(57)【要約】  一般式Ｉのイソキノロン誘導体が提供される。それらの化合物はＮＫ３アンタゴニストであり、例えば精神病及び統合失調症の治療のために有用である。
2010524980.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010524980.tif 000280
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル又はフェニルを独立して表し、前記フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ及びＮＲ２Ｒ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｘは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３又はＮＲ２Ｒ３を表すか、又はＸは、そのうちの１個が窒素である４〜１６個の環原子を有する単環式、二環式又は三環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、そして前記単環式、二環式又は三環式成分は、１個又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し、
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ、又は場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である４〜１２個の環原子を含む単環式又は融合二環式成分を表し、前記単環式又は融合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４〜Ｒ８、Ｒ９〜Ｒ１２、及びＲ１３〜Ｒ１７の各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルを独立して表し；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
で表される化合物、及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ４〜Ｒ８が水素を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ９〜Ｒ１２が水素を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１３〜Ｒ１７が水素を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉａ：
【化２】
2010524980.tif 000281
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを独立して表し、前記フェニル又はＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＮＲ２Ｒ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｘは、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３又はＮ２Ｒ３を表すか、又はＸは、そのうちの１個が窒素である４〜１６個の環原子を有する単環式、二環式又は三環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、そして前記単環式、二環式又は三環式成分は、１個又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し；
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ、又は場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である４〜１２個の環原子を含む単環式又は融合二環式成分を表し、前記単環式又は融合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４〜Ｒ８、Ｒ９〜Ｒ１２、及びＲ１３〜Ｒ１７の各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルを独立して表し；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
で表される請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６】
ＡがＣＨを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１−６アルキルを表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がエチル又はシクロプロピルを表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３又はＮＲ２Ｒ３［式中、Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］を表す、請求項５〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、水素、メチル、又はＮＲ２Ｒ３［式中、Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルを独立して表す］を表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２及びＲ３が、水素、シクロプロピルメチル、メチル、エチル又はシクロプロピルを独立して表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、そのうちの１個が窒素である４〜１６個の環原子を有する単環式、二環式又は三環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、そして前記単環式、二環式又は三環式成分は、１個又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか、又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し；
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し、
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し、
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である４〜１２個の環原子を含む単環式又は融合二環式成分を表し、前記単環式又は融合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す、請求項５〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、そのうちの１個が窒素である５個の環原子を有する単環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、そして前記単環式成分は、１個又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか、又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し；
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し、
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である４〜１２個の環原子を含む単環式又は融合二環式成分を表し、前記単環式又は融合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、そのうちの１個が窒素である６個の環原子を有する単環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、そして前記単環式成分は、１個又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか、又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し；
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し、
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し、
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である４〜１２個の環原子を含む単環式又は融合二環式成分を表し、前記単環式又は融合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、そのうちの１個が窒素である７個の環原子を有する単環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、そして前記単環式成分は、１個又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか、又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し；
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し、
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し、
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である４〜１２個の環原子を含む単環式又は融合二環式成分を表し、前記単環式又は融合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが、そのうちの１個が窒素である８個の環原子を有する単環式又は二環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、そして前記単環式又は二環式成分は、１個又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか、又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し；
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し、
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し、
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である４〜１２個の環原子を含む単環式又は融合二環式成分を表し、前記単環式又は融合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが、そのうちの１個が窒素である９個の環原子を有する単環式又は二環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、そして前記単環式又は二環式成分は、１個又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか、又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し；
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し、
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し、
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である４〜１２個の環原子を含む単環式又は融合二環式成分を表し、前記単環式又は融合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘが、そのうちの１個が窒素である１０個の環原子を有する単環式又は二環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、そして前記単環式又は二環式成分は、１個又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか、又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し、
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し、
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し、
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である４〜１２個の環原子を含む単環式又は融合二環式成分を表し、前記単環式又は融合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
式Ｉｂ：
【化３】
2010524980.tif 000282
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを独立して表し、前記フェニル又はＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＮＲ２Ｒ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｗは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し；
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である４〜１２個の環原子を含む単環式又は融合二環式成分を表し、前記単環式又は融合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
で表される請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２０】
ＡがＣＨを表し、Ｒ１がＣ１−６アルキルを表す、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がエチル又はシクロプロピルを表す、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｗが、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し；
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し、
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し、
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である４〜１２個の環原子を含む単環式又は融合二環式成分を表し、前記単環式又は融合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す、請求項１９〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが結合、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を表し、ａ＋ｂが０、１、２、３又は４であり、そしてＺが、４〜１２個の炭素環原子及び場合によりＮ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む単環式又は融合二環式成分を表し、前記環式又は二環式成分が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ピラジニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが結合又はＣ（Ｏ）を表し、ａ＋ｂが０、１、２又は３である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ピラジニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたモルホリニルを表す、請求項２２〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
前記モルホリニルが、窒素によってＷ成分の残りの部分に結合されている、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ピラジニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたピペリジルを表す、請求項２２〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
前記ピペリジルが、窒素によってＷ成分の残りの部分に結合されている、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたピリジルを表す、請求項２２〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
前記ピリジルが、ピリジルの２、３又は４位でＷ成分の残りの部分に結合されている、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ピラジニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたフェニルを表す、請求項２２〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたピロリジニルを表す、請求項２２〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｚが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ピラジニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたインドリルを表す、請求項２２〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
前記インドリニルが、インドリル基の４、５、６又は７位でＷ成分の残りの部分に結合されている、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｚがシクロペンチルを表す、請求項２２〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｚがフロピリジルを表す、請求項２２〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｚがテトラヒドロフラニルを表す、請求項２２〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｙが、結合、Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−、又はＳ（Ｏ）２を表し、ａ＋ｂが０、１、２、３又は４であり、そしてＺが、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３又はシアノを表す、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｙが、結合、Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−、又はＳ（Ｏ）２を表し、ａ＋ｂが０、１、２又は３であり、そしてＺが、水素、メチル、エチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、イソプロピル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルを表す、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｗが、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択される、請求項１９〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
Ｗが、−（ＣＨ２）ｄ−［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］及びＣ１−６アルキルから選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
式Ｉｃ：
【化４】
2010524980.tif 000283
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを独立して表し、前記フェニル又はＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＮＲ２Ｒ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｗは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し；
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である４〜１２個の環原子を含む単環式又は融合二環式成分を表し、前記単環式又は融合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
で表される請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４３】
ＡがＣＨを表し、Ｒ１がＣ１−６アルキルを表す、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１がエチル又はシクロプロピルを表す、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｗが、水素、ヒドロキシル、フェニル、Ｃ１−６アルコキシで置換されたフェニル、ピペリジル、ピリジル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｈ［式中、ａ＋ｂは１、２又は３である］、又は
【化５】
2010524980.tif 000284
［式中、ａは１、２又は３を表す］
を独立して表す、請求項４２〜４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
式Ｉｄ：
【化６】
2010524980.tif 000285
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを独立して表し、前記フェニル又はＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＮＲ２Ｒ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｗは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択され；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表し；
Ｒ９〜Ｒ１２は、水素又はハロゲンを独立して表す］
で表される請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４７】
ＡがＣＨであり、Ｒ１がＣ１−６アルキルを表し、そしてＲ９〜Ｒ１２の各々が水素又はハロゲンを独立して表す、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１がエチル又はシクロプロピルを表し、Ｒ９〜Ｒ１２の各々が水素を表す、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
式Ｉｅ：
【化７】
2010524980.tif 000286
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを独立して表し、前記フェニル又はＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＮＲ２Ｒ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｗは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し；
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である４〜１２個の環原子を含む単環式又は融合二環式成分を表し、前記単環式又は融合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
で表される請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５０】
ＡがＣＨであり、Ｒ１がＣ１−６アルキルを表す、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１がエチル又はシクロプロピルを表す、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
式Ｉｆ：
【化８】
2010524980.tif 000287
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを独立して表し、前記フェニル又はＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＮＲ２Ｒ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｗは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し；
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ、又は場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である４〜１２個の環原子を含む単環式又は融合二環式成分を表し、前記単環式又は融合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
で表される請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５３】
ＡがＣＨであり、Ｒ１がＣ１−６アルキルを表す、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１がエチル又はシクロプロピルを表す、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
式Ｉｇ：
【化９】
2010524980.tif 000288
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを独立して表し、前記フェニル又はＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＮＲ２Ｒ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｗは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し；
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である４〜１２個の環原子を含む単環式又は融合二環式成分を表し、前記単環式又は融合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
で表される請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５６】
ＡがＣＨであり、Ｒ１がＣ１−６アルキルを表す、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１がエチル又はシクロプロピルを表す、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
式Ｉｈ：
【化１０】
2010524980.tif 000289
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを独立して表し、前記フェニル又はＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＮＲ２Ｒ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｗは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し；
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である４〜１２個の環原子を含む単環式又は融合二環式成分を表し、前記単環式又は融合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
で表される請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５９】
ＡがＣＨであり、Ｒ１がＣ１−６アルキルを表す、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１がエチル又はシクロプロピルを表す、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６１】
式Ｉｉ：
【化１１】
2010524980.tif 000290
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを独立して表し、前記フェニル又はＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＮＲ２Ｒ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｗは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＸは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し；
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である４〜１２個の環原子を含む単環式又は融合二環式成分を表し、前記単環式又は融合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
で表される請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６２】
ＡがＣＨであり、Ｒ１がＣ１−６アルキルを表す、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１がエチル又はシクロプロピルを表す、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
式Ｉｊ：
【化１２】
2010524980.tif 000291
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを独立して表し、前記フェニル又はＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＮＲ２Ｒ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｘは、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３又はＮＲ２Ｒ３を表すか、又はＸは、そのうちの１個が窒素である４〜１６個の環原子を有する単環式、二環式又は三環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、そして前記単環式、二環式又は三環式成分は、１個又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し；
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である４〜１２個の環原子を含む単環式又は融合二環式成分を表し、前記単環式又は融合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４〜Ｒ８の１つはハロゲンを表し、その他は水素を表し；
Ｒ１３〜Ｒ１７の１つはハロゲンを表し、その他は水素を表し；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
で表される請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６５】
ＡがＣＨを表し、Ｒ１がエチル又はシクロプロピルを表し、Ｒ１４がハロゲンを表し、そしてＲ５又はＲ８がハロゲンを表す、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｘが、１又は２個の置換基Ｗで置換されたピペラジニル又は１−ピペリジルを表し、前記Ｗが、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ［式中、ａ及びｂは、０、１、２又は３を独立して表し、Ｙは、結合、Ｏ、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−を表し、そしてＺは、水素、Ｃ１−６アルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピリジル、フェニル、Ｃ１−６アルコキシで置換されたフェニル、又はピロリジニルを表す］の成分である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
式Ｉｋ：
【化１３】
2010524980.tif 000292
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルを表し；
Ｘは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＮＲ２Ｒ３を表すか、又はＸは、そのうちの１個が窒素である５〜９個の環原子を有する単環式又は二環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、そして前記単環式又は二環式成分は、１個又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（＝Ｏ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し；
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合を表し；
そしてＺは、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、５〜６個の環原子を含む単環式成分を表し、前記単環式成分は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル及びＣ１−６アルコキシから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４〜Ｒ８の各々は、水素又はハロゲンを独立して表し；
Ｒ９〜Ｒ１２の各々は、水素又はハロゲンを独立して表すが、但しＲ９〜Ｒ１２の少なくとも１つはハロゲンを表し；
Ｒ１３〜Ｒ１７の各々は、水素又はハロゲンを独立して表し；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルを独立して表す］
で表される請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６８】
式Ｉｋ’：
【化１４】
2010524980.tif 000293
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｘは、水素、Ｃ１−６アルキル又はＮＲ２Ｒ３から選択されるか、又はＸは、そのうちの１個が窒素である５〜９個の環原子を有する単環式又は二環式成分を表し、ここで１個の付加的な環原子は、Ｎから選択されるヘテロ原子であってもよく、そして前記単環式又は二環式成分は、１個又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、（＝Ｏ）、Ｃ１−６アルキルから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し；
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合を表し；
そしてＺは、場合によりそのうち１個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である５〜６個の環原子を含む単環式成分を表し、前記単環式成分は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル及びＣ１−６アルコキシから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１２はハロゲンを表し；
Ｒ１３〜Ｒ１５は、水素又はハロゲンを各々独立して表す］
で表される請求項６７に記載の化合物、及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６９】
Ｒ１が、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す、請求項６７〜６８のいずれかに記載の化合物。
【請求項７０】
Ｘが、
【化１５】
2010524980.tif 000294
−ＮＲ２Ｒ３、又は水素を表す、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｘが、
【化１６】
2010524980.tif 000295
を表し、Ｗが、水素、（＝Ｏ）、Ｃ１−６−アルキル、又は−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚを表す、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｗが、水素、メチル、シクロプロピルメチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（＝Ｏ）、又は−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ［式中、ａ＋ｂは２であり、Ｚは、４−モルホリニル、フェニル、１−ピペリジン又は１−ピロリジニルから選択される］を表す、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｘが、
【化１７】
2010524980.tif 000296
を表し、Ｗが、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル又は−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ａ−Ｚを表す、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｗが水素、ヒドロキシル、ｔｅｒｔ−ブチルを表すか、又はａ＋ｂが０又は２であり、そしてＺが４−モルホリニル、場合によりＣ１−６アルコキシで置換されたフェニル、又は４−ピペリジルを表す、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｘが、
【化１８】
2010524980.tif 000297
を表し、Ｗが（＝Ｏ）を表す、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｘが−ＮＲ２Ｒ３を表す、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ２及びＲ３が、水素又はＣ１−６−アルキルを独立して表す、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ２が水素を表し、Ｒ３がシクロプロピル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルを表す、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｘが水素である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８０】
式Ｉｋ’’：
【化１９】
2010524980.tif 000298
［式中、Ｒ１は、エチル、シクロプロピル又はシクロブチルを表し；
Ｒ１２は、フルオロ又はクロロを表し；そして
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、フルオロ又はクロロを各々個別に表し、ここでＲ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの２つは水素を表す］
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項８１】
前記化合物が、基本的に、式Ｉｋ’’’：
【化２０】
2010524980.tif 000299
［式中、Ｒ１は、エチル又はシクロプロピルを表し；
Ｒ１２は、フルオロ又はクロロを表し；そして
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、フルオロ又はクロロを各々個別に表し、ここでＲ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの２つは水素を表す］
に示されるＳエナンチオマーである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
式Ｉｄ’：
【化２１】
2010524980.tif 000300
［式中、Ｒ１は、エチル又はシクロプロピルを表し；
Ｒ１２はハロゲンを表し；
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はハロゲンを各々独立して表す］
で表される請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８３】
式Ｉｄ’’：
【化２２】
2010524980.tif 000301
［式中、Ｒ１は、エチル又はシクロプロピルを表し；
Ｒ１２は、クロロ又はフルオロを表し；
Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、クロロ又はフルオロを各々独立して表し、ここでＲ１２、Ｒ１４及びＲ１５のうちの２つは水素を表す］
で表される請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８４】
前記化合物が、基本的に、式Ｉｄ’’’：
【化２３】
2010524980.tif 000302
［式中、Ｒ１は、エチル又はシクロプロピルを表し；
Ｒ１２は、クロロ又はフルオロを表し；
Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、クロロ又はフルオロを各々独立して表し、ここでＲ１２、Ｒ１４及びＲ１５のうちの２つは水素を表す］
に示されるＳエナンチオマーである、請求項８３に記載の化合物、及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８５】
１ａ  ３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｂ  ３，６−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｃ  ７−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｄ  ７−ブロモ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｅ  ６−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｆ  ３，５−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｇ  ７−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｈ  ３，７−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｉ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｒ  ３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
１ｓ  ３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ｊ  ３，８−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｋ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｌ  ３−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｍ  ２−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｎ  ２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｏ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｐ  ３−メチル−１−オキソ−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｑ  ２−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｔ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａ  ３−ジメチルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂ  ３−メチルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃ  ３−エチルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄ  ３−シクロプロピルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅ  ３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆ  ３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇ  ３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈ  ３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉ  ３−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊ  ４−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２ｋ  ３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌ  １−オキソ−２−フェニル−３−（１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｍ  １−オキソ−２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｎ  ３−（３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｏ  ３−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｐ  ３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｑ  １−オキソ−３−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｒ  ３−モルホリン−４−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｓ  ３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｔ  １−オキソ−２−フェニル−３−チオモルホリン−４−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｕ  ３−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｖ  １−オキソ−２−フェニル−３−ピペリジン−１−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｗ  ３−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｘ  ３−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｙ  ３−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｚ  １−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２ａａ  ３−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｂ  ３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｃ  １−オキソ−２−フェニル−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｄ  １−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
