(57)【要約】【課題】表面（例えば皮膚）に容易に塗布できる、改良された、新規な抗菌性組成物の提供。好ましくは、抵抗性細菌を生じさせない、上記抗菌性組成物の提供。【解決手段】担体と、次式の式（１）で表される化合物とを含んでなる抗菌性組成物：Ｒ１−Ｙ１−Ｘ−Ｙ２Ｒ２（１）（式中、Ｘは１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンを表し、Ｙ１及びＹ２は各々独立に１０個以上２４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素鎖を表し、Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、ハロ又はＯＲ３を表し、Ｒ３は水素又はＲ４を表し、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又はＲ６を表し、Ｒ５は水素又は１個以上４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素基を表し、Ｒ６は１個以上４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素基を表す）。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
担体と、次式の式（１）の化合物とを含んでなる抗菌性組成物。
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ−Ｙ２Ｒ２    （１）
（式中、Ｘは１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンを表し、
Ｙ１及びＹ２は各々独立に１０個以上２４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素鎖を表し、
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、ハロ又はＯＲ３を表し、
Ｒ３は水素又はＲ４を表し、
Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又はＲ６を表し、
Ｒ５は水素、又は１個以上４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素基を表し、
Ｒ６は１個以上４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素基を表す）
【請求項２】
前記抗菌性組成物が、医薬であり、前記担体が、局所投与に適する薬理学的に許容できる担体である、請求項１記載の抗菌性組成物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、水素、塩素又はＯＨ基を表す、請求項１記載の抗菌性組成物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、水素を表す、請求項１記載の抗菌性組成物。
【請求項５】
Ｙ１及びＹ２が、１２個の炭素原子を有する炭化水素鎖を含んでなる、請求項１記載の抗菌性組成物。
【請求項６】
Ｙ１及びＹ２が、１６個の炭素原子を有する炭化水素鎖を含んでなる、請求項１記載の抗菌性組成物。
【請求項７】
Ｙ１が、１２個の炭素原子を有する炭化水素鎖を含んでなり、かつ、Ｙ２が、１６個の炭素原子を有する炭化水素鎖を含んでなる、請求項１記載の抗菌性組成物。
【請求項８】
Ｙ１及びＹ２が、各々、炭化水素鎖の混合を表す、請求項１記載の抗菌性組成物。
【請求項９】
Ｙ１で表される炭化水素鎖の少なくとも５０％が、１２個の炭素原子を含んでなり、かつ、Ｙ２で表される炭化水素鎖の少なくとも５０％が、１６個の炭素原子を含んでなる、請求項８記載の抗菌性組成物。
【請求項１０】
Ｙ１で表される炭化水素鎖の少なくとも７５％が、１２個の炭素原子を含んでなり、かつ、Ｙ２で表される炭化水素鎖の少なくとも７５％が、１６個の炭素原子を含んでなる、請求項８記載の抗菌性組成物。
【請求項１１】
Ｙ１で表される炭化水素鎖の少なくとも９０％が、１２個の炭素原子を含んでなり、かつ、Ｙ２で表される炭化水素鎖の少なくとも９０％が、１６個の炭素原子を含んでなる、請求項８記載の抗菌性組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物がゲルである、請求項１記載の抗菌性組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、ペースト、ローション又はスプレーである、請求項１記載の抗菌性組成物。
【請求項１４】
次式の式（２）で表される化合物を含んでなる抗菌性組成物。
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ−Ｚ−（Ｘ−Ｙ２Ｒ２）ｎ    （２）
（式中、Ｚは複数の第一級ヒドロキシル基を有するポリオールを表し、
前記第一級ヒドロキシル基のうちの少なくとも２つはＲ１−Ｙ１−Ｘ又はＲ２−Ｙ２−Ｘ基で置換され、
Ｘは１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンを表し、
Ｙ１及びＹ２は各々独立に１０個以上２４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素鎖を表し、
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、ハロ又はＯＲ３を表し、
Ｒ３は水素又はＲ４を表し、
Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又はＲ６を表し、
Ｒ５は水素又は１個以上４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素基を表し、
Ｒ６は１個以上４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素基を表し、
ｎはｍ−１（ｍはポリオールの第一級ヒドロキシル基の数を表す）までのあらゆる数を表す）
【請求項１５】
前記ポリオールがアルカンポリオールである、請求項１４記載の抗菌性組成物。
