(57)【要約】  本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の式（Ｉ）2010535844.tif 000027〔式中、置換基は明細書に定義のとおりである〕の化合物；その医薬としての使用およびそれを含む医薬に関する。
2010535844.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基形または酸付加塩形の式（Ｉ）
【化１】
2010535844.tif 000022
〔式中、
Ｒ３は所望により置換されたアリール基、所望により置換されたシクロアルキル基、所望により置換されたヘテロアリール基、所望により置換されたヘテロシクリル基；置換されたアルキル基を意味し、そして
ｍは０、１、２または３を意味するか
または
Ｒ３は水素を意味し、そして
ｍは２、３、４、５または６を意味し；
Ｒ５は水素またはアルキルを意味し；
ＹはＯまたはＳを意味し；
Ｒ１は所望により置換されたアリール基、所望により置換されたシクロアルキル基または所望により置換されたアルキル基を意味し；
Ｘ１はＮ、ＣＲ４を意味し；
Ｘ２はＮ、ＣＲ４を意味し；
Ｘ３はＮ、ＣＲ４を意味し；
Ｘ４はＮ、ＣＲ４を意味し；
Ｒ４は水素または水素以外の置換基を意味し；
Ｒ２は水素または水素以外の置換基を意味する；
ただし、Ｘ１〜Ｘ４の２個以下が窒素を意味する〕
の化合物。
【請求項２】
Ｒ３がアリール基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル基、３〜８個の環原子を有するヘテロアリール基または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を意味し；
ここで該アリール基、該（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、該ヘテロアリール基、該ヘテロシクリル基は非置換、モノ置換、ジ置換またはテトラ置換されており、所望の置換基はハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ基に２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−から成る群から独立して選択され、最後の４個の所望の置換基はそれぞれの場合において、当該基の２個の隣接環炭素原子に結合しており、
ここで前記（Ｃ１−８）アルキル基はモノ置換またはジ置換されており、該（Ｃ１−８）アルキル基上の所望の置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシから成る群から独立して選択され；
Ｒ５が水素または（Ｃ１−４）アルキルを意味し、
Ｒ３が水素以外の上記定義の置換基であるとき、ｍが０、１または２を意味するか；
または
Ｒ３（ＣＨＲ５）ｍ−がエチル、ｎ−、イソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ．−、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−、ｓｅｃ．−、ｎｅｏ．−、イソ−ペンチル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ．−ヘキシルを意味し、
Ｒ１が所望によりモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ置換されたアリール基、所望によりモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ置換されたシクロアルキル基または所望によりモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ置換されたアルキル基を意味し；該置換基がハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ基に２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、モルホリノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ピペリジノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ピロリジノ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシおよび−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−から成る群から独立して選択され、最後の所望の置換基は、該アリール基の２個の隣接環炭素原子に結合しており；
Ｒ２が水素、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ基に２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ４がそれぞれ、水素、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ基に２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシまたはヘテロアリールから成る群から独立して選択され；
ＹがＯを意味する、
請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
遊離塩基形または酸付加塩形の請求項１または２に定義の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
Ａ）式（ＩＩ）
【化２】
2010535844.tif 000023
〔式中、置換基は請求項１の式（Ｉ）で定義のとおりであり、Ｌは脱離基、例えばハロゲン、トシレート、メシレートを意味する〕
の化合物を式（ＩＩＩ）
【化３】
2010535844.tif 000024
〔式中、置換基は請求項１の式（Ｉ）で定義のとおりである〕
の化合物と、所望により塩基、例えばヒドリドの存在下；所望により１種以上の希釈剤の存在下で反応させる工程；
または
Ｂ）式（ＩＶ）
【化４】
2010535844.tif 000025
〔式中、置換基は式（Ｉ）で定義のとおりである〕
の化合物をＰＯＣｌ３と反応させ、
次いで式（ＩＩＩ）
【化５】
2010535844.tif 000026
〔式中、置換基は請求項１の式（Ｉ）で定義のとおりである〕
の化合物と、所望により塩基、例えばヒドリドの存在下；所望により１種以上の希釈剤の存在下で反応させる工程；
次いで所望により、得られた式（Ｉ）の化合物の還元、酸化または官能化反応および／または次いで所望により存在する保護基の切断
および
次いで所望により、得られる遊離塩基形または酸付加塩形の式（Ｉ）の化合物を回収する工程；
を含む方法。
【請求項４】
医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
医薬の有効成分としての、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
ＧＡＢＡ−Ａ受容体によって調節され得るかまたは介在される状態、疾患または障害の処置、予防または進行の遅延用医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
ＧＡＢＡ−Ａ受容体によって調節され得るかまたは介在される状態、疾患または障害を処置し、予防しまたはその進行を遅延する方法であって、それを必要とする対象に治療上有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項８】
医薬担体または希釈剤と共に、有効成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
治療上有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物と第２の薬物を含む、同時または逐次投与のための組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロ環式化合物、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれを含む医薬組成物に関する。
