(57)【要約】  注入システムは、流体がユーザの身体に注入される速度を制御するために状態変数フィードバックを使用する。閉ループ注入システムは、センサシステム、コントローラおよびデリバリーシステムを含む。「半閉ループ」システムは、さらに、インスリンデリバリー前に、表示されるか、音出力されるか、または、その他の方法でユーザに指示を提供するプロンプトを含む。センサシステムは、ユーザの状態を監視するセンサを含む。センサは、ユーザの状態を表すセンサ信号を生成する。デリバリーシステムは、コントローラからのコマンドによって命ぜられる速度でユーザに液体を注入する。システムは、3つの状態変数、すなわち、皮下インスリン濃度、血漿インスリン濃度およびインスリン効果ならびに対応する利得を使用して、ボーラスとして注入され、また、液体の基底デリバリー速度から除去される液体のさらなる量を計算してもよい。
2010512945.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ユーザの身体に流体を注入する方法であって、
所定の基底速度でユーザの身体に基底量の流体をデリバリーするステップと、
前記ユーザの身体にデリバリーされる流体のボーラス量を決定するステップと、
少なくとも1つの状態変数を決定するステップと、
前記ボーラス量の流体と共に、前記少なくとも1つの状態変数に基づいて、前記ユーザの身体にデリバリーされる流体のさらなる量を決定するステップと、
前記決定されたボーラス量の流体と、前記決定されたさらなる量の流体とを前記ユーザに注入するステップと、
前記ボーラス量の流体と共にデリバリーされる前記さらなる量の流体によって、前記基底速度を減少させるステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記少なくとも1つの状態変数は、皮下インスリン濃度、血漿インスリン濃度、およびインスリン効果からなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも1つの状態変数を決定する前記ステップは、皮下インスリン濃度、血漿インスリン濃度、およびインスリン効果を決定することを含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項４】
インスリンのさらなる量を決定する前記ステップは、前記少なくとも1つの状態変数のうちの1つに相当する少なくとも1つの利得にさらに基づくことを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記ユーザの血中グルコース濃度を得ることをさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項６】
流体のボーラス量を決定する前記ステップは、前記ユーザの前記得られた血中グルコース濃度に基づくことを特徴とする請求項5に記載の方法。
【請求項７】
流体のボーラス量を決定する前記ステップは、
前記血中グルコース濃度に基づいて、コントローラ入力を生成するステップと、
前記コントローラ入力から比例積分微分(PID)コントローラにより、コマンドを生成するステップと、
前記PIDコントローラからの前記コマンドに基づいて、ユーザの身体にデリバリーされる流体のボーラス量を決定するステップと
を含む請求項5に記載の方法。
【請求項８】
ユーザの身体にデリバリーされる流体のボーラス量を決定する前記ステップは、少なくとも1つのプリセットされたPIDコントローラ利得であって、前記PIDコントローラによって生成される前記コマンドが、正常に機能する健康な膵臓を有する個体内でベータ細胞がインスリンを放出する速度に実質的に等しい速度で、グルコース濃度に応じて、インスリンを前記ユーザの身体に注入させるように選択される、少なくとも1つのプリセットされたPIDコントローラ利得にさらに基づくことを特徴とする請求項7に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも1つのプリセットされたPIDコントローラ利得は、正常に機能する健康な膵臓を有する少なくとも1人の個体のインスリン反応を測定するとともに、前記コマンドが前記少なくとも1人の個体の前記インスリン反応に実質的に一致するようにさせる前記少なくとも1つのコントローラ利得を計算するステップを含む方法によって選択されることを特徴とする請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記流体はインスリンであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
流体の前記ボーラス量が決定されたことを指示するプロンプトを提供するステップと、
前記ボーラス量の流体が前記ユーザに注入されるべきであることを指示する入力を受取るステップと
をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
所定の期間後に、
少なくとも1つの状態変数を決定する前記ステップと、
デリバリーされる流体のさらなる量を決定する前記ステップと、
前記決定されたボーラス量の流体および前記決定されたさらなる量の流体を前記ユーザに注入する前記ステップと、
前記ボーラス量の流体と共にデリバリーされる前記さらなる量の流体によって前記基底速度を減少させる前記ステップと
を繰返すステップをさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
ユーザの身体にインスリンを注入する方法であって、
所定の基底速度で基底量のインスリンをデリバリーするステップと、
ユーザの血中グルコース濃度を得るステップと、
前記血中グルコース濃度に基づいて、コントローラ入力を生成するステップと、
前記コントローラ入力から比例積分微分(PID)コントローラにより、コマンドを生成するステップと、
前記PIDコントローラからの前記コマンドに基づいて、前記ユーザの身体にデリバリーされるインスリンのボーラス量を決定するステップと、
皮下インスリン濃度、血漿インスリン濃度、およびインスリン効果からなる群から選択される少なくとも1つの状態変数を決定するステップと、
前記少なくとも1つの状態変数と、少なくとも1つの対応する利得とに基づいて、前記ボーラス量のインスリンと共に、前記ユーザの身体にデリバリーされるインスリンのさらなる量を決定するステップと、
前記決定されたボーラス量のインスリンと、前記決定されたさらなる量のインスリンとを前記ユーザに注入するステップと、
前記ボーラス量のインスリンと共にデリバリーされる前記さらなる量のインスリンによって、前記基底速度を減少させるステップとを含む方法。
【請求項１４】
ユーザの身体に流体を注入する装置であって、
ハウジングと、
ユーザの身体に流体をデリバリーするための、前記ハウジングの内部のポンプと、
前記ポンプによって前記ハウジングからの前記流体のデリバリーを制御する少なくとも1つのコントローラとを備え、
前記少なくとも1つのコントローラは、
所定の基底速度でユーザの身体に対する基底量の流体のデリバリーを制御し、
前記ユーザの身体にデリバリーされる流体のボーラス量を決定し、
少なくとも1つの状態変数を決定し、
前記ボーラス量の流体と共に、前記少なくとも1つの状態変数に基づいて、前記ユーザの身体にデリバリーされる流体のさらなる量を決定し、
前記ユーザに対する前記決定されたボーラス量の流体および前記決定されたさらなる量の流体のデリバリーを制御するとともに、
前記ボーラス量の流体と共にデリバリーされる前記さらなる量の流体によって前記基底速度を減少させることを特徴とする装置。
【請求項１５】
前記少なくとも1つの状態変数は、皮下インスリン濃度、血漿インスリン濃度、およびインスリン効果からなる群から選択されることを特徴とする請求項14に記載の装置。
【請求項１６】
前記少なくとも1つの状態変数は、皮下インスリン濃度、血漿インスリン濃度、およびインスリン効果を含むことを特徴とする請求項14に記載の装置。
【請求項１７】
インスリンの前記さらなる量を決定するために、前記少なくとも1つのコントローラは、少なくとも1つの利得を使用し、前記少なくとも1つの利得はそれぞれ、前記少なくとも1つの状態変数のうちの1つの状態変数に対応することを特徴とする請求項14に記載の装置。
【請求項１８】
流体の前記ボーラス量を決定するために、前記少なくとも1つのコントローラは、前記ユーザの得られる血中グルコース濃度を使用することを特徴とする請求項14に記載の装置。
【請求項１９】
前記少なくとも1つのコントローラは、前記血中グルコース濃度に基づいてコントローラ入力を生成し、前記コントローラ入力からコマンドを生成するとともに、前記コマンドに基づいて、前記ユーザの身体にデリバリーされる流体のボーラス量を決定するよう動作する比例積分微分(PID)コントローラを含むことを特徴とする請求項18に記載の装置。
【請求項２０】
前記ユーザの身体にデリバリーされる流体の前記ボーラス量を決定するために、前記PIDコントローラは、少なくとも1つのプリセットされたPIDコントローラ利得をさらに使用し、
前記少なくとも1つのプリセットされたPIDコントローラ利得は、前記PIDコントローラによって生成される前記コマンドが、正常に機能する健康な膵臓を有する個体内でベータ細胞がインスリンを放出することになる速度と同様の速度でグルコース濃度に応じて、インスリンを前記ユーザの身体に注入するように選択されることを特徴とする請求項19に記載の装置。
【請求項２１】
前記流体はインスリンであることを特徴とする請求項14に記載の装置。
【請求項２２】
前記ハウジング内に1つまたは複数の入力デバイスをさらに含み、
前記少なくとも1つのコントローラは、流体の前記ボーラス量が決定されたことを指示するプロンプトを提供するとともに、前記ボーラス量の流体が前記ユーザに注入されるべきであることを指示する入力を1つまたは複数の入力デバイスから受取ることを特徴とする請求項14に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤デリバリーシステムに関し、より具体的には、状態変数フィードバックに基づいてインスリンの注入速度を制御するシステムに関する。
【０００２】
関連出願の相互引用
本出願は、「Closed Loop System For Controlling Insulin Infusion」という名称の2000年6月1日に出願された米国出願第09/586,175号、現在米国特許第6,558,351号の一部継続出願である「Closed-Loop System For Controlling Insulin Infusion」という名称の2004年3月31日に出願された米国出願第10/816,021号の一部継続出願であり、米国特許第6,558,351号は、「Closed Loop Algorithms For Continuous Monitoring And Insulin Infusion」という名称の1999年6月3日に出願された米国仮出願第60/137,601号および「Closed Loop Algorithms For Continuous Monitoring And Insulin Infusion」という名称の1999年10月29日に出願された米国仮出願第60/162,255号に対する優先権を主張し、これらは全て、引用により本明細書に組込まれる。
【背景技術】
【０００３】
正常で健康な人の膵臓は、血漿グルコースレベルの上昇に応じてインスリンを生成し血流内に放出する。膵臓内に存在するベータ細胞(β細胞)は、必要に応じて、インスリンを生成し血流内に分泌する。β細胞が、活動できなくなるかまたは死滅する、I型糖尿病(または、ある場合には、β細胞が不十分な量のインスリンを生成する場合、II型糖尿病)として知られる状態の場合、インスリンが、別の供給源から身体に供給されなければならない。
【０００４】
従来、インスリンは、経口的に摂取され得ないため、注射器によって注射されてきた。より最近では、特に糖尿病患者のためにインスリンをデリバリーするための、注入ポンプ治療の使用が増加してきた。たとえば、外部注入ポンプは、ベルト上、ポケット内などに装着され、皮下組織内に設置された経皮針またはカニューレを有する注入管によって身体内にインスリンをデリバリーする。1995年時点、米国内のI型糖尿病患者の5%未満が注入ポンプ治療を使用していた。現在、米国内の900,000人以上のI型糖尿病患者の7%以上が注入ポンプ治療を使用している。そして、注入ポンプを使用するI型糖尿病患者のパーセンテージは、毎年2%以上の絶対速度で増大している。さらに、I型糖尿病患者の数は、毎年3%以上で増大している。さらに、益々増大する数のインスリンを使用するII型糖尿病患者もまた注入ポンプを使用している。医師は、連続注入が糖尿病の状態を大幅に制御できることを認識してきており、また、患者のために連続注入を益々処方している。制御を提供するが、ポンプ治療は、いくつかの合併症にさらされる可能性があり、従来の外部注入ポンプの使用をユーザにとって望ましくないものにする。
【０００５】
インスリンポンプにおいて、ポンプがインスリンプロファイルを変更することを可能にすることから、注射に使用される遅効性インスリンと対照的に速効性インスリンを使用することが一般的である。インスリン会社がより速効性のインスリンを開発するので、より速効性のインスリンは迅速に採用されることが多い。しかし、最新のポンプは、ポンプが使用するインスリンの速度によって依然として制限される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Kollind Mら「Insulin clearance during hypoglycemia in patients with insulin-dependent diabetes mellitus」Horm Metab Res, 1991年7月出版;23(7):333-5
【非特許文献２】Khan SEら「Quantification of the relationship between insulin sensitivity and beta-cell function in human subjects. Evidence for a hyperbolic function」Diabetes, 1993年11月出版; 42(11):1663-72
【非特許文献３】Arthur C. Guyton「Textbook of Medical Physiology」第8版、第78章、861ページ、セクション「Other Factors That Stimulate Insulin Secretion」W.B. Saunders Company、1991年出版
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の実施形態によれば、ユーザの身体内の血中グルコース濃度を制御する閉ループ注入システムおよび方法が述べられる。本発明の実施形態は、ユーザの身体から血中グルコースレベルを得ること、得られたグルコースレベルから比例積分微分(proportional plus, integral plus, derivative)(PID)コントローラによりコマンドを生成すること、および、コマンドに応じてユーザの身体に液体を注入することを含む。特定の実施形態では、PIDコントローラは双1次PIDコントローラである。
【０００８】
本発明の別の実施形態によれば、閉ループ注入システムは、ユーザに流体を注入するためのものである。閉ループ注入システムは、センサシステム、コントローラおよびデリバリーシステムを含む。センサシステムは、ユーザの状態を監視するセンサを含む。センサは、ユーザの状態を表し、また、コントローラ入力を生成するのに使用されるセンサ信号を生成する。コントローラは、コントローラ入力を使用して、デリバリーシステムの動作に影響を及ぼすコマンドを生成する。それに応じて、デリバリーシステムは、ユーザに液体を注入する。特定の実施形態では、グルコース濃度はセンサシステムによって監視され、ユーザにデリバリーされる液体はインスリンを含む。好ましい実施形態では、センサシステムは、センサ信号を使用して生成されたメッセージをデリバリーシステムにデリバリーする。メッセージはコントローラ入力を生成するのに使用される。特定の実施形態では、センサは、間質液に接触する皮下センサである。さらなる特定の実施形態では、2つ以上のセンサがセンサシステムに含まれる。やはりさらなる実施形態では、血中グルコース濃度は、IVカテーテルまたは血管センサを通して得られる。さらに、特定の実施形態では、液体は、ユーザの身体に接続されたIVカテーテルを通してデリバリーされる。
【０００９】
好ましい実施形態では、センサシステムは、大部分はユーザの身体の外にある。そして、デリバリーシステムは、大部分はユーザの身体の外にある。代替の実施形態では、センサシステムは、大部分はユーザの身体の中にある。他の代替の実施形態では、デリバリーシステムは、大部分はユーザの身体の中にある。
【００１０】
好ましい実施形態では、コントローラは、グルコース濃度が所望の基底グルコース濃度より高いときに、1つまたは複数のコントローラ利得の第1のセットを使用し、コントローラは、グルコース濃度が所望の基底グルコース濃度より低いときに、1つまたは複数のコントローラ利得の第2のセットを使用する。代替の実施形態では、コントローラは、グルコース濃度が増加しているとき、1つまたは複数のコントローラ利得の第1のセットを、また、グルコース濃度が減少しているとき、1つまたは複数のコントローラ利得の第2のセットを使用する。さらなる代替の実施形態では、コントローラは、グルコース濃度が所望の基底グルコース濃度より高く、かつ、グルコース濃度が増加しているとき、1つまたは複数のコントローラ利得の第1のセットを使用し、コントローラは、グルコース濃度が所望の基底グルコース濃度より高く、かつ、グルコース濃度が減少しているとき、1つまたは複数のコントローラ利得の第2のセットを使用し、コントローラは、グルコース濃度が所望の基底グルコース濃度より低く、かつ、グルコース濃度が増加しているとき、1つまたは複数のコントローラ利得の第3のセットを使用し、コントローラは、グルコース濃度が所望の基底グルコース濃度より低く、かつ、グルコース濃度が減少しているとき、1つまたは複数のコントローラ利得の第4のセットを使用する。
【００１１】
好ましい実施形態では、1つまたは複数のコントローラ利得は、コントローラによって生成されるコマンドが、正常に機能する健康な膵臓を有する個体内でベータ細胞がインスリンを放出することになる速度と同じ速度でグルコース濃度に応じて、デリバリーシステムにユーザの身体にインスリンを注入させるように選択される。あるいは、1つまたは複数のコントローラ利得は、コントローラによって生成されるコマンドが、ユーザの血流内のインスリン濃度プロファイルが、正常に機能する健康な膵臓を有する個体内のベータ細胞のインスリンの放出によって生成されることになるインスリン濃度プロファイルと同じになるような速度でグルコース濃度に応じて、デリバリーシステムにユーザの身体にインスリンを注入させるように選択される。他の代替の実施形態では、後コントローラリード/ラグ補償器(post-controller lead/lag compensator)が使用されて、ユーザの血流内のインスリン濃度プロファイルが、正常に機能する健康な膵臓を有する個体内のベータ細胞のインスリンの放出によって生成されることになるインスリン濃度プロファイルと同じになるような速度でグルコース濃度に応じて、デリバリーシステムにユーザの身体にインスリンを注入させる、コントローラによって生成されるコマンドが修正される。
【００１２】
好ましい実施形態では、1つまたは複数のコントローラ利得は、正常に機能する健康な膵臓を有する少なくとも1人の個体のインスリン反応を測定し、コマンドが少なくとも1人の個体のインスリン反応に全体的に一致するようにさせるコントローラ利得を計算するステップとを含む方法によって選択される。特定の実施形態では、微分利得KDは、正常耐糖能の(normal glucose tolerant)(NGT)個体から測定される第1相インスリン反応(φ1)を使用して計算される。さらなる特定の実施形態では、1つまたは複数のコントローラ利得は、1つまたは複数のコントローラ利得の比から計算される。
【００１３】
好ましい実施形態では、1つまたは複数のコントローラ利得は、少なくとも1つの調節パラメータを含む。特定の実施形態では、調節パラメータは、ユーザの血流に直接ではなく、ユーザの組織にインスリンを注入することによるインスリンデリバリー遅延を補償するために、コントローラによって生成されるコマンドを修正するのに使用される後コントローラリード/ラグ補償器である。さらなる実施形態では、調節パラメータは積分器クリップである。なおさらなる実施形態では、調節パラメータは、予想される血漿インスリンのフィードバックである。なおさらなる実施形態では、調節パラメータは積分器リークである。
【００１４】
代替の実施形態では、コントローラは、2つ以上の測定された身体特性の入力によって影響を受ける。たとえば、コントローラに影響を及ぼすために使用される測定される身体特性は、1つまたは複数のアミノ酸濃度、1つまたは複数の胃腸ホルモン濃度、1つまたは複数の他のホルモン濃度、血液pH、間質液(ISF)pH、1つまたは複数の血中グルコース濃度ならびに1つまたは複数の間質液(ISF)グルコース濃度を含む。特定の実施形態では、センサは、グルコース濃度とpHの両方を測定するマルチセンサである。
【００１５】
好ましい実施形態では、センサシステムは、センサ信号に加えて診断信号を生成し、診断信号は、センサ信号精度が減少したときを指示するのに使用される。
【００１６】
さらなる実施形態では、状態変数フィードバックを使用する、インスリンなどの流体をユーザの身体に注入する方法が提供される。方法は、所定の基底速度で基底量のインスリンをデリバリーすること、少なくとも1つの状態変数を決定すること、状態変数(複数可)基づいて、ボーラス量のインスリンと共にユーザの身体にデリバリーされるインスリンのさらなる量を決定すること、ボーラスおよびさらなる量のインスリンをユーザに注入すること、および、ボーラスと共にデリバリーされるさらなる量のインスリンによって基底速度を減少させることを含む。方法は、さらに、血中グルコース濃度に基づいて、ユーザにデリバリーされるインスリンのボーラス量を決定するために、PIDコントローラを使用することを含んでもよい。方法は、閉ループまたは「半閉ループ(semi-closed-loop)」デリバリーアルゴリズムと共に使用されてもよい。
【００１７】
本発明の他の特徴および利点は、例として本発明の実施形態の種々の特徴を示す添付図面に関して考えられる、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【００１８】
同じ数値が、いくつかの図において対応する部品を指す添付図面を参照して、本発明の詳細な説明が行われるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の実施形態による閉ループグルコース制御システムのブロック図である。
【図２】本発明の実施形態による身体上に位置する閉ループハードウェアの正面図である。
【図３Ａ】本発明の実施形態で使用するためのグルコースセンサシステムの斜視図である。
【図３Ｂ】図3Aのグルコースセンサシステムの側断面図である。
【図３Ｃ】本発明の実施形態で使用するための図3Aのグルコースセンサシステムのセンサセットの斜視図である。
