(57)【要約】アミノ−アルキレンジオールの製造方法及びその方法において有用な中間体化合物が開示される。該方法は、アミノアルキレンジオールを含む第一の中間体化合物を調製すること（ここで、保護基がアミノ官能基に結合している）、及び場合により第一の中間体化合物の塩を含む第二の中間体化合物を調製することを含む。第一の中間体化合物は、式（ＩＩ）（ここで、Ｒは、２〜２０個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、Ｘ及びＹは、独立に二価の結合部分又は単結合であり、そしてＺは、保護基である）で示される構造を有する。第二の中間体化合物は、式（ＩＩＩ）（ここで、Ｒは、２〜２０個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、Ｘ及びＹは、独立に二価の結合部分であるか、又は単結合であり、ＴｓＯ−は、トルエンスルホナートであり、そしてＺは、保護基である）で示される構造を有する。
2010513382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノアルキルジオールの合成方法であって、アミノアルキレンジオールを含む第一の中間体化合物を調製するステップを含み、アミノ官能基が保護基を含む方法。
【請求項２】
（ｉ）第一の中間体化合物の塩を含む第二の中間体化合物を調製するステップ、及び（ｉｉ）第二の中間体から精製されたアミノアルキレンジオールを調製するステップをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
第一の中間体化合物を調製するステップが、ジアルキル（アミノ）アルキルエナミンをジアルキル（アミノ）アルキルジエステルに還元し、そしてジアルキル（アミノ）アルキルジエステルを第一の中間体化合物に還元することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
第一の中間体化合物が、式（ＩＩ）：
【化１６】
2010513382.tif 000026
［式中、Ｒは、二価のアルキレン基であり、Ｘ及びＹは、独立に二価の結合部分又は単結合であり、そしてＺは、保護基である］を含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒが５個の炭素原子を含み、Ｘが単結合であり、そしてＹが二価の結合部分である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｚが、アミノ基に結合した時にアミノ基の反応性を低下させる、原子又は原子の集団を含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｚが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチル及び置換されているトリチル、アルコキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
第二の中間体化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化１７】
2010513382.tif 000027
［式中、Ｒは、２〜２０個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、Ｘ及びＹは、独立に二価の結合部分又は単結合であり、ＴｓＯ−は、トルエンスルホナートであり、そしてＺは、保護基である］を含む、請求項２記載の方法。
【請求項９】
アミノアルキルジオールが、式（Ｉ）：
【化１８】
2010513382.tif 000028
［式中、Ｒは、２〜２０個の炭素原子を有する二価のアルキレン基である］を有する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
第一の中間体化合物が、式（ＩＩＡ）：
【化１９】
2010513382.tif 000029
［式中、Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基である］で示されるベンジルエナミンから誘導される、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨの合成方法であって、
式（ＩＩ’）：
【化２０】
2010513382.tif 000030
で示される構造を有する、第一の中間体化合物を調製すること、
第一の中間体から第二の中間体を調製することを含み、第二の中間体が、式（ＩＩＩ’）：
【化２１】
2010513382.tif 000031
［式中、ＴｓＯ−は、ｐ−トルエンスルホナートである］を含む方法。
【請求項１２】
２〜２０個の炭素原子を有するヒドロキシル末端の二価のアルキレン基；
骨格中にある炭素原子の一つに結合したアミノ基；及び
アミノ基に結合した保護基
を含む化合物。
【請求項１３】
アミノ基が、アルキレン基中の三番目の炭素原子に結合している、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
保護基が、アミノ基に結合した時にアミノ基の反応性を低下させる、原子又は原子の集合を含む、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
