何れか一つに記載の一般式(Ｉ)を有する少なくとも一の化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩の、癌、癌性増殖性疾患、非癌性増殖性疾患、神経退行性疾患、寄生虫病、ウイルス感染症、自然の脱毛症、外因性産物により誘発された脱毛症、放射線により誘発された脱毛症、自己免疫疾患、移植片の拒絶、炎症性疾患若しくはアレルギーから選択される病気又は異常の治療又は予防を目的とした薬物を製造するための利用。
【請求項２５】
製造される薬物が、癌の治療又は予防を目的としたものである、請求項２４に記載の利用。
【請求項２６】
治療又は予防すべき癌が、大腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、精巣癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、骨癌、脊髄癌、頸部癌、舌癌又は頭部の癌、並びに肉腫、癌腫、線維腺腫、神経芽細胞腫、白血病及びメラノーマから選択される、請求項２５に記載の利用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なトリアミノピリミジン誘導体に関するものである。これらの化合物は、ＣＤＣ２５ホスファターゼの阻害活性を有しており、それ故、ＣＤＣ２５ホスファターゼが関与する病気において薬物として用いることができる。この発明は又、該生成物を含む医薬組成物及び薬物を製造するためのそれらの利用にも関係する。
【背景技術】
【０００２】
有糸分裂又は減数分裂における細胞周期の種々の相の間でのトランジションは、一群のタンパク質により制御され、その酵素活性は、種々のリン酸化状態と関係している。これらの状態は、２つの大きな酵素のクラス：キナーゼとホスファターゼによって制御される。
これにより、細胞周期の種々の相の同期化が、細胞構造が、すべての生物体(微生物、酵母、脊椎動物、植物)において、各周期において再組織化されることを可能にする。一群のキナーゼの、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)は、細胞周期の制御において主要な役割を有している。これらの様々なＣＤＫの酵素活性は、他の２つの対抗的に働く酵素のファミリーによって制御されている(Jessus及びOzon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228)。第一のものは、Ｗｅｅ１及びＭｉｋ１などのキナーゼを含み、これらは、ＣＤＫをある種のアミノ酸をリン酸化することにより不活性化させる(Den Haese等、Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371-385)。第二のものは、ＣＤＣ２５などのホスファターゼを含み、これらは、ＣＤＫのチロシン及びスレオニン残基を脱リン酸化することによってＣＤＫを活性化する(Gould等、Science (1990), 250, 1573-1576)。
【０００３】
ホスファターゼは、次の３つのグループに分類される：セリン／スレオニンホスファターゼ(ＰＰアーゼ)、チロシンホスファターゼ(ＰＴＰアーゼ)及び両方の特異性を有するホスファターゼ(ＤＳＰアーゼ)。これらのホスファターゼは、多くの細胞機能の調節において重要な役割を演じている。
【０００４】
ヒトのＣＤＣ２５ホスファターゼが関係する限り、３つの遺伝子(ＣＤＣ２５−Ａ、ＣＤＣ２５−Ｂ及びＣＤＣ２５−Ｃ)が、ＣＤＣ２５タンパク質をコードしている。加えて、ＣＤＣ２５Ｂ遺伝子の選択的スプライシングからの様々な個別的分子種(originating)が、同定されてきた：これらのスプライス変異体は、ＣＤＣ２５Ｂ１、ＣＤＣ２５Ｂ２及びＣＤＣ２５Ｂ３である(Baldin等、Oncogene (1997), 14, 2485-2495)。
【０００５】
ＣＤＣ２５ホスファターゼの発癌における役割は、現在一層十分に理解されており、これらのホスファターゼが作用する機構は、特に、次の文献中に説明されている：Galaktionov等、Science (1995), 269, 1575-1577；Galaktionov等、Nature (1996), 382, 511-517；及びMailand等、Science (2000), 288,1425-1429。
【０００６】
様々な形態のＣＤＣ２５の過剰発現が、今まで多くの一連のヒト腫瘍で報告されている。例えば：
−乳癌：Cangi等、Abstract 2984, AACR meeting San Francisco, 2000参照；
−リンパ腫：Hernandez等、Int. J. Cancer (2000), 89、148-152及びHernandez等、Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767参照；
−頭頚部癌：Gasparotto等、Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368参照；
−膵臓癌：Junchao Guo等、Oncogene (2004), 23, 71-81参照。
【０００７】
更に、E. Sausvilleのグループは、６０細胞系統のパネルにおけるＣＤＣ２５−Ｂ発現のレベルとそれらのＣＤＫインヒビターに対する感受性との間で負の相関関係を報告しており、これは、ＣＤＣ２５の存在が、ある種の抗腫瘍剤、詳細にはＣＤＫインヒビターに対する抵抗性を与えうることを示唆している(Hose等、Proceedings of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Jessus及びOzon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228
【非特許文献２】Den Haese等、Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371-385
【非特許文献３】Gould等、Science (1990), 250, 1573-1576
【非特許文献４】Baldin等、Oncogene (1997), 14, 2485-2495
【非特許文献５】Galaktionov等、Science (1995), 269, 1575-1577
【非特許文献６】Galaktionov等、Nature (1996), 382, 511-517
【非特許文献７】Mailand等、Science (2000), 288,1425-1429
【非特許文献８】Cangi等、Abstract 2984, AACR meeting San Francisco, 2000
【非特許文献９】Hernandez等、Int. J. Cancer (2000), 89、148-152
【非特許文献１０】Hernandez等、Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767
【非特許文献１１】Gasparotto等、Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368
【非特許文献１２】Junchao Guo等、Oncogene (2004), 23, 71-81
【非特許文献１３】Hose等、Proceedings of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000
【非特許文献１４】Zhou等、Cell Mol. Life Sci. (1999), 56(9-10), 788-806
【非特許文献１５】Ding等、Am. J. Pathol. (2000), 157(6), 1983-90
【非特許文献１６】Vincent等、Neuroscience (2001), 105(3), 639-50
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
それ故、他の標的に加えて、ＣＤＣ２５ホスファターゼを阻害することのできる化合物が、現在、それらを抗癌剤として使用するために求められている。
【００１０】
ＣＤＣ２５ホスファターゼは又、神経退行性疾患における役割(Zhou等、Cell Mol. Life Sci. (1999), 56(9-10), 788-806；Ding等、Am. J. Pathol. (2000), 157(6), 1983-90；Vincent等、Neuroscience (2001), 105(3), 639-50)をも有しており、これらのホスファターゼに対する阻害活性を有する化合物の利用は又、これらの病気の治療においても認識できる。
【００１１】
加えて、ＣＤＣ２５ホスファターゼは、器官移植片の拒絶及びある種の自己免疫疾患などの障害／病気においてある役割を果たしている。これらの障害及び／又は病気には、リンパ球及び単球／マクロファージの不適当な活性化が含まれる。現行の免疫抑制剤は、副作用を有しており、炎症を開始して維持する造血細胞におけるシグナリング経路を特異的に標的とする生成物によって減少され又は改変されうる。それ故、これらのホスファターゼを阻害する化合物の利用は、これらの病気の治療のためにも想定されうる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
出願人は、下記の一般式(Ｉ)を有するトリアミノピリミジン誘導体が、ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害活性を有することを発見した。上記より、これらの化合物は、薬物として、特に、下記の疾患又は異常の治療及び／又は予防において利用することができよう：
・単独で又は他の治療剤との組合せによる腫瘍増殖の阻止；
・癌；
・単独で又は他の治療剤との組合せによる正常細胞の増殖の阻止；
・神経退行性疾患；
・自然の脱毛症の予防；
・外因性物質により誘発される脱毛症の予防；
・放射線により誘発される脱毛症の予防；
・正常細胞の自然な又は誘発されたアポトーシスの予防；
・減数分裂及び／又は受精の予防；
・卵母細胞の成熟の予防；
・自己免疫疾患；
・移植片の拒絶；
・アレルギー；
・ＣＤＫインヒビターに関して報告された利用に対応する任意の疾患及び／又は任意の異常、特に、非癌性増殖性疾患(例えば、血管形成、乾癬又は再狭窄症)、癌性増殖性疾患、寄生虫疾患(原生動物の増殖)、ウイルス感染症、神経退行性疾患、筋疾患；及び／又は
・ビタミンＫ及びその誘導体の臨床適用に対応する任意の疾患及び／又は異常。
【００１３】
加えて、それらのＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害性の故に、本発明のこれらの化合物は、微生物、特に酵母の増殖を阻止し又は予防するために利用することもできよう。
【００１４】
それ故、本発明は、先ず、下記の一般式(Ｉ)を有する、ラセミ型、鏡像異性型又はそれらの任意の組合せの化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩に関するものである
【化１】
2010533209.tif 000003
[式中、
Ｙは、独立に、ＮＲ１Ｒ２又はＯＲ１３基を表し；
Ｗは、独立に、−ＮＲ６−又は−ＣＲ６Ｒ７−を表し；
Ｒ３は、水素原子又はアルキル基を表し；
ｎ及びｍは、０以上４以下の整数であり；
Ｒ４ａ及びＲ５ａは、独立に、水素原子、アルキル基を表し、又はそれらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４ｂ及びＲ５ｂは、独立に、水素原子、アルキル基を表し、又はそれらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ１３は、独立に、水素原子又は下記から選択される基を表し：
−アルキル、
−任意で一以上の同一又は異なるハロ基により置換されてもよいアリールアルキル；
−ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシから選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいヘテロアリール；
−ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ１４、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ１４若しくは(ＣＨ2)p−ＮＲ１４−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ１５(式中、ｐは、１以上３以下の整数を表す)から選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいアリール；又は
−下記式を有する基
【化２】
2010533209.tif 000004
(式中、ｑは、１又は２を表す)；
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ１４及びＲ１５は、独立に、水素原子又はアルキル基を表す]。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
特記されない場合は、アルキルは、１〜６炭素原子、好ましくは１〜４炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシルを意味すると理解される。
【００１６】
アルキルアミノ又はジアルキルアミノは、本発明においては、上に規定した、一個又は二個のアルキル基により置換されたアミノ基例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルアミノ又はジエチルアミノを意味すると理解される。
【００１７】
アミノアルキル、アルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキルは、アミノ基により又は上で規定したアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基により置換された、上で規定したアルキル基例えばジメチルアミノエチル又はジエチルアミノエチルを意味すると理解される。
【００１８】
アルコキシは、本発明においては、−Ｏ−アルキル基(式中、アルキル部分は、上で規定した通りである)例えばメトキシ又はエトキシ基を意味すると理解される。
【００１９】
ハロアルキル(又は、ハロゲノアルキル)は、一以上の同一又は異なるハロゲン原子により置換された、上で規定したアルキル基例えばトリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルを意味すると理解される。
【００２０】
ハロアルコキシ(又は、ハロアルキルオキシ又はハロゲノアルコキシ)は、−Ｏ−(ハロアルキル)基(式中、ハロアルキル基は、上で規定した通りである)例えばトリフルオロメトキシ基を意味すると理解される。
【００２１】
特記されない場合は、シクロアルキル(又は、非芳香族炭素環)は、飽和の３又は７員の炭素環の基例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味し、好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを意味すると理解される。
【００２２】
ヘテロシクロアルキル(又は、ヘテロシル)は、本発明においては、３〜６員の環であって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される一以上の同一又は異なるヘテロ原子を含む当該環例えばアゼリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はテトラヒドロフラン基を意味すると理解される。
【００２３】
アリール(又は、芳香族炭素環)は、少なくとも一つの芳香族環を含む、不飽和の炭素環の系を意味し、好ましくはフェニル、ナフチル及びフルオレニルから選択される部分を意味すると理解される。
【００２４】
アリールアルキルは、アリール基(上で定義した通り)により置換されたアルキル基(上で定義した通り)例えばベンジル基又はフェネチル基を意味すると理解される。