２ａｅ  ３−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｆ  １−オキソ−２−フェニル−３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｇ  ３−（オクタヒドロ−キノリン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｈ  ３−アゼパン−１−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｉ  ３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｊ  ３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｋ  ３−［４−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｌ  ３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｍ  ３−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｎ  ３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｏ  ３−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｐ  １−オキソ−２−フェニル−３−（４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｑ  ３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｒ  １−オキソ−３−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｓ  １−オキソ−２−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｔ  ３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｕ  ３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｖ  ３−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｗ  ３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｘ  ３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｙ  ３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｚ  ３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂａ  ３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｂ  ３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｃ  ３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｄ  ３−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｅ  ３−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｆ  ３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｇ  ３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｈ  ３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｉ  ３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｊ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｋ  ３−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｌ  ３−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｍ  ３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｎ  ３−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｏ  ３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｐ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｑ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｒ  ３−（４−ジメチルカルバモイルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｓ  ３−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｔ  ３−（４−ホルミル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｕ  ３−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｖ  １−オキソ−２−フェニル−３−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｗ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｘ  １−オキソ−２−フェニル−３−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｙ  ３−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｚ  ３−（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃａ  ３−［４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｂ  ３−［４−（２−シアノ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｃ  ３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｄ  ｛１−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸エチルエステル
２ｃｅ  ３−［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｆ  １−オキソ−２−フェニル−３−（（Ｓ）−３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｇ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｈ  ３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｉ  ３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｊ  ３−（４’−ヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｋ  ３−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｌ  ３−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｍ  ３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｎ  ３−（ヘキサヒドロ−スピロ［ベンゾ［１，３］ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｏ  １−オキソ−２−フェニル−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｐ  ３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｑ  ３−（４−ジメチルスルファモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｒ  ３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｓ  １−オキソ−２−フェニル−３−（２−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｔ  ３−（２−モルホリン−４−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｕ  ３−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｖ  ３−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｗ  ３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｘ  １−オキソ−２−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｙ  ３−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｚ  ３−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄａ  ３−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｂ  ３−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｃ  ３−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｄ  ３−［３−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｅ  ３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｆ  １−オキソ−３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｇ  ３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｈ  ３−（６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デク−９−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｉ  ３−（１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデク−４−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｊ  ３−（３−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｋ  ３−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｌ  ３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｍ  １−オキソ−２−フェニル−３−（３−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｎ  ４−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ｄｏ  ３−（４−メチルカルバモイルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｐ  ８−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｒ  ３−シクロペンチルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｓ  ３−シクロヘキシルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｔ  ３−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｕ  ３−イミダゾール−１−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｖ  ３−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｗ  ３−（４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｘ  ３−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｙ  ３−（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｚ  １−オキソ−２−フェニル−３−ピロリジン−１−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅａ  １−オキソ−２−フェニル−３−（チアゾール−２−イルアミノメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｂ  １−オキソ−２−フェニル−３−（ピリミジン−４−イルアミノメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｃ  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｄ  ３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｅ  ３−（イソプロピルアミノ−メチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｆ  ３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｇ  ３−［（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｈ  ３−［（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｉ  １−オキソ−２−フェニル−３−プロプ−２−イニルアミノメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｊ  ３−アリルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｋ  ３−［（メチル−プロプ−２−イニル−アミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｌ  ３−ジアリルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｍ  ３−ジエチルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｎ  ３−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｏ  ３−［（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｐ  ３−［（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｑ  ３−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｒ  ３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｓ  ３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｔ  ３−［（シクロペンチル−メチル−アミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｕ  ３−｛［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｖ  ３−｛［エチル（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｗ  ３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｘ  ３−シクロブチルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｙ  ３−アゼチジン−１−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｚ  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆａ  ３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｂ  ３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｃ  ３−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｄ  ３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｅ  ４−［１−オキソ−２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
２ｆｆ  ３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｇ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｈ  ３−［４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｉ  ３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｊ  ３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｋ（２−オキソ−２−｛４−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ｆｌ  ３−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｍ  １−オキソ−２−フェニル−３−（４−キノリン−６−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｎ  ３−［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｏ  ４−｛４−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ｆｐ  ３−｛４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｑ  ｛４−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ｆｒ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｓ  ３−［４−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｕ  ３−［４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｖ（２−｛４−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ｆｗ  １−オキソ−３−｛４−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｘ  ３−｛４−［（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｙ  ３−（４−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｚ  ３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇａ  ３−［４−（４−メチル−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｂ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｃ  ３−［４−（６−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｄ  ３−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｅ  ３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｆ  ３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｇ  １−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸
２ｇｈ  ３−（４−シアノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｉ  ３−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｊ  １−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
２ｇｋ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（フェニル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｌ  メチル−｛１−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ｇｍ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｎ  ３−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｏ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｐ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（３−ピラジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｑ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｒ  ３−（４’−ヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｓ  ３−（スピロ［イソクロマン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｔ  ３−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｕ  ３−［４−（３−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｖ  ３−（６−クロロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｗ  ３−（４−｛［４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−インダン−１−イル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｘ  ３−（１−アセチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｙ  ３−（１−アセチル−５−フルオロ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｚ  １−オキソ−３−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デク−８−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈａ  ３−（４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｂ  １−オキソ−３−（１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デク−８−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｃ  ３−［４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｄ  １−オキソ−２−フェニル−３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｅ  ３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｆ  ３−（５−イソプロピル−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｇ  ３−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｈ  ４−｛１−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ｈｉ（２−｛１−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ｈｊ  ３−（４−メチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｋ  ３−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｌ  ３−［４−アセチルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｍ  １−オキソ−３−［４−（４−オキソ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｎ  ３−［４，４’］ビピペリジニル−１−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｏ  ｛１−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ｈｐ  ３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈｑ  １−オキソ−３−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈｒ  ３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈｓ  ３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈｔ  ３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈｕ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈｖ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈｗ  １−オキソ−２−フェニル−３−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈｘ  ３−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈｙ  ３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈｚ  ３−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｉａ  ３−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｉｂ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｃ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｄ  ３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｅ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｆ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｇ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｈ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｉ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｊ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｋ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｌ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−３−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｍ  ３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｎ  １−オキソ−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｏ  １−オキソ−３−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｐ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｑ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｒ  ３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｓ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｔ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｕ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｖ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｗ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｘ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｙ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｚ  ３−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊａ  ２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−３−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｂ  ２−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｃ  ３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｄ  ２−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｅ  ２−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｆ  ２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｇ  ２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｈ  ２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−３−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｉ  ２−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｊ  ２−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｋ  ３−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｌ  １−オキソ−３−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｍ  ３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−１−オキソ−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｎ  ３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｏ  ３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｐ  １−オキソ−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｑ  １−オキソ−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｒ  １−オキソ−３−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｓ  ３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｔ  ３−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｕ  ３−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
３ａ  １−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
３ｂ  ８−クロロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
４ａ  ３−シアノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
５ａ  ３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジフェニル−ヒドラジド
５ｂ  Ｎ’−（３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボニル）−Ｎ−フェニル−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル
１ａａ  ２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａｂ  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａｃ  ２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａｄ  ２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａｅ  ３−メチル−１−オキソ−２−ｐ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａｆ  ２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ａｇ  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ａｈ  ２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ａｉ  ２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ａｊ  ３−メチル−１−オキソ−２−ｐ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ａｋ  ２−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａｌ  ２−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ａｍ  ３−メチル−８−ニトロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａｎ  ３−メチル−８−ニトロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ａｏ  ８−メトキシ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａｐ  ８−メトキシ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ａｑ  ８−アミノ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａｒ  ８−シアノ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａｓ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド
１ａｔ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド
１ａｕ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド
１ａｖ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド
１ａｗ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミド
１ａｘ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミド
１ａｙ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド
１ａｚ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｂａ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ｂｂ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド
１ｂｃ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロペンチル−フェニル−メチル）−アミド
１ｂｄ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミド
１ｂｅ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（２−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ｂｆ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−フェニル−メチル）−アミド
１ｂｇ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
１ｂｈ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ｂｉ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ｂｌ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｒ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ｂｎ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）シクロブチル−フェニル−メチル）−アミド
１ｂｏ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロブチル−（２−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｋａ  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｋｂ  ８−クロロ−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｃ  ８−クロロ−３−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｄ  ８−クロロ−３−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｅ  ８−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｆ  ８−クロロ−３−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｇ  ８−クロロ−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｈ  ８−クロロ−３−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｉ  ８−クロロ−３−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｊ  ８−クロロ−３−イミダゾール−１−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｋ  ８−クロロ−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｌ  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｍ  ８−クロロ−３−（イソプロピルアミノ−メチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｎ  ８−クロロ−３−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｏ  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｐ  ３−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｑ  １−オキソ−２−フェニル−３−ピラゾール−１−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｒ  ３−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｓ  １−オキソ−２−フェニル−３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｔ  ２−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−３−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｕ  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｖ  ２−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｗ  ２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｘ  ３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｙ  ２−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｚ  ２−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌａ  ２−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｂ  ２−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｃ  ２−（４−クロロ−フェニル）−１−オキソ−３−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｄ  ２−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｅ  ３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｆ  ２−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｇ  ２−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｈ  ２−（４−クロロ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｉ  ２−（４−クロロ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｊ  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−フルオロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｋ  ８−クロロ−３−シクロプロピルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｌ  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−フルオロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｌｍ  ８−フルオロ−１−オキソ−２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｌｎ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（３−オキソ−ピラゾリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｌｏ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ｃ  １−オキソ−２−フェニル−３−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
３ｄ  ８−クロロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ｅ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
３ｆ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ｇ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（５−オキソ−ピラゾリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ｈ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ｉ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｂ  ８−クロロ−３−シアノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ａ  ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
６ｂ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
６ｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
７ａ  ３−エチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
７ｂ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
７ｃ  ８−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
７ｄ  ８−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
７ｅ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｆ  ８−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｇ  ８−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｈ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｉ  ８−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｊ  ８−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｋ  ８−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｌ  ６，８−ジフルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｍ  ５，８−ジフルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｎ  ３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−８−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
８ａ  ３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イルメチル）−８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド；
及びこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８６】
治療における使用のための請求項１〜８５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８７】
精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質又は薬物誘発性精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミン等）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病又はパーキンソン病に関連する精神病又は統合失調症、；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発予防及び安定化）；躁病；軽躁病；認知障害；ＡＤＨＤ；肥満；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；痙攣；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症（microvascular hypersensitivity）；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；腸管炎症（gut inflammation）；及び炎症性腸症候群（inflammatory bowel syndrome）から選択される疾患の治療のための方法であって、請求項１〜８５のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項８８】
前記疾患が統合失調症である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記治療が、統合失調症の陽性症状、陰性症状及び／又は認知症状の治療を含む、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト及びＫＣＮＱ４アンタゴニストから成るリストより選択される化合物の治療有効量の同時又は連続投与を付加的に含む、請求項８８又は８９に記載の方法。
【請求項９１】
精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質又は薬物誘発性精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミン等）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病又はパーキンソン病に関連する精神病又は統合失調症、；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発予防及び安定化）；躁病；軽躁病；認知障害；ＡＤＨＤ；肥満；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；痙攣；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；腸管炎症；及び炎症性腸症候群から選択される疾患の治療における使用のための、請求項１〜８５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９２】
前記疾患が統合失調症である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
前記疾患が、統合失調症の陰性症状、陽性症状及び／又は認知症状である、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質又は薬物誘発性精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミン等）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病又はパーキンソン病に関連する精神病又は統合失調症、；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発予防及び安定化）；躁病；軽躁病；認知障害；ＡＤＨＤ；肥満；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；痙攣；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；腸管炎症；及び炎症性腸症候群から選択される疾患の治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜８５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９５】
