(57)【要約】本発明は、患者が最大下運動をしている間に、リガデノソンの静脈内（ＩＶ）ボーラス注射を用いて、冠動脈疾患を診断し、特徴づけるための心筋灌流画像化を実施するための方法に関する。本発明は、ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、患者が最大下運動をしている間、哺乳動物に少なくとも１０μｇの少なくとも１つの部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含む方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、前記患者が最大下運動をしている間、前記患者に少なくとも１０μｇの少なくとも１つの部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含む方法。
【請求項２】
前記患者に約１０００μｇ以下の前記部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記投与される部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストの量が約６００μｇを超える、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記投与される部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストの量が約１００μｇを超える、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記投与される部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストの量が約１０μｇ〜約６００μｇの範囲にある、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記Ａ２Ａアデノシン受容体が単一用量で投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが静脈内ボーラスによって投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが約１０秒未満で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記投与される部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストの量が約５００μｇを超える、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが約１００μｇ〜約５００μｇの範囲の量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが、ＣＶＴ−３０３３、リガデノソンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、前記患者が最大下運動をしている間に放射性核種および約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａ受容体アゴニストを投与することを含み、前記放射性核種および前記部分Ａ２Ａ受容体アゴニストの投与の後に前記心筋が血流の不十分な領域について検査される方法。
【請求項１３】
前記心筋検査が、前記部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが投与される時間から約１分以内に始まる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストの前記投与が冠動脈血流の少なくとも２．５倍の増加を引き起こす、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
冠動脈血流の前記少なくとも２．５倍の増加が、前記部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストの前記投与から約１分以内に達成される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記放射性核種および前記部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが別々に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記放射性核種および前記部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが同時に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
冠動脈血流の前記少なくとも２．５倍の増加の持続期間が約５分未満である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
冠動脈血流の前記少なくとも２．５倍の増加の持続期間が約３分未満である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、前記患者が最大下運動をしている間、リガデノソンを約１０〜約６００μｇの範囲の量で単一の静脈内ボーラスによって投与することを含む方法。
【請求項２１】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、前記患者が最大下運動をしている間、リガデノソンを約１００〜約５００μｇの範囲の量で単一の静脈内ボーラスによって投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者が低レベルの運動をしている間に、リガデノソンの静脈内（ＩＶ）ボーラス注射を用いて、冠動脈疾患を診断し、特徴づけるための心筋灌流画像化を実施するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
放射性核種剤による心筋灌流画像化（ＭＰＩ）は、冠動脈疾患を診断し、特徴づけるための心臓診療の不可欠な部分である［Ｖｅｒａｎｉら（１９９４年）Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ８巻：２２３〜２３０頁；Ｒｉｔｃｈｉｅら（１９９５年）Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ２５巻：５２１〜５２７頁；Ｇｉｂｂｏｎｓら（１９９９年）Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ３３巻：２０９２〜２１９７頁；Ｂｒａｕｎｗａｌｄら（２０００年）Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ３６巻：９７０〜１０６２頁；およびＥａｇｌｅら（１９９６年）Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ２７巻：９１０〜９４８頁を参照されたい］。
【０００３】
ＭＰＩは、２０１タリウム、９９ｍテクネチウム−セスタミビおよび９９ｍテクネチウム−テトロフォスミンなどの放射性医薬品が血流に従って分散する原理に基づく、非侵襲性の技術である。画像化プロトコルは、２セットの画像が得られることを必要とする：１つは安静時に得られ、２つ目は、冠動脈血流を増加させる条件、例えば運動または薬理学的ストレス剤（例えば、冠血管拡張薬）の投与の下で得られる（「ストレススキャン」）。薬理学的ストレス剤は、十分に運動をすることができない患者で用いられる。これらの剤は、冠動脈を拡張することによって、冠動脈血流を増加させる。
【０００４】
２００５年に、米国のストレスＭＰＩを受けた患者の４６％、またはほぼ４，３００，０００人の患者が、薬理学的剤アデノシンおよびジピリダモール（両方ともに血管拡張薬）、または強心薬ドブタミンで試験された（Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｍａｒｋｅｔ  Ｓｕｍｍａｒｙ  Ｒｅｐｏｒｔ．２００６年１１月、ＩＭＶ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，  Ｉｎｃ．）。運動の代わりに薬理学的ストレスを用いる最もよくある理由は、整形外科の問題、変時性機能不全、体調不良、左脚ブロックまたは右心室性ペーシング、および時折、関連する投薬を停止することができないことが原因である。
【０００５】
アデノシン、ジピリダモールおよびドブタミンは短時間注入液として投与され、その後、放射性医薬品の投与が続く。これらの剤は望ましくない副作用と関連しているので、あまり理想的ではない（Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉら、１９９８年、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ２８４巻：１０６６〜１０７３頁；Ｓｈｒｙｏｃｋら、１９９８年、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ９８巻：７１１〜７１８頁）。
【０００６】
アデノシンは、冠動脈Ａ２Ａアデノシン受容体を活性化することによって、冠血管拡張作用および冠動脈血流の増強を誘導する。アデノシンは、インビボで１０秒未満の半減期を有し、したがってアデノシン投与の停止後、血流は速やかに安静状態に戻る。これらの理由から、アデノシンは連続注入液として投与される。Ａ２Ａ受容体を介するその活性に加えて、アデノシンは、副作用プロフィール（房室ブロックおよび気管支痙攣を引き起こす可能性を含む）に寄与する他の３つのアデノシン受容体サブタイプ（Ａ１、Ａ２ＢおよびＡ３）を活性化することが知られている［Ａｄｅｎｏｓｃａｎ（アデノシン）添付文書（２０００年９月）。Ａｄｃｅｒｓｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．  Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｉｎｃ．、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  ＩＬ；Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖら、１９９７年、Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ４９巻：３８１〜４０２頁］。
【０００７】
ヌクレオシド輸送阻害剤であるジピリダモールは、細胞へのその輸送の阻害によってアデノシンの血漿レベルおよび組織レベルを高め、それによってそのクリアランスを減少させる。ジピリダモールはアデノシンのそれより長い半減期を有するので、ジピリダモールの副作用は長期間（時間）持続することができる。ジピリダモールのより長い作用持続時間のために、遅延型副作用についての患者の最適なモニタリングは、処置後の継続観察を必要とする。
【０００８】