【００２５】
ヘテロアリールは、本発明においては、不飽和の芳香族環であって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一以上の同一又は異なるヘテロ原子を含む当該芳香族環例えばピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル  オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルを意味し、特に、テトラゾリル及びピリジニルを意味すると理解される。
【００２６】
化合物の塩は、その有機酸又は無機酸との酸付加塩又は、適宜、塩基付加塩を意味すると理解され、特に、該化合物の製薬上許容しうる塩を意味すると理解される。
【００２７】
製薬上許容しうる塩は、特に、無機酸との酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩又は有機酸との酸付加塩例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモエート及びステアリン酸塩を意味すると理解される。塩基例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから形成された塩も又、それらが利用可能である場合には、本発明の範囲に入る。製薬上許容しうる塩の他の例については、「Salt section for basic drugs」、Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照されたい。
【００２８】
本発明は、好ましくは、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂが、−ＮＲ４ａＲ５ａ基と−ＮＲ４ｂＲ５ｂ基が同じになるものである上で定義した化合物(Ｉ)に関係する。
【００２９】
やはり、好ましくは、本発明は、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂが、−ＮＲ４ａＲ５ａ基と−ＮＲ４ｂＲ５ｂ基が異なるものになるものである上で定義した化合物(Ｉ)に関係する。
【００３０】
好ましくは、本発明は、上で定義した化合物(Ｉ)であって且つ下記を満たすものに関係する：
Ｙは、独立に、ＮＲ１Ｒ２又はＯＲ１３基を表し；
Ｗは、独立に、−ＮＲ６−又は−ＣＲ６Ｒ７−を表し；
Ｒ３は、水素原子を表し;
ｎ及びｍは、０以上２以下の整数であり；
Ｒ４ａ及びＲ５ａは、アルキル基を表し、又はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４ｂ及びＲ５ｂは、アルキル基を表し、又はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素原子、又は下記から選択される基を表し：
−アルキル；
−任意で一以上の同一又は異なるハロ基により置換されてもよいアリールアルキル；
−ヘテロアリール；
−ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ１４、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ１４若しくは(ＣＨ2)p−ＮＲ１４−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ１５(式中、ｐは、１以上２以下の整数を表す)から選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいアリール；又は
−下記式を有する基
【化３】
2010533209.tif 000005
(式中、ｑは、１又は２を表す)；
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ１３は、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ１４及びＲ１５は、独立に、水素原子又はアルキル基を表す。
【００３１】
一層好ましくは、この発明は、下記を満たす、上で定義した化合物(Ｉ)に関係し：
Ｙは、ＮＲ１Ｒ２基を表し；
Ｗは、−ＣＲ６Ｒ７−を表し；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素原子、又は下記から選択される基を表し：
−アルキル；
−ハロゲン原子により任意で置換されてもよいアリールアルキル；
−ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ１４若しくは(ＣＨ2)p−ＮＲ１４−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ１５(式中、ｐは、１以上２以下の整数を表す)から選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいアリール；又は
−下記式を有する基
【化４】
2010533209.tif 000006
(式中、ｑは、１を表す)；
Ｒ６及びＲ７は、水素原子を表し；
尚一層好ましくは、この発明は、下記を満たす、上で定義した化合物(Ｉ)に関係し：
Ｒ４ａ及びＲ５ａは、アルキル基を表し、又はそれらが結合する窒素原子と共に、ピロリジン及びピペリジンから選択されるヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４ｂ及びＲ５ｂは、アルキル基を表し、又はそれらが結合する窒素原子と共に、ピロリジン及びピペリジンから選択されるヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素原子、又は、アルキル、ベンジル(ハロゲン原子により置換されていてよい)、ベンゾジオキソール、又はフェニル(ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ１４若しくは(ＣＨ2)p−ＮＲ１４−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ１５(式中、ｐは、１以上２以下の整数を表す)から選択される一以上の同一又は異なる基により置換されていてよい)から選択される基を表し；
非常に好ましくは、この発明は、上で定義した化合物(Ｉ)であって、式中、Ｙは、ＮＲ１Ｒ２を表し、Ｗは、−ＣＲ６Ｒ７−を表し、Ｒ１は、水素原子を表しそしてＲ２は、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、フェニルから選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいアリール基を表し、尚一層好ましくは、Ｒ２は、任意で一以上の同一又は異なるハロ基により置換されてもよいアリール基を表す当該化合物(Ｉ)に関係する。
【００３２】
やはり好ましくは、この発明の化合物(Ｉ)において、ｍ及びｎは、決して、同時には、０を表さない。
【００３３】
非常に好ましくは、この発明は、上で定義した通りの化合物(Ｉ)であって、Ｗが、−ＣＲ６Ｒ７−を表し、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ水素原子を表し、ｎが、１及び２から選択される整数を表し、そしてｍが０、１及び２から選択される整数を表す当該化合物(Ｉ)に関係する。
【００３４】
上で定義した通りの化合物(Ｉ)において、好適具体例においては、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル及びアラルキル基における用語アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチルから選択される基を表す。
【００３５】
上で定義した通りの化合物(Ｉ)において、他の好適具体例によれば、アリール及びアラルキル基における用語アリールは、フェニル基を表す。
【００３６】
上で定義した通りの化合物(Ｉ)において、他の好適具体例によれば、用語ヘテロシクロアルキルは、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、及びアゼチジノから選択される基を表し；非常に好ましくは、ピロリジン基を表す。
【００３７】
上で定義した通りの化合物(Ｉ)において、他の好適具体例によれば、用語シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される基を表す。
【００３８】
上で定義した通りの化合物(Ｉ)において、他の好適具体例によれば、用語ヘテロアリールは、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル又は基を表し；非常に好ましくは、テトラゾリル又はピリジニル基を表す。
【００３９】
本発明は又、下記の一般式(Ｉ')を有する、ラセミ型、鏡像異性型又はそれらの任意の組合せの化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩にも関係する：
【化５】
2010533209.tif 000007
[式中、
Ｗ’は、独立に、ＮＲ6’又はＣＲ6’Ｒ7’を表し(Ｒ6’及びＲ7’が、独立に、水素原子又は直鎖若しくはＣ1−Ｃ6の分枝鎖のアルキル基を表すということは理解される)；
Ｒ3’は、水素原子又は直鎖若しくはＣ1−Ｃ6の分枝鎖のアルキル基を表し；
又はＲ4’Ｒ5’は、一緒に、窒素原子を含む複素環を形成し；
又はＲ4’及びＲ5’は、独立に、水素原子又は直鎖若しくはＣ1−Ｃ6の分枝鎖のアルキル基を表し；
ｎ’又はｍ’は、０以上４以下の整数であり；
Ｙ’は、ＮＲ1’Ｒ2’基を表し、或はＯＲ1’基を表し；
Ｒ1’及びＲ2’は、独立に、水素原子、直鎖又はＣ1−Ｃ6の分枝鎖アルキル基、ベンジル基(ハロゲン原子により置換されていてよい)、又はベンゾジオキソール基を表し；
又はＲ1’又はＲ2’は、独立に、下記式の基を表し
【化６】
2010533209.tif 000008
(式中、Ｒ8’、Ｒ9’、Ｒ10’、Ｒ11’又はＲ12’は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3基、アミノアルキル基、アルコキシ基、直鎖若しくはＣ1−Ｃ6分枝鎖アルキル基、フェニル基、テトラゾール基、ＮＨ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ3’基、(−Ｃ＝Ｏ)−Ｒ3’基、−(ＣＨ2)p'−ＮＲ3’−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ3’基、−(ＣＨ2)p'−ＮＲ3’−Ｒ3’基(式中、ｐ’は、１以上３以下の整数である)、又は非芳香族炭素環の基を表す)；
又は
Ｒ1’及びＲ2’は、一緒に、窒素原子を含む複素環を形成することができる]。
【００４０】
好ましくは、この発明の化合物は、Ｒ4’及びＲ5’基を有し、それらは、一緒に、窒素原子を含む複素環を形成し、一層特に、ピロリジン基を形成する。
【００４１】
好ましくは、この発明の化合物は、水素原子を表すＲ3’基を有する。
【００４２】
好ましくは、この発明の化合物は、ｎ’又はｍ’が１又は２に等しい整数となるものである。
【００４３】
好ましくは、この発明の化合物は、ＮＲ1’Ｒ2’基を表すＹ’基を有する(Ｒ2’は、水素原子を表す)。
【００４４】
好ましくは、Ｒ1’及びＲ2’は、一緒に、窒素原子を含む複素環を形成し、その場合、好ましくは、複素環は、モルホリン基又はピペリジン基である。
【００４５】
好ましくは、この発明の化合物は、ＣＲ6’Ｒ7’基を表すＷ’基を有する(各Ｒ6’及びＲ7’は、水素原子を表す)。
【００４６】
好ましくは、この発明の化合物は、ＮＲ1’Ｒ2’基を表すＹ’基を有し、ここに、Ｒ1’は、水素原子を表し、Ｒ2’は、下記式の基を表す
【化７】
2010533209.tif 000009
(式中、Ｒ8’、Ｒ9’、Ｒ10’、Ｒ11’又はＲ12’は、上で規定した通りである)。
【００４７】
一具体例によれば、この発明は、一般式(Ｉ)’を有する化合物であって、式中、Ｗ’が、ＣＲ6’Ｒ7’を表し；Ｒ6’及びＲ7’が、水素原子を表し；ｎ’又はｍ’が、０以上２以下の整数である当該化合物、又は製薬上許容しうるその塩に関係する。
【００４８】
この具体例によれば、好ましくは、Ｒ4’及びＲ5’は、一緒に、窒素原子を含む複素環を形成し、一層特に、ピロリジン基を形成する。
【００４９】
この具体例によれば、好ましくは、Ｒ3’は、水素原子を表す。
【００５０】
この具体例によれば、好ましくは、ｎ’は、１に等しい整数であり、ｍ’は、０を表す。
【００５１】
この具体例によれば、好ましくは、Ｙ’は、ＮＲ1’Ｒ2’基を表し、Ｒ2’は、水素原子を表し、一層特に、Ｒ1’が、下記の基を表すとき、水素原子を表す。
【化８】
2010533209.tif 000010
【００５２】
この具体例によれば、好ましくは、Ｒ8’、Ｒ9’、Ｒ10’、Ｒ11’及びＲ12’は、独立に、好ましくは、一個若しくは数個の水素原子、又は一個若しくは数個のハロゲン原子、又は一個若しくは数個のＣＦ3若しくはＮＯ2基を表し、或はフェニル基を表す。
【００５３】
上記の化合物の命名法に用いた用語は、実施例及び一層一般的にこのテキスト全体を通して、英語のＩＵＰＡＣ用語である。
【００５４】
加えて、一般式(Ｉ)又は(Ｉ')を有する化合物の幾つかは、鏡像異性体型であってよい。本発明は、鏡像異性体型及びその任意の組合せの両方を含み、「Ｒ、Ｓ」ラセミ混合物を含む。簡単のために、構造式中に特別の配置が示されない場合には、鏡像異性体型及びその混合物の両方が表されていることを意味するものとする。
【００５５】
この発明は、好ましくは、下記の化合物から選択される、上で規定した化合物又はそれらの塩に関係する：
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−ピペリジン−１−イルシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（ブチルアミノ）−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−モルホリン−４−イルシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−クロロベンジル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（ビフェニル−４−イルアミノ）−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−Ｎ−（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝フェニル）アセタミド；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（２−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（３−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝ベンジル）メチルカルバメート；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−（｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−プロピルフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝ベンジル）カルバメート；
−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝フェニル）エチル］カルバメート；
−３−｛［４−（２−アミノエチル）フェニル］アミノ｝−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−シアノフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−アニリノ−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−［（２−｛［２−（ジエチルアミノ）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン。
