(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、呼吸器疾患の治療において有用なＣＲＴＨ２リガンドであり、式中、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、シアノまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ２は、水素、フルオロまたはクロロであり、Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルであり、Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、ＹおよびＹ１のうちの一方は水素であり、他方は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、または−ＣＲ５Ｒ６ＯＲ７、または、いずれも必要に応じて置換されていてよい、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４−トリアジニルおよび１，３，５−トリアジニルから選択される複素環基であり、Ｒ４は、環窒素を介してカルボニルまたはスルホニルと連結している５、６または７個の環原子を有する必要に応じて置換されている環式アミノ基であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シクロプロピルであるか、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成し、Ｒ７は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。
2010513432.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物
【化１】
2010513432.tif 000020
［式中、
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、シアノまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
ＹおよびＹ１のうちの一方は水素であり、他方は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−ＣＲ５Ｒ６ＯＲ７、または、そのいずれかが必要に応じて置換されていてもよい、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４−トリアジニルおよび１，３，５−トリアジニルから選択される複素環基であり、
Ｒ４は、環窒素を介してカルボニルまたはスルホニルと連結している５、６または７個の環原子を有する必要に応じて置換されている環式アミノ基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはシクロプロピルであるか、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ７は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである］。
【請求項２】
Ｘが−ＣＨ２−または−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹまたはＹ１が、請求項１または請求項２で定義されている通りの複素環基のいずれかであり、請求項１または請求項２における必要に応じた置換基が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、完全または部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよびシクロプロピルから選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＹまたはＹ１が−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニルまたはピロリジニルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＹまたはＹ１が−ＣＲ５Ｒ６ＯＲ７であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはメチルであり、Ｒ７はメチルまたはエチルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ１が水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
治療において使用するための、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎の治療用の組成物の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
乾癬、アトピー性もしくは非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎または過敏性腸疾患の治療用の組成物の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎の治療方法であって、そのような疾患に罹患している患者に、有効量の請求項１から７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
乾癬、アトピー性もしくは非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎または過敏性腸疾患の治療方法であって、そのような疾患に罹患している患者に、有効量の請求項１から７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体のリガンド（ヘルパーＴ細胞２型上に発現した走化性因子受容体相同分子）である一分類のインドリジン化合物およびＣＲＴＨ２受容体活性の調節に応答する疾患、主としてかなりの炎症成分を有する疾患の治療における該化合物の使用に関する。本発明は、当該分類のリガンドの新規メンバーおよびそれらを含有する医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満細胞は、ヒスタミン、ロイコトリエン、サイトカイン、プロスタグランジンＤ２等の多数の伝達物質の放出によるアレルギー応答および免疫応答において重要な役割を果たすことが知られている（Ｂｏｙｃｅ；Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｐｒｏｃ．、２００４、２５、２７〜３０頁）。プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、肥満細胞がアレルゲンチャレンジに応答することによる、アラカドン酸に対するシクロオキシゲナーゼの作用によって産生される主要代謝物である（Ｌｅｗｉｓら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８２、１２９、１６２７〜１６３１頁）。ＰＧＤ２産生は、全身性肥満細胞症（Ｒｏｂｅｒｔｓ；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８０、３０３、１４００〜１４０４頁）、アレルギー性鼻炎（Ｎａｃｌｅｒｉｏら；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９８３、１２８、５９７〜６０２頁；Ｂｒｏｗｎら；Ａｒｃｈ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｏｌ．Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．、１９８７、１１３、１７９〜１８３頁；Ｌｅｂｅｌら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８８、８２、８６９〜８７７頁）、気管支喘息（Ｍｕｒｒａｙら；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８６、３１５、８００〜８０４頁；Ｌｉｕら；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９９０、１４２、１２６〜１３２頁；Ｗｅｎｚｅｌら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１、８７、５４０〜５４８頁）およびじんま疹（Ｈｅａｖｅｙら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６、７８、４５８〜４６１頁）に罹患している患者において増大することが示されている。ＰＧＤ２は、２つの受容体、ＰＧＤ２（またはＤＰ）受容体（Ｂｏｉｅら；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０、１８９１０〜１８９１６頁）およびＴｈ２（またはＣＲＴＨ２）上に発現した走化性因子受容体相同分子（Ｎａｇａｔａら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、１６２、１２７８〜１２８９頁；Ｐｏｗｅｌｌ；Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｕｅｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ、２００３、６９、１７９〜１８５頁）によってその効果を媒介する。したがって、その受容体においてＰＧＤ２の効果を拮抗する作用物質は、多数の病態において有益な効果を有し得ると想定されていた。
