(57)【要約】少なくとも１つのＣｈｋ１阻害剤と、少なくとも１つのシクロデキストリンを含有する組成物を開示する。さらに、少なくとも１つのＣｈｋ１阻害剤と、少なくとも１つのシクロデキストリンを含有する組成物による癌の治療方法又は癌治療を強化する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）Ｃｈｋ１の阻害が可能な少なくとも１つの二置換尿素化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物、および
（ｂ）少なくとも１つのシクロデキストリン
を含有する組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１つのシクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリン又はそれらの混合物を含んでなる、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１つのシクロデキストリンが、修飾されたシクロデキストリンを含んでなる、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つのシクロデキストリンが、修飾されたβ−シクロデキストリンを含んでなる、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つのシクロデキストリンが、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、アルキルエーテルシクロデキストリン又はそれらの混合物を含んでなる、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つのシクロデキストリンが、スルホブチルエーテル−１−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−４−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルエーテルβ−シクロデキストリン又はそれらの混合物を含んでなる、請求項３記載の組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１つのシクロデキストリンがスルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリンを含んでなる、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの二置換尿素化合物が、次式
【化１】
2010506942.tif 000062
（式中、Ｗはヘテロアリール基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロアリール若しくはアリール基により置換されたＣ1-6アルキル基からなる群から選択され、
Ｚはアリール基及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
式中、Ｗ及びＺの前記アリール基はＲ2により表される１〜４個の置換基で独立に任意に置換されてもよく、Ｗ及びＺの前記ヘテロアリール基はＲ5により表される１〜４個の置換基で独立に任意に置換されてもよく、Ｗの前記ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル基はＲ6により表される１〜２個の置換基で独立に任意に置換されてもよく、
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基及びアリール基からなる群から選択され、
各Ｒ2はハロ、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ3）2、ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ1）ＣＯＲ3、Ｎ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＳＯ2ＮＲ3、Ｃ1-3アルキレンＯＲ3及びＳＲ3からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、シクロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ2Ｒ4、（ハロ基、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ4）2、及びＳＯ2Ｒ4の１つ以上で置換された）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-3アルキレンアリール基、Ｃ1-3アルキレンヘテロアリール基、Ｃ1-3アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-3アルキレンＳＯ2アリール基、任意に置換されてもよいＣl-3アルキレンＮ（Ｒ4）2、ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ4）3+、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基及びＣＨ（Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ4）2）2からなる群から各々独立に選択されるか、
又は２つのＲ3基が共に任意に置換されてもよい３〜６員の脂肪族環を形成し、
各Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-3アルキレンアリール基及びＳＯ2Ｃ1-6アルキル基からなる群から各々独立に選択されるか、
又は２つのＲ4基が共に任意に置換されてもよい３〜６員環を形成し、
各Ｒ5はＣ1-6アルキル基、アリール基、Ｎ（Ｒ3）2、ＯＲ3、ハロ、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ1-3アルキレンアリール基、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ3）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ3及び
【化２】
2010506942.tif 000063
からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ6はハロ及びＣ1-6アルキル基からなる群から各々独立に選択される）、
で示される化合物またはその薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含んでなる、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つの二置換尿素化合物が、以下の構造式
【化３】
2010506942.tif 000064
（式中、Ｗ’はヘテロアリール基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロアリール基若しくはアリール基で置換されたＣ1-6アルキル基からなる群から選択され、
該アリール基Ｗ’はＲ8により表される１〜４の置換基で任意に置換されてもよく、
該ヘテロアリール基Ｗ’はＲ11により表される１〜４の置換基で任意に置換されてもよく、
該ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル基Ｗ’は、１又は２個のＣ1-6アルキル置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒ7は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基及びアリール基からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ8は、ヘテロアリール基、ハロ、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ9）2、ＯＲ9、ＣＯ2Ｒ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ9、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ9、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ9、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＯＲ9、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ9、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＳＯ2ＮＲ9、Ｃ1-6アルキレンＯＲ9及びＳＲ9からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ9は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＳＯ2Ｒ10、ハロ、１つ以上のハロ、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ10）2及びＳＯ2Ｒ10で置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6アルキレンＳＯ2アリール基、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキレンＮ（Ｒ10）2、ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ10）3+、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基、及びＣＨ（Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ10）2）2からなる群から各々独立に選択されるか、
又は、２つのＲ9基は共に、任意に置換されてもよい３〜８員の脂肪族環を形成し、
各Ｒ10は水素、Ｃ1-6アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンアリール及びＳＯ2Ｃ1-6アルキル基からなる群から各々独立に選択されるか、
又は、２つのＲ10基は共に任意に置換されてもよい３〜８員環を形成し、
各Ｒ11はＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルキニル、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ9）2、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｎ（Ｒ7）ＣＯ2Ｒ9、ＯＲ9、ハロ、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、および
【化４】
2010506942.tif 000065
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＳＯ2Ｒ10、１つ以上のハロ、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ10）2及びＳＯ2Ｒ10で置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6アルキレンＳＯ2アリール基、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキレンＮ（Ｒ10）2、ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ10）3+、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基及びＣＨ（Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ10）2）2からなる群から選択され、
Ｒ13及びＲ14は各々独立に水素、ＯＲ9、Ｃ1-6アルキル基、ハロ、Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ1-3アルキレンアリール基、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ17、Ｃ（Ｏ）Ｒ17及びＳＲ17からなる群から選択され、
Ｒ15は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ16又は−ＣＦ3であるか、または、Ｒ14及びＲ15基は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｏ、ＮＲ10及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員の炭素環式脂肪族環又は芳香族環を形成し、
Ｒ16は水素、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、ヘテロアリール及びＣ1-6アルキレンヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｒ17は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アリール基、Ｃ1-3アルキレンアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ1-3アルキレンＣ3-8シクロアルキル基からなる群から各々独立に選択される）
で表される化合物又はその薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含んでなる、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの二置換尿素化合物が、以下の式
【化５】
2010506942.tif 000066
（式中、Ｗ”はヘテロアリール基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロアリール基若しくはアリール基で置換されたＣ1-6アルキル基からなる群から選択され、該アリール基Ｗ”はＲ19により表される１〜４の置換基で任意に置換されてもよく、該ヘテロアリール基Ｗ”はＲ22により表される１〜４の置換基で任意に置換されてもよく、該ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル基Ｗ”は１又は２のＣ1-6アルキル置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒ18は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基及びアリール基からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ19はハロ、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ20）2、ＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ20、Ｎ（Ｒ18）ＣＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＳＯ2ＮＲ20、Ｃ1-6アルキレンＯＲ20及びＳＲ20からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ20は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＳＯ2Ｒ21、１つ以上のハロ、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ21）2、及びＳＯ2Ｒ21で置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6アルキレンＳＯ2アリール基、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキレンＮ（Ｒ21）2、ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ21）3+、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基、及びＣＨ（Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ21）2）2、からなる群から各々独立に選択されるか、
又は、２つのＲ20基は共に、任意に置換されてもよい３〜８員の脂肪族環を形成し、
各Ｒ21は水素、Ｃ1-6アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンアリール及びＳＯ2Ｃ1-6アルキル基からなる群から各々独立に選択されるか、
又は、２つのＲ21基は共に、任意に置換されてもよい３〜８員環を形成し、
各Ｒ22は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルキニル、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ20）2、ＯＲ20、ハロ、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ20）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ20、Ｃ（Ｏ）ＯＲ20、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）ＯＲ20及び
【化６】
2010506942.tif 000067
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ23は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ24又はヘテロアリール基であり、
各Ｒ24は水素、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基及びアルコキシル基からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ25、Ｒ26及びＲ27は各々独立にハロ、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ20）2、ＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ20、Ｎ（Ｒ18）ＣＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＳＯ2ＮＲ20、Ｃ1-3アルキレンＯＲ20及びＳＲ20からなる群から選択される）、
で表される化合物又はその薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含んでなる、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの二置換尿素化合物が、以下の式
【化７】
2010506942.tif 000068
（式中、Ｗ’’’はヘテロアリール基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロアリール基若しくはアリール基で置換されたＣ1-6アルキル基からなる群から選択され、
ここで、
（ａ）該Ｗ’’’基のアリール又はヘテロアリール基は、少なくとも１つのＣＦ3及びヘテロアリールで置換され、
（ｂ）該Ｗ’’’基のアリール基は、Ｒ29により表される１〜３の置換基で任意に置換されてもよく、および
（ｃ）該Ｗ’’’基のヘテロアリール基は、Ｒ32により表される１〜３の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒ28は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基及びアリール基からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ29はヘテロアリール基、ハロ、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ30）2、ＯＲ30、ＣＯ2Ｒ30、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ30）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ30、Ｎ（Ｒ28）ＣＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＳＯ2ＮＲ30、Ｃ1-6アルキレンＯＲ30及びＳＲ30からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ30は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＯ2Ｒ31、ＳＯ2Ｒ31、１つ以上のハロ、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ31）2及びＳＯ2Ｒ31で置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6アルキレンＳＯ2アリール基、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキレンＮ（Ｒ31）2、ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ31）3+、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基及びＣＨ（Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ31）2）2、からなる群から各々独立に選択されるか、
又は、２つのＲ30基は共に、任意に置換されてもよい３〜６員の脂肪族環を形成し、
各Ｒ31は水素、Ｃ1-6アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンアリール及びＳＯ2Ｃ1-6アルキル基からなる群から各々独立に選択されるか、
又は、２つのＲ31基は共に、任意に置換されてもよい３〜６員環を形成し、
各Ｒ32はＣ1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ30）2、ＯＲ30、ハロ、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ30）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ30、Ｃ（Ｏ）ＯＲ30、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ30）2、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｒ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）ＯＲ30、ＣＦ3及び
【化８】
2010506942.tif 000069
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ33はＯＲ38、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ34及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｒ34は水素、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基及びアルコキシル基からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ35、Ｒ36及びＲ37は各々独立に水素、ハロ、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ30）2、ＯＲ30、ＣＯ2Ｒ30、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ30）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ30、Ｎ（Ｒ28）ＣＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＳＯ2ＮＲ30、Ｃ1-6アルキレンＯＲ30及びＳＲ30からなる群から選択され、
Ｒ38は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＳＯ2Ｒ31、１つ以上のハロ、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｎ（Ｒ31）2及びＳＯ2Ｒ31で置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6アルキレンＳＯ2アリール基、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキレンＮ（Ｒ31）2、ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ31）3+、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基及びＣＨ（Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ31）2）2からなる群から選択される）
を有する化合物又はその薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含んでなる、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの二置換尿素化合物が、以下の構造式
【化９】
2010506942.tif 000070
（式中、Ｒ39はハロ、Ｃ1-3アルキル基、ＣＮ及びＣＦ3であり、
Ｒ40は水素、Ｃ1-3アルキル基、ＣＮ、ＯＣ1-3アルキル基、ハロ又はＮ（Ｒ45）2であり、ここで、各Ｒ45は各々独立に水素又はＣ1-3アルキルであり、
Ｒ41は１つの環状Ｎ−Ｒ44基と、もうひとつのＮ−Ｒ44基、環酸素原子若しくは環硫黄原子とを有する、６又は７員の飽和複素環であり、ここで各Ｒ44は各々独立に水素、Ｃ1-3アルキル基、ＣＨ2ＣＮ又はＣＨ2ＣＨ2ＣＮであり、Ｒ41はオキソ基で任意に置換されてもよく、
Ｒ42は水素、Ｃ1-3アルキル基、ＯＣ1-3アルキル基、ＳＣ1-3アルキル基、Ｎ（Ｒ45）2、ＮＲ45Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキル、又は１つのＮ−Ｒ44と、場合により、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換された環とを有する５若しくは６員の飽和複素環基であるか、または、Ｒ40及びＲ42はそれらが結合する炭素原子と共に５〜７員の飽和炭素環を形成し、
Ｒ43は水素又はハロであり、
但し少なくとも１つのＲ40及びＲ42は水素と異なり、
Ｒ43がハロであるとき、Ｒ40又はＲ42は水素である）
を有する化合物又はその薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含んでなる、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの二置換尿素化合物が、以下の式で表される化合物
【化１０】
2010506942.tif 000071
（式中、Ｌ及びＭは各々独立にＮ又はＣ−Ｒ49であり、
但しＬ及びＭのうちの少なくとも１つがＣ−Ｒ49であり、
Ｚ’はＮ又はＣＨであり、
Ｒ46は水素、１つ以上のハロ、ヒドロキシ基、ＣＮ、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ50）2、ＳＲ51、ＳＯＲ51及びＳＯ2Ｒ51で任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ50）2、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基及びＣＨ（Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ50）2）2からなる群から選択され、
Ｒ47及びＲ48は各々独立に水素、ハロ、ＯＲ50、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｎ（Ｒ50）2、Ｃ（Ｏ）（Ｒ50）、アリールＣ1-3アルキル基、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ51、ＣＯＲ51、ＯＣ1-3アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、ＯＣ1-3アルキレンＮ（Ｒ50）2、ＳＲ51、ＳＯＲ51及びＳＯ2Ｒ51からなる群から選択され、
各Ｒ49は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ50）2、ＯＲ50、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ50）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ50、Ｎ（Ｒ50）ＣＯＲ50、Ｎ（Ｒb）Ｃ（Ｏ）ＯＲ50、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル基、Ｎ（Ｒ50）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレン（Ｏ）Ｒ50、Ｎ（Ｒ50）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ50、Ｎ（Ｒ50）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ50、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＳＯ2ＮＲ50、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ50）2、ＯＣ1-3アルキレンＮ（Ｒ50）2、Ｃ1-3アルキレンＯＲ50及びＳＲ51からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ50は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＳＲ51、ＳＯＲ51及びＳＯ2Ｒ51及びＣ1-3アルキレンアリール基から各々独立に選択されるか、
又は、２つのＲ50基は共に、任意に置換されてもよい３〜６員環を形成し、
各Ｒ51は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アリール基、アリールＣ1-3アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基及びＣ1-3アルキレンＣ3-8シクロアルキル基から各々独立に選択される）、
又はその薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含んでなる、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの二置換尿素化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１記載の組成物：
１−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素、
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−尿素、
１−［６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−ピラジン−２−イル］−３−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（１，５−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素、
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−（１，５−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−尿素、
１−［６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−ピラジン−２−イル］−３−（１，５−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素、
１−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素、
１−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−［６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−ピラジン−２−イル］−尿素、
１−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素、
１−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素、
１−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−［６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−ピラジン−２−イル］−尿素、