保護基が、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチル及び置換されているトリチル、アルコキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩ’）：
【化２２】
2010513382.tif 000032
を含む、請求項１２記載の化合物。
【請求項１７】
２〜２０個の炭素原子を有する、ヒドロキシル末端の二価のアルキレン基；
二価のアルキレン基中の炭素原子の一つに結合した、アミノトシラート基；及び
アミノトシラート基に結合した保護基
を含む化合物。
【請求項１８】
アミノ基が、二価のアルキレン基の三番目の炭素原子に結合している、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
保護基が、アミノ基に結合した時にアミノ基の反応性を低下させる、原子又は原子の集団を含む、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
式（ＩＩＩ’）：
【化２３】
2010513382.tif 000033
［式中、ＴｓＯ−は、トルエンスルホナートである］を含む、請求項１７記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノ−アルキレンジオールの合成において有用な化合物及び方法に関する。より具体的には、本発明は水性環境中でのアミノ−アルキレンジオールの単離を促進する保護基を含む、中間体化合物及び及びこれらの中間体化合物の調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−アミノ−１，５−ペンタンジオールのようなアミノ−アルキレンジオールは、ピリドピリミジン及びその誘導体、例えばヒドロキシアルキル置換されているピリド−７−ピリミジン−７−オンの合成において重要なフラグメントとして用いられる。ピリドピリミジン及びその誘導体は、患者において様々な疾患を処置するのに有用であり、現在、関節リウマチの処置におけるＰ３８（４）ＭＡＰキナーゼ阻害剤としての評価がなされている。これらの物質の調製については既知である。例えば、米国特許出願公開第２００５／０１０７４０８Ａ１号及びＷＯ２００２／２０６４５９４Ａ２号を参照。
【０００３】
これらのアミノ−アルキレンジオールを合成する、様々な方法が公知である。しかしながら、これらの方法は、水性の処理工程を必要とする反応を用いる水系中での合成をしばしば伴う。アミノジオール部位の親水性は、これらの化合物を高収率で製造することを困難かつ非効率的にする。最後にこれらの生成物を水性環境から抽出する際、著しい収率の低下がよく起こる。したがって、これらの化合物を経済的に、かつ高収率で製造する新規の方法に対する需要が存在する。
【０００４】
本発明は、この成果を達成する。本発明は、アミノ−アルキレンジオールを経済的に、かつ高収率で製造することを促進する方法及び中間体化合物を提供するものであり、これは水性環境中の中間体化合物、及び非水性環境中の最終生成物の単離を可能にすることによる。
【０００５】
アミノ−アルキレンジオールは、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2010513382.tif 000003
【０００７】
［式中、Ｒは、２〜２０個の炭素原子を有するアルキレン基である］で示される構造を有する。一つの実施態様においては、化合物Ｉ中のＲは、式−ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２）ｎＣＨ２−（ここで、ｎは、１〜６の整数である）を有する。別の実施態様においては、Ｒは、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ２−（ここで、ｎは、１〜６の整数である）である。
【０００８】
ある実施態様においては、本発明の方法は、中間体化合物が水性環境から効率良く抽出されるように、有機「ハンドル」を導入することを含む。ハンドルは、以降、保護基と称される。保護基は、中間体化合物（化合物ＩＩ及びＩＩＩ）のアミノ官能基に結合する。化合物ＩＩＩは、化合物ＩＩの塩を含む。該塩を、続けて還元して第一の中間体化合物の精製形にしてもよい。
【０００９】
本発明の別の態様では、第一の中間体化合物（化合物ＩＩ）は、アミノ−アルキレンジオール（化合物Ｉ）に変換される。この方法の詳細な実施態様は、ジアルキル（アミノ）アルキルエナミン（例えば、ベンジルエナミンジエステル）をジアルキル（アミノ）アルキルジエステル（例えば、ベンジルアミノジエステル）へ還元し、続けてジエステルを第一の中間体化合物へ還元し（これを、水性媒体から抽出してもよい）、そして次に第一の中間体を直接アミノ−アルキレンジオール（化合物Ｉ）に、例えば非水性環境中での水素化又はヒドロホルミル化を経るベンジル基の除去によって、変換することを含む。
【００１０】
本発明のさらに別の態様においては、第一の中間体化合物の精製形は、第二の中間体から調製され、この後で精製された第一の中間体化合物を、例えば上記の段落に規定した方法によって、アミノ−アルキレンジオール（化合物Ｉ）に変換してもよい。
【００１１】
本発明は、また、新規な中間体化合物を提供する。本発明の中間体化合物の一つは、ベンジル基が窒素において結合したアミノジオールを含む。本発明の別の中間体化合物は、ベンジルアミノジオールの塩を含む。
【００１２】