【０００３】
ＣＲＴＨ２受容体は、好塩基球、好酸球およびＴｈ２型免疫ヘルパー細胞等、アレルギー性炎症に関連する細胞型上に発現することが示されている（Ｈｉｒａｉら；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１、１９３、２５５〜２６１頁）。ＣＲＴＨ２受容体は、これらの細胞型においてＰＧＤ２媒介性の細胞移動を媒介すること（Ｈｉｒａｉら；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１、１９３、２５５〜２６１）、また、接触皮膚炎のモデルにおける好中球性および好酸球性細胞動員において主要な役割を果たすこと（Ｔａｋｅｓｈｉｔａら；Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００４、１６、９４７〜９５９頁）が示されている。ラマトロバン｛（３Ｒ）−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸｝、デュアルＣＲＴＨ２およびトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストは、これらの応答を減衰させることが示されている（Ｓｕｇｉｍｏｔｏら；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００３、３０５、３４７〜３５２頁；Ｔａｋｅｓｈｉｔａら；前出）。ＰＧＤ２の、アレルギー性炎症を増強および炎症応答を誘導する両方の可能性は、マウスおよびラットにおいて実証された。ＰＧＤ２合成酵素を過剰発現しているトランスジェニックマウスは、アレルゲンチャレンジに応答して、肺好酸球増多の増強およびＴｈ２サイトカインのレベル増大を示す（Ｆｕｊｉｔａｎｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００２、１６８、４４３〜４４９頁）。加えて、体外から投与されたＣＲＴＨ２アゴニストは、感作マウスにおいてアレルギー性応答を増強する（Ｓｐｉｋら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００５、１７４、３７０３〜３７０８頁）。ラットにおいて、体外から適用されたＣＲＴＨ２アゴニストは、肺好酸球増多を引き起こすが、ＤＰアゴニスト（ＢＷ２４５Ｃ）もＴＰアゴニスト（Ｉ−ＢＯＰ）も効果を示さなかった（Ｓｈｉｒａｓｈｉら；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．、２００５、３１２、９５４〜９６０頁）。これらの観察は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストは、ＰＧＤ２によって媒介される疾患の治療に有益な特性を有し得ることを示唆している。
【０００４】
ラマトロバンに加えて、多数の他のＣＲＴＨ２アンタゴニストが記載されている。例は、インドール酢酸（ＷＯ２００３／０２２８１３；ＷＯ２００３／０６６０４６；ＷＯ２００３／０６６０４７；ＷＯ２００３／０９７０４２；ＷＯ２００３／０９７５９８；ＷＯ２００３／１０１９６１；ＷＯ２００３／１０１９８１；ＷＯ２００４／００７４５１；ＷＯ２００４／０７８７１９；ＷＯ２００４／１０６３０２；ＷＯ２００５／０１９１７１；ＧＢ２４０７３１８；ＷＯ２００５／０４０１１２；ＷＯ２００５／０４０１１４；ＷＯ２００５／０４４２６０）；テトラヒドロキノリン（ＥＰ１４１３３０６；ＥＰ１４３５３５６；ＷＯ２００４／０３２８４８；ＷＯ２００４／０３５５４３；ＷＯ２００５／００７０９４）、フェニル酢酸（ＷＯ２００４／０５８１６４；ＷＯ２００４／０８９８８４；ＷＯ２００４／０８９８８５；ＷＯ２００５／０１８５２９）およびインドリジン酢酸（ＷＯ２００７／０３１７４７およびＷＯ２００６／１３６８５９）を含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００３／０２２８１３
【特許文献２】ＷＯ２００３／０６６０４６
【特許文献３】ＷＯ２００３／０６６０４７
【特許文献４】ＷＯ２００３／０９７０４２
【特許文献５】ＷＯ２００３／０９７５９８
【特許文献６】ＷＯ２００３／１０１９６１
【特許文献７】ＷＯ２００３／１０１９８１
【特許文献８】ＷＯ２００４／００７４５１
【特許文献９】ＷＯ２００４／０７８７１９
【特許文献１０】ＷＯ２００４／１０６３０２
【特許文献１１】ＷＯ２００５／０１９１７１
【特許文献１２】ＧＢ２４０７３１８
【特許文献１３】ＷＯ２００５／０４０１１２
【特許文献１４】ＷＯ２００５／０４０１１４
【特許文献１５】ＷＯ２００５／０４４２６０
【特許文献１６】ＥＰ１４１３３０６
【特許文献１７】ＥＰ１４３５３５６
【特許文献１８】ＷＯ２００４／０３２８４８
【特許文献１９】ＷＯ２００４／０３５５４３
【特許文献２０】ＷＯ２００５／００７０９４
【特許文献２１】ＷＯ２００４／０５８１６４
【特許文献２２】ＷＯ２００４／０８９８８４
【特許文献２３】ＷＯ２００４／０８９８８５
【特許文献２４】ＷＯ２００５／０１８５２９
【特許文献２５】ＷＯ２００７／０３１７４７
【特許文献２６】ＷＯ２００６／１３６８５９
【特許文献２７】ＷＯ９７／０３０９４
【特許文献２８】ＷＯ９７／０２２８９
【特許文献２９】ＷＯ２００５／０２６１２４
【特許文献３０】ＷＯ２００３／０５３９３０
【特許文献３１】ＥＰ１０５２２６４
【特許文献３２】ＥＰ１２４１１７６
【特許文献３３】ＷＯ２００２／４２２９８
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｏｙｃｅ；Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｐｒｏｃ．、２００４、２５、２７〜３０頁
【非特許文献２】Ｌｅｗｉｓら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８２、１２９、１６２７〜１６３１頁
【非特許文献３】Ｒｏｂｅｒｔｓ；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８０、３０３、１４００〜１４０４頁
【非特許文献４】Ｎａｃｌｅｒｉｏら；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９８３、１２８、５９７〜６０２頁
【非特許文献５】Ｂｒｏｗｎら；Ａｒｃｈ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｏｌ．Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．、１９８７、１１３、１７９〜１８３頁
【非特許文献６】Ｌｅｂｅｌら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８８、８２、８６９〜８７７頁
【非特許文献７】Ｍｕｒｒａｙら；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８６、３１５、８００〜８０４頁
【非特許文献８】Ｌｉｕら；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９９０、１４２、１２６〜１３２頁
【非特許文献９】Ｗｅｎｚｅｌら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１、８７、５４０〜５４８頁
【非特許文献１０】Ｈｅａｖｅｙら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６、７８、４５８〜４６１頁
【非特許文献１１】Ｂｏｉｅら；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０、１８９１０〜１８９１６頁
【非特許文献１２】Ｎａｇａｔａら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、１６２、１２７８〜１２８９頁
【非特許文献１３】Ｐｏｗｅｌｌ；Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｕｅｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ、２００３、６９、１７９〜１８５頁
【非特許文献１４】Ｈｉｒａｉら；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１、１９３、２５５〜２６１頁
【非特許文献１５】Ｔａｋｅｓｈｉｔａら；Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００４、１６、９４７〜９５９頁
【非特許文献１６】Ｓｕｇｉｍｏｔｏら；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００３、３０５、３４７〜３５２頁
【非特許文献１７】Ｆｕｊｉｔａｎｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００２、１６８、４４３〜４４９頁
【非特許文献１８】Ｓｐｉｋら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００５、１７４、３７０３〜３７０８頁
