(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2010539128.tif 000077［式中、各基は明細書の記載と同意義である］で示される化合物またはその塩を提供する。また、本発明は、医薬としての化合物の使用、ならびに神経障害および精神神経障害、特に、精神病、認知症または注意力欠如障害の治療用の医薬の製造における使用を提供する。さらに、本発明は、これらの化合物の製造法、およびその医薬処方を提供する。
2010539128.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010539128.tif 000076
［式中：
Ｘは、−ＣＨ２−または酸素であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびＣＯＮＲａＲｂ（ここに、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択され；
またはＲ２およびＲ３は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ６およびＲ７の一方は：
水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル；
からなる群から選択され；
他方は：
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、５〜７員のヘテロアリール環；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、９〜１０員の二環式ヘテロサイクリック環；および
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、５〜７員のヘテロサイクリック環；
からなる群から選択されるか；
または、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、フェニル環に縮合した５〜７員のヘテロサイクリック環、またはフェニル環に縮合した５〜７員のヘテロアリール環を形成し；ここに、該ヘテロサイクリック環またはヘテロアリール環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよく；
Ｒ１５は、水素またはフッ素であり；
Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；
ｍは、０、１および２から選択される］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がハロまたはハロＣ１−２アルキルである、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、水素またはハロである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素である、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５がすべて水素であり；Ｒ２がＦまたはＣＦ３であり；Ｒ４がＦまたはＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が水素であり、Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、５または６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ６がＨであり、Ｒ７が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール環である、
請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１５が水素である、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が水素である、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが１または０である、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛２−オキソ−３−［４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝アセトアミド
２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛２−オキソ−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛２−オキソ−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝アセトアミド
２−｛２−オキソ−３−［３−（２−ピリジニル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛２−オキソ−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド
２−｛３−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
およびその塩からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
治療において用いるための請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
ＧｌｙＴ１の阻害が有益である障害の治療において用いるための、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
障害が、統合失調症、認知症および注意力欠如障害を含む精神病である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
ＧｌｙＴ１の阻害が有益である障害の治療方法であって、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１７】
障害が、統合失調症、認知症および注意力欠如障害を含む精神病である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ＧｌｙＴ１の阻害が有益である障害の治療において用いるための医薬の製造における、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１９】
障害が、統合失調症、認知症および注意力欠如障害を含む精神病である、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および１つまたはそれ以上の治療剤を含む組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、その製造法、それらを含む医薬組成物および医薬、ならびに神経学的および神経精神病学的障害、特に精神病、認知症または注意力欠陥障害を含むＧｌｙＴ１の阻害が有効である症状の治療におけるこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
分子クローニングは、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と称される、２種類のグリシントランスポーターの哺乳動物の脳における存在を明らかにした。ＧｌｙＴ１は、主に前脳において見出され、その分布は、グリシン作用性経路およびＮＭＤＡ受容体の分布に対応する（Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５）。分子クローニングは、さらに、ＧｌｙＴ−ｌａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと称されるＧｌｙＴ１の３つの変種の存在を明らかにし（Ｋｉｍら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７）、その各々は、脳および末梢組織において特有の分布を示す。該変種は、異なるスプライシングおよびエクソンの利用によって現れ、Ｎ末端領域が異なる。対照的に、ＧｌｙＴ２は、主に脳幹および脊髄において見出され、その分布は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体の分布に密接に対応する（Ｌｉｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８、ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３）。ＧｌｙＴ２によって媒介されるグリシントランスポーターの別の識別特性は、ＧｌｙＴ１によって媒介されるグリシントランスポーターの場合のようにサルコシンによって阻害されないことである。これらのデータは、グリシンのシナプスレベルを調節することによって、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が選択的に、各々、ＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネ感受性グリシン受容体の活性に影響を及ぼすという見解と一致する。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶および学習に非常に関与し（ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９  ５３３−５５２（１９９５）、Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６  ４５５−４７４（１９９５））、さらに、ＮＭＤＡ介在性神経伝達機能の減少は、統合失調症の症状の基礎となるか、または該症状に寄与するようである（ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６））。したがって、ＧｌｙＴ１を阻害し、それにより、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を増加する薬剤は、新規な抗精神病薬および抗認知症薬として用いることができ、また、認識プロセスに障害のある他の疾患、例えば、注意力欠陥障害および器質脳症候群を治療するために用いることができる。逆に言えば、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、多数の病態、特に、卒中および、おそらく神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または神経細胞死が起こる他の病態、例えば、卒中または頭部外傷に関連する神経細胞死に関係している。ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）、ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）およびＣｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）を参照のこと。したがって、ＧｌｙＴ１の活性を増加する薬理学的物質は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化の減少をもたらし、該活性をこれらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接阻害する薬剤は、これらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＧｌｙＴ１を阻害する化合物は、例えば、国際公開ＷＯ２００７／１０４７７５およびＷＯ２００７／１０４７７６（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）に記載のものが、当該分野で知られている。しかしながら、依然として、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりもＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害するものを含むＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害することができるさらなる化合物の同定が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第一の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2010539128.tif 000003
［式中：
Ｘは、−ＣＨ２−または酸素であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびＣＯＮＲａＲｂ（ここに、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択され；
またはＲ２およびＲ３は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ６およびＲ７の一方は：
水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル；
からなる群から選択され；
他方は：
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、５〜７員のヘテロアリール環；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、９〜１０員の二環式ヘテロサイクリック環；および
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、５〜７員のヘテロサイクリック環；
からなる群から選択されるか；
または、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、フェニル環に縮合した５〜７員のヘテロサイクリック環、またはフェニル環に縮合した５〜７員のヘテロアリール環を形成し；ここに、該ヘテロサイクリック環またはヘテロアリール環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよく；
Ｒ１５は、水素またはフッ素であり；
Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；
ｍは、０、１および２から選択される］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００６】
本発明はまた、式（Ｉａ）：
【化２】
2010539128.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲａＲｂ（ここに、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）およびシアノから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲｃＲｄ（ここに、ＲｃおよびＲｄは、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）およびシアノから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、メチルＣ１−４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲｅＲｆ（ここに、ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）およびシアノから選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲｇＲｈ（ここに、ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）およびシアノから選択され；
Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、５〜７員のヘテロアリールまたは５〜７員のヘテロサイクリック環から選択され；
Ｒ１５はＨまたはＦであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；
ｍは、０、１および２から選択される］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００７】
本発明はまた、式（Ｉｂ）：
【化３】
2010539128.tif 000005
［式中：
Ｘは−ＣＨ２−または酸素であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲａＲ（ここに、ＲａおよびＲは、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲａおよびＲは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ６およびＲ７の一方は：
水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル；
からなる群から選択され
他方は：
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、５〜７員のヘテロアリール環；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、９〜１０員の二環式ヘテロサイクリック環；および
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい５〜７員のヘテロサイクリック環；
からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、フェニル環に縮合した５〜７員のヘテロサイクリック環、またはフェニル環に縮合した５〜７員のヘテロアリール環を形成し；ここに、該ヘテロサイクリック環またはヘテロアリール環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよく；
ＲＰ１５Ｐは水素またはフッ素であり；
ＲＰ８Ｐは、水素およびメチルから選択され；
ｍは、０、１および２から選択される］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００８】
「Ｃｘ−Ｃｙ」および「Ｃｘ−ｙ」なる記載は、相互変換することができる。
本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−４アルキル」なる用語は、１、２、３または４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基のすべての異性体形態を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０００９】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−４アルコキシ」なる用語は、Ｃ１−４アルキルが上記と同意義である−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを意味する。
【００１０】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」なる用語は、Ｃ１−４アルキルが上記と同意義である−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を意味する。
【００１１】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ」なる用語は、Ｃ１−４アルキルが上記と同意義である、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを意味する。
【００１２】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ３−６シクロアルキル」なる用語は、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、すなわち、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニルおよびシクロヘキサニルを意味する。
【００１３】
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」および略語「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００１４】
本明細書で用いられる場合、「ハロＣ１−４アルキル」なる用語は、いくつかのフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子（これらの混合物であってもよい）で置換された上記と同意義のＣ１−４アルキルを意味する。ハロＣ１−４アルキル基は、例えば、１、２または３個のハロゲン原子を含む。例えば、ハロＣ１−４アルキル基は、すべての水素原子がハロゲン原子により置換されていてもよい。ハロＣ１−４アルキル基の例としては、限定するものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００１５】
本明細書で用いられる場合、「ハロＣ１−４アルコキシ」なる用語は、いくつかのフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子（これらの混合物であってもよい）のいくつかで置換された上記と同意義のＣ１−４アルコキシを意味する。ハロＣ１−４アルコキシ基は、例えば、１、２または３個のハロゲン原子を含む。例えば、ハロＣ１−４アルコキシ基は、すべての水素原子がハロゲン原子により置換されていてもよい。ハロＣ１−４アルコキシ基の例としては、限定するものではないが、フルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシおよびトリフルオロメチルオキシが挙げられる。
【００１６】
本明細書で用いられる場合、「シアノ」なる用語は、−ＣＮ基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−４アルキルスルホニル」なる用語は、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル基を意味する。例としては、−ＳＯ２ＣＨ３が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−４アルキルチオ」なる用語は、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル基を意味する。例としては−ＳＣＨ３が挙げられる。
【００１７】
本明細書で用いられる場合、「５〜７員のヘテロアリール」なる用語は、１〜４個の炭素原子が酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子により置換されている、５、６または７個の炭素原子からなる芳香環を意味する。かかる芳香環の例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリダジル、トリアジニルおよびテトラゾリルが挙げられる。該ヘテロアリール環は、炭素原子を介して、または存在する場合適当な窒素原子を介して分子の残りの部分に結合していてもよい。
【００１８】
本明細書で用いられる場合、「９〜１０員の二環式ヘテロサイクリック環」なる用語は、１〜４個の炭素原子が酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子により置換されている、９または１０個の炭素原子からなる二環式芳香族または非芳香環族を意味する。二環式ヘテロサイクリック環の例としては、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニルおよびジヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。二環系は、炭素原子を介して、または存在する場合適当な窒素原子を介して分子の残りの部分に結合していてもよい。
【００１９】
本明細書で用いられる場合、「５〜７員のヘテロサイクリック環」なる用語は、１〜４個の炭素原子が酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子により置換されている、５、６または７個の炭素原子からなる非芳香環を意味する。かかる非芳香環の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルが挙げられる。該ヘテロサイクリック環は、炭素原子を介して、または存在する場合適当な窒素原子を介して分子の残りの部分に結合していてもよい。
【００２０】
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、フェニル環に結合した５〜７員のヘテロサイクリック環を形成する場合、得られた縮合環系の例としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニルおよびジヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。Ｒ６およびＲ７が一緒になってフェニル環に縮合した５〜７員のヘテロアリール環を形成する場合、得られた縮合環の例としては、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾキサゾリルが挙げられる。
【００２１】
一の具体例において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、およびシアノから選択される。さらなる具体例において、Ｒ１はＨである。
【００２２】
一の具体例において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、およびシアノから選択される。さらなる具体例において、Ｒ２はハロまたはハロＣ１−２アルキルである。さらなる具体例において、Ｒ２はＦまたはＣＦ３である。
【００２３】
一の具体例において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、およびシアノから選択される。さらなる具体例において、Ｒ３はＨである。
【００２４】
一の具体例において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキルおよびシアノから選択される。さらなる具体例において、Ｒ４は水素またはハロである。さらなる具体例において、Ｒ４は、Ｆ、ＨまたはＣｌである。
【００２５】
一の具体例において、Ｒ５はＨである。
一の具体例において：
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５はすべてＨであり；
Ｒ２はＦまたはＣＦ３であり；
Ｒ４はＦまたはＨである。
【００２６】
一の具体例において、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルコキシおよびＣ１−２アルコキシＣ１−２アルキルから選択される。さらなる具体例において、Ｒ６はＨである。
【００２７】
一の具体例において、Ｒ６は：
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、５〜７員のヘテロアリール環；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、９〜１０員の二環式ヘテロサイクリック環；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、５〜７員のヘテロサイクリック環