運動をアデノシン試験と組み合わせること（「ＡｄｅｎｏＥｘ」）が画像の質を改善し、悪影響を減少させ、患者の受け入れを向上させることを、複数の研究が見出した（非特許文献１）。さらに、冠動脈疾患の検出感度も改善される証拠がある［非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；および非特許文献５］。ほとんどの先覚的研究室では、ＡｄｅｎｏＥｘは治療標準になっている（非特許文献６）。
【０００９】
血管拡張薬は米国のＭＰＩ研究の約１７％で運動と組み合わせられ（部門ＩＭＩ。Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｅｎｓｕｓ  Ｍａｒｋｅｔ  Ｓｕｍｍａｒｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ．Ｇｒｅｅｎｂｅｌｔ、ＭＤ、２００６年）、実際、組合せ試験がＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙの診療ガイドライン（Ｈｅｎｚｌｏｖａら、２００６年、「Ｓｔｒｅｓｓ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ａｎｄ  ｔｒａｃｅｒｓ」。掲載書：ＤｅＰｅｕｙ  ＥＧ編、Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ：  Ａ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ａｓｓｕｒａｎｃｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、：１７１）によって推奨されているが、アデノシンおよびジピリダモールのための食品医薬品局（ＦＤＡ）の表示適用には、運動と一緒の使用が含まれていない。
【００１０】
ＣＢＦを増加させるが末梢血流量をあまり増加させない、新しく、強力な部分Ａ２Ａアゴニストが同定された。部分Ａ２Ａアゴニスト、特にリガデノソンおよびＣＶＴ−３０３３は、投与されるときに迅速な開始および短い持続期間を有する。これらの新化合物の予想外で新たに特定された恩恵は、単一のボーラス静脈内注射で非常に少ない量で投与される場合、それらが非常に有益であるということである。部分Ａ２Ａ受容体アゴニストは、わずか１０μｇの量で、および６００μｇ以上の高い量で投与することができ、しかも、あるとしてもわずかな副作用で有効であることができる。最適な静脈内用量は、約１００〜約５００μｇの少なくとも１つの部分Ａ２Ａ受容体アゴニストを含む。一般的に約１４０μｇ／ｋｇ／分の速度で静脈内に連続的に投与されるアデノシンと比較すると、この量は予想外に少ない。アデノシンとは異なり、部分Ａ２Ａ受容体アゴニスト、特にリガデノソンおよびＣＶＴ−３０３３の同じ投薬量を、患者の体重に関係なくヒト患者に投与することができる。したがって、心筋画像化のための静脈内ボーラスによる部分Ａ２Ａ受容体アゴニストの単一の均一量の投与は、アデノシンの時間依存性および体重依存性投与よりも劇的に単純で、誤りを起こしにくい。
【００１１】
それらが患者の体重とは無関係に単一のボーラス投薬によって投与される事実に照らし、部分Ａ２Ａアゴニストは運動と組み合わせて使用するのに好適かつ安全であるだけでなく、それらはこの種の診断治療で特有の恩恵を提供することが今日発見されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｔｈｏｍａｓら、２０００年、Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ；７巻（５号）：４３９〜４６頁
【非特許文献２】Ｔｈｏｍａｓら、２００４年、Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．９４巻（２Ａ号）：３Ｄ〜１０Ｄ、考察１０Ｄ〜１１Ｄ
【非特許文献３】Ｓａｍａｄｙら、２００２年、Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．９巻：１８８〜１９６頁
【非特許文献４】Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、１９９９年、Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｃａｒｄｉｏ、６巻：６１２〜６１９頁
【非特許文献５】Ｐｅｎｎｅｌｌら、１９９５年、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏ、２５巻：１３００〜１３０９頁
【非特許文献６】Ｔｈｏｍａｓら、２００４年、Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．９４巻（２Ａ号）：３Ｄ〜１０Ｄ、考察１０Ｄ〜１１Ｄ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
以下は、本発明の態様である：
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、患者が最大下運動をしている間、哺乳動物に少なくとも１０μｇの少なくとも１つの部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含む方法。
【００１４】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、患者が最大下運動をしている間、患者に約１０００μｇ以下の部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含む方法。
【００１５】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、患者が最大下運動をしている間、部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを約１０〜約６００μｇの範囲の量で患者に投与することを含む方法。
【００１６】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種および約１０〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含み、Ａ２Ａアデノシン受容体が、患者が最大下運動をしている間に単一用量で投与される方法。
【００１７】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種および約１０〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含み、部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが、患者が最大下運動をしている間に静脈内ボーラスで投与される方法。
【００１８】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種および約１０〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含み、部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが、患者が最大下運動をしている間に約１０秒未満で投与される方法。
【００１９】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種および約１０〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含み、部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが、患者が最大下運動をしている間に約１０μｇを超える量で投与される方法。
【００２０】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種および約１０〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含み、部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが、患者が最大下運動をしている間に約１００μｇを超える量で投与される方法。
【００２１】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種および約１０〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含み、部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが、患者が最大下運動をしている間に６００μｇ以下の量で投与される方法。
【００２２】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種および約１０〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含み、部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが、患者が最大下運動をしている間に５００μｇ以下の量で投与される方法。
【００２３】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、患者が最大下運動をしている間に放射性核種および約１０〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含み、部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが約１００μｇ〜約５００μｇの範囲の量で投与される方法。
【００２４】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、患者が最大下運動をしている間に放射性核種および約１０〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含み、部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストは、ＣＶＴ−３０３３、リガデノソンおよびそれらの組合せからなる群から選択される方法。
【００２５】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、患者が最大下運動をしている間に放射性核種および約１０〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含み、放射性核種および部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストの投与の後に、心筋を不十分な血流の領域について検査する方法。