【非特許文献１９】Ｓｈｉｒａｓｈｉら；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．、２００５、３１２、９５４〜９６０頁
【非特許文献２０】Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７、１８、３７９頁
【非特許文献２１】Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６４、２９、１４８４〜１４８８頁
【非特許文献２２】Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物が提供され、
【０００９】
【化１】
2010513432.tif 000003
【００１０】
式中、
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、シアノまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
ＹおよびＹ１のうちの一方は水素であり、他方は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−ＣＲ５Ｒ６ＯＲ７、または、そのいずれかが必要に応じて置換されていてもよい、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４−トリアジニルおよび１，３，５−トリアジニルから選択される複素環基であり、
Ｒ４は、環窒素を介してカルボニルまたはスルホニルと連結している５、６または７個の環原子を有する必要に応じて置換されている環式アミノ基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シクロプロピルであるか、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ７は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。
【００１１】
本発明が関係する化合物（Ｉ）は、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストであるが、該化合物は、ＰＧＤ２受容体またはトロンボキサンＡ２受容体等の他のプロスタノイド受容体においても有益な効果を有し得る。
【００１２】
本発明の第２の態様は、薬学的に許容される担体または賦形剤と混和された式（Ｉ）の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物である。
【００１３】
本発明の第３の態様は、治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物である。
【００１４】
本発明の第４の態様は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストが疾患の病状および／または総体的症状を予防、阻害または寛解することができる疾患の治療用の薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物の使用である。
【００１５】
本発明の第５の態様は、患者における、ＣＲＴＨ２アンタゴニストが疾患の病状および／または総体的症状を予防、阻害または寛解することができる疾患を治療するための方法であって、該患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物を投与することを含む方法である。
【００１６】
特に、本発明が関係する化合物は、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）または１種もしくは複数のその活性代謝物のレベル上昇に関連する疾患の治療において有用である。
【００１７】
そのような疾患の例は、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鼻ポリープ、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性咳、結膜炎、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ認知症複合、ハンチントン病、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ギランバレー症候群、慢性脱髄性多発ニューロパチー、多巣性運動ニューロパチー、神経叢障害、多発性硬化症、脳脊髄炎、汎脳炎、小脳変性症および脳脊髄炎、ＣＮＳ外傷、片頭痛、脳卒中、関節リウマチ、強直性脊椎炎、ベーチェット病、滑液包炎、手根管症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎、エーラーダンロス症候群（ＥＤＳ）、線維筋痛、筋筋膜痛、変形性関節症（ＯＡ）、骨壊死、乾癬性関節炎、ライター症候群（反応性関節炎）、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、軟部組織疾患、スティル病、腱炎、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、筋炎（多発性筋炎、皮膚筋炎）、痛風、アテローム性動脈硬化症、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、１型糖尿病、腎炎症候群、糸球体腎炎、急性および慢性腎不全、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、敗血症、敗血性ショック、心臓の虚血再かん流損傷、移植術後の同種移植片拒絶ならびに移植片対宿主病を含む。
【００１８】
しかしながら、本発明が関係する化合物は、主として、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群およびアレルギー性鼻気管支炎の治療に、また、乾癬、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎ならびに過敏性腸疾患の治療にも有益である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
専門用語
本明細書において使用する場合、「（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」［ここで、ａおよびｂは整数である］という用語は、ａ〜ｂ個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を指す。したがって、例えば、ａが１でありｂが６である場合、該用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。
【００２０】
本明細書において使用する場合、「完全または部分的にフッ素化されたＣａ〜Ｃｂアルキル」［ここで、ａおよびｂは整数である］という用語は、ａ〜ｂ個の炭素原子を有し、水素原子がすべてフッ素によって置き換えられている（完全にフッ素化されている）か、または水素原子のうちの一部がフッ素によって置き換えられている（部分的にフッ素化されている）、直鎖または分岐鎖のアルキル基を指す。該用語は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２およびＣＦ３ＣＨ２−を含む。
【００２１】
本明細書において使用する場合、「（Ｃａ〜Ｃｂ）アルケニル」［ここで、ａおよびｂは整数である］という用語は、適切な場合、ＥまたはＺ立体化学のいずれかの少なくとも１個の二重結合を有する、ａ〜ｂ個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル部分を指す。該用語は、例えば、ビニル、アリル、１−および２−ブテニルならびに２−メチル−２−プロペニルを含む。
【００２２】
本明細書において使用する場合、「Ｃａ〜Ｃｂアルキニル」［ここで、ａおよびｂは整数である］という用語は、２〜６個の炭素原子を有し、加えて１個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。該用語は、例えば、エチニル、１−および２−プロピニル、１−、２−および３−ブチニル、１、２−、３−および４−ペンチニル、１−、２−、３−、４−および５−ヘキシニル、３−メチル−１−ブチニルならびに１−メチル−２−ペンチニルを含むであろう。
【００２３】
本明細書において使用する場合、「炭素環（式）」という用語は、そのすべてが炭素である最大１６個の環原子を有する単環式、二環式または三環式基を指し、アリールおよびシクロアルキルを含む。
【００２４】
本明細書において使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００２５】
本明細書において使用する場合、「アリール」という非限定的な用語は、単環式、二環式または三環式炭素環芳香族基を指し、共有結合によって直接連結されている２個の単環式炭素環芳香族環を有する基を含む。そのような基の実例は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルである。
【００２６】
本明細書において使用する場合、「ヘテロアリール」という非限定的な用語は、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する単環式、二環式または三環式芳香族基を指し、共有結合によって直接連結されている、２個のそのような単環式環または１個のそのような単環式環および１個の単環式アリール環を有する基を含む。そのような基の実例は、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルである。