からなる群から選択される。
【００２８】
一の具体例において、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい５〜７員のヘテロアリール環である。
【００２９】
一の具体例において、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、５または６員のヘテロアリール環である。
【００３０】
一の具体例において、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはプロピル）により置換されていてもよいイミダゾリルである。
一の具体例において、Ｒ６はピリジルである。
【００３１】
一の具体例において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルコキシおよびＣ１−２アルコキシＣ１−２アルキルから選択される。一の具体例において、Ｒ７はＨである。
【００３２】
一の具体例において、Ｒ７は：
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、５〜７員のヘテロアリール環；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、９〜１０員の二環式ヘテロサイクリック環；および
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、５〜７員のヘテロサイクリック環
からなる群から選択される。
【００３３】
一の具体例において、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、５〜７員のヘテロアリール環である。
【００３４】
一の具体例において、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、５または６員のヘテロアリール環である。
一の具体例において、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはプロピル）により置換されていてもよいイミダゾリルである。
一の具体例において、Ｒ７はピリジルである。
【００３５】
一の具体例において、Ｒ７はＨであり、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、５または６員のヘテロアリール環である。一の具体例において、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール環である。
【００３６】
一の具体例において、Ｒ１５はＨである。
一の具体例において、Ｒ８はＨである。
一の具体例において、ｍは１である。一の具体例において、ｍは０である。
【００３７】
本発明はまた、式（Ｉｃ）：
【化４】
2010539128.tif 000006
［式中：
Ｘ’は、−ＣＨ２−または酸素であり；
Ｒ２’およびＲ４’は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ＣＯＮＲａＲｂ（ここに、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択され；
Ｒ６’およびＲ７’の一方は：
水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
他方は：
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい、５〜７員のヘテロアリール環；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい９〜１０員の二環式ヘテロサイクリック環；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい５〜７員のヘテロサイクリック環；
からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ６’およびＲ７’は一緒になって、フェニル環に縮合した５〜７員のヘテロサイクリック環、またはフェニル環に縮合した５〜７員のヘテロアリール環を形成し；ここに、該ヘテロサイクリック環またはヘテロアリール環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよく；
ｍは、０、１および２から選択される］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【００３８】
一の具体例において、Ｒ２’およびＲ４’は、独立して、水素、ハロおよびハロＣ１−４アルキルから選択される。
一の具体例において、Ｒ６’およびＲ７’の一方は水素であり、他方は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロまたはシアノにより置換されていてもよい５〜７員のヘテロアリール環である。
一の具体例において、ｍ’は、０および１から選択される。
【００３９】
本発明は、上記した基のいずれもの組み合わせを有する化合物を含むことを意図することは明らかだろう。適当な場合、本発明の一分について上記した具体例は、本発明の別の具体例と組み合わせてもよいことは理解されるだろう。
【００４０】
誤解を避けるために、特記しない限り、「置換」なる用語は、１つまたはそれ以上の定義した基により置換されていることを意味する。基が複数の別の群から選択され得る場合、選択された基は、同じでも異なっていてもよい。誤解を避けるために、「独立して」なる用語は、２つ以上の置換基が、複数の置換基から選択される場合に、それらの基が同じであっても、異なっていてもよいことを意味する。
【００４１】
本発明の化合物の例としては以下のものが含まれる：
２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛２−オキソ−３−［４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝アセトアミド
２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛２−オキソ−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛２−オキソ−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝アセトアミド
２−｛２−オキソ−３−［３−（２−ピリジニル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛２−オキソ−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド
２−｛３−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
およびその塩。
【００４２】
医薬において用いるのに適当な式（Ｉ）で示される化合物の塩は、対イオンが医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンを有する塩も本発明の範囲に含まれ、例えば、他の式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩の製造のための中間体として用いられ、および／または治療以外、例えばインビトロで用いられる。
【００４３】
本明細書で用いられる場合、「塩」なる用語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明の化合物のいずれの塩、第４級アンモニウム塩および内部塩を意味する。医薬上許容される塩は、特に、親化合物と比較して水溶性が高い等の理由で、医薬への適用に適している。かかる塩は、明確に、医薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の適当な医薬上許容される塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸との酸付加塩、および有機酸、例えば酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸との酸付加塩を含む。例えば、塩は、１：１または２：１の化学量論を有する。整数でない化学量論比もまた可能である。
【００４４】
一の具体例において、上記と同意義の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
一の具体例において、上記と同意義の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩酸塩またはギ酸塩を提供する。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物および式（Ｉ）で示される化合物の塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。本明細書で用いられる場合、「溶媒和物」なる用語は、溶質（本発明において、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩）および溶媒により形成される種々の化学量論の複合体を意味する。有機化学の当業者には、多くの有機化合物が、反応により、または沈殿もしくは結晶化の結果、かかる溶媒との複合体を形成し得ることは明らかである。本発明のための溶媒は、溶質の生物活性を妨げないものでありうる。適当な溶媒の例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸を含む。好ましくは、用いる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例としては、限定するものではないが、水、エタノールおよび酢酸を含む。最も好ましくは、用いる溶媒は水である。用いる溶媒が水である場合、溶媒和物はまた、水和物とも称される。
【００４６】
当業者には、最終的な脱保護段階の前に調製される式（Ｉ）で示される化合物のある種の保護誘導体が、医薬活性を有さなくてもよいが、ある場合において、経口または非経口で投与され、ついで、生体内で代謝され、医薬活性を有する本発明の化合物になることは明らかだろう。したがって、かかる誘導体は「プロドラッグ」と記載する。さらに、ある種の本発明の化合物は、プロドラッグとして投与され得る。ある種の本発明の化合物のプロドラッグの例としては、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １９，Ｎｕｍｂｅｒ  ９，１９８３，ｐｐ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，ｐｐ３０６−３１６および「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １に記載のものが挙げられる（これらは出典明示により本明細書に組み入れる）。さらに、当業者には、当該分野で「プロモイエティ」として知られているある部分、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（これらは出典明示により本明細書に組み入れる）に記載のものが、官能性が本発明の化合物に存在する場合、適当な官能性を与えることは理解できるだろう。本発明の化合物のプロドラッグの例としては：エステル、カルボン酸エステル、ヘミ−エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、ホスファミド、グリコシドおよびエーテルが挙げられる。
【００４７】
以下、本発明のいずれの態様において定義される、式（Ｉ）で示される化合物（溶媒和物または非溶媒和物のいずれも）またはその医薬上許容される塩（溶媒和物または非溶媒和物のいずれも）またはそのプロドラッグ（化学プロセスにおける中間体を除く）は、「本発明の化合物」と称される。
また、本発明の化合物の多形体もまた本発明の範囲内に含まれる。
【００４８】
本発明はまた、本発明の化合物のすべての適当な同位体化合物を含む。本発明の同位体化合物は、少なくとも１つの原子が、同じ原子数を有するが天然に通常存在するものとは異なる原子量が異なる原子により置換されているものと定義される。本発明の化合物に組み入れられ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。例えば放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃを組み入れた、本発明のある種の同位体化合物は、薬物および／または物質の組織分布研究において有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体が、調製および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、例えば、ジュウテリウム、すなわち２Ｈのような同位体での置換は、大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加、または必要用量の減少をもたらすある種の治療上の利点を有し、したがって、ある状況下において好ましい。本発明の同位体化合物は、一般的に、通常の方法、例えば適当な試薬の適当な同位体化合物を用いて下記実施例において説明または記載する方法により調製することができる。
【００４９】
本明細書に記載のある種の化合物は、立体異性体として存在し得る（すなわち、これらは１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含有するか、またはｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体として存在し得る）。例えば、下記のように、式（Ｉ）のＸが酸素である場合少なくとも１つのキラル中心が存在する。
【００５０】
【化５】
2010539128.tif 000007
【００５１】
個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。化合物が単一のエナンチオマーとして所望される場合、これは、立体特異的合成により、または最終生成物または中間体の分割により得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当該分野で公知の方法、例えば高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な方法により行うことができる。例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照。また、式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性体としても存在でき、本発明の範囲内に含まれる。
【００５２】
一の具体例において、本発明の化合物の光学的に純粋なエナンチオマーを提供する。「光学的に純粋なエナンチオマー」なる用語は、約９０重量％以上の所望の異性体、例えば約９５重量％以上の所望の異性体、または約９９重量％以上の所望の異性体を含有し、該重量パーセントは、化合物の異性体の総量に基づく。
【００５３】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、下記合成スキームに一部従って、有機合成の分野で公知の方法により調製することができる。また、下記スキームのすべておいて、感受性または反応性基のための保護基が、一般的な化学原理に従って必要に応じて用いられるだろうことは明らかである。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）。これらの基は、化合物合成の適当な段階で、当業者に公知の手段により除去される。方法ならびに反応条件およびその順序の選択は、式（Ｉ）で示される化合物の調製に一致すべきである。
【００５４】
上記した式（Ｉ）で示される化合物の調製の典型的な反応経路を以下に示す。下記スキームにおいて、式（Ｉ）のＸは−ＣＨ２−であるが、酸素であってもよい。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１に記載のように、式（ＩＩ）で示される化合物と、塩基、例えば水素化ナトリウムと、適当な不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で反応させ、ついで、Ｘがハロゲンである式（ＩＩＩ）で示される化合物で処理することにより調製することができる。
【００５６】
【化６】
2010539128.tif 000008
【００５７】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、標準的な方法、例えばスキーム２に示すように調製することができる。例えば、式（ＩＶ）で示されるアニリンを、ＸおよびＸ’がハロゲンである式（ＸＩＩ）で示されるハロアセチルハライド、例えばクロロアセチルクロライドまたはブロモアセチルブロマイドと不活性溶媒中、例えばジクロロメタン中、低温、ついで、常温で組み合わせ、ついで、塩基、例えば炭酸水素ナトリウムと加えることにより得ることができる。別法として、反応は、不活性溶媒、例えばジオキサン中で加熱して行い、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
【００５８】
【化７】
2010539128.tif 000009
【００５９】
式（ＩＩ）で示される化合物は、例えばスキーム３に示されるように、式（Ｖ）で示される化合物を、酸化剤で脱硫することにより調製することができる。
【００６０】
【化８】
2010539128.tif 000010
【００６１】
式（Ｖ）で示される化合物は、スキーム４に示されるように、式（ＶＩ）で示されるケトチオアミドを、適当な式（ＶＩＩ）で示されるケトンで、アンモニア源、例えば酢酸アンモニウムの存在下で処理することにより得ることができる。好ましくは、この反応は、溶媒、例えばイソプロパノール中、室温または高温、好ましくは高温、例えば還流温度で行われる。
【００６２】
【化９】
2010539128.tif 000011
【００６３】
式（ＶＩ）で示されるチオアミドは、式（ＶＩＩＩ）で示されるアシルニトリルから、例えば有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えばジエチルエーテル中、室温にて、硫化水素で処理することにより調製することができる。式（ＶＩＩＩ）で示されるアシルニトリルは、適当な酸クロライド（ＩＸ）およびシアニド源、慣用的にはシアン化銅（Ｉ）から、高温、例えば１５０℃より高い温度で、好ましくは溶媒なしに調製することができる。
【００６４】
【化１０】
2010539128.tif 000012
【００６５】
別法として、式（ＩＩ）で示される化合物は、スキーム６に示されるように調製することができる。
【化１１】
2010539128.tif 000013
【００６６】
式（Ｘ）で示されるアリールグリシンは、工程（ｉ）で、対応する式（ＸＩ）で示されるアリールグリシンアミドに、標準的な方法、例えば、式（Ｘ）で示される化合物を塩化チオニルまたはアセチルクロライドとメタノール中で反応させ、ついで、中間体メチルエステル塩酸塩を水性アンモニアと反応させることにより変換することができる。
【００６７】
式（ＸＩ）で示されるアリールグリシンアミドは、工程（ｉｉ）で、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に、式（ＶＩＩ）ケトンとの縮合反応、例えば、不活性溶媒、例えばメタノール中、触媒、例えばＨ−Ｙゼオライトの存在下または不存在下で加熱することにより変換することができる。
【００６８】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を酸化して式（ＩＩ）で示される化合物を得る工程（ｉｉｉ）は、当該分野で公知の方法、例えば、Ｎ−ブロモスクシニミドと不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させることにより行うことができる。
【００６９】
式（Ｘ）で示される化合物は文献公知の化合物であるか、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１５が式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ７がハロである場合を除く、スキーム７に示されるように調製することができる。
【００７０】
【化１２】
2010539128.tif 000014
【００７１】
例えば、Ｘがハロゲンである式（ＸＩＶ）で示される化合物は、Ｒ１６は、低級アルキル、例えばメチルまたはエチルである、Ｎ−（ジフェニルメチリデン）グリシネートエステル（ＸＶ）で、パラジウム触媒、例えばビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）および塩基、例えばリン酸カリウムの存在下、溶媒、例えばトルエン中、高温で処理することにより、式（ＸＶＩ）で示される化合物を得ることができる。イミンのマイルドな酸加水分解、例えば、希ＨＣｌを用いる室温での反応によりグリシンエステル（ＸＶＩＩ）を得ることができ、一方、グリシン（Ｘ）は、より広範な加水分解により調製することができる。エステル（ＸＶＩＩ）を水性アンモニアで処理して、グリシンアミド（ＸＩ）を得ることができる。
【００７２】
別法として、式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１５が式（Ｉ）と同意義であるスキーム８に示されるように、パラジウムまたは銅介在化学により調製することができる。
【化１３】
2010539128.tif 000015
【００７３】
例えば、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を、適当なパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］または酢酸パラジウムで、ホスフィンリガンド、例えば１，３−（ビス）トリフェニルホスフィン）プロパン、塩基、例えば炭酸ナトリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンおよびヘテロアリールボロン酸またはヘテロアリールトリアルキルスズ試薬で一緒に処理する反応により、パラジウム介在カップリングを経て、Ｒ６が炭素結合ヘテロアリール基である式（ＩＩ）で示される化合物を得る。これらの反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはトルエンを含む溶媒中、または溶媒の組み合わせ中、所望により、イオン性液体、例えば１−ブチル−３−イミダゾリウムテトラフルオロボレートの存在下、常温または好ましくは高温で行うことができる。
【００７４】
別法として、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を、適当なパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］または酢酸パラジウムと、ホスフィンリガンド、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、塩基、例えば炭酸セシウムまたはリン酸カリウムおよび第２級アミンを含有する５〜７員のヘテロサイクリック環、例えばペリジンまたはモルホリンで一緒に処理する反応により、パラジウム介在カップリングを経て、Ｒ６が窒素結合５〜７員のヘテロサイクリック基である式（ＩＩ）で示される化合物を得ることができる。これらの反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはトルエンを含む溶媒中、または溶媒の組み合わせ中、所望によりイオン性溶液、例えば１−ブチル−３−イミダゾリウムテトラフルオロボレートの存在下、常温または、好ましくは高温で行うことができる。
【００７５】
別法として、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を、適当な銅触媒、例えば臭化銅（Ｉ）またはヨウ化銅（Ｉ）と、β−ケトエステルリガンド、例えばエチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレートまたはジアミンリガンド、例えばｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン、塩基、例えば炭酸セシウムまたはリン酸カリウムおよびフリーＮＨを有するヘテロアリールまたは２−オキソ置換５−７員のヘテロサイクリック環と一緒に処理することにより、銅介在カップリングを経て、Ｒ６が窒素結合ヘテロ芳香環または２−オキソ置換５−７員のヘテロサイクリック環である式（ＩＩ）で示される化合物を得ることができる。これらの反応は、溶媒、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリルまたはジオキサン中、または溶媒の組み合わせ、所望により、イオン性液体、例えば１−ブチル−３−イミダゾリウムテトラフルオロボレートの存在下、常温または、好ましくは高温で行うことができる。
【００７６】
別法として、式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１５が式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ６が炭素結合ヘテロアリール基であるスキーム９に示されるように、例えば、Ｒ６がカルボン酸（ＸＩＸ）であるか、またはＲ６がシアノ基（ＸＸ）である中間体から、ヘテロサイクリック合成の標準的な方法、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｏｒ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載のように調製することができる。
【００７７】
【化１４】
2010539128.tif 000016
【００７８】
ニトリル（ＸＸ）は、（ＸＶＩＩＩ）から、シアニド源、例えばシアン化銅（Ｉ）で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノンのような溶媒中、高温で処理することにより得ることができる。カルボン酸（ＸＩＸ）は、ニトリル（ＸＸ）の酸加水分化、または直接（ＸＶＩＩＩ）から、２当量のアルキルリチウムで、低温で処理し、ついで、二酸化炭素を加えるか、またはパラジウム介在炭素化法により得ることができる。
【００７９】
式（ＩＩ）で示される化合物はまた、スキーム１０に示されるように式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。
【化１５】
2010539128.tif 000017
【００８０】
式（ＸＸＩ）で示される化合物は、工程（ｖｉｉｉ）で、式（ＩＩ）で示される化合物から、標準的な方法、例えば、適当なハロエステルと、塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下、適当な不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、適宜室温にて、または高温で反応させることにより調製することができる。
【００８１】
工程（ｉｘ）で、式（ＸＸＩ）で示される化合物からエステル基Ｒを除去して式（ＸＸＩＩ）で示される酸を得る工程は、公知の方法、例えば、塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて、不活性溶媒、例えば水性メタノールまたは水性エタノール中、適宜加熱して、またはせずに行うことができる。