１−［１−（２−アミノエチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素、
１−［１−（２−アミノエチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素、
１−［１−（３−アミノ−プロピル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素、及び
１−［１−（３−アミノ−プロピル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素、並びに
その混合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの二置換尿素化合物が以下の構造を有する化合物を含んでなる、請求項１記載の組成物：
【化１１】
2010506942.tif 000072
【化１２】
2010506942.tif 000073
【化１３】
2010506942.tif 000074
【化１４】
2010506942.tif 000075
【化１５】
2010506942.tif 000076
【化１６】
2010506942.tif 000077
【化１７】
2010506942.tif 000078
【化１８】
2010506942.tif 000079
【化１９】
2010506942.tif 000080
【化２０】
2010506942.tif 000081
又はその混合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１６】
シクロデキストリンに対する二置換尿素化合物のモル比が、少なくとも約１：１〜少なくとも約ｎ：１であり、ｎがシクロデキストリンの複合体形成部位の総数を表す、請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
シクロデキストリンに対する二置換尿素化合物のモル比が、約９：１以下である、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
シクロデキストリンに対する二置換尿素化合物のモル比が、約５：１以下である、請求項１６記載の組成物。
【請求項１９】
シクロデキストリンに対する二置換尿素化合物のモル比が、約２：１以下である、請求項１６記載の組成物。
【請求項２０】
ｐＨ調整剤を更に含んでなる、請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
水溶液中で約２〜約８のｐＨを有する、請求項１記載の組成物。
【請求項２２】
水溶液中で約３〜約５のｐＨを有する、請求項２１記載の組成物
【請求項２３】
水溶液中で約４〜約４．７のｐＨを有する、請求項２１記載の組成物。
【請求項２４】
抗癌剤を更に含んでなる、請求項１記載の組成物。
【請求項２５】
前記抗癌剤がＣｈｋ１活性化剤を含んでなる、請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
細胞保護剤を更に含んでなる、請求項１記載の組成物。
【請求項２７】
制吐剤を更に含んでなる、請求項１記載の組成物。
【請求項２８】
造影剤を更に含んでなる、請求項１記載の組成物。
【請求項２９】
薬理学的に許容できる賦形剤を更に含んでなる、請求項１記載の組成物。
【請求項３０】
組成物が実質的に無水である、請求項１記載の組成物。
【請求項３１】
水が約５重量％未満の量で存在する、請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
水が約２重量％未満の量で存在する、請求項３０記載の組成物。
【請求項３３】
水が約１重量％未満の量で存在する、請求項３０記載の組成物。
【請求項３４】
組成物が凍結乾燥される、請求項１記載の組成物。
【請求項３５】
組成物が噴霧乾燥される、請求項１記載の組成物。
【請求項３６】
患者に治療的有効量の抗癌剤及び治療的有効量の請求項１記載の組成物を投与することを含んでなる、癌治療を強化する方法。
【請求項３７】
患者に治療的有効量の抗癌剤及び治療的有効量の請求項１記載の組成物を投与することを含んでなる、癌を治療する方法。
【請求項３８】
請求項１の組成物の同時若しくは連続的な使用に基づく抗癌剤の治療的有効量が、請求項１記載の組成物がない場合の患者に対して示される抗癌剤の治療的有効量より少ない、請求項３６又は３７記載の方法。
【請求項３９】
前記抗癌剤がＣｈｋ１活性化剤である、請求項３６又は３７記載の方法。
【請求項４０】
前記抗癌剤及び請求項１記載の組成物が同時に又は順次投与される、請求項３６又は３７記載の方法。
【請求項４１】
前記抗癌剤が請求項１の組成物の前に投与される、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
請求項１記載の組成物が、経皮、皮下、筋肉内、関節内注射、肺内、口腔内、舌下、鼻腔内、吸入、経皮、膣内、経口、非経口、直腸内、静脈内、皮内、局所、眼内及び／又は腹膜内投与される、請求項３６又は３７記載の方法。
【請求項４３】
前記抗癌剤が、化学療法剤、放射線治療剤又はその両方を含んでなる、請求項３６又は３７記載の方法。
【請求項４４】
前記化学療法剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン又はそのアンタゴニスト、放射性同位元素、抗体及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、シスプラチン、メトトレキサート、トリメトレキセート及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
前記抗癌剤がアルキル化剤である、請求項３６又は３７記載の方法。
【請求項４７】
前記アルキル化剤がナイトロジェンマスタードである、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
前記ナイトロジェンマスタードが、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン又はクロラムブシルである、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
前記抗癌剤がニトロソ尿素である、請求項３６又は３７記載の方法。
【請求項５０】
前記ニトロソ尿素が、カルマスティン、ロムスチン又はセムスチンである、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
前記抗癌剤が、エチレンイミン又はメチルメラミンである、請求項３６又は３７記載の方法。
【請求項５２】
前記エチレンイミン又はメチルメラミンが、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミド又はヘキサメチルメラミンである、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
前記抗癌剤がアルキルスルホネートである、請求項３６又は３７記載の方法。
【請求項５４】
前記アルキルスルホネートがブスルファンである、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
前記抗癌剤がトリアジンである、請求項３６又は３７記載の方法。
【請求項５６】
前記トリアジンがダカルバジンである、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記抗癌剤が代謝拮抗剤である、請求項３６又は３７記載の方法。
【請求項５８】
前記代謝拮抗剤が葉酸アナログである、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
前記葉酸アナログが、メトトレキサート、トリメトレキセート又はペメトレキセドである、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
前記代謝拮抗剤がピリミジンアナログである、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
前記ピリミジンアナログが、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、５−アザシチジン又は２，２’−ジフルオロデキシシチジンである、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
前記代謝拮抗剤がプリンアナログである、請求項５７記載の方法。
【請求項６３】
前記プリンアナログが、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、２’−デオキシコフォルマイシン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビン塩又は２−クロロデオキシアデノシンである、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
前記代謝拮抗剤が、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤である、請求項５７記載の方法。
【請求項６５】
前記Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤が、カンプトセシン、トポテカン又はイリノテカンである、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
前記抗癌剤が天然物由来である、請求項３６又は３７記載の方法。
【請求項６７】
前記抗癌剤がエピポドフィロトキシンである、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
前記エピポドフィロトキシンがエトポシド又はテノポシドである、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
天然物がビンカアルカロイドである、請求項６６記載の方法。
【請求項７０】
前記ビンカアルカロイドが、ビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビンである、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
前記抗癌剤が抗生物質である、請求項３６又は３７記載の方法。
【請求項７２】
前記抗生物質が、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン又はブレオマイシンである、請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
前記抗癌剤が放射線感受性増強剤である、請求項３６又は３７記載の方法。
【請求項７４】
前記放射線感受性増強剤が、５−ブロモデオキシウリジン、５−ヨードデオキシウリジン又はブロモデオキシシチジンである、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
前記抗癌剤がプラチナ配位化合物である、請求項３６又は３７記載の方法。
【請求項７６】
前記プラチナ配位化合物が、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチンである、請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
前記抗癌剤がヒドロキシ尿素である、請求項３６又は３７記載の方法。
【請求項７８】
前記抗癌剤がメチルヒドラジン誘導体である、請求項３６又は３７記載の方法。
【請求項７９】
前記メチルヒドラジン誘導体がＮ−メチルヒドラジン又はプロカルバジンである、請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
放射線治療剤が、γ線、Ｘ線、紫外線、可視放射線、赤外線及びマイクロ波、並びにそれらの混合線からなる群から選択される、請求項４３記載の方法。
【請求項８１】
前記癌が以下からなる群から選択される、請求項３６又は３７記載の方法：
非小細胞肺癌、粘液腫及び円形細胞腫瘍、局所的に進行した腫瘍、転移性癌、Ｅｗｉｎｇ肉腫、癌転移、リンパ節転移、扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口内癌、多発性骨髄腫、急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞白血病、流出リンパ腫、胸腺リンパ腫、肺癌、肺の小細胞癌、非小細胞肺癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質癌、ＡＣＴＨ産生腫瘍、乳癌、管癌腫、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸腫瘍形成を伴うポリープ、膵癌、肝癌、膀胱癌、一次性表在性膀胱腫瘍、膀胱の浸潤性移行上皮癌、筋肉浸潤性膀胱癌、前立腺癌、卵巣の癌腫、一次性腹膜上皮癌、頸部癌腫、子宮体癌、膣癌、外陰部癌、子宮癌、精巣癌、陰茎癌、腎臓細胞癌腫、内因性脳腫瘍、神経芽細胞腫、星状細胞脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系への転移性腫瘍細胞の侵入、骨腫及び骨肉腫、悪性黒色腫、ヒト皮膚ケラチン生成細胞の腫瘍進行、扁平上皮細胞癌、甲状腺癌、網膜芽腫、神経芽細胞腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、Ｗｉｌｍｓ腫瘍、胆嚢癌、栄養芽層癌、血管外皮腫及びカポジ肉腫。
【請求項８２】
前記癌が、結腸直腸癌、頭部癌及び頸部癌、膵癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、外陰部癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、腎臓細胞癌、卵巣癌、脳腫瘍、骨肉腫又は非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項３６又は３７記載の方法。
【請求項８３】
アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脈管炎、腎炎、網膜症、腎疾患、増殖性の皮膚疾患、乾癬、瘢痕化ケロイド、光線性角化症、スティーヴンズ−ジョンソン症候群、慢性関節リウマチ、全身性若年性慢性関節炎、骨粗鬆症、全身エリテマトーデス、上皮ダウングロウスを含む目の高増殖性疾患、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、血管増殖性疾患、魚鱗癬及び乳頭腫を治療する方法であって、患者に治療的有効量の請求項１記載の組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項８４】
異常な細胞増殖を伴う障害の治療のための医薬の製造のための、Ｃｈｋ１の阻害が可能な少なくとも１つの二置換尿素化合物と、少なくとも１つのシクロデキストリンを含有する組成物の使用。
【請求項８５】
前記障害が癌を含んでなる、請求項８４記載の使用。
【請求項８６】
前記障害が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脈管炎、腎炎、網膜症、腎疾患、増殖性の皮膚疾患、乾癬、瘢痕化ケロイド、光線性角化症、スティーヴンズ−ジョンソン症候群、慢性関節リウマチ、全身性若年性慢性関節炎、骨粗鬆症、全身エリテマトーデス、上皮ダウングロウスを含む目の高増殖性疾患、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、血管増殖性疾患、魚鱗癬及び乳頭腫からなる群から選択される、請求項８４記載の使用。
【請求項８７】
ａ）Ｃｈｋ１の阻害が可能な少なくとも１つの二置換尿素化合物と、少なくとも１つのシクロデキストリンを含有する組成物を含んでなる第一容器と、
ｂ）患者に組成物を投与するための取扱説明書
を含んでなるキット。
【請求項８８】
治療薬を含む第二容器を更に含んでなる、請求項８７記載のキット。
【請求項８９】
ａ）Ｃｈｋ１の阻害が可能な少なくとも１つの二置換尿素化合物と、少なくとも１つのシクロデキストリンを含む組成物を含んでなる第一容器、
ｂ）抗癌剤を含む第二の容器、および
ｃ）患者に前記組成物と抗癌剤を投与するための取扱説明書
を含んでなるキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＣＨＫ１阻害剤を含んでなる組成物に関する。具体的には本発明は、（ａ）ＣＨＫ１阻害剤と、及び（ｂ）シクロデキストリンと、を含んでなる組成物、かかる組成物を用いた癌の治療方法、及び／又は癌の治療の促進方法、並びに、かかる組成物を用いた、異常な細胞増殖を伴う非癌性症状の治療方法の提供に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃｈｋ１阻害剤の生化学的、生理的及び臨床的効果は、Ｃｈｋ１及び細胞周期の制御の調節が必要となる様々な疾患症状に対するそれらの有用性を暗示するものである（非特許文献１：Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：１４９７（１９９７）、Ｃｈｅｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１８：２４９（１９９９）、非特許文献２：Ｌｕｉら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１４：１４４８（２０００）、非特許文献３:Ｔｅｎｚｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ，３：３５（２００３）及び非特許文献４：Ｍａｃｋら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１（４）：３３７（２００３）を参照）。かかる疾患症状としては、癌、及び非癌性の異常な細胞増殖を伴う疾患（例えば乾癬、腎疾患及び全身エリテマトーデス）が挙げられる。
【０００３】
公知のＣｈｋ１阻害剤としては、以下のものが挙げられる：
アリール−及びヘテロアリール置換尿素化合物、メチルキサンチン及び関連化合物、ウレイドチオフェン、Ｎ−ピロロピリジニルカルボキサミド、アンチセンスＣｈｋ１オリゴヌクレオチド、Ｃｈｋ１受容体アンタゴニスト、複素環式芳香族カルボキサミド誘導体、アミノチオフェン、（インダゾリル）ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾールキノリノン、複素環式−ヒドロキシイミノ−フルオレン、シトネマン（ｓｃｙｔｏｎｅｍａｎ）誘導体（例えばシトネミン（ｓｃｙｔｏｎｅｍｉｎ））、ヘテロアリールベンズアミド、インダゾール、インドラカルバゾール（ｉｎｄｏｌａｃａｒｂａｚｏｌｅｓ）、クロマン誘導体、パウロン（ｐａｕｌｌｏｎｅｓ）、インデノピラゾール、フラボン、セリントレオニンキナーゼのペプチドループのペプチド誘導体、オキシインドール、ジアゼピノインドロン、ピリミジン、尿素化合物、ピロロカルバゾール、ベンゾフロイソインドール、及びアザシクロペンタフルオレン。
【０００４】
Ｃｈｋ１阻害剤を患者に投与することにより治療効果が得られるが、投与経路及び付随して使用する担体に関して十分に検討されていなかった。多くのＣｈｋ１阻害剤は溶解性が低いため、これらの化合物を投与する薬理学的に許容できる手段の開発がこれまで困難であった。更に、Ｃｈｋ１阻害剤の中には、副作用（例えば動物モデルにおいて溶血）を示すものも存在する。更に幾つかのＣｈｋ１阻害剤は、特定の組成物中では不安定であり、投与前若しくは投与の間に分解して、不活性となるか、あるいは有毒な誘導体に変化しうる。それゆえ、その意図したＣｈｋ１阻害剤の効果を減少させることとなる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：１４９７（１９９７）、Ｃｈｅｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１８：２４９（１９９９）
【非特許文献２】Ｌｕｉら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１４：１４４８（２０００）、
【非特許文献３】Ｔｅｎｚｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ，３：３５（２００３）
【非特許文献４】Ｍａｃｋら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１（４）：３３７（２００３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
以上より、充分な溶解度及び安定性を提供し、その一方で、望ましくない副作用を最小化しうる、Ｃｈｋ１阻害剤を含有する組成物に対するニーズが存在する。本発明の開示は、かかる課題を克服するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、（ａ）少なくとも１つのＣｈｋ１阻害剤と、（ｂ）少なくとも１つのシクロデキストリンと、を含んでなる組成物の提供、これらの組成物を使用して癌治療及び／又は癌治療を強化する方法の提供、並びに、これらの組成物を使用して非癌性の細胞の増殖異常を伴う疾患を治療する方法の提供に関する。
【０００８】
すなわち、本発明の一態様は、（ａ）少なくとも１つのＣｈｋ１阻害剤と、（ｂ）少なくとも１つのシクロデキストリンと、を含んでなる組成物の提供に関する。様々な実施態様において、Ｃｈｋ１阻害剤は、二置換尿素化合物であってもよく、尿素部分の各窒素（Ｎ及びＮ’）は一置換であり、各置換基は任意に置換されてもよく、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール若しくはアリール部分により置換されたＣ1-6アルキル基からなる群から選択されてもよい。特定の二置換尿素化合物としては、以下の文献で開示されるものが挙げられる：
米国特許第７０６７５０６号、国際公開第０６／０１２３０８号、国際公開第０６／０１４３５９号、国際公開第０６／０２１００２号、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０６／１１５８４号、米国仮特許出願第６０／８１８００８号（出願日：２００６年６月３０日）、米国特許出願公開第２００４／００１４７６５号、国際公開第０３／１０１４４４号、米国特許第７０５６９２５号、国際公開第０４／０１４８７６号、国際公開第０６／０７２５８９１号、国際公開第０５／２１５５５６号、Ｆａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５：１６４９（１９９５）、国際公開第０３／０２９２４１号、国際公開第０３／０２８７３１号、国際公開第０３／０２８７２４号、国際公開第０１／５７２０６号、米国特許第６２１１１６４号、国際公開第０４／００４７８５号、国際公開第００／１６７８１号、国際公開第０３／０３７８８６号、国際公開第０３／０２９２４２号、国際公開第０３／００４４８８号、米国特許出願公開第２００４／００９２５３５号、国際公開第０４／０１８４１９号、国際公開第０２／１６３２６号、米国特許第６４９５５８６号、国際公開第０１／５３２７４号、国際公開第０１／５３２６８号、Ｔｅｎｚｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ，３：３５（２００３）、国際公開第０２／０７０５１５号、Ｓｃｈｕｌｔｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：２９０９（１９９９）、国際公開第９９／１７７６９号、Ｓｅｄｌａｃｅｋら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．９：１１４３（１９９６）、国際公開第９８／５３０５０号、国際公開第０３／０５１８３８号、国際公開第０４／０６３１９８号、国際公開第０４／０４８３４３号、国際公開第０３／０９１２５５号、国際公開第０６／０７４２８１号、国際公開第０２／１００３５６号、国際公開第０４／００２４８１号、国際公開第０３／０９３２９７号、国際公開第０５／１０３０３６号、国際公開第０５／１６９０９号、国際公開第０４／９７４２６号、国際公開第０４／８７７０７号、国際公開第０５／９４３５号、国際公開第０６／７４２８１号及び国際公開第０６／７４２０７号（各々の開示内容を本願明細書に援用する）。
【０００９】
様々な実施形態では、シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及び／又はδ−シクロデキストリンである。幾つかの実施形態では、シクロデキストリンは、修飾されたシクロデキストリンである。具体的な修飾形態としては、限定されないが、ヒドロキシアルキルエーテル及びスルホアルキルエーテルが挙げられる。幾つかの実施形態では、修飾されたシクロデキストリンは、スルホブチルエーテル−１−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−４−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリン及び／又はヒドロキシプロピルエーテルβ−シクロデキストリンである。一実施形態では、修飾されたシクロデキストリンは、スルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリンを含んでなる。
【００１０】
幾つかの実施形態では、本願明細書において開示される組成物は、シクロデキストリン中の利用可能な複合体形成部位の総数までの、Ｃｈｋ１阻害剤：シクロデキストリンのモル比を有することができる。他の実施形態では、本願明細書において開示される組成物は、シクロデキストリン中の利用可能な複合体形成部位の総数より大きい、Ｃｈｋ１阻害剤：シクロデキストリンのモル比を有することができる。シクロデキストリンの構造は、複合体形成部位の最大数に影響を与えうる。様々な実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤：シクロデキストリンのモル比は、約９：１以下である。他の実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤：シクロデキストリンのモル比は、約５：１以下である。更に他の実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤：シクロデキストリンのモル比は、少なくとも約１：２である。
【００１１】
本発明の組成物は、様々な経路を介して患者に投与できる。具体的な一実施形態では、投与経路は経皮、皮下、筋肉内、関節内注射、肺内、口腔内、舌下、鼻腔内、吸入、経皮、膣内、経口、非経口、直腸内、静脈内、皮内、局所、眼内及び／又は腹膜内投与経路である。
【００１２】
開示された組成物は、ｐＨ調整剤及び／又は薬理学的に許容できる賦形剤を更に含んでもよい。具体的なｐＨ調整剤としては、限定されないが、バッファ、酸及び塩基が挙げられる。幾つかの実施形態では、水溶液のとき、組成物のｐＨは約２〜約８である。様々な実施形態では、水溶液のとき、組成物のｐＨは約３〜約５である。幾つかの実施形態では、溶液のｐＨは約４〜約４．７である。
【００１３】
様々な実施形態では、本発明の組成物は実質的に無水である。幾つかの実施形態では、組成物中の水の含有量は約５％未満（組成物の合計量に対する）である。様々な実施形態では、水の含有量は約２％未満である。更に他の実施形態では、水の含有量は約１％未満である。幾つかの実施形態では、組成物は凍結乾燥及び／又は噴霧乾燥される。
【００１４】
他の実施形態では、本発明の組成物はまた、例えば水及び／又はアルコール又は他の有機溶媒を使用し、溶液状で存在する。上記組成物の形態に関係なく、液体製剤を必要とする投与経路においては、固体状の当該組成物は、典型的には、患者への投与前に、適切な液体担体中に、再調製されるか、溶解されるか、又は希釈される。
【００１５】
本発明の組成物はまた、例えば医療の専門家によって決定された１つ以上の更なる活性成分を含んでもよい。使用可能な、更なる活性成分の非限定的な例としては、抗嘔吐剤、細胞保護剤、抗壊死剤、造影剤、抗癌剤、及び異常な細胞増殖を伴う非癌性の兆候の治療に適する薬剤などが挙げられる。幾つかの実施形態では、抗癌剤はＣｈｋ１活性化剤である。
【００１６】
本発明の別の態様は、患者に治療的有効量の抗癌剤及び治療的有効量の、本願明細書で開示される組成物を投与することによって、癌治療を強化するか又は癌を治療する方法の提供に関する。幾つかの実施形態では、本願明細書において開示される抗癌剤及び組成物は順次投与され、あるいは他の実施形態では、当該抗癌剤及び組成物は同時に投与される。具体的な一実施形態では、抗癌剤は本願明細書において開示される組成物の前に投与される。
【００１７】
若干の実施形態では、抗癌剤及びＣｈｋ１阻害剤を患者に投与するとき、同じ製剤を用いるか、又は別々の製剤を連続的若しくは同時に用いることにより、投与される抗癌剤の量を、Ｃｈｋ１阻害剤の非存在下で、同等の治療効果を実現するために必要となるだけの抗癌剤の量よりも減少させることが可能となる。すなわち、幾つかの実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤の同時若しくは連続的な使用に基づく場合には、抗癌剤の治療的有効量は、Ｃｈｋ１阻害剤の投与がない場合における当該抗癌剤の治療的有効量よりも少ない。
【００１８】
幾つかの実施形態では、抗癌剤はＣｈｋ１活性化剤である。様々な実施形態では、抗癌剤は化学療法剤、放射線治療剤、又はそれらの両方である。具体的な一実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン又はそのアンタゴニスト、抗体又はそれらの混合物であってもよい。化学療法剤は、例えば、ペメトレキセド、ゲムシタビン、シスプラチン、メトトレキサート、トリメトレキセート又はそれらの混合物であってもよい。アルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン）又はクロラムブシルが挙げられる。化学療法剤の他の例としては、ニトロソ尿素（例えばカルマスティン、ロムスチン又はセムスチン）、エチレンイミン及び／又はメチルメラミン（例えばトリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミド又はヘキサメチルメラミン）、アルキルスルホネート（例えばブスルファン）、及びトリアジン（例えばダカルバジン）などが挙げられる。他の抗癌剤としては、代謝拮抗剤（例えば葉酸アナログ（例えばメトトレキサート、トリメトレキセート又はペメトレキセド）、ピリミジンアナログ（例えば５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、５−アザシチジン又は２，２’−ジフルオロデキシシチジン）、プリンアナログ（例えば６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、２’−デオキシコフォルマイシン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビン塩又はクロロデオキシアデノシン）、及び／又はＩ型トポイソメラーゼ阻害剤（例えばカンプトセシン、トポテカン又はイリノテカン））が挙げられる。幾つかの実施形態では、抗癌剤は、天然物、例えばエピポドフィロトキシン（例えばエトポシド又はテニポシド）及び／又はビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビン）に由来してもよい。ある種の実施形態では、抗癌剤は、抗生物質（例えばアクチノマイシンＤ、ドキソルビシン又はブレオマイシン）であってもよい。様々な実施形態では、抗癌剤は、放射線感受性増強剤（例えば５−ブロモデオキシウリジン、５−ヨードデオキシウリジン又はブロモデオキシシチジン）であってもよい。幾つかの実施形態では、抗癌剤は、プラチナ配位化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン）であってもよい。抗癌剤は、ヒドロキシ尿素及び／又はメチルヒドラジン誘導体（例えばＮ−メチルヒドラジン又はプロカルバジン）であってもよい。幾つかの実施形態では、放射線治療において、γ線、Ｘ線、紫外線、可視放射線、赤外線及びマイクロ波を用いてもよい。
【００１９】
本願明細書において開示される組成物及び方法は、癌などの、異常な細胞増殖を伴う症状を治療及び／又は改善する際に有用である。特定の実施形態では、本願明細書において開示される組成物及び方法は、例えば以下の癌の治療に有用である：
非小細胞肺癌、粘液腫及び円形細胞腫瘍、局所的に進行した腫瘍、転移性癌、Ｅｗｉｎｇ肉腫、癌転移、リンパ節転移、扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口内癌、多発性骨髄腫、急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞白血病、流出リンパ腫（体腔ベースのリンパ腫）、胸腺リンパ腫、肺癌、肺の小細胞癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質癌、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、小細胞癌、管癌腫、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸腫瘍形成を伴うポリープ、膵癌、肝癌、膀胱癌、一次性表在性膀胱腫瘍、膀胱の浸潤性移行上皮癌、筋肉浸潤性膀胱癌、前立腺癌、卵巣の癌腫、一次性腹膜上皮癌、頸部癌腫、子宮体癌、膣癌、外陰部癌、子宮癌及び卵胞の充実性腫瘍、精巣癌、陰茎癌、腎臓細胞癌腫、内因性脳腫瘍、神経芽細胞腫、星状細胞脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系への転移性腫瘍細胞の侵入、骨腫及び骨肉腫、悪性黒色腫、ヒト皮膚ケラチン生成細胞の腫瘍進行、扁平上皮細胞癌、甲状腺癌、網膜芽腫、神経芽細胞腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、Ｗｉｌｍｓ腫瘍、胆嚢癌、栄養芽層癌、血管外皮腫、カポジ肉腫、又は化学療法剤又は細胞周期チェックポイントタンパク質の阻害剤によって治療可能な他の癌。様々な実施形態では、癌は、結腸直腸癌、頭部癌及び頸部癌、膵癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、外陰部癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、腎臓細胞癌、卵巣癌、脳腫瘍、骨肉腫又は肺癌である。
