(57)【要約】本発明は、シクロプロピル環が角度のある位置において置換されているある範囲の１−アリール−４−シクロプロピルピラゾール、並びに医薬的に受容可能なその塩及び溶媒和物、このような化合物を含んでなる組成物、その合成の方法、並びに寄生虫駆除剤としてのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリジン−２−イルメチル；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（１３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリジン−４−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３，５−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル；
１−（３−シアノ−５−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸エチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジクロロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−シクロプロピルエチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリミジン−５−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−シアノベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（２，２−ジクロロシクロプロピル）メチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル；
１−｛３−シアノ−５−［（３−シアノベンジル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
４−［（｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）メチル］ベンズアミド；
１−｛３−シアノ−５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（１−シアノシクロプロピル）メチル；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（２−フルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（３−フルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸アリル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−（４−シアノフェニル）エチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３，４，５−トリフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−メトキシベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−メチルベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−（トリフルオロメチル）ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，５−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，３−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，６−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，４−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−クロロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−フェニルエチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１，３−チアゾール−５−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−シアノ−３−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−（メチルスルホニル）ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２−メトキシエチル；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
１−（３−シアノ−５−｛［（２２−ジクロロシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛５−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−５−［（２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
２，２−ジクロロ−１−｛３−シアノ−５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸エチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチルカルバミン酸シクロプロピルメチル；及び
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
から選択される化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグ。
【請求項２】
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（１−シアノシクロプロピル）メチル；及び
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−シクロプロピルエチル；
から選択される、請求項１に記載の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグ。
【請求項３】
以下の式（ＬＸ）：
【化１】
2010513261.tif 000062
［式中、
Ｒ１は、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＳＦ５から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、両方ともＨ、両方ともＦ、又は両方ともＣｌであり；そして
Ｒ９Ａは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立に選択される３個までの基によって、所望により置換されていてもよいフェニルであるか、或いは
Ｒ９Ａは、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、及びチアゾリルから選択されるヘテロアリールである；］
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ９Ａが、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及び−ＳＯ２ＣＨ３から独立に選択される３個までの基によって所望により置換されていてもよいフェニルであるか、或いは
Ｒ９Ａが、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、及びチアゾリルから選択されるヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ＳＦ５である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
有効な量の請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物で、動物を治療することを含んでなる、寄生虫の感染の治療の方法。
【請求項９】
動物における寄生虫の感染を治療するための医薬の製造における、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
ａ）  請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物；及び
ｂ）  第２の寄生虫駆除剤；
を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
宿主動物における寄生虫の外寄生の治療の、前記宿主動物に：
ａ）  治療的に有効な量の請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物；及び
ｂ）  第２の寄生虫駆除剤；
を、同時、連続又は別個投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
動物における寄生虫感染を治療するための医薬の製造における：
ａ）  請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物；及び
ｂ）  第２の寄生虫駆除剤；
の使用。
【請求項１３】
第２の寄生虫駆除剤が駆虫剤である、請求項１０、１１又は１２のいずれか１項に記載の医薬組成物、方法又は使用。
【請求項１４】
前記駆虫剤が大環状ラクトンである、請求項１３に記載の医薬組成物、方法又は使用。
【請求項１５】
前記大環状ラクトンが、ミルベマイシン又はその誘導体である、請求項１４に記載の医薬組成物、方法又は使用。
【請求項１６】
前記ミルベマイシン又はその誘導体がミルベマイシンオキシムである、請求項１５に記載の医薬組成物、方法又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年６月１５日に出願された米国特許仮出願６０／６９０，６５１の利益を主張するものである、現在系属中の２００６年６月１４日に出願された米国特許出願１１／４５３，０５３の一部継続出願である。
【０００２】
本発明は、寄生虫駆除特性を有するピラゾール誘導体に関する。興味ある化合物は、Ｃ４−（シクロプロピル）アリールピラゾールであり、そして更に特別に本発明は、１−アリール−４−シクロプロピルピラゾールに関し、ここにおいて、シクロプロピル環は、角度のある位置で置換されている。このような化合物は、寄生虫駆除特性を有するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
国際特許出願公開（ＷＯ）９８／２４７６７、欧州特許出願公開（ＥＰ）９３３３６３、欧州特許出願公開（ＥＰ）９５９０７１及び国際特許出願公開（ＷＯ）２００５／０６０７４９は、全て節足動物の制御のための寄生虫駆除活性を有するアリールピラゾールを記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際特許出願公開（ＷＯ）９８／２４７６７
【特許文献２】欧州特許出願公開（ＥＰ）９３３３６３
【特許文献３】欧州特許出願公開（ＥＰ）９５９０７１
【特許文献４】国際特許出願公開（ＷＯ）２００５／０６０７４９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
然しながら、従来の技術の化合物は、寄生虫に対する良好な活性又は長期の作用を常には示さない。同様に、従来の技術の寄生虫駆除剤のいくつかは、狭い範囲の寄生虫に対してのみ有用である。ある場合には、これは治療される動物中の、化合物の低いバイオアベイラビリティーに起因することができ、そしてこれは、更に不良な活性に導くこともできる。従来の技術の化合物の特性の各種の負利益を克服する、又はそれを改良することが本発明の目的である。従って、寄生虫に対する従来の技術の化合物対して同一又は改良された活性を有するアリールピラゾールを提供することが本発明の目的である。更にその活性を維持又は改良する一方、改良されたバイオアベイラビルティーを持つアリールピラゾール化合物を提供することが本発明の目的である。本発明の化合物は、その作用強度及び有効性を証明する試験の結果によって示される広い範囲の節足動物を制御するための特に良好な能力を有する。特に、本発明の化合物は、ノミに対して同様な従来の技術の化合物より有意に良好に活性である。
【０００６】
長期の作用を持つ化合物を提供することが、更なる目的である。驚くべきことに、化合物のバイオアベイラビリティーを改良することが、その作用の期間に否定的に影響しないことが見出された。延長された作用の期間は、一般的に、宿主哺乳動物のｉｎ  ｖｉｖｏの化合物の延長された半減期に起因する。
【０００７】
本発明の化合物が、改良された薬物動態学的特性、改良された安全性、改良された持続性及び改良された安定性を有しなければならないことも更に好ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
従って、本発明の第１の側面によれば、以下の式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2010513261.tif 000002
【００１０】
［式中：
Ｘは、ＣＲ１０又はＮから選択され；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルカノイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ｈｅｔ、フェニル、ＳＦ５及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択され；
Ｒ２は、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｈｅｔ、フェニル、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂから選択されるか；
或いはＲ２は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジＣ１−６アルキルアミノから選択され、これらのそれぞれは、化学的に可能な場合、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８ハロシクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６ハロアルキル、アミノ、ＮＲｃＲｄ、ｈｅｔ、フェニル及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により、そして独立に更に置換されていることができ；
Ｒａ及びＲｂは、水素、ｈｅｔ、フェニル、及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１から独立に選択されるか；
或いはＲａ及びＲｂのいずれか一つ又は両方は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、及びＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立に選択され、このＲａ又はＲｂのそれぞれは、化学的に可能な場合、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８ハロシクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６ハロアルキル、アミノ、ＮＲｃＲｄ、ｈｅｔ、フェニル及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により、そして独立に更に置換されていることができ；
或いはＲａ及びＲｂは、これらが接続しているＮ原子と一緒に、３ないし７員の飽和、部分的に飽和、不飽和又は芳香族の複素環を形成することができ、これは、一つ又はそれより多い更なるＮ、Ｏ或いはＳ原子を所望により含有することができ、そしてこれは、化学的に可能な場合、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８ハロシクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６ハロアルキル、アミノ、ＮＲｃＲｄ、ｈｅｔ、フェニル及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により更に置換されていることができ；
或いはＲ２及びＲｅは、Ｒｅが接続しているＮ原子と一緒に、６ないし７員の飽和、部分的に飽和、又は不飽和の複素環を形成することができ、これは、一つ又はそれより多い更なるＮ、Ｏ或いはＳ原子を所望により含有することができ、そしてこれは、化学的に可能な場合、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８ハロシクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６ハロアルキル、アミノ、ＮＲｃＲｄ、ｈｅｔ、フェニル及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により更に置換されていることができ；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ニトロ、フェニル、及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１から独立に選択されるか；
或いはＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のいずれか一つ又はそれより多くは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、アミノから独立に選択され、このＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、化学的に可能な場合、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びアミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により、そして独立に更に置換されていることができ；
そしてここで、二つより多くないＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ニトロ、フェニル、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、及びアミノから選択され；
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択され、ここで、Ｒ７がＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである場合、Ｒ７は、一つ又はそれより多いハロ置換基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ８は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ニトロ、ハロ、ｈｅｔ、フェニル及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択されるか；
或いはＲ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、及びＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから選択され、このＲ８は、化学的に可能な場合、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８ハロシクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６ハロアルキル、アミノ、ＮＲｃＲｄ、ｈｅｔ、フェニル及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により、そして独立に更に置換されていることができ；
或いはＲ８は、アミノであり、このＲ８は、化学的に可能な場合、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８ハロシクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６ハロアルキル、ｈｅｔ、フェニル及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により、そして独立に更に置換されていることができ；
Ｒ９は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ニトロ、ｈｅｔ、フェニル、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１及びＮＲｅＲｆから選択されるか；
或いはＲ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから選択され、このＲ９は、化学的に可能な場合、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８ハロシクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６ハロアルキル、アミノ、ＮＲｃＲｄ、ｈｅｔ、フェニル及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により、そして独立に更に置換されていることができ；
Ｒｅ及びＲｆは、水素、ｈｅｔ、フェニル及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１から独立に選択されるか；
或いはＲｅ及びＲｆのいずれか一つ又は両方は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３−８シクロアルキルから独立に選択され、このＲｅ及びＲｆのそれぞれは、化学的に可能な場合、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８ハロシクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６ハロアルキル、アミノ、ＮＲｃＲｄ、ｈｅｔ、フェニル及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により、そして独立に更に置換されていることができ；
或いはＲｅ及びＲｆは、これらが接続しているＮ原子と一緒に、３ないし７員の飽和、部分的に飽和、不飽和又は芳香族の複素環を形成することができ、これは、一つ又はそれより多い更なるＮ、Ｏ或いはＳ原子を所望により含有することができ、そしてこれは、化学的に可能な場合、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８ハロシクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６ハロアルキル、アミノ、ＮＲｃＲｄ、ｈｅｔ、フェニル及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により更に置換されていることができ；
或いはＲｅ及びＲ２は、これらが接続している原子と一緒に、６ないし７員の複素環を、先に記載したように形成することができ；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択され、ここで、Ｒ１０がＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである場合、これは、一つ又はそれより多いハロ置換基によって所望により置換されていることができ；
Ｒｃ及びＲｄのそれぞれは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６ハロアルカノイル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ｈｅｔ、フェニル及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１から独立に選択されるか；
或いはＲｃ及びＲｄは、これらの少なくとも一つが接続しているＮ原子と一緒に、３ないし７員の飽和、部分的に飽和、不飽和又は芳香族の複素環を形成することができ、これは、一つ又はそれより多い更なるＮ、Ｏ或いはＳ原子を所望により含有することができ；
それぞれのｎは、０、１又は２であり；
それぞれのＲ１１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びジＣ１−６アルキルアミノから独立に選択され；
それぞれのフェニルは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１１、及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１からなる群から選択される一つ又はそれより多い更なる置換基によって所望により置換されていることができ；
そしてそれぞれのｈｅｔは、芳香族又は非芳香族、不飽和、部分的に飽和或いは飽和である４ないし７員の複素環を独立に表し、そしてこれは、窒素、Ｎ−オキシド、酸素、硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を含有し、そしてここにおいて、前記複素環は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及びＮＲｇＲｈから選択される一つ又はそれより多い置換基で、原子価が許容する場合所望により置換されていてもよく、ここで、Ｒｇ及びＲｈは、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ２−６アルケニル独立に選択され、そしてここで、上記の基のそれぞれは、化学的に可能な場合、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８ハロシクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、フェニル及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１から独立に選択される一つ又はそれより多い所望による置換基を含むことができる；］
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグが提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
好ましくは、Ｒ１は：シアノ；Ｃ１−６ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル又はｉ−Ｃ３Ｆ７；Ｃ１−６ハロアルコキシ、例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ；ＳＦ５；及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択され、ここで例えば、Ｒ１１は、Ｃ１−６ハロアルキルであって、例えば（トリフルオロメチル）チオ、（トリフルオロメチル）スルフィニル又は（トリフルオロメチル）スルホニルを形成する。更に好ましくはＲ１は、Ｃ１−６ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、例えばジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシ、並びにＳＦ５から選択される。なお更に好ましくは、Ｒ１は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、又はＳＦ５から選択される。最も好ましくは、Ｒ１は、ＳＦ５である。
【００１２】
適当には、Ｒ２は：シアノ；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；ｈｅｔ、例えば１−オキサ−３、４−ジアゾリル又はチアゾリル［このｈｅｔは、今度は、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル又はエチルで置換されて、例えば５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルを形成することができる］；及びＲ１１が、Ｃ１−６アルキル、例えば、例えばメチルチオ、メチルスルフィニル又はメチルスルホニルを形成するメチル或いはエチル、例えばアミノスルホニルを形成するアミノ、及び例えば（ジメチルアミノ）スルホニルを形成するジＣ１−６アルキルアミノ、例えばジメチルアミノから選択されるＳ（Ｏ）ｎＲ１１；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル［このＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルは、今度は、ハロ、例えばクロロ又はフルオロで所望により置換されて、例えばフルオロメトキシカルボニル又はトリフルオロメトキシカルボニルを形成することができる］；並びにアミノから選択される。
【００１３】
同等に適したＲ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂから選択され、ここでＲａ及びＲｂは：アミノカルボニル又はアミノカルボノチオイルを形成する水素；Ｒ１１がＣ１−６アルキル、例えば、例えば［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニルを形成するメチル又はエチルであるＳ（Ｏ）ｎＲ１１；及びＣ３−８シクロアルキル、例えば、例えば（シクロプロピルアミノ）カルボニルを形成するシクロプロピルから独立に選択される。同等に適したＲａ及びＲｂは、Ｃ１−６アルキル、例えば、例えば（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、（エチルアミノ）カルボニル、（プロピルアミノ）カルボニル、（イソプロピルアミノ）カルボニル、又は（イソブチルアミノ）カルボニルを形成するメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はイソブチルから独立に選択され、このＣ１−６アルキルは、今度は：ハロ、例えば、例えば［（トリフルオロメチル）アミノ］カルボニル又は［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニルを形成するフルオロ；例えば［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル又は［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］カルボニルを形成するヒドロキシ；例えば［（１−メトキシエチル）アミノ］カルボニル又は［（１−イソプロポキシプロピル）アミノ］カルボニルを形成するＣ１−６アルコキシ；Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、例えば［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニルを形成するシクロプロピル；或いは、ｈｅｔ、例えば、例えば［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル、［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］カルボニル、又は［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］カルボニルを形成するピリジニル、或いは例えば、［（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）アミノ］カルボニルを形成する１，２，４−トリアゾリルから選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていることができ、この１，２，４−トリアゾリルは、例えばＣ１−６アルキル、例えばメチルで所望により更に置換されて、例えば｛［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］アミノ｝カルボニルを形成することができる。
【００１４】
Ｒａ及びＲｂが、これらが接続しているＮ原子と一緒に、一つ又はそれより多い更なるＮ、Ｏ或いはＳ原子を所望により含有していることができる３ないし７員の飽和、部分的に飽和、不飽和又は芳香族の複素環を形成する場合、この環は、適当には飽和のピロリジニル環である。
【００１５】
Ｒ２及びＲｅが、Ｒｅが接続しているＮ原子と一緒に、一つ又はそれより多い更なるＮ、Ｏ或いはＳ原子を所望により含有していることができる６ないし７員の飽和、部分的に飽和、又は不飽和の複素環を形成する場合、Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂから選択され、ここにおいて、そのときＲａ及びＲｂが、これらが接続しているＮ原子と一緒に、一つ又はそれより多い更なるＮ、Ｏ或いはＳ原子を所望により含有していることができる６ないし７員の飽和、部分的に飽和又は不飽和の複素環を形成することが好ましい。適当には、この環は、部分的に不飽和の１，３−ジアゼパニルであって、これはＣ１−６アルキル、例えばメチルによって更に置換されて、例えば７’−メチル−５’−オキソ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］ジアゼピンを形成することができる。
【００１６】
好ましくはＲ２は：シアノ；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；ｈｅｔ、例えば１−オキサ−３，４−ジアゾリル又はチアゾリル［この１−オキサ−３，４−ジアゾリルは、今度はＣ１−６アルキル、例えばメチルで置換されていることができる］；Ｒ１１がＣ１−６アルキル、例えばメチル又はエチル、アミノ、及びジＣ１−６アルキルアミノから選択されるＳ（Ｏ）ｎＲ１１；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル［このＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルは、今度はハロ、例えばクロロ又はフルオロで所望により置換されていることができる］；並びにアミノから選択される。更なる好ましい化合物は、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂから選択されるものを含み、ここにおいて、Ｒａ及びＲｂは：水素；Ｒ１１がＣ１−６アルキル、例えばメチル又はエチルであるＳ（Ｏ）ｎＲ１１；Ｃ３−８シクロアルキル例えばシクロプロピル；及びＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチルから独立に選択され、このＣ１−６アルキルは、今度はハロ、例えばフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、例えばシクロプロピル、又はｈｅｔ、例えばピリジニル、或いは１，２，４−トリアゾリルから選択される一つ又はそれより多い基で所望により置換されていることができ、この１，２，４−トリアゾリルは、例えばＣ１−６アルキル、例えばメチルで所望により更に置換されていることができる。
【００１７】
なお更に好ましくは、Ｒ２は：シアノ；Ｒ１１がＣ１−６アルキル、例えばメチル又はエチルであるＳ（Ｏ）ｎＲ１１；並びにＲａが水素であり、そしてＲｂが水素、及びＣ１−６アルキル、例えばメチル又はイソプロピルから選択されるＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、このＣ１−６アルキルは、ｈｅｔ、例えばピリジニルで所望により置換されて、例えば［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］カルボニルを形成することができる。
【００１８】
最も好ましくは、Ｒ２は、Ｒａ及びＲｂの両方が水素であるＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである。
【００１９】
適当には、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は：水素；ハロ、例えばクロロ又はフルオロ；又はＣ１−４アルキル、例えばメチルからそれぞれ独立に選択され、このＣ１−４アルキルは、クロロ又はフルオロから独立に選択される１ないし５個のハロ基によって所望により置換されて、例えばトリフルオロメチルを形成していてもよい。好ましくは、Ｒ３及びＲ４は：水素；クロロ；フルオロ；及びＣ１−４アルキル、例えばメチルから独立に選択され、このＣ１−４アルキルは、１ないし５個のハロ基によって所望により置換されていてもよく、そしてＲ５及びＲ６の両方は、水素である。更に好ましくは、Ｒ３及びＲ４の両方は互いに同一であり、そして：水素；フルオロ；クロロ；及びメチルから選択され、そしてＲ５及びＲ６の両方は、水素である。最も好ましくは、Ｒ３及びＲ４の両方は互いに同一であり、そして：水素；フルオロ；及びクロロから選択され、そしてＲ５及びＲ６の両方は、水素である。
【００２０】
適した化合物は、Ｒ７がハロである場合、好ましいハロ置換基がフルオロ、クロロ又はブロモであるものを含む。更なる適した化合物は、Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシが一つ又はそれより多いハロ置換基で所望により置換されているＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである場合、好ましいハロ置換基がフルオロ、クロロ又はブロモであるものを含む。好ましいＲ７は、クロロ、又はフルオロから選択される。最も好ましくは、Ｒ７は、クロロである。
【００２１】
適当には、Ｒ８は：シアノ；ハロ、例えばクロロ又はフルオロ；Ｃ１−６アルキル、例えばメチル又はエチル［このＣ１−６アルキルは、一つ又はそれより多いフルオロ基で所望により置換されて、例えばトリフルオロメチルを形成することができる］；及びＣ１−６アルカノイル、例えばアセチル又はプロパノイル［このＣ１−６アルカノイルは、例えばＲ１１が、Ｃ１−６アルキル、例えば、例えば（メチルチオ）カルボニルを形成するメチル又はエチル、例えばトリフルオロアセチルを形成するハロ、例えばクロロ又はフルオロ、或いは例えば２−エトキシ−２−オキソエチルを形成するＣ１−６アルコキシであるＳ（Ｏ）ｎＲ１１から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる］から選択される。
【００２２】
好ましくは、Ｒ８は：シアノ；Ｃ１−６アルキル、例えばメチル［このＣ１−６アルキルは、一つ又はそれより多いフルオロ基で所望により置換されていることができる］；及びＣ１−６アルカノイル、例えばアセチル［このＣ１−６アルカノイルは、例えばＲ１１が、Ｃ１−６アルキルであるＳ（Ｏ）ｎＲ１１によって所望により置換されていることができる］から選択される。最も好ましくは、Ｒ８は、シアノである。
【００２３】
適当には、Ｒ９は：水素；ヒドロキシ；シアノ；ハロ、例えばクロロ又はフルオロ；ｈｅｔ、例えばピラジニル、イミダゾリル、或いは例えばピリジン−２−イル又はピリジン−４−イルを形成するピリジニル［ここで適当には、このピリジニルは、例えばオキソで更に置換されて、例えば１−ヒドロキシ−ピリジニルを形成することができる］；フェニル［このフェニルは、今度は：例えば４−フルオロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルを形成することができるハロ、例えばクロロ又はフルオロ、及び例えば４−（メチルスルホニル）フェニルを形成する例えばＲ１１がメチルであるＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる］；並びに例えばメチルチオ、メチルスルフィニル、又はメチルスルホニルを形成する例えばＲ１１がメチルであるＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択される。
【００２４】
更なる適した化合物は、Ｒ９が、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、又はｔｅｒｔ−ブチルであるものを含み、このＣ１−６アルキルは、今度は：例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロエチルを形成することができるハロ、例えばフルオロ又はクロロ；Ｃ１−６アルキル、例えば、例えばｔ−ブチルメチルを形成するｔ−ブチル；Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はシクロプロピルエチルを形成するシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル；Ｃ１−６アルコキシ、例えば、例えばメトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル又はエトキシエチルを形成するメトキシ又はエトキシ；ｈｅｔ、例えば、例えばピラジニルメチル又はピラジニルエチルを形成するピラジニル、例えば（１Ｈ−イミダゾリル）メチル又は（１Ｈ−イミダゾリル）エチルを形成するイミダゾリル、例えば（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル又は（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチルを形成する１，２，４−トリアゾリル、或いは例えばピリジン−２−イルメチル、ピリジン−２−イルエチル、ピリジン−４−イルメチル又はピリジン−４−イルエチルを形成するピリジニル［ここで、適当にはこのピリジニルは、例えばオキシで更に置換されて、例えば（１−ヒドロキシ−ピリジニル）メチル又は（１−ヒドロキシ−ピリジニル）エチルを形成ことができる］；例えばベンジル又はフェニルエチルを形成するフェニル［このフェニルは、今度は、ハロ、例えば、例えば４−フルオロベンジル、（４−フルオロフェニル）エチル、３，４−ジフルオロベンジル又は（３，４−ジフルオロフェニル）エチルを形成するクロロ又はフルオロ、例えば（トリフルオロメチル）ベンジル又は［（トリフルオロメチル）フェニル］エチルを形成する一つ又はそれより多いハロ基、例えばクロロ又はフルオロによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、或いは例えば４−（メチルスルホニル）ベンジル又は［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチルを形成する例えばＲ１１がメチルであるＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる］；−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、例えば、例えば２−エトキシ−２−オキソエチルを形成するエトキシカルボニル；例えばアミノメチル又はアミノエチルを形成するアミノ；Ｃ１−６アルキルアミノ、例えば、例えば（メチルアミノ）メチル、（メチルアミノ）エチル、（エチルアミノ）メチル又は（エチルアミノ）エチルを形成するメチルアミノ；及び例えば（メチルチオ）メチル、（メチルチオ）エチル、（メチルスルフィニル）メチル、（メチルスルフィニル）エチル、（メチルスルホニル）メチル、又は（メチルスルホニル）エチルを形成する例えばＲ１１がメチルであるＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる。