【００８２】
工程（ｘ）で、式（ＸＸＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示されるアニリンと、種々の公知の方法で反応させることにより式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。例えば、アシル化工程（ｘ）は、酸（ＸＸＩＩ）を、式（ＩＶ）で示される化合物と、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、カップリング剤、例えば、ジイミド、例えばＮ，Ｎジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いて反応させることにより行うことができる。別法として、式（ＸＸＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）：
【化１６】
2010539128.tif 000018
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１５は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは適当な脱離基を意味する］
で示される化合物に変換される。脱離基の例としては、例えばハロゲン、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅが挙げられる。Ｌはハロゲンであってもよく、工程（ｘ）のアシル化は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行うことができる。
【００８３】
これらのスキームにおいて、Ｒ１基を、他のＲ１基に変換することは範囲に含まれ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１５基についても同様である。例えば、スキーム１１、Ｒ６がブロモである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ６がヘテロアリールまたは５−７員のヘテロサイクリック環である式（Ｉ）で示される化合物に、パラジウムまたは銅介在カップリングを用い、スキーム８に示される方法を用いて変換することができる。別法として、ヘテロサイクルは、Ｒ６がブロモである式（Ｉ）で示される化合物から、カルボン酸またはシアノ中間体を介して、スキーム９に示す方法を用いて調製することができる。
【００８４】
【化１７】
2010539128.tif 000019
【００８５】
塩は、適当な酸または酸誘導体と反応させることにより慣用的に調製することができる。
【００８６】
ＧｌｙＴ１トランスポーターについての本発明の化合物のアフィニティーは、以下のアッセイによって決定されうる：
【００８７】
１）グリシン（１型）トランスポーターを発現しているＨＥＫ２９３細胞を５％ＣＯ２中３７℃にて、細胞培地［２ｍＭのＬ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ／ＮＵＴ  ｍｉｘ  Ｆ１２］中で増殖させた。Ｔ１７５フラスコ中、７０−８０％集密度になるまで増殖させた細胞を採取し、アッセイバッファー［１４０ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、０．８ｍＭのＭｇＳＯ４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコースおよび５ｍＭのアラニン、ｐＨ７．４］中に４ｘ１０５細胞／ｍＬで再懸濁した。化合物を、各化合物を有する２．５ｍＭの最大濃度からＤＭＳＯで順次、２．５倍希釈し、１１のデータ点の用量−反応を得た。各濃度の１００ｎＬの化合物を、アッセイプレートに加えた。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ（登録商標）ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中で懸濁された１２．５ｍｇ／ｍｌ）を細胞懸濁液に加え、５μＬの細胞／ビーズ懸濁液を、１００ｎＬの試験化合物を含有する３８４ウェル白色ソリッドボトムプレートの各ウェルに移した（１，０００細胞／ウェル）。基質（５μＬ）を各ウェル［２．５μＭグリシンを含有するアッセイバッファー中の［３Ｈ］−グリシンストックの１：１００希釈液）に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は、１ｖ／ｖ％であった。データを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて収集した。ｐＩＣ５０値を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いて決定した。
【００８８】
化合物が、上記アッセイにて、５．０またはそれ以上のｐＩＣ５０を有する場合、ＧｌｙＴ１トランスポーターでの活性を有すると考えられる。下記実施例化合物および上記した個々の名称の化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターでの活性が、平均して、５．６以上であることが見出された。アッセイにおいて、本発明の化合物は、必ずしも下記記載の同じバッチから得たものではない。１のバッチからの試験化合物は、アッセイに関して他のバッチと組み合わせてもよい。
【００８９】
本発明の化合物は、上記アッセイにより測定したように、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害する。したがって、かかる化合物は、ある種の神経障害および神経精神障害の治療に有用である可能性がある。化合物は、選択的に、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりもＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害し得る。いくつかの本発明の化合物は、ＧｌｙＴ１／ＧｌｙＴ２混合活性を有する。
【００９０】
一の具体例において、本明細書に記載の使用または方法により治療される障害は、統合失調症、認知症および注意力欠如障害を含む精神病である。一の具体例において、障害は統合失調症である。
【００９１】
本発明の文脈内で、本明細書中で用いられる語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本発明の化合物を用いる本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプの治療は、本発明の一部として意図される。以下に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００９２】
特に、本発明の化合物は、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  Ｔｙｐｅ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型および抑うつ型サブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型サブタイプを含む妄想障害（２９７．１）；短期精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘導性精神障害；ならびに特定不能の精神障害（２９８．９）の治療に有用でありうる。
【００９３】
本発明の化合物はまた、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑うつ障害（３１１）を含む抑うつ障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性特徴、大うつ病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を含む他の気分障害、物質誘導性気分障害（うつ病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）の治療に有用でありうる。
【００９４】
本発明の化合物はまた、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを含む特定恐症（３００．２９）、社会恐怖症（３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害の治療に有用でありうる。
【００９５】
本発明の化合物はまた、物質依存および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害の治療に有用でありうる。
【００９６】
本発明の化合物はまた、睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害を含む睡眠障害の治療に有用でありうる。
【００９７】
本発明の化合物はまた、摂食障害、例えば、制限型および過食／瀉下型サブタイプを含む神経性無食欲症（３０７．１）；瀉下型および非瀉下型サブタイプを含む神経性食欲昂進症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）の治療に有用でありうる。
【００９８】
本発明の化合物はまた、自閉障害（２９９．００）；混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、主に不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを含む注意欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを含む行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害の治療に有用でありうる。
【００９９】
本発明の化合物はまた、妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）サブタイプを含む人格障害の治療に有用でありうる。
【０１００】
本発明の化合物はまた、認識機能障害の治療に有用でありうる。本発明の文脈内で、認識機能障害なる語には、例えば、注意、順応、学習障害、記憶を含む認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害）および言語機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識機能障害；せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こしうる他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢に関連する認識低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識機能障害、軽度認識機能障害、加齢による認識機能障害、自閉症に関連する認識機能障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、および電気ショック療法後の認識機能障害；およびパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーなどの運動障害の治療が含まれる。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神障害および認識機能障害に付随する精神病状態などの他の疾患に関連するかまたはその結果として認識機能障害の治療に有用でありうる。
【０１０２】
本発明の化合物はまた、性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；特定不能の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および特定不能の性的障害（３０２．９）を含む性的機能不全の治療に有用でありうる。
【０１０３】
本発明の化合物はまた、抗けいれん薬として有用でありうる。したがって、本発明の化合物は、哺乳動物におけるけいれん、特にヒトにおけるてんかんの治療に有用である。「てんかん」は、以下の発作：単純部分発作、複雑部分発作、欠神発作を含む続発性全身発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および無緊張発作を含むことが意図される。本発明はまた、けいれんの治療方法であって、前述の本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。てんかんの治療は、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の非毒性抗けいれん性有効量の投与によって行われうる。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、神経因性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症による疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛などの神経痛ならびに身体外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症性疾患がもたらす疼痛の治療に有用でありうる。
【０１０５】
本明細書に用いられる場合、「治療」および「治療すること」なる語は、確立された症状の軽減および／または治療ならびに予防をいう。
【０１０６】
かくして、本発明は、治療において用いるための式（ｌ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。
また、本発明は、ＧｌｙＴ１の阻害が有益である障害の治療において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。
本発明のさらなる態様において、ＧｌｙＴ１の阻害が有益である障害の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１０７】
本明細書に用いられる場合、「有効量」なる語は、例えば、研究者または臨床医によって探求されている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するであろう薬剤または医薬品の量を意味する。
【０１０８】
本発明のさらなる態様において、ＧｌｙＴ１の阻害が有益である障害の治療において用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
治療において本発明の化合物を用いるために、通常、標準的な薬務に従って医薬組成物に処方されるだろう。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１０９】
さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の製造方法であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤を混合することを含む方法を提供する。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、通常、経口、舌下、バッカル、非経口（例えば、皮下、筋内または静脈内）、直腸、局所および鼻腔内投与ならびに吸入または吹き込みによる投与（口または鼻のいずれかを介する）に適当な形態に適している。特定の患者にとって最も適当な手段は、治療されている病態の特性および重篤度ならびに活性化合物の特性に依存するであろう。一の実施態様において、経口投与が提供される。
【０１１１】
経口投与に適当な組成物は、各々が所定量の活性化合物を含有する個々の単位、例えば、錠剤、カプセル、カシェまたはロゼンジとして；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供されうる。
【０１１２】
舌下またはバッカル投与に適当な組成物には、活性化合物、および典型的には、風味付けした基剤、例えば、砂糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを含むロゼンジ、ならびに不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアラビアゴム中に活性化合物を含むトローチが含まれる。
【０１１３】
非経口投与に適当な組成物は、典型的には、所定濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含み；該溶液は、対象であるレシピエントの血液と等張でありうる。かかる溶液は、静脈内投与されるかあるいは皮下または筋内注射によって投与されてもよい。
【０１１４】
直腸投与に適当な組成物は、活性成分および坐剤基剤、例えば、ココアバターを形成する１種または複数の固形担体含む単位投与量の坐剤として提供されうる。
【０１１５】
局所または鼻腔内用途に適当な組成物には、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルおよび油が含まれる。かかる処方に適当な担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびその組み合わせが含まれる。
【０１１６】
本発明の組成物は、いずれかの適当な方法によって、典型的には、活性化合物（群）を液体または微粉固形担体あるいはその両方と、必要な割合で一様によく混合し、次いで、必要に応じ、得られた混合物を所望の形状に成形することによって調製されうる。
【０１１７】
例えば、錠剤は、活性成分の粉末または顆粒および１種または複数の任意の成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または表面活性分散剤を含むよく混ざった混合物を圧縮することによって、または粉末状の活性成分および不活性液体希釈剤のよく混ざった混合物を成形することによって調製されうる。
【０１１８】
非経口投与用の水性溶液は、典型的には、活性化合物を十分な水で溶解して、所望の濃度を得、次いで、得られた溶液を滅菌および等張にすることによって調製される。
【０１１９】
正確な投与量が、患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路に依存し、かかりつけ医の最終的な判断によるものであることは明らかであろう。該化合物は、単回投与または分割投与量で投与されてもよく、１回または複数回、例えば、１日に１〜４回投与されてもよい。
【０１２０】
統合失調症を含む、ＧｌｙＴ１阻害剤により介在される神経障害および神経精神障害の治療に対する、ヒト（約７０ｋｇの体重）への経口、舌下、非経口、バッカル、直腸、鼻腔または局所投与に関する本発明の使用における活性成分の投与量は、単位投与あたり、約０．１〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分であり、例えば１日あたり１〜４買い投与することができる。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩はまた、定型および非定型抗精神病薬などの、他の治療剤との組み合わせるのに適している。したがって、本発明はまた、
ｉ）式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および１つまたはそれ以上のさらなる治療剤、例えば１つまたはそれ以上の抗精神病薬を含む組み合わせ；
ｉｉ）ｉ）記載の組み合わせ生成物および少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物；
ｉｉｉ）ＧｌｙＴ１の阻害が有益である障害を治療するのに用いるための上記ｉ）記載の組み合わせの使用；
ｉｖ）ＧｌｙＴ１の阻害が有益である障害を治療するのに用いるための上記ｉ）記載の組み合わせ；
ｖ）本発明の化合物を含む第１の剤形および同時治療投与のための抗精神病薬を各々含む１種または複数のさらなる剤形を含む精神病性障害の治療に用いるためのキット・オブ・パーツ（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）；
ｖｉ）治療において用いるための上記ｉ）記載の組み合わせ；
ｖｉｉ）ＧｌｙＴ１の阻害が有益である障害の治療方法であって、上記ｉ）記載の組み合わせの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１２２】
本発明の組み合わせ療法は、併用投与されうる。併用投与によれば、個々の医薬組成物またはデバイスの形態における各成分の同一または重複投与を意味する。２種または複数の治療薬の治療的投与の該投与計画は、一般に、補助治療的投与として当業者および本明細書によって言及される；アドオン（ａｄｄ−ｏｎ）治療的投与としても知られている。患者が、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも１種の抗精神病薬を個々の投与を受けるが、同一または重複の治療的投与を受ける、あらゆる治療計画は、本発明の範囲内にある。本明細書に記載の補助治療的投与の一の実施態様において、患者は、典型的には、一定期間に１種または複数の成分の治療的投与で安定にし、次いで、別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、少なくとも１種の抗精神病薬の投与を受けている患者に対する併用治療的処置として投与されうるが、本発明の範囲はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与を受けている患者に対する少なくとも１種の抗精神病薬の補助治療的投与を含む。
【０１２３】
本発明の併用療法はまた、同時に投与してもよい。同時投与によれば、同時に投与される、両方の成分を含むかまたは含有する単一の医薬組成物またはデバイスの形態において、あるいは各々が成分の１つを含む別々の組成物またはデバイスとして、個々の成分を一緒に投与する投与計画を意味する。同時組み合わせのための別々の個々の成分のかかる組み合わせは、キット・オブ・パーツの形態で提供されてもよい。
【０１２４】
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者に対し式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の補助治療的投与による精神障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。本発明は、さらに、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のために有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１２５】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の治療的投与を受けている患者に対して少なくとも１種の抗精神病薬の補助治療的投与による精神障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病薬を提供する。
【０１２６】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬と組み合わせて式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の同時治療的投与による精神障害の治療方法を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の抗精神病薬の組み合わせの使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与に有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩との同時治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。
【０１２７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の同時治療的投与による精神障害の治療方法、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物、精神障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の使用、ならびに精神障害の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１２８】
本発明に有用な抗精神病薬の例として、限定するものではないが、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドールなどのブチロフェノン類；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジンなどのフェノチアジン類；チオチキセンおよびクロルプロチキセンなどのチオキサンテン類；チエノベンゾジアゼピン類；ベンズイソキサゾール類；ジベンゾチアゼピン類；イミダゾリジノン類；ベンズイソチアゾリルピペラジン類；ラモトリジンなどのトリアジン類；モリンドンなどのジヒドロインドロン類；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するその誘導体が挙げられる。
【０１２９】
選択される抗精神病薬の商標名および供給元の例は、以下のとおりである：
クロザピン（商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｍｙｌａｎ，ＺｅｎｉｔｈＧｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商標名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；フマル酸クエチアピン（商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；クロルプロマジン（商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ，Ｃｏｐｌｅｙ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，Ｔｅｖａ，およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン  二塩酸塩、商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｅｉｎ  Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；チオリダジン（商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｒｏｘａｎｅ，ＨｉＴｅｃｈ，Ｔｅｖａ，およびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で、Ｅｎｄｏから入手可能）；およびロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を用いてもよい。他の抗精神病薬には、プロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルロプロマジン（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、ジプラシドン、およびホペリドンが含まれる。