【００２０】
本発明の別の態様は、本願明細書において開示される組成物の投与により、異常な細胞増殖を伴う非癌性の障害を治療する方法の提供に関する。非癌性の障害として、限定されないが、以下のものが挙げられる：
アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脈管炎、腎炎、網膜症、腎疾患、増殖性の皮膚疾患、乾癬、瘢痕化ケロイド、光線性角化症、スティーヴンズ−ジョンソン症候群、慢性関節リウマチ、全身性若年性慢性関節炎、骨粗鬆症、全身エリテマトーデス、目の高増殖性疾患、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、血管増殖性疾患、魚鱗癬及び乳頭腫。
【００２１】
本発明の更に別の態様は、異常な細胞増殖を伴う障害の治療用薬剤の製造への、少なくとも１つの二置換尿素化合物と、少なくとも１つのシクロデキストリンと、を含んでなる組成物の使用の提供に関する。幾つかの実施形態では、上記障害としては癌が挙げられる。他の実施形態では、上記障害としては非癌性の、異常な細胞増殖を伴う障害が挙げられる。
【００２２】
本発明の別の態様は、本願明細書で開示される組成物を含んでなる第一容器と、患者に組成物を投与するための取扱説明書と、を含んでなるキットの提供に関する。幾つかの実施形態では、上記キットは抗癌剤を更に含んでなる。若干の特定の実施形態では、上記抗癌剤は第一容器に存在し、一方他の実施形態では、上記抗癌剤は第二容器に存在する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本願明細書では、（ａ）Ｃｈｋ１阻害剤と、（ｂ）シクロデキストリンと、を含んでなる組成物を開示する。更に詳しくは、本願明細書では、少なくとも１つのＣｈｋ１阻害剤と、少なくとも１つのシクロデキストリンと、を含んでなる組成物、並びに、患者にかかる組成物を投与することにより癌を治療するか又は癌治療を強化する方法を開示する。本願明細書では更に、患者に本発明の組成物を投与することによる、非癌性の、細胞の異常増殖を伴う疾患を治療する方法を開示する。
【００２４】
動物において試験したとき、Ｃｈｋ１阻害剤は癌治療プロトコルにとり効果的であることがわかったが、但し望ましくない副作用及び／又は低い溶解度が見られた。
【００２５】
様々な実施態様では、少なくとも１つのＣｈｋ１阻害剤及び少なくとも１つのシクロデキストリンを含んでなる組成物が、Ｃｈｋ１阻害剤の水への溶解度を増加させ、及び／又は、非標的細胞（例えば内皮細胞）に対するＣｈｋ１阻害剤の毒性を減少させ、及び／又は、患者への投与前及び／又は投与後のＣｈｋ１阻害剤の安定性を向上させることを見出した。
【００２６】
Ｃｈｋ１阻害剤：
「Ｃｈｋ１阻害剤」とは、現在公知であるか又は後に発見される、天然に存在するか、天然物から単離されたか、又は合成された薬剤であって、Ｃｈｋ１の細胞周期チェックポイント活性を少なくとも部分的に停止させる薬剤のことを意味する。かかる薬剤はまた、「Ｃｈｋ１を阻害しうる」とも称される。かかる薬剤としては、限定されないが小分子化合物、生物学的製剤及びアンチセンス薬剤などが挙げられる。Ｃｈｋ１阻害剤のクラスの１つの具体例は二置換尿素化合物であり、当該尿素化合物の各窒素は、１つ以上のアリール及び／又はヘテロアリール部分により置換されている。
【００２７】
複数のＣｈｋ１阻害剤を用いる場合、Ｃｈｋ１阻害剤は、主治医又は検査技師の決定に従って、共同投与若しくは別々の時間に投与されてもよい。Ｃｈｋ１阻害剤の活性を測定する１つの方法は、Ｃｈｋ１阻害剤であると考えられる物質の存在及び欠如において、Ｃｈｋ１活性を評価することに基づき行われる。かかる評価方法は、当業者にとり公知である。例えば米国特許第７０６７５０６号（本願明細書に援用する）を参照のこと。
【００２８】
本発明において有用なＣｈｋ１阻害剤としての化合物としては、二置換尿素が挙げられるが、それに限定されない。本発明で使用する二置換尿素とは、各窒素（Ｎ及びＮ’）原子において１つの置換基を有する尿素化合物を意味し、各置換基は任意に置換されてもよく、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、並びにヘテロアリール又はアリール部分により置換されるＣ1-6アルキルからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、尿素化合物は２つのアリール置換基を有してなり、一方、他の実施形態では、尿素化合物は１つのアリール置換基及び１つのヘテロアリール置換基を有してなり、更に他の実施態様では、尿素化合物は２つのヘテロアリール置換基を含んでなる。二置換尿素の具体例としては、限定されないが、以下の刊行物（いずれも本願明細書に全開示内容が援用される）において記載されているか又は特許請求されているものが挙げられる。アリール及びヘテロアリール置換尿素化合物は、以下の特許及び特許出願のいずれか１つに記載されているものが挙げられる：
米国特許第７０６７５０６号、国際公開第２００２／０７０４９４号、国際公開第０６／０１２３０８号、国際公開第０６／０１４３５９号、国際公開第０６／０２１００２号、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０６／１１５８４号、及び２００６年６月３０日に出願の米国仮特許出願第６０／８１８００８号、米国特許出願公開第２００４／００１４７６５に記載のジアリール尿素化合物、国際公開第０３／１０１４４４に記載のジアリール尿素化合物、米国特許第７０５６９２５号及び国際公開第０４／０１４８７６号に記載のジアリール尿素化合物、国際公開第０６／０７２５８９１号に記載の二置換尿素化合物、及び国際公開第０５／２１５５５６号に記載の大環状二置換尿素化合物。
【００２９】
Ｃｈｋ１阻害剤として有用な他の化合物として、以下のものが挙げられる：
メチルキサンチン及び関連化合物（Ｆａｎその他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５：１６４９（１９９５））、ウレイドチオフェン（国際公開第０３／０２９２４１号及び国際公開第０３／０２８７３１号）、Ｎ−ピロロピリジニルカルボキサミド（国際公開第０３／０２８７２４号）、アンチセンスＣｈｋ１オリゴヌクレオチド（国際公開第０１／５７２０６号及び米国特許第６２１１１６４号）、Ｃｈｋ１を調整する遺伝子（国際公開第０４／００４７８５号）、Ｃｈｋ１受容体アンタゴニスト（国際公開第００／１６７８１号）、複素環式芳香族カルボキサミド誘導体（国際公開第０３／０３７８８６号）、アミノチオフェン（国際公開第０３／０２９２４２号）、（インダゾリル）ベンゾイミダゾール（国際公開第０３／００４４８８号）、ベンゾイミダゾールキノリノン（米国特許出願公開第２００４／００９２５３５号及び国際公開第０４／０１８４１９号）、複素環式−ヒドロキシイミノ−フルオレン（国際公開第０２／１６３２６号）、シトネマン（ｓｃｙｔｏｎｅｍａｎ）骨格含有誘導体（シトネミン（ｓｃｙｔｏｎｅｍｉｎ））（米国特許第６４９５５８６号）、ヘテロアリールベンズアミド（国際公開第０１／５３２７４号）、インダゾール化合物（国際公開第０１／５３２６８号）、インドラカルバゾール（Ｔｅｎｚｅｒその他、上記）、クロマン誘導体（国際公開第０２／０７０５１５号）、パウロン（Ｓｃｈｕｌｔｚその他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：２９０９（１９９９））、インデノピラゾール（国際公開第９９／１７７６９号）、フラボン（Ｓｅｄｌａｃｅｋその他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．９：１１４３（１９９６））、セリントレオニンキナーゼのペプチドループのペプチド誘導体（国際公開第９８／５３０５０号）、オキシインドール（国際公開第０３／０５１８３８号）、ジアゼピノインドロン（国際公開第０４／０６３１９８号）、ピリミジン（国際公開第０４／０４８３４３号）、ピロロカルバゾール、ベンゾフロイソインドール及びアザシクロペンタフルオレン（国際公開第０３／０９１２５５号）、融合ピラゾール（国際公開第０６／０７４２８１号）、ナフチリジン（国際公開第０２／１００３５６号）、アリールカルボニル誘導体（国際公開第０４／００２４８１号）、置換ピリジン誘導体（国際公開第０３／０９３２９７号）、ピリミジン−４−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル−アミン（国際公開第０５／１０３０３６号）、置換チオフェン（国際公開第０５／１６９０９号）、置換ピラン誘導体（国際公開第０４／９７４２６号）、ピラゾロピリミジン誘導体（国際公開第０４／８７７０７号）、アミノピラゾール誘導体（国際公開第０５／９４３５号）、及び融合ピラゾール（国際公開第０６／７４２８１号及び国際公開第０６／７４２０７号）（各文献を本発明に援用する）。
【００３０】
Ｃｈｋ１阻害剤の具体的な種類としては、限定されないが、以下に記載するクラスが挙げられる。
【００３１】
Ｉ．国際公開第０２／０７０４９４号に記載のジアリール尿素化合物
ｉ）  式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】
2010506942.tif 000002
（式中、Ｘ1は不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−又は−Ｎ（Ｒ1）−であり、
Ｘ2は−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ1）−であり、
ＹはＯ又はＳであるか、または＝Ｙは２つの水素原子が共通の炭素原子に結合することを表し、
Ｗはヘテロアリール基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロアリール若しくはアリール基により置換されたＣ1-6アルキル基からなる群から選択され、Ｚは水素、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
Ｗ及びＺの前記アリール基は、Ｒ2により表される１〜４個の置換基で独立に任意に置換されてもよく、
Ｗ及びＺの前記ヘテロアリール基は、Ｒ5により表される１〜４個の置換基で独立に任意に置換されてもよく、
Ｗの前記ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル基は、Ｒ6により表される１〜２の置換基で独立に任意に置換されてもよく、
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基及びアリール基からなる群から選択され、
各Ｒ2はハロ、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ（Ｒ3）2、ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＳＯ2ＮＲ3、Ｃ1-3アルキレンＯＲ3及びＳＲ3からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、シクロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ2Ｒ4、（ハロ基、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ4）2及びＳＯ2Ｒ4の１つ以上で置換された）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-3アルキレンアリール基、Ｃ1-3アルキレンヘテロアリール基、
Ｃ1-3アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-3アルキレンＳＯ2アリール基、任意に置換されてもよいＣl-3アルキレンＮ（Ｒ4）2、ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ4）3+、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基及びＣＨ（Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ4）2）2からなる群から各々独立に選択されるか、
又は２つのＲ3基が共に任意に置換されてもよい３〜６員の脂肪族環を形成し、
各Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-3アルキレンアリール基及びＳＯ2Ｃ1-6アルキル基からなる群から各々独立に選択されるか、
又は２つのＲ4基が共に任意に置換されてもよい３〜６員環を形成し、
各Ｒ5はＣl-6アルキル基、アリール基、Ｎ（Ｒ3）2、ＯＲ3、ハロ、Ｎ3、ＣＮ、
Ｃ1-3アルキレンアリール基、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ3）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ3及び
【化２】
2010506942.tif 000003
からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ6はハロ及びＣ1-6アルキル基からなる群から各々独立に選択される）、
又はその薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【００３２】
ｉｉ）  式（ＩＩ）で表される化合物：
【化３】
2010506942.tif 000004
（式中、Ｗはヘテロアリール基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロアリール基若しくはアリール基で置換されたＣ1-6アルキル基からなる群から選択され、
Ｚはアリール基及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
式中、Ｗ及びＺの前記アリール基は、Ｒ2により表される１〜４個の置換基で独立に任意に置換されてもよく、
Ｗ及びＺの前記ヘテロアリール基は、Ｒ5により表される１〜４個の置換基で独立に任意に置換されてもよく、
Ｗの前記ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル基は、Ｒ6により表される１〜２個の置換基で独立に任意に置換されてもよく、
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基及びアリール基からなる群から選択され、
各Ｒ2はハロ、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ3）2、ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ1）ＣＯＲ3、Ｎ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＳＯ2ＮＲ3、Ｃ1-3アルキレンＯＲ3及びＳＲ3からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、シクロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ2Ｒ4、（ハロ基、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ4）2及びＳＯ2Ｒ4の１つ以上で置換された）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-3アルキレンアリール基、Ｃ1-3アルキレンヘテロアリール基、Ｃ1-3アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-3アルキレンＳＯ2アリール基、任意に置換されてもよいＣl-3アルキレンＮ（Ｒ4）2、ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ4）3+、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基及びＣＨ（Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ4）2）2からなる群から各々独立に選択されるか、
又は２つのＲ3基が共に任意に置換されてもよい３〜６員の脂肪族環を形成し、
各Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-3アルキレンアリール基及びＳＯ2Ｃ1-6アルキル基からなる群から各々独立に選択されるか、
又は２つのＲ4基が共に任意に置換されてもよい３〜６員環を形成し、
各Ｒ5はＣl-6アルキル基、アリール基、Ｎ（Ｒ3）2、ＯＲ3、ハロ、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ1-3アルキレンアリール基、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ3）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ3及び
【化４】
2010506942.tif 000005
からなる群から選択され、
各Ｒ6は、ハロ及びＣ1-6アルキル基からなる群から各々独立に選択される）、
又はその薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【００３３】
ｉｉｉ）  式（ＩＩＩ）で表される化合物：
【化５】
2010506942.tif 000006
（式中、Ｙ1はＯ又はＳであり、
Ｗ1は以下からなる群から選択され：
【化６】
2010506942.tif 000007
Ｃl-6アルキル基、アリール基、Ｎ（Ｒ51）2、ＯＲ51、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ51、Ｃ1-3アルキレンアリール基、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ52）2、ハロ、及び
【化７】
2010506942.tif 000008
からなる群から選択される１から４個の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｚ”は
【化８】
2010506942.tif 000009
からなる群から選択され、
式中Ｑは水素、ＯＲ51、ＳＲ51及びＮ（Ｒ51）2からなる群から選択され、
但しＱは、Ｊ、Ｋ、Ｌ’及びＭ’のうち少なくとも１つがＮ、Ｏ又はＳであるときにのみ水素であり、
Ｊ、Ｋ及びＬ’は各々独立にＣＲ53、ＮＲ53、Ｏ及びＳからなる群から選択され、
Ｍ’はＣＲ55、ＮＲ55、Ｏ及びＳからなる群から選択され、
Ｚ”はピリドンと異なり、
式中、Ｒ51は各々独立に水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＳＯ2Ｒ52、（ハロ、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ52）2、及びＳＯ2Ｒ52の１つ以上により置換された）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-3アルキレンアリール基、Ｃ1-3アルキレンヘテロアリール基、Ｃ1-3アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-3アルキレンＳＯ2アリール基、任意に置換されてもよいＣl-3アルキレンＮ（Ｒ52）2、ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ52）3+、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基及びＣＨ（Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ52）2）2からなる群から選択されるか、
又は２つのＲ51が共に任意に置換されてもよい３〜６員の脂肪族環を形成し、
Ｒ52は水素、Ｃ1-6アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-3アルキレンアリール基及びＳＯ2Ｃ1-6アルキル基からなる群から選択されるか、
又は２つのＲ52基が共に任意に置換されてもよい３〜６員環を形成し、
Ｒ53は各々独立に、不在、水素、ハロ、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ51）2、ＯＲ51、ＣＯ2Ｒ51、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ51）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ51、Ｎ（Ｒ54）Ｃ（Ｏ）Ｒ51、Ｎ（Ｒ54）Ｃ（Ｏ）ＯＲ51、Ｎ（Ｒ51）Ｃ（Ｏ）ＯＲ51、Ｎ（Ｒ51）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ51、Ｎ（Ｒ51）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ51、Ｎ（Ｒ51）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＯＲ51、Ｎ（Ｒ51）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ51、Ｎ（Ｒ51）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＳＯ2ＮＲ51、ＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ52）ＳＯ2アリール基、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ52）ＳＯ2ヘテロアリール基、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3アルキレンアリール基、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ52）Ｃ1-3アルキレンアリール基、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ52）Ｃ1-3アルキレンヘテロアリール基、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ52）Ｃ（Ｏ）Ｒ52、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ52）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3−アルキレンＯＲ52、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ52）Ｃ（Ｏ）アリール基、Ｃ1-3アルキレン−Ｎ（Ｒ52）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ52）2、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ52）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、Ｃ1-3アルキレンＯＲ51及びＳＲ51からなる群から選択され、
式中、Ｒ51及びＲ52は上記の定義と同様であり、
Ｒ55は不在、水素、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル及びハロからなる群から選択され、
Ｒ54は水素、Ｃ1-6アルキルＣ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基及びアリール基からなる群から選択され、
但しＱ’が水素又はＯＣＨ3であるとき、Ｒ53の少なくとも１つは水素、ＣＨ3、ＯＣＨ3及びハロとは異なる）、
又はその薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【００３４】
ＩＩ．  国際公開第０６／０１２３０８号に記載のジアリール尿素化合物
ｉ）  式（ＩＶ）で表される化合物：
【化９】
2010506942.tif 000010
（式中、Ｘ3は不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−又は−Ｎ（Ｒ7）−であり、
Ｘ4は−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ7）−であり、
Ｙ’はＯ又はＳであるか、または＝Ｙ’は２つの水素原子が共通の炭素原子に結合することを表し、
Ｗ’はヘテロアリール基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロアリール基若しくはアリール基で置換されたＣ1-6アルキル基からなる群から選択され、
式中、前記アリール基Ｗ’はＲ8により表される１〜４の置換基で任意に置換されてもよく、
前記ヘテロアリール基Ｗ’はＲ11により表される１〜４の置換基で任意に置換されてもよく、
前記ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル基Ｗ’は、１又は２個のＣ16アルキル置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒ7は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基及びアリール基からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ8は、ヘテロアリール基、ハロ、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ9）2、ＯＲ9、ＣＯ2Ｒ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ9、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ9、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ9、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＯＲ9、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ9、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＳＯ2ＮＲ9、Ｃ1-6アルキレンＯＲ9及びＳＲ9からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ9は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＳＯ2Ｒ10、ハロ、（ハロ、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ10）2及びＳＯ2Ｒ10の１つ以上で置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6アルキレンＳＯ2アリール基、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキレンＮ（Ｒ10）2、ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ10）3+、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基、及びＣＨ（Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ10）2）2からなる群から各々独立に選択されるか、又は、２つのＲ9基は共に任意に置換されてもよい３〜８員の脂肪族環を形成し、
各Ｒ10は水素、Ｃ1-6アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンアリール及びＳＯ2Ｃ1-6アルキル基からなる群から各々独立に選択されるか、
又は、２つのＲ10基は共に任意に置換されてもよい３〜８員環を形成し、
各Ｒ11はＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルキニル、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ9）2、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｎ（Ｒ7）ＣＯ2Ｒ9、ＯＲ9、ハロ、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、
【化１０】
2010506942.tif 000011
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＳＯ2Ｒ10、（ハロ、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ10）2及びＳＯ2Ｒ10の１つ以上で置換された）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6アルキレンＳＯ2アリール基、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキレンＮ（Ｒ10）2、ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ10）3+、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基及びＣＨ（Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ10）2）2からなる群から選択され、
Ｒ13及びＲ14は各々独立に水素、ＯＲ9、Ｃ1-6アルキル基、ハロ、Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ1-3アルキレンアリール基、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ17、Ｃ（Ｏ）Ｒ17及びＳＲ17からなる群から選択され、
Ｒ15は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ16又は−ＣＦ3であるか、または、Ｒ14及びＲ15基は、それらが結合する炭素原子と共に、任意に、Ｏ、ＮＲ10及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員の炭素環式脂肪族環又は芳香族環を形成し、
Ｒ16は水素、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、ヘテロアリール及びＣ1-6アルキレンヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｒ17は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アリール基、Ｃ1-3アルキレンアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ1-3アルキレンＣ3-8シクロアルキル基からなる群から各々独立に選択される）、
又はその薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【００３５】
ｉｉ）  式（Ｖ）で表される化合物
【化１１】
2010506942.tif 000012
（式中、Ｗ’はヘテロアリール基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロアリール基若しくはアリール基で置換されたＣ1-6アルキル基からなる群から選択され、
式中、前記アリール基Ｗ’はＲ8により表される１〜４の置換基で任意に置換されてもよく、
前記ヘテロアリール基Ｗ’はＲ11により表される１〜４の置換基で任意に置換されてもよく、