【請求項１６】
前記アルカンポリオールが、グリセロール、マンニトール、エチレングリコール又はポリエチレングリコールである、請求項１５記載の抗菌性組成物。
【請求項１７】
前記ポリオールが炭水化物である、請求項１４記載の抗菌性組成物。
【請求項１８】
前記ポリオールがタンパク質である、請求項１４記載の抗菌性組成物。
【請求項１９】
前記ポリオールがゲル化剤である、請求項１４記載の抗菌性組成物。
【請求項２０】
前記ゲル化剤が多糖類である、請求項１９記載の抗菌性組成物。
【請求項２１】
前記多糖類が、ゴム、ペクチン、寒天、アルギン酸若しくはその塩、又はカラギーナンである、請求項２０記載の抗菌性組成物。
【請求項２２】
前記ゲル化剤がタンパク質である、請求項１９記載の抗菌性組成物。
【請求項２３】
前記タンパク質が、ゼラチン又はコラーゲンである、請求項２２記載の抗菌性組成物。
【請求項２４】
Ｙ１及びＹ２が、１２、１４、１６又は１８個の炭素原子を有する炭化水素基を含んでなる、請求項１４記載の抗菌性組成物。
【請求項２５】
Ｙ１及びＹ２が、炭化水素鎖の混合を表す、請求項１４記載の抗菌性組成物。
【請求項２６】
前記炭化水素鎖の混合が、１２個の炭素原子を有する炭化水素鎖と、１６個の炭素原子を有する炭化水素鎖とを含んでなる、請求項１４記載の抗菌性組成物。
【請求項２７】
前記炭化水素鎖の少なくとも２５％が、１２個の炭素原子を有し、かつ、前記炭化水素鎖の少なくとも２５％が、１６個の炭素原子を有する、請求項１４記載の抗菌性組成物。
【請求項２８】
前記炭化水素鎖の少なくとも７５％が、１２個の炭素原子又は１６個の炭素原子を有する、請求項１４記載の抗菌性組成物。
【請求項２９】
前記炭化水素鎖の少なくとも９０％が、１２個の炭素原子又は１６個の炭素原子を有する、請求項１４記載の抗菌性組成物。
【請求項３０】
Ｒ１及びＲ２が、各々独立に水素、塩素又はＯＨ基を表す、請求項１４記載の抗菌性組成物。
【請求項３１】
Ｒ１及びＲ２が、水素を表す、請求項３０記載の抗菌性組成物。
【請求項３２】
前記組成物が塗料である、請求項１４記載の抗菌性組成物。
【請求項３３】
前記組成物が織物である、請求項１４記載の抗菌性組成物。
【請求項３４】
前記組成物が医薬組成物である、請求項１４記載の抗菌性組成物。
【請求項３５】
前記医薬組成物がゲルである、請求項３４記載の抗菌性組成物。
【請求項３６】
前記ゲルが、基本的に前記化合物及び水からなる、請求項３５記載の抗菌性組成物。
【請求項３７】
前記医薬組成物が、ペースト、ローション又はスプレーである、請求項３４記載の抗菌性組成物。
【請求項３８】
次式の式（２）で表される化合物
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ−Ｚ−（Ｘ−Ｙ２Ｒ２）ｎ    （２）
（式中、Ｚは複数の第一級ヒドロキシル基を有するポリオールを表し、
前記第一級ヒドロキシル基のうちの少なくとも２つはＲ１−Ｙ１−Ｘ又はＲ２−Ｙ２−Ｘ基で置換され、
Ｘは１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンを表し、
Ｙ１及びＹ２は各々独立に１０個以上２４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素鎖を表し、
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、ハロ又はＯＲ３を表し、
Ｒ３は水素又はＲ４を表し、
Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又はＲ６を表し、
Ｒ５は水素又は１個以上４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素基を表し、
Ｒ６は１個以上４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素基を表し、
ｎはｍ−１（ｍはポリオール中の第一級ヒドロキシル基の数を表す）までのあらゆる数を表す）
を含んでなる抗菌性組成物の調製方法であって、
前記方法が、
（ａ）複数の第一級ヒドロキシル基を有するポリオールの溶液を準備するステップと、
（ｂ）前記ポリオール中の少なくとも２つの第一級ヒドロキシル基を離脱基に変換するステップと、
（ｃ）Ｒ−Ｙ−Ｑ（式中、Ｒは水素、ハロ又はＯＲ３を表し、Ｙは１０個以上２４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素鎖を表し、Ｑは１−アゾニア−４−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを表す）を添加するステップとを有してなる方法。
【請求項３９】
前記離脱基が、スルホネートエステル基又はハロ基である、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
前記離脱基が、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート及びメチルスルホネートからなる群から選択されるスルホネートエステル基である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
前記離脱基が、クロロ基及びブロモ基からなる群から選択されるハロ基である、請求項３９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）本特許出願は、２００６年８月３０日に出願の米国仮特許出願第６０／８２３９６０号、及び２００６年１０月２７日に出願の米国仮特許出願第６０／８６３１４７号の優先権を主張し、その開示内容を本願明細書に援用する。
【０００２】
（技術分野）本発明は、抗菌性組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
現在の抗菌剤抵抗性バクテリア及び他の微生物の脅威の存在により、バイオテロリズムの脅威と同様、微生物感染症から人間を保護するための新規な方法の開発が、より重要なものとなっている。例えば、表面に塗布することにより、抗菌剤抵抗性微生物を生じさせることなく、抗菌保護をなしうる、新規な組成物を開発することが重要である。かかる組成物は、例えば病院や、細菌汚染が発生するか若しくは発生すると考えられる、軍隊及び民間人の手術において有用である。