【０１３０】
有利には、本発明に記載の化合物が、１種または複数の他の治療薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗けいれん薬、ならびに向知性薬などの抗うつ薬と併用して用いられうることは、当業者に明らかであろう。
【０１３１】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。
【０１３２】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。
【０１３３】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。
【０１３４】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＮＲＩには、ベンラファキシンおよびレボキセチンが含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な三環系抗うつ薬には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
【０１３６】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なドーパミン作動性抗うつ薬には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な抗けいれん薬には、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。
【実施例】
【０１３８】
本発明を、以下の非限定的実施例によりさらに説明する。
出発物質、試薬および溶媒は、業者から購入し、特記しない限りさらに精製することなく用いた。Ｈ−Ｙゼオライトは、Ｚｅｏｌｙｓｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  からＣＢＶ４００として購入した。クロマトグラフィーは、特記しない限り、予めパックされたＩｓｏｌｕｔｅ  ＦｌａｓｈＴＭまたはＢｉｏｔａｇｅＴＭシリカゲルカラムを固定相として用い、溶出液として分析グレードの溶媒を用いた。ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  ＥｌｕｔＴＭＭＥＧＡ  ＢＥ＿ＳＣＸ（強カチオン交換）カートリッジを意味する。ＳＣＸ−２は、ＩＳＴ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジを意味する。アミノプロピル−シリカカートリッジは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＩｓｏｌｕｔｅＴＭＳＰＥカートリッジ（パートＮｏ．４７０−１０００−Ｆ）を意味する。相分離カートリッジまたは疎水性フリットは、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒを意味する。
【０１３９】
ＮＭＲスペクトルは、特記しない限り、２９８Ｋ、３０３．２Ｋまたは３００Ｋで、所定の周波数で、ＢｒｕｋｅｒＴＭＤＰＸ４００またはＡＶ４００の何れかを用いて取得し、ＣＤＣｌ３の希釈溶液で行った。すべてのＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ  δＨ０、δＣ０）を標準とする。すべてのカップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告し、多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（ブロードなシングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレット、ダブレットｓ）、ｄｔ（ダブレットトリプレット）、ｔｄ（トリプレットダブレットｓ）、ｄｄｄ（ダブルダブルダブレット）およびｍ（マルチプレット）で示す。
【０１４０】
すべての記載する保持時間は、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析計）を用いて測定した。適当な場合、これらの保持時間を、マス・ディレクテッド自動精製（ＭＤＡＰ）をもちいる精製のガイドとして用いた。これは、マス・ディレクテッドＨＰＬＣは、フラクション回収を、目的化合物のプログラムされた質量イオンの検出により開始するＨＰＬＣによる精製を意味する。
【０１４１】
総イオン電流量は、エレクトロスプレーポジティブおよびネガティブイオン化法（ＥＳ＋／ＥＳ−）および／または大気圧化学ポジティブおよびネガティブイオン化法（ＡＰ＋／ＡＰ−）により得た。
【０１４２】
反応が、先に、全面的に記載される反応と同様の方法で行われているように記載される場合、一般的反応条件は、基本的には同一であった。用いられる後処理条件は、当該分野にて標準タイプであったが、一の反応から別の反応に適合させていてもよい。出発物質は、記載のバッチから必ずしも調製していない。特記しない限り、キラル中心を有するすべての化合物はラセミである。合成した化合物は、種々の範囲の純度、例えば、８５％〜９８％を有する。しかしながら、モル数および収率の計算は、一般的に、これについて調整していない。すべての反応はアルゴン雰囲気下で行うか、または特記しない限りアルゴン雰囲気下で行ってもよい。
【０１４３】
略語：
ＬＣ／ＭＳ      液体クロマトグラフィー／質量スペクトル
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＭｅＯＨ        メタノール
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＨＣｌ          塩酸
Ｅｔ２Ｏ        ジエチルエーテル
ＭＤＡＰ        マス・ディレクテッド自動精製システム
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＤＣＭ／ＭＤＣ  ジクロロメタン／メチレンジクロライド
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＭｅＯＨ        メタノール
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ        Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｇ              グラム
ｈ／ｈｒ／ｈｒｓ      時間
ｉＰｒＯＨ      イソプロピルアルコール
ｍｌ            ミリリットル
ｍｍｏｌ        ミリモル
分析ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ，３ｕｍ粒度またはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８  ３０ｍｍ×４．６ｍｍ，３．５ｕｍ粒度
移動相：Ａ：０．０５％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配：５−分ランタイム：４分にわたって３％Ｂ〜９７％Ｂ
流速：３ｍｌ／分
ＵＶ波長：２２０−３３０ｎｍ
温度：３０℃
【０１４４】
マス・ディレクテッド自動精製システムクロマトグラフィー条件：
マス・ディレクテッドＨＰＬＣは、物質を、フラクション回収を、目的化合物のプログラムされた質量イオンの検出により開始するＨＰＬＣにより精製する方法を意味する。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  １９ｍｍ×１００ｍｍまたは３０ｍｍ×１００ｍｍ，５ｕｍ粒度またはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３０ｍｍ×１５０ｍｍ，５ｕｍ粒度
移動相：Ａ：０．１％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：２０または４０ｍｌ／分
【０１４５】
目的化合物の分析保持時間に応じて５つの方法がある。これらは、１０−分勾配、ついで、３．５分カラムフラッシュおよび再平衡ステップを含む１３．５−分のランタイムを有する。（ｉ）１．０−１．５分＝５−３０％Ｂ；（ｉｉ）１．５−２．２＝１５−５５％Ｂ；（ｉｉｉ）２．２−２．９＝３０−８５％Ｂ；（ｉｖ）２．９−３．６分＝５０−９９％Ｂ；（ｖ）３．６−５．０分＝８０−９９％Ｂ（６分、ついで、７．５分フラッシュおよび再平衡）。
【０１４６】
記載１．２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド
【化１８】
2010539128.tif 000020
メチル  アミノ（４−ブロモフェニル）アセテート塩酸塩（１０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の０．８８アンモニア（１２０ｍｌ）中溶液を室温にて一晩撹拌した。白色沈殿を濾過により回収し、乾燥して、標題化合物を得た（４．９５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．４０（１Ｈ，ｓ），４．８８（４Ｈ，ｍ），７．３（２Ｈ，ｍ），７．５（２Ｈ，ｍ）
【０１４７】
記載２．３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン
【化１９】
2010539128.tif 000021
シクロペンタノン（０．７３ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド（Ｄ１）（２．０ｇ）およびＨ−Ｙゼオライト（２．０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下で一晩還流した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒにより濾過し、溶媒を除去して、標題化合物を黄色固体として得た（２．１３ｇ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値２９５／７（ＭＨ＋）；保持時間１．５５分
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．６−１．８５（６Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｂｒ）
【０１４８】
記載３．３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
【化２０】
2010539128.tif 000022
３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−オン（Ｄ２）（２．１３ｇ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液を、Ｎ−ブロモスクシニミド（１．２７ｇ）で処理し、ついで、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を１時間撹拌し、ついで、分離した。ＤＣＭ層をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を除去して、標題化合物を淡黄褐色固体として得た（２．０８ｇ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値２９３／５（ＭＨ＋）；保持時間１．５分
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．８５−２．０（４Ｈ，ｍ），２．１−２．２５（４Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ），７．５８（２Ｈ，ｍ），８．３１（２Ｈ，ｍ）
【０１４９】
記載４．３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オンおよび３−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
方法Ａ
【化２１】
2010539128.tif 000023
ヨウ化銅（Ｉ）（１９．４９ｍｇ）およびＤ−ヒスチジン（３１．８ｍｇ）のＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下１１０℃で４０分間加熱し、３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン（Ｄ３）（３００ｍｇ）、４−メチルイミダゾール（１０１ｍｇ）および炭酸カリウム（２８３ｍｇ）を加え、加熱を１１０℃で３日間続けた。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルの溶液に加え、ついで、１時間撹拌し、濾過し、濾液を分離した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣を、０−５％の２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭで溶出するシリカカラムに付して標題化合物を白色固体として得た（０．２７ｇ）。ＮＭＲは、４−メチル：５−メチル異性体の約５：１混合物を示した。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値２９５（ＭＨ＋）；保持時間１．１分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（４Ｈ，ｍ），２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１５（０．６Ｈ，ｓ），２．３１（２．４Ｈ，ｍ），６．９３（０．２Ｈ，ｓ），７．０８（０．８Ｈ，ｓ），７．３５（２．２Ｈ，ｍ），７．６２（０．２Ｈ，ｓ），７．８５（１．６Ｈ，ｍ），８．５３（２Ｈ，ｍ）
【０１５０】
方法Ｂ
【化２２】
2010539128.tif 000024
ヨウ化銅（１）（７．８ｇ）およびＬ−ヒスチジン（１２．７０ｇ）のＤＭＳＯ（３００ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で５０分間１２０℃で加熱し、４−メチルイミダゾール（３３．６ｇ）、３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン（Ｄ３）（２０ｇ）および炭酸カリウム（１８．８６ｇ）を加え、加熱を２．５時間１２０℃で続けた；ついで、さらに１４時間続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（約６００ｍｌ）、水（１０００ｍｌ）および酢酸エチル（１５００ｍｌ）の混合物に加えた。混合物を３０分間撹拌し、ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ約５０ｇを加え、混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒにより濾過し、濾液を分離した（これらのプロシージャを混合物の温度を約３５℃に保持して行った）。ついで、水相を温酢酸エチル（３Ｘ５００ｍｌ）（約３５℃）で抽出した。濾過により得られた固体を、煮沸酢酸エチル（約２５００ｍｌ）で洗浄した。合した酢酸エチルフラクションをブラインで（約３５℃）で洗浄し、硫酸ナトリウムで（約３５℃）で乾燥し、約３５０ｍｌまで蒸発させて、沈殿を濾過により回収して、淡緑／青固体を得、一晩乾燥し、メタノール（１５０ｍｌ）および５ＭのＨＣｌ（１５ｍｌ）で処理して、黄色溶液を得た。これを、７０ｇのＳＣＸカートリッジに充填し、メタノールで処理した。カートリッジをメタノールで洗浄し、ついで、２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。アンモニアフラクションを蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよびエーテルの混合物で処理した。白色生成物を濾過により回収して、標題化合物を得た（７．６４ｇ）。試料は、ＮＭＲから推測するに、＜５％の５−異性体と含有していた。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値２９５（ＭＨ＋）；保持時間１．０８分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（４Ｈ，ｍ），２．１０（４Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｍ），６．９３（積分していない，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｍ），），７．８５（１Ｈ，ｍ），８．５３（２Ｈ，ｍ）
【０１５１】
記載５．３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化２３】
2010539128.tif 000025
２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド（２．６９ｇ；Ｄ１）、シクロヘキサノン（１．２２ｍｌ；１当量）およびＨ−Ｙゼオライト（２．６９ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）中混合物を、８０℃アルゴン雰囲気下で１６時間強く撹拌した。冷却した後、混合物をセライトにより濾過し、メタノールで十分に洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（２．２２ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．３０−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６２（８Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ），４．５６（１Ｈ，ｄ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｄ），８．６３（１Ｈ，ｓ）
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値３０９＆３１１（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ１７７９ＢｒＮ２Ｏの計算値３０８およびＣ１４Ｈ１７８１ＢｒＮ２Ｏの計算値３１０；保持時間２．２１分
【０１５２】
記載６．３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化２４】
2010539128.tif 000026
３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２．２２ｇ；Ｄ５）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解し、室温にて１６時間アルゴン雰囲気下でＮ−ブロモスクシニミド（１．２９ｇ；１当量）と撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）を加え、撹拌を室温にて１時間続けた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサンでトリチュレートして、標題化合物（２．１８ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．４２−１．８８（１０Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ），８．２８（２Ｈ，ｄ），１０．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値３０７＆３０９（ＭＨ＋）：Ｃ１４Ｈ１５７９ＢｒＮ２Ｏの計算値３０６およびＣ１４Ｈ１５８１ＢｒＮ２Ｏの計算値３０８；保持時間３．０８分
【０１５３】
記載７．３−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンおよび３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化２５】
2010539128.tif 000027
ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５６ｇ；０．２９３ｍｍｏｌ）およびＤ−ヒスチジン（０．０９１ｇ；０．５８６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下１１０℃で４０分間加熱し、３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（Ｄ６；０．９ｇ）、４−メチルイミダゾール（０．２４１ｇ；２．９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８１０ｇ；５．８６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で加熱を５日間続け、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルの混合物に加えた。混合物を１時間撹拌し、濾過し、濾液を分離した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣、０−１０％の２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭで溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．４４１ｇ）を白色固体として得た。ＮＭＲは、４−メチル：５−メチル異性体の約４：１混合物を示した。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値２９５（ＭＨ＋）；保持時間１．１分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５−１．７（ｏｂｓ，ｍ），１．９−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．２１（０．６Ｈ，ｓ），２．３１（２．４Ｈ，ｍ），６．９３（０．２Ｈ，ｓ），７．０８（０．８Ｈ，ｓ），７．３５（２．２Ｈ，ｍ），７．６０（０．２Ｈ，ｓ），７．８５（１．６Ｈ，ｍ）８．５５（２Ｈ，ｍ）
【０１５４】
記載８．２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化２６】
2010539128.tif 000028
３−（トリフルオロメチル）アニリン（２．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）中撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下１０℃で、５分にわたって、ブロモアセチルブロマイド（１．２ｍｌ、０．０１３７ｍｏｌ）を滴下して処理した。白色沈殿が形成した。これを、１．５時間撹拌しながら、室温にし、ついで、固体炭酸水素ナトリウム（１．６５ｇ、０．０１９６ｍｏｌ）で処理し、４０分間十分に撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で処理し、１０分間撹拌し、ついで、ジクロロメタン層を、相分離カートリッジを通して単離し、減圧下で濃縮して、標題化合物を無色油として得た（３．６５ｇ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２８２（ＭＨ＋）：Ｃ９Ｈ７７９ＢｒＦ３ＮＯの計算値２８１；保持時間２．７４分
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：４．０５（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１５５】
記載９．３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化２７】
2010539128.tif 000029
ヨウ化銅（Ｉ）（１９．０５ｍｇ）およびＤ−ヒスチジン（３１．０ｍｇ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）中溶液を、１００℃でアルゴン雰囲気下４０分間加熱し、イミダゾール（８２ｍｇ）、３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（Ｄ６）（３０７ｍｇ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ）を加え、加熱を２日間続けた。混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルの混合物に注ぎ、これを３０分間撹拌し、ついで、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させて、淡黄褐色固体を得、これをメタノールおよびＤＣＭの混合物に溶解し、シリカで処理し、蒸発させた。固体を、シリカクロマトグラフィーカラムに充填し、０−５０％ＭｅＯＨ−ＮＨ３−ＤＣＭ勾配で溶出して、標題化合物を白色固体として得た（１３３．０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５−１．８（ｏｂｓ，ｍ），２．０（４Ｈ，ｍ），７．２５（ｏｂｓ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｍ），８．５７（２Ｈ，ｍ）
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値２９５（ＭＨ＋）；保持時間１．５７分
【０１５６】
記載１０．３−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化２８】
2010539128.tif 000030
ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３８ｇ）およびＤ−ヒスチジン（０．０６２ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中溶液を、１１５℃で、３０分間アルゴン雰囲気下で加熱した。３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（Ｄ６）（０．６１４ｇ）および炭酸カリウム（０．５５３ｇ）を加え、加熱を５日間続け、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルの混合物に加えた。混合物を２時間撹拌し、濾過し、濾液を分離した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣を、０−５％の２Ｍメタノール性アンモニアで溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（０．２５２ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５−１．８（ｏｂｓ，ｔ），１．９−２．１（４Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ）７．０５（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ），８．６１（２Ｈ，ｍ）