前記ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル基Ｗ’は１又は２つのＣ1-6アルキル置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒ7は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基及びアリール基からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ8は、ヘテロアリール基、ハロ、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ9）2、ＯＲ9、ＣＯ2Ｒ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ9、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ9、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ9、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＯＲ9、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ9、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＳＯ2ＮＲ9、Ｃ1-6アルキレンＯＲ9及びＳＲ9からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ9は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＳＯ2Ｒ10、ハロ、（ハロ、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ10）2及びＳＯ2Ｒ10の１つ以上で置換された）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6アルキレンＳＯ2アリール基、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキレンＮ（Ｒ10）2、ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ10）3+、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基及びＣＨ（Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ10）2）2からなる群から各々独立に選択されるか、
又は、２つのＲ9基は共に、任意に置換されてもよい３〜８員の脂肪族環を形成し、
各Ｒ10は水素、Ｃ1-6アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンアリール及びＳＯ2Ｃ1-6アルキル基からなる群から各々独立に選択されるか、
又は、２つのＲ10基は共に、任意に置換されてもよい３〜８員環を形成し、
各Ｒ11はＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルキニル、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ9）2、Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｎ（Ｒ7）ＣＯ2Ｒ9、ＯＲ9、ハロ、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、及び
【化１２】
2010506942.tif 000013
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＳＯ2Ｒ10、（ハロ、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ10）2、及びＳＯ2Ｒ10の１つ以上で置換された）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6アルキレンＳＯ2アリール基、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキレンＮ（Ｒ10）2、ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ10）3+、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基、及びＣＨ（Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ10）2）2、からなる群から選択され、
Ｒ13及びＲ14は各々独立に水素、ＯＲ9、Ｃ1-6アルキル基、ハロ、Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ1-3アルキレンアリール基、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ17、Ｃ（Ｏ）Ｒ17及びＳＲ17からなる群から選択され、
Ｒ15は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ16又は−ＣＦ3であるか、または、Ｒ14及びＲ15基は、それらが結合する炭素原子と共に、任意に、Ｏ、ＮＲ10及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員の炭素環式脂肪族環又は芳香族環を形成し、
Ｒ16は水素、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、ヘテロアリール及びＣ1-6アルキレンヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｒ17は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アリール基、Ｃ1-3アルキレンアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ1-3アルキレンＣ3-8シクロアルキル基からなる群から各々独立に選択される）、
又はその薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【００３６】
構造式（ＩＶ）又は（Ｖ）の具体的な化合物では、式中、Ｗ’はピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基及びトリアジニル基からなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、ＣＯ2Ｒ9、ＯＲ9及びハロからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００３７】
構造式（ＩＶ）又は（Ｖ）の更なる具体的な化合物では、式中、Ｒ12は任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ10）2、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロシクロアルキル基及びＣ3-8ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される。他の具体的な一実施形態では、Ｒ12はＣ1-6アルキル基、（ＣＨ2）1-6Ｎ（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）1-6ＮＨ（ＣＨ3）、
【化１３】
2010506942.tif 000014
【化１４】
2010506942.tif 000015
からなる群から選択される。
【００３８】
他の具体的な実施形態では、Ｗ’は
【化１５】
2010506942.tif 000016
からなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6-アルキニル、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ9、Ｎ（Ｒ9）2又は9及びハロからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００３９】
より具体的な実施形態では、Ｗ’は
【化１６】
2010506942.tif 000017
である。
【００４０】
具体的な実施形態では、Ｗ’はピラジニル基であり、Ｘ3及びＸ4は各々Ｎ（Ｈ）である。
【００４１】
他の具体的な実施形態では、Ｗ’は５−位がＲ11基で置換されたピラジノ−２−イル基であり、すなわち、
【化１７】
2010506942.tif 000018
である。
【００４２】
具体的な一実施形態では、Ｒ11はＣＨ3又は不在である。他の具体的実施形態としては、式中、Ｒ13は水素であり、Ｒ14は水素であり、Ｒ15は−Ｃ≡ＣＨ及びＣＦ3からなる群から選択されるか、又は、Ｒ14及びＲ15は共に、それらが結合する炭素原子と
【化１８】
2010506942.tif 000019
を形成する。
【００４３】
更に別の具体的な一実施形態では、Ｒ12は−（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、
【化１９】
2010506942.tif 000020
からなる群から選択される。
【００４４】
ＩＩＩ．  国際公開第０６／０１４３５９号に記載のジアリール尿素化合物
ｉ）  式（ＶＩ）で表される化合物
【化２０】
2010506942.tif 000021
（式中、Ｘ5は不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−又は−Ｎ（Ｒ18）−であり、
Ｘ6は−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ18）−であり、
Ｙ”はＯ又はＳであるか、または＝Ｙ”は２つの水素原子が共通の炭素原子に結合することを表し、
Ｗ”はヘテロアリール基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロアリール基若しくはアリール基で置換されたＣ1-6アルキル基からなる群から選択され、
式中、前記アリール基Ｗ”はＲ19により表される１〜４の置換基で任意に置換されてもよく、
前記ヘテロアリール基Ｗ”はＲ22により表される１〜４の置換基で任意に置換されてもよく、
前記ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル基Ｗ”は１又は２つのＣ1-6アルキル置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒ18は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基及びアリール基からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ19はハロ、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ20）2、ＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ20、Ｎ（Ｒ18）ＣＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＳＯ2ＮＲ20、Ｃ1-6アルキレンＯＲ20及びＳＲ20からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ20は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＳＯ2Ｒ21、（ハロ、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ21）2、及びＳＯ2Ｒ21の１つ以上で置換された）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6アルキレンＳＯ2アリール基、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキレンＮ（Ｒ21）2、ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ21）3+、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基、及びＣＨ（Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ21）2）2、からなる群から各々独立に選択されるか、
又は、２つのＲ20基は共に、任意に置換されてもよい３〜８員の脂肪族環を形成し、
各Ｒ21は水素、Ｃ1-6アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンアリール及びＳＯ2Ｃ1-6アルキル基からなる群から各々独立に選択されるか、又は、２つのＲ21基は共に、任意に置換されてもよい３〜８員環を形成し、
各Ｒ22は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルキニル、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ20）2、ＯＲ20、ハロ、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ20）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ20、Ｃ（Ｏ）ＯＲ20、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）ＯＲ20及び
【化２１】
2010506942.tif 000022
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ23は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ24又はヘテロアリール基であり、
各Ｒ24は水素、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基及びアルコキシル基からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ25、Ｒ26及びＲ27は各々独立にハロ、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ20）2、ＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ20、Ｎ（Ｒ18）ＣＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＳＯ2ＮＲ20、Ｃ1-3アルキレンＯＲ20及びＳＲ20からなる群から選択される）、
又はその薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【００４５】
ｉｉ）  式（ＶＩＩ）で表される化合物：
【化２２】
2010506942.tif 000023
（式中、Ｗ”はヘテロアリール基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロアリール基若しくはアリール基で置換されたＣ1-6アルキル基からなる群から選択され、
式中、前記アリール基Ｗ”はＲ19により表される１〜４の置換基で任意に置換されてもよく、
前記ヘテロアリール基Ｗ”はＲ22により表される１〜４の置換基で任意に置換されてもよく、
及び前記ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル基Ｗ”は１又は２つのＣ1-6アルキル置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒ18は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基及びアリール基からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ19はハロ、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ20）2、ＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ20、Ｎ（Ｒ18）ＣＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＳＯ2ＮＲ20、Ｃ1-6アルキレンＯＲ20及びＳＲ20からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ20は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＳＯ2Ｒ21、（ハロ、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ21）2及びＳＯ2Ｒ21の１つ以上で置換された）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6アルキレンＳＯ2アリール基、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキレンＮ（Ｒ21）2、ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ21）3+、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基、及びＣＨ（Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ21）2）2、からなる群から各々独立に選択されるか、
又は、２つのＲ20基は共に、任意に置換されてもよい３〜８員の脂肪族環を形成し、
各Ｒ21は水素、Ｃ1-6アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンアリール及びＳＯ2Ｃ1-6アルキル基からなる群から各々独立に選択されるか、
又は、２つのＲ21基は共に、任意に置換されてもよい３〜８員環を形成し、
Ｒ22は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルキニル、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ20）2、ＯＲ20、ハロ、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ20）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ20、Ｃ（Ｏ）ＯＲ20、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）ＯＲ20及び
【化２３】
2010506942.tif 000024
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ23は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ24又はヘテロアリール基であり、
各Ｒ24は水素、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基及びアルコキシル基からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ25、Ｒ26及びＲ27は各々独立にハロ、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ20）2、ＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ20、Ｎ（Ｒ18）ＣＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ20、Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＳＯ2ＮＲ20、Ｃ1-3アルキレンＯＲ20及びＳＲ20からなる群から選択される）、
又はその薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【００４６】
本発明の具体的な化合物では、Ｘ5及びＸ6は−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｙ”はＯ又はＳであり、Ｗ”は任意に置換されてもよいヘテロアリールである。一実施形態では、Ｗ”はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される少なくとも２つのヘテロ原子を有するヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール環は、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、アリール基、Ｎ（Ｒ20）2、ＯＲ20、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2、ＣＯ2Ｒ20、ＣＮ及びハロからなる群から選択される１〜４の置換基で任意に置換されてもよく、式中、Ｒ20は上記で定義したとおりである。
【００４７】
構造式（ＶＩ）の他の具体的な化合物では、式中、Ｗ”はピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基及びトリアジニル基からなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、Ｎ（Ｒ20）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2、ＣＯ2Ｒ20、ＯＲ20及びハロからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００４８】
幾つかの具体的実施形態では、Ｗ”は、
【化２４】
2010506942.tif 000025
からなる群から選択され、任意に、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6-アルキニル、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ20、Ｎ（Ｒ20）2、ＯＲ20及びハロからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい。
【００４９】
より具体的な実施形態では、Ｗ”は
【化２５】
2010506942.tif 000026
である。
【００５０】
最も具体的な実施形態では、Ｗ”はピラジニル基であり、Ｘ5及びＸ6は各々Ｎ（Ｈ）である。
【００５１】
更に別の具体的な一実施形態では、Ｒ23は、
【化２６】
2010506942.tif 000027
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、任意にＣ1-3アルキレンＮ（Ｒ21）2で置換されてもよい。
【００５２】
ＩＶ．  国際公開第０６／０２１００２号に記載のジアリール尿素化合物
ｉ）  式（ＶＩＩＩ）で表される化合物
【化２７】
2010506942.tif 000028
（式中、Ｘ7は不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−又は−Ｎ（Ｒ28）−であり、
Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ28）−であり、
Ｙ’’’はＯ又はＳであるか、または＝Ｙ’’’は２つの水素原子が共通の炭素原子に結合することを表し、
Ｗ’’’はヘテロアリール基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロアリール基若しくはアリール基で置換されたＣ1-6アルキル基からなる群から選択され、
式中、
（ａ）前記Ｗ’’’基のアリール又はヘテロアリール基は、ＣＦ3及びヘテロアリールのうち少なくとも１つで置換され、
（ｂ）前記Ｗ’’’基のアリール基は、Ｒ29により表される１〜３の置換基で任意に置換されてもよく、
（ｃ）前記Ｗ’’’基のヘテロアリール基は、Ｒ32により表される１〜３の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒ28は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基及びアリール基からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ29はヘテロアリール基、ハロ、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ30）2、ＯＲ30、ＣＯ2Ｒ30、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ30）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ30、Ｎ（Ｒ28）ＣＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＳＯ2ＮＲ30、Ｃ1-6アルキレンＯＲ30及びＳＲ30からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ30は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＯ2Ｒ31、ＳＯ2Ｒ31、（ハロ、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ31）2及びＳＯ2Ｒ31の１つ以上で置換された）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6アルキレンＳＯ2アリール基、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキレンＮ（Ｒ31）2、ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ31）3+、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基及びＣＨ（Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ31）2）2、からなる群から各々独立に選択されるか、
又は、２つのＲ30基は共に、任意に置換されてもよい３〜６員の脂肪族環を形成し、
各Ｒ31は水素、Ｃ1-6アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンアリール及びＳＯ2Ｃ1-6アルキル基からなる群から各々独立に選択されるか、
又は、２つのＲ31基は共に、任意に置換されてもよい３〜６員環を形成し、
各Ｒ32はＣ1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ30）2、ＯＲ30、ハロ、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ30）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ30、Ｃ（Ｏ）ＯＲ30、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ30）2、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｒ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）ＯＲ30、ＣＦ3及び
【化２８】
2010506942.tif 000029
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ33はＯＲ38、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ34及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｒ34は水素、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基及びアルコキシル基からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ35、Ｒ36及びＲ37は各々独立に水素、ハロ、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ30）2、ＯＲ30、ＣＯ2Ｒ30、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ30）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ30、Ｎ（Ｒ28）ＣＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＳＯ2ＮＲ30、Ｃ1-6アルキレンＯＲ30及びＳＲ30からなる群から選択され、
Ｒ38は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＳＯ2Ｒ31、（ハロ、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｎ（Ｒ31）2及びＳＯ2Ｒ31の１つ以上で置換された）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6アルキレンＳＯ2アリール基、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキレンＮ（Ｒ31）2、ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ31）3+、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基及びＣＨ（Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ31）2）2からなる群から選択される）
及びその薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【００５３】
ｉｉ）  式（ＩＸ）で表される化合物
【化２９】
2010506942.tif 000030
（式中、Ｗ’’’はヘテロアリール基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロアリール基若しくはアリール基で置換されたＣ1-6アルキル基からなる群から選択され、
式中、
（ａ）前記Ｗ’’’基のアリール又はヘテロアリール基は、ＣＦ3及びヘテロアリールのうち少なくとも１つで置換され、
（ｂ）前記Ｗ’’’基のアリール基は、Ｒ29により表される１〜３の置換基で任意に置換されてもよく、
（ｃ）前記Ｗ’’’基のヘテロアリール基は、Ｒ32により表される１〜３の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒ28は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基及びアリール基からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ29は、ヘテロアリール基、ハロ、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ30）2、ＯＲ30、ＣＯ2Ｒ30、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ30）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ30、Ｎ（Ｒ28）ＣＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＳＯ2ＮＲ30、Ｃ1-6アルキレンＯＲ30及びＳＲ30からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ30は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＯ2Ｒ31、ＳＯ2Ｒ31、（ハロ、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ31）2及びＳＯ2Ｒ31の１つ以上で置換された）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6アルキレンＳＯ2アリール基、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキレンＮ（Ｒ31）2、ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ31）3+、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基及びＣＨ（Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ31）2）2からなる群から各々独立に選択されるか、
又は、２つのＲ30基は共に、任意に置換されてもよい３〜６員を有する脂肪族環を形成し、
各Ｒ31は水素、Ｃ1-6アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンアリール及びＳＯ2Ｃ1-6アルキル基からなる群から各々独立に選択されるか、
又は、２つのＲ31基は共に、任意に置換されてもよい３〜６員環を形成し、
各Ｒ32は、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ30）2、ＯＲ30、ハロ、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ30）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ30、Ｃ（Ｏ）ＯＲ30、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ30）2、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｒ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）ＯＲ30、ＣＦ3及び
【化３０】
2010506942.tif 000031