前記疾患が統合失調症である、請求項９３に記載の使用。
【請求項９６】
前記疾患が、統合失調症の陽性症状、陰性症状及び／又は認知症状である、請求項９５に記載の使用。
【請求項９７】
前記製造が、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト及びＫＣＮＱ４アンタゴニストから成るリストより選択される化合物の使用をさらにに含む、請求項９５又は９６に記載の使用。
【請求項９８】
請求項１〜８５のいずれかに記載の化合物及び１種又はそれ以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項９９】
Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト及びＫＣＮＱ４アンタゴニストから成るリストより選択される化合物を付加的に含有する、請求項９８に記載の組成物。
【請求項１００】
請求項１〜８５のいずれかに記載の化合物を、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト及びＫＣＮＱ４アンタゴニストから成るリストより選択される化合物と共に含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療において、特に精神病の治療において有用な化合物、前記化合物を含有する組成物、及び前記化合物の投与を含む、疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在認可されている抗精神薬は、脳内のドーパミンシグナル伝達を低下させるという共通の特徴を有する。これは、ドーパミンＤ２受容体のアンタゴニスト作用又は部分的アゴニスト作用のいずれかを通して達成される。第一世代の抗精神病薬（「定型抗精神病薬」とも称される）はしばしば錐体外路系副作用に結びつき、そのためにこれらの薬剤の使用は減少してきた。第二世代又は「非定型」抗精神薬は、Ｄ２受容体親和性に加えて、セロトニン受容体２Ａ（５−ＨＴ２Ａ）にも親和性を有する。さらに一部の非定型抗精神薬は、５−ＨＴ２ｃ、５−ＨＴ６又は５−ＨＴ７受容体に対しても親和性を有する。非定型抗精神薬は、錐体外路系副作用を引き起こすことはより少ないが、体重増加とＱＴｃ作用がなおも妨げとなっている。非定型抗精神薬の例は、クロザピン、オランザピン及びリスペリドンである。
【０００３】
ごく最近、ニューロキニン受容体がＣＮＳ疾患のための標的として示唆された（非特許文献１）。ニューロキニン（又はタキキニン）は、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）を含む神経ペプチドのファミリーである。これらの物質の生物学的作用は、主として３つのニューロキニン受容体ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３への結合とそれらの活性化を通してもたらされる。おそらくある程度の交差反応性が存在するが、ＳＰはＮＫ１に対して最も高い親和性を有し、ＮＫ１についての内因性リガンドであると考えられ、同様にＮＫＡについてはＮＫ２が、またＮＫＢについてはＮＫ３がそれに該当すると考えられる。
【０００４】
ＮＫ３は、前頭、頭頂及び帯状皮質などの皮質領域；基底、中心及び外側核などの扁桃体の核；海馬；及び腹側被蓋野、黒質緻密部及び背側縫線核などの中脳構造を含む領域において中枢で主として発現される（非特許文献２）。ＮＫ３受容体はドーパミン作動性ニューロン上で発現され、Spooren et alは、ＮＫ３アンタゴニストの抗精神病作用が、特に５−ＨＴ２Ａ受容体でのセロトニン緊張の低下と結合した、特にＤ２受容体におけるドーパミン緊張の阻害によって媒介されることを示唆した。
【０００５】
２つの構造的に異なるＮＫ３アンタゴニスト、すなわちタルネタント及びオサネタントが、抗精神病作用、特に抗統合失調症作用に関して臨床的に試験されてきた。
【０００６】
【化１】
2010524980.tif 000003
オサネタントは、特に精神病の陽性症状、すなわち妄想、幻覚及びパラノイアに関してプラセボより優れていることが臨床試験で明らかになった（非特許文献３）。同様に、タルネタントは統合失調症患者の認知行動を改善することが臨床試験で示された（非特許文献４）。それにもかかわらず、両化合物は、低い溶解度、低いバイオアベイラビリティー、比較的高いクリアランス、及び低い血液脳関門通過を含む、低い薬物動態及び薬力学特性が妨げとなっている（非特許文献５）。これらの結果は、ＮＫ３受容体が、例えば精神病の治療のための有望な標的であるという概念を支持するが、適切な薬物動態及び薬力学特性を備えた化合物を同定する必要性も強調する。
【０００７】
特許文献１は、ＮＫ３アンタゴニストとしてのタルネタントを含む、一連のキノリン誘導体を開示する。
【０００８】
つい最近、特許文献２は、ＮＫ３アンタゴニストであると言われる、コア構造：
【０００９】
【化２】
2010524980.tif 000004
を有する化合物を開示し、また特許文献３及び特許文献４は、ＮＫ３アンタゴニストであると言われるさらなるキノリンカルボキサミド誘導体を開示している。
【００１０】
特許文献５は、式：
【００１１】
【化３】
2010524980.tif 000005
［式中、Ｒは、Ｎ含有複素環、すなわちピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルを表す］
の化合物を開示する。
【００１２】
最後に、非特許文献６は、以下のコア構造：
【００１３】
【化４】
2010524980.tif 000006
を有する化合物の合成に関する試験を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第９５／３２９４８号
【特許文献２】国際公開第２００６／１３００８０号
【特許文献３】国際公開第２００６／０５０９９１号
【特許文献４】国際公開第２００６／０５０９９２号
【特許文献５】国際公開第２００５／０１４５７５号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Albert, Expert Opin. Ther. Patents, 14, 1421-1433, 2004
【非特許文献２】Spooren et al, Nature Reviews, 4, 967-975, 2005
【非特許文献３】Am. J. Psychiatry, 161, 2004, 975-984
【非特許文献４】Curr. Opion. Invest. Drug, 6, 717-721, 2005
【非特許文献５】Nature reviews, 4, 967-975, 2005
【非特許文献６】Ind. J. Chem. Section B, 18B, 304-306, 1979
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明者らは、意外にも、一部のイソキノリノン誘導体が、例えば精神病の治療においてそれ自体が使用され得る、強力なＮＫ３アンタゴニストであることを認めた。従って、１つの実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化５】
2010524980.tif 000007
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル又はフェニルを独立して表し、前記フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ及びＮＲ２Ｒ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｘは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３又はＮＲ２Ｒ３を表すか、又はＸは、そのうちの１個が窒素である４〜１６個の環原子を有する単環式、二環式又は三環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、また前記単環式、二環式又は三環式成分は、１個又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚの成分を表し；
ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である４〜１２個の環原子を含む単環式又は融合二環式成分を表し、前記単環式又は融合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４〜Ｒ８、Ｒ９〜Ｒ１２、及びＲ１３〜Ｒ１７の各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルを独立して表し；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
で表される化合物、及び薬学的に許容可能なその塩に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
１つの実施形態では、本発明は、治療における使用のための式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００１９】
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能なその塩を含有する医薬組成物に関する。
【００２０】
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、治療の方法に関する。
【００２１】
１つの実施形態では、本発明は、薬剤の製造における式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能なその塩の使用に関する。
【００２２】
１つの実施形態では、本発明は、疾患の治療における使用のための式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００２３】
＜定義＞
本明細書において、「アルキル」は、直鎖、分枝鎖及び／又は環状飽和炭化水素を示すことが意図されている。特に「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するような炭化水素を示すことが意図されている。Ｃ１−６アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチル−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びシクロプロピルメチルを含む。
【００２４】
本明細書において、「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖及び／又は環状炭化水素を示すことが意図されている。特に「Ｃ２−６アルケニル」は、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するような炭化水素を示すことが意図されている。Ｃ２−６アルケニルの例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、及びシクロヘキセニルを含む。
【００２５】
本明細書において、「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合及び場合により１又はそれ以上の炭素−炭素二重結合も同時に含む直鎖、分枝鎖及び／又は環状炭化水素を示すことが意図されている。特に「Ｃ２−６アルキニル」は、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するような炭化水素を示すことが意図されている。Ｃ２−６アルキニルの例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、及び５−ブト−１−エン−３−イニルを含む。
【００２６】
本明細書において、「ハロゲン」は、周期表の第７族の成員、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを示すことが意図されている。
【００２７】
本明細書において、「アルコキシ」は、式−ＯＲ’［式中、Ｒ’は上記で定義されたアルキルを示す］の成分を示すことが意図されている。特に「Ｃ１−６アルコキシ」は、アルキル部分が１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するような成分を示すことが意図されている。
【００２８】
本明細書において、ハロアルキルは、１又はそれ以上のハロゲンで置換された、上記で定義されたアルキルを示すことが意図されている。特にハロＣ１−６アルキルは、アルキル部分が１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する成分を示すことが意図されている。ハロアルキルの一例はトリフルオロメチルである。
【００２９】
本明細書において、薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩を含む。酸付加塩は、無機酸並びに有機酸の塩を含む。
【００３０】
適切な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸等を含む。
【００３１】
適切な有機酸の例は、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、並びに８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリン等を含む。薬学的に許容可能な無機又は有機酸付加塩のさらなる例は、参照により本明細書に組み込まれる、J. Pharm. Sci. 1977,66,2に列挙されている薬学的に許容可能な塩を含む。
【００３２】
金属塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等を含む。
【００３３】
アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩の例は、アンモニウム、メチル−、ジメチル−、トリメチル−、エチル−、ヒドロキシエチル−、ジエチル−、ｎ−ブチル−、ｓｅｃ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、テトラメチルアンモニウム塩等を含む。
【００３４】
本明細書において、「環原子」は、環を構成する原子を示すことが意図されており、環原子はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。一例として、ベンゼン及びトルエンはどちらも６個の炭素を環原子として有するが、ピリジンは５個の炭素と１個の窒素を環原子として有する。
【００３５】
本明細書において、「単環式成分」は、１つの環だけを含む環形成構造を示すことが意図されている。同様に、「二環式成分」は、２つの連結された環から成る構造を示すことが意図されている。２つの環は、各々の環内の２つの隣接環原子で連結されていてもよく、その場合前記二環式成分は融合していると言われる。ナフタレンは融合二環式環成分の一例である。あるいは、２つの環は１個の環原子で連結されており、その場合前記二環式成分はスピロであると言われる。１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンは、スピロ形態の二環式環成分の一例である。あるいは、２つの環は、各々の環内の２つの非隣接環原子で連結されていてもよく、その場合前記二環式成分はかご状であると言われる。３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンはかご状二環式成分の一例である。「三環式成分」は、３つの連結された環から成る構造を示すことが意図されている。上記で二環式成分に関して論じたように、三環式成分は、融合していてもよく、スピロ又はかご状であってもよく、又は実際にそれらの組合せであってもよい。
【００３６】
本明細書において、化合物の「治療有効量」という用語は、前記化合物の投与を含む治療介入において所与の疾患及びその合併症の臨床症状を治癒する、緩和する又は部分的に停止させるために十分な量を意味する。これを達成するために適切な量が「治療有効量」と定義される。各々の目的のための有効量は、疾患又は損傷の重症度並びに被験者の体重及び全身状態に依存する。適切な投薬量を決定することは、常套実験を使用して、数値のマトリックスを構築し、マトリックス内の種々の点で試験することによって達成され、これらはすべて熟達した医師の常套的技術範囲内であることが理解されるであろう。
【００３７】
本明細書において、「治療」及び「治療すること」という用語は、疾患又は障害などの状態に対抗するための患者の管理とケアを意味する。この用語は、患者が罹患している所与の状態のための全範囲の治療、例えば症状又は合併症を緩和するため、疾患、障害又は状態の進行を遅らせるため、症状及び合併症を緩和又は軽減するため、及び／又は疾患、障害又は状態を治癒する又は除去するため、並びに状態を予防するための活性化合物の投与を包含することが意図されており、予防は、疾患、状態又は障害に対抗するための患者の管理及びケアと理解され、症状又は合併症の発現を予防するための活性化合物の投与を含む。それにもかかわらず、予防的及び治療的処置は本発明の２つの別々の態様である。治療される患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
【００３８】
＜発明を実施するための形態＞
本発明の化合物は、以下の式Ｉ：
【００３９】
【化６】
2010524980.tif 000008
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル又はフェニルを独立して表し、前記フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ及びＮＲ２Ｒ３から選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｘは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３又はＮＲ２Ｒ３を表すか、又はＸは、そのうちの１個が窒素である４〜１６個の環原子を有する単環式、二環式又は三環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、また前記単環式、二環式又は三環式成分は、１又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ
［式中、ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、４〜１２個の環原子を含む単環式又は縮合二環式成分を表し、前記単環式又は縮合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の成分を表し；
Ｒ４〜Ｒ８、Ｒ９〜Ｒ１２、及びＲ１３〜Ｒ１７の各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルを独立して表し；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
及び薬学的に許容可能なその塩によって定義される。
【００４０】
１つの実施形態では、Ｒ４〜Ｒ８は水素を表す。
【００４１】
１つの実施形態では、Ｒ９〜Ｒ１２は水素を表す。
【００４２】
１つの実施形態では、Ｒ１３〜Ｒ１７は水素を表す。
【００４３】
１つの実施形態では、本発明の化合物は式Ｉａ：
【００４４】
【化７】
2010524980.tif 000009
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを独立して表し、前記フェニル又はＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＮＲ２Ｒ３から選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｘは、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３又はＮ２Ｒ３を表すか、又はＸは、そのうちの１個が窒素である４〜１６個の環原子を有する単環式、二環式又は三環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、また前記単環式、二環式又は三環式成分は、１又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ
［式中、ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、４〜１２個の環原子を含む単環式又は縮合二環式成分を表し、前記単環式又は縮合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の成分を表し；
Ｒ４〜Ｒ８、Ｒ９〜Ｒ１２、及びＲ１３〜Ｒ１７の各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルを独立して表し；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
及び薬学的に許容可能なその塩によって定義される。特に、ＡはＣＨを表し、そしてＲ１は、エチル又はシクロプロピルなどのＣ１−６アルキルを表す。
【００４５】
本発明の化合物が式Ｉａによって定義される１つの実施形態では、Ｘは、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３又はＮＲ２Ｒ３［式中、Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］を表す。特に、Ｘは、水素、メチル、又はＮＲ２Ｒ３［式中、Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルを独立して表す］を表し、そして水素、シクロプロピルメチル、メチル、エチル又はシクロプロピルを独立して表すＲ２及びＲ３が特に挙げられる。
【００４６】
本発明の化合物が式Ｉａによって定義される１つの実施形態では、Ｘは、そのうちの１個が窒素である４〜１６個の環原子を有する単環式、二環式又は三環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、また前記単環式、二環式又は三環式成分は、１又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか、又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ
［式中、ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し、
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し、
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、４〜１２個の環原子を含む単環式又は縮合二環式成分を表し、前記単環式又は縮合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の成分を表し、
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す。
【００４７】
本発明の化合物が式Ｉａによって定義される１つの実施形態では、Ｘは、そのうちの１個が窒素である５個の環原子を有する単環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、また前記単環式成分は、１又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか、又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ
［式中、ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し、
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し、
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、４〜１２個の環原子を含む単環式又は縮合二環式成分を表し、前記単環式又は縮合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の成分を表し、
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す。５個の環原子を有するような単環式成分の例は、ピロール、２Ｈ−ピロール、ピラゾール、イソチアゾール、ピロリジン、ピロリン、テトラゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン及びピラゾリンを含む。
【００４８】
本発明の化合物が式Ｉａによって定義される１つの実施形態では、Ｘは、そのうちの１個が窒素である６個の環原子を有する単環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、また前記単環式成分は、１又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか、又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ
［式中、ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し、
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し、
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、４〜１２個の環原子を含む単環式又は縮合二環式成分を表し、前記単環式又は縮合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の成分を表し、
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す。６個の環原子を有するような単環式成分の例は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、及びモルホリンを含む。
【００４９】
本発明の化合物が式Ｉａによって定義される１つの実施形態では、Ｘは、そのうちの１個が窒素である７個の環原子を有する単環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、また前記単環式成分は、１又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか、又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ
［式中、ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し、
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し、
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、４〜１２個の環原子を含む単環式又は縮合二環式成分を表し、前記単環式又は縮合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の成分を表し、
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す。７個の環原子を有するような単環式成分の例は、アゼパン、［１，４］ジアゼパン及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼパンを含む。
【００５０】
本発明の化合物が式Ｉａによって定義される１つの実施形態では、Ｘは、そのうちの１個が窒素である８個の環原子を有する単環式又は二環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、また前記環式又は二環式成分は、１又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか、又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ
［式中、ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し、
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し、
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、４〜１２個の環原子を含む単環式又は縮合二環式成分を表し、前記単環式又は縮合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の成分を表し、
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す。８個の環原子を有するような単環式又は二環式成分の例は、キヌクリジン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン及び２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを含む。
【００５１】
本発明の化合物が式Ｉａによって定義される１つの実施形態では、Ｘは、そのうちの１個が窒素である９個の環原子を有する単環式又は二環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、また前記単環式又は二環式成分は、１又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか、又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ
［式中、ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し、
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し、
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、４〜１２個の環原子を含む単環式又は縮合二環式成分を表し、前記単環式又は縮合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の成分を表し、
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す。９個の環原子を有するような単環又は二環式式成分の例は、インドリジン、イソインドール、３Ｈ−インドール、インドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、インドリン、及びイソインドリンを含む。
【００５２】
本発明の化合物が式Ｉａによって定義される１つの実施形態では、Ｘは、そのうちの１個が窒素である１０個の環原子を有する単環式又は二環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、また前記単環式又は二環式成分は、１又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか、又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ
［式中、ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し、
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し、
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、４〜１２個の環原子を含む単環式又は縮合二環式成分を表し、前記単環式又は縮合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の成分を表し、
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す。１０個の環原子を有するような単環式又は二環式成分の例は、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、プテリジン、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノロン、１，４，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン及び１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを含む。
１つの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｂ：
【００５３】
【化８】
2010524980.tif 000010
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを独立して表し、前記フェニル又はＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＮＲ２Ｒ３から選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｗは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ
［式中、ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、４〜１２個の環原子を含む単環式又は縮合二環式成分を表し、前記単環式又は縮合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の成分を表し；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
及び薬学的に許容可能なその塩によって定義される。特に、ＡはＣＨを表し、そしてＲ１は、エチル又はシクロプロピルなどのＣ１−６アルキルを表す。
【００５４】
本発明の化合物が式Ｉｂによって定義される１つの実施形態では、Ｗは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ
［式中、ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し、
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し、
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、４〜１２個の環原子を含む単環式又は縮合二環式成分を表し、前記単環式又は縮合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の成分を表し、
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す。１つの実施形態では、Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を表し、ａ＋ｂは０、１、２、３又は４であり、そしてＺは、５〜１２個の炭素環原子及び場合によりＮ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む単環式又は縮合二環式成分を表し、前記環式又は二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ピラジニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。特に、Ｙが結合又はＣ（Ｏ）を表し、且つａ＋ｂが０、１、２又は３である実施形態が挙げられる。特に、Ｚは、例えば５、６又は９個の環原子などの、５〜９個の環原子を含む。５個の環原子を有するＺの例は、ピロリド及びシクロペンチルを含む；６個の環原子を有するＺの例は、フェニル、ピリミジニル、モルホリニル及びピリジルを含む；９個の環原子を有するＺの例は、フロ［３．２−ｃ］ピリジルを含む。Ｚの特定例は、例えば窒素によってＷ成分の残りの部分に結合されており、そしてハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ピラジニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換された、モルホリニルである。Ｚのもう１つの特定例は、例えば窒素によってＷ成分の残りの部分に結合されており、そしてハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ピラジニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換された、ピペリジルである。Ｚのもう１つの特定例は、例えば窒素によってＷ成分の残りの部分に結合された、ピリジルである。Ｚのもう１つの特定例は、例えば２、３又は４位でＷ成分の残りの部分に結合されており、そしてハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換された、ピリジルである。Ｚのもう１つの特定例は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ピラジニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニルである。Ｚのもう１つの特定例は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換された、ピロリジニルである。Ｚのもう１つの特定例は、例えば４、５、６又は７位でＷ成分の残りの部分に結合されており、そしてハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ピラジニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換された、インドリルである。Ｚの他の特定例は、シクロペンチル、フロピリジル、テトラヒドロフラニル、ベンゾ［１．４］オキサジニル、ベンゾ［１．４］ジオキシニル、ベンゾ［１．２．５］チアジアゾール、及びキナゾリニルを含む。
【００５５】
本発明の化合物が式Ｉｂによって定義される１つの実施形態では、Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−、又はＳ（Ｏ）２を表し、ａ＋ｂは０、１、２、３又は４であり、そしてＺは、水素、及びメチル、イソプロピル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、又はシアノを表す。
【００５６】
本発明の化合物が式Ｉｂによって定義される１つの実施形態では、ＡはＣＨを表し、Ｒ１は、エチル又はシクロプロピルなどのＣ１−６アルキルを表し、Ｗは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択される。
【００５７】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｃ：
【００５８】
【化９】
2010524980.tif 000011
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを独立して表し、前記フェニル又はＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＮＲ２Ｒ３から選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｗは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ
［式中、ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、４〜１２個の環原子を含む単環式又は縮合二環式成分を表し、前記単環式又は縮合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の成分を表し；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
及び薬学的に許容可能なその塩によって定義される。特に、ＡはＣＨを表し、そしてＲ１は、エチル又はシクロプロピルなどのＣ１−６アルキルを表す。
【００５９】
本発明の化合物が式Ｉｃによって定義される１つの実施形態では、Ｗは、水素、ヒドロキシル、フェニル、Ｃ１−６アルコキシで置換されたフェニル、ピペリジル、ピリジル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｈ［式中、ａ＋ｂは１、２又は３である］、又は
【００６０】
【化１０】
2010524980.tif 000012
を独立して表す。
【００６１】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｄ：
【００６２】
【化１１】
2010524980.tif 000013
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを独立して表し、前記フェニル又はＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＮＲ２Ｒ３から選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｗは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択され；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表し；
Ｒ９〜Ｒ１２は、水素又はハロゲンを独立して表す］
及び薬学的に許容可能なその塩によって定義される。特に、ＡはＣＨであり、Ｒ１は、エチル又はシクロプロピルなどのＣ１−６アルキルを表し、そしてＲ９〜Ｒ１２の各々は、水素又はハロゲンを独立して表す。
【００６３】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｅ：
【００６４】
【化１２】
2010524980.tif 000014
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを独立して表し、前記フェニル又はＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＮＲ２Ｒ３から選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｗは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ
［式中、ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、４〜１２個の環原子を含む単環式又は縮合二環式成分を表し、前記単環式又は縮合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の成分を表し；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
及び薬学的に許容可能なその塩によって定義される。特に、ＡはＣＨであり、そしてＲ１は、エチル又はシクロプロピルなどのＣ１−６アルキルを表す。特に、Ｚは、５、６又は９個の環原子などの、５〜９個の環原子を含む。５個の環原子を有するＺの例は、ピロリド及びシクロペンチルを含む；６個の環原子を有するＺの例は、フェニル、ピリミジニル、モルホリニル及びピリジルを含む；９個の環原子を有するＺの例は、フロ［３．２−ｃ］ピリジルを含む。
【００６５】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｆ：
【００６６】
【化１３】
2010524980.tif 000015
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを独立して表し、前記フェニル又はＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＮＲ２Ｒ３から選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｗは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ
［式中、ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、４〜１２個の環原子を含む単環式又は縮合二環式成分を表し、前記単環式又は縮合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の成分を表し；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
及び薬学的に許容可能なその塩によって定義される。特に、ＡはＣＨであり、そしてＲ１は、エチル又はシクロプロピルなどのＣ１−６アルキルを表す。特に、Ｚは、例えば５、６又は９個の環原子などの、５〜９個の環原子を含む。５個の環原子を有するＺの例は、ピロリド及びシクロペンチルを含む；６個の環原子を有するＺの例は、フェニル、ピリミジニル、モルホリニル及びピリジルを含む；９個の環原子を有するＺの例は、フロ［３．２−ｃ］ピリジルを含む。
【００６７】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｇ：
【００６８】
【化１４】
2010524980.tif 000016
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを独立して表し、前記フェニル又はＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＮＲ２Ｒ３から選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｗは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ
［式中、ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、４〜１２個の環原子を含む単環式又は縮合二環式成分を表し、前記単環式又は縮合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の成分を表し；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
及び薬学的に許容可能なその塩によって定義される。特に、ＡはＣＨであり、そしてＲ１は、エチル又はシクロプロピルなどのＣ１−６アルキルを表す。特に、Ｚは、例えば５、６又は９個の環原子などの、５〜９個の環原子を含む。５個の環原子を有するＺの例は、ピロリド及びシクロペンチルを含む；６個の環原子を有するＺの例は、フェニル、ピリミジニル、モルホリニル及びピリジルを含む；９個の環原子を有するＺの例は、フロ［３．２−ｃ］ピリジルを含む。
【００６９】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｈ：
【００７０】
【化１５】
2010524980.tif 000017
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを独立して表し、前記フェニル又はＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＮＲ２Ｒ３から選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｗは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ
［式中、ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、４〜１２個の環原子を含む単環式又は縮合二環式成分を表し、前記単環式又は縮合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の成分を表し；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
及び薬学的に許容可能なその塩によって定義される。特に、ＡはＣＨであり、そしてＲ１は、エチル又はシクロプロピルなどのＣ１−６アルキルを表す。特に、Ｚは、例えば５、６又は９個の環原子などの、５〜９個の環原子を含む。５個の環原子を有するＺの例は、ピロリド及びシクロペンチルを含む；６個の環原子を有するＺの例は、フェニル、ピリミジニル、モルホリニル及びピリジルを含む；９個の環原子を有するＺの例は、フロ［３．２−ｃ］ピリジルを含む。
【００７１】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｉ：
【００７２】
【化１６】
2010524980.tif 000018
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを独立して表し、前記フェニル又はＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＮＲ２Ｒ３から選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｗは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＸは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ
［式中、ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、４〜１２個の環原子を含む単環式又は縮合二環式成分を表し、前記単環式又は縮合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ピラジニル、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の成分を表し；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
及び薬学的に許容可能なその塩によって定義される。特に、ＡはＣＨであり、そしてＲ１は、エチル又はシクロプロピルなどのＣ１−６アルキルを表す。特に、Ｚは、例えば５、６又は９個の環原子などの、５〜９個の環原子を含む。５個の環原子を有するＺの例は、ピロリド及びシクロペンチルを含む；６個の環原子を有するＺの例は、フェニル、ピリミジニル、モルホリニル及びピリジルを含む；９個の環原子を有するＺの例は、フロ［３．２−ｃ］ピリジルを含む。
１つの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｊ：
【００７３】
【化１７】
2010524980.tif 000019
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はフェニルを独立して表し、前記フェニル又はＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＮＲ２Ｒ３から選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｘは、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３又はＮＲ２Ｒ３を表すか、又はＸは、そのうちの１個が窒素である４〜１６個の環原子を有する単環式、二環式又は三環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、また前記単環式、二環式又は三環式成分は、１又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−［式中、ｃは２又は３（スピロ）である］、（ＣＨ２）ｄ［式中、ｄは５又は６（スピロ）である］、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ
［式中、ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、シアノ又は、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、４〜１２個の環原子を含む単環式又は縮合二環式成分を表し、前記単環式又は縮合二環式成分は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ピリジル、及びハロゲン置換フェニルから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の成分を表し；
Ｒ４〜Ｒ８の１つはハロゲンを表し、その他は水素を表し；