【図３Ｄ】図3Cのセンサセットの側断面図である。
【図４】図3Dのセンサの検知端の断面図である。
【図５】本発明の実施形態で使用するための、リザーバドアが開いた位置にある注入デバイスの平面図である。
【図６】本発明の実施形態で使用するための、挿入針が引抜かれた注入セットの側面図である。
【図７】本発明の実施形態によるセンサおよびその電源の回路図である。
【図８Ａ】本発明の実施形態による単一デバイスおよびそのコンポーネントの図である。
【図８Ｂ】本発明の実施形態による2つのデバイスおよびそれらのコンポーネントの図である。
【図８Ｃ】本発明の実施形態による2つのデバイスおよびそれらのコンポーネントの別の図である。
【図８Ｄ】本発明の実施形態による3つのデバイスおよびそれらのコンポーネントの図である。
【図９】図8A〜8Dのデバイスおよびそれらのコンポーネントを列挙する図である。
【図１０】図3Aのグルコースセンサシステムのブロック図である。
【図１１Ａ】本発明の実施形態による図10のグルコースセンサシステム用のA/D変換器の詳細ブロック図である。
【図１１Ｂ】本発明の実施形態によるパルス期間出力選択オプションを有する図10のグルコースセンサシステム用のA/D変換器の詳細ブロック図である。
【図１２】本発明の実施形態によるノード信号のチャートを伴う図10のI-F A/D変換器の回路図である。
【図１３】本発明の実施形態によるノード信号のチャートを伴う図10のI-F A/D変換器の別の回路図である。
【図１４】本発明の実施形態によるノード信号のチャートを伴う図10のI-F A/D変換器のなお別の回路図である。
【図１５】本発明の実施形態による図10のI-F A/D変換器の回路図である。
【図１６】本発明の実施形態によるプレフィルタおよびフィルタを有する図10のグルコースセンサシステムのブロック図である。
【図１７】本発明の実施形態による図16のプレフィルタの例およびデジタルセンサ値Dsigに対するその影響のチャートである。
【図１８】本発明の実施形態による図16のフィルタについての周波数応答チャートである。
【図１９Ａ】本発明の実施形態によるフィルタ有りとフィルタ無しの経時的なセンサ信号のプロットである。
【図１９Ｂ】本発明の実施形態による図19Aのプロットのセクションの拡大図である。
【図２０】本発明の実施形態による身体に取付けられたセンサセットおよび注入セットの断面図である。
【図２１】本発明の実施形態による時間遅延補正ウィーナフィルタの周波数応答チャートである。
【図２２】本発明の実施形態による、実際のグルコース測定値と比較した、時間遅延補正の前と後のデジタルセンサ値Dsigの経時的なプロットである。
【図２３Ａ】グルコースクランプ(時間に関するグルコースレベル)の図である。
【図２３Ｂ】図23Aのグルコースクランプの種々の大きさに応じる、正常耐糖能(NGT)個体のインスリン濃度のプロットである。
【図２４Ａ】グルコースクランプの図である。
【図２４Ｂ】本発明の実施形態による図24Aのグルコースクランプに対する比例インスリン反応の図である。
【図２４Ｃ】本発明の実施形態による図24Aのグルコースクランプに対する積分インスリン反応の図である。
【図２４Ｄ】本発明の実施形態による図24Aのグルコースクランプに対する微分インスリン反応の図である。
【図２４Ｅ】本発明の実施形態による図24Aのグルコースクランプに対する組合せ式の比例、積分および微分インスリン反応の図である。
【図２５Ａ】運動訓練されかつ正常な個体についてのグルコースクランプに対するインスリン反応のプロットである。
【図２５Ｂ】運動訓練されかつ正常な個体についてのグルコース摂取速度のバーチャートである。
【図２６】本発明の実施形態によるグルコースレベルフィードバックに基づいてインスリン注入によって血中グルコースレベルを制御するための閉ループシステムのブロック図である。
【図２７】本発明の実施形態による身体内にある図26の制御ループの部分の詳細ブロック図である。
【図２８Ａ】本発明の実施形態に関して使用するための、グルコースクランプに対する2つの異なる正常耐糖能(NGT)個体のうちの1人の測定されたインスリン反応のプロットである。
【図２８Ｂ】本発明の実施形態に関して使用するための、グルコースクランプに対する2つの異なる正常耐糖能(NGT)個体のうちの1人の測定されたインスリン反応のプロットである。
【図２９Ａ】本発明の実施形態による、グルコースクランプ中における、血糖計の読みと比較した2つの異なるグルコースセンサの出力のプロットである。
【図２９Ｂ】本発明の実施形態による、図29Aのグルコースクランプに応じてコントローラが命令したインスリン濃度と比較した、血液中の実際のインスリン濃度のプロットである。
【図３０】本発明の実施形態によるグルコース濃度とpHの両方を測定するマルチセンサの端部の平面図である。
【図３１Ａ】本発明の実施形態による、センサが測定した血中グルコースと比較した血中グルコースの経時的な典型図である。
【図３１Ｂ】本発明の実施形態による図31Aと同じ期間にわたるセンサ感度の典型図である。
【図３１Ｃ】本発明の実施形態による図31Aと同じ期間にわたるセンサ抵抗の典型図である。
【図３２】本発明の実施形態による、センサを再較正するか、または、交換するときを決定するためにセンサ抵抗の微分を使用するブロック図である。
【図３３Ａ】本発明の実施形態によるアナログセンサ信号Isigの経時的なプロットである。
【図３３Ｂ】本発明の実施形態による図32Aと同じ期間にわたるセンサ抵抗のプロットである。
【図３３Ｃ】本発明の実施形態による図32Bのセンサ抵抗の微分のプロットである。
【図３４Ａ】本発明の実施形態による遠隔測定式特性モニタの底面図である。
【図３４Ｂ】本発明の実施形態による異なる遠隔測定式特性モニタの底面図である。
【図３５Ａ】本発明の実施形態による正常耐糖能(NGT)個体におけるグルコースクランプに対する血漿インスリン反応の図である。
【図３５Ｂ】本発明の実施形態による、インスリンが血流内に直接ではなく皮下組織にデリバリーされるため遅延するときの、図35Aの血漿インスリン反応の図である。
【図３６Ａ】本発明の実施形態による、インスリンボーラスが血流内に直接デリバリーされた後の、血漿インスリン濃度の経時的な図である。
【図３６Ｂ】本発明の実施形態による、インスリンボーラスが皮下組織内にデリバリーされた後の、血漿インスリン濃度の経時的な図である。
【図３７】本発明の実施形態による、後コントローラ補償器および微分フィルタを付加された図26の閉ループシステムのブロック図である。
【図３８】本発明の実施形態による、時間に関するセンサ信号測定値Isigのプロットと、時間に関する測定されたカウンタ電極電圧Vcntのプロットと、時間に関する計算されたセンサ感度のプロットと、時間に関するセンサ抵抗Rs1の計算のプロットと、時間に関するセンサ抵抗Rs2のもう1つの計算のプロットと、時間に関する(d)のセンサ抵抗Rs1の微分のプロットと、時間に関する(e)のセンサ抵抗Rs2の微分のプロットと、時間に関するセンサが交換されるときのプロットとである。
【図３９Ａ】本発明の実施形態による閉ループグルコース制御システムのブロック図である。
【図３９Ｂ】本発明の実施形態による閉ループグルコース制御システムのブロック図である。
【図４０】本発明の実施形態による自動採血戻し器のブロック図である。
【図４１Ａ】本発明の実施形態による実際の血中グルコース濃度のプロットである。
【図４１Ｂ】本発明の実施形態による、図41Aの血中グルコースに応じてコントローラが命令したインスリン濃度と比較した、血液中の実際のインスリン濃度のプロットである。
【図４２】本発明の実施形態による状態変数フィードバックの制御フィードバックブロック図である。
【図４３】本発明の実施形態による異なる制御利得を使用した基底インスリンデリバリー速度の経時的なプロットである。
【図４４】本発明の実施形態による異なる制御利得を使用した皮下インスリンの経時的なプロットである。
【図４５】本発明の実施形態による異なる制御利得を使用した血漿インスリンの経時的なプロットである。
【図４６】本発明の実施形態による異なる制御利得を使用したインスリン効果の経時的なプロットである。
【図４７】本発明の実施形態による、状態変数フィードバックを有するPIDコントローラおよび状態変数フィードバックを持たないPIDコントローラを使用した、シミュ速度されたグルコース濃度の経時的なプロットである。
【図４８】本発明の実施形態による、状態変数フィードバックを有するPIDコントローラおよび状態変数フィードバックを持たないPIDコントローラを使用した、シミュ速度されたインスリンデリバリーの経時的なプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
例証のために図面に示すように、本発明は、身体から取得される分析物(analyte)濃度測定値からのフィードバックに基づいてユーザの身体への流体注入速度を調節する閉ループ注入システムにおいて具現化される。特定の実施形態では、本発明は、身体から取得されるグルコース濃度測定値に基づいてユーザの身体へのインスリン注入速度を調節する制御システムにおいて具現化される。好ましい実施形態では、システムは、膵臓ベータ細胞(β細胞)をモデル化するように設計される。換言すれば、システムは、身体内の血中グルコース濃度の変化に反応するときに、完全に機能する人のβ細胞によって生成されることになるのと同じ濃度プロファイルで、ユーザの身体にインスリンを放出するように、注入デバイスを制御する。
【００２１】
そのため、システムは、血中グルコースレベルに対する身体の自然なインスリン反応をシミュ速度し、また、インスリンが代謝的効果と分裂促進的効果の両方を有するため、インスリンを効率的に利用するだけでなく、他の身体機能も反映する。しかし、身体内でのグルコース変動を最小にするよう設計されるアルゴリズムは、どれだけ多くのインスリンがデリバリーされるかを考慮しない場合、過剰の体重増加、高血圧およびアテローム性動脈硬化を引き起こす可能性があるため、アルゴリズムはβ細胞を厳密にモデル化しなければならない。本発明の好ましい実施形態では、システムは、体内でのインスリン分泌パターンをエミュ速度し、また、正常で健康な個体によって経験される体内でのβ細胞適応に整合してこのパターンを調整することを意図される。いろいろなインスリン感受性(S1)を有する、正常耐糖能(NGT)を有する被検者における体内でのβ細胞反応は、グルコースホメオスタシスを維持するための最適インスリン反応である。
【００２２】
好ましい実施形態は、図1に示すように、グルコースセンサシステム10、コントローラ12およびインスリンデリバリーシステム14を含む。グルコースセンサシステム10は、身体20内の血中グルコースレベル18を表すセンサ信号16を生成し、センサ信号16をコントローラ12に提供する。コントローラ12は、センサ信号16を受取り、インスリンデリバリーシステム14に伝達されるコマンド22を生成する。インスリンデリバリーシステム14は、コマンド22を受取り、コマンド22に応じて、身体20にインスリン24を注入する。
【００２３】
一般に、グルコースセンサシステム10は、グルコースセンサ、センサに電力を供給し、センサ信号16を生成するセンサ電気コンポーネント、センサ信号16をコントローラ12に伝送するセンサ通信システムならびに電気コンポーネントおよびセンサ通信システム用のセンサシステムハウジングを含む。
【００２４】
通常、コントローラ12は、センサ信号16に基づいてインスリンデリバリーシステム14用のコマンドを生成するコントローラ電気コンポーネントおよびソフトウェア、ならびに、センサ信号16を受取り、インスリンデリバリーシステム14にコマンドを伝送するコントローラ通信システムを含む。
【００２５】
一般に、インスリンデリバリーシステム14は、身体20にインスリン24を注入する注入デバイスおよび注入管を含む。特定の実施形態では、注入デバイスは、コマンド22に従って注入モータを作動させる注入電気コンポーネント、コントローラ12からコマンド22を受取る注入通信システムおよび注入デバイスを保持する注入デバイスハウジングを含む。
【００２６】
好ましい実施形態では、コントローラ12は、注入デバイスハウジング内に収容され、注入通信システムは、コントローラ12から注入デバイスへコマンド22を伝送する電気トレースまたはワイヤである。代替の実施形態では、コントローラ12は、センサシステムハウジング内に収容され、センサ通信システムは、センサ電気コンポーネントからコントローラ電気コンポーネントへセンサ信号16を伝送する電気トレースまたはワイヤである。他の代替の実施形態では、コントローラ12は、自分自身のハウジングを有するか、または、補助デバイス内に含まれる。別の代替の実施形態では、コントローラは、注入デバイスおよびセンサシステムと共に全て1つのハウジング内に位置する。さらなる代替の実施形態では、センサ、コントローラおよび/または注入通信システムは、電気トレースの代わりに、ケーブル、ワイヤ、光ファイバライン、RF、IRまたは超音波送受信機などを利用してもよい。
【００２７】
システム外観
本発明の好ましい実施形態は、図2に示すように、センサ26、センサセット28、遠隔測定式特性モニタ30、センサケーブル32、注入デバイス34、注入管36および注入セット38を含み、全てがユーザの身体20上に装着される。遠隔測定式特性モニタ30は、図3Aおよび3Bに見られるように、プリント回路板33、電池35、アンテナ(図示せず)およびセンサケーブルコネクタ(図示せず)を支持するモニタハウジング31を含む。センサ26の検知端40は、露出した電極42を有し、図3Dおよび4に示すように、皮膚46を通してユーザの身体20の皮下組織44内に挿入される。電極42は、皮下組織44全体にわたって存在する間質液(ISF)に接触する。センサ26は、センサセット28によって所定場所に保持され、センサセット28は、図3Cおよび3Dに示すように、ユーザの皮膚46に付着して固定される。センサセット28は、センサケーブル32の第1端29に接続するためにセンサ26のコネクタ端27を提供する。センサケーブル32の第2端37は、モニタハウジング31に接続する。モニタハウジング31内に含まれる電池35は、センサ26およびプリント回路板33上の電気コンポーネント39のための電力を供給する。電気コンポーネント39は、センサ信号16をサンプリングし、デジタルセンサ値(Dsig)をメモリに格納し、その後、メモリから、注入デバイス内に含まれるコントローラ12へデジタルセンサ値Dsigを周期的に送信する。
【００２８】
コントローラ12は、デジタルセンサ値Dsigを処理し、注入デバイス34用のコマンド22を生成する。好ましくは、注入デバイス34は、コマンド22に応答し、プランジャ48を作動させ、プランジャ48は、図5に示すように、注入デバイス34の内部に位置するリザーバ50からインスリン24を強制的に押出す。特定の実施形態では、リザーバ50のコネクタ先端54は、注入デバイスハウジング52を貫通して延在し、注入管36の第1端51は、コネクタ先端54に取付けられる。注入管36の第2端53は、注入セット38に接続される。インスリン24は、注入管36を通って注入セット38内に、そして、身体16内に強制的に押出される。注入セット38は、図6に示すように、ユーザの皮膚46に付着して取付けられる。注入セット38の一部として、カニューレ56は、皮膚46を貫通して延在し、皮下組織44内で終わり、リザーバ50とユーザの身体16の皮下組織44との間の流体連通を完成させる。
【００２９】
代替の実施形態では、閉ループシステムは、病院ベースのグルコース管理システムの一部である可能性がある。集中治療中のインスリン治療が、被検者が以前に糖尿病を患ったかどうかにかかわらず、創傷治癒を劇的に改善し、血流感染、腎不全および多発性神経炎死亡率を低減することが示される場合(引用により本明細書に組込まれるVan den Berghe G.等NEJM 345:1359-67,2001を参照されたい)、本発明は、集中治療において患者の血中グルコースレベルを制御するこの病院設定で使用され得る。これらの代替の実施形態では、患者が集中治療設定(たとえば、ICU)内にいる間に、IVフックアップが、通常患者の腕に埋め込まれるため、既存のIV接続からピギーバックする閉ループグルコース制御が確立され得る。こうして、病院ベースシステムでは、IV流体を迅速にデリバリーする目的で、患者の血管系に直接接続される静脈内(IV)カテーテルもまた、血液サンプリングおよび血管内空間への物質(たとえば、インスリン、抗凝血薬)の直接注入を容易にするために使用され得る。さらに、グルコースセンサは、血流からリアルタイムのグルコースレベルを与えるためにIVラインを通して挿入されてもよい。したがって、病院ベースシステムのタイプに応じて、代替の実施形態は、好ましい実施形態で述べた、センサ26、センサセット28、遠隔測定式特性モニタ30、センサケーブル32、注入管36および注入セット38などの述べたシステムコンポーネントを必ずしも必要としないことになる。代わりに、引用によりその全体が本明細書に組込まれる、「Multi-lumen Catheter」という名称の2002年9月27日に出願された同時係属中の仮出願第60/414,248号明細書に記載される、標準的な血糖計または血管グルコースセンサが、注入ポンプ制御に血中グルコース値を提供するのに使用され得り、また、既存のIV接続が、患者にインスリンを投与するのに使用され得る。
【００３０】
病院ベースシステム内のデバイスの多数の組合せが、本発明の閉ループコントローラと共に使用され得ることを理解することが重要である。たとえば、図39Aの好ましいシステムと比較した図39Bに示すように、自動血中グルコース/静脈内インスリン注入システムは、自動的に、一定(好ましくは、5〜20分)間隔で採血し、グルコース濃度を求めるために血液を分析し、より頻繁な(好ましくは、1分)間隔で血中グルコース値を外挿し、以下に述べるコントローラに従ってiv-インスリン注入を計算するために、外挿された信号を使用することができる。改良型自動血中グルコース/静脈内インスリン注入システムは、(リード-ラグ補償器に関して以下で述べられるように)皮下センサ補償および皮下インスリン補償についての必要性をなくすであろう。自動的な採血およびその後のグルコース決定は、既存の技術(たとえば、VIAまたはBiostatorに似た血糖分析器)によって、または、図40に述べるシステムによって達成され得る。図40のシステムは、電流測定センサ410(センサ26に使用されるのと同じ技術)にわたって採血し、その後、リザーバ400からの添加されるフラッシュ(0.5〜1.0ml)と共に血液を戻すために蠕動ポンプ420を使用する。フラッシュは、生理食塩水、ヘパリン、グルコース溶液および/または同様なものの任意の構成からなり得る。血液サンプルが1分より長いが20分より短い間隔で得られる場合、血中グルコース決定は、1分ごとに外挿され得り、外挿は、現在値(n)と以前の値(n-1)に基づいて、以下で詳細に述べるコントローラのロジックによって働く。20分より長い間隔で得られる血液サンプルの場合、ゼロ次ホールドが外挿に使用されることになる。これらの血中グルコース値に基づいて、注入デバイスは、以下でより詳細に述べる閉ループコントローラに基づいてインスリンを投与することができる。
【００３１】
システムに対する他の修正形態では、手動血中グルコース/静脈内インスリン注入システムは、標準的な血糖計(たとえば、YSI、Beckmanなど)からの血中グルコース値の頻繁な手動入力が行われる場合に使用され、より頻繁な(好ましくは1分)間隔で値を外挿して、IV-インスリン注入を計算するための代用信号が生成され得る。あるいは、センサ血中グルコース/静脈内インスリン注入システムは、頻繁な血中グルコース決定のために連続グルコースセンサ(たとえば、血管、皮下など)を使用し得る。さらに、インスリン注入は、以下で述べるコントローラに従って前の例のいずれか1つにおいて静脈内にではなく皮下に投与され得る。
【００３２】
なおさらなる代替の実施形態では、システムコンポーネントは、ユーザのニーズに合うように、少数のまたは多数のデバイスにおいて組合されてもよく、かつ/または、各デバイスの機能は、異なるように割当てられてもよい。
【００３３】
コントローラ
上述した好ましい実施形態などにおいて閉ループシステム用のハードウェアが構成されると、人体に関するハードウェアの影響がコントローラによって決定される。好ましい実施形態では、コントローラ12は、膵臓ベータ細胞(β細胞)をモデル化するよう設計される。換言すれば、身体20内の血中グルコース濃度に反応する完全に機能する人のβ細胞によって引き起こされることになるのと同じ濃度プロファイルに、血液中のインスリン濃度を追従させる速度で身体20にインスリン24を放出するように、コントローラ12が注入デバイス34に命ずる。さらなる実施形態では、インスリンが実際にデリバリーされる前に、ユーザがプロンプト表示によってインスリンデリバリーを確認することを指示される「半閉ループ」システムが使用されてもよい。
【００３４】
血中グルコースレベルに対する身体の自然なインスリン反応をシミュ速度するコントローラは、インスリンが代謝的効果と分裂促進的効果の両方を有するため、インスリンを効率的に利用するだけでなく、他の身体機能も反映する。身体内でのグルコース変動を最小にするよう設計されるコントローラアルゴリズムは、どれだけ多くのインスリンがデリバリーされるかを考慮しない場合、過剰な体重増加、高血圧およびアテローム性動脈硬化を引き起こす可能性がある。本発明の好ましい実施形態では、コントローラ22は、体内でのインスリン分泌パターンをエミュ速度し、また、このパターンを体内でのβ細胞適応に整合するよう調整することを意図される。いろいろなインスリン感受性(S1)を有する、正常耐糖能(NGT)を有する被検者における体内でのβ細胞反応は、グルコースホメオスタシスを維持するための最適インスリン反応である。
【００３５】
β細胞およびPID制御
一般に、グルコースの変化に対する体内でのβ細胞反応は、「第1」相および「第2」相のインスリン反応(45)を特徴とする。この2相インスリン反応は、図23Bに示すように、NGT被検者に適用される高血糖クランプ中に明らかに見られる。高血糖クランプ中に、グルコースレベルは、図23Aに示すように、基底レベルGBから新たな高いレベルGCへ急速に増加し、その後、高いレベルGCで一定に保持される。グルコースの増加の大きさ(ΔG)はインスリン反応に影響を及ぼす。図23Bでは、4つの異なるグルコースクランプレベルについて、4つのインスリン反応曲線が示される。
【００３６】
β細胞の2相インスリン反応は、比例積分微分(PID)コントローラのコンポーネントを使用してモデル化され得る。PIDアルゴリズムが、いろいろな非医療の動的システムに適しており、また、PIDアルゴリズムが、大きく変動する擾乱およびシステム動態の変化にわたって安定していることがわかったため、PIDコントローラが選択される。
【００３７】
高血糖クランプ中のβ細胞のインスリン反応は、β細胞をモデル化するPIDコントローラのコンポーネントを使用して図24A〜24Eに図示される。PIDコントローラの比例成分UPおよび微分成分UDが結合されて、数分続く第1相インスリン反応440を表してもよい。PIDコントローラの積分成分UIは、高血糖クランプ状態下でのインスリン放出の定常的な増加である第2相インスリン反応442を表す。インスリン反応に対する各成分の寄与の大きさは、以下の方程式によって記述される。