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ33はＯＲ38、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ34及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｒ34は水素、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基及びアルコキシル基からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ35、Ｒ36及びＲ37は各々独立に水素、ハロ、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ30）2、ＯＲ30、ＣＯ2Ｒ30、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ30）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ30、Ｎ（Ｒ28）ＣＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ30、Ｎ（Ｒ28）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキレンＳＯ2ＮＲ30、Ｃ1-6アルキレンＯＲ30及びＳＲ30からなる群から選択され、
Ｒ38は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＳＯ2Ｒ31、（ハロ、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｎ（Ｒ31）2及びＳＯ2Ｒ31の１つ以上で置換された）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキレンアリール基、Ｃ1-6アルキレンヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6アルキレンＳＯ2アリール基、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキレンＮ（Ｒ31）2、ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ31）3+、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基及びＣＨ（Ｃ1-6アルキレンＮ（Ｒ31）2）2からなる群から選択される）
又はその薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【００５４】
本発明の具体的な化合物では、Ｘ7及びＸ8が−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｙ’’’はＯ又はＳであり、Ｗ’’’はヘテロアリール基である。一実施形態では、Ｗ’’’は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される少なくとも２つのヘテロ原子を有するヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール環は、任意に置換されてもよいＣ1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｎ（Ｒ30）2、ＯＲ30、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ30）2、ＣＯ2Ｒ30、ＣＮ及びハロからなる群から選択される１又は２つの置換基で任意に置換されてもよく、式中、Ｒ30は上記で定義したとおりである。
【００５５】
構造式（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）の他の具体的な化合物では、式中、Ｗ’’’はピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基及びトリアジニル基からなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｎ（Ｒ30）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ30）2、ＣＯ2Ｒ30、ＯＲ30及びハロからなる群から選択される１又は２つの置換基で任意に置換されてもよい。
【００５６】
幾つかの具体的実施形態では、Ｗ’’’は
【化３１】
2010506942.tif 000032
からなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6-アルキニル、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ30、Ｎ（Ｒ30）2、ＯＲ30及びハロからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００５７】
より具体的な実施態様では、Ｗ’’’は
【化３２】
2010506942.tif 000033
である。
【００５８】
最も具体的な実施形態では、Ｗはピラジニル基であり、Ｘ7及びＸ8は各々Ｎ（Ｈ）である。
【００５９】
更に別の具体的実施形態では、Ｗ’’’上のヘテロアリール基置換基及びＲ33のヘテロアリール基が、各々独立に
【化３３】
2010506942.tif 000034
からなる群から選択される。
【００６０】
Ｖ．ＰＣＴ／ＵＳ０６／０１１５８４号に記載のジアリール尿素化合物
式（Ｘ）で表される化合物
【化３４】
2010506942.tif 000035
（式中、Ｒ39はハロ、Ｃ1-3アルキル基、ＣＮ及びＣＦ3であり、
Ｒ40は水素、Ｃ1-3アルキル基、ＣＮ、ＯＣ1-3アルキル基、ハロ又はＮ（Ｒ45）2であり、
式中、各Ｒ45は各々独立に水素又はＣ1-3アルキルであり、
Ｒ41は１つの環状Ｎ−Ｒ44基と、第二のＮ−Ｒ44基、環酸素原子若しくは環硫黄原子と、を有する、６又は７員の飽和複素環であり、
各Ｒ44は各々独立に水素、Ｃ1-3アルキル基、ＣＨ2ＣＮ又はＣＨ2ＣＨ2ＣＮであり、
及びＲ41はオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、
Ｒ42は水素、Ｃ1-3アルキル基、ＯＣ1-3アルキル基、ＳＣ1-3アルキル基、Ｎ（Ｒ45）2、ＮＲ45Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキル、又は１つのＮ−Ｒ44と、任意に、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換された環と、を有する５若しくは６員の飽和複素環基であるか、または、Ｒ40及びＲ42は共に、それらが結合する炭素原子と５〜７員の飽和炭素環を形成し、
Ｒ43は水素又はハロであり、
但しＲ40及びＲ42のうち少なくとも１つは水素と異なり、
Ｒ43がハロのとき、
Ｒ40又はＲ42は水素である）、
又はその薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【００６１】
具体的な一実施形態では、化合物は構造式（ＸＩ）を有する：
【化３５】
2010506942.tif 000036
式中、Ｒ39はハロ、Ｃ1-3アルキル基、ＣＮ又はＣＦ3であり、
Ｒ40は水素、Ｃ1-3アルキル基、ＣＮ、ＯＣ1-3アルキル基、ハロ又はＮ（Ｒ45）2であり、
式中、Ｒ45は各々独立に水素又はＣ1-3アルキル基であり、
Ｒ41は１つの環状Ｎ−Ｒ44基と、第二のＮ−Ｒ44基、環酸素原子若しくは環硫黄原子と、を有する、６又は７員の飽和複素環であり、
式中、各Ｒ44は各々独立に水素、Ｃ1-3アルキル基又はＣＨ2ＣＮであり、
Ｒ41はオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、
Ｒ42は水素、Ｃ1-3アルキル基、ＯＣ1-3アルキル又はハロであるか、または、Ｒ40及びＲ42は共に、それらが結合する炭素原子と５〜７員の飽和炭素環を形成し、
但しＲ40及びＲ42のうち少なくとも１つは水素と異なる）、
又はその薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【００６２】
式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物の１つの具体的実施形態では、Ｒ39はクロロ基、メチル基、ＣＮ又はＣＦ3である。他の具体的な一実施形態では、Ｒ40は水素、メチル基、エチル基、クロロ基、ブロモ基、ジメチルアミノ基、シアノ基又はメトキシ基である。より具体的な実施形態では、Ｒ2は水素と異なる。
【００６３】
式（Ｘ）及び（ＸＩ）の他の具体的実施形態では、Ｒ42はメチル基、クロロ基、フルオロ、メトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、−ＳＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ピロリジニル又は３，３−ジメチル−ピロリジニル基である。より具体的な実施形態では、Ｒ42はメチル基、クロロ基又はメトキシ基である。更に別の具体的な一実施形態では、Ｒ40及びＲ42は共に、それらが結合する炭素原子と５員又は６員の飽和炭素環を形成する。
【００６４】
式（Ｘ）及び（ＸＩ）の更に別の具体的実施形態では、Ｒ43がハロであるとき、Ｒ42が水素である。具体的な実施形態では、Ｒ43はフルオロ基である。より具体的な実施形態では、Ｒ43は水素である。
【００６５】
式（Ｘ）及び（ＸＩ）の一実施形態では、Ｒ39がシアノ基であるとき、Ｒ40は水素であり、好ましくは、Ｒ42はクロロ基又はメチル基である。別の実施形態では、Ｒ43はフルオロ基であり、Ｒ42は水素であり、Ｒ40はメチル基、クロロ基又はブロモ基である。
【００６６】
式（Ｘ）及び（ＸＩ）のＲ41基の具体的な例としては、限定されないが、
【化３６】
2010506942.tif 000037
【００６７】
式（Ｘ）の具体的な化合物としては、
【化３７】
2010506942.tif 000038
【化３８】
2010506942.tif 000039
【化３９】
2010506942.tif 000040
【化４０】
2010506942.tif 000041
【化４１】
2010506942.tif 000042
【化４２】
2010506942.tif 000043
【化４３】
2010506942.tif 000044
又はそれらの混合物が挙げられる。
【００６８】
ＶＩ．  ２００６年６月３０日に出願の米国仮特許出願第６０／８１８００８号に記載のジアリール尿素化合物
式（ＸＩＩ）で表される化合物
【化４４】
2010506942.tif 000045
（式中、Ｌ及びＭは各々独立にＮ又はＣ−Ｒ49であり、
但しＬ及びＭのうちの少なくとも１つがＣ−Ｒ49であり、
Ｚ’はＮ又はＣＨであり、
Ｒ46は水素、（ハロ、ヒドロキシ基、ＣＮ、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ（Ｒ50）2、ＳＲ51、ＳＯＲ51及びＳＯ2Ｒ51の１つ以上で任意に置換されてもよい）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ50）2、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル基及びＣＨ（Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ50）2）2からなる群から選択され、
Ｒ47及びＲ48は各々独立に水素、ハロ、ＯＲ50、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｎ（Ｒ50）2、Ｃ（Ｏ）（Ｒ50）、アリールＣ1-3アルキル基、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ51、ＣＯＲ51、ＯＣ1-3アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル基、ＯＣ1-3アルキレンＮ（Ｒ50）2、ＳＲ51、ＳＯＲ51及びＳＯ2Ｒ51からなる群から選択され、
各Ｒ49は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ50）2、ＯＲ50、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ50）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ50、Ｎ（Ｒ50）ＣＯＲ50、Ｎ（Ｒ50）Ｃ（Ｏ）ＯＲ50、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル基、Ｎ（Ｒ50）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレン（Ｏ）Ｒ50、Ｎ（Ｒ50）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ50、Ｎ（Ｒ50）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ50、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＳＯ2ＮＲ50、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒ50）2、ＯＣ1-3アルキレンＮ（Ｒ50）2、Ｃ1-3アルキレンＯＲ50及びＳＲ51からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ50は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＳＲ51、ＳＯＲ51及びＳＯ2Ｒ51及びＣ1-3アルキレンアリール基から各々独立に選択されるか、
又は、２つのＲ50基は共に、任意に置換されてもよい３〜６員環を形成し、
各Ｒ51は水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アリール基、アリールＣ1-3アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基及びＣ1-3アルキレンＣ3-8シクロアルキル基から各々独立に選択される）、
又はその薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【００６９】
具体的な一実施形態では、Ｒ47及びＲ48のうちの１つは水素であり、その他は水素と異なる。
【００７０】
本発明の具体的な化合物では、式中Ｚ’はＮであり、
Ｌ及びＭはＣ−Ｒ49であり、
Ｒ49は水素、ハロ又はＣ1-6アルキル基であり、
Ｒ47は水素、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-3アルキレンＮ（Ｒb）2であり、
より具体的な実施形態では、
Ｒ47及びＲ48のうちの１つは水素であり、
その他はＣ1-6アルキル基、ＯＣ1-3アルキレンＮ（Ｒ50）2又はＣＮである。
【００７１】
このカテゴリにおいて導き出せる具体的な化合物は、以下のとおりである：
１−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素、
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−尿素、
１−［６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−ピラジン−２−イル］−３−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（１，５−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素、
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−（１，５−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−尿素、
１−［６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−ピラジン−２−イル］−３−（１，５−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素、
１−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素、
１−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−［６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−ピラジン−２−イル］−尿素、
１−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素、
１−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素、
１−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−［６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−ピラジン−２−イル］−尿素、
１−［１−（２−アミノエチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素、
１−［１−（２−アミノエチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素、
１−［１−（３−アミノ−プロピル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素、
１−［１−（３−アミノ−プロピル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素、
並びにそれらの混合物又はその薬理学的に許容できる塩類、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物。
【００７２】
ＶＩＩ．からＸＩ．（式ＸＩＩＩ〜ＸＶＩＩＩ）で示す以下の化合物は、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒなどを、上記の化合物と同様の用語の意味を使用して記載するものとする。しかしながら、以下のＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒなどの用語は、ローマ数字で別々に分けられた化合物の各クラスに特異的であり、同じようにＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒなどで記載されたものや、上記のものと対応しているとは限らない。
【００７３】
ＶＩＩ．米国特許出願公開第２００４／００１４７６５号に記載の尿素化合物
式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化４５】
2010506942.tif 000046
（式中、ＸはＣＲ1であり、
Ｘl−Ｘ3はＣＨであり、
ＺはＯであり、環Ａは、いかなる置換可能な炭素原子においてもＲ4で任意に置換されてよく、
Ｒ1はＶ−Ｔ−Ｒ6であり、
ＴはＣ2-4アルキリデン鎖であり、
Ｖは−Ｏ−であり、
Ｒ2及びＲ3は各々水素であり、
各Ｒ4は、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）2、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2Ｒ、又はＣ1-8脂肪族基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基若しくはヘテロアラルキル基から選択される任意に置換されてもよい基から各々独立に選択されるか、
又は、２つのオルトＲ4が共に、それらが結合するオルト炭素原子と、任意に置換されてもよい、環Ａと融合した５又は６員のフェニル基、ピリジル基又はヘテロシクリル基を形成し、
各Ｒ8は各々独立にＣ1-3アルキル基であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に５〜７員の窒素含有複素環を形成し、
Ｇは
【化４６】
2010506942.tif 000047
であり、
Ｙ1-4はＣＨ又は窒素から各々各々独立に選択され、
但し環Ｂは３つを超える窒素原子を有さず、
Ｙ1及びＹ2は両方ともＮであることはなく、
前記環ＢはＣ1-4脂肪族又はハロ脂肪族基、ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-2アルキル）又は−Ｎ（Ｒ7）2で任意に置換されてもよく、
各Ｒ7は水素又は任意に置換されてもよいＣ1−3脂肪族から各々独立に選択されるか、又は−Ｎ（Ｒ7）2は窒素含有ヘテロシクリル基であり、
各Ｒは水素である）。
【００７４】
ＶＩＩＩ．  国際公開第０３／１０１４４４に記載の尿素化合物
（ｉ）  式（ＸＩＶ）で表される化合物
【化４７】
2010506942.tif 000048
又はその薬理学的に許容できる塩。
（式中、Ｘ1−Ｘ3は各々独立にＣＨ又はＮであり、
但しＸ1−Ｘ3は全てがＮであることはなく、
Ｘ4はＣＨ又はＮであり、
ＺはＯ、Ｓ又はＮ−ＣＮであり、
環Ａは、あらゆる置換可能な炭素原子において、Ｒ4で任意に置換されてもよく、
Ｒ1は−Ｔ−ＮＨ2、−Ｖ−Ｔ−ＮＨ2、−Ｔ−ＮＨＲx、−Ｖ−Ｔ−ＮＨＲxであり、ＴはＣ1-6直鎖状又は分岐状アルキリデン鎖であり、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−又は−Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2−で任意に中断されてもよく、
式中、アルキリデン鎖又はその部分は、任意に３〜６員環の一部であってもよく、
Ｖは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−又は−Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2−であり、
Ｒ2及びＲ3は各々独立に、水素、（Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ又はＳＯ2Ｒで任意に置換されてもよい）Ｃ1-6アルキル基から各々選択されるか、
又はＲ2及びＲ3はそれらの介在原子と共に、任意に置換されてもよい５〜６員環を形成し、
各Ｒ4は、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）2、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2Ｒ、又はＣ1-8脂肪族基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基若しくはヘテロアラルキル基から選択される任意に置換されてもよい基から各々独立に選択されるか、
又は、２つのオルトＲ4が共に、それらが結合するオルト炭素原子と、任意に置換されてもよい、環Ａと融合した５又は６員のフェニル基、ピリジル基又はヘテロシクリル基を形成し、
各Ｒ5は水素、Ｃ1-6脂肪族基、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒから各々独立に選択されるか、
又は、２つのＲ5は窒素原子と共に、同じ窒素原子上にＮ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロアリール基又は複素環を形成し、
各Ｒ8は各々独立にＣ1-3アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に５〜７員の窒素含有複素環を形成し、
環ＤはＣ1-4脂肪族基若しくはハロ脂肪族基、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-2アルキル）又は−Ｎ（Ｒ7）2で任意に置換されてもよく、
及び任意に置換されてもよいフェニル基又は任意に置換されてもよいシクロヘキシル環に任意に融合してもよく、
各Ｒ7は水素又は任意に置換されてもよいＣ1-3脂肪族基から各々独立に選択されるか、
又は−Ｎ（Ｒ7）2は窒素含有ヘテロシクリル基であり、
各Ｒは水素、又はＣ1-6脂肪族基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基若しくはヘテロアラルキル−ブチル基から選択される任意に置換されてもよい基から各々独立に選択され、
ＲxはＣ1−Ｃ8アルキル基である）。
【００７５】
ｉｉ）  式（ＸＶ）で表される化合物：
【化４８】
2010506942.tif 000049
又はその薬理学的に許容できる塩。
（式中、ＸはＣＲ1であり、
Ｘ1−Ｘ3はＣＨであり、
ＺはＯであり、
環Ａはあらゆる置換可能な炭素原子においてＲ4で任意に置換されてもよく、
Ｒ1はＶ−Ｔ−Ｒ6であり、
ＴはＣ2-4アルキリデン鎖であり、
Ｖは−Ｏ−であり、
Ｒ2及びＲ3は各々水素であり、
各Ｒ4は、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ52）、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ52）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）2、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2Ｒ、又はＣ1-8脂肪族基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアラルキル基から選択される任意に置換されてもよい基から各々独立に選択されるか、
又は２つのオルトＲ4が共に、それらが結合するオルト炭素原子と、任意に置換されてもよい、環Ａと融合した５又は６員のフェニル基、ピリジル基又はヘテロシクリル基を形成し、
各Ｒ5は水素、Ｃ1-6脂肪族基、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒから各々独立に選択されるか、
又は、２つのＲ5は窒素原子と共に、同じ窒素原子上にＮ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロアリール基又は複素環を形成し、
Ｒ6は−ＮＨ2であり、
各Ｒ8は独立にＣ1-3アルキル基であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に５〜７員の窒素含有複素環を形成し、
Ｇは
【化４９】
2010506942.tif 000050
であり、
Ｙ1-4はＣＨ又は窒素から各々独立に選択され、
但し環Ｂは３つを超える窒素原子を有さず、
Ｙ1及びＹ2は両方ともＮであることはなく、
前記環ＢはＣ1-4脂肪族若しくはハロ脂肪族基、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-2アルキル）又は−Ｎ（Ｒ7）2で任意に置換されてもよく、
各Ｒ7は水素又は任意に置換されてもよいＣ1-3脂肪族基から各々独立に選択されるか、
又は−Ｎ（Ｒ7）2は窒素含有ヘテロシクリルであり、
各Ｒは水素である）。
【００７６】
ＩＸ．  米国特許第７０５６９２５号に記載の尿素化合物
式（ＸＶＩ）で表される化合物
【化５０】
2010506942.tif 000051
又はその治療的に許容できる塩。
（式中、Ｘは−Ｎ−又は−ＣＨ−であり、
Ｒ1は水素、アルコキシ基、アルキル基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ハロ、ヒドロキシ基及びヒドロキシアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ2はアルコキシ基、アルキル基、アルキルカルボニル基、アミノ基、シアノ基、ハロ及びニトロ基からなる群から選択され、
Ｒ3は水素、アルコキシル基、アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アミノカルボニル基、アリールアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＯＲ5、及び−ＳＲ5からなる群から選択され、
Ｒ4は−（ＣＨＲ6）mＯＲ7及び−（ＣＨ2）nＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ5は水素、アルケニル基、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基及び（シクロアルキル）アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ6は水素、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｒ7は水素、アルケニル基、アルコキシアルコキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルスルファニルアルキル基、アルキニル基、アミノアルキル基、アリールアルキル基、アリールカルボニルアルキル基、アリールオキシアルキル基、アリールスルファニルアルキル基、シクロアルケニル基、（シクロアルケニル）アルキル基、シクロアルキル基、（シクロアルキル）アルキル基、ヘテロアリールアルコキシアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、（ヘテロシクリル）アルコキシアルキル基、（ヘテロシクリル）アルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ8及びＲ9は水素、アルケニル基、アルコキシアルキル基、アルキル基、アルキルスルファニルアルキル基、アルキニル基、アミノアルキル基、アリールアルキル基、シクロアルケニル基、（シクロアルケニル）アルキル基、シクロアルキル基、（シクロアルキル）アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、（ヘテロシクリル）アルキル及びヒドロキシアルキル基からなる群から各々独立に選択され、
ｍは０〜６であり、
但しＲ7が水素であるとき、ｍは０以外であり、
ｎは０〜６であり、
但しＲ8及びＲ9が両方とも水素であるとき、ｎは０以外である）。
【００７７】
Ｘ．国際公開第０６／０７２５８９に記載の尿素化合物
式（ＸＶＩＩ）で表される化合物
【化５１】
2010506942.tif 000052
（式中、Ｒ1は水素、又は非置換若しくは置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ基、エステル化若しくはエーテル化されたヒドロキシ基、アミノ基、置換アミノ基、カルボキシ基、エステル化されたカルボキシ基、カルバモイル、Ｎ一置換又はＮ，Ｎ二置換カルバモイル基であり、
Ｒ2は非置換若しくは置換アルキル基、非置換若しくは置換アリール基、非置換若しくは置換ヘテロシクリル基又は非置換若しくは置換シクロアルキル基であり、
ｎは０、１、２又は３であり、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｐは０、１、２又は３であり、
Ｒ3及びＲ4は各々、存在するときは、各々独立に、非置換若しくは置換アルキルハロゲン、ヒドロキシ基、エステル化若しくはエーテル化されたヒドロキシ基、メルカプト基、置換メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、カルボキシ基、エステル化されたカルボキシ基、カルバモイル基、Ｎ一置換若しくはＮ，Ｎ二置換カルバモイル基、スルホ基、エステル化されたスルホ基、スルファモイル基、Ｎ一置換又はＮ，Ｎ二置換スルファモイル基又はシアノ基であり、
Ｒ5は、Ｒ3及びＲ4とは独立に、非置換若しくは置換アルキル基、非置換若しくは置換アリール基、非置換若しくは置換ヘテロシクリル基、又は非置換若しくは置換シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、エステル化若しくはエーテル化されたヒドロキシ基、メルカプト基、置換メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、カルボキシ基、エステル化されたカルボキシ基、カルバモイル基、Ｎ一置換又はＮ，Ｎ二置換カルバモイル基、スルホ基、エステル化されたスルホ基、スルファモイル基、Ｎ一置換若しくはＮ，Ｎ二置換スルファモイル基又はシアノ基であり、
Ｒ6は非置換若しくは置換アルキル基、非置換若しくは置換アリール基、非置換若しくは置換ヘテロシクリル基又は非置換若しくは置換シクロアルキル基であり、
Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は各々独立にＮ又はＣＨであり、
Ｙはオキシ基（−Ｏ−）、イミノ基（−ＮＨ−）、チオ基（−Ｓ−）又はメチレン基（−ＣＨ2−）であり、
Ａｒはアリーレン基又はヘテロシクリレン基であり、
Ｚ1及びＺ2は各々独立に窒素（Ｎ）又はＣＨであり、
但しＺ1及びＺ2の少なくとも１つがＮである）、
又はその（好ましくは薬理学的に許容できる）塩。
【００７８】
ＸＩ．  国際公開第０５／２１５５５６号に記載の大環状尿素化合物
式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物
【化５２】
2010506942.tif 000053
（式中、点線は、任意の結合を示し、