【００２５】
更なる適した化合物は、Ｒ９が：Ｃ２−６アルケニル、例えばエテニル［このＣ２−６アルケニルは、ｈｅｔ、例えばピラジニル、１，３，４−トリアゾリル、イミダゾリル、又はピリジニル、或いはフェニル（このフェニルは、例えばハロ、例えばクロロ又はフルオロによって更に置換されて、例えば４−フルオロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルを形成することができる）、例えばトリフルオロメチルフェニルを形成する一つ又はそれより多いハロ基、例えばクロロ又はフルオロによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、或いは例えば４−（メチルスルホニル）フェニルを形成する例えばＲ１１がメチルであるＳ（Ｏ）ｎＲ１１で更に置換されていることができる］；Ｃ３−８シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル［このＣ３−８シクロアルキルは、ハロ、例えばフルオロ又はクロロ、シアノ、及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い基で所望により置換されていることができる］；及びＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、例えばシクロプロピルメチル又はシクロプロピルエチル［このＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルは、例えば（１−フルオロシクロプロピル）メチルを形成するハロ、例えばフルオロ又はクロロ、Ｃ１−６アルキル、例えば（１−メチルシクロプロピル）メチル又は（１−エチルシクロプロピル）メチルを形成する例えばメチル又はエチル、及び例えば［（１−トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチルを形成するＣ１−６ハロアルキルから選択される一つ又はそれより多い基で所望により置換されていることができる］から選択されるものを含む。
【００２６】
同等に適したＲ９は、Ｃ１−６アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はｔ−ブトキシ［このＣ１−６アルコキシは、今度は：ハロ、例えばフルオロ又はクロロから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されて、例えばトリフルオロメトキシ又はトリフルオロエトキシを形成することができる］；Ｃ１−６アルキル、例えば、例えばｔ−ブチルメトキシを形成するｔ−ブチル；Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、例えばシクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ又はシクロプロピルエトキシを形成するシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル；ｈｅｔ、例えばピラジニルメトキシを形成するピラジニル、例えば（１Ｈ−イミダゾリル）メトキシを形成するイミダゾリル、例えば（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ又は（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチルを形成する１，３，４−トリアゾリル、或いは例えばピリジン−２−イルメトキシ又はピリジン−４−イルメトキシを形成するピリジニル［ここで適当には、このピリジニルは、例えばオキシで更に置換されて、例えば（１−ヒドロキシピリジニル）メトキシを形成することができる］；例えばベンジルオキシを形成するフェニル［このフェニルは、今度は、ハロ、例えば、例えば（４−フルオロベンジル）オキシ又は（３，４−ジフルオロベンジル）オキシを形成することができるクロロ又はフルオロ、例えば［（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシを形成する一つ又はそれより多いハロ基、例えばクロロ又はフルオロによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、及び例えば［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシを形成する例えばＲ１１がメチルであるＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されている］；及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、例えば、例えば２−エトキシ−２−オキソエチルを形成するエトキシカルボニルである。
【００２７】
同等に適したＲ９は、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、例えばシクロプロピルメトキシ又はシクロプロピルエトキシ［このＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシは：ハロ、例えばフルオロ又はクロロから選択される一つ又はそれより多い基で所望により置換されて、例えば（１−フルオロシクロプロピル）メトキシを形成することができる］；Ｃ１−６アルキル、例えば、例えば（１−メチルシクロプロピル）メトキシ又は（１−エチルシクロプロピル）メトキシを形成するメチル又はエチル；或いは例えば［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシを形成するＣ１−６ハロアルキルである。
【００２８】
なお更に適した化合物は、Ｒ９がＮＲｅＲｆであるものを含み、そしてここで、Ｒｅ及びＲｆのそれぞれは水素であって、例えばアミノを形成する。
【００２９】
なお更に適した化合物は、Ｒ９がＮＲｅＲｆであるものを含み、そしてここで、Ｒｅ及びＲｆのそれぞれは、水素並びにＣ１−６アルキル、例えば、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、又はペンチルアミノを形成するメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル又はｎ−ペンチル［このＣ１−６アルキルは、今度は：シアノから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されて、例えば（２−シアノエチル）アミノをことができる］；ハロ、例えば、例えば（フルオロエチル）アミノ、（２−フルオロ−２−メチル）プロピルアミノ、（トリフルオロメチル）アミノ、（トリフルオロエチル）アミノ、（２−フルオロエチル）アミノ、（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ、（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ、又は（５，５，５−トリフルオロペンチル）アミノを形成するフルオロ又はクロロ；例えば（３−カルボキシプロピル）アミノを形成するＣ（Ｏ）ＯＨ；Ｒｃ又はＲｄが、例えば２−カルバモイル−エチルアミノ、３−カルバモイル−プロピルアミノ、又は４−カルバモイル−ブチルアミノアミノを形成する水素、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、例えば、例えば（２−シクロプロピルメチル−カルバモイル）エチルアミノを形成するシクロプロピルメチル、又はＣ１−６ハロアルキル、例えば、例えば（トリフルオロエチル−カルバモイル）エチルアミノを形成するトリフルオロエチルからなる群から独立に選択されるＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ；Ｃ１−６アルキル、例えば、例えばイソプロピルメチルアミノ、又はｔ−ブチルメチルアミノを形成するメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル；Ｃ１−６アルコキシ、例えば、例えば（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ又は（２−イソプロポキシエチル）アミノを形成するメトキシ、エトキシ又はイソプロポキシ；ｈｅｔ、例えば、例えばピラジニルメチルアミノを形成するピラジニル、例えば（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノを形成するイミダゾリル、例えば（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルアミノ、（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチルアミノ、又は（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルアミノを形成する１，２，４−トリアゾリル、例えばイソオキサゾール−３−イルメチルアミノを形成するイソオキサゾリル、例えば１，３−チアゾール−２−イルメチルアミノ又は１，３−チアゾール−４−イルメチルアミノを形成するチアゾリル［このチアゾリルは、ハロ、例えばクロロで所望により更に置換されて、例えば［（２−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノを形成することができる］、例えば（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミノ又は（１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチル）アミノを形成するピラゾリル、［このピラゾリルは、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、又はハロ、例えばクロロから選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により更に置換されて、例えば［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］アミノ、又は［（１−メチル−３−メチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノを形成することができる］、例えば（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノを形成するテトラヒドロピラニル、或いは例えば（ピリジン−２−イルメチル）アミノ又は（ピリジン−４−イルメチル）アミノを形成するピリジニル［ここで適当には、このピリジニルは、例えばオキシで更に置換されて、例えば［（１−ヒドロキシピリジン−４−イル）メチル］アミノを形成することができる］；例えば、ベンジルアミノを形成するフェニル［このフェニルは、今度は、ハロ、例えば、例えば（４−フルオロベンジル）アミノ又は（３，４−ジフルオロベンジル）アミノを形成するクロロ又はフルオロ、例えば（トリフルオロメチルベンジル）アミノを形成する一つ又はそれより多いハロ基、例えばクロロ又はフルオロによって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、例えば［（４−メチルスルホニル）ベンジル］アミノを形成する例えばＲ１１がメチルであるか、或いは例えば｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノアミノを形成するＲ１１がＣ１−６アルキルアミノ、例えばＮ−メチルであるＳ（Ｏ）ｎＲ１１、例えば｛４−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンジル｝アミノアミノを形成する例えばＲ１１がメチルである−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる］；及び例えば３−（Ｓ−メチルチオエーテル）プロピルアミノを形成する例えばＲ１１がメチルであるＳ（Ｏ）ｎＲ１１である。
【００３０】
なお更なる適した化合物は、Ｒｅが、水素又はＣ１−６アルキル、例えばメチルから独立に選択され、そしてＲｆが：Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、例えばシクロプロピルアミノを形成するシクロプロピル；及びＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、例えば、例えば（シクロプロピルメチル）アミノ、（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ、（シクロプロピルエチル）アミノ、（シクロブチルメチル）アミノ、（シクロペンチルメチル）アミノ又は（シクロヘキシルメチル）アミノを形成するシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル［このＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルは：ハロ、例えばフルオロ又はクロロから選択される一つ又はそれより多い基で所望により置換されて、例えば［（１−フルオロシクロプロピル）メチル］アミノを形成することができる］；Ｃ１−６アルキル、例えば、例えば［（１−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ又は［（１−エチルシクロプロピル）メチル］アミノを形成するメチル又はエチル；Ｃ１−６ハロアルキル、例えば、例えば［（１−トリフルオロメチルシクロプロピル）メチル］アミノを形成するトリフルオロメチル；例えば［（１−アミノシクロプロピル）メチル］アミノを形成するアミノ；例えば｛［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］メチル｝アミノを形成するＲｃ及びＲｄが水素であるＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ；Ｒｃ及びＲｄが、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、例えばｔ−ブトキシカルボニル、又は例えば｛｛１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝メチル｝アミノ、又は｛｛１−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロプロピルメチル｝アミノ｝を形成するＲ１１がメチルであるＳ（Ｏ）ｎＲ１１からなる群から独立に選択されるＮＲｃＲｄから独立に選択されるものを含む。
【００３１】
なお更なる適した化合物は、Ｒｅが、水素又はＣ１−６アルキル、例えばメチルから独立に選択され、そしてＲｆが：−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、例えば、例えば（メトキシカルボニル）アミノ、（エトキシカルボニル）アミノ、（イソプロポキシカルボニル）アミノ又は（メチル）（イソプロポキシカルボニル）アミノを形成するメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はイソプロポキシカルボニル；−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３−８シクロアルキル、例えば、例えば（シクロブチルオキシカルボニル）アミノ又は（メチル）（シクロブチルオキシカルボニル）アミノを形成するシクロブトキシカルボニル；及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、例えば、例えば［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］アミノ又は（メチル）［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］アミノを形成するシクロプロピルメトキシカルボニル［この−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルは、例えばＣ１−６ハロアルキル、例えばフルオロメチルによって更に所望により置換されて、例えば｛｛［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝カルボニル｝アミノを形成することができる］から独立に選択されるものを含む。
【００３２】
好ましくはＲ９は：水素；ハロ、例えばクロロ；Ｃ１−６アルキル、例えばメチル［このＣ１−６アルキルは、今度はハロ、例えば、例えばジフルオロメチルを形成するフルオロ、又はＣ１−６アルコキシ、例えば、例えばメトキシメチルを形成するメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる］；Ｃ２−６アルケニル、例えばエチエニル；Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、例えばシクロプロピルメトキシ；及び例えば、Ｒ１１が例えばメチルチオ、メチルスルフィニル、又はメチルスルホニルを形成するメチルであるＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択される。
【００３３】
同等に好ましい化合物は、Ｒ９がＮＲｅＲｆであるものを含み、ここで、Ｒｅ及びＲｆのそれぞれは、水素並びにＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、又はｎ−ペンチル［このＣ１−６アルキルは、今度は：シアノ；ハロ、例えばフルオロから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる］；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｒｃ又はＲｄが、水素、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、例えばシクロプロピルメチル、又はＣ１−６ハロアルキル、例えばトリフルオロエチルからなる群から独立に選択されるＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ；Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル；Ｃ１−６アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ又はイソプロポキシ；ｈｅｔ、例えばピラジニル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル［このチアゾリルは、ハロ、例えばクロロで所望により更に置換されていることができる］、ピラゾリル［このピラゾリルは、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル又はハロ、例えばクロロで所望により更に置換されていることができる］、テトラヒドロピラニル、又はピリジニル［ここで、適当にはこのピリジニルは、例えばオキシで更に置換されていることができる］；フェニル［このフェニルは、今度は、ハロ、例えばフルオロ、一つ又はそれより多いハロ基、例えばフルオロによって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、例えばＲ１１がメチルであるか、又はＲ１１がＣ１−６アルキルアミノ、例えばＮ−メチルであるＳ（Ｏ）ｎＲ１１、例えばＲ１１がメチルである−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる］；及び例えばＲ１１がメチルであるＳ（Ｏ）ｎＲ１１から独立に選択される。
【００３４】
同等に好ましい化合物は、Ｒ９がＮＲｅＲｆであるものを含み、ここで、Ｒｅは水素又はＣ１−６アルキル、例えばメチルであり、そしてＲｆは、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル［このＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルは：Ｃ１−６アルキル、例えばメチルから選択される一つ又はそれより多い基で所望により置換されていることができる］；アミノ；Ｒｃ及びＲｄが、両方とも水素であるＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ；並びにＲｃ及びＲｄが、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、例えばｔ−ブトキシカルボニル、及びＲ１１がメチルであるＳ（Ｏ）ｎＲ１１からなる群から独立に選択されるＮＲｃＲｄである。
【００３５】
同等に好ましい化合物は、Ｒ９がＮＲｅＲｆであるものを含み、ここで、Ｒｅは水素又はＣ１−６アルキル、例えばメチルであり、そしてＲｆは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はイソプロポキシカルボニル；−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３−８シクロアルキル、例えばシクロブトキシカルボニル；及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、例えばシクロプロピルメトキシカルボニルから選択され、この−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルは、例えばＣ１−６ハロアルキル、例えばフルオロメチルによって更に所望により置換されていることができる。
【００３６】
なお更に好ましくは、Ｒ９は：ハロ、例えばクロロ；Ｃ１−６アルキル、例えばメチル［このＣ１−６アルキルは、今度はハロ、例えばフルオロによって所望により置換されていることができる］；Ｒｅ又はＲｆのそれぞれが、水素、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、又はｎ−ペンチルから独立に選択されるＮＲｅＲｆ［このＣ１−６アルキルは、今度は、シアノ、ハロ、例えばフルオロ、Ｒｃ及びＲｄが両方とも水素であるＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ｈｅｔ、例えば１，２，４−トリアゾリル、又は例えばＲ１１がメチルであるＳ（Ｏ）ｎＲ１１から選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる］；Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル［このＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルは、Ｒｃ及びＲｄが両方とも水素であるＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄで所望により置換されていることができる］；−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はイソプロポキシカルボニル；及びＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、例えばシクロプロピルメトキシカルボニルから選択される。
【００３７】
最も好ましくは、Ｒ９は：クロロ；メチル；ジフルオロメチル；アミノ；メチルアミノ；（２−シアノエチル）アミノ；イソブチルアミノ；（２−フルオロエチル）アミノ；（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）アミノ；カルバモイルメチルアミノ；（１，２，４−トリアゾール−１イル）エチルアミノ；［３−（メチルチオ）プロピル］アミノ；（シクロプロピルメチル）アミノ；（メチル）（シクロプロピルメチル］アミノ；｛［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］メチル｝アミノ；（メトキシカルボニル）アミノ；（エトキシカルボニル）アミノ；（イソプロポキシカルボニル）アミノ；（メチル）（エトキシカルボニル）アミノ；及び［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］アミノから選択される。
【００３８】
好ましくは、Ｘは、ＣＲ１０である。適した化合物は、Ｒ１０がハロである場合、好ましいハロ置換基がフルオロ、クロロ又はブロモであるものを含む。更なる適した化合物は、Ｒ１０が、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシが、一つ又はそれより多いハロ置換基で所望により置換されているＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから選択される場合、好ましいハロ置換基がフルオロ、クロロ又はブロモであるものを含む。好ましくは、Ｒ１０は、クロロ又はフルオロから選択される。最も好ましいＲ１０は、クロロである。他の好ましい化合物は、Ｒ７及びＲ１０が同一であるものである。更に好ましくは、Ｒ７及びＲ１０の両方は、Ｃｌである。
【００３９】
特に、本発明は：
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリジン−２−イルメチル；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（１３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリジン−４−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３，５−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル；
１−（３−シアノ−５−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸エチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジクロロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−シクロプロピルエチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリミジン−５−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−シアノベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（２，２−ジクロロシクロプロピル）メチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル；
１−｛３−シアノ−５−［（３−シアノベンジル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
４−［（｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）メチル］ベンズアミド；
１−｛３−シアノ−５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（１−シアノシクロプロピル）メチル；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（２−フルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（３−フルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸アリル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−（４−シアノフェニル）エチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３，４，５−トリフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−メトキシベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−メチルベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−（トリフルオロメチル）ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，５−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，３−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，６−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，４−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−クロロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−フェニルエチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１，３−チアゾール−５−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−シアノ−３−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−（メチルスルホニル）ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２−メトキシエチル；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
１−（３−シアノ−５−｛［（２２−ジクロロシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛５−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−５−［（２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
２，２−ジクロロ−１−｛３−シアノ−５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸エチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチルカルバミン酸シクロプロピルメチル；及び
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
から選択される化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグに関する。
【００４０】
特に、本発明は：
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（１−シアノシクロプロピル）メチル；及び
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−シクロプロピルエチル；
から選択される化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグに関する。
【００４１】
もう一つの特別な態様において、本発明は、以下の式（ＬＸ）：
【００４２】
【化２】
2010513261.tif 000003
【００４３】
［式中、Ｒ１は、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＳＦ５から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、両方ともＨ、両方ともＦ、又は両方ともＣｌであり；
そしてＲ９Ａは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立に選択される３個までの基によって所望により置換されていてもよいフェニルであるか、或いは
Ｒ９Ａは、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、及びチアゾリルから選択されるヘテロアリールである；］
の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩に関する。
【００４４】
好ましくはＲ１は、ＳＦ５である。好ましくはＲ９Ａは、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及び−ＳＯ２ＣＨ３から独立に選択される３個までの基によって所望により置換されていてもよいフェニルであるか、或いはＲ９Ａは、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、及びチアゾリルから選択されるヘテロアリールである。
【００４５】
式（Ｉ）による化合物において、用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択される基を意味する。好ましくは用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ又はブロモから選択される基を意味する。
【００４６】
必要な数の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は、非分枝又は分枝であることができる。用語、低級アルキルは、Ｃ１−６アルキルを意味すると解釈されるべきである。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔ−ブトキシを含む。アルケニルの例は、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレン及び２，２−プロピレンを含む。用語、シクロアルキルは、Ｃ３−８シクロアルキルを意味すると解釈されるべきである。の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００４７】
式（Ｉ）による化合物において、用語、フェニルは、６員の芳香族炭素環を意味すると解釈されるべきであり、このフェニルは、式（Ｉ）の化合物のために記載したように置換されていることができる。
【００４８】
式（Ｉ）による化合物において、用語、“ｈｅｔ”は、請求項１に規定したとおりの定義に入る置換基を意味すると解釈されるべきである。好ましくは用語、“ｈｅｔ”は、芳香族又は非芳香族の不飽和、部分的の飽和又は飽和の、そして窒素、Ｎ−オキシド、酸素、及び硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を含有する５ないし６員の複素環基を表す置換基を意味すると解釈されるべきであり、そしてここにおいて、前記複素環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｒｇ及びＲｈが、水素、及びＣ１−６アルキルから独立に選択されるＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択される一つ又はそれより多い置換基によって、原子価が許容する場合所望により置換されていてもよい。更に好ましくは、用語、“ｈｅｔ”は、芳香族又は非芳香族の不飽和、部分的の飽和又は飽和の、そして少なくとも一つの窒素又は酸素原子、並びに所望により窒素、酸素、及び硫黄から選択される二つまでの更なる複素環原子を含有する５ないし６員の複素環基を表す置換基を意味すると解釈されるべきであり、そしてここにおいて、前記複素環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｒｇ及びＲｈが、水素、及びＣ１−６アルキルから独立に選択されるＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈから選択される一つ又はそれより多い置換基によって、原子価が許容する場合所望により置換されていてもよい。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ２、Ｒａ、又はＲｂ及びその更なる所望による置換基の場合、用語、“ｈｅｔ”は、最も好ましくは芳香族の不飽和、又は部分的に飽和の、そして少なくとも一つの窒素原子、並びに所望により窒素、酸素、及び硫黄から選択される二つまでの更なる複素環原子を含有する５ないし６員の複素環を表す置換基を意味すると解釈されるべきであり、そしてここにおいて、前記複素環は、ハロ、及びＣ１−６アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で、原子価が許容する場合所望により置換されていてもよい。このような環の適した好ましい例は、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、チアゾリル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジニル、又は１，２，４−トリアゾリルを含む。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ９、Ｒｅ、又はＲｆ及びその更なる所望による置換基の場合、用語、“ｈｅｔ”は、最も好ましくは芳香族、不飽和、部分的に飽和又は飽和の、そして少なくとも一つの窒素原子又は一つの酸素原子、並びに所望により窒素、酸素、及び硫黄から選択される二つまでの更なる複素環原子を含有する５ないし６員の複素環基を表す置換基を意味すると解釈されるべきであり、そしてここにおいて、前記複素環は、ハロ、及びＣ１−６アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で、原子価が許容する場合所望により置換されていてもよい。このような環の適した好ましい例は、ピラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、１−ヒドロキシ−ピリジニル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、２−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル、ピラゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−メチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、及びテトラヒドロピラニルを含む。
【００５１】
式（Ｉ）による化合物において、それぞれのフェニル基は、請求項１に規定したとおりに、所望により、そして独立に置換されていることができる。更に好ましくは、それぞれのフェニル基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１１、及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１からなる群から選択される一つ又はそれより多い更なる置換基で所望により、そして独立に置換されていることができる。更に好ましくはそれぞれのフェニル基は、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１１、及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１からなる群から選択される置換基で４位において所望により置換されていることができる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ９、Ｒｅ、又はＲｆ及びその更なる所望による置換基の場合、それぞれのフェニル基が、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１１、及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１からなる群から選択される置換基で４位において所望により置換されていることができることが好ましい。このようなフェニル基の適した例は、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、（４−メチルスルホニル）フェニル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、及び４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニルを含む。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物が、一つ又はそれより多い幾何異性体として存在することができることは理解されるものである。従って、本発明の範囲に含まれるものは、本発明の化合物の全てのこのような可能性のある幾何異性体の形態である。幾何異性体は、当業者にとって公知の慣用的な技術、例えばクロマトグラフィー及び分別再結晶によって分離することができる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物が、一つ又はそれより多い互変異性体として存在することができることは理解されるものである。従って、本発明の範囲に含まれるものは、本発明の化合物の全てのこのような可能性のある互変異性体の形態である。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物が、一つ又はそれより多い不斉炭素原子を含有することができることは理解されるものであり、従って、本発明の化合物は、二つ又はそれより多い立体異性体として存在することができる。本発明の範囲に含まれるものは、鏡像異性体及びジアステレオ異性体のような全ての立体異性体である。更に含まれるものは、対イオンが光学的に活性である酸付加又は塩基塩、例えば、Ｄ−ラクトース又はＬ−リシン、或いはラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸塩又はＤＬ−アルギニン酸塩である。
【００５６】
個々の鏡像異性体の調製／単離のための慣用的な技術は、適した光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又はラセミ体（或いは塩又は誘導体のラセミ体）の、例えばキラル高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する分割を含む。
【００５７】
別の方法として、ラセミ体（又はラセミの前駆体）を、適した光学的に活性な化合物、例えばアルコールと、或いは式（Ｉ）の化合物が酸性又は塩基性分子を含有する場合、酒石酸又は１−フェニルエチルアミンのような、酸又は塩基と反応させることができる。得られたジアステレオ異性体の混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別再結晶化によって分離し、そしてジアステレオ異性体の一つ又は両方を対応する純粋な（諸）鏡像異性体に、当業者にとって公知の手段によって転換することができる。
【００５８】
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、炭化水素、典型的には０ないし５０％、典型的には２ないし２０％のイソプロパノール、及び０ないし５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有するヘプタン又はヘキサンからなる移動相を伴う、不斉樹脂のような条件を使用して鏡像異性体に富んだ形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、富化された混合物が得られる。
【００５９】