比例成分反応:
【数１】
2010512945.tif 000003
積分成分反応:
【数２】
2010512945.tif 000004
および、
微分成分反応:
【数３】
2010512945.tif 000005
ここで、UPは、インスリンデリバリーシステムにデリバリーされるコマンドの比例成分であり、
UIは、インスリンデリバリーシステムにデリバリーされるコマンドの積分成分であり、
UDは、インスリンデリバリーシステムにデリバリーされるコマンドの微分成分であり、
KPは、比例利得係数であり、
KIは、積分利得係数であり、
KDは、微分利得係数であり、
Gは、現在の血中グルコースレベルであり、
GBは、所望の基底グルコースレベルであり、
tは、最後のセンサ較正以来経過した時間であり、
t0は、最後のセンサ較正の時間であり、
IBは、t0における基底インスリン濃度であるか、または、UI(t0)としても記述され得る。
【００３８】
β細胞によるインスリン反応の2相をモデル化するPID成分の結合は、図24Aの高血糖クランプに対して反応するとき、図24Eに示される。図24Eは、第1相反応440の大きさが微分および比例利得KDおよびKPによって駆動されることを示す。そして、第2相反応442の大きさは、積分利得KIによって駆動される。
【００３９】
PIDコントローラの成分は、また、離散形式で表現され得る。
比例成分反応:
【数４】
2010512945.tif 000006
積分成分反応:
【数５】
2010512945.tif 000007
および、
微分成分反応:
【数６】
2010512945.tif 000008
ここで、KP、KIおよびKDは、比例、積分および微分利得係数であり、SGfおよびdGdtfは、それぞれ、フィルタリングされたセンサグルコースおよび微分であり、上付き添え字nは離散時間を指す。
【００４０】
急性インスリン反応は、大きな食後血糖値変動を防止するために必須である。一般に、突然のグルコースレベルの増加に対する早期インスリン反応によって、グルコースレベルを所望の基底グルコースレベルに戻すのに、より少ない総インスリンが必要とされることになる。このことは、インスリンの注入が、身体によって摂取されるグルコースのパーセンテージを上げるということである。グルコース濃度が高い間に、グルコース吸収のパーセンテージを上げるために大量のインスリンを注入することは、インスリンの効率的な使用をもたらす。逆に、グルコース濃度が低い間に、大量のインスリンを注入するによって、比較的少量のグルコースを除去するために、大量のインスリンを使用することになる。換言すれば、大きな数値の大きなパーセンテージは、小さな数値の大きなパーセンテージより優れる。少ない総インスリンの注入は、ユーザにおけるインスリン抵抗性の発生を回避するのに役立つ。同様に、第1相インスリンは、肝臓グルコース出力の早期抑制をもたらすと考えられる。
【００４１】
インスリン感受性は、一定ではなく、身体の運動量に応じて身体内で劇的に変化する可能性がある。ある調査において、たとえば、高度に運動訓練された個体(1週間につき5日以上訓練した個体)のインスリン反応が、高血糖クランプ中に、正常耐糖能(NGT)を有する被検者のインスリン反応と比較された。運動訓練された個体のインスリン反応444は、図25Aに示すように、NGT被検者のインスリン反応446の約1/2であった。しかし、個体(運動訓練した個体448または正常な個体450)のそれぞれについてのグルコース摂取率は、図25Bに示すように、事実上同一であった。そのため、運動訓練した個体は、2倍のインスリン感受性を有し、インスリン反応の半分によって、NGT個体と同じグルコース吸収がもたらされることが推定され得る。図25Aに見られ得るように、第1相インスリン反応440が、運動の効果によって低減されるだけでなく、第2相インスリン反応442もまた、インスリン感受性に調整されることが示された。
【００４２】
好ましい実施形態では、閉ループ制御システムは、不適切に実施するβ細胞を補償するためのインスリンを身体にデリバリーするために使用されてもよい。各身体について、所望の基底血中グルコースレベルGBが存在する。所望の基底血中グルコースレベルGBと現在の血中グルコースレベルの推定値Gとの差は、補正されなければならないグルコースレベル誤差GEである。グルコースレベル誤差GEは、図26に示すように、コントローラ12への入力として供給される。
【００４３】
グルコースレベル誤差GEが正である(血中グルコースレベルの現在の推定値Gが、所望の基底血中グルコースレベルGBより大きいことを意味する)場合、コントローラ12は、注入デバイス34を駆動して、インスリン24を身体20に供給するためのインスリンデリバリーコマンド22を生成する。制御ループの観点から、グルコースは正と考えられ、したがって、インスリンは負と考えられる。センサ26は、ISFグルコースレベルを検知し、センサ信号16を生成する。センサ信号16は、フィルタリングされ較正されて、現在の血中グルコースレベルの推定値452を生成する。特定の実施形態では、現在の血中グルコースレベルの推定値Gは、ループを再び始動させるための新しいグルコースレベル誤差GEを計算するために所望の基底血中グルコースレベルGBと比較される前に補正アルゴリズム454によって調整される。
【００４４】
グルコースレベル誤差GEが負である(血中グルコースレベルの現在の推定値が、所望の基底血中グルコースレベルGBより小さいことを意味する)場合、コントローラ12は、グルコース誤差GEの積分成分反応が依然として正であるかどうかに応じて、インスリンデリバリーを減少させるか、または、インスリンデリバリーを停止させる。
【００４５】
グルコースレベル誤差GEがゼロである(血中グルコースレベルの現在の推定値が、所望の基底血中グルコースレベルGBに等しいことを意味する)場合、コントローラ12は、微分成分(グルコースレベルが上昇しているか、または、下降しているか)および積分成分(どれだけ長くかつどれだけの量だけ、グルコースレベルが、基底血中グルコースレベルGBより大きいか、または、小さいか)に応じてインスリンを注入するコマンドを発してもよく、または、発しなくてもよい。「半閉ループ」の実施形態では、インスリンを注入するコマンドをコントローラ12が発する前に、ユーザはプロンプト表示で指示される。プロンプトは、ディスプレイ上でユーザに対して表示されるか、ユーザに対して音出力されるか、またはその他の方法で、システムがインスリンをデリバリーする準備ができているという指示(たとえば、振動または他の触知可能な指示)をユーザに提供してもよい。さらに、デリバリーされるインスリンの量は、その日に注入される総量またはインスリンデリバリーによってユーザの血中グルコースレベルに対する潜在的な効果などの他の情報と共に、または他の情報無しで表示されてもよい。応答して、ユーザは、たとえば、ボタン、キーまたは他の入力を選択することによって、インスリンがデリバリーされるべきであること、または、デリバリーされるべきでないことを指示してもよい。さらなる実施形態では、インスリンが偶然にデリバリーされないように少なくとも2つのキーストロークが存在しなければならない。
【００４６】
身体が制御ループに及ぼす影響をより明確に理解するために、インスリンが間質液(ISF)内のグルコース濃度に及ぼす生理的影響のより詳細な説明が必要とされる。好ましい実施形態では、注入デバイス34は、注入セット38のカニューレ56を通して身体20の皮下組織44のISF内にインスリンをデリバリーする。そして、インスリン24は、図27のブロック図に述べるように、カニューレを囲む局所ISFから血漿内に拡散し、その後、主要循環系内で身体20全体にわたって広がる。インスリンは、その後、実質的に全身を通して血漿から間質液ISF内に拡散する。インスリン24は、身体組織の細胞上の膜受容体蛋白質と結合し、膜受容体蛋白質を活性化する。これは、活性化された細胞内へのグルコースの浸透を容易にする。こうして、身体20の組織は、ISFからグルコースを吸収する。ISFグルコースレベルが減少するにつれて、グルコースは、血漿からISF内に拡散して、グルコース濃度を平衡状態に維持する。最後に、ISF内のグルコースは、センサ膜に浸透し、センサ信号16に影響を及ぼす。
【００４７】
さらに、インスリンは、肝臓のグルコース産生に直接および間接の影響を及ぼす。インスリン濃度の増加は、肝臓のグルコース産生を減少させる。したがって、短期的でかつ即座のインスリン反応は、身体がグルコースを効率的に吸収することを助けるだけでなく、肝臓が血流内でグルコースを増やすことを実質的に停止させる。代替の実施形態では、静脈、動脈、腹腔または同様なものへデリバリーされるように、間質液内ではなく、血流内により直接的にデリバリーされる。したがって、間質液から血漿内へインスリンを移動させることに伴うどんな時間遅延も減少する。他の代替の実施形態では、グルコースセンサは、間質液以外の血液または体液に接触するか、または、グルコースセンサは、身体の外にあり、非侵襲的手段によってグルコースを測定する。代替のグルコースセンサを使用する実施形態は、血中グルコースレベルと測定される血中グルコースレベルとの間に短い遅延または長い遅延を有してもよい。
【００４８】
コントローラ利得の選択
好ましい実施形態では、コントローラ利得KP、KIおよびKDは、コントローラ12からのコマンドによって、身体の血中グルコース濃度に反応する完全に機能する人のβ細胞によって引き起こされることになるのと同じ濃度プロファイルに、血液中のインスリン濃度を追従させる速度で注入デバイス34が身体20にインスリン24を放出するように選択される。好ましい実施形態では、利得は、健康で正常に機能するβ細胞を有する何人かの正常耐糖能(NGT)の個体のインスリン反応を観測することによって選択されてもよい。コントローラ利得のセットを決定するときの第1ステップは、NGT個体の群から血中グルコースおよび血中インスリン濃度についての周期的な測定を行うことである。第2に、その群内の各個体は、血中グルコースおよび血中インスリン濃度を周期的に測定し記録することを継続しながら、高血糖クランプにさらされる。第3に、各個体について経時的に測定された記録済み血中インスリン濃度に対して最小2乗曲線当てはめが適用される。結果として、その群の各個体についての高血糖クランプに対するインスリン反応を表す曲線のセットが得られる。第4に、曲線が使用されて、各個体についてのコントローラ利得KP、KIおよびKDが計算される。そして最後に、個体のそれぞれからの比例利得は、平均されて、コントローラ12で使用される平均比例利得KPが得られる。同様に、積分利得KIおよび微分利得KDが平均されて、コントローラ12用の平均積分利得KIおよび平均微分利得KDが得られる。あるいは、平均値の代わりに、最大値、最小値、高い値または低い値、2つまたは3つのシグマ(標準偏差)値あるいは同様なものなどの他の統計値が使用されてもよい。ある群内の種々の個体について計算された利得は、コントローラで使用される利得を統計的に計算する前に、特異なデータ点を除去するためにフィルタリングされてもよい。
【００４９】
ある例では、図28Aおよび28Bに示すように、最小2乗曲線当てはめ法が使用されて、群内の2人の絶食した個体から代表的なインスリン反応曲線が生成される。その後、コントローラ利得は、2つの代表的な個体のインスリン反応曲線から計算され、表1に示される。コントローラ利得を計算するとき、インスリンクリアランス速度(k)は、10(インスリンml)/分/(体重kg)であると仮定された。インスリンクリアランス速度kは、インスリンが身体内の血流から摂取される速度である。最後に、各タイプの利得についての平均値が、表1に示すように、群からの測定値を使用して計算される。
【００５０】
【表１】
2010512945.tif 000009
【００５１】
コントローラ利得は、種々の単位で表現されてもよく、かつ/または、英国単位またはS.I.単位、浮動小数点または整数のソフトウェア実施、利用可能なソフトウェアメモリあるいは同様なものについての選好に応じて変換係数によって修正されてもよい。表1内のコントローラ利得についての単位のセットは、
KP:(インスリンmU)/分/(グルコースmg)当たりの(体重Kg)/(血漿dl);
KI:(インスリンmU)/分/(グルコースmg)当たりの(体重Kg)/(血漿dl)/分;
および
KD:(インスリンmU)/分/(グルコースmg)当たりの(体重Kg)/(血漿dl)/分
である。
【００５２】
代替の実施形態では、他の曲線当てはめ法が使用されて、血中インスリン濃度の測定値からインスリン反応曲線が生成される。
【００５３】
インスリンクリアランス速度(k)、個体の体重(W)およびインスリン感受性S1の推定値は、各NGT個体についてのインスリン反応曲線からコントローラ利得を計算するために必要とされる。インスリンクリアランス速度(k)は、一般に、体重に比例し、また、参考文献に明確に記載されている。個体のインスリン感受性S1は、静脈内耐糖能試験、高インスリン性クランプを使用して、または、糖尿病の場合、個体の毎日のインスリン要求を個体の毎日の炭水化物摂取と比較して測定されてもよい。
【００５４】
特定の実施形態では、2つのパラメータ、インスリン感受性S1およびインスリンクリアランス速度kは、各個体について測定される。他の実施形態では、インスリンクリアランス速度kは、個体の体重が与えられると、参考文献から推定される。他の特定の実施形態では、より長いかまたはより短いインスリンクリアランス時間が使用される。なお他の実施形態では、パラメータは全て推定される。さらなる実施形態では、1つまたは複数のパラメータが測定され、一方、少なくとも1つのパラメータが参考文献から推定される。
【００５５】
他の代替の実施形態では、コントローラ利得は、同じ身体タイプを有する個体の群を使用して計算される。たとえば、高血糖クランプに対するインスリン反応は、何人かの背が高く痩せたNGTの男性について測定されて、その群内の各個体についてのコントローラインスリン反応利得を計算してもよい。その後、利得は、統計的に結合されて、背が高く痩せたNGTの男性について、代表的なコントローラ利得のセットが生成される。限定はしないが、背が低く重いNGT女性、中程度の背の高さで中程度の体重で高度に運動訓練された女性、平均的な身長と体重の10歳児などのような他の群について、同じことが行われ得る。その後、コントローラ利得は、それぞれの個々のユーザについて、そのユーザを最もよく表す群に基づいて選択される。さらなる代替の実施形態では、コントローラ利得は、それぞれの個々のユーザについて一意に選択される。特定の実施形態では、あるユーザについてのコントローラ利得は、インスリン感受性、インスリンクリアランス時間、インスリン出現時間、インスリン濃度、体重、体脂肪率、身体代謝、あるいは、妊娠、年齢、心臓状態または同様なものなどの他の身体特性の測定に基づいて選択される。
【００５６】
他の代替の実施形態では、コントローラ利得は、ユーザの体重Wとインスリン感受性S1の関数として推定される。この方法を正当化するために、一連の観測結果が使用される。第1の観測結果は、コントローラ利得が互いに比例することである。換言すれば、グルコース濃度の小さな変化は、小さな微分反応UD、小さな比例反応UPおよび小さな積分反応UIを生じる。そして、グルコース濃度の大きな変化は、図23Bに示すように比例的に大きな微分反応UD、比例的に大きな比例反応UPおよび比例的に大きな積分反応UIを生じる。グルコース濃度の変化は、コントローラ反応UPIDの3つ全ての成分に比例的に影響を及ぼす。第2の観測結果は、第1相インスリン反応(φ1)が微分利得KDに比例することである。そして第3の観測結果は、2つの定数が、出版済みの参考文献の情報から容易に得られ得るか、または、一般母集団の代表例(cross-section)から測定され得ることである。2つの定数は、体重が与えられた場合の人についてのインスリンクリアランス速度(k)およびグルコース濃度の変化が与えられた場合の人についてのディスポジションインデックス(disposition index)(DI)である。
【００５７】
インスリンクリアランス速度kを計算するのに必要とされる複数の情報源が存在するが、1つの情報源は、非特許文献１である。インスリンクリアランス速度kは、注入されたインスリンを定常状態血漿インスリン濃度で割った値から得られる。個体の体重と無関係であるインスリンクリアランス定数Akは、(特定の個体から測定された)インスリンクリアランス速度kを個体の体重で割ることによって得られてもよい。インスリンクリアランス定数Akは、個体が、HIV、他の代謝に影響する疾患または同様なものにかかった後などの酌量すべき状況下にあるときを除いて、一般に、全ての人について同じである。
【００５８】
グルコース濃度の変化が与えられた場合の人についてのディスポジションインデックス(DI)は、非特許文献２に提示される情報から入手可能である。
【００５９】
ディスポジションインデックスDIおよびインスリンクリアランス速度kは共に、試験から直接測定されてもよい。ディスポジションインデックスDIは、グルコースクランプ試験から測定される第1相インスリン反応およびインスリン感受性試験から測定される個体のインスリン感受性が与えられると計算されてもよい。インスリンクリアランス速度kは、インスリンクリアランス試験から測定されてもよい。グルコースクランプ試験およびインスリンクリアランス試験は、上述した論文に記載され、また、当技術分野でよく知られている。インスリン感受性S1は、静脈内耐糖能試験または高インスリン性クランプ試験を使用して測定されてもよい。
【００６０】
これらの観測結果が与えられると、以下のパラメータ、すなわち、所望の第1相インスリン反応φ1、KDとKPの比およびKDとKIの比が、グルコースクランプに対するNGT個体のインスリン反応から測定されてもよい。その後、微分利得KDが、定数kおよびDIを使用して第1相インスリン反応φ1から計算されてもよい。そして最後に、KPおよびKIが、KDとKPの比およびKDとKIの比を使用して計算されてもよい。
【００６１】
第1相インスリン反応φ1は、グルコースクランプのほぼ最初の10分の間の、インスリン反応曲線の下の面積として、NGT個体において観測されてもよい。グルコースクランプ中のグルコース濃度の増加は、
【数７】
2010512945.tif 000010
であり、
ここで、Gは、クランプ中のグルコース濃度GCに等しく、
GBは、クランプ前の基底グルコース濃度である。
【００６２】
第1相インスリン反応φ1の重要性は、正常耐糖能(NGT)を有する被検者において、第1相インスリン反応φ1とインスリン感受性(S1)の積がディスポジションインデックス、
【数８】
2010512945.tif 000011
として知られている定数であることを示す調査によって強調されてきた。したがって、
【数９】
2010512945.tif 000012
である。
【００６３】
異なるΔGについて、異なるφ1、したがって、異なるDIが存在する。しかし、比DI/ΔGは、異なるインスリン感受性を有する異なる個体についても実質的に一定である。
【００６４】
インスリン感受性S1は、身体組織が、所与の量のインスリンについて吸収することになるグルコース濃度のパーセンテージとして規定される。β細胞は、第1相インスリン反応φ1中にβ細胞が分泌するインスリンの量を調整することによってインスリン感受性の変化に自然に適応する。このことは、身体が、最適レベルの耐糖能を自然に求めることを示唆する。β細胞のこの特性を真似るコントローラは、身体の自然なインスリン反応をより正確にシミュ速度する。
【００６５】
瞬時インスリン反応(RI)は、インスリンクリアランス速度(k)および第1相インスリン反応φ1が与えられると計算されてもよい、RI=kφ1。
【００６６】
インスリンクリアランス速度kは体重(W)に比例する、したがって、kの代わりに比例定数Akとユーザの体重Wを用い、かつ、φ1をDIとS1の比で置換えることは、以下の方程式をもたらす。
【数１０】
2010512945.tif 000013
【００６７】
瞬時インスリン反応RIは、また、微分利得KDとグルコース濃度の変化ΔGの積として表現されてもよい。
【数１１】
2010512945.tif 000014
【００６８】
互いに等しい、RIについて2つの方程式を設定し、KDについて解くことは、
【数１２】
2010512945.tif 000015
をもたらす。
【００６９】
上述したように、DI/ΔGおよびAkは、出版済みの参考文献内のデータから入手可能であるか、または、参考文献内のデータから計算される定数である。定数を結合して単一定数Q
【数１３】
2010512945.tif 000016
にすることは、ユーザの体重Wとユーザのインスリン感受性S1の関数である微分利得KDについての方程式をもたらす。
【数１４】
2010512945.tif 000017
【００７０】
微分利得KDが計算されると、比を使用して、比例利得および積分利得が計算される。比KD/KPは、10〜60分、より一般的には20〜40分の範囲の、また、好ましくは30分の、インスリン作用についての優位時定数に設定され得る。たとえば、30分の時定数を使用して、KDが与えられたときのKPを計算することは、以下の関係をもたらす。
【数１５】
2010512945.tif 000018
【００７１】
同様な方法で、比KD/KIは、NGT個体の母集団から測定される平均比に設定され得る。そしてKIがKDから計算され得る。
【００７２】
特定の実施形態では、ユーザは、ユーザの体重Wとインスリン感受性S1を、コントローラを含むデバイスに入力する。その後、コントローラ利得は、自動的に計算され、コントローラによって使用される。代替の実施形態では、個体は、ユーザの体重Wとインスリン感受性S1をデバイスに入力し、デバイスは、利得を計算するための情報をコントローラに提供する。
【００７３】
個体についてのインスリン反応が、入力としてグルコースセンサを使用して再生され得ることを確認する調査が行われた。その調査では、高血糖クランプがNGT個体に適用されている間に、グルコースおよびインスリン測定が行われた。図29Aに示すグルコースレベル測定は、PIDインスリン反応コントローラをシミュ速度するために生成された数学的モデルへの入力として使用された。グルコースクランプに応じてコントローラによって命令されるインスリン投与は、図29Bに示すように、NGT個体における実際のインスリン出現を非常に精密に近似する。試験中に個体から取得される周期的な血液サンプルから測定されるインスリン濃度456は、図29Bにおいてドットで表される。コントローラによって命令されるインスリン反応をシミュ速度する数学的モデルからの出力は、図29Bにおいて実線458で示される。
【００７４】
3つの異なるデバイスが、調査中に個体の血中グルコースを測定するのに使用された。個体から取得される周期的な血液サンプルからの血糖計の読み460は、図29Aにおいてドットで表される。2つのMiniMedセンサ(以下で「センサ」という名称の章で述べるセンサなど)が、個体の皮下組織内に設置され、センサの読み462、464は、図29Aにおいてラインとして示される。センサの読み462、464は、血糖計の読み460と比較して少し遅延する。遅延は、血中グルコースと間質液(ISF)グルコースとの間の遅延による可能性が非常に高く、必要である場合、フィルタの使用によって実質的に補正され得る。この調査では、遅延は、フィルタによって補正されず、NGT個体の自然な反応に整合するインスリン反応を命令するコントローラの能力にそれほど影響を及ぼさなかった。この調査は、PIDインスリン反応コントローラモデルが、健康なβ細胞の2相反応を捕えるインスリン分泌の良好な最小モデルであることを示す。遅延の補正は、モデルの精度を増すことを期待されるだけである。