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値３０８（ＭＨ＋）；保持時間１．５９分
【０１５７】
記載１１．３−［４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化２９】
2010539128.tif 000031
ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３８ｇ）およびＤ−ヒスチジン（０．０６２ｇ）のＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、１１０℃で３０分間撹拌し、３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（Ｄ６）（０．６１４ｇ）、２−プロピルイミダゾール（２６４ｍｇ）および炭酸カリウム（０．５５３ｇ）を加え、加熱を１１０℃で５日間続け、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルの混合物に注いだ。混合物を２時間撹拌し、濾過し、濾液を分離した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣を、０−５％の２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭで溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（０．２ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４（３Ｈ，ｔ），１．５−１．８５（ｏｂｓ，ｍ），１．９−２．１（４Ｈ，ｍ）２．７（２Ｈ，ｔ），７．００（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．４（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ），８．５５（２Ｈ，ｍ）
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値３３７（ＭＨ＋）；保持時間１．８７分
【０１５８】
記載１２．２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化３０】
2010539128.tif 000032
３，５−ジフルオロアニリン（１０ｇ；７７．４５ｍｍｏｌ）およびブロモアセチルブロマイド（６．７３ｍｌ；７７．４５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１００ｍｌ）中混合物を、１．５時間還流し、室温に冷却し、水（４００ｍｌ）で希釈して、透明ガムを得た。母液をデカントし、水（２００ｍｌ）を加え、ついで、酢酸エチル（３００ｍｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル−ペンタンから再結晶して、標題生成物を淡黄色結晶として得た（６．５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．６５（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），および８．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１５９】
記載１３．３−（４−ブロモフェニル）−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン
【化３１】
2010539128.tif 000033
ジヒドロ−３（２Ｈ）−フラノン（０．９５１ｇ）および２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド（Ｄ１）（２．３ｇ）およびＨ−Ｙゼオライト（２．３ｇ）のメタノール（１２５ｍｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下で一晩還流した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒにより濾過し、溶媒を除去して、標題化合物を灰白色固体泡沫体として得（２．５９ｇ）、これは、さらに精製することなく用いた。
質量スペクトル実測値２９７／９（ＭＨ＋）
【０１６０】
記載１４．３−（４−ブロモフェニル）−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
【化３２】
2010539128.tif 000034
３−（４−ブロモフェニル）−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン（Ｄ１３）（２．５２ｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中混合物を、Ｎ−ブロモスクシニミド（１．６４ｇ）で処理し、ついで、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を、１時間撹拌して分離した。ＤＣＭ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、淡黄褐色固体を得、これを、０−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を褐色固体として得た（１．２２ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｂｒ），８．３２（２Ｈ，ｍ）
質量スペクトル実測値２９５／７（ＭＨ＋）
【０１６１】
記載１５．３−（４−ブロモフェニル）−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化３３】
2010539128.tif 000035
テトラヒドロピラン−３−オン（０．２５ｇ）および２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド（Ｄ１）（０．５７２ｇ）およびＨ−Ｙゼオライト（０．５７ｇ）のメタノール（２５ｍｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下で一晩還流した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒにより濾過し、溶媒を除去して、粗標題化合物を黄色固体として得、精製することなく用いた（７１２ｍｇ）。
質量スペクトル実測値３１１／３（ＭＨ＋）
【０１６２】
記載１６．３−（４−ブロモフェニル）−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化３４】
2010539128.tif 000036
３−（４−ブロモフェニル）−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（Ｄ１５）（０．７７１ｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中混合物を、Ｎ−ブロモスクシニミド（０．４６３ｇ）で処理し、アルゴン雰囲気下一晩で撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を１時間撹拌し、ついで、分離した。ＤＣＭ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、淡黄褐色固体を得た。これを、ＤＣＭでトリチュレートし、白色生成物を濾過により回収して、標題化合物を得た（２０９ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８（１Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｍ），８．２８（２Ｈ，ｍ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）
【０１６３】
記載１７．３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
【化３５】
2010539128.tif 000037
３−（４−ブロモフェニル）−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン（Ｄ１４）（４０１ｍｇ）、２−（トリブチルスタナニル）ピリジン（６０１ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）中脱気溶液を、アルゴン雰囲気下で１０時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸカラム（１０ｇ）を通し、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、ついで、２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で溶出した。ＮＨ３−ＭｅＯＨを蒸発させ、得られたガムをジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を黄色粉末として得た（１１０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ）４．１０（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｍ），８．２６（２Ｈ，ｍ），８．４６（２Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｍ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値２９４（ＭＨ＋）；保持時間１．２９分
【０１６４】
記載１８．３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
【化３６】
2010539128.tif 000038
３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン（Ｄ３）（４００ｍｇ）、２−（トリブチルスタナニル）ピリジン（６０３ｍｇ、１．６３７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）中脱気溶液を、アルゴン雰囲気下で１２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカラムに通し、ＭｅＯＨで洗浄し、ついで、２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨで生成物を溶出した。カラムの上部に充填した結果、十分な量の生成物が初期ＭｅＯＨ洗浄液に存在する。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を淡黄色粉末として得た（１６０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．９（８Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．２３（２Ｈ，ｍ），８．４４（２Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｍ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値２９２（ＭＨ＋）；保持時間１．６８分
【０１６５】
記載１９．アミノ（３−ブロモフェニル）酢酸
【化３７】
2010539128.tif 000039
５−（３−ブロモフェニル）−２，４−イミダゾリジンジオン（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  １９８１，３６，４６７に開示の方法と同様に調製した）（７．８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）中撹拌混合物を、４日間加熱還流し、ついで、室温に冷却し、６日間静置した。撹拌反応混合物を酢酸で処理してｐＨ７にし、得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体を得た。この物質を水（２００ｍｌ）中に懸濁し、濃ＨＣｌでｐＨ２に調節し、ついで、２時間強く撹拌した。残った固体を濾過し、濾液を濃ＮａＯＨ溶液でｐＨ７に調節し、沈殿を形成させた。混合物を、冷蔵庫で２時間７℃に冷却し、固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（５．７０ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：４．２５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｓ）；ＯＨおよびＮＨ２シグナルが、３．３４および８．０５にブロードなピークとして観察された。
【０１６６】
記載２０．メチル  アミノ（３−ブロモフェニル）アセテート
【化３８】
2010539128.tif 000040
アミノ（３−ブロモフェニル）酢酸（Ｄ１９）（３．０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）中撹拌懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温にて、濃ＨＣｌ（４ｍｌ）で処理し、ついで、４時間加熱還流した。溶液を減圧下で濃縮して、約１０ｍｌ容量にし、ついで、過剰の飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）を注意深く加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で処理し、よく振盪させた。有意な量の不溶性物質が存在したので、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ層を濾液から単離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物を淡黄色油として得た（２．４ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｓ）
【０１６７】
記載２１．２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）アセトアミド
【化３９】
2010539128.tif 000041
メチル  アミノ（３−ブロモフェニル）アセテート（Ｄ２０）（２．３５ｇ）の０．８８ＮＨ３溶液（５０ｍｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下、室温にて、１８時間十分に撹拌して、均一な溶液を得、ついで、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出し、抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１．５１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．２３（２Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ）
【０１６８】
記載２２．３−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化４０】
2010539128.tif 000042
２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）アセトアミド（Ｄ２１）（１．５ｇ）のエタノール（６０ｍｌ）中撹拌混合物を、アルゴン雰囲気下、室温にて、シクロヘキサノン（０．７１３ｍｌ、６．８８ｍｍｏｌ）、ついで、Ｈ−Ｙゼオライト（２．０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）でトリチュレートし、固体を濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１．５２ｇ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値３０９／３１１（ＭＨ＋）；保持時間１．９９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．８２（６Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｄ），４．６９（１Ｈ，ｄ），７１．１３−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ）
【０１６９】
記載２３．３−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化４１】
2010539128.tif 000043
３−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（Ｄ２２）（１．５０ｇ）のジクロロメタン（３５ｍｌ）中撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて、Ｎ−ブロモスクシニミド（０．９０７ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間室温に保持し、黄色の不均一な混合物を得た。これをＤＣＭ（３５ｍｌ）で希釈し、％ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍｌ）で処理し、２時間十分に撹拌した。この段階で、黄色が消失し、沈殿が形成した。固体を濾過し、水およびＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１．２５ｇ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値３０７／３０９（ＭＨ＋）；保持時間２．７６分
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．４０−１．８５（１０Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ），７．７７（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１０．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１７０】
記載２４．３−［３−（２−ピリジニル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化４２】
2010539128.tif 000044
３−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（Ｄ２３）（１００ｍｇ）、２−（トリブチルスタナニル）ピリジン（１４４ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．８１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中混合物を、２６時間加熱還流し、さらに、１４時間室温にした（電源異常による）。さらなる量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．８１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタナニル）ピリジン（１４４ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。得られた溶液を冷却し、５ｍｌの水を加え、ついで、混合物を蒸発させて、乾燥した。得られた化合物を、５ｇのＳＣＸ−２を用いて精製し、ＤＣＭで予備処理した。カートリッジをＤＣＭ（２ＣＶ）およびＭｅＯＨ（２ＣＶ）で洗浄した。化合物を、０．５ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶出し、溶出物を蒸発させて、減圧下で乾燥した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（２０−６０％酢酸エチル／ヘキサン、１２Ｍカラム）により精製した。所望のフラクションを合し、蒸発させて、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値３０６（ＭＨ＋）；Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏの計算値３０５；保持時間１．９０分。
【０１７１】
記載２５．２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセトアミド
【化４３】
2010539128.tif 000045
３−クロロアニリン（２ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下で１０℃に冷却し、ついで、ブロモアセチルブロマイド（１．５１５ｍｌ、１７．４２ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴下し、白色沈殿が形成した。得られた溶液を室温に加温し、１．５時間撹拌した。固体炭酸水素ナトリウムを加えた（２ｇ）。溶液を室温にて２０分間撹拌した。水を加え、６０分間撹拌した。層を、相分離カートリッジを用いて単離し、有機層を蒸発させて、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（３．９４ｇ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２４９（ＭＨ＋）：Ｃ８Ｈ７ＢｒＣｌＮＯの計算値２４８；保持時間２．２５分
【０１７２】
記載２６．３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化４４】
2010539128.tif 000046
３−（４−ブロモフェニル）−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（Ｄ１５）（５００ｍｇ）、２−（トリブチルスタナニル）ピリジン（７１４ｍｇ、１．９４１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）中の脱気した溶液を、アルゴン雰囲気下で１０時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸカラム（１０ｇ）に通し、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、ついで、２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で溶出した。ＮＨ３−ＭｅＯＨを蒸発させ、得られたガムをジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物をベージュの粉末として得た（３２０ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ），４．０６（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣｌ３によりぼやけている），７．８０（２Ｈ，ｍ），８．１２（３Ｈ，ｍ），８．５５（２Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｍ）
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値３０８（ＭＨ＋）：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値３０７；保持時間１．４４分
【０１７３】
記載２７．３−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
【化４５】
2010539128.tif 000047
３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン（Ｄ３）（７７０ｍｇ、２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（３７９ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）および銅ビス（２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオネート）（３３７ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１７９ｍｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて５分間撹拌した後、混合物を１２０℃に加熱し、この温度を１６時間保持した。イミダゾール（３７９ｍｇ）および銅ビス（２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオネート）（３３７ｍｇ）のさらなるバッチを加え、７日間加熱を続けた。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。混合した後、混合物をＫｉｅｓｅｌｇｈｕｒにより濾過した。酢酸エチル層を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で再び抽出した。合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨを用いてＳＣＸカラム（１０ｇ）に付した。ＭｅＯＨで洗浄した後、生成物を２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨで溶出した。蒸発させて褐色ガムを得た。クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅカラム、０−２％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）に付して、溶媒を除去し、約９：１の比の２つの異性体からなる物質（２５０ｍｇ）を得、ついで主成分が標題化合物であることを確認した（最終生成物の段階での１Ｈ  ＮＭＲ  ｎＯｅ試験）。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値３０９（ＭＨ＋）：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏの計算値３０８；保持時間１．０２分
【０１７４】
記載２８．３−［４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
【化４６】
2010539128.tif 000048