【００５６】
この発明は、非常に好ましくは、下記の化合物から選択される、上で定義した化合物又はそれらの塩に関係し：
−３−［（４−クロロベンジル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（ビフェニル−４−イルアミノ）−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝ベンジル）メチルカルバメート；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−プロピルフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝ベンジル）カルバメート；
−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−シアノフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−［（２−｛［２−（ジエチルアミノ）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
そして、一層好ましくは、化合物
−３−（４−クロロフェニル）アミノ−４−（｛２−（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノエチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
に関係する。
【００５７】
可変の基Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｙ、ｍ、ｎ及びＷについて、上で与えた限定を利用して、この発明の化合物は、下記の様々な手順に従って製造することができる。
【００５８】
１）式(ＩＶ)を有する中間体の製造：
一般式(ＩＶ)を有する中間体は、基Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂの性質によって、２つの方法で合成することができる：
【００５９】
ａ）基−ＮＲ４ａＲ５ａと−ＮＲ４ｂＲ５ｂが異なる場合には、アミンＨＮＲ４ａＲ５ａ及びＨＮＲ４ｂＲ５ｂは、続けて、下記の反応スキームＡに従って反応して、一般式ＩＶを有する化合物が得られる：
【化９】
2010533209.tif 000011
(式中、ｚ、ｚ’及びｚ”は、独立に、ハロゲン原子、好ましくは、塩素原子を表す)。
【００６０】
一般(式ＩＶ)を有するジアミノピリミジン誘導体は、例えば化合物(ＩＩ)を一般式Ｒ５ｂＲ４ｂＮＨのアミン(式中、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂは、上で規定した通りである)と−５〜５℃(好ましくは、０℃)の温度で、不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で反応させることによって、２個の合成工程で製造することができる。生成した化合物(ＩＩＩ)を、一般式Ｒ５ａＲ４ａＮＨのアミン(式中、Ｒ４ａ及びＲ５ａは、上で規定した通りである)と、５０〜７０℃(好ましくは、６５℃)の温度で、不活性の非極性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で反応させる。
【００６１】
ｂ）基−ＮＲ４ａＲ５ａが基−ＮＲ４ｂＲ５ｂと同一である場合には、同じアミンＨＮＲ４ａＲ５ａ又はＨＮＲ４ｂＲ５ｂを用いて、下記の反応スキームＢに従って、化合物ＩＶを得ることができる：
【化１０】
2010533209.tif 000012
(式中、ｚ、ｚ’及びｚ”は、独立に、ハロゲン原子、好ましくは、塩素原子を表す)。
【００６２】
一般式(ＩＶ)を有するジアミノピリミジン誘導体は、Bundy等(Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 35, 4161-4163)に記載された方法に従って、例えば化合物(ＩＩ)を一般式Ｒ５ａＲ４ａＮＨ又はＲ５ｂＲ４ｂＮＨのアミン(式中、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂは、上で規定した通りである)と、−５〜５℃(好ましくは、０℃)の温度で、不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で反応させることにより製造することができる。
【００６３】
Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂがすべてメチル基を表す特別の場合及び基−ＮＲ４ａＲ５ａ及びＮＲ４ｂＲ５ｂがエチルアミノ基を表す特別の場合には、式(ＩＶ)を有する誘導体を製造する条件は、以前に、Atri等(Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27, 1621-1629)に記載されている通りである。この反応は、３０〜５０℃(好ましくは、４０℃)の温度で、＋不活性の極性溶媒例えばエタノール中で起きる。
【００６４】
２）式(ＶＩ)を有する中間体の製造：
【化１１】
2010533209.tif 000013
【００６５】
スキームＣに上記したように、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｗ、ｎ及びｍが上で規定した通りである、一般式(ＶＩ)の化合物を、例えば、式(ＩＶ)の化合物を、大過剰のジアミン化合物(Ｖ)と共に、１５０〜２５０℃(好ましくは、１９０℃)の温度まで加熱又はマイクロ波加熱することによって得ることができる。
【００６６】
３）式(Ｉ)を有する化合物の製造：
【化１２】
2010533209.tif 000014
基Ｙの性質によって、下記するように、Ｙ＝ＯＲ１３(Ｉａ)、Ｙ＝ＯＨ(Ｉｂ)及びＹ＝ＮＲ１Ｒ２(Ｉｃ)である一般式(Ｉ)を有する化合物をそれぞれ生成するために、一般式(Ｉ)を有する化合物の製造の幾つかの具体例がありうる。
【００６７】
３ａ）式(Ｉａ)及び(Ｉｂ)を有する化合物の製造：
【化１３】
2010533209.tif 000015
【００６８】
Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ１３、Ｗ、ｎ及びｍが上で規定した通りである、一般式(Ｉａ)を有する誘導体は、スキームＥに記載した方法に従って、中間体化合物(ＶＩ)を、一般式(ＶＩＩ)のシクロブト−３−エン−１，２−ジオン誘導体と、温度１０〜３０℃(好ましくは、２０℃)で、不活性な極性溶媒例えばメタノール中で反応させることにより製造することができる。化合物(Ｉｂ)を、例えば式ＨＡの無機酸例えば希塩酸を用いる、化合物(Ｉａ)の、５０〜７０℃(好ましくは、６５℃)の温度での、不活性な極性溶媒例えばメタノール中での酸加水分解反応により得ることができる。
【００６９】
３ｂ）式(Ｉｃ)を有する化合物の製造：
一般式(Ｉｃ)を有する化合物を、下記の２つの合成経路により製造することができる：
合成経路Ｉ
【化１４】
2010533209.tif 000016
【００７０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｗ、ｎ及びｍが上で規定した通りである一般式(Ｉｃ)を有する誘導体は、スキームＦに記載した方法により、上で規定した化合物(Ｉａ)を一般式(ＶＩＩＩ)のアミンと、１０〜３０℃(好ましくは、２０℃)の温度で、不活性な極性溶媒例えばエタノール中で反応させることによって製造することができる。
【００７１】
合成経路ＩＩ
【化１５】
2010533209.tif 000017
【００７２】
上記のスキームＧに記載したように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｗ、ｎ及びｍが上で規定した通りである一般式(Ｉｃ)を有する化合物を、一般式(ＩＸ)のアミノシクロブト−３−エン−１，２−ジオン誘導体を一般式(ＶＩ)の中間体誘導体と５０〜７０℃(好ましくは、６０℃)の温度で、極性溶媒例えばエタノール中で加熱することにより得ることができる。
【００７３】
式(ＩＸ)を有する４員の環状誘導体は、一般式(ＶＩＩＩ)のアミン誘導体を式(ＶＩＩ)のシクロブト−３−エン−１，２−ジオン誘導体と、極性溶媒例えばエタノールの還流温度まで加熱することにより、７０〜９０℃(好ましくは、８０℃)の温度で反応させることによって得ることができる。
【００７４】
この第二の合成経路は、好ましくは、基Ｒ１又はＲ２の一方が芳香族基である場合に優先的に用いられる。
【００７５】
この芳香族基がアミノアルキル又はアルキルアミノアルキル置換基を有する場合には、この化合物は、アミン基がtert−ブチルカルバメート型の基で保護された対応する化合物から、当業者に周知の方法を利用して得られる。
【００７６】
本発明は又、下記の化合物から選択される合成中間体である工業用化合物にも関係する：
−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−（ビフェニル−４−イルアミノ）−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−メトキシ−４−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−Ｎ−｛４−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ］フェニル｝アセタミド；
−３−メトキシ−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（２−クロロフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（３−クロロフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−メトキシ−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ］ベンジル｝メチルカルバメート；
−３−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−メトキシ−４−［（４−プロピルフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ］ベンジル｝カルバメート；
−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ］フェニル｝エチル）カルバメート；
−３−メトキシ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−４−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル；
−３−メトキシ−４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
−３−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン。
【００７７】
この発明は又、上で規定した一般式(Ｉ)を有する化合物を、下記の一般式(ＶＩ)を有する化合物
【化１６】
2010533209.tif 000018
[式中、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｗ、ｍ及びｎは、上で規定した通りである］から製造する方法にも関係し、該方法は、下記のとおりに行なわれる：
【００７８】
ａ）上で規定した一般式(ＶＩ)の化合物を、下記の一般式(ＶＩＩ)の化合物
【化１７】
2010533209.tif 000019
(式中、Ｒ１３は、上で規定した通りである)と反応させて、ＹがＯＲ１３を表す一般式(Ｉ)を有する化合物を得；
このＹがＯＲ１３を表し、Ｒ１３が反応可能なアルキル基を表す一般式(Ｉ)の化合物を
−無機酸と反応させて、ＹがＯＲ１３を表し且つＲ１３が水素原子を表す一般式(Ｉ)の化合物を形成するか；
−又は、一般式ＨＮＲ１Ｒ２(Ｒ１及びＲ２は、上で規定した通りである)のアミンと反応させて、ＹがＮＲ１Ｒ２を表す一般式(Ｉ)の化合物を形成することができ；
ｂ）又は上で規定した一般式(ＶＩ)の化合物を、一般式(ＩＸ)の化合物
【化１８】
2010533209.tif 000020
(式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１３は、上で規定した通りである)と反応させて、ＹがＮＲ１Ｒ２を表す一般式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【００７９】
本発明は又、治療上活性な物質としての利用のための、上で規定した一般式(Ｉ)若しくは(Ｉ')を有する化合物又はそれらの塩にも関係する。
【００８０】
本発明は又、上で規定した一般式(Ｉ)若しくは(Ｉ')を有する化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩を活性物質として、少なくとも一種の製薬上許容しうる賦形剤と共に含む医薬組成物にも関係する。
【００８１】
本発明は又、薬物としての、上で規定した一般式(Ｉ)若しくは(Ｉ')を有する化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩にも関係する。
【００８２】
本発明は又、上で規定した通りの一般式(Ｉ)若しくは(Ｉ')を有する少なくとも一の化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩の、癌、癌性増殖性疾患、非癌性増殖性疾患、神経退行性疾患、寄生虫病、ウイルス感染症、自然の脱毛症、外因性産物により誘発された脱毛症、放射線により誘発された脱毛症、自己免疫疾患、移植片の拒絶、炎症性疾患若しくはアレルギーから選択される病気又は異常の治療又は予防を目的とした薬物を製造するための利用にも関係する。
【００８３】
一層特に、本発明は、上で規定した通りの一般式(Ｉ)若しくは(Ｉ')を有する少なくとも一の化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩の、癌の治療又は予防を目的とした薬物の製造のための利用に関係する。
【００８４】
尚一層特に、本発明は、上で規定した通りの一般式(Ｉ)若しくは(Ｉ')を有する少なくとも一の化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩の、大腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、精巣癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、骨癌、脊髄癌、頸部癌、舌癌又は頭部の癌、並びに肉腫、癌腫、線維腺腫、神経芽細胞腫、白血病及びメラノーマから選択される癌の治療又は予防を目的とした薬物の製造のための利用に関係する。
【００８５】
本発明は又、上で規定した通りの一般式(Ｉ)若しくは(Ｉ')を有する少なくとも一の化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩の、癌、癌性増殖性疾患、非癌性増殖性疾患、神経退行性疾患、寄生虫病、ウイルス感染症、自然な脱毛症、外因性産物により誘発された脱毛症、放射線により誘発された脱毛症、自己免疫疾患、移植片の拒絶、炎症性疾患若しくはアレルギーから選択される病気又は異常の治療又は予防のための利用にも関係する。
【００８６】
一層特に、本発明は、上で規定した通りの一般式(Ｉ)若しくは(Ｉ')を有する少なくとも一の化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩の、癌の治療又は予防のための利用に関係する。
【００８７】
