(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2010513398.tif 000072で示される置換４−アミノピラゾール化合物またはその医薬上許容される塩、それらを含有する医薬組成物ならびに医薬におけるその使用に関する。特に、本発明は、ＳＣＤ活性を調節するための化合物に関する。
2010513398.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010513398.tif 000071
［式中：
Ｘは、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を示し；
Ｒ１は、
（ｉ）Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される置換基、
（ｉｉ）
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＲ５、−ＣＮまたはハロゲン、
（ｂ）−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリル（ここで、−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリル環は、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ５、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮまたはハロゲンから独立して選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい）
から独立して選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい−Ｃ６−１０アリール、
（ｉｉｉ）−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリル｛ここで、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリルは、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＲ５、−ＣＮまたはハロゲン、
（ｂ）−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリル（ここで、−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリル環は、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ５、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮまたはハロゲンから独立して選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい）
から独立して選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい｝
を示し；
Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−を示し；
Ｒ２およびＲ３の一方は、水素を示し、他方は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキルを示し；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキルまたは−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルを示し；
Ｒ５は、−Ｃ１−６ハロアルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキルを示し；および
ｍは、１−３を示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｘが−ＮＨＣＯ−を示す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｙが−ＣＨ２−を示す、請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＲ５、−ＣＮまたはハロゲン、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ５、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮまたはハロゲンから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい−Ｃ６−１０アリール
から独立して選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい−Ｃ６−１０アリールを示す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が水素を示す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が水素を示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が水素を示す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−［１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−（１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（４−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
１−（フェニルメチル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−ナフタレニルメチル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
６−［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル、
６−［（｛１−［（３−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル、
２−アセチル−Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
２−ブタノイル−Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
２−（シクロペンチルカルボニル）−Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（４−メチルペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−（１−｛［（３，４−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩、
Ｎ−［１−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩、
Ｎ−（１−｛［（２，５−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩、
Ｎ−（１−｛［（２，４−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩、または
Ｎ−（１−｛［（３−クロロフェニル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩から選択される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
少なくとも１種の医薬担体および／または賦形剤と一緒に請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
療法に用いるための請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
ＳＣＤ阻害薬によって改善されやすい疾患または病態の治療および／または予防のための医薬の製造のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１２】
脂質異常症、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、アンギナ、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症およびメタボリック・シンドローム；末梢血管疾患、再かん流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血栓症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝臓中の脂質の蓄積に関する他の疾患；湿疹、ニキビ、乾癬、ケロイド瘢痕形成または阻止、粘膜からの産生または分泌物に関する疾患；癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移癌、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝臓癌など；軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）またはダウン症候群（ＤＳ）に付随する認知症およびＡβ４２を含むアミロイドプラークの形成または蓄積によって特徴付けられる他の神経変性疾患を含む、異常血漿中脂質プロファイルに起因するかまたは付随する疾患または病態の治療および／または予防のための医薬の製造のための請求項１１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１３】
ニキビ、脂質異常症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療および／または予防のための医薬の製造のための請求項１１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１４】
ＳＣＤ阻害薬によって改善されやすい疾患または病態の治療および／または予防に用いるための請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
脂質異常症、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、アンギナ、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症およびメタボリック・シンドローム；末梢血管疾患、再かん流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血栓症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝臓中の脂質の蓄積に関する他の疾患；湿疹、ニキビ、乾癬、ケロイド瘢痕形成または阻止、および粘膜からの産生または分泌物に関する疾患；癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移癌、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝臓癌など；軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）またはダウン症候群（ＤＳ）に付随する認知症およびＡβ４２を含むアミロイドプラークの形成または蓄積によって特徴付けられる他の神経変性疾患を含む、異常血漿中脂質プロファイルに起因するかまたは付随する疾患または病態の治療および／または予防に用いるための請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
ニキビ、脂質異常症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療および／または予防に用いるための請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
ＳＣＤによって改善されやすい疾患または病態の治療および／または予防方法であって、治療上有効な量の請求項１〜８のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を対象に投与することを含む方法。
【請求項１８】
脂質異常症、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、アンギナ、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症およびメタボリック・シンドローム；末梢血管疾患、再かん流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血栓症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝臓中の脂質の蓄積に関する他の疾患；湿疹、ニキビ、乾癬、ケロイド瘢痕形成または阻止、および粘膜からの産生または分泌物に関する疾患；癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移癌、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝臓癌など；軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）またはダウン症候群（ＤＳ）に付随する認知症およびＡβ４２を含むアミロイドプラークの形成または蓄積によって特徴付けられる他の神経変性疾患を含む、異常血漿中脂質プロファイルに起因するかまたは付随する疾患または病態の治療および／または予防方法であって、治療上有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を対象に投与することを含む方法。
【請求項１９】
ニキビ、脂質異常症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療および／または予防方法であって、治療上有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を対象に投与することを含む方法。
【請求項２０】
コレステリルエステルトランスフェラーゼ阻害薬（ＣＥＴＰ阻害薬）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性化因子（ＰＰＡＲ）、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、アシルＣｏＡ阻害薬：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ阻害薬）、カンナビノイド１アンタゴニスト、胆汁酸抑制剤、コルチコステロイド、ビタミンＤ３誘導体、レチノイド、免疫刺激剤、抗アンドロゲン、角質溶解剤、抗菌剤、白金化学療法剤、代謝拮抗剤、ヒドロキシウレア、タキサン、有糸分裂攪乱物質、アントラサイクリン、ダクチノマイシン、アルキル化剤またはコリンエステラーゼ阻害薬から選択される１種または複数の活性剤と組み合わせる請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）阻害薬と見られる新規クラスの化合物、該化合物を含む組成物、ＳＣＤ酵素によって介在される疾患、例えば、脂質濃度の上昇に関する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリック・シンドローム、皮膚障害、例えば、ニキビ、癌に関する疾患または病態を含む、種々の疾患の治療および／または予防およびアミロイドプラーク形成Ａβ４２ペプチド産生に関連する症状、例えば、アルツハイマー病などの治療におけるかかる化合物の合成方法および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アシルデサチュラーゼ酵素は、食事供給源または肝臓におけるデノボ合成のいずれか由来の脂肪酸中の二重結合の形成を触媒する。動物は、δ−９、δ−６、およびδ−５位の二重結合の付加を特に触媒する異なる鎖長の少なくとも３種の脂肪酸デサチュラーゼを合成する。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、飽和脂肪酸のＣ９−Ｃ１０位に二重結合を導入する。酵素に対する好ましい基質は、パルミトイル−ＣｏＡ（１６：０）およびステアロイル−ＣｏＡ（１８：０）であり、それぞれパルミトレオイル−ＣｏＡ（１６：１）およびオレオイル−ＣｏＡ（１８：１）に変換される。次いで、得られた一価不飽和脂肪酸は、インビボにおける、リン脂質、トリグリセリド、およびコレステリルエステルの調製に用いられうる。
【０００３】