３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン（Ｄ３）（５００ｍｇ）、４，５−ジメチルイミダゾール（１４８ｍｇ、１．５３５ｍｍｏｌ）および銅ビス（２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオネート）（１９７ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中撹拌混合物を、アルゴン雰囲気下室温にて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６８９ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて５分間撹拌した後、混合物を１２０℃に加熱し、この温度で、３６時間保持した。イミダゾール（１４８ｍｇ）および銅ビス（２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオネート）（１９７ｍｇ）のさらなるバッチを加え、２日間加熱を続けた。さらにイミダゾール（７４ｍｇ）および銅ビス（２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオネート）（９８ｍｇ）を加え、２日間加熱を続けた。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。混合した後、混合物をＫｉｅｓｅｌｇｈｕｒにより濾過した。酢酸エチル層を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で再び抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨを用いてＳＣＸカラム（１０ｇ）に付した。ＭｅＯＨで洗浄した後、生成物を２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨで溶出した。蒸発させて褐色ガムを得た。クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅカラム、０−２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）に付して、標題化合物をベージュの泡沫性固体として得た（１５６ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、３３．０％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（４Ｈ，ｍ），２．１１（７Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．５３（２Ｈ，ｍ）
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値３０９（ＭＨ＋）：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏの計算値３０８；保持時間１．１１分
【０１７５】
記載２９．３−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンおよび３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（約４：１混合物）
【化４７】
2010539128.tif 000049
３−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（Ｄ２３）（１５０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、４−メチルイミダゾール（６０．１ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）および銅ビス（２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオネート（６３．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中撹拌混合物を、アルゴン雰囲気下、室温にて、カリウムｔ−ブトキシド（２１９ｍｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）で処理し、５分間保持した。最初の暗青色混合物は、淡黄色に変化した。ついで、反応混合物を１２０℃に加熱し、２０分内に、不均一な暗褐色混合物を得た。１２０℃で４４時間加熱を続け、さらに４−メチルイミダゾール（６０．１ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）および銅ビス（２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオネート（６３．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃でさらに４日間加熱を続けた。反応混合物を冷却し、ついで、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で処理した。混合物をよく振盪し、ついで、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過した。ＥｔＯＡｃ溶液を単離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出した。２つのＥｔＯＡｃ溶液を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、ＳＣＸカートリッジ（２ｇ）に充填し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄し、ついで、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で抽出した。ＮＨ３溶液を減圧下で濃縮して、褐色油（１７８ｍｇ）を得、これを、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（１２＋Ｍカラム）により精製して、橙色油（７０ｍｇ）を得た。ＮＭＲは、これが４−メチル：５−メチルイミダゾール異性体の４：１混合物（物質の約８０％）といくらかの不純物（物質の約２０％）であることを示した。この物質を、直接次の工程に用いた。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値３０９（ＭＨ＋）：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏの計算値３０８；保持時間１．１９分
【０１７６】
記載３０．３−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
【化４８】
2010539128.tif 000050
ヨウ化銅（Ｉ）（７８ｍｇ）およびＤ−ヒスチジン（１２７ｍｇ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下で４０分間１１５℃で加熱し、３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン（Ｄ３）（０．６ｇ）、２−メチルイミダゾール（３３６ｍｇ）および炭酸カリウム（０．５５６ｇ）を加え、１１５℃で一晩加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルの混合物に注ぎ、２時間撹拌し、ついで、濾過し、濾液を分離した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣を、０−５％の２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭで溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーに付した。溶出の第２のピークを回収して、標題化合物を白色固体として得た（６２ｍｇ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値２９５（ＭＨ＋）；保持時間０．９４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（４Ｈ，ｍ），２．１５（４Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｍ），７．６（１Ｈ，ｓ），８．５４（２Ｈ，ｍ）
【０１７７】
記載３１．キラル３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化４９】
2010539128.tif 000051
ヨウ化銅（Ｉ）（７４ｍｇ）およびＤ−ヒスチジン（０．１２ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下で６０分間１１０℃で加熱し、３−（４−ブロモフェニル）−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（Ｄ１５）（０．６ｇ）および４−メチルイミダゾール（０．３１９ｇ）および炭酸カリウム（０．３２２ｇ）を加え、一晩１１０℃で加熱した。加熱を１．５日以上続けた。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルの混合物に注いだ。混合物を１時間撹拌し、濾過し、濾液を分離した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣を、０−１０％の２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーに付した。主ピークを回収し、ついで、異性体を、ヘプタン−エタノール勾配で溶出するＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラムのクロマトグラフィーにより単離した。最初の２つの溶出ピークは完全に分割されていなかったので合し、さらにヘプタン−エタノール勾配で溶出するＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪに付して、３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンの別個の２つのエナンチオマーを得た。
【０１７８】
異性体１
キラル−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
透明なガラスとして得た（９７ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），２．３１（４Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｍ），３．６（１Ｈ，ｍ），３．９（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｍ），８．５５．（２Ｈ，ｍ）
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値３１１（ＭＨ＋）；保持時間０．９３分
【０１７９】
異性体２
キラル−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
透明なガラスとして得た（９４ｍｇ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），２．３（４Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｍ），３．６（１Ｈ，ｍ），３．９（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｍ），８．６（２Ｈ，ｍ）
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値３１１（ＭＨ＋）；保持時間０．９１分
【０１８０】
記載３２．３−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
【化５０】
2010539128.tif 000052
３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン（Ｄ３）（５００ｍｇ）、１−メチル−２−（トリブチルスタナニル）−１Ｈ−イミダゾール（７６０ｍｇ、２．０４７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）中の脱気した溶液を、アルゴン雰囲気下で１６時間加熱還流した。さらに触媒（１００ｍｇ）を加え、さらに１６時間加熱した。塩化リチウム（７２．３ｍｇ）を、さらに、１００ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と一緒にし、さらに１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸカラム（１０ｇ）に通し、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、ついで、２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で溶出した。ＮＨ３−ＭｅＯＨを蒸発させ、得られたガムをジエチルエーテルでトリチュレートして、黄色ガムを得た。ジエチルエーテルおよびＭＤＣでトリチュレートして、わずかに生成物を含む固体（７０ｍｇ）を得、母液を蒸発させて、主生成物の黄色ガム（１００ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳにより確認）。ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９４（４Ｈ，ｍ），２．１３（４Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｍ），８．４８（２Ｈ，ｍ）
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値２９５（ＭＨ＋）：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏの計算値２９４；保持時間０．９４分
【０１８１】
実施例１ａ．２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド塩酸塩（方法Ａ），および
実施例２．２−｛３−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化５１】
2010539128.tif 000053
３−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オンを含有する３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン（１２０ｍｇ）（約１：４）（（Ｄ４）、方法Ａ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中混合物を氷浴で冷却して、水素化ナトリウム（油中６０％）（１９．５７ｍｇ）でアルゴン雰囲気下に処理した。混合物を３０分間撹拌し、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（Ｄ８）（１１５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を１時間にわたってシリンジポンプで加えた。ついで、混合物を一晩室温に加温した。混合物をＭＤＡＰにより精製して、２つのフラクションを得た。これらをＳＣＸに充填し、２Ｍ−ＮＨ３−ＭｅＯＨで溶出して分割した。
最初に溶出された異性体は２−｛３−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（Ｅ２）（１５ｍｇ）であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：〜１．６（ｏｂｓ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９−２．２（４Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．５９（２Ｈ，ｍ）９．０７（１Ｈ，ｍ）
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値４９６（ＭＨ＋）；保持時間１．７２分
第二に溶出された異性体は、２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドであり、ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ／ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換して白色固体を得た（Ｅ１ａ）（４１ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．７（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（４Ｈ，ｍ），２．２（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．９（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｍ），８．１３（２Ｈ，ｍ）８．５５（２Ｈ，ｍ），９．７３（１Ｈ，ｓ），１０．８（１Ｈ，ｓ）
１９ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−６０．４
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値４９６（ＭＨ＋）；保持時間１．８６分
【０１８２】
実施例１ｂ．２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
（方法Ｂ）
【化５２】
2010539128.tif 000054
５つの異性体を含む３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン（（Ｄ４）、方法Ｂ）（７．６ｇ）のＤＭＦ（１８０ｍｌ）中混合物を、氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（油中６０％）（１．１３６ｇ）でアルゴン雰囲気下にて処理した。混合物を５０分間撹拌し、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（Ｄ８）（７．６５ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液をシリンジポンプにより２時間にわたって加えた。混合物を氷浴の温度で１時間撹拌し、ついで、室温に一晩加温した。混合物をメタノールで希釈し、ついで、予めメタノールで処理した２×７０ｇ  ＳＣＸカートリッジに充填した。カートリッジをメタノールで洗浄し、ついで、化合物を２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ（約２：１）で溶出した。すべてのアンモニア溶出液を合し、蒸発させて約１５０ｍｌとし、この時点で生成物が沈殿し始めた。混合物を数分煮沸し、ついで、氷浴で冷却した。白色沈殿を濾過により回収し、エーテル（約５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して白色固体を得、これを、ヘプタン−エタノール（２０：８０）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラムを用いるクロマトグラフィーに付した。最初に溶出された異性体を回収し、溶媒を除去し、残渣を還流メタノール（約７５０ｍｌ）に溶解し、混合物を濾過し、ついで約２５０ｍｌまで減らし、熱濾過し、エタノール（約６００ｍｌ）を加え、容量を約２５０ｍｌまで減らし、ついで、氷浴で冷却した。白色結晶を濾過により回収し、濾過した氷冷エタノールで洗浄し、５０℃で１８時間乾燥して、標題化合物Ｅ１ｂ（６．１９６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．７（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（４Ｈ，ｍ），２．２（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｍ）８．２９（１Ｈ，Ｍ），８．４７（２Ｈ，ｓ），１０．６（１Ｈ，ｓ）
１９ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−６１．４
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値４９６（ＭＨ＋）；保持時間１．８５分
【０１８３】
実施例３．２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドおよび
実施例４．２−｛３−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化５３】
2010539128.tif 000055
３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（３−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンを含む（約４：１））（Ｄ７）（１５０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を、氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（油中６０％）（２３．３５ｍｇ）でアルゴン雰囲気下にて処理した。混合物を３０分間撹拌し、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（Ｄ８）（１１５ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）中溶液を、シリンジポンプにより４５分にわたって加えた。ついで、混合物を室温で加温し、溶媒を除去した。混合物を多重ＭＤＡＰで精製して、２つの異性体を得た。
最初に溶出された異性体は３−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（Ｅ４）（３２ｍｇ）であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：〜１．６（ｏｂｓ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．２（６Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．６２（２Ｈ，ｍ）９．１７（１Ｈ，ｍ）
１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−６２．７
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値５１０（ＭＨ＋）；保持時間２．３４分
第二に溶出された異性体は３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（Ｅ３）（１００ｍｇ）であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：〜１．６（ｏｂｓ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．２（６Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．６１（２Ｈ，ｍ）９．１６（１Ｈ，ｍ）
１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−６２．７
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値５１０（ＭＨ＋）；保持時間２．４２分
【０１８４】
実施例５．２−｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化５４】
2010539128.tif 000056
水素化ナトリウム（０．０１８ｇの鉱油中６０％）を、２回で、３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（Ｄ９）（０．１１ｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液に加え、氷浴の温度で撹拌した。混合物を３０分間撹拌し、ついで、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（Ｄ８）（０．１１９ｇ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）中溶液をシリンジポンプにより４５分にわたって加えた。ついで、反応物を室温に一晩加温し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、０−５％の２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーに付して、主フラクションを回収した。標題化合物を、エーテル（１４０ｍｇ）と撹拌して、白色結晶性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：〜１．６（ｏｂｓ，ｍ），１．８−２．１５（８Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．２５（ｏｂｓ，ｍ），７．４（３Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．６２（２Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｍ）
１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−６２．７
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値４９６（ＭＨ＋）；保持時間２．３８分
【０１８５】
実施例６．２−｛３−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化５５】
2010539128.tif 000057
水素化ナトリウム（１２．９７ｍｇの鉱油中６０％）を、２回で、３−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（Ｄ１０）（１００ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の氷浴温度で撹拌した溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、ついで、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（Ｄ８）（９１ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）中溶液を、シリンジポンプにより４５分にわたって加えた。反応物を室温に一晩加温し、ついで、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、０−５％の２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーに付して、主フラクションを回収した。白色固体をエーテルと撹拌して得た。これをＭＤＡＰにより精製した。主ピークを回収し、ＳＣＸに充填し、ついで、メタノール、ついで、２Ｍメタノール性アンモニアで洗浄した。メタノール性アンモニアフラクションを蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：〜１．４（２Ｈ，ｍ），１．７−２．１５（８Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｍ），７．４（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），８．６１（２Ｈ，ｍ），９．１１（１Ｈ，ｂｒ）