Ａはアリール基及びヘテロアリール基からなる群から選択され、当該アリール基及びヘテロアリール基は、アルコキシル基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシアルコキシ基、アルキル基、シアノ基、ハロ、ハロアルキルスルホニルオキシ基、ハロアルコキシ基、ヘテロアリールアルコキシ基、複素環、ヘテロシクロアルコキシ基、ヘテロシクロオキシアルコキシ基、ヘテロシクロオキシアルキル基、ヘテロシクロオキシアルキニル基、ヘテロアリールカルボニルアルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルケニル基、ヒドロキシアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキニル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ＮＲaＲb、（ＮＲaＲb）アルコキシル基、（ＮＲaＲb）アルキル基及び（ＮＲaＲb）アルキニル基からなる群から各々独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ1は水素、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシ基、シアノ基、ハロ及びニトロ基からなる群から選択され、
Ｒ2及びＲ3は水素、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ハロ、ヒドロキシ基及びＮＲaＲbからなる群から各々独立に選択されるか、
又はＲ2及びＲ3はそれらが結合する原子とエポキシドを形成し、
Ｘ1及びＸ2はＣＨ及びＮからなる群から各々独立に選択され、
Ｙ及びＺはＣＨ2、Ｏ及びＮＲzからなる群から各々独立に選択され、
式中、ＲZは水素及びアルキル基からなる群から選択され、
Ｌ1及びＬ2は結合及びアルキレンからなる群から各々独立に選択され、
Ｒa及びＲbは水素、アルコキシカルボニル基、アルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールスルホニル基、ハロアルキルカルボニル基、ハロアルキルスルホニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールスルホニル基及び（ＮＲcＲd）アルキルカルボニル基からなる群から各々独立に選択され、
Ｒc及びＲdは水素、アルキル及びシクロアルキル基からなる群から各々独立に選択される）。
【００７９】
本発明の用語「アルキル」とは、示された炭素原子数の直鎖状及び分岐状の炭化水素基のことを指し、典型的にはメチル基、エチル基、並びに直鎖状及び分岐状のプロピル及びブチル基を意味する。特に明記しない限り、炭化水素基は最高２０の炭素原子を含んでもよい。用語「アルキル」には、「架橋アルキル基」、すなわち「Ｃ6−Ｃ16二環式又は多環式炭化水素基（例えばノルボルニル基、アダマンチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基又はデカヒドロナフチル基）が包含される。アルキル基は、例えばヒドロキシ（ＯＨ）基、ハロ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基及びスルホニル基で任意に置換されてもよい。
【００８０】
用語「シクロアルキル」は、環式のＣ3-8炭化水素基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基又はシクロペンチル基）を意味する。「ヘテロシクロアルキル」は同様に、シクロアルキルとして定義されるが、但し、当該環は独立に酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、飽和又は部分的に不飽和の環系であってもよく、例えばＣ1-4アルキル基、Ｃ1-3アルキレンＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＮＨ2、オキソ（＝Ｏ）、アリール基、トリフルオロエタノイル基及びＯＨからなる群から各々独立に選択される１〜３個の基で任意に置換されてもよい。ヘテロシクロアルキル基は任意に、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-3アルキレンアリール基又はＣ1-3アルキレンヘテロアリール基で更にＮ置換されてもよい。
【００８１】
用語「アルケニル」はアルキルと同様に定義されるが、但し当該基は炭素−炭素二重結合を有する。
【００８２】
用語「アルキニル」はアルキルと同様に定義されるが、但し当該基は炭素−炭素三重結合を有する。
【００８３】
用語「アルキレン」は、置換基を有するアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ1-6アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基により置換された、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基のことを指す。アルキレン基は任意のアルキル置換基として上記した１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。
【００８４】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素を意味する。用語「アリール」とは、単独で又は組み合わせにおいて、単環式若しくは多環式の芳香族基、好ましくは単環式若しくは二環式の芳香族基、例えばフェニル又はナフチル基のことを意味する。特に明記しない限り、アリール基は未置換であるか、又は、ハロ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ3）2、ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ1）ＣＯＲ3、Ｎ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、Ｎ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、Ｎ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ3、Ｎ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＯＲ3、Ｎ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ3、Ｎ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＳＯ2ＮＲ3、Ｃ1-3アルキレンＯＲ1及びＳＲ3から独立に選択される１つ以上、特に１〜４個の基で置換されてもよく、Ｒ1及びＲ3は上記で定義されるとおりである。典型的なアリール基としては、限定されないが、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ニトロフェニル基、２，４−メトキシクロロフェニル基などが挙げられる。
【００８５】
用語「アリールＣ1-3アルキル」及び「ヘテロアリールＣ1-3アルキル」とは、Ｃ1-3アルキル置換基を有するアリール又はヘテロアリール基を意味する。
【００８６】
用語「ヘテロアリール」とは、１又は２個の芳香環を有し、芳香環に少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子が含まれる、単環式若しくは二環式の環を意味する。特に明記しない限り、ヘテロアリール基は未置換であるか、又は、例えば、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、ＣＯ2Ｒ2、Ｎ（Ｒ3）2又は3及びハロから選択される、１つ以上、特に１〜４個の置換基で置換されてもよく、式中、Ｒ3は上記で定義したとおりである。ヘテロアリール基の例としては、限定されないがチエニル基、フリル基、ピリジル基、オキサゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、インドリル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、チアゾリル基及びチアジアゾリル基が挙げられる。
【００８７】
用語「ヒドロ」は−Ｈを指す。
【００８８】
用語「ヒドロキシ」は−ＯＨを指す。
【００８９】
用語「ニトロ」は−ＮＯ2を指す。
【００９０】
用語「シアノ」は−ＣＮを指す。
【００９１】
用語「トリフルオロメトキシ」は−ＯＣＦ3を指す。
【００９２】
用語「アジド」は−Ｎ3と定義される。
【００９３】
用語「３〜８員環」とは、炭素環式及び複素環式の脂肪族基又は芳香族基を意味し、例えば限定されないがモルホリニル、ピペリジニル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリミジニル及びピリジニルが挙げられ、アリール基において上記した１つ以上、特に１〜３個の基で任意に置換されてもよい。
【００９４】
炭化水素含有部分の炭素原子含量は、当該部分における最小及び最大の炭素原子数を示す添字によって示し、例えば、「Ｃ1-6アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基のことを指す。
【００９５】
また、本願明細書において開示される化合物のプロドラッグもまた、本発明の組成物の化合物として使用できる。プロドラッグアプローチ（化合物を、製剤及び／又は投与に適している形に誘導体化し、更にｉｎ  ｖｉｖｏで薬剤として放出させる方法）が確立されており、それにより、当該化合物の物理化学的な特性を一過的に（例えば生物学的に可逆的に）変化させることが可能である（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５、Ｒ．Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，“Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，”Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ｃｈａｐｔｅｒ  ８，１９９２、Ｋ．Ｍ．Ｈｉｌｌｇｒｅｎら、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１５：８３（１９９５）を参照）。
【００９６】
本発明の化合物は、１つ以上の官能基を含んでもよい。官能基は、（要求される又は必要なときは）プロドラッグとするために修飾されてもよい。適切なプロドラッグとしては、例えば酸誘導体（例えばアミド及びエステル類）などが挙げられる。また、当業者であれば、Ｎ−オキシドがプロドラッグとして使用できることを認識できる。
【００９７】
本願明細書において開示される組成物において使用する化合物は、それらの遊離塩基として、又は薬理学的に許容できる塩類として存在しうる。本発明の用語「薬理学的に許容できる塩」とは、上記の化合物の塩又は双性イオンの形態のことを指す。かかる化合物の塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に、又はそれらとは別に、当該化合物を適切な陽イオンを有する酸と反応させることにより調製できる。好適な薬理学的に許容できる陽イオンとしては、アルカリ金属（例えばナトリウム又はカリウム）及びアルカリ土類金属（例えばカルシウム又はマグネシウム）の陽イオンが挙げられる。更に、塩基性の中心部分を含む開示されたＣｈｋ１阻害化合物の薬理学的に許容できる塩は、薬理学的に許容できる酸により形成された酸付加塩である。薬理学的に許容できる塩の形成に使用できる酸の例としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、及びリン酸などの無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸及びクエン酸などの有機酸が挙げられる。本発明の化合物の塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、重硫酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファスルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、琥珀酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メエタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。更に、本発明の化合物に存在する利用可能なアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、並びにブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物、並びにジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩、並びにデシル、ラウリル、ミリスチル及びステリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物、並びにベンジル及びフェネチル臭化物で四級化されてもよい。前述を考慮して、記載されているＣｈｋ１阻害剤に関するいかなる参照も、本願明細書において開示される化合物、並びに、その薬理学的に許容できる塩、溶媒和物（例えば水和物）若しくはプロドラッグを含むものとする。
【００９８】
Ｃｈｋ１阻害剤は補助的な部分にコンジュゲート又は結合させてもよく、それによりＣｈｋ１阻害剤の特性が改善され、治療への使用にとり有用となる。かかるコンジュゲートは、具体的な解剖学的部位又は標的の領域（例えば腫瘍）へのＣｈｋ１阻害剤の輸送を促進でき、標的細胞で阻害剤の治療的濃度を一定にし、阻害剤の薬物動態学的及び薬力学的特性を変化させ、及び／又は、阻害剤の治療インデックス又は安全プロファイルを改善する。適切な補助的部分としては、例えば、アミノ酸、オリゴペプチド又はポリペプチド（例えばモノクローナル抗体及び他の改変抗体などの抗体）、及び標的細胞又は組織の受容体に対する天然若しくは合成リガンドなどが挙げられる。他の適切な補助的部分としては、生物学的分布又は標的細胞による化合物の取り込みを促進するための脂肪酸又は脂質部分が挙げられる（Ｂｒａｄｌｅｙら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７：３２２９（２００１）を参照）。
【００９９】
シクロデキストリン：
また、本願明細書において開示される組成物は、少なくとも１つのシクロデキストリンを含んでなる。シクロデキストリンは糖単位による環状構造であり、典型的には１つのシクロデキストリン分子中に、６個（α−シクロデキストリン）、７個（β−シクロデキストリン）、８個（γ−シクロデキストリン）又は９個（δ−シクロデキストリン）の糖単位を有する。５、１０、１１、１２、１３又はそれ以上の糖単位を有するシクロデキストリンも本発明に包含される。
【０１００】
シクロデキストリンは、アモルファスでもよく、結晶質でもよい。シクロデキストリンは、市販品であってもよく、又は公知技術の手段で合成してもよい。有用なシクロデキストリンの例としては、修飾若しくは未修飾のα−、β−、γ−及びδ−シクロデキストリンが挙げられるがこれらに限定されない。シクロデキストリンの誘導体としては、ＯＨ基の幾つかがＯＲ基に置換された誘導体が挙げられる。シクロデキストリン誘導体としては、短鎖アルキル基を有するもの（例えばメチル化、エチル化、プロピル化及びブチル化シクロデキストリン）（式中、Ｒはメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基）、また、ヒドロキシアルキル置換された基を有するもの（例えば例えばヒドロキシプロピルシクロデキストリン及び／又はヒドロキシエチルシクロデキストリン）（式中、Ｒは−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ基）、また、分岐状シクロデキストリン（例えばマルトース結合シクロデキストリン）、２−ヒドロキシ−３−（ジメチルアミノ）プロピルエーテルを含むカチオン性シクロデキストリン（式中、ＲはＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2）、また、第四級アンモニウム（例えば２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピルエーテルクロライド基）（式中、ＲはＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｎ+（ＣＨ3）3Ｃｌ-）、アニオン性シクロデキストリン（例えばカルボキシメチルシクロデキストリン、シクロデキストリンスルフェート及びシクロデキストリンスクシニレート）、両性シクロデキストリン（例えばカルボキシメチル／第四級アンモニウムシクロデキストリン）、少なくとも１つのグルコピラノース単位が“Ｏｐｔｉｍａｌ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｉｎｉｍａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ”，Ｆ．Ｄｉｅｄａｉｎｉ−Ｐｉｌａｒｄら、Ｔｈｅ  ７ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ａｐｒｉｌ  １９９４，ｐ４９に開示される３−６−アンヒドロ−シクロマルト構造（例えばモノ−３−６−無水シクロデキストリン）を有するシクロデキストリン、並びにそれらの混合物が挙げられる。本発明に包含される他の具体的な修飾としては、１つ以上のヒドロキシアルキルエーテル部分（例えば、ＲはＣ1-6アルキレンヒドロキシ基）、１つ以上のスルホアルキルエーテル部分（例えば、ＲはＣ2-6アルキレンＳＯ3-基）、カルボキシアルキル部分（例えば、ＲはＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル基）、６−パーデオキシ−６−パー（４−カルボキシフェニル）チオ部分（Ｃｏｏｐｅｒら、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３：１８６３（２００５））、置換されたフェノキシ部分（例えば６−Ｏ−フェニル、６−Ｏ（４−ホルミル−フェニル）、６−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、６−Ｏ−（４−ブロモフェニル）、６−Ｏ−（４−クロロフェニル）及び６−Ｏ−（４−ヒドロキシベンジル）（Ｌｉｕら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６９：１７３（２００４））、６−アミノ−６−デオキシシクロデキストリン（Ｒｅｋｈａｒｓｋｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２４：１２３６１（２００２）、トリプトファン部分（Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ���ｍ．７０：８７０３（２００５））、又はそれらの混合物が挙げられる。
【０１０１】
本発明への使用に適するシクロデキストリン誘導体としては、ヒドロキシプロピルα−シクロデキストリン、メチル化α−シクロデキストリン、メチル化β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンが挙げられる。ヒドロキシアルキルシクロデキストリン誘導体は、好ましくは約１〜約１４の、より好ましくは約１．５〜約７の置換／修飾度を有する（シクロデキストリンあたりのＯＲ基の総数を、置換／修飾度として定義する）。メチル化されたシクロデキストリン誘導体は、典型的には約１〜約１８、好ましくは約３〜約１６の置換／修飾度を有する。周知のメチル化β−シクロデキストリンはヘプタキス−２，６−ジ−Ｏ−メチル−ｂ−シクロデキストリンであり、一般にＤＩＭＥＢとして公知であり、各グルコース単位は約２つのメチル基を有し、約１４の置換度を有する。開示された組成物に使用できる他の市販のシクロデキストリンは、メチル化β−シクロデキストリンであり、それはランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン（一般にＲＡＭＥＢとして公知）であり、通常約１２．６の、様々な置換度を有する。
【０１０２】
例えば、他の修飾されたシクロデキストリンは、米国特許第３４２６０１１号、第３４５３２５７号、第３４５３２５８号、第３４５３２５９号、第３４５３２６０号、第３４５９７３１号、第３４５３２５７号、第３４２０７８８号、第３４２６０１１号、第３５５３１９１号、第３５６５８８７号、第４５３５１５２号、第４６１６００８号、第４６３８０５８号、第４６７８５９８号、第４７２７０６４号、第４７４６７３４号、第５３７６６４５号、第５１３４１２７号、第５３７６６４５号、第５６０２１１２号、第５８０４５６８号、第５８２４６６８号、第５８７４４１８号、第６０４６１７７号、第６０４８８４５号、第６１３３２４８号、第６１３６８４６号、第６２１８３７４号、第６２８４７４７号、第６５０９３７０号、第６５８３１２５号及び第６９８２２５３号において記載され、各々の全開示内容を本願明細書に援用する。
【０１０３】
特に適切な修飾シクロデキストリンとしては、ヒドロキシアルキルエーテルシクロデキストリン（例えばヒドロキシプロピルエーテル）及びスルホブチルエーテル（ＳＢＥ）シクロデキストリン（例えばＳＢＥ−１−β−シクロデキストリン、ＳＢＥ−４−β−シクロデキストリン及びＳＢＥ−７−β−シクロデキストリン）が挙げられる。１、４及び７の数字は、シクロデキストリンの置換／修飾の平均の程度を示す（ＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｏｖｅｒｌａｎｄ  Ｐａｒｋ，ＫＳ  ＵＳＡより入手可能）。具体的なシクロデキストリンはＳＢＥ−７β−シクロデキストリンであり、ＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ．，Ｌｅｎｅｘａ  Ｋａｎｓａｓ，Ｕ．Ｓ．Ａ．から、商標ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（以下カプチゾル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ））として市販されている。
【０１０４】
本発明でシクロデキストリン誘導体に関して使用する「置換／修飾度」という用語は、シクロデキストリン分子当たりのＯＲ基の総数を指す。市販のシクロデキストリン誘導体は実際には、様々な置換／修飾度を有する個々のシクロデキストリン分子を含むものであることは理解されている。例えば、平均３の置換度を有するヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンは、約５％の量の非誘導体化β−シクロデキストリンを含み、一方、平均約５の置換度を有するヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンは、約１％未満の量の非誘導体化βシクロデキストリンを含む。用語「平均置換／修飾度」はすなわち、所与のシクロデキストリン誘導体中の、個々の置換／修飾シクロデキストリン分子の平均的統計分布に関する。
【０１０５】
シクロデキストリンは、一部その環状の分子構造ゆえに、ゲスト分子と複合体を形成しうる。その分子構造は、その中心に空腔又は穴を有する、例えば円錐台又は切頭形円筒などの構造を有する、ドーナツ構造に例えられる。理論に束縛されるわけではないが、複合体形成に関与するゲスト分子は、シクロデキストリン分子の穴又は空腔内にトラップされ、及び／又は、「ドーナツ」核から離れて、シクロデキストリンの側鎖と会合し、若干の結合メカニズム（例えば静電的相互作用又はヴァンデルワールス相互作用）によって、そこに保持される。穴又は空腔のサイズ（その直径及び深さ）は、シクロデキストリン分子の糖単位の数により影響される。例えば、γ−シクロデキストリンはα−シクロデキストリンより２つ多い糖単位を有し、それは直径の増大、及び複合体形成が可能な部位数の増加に対応する。更に、修飾されたシクロデキストリンの場合、修飾の数、並びにそれらの修飾の化学的及び／又は物理的な特性は、複合体形成可能な部位の数に影響しうる。例示すると、ゲスト分子（未修飾γ−シクロデキストリンと複合体を形成できる）の最大の数は約９である一方、未修飾β−シクロデキストリンの最大数は約８である。修飾されたシクロデキストリン（シクロデキストリンの側鎖上で複合体形成部位を有しうる）では、ゲスト分子の最大数を変化させることができる。従って、ゲスト分子（未修飾γ−シクロデキストリンと複合体を形成できる）の最大の数は、シクロデキストリン中の糖単位の数、シクロデキストリンへの修飾の数及び特性、並びにゲスト分子の構造及び／又は寸法に依存する。
【０１０６】
本発明で使用する「複合体形成」とは、Ｃｈｋ１阻害剤（「ゲスト分子」）とシクロデキストリンとの間の非共有結合的な相互作用を指す。この相互作用は、シクロデキストリンの空腔内、シクロデキストリンの側鎖、又はその両方の部位で生じうる。Ｃｈｋ１阻害剤とシクロデキストリンとの間の相互作用は好ましくは可逆性であり、それにより、複合体形成の解除、Ｃｈｋ１阻害剤の放出、又は所望の標的（例えば血清タンパク質、癌細胞、腫瘍等）へのＣｈｋ１阻害剤の輸送が可能となる。
【０１０７】
本願明細書において開示される組成物におけるシクロデキストリンの量は、所望の物理的特性を得るために適宜調整できる。かかる特性としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：Ｃｈｋ１阻害剤の高い溶解性、望ましくない標的に対するＣｈｋ１阻害剤の低い毒性、及び／又は組成物中でのＣｈｋ１阻害剤の高い安定性。従って、シクロデキストリンの量は、組成物中の上記した１つ以上の特徴への効果に基づいて決定できる。かかる１つ以上の特徴を測定する方法は、当業者の通常の技量、及び／又は本願明細書に記載されているか若しくは本発明に援用される方法の範囲内である。
【０１０８】
典型的には、Ｃｈｋ１阻害剤は、約０．０１％〜約５０重量％の量で組成物に存在する。具体的な一実施形態では、Ｃｈｋ１は、約０．１％〜約２０％、約０．１％〜約１５％、又は約０．１％〜約１０重量％存在する。本発明の組成物中に存在するＣｈｋ１阻害剤の具体的な重量％としては、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％及び４９％（いずれも重量％）である。
【０１０９】
シクロデキストリンは、約１％〜約９０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％又は約４０％〜約８０重量％の量で存在する。本発明の組成物中に存在するシクロデキストリンの具体的な重量％としては、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％及び９０％（いずれも重量％）である。
【０１１０】
幾つかの実施形態では、組成物中のシクロデキストリンに対するＣｈｋ１阻害剤の量は、Ｃｈｋ１阻害剤の少なくとも約５０重量％がシクロデキストリンと複合体を形成している組成物を提供するのに十分な量である。様々な実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤の６０重量％超、７５重量％超、９０重量％超及び９５重量％超が、組成物のシクロデキストリンと複合体を形成する。組成物中でシクロデキストリンと複合体を形成するＣｈｋ１阻害剤の具体的な重量％は、組成物中のＣｈｋ１阻害剤の合計量に対して約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９１％超、約９２％超、約９３％超、約９４％超、約９５％超、約９６％超、約９７％超、約９８％超及び約９９％超である。非複合型のＣｈｋ１阻害剤の量は、結合定数（Ｋa）の測定により評価でき、それは、熱量測定試験及び溶解性の測定など、当業者に公知の様々な技術により測定できる。
【０１１１】
本願明細書において開示される組成物の１モルのシクロデキストリンと複合体を形成する、少なくとも１つのＣｈｋ１阻害剤のモル数は、シクロデキストリン上の複合体形成部位の最大数と同程度であってもよい。若干の実施形態では、少なくとも１つのＣｈｋ１阻害剤のモル比は、約１：１〜少なくともｎ：１の範囲であり、上記ｎはシクロデキストリンの複合体形成部位の総数を表す。複数のシクロデキストリンが組成物中に存在する場合、ｎは、存在するシクロデキストリンの複合体形成部位の平均総数を表してもよい。上記したように、幾つかの実施形態では、少なくとも１つのＣｈｋ１阻害剤は、少なくとも１つの二置換尿素化合物を含んでなる。若干の実施形態では、シクロデキストリンに対するＣｈｋ１阻害剤の具体的なモル比率としては、最高約９：１、最高約８：１、最高約７：１、最高約６：１、最高約５：１、最高約４：１、最高約３：１、最高約２：１及び最高約１：１である。他のモル比範囲としては、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、及び約１：１〜約２：１である。更に、シクロデキストリンに対するＣｈｋ１阻害剤のモル比は、約１：２、約１：３及び約１：４であってもよい。
【０１１２】
抗癌剤：
本願明細書において開示される組成物は、典型的には抗癌剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、抗癌剤は本願明細書において開示される組成物の前後のいずれかにおいて投与され、一方他の実施形態では、抗癌剤はＣｈｋ１阻害剤とは別に、又は同じ組成物中において同時に投与される。
【０１１３】
「抗癌剤」は、癌を抑制、改善又は遅延させることができる効果を示すあらゆる治療薬のことを意味し、例えば化学療法剤、放射線又はそれらの両方を指す。幾つかの実施形態では、抗癌剤はＣｈｋ１活性化剤である。
【０１１４】
「Ｃｈｋ１活性化剤」とは、現在公知であるか又は後に発見される、Ｃｈｋ１キナーゼを十分に活性化して細胞周期停止を誘発する能力を有する、天然若しくは人工の、あらゆる薬剤のことを意味する。薬剤は、公知技術の方法を用いて、本発明のＣｈｋ１活性化剤として同定されることができる。１つの非限定的な方法としては、Ｃｈｋ１のリン酸化状態を、Ｃｈｋ１活性化の指標として測定する。例えば、Ｃｈｋ１セリン３１７及び３４５のリン酸化は、Ｃｈｋ１を活性化することが知られている薬剤による処理後のＣｈｋ１活性化と相関することが示されている。Ｃｈｋ１活性化剤としては、細胞周期の特定の段階で細胞周期を抑制できるものが挙げられ、かかる段階のことを、その活性剤の「標的段階」として本願明細書において称することもある。標的段階は、有糸分裂を除く細胞周期段階のいずれかである。すなわち、幾つかの実施形態では、Ｃｈｋ１活性化剤はＧ１段階で細胞周期停止を誘発する。他の実施形態では、Ｃｈｋ１活性化剤はＳ段階で細胞周期停止を誘発する。更に他の実施形態では、Ｃｈｋ１活性化剤はＧ２段階で細胞周期停止を誘発する。
【０１１５】
異なる段階の細胞周期にある細胞の比率は、様々な技術のいずれか１つを使用して当業者により測定できる。例えば、蛍光ＤＮＡ結合色素、ヨウ化プロピジウムを、異なる細胞周期段階にある細胞を区別するために使用できる。Ｇ２の細胞がＧ１の二倍多くのＤＮＡを有し、Ｓ段階細胞の細胞が中間の量のＤＮＡを示すため、当該技術によって、細胞のＤＮＡ含量に基づき異なる段階の細胞を同定できる。この方法は、細胞株及び腫瘍標本に対して実施できる（Ｃｅｒｒａら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３３：１（１９９０））。更に、Ｓ段階の細胞はヌクレオチドアナログ、ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）で標識され、更に固定され、ＢｒｄＵへの蛍光標識抗体で染色できる。これらの両方の方法において、蛍光サイトメトリ又は蛍光活性細胞ソート（ＦＡＣＳ）を使用し、これらの蛍光マーカを有する細胞染色の比率を測定する。
【０１１６】
異なる細胞周期の段階にある細胞を識別するための他の方法としては、細胞周期段階に特異的又は選択的な標識への抗体で細胞を染色する方法が挙げられる。ヒストンＨ３のリン酸化セリン１０残基への抗体は、有糸分裂細胞に対して選択性を示す。網膜芽腫タンパク質（Ｒｂ）のリン酸化セリン７９５に対する抗体は、Ｓ段階の細胞に選択性を示す（Ｃｏｎｎｅｌｌ−Ｃｒｏｗｌｅｙら、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ，８：２８７（１９９７））。これらの抗体による細胞の染色は、免疫組織化学又はウエスタンブロット分析によって、これらの細胞周期段階の細胞の比率を定量化する際に使用できる。
【０１１７】
異なる細胞周期の段階にある細胞を識別するための他の方法としては、放射性同位元素標識が挙げられる。例えば、Ｓ段階の腫瘍細胞を停止させるゲムシタビンの能力を用いて、複数の腫瘍タイプを評価できる。Ｇａｎｄｈｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：６６５（２００２）では、ゲムシタビンによる治療後、急性骨髄性白血病患者のＳ段階停止を評価する方法を開示している。様々な時間において、ゲムシタビンの一定投与量１０／ｍｇ／ｍ2／分を患者に投与し、治療開始の２４時間後に患者の血液から腫瘍細胞を分離して、Ｓ段階停止した細胞数を測定する。細胞を、三つの組（２×１０6）において、ＲＰＭＩ−１６４０／１０％ウシ胎児血清及び１μＣｉの［3Ｈ］チミジンを用いて平板培養する。細胞を更に３０分間インキュベートし、その後、時間当たりのチミジン取り込みを測定する。Ｃｈｋ１活性化剤による処理後の、放射性同位元素取り込みの減少を、細胞がＳ段階において停止されるか否か、またＳ段階停止の期間の長さを示す指標とする。
【０１１８】