【００２７】
本明細書において使用する場合、「ヘテロシクリル」または「複素環式」という非限定的な用語は、上記で定義された通りの「ヘテロアリール」を含み、加えて、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する単環式、二環式または三環式非芳香族基、また、別のそのような基または単環式炭素環基と共有結合している１個または複数のそのようなヘテロ原子を含有する単環式非芳香族基からなる群を意味する。そのような基の実例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、キノリル、モルホリニル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミドおよびスクシンイミド基である。
【００２８】
「環式アミノ基」は、そのうちの１個は窒素であるが、Ｏ、ＮおよびＳから選択される他のヘテロ原子を含有してもよい、３〜８個の環原子の飽和単環式複素環である。そのような環式アミノ基が別の原子と共有結合している場合、該結合は環窒素を介している。
【００２９】
「置換されている」という用語は、それが出現する文脈において特別の定めのない限り、本明細書における任意の部分に適用される場合、最大４個の適合する置換基で置換されていることを意味し、そのそれぞれは、独立に、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、メルカプト（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、フェニル、５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール、ハロ（フルオロ、ブロモおよびクロロを含む）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニトリル（−ＣＮ）、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、−ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＨ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢまたは−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢ［ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、または５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであるか、あるいは、ＲＡおよびＲＢは、同じ窒素原子に結合している場合、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル等の環式アミノ環（ｃｙｃｌｉｃ  ａｍｉｎｏ  ｒｉｎｇ）を形成する］であってよい。「必要に応じた置換基」は、前述の置換基群のうちの１つであってよい。
【００３０】
本明細書において使用する場合、「塩」という用語は、塩基付加塩、酸付加塩および第四級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムおよびカリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化カルシウム、バリウムおよびマグネシウム等の塩基と、また、有機塩基、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリントリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン等と、薬学的に許容される塩を含む塩を形成することができる。塩基との特定の塩は、ベンザチン塩、カルシウム塩、ジオールアミン塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、プロカイン塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含む。塩基性である化合物（Ｉ）は、無機酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸等と、ならびに、有機酸、例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸およびマンデル酸等と、薬学的に許容される塩を含む塩を形成することができる。
【００３１】
「溶媒和物」という用語は、本明細書において、本発明の化合物および化学量論量の１種または複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を説明するために使用される。「水和物」という用語は、該溶媒が水である場合に用いられる。
【００３２】
１種または複数の立体異性形態で存在し得る本発明が関係する化合物は、不斉原子の存在または回転制限により、ＲもしくはＳ立体化学を持つ多数の立体異性体として各キラル中心に、または、ＲもしくはＳ立体化学を持つアトロプ異性体として各キラル軸に存在することができる。本発明は、そのような鏡像異性体およびジアステレオ異性体ならびにその混合物をすべて含む。
【００３３】
本発明が関係する化合物（Ｉ）のエステル等のプロドラッグの使用も、本発明の一部である。「プロドラッグ」は、代謝的手段によって（例えば、加水分解、還元または酸化によって）インビボで式（Ｉ）の化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、加水分解によってインビボで親分子に変換可能であってよい。式（Ｉ）の化合物の適切なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイルタルトレート、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルである。エステルプロドラッグの例は、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７、１８、３７９頁によって記載されているものである。本明細書において使用する場合、式（Ｉ）の化合物への言及は、プロドラッグ形態も含むように意図されている。
【００３４】
本発明の化合物中には、下記の構造的特徴が存在していてよく、任意の適合する組合せにおいて、
Ｘについて認められる可能性のうち、Ｘは−ＣＨ２−または−Ｓ−であることが現在好ましい。
【００３５】
ＹまたはＹ１中の必要に応じた置換基は、概して、小さい疎水性置換基となり、例えば、フルオロ、クロロおよびブロモ等のハロゲン、−ＣＮ、メチル等のＣ１〜Ｃ３アルキル、トリフルオロメチル等の完全または部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよびシクロプロピルから選択することができる。
【００３６】
ＹまたはＹ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４である場合、Ｒ４は、例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル等のＮ置換ピペラジニル、またはピロリジニルであってよい。現在、ＹまたはＹ１が−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４であることが好ましい。
【００３７】
ＹまたはＹ１が複素環基である場合に認められる可能性のうち、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニルは特定の例である。
【００３８】
本発明の多くの実施形態において、Ｙ１は水素である。
【００３９】
ＹまたはＹ１が−ＣＲ５Ｒ６ＯＲ７である場合、Ｒ５およびＲ６は、例えば、独立に、水素またはメチルまたはシクロプロピルであってよく、Ｒ７は、例えば、メチルまたはエチルであってよい。
【００４０】
本発明が関係する化合物の特定の例は、本明細書における実施例のものを含む。
組成物
上述の通り、本発明が関係する化合物はＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストであり、そのような調節の利益を享受する疾患の治療において有用である。そのような疾患の例は、上述されており、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻気管支炎および慢性閉塞性肺疾患を含む。
【００４１】
任意の特定の患者の特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食生活、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物併用および治療を受けている特定の疾患の重症度を含む多様な要因に依存することが理解されるであろう。最適な用量レベルおよび投薬の頻度は、医薬分野において必要とされるように、臨床試験によって決定されることになる。概して、日用量の範囲は、単一用量または分割用量で、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、多くの場合、１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、１ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇの範囲内にある。その一方で、一部の事例では、これらの限界外の用量を使用することが必要な場合がある。