【０００４】
新規な抗菌性組成物の開発においては、更に抗生物質抵抗性の獲得を防止することが重要である。したがって、新規な抗菌性組成物は、非特異的な、非代謝的な機構を経て機能するのが理想的である。
【０００５】
例えば、ポリカチオン（第四級アンモニウム）ストリングが、Ｒｏｂｅｒｔ  Ｅｎｇｅｌの研究室において開発されている。非特許文献１：Ｆａｂｉａｎら、Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．，１００７（１９９７）、Ｓｔｒｅｋａｓら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．３６４，１２９−１３１（１９９９）を参照のこと。これらのストリングは抗菌活性を有することが報告されている。非特許文献２：Ｃｏｈｅｎら、Ｈｅｔｅｒｏａｔ．Ｃｈｅｍ．１１，５４６−５５５（２０００）を参照のこと。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｆａｂｉａｎら、Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．，１００７（１９９７）、Ｓｔｒｅｋａｓら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．３６４，１２９−１３１（１９９９）
【非特許文献２】Ｃｏｈｅｎら、Ｈｅｔｅｒｏａｔ．Ｃｈｅｍ．１１，５４６−５５５（２０００）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
以上より、表面（例えば皮膚）に容易に塗布できる、改良された新規な抗菌性組成物に対するニーズが存在するのは明らかである。理想的には、上記抗菌性組成物は細菌の抵抗性を生じさせない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
これらの課題及び他の課題は、当該技術における当業者にとって明らかであり、担体と、次式（式（１））で表される化合物とを含んでなる抗菌性組成物を提供することによって解決される。
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ−Ｙ２Ｒ２    （１）
式中、Ｘは１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンを表し、
Ｙ１及びＹ２は各々独立に１０個以上２４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素鎖を表し、
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、ハロ又はＯＲ３を表し、
Ｒ３は水素又はＲ４を表し、
Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又はＲ６を表し、
Ｒ５は水素又は１個以上４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素基を表し、
Ｒ６は１個以上４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素基を表す。
【０００９】
他の実施形態では、本発明は、次式（式（２））で表される化合物を含んでなる抗菌性組成物に関する。
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ−Ｚ−（Ｘ−Ｙ２Ｒ２）    （２）
式中、Ｚは複数の第一級ヒドロキシル基を有するポリオールを表し、
前記第一級ヒドロキシル基のうちの少なくとも２つは、Ｒ１−Ｙ１−Ｘ又はＲ２−Ｙ２−Ｘ基で置換され、
Ｘは１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンを表し、
Ｙ１及びＹ２は各々独立に１０個以上２４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素鎖を表し、
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、ハロ又はＯＲ３を表し、
Ｒ３は水素又はＲ４を表し、
Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又はＲ６を表し、
Ｒ５は水素又は１個以上４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素基を表し、
Ｒ６は１個以上４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素基を表し、
ｎはｍ−１（ｍはポリオール中の第一級ヒドロキシル基の数を表す）までのあらゆる数を表す。
【００１０】
更に別の実施形態では、本発明は、次式（式（２））で表される化合物を含んでなる抗菌性組成物の調製方法に関する。
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ−Ｚ−（Ｘ−Ｙ２Ｒ２）    （２）
式中、Ｚは複数の第一級ヒドロキシル基を有するポリオールを表し、
第一級ヒドロキシル基のうちの少なくとも２つは、Ｒ１−Ｙ１−Ｘ又はＲ２−Ｙ２−Ｘ基で置換され、
Ｘは１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンを表し、
Ｙ１及びＹ２は各々独立に１０個以上２４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素鎖を表し、
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、ハロ又はＯＲ３を表し、
Ｒ３は水素又はＲ４を表し、
Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又はＲ６を表し、
Ｒ５は水素又は１個以上４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素基を表し、