多数の哺乳動物ＳＣＤ遺伝子は、クローン化されている。例えば、２種の遺伝子は、ラットからクローン化され（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２）、４種のＳＣＤ遺伝子は、マウスからクローン化されている（ＳＣＤ１、２、３および４）。ＳＣＤの基礎生化学的役割は、１９７０代からラットおよびマウスにおいて知られていたが（Ｊｅｆｆｃｏａｔ，Ｒら，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８４），Ｖｏｌ  ４，ｐｐ．８５−１１２；ｄｅ  Ａｎｔｕｅｎｏ，ＲＪ，Ｌｉｐｉｄｓ（１９９３），Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．４，ｐｐ．２８５−２９０）、ごく最近になって、ヒト疾患過程に直接関与していた。
【０００４】
単一ＳＣＤ遺伝子、ＳＣＤ１は、ヒトにおいて特徴付けられている。ＳＣＤ１は、Ｂｒｏｗｎｌｉｅら、ＷＯ０１／６２９５４に記載されている。第２のヒトＳＣＤアイソフォームは同定されており、既知のマウスまたはラットアイソフォームとほとんど配列相同性がないので、ヒトＳＣＤ５またはｈＳＣＤ５と称されている（ＷＯ０２／２６９４４）。
【０００５】
理論にとらわれることは望ましくないが、インビボにおけるＳＣＤ活性の阻害が、１種または複数の疾患、例えば、脂質異常症、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、アンギナ、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、メタボリック・シンドローム；他の心臓血管疾患、例えば、末梢血管疾患、再かん流傷害、血管形成術後（ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｉｃ）再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血栓症；脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝臓中の脂質の蓄積に関する他の疾患を改善および／または治療するために用いられうると考えられている。
【０００６】
ＳＣＤ介在性疾患または病態には、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）障害、または限定されるものではないが、湿疹、ニキビ、乾癬、ケロイド瘢痕形成または阻止を含む、皮膚障害、粘膜からの産生または分泌物、例えば、一価不飽和脂肪酸、ワックス・エステルに関する疾患なども含まれる（ＵＳ２００６／０２０５７１３Ａ１、ＷＯ２００７／０４６８６８、ＷＯ２００７／０４６８６７）。ＳＣＤは、正常な皮膚およびまぶた機能に必要なコレステロールホメオスタシスおよびコレステロールエステル、トリグリセリドおよびワックス・エステルのデノボ生合成において生理学的役割を果たすことが知られているので、ニキビおよび他の皮膚病態の治療に有用でありうる（Ｍａｋｏｔｏら．Ｊ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ（２００１），１３１（９），２２６０−２２６８，Ｈａｒｒｉｓｏｎら．Ｊ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００７）  １２７（６），１３０９−１３１７）。
【０００７】
ＳＣＤ介在性疾患または病態には、限定されるものではないが、癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移癌、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝臓癌などであるかあるいはそれに関する疾患または病態も含まれる（ＵＳ２００６／０２０５７１３Ａ１、ＷＯ２００７／０４６８６８、ＷＯ２００７／０４６８６７）。最近になって、ＳＣＤ−１が、ヒト腫瘍細胞生存における役割を果たすものとして同定されたので、抗癌標的としての可能性を有する（Ｍｏｒｇａｎ−Ｌａｐｐｅら．２００７  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７（９）  ４３９０−４３９８）。
【０００８】
培地でのヒト細胞におけるステロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）の過剰発現が、アミロイドプラーク形成Ａβ４２ペプチドの産生の特異的増加をもたらすこと、逆に、培地でのヒト細胞におけるＳＣＤ活性の減少が、Ａβ４２の産生の特異的減少をもたらすことが示されている。したがって、ＳＣＤ阻害薬はまた、軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）またはダウン症候群（ＤＳ）に付随する認知症およびＡβ４２を含むアミロイドプラークの形成または蓄積によって特徴付けられる他の神経変性疾患の治療、症状の発症の遅延、または症状の進行の遅延に有用でありうる（ＵＳ２００７／００８７３６３Ａ１；Ｍｙｒｉａｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）。
【０００９】
ＷＯ２００５／０１１６５７は、ＳＣＤ活性を阻害するのに有用な特定のピペラジン誘導体を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ０１／６２９５４
【特許文献２】ＷＯ０２／２６９４４
【特許文献３】ＵＳ２００６／０２０５７１３Ａ１
【特許文献４】ＷＯ２００７／０４６８６８
【特許文献５】ＷＯ２００７／０４６８６７
【特許文献６】ＵＳ２００７／００８７３６３Ａ１
【特許文献７】ＷＯ２００５／０１１６５７
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｊｅｆｆｃｏａｔ，Ｒら，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８４），Ｖｏｌ  ４，ｐｐ．８５−１１２
【非特許文献２】ｄｅ  Ａｎｔｕｅｎｏ，ＲＪ，Ｌｉｐｉｄｓ（１９９３），Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．４，ｐｐ．２８５−２９０
【非特許文献３】Ｍａｋｏｔｏら．Ｊ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ（２００１），１３１（９），２２６０−２２６８
【非特許文献４】Ｈａｒｒｉｓｏｎら．Ｊ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００７）  １２７（６），１３０９−１３１７
【非特許文献５】Ｍｏｒｇａｎ−Ｌａｐｐｅら．２００７  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７（９）  ４３９０−４３９８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ＳＣＤ活性を阻害するための式（Ｉ）：
【化１】
2010513398.tif 000003
［式中：
Ｘは、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を示し；
Ｒ１は、
（ｉ）Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される置換基、
（ｉｉ）
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、−ＯＲ５、−ＣＮまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）−Ｃ６−１０アリール（例えば、フェニル）、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリル（ここで、−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリル環は、−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）、−ＯＲ５、−Ｃ１−６アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＮまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよい）
から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよい−Ｃ６−１０アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、
（ｉｉｉ）−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリル｛ここで、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリルは、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、−ＯＲ５、−ＣＮまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）−Ｃ６−１０アリール（例えば、フェニル）、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリル（ここで、−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリル環は、−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）、−ＯＲ５、−Ｃ１−６アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＮまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよい）
から独立して選択される１、２、または３個の基で所望により置換されていてもよい｝
を示し；
Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−を示し；
Ｒ２およびＲ３の一方は、水素を示し、他方は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）または−Ｃ３−６シクロアルキルを示し；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキルまたは−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルを示し；
Ｒ５は、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）または−Ｃ３−６シクロアルキルを示し；および
ｍは１−３を示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１３】
上記の化合物は、ＳＣＤ活性を阻害することが見出されているので、脂質異常症、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、アンギナ、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症およびメタボリック・シンドローム；他の心臓血管疾患、例えば、末梢血管疾患、再かん流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血栓症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝臓中の脂質の蓄積に関する他の疾患；皮膚障害、例えば、湿疹、ニキビ、乾癬、ケロイド瘢痕形成または阻止および粘膜からの産生または分泌物に関する疾患；癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移癌、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝臓癌など；軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）またはダウン症候群（ＤＳ）に付随する認知症およびＡβ４２を含むアミロイドプラークの形成または蓄積によって特徴付けられる他の神経変性疾患を含む、異常血漿中脂質プロファイルに起因するかまたは付随するＳＣＤ介在性疾患または病態の治療に有用でありうる。
【００１４】
１の態様において、本発明は、ＳＣＤ活性を阻害するための、式（Ｉ）の化合物のサブセットである式（ＩＡ）：
【化２】
2010513398.tif 000004
［式中：
Ｘは、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を示し；
Ｒ１は、
（ｉ）Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される置換基、
（ｉｉ）
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ１−６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＲ５、またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）−Ｃ６−１０アリール（例えば、フェニル）、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリル（ここで、−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリル環は、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ５、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよい）
から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよい−Ｃ６−１０アリール（例えば、フェニル）、
（ｉｉｉ）−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリル｛ここで、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリルは、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ１−６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＲ５またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）−Ｃ６−１０アリール（例えば、フェニル）、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリル（ここで、−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリル環は、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ５、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよい）
から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよい｝
を示し；
Ｒ２およびＲ３の一方は、水素を示し、他方は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）または−Ｃ３−６シクロアルキルを示し；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキルまたは−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルを示し；および
Ｒ５は、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）または−Ｃ３−６シクロアルキルを示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１５】
本発明の１の態様において、Ｘは−ＮＨＣＯ−を示す。本発明の別の態様において、Ｘは−ＣＯＮＨ−を示す。本発明の別の態様において、Ｘは−ＮＨＣＯＮＨ−を示す。
【００１６】
本発明の１の態様において、Ｒ１は−Ｃ３−６シクロアルキルを示す。本発明の別の態様において、Ｒ１はシクロヘキシルを示す。
【００１７】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、−ＯＲ５、−ＣＮまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）、−ＯＲ５、−Ｃ１−６アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＮまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよい−Ｃ６−１０アリール
から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよい−Ｃ６−１０アリールを示す。