【００２６】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、患者が最大下運動をしている間に放射性核種および約１０〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含み、放射性核種および部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストの投与の後に、心筋を不十分な血流の領域について検査し、心筋検査が、部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが投与される時間から約１分以内に始まる方法。
【００２７】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、患者が最大下運動をしている間に放射性核種および約１０〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含み、部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストの投与が冠動脈血流の少なくとも２．５倍の増加を引き起こす方法。
【００２８】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、患者が最大下運動をしている間に放射性核種および約１０〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含み、部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストの投与が、部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストの投与から約１分以内に達成される冠動脈血流の少なくとも２．５倍の増加を引き起こす方法。
【００２９】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、患者が最大下運動をしている間に放射性核種および約１０〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含み、放射性核種および部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストは別々に投与される方法。
【００３０】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、患者が最大下運動をしている間に放射性核種および約１０〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含み、放射性核種および部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストは同時に投与される方法。
【００３１】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、患者が最大下運動をしている間に放射性核種および約１０〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含み、部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストの投与が、約５分未満の間冠動脈血流の少なくとも２．５倍の増加を引き起こす方法。
【００３２】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、患者が最大下運動をしている間に放射性核種および約１０〜約６００μｇの範囲の量の部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含み、部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストの投与が、約３分未満の間冠動脈血流の少なくとも２．５倍の増加を引き起こす方法。
【００３３】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、患者が最大下運動をしている間に、約１０〜約６００μｇの範囲の量のリガデノソンを単一の静脈内ボーラスで投与することを含む方法。
【００３４】
ヒト患者において血管拡張薬誘発性心筋ストレスの灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、患者が最大下運動をしている間に、約１００〜約５００μｇの範囲の量のリガデノソンを単一の静脈内ボーラスで投与することを含む方法。
【００３５】
上の方法のすべてにおいて、用量は、一般的に単一の静脈内ボーラスで投与される。
【００３６】
上の方法のすべてにおいて、少なくとも１つの放射性核種は、心筋画像化を促進するために、Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストの投与の前に、一緒にまたはその後に投与される。
【００３７】
すべての方法において、心筋機能不全には、冠動脈疾患、冠動脈拡張、心室機能不全、無疾患の冠血管および狭窄血管を通る血流の差、またはそれらの組合せが含まれる。
【００３８】
すべての方法において、心筋ストレス灌流画像化方法は、非侵襲性の画像化手順である。画像化は、シンチグラフィー、単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像化、灌流造影超音波心臓検査法、ディジタルサブトラクション血管撮影（ＤＳＡ）および超高速Ｘ線コンピュータ断層撮影法（ＣＩＮＥ  ＣＴ）、ならびにこれらの技術の組合せを含む方法によって実施することができる。
【００３９】
心筋ストレス灌流画像化方法のある実施形態では、心筋機能不全を検出する工程は、無病の冠血管と比較したときの、有病の冠血管の血管拡張能力を評価するために、ヒト患者の冠動脈血流速度を測定することを含む。
【００４０】
心筋ストレス灌流画像化方法の他の実施形態では、心筋機能不全を検出する工程は、無病の冠血管と比較したときの、有病の冠血管の血管拡張能力（予備能力）を評価することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】ＡｄｅｎｏＳｕｐおよびＲｅｇＥｘの後の心臓対バックグラウンド比を示す図である。データは、仰向きでアデノシンを投与（ＡｄｅｎｏＳｕｐ）された後に、低レベルの運動中にリガデノソン（ＲｅｇＥｘ）に交差された３９人の患者からのものである。提供するデータは、平均±標準偏差である。ｐ値は、ＡｄｅｎｏＳｕｐとＲｅｇＥｘとの間の差についてである（ウィルコクソンのマッチドペア符号付順位検定）
【図２】ＡｄｅｎｏＳｕｐスキャンとＲｅｇＥｘスキャンとの間の全体の画像品質の並列比較を示す図である。データは、仰向きでアデノシンを投与（ＡｄｅｎｏＳｕｐ）され、低レベルの運動中にリガデノソン（ＲｅｇＥｘ）を投与された３９人の患者からのものである。ｐ値は、ＡｄｅｎｏＳｕｐとＲｅｇＥｘとの間の差についてである（符号付検定、「同じ」カテゴリーを無視する）。
【図３】ＡｄｅｎｏＳｕｐスキャンとＲｅｇＥｘスキャンとの間の横隔下干渉に関する、画像品質の並列比較を示す図である。データは、仰向きでアデノシンを投与され（ＡｄｅｎｏＳｕｐ）、低レベルの運動中にリガデノソンを投与された（ＲｅｇＥｘ）３９人の患者からのものである。ｐ値は、ＡｄｅｎｏＳｕｐとＲｅｇＥｘとの間の差についてである（符号付検定、「同じ」カテゴリーを無視する）。
【図４】仰向きでのアデノシン心筋灌流画像化（ＡｄｅｎｏＳｕｐ）および低レベルの運動中のリガデノソン（ＲｅｇＥｘ）を受けた同じ患者における、画像品質および心臓対腸管比の差の代表例を示す図である。
【図５】ＡｄｅｎｏＳｕｐと比較して、ＲｅｇＥｘおよびＰｌｅＥｘについての患者の好みに関するアンケートの結果を示す図である。運動試験の後、６０人すべての患者に、「横になったときの試験と比較して運動試験はどうでしたか？」と尋ねた。ｐ値は、ＲｅｇＥｘ群およびＰｌｃＥｘ群での応答の比較である（コクラン−マンテル−ヘンツェル）。
【図６Ａ】心拍数に及ぼすＡｄｅｎｏＳｕｐ、ＲｅｇＥｘおよびＰｌｃＥｘの影響を示す図である。示すデータポイントは、平均±ＳＥＭを表す。運動の開始（０時）から４、６、８、１０、１４および２４分後に、運動中のリガデノソン投与（ＲｅｇＥｘ）の間の平均心拍数と運動中のプラセボ投与（ＰｌｅＥｘ）の間の平均心拍数を比較したｐ値は、＜０．０５であった。（ＡｄｅｎｏＳｕｐの時点は、ＲｅｇＥｘおよびＰｌｃＥｘに対するものとはわずかに異なった。したがって、個々の時点での比較は不可能であった）。
【図６Ｂ】収縮期血圧に及ぼすＡｄｅｎｏＳｕｐ、ＲｅｇＥｘおよびＰｌｅＥｘの影響を示す図である。示すデータポイントは、平均±ＳＥＭを表す。ＲｅｇＥｘとＰｌｃＥｘとの間のすべての比較のｐ値は、すべての時点で＞０．０５であった。（ＡｄｅｎｏＳｕｐの時点は、ＲｅｇＥｘおよびＰｌｃＥｘに対するものとはわずかに異なった。したがって、個々の時点での比較は不可能であった）。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
薬理学的心筋灌流画像化（ＭＰＩ）の間の最大下運動は、悪影響を低減させ、患者の受け入れ、画像品質を向上させ、血流欠損の検出感度を高めることができる。リガデノソンおよび他の部分アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストは、薬理学的ストレスＭＰＩ剤として活発な調査中で、現在では、薬理学的ＭＰＩの間に最大下運動と組み合わせた場合に、安全かつ有効であることが見出されている。
【００４３】
本発明の一部の実施形態では、心筋機能不全は、心筋灌流画像化によって検出される。画像化は、シンチグラフィー、単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像化、灌流造影超音波心臓検査法、ディジタルサブトラクション血管撮影（ＤＳＡ）および超高速Ｘ線コンピュータ断層撮影法（ＣＩＮＥ  ＣＴ）、ならびにこれらの技術の組合せを含む方法によって実施することができる。
【００４４】
部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストは、わずか１０μｇの量で、および６００μｇ以上の高い量で投与することができ、しかも、あるとしてもわずかな副作用で有効であることができる。最適な静脈内用量は、約１００〜約５００μｇの少なくとも１つの部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストを含む。一般的に約１４０μｇ／ｋｇ／分の速度で静脈内注入により連続的に投与されるアデノシンと比較すると、この量は予想外に少ない。アデノシンとは異なり、部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニスト、特にリガデノソンおよびＣＶＴ−３０３３の同じ投薬量を、患者の体重に関係なくヒト患者に投与することができる。したがって、心筋画像化のための静脈内ボーラスによる部分Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストの単一の均一量の投与は、アデノシンの時間依存性および体重依存性の投与よりも劇的に単純で、誤りを起こしにくい。
【００４５】