【００４２】
本発明が関係する化合物は、その薬物速度論的特性に合致する任意の経路による投与用に調製することができる。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、経口、局所もしくは無菌非経口溶液または懸濁液等の液体またはゲル製剤の形態であってよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒｍ）であってよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えば、バレイショデンプン、または、ラウリル硫酸ナトリウム等の許容される湿潤剤等、従来の賦形剤を含有し得る。錠剤は、通常の医薬実務において既知の方法に従ってコーティングされていてよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、また、使用前の水またはその他適切なビヒクルによる再構成ための乾燥生成物として提示されてもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、硬化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、アーモンド油、ヤシ油（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ  ｃｏｃｏｎｕｔ  ｏｉｌ）、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール等の油性エステル；保存料、例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸等の従来の添加物、および、必要に応じて、従来の香味剤または着色剤を含有し得る。
【００４３】
皮膚への局所適用のために、薬物は、クリーム、ローションまたは軟膏に調合することができる。薬物に使用され得るクリームまたは軟膏配合物は、例えばＢｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ等の薬剤学の標準教科書に記載されているような、当該技術分野において既知の従来の配合物である。
【００４４】
薬物は、例えば、鼻腔用スプレー、またはドライパウダーもしくはエアロゾル吸入器のように、吸入用に配合することもできる。吸入による送達のためには、活性化合物は微粒子の形態であるのが好ましい。微粒子は、噴霧乾燥、フリーズドライおよび微粉化を含む多様な技術によって調製することができる。エアロゾル生成は、例えば、圧力駆動のジェット噴霧器または超音波噴霧器を使用して、好ましくは、推進剤駆動の定量エアロゾル、または、例えば吸入カプセルもしくは他の「ドライパウダー」送達システムからの、微粉化活性化合物の推進剤なしの投与を使用して行うことができる。
【００４５】
活性成分は、無菌媒体中で非経口投与することもできる。使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、薬物をビヒクル中に懸濁してもよく、また溶解してもよい。有利なことに、局所麻酔薬、保存料および緩衝剤等のアジュバントは、ビヒクル中に溶解することができる。
【００４６】
プロスタグランジン媒介性疾患の予防および治療のために、他の化合物を式（Ｉ）の本発明の化合物と組み合わせてよい。したがって、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の本発明の化合物および１種または複数の他の治療剤を含む、ＰＧＤ２媒介性疾患を予防および治療するための医薬組成物にも関係する。式（Ｉ）の化合物との併用療法に適切な治療剤は、（１）フルチカゾン、ブデソニドまたはシクレソニド等のコルチコステロイド；（２）サルメテロール、フォルモテロールまたはインダカテロール等のβ２−アドレナリン受容体アゴニスト；（３）ロイコトリエン調節物質、例えば、モンテルカストもしくはプランルカスト等のロイコトリエンアンタゴニスト、またはジレウトンもしくはＢＡＹ−ｘ１００５等のロイコトリエン生合成阻害剤；（４）抗コリン剤、例えば、臭化チオトロピウム等のムスカリン性−３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト；（５）ロフルミラストまたはシロミラスト等のホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（６）抗ヒスタミン薬、例えば、ロラチジンまたはアステミゾール等の選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト；（７）コデインまたはデキストラモルファン等の鎮咳剤；（８）イブプロフェンまたはケトプロフェン等の非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤；（９）セレコキシブおよびロフェコキシブ等のＣＯＸ−２阻害剤；（１０）ＷＯ９７／０３０９４およびＷＯ９７／０２２８９に記載されているもの等のＶＬＡ−４アンタゴニスト；（１１）ＴＮＦ−α阻害剤、例えば、レミケードおよびＣＤＰ−８７０等の抗ＴＮＦモノクローナル抗体ならびにエンブレル等のＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子；（１２）マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、例えば、ＭＭＰ８、９および１２の阻害剤；（１３）ＷＯ２００５／０２６１２４およびＷＯ２００３／０５３９３０に記載されているもの等のヒト好中球エラスターゼ阻害剤；（１４）ＥＰ１０５２２６４およびＥＰ１２４１１７６に記載されているもの等のアデノシンＡ２ａアゴニスト；（１５）ＷＯ２００２／４２２９８に記載されているもの等のアデノシンＡ２ｂアンタゴニスト；（１６）ケモカイン受容体機能の調節物質、例えば、ＣＣＲ３およびＣＣＲ８のアンタゴニスト；（１７）他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えば、ＰＧＤ２（ＤＰ）受容体アンタゴニストまたはトロンボキサンＡ２アンタゴニスト；ならびに（１８）Ｔｈ２機能を調節する化合物、例えば、ＰＰＡＲアゴニストを含むがこれらに限定されない。
【００４７】
本発明の化合物対第２の活性成分の重量比は、変動してよく、各成分の有効用量に依存することになる。概して、それぞれの有効用量が使用される。
【００４８】
合成の方法
本発明は、本発明の化合物を調製するためのプロセスにも関係する。
【００４９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、適切な材料を使用し、下記のスキームおよび実施例の手順に従って調製することができ、下記特定の実施例によってさらに例示されている。その上、本明細書に含まれる開示によって説明されている手順を利用することにより、当業者は、本明細書の特許請求の範囲に記載されている本発明の追加の化合物を容易に調製することができる。しかしながら、実施例中に示されている化合物を、本発明とみなされる唯一の属を形成するものとして解釈すべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製の詳細をさらに示している。当業者であれば、これらの化合物を調製するために、下記調製手順の条件および過程の既知の変形形態を使用してよいことを容易に理解するであろう。
【００５０】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、本明細書で既述のもの等、その薬学的に許容される塩の形態で単離することができる。単離された塩に対応する遊離酸形態は、酢酸および塩酸等の適切な酸による酸性化、ならびに発生した遊離酸の有機溶媒への抽出、それに続く蒸発によって生成することができる。この方式で単離された遊離酸形態は、有機溶媒中への溶解、それに続く適切な塩基の添加、およびその後の蒸発、沈殿または結晶化により、別の薬学的に許容される塩へさらに変換できる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の形成につながる反応への望ましくない関与を回避するために、式（Ｉ）の化合物の調製において使用される中間体中の反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ）を保護することが必要な場合がある。従来の保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓにより、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９において記載されているものを使用してよい。
【００５２】
Ｘが−Ｓ−基である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物で表される。式（Ｉ−ｂ）の化合物［式中、Ｒａは式（Ｉ）中でＹについて定義された通りであり、Ｒｂは式（Ｉ）中でＹ１について定義された通りである］は、スキーム１で概説されている経路に従って調製することができる。
【００５３】
【化２】
2010513432.tif 000004
【００５４】