【００１８】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ１−６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＲ５またはハロゲン、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ５、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）またはハロゲンから選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよい−Ｃ６−１０アリール
から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよい−Ｃ６−１０アリールを示す。
【００１９】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、−ＯＲ５、−ＣＮまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）、−ＯＲ５、−Ｃ１−６アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＮまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルを示す。
【００２０】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ１−６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＲ５またはハロゲン、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ５、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）またはハロゲンから選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルを示す。
【００２１】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−Ｃ１−６アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、−ＣＮまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルを示す。
【００２２】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲン、
（ｂ）ハロゲンから選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルを示す。
【００２３】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−Ｃ１−３アルキル（例えば、−ＣＨ３）、−Ｃ１−３ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−Ｃ１−３アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、−ＣＮまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルを示す。
【００２４】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−Ｃ１−３アルキル（例えば、−ＣＨ３）、−Ｃ１−３ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−Ｃ１−３アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、−ＣＮまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１または２個の基で所望により置換されていてもよいフェニルを示す。
【００２５】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルを示す。
【００２６】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３またはハロゲンから独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルを示す。
【００２７】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮまたはハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）から独立して選択される１または２個の基で所望により置換されていてもよいフェニルを示す。
【００２８】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３またはハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）から独立して選択される１または２個の基で所望により置換されていてもよいフェニルを示す。
【００２９】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、２個のクロロ基で置換されたフェニルを示す。
【００３０】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、クロロで、メタ位、すなわち３位が、および／またはパラ位、すなわち４位が置換されたフェニル、すなわち、
【化３】
2010513398.tif 000005
である。
【００３１】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、例えば、クロロで、メタ位、すなわち３位および５位が置換されたフェニル、すなわち、
【化４】
2010513398.tif 000006
である。
【００３２】
本発明の別の態様において、Ｒ１はフェニルを示す。
【００３３】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、−ＯＲ５、−ＣＮまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）、−ＯＲ５、−Ｃ１−６アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＮまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよいナフチルを示す。
【００３４】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ１−６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＲ５、ハロゲン、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ５、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）またはハロゲンから選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよいナフチルを示す。
【００３５】
本発明の別の態様において、Ｒ１はナフチルを示す。
【００３６】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリルを示し、ここで、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリルは、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、−ＯＲ５、−ＣＮまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）−Ｃ６−１０アリール（例えば、フェニル）、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリル（ここで、−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリル環は、−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）、−ＯＲ５、−Ｃ１−６アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＮまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよい）
から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよい。
【００３７】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリルを示し、ここで、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリルは、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ１−６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＲ５またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）−Ｃ６−１０アリール（例えば、フェニル）、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリル（ここで、−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリル環は、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ５、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよい）
から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよい。
【００３８】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリルを示し、ここで、−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ５−１０ヘテロシクリルは、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、−ＯＲ５、−ＣＮまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）、−ＯＲ５、−Ｃ１−６アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、−Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＮまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよい。
【００３９】
本発明の１の態様において、Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−を示す。本発明の別の態様において、Ｙは、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−を示す。本発明の別の態様において、Ｙは、−ＣＨ２−を示す。本発明の別の態様において、Ｙは、−ＯＣＨ２−を示す。
【００４０】
本発明の１の態様において、Ｒ２は、水素または−Ｃ１−６アルキルを示す。本発明の別の態様において、Ｒ２は、水素または−Ｃ１−３アルキルを示す。本発明の別の態様において、Ｒ２は、水素またはメチル（−ＣＨ３）を示す。本発明の別の態様において、Ｒ２は水素を示す。本発明の別の態様において、Ｒ２はメチル（−ＣＨ３）を示す。本発明の別の態様において、Ｒ２は−Ｃ３−６シクロアルキルを示す。
【００４１】
本発明の１の態様において、Ｒ３は、水素または−Ｃ１−６アルキルを示す。本発明の別の態様において、Ｒ３は、水素または−Ｃ１−３アルキルを示す。本発明の別の態様において、Ｒ３は、水素またはメチル（−ＣＨ３）を示す。本発明の別の態様において、Ｒ３は水素を示す。本発明の別の態様において、Ｒ３はメチル（−ＣＨ３）を示す。本発明の別の態様において、Ｒ３は−Ｃ３−６シクロアルキルを示す。
【００４２】
本発明の１の態様において、Ｒ２は−Ｃ１−３アルキルを示し、Ｒ３は水素を示す。本発明の別の態様において、Ｒ２はメチル（−ＣＨ３）を示し、Ｒ３は水素を示す。
【００４３】
本発明の１の態様において、Ｒ３は−Ｃ１−３アルキルを示し、Ｒ２は水素を示す。本発明の別の態様において、Ｒ３はメチル（−ＣＨ３）を示し、Ｒ２は水素を示す。
【００４４】
本発明の１の態様において、Ｒ４は、水素または−Ｃ１−６アルキルを示す。本発明の別の態様において、Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルを示す。本発明の１の態様において、Ｒ４は、水素または−Ｃ３Ｈ７（プロピル）を示す。本発明の別の態様において、Ｒ４は水素を示す。本発明の別の態様において、Ｒ４は−Ｃ３Ｈ７（プロピル）を示す。
【００４５】
本発明の別の態様において、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルを示す。本発明の別の態様において、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３を示す。本発明の別の態様において、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ７を示す。本発明の別の態様において、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ４ＣＨ（ＣＨ３）２を示す。
【００４６】
本発明の別の態様において、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキルを示す。本発明の別の態様において、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ５シクロアルキルを示す。本発明の別の態様において、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）シクロペンチルを示す。
【００４７】
本発明の別の態様において、Ｒ４は−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルを示す。本発明の別の態様において、Ｒ４は−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３を示す。
【００４８】
本発明の１の態様において、Ｒ５は−Ｃ１−６ハロアルキルを示す。本発明の別の態様において、Ｒ５は−Ｃ３−６シクロアルキルを示す。
【００４９】
本発明の１の態様において、ｍは１を示す。本発明の別の態様において、ｍは２を示す。
【００５０】
本発明の１の態様において、Ｒ１が、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２Ｏ−で２位が置換されたフェニルを示す場合、その場合、該フェニルは、５位がクロロで置換されていない。
【００５１】
本発明の各態様は、特に明記しない限り、独立している。にもかかわらず、記載されている態様の全ての置換が本発明の範囲内にあることを当業者は理解するであろう。したがって、本発明が、本明細書に記載の適当で、好都合かつ例示的な基の全ての組み合わせを包含することを理解すべきである。例えば、１の態様において、本発明は、Ｘが−ＮＨＣＯ−を示し、Ｒ４がＨを示す、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５２】
式（Ｉ）の特定の化合物は、立体異性体で存在していてもよい（例えば、それらは、１個または複数の不斉炭素原子を含有していてもよい）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の配座異性体および該化合物の任意の幾何（シスおよび／またはトランス）異性体にまで及ぶ。同様に、式（Ｉ）の化合物が、式で示されるもの以外の互変異性体で存在していてもよく、これらも本発明の範囲内に含まれることは理解される。
【００５３】
式（Ｉ）のラセミ化合物が、所望により、個々のエナンチオマーに分割されていてもよいことは明らかであろう。かかる分割は、好都合なことに、当該分野にて既知の標準的方法によって達成されうる。例えば、式（Ｉ）のラセミ化合物は、キラル分取ＨＰＬＣによって分割されうる。
【００５４】
多形体として存在する本発明の化合物、およびその混合物が、本発明の範囲内にあることもまた明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本明細書に用いられる、「アルキル」なる語は、所定数の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、かつ最大６個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルキルを意味する。本明細書に用いられる「アルキル」の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルが挙げられる。しかしながら、アルキルが置換基を有するように部分を定義する場合、アルキルが、アルキレン、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）およびプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）を含んでいてもよいことは文脈から当業者には明らかであろう。