本発明の化合物、および／またはその誘導体を含む医薬組成物は、非経口投与のための溶液または凍結乾燥粉末として製剤化することができる。粉末は、適する希釈剤または他の薬学的に許容される担体の使用前添加によって再構成することができる。液体形態で用いる場合は、本発明の組成物は、好ましくは、緩衝された、等張性の水溶液に組み込まれる。適する希釈剤の例は、標準等張生理食塩水、標準５％デキストロース水溶液および緩衝酢酸ナトリウムまたは酢酸アンモニウムの溶液である。そのような液体製剤は非経口投与に適するが、経口投与のために用いることもできる。本発明の化合物を含む医薬組成物に対して、ポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたは当業者に公知である他の任意の賦形剤などの賦形剤を加えることが望ましいことがある。さらなる組成物は、その明細書全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第２００５／００２０９１５号で見ることができる。
【００４６】
本発明の方法で有用であり、Ａ２Ａアデノシン受容体に対する強力で選択的なアゴニストである第１群の化合物は、２−アデノシンＮ−ピラゾール化合物であり、式
【００４７】
【化１】
2010515081.tif 000002
を有し、式中、
Ｒ１＝ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６；
Ｒ２およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールからなる群から選択され、そこで、アルキルおよびアリール置換基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ２０およびＮ（Ｒ２０）２により任意選択で置換され、ただしＲ２が水素でない場合にはＲ４は水素であり、Ｒ４が水素でない場合にはＲ２は水素であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜１５アルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、そこで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、アルキル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基により任意選択で置換され、そこで、任意選択の置換されたヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールのアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮまたはＯＲ２０により任意選択で置換され；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、および、ハロ、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２の群から独立して選択される１〜２個の置換基により任意選択で置換されているＣ１〜１５アルキルからそれぞれ個々に選択され、そこで、任意選択の置換されたヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基のそれぞれは、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮおよびＯＲ２０により任意選択で置換され；
Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、そこで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２の群から独立して選択される１〜３個の置換基により任意選択で置換され、そこで、任意選択の置換されたヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基のそれぞれは、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールのアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮおよびＯＲ２０により任意選択で置換され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、そこで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、アルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基により任意選択で置換され；
Ｒ２２は、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、そこで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、アルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基により任意選択で置換されている。
【００４８】
本発明の関連する化合物群において、
Ｒ３は、Ｃ１〜１５アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、そこで、アルキル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０またはＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基により任意選択で置換され、任意選択の各ヘテロアリールおよびアリール置換基は、ハロ、アルキル、ＣＦ３、ＣＮおよびＯＲ２０により任意選択で置換され；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈならびに、１つの任意選択のアリール置換基および、ハロまたはＣＦ３により任意選択で置換された各任意選択のアリール置換基を含む、Ｃ１〜１５アルキルの群から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、そこで、アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基により任意選択で置換され、任意選択の各ヘテロアリールおよびアリール置換基は、ハロ、アルキル、ＣＦ３、ＣＮまたはＯＲ２０により任意選択で置換され；
Ｒ８は、水素およびＣ１〜１５アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびアリールからなる群から選択され、そこで、アルキルおよびアリール置換基は、１つのアルキル置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ２２は、１〜３個のアルキル基によりそれぞれ任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【００４９】
さらに別の関連する化合物群では、
Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８およびアリールからなる群から選択され、そこで、アリール置換基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３およびＯＲ２０からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基により任意選択で置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜８アルキルおよびアリールからなる群から選択され、そこで、アルキルおよびアリール置換基は、ハロ、アリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０からなる群から選択される１つの置換基により任意選択で置換され、そこで、任意選択の各アリール置換基は、ハロ、アルキル、ＣＦ３、ＣＮおよびＯＲ２０により任意選択で置換され；
Ｒ８は、水素およびＣ１〜８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される。
【００５０】
本発明のさらに別の関連する化合物群では、
Ｒ１＝ＣＨ２ＯＨ；
Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８および、ハロ、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＲ２０からなる群から選択される１つの置換基により任意選択で置換されているアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素およびＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ２０は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される。
【００５１】
この好ましい実施形態では、Ｒ３は、最も好ましくは−ＣＯ２Ｅｔおよび−ＣＯＮＨＥｔから選択される。
【００５２】
さらに別の関連する化合物群では、
Ｒ１＝−ＣＯＮＨＥｔ、
Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８およびアリールからなる群から選択され、そこで、アリールは、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＦ３またはＯＲ２０からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基により任意選択で置換され；
Ｒ７は、水素、および、ハロ、ＣＦ３、ＣＮまたはＯＲ２０からなる群から選択される１つの置換基により任意選択で置換されているＣ１〜８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され；Ｒ２０は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。
【００５３】
このより好ましい実施形態では、Ｒ８は好ましくは水素であり、Ｒ７は、好ましくは水素およびＣ１〜３からなる群から選択され、Ｒ２０は、好ましくは水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。
【００５４】
具体的な有用化合物は、
エチル１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−カルボキシレート、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾリル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［４−（４−メトキシフェニル）ピラゾリル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［４−（４−メチルフェニル）ピラゾリル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチルカルボキサミド、