立体異性体の集合体は、当業者にとって既知の慣用的な技術によって分離することができる−例えば“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ  Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌ（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照されたい。
【００６０】
更に本発明の範囲に含まれるものは、一つより多い種類の異性を示す化合物、及び一つ又はそれより多いその混合物である。
【００６１】
疑義の回避のために、本出願を通して、医薬的に受容可能な化合物に対する全ての言及が、獣医学的に受容可能な化合物又は農学的に受容可能な化合物に対する言及を含むことは理解されるものである。更に、本出願を通して、医薬的な活性に対する全ての言及が、獣医学的な活性又は農学的な活性に対する言及を含むことも理解されるものである。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に受容可能な塩は、その酸付加塩及び塩基塩を含む。適した酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸／炭酸塩、重硫酸／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシラート塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩素化物塩、臭化水素酸／臭化物塩、ヨウ化水素酸／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプチル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸／リン酸一水素／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩を含む。適した塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩及び亜鉛塩を含む。
【００６３】
ある種の式（Ｉ）の化合物の医薬的、獣医学的及び農学的に受容可能な酸付加塩は、更に慣用的な方法によって調製することもできる。例えば、遊離塩基の溶液を、適当な酸で、未希釈で、又は適した溶媒中のいずれかで処理し、そして得られた塩を、濾過、又は反応溶媒の減圧下の蒸発のいずれかによって単離することができる。適した塩の概説については、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
【００６４】
本出願中の以下の、そしてそれを通して、式（Ｉ）の化合物に対する全ての言及は、その塩、溶媒和物及び複合体、並びにその塩の溶媒和物及び複合体に対する言及を含む。
【００６５】
本発明は、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物の全ての多形を含む。
【００６６】
本発明の化合物は、溶媒和されていない及び溶媒和された形態の両方で存在することができる。用語、‘溶媒和物’は、本発明の化合物及び一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な溶媒分子、例えばエタノールを含んでなる分子複合体を記載するために本明細書中で使用される。用語、‘水和物’は、前記溶媒が水である場合に使用される。本発明による医薬的に受容可能な溶媒和物は、結晶化の溶媒が、同位体的に置換されたもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【００６７】
本発明の範囲に含まれるものは、包接のような複合体、上述の溶媒和物とは対照的に、薬物及び宿主が化学量論的又は非化学量論的量で存在する薬物−宿主封入体の複合体である。更に含まれるものは、化学量論的又は非化学量論的量であることができる二つ又はそれより多い有機及び／又は無機成分を含有する薬物の複合体である。得られた複合体を、イオン化、部分的にイオン化することも、又はイオン化しないこともできる。このような複合体の概説については、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６４（８），１２６９−１２８８  ｂｙ  Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照されたい。
【００６８】
本発明は、一つ又はそれより多い原子が、同一原子数を有するが、しかし原子質量又は質量数が、通常天然に見出される原子質量又は質量数と異なった原子によって置換えられた、全ての医薬的に受容可能な同位体標識された式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６９】
本発明の化合物中の包含のために適した同位体の例は、２Ｈ及び３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃのような炭素、３６Ｃｌのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリン、並びに３５Ｓのような硫黄の同位体を含む。
【００７０】
本発明の範囲に入るものは、式（Ｉ）の化合物のいわゆる‘プロドラッグ’である。従ってそれ自体が、僅かな薬理学的活性を有するか又はそれを有することができない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体中に又はその上に投与された場合、例えば加水分解的開裂によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に転換されることができる。このような誘導体は、‘プロドラッグ’と呼ばれる。プロドラッグの使用の更なる情報は、‘Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ  Ｓｔｅｌｌａ）及び‘Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ’，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（ｅｄ．Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見出すことができる。
【００７１】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適当な官能基を、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｂｙ  Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）中に記載されているような‘前駆分子’として当業者にとって既知であるある種の分子で置換することによって製造することができる。
【００７２】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例は：
（ｉ）  式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、水素の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルによる置換；
（ｉｉ）  式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば水素の（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる置換；及び
（ｉｉｉ）  式（Ｉ）の化合物が第一又は第二アミノ官能基（−ＮＨ２又はＲ≠Ｈである−ＮＨＲ）を含有する場合、そのアミド、例えば一つ又は両方の水素の（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルによる置換；
を含む。
【００７３】
本発明によるプロドラッグは、例えば式（Ｉ）の化合物中のピラゾール環の５−アミノ置換基を、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｂｙ  Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，（３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），２００２，４１０−４５８，（Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ）；及びその中の参考文献中に記載されているような‘プロドラッグ分子’として当業者にとって知られるある種の分子で置換することによって製造することができる。
【００７４】
適したプロドラッグは、式（Ｉ）のピラゾール環の５位にＮ−含有基を有することができ、そしてＮを通して環に結合する。５−Ｎ基は、一回又は二回置換することができる。置換基の例は：アルキルアミン、アリールアミン、アミド、尿素、カルバミン酸、環式カルバミン酸、イミン、エナミン、イミド、環式イミド、スルフェンアミド、及びスルホンアミドを含む。これらの基の炭化水素部分は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ピリジニルのようなヘテロアリール、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ３−８シクロアルキルを含有し；ここにおいて、上記の基のそれぞれは、化学的に可能な場合：ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い所望による置換基を含むことができる。
【００７５】
前述の例による置換基の更なる例及び他のプロドラッグの種類の例は、上述の参考文献中に見出すことができる。
【００７６】
本発明によるプロドラッグは、これを宿主動物に投与し、そして式（Ｉ）の化合物のために体液を試料採取することによって容易に確認することができる。最後に、式（Ｉ）のある種の化合物は、それ自体他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することができる。プロドラッグは、宿主又は宿主を標的とする寄生虫による代謝によって活性な薬物に開裂することができる。
【００７７】
更なる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的、動物学的又は農学的に受容可能なその塩、或いはいずれかの構成要素の、医薬的、獣医学的又は農学的に受容可能な溶媒和物（水和物を含む）の調製のための、以下に例示するような方法を提供する。
【００７８】
感受性の官能基を、本発明の化合物の合成中、保護し、そして脱保護することを必要とすることことができることは当業者にとって明白であるものである。これは、慣用的な方法によって、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ  ＴＷ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  ＰＧＭ  Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ（１９９９）、及びその中の参考文献中に記載されているように達成することができる。
【００７９】
以下の方法は、本発明の化合物を得るために適合することができる一般的な合成方法の例示である。
【００８０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１のいずれか一つ又はそれより多くが、反応性の官能基を含有する場合、式（Ｉ）の化合物の合成中、標準的な方法による更なる保護を与えることができる。以下に記載される方法において、式（Ｉ）の化合物の合成において使用される全ての合成前駆体に対する、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が式（Ｉ）のために定義したとおりであるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の定義は、適当に保護された変種、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ６、Ｐ７、Ｐ８、Ｐ９、Ｐ１０及びＰ１１を所望により含むことを意図している。これらの官能基のためのこのような適した保護基は、以下に記載する参考文献中に記載され、そして必要な場合のこれらの保護基の使用は、式（Ｉ）の化合物及びその前駆体を製造するために本発明中に記載されている方法の範囲に入ることを具体的に意図している。適した保護基が使用される場合、これらは、式（Ｉ）の化合物を得るために除去する必要があるものである。脱保護は、以下に記載する参考文献中に記載されているものを含む標準的な方法によって行うことができる。例えば、式（Ｉ）のＲ９が置換されていないアミノ基である場合、ある種の前駆体は、Ｒ１−Ｒ８及びＲ１０が式（Ｉ）のために記載したとおりであり、そしてＲ９が、Ｒｃ及びＲｄがＣ１−６アルキルを独立に表して、例えばＮ，Ｎ−ジメチル基を形成する−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＲｃＲｄを表す、式（Ｉ）の化合物のようなイミドホルムアミド基による必要な転換を行うためにアミノ基の保護を必要とすることができる。このようなイミドホルムアミドは、標準的な方法によって、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中の保護されていないアミンを、２−１６時間、通常約５時間還流し、続いて室温で５−２４時間、通常一晩撹拌することによって調製することができる。イミドホルムアミド保護基は、高温で、塩酸又はパラ−トルエンスルホン酸のような適した酸との、メタノール又はジオキサンのような溶媒中のような標準的な条件下で除去することができる。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＸが、式（Ｉ）のために先に定義したとおりである以下の式（ＩＩ）：
【００８２】
【化３】
2010513261.tif 000004
【００８３】
のアルケンのシクロプロパン化によって調製することができる。これは、Ｒ５及びＲ６が式（Ｉ）のために先に定義したとおりである必要なカルベノイド種、ＣＲ５Ｒ６の、（ＩＩ）の存在中の適当な方法によるｉｎ  ｓｉｔｕの産生によって達成することができる。
【００８４】
このような方法は、式（ＩＩ）の化合物の、Ｄｏｌｂｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｊ．Ｆｌｕｏｒ  Ｃｈｅｍ．，２００４，１２５，４５９によって記載されているような、トルエンのような適した溶媒中の、フッ化ナトリウムの存在中の還流におけるジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸トリメチルシリル（ＴＦＤＡ）のような反応性種による処理を含んで、式（Ｉ）の生成物を得ることができる。Ｉｎ  ｓｉｔｕのカルベノイド産生のための他の方法は、クロロホルム又はブロモホルムの、塩基による、好ましくは相転位触媒反応条件下の処理、アリールトリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル又はフェニル（トリフルオロメチル）水銀誘導体のような適した有機金属前駆体の熱分解、又はジアゾアルカンによる遷移金属触媒の存在中の処理及びジアゾアルカンによる遷移金属触媒が存在しない処理、それに続く中間体ピラゾリンの熱分解、或いは硫黄イリドからの産生を含む。
【００８５】
式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＸが、式（Ｉ）のために先に定義したとおりである以下の式（ＩＩＩ）：
【００８６】
【化４】
2010513261.tif 000005
【００８７】
の有機亜鉛試薬を使用して合成することができる。式（ＩＩＩ）の有機亜鉛試薬は、ハロが好ましくはブロモ又はヨードである以下の式（ＩＶ）：
【００８８】
【化５】
2010513261.tif 000006
【００８９】
の、活性化亜鉛（リーケ亜鉛）による、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中の、数時間の処理によって得ることができる。次いで有機亜鉛酸塩を、ハロアルケンと、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム種及び水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤の存在中で、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、高温で、通常還流において交差カップリングさせることができる。
【００９０】
別の方法として、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物の、有機スタンナンとの、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような金属触媒の存在中の、高温における数時間の反応によって直接得ることができる。
【００９１】
式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（Ｖ）：
【００９２】
【化６】
2010513261.tif 000007
【００９３】
の中間体へのアクセスのために有用であることができる。
【００９４】
従って、式（ＩＶ）の化合物を、塩化イソプロピルマグネシウムのようなグリニャール試薬で、不活性条件下で、非プロトン性溶媒を使用して、低温で処理してから、室温に温めた後、酸塩化物又は酸無水物で処理して、式（Ｖ）によって表される所望のケトンを製造することができる。
【００９５】
式（Ｖ）の化合物は、Ｒ３及びＲ４がＨである式（ＩＩ）の化合物にアクセスするために使用することができる。従って、式（Ｖ）の化合物は、ウィティッヒ試薬による、不活性条件下の低温のテトラヒドロフランのような溶媒中の処理によって、メチレン化することができる。
【００９６】
式（ＩＩ）の化合物は、更に式（Ｖ）の化合物からも、ジブロモジフルオロメタンのようなハロアルカンによる、トリフェニルホスフィン及びリーケ亜鉛の存在中の、非プロトン性溶媒中の処理によって得ることができる。
【００９７】
同様に、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物の有機亜鉛試薬との反応によって得ることができる。具体的な例は、以下のスキーム１：
【００９８】
【化７】
2010513261.tif 000008
【００９９】
に示すように調製された式（ＶＩ）の化合物である。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような金属触媒を、高温で、典型的には１１０℃で数時間、典型的には１０時間使用する。式（ＶＩ）の合成において使用される中間体は、有機化学の標準的な教科書又は文献的な方法による慣用的な合成法を使用して得ることができる。
【０１００】
別の方法として、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＸが式（Ｉ）のために定義したとおりである以下の式（ＶＩＩ）：
【０１０１】
【化８】
2010513261.tif 000009
【０１０２】
の化合物は、式（ＩＶ）の化合物の、塩化イソプロピルマグネシウムのような適したグリニャール試薬とのテトラヒドロフランのような適した溶媒中の反応、それに続くピルビン酸メチルの添加によって得ることができる。
【０１０３】
温和な塩基及び塩化メタンスルホニルのような活性化剤を使用する、その後の脱水は、Ｒ２がＣＯＯＣＨ３である式（ＩＩ）の化合物を与える。別の方法として、脱水は、アセトニトリル中の塩化チオニルを使用するハロゲン化、それに続くパラ−キシレンのような不活性溶媒中の加熱による脱ハロゲン化水素、又は標準的な塩基で触媒された脱ハロゲン化水素法による、二工程の配列を使用して達成することができる。
【０１０４】
式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＸが、式（Ｉ）のために先に定義したとおりである以下の式（ＶＩＩＩ）：
【０１０５】
【化９】
2010513261.tif 000010
【０１０６】
の化合物から、慣用的な臭素化又はヨウ素化法によって得ることができる。例えば、ハロがヨードである場合、（ＶＩＩＩ）を、Ｎ−ヨードスクシンイミドでアセトニトリルのような適した溶媒中で、概略室温ないし約８５℃で処理する。
【０１０７】
別の方法として、式（ＩＶ）の化合物は、以下のスキーム２：
【０１０８】
【化１０】
2010513261.tif 000011
【０１０９】
に示すように調製することができ、式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＸは、式（Ｉ）のために先に定義したとおりであり、そしてＲ９は、ＳＲｒ、ＮＲｒＲｓ又はＯＲｒであり、ここにおいて、Ｒｒ及びＲｓは、それぞれ独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、ここにおいて、それぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルは、所望により置換されていることができる。式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物から、標準的な求核置換法によって調製することができる。次いでアミン（ＸＩ）は、適した還元剤を使用する、所望により触媒、典型的にはＳｎＣｌ２／ＨＣｌ又はＦｅ／ＣａＣｌ２の存在中の還元によって得ることができる。式（ＩＶ）の化合物は、（ＸＩ）から、慣用的なＳａｎｄｍｅｙｅｒ法によって調製することができる。
【０１１０】
Ｒ２がＣＦ２Ｏであり、Ｒ３、Ｒ４がＦであり、そしてＲ５、Ｒ６がＨである式（Ｉ）の化合物を調製するための具体的な方法は、中間体、オキソニウムイオン（ＸＩＩＩ）を経由し、この中間体は、式（ＸＩＩ）のケトンの、ＴＦＤＡとのフッ化ナトリウムの存在中の反応、それに続く新しく形成されたオレフィンにおけるシクロプロパンを得るための水素化物移動、及びカルベンの挿入によって形成される：
【０１１１】
【化１１】
2010513261.tif 000012
【０１１２】
もう一つのシクロプロパン化法は、式（ＸＩＶ）の化合物からｉｎ  ｓｉｔｕで産生されるカルベノイド種の、Ｒ１３が所望により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである以下の式：
【０１１３】
【化１２】
2010513261.tif 000013
【０１１４】
のアルケンとの反応を経由する。例えば、Ｒ２がＣＦ３であり、そしてＲ３が、４−クロロフェニルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がＣＦ３である式（ＸＩＶ）の化合物を、４−クロロスチレンと、適した溶媒、典型的にはトルエン中で、６０℃で長時間、典型的には１８時間撹拌することによって得ることができる。
【０１１５】
ジアジリン（ＸＩＶ）は、対応するジアジリジンから、ヨウ素又は“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ”ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｓ．Ｄ．Ｂｕｒｋｅ  ａｎｄ  Ｒ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ中に記載されているもののような標準的な酸化剤を使用して調製することができる。
【０１１６】
ジアジリジンは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＸが、式（Ｉ）のために定義したとおりであり、そしてＲ１４は、トシルオキシである以下の式（ＸＶ）：
【０１１７】
【化１３】
2010513261.tif 000014
【０１１８】
の化合物を、アンモニアガスと高圧で反応させ、続いてトリエチルアミンのような適した塩基と反応させることによって調製することができる。
【０１１９】
更に、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＸが、式（Ｉ）のために定義したとおりである以下の式（ＸＶＩ）：
【０１２０】
【化１４】
2010513261.tif 000015
【０１２１】
の４，５−ジヒドロピラゾールの、キシレンのような適した非プロトン性溶媒中の高温における加熱による環の縮小によって調製することができる。別の押出し法は、ジクロロメタンのような適した溶媒中で、ベンゾフェノンのような開始剤の存在中で、ｕ．ｖ．光を使用する。これは、Ｒ２がＳＯ２アルキルである場合、特に適当である。Ｒ２が、ＳＯ２ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物の調製中に、スルファモイル基は、スルホンイミド−ホルムアミドとしての保護を必要とすることができる。
【０１２２】
ジヒドロピラゾールは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＸが、式（Ｉ）のために定義したとおりである式（ＩＩ）の化合物から、標準的な文献的な方法によって調製される。
【０１２３】
式（Ｉ）のアリールピラゾールは、更にヤップ−クリンゲンマン反応によって調製することもできる。この反応は、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９５９，１０，１４３−１７８中に記載されている。３，４，５−三置換の１−アリールピラゾールは、アリールジアゾニウム種の、所望の置換基を保有する適当に置換された前駆体とのカップリングを含む反応で直接製造することができる。所望の置換基は、いずれもの転位に関係しない方法において、Ｃ−４位に同時に導入される。更に、非常に広い範囲の４−置換基を都合よく、そして直接導入することができる。
【０１２４】
従って、Ｒ９がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＸＶＩＩ）：
【０１２５】
【化１５】
2010513261.tif 000016
【０１２６】
の化合物を、以下の式（ＸＶＩＩＩ）：
【０１２７】
【化１６】
2010513261.tif 000017
【０１２８】
の化合物と、所望により酸の存在中で反応させることによって調製することができ、式中：
Ｒ１ないしＲ１０は、式（Ｉ）の化合物に関して先に定義したとおりであり；
Ｌは、活性化基であり；そして
Ｚは、適合性の対イオンであり、引続きＬ基が除去される。
【０１２９】
対イオンＺ−は、通常ジアゾニウム反応において見出されるいずれもの適した対イオンであることができる。好ましくはＺ−は、ハロゲン、ＨＳＯ４−、又はテトラフルオロホウ酸基であり、そして最も好ましくはテトラフルオロホウ酸基である。
【０１３０】
Ｌ基は、方法中のアニオン中間体を安定化する電子求引基である。
【０１３１】
従って、好ましくは、Ｌは、隣接する炭素原子の負の電荷を安定化することが可能な基である。Ｌ基も、更に除去可能でなければならない。Ｌは、塩基性の条件下で、例えば塩基の加水分解によって除去することができるか、或いは還元及び／又は脱離によって除去することができる。Ｌ基は、これがジアゾニウム種の式（ＸＶＩＩ）の化合物との反応を方向づけるために作用するために重要であるが、しかし次いで反応のその後の段階で除去される。好ましくは、Ｌは、エステル基又はＣＯＲ１５基である。更に好ましくは、Ｌは：ｐが１又は２である−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６、（Ｒ１６Ｏ）２ＰＯ、ＣＯＯＲ１６及びＲ１５が：Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキル、ｎ＝０、１又は２である（ＣＨ２）ｎＰｈ及び（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択される−ＣＯＲ１５から選択される基であり、これらの基のそれぞれは：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８ハロシクロアルキルから独立に選択される一つ又はそれより多い基によっていずれもの炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてＲ１５は、水素であることができ；そしてここにおいて、Ｒ１６は：Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ｎ＝０、１又は２である（ＣＨ２）ｎＰｈ及び（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択され、これらの基のそれぞれは：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８ハロシクロアルキルから独立に選択される一つ又はそれより多い基によっていずれもの炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてＲ１５は、水素であることができる。好ましくはＬは、ＣＯＲ１５及びＣＯＯＲ１６から選択される基である。最も好ましくはＬは、−ＣＯＯＭｅ又は−ＣＯＯＥｔである。
【０１３２】
ある場合には、脱離基Ｌの姿は、得られた中間体が間違った酸化状態であることを意味する。従って、必要な場合、環化して、アリールピラゾールを形成する前に、正しい酸化状態に達していることを確実にするために、一つ又はそれより多い反応工程を追加することができる。
【０１３３】
理想的には、式（Ｉ）の化合物を形成するためのカップリング反応のために、溶媒は、ジアゾニウム塩又はカチオン、或いは式（ＸＶＩＩ）の化合物のいずれかとも反応しない極性溶媒でなければならない。反応は、所望により、温和な酸性の条件下で行うことができる。
【０１３４】
式（ＸＶＩＩＩ）のジアゾニウム塩は、慣用的な手段によって製造することができ、そして更なる反応のためにｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができるか、又は単離し、そしてその後の反応工程において使用することができる。例えば、氷酢酸中の対応するアミノベンゼンの溶液の、濃硫酸／氷酢酸混合物中の亜硝酸ナトリウムの溶液中への低温、典型的には１０℃における滴下による添加、それに続く５０℃で数時間、典型的には１時間の加熱、そして室温に冷却させることによる。次いでこのジアゾニウム塩の溶液を、酢酸のような適した溶媒中の式（ＸＶＩＩ）の化合物の溶液に滴下により加え、続いて室温で１時間まで撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、そしてジクロロメタンのような水混和性有機溶媒で抽出する。水酸化アンモニウム水溶液を有機抽出物に加え、そして一晩撹拌して、式（Ｉ）の化合物を得る。アミノベンゼンは、一般的に商業的に入手可能である。他のものは、標準的な文献的方法によって調製することができる。例えば、以下の式（ＸＸ）は、以下の式（ＸＩＸ）から、アセトニトリル中のＮ−クロロスクシンイミドを使用する塩素化によって容易に調製することができる：
【０１３５】
【化１７】
2010513261.tif 000018
【０１３６】
別の方法として、式（ＸＶＩＩ）の化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＬが式（ＸＶＩＩ）のために定義したとおりである式（ＸＸＩ）の化合物から、例えば式（ＸＸ！）の化合物を、シアン化物イオンの供給源で処理することによって得ることができる：
【０１３７】
【化１８】
2010513261.tif 000019
【０１３８】
式（ＸＸＩ）の化合物は、以下の式（ＸＸＩＩＩ）：
【０１３９】
【化１９】
2010513261.tif 000020
【０１４０】
の化合物を還元し、そして次いで脱水することによって得ることができる。
【０１４１】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、例えば、シアノアルカン酸アルキル、例えばシアノ酢酸メチルの、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中の酸塩化物との、塩化マグネシウムのようなルイス酸及びトリエチルアミンのような温和な塩基の存在中の低温における縮合によって製造することができる。
【０１４２】
別の方法として、式（ＸＸＩ）の化合物は、（ＸＸＩＩ）のような適したアルデヒド又はケトンの、シアノ酢酸メチルのようなアルカン酸アルキルとのクネーフェナーゲル縮合によってアクセスすることができる。Ｒ２＝ＣＯＯアルキルである式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式マロニルエステル（ＸＸＩＶ）の選択的還元によって調製することができる。別の方法として、式（ＸＸＩＶ）のマロニルエステルは、例えば、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中の水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウムを不活性雰囲気中で使用して、対応するアルコールに選択的に還元することができる。試薬の添加は、典型的には室温で行われ、次いで反応物を還流で数時間、通常４時間加熱する。次いでこれらのアルコールを、例えば臭化ナトリウムの存在下でＴＥＭＰＯを相転位条件下で使用して、例えばジクロロメタンを有機相として、そして炭酸水素ナトリウム溶液を水相として使用して、式（ＸＸＩＩ）のアルデヒドに部分酸化する。
【０１４３】
【化２０】
2010513261.tif 000021
【０１４４】
Ｌ＝ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルである式（ＸＸＶ）の化合物は、グリコロニトリルの、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中のシアノ酢酸Ｃ１−Ｃ６アルキルへの所望により減少した温度におけるゆっくりした添加、それに続く炭酸カリウムのような塩基の添加によって合成される。
【０１４５】
更に、式（Ｉ）の化合物及びその前駆体を製造するための、当業者にとって公知の標準的な条件を使用するヤップ−クリンゲンマン反応の変法も、更に本発明中に記載された範囲に入ることを意図している。例えば、アリールジアゾニウム種の、以下の式（ＸＸＶＩ）：
【０１４６】
【化２１】
2010513261.tif 000022
【０１４７】
の前駆体との、適した塩基の存在中のカップリングは、Ｒ９がＯＨである化合物にアクセスすることにおいて有用であることができる。次いでこれらに化合物を、標準的なアルキル化、アシル化、カルバモイル化、スルホン化及び他の方法にかけて、例えば対応するアルコキシ誘導体を製造することができる。
【０１４８】
別の方法として、アリールピラゾールは、所望により置換されていてもよいフェニルヒドラジン誘導体の、Ｒ１７が低級アルキル又はシクロアルキルである以下の式（ＸＸＶＩＩ）又は（ＸＸＶＩＩＩ）：
【０１４９】
【化２２】
2010513261.tif 000023
【０１５０】
の化合物との反応によって調製することができる。
【０１５１】
もう一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の別の化合物からの、官能基の相互変換による式（Ｉ）の化合物の調製のための方法を提供する。例えば、Ｒ２がメチルエステルである式（Ｉ）の化合物の、酸を与える鹸化は、標準的なエステル加水分解条件を使用して達成することができる。特に有用な方法は、テトラヒドロフラン、水及び水酸化リチウムを加え、そして室温で１ないし６０時間撹拌すること、或いはピリジン及びヨウ化リチウムの添加及び高温における長時間の加熱を含む。この酸を、第二、第三若しくは環式アミン化合物又はアンモニア或いは水酸化アンモニウムと、トリエチルアミンのような適した塩基、及びテトラヒドロフランのような適した溶媒中のクロロギ酸エチルのような活性化剤の存在中で、更に反応させて、アミド誘導体を得ることができる。例えば、テトラヒドロフラン及びトリエチルアミン中の、０℃に冷却された、Ｒ２がＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物に、テトラヒドロフラン中のクロロギ酸エチル、シクロプロピルメチルアミン及びを加え、そして室温まで温まらせて、Ｒ２がシクロプロパンカルボキシアミドである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１５２】
Ｒ２がカルボン酸である式（Ｉ）の化合物は、水素化ホウ素ナトリウムのような標準的な文献的方法によって還元して、対応するアルコールを得ることができる。
【０１５３】
更に、Ｒ２がカルボン酸である式（Ｉ）の化合物は、標準的なカーチス条件下でカルバミン酸に転位させ、その後脱保護してＲ２がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１５４】
標準的な反応条件を使用して、Ｒ２がアルキルエステルである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ２がＣＯＮＨ２であるアミドに転換することができる。例えば、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムを、適した溶媒、典型的にはトルエン中の塩化アンモニウムに０℃で所望により窒素下で加える。室温で１−２時間攪拌した後、Ｒ２がＣＯＯアルキルである式（Ｉ）の化合物の適した溶媒中の溶液を加える。アミドへの転換は、高温、典型的には５０℃で、１５−８０時間撹拌することによって達成される。同様に、エステル転移反応は、置換されたアルコール、及びヒドロキシルアミンとの反応によって調製されたヒドロキシルアミド（Ｒ２がＣＯＮＨＯＨ）との反応によって達成することができる。アシルヒドラゾン及びビス−アシルヒドラゾンは、同様に文献的条件を使用して調製することができる。これらのビス−アシルヒドラゾンは、適した溶媒中のオキシ塩化リンとの反応によって、１，２，４−オキサジアゾールに転換することができる。アシルヒドラゾンは、酸触媒、典型的にはｐ−トルエンスルホン酸の存在中で、オルトギ酸トリエチルと還流することによって、１，２，４−オキサジアゾールに転換することができる。これらの１，２，４−オキサジアゾールは、メタノール：ジオキサン混合物のような適した溶媒中で、塩酸のような酸の存在中で還流することによって、アシルヒドラゾンに加水分解して戻すことができる。
【０１５５】
Ｒ２がアミドである式（Ｉ）の化合物は、Ｙが適した脱離基である式Ｒ１−Ｙの化合物による、標準的なアルキル化反応を受けて、置換されたアミドを得ることができる。Ｒ２がアミドである式（Ｉ）の化合物は、ローソン試薬と、適した溶媒、典型的にはテトラヒドロフラン中で数時間還流することによって官能基の相互転換を受けて、チオアミドを製造するか、又はピリジン中のトリフルオロ酢酸無水物及び１，４−ジオキサンとの反応によって０℃で数時間脱水して、Ｒ２がＣＮであるニトリルを得る。
【０１５６】
特に、Ｒ１−Ｒ８及びＸが、式（Ｉ）のために定義したとおりである以下の式（ＸＸＩＸ）の化合物は、酸で触媒されたアルデヒドの付加反応によって、以下の式（ＸＸＸ）に環化して、それに続く水素化ホウ素ナトリウムのような適した還元剤を使用するｉｎ  ｓｉｔｕの還元によって、イミン中間体を得ることができる：
【０１５７】
【化２３】
2010513261.tif 000024
【０１５８】
Ｒ２がアミノメチルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がチオアミドである（Ｉ）の、適した溶媒、典型的にはジクロロメタン中のテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムのようなアルキル化剤による０℃における処理、そして次いで室温で長時間撹拌させること、それに続く水素化ホウ素ナトリウムによる０℃における還元によって形成されるチオアルキル化された中間体の形成によって得ることができる。
【０１５９】
Ｒ２がチオアミドである式（Ｉ）の化合物は、ハロケトン又はハロアルデヒドと反応させて、Ｒ２が置換されたチアゾールである（Ｉ）を与える。同様に、アシルヒドラジドとの反応は、Ｒ２が置換されたトリアゾールである式（Ｉ）の化合物を与える。
【０１６０】
Ｒ２がアミノメチルである式（Ｉ）の化合物は、適した溶媒、典型的にはジクロロメタン及びトリエチルアミンのような温和な塩基中の酸無水物で、そして室温で長時間、典型的には６０時間撹拌して更に処理して、対応するアミドを得ることができる。
【０１６１】
更に、Ｒ２がアミノメチルである式（Ｉ）の化合物は、当業者にとって公知の標準的な条件下で、ハロゲン化アルキル又はアリールスルホニルで、モノスルホン化或いはジスルホン化することができる。
【０１６２】
Ｒ２がハロである式（Ｉ）の化合物は、ｐ−トルエンスルホン酸のような適した酸触媒及びアルキルチオ又はアルコールと、長時間、典型的には１８時間ないし数日間還流することによって、標準的な求核置換反応を受けて、対応するエーテル又はチオエーテルをそれぞれ得ることができる。Ｒ２がＳ−アルキルである式（Ｉ）の化合物は、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸又は“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ”ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｓ．Ｄ．Ｂｕｒｋｅ  ａｎｄ  Ｒ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ中に記載されているもののような標準的な酸化剤を使用して、対応するスルフィン又はスルホンに酸化することができる。
【０１６３】
Ｒ２がホルミルである式（Ｉ）の化合物は、アルデヒドの転換のための標準的な文献的方法を受けることができる。例えば、テトラヒドロフランのような適した溶媒中の、フッ化テトラブチルアンモニウムの存在中の、（トリフルオロメチル）トリメチルシランとの反応は、以下の式（ＸＸＸＩ）の中間体を与える。これらの中間体は、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムを使用して、脱シリルして、以下の式（ＸＸＸＩＩ）の第二アルコールを得ることができる：
【０１６４】
【化２４】
2010513261.tif 000025
【０１６５】
Ｒ２が第二アルコールを含有する式（Ｉ）の化合物は、例えばデスマーチンペルヨージナンと、室温で３０分間適した溶媒、典型的にはジクロロメタン中で撹拌することによって酸化して、対応するケトンを製造することができる。Ｒ２が第一アルコールを含有する式（Ｉ）の化合物は、例えばデスマーチンペルヨージナンと、室温で３０分間適した溶媒、典型的にはジクロロメタン中で撹拌することによって酸化して、対応するアルデヒドを製造することができ、例えばＲ２＝ヒドロキシメチルは、Ｒ２＝ホルミルに容易に転換することができる。Ｒ２＝ヒドロキシメチルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２＝−ＣＯＯＨである式（Ｉ）の酸の還元によって調製することができる。この酸は、テトラヒドロフランのような適した溶媒中のトリエチルアミンのような塩基の存在中のクロロギ酸エチルとの反応によって、活性化することができ；その後の還元は、例えば水素化ホウ素ナトリウムを使用して行うことができる。
【０１６６】