【発明の概要】
【０００２】
第一の局面において、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の式（Ｉ）
【化１】
2010535844.tif 000003
〔式中、
Ｒ３は所望により置換されたアリール基、所望により置換されたシクロアルキル基、所望により置換されたヘテロアリール基、所望により置換されたヘテロシクリル基；置換されたアルキル基を意味し、そして
ｍは０、１、２または３を意味するか；
または
Ｒ３は水素を意味し、そして
ｍは２、３、４、５または６を意味し；
Ｒ５は水素またはアルキルを意味し；
ＹはＯまたはＳを意味し；
Ｒ１は所望により置換されたアリール基、所望により置換されたシクロアルキル基または所望により置換されたアルキル基を意味し；
Ｘ１はＮ、ＣＲ４を意味し；
Ｘ２はＮ、ＣＲ４を意味し；
Ｘ３はＮ、ＣＲ４を意味し；
Ｘ４はＮ、ＣＲ４を意味し；
Ｒ４は水素または水素以外の置換基を意味し；
Ｒ２は水素または水素以外の置換基を意味する；
ただし、
Ｘ１〜Ｘ４の２個以下が窒素を意味する〕
の化合物に関する。
【０００３】
少なくとも１個の不斉炭素原子が式（Ｉ）の化合物に存在するとき、当該化合物は光学的に活性な形態または光学異性体の混合物形態、例えばラセミ混合物形態で存在していてもよい。あらゆる光学異性体およびそれらの混合物、例えばラセミ混合物は、本発明の一部である。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、好ましくは薬学的に許容される塩である。かかる塩は当該技術分野において既知である。本明細書において使用するとき、用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他で望ましくないものではない塩を意味する。多くの場合、本発明の化合物はアミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類する基のために酸および／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸によって形成されてよく、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ビカルボン酸塩／カルボン酸塩、ビ硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、メタンスルホン酸、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸、塩酸塩／クロライド、臭化水素酸塩／ブロマイド、ヨウ化水素酸塩／イオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩を誘導することができる無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を含む。塩を誘導することができる有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキサル酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等を含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基で形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等を含み；特に好ましいものはアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩である。塩を誘導することができる有機塩基は、例えば第一級、第二級または第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、特に例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物、塩基性または酸性基から常套の化学的方法によって合成することができる。一般に、かかる塩は遊離酸形のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基（例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫのヒドロキシド、カルボネート、ビカルボネート等）を反応させるか、または遊離塩基形のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸を反応させて製造することができる。かかる反応は典型的に、水または有機溶媒あるいはそれら２種の混合物中で実施する。一般に、実用的であるとき、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。さらなる好適な塩の一覧は、例えば“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【０００５】
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体で標識された本発明の化合物、すなわち１個以上の原子が同一の原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然に見られる原子質量または質量数とは異なる式（Ｉ）の化合物を含む。
【０００６】
本発明の化合物に含めるために好適な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、ならびに硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【０００７】
ある同位体で標識された式（Ｉ）の化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ物は、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組込みが容易であり、検出方法が容易であるため、この目的のために特に有用である。
【０００８】
より重い同位体、例えばデューテリウム、すなわち２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性からもたらされる治療上有用性、例えば上昇したインビボ半減期または低下した投与量要求を提供することがあり、したがってある状況において好ましい場合がある。
【０００９】
陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、基質受容体占有を試験する陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。
【００１０】
同位体で標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当該技術分野において既知の常套の技術によってまたは添付の実施例および製造に記載のものと同様の方法で、前に使用した非標識化反応剤の代わりに適切な同位体で標識された反応剤を用いて製造することができる。
【００１１】
さらに、１個以上の置換基Ｒ４および／またはＲ５が存在するとき、置換基はそれぞれ可能性のある置換基の一覧から独立して選択されてよく、すなわち１個のＲ４が水素であってよく、他の置換基Ｒ４は水素であるか、水素でなくてもよいと理解される。
【００１２】
特に定めのない限り、次の一般定義が本明細書において適用される：
ハロゲン（またはハロ）はフッ素、臭素、塩素またはヨウ素を意味する。
アリールは好ましくはナフチルまたはフェニル、特にフェニルである。
【００１３】