１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−カルボン酸、
（１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、
（１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルカルボキサミド、
１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）カルボキサミド、
（１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−ｙ１］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］カルボキサミド、
エチル２−［（１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）カルボニルアミノ］アセテート、およびそれらの混合物
から選択される。
【００５５】
本発明の方法で有用であり、Ａ２Ａアデノシン受容体に対する強力で選択的なアゴニストである第２群の化合物は、２−アデノシンＣ−ピラゾール化合物であり、以下の式
【００５６】
【化２】
2010515081.tif 000003
を有し、式中、
Ｒ１は、前に定義した通りであり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、そこで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基により任意選択で置換され、そこで、任意選択の各ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールのアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮまたはＯＲ２０により任意選択で置換され；
Ｒ３’、Ｒ４’は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から個々に選択され、そこで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から個々に選択される１〜３個の置換基により任意選択で置換され、そこで、任意選択の各ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールのアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮまたはＯＲ２０により任意選択で置換され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２０およびＲ２２も、前に定義した通りであり、
ただしＲ１＝ＣＨ２ＯＨの場合、Ｒ３’はＨであり、Ｒ４’はＨであり、ピラゾール環はＣ４’を通して結合され、Ｒ２’はＨでない。
【００５７】
選択された化合物が以下の式：
【００５８】
【化３】
2010515081.tif 000004
の１つを有する場合、好ましくは、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２’は、水素、Ｃ１〜８アルキルからなる群から選択され、そこで、アルキルは、アリール、ＣＦ３、ＣＮからなる群から独立して選択される１つの置換基により任意選択で置換され、そこで、任意選択の各アリール置換基は、ハロ、アルキル、ＣＦ３またはＣＮにより任意選択で置換され；Ｒ３’およびＲ４’は、水素、メチルからなる群からそれぞれ独立して選択され、より好ましくは、Ｒ３’およびＲ４’はそれぞれ水素である。
【００５９】
本発明の化合物が以下の式：
【００６０】
【化４】
2010515081.tif 000005
を有する場合、好ましくは、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２’は、水素および、フェニルによって任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ２’は、ベンジルおよびペンチルから選択され；Ｒ３’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールからなる群から選択され、そこで、アルキルおよびアリール置換基は、ハロ、アリール、ＣＦ３、ＣＮからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基により任意選択で置換され、任意選択の各アリール置換基は、ハロ、アルキル、ＣＦ３またはＣＮにより任意選択で置換され；Ｒ４’は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ４’は水素およびメチルから選択される。
【００６１】
より具体的な化合物群は、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１−ペンチルピラゾール−４−イル）プリン−９イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（メチルエチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（３−フェニルプロピル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−ピラゾール−４−イルプリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−ペント−４−エニルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−デシルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（２−フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（２−シクロヘキシルエチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、およびそれらの組合せ
からなる群から選択される。
【００６２】
Ａ２Ａアデノシン受容体に対する非常に有用で、強力で選択的なアゴニストは、リガデノソン、または、下記式：
【００６３】
【化５】
2010515081.tif 000006
を有する（１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチルカルボキサミドである。
【００６４】
短期間の作用を有する選択的部分Ａ２Ａ−アデノシン受容体アゴニストとして有用な別の好ましい化合物は、下記式：
【００６５】
【化６】
2010515081.tif 000007
の化合物である。
ＣＶＴ−３０３３は、心臓科の画像化におけるアジュバントとして特に有用である。
【００６６】
上で特定された第１および第２の群の化合物は、それぞれの明細書は参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，４０３，５６７号および６，２１４，８０７号でさらに詳細に記載される。
【００６７】
以下の定義は、本明細書で用いる用語に適用される。
【００６８】
単独または組合せで、「ハロ」または「ハロゲン」は、すべてのハロゲン、すなわちクロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）を意味する。
【００６９】
「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。
【００７０】
「チオール」または「メルカプト」は、基−ＳＨを指す。
【００７１】
単独または組合せで、「アルキル」は、１〜２０個、好ましくは１〜１５個の炭素原子（特に定義されていない場合）を含む、アルカン由来の基を意味する。それは、直鎖アルキル、分枝状アルキルまたはシクロアルキルである。好ましくは、１〜１５個、より好ましくは１〜８個、さらにより好ましくは１〜６個、さらにより好ましくは１〜４個、最も好ましくは１〜２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなど。用語「低級アルキル」は、本明細書で、直前に記載した直鎖アルキル基を記載するために用いる。好ましくは、シクロアルキル基は、環１個あたり３〜８個、より好ましくは３〜６個の環員の単環式、二環式または三環式の環系、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどである。アルキルには、シクロアルキル部分を含有するかまたはそれによって中断される、直鎖または分枝状アルキル基も含まれる。直鎖または分枝状アルキル基は、任意の可能なポイントで結合されて、安定した化合物を生成する。これの例には、それに限定されないが、４−（イソプロピル）−シクロヘキシルエチルまたは２−メチル−シクロプロピルペンチルが含まれる。置換されたアルキルは、前に定義した直鎖アルキル、分枝状アルキルまたはシクロアルキル基であり、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基により任意選択で一基置換もしくは二基置換されたアミノ、アミジノ、アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基により任意選択で置換された尿素、アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基により任意選択でＮ−一基もしくはＮ，Ｎ−二基置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノなどの、１〜３個の基または置換基で独立して置換されている。
【００７２】
単独でまたは組合せで、「アルケニル」は、２〜２０個、好ましくは２〜１７個、より好ましくは２〜１０個、さらにより好ましくは２〜８個、最も好ましくは２〜４個の炭素原子、ならびに少なくとも１つ、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、最も好ましくは１つの炭素間二重結合を含む直鎖、分枝状または環状の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の場合、１つを超える炭素間二重結合の共役は、環に芳香性を与えるものでない。炭素間二重結合は、シクロプロピルを除いてシクロアルキル部分の中に含まれてもよく、または直鎖もしくは分枝状部分の中に含まれてもよい。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニルアルキルなどが含まれる。置換されたアルケニルは、前に定義した直鎖アルケニル、分枝状アルケニルまたはシクロアルケニル基であり、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基により任意選択で一基置換もしくは二基置換されたアミノ、アミジノ、アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基により任意選択で置換された尿素、アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基により任意選択でＮ−一基もしくはＮ，Ｎ−二基置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニルなどの、任意の可能なポイントで結合されて安定した化合物を生成する、１〜３個の基または置換基で独立して置換されている。
