(57)【要約】  本出願は、所望のＲａからＢａ、ＳｒおよびＰｂなどの化学的に類似する元素を分離するために抽出クロマトグラフィーを使用し、利用可能な放射線源から本質的に純粋な225Ａｃ生成のためのターゲット調製のためのラジウム、特に226Ｒａ１を精製する方法であって、前記抽出クロマトグラフィーが、クラウンエーテルを主成分とする抽出媒系を有する方法に関する。本発明は、さらに、生成した225Ａｃの分離後、加速されたプロトン（ｐ，２ｎ）を照射したラジウム供給源から225Ａｃ生成のためのターゲットを調製するための226Ｒａの再利用方法に関する。この方法では、上記の抽出クロマトグラフィーとカチオン交換クロマトグラフィーとの組合せを使用する。得られる226Ｒａには、本質的に以下のＡｇ、Ａｌ、Ａｓ、Ｂｅ、Ｂｉ、Ｃａ、Ｃｄ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎａ、Ｎｉ、Ｐｂ、Ｓｒ、Ｖ、ＺｎおよびＢａからなる混入化学物質が含まれない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
ａ）精製対象のＲａ原料の品質を検出する工程；
ｂ）Ｒａを鉱酸によりその貯蔵容器から少なくとも１回浸出させる工程；
ｃ）所望のＲａからＢａ、ＳｒおよびＰｂなどの化学的に類似する元素を分離するために、少なくとも１回の抽出クロマトグラフィーを行なう工程；
ｄ）ここで、工程ｃ）の前記抽出クロマトグラフィーは、少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物を含有する少なくとも１種類の一般式ＩＩの化合物を含む抽出媒系が上面にコートされた固相支持体材料上で行なわれる、
【化１】
2010502965.tif 000013
【化２】
2010502965.tif 000014
（式Ｉにおいて：
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはｔ−ブチル基である；および
式ＩＩにおいて：
Ｒ１０は、Ｃ4〜Ｃ12アルキル基である）
ここで、ＨＮＯ3またはＨＣｌが移動相として使用される；
ｅ）初期画分からＲａを回収する工程、ここで、ＢａおよびＳｒは、保持時間が長い画分中に含まれ、Ｐｂは抽出媒系に保持される；
ｆ）Ｒａ画分をプールする工程；ならびに
ｇ）精製Ｒａ含有画分を濃縮する工程
を含む、利用可能な放射線源からの225Ａｃの生成のためのターゲット調製のためのラジウム、特に226Ｒａの精製方法。
【請求項２】
希ＨＮＯ3、特に０．１Ｍ  ＨＮＯ3が工程ｂ）の達成に使用される、および／または工程ｄ）において、ＨＮＯ3もしくはＨＣｌが前記移動相として０．１Ｍ〜４Ｍの濃度範囲、特に１Ｍで使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
特徴ｄ）の固相支持体が、多孔質シリカ、不活性有機ポリマー、好ましくはアクリル酸エステル非イオン性ポリマーからなる群より選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
プールされた浸出物が、特にエバポレータによって濃縮および／または変換される、および／または最少容量の鉱酸、特にＨＮＯ3、好ましくは０．１Ｍ  ＨＮＯ3に再溶解される、前記先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
崩壊生成物222Ｒｎが、特に請求項４に記載のエバポレーション工程中に活性炭吸着を用いてＲａ原料から除去される、前記先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
抽出媒系が、式ＩＩＩ：
【化３】
2010502965.tif 000015
のクラウンエーテルを含有する１−オクタノールである、前記先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
抽出媒系が、４，４’−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６を含有する１−オクタノールである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
抽出媒系が、４，５’−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６を含有する１−オクタノールである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｒａ原料の品質の検出が、それぞれ、γ線分光分析、特にインサイチュ（in situ）γ線分光分析、および誘導結合プラズマ発光分光分析法（ＩＣＰ−ＯＥＳ）によって行なわれる、前記先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
抽出クロマトグラフィーの精製Ｒａ画分が、蒸発によって、特にエバポレータによる蒸発によって、蒸発乾燥体または湿潤残渣まで濃縮される、前記先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
以下の工程：
ａ）鉱酸溶液中に供される精製対象のＲａ含有溶液の品質を検出する工程；
ｂ）Ｒａ含有溶液を蒸発によって濃縮する工程；
ｃ）微量の有機化合物をプレフィルターカラムによって除去する工程、ここで、前記プレフィルターカラムは不活性固相支持体材料である；
ｄ）主な混入化学物質からＲａを分離するために、少なくとも１回のカチオン交換クロマトグラフィーを行なう工程、ここで、工程ｄ）の前記カチオン交換クロマトグラフィーは、カチオン交換体、好ましくは酸性のマクロ細孔カチオン交換体において行なわれる
ｅ）カチオン交換樹脂を低モル濃度の鉱酸で洗浄し、主な混入化学物質を除去する工程；
ｆ）Ｒａをカチオン交換樹脂から高モル濃度の鉱酸で溶出する工程、ここで、かかる画分はなおＢａおよびＳｒなどの化学的に類似する元素を含む；
ｇ）部分的に精製されたＲａ画分をプールして濃縮する工程；ならびに
ｈ）部分的に精製されたＲａ含有画分を少なくとも１回の抽出クロマトグラフィーに供する工程、ここで、前記抽出クロマトグラフィー工程は、少なくとも１種類の一般式ＩＩの化合物中に少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物を含む抽出媒系が上面にコートされた固相支持体材料上で行なわれる、
【化４】
2010502965.tif 000016
【化５】
2010502965.tif 000017
（式Ｉにおいて：
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはｔ−ブチル基である；および
式ＩＩにおいて：
Ｒ１０は、Ｃ4〜Ｃ12アルキル基である）
ここで、ＨＮＯ3またはＨＣｌが移動相として使用される；
ｉ）初期画分からＲａを回収する工程、ここで、ＢａおよびＳｒは、保持時間が長い画分中に含まれる；
ｊ）Ｒａ画分をプールする工程；ならびに
ｋ）精製Ｒａ含有画分を濃縮する工程
を含む、生成した225Ａｃの分離後、加速されたプロトン（ｐ，２ｎ）を照射したラジウム供給源から225Ａｃ生成のためのターゲットを調製するための226Ｒａの再利用法。
【請求項１２】
工程ａ）のＲａが、ＨＣｌまたはＨＮＯ3、特に、０．５Ｍ〜４Ｍの濃度範囲のＨＮＯ3または０．５Ｍ〜４Ｍの濃度範囲のＨＣｌに供される、および／または工程ｈ）において、ＨＮＯ3またはＨＣｌが前記移動相として０．１Ｍ〜４Ｍの濃度範囲、特に１Ｍで使用される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