【００７５】
コントローラ利得の複数のセット間で選択するためのファジーロジック
好ましい実施形態では、コントローラ利得の1つのセットが特定の個体に使用される。代替の実施形態では、コントローラ利得の2つ以上のセットが使用され、ファジーロジックが使用されて、コントローラ利得のセットを選択し、また、コントローラ利得の1つのセットから別のセットへ変更するときを決定する。特定の代替の実施形態では、コントローラ利得は、グルコースレベルが所望のグルコース基底レベルより大きいかまたは小さい場合に異なる。他の代替の実施形態では、コントローラ利得は、グルコースレベルが増加しているかまたは減少している場合に異なる。異なる利得のセットについての正当化は、β細胞がターンオンするよりも速くターンオフすることを示す生理的調査に由来する。なお他の代替の実施形態では、コントローラ利得は、グルコースレベルが所望のグルコース基底レベルより大きいかまたは小さいかに応じて、また、グルコースレベルが増加しているかまたは減少しているかに応じて異なり、それにより、コントローラ利得の4つのセットが生じる。さらなる代替の実施形態では、コントローラ利得は、低血糖値変動の大きさに応じて変化する。換言すれば、グルコースの小さな変化についてのコントローラ利得は、グルコースの大きな変化についてのコントローラ利得と異なる。
【００７６】
コントローラ利得の自己調節
さらなる実施形態は、インスリン感受性の変化に対処するために、利得KP、KIおよびKDの1つまたは複数を自己調節するコントローラを含んでもよい。特定の実施形態では、グルコースレベルの以前の測定値が、所望の基底グルコースレベルGBと比較される。たとえば、所望の基底グルコースレベルGBは、以前のグルコースレベル測定値から減算される。その後、所定の時間窓内の任意の負値が合計される(本質的には、基底グルコースレベルGBより小さいグルコースレベル測定値を積分する)。得られる合計が、予め選択された低血糖積分閾値より大きい場合、コントローラ利得は、倍数(1+α)で増加する。逆に、予め定義された時間窓内で基底グルコースレベルGBを越えて測定されたグルコースレベル測定値の積分値が、予め選択された高血糖積分閾値より大きい場合、コントローラ利得は、倍数(1-α)で増加する。
【００７７】
特定の実施形態では、グルコース濃度積分がそれにわたって評価される予め定義された時間窓は、一般に24時間であり、コントローラ利得は、予め定義された各時間窓の終わりに、必要である場合に調整される。代替の実施形態では、グルコースレベル測定値の積分は、移動時間窓にわたって連続して計算され、いずれかの積分値が閾値を越える場合、利得が即座に調整される。特定の実施形態では、移動時間窓は1時間であり、また、時間窓は、利得が調整されるときはいつでも再始動されてもよい。他の代替の実施形態では、時間窓は、センサの精度、個体のインスリン感受性が変化する速度、ハードウェアの計算能力または同様なものに応じて長いか、または、短い。
【００７８】
特定の実施形態では、調整量(α)は0.01である。代替の実施形態では、調整量αは、センサの精度、個体のインスリン感受性が変化する速度、センサの感受性S1が変化する速度または同様なものに応じて大きいか、または、小さい。なお他の代替の実施形態では、調整量αは、測定されるグルコースレベルの積分値が閾値を越える量に応じて大きくされるか、または、小さくされる。こうして、利得は、測定されるグルコースレベルGが所望の血中グルコースレベルGBから大幅に逸脱する場合に大きな量だけ調整され、測定されるグルコースレベルGが所望の血中グルコースレベルGBに近い場合に小さな量だけ調整される。さらなる代替の実施形態では、コントローラはカルマンフィルタを使用する。
【００７９】
状態変数フィードバック
β細胞のインスリン反応を決定する主要な信号はグルコースであるが、インスリン分泌を抑制するインスリン自体の推定上の効果も存在する。この効果は、血漿中のインスリン濃度(IP(t))に直接関連するか、または、インスリン効果に比例するある信号(IEFF(t))によって媒介される場合がある。β細胞は、これらの信号を直接検知する(すなわち、インスリン濃度および遊離脂肪酸などのインスリン効果に比例する2次信号を直接検知する)ことができる可能性がある。これらの仲介信号からのフィードバックは、状態変数フィードバックとして知られるものに似ている、すなわち、それは、被制御変数(この場合、グルコース)が、その変数に影響を及ぼす各仲介信号(血漿および間質液内のインスリン濃度)のフィードバックと共に使用されるフィードバックである。このタイプのフィードバックを用いると、望ましくないゆっくりした動態学的プロセスは、実際よりずっと速いように見えさせられる可能性がある。たとえば、β細胞インスリン分泌が、インスリンが作用する間質液内のインスリン濃度に比例する信号によって抑制される場合、血漿と間質インスリンとの間の遅延は短いように見えさせられ得る。人工的な閉ループアルゴリズムの場合、または、「半閉ループ」アルゴリズムの場合、この有益な効果は、「状態観測器(state observers)」(過去のインスリンデリバリーの履歴を知ることで、身体の種々の部分におけるインスリン濃度を予測する数式)を使用することによって達成され得る。「半閉ループ」アルゴリズムでは、アルゴリズムは、閉ループアルゴリズムの場合と同じであるが、インスリンが実際に投与される前に、ユーザ確認ステップが存在する。状態変数フィードバックを使用することによって、インスリンが実際にそうであるより速く、インスリンポンプ内のインスリンが作用するようにさせることが可能である。
【００８０】
皮下インスリン濃度、血漿インスリン濃度およびインスリン効果を推定するために、以下の方程式が使用されてもよい。
【数１６】
2010512945.tif 000019
ここで、ISCは皮下空間内の正規化されたインスリン濃度の推定値であり、IPは血漿内の正規化されたインスリン濃度の推定値であり、IEFはグルコースに対するインスリン効果の推定値であり、α1はインスリンデリバリーと皮下インスリンコンパートメントとの間の速度定数であり、α2は皮下インスリンと血漿コンパートメントとの間の速度定数であり、α3は血漿コンパートメントとインスリン効果との間の速度定数である。IDは、デリバリーされるインスリンであり、3つの状態変数(ISC、IPおよびIEF)の関数であり得る。
【００８１】
特定の実施形態では、開ループ固定基底速度プラスユーザ要求ボーラスは、以下の式
【数１７】
2010512945.tif 000020
に従って、ボーラスがある量増加し、基底速度が、その後同じ量減少することになる。
【００８２】
ここで、IDは、ユーザ要求基底(U/h)プラスボーラス(U)プロファイルであり、ID'は、状態フィードバック調整されたプロファイルである。所与の動態学的変動について、要求されるインスリンの総量(IDの曲線の下の面積)とデリバリーされるインスリンの総量(ID'の曲線の下の面積)は同一であることに留意されたい。ここで、γ1、γ2およびγ3は、状態フィードバック利得(スカラー)である。これらの利得を注意深く選択することによって、ポンプがそのデリバリー速度を補正し、それにより、患者の皮下層内への、血漿への、また、身体に対する実際のインスリン効果/作用に到るまでのボーラス注射によるインスリンの分散に伴う遅延が補償される。そのため、ボーラスからのインスリンがどれだけ、皮下層内にあるか、血漿内にあるか、または、患者のグルコースレベルに実際に作用するか(状態変数ISC、IPおよびIEF)を推定することによって、患者に対する経時的なインスリンのデリバリーを最適化することが可能である。状態フィードバックを使用すると、ボーラスは、量(1+γ1+γ2+γ3)だけ増加し、その量は、将来のインスリンデリバリーから徐々に取去られる(-γ1ISC-γ2IP-γ3IEF)。結果として、見かけのインスリン薬物動態的曲線が速く見える。これは、速効性インスリンを開発することに似ているが、速効性インスリンは、前もってより多くをデリバリーし、後で余分の量を取除くことによって、単位ボーラス当たりのインスリンデリバリーの分布を再配置することによってアルゴリズム的に達成される。3つの利得は、時間遅延(1/α1、1/α2および1/α3)を任意のロケーションに移動させるように選択され得る。制御理論では、これは極配置として知られる。
【００８３】
状態フィードバックは、開ループおよび閉ループインスリンデリバリーアルゴリズムにおいて、また、「半閉ループ」デリバリーアルゴリズムと共に使用され得る。状態フィードバックは、比例積分微分(PID)または任意の他のタイプの閉ループコントローラと共に使用され得る。γ1はISGに対して乗算されるフィードバック利得であり、γ2はIPに対して乗算されるフィードバック利得であり、γ3はIEFに対して乗算されるフィードバック利得である。
【００８４】
上記方程式から直接とられる物理的状態空間形式は、
【数１８】
2010512945.tif 000021
である。
【００８５】
有限差分形式は、次の通りに計算される(ここで、exは指数関数を示す)。
【数１９】
2010512945.tif 000022
【００８６】
ラプラス形式は次の通りであり、ここで、sは、ラプラスの方程式で使用されるStackel行列式を表す。
【００８７】
【数２０】
2010512945.tif 000023
【００８８】
状態フィードバックを有するインスリンデリバリーの伝達関数を得るために、制御方程式は次の通りであり、ここで、Eは、実際のグルコース濃度と所望のグルコース濃度との誤差(G-GD)を表す。
【数２１】
2010512945.tif 000024
方程式(式1c)、(式4)および(式5)を(式6)に代入し、再配置すると、以下の伝達関数が得られる。ここで、GMは利得乗算器である。
【数２２】
2010512945.tif 000025
【００８９】
利得乗算器の計算は、また、状態変数フィードバック法において得られる。状態変数フィードバックが使用されると、利得乗算器(GM)は、状態フィードバックが使用されても使用されなくても、ステップ応答が強制的に同じ定常値に達するようにさせるスカラーである。換言すれば、GMは、単位ボーラス当たりに与えられる総量が両方の場合に同じになることを確実にする。状態フィードバックの場合、より多くのインスリンが前もって与えられるが、この余分なインスリンは後で取去られる。特定の実施形態でGMを計算するために、制御システムからの「最終値定理(final value theorem)」が使用される。最終値定理は、任意の入力X(s)が与えられる場合に、任意の伝達関数T(s)の定常状態を評価するために、入力に対する定常状態出力応答は、
【数２３】
2010512945.tif 000026
で与えられることを述べる(state)。
ステップ入力のラプラス形式は、
【数２４】
2010512945.tif 000027
で与えられ、最終値定理の定常状態解は、
【数２５】
2010512945.tif 000028
に単純化する。状態フィードバックが存在しない(γ1,γ2およびγ3=0)場合、定常状態解は、方程式(式7)から得られて、次の通りになる。
【数２６】
2010512945.tif 000029
利得補正因子の無い状態フィードバックを用いると、定常状態解は、
【数２７】
2010512945.tif 000030
になる。GMは、その後、方程式(式12)と方程式(式11)の比として評価されて、
【数２８】
2010512945.tif 000031
が得られる。
【００９０】
状態変数フィードバックを使用して、閉ループ制御方程式および状態フィードバック利得が、極配置について決定される。具体的には、利得は、先に示したインスリンデリバリー方程式について計算される。特定の実施形態では、利得は、次の通りに決定される。最初に、状態フィードバックを用いて、方程式(式7)、(式8)、(式9)および(式10)の分母は、
【数２９】
2010512945.tif 000032
となる。方程式(式7)、(式8)、(式9)または(式10)内でシステムの極を得るため、Dはゼロに等しくなるようにされ、特性方程式
【数３０】
2010512945.tif 000033
が得られる。(式16)の所望のシステム極またはルートが、固有値(eigenvalue)λ1、λ2およびλ3によって定義される場合、特性方程式は、
【数３１】
2010512945.tif 000034
と書かれ得る。展開し、同じ累乗のsを集めることによって(式16)は、
【数３２】
2010512945.tif 000035
と書かれ得る。同じ累乗のsの係数を互いに等しくなるようにさせると、方程式システム
【数３３】
2010512945.tif 000036
が得られる。これは、3つの方程式と3つの未知数γ1,γ2およびγ3をもたらす。したがって、未知利得は、所望の極λ1、λ2およびλ3ならびにシステム時定数a1、a2およびa3に関して解かれ得る。これらの式によって、インスリンが異なるコンパートメントに現れるときに、インスリンの所望の薬物動態を制御することを可能にする。
【数３４】
2010512945.tif 000037
【００９１】
こうして、上記計算によって、利得が計算され、
【数３５】
2010512945.tif 000038
のインスリンデリバリーのための制御方程式において使用され得る。PIDは、任意の他の閉ループ(または、「半閉ループ」)コントローラのPIDコントローラの出力である。利得は、一般に1回だけ計算されるが、所望である場合、より頻繁に計算され得る。制御方程式は、所定の期間後に、または、連続して反復ベースで計算されてもよい。たとえば、また、限定をしないで、制御方程式は、5分ごと、10分ごと、30分ごとまたは60分ごとに計算されてもよい。状態変数部分(γ1ISC-γ2IP-γ3IEF)だけが更新されてもよく、または、方程式全体が更新されてもよい。制御方程式を更新することによって、患者に対するインスリンのデリバリーを連続して改善することが可能である。
【００９２】
状態変数フィードバックを使用するポンプの実施形態の制御フィードバックブロック図が図42に示される。図示するように、患者の所望のグルコースGD600は、PIDコントローラ610に入力される。PIDコントローラの出力は、インスリンデリバリー値ID601である。ブロックは、その後、先に説明したように、インスリンデリバリー値に加えて、どれだけの量のインスリンが実際にボーラスとして患者にデリバリーされるべきか、また、どれだけの量が基底速度から取去られるべきかを計算する。各離散的時間間隔Ti(T1 620、T2 630およびT3 640)において、ポンプから皮下層内に入れられたインスリンの量が計算されて、ISC602が提供される。その値は、γ1605で乗算され(または、そうでなければ因数分解され)、PIDコントローラの出力から減算されて、皮下インスリン濃度に基づいて改善された所望のインスリン値を提供することになる(他の計算が続く)。各離散的時間間隔Tiにおいて、皮下コンパートメントから血漿内に入れられたインスリンの量が計算されて、IP603が提供される。その値は、γ2606で乗算され(または、そうでなければ因数分解され)、PIDコントローラの出力から減算されて、血漿インスリン濃度に基づいて改善された所望のインスリン値を決定することになる。各離散的時間間隔Tiにおいて、実際に作用するインスリンの量または血漿内インスリンからの有効インスリンコンパートメントが計算されて、IEF604が提供される。その値は、γ3607で乗算され(または、そうでなければ因数分解され)、PIDコントローラの出力から減算されて、有効インスリンに基づいて改善された所望のインスリン値を決定することになる。被検者650に実際にデリバリーされるインスリンは、その後、ユーザ608の血中グルコースGを変更することになり、血中グルコースGは、その後、センサ660によって測定され、所望のグルコース600と比較されることになる。
【００９３】
図43〜46は、状態フィードバックの効果に関するグラフを示す。図43は、上述したアルゴリズムを使用して達成される基底インスリンデリバリー速度に関する効果を示す。ボーラスは、時刻ゼロで与えられる。ライン700は、状態フィードバックが使用されないときのインスリンデリバリーを示す。このラインは、デリバリーされる基底速度の量を変えないため、インスリンボーラスの一定のデリバリーと同じであり、0.0000として示されるであろう。他の3つのラインは、状態フィードバックの全てが利得γ1、γ2またはγ3のうちの1つに置かれるときの、経時的なインスリンデリバリー速度の変化を示す。見られ得るように、状態フィードバック全てが、(皮下層について)利得γ1に置かれる場合、基底インスリンデリバリー速度701(標準的な基底速度に関連する)は、低い値から始まり、定常状態に達するにつれて、ゼロの限界または状態フィードバックが無い状態の速度まで徐々に移動する。状態フィードバック全てが、(血漿層ついて)利得γ2に置かれる場合、基底インスリンデリバリー速度702は、ゼロで始まり、低く降下し、その後、定常状態に達するにつれて、ゼロの限界まで徐々に戻る。状態フィードバック全てが、(インスリン作用/効果ついて)利得γ3に置かれる場合、基底インスリンデリバリー速度703は、ゼロで始まり、低く、しかし、全てのγ2デリバリー速度の場合よりゆっくりと降下し、その後、定常状態に達するにつれて、ゼロの限界まで徐々に戻る。全ての場合において、インスリンの総デリバリーは同じである。
【００９４】
図44は、皮下インスリンに関する単位ボーラス当たりの状態フィードバックの効果を示す。換言すれば、インスリンのボーラスが、時刻ゼロで患者に与えられ、図は、そのボーラスからの皮下層内のインスリンの量が、ゼロまで減少する速度を示す。ライン705は、状態フィードバックが無い状態での経時的な皮下層内のインスリンの量を示す。ライン706は、状態フィードバック全てが利得γ1に置かれるときの、経時的な皮下層内のインスリンの量を示す。ライン707は、状態フィードバック全てが利得γ2に置かれるときの、経時的な皮下層内のインスリンの量を示す。ライン708は、状態フィードバック全てが利得γ3に置かれるときの、経時的な皮下層内のインスリンの量を示す。
【００９５】
図45は、血漿インスリンに関する単位ボーラス当たりの状態フィードバックの効果を示す。換言すれば、インスリンのボーラスが、時刻ゼロで患者に与えられ、図は、そのボーラスからの血漿層内のインスリンの量が、ゼロから増加し(インスリンの注射から、インスリンが皮下層から血漿内に移動するときまでに少し遅延が存在する)、そのピークに達し、その後、ゼロに戻る速度を示す。ライン710は、状態フィードバックが無い状態での経時的な血漿内のインスリンの量を示す。ライン711は、状態フィードバック全てが利得γ1に置かれるときの、経時的な血漿内のインスリンの量を示す。ライン712は、状態フィードバック全てが利得γ2に置かれるときの、経時的な血漿内のインスリンの量を示す。ライン713は、状態フィードバック全てが利得γ3に置かれるときの、経時的な血漿内のインスリンの量を示す。
【００９６】
図46は、インスリン効果に関する単位ボーラス当たりの状態フィードバックの効果を示す。換言すれば、インスリンのボーラスが、時刻ゼロで患者に与えられ、図は、そのボーラスからのインスリンの量が、ゼロで始まり(皮下層内への、および、血漿を通したインスリンの注射から、インスリン効果までにある遅延が存在する)、その最大点まで上昇し、ゼロまで減少しながら、身体にインスリン効果を生成する速度を示す。ライン715は、状態フィードバックが無い状態での経時的なインスリン効果を示す。ライン716は、状態フィードバック全てが利得γ1に置かれるときの、経時的なインスリン効果を示す。ライン717は、状態フィードバック全てが利得γ2に置かれるときの、経時的なインスリン効果を示す。ライン718は、状態フィードバック全てが利得γ3に置かれるときの、経時的なインスリン効果を示す。
【００９７】
図47および48は、PID閉ループコントローラと共に使用されるインスリン状態変数フィードバックを、PID閉ループコントローラだけ(インスリン状態変数フィードバックを持たない)の使用と比較する。図47は、経時的な患者のシミュ速度されたグルコース濃度を示す。食事は、8時間、13時間、18時間、22時間および32時間で与えられる。インスリン状態フィードバックを有するPIDを使用したグルコース濃度は、ライン800として示される。インスリン状態フィードバックを持たないPIDを使用したグルコース濃度は、ライン801として示される。グルコース濃度に関して、患者の濃度を高過ぎないように、または、低過ぎないように維持することが常に好ましいため、閉ループプログラムが高い値および低い値を回避することができればできるほど、よりよい。図47に見られ得るように、時間が経過するにつれて、インスリン状態フィードバックを有するPIDを使用したグルコース濃度は、時間が経過するにつれて少ししか変動しない点で、(インスリン状態フィードバックを持たないPIDを使用したグルコース濃度に対して)経時的に改善し、患者をより安定したグルコースレベルに維持し、それにより、高血糖事象および低血糖事象を大幅に軽減することになる。図48は、図47と同じシステムからの平均化されシミュ速度されたインスリンデリバリープロファイルを示す。ライン810は、インスリン状態フィードバックを有するPIDを使用したインスリンデリバリーを示す。ライン811は、インスリン状態フィードバックを持たないPIDを使用したインスリンデリバリーを示す。見られ得るように、インスリン状態フィードバックを有するPIDを使用したインスリンデリバリーは、状態フィードバックから生じるより多くのスパイクおよびディップ(dip)を含む。
【００９８】
積分器リークを組込むためのPIDコントローラの修正
好ましい実施形態では、一定利得成分KP、KI、KDを有するPIDコントロール応答が述べられた。好ましい制御応答は、ゼロ定常状態誤差(すなわち、定常状態グルコースから所望の基底グルコースを引いた値(GB)=0)を保証するが、本来、積分成分
【数３６】
2010512945.tif 000039
は、インスリン反応の増加をモデル化するが、インスリン反応の一時的な低下が存在しないため、フィードバック制御を不安定にする。補正が無い状態で、積分成分は、インスリン反応の増加を過剰推定する傾向を有する。定常状態グルコースとGBとの小さな差は、通常、インスリン反応制御において許容可能であるため、積分成分の代替のモデリングは、不安定化効果の大きさを低減するために、積分器リークを組込み得る。具体的には、UI(t)の変化は、グルコースの誤差に比例する項およびUIの大きさに比例して漏洩する項によって記述され得る。これは、初期条件UI(t0)と共に、式
【数３７】
2010512945.tif 000040
で表現され得る。パラメータKLEAKは、漏洩速度の逆時定数(τLEAK(分単位)=1/ KLEAK)であり、ここで、τLEAKは、経験的データに基づいて設定され、かつ、他の利得成分KP、KI、KDと結合され得る調節パラメータである。しかし、人工的なβ細胞の最新の実現は、ユーザ入力としてτLEAKを有する。UIは、また、標準的な方法によって離散形式で表現され得る。
【００９９】