式（Ｉ−ｂ）の化合物は、当業者になじみ深い標準的な条件下、エステル基の加水分解によって、式（ＩＩ−ｂ）の化合物［式中、ＲａおよびＲｂは上記で定義された通りであり、Ｒｃは低級アルキル基である］から調製することができる。例えば、水の存在下、アルコール、好ましくはメタノール等の極性プロトン性溶媒中、水酸化リチウム等の金属水酸化物による処理によってである。反応は、０℃〜溶媒の還流温度の温度、好ましくは周囲温度で行うことができる。
【００５５】
式（ＩＩ−ｂ）の化合物は、式（ＶＩ）のジスルフィド
【００５６】
【化３】
2010513432.tif 000005
【００５７】
［式中、ＲａおよびＲｂは上記で定義された通りである］による処理によって、式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物［式中、Ｒｃは上記で定義された通りである］から調製することができる。反応は、ジクロロメタンまたはジクロロエタン等の適切な溶媒中、塩化スルフリルの存在下、０℃〜溶媒の還流温度の温度、好ましくは周囲温度で起こる。式（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、または既知の化合物であるか、または文献に記載されている方法を使用して既知の化合物から容易に調製できる。
【００５８】
式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物は、好都合なことに、式（ＩＶ−ｂ）の化合物と式（ＶＩＩ）の適切なアルキル化剤［式中、ＬＧは、クロロ、ブロモまたはメタンスルホニルオキシ等の適切な脱離基を表す］との反応によって調製することができる。一般に、アルキル化反応は、アセトニトリル等の不活性溶媒中、炭酸水素ナトリウムまたはピリジン等の塩基の存在下で行われる。
【００５９】
【化４】
2010513432.tif 000006
【００６０】
式（ＩＶ−ｂ）の化合物は、式（Ｖ−ｂ）の化合物［式中、基Ｔは、クロロ、ブロモもしくはヨード原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す］と式（ＶＩＩＩ）の化合物
【００６１】
【化５】
2010513432.tif 000007
【００６２】
［式中、Ｒｃは上記で定義された通りである］との反応によって調製することができる。反応は、好都合なことに、トルエンまたはテトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な触媒の存在下で行うことができる。式（Ｖ−ｂ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または既知の方法によって調製される。
【００６３】
スキーム１で概説されている経路を使用して、式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物を介する酸化／エステル加水分解により、式（ＩＩ−ｂ）の化合物から調製することができる。
【００６４】
Ｘが−ＣＨ２−基である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）の化合物で表される。式（Ｉ−ｃ）の化合物［式中、Ｒａは式（Ｉ）中でＹについて定義された通りであり、Ｒｂは式（Ｉ）中でＹ１について定義された通りである］は、スキーム２で概説されている経路に従って調製することができる。
【００６５】
【化６】
2010513432.tif 000008
【００６６】
式（Ｉ−ｃ）の化合物は、式（ＩＩ−ｂ）の化合物から式（Ｉ−ｂ）の化合物を調製するための上述の方法（スキーム１）を使用して、式（ＩＩ−ｃ）の化合物［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは上述の通りである］から調製することができる。式（ＩＩ−ｃ）の化合物は、好都合なことに、酸性還元条件、例えばトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランの混合物下、式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物
【００６７】
【化７】
2010513432.tif 000009
【００６８】
［式中、ＲａおよびＲｂは上記で定義された通りである］との反応によって調製することができる。式（ＩＸ）の化合物は、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製できる。
【００６９】
代替として、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）および（Ｉ−ｃ）の化合物［式中、ＲａまたはＲｂは、複素環基を表す］は、好都合なことに、式（Ｘ）の有機金属試薬
Ｍ−Ｈｅｔ  （Ｘ）
［式中、Ｈｅｔは５または６員のヘテロアリール環を表し、Ｍは、適切に置換されているホウ素、亜鉛、スズまたはケイ素基を表す］との反応により、式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩ−ｃ）の化合物［式中、ＲａまたはＲｂは、クロロ、ブロモもしくはヨード原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す］から調製することができる。反応は、好都合なことに、パラジウム化合物等の適切な触媒の存在下で行うことができる。
【実施例】
【００７０】
実施例１
｛６−フルオロ−３−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］−２−メチルインドリジン−１−イル｝酢酸
【００７１】
【化８】
2010513432.tif 000010
【００７２】
調製１ａ
３−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン中の３−エトキシ−３−オキソプロピル臭化亜鉛の溶液（０．５Ｍ、６３０ｍＬ）を、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．５ｇ）およびトルエン（３５０ｍＬ）の混合物に滴下し、結果として生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ハイフロに通してろ過した。ろ液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ペンタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、表題化合物を黄色オイル３５ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.75 (t, J = 7.4Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.4Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.1Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 4.4, 8.4Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 3.0, 8.4Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.6Hz, 1H).
【００７３】
調製１ｂ
（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル
室温の３−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル（１２ｇ）およびアセトニトリル（９０ｍＬ）の混合物を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の１−ブロモプロパン−２−オン（１６ｇ）の溶液で処理し、結果として生じた混合物を２４時間加熱還流し、その後、室温で６０時間静置した。混合物をピリジン（３５ｍＬ）で処理し、結果として生じた混合物を４時間加熱還流し、室温まで冷却し、その後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化水素ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を黄色オイル３．７ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.1Hz, 2H), 6.55 (m, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.70 (d, J = 3.4Hz, 1H).
【００７４】
調製１ｃ
４−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）モルホリン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（５．０ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のモルホリン（６．１ｍＬ）の溶液に０℃で滴下し、結果として生じた混合物を、０℃で１５分間、その後、室温で２０分間撹拌した。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、表題化合物を白色固体６．４ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.05 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.60 (m, 1H).