主な混入化学物質が、Ａｇ、Ａｌ、Ａｓ、Ｂｅ、Ｂｉ、Ｃａ、Ｃｄ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎａ、Ｎｉ、Ｐｂ、Ｓｒ、Ｖ、Ｚｎならびにその混合物からなる群より選択されるものである、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
濃縮工程が蒸発によって行なわれる、請求項１１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
崩壊生成物222Ｒｎが、特に請求項１３に記載の蒸発工程中に活性炭吸着を用いてＲａ原料から除去される、請求項１１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
高モル濃度の鉱酸が０．５〜１０Ｍ、特に１〜８Ｍ、好ましくは２〜６Ｍ、より好ましくは約４Ｍであり、好ましい鉱酸としてＨＮＯ3が使用される、請求項１１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
カチオン交換体が、下記式の酸性カチオン交換樹脂、好ましくは酸性のマクロ細孔型カチオン交換樹脂：
【化６】
2010502965.tif 000018
（式中、ＸはＳＯ3-Ｈ+である）
である、請求項１１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
抽出媒系が、式ＩＩＩ：
【化７】
2010502965.tif 000019
のクラウンエーテルを含有する１−オクタノールである、請求項１１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
抽出媒系は、４，４’−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６を含有する１−オクタノールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
抽出媒系が、４，５’−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６を含有する１−オクタノールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１１の特徴ｈ）の固相支持体が、多孔質シリカと不活性有機ポリマー、好ましくはアクリル酸エステル非イオン性ポリマーからなる群より選択される、請求項１１〜２０のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１に記載の利用可能な放射線源からの225Ａｃ生成のためのターゲット調製のためのラジウム、特に226Ｒａの精製方法、ならびに請求項１１に記載の生成した225Ａｃの分離後、加速されたプロトン（ｐ，２ｎ）を照射したラジウム供給源から225Ａｃ生成のためのターゲットを調製するための226Ｒａの再利用方法に関する。
【０００２】
本発明の研究および実験作業は、ミュンヘン工科大学［ＴＵＭ］、放射体化学研究施設（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）［ＲＣＭ］で行なった。
【０００３】
特に、放射性核種225Ａｃは、核医学（腫瘍特異的抗体に結合させる）において、癌の処置の種々の臨床試験において、特にその娘核種213Ｂｉの形態にて好成績で使用され得る。
【０００４】
既に１９９３年に、α線放射体およびβ線放射体による免疫療法のための放射性核種の選択基準が初めて示されたが（ＧＥＥＲＬＩＮＧＳ，Ｍ．Ｗ．（１９９３）：Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｒｋｅｒｓ，８，１８０−１８６：“Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ”）、これにより、エネルギーの差によって、負荷されるα線放射体の放射能は、同等の効果を得ようとする場合、β線放射体のものより１０００倍超少ないことがあり得ることがわかった。
【０００５】
さらに、上記の文献では、α線放射型放射性核種である225Ａｃおよびその娘同位体213Ｂｉが、放射免疫療法の目的に非常に有望であるとともに、原理的には使用可能であることがわかっていたが、α線放射体：211Ａｔ、255Ｆｍ、212Ｂｉ／212Ｐｂ、224Ｒａ、233Ｒａをもたらす抗体コンジュゲートは、利用可能性が相対的に不充分または不安定であった。
【０００６】
α線放射体による放射免疫療法の確立のための基礎研究の一例が、ＧＥＥＲＬＩＮＧＳ，Ｍ．Ｗ．，ＫＡＳＰＥＲＳＥＮ，Ｆ．Ｍ．，ＡＰＯＳＴＯＬＩＤＩＳ；Ｃ．ａｎｄ  ＶＡＮ  ＤＥＲ  ＨＯＵＴ，Ｒ．（１９９３）：Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １４，１２１−１２５，“Ｔｈｅ  ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  225Ａｃ  ａｓ  ａ  ｓｏｕｒｃｅ  ｏｆ  α−ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ”に開示されている。ここには、229Ｔｈから生成した225Ａｃおよび225Ａｃの娘同位体、すなわち213Ｂｉが、α線放射体による放射免疫療法のための同位体として適していると記載されている。適応症として、特に、腫瘍特異的モノクローナル抗体をα線放射体の担体として用いる癌の処置および悪性腫瘍の微小転移巣の処置が記載されている。
【０００７】
ＫＡＳＰＥＲＳＥＮ，Ｆ．Ｍ．，ＢＯＳ，Ｅ．，ＤＯＯＲＮＭＡＬＥＮ，Ａ．Ｖ．，ＧＥＥＲＬＩＮＧＳ，Ｍ．Ｗ．，ＡＰＯＳＴＯＬＩＤＩＳ，Ｃ．ａｎｄ  ＭＯＬＩＮＥＴ，Ｒ．（１９９５）：Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１６，４６８−４７６：“Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  213Ｂｉ−  ａｎｄ  225Ａｃ−ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”のさらなる研究により、ヒト類表皮腫瘍細胞株Ａ４３１を用いたインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）試験で213Ｂｉと225Ａｃの細胞傷害性効果が確認および定量化されている。
【０００８】
さらに、血液系の悪性疾患の処置のための213Ｂｉの使用が提案されている一方で、癌の処置のための225Ａｃや213Ｂｉを用いた種々の放射免疫療法アプローチが、種々のフェーズで臨床試験中である。
【０００９】
加速されたプロトンによって226Ｒａから225Ａｃを調製するための本発明の医学的／臨床的重要性は、例えば、以下の２つの有望な治療アプローチからわかるであろう。
【００１０】
一方では、ＪＵＲＣＩＣ，Ｊ．Ｇ．，ＬＡＲＳＯＮ，Ｓ．Ｍ．，ＳＧＯＵＲＯＳ，Ｇ．，ＭｃＤＥＶＩＴＴ，Ｍ．Ｒ．，ＦＩＮＮ，Ｒ．Ｄ．，ＤＩＶＧＩ，ＣＲ．ｓｅ，Ｍ．Ｂ：，ＨＡＭＡＣＨＥＲ，Ｋ．Ａ：，ＤＡＮＧＳＨＥ，Ｍ．，ＨＵＭＭ，Ｊ．Ｌ．，ＢＲＥＣＨＢＩＥＬ，Ｍ．Ｗ．，ＭＯＬＩＮＥＴ，Ｒ．，ＳＣＨＥＩＮＢＥＲＧ，Ｄ．Ａ．（２００２）ｉｎ  Ｂｌｏｏｄ，１００，１２３３−１２３９に、ＨｕＭ１９５（モノクローナル抗ＣＤ３３抗体の製剤、ヒト用医薬品として開発）に結合させた213Ｂｉを用いることにより、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を有する患者の処置において有意な好成績が報告されている。この研究は、腫瘍特異的細胞ターゲットに輸送されるα線放射体を含む全身放射免疫療法でヒトが処置された最初の概念実証（ｐｒｏｏｆ−ｏｆ−ｃｏｎｃｅｐｔ）であった。
【００１１】