Ｒ１３〜Ｒ１７の１つはハロゲンを表し、その他は水素を表し；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はフェニルを独立して表す］
及び薬学的に許容可能なその塩によって定義される。特に、ＡはＣＨを表し、Ｒ１は、エチル又はシクロプロピルなどのＣ１−６アルキルを表し、Ｒ１４はハロゲンを表し、そしてＲ５又はＲ８はハロゲンを表す。特に、Ｘが、１又は２個の置換基Ｗで置換されたピペラジニル又は１−ピペリジルを表し、前記Ｗが、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ［式中、ａ及びｂは、０、１、２又は３を独立して表し、Ｙは、結合、Ｏ、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−を表し、そしてＺは、水素、Ｃ１−６アルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピリジル、フェニル、Ｃ１−６アルコキシで置換されたフェニル、又はピロリジニルを表す］の成分である実施形態が挙げられる。
【００７４】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｋ：
【００７５】
【化１８】
2010524980.tif 000020
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルを表し；
Ｘは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＮＲ２Ｒ３を表すか、又はＸは、そのうちの１個が窒素である５〜９個の環原子を有する単環式又は二環式成分を表し、ここで１、２又は３個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、また前記単環式又は二環式成分は、１又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（＝Ｏ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ
［式中、ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合を表し；
そしてＺは、場合によりそのうち１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、５〜６個の環原子を含む単環式成分を表し、前記単環式成分は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル及びＣ１−６アルコキシから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の成分を表し；
Ｒ４〜Ｒ８の各々は、水素又はハロゲンを独立して表し；
Ｒ９〜Ｒ１２の各々は、水素又はハロゲンを独立して表すが、但しＲ９〜Ｒ１２の少なくとも１つはハロゲンを表し；
Ｒ１３〜Ｒ１７の各々は、水素又はハロゲンを独立して表し；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルを独立して表す］
及び薬学的に許容可能なその塩によって定義される。特に、式Ｉｋによって定義される化合物は、式Ｉｋ’：
【００７６】
【化１９】
2010524980.tif 000021
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｘは、水素、Ｃ１−６アルキル又はＮＲ２Ｒ３から選択されるか、又はＸは、そのうちの１個が窒素である５〜９個の環原子を有する単環式又は二環式成分を表し、ここで１個の付加的な環原子は、Ｎから選択されるヘテロ原子であってもよく、また前記単環式又は二環式成分は、１又はそれ以上の置換基Ｗで場合により置換されていてもよく、ここでＷは、水素、ヒドロキシ、（＝Ｏ）、Ｃ１−６アルキルから選択されるか；又はＷは、式−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚ
［式中、ａ及びｂは、０、１、２及び３から選択される整数を独立して表し；
Ｙは、結合を表し；
そしてＺは、場合によりそのうち１個がＮ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子である、５〜６個の環原子を含む単環式成分を表し、前記単環式成分は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル及びＣ１−６アルコキシから成る群より選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の成分を表し；
Ｒ１２はハロゲンを表し；
Ｒ１３〜Ｒ１５は、水素又はハロゲンを各々独立して表す］
及び薬学的に許容可能なその塩によってさらに定義され得る。特に、Ｒ１は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、そしてＸは、以下を表す。
【００７７】
【化２０】
2010524980.tif 000022
＊は結合点を示す。
【００７８】
本発明の化合物が式Ｉｋ’によって定義される１つの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、Ｘは、
【００７９】
【化２１】
2010524980.tif 000023
を表し、そしてＷは、水素、（＝Ｏ）、Ｃ１−６−アルキル、又は−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｂ−Ｚを表す。特に、Ｗは、水素、メチル、シクロプロピルメチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（＝Ｏ）、又は−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ［式中、ａ＋ｂは２であり、Ｚは、４−モルホリニル、フェニル、１−ピペリジン又は１−ピロリジニルから選択される］を表す。
【００８０】
本発明の化合物が式Ｉｋ’によって定義される１つの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、Ｘは、
【００８１】
【化２２】
2010524980.tif 000024
を表し、そしてＷは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル又は−（ＣＨ２）ａ−Ｙ−（ＣＨ２）ａ−Ｚを表す。特に、Ｗは、水素、ヒドロキシル、ｔｅｒｔ−ブチルを表すか、又はａ＋ｂが０又は２であり、且つＺが４−モルホリニル、場合によりＣ１−６アルコキシで置換されたフェニル、又は４−ピペリジルを表す。
【００８２】
本発明の化合物が式Ｉｋ’によって定義される１つの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、Ｘは、
【００８３】
【化２３】
2010524980.tif 000025
を表し、そしてＷは（＝Ｏ）を表し、特に、Ｘは、
【００８４】
【化２４】
2010524980.tif 000026
を表す。
【００８５】
本発明の化合物が式Ｉｋ’によって定義される１つの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、Ｘは−ＮＲ２Ｒ３を表す。特に、Ｒ２及びＲ３は、水素又はＣ１−６−アルキルを独立して表し、また特に、Ｒ２が水素を表し、そしてＲ３がシクロプロピル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルを表す化合物が挙げられる。
【００８６】
本発明の化合物が式Ｉｋ’によって定義される１つの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、Ｘは水素である。
【００８７】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｋ’’：
【００８８】
【化２５】
2010524980.tif 000027
［式中、Ｒ１は、エチル、シクロプロピル又はシクロブチルを表し；
Ｒ１２は、フルオロ又はクロロを表し；そして
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、フルオロ又はクロロを各々個別に表し、ここでＲ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの２つは水素を表す］
及び薬学的に許容可能なその塩によって定義される。特に、前記化合物は、基本的に、式Ｉｋ’’’：
【００８９】
【化２６】
2010524980.tif 000028
［式中、Ｒ１は、エチル又はシクロプロピルを表し；
Ｒ１２は、フルオロ又はクロロを表し；そして
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、フルオロ又はクロロを各々個別に表し、ここでＲ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの２つは水素を表す］
に示されるＳエナンチオマーである。
【００９０】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｄ’：
【００９１】
【化２７】
2010524980.tif 000029
［式中、Ｒ１は、エチル又はシクロプロピルを表し；
Ｒ１２はハロゲンを表し；
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はハロゲンを各々独立して表す］
及び薬学的に許容可能なその塩によって定義される。
【００９２】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｄ’’：
【００９３】
【化２８】
2010524980.tif 000030
［式中、Ｒ１は、エチル又はシクロプロピルを表し；
Ｒ１２は、クロロ又はフルオロを表し；
Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、クロロ又はフルオロを各々独立して表し、ここでＲ１２、Ｒ１４及びＲ１５のうちの２つは水素を表す］
及び薬学的に許容可能なその塩によって定義される。特に、前記化合物は、基本的に、式Ｉｄ’’’：
【００９４】
【化２９】
2010524980.tif 000031
［式中、Ｒ１は、エチル又はシクロプロピルを表し；
Ｒ１２は、クロロ又はフルオロを表し；
Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、クロロ又はフルオロを各々独立して表し、ここでＲ１２、Ｒ１４及びＲ１５のうちの２つは水素を表す］
に示されるＳエナンチオマー及び薬学的に許容可能なその塩である。
【００９５】
１つの実施形態では、本発明の化合物は以下のリストから選択される。便宜上、化合物名の前の太字で示す番号は、対応する実施例番号を指す。
１ａ  ３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｂ  ３，６−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｃ  ７−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｄ  ７−ブロモ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｅ  ６−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｆ  ３，５−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｇ  ７−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｈ  ３，７−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｉ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｒ  ３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
１ｓ  ３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ｊ  ３，８−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｋ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｌ  ３−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｍ  ２−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｎ  ２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｏ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｐ  ３−メチル−１−オキソ−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｑ  ２−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｔ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａ  ３−ジメチルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂ  ３−メチルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃ  ３−エチルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄ  ３−シクロプロピルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅ  ３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆ  ３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇ  ３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈ  ３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉ  ３−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊ  ４−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２ｋ  ３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌ  １−オキソ−２−フェニル−３−（１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｍ  １−オキソ−２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｎ  ３−（３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｏ  ３−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｐ  ３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｑ  １−オキソ−３−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｒ  ３−モルホリン−４−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｓ  ３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｔ  １−オキソ−２−フェニル−３−チオモルホリン−４−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｕ  ３−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｖ  １−オキソ−２−フェニル−３−ピペリジン−１−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｗ  ３−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｘ  ３−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｙ  ３−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｚ  １−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２ａａ  ３−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｂ  ３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｃ  １−オキソ−２−フェニル−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｄ  １−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
２ａｅ  ３−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｆ  １−オキソ−２−フェニル−３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｇ  ３−（オクタヒドロ−キノリン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｈ  ３−アゼパン−１−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｉ  ３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｊ  ３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｋ  ３−［４−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｌ  ３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｍ  ３−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｎ  ３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｏ  ３−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｐ  １−オキソ−２−フェニル−３−（４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｑ  ３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｒ  １−オキソ−３−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｓ  １−オキソ−２−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｔ  ３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｕ  ３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｖ  ３−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｗ  ３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｘ  ３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｙ  ３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａｚ  ３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂａ  ３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｂ  ３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｃ  ３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｄ  ３−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｅ  ３−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｆ  ３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｇ  ３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｈ  ３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｉ  ３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｊ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｋ  ３−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｌ  ３−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｍ  ３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｎ  ３−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｏ  ３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｐ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｑ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｒ  ３−（４−ジメチルカルバモイルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｓ  ３−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｔ  ３−（４−ホルミル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｕ  ３−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｖ  １−オキソ−２−フェニル−３−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｗ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｘ  １−オキソ−２−フェニル−３−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｙ  ３−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂｚ  ３−（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃａ  ３−［４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｂ  ３−［４−（２−シアノ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｃ  ３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｄ  ｛１−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸エチルエステル
２ｃｅ  ３−［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｆ  １−オキソ−２−フェニル−３−（（Ｓ）−３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｇ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｈ  ３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｉ  ３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｊ  ３−（４’−ヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｋ  ３−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｌ  ３−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｍ  ３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｎ  ３−（ヘキサヒドロ−スピロ［ベンゾ［１，３］ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｏ  １−オキソ−２−フェニル−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｐ  ３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｑ  ３−（４−ジメチルスルファモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｒ  ３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｓ  １−オキソ−２−フェニル−３−（２−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｔ  ３−（２−モルホリン−４−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｕ  ３−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｖ  ３−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｗ  ３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｘ  １−オキソ−２−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｙ  ３−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃｚ  ３−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄａ  ３−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｂ  ３−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｃ  ３−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｄ  ３−［３−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｅ  ３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｆ  １−オキソ−３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｇ  ３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｈ  ３−（６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デク−９−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｉ  ３−（１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデク−４−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｊ  ３−（３−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｋ  ３−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｌ  ３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｍ  １−オキソ−２−フェニル−３−（３−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｎ  ４−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ｄｏ  ３−（４−メチルカルバモイルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｐ  ８−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｒ  ３−シクロペンチルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｓ  ３−シクロヘキシルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｔ  ３−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｕ  ３−イミダゾール−１−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｖ  ３−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｗ  ３−（４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｘ  ３−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｙ  ３−（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄｚ  １−オキソ−２−フェニル−３−ピロリジン−１−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅａ  １−オキソ−２−フェニル−３−（チアゾール−２−イルアミノメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｂ  １−オキソ−２−フェニル−３−（ピリミジン−４−イルアミノメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｃ  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｄ  ３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｅ  ３−（イソプロピルアミノ−メチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｆ  ３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｇ  ３−［（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｈ  ３−［（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｉ  １−オキソ−２−フェニル−３−プロプ−２−イニルアミノメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｊ  ３−アリルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｋ  ３−［（メチル−プロプ−２−イニル−アミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｌ  ３−ジアリルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｍ  ３−ジエチルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｎ  ３−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｏ  ３−［（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｐ  ３−［（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｑ  ３−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｒ  ３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｓ  ３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｔ  ３−［（シクロペンチル−メチル−アミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｕ  ３−｛［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｖ  ３−｛［エチル（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｗ  ３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｘ  ３−シクロブチルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｙ  ３−アゼチジン−１−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅｚ  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆａ  ３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｂ  ３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｃ  ３−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｄ  ３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｅ  ４−［１−オキソ−２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
２ｆｆ  ３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｇ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｈ  ３−［４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｉ  ３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｊ  ３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｋ（２−オキソ−２−｛４−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ｆｌ  ３−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｍ  １−オキソ−２−フェニル−３−（４−キノリン−６−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｎ  ３−［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｏ  ４−｛４−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ｆｐ  ３−｛４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｑ  ｛４−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ｆｒ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｓ  ３−［４−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｕ  ３−［４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｖ（２−｛４−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ｆｗ  １−オキソ−３−｛４−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｘ  ３−｛４−［（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｙ  ３−（４−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆｚ  ３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇａ  ３−［４−（４−メチル−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｂ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｃ  ３−［４−（６−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｄ  ３−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｅ  ３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｆ  ３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｇ  １−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸
２ｇｈ  ３−（４−シアノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｉ  ３−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｊ  １−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
２ｇｋ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（フェニル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｌ  メチル−｛１−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ｇｍ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｎ  ３−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｏ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｐ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（３−ピラジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｑ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｒ  ３−（４’−ヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｓ  ３−（スピロ［イソクロマン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｔ  ３−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｕ  ３−［４−（３−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｖ  ３−（６−クロロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｗ  ３−（４−｛［４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−インダン−１−イル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｘ  ３−（１−アセチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｙ  ３−（１−アセチル−５−フルオロ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇｚ  １−オキソ−３−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デク−８−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈａ  ３−（４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｂ  １−オキソ−３−（１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デク−８−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｃ  ３−［４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｄ  １−オキソ−２−フェニル−３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｅ  ３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｆ  ３−（５−イソプロピル−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｇ  ３−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｈ  ４−｛１−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ｈｉ（２−｛１−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ｈｊ  ３−（４−メチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｋ  ３−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｌ  ３−［４−アセチルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｍ  １−オキソ−３−［４−（４−オキソ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｎ  ３−［４，４’］ビピペリジニル−１−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈｏ  ｛１−［１−オキソ−２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ｈｐ  ３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈｑ  １−オキソ−３−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈｒ  ３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈｓ  ３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈｔ  ３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈｕ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈｖ  １−オキソ−２−フェニル−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈｗ  １−オキソ−２−フェニル−３−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈｘ  ３−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈｙ  ３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈｚ  ３−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｉａ  ３−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｉｂ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｃ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｄ  ３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｅ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｆ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｇ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｈ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｉ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｊ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｋ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｌ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−３−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｍ  ３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｎ  １−オキソ−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｏ  １−オキソ−３−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｐ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｑ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｒ  ３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｓ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｔ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｕ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｖ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｗ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｘ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｙ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉｚ  ３−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊａ  ２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−３−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｂ  ２−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｃ  ３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｄ  ２−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｅ  ２−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｆ  ２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｇ  ２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｈ  ２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−３−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｉ  ２−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｊ  ２−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｋ  ３−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｌ  １−オキソ−３−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｍ  ３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−１−オキソ−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｎ  ３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｏ  ３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｐ  １−オキソ−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｑ  １−オキソ−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｒ  １−オキソ−３−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｓ  ３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｔ  ３−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｊｕ  ３−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
３ａ  １−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
３ｂ  ８−クロロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
４ａ  ３−シアノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