後コントローラ(リード/ラグ)補償器
好ましい実施形態では、インスリンデリバリーシステムが身体内のどこにインスリンを注入することになるかを考慮することなく、コマンドが、コントローラから発せられる。本質的に、仮定は、身体による即座の使用のためにインスリンが血流内に直接デリバリーされることであるか、または、血流以外の身体内のどこかにインスリンをデリバリーすることによって生じる任意の時間遅延が、KP、KIおよびKDを調整することによって補償され得ることである。この場合、コマンドは、一般に、β細胞インスリン分泌プロファイルをモデル化し、その例が図35Aに示される。そして、β細胞がインスリンを血流内に直接分泌するため、β細胞インスリン分泌プロファイルは、意図される血漿インスリン濃度プロファイルである。しかし、インスリンデリバリー遅延は、図35Bに示すように、意図される血漿インスリン濃度プロファイルを歪ませる場合がある。インスリンデリバリー遅延は、インスリンを注入するためのコマンドがインスリンデリバリーシステムに与えられる瞬間とインスリンが血漿に達する時刻との間の時間量である。インスリンデリバリー遅延は、図20の矢印528を有する円によって表される拡散遅延によって生じる場合があり、拡散遅延は、組織内に注入されたインスリンが血流内に拡散するのに必要とされる時間である。インスリンデリバリー遅延の他の要因は、デリバリーシステムが、インスリンを注入するためのコマンドを受取った後に身体内にインスリンをデリバリーする時間、インスリンが、血流に一旦入って循環系全体に広がる時間、および/または、他の機械的または生理的理由を含んでもよい。さらに、インスリン用量が、インスリンデリバリーシステムから身体内にデリバリーされている間でも、身体はインスリンをクリアランスする。インスリンが、身体によって血漿から連続してクリアランスされるため、血漿に非常にゆっくりデリバリーされるか、または、遅延するインスリン用量は、全インスリン用量が完全に血漿に達する前に、大幅にではないとしても、少なくとも部分的にクリアランスされる。そして、したがって、血漿中のインスリン濃度プロファイルは、遅延が全く存在しなかった場合に達成することになるのと同じピークを決して達成しない(また、同じプロファイルに追従しない)。インスリン用量が、時刻ゼロで血漿内に1回で全てデリバリーされる場合、血漿中のインスリン濃度は、事実上瞬時に上昇し(図示せず)、その後、方程式
【数３８】
2010512945.tif 000041
に従って図36Aに示すように、身体がインスリンをクリアランスする(使用する、または、フィルタリング除去する)ため、経時的に指数関数的に減少することになる。
ここで、CPは血漿中のインスリン濃度であり、
I0は時刻ゼロで血漿に直接デリバリーされるインスリン用量の質量であり、
VPは身体内の血漿の容積であり、
PIはインスリンクリアランスについての逆時定数であり、
tはインスリン用量が血漿内に直接デリバリーされてから経過した時間である。
インスリンクリアランスPIについての時定数は、方程式
【数３９】
2010512945.tif 000042
を使用して計算されてもよい。
ここで、kは容積インスリンクリアランス速度であり、
VPは身体内の血漿の容積である。
または、インスリンクリアランスPIについての時定数は、自分自身のインスリンを生成しない個体にインスリンを提供し、その後、インスリン濃度を求めて個体からの血液サンプルを周期的に試験することによって得られてもよい。その後、指数関数曲線当てはめルーチンを使用して、インスリン濃度測定についての最良当てはめ曲線用の数学的表現が生成され、数学的表現内の時定数が観測される。
【０１００】
血漿内に直接ではなく、皮下組織内へ同じインスリン用量が与えられる(時刻ゼロで1回で全てがデリバリーされる)と、血漿中のインスリンの濃度は、図36Bに示すように、インスリンが間質液ISFから血漿内に拡散するにつれて、ゆっくり上昇し始めることになる。インスリンが血漿に入ると同時に、身体は、血液からインスリンをクリアランスし続ける。インスリンが血漿に入る速度はインスリンクリアランス速度を超える間、血漿中のインスリン濃度は増加し続ける。インスリンクリアランス速度が、インスリンが間質液ISFから血漿に入る速度を超えるとき、血漿中のインスリン濃度は減少し始める。そのため、血流内に直接行う代わりに、間質液ISF内にインスリンをデリバリーする結果として、血漿中のインスリン濃度は、事実上瞬時にピークまで増加しその後減衰するのではなく、経時的に広がる。
【０１０１】
インスリン用量が皮下組織にデリバリーされる場合、2重指数方程式が使用されて、血漿中のインスリン濃度がモデル化される。
【数４０】
2010512945.tif 000043
ここで、CPは血漿中のインスリン濃度であり、
I0は時刻ゼロで皮下組織にデリバリーされるインスリン用量の質量であり、
Dは拡散係数(インスリンが間質液ISFから血中グルコース内に拡散する速度)であり、
VPは身体内の血漿の容積であり、
VISFはインスリンがデリバリーされる先の間質液ISFの容積であり、
P2は時定数であり、
P3はP2以上の時定数であり、
tはインスリン用量が間質液ISF内にデリバリーされてからの時間である。
時定数は、解の公式
【数４１】
2010512945.tif 000044
を使用して計算されてもよい。ここで、
【数４２】
2010512945.tif 000045
および
【数４３】
2010512945.tif 000046
である。
【０１０２】
代替の実施形態では、図37に示すように、後コントローラリード/ラグ補償器522が使用されて、インスリンデリバリー遅延および/またはインスリンクリアランス速度kを補償するためにコマンド(UPID)を修正する。後コントローラリード/ラグ補償器522は、形式
【数４４】
2010512945.tif 000047
であり、
ここで、1/αおよび1/γは、それぞれ、リード定数およびラグ定数であり、sはラプラス変数であり、UCOMPは、リード-ラグ補償器522によって計算された補償済みコマンドである。
【０１０３】
PIDコントローラは、血漿内への所望のインスリンデリバリー速度についてのコマンド(UPID)を生成する。コマンドUPIDは、血中グルコースレベルの予測される最大変化速度、インスリンデリバリーシステム最小インスリン投与量、インスリン感受性、最大および最小許容可能グルコース濃度または同様なものに基づいて選択される、制御ループ用の更新速度に応じて周期的に計算され発せられる。コマンドUPIDは、後コントローラリード/ラグ補償器522への入力として使用される。
【０１０４】
特定の実施形態では、後コントローラリード/ラグ補償器522から発せられる補償済みコマンド(UCOMP)は、コントローラから2つ以上の値を使用する。特定の実施形態では、後コントローラリード/ラグ補償器522は、現在のコマンド
【数４５】
2010512945.tif 000048
および以前のコマンド
【数４６】
2010512945.tif 000049
を使用して、補償方程式
【数４７】
2010512945.tif 000050
に従って補償済みコマンドを計算する。
ここで、
【数４８】
2010512945.tif 000051
は現在のコマンドであり、
【数４９】
2010512945.tif 000052
は以前のコマンドであり、
【数５０】
2010512945.tif 000053
は以前の補償済み制御出力であり、
αは逆リード時定数(分-1単位)であり、
γは逆ラグ時定数(分-1単位)である。
【０１０５】
これは、第1前方差分方程式である。しかし、別法として、他の形式(たとえば、第1後方または双1次)が使用され得るが、全てが、過去のPID出力(UPID)と過去の補償済み出力(UCOMP)の両方の重み付き履歴からなる補償済み制御出力(UCOMP)をもたらす。
【０１０６】
インスリンデリバリー遅延および/またはインスリンクリアランスを補償するためにコマンド(UPID)を修正する代替の方法は、過去のインスリンデリバリーの重み付き履歴に基づいて実施され得る。最も最近のデリバリー履歴により大きな重みを与えることによって、デリバリーされた以前のインスリンの重み付き履歴は、現在のPID制御出力から減算されて、補償済み制御出力がもたらされ得る。ラプラスドメインで表現すると、これは、
【数５１】
2010512945.tif 000054
をもたらす。
【０１０７】
ここで、Eはラプラス変換された誤差信号(G-GB)であり、λは、過去の制御出力の重み付き履歴に比例してどれだけのPID出力が減少するかを決め、αは、履歴がどれだけ長く重み付けされるかを決める逆時定数である(αの好ましい値は、逆優位時定数または皮下インスリン出現P2に等しいことになる)。誤差の関数として補償済み信号を解くことによって、先に述べたリード-ラグ補償と同一である
【数５２】
2010512945.tif 000055
がもたらされる。
【０１０８】
他の代替の実施形態では、さらなる以前のコマンド値が使用されてもよい。なお他の代替の実施形態では、補償方程式は、時定数P2とP3の両方を補償する。
【０１０９】
なおさらなる代替の実施形態では、後コントローラリード/ラグ補償器がインスリンデリバリー遅延を反映するためにコマンドを修正する必要がないように、コントローラ利得は、後コントローラリード/ラグ補償器の効果を含むように修正される。
【０１１０】
特定の実施形態では、インスリンデリバリーシステムは、コントローラからのコマンドに応じて身体内に有限インスリン用量を提供する。インスリンデリバリーシステムがデリバリーすることができるインスリンの最小量が、最小有限インスリン用量である。コントローラは、最小有限インスリン用量の整数倍でないインスリン用量がデリバリーされるコマンドを生成してもよい。したがって、それより多過ぎるか、または、少な過ぎるインスリンが、コマンドに応じてインスリンデリバリーシステムによってデリバリーされる。特定の代替の実施形態では、後コントローラリード/ラグ補償器は、最小有限インスリン用量の最も近い整数倍になるようコマンドを切り捨て、インスリンの命令される残りの容積を次のコマンドに付加する。他の代替の実施形態では、補償器は、最小有限インスリン用量の最も近い整数倍になるようコマンドを丸める。なお他の代替の実施形態では、他の方法が使用されて、コマンドと最小有限インスリン用量の最も近い整数倍との差が補償される。他の実施形態では、補償は必要とされない。
【０１１１】
予測される血漿インスリンのフィードバックを用いてリード-ラグ補償器をなくす
やはり別の代替の実施形態では、PID制御コマンドは、β細胞に対する血漿インスリンの効果をエミュ速度するために修正されて、皮下インスリン注入による予測される血漿インスリンをフィードバックすることによって最適インスリン投与を決定してもよい。こうしたフィードバックの正味の効果は、望ましくない動態をより望ましい動態と置換え、β細胞が達成することになる血漿インスリンプロファイルを達成することである。これは、(ラプラス変換された変数を使用して)次の通りに考えられ得る。基底を越えるグルコース(G-GB)とインスリンデリバリー(ID)との間の関係が、線形伝達関数
【数５３】
2010512945.tif 000056
によって記述されると仮定し、ここで、C(s)は、必ずそうであるというわけではないが、PIDコントローラ伝達関数によって記述されてもよい。β細胞が、インスリン分泌を抑制するために末梢インスリン(IP(s))レベルを使用している場合、インスリンデリバリーの予測される速度は、
【数５４】
2010512945.tif 000057
として修正されることになる。門脈インスリンデリバリーの場合、ID(s)と血漿インスリンIP(s)との間の関係は、単一時間遅延
【数５５】
2010512945.tif 000058
によって近似されることがわかっている。IP(s)を前の式に代入し、kを大きくすると、
【数５６】
2010512945.tif 000059
が得られ、望ましくない時定数1/αを完全に消去することになる。実際には、kの小さな値が使用されることになり、
【数５７】
2010512945.tif 000060
が得られ、ここで、γ=α+kk1である(すなわち、αより大きいことがある)。こうして、血漿インスリンフィードバックを付加するというβ細胞についての効果は、門脈インスリンデリバリー時定数(α)をより速い時定数(γ=α+kk1;γ>α)で置換えることである。ブロック図形式では、
【数５８】
2010512945.tif 000061
であり、
【数５９】
2010512945.tif 000062
と等価である。このメカニズムを皮下インスリンデリバリーに適用するために、必要なのは、scインスリンデリバリーと血漿インスリンとの間の伝達関数である。この伝達関数は、2重指数時間推移(ボーラス反応)
【数６０】
2010512945.tif 000063
または、そのため、
【数６１】
2010512945.tif 000064
によってよく近似される。制限的な場合には、kk2/(s+α1)(s+α2)>>1であるため、これは、
【数６２】
2010512945.tif 000065
にほぼ等しい。ここで、再び、皮下インスリンデリバリーに伴う望ましくない時定数がなくなった。実際には、望ましくない時定数は、より望ましい速度定数(すなわち、より速い時定数)と置換えられるだけである。
【０１１２】
約200分までの低血糖値変動の補正(低下)
PIDコントローラを使用するβ細胞の先のモデリングは、増加したグルコースの長い期間の出現中に、「第1」相および「第2」相インスリン反応の優れた予測性を与える。しかし、増加したグルコースの出現の期間が、グルコース出現の急速な減少を伴う場合、PIDコントローラは、低いグルコースレベルに対するインスリン反応の低下を正しく予測することができないことになる。図41Bは、臨床データ(データ点として示す)、PIDモデリング(実線として示す)および低血糖値変動についてのPIDの補正(点線として示す)に基づく図41Aの血中グルコースレベルに対するインスリン反応を示す。
【０１１３】
好ましい実施形態では、元のPID方程式の修正形式である適応的比例利得を有するPIDコントロール(または双1次PIDコントローラ)になるようPIDコントローラを修正することによって、低血糖値変動が補正される。先に述べたように、離散的PIDアルゴリズムは次の通りである。
比例成分反応:
【数６３】
2010512945.tif 000066
積分成分反応:
【数６４】
2010512945.tif 000067
および、
微分成分反応:
【数６５】
2010512945.tif 000068
ここで、KP、KIおよびKDは、比例利得係数、積分利得係数および微分利得係数であり、SGfおよびdGdtfは、それぞれ、フィルタリングされたセンサグルコースおよび微分であり、上付き添え字nは離散時間を指す。
【０１１４】
双1次PIDコントローラでは、比例利得KPは積分された誤差項に基づく。インスリン反応に対する各成分の寄与の大きさは、以下の方程式によって記述される。
【数６６】
2010512945.tif 000069
ここで、比例利得は、ここでは速度KI(初期値KP0)で積分し、比例成分は、インターセプト値(INT)(INT<GSP)に関連する。修正された式は、図39の点線として示す適応的PDラインとして、システム誤差が無い状態で低血糖値グルコース変動に当てはまると考えられ得る。
【０１１５】
さらなる実施形態では、双1次PIDコントローラは、式を修正して、次の通りにαなどの値で以前のKPを乗算することによって積分器リークを組込むことができる。
【数６７】
2010512945.tif 000070
ここで、α≒0.99である。
【０１１６】
低血糖値グルコース変動を補正する代替の方法は、PIDコントロール内への積分器クリップによって実施され得る。PIDコントローラは、一般に、過剰の「低下(winding)」を防止する積分器リセットルールを有し、こうしたルールが使用されて、低血糖値グルコース変動を補正し得る。たとえば、積分器は、次の通りにクリッピングされ得る。
もし(SG≦60mg/dlで、かつ
【数６８】
2010512945.tif 000071
この方程式は、センサグルコースが60mg/dl未満に降下する場合に、全ての安定したまたは降下するセンサグルコース信号について、インスリンデリバリーがゼロになるように積分器をリセットする。このクリッピング限界は、人の対抗制御的反応に類似の絶対閾値を表す。
【０１１７】
しかし、β細胞をより正確にエミュ速度する場合がある他の手法は、区分的連続関数の使用を含む。たとえば、以下の関数は、漸進的クリッピングが調節されることを可能にする。
【数６９】
2010512945.tif 000072
この方程式は、2つの付加的な調節パラメータ(γ0およびT1)を導入し、高い閾値の積分器出力を調べ始める。たとえば、γ0=5でかつT1=100mg/dlである場合、積分器出力は、グルコースが90mg/dlまで降下する場合4KP60に、グルコースが80mg/dlまで降下する場合3KP60になどにクリッピングされることになり、ついには、グルコースが60に達し、積分器出力がKP60にクリッピングされる。上記方程式で提案される以外の機能(たとえば、グルコースの降下速度またはIconのパーセント減少に基づく機能)が使用されてもよい。
【０１１８】
システム構成
以下の章は、上述したコントローラと共に使用され得るコンポーネントの、制限的ではないが例示的な図を提供する。コンポーネント、種々のコンポーネントのレイアウト、要素の組合せまたは同様なものの種々の変更が、本発明の実施形態の範囲から逸脱することなく行われてもよい。
【０１１９】
センサ信号16は、コントローラ12への入力として供給される前に、一般に、プレフィルタリング、フィルタリング、較正または同様なものなどの信号調節を受ける。プレフィルタ、1つまたは複数のフィルタ、較正器およびコントローラ12などのコンポーネントは、分離されるか、または、物理的に一緒に位置してもよく、また、遠隔測定式特性モニタ送信器30、注入デバイス34または補助デバイス内に含まれてもよい。好ましい実施形態では、図8Bに示すように、プレフィルタ、フィルタおよび較正器は、遠隔測定式特性モニタ送信器30の一部として含まれ、コントローラ12は注入デバイス34内に含まれる。代替の実施形態では、図8Cに示すように、プレフィルタは遠隔測定式特性モニタ送信器30内に含まれ、フィルタおよび較正器は、コントローラ12と共に注入デバイス内に含まれる。他の代替の実施形態では、図8Dに示すように、プレフィルタは遠隔測定式特性モニタ送信器30内に含まれてもよく、一方、フィルタおよび較正器は補助デバイス41内に含まれ、コントローラは注入デバイスに含まれる。種々の実施形態を別の方法で示すために、図9は、図8A〜8Dからの種々のデバイス(遠隔測定式特性モニタ送信器、補助デバイスまたは注入デバイス)内のコンポーネント(プレフィルタ、フィルタ、較正器およびコントローラ)のグループ化の表を示す。他の代替の実施形態では、補助デバイスは、コンポーネントの一部(または全て)を含む。
【０１２０】
好ましい実施形態では、センサシステムは、デジタルセンサ値、プレフィルタリングされたデジタルセンサ値、フィルタリングされたデジタルセンサ値、較正されたデジタルセンサ値、コマンドまたは同様なものなどのセンサ信号に基づく情報を含むメッセージを生成する。メッセージは、通し番号、IDコード、チェック値、他の検知されるパラメータ用の値、診断信号、他の信号または同様なものなどの他のタイプの情報を含んでもよい。特定の実施形態では、デジタルセンサ値Dsigは、遠隔測定式特性モニタ送信器30でフィルタリングされてもよく、その後、フィルタリングされたデジタルセンサ値を較正する注入デバイス34にデリバリーされるメッセージに含まれ、コントローラで使用されてもよい。他の実施形態では、デジタルセンサ値Dsigは、注入デバイス34内のコントローラ12にデリバリーされる前にフィルタリングされ較正されてもよい。あるいは、デジタルセンサ値Dsigは、コントローラでフィルタリングされ較正され使用されて、コマンド22が生成されてもよく、コマンド22は、その後、遠隔測定式特性モニタ送信器30から注入デバイス34へデリバリーされる。
【０１２１】
さらなる実施形態では、後較正フィルタ、ディスプレイ、レコーダおよび血糖計などのさらなるオプションのコンポーネントは、他のコンポーネントのうちの任意のコンポーネントと共にデバイス内に含まれてもよく、または、オプションのコンポーネントは独立型であってよい。一般に、血糖計がデバイスの1つに組込まれる場合、血糖計は、較正器を含むデバイス内で同じ場所に配置されるであろう。代替の実施形態では、コンポーネントの1つまたは複数は使用されない。
【０１２２】
好ましい実施形態では、RFテレメトリが使用されて、コンポーネントの群を含む、遠隔測定式特性モニタ送信器30および注入デバイス34などのデバイス間で通信する。代替の実施形態では、ワイヤ、ケーブル、IR信号、レーザ信号、光ファイバ、超音波信号または同様なものなどの他の通信媒体が、デバイス間で使用されてもよい。
【０１２３】
フィルタリング
好ましい実施形態では、デジタルセンサ値Dsigおよび/またはデジタルセンサ値の微分は、処理され、フィルタリングされ、修正され、解析され、平滑化され、結合され、平均され、クリッピングされ、スケーリングされ、較正されるなどして、コントローラへの入力として提供される前に、特異なデータ点の効果を最小にする。特定の実施形態では、デジタルセンサ値Dsigは、図16に示すように、送信器70に渡される前にプレフィルタ400、その後、フィルタ402を通して渡される。フィルタが使用されて、特異なデジタルセンサ値Dsigの効果を最小にする。特異なデジタルセンサ値Dsigの一部の理由は、皮下組織からのセンサ分離によって生じる一時的な信号過渡特性、センサ雑音、電源雑音、一時的な離脱または短絡および同様なものを含む場合がある。特定の実施形態では、それぞれの個々のデジタルセンサ値Dsigは、最大および最小閾値と比較される。他の特定の実施形態では、デジタルセンサ値Dsigの連続する対間の差は、増加値または減少値について変化速度閾値と比較される。
【０１２４】
プレフィルタ
特定の実施形態では、プレフィルタ400は、ファジーロジックを使用して、個々のデジタルセンサ値Dsigが調整される必要があるかどうかを判定する。プレフィルタ400は、デジタルセンサ値Dsigの群の部分集合を使用して、パラメータを計算し、その後、そのパラメータを使用して、全体としてその群と比較して、個々のデジタルセンサ値Dsigが調整される必要があるかどうかを判定する。たとえば、デジタルセンサ値Dsigの群の部分集合の平均が計算されてもよく、その後、雑音閾値が、その平均の上または下に設置されてもよい。その後、その群内の個々のデジタルセンサ値Dsigは、雑音閾値と比較され、雑音閾値の外側にある場合はなくされるか、または、修正される。
【０１２５】