ヘテロシクリルは、少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和または部分飽和環系を意味する。好ましくは、ヘテロシクリル基は１〜３個の環原子がヘテロ原子である３〜１１個の環原子から成る。ヘテロ環は単環系または二環式または三環式環系として；好ましくは単環系またはベンゼン縮合環系として存在していてよい。二環式または三環式環系は２個以上の環の、架橋原子、例えば酸素、硫黄、窒素または架橋基、例えばアルカンジイルまたはアルケンジイルによる縮合によって形成することができる。ヘテロ環はオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロゲンアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい。ヘテロアリールは少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリール基は１〜３個の環原子がヘテロ原子である３〜１１個の環原子から成る。ヘテロアリール基は単環系または二環式または三環式環系として；好ましくは単環系またはベンゼン縮合環系として存在していてよい。二環式または三環式環系は２個以上の環の縮合によって形成することができる。ヘテロ環はオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロゲンアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例は：ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン（オキサジアゾール）、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリンおよび対応するベンゼン縮合ヘテロ環、例えばインドール、イソインドール、クマリン、クマロネシノリン、イソキノリン、シノリンを含む。
【００１４】
アリールアルキルはメチルまたはエチル基のようなアルキル基を介して分子と結合しているアリール基、好ましくはフェネチルまたはベンジル、特にベンジルを意味する。同様に、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルはアルキル基を介して分子と結合しているシクロアルキル基またはアルキル基を介して分子と結合しているヘテロシクリル基を意味する。
【００１５】
炭素を含む基、部分または分子は、１〜８、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜４、最も好ましくは１または２個の炭素原子を含む。１個以上の炭素原子を含む何れかの非環式炭素含有基または部分は、直鎖または分枝鎖である。
【００１６】
ヘテロ原子は炭素および水素以外の原子、好ましくは窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）である。
【００１７】
ハロゲン置換された基および部分、例えばハロゲンで置換されたアルキル（ハロゲンアルキル）は、モノ−、ポリ−またはペル−ハロゲン化されていてよい。
【００１８】
独立して、集合的にまたは何れかの組合せまたは下位組合せにおいて好まれる好ましい態様において、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の式（Ｉ）の化合物（ここで、置換基は上記定義のとおりである）に関する。
【００１９】
Ｒ１は好ましくは所望によりモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ置換されたアリール基、所望によりモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ置換されたシクロアルキル基または所望によりモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ置換されたアルキル基を意味し；該置換基はハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ基に２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、モルホリノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ピペリジノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ピロリジノ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシおよび−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−から成る群から独立して選択され、最後の所望の置換基は、該アリール基の２個の隣接環炭素原子に結合している。
【００２０】
Ｒ１は特に好ましくは、非置換またはモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ−置換アリール基、非置換またはモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ−置換（Ｃ３−８）シクロアルキル基または非置換、モノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ−置換（Ｃ１−８）アルキル基を意味し、所望の置換基はハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、モルホリノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ピペリジノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ピロリジノ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）から成る群から独立して選択される。
【００２１】
Ｒ１は極めて特に好ましくは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばフルオロ、クロロ、シアノ、メトキシから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルを意味する。
【００２２】
Ｒ１はさらに極めて特に好ましくは、非置換（Ｃ１−８）アルキルまたは非置換（Ｃ３−８）シクロアルキルを意味する。
【００２３】
Ｒ２は好ましくは、水素、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ基に２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシから成る群から選択される。
【００２４】
Ｒ２は特に好ましくは、水素または（Ｃ１−４）アルキルを意味する。
Ｒ２は極めて特に好ましくは、水素を意味する。
【００２５】
Ｒ３は好ましくは、アリール基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル基、３〜８個の環原子を有するヘテロアリール基または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を意味し；
ここで該アリール基、該（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、該ヘテロアリール基、該ヘテロシクリル基は、非置換、モノ置換、ジ置換またはテトラ置換されており、所望の置換基はハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ基に２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−から成る群から独立して選択され、後の４個の所望の置換基は、それぞれの場合において、当該基の２個の隣接環炭素原子に結合しており、
ここで該（Ｃ１−８）アルキル基は、モノ置換またはジ置換されており、該（Ｃ１−８）アルキル基上の所望の置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシから成る群から独立して選択される。
【００２６】
Ｒ３は特に好ましくは、アリール基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、５または６個の環原子を有するヘテロアリール基または５または６個の環原子を有するヘテロシクリル基を意味し、