他方では、ＨＵＢＥＲ，Ｒ．，ＳＥＩＤＬ，Ｃ.，ＳＣＨＭＩＤ，Ｅ，ＳＥＩＤＥＮＳＣＨＷＡＮＧ，Ｓ．，ＢＥＣＫＥＲ；Ｋ．−Ｆ．，ＳＣＨＵＭＡＣＨＥＲ；Ｃ．，ＡＰＯＳＴＯＬＩＤＩＳ，Ｃ．，ＮＩＫＵＬＡ,  Ｔ．，ＫＲＥＭＭＥＲ，Ｅ．，ＳＣＨＷＡＩＧＥＲ，Ｍ．ａｎｄ  ＳＥＮＥＫＯＷＩＴＳＣＨ−ＳＣＨＭＩＤＴＫＥ，Ｒ．（２００３）：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓｕｐｐｌ．）９，１ｓ−６ｓ：“Ｌｏｃｏｒｅｇｉｏｎａｌ  α−Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｔｕｍｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ”に、胃癌を患い、ｄ９−Ｅ−カドヘリンを発現している患者に対する213Ｂｉ−ｄ９ＭＡＢ（低い骨髄毒性を伴う）の治療有効性および局所領域的（ｌｏｃｏｒｅｇｉｏｎａｌ）療法の適用可能性が報告されている。
【００１２】
この件のさらなる研究結果および一部の状況は、Ｒｏｓｗｉｔｈａ  ＨＵＢＥＲ，ｄｏｃｔｏｒａｔｅ  ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｆａｃｕｌｔｙ  ｏｆ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｌｕｄｗｉｇ−Ｍａｘｉｍｉｌｉａｎｓ−Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｕｎｉｃｈ，Ｊｕｌｙ  １８，２００３：“Ｂｅｗｅｒｔｕｎｇ  ｄｅｒ  ｌｏｋｏｒｅｇｉｏｎａｌｅｎ  Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｔｈｅｒａｐｉｅ  ｄｉｓｓｅｍｉｎｉｅｒｔｅｒ  Ｔｕｍｏｒｚｅｌｌｅｎ  ｄｅｓ  ｄｉｆｆｕｓｅｎ  Ｍａｇｅｎｋａｒｚｉｎｏｍｓ  ｍｉｔ  ｅｉｎｅｍ  213Ｂｉ  ｇｅｋｏｐｐｅｌｔｅｎ  ｔｕｍｏｒｓｐｅｚｉｆｉｓｃｈｅｎ  Ａｎｔｉｋｏｅｒｐｅｒ  ｉｍ  Ｍａｕｓｍｏｄｅｌｌ”（マウスモデルにおける、腫瘍特異的抗体結合213Ｂｉを用いた、播種性胃癌の播種性腫瘍細胞の局所領域的放射免疫療法の評価）に開示されている。
【００１３】
ＨＵＢＥＲ  ２００３によれば、毎年、ドイツ人１０００００人のうち１８人が単独の胃癌に罹患している。日本では、１０００００人のうち１２６人もが罹患している。これは、日本だけで毎年、約１５６０００例発生していることを意味する。日本、ならびに中国、台湾および韓国では、胃癌は、腫瘍による死亡原因の最も多いものの１つである。
【００１４】
これまで、化学療法における細胞増殖抑止剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃａ）の適用は、最も有望な治療方法と思われていたが、副作用は相当なものである。
【００１５】
対照的に、放射免疫療法では、担体を介して細胞傷害性の活性物質を結合させるために、腫瘍細胞株によって発現された膜上に存在するタンパク質構造が使用される。ほとんどの場合、腫瘍細胞での該結合性分子の過剰発現が放射免疫療法の中心である。したがって、腫瘍関連抗体のターゲット分子もまた、程度は低いが、その生物体の生理学的細胞において発現される。これは、放射線療法のための任意の治療用薬剤もまたこのような細胞に結合することを示唆している。
【００１６】
特に、急性または慢性骨髄性白血病の処置では、本発明の意義、すなわち、崩壊反応によって例えば腫瘍特異的抗体への結合形態を形成する適当なα線放射体、すなわち、225Ａｃの調製のための効果が現れる。
【００１７】
213Ｂｉ原子は、β−崩壊によって213Ｐｏに崩壊すると、８．４ＭｅＶのα−崩壊エネルギーを放出し、崩壊時、半減期は、８０μｍの間隔内の組織において４μｓであり、したがって、その高い線エネルギー付与のために隣接部の細胞を有効に死滅させる。
【００１８】
いわゆる局所領域的適用によって、治療作用が最大限で毒性が最小限の213Ｂｉ結合腫瘍特異的抗体の腫瘍抗原への迅速な結合が可能となる。
【００１９】
関連する治療基準を満たす数少ないα線放射体の一例は、核種対213Ｂｉ／213Ｐｏであり、半減期は４５，６分（213Ｂｉ）である。４４０ＫｅＶでの213Ｂｉの光子放出により、さらに、患者のインビボシンチスキャンが可能になる。
【００２０】
現在、226Ｒａへの加速されたプロトン照射が、225Ａｃの生成に使用され得る。サイクロトロン（１９３１年に最初に開発された）では、電荷を帯びた粒子が磁束線中のらせん形の軌道上を移動する。
【００２１】
特に、プロトンは、実験的および応用原子核物理学のために量的規模での同位体の生成に使用され得るような高い速度を与えるために充分高い電流を伴うサイクロトロンの補助によって加速され得る。
【００２２】
ＥＰ０７５２７０９Ｂ１には、例えば、ラジウム−２２６からアクチニウム−２２５を生成させるための方法が記載されており、この場合、加速されたプロトンがサイクロトロン内でラジウム−２２６ターゲット上に投入され、その結果、不安定化合物である原子核227Ａｃが、アクチニウム−２２５に遷移されると同時に、２つの中性子を放出し（ｐ，２ｎ−反応）、このとき、待機期間後、この間に、中性子が１つだけ放出されることによって同時に生成されたアクチニウム−２２６が、ほとんどの場合で半減期がかなり短いことから崩壊し、アクチニウムが化学的に分離され、その結果、比較的純粋な同位体Ａｃ−２２５が得られる。ＥＰ０７５２７０９Ｂ１の手法に従って使用される226Ｒａターゲットは、そこには詳細には明記されていない。
【００２３】
また、ＥＰ０９６２９４２Ａ１には、サイクロトロンで加速された１０〜２０ＭｅＶのエネルギーを有するプロトンにより、226Ｒａ照射によってＡｃ−２２５を生成させるための方法が記載されている。
【００２４】
ＥＰ０９６２９４２Ａ１によると、ターゲットを用いて良好なアクチニウム２２５収率を達成することは既に可能であるが、実際には、このターゲットを構成する物質は、ある条件下でプロトンビームにより、銀製カプセルが開裂するような様式で自身が加熱されることがあり得るため、ターゲットが破壊されるとともに、周辺（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ）にある化合物が混入することがあり得ることがわかった。
【００２５】
このようなターゲットに係る問題を解決するため、本発明者らは、ＥＰ０９６２９４２Ａ１の先行技術に基づき、加速されたプロトンによる放射性核種の生成のための２つの異なる改善されたラジウムターゲットを設計した。
【００２６】
ターゲット調製の一例である226Ｒａ原料の電着方法が、本出願人のＤＥ１０３４７４５９Ｂ３に開示されており、別の一例であるエバポレーション−分配系が、本出願人のＤＥ  １０  ２００４  ０２２  ２００  Ａ１に開示されている。両出願の内容は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【００２７】
本出願人のターゲット調製方法により、最終の所望の225Ａｃ生成物が、アルミニウム表面上に種々の放射性核種の混合物としてもたらされる。
【００２８】
それでもなお、最終生成物には、未変換226Ｒａおよび他のＲａ同位体が含まれる。また、アクチニウムの種々の崩壊生成物ならびにＡｌなどの混入元素の核変換体も存在する。
【００２９】
ｋo系中性子放射化分析（ｋoＩＮＡＡ）により測定されたＡｌメッシュ中の不純物を表１に示す。
【００３０】
【表１】
2010502965.tif 000002
【００３１】
特に重要なことは、それぞれ、放射性同位体ＹおよびＬａの生成をもたらすＳｒとＢａの含量を最小限に抑えることである。
【００３２】