５ａ  ３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジフェニル−ヒドラジド
５ｂ  Ｎ’−（３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボニル）−Ｎ−フェニル−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル
１ａａ  ２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａｂ  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａｃ  ２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａｄ  ２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａｅ  ３−メチル−１−オキソ−２−ｐ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａｆ  ２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ａｇ  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ａｈ  ２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ａｉ  ２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ａｊ  ３−メチル−１−オキソ−２−ｐ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ａｋ  ２−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａｌ  ２−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ａｍ  ３−メチル−８−ニトロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａｎ  ３−メチル−８−ニトロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ａｏ  ８−メトキシ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａｐ  ８−メトキシ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ａｑ  ８−アミノ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａｒ  ８−シアノ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａｓ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド
１ａｔ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド
１ａｕ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド
１ａｖ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド
１ａｗ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミド
１ａｘ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミド
１ａｙ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド
１ａｚ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｂａ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ｂｂ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド
１ｂｃ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロペンチル−フェニル−メチル）−アミド
１ｂｄ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミド
１ｂｅ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（２−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ｂｆ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−フェニル−メチル）−アミド
１ｂｇ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
１ｂｈ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ｂｉ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ｂｌ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｒ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１ｂｎ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）シクロブチル−フェニル−メチル）−アミド
１ｂｏ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［シクロブチル−（２−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｋａ  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｋｂ  ８−クロロ−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｃ  ８−クロロ−３−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｄ  ８−クロロ−３−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｅ  ８−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｆ  ８−クロロ−３−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｇ  ８−クロロ−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｈ  ８−クロロ−３−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｉ  ８−クロロ−３−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｊ  ８−クロロ−３−イミダゾール−１−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｋ  ８−クロロ−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｌ  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｍ  ８−クロロ−３−（イソプロピルアミノ−メチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｎ  ８−クロロ−３−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｏ  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｐ  ３−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｑ  １−オキソ−２−フェニル−３−ピラゾール−１−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｒ  ３−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｓ  １−オキソ−２−フェニル−３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｔ  ２−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−３−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｕ  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｖ  ２−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｗ  ２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｘ  ３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｙ  ２−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｋｚ  ２−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌａ  ２−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｂ  ２−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｃ  ２−（４−クロロ−フェニル）−１−オキソ−３−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｄ  ２−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｅ  ３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｆ  ２−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｇ  ２−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｈ  ２−（４−クロロ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｉ  ２−（４−クロロ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｊ  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−フルオロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｋ  ８−クロロ−３−シクロプロピルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｌｌ  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−フルオロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｌｍ  ８−フルオロ−１−オキソ−２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｌｎ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（３−オキソ−ピラゾリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｌｏ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ｃ  １−オキソ−２−フェニル−３−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
３ｄ  ８−クロロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ｅ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
３ｆ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ｇ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（５−オキソ−ピラゾリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ｈ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ｉ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｂ  ８−クロロ−３−シアノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ａ  ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
６ｂ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
６ｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
７ａ  ３−エチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
７ｂ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
７ｃ  ８−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
７ｄ  ８−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
７ｅ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｆ  ８−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｇ  ８−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｈ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｉ  ８−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｊ  ８−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｋ  ８−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｌ  ６，８−ジフルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｍ  ５，８−ジフルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｎ  ３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−８−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
８ａ  ３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イルメチル）−８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
及びそれらの薬学的に許容可能な塩。
【００９６】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態で、並びに水、エタノール等のような薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在してもよい。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的では非溶媒和形態と等価とみなされる。
【００９７】
本発明の化合物は１又はそれ以上の不斉中心を有していてもよく、分割された、純粋な又は部分的に精製された光学異性体及びラセミ混合物、すなわち立体異性体の混合物を含むそれらの何らかの混合物のような、いかなる光学異性体（すなわちエナンチオマー又はジアステレオ異性体）も本発明の範囲内に包含されることが意図される。特に、ＡがＣＨ又はＣＲ１を表すとき、Ａは、２つの光学異性体、Ｒ型及びＳ型を生じさせる光学的中心であってもよい。１つの実施形態では、本発明の化合物はＳ型を有する。
【００９８】
特定実施形態では、本発明の化合物は、Ａのまわりの以下の絶対配置：
【００９９】
【化３０】
2010524980.tif 000032
を有し、ＡはＣＨである。
【０１００】
これに関して、エナンチオマー形態を特定するとき、化合物はエナンチオマー過剰、例えば基本的に純粋な形態であることが理解される。従って、本発明の１つの実施形態は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９６％、好ましくは少なくとも９８％のエナンチオマー過剰率を有する本発明の化合物に関する。
【０１０１】
ラセミ体は、公知の方法によって、例えば光学活性酸によるそのジアステレオ異性体塩の分離、及び塩基での処理による光学活性アミン化合物の遊離によって光学対掌体に分割することができる。ラセミ化合物を光学対掌体に分割するためのもう１つの方法は、光学活性マトリックスのクロマトグラフィーに基づく。本発明の化合物はまた、ジアステレオ異性体誘導体の形成によっても分割し得る。当業者に公知の、光学異性体の分割のさらなる方法も使用し得る。そのような方法は、J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981)によって論じられているものを含む。光学活性化合物はまた、光学活性な出発物質から製造することもできる。
【０１０２】
さらに、二重結合又は完全に若しくは部分的に飽和した環系が分子内に存在するときは、幾何異性体が形成され得る。分割された、純粋な又は部分的に精製された幾何異性体又はそれらの混合物のような、いかなる幾何異性体も本発明の範囲内に包含されることが意図されている。同様に、回転が制限される結合を有する分子は幾何異性体を形成し得る。これらもまた、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【０１０３】
さらに、本発明の化合物の一部は異なる互変異性体で存在してもよく、本発明の化合物が形成することができるいかなる互変異性体も本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【０１０４】
ＮＫ３受容体アンタゴニストは、上記で論じた精神病及び統合失調症に加えて様々な疾患に関係づけられてきた。Langlois et al in J.Pharm.Exp.Ther., 299, 712-717, 2001は、ＮＫ３アンタゴニストがＣＮＳ疾患において一般に適用可能であり、特に不安及びうつ病において適用できると結論する。Yip et al in Br.J.Phar., 122, 715-722, 1997はさらに、ＮＫ３アンタゴニストが皮質プロセシング、学習及び記憶、神経内分泌及び行動の調節などの様々な脳機能に関係づける。付加的な試験は、ＮＫＢ及びＮＫ３受容体が疼痛に関与すること、及びＮＫ３アンタゴニストが抗侵害受容及び鎮痛作用を有することを示した[Fioramonti, Neurogastroenterol.Motil.,15, 363-369, 2003]。Mazelin et al in Life Sci., 63, 293-304, 1998 は、ＮＫ３アンタゴニストが腸管炎症に影響を及ぼすことを示し、そのようなアンタゴニストは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療において使用し得ると結論している。加えて、ＮＫ３アンタゴニストは、インビボモデルで、喘息、気道過敏症、咳及び気管支収縮などの気道関連疾患の治療において有用であることが明らかにされた[Daoui, Am.J.Respir.Crit.Care Med., 158, 42-48, 1998]。Maubach et al in Neurosci., 83, 1047-1062, 1998は、ＮＫＢ及びＮＫ３アゴニスト、センクチドがてんかん型放電の頻度と期間を上昇させることを示し、それ故ＮＫ３アンタゴニストが鎮痙薬としての潜在能を有すると推論する。最後に、Kemel et al in J. Neurosci., 22, 1929-1936, 2002は、パーキンソン病の治療におけるＮＫ３アンタゴニストの使用を示唆する。
【０１０５】
従って、臨床、前臨床、インビボ及びインビトロ試験は、ＮＫ３受容体アンタゴニストが、精神病、統合失調症、うつ病、不安、認知障害、肥満、アルツハイマー病、パーキンソン病、疼痛、痙攣、咳、喘息、気道過敏症、微小血管過敏症、気管支収縮、腸管炎症及び炎症性腸症候群を含む様々な疾患の治療又は予防に適することを裏づける。
【０１０６】
統合失調症はサブグループに分類される。妄想型は、妄想及び幻覚、思考障害の不在、解体した行動、及び情動の平板化によって特徴づけられる。解体型は、ＩＣＤでは「破瓜型統合失調症」とも称され、思考障害と平坦な情動が同時に存在する。緊張型は、顕著な精神運動障害が明らかであり、症状は緊張病性昏迷及びろう屈症を含み得る。鑑別不能型は、精神病症状が存在するが、妄想型、解体型又は緊張型についての診断基準に合致しない。統合失調症の症状は、通常３つの広いカテゴリー、すなわち陽性、陰性及び認知症状として現れる。陽性症状は、幻覚及び妄想などの、通常の経験の「過剰」を示すものである。陰性症状は、患者が、快感消失及び社会的相互作用の欠如などの、通常の経験の欠如を患っているものである。認知症状は、持続的注意力の欠如及び意思決定の欠如などの、統合失調症における認知障害に関連する。現在の抗精神病薬は、陽性症状を治療する上ではかなりの成功を収めているが、陰性及び認知症状に関してははるかに不良である。それに対し、ＮＫ３アンタゴニストは統合失調症の陽性症状と陰性症状の両方を改善することが臨床で示され[Am.J.Psychiatry, 161, 975-984, 204]、上記の考察によれば、認知症状にも効果を及ぼすことが期待されている。
【０１０７】
認知障害は、認知機能又は認知領域の低下、例えば作動記憶、注意と覚醒、言語学習と記憶、視覚学習と記憶、推理と問題解決、例えば遂行機能、処理速度及び／又は社会的認知の低下を含む。特に、認知障害は、注意力の欠如、解体した思考、緩慢な思考、理解困難、集中力低下、問題解決の障害、記憶力低下、思考表現の障害及び／又は思考、感情及び行動の統合の障害、又は無関係な思考の消去の障害を意味し得る。
【０１０８】
１つの実施形態では、本発明は、治療における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１０９】
１つの実施形態では、本発明は、精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質又は薬物誘発性精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミン等）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病又はパーキンソン病に関連する精神病又は統合失調症、；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発予防及び安定化）；躁病；軽躁病；認知障害；ＡＤＨＤ；肥満；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；痙攣；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；腸管炎症；及び炎症性腸症候群から選択される疾患を治療する方法であって、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【０１１０】
１つの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症の治療のための方法に関する。特に、前記治療は、統合失調症の陽性、陰性及び／又は認知症状の治療を含む。
【０１１１】
１つの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、認知障害を治療する方法に関する。特に、前記認知障害は、作動記憶、注意と覚醒、言語学習と記憶、視覚学習と記憶、推理と問題解決、例えば遂行機能、処理速度及び／又は社会的認知の低下として現れる。
【０１１２】
定型及び非定型抗精神病薬、特にＤ２アンタゴニストの抗精神病作用は、シナプス後Ｄ２受容体の阻害を通して発揮される。シナプス前Ｄ２自己受容体は、しかし、事実上抗精神病作用を妨げる、ドーパミンニューロンの発火率上昇を生じさせるこれらの化合物の投与によっても影響される。発火率上昇は、典型的には定型又は非定型抗精神病薬による約３週間の慢性治療後に、シナプス前自己受容体の作用が遮断される（脱分極性遮断）まで継続する。このモデルは、Ｄ２アンタゴニスト治療が開始されたときに通常見られる、３週間までの臨床作用の遅延を説明する。ＮＫ３アンタゴニストは、Ｄ２アンタゴニストによってもたらされる、シナプス前Ｄ２自己受容体によって媒介されるドーパミンニューロンの発火率の上昇を抑制すると思われ、ＮＫ３アンタゴニストとＤ２アンタゴニストの併用投与は臨床作用のより迅速な開始を生じさせると予想される。さらに、Ｄ２アンタゴニストはプロラクチンレベルを上昇させることが公知であり、これは骨粗しょう症などの重篤な副作用を生じさせ得る。ＮＫ３アゴニストはプロラクチンの上昇を引き起こすことが公知であり、そのことから、ＮＫ３アンタゴニストは高いプロラクチンレベルを低下させる、すなわちプロラクチンレベルを正常化すると推測され得る。ＮＫ３アンタゴニストとＤ２アンタゴニストの併用は、それ故、Ｄ２アンタゴニスト投与に関連する安全性局面のいくつかに対処し得る。同様に、ＮＫ３アンタゴニストは、標的であるドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ドーパミンＤ４受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体、α２アドレナリン受容体、カンナビノイド１型受容体、ヒスタミンＨ３受容体、シクロオキシゲナーゼ、ナトリウムチャネル又はグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の１又はそれ以上のアンタゴニスト／インバースアゴニスト／負の調節因子／部分アゴニストと共に；又は標的であるセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体、ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、ニコチンα７受容体、ムスカリンＭ１受容体、ムスカリンＭ４受容体、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ２、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５、ドーパミンＤ１受容体又はドーパミンＤ５受容体の１又はそれ以上のアゴニスト／正の調節因子／部分アゴニストと共に投与され得る。
【０１１３】
本発明の化合物とＤ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト又はＫＣＮＱ４アンタゴニスト等の他の抗精神病化合物のそのような併用投与は、連続的又は同時であり得る。Ｄ２アンタゴニスト又は部分アゴニストの例は、ハロペリドール、クロルプロマジン、スルピリド、リスペリドン、ジプラシドン、オランザピン、ケチアピン及びクロザピンを含む。
【０１１４】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、１日当り約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重までの量で投与される。特に、１日投与量は、１日当り０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲内であり得る。正確な投与量は、投与の頻度と方法、治療される被験者の性別、年齢、体重及び全身状態、治療される状態の性質と重症度、治療される何らかの合併症、治療の所望効果、及び当業者に公知の他の因子に依存する。
【０１１５】
成人についての典型的な経口投与量は、１〜５００ｍｇ／日などの、本発明の化合物１〜１０００ｍｇ／日の範囲内である。
【０１１６】
１つの実施形態では、本発明は、精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質又は薬物誘発性精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミン等）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病又はパーキンソン病に関連する精神病又は統合失調症、；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発予防及び安定化）；躁病；軽躁病；認知障害；ＡＤＨＤ；肥満；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；痙攣；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症（microvascular hypersensitivity）；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；腸管炎症（gut inflammation）；及び炎症性腸症候群（inflammatory bowel syndrome）から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１１７】
１つの実施形態では、本発明は、統合失調症の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。特に、前記治療は、統合失調症の陽性、陰性及び／又は認知症状の治療を含む。
【０１１８】
１つの実施形態では、本発明は、認知障害の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。特に、前記認知障害は、作動記憶、注意と覚醒、言語学習と記憶、視覚学習と記憶、推理と問題解決、例えば遂行機能、処理速度及び／又は社会的認知の低下として現れる。
【０１１９】
１つの実施形態では、本発明は、精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質又は薬物誘発性精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミン等）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病又はパーキンソン病に関連する精神病又は統合失調症、；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発予防及び安定化）；躁病；軽躁病；認知障害；ＡＤＨＤ；肥満；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；痙攣；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；腸管炎症；及び炎症性腸症候群から選択される疾患の治療における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１２０】
１つの実施形態では、本発明は、統合失調症の治療における使用のための本発明の化合物に関する。特に、前記治療は、統合失調症の陽性、陰性及び／又は認知症状の治療を含む。
【０１２１】
１つの実施形態では、本発明は、認知障害の治療における使用のための本発明の化合物に関する。特に、前記認知障害は、作動記憶、注意と覚醒、言語学習と記憶、視覚学習と記憶、推理と問題解決、例えば遂行機能、処理速度及び／又は社会的認知の低下として現れる。
【０１２２】
本発明の化合物は、純粋な化合物として単独で又は薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤と組み合わせて、単回投与又は多回投与として投与され得る。本発明による医薬組成物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されているもののような従来の手法に従って、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤並びに何らかの他の公知のアジュバント及び賦形剤と共に製剤され得る。
【０１２３】
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔内及び舌下を含む）、経皮、槽内、腹腔内、膣及び非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内及び皮内を含む）経路などの何らかの適切な経路による投与用に特定して製剤され得るが、経口経路が好ましい。好ましい経路が、治療される被験者の全身状態及び年齢、治療される状態の性質、並びに選択される有効成分に依存することは認識される。
【０１２４】
経口投与用の医薬組成物は、カプセル、錠剤、糖衣錠、丸剤、ロゼンジ、粉末及び顆粒などの固体投与形態を含む。適切な場合には、それらは剤皮を伴って製剤することができる。
【０１２５】
経口投与用の液体投与形態は、溶液、乳剤、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含む。
【０１２６】
非経口投与用の医薬組成物は、滅菌水性及び非水性注射溶液、分散液、懸濁液又は乳剤並びに使用前に滅菌注射溶液又は分散液に再構成される滅菌粉末を含む。
【０１２７】
他の適切な投与形態は、坐薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラント等を含む。
【０１２８】
好都合には、本発明の化合物は、本発明の化合物１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇなどの、約０．１〜５００ｍｇの量で前記化合物を含有する単位投与形態で投与される。
【０１２９】
静脈内、髄腔内、筋肉内及び同様の投与などの非経口経路に関して、典型的には、用量は経口投与に用いられる量の約半分程度である。
【０１３０】
非経口投与には、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール、水性ビタミンＥ又はゴマ油若しくは落花生油中の本発明の化合物の溶液が使用され得る。そのような水溶液は必要に応じて適切に緩衝すべきであり、また液体希釈剤は最初に十分な食塩水又はグルコースで等張にしなければならない。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適する。使用される滅菌水性媒質は、当業者に公知の標準手法によってすべて容易に入手可能である。
【０１３１】
適切な医薬担体は、不活性固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン及び水である。本発明の化合物と薬学的に許容可能な担体を組み合わせることによって形成される医薬組成物は、その後、開示される投与経路に適した様々な投与形態で容易に投与される。
【０１３２】
経口投与に適する本発明の製剤は、各々があらかじめ定められた量の有効成分を含有し、適切な賦形剤を含み得る、カプセル又は錠剤などの個別単位として提供され得る。さらに、経口投与可能な製剤は、粉末又は顆粒、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液、又は水中油型若しくは油中水型液体乳剤の形態であり得る。
【０１３３】
固体担体を経口投与のために使用する場合、製剤は、例えば粉末又はペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入った錠剤、又はトローチ若しくはロゼンジの形態であり得る。固体担体の量は異なり得るが、通常は約２５ｍｇから約１ｇまでである。
【０１３４】
液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、乳剤、軟ゼラチンカプセル又は水性若しくは非水性液体懸濁液又は溶液などの滅菌注射液の形態であり得る。
【０１３５】
錠剤は、有効成分を通常の佐剤及び／又は希釈剤と混合し、続いてその混合物を従来の打錠機で圧縮することによって製造され得る。佐剤又は希釈剤の例は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴム等を含む。着色剤、香味料、防腐剤等のようなかかる目的に通常使用されるいかなる他の佐剤又は添加物も、それらが有効成分と適合性である限り使用され得る。
【０１３６】
１つの実施形態では、本発明は、本発明の化合物を２番目の抗精神病薬と共に含有する医薬組成物に関する。１つの実施形態では、前記の２番目の抗精神病薬は、標的であるドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ドーパミンＤ４受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体、α２アドレナリン受容体、カンナビノイド１型受容体、ヒスタミンＨ３受容体、シクロオキシゲナーゼ、ナトリウムチャネル又はグリシン輸送体ＧｌｙＴ１のアンタゴニスト／インバースアゴニスト／負の調節因子／部分アゴニストから；又は標的であるセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体、ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、ニコチンα７受容体、ムスカリンＭ１受容体、ムスカリンＭ４受容体、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ２、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５、ドーパミンＤ１受容体又はドーパミンＤ５受容体のアゴニスト／正の調節因子／部分アゴニストから選択される。１つの実施形態では、前記の２番目の抗精神病薬は、定型抗精神病薬、非定型抗精神病薬、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト及びＫＣＮＱ４アンタゴニスト、特に非定型抗精神病薬、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニストから選択される。そのような抗精神病薬の特定例は、ハロペリドール、クロルプロマジン、スルピリド、リスペリドン、ジプラシドン、オランザピン、ケチアピン及びクロザピンを含む。
【０１３７】
１つの実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む容器と抗精神病薬を含む別の容器を含む医薬キットに関する。定型抗精神病薬、非定型抗精神病薬、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト及びＫＣＮＱ４アンタゴニスト、特に非定型抗精神病薬、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト。そのような抗精神病薬の特定例は、ハロペリドール、クロルプロマジン、スルピリド、リスペリドン、ジプラシドン、オランザピン、ケチアピン及びクロザピンを含む。
【０１３８】
本明細書で引用する出版物、特許出願及び特許を含むすべての参考文献は、全体として及び、特定資料の本明細書への組込みが本明細書の別の部分で別途に記載されているか否かにかかわらず、各々の参考文献が、参照によって組み込まれることが個別に及び具体的に指示されており、全体が本明細書に示されているかのごとくに（法律が許す最大限度まで）、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３９】
本発明を説明するという背景において「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語及び同様の指示語の使用は、本明細書において特に指示されない限り又は文脈上明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方をカバーすると解釈されるべきである。例えば「化合物」という語句は、特に指示されない限り、本発明又は特定の記述される態様の様々な「化合物」を指すと理解されるべきである。
【０１４０】
特に指示されない限り、本明細書で提供されるすべての正確な値は対応する近似値を代表する（例えば特定因子又は測定値に関して提供されるすべての正確な例示値は、適宜に「約」によって修飾される、対応する近似測定値も同時に提供すると見なすことができる）。
【０１４１】
１又は複数の要素に関して「含む」、「有する」、「包含する」又は「含有する」などの用語を使用した何らかの態様又は本発明の態様の本明細書中の説明は、特に指示されない限り又は文脈上明らかに矛盾しない限り、その特定の１又は複数の要素「から成る」、「基本的にそれらから成る」又はそれらを「実質的に含む」同様の態様又は本発明の態様に対する支持を与えることが意図されている（例えば特定要素を含むと本明細書で記述される組成物は、特に指示されない限り又は文脈上明らかに矛盾しない限り、その要素から成る組成物を同時に記述すると理解されるべきである）。
合成経路
Ｒ１−Ｒ１７、Ａ及びＸが上記で定義されたとおりである、一般式Ｉの本発明の化合物は、以下の反応スキーム及び実施例で概説する方法によって製造することができる。記述する方法では、それら自体が当技術分野の化学者に公知であるか又は当業者に明白であり得る変法又は修正を使用することが可能である。さらに、本発明の化合物を製造するための他の方法も、以下の反応スキーム及び実施例を考慮して当業者には容易に明らかである。
【０１４２】
一般式Ｉ−ＸＸの中間化合物において、Ｒ１〜Ｒ１７、Ａ及びＸは式Ｉの下で定義されるとおりである。
【０１４３】
２又はそれ以上の互変異性体の間の平衡混合物として存在し得る化合物に関しては、スキームでは１つの互変異性体だけを提示するが、それが最も安定な互変異性体ではない可能性もある。エナンチオマー、立体異性体又は幾何異性体として存在し得る化合物については、それらの幾何学的配置を明記する；さもなければ構造は立体異性体の混合物を表す。そのような化合物は、一般式ＩＶ及びＶＩＩの１，３−ケトエステル又はエナミンを含むが、これらに限定されず、前記１，３−ケトエステル又はエナミンは、ケト又はエノール形態の間での平衡状態で存在することができ、後者はまた、当技術分野の化学者に周知のようにＺ異性体及びＥ異性体としても存在し得る。そのような化合物はまた、同じく当業者に周知のオルト、オルト’二置換ビアリール化合物におけるアトロプ異性と同様に炭素−炭素単結合のまわりの束縛回転のためにアトロプ異性体の混合物として存在し得る、一般式Ｉの本発明の化合物を含む。
【０１４４】
一般式ＩＩＩ、ＶＩ及びＸＩの出発物質は、表２に要約するような商業的供給源から入手されるか又は文献に述べられている標準的方法又はそれらの修正法によって容易に製造できる。
【０１４５】
一般式ＩＩの２−ブロモ安息香酸を、１，４−ジオキサン、アセトニトリル又は過剰の一般式ＩＩＩのケトエステルなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムなどの強塩基及び銅又は臭化銅（Ｉ）などの銅塩の存在下に、還流又は７０℃などの適切な温度で、一般式ＩＩＩのケトエステルとカップリングして、一般式ＩＶの化合物を形成する。そのようなアリール化反応は、銅触媒を用いたウルマン型カップリング反応として一般に周知である（総説：S.V. Ley, A.W. Thomas Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400)。また、この特定の場合にカップリング反応が、銅又は銅塩の存在下で一般式ＩＶの化合物などの活性化メチレン化合物を含むとき、その反応はハートレー反応として知られる(W.R.H. Hurtley J. Chem. Soc. 1929, 1870)。
【０１４６】
得られた一般式ＩＶの化合物を、次に、加熱条件下で適切な溶媒と共に又は溶媒なしで一般式ＶＩのアニリンと反応させ、通常は反応混合物から分離されない、一般式ＶＩＩのエナミンの中間体形成を介して一般式ＶＩＩＩのイソキノロンを形成する。あるいは、一般式ＶＩＩのエナミンは、加熱条件下で又は酢酸などの酸の触媒量の存在下に周囲温度で、テトラエトキシシランなどの適切な脱水剤の存在下で一般式ＶＩのアニリンから得ることができる。次に、一般式ＶＩＩＩのイソキノロンの形成を伴う環化反応を、上述したような加熱条件下で又はＥＤＣ／ＨＯＢＴなどの適切なカップリング剤の存在下に周囲温度で実施することができる。
【０１４７】
さらに、一般式ＶＩＩＩのイソキノリノンは、出発物質である一般式ＩＩの２−ブロモ安息香酸及び一般式Ｖの脱プロトン化エナミンから、一般式ＶＩＩの化合物の形成を伴う、７０℃で実施されるハートレー反応及びより高温で実施されるその後の環化を含む改変ワンポット法において直接得ることができる。一般式Ｖのエナミンは、一般式ＶＩＩのエナミンの製造に関して上述した条件下でケトエステルＩＩＩ及びアニリンＶＩから容易に入手可能である。
【０１４８】
一般式ＶＩＩＩの化合物は、当技術分野の化学者に周知のエステル加水分解のための条件下で一般式ＩＸの酸に容易に加水分解される。最後に、一般式ＸＩのアミン（Ａ＝Ｃ）又はヒドラジン（Ａ＝Ｎ）とのその後のカップリングにより、一般式Ｉの本発明の化合物の形成が導かれる。そのようなカップリング反応は、通常、塩化チオニルなどの、しかしこれに限定されない適切なカップリング又は活性化試薬による酸の活性化を通して実施され、対応する酸塩化物が形成される。Ｒ１＝Ｈである一般式Ｉのヒドラジンは、酸塩化物、塩化カルバモイル、クロロホルメート又はハロゲン化アルキルなどの、しかしこれらに限定されない適切なアシル化又はアルキル化試薬でのアシル化、アルキル化又はアリール化反応によって、Ｒ１が水素ではない同じ一般式の二置換ヒドラジドに変換することができる。
【０１４９】
Ｘが水素である一般式Ｉの化合物は、臭素などの臭素化試薬の存在下に位置選択的臭素化反応によって一般式ＸＩＩの化合物に変換することができる。次に臭素原子を一般式Ｘ−Ｈ又はＸ−の様々な求核試薬によって置換することができ、それに伴って一般式Ｉの本発明の化合物が形成される。当業者は、アミン、芳香族アミン、アミド、複素環、アルコール、フェノール、シアン化物又はチオールなどの、しかしこれらに限定されない多くの窒素、炭素及び硫黄求核試薬が、商業的に入手可能であるか又はそのような変換のために必要な中性又は脱プロトン化アニオン形態で容易に入手可能であることを容易に認識する。
【０１５０】
必要に応じて、当業者に公知の有機合成の標準的方法を用いてさらなる誘導体化又は変換を置換基Ｒ４〜Ｒ１２及びＸにおいて実施することができる。
【０１５１】
【化３１】
2010524980.tif 000033
2010524980.tif 000034
あるいは、一般式Ｉの化合物は、スキーム４に示す一般式ＸＶＩＩＩの置換ホモフタル酸無水物から出発して製造できる。ホモフタル酸無水物は、市販のものが入手できるか又は、それぞれ一般式ＸＩＩＩ及びＸＶＩＩの対応するフルオロベンゾニトリル又はフルオロベンゾエートから出発してスキーム３に示すように製造できる。それらは、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、加熱条件下に、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下でエチルシアノアセテートＸＩＶによる芳香族求核置換反応を受ける。カップリング生成物を、加熱条件下に水中の硫酸又は塩酸などの強酸の存在下で加水分解して、一般式ＸＶＩの二酸を形成する。最後に、還流などの加熱条件下に、溶媒なしで又はトルエンなどの適切な溶媒中、塩化アセチルなどの、しかしこれに限定されない脱水剤の存在下で、二酸を一般式ＸＶＩＩＩのホモフタル酸無水物に変換する。
【０１５２】
一般式ＸＶＩＩＩのホモフタル酸無水物は、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、室温で又は加熱条件下で、一般式ＸＩＸの酸アミドに位置選択的に変換することができる。次にそれらを、室温で又は穏やかな加熱条件下で（Ｔ＜＋１００℃）、適切な溶媒中、通常はアセトニトリル中、トリエチルアミン及びＤＭＡＰなどの塩基の不在下又は存在下に、それぞれ一般式ＸＸ及びＸＸＩの適切な酸無水物又は酸塩化物で処理する。この変換は、最初に一般式ＸＸＩＩの中間体ケテンアミナールを提供し、それがさらなるアシル化反応を受けて、一般式ＸＸＩＩＩの化合物を形成する。＋１５０℃などのより高い温度でのさらなる加熱は転位を導き、一般式ＸＩＶのアミドを形成する。一般式ＸＸＩＩＩ及びＸＸＩＶの両化合物は、溶媒としてメタノール水溶液又はテトラヒドロフラン水溶液中、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基により周囲温度で容易に加水分解することができる。得られた一般式ＸＸＶのケト酸又は一般式ＸＸＩＩＩのケテンアミナールを、一般式ＩＶのケト酸との縮合に関して上述したのと同じ条件下で一般式ＶＩのアニリンとの縮合によって一般式Ｉの本発明の最終化合物に変換する。
【０１５３】
あるいは、一般式ＸＩＸの酸アミドは、一般式ＸＸＶＩＩの適切な塩化イミドイルとの縮合によって一般式Ｉの本発明の化合物に直接変換することができ、前記塩化イミドイルは、一般式ＸＸＶＩの対応するアミドから容易に入手可能であり、前記アミドは、一般式ＶＩのアニリンと対応するカルボン酸又は、それぞれ一般式ＸＸ及びＸＸＩのそれらの無水物若しくは酸塩化物の間の周知のカップリングによって容易に製造される。
【実施例】
【０１５４】
分析用ＬＣ−ＭＳ、方法Ａ（特に明記されない限りほとんどの場合に使用される）：データは、Ａｎａｌｙｓｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅによって制御される、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ１５０ＥＸシングル四重極質量分析計及び大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）イオン源、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ１０ＡＤｖｐ  ＬＣポンプ（３Ｘ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ光ダイオードアレイ検出器、ＳＥＤＥＲＥ  Ｓｅｄｅｘ  ８５−低温蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＣＢＭ−２０Ａシステムコントローラ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー及びＧｉｌｓｏｎ  ８６４脱ガス装置を備えたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ分析用ＬＣ／ＭＳシステムで得た。カラム：粒径３．５μｍで３０×４．６ｍｍのＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム、；注入量：１５μＬ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（１００：０．０５）及びＢ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３５）；方法：流速３．３ｍＬ／分で２．４分間かけて１０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．４分間かけて１０％Ｂの直線勾配溶出。保持時間（ｔＲ）は、２５４ｎｍのＵＶトレースに基づき分で表す。
【０１５５】