これはアリール基上で非置換またはモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ−置換されており、当該基上の所望の置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシから成る群から独立して選択され；
これは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基上で非置換またはモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ−置換されており、当該基上の所望の置換基はハロゲン、シアノ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシから成る群から独立して選択され；
これはヘテロアリール基上で非置換またはモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ−置換されており、当該基上の所望の置換基はハロゲン、シアノ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシから成る群から独立して選択され；ここで該ヘテロシクリル基は１〜３個の窒素原子または０〜２個の窒素と１個の酸素原子を含み；
これはヘテロシクリル基上で非置換またはモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ−置換されており、当該基上の所望の置換基はハロゲン、シアノ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシから成る群から独立して選択され；ここで該ヘテロシクリル基は１〜３個の窒素原子または０〜２個の窒素と１個の酸素原子を含む。
【００２７】
Ｒ３（ＣＨＲ５）ｍ−はさらに好ましくは、エチル、ｎ−、イソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ．−、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−、ｓｅｃ．−、ｎｅｏ．−、イソ−ペンチル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ．−ヘキシルを意味する。
【００２８】
Ｒ４はそれぞれ独立して、好ましくは水素、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ基に２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシもしくはヘテロアリールからなる群から選択される。
【００２９】
Ｒ４はそれぞれ独立して、特に好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノおよび２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノから成る群から選択される；
Ｒ４はさらにそれぞれ独立して、特に好ましくは、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンから選択され、それぞれ所望により、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３０】
Ｒ４はそれぞれ独立して、極めて特に好ましくは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、（Ｃ１−４）アルキル、フルオロで置換された（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される。
Ｒ５は好ましくは水素または（Ｃ１−４）アルキルを意味する。
Ｒ５は特に好ましくは水素またはメチルを意味する。
Ｙは好ましくはＯを意味する。
Ｒ３が水素以外の上記定義の置換基であるとき、ｍは好ましくは０、１または２を意味する。
Ｒ３が水素以外の上記定義の置換基であるとき、ｍは特に好ましくは１を意味する。
Ｘ１〜Ｘ４はそれぞれ好ましくはＣＲ４を意味する。
【００３１】
有利な態様において、本発明は式（ＩＡ）
【化２】
2010535844.tif 000004
〔式中、置換基は式（Ｉ）の化合物で定義のとおりである〕
の化合物に関する。
【００３２】
さらなる有利な態様において、本発明は、式（ＩＢ）
【化３】
2010535844.tif 000005
〔式中、置換基は式（Ｉ）の化合物で定義のとおりである〕
の化合物に関する。
【００３３】
さらに有利な態様において、Ｒ１はオルトおよび／またはパラ位またはパラ位で置換されたフェニルを意味する。
【００３４】
特に好ましい態様において、本発明は後記実施例に記載の遊離塩基形または酸付加塩形の式（Ｉ）の化合物の１個以上に関する。
【００３５】
さらなる局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩を製造する方法であって、
Ａ）式（ＩＩ）
【化４】
2010535844.tif 000006
〔式中、置換基は式（Ｉ）で定義のとおりであり、Ｌは脱離基、例えばハロゲン、トシレート、メシレートを意味する〕
の化合物を式（ＩＩＩ）
【化５】
2010535844.tif 000007
〔式中、置換基は式（Ｉ）で定義のとおりである〕
の化合物と、所望により塩基、例えばヒドリドの存在下；所望により１種以上の希釈剤の存在下で反応させる工程；
または
【００３６】
Ｂ）式（ＩＶ）
【化６】
2010535844.tif 000008
〔式中、置換基は式（Ｉ）で定義のとおりである〕
の化合物をＰＯＣｌ３と反応させ、
次いで式（ＩＩＩ）
【化７】
2010535844.tif 000009
〔式中、置換基は請求項１の式（Ｉ）で定義のとおりである〕
の化合物と、所望により塩基、例えばヒドリドの存在下；所望により１種以上の希釈剤の存在下で反応させる工程；
次いで所望により、得られた式（Ｉ）の化合物の還元、酸化または官能化反応および／または次いで所望により存在する保護基の切断
および
次いで所望により、得られる遊離塩基形または酸付加塩形の式（Ｉ）の化合物を回収する工程；
を含む方法に関する。
【００３７】
該反応は常套の方法に従って、例えば実施例に記載のとおりに実施することができる。反応混合物の後処理および得られた化合物の精製は、既知の方法に従って実施することができる。酸付加塩は遊離塩基から既知の方法で製造することができ、また遊離塩基は酸付加塩から既知の方法で製造することができる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物はまた、さらなる常套の方法で、例えば実施例に記載のとおりに製造することができ、かかる方法は本発明のさらなる局面である。
【００３９】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の出発物質は既知であるか、あるいは既知の化合物から出発して常套の方法に従って、例えば実施例に記載のとおりに製造することができる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩（本明細書において「本発明の薬物」と称することもある）は、インビトロおよび動物で試験したとき有益な薬理学的特性を示し、したがって医薬における有効成分として有用である。本発明の薬物はＧＡＢＡ−Ａ受容体の選択的リガンドとして良好な効果を有し、多様な受容体タイプで望ましいＧＡＢＡ−Ａ受容体調節活性を示し、さらにまた、改善された薬物動態特性、例えば改善された経口生物学的利用能および向上した代謝安定性を有し得る。
【００４１】