【００５６】
本明細書に用いられる、「アルコキシ」なる語は、所定数の炭素原子を含有する直線状または分岐アルコキシ基をいう。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、かつ最大６個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルコキシ基を意味する。本明細書に用いられる「アルコキシ」の例として、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。結合点は、酸素または炭素原子上にあってもよい。
【００５７】
本明細書に用いられる、「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）またはヨウ素（ヨード）原子をいう。
【００５８】
本明細書に用いられる、「ハロアルキル」なる語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置換されている、１個または複数の炭素原子を有するアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基などをいう。
【００５９】
本明細書に用いられる、「シクロアルキル」なる語は、３〜１０個の炭素環原子、例えば、３〜６個の炭素環原子を含有する飽和環状基をいう。例として、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００６０】
本明細書に用いられる、「−Ｃ５−１０ヘテロアリール」なる語は、５〜１０個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である芳香族環状基、例えば、ベンゾチオフェンをいう。該定義には、単環式および二環式環系ならびに少なくとも一部分が芳香族であり、他の部分が飽和、部分的にまたは完全に不飽和である、二環式構造の両方が含まれる。
【００６１】
本明細書に用いられる、「アリール」なる語は、芳香族炭素環部分を意味する。定義には、単環式および二環式環系ならびに少なくとも一部分が芳香族であり、他の部分が飽和、部分的にまたは完全に不飽和である二環式構造の両方が含まれる。芳香族アリール基の例として、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、フェニルおよびナフチル、より具体的には、フェニルが挙げられる。
【００６２】
本明細書に用いられる、「−Ｃ５−１０ヘテロシクリル」なる語は、５〜１０個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である環状基をいい、該環状基は、飽和、部分的にまたは完全に不飽和であるが、芳香族ではない。該定義には、部分が非芳香族である場合に二環式構造が含まれる。
【００６３】
ヘテロシクリルおよびヘテロ芳香族基の例として、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペラジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチオフェニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノオキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルが挙げられる。
【００６４】
本明細書に用いられる、「置換された」なる語は、指定された置換基または複数の置換基との置換をいい、特に明記しない限り、複数の置換度が認められる。
【００６５】
誤解を避けるために、「独立して」なる語は、１個以上の置換基が多数の可能な置換基から選択される場合に、それらの置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意味する。
【００６６】
本明細書に用いられる、「医薬上許容される」なる語は、医薬用途に適している化合物を意味する。
【００６７】
医薬の使用に適している式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが医薬上許容されているものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンを有する塩は、例えば、式（Ｉ）の他の化合物またはその医薬上許容される塩の調製における中間体として用いるために、本発明の範囲内にある。
【００６８】
適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであろうし、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、酢酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成した酸付加塩が含まれる。他の医薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に用いられてもよく、本発明の範囲内に含まれる。Ｂｅｒｇｅら．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９を参照する。
【００６９】
式（Ｉ）の特定の化合物は、１当量以上の酸との酸付加塩を形成してもよい。本発明は、全ての可能なその化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００７１】
本明細書に用いられる、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物またはその塩）および溶媒によって形成される可変の化学量の複合体をいう。本発明の目的のかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げないものでありうる。適当な溶媒の例として、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。最も好ましくは、用いられる溶媒は、水であり、溶媒和物はまた、「水和物」と称されうる。
【００７２】
医薬の使用に適している式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない溶媒を有する溶媒和物は、例えば、式（Ｉ）の他の化合物またはその医薬上許容される塩の調製における中間体として用いるために、本発明の範囲内にある。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【００７４】
本明細書に用いられる、「プロドラッグ」なる語は、例えば、血中加水分解によって治療効果を有するその活性型に体内で変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７ならびにＤ．Ｆｌｅｉｓｈｎｅｒ，Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂａ  「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）  １９（２）  １１５−１３０に記載されている。プロドラッグは、かかるプロドラッグが患者に投与される場合にインビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する任意の共有結合した担体である。プロドラッグは、一般的に、修飾をインビボで切断し、親化合物を得るような方法で官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシまたはアミン基が、患者に投与される場合に、切断され、ヒドロキシまたはアミン基を形成する任意の基に結合する本発明の化合物が含まれうる。したがって、プロドラッグの具体例として、（限定されるものではないが）、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシおよびアミン官能基のホスホネート、カルバメート、酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられる。
【００７５】
ホスホネートおよびカルバメートは、それ自体活性であってもよく、および／またはヒト体内でインビボ条件下にて加水分解してもよい。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解エステル基には、ヒト体内で容易に分解し、親酸またはその塩を残すものが含まれる。ホスホネートは、当該分野に既知の方法によって、亜リン（ホスホン）酸との反応により形成される。例えば、ホスホネートは、誘導体、例えば、ＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２などであってもよい。カルバメートは、カルバミン酸のエステルである。
【００７６】
本発明の１の態様において、化合物、またはその医薬上許容される塩が提供され、ここで、化合物は、
Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−［１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−（１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（４−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
１−（フェニルメチル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−ナフタレニルメチル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
６−［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル、
６−［（｛１−［（３−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル、
２−アセチル−Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
２−ブタノイル−Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
２−（シクロペンチルカルボニル）−Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（４−メチルペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−（１−｛［（３，４−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩、
Ｎ−［１−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩、
Ｎ−（１−｛［（２，５−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩、
Ｎ−（１−｛［（２，４−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩、および
Ｎ−（１−｛［（３−クロロフェニル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩からなる群より選択される。
【００７７】
本発明の別の態様において、
Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩、
Ｎ−［１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩、
Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−（１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（４−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
１−（フェニルメチル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−ナフタレニルメチル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩、
６−［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル、
６−［（｛１−［（３−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル、
２−アセチル−Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
２−ブタノイル−Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
２−（シクロペンチルカルボニル）−Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（４−メチルペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−（１−｛［（３，４−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩、
Ｎ−［１−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩、
Ｎ−（１−｛［（２，５−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩、
Ｎ−（１−｛［（２，４−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩、および
Ｎ−（１−｛［（３−クロロフェニル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩からなる群より選択される、化合物が提供される。
【００７８】
本発明の化合物は、ＳＣＤ活性を阻害することが見出されたので、脂質濃度、例えば、血漿中脂質濃度の調節に有用でありうる。異常血漿中脂質プロファイルに起因するかまたは付随する疾患または病態および本発明の化合物が治療に有用でありうる疾患または病態には、脂質異常症、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、アンギナ、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症およびメタボリック・シンドロームが含まれる。本発明の化合物が有用である他の心臓血管疾患には、末梢血管疾患、再かん流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症および血栓症が含まれる。他の疾患または病態には、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝臓中の脂質の蓄積に関する他の疾患が含まれる。
【００７９】
本発明の化合物はまた、皮膚障害、例えば、湿疹、ニキビ、乾癬、ケロイド瘢痕形成または阻止、および粘膜からの産生または分泌物に関する疾患の治療に有用でありうる。
【００８０】
本発明の化合物はまた、癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移癌、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝臓癌などの治療に有用でありうる。
【００８１】
本発明の化合物はまた、軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）またはダウン症候群（ＤＳ）に付随する認知症およびＡβ４２を含むアミロイドプラークの形成または蓄積によって特徴付けられる他の神経変性疾患の治療に有用でありうる。
【００８２】
本発明の文脈内において、本明細書に用いられる兆候を説明する語は、メルクマニュアル  診断と治療（ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、第１７版および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）で分類される。本明細書に記載の障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。
【００８３】
１の態様において、本発明は、薬物療法に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００８４】
１の態様において、本発明は、ＳＣＤ阻害薬によって改善されやすい疾患または病態を治療および／または予防するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００８５】