【００７３】
単独でまたは組合せで、「アルキニル」は、少なくとも１つ、好ましくは１つの炭素間三重結合を含む、２〜２０個、好ましくは２〜１７個、より好ましくは２〜１０個、さらにより好ましくは２〜８個、最も好ましくは２〜４個の炭素原子を含む、直鎖または分枝状の炭化水素を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが含まれる。置換されたアルキニルは、前に定義した直鎖アルキニルまたは分枝状アルケニルを指し、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基により任意選択で一基置換もしくは二基置換されたアミノ、アミジノ、アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基により任意選択で置換された尿素、アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基により任意選択でＮ−一基もしくはＮ，Ｎ−二基置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノなどの、任意の可能なポイントで結合されて安定した化合物を生成する、１〜３個の基または置換基で独立して置換されている。
【００７４】
「アルキルアルケニル」は、基−Ｒ−ＣＲ’＝ＣＲ’’’Ｒ’’’’を指し、式中、Ｒは低級アルキルまたは置換された低級アルキルであり、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’は、独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、置換された低級アルキル、アシル、アリール、置換されたアリール、ヘタリル（ｈｅｔａｒｙｌ）または置換されたヘタリルでよく、これらは下で定義される。
【００７５】
「アルキルアルキニル」は、基−ＲＣ≡ＣＲ’を指し、式中、Ｒは低級アルキルまたは置換された低級アルキルであり、Ｒ’は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アシル、アリール、置換されたアリール、ヘタリルまたは置換されたヘタリルであり、これらは下で定義される。
【００７６】
「アルコキシ」は、基−ＯＲを表し、式中、Ｒは低級アルキル、置換された低級アルキル、アシル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換されたシクロヘテロアルキルであり、これらは定義されている。
【００７７】
「アルキルチオ」は、基−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎ＝１〜２−Ｒを表し、式中、Ｒは低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキルまたは置換されたアラルキルであり、これらは本明細書で定義されている。
【００７８】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを表し、式中、Ｒは水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリールなどであり、これらは本明細書で定義されている。
【００７９】
「アリールオキシ」は、基−ＯＡｒを表し、式中、Ａｒはアリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリール基であり、これらは本明細書で定義されている。
【００８０】
「アミノ」は、基ＮＲＲ’を表し、式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘタリルまたは置換されたヘタリルでよく、これらは本明細書で定義され、またはアシルでもよい。
【００８１】
「アミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を表し、式中、ＲおよびＲ’は、独立して水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘタリル、置換されたヘタリルでよく、これらは本明細書で定義されている。
【００８２】
「カルボキシル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを表し、式中、Ｒは水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘタリルおよび置換されたヘタリルであり、これらは本明細書で定義されている。
【００８３】
単独でまたは組合せで、「アリール」は、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環のシクロアルキルと任意選択で炭素環縮合し、および／または、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基により任意選択で一基置換もしくは二基置換されたアミノ、アミジノ、アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基により任意選択で置換された尿素、アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基により任意選択でＮ−一基もしくはＮ，Ｎ−二基置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノなどの１〜３個の基または置換基により任意選択で置換されている、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００８４】
「置換されたアリール」は、１つまたは複数の官能基、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、ヘタリル、置換されたヘタリル、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどにより任意選択で置換されたアリールを指す。
【００８５】
「ヘテロ環」は、単一の環（例えば、モルホリノ、ピリジルもしくはフリル）または複数の縮合環（例えば、ナフタピリジル、キノキサリル、キノリニル、インドリジニルもしくはベンゾ［ｂ］チエニル）を有し、環の中に少なくとも１つのＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の炭素環式の基を指し、それらは、任意選択で、置換されなくても、または例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、ヘタリル、置換されたヘタリル、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換されてもよい。
【００８６】
単独でまたは組合せで、「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮの群から独立して選択される１つまたは複数、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、さらにより好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含み、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基により任意選択で一基置換もしくは二基置換されたアミノ、アミジノ、アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基により任意選択で置換された尿素、アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基により任意選択でＮ−一基もしくはＮ，Ｎ−二基置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノなどの、１〜３個の基または置換基により任意選択で置換されている、５個もしくは６個の環原子を含む単環式芳香環構造、または８〜１０個の原子を有する二環式芳香族の基を意味する。ヘテロアリールは、酸化されたＳまたはＮ、例えばスルフィニル、スルホニルおよび三級環窒素のＮ−オキシドも含むものとする。炭素または窒素原子は、安定した芳香環が保持されるようなヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフリル、インドリルなどである。置換されたヘテロアリールは、利用可能な炭素または窒素の位置で結合して安定した化合物を生成する置換基を含む。
【００８７】
単独でまたは組合せで、「ヘテロシクリル」は、環内の１〜３個の炭素原子がＯ、ＳまたはＮのヘテロ原子によって置換され、任意選択で５〜６員環のベンゾ縮合もしくは縮合したヘテロアリールであり、および／または、シクロアルキルの場合のように任意選択で置換されている、５〜１０個の原子を有する非芳香族シクロアルキル基を意味する。ヘテロシクリルは、酸化されたＳまたはＮ、例えばスルフィニル、スルホニルおよび三級環窒素のＮ−オキシドも含むものとする。結合点は、炭素原子または窒素原子の位置である。ヘテロシクリル基の例は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロインドリルなどである。置換されたヘテロシクリルは、利用可能な炭素または窒素の位置で結合して安定した化合物を生成する置換基窒素を含む。
【００８８】
「置換されたヘテロアリール」は、１つまたは複数の官能基、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘタリル、置換されたヘタリル、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどにより任意選択で一置換または多置換されたヘテロ環を指す。
【００８９】
「アラルキル」は、基−Ｒ−Ａｒを指し、式中、Ａｒはアリール基であり、Ｒは低級アルキルまたは置換された低級アルキル基である。アリール基は、任意選択で、置換されなくても、または例えば、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘタリル、置換されたヘタリル、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換されてもよい。
【００９０】