実験（二次標準品とされたもの（ｃｌａｉｍｅｄ））に使用される放射能用アンプルから入手可能なラジウム中の典型的な主な化学的不純物を表２に示す。
【００３３】
【表２】
2010502965.tif 000003
*ｍｇＩ／ｍｇＲａ  −  ｍｇ不純物／ｍｇラジウム
【００３４】
Ａｌ担体（ホイル、メッシュ）中および／またはＲａ堆積物中に存在し得るＢａ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｓｒ、Ｐｔ、Ｖ、Ｔｉ、Ｃｒ、Ｍｇ、Ｍｎ、ＮａおよびＣｕなどの不純物に対する（ｐ，ｎ）型または（ｐ，２ｎ）型の核反応の結果、数種類の放射性同位体が生成される。226Ｒａおよび娘核種以外の全てのガンマ活性に対する主な寄与因子である放射性核種は、典型的には、以下のもの：55Ｃｏ、56Ｃｏ、67Ｇａ、57Ｎｉ、51Ｃｒ、48Ｖ、52Ｍｎ、54Ｍｎ、65Ｚｎが挙げられる。
【００３５】
また、撹乱性の放射化学不純物は、以下の崩壊連鎖：Ｒａ−２２６（α）→Ｒｎ−２２２（α）→Ｐｏ−２１８（α）→Ｐｂ−２１４（β）→Ｂｉ−２１４（β）→Ｐｏ−２１４（α）→Ｐｂ−２１０（β）→Ｂｉ−２１０（β）→Ｐｏ−２１０（α）→Ｐｂ−２０６（安定）によって生じる210Ｐｏおよび210Ｐｂである。
【００３６】
しかしながら、要約すると、本出願人のＤＥ１０３４７４５９Ｂ３およびＤＥ  １０  ２００４  ０２２  ２００  Ａ１に示されているようにターゲット系が既に最適化されているにもかかわらず、最終の225Ａｃ生成物は、依然として相当な量の無機系放射性核種不純物および有機化合物系不純物を含み、このことによって、得られる225Ａｃ生成物は、医学的または製薬的な直接適用に不適当なものとなっている。225Ａｃ生成物の精製は、未公開のドイツ特許出願ＤＥ  １０  ２００６  ００８  ０２３．８−４３（本出願の出願人により２００６年２月２１日出願、発明の名称は「照射された226Ｒａターゲットからの225Ａｃの精製方法（Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  225Ａｃ  ｆｒｏｍ  Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  226Ｒａ−Ｔａｒｇｅｔｓ）」である）に示されている。
【００３７】
さらに、純粋なラジウムを出発原料とすると、生成するアクチニウム中の混入物は、著しく低減され得る。
【００３８】
ラジウムの放射分析的分離の一般的な側面は、以前に、ＫＩＲＢＹ  Ｈ．Ｗ．ａｎｄ  ＳＡＬＵＴＳＫＹ  Ｍ．Ｌ（１９６４）“Ｔｈｅ  ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｒａｄｉｕｍ”，ＮＡＳ−ＮＳ−３０５７にまとめられている。
【００３９】
既知の手法においては、ピッチブレンドからラジウムを単離するために（硫酸バリウムとの）共沈殿法に基づくキュリー夫人の古典的な方法を適用したものと、ラジウムをその化学的同族体であるバリウムから分離するために分別結晶法を適用したもの（ＣＵＲＩＥ  Ｍ．−Ｎｏｂｅｌ  Ｌｅｃｔｕｒｅ  １９１１，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ）とがある。同じ手法を用いて、ＨＯＥＮＩＧＳＣＨＭＩＤ  Ｏ．（１９１１）Ｍｉｔｔｅｉｌｕｎｇｅｎ  ａｕｓ  ｄｅｍ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｕｅｒ  Ｒａｄｉｕｍｆｏｒｓｃｈｕｎｇ−“Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  ｄｅｓ  Ａｔｏｍｇｅｗｉｃｈｔｅｓ  ｄｅｓ  Ｒａｄｉｕｍｓ  ｕｎｄ  Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｒａｄｉｕｍｓｔａｎｄａｒｄｐｒａｅｐａｒａｔｅｎ” ａｎｄ  ＨＯＥＮＩＧＳＣＨＭＩＤ  Ｏ．ａｎｄ  ＳＡＣＨＴＬＥＢＥＮ  Ｒ．（１９３４），−Ｚ．ａｎｏｒｇ．ｕ．ａｌｌｇ．Ｃｈｅｍ，Ｂｄ．２２１  ，Ｓ．６５−８２によってラジウムの原子質量が修正され、ＧＥＲＬＡＣＨ  Ｗ．ａｎｄ  ＲＩＥＤＬ  Ｅ．（１９３４），−Ｚ．ａｎｏｒｇ．ｕ．ａｌｌｇ．Ｃｈｅｍ，Ｂｄ  ２２１，Ｓ．１０３−１０８．によって裏づけられた。他の手法は、濃硝酸による沈殿法を使用するものであった。この方法の欠点は、発煙硝酸の取り扱いの困難さによるものである。その後、シュウ酸塩、炭酸塩またはクロム酸塩などの他の沈殿剤も、いくぶんかは成功裡に適用された（ＳＡＬＵＴＳＫＹ  Ｍ．Ｌ．ａｎｄ  ＳＴＩＴＥＳ  Ｊ．Ｇ（１９５５），−Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４７  Ｎｏ．１０，ｐｐ．２１６２−２１６６）。
【００４０】
これらの単調な古典的方法はすべて、ラジウムの完全な単離が上記の手法を数回繰り返した後でのみ可能であるという欠点を有するが、多量のラジウムの単離が可能である。例えば、キュリー夫人が１００回以上の分別結晶化工程を行なってラジウムを単離したことは、よく知られている。
【００４１】
後に、新たな化学的方法が試験され、より効率的な方法での少量のラジウムの分離／濃縮に成功裡に適用された。その中間では、クロマトグラフィー、イオン交換、有機抽出または抽出クロマトグラフィーが行われ得る。
【００４２】
このような現在のラジウムの分離／精製方法の一例の使用は、例えば、ＴＯＭＰＫＩＮＳ  Ｅ．Ｒ．（１９４８），−Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．Ｖｏｌ  ７０，Ｎｏ．１０，ｐｐ．３５２０−３５２２，ＰＯＷＥＲ  Ｗ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．（１９５９），−Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．６，１０７７−１０７９，ＮＥＬＳＯＮ  Ｆ．（１９６４），−Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ．１６，ｐｐ．４０３，ＣＨＩＡＲＩＺＩＡ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９９５），−Ｓｏｌｖ  Ｅｘｔｒ．Ｉｏｎ．Ｅｘｃｈ．１３（６）１０６３−１０８２，ＷＬＯＤＺＩＭＩＲＳＫＡ  Ｂ．，ＢＡＲＴＯＳ  Ｂ．，ＢＩＬＥＷＩＴＺ  Ａ．（２００３），−Ｒａｄｉｏｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  ９１，９，ＭＯＯＮ  Ｄ．Ｓ．，ＢＵＲＮＥＴＴ  Ｂ．（２００３），−Ａｐｐｌ．Ｒａｄ．ｌｓｏｔ  ５９，ｐｐ．２８８，ＨＡＧＥＲＭＡＮＮ  Ｆ．（１９５０），−Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．７２  ｐ７６８，ＢＵＲＮＥＴＴ  Ｗ．，ＣＡＢＬＥ  Ｐ．（１９９５），−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．３，ｐｐ  ３６−４４などのいくつかの化学研究論文に記載されている。
【００４３】
その化学的特性のため、上記のものからのラジウム精製に高頻度に使用される方法の１つは、カチオン交換クロマトグラフィーである。
【００４４】