いかなる化学療法剤（公知若しくは又は後に同定されるもの）も、本発明の方法で使用できる。いかなる放射線治療剤（公知若しくは又は後に同定されるもの）もまた、本発明の方法で使用できる。適切な抗癌剤の選択は、通常当業者の技術のレベルの範囲内である。当該選択の際には、例えば、治療されている症状、異常に増殖している標的細胞の細胞種、かかる細胞がｉｎ  ｖｉｖｏ又はｅｘ  ｖｉｖｏで抗癌剤に曝露されるか否か、受容者の健康状態、及び当業者に公知の他の要因に依存しながら選択を行う。利用できる抗癌剤は、本願明細書に列記される、いかなる異常な増殖を示す細胞種又は症状の制御の面で使用ごとに適応しうる。例えば、上記方法を非癌性の異常な増殖を示す細胞の治療に用いるとき、異常な増殖を示す癌細胞の治療よりも典型的には低いレベルで用いられる。例えば、低濃度の放射線（例えば紫外線（ＵＶ））及び／又は適切な化学療法剤（例えばメトトレキサート）を、本発明に係る、異常な増殖を示す細胞を制御する際に使用できる。
【０１１９】
「異常な細胞増殖の阻害」とは、異常に増殖する細胞の増殖速度を遅延させるか、又は全くかかる増殖を排除することを意味する。この阻害により、複製速度の低下又は細胞死の率の増加、あるいはその両方をもたらしうる。細胞死はいかなる機構によって発生してもよく、例えばアポトーシス及び有糸分裂を伴うものであってもよい。
【０１２０】
「異常な細胞増殖の予防」とは、異常な細胞増殖を、それが発生する前に阻害するか、又はその再発を阻害することを意味する。
【０１２１】
生きている患者における用語「Ｉｎ  ｖｉｖｏ」とは、動物又はヒトの体内のことを意味する。本発明では、薬剤をｉｎ  ｖｉｖｏで治療的に使用することにより、異常な増殖を示す細胞の増殖を遅延させ又は排除することができる。また当該薬剤を予防用に用いて、ｉｎ  ｖｉｖｏで、異常な細胞増殖又はそれに関連する症状の徴候を予防できる。
【０１２２】
用語「Ｅｘ  ｖｉｖｏ」とは、生きている患者の外側のことを意味する。ｅｘ  ｖｉｖｏの細胞集団の例としては、培養細胞、及び生物学的サンプル（例えばヒト又は動物由来の体液又は組織サンプル）が挙げられる。かかるサンプルは、公知の方法で得られる。典型的な生物学的体液のサンプルとしては、血液、脳脊髄液、尿及び唾液などが挙げられる。典型的な組織サンプルとしては、腫瘍及びその生検サンプルが挙げられる。本発明に係る製剤は、多数の治療と実験の両方の応用に使用することができる。
【０１２３】
「放射線感受性増強剤」とは、電磁放射に対する細胞の感度を増加させ、及び／又は電磁放射によって治療可能な疾患の治療を促進するために、治療的有効量でヒト若しくは他の動物に投与される化合物のことを意味する。
【０１２４】
「放射線」には、１０-20〜１００メートルの波長を有する放射線が包含されるが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
本発明において有用な化学療法剤の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：アルキル化剤（例えばナイトロジェンマスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン及びクロラムブシル）、ニトロソ尿素（例えばカルマスティン（ＢｉＣＮＵ（登録商標）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）及びセムスチン（メチルＣＣＮＵ））、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えばトリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、トリエチレンチオホスホルアミド（チオテパ）及びヘキサメチルメラミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、アルキルスルホネート（例えばビスルファン）、及びトリアジン（例えばダカルバジン（ＤＴＩＣ（登録商標）））、代謝拮抗剤、例えば葉酸アナログ（例えばメトトレキサート、トリメトレキセート及びペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）））、ピリミジンアナログ（例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド（ＡｒａＣ、シタラビン）、５−アザシチジン及び２，２’−ジフルオロデキシシチジン）、及びプリンアナログ（例えば６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、２’−デオキシコフォルマイシン（ペントスタチン）、エリスロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、フルダラビンホスフェート、２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン、２−ＣｄＡ））、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤（例えばカンプトセシン（ＣＰＴ）、トポテカン及びイリノテカン）、生物学的反応調節物質（例えばＧ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦ）、分化誘導剤（例えばレチノイン酸誘導体）、ホルモン及びアンタゴニスト（例えばアドレノコルチコステロイド／アンタゴニスト（例えばプレドニゾン及び同等物、デキサメタゾン、アミノグルテチミド）、プロゲスチン（例えばヒドロキシプロゲステロンカプロネート、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート）、エストロゲン（例えばジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール／同等物）、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）、アンドロゲン（例えばテストステロンプロピオネート、フルオキシメステロン／同等物）、抗アンドロゲン（例えばフルタミド、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンのアナログ、ロイプロリド）、及び非ステロイド系抗アンドロゲン（例えばフルタミド）、天然物質、例えば抗有糸分裂剤（例えばタキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン、ビノレルビン、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）、エストラムスチン、エストラムスチンホスフェート）、エピドフィロトキシン（例えばエトポシド、テニポシド）、抗生物質（例えばアクチノマイシンＤ、ダウノマイシン（ルビドマイシン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、スプリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン及びアフィディコリン）、酵素（例えばＬ−アスパラギナーゼ及びＬ−アルギナーゼ）、放射線感受性増強剤（例えばメトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、ＲＳＵ１０６９、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ＳＲ４２３３、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン、５−ヨードデオキシウリジン、ブロモデオキシシチジン）、プラチナ配位化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アントラセンジオン及びミトキサントロン）、置換された尿素（例えばヒドロキシ尿素）、及びメチルヒドラジン誘導体（例えばＮ−メチルヒドラジン（ＭＩＨ）及びプロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えばミトタン（ｏ，ｐ´−ＤＤＤ）及びアミノグルテチミド）、サイトカイン（例えばインターフェロン（α、β、γ）及びインターロイキン２）、及び感光剤（例えばヘマトポルフィリン誘導体、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標）、ベンゾポルフィリン誘導体、Ｎｐｅ６、スズエチオポルフィリン（ＳｎＥＴ２）、フェオボライド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフトハロシアニン、フタロシアニン及び亜鉛フタロシアニン）。
【０１２６】
放射線治療としては、電離放射線（例えばｘ線、γ線、可視放射線、紫外線、放射線、赤外線、マイクロ波）などの使用が挙げられる。放射線療法において使用する放射性同位元素の例としては、Ｒａ−２２６、Ｃｏ−６０、Ｃｓ−１３７、Ｉｒ−１９２及びＩ−１２５が挙げられる。外部光線放射線療法は通常、医療用の線形加速器又はコバルト−６０装置を介して行われる。典型的な外部光線放射線療法は、１日あたり１．８−２Ｇｙで行われ、具体的な臨床症状に応じて、５〜７週間にわたり毎週５日投与される。なお、略語Ｇｙとは１Ｊ／ｋｇの組織を表すグレイのことである。
【０１２７】
前述の化学療法剤のいずれかの混合物も、本発明において有用である。
【０１２８】
製剤：
本願明細書において開示される組成物は、Ｃｈｋ１阻害剤及びシクロデキストリンを含んでなる。様々な実施形態では、組成物は抗癌剤（例えばＣｈｋ１活性化剤）を更に含んでもよい。他の添加剤を組成物に含有させてもよく、例えば薬理学的に許容できる賦形剤、ｐＨ調整剤（例えばバッファ）、並びに他の添加剤を含有させてもよい。かかる任意の更なる添加剤は、１つの添加剤又は添加剤の組み合せからなってもよく、それについては、当該組成物を実際に使用する、関連技術分野の薬剤師、主治医、研究者などが適宜できることである。かかる添加剤の非限定的な例としては、例えば１つ以上の制吐剤、細胞保護剤、抗壊死剤及び／又は造影剤など（それら単独、又はそれらのコンビネーション若しくはサブコンビネーション）が挙げられる。
【０１２９】
本発明の用語「製剤」とは、用語「組成物」と同義的に用いられる。
【０１３０】
幾つかの実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤の製剤は、以下の方法で調製できる。Ｃｈｋ１阻害剤の遊離塩基系のストック液を、溶媒（例えば水）中に、所望の濃度となるように調製する。その溶液に、溶媒（例えば水）中にシクロデキストリンを含有する第２のストック液を添加する。得られる混合物を、成分の完全な混合を確実に行うために超音波処理してもよい。混合物のｐＨは、周知の技術（例えばバッファ又は他のｐＨ調整剤の添加）により調整してもよい。この混合物を更に、本願明細書において開示した様々な実施態様に応じて、例えば、抗嘔吐剤、細胞保護剤などの添加により処理してもよい。混合物を、その所望の投与経路及び／又は貯蔵条件に応じて、更に又は代替的に処理してもよい。例えば、当該混合物を、乾燥（例えば、凍結乾燥又は噴霧乾燥を経て）、注射用途のために修飾などしてもよい。
【０１３１】
本発明の様々な実施形態に係る製剤のｐＨは、当業者に周知のように、意図された目的に適合させるために広い範囲で調整できる。本発明で開示された製剤の水溶液は、幾つかの実施形態では約２〜約８、他の実施形態では約３〜約７、他の実施態様では約４〜約５、他の実施形態では約３．２〜約６．５のｐＨを有する。固体状態の製剤の場合、製剤のｐＨとは、水溶液に溶解させたときの固体製剤のｐＨのことを指す。水溶液の場合の、製剤の具体的なｐＨとしては、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４．０、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８及び約７．９が挙げられる。
【０１３２】
各種の実施形態において、後述するような更なる薬理学的に許容できる成分を（単独、又はコンビネーション若しくはサブコンビネーションで）存在させてもよい。薬理学的に許容できる賦形剤としては、限定されないが、マンニトール、グリシン、ラクトース、蔗糖、トレハロース、デキストラン、ヒドロキシエチル澱粉、フィコール、ゼラチン、グルコース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトール、酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、ポリオール（例えばポリエチレン及びプロピレングリコール）、アミノ酸及び界面活性剤（例えばポリソルベート及び胆汁酸塩）などが挙げられる。
【０１３３】
本願明細書において開示される製剤は防腐剤を含有してもよい。防腐剤としては典型的には、限定されないがベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、フェノール、ｍ−クレゾール、メチルｐ−ヒドロキシベンゾアート、安息香酸、フェノキシエタノール、メチルパラベン及びプロピルパラベンが挙げられる。
【０１３４】
薬理学的なビヒクル又は媒体として使用できる、当該技術において公知の薬理学的に許容できる液体状、半固体状又は固体状の賦形剤はいずれも使用できる。典型的な賦形剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、鉱油、カカオバター及びテオブロマ油、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾアート、タルク、アルギネート、炭水化物（特にマンニトール、α−ラクトース、無水ラクトース、セルロース、蔗糖、グルコース、ソルビトール、修飾デキストラン、アラビアゴム及び澱粉）などが挙げられるが、これに限定されない。幾つかの市販の賦形剤としては、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ（登録商標）、Ｅｍｄｅｘ（登録商標）、ＳＴＡ−Ｒｘ  １５００（登録商標）、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）、及びＡｖｉｃｅｌｌ（登録商標）が挙げられる。本願明細書において援用する、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．（１９９０，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １８０４２）ｐ１４３５−１７１２を参照のこと。
【０１３５】
薬理学的に許容できる充填材としては例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、ジカルシウムホスフェート、トリカルシウムホスフェート、硫酸カルシウム、グルコース、マンニトール及び／又は蔗糖などが挙げられる。
【０１３６】
カルシウムトリホスフェート、炭酸マグネシウム及び塩化ナトリウムなどの無機塩も、医薬組成物の充填材として使用できる。医薬組成物のバッファ製剤中に例えばアミノ酸を使用してもよい。
【０１３７】
崩壊剤は、上記阻害剤を含む固形状の製剤に含有させてもよい。崩壊剤として使用される材料としては、限定されないが、澱粉を主成分とする市販の崩壊剤、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）を含有する澱粉が挙げられる。また、ナトリウム澱粉グリコレート、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ウルトラアミロペクチン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピール、酸性カルボキシメチルセルロース、天然スポンジ、コーンスターチ、ポテトスターチ及びベントナイトは、全て医薬組成物の崩壊剤として使用できる。他の崩壊剤としては、不溶性の陽イオン交換樹脂が挙げられる。寒天、カラヤガム又はトラガカントガムなどの粉末ガムを含有する粉末状ゴムを、崩壊剤及び結合剤として使用できる。アルギン酸及びそのナトリウム塩も、崩壊剤として有用である。
【０１３８】
結合剤を使用することにより、構成成分を全て堅い錠剤として形成させることができる。天然物由来の材料（例えばアカシア、トラガカントゴム、澱粉及びゼラチン）が結合剤として使用できる。他のものとしては、結晶質セルロース、セルロース誘導体（例えばメチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ））、アカシア、コーンスターチ及び／又はゼラチンなどが挙げられる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をアルコール溶液中に使用することにより、構成成分を粒状化できる。
【０１３９】
減摩剤を、製剤プロセスの間、スティッキングを防止するために製剤に含有させてもよい。治療剤と型壁との間の層として潤滑剤を使用してもよく、潤滑剤としては、ステアリン酸（マグネシウム及びカルシウム塩を含む）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、流動パラフィン、植物油、タルク及びワックスなどが挙げられるが、これらに限定されない。ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム及び様々な分子量のポリエチレングリコール（例えばＣａｒｂｏｗａｘ  ４０００及び６０００）などの、溶解度の潤滑剤を使用してもよい。
【０１４０】
製剤の間、薬剤の流れ特性を改善し、圧縮中における再編成を補助するため、摺滑剤を添加してもよい。好適な摺滑剤としては、澱粉、タルク、発熱性のシリカ及び水和ケイ素アルミネートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
水性条件における製剤の溶解を補助するため、界面活性剤を湿潤剤として添加してもよい。天然若しくは合成界面活性剤を使用できる。界面活性剤としては、アニオン界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホサクシネート及びジオクチルナトリウムスルホネート）が挙げられる。カチオン活性剤（例えば塩化ベンザルコニウム及びベンゼトニウム塩化物）を使用してもよい。医薬製剤に使用できる非イオン界面活性剤としては、ラウロマクロゴール４００、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油１０、５０及び６０、グリセロールモノステアレート、ポリソルベート４０、６０、６５及び８０、蔗糖脂肪酸エステル、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースなどが挙げられる。これらの界面活性剤は、単独で又は様々な比率における混合物として、本発明の医薬組成物に存在させてもよい。
【０１４２】
徐放性製剤もまた望ましい。Ｃｈｋ１阻害剤及びシクロデキストリンは、拡散又は浸出のいずれかの機構によって放出されるようにするため、不活性マトリックス（例えばゴム）中に取り込ませることができる。また、ゆっくりと変性するマトリックス（例えばアルギン酸塩、多糖類）を、医薬組成物に取り込ませてもよい。他の徐放形態として、Ｏｒｏｓ治療システム（Ａｌｚａ社）に基づく方法が挙げられる。そのシステムは、薬剤を半透過性膜に封入し、そこに水を浸入させることにより、浸透効果により、単一の小開口部を通って阻害剤化合物が押し出されるというものである。幾つかの腸溶コーティングを用いても、遅延放出効果を発揮させることができる。
【０１４３】
着色剤及び香料もまた、医薬組成物に含有させることができる。例えば、Ｃｈｋ１阻害剤及びシクロデキストリンを（例えばリポソーム又はミクロ球体への封入によって）製剤化し、更に食用製品（例えば着色剤及び香料を含有する冷蔵飲料）内に含有させてもよい。
【０１４４】
本発明の組成物はまた、フィルムコートされた錠剤として投与してもよい。医薬組成物のコーティングに用いられる非腸溶性の材料としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポビドン及びポリエチレングリコールなどが挙げられる。医薬組成物のコーティングに用いられる腸溶性の材料としては、フタル酸エステルが挙げられる。材料の混合物を使用し、最適なフイルムコーティングを行ってもよい。フイルムコーティングの製造は、パンコーティング装置、流動床又は圧縮コーティングにより実施できる。
【０１４５】
上記組成物は、固体状、半固体状若しくは液体状、又は乾燥粉末状（例えば凍結乾燥された形）であってもよい。医薬組成物は、輸送の際、便利な形態で包装されてもよく、例えばカプセル、サシェ、カシェ、ゼラチン、ペーパー、タブレット、カプセル、軟膏、顆粒、溶液、吸入剤、エアゾール、坐薬、ペレット、ピル、トローチ、ロゼンジ又は従来技術において公知の他の形態であってもよい。一般に、包装タイプは、目的の投与経路に依存する。インプラント可能な持続的放出製剤であってもよく、経皮製剤などでもよい。
【０１４６】
様々な実施形態では、本願明細書において開示される組成物は、１つ以上の抗嘔吐剤を更に含んでもよい。使用可能な抗嘔吐剤としては、限定されないがドーパミンアンタゴニスト、フェノチアジン、５ＨＴ3アンタゴニスト及び抗ヒスタミン剤が挙げられる。具体的な抗嘔吐剤としては、限定されないがメトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、トリフルオロペラジン、プロメタジン、ジメンヒドリナート、シンナリジン、シクリジン、オンダンセトロン、グラニセトロン、トリメトベンズアミド、ドラセトロン、アプレピタント、スコポラミン、ドラマミン及びトロピセトロンなどが挙げられる。
【０１４７】
様々な実施形態では、本願明細書において開示される組成物は、１つ以上の細胞保護剤を更に含んでもよい。細胞保護剤の非限定的な例としては、化学療法剤及び放射線療法保護剤及び／又は抗壊死剤などが挙げられる。かかる薬剤としては、限定されないがジネカード（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社、ダブリン、オハイオ、米国、注入用のデキストラゾキサン）、メスナ（登録商標）（ナトリウム２−スルファニルエタンスルホネート、Ｂａｘｔｅｒ社、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ、米国）及びアミフォスチン（登録商標）（エチオール、Ｍｅｄｉｍｕｎｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ社、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）が挙げられる。細胞保護剤の非限定的な例としては、米国特許第５６０２１１２号、第５８０４５６８号、第６０４８８４５号、第６２１８３７４号、第６２８４７４７号に記載のような、１つ以上のシクロデキストリンが挙げられる。それらの関連する部分を本願明細書に援用する。
【０１４８】
様々な実施形態では、本願明細書において開示される組成物は、１つ以上の造影剤を更に含んでもよい。使用できる造影剤としては、限定されないが常磁性、放射性及び蛍光発生イオンが挙げられる。代替的な実施形態では、造影剤は放射性造影剤を含有する。典型的な放射性造影剤としては、限定されないがγ−エミッタ、ポジトロン−エミッタ及びｘ線−エミッタが挙げられる。具体的な放射性造影剤としては、43Ｋ、52Ｆｅ、57Ｃｏ、67Ｃｕ、67Ｇａ、68Ｇａ、77Ｂｒ、81Ｒｂ、81Ｋｒ、87Ｓｒ、99Ｔｃ、111Ｉｎ、113Ｉｎ、123Ｉ、125Ｉ、127Ｃｓ、129Ｃｓ、131Ｉ、132Ｉ、197Ｈｇ、203Ｐｂ及び206Ｂｉ、並びにそれらをベースとする物質などが挙げられるが、これらに限定されない。当業者に公知の他の放射性造影剤を同様に使用でき、例えばバリウム及びガドリニウムなどが挙げられる。
【０１４９】
幾つかの実施形態では、本願明細書において開示される製剤は実質的に水を含有しない。「実質的に水を含有しない」とは、製剤中に存在する水の量が、製剤に存在するＣｈｋ１阻害剤、シクロデキストリン及び／若しくは他の添加剤を加水分解し、並びに／又はそれらの化学的及び／又は物理的特性に対して悪影響を及ぼす量より少ないことを意味する。具体的な一実施形態では、製剤中に存在する水量は典型的には、製剤の重量に対して約５％未満である。あるいは、水量が約４％未満、約３％未満、約２％未満及び約１％未満である製剤であってもよい。製剤中に含めることができる水の量としては更に、約４．９％未満、約４．８％未満、約４．７％未満、約４．６％未満、約４．５％未満、約４．４％未満、約４．３％未満、約４．２％未満、約４．１％未満、約３．９％未満、約３．８％未満、約３．７％未満、約３．６％未満、約３．５％未満、約３．４％未満、約３．３％未満、約３．２％未満、約３．１％未満、約２．９％未満、約２．８％未満、約２．７％未満、約２．６％未満、約２．５％未満、約２．４％未満、約２．３％未満、約２．２％未満、約２．１％未満、約１．９％未満、約１．８％未満、約１．７％未満、約１．６％未満、約１．５％未満、約１．４％未満、約１．３％未満、約１．２％未満、約１．１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満などが挙げられる。具体的な製剤としては、水量が約１．２％未満であるものが挙げられる。
【０１５０】
製剤が実質的に水を含有しない実施形態では、当業者に公知のように、上記製剤は噴霧乾燥、凍結乾燥又は他の組成物を乾燥させる適切な方法に供される。実質的に水を含有しない組成物は、投与前に水又は他の１つ以上の水溶液により再調製することができる。
【０１５１】
有効成分の投与量：
有効成分（例えば抗癌剤及びＣｈｋ１阻害剤）は、それらの意図された目的を達成するのに効果的な量で使用される。本発明の用語「治療的有効量」とは、治療を受けている患者の症状の進行を阻害するか、又はその既存の徴候を軽減するのに有効な量のことを指す。「阻害的有効量」とは、ｉｎ  ｖｉｖｏ若しくはｅｘ  ｖｉｖｏで、異常に増殖する細胞集団の激増を阻害又は防止するのに効果的な量のことを意味する。かかる化合物の毒性及び治療有効性は、細胞培養又は実験動物を用いた、標準的な製薬手法により決定でき、当該決定方法としては例えば、ＬＤ50（集団の５０％にとり致命的な投与量）及びＥＤ50（集団の５０％にとり治療的に有効な投与量）が挙げられる。毒性と治療効果との間の用量比が治療インデックスであり、それはＥＤ50に対するＬＤ50の比率として表される。高い治療インデックス（すなわち有効量より顕著に高い毒量）を呈する化合物が好ましい。
【０１５２】
チェックポイントキナーゼの阻害は、用量応答アッセイを使用することにより測定され、そのアッセイでは、高感度のアッセイシステムを、効果がないか若しくは最小の効果しか見られない濃度、それ以上の、部分的な効果が見られる濃度範囲、最大の効果が見られる飽和濃度、などの濃度の化合物と接触させる。理論的には、阻害剤化合物の用量応答効果に関するかかるアッセイでは、濃度の関数として、阻害程度を表すＳ字型曲線が作成される。当該曲線はまた、理論的には、チェックポイント酵素の活性を、アッセイにおける最小及び最大の酵素活性の差に対して５０％のレベルに低下させるのに十分な濃度のポイントを通過する。この濃度は、（５０％）阻害濃度又はＩＣ50値として定義される。ＩＣ50値の測定は好ましくは、従来の生化学的（無細胞的）分析技術又は細胞ベースの分析技術を使用して実施される。
【０１５３】
阻害剤の有効性の比較は、ＩＣ50値の比較により通常行われる。その場合、対照化合物と比較して、高いＩＣ50はその試験化合物が強力でないことを示し、低いＩＣ50はその試験化合物が強力であることを示す。用量応答分析を使用して測定した場合に約１０００ｎＭ未満、又は約２５０ｎＭ未満、又は約１００ｎＭ未満、又は約５０ｎＭ未満、又は約２０ｎＭ未満又は約１ｎＭ未満のＩＣ50値を示すＣｈｋ１阻害剤化合物を、本発明に使用できる。
【０１５４】
かかる用量応答分析において得られたデータは、ヒト用の用量範囲で製剤化する際のファクターとして使用できる。かかる化合物の投与量は好ましくは、ほとんど若しくは全く毒性を示さないＥＤ50を含む、循環濃度範囲内になるように調整する。投与量は、この範囲内で、剤形及び利用する投与経路に応じて適宜変化させることができる。
【０１５５】
正確な製剤、投与経路及び投与量は、患者の症状の診断を踏まえ、個々の医師によって適宜選択される。所望の治療的有効性を維持するのに十分な活性化合物の血漿中濃度を提供できるように、投与量及び投与間隔を個々に調整できる。しかしながら、一般的に、成人のヒト治療に使用される投与量は典型的には、Ｃｈｋ１阻害剤が１投与量あたり１日０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの範囲、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの範囲である。幾つかの実施形態では、Ｃｈｋ１投与量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．７〜約３０ｍｇ／ｋｇ又は約１〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。適用可能な、具体的な投与量には、前述のいずれかの範囲内の部分範囲（０．１ｍｇ／ｋｇ単位で増加させる）も包含される。
【０１５６】
本発明の態様において開示される様々な製剤は、抗癌剤と組み合わせて投与される。具体的な一実施形態では、抗癌剤の治療的有効量は、組成物に存在するＣｈｋ１阻害剤の同時及び／又は経時的投与により影響されうる。従って、様々な実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤と組み合わせて投与する場合の、抗癌剤の治療的有効量は、Ｃｈｋ１阻害剤の非存在下における同じ抗癌剤の治療的有効量より少ない。上記の抗癌剤及び／又はＣｈｋ１阻害剤の適当な治療的有効投与量の決定は、治療を担当する医師の通常の技量の範囲内であり、個々の患者の具体的な疾患、病歴、及びその他の要因に基づき行われる。
【０１５７】
投与スケジュール：
幾つかの実施形態では、上記のように、少なくとも１つの抗増殖的な（例えば制癌性の）薬剤を、本発明の一実施形態に係る組成物の前又は後又は同時に投与する。本発明の様々な実施態様に存在する抗増殖剤及びＣｈｋ１阻害剤の投与頻度、投与期間及び投与量は、当業者に自明のように、それらの意図された効果を得るため、各々独立に変化させてもよい。
【０１５８】
幾つかの実施形態では、抗増殖剤はＣｈｋ１活性化剤を含んでなる。幾つかの実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤と集団を接触させる前に、Ｃｈｋ１活性化剤を、使用するＣｈｋ１活性化剤のタイプに応じて、標的となるフェーズにおいて実質的に細胞周期の停止とシンクロナイズさせるのに十分な量、時間及び／又は頻度で、異常に増殖する細胞集団と接触させる。かかる一般的な方法は国際公開第０５／２７９０７号において開示され、その全開示内容を本願明細書に援用する。かかる実施形態では、本発明の様々な実施態様に従って、製剤の投与によって、細胞集団とＣｈｋ１阻害剤とを接触させてもよい。
【０１５９】
幾つかの実施形態では、異常に増殖する細胞集団は、Ｃｈｋ１阻害剤と細胞集団を接触させる前に、最適なシンクロナイズを受ける。最適なシンクロナイズのために、集団中の細胞の最大パーセンテージを、使用する活性剤用に標的フェーズに「パイルアップ」させるか又は停止させ、最小限のパーセンテージを、有糸分裂の状態とする。しかしながら、当業者であれば、Ｃｈｋ１阻害剤と接触させる前に細胞周期のシンクロナイズの程度が小さいことにより、幾つかの利点が得られることを理解するであろう。すなわち、「実質的なシンクロナイズ」とは、Ｃｈｋ１阻害剤の使用なしで見られるより大きい、又はＣｈｋ１活性化剤と阻害剤の共投与により見られるより大きい、又は細胞がＣｈｋ１活性化剤の前にＣｈｋ１阻害剤と接触させる時に見られるより大きい、細胞障害性効果を生じさせる最適な程度を含む、細胞周期停止のあらゆる程度のシンクロナイズが包含される。これらの対照に対応するか又はそれを上回る細胞周期停止の程度は、「実質的なシンクロナイズ」ということができる。
【０１６０】
開示された組成物による処理は、使用するＣｈｋ１活性化剤の標的フェーズにある異常増殖細胞の数が、Ｃｈｋ１活性化剤が存在しない場合における、かかるフェーズにある異常増殖細胞の数と比較して、少なくとも１０％増加した後に行ってもよく、あるいは、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、少なくとも約４５０％又は少なくとも約５００％増加した後に行ってもよい。しかしながら、これらの範囲は単なる例示であり、細胞種、使用する具体的なＣｈｋ１活性化剤及び当業者にとり自明な他の要因に依存する。例えば、当業者であれば、異常に増殖する細胞の特定の細胞サンプル集団における最大の増加％は、様々な要因により制限されることを認識している。かかる要因としては、Ｃｈｋ１活性化剤と接触させる前に、集団中の標的フェーズに存在する細胞のパーセンテージなどが挙げられる。
【０１６１】
上記したように、細胞集団において細胞周期停止の顕著なシンクロナイズを行った後、細胞集団を、実質的に細胞周期停止を解除（アブロゲート、ａｂｒｏｇａｔｅ）するのに十分な量の本発明の製剤を使用して、十分な時間、Ｃｈｋ１阻害剤と接触させることができる。用語「実質的に解除する」とは、全ての停止細胞における完全な廃止は必ずしも必要でないことを意味するものとする。当業者であれば、細胞周期チェックポイントを充分な程度で解除することにより、細胞周期チェックポイントメカニズムが崩壊し、そしてＤＮＡ損害を有する状態で細胞周期の次のフェーズに移行し、それにより、細胞がアポトーシスを起こすか、又は異常な細胞増殖を遅延若しくは停止させるのに十分な程の未修復状態を生じさせることが可能となることを理解するであろう。
【０１６２】