主要な抑制性神経伝達物質の受容体であるガンマアミノブチル酸（ＧＡＢＡ）は、２つの主な群：リガンド依存性イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ−Ａ受容体；およびＧタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ−Ｂ受容体に分けられる。それぞれのＧＡＢＡ−Ａ受容体サブユニットをコードするｃＤＮＡの最初のクローニング以来、既知の哺乳類サブユニットの数は増加しており、少なくとも６個のアルファサブユニット、３個のベータサブユニット、３個のガンマサブユニット、３個のローサブユニット、１個のデルタ、１個のエプシロン、１個のパイおよび１個のファイサブユニットを含む。かつてはＧＡＢＡ−Ｃ受容体として知られていたホモ多量体受容体チャネルを形成するローサブユニットを除き、細胞内で一時的にｃＤＮＡをトランスフェクトして発現したとき、アルファおよびベータサブユニットまたはアルファ、ベータおよびガンマサブユニットの五量体集合体が完全に機能的なＧＡＢＡ−Ａ受容体を形成するための最低限の用件を構成することが示されている。実際に存在する機能的受容体サブタイプ集合体は、アルファ１ベータ２ガンマ２、アルファ２ベータ２ガンマ２またはアルファ２ベータ３ガンマ２（アルファ２ベータ２／３ガンマ２）、アルファ３ベータ２／３ガンマ２およびアルファ５ベータ２ガンマ２を含む。デルタ、エプシロン、パイおよびファイサブユニットはＧＡＢＡ−Ａ受容体群中にわずかにしか存在しない。アルファ１サブユニットを含むサブタイプ集合体は、脳のほとんどの領域に存在しており、ラットのＧＡＢＡ−Ａ受容体の４０％以上に上る。アルファ２またはアルファ３サブユニットを含むサブタイプ集合体はそれぞれ、ラットのＧＡＢＡ−Ａ受容体のそれぞれ約２５％または１７％に上ると考えられる。アルファ５サブユニットを含むサブタイプ集合体は、主として海馬および大脳皮質で発現される。全ての既知のＧＡＢＡ−Ａ受容体の特徴は、多くの調節部位の存在である。ベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）結合部位はこれらのほとんどに存在し、抗不安薬、例えばジアゼパムおよびミダゾラムならびに睡眠薬、例えばゾルピデムおよびアルピデムがそれらの機能を発揮する部位である。アルファ２ベータ２／３ガンマ２およびアルファ３ベータ２／３ガンマ２サブタイプでＢＺＤアゴニストとして作用する薬剤は望ましい抗不安特性を有すると考えられている。アルファ１−選択的ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節剤であるゾルピデムおよびアルピデムは臨床的に睡眠薬として処方されており、これはＢＺＤ結合部位で作用する既知の抗不安薬に関連した鎮静作用が、アルファ１サブユニットを含むＧＡＢＡ−Ａ受容体を介することを示唆している。アルファ５ベータ２ガンマ２受容体サブタイプのＢＺＤ部位での阻害活性を有する化合物は、記憶改善効果を有すると考えられている。
【００４２】
ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節剤は機能的アッセイにおいてＧＡＢＡ誘導性シグナルの正の調節を示す。この調節はインビトロで、例えば哺乳類細胞系において発現される組換えＧＡＢＡ受容体で、例えば膜貫通電圧のＧＡＢＡ−Ａ受容体誘導性変化の測定によって、電圧感受性色素および蛍光検出系を用いたとき測定することができる（Adkins, C.E., Pillai, G.V., Kerby, J., Bonnert, T.P., Haldon, C., Mckernan, R.M., Gonzalez, J.E., Oades, K., Whiting, P.J. & Simpson, P.B. [2001]． alpha4beta3delta GABA-A receptors characterized by fluorescence resonance energy transfer-derived measurements of membrane potential. J. Biol. Chem., 276, 38934-38939）。このアッセイにおいて、調節化合物はＧＡＢＡ−Ａ受容体を発現する細胞に０．１ｎＭ〜１０μＭの多様な濃度で予め適用され、準最大濃度のＧＡＢＡ（０．１〜１０μＭの範囲）を該細胞に適用する前またはそれと同時に電圧感受性色素を負荷する。蛍光シグナルはＧＡＢＡ−Ａ受容体チャネル開放の程度に相関する。これによって調節剤によって誘導される機能の定量が機能的方法で可能となる。異なるＧＡＢＡ−Ａ受容体サブユニットの発現によって、多様なＧＡＢＡ−Ａ受容体変異体での調節剤の多様な効果が試験され得る。他の機能的アッセイは、各受容体変異体を発現するアフリカツメガエル卵母細胞または哺乳類細胞の電気生理的な記録を含む。さらに、イオン流量検出を用いて、異種発現系におけるＧＡＢＡ−Ａ受容体を機能的に試験することができる。ある化合物とＧＡＢＡ−Ａ受容体の親和性は、放射性元素を含む参照リガンド、例えばトリチウム標識したフルマゼニルおよび昆虫細胞またはＧＡＢＡ−Ａ受容体を発現する細胞の膜調製物を用いた放射性リガンド結合実験において測定することができる。
【００４３】
本発明によるＧＡＢＡ−Ａ受容体調節剤の活性および選択性は、例えばインビトロで次のとおりに測定することができる：ＧＡＢＡ−Ａ受容体のアルファ１、アルファ２またはアルファ３サブユニットと、ＧＡＢＡ−Ａ受容体のベータおよびガンマサブユニットを発現するトランスフェクト真核細胞系を、電圧感受性色素と共にインキュベートして、アゴニスト（典型的にはＧＡＢＡ）または調節剤添加の効果を蛍光定量プレートリーダーで記録する。ＧＡＢＡ−Ａ受容体チャネルの開放および続くそれを介したアニオンの流動はトランスフェクト細胞の膜貫通電圧を変化させ、これは電圧感受性色素の蛍光シグナルの変化を導く。本発明の薬物の存在下で、準最大濃度のＧＡＢＡ（例えばＥＣ２０またはＥＣ５０）をＧＡＢＡ−Ａ受容体のアルファ１、アルファ２またはアルファ３サブユニットを発現するトランスフェクト細胞に加えると、本発明の薬物の非存在下で得られる蛍光シグナルと比較して、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％、理想的には少なくとも１００％蛍光シグナルの増加が誘発される。このアッセイにおいて、本発明の薬物はＧＡＢＡ誘導性応答を約０．１〜約１０’０００ｎＭの濃度で調節する。
【００４４】
インビボで、ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節剤は多様な行動または生化学的アッセイ、例えばストレス誘導性体温上昇試験、明暗ボックスアッセイ、罰飲水（またはフォーゲル型コンフリクト）試験、高架迷路試験または恐怖増強的驚愕応答試験のような抗不安様特性を評価する試験、または回転棒アッセイ、牽引試験、一次観察試験または水平および垂直運動試験のような鎮静または運動障害特性を評価する試験において試験することができる。
【００４５】
ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節活性のため、本発明の薬物は、多様な障害性精神状態、精神疾患状態または神経学的状態、例えばＧＡＢＡ−Ａ受容体によって完全にまたは部分的に調節され得るかまたは介在される神経系の状態、障害または疾患の処置または予防に有用である。かかる状態、障害または疾患は、不安障害、例えば広場恐怖症を伴うかまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、動物または他の特定の恐怖症、例えば社会恐怖症、社会不安障害、不安、強迫性障害、外傷後または急性ストレス障害を含むストレス障害、または全般または薬物誘導性不安障害；神経症；痙攣；癲癇、特に部分発作、単純、複雑または２次全般癲癇もしくは全般癲癇に進展する部分発作［欠神（定型または非定型）、ミオクローヌス性、間代性、強直性、強直間代性または無緊張性癲癇］；ひきつけ；偏頭痛；情動障害、例えば鬱病性または双極性障害、例えば単一エピソードまたは再発性大鬱病性障害、大鬱病、気分変調性障害、気分変調症、抑鬱障害ＮＯＳ、双極性Ｉまたは双極性ＩＩ躁病性障害または気分循環性障害；精神病、例えば統合失調症；脳虚血から生じる神経変性；神経系の急性、外傷性または慢性変性プロセス、例えばパーキンソン病、ドーン症候群、老年認知症、認識障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症または脆弱Ｘ症候群；注意障害、例えば注意欠損過活動性障害；トゥレット症候群；会話障害、例えば吃音；例えば時差ぼけまたは交代勤務の影響を受ける対象における概日リズムの障害；疼痛または侵害受容；掻痒；急性、遅延性または予測性嘔吐を含む嘔吐、例えば化学療法または放射線療法によって誘導される嘔吐、動揺病または術後悪心もしくは嘔吐；神経性食欲不振症または神経性過食症を含む摂食障害；月経前症候群；例えば対麻痺患者における、筋痙攣または痙縮；聴覚障害、例えば耳鳴または加齢性聴覚不全；尿失禁；または薬物乱用もしくは依存を含む薬物関連障害、例えばアルコールのような薬物離脱障害を含む。本発明の薬物はまた、アルツハイマー病のような例えば認知症性状態を有する対象における認識機能の向上に；麻酔または胃内視鏡検査を含む内視鏡検査のような簡単な処置の前の処置前投薬として；またはインサイチュでＧＡＢＡ−Ａ受容体に結合することができる化合物を検出するためのアッセイにおける、放射性リガンドまたは陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）リガンドとして、有用であり得る。