別の態様において、本発明は、ニキビ、癌、脂質異常症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療および／または予防するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００８６】
別の態様において、本発明は、ニキビ、癌、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、高インスリン血症、ＩＩ型糖尿病および／または脂肪肝を治療および／または予防するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００８７】
別の態様において、本発明は、ニキビを治療および／または予防するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００８８】
１の態様において、本発明は、ヒトを含む、哺乳動物におけるＳＣＤ阻害薬によって改善されやすい疾患または病態の治療および／または予防に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００８９】
別の態様において、本発明は、ニキビ、癌、脂質異常症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療および／または予防に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００９０】
別の態様において、本発明は、ニキビ、癌、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、高インスリン血症、ＩＩ型糖尿病および／または脂肪肝の治療および／または予防に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００９１】
別の態様において、本発明は、ニキビの治療および／または予防に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００９２】
１の態様において、本発明は、ＳＣＤ阻害薬によって改善されやすい疾患または病態の治療および／または予防方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を対象、例えば、ヒトを含む、哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００９３】
別の態様において、本発明は、ニキビ、癌、脂質異常症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療および／または予防方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を対象、例えば、ヒトを含む、哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００９４】
別の態様において、本発明は、ニキビ、癌、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、高インスリン血症、ＩＩ型糖尿病および／または脂肪肝の治療および／または予防方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を対象、例えば、ヒトを含む、哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
別の態様において、本発明は、ニキビの治療および／または予防方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を対象、例えば、ヒトを含む、哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００９６】
「治療」および「療法」への言及が、既存の症状の急性治療または予防ならびに緩和を含むことは明らかであろう。
【００９７】
本発明の化合物は、医薬組成物における使用を目的とするので、それらが、各々好ましくは、実質上純粋な形態、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には少なくとも純度７５％および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも純度９８％（％は重量ベースに対する重量である）で提供されることは容易に理解されるであろう。化合物の不純調製物は、医薬組成物に用いられる多量の純粋な形態を調製するために用いられうる；これらの少量の化合物の純粋調製物は、本発明の化合物の少なくとも１％、より適当には少なくとも５％および好ましくは１０〜５９％を含有する必要がある。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物の調製方法は、本発明のさらなる態様を形成する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、特に明記しない限り、上記と同義である。本明細書を通して、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などで特定されている。
場合によっては、式（Ｉ）の最終化合物は、当業者に既知の技法によって式（Ｉ）の他の化合物に変換されうる、例えば、カルボン酸置換基は、所定の技法によってエステルまたはアミドに変換されうる。
【００９９】
一般法において、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｘは−ＮＨＣＯ−を示し、Ｒ４はＨを示す（式（Ｉａ）））は、反応スキーム１にしたがって、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物（式中：Ｐ１は、適当な窒素保護基、例えば、Ｂｏｃを示す）を反応させ、式（ＩＩ）の化合物を形成することによって調製されうる。
【０１００】
適当には、適当な溶媒、例えば、ＤＣＭ（適当には室温〜還流温度で）またはＤＭＦ（適当には室温〜８０℃で）中でカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩおよび／またはＨＯＢｔの存在下において反応を実施し、次いで、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸性条件下で式（ＩＩ）の化合物を脱保護する。
【化５】
2010513398.tif 000007
【０１０１】
したがって、１の態様において、本発明は、カップリング試薬の存在下において、式（ＩＩＩ）の化合物（式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ２は上記と同義である）を式（ＩＶ）の化合物（式中：Ｐ１は上記と同義である）と反応させ、次いで、式（ＩＩ）の化合物を脱保護することによって式（Ｉａ）の化合物の調製方法を提供する。
【０１０２】
式（ＩＩ）の化合物はまた、反応スキーム２にしたがって、式（ＶＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物（式中：Ｐ１は、適当な窒素保護基、例えば、Ｂｏｃを示す）を反応させ、式（Ｖ）の化合物を形成することによって調製されうる。適当には、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ（適当には室温で）中でカップリング試薬、例えば、ＥＤＣＩおよびＨＯＢｔの存在下において反応を実施し、次いで、塩基、例えば、カルボン酸カリウムの存在下において、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ（適当には室温で）中でアルキル化試薬にて式（Ｖ）の化合物をアルキル化する。
【化６】
2010513398.tif 000008
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物（式中：Ｘは−ＮＨＣＯ−を示し、Ｒ４は−Ｃ１−６アルキルを示す（式（Ｉｂ）））は、反応スキーム３にしたがって、適当な溶媒、例えば、ＤＣＭ（適当には室温〜還流温度で）中でカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩおよび／またはＨＯＢｔの存在下において、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶａ）の化合物を反応させることによって調製されうる。
【化７】
2010513398.tif 000009
【０１０４】
したがって、１の態様において、本発明は、カップリング試薬の存在下において、式（ＩＩＩ）の化合物（式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同義である）を式（ＩＶａ）の化合物（式中：Ｒ４は上記と同義である）と反応させることによって式（Ｉｂ）の化合物の調製方法を提供する。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物（式中：Ｘは−ＣＯＮＨ−を示し、Ｒ４は水素を示す（式（Ｉｃ）））は、反応スキーム４にしたがって、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物（式中：Ｐ１は適当な窒素保護基、例えば、Ｂｏｃを示す）を反応させ、式（ＶＩＩ）の化合物を形成することによって調製されうる。適当には、適当な溶媒、例えば、ＤＣＭ（適当には室温〜還流温度で）またはＤＭＦ（適当には室温〜８０℃で）中でカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩおよび／またはＨＯＢｔの存在下において反応を実施し、次いで、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸性条件下で式（ＶＩＩ）の化合物を脱保護する。
【化８】
2010513398.tif 000010
【０１０６】
したがって、１の態様において、本発明は、カップリング試薬の存在下において、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同義である）を式（ＶＩＩ）の化合物（式中：Ｐ１は上記と同義である）と反応させ、次いで、式（ＶＩＩ）の化合物を脱保護することによって式（Ｉｃ）の化合物の調製方法を提供する。
【０１０７】
式（ＶＩＩ）の化合物はまた、反応スキーム５にしたがって、式（ＸＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物（式中：Ｐ１は適当な窒素保護基、例えば、Ｂｏｃを示す）を反応させ、式（Ｘ）の化合物を形成することによって調製されうる。適当には、適当な溶媒、例えば、ＤＣＭ（適当には室温〜還流温度で）中でカップリング試薬、例えば、ＥＤＣＩおよびＨＯＢｔの存在下において反応を実施し、次いで、塩基、例えば、炭酸カリウムまたはセシウムの存在下において、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ（適当には室温で）中でアルキル化剤にて式（Ｘ）の化合物をアルキル化する。
【化９】
2010513398.tif 000011
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物（式中：Ｘは−ＣＯＮＨ−を示し、Ｒ４は−Ｃ１−６アルキルを示す（式（Ｉｄ）））は、反応スキーム６にしたがって、適当な溶媒、例えば、ＤＣＭ（適当には室温〜還流温度で）中でカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩおよび／またはＨＯＢｔの存在下において、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸａ）の化合物を反応させることによって調製されうる。
【化１０】
2010513398.tif 000012
【０１０９】
したがって、１の態様において、本発明は、カップリング試薬の存在下において、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同義である）を式（ＩＸａ）の化合物（式中：Ｒ４は上記と同義である）と反応させることによって式（Ｉｄ）の化合物の調製方法を提供する。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物（式中：Ｘは−ＮＨＣＯＮＨ−を示し、Ｒ４はＨを示す（式（Ｉｅ）））は、反応スキーム７にしたがって、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物（式中：Ｐ１は適当な窒素保護基、例えば、Ｂｏｃを示す）を反応させ、式（ＸＩＩ）の化合物を形成することによって調製されうる。適当には、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ（適当には還流温度で）中でトリホスゲン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはクロロギ酸アルキルの存在下において反応を実施し、次いで、適当な溶媒、例えば、ＥｔＯＡｃ（適当には室温で）中で塩酸などの酸性条件下で式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護する。
【化１１】
2010513398.tif 000013
【０１１１】
したがって、１の態様において、本発明は、カップリング試薬の存在下において、式（ＩＩＩ）の化合物（式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同義である）を式（ＩＸ）の化合物（式中：Ｐ１は上記と同義である）と反応させることによって式（Ｉｅ）の化合物の調製方法を提供する。次いで、酸性条件下で式（ＸＩＩ）の化合物を脱保護する。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物（式中：Ｘは−ＮＨＣＯＮＨ−を示し、Ｒ４はＣ１−６アルキルを示す（式（Ｉｆ）））は、反応スキーム８にしたがって、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ（適当には還流温度で）中でトリホスゲン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはクロロギ酸塩の存在下において、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸａ）の化合物を反応させることによって調製されうる。
【化１２】
2010513398.tif 000014
【０１１３】
したがって、１の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物（式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同義である）を式（ＩＸａ）の化合物（式中：Ｒ４は上記と同義である）と反応させることによって式（Ｉｆ）の化合物の調製方法を提供する。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物（式中：Ｘは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を示し、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキルを示す（式Ｉｇ））は、反応スキーム９にしたがって、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ（適当には室温で）中で塩基、例えば、ピリジンの存在下において、式（Ｉａ）の化合物を式Ｒ４−Ｃｌの化合物と反応させることによって調製されうる。
【化１３】
2010513398.tif 000015
【０１１５】
したがって、１の態様において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物（式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同義である）と式Ｒ４−Ｃｌの化合物を反応させることによって式（Ｉｇ）の化合物の調製方法を提供する。
【０１１６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム１０にしたがって、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ（適当には還流温度で）中で塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下において、式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）の化合物（式中：Ｌ１は、ハロゲン化物などの脱離基を示す）と反応させ、次いで、適当な溶媒、例えば、エタノール（適当には還流温度で）中で還元剤、例えば、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏの存在下において、式（ＸＶ）の化合物のニトロ基を還元することによって調製されうる。
【化１４】
2010513398.tif 000016