Ｒ９がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）のアミノ官能基を、アルデヒド及び適当な酸触媒、典型的にはｐ−トルエンスルホン酸と、室温で長時間、典型的には１６時間、或いはアルデヒドと、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのような温和な還元剤及び温和な塩基の存在中で反応させて、第二アミンを形成することによるイミンの合成に使用することができる。例えば、Ｒ９がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、イソニコチンアルデヒド及び温和な塩基との反応を受けて、対応するイミン官能基を与え、これを、水素化ホウ素ナトリウムのような適した還元剤との反応によって更に還元して、第二アミンを得ることができる。これを標準的な方法を使用して更に酸化して、Ｎ−オキシドを得ることができる。同様に、Ｒ９がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、所望により置換されていてもよいケトンと反応させることができる。
【０１６７】
Ｒ９がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物のＮ−アルキル化、Ｎ−アリールアルキル化及びＮ−ヘテロアリールアルキル化も、更に適当な有機ハロゲン化物との水素化ナトリウムのような強塩基を使用する適した非プロトン性溶媒、例えばＮ−メチルピロリドン中の反応によって行うことができる。反応物は、室温で１０−２５時間、典型的には一晩撹拌される。当業者は、合成方法の適した順序を使用して、モノ−Ｎ−置換された及びジ−Ｎ−置換された両方の生成物を得ることができることを認識するものである。より多い反応性アルキルハロゲン化物は、より厳しくない反応条件を必要とする。例えば、Ｒ９がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、アセトニトリルのような適した溶媒中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルと弱塩基、典型的には炭酸カリウムの存在中で高温で、典型的には５５℃で反応するものである。
【０１６８】
Ｒ９がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、適した溶媒、典型的にはジクロロメタン中のホスゲンと、ピリジンのような塩基の存在中で０℃で撹拌し、それに続いて第一、第二又は第三アルコールと、室温において１０−３０時間、典型的には一晩反応させることによってカルバモイル化することができる。Ｒ９がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、標準的な文献的条件を使用して、クロロギ酸塩と反応させることによっても、更にカルバモイル化することができる。これらのアルコールは、一般的に商業的に入手可能であるか、又は当業者にとって公知の標準的な文献的方法を使用して合成することができる。更に具体的には、式（ＸＸＸＩＶ）のアルコールは、以下のスキーム３：
【０１６９】
【化２５】
2010513261.tif 000026
【０１７０】
に示すように合成することができる。
【０１７１】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、シアノ酢酸メチルの、１，２−ジブロモエタンとの、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中の、炭酸カリウムのような塩基の存在中の室温で５−２５時間、典型的には１６時間の反応によって合成することができる。式（ＸＸＸＩＶ）のアルコールは、式（ＸＸＸＩＩＩ）のエステルから、水素化ホウ素ナトリウム又は“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ”ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｓ．Ｄ．Ｂｕｒｋｅ  ａｎｄ  Ｒ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ中に記載されているもののような標準的な還元剤を使用して調製することができる。
【０１７２】
Ｒ９＝ＮＨ２である化合物の還元的アミノ化は、更に以下の式（ＸＸＸＶ）：
【０１７３】
【化２６】
2010513261.tif 000027
【０１７４】
のような保護されたアルデヒドでも達成することができる。
【０１７５】
ｔ−ＢＯＣ保護基は、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタンのような適した溶媒中で数時間、通常２時間室温で撹拌するような標準的な方法を使用して除去して、以下の式（ＸＸＸＶＩ）：
【０１７６】
【化２７】
2010513261.tif 000028
【０１７７】
の化合物を得ることができる。
【０１７８】
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物中の第一アミンは、古典的な文献的方法を使用して、アルキル化、アシル化及びスルホニル化することができる。典型的なスルホニル化法は、ジクロロメタンのような適した溶媒中の、トリエチルアミンのような塩基の存在中の、塩化スルホニルとの反応である。
【０１７９】
Ｒ９＝ＮＨ２である化合物の還元的アミノ化は、更に以下の式（ＸＸＸＶＩＩ）：
【０１８０】
【化２８】
2010513261.tif 000029
【０１８１】
のような保護されたアルデヒドで達成することもできる。ｔ−ＢＯＣ保護基は、ジクロロメタン中のトルフルオロ酢酸を使用して除去することができる。
【０１８２】
Ｒ９がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、酸性の条件のオルトギ酸トリエチルと、高温、典型的には６０℃で、数時間、典型的には２ないし４時間加熱することによる反応を受けて、Ｒ９が−Ｎ＝ＣＨＯＣ２Ｈ５である（Ｉ）を得ることができる。これを、今度は、水素化ホウ素ナトリウムのような適した還元剤によって更に還元して、Ｒ９が−ＮＨＣＨ３である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。Ｒ９がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、同様な方法で官能化することができる。
【０１８３】
Ｒ９がＨである式（Ｉ）の化合物は、各種の標準的なジアゾ化法によって、Ｒ９がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物のジアゾ化によって調製することができる。
【０１８４】
同様な方法で、Ｒ９が−Ｓ−アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物から形成されたジアゾニウム種、及び（アルキルＳ）２のような適当な求核試薬のカップリングによって形成することができる。更に、Ｒ９がＳ−アルキルである式（Ｉ）の化合物は、過酸化水素のような標準的な酸化剤を使用して酸化して、対応するスルフィン又はスルホンを得ることができる。
【０１８５】
Ｒ９がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を、標準的なザンドマイヤー反応条件を使用して転換して、Ｒ９がハロである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。これらのハロ化合物は、標準的な有機金属カップリング法において、例えばＲ９＝−ＣＦ３である式（Ｉ）の化合物の調製において使用することができる。
【０１８６】
Ｒ９が、Ｙがハロのような適した脱離基であるＣＨ２Ｙ又はＮ−アルキル−Ｙである式（Ｉ）の化合物は、適した塩基の存在中で、当業者にとって公知の広い範囲の求核置換反応を受けることができる。このような求核試薬の例は、シアン化物イオン、アルコール、フェノール、チオール、第一及び第二アミン並びに１，２，４−トリアゾールのようなヘテロシクリルである。典型的な脱離基は、メシル基である；このような化合物は、アセトニトリル中の塩化メタンスルホニルとのトリエチルアミンの存在中の反応によって、Ｙ＝ＯＨである化合物から調製される。
【０１８７】
更に、Ｒ９が−ＮＨ２又はアミノアルキルである式（Ｉ）の化合物は、当業者にとって公知の標準的な条件下で、アルキル又はアリールハロゲン化物でモノスルホン化又はジスルホン化して、対応するスルホンアミドを得ることができる。
【０１８８】
更に、Ｒ９が−ＮＨ２又はアミノアルキルである式（Ｉ）の化合物は、当業者にとって公知の標準的な条件下でアシル化することができる。得られたアミドは、トルエン中の五塩化リンとの還流における反応、室温への冷却、そしてメタノールのような極性のヒドロキシル溶媒中の水素化ホウ素ナトリウム中に注ぐことによってアミンに還元することができる。
【０１８９】
Ｒ９が−ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、更に以下のスキーム４：
【０１９０】
【化２９】
2010513261.tif 000030
【０１９１】
に示すように、Ｒ９が−ＣＨ３又は−ＣＨＦ２である式（Ｉ）の化合物に転換することができる。先ず、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、アクリル酸メチルの、対応するジアゾニウム塩とのラジカルアリール化によって、（ＸＸＸＩＸ）に転換することができる。式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、標準的な条件を使用して、ＤＢＵのような塩基と数時間撹拌することによって脱臭化水素して、エノン（ＸＬ）を得ることができる。（ＸＬ）の、（ＸＬＩ）への転換は、ＯｓＯ４を使用するジオール形成を経由し、それに続く過ヨウ素酸ナトリウムのような酸化剤を使用する、アルデヒドを産生する酸化的開裂によって達成することができる。式（ＸＬＩ）のアルデヒドを、還元剤、典型的には水素化ホウ素ナトリウムと撹拌することによって還元して、式（ＸＬＩＩ）のアルコールを得るか、或いは更に三フッ化ジエチルアミノ硫黄のようなハロゲン化試薬と反応させて、Ｒ９がジフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。（ＸＬＩＩ）の、塩化チオニルとの反応及び還流における数時間の加熱は中間体を与え、次いで式（ＸＬＩＩＩ）の化合物からのクロロ誘導体は、例えばリーケ亜鉛を使用する還元によって得ることができる。
【０１９２】
式（ＸＬＩ）及び（ＸＬＩＩ）の化合物は、Ｒ９が広い範囲の炭素連結置換基を包含する式（Ｉ）の化合物を調製するために使用することができる。更に、（ＸＬＩＩ）において、メシル化又はトシル化によるようなヒドロキシルの活性化は、広い範囲の求核置換反応を受ける中間体を与える。式（ＸＬＩＩ）の化合物は、更に標準的な文献的方法を使用して、アシル化及びアルキル化することもできる。例えば、ヨードメタンのようなアルキルハロゲン化物との、適した溶媒、典型的にはアセトニトリル中の、炭酸カリウムのような塩基の存在中の室温における、数日、典型的には５日間の反応による。アルデヒド、（ＸＬＩ）は、当業者にとって公知の標準的な条件下で、酸、ニトリル、エステル、アミド及びチオアミドに容易に転換することができる。アルデヒド（ＸＬＩ）の標準的なウィティッヒオレフィン化、それに続く日常的なシクロプロパン化法は、Ｒ９が置換されたシクロプロピルである化合物を与えることができる。例えば、メチレン化は、ウィティッヒ反応、ピーターソン試薬、テッベ試薬又はロンバード法を使用して達成することができる。典型的なウィティッヒ反応は、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムを、テトラヒドロフラン中の臭化メチルトリフェニルホスホニウムの溶液に０℃で加え、続いてテトラヒドロフラン中の式（ＸＬＩ）のアルデヒドの溶液を加えて、Ｒ９＝ビニルである式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。アルデヒド（ＸＬＩ）への有機金属付加、それに続く第二アルコールの酸化、次いでウィティッヒオレフィン化及びシクロプロパン化を、例えばＲ１２＝−ＣＦ３である以下の式（ＸＬＩＶ）：
【０１９３】
【化３０】
2010513261.tif 000031
【０１９４】
の化合物を調製するために使用することができる。
【０１９５】
別の方法として、アルデヒド、（ＸＬＩ）への有機金属の付加、それに続くＳＯＣｌ２との、亜鉛触媒の存在中の反応のような標準的な方法を使用するヒドロキシル基の除去は、Ｒ９が、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアリール又はアリールアルキル及び所望により置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである式（Ｉ）の化合物を産生するための手段であることができる。式（ＸＬＩ）の化合物は、更に標準的なクネーフェナーゲル型の反応、それに続く還元及び部分的加水分解、及び高温における加熱を受けて、対応するエステルを得て、これを更に誘導体化することができる。別の方法として、式（ＸＸＸＬＩ）の化合物のメチレン化は、ウィティッヒ又はホーナー−ワズワース−エモンズ反応のような標準的な既知の反応を使用して、容易に達成することができる。得られたＲ９がビニルである式（Ｉ）の化合物は、過酸化水素及び適した塩基との反応によるような標準的な条件を使用してヒドロキシル化して、Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである化合物を得ることができる。これらの化合物は、今度は、更に酸化されて、対応する、即ちＲ９が−ＣＨ２ＣＨＯ又は−ＣＨ２ＣＯＯＨであるアルデヒド及び酸を与える。これらのアルデヒドは、ウィティッヒオレフィン化及び還元的アミノ化のような当業者にとって公知の反応を受ける。酸は、カーチス転位を受けて、Ｒ９が−ＣＨ２ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を与え、これは、アルキル化、アシル化、スルホニル化され及び他の求核物質にすることができる。更に、Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである化合物は、例えばＳＯＣｌ２又はＴｓＣｌの添加によって活性化され、そして−ＣＮ、−ＳＲ又は−ＯＲのような広い範囲の求核試薬と更に反応して、対応するアルキル化された誘導体に達することができる。
【０１９６】
別の方法として、ヘック反応のような標準的な既知の触媒された交差カップリング反応を、Ｒ９がビニル誘導体から置換されたビニルである式（Ｉ）の化合物を産生するために使用することができる。
【０１９７】
標準的な反応条件を使用する式（ＸＬＩ）の化合物の酸化、それに続く形成された酸の更なる誘導体化は、Ｒ９が複素環分子である式（Ｉ）の化合物にアクセスする手段であることができる。例えば、酸化された生成物は、置換されたアシルヒドラジドとの反応を受けて、オキサジアゾールを与えることができる。当業者は、アルデヒド（ＸＬＩ）又は対応する酸から、広い範囲の所望により置換されていてもよいヘテロシクリルを合成することができることを認識するものである。これらの酸も、更に標準的な文献的方法を使用して誘導体化することができる。
【０１９８】
Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）ＳＣＨ３である式（Ｉ）の化合物は、（Ｉ）のＲ８＝−ＣＮから、メタンチオールの酸で触媒された付加によって、加圧下で高温、典型的には８０℃で数時間、典型的には１６時間加熱することによって調製することができる。Ｒ８が−ＣＮである式（Ｉ）の化合物は、有機化学の教科書及び文献中に先例に記録されているようなニトリルの反応を受けることができる。
【０１９９】
記載された方法のあるものにおいて、使用された合成工程の順序を、変更することができ、そして特に特定の基質中に存在する他の官能基の特質、重要な中間体の入手の可能性、及び適合される保護基の戦略（もしあれば）のような因子に依存するものであることも更に当業者によって認識されるものである。明白なことに、このような因子は、更に前記の合成工程において使用するための試薬の選択にも影響するものである。
【０２００】
当業者は、本発明の化合物が、本明細書中に記載されたものの他の方法、本明細書中に記載された方法の適合、及び／又は当技術において既知の方法、例えば本明細書中に記載された技術の適合によって、又は“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９又はその後の版）のような標準的な教科書を使用して製造することができることを認識するものである。
【０２０１】
本明細書中で記述した合成的転換法が、例示のみであり、そしてこれらは、所望の化合物を効率よく組立てることができるために、各種の異なった配列で行うことができることは理解されることである。当業者は、与えられた標的化合物の合成のための反応の、最も効率のよい配列に対して、その判断及び技能を行使するものである。
【０２０２】
本発明は、更に以下の式（Ｌ）：
【０２０３】
【化３１】
2010513261.tif 000032
【０２０４】
の中間体、或いはその医薬的な塩又はプロドラッグにも関し、式中：
Ｒ１−Ｒ８、Ｘ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｎ、Ｒ１１及びｈｅｔは、全て上記で式（Ｉ）のために定義したとおりである。式（Ｌ）に関して、適当にはＲｃ＝Ｒｄ＝メチルである。
【０２０５】
本発明は、更に以下の式（ＬＩ）：
【０２０６】
【化３２】
2010513261.tif 000033
【０２０７】
の更なる中間体、或いはその医薬的な塩又はプロドラッグにも関し、式中：
Ｒ１−Ｒ８、Ｘ、ｎ、Ｒ１１及びｈｅｔは、全て上記で式（ＬＩ）のために定義したとおりであり；ここで、Ｒ５０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ｈｅｔ、フェニル及びＳ（Ｏ）ｎＲ１１から独立に選択される。式（ＩＺ）に関して、適当には、Ｒ５０はメチルである。
【０２０８】
本出願を通して、式（Ｉ）に対する全ての言及は、式（Ｌ）及び（ＬＩ）の化合物に同等に適用されることは理解されるものである。更に式（Ｉ）のための上記のＲ１−Ｒ８、Ｘ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｎ、Ｒ１１及びｈｅｔに適用された全ての適した基及び選択が、式（Ｌ）及び（ＬＩ）の化合物に同等に適用されることは理解されるものである。
【０２０９】
本発明は、更に経口、非経口又は局所投与のために適合することができる式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのいずれかの構成要素の溶媒和物を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物に関する。
【０２１０】
本発明の化合物の送達のために適した医薬組成物及びその調製のための方法は、当業者にとって容易に明白となるものである。このような組成物及び調製の方法は、例えば‘Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ’，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）中に見出すことができる。
【０２１１】
化合物は、単独で、又は想定される具体的な使用、治療される宿主哺乳動物及び含まれる寄生虫の特定の種に対して適当な、或いは治療される農学的有害生物及び治療のために設計される収穫物に対して適当なような製剤中で投与することができる。一般的に、これらは、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な賦形剤と共に、製剤として投与されるものである。用語“賦形剤”は、本発明の（諸）化合物以外のいずれもの成分を記載するために本明細書中で使用される。賦形剤の選択は、大部分、投与の特定の様式、溶解性及び安定性に対する賦形剤の影響、並びに剤形の特質のような因子に依存する。
【０２１２】
医薬的使用を意図する本発明の化合物は、結晶質及び非晶質の生成物、例えば噴霧乾燥された分散物、或いは溶融押出し又はナノ粉砕によって製造されたままで投与することができる。これらは、例えば、固体のプラグ、粉末、又はフィルム（例えば急速溶解性又は粘膜付着性）として、沈澱、結晶化、冷凍乾燥、又は噴霧乾燥、或いは蒸発乾燥のような方法によって得ることができる。マイクロ波又は高周波乾燥をこの目的のために使用することができる。
【０２１３】
それによって本発明の化合物を投与することができる方法は、カプセル、ボーラス、錠剤、散薬、ロゼンジ、咀嚼剤、多粒子及びナノ粒子剤、ゲル、固体の溶液、フィルム、噴霧、又は液体製剤による経口投与を含む。液体の形態は、懸濁液、溶液、シロップ、水薬及びエリキシルを含む。このような製剤は、難質及び硬質カプセルの充填剤として使用することができ、そして典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適した油、並びに一つ又はそれより多い乳化剤及び／又は懸濁剤を含んでなる。液体製剤は、更に例えば、サシェからの固体の再構成によっても調製することができる。経口用水薬は、通常、活性成分を適した媒体中に溶解又は懸濁することによって調製される。
【０２１４】
従って、経口投与のために有用な組成物は、活性成分を、適した微細に分割された希釈剤及び／又は崩壊剤及び／又は結合剤、及び／又は潤滑剤等と混合することよって調製することができる。他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、芳香剤、保存剤及び味覚遮蔽剤を含む。
【０２１５】
経口剤形において、投与量にもよるが、薬物は、剤形の１重量％ないし８０重量％を、更に典型的には剤形の５重量％ないし６０重量％を構成することができる。本明細書中で使用するための適した崩壊剤の例は、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン及びアルギン酸ナトリウムを含む。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％ないし２５重量％、好ましくは５重量％ないし２０重量％を構成するものである。
【０２１６】
結合剤は、一般的に錠剤の製剤に接着性を与えるために使用される。本明細書中で使用するための適した結合剤の例は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。希釈剤の例は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン及び二塩基性リン酸カルシウム二水和物を含む。
【０２１７】
経口性剤は、更にラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような表面活性剤、及び二酸化ケイ素及びタルクのような流動促進剤を所望により含んでなることもできる。存在する場合、表面活性剤は、錠剤の０．２重量％ないし５重量％を構成することができ、そして流動促進剤は、錠剤の０．２重量％ないし１重量％を構成することができる。
【０２１８】
潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物を含む。潤滑剤は、一般的に錠剤の０．２５重量％ないし１０重量％、好ましくは０．５重量％ないし３重量％を構成する。
【０２１９】
例示的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％ないし約９０重量％の結合剤、約０重量％ないし約８５重量％の希釈剤、約２重量％ないし約１０重量％の崩壊剤、及び約０．２５重量％ないし約１０重量％の潤滑剤を含有する。
【０２２０】
錠剤の製剤は、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１”，ｂｙ  Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．，１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）中で考察されている。
【０２２１】
化合物は、局所的に皮膚に、即ち経皮的に又は皮膚経由で投与することができる。化合物は、更に粘膜又は粘膜の膜を経由して投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ポアオン剤（ｐｏｕｒ−ｏｎ）、スポットオン剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、浸漬剤、噴霧剤、ムース、シャンプー、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、泡状物、フィルム、皮膚貼布、ウエファース状物、移植片、スポンジ、繊維、伴創膏及びマイクロエマルションを含む。リポソームも更に使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含む。浸透性向上剤を組込むことができる−例えばＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８  ｂｙ  Ｆｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）を参照されたい。ポアオン剤又はスポットオン剤は、活性成分を、ブチルジゴール（ｄｉｇｏｌ）、液体パラフィン又は非揮発性エステルのような受容可能な液体担体ベヒクル中に、所望によりプロパン−２−オールのような揮発性成分の添加を伴って溶解することによって調製することができる。別の方法として、ポアオン剤、スポットオン剤又は噴霧製剤は、カプセル化によって調製して、動物の表面上に活性な薬剤の残留物を残すことができる。
【０２２２】
注射用製剤は、他の物質、例えば溶液を血液と等張にするために十分な塩又はグルコースを含有することができる滅菌溶液の形態で調製することができる。受容可能な液体担体は、ゴマ油のような植物油、トリアセチンのようなグリセリド、安息香酸ベンジル、ミリスチル酸イソプロピル及びポリエチレングリコールの脂肪酸誘導体のようなエステル、並びにピロリジン−２−オン及びグリセロールホルマールのような有機溶媒を含む。製剤は、活性成分を、最後の製剤が、０．０１ないし１０重量％の活性成分を含有するように、液体担体中に溶解又は懸濁することよって調製される。これらの製剤は、自己保存性、自己滅菌性であるか、又は保存剤を所望により加えることができる非滅菌性であることができる。
【０２２３】
同等に適当には、化合物は、非経口的に、又は注射によって直接血流、筋肉、或いは内部器官に投与することができる。非経口投与のための適した経路は、静脈内、動脈内、腹膜内、髄孔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下を含む。非経口投与の適したデバイスは、針式（マイクロニードルを含む）注射器、無針式注射器及び注入技術を含む。非経口製剤は、典型的には塩、糖質及び緩衝剤（好ましくは３ないし９のｐＨに）のような賦形剤を含有することができる水溶液であるが、しかし、いくつかの適用のためには、これらは、滅菌非水性溶液として、又は滅菌の発熱物質を含まない水のような適したベヒクルと共に使用される粉末の乾燥された形態のように、更に適当に処方することができる。滅菌条件下の非経口製剤の、例えば凍結乾燥による調製は、当業者にとって公知の標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。非経口溶液の調製に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解度は、溶解性向上剤の組込みのような適当な調剤技術の使用によって、増加することができる。
【０２２４】
このような製剤は、標準的な医学的又は獣医学的慣例によって、慣用的な方法で調製される。
【０２２５】
これらの製剤は、治療される宿主動物の種、感染の重篤度及び種類、並びに宿主の体重によって、その中に含有する活性化合物の重量に関して変化するものである。非経口、局所及び経口投与において、活性成分の典型的な投与量の範囲は、動物の体重のｋｇ当り、０．０１ないし１００ｍｇである。好ましくはｋｇ当り０．１ないし１０ｍｇの範囲である。
【０２２６】
製剤は、即時か、或いは制御又は改変放出特性を有するように設計することができる。改変放出製剤は、遅延、継続、パルス、標的化、又はプログラム化放出を有する製剤を含む。本発明の目的のための適した改変放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号中に記載されている。高エネルギー分散物、並びに浸透圧及び被覆粒子のような他の適した放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４（２００１）中に見出すことができる。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、国際特許出願公開ＷＯ００／３５２９８中に記載されている。別の方法として、本発明の化合物は、活性化合物の改変放出を与える移植デポーとして投与するための固体、半固体、又は揺変性（ｔｈｉｘｏｔｒｏｐｉｃ）液体として処方することができる。このような製剤の例は、薬物被覆ステント及びＰＧＬＡマイクロスフェアを含む。
【０２２７】
別の方法として、化合物は、非ヒト動物に飼料と共に投与することができ、そしてこの目的のために、通常の動物の飼料と混合するために、濃縮された飼料添加物又は予備混合物を調製することができる。
【０２２８】
本発明の全ての水性分散物、乳液又は噴霧混合物は、例えば、収穫物に、いずれもの適した手段によって、主として噴霧によってヘクタール当りおよそ約１００ないし約１，２００リットルの比率で噴霧用混合物を適用することができるが、しかし必要性及び適用技術によってより高いか又は低い（例えば低い又は極めて低い）ものであることができる。本発明による化合物又は組成物は、好都合には植生に、そして特に、駆除される有害性物を有する根又は葉に適用される。本発明による化合物又は組成物の適用のもう一つの方法は、薬品混入潅漑法、即ち、活性成分を含有する製剤の潅漑水への添加による。この潅漑は、葉の殺虫剤のための散水機潅漑であることができ、或いは土壌又は浸透性の殺虫剤のための地表潅漑若しくは地下潅漑であることができる。
【０２２９】
噴霧によって適用することができる濃縮懸濁液は、沈降（微細な粉末）しない安定な流体生成物を製造するように調製され、そして通常約１０ないし約７５重量％の活性成分、約０．５ないし約３０％の表面活性剤、約０．１ないし約１０％の揺変性薬剤、約０ないし約３０％の消泡剤、腐食防止剤、安定剤、浸透剤、接着剤のような適した添加物、及び水又は活性成分が不良に溶解性であるか或いは不溶性である有機液体のような担体を含有する  いくつかの有機固体又は無機塩を、沈降を防止することを援助するか又は水のための凍結防止剤として担体中に溶解することができる。
【０２３０】
湿潤可能な粉末（ｐｏｗｅｒ）（又は噴霧のための粉末）は、通常、これらが、約１０ないし約８０重量％の活性成分、約２０ないし約９０％の固体の担体、約０ないし約５％の湿潤剤、約３ないし約１０％の分散剤並びに、必要な場合、約０ないし約８０％の一つ又はそれより多い安定剤及び／又は浸透剤、接着剤、抗固化剤、着色剤、等のような他の添加剤を含有するように調製される。これらの湿潤可能な粉末を得るために、（諸）活性成分は、適したブレンダー中で更なる物質と徹底的に混合され、これを多孔質の充填剤上に含浸し、そして微粉砕機又は他の適した粉砕機を使用して粉砕される。これは、湿潤可能な粉末を製造し、これの湿潤性及び懸濁性は、好都合である。これらは、いずれもの所望の濃度を得るために水中に懸濁することができ、そしてこの懸濁液は、非常に好都合に、特に植物の葉への適用のために使用することができる。
【０２３１】
“水分散性顆粒（ＷＧ）”（水中に容易に分散する顆粒）は、湿潤可能な粉末のそれに実質的に近い組成を有する。これらは、湿潤可能な粉末のために記載した製剤の顆粒化によって、湿潤経路（微細に分割された活性成分を不活性充填剤及び少量、例えば１ないし２０重量％の水との、或いは分散剤又は結合剤の水溶液との接触、その後の乾燥及びスクリーニング）又は乾燥経路（圧縮、その後粉砕及びスクリーニング）のいずれかによって調製することができる。
【０２３２】
処方された組成物の比率及び濃度は、適用の方法又は組成物の特質或いはその使用によって変化することができる。一般的に言って、節足動物、植物線虫、蠕虫又は原虫有害生物を制御する適用のための組成物は、通常約０．００００１％ないし約９５％、更に特に約０．０００５％ないし約５０重量％の一つ又はそれより多い式（Ｉ）の化合物、又は殺虫剤的に受容可能なその塩、或いは全活性成分（即ち、式（Ｉ）の化合物、又は殺虫剤的に受容可能なその塩を：節足動物又は植物線虫にとって毒性の他の物質、駆虫剤、抗コクシジウム剤、協力剤、微量元素又は安定剤と一緒に）を含有する。使用される実際の組成物及びその適用の比率は、農業家、家畜生産業者、医学又は獣医学開業医、有害生物制御業事業者又は他の当業者によって所望される（諸）効果を達成するように選択されるものである。
【０２３３】
本発明の化合物は、上述の投与の方法のいずれものために、その溶解度、溶解速度、味覚遮蔽性、バイオアベイラビリティー及び／又は安定性を改良するために、シクロデキストリン及び適したその誘導体又はポリエチレン含有ポリマーのような可溶性大分子構成要素と混合することができる。
【０２３４】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、一般的に、殆んどの剤形及び投与経路のために有用であることが見出されている。封入及び非封入複合体の両方を使用することができる。薬物との直接複合体化に対する別の方法として、シクロデキストリンは、補助添加剤として、即ち担体、希釈剤、又は可溶化剤として使用することができる。これらの目的のために最も普通に使用されるものは、アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８及びＷＯ９８／５５１４８中に見出すことができる。
【０２３５】
本発明の化合物は、単独で、或いは一つ又はそれより多い本発明の他の化合物との組合せで、或いは一つ又はそれより多い他の薬物との組合せ（又はこれらのいずれもの組合せとして）で投与することができる。例えば、本発明の化合物は、更に一つ又はそれより多い生物学的に活性な化合物、或いは殺虫剤、ダニ駆除剤、駆虫剤、殺真菌剤、抗線虫剤、抗原虫剤、殺細菌剤、成長調節剤、ワクチン（生、弱毒化又は不活化ワクチンを含む）、昆虫病原性細菌、ウイルス又は真菌を含む薬剤と、なお広い範囲の医薬的、獣医学的又は農学的用途を与える多成分殺虫剤を形成するために混合することもできる。従って、本発明は、更に生物学的に有効な量の本発明の化合物及び有効な量の少なくとも一つの更なる生物学的に活性な化合物又は薬剤を含んでなり、そして一つ又はそれより多い界面活性剤、固体希釈剤又は液体希釈剤を含んでなることができる組成物にも関する。具体的な更なる活性化合物は、国際特許出願ＷＯ２００５／０９０３１３の３９ないし４４ページ中に記載されているものを含む。
【０２３６】
例えば特定の疾病又は症状を治療する目的のために、活性成分の組合せを投与することが好ましいものである限り、その少なくとも一つが本発明による化合物を含有する二つ又はそれより多い医薬組成物が、組成物の同時投与のために適したキットの形態に好都合に組合せることができることは本発明の範囲内である。
【０２３７】
従って、本発明は、更に少なくともその一つが本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する二つ又はそれより多い別個の医薬組成物、及び容器、分割されたビン、又は分割されたホイルの小分け包装のような、前記組成物を別個に保持する手段を含んでなるキットにも関する。このようなキットの例は、錠剤、カプセル等の包装のために使用される見慣れたブリスター包装である。
【０２３８】
本発明のキットは、異なった剤形、例えば経口及び非経口の投与、別個の組成物の異なった投与間隔の投与、又は互いに対抗する別個の組成物の滴定のために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは、典型的には投与のための指示書を含んでなり、そしていわゆる記憶補助を提供することができる。
【０２３９】
本発明の化合物、即ち式（Ｉ）のものは、ヒト、動物、昆虫及び植物における寄生虫駆除活性を保有する。これらは、外部寄生虫の治療において特に有用である。
【０２４０】
本発明は、更に医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、若しくは医薬的に受容可能なその塩、又は医薬的に受容可能ないずれかの構成要素の溶媒和物、或いは前記のいずれかを含有する医薬組成物に関する。
【０２４１】
本発明の更なる側面は、寄生虫の外寄生の治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、或いは医薬的に受容可能ないずれかの構成要素の溶媒和物の使用に関する。
【０２４２】
本明細書中で使用される場合、用語“長期の作用”は、１４日又はそれより大きい、更に好ましくは２１日又はそれより大きい、そして最も好ましくは２８日又はそれより大きい作用の期間を有する化合物を意味すると解釈されるべきである。
【０２４３】
一つの態様において、本発明は、ヒトにおける寄生虫の外寄生の治療のための医薬の製造のために有用である。
【０２４４】
一つの態様において、本発明は、動物における寄生虫の外寄生の治療のための医薬の製造のために有用である。
【０２４５】
本発明のなお更なる側面は、有効な量の式（Ｉ）の化合物、若しくは医薬的に受容可能なその塩、又は医薬的に受容可能ないずれかの構成要素の溶媒和物、或いは前記のいずれかを含有する医薬組成物で動物を治療することを含んでなる、寄生虫の外寄生を治療するための方法に関する。
【０２４６】
本発明のなお更なる側面は、有効な量の式（Ｉ）の化合物、若しくは医薬的に受容可能なその塩、又は医薬的に受容可能ないずれかの構成要素の溶媒和物、或いは前記のいずれかを含有する医薬組成物で動物を治療することを含んでなる、寄生虫の外寄生を予防する方法に関する。
【０２４７】
なお更なる態様において、本発明は、更に有効な量の式（Ｉ）の化合物、若しくは医薬的に受容可能なその塩、又は医薬的に受容可能ないずれかの構成要素の溶媒和物、或いは前記のいずれかを含有する医薬組成物で動物を治療することを含んでなる、動物間の疾病の伝染を制御する方法にも関する。
【０２４８】
一つの態様において、本発明は、植物における寄生虫の外寄生の治療のための医薬の製造のために有用である。
【０２４９】
本発明のもう一つの側面によれば、有効な量の一般式（Ｉ）の化合物、又は殺虫剤的に受容可能なその塩による、部位の治療（例えば塗付又は投与による）を含んでなる、節足動物、植物線虫又は蠕虫有害生物の部位における制御のための方法が提供される。
【０２５０】
本発明のなお更なる側面によれば、環境、例えば動物、特に伴侶動物の生活及び収容区域からの寄生虫の外寄生の制御又は根絶のための、有効な量の式（Ｉ）の化合物、若しくは医薬的に受容可能なその塩、又は医薬的に受容可能ないずれかの構成要素の溶媒和物、或いは前記のいずれかを含有する医薬組成物で、前記動物を治療することを含んでなる方法が提供される。
【０２５１】
疑義の回避のために、本明細書中の“治療”に対する言及は、本明細書中で使用される場合、治癒的、対症的及び予防的治療に対する言及を含み、“制御”（寄生虫及び／又は有害生物等の）に対する言及は、死滅、忌避、排出、無力化、阻止、除去、軽減、最小化、根絶を含む。
【０２５２】
本発明の化合物は、節足動物の有害生物の制御において用途を有する。これらは、制御が既知の寄生虫駆除剤又はその組合せによって達成することができない抵抗性の系に対して活性を有することができる。これらは、特に、獣医学的医薬、家畜飼育及び公衆衛生の維持の分野において：ヒト並びに哺乳動物、家禽及び魚を含む動物において内部又は外部的に寄生虫的である節足動物に対して使用することができる。哺乳動物の例は、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、及びブタのような家畜を含む。節足動物の例は、マダニ（例えばＩｘｏｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．例えばＢｏｏｐｈｉｌｕｓ  ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ、Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ｓｐｐ．、Ｈｙａｌｏｍｍａ  ｓｐｐ．、Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ．例えばＲｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ａｐｐｅｎｄｉｃｕｌａｔｕｓ、Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ  ｓｐｐ．、Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ｓｐｐ．、Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｕｓ  ｓｐｐ．（例えばＯｍｉｔｈｏｄｏｒｕｓ  ｍｏｕｂａｔａ）、ダニ（例えばＤａｍａｌｉｎｉａ  ｓｐｐ．、Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｅ、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．例えばＳａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｃａｂｉｅｉ、Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．、Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．、Ｄｅｍｏｄｅｘ  ｓｐｐ．、Ｅｕｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ  ｓｐｐ．）を含むダニ目；ハエ目（例えばＡｅｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ  ｓｐｐ．、Ｍｕｓｃｉｄａｅ  ｓｐｐ．例えばＳｔｏｍｏｘｙｓ  ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ及びＨａｅｍａｔｏｂｉａ  ｉｒｒｉｔａｎｓ、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｓｐｐ．、Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｓｉｍｕｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）；カメムシ目（例えばＴｒｉａｔｏｍａ  ｓｐｐ．）；シラミ目（例えばＤａｍａｌｉｎｉａ  ｓｐｐ．、Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｓｐｐ．）；ノミ目（例えばＣｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）；網翅目（例えばＰｅｒｉｐｌａｎｅｔａ  ｓｐｐ．、Ｂｌａｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．）及びハチ目（例えばＭｏｎｏｍｏｒｉｕｍ  ｐｈａｒａｏｎｉｓ）を含む。本発明の化合物は、更に植物の有害生物、土壌中に生息する有害生物及び他の環境的有害生物の制御の分野における用途も有する。具体的な更なる節足動物の有害生物は、国際特許出願ＷＯ２００５／０９０３１３中に、特に５７−６３ページに記載されているものを含む。
【０２５３】