カチオン交換に基づくラジウム精製手法の難点は、溶出剤に関する制限によるものである。通常、この方法は、分離を容易にするため、および混入物除去係数を増大させるために錯化剤の使用を伴う。ＶＤＯＶＥＮＫＯ  Ｖ．Ｍ．ａｎｄ  ＤＵＢＡＳＯＶ  Ｙ．Ｕ．（１９７３），“Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｒａｄｉｕｍ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＧＬＥＡＳＯＮ  Ｇ．（１９８０），“Ａｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｏｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂａｒｉｕｍ  ｆｒｏｍ  ｒａｄｉｕｍ”，Ａｎｎ．Ａｒｂｏｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．ｐｐ．４７−５０、ＳＡＭＵＥＬＳＯＮ  Ｏ．（１９６３），“Ｉｏｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ＳｏｎｓおよびＴＯＭＰＫＩＮＳ  Ｅ．Ｒ．（１９５１）、ＵＳ−５５４６４９には、錯化剤によるこの型の精製が充分に詳述されている。
【００４５】
数多くの古典的な手法と現在の分離手法の主な違いは、試験に使用されるラジウムの量である。古典的な方法は、多量のラジウムに対して成功裡に適用されたが、現在の方法は、一般的に、微量または低量のラジウムに対して適用されている。
【００４６】
この特定の適用では、ターゲット調製に使用される１００ｍｇレベルまでのラジウムの最終的な形態は、好ましくは、錯化剤を全く含まない酸性のＨＮＯ3溶液である。したがって、提案するカチオン交換に基づく精製工程では、かかる錯化剤の一切の使用が省かれる。
【００４７】
このラジウム精製方法は、特別なカチオン交換樹脂上でのラジウムの保持および存在し得る混入物の溶出に基づく。以前に、ｖａｎ  ｄｅｒ  ＷＡＬＴ  Ｔ．Ｎ．ａｎｄ  えＳＴＲＥＬＯＷ  Ｆ．Ｗ．Ｅ．（１９８３），Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．５５，ｐｐ．２１２−２１６およびＳＴＲＥＬＯＷ  Ｆ．Ｗ．Ｅ．（１９８５），−Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．５７，ｐｐ．２２６８−２２７１において、このような樹脂が他の目的に有用であることが示された。
【００４８】
本発明では、この工程によりラジウムが数ミリキュリーまで精製されることが成功裡に試験された。一方、抽出クロマトグラフィー法は、数百マイクログラムのラジウムまで適用された。
【００４９】
上記で説明したラジウムが含む可能性のある不純物の問題を発端とし、本発明の目的は、利用可能な放射線源からの225Ａｃ生成のためにサイクロトロンターゲット調製に適した純度を有するラジウム、特に226Ｒａを提供することである。
【００５０】
この課題は、以下の工程を含む、利用可能な放射線源からの225Ａｃの生成のためのターゲット調製のため、特にサイクロトロンターゲット調製のためのラジウム、特に226Ｒａの精製方法によって解決される。
ａ）精製対象のＲａ原料の品質を検出する工程；
ｂ）Ｒａを鉱酸によりその貯蔵容器から少なくとも１回浸出させる工程；
ｃ）所望のＲａからＢａおよびＳｒなどの化学的に類似する元素を分離するために、少なくとも１回の抽出クロマトグラフィーを行なう工程；
ｄ）ここで、工程ｃ）の前記抽出クロマトグラフィーは、少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物を含有する少なくとも１種類の一般式ＩＩの化合物を含む抽出媒系が上面にコートされた固相支持体材料上で行なわれる、
【００５１】
【化１】
2010502965.tif 000004
【００５２】
【化２】
2010502965.tif 000005
（式Ｉにおいて：
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはｔ−ブチル基である；および
式ＩＩにおいて：
Ｒ１０は、Ｃ4〜Ｃ12アルキル基である）
ここで、ＨＮＯ3またはＨＣｌが移動相として使用される；
ｅ）初期画分からＲａを回収する工程、ここで、ＢａおよびＳｒは、保持時間が長い画分中に含まれ、Ｐｂは抽出媒系に保持される；
ｆ）Ｒａ画分をプールする工程；ならびに
ｇ）精製Ｒａ含有画分を濃縮する工程
【００５３】
本発明によれば、Ｐｂは、抽出媒上に保持され、高濃度のＨＣｌまたはＥＤＴＡなどの錯化剤を使用してのみ除去され得る。
【００５４】
本発明による好ましい方法では、ＨＮＯ3、特に０．１Ｍ  ＨＮＯ3が工程ｂ）の達成に使用される、および／または工程ｄ）において、ＨＮＯ3もしくはＨＣｌが前記移動相として０．１Ｍ〜４Ｍの濃度範囲、特に１Ｍで使用される。
【００５５】
Ｒａ含有出発溶液または原液の適切な濃縮ツールは回転式エバポレータである。
【００５６】
乾燥残渣または高濃縮残渣は、最少容量の鉱酸、特にＨＮＯ3、好ましくは０．１Ｍ  ＨＮＯ3に再溶解される。
【００５７】
本発明の好ましい一実施形態において、自然崩壊生成物222ＲｎはＲａ原料から、特に蒸発工程中に除去される。かかる蒸発工程は、例えば、回転式エバポレータ内での蒸発である。Ｒｎを保持する媒体として、活性炭トラップが使用される。
【００５８】
実際としては、式ＩＩＩのクラウンエーテルを含有する１−オクタノールを有する抽出媒系を用いる方法が好都合であることが証明された。
【００５９】
【化３】
2010502965.tif 000006
【００６０】
特に好ましい抽出媒系は、４，４’−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６を含有する１−オクタノールである。
【００６１】
別の好ましい抽出媒系は、４，５’−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６を含有する１−オクタノールである。
【００６２】
実際としては、市販の樹脂（ＥＩＣＨＲＯＭ製の「Ｓｒ  Ｒｅｓｉｎ」など）を使用することが好ましく、固定相中の抽出媒は、クラウンエーテル：４，４’（５’）−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６を含有する１−オクタノールである。
【００６３】
典型的には、Ｒａ原料の品質の評価は、γ線分光分析、特にインサイチュ（in situ）γ線分光分析、および誘導結合プラズマ発光分光分析法（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ  Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｐｌａｓｍａ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）（ＩＣＰ−ＯＥＳ）によって行なわれる。
【００６４】
抽出クロマトグラフィーの精製Ｒａ画分は、蒸発により、特にスパイラルラインヒーターまたはシリコンヒーターによる蒸発により簡便に濃縮される。
【００６５】
本発明のさらなる目的は、生成した225Ａｃの分離後、加速されたプロトン（ｐ，２ｎ）を照射したラジウムターゲットから225Ａｃ生成のためのサイクロトロンターゲット調製のための226Ｒａを有効に再利用する方法を提供することである。
【００６６】
この課題は、以下の工程を含む方法によって解決される。
ａ）鉱酸溶液中に供される精製対象のＲａ含有溶液の品質を検出する工程；
ｂ）Ｒａ含有溶液を蒸発によって濃縮する工程；
ｃ）微量の有機化合物をプレフィルターカラムによって除去する工程；ここで、前記プレフィルターカラムは不活性固相支持体材料である
ｄ）主な混入化学物質からＲａを分離するために、少なくとも１回のカチオン交換クロマトグラフィーを行なう工程；ここで、工程ｄ）の前記カチオン交換クロマトグラフィーは、酸性のカチオン交換体、好ましくは酸性のマクロ細孔型カチオン交換体において行なわれる