尚一層特に、本発明は、上で規定した通りの一般式(Ｉ)若しくは(Ｉ')を有する少なくとも一の化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩の、大腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、精巣癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、骨癌、、脊髄癌、頸部癌、舌癌又は頭部の癌、並びに肉腫、癌腫、線維腺腫、神経芽細胞腫、白血病及びメラノーマから選択される癌の治療又は予防のための利用に関係する。
【００８８】
この発明により利用される一般式(Ｉ)若しくは(Ｉ')を有する化合物又はその塩は、固体形態、例えば、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、リポソーム又は坐薬の形態であってよい。適当な固体基剤は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びワックスであってよい。
【００８９】
この発明により利用される一般式(Ｉ)若しくは(Ｉ')を有する化合物又はその塩或はこの発明による組合せは、液体形態、例えば、溶液、乳濁液、懸濁液又はシロップであってよい。適当な液体基剤は、例えば、水、有機溶媒例えばグリセロール若しくはグリコール、又はこれらの様々な割合の水中のブレンドであってよい。
【００９０】
この発明により利用される一般式(Ｉ)若しくは(Ｉ')を有する化合物又はその塩或はこの発明による組合せは、局所投与し、経口投与し、非経口投与し、筋肉内注射し、皮下注射するなどして、投与することができる。
【００９１】
本発明による生成物の、上記の病気又は異常の治療のための、予想される投与量は、投与方法、治療される患者の年齢及び体重、並びに患者の状態によって変化し、最終的には、治療する医師又は獣医師により決定される。かかる治療する医師又は獣医師により決定された量は、ここでは、「治療上有効な量」と呼ぶ。
【００９２】
単なる表示として、この発明による薬物の構想される投与量は、用いられる活性化合物の種類によって、０．１ｍｇから１０ｇまでの間にある。
【実施例】
【００９３】
実験部
実施例１〜３８のＮＭＲ分析を、４００ＭＨｚのBruker-AvanceII質量分析計にて行なった。
【００９４】
これらの化合物は、質量分析(ＭＳ)により測定されたそれらの分子(ＭＨ＋)ピークにより特性決定され、エレクトロスプレー源を備えた単一四重極質量分析計(Micromass社製、Platformモデル)を、０．８Ｄａの分解能で用いる(５０％バレー限定(valley definition))。下記の実施例１〜３８に関して、示した結果に対応する溶出条件は、次の通りである：アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸混合物(５０−９５０−０．２)(Ａ)による１分間の溶出、混合物(Ａ)からアセトニトリル−水混合物(９５０−５０)(Ｂ)への、７．５分に及ぶ直線的勾配による切り替え、その後の、純粋混合物Ｂによる２分間の溶出。
【００９５】
可変のグループＲ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｙ、ｍ、ｎ及びＷについての上記の限定において、この発明の化合物を、上記の様々な手順に従って製造することができる。
【００９６】
これらの実施例は、上記手順の説明のために与えられるものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００９７】
実施例１：  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン：
（１−１）  ４−クロロ−２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン
化合物２，４，６−トリクロロピリミジン(３０ｇ、１６４ｍモル)を、６０ｍｌのテトラヒドロフラン中にピロリジン(４４ｍｌ、５２４ｍモル)を含む溶液に０℃の温度で加える。この反応混合物を、２時間にわたって、この温度で攪拌した後、２３℃で１２時間攪拌する。その後、１５ｍｌのピリジンを加えて、攪拌を半日継続する。６０ｍｌの水を加えてから、反応混合物を、３×３０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。その結果生成した有機相を、氷冷水に注ぎ、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液でそしてその後塩化ナトリウム飽和溶液で中和する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去する。その結果生成した油を、シリカを含むBiotage社製クロマトグラフィーカラムに加え(溶離液：酢酸エチル−ヘプタン：０−１００〜５−９５)、白色粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は６６％である。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．８４−１．８７（ｍ，８Ｈ）；３−３．３９（ｍ，８Ｈ）；５．７４（ｓ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２５３．２０；理論値 Ｍ＝２５２．１２
融点：８４−８６℃
【００９８】
（１−２）  Ｎ−（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン
マイクロ波加熱に適した密封ガラス管中で、（１−１）節で製造した化合物４−クロロ−２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン（０．４ｇ，１．５８ｍモル）及びエチレンジアミン（１．５ｍｌ，２０ｍモル）を、マイクロ波オーブン (Biotage社製, 商品名Emrys Optimizer) 中で１９０℃にて、３６００秒加熱する。反応終了時に、２０ｍｌの水を加えてから、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。それを、３×２０ｍｌの水で洗ってから、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。それを蒸発乾固してから、生成した油に約１０ｍｌのヘプタンを加える。攪拌後、生成した固体を、焼結ガラス濾過器で濾過する。白色粉末の形態の固体が得られる。この反応の収率は７０％である。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１．８７−１．９４（ｍ，８Ｈ）；２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ）；３．４０−３．６０（ｍ，１２Ｈ）；４．６０−４．６５（ｓｅ，１Ｈ）；４．８０（ｓ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２７７．３０；理論値 Ｍ＝２７６．３８
【００９９】
（１−３）  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（１−２）節で製造したＮ−（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン（０．４６ｇ，１．１６ｍモル）及び３，４−ジメトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン（０．５ｇ，３．５２ｍモル）を７ｍｌのメタノール中に含む混合物を２３℃で３時間にわたって攪拌する。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した後、残留油を、Biotage社製シリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製し(溶離剤：ジクロロメタン−メタノール−アンモニア：９６−３−１)、橙色の粉末形態の固体が得られる。この粉末を、最少のエーテル中で粉砕してから、焼結ガラス濾過器で濾過する。それを、エーテルで洗う。乾燥後、淡褐色の粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は５３％である。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．６４−１．６８（ｍ，８Ｈ）；３．４０−３．６０（ｍ，１０Ｈ）；３．８１−３．８３（ｍ，２Ｈ）；４．３２−４．７７（ｍ，５Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝３８７．３５；理論値 Ｍ＝３８６．２１
融点：１１６−１１８℃
【０１００】
実施例２：  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−ピペリジン−１−イルシクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例１で製造した３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン（０．１ｇ、０．２６ｍモル）とピペリジン（０．０２２ｇ、０．２６ｍモル）を５ｍｌエタノール中に含む混合物を、３時間、２３℃で攪拌する。形成された固体を、焼結ガラスフィルターを用いて濾過して、エーテルで洗う。乾燥後、ベージュ色の粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は７０％である。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．５４−１．６２（ｍ，６Ｈ）；１．９０−１．９４（ｍ，８Ｈ）；３．３９−３．５０（ｍ，１２Ｈ）；３．６８−３．７１（ｍ，２Ｈ）；３．９０−３．９４（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｓｅ，１Ｈ）；４．７６（ｓ，１Ｈ）；６．８３（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４４０．３９；理論値 Ｍ＝４３９．２７
融点：＞２５０℃
【０１０１】
実施例３：   ３−（ブチルアミノ）−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例３の化合物を、実施例２に記載されたものと同様の方法によって、実施例１からの化合物を用いて、ブチルアミンとの反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：０．８６−０．８９（ｍ，３Ｈ）；１．２０−１．２７（ｍ，４Ｈ）；１．９３（ｍ，８Ｈ）；３．４０−３．５４（ｍ，１２Ｈ）；３．８１−３．８３（ｍ，２Ｈ）；４．３０（ｓｅ，１Ｈ）；４．７８（ｓ，１Ｈ）；５．５０（ｓｅ，１Ｈ）；７．００（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４２８．３６；理論値 Ｍ＝４２７．２７
融点：２４６−２４８℃
【０１０２】
実施例４：  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−モルホリン−４−イルシクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例４の化合物を、実施例２に記載されたものと同様の方法によって、実施例１からの化合物を用いて、モルホリンとの反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１．９１−１．９４（ｍ，８Ｈ）；３．３９−３．９３（ｍ，２０Ｈ）；４．５０（ｓｅ，１Ｈ）；４．７７（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４４２．３６；理論値 Ｍ＝４４１．２５
融点：２４２−２４４℃
【０１０３】
実施例５：  ３−［（４−クロロベンジル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例５の化合物を、実施例２に記載されたものと同様の方法によって、実施例１からの化合物を用いて、４−クロロベンジルアミンとの反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．５７（ｍ，８Ｈ）；１．８１−１．９４（ｍ，４Ｈ）；３．４０−３．５０（ｍ，１２Ｈ）；４．５８（ｓｅ，１Ｈ）；４．７４（ｓ，１Ｈ）；７．１１（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｓｅ，５Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４９６．２６；理論値 Ｍ＝４９５．２１
融点：２４６−２４８℃
【０１０４】
実施例６：  ３−（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン
この化合物は、上記の実施例１と類似の方法によって、製造される。淡黄色の粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は３３％である。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．８１−１．８５（ｍ，８Ｈ）；２．１２−２．２０（ｍ，４Ｈ）；２．５３−２．５９（ｍ，４Ｈ）；３．１１（ｍ，２Ｈ）；３．３４−３．６１（ｍ，１０Ｈ）；４．２６−４．３４（ｍ，３Ｈ）；４．６０（ｓ，１Ｈ）；５．３３（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４４４．３７；理論値 Ｍ＝４４３．２６
融点：１３２−１３４℃
【０１０５】
実施例７：  ３−（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン
１Ｎの濃度の塩酸（２．８ｍｌ）を、２３℃で、１２ｍｌのメタノール中の実施例６で製造した化合物３−（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン（０．２０６ｇ、０．４６ｍモル）に加える。この反応媒質を５時間６５℃で加熱する。ロータリーエバポレーターを用いて反応媒質から溶媒を除去した後、残留油をエーテル中に採る。それを再び蒸発させ、この操作を２回反復する。形成された固体を焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、エーテルで洗う。乾燥後、濃緑色ゴム形態の固体が得られる。
実測値 ＭＨ＋＝４３０．３３；理論値 Ｍ＝４２９．２５
【０１０６】
実施例８：  ３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン：
（８−１）  Ｎ−｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン
マイクロ波加熱に適した密封ガラス管中で、（１−１）節で製造した４−クロロ−２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン（０．８ｇ、３．２ｍモル）とＮ−メチルエチレンジアミン（３．３ｍｌ，２６ｍモル）を、マイクロ波オーブン (Biotage社製, 商品名Emrys Optimizer) 中で、１９０℃で、３６００秒間加熱する。反応終了時に、２０ｍｌの水を加え、次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。それを、３×２０ｍｌの水で洗ってから、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。それを蒸発乾固してから、約１０ｍｌのヘプタンを、生成した油に加える。攪拌後、得られた固体を、焼結ガラスフィルターを用いて濾過する。白色粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は６９％である。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．６１（ｓｅ，２Ｈ）；１．８７−１．９４（ｍ，８Ｈ）；２．２３−２．２５（ｍ，３Ｈ）；２．４３−２．４６（ｍ，２Ｈ）；２．５８−２．６１（ｍ，２Ｈ）；２．７６−２．７９（ｍ，２Ｈ）；３．２８−３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．４２−３．５４  （ｍ，８Ｈ）；４．７５（ｓ，１Ｈ）；４．８０−４．８５（ｍ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝３３４．３５；理論値 Ｍ＝３３３．２６