【００４６】
上記適用について、適切な投与量は例えば使用する化合物、宿主、投与形態および状態、障害または疾患の性質および重症度に従って変化する。しかし一般に、動物において満足のいく結果が、１日用量約０．１〜約１００、好ましくは約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ動物体重で得られる。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、指示１日用量は本発明の薬物約１０〜約２０００、好ましくは約１０〜約２００ｍｇであり、簡便には例えば１日４回までの分割用量または徐放形態で投与してもよい。
【００４７】
本発明の薬物はあらゆる常套の経路、特に経腸、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸的に、例えば注射液または懸濁液の形態で投与することができる。
【００４８】
上記に従って、さらなる局面において、本発明は、例えばＧＡＢＡ−Ａ受容体によって調節され得るかあるいは介在される状態、障害または疾患の処置または予防用医薬として使用するための、本発明の薬物に関する。
【００４９】
さらなる局面において、本発明は、例えば例えばＧＡＢＡ−Ａ受容体によって調節され得るかあるいは介在される状態、障害または疾患の処置または予防用医薬の有効成分としての本発明の薬物の使用に関する。
【００５０】
さらなる局面において、本発明は、本発明の薬物と少なくとも１種の医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。かかる組成物は常套の方法で製造することができる。単位投与形態は、例えば約１〜約１０００、好ましくは約１〜約５００ｍｇの本発明の薬物を含む。
【００５１】
本発明の薬物は単独で、または例えば上記状態、障害または疾患の処置または予防に有効な他の薬物と組み合わせて投与してもよい。かかる医薬組合せ剤は、単位投与形態それぞれが混合物として所定の量の２種の化合物と少なくとも１種の医薬担体または希釈剤を含む単位投与形態の形態で存在していてもよい。あるいは、組合せ剤は２種の成分を別個に含むパッケージ、例えば２種の活性薬物の同時または個別投与に適用可能なパックまたはディスペンサーデバイスの形態であってよく、ここでこれらの薬剤は別個に準備される。さらなる局面において、本発明はかかる医薬組合せ剤に関する。
【００５２】
さらなる局面において、本発明は、ＧＡＢＡ−Ａ受容体によって調節され得るかあるいは介在される状態、障害または疾患の処置または予防用医薬の製造のための、本発明の薬物の使用に関する。
【００５３】
さらなる局面において、本発明は、ＧＡＢＡ−Ａ受容体によって調節され得るかあるいは介在される状態、障害または疾患を処置しまたは予防する方法であって、かかる処置を必要とする対象において、当該対象に治療上有効量の本発明の薬物を投与することを含む方法に関する。
【００５４】
下記実施例は本発明を説明するが、それを限定しない。
【実施例】
【００５５】
実施例
略語
ＡｃＯＨ        酢酸
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＳＩＭＳ      エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ｈ              時間
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ      液体クロマトグラフィー質量分析
ｍｉｎ          分
ＮＭＲ          核磁気共鳴スペクトル
ｒｔ            室温
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＵＰＬＣ        超高速液体クロマトグラフィー
【００５６】
ＨＰＬＣ条件（％＝体積パーセント）
方法Ａ（ＲｔＡ＝保持時間Ａ）
UPLC Waters Acquity；カラムAcquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1 x 50 mm；グラジエント：５〜１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）、２分／１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）、０．５分；流速０．６ｍＬ／分；３５℃。
【００５７】
方法Ｂ（ＲｔＢ＝保持時間Ｂ）
Agilent 1100 series、ＬＣ−ＭＳ；カラムAgilent Zorbax SB-C18; 1.8μm；3 x 30 mm；グラジエント：Ａ  水＋０．０５％ＴＦＡ／Ｂ  アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ；７０Ａ：３０Ｂから０Ａ：１００Ｂ、３．２５分／０Ａ：１００Ｂ、０．７５分／０Ａ：１００Ｂから７０Ａ：３０Ｂ、０．２５分；流速０．７ｍＬ／分；３５℃。
【００５８】
方法Ｃ（ＲｔＣ＝保持時間Ｃ）
Agilent 1100 series、ＬＣ−ＭＳ；カラムWaters Atlantis dC18；3.5μm；4.6 x 100 mm；グラジエント：Ａ  水＋０．０５％ＡｃＯＨ／Ｂ  アセトニトリル＋０．０５％ＡｃＯＨ；９５Ａ：５Ｂから０Ａ：１００Ｂ、８分／０Ａ：１００Ｂ、２分／０Ａ：１００Ｂから９５Ａ：５Ｂ、１分；流速１．５ｍＬ／分；３５℃。
【００５９】
方法Ｄ（ＲｔＤ＝保持時間Ｄ）
Agilent 1100 series、ＬＣ−ＭＳ；カラムWaters SunFire C18；3.5μm；4.6 x 50 mm；グラジエント：Ａ  水＋０．０５％ＡｃＯＨ／Ｂ  アセトニトリル＋０．０５％ＡｃＯＨ；９５Ａ：５Ｂから０Ａ：１００Ｂ、４分／０Ａ：１００Ｂ、２分／０Ａ：１００Ｂから９５Ａ：５Ｂ、１分；流速１．５ｍＬ／分；３５℃。
【００６０】
方法Ｅ（ＲｔＥ＝保持時間Ｅ）
Agilent 1100 series ＨＰＬＣ；カラム：Nucleosil C18HD (4 x 70 mm、3μm)；流速：１．０ｍＬ／分；Ｔ＝３５℃；ｐ＝５０ｂａｒ；注入量：３μｌ；ＵＶ検出器：２１５ｎｍ；グラジエント：Ａ  水＋０．０５％ＴＦＡ／Ｂ  アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ；８０Ａ：２０Ｂから１００Ｂで６分、１００Ｂで１．５分、１００Ｂから８０Ａ：２０Ｂで０．５分。
【００６１】
方法Ｆ（ＲｔＦ＝保持時間Ｆ）
Agilent 1100 series ＬＣポンプ；Agilent 1100 series DAD；Agilent 1100 series Col Oven；CTC PALオートサンプラー；Waters ZQ2000 MS；カラムWaters XTerra C18 2.5μm；3 x 30 mm；５０℃；移動相：Ａ  水９５％＋アセトニトリル５％＋ギ酸０．２％／Ｂ  アセトニトリル１００％＋ギ酸０．２％；注入量５μｌ；流速６００μｌ／分；グラジエント５〜９５％Ｂで３．５分；ＭＳパラメーター  １００〜９００Ｄａ；ESI+ cone 17V。
【００６２】
方法Ｇ（ＲｔＧ＝保持時間Ｇ）