「ヘテロアルキル」は、基−Ｒ−Ｈｅｔを指し、式中、Ｈｅｔはヘテロ環基であり、Ｒは低級アルキル基である。ヘテロアルキル基は、任意選択で、置換されなくても、または例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘタリル、置換されたヘタリル、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換されてもよい。
【００９１】
「ヘテロアリールアルキル」は、基−Ｒ−ＨｅｔＡｒを指し、式中、ＨｅｔＡｒはヘテロアリール基であり、Ｒは低級アルキルまたは置換された低級アルキル基である。ヘテロアリールアルキル基は、任意選択で、置換されなくても、または例えば、ハロゲン、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘタリル、置換されたヘタリル、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換されてもよい。
【００９２】
「シクロアルキル」は、３〜１５個の炭素原子を含む二価の環式または多環式アルキル基を指す。
【００９３】
「置換されたシクロアルキル」は、例えばハロゲン、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘタリル、置換されたヘタリル、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどによる１つまたは複数の置換基を含むシクロアルキル基を指す。
【００９４】
「シクロへテロアルキル」は、環炭素原子の１つまたは複数が、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰ）で置換されたシクロアルキル基を指す。
【００９５】
「置換されたシクロヘテロアルキル」は、１つまたは複数の置換基、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘタリル、置換されたヘタリル、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどを含む、本明細書で定義されるシクロへテロアルキル基を指す。
【００９６】
「アルキルシクロアルキル」は、基−Ｒ−シクロアルキルを表し、式中、シクロアルキルはシクロアルキル基であり、Ｒは低級アルキルまたは置換された低級アルキルである。シクロアルキル基は、任意選択で、置換されなくても、または例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘタリル、置換されたヘタリル、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換されてもよい。
【００９７】
「アルキルシクロヘテロアルキル」は、基−Ｒ−シクロヘテロアルキルを表し、式中、Ｒは低級アルキルまたは置換された低級アルキルである。シクロヘテロアルキル基は、任意選択で、置換されなくても、または例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、カルボキシル、アセチレン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘタリル、置換されたヘタリル、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換されてもよい。
【００９８】
用語「最大下運動」および「低レベルの運動」は、薬理学的試験に差し回されるほとんどの患者（すなわち、運動により最大予想心拍数の８５％以上を達成すると予想されない患者）が実行できるであろうものであるが、所望の交感神経応答をまだ引き出すであろうものであるように設計された、任意の運動レジメンを指すために用いられる。
【００９９】
以下の実施例は本発明の代表例であるが、特許請求の範囲を限定するものと解釈されてはならない。
【実施例】
【０１００】
（実施例１）
方法
研究デザイン
この多施設研究では、臨床基準に基づく薬理学的ＭＰＩを必要とする対象に、登録後に仰向けの姿勢でアデノシン注入液（Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ社）１４０ｍｃｇ／ｋｇ／分を６分間投与し（ＡｄｅｎｏＳｕｐ）、その後、４分間の最大下運動（０％グレードで１．７ｍｐｈ）と、１．５分後の４００ｍｃｇリガデノソンのボーラス静脈内注射および２分後の９９ｍテクネチウム−セスタミビまたは対応するプラセボ（ＰｌｃＥｘ）からなる新規プロトコル（ＲｅｇＥｘ）に、二重盲検的に無作為化した（２：１）。
【０１０１】
無作為化の前に、各施設の委員会認定の核心臓専門医による解釈で、ストレススコア＞安静時スコアおよび５カテゴリースケールでストレススコア＞２である２つ以上のセグメントと定義される、可逆的な血流欠損の存在に基づいて患者を層化した。研究で患者を層化するために、および血流欠損の評価のために用いた５カテゴリースケールは、以下の通りであった：０＝正常；１＝トレーサ取り込みの軽度の減少、明らかな異常ではない；２＝取り込みの中程度の減少、明らかに異常；３＝取り込みの重度の減少；４＝取り込みが皆無。
【０１０２】
主な目的は、３つのプロトコルの血行力学、心臓リズムおよび悪影響を比較することによって、低レベルのストレスを受けている患者においてリガデノソンの全体的な安全性を評価することであった。さらに、アンケートを用いて患者の快適さおよび試験プロトコルの好みを比較することによって、患者の受け入れを判定した。盲検化された３人の読み取り専門家が、核コア研究室（Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  ＮｕｃＭｅｄ、Ｍｏｎｔｒｅａｌ、Ｃａｎａｄａ）でランダムに提示された灌流スキャンを独立して解釈した。心臓対肝臓の比および心臓対腸管の比の計算、ならびに全体的な画像品質および横隔下干渉に関する画像品質の読み取り専門家による目視評価によって、ＡｄｅｎｏＳｕｐとＲｅｇＥｘとの間で画像品質を具体的に比較した。並列目視比較によりＲｅｇＥｘとＡｄｅｎｏＳｕｐとの間で血流欠損の程度を定量的に、また定性的に比較するために、１７セグメントＭＰＩモデルがコア研究室の読み取り専門家によって用いられた。
【０１０３】
患者は、試験薬剤およびアデノシンの投与の前１２時間、メチルキサンチンを含有する食品および飲料を断つことを要求された。プロトコルは施設内審査委員会に承認され、すべての患者は書面でのインフォームドコンセントを提供した。
【０１０４】
画像化プロトコル
核画像化は、試験担当医の判断で、二重同位体プロトコルまたは２日９９ｍテクネチウム−セスタミビプロトコルを用いて実施された。しかし、体重＞２２０ポンドおよび肥満度指数＞３０ｋｇ／ｍ２の男性、ならびに体重＞２００ポンドおよび肥満度指数＞３０ｋｇ／ｍ２の女性は、２日プロトコルを受けることになっていた。単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）の画像化は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙガイドラインに従って、画像獲得および伝送のために標準化された。プロトコルは、試験群の患者への約８ｍＳｖの追加の放射線を要求し、対照（プラセボ運動）群の患者へは全く要求しなかった。
【０１０５】
二重同位体プロトコルは、別々の２日間に実施された。１日目に、患者は２０１タリウムによる安静時スキャンを受け、その後、９９ｍテクネチウム−セスタミビアデノシン−仰向きＭＰＩを受けることになっていた。その後の日に、患者は９９ｍテクネチウム−セスタミビ試験薬剤（すなわち、リガデノソンまたはプラセボ）最大下トレッドミル運動ＭＰＩを受けた。
【０１０６】
複数日９９ｍテクネチウム−セスタミビは、３日間にわたって実施された。１日目に、患者は９９ｍテクネチウム−セスタミビアデノシン仰向きＭＰＩ、または９９ｍテクネチウム−セスタミビ安静時スキャンを受けることになっていた。２日目に、患者は、安静またはストレスのいずれか初日に受けなかったものを受けることになり、３日目に、患者は９９ｍテクネチウム−セスタミビ試験薬剤（すなわち、リガデノソンまたはプラセボ）最大下トレッドミル運動ＭＰＩを受けた。２日目および３日目は、必ずしも１日目に連続的ではなかった。
【０１０７】
ストレスＭＰＩスキャンは、アデノシンまたは試験薬剤の開始の６０±１０分後に実施されることになっていた。各ＳＰＥＣＴ画像化の前に、総胆管を除外した肝臓の右上葉の上の２５平方ピクセルの領域、および心臓の中央下壁の５ピクセル下から開始する腸管の５×５ピクセル平方領域の、全左心室と規定される関心領域を、胸部および腹部の６０秒平面図から特定した。下壁灌流の解釈に及ぼす潜在的な有害作用のために、心臓下の腸管領域内の関心領域が選択された。具体的には、腸管の直接の重複部分、または下壁自体よりも大きな下壁直下の活性は、通常用いられるエッジ検出ソフトウェアに内在性の、下壁からのアーチファクトなカウントの減算をもたらし得る。
【０１０８】
患者
試験に登録されるために、患者は＞１８歳でなければならず、臨床的に示されたアデノシン薬理学的ストレスＳＰＥＣＴ  ＭＰＩが必要とされ、試験薬剤低レベル運動を実施するのに十分に運動できると判断された。妊娠中か、授乳しているか、または出産可能性のある女性患者は含まれなかった。一次除外基準は以下の通りであった：
１）経皮的冠動脈介入もしくは冠動脈バイパス移植による冠動脈再建の病歴、または、３ヵ月以内の急性心筋梗塞または不安定狭心症の文書化された病歴；
２）試験の間の、速度−圧生成物に影響を及ぼし得るアデノシン仰向きＭＰＩから７日以内の投薬の変更、またはそのような投薬の予想される変更；
３）管理されていない高血圧症（すなわち、＞２００／１２０ｍｍＨｇ）；
４）閉塞または重度の大動脈弁狭窄を伴う既知の肥大性心筋症；
５）非代償性うっ血心不全または心臓移植；
６）機能的人工ペースメーカを有した患者またはそれらの状態がもはや存在しない一時的な条件のために起こった患者の場合を除いて、洞不全症候群または第１度を超える房室ブロックの病歴；
７）喘息または他の気管支痙攣反応性気道疾患；ならびに
８）ジピリダモールの現在の使用、２４時間以内のアミノフィリンの使用、または４８時間以内のテオフィリンの使用。
【０１０９】
統計的方法
反復測定、混合モデルＡＮＯＶＡを用いて血圧、心拍数およびＥＣＧ間隔の変化を経時的に計算し、比較した（リガデノソン対プラセボ）。症候性低血圧、＞２０ｍｍＨｇの収縮期血圧低下、ＥＣＧ異常、および重度のもしくは関連する有害事象の発生率を、フィッシャーの直接法を用いて比較した。リガデノソンおよび低レベル運動の後の核ＭＰＩスキャンの品質を、符号検定を用いて同じ対象のアデノシン−仰向きＭＰＩスキャンと比較した。放射性トレーサ標的対バックグラウンド比を計算し、ウィルコクソンの符号付順位検定を用いて２つの画像化レジメンの間で比較した。血流欠損の半定量的スコアリング（合計ストレススコア（ＳＳＳ）、合計差スコア（ＳＤＳ）など）は、１７セグメント極性マップを用いて行い、２つの画像化レジメンの間の一致の質は、カテゴリー０〜３、４〜７、８〜１１および＞１２（ＳＳＳ）、ならびに０〜６、７〜１３および＞１４（ＳＤＳ）についてのコーエンのκを用いて評価した。