融点：６７−６９℃
【０１０７】
（８−２）  ３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン
３，４−ジメトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン（０．７８ｇ，５．５ｍモル）と４−クロロアニリン（０．２３ｇ、１．８ｍモル）を１０ｍｌメタノール中に含む混合物を、６５℃で、２時間攪拌する。その結果生成した固体を焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗う。乾燥後、淡黄色粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は７０％である。
この生成した化合物（８−２）を用いて、下記の最終的化合物（８−３）を、上記の化合物８−１を当該化合物８−２と反応させることにより製造することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：４．３７（ｓ，３Ｈ）；７．３７−７．４２（ｍ，４Ｈ）；１０．８１（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２３８．０４；理論値 Ｍ＝２３７．０２
【０１０８】
（８−３）  ３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（８−１）節で製造したＮ−｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン（０．０８９ｇ、０．３２ｍモル）と３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン（８−２）（０．０９４ｇ，０．３２ｍモル）を７ｍｌのジクロロメタン中に含む混合物を２３℃で、１６時間攪拌する。その結果生成した固体を、焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、エーテルで洗う。乾燥後、桃色がかったベージュ色の粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は,６４％である。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１．８５−１．９３（ｍ，８Ｈ）；２．２７（ｓ，３Ｈ）；２．６３−２．６９（ｍ，４Ｈ）；２．８−３．０（ｍ，２Ｈ）；３．１７（ｓｅ，２Ｈ）；３．４２−３．４９（ｍ，８Ｈ）；３．８６（ｓｅ，２Ｈ）；４．６９（ｓ，１Ｈ）；５．５３（ｓｅ，１Ｈ）；７．１９−７．３８（ｍ，４Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝５３９．１７；理論値 Ｍ＝５３８．２６
融点：１４４−１４６℃
【０１０９】
実施例９：  ３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（１−２）節で製造したＮ−（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン（０．０９５ｇ，０．３４ｍモル）と（８−２）節で製造した３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン（０．０８２ｇ，０．３４ｍモル）を８ｍｌエタノール中に含む混合物を、２３℃で、１６時間攪拌する。形成された固体を、焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、エーテルで洗う。乾燥後、ベージュ色の粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は３５％である。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．７８−１．８３（ｍ，８Ｈ）；３．２７−３．４０（ｍ，１０Ｈ）；３．７２−３．７４（ｍ，２Ｈ）；４．７８（ｓ，１Ｈ）；６．２６（ｓｅ，１Ｈ）；７．３４−７．３８（ｍ，４Ｈ）；７．６７（ｓｅ，１Ｈ）；９．７４（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４８２．１９；理論値 Ｍ＝４８１．２０
融点：２５１−２５３℃
【０１１０】
実施例９の様々な塩例えば、下記するような塩酸塩（実施例９ａ）、硫酸塩（実施例９ｂ）、リン酸塩（実施例９ｃ）及びマレイン酸塩（実施例９ｄ）を製造することができる。
【０１１１】
実施例９ａ：  ３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン塩酸塩
実施例９で製造した３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（０．１ｇ，０．２１ｍモル）を１００ｍｌのアセトン中で攪拌する。２３℃で、エーテル中の塩酸の１Ｍ溶液（１ｍｌ、２．１ｍモル）をこの溶液に加えてから、この温度で２時間攪拌する。得られた固体を、焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、アセトンで洗い、次いで、水で洗う。乾燥後、白色粉末が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．７９−１．９２（ｍ，８Ｈ）；３．３０−３．４８（ｍ，１０Ｈ）；３．７２−３．７４（ｍ，２Ｈ）；５．２５（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｓｅ，１Ｈ）；７．３４−７．４６（ｍ，４Ｈ）；８．５５（ｓｅ，１Ｈ）；１０．６０（ｓｅ，１Ｈ）；１０．８５（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４８１．２０；理論値 Ｍ＝４８２．１８
融点：＞３７０℃
【０１１２】
実施例９ｂ：  ３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン硫酸塩
実施例９で製造した３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（０．１ｇ，０．２１ｍモル）を１００ｍｌのアセトン中で攪拌する。２３℃で、濃硫酸溶液（９８％）（０．１２ｍｌ、２．１ｍモル）をこの溶液に加えてから、この温度で、１０時間攪拌する。その結果生成した固体を焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、アセトンで洗い、次いで、水で洗う。乾燥後、白色粉末が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．９１−２．０７（ｍ，８Ｈ）；３．３６−３．４７（ｍ，１１Ｈ）；３．７２−３．７４（ｍ，２Ｈ）；５．２０（ｓ，１Ｈ）；６．７７（ｓｅ，１Ｈ）；７．３７−７．８０（ｍ，４Ｈ）；９．７９（ｓｅ，１Ｈ）；１０−１０．８（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４８１．２０；理論値 Ｍ＝４８２．１６
融点：２６３−２６６℃
【０１１３】
実施例９ｃ：  ３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオンリン酸塩
実施例９で製造した３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（０．１ｇ，０．２１ｍモル）を１００ｍｌのアセトン中で攪拌する。２３℃で、８５％リン酸溶液（０．１４ｍｌ、２．１ｍモル）をこの溶液に加えてから、この温度で１０時間攪拌する。その結果生成した固体を焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、アセトンで洗い、次いで、水で洗う。乾燥後、黄色粉末が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．８３−２．０７（ｍ，８Ｈ）；３．３２−３．４０（ｍ，１１Ｈ）；３．７２−３．７４（ｍ，２Ｈ）；４．９１（ｓ，１Ｈ）；６．８２（ｓｅ，１Ｈ）；７．３７−７．４４（ｍ，３Ｈ）；８−８．５（ｓｅ，１Ｈ）；１０−１０．５（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４８１．２０；理論値 Ｍ＝４８２．１９
融点：２７５−２７８℃
【０１１４】
実施例９ｄ：  ３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオンマレイン酸塩
実施例９で製造した３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（０．１ｇ，０．２１ｍモル）を１００ｍｌのメタノール中で攪拌する。２３℃で、マレイン酸（０．４８ｍｇ、０．４２ｍモル）をこの溶液に加えてから、この温度で１０時間攪拌する。その結果生成した固体を焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、水で洗う。乾燥後、黄色粉末が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．９０（ｍ，８Ｈ）；３．３６−３．４６（ｍ，１０Ｈ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；５．１２（ｓ，１Ｈ）；６．０５（ｓ，２Ｈ）；６．７０（ｓｅ，１Ｈ）；７．３７−７．４８０（ｍ，５Ｈ）；９．７８（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４８１．２０；理論値 Ｍ＝４８２．１７
融点：２４８−２５０℃
【０１１５】
実施例１０：  ３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（１０−１）３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン
中間体（１０−１）を、（８−２）節に記載した方法によって製造する。
実測値 ＭＨ＋＝３０６．１９；理論値 Ｍ＝３０５．０１
【０１１６】
（１０−２）  ３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例１０の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（１０−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．７６−１．８１（ｍ，８Ｈ）；３．２５−３．４６（ｍ，１０Ｈ）；３．６３−３．７７（ｍ，２Ｈ）；４．７７（ｓ，１Ｈ）；６．２７（ｓｅ，１Ｈ）；７．５３−７．７０（ｍ，３Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；９．９８（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝５５０．２５；理論値 Ｍ＝５４９．１９
融点：２１６−２１８℃
【０１１７】
実施例１１：  ３−（ビフェニル−４−イルアミノ）−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（１１−１）  ３−（ビフェニル−４−イルアミノ）−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン
中間体（１１−１）を、（８−２）節に記載された方法によって製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：４．４０（ｓ，３Ｈ）；７．３３−７．３５（ｍ１Ｈ）；７．４２−７．４６（ｍ，４Ｈ）；７．６４−７．６７  （ｍ，４Ｈ）；１０．８２（ｓ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２８０．２０；理論値 Ｍ＝２７９．０９
【０１１８】
（１１−２）  ３−（ビフェニル−４−イルアミノ）−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例１１の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（１１−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．７８−１．８２（ｍ，８Ｈ）；３．２７−３．４１（ｍ，１０Ｈ）；３．７４−３．７５（ｍ，２Ｈ）；４．８０（ｓ，１Ｈ）；６．２６（ｓｅ，１Ｈ）；７．３２−７．６４（ｍ，１０Ｈ）；９．７４（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝５２４．４１；理論値 Ｍ＝５２３．２７
【０１１９】
実施例１２：  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（１２−１）  ３−メトキシ−４−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
中間体（１２−１）を、（８−２）節に記載された方法によって製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：３．１−３．３（ｓｅ，１Ｈ）；４．３９（ｓ，３Ｈ）；７．５７−７．６１（ｍ２Ｈ）；７．７３−７．７４  （ｍ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；１０．９６（ｓ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２７２．１９；理論値 Ｍ＝２７１．０７
【０１２０】
（１２−２）  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例１２の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（１２−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．５９（ｍ，８Ｈ）；３．０８−３．２４（ｍ，１１Ｈ）；３．５２−３．５４（ｍ，２Ｈ）；４．７８  （ｓ，１Ｈ）；６．２６（ｓｅ，１Ｈ）；７．３９−７．３５９（ｍ，５Ｈ）；９．７４（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝５１６．３７；理論値 Ｍ＝５１５．２５
【０１２１】
実施例１３：  Ｎ−（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝フェニル）アセタミド
（１３−１）  Ｎ−｛４−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ］フェニル｝アセタミド
中間体（１３−１）を、（８−２）節に記載された方法によって製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２．０２（ｓ，３Ｈ）；４．３６（ｓ，３Ｈ）；７．２３−７．５３（ｍ４Ｈ）；９．９１（ｓ，１Ｈ）；１０．６７（ｓ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２６１．２２；理論値 Ｍ＝２６０．０８
【０１２２】
（１３−２）  Ｎ−（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝フェニル）アセタミド