プレフィルタの実施形態を、制限はしないが、より明確に示すために、より詳細な例が以下に示される。時刻iにおいてアナログセンサ信号Isigからサンプリングされた、最も最近サンプリングされた値(Lと表示される)ならびに時刻(i-1)から(i-7)においてサンプリングされた7つの以前の値K、H、G、F、E、DおよびCを含む8つのデジタルセンサ値Dsigの群が図17に示される。群内の時間的に中央の4つの値、時刻(i-2)から(i-5)においてサンプリングされたH、G、FおよびEを使用して、平均値が計算される。計算された平均値は、一点/鎖線平均ライン404として表される。高い雑音閾値406は、平均ライン404より大きい100%で確立される。換言すれば、高い雑音閾値406の大きさは、平均ライン404の大きさの2倍である。負の雑音閾値408は、平均ライン404より小さい50%で確立される。換言すれば、負の雑音閾値408の大きさは、平均ライン404の大きさの半分である。8つの値L、K、H、G、F、E、DおよびCのそれぞれの個々の大きさは、高い雑音閾値406および負の雑音閾値408と比較される。値が、高い雑音閾値406より大きいか、または、負の雑音閾値408より小さい場合、値は、特異的であると考えられ、特異値は、平均ライン404の大きさで置換えられる。図17に示す例では、値Kは、高い雑音閾値406より大きいため、平均値Mで置換えられる。同様に、値Dは、負の雑音閾値408より小さいため、平均値Nで置換えられる。こうして、ノイジーな信号スパイクが減らされる。したがって、例では、値L、K、H、G、F、E、DおよびCがプレフィルタ400に対する入力であり、値L、M、H、G、F、E、NおよびCがプレフィルタ400からの出力である。代替の実施形態では、他の雑音閾値レベル(またはパーセンテージ)が使用されてもよい。他の代替の実施形態では、閾値の外側の値は、以前の値などの平均値以外の値、最も近い閾値の値、以前のデータを通る傾向線を外挿することによって計算される値、閾値の内側にある他の値の間での内挿によって計算される値または同様なものなどの、平均値以外の値で置換えられてもよい。
【０１２６】
好ましい実施形態では、ある群の値がいずれも、雑音閾値406または408の外側にある場合、警告フラグがセットされる。1つ〜3つの値が雑音閾値406または408の外側にある場合、「雑音(noise)」フラグがセットされる。4つ以上の値が雑音閾値406または408の外側にある場合、「廃棄(discard)」フラグがセットされ、全体の群の値が無視され使用されないことを指示する。代替の実施形態では、「雑音」フラグまたは「廃棄」フラグをトリガーするために、より大きな値またはより小さな値が、閾値406または408の外側にある必要がある。
【０１２７】
好ましい実施形態では、各デジタルセンサ値Dsigは、飽和および離脱があるかを調べられる。図17の例に関して継続すると、それぞれの個々の値は、飽和閾値410と比較される。値が飽和閾値410以上である場合、「飽和(saturation)」フラグがセットされる。特定の実施形態では、「飽和」フラグがセットされると、センサ26が較正または交換を必要とする可能性があるという警告がユーザに提供される。さらなる特定の実施形態では、個々のデジタルセンサ値Dsigが飽和閾値410以上である場合、個々のデジタルセンサ値Dsigは、無視されてもよく、平均ライン404に等しい値に変更されてもよく、あるいは、個々のデジタルセンサ値Dsigに関連する全体の群の値が無視されてもよい。好ましい実施形態では、飽和閾値410は、生成されてもよいデジタルセンサ値の範囲の最大値の約16%下にセットされる。好ましい実施形態では、最大デジタルセンサ値は、150mg/dlより大きいグルコース濃度を表す。代替の実施形態では、最大デジタルセンサ値は、予想される被測定グルコース濃度の範囲、センサ精度、閉ループ制御に必要とされるセンサシステム分解能または同様なものに応じて、より大きなまたはより小さなグルコース濃度を表してもよい。値のフル範囲は、生成されてもよい最大デジタルセンサ値と最小デジタルセンサ値との差である。センサの予想される信号範囲、センサ雑音、センサ利得または同様なものに応じて、より高いかまたはより低い飽和閾値レベルが使用されてもよい。
【０１２８】
同様に、好ましい実施形態では、デジタルセンサ値Dsigが離脱閾値412より小さい場合、「離脱(disconnect)」フラグがセットされ、センサが電源に適切に接続されていないこと、および、電源またはセンサが交換または再較正を必要とする可能性があることをユーザに指示する。さらなる特定の実施形態では、デジタルセンサ値Dsigが離脱閾値412より小さい場合、個々の値は、無視されてもよく、平均ライン404に等しい値に変更されてもよく、あるいは、個々のデジタルセンサ値Dsigに関連する全体の群の値が無視されてもよい。好ましい実施形態では、離脱閾値412は、値のフル範囲の約20%にセットされる。センサの予想される信号範囲、センサシステム雑音、センサ利得または同様なものに応じて、より高いかまたはより低い離脱閾値レベルが使用されてもよい。
【０１２９】
代替の実施形態では、変化速度閾値、変化速度2乗閾値、群の値の部分集合の平均に関するのではなく最小2乗当てはめラインに関する雑音閾値、より高いかまたは低い雑音閾値ラインまたは同様なものなどの、他の方法が使用されて、デジタルセンサ値Dsigをプレフィルタリングする。
【０１３０】
雑音フィルタ
デジタルセンサ値Dsigは、評価され、必要である場合、プレフィルタ400によって修正された後、フィルタ402に渡される。フィルタ402が使用されて、特定の周波数帯の雑音を低減してもよい。一般に、身体の血中グルコースレベル18は、デジタルセンサ値Dsigが収集される速度と比較して比較的ゆっくり変化する。したがって、高周波数信号成分は、通常雑音であり、ローパスフィルタが使用されて、信号対雑音比を改善してもよい。
【０１３１】
好ましい実施形態では、フィルタ402は、雑音を低減するのに使用される有限インパルス応答(FIR)フィルタである。特定の実施形態では、FIRフィルタは、図18の例の周波数応答曲線414に示すように、ゼロ〜3サイクル/時間(c/hr)の周波数用のパスバンドおよび約6c/hrより大きい周波数用のストップバンドを持つように調節された7次フィルタである。しかし、通常、ゼロから約2c/hrと5c/hrとの間までの周波数用のパスバンドおよび選択されたパスバンド周波数の1.2〜3倍で始まるストップバンドを持つように調節されたFIRフィルタは、センサ信号を通過させながら、雑音を十分に低減するであろう。特定の実施形態では、ゼロから約2c/hrと10c/hrとの間までの周波数用のパスバンドおよび選択されたパスバンド周波数の1.2〜3倍で始まるストップバンドを持つように調節されたFIRフィルタは、雑音を十分に低減するであろう。7次フィルタでは、独特の重み付け因子が、8つのデジタルセンサ値Dsigのそれぞれに適用される。デジタルセンサ値Dsigは、最も最近サンプリングされた値と7つの以前の値を含む。1分間隔で収集されるデジタルセンサ値に対するローパスフィルタの影響が図19Aおよび19Bに示される。デジタルセンサ値のフィルタリング無しセンサ信号曲線416は、7次FIRフィルタ418の効果後の同じ信号の曲線と対照的である。フィルタリング済み信号曲線418は、遅延され、ピークは、フィルタリング無しセンサ信号曲線416と比較して平滑である。他の特定の実施形態では、より高いかまたは低い次数のフィルタが使用されてもよい。なお他の特定の実施形態では、フィルタ重み付け係数は、身体生理状態に基づく所望のセンササンプル速度、遠隔測定式特性モニタ送信器30の計算能力、センサの応答時間または同様なものに応じて、1分より短いかまたは長い時間間隔で収集されるデジタルセンサ値Dsigに適用されてもよい。代替の実施形態では、他の周波数応答を有するフィルタが使用されて、センサのタイプ、電源または電子部品からの雑音、身体に関するセンサの相互作用、センサ信号に対する身体の動きの作用または同様なものに応じて、他の雑音周波数をなくしてもよい。なお他の代替の実施形態では、フィルタは、無限インパルス応答(IIR)フィルタである。
【０１３２】
遅延補償フィルタ
雑音低減に加えて、フィルタが使用されて、時間遅延を補償してもよい。理想的には、センサは、血中グルコース測定などの、制御システムが制御することを意図されるパラメータのリアルタイムの雑音が無い測定を提供するであろう。しかし、現実には、センサ測定を血中グルコースの現在値より遅らせる、生理的、化学的、電気的、およびアルゴリズム的時間遅延源が存在する。
【０１３３】
生理的遅延422は、グルコースが血漿420と間質液(ISF)との間を移動するのに必要とされる時間による。遅延は、図20の円で囲んだ2方向矢印422で表される。一般に、先に説明したように、センサ26は、身体20の皮下組織44内に挿入され、センサの先端40に近い電極42は、間質液(ISF)に接触している。しかし、測定される所望のパラメータは、血中グルコース濃度である。グルコースは、血漿420中で身体全体を運ばれる。拡散プロセスによって、グルコースは、血漿420から皮下組織44のISF内へ移動し、また、その逆である。血中グルコースレベル18が変化すると、ISF中のグルコースレベルも変化する。しかし、ISF中のグルコースレベルは、血漿420とISFとの間のグルコース濃度平衡を身体が達成するのに必要とされる時間があるため、血中グルコースレベル18より遅れる。血漿420とISFとの間のグルコース遅れ時間は0と30分との間で変動することを調査が示す。血漿420とISFとの間のグルコース遅れ時間に影響を及ぼす可能性がある一部のパラメータは、個体の代謝、そのときの血中グルコースレベル、グルコースレベルが上昇しているか、または、下降しているかまたは同様なものである。
【０１３４】
化学反応遅延424は、図20のセンサ26の先端を囲む円424で表されるセンサ応答時間によって導入される。センサ電極42は、電極42をISFで湿潤した状態に維持し、グルコース濃度を減衰させ、電極表面上でのグルコース濃度変動を低減させる保護膜でコーティングされる。グルコースレベルが変化すると、保護膜は、ISFと電極表面との間でのグルコース交換速度を遅くする。さらに、単に、グルコースがグルコースオキシダーゼGOXと反応して、過酸化水素を生成するための反応時間、ならびに、2次反応、水、酸素および自由電子への過酸化水素の還元のための反応時間による、化学的反応遅延が存在する。
【０１３５】
アナログセンサ信号Isigがデジタルセンサ信号Dsigに変換されるときの処理遅延も存在する。好ましい実施形態では、アナログセンサ信号Isigは、1分間隔にわたって積分され、その後、カウント数に変換される。本質的に、A/D変換時間は、30秒の平均遅延をもたらす。特定の実施形態では、1分の値は、コントローラへデリバリーされる前に、5分の値になるよう平均される。得られる平均遅延は2.5分である。代替の実施形態では、より長いかまたは短い積分時間が使用され、より長いかまたは短い遅延時間をもたらす。他の実施形態では、アナログセンサ信号電流Isigは、アナログ電圧Vsigに連続して変換され、A/D変換器は電圧Vsigを10秒ごとにサンプリングする。その後、6つの10秒の値が、プレフィルタリングされ平均されて、1分の値が生成される。最後に、5つの1分の値がフィルタリングされ、その後、平均され、5分の値が生成され、2.5分の平均遅延をもたらす。他の実施形態は、他の電気コンポーネントまたは他サンプリング速度を使用し、また、他の遅延期間をもたらす。
【０１３６】
フィルタは、また、フィルタを動作させるため十分な数のデジタルセンサ値Dsigを採取するのに必要とされる時間による遅延を導入する。高次フィルタは、定義上、より多くのデジタルセンサ値Dsigを必要とする。最も最近のデジタルセンサ値Dsigに加えて、FIRフィルタは、フィルタの次数に等しい数の以前の値を使用する。たとえば、7次フィルタは、8つのデジタルセンサ値Dsigを使用する。各デジタルセンサ値Dsig間に時間間隔が存在する。例に関して継続すると、デジタルセンサ値Dsig間の時間間隔が1分である場合、7次FIRフィルタで使用される最も古いデジタルセンサ値Dsigは、7分古いことになる。したがって、フィルタで使用される値の全てについての平均時間遅延は3.5分である。しかし、値のそれぞれに関連する重み付け因子が等しくない場合、時間遅延は、係数の影響に応じて、3.5分より長くてもよく、または、短くてもよい。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態は、先に説明したように、約30分までの種々の時間遅延と、同様に先に説明した約10c/hrより大きい高周波数雑音の両方を補償するFIRフィルタを含む。特定の実施形態は、7次ウィーナタイプFIRフィルタを使用する。フィルタについての係数は、時間遅れを補正し、一方、同時に、高周波数雑音を低減するように選択される。周波数応答曲線426の例は図21に示される。例の周波数応答曲線426は、約20μA/100mg/dlの感度を有するセンサの場合、ゼロから約8c/hrまでの周波数用のパスバンドおよび約15c/hrより大きい周波数用のストップバンドを有するウィーナフィルタについて生成される。FIRフィルタが、時間遅延を補償するのに使用されてもよいことを、センサを犬に埋め込んで行った調査が実証した。調査中に、フィルタが使用されて、約12分の時間遅延を補償した。図22に提示される結果は、血糖計で測定された実際の血漿グルコースレベルを表す点428、遅延補償無しでのセンサ測定を表す破線430および遅延補償を用いたセンサ測定を表す実線432を示す。試験中のセンサは、感度が異常に低かった。人における平均感度のセンサに関する調査は、約3〜10分の時間遅延がより通常であることを示している。他のフィルタ係数および他のフィルタ次数が使用されて、時間遅延および/または雑音を補償してもよい。
【０１３８】
代替の実施形態では、他のタイプのフィルタは、センサ信号から雑音の十分な部分を除去する限り使用されてもよい。他の代替の実施形態では、血中グルコースレベルの変化速度が時間遅延に比較して遅い場合、時間補償は全く使用されない。たとえば、血漿グルコースとセンサ測定との間の5分遅延は、閉ループグルコース制御システムが機能するために補正される必要はない。
【０１３９】
微分フィルタ
さらなる実施形態は、コントローラが使用する前に、センサ信号の微分から雑音を除去するフィルタを含んでもよい。微分は、デジタルセンサ値Dsigから取得され、デジタル微分センサ値(dDsig/dt)をもたらす。デジタル微分センサ値dDsig/dtは、FIRフィルタを通して渡される。特定の実施形態では、微分フィルタは、高周波雑音を除去するよう調節された少なくとも7次FIRフィルタである。代替の実施形態では、より高いかまたは低い次数のフィルタが使用されてもよく、フィルタは、種々の周波数の雑音を除去するよう調節されてもよい。他の代替の実施形態では、図37に示すように、微分は、グルコースレベル誤差GE値から取得され、その後、微分フィルタ526を通して渡される。さらなる代替の実施形態では、微分は、アナログセンサ信号Isigから取得され、ハードウェアフィルタが使用されて、雑音を除去する。
【０１４０】
較正
好ましい実施形態では、フィルタリング後、デジタルセンサ値Dsigは、1つまたは複数のグルコース参照値に関して較正される。グルコース参照値は、較正器に入力され、デジタルセンサ値Dsigと比較される。較正器は、較正アルゴリズを適用して、通常、カウント数であるデジタルセンサ値Dsigを血中グルコース値に変換する。特定の実施形態では、較正法は、引用により本明細書に組込まれる、「GLUCOSE MONITOR CALIBRATION METHODS」という名称の2000年2月23日に出願された米国特許出願第09/511,580号明細書に記載されるタイプである。特定の実施形態では、較正器は、注入デバイス34の一部として含まれ、グルコース参照値がユーザによって注入デバイス34に入力される。他の実施形態では、グルコース参照値は、遠隔測定式特性モニタ送信器30に入力され、較正器は、デジタルセンサ値Dsigを較正し、較正されたデジタルセンサ値を注入デバイス34に送信する。さらなる実施形態では、グルコース参照値は、較正が実行される補助デバイスに入力される。代替の実施形態では、血糖計は、注入デバイス34、遠隔測定式特性モニタ送信器30または補助デバイスとつながるため、グルコース参照値は、血糖計がつながるデバイスに直接送信されてもよい。さらなる代替の実施形態では、血糖計は、引用により本明細書に組込まれる、「CHARACTERISTIC MONITOR WITH A CHARACTERISTIC METER AND METHOD OF USING THE SAME」という名称の1999年6月17日に出願された米国特許出願第09/334,996号明細書に示されるように、注入デバイス34、遠隔測定式特性モニタ送信器30または補助デバイスの一部である。
【０１４１】
好ましい実施形態では、血中グルコース参照値を得るために、1つまたは複数の血液サンプルが、身体20から採取され、一般的なオーバザカウンタ血糖計が使用されて、サンプルの血漿グルコース濃度を測定する。その後、デジタルセンサ値Dsigは、血糖計からの血中グルコース測定値と比較され、数学的補正が適用されて、デジタルセンサ値Dsigが血中グルコース値に変換される。代替の実施形態では、引用により本明細書に組込まれる、「METHOD AND KIT FOR SUPPLYING A FLUID TO A SUBCUTANEOUS PLACEMENT SITE」という名称の1999年9月14日に出願された米国特許出願第09/395,530号明細書に記載されるような方法および装置を使用することによって、または、注射、注入、噴射圧、管腔を通した導入または同様なものを使用することによって、既知のグルコース濃度の溶液が、センサ26を囲む皮下組織に導入される。デジタルセンサ値Dsigは、センサ26が既知のグルコース濃度の溶液内につかっている間に収集される。因子、オフセット、方程式または同様なものなどの数式が、デジタルセンサ値Dsigを既知のグルコース濃度に変換するために導出される。その後、数式がその後のデジタルセンサ値Dsigに適用されて、血中グルコース値が得られる。代替の実施形態では、デジタルセンサ値Dsigは、フィルタリングの前に較正される。さらなる代替の実施形態では、デジタルセンサ値Dsigは、プレフィルタリングの後でかつフィルタリングの前に較正される。他の代替の実施形態では、センサは、身体内で使用される前に較正されるか、または、較正を全く必要としない。
【０１４２】
センサ信号処理システム
フィルタリングし較正する前に、一般に、センサ信号が処理されて、センサ信号が、未処理形式からフィルタおよび/または較正器での使用に許容可能な形式に変換される。好ましい実施形態では、図10に示すように、アナログセンサ信号Isigは、A/D変換器68を通してデジタル的に量子化され、送信器70によって遠隔測定式特性モニタ送信器30から別のデバイスに送信されるデジタルセンサ値Dsigをもたらす。特定の実施形態では、アナログセンサ信号Isigは、図11(a)に示すように、デジタル周波数測定の形態でデジタルセンサ値Dsigに変換される電流値である。一般的な回路は、積分器72、比較器74、カウンタ76、バッファ78、クロック80および送信器70を含む。積分器72は、実質的に傾斜した電圧信号(A)を生成し、ランプ電圧信号の瞬時傾斜は、瞬時アナログセンサ信号Isigの大きさに比例する。比較器74は、積分器72からのランプ電圧信号(A)を方形波パルス(B)に変換する。比較器74からの各パルスは、カウンタ76を増分し、また、積分器72をリセットする。クロック80は、バッファ78を周期的にトリガーして、カウンタ76からの現在値を格納し、その後、カウンタ76をリセットする。バッファ78に格納される値は、デジタルセンサ値Dsigである。クロック80は、また、送信器70に周期的に信号送信して、バッファ78から値をデリバリーする。好ましい実施形態では、クロック周期は1分である。しかし、代替の実施形態では、クロック周期は、測定が必要とされる頻度、センサ信号雑音、センサ感度、要求される測定分解能、送信される信号のタイプまたは同様なものに基づいて調整されてもよい。代替の実施形態では、バッファは使用されない。
【０１４３】
A/D変換器
種々のA/D変換器設計が本発明の実施形態で使用されてもよい。以下の例は、他のA/D変換器が使用されてもよいため、例証的であり、制限的でない。
【０１４４】
IからF(電流から周波数(カウント))、単一コンデンサ、急速放電
好ましい実施形態では、積分器72は、図12に示すように、第1オペアンプ92およびコンデンサ82からなる。積分器72は、コンデンサ電圧(A')がハイ参照電圧(VrefH)に達するまで、コンデンサ82を充電することによって、アナログセンサ信号Isigを合計する。コンデンサ電圧(A')は、第1オペアンプ92の出力で測定される。第2オペアンプ94は、比較器として使用される。コンデンサ電圧(A')がVrefHに達すると、比較器出力(B')は、ロー(low)からハイ(high)に変わる。ハイ比較器出力(B')は、リセットスイッチ84を閉じ、電圧源(V+)を通してコンデンサ82を放電させる。ハイ比較器出力(B')は、また、参照電圧スイッチ88が閉じるようにトリガーし、一方、実質的に同時に、インバータ86が、比較器出力(B')を反転させる。そして、インバータ出力(C')は、参照電圧スイッチ90が開くようにトリガーする。結果として、比較器の参照電圧は、VrefHからロー参照電圧(VrefL)に変わる。
【０１４５】
コンデンサ電圧(A')がVrefLまで放電すると、比較器出力(B')は、ローに戻り、こうして、パルスを形成する。ロー比較器出力(B')は、リセットスイッチ84を開き、コンデンサ82が再び充電し始めることを可能にする。
【０１４６】
事実上同時に、ロー比較器出力(B')は、また、参照電圧スイッチ88が開くようにトリガーし、インバータ出力(C')は、参照電圧スイッチ90が閉じるようにトリガーし、比較器参照電圧がVrefLから元のVrefHに変わることになる。
【０１４７】
IからF、単一可逆コンデンサ
代替の実施形態では、2つ以上の積分器スイッチが使用されて、1つまたは複数のコンデンサの極性を制御する。特定の実施形態は図13に示される。一般に、2つの積分器スイッチ110および112の一方だけが閉じ、他の積分器スイッチは開く。第1積分器スイッチ110が閉じると、第2積分器スイッチ112が開き、積分器オペアンプ114は、コンデンサ電圧(A'')がハイ参照電圧(VrefH)に達するまで、コンデンサ116を充電することによって、アナログセンサ信号Isigを合計する。比較器120は、積分器出力(A'')を参照電圧(VrefH)と比較する。そして、コンデンサ電圧(A'')がVrefHに達すると、比較器出力(B'')は、ローからハイにシフトし、パルスを始動する。
【０１４８】
ハイ比較器出力(B'')は、以下の方法を使用してコンデンサ極性を反転させる。ハイ比較器出力(B'')は、第2積分器スイッチ112が閉じるようにトリガーし、一方、事実上同時に、インバータ118が、比較器出力(B'')を反転させる。そして、ローインバータ出力(C'')パルスは、第1積分器スイッチ110が開くようにトリガーする。コンデンサの極性が反転すると、コンデンサ116は、アナログセンサ信号Isigに比例する速度で放電する。ハイ比較器出力(B'')パルスは、また、比較器の参照電圧がVrefHからロー参照電圧(VrefL)に変わるようにトリガーする。コンデンサ電圧(A'')がVrefLまで放電すると、比較器出力(B'')はローに戻る。ロー比較器出力(B'')は、第2積分器スイッチ112を開き、事実上同時に、ハイインバータ出力(C'')は、第1積分器スイッチ110を閉じ、コンデンサ116が再び充電し始めることを可能にする。ロー比較器出力(B'')は、また、比較器参照電圧がVrefLからVrefHに変わるようにトリガーする。