当業者であれば、細胞周期のシンクロナイズ及び解除に関する情報を、クリニック又は研究所において実用に適した内容に変える方法を想起するであろう。例えば、いかなる所定の細胞系、Ｃｈｋ１活性化剤及びＣｈｋ１阻害剤の場合も、細胞周期のシンクロナイズ及び顕著な解除を可能にするための各投与における投与量、投与頻度及び投与期間を、ｅｘ  ｖｉｖｏで測定できる。細胞周期の様々なフェーズにある細胞のパーセンテージを直接測定する代わりに、ｅｘ  ｖｉｖｏの測定値を、クリニック用に適用することができる。
【０１６３】
かかる測定値を決定する際、当業者であれば、細胞集団とＣｈｋ１活性化剤との接触の頻度及び期間は、上記のように、異常な細胞増殖を示す細胞のタイプに影響されうることを理解するであろう。異常に増殖する細胞は、大部分の細胞と同様の、通常のサイクル速度を示さない。幾つかのタイプでは、他の細胞より速い速度（速いダブリングタイム）で急速に増殖する。すなわち、例えば速いダブリングタイムを示す腫瘍細胞のタイプ（例えば膵癌又は黒色腫）の治療では、Ｃｈｋ１活性化剤を用いた治療を短くして、実質的に細胞周期停止をシンクロナイズさせる必要があり、一方遅いダブリングタイムを示す腫瘍（例えば幾つかの結腸、胸部又は前立腺腫瘍）の治療では、Ｃｈｋ１活性化剤による接触を長くし、他の条件を全て同じにした状態で、実質的にシンクロナイズした細胞周期の停止を誘導する必要がある。
【０１６４】
Ｃｈｋ１活性化剤による顕著な細胞周期のシンクロナイズを可能にするのに効果的な時間は、数分間〜９６時間又はそれ以上の範囲で変動しうる。幾つかの実施形態では、数週間又はそれ以上にわたるＣｈｋ１活性化剤の投与が好ましいか又は望ましい場合もあり、その期間は主治医又は技術者によって決定される。すなわち、Ｃｈｋ１活性剤を細胞集団と接触させる際には、約３０分以内、約１時間以内、約２時間以内、約３時間以内、約４時間以内、約６時間以内、約１２時間以内、約１８時間以内、約２４時間以内、約４８時間以内、約７２時間以内又は約９６時間以内、又はそれ以上の時間で行う。当業者であれば、本願明細書において表される時間の範囲は単なる例示であり、それらの複数の範囲、及び部分範囲を使用できることを理解するであろう。
【０１６５】
Ｃｈｋ１活性化剤と細胞集団との接触は、使用する特定のＣｈｋ１活性化剤に関する公知の方法に従い、単回投与において、又は複数回投与において実施してもよい。例えば、Ｃｈｋ１活性剤は、以下の頻度で投与することができる：
４日の間隔、１日あたり１度の投与による、４度の投与（ｑ４ｄ×４）、
３日の間隔、１日あたり１度の投与による、４度の投与（ｑ３ｄ×４）、
５日の間隔、１日あたり１度の投与（ｑｄ×５）、
３週間にわたる、１週あたり１度の投与（ｑｗｋ３）、
１日５度の投与、２日無投与、更に１日５度の投与（５／２／５）、
又は、状況に応じて適当であると認められるあらゆる投与計画。
Ｃｈｋ１活性化剤の最後の投与との間に、若干の時間経過を任意に設けることにより、必要に応じて、Ｃｈｋ１阻害剤の最初の投与による接触前における、細胞周期停止の顕著なシンクロナイズを生じさせてもよい。Ｃｈｋ１活性化剤が化学療法剤若しくは放射線治療剤であるときも、同様の治療計画を使用できる。放射線治療剤の追加投与量は、当業者に周知である。
【０１６６】
本発明の組成物と細胞集団との接触は、同様に、細胞周期チェックポイントの顕著な解除を生じさせるのに十分な投与量及び時間で生じうる。典型的には、必須ではないが、上記のような様々な要因によって、かかる時間は最高約７２〜約９６時間である。幾つかの実施形態では、最高約数週間以上の期間にわたり、本発明の組成物を投与することが望ましいか又は必要となる場合もあり、その期間は主治医又は技術者によって決定される。すなわち、上記組成物は典型的には、約１時間以内、約２時間以内、約３時間以内、約４時間以内、約６時間以内、約１２時間以内、約１８時間以内、約２４時間以内、約４８時間以内又は約７２時間以内の時間で投与されうる。当業者であれば、本願明細書において表される時間の範囲は単なる例示であり、それらの複数の範囲、及び部分範囲を使用できることを理解するであろう。
【０１６７】
本発明の組成物は、複数回投与により投与されてもよい。例えば、本発明の組成物は、以下の頻度で投与することができる：
４日の間隔、１日あたり１度の投与による、４度の投与（ｑ４ｄ×４）、
３日の間隔、１日あたり１度の投与による、４度の投与（ｑ３ｄ×４）、
５日の間隔、１日あたり１度の投与（ｑｄ×５）、
３週間にわたる、１週あたり１度の投与（ｑｗｋ３）、
１日５度の投与、２日無投与、更に１日５度の投与（５／２／５）、
又は、状況に応じて適当であると認められるあらゆる投与計画。
【０１６８】
投与経路：
様々な態様において、本願明細書において開示される組成物は、経皮、皮下、筋肉内、関節内、肺内、口腔内、舌下、鼻腔内、吸入、経皮、経膣、経口、非経口、直腸内、静注内、局所、皮内、眼内及び／又は腹腔内投与できる。投与経路は、治療を担当する医師によって、患者の症状及び治療される疾患に基づき選択されうる。
【０１６９】
非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、クモ膜下腔内及び関節内投与が挙げられるが、これらに限定されない。非経口投与はまた、高圧技術（ＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）など）を使用して実施できる。
【０１７０】
経口若しくは口腔内投与の場合、上記組成物は従来公知の方法で、錠剤又はロゼンジの形で製剤化してもよい。例えば経口投与用の錠剤及びカプセルは、従来の賦形剤、例えば結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、澱粉液又はポリビニルピロリドン）、充填材（例えばラクトース、砂糖、微結晶性セルロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム又はソルビトール）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ）、崩壊剤（例えばポテトデンプン又はナトリウム澱粉グリコール酸塩）又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を含有してもよい。錠剤は、公知技術の方法に従って被覆されてもよい。
【０１７１】
あるいは、本発明の組成物は、例えば水若しくは油中の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリキシルのような経口投与用の液体製剤に添加してもよい。更に上記組成物は、使用前に水又は他の適切な担体を用いて調製される乾燥物であってもよい。かかる液体製剤は従来公知の添加剤を含有してもよく、例えば懸濁剤（ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル及び水素化食用脂肪など）、乳化剤（例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアカシア）、非水性担体（食用油を含んでもよい）（例えばアーモンド油、分画ココナッツ油、油性エステル、プロピレングリコール及びエチルアルコール）、及び防腐剤（例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート及びソルビン酸）。
【０１７２】
例えば、上記組成物はまた坐薬として製剤化してもよく、例えば従来公知の座薬基剤（例えばカカオバター又は他のグリセリド）を含有してもよい。吸入用の組成物では、典型的には、溶液、懸濁液若しくは乾燥粉として、又は従来のプロペラント（例えばジクロロジフルオロメタン又はトリクロロフルオロメタン）を使用して、エアゾールの形で投与できるエマルジョンの形で調製してもよい。典型的な局所用及び経皮用の製剤では、従来の水性若しくは非水性溶媒（例えば点眼液、クリーム、軟膏、ローション剤及びペースト）を含有するか、又は医薬用膏薬、パッチ又はメンブレンの形である。
【０１７３】
更に本発明の組成物は、注射又は持続的な点滴による非経口投与用に製剤化されてもよい。注射用の製剤は、油性若しくは水性溶媒中のサスペンション、溶液又はエマルジョンの形であってもよく、製剤用の添加剤（例えば、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散助剤）を含有してもよい。あるいは、上記組成物は、使用前に適切な担体（例えば無菌の、パイロジェンを含まない水）を用いて調製する粉末形態であってもよい。
【０１７４】
本発明の組成物はまた、デポー製剤として製剤化されてもよい。かかる長期間使用用の製剤は、インプラント（例えば皮下又は筋肉内）により、又は筋内注射により投与できる。したがって、本発明の組成物は、適切なポリマー材料若しくは疎水性材料（例えば許容できる油中のエマルジョン）、イオン交換樹脂、又はやや溶けにくい誘導体（例えばやや溶けにくい塩）とともに製剤化されてもよい。
【０１７５】
癌及び他の疾患：
開示された組成物は、異常な細胞増殖（癌及び非癌性の細胞増殖を含む）を伴う、あらゆる症状の治療へ使用される。１つの態様では、治療は、細胞周期停止を活性化する薬剤に応答性を示すか、又は細胞周期チェックポイントタンパク質の阻害剤に応答するいかなる症状の治療であってもよい。
【０１７６】
癌には、細胞増殖が制御不能で亢進的な組織の細胞の成長に由来する、腫瘍又は癌が包含される。かかる癌は良性のものもあるが、生物体を死に導きうる「悪性」と称されるものもある。悪性癌は、積極的な細胞増殖を示すことに加えて、周囲組織に浸入し、転移しうるという点で、悪性癌は良性腫瘍とは区別される。更に悪性癌は、相互に、及び周囲組織と比較し、分化能の顕著な欠如（高い「未分化」の度合い）及び組織化能の欠如を示す特徴を有する。この特徴は「退形成」と呼ばれる。
【０１７７】
本発明によって治療可能な癌としては、充実性腫瘍（例えば癌腫及び肉腫）が挙げられる。癌腫は、周囲組織に浸透し（すなわち侵入し）転移を引き起こす上皮細胞に由来する。腺癌は、腺組織に由来するか、又は認識可能な腺構造を形成する組織に由来する癌腫である。肉腫は、細胞が原繊維若しくは均一な物質（胚結合組織など）に埋め込まれる腫瘍である。本発明はまた、脊髄若しくはリンパ系の癌の治療を可能にし、例えば白血病、リンパ腫、並びに典型的には腫瘍塊としてではなく脈管又はリンパ系を通って拡散する他の癌などの治療が可能となる。
【０１７８】
更なる癌としては、限定されないが、粘液様及び円形細胞腫瘍、Ｅｗｉｎｇ肉腫などのヒト軟部組織肉腫、リンパ節転移などの癌転移、特に頭部及び頸部の扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口内癌、血球悪性（多発性骨髄腫など）、白血病（急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病及び毛様細胞白血病など）、体液のリンパ腫（体腔ベースのリンパ腫）、胸腺リンパ腫肺癌（肺の小細胞癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質癌、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌（小細胞癌及び管癌腫））、胃腸癌（結腸直腸腫瘍形成と関連した胃癌、大腸癌、結腸直腸癌及びポリープを含む）、膵癌、肝癌、泌尿器癌（膀胱ガン（例えば一次性表在性膀胱腫瘍、膀胱の浸潤性移行上皮癌及び筋肉浸潤性膀胱ガン）を含む）、前立腺癌、女性生殖器の悪性疾患（卵巣の癌腫、一次性腹膜上皮癌、頸部癌腫、子宮体癌、膣癌、外陰部の癌、子宮癌、及び卵胞の充実性腫瘍など）、男性の生殖器官の悪性疾患（精巣癌及び陰茎癌を含む）、腎臓癌（腎臓細胞癌腫を含む）、脳癌（中枢神経系の内因性脳腫瘍、神経芽細胞腫、星状細胞腫、神経膠腫及び転移の腫瘍細胞侵入を含む）、骨癌（骨腫及び骨肉腫を含む）、皮膚癌（悪性黒色腫、ヒト皮膚ケラチン生成細胞の腫瘍進行、基底細胞癌及び扁平上皮細胞癌を含む）、甲状腺癌、網膜芽腫、腹膜流出物、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢癌、栄養芽層癌、血管外皮腫及びカポジ肉腫。
【０１７９】
本願明細書において開示される方法では、非限定的な例として、以下の典型的な抗癌剤を（単独で又は他の有効成分と共に）使用できる：
ゲムシタビン：膵癌（例えば膵臓の局所的に進行した（非切除可能なステージＩＩ又はステージＩＩＩ）、又は転移性（ステージＩＶ）の腺癌））を伴う増殖性障害の治療；
ゲムシタビン：第一ラインの治療、及び５−ＦＵ処方計画で以前治療された患者；
ゲムシタビンとプラチナ配位化合物（例えばシスプラチン）との組み合わせ：非小細胞肺癌（例えば手術不能若しくは局所的に進行した（ステージＩＩＩＡ又はＩＩＩＩＢ）、又は転移性（ステージＩＶ）の非小細胞肺癌）の治療；
ペメトレキセド：非小肺細胞癌腫、充実性腫瘍、悪性中皮腫、尿路上皮癌、子宮頸癌、再発性子宮体癌、腹膜癌、肋膜中皮腫、胆嚢癌、乳癌及び結腸直腸癌などの増殖性障害の治療；
トポテカン：髄膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、上皮癌、食道癌、卵管癌、一次性腹膜癌、小細胞肺細胞癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、充実性腫瘍、急性脊髄性白血病、慢性骨髄性白血病、進行した脊髄形成異常の症候群及び横紋筋肉腫などの増殖性障害の治療；
イリノテカン：結腸直腸癌、神経膠芽腫マルチ組み版、充実性腫瘍、乳癌、陰茎癌、肝癌、転移性胃癌、胃食道接合腺癌、小腸腺癌、横紋筋肉腫、尿路上皮癌、胃癌、膀胱癌、腎臓癌、小細胞肺癌、膵癌、頭部癌及び頸部癌などの増殖性障害、神経膠腫、肉腫、転移性の結腸又は直腸癌の治療；
クロラムブシル：慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小胞リンパ腫、慢性リンパ球性癌などの増殖性障害の治療；
プラチナ配位化合物（例えばシスプラチン）：精巣癌、卵巣癌、膀胱癌、頭部癌及び頸部癌、食道癌、小細胞及び非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、栄養芽層の癌、副腎皮質癌、肛門癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮体癌、膀胱癌、胃腸カルチノイド腫瘍、喉頭癌、下咽頭癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫、鼻腔癌、鼻傍癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣の生殖細胞腫瘍、膵癌、陰茎癌、網膜芽腫、唾液腺癌肉腫、黒色腫、胃癌、精巣癌、胸腺癌、子宮肉腫、外陰部癌などの増殖性障害の治療；
カルボプラチン：卵巣癌、生殖細胞腫瘍、頭部癌及び頸部癌、小細胞及び非小細胞肺癌、膀胱癌、再発及び抵抗性急性白血病、子宮体癌などの増殖性障害の治療；
カンプトセシン：胃癌、胃食道接合癌、軟部組織肉腫、悪性神経膠腫などの増殖性障害の治療；
エトポシド：小細胞及び他の肺癌、胃癌、生殖細胞腫瘍、副腎皮質癌、骨癌、胃腸カルチノイド腫瘍、妊娠栄養芽層の疾患、ホジキン疾患、急性リンパ球性癌、小児期白血病、小細胞肺癌、肺カルチノイド腫瘍、神経芽細胞腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣の生殖細胞腫瘍、前立腺癌、網膜芽腫、胃癌、精巣癌、Ｗｉｌｍｓ腫瘍などの増殖性障害の治療；
Ａｒａ−Ｃ：急性脊髄性白血病、リスクの大きい脊髄形成異常症候群、ＣＭＬ、リンパ腫、充実性腫瘍、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、前駆体Ｔリンパ芽球リンパ腫／白血病、バーキットリンパ腫などの増殖性障害の治療；
アフィドコリン：乳癌及び急性脊髄性白血病などの増殖性障害のｅｘ  ｖｉｖｏ試験；
フルダラビン：慢性リンパ球性白血病、小胞リンパ腫、転移性黒色腫、腎臓細胞癌、急性脊髄性白血病、急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、乳癌、毛様細胞白血病、多発性骨髄腫、子宮頸癌、膣癌、白血病、小児期白血病、慢性肉芽腫症、肥満細胞症、腎臓癌、尿路癌、皮膚腫瘍、膀胱癌、基底細胞癌、副腎癌、食道及び胃癌、肝細胞性癌、卵巣癌、Ｂ細胞白血病、慢性リンパ球性白血病、小胞リンパ腫などの増殖性障害の治療；
メトトレキサート：妊娠絨毛膜癌腫、絨毛膜腺腫、胞状奇胎、急性リンパ球性白血病、髄膜白血病、乳癌、表皮状頭部癌及び頸部癌、菌状息肉腫（皮膚Ｔ細胞リンパ腫）、肺癌（特に扁平上皮細胞及び小細胞タイプ）、非ホジキンリンパ腫、膀胱癌、骨癌、乳癌、食道癌、妊娠栄養芽層の疾患、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ球白血病、急性脊髄白血病、小細胞肺癌、Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫、前駆体Ｔリンパ芽球中皮腫、鼻腔及び鼻腔付近の癌、鼻咽頭癌、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、陰茎癌、唾液腺癌及び胃癌などの増殖性障害の治療。
【０１８０】
また、本願明細書において開示される組成物は、非癌性の異常な細胞増殖を伴う症状の治療に使用できる。かかる症状としては、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脈管炎、腎炎、網膜症、腎疾患、増殖性の皮膚疾患、乾癬、瘢痕化しているケロイド、光線性角化症、スティーヴンズ−ジョンソン症候群、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、全身性発症若年性慢性関節炎（ＪＣＡ）、骨粗鬆症、全身性狼瘡（ＳＬＥ）、エリテマトーデス、上皮下腫瘍などの目の高増殖性疾患；増殖性の硝子体網膜症（ＰＶＲ）、糖尿病性網膜症、血管増殖性疾患、魚鱗癬又は乳頭腫が挙げられる。
【０１８１】
本発明の組成物によって治療可能な非癌性症状には、様々な炎症及び炎症性疾患、病状又は障害も含まれる。かかる徴候の例として、慢性関節リウマチ、乾癬、白斑、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症及びＳＬＥが挙げられるが、これらに限定されない。関節炎、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症及びＳＬＥの治療では、しばしば免疫抑制剤（例えば電離放射線、メトトレキサート及びシクロホスファミド）の使用を伴う。乾癬及び白斑は通常、紫外線（ＵＶ）放射とソラレンとを組み合わせて治療される。かかる治療は典型的には、直接又は間接的なＤＮＡ損傷を誘発する。異常のある免疫細胞内のＣｈｋ１活性の阻害を行うことにより、これらの標準的な治療によって細胞が制御可能となる。通常、本発明に係る有用なＣｈｋ１阻害剤を任意に、単独で又は免疫抑制薬と結合して投与することにより、炎症性疾患細胞の制御が可能となる。
【０１８２】
開示された組成物によって治療可能な、上記の癌及び非癌性症状を有する幾つかの動物モデルを、以下に例示する：
ＨＬ６０細胞系（ヒト非小細胞肺癌）に由来する生存可能な癌細胞で調製された胸腺欠損ヌードマウス、Ｐａｎｃ−０１ヒト腫瘍細胞（ヒト膵癌）を注射された胸腺欠損ヌードマウス、Ａ３７５ヒト腫瘍細胞（ヒト黒色腫）を注射された胸腺欠損ヌードマウス、ＳＫＭＥＳ肺癌細胞（ヒト肺癌）を注射された胸腺欠損ヌードマウス、ＳＫＯＶ−３．卵巣癌細胞（ヒト卵巣癌）を腹腔内注射された胸腺欠損ヌードマウス、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１乳癌細胞（ヒト乳癌）を注射された胸腺欠損ヌードマウス、１３７−６２細胞（乳癌）を注射されたマウス及びｃ５６ＢＬ／Ｋａマウス（ｃｐｄｍ／ｃｐｄｍ）（ヒト乾癬）（Ｇｉｊｂｅｌｓら、Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，９：３５１（２０００））。
【０１８３】
キット：
本発明の組成物を含んでなるキットも本発明に包含される。当該キットは、第一容器中に含まれる、本発明で開示された組成物の製剤と、医学的症状の治療への当該組成物の使用方法を記載した取扱説明書を含んでもよい。ラベルに示される症状としては、異常な細胞増殖を伴う障害（例えば乾癬、腎疾患及び全身エリテマトーデスのような癌及び非癌性障害）の治療であってもよい。幾つかの実施形態では、当該キットは異常な細胞増殖の治療に有用な治療薬を更に含んでなる。幾つかの実施形態では、治療薬は抗癌剤を含んでなる。具体的な一実施形態では、抗癌剤は本発明の組成物の構成要素として第一容器に存在し、他の具体的な一実施形態では、抗癌剤は第二容器に存在する。パッケージ内の取り扱い説明書には、医学的状態（癌など）の治療における、包装された組成物の使用についての指示が記載されている。
【実施例】
【０１８４】
以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、その範囲を限定することを目的とするものではない。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶血試験は、シクロデキストリンがない場合のＣｈｋ１阻害剤組成物と比較した、少なくとも１つのＣｈｋ１阻害剤と少なくとも１つのシクロデキストリンとを含んでなる組成物の毒性減少を示すものである。溶解試験は、シクロデキストリンを含まない組成物と比較した、シクロデキストリンを含有する組成物における、Ｃｈｋ１阻害剤の溶解度の増加を示す。以下の試験においては、式（Ｘ）の２つの異なる二置換尿素Ｃｈｋ１阻害剤化合物を用いており、それぞれ「Ｃｈｋ１阻害剤Ａ」及び「Ｃｈｋ１阻害剤Ｂ」と称する。
【０１８５】
Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ溶血試験：
ラット及びヒト血液に添加したときの、式（Ｘ）のＣｈｋ１阻害剤Ａの溶血能力を、様々な製剤様賦形剤を用いて解析した。これらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験は、Ｋｒｚｙｚａｎｉａｋら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，８６：１２１５（１９９７）により報告される方法を修飾したものである。通常のヒトドナー又はSprague-Dawreyラットから得た新鮮な全血をナトリウムヘパリン中に回収し、そのアリコートを遠心分離し、溶血フリーのサンプルを得た。陰性コントロールは、通常の食塩水（０．９％）又は賦形剤のみを含んでなるものであった。赤血球（ＲＢＣ）溶解緩衝液（１０ｍＭのＫＨＣＯ3、１５０ｍＭのＮＨ4Ｃｌ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．５）を、陽性コントロールとして用いた。０．０２ｍＬのコントロール又は製剤化された試験サンプルのアリコートを、０．９８ｍＬの血液と混合し、Ｃｈｋ１阻害剤化合物（１０〜１０００μｇ／ｍＬ）の最終濃度を様々に調整した。あるいは、他の血液／試験試薬の体積比に関して、０．９ｍＬの全血＋０．１ｍＬの試験サンプルを使用して試験した。サンプルを２５℃で３分間インキュベートし、次に３０００回転／分で１０分間遠心分離した。血漿上清を回収し、以下の評価スコアを使用して、視覚によるアッセイに基づいて、溶血を定性的に解析した：
０：溶血なし、
１：溶血を検出、
２：軽度〜中程度の溶血、
３：顕著な溶血、
４：多量の溶血。
若干のサンプルの場合、ＵＶ分光測定によって、５４０ｎｍで血漿上清中のヘモグロビンの吸光度を測定することにより定量分析し、溶血％を算出した。また、試験サンプルのオスモル濃度表示を分析値から測定した。これらの実験における全ての試験溶液のオスモル濃度測定値は、通常の範囲内にあるものと解釈した。従って、製剤化された溶液のオスモル濃度により生じたアンバランスが実験結果に影響を与えることはなかった。様々な製剤の分析結果を、表ＩＩ（下記）に示す。表ＩＩに示すように、カプチゾル及びＣｈｋ１阻害剤Ａの遊離塩基を含有する製剤の使用により、Ｃｈｋ１阻害剤のモノメシル酸塩を含有する対応する組成物よりも、１００μｇ／ｍＬの濃度で十分に赤血球を溶血から保護することができた。
【０１８６】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶血試験において、２つのＣｈｋ１阻害剤の製剤を、アッセイ用に調製した。第１は、Ｃｈｋ１阻害剤Ａの遊離塩基を含有する標準的な製剤であり、１６．６７％（ｗ／ｖ）のカプチゾル／滅菌水中の、５０ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。標準的な製剤の調製において、Ｃｈｋ１阻害剤Ａの遊離塩基の適当量を秤量し、適当なサイズの容器に添加した。滅菌水中の１６．６７％（ｗ／ｖ）のカプチゾル溶液を用いて、所望の体積で、最高９０％濃度の製剤を調製した。溶液を次に超音波処理し、Ｃｈｋ１阻害剤のいかなる凝集をも分解させた。溶液を撹拌しながら、校正されたｐＨメーターを用いてｐＨを測定した。ＨＣｌ（塩酸）を用いて、ｐＨを４．５±０．１に徐々に調整した。最後に、滅菌水中の１６．６７％（ｗ／ｖ）のカプチゾル溶液を用いて、最終的な体積となるよう製剤を調製し、目的の５０ｍｇ／ｍＬ濃度のＣｈｋ１阻害剤Ａ溶液を得た。他の全てのＣｈｋ１阻害剤Ａ溶液の調製においては、５０ｍｇ／ｍＬのストック液を、５％のＤｅｘｔｒｏｓｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ＵＳＰ（Ｄ５Ｗ）を用いて、所望の最終濃度となるまで希釈した。この手順を実施し、全ての製剤において、カプチゾルに対する試験化合物の一定の比率を維持させた。第２の製剤は、５％のグルコース液中のＣｈｋ１阻害剤Ａのモノメシル酸塩として調製した。この製剤の場合、Ｃｈｋ１阻害剤Ａのモノメシル酸塩（メシル酸イオン追加のため式量（ＦＷ）を増加させて調整した）の適当量を秤量し、適当なサイズの容器に添加した。５％のＤ５Ｗを用いて所望の最終的体積の製剤を調製し、５０ｍｇ／ｍＬのＣｈｋ１阻害剤Ａモノメシル酸塩ストック液を得た。溶液を次に超音波処理し、いかなるＣｈｋ１阻害剤の凝集も分解させた。溶液を撹拌しながら、校正されたｐＨメーターを用いｐＨを測定した。ｐＨは４．５±０．１の所望の範囲内であり、調整が必要なかった。５０ｍｇ／ｍＬのストック液を、５％のＤ５Ｗを用いて所望の最終濃度に希釈し、他の全てのＣｈｋ１阻害剤Ａモノメシル酸塩溶液を調製した。
【０１８７】
【表１】
2010506942.tif 000054
【０１８８】
Ｉｎ  Ｖｉｖｏ溶血試験：
ｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態試験を、式（Ｘ）のＣｈｋ１阻害剤Ａ及びＣｈｋ１阻害剤Ｂを用いて、Sprague-Dawreyラットにおいて実施した。単回の５ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス投与を、少なくとも３匹のラットに対して、１ｍＬ／ｋｇで実施した。Ｃｈｋ１阻害剤Ａ及びＢを、以下の製剤として投与した：
（１）２．５ｍＭの酢酸ナトリウム及び５％のグルコース、
（２）３０〜５０％のポリエチレングリコール４００、又は
（３）１０％のカプチゾル。次にラットを副作用に関して観察した。結果を表ＩＩＩ（下記）に示す。上記の副作用を、投与直後の呼吸困難、血漿サンプルの溶血、並びに、投与直後における血のような色の尿（投与後１時間のその持続）、として定義した。
【０１８９】
ｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態試験用の製剤を、以下の通りに調製した。
【０１９０】
（１）２．５ｍＭの酢酸ナトリウム及び５％のグルコース中のＣｈｋ１阻害剤Ａモノメシル酸塩の場合、モノメシル酸塩の適当量（ＦＷを考慮して調整）を秤量し、適当なサイズの容器に添加した。２．５ｍＭの酢酸ナトリウム及び５％のグルコースの適当量を製剤に添加し、最終的な目的濃度とした。溶液を次に超音波処理し、いかなるＣｈｋ１阻害剤の凝集も分解させた。溶液を撹拌しながら、校正されたｐＨメーターを用いてｐＨを測定した。ｐＨは４．２±０．３の所望の範囲内であり、調整の必要がなかった。
【０１９１】
２．５ｍＭの酢酸ナトリウム及び５％のグルコース中のＣｈｋ１阻害剤Ｂの遊離塩基の場合、Ｃｈｋ１阻害剤の遊離塩基の適当量を秤量し、適当なサイズの容器に添加した。化合物に１．１モル当量の塩酸を添加し、化合物の塩をｉｎ  ｓｉｔｕで調製した。化合物及び酸をボルテックスし、均一なウエットな化合物を得た。２．５ｍＭの酢酸ナトリウム及び５％のグルコースを用いて、所望の体積の最高９０％濃度の製剤を調製した。溶液を次に超音波処理し、いかなるＣｈｋ１阻害剤の凝集も分解させた。溶液を撹拌しながら、校正されたｐＨメーターを用いてｐＨを測定した。ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）を用いて、ｐＨを徐々に４．２±０．３に調整した。最後に、２．５ｍＭの酢酸ナトリウム及び５％のデキストロースを用いて、最終的な体積となるように製剤を調製した。
【０１９２】
（２）５０％のポリエチレングリコール４００中のＣｈｋ１阻害剤Ａ、及び３０％のポリエチレングリコール４００中のＣｈｋ１阻害剤Ｂの場合、Ｃｈｋ１阻害剤の遊離塩基の適当量を秤量し、適当なサイズの容器に添加した。注射用水中の５０％のポリエチレングリコール４００の適当量又は注射用水中の３０％のポリエチレングリコール４００を、それぞれ製剤に添加し、最終的な標的濃度となるよう調製した。製剤を５分間超音波処理し、次にリストアクションシェーカーに添加して一晩撹拌し、試験試薬の完全な溶解を促進した。
【０１９３】
（３）１０％のカプチゾル中のＣｈｋ１阻害剤Ａ、及び１０％のカプチゾル中のＣｈｋ１阻害剤Ｂの場合、Ｃｈｋ１阻害剤の遊離塩基の適当量を秤量し、それぞれ、適当なサイズの容器に添加した。各製剤を、滅菌水中の１０％（ｗ／ｖ）のカプチゾル溶液を用いて、所望の体積で、最高９０％濃度となるまで調製した。溶液を次に超音波処理し、いかなるＣｈｋ１阻害剤の凝集も分解させた。溶液を撹拌しながら、校正されたｐＨメーターを用いてｐＨを測定した。ＨＣｌを用いてｐＨを徐々に４．２±０．３に調整した。最後に、滅菌水中の１０％（ｗ／ｖ）のカプチゾル溶液を用いて、最終的な体積となるように製剤を調製し、所望の標的濃度の各Ｃｈｋ１阻害剤溶液を得た。
【０１９４】
【表２】
2010506942.tif 000055
【０１９５】
溶解試験：
遊離塩基としてのＣｈｋ１阻害剤Ａの平衡溶解度は低い（２．６ｍｇ／ｍＬの水、ｐＨ６、２５℃）。共溶媒及び界面活性剤の添加、ｐＨ調整及びシクロデキストリンとの複合体形成による、溶解度の増加を解析するため、以下の試験を実施した。選択された溶媒は、静脈経路を介した臨床的投与に用いられるものであった。
【０１９６】
溶媒／共溶媒と共に、バイアル中にＣｈｋ１阻害剤Ａの過剰量を添加することにより、溶解度を測定した。バイアルを、約２４時間、一定温度で激しく撹拌した。薬剤の懸濁液を次に濾過又は遠心分離した。試料溶液の適当量をＨＰＬＣで分析した。表ＩＶ（下記）は、２５℃におけるＣｈｋ１阻害剤Ａの様々な溶媒／共溶媒の組合せにおける溶解度を示し、表Ｖはシクロデキストリンの存在下における溶解度を示す。
【０１９７】
【表３】
2010506942.tif 000056
【０１９８】
【表４】
2010506942.tif 000057
【０１９９】
静脈経路による臨床投与用の溶媒の添加によって、Ｃｈｋ１阻害剤Ａの溶解度が改善された。ｐＨ調整による化合物のイオン化によっても、Ｃｈｋ１阻害剤Ａの溶解度が改善された。シクロデキストリンの溶液への添加によって、溶解度が１０倍増加した。シクロデキストリンによる可溶化は、ｐＨの低下により更に強化された。
【０２００】
安定性試験：
Ｃｈｋ１阻害剤Ａの２つの溶液製剤を製造し、安定性に関して試験した。１つの製剤は、Ｃｈｋ１阻害剤Ａを、１６．６６％のカプチゾル  ｐＨ４．５（表ＶＩ）中の遊離塩基として含有した。他の製剤は、Ｃｈｋ１阻害剤Ａを、５％のグルコース  ｐＨ４．５（表ＶＩＩ）中のメシラート塩として含有した。両方の製剤は、Ｃｈｋ１阻害剤の５０ｍｇ／ｍＬを含有した。上記の製剤を、２０ｍｍのＦＬＵＲＯＴＥＣ（登録商標）ストッパー、アルミニウムシール及びフリップオフ型の蓋を有する２０ｍＬのホウケイ酸ガラスバイアルにパックした。
【０２０１】
各製剤を、２５℃／６０％及び４０℃／７５％の相対湿度（ＲＨ）で保存し、外観、キラル純度、分析試薬及び関連試薬、オスモル濃度、ｐＨ及び微粒子の安定性に関して評価した。安定性試験用に保存されるバイアルの全ての関連物質に関する、高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）のデータを、カプチゾルの有無において、それぞれ表ＶＩＩＩ及びＩＸに示す。
【０２０２】
４０℃／７５％のＲＨで保存した場合、カプチゾルを含有するＣｈｋ１阻害剤Ａの溶液は、カプチゾルの非存在下のＣｈｋ１阻害剤Ａのメシラート塩の溶液と比較して、化学的安定性が改善されていた。Ｃｈｋ１阻害剤Ａの分解は、水分及び熱により加速されることが解った。４０℃／７５％のＲＨでの保存の後、カプチゾル含有製剤では、１及び２ヵ月後にそれぞれ３．０６及び４．９６％の関連する不純物を含有し、一方、カプチゾル非含有製剤では、それぞれの時点で４．４１及び７．１０％の不純物を含有した。
【０２０３】
【表５】
2010506942.tif 000058
【０２０４】
【表６】
2010506942.tif 000059
【０２０５】
【表７】
2010506942.tif 000060
【０２０６】
【表８】
2010506942.tif 000061
【０２０７】
当業者であれば、上記の例示的な実施例に記載した本発明を適宜修正変更しうる。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるものと解されるべきである。
【国際調査報告】
2010506942.tif 000082
2010506942.tif 000083
2010506942.tif 000084