実施例１３の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（１３−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．７８−１．８４（ｍ，８Ｈ）；２．０１（ｓ，３Ｈ）；３．２７−３．４１（ｍ，１０Ｈ）；３．７２−３．７３（ｍ，２Ｈ）；４．７８（ｓ，１Ｈ）；６．２５（ｓｅ，１Ｈ）；７．３０−７．５３（ｍ，５Ｈ）；９．５０（ｓｅ，１Ｈ）；９．８６（ｓ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝５０５．４０；理論値 Ｍ＝５０４．２６
融点：２６３−２６５℃
【０１２３】
実施例１４：  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（１４−１）  ３−メトキシ−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
中間体（１４−１）を、（８−２）節に記載された方法によって製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：３．６１（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，６Ｈ）；４．３８（ｓ，３Ｈ）；６．７２（ｓ，２Ｈ）；１０．６４（ｓ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２９４．２２；理論値 Ｍ＝２９３．０９
【０１２４】
（１４−２）  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例１４の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（１４−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１．７８−１．８３（ｍ，８Ｈ）；２−３（ｍｅ，２Ｈ）；３．２７−３．４０（ｍ，１０Ｈ）；３．５０（ｓｅ，９Ｈ）；３．７２−３．７４（ｍ，２Ｈ）；４．７８（ｓ，１Ｈ）；６．２６（ｓｅ，１Ｈ）；７．３４−７．３８（ｍ，３Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝５３８．２８；理論値 Ｍ＝５３７．２７
融点：１５４−１５６℃
【０１２５】
実施例１５：  ３−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（１５−１）  ３−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン
中間体（１５−１）を、（８−２）節に記載された方法によって製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：４．４０（ｓ，３Ｈ）；６．９０−６．９６（ｔ，１Ｈ）；７．０９−７．１４（ｍ，２Ｈ）；１０．９４（ｓ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２４０．２３；理論値 Ｍ＝２３９．０４
【０１２６】
（１５−２）  ３−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例１５の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（１５−１）節で製造した中間体との反応により合成した.
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．７２−１．７８（ｍ，８Ｈ）；３．２０−３．３４（ｍ，１０Ｈ）；３．６７（ｍ，２Ｈ）；４．７２  （ｓ，１Ｈ）；６．１８（ｓｅ，１Ｈ）；６．７３−７．０９（ｍ，３Ｈ）；７．７０（ｓｅ，１Ｈ）；９．８３（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４８４．３４；理論値 Ｍ＝４８３．２２
融点：１９２−１９４℃
【０１２７】
実施例１６：  ３−［（２−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（１６−１）  ３−［（２−クロロフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン
中間体（１６−１）を、（８−２）節に記載された方法によって、製造する。
実測値 ＭＨ＋＝２３８．１６；理論値 Ｍ＝２３７．０２
【０１２８】
（１６−２）  ３−［（２−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例１６の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（１６−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．７８−１．８３（ｍ，８Ｈ）；３．２４−３．３４（ｍ，１０Ｈ）；３．６９−３．７１（ｍ，２Ｈ）；４．７８（ｓｅ，１Ｈ）；６．２６（ｓｅ，１Ｈ）；７．００−７．５５（ｍ，４Ｈ）；８．３７（ｓｅ，１Ｈ）；９．２４（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４８２．３４；理論値 Ｍ＝４８１．２０
融点：１７９−１８１℃
【０１２９】
実施例１７：  ３−［（３−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（１７−１）  ３−［（３−クロロフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン
中間体（１７−１）を、（８−２）節に記載された方法によって、製造する。
実測値ＭＨ＋＝２３８．１６；理論値 Ｍ＝２３７．０２
【０１３０】
（１７−２）  ３−［（３−クロロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例１７の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（１７−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．７７−１．８２（ｍ，８Ｈ）；３．２６−３．４４（ｍ，１０Ｈ）；３．７２−３．７４（ｍ，２Ｈ）；４．７７（ｓ，１Ｈ）；６．２４（ｓｅ，１Ｈ）；７．０２−７．６９（ｍ，５Ｈ）；９．７４（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４８２．３４；理論値 Ｍ＝４８１．２０
融点：２０９−２１１℃
【０１３１】
実施例１８：  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（１８−１）  ３−メトキシ−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
中間体（１８−１）を、（８−２）節に記載された方法によって製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：３．７３（ｓ，３Ｈ）；４．３４（ｓ，３Ｈ）；６．９０−６．９４（ｄ，２Ｈ）；７．２４（ｓｅ，２Ｈ）；１０．６４（ｓ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２３４．１１；理論値 Ｍ＝２３３．０７
【０１３２】
（１８−２）  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例１８の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（１８−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１．５（ｓｅ，３Ｈ）；１．７４−１．８４（ｍ，８Ｈ）；３．２７−３．４０（ｍ，１０Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．７２−３．７４（ｍ，２Ｈ）；４．７０（ｓ，１Ｈ）；６．６６（ｍ，２Ｈ）；６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４７８．２３；理論値 Ｍ＝４７７．２５
融点：２３５−２３７℃
【０１３３】
実施例１９：  ３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（１９−１）  ３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン
中間体（１９−１）を、（８−２）節に記載された方法によって製造する。
実測値 ＭＨ＋＝２４６．２４；理論値 Ｍ＝２４５．０７
【０１３４】
（１９−２）  ３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例１９の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（１９−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．８８−１．９７（ｍ，８Ｈ）；３．２３−３．５０（ｍ，１３Ｈ）；３．８１−３．８２（ｍ，２Ｈ）；４．９４（ｓ，１Ｈ）；６．５２（ｓｅ，１Ｈ）；７．５６−７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．９７−８．０１（ｍ，３Ｈ）；１０．１９（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４９０．１３；理論値 Ｍ＝４８９．２５
融点：１８６−１８８℃
【０１３５】
実施例２０：  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（２０−１）  ３−メトキシ−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
中間体（２０−１）を、（８−２）節に記載された方法によって製造する。
実測値 ＭＨ＋＝２３４．２０；理論値 Ｍ＝２３３．０７
【０１３６】
（２０−２）  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例２０の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（２０−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．７２−１．７８（ｍ，８Ｈ）；３．２１−３．３４（ｍ，１０Ｈ）；３．６８（ｓ，５Ｈ）；４．７３（ｓ，１Ｈ）；６．２０−７．６３（ｍ，６Ｈ）；９．５７（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４７８．２０；理論値 Ｍ＝４７７．２５
融点：２０５−２０７℃
【０１３７】
実施例２１：  ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝ベンジル）メチルカルバメート
（２１−１）  ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ］ベンジル｝メチルカルバメート
中間体（２１−１）を、（８−２）節に記載された方法によって製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１．４１（ｓ，９Ｈ）；２．７４（ｓ，３Ｈ）；４．３０（ｓ，２Ｈ）；４．４３（ｓ，３Ｈ）；７．１７−７．１９（ｄ，４Ｈ）；７．８０（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝３４７．２４；理論値 Ｍ＝３４６．１５
【０１３８】
（２１−２）  ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝ベンジル）メチルカルバメート
実施例２１の化合物を、実施例９に記載したものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（２１−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．７３−１．８５（ｍ，８Ｈ）；２．０−２．２（ｍｅ，２Ｈ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）；３．３２−３．３４（ｍ，８Ｈ）；３．４７（ｍ，２Ｈ）；３．８１（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｓ，２Ｈ）；４．７０（ｓ，１Ｈ）；７．０５−７．２０（ｍ，４Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝５９１．２６；理論値 Ｍ＝５９０．３３
【０１３９】
実施例２２：  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−（｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン塩酸塩
エーテルで希釈した塩酸の１Ｎ溶液（０．７ｍｌ、０．６６ｍモル）を、実施例２１で単離された化合物ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝ベンジル）メチルカルバメート（０．０５ｇ，０．１２ｍモル）を５ｍｌのエタノール中に含む溶液に加える。それを１時間、室温で攪拌してから、溶媒及び過剰の酸をロータリーエバポレーターを用いて除去する。エーテルを加えてから、生成した固体を濾過する。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．７７−１．９３（ｍ，８Ｈ）；２．５１（ｓ，３Ｈ）；３．３８−３．４８（ｍ，１０Ｈ）；３．７２  （ｓｅ，２Ｈ）；４．０２（ｓ，２Ｈ）；５．２３（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．５５（ｍ，５Ｈ）；８．８３（ｍ，２Ｈ）；１１．９４（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４９１．３１；理論値 Ｍ＝４９０．２８
融点：＞２６０℃
【０１４０】
実施例２３：  ３−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（２３−１）  ３−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン
中間体（２３−１）を、（８−２）節に記載された方法によって製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１．１６−１．３４（ｍ，５Ｈ）；１．６７−１．８０（ｍ，５Ｈ）；２．４０−２．４２（ｑ，１Ｈ）；４．４３  （ｓ，３Ｈ）；７．１３（ｓ，４Ｈ）；７．８０（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２８６．１８；理論値 Ｍ＝２８５．１４
【０１４１】
（２３−２）  ３−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例２３の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（２３−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１．１７−１．２９（ｍ，８Ｈ）；１．６８−１．８３（ｍ，１３Ｈ）；２．３０（ｍ，１Ｈ）；３．３１−３．４６（ｍ，１０Ｈ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；４．６９（ｓ，１Ｈ）；７．００−７．１９（ｍ，４Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝５３０．２９；理論値 Ｍ＝５２９．３２
融点：２１８−２２０℃
【０１４２】
実施例２４：  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−プロピルフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（２４−１）  ３−メトキシ−４−［（４−プロピルフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