【０１１７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム１１にしたがって、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ（適当には還流温度で）中で塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下において、式（ＸＶＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）の化合物（式中：Ｌ２は、ハロゲン化物などの脱離基を示す）と反応させ、次いで、適当な溶媒、例えば、エタノール（適当には還流温度で）中で塩基、例えば、水酸化ナトリウムにて式（ＸＶＩＩ）の化合物を鹸化することによって調製されうる。
【化１５】
2010513398.tif 000017
【０１１８】
式（ＩＶａ）の化合物は、反応スキーム１２にしたがって、還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下における、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物とアルデヒドとの還元的アミノ化、次いで、適当な溶媒、例えば、エタノール（適当には還流温度で）中で塩基、例えば、水酸化ナトリウムの存在下における、式（ＸＩＸ）の化合物の鹸化によって調製されうる。
【化１６】
2010513398.tif 000018
【０１１９】
式（ＩＸａ）の化合物は、反応スキーム１３にしたがって、還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下における、式（ＸＸ）の化合物とアルデヒドとの還元的アミノ化または適当なハロゲン化物とのアルキル化、次いで、式（ＸＸＩ）の化合物のニトロ基の還元によって調製されうる。
【化１７】
2010513398.tif 000019
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ４は−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルを示す（式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）および（ＸＩＩ）の化合物））は、Ｐ１が−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルを示す、上記の反応スキームにしたがって調製されうる。
【０１２１】
式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＸ）の化合物は、商業的に入手可能であるかあるいは文献公知の方法または当業者に既知の方法によって調製されうる。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物の調製のさらなる詳細は、以下の実施例部分で見出される。
【０１２３】
本発明の化合物は、個々にまたは少なくとも２個、例えば、５〜１，０００個の化合物、およびより好ましくは１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されうる。本発明の化合物のライブラリーは、当業者に既知の製法によって、液相または固相化学のいずれかを用いて組み合わせ「スプリット・アンド・ミックス」法によってまたは複数のパラレル合成によって調製されうる。したがって、さらなる態様にしたがって、少なくとも２個の本発明の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１２４】
式（Ｉ）および／またはその溶媒和物の調製において、望ましくない副反応を阻止するために分子または適当な中間体における１個または複数の感受性基を保護することが必要および／または望ましいことは当業者には明らかであろう。本発明にしたがって用いるための適当な保護基は、当業者に既知であり、従来通りに用いられうる。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）を参照のこと。適当なアミノ保護基の例として、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキルまたはアラルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。
【０１２５】
限定されるものではないが、式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、および（ＸＩＩ）の特定の化合物を含む、上記の方法において用いられる種々の中間体化合物は、本発明のさらなる態様を構成する。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（複数）はまた、他の治療剤と組み合わせて用いられうる。したがって、本発明は、さらなる態様において、１種または複数の治療剤（複数）と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１２７】
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて投与されうる。好ましい治療剤は、コレステリルエステルトランスフェラーゼ阻害薬（ＣＥＴＰ阻害薬）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性化因子（ＰＰＡＲ）、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、アシルＣｏＡ阻害薬：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ阻害薬）、カンナビノイド１アンタゴニスト、胆汁酸抑制剤、コルチコステロイド、ビタミンＤ３誘導体、レチノイド、免疫刺激剤、抗アンドロゲン、角質溶解剤、抗菌剤、白金化学療法剤、代謝拮抗剤、ヒドロキシウレア、タキサン、有糸分裂攪乱物質（ｍｉｔｏｔｉｃ  ｄｉｓｒｕｐｔｅｒ）、アントラサイクリン、ダクチノマイシン、アルキル化剤またはコリンエステラーゼ阻害薬のリストから選択される。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が第２の治療剤と組み合わせて用いられる場合、各化合物の用量は、化合物を単独で用いる場合と異なっていてもよい。適当な用量は、当業者であれば容易に分かるであろう。治療の使用に必要な本発明の化合物の量は、治療を受けている病態の性質ならびに患者の年齢および病態によって変化するであろうし、最終的にはかかりつけ医または獣医の判断によるであろう。
【０１２９】
上記の組み合わせは、好都合なことに、医薬処方の形態で用いるために存在しうるので、少なくとも１種の医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に上記の組み合わせを含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を含む。かかる組み合わせの個々の成分は、任意の便利な経路によって個々のまたは合した医薬処方で連続または同時のいずれかで投与されうる。
【０１３０】
連続投与の場合、ＳＣＤ阻害薬または第２の治療剤のいずれかが最初に投与されうる。同時投与の場合、組み合わせは、同一または異なる医薬組成物中のいずれかで投与されうる。
【０１３１】
同一処方を合した場合、２種の化合物が安定かつ相互におよび処方の他の成分と混合可能である必要があることは分かるであろう。個々に処方される場合、それらは、好都合なことに、当該分野にてかかる化合物について既知の方法で任意の便利な処方中に提供されうる。
【０１３２】
本発明には、１種または複数の賦形剤と組み合わせて１種または複数の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩（複数）を含む医薬組成物も含まれる。
【０１３３】
本発明の化合物は、当該分野にて既知の通常の製法にしたがって本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と合することによって調製される通常の剤形で投与されうる。これらの製法は、必要に応じて、所望の調製に成分の混合、造粒および圧縮または溶解を包含してもよい。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は、任意の経路で投与するために処方されてもよく、ヒトを含む、哺乳動物に対する経口、局所または非経口投与に適した形態のものが含まれる。
【０１３５】
組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態でありうる。
【０１３６】
本発明の局所投与は、例えば、分散液、ローション、クリーム、ゲル、ペースト、粉末、エアロゾルスプレー、シロップまたはスポンジまたは綿棒上の軟膏、および水性液体中溶液または懸濁液、非水性液体、水中油型エマルジョン、または油中水型液体エマルジョンとして存在していてもよい。
【０１３７】
クリーム、ローション、または軟膏は、リンス−オフ（ｒｉｎｓｅ−ｏｆｆ）またはリ−ブ−オン（ｌｅａｖｅ−ｏｎ）生成物、ならびに他の皮膚洗浄または管理組成物と一緒に用いるための二段階治療生成物として調製されうる。組成物は、高濃度形態、例えば、ゲル中のリンス−オフ生成物、次いで、皮膚の炎症を避けるために低濃度中リーブ−オン生成物として投与されうる。本発明の医薬組成物を組み込むための剤形が容易に調製されうるような、これらの各形態は、当業者によって十分に理解される。
【０１３８】
軟膏は、溶解または懸濁された薬物を含有する炭化水素ベースの半固形処方である。クリームおよびローションは、半固形エマルジョン系であり、その語は、水／油または油／水の両方に適用される。ゲル処方は、液相がポリマー・マトリクス中に取り込まれる半固形系である。
【０１３９】
非限定的な例として、軟膏は、例えば、白色軟パラフィンもしくは他のミネラルワックス、流動パラフィン、非ミネラルワックス、長鎖アルコール、短鎖酸またはシリコーンから選択される１種または複数の疎水性担体を含有していてもよい。軟膏は、疎水性担体に加えて、例えば、適当な界面活性剤／共界面活性剤系と組み合わせたプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールから選択されるいくつかの親水性担体を含有していてもよい。クリームまたはローションの担体組成物は、典型的には、例えば、プロピレングリコール、ブチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、ＰＥＧ−モノステアリン酸グリセリン、エステル、例えば、安息香酸Ｃ１２−１５アルキル、流動パラフィン、非ミネラルワックス、長鎖アルコール、長鎖酸、シリコーン、非シリコーン性ポリマーから選択される他の担体／成分と組み合わせて、水、白色軟パラフィンおよび適当な界面活性剤／共界面活性剤系に基づく。例として、ゲルは、適当には微量成分、例えば、１種または複数のブチレングリコールおよび湿潤剤、例えば、ポロキサマーと組み合わせて、ゲル化剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロースとイソプロピルアルコールまたはエチルアルコール、プロピレングリコールおよび水を用いて処方されうる。
【０１４０】
軟膏、クリーム、ローション、ゲルなどは、保湿剤をさらに含みうる。保湿剤は、疎水性保湿剤、例えば、セラミド、ボラージオイル、トコフェロール、リノール酸トコフェロール、ジメチコーンまたはその混合物あるいは親水性保湿剤、例えば、グリセリン、ヒアルロン酸、ペルオキシリンカルボン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｅｒｏｘｙｌｉｎｅｃａｒｂｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、小麦タンパク質、毛髪ケラチンアミノ酸、またはその混合物でありうる。
【０１４１】
本発明に記載の組成物はまた、皮膚用途のための通常の添加物およびアジュバント、例えば、保存剤、ｐＨバッファー賦形剤および抗酸化剤として用いられる酸または塩基を含みうる。
【０１４２】
本発明は、経皮パッチまたは経皮投与の他の形態を介する投与を包含する。適当な経皮投与用処方は、当該分野にて既知であり、本発明の方法に用いられうる。例えば、医薬化合物の投与のための適当な経皮パッチ処方は、例えば、Ｃａｍｐｂｅｌｌらの米国特許第４，４６０，３７２号、Ｋｗｉａｔｅｋらの米国特許第４，５７３，９９６号、Ｎｕｗａｙｓｅｒの米国特許第４，６２４，６６５号、Ｅｃｋｅｒｔらの米国特許第４，７２２，９４１号，およびＮｅｌｓｏｎらの米国特許第５，２２３，２６１号に記載されている。
【０１４３】
本発明の方法に用いるためのある適当な種類の経皮パッチは、非浸透性であるバッキング層、浸透性表層、浸透性表層を実質的に持続して被覆する接着剤層、およびバッキング層がリザーバーの側面周辺に広がり、浸透性表層の端の浸透性表層につながるようにパッキング層と浸透性表層の間にあるかまたは挟まれたリザーバーを含む適当な経皮パッチを包含する。リザーバーは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を単独または組み合わせて含有し、浸透性表層と流体接触している。経皮パッチは、経皮パッチが皮膚に接着する場合に浸透性表層が皮膚と実質的に持続して接触しているように、浸透性表層上の接着剤層によって皮膚に接着する。経皮パッチが対象の皮膚に接着すると、経皮パッチのリザーバーに含有される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、浸透性表層を介して、リザーバーから、接着剤層を通って、患者の皮膚に移動する。経皮パッチはまた、所望により、皮膚を介して式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の浸透を促進するリザーバー中に１種または複数の浸透促進剤を含んでいてもよい。
【０１４４】
バッキング層を含んでいてもよい適当な物質の例は、経皮パッチ送達の分野にて公知であり、任意の通常のパッキング層物質は、本発明の経皮パッチに用いられうる。
【０１４５】
適当な浸透促進剤も同様に、当該分野にて公知である。通常の浸透促進剤の例として、アルコール類、例えば、エタノール、ヘキサノールなど、炭化水素類、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルベンゼン；アルデヒド類およびケトン類、例えば、シクロヘキサノン、アセタミド、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アセタミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセタミド、エステル類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−低級スルホキシド類、精油、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、モノラウリル酸グリセロール、ミリスチン酸イソプロピル、およびオレイン酸エチル、ならびに上記のいずれかの混合物が挙げられる。
【０１４６】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位量表示形態であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの通常の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の調剤実務にて既知の方法にしたがってコーティングされうる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥生成物として存在してもよい。かかる液体製剤は、通常の添加物、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチンまたは水素化食用脂、乳濁化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；（食用脂を含んでいてもよい）非水性ビヒクル、例えば、アーモンド油、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの油性エステル；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、ならびに、必要に応じて、通常の香味剤または着色剤を含有していてもよい。
【０１４７】
経口投与用製剤は、適当には、活性化合物の制御／持続放出を得るために処方されうる。
【０１４８】
坐剤は、通常の坐剤基剤、例えば、ココア−バターまたは他のグリセリドを含有するであろう。
【０１４９】
非経口投与について、流体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは、水を利用して調製される。用いられるビヒクルおよび濃度による、化合物は、ビヒクルで懸濁または溶解されうる。溶液の調製において、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封する前に、化合物を注射用水で溶解し、フィルターを滅菌しうる。