１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−６２．７
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値５１０（ＭＨ＋）；保持時間２．４２分
【０１８６】
実施例７．２−｛２−オキソ−３−［４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド塩酸塩
【化５６】
2010539128.tif 000058
水素化ナトリウム（１３ｍｇの油中６０％分散液）を、２回で、３−［４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（Ｄ１１）（０．１ｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の氷浴温度で撹拌した溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、ついで、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（Ｄ８）（８６ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）中溶液を、シリンジポンプにより４５分にわたって加えた。反応物を室温に一晩加温し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をＭＤＡＰにより精製し、主フラクションを回収し、溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、１Ｍのエーテル中ＨＣｌで処理して、標題化合物を白色結晶性固体として得た（７９ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：〜１．３（３Ｈ，ｍ），１．８−２．１（ｏｂｓ，ｍ），３．１（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｍ），７．１（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．６６（２Ｈ，ｍ），１０．３（１Ｈ，ｂｒ）
１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−６５．２
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値５３８（ＭＨ＋）；保持時間２．０１分
【０１８７】
実施例８．Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝アセトアミドホルメート
【化５７】
2010539128.tif 000059
３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オンおよび３−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オンの異性体混合物（約４：１）（（Ｄ４）方法Ａ）（合わせて１００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液を、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１３．５９ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、０℃で４５分間撹拌し、２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（Ｄ１２）（８５ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液をシリンジポンプを用いてゆっくりと２時間にわたって加えた。得られた溶液を室温に一晩加温し、ついで、メタノール（５ｍｌ）を加え、溶液を蒸発させて、乾燥し、マス・ディレクテッド自動精製クロマトグラフィーを用いて精製して、２つのフラクション、異性体混合物を含有する１つ、標題化合物を含有する１つを得、白色固体として得た（４２ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８４−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｓ），６．４９−６．５３（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５６（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｍ），８．５６−６．６０（２Ｈ，ｍ），９．６５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），９．８３（１Ｈ，ｓ）
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４６４（ＭＨ＋）：Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ２の計算値４６３；保持時間１．６３分
【０１８８】
実施例９．２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化５８】
2010539128.tif 000060
Ｄ−ヒスチジン（２５ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下１１０℃、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中で３０分間撹拌し、ついで、２−［３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（Ｄ１４）（２００ｍｇ）、４−メチルイミダゾール（９９ｍｇ）および炭酸カリウム（１１１ｍｇ）を加え、１１０℃で４８時間加熱を続けた。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で処理し、１時間撹拌し、ついで濾過した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）および溶媒を除去した。残渣を、ＭＤＡＰにより精製した。主フラクションをＳＣＸカートリッジに充填し、カラムをメタノール、ついで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。後者を蒸発させて、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｍ），４．３５（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｍ），８．６（２Ｈ，Ｍ），８．８９（１Ｈ，ｍ）
１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−６２．７
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値４９８（ＭＨ＋）；保持時間１．６２分
【０１８９】
実施例１０．２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドおよび２−｛３−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（約４：１混合物）
【化５９】
2010539128.tif 000061
ヨウ化銅（Ｉ）（２．１ｍｇ）およびＤ−ヒスチジン（３．４ｍｇ）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下で４０分間１１０℃で加熱し、ついで、２−［３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（Ｄ１６）（５７ｍｇ）、４−メチルイミダゾール（１８．３ｍｇ）および炭酸カリウム（３０．９ｍｇ）を加え、１１０℃で４８時間加熱した。冷却した反応混合物炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルの混合物で処理し、得られた混合物を１時間撹拌し、濾過し、濾液を分離した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をＭＤＡＰにより精製した。主フラクションをＳＣＸカートリッジに充填し、カラムをメタノール、ついで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。層を蒸発させて、標題化合物を、２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドおよび２−｛３−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの４：１混合物（ＮＭＲによる）（７ｍｇ）として得た。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値５１２（ＭＨ＋）；保持時間１．６４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９５（０．２Ｈ，ｓ），７．１０（０．８Ｈ，ｓ）  生成物比の検出にのみ重要なピーク；スペクトルの残りは非常に複雑であった。
１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−６２．７および−６２．８
【０１９０】
実施例１０ａキラル異性体１
２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド塩酸塩
【化６０】
2010539128.tif 000062
３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（Ｄ３１ａ）、異性体１（９４ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中混合物を、氷浴温度に冷却し、水素化ナトリウム油中６０％（１３ｍｇ）でアルゴン雰囲気下にて処理した。混合物を２０分間撹拌し、ついで、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（８５ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）中溶液を、シリンジポンプにより１．５時間にわたって加えた。ついで、混合物を室温に一晩加温した。溶媒を一部除去し、残渣を、低ｐＨ  ＭＤＡＰにより精製した。フラクションをＳＣＸに充填し、遊離塩基を２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏで処理し、溶媒を除去し、白色固体をエーテルから得た（７８ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．３５（ｏｂｓ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．４−３．６（ｏｂｓ，ｍ），３．９（２Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｍ），８．１２（２Ｈ，ｍ），８．５８（２Ｈ，ｍ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１０．７４（１Ｈ，ｓ）
１９ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：６１．４
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値５１２（ＭＨ＋）；保持時間１．６３分
【０１９１】
実施例１０ｂキラル異性体２
２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化６１】
2010539128.tif 000063
３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（Ｄ３１ｂ）、異性体２（９４ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中混合物を、氷浴で冷却し、水素化ナトリウム油中６０％（１２ｍｇ）でアルゴン雰囲気下にて処理した。混合物を２０分間撹拌し、ついで、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（８５ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）中溶液を、シリンジポンプにより１．５時間にわたって加えた。ついで、混合物を一晩室温に加温した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ついで、ハイドロマトリックスで洗浄し、溶媒を除去して、標題化合物（１０４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７（ｏｂｓ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．４（２Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｍ），８．６０（２Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｓ）
１９ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：６２．７
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値５１２（ＭＨ＋）；保持時間１．６２分
【０１９２】
実施例１１．２−｛２−オキソ−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド塩酸塩
【化６２】
2010539128.tif 000064
水素化ナトリウム（１８．００ｍｇの鉱油中６０％、０．４５０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、氷浴で冷却した３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン（Ｄ１７）（１１０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液、アルゴン雰囲気下で加えた。３０分間撹拌した後、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（Ｄ８）（１０６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を、シリンジポンプにより１時間にわたって加え、氷浴温度を維持した。得られた反応混合物を室温にし、ついで、さらに５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸカラム（２ｇ）に通した。ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄した後、部分的に純粋な生成物を、２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で溶出した。蒸発させて黄色固体を得、ＭＤＡＰにより精製した。ほとんどのフラクションをＳＣＸカラムに通し、ＭｅＯＨで洗浄し、ついで、２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨで溶出して、２−｛２−オキソ−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（８６ｍｇ）を得た。ＤＣＭ（２ｍｌ）中の遊離塩基を、過剰のジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ（０．８７０ｍｌ）で処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を減圧下５０℃で乾燥して、標題化合物をクリーム固体として得た（９０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍｏｂｓｃｕｒｅｄｂｙＤＭＳＯ），３．８０（１Ｈ，ｄ），４．００（１Ｈ，ｄ），４．１６（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｍ），８．１４（２Ｈ，ｍ），８．２８（２Ｈ，ｍ），８．５１（２Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｍ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値４９５（ＭＨ＋）；保持時間２．５４分
【０１９３】
実施例１２．２−｛２−オキソ−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド塩酸塩
【化６３】
2010539128.tif 000065
水素化ナトリウム（２４．７１ｍｇの鉱油中６０％、０．６１８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、氷浴で冷却した３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン（Ｄ１８）（１５０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。３０分間撹拌した後、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（Ｄ８）（１４５ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を、シリンジポンプにより１時間加え、氷浴温度を維持した。得られた反応混合物を室温にし、ついで、さらに１４時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸカラム（２ｇ）に通した。ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄した後、部分的に純粋な生成物を２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で溶出した。蒸発させて黄色固体を得、これは約６％のビス−アルキル化物質を含有していた（ＬＣＭＳによる）。固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、２−｛２−オキソ−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１５５ｍｇ、６１．１％）を得た。ＤＣＭ（２ｍｌ）中の遊離塩基を、過剰のジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ（１．５７４ｍｌ、１．５７４ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を乾燥して、標題化合物をクリーム色固体として得た（１５０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（２Ｈ，ｍ），２．００（４Ｈ，ｂｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｍ），８．２６（２Ｈ，ｄ），８．４９（２Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｍ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値４９３（ＭＨ＋）；保持時間２．８１分
【０１９４】
実施例１３．Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝アセトアミド
【化６４】
2010539128.tif 000066
３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オンおよび３−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オンの異性体混合物（約４：１）（（Ｄ４）方法Ａ）（合計量１００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１３．５９ｍｇの鉱油中６０％、０．３４０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で４５分間撹拌し、ついで、ゆっくりと（２時間）２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセトアミド（Ｄ２５）（８４ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液をシリンジポンプを用いて加えた。得られた溶液を室温に一晩加温した。メタノールを加え、溶液を蒸発させて、乾燥し、ついで、ＤＣＭ中に再び溶解した。水および炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。得られた混合物を相分離カートリッジに加え、蒸発させて、乾燥し、ついで、マス・ディレクテッド自動精製クロマトグラフィーを用いて精製して、２つのフラクション、異性体混合物を含む１つおよび標題化合物を含む１つを得、白色固体として得た（３６ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．６５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３８（１Ｈ，ｔ），７．４３−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．７９−７．８１（３Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．４３−８．４６（２Ｈ，ｍ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４６２（ＭＨ＋）：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２の計算値４６１；保持時間１．６７分
【０１９５】
実施例１４．２−｛２−オキソ−３−［３−（２−ピリジニル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化６５】
2010539128.tif 000067
３−［３−（２−ピリジニル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（Ｄ２４）（２１ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液を、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（２．７５ｍｇの鉱油中６０％、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で４５分間撹拌し、ついで、ゆっくりと（１時間）、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（Ｄ８）（１９．４０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液をシリンジポンプを用いて加えた。得られた溶液を一晩室温に加温し、さらに１８時間撹拌した。ついで、溶液を撹拌しながら０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２．７５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。４５分間撹拌し、ついで、ゆっくりと（１時間）、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（Ｄ８）（１９．４０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液をシリンジポンプを用いて加えた。得られた溶液を室温に加温し、週末の間撹拌し、ついで、メタノール（５ｍｌ）を加え、溶液を蒸発させて、乾燥し、ついで、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に再び溶解し、水（５ｍｌ）を加えた。得られた溶液を相分離カートリッジに通し、蒸発させて、乾燥し、マス・ディレクテッド自動精製クロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３９−１．５１（３Ｈ，ｍ），１．８１−１．９１（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（推定４Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），７．３７−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（１Ｈ，ｔ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｔ），７．５６−７．７７（１Ｈ，ｄ），７．９２−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．１２−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．４８−８．５０（１Ｈ，ｍ），８．６３−８．９７（１Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｓ）
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５０７（ＭＨ＋）：Ｃ２８Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値５０６；保持時間３．１４分
【０１９６】
実施例１５．２−｛２−オキソ−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド塩酸塩（ラセミ）
【化６６】
2010539128.tif 000068
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２２．３３ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、氷冷した３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（Ｄ２６）（１４３ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。３０分間撹拌した後、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（Ｄ８）（１３１ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を、シリンジポンプを用いて１時間にわたって温度を氷浴温度に維持しながら加えた。得られた反応混合物を室温に加温し、ついで、さらに５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸカラム（２ｇ）に通した。ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で溶出した後、部分的に純粋な生成物を２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で溶出した。蒸発させてクリーム色の固体を得、ＭＤＡＰにより精製した（保持時間は延長した）。ほとんどのフラクションをＳＣＸカラムに通し、ＭｅＯＨで洗浄し、ついで、２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨで溶出し、２−｛２−オキソ−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトアミドの遊離塩基を白色泡沫体として得た（１６０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．００（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（３Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ＡＢｑ），７．２６−７．４０（３Ｈ，ｍおよびＣＨＣｌ３），７．６２（１Ｈ，ｍ），７．８１（３Ｈ，ｍ），８．１３（２Ｈ，ｍ），８．５９（２Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｓ）