【００７５】
調製１ｄ
ビス［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンゼン］ジスルフィド
４−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）モルホリン（１．０ｇ）、硫化水素ナトリウム（２．９ｇ）および１−メチルピロリジン−２−オン（４．０ｍＬ）の混合物を、８０℃で９０分間、その後、室温で５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸の添加によって水相を酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、減圧濃縮した。残留物を水で粉砕し、表題化合物を白色固体０．９４ｇとして得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５５３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．１分
【００７６】
調製１ｅ
｛６−フルオロ−３−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］−２−メチルインドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステル
塩化スルフリル（０．０６０ｍＬ）を、ビス［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンゼン］ジスルフィド（０．４８ｇ）およびジクロロメタン（６．０ｍＬ）の混合物に０℃で添加し、結果として生じた混合物を、０℃で１０分間、その後、室温で９０分間撹拌した。ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．１５ｇ）の溶液を添加し、結果として生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積で１：０〜９９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を褐色固体０．５３ｇとして得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分
【００７７】
調製１ｆ
｛６−フルオロ−３−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］−２−メチルインドリジン−１−イル｝酢酸
｛６−フルオロ−３−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］−２−メチルインドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（０．３２ｇ）およびメタノール（１５ｍＬ）の混合物を１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）で処理し、結果として生じた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。氷酢酸の添加によって水相を酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、水中のアセトニトリルの４５分間にわたる勾配（５０％〜９５％の有機改質剤）を使用する分取逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題化合物を薄緑色固体０．０６４ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3): δ2.30 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 6.30 (dd, J = 7.4, 8.0 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 5.3, 9.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.7, 8.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2.1, 4.8 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．１分
【００７８】
実施例２
｛６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸
【００７９】
【化９】
2010513432.tif 000011
【００８０】
調製２ａ
｛４−［４（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルジスルファニル］フェニル｝ピロリジン−１−イルメタノン
ビス（４−カルボキシフェニル）ジスルフィド（１．５ｇ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８．２ｇ）、ピロリジン（２．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。メタノールで溶離するｉｓｏｌｕｔｅ  ｆｌａｓｈ  ＳＣＸ−２カラムによるさらなる精製によって、表題化合物１．０ｇを得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分
【００８１】
調製２ｂ
｛６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステル
表題化合物は、（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステルおよび｛４−［４（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルジスルファニル］フェニル｝ピロリジン−１−イルメタノンを使用し、調製１ｅの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分
【００８２】
調製２ｃ
｛６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸
テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の｛６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（０．０８０ｇ）の溶液を、水（４．０ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０３８ｇ）の溶液で処理し、結果として生じた混合物を室温で２．５時間撹拌した。１．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を減圧濃縮した。水中のアセトニトリルの勾配（２０％〜９８％の有機改質剤）を使用する分取逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題化合物を緑色固体０．０２４ｇとして得た。
1H NMR (CD3OD): δ 1.80-2.00 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 5.2, 9.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 0.6, 5.2 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．５分
【００８３】
実施例３
［６−フルオロ−２−メチル−３−（４−ピリミジン−５−イルフェニルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸
【００８４】
【化１０】
2010513432.tif 000012
【００８５】
調製３ａ
［３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
表題化合物は、（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステルおよび４−ブロモベンゼンチオールを使用し、調製１ｅの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：保持時間４．９分
【００８６】
調製３ｂ
［６−フルオロ−２−メチル−３−（４−ピリミジン−５−イルフェニルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
［３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．２０ｇ）、ピリミジン−５−ボロン酸（０．０８７ｇ）、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０２７ｇ）、２．０Ｍ炭酸セシウム（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射により、１００℃で６０秒間加熱した。混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分
【００８７】
調製３ｃ
［６−フルオロ−２−メチル−３−（４−ピリミジン−５−イルフェニルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸
［６−フルオロ−２−メチル−３−（４−ピリミジン−５−イルフェニルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．２０ｇ）およびメタノール（５．０ｍＬ）の混合物を５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で処理し、結果として生じた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、氷酢酸の添加によって酸性化し、その後、水中のアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（５０％〜９５％の有機改質剤）を使用する分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を薄黄色固体０．００７５ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.25 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 6.95 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.20 (dd, J = 2.1, 5.1 Hz, 1H), 9.00 (s, 2H), 9.10 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．４分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分
【００８８】
実施例４
｛６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸
【００８９】
【化１１】
2010513432.tif 000013
【００９０】
調製４ａ
｛６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステル
表題化合物は、［３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルおよび１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを使用し、調製３ｂの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分
【００９１】
調製４ｂ
｛６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸
表題化合物は、｛６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステルを使用し、調製３ｃの方法によって調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.25 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.40 (d, J = 5.7, 9.7 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 5.7, 9.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 2.1, 5.2 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．８分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分
【００９２】
実施例５
［６−フルオロ−２−メチル−３−（４−ピリジン−２−イルフェニルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸
【００９３】
【化１２】
2010513432.tif 000014
【００９４】
調製５ａ
［６−フルオロ−２−メチル−３−（４−ピリジン−２−イルフェニルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
表題化合物は、［３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルおよびピリジン−２−ボロン酸ジメチルエステルを使用し、調製３ｂの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分
【００９５】
調製５ｂ
［６−フルオロ−２−メチル−３−（４−ピリジン−２−イルフェニルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸
表題化合物は、［６−フルオロ−２−メチル−３−（４−ピリジン−２−イルフェニルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルを使用し、調製３ｃの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．０分
【００９６】
実施例６
［６−フルオロ−２−メチル−３−（４−オキサゾール−２−イルフェニルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸
【００９７】
【化１３】
2010513432.tif 000015
【００９８】
調製６ａ
［６−フルオロ−２−メチル−３−（４−オキサゾール−２−イルフェニルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
［３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．２０ｇ）、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）オキサゾール（０．５１ｇ）、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）およびパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０５４ｇ）の混合物を排気し、アルゴンで数回フラッシュし、その後、１００℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、その後、残留物をジクロロメタンと水とに分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積で１：０〜９９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、表題化合物を赤色／褐色オイル０．１８ｇとして得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分
【００９９】
調製６ｂ
［６−フルオロ−２−メチル−３−（４−オキサゾール−２−イルフェニルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸
表題化合物は、［６−フルオロ−２−メチル−３−（４−オキサゾール−２−イルフェニルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルを使用し、調製１ｆの方法によって調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 5.3, 9.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 1.8, 4.9 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．４分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分
【０１００】
実施例７
｛６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸
【０１０１】
【化１４】
2010513432.tif 000016
【０１０２】
調製７ａ
｛６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステル
表題化合物は、［３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルおよび１−メチル−２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）イミダゾールを使用し、調製６ａの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．７分
【０１０３】
調製７ｂ
｛６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸
表題化合物は、｛６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステルを使用し、調製１ｆの方法によって調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.85 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 5.4, 9.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.8, 5.1 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間７．３分
【０１０４】
実施例８
［６−フルオロ−２−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルフェニルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸
【０１０５】
【化１５】
2010513432.tif 000017
【０１０６】
調製８ａ
［６−フルオロ−２−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルフェニルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
［３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．２０ｇ）、ピラゾール（０．０４８ｇ）、炭酸セシウム（０．３１ｇ）、酸化銅（Ｉ）（０．００３４ｇ）、ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（０．０１２ｇ）およびアセトニトリル（２．０ｍＬ）の混合物を排気し、アルゴンで数回フラッシュし、その後、８０℃で２４時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を暗赤色オイル０．１５ｇとして得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．７分
【０１０７】
調製８ｂ
［６−フルオロ−２−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルフェニルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸
表題化合物は、［６−フルオロ−２−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルフェニルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルを使用し、調製１ｆの方法によって調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 5.2, 9.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H).