【０１５０】
有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などの薬剤は、ビヒクルで溶解されうる。安定性を高めるために、バイアルに充填し、真空下で水を除去した後、組成物は凍結されうる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中で密封し、注射用水の付随のバイアルを、使用前に液体を復元するために供給してもよい。非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクルで懸濁し、滅菌を濾過により達成できないことを除き、実質上同一の方法で調製されうる。滅菌ビヒクルで懸濁する前に、化合物は、酸化エチレンに曝すことにより滅菌されうる。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
【０１５１】
組成物は、投与方法によって、活性成分の０．１重量％から、好ましくは、１０−６０重量％を含有していてもよい。組成物が用量単位を含む場合、各単位は、好ましくは、活性成分の５０−５００ｍｇを含有するであろう。成人治療に用いられる用量は、好ましくは、投与の経路および頻度によって、１００〜３０００ｍｇ／日、例えば、１５００ｍｇ／日の範囲であろう。かかる用量は、１．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。適当には、用量は、５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１５２】
当業者であれば、本発明の化合物の個々の用量の最適量および間隔が、治療を受けている病態の特徴および程度、投与の形態、経路および部位、および治療を受けている特定の哺乳動物によって決定されるであろうことならびにかかる最適条件が従来の技法によって決定されうることは分かるであろう。当業者であれば、最適な治療過程、すなわち、所定の日数に対する１日に投与される本発明の化合物の用量の回数が、治療決定試験の通常の過程を用いて当業者によって確認されうることも分かるであろう。
【０１５３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製に用いられる、本明細書に記載の新規中間体にまで及ぶ。
【０１５４】
定義
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
Ｂｏｃ                Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＣｌ４              四塩化炭素
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＩＥＡ              ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
Ｅｔ３Ｎ              トリエチルアミン
ＥｔＯＨ              エタノール
Ｆｍｏｃ              ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＡＴＵ              Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３
，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ                塩酸
ＨＯＢｔ              １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＣＮ              アセトニトリル
ＭｅＯＨ              メタノール
ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＨ              水酸化ナトリウム
ＮＨ２ＮＨ２            ヒドラジン
【０１５５】
化合物の調製が本明細書に示されているかは別として、特定群（または２もしくは複数の群の混合物）の中間体が調製の次の段階に用いられたことを導き出せるとは推測できない。実施例および中間体は、本発明の当業者の理解を助けるために、同一の調製に適している合成経路を説明することを目的としている。
【０１５６】
当業者であれば分かるであろう、「同様の」製法の使用について参照する場合、かかる製法は、わずかな変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件に関与しうる。
【０１５７】
分析法ＬＣ−ＭＳ
分析的ＨＰＬＣを、４０℃の温度で１．１ｍＬ／分の流速にて以下の溶出勾配：０〜４分、５〜１００％Ｂ；４〜５分、１００％Ｂを用いて水中０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリルで溶出する、Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（２．５μｍ  ３ｘ内径３０ｍｍ）上で実施した。
【０１５８】
質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレー陽性イオン化［ＭＨ＋分子イオンを得るためにＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレー陰性イオン化［（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを得るためにＥＳ−ｖｅ］モードを用いて微量ＺＱ−ＬＣ質量分析計上で記録した。
【０１５９】
分析法ＬＣ−ＨＲＭＳ
分析的ＨＰＬＣを、４０℃の温度で１．３ｍＬ／分の流速にて以下の溶出勾配：０〜０．５分、５％Ｂ；０．５〜３．５分、５〜１００％Ｂ；３．５〜４分、１００％Ｂ；４〜４．５分、１００〜５％Ｂ；４．５〜５．５分、５％Ｂを用いて水中０，０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出するＵｐｔｉｓｐｈｅｒｅ−ｈｓｃカラム（３μｍ  ３０ｘ内径３ｍｍ）上で実施した。
【０１６０】
質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレー陽性イオン化［ＭＨ＋分子イオンを得るためにＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレー陰性イオン化［（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを得るためにＥＳ−ｖｅ］モードを用いて微量ＬＣＴ、質量分析計上で記録した。
【０１６１】
分析法ＧＣ−ＭＳ
分析的ＧＣを、０．５ｍｌ／分のヘリウム流および３．４ｂａｒの圧力ならびに勾配温度：０〜０．３５分、１００℃；０．３５分〜６分、１００℃〜２５０℃（８０℃／分の勾配）で溶出する、ＤＢ−１ｍｓカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、０．１μｍ  １０ｍｘ内径０．１ｍｍ）上で実施した。
【０１６２】
質量スペクトル（ＭＳ）を、電子衝撃イオン化を用いてＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｇ５９７３質量分析計上で記録した。
【実施例】
【０１６３】
以下の非限定的な実施例は、本発明を説明する。
【０１６４】
中間体１：１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
【化１８】
2010513398.tif 000020
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．６１８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９０６ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１，２−ジクロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（１．０７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合した抽出液を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９９／１で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（１．３ｇ、８８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：３．２７分。
【０１６５】
中間体２：１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１９】
2010513398.tif 000021
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．４７５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１，２−ジクロロ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（０．９８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合した抽出液を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：９２／８で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（０．９２ｇ、９１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：３．４４分。
【０１６６】
以下の化合物を、中間体２に記載の方法と類似の方法によって同様に調製した。
【化２０】
2010513398.tif 000022
【０１６７】
【表１】
2010513398.tif 000023
【０１６８】
中間体７：１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化２１】
2010513398.tif 000024
１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体１）（１．３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５．３９ｇ、２３．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で一晩攪拌した。室温で冷却した後、混合物を水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として標記化合物を得た（０．４６ｇ、４０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：２．５３分。
【０１６９】
中間体８：１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化２２】
2010513398.tif 000025
１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（中間体２）（０．９２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で２時間攪拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を１Ｎ塩酸溶液で処理した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（７９０ｍｇ、９５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ−Ｈ）＋、Ｒｔ：２．１７分。
【０１７０】
以下の化合物を、中間体８に記載の方法と類似の方法によって同様に調製した。
【化２３】
2010513398.tif 000026
【０１７１】
【表２】
2010513398.tif 000027
【０１７２】
中間体１３：６−（｛［１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２４】
2010513398.tif 000028
２−｛［（１，１−ジメチルエチルｌ）オキシ］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボン酸（１３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１１１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。有機相を、さらなる量のＤＣＭで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９７／３で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、橙色油として標記化合物を得た（１８０ｍｇ、８１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：３．５３分。
【０１７３】
以下の化合物を、中間体１３に記載の方法と類似の方法によって同様に調製した。
【化２５】
2010513398.tif 000029
【０１７４】
【表３】
2010513398.tif 000030
【０１７５】
以下の化合物を、中間体１３に記載の方法と類似の方法によって同様に調製したが、精製することなく次の工程に直接用いた。．
【化２６】
2010513398.tif 000031
【０１７６】
【表４−１】
2010513398.tif 000032
【表４−２】
2010513398.tif 000033
【０１７７】
中間体２５：６−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２７】
2010513398.tif 000034
１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．８７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．１８ｇ、２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．６５ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に、２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボン酸（５．６２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を、ＭｅＯＨおよび水酸化カリウム（５．０４ｇ、９０ｍｍｏｌ）で溶解し、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１５分間加熱した。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、結晶化した固体を濾過し、アセトニトリルから再結晶し、固体として標記化合物を得た（３．７ｇ、４８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ−Ｈ）＋、Ｒｔ：２．８０分。
【０１７８】
中間体２６：６−（｛［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２８】
2010513398.tif 000035
６−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体２５）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中攪拌懸濁液に、（ブロモメチル）シクロヘキサン（６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を８０℃で２４時間加熱した。（ブロモメチル）シクロヘキサン（６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２４時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで溶解し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９４／６で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色固体として標記化合物を得た（５０ｍｇ、３９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：３．６３分。
【０１７９】
以下の化合物を、中間体２６に記載の方法と類似の方法によって同様に調製した：
【化２９】
2010513398.tif 000036
【０１８０】
【表５】
2010513398.tif 000037
【０１８１】