【０１４９】
この実施形態の利点は、アナログセンサ信号Isigの振幅が、コンデンサ116の充電と放電の両方を駆動するため、コンデンサ放電時間のために生成される可能性があるセンサ信号誤差が低減されることである。
【０１５０】
IからF、2重コンデンサ
さらなる代替の実施形態では、1つのコンデンサが充電するときに、アナログセンサ信号Isigの大きさに比例する速度で、別のコンデンサが放電するように、2つ以上のコンデンサが使用される。この実施形態の例は図14に示される。各コンデンサについて、一連の3つのスイッチが使用される。第1群のスイッチ210はラッチ電圧C'''によって制御され、第2群のスイッチ212は、C'''の反転である電圧D'''によって制御される。実質的に、1つの群のスイッチだけが一度に閉じる。第1群のスイッチ210が閉じると、第1コンデンサ216の両端の電圧は、オペアンプ214の出力の積分器電圧(A''')が参照電圧(Vref)に達するまで、アナログセンサ信号Isigに比例する速度で増加する。同時に、スイッチのうちの1つは、第2コンデンサ222にわたる回路を短絡し、第2コンデンサ222を放電させる。比較器220は、積分器出力(A''')を参照電圧Vrefと比較する。そして、積分器出力(A''')がVrefに達すると、比較器出力(B''')はパルスを生成する。積分器出力パルスは、カウンタ76を増分し、ラッチ221からのラッチ出力電圧C'''が、ロー電圧からハイ電圧へトグルするようにトリガーする。ラッチ電圧C'''の変化は、第2群のスイッチ212が閉じ、第1群のスイッチ210が開くようにさせる。第2群のスイッチ212からのスイッチのうちの1つは、第1コンデンサ216にわたる回路を短絡し、第1コンデンサ216を放電させる。同時に、第2コンデンサ222の両端の電圧は、オペアンプ214の出力の積分器電圧(A''')が参照電圧(Vref)に達するまで、アナログセンサ信号Isigに比例する速度で増加する。再び、比較器220は、積分器出力(A''')を参照電圧Vrefと比較する。そして、積分器出力(A''')がVrefに達すると、比較器出力(B''')はパルスを生成する。積分器出力パルスは、カウンタ76を増分し、ラッチ出力電圧C'''が、ハイ電圧からロー電圧へトグルするようにトリガーし、それにより、第1群のスイッチ210が閉じ、第2群のスイッチ212が開く状態の初期位置にスイッチが戻る。
【０１５１】
要約すると、血中グルコースレベル18が増加するにつれて、アナログセンサ信号Isigが増加し、それにより、積分器72から出る電圧がハイ参照電圧VrefHまで急速に増加し、それにより、比較器74がより頻繁にパルスを生成し、そのパルスが、急速にカウンタ76にカウントを加える。したがって、より高い血中グルコースレベルは、1分当たりより多くのカウントを生成する。
【０１５２】
積分器72で使用されるコンデンサについての電荷貯蔵容量ならびに参照電圧VrefHおよびVrefLは、200mg/dlのグルコースレベルにおいて1分で収集されるカウントについてのカウント分解能が、1mg/dl未満の血中グルコース測定誤差を表すように選択される。特定の実施形態では、VrefHは1.1ボルトであり、VrefLは0.1ボルトである。アナログセンサ信号Isigの大きさ、コンデンサの容量および所望の測定分解能に基づいて、より大きいかまたは小さい参照電圧が選択されてもよい。ソース電圧V+は、放電時間が、200mg/dlの血中グルコースレベルにおいて1分当たりのカウント数を大幅に減少させないように十分に急速に1つまたは複数のコンデンサを放電させるのに十分に高い電圧にセットされる。
【０１５３】
パルス期間出力機能
好ましい実施形態では、送信器70は、クロック80によってトリガーされるときはいつでも、バッファ78からデジタルセンサ値Dsigを送信する。しかし、特定の実施形態では、ユーザまたは他の個体は、図11Bに示すように、セレクタ96を使用して、送信器70から送信される他の出力を選択してもよい。好ましい実施形態では、セレクタ96は、遠隔測定式特性モニタ送信器30の表面上のボタンを使用することによってユーザまたは別の個体によってアクセスされるスクリーン上に表示されるメニューの形態である。他の実施形態では、ダイアルセレクタ、専用ボタン、タッチスクリーン、遠隔測定式特性モニタ送信器30に送信される信号または同様なものが使用されてもよい。デジタルセンサ値Dsig以外の、送信されるべき選択されてもよい信号は、単一パルス期間、プレフィルタリング前のデジタルセンサ値、プレフィルタリング後であるが、フィルタリング前のデジタルセンサ値、フィルタリング後のデジタルセンサ値または同様なものを含むが、それに限定されない。
【０１５４】
特定の実施形態では、パルス期間カウンタ98は、図11Bに示すように、比較器74からのパルスの立上りエッジまたは立下りエッジによって、パルス期間カウンタ98がリセットされるまで、パルス期間クロック100からのクロックパルスを計数する。パルス期間カウンタ98がリセットされるときの蓄積されたカウントは、比較器74からの単一パルスの部分のパルス期間を表す。パルス期間カウンタ98からの蓄積されたカウントは、リセット信号によってトリガーされると、単一パルスバッファ102に格納される。個体が単一パルス出力を選択すると、送信器70は、単一パルスバッファ102からの値を送信する。比較器74からの異なるパルス期間を定量化するのに十分な分解能を有する高いアナログセンサ信号Isigが与えられる場合、パルス期間クロック100周期は、比較器74からの個々のパルスエッジ間の期間より十分に短くなければならない。
【０１５５】
IからV(電流から電圧)、電圧A/D
代替の方法が使用されて、アナログセンサ信号Isigが、アナログ電流信号からデジタル電圧信号に変換される。アナログセンサ信号Isigは、図15に示すように、オペアンプ302および抵抗器304を使用してアナログ電圧Vsigに変換される。そしてその後、周期的に、クロック308は、A/D変換器306が、アナログ電圧Vsigからサンプル値を取得し、サンプル値を、電圧の大きさを表すデジタル信号に変換するようにトリガーする。A/D変換器306の出力値は、デジタルセンサ値Dsigである。デジタルセンサ値Dsigは、バッファ310に、その後、送信器70にデリバリーされる。特定の実施形態では、センサ感度、測定される最大グルコース濃度、電圧A/D変換器306からの所望の分解能または同様なものに応じて、電圧A/D変換器306のレンジのかなりの部分を使用するようにVsigをスケーリングするために、抵抗器304が調整されてもよい。
【０１５６】
代替の実施形態では、バッファ310は必要とされず、デジタルセンサ値Dsigは、A/D変換器から送信器70に直接デリバリーされる。他の代替の実施形態では、デジタルセンサ値Dsigは、送信器70にデリバリーされる前に、処理され、フィルタリングされ、修正され、解析され、平滑化され、結合され、平均され、クリッピングされ、スケーリングされ、較正されるなどである。好ましい実施形態では、クロック308は、10秒ごとに測定をトリガーする。代替の実施形態では、血中グルコースレベルがどれほど急速に変化することができるか、センサ感度、デリバリーシステム14を制御するのにどれほど頻繁に測定が必要とされるかまたは同様なものに応じて、クロック308は、速くまたは遅く走行し、頻度多くまたは少なく測定をトリガーする。
【０１５７】
最後に、他の代替の実施形態では、以下の「センサおよびセンサセット(Sensor and Sensor Set)」の章で説明される、他のタイプのセンサからの他のセンサ信号は、デジタルセンサ値Dsigを別のデバイスに送信する前に、必要である場合、デジタルセンサ値Dsigに変換される。
【０１５８】
さらなるコントローラ入力
一般に、比例積分微分(PID)インスリン反応コントローラは、入力としてグルコース(デジタルセンサ値Dsig)だけを使用する。逆に、普通の耐糖能がある人体では、健康なβ細胞は、神経刺激、消化管ホルモン刺激、遊離脂肪酸(FFA)の変化および蛋白質刺激などのようなさらなる入力から利益を受ける。そのため、他の代替の実施形態では、先に説明したPIDコントローラは、1つまたは複数のさらなる入力によって増強され得る。特定の代替の実施形態では、ユーザは、食事の開始、食事の予想される炭水化物含有量、睡眠サイクルの開始、予想される睡眠期間、運動期間の開始、予想される運動期間、運動強度推定または同様なものなどの補助情報を手作業で入力する。その後、モデル予測制御機能は、コントローラが、補助情報を使用して、グルコース濃度の変化を予想し、それに応じて出力コマンドを修正するのを補助する。たとえば、NGT個体では、神経刺激は、血中グルコース濃度が上昇し始める十分前である、食事が始まる前に、β細胞がインスリンを血流に分泌し始めるようにトリガーする。そのため、代替の実施形態では、ユーザは、食事が始まっていることをコントローラに指示し(tell)、コントローラは、食事を予想してインスリンを分泌し始めることになる。
【０１５９】
他の代替の実施形態では、ユーザまたは別の個体は、制御システムに手作業でオーバライドしてもよく、または、異なるコントローラアルゴリズムを選択してもよい。たとえば、特定の代替の実施形態では、個体は、基底グルコースレベルに即座に正規化するよう選択してもよく、β細胞をエミュ速度するPIDコントローラを使用する代わりに、異なる利得を有するPIDコントローラ、迅速なグルコース調整用のPIDコントローラまたは同様なものなどの別のコントローラが取って代わることになる。さらなる代替の実施形態は、グルコースレベルが正規化され、かつ、食事が予想されないと、個体がPIDコントローラの積分成分をターンオフすることを可能にする。他の特定の代替の実施形態では、ユーザは、コントローラを完全にターンオフするように選択してもよく、したがって、閉ループシステムを離脱させる。閉ループシステムがインスリン投与を制御しなくなると、ユーザは、基底速度、可変基底速度、ボーラスまたは同様なものを注入デバイスにプログラムしてもよく、または、ユーザは、必要とされるときに、それぞれの個々の投与量を手作業で入力してもよい。
【０１６０】
なお別の代替の実施形態では、2つ以上の身体特性が測定され、測定値が、コントローラへの入力として提供される。コントローラによって使用されてもよい測定される身体特性は、血中グルコースレベル、血液および/またはISFのpH、身体温度、血液中のアミノ酸(アルギニンおよび/またはリシンなどを含む)の濃度、血液またはISF中の胃腸ホルモン(ガストリン、セクレチン、コレシストキニンおよび/または胃抑制ペプチドなどを含む)の濃度、血液またはISF中の他のホルモン(グルカゴン、成長ホルモン、コルチゾール、プロゲステロンおよび/またはエストロゲンなどを含む)の濃度、血圧、身体の動き、呼吸数、心拍数および他のパラメータを含むが、それに限定されない。
【０１６１】
NGT個体では、健康なβ細胞によるグルコース誘導性のインスリン分泌は、過剰のアミノ酸の存在下で2倍程度になる場合がある。しかし、血中グルコースの増加がない場合の、過剰のアミノ酸だけの存在は、非特許文献３によれば、インスリン分泌を少し増加させるだけである。特定の代替の実施形態では、アミノ酸濃度が、推定されるか、または、測定され、コントローラのインスリン応答は、アミノ酸濃度が十分に高いときに増加する。
【０１６２】
NGT個体では、血液中における十分な量の胃腸ホルモンの存在は、血中インスリンの事前の増加を生じ、このことは、個体が食事を予想することによって、血中グルコースが増加する前にβ細胞がインスリンを放出することを示唆する。特定の代替の実施形態では、胃腸ホルモン濃度が、測定されるか、または、推定され、食事が予想されることを指示するのに濃度が十分に高いとき、コントローラコマンドは、血中グルコースレベルが変化する前でも、身体にインスリン導入を生じるように調整される。他の代替の実施形態では、コントローラは、他のホルモンの測定値または推定値を使用して、インスリン分泌速度を修正する。
【０１６３】
NGT個体では、身体の細胞は、インスリンが著しく低いレベルでも激しい運動期間中にグルコースを吸収する。代替の実施形態では、身体の動き、血圧、パルス速度、呼吸数または同様なものなどの生理的パラメータが使用されて、身体による激しい運動期間を検出し、したがって、身体に注入されるインスリンの量を減少させる(または、なくす)入力をコントローラに提供し、それにより、グルコース濃度を補償する。
【０１６４】
センサ補償および寿命検出
特定の実施形態では、センサ感度510は、図31Bに示すように、経時的に低下する可能性がある。センサ感度510が変化するにつれて、センサ信号精度が低下する。センサ感度510が著しく変化する場合、センサは、再較正されるか、または、交換されなければならない。診断信号は、センサ信号精度が変化したかどうかを評価するのに使用されてもよく、かつ/あるいは、信号を調整するか、または、センサを再較正するかまたは交換するときを指示するのに使用されてもよい。センサ感度510が減少すると、センサ信号を使用した測定されるグルコースレベル512は、実際の血中グルコースレベル514を過小評価し、測定されるグルコースレベル512と実際の血中グルコースレベル514との間の測定誤差516は、図31Aに示すように、経時的に大きくなる。センサ感度510は、図31Cに示すように、センサ抵抗Rsの増加によって減少する。センサ抵抗Rsは、図7の回路図内のR1とR2の和として示される、作動電極WRKとカウンタ電極CNTとの間で身体によって提供される抵抗である。センサ抵抗Rsは、アナログセンサ信号Isigおよびカウンタ電極電圧Vcntを測定し、次に、抵抗
【数７０】
2010512945.tif 000073
を計算することによって間接的に得られ得る。センサ抵抗Rsが増加すると、アナログセンサ信号Isigは、所与のグルコース濃度減少に応答する。好ましい実施形態では、アナログセンサ信号Isigの減少は、最後の較正以来、センサ抵抗Rsが変化した量を特定し、補正アルゴリズム454において抵抗の変化を使用して、アナログセンサ信号値を調整することによって補償されてもよい。補正アルゴリズム454によって計算される補正値は、センサアナログ信号値を増加するのに使用される。補償値は、センサ抵抗Rsが増加するにつれて経時的に増加する。補正アルゴリズム454は、センサ抵抗Rsの変化と共に変化する少なくとも1つの値を含む。特定の実施形態では、ローパスフィルタが、センサ抵抗Rs測定に適用されて、最後の較正以来センサ抵抗Rsがどれだけ変化したかを評価する前に、高周波雑音を減少させる。
【０１６５】
代替の実施形態では、センサ抵抗Rsは、異なる方程式を使用して計算されてもよい。たとえば、センサ抵抗Rs2は、
【数７１】
2010512945.tif 000074
として計算されてもよい。特定の実施形態では、V0はVsetと同じ電圧である。この手法の利点は、この手法が、センサごとに、かつ/または、モニタごとに、かつ/または、アナログセンサ信号が変化するにつれて、変動する可能性がある電圧レベルVsetを反映することである。これは、Vsetの変動に伴う雑音および/またはオフセットを除去し、センサ抵抗のより正確な指示を提供することができる。他の特定の実施形態では、V0は、Vsetについて一般に使用される電圧である-0.535ボルトにセットされる。さらなる実施形態では、V0は、VcntとIsigの対の測定値から計算される。最小2乗法または別の曲線当てはめ法を使用すると、曲線を表す数式(通常、直線式)は、VcntとIsigとの関係から導出される。その後、V0は、曲線を外挿して、IsigがゼロであるときのVcntについての値を見出すことによって得られる。
【０１６６】
図38(a)〜(h)は、V0を用いたセンサ抵抗の計算とV0を用いないセンサ抵抗の計算との比較を示す。図38(G)に示すRs2の微分のプロットは、より明確であり、図38(F)に示すRsの微分のプロットに比べてより明確にセンサ故障を指示する。そのため、センサ抵抗Rs2が、上述したセンサ抵抗Rsの代わりに、または、センサ抵抗Rsと共に使用されてもよい。
【０１６７】
好ましい実施形態では、最後の較正以来のセンサ抵抗Rsの変化が閾値を越えるか、センサ抵抗の変化速度dRs/dtが別の閾値を越えるときに、センサは再較正されるか、または、交換される。特定の実施形態では、センサ抵抗の変化速度dRs/dtは、図32に示すように、2つの閾値と比較されてもよい。dRs/dtが「交換(replacement)」閾値を越える場合、センサを交換するようにユーザに警告が与えられる。dRs/dtが「再較正(recalibrate)」閾値を越える場合、センサを再較正するようにユーザに警告が与えられる。
【０１６８】
図33A〜33Cに示す例では、アナログセンサ信号Isigは、図33Aに示すように。ほぼ0.3日で劇的に減少する。アナログセンサ信号Isigだけが与えられると、アナログセンサ信号Isigの減少が血中グルコースの減少によると、ユーザが思うことになる。しかし実際には、アナログセンサ信号Isigの低下は、センサ感度の突然の変化による。図33Aに示すセンサ抵抗Rsは、アナログセンサ信号Isigが約0.3日で低下すると増加する。図33Cに示すセンサ抵抗の微分dRs/dtは、アナログセンサ信号Isigが低下したときの、約0.3日においてスパイク522を明確に示す。センサ抵抗の変化dRs/dtにおけるスパイク522は、血中グルコースの現実の低下ではなく、センサの異常を指示する。閾値が、dRs/dtに関して+/-4に設置される場合、ユーザは、センサを約0.3日で交換するという警告を受取っていることになる。図33Aに示すように、センサは約1.4日まで交換されなかった。アナログセンサ信号Isigは、センサが約1.4日で交換されるまで、約0.3日から真のグルコースレベルを過小評価していた。
【０１６９】
特定の実施形態では、センサ抵抗Rsの微分がとられる時間量dtは、最後の較正以来の全時間である。他の実施形態では、微分がとられる時間量dtは、一定、たとえば、最後の1時間、90分、2時間または同様なものである。
【０１７０】
代替の実施形態では、所定の時間窓にわたるセンサ抵抗Rsの積分(∫Rsd/dt)が所定の抵抗積分閾値を越えるときに、センサは再較正されるか、または、交換される。この手法にとっての利点は、この手法が、時折のスパイク、電圧レベルの突然の変動または同様なものを含む、信号が受ける可能性がある潜在的な雑音をフィルタリング除去する傾向があることである。好ましくは、センサ抵抗Rsの積分は、時間窓中の設定速度(1分、5分または同様なもの)で得られるRs測定値に基づいて、時間窓(15分または同様なものなど)にわたって計算される。代替の実施形態では、時間窓は、より長いかまたは短くてもよく、また、異なるサンプリング速度が使用されてもよく、選択は、雑音、システム応答、コントローラで使用されるサンプリング速度または同様なものに依存する。さらなる実施形態では、時間窓およびサンプリング速度は、予想されるセンサ寿命の終わりに近づくとき、または、センサが劣化していることを方程式が指示するときなど経時的に変化してもよい。
【０１７１】
上記のように、複数の閾値が使用されてもよい。たとえば、∫Rsd/dtが「交換」閾値を越える場合、センサを交換するという警告がユーザに与えられる。そして、∫Rsd/dtが「再較正」閾値を越える場合、センサを再較正するという警告がユーザに与えられる。さらなる代替の実施形態では、カウンタ電極電圧Vcntが使用されて、センサ精度、センサバイオファウリング、センサ機能、センサ電圧動作範囲、センサ付着または同様なものが評価される。
【０１７２】
pHコントローラ入力
代替の実施形態では、コントローラは、間質液(ISF)グルコースレベルとセンサを囲むISFの局所pHの両方の測定値を使用して、注入デバイス用のコマンドを生成する。特定の代替の実施形態では、皮下組織内に位置する単一マルチセンサ508が使用されて、グルコースレベルとpHの両方を測定する。3つの電極を有する、皮下組織内に設置されるマルチセンサ508の先端が、図30に示される。作動電極502は、プラチナブラックでメッキされ、グルコースオキシダーゼ(GOX)でコーティングされる。参照電極506は、銀-塩化銀でコーティングされる。そして、カウンタ電極504は、酸化イリジウム(IrOx)  でコーティングされる。アナログセンサ信号Isigは、好ましいセンサ実施形態に関して述べるように、グルコースオキシダーゼ(GOX)とISFグルコースとの反応によって、作動電極502において生成される。しかし、この代替の実施形態では、ISF内のグルコースが作動電極上のグルコースオキシダーゼGOXと反応し、グルコン酸が生成されるため、センサを囲むISF内の局所pHは減少し、参照電極REFに関して、カウンタ電極504上の酸化イリジウムの電位を変化させる。そのため、pHが減少するにつれて、カウンタ電極504の電圧が増加する。したがって、グルコース濃度が増加するにつれて、局所pHが減少し、カウンタ電極電圧を増加させる。そのため、グルコース濃度は、カウンタ電極電圧に基づいて推定されてもよい。グルコース濃度のカウンタ電極電圧推定値は、アナログセンサ信号Isigからのグルコースレベルの推定値と比較され得る。グルコースレベルの2つの推定値は、重み付け平均によって結合されてもよく、または、一方の推定値が、他の検知方法が適切に機能しているかどうかを確認するためのチェックとして単に使用されてもよい。たとえば、2つの推定値間の差が、ある期間にわたて10%であり、その後、突然、差が50%まで増加する場合、センサが交換されるか、または、再較正される必要がある可能性があることをユーザに指示する警告が発せられることになる。
【０１７３】
さらなる代替の実施形態では、センサの近くのpHレベルは、感染を検出するのに使用されてもよい。経時的にpHの傾向を追跡することによって、pHの劇的な変化が使用されて、センサに近接して感染が発生したことを特定してもよい。センサを交換することをユーザに通知するために、警告が使用される。
【０１７４】
pHセンサは他の実施形態で使用されてもよい。身体がグルコースを使用するのを補助するために、インスリンが利用可能でないとき、身体は、エネルギーを得るために脂肪を消費することにシフトする。エネルギーを得るために、グルコースを使用することから、ほとんど排他的に脂肪を使用することに身体がシフトするため、ケト酸(アセト酢酸およびβヒドロキシ酪酸)は、約1mEq/リットルから10 mEq/リットル程度まで増加する。特定の代替の実施形態では、pHレベルが測定されて、身体内のケト酸の増加が検出される。本発明の実施形態では、ISFのpHレベルが低過ぎるとき、ユーザに警告が与えられる。
【０１７５】
ケト酸の濃度の増加の副作用は、ナトリウムが、身体の細胞外流体から採取されて、身体が酸を排出することができるように酸と結合することである。これは、水素イオンの量の増加をもたらし、アシドーシスを著しく増加させる。重篤な事例では、急速深呼吸、アシドーシス性昏睡、さらに死をもたらす。他の代替の実施形態では、イオン選択性電極(ISE)が使用されて、ナトリウム濃度の変化が検出される。ISEがナトリウム濃度の変化だけを検知するようにISEをコーティングするために、特別な膜が使用される。特定の代替の実施形態では、ISEは、グルコースセンサに付加される第4電極である。別の代替の実施形態では、銀-塩化銀参照電極REF、IrOxカウンタ電極CNTおよびナトリウムイオン選択性(Na ISE)作動電極WRKを有する3電極システムが使用される。