分析用ＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ：データは、Ａｎａｌｙｓｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅによって制御される、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）イオン源付きＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ３００三重極質量分析計、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ１０ＡＤｖｐ  ＬＣポンプ（３Ｘ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ光ダイオードアレイ検出器、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００−低温蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ１０Ａ  ＶＰシステムコントローラ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー及びＧｉｌｓｏｎ  ８６４脱ガス装置を備えたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ３００分析用ＬＣ／ＭＳシステムで得た。カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、３０×４．６ｍｍ；注入量：５μＬ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（１００：０．０５）及びＢ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３５）；方法：流速５．５ｍＬ／分で１．４５分間かけて１０％Ｂから１００％、次いで０．５５分間かけて１０％Ｂの直線勾配溶出：
時間、分             ％Ｂ
０．００             １０．０
１．４５             １００．０
１．５５             １０．０
２．０               １０．０
保持時間（ｔＲ）は、２５４ｎｍのＵＶトレースに基づき分で表す。
【０１５６】
分取ＬＣ−ＭＳ精製を、Ｇｉｌｓｏｎ  ３３３及び３３４ポンプ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ１０ＡＤｖｐポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／ＶＩＳ  １５５  ＵＶ検出器、Ｇｉｌｓｏｎ  ２３３ＸＬオートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクション、Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃシステムインターフェース、Ｇｉｌｓｏｎ  ８６４脱ガス装置、ＤＩＹフロースプリッター（約１：１０００）、及びＬＣ  Ｐａｃｋｉｎｇｓ  Ａｃｃｕｒａｔｅフロースプリッター（１：１０．０００、流速１４０ｍｌ／分）を備えた同じＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸシステムで実施した。ＭＳ及びフラクションコレクターはＭａｓｓｃｈｒｏｍソフトウエア（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ  ＰＣ）によって制御され、ＬＣシステムはＵｎｉｐｏｉｎｔソフトウエアによって制御された。小規模（＜２０ｍｇ）の場合は、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ５μｍ、１０×５０ｍｍカラム、注入量０〜３００μＬ、流速５．７ｍｌ／分で８分間を用いて、精製画分を４ｍｌバイアルに収集した。勾配：
時間、分             ％Ｂ
０．００             １０．０〜５０．０（試料に依存して可変）
７．００             １００．０
７．１０             １０．０〜５０．０
８．００             １０．０〜５０．０
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｔ＝３０３．３ＫでＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−５００装置にて５００．１３ＭＨｚで記録した。温度可変１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ−２５０装置にて２５０ＭＨｚで記録した。特に明記されない限り重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６、９９．８％Ｄ）を溶媒として使用した。テトラメチルシランを内部標準品として使用した。化学シフト値はテトラメチルシランと比較したｐｐｍ値で表している。ＮＭＲシグナルの多重度に関して以下の略語又はそれらの組合せを使用した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉ＝五重線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｄｄ＝二重の二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ｄｑ＝二重の四重線、ｔｔ＝三重の三重線、ｍ＝多重線及びｂｒ＝幅広又は幅広の一重線。
【０１５７】
マイクロ波実験は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙからのＥｍｒｙｓ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ若しくはＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰ又はＭｉｌｅｓｔｏｎｅからのＭｉｌｅｓｔｏｎｅ  Ｍｉｃｒｏｓｙｎｔｈ装置を用いて密封プロセスバイアル又はリアクターにおいて実施した。プロセスバイアルを密封する前に、バイアルをアルゴンでフラッシュした。反応物をマイクロ波装置で加熱したときは、その次の工程に進む前に２５℃に冷却した。
【０１５８】
＜中間体の製造＞
【０１５９】
【化３２】
2010524980.tif 000035
２−（１−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−安息香酸。
【０１６０】
１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中の２−ブロモ安息香酸（２０．１ｇ、０．１ｍｏｌ）及びアセト酢酸エチル（１３．０１ｇ、０．１ｍｏｌ）の低温（氷／水浴）撹拌混合物に水素化ナトリウム（８ｇ、０．２ｍｏｌ、鉱物油中６０％分散）を少しずつ添加した。添加後、冷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。臭化銅（Ｉ）（１５．２ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた混合物を還流で１時間加熱した。それを冷却し、周囲温度で一晩撹拌した。得られた緑色懸濁液を酢酸エチル（２００ｍｌ）と氷（３００ｇ）でクエンチングし、濃塩酸（５０ｍｌ）で酸性化した。有機相を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×１００ｍｌ）とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残存する鉱物油を、ヘプタン（３×１００ｍｌ）と共に振とうし、蒸発させた後、傾瀉して除去した。収量約２０ｇ、淡黄色油。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２０５（［Ｍ−ＣＯ２］＋）；ｔＲ＝０．９１．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：少なくとも３つの互変異性体の混合物。
【０１６１】
以下の化合物を対応する２−ブロモ安息香酸から同様に製造し、特に明記されない限りさらなる精製及び特徴づけを行わずに次の工程で使用した：
【０１６２】
【化３３】
2010524980.tif 000036
２−（１−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−４−メチル−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２４７．２（［ＭＨ−Ｈ２Ｏ］＋）；ｔＲ＝１．０５。
【０１６３】
【化３４】
2010524980.tif 000037
２−（１−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−４−フルオロ−安息香酸。
【０１６４】
【化３５】
2010524980.tif 000038
５−クロロ−２−（１−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−安息香酸。
【０１６５】
【化３６】
2010524980.tif 000039
５−ブロモ−２−（１−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−安息香酸。
【０１６６】
【化３７】
2010524980.tif 000040
２−（１−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−５−メチル−安息香酸。
【０１６７】
【化３８】
2010524980.tif 000041
２−（１−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−５−フルオロ−安息香酸。
【０１６８】
【化３９】
2010524980.tif 000042
２−（１−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−３−メチル−安息香酸。
【０１６９】
【化４０】
2010524980.tif 000043
２−クロロ−６−（１−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−安息香酸。
【０１７０】
【化４１】
2010524980.tif 000044
２−クロロ−６−（１−メトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−安息香酸。
２−ブロモ−６−クロロ安息香酸（２０ｇ、８５ｍｍｏｌ）、アセト酢酸メチル（３１０ｍｌ、過剰）及び臭化銅（Ｉ）（１２．２ｇ、８５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に水素化ナトリウム（８．５ｇ、２１２ｍｍｏｌ、油中６０％）を少しずつ添加し、７０℃で１６時間加熱した。生じた混合物を水（６００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×５００ｍｌ）で抽出した。水相を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×８００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。得られた油を酢酸エチル（２０ｍｌ）とヘプタン（２００ｍｌ）の高温混合物で処理し、２回傾瀉して、減圧下で乾燥させ、黄褐色固体８ｇを３４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７３（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），１２．８５（ｓ，１Ｈ，エノール形態のＯＨ）、１３．４（ｂｒ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ）。
【０１７１】
【化４２】
2010524980.tif 000045
２−（１−メトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−６−ニトロ−安息香酸。
【０１７２】
【化４３】
2010524980.tif 000046
２−メトキシ−６−（１−メトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−安息香酸。
【０１７３】
【化４４】
2010524980.tif 000047
３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル
２−（１−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−安息香酸（７．６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）とアニリン（１０ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでフラッシュし、Ｅｍｒｙｓプロセスバイアルに密封して、マイクロ波照射下に１５０℃で１５分間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と２Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）との間で分配させた。有機層をブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、固化した褐色油８．７ｇを得た。得られた粗生成物は、１Ｈ  ＮＭＲによれば約９０％の純度であり、さらに精製することなく次の工程で使用できる。あるいは、粗生成物を高温酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、ヘプタン（６０ｍｌ）で沈殿させて、冷却し、ろ過して、ジエチルエーテルで洗浄し、収率４５％で淡褐色結晶性固体４．２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４３．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３４（ｔ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｔ（重複ｍ），３Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．８（ｔ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ）。
【０１７４】
以下の化合物を、対応する粗２−（１−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−４−メチル安息香酸及び対応するアニリンから同様にして製造した。
【０１７５】
【化４５】
2010524980.tif 000048
３，６−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０１７６】
粗生成物を、結晶化させずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５３．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３４（ｔ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ）．
【０１７７】
【化４６】
2010524980.tif 000049
６−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０１７８】
粗生成物を、結晶化させずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２６．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５４．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３３（ｔ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｔ，２Ｈ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ）．
【０１７９】
【化４７】
2010524980.tif 000050
７−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０１８０】
粗生成物を、結晶化させずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６７．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３３（ｔ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｔ，２Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ）．
【０１８１】
【化４８】
2010524980.tif 000051
７−ブロモ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０１８２】
粗生成物を、結晶化させずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８６．１（ＭＨ＋，７９Ｂｒ）；ｔＲ＝１．７１．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３３（ｔ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），４．４（ｑ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｔ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ）．
【０１８３】
【化４９】
2010524980.tif 000052
３，７−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０１８４】
褐色油としての粗生成物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５９．
【０１８５】
【化５０】
2010524980.tif 000053
７−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０１８６】
褐色油としての粗生成物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．７９（方法Ｂ）。
【０１８７】
【化５１】
2010524980.tif 000054
３，５−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０１８８】
粗生成物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６３．
【０１８９】
【化５２】
2010524980.tif 000055
８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０１９０】
粗生成物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５５．
【０１９１】
【化５３】
2010524980.tif 000056
２−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２６．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４６．
【０１９２】
【化５４】
2010524980.tif 000057
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０１９３】
粗生成物を、精製及び特徴づけを行わずに次の工程で使用した。
【０１９４】
【化５５】
2010524980.tif 000058
２−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０１９５】
粗生成物を、精製及び特徴づけを行わずに次の工程で使用した。
【０１９６】
【化５６】
2010524980.tif 000059
３−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０１９７】
粗生成物を、精製及び特徴づけを行わずに次の工程で使用した。
【０１９８】
【化５７】
2010524980.tif 000060
２−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２６．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４７．
【０１９９】
【化５８】
2010524980.tif 000061
２−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６１．
【０２００】
【化５９】
2010524980.tif 000062
３−メチル−１−オキソ−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５７．
【０２０１】
【化６０】
2010524980.tif 000063
８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸メチルエステル。
【０２０２】
メタノール（２０ｍｌ）中の２−クロロ−６−（１−メトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−安息香酸（４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、アニリン（１．３６９ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシシラン（６．６５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を密封し、マイクロ波照射下に＋１５０℃で２０分間加熱した。得られた溶液を水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた粗エナミン（２−クロロ−６−（１−メトキシカルボニル−２−フェニルアミノ−プロペニル）−安息香酸）をジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）に溶解し、次いで１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、４．３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、３．０４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。それを１６時間撹拌し、水（２５０ｍｌ）、ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）及び酢酸エチル（１５０ｍｌ）の間で分配させた。有機相を０．５Ｍ  ＮａＯＨ（２×１００ｍｌ）、ブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、褐色の油４．２５ｇを得、それを、さらに精製することなく次の工程で使用した。収率８７％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２８．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３６．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．０２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，６Ｈ）．
【０２０３】
【化６１】
2010524980.tif 000064
２−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０２０４】
表題化合物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３８．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３８．
【０２０５】
【化６２】
2010524980.tif 000065
２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０２０６】
表題化合物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３８．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４１．
【０２０７】
【化６３】
2010524980.tif 000066
２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０２０８】
表題化合物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３８．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４．
【０２０９】
【化６４】
2010524980.tif 000067
２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０２１０】
表題化合物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２６．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４１．
【０２１１】
【化６５】
2010524980.tif 000068
２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０２１２】
表題化合物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５３．
【０２１３】
【化６６】
2010524980.tif 000069
３−メチル−１−オキソ−２−ｐ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０２１４】
表題化合物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２１．７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５１．
【０２１５】
【化６７】
2010524980.tif 000070
２−（３−シアノ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０２１６】
表題化合物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３３．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３．
【０２１７】
【化６８】
2010524980.tif 000071
３−メチル−８−ニトロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸メチルエステル。
【０２１８】
表題化合物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３９．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２６．
【０２１９】
【化６９】
2010524980.tif 000072
８−メトキシ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸メチルエステル。
【０２２０】
表題化合物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２４．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１２．
【０２２１】
【化７０】
2010524980.tif 000073
８−シアノ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸メチルエステル。
【０２２２】
ＴＨＦ（４．５ｍｌ）及び２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４．５ｍｌ）中の３−メチル−８−ニトロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸メチルエステル（３２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び亜鉛（８９８ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０分間撹拌し、ろ過して、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）との間で分配させた。合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、８−アミノ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸メチルエステルを暗色油（２００ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）として得た。収率６９％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０９．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２。それを濃塩酸水溶液（０．４ｍｌ）及びＨ２Ｏ（３．２５ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にＮａＮＯ２（４６．３ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ  ０．１２ｍｌ中）を０℃で滴下した。１５分後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し（ｐＨ＝６〜７）、ジアゾニウム塩溶液を得た。水（０．４ｍｌ）中のＫＣＮ（２０２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に水（０．８ｍｌ）中のＣｕＳＯ４×５Ｈ２Ｏ（１９７ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。添加完了後、ベンゼン（２ｍｌ）を添加し、その混合物を＋６０℃に温めた。この混合物にジアゾニウム塩溶液を１５分間かけて滴下し、その後７０℃に８５分間保持した。それを室温に冷却させ、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈して、セライトのプラグを通してろ過した。有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物９７．９ｍｇを得た（収率４８％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１９．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１５．
【０２２３】
【化７１】
2010524980.tif 000074
３−フェニルアミノ−ブト−２−エン酸エチルエステル。
【０２２４】
化合物を記述されている手順に従って(Q. Dai, W. Yang, and X. Zhang Org. Letters 2005, 5343)製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１９（ｔ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ），４．７（ｓ，１Ｈ），７．１７（重複ｔ，１Ｈ），７．１８（重複ｄ，２Ｈ），７．３６（ｔ，２Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）．
【０２２５】
【化７２】
2010524980.tif 000075
３，８−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０２２６】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−６−メチル−安息香酸（６５０ｍｇ、３．０２３ｍｍｏｌ）及び３−フェニルアミノ−ブト−２−エン酸エチルエステル（７５０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の低温（氷／水浴）溶液に、水素化ナトリウム（２６７ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散）を少しずつ添加した。低温浴を取り除き、ガスの発生が停止するまで（１０分間）混合物を周囲温度で超音波処理した。臭化銅（Ｉ）（９５７  ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液をアルゴンでフラッシュして、密封し、マイクロ波照射下に＋８０℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、２−（１−エトキシカルボニル−２−フェニルアミノ−プロペニル）−６−メチル−安息香酸への完全な変換が示された（ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４０．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５９）。得られた懸濁液をマイクロ波照射下に＋１６０℃で３０分間加熱した。それを酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、ろ過した。得られた有機溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（３×５０ｍｌ）、水（２×１０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、ＳｉＯ２（３ｇ）に吸収させて、ＳｉＯ２（５０ｇ、ヘプタン−へプタン中３０％酢酸エチルの勾配）上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色油２１７ｍｇを得た。収率２２％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６２．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３２（ｔ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．３６（重複ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，２Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ）．
【０２２７】
【化７３】
2010524980.tif 000076
３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
【０２２８】
３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（４．２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を高温メタノール１００ｍｌに溶解し、水（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（６ｇ）の溶液を添加した。反応混合物を還流で２時間加熱し、水（２００ｍｌ）で希釈して、周囲温度で一晩撹拌した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、得られた水溶液を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。水溶液を氷／２Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）に注ぎ入れた。得られた懸濁液を超音波処理し、生成物をろ過によって分離して、水で洗浄して、減圧下で乾燥させ、無色固体２．９ｇを７６％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８０．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０１（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｑ（重複ｍ），３Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），１３．５（ｂｒ，１Ｈ）．
以下の酸を、対応するエチルエステルから同様に製造した：
【０２２９】
【化７４】
2010524980.tif 000077
３，６−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９３．９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９９．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｔ，２Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），１３．４（ｂｒ，１Ｈ）．
【０２３０】
【化７５】
2010524980.tif 000078
６−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９８．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９９．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０５（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄｔ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｔ，２Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ），１３．６（ｂ，１Ｈ）．
【０２３１】
【化７６】
2010524980.tif 000079
７−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
【０２３２】
粗生成物を、結晶化させずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１４．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１３．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０３（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｔ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），１３．５５（ｂ，１Ｈ）．
【０２３３】
【化７７】
2010524980.tif 000080
７−ブロモ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５８．１（ＭＨ＋，７９Ｂｒ）；ｔＲ＝１．２．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０２（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｔ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），１３．５５（ｂ，１Ｈ）．
【０２３４】
【化７８】
2010524980.tif 000081
３，７−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９３．９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０２．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．５（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｔ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），１３．３８（ｂｒ，１Ｈ）．
【０２３５】
【化７９】
2010524980.tif 000082
７−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０１．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０２（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｔ，２Ｈ），７．７１（ｄｔ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），１３．５４（ｂｒ，１Ｈ）．
【０２３６】
【化８０】
2010524980.tif 000083
３，５−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０９．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），７．２７−７．６４（ｍ，８Ｈ），１３．３５（ｂ，１Ｈ）．
【０２３７】
【化８１】
2010524980.tif 000084
２−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９８．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８３．
【０２３８】
【化８２】
2010524980.tif 000085
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１６．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０３．
【０２３９】
【化８３】
2010524980.tif 000086
２−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１４．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０．
【０２４０】
【化８４】
2010524980.tif 000087
３−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９９．
【０２４１】
【化８５】
2010524980.tif 000088
２−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９８．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９６．１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０２（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），１３．４９（ｂｒ，１Ｈ）．
【０２４２】
【化８６】
2010524980.tif 000089
２−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１４．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０９．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０４（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），１３．５（ｂｒ，１Ｈ）．
【０２４３】
【化８７】
2010524980.tif 000090
３−メチル−１−オキソ−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９３．９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０３．１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），７．１４（重複ｄ，１Ｈ），７．１６（重複ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．８（ｔ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），１３．４６（ｂｒ，１Ｈ）．
【０２４４】
【化８８】
2010524980.tif 000091
３，８−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
【０２４５】
ＤＭＳＯ（３ｍｌ）及び水性１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）中の３，８−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波照射下に＋１２０℃で２０分間加熱し、水（３０ｍｌ）で希釈した。非荷電不純物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、水溶液を氷（５０ｇ）と水性２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）に注ぎ入れた。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄して、減圧下で乾燥させ、黄色固体７５ｍｇを得た。収率４１％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９３．９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０９．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．４８（２つの重複ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，２Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），１３．４２（ｂ，１Ｈ）．
【０２４６】
【化８９】
2010524980.tif 000092
８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
【０２４７】
表題化合物を、１００℃での対応するメチル又はエチルエステルの加水分解によって同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０３．
【０２４８】
【化９０】
2010524980.tif 000093
２−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
【０２４９】
表題化合物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１０．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８７．
【０２５０】
【化９１】
2010524980.tif 000094
２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
【０２５１】
表題化合物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１０．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９．
（４６）
【０２５２】
【化９２】
2010524980.tif 000095
２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
【０２５３】
表題化合物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１０．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８９．
【０２５４】
【化９３】
2010524980.tif 000096
２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
【０２５５】
表題化合物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９．
【０２５６】
【化９４】
2010524980.tif 000097
２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
【０２５７】
表題化合物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１４．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５３．
【０２５８】
【化９５】
2010524980.tif 000098
３−メチル−１−オキソ−２−ｐ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
【０２５９】
表題化合物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９３．９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９９．
【０２６０】
【化９６】
2010524980.tif 000099
３−メチル−８−ニトロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
【０２６１】
表題化合物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２５．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９４．
【０２６２】
【化９７】
2010524980.tif 000100
８−メトキシ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
【０２６３】
表題化合物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１０．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．７３．
【０２６４】
【化９８】
2010524980.tif 000101
８−シアノ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０５．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８２．
一般式ＸＶＩＩＩのホモフタル酸無水物の合成：
【０２６５】
【化９９】
2010524980.tif 000102
シアノ−（２−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル。
【０２６６】
ジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）中のシアノ酢酸エチルエステル（２６．７ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（３３．２ｇ、２３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８２．５ｇ、５９７ｍｍｏｌ）の混合物を＋５５℃で１６時間撹拌し、氷−水混合物（約４００ｍＬ）に注ぎ入れた。それを濃塩酸水溶液で慎重に酸性化し（ＣＯ２の発生）、酢酸エチル（６００ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて、淡黄色固体５５．１ｇを得、それを、精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６７】
【化１００】
2010524980.tif 000103
２−カルボキシメチル−６−フルオロ−安息香酸。
【０２６８】