ｅ）カチオン交換樹脂を低モル濃度の鉱酸で洗浄し、主な混入化学物質を除去する工程；
ｆ）Ｒａをカチオン交換樹脂から高モル濃度の鉱酸で溶出する工程；ここで、かかる画分はなおＢａおよびＳｒなどの化学的に類似する元素を含む
ｇ）部分的に精製されたＲａ画分をプールして濃縮する工程；ならびに
ｈ）部分的に精製されたＲａ含有画分を少なくとも１回の抽出クロマトグラフィーに供する工程；ここで、前記抽出クロマトグラフィー工程は、少なくとも１種類の一般式ＩＩの化合物中に少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物を含む抽出媒系が上面にコートされた固相支持体材料上で行なわれる
【００６７】
【化４】
2010502965.tif 000007
【００６８】
【化５】
2010502965.tif 000008
（式Ｉにおいて：
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはｔ−ブチル基である；および
式ＩＩにおいて：
Ｒ１０は、Ｃ4〜Ｃ12アルキル基である）
ここで、ＨＮＯ3またはＨＣｌが移動相として使用される
ｉ）初期画分からＲａを回収する工程；ここで、ＢａおよびＳｒは、保持時間が長い画分中に含まれる
ｊ）Ｒａ画分をプールする工程；ならびに
ｋ）精製Ｒａ含有画分を濃縮する工程
【００６９】
本発明による方法において、Ｒａ再利用の工程ａ）におけるＲａは、ＨＣｌまたはＨＮＯ3、特に、０．１Ｍ〜４Ｍの濃度範囲のＨＮＯ3または０．１Ｍ〜４Ｍの濃度範囲のＨＣｌに供給される、および／または工程ｈ）において、ＨＮＯ3またはＨＣｌが前記移動相として０．１Ｍ〜４Ｍの濃度範囲、特に１Ｍで使用される。
【００７０】
本発明による好ましい方法では、主な混入化学物質は、Ａｇ、Ａｌ、Ａｓ、Ｂｅ、Ｂｉ、Ｃａ、Ｃｄ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎａ、Ｎｉ、Ｐｂ、Ｓｒ、Ｖ、Ｚｎならびにその混合物からなる群より選択されるものである。
【００７１】
濃縮工程は、蒸発、特に回転式エバポレータおよび／またはスパイラルラインヒーターもしくはシリコンヒーターによる蒸発によって好適に行われる。
【００７２】
本発明の好ましい方法において、崩壊生成物222Ｒｎは226Ｒａ原料から、特に蒸発工程中に活性炭吸着を用いて除去される。
【００７３】
Ｒａを、使用したカチオン交換樹脂から溶出させるために、２〜１０Ｍ、特に３〜８Ｍの濃度範囲、好ましくは約４Ｍの高モル濃度の鉱酸が使用され、好ましい鉱酸としてＨＮＯ3が使用される。
【００７４】
好適なカチオン交換材料は、下記式の酸性カチオン交換樹脂、好ましくは酸性のマクロ細孔型カチオン交換体であるカチオン交換体に基づくものである。
【００７５】
【化６】
2010502965.tif 000009
（上記の式中、ＸはＳＯ3-Ｈ+である）
【００７６】
実際には、カチオン交換工程では、市販の樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．製の「ＡＧ−ＭＰ５０」樹脂）を使用することが好ましい
【００７７】
カチオン交換工程後、さらなる精製に、式ＩＩＩのクラウンエーテルを含有する１−オクタノールで形成される抽出媒系を使用することが、Ｒａ再利用に関して本発明の好ましい実施形態である。
【００７８】
【化７】
2010502965.tif 000010
【００７９】
この系を使用し、抽出媒系として、４，４’−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６を含有する１−オクタノールまたは４，５’−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６を含有する１−オクタノールを使用することが、本発明の好ましい実施形態である。
【００８０】
特徴ｈ）の固相支持体は、多孔質シリカと不活性有機ポリマー、好ましくはアクリル酸エステル非イオン性ポリマーからなる群より選択されることがさらに好ましい。
【００８１】
金属製のターゲットキャップ内に完全に封入されたラジウム化合物の照射のためには、充分な量のラジウムが充分な品質で入手可能でなければならない。ターゲット調製に関する手法自体は、既にＷＯ  ２００５／１０５１６０、ＷＯ  ２００５／０３９６４７、ＥＰ１６７３４９２で知られている。必要量のラジウムを確保するために、既存の（利用可能な）放射線源由来、ならびにサイクロトロンでのラジウムの照射およびアクチニウムからの分離後の再利用由来の２種類のラジウム供給源を使用した。
【００８２】
本発明の手法は、既存の放射線源または被照射再利用ラジウムのいずれかからラジウムを調製／精製することを目的とした方法を記載したものである。精製されたラジウムは、その後の照射を許容する品質に相当するものでなければならない。
【００８３】
本出願で提案する放射化学的手法は、以下の工程を含む：
ｉ．ターゲット調製のための既存の放射線源からの226Ｒａの調製；
ｉｉ．ターゲット支持体材料（アルミニウム）からの照射ラジウムの分離及びカチオン交換クロマトグラフィーによる活性化生成物の大部分からの照射ラジウムの分離；
ｉｉｉ．最終生成物225Ａｃの品質に影響し得る他の不純物（ＢａまたはＳｒなど）からの抽出クロマトグラフィーを用いたＲａの精製；
ｉｖ．調製／精製されたＲａ画分の品質コントロール
【００８４】
本発明は、サイクロトロン照射用のラジウムターゲットを調製するための226Ｒａの精製のための手法を示す。これは、以下の工程を含む。
−利用可能な放射線源からあるいは照射ラジウムターゲットからのＲａ−２２６のの精製／再利用；
−高活性試料の分離／精製手段の実施（これは、高レベルの放射能毒性のラジウムの手動による取り扱いを最小限に抑えるための放射化学的プロセスの（ほぼ）完全な自動化を想定している）；
−調製／精製されたラジウムの品質コントロール（ラジウムの精製は、良好な回収率および主な混入物に対する高い混入物除去係数が得られるような手法で行なわれなければならない。精製手法は、ターゲット支持体材料としてのアルミニウムからのＲａの分離、活性化に起因する主な混入物からのＲａの分離、およびアクチニウムの品質に影響を及ぼし得る混入物（ＢａまたはＳｒなど）からのＲａの分離を包含するものでなければならない）
【００８５】
さらなる利点および特徴は、実施例ならびに添付の図面を説明することにより示される。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】226Ｒａ（ｐ，２ｎ）225Ａｃ反応による225Ａｃ生成の一般スキームを示す図である。
【図２】本発明による利用可能な放射線源からの226Ｒａの調製／精製スキームを示す図である。
【図３】１Ｍ  ＨＮＯ3からのＳｒレジンカラム（３．５×０．８ｃｍ、ＢＶ約２ｍＬ）におけるＲａとＢａの溶出プロフィールを示す図である。
【図４】、照射ラジウムターゲットからのラジウムの再利用を示す概略図である。
【図５】再利用前の照射ラジウム画分のγ線スペクトルを示す図である。
【図６】本発明による再利用後の照射ラジウム画分のγ線スペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
226Ｒａ（ｐ，２ｎ）225Ａｃ反応によるアクチニウム生成の一般スキームを図１に示す。
【００８８】
主な活性化生成物（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）からのＲａの分離のフローチャートを図２に示す。
【００８９】