本発明は、ヒト及び動物、特に哺乳動物における節足動物の有害生物の制御において特に有用である。好ましくは本発明は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタのような家畜並びにイヌ及びネコのような伴侶動物を含む動物における節足動物の有害生物に制御において有用である。
【０２５４】
宿主動物は、更に鳥及び魚のような非哺乳動物であることもできる。
【０２５５】
本発明の化合物は、ヒト及び家畜において傷害性であるか、或いは疾病の流布又はそのベクターとして作用する節足動物、例えば本明細書中で先に記述したものの制御において、そして更に特に、マダニ、ダニ、シラミ、ノミ、小昆虫、並びに咬み付き、厄介者、及びハエ蛆症のハエの制御において特別に価値がある。これらは、家畜の宿主動物の内部に存在する、又は皮膚中若しくは皮膚上で摂食する、或いは動物の血液を吸う節足動物の制御において特に有用であり、この目的のために、これらは、経口的に、非経口的に、経皮的に又は局所的に投与することができる。
【０２５６】
本発明の化合物は、卵、若虫、幼虫、若齢及び成体の段階を含む寄生虫の各種の生活環の段階の治療及び制御のために価値がある。
【０２５７】
本発明のもう一つの側面によれば、有効な量の一般式（Ｉ）の化合物、又は殺虫剤的に受容可能なその塩による昆虫の治療を含んでなる、昆虫の節足動物の有害生物の制御のための方法が提供される。本発明の化合物は、更にマダニ、そして特にヘギイタダニ（ｖａｒｏａａ  ｍｉｔｅｓ）によって起こされる感染症の治療のために使用することもできる。特に、本発明の化合物は、更にミツバチのヘギイタダニ感染の治療のために使用することもできる。
【０２５８】
本発明のもう一つの側面によれば、有効な量の一般式（Ｉ）の化合物、又は殺虫剤的に受容可能なその塩による植物の治療を含んでなる、植物の節足動物の有害生物の制御のための方法が提供される。本発明の化合物は、更に、植物の節足動物の有害生物の制御における用途を有する。活性化合物は、一般的に部位に対して適用され、そこで、節足動物の外寄生は、治療される部位のヘクタール（ｈａ）当り約０．００５ｋｇないし約２５ｋｇ、好ましくは０．０２ないし２ｋｇ／ｈａの活性化合物の比率で制御される。理想的な条件下で、制御される有害性物によるが、より低い比率で十分な保護を提供することができる。他方、不利な天候条件及び他の因子により、より高い比率で活性成分を使用することが要求される。葉に対する適用において、０．０１ないし１ｋｇ／ｈａの比率を使用することができる。好ましくは、部位は、植物の表面、又は治療される植物の周囲の土壌である。
【０２５９】
本発明のもう一つの側面によれば、有効な量の一般式（Ｉ）の化合物、又は殺虫剤的に受容可能なその塩による材木の治療を含んでなる、材木の保護のための方法が提供される。本発明の化合物は、更に材木（立っている、伐採された、加工された、貯蔵された又は構造的）の、ハバチ又は甲虫或いはシロアリによる攻撃からの保護において価値がある。これらは、穀物、果実、木の実、香辛料及びタバコのような貯蔵された産物の、丸ごと、粉砕された又は産物中に配合されているか否かを問わず、蛾、甲虫及びダニの攻撃からの保護において適用を有する。更に蛾及び甲虫の攻撃から保護されるものは、皮革、毛髪、羊毛及び羽毛のような天然の又は加工された形態（例えば絨緞又は織物のような）の貯蔵された動物の産物；更に甲虫、ダニ及びハエの攻撃からの貯蔵された肉及び魚である。材木、貯蔵された産物又は家庭用品に局所的な適用のための固体又は液体の組成物は、通常約０．００００５％ないし約９０％、更に特別に約０．００１％ないし約１０重量％の一つ又はそれより多い式（Ｉ）の化合物又は殺虫剤的に受容可能なその塩を含有する。
【０２６０】
本発明の液体組成物は、通常の農学的使用の適用に加えて、例えば、土地、屋外又は  屋内貯蔵所或いは加工場所、容器又は機器、或いは静水又は流水を含む、節足動物（又は本発明の化合物によって制御される他の有害性物）により外寄生された又は外寄生されやすい基質或いは部位を治療するために使用することができる。
【０２６１】
本発明は、更に式（Ｉ）の化合物又は獣医学的に受容可能な塩の動物への適用を含んでなる、良好な健康状態の動物を掃除する方法に関する。このような掃除の目的は、動物によって保持される寄生虫によるヒトの外寄生を減少又は排除し、そしてヒトが居住する環境を改良するためである。
【０２６２】
本明細書中で先に記載された化合物は、好都合には一つ又はそれより多い更なる寄生虫駆除剤との組合せで使用することができる。従って、更なる側面において、本発明は、宿主動物における寄生虫の外寄生を治療する、前記宿主動物に、治療的に有効な量の二つの活性剤を投与することを含んでなる方法を提供し、ここにおいて、第一の薬剤は、式（ＬＸ）の化合物であるか、或いは：
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリジン−２−イルメチル；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（１３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリジン−４−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３，５−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル；
１−（３−シアノ−５−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸エチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジクロロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−シクロプロピルエチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリミジン−５−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−シアノベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（２，２−ジクロロシクロプロピル）メチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル；
１−｛３−シアノ−５−［（３−シアノベンジル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
４−［（｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）メチル］ベンズアミド；
１−｛３−シアノ−５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（１−シアノシクロプロピル）メチル；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（２−フルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（３−フルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸アリル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−（４−シアノフェニル）エチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３，４，５−トリフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−メトキシベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−メチルベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−（トリフルオロメチル）ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，５−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，３−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，６−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，４−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−クロロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−フェニルエチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１，３−チアゾール−５−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−シアノ−３−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−（メチルスルホニル）ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２−メトキシエチル；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
１−（３−シアノ−５−｛［（２２−ジクロロシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛５−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−５−［（２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
２，２−ジクロロ−１−｛３−シアノ−５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸エチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチルカルバミン酸シクロプロピルメチル；及び
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
又は医薬的に受容可能なその塩若しくはプロドラッグ；
から選択される。
【０２６３】
更なる側面において、本発明は、宿主動物における寄生虫の外寄生を治療するための医薬の製造における、式（ＬＸ）の化合物又は上記の一覧から選択される化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグの使用を提供する。
【０２６４】
更なる側面において、本発明は、宿主動物における寄生虫の外寄生を治療するための医薬の製造における、治療的に有効な量の、式（ＬＸ）の化合物又は上記の一覧から選択される化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグである第１の活性剤の；治療的に有効な量の第２の活性剤と一緒の使用を提供する。
【０２６５】
更なる側面において、本発明は、宿主動物における寄生虫の外寄生を治療する、治療的に有効な量の二つの活性剤を、前記宿主動物に投与することを含んでなる方法を提供し、ここにおいて、第１の薬剤は：
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（１−シアノシクロプロピル）メチル；及び
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−シクロプロピルエチル；
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグ；
から選択される。
【０２６６】
更なる側面において、本発明は、宿主動物における寄生虫の外寄生を治療するための医薬の製造における、治療的に有効な量の：
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（１−シアノシクロプロピル）メチル；及び
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−シクロプロピルエチル；
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグ；
から選択される第１の活性剤の、第２の活性剤と一緒の使用を提供する。
【０２６７】
第２の活性成分は、大環状ラクトン群の化合物（イベルメクチン、エバーメクチン、アベルメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン、ミルベマイシン及びミルベマイシン誘導体のような）、ベンゾイミダゾール（アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オキシフェンダゾール、オキシベンダゾール及びパーベンダゾールのような）、イミダゾチアゾール及びテトラヒドロピリミジン（テトラミゾール、レバミソール、パモ酸ピランテル、オキサンテル又はモランテルのような）、パラヘルクアミド／マルクホルチン群の駆虫剤の誘導体又は類似体、ニトロスカネート、駆虫性オキサゾリン（ＵＳ−５４７８８５５、ＵＳ−４６３９７７１及びＤＥ−１９５２０９３６中で開示されているような）、ＷＯ−９６１５１２１中に記載されているようなジオキソモルホリン駆虫剤の一般的群の誘導体及び類似体、環式デプシペプチド（ＷＯ−９６１１９４５、ＷＯ−９３１９０５３、ＷＯ−９３２５５４３、ＥＰ−６２６３７５、ＥＰ−３８２１７３、ＷＯ−９４１９３３４、ＥＰ−３８２１７３、及びＥＰ−５０３５３８中に記載されているもの並びに特にエモデプシドのような）、フィプロニル；ピレスロイド；有機リン酸塩；昆虫成長調節因子（ルフェヌロンのような）；エクジソンアゴニスト（テブフェノジド等のような）；スピノシン（スピノサドのような）、アミドアセトニトリル（ＷＯ−２００５０４４７８４中で開示されているものような）、及びネオニコチノイド（イミダクロプリド等のような）から選択することができる。所望により、この一覧から選択される第３の活性成分も、更に使用することができる。
【０２６８】
好ましい態様において、第２の成分は、駆虫性の活性を有する。
【０２６９】
もう一つの好ましい態様において、第２の成分は、イベルメクチン、エバーメクチン、アベルメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン、ミルベマイシン及びミルベマイシン誘導体から選択される大環状ラクトンである。
【０２７０】
更に好ましい態様において、第２の成分は、ミルベマイシン及びミルベマイシン誘導体である。
【０２７１】
ミルベマイシンは、本来Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓから単離されたマクロライドのファミリーである。例えば、両方ともＳａｎｋｙｏに譲渡されたＡ．Ａｏｋｉ  ｅｔ  ａｌ．のＤＥ２３２９４８６及びＵＳ３９５０３６０を参照されたい。本発明において使用するためのミルベマイシンは、発酵法、又は全合成、或いは発酵生成物の合成的改変によって得ることができる。ミルベマイシンの例は、以下の式：
【０２７２】
【化３３】
2010513261.tif 000034
【０２７３】
のミルベマイシンＡ３、ミルベマイシンＡ４及びミルベマイシンＤを含む。
【０２７４】
好ましいミルベマイシンは、ミルベマイシンＡ３及びミルベマイシンＡ４、並びにこれらの混合物を含む。特に好ましい混合物は、ミルベマイシンＡ３及びミルベマイシンＡ４を３：７の比で含んでなるミルベマイシンである。
【０２７５】
ミルベマイシン誘導体は、ミルベマイシンの合成的改変によって調製することができる化合物である。好ましいミルベマイシン誘導体は、両方ともＳａｎｋｙｏに譲渡されたＪ．Ｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．のＥＰ１１０６６７及びＵＳ４５４７５２０中に記載されているミルベマイシンオキシムであり、これは、以下の式：
【０２７６】
【化３４】
2010513261.tif 000035
【０２７７】
の二つの成分、ミルベマイシンＡ３オキシム及びミルベマイシンＡ４オキシムの概略２：８の比の混合物である。
【０２７８】
二つの成分は、同時、連続又は別個に投与することができる。
【０２７９】
本明細書中で使用される場合、同時投与は、単一の行為の宿主動物への両方の成分の投与を意味し、これは、二つの成分が、単一の錠剤又は単一のポアオン溶液のような単一投与単位中に組込まれることが必要である。
【０２８０】
連続投与は、それぞれの成分の投与が、別個の行為であるが、しかし二つの行為が連結していることを意味する。例えば、一つの成分を含んでなる錠剤及び第２の成分を含んでなる第２の錠剤の投与は、二つの錠剤が宿主動物に同時に与えられたとしても、連続投与と考えられる。
【０２８１】
別個投与は、それぞれの成分の互いに独立した投与を指す。
【０２８２】
便宜上、同時投与が好ましい。
【０２８３】
成分は、いずれもの適した経路によって投与することができる。投与の適した経路の例は、経口、局所及び非経口投与を含む。経路の選択は、宿主動物の種、及び寄生虫の外寄生の特質に依存するものである。例えば、経口投与が、ヒト又は伴侶動物の宿主の場合に好ましいものであることができ、一方、局所投与が、ウシの群れのような多数の家畜動物を治療するためにより好都合であることができる。二つの成分が連続又は別個に投与される場合、これらは、両方を同一経路によって与えることができるか、又はこれらは、異なった経路によって投与することができる。
【０２８４】
同時投与のために、二つの成分は、単一の医薬組成物中に組合せることができる。組成物は、先に記載した方法のいずれによっても調合することができる。
【０２８５】
イヌ及びネコを含む伴侶動物における寄生虫の外寄生を治療するための好ましい製剤は、経口投与のための固体の剤形である。特に好ましいものは、錠剤である。錠剤は、二つの成分及び適した賦形剤を含んでなる予備混合物の、単一層への圧縮によって、或いはそれぞれの層が単一の成分のみを含有することができる二層錠剤を得るように、二つ又はそれより多い予備混合物の圧縮によって得ることができる。
【０２８６】
それぞれの成分は、圧縮のための混合物に含まれる前に、予備調合することができる。例えば、アリールピラゾール成分を、適当な基質中の噴霧乾燥分散物として、錠剤化の前に調合することが好ましいことであることができる。適した基質は、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）のようなセルロース誘導体を含む。
【０２８７】
本発明は、更に、少なくともその一つが式（Ｉ）の化合物を含有し、そして一つがミルベマイシン又はミルベマイシン誘導体を含有する二つ又はそれより多い別個の医薬組成物、並びに容器、分割されたビン、又は分割されたフォイルの小分け包装のような、前記組成物を別個に保持するための手段を含んでなるキットにも関する。このようなキットの例は、錠剤、カプセル等の包装のために使用される見慣れたブリスター包装である。
【０２８８】
本発明のキットは、異なった、例えば経口及び非経口剤形を投与する、別個の組成物を異なった投与間隔で投与する、又は互い対抗する別個の組成物の滴定のために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは、典型的には投与のための指示書を含んでなり、そしていわゆる記憶補助を提供することができる。
【０２８９】
ノミの膜摂食試験を、特許請求される化合物の生物学的活性を測定するために使用する。アッセイは、以下の一般的方法によって行われるＣｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏの試験を含む。
【０２９０】
ノミをイヌの血液を使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養した。２５−３０匹の成虫のＣｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ（ネコノミ）を収集し、そして試験室（末端に微細なナイロンメッシュシールを持つ５０ｍｌのポリスチレン管）に入れた。クエン酸添加のイヌの血液を、クエン酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、２０重量／容量％、１００ｍｌの水中の２０ｇのクエン酸ナトリウム）を、イヌの血液（２５０ｍｌ）に加えることによって調製した。試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解して、４ｍｇ／ｍｌの作業用原液を得た。原液（１２．５μｌ）をクエン酸添加したイヌの血液（５ｍｌ）に加えて、１０μｇ／ｍｌの最初の試験濃度を得た。３０μｇ／ｍｌの試験のために、１２ｍｇ／ｍｌの作業用原液を調製した。
【０２９１】
試験化合物（５ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ）を含有するクエン酸添加したイヌの血液を、プラスチックのペトリ皿の蓋に入れ、これを加熱パッド上で３７℃に維持した。パラフィルムを開放した上部に広げて、ノミがそれを通して摂食するための堅固な膜を形成した。ノミを含有する試験室を、パラフィルムの膜上に注意深く置き、そしてノミは摂食を始めた。
【０２９２】
ノミに２時間摂食させ、そして次いで試験室を取除き、そして室温で一晩保存した。
【０２９３】
ノミを観察し、そして殺されたノミのパーセントを記録した。化合物を、最初１００μｇ／ｍｌで試験し、そこから関連する用量反応（１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１μｇ／ｍｌ）を行い、そしてｎ＝５で繰返した。データをプロットして、ＥＤ８０、ＥＤ９０＆ＥＤ９５値を得た。
【実施例】
【０２９４】
以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製を例示する。
【０２９５】
簡単な前駆体の供給源が規定されていない場合、この化合物は、商業的供給業者からか、又は文献的方法によって得ることができる。以下は、このような化合物の商業的供給業者の一覧である：
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｐ  Ｏ  Ｂｏｘ  １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，６３１７８，ＵＳＡ
Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．，Ｎｅｗｇａｔｅ，Ｗｈｉｔｅ  Ｌｕｎｄ，Ｍｏｒｅｃａｍｂｅ，Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，ＬＡ３  ３ＢＮ，ＵＫ
Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，Ｔｒｅｖｉｌｌｅｔｔ，Ｔｉｎｔａｇｅｌ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＰＬ３４  ０ＨＷ，ＵＫ
Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ．，Ｗｅｓｌｅｙ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｏｌｄ  Ｇｌｏｓｓｏｐ，Ｄｅｒｂｙｓｈｉｒｅ，ＳＫ１３  ７ＲＹ，ＵＫ
ＡＳＤＩ  Ｉｎｃ，６０１  Ｉｎｔｅｒｃｈａｎｇｅ  Ｂｌｖｄ．，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ，１９７１１，ＵＳＡ
Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，２６  Ｐａｒｋｒｉｄｇｅ  Ｒｏａｄ，Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，ＭＡ，０１８３５，ＵＳＡ
Ｂｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｔｄ．，Ｈｉｇｈｆｉｅｌｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｅｓｔａｔｅ，Ｃａｍｅｌｆｏｒｄ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＰＬ３２  ９ＱＺ，ＵＫ
Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｊａｎｓｓｅｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａａｎ  ３Ａ，Ｇｅｅｌ，２４４０，Ｂｅｌｇｉｕｍ
Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．，３Ｄ  Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，Ａｂｉｎｇｄｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＯＸ１４  ４ＲＵ，ＵＫ
Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．，１７２  Ｅａｓｔ  Ａｕｒｏｒａ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＴ  ０６７０８，ＵＳＡ
Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，１４６７４  Ｓｏｕｔｈｌａｗｎ  Ｌａｎｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ  ２０８５０，ＵＳＡ
Ｐｅａｋｄａｌｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｔｄ．，Ｐｅａｋｄａｌｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐａｒｋ，Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ  Ｒｏａｄ，Ｃｈａｐｅｌ−ｅｎ−ｌｅ−Ｆｒｉｔｈ，Ｈｉｇｈ  Ｐｅａｋ，ＳＫ２３  ０ＰＧ，ＵＫ
ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ，９２１１  Ｎ．Ｈａｒｂｏｒｇａｔｅ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ  ９７２０３，ＵＳＡ
Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ，Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓｔｒａｓｓｅ  ２５，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  ２６０，ＣＨ−９４７１  Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
ＪＲＤ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．，Ｕｎｉｔ  １１，Ｍｏｌｅ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，Ｌｅａｔｈｅｒｈｅａｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＫＴ２２  ７ＢＡ，ＵＫ。
【０２９６】
使用した装置
以下の実験の詳細において、核磁気共鳴スペクトルデータは、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ４００、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙｐｌｕｓ  ４００、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＣ  ３００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ  ２５０ＭＨｚ又はＶａｒｉａｎ  Ｔ６０ＭＨｚ分光計を使用して得て、観察された化学シフトは、提示された構造と一致した。Ｎ．ｍ．ｒ．の化学シフトは、テトラメチルシランからの低磁場ｐ．ｐ．ｍで引用される。質量スペクトルデータは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＴｈｅｒｍｏＱｕｅｓｔ  Ａｑａ、Ｗａｔｅｒｓ  ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ  ＩＩ  ＦＴ−ＭＳ又はＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＧＣＭＳ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｍｏｄｅｌ  ５９７１分光計で得た。引用されたイオンの計算値及び実測値は、最低質量の同位体組成を参照している。ＨＰＬＣは、高性能液体クロマトグラフィーを意味する。分析用ＨＰＬＣのデータは、ＨＰ１１００系列のＨＰＬＣ装置で収集した。分離用ＨＰＬＣのデータは、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＣＬ装置を使用して収集した。
【０２９７】
実施例１
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル
【０２９８】
【化３５】
2010513261.tif 000036
【０２９９】
調製例１３０の化合物（３．７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）中の０℃の溶液に、ホスゲン（トルエン中の２０％、４．８ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）を、続いてピリジン（１．９ｍｌ、２３．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の２，２−ジフルオロシクロプロピルメタノール（１．１ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を塩酸（０．５Ｎ、１００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）間に分配した。二つの層を分離し、そして水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、カルボン酸エステル（６．０ｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値６１１．０；期待値６１１．０。
【０３００】
このカルボン酸エステル（５．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１１．６ｇ、２７８．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で７２時間攪拌した。混合物を塩酸（２Ｎ）で酸性化し、そして酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、カルボン酸（４．１ｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５９７．０；期待値５９７．０。
【０３０１】
このカルボン酸（４．１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（２．９ｍｌ、２０．６ｍｍｏｌ）を、続いてクロロギ酸エチル（１．３ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、濃水酸化アンモニウム溶液（８．０ｍｌ、２０６．０ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を３０分続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を塩酸（０．５Ｎ、１００ｍｌ）及び酢酸エチル（１５０ｍｌ）間に分配した。有機相を分離し、食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣を数滴のジメチルスルホキシドを含有するアセトニトリル（３ｍｌ）中に溶解し、そして自動化分離用液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０ｍｍｘ５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １０μｍ  カラム、１２０ｍｌ／分）によって、アセトニトリル：水の勾配［５０：５０（２０分間）から９５：５（３分間）、５０：５０へ（１分間）］を使用して精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（１．４ｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５９５．９；期待値５９６．０。
【０３０２】
【化３７】
2010513261.tif 000037
【０３０３】
実施例２
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（１−シアノシクロプロピル）メチル
【０３０４】
【化３８】
2010513261.tif 000038
【０３０５】
調製例１３０の化合物（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、ホスゲン（トルエン中の２０％、０．５ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を、続いてピリジン（０．２ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、調製例１０５の化合物（１５３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中の溶液を加え、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を塩酸（１Ｍ）で洗浄し、そして有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、カルボン酸エステル（４７２ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値６００．１；期待値６００．０。
【０３０６】
このカルボン酸エステル（３７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２６４ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物を塩酸の添加によってｐＨ１に調節し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、カルボン酸（４０６ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５８６．１；期待値５８６．０。
【０３０７】
このカルボン酸（３６９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の０℃の溶液に、クロロギ酸エチル（７２μｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、混合物を室温に温め、そして更に３０分間攪拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、そして濃水酸化アンモニウム溶液（１．０ｍｌ）を加えた。２０分間攪拌した後、混合物を塩酸（１Ｍ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１ｍｌ）中に溶解し、そして自動化分離用液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０ｍｍｘ５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １０μｍ  カラム、１２０ｍｌ／分）によって、アセトニトリル：水の勾配［５０：５０（２０分間）から９８：２（３分間）、５０：５０へ（１分間）］を使用して精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（９４ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５８５．２；期待値５８５．０。
【０３０８】
【化３９】
2010513261.tif 000039
【０３０９】
実施例３
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−シクロプロピルエチル
【０３１０】
【化４０】
2010513261.tif 000040
【０３１１】
調製例４６の化合物（３３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の０℃の溶液に、クロロギ酸エチル（０．１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌してから、濃水酸化アンモニウム溶液（０．７ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分かけて室温まで温まらせ、そして次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）及び食塩水（３０ｍｌ）間に分配し、そして有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣を数滴のジメチルスルホキシドを含有するアセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解し、そして自動化分離用液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０ｍｍｘ５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １０μｍ  カラム、１２０ｍｌ／分）によって、アセトニトリル：水の勾配［５５：４５（１５分間）から９５：５（３分間）、５５：４５へ（１分間）］を使用して精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（１４４ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５７４．０；期待値５７４．１。
【０３１２】
【化４１】
2010513261.tif 000041
【０３１３】
実施例４
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリジン−２−イルメチル
【０３１４】
【化４２】
2010513261.tif 000042
【０３１５】
調製例５１の化合物（２３９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の０℃の、そして窒素下の溶液に、クロロギ酸エチル（０．１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５分間撹拌してから、アンモニア水溶液（０．２ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間かけて室温まで温まらせ、そして次いで水（３ｍｌ）及びジエチルエーテル（３ｍｌ）で希釈した。二つの層を分離し、そして水相をジエチルエーテル（３ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を窒素下で濃縮し、そして残渣を真空中で乾燥した。残渣を数滴のジメチルスルホキシドを含有するアセトニトリル（１ｍｌ）中に溶解し、そして自動化分離用液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０ｍｍｘ３０ｍｍ  ＬＵＮＡ  Ｃ１８（２）１０μｍ  カラム、４０ｍｌ／分）によって、アセトニトリル：水の勾配［５０：５０（２０分間）から９８：２（３分間）、５０：５０へ（１分間）］を使用して精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（５ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５９７．０；期待値５９７．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．１１−１．１５（２Ｈ），１．４８−１．５３（２Ｈ），５．１２−５．１４（２Ｈ），６．３０−６．４０（２Ｈ），７．２０−７．２６（２Ｈ），７．７０−７．７４（１Ｈ），８．２１−８．２３（２Ｈ），８．４３−８．４６（１Ｈ）．
ノミの摂食  ＥＤ８０  ＞１μｇ／ｍｌ。
【０３１６】
同様に調製したもの：
【０３１７】
【化４３】
2010513261.tif 000043
【０３１８】
【化４４】
2010513261.tif 000044
【０３１９】
【化４５】
2010513261.tif 000045
【０３２０】
【化４６】
2010513261.tif 000046
【０３２１】
【化４７】
2010513261.tif 000047
【０３２２】
【化４８】
2010513261.tif 000048
【０３２３】
実施例５
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０３−１．０６（２Ｈ），１．４１−１．４６（２Ｈ），４．３３−４．４０（２Ｈ），６．０７−６．１０（１Ｈ），６．３４−６．３９（１Ｈ），６．５９−６．６４（１Ｈ），７．２０−７．２６（１Ｈ），７．５２−７．６１（１Ｈ），８．３５−８．３８（２Ｈ），１２．５３−１２．５７（１Ｈ）。
【０３２４】
実施例６
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９０−０．９９（２Ｈ），１．３５−１．４１（２Ｈ），４．５０−４．５２（２Ｈ），７．５５−７．６３（２Ｈ），８．３７−８．４０（２Ｈ）。
【０３２５】
実施例７
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリジン−４−イルメチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．０６−１．０９（２Ｈ），１．４８−１．５１（２Ｈ），５．１７−５．１９（２Ｈ），６．３５−６．４５（２Ｈ），７．２０−７．２２（２Ｈ），８．２３−８．２５（２Ｈ），８．５０−８．５３（２Ｈ）。
【０３２６】
実施例８
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３，５−ジフルオロベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１９−１．２２（２Ｈ），１．６２−１．６４（２Ｈ），５．０１−５．０３（２Ｈ），５．５０−５．６３（２Ｈ），６．７２−６．８０（３Ｈ），７．８１−７．８３（２Ｈ）。
【０３２７】
実施例９
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−フルオロベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１２−１．１６（２Ｈ），１．６２−１．６６（２Ｈ），５．０１−５．０３（２Ｈ），５．４５−５．６０（２Ｈ），７．００−７．０４（２Ｈ），７．２０−７．２５（２Ｈ），７．８４−７．８６（２Ｈ）。
【０３２８】
実施例１０