６２％硫酸（２：１の濃硫酸と水、４００ｍｌ）及びシアノ−（２−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（５２．０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）の混合物を＋１５０℃で一晩（１６時間）撹拌した。反応混合物を氷（約５００ｇ）に注ぎ入れ、冷却しながら１０．８Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）で中和した。混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物４０．２８ｇを得、それを、精製することなく次の工程で使用した。分析試料を、トルエン−酢酸エチルからの再結晶化によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．４（ｂｒ，ＣＯ２Ｈ＋Ｈ２Ｏ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２（重複ｔ（未分離のｄｄ），１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１２．９５（ｂｒ，ＣＯ２Ｈ）．
【０２６９】
【化１０１】
2010524980.tif 000104
８−フルオロ−イソクロマン−１，３−ジオン。
【０２７０】
塩化アセチル（２ｍｌ）中の２−カルボキシメチル−６−フルオロ−安息香酸（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をマイクロ波照射下に１５０℃で１０分間加熱し、次に減圧下で濃縮して、表題生成物（１２０ｍｇ、収率１００％）を得た。化合物は含水性であり、湿潤溶媒中又は湿潤雰囲気下で緩やかに分解して、出発二酸に戻る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．２９（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
以下のホモフタル酸無水物を、対応するフルオロベンゾニトリル及びシアノ酢酸エチルから上述した３工程手順により同様にして得た：
【０２７１】
【化１０２】
2010524980.tif 000105
８−クロロ−イソクロマン−１，３−ジオン。
【０２７２】
【化１０３】
2010524980.tif 000106
８−トリフルオロメチル−イソクロマン−１，３−ジオン。
【０２７３】
【化１０４】
2010524980.tif 000107
６，８−ジフルオロ−イソクロマン−１，３−ジオン。
【０２７４】
【化１０５】
2010524980.tif 000108
５，８−ジフルオロ−イソクロマン−１，３−ジオン。
【０２７５】
一般式ＸＩのキラル及びラセミアミンの合成：
【０２７６】
【化１０６】
2010524980.tif 000109
（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド。
【０２７７】
表題のキラル補助基を、D.J. Weix and J.A. Ellman Organic Syntheses 2005, 82, 157により（Ｒ）−（＋）−エナンチオマーに関して記述されている手順に従って製造した。
【０２７８】
【化１０７】
2010524980.tif 000110
（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸１−シクロプロピル−メチリデンアミド。
【０２７９】
表題化合物を、G. Liu, D.A. Cogan, T.D. Owens, T.P. Tang, and J.A. Ellman J. Org. Chem. 1999, 64, 1278によって記述されている一般手順に従って製造した。：ＣＨ２Ｃｌ２（１５００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキシアルデヒド（３５．０ｇ、０．５ｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパンスルフィン酸１−シクロプロピル−メチリデンアミド（３０ｇ、０．２５ｍｏｌ）及び無水ＣｕＳＯ４（１２０ｇ、０．７５ｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、蒸発させて、表題化合物（３９ｇ、収率９５％）を得、それを、精製することなく次の工程で使用した。
【０２８０】
【化１０８】
2010524980.tif 000111
（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド及び（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸［（Ｒ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
【０２８１】
表題化合物を、D.A. Cogan, G. Liu, J.A. Ellman, Tetrahedron 1999, 55, 8883により、スルフィニルイミンへの有機金属試薬の１，２−立体選択的付加に関して一般的に記述された手順に従って得た。
手順Ａ：無水塩化リチウム（１．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）に窒素下でＴＨＦ（２０ｍｌ）を添加し、次いでｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を緩やかに添加して、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られたｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ溶液を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（５．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下し、２時間撹拌を続けた。得られたグリニャール試薬を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸１−シクロプロピル−メチリデンアミド（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に−４８℃で添加した。混合物を−４８℃で５時間、その後室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、粗混合物を得、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）によって精製した。得られたジアステレオ異性体の混合物をＳＦＣによって分割し、主要生成物として表題の（Ｓ，Ｓ）異性体（１．５ｇ、収率３７．５％）及び表題の（Ｓ，Ｒ）異性体（０．１６ｇ、収率：４．０％）を得た。
手順Ｂ：あるいは、５０℃の無水ＴＨＦ５０ｍＬ中のＭｇ（１３．４ｇ、０．５５ｍｏｌ）の懸濁液に１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（８９．０ｇ、０．５０ｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を＋５０℃で２時間撹拌し、次にそれをＴＨＦ１００ｍＬ中の（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸１−シクロプロピル−メチリデンアミド（７８．０ｇ、０．４６ｍｏｌ）の溶液に５０〜６０℃で滴下して、２時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）、水（３００ｍＬ）でクエンチングし、ろ過して、固体とろ液の両方を高温酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出し、減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと石油エーテルの混合物（１：１、２００ｍＬ）から−２０℃で結晶化させ、表題（Ｓ，Ｓ）異性体８０ｇを白色粉末として収率６６％、キラルＨＰＬＣによればｄｅ１００％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，ＴＭＳ＝０ｐｐｍ）：７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１５−１．０８（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．２８−０．２１（ｍ，１Ｈ）．
【０２８２】
【化１０９】
2010524980.tif 000112
（Ｓ）−（＋）−Ｃ−［Ｃ−シクロプロピル−Ｃ−（３−フルオロ−フェニル）］−メチルアミン塩酸塩。
【０２８３】
無水ジオキサン（４００ｍｌ）中のＨＣｌの飽和溶液に（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（８０ｇ、０．３ｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を無水エーテル（２×１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物５６ｇを白色固体として収率９３％、キラルＨＰＬＣによればｅｅ１００％で得た。[α]20D ＝＋５２．６９（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，ＴＭＳ＝０）：７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３６（ｍ，１Ｈ）．
【０２８４】
【化１１０】
2010524980.tif 000113
（Ｒ）−（−）−Ｃ−［Ｃ−シクロプロピル−Ｃ−（３−フルオロ−フェニル）］−メチルアミン塩酸塩。
【０２８５】
表題化合物を、（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸［（Ｒ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（０．１６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）から上記と同じ手順に従って製造し、表題化合物０．１１６ｇを白色固体として得た。[α]20D＝−４９．１８（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨ３ＯＨ）、ｅｅ１００％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，ＴＭＳ＝０）：（Ｓ）エナンチオマーと同じ。
【０２８６】
以下の鏡像異性的に純粋なアミン塩酸塩を、キラル補助基と対応するアルデヒドの縮合から出発し、ジアステレオ異性体の混合物を再結晶化又はクロマトグラフィー（ＳＦＣ又はカラム）のいずれかによって分割し、主要な（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体を最後にＨＣｌでキラルなアミンに変換する、立体選択的なグリニャール付加の３工程手順で同様にして得た。
【０２８７】
【表１】
2010524980.tif 000114
2010524980.tif 000115
2010524980.tif 000116
【０２８８】
【化１１１】
2010524980.tif 000117
Ｃ−シクロブチル−Ｃ−（２−フルオロ−フェニル）−メチルアミン。
【０２８９】
無水テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の臭化シクロブチル（５．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の溶液の３分の１を還流下でマグネシウム（１．１１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。残りの溶液を１５分間かけて滴下し、還流での撹拌を３０分間続けた。得られた溶液にＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２−フルオロベンゾニトリル（１．２ｇ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で５時間半撹拌し、次いでメタノール（３０ｍｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１．１３ｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物をクロロホルム（３×１００ｍｌ）と水との間で分配させ、ｐＨを１に調整した。混合物をクロロホルムで抽出した。水相をｐＨ＝１０に調整し、クロロホルム（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）によって精製し、表題のアミン（０．４５ｇ、収率：７．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）７．４９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．７１（ｍ，５Ｈ）．
一般式ＸＩＸの酸アミドの合成：
【０２９０】
【化１１２】
2010524980.tif 000118
２−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸。
【０２９１】
アセトニトリル（１５ｍｌ）中のホモフタル酸無水物（８１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−-）−１−フェニルプロピルアミン（６７６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下に＋１５０℃で１５分間加熱した。ろ過によって白色沈殿物を収集し、ヘプタンで洗浄して、減圧下で乾燥させ、７２％の収率で純粋な表題化合物（１．０６５ｇ）を得た。あるいは、アセトニトリル（１００ｍｌ）中のホモフタル酸無水物（１６．２１４ｇ、０．１ｍｏｌ）の撹拌溶液に（Ｓ）−（−-）−１−フェニルプロピルアミン（１３．８３ｇ、０．１０２ｍｏｌ）を滴下し（発熱反応）、得られた反応混合物を５分間還流した。それを冷却させ、生成物を上記のようにろ過によって単離して、７９％の収率で無色の固体２３．４ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９８．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１１．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（五重線、Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ＡＢ系のｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ＡＢ系のｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２（未分離のｍ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）．
以下の化合物を、それぞれ対応する一般式ＸＶＩＩＩのホモフタル酸無水物及び一般式ＸＩのアミンから同様にして得た。反応は通常室温で実施し、生成物を抽出又はろ過によって単離して、精製することなく次の工程で使用した。
【０２９２】
【化１１３】
2010524980.tif 000119
２−（｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−６−フルオロ−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４６．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１４．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．３５（ｍ，１Ｈ），０．３９（ｍ，１Ｈ），０．５（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），３．６８及び３．７４（ＡＢ系の２つのｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝２．２，８．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），１３．４４（ｂｒ．，ＣＯ２Ｈ）．
【０２９３】
【化１１４】
2010524980.tif 000120
２−クロロ−６−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３２．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１９．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（五重線、Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５４及び３．６１（ＡＢ系の２つのｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．６７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．４（ｍ，８Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），１３．６４（ｂｒ．，ＣＯ２Ｈ）．
【０２９４】
【化１１５】
2010524980.tif 000121
２−フルオロ−６−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１６．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１３．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（五重線のｄ、２Ｈ，ＥｔのジアステレオトピックなＣＨ２），３．６４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７５（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２３（重複ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２８（重複ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）．８．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），１１．１４（ｂｒ．，ＣＯ２Ｈ）．
【０２９５】
【化１１６】
2010524980.tif 000122
２−クロロ−６−（｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−安息香酸。
【０２９６】
【化１１７】
2010524980.tif 000123
２−｛［（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−６−フルオロ−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２８．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１２．
【０２９７】
【化１１８】
2010524980.tif 000124
２−（｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−６−フルオロ−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３１．
【０２９８】
【化１１９】
2010524980.tif 000125
２−（｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４，６−ジフルオロ−安息香酸。
【０２９９】
【化１２０】
2010524980.tif 000126
２−（｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−３，６−ジフルオロ−安息香酸。
【０３００】
【化１２１】
2010524980.tif 000127
２−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−６−トリフルオロメチル−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６６．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２４．
一般式ＸＸＩＩＩの化合物の合成：
【０３０１】
【化１２２】
2010524980.tif 000128
４−アセチル−３−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−イソクロメン−１−オン。
【０３０２】
２−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸（１０ｇ）、無水酢酸（５０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）の混合物を穏やかな還流下で（Ｔｍａｘ＝＋１２４℃）７分間加熱し、減圧下に＋５０℃で蒸発させて、表題化合物を黄褐色固体として得た（１１．１ｇ、ＮＭＲによる純度９８％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７２．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ＮＨ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（未分離のｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（未分離のｍ．，３Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）．１３ＣＡＰＴＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝３９．８７ｐｐｍ）：１０．６８（ＣＨ３），３０．０（ＣＨ２），３１．５７（ＣＨ３），５７．０１（ＣＨ），９２．４４（Ｃ），１１４．８８（Ｃ），１２４．２（ＣＨ），（ＣＨ），１２４．２６（ＣＨ），１２６．６５（ＣＨ），１２７．８（ＣＨ），１２９．０５（ＣＨ），１２９．９３（ＣＨ），１３５．７１（ＣＨ），１３８．６８（Ｃ），１４１．８６（Ｃ），１５８．５１（Ｃ），１６０．５５（Ｃ），１９４．８２（Ｃ，ＭｅＣＯ）．
【０３０３】
【化１２３】
2010524980.tif 000129
４−アセチル−８−クロロ−３−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−イソクロメン−１−オン。
【０３０４】
２−クロロ−６−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸（１１．４ｇ）及び無水酢酸（５０ｍｌ）を１０３℃で６０分間加熱し、蒸発させて褐色油１２．４５ｇを得た（１Ｈ  ＮＭＲによれば純度約９５％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５５．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８２。分析的に純粋な試料を再結晶化によって調製し（高温ＭｅＣＮ  ３０ｍｌから９ｇ）、冷却して（ドライアイス−ＥｔＯＨ浴）、ろ過した後、表題化合物（４．４１ｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５５．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ＮＨ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ（未分離のｍ），Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，２Ｈ），１１．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）．
【０３０５】
【化１２４】
2010524980.tif 000130
４−アセチル−３−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−８−フルオロ−イソクロメン−１−オン。
【０３０６】
２−（｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−６−フルオロ−安息香酸（１２．９２ｇ、３７．４１ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）の混合物を＋６５℃で２０時間撹拌し、減圧下で蒸発させ（６５℃、１０ｍｂａｒ、２時間）、表題化合物を濃厚な褐色油として得て、それを精製することなく次の工程で使用した（１４．３０ｇ、収率１０３．５％、１Ｈ  ＮＭＲによれば純度９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７０．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６５．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．４５−０．５９（ｍ，３Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｔ（未分離のｄｄ），１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），１１．３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）．
【０３０７】
【化１２５】
2010524980.tif 000131
４−アセチル−３−｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−８−フルオロ−イソクロメン−１−オン。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８４．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８２．
【０３０８】
【化１２６】
2010524980.tif 000132
（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸。
【０３０９】
ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の２−ピロリドン（２．６６ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）とＮａＨ（油中６０％、１．２５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ガスの発生が停止するまで撹拌した（３０分間）。ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（４．４５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌して、その後水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）との間で分配させて、中間体、２−（オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８ｇ）を得た。それを酢酸（４０ｍｌ）及び濃塩酸水溶液（６ｍｌ）に溶解し、ガスの発生を認めた。室温で２時間撹拌した後、それを蒸発させ、トルエン／エタノールから再結晶化させて、表題化合物２．５８ｇを得た（収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９５（五重線、Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｍ，Ｈ２Ｏと重複（３．３５ｐｐｍ），２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），１２．７７（ｂｒ．，１Ｈ）．
【０３１０】
【化１２７】
2010524980.tif 000133
１−｛２−［８−フルオロ−１−オキソ−３−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−１Ｈ−イソクロメン−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピロリジン−２−オン。
【０３１１】
１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）中の２−オキソ−ピロリジン−１−イル−酢酸（１．５６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（０．９５ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）を添加し、ガスの発生を認めた。室温で１時間撹拌した後、２−フルオロ−６−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸（１．５６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８５ｍｇ、０．１当量）を添加し、室温で一晩撹拌した。それを０．２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）−ブライン（１００ｍｌ）の混合物と酢酸エチル（２５０ｍｌ）との間で分配させ、水で洗浄して、蒸発させ、粗表題化合物１．８９ｇを得て、それを精製することなく次の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，選択共鳴）：４．５１及び４．５８（ＡＢ系の２つのｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ），４．９９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ＮＨ），１１．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０３１２】
【化１２８】
2010524980.tif 000134
１−［２−（３−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ピロリジン−２−オン。
【０３１３】
表題化合物を同様にして製造し、ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４８。
【０３１４】
【化１２９】
2010524980.tif 000135
１−（２−｛３−［（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミノ］−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−２−オン。
【０３１５】
表題化合物を同様にして製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４３。
【０３１６】
【化１３０】
2010524980.tif 000136
４−アセチル−３−［（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミノ］−８−フルオロ−イソクロメン−１−オン。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６２．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．４８（ｍ，２Ｈ），０．５４（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｔ（未分離のｄｄ），１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），１１．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）．
一般式ＸＸＩＩＩの化合物の、一般式ＸＸＶの化合物への加水分解：
【０３１７】
【化１３１】
2010524980.tif 000137
２−（１−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−オキソ−プロピル）−６−フルオロ−安息香酸。
【０３１８】
４−アセチル−３−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−８−フルオロ−２−ベンゾピラン−１−オン（１４．３０ｇ、３８．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）の混合物に溶解し、撹拌しながら氷／水浴上に置いた。ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、１００ｍｌ）を添加し、１時間撹拌を続けた。冷浴を除去し、混合物を１時間放置して室温（２０℃）に温めた。反応混合物を氷−水混合物（２００ｇ＋２００ｍｌ）に注ぎ入れ、続いて２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を緩やかに添加して、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、表題化合物（１４．６５ｇ、収率９７．７％）を淡褐色の泡として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：互変異性体とジアステレオ異性体の混合物。
【０３１９】
以下の化合物を同様にして製造した：
【０３２０】
【化１３２】
2010524980.tif 000138
２−フルオロ−６−［２−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−プロピル］−安息香酸。
【０３２１】
【化１３３】
2010524980.tif 000139
２−［１−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−６−フルオロ−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７１．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１７．
【０３２２】
【化１３４】
2010524980.tif 000140
２−（１−｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−オキソ−プロピル）−６−フルオロ−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０２．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３６．
一般式ＸＸＩＶ及びＸＸＶの化合物の合成：一般式ＸＸＩＶの化合物は、一般式ＸＸＩＩＩの化合物に関して上述したのと同様にして、但しより高温で（１５０℃、１５分間）得られ、それらを通常、単離及び特徴づけを行わずに一般式ＸＸＶの化合物へと加水分解するので、化合物ＸＸＩＶの２例だけを以下に示す：
【０３２３】
【化１３５】
2010524980.tif 000141
３−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０３２４】
表題化合物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２７．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９１−２．０６（複合ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．１９（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．２２−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）．
【０３２５】
【化１３６】
2010524980.tif 000142
６，８−ジフルオロ−３−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
【０３２６】
表題化合物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３９．
【０３２７】
【化１３７】
2010524980.tif 000143
２−［２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−ブチル］−安息香酸。
【０３２８】
２−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸（４０９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、プロピオン酸無水物（１０ｍｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ）の密封混合物をマイクロ波照射下に１５０℃で２０分間加熱し、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間で分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍｌ）とブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留メタノール（２５ｍｌ）にテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）及び２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、３Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨを１に調整した。粗表題生成物（４９５ｍｇ）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）での抽出によって分離し、精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：互変異性体とジアステレオ異性体の混合物。
【０３２９】
以下の化合物を同様にして得た：
【０３３０】
【化１３８】
2010524980.tif 000144
２−フルオロ−６−［２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−プロピル］−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５８．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１７．
【０３３１】
【化１３９】
2010524980.tif 000145
２−（１−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−オキソ−プロピル）−４，６−ジフルオロ−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３．
【０３３２】
【化１４０】
2010524980.tif 000146
２−（１−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−オキソ−プロピル）−３，６−ジフルオロ−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．７２（方法Ｂ）。
【０３３３】
【化１４１】
2010524980.tif 000147
２−［２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−プロピル］−６−トリフルオロメチル−安息香酸。
【０３３４】
表題化合物を次の工程で直接使用した。
【０３３５】
【化１４２】
2010524980.tif 000148
１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−オン。
【０３３６】
表題化合物を記述されている手順に従って製造した：J.S. Amato, J.Y.L. Chung, R.J. Cvetovich, X. Gong, M. McLaughlin, R.A. Reamer J. Org. Chem. 2005, 70, 1930。
【０３３７】
【化１４３】
2010524980.tif 000149
（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イリデン）−酢酸エチルエステル。
【０３３８】
トルエン（１００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−オン（４．５９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）とエチル（トリフェニルホスホリリデン）アセテート（１０．３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に還流で２４時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／トリエチルアミン＝１００／１）によって精製し、表題化合物５．１ｇを淡黄色油として７６．５％の収率で得た。
【０３３９】
【化１４４】
2010524980.tif 000150
（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イル）−酢酸エチルエステル。
【０３４０】
エタノール（５０ｍＬ）中の（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イリデン）−酢酸エチルエステル（５．１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下に（４２ｐｓｉ）周囲温度で１４時間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を濃縮して表題化合物を得て（４．０３ｇ、収率７８％）、それを次の工程で直接使用した。
【０３４１】
【化１４５】
2010524980.tif 000151
（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イル）−酢酸。
【０３４２】
水／エタノール（ｖ／ｖ＝４０／１０、５０ｍＬ）中のＮａＯＨの溶液に（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イル）−酢酸エチルエステル（４．０３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを５に調整した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノール（３０ｍＬ）で希釈して、不溶性無機塩をろ過によって除去した。ろ液を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１〜５／１）によって精製して、表題化合物０．７ｇを明灰色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．１５−３．０８（ｂｒｍ，２Ｈ），２．３０（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）．
【０３４３】
【化１４６】
2010524980.tif 000152
２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド。
【０３４４】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イル）−酢酸（６７２ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、アニリン（０．３２ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（５６８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（８０５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。それを室温で２時間撹拌し、水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）との間で分配させた。有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２×５０ｍｌ）及びブライン（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２５０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０７（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ．ｄ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｂｒ．ｔ，２Ｈ），２．２５（ｄ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ．ｄ，２Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ．，１Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ）．
本発明の化合物
＜実施例１＞
【０３４５】
【化１４７】
2010524980.tif 000153
１ａ  ３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０３４６】
ＳＯＣｌ２（１．５ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（約５μＬ）中の３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（２１２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を還流で５分間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去して、対応する酸塩化物２２８ｍｇを淡褐色固体として得た。酸塩化物の一部（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）に溶解し、（Ｓ）−（−）−１−フェニルプロピルアミン（１５０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を５分間振とうし、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）で希釈して、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３×５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）で洗浄した。有機相をＳｉＯ２（５ｇ）に注ぎ入れ、１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）で溶出して、生成物を１：１の酢酸エチル−ヘプタンで溶出し、無色結晶性固体１４０ｍｇを得た。収率９５％。あるいは、もう１つの工程では、反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌとヘプタン（１０ｍｌ）との間で分配させ、得られた二相系からろ過によって生成物を分離した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４４．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０（ｔ，３Ｈ），１．９３（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｑ，１Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，４Ｈ），７．４−７．５（ｍ，５Ｈ），７．６３（未分離のｔ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ）．７．６３（未分離のｔ，１Ｈ）
以下の化合物を対応する酸及びアミンから同様にして得、分取ＬＣ−ＭＳによって精製した：
【０３４７】
【化１４８】
2010524980.tif 000154
１ｂ  ３，６−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８（方法Ｂ）。
【０３４８】
【化１４９】
2010524980.tif 000155
１ｃ  ７−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８６（方法Ｂ）。
【０３４９】
【化１５０】
2010524980.tif 000156
１ｄ  ７−ブロモ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５．１（ＭＨ＋，７９Ｂｒ）；ｔＲ＝０．８７（方法Ｂ）。
【０３５０】
【化１５１】
2010524980.tif 000157
１ｅ  ６−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８０（方法Ｂ）。
【０３５１】
【化１５２】
2010524980.tif 000158
１ｆ  ３，５−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８４（方法Ｂ）。
【０３５２】
【化１５３】
2010524980.tif 000159
１ｇ  ７−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４９．
【０３５３】
【化１５４】
2010524980.tif 000160
１ｈ  ３，７−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５．
【０３５４】
【化１５５】
2010524980.tif 000161
１ｉ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５４．
【０３５５】
【化１５６】
2010524980.tif 000162
１ｊ  ３，８−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５．１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｔ＝３４３Ｋ）：０．９１（ｔ，３Ｈ），１．７８（重複ｓ，３Ｈ），１．７９（重複ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｑ，１Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．５８（ｍ，４Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ）．
【０３５６】
【化１５７】
2010524980.tif 000163
１ｋ  ２−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ／Ｚ）４１５．５（ＭＨ＋）；ＴＲ＝１．４９．
【０３５７】
【化１５８】
2010524980.tif 000164
１ｌ  ３−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５．
【０３５８】
【化１５９】
2010524980.tif 000165
１ｍ  ２−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５１．
【０３５９】
【化１６０】
2010524980.tif 000166
１ｎ  ２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５４．
【０３６０】
【化１６１】
2010524980.tif 000167
１ｏ  ２−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４８．
【０３６１】
【化１６２】
2010524980.tif 000168
１ｐ  ３−メチル−１−オキソ−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５３．
【０３６２】
【化１６３】
2010524980.tif 000169
１ｑ  ２−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５７．
【０３６３】
【化１６４】
2010524980.tif 000170