第一の中間体化合物は、式（ＩＩ）：
【００１３】
【化２】
2010513382.tif 000004
［式中、Ｒは、上記と同義であり、Ｘ及びＹは、独立に二価の結合部分又は単結合であり、そしてＺは、保護基である］で示されうる。
【００１４】
第二の中間体化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００１５】
【化３】
2010513382.tif 000005
［式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記に記載した通りであり、そしてＴｓＯ−は、ｐ−トルエンスルホナート（すなわち、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−）である］で示されうる。
【００１６】
別の実施態様においては、本発明は、アミノアルキレンジオールを含む第一の中間体化合物を調製するステップを含むアミノアルキルジオールの合成方法を提供し、ここで、アミノ官能基は保護基を含む。好ましくは、該方法はさらに（ｉ）第一の中間体化合物の塩を含む第二の中間体化合物を調製するステップ、及び（ｉｉ）第二の中間体から、精製されたアミノアルキレンジオールを調製するステップを含む。好ましくは、第一の中間体化合物を調製するステップは、ジアルキル（アミノ）アルキルエナミンを、ジアルキル（アミノ）アルキルジエステルに還元すること、そして好ましくはジアルキル（アミノ）アルキルジエステルを第一の中間体化合物に還元することを含む。さらに好ましくは、上記に述べた工程において、第一の中間体化合物は、式（ＩＩ）：
【００１７】
【化４】
2010513382.tif 000006
［式中、Ｒは、二価のアルキレン基（例えば、５個の炭素原子を有する）であり、Ｘ及びＹは、独立に二価の結合部分又は単結合（例えば、Ｘが単結合であり、そしてＹが二価の結合部分、例として−ＣＨ２−である）であり、そしてＺは、保護基、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチル及び置換されているトリチル、アルコキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル、及びこれらの組み合わせであり、最も好ましくは、Ｚは、ベンジルである］を含む。より好ましくは、上記に述べた工程において、第二の中間体化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００１８】
【化５】
2010513382.tif 000007
［式中、Ｒは、２〜２０個の炭素原子を有する二価のアルキレン基（例えば、５個の炭素原子を有する）であり、Ｘ及びＹは、独立に二価の結合部分、又は単結合（例えば、Ｘが単結合であり、そしてＹが二価の結合部分、例として−ＣＨ２−である）であり、ＴｓＯ−は、トルエンスルホナートであり、そしてＺは、保護基、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチル及び置換されているトリチル、アルコキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル、及びこれらの組み合わせであり、最も好ましくは、Ｚは、ベンジルである］で示されるものである。より好ましくは、上記に述べた工程において、アミノアルキルジオールは、式（Ｉ）：
【００１９】
【化６】
2010513382.tif 000008
［式中、Ｒは、２〜２０個の炭素原子を有する二価のアルキレン基（例えば、５個の炭素原子を有する）である］を有する。
【００２０】
より好ましくは、上記に述べた工程において、第一の中間体化合物は、式（ＩＩＡ）：
【００２１】
【化７】
2010513382.tif 000009
［式中、Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基であり、最も好ましくはメチルである］で示されるベンジルエナミンから誘導される。
【００２２】
さらなる実施態様において、本発明は、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨの合成方法を含み、該方法は、式（ＩＩ’）：
【００２３】
【化８】
2010513382.tif 000010
で示される構造を有する、第一の中間体化合物を調製すること、
第一の中間体から第二の中間体を調製することを含み、ここで、第二の中間体は、式（ＩＩＩ’）：
【００２４】
【化９】
2010513382.tif 000011
［式中、ＴｓＯ−は、ｐ−トルエンスルホナートである］で示されるものである。
【００２５】
さらに別の実施態様において、本発明は、以下：
・２〜２０個の炭素原子、最も好ましくは５個の炭素原子を有し、より好ましくはアミノ基がアルキレン基中の三番目の炭素原子に結合している、ヒドロキシル末端の二価のアルキレン基；
・骨格中にある炭素原子の一つに結合したアミノ基；及び
・アミノ基に結合した保護基、例えば、アミノ基に結合した時に、アミノ基の反応性を低下させる原子又は原子の集合（例としてホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチル及び置換されているトリチル、アルコキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル、及びこれらの組み合わせであり、最も好ましくは、ベンジルである）を含む化合物を含み；