Ｒ６は１個以上４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素基を表し、
ｎはｍ−１（ｍはポリオール中の第一級ヒドロキシル基の数を表す）までのあらゆる数を表す。前記方法は、
（ａ）ポリオールの溶液を準備するステップと、
（ｂ）ポリオール中の少なくとも２つの第一級ヒドロキシル基を離脱基に変換するステップと、
（ｃ）Ｒ−Ｙ−Ｑを添加するステップ（式中、Ｒは水素、ハロ又はＯＲ３を表し、Ｙは１０個以上２４個以下の炭素原子を含んでなる炭化水素鎖を表し、Ｑは１−アゾニア−４−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを表す）とを有してなる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、微生物（例えば細菌）による侵入から表面を保護するのに適切な、新規な抗菌性組成物に関する。微生物が生存、増殖できるいかなる表面も、本発明の抗菌性組成物で処理することができる。上記表面の幾つかの例としては、金属、木、プラスチック、ガラス、タンパク質及び炭水化物の表面が挙げられる。上記表面としては、医療用の器材及び装置の表面、運動競技用の衣類及び器材、合成材料（例えばポリエステル及びレーヨン）、及び食品（例えば野菜、根菜、果物など）が挙げられる。
【００１２】
同様に、微生物が生存、増殖できるあらゆる組成物を、本発明の抗菌性組成物で処理することができる。かかる組成物の幾つかの例としては、塗料、歯みがき、ローション剤及び化粧品などが挙げられる。
【００１３】
本願明細書においては、炭化水素基と炭化水素鎖とは意味が異なる。炭化水素基の場合、他の化学的部分と一端のみを介して結合する。炭化水素鎖の場合、他の化学的部分（例えば基又は原子）と各末端を介して独立に結合する。
【００１４】
抗菌性組成物：
本発明の一態様では、上記組成物は、次式の構造式で表される抗菌性化合物を含んでなる。
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ−Ｙ２−Ｒ２    （式１）
式１では、Ｘは次式の１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２．］オクタンを表す。
【化１】
2010502613.tif 000002
式中、Ｙ１及びＹ２は各々独立に炭化水素鎖を表し、
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、ハロ又はＯＲ３を表し、
ハロとはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、
Ｒ３は水素又はＲ４を表し、
Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又はＲ６を表し、
Ｒ５は水素又は炭化水素基を表し、
Ｒ６は炭化水素基を表す。
【００１５】
Ｒ５及びＲ６の炭化水素基は、１個以上４個以下の炭素原子を含んでなる（すなわちＣ１−Ｃ４である）。基中の炭素原子は全て飽和であってもよく、又は全て不飽和であってもよい。あるいは、当該基は飽和炭素原子と不飽和炭素原子との混合を含んでなってもよい。不飽和炭化水素基は、１つ以上の二重結合及び／又は三重結合を含む。
【００１６】
炭化水素基の幾つかの例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、プロペニル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基及び１−若しくは２−ブチニル基が挙げられる。更なる炭化水素基としては、３−ブテニル基及び１，３−ブタジエニル基が挙げられる。好適な炭化水素基はメチル基及びエチル基である。
【００１７】
式１の炭化水素鎖は、分岐鎖状ではない。鎖中の炭素原子の全ては、飽和であってもよく、又は全て不飽和であってもよい。あるいは、鎖は飽和炭素原子と不飽和炭素原子との混合を含んでなってもよい。不飽和炭化水素鎖は、１つ以上の二重結合及び／又は三重結合を含む。
【００１８】
Ｙ１及びＹ２の炭化水素鎖の最小の炭素原子数は、１０である。Ｙ１及びＹ２の炭化水素鎖の最大の炭素原子数は、２４である。Ｙ１及びＹ２の好適な鎖長は、１２又は１６の炭素原子長である。１つの例示的実施形態では、Ｙ１は１２の炭素原子数の炭化水素鎖を表し、Ｙ２は１６の炭素原子数の炭化水素鎖を表す。他の実施形態では、Ｙ１及びＹ２は両方とも１２の炭素原子数を表す。更に別の実施形態では、Ｙ１及びＹ２は両方とも１６の炭素原子数を表す。
【００１９】
幾つかの飽和Ｃ１０−Ｃ２４炭化水素鎖の例としては、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基及びオクタデシル基の鎖が挙げられる。幾つかの不飽和Ｃ１０−Ｃ２４炭化水素鎖の例としては、オレイル基、リノレイル基及びリノレニル基（特にシス−オレイル基、シス，シス−リノレイル基及びシス，シス，シス−リノレニル基）が挙げられる。
【００２０】
本発明の他の態様では、上記組成物は、以下の構造を有する抗菌性化合物を含んでなる：
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ−Ｚ−（Ｘ−Ｙ２Ｒ２）ｎ    （式２）
式２中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２及びＸは、式１の化合物に関して上記したのと同様の限定、特徴及び／又は選択可能性を有する、同一の構造を表す。
【００２１】
本発明の（例えば式１又は式２の）抗菌性化合物は、第四級アンモニウム基の荷電バランスをとるため、１つ以上のアニオンを含有する。上記のアニオンは一価荷電でもよく、二価荷電でもよく、三価荷電でもよい。アニオンの幾つかの例としては、ハロゲン（例えばＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−及びＩ−）、ＯＨ−などの一価アニオン、並びにＳ−２、ＣＯ３−２、ＳＯ４−２などのＨ−二価アニオン、並びに三価アニオン（例えばＰＯ４−３及びＰＯ３−３）が挙げられる。