中間体２８：６−［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３０】
2010513398.tif 000038
１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体８）（１０５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボイミド塩酸塩（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。次いで、有機相を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（１２０ｍｇ、７５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：３．７５分。
【０１８２】
以下の化合物を、中間体２８に記載の方法と類似の方法によって同様に調製した。
【化３１】
2010513398.tif 000039
【０１８３】
【表６−１】
2010513398.tif 000040
【表６−２】
2010513398.tif 000041
【０１８４】
中間体３４：６−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３２】
2010513398.tif 000042
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８００ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４８ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．０４ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．６ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で９日間攪拌した。有機相を、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、固体として標記化合物を得た（５８０ｍｇ、２４％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ−Ｈ）＋、Ｒｔ：２．７０分。
【０１８５】
中間体３５：６−［（｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３３】
2010513398.tif 000043
６−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体３４）（１１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中攪拌懸濁液に、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を８０℃で４日間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで溶解した。有機相を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、ジイソプロピルエーテルから再結晶し、白色固体として標記化合物を得た（８０ｍｇ、５２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：３．３０分。
【０１８６】
以下の化合物を、中間体１３に記載の方法と類似の方法によって同様に調製した。
【化３４】
2010513398.tif 000044
【０１８７】
【表７−１】
2010513398.tif 000045
【表７−２】
2010513398.tif 000046
【０１８８】
実施例１：Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩
【化３５】
2010513398.tif 000047
６−［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例２４）（０．１８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を発泡させ、反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体として標記化合物を得た（９０ｍｇ、５１％）。
Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏについて算出したＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４０１．０９３６、実測値：４０１．０９６３、Ｒｔ：２．４３分。
【０１８９】
以下の化合物を、実施例１に記載の方法と類似の方法によって同様に調製した。
【化３６】
2010513398.tif 000048
【０１９０】
【表８−１】
2010513398.tif 000049
【表８−２】
2010513398.tif 000050
【０１９１】
以下の化合物を、実施例１に記載の方法と類似の方法によって同様に調製したが、遊離塩基として単離した。
【化３７】
2010513398.tif 000051
【０１９２】
【表９−１】
2010513398.tif 000052
【表９−２】
2010513398.tif 000053
【表９−３】
2010513398.tif 000054
【０１９３】
実施例１６：１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３８】
2010513398.tif 000055
６−［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体２８）（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を発泡させ、反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨから結晶化し、白色固体として標記化合物を得た（３５ｍｇ、３６％）。
Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏについて算出したＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４０１．０９３６、実測値：４０１．０９３９、Ｒｔ：２．２６分。
【０１９４】
以下の化合物を、実施例１６に記載の方法と類似の方法によって同様に調製した。
【化３９】
2010513398.tif 000056
【０１９５】
【表１０−１】
2010513398.tif 000057
【表１０−２】
2010513398.tif 000058
【０１９６】
実施例２３：Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩
【化４０】
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２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボン酸（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、塩酸塩として１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（中間体７）（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、有機相を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９２／８で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、油状残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、ＨＣｌのジエチルエーテル中１Ｎ溶液を加えた。次いで、沈殿物を濾過し、ＣＨ３ＣＮから再結晶し、淡黄色固体として標記化合物を得た（３５ｍｇ、３８％）。
Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏについて算出したＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４３．１４０５、実測値：４４３．１４０１、Ｒｔ：２．９３分。
【０１９７】
実施例２４：６−［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４１】
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２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボン酸（１３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（中間体７）（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、有機相を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、ＣＨ３ＣＮから再結晶した後に白色固体として標記化合物を得た（１９０ｍｇ、７７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：３．６５分。
【０１９８】
実施例２５：６−［（｛１−［（３−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４２】
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６−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体２５）（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物に、３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１７２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で２日間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに加えた。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、勾配ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９４／６で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、灰白色固体として標記化合物をペンタンでトリチュレートした後に得た（１００ｍｇ、５０％）。
Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３について算出したＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５８．２１９２、実測値：４５８．２２１２、Ｒｔ：２．８８分。
【０１９９】
実施例２６：２−アセチル−Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド
【化４３】
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Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩（実施例１）（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（４５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応を確認した後、過剰量の塩化アセチル（１滴）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。ジクロロメタンを加え、有機層を、１Ｎ塩酸、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧下で蒸発させた後、残渣を、勾配ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９２／８で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、油として標記化合物を得、ペンタンおよびジクロロメタンでトリチュレートした後に白色固体（１５ｍｇ、１９％）に結晶化した。
Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２について算出したＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４３．１０４２、実測値：４４３．１０３９、Ｒｔ：２．５５分
【０２００】
以下の化合物を、実施例２６に記載の方法と類似の方法によって同様に調製した。
【化４４】
2010513398.tif 000063
【０２０１】
【表１１】
2010513398.tif 000064
【０２０２】
実施例２９：Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（４−メチルペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド
【化４５】
2010513398.tif 000065
Ｎ−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩（実施例１）（１０５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−メチルペンタン酸（４０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を、室温で４日間攪拌した。反応混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧下で蒸発させた後、残渣を、勾配ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９４／６で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として標記化合物を得た（７５ｍｇ、６３％）。
Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２について算出したＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９９．１６６７、実測値：４９９．１６５９、Ｒｔ：３．１２分。
【０２０３】
以下の化合物を、実施例１に記載の方法と類似の方法によって同様に調製した。
【化４６】
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【０２０４】
【表１２−１】
2010513398.tif 000067
【表１２−２】
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【０２０５】
生物学的アッセイ
本発明の化合物を、一価不飽和脂肪酸アシルＣｏＡ生成物の酵素触媒生成中に放出される、［３Ｈ］Ｈ２Ｏの生成に基づくアッセイを用いてＳＣＤ活性についてインビトロで分析してもよい。９６ウェル濾過プレートでアッセイを行う。アッセイに用いられる滴定基質は、［９，１０−３Ｈ］ステアロイルコエンザイムＡである。ＳＣＤ含有ラットミクロソーム（２μｇタンパク質）および基質（１μＭ）を６分間インキュベートした後、標識脂肪酸アシル−ＣｏＡ種およびミクロソームを、木炭に吸着させ、遠心分離により［３Ｈ］Ｈ２Ｏから分離する。［３Ｈ］Ｈ２Ｏの形成は、ＳＣＤ活性の測定として用いられる。１０μＭ〜０．１ｎＭで開始する濃度の化合物またはビヒクル（ＤＭＳＯ）を、基質の添加前に、ミクロソームと５分間予めインキュベートする。濃度反応をＳ字型曲線に当てはめ、ＩＣ５０値を得る。ＳＣＤ活性について上記のインビトロアッセイにより試験した全ての合成例化合物は、５以上の平均ｐＩＣ５０値を示すことが見出された。
【０２０６】
ＳＣＤ活性について上記のインビトロアッセイにより試験した全ての合成例化合物１〜７、９〜１３および１５〜２９は、５．５以上の平均ｐＩＣ５０値を示すことが見出された。
【０２０７】
以下の化合物を、上記と同様のプロトコールにしたがって調製し、ＳＣＤ活性について上記のインビトロアッセイにより試験した場合、５−５．５の範囲の平均ｐＩＣ５０値を示すことが見出された。
【表１３】
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【０２０８】
以下の化合物もまた調製され、ＳＣＤ活性について上記のインビトロアッセイにより試験した場合、５未満の平均ｐＩＣ５０値を示すことが見出された。
【表１４】
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【国際調査報告】
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