【０１０８】
実施例９および１０
｛６−シアノ−２−メチル−３−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸および｛７−クロロ−６−シアノ−２−メチル−３−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸
【０１０９】
【化１６】
2010513432.tif 000018
【０１１０】
調製９ａおよび１０ａ
ビス［４−（４−ベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］ジスルフィド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のビス（４−クロロスルホニルフェニル）ジスルフィド（０．５０ｇ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６７ｇ）の溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ）で処理し、結果として生じた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１．０Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ジエチルエーテルで残留物を粉砕し、表題化合物をオフホワイトの固体０．７８ｇとして得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：保持時間４．７分
【０１１１】
調製９ｂおよび１０ｂ
４−［４−（６−シアノ−１−エトキシカルボニルメチル−２−メチルインドリジン−３−イルスルファニル）ベンゼンスルホニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−［４−（７−クロロ−６−シアノ−１−エトキシカルボニルメチル−２−メチルインドリジン−３−イルスルファニル）ベンゼンスルホニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は、（６−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステルおよびビス［４−（４−ベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］ジスルフィドを使用し、調製１ｅの方法によって調製した。
【０１１２】
調製９ｃおよび１０ｃ
｛６−シアノ−２−メチル−３−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステルおよび｛７−クロロ−６−シアノ−２−メチル−３−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステル
４−［４−（６−シアノ−１−エトキシカルボニルメチル−２−メチルインドリジン−３−イルスルファニル）ベンゼンスルホニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−［４−（７−クロロ−６−シアノ−１−エトキシカルボニルメチル−２−メチルインドリジン−３−イルスルファニル）ベンゼンスルホニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（粗生成物）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）ならびにトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水中のアセトニトリルの３０分間にわたる勾配を使用する分取逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製し、｛６−シアノ−２−メチル−３−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステルを薄黄色固体（０．０３９ｇ）として、および｛７−クロロ−６−シアノ−２−メチル−３−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステルを黄色固体（０．０５５ｇ）として得た。
｛６−シアノ−２−メチル−３−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステル
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．６分
｛７−クロロ−６−シアノ−２−メチル−３−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステル
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５３３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．７分
【０１１３】
調製９ｄ
｛６−シアノ−２−メチル−３−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の｛６−シアノ−２−メチル−３−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（０．０３５ｇ）の溶液を１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．１４ｍＬ）で処理し、結果として生じた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水中のアセトニトリルの勾配を使用する分取逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題化合物を鮮黄色固体０．０２２ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.24 (s, 3H), 2.63-2.72 (m, 8H), 3.76 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 1.4, 9.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 0.9, 9.3 Hz, 1H), 8.92 (m, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間６．９分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．４分
【０１１４】
調製１０ｄ
｛７−クロロ−６−シアノ−２−メチル−３−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の｛７−クロロ−６−シアノ−２−メチル−３−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（０．０５０ｇ）の溶液を１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．１９ｍＬ）で処理し、結果として生じた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水中のアセトニトリルの勾配を使用する分取逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題化合物をレモンイエローの固体０．０２５ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.21 (s, 3H), 2.71 (m, 8H), 3.78 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 9.08 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間７．３分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．５分
【０１１５】
実施例１１
｛６−シアノ−２−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸
【０１１６】
【化１７】
2010513432.tif 000019
【０１１７】
調製１１ａ
ビス［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）ベンゼン］ジスルフィド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のビス（４−クロロスルホニルフェニル）ジスルフィド（０．５０ｇ）および１−メチルピペラジン（０．３６ｇ）の溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ）で処理し、結果として生じた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１．０Ｍ塩酸水溶液で抽出した。炭酸水素ナトリウムの添加によって水相のｐＨを７に調整し、その後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、減圧濃縮し、表題化合物を白色固体０．２８ｇとして得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．０分
【０１１８】
調製１１ｂ
｛６−シアノ−２−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステル
表題化合物は、（６−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステルおよびビス［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）ベンゼン］ジスルフィドを使用し、調製１ｅの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．７分
【０１１９】
調製１１ｃ
｛６−シアノ−２−メチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸
テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の｛６−シアノ−２−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（０．１１ｇ）の溶液を１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．１４ｍＬ）で処理し、結果として生じた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸水溶液の添加によってｐＨを６に調整した。結果として生じた沈殿物をろ過によって収集し、乾燥し、表題化合物を黄色固体０．０８０ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.07 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.27 (m, 4H), 2.79 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 1.5, 9.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 0.8, 9.3 Hz, 1H), 8.92 (m, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間６．７分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．５分
【０１２０】
生物学的方法
本発明の化合物を、ＰＧＤ２をＣＲＴＨ２受容体から離すその能力を測定するための下記生物学的試験方法を使用して試験した。
【０１２１】
放射性リガンド結合アッセイ
受容体結合アッセイは、２００μＬの結合緩衝液［１０ｍＭのＢＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭの塩化マンガン、０．０１％ＢＳＡ］および１ｎＭの［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ  Ｌｔｄ）の最終体積で実施する。一定量のＤＭＳＯ（１体積％）を含有するアッセイ緩衝液中にリガンドを添加する。全結合はアッセイ緩衝液中の１体積％のＤＭＳＯを使用して、非特異的結合は１０μＭの非標識ＰＧＤ２（Ｓｉｇｍａ）を使用して測定する。ＣＲＴＨ２受容体を発現しているヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞膜（３．５μｇ）を、１．５ｍｇの麦芽凝集素ＳＰＡビーズおよび１ｎＭの［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ  Ｌｔｄ）とともにインキュベートし、混合物を室温で３時間インキュベートする。結合した［３Ｈ］−ＰＧＤ２は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴＲＩＬＵＸ液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して検出する。化合物のＩＣ５０値は、二通りの６点用量反応曲線を片対数化合物希釈系列とともに使用して測定する。ＩＣ５０の算出は、ＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用して実施し、この値は、チェン−プルソフ式を使用して試験化合物のＫｉ値を測定するために使用される。
【０１２２】
生物学的結果
上記実施例の化合物を、上述のＣＲＴＨ２放射性リガンド結合アッセイで試験したところ、該化合物はすべて、１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例１および４の化合物は、ＣＲＴＨ２放射性リガンド結合アッセイにおいて、それぞれ０．５および１９ｎＭのＫｉ値を有する。
【国際調査報告】
2010513432.tif 000021
2010513432.tif 000022