【００２２】
ポリオール：
式２におけるＺは、ポリオール（すなわち修飾されたポリオール）を表し、その未修飾の形態中に複数の第一級ヒドロキシル基を有し、未修飾の形態中の少なくとも２つの第一級ヒドロキシル基が、Ｒ１−Ｙ１−Ｘ又はＲ２−Ｙ２−Ｘ基で置換されている。ポリオール（すなわち未修飾のポリオール）は、２つ以上の第一級ヒドロキシル基を有するいかなる分子であってもよい。未修飾のポリオールは、例えばアルカンポリオール、ポリエーテル、炭水化物又はタンパク質であってもよい。
【００２３】
本発明のアルカンポリオールは、２個以上１２個以上の炭素原子、並びに少なくとも２つの第一級ヒドロキシル基を有するアルカンである。アルカンポリオールの幾つかの例としては、グリセロール、マンニトール、エチレングリコール、１，５−ペンタンジオール、１，２，３，４，５，６，７，８−オクタンオクトール、１，６，１２−ドデカントリオール及び３−メタノリル−１，６−ヘキサンヘキソールが挙げられる。
【００２４】
上記ポリオール（例えば未修飾のポリオール）は、ポリエーテルであってもよい。本願明細書では、ポリエーテルとは、複数のエーテル基及び少なくとも２つの第一級ヒドロキシル基を有する分子のことを指し、例えば、上記ポリエーテルは１個以上約１０，０００個以下のエーテル基、好ましくは約１，０００個以下、より好ましくは約１００個以下、最も好ましくは約１０個以下のエーテル基を有してもよい。ポリエーテルの幾つかの例としては、ポリエチレングリコール及びポリテトラヒドロフラン（すなわちポリテトラメチレンエーテルグリコール、ＯＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ）が挙げられる。
【００２５】
炭水化物には、糖類（例えば単糖類、オリゴ糖類及び多糖類）が包含される。オリゴ糖類中の糖単位数は、最小２である。オリゴ糖類中の糖単位数は、典型的には最大１２、好ましくは最大１０である。
【００２６】
多糖類は１３個以上の糖単位を有し、糖単位を数千単位まで（例えば最高約１０，０００まで）有してもよい。本願明細書では、多糖類とは、（＋）−グルコースのポリマーのことを指し、セルロース、澱粉及びグリコーゲンなどが包含される。上記の糖類はＤ型若しくはＬ型立体配置であってもよい。糖単位はアルドース若しくはケトースであってもよい。
【００２７】
糖単位の炭素数は、３から約６であってもよい。３炭糖の例は、グリセルアルデヒドである。４炭糖の例としては、エリトロース及びトレオースが挙げられる。５炭糖の例としては、リボース、アラビノース、キシロース及びリキソースが挙げられる。６炭糖の例としては、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース及びタロースが挙げられる。これらの全ての糖類には、対応する２’−デオキシ誘導体が更に包含される。
【００２８】
上記ポリオールは、第一級ヒドロキシル基を有する少なくとも２つのアミノ酸を有するポリアミノ酸であってもよい。ポリアミノ酸には、オリゴペプチド及びタンパク質が包含される。オリゴペプチドは、２〜１２個のアミノ酸残基を有する。典型的には、タンパク質は１３個以上かつ約１，０００個までのアミノ酸残基を有する。
【００２９】
式２中のｎの文字は、ｍ−１までのあらゆる数を表し、ｍはポリオール（Ｚ）（すなわち未修飾のポリオール）中の第一級ヒドロキシル基の数を表す。例えば、ｎは、Ｒ１−Ｙ１−Ｘ又はＲ２−Ｙ２−Ｘで置換されたヒドロキシル基の数を表し、０超からｍ−１までのいかなる数であってもよい。ｍの最小の値は、２、４及び６である。ｍの最大の数は、ポリオールのタイプに依存する。
【００３０】
炭水化物は、数千個の糖単位を含んでもよい。各糖単位は、典型的には１つの第一級ヒドロキシル基を含む。典型的には、炭水化物において、ｍは１０，０００超であるべきではない。
【００３１】
タンパク質は、１，０００個までのアミノ酸残基を含むことができ、しばしばそれ以上を含むことができる。典型的なタンパク質は、約３００のアミノ酸残基を含む。天然に存在する２０種類のアミノ酸のうち、セリンのみが第一級ヒドロキシル基を含む。典型的には、タンパク質において、ｍは２００超であるべきではない。
【００３２】
好ましくは、本発明のアルカンポリオールは、２個以上１２個以下の炭素原子、並びに少なくとも２つの第一級ヒドロキシル基を含む。典型的には、本発明のアルカンポリオールにおいて、ｍは８超であるべきではない
【００３３】
例えば、Ｚが２，３−ヒドロキシメチル−１，４−ブタンジオールであるとき、アルカンポリオールは４つの第一級ヒドロキシル基を含む。上記ｍの値は４であり、またｎは３までのいかなる数でもあってもよい。２，３−ヒドロキシメチル−１，４−ブタンジオールの場合の抗菌性組成物は、例えばｎの値が２であってもよい。
【００３４】
好ましい実施形態では、上記ポリオールはゲル化剤である。ゲル化剤の幾つかの例としては、多糖類、タンパク質及びそれらの混合物が挙げられる。
【００３５】
炭水化物系のゲル化剤の例は、ゴムである。天然ゴムの例は、ローカストビーンゴムである。
【００３６】
多糖類系のゲル化剤の他の例は、ペクチン、寒天、アルギン酸若しくはカラギーナン又はそれらの塩である。アルギン酸塩の幾つかの例としては、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウム及びアルギン酸カルシウムなどが挙げられる。
【００３７】
タンパク質系のゲル化剤としては、ゼラチンが挙げられる。タンパク質ゼラチン剤の幾つかの例としては、ゼラチンＡ、ゼラチンＢ及びコラーゲンが挙げられる。
【００３８】
Ｚがゲル化剤である式２の化合物の利点は、それらが抗菌性１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン又は１−アゾニア−４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン部分と共有結合した内部ゲル化剤を含んでなるということである。したがって、上記化合物は更なるゲル化剤を添加することなくゲルを形成することができる。好適な組成物は、式２の化合物を含んでなるゲル（式中、Ｚはゲル化剤である）であり、更なるゲル化剤を有さず、例えば基本的に上記化合物及び水からなるゲルである。