１ｒ  ３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０９．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４３．１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｔ＝３４３Ｋ）：０．４５（ｍ，２Ｈ），０．５６（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｔ，１Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．５９（ｍ，７Ｈ），７．７（ｄｔ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ）．
【０３６４】
【化１６５】
2010524980.tif 000171
１ｓ  ３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４８．１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｔ＝３４３Ｋ）：０．４８（ｍ，２Ｈ），０．５７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．６（ｍ，６Ｈ），７．７（ｄｔ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ）．
【０３６５】
【化１６６】
2010524980.tif 000172
１ｔ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５１．１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｔ＝３４３Ｋ）：０．４８（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），４．５（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．６６（ｍ，５Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ）．
【０３６６】
【化１６７】
2010524980.tif 000173
１ａａ  ２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４３．
【０３６７】
【化１６８】
2010524980.tif 000174
１ａｂ  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２７．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４３．
【０３６８】
【化１６９】
2010524980.tif 000175
１ａｃ  ２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４３．
【０３６９】
【化１７０】
2010524980.tif 000176
１ａｄ  ２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５４．
【０３７０】
【化１７１】
2010524980.tif 000177
１ａｅ  ３−メチル−１−オキソ−２−ｐ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５１．
【０３７１】
【化１７２】
2010524980.tif 000178
１ａｆ  ２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４７．
【０３７２】
【化１７３】
2010524980.tif 000179
１ａｇ  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４６．
【０３７３】
【化１７４】
2010524980.tif 000180
１ａｈ  ２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４８．
【０３７４】
【化１７５】
2010524980.tif 000181
１ａｉ  ２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５７．
【０３７５】
【化１７６】
2010524980.tif 000182
１ａｊ  ３−メチル−１−オキソ−２−ｐ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５４．
【０３７６】
【化１７７】
2010524980.tif 000183
１ａｋ  ２−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２７．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３９．
【０３７７】
【化１７８】
2010524980.tif 000184
１ａｌ  ２−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４３．
【０３７８】
【化１７９】
2010524980.tif 000185
１ａｍ  ３−メチル−８−ニトロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４６．
【０３７９】
【化１８０】
2010524980.tif 000186
１ａｎ  ３−メチル−８−ニトロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４６．
【０３８０】
【化１８１】
2010524980.tif 000187
１ａｏ  ８−メトキシ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３２．
【０３８１】
【化１８２】
2010524980.tif 000188
１ａｐ  ８−メトキシ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３６．
【０３８２】
【化１８３】
2010524980.tif 000189
１ａｑ  ８−アミノ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０３８３】
テトラヒドロフラン（０．１５ｍｌ）中の３−メチル−８−ニトロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（１ａｍ、１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．１２ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＺｎ粉末（４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物をろ過し、酢酸エチル（４ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍｌ）、次いでブライン（３ｍｌ）の間で分配させた。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物５．９ｍｇを得た（７０％収率）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３７．
【０３８４】
【化１８４】
2010524980.tif 000190
１ａｒ  ８−シアノ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３７．
以下の化合物を一般的手順に従って得た：ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の一般式ＩＸの対応する酸（０．０４ｍｍｏｌ）及び一般式ＸＩのアミン（０．０６ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（３当量）、ＥＤＣ（１．５当量）及びＨＯＢＴ（１．５当量）の存在下に室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチル（２ｍｌ）と０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）との間で分配させ、ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。
【０３８５】
【表２】
2010524980.tif 000191
2010524980.tif 000192
2010524980.tif 000193
2010524980.tif 000194
＜実施例２＞
中間体の製造
【０３８６】
【化１８５】
2010524980.tif 000195
３−ブロモメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０３８７】
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中のＣａＣＯ３（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及び３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（１１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に臭素（６００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を＋３３℃で２時間超音波処理し、１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）で希釈して、シリカゲルカラム（５ｇ）に注ぎ入れた。過剰の臭素を１，２−ジクロロエタンで溶出し、生成物を１：１の酢酸エチル−ヘプタンで溶出して、褐色固体１３５ｍｇを得た。それを酢酸エチル（０．５ｍｌ）に溶解し、ヘプタン（２０ｍｌ）で沈殿させて、黄褐色固体１００ｍｇを得た。収率７２％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５．２（ＭＨ＋，７９Ｂｒ）；ｔＲ＝１．５９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２つの相互変換する回転異性体の混合物）：０．９５（ｂｒ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７４及び１．８２（２つの未分離のｍ，２×１Ｈ，ＣＨ２），４．０（未分離のｍ，１Ｈ，ＣＨ２Ｂｒ），４．２１及び４．３５（２つの未分離のｍ，２×０．５Ｈ，ＣＨ２Ｂｒ），４．９７（ｑ，１Ｈ，ＣＨ），７．１（ｂｒ，０．５Ｈ），７．２４（ｂｒ，０．５Ｈ），７．２８−７．２１（ｂｒｍ，１１．５Ｈ），７．８９（ｂｒ，０．５Ｈ），８．２５（ｂｒ，１Ｈ），９．２８（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）．
以下の化合物を同様にして得た：
【０３８８】
【化１８６】
2010524980.tif 000196
３−ブロモメチル−８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０３８９】
粗生成物を精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１１．３（ＭＨ＋，７９Ｂｒ）；ｔＲ＝１．６８．
【０３９０】
【化１８７】
2010524980.tif 000197
３−ブロモメチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０３９１】
粗生成物を精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３．３（ＭＨ＋，７９Ｂｒ）；ｔＲ＝１．６２．
【０３９２】
【化１８８】
2010524980.tif 000198
３−ブロモメチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０３９３】
粗生成物を精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９．３（ＭＨ＋，７９Ｂｒ）；ｔＲ＝１．６５．
【０３９４】
【化１８９】
2010524980.tif 000199
３−ブロモメチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３．５（ＭＨ＋，７９Ｂｒ）；ｔＲ＝０．８０（方法Ｂ）。
【０３９５】
【化１９０】
2010524980.tif 000200
３−ブロモメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１１．５（ＭＨ＋，８１Ｂｒ）；ｔＲ＝０．８４（方法Ｂ）。
【０３９６】
【化１９１】
2010524980.tif 000201
３−ブロモメチル−１−オキソ−２−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９．２（ＭＨ＋，７９Ｂｒ）；ｔＲ＝０．８６（方法Ｂ）。
【０３９７】
【化１９２】
2010524980.tif 000202
３−ブロモメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０５．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６２．
【０３９８】
【化１９３】
2010524980.tif 000203
３−ブロモメチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０３９９】
生成物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチルの勾配）によって精製し、次の工程で直接使用した。
【０４００】
【化１９４】
2010524980.tif 000204
３−ブロモメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０４０１】
生成物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチルの勾配）によって精製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０５．１＆５０７．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５２．
【０４０２】
【化１９５】
2010524980.tif 000205
３−ブロモメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０４０３】
生成物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチルの勾配）によって精製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３．３＆４９５．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５４．
【０４０４】
【化１９６】
2010524980.tif 000206
３−ブロモメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０９．２＆５１１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６３．
【０４０５】
【化１９７】
2010524980.tif 000207
３−ブロモメチル−８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３９．１及び５４１．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６９．
【０４０６】
【化１９８】
2010524980.tif 000208
３−ブロモメチル−８−フルオロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３．３及び４９５．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５２．
【０４０７】
【化１９９】
2010524980.tif 000209
３−ブロモメチル−８−フルオロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２３．５及び５２５．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５６．
＜本発明の化合物＞
【０４０８】
【化２００】
2010524980.tif 000210
２ａ  ３−ジメチルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
３−ブロモメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（７０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（無水エタノール中の３３％溶液１ｍｌ、過剰）の混合物を１０分間５０℃に保持し、その後減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ陽イオン交換カラム（１ｇ、ＲＳＯ３Ｈ形態）に通した。非荷電不純物をメタノールで溶出し、生成物をメタノール中の４Ｍ  ＮＨ３で溶出して、無色のガラス様固体５３ｍｇを得た。それをＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（５ｇ、１，２−ジクロロエタン−１，２−ジクロロエタン中１０％酢酸エチルの勾配）によって精製して、無色固体４５ｍｇを得た。収率７０％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８８．１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｔ＝３３３Ｋ）：０．９２（ｔ，２Ｈ），１．８３（２つの重複ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），２．９６及び３．０８（ＣＨＡＨＢＮの２つのｄ，２Ｈ），４．９６（ｑ，１Ｈ），７．１９−７．５６（ｍ，１２Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ）．
【０４０９】
【化２０１】
2010524980.tif 000211
２ｂ  ３−メチルアミノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
３−ブロモメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（４．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）とメチルアミン（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液１ｍｌ、過剰）の混合物を２０分間周囲温度に保持し、その後減圧下で蒸発させた。生成物をさらに精製することなく生物学的試験のために使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８５。
【０４１０】
以下の３−アミノメチル誘導体を、周囲温度で溶媒としてのテトラヒドロフラン中、対応する３−ブロモメチル誘導体及び１．２〜５モル当量の適切な脂肪族又は芳香族第一級又は第二級アミンから同様にして製造した。反応をＬＣ−ＭＳによって観測した。いくつかの場合に、より長い反応時間を使用するか、又は反応混合物を５０℃に加熱する、及び／又はジイソプロピルエチルアミン（２当量）を塩基として添加した。反応混合物の蒸発後、化合物は、分析用ＬＣ−ＭＳによって検出されるように十分な純度であった；そうでない場合はＳＣＸカラムによる又は分取ＬＣ−ＭＳによるさらなる精製を実施した。
【０４１１】
実施例２からの化合物のリスト
【０４１２】
【表３】
2010524980.tif 000212
2010524980.tif 000213
2010524980.tif 000214
2010524980.tif 000215
2010524980.tif 000216
2010524980.tif 000217
2010524980.tif 000218
2010524980.tif 000219
2010524980.tif 000220
2010524980.tif 000221
2010524980.tif 000222
2010524980.tif 000223
2010524980.tif 000224
2010524980.tif 000225
2010524980.tif 000226
2010524980.tif 000227
2010524980.tif 000228
2010524980.tif 000229
2010524980.tif 000230
2010524980.tif 000231
2010524980.tif 000232
2010524980.tif 000233
2010524980.tif 000234
2010524980.tif 000235
【０４１３】
実施例２からの化合物のリスト、続き
【表４】
2010524980.tif 000236
2010524980.tif 000237
2010524980.tif 000238
2010524980.tif 000239
【０４１４】
＜実施例３＞
【０４１５】
【化２０２】
2010524980.tif 000240
３ａ  １−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の２−ピロリジノン（０．１ｍｌ）の溶液に水素化ナトリウム（２０ｍｇ、鉱物油中６０％分散）を添加した。反応混合物をガスの発生が停止するまで周囲温度で撹拌し、その後３−ブロモメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（３０ｍｇ）を添加した。３０分後、酢酸（０．０５ｍｌ）を添加し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（５ｇ、１，２−ジクロロエタン、次にヘプタン中５０％〜１００％酢酸エチルの勾配）によって精製し、白色固体１７ｍｇを得た。収率５６％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８０．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２１．
以下の化合物を同様にして得た：
【０４１６】
【化２０３】
2010524980.tif 000241
３ｂ  ８−クロロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１４．７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３３．
中間体の合成：
【０４１７】
【化２０４】
2010524980.tif 000242
３−オキソ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０４１８】
３−ピラゾリジノンヒドロクロリド（５５．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、１．２４ｍｏｌ）、水（０．５ｍｌ）及びジオキサン（０．０５４ｍｌ）の混合物にジオキサン（０．１６ｍｌ）中のＢＯＣ無水物（１０１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。それをろ過し、蒸発させて、さらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４（ｓ，９Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４１９】
【化２０５】
2010524980.tif 000243
３ｃ  １−オキソ−２−フェニル−３−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９６．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６４（方法Ｂ）。
【０４２０】
【化２０６】
2010524980.tif 000244
３ｄ  ８−クロロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４４．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３９．１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，７０°Ｃ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．４−０．６４（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｂｒ，１Ｈ），３．０６（Ｈ２Ｏ），４．０２−４．１４（ｂｒ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．７（ｍ，７Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）．
【０４２１】
【化２０７】
2010524980.tif 000245
３ｅ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９８．８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２３，ｔＲ＝０．６８（方法Ｂ）。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，７０°Ｃ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−２．０（ｍ，６Ｈ），２．８４（ｂｒｔ，１Ｈ），（方法Ｂ）。３．０１（重複したＨ２Ｏシグナル），３．９８−４．０８（ｂｒ，２Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．５４（ｍ，１２Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）．
【０４２２】
【化２０８】
2010524980.tif 000246
３ｆ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２８．７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２９，ｔＲ＝０．７（方法Ｂ）。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，８０°Ｃ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．３７−０．６２（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．７１（五重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ，２Ｈ），２．９４（Ｈ２Ｏ），４．０５（ｂｒ，２Ｈ），４．５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）．
【０４２３】
【化２０９】
2010524980.tif 000247
３ｇ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（５−オキソ−ピラゾリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
【０４２４】
３−オキソ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＮａＨによって促進されるカップリング反応において使用した。得られた中間体、２−（４−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−８−フルオロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−３−オキソ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル中のＢＯＣ基をエチルエーテル−メタノール（１：１）中の２Ｍ  ＨＣｌにより室温で３０分間除去し、表題化合物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。ＬＣ−ＭＳ．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２９．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１５．
【０４２５】
【化２１０】
2010524980.tif 000248
３ｈ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
【０４２６】
表題化合物を２−オキソ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンから同様にして製造し、その後ＢＯＣ基を除去した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４３．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８４．
【０４２７】
【化２１１】
2010524980.tif 000249
３ｉ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
【０４２８】
表題化合物を２−ピペリドンから同様にして製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４２．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３５．
＜実施例４＞
【０４２９】
【化２１２】
2010524980.tif 000250
４ａ  ３−シアノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０４３０】
ＴＨＦ（１．５ｍｌ、無水）及びＤＭＦ（１．５ｍｌ、無水）中の３−ブロモメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（８３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化ナトリウム（８３ｍｇ、過剰）を添加した。５分後、得られた懸濁液を水（５０ｍｌ）に注ぎ入れ、次いでヘプタン（２０ｍｌ）を添加した。粗生成物をろ過によって分離し、ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（５ｇ、１：１  ＥＡ−ヘプタン）によって精製して、無色固体５０ｍｇを得た、収率６８％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３９。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｔ＝３４３Ｋ）：０．９４（ｔ，３Ｈ），１．７８及び１．８５（ＡＢＸ４の２つの重複五重線、２Ｈ，ＥｔのＣＨ２）、３．４５及び３．５４（ＡＢの２つのｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＮ），４．９８（ｑ，１Ｈ），７．２２−７．４４（ｍ，８Ｈ），７．５３−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｄｔ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ）．
【０４３１】
【化２１３】
2010524980.tif 000251
４ｂ  ８−クロロ−３−シアノメチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８１．
＜実施例５＞
【０４３２】
【化２１４】
2010524980.tif 000252
５ａ  ３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジフェニル−ヒドラジド。
【０４３３】
１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）中の３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボニルクロリド（合成は上記実施例１ａに述べられている）（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と１，１−ジフェニルヒドラジンヒドロクロリド（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下に１４０℃で２０分間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、無色固体１４ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５８．
【０４３４】
【化２１５】
2010524980.tif 000253
３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸Ｎ’−フェニル−ヒドラジド。［７４０−１７０］
表題化合物を同様にして製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７０．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１５．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０１（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），７．２（ｔ，２Ｈ），７．３３（ｂｒ，２Ｈ），７．５−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）．
【０４３５】
【化２１６】
2010524980.tif 000254
５ｂ  Ｎ’−（３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボニル）−Ｎ−フェニル−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル。
【０４３６】
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸Ｎ’−フェニル−ヒドラジド（５ａ、４９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とメチルクロロホルメート（０．６ｍｌ、８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下に１００℃で１０分間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−１：１酢酸エチル／ヘプタンの勾配）によって精製して、固体１９０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２２．
＜実施例６＞
【０４３７】
【化２１７】
2010524980.tif 000255
６ａ  ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０４３８】
アセトニトリル（０．５ｍｌ）中の４−アセチル−３−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−イソクロメン−１−オン（６０ｍｇ）と３，４−ジクロロアニリン（２５０ｍｇ）の混合物を、マイクロ波照射下に１６０℃で１５分間加熱した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍｌ）と酢酸エチル（３ｍｌ）との間で分配させた。有機溶液をＳｉＯ２（６００ｍｇ）に吸収させ、ヘプタン−酢酸エチルの勾配でＳｉＯ２（２０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物２２ｍｇを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６５．４＆４６７．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６３．
以下の化合物を、一般式ＸＸＩＩＩの対応する化合物と一般式ＶＩの適切なアニリンから同様にして得た：
【０４３９】
【化２１８】
2010524980.tif 000256
８−Ｃｈｌｏｒｏ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（１ｉ）。
【０４４０】
表題化合物及びその製造の選択的方法を実施例１ｉで述べた。
【０４４１】
【化２１９】
2010524980.tif 000257
６ｂ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１０．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２５．
【０４４２】
【化２２０】
2010524980.tif 000258
６ｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２７．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３９．
＜実施例７＞
【０４４３】
【化２２１】
2010524980.tif 000259
７ａ  ３−エチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０４４４】
アセトニトリル（０．３ｍｌ）中の２−［２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−ブチル］−安息香酸（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とアニリン（０．３ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）の密封混合物を、マイクロ波照射下に１６０℃で１０分間加熱した。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×８ｍｌ）との間で分配させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍｌ）とブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）によって精製し、表題化合物３２ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４８．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２つのアトロプ異性体の混合物。
【０４４５】
以下の化合物を、一般式ＶＩの適切なアニリンと一般式ＸＸＶの化合物の縮合により同様にして得た：
【０４４６】
【化２２２】
2010524980.tif 000260
７ｂ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３９．
【０４４７】
【化２２３】
2010524980.tif 000261
７ｃ  ８−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４１．
【０４４８】
【化２２４】
2010524980.tif 000262
７ｄ  ８−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４．
【０４４９】
【化２２５】
2010524980.tif 000263
８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（３ｅ）。
【０４５０】
表題化合物及びその製造の選択的方法を上記実施例３で述べた。
【０４５１】
【化２２６】
2010524980.tif 000264
７ｅ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４４．１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，７０°Ｃ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．４１−０．６１（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．６（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）．
【０４５２】
【化２２７】
2010524980.tif 000265
７ｆ  ８−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
【０４５３】
表題生成物をシリカゲル上の分取ＴＬＣによって単離した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４６．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．７１（方法Ｂ）。
【０４５４】
【化２２８】
2010524980.tif 000266
７ｇ  ８−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
【０４５５】
表題生成物をシリカゲル上の分取ＴＬＣによって単離した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４６．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．７１（方法Ｂ）。
【０４５６】
【化２２９】
2010524980.tif 000267
７ｈ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５９．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５４．
【０４５７】
【化２３０】
2010524980.tif 000268
７ｉ  ８−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４６．
【０４５８】
【化２３１】
2010524980.tif 000269
７ｊ  ８−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４６．
【０４５９】
【化２３２】
2010524980.tif 000270
７ｋ  ８−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４５．
【０４６０】
【化２３３】
2010524980.tif 000271
７ｌ  ６，８−ジフルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８２（方法Ｂ）。
【０４６１】
【化２３４】
2010524980.tif 000272
７ｍ  ５，８−ジフルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３９．
【０４６２】
【化２３５】
2010524980.tif 000273
７ｎ  ３−メチル−１−オキソ−２−フェニル−８−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６５．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５７．
＜実施例８＞
【０４６３】
【化２３６】
2010524980.tif 000274
８ａ  ３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イルメチル）−８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
【０４６４】
１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）中の２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチルピリジン（０．１３９ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）の低温（氷浴）混合物に塩化オキサリル（０．０７ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１５分間撹拌した。２−クロロ−６−（｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−安息香酸（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封容器中にて９０℃で１５時間撹拌した。それを０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４０ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）との間で分配させ、有機相を水で洗浄して、乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル−メタノール）によって精製し、表題化合物１９ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６００．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｒ．ｔ．，ＤＭＳＯ−ｄ６）：幅広のシグナル、２つのアトロプ異性体の混合物。
【０４６５】
化合物の製造のために使用した試薬。
【０４６６】
【表５】
2010524980.tif 000275
2010524980.tif 000276
【０４６７】
化合物の製造のために使用した試薬、続き。
【０４６８】
【表６】
2010524980.tif 000277
＜実施例９＞
ＮＫ３受容体結合アッセイ
膜の調製：ヒトＮＫ３受容体を安定に発現するＢＨＫ細胞を、採取プレートにおいてＧｌｕｔａＭａｘ（８６２ｍｇ／ｌ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０％胎仔ウシ血清、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を含むダルベッコＭＥＭに接種し、１０％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３４℃で増殖させた。受容体発現を増大させるため、１０μＭトリコスタチンＡを培地に添加し、２４時間後に細胞を約９０％の集密度で採取した。採取に先だって、Ｍｇ２＋又はＣａ２＋を含まないＰＢＳで細胞を２回洗浄し、その後採取プレートにつきＰＢＳ  １０ｍｌ中にすくい取った。細胞懸濁液を１５００×Ｇで３分間遠心分離した後、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２；０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭ  ＥＧＴＡを含む１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５の緩衝液（緩衝液Ａ）に再懸濁した。細胞懸濁液を均質化し、その後４００００×Ｇで３０分間遠心分離した。膜−ペレットを、２５０ｍＭスクロースを含む緩衝液Ａに再懸濁し、アリコートに分けて、−８０℃で保存した。
親和性アッセイの説明：アッセイを、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、２μｇ／ｍｌキモスタチン、１μｇ／ｍｌホスホラミドン及び４μｇ／ｍｌロイペプチンを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．４のアッセイ緩衝液中で、ＳＰＡに基づく競合結合アッセイとして実施した。約０．０２ｎＭ  １２５Ｉ−ＮＫＢを試験化合物と混合した後、均質化したＮＫ３膜試料４μｇとＳＰＡビーズ０．０２５ｍｇを添加して、総容量６０μｌとした。その後、アッセイプレートを撹拌下に室温で９０分間インキュベートした。プレートを５００×Ｇで１０分間遠心分離し、各ウエルにつき５分間トップカウンターで計数した。
【０４６９】
添加した放射性リガンドの５％未満を含む総結合を、アッセイ緩衝液を用いて定義し、非特異的結合を１μＭオサネタントの存在下で定義した。非特異的結合は総結合の約５％を構成した。
【０４７０】
データ点は、１２５Ｉ−ＮＫＢの特異的結合のパーセントとして表されており、ＩＣ５０値（１２５Ｉ−ＮＫＢ特異的結合の５０パーセント阻害を生じさせる濃度）を、Ｓ字形変数勾配曲線適合を用いた非線形回帰分析によって決定した。解離定数（Ｋｉ）をＣｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ等式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ）））から算定し、この等式では、遊離放射性リガンドＬの濃度はアッセイにおいて添加した１２５Ｉ−ＮＫＢの濃度（約０．０２ｎＭ）に近似する。１２５Ｉ−ＮＫＢのＫＤは、各々２回の重複測定で実施した、３つの独立した飽和アッセイから０．７ｎＭと測定された。Ｂｍａｘは約２ｐｍｏｌ／ｍｇであった。
【０４７１】
本発明の化合物は一般に、５００ｎＭまたはそれ以下のＫｉ値を有する。多くの化合物は、実際に、１００ｎＭより低い、一桁の数値にまで至るＫｉ値を有する。
以下の表はＮＫ３受容体についてのＫｉ値を示す：
【０４７２】
【表７】
2010524980.tif 000278
本発明の化合物についてのさらなる親和性データに関しては実施例１０の表も参照のこと。
【０４７３】
＜実施例１０＞
ＮＫ３受容体の効果及び効力アッセイ
ヒトＮＫ３受容体を安定に発現するＢＨＫ細胞を、アッセイの当日に９５〜１００％の集密度を目指して、黒壁で透明な底面の９６穴プレート（Ｃｏｓｔａｒ）において培地１００μｌに接種した。ＦＬＩＰＲカルシウム４アッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に従ってアッセイを実施した。アッセイの当日に、培地を除去し、細胞をＨＢＳＳ緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含むハンクスＢＳＳ緩衝液、ｐＨ  ７．４）で１回洗浄した後、２．５ｍＭプロベネシドを含むＨＢＳＳ緩衝液に溶解したカルシウムアッセイ試薬の溶液１００μｌを細胞に添加した。プレートを３４℃、１０％  ＣＯ２で６０分間インキュベートした後、蛍光の検査のためにＦＬＩＰＲにおいて使用した。
【０４７４】
１つの代表プレートを、ＮＫＢのＥＣ５０及びＥＣ８５を調べるため、ウエルに最初にＨＢＳＳ緩衝液を添加し、１５分後に様々な濃度のＮＫＢを添加するという設定で、ＮＫＢに関する用量−反応曲線で検討した。ＮＫＢのために使用したすべての化合物プレートは、１％ＢＳＡ溶液で前被覆し、その後Ｈ２Ｏで３回洗浄した。ＮＫＢを、０．１％ＢＳＡを含むＨＢＳＳ緩衝液に希釈した。
【０４７５】
化合物の効果と効力の評価のため、試験の前にこれらをＨＢＳＳ緩衝液に希釈した。アゴニスト活性の試験のために、希釈した化合物溶液２５μｌを添加し、プレートをＦＬＩＰＲにおいて５分間分析した。アンタゴニスト活性の試験のために、プレートをさらに４５分間インキュベートした後、上述したようにＥＣ８５濃度のＮＫＢ（約４ｎＭ）２５μｌを添加した。その後プレートを５分間分析した後、アッセイを終了した。各々のリガンド添加後のバックグラウンドと比較した蛍光の最大増加を測定した。Ｓ字形変数勾配曲線適合を用いてＩＣ５０値を算定し、ＮＫＢについてのＥＣ８５及びＥＣ５０を上述したように決定する等式（ｃＩＣ５０＝ＩＣ５０／（１＋（ＥＣ８５／ＥＣ５０）））を用いてｃＩＣ５０値を決定した。
【０４７６】
ＮＫ３受容体の効果及び効力アッセイにおいて特徴づけた本発明のすべてのイソキノリノンは、関連用量で認められる有意のアゴニスト活性を持たないアンタゴニストであった。表は、本発明の化合物に関して得られた親和性データ（実施例９で述べたようにして得た）及び効力データを示す。実施例９及び１０において表に示した数値の間のわずかな相違は、単に、２以上のバッチを試験したこと及び／又は１つのバッチを２回以上試験したことを反映する。
【０４７７】
【表８】
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【国際調査報告】
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