【０１７６】
pH測定、寿命測定、ホルモン測定または同様なものが、インスリンデリバリーの精度に著しく影響を及ぼす可能性がある入力をコントローラに付加するが、コントローラに対する基本入力は、一般にグルコース測定である。グルコース測定は、センサシステムによって提供される。そして、コントローラが、グルコース測定値を使用して、コマンドを生成すると、デリバリーシステムはコマンドを実行する。以下は、センサシステムおよびデリバリーシステムについてのいくつかの装置実施形態の詳細な説明である。
【０１７７】
センサシステム
センサシステムは、コントローラによって使用されるグルコース測定値を提供する。センサシステムは、センサ、必要である場合センサを保持するセンサセット、遠隔測定式特性モニタ送信器、ならびに、必要である場合センサと遠隔測定式特性モニタ送信器との間で電力および/またはセンサ信号を伝達するケーブルを含む。
【０１７８】
センサおよびセンサセット
好ましい実施形態では、グルコースセンサシステム10は、「METHOD OF FABRICATING THIN FILM SENSORS」という名称の米国特許第5,391,250号明細書、「IMPROVED ANALYTE SENSOR AND METHOD OF MAKING THE SAME」という名称の米国特許出願第09/502,204号明細書に開示されるタイプなどの薄膜電気化学センサ、または、同一譲受人に譲渡された米国特許第5,390,671号明細書、第5,482,473号および第5,586,553号明細書に記載されるような他の典型的な薄膜センサを含み、これらの特許は引用により本明細書に組込まれる。米国特許第5,299,571号明細書も参照されたい。
【０１７９】
グルコースセンサシステム10は、また、「TRANSCUTANEOUS SENSOR INSERTION SET」という名称の米国特許第5,586,553号明細書(国際公開第96/25088号パンフレットとして発行された)、「INSERTION SET FOR A TRANSCUTANEOUS SENSOR」という名称の米国特許第5,954,643号明細書(国際公開第98/56293号明細書として発行された)および「A SUBCUTANEOUS IMPLANTABLE SENSOR SET HAVING THE CAPABILITY TO REMOVE OR DELIVER FLUIDS TO AN INSERTION SITE」という名称の米国特許第5,951,521号明細書に記載されるような、センサ26を支持するセンサセット28を含み、これらの特許は引用により本明細書に組込まれる。
【０１８０】
好ましい実施形態では、センサ26は、挿入針58を使用してユーザの皮膚46を通して挿入され、挿入針58は、センサが皮下組織44内に配置されると、取除かれるか、または、廃棄される。挿入針58は、図3C、3Dおよび図4に示すように、尖った先端59および皮膚46内に挿入する間センサを保持する開いたスロット60を有する。針58およびセンサセット28のさらなる説明は、「TRANSCUTANEOUS SENSOR INSERTION SET」という名称の米国特許第5,586,553号明細書(国際公開第96/25088号パンフレットとして発行された)および「INSERTION SET FOR A TRANSCUTANEOUS SENSOR」という名称の米国特許第5,954,643号明細書(国際公開第98/56293号パンフレットとして発行された)に見出され、これらの特許は引用により本明細書に組込まれる。
【０１８１】
好ましい実施形態では、センサ26は、図3Dおよび4に示すように、皮下組織44内で間質液(ISF)にさらされる3つの電極42を有する。作動電極WRK、参照電極REFおよびカウンタ電極CNTは、図7に示す回路を形成するために使用される。適切な電圧が、作動電極WRKと参照電極REFにわたって供給されると、ISFは、電極42間にインピーダンス(R1とR2)を提供する。そして、アナログ電流信号Isigが、作動電極WRKから身体を通って(合計してRsになるR1とR2)カウンタ電極CNTに流れる。好ましくは、作動電極WRKは、プラチナブラックでメッキされ、グルコースオキシダーゼ(GOX)でコーティングされ、参照電極REFは、銀-塩化銀でコーティングされ、カウンタ電極は、プラチナブラックでメッキされる。作動電極WRKの電圧は、一般にグラウンドに保持され、参照電極REFの電圧は、設定電圧Vsetに実質的に保持される。Vsetは、300 mVと700mVとの間、好ましくは約535mVである。
【０１８２】
電極間の電圧差によって促進される最も顕著な反応は、グルコースの還元である。それは、グルコースが最初にGOXと反応して、グルコン酸および過酸化水素水(H2O2)を生成するからである。その後、H2O2は、作動電極WRKの表面において水(H2O)と(O-)に還元される。O-は、センサ電気コンポーネントから正電荷を引寄せ、そのため、電子をはね返し、電流をもたらす。これによって、アナログ電流信号Isigが、センサ電極42に接触するISF内のグルコースの濃度に比例することになる。アナログ電流信号Isigは、作動電極WRKからカウンタ電極CNTに流れ、通常、フィルタを通ってオペアンプ66のローレールに戻る。オペアンプ66の入力は、設定電圧Vsetである。オペアンプ66の出力は、Isigがグルコース濃度と共に変化するにつれて、カウンタ電極CNTのカウンタ電圧Vcntを調整する。作動電極WRKの電圧は、一般にグラウンドに保持され、参照電極REFの電圧は、一般にVsetに実質的に等しく、カウンタ電極CNTの電圧Vcntは必要に応じて変動する。
【０１８３】
代替の実施形態では、血中グルコースを測定するために、2つ以上のセンサが使用される。特定の実施形態では、冗長センサが使用される。ユーザは、センサが故障したときを、遠隔測定式特性モニタ送信器電子部品によって通知される。インジケータが、同様に、どのセンサが依然として機能しているかを、かつ/または、依然として機能しているセンサの数をユーザに知らせてもよい。他の特定の実施形態では、センサ信号は、平均化手段または他の手段によって結合される。センサ信号間の差が閾値を越える場合、少なくとも1つのセンサを再較正するか、または、交換するようにユーザが警告される。他の代替の実施形態では、2つ以上のグルコースセンサが使用され、グルコースセンサは同じ設計でない。たとえば、内部グルコースセンサおよび外部グルコースセンサが使用されて、同時に血中グルコースが測定される。
【０１８４】
代替の実施形態では、他の連続血中グルコースセンサおよびセンサセットが使用されてもよい。特定の代替の実施形態では、センサシステムは、引用により本明細書に組込まれる「INSERTION SET WITH MICROPIERCING MEMBERS AND METHODS OF USING THE SAME」という名称の1999年12月13日に出願された米国特許出願第09/460,121号明細書に記載されるような微小針分析物サンプリングデバイス、あるいは、その全てが引用により本明細書に組込まれる、米国特許第5,497,772号明細書、第5,660,163号明細書、第5,791,344号および第5,569,186号明細書に記載される内部グルコースセンサ、および/または米国特許第6,011,984号明細書に記載されるような、蛍光を使用するグルコースセンである。他の代替の実施形態では、センサシステムは、国際公開第99/29230号パンフレットに記載するような他の検知技術、光ビーム、導電率、噴射サンプリング、微小透析、マイクロポレーション、超音波サンプリング、逆イオン泳動または同様なものを使用する。なお他の代替の実施形態では、作動電極WRKだけが、皮下組織内で、かつ、ISFに接触して位置し、カウンタ電圧CNTおよび参照電極REFは、身体の外部でかつ皮膚に接触して位置する。特定の実施形態では、カウンタ電圧CNTおよび参照電極REFは、図34Aに示すように、モニタハウジング518の表面上に位置し、遠隔測定式特性モニタの一部として皮膚に対して保持される。他の特定の実施形態では、カウンタ電圧CNTおよび参照電極REFは、電極にワイヤを配線し電極を皮膚にテーピングする、皮膚に接触する時計の下側に電極を組込む、または同様なことなどをして、他のデバイスを使用して皮膚に対して保持される。さらなる代替の実施形態では、2つ以上の作動電極WRKが、冗長性を持たせるために皮下組織内に設置される。さらなる代替の実施形態では、カウンタ電圧は使用されず、参照電極REFは皮膚に接触して身体の外に位置し、1つまたは複数の作動電極WRKはISF内に位置する。参照電極REFをモニタハウジング520上に位置付けることによって実施されるこの実施形態の例は、図34Bに示される。他の実施形態では、ISFは、個体の身体から収集され、身体に埋め込まれない外部センサの上を流れる。
【０１８５】
センサケーブル
好ましい実施形態では、センサケーブル32は、引用により本明細書に組込まれる「TEST PLUG AND CABLE FOR A GLUCOSE MONITOR」という名称の1999年2月25日に出願された米国特許出願第60/121,656号明細書に記載されるタイプである。他の実施形態では、nA電流を伝送するシールドされた低雑音ケーブル、光ファイバケーブルまたは同様なものなどの他のケーブルが使用されてもよい。代替の実施形態では、短いケーブルが使用されてもよく、または、ケーブルの必要性がない状態で、センサがデバイスに直接接続されてもよい。
【０１８６】
遠隔測定式特性モニタ送信器
好ましい実施形態では、遠隔測定式特性モニタ送信器30は、引用により本明細書に組込まれる「TELEMETERED CHARACTERISTIC MONITOR SYSTEM AND METHOD OF USING THE SAME」という名称の1999年12月17日に出願された米国特許出願第09/465,715号明細書(「TELEMETERED CHARACTERISTIC MONITOR SYSTEM」という名称の国際公開00/19887号パンフレットとして発行された)に記載されるタイプであり、図3Aおよび3Bに示すように、センサセット28に接続される。
【０１８７】
代替の実施形態では、センサケーブル32は、図8Aに示すように、注入デバイスハウジングに直接接続され、それにより、遠隔測定式特性モニタ送信器30についての必要性がなくなる。注入デバイスは、センサ26を動作させ、センサ信号値を格納するために、電源および電気コンポーネントを含む。
【０１８８】
他の代替の実施形態では、遠隔測定式特性モニタ送信器は、さらなるセンサデータについての更新または要求を受信するか、または、情報が正しく受信されたことを指示する確認(ハンドシェイク信号)を受信するための受信機を含む。具体的には、遠隔測定式特性モニタ送信器は、注入デバイスから確認信号を受信しない場合、情報を再デリバリーする。特定の代替の実施形態では、注入デバイスは、周期的に、受信する血中グルコース値または他の情報を予測する。期待される情報が、必要とされるときに供給されない場合、注入デバイスは、「ウェークアップ(wake-up)」信号をデリバリーして、遠隔測定式特性モニタ送信器に情報を再デリバリーさせる。
【０１８９】
インスリンデリバリーシステム
注入デバイス
センサ信号16が受信され、コントローラ12によって処理されると、注入デバイス34を動作させるためのコマンド22が生成される。好ましい実施形態では、引用により本明細書に組込まれる、米国特許第4,562,751号明細書、第4,678,408号および第4,685,903号明細書、ならびに「EXTERNAL INFUSION DEVICE WITH REMOTE PROGRAMMING, BOLUS ESTIMATOR AND/OR VIBRATION CAPABILITIES」という名称の1999年6月17日に出願された米国特許出願第09/334,858号明細書(国際公開第00/10628号パンフレットとして発行された)に全体が記載される、外部タイプの半自動化薬剤注入デバイスが使用される。代替の実施形態では、米国特許第4,373,527号および第4,573,994号明細書に全体が記載される自動化埋め込み可能薬剤注入デバイスが使用される。
【０１９０】
インスリン
好ましい実施形態では、注入デバイスリザーバ50は、身体20に注入されるヒューマログ(Humalog)(登録商標)リスプロインスリンを含む。あるいは、フューマリン(Humalin)(登録商標)、ヒトインスリン、ウシインスリン、ブタインスリン、アナログなどの他の形態のインスリン、または、引用により本明細書に組込まれる「METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE DELIVERY OF MONOMERIC PROTEINS」という名称の米国特許第5,807,315号明細書、および「MIXED BUFFER SYSTEM FOR STABILIZATION POLYPEPTIDE FORMULATIONS」という名称の2000年1月24日に出願された米国特許出願第60/177,897号明細書に記載のインスリンタイプなどの他のインスリンが使用されてもよい。さらなる代替の実施形態では、共に引用により本明細書に組込まれる、「MULTIPLE AGENT DIABETES THERAPY」という名称の1999年6月25日に出願された米国特許出願第09/334,676号明細書に記載されるポリペプチド、「DEVICE AND METHOD FOR INFUSION OF SMALL MOLECULE INSULIN MIMETIC MATERIALS」という名称の2000年8月5日に出願された米国特許出願第09/566,877号明細書に記載されるような小分子インスリン擬態物質または同様なものなどの他の成分がインスリンに添加される。
【０１９１】
注入管
好ましい実施形態では、注入管36が使用されて、インスリン24を注入デバイス34から注入セット38に運ぶ。代替の実施形態では、注入管は、インスリン24を注入デバイス34から身体20に直接運ぶ。さらなる代替の実施形態では、たとえば、注入デバイスが皮膚に直接取付けられ、インスリン24が注入デバイスからカニューレまたは針を通って身体に直接流れる場合、注入管は必要とされない。他の代替の実施形態では、注入デバイスは、身体の内部にあり、注入管は、注入デバイスロケーションからインスリンを離れたところに運ぶのに使用されても、されなくてもよい。
【０１９２】
注入セット
好ましい実施形態では、注入セット38は、引用により本明細書に組込まれる「SOFT CANNULA SUBCUTANEOUS INJECTION SET」という名称の米国特許第4,755,173号明細書に記載されるタイプである。代替の実施形態では、DisetronicからのRapidセット、MiniMedからのSilhouetteまたは同様なものなどの他の注入セットが使用されてもよい。さらなる代替の実施形態では、たとえば、注入デバイスが内部注入デバイスであるか、または、注入デバイスが皮膚に直接取付けられる場合、注入セットは必要とされない。
【０１９３】
補助デバイスを有する構成
さらなる代替の実施形態では、プレフィルタ、フィルタ、較正器および/またはコントローラ12は、遠隔測定式特性モニタ送信器30と注入デバイス34の両方につながる補助デバイス内に位置する。補助デバイスの例は、引用により本明細書に組込まれる「HANDHELD PERSONAL DATA ASSISTANT (PDA) WITH A MEDICAL DEVICE AND METHOD OF USING THE SAME」という名称の2000年1月20日に出願された米国特許出願第09/487,423号明細書に記載されるような手持ち式(hand held)携帯情報端末、コンピュータ、遠隔測定式特性モニタ送信器30に取付けられてもよいモジュール、注入デバイス34に取付けられてもよいモジュール、引用により本明細書に組込まれる「EXTERNAL INFUSION DEVICE WITH REMOTE PROGRAMMING, BOLUS ESTIMATOR AND/OR VIBRATION CAPABILITIES」という名称の1999年6月17日に出願された米国特許出願第09/334,858号明細書(国際公開第00/10628号パンフレットとして発行された)に記載されるようなRFプログラマまたは同様なものを含む。特定の実施形態では、補助デバイスは、後較正フィルタ、ディスプレイ、レコーダおよび/または血糖計を含む。さらなる代替の実施形態では、補助デバイスは、ボタン、キーボード、タッチスクリーンおよび同様なものなどの、注入デバイス34および/または遠隔測定式特性モニタ送信器30に伝達される情報をユーザが付加するかまたは修正する方法を含む。
【０１９４】
特定の代替の実施形態では、補助デバイスは、分析物モニタおよびRFプログラマを備えたコンピュータである。分析物モニタは、遠隔測定式特性モニタ送信器30からRF信号を受信し、信号を格納し、必要であるときに、信号をコンピュータにダウンロードする。RFプログラマは、インスリン注入速度を再プログラムするための制御信号を注入デバイス34にデリバリーする。分析物モニタとRFプログラマは共に、別個の通信局内に設置される。通信局は、分析物モニタおよびRFプログラマと通信するためにIR送信器およびIR受信機を含む。センサ信号値は、遠隔測定式特性モニタ送信器30を介して、通信局のうちの1つに位置する分析物モニタに送信される。その後、センサ信号値は、IR受信機を通して、第1通信局およびコンピュータに伝達される。コンピュータは、1つまたは複数のフィルタ、較正器およびコントローラを通してセンサ信号値を処理して、コマンド22を生成する。コマンドは、第2通信局にデリバリーされ、通信局内のIR送信器によってRFプログラマにデリバリーされる。最後に、RFプログラマは、コマンド22を注入デバイス34に送信する。通信局、分析物モニタおよび注入デバイス34は、引用により本明細書に組込まれる「COMMUNICATION STATION FOR INTERFACING WITH AN INFUSION PUMP, ANALYTE MONITOR, ANALYTE METER OR THE LIKE」という名称の1999年9月29日に出願された米国特許出願第09/409,014号明細書(国際公開00/18449号パンフレットとして発行された)に記載されるタイプであってよい。あるいは、RFプログラマは省略されてもよく、注入デバイスは通信局内に設置されてもよく、または、注入デバイスはRFプログラマおよび/または通信局を使用することなくコマンドを受信してもよい。
【０１９５】
先の説明は本発明の特定の実施形態を述べるが、本発明の精神から逸脱することなく、多くの修正が行われてもよいことが理解されるであろう。添付特許請求の範囲は、本発明の真の範囲および精神内に入ることになるこうした修正をカバーすることが意図される。
【０１９６】
したがって、現在のところ開示される実施形態は、全ての点で、例証的であり、制限的でないと考えられ、本発明の範囲は、先の説明ではなく、添付特許請求の範囲によって指示され、したがって、特許請求の範囲の等価性の意味および範囲内に入る全ての変更が、本発明内に包含されることが意図される。
【符号の説明】
【０１９７】
10  グルコースセンサシステム
12  コントローラ
14  インスリンデリバリーシステム
16  センサ信号
18  血中グルコースレベル
20  身体
22  インスリンデリバリーコマンド
24  インスリン
26  センサ
30  プレフィルタ
34  注入ポンプ
41  フィルタ
68  A/D変換器
70  送信器
72  積分器
74  比較器
76  カウンタ
78  バッファ
80  クロック
96  セレクタ
98  パルス期間カウンタ
100  パルス期間クロック
102  単一パルスバッファ
306  電圧A/D変換器
308  クロック
310  バッファ
312  送信器
400  リザーバ
410  センサユニット(GODベースセンサ)
420  蠕動ローラ(可逆)
522  後コントローラリード/ラグ補償器
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２４Ｄ】
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【図２４Ｅ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
2010512945.tif 000119
【図３０】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
2010512945.tif 000122
【図３１Ｃ】
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【図３２】
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【図３３Ａ】
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【図３３Ｂ】
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【図３３Ｃ】
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【図３４Ａ】
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【図３４Ｂ】
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【図３５Ａ】
2010512945.tif 000130
【図３５Ｂ】
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【図３６Ａ】
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【図３６Ｂ】
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【図３７】
2010512945.tif 000134
【図３８】
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【図３９Ａ】
2010512945.tif 000136
【図３９Ｂ】
2010512945.tif 000137
【図４０】
2010512945.tif 000138
【図４１】
2010512945.tif 000139
【図４２】
2010512945.tif 000140
【図４７】
2010512945.tif 000141
【図４８】
2010512945.tif 000142
【図４３】
2010512945.tif 000143
【図４４】
2010512945.tif 000144
【図４５】
2010512945.tif 000145
【図４６】
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【国際調査報告】
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2010512945.tif 000148
2010512945.tif 000149
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