最も好ましくは、化合物は式（ＩＩ’）：
【００２６】
【化１０】
2010513382.tif 000012
で示されるものである。
【００２７】
別の実施態様は、
・２〜２０個の炭素原子、最も好ましくは５個の炭素原子を有する、ヒドロキシル末端の二価のアルキレン基；
・二価のアルキレン基中の炭素原子の一つに結合した、アミノトシラート基（より好ましくは、アミノ基は二価のアルキレン基の三番目の炭素原子に結合している）；及び
・アミノトシラート基に結合した保護基、例えば、アミノ基に結合した時に、アミノ基の反応性を低下させる原子又は原子の集合（例としてホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチル及び置換されているトリチル、アルコキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル、及びこれらの組み合わせであり、最も好ましくは、ベンジルである）を含む化合物であり；
最も好ましくは、化合物は、式（ＩＩＩ’）
【００２８】
【化１１】
2010513382.tif 000013
［式中、ＴｓＯ−は、トルエンスルホナートである］で示されるものである。
【００２９】
本明細書で使用される、以下の用語は、他に指示のない限り以下の意味を有する：
【００３０】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐の、一価の飽和炭化水素基であって、場合により１個以上のヘテロ原子をその中に含有してもよく、好ましくはその中にヘテロ原子を含有していないものを意味する。より好ましくは、「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する分岐又は直鎖状の炭化水素を指し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルであり、最も好ましくはメチルである。
【００３１】
「アルキレン」は、２〜２０個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐の、二価の飽和炭化水素基であって、場合により１個以上のヘテロ原子を含有してもよく、好ましくはその中にヘテロ原子を含有していないものを意味する。より好ましくは、「アルキレン」は、２〜５個の炭素原子を有する分岐又は直鎖状の二価の炭化水素を指し、例えばエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンであり、最も好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００３２】
「保護基」は、原子または原子の集合であって、アミノ基に結合した時に、所望でない副反応から保護することによりアミノ基の反応性を低下させるものを意味する。保護基の例は、T. W. Green and P. G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley 2nd ed., 1991)及びHarrison and Harrison et al, Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見出すことができる。有用な保護基の代表的な例には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチル及び置換されているトリチル、アルコキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００３３】
「二価の結合部位」は、２個の原子又は基を一緒に結合させる部位を意味する。本発明において有用な二価の結合部位には、アルキレン基、シクロアルキレン基、アリールアルキレン基、及びこれらの組み合わせが含まれる。好ましくは、二価の結合部位は、メチレンである。
【００３４】
さて、上記に特定した本発明の様々な実施態様に関し、当該方法は、第一の中間体化合物（化合物ＩＩ）の調製を含む。これは、当該技術分野において公知である様々な方法によって達成されうる。第一の中間体化合物を調製するための方法の一つを、以下のスキーム１に表す。
【００３５】
【化１２】
2010513382.tif 000014
【００３６】
化合物ＩＩＢは、多数の還元剤のいずれかを使用して化合物ＩＩＡを還元することにより調製できる。この還元は、反応条件下で不活性である溶媒中で容易に実施することができる。
【００３７】
有用な還元剤及び酸の例には、酢酸中の水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４／ＨＯＡｃ）、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４／ＭｅＯＨ）、リン酸中の水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４／Ｈ３ＰＯ４）、及び硫酸中のtert−ブチルアミノボラン（Ｈ２ＳＯ４中のｔ−ＢｕＮＨ２・ＢＨ３、本明細書中、ＴＢＡＢとも称する）、及びＮａＨ２Ａｌ（ＯＣＨ２ＣＨ２）Ｃ２Ｈ５（本明細書中、ビトライド（Vitride）とも称する）が含まれる。反応で使用するのに適切な溶媒には、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などが含まれる。還元は、約−２０〜約１２０℃の温度で実施することができる。典型的には、還元は、約−２０〜４０℃の範囲の温度で実施される。