【０１１０】
可逆的血流欠損を有するセグメント数は、３人の読み取り専門家の中位数と規定された。対象の快適さおよび耐容性は４ポイントスケールを用いて評価し、レジメンは、平均スコアの同等性のコクラン−マンテル−ヘンツェル検定を用いて比較した。データは、特に明記しない限り平均（ＳＤ）で表す。統計分析は、ＳＡＳバージョン９．１を用いて行った。統計的有意差は、＜０．０５のｐ値と規定した。
【０１１１】
結果
合計６２人の患者が試験に登録され、アデノシンＭＰＩを受けた。これらの患者のうちの６０人は、その後リガデノソンＭＰＩ（ｎ＝３９）またはプラセボＭＰＩ（ｎ＝２１）に無作為化された。２人の患者は、それぞれアデノシンＭＰＩの６日前以内のβ遮断薬の開始、および選択的な撤回のために、アデノシンＭＰＩの後に無作為化されず、時期尚早に試験を終了した。リガデノソンＭＰＩに無作為化された３９人の患者のうち、２０人は可逆的血流欠損集団に、１９人は非可逆的血流欠損集団にいた。プラセボＭＰＩに無作為化された２１人の患者のうち、１０人は可逆的血流欠損集団に、１１人は非可逆的血流欠損集団にいた。無作為化された６０人の患者のすべては、６分間のアデノシン治療を完了し、試験薬剤で治療され、プロトコルに従って最大下運動を完了し、試験を完了した。
【０１１２】
患者の人口統計を表１に示す。プラセボを投与された人々と比較して、リガデノソンを投与された人々の間にはより高い女性の割合があった（５２％対２１％、ｐ＝０．０１１）。
【０１１３】
【表１】
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χ検定ｐ値は、分類変数、および連続変数のためのウィルコクソンの順位和検定ｐ値について示す。人種については、白色人種患者の割合を比較する。「うっ血心不全の病歴」は、うっ血心不全、左心室機能不全、心筋症および心臓肥大症の病歴を有する患者を含む。
【０１１４】
試験集団における心血管薬の使用頻度（表２）は、冠動脈疾患、高血圧症、うっ血心不全および糖尿病を含む既存の共存症の高頻度と一貫している（表１）。
【０１１５】
【表２】
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複数の薬剤を含んでいるカテゴリーについては、示す総数は、所与のカテゴリーの薬剤を投与された特有の患者数を表す。
【０１１６】
標的（心臓）対バックグラウンド比（心臓対肝臓、心臓対腸管、および心臓対肝臓＋腸管）は、ＡｄｅｎｏＳｕｐスキャンと比較してＲｅｇＥｘスキャンで有意により高かった（図１）。ＲｅｇＥｘおよびＡｄｅｎｏＳｕｐの、これらのスキャンの両方を受けた３９人の患者の間での平均（ＳＤ）心臓対肝臓比は、それぞれ０．８５（０．３４）および０．６５（０．２６）、ｐ＜０．００１であった。平均心臓対腸管比の比較値は、それぞれ１．１（０．３６）対０．９７（０．３４）、ｐ＜０．００１であり、心臓対肝臓＋腸管比のそれは、それぞれ０．９３（０．２６）および０．７２（０．１８）、ｐ＜０．００１であった。ＡｄｅｎｏＳｕｐを投与され、その後ＲｅｇＥｘに無作為化された３９人の患者からの研究の並列比較では、後者は、有意により良好な全体の画像品質（ｐ＝０．００２）および横隔下干渉に関する画像品質（ｐ＝０．００４）を有した（図２、３および４）。画像品質および標的対バックグラウンド比の差の代表例を、図４に示す。可逆的血流欠損は、ＲｅｇＥｘを投与された３９人の患者のうちの２５人（６４．１％）で検出され、ＡｄｅｎｏＳｕｐを投与された同じ３９人の患者のうちの２０人（５１．３％）で検出された［κ＝０．６４、９５％信頼区間、０．４０、０．８７］。
【０１１７】
ＲｅｇＥｘおよびＰｌｃＥｘの両方は、良好な耐容性を示した。４ポイントスケールで、それぞれ患者の５９％および９５％は、試験を「快適」と報告し、それぞれ４１％および５％は、「やや不快」と報告した。非常に不快、または極めて不快であると報告した患者はいなかった。ＡｄｅｎｏＳｕｐを投与された患者と比較して、ＲｅｇＥｘを投与された患者の７０％およびＰｌｃＥｘを投与された患者の９６％は、運動を伴う試験が「大幅に改善」または「いくらか改善」であると感じた（図５）。
【０１１８】
ＡｄｅｎｏＳｕｐの後、投薬された６２人の患者の９５％は、認められた因果関係に関係なく、あらゆる異常な徴候または症状と定義された、少なくとも１つの有害事象を経験した。ＲｅｇＥｘ（ｎ＝３９）およびＰｌｃＥｘ（ｎ＝２１）の後の対応する割合は、それぞれ７７％および３３％であった（表３）。呼吸困難は、ＡｄｅｎｏＳｕｐ（４１％）と比較してＲｅｇＥｘ（５４％）の間、より高い頻度（＞１０％の差）で起こった唯一の有害事象であった（精密マクネマーｐ＝０．２３）。
【０１１９】
【表３】
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ＡｄｅｎｏＳｕｐ、アデノシン仰向き心筋灌流画像化（ＭＰＩ）；ＰｌｃＥＸ、運動ＭＰＩを伴うプラセボ；ＲｅｇＥｘ、運動ＭＰＩを伴うリガデノソン。
【０１２０】
１人の患者はプロトコル定義の症候性低血圧（血圧低下に付随することがある同時発生の症状におそらく関係した血圧の十分な低下の発生と定義される）を発症し、これはアデノシン治療の後に起こった。ＡｄｅｎｏＳｕｐの後６０人中４人（６．７％）の患者で重度の有害事象（腹痛、胸痛、ＳＴ部分の低下、頸痛、頭痛および感覚異常）が発生し、ＲｅｇＥｘまたはＰｌｃＥｘの後にはどの患者にも発生しなかった。有害事象のために試験から除外された患者はおらず、どの患者も重大な有害事象を起こさなかった。
【０１２１】
ＰｌｃＥｘ（＋２８．９（ＳＥ  ３．７）ｂｐｍ）およびＡｄｅｎｏＳｕｐ（＋２１．０（ＳＥ  ２．５）ｂｐｍ）の後のピークＨＲと比較して、ＲｅｇＥｘの後のピーク心拍数は、それぞれ１３ｂｐｍおよび２１ｂｐｍ大きかった（それぞれｐ＝０．００６および＜０．００１）。これは、安静時ベースラインからの４１．９（ＳＥ  ２．７）ｂｐｍの増加であった。運動の開始から２４分間、心拍数はＰｌｃＥｘに対してＲｅｇＥｘの間有意により高いままであった（図６Ａ）が、２４分後までに、ＲｅｇＥｘおよびＰｌｃＥｘ患者のＨＲは、それぞれ、運動前ベースラインに対し＋４．６（ＳＥ  １．５）および−１．３３（ＳＥ  ２．１）ｂｐｍまで低下した。
【０１２２】
ＲｅｇＥｘおよびＰｌｃＥｘ群において、運動の間、収縮期血圧の類似した一過性の平均値の増加があった（図６Ｂ）。平均ＳＢＰのベースラインからの変化、ベースラインから最低ＳＢＰまでの変化および＞２０ｍｍＨｇのＳＢＰの低下を有する患者の割合を含む、血圧の前特定分析は、ＲｅｇＥｘとＰｌｃＥｘとの間、またはＲｅｇＥｘとＡｄｅｎｏＳｕｐとの間でいかなる重要な差も示さなかった。
【０１２３】
有害事象またはＥＣＧ所見と報告された不整脈が、ＡｄｅｎｏＳｕｐ単独後の３人の患者（心房細動、心房性頻拍および上室性不整脈）、およびＲｅｇＥｘ単独後の１人の患者（上室性頻拍）で起こった。２人の患者では、不整脈はＡｄｅｎｏＳｕｐおよびＲｅｇＥｘの両方の後に起こった：アデノシン後の心室性頻拍、心室性期外収縮および「心室性期外収縮媒介性の頻拍」、ならびにＲｅｇＥｘによる心室のカプレットおよびペースメーカ媒介性の頻拍。
【０１２４】
ＥＣＧ間隔に及ぼすＡｄｅｎｏＳｕｐ、ＲｅｇＥｘおよびＰｌｃＥｘの影響は、類似していた。ＲｅｇＥｘまたはＰｌｃＥｘの後に、第２度以上の房室ブロックの発生は見られなかった。１人の患者は、ＡｄｅｎｏＳｕｐの後に第２度の房室ブロックを発症した。
【０１２５】
考察
既存の冠動脈疾患を有する大きな割合の高齢患者を含む、この無作為化二重盲検プラセボおよび活性剤比較試験では、低レベルストレス試験の間の４００ｍｃｇのリガデノソンボーラスの投与は、可能でありかつ良好な耐容性を示した。ＡｄｅｎｏＳｕｐと比較して、全体の画像品質、心臓対腸管比および心臓対肝臓比、ならびに横隔下干渉に関する画像品質の並列比較は、ＲｅｇＥｘで有意に良好であった。
【０１２６】
さらに、少なくとも、標準の安静時仰向きアデノシン手法と比較して、併用した低レベルの運動−リガデノソンプロトコルでの感度は同等に良好なようであった。例えば、可逆的血流欠損は、ＲｅｇＥｘを投与された３９人の患者のうちの２５人（６４．１％）で検出され、ＡｄｅｎｏＳｕｐを投与された同じ３９人の患者のうちの２０人（５１．３％）で検出された［κ＝０．６４、９５％信頼区間、０．４０、０．８７］。また、彼らのアンケートによる自己報告ならびに有害事象のより低い頻度および低減した重症度に基づき、患者は、ＡｄｅｎｏＳｕｐよりもＲｅｇＥｘによく耐えるようであった。
【０１２７】
低レベル運動試験をアデノシンアゴニスト薬理学的ＭＰＩ剤と組み合わせる目的は、３つある。
１）アデノシンアゴニストの血圧低下作用および他の悪影響を相殺する交感神経応答を運動で誘導することによって、薬理学的剤の耐容性を向上させること；
２）腸管および肝臓よりも心臓への血流のより大きな相対的分配により画像品質を向上させる運動の恩恵を得ること；
３）虚血を検出する試験の感度を向上させること。
このパイロット試験の前に、リガデノソンは運動と併用して投与されていなかった。したがって、この試験の目的は、最大下運動試験と組み合わせたリガデノソンの実行可能性、耐容性および安全性、ならびに画像品質、検出可能な虚血の範囲および患者耐容性に対するその影響を探究することであった。この試験のために作成された運動レジメンは、薬理学的試験に差し回されるほとんどの患者（すなわち、運動により最大予想心拍数の８５％以上を達成すると予想されない患者）が実行できるものであるが、所望の交感神経応答をまだ引き出すものであるように設計された。試験は、適度の速度（１．７ｍｐｈ）および０％グレードで、４分間実施された。実際、すべての対象は、運動プロトコルを完了することができた。
【０１２８】
運動試験の血行力学的影響は、予想通りであった。アデノシンによる仰向き薬物単独試験と比較して、収縮期血圧の一過性の適度の（統計的に有意ではない）平均値の増加、および平均心拍数の有意な増加があった。リガデノソンと最大下運動試験との組合せは、プラセボによる最大下運動試験よりも平均最大心拍数を１分あたり１６．５拍動増加させた（リガデノソン投与群＋４０．２（１．５）ｂｐｍ対プラセボ投与群＋２３．７（２．１）ｂｐｍ）。プラセボに対する心拍数の差は経時的に低下し、その結果、リガデノソンの後のＨＲは、試験薬剤ボーラスから２４分後までに運動前ベースラインより＜５ｂｐｍ高かった。
【０１２９】
結論として、この無作為化比較パイロット試験は、リガデノソンを低レベルの運動と一緒に投与することの実行可能性および耐容性を初めて証明した。低レベルの運動をリガデノソンへ加えることは、運動をアデノシンに加える画像化プロトコルについて前に報告されたものに類似した、画像品質、患者受け入れおよび副作用に対する恩恵を提供するようである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４（ａ）−４（ｂ）】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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