加速されたプロトンを用いたｐ，２ｎ反応による225Ａｃ生成のためには、ターゲット物質としてのラジウムは、非常に高い純度に相当するものでなければならない。そうでない場合、生成したアクチニウム中において、得られる活性化生成物の量が、照射後、劇的に増加する。したがって、本発明における主な目標の１つは、存在し得る混入物／不純物の量を最小限に抑えるために、ラジウムターゲット調製用にできるだけ純粋なラジウムを提供することである。
【００９０】
非常に純度レベルの高いラジウムを得るためには、２つの候補があり、これらを以下の実施例に示す。
【実施例】
【００９１】
Ａ．利用可能な放射線源からの226Ｒａの調製方法
本発明による利用可能な放射線源からのラジウム調製方法の一般スキームを図２に示す。
【００９２】
キュリーレベルまたはミリキュリーレベルの市販のラジウム供給源は、種々の程度の化学物質純度および放射性核種純度を有するものである。最初の原料の純度が良好なほど、調製／精製手段が簡単になる。品質管理（ＱＭ）は、ラジウムの純度と活性の初期チェックにある。したがって、放射性物質を受領後、最初の品質コントロール（ＱＣ）用測定がγ線分光分析に基づいて行なわれ、これにより、ラジウムと主要な放射性核種不純物の全活性（ｔｏｔａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）の概算が可能となる。ｍＣｉレベル以上のＲａを用いる研究において、仕様書に示された活性を最も迅速にチェックする方法はインサイチュ（in situ）γ線分光分析測定によるものである。
【００９３】
226Ｒａおよび（存在するならば）主要放射性同位体不純物の活性の概算を行った後、試料は密封遮蔽グローブボックス内に開放される。多くの放射線源に関して、これらを輸送／貯蔵するための一般的なアプローチの一例は、乾燥状態で密封ガラスアンプルに封入することである。ガラスアンプルに密封されたラジウム供給源が開放され、放射性物質がかかるアンプルから定量的に浸出する。アンプルの開放は、次の２つの異なるアプローチ：すなわち、アンプルの破壊、または乾燥ラジウム塩を希ＨＮＯ3に浸出させるための切離および乾燥放射性物質の流出（ＧＤＣｈ  ｃｏｎｆ：Ｋａｂａｉら，２００５）を用いて行なわれる。同様のアプローチが、Ｋａｂａｉら（２００３）によってＩ−１２９またはＴｃ−９９の解析に、ならびにＰａｗｌａｋら（２００４）によってＬｕ−１７７不純物の測定に（放射性物質を含むアンプルの開放および放射性成分の洗い流しを目的として）適用されている。
【００９４】
ラジウムをアンプルから浸出させ、最少容量の０．１Ｍ  ＨＮＯ3に溶解させた後、回転式エバポレータでの蒸発によって濃縮し、硝酸塩の形態に変換させる。密封されたラジウム供給源では、形成される222Ｒｎが母核種226Ｒａと平衡状態にある。ラドンがラジウムとともに存在することはできるだけ回避されなければならない。なぜなら、これは、有効用量を最小限に抑えることが、主な寄与因子であるためである。したがって、蒸発工程は、形成されたラドンを除去するためにも使用される。
【００９５】
ここで、ラジウムの蒸発工程は、安全な密封系内で行なわれる。放出する前には、グローブボックス内部のラドンを保持し、ラドンの放出量を最小限に抑えるため、排出空気を連続２回のチァーコールトラップ（ｃｈａｒｃｏａｌ  ｔｒａｐ）に通過させる。
【００９６】
ラジウムの化学純度を制御するため、回転式エバポレータに送る溶液から少量の一定分量の液体（ａｌｉｑｕｏｔ）を採取する。
【００９７】
この一定分量の液体をさらに希釈し、品質コントロール用試料を分光分析法によって解析する。ラジウム溶液中に混入が予測されるあらゆる化学物質に対して充分な感度を有する誘導結合プラズマ発光分光分析法（ＩＣＰ−ＯＥＳ）が、この解析に好適であることがわかった。
【００９８】
試料はほぼ乾燥した状態まで濃縮され、数ミリリットルの０．１Ｍ  ＨＮＯ3に再溶解させる。次いで、高純度のアルゴンを使用して、溶液をＶ字型バイアルに移す。最後の工程は、ラジウムをすべて回転式エバポレータのフラスコから洗い流すために、２〜３回繰り返えされる。ラジウム溶液入りのシールされたＶ字型バイアルは、スパイラルラインヒーターまたはシリコンヒーターを用いて蒸発乾燥させる。Ｖ字型バイアルをフェノール樹脂キャップで密封し、鉛製容器内に配置し、ラジウムの活性を第２のインサイチュ（in situ）γ線測定に基づいて概算する。このようにして定量された厚壁Ｖ字型バイアル内のラジウムは、サイクロトロンターゲット調製に使用されるか、あるいは貯蔵のために移動される。
【００９９】
ターゲット調製のため、所望の活性を有するＶ字型バイアルを再度開放し、ラジウム塩を０．１Ｍ  ＨＮＯ3に溶解させる。
【０１００】
完全な均質化の後、溶液はディスペンサに移される。ターゲット調製のためのラジウム溶液の線量（ｄｏｓａｇｅ）は、ディスペンサによって制御される。バイアルの壁面上でのロスを最小限に抑えるため、Ｖ字型バイアルを数ｍＬの０．１Ｍ  ＨＮＯ3で２回洗浄する。
【０１０１】
上述した表２は、、ラジウムアンプルから得られたラジウムに対する不純物の典型的な比を示している。主な不活性不純物はＮａ、Ｃａ、ＢａおよびＺｎであるが、放射性同位体の純度は非常に高く、通常、９９％を超える。ラジウムの娘核種の異なる活性だけが、最後のラドンが排出されてからの経過時間に応じてγ線スペクトルにおいて測定され得る。
【０１０２】
ラジウムの品質パラメータが悪い場合には、特に、ラジウム近傍に存在するバリウムを除去することを目的として、Ｓｒレジン系の一工程での精製が適用され得る。この場合、ラジウムは、Ｖ字型バイアル内で完全に乾燥させる前に、小型Ｓｒレジンカラム（床容量（ｂｅｄ  ｖｏｌｕｍｅ）−ＢＶ約２ｍＬ）上で１Ｍ  ＨＮＯ3中に入れられる。ラジウムはＢＶ１〜４に収集され、次いで、バリウムは長い保持時間を有し、ＢＶ５〜１０に存在する。Ｓｒはカラム上に保持されている。
【０１０３】
１Ｍ  ＨＮＯ3からのＳｒレジンカラム（３．５×０．８ｃｍ、ＢＶ約２ｍＬ）におけるＲａとＢａの溶出プロフィールを図３に示す。
【０１０４】
この精製工程は、数百マイクログラムまでのレベルのラジウム量で成功裡に適用されている。
【０１０５】
Ｂ．照射ラジウムターゲットからの226Ｒａを再利用するための方法
純粋なラジウムが得られる別の候補は、225Ａｃ生成のために加速されたプロトンが既に照射されたラジウムの再利用によるものである。このアプローチは、照射されたラジウムが有する純度レベルが元の物質よりもずっと低いことから、先のものより複雑である。適用されるラジウム再利用方法の一般スキームを図４に示す。
【０１０６】
開発された方法は、アクチニウムからの分離後のラジウム画分の化学物質および放射性同位体の組成に基づく。照射およびアクチニウムからの分離（特に、ＤＥ  １０  ２００６  ００８  ０２３．８に従う）後のラジウム画分中に存在する主な化学物質および放射性同位体の混入物を表３にまとめており、この表には、ラジウムに対する対応元素の比も示されている。
【０１０７】
【表３】
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【０１０８】
この組成およびラジウム画分中に存在する放射性同位体不純物を出発とし、この再利用に関する本発明の目的は、表３の混入物からのラジウムの分離を可能にする多工程精製スキームに基づく複合手段を提供することである。提案する手段は、抽出クロマトグラフィーと併用したカチオン交換に基づくものである。
【０１０９】
本出願では、ターゲット調製に使用されるラジウムの最終的な形態は、好ましくは、錯化剤を全く含まない酸性のＨＮＯ3溶液である。したがって、提案するカチオン交換に基づく精製工程では、かかる錯化剤の使用が省かれる。
【０１１０】