【００３９】
ヒドロキシル基の活性化：
本発明の組成物において有用な化合物（例えばポリオール）中のヒドロキシル基は、公知の方法によって活性化され、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン又は１−アゾニア−４−アザビシクロ［２．２．２］オクタンと共有結合されることができる。ヒドロキシル基の活性化は、ヒドロキシル基を求電子離脱基に変換することにより実施できる。適切な求電子離脱基としては、例えばハロ基又は活性エステル基が挙げられる。
【００４０】
幾つかの適切なハロ基としては、クロロ基及びブロモ基が挙げられる。ヒドロキシル基を、例えばチオニルクロリド又は三臭化リンによる処理によって、それぞれクロロ基又はブロモ基に変換することができる。
【００４１】
好適なエステル離脱基としては、スルホン酸エステルが挙げられる。ヒドロキシル基を適切な溶媒中で試薬により処理することによって、ヒドロキシル基をスルホン酸エステルに変換することができる。上記試薬としては、例えば塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル及び塩化メタンスルホニルなどが挙げられる。反応にとり好適な溶媒としては、ピリジン、ヘキサン、ヘプタン、エーテル、トルエン、酢酸エチル及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
試薬の量、適切な溶媒の量及び他の反応条件は、当業者に公知である。
【００４３】
活性化されたポリオールを更に、離脱基を置換するための条件下で、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、又は
Ｒ１−Ｙ１−Ｑ    （式３）
で処理する（式中、Ｑは１−アゾニア−４−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを表す）。Ｒ１及びＹ１は上記の通りである。かかる条件は当業者に公知である。
【００４４】
物質の表面に存在する利用可能な第一級ヒドロキシル部位の全てを活性化する必要はない。例えば、表面上の利用可能なヒドロキシル基の少なくとも約１０％を活性化することによって、その後充分な抗菌性活性を発揮させることができる。好ましくは、利用できるヒドロキシル基の少なくとも約２５％を活性化してもよく、より好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは利用できるヒドロキシル基の少なくとも約７５％を活性化してもよい。
【００４５】
例えば、Ｚが２，０００個のグルコース単位を含んでなる炭水化物であるとき、ｍは２，０００であり、ｎは１９９９までのいかなる数であってもよい。２，０００単位の炭水化物を有する抗菌性組成物では、例えばｎの値は１，５００であってもよい。
【００４６】
他の例では、例えばＺが３００個のアミノ酸残基を含んでなるタンパク質であり、そのうち１５個がセリンであるとき、ｍは１５であり、ｎは１４までのいかなる数であってもよい。３００残基のタンパク質を有する抗菌性組成物では、例えば、ｎの値は７であってもよい。
【００４７】
医薬組成物：
本発明の組成物は、式１又は式２の化合物と、局所適用用の適切な担体（例えば薬理学的に許容できる担体）とを含んでなる。上記組成物は、当業者に公知のいかなる形態であってもよい。例えば、上記組成物はローション、スプレー又はペースト形態であってもよい。ローションの形態においては、上記化合物は、流動可能な、油と水とのエマルジョンの一部である。スプレーの形態においては、上記化合物は、１０μｍ超の直径を有する液滴の状態で、ガス中の液体として分散される。ペーストの形態においては、上記化合物は、粘性を有する液体中に懸濁される。担体中に約２５％（ｗ／ｗ）までの量で含まれる状態で、組成物を局所投与するのが適切である。当業者に公知のように、上記の量は組成物の目的に応じて適宜調整することができる。
【００４８】
あるいは、式１又は式２の化合物をゲル化剤と混合して、ゲルを形成させることもできる。ゲル化剤の幾つかの例としては、薬理学的に許容できるゲル化剤、例えばゴム（特に天然ゴム）、澱粉、ペクチン、寒天及びゼラチンが挙げられる。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、式１又は式２の化合物（式中、Ｙ１及びＹ２は各々異なる炭化水素鎖の混合を表す）を含むことができる。好ましい実施形態では、上記医薬組成物は、少なくとも約２５％、好ましくは少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約７５％、最も好ましくは少なくとも約９０％のＹ１及びＹ２の炭化水素鎖が、それぞれ１２個の炭素原子及び１６個の炭素原子を有する化合物を含んでなる。
【００５０】
好ましい実施形態では、本発明は局所適用に適する新規な医薬組成物に関する。上記組成物は、抗菌性活性を有し、容易に調製でき、ヒト体表面に塗布できる。かかる体表面としては、例えば皮膚、並びに、局所適用の可能な粘膜表面（例えば頬、鼻腔、肛門及び膣の表面）が挙げられる。
【００５１】
抗菌活性：
本発明に係る抗菌性化合物を含む組成物は、優れた抗菌特性を示す。本願明細書における抗菌特性は、単細胞生物（例えば細菌、菌類、藻類及び酵母）、並びにカビの成長を防止する能力のことを指す。
【００５２】
上記の細菌には、グラム陽性細菌及びグラム陰性細菌が包含される。グラム陽性細菌の幾つかの例としては、例えばバチルス  セレウス、ミクロコッカス  ルテウス及びスタフィロコッカス  アウレウスなどが挙げられる。グラム陰性細菌の幾つかの例としては、例えば大腸菌、エンテロバクター  エアロゲネス、エンテロバクター  クロアカエ及びプロテウス  ブルガリスなどが挙げられる。酵母の種としては、例えばサッカロマイセス  セレビジエが挙げられる。
【００５３】
かかる活性による具体的な効果は、抗菌剤の消費をなくせることである。更に、上記の抗菌性活性は非特異的であり、かつ非代謝的である。したがって、抵抗性微生物を生じさせる危険性が低い。
【００５４】