Agilent 1100 series ＬＣポンプ；Agilent 1100 series DAD；Agilent 1100 series Col Oven；CTC PALオートサンプラー；Waters ZQ2000 MS；カラムWaters XTerra C18 2.5μm；3 x 30 mm；５０℃；移動相：Ａ  水９５％＋アセトニトリル５％＋ギ酸０．２％／Ｂ  アセトニトリル１００％＋ギ酸０．２％；注入量５μｌ；流速６００μｌ／分；グラジエント１〜９５％Ｂで３．５分；ＭＳパラメーター  １００〜９００Ｄａ；ESI+ cone 17V。
【００６３】
方法Ｈ（ＲｔＨ＝保持時間Ｈ）
Agilent 1100 series ＬＣポンプ；Agilent 1100 series DAD；Agilent 1100 series Col Oven；CTC PALオートサンプラー；Waters ZQ2000 MS；カラムWaters XTerra C18 2.5μm；3 x 30 mm；５０℃；移動相：Ａ  水９５％＋アセトニトリル５％＋ギ酸０．２％／Ｂ  アセトニトリル１００％＋ギ酸０．２％；注入量５μｌ；流速６００μｌ／分；グラジエント１０〜９５％Ｂで１．５分；ＭＳパラメーター  １００〜９００Ｄａ；ESI+ cone 27V。
【００６４】
実施例１：  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン
２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル：２−（エトキシメチレン）−マロン酸ジエチルエステル（５０ｍｍｏｌ）およびアニリン（５０ｍｍｏｌ）をフラスコ中で混合する。該フラスコを密封し、マイクロウェーブリアクターで混合物を１５０℃に加熱し、１５分間撹拌し、ｒｔに冷却する。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）で精製して、副題化合物を黄色粘稠油状物の形態で得る。
【００６５】
４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル：２−［（Ｅ）−フェニルイミノメチル］−マロン酸ジエチルエステル（４８ｍｍｏｌ）と６０ｍｌのDowtherm Aをフラスコ中で混合する。該フラスコを密封し、マイクロウェーブリアクターで混合物を２５０℃に加熱し、１時間撹拌し、次いでｒｔに冷却して、ジエチルエーテルで希釈する。沈殿生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下５０℃で乾燥させて、副題化合物を白色固体の形態で得る。
【００６６】
４−クロロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル：４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２．５３ｍｍｏｌ）と４．５ｍｌのＰＯＣｌ３をフラスコ中で混合する。該フラスコを密封し、混合物を１３５℃に加熱し、３０分間撹拌し、次いでｒｔに冷却して、水に注ぐ。該混合物を１０分間撹拌し、次いで氷浴で冷却し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１〜１２に塩基性化して、ＤＣＭで抽出する（３回）。合併した有機分画を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０：４０）で残渣を精製して、副題化合物を明黄色固体の形態で得る。
【００６７】
２−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン：１ｍｌのＥｔＯＨに、４−クロロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．００ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）−ヒドラジン（１．０５ｍｍｏｌ）および３５０μｌのトリエチルアミンを加える。混合物をマイクロウェーブリアクター内で、密封フラスコ中で１０分間、１２０℃で撹拌する。次いで、さらに（４−メトキシフェニル）−ヒドラジン（０．５ｍｍｏｌ）を加える。同じ条件下で１０分間、１５０℃で混合物を撹拌し、次いでｒｔにゆっくりと冷却する。沈殿固体を濾取し、ＥｔＯＨおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、副題化合物を黄色固体の形態で得る。
【００６８】
２−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン（２０．６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（３０ｍｌ）に溶解させ、３個の密封反応容器に移す。それぞれの溶液を油浴中で１１０℃で２．５時間撹拌し、次いでｒｔに冷却する。次いで３つの反応混合物を全て５００ｍｌの氷／水に注ぎ、黄色懸濁液を得る。１０分後、４Ｎ水酸化ナトリウムで該溶液のｐＨを７〜８に調節して白色懸濁液を得て、これを濾過する。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて３−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。[ESIMS [M+H]+ = 310.0; HPLC RtB = 1.325 分]。
【００６９】
２−（４−メトキシ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン：マイクロウェーブ反応容器中の３−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン（０．６５ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロベンジルアルコール（０．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）と０．５ＭのＫＨＭＤＳ溶液（０．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解させる。該フラスコを密封し、マイクロウェーブリアクターで１００℃に加熱する。９０分後、混合物をｒｔに冷却し、真空下で溶媒を除去する。フラッシュクロマトグラフィー（０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で残渣を精製して、副題化合物を白色固体の形態で得る。 [ESIMS [M+H]+ = 450.2; HPLC RtB = 2.984分; 1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) 3.89 (s, 3H), 5.69 (s, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.67-7.69 (m, 3H), 8.05 (d, 1H) 8.50 (d, 1H), 9.12 (s, 1H)]。
【００７０】
実施例２〜１２４：
表１の化合物は、実施例１に記載の方法に準じて得ることができる。
表１
【表１】
2010535844.tif 000010
【表２】
2010535844.tif 000011
【表３】
2010535844.tif 000012
【表４】
2010535844.tif 000013
【表５】
2010535844.tif 000014
【表６】
2010535844.tif 000015
【表７】
2010535844.tif 000016
【表８】
2010535844.tif 000017
【表９】
2010535844.tif 000018
【表１０】
2010535844.tif 000019
【表１１】
2010535844.tif 000020
【００７１】
表２：
本発明の薬物のＧＡＢＡ−Ａアルファ２および／またはアルファ１受容体調節剤としての活性を上記のとおり試験する（アルファ１または２サブユニットとベータおよびガンマサブユニットを発現するトランスフェクト真核細胞系の蛍光測定）。３μＭの本化合物と準最大濃度のＧＡＢＡ（ＥＣ２０）で試験する。値は、本発明の薬物の非存在下で得られる蛍光シグナルと比較した蛍光シグナルの増加率を意味する「％ｍｏｄ」として表す。