【００３８】
化合物ＩＩＢの還元により、化合物ＩＩが得られる。この還元は、還流ＴＨＦ中の、適切であるが、任意である溶媒（例えばＭｅＯＨ）中のＮａＢＨ４によって実施されうる。反応を完結に至らせるには、３当量より少ない還元剤（例えばＮａＢＨ４）が必要である。還元は、約−２０〜約１２０℃の温度で実施することができる。典型的には、還元は、約−１０〜３０℃の温度で実施される。
【００３９】
本発明の方法は、第二の中間体化合物（化合物ＩＩＩ）を調製する、任意のステップを含んでもよい。このステップは、第一の中間体（化合物ＩＩ）の調製中に形成される不純物を除去するのに有用である。第二の中間体化合物を調製するための例示的な方法を、以下のスキーム２に表す。
【００４０】
【化１３】
2010513382.tif 000015
【００４１】
この工程は、化合物ＩＩのトシラート塩を形成して、その塩を結晶化させ、そして化合物ＩＩを適切な酸（例えばパラトルエンスルホン酸）と反応させてその塩の単離を行い、溶媒（例えばＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２）中の塩を結晶化させ、そしてその塩を単離することを含む。
【００４２】
トシラート塩（化合物ＩＩＩ）を、第一の中間体化合物の精製型へ変換すると、所望のアミノアルキレンジオール（化合物Ｉ）の収率が向上することが見出された。第一の中間体化合物の精製されたタイプを調製するための例示的な方法を、以下のスキーム３に表す。
【００４３】
【化１４】
2010513382.tif 000016
【００４４】
この方法においては、化合物ＩＩＩの溶媒溶液のｐＨを、ｐＨ１０〜１４に調整し、そして得られる塩を溶媒（例えばＣＨ２Ｃｌ２）で抽出することにより、化合物ＩＩＩから化合物ＩＩが形成される。このようにして、９６％以上の回収が達成できる。
【００４５】
化合物ＩＩは、例えばスキーム４に表されるような工程により、所望のアミノ−アルキレンジオールに変換されうる。
【００４６】
【化１５】
2010513382.tif 000017
【００４７】
化合物ＩＩの、化合物Ｉへの転換は、多数の工程のいずれかによって達成されうる。例えば、化合物ＩＩを、溶媒又は混合溶媒に溶解させ、そして次に適切な触媒と共に加圧反応器に投入することができる。次に、反応器を密閉して、所望の温度に加熱することができる。転換反応は、適切な時間の間撹拌することによって進行させられる。次に、転換された生成物（すなわち、化合物Ｉ）を、反応器から回収する。
【００４８】
上記に図解したスキームは、調製される様々な化合物の正確な構造及び合成を示しているが、本発明の方法は、そこで採用されるアミノ官能基の保護に対して適切な配慮がなされた任意の類似化合物に広く適用されることが理解されるべきである。つまり、アミノ官能基は、分子の他の部位における別の化学反応の際の不用な副反応から保護されている。保護基をその後除去して、所望の分子（化合物Ｉ）を得ることができる。
【００４９】
上述の議論は、化合物ＩＩを形成するためのマルチステップ工程に向けられている。あるタイプにおいては、エナミン（化合物ＩＩＡ）を、ジエステル（化合物ＩＩＢ）に変換し、続けてジオール（化合物ＩＩ）に変換する。別のタイプにおいては、化合物ＩＩを塩（化合物ＩＩＩ）に変換し、そして化合物ＩＩＩを化合物ＩＩへ変換して戻すことにより精製されたタイプの化合物ＩＩが形成される、中間ステップが追加される。
【００５０】
これに代わる実施態様においては、化合物ＩＩは化合物ＩＩＡから直接形成されてもよい。この実施態様においては、化合物ＩＩＡを適切な酸と反応させて、対応のイミンのスラリーを産生してもよい。したがって、例えば、化合物ＩＩＡを、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中のＨ３ＰＯ４と反応させて、イミンのスラリーを産生してもよい。次にそのイミンスラリーを、ＤＭＥ中のＮａＢＨ４（例えば、１当量）のスラリーに加え、そして所望の時間（例えば、６時間）撹拌しながら反応させてもよい。次に反応混合物を、ＤＭＥ中のＮａＢＨ４（例えば、３当量）の第二のスラリー及びエタノールに加え、反応か完結するまで、還流まで（例えば、７７℃）温めてもよい。これには、数時間（例えば、１２時間以上）かかりうる。次に反応混合物を室温に冷却し（例えば、２０℃）、ゆっくりと水に加えてもよい。相当量の水素が放出されうる。水素の発生が完結すると、反応混合物のｐＨは、例えば１２〜１３に調整されうる。次にそのスラリーを、適切な溶媒（例えば、ＤＭＥ）で数回抽出し、得られる有機相を合わせて、化合物ＩＩを得ることができる。これは、典型的には淡黄色の油状物である。この方法によって６５％より高い収率が達成できる。
【００５１】
化合物ＩＩの調製は、一つの反応容器中でも成し遂げることができる。この「ワンポット」工程の具体的な例を、以下の実施例１に示す。この工程において、少なくともステップ１Ａ〜１Ｄが一つの反応容器中で実施される。
【００５２】
以降の具体的な実施例には本発明を限定する意図が無く、これに基づいて、当業者にとって本発明のさらなる利点、特性及び利益が明らかとなるであろう。
【００５３】
実施例