本発明により実現される抗菌特性を示すため、本発明の組成物を様々な表面に塗布し、抗菌活性を試験した。結果を以下に示す。
【実施例】
【００５５】
下記の実施例において、ｄａｂｃｏ−Ｃｎなどの用語は、式Ｒ１−Ｙ１−Ｑ、すなわち上記の式３（式中Ｒ１は水素を表し、Ｙ１はｎ個の炭素原子を有する炭化水素鎖を表し、Ｑは１−アゾニア−４−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを表す）で表される化合物を指す。すなわち、ｄａｂｃｏ−Ｃ１２は１−ドデシル−１−アゾニア−４−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを意味する。
【００５６】
実施例１ａ：ゼラチンＢ−ｄａｂｃｏ−Ｃ１２、１４、１６の調製：
３０ｇのゼラチンＢを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に１当量の塩化トシル（ＴｓＣｌ）を含有する溶液中に溶解させた。溶液を室温で一日反応させた。トシル化ゼラチンＢを水で洗浄し、乾燥させた。トシル化ゼラチンＢを更に、１モル当量のｄａｂｃｏ−Ｃｎ（ｎ＝１２、１４及び１６の混合物）を含有する水溶液に添加し、３日間反応させた。固体状のゼラチンＢ生成物を水で洗浄し、乾燥させた。
【００５７】
実施例１ｂ：ゼラチンＡ−ｄａｂｃｏ−Ｃ１２、ゼラチンＡ−ｄａｂｃｏ−Ｃ１４及びゼラチンＡ−ｄａｂｃｏ−Ｃ１６の調製：
３０ｇのゼラチンＡを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に１当量のＴｓＣｌを含有する溶液に溶解させた。溶液を室温で一日反応させた。トシル化ゼラチンＡを水で洗浄し、乾燥させた。トシル化ゼラチンＡを更に、１モル当量のｄａｂｃｏ−Ｃｎ（ｎ＝１２、１４又は１６）を含有する水溶液に添加し、３日間反応させた。固体状のゼラチンＡ生成物を水で洗浄し、乾燥させた。
【００５８】
実施例２：アガロース−ＯＴＳの調製：
５ｇのアガロースを、１モル当量のＴｓＣｌ（５．３３ｇ）で処理した。アガロース／ＴｓＣｌ混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に添加した。ＮａＨＣＯ３混合物を、室温で３日間撹拌した。
【００５９】
実施例３：アガロース−ＯＴＳの調製：
１０ｇのアガロースを、１モル当量のＴｓＣｌ（１０．７ｇ）で処理した。アガロース／ＴｓＣｌ混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に添加した。ＮａＨＣＯ３混合物を、室温で１日間撹拌した。
【００６０】
実施例４：ブルー紙−アガロース−ＯＴＳ（未洗浄）の調製：
６枚のブルー紙の小片を、実施例３に従い調製したアガロース−ＯＴＳ中に添加し、５分間置いた。対照群として使用するため、小片を更に空気乾燥（未洗浄）した。
【００６１】
実施例５：アガロース−ｄａｂｃｏ−Ｃ１６の調製：
実施例２に従い調製した３２．２７ｇのアガロース−ＯＴＳを、１モル当量のｄａｂｃｏ−Ｃ１６（３８．２５ｇ）を含有する水溶液で処理した。処理された混合物を１００，０００ｒｍｐで７分間遠心分離し、過剰なＨ２Ｏを除去した。残留する溶液を、室温で３日間撹拌した。
【００６２】
実施例６：ブルー紙−アガロース−ＯＴＳ（洗浄）の調製：
８枚のブルー紙の小片を、実施例３に従い調製したアガロース−ＯＴＳ中に添加し、５分間置いた。小片を水道水で５分間洗浄し、空気乾燥させた。
【００６３】
実施例７：顕微鏡用ガラス−アガロース−ＯＴＳ（洗浄）の調製：
３枚の顕微鏡用のスライドガラスを、実施例３に従い調製したアガロース−ＯＴＳに添加し、室温で３日間撹拌させた。スライドを水道水で５分間洗浄し、次に空気乾燥した。得られるスライドを対照群として用いた。
【００６４】
実施例８：顕微鏡用ガラス−アガロース−ＯＴＳ（未洗浄）の調製：
３枚の顕微鏡用のスライドガラスを、実施例３に従い調製したアガロース−ＯＴＳに添加し、室温で３日間置いた。スライドを空気乾燥した。得られるスライドを対照群として用いた。
【００６５】
実施例９：顕微鏡用ガラス−アガロース−ｄａｂｃｏ−Ｃ１６（洗浄）の調製：
３枚の顕微鏡用のスライドガラスを、実施例３に従い調製したアガロース−ＯＴＳに添加し、室温で３日間撹拌した。スライドを更にｄａｂｃｏ−Ｃ１６に添加し、室温で１日間撹拌した。スライドを更に水道水で５分間洗浄し、空気乾燥した。
【００６６】
実施例１０：顕微鏡用ガラス−アガロース−ｄａｂｃｏ（未洗浄）の調製：
３枚の顕微鏡用のスライドガラスを、実施例３に従い調製したアガロース−ＯＴＳに添加し、室温で３日間撹拌した。スライドを更にｄａｂｃｏ−Ｃ１６に添加し、室温で１日間撹拌した。スライドを更に空気乾燥した。
【００６７】
実施例１１：プラスチック小片−アガロース−ＯＴＳ（洗浄）の調製：
３枚のプラスチック小片を、実施例２に従い調製したアガロース−ＯＴＳに添加し、室温で１日間撹拌した。ストリップを更に水道水で５分間洗浄し、次に空気乾燥した。
【００６８】
実施例１２：プラスチック小片−アガロース−ＯＴＳ（未洗浄）の調製：
３枚のプラスチック小片を、実施例２に従い調製したアガロース−ＯＴＳに添加し、室温で１日間撹拌した。ストリップを更に空気乾燥した。得られたストリップは、対照群として使用できる。
【００６９】
実施例１３：プラスチック小片−アガロース−ｄａｂｃｏ−Ｃ１６（洗浄）の調製：
３枚のプラスチック小片を、実施例２に従い調製したアガロース−ＯＴＳに添加し、室温で１日間撹拌した。ストリップを更にｄａｂｃｏ−Ｃ１６に添加し、室温で１日間撹拌した。ストリップを更に水道水で５分間洗浄し、空気乾燥した。
【００７０】
実施例１４：プラスチック小片−アガロース−ｄａｂｃｏ−Ｃ１６（未洗浄）の調製：
３枚のプラスチック小片を、実施例２に従い調製したアガロース−ＯＴＳに添加し、室温で１日間撹拌した。ストリップを更にｄａｂｃｏ−Ｃ１６に添加し、室温で１日間撹拌した。ストリップを更に空気乾燥した。
【００７１】
実施例１５：アガロース−ＯＴＳの調製：
５ｇのアガロースを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液中の１モル当量のＴｓＣｌ（５．３２５ｇ）で処理し、室温で２時間撹拌した。