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１１−１．１５（２Ｈ），１．６０−１．６３（２Ｈ），５．０４−５．０５（２Ｈ），５．４０−５．５５（２Ｈ），７．２０−７．２４（３Ｈ），７．３１−７．３５（２Ｈ），７．８４−７．８６（２Ｈ）。
【０３２９】
実施例１１
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．１６−０．２０（２Ｈ），０．３９−０．４３（２Ｈ），０．９７−１．０１（１Ｈ），１．８２−１．８７（１Ｈ），２．７３−２．７９（１Ｈ），３．７８−３．８２（１Ｈ），３．８２−３．８６（１Ｈ），７．１３−７．１８（１Ｈ），７．５０−７．５５（１Ｈ），８．４５−８．４７（２Ｈ），１０．１７−１０．２３（１Ｈ）。
【０３３０】
実施例１２
１−（３−シアノ−５−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８３−０．８７（２Ｈ），１．２０−１．２７（４Ｈ），１．７５−１．７８（２Ｈ），３．１９−３．２２（２Ｈ），７．９５−７．９７（２Ｈ）。
【０３３１】
実施例１３
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：０．２１−０．２４（２Ｈ），０．４３−０．４６（２Ｈ），１．０１−１．０７（１Ｈ），１．９８−２．０２（１Ｈ），２．８０−２．８４（１Ｈ），３．９１−３．９７（２Ｈ），６．８２−６．８７（１Ｈ），６．９２−６．９７（１Ｈ），７．７８−７．８０（２Ｈ）。
【０３３２】
実施例１４
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．１０−１．１４（３Ｈ），１．９８−２．０１（１Ｈ），２．８０−２．８３（１Ｈ），４．０３−４．０７（２Ｈ），６．８０−６．８５（１Ｈ），６．９７−７．０２（１Ｈ），８．２６−８．２８（２Ｈ）。
【０３３３】
実施例１５
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジクロロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：０．１５−０．２０（２Ｈ），０．４０−０．４５（２Ｈ），０．９８−１．０３（１Ｈ），２．３０−２．３４（１Ｈ），３．０７−３．１１（１Ｈ），３．８０−３．８６（２Ｈ），８．２８−８．３１（２Ｈ）。
【０３３４】
実施例１６
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリミジン−５−イルメチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．０５−１．０８（２Ｈ），１．４４−１．４７（２Ｈ），５．２０−５．２２（２Ｈ），８．２２−８．２３（２Ｈ），８．７６−８．７７（２Ｈ），９．０９−９．１０（１Ｈ）。
【０３３５】
実施例１７
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−シアノベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．０６−１．０９（２Ｈ），１．４５−１．４８（２Ｈ），５．２０−５．２２（２Ｈ），７．５８−７．６０（１Ｈ），７．６０−７．６２（１Ｈ），７．７０−７．７４（２Ｈ），８．２２−８．２４（２Ｈ）。
【０３３６】
実施例１８
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．０７−１．１０（２Ｈ），１．４５−１．４８（２Ｈ），２．０７−２．０８（３Ｈ），２．１９−２．２０（３Ｈ），５．９０−５．９１（２Ｈ），８．２２−８．２４（２Ｈ）。
【０３３７】
実施例１９
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（２，２−ジクロロシクロプロピル）メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．１５−１．１８（２Ｈ），１．４１−１．４５（１Ｈ），１．５５−１．５８（２Ｈ），１．７０−１．７４（１Ｈ），２．００−２．０３（１Ｈ），３．９８−４．０３（１Ｈ），４．３５−４．４０（１Ｈ），６．２５−６．３０（１Ｈ），６．４０−６．４５（１Ｈ），８．２６−８．２８（２Ｈ）。
【０３３８】
実施例２０
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−シアノベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．０９−１．１２（２Ｈ）、１．４８−１．５２（２Ｈ）、５．２１−５．２３（２Ｈ）、７．４７−７．５０（２Ｈ）、７．７５−７．７８（２Ｈ）、８．２６−８．２８（２Ｈ）。
【０３３９】
実施例２１
１−｛３−シアノ−５−［（３−シアノベンジル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．１７−１．２０（２Ｈ），１．５７−１．５９（２Ｈ），４．６０−４．６３（２Ｈ），６．０２−６．０６（１Ｈ），６．３９−６．５０（２Ｈ），７．４１−７．４３（１Ｈ），７．５８−７．６０（１Ｈ），７．６０−７．６４（２Ｈ），８．１８−８．２０（２Ｈ）。
【０３４０】
実施例２２
４−［（｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）メチル］ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１８−１．２０（２Ｈ），１．５９−１．６１（２Ｈ），４．４５−４．４８（２Ｈ），７．２３−７．２５（２Ｈ），７．７６−７．７８（２Ｈ），８．０７−８．０９（２Ｈ）。
【０３４１】
実施例２３
１−｛３−シアノ−５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．３９−２．４１（２Ｈ），２．８０−２．８２（２Ｈ），５．８２−５．８４（２Ｈ），７．３７−７．４０（１Ｈ），８．５６−８．６０（２Ｈ），８．５６−８．６０（１Ｈ），８．８８−８．９２（１Ｈ），８．９２−８．９４（１Ｈ），９．４１−９．４３（２Ｈ）。
【０３４２】
実施例２４
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（２−フルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．１７−１．２０（２Ｈ），１．５８−１．６０（２Ｈ），４．５８−４．６０（２Ｈ），５．８０−５．８５（１Ｈ），６．３０−６．３５（１Ｈ），６．５０−６．５５（１Ｈ），６．９９−７．０２（１Ｈ），７．０８−７．１１（１Ｈ），７．２２−７．２５（１Ｈ），７．４０−７．４３（１Ｈ），８．１７−８．１８（２Ｈ）。
【０３４３】
実施例２５
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（３−フルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１７−１．２０（２Ｈ），１．５９−１．６１（２Ｈ），４．３９−４．４０（２Ｈ），６．９０−６．９８（３Ｈ），７．２０−７．２４（１Ｈ），８．０８−８．０９（２Ｈ）。
【０３４４】
実施例２６
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．０８−１．１２（２Ｈ），１．４５−１．４８（２Ｈ），２．９９−３．００（３Ｈ），５．１０−５．１２（２Ｈ），６．３５−６．４０（１Ｈ），６．４５−６．５０（１Ｈ），７．０４−７．０６（１Ｈ），７．２９−７．３４（３Ｈ），８．１３−８．１５（２Ｈ）。
【０３４５】
実施例２７
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸アリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９６−１．００（２Ｈ），１．３９−１．４３（２Ｈ），４．４１−４．４４（２Ｈ），５．０３−５．０９（２Ｈ），５．７０−５．７５（１Ｈ），６．３８−６．４３（１Ｈ），７．０８−７．１３（１Ｈ），８．４３−８．４５（２Ｈ）。
【０３４６】
実施例２８
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−（４−シアノフェニル）エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．０３−１．０８（２Ｈ），１．４２−１．５２（５Ｈ），５．７８−５．８２（１Ｈ），７．４５−７．４８（２Ｈ），７．７４−７．７７（２Ｈ），８．１３−８．１５（２Ｈ）。
【０３４７】
実施例２９
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．０２−１．０５（２Ｈ），１．４２−１．４５（２Ｈ），３．１７−３．２１（２Ｈ），４．５２−４．５８（２Ｈ），５．００−５．０２（２Ｈ），６．６２−６．６６（１Ｈ），７．００−７．０４（１Ｈ），７．１７−７．２０（１Ｈ），８．２０−８．２３（２Ｈ）。
【０３４８】
実施例３０
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３，４，５−トリフルオロベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．０９−１．１２（２Ｈ），１．４９−１．５２（２Ｈ），５．１０−５．１２（２Ｈ），７．１３−７．１９（２Ｈ），８．２２−８．２４（２Ｈ）。
【０３４９】
実施例３１
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−メトキシベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．０３−１．０６（２Ｈ），１．４５−１．４８（２Ｈ），３．８０−３．８１（３Ｈ），５．０１−５．０３（２Ｈ），６．８５−６．９０（２Ｈ），７．２０−７．２３（２Ｈ），８．２２−８．２４（２Ｈ）。
【０３５０】
実施例３２
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−メチルベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．０３−１．０７（２Ｈ），１．４６−１．５０（２Ｈ），２．３０−２．３３（３Ｈ），５．０１−５．０３（２Ｈ），７．１５−７．２０（４Ｈ），８．２２−８．２４（２Ｈ）。
【０３５１】
実施例３３
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−（トリフルオロメチル）ベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．０４−１．０７（２Ｈ），１．４８−１．５１（２Ｈ），５．２０−５．２２（２Ｈ），７．４９−７．５２（２Ｈ），７．６７−７．７０（２Ｈ），８．２４−８．２６（２Ｈ）。
【０３５２】
実施例３４
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，５−ジフルオロベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．０６−１．０９（２Ｈ），１．４８−１．５１（２Ｈ），５．１８−５．２０（２Ｈ），７．１０−７．２２（３Ｈ），８．２２−８．２４（２Ｈ）。
【０３５３】
実施例３５
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，３−ジフルオロベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．０６−１．０９（２Ｈ），１．４８−１．５１（２Ｈ），５．２０−５．２２（２Ｈ），７．１７−７．２０（２Ｈ），７．３０−７．３５（１Ｈ），８．２２−８．２４（２Ｈ）。
【０３５４】
実施例３６
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，６−ジフルオロベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１０−１．１２（２Ｈ），１．５５−１．５７（２Ｈ），５．２０−５．２１（２Ｈ），６．９６−７．００（２Ｈ），７．３９−７．４３（１Ｈ），８．１７−８．１９（２Ｈ）。
【０３５５】
実施例３７
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２−フルオロベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．０７−１．０９（２Ｈ），１．４５−１．４７（２Ｈ），５．１９−５．２０（２Ｈ），７．１０−７．２０（２Ｈ），７．３５−７．４２（２Ｈ），８．２３−８．２５（２Ｈ）。
【０３５６】
実施例３８
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，４−ジフルオロベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．０５−１．０７（２Ｈ），１．４４−１．４６（２Ｈ），５．１７−５．１９（２Ｈ），６．９９−７．０５（２Ｈ），７．４０−７．４４（１Ｈ），８．２１−８．２３（２Ｈ）。
【０３５７】
実施例３９
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−フルオロベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．０７−１．０９（２Ｈ），１．４８−１．５０（２Ｈ），５．１６−５．１８（２Ｈ），７．０４−７．１０（３Ｈ），７．３６−７．４０（１Ｈ），８．２２−８．２３（２Ｈ）。
【０３５８】
実施例４０
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−クロロベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．０７−１．０９（２Ｈ），１．４８−１．５０（２Ｈ），５．０９−５．１１（２Ｈ），７．３０−７．３１（２Ｈ），７．３７−７．３９（２Ｈ），８．２２−８．２３（２Ｈ）。
【０３５９】
実施例４１
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−フェニルエチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．０４−１．０６（２Ｈ），１．４１−１．５０（５Ｈ），５．７０−５．７５（１Ｈ），７．２１−７．３１（５Ｈ），８．２０−８．２２（２Ｈ）。
【０３６０】
実施例４２
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１，３−チアゾール−５−イルメチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．０７−１．１０（２Ｈ），１．５４−１．５７（２Ｈ），５．３７−５．３９（２Ｈ），７．８３−７．８４（１Ｈ），８．１９−８．２１（２Ｈ），８．９６−８．９７（１Ｈ）。
【０３６１】
実施例４３
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−シアノ−３−フルオロベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．０７−１．１０（２Ｈ），１．５５−１．５８（２Ｈ），５．０９−５．１１（２Ｈ），７．３２−７．３６（１Ｈ），７．６１−７．６３（１Ｈ），７．７０−７．７２（１Ｈ），８．１８−８．２０（２Ｈ）。
【０３６２】
実施例４４
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−（メチルスルホニル）ベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９６−０．９８（２Ｈ），１．３８−１．４０（２Ｈ），３．１９−３．２０（３Ｈ），７．４１−７．４３（２Ｈ），７．８３−７．８５（２Ｈ），８．４４−８．４６（２Ｈ）。
【０３６３】
実施例４５
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２−メトキシエチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１２−１．１５（２Ｈ），１．６１−１．６４（２Ｈ），３．２２−３．２４（３Ｈ），３．４１−３．４４（２Ｈ），４．１８−４．２１（２Ｈ），７．９３−７．９５（２Ｈ）。
【０３６４】
実施例４６
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．２８−１．３０（２Ｈ），１．６６−１．６８（２Ｈ），４．５０−４．５２（２Ｈ），６．８１−６．８４（２Ｈ），７．２５−７．３０（１Ｈ），８．１０−８．１２（２Ｈ）。
【０３６５】
実施例４７
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１８−１．２０（２Ｈ），１．５９−１．６１（２Ｈ），４．４０−４．４１（２Ｈ），６．７０−６．８０（３Ｈ），８．１０−８．１１（２Ｈ）。
【０３６６】
実施例４８
１−（３−シアノ−５−｛［（２，２−ジクロロシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．１９−１．２２（２Ｈ），１．２８−１．３１（１Ｈ），１．６０−１．６６（３Ｈ），１．９５−１．９９（１Ｈ），３．４５−３．６０（２Ｈ），５．６５−５．６８（１Ｈ），８．２３−８．２４（２Ｈ）。
【０３６７】
実施例４９
１−｛５−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．１６−１．１８（２Ｈ），１．５７−１．５９（１Ｈ），４．５６−４．５８（２Ｈ），７．２０−７．２８（５Ｈ），８．１６−８．１８（２Ｈ）。
【０３６８】
実施例５０
１−｛３−シアノ−５−［（２−シアノ−２−メトキシプロピル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．２３−１．１８（８Ｈ），１．６０−１．６２（１Ｈ），３．４９−３．５１（２Ｈ），８．２５−８．２７（２Ｈ）。
【０３６９】
実施例５１
２，２−ジクロロ−１−｛３−シアノ−５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．１１−０．２０（２Ｈ），０．４８−０．５５（２Ｈ），０．９２−０．９９（１Ｈ），２．３１−２．４０（１Ｈ），２．５７−２．６０（１Ｈ），２．７２−２．８３（３Ｈ），７．３８９−７．４１（２Ｈ）。
【０３７０】
実施例５２
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸エチル
【０３７１】
【化４９】
2010513261.tif 000049
【０３７２】
テトラヒドロフラン／水（４：１、８．６ｍｌ）中の調製例２の化合物（４７４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム一水和物（３６０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を塩酸（１Ｍ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（８．６ｍｌ）中の０℃の溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、水酸化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温に温めた。反応混合物を塩酸（１Ｍ）の添加によってｐＨ１に調節し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣を数滴のジメチルスルホキシドを含有するアセトニトリル（１．３ｍｌ）中に溶解し、そして自動化分離用液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０ｍｍｘ５０ｍｍ  ＬＵＮＡ  Ｃ１８（２）１０μｍ  カラム、１２０ｍｌ／分）によって、アセトニトリル：水の勾配［４５：５５（２０分間）から９５：５（３分間）、４５：５５へ（１分間）］を使用して精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（３９６ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５３４．３；期待値５３４．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９３−０．９７（２Ｈ），１．０３−１．０７（３Ｈ），１．３６−１．４１（２Ｈ），３．９３−４．０１（２Ｈ），６．４０−６．５０（１Ｈ），７．０７−７．１４（１Ｈ），８．４５−８．４７（２Ｈ），９．９２−９．９６（１Ｈ）
ノミの摂食−ＥＤ８０  ０．３７μｇ／ｍｌ。
【０３７３】
同様に調製したもの：
【０３７４】
【化５０】
2010513261.tif 000050
【０３７５】
実施例５３
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチルカルバミン酸シクロプロピルメチル
ＭＨ＋の実験値５７４．２；期待値５７４．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．１５−０．２１（２Ｈ），０．４２−０．４７（２Ｈ），０．９３−１．００（１Ｈ），１．０５−１．２５（２Ｈ），１．７０−１．９０（２Ｈ），３．１０−３．１２（３Ｈ），３．９０−３．９９（２Ｈ），７．９２−７．９５（２Ｈ）
ノミの摂食  ＥＤ９５  ０．７μｇ／ｍｌ。
【０３７６】
実施例５４
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド
ＭＨ＋の実験値５５２．０；期待値５５２．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．１４−１．２１（３Ｈ），１．４３−１．４８（１Ｈ），１．６０−１．６３（２Ｈ），３．４２−３．４６（２Ｈ），５．６１−５．６３（１Ｈ），６．４０−６．４５（１Ｈ），６．５０−６．５５（１Ｈ），８．２５−８．２７（２Ｈ）
ノミの摂食  ＥＤ９５  ０．２３μｇ／ｍｌ。
【０３７７】
実施例５５
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−フルオロベンジル
【０３７８】
【化５１】
2010513261.tif 000051
【０３７９】
調製例１１４の化合物（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の０℃の、そして窒素下の溶液に、ホスゲン（トルエン中の２０％、５．０ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、４−フルオロベンジルアルコール（０．５ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル及び塩酸（０．５Ｍ）間に分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、カルボン酸エステル（１．１ｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値６６４．７；期待値６６５．０
このカルボン酸エステル（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（６９４ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を塩酸の添加によってｐＨ１に調節し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、カルボン酸（８６０ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値６５１．０；期待値６５１．０
このカルボン酸（８６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の０℃の溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を、続いてクロロギ酸エチル（１５２μｌ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、濃水酸化アンモニウム溶液（２ｍｌ）を加え、そして撹拌を３０分間続けた。反応混合物を塩酸の添加によってｐＨ１に調節し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１ｍｌ）中に溶解し、そして自動化分離用液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０ｍｍｘ５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １０μｍ  カラム、１２０ｍｌ／分）によって、アセトニトリル：水の勾配［５５：４５（２０分間）から９８：２（３分間）、５５：４５へ（１分間）］を使用して精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値６５０．２；期待値６５０．０。
【０３８０】
【化５２】
2010513261.tif 000052
【０３８１】
実施例５６
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，３，４−トリフルオロベンジル
【０３８２】
【化５３】
2010513261.tif 000053
【０３８３】
調製例１３０の化合物（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に、ホスゲン（トルエン中の２０％、１．３ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を、続いてピリジン（０．５ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の（２，３，４−トリフルオロフェニル）メタノール（１１９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で６０時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（６ｍｌ）で希釈し、そして塩酸（０．５Ｎ、６ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、カルボン酸エステル（４２０ｍｇ）を得た。
［Ｍ−Ｈ＋］−の実験値６６３．０；期待値６６３．０。
【０３８４】
このカルボン酸エステル（３４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３９６ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物を塩酸（２Ｎ）で酸性化し、そして酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、カルボン酸（２８４ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値６５１．０；期待値６５１．０。
【０３８５】
このカルボン酸（２８４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の室温の溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を、続いてクロロギ酸エチル（７８μｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、濃水酸化アンモニウム溶液（０．５ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を３０分間続けた。反応混合物を窒素の流れ下で濃縮し、そして残渣を塩酸（０．５Ｎ、１０ｍｌ）及び酢酸エチル（１５ｍｌ）間に分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１．５ｍｌ）中に溶解し、そして自動化分離用液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０ｍｍｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  １０μｍ  カラム、４０ｍｌ／分）によって、アセトニトリル：水の勾配［５５：４５（２０分間）から９５：５（３分間）、５５：４５へ（１分間）］を使用して精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（３８ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値６５０．１；期待値６５０．０。
【０３８６】
【化５４】
2010513261.tif 000054
【０３８７】
同様に調製したもの：
実施例５７
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，３，５−トリフルオロベンジル
調製例１３０の化合物及び（２，３，５−トルフルオロフェニル）メタノールから。
【０３８８】
【化５５】
2010513261.tif 000055
【０３８９】
ＭＨ＋の実験値６５０．１；期待値６５０．０。
【０３９０】
【化５６】
2010513261.tif 000056
【０３９１】
実施例５８
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−シアノ−２，６−ジフルオロベンジル
調製例１３０及び調製例１３６の化合物から。
【０３９２】
【化５７】
2010513261.tif 000057
【０３９３】
ＭＨ＋の実験値６５７．１；期待値６５７．０。
【０３９４】
【化５８】
2010513261.tif 000058
【０３９５】
以下の調製例は、前述の実施例の調製中で使用したある種の中間体の合成を例示する。
【０３９６】
調製例１
１−（３−シアノ−５−｛［（１−シクロプロピルエトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）の０℃の溶液に、ホスゲン（トルエン中の２０％、０．４ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を、続いてピリジン（０．１ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、１−シクロプロピルエタノール（０．３ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を塩酸（０．５Ｎ、２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）間に分配した。二つの層を分離し、そして水層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（３９７ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５８９．０；期待値５８９．０。
【０３９７】
同様に調製したもの：
調製例２
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及びエタノールから。
ＭＨ＋の実験値５４９．０；期待値５４９．０。
【０３９８】
調製例３
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］カルボニル｝−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び３，５−ジフルオロベンジルアルコールから。生成物を次の段階で直接使用した。
【０３９９】
調製例４
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］カルボニル｝−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び４−フルオロベンジルアルコールから。生成物を次の段階で直接使用した。
【０４００】
調製例５
１−（５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及びベンジルアルコールから。生成物を次の段階で直接使用した。
【０４０１】
調製例６
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（ピリジン−２−イルメトキシ）カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及びピリジン−２−イルメタノールから。
ＭＨ＋の実験値６１２．２；期待値６１２．０。
【０４０２】
調製例７
１−（３−シアノ−５−｛［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１１４の化合物及びシクロプロピルメタノールから。
ＭＨ＋の実験値６１１．０；期待値６１１．０。
【０４０３】
調製例８
１−（３−シアノ−５−｛［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１２１の化合物及びシクロプロピルメタノールから。
ＭＨ＋の実験値５６８．８；期待値５６９．０。
【０４０４】
調製例９
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１１４の化合物及びエタノールから。
ＭＨ＋の実験値５８４．７；期待値５８５．０。
【０４０５】
調製例１０
２，２−ジクロロ−１−（３−シアノ−５−｛［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル
調製例１２２の化合物及びシクロプロピルメタノールから。
ＭＨ＋の実験値６５７．２；期待値６５７．０。
【０４０６】
調製例１１
１−（３−シアノ−５−｛［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及びシクロプロピルメタノールから。
ＭＨ＋の実験値５７５．０；期待値５７５．０。
【０４０７】
調製例１２
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（ピリミジン−５−イルメトキシ）カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及びピリミジン−５−イルメタノールから。生成物を次の段階で直接使用した。
【０４０８】
調製例１３
１−｛３−シアノ−５−（｛［（３−シアノベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び３−ヒドロキシベンゾニトリルから。生成物を次の段階で直接使用した。
【０４０９】
調製例１４
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメタノールから。
ＭＨ＋の実験値６２９．０；期待値６２９．１。
【０４１０】
調製例１５
１−｛３−シアノ−５−（｛［（２，２−ジクロロシクロプロピル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び（２，２−ジクロロシクロプロピル）メタノールから。生成物を次の段階で直接使用した。
【０４１１】
調製例１６
１−｛３−シアノ−５−（｛［（４−シアノベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから。
［Ｍ−Ｈ＋］−の実験値６３４．０；期待値６３４．０。
【０４１２】
調製例１７
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］−ベンジル｝オキシ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び調製例１０７の化合物から。
ＭＨ＋の実験値７０４．１；期待値７０４．０。
【０４１３】
調製例１８
１−（５−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及びアリルアルコールから。
ＭＨ＋の実験値５６１．１；期待値５６１．０。
【０４１４】
調製例１９
１−｛３−シアノ−５−（｛［１−（４−シアノフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリルから。
ＭＨ＋の実験値６５０．０；期待値６５０．０。
【０４１５】
調製例２０
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル−メトキシ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメタノールから。生成物を、次の段階で直接使用した。
【０４１６】
調製例２１
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び３，４，５−トリフルオロベンジルアルコールから。生成物を次の段階で直接使用した。
【０４１７】
調製例２２
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］−カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び４−メトキシベンジルアルコールから。
ＭＨ＋の実験値６４１．０；期待値６４１．０。
【０４１８】
調製例２３
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（４−メチルベンジル）オキシ］カルボニル｝−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び４−メチルベンジルアルコールから。
ＭＨ＋の実験値６２５．１；期待値６２５．１。
【０４１９】
調製例２４
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールから。生成物を次の段階で直接使用した。
【０４２０】
調製例２５
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び２，５−ジフルオロベンジルアルコールから。
ＭＨ＋の実験値６４７．１；期待値６４７．０。
【０４２１】
調製例２６
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ］カルボニル｝−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び２，３−ジフルオロベンジルアルコールから。
ＭＨ＋の実験値６４７．１；期待値６４７．０。
【０４２２】
調製例２７
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ］カルボニル｝−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び２，６−ジフルオロベンジルアルコールから。
ＭＨ＋の実験値６４７．１；期待値６４７．０。
【０４２３】
調製例２８
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（２−フルオロベンジル）オキシ］カルボニル｝−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び２−フルオロベンジルアルコールから。
ＭＨ＋の実験値６２９．１；期待値６２９．０。
【０４２４】
調製例２９
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］カルボニル｝−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び２，４−ジフルオロベンジルアルコールから。
ＭＨ＋の実験値６４７．１；期待値６４７．０。
【０４２５】
調製例３０
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（３−フルオロベンジル）オキシ］カルボニル｝−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び３−フルオロベンジルアルコールから。
ＭＨ＋の実験値６２９．１；期待値６２９．０。
【０４２６】
調製例３１
１−｛５−（｛［（４−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び４−クロロベンジルアルコールから。
ＭＨ＋の実験値６４５．０；期待値６４５．０。
【０４２７】
調製例３２
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び１−フェニルエタノールから。
ＭＨ＋の実験値６２５．１；期待値６２５．１。
【０４２８】
調製例３３
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（１，３−チアゾール−５−イルメトキシ）カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び１，３−チアゾール−５−イルメタノールから。
ＭＨ＋の実験値６１８．０；期待値６１８．０。
【０４２９】
調製例３４
１−｛３−シアノ−５−（｛［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び調製例１０９の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６５４．０；期待値６５４．０。
【０４３０】
調製例３５
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（｛［４−（メチルチオ）ベンジル］オキシ｝−カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び４−（メチルチオ）ベンジルアルコールから。
ＭＨ＋の実験値６５７．０；期待値６５７．０。
【０４３１】
調製例３６
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び２−メトキシエタノールから。
ＭＨ＋の実験値５７９．１；期待値５７９．０。
【０４３２】
調製例３７
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（１５１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）中の混合物を、１３０℃でディーン−スターク装置中で２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、そして残渣にメタノール（１０ｍｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却してから、水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（１５ｍｌ）及び塩酸（１Ｎ、１５ｍｌ）間に分配した。二つの層を分離し、そして有機相を食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（２９０ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５５７．０；期待値５５７．０。
【０４３３】
同様に調製したもの：
調製例３８
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び１，３−チアゾール−２−カルバルデヒドから。
ＭＨ＋の実験値５７４．０；期待値５７４．０。
【０４３４】
調製例３９