中間体（２４−１）を、（８−２）節に記載された方法によって製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．５１−１．６１（ｍ，２Ｈ）；２．４８−２．５２（ｔ，２Ｈ）；４．４２（ｓ，３Ｈ）；７．０９−７．１４（ｍ，４Ｈ）；７．７０−７．９０（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２４６．１５；理論値 Ｍ＝２４５．１１
【０１４３】
（２４−２）  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−プロピルフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例２４の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（２４−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．４７−１．５３（ｍ，２Ｈ）；１．７３−１．８５（ｍ，１１Ｈ）；２．４２（ｔ，２Ｈ）；３．３１−３．４８（ｍ，１０Ｈ）；３．８２（ｍ，２Ｈ）；４．６９（ｓ，１Ｈ）；６．９４−６．９８（ｍ，４Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４９０．２７；理論値 Ｍ＝４８９．２９
【０１４４】
実施例２５：  ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝ベンジル）カルバメート
（２５−１）  ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ］ベンジル｝カルバメート
中間体（２５−１）を、（８−２）節に記載した方法によって製造する。
実測値 ＭＨ＋＝３３３．１８；理論値 Ｍ＝３３２．１４
【０１４５】
（２５−２）  ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝ベンジル）カルバメート
実施例２５の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（２５−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．３２（ｓ，９Ｈ）；１．７１−１．７９（ｍ，８Ｈ）；３．２１−３．３６（ｍ，１０Ｈ）；３．６６（ｍ，２Ｈ）；３．９９（ｍ，２Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ）；４．７３（ｓ，１Ｈ）；６．２０（ｓｅ，１Ｈ）；７．０９−７．２６（ｍ，４Ｈ）；７．７０（ｓｅ，１Ｈ）；９．６０（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝５７７．２５；理論値 Ｍ＝５７６．３２
融点：１７６−１８０℃
【０１４６】
実施例２６：  ３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（２６−１）  ３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン
中間体（２６−１）を、（８−２）節に記載された方法によって製造する。
実測値 ＭＨ＋＝２４８．１０；理論値 Ｍ＝２４７．０５
【０１４７】
（２６−２）  ３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例２６の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（２６−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．７７−１．８４（ｍ，８Ｈ）；３．２７−３．４０（ｍ，１０Ｈ）；３．７１（ｍ，２Ｈ）；４．７８（ｓ，１Ｈ）；５．９３（ｓ，２Ｈ）；６．２５（ｍ，１Ｈ）；６．６７−７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．７０（ｓｅ，１Ｈ）；９．６０（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４９２．２２；理論値 Ｍ＝４９１．２３
融点：１８０−１９０℃
【０１４８】
実施例２７：  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（２７−１）  ３−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン
中間体（２７−１）を、（８−２）節に記載された方法によって製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：４．３３（ｓ，３Ｈ）；６．７０−６．７４（ｄ，２Ｈ）；７．１２（ｓｅ，２Ｈ）；９．３６（ｓｅ，１Ｈ）；１０．５２（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２２０．１０；理論値 Ｍ＝２１９．０５
【０１４９】
（２７−２）  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例２７の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（２７−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．７８−１．８４（ｍ，８Ｈ）；３．２７−３．４６（ｍ，１０Ｈ）；３．７１−３．７３（ｍ，２Ｈ）；４．７８（ｓ，１Ｈ）；６．２５（ｍ，１Ｈ）；６．６８−６．７３（ｍ，２Ｈ）；７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｓｅ，１Ｈ）；９．６０  （ｓｅ，２Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４６４．２２；理論値 Ｍ＝４６３．２３
融点：＞２６０℃
【０１５０】
実施例２８：  ３−｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン塩酸塩
この化合物を、実施例２５から、実施例２２に記載された方法によって合成する。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．７３−１．８７（ｍ，８Ｈ）；３．２７−３．４６（ｍ，８Ｈ）；３．６４−３．６７（ｍ，２Ｈ）；３．８６−３．９０（ｍ，２Ｈ）；５．７１７（ｓ，１Ｈ）；６．２５（ｍ，１Ｈ）；７．３５−７．４９（ｍ，４Ｈ）；８．２０（ｓｅ，３Ｈ）；８．９８（ｓｅ，１Ｈ）；１１．０１−１１．１５（ｍ，２Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４７７．２１；理論値 Ｍ＝４７６．２６
融点：２２４−２２６℃
【０１５１】
実施例２９：  ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝フェニル）エチル］カルバメート
（２９−１）  ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ］フェニル｝エチル）カルバメート
中間体（２９−１）を、（８−２）節に記載された方法によって製造する。
実測値 ＭＨ＋＝３４７．１９；理論値 Ｍ＝３４６．１５
【０１５２】
（２９−２）  ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛［２−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル］アミノ｝フェニル）エチル］カルバメート
実施例２９の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（２９−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．７３−１．７８（ｍ，８Ｈ）；２．５５−２．５９（ｍ，２Ｈ）；３．０２−３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．２１−３．３４（ｍ，１０Ｈ）；３．６７−３．６９（ｍ，２Ｈ）；４．７４（ｓ，１Ｈ）；６．２５（ｓｅ，１Ｈ）；６．７７（ｓｅ，１Ｈ）；７．０６（ｍ，２Ｈ）；７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｓｅ，１Ｈ）；９．７（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝５９１．２２；理論値 Ｍ＝５９０．３３
融点：２１６−２１８℃
【０１５３】
実施例３０：  ３−｛［４−（２−アミノエチル）フェニル］アミノ｝−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン塩酸塩
この化合物を、実施例２９から、実施例２２に記載された方法によって合成する。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．７２−１．８６（ｍ，８Ｈ）；２．７４−２．７８（ｍ，２Ｈ）；２．９１−２．９５（ｍ，２Ｈ）；３．３５−３．４０（ｍ，１１Ｈ）；３．６３−３．６６（ｍ，２Ｈ）；５．１９（ｓ，１Ｈ）；７．１３−７．１５（ｍ，２Ｈ）；７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｓｅ，３Ｈ）；８．８０（ｓｅ，１Ｈ）；１０．８（ｍ，２Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４９１．２２；理論値 Ｍ＝４９０．２８
融点：２５０−２５２℃
【０１５４】
実施例３１：  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（３１−１）  ３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン
中間体（３１−１）を、（８−２）節に記載された方法によって製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：４．３６（ｓ，３Ｈ）；７．１７−７．３５（ｍ，４Ｈ）；１０．７３（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２２２．１０；理論値 Ｍ＝２２１．０５
【０１５５】
（３１−２）  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例３１の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（３１−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．７８−１．８４（ｍ，８Ｈ）；３．２６−３．４０（ｍ，１０Ｈ）；３．７１−３．７３（ｍ，２Ｈ）；４．８１（ｓｅ，１Ｈ）；６．２５（ｓｅ，１Ｈ）；７．１３−７．４０（ｍ，４Ｈ）；７．８０（ｓｅ，１Ｈ）；９．８０（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４６６．２１；理論値 Ｍ＝４６５．２３
融点：２４１−２４３℃
【０１５６】
実施例３２：  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（３２−１）  ３−メトキシ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
中間体（３２−１）を、（８−２）節に記載された方法に従って製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：４．４０（ｓ，３Ｈ）；７．５４−７．５６（ｄ，２Ｈ）；７．７０−７．７２（ｄ，２Ｈ）；１０．９９（ｓ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２７２．０３；理論値 Ｍ＝２７１．０５
【０１５７】
（３２−２）  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例３２の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（３２−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．７７−１．８４（ｍ，８Ｈ）；３．２７−３．４１（ｍ，１０Ｈ）；３．７１−３．７３（ｍ，２Ｈ）；４．７９（ｓ，１Ｈ）；６．２５（ｓｅ，１Ｈ）；７．５３−７．８３（ｍ，５Ｈ）；９．９４（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝５１６．２０；理論値 Ｍ＝５１５．２３
融点：＞２５０℃
【０１５８】
実施例３３：  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−シアノフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（３３−１）  ４−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
中間体（３３−１）を、（８−２）節に記載された方法によって製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：４．４０（ｓ，３Ｈ）；７．５４−７．５６（ｄ，２Ｈ）；７．７９−７．８２（ｄ，２Ｈ）；１１．０５（ｓ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２２９．１２；理論値 Ｍ＝２２８．０５
【０１５９】
（３３−２）  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−シアノフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例３３の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（３３−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．７８−１．８４（ｍ，８Ｈ）；３．２７−３．４４（ｍ，１０Ｈ）；３．７１−３．７３（ｍ，２Ｈ）；４．８０（ｓ，１Ｈ）；６．２９（ｓｅ，１Ｈ）；７．５２−７．９１（ｍ，５Ｈ）；１０．０１（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４７３．２１；理論値 Ｍ＝４７２．２３
融点：＞２５０℃
【０１６０】
実施例３４：  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（３４−１）  ３−メトキシ−４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
中間体（３４−１）を、（８−２）節に記載された方法によって製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：４．４１（ｓ，３Ｈ）；７．５６−７．５９（ｄ，２Ｈ）；８．２１−８．２３（ｄ，２Ｈ）；１１．２１（ｓ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２４９．０５；理論値 Ｍ＝２４８．０４
【０１６１】
（３４−２）  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例３４の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（３４−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．８３−１．８９（ｍ，８Ｈ）；３．３３−３．４９（ｍ，１０Ｈ）；３．８１−３．８３（ｍ，２Ｈ）；４．８５（ｓ，１Ｈ）；６．３４（ｓｅ，１Ｈ）；７．５９−８．２６（ｍ，５Ｈ）；１０．４０（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４９３．２２；理論値 Ｍ＝４９２．２２