【００７２】
実施例１６：顕微鏡用ガラス−アガロース−ＯＴＳの調製：
１０枚の顕微鏡スライドガラスを、実施例１５に従い調製したアガロース−ＯＴＳに添加し、室温で４日間撹拌した。スライドを次に水道水で５分間洗浄し、次に空気乾燥した。
【００７３】
実施例１７：アガロース−ｄａｂｃｏ−Ｃ１６の調製：
実施例１５に従い調製した１４０．０ｇのアガロース−ＯＴＳを、１モル当量のｄａｂｃｏ−Ｃ１６（１５４．２２ｇ）に添加し、室温で４日間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させ、表面を硬化させた。
【００７４】
実施例１８：顕微鏡用ガラス−アガロース−ｄａｂｃｏ−Ｃ１６の調製：
実施例１７に従い調製したアガロース−ｄａｂｃｏ−Ｃ１６を、６００ｍｌのＨ２Ｏ中に溶解させた。得られた溶液に、１０枚の顕微鏡スライドガラスを添加し、１日間置いた。スライドを更に水道水で５分間洗浄し、次に空気乾燥した。
【００７５】
実施例１９：アガロース−ＯＴＳの調製：
２００ｍＬの水を、ＮａＨＣＯ３で飽和させた。５．０ｇの純粋なアガロース粉末（ＭＲ＝−０．１３／０．００５）を、１モル当量のＴｓＣｌ（５．３３ｇ）で処理し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に添加した。得られる混合物を、室温で１日間撹拌した。
【００７６】
実施例２０：アガロース−ＯＴＳの調製：
１００ｍＬの水を、ＮａＨＣＯ３で飽和させた。５．０ｇの純粋なアガロース粉末（ＭＲ＝−０．１３／０．００５）を、１モル当量のＴｓＣｌ（５．３３ｇ）で処理し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に添加した。得られる混合物を、室温で１日間撹拌した。
【００７７】
実施例２１：アガロース−ｄａｂｃｏ−Ｃ１６の調製：
液体状のトシル化アガロース（実施例１９に従い調製したアガロース−ＯＴＳ）を、１モル当量のｄａｂｃｏ−Ｃ１６（ＪＨ２３）で処理し、室温で２日間撹拌した。
【００７８】
実施例２２：アガロース−ｄａｂｃｏ−Ｃ１６（スプレーボトル用）の調製：
液体状のトシル化アガロース（実施例２０に従い調製したアガロース−ＯＴＳ）を、１モル当量のｄａｂｃｏ−Ｃ１６で処理した。水を２５ｍＬ添加し、混合物を室温で２日間撹拌した。１００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、溶液を再び室温で３時間撹拌し、全ての固体成分を溶解させた。
【００７９】
実施例２３：アガロース−ＯＴＳの調製：
５．０ｇの純粋なアガロース粉末（３．０ｇのＭＲ＝−０．０２と、２．０ｇのＭＲ＝−０．１３＋／−０．００５の混合物）を、１モル当量のＴｓＣｌ（５．３４ｇ）に添加した。混合物を、３５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に添加し、室温で４日間撹拌した。
【００８０】
実施例２４：アガロース−ｄａｂｃｏ−Ｃ１２の調製：
２．６５ｇのアガロース−ＯＴＳを、１モル当量のｄａｂｃｏ−Ｃ１２（２．９１ｇ）で処理し、２００ｍＬのＨ２Ｏ中で、室温で１日間撹拌した。
【００８１】
実施例２５：顕微鏡用ガラス−アガロース−ｄａｂｃｏ−Ｃ１２（洗浄）の調製：
５枚の顕微鏡用のスライドガラスを、実施例２６に従い調製したアガロース−ｄａｂｃｏ−Ｃ１２中に入れ、室温で４日間撹拌した。スライドを更に水道水で５分間洗浄し、空気乾燥した。
【００８２】
実施例２６：顕微鏡用ガラス−アガロース−ｄａｂｃｏ−Ｃ１２（未洗浄）の調製：
５枚の顕微鏡用のスライドガラスを、実施例２６に従い調製したアガロース−ｄａｂｃｏ−Ｃ１２中に入れ、室温で４日間撹拌した。スライドを更に空気乾燥した。
【００８３】
実施例２７：カバーガラス−アガロース−ｄａｂｃｏ−Ｃ１２（洗浄）の調製：
５枚のカバーガラスを、実施例２６に従い調製したアガロース−ｄａｂｃｏ−Ｃ１２中に入れ、室温で４日間撹拌した。カバーガラスを更に水道水で５分間洗浄し、空気乾燥した。
【００８４】
実施例２８：カバーガラス−アガロース−ｄａｂｃｏ−Ｃ１２（未洗浄）の調製：
５枚のカバーガラスを、実施例２６に従い調製したアガロース−ｄａｂｃｏ−Ｃ１２に入れ、室温で４日間撹拌した。カバーガラスを更に空気乾燥した。
【００８５】
実施例２９：グリセロール−（ｄａｂｃｏ−Ｃ１２）ｍ（ｍは２又は３）の調製：
グリセロールの溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液中で塩化ｐ−トルエンスルホニルと混合した。エタノール中にＤａｂｃｏ−Ｃ１２を含有する溶液を、上記溶液に添加した。上記混合液を周囲温度で２４時間撹拌した。
【００８６】
実施例３０：グリセロール−（ｄａｂｃｏ−Ｃ１２）ｍ（ｍは２又は３）を含有する塗料の調製：
１０．０ｇのグリセロール−（ｄａｂｃｏ−Ｃ１２）（ｍは２又は３）及び１００ｍＬの水を含む溶液を調製した。この溶液を、９０７．２ｇの塗料に添加し、完全に混合した。上記の塗料を更にスプレー又はブラシによって表面に塗布した。
【００８７】
実施例３１：ｄａｂｃｏを含有するラテックス塗料の調製
１００ｍＬのラテックス塗料のサンプル（Ｂｅｈｒ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  Ｐｌｕｓ，＃５３４０、Ｇｌｉｄｄｅｎ  Ｅｖｅｒｍｏｒｅ  Ｆｌａｔ  ＃ＥＭ９０１１、Ｍｉｎｗａｘ  Ｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｃ  Ｃｌｅａｒ  Ｓａｔｉｎ、Ｍｉｎｗａｘ  Ｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｃ  Ｃｌｅａｒ  Ｇｌｏｓｓ）に、１０ｇのビス−１’，３’−（１−ヘキサデシル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−２’−プロパノールテトラクロライドを添加し、混合機で１分間混合した。得られる混合物を、適当な表面（例えば木又はポリウレタン）に塗布し、空気乾燥させた。
【国際調査報告】
2010502613.tif 000003