１−｛３−シアノ−５−［（３−シアノベンジル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び３−ホルミルベンゾニトリルから。
ＭＨ＋の実験値５９２．０；期待値５９２．０。
【０４３５】
調製例４０
４−［（｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−［１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
調製例１３０の化合物及び４−ホルミル安息香酸メチルから。
ＭＨ＋の実験値６２５．２；期待値６２５．１。
【０４３６】
調製例４１
１−｛３−シアノ−５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び２−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリルから。
ＭＨ＋の実験値６１０．０；期待値６１０．１。
【０４３７】
調製例４２
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び３，５−ジフルオロベンジルアルデヒドから。
ＭＨ＋の実験値６０３．２；期待値６０３．０。
【０４３８】
調製例４３
１−｛５−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及びベンズアルデヒドから。
ＭＨ＋の実験値５６７．１；期待値５６７．０。
【０４３９】
調製例４４
１−｛３−シアノ−５−［（２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び調製例１１１の化合物から。
ＭＨ＋の実験値５５６．０；期待値５５６．０。
【０４４０】
調製例４５
２，２−ジクロロ−１−｛３−シアノ−５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
調製例１２９の化合物及びシクロプロパンカルバルデヒドから。
ＭＨ＋の実験値５７１．１；期待値５７１．０。
【０４４１】
調製例４６
１−（３−シアノ−５−｛［（１−シクロプロピルエトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
調製例１の化合物（３９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４２４ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を塩酸（２Ｎ）で酸性化し、そして酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５７５．２；期待値５７５．０。
【０４４２】
同様に調製したもの：
調製例４７
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例３７の化合物から。
ＭＨ＋の実験値５４３．１；期待値５４３．０。
【０４４３】
調製例４８
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例３８の化合物から。
ＭＨ＋の実験値５６０．０；期待値５６０．１。
【０４４４】
調製例４９
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例３の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６３２．７；期待値６３３．０。
【０４４５】
調製例５０
１−（５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
調製例５の化合物から。
ＭＨ＋の実験値５９６．７；期待値５９７．０。
【０４４６】
調製例５１
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（ピリジン−２−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
調製例６の化合物から。
ＭＨ＋の実験値５９７．６；期待値５９８．０。
【０４４７】
調製例５２
１−（３−シアノ−５−｛［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸
調製例７の化合物から。
ＭＨ＋の実験値５９７．０；期待値５９７．０。
【０４４８】
調製例５３
１−（３−シアノ−５−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
調製例９９の化合物から。
ＭＨ＋の実験値５４０．０；期待値５４０．０。
【０４４９】
調製例５4
１−（３−シアノ−５−｛［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸
調製例８の化合物から。
ＭＨ＋の実験値５５４．７；期待値５５５．０。
【０４５０】
調製例５５
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸
調製例９の化合物から。
ＭＨ＋の実験値５７１．０；期待値５７１．０。
【０４５１】
調製例５６
２，２−ジクロロ−１−（３−シアノ−５−｛［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
調製例１０の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６２８．７；期待値６２８．９。
【０４５２】
調製例５７
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例４の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６１５．６；期待値６１５．０。
【０４５３】
調製例５８
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（ピリミジン−５−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
調製例１２の化合物から。
ＭＨ＋の実験値５９７．０；期待値５９７．０。
【０４５４】
調製例５９
１−｛３−シアノ−５−（｛［（３−シアノベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例１３の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６２０．０；期待値６２０．０。
【０４５５】
調製例６０
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メトキシ］−カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例１４の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６１５．０；期待値６１５．０。
【０４５６】
調製例６１
１−｛３−シアノ−５−（｛［（２，２−ジクロロシクロプロピル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例１５の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６２７．０；期待値６２６．９。
【０４５７】
調製例６２
１−｛３−シアノ−５−（｛［（４−シアノベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例１６の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６２０．０；期待値６２０．０。
【０４５８】
調製例６３
１−｛３−シアノ−５−［（３−シアノベンジル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例３９の化合物から。
ＭＨ＋の実験値５７８．０；期待値５７８．０。
【０４５９】
調製例６４
４−［（｛４−（１−カルボキシシクロプロピル）−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−アミノ）メチル］安息香酸
調製例４０化合物から。
ＭＨ＋の実験値５９７．０；期待値５９７．０。
【０４６０】
調製例６５
１−｛３−シアノ−５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例４１の化合物から。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３８−１．４２（２Ｈ），１．７９−１．８３（２Ｈ），４．２１−４．２５（２Ｈ），７．０３−７．０６（１Ｈ），７．３２−７．３５（１Ｈ），７．４１−７．４３（１Ｈ），７．７９−７．８１（２Ｈ）。
【０４６１】
調製例６６
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（２−フルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例９５の化合物から。
ＭＨ＋の実験値５７０．９；期待値５７１．０。
【０４６２】
調製例６７
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（３−フルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例９６の化合物から。
ＭＨ＋の実験値５７０．９；期待値５７１．０。
【０４６３】
調製例６８
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝オキシ）−カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
調製例１７の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６９０．１；期待値６９０．０。
【０４６４】
調製例６９
１−（５−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例１８の化合物から。
ＭＨ＋の実験値５４７．０；期待値５４７．０。
【０４６５】
調製例７０
１−｛３−シアノ−５−（｛［１−（４−シアノフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例１９の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６３６．０；期待値６３６．０。
【０４６６】
調製例７１
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメトキシ）−カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
調製例２０の化合物から。生成物を、次の段階で直接使用した。
【０４６７】
調製例７２
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］カルボニル｝−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例２１の化合物から。生成物を次の段階で直接使用した。
【０４６８】
調製例７３
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例２２の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６２７．１；期待値６２７．０。
【０４６９】
調製例７４
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（４−メチルベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例２３の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６１１．１；期待値６１１．０。
【０４７０】
調製例７５
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例２４の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６６５．１；期待値６６５．０。
【０４７１】
調製例７６
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例２５の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６３３．１；期待値６３３．０。
【０４７２】
調製例７７
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例２６の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６３３．１；期待値６３３．０。
【０４７３】
調製例７８
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例２７の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６３３．１；期待値６３３．０。
【０４７４】
調製例７９
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（２−フルオロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例２８の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６１５．２；期待値６１５．０。
【０４７５】
調製例８０
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例２９の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６３３．２；期待値６３３．０。
【０４７６】
調製例８１
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−（｛［（３−フルオロベンジル）オキシ］カルボニル｝−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例３０の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６１５．２；期待値６１５．０。
【０４７７】
調製例８２
１−｛５−（｛［（４−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例３１の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６３１．２；期待値６３１．０。
【０４７８】
調製例８３
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
調製例３２の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６１１．０；期待値６１１．０。
【０４７９】
調製例８４
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（１，３−チアゾール−５−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
調製例３３の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６０４．０；期待値６０４．０。
【０４８０】
調製例８５
１−｛３−シアノ−５−（｛［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例３４の化合物から。生成物を次の段階で直接使用した。
【０４８１】
調製例８６
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例１１０の化合物から。
ＭＨ＋の実験値６７５．１；期待値６７５．０。
【０４８２】
調製例８７
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
調製例３６の化合物から。
ＭＨ＋の実験値５６４．６；期待値５６５．０。
【０４８３】
調製例８８
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例９７の化合物から。
ＭＨ＋の実験値５８８．９；期待値５８９．０。
【０４８４】
調製例８９
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例４２の化合物から。
ＭＨ＋の実験値５８９．１；期待値５８９．０。
【０４８５】
調製例９０
１−（３−シアノ−５−｛［（２，２−ジクロロシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
調製例９８の化合物から。
ＭＨ＋の実験値５８４．７；期待値５８５．０。
【０４８６】
調製例９１
１−｛５−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
調製例４３の化合物から。生成物を次の段階で直接使用した。
【０４８７】
調製例９２
１−｛３−シアノ−５−［（２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例４４の化合物から。生成物を次の段階で直接使用した。
【０４８８】
調製例９３
２，２−ジクロロ−１−｛３−シアノ−５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
調製例４５の化合物から。
ＭＨ＋の実験値５４３．１；期待値５４３．０。
【０４８９】
実施例９４
１−｛５−（アリルアミノ）−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）中の懸濁液に、臭化アリル（０．２ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水間に分配し、そして混合物を濃塩酸の添加によってｐＨ１に調節した。二つの層を分離し、そして有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって、酢酸エチル：シクロヘキサン［２：９８から１２：８８へ］の勾配溶出で精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５１６．８；期待値５１７．０。
【０４９０】
同様に調製したもの：
実施例９５
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（２−フルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び２−ブロモメチル−フルオロベンゼンから。
ＭＨ＋の実験値５８５．０；期待値５８５．０。
【０４９１】
実施例９６
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（３−フルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物及び３−ブロモメチル−フルオロベンゼンから。
ＭＨ＋の実験値５８５．０；期待値５８５．０。
【０４９２】
実施例９７
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５１２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼン（２１７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）中の混合物を、１００℃のマイクロ波オーブン（ＣＥＭ  ３００Ｗ）中で２×１１分間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。二つの層を分離し、そして有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（５３７ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値６０２．９；期待値６０３．０。
【０４９３】
調製例９８
１−（３−シアノ−５−｛［（２，２−ジクロロシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び（２，２−ジクロロシクロプロピル）−メタノール（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（５５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７日間撹拌し、そして次いで０℃に冷却してから、メタノール（５ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、そして更に１８時間撹拌した。混合物を水の添加によってクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（３１４ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５９８．７；期待値５９９．０。
【０４９４】
調製例９９
１−（３−シアノ−５−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３０の化合物（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ）及び調製例１０５（７００ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンで徹底的に洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却してから、メタノール（５ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２９７ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そして次いで室温まで温まらせた。混合物を塩酸（２Ｎ、５ｍｌ）の添加によってクエンチし、そして真空中で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）間に分配し、そして二つの層を分離した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって、酢酸エチル：シクロヘキサン［１：３から１：２へ］の勾配溶出で精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
【０４９５】
生成物を次の段階で直接使用した。
【０４９６】
調製例１００
１−（３−シアノ−５−｛［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１１の化合物（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（４０μｌ、０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ）を得て、これを更なる精製なしに使用した。
ＭＨ＋の実験値５８９．１；期待値５８９．１。
【０４９７】
調製例１０１
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例９４の化合物（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びフッ化ナトリウム（１ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）中の還流で加熱された混合物に、酢酸トリメチルシリル−２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）（０．４ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下により加えた。反応混合物を還流で４時間加熱し、そして次いで室温で１６時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を塩酸（２Ｍ）及び酢酸エチル間に分配した。二つの層を分離し、そして有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル（０．５ｍｌ）中に溶解し、そして自動化分離用液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０ｍｍｘ２１．２ｍｍ  ＬＵＮＡ  Ｃ１８（２）５μｍ  カラム、２０ｍｌ／分）によって、アセトニトリル：水の勾配［５５：４５（１５分間まで）から９５：５（０．５分間以上）へ、次いで９５：５（３分間）］を使用して精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５６７．１；期待値５６７．０。
【０４９８】
調製例１０２
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（ピリジン−４−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
調製例１０３の化合物（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中の溶液を、室温で５時間攪拌した。溶液に水（２ｍｌ）を加え、そして混合物を酢酸エチル（２×２ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして窒素下で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５９７．９；期待値５９８．０。
【０４９９】
調製例１０３
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（ピリジン−４−イル−メトキシ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸２−（トリメチルシリル）エチル
調製例１０４の化合物（８９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．３ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブのジクロロメタン（１０ｍｌ）中の０℃の窒素下の混合物に、ホスゲン（トルエン中の２０％、４．２ｍｌ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌してから、ジクロロメタン中のピリジン−４−イルメタノール（１．７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分かけて室温まで温まらせ、そして水（１００ｍｌ）を加えた。二つの層を分離し、そして水相をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅＴＭの自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカ２５Ｍカートリッジ）によって、酢酸エチル：シクロヘキサン［１０：９０から１００：０へ］の勾配溶出で精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（５１０ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値６９８．０；期待値６９８．１。
【０５００】
調製例１０４
１−｛５−アミノ−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸２−（トリメチルシリル）エチル
２−（トリメチルシリル）エタノール（３．０ｍｌ、２１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）中の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の調製例１３０の化合物（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１時間かけて室温まで暖まらせた。混合物を塩酸（１Ｎ、２０ｍｌ）の添加によってクエンチし、そして混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及び食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣をトルエンと共沸（×２）して、表題化合物（７５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８８−０．９２（２Ｈ），１．２０−１．２３（２Ｈ），１．６１−１．６３（２Ｈ），４．１０−４．１４（２Ｈ），７．８２−７．８４（２Ｈ）。
【０５０１】
調製例１０５
１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル
調製例１０６の化合物（２．４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の室温の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７８８ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタノール（２．３ｍｌ）を２分かけて注意深く加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして次いで還流で１５分間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、そして残渣に水（２０ｍｌ）及び塩酸（２Ｎ、２０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出し、そして混合した抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９９−１．０１（２Ｈ），１．２０−１．２２（２Ｈ），３．５８−３．６０（２Ｈ）。
【０５０２】
調製例１０６
１−シアノシクロプロパンカルボン酸メチル
シアノ酢酸メチル（２１．６ｍｌ、２４４．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５２．９ｇ、３８３．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の混合物に、１，２−ジブロモエタン（１５．０ｍｌ、１７４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして次いで濾過した。濾液をジエチルエーテル及び食塩水間に分配し、そして有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（１５．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５７−１．６０（２Ｈ），１．６０−１．６３（２Ｈ），３．８０−３．８２（３Ｈ）。
【０５０３】
調製例１０７
Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミド
調製例１０８の化合物（２．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の０℃の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、１２ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、そして２時間攪拌した。混合物に酢酸エチル（５ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）を加え、そして混合物を酢酸エチル及び塩酸（２Ｍ）間に分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（１．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．９５−２．９７（３Ｈ），４．４０−４．４３（２Ｈ），５．１７−５．２２（１Ｈ），７．００−７．０４（２Ｈ），７．１７−７．１９（１Ｈ），７．２１−７．２３（１Ｈ），９．６１−９．６５（１Ｈ）。
【０５０４】
実施例１０８
３−［（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸エチル
３−アミノ安息香酸エチル（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１．２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２４ｍｌ）中の溶液に、塩化メタンスルホニル（２．３ｍｌ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌してから、水（１０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を更に５日間攪拌した。混合物を酢酸エチル及び塩酸（２Ｍ）間に分配し、そして有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカのプラグを通過させ、酢酸エチル／シクロヘキサン［３：１］で溶出し、そして濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（２．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２５−１．２８（３Ｈ），２．９７−２．９９（３Ｈ），４．２３−４．２６（２Ｈ），７．４１−７．４４（２Ｈ），７．６２−７．６４（１Ｈ），７．８０−７．８２（１Ｈ），９．９７−９．９９（１Ｈ）。
【０５０５】
調製例１０９
２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（３５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１１ｍｌ）中の０℃の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間かけて室温まで温まらせてから、塩酸（１Ｍ、３０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして混合した抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（３５４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．７３−４．７５（２Ｈ），７．１９−７．２３（１Ｈ），７．５０−７．５９（２Ｈ）。
【０５０６】
調製例１１０
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例３５の化合物（４１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（３５３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５日間撹拌し、そしてジクロロメタン（５ｍｌ）を加えた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、そして有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって、酢酸エチル：シクロヘキサン［４０：６０から６０：４０へ］の勾配溶出で精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（３１６ｍｇ）を得て、これを次の段階で直接使用した。
【０５０７】
調製例１１１
２，２−ジメチル−３−オキソプロパンニトリル
塩化オキサリル（０．８ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の−７８℃の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の無水のジメチルスルホキシド（１．４ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。１０分間攪拌した後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の調製例１１２の化合物（８０８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして撹拌を更に１５分間続けた。混合物にトリエチルアミン（５．７ｍｌ、４０．８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１．５時間かけて室温まで温まらせた。混合物を塩酸（２Ｎ、３０ｍｌ）中に０℃で注ぎ、そして二つの層を分離した。水層を塩化ナトリウムで飽和し、そして次いでジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）及び食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（１．８ｇ）を得て、これを次の段階で直接使用した。
【０５０８】
調製例１１２
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリル
調製例１１３の化合物（１．８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及び無水のトリエチルアミン（２．９ｍｌ、２０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の０℃の溶液に、クロロギ酸メチル（１．５ｍｌ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そして次いで０℃に冷却し、そして濾過し、テトラヒドロフランで徹底的に洗浄した。濾液を０℃に冷却してから、水（１２ｍｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、そして次いで塩酸（２Ｎ、１０ｍｌ）の添加によってクエンチした。混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び食塩水（５０ｍｌ）間に分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって、酢酸エチル：シクロヘキサン［１：３から１：１へ］の勾配溶出で精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（１．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３８−１．４０（６Ｈ），３．３５−３．３８（２Ｈ）。
【０５０９】
調製例１１３
２−シアノ−２−メチルプロパン酸
水酸化ナトリウム水溶液（５０％、４４ｍｌ）に、シアノ酢酸エチル（２．４ｍｌ、２２．０ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（５．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（５．５ｍｌ、８８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、そして水（１００ｍｌ）を加えた。水層をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄し、そして混合した有機相を濃塩酸で酸性化した。溶液をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、そして混合した抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（１．６ｇ）を得て、これを次の段階で直接使用した。
【０５１０】
調製例１１４
１−｛５−アミノ−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１１５の化合物（３．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸（メタノール中の１０％、８０ｍｌ）中の溶液を、還流で１８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル間に分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣を冷エタノールで摩砕して、表題化合物（５００ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５１３．０；期待値５１３．０。
【０５１１】
調製例１１５
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−カルボン酸メチル
調製例１１６の化合物（２．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びフッ化ナトリウム（３ｍｇ）のトルエン（５．４ｍｌ）中の還流の混合物に、酢酸トリメチルシリル−２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）（３．４ｍｌ、１７．３ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。還流で４時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、そして更に１６時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって、酢酸エチル：ヘキサン［１０：９０から３５：６５へ］の勾配溶出で精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（２．０ｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５６８．１；期待値５６８．０。
【０５１２】
調製例１１６
２−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸メチル
調製例１１７の化合物（３．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（５．３ｍｌ、３７．９ｍｍｏｌ）を、続いて塩化メタンスルホニル（１．８ｍｌ、２３．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物に塩酸（２Ｍ）及び氷を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。混合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００ｇ）によって、ジクロロメタンで溶出して精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（１．５ｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５１８．０；期待値５１８．０。
【０５１３】
調製例１１７
２−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸メチル
調製例１１８の化合物（３．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の−７８℃の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（２Ｍ、３．１ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、そして次いでピルビン酸メチル（０．８ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の−３０℃の溶液を加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌し、そして次いで塩酸（２Ｍ）で酸性化した。混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、そして混合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（３．５ｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５３６．０；期待値５３６．０。
【０５１４】
調製例１１８
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
調製例１１９の化合物（５２．０ｇ、１０３．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３００ｍｌ）中の溶液を、還流で５時間加熱し、室温に冷却し、そして一晩攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１ｋｇ）によって、ヘキサン：酢酸エチル［６：１から４：１へ］の勾配溶出で精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（４５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７７−２．８１（３Ｈ），３．０２−３．０５（３Ｈ），７．７８−７．８１（２Ｈ），８．２１−８．２４（１Ｈ）。
【０５１５】
調製例１１９
５−アミノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
調製例１２０の化合物（４０．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４００ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２６．４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１ｌ）で希釈し、そしてチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％、３×５００ｍｌ）及び食塩水（５００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（５３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８７−３．９４（２Ｈ），７．８８−７．９０（２Ｈ）。
【０５１６】
調製例１２０
５−アミノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
参考文献：ＷＯ９３０６０８９Ａ１、ＥＰ６０５４６９Ａ１。
【０５１７】
調製例１２１
１−｛５−アミノ−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３２の化合物（７．２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及び塩酸（４Ｎ、２０ｍｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中の混合物を、還流で１８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（６．５０ｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値４７０．９；期待値４７１．０。
【０５１８】
調製例１２２
１−｛５−アミノ−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸エチル
調製例１２３の化合物（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）中の０℃の溶液に、テトラフルオロホウ酸（水中の４８％、１．０ｍｌ、７．３５ｍｍｏｌ）を、続いて亜硝酸イソアミル（０．３２ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を４０分間攪拌した。生成物を濾過によって収集し、そして乾燥して、テトラフルオロホウ酸２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオベンゼンジアゾニウムを得た
調製例１２５の化合物（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（７５ｍｌ）のメタノール（２ｍｌ）中の０℃の溶液を、１５分間撹拌してから、テトラフルオロホウ酸２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオベンゼンジアゾニウム（１２１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え、そして溶液を水及び食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５５８．８；期待値５５８．９。
【０５１９】
調製例１２３
２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオアニリン
参考文献：ＷＯ９３０６０８９Ａ１。
【０５２０】
調製例１２４
５−アミノ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
参考文献：ＷＯ９８０４５３０Ａ１；ＷＯ９７０７１０２Ａ１。
【０５２１】
調製例１２５
２，２−ジクロロ−１−（１，２−ジシアノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル）シクロプロパン−カルボン酸エチル
調製例１２６の化合物（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）中の０℃の、そして窒素下の溶液に、シアン化カリウム（２６７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１時間攪拌した。氷酢酸（３９０ｍｌ）及びシリカ（１．０ｇ）を加え、そして混合物を真空中で濃縮した。
【０５２２】
生成物／シリカの混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって、ジエチルエーテル：シクロヘキサン［３：７から１：１へ］の勾配溶出で精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（４４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３９−１．４１（３Ｈ），１．６５−２．００（１Ｈ），２．４２−２．７０（１Ｈ），３．３２−３．４１（１Ｈ），３．８９−３．９９（３Ｈ），４．２１−４．２７（１Ｈ），４．３５−４．４２（２Ｈ）。
【０５２３】
調製例１２６
２，２−ジクロロ−１−［２−シアノ−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチル
調製例１２７の化合物（８．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸メチル（３．５ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍｌ）中の混合物を、窒素下の還流で６０時間加熱した。反応混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、そしてジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。
【０５２４】
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって、ジエチルエーテル／シクロヘキサン［２：８］で溶出して精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（６．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１９−１．２８（３Ｈ），２．２５−２．３０（１Ｈ），２．８１−２．８５（１Ｈ），３．９１−３．９４（３Ｈ），４．２９−４．４１（２Ｈ），７．８９−７．９２（１Ｈ）。
【０５２５】
調製例１２７
２，２−ジクロロ−１−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル
調製例１２８の化合物（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液を、窒素で置換し、そして−７８℃に冷却した。溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中の１Ｍ、３９．４ｍｌ、３９．４ｍｍｏｌ）を、温度が６５℃より上に上昇しないことを確実にするように滴下により加えた。この温度で２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を、続いて塩酸（２Ｎ、５ｍｌ）を加え、そして混合物を室温まで暖まらせた。
【０５２６】
反応混合物を濾過し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって、ジエチルエーテル／シクロヘキサン［２：８］で溶出して精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５−１．３８（３Ｈ），２．４０−２．５０（２Ｈ），４．３１−４．３９（２Ｈ），９．９６−９．９９（１Ｈ）。
【０５２７】
調製例１２８
２，２−ジクロロシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチル
参考文献：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９８９），１９（１−２），１４１−６。
【０５２８】
調製例１２９
１−｛５−アミノ−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２，２−ジクロロシクロプロパンカルボン酸エチル
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミン（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）中の−５℃の、そして窒素下の溶液に、テトラフルオロホウ酸（水中の４８％、３．１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物に亜硝酸イソアミル（１．２ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして反応混合物を０℃で１時間攪拌した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥して、ジアゾニウム塩（２．５ｇ）を得た。
【０５２９】
調製例１２５の化合物（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中の０℃の、そして窒素下の溶液に、ジアゾニウム塩（５４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＴＭ、２５Ｍカラム）によって、酢酸エチル：シクロヘキサン［６：９４から３０：７０へ］の勾配溶出で精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（３１０ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５１６．９；期待値５１７．０。
【０５３０】
調製例１３０
１−｛５−アミノ−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−（ペンタフルオロチオフフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（１２．５ｍｌ）及びメタノール（３．５ｍｌ）中の、調製例１３１の化合物（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）に、塩酸（１Ｍ、３．５ｍｌ）を加えた。次いで反応混合物を還流で一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を水で洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値４７７．０；期待値４７７．０。
【０５３１】
調製例１３１
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（ジメチルアミノ）−メチレン］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（８９２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（油中の６０％、１５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）に、ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）を加えた。１時間撹拌した後、混合物を調製例１１６の化合物（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中の０℃の溶液に加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、そして一晩攪拌した。
【０５３２】
反応混合物に塩酸（１Ｍ）を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。
【０５３３】
残渣をＢｉｏｔａｇｅカラム（シリカ、１００ｇ）で、ジクロロメタンで溶出して精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（１．０ｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５３２．０；期待値５３２．０。
【０５３４】
調製例１３２
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛［（ジメチルアミノ）メチレン］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸メチル
調製例１３３の化合物（７．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中の懸濁液に、フッ化カリウム（２０ｍｇ）及び酢酸トリメチルシリル−２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）（Ｄｏｌｂｉｅｒ試薬、１０ｍｌ）をシリンジにより６時間かけて加えた。
【０５３５】
反応混合物をカラム（シリカ）上に付加し、そしてトルエンで溶出した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（７．２ｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値５２６．０；期待値５２６．０。
【０５３６】
調製例１３３
２−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛［（ジメチルアミノ）メチレン］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸メチル
調製例１３４の化合物（２４．５ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中の溶液に、塩化チオニル（３０ｍｌ）を滴下により加えた。５０℃で２日間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。
【０５３７】
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって、ジクロロメタンで溶出して精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（１９．１ｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値４７６．０；期待値４７６．１。
【０５３８】
調製例１３４
２−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛［（ジメチルアミノ）メチレン］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸メチル
調製例１３５の化合物（４１．０ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）の無水のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の−３０℃の、そして窒素下の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の２Ｍ、４．５ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。−３０℃で１時間撹拌した後、ピルビン酸メチル（９０％、１５．５ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌し、そして次いで室温まで温まらせた。
【０５３９】
反応混合物を氷／塩酸（２Ｎ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。
【０５４０】
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって、ジクロロメタンで、続いて酢酸エチルで溶出して精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（２４．５０ｇ）を得た。
ＭＨ＋の実験値４９４．０；期待値４９４．１。
【０５４１】
調製例１３５
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イミドホルムアミド
調製例１２４の化合物（６．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を室温で一晩攪拌した。
【０５４２】
反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）によって、トルエン：ジクロロメタン［１：０から１：１へ］の勾配溶出で精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（６．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７６−２．７９（３Ｈ），３．０１−３．０４（３Ｈ），７．２７−７．３０（２Ｈ），８．１７−８．２０（１Ｈ）。
【０５４３】
調製例１３６
３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
調製例１３７の化合物（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍｌ）中の０℃の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、そして１時間攪拌した。混合物に希塩酸（３０ｍｌ）を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（３９０ｍｇ）を得た。
【０５４４】
【化５９】
2010513261.tif 000059
【０５４５】
調製例１３７
３，５−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル
ジイソプロピルアミン（２．３ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８．８ｍｌ）中の０℃の、そして窒素下の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、５．８ｍｌ）を滴下により加えた。１０分間攪拌した後、混合物を−７８℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（１１．５ｍｌ）中の３，５−ジフルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍｌ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を４５分間撹拌し、そして酢酸（２．９ｍｌ）及び水（７５ｍｌ）の添加によってクエンチした。混合物をジエチルエーテルで抽出し、そして混合した抽出物を塩酸（０．２Ｍ）、水及び飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）によって、酢酸エチル：シクロヘキサン［５：９５から２０：８０へ］の勾配溶出で精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物（１．０ｇ）を得た。
【０５４６】
【化６０】
2010513261.tif 000060
【０５４７】
好ましい態様
１．  ｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリジン−２−イルメチル；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（１３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリジン−４−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３，５−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル；
１−（３−シアノ−５−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸エチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジクロロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−シクロプロピルエチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリミジン−５−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−シアノベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（２，２−ジクロロシクロプロピル）メチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル；
１−｛３−シアノ−５−［（３−シアノベンジル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
４−［（｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）メチル］ベンズアミド；
１−｛３−シアノ−５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（１−シアノシクロプロピル）メチル；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（２−フルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（３−フルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸アリル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−（４−シアノフェニル）エチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３，４，５−トリフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−メトキシベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−メチルベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−（トリフルオロメチル）ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，５−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，３−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，６−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，４−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−クロロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−フェニルエチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１，３−チアゾール−５−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−シアノ−３−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−（メチルスルホニル）ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２−メトキシエチル；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
１−（３−シアノ−５−｛［（２２−ジクロロシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛５−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−５−［（２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
２，２−ジクロロ−１−｛３−シアノ−５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸エチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチルカルバミン酸シクロプロピルメチル；及び
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
から選択される化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグ。
【０５４８】
２．  以下の式（ＬＸ）：
【０５４９】
【化６１】
2010513261.tif 000061
【０５５０】
［式中、
Ｒ１は、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＳＦ５から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、両方ともＨ、両方ともＦ、又は両方ともＣｌであり；そして
Ｒ９Ａは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立に選択される３個までの基によって所望により置換されていてもよいフェニルであるか、或いは
Ｒ９Ａは、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、及びチアゾリルから選択されるヘテロアリールである；］
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグ。
【０５５１】
３．  Ｒ９Ａが、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及び−ＳＯ２ＣＨ３から独立に選択される３個までの基によって所望により置換されていてもよいフェニルであるか、或いは
Ｒ９Ａが、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、及びチアゾリルから選択されるヘテロアリールである、好ましい態様２に記載の化合物。
【０５５２】
４．  Ｒ１が、ＳＦ５である、好ましい態様３に記載の化合物。
【０５５３】
５．  好ましい態様１ないし４のいずれかに記載の化合物及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる医薬組成物。
【０５５４】
６．  医薬として使用するための好ましい態様１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【０５５５】
７．  有効な量の好ましい態様１ないし４のいずれかに記載の化合物で動物を治療することを含んでなる、寄生虫の感染の治療の方法。
【０５５６】
８．  ａ）  ｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリジン−２−イルメチル；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（１３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリジン−４−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３，５−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル；
１−（３−シアノ−５−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸エチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジクロロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−シクロプロピルエチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリミジン−５−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−シアノベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（２，２−ジクロロシクロプロピル）メチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル；
１−｛３−シアノ−５−［（３−シアノベンジル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
４−［（｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）メチル］ベンズアミド；
１−｛３−シアノ−５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（１−シアノシクロプロピル）メチル；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（２−フルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（３−フルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸アリル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−（４−シアノフェニル）エチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３，４，５−トリフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−メトキシベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−メチルベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−（トリフルオロメチル）ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，５−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，３−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，６−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，４−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−クロロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−フェニルエチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１，３−チアゾール−５−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−シアノ−３−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−（メチルスルホニル）ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２−メトキシエチル；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
１−（３−シアノ−５−｛［（２２−ジクロロシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛５−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−５−［（２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
２，２−ジクロロ−１−｛３−シアノ−５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸エチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチルカルバミン酸シクロプロピルメチル；及び
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
から選択される化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグ；並びに
ｂ）  第２の寄生虫駆除剤；
を含んでなる医薬組成物。
【０５５７】
９．  第２の寄生虫駆除剤が、駆虫剤である、好ましい態様８に記載の医薬組成物。
【０５５８】
１０．  駆虫剤が大環状ラクトンである、好ましい態様９に記載の医薬組成物。
【０５５９】
１１．  大環状ラクトンが、ミルベマイシン又はその誘導体である、好ましい態様１０に記載の医薬組成物。
【０５６０】
１２．  ミルベマイシン又はその誘導体が、ミルベマイシンオキシムである、好ましい態様１１に記載の医薬組成物。
【０５６１】
１３．  ａ）  好ましい態様２ないし４のいずれかに記載の式（ＬＸ）による化合物、及び
ｂ）  第２の寄生虫駆除剤；
を含んでなる医薬組成物。
【０５６２】
１４．  第２の寄生虫駆除剤が、駆虫剤である、好ましい態様１３に記載の医薬組成物。
【０５６３】
１５．  駆虫剤が、大環状ラクトンである、好ましい態様１４に記載の医薬組成物。
【０５６４】
１６．  大環状ラクトンが、ミルベマイシン又はその誘導体である、好ましい態様１５に記載の医薬組成物。
【０５６５】
１７．  ミルベマイシン又はその誘導体が、ミルベマイシンオキシムである、好ましい態様１６に記載の医薬組成物。
【０５６６】
１８．  宿主動物における寄生虫の外寄生を治療する、前記宿主動物に：
ａ）  ｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリジン−２−イルメチル；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（１３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリジン−４−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３，５−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル；
１−（３−シアノ−５−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸エチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）−２，２−ジクロロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸シクロプロピルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−シクロプロピルエチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ピリミジン−５−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−シアノベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（２，２−ジクロロシクロプロピル）メチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル；
１−｛３−シアノ−５−［（３−シアノベンジル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
４−［（｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）メチル］ベンズアミド；
１−｛３−シアノ−５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸（１−シアノシクロプロピル）メチル；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（２−フルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（３−フルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸アリル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−（４−シアノフェニル）エチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３，４，５−トリフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−メトキシベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−メチルベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−（トリフルオロメチル）ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，５−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，３−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，６−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２，４−ジフルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸３−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−クロロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１−フェニルエチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸１，３−チアゾール−５−イルメチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−シアノ−３−フルオロベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸４−（メチルスルホニル）ベンジル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸２−メトキシエチル；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
１−（３−シアノ−５−｛［（２２−ジクロロシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛５−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛３−シアノ−５−［（２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
２，２−ジクロロ−１−｛３−シアノ−５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸エチル；
｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチルカルバミン酸シクロプロピルメチル；及び
１−（３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−５−｛［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
から選択される治療的に有効な量の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグ；並びに
ｂ）  治療的に有効な量の第２の寄生虫駆除剤；
を同時、連続又は別個投与することを含んでなる方法。
【０５６７】
１９．  第２の寄生虫駆除剤が、駆虫剤である、好ましい態様１８に記載の方法。
【０５６８】
２０．  駆虫剤が、大環状ラクトンである、好ましい態様１９に記載の方法。
【０５６９】
２１．  大環状ラクトンが、ミルベマイシン又はその誘導体である、好ましい態様２０に記載の方法。
【０５７０】
２２．  ミルベマイシン又はその誘導体が、ミルベマイシンオキシムである、好ましい態様２１に記載の方法。
【０５７１】
２３．  宿主動物が哺乳動物である、好ましい態様１８に記載の方法。
【０５７２】
２４．  宿主動物がヒトである、好ましい態様２３に記載の方法。
【０５７３】
２５．  宿主動物が非ヒト哺乳動物である、好ましい態様２３に記載の方法。
【０５７４】
２６．  非ヒト哺乳動物がイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ及びブタから選択される、好ましい態様２５に記載の方法。
【０５７５】
２７．  宿主動物が鳥又は魚である、好ましい態様１８に記載の方法。
【国際調査報告】
2010513261.tif 000063
2010513261.tif 000064