【表１２】
2010535844.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成22年5月10日(2010.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基形または酸付加塩形の式（Ｉ）
【化１】
2010535844.tif 000028
〔式中、
Ｒ３は所望により置換されたアリール基、所望により置換されたシクロアルキル基、所望により置換されたヘテロアリール基、所望により置換されたヘテロシクリル基；置換されたアルキル基を意味し、そして
ｍは０、１、２または３を意味するか
または
Ｒ３は水素を意味し、そして
ｍは２、３、４、５または６を意味し；
Ｒ５は水素またはアルキルを意味し；
ＹはＯまたはＳを意味し；
Ｒ１は所望により置換されたアリール基、所望により置換されたシクロアルキル基または所望により置換されたアルキル基を意味し；
Ｘ１はＮ、ＣＲ４を意味し；
Ｘ２はＮ、ＣＲ４を意味し；
Ｘ３はＮ、ＣＲ４を意味し；
Ｘ４はＮ、ＣＲ４を意味し；
Ｒ４は水素または水素以外の置換基を意味し；
Ｒ２は水素または水素以外の置換基を意味する；
ただし、Ｘ１〜Ｘ４の２個以下が窒素を意味する〕
の化合物。
【請求項２】
Ｒ３がアリール基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル基、３〜８個の環原子を有するヘテロアリール基または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を意味し；
ここで該アリール基、該（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、該ヘテロアリール基、該ヘテロシクリル基は非置換、モノ置換、ジ置換またはテトラ置換されており、所望の置換基はハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ基に２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−から成る群から独立して選択され、最後の４個の所望の置換基はそれぞれの場合において、当該基の２個の隣接環炭素原子に結合しており、
ここで前記（Ｃ１−８）アルキル基はモノ置換またはジ置換されており、該（Ｃ１−８）アルキル基上の所望の置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシから成る群から独立して選択され；
Ｒ５が水素または（Ｃ１−４）アルキルを意味し、
Ｒ３が水素以外の上記定義の置換基であるとき、ｍが０、１または２を意味するか；
または
Ｒ３（ＣＨＲ５）ｍ−がエチル、ｎ−、イソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ．−、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−、ｓｅｃ．−、ｎｅｏ．−、イソ−ペンチル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ．−ヘキシルを意味し、
Ｒ１が所望によりモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ置換されたアリール基、所望によりモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ置換されたシクロアルキル基または所望によりモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ置換されたアルキル基を意味し；該置換基がハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ基に２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、モルホリノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ピペリジノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ピロリジノ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシおよび−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−から成る群から独立して選択され、最後の所望の置換基は、該アリール基の２個の隣接環炭素原子に結合しており；
Ｒ２が水素、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ基に２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ４がそれぞれ、水素、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン置換（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ基に２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、２個の同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル基を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシまたはヘテロアリールから成る群から独立して選択され；
ＹがＯを意味する、
請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
遊離塩基形または酸付加塩形の請求項１または２に定義の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
Ａ）式（ＩＩ）
【化２】
2010535844.tif 000029
〔式中、置換基は請求項１の式（Ｉ）で定義のとおりであり、Ｌは脱離基、例えばハロゲン、トシレート、メシレートを意味する〕
の化合物を式（ＩＩＩ）
【化３】
2010535844.tif 000030
〔式中、置換基は請求項１の式（Ｉ）で定義のとおりである〕
の化合物と、所望により塩基、例えばヒドリドの存在下；所望により１種以上の希釈剤の存在下で反応させる工程；
または
Ｂ）式（ＩＶ）
【化４】
2010535844.tif 000031
〔式中、置換基は式（Ｉ）で定義のとおりである〕
の化合物をＰＯＣｌ３と反応させ、
次いで式（ＩＩＩ）
【化５】
2010535844.tif 000032
〔式中、置換基は請求項１の式（Ｉ）で定義のとおりである〕
の化合物と、所望により塩基、例えばヒドリドの存在下；所望により１種以上の希釈剤の存在下で反応させる工程；
次いで所望により、得られた式（Ｉ）の化合物の還元、酸化または官能化反応および／または次いで所望により存在する保護基の切断
および
次いで所望により、得られる遊離塩基形または酸付加塩形の式（Ｉ）の化合物を回収する工程；
を含む方法。
【請求項４】
医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
医薬の有効成分としての、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
ＧＡＢＡ−Ａ受容体によって調節され得るかまたは介在される状態、疾患または障害の処置、予防または進行の遅延用医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
医薬担体または希釈剤と共に、有効成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療上有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物と第２の薬物を含む、同時または逐次投与のための組合せ剤。
【国際調査報告】
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