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５０９（ＭＨ＋）：Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値５０８；保持時間２．５５分
遊離塩基（１５５ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を、過剰のジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ（１．５２４ｍｌ、１．５２４ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を減圧下５０℃で乾燥して、標題化合物（塩酸塩塩）をクリーム色固体として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５０９（ＭＨ＋）：Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値５０８；保持時間２．５１分
【０１９７】
実施例１５ａおよび実施例１５ｂ．２−｛２−オキソ−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド塩酸塩のエナンチオマー
【化６７】
2010539128.tif 000069
２−｛２−オキソ−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド塩酸塩（Ｅ１５；７５ｍｇ）をメタノール中に溶解し、ＳＣＸカラムに付した。２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨで溶出し、遊離塩基を減圧下で乾燥した。キラル分割（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ粒度、シリアルＩＣ００ＣＥ−ＬＩ００４；ヘプタン：無水ＥｔＯＨ、８０：２０ｖ／ｖ  ｐｕｍｐ−ｍｉｘｅｄ、３０分間定組成；常温；２１５ｎｍでＵＶ吸収；１０μｌ注入量）に付して、１２．５および１４．３分の保持時間でエナンチオマーを分割した。最初に溶出された異性体（１８ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を過剰のジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ（０．１７７ｍｌ、０．１７７ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を減圧下５０℃で乾燥して、Ｅ１５ａを得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５０９（ＭＨ＋）：Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値５０８；保持時間２．５３分
遅く溶出されたエナンチオマー（１９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を、過剰のジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ（０．１８７ｍｌ、０．１８７ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を減圧下５０℃で乾燥して、Ｅ１５ｂを得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５０９（ＭＨ＋）：Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値５０８；保持時間２．５４分
【０１９８】
実施例１６．Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド塩酸塩
【化６８】
2010539128.tif 000070
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２２．３３ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、氷冷した３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（Ｄ２６）（１４３ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。３０分間撹拌した後、２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（Ｄ１２）（１１６ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を、氷浴温度に維持しながらシリンジポンプを用いて１時間にわたって加えた。得られた反応混合物を室温に加温し、ついでさらに３時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸカラム（２ｇ）に通した。ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で溶出した後、部分的に純粋な生成物を、２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で溶出した。蒸発させてクリーム色の固体を得、ＭＤＡＰにより精製した（保持時間が延長した）。ほとんどのフラクションをＳＣＸカラムに通し、ＭｅＯＨで洗浄し、ついで、２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨで溶出して、Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−７−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミドの遊離塩基を得た（１５０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．２９（４Ｈ，ｂｍ），３．７９（３Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ＡＢｑ），６．５３（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ，ｏｂｓｃｕｒｅｄｂｙＣＨＣｌ３），７．８０（２Ｈ，ｍ），８．１３（２Ｈ，ｍ），８．５８（２Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｄ），９．１０（１Ｈ，ｓ）
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４７７（ＭＨ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値４７６；保持時間２．３９分
遊離塩基（１５０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を、過剰のジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ（１．５７４ｍｌ、１．５７４ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を減圧下５０℃で乾燥して、標題塩酸塩をクリーム色固体として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４７７（ＭＨ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値４７６；保持時間２．３５分
【０１９９】
実施例１７．２−｛３−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド塩酸塩
【化６９】
2010539128.tif 000071
３−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン（Ｄ３０）（６２ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を氷浴で冷却し、水素化ナトリウム油中６０％（１０ｍｇ）でアルゴン雰囲気下にて処理した。混合物を３０分間撹拌し、ついで、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（Ｄ８）（６５．４ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液をシリンジポンプにより１時間にわたって加え、室温に一晩加温した。反応は約６０％しか進行していなかったので、再び冷却し、冷却混合物を水素化ナトリウム（油中６０％）（７ｍｇ）でアルゴン雰囲気下にて処理した。混合物を３０分間撹拌し、ついで、さらに２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液をシリンジポンプにより１時間にわたって加え、ついで、混合物を２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をハイドロマトリックスで乾燥し、溶媒を除去し、合した残渣を多重高ｐＨ  ＭＤＡＰにより精製した。主フラクションを合し、蒸発させ、ＤＣＭ中に溶解し、ついで、エーテル中１ＭのＨＣｌで処理し、溶媒を除去した。白色結晶性固体を、エーテルと撹拌して得、濾過により回収して、標題化合物（１５５ｍｇ）を得た。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：実測値４９６（ＭＨ＋）；保持時間１．７３分
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）δ：１．７（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．１（４Ｈ，ｍ），２．２（２Ｈ，ｍ），２．６（ｏｂｓ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．７−７．８５（４Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．５６（２Ｈ，ｍ），１０．７５（１Ｈ，ｓ），１４．７（１Ｈ，ｂｒ）
１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６１，４
【０２００】
実施例１８．２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド塩酸塩
【化７０】
2010539128.tif 000072
鉱油中水素化ナトリウム（４６．４ｍｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、氷冷３−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン（Ｄ２７）（２６５ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。３０分間撹拌した後、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（Ｄ８）（２１８ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）中溶液を、氷浴温度を維持しながらシリンジポンプを用いて１時間にわたって加えた。得られた反応混合物を室温に加温し、ついで、さらに４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応がほぼ完了したことを示した。反応混合物をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸカラム（１０ｇ）に通した。ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）で溶出した後、部分的に純粋な生成物を、２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で溶出した。蒸発させて褐色油（４００ｍｇ）を得た。１００ｍｇのアリコートをＭＤＡＰにより精製した（保持時間が延長した）。ほとんどのフラクションをＳＣＸカラムに通し、ＭｅＯＨで洗浄し、ついで、２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨで溶出し、標題化合物の遊離塩基を灰白色泡沫体として得た（４０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−２．２０（８Ｈ，ｂｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．４０（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．５６（２Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｓ）
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５１０（ＭＨ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３の計算値５０９；保持時間１．６８分
残った３００ｍｇの粗物質を、同様に、ＭＤＡＰにより精製して、さらなる生成物（１１０ｍｇ、白色粉末）を得、生成物は、Ｄ２７からの位置異性体の不純物を含有していた（１１０ｍｇ、白色泡沫性固体）。
遊離塩基（最初の精製から３５ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を、過剰のジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ（０．２０６ｍｌ、０．２０６ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を減圧下５５℃で乾燥して、標題化合物をクリーム色固体として得た（３７ｍｇ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５１０（ＭＨ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値５０９；保持時間１．７９分
【０２０１】
実施例１９．２−｛３−［４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド塩酸塩
【化７１】
2010539128.tif 000073
鉱油中水素化ナトリウム（２１．４０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、３−［４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン（Ｄ２８）（１５０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中氷冷溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。３０分間撹拌した後、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（Ｄ８）（１３７ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液を、氷浴温度を維持しながらシリンジポンプを用いて１時間にわたって加えた。得られた反応混合物を室温に加温し、ついで、さらに４時間撹拌した。反応混合物をメタノール（２０ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸカラム（１０ｇ）に付した。ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した後、生成物を２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨで溶出した。溶媒を蒸発させて、褐色ガムを得た。１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯに溶解し、ＭＤＡＰ精製に付し、少量の白色固体沈殿を得た。これを回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。物質をＳＣＸカラム（１ｇ）にＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を用いて付し、洗浄し（３０ｍｌＭｅＯＨ）、上記のように溶出して、残ったＤＭＳＯを除去した。乾燥して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（２０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−２．１５（８Ｈ，ｂｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ，隣接のものと重なっているｂｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．５７（２Ｈ，ｄ），９．３２（１Ｈ，ｓ）
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５１０（ＭＨ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３の計算値５０９；保持時間１．８１分
遊離塩基（２０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を、過剰のジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ（０．１２ｍｌ、０．１２０ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を減圧下５５℃で乾燥して、標題塩酸塩を淡黄色固体として得た（２０ｍｇ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５１０（ＭＨ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３の計算値５０９；保持時間１．７７分
【０２０２】
実施例２０．２−｛３−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド塩酸塩および
実施例２１．２−｛３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド塩酸塩
【化７２】
2010539128.tif 000074
Ｄ２９（７０ｍｇ）、約６５％の３−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；１５％ｏｆ３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンおよび２０％不純物の混合物のＤＭＦ（３ｍｌ）中撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下０℃で、水素化ナトリウム（９．９９ｍｇの油中６０％分散液；０．２５０ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間保持し、ついで、室温に加温し、２５分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（Ｄ８）（７７ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液で、シリンジポンプにより１時間にわたって滴下して処理した。ついで、反応混合物を室温に加温し、週末の間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、橙色油を得、これをＭＤＡＰにより精製して、２つのメチルイミダゾール異性体を分割した。
最初に溶出された成分は５−メチルイミダゾール異性体であり、約５％の４−異性体を含有して、無色油として得た（８ｍｇ）。この物質のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を、エーテル中１ＭのＨＣｌ（０．０３１ｍｌ、０．０３１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を空気流で濃縮し、ついで、減圧下５０℃で一晩乾燥して、標題化合物Ｅ２１を白色固体として得た（９ｍｇ）。これは約５％の対応する４−メチルイミダゾール異性体を含有していた。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５１０．２（ＭＨ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値５０９；保持時間１．８７分
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）δ：１．３０−１．４５（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．８５−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｔ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ），７．８０−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ），９．３７（１Ｈ，ｓ），１０．７２（１Ｈ，ｓ）
第二の溶出された成分は４−メチルイミダゾール異性体であり、約６％の５−異性体を含有して、白色半固体として得た（２２ｍｇ）。この物質のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を、エーテル中１ＭのＨＣｌ（０．０８６ｍｌ、０．０８６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を空気流で濃縮し、ついで、減圧下５０℃で一晩乾燥して、標題化合物Ｅ２０を白色固体として得た（２４ｍｇ）。これは約６％の対応する５−メチルイミダゾール異性体を含有していた。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５１０．２（ＭＨ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３の計算値５０９；保持時間１．９１分
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）δ：１．２８−１．４８（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．８３（３Ｈ，ｍ），１．８３−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），７．３８−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｔ），７．７２−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．５０−８．６０（２Ｈ，ｍ），９．５８（１Ｈ，ｓ），１０．７５（１Ｈ，ｓ）
【０２０３】
実施例２２．２−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド塩酸塩
【化７３】
2010539128.tif 000075
鉱油中水素化ナトリウム（２．２８３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、３−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン（Ｄ３２）（１４ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中氷冷溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。３０分間撹拌した後、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１３．４２ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を、氷浴の温度を維持しながら、シリンジを用いて１時間にわたって加えた。得られた反応混合物を室温に加温し、ついで、さらに１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸカラム（２ｇ）に通した。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で溶出した後、部分的に純粋な生成物を２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で溶出した。蒸発させてクリーム色の固体を得、これをＭＤＡＰにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（７０％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ）δ：１．７０−２．２５（８Ｈ，ｂｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｍ），８．５４（２Ｈ，ｍ），９．２８（１Ｈ，ｂｓ）
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４９６（ＭＨ＋）：Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値４９５；保持時間１．７０分
遊離塩基（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を、過剰のジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ（０．９４ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を減圧下５０℃で乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１５ｍｇ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４９６（ＭＨ＋）：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２の計算値４９５；保持時間１．６３分
【国際調査報告】
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