この手段では、照射ラジウムからの生成した225Ａｃの分離後、ラジウム画分を含有する２Ｍ  ＨＮＯ3を、濃縮するためにエバポレーションを行う。次いで、濃縮されたラジウム溶液（これには、いくらかの有機混入物が含まれている可能性がある）を、プレフィルターカラム（不活性固相支持体材料）に通し、微量の有機化合物を除去する。プレフィルターカラムの直後に含めたカチオン交換工程により、主な混入化学物質（ターゲット支持体材料としてのアルミニウム、Ｍｇ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＺｎおよびＦｅなど）からのラジウムの分離が可能になる。このために、元の溶液をまず０．１Ｍ  ＨＣｌに変え、次いで、溶液をＢｉｏｒａｄ  ＡＧ−ＭＰ５０カチオン交換樹脂に通す。この樹脂は、高い有効表面、ほぼ３５％の多孔度および公称容量１．５ｍｅｑ／ｍＬを有する酸性のマクロ細孔型カチオン交換樹脂である。したがって、これは、通常のカチオン交換樹脂よりも高い保持特性を有する。このような特性のおかげで、数ｍＣｉ−ｓまでのラジウムが０．１Ｍ  ＨＣｌ媒体で５〜６ｍＬ床容量カラム上に容易に保持され得る。その後、カラム上に保持された状態で存在し得る混入物を溶出させるため、種々のモル濃度を有するＨＣｌで充分にカラムを洗浄する。最後に、強力に保持されたラジウムを、約１５０ｍＬの４Ｍ  ＨＮＯ3溶液で溶出させる。
【０１１１】
結果は、このような実験条件下では、ラジウムの回収率が９０％より高いことを示す。得られる混入物除去係数は、Ａｌで１０3、遷移金属で１０2である。ラジウムに対する混入物の混入物除去係数を増大させるため、先のものと同一の第２のカラムを該手法に導入する。このようにして、あらゆる遷移金属に対して高い混入物除去係数を得ることが可能となった。ラジウムを第２のカラムから４Ｍ  ＨＮＯ3中で溶出させた後、湿潤した状態の残渣となるまでエバポレーションを行い、次いで、１Ｍ  ＨＮＯ3に再溶解させる。次に、ラジウムを含有する１Ｍ  ＨＮＯ3を、Ｓｒレジン（ＥＩＣＨＲＯＭ）を充填した抽出クロマトグラフィーカラムへのフィード溶液として使用する。このレジンにより、なおラジウム画分中に存在するバリウムおよび微量のストロンチウムからのラジウムの分離が可能となる。
【０１１２】
Ｂａは、ラジウムと化学的に類似している。したがって、カチオン交換樹脂上で分離することは非常に困難である。抽出クロマトグラフィーにより、本発明者らは、試料中で通常ラジウム近傍に存在するバリウムからラジウムを分離する機会、および存在する場合にはラジウム中に検出されるストロンチウムを分離する機会を得た。Ｓｒレジンでの分離は、数百マイクログラムまでのラジウム−バリウム混合物を用いて行なった。
【０１１３】
２種類のカチオン交換カラムと１種類のＳｒレジンカラムを用いた再利用プロセス後に得られる化学組成を表４に示す。これらの結果に基づくと、ラジウムの化学純度は、多工程手段の間に相当改善されたと結論付けることができ、元の照射されてないラジウムと同等である。
【０１１４】
【表４】
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【０１１５】
該プロセスに、より多くの工程を含めると、ラジウムの品質がさらに改善され得るが、同時にラジウムの回収率が減少することは明白である。このことを回避するため、提示した放射化学的手法を数ミリグラムのラジウムの分離について試験する。
【０１１６】
Ｃ．高活性試料の分離／精製手法の実施
必要量の225Ａｃを得るためには、数百ミリグラムのラジウムをプロセスに含めなければならない。放射能毒性が高いラジウムを１００ミリグラムレベルで用いて作業することは、放射化学的プロセスを注意深く設計した場合にのみ可能である。人体への曝露を最小限に抑えるためには、関与する放射化学的プロセスすべてを自動化しなければならない。
【０１１７】
放射化学的プロセスの自動化は、上記のスキームおよび詳細を考慮して実現される。
【０１１８】
自動化プロセスの実施は、放射体化学研究施設と工作機械／工業経営研究施設（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｔｏｏｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）（ｉｗｂ）（ともにミュンヘン工科大学）の多大な協力に基づいて行なわれる。この点において、それぞれラジウムの調製および再利用の継続的な作業が自動化プランニングされる。
【０１１９】
Ｄ．精製／再利用ラジウムの品質コントロール（ＱＣ）
生成物アクチニウムだけでなく原料の品質管理は、この場合のラジウムにおいて非常に重要である。出発物質の品質は、生成されるアクチニウムの品質と収率に影響するだけでなく、照射ラジウムの再利用に適用される放射化学的手法を制限する。したがって、出発物質として使用されるラジウムだけでなく、精製／再利用プロセス中に使用されるラジウムの品質コントロール（ＱＣ）にも、さらなる取り組みが加えられた。ＱＣは、該プロセスの開始時、公式の仕様書に示されたラジウム供給源の特性評価を拡張するため／その品質を検証するために使用した。その後、プロセス効率を確認するために品質コントロールを行なった。
【０１２０】
ＱＣにおいて、包含される主な側面は、
−純度：当該化学物質および放射性同位体の純度を含む、ならびに
−精製／再利用ラジウムの回収率
である。
【０１２１】
第１の側面は、ラジウムの純度が、加速されたプロトンによって安全に照射されるのに充分高いこと、ならびに種々の混入物／不純物の存在によって、それぞれ照射および照射後処理の収率が阻害されないことを確実にするために行われた。純度チェックに対して、放射性核種と化学物質の純度の解析を行なった。
【０１２２】
該手法の観点から、利用可能な放射線源からのラジウムの放射性核種純度を、全試料のインサイチュ（in situ）γ線分光分析測定によって、または試料の少量の一定分量(aliquot)を採取することによって調べた。主な混入化学物質／不純物の同定のため、同じ一定分量(aliquot)を、誘導結合プラズマ発光分光分析法（ＩＣＰ−ＯＥＳ）を用いて解析した。この方法を用いて、ラジウム画分中に予測される化学的不純物が成功裡に同定された。
【０１２３】
第２の側面であるラジウムの回収は、第１の側面と同程度に大変重要である。多工程の放射化学的手法の適用のため、該プロセス中でのラジウムのロスは不可避である。このロスを最小限に抑えるため、適用される手法は、純度要件を満たすのに必要な最少数の工程を含む、できるだけ簡単なものであるのがよい。ラジウムの回収率は、該プロセス中にγ線分光分析によって確認した。
【０１２４】
図５および６は、再利用前と再利用後のラジウム画分の典型的なγ線スペクトルを示す。スペクトルから、遷移金属：55Ｃｏ、56Ｃｏ、57Ｃｏ、67Ｇａ、57Ｎｉ、51Ｃｒ、48Ｖ、52Ｍｎ、54Ｍｎおよび65Ｚｎの最初から存在する放射性同位体が、上記の詳述した放射化学的手法の適用後、充分に分離されたことが観察され得る。図５のスペクトル中の他の検出同位体、例えば、208ＴＩ、212Ｐｂおよび221Ｆｒなどは短命（数分から数時間の半減期）の同位体であり、これらは、さらなる精製においては重要でない。上記の手法を用いることにより得られるラジウムの典型的な放射性同位体の純度は、９９％より高かった。
【０１２５】
図５および６のスペクトルにおいて、「Ａｎｎ．Ｒａｄ．」は「消滅放射線」を意味する。
【図１】
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【図２】
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【図４】
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【図３】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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