【０１６２】
実施例３５：  ３−アニリノ−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（３５−１）  ３−メトキシ−４−（フェニルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
中間体（３５−１）を、（８−２）節に記載された方法によって製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：４．３７（ｓ，３Ｈ）；７．０８−７．７．１２（ｍ，１Ｈ）；７．３４−７．３５（ｍ，４Ｈ）；１０．７２  （ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２０４．１４；理論値 Ｍ＝２０３．０６
【０１６３】
（３５−２）  ３−アニリノ−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例３５の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（３５−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．７７−１．８４（ｍ，８Ｈ）；３．２７−３．４２（ｍ，１０Ｈ）；３．７２−３．７４（ｍ，２Ｈ）；４．７９（ｓ，１Ｈ）；６．２６（ｓｅ，１Ｈ）；６．９８−７．４１（ｍ，５Ｈ）；７．８０（ｓｅ，１Ｈ）；９．８０（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝４４８．２０；理論値 Ｍ＝４４７．２４
【０１６４】
実施例３６：  ３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（３６−１）  ３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン
中間体（３６−１）を、（８−２）節に記載された方法によって製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：４．３９（ｓ，３Ｈ）；７．１９−７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．４３−７．４６（ｄｄ，１Ｈ）；７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ）；１０．９２（ｓ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２５６．０７；理論値 Ｍ＝２５５．０１
【０１６５】
（３６−２）  ３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例３６の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（３６−１）節で製造した中間体との反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．７８−１．８４（ｍ，８Ｈ）；３．２７−３．４４（ｍ，１０Ｈ）；３．７１−３．７３（ｍ，２Ｈ）；４．８０（ｓ，１Ｈ）；６．２９（ｓｅ，１Ｈ）；７．５２−７．９１（ｍ，４Ｈ）；１０．００（ｓｅ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝５００．１４；理論値 Ｍ＝４９９．１９
【０１６６】
実施例３７：  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（３７−１）  ３−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
中間体（３７−１）を、（８−２）節に記載された方法によって製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：４．４１（ｓ，３Ｈ）；７．５６−７．５９（ｄ，２Ｈ）；８．２１−８．２３（ｄ，２Ｈ）；１１．２１（ｓ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２０５．１４；理論値 Ｍ＝２０４．０５
【０１６７】
（３７−２）  ３−（｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
実施例３７の化合物を、実施例９に記載されたものと類似の方法によって、（１−２）節で製造した中間体を用いて、上記の（３７−１）節で製造した中間体との反応により合成した.。
実測値 ＭＨ＋＝４４９．２１；理論値 Ｍ＝４４８．２３
【０１６８】
実施例３８：  ３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−［（２−｛［２−（ジエチルアミノ）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（３８−１）  ２，４−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン
８ｍｌのテトラヒドロフラン中に希釈されたピロリジン化合物（０．９５６ｍｌ、１２ｍモル）を、２，４，６−トリクロロピリミジン（２ｇ、１２ｍモル）及びトリエチルアミン（１．９５ｍｌ、１４ｍモル）を１０ｍｌのテトラヒドロフラン中に含む溶液に、０℃の温度で加える。それを、この温度で、０．５時間にわたって攪拌してから、２３℃で５時間攪拌する。次に、５０ｍｌの水を加えてから、２×３０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去する。その結果生成した油を、シリカを含むBiotage社製クロマトグラフィーカラムに加え（溶離剤：酢酸エチル−ヘプタン：１５−８５〜２５−７５）、白色粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は６０％である。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．８５−１．９９（ｍ，４Ｈ）；３．３４−３．４９（ｍ，４Ｈ）；６．６４（ｓ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２１８．００；理論値 Ｍ＝２１７．０２
【０１６９】
（３８−２）  ４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−アミン
ジエチルアミン化合物（０．５ｍｌ、７ｍモル）を、２，４−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン（１．５ｇ、７ｍモル）及びトリエチルアミン（１．１５ｍｌ、８ｍモル）を６０ｍｌのテトラヒドロフラン中に含む溶液に、２３℃の温度で加える。それを２時間、６０℃で加熱してから、０．３ｍｌのトリエチルアミンを加えて、１０時間、２３℃で攪拌する。次に、５０ｍｌの水を加えてから、２×３０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去する。その結果生成した油を、シリカを含むBiotage社製クロマトグラフィーカラムに加えて（溶離剤：酢酸エチル−ヘプタン：１−４）、白色粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は２１％である。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．０８（ｔ，６Ｈ）；１．８８（ｍ，４Ｈ）；３．２７−３．５０（ｍ，８Ｈ）；５．７３（ｓ，１Ｈ）
実測値 ＭＨ＋＝２５５．１７；理論値 Ｍ＝２５４．１３
【０１７０】
（３８−３）  Ｎ4−（２−アミノエチル）−Ｎ2，Ｎ2−ジエチル６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２，４−ジアミン
マイクロ波加熱に適した密封ガラス管中で、（３８−２）節で製造した化合物４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−アミン（０．３６ｇ、１．４ｍモル）及びエチレンジアミン（０．７６ｇ、１１ｍモル）を、マイクロ波オーブン（Biotage社製, 商品名Emrys Optimizer）中で１９０℃で３６００秒間加熱する。反応完了時に、２０ｍｌの水を加えてから、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。それを、３×２０ｍｌの水で洗ってから、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。それを、褐色の油が得られるまで、蒸発乾固する。この反応の収率は８０％である。
実測値 ＭＨ＋＝２７９．１９；理論値 Ｍ＝２７８．２０
【０１７１】
（３８−４）  ３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−［（２−｛［２−（ジエチルアミノ）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）アミノ］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（３８−３）節で製造したＮ4−（２−アミノエチル）−Ｎ2，Ｎ2−ジエチル６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２，４−ジアミン（０．３１ｇ，１．１ｍモル）及び（８−２）節で製造した３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−メトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン（０．２７ｇ，１．１ｍモル）を、８ｍｌのメタノール中に含む混合物を、６０℃で、２時間加熱する。反応完了時に、生成した固体を、焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、メタノールで洗う。乾燥後、橙色の粉末形態の固体が得られる。
実測値 ＭＨ＋＝４８４．２０；理論値 Ｍ＝４８３．２１
【０１７２】
この発明の化合物の薬理学的研究：
試験プロトコール
ｉ）精製した組換えＣＤＣ２５Ｃ酵素のホスファターゼ活性の測定：
ＭＢＰ−ＣＤＣ２５Ｃタンパク質のホスファターゼ活性を、３−Ｏ−メチルフルオレセイン−ホスフェート（ＯＭＦＰ）を脱リン酸化して３−Ｏ−メチルフルオレセイン（ＯＭＦ）を生成する脱リン酸化によって評価する（反応生成物のフルオレセインを４７５ｎｍで測定する）。このアッセイを利用して、組換えＣＤＣ２５酵素のインヒビターを同定することができる。ＭＢＰ−ＣＤＣ２５Ｃ融合タンパク質の製造は、ＷＯ０１／４４４６７として公開されたＰＣＴ特許出願に記載されている。
【０１７３】
反応を、３８４ウェルプレートで、５０μｌの最終容積中で行なう。ＭＢＰ−ＣＤＣ２５Ｃタンパク質（上に記載のようにして調製）を、次の溶出用緩衝液中に保存する；２０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）；２５０ｍＭ ＮａＣｌ；１ｍＭ ＥＤＴＡ；１ｍＭ ジチオスレイトール（ＤＴＴ）；１０ｍＭ マルトース。それを、次の反応用緩衝液中で、６０μＭの濃度まで希釈する：５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．２）；５０ｍＭ ＮａＣｌ；１ｍＭ ＤＴＴ；２０％ グリセロール。バックグラウンドノイズを、酵素を加えてない緩衝液を用いて測定する。生成物を、４０μＭから濃度を低下させながら試験する。この反応は、ＯＭＦＰ溶液(１００％ ＤＭＳＯ（Sigma #M2629）中の１２．５ｍＭ ストック溶液から使用直前に調製する)を終濃度５００μＭまで添加することによって開始される。ディスポーザブルの３８４ウェルプレート中で３０℃で４時間経過後に、ＯＤ４７５ｎｍで測定される蛍光を、Ｖｉｃｔｏｒ2プレートリーダー（EGG-Wallac）にて読む。酵素反応の５０％阻害を生じる濃度を、３つの独立した実験から計算する。シグモイド曲線の直線部分内に入った値のみを、線形回帰分析に利用する。
【０１７４】
ii）抗増殖活性の特性決定：
例えば、２種類のヒト細胞株ＭＩＡ ＰａＣａ−２及びＤＵ１４５の、上記の実施例の化合物での処理の効果を調べる。これらの細胞株ＤＵ１４５（ヒト前立腺癌細胞）及びＭＩＡ ＰａＣａ−２（ヒト膵臓癌細胞）は、American Tissue Culture Collection (米国、メリーランド、Rockville)から得られた。９６ウェルプレートに、０日目に、細胞を、１０％の熱不活性化ウシ胎児血清（Gibco-Brl, フランス国、Cergy-Pontoise）、５０，０００単位／ｌのペニシリン及び５０ｍｇ／ｌのストレプトマイシン（Gibco-Brl, フランス国、Cergy-Pontoise）及び２ｍＭのグルタミン（Gibco-Brl, フランス国、Cergy-Pontoise）を含む８０μｌのダルベッコ改変イーグル培地（Gibco-Brl, フランス国、Cergy-Pontoise）中に接種した。これらの細胞を、１日目に、９６時間にわたって、各試験化合物で、その濃度を１０μＭまで増しながら、処理した。この期間の最後に、細胞増殖を、生存可能細胞におけるホルマザンの形成を生じるテトラゾリウム塩ＷＳＴ１(Boehringer Mannheim, フランス国、Meylan)のミトコンドリアデヒドロゲナーゼによる開裂に基く比色試験によって定量する。これらの試験は、試験する濃度当たり８つの測定をして、二重に行なわれる。各試験化合物について、シグモイド曲線の直線部分内の値を、線形回帰分析にかけて、ＩＣ50阻害濃度を評価するのに用いた。生成物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で１０-2Ｍの濃度で可溶化して、培養で０．１％のＤＭＳＯ終濃度で利用する。
【０１７５】
試験結果
ａ）下記の実施例の化合物の、精製した組換えＣＤＣ２５−Ｃ酵素のホスファターゼ活性に対するＩＣ50は、下記の濃度以下である：
−１５，０００ｎＭ：実施例１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３０，３１，３２，３３，３４，３５，３６。
−５，０００ｎＭ：実施例１，２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２８，２９，３０，３１，３２，３３，３４，３５，３６。
−１，０００ｎＭ：実施例３，５，９，１５，１６，１８，１９，２１，２４，２５，２６，２９，３１，３２，３３，３４，３５，３６。
【０１７６】
ｂ）下記の実施例の化合物の、ＭＩＡ ＰａＣａ−２細胞系統の増殖に対するＩＣ50は、下記の濃度以下である：
−１０，０００ｎＭ：実施例：５，８，９，１０，１１，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２８，２９，３１，３２，３３，３４，３５，３６；
−２０００ｎＭ：実施例：９，１１，１５，３２，３４，３６。
【０１７７】
ｃ）下記の実施例の化合物の、ＤＵ１４５細胞系統の増殖に対するＩＣ50は、下記の濃度以下である：
−１０，０００ｎＭ：実施例：５，８，９，１０，１１，１５，１７，１８，１９，２０，２１，２３，２４，２５，２６，２９，３１，３２，３３，３４，３６；
−５０００ｎＭ：実施例：９，１０，１１，１５，１７，２４，３２，３４，３６；
−２０００ｎＭ：実施例：９。
【国際調査報告】
2010533209.tif 000029
2010533209.tif 000030
2010533209.tif 000031
2010533209.tif 000032
2010533209.tif 000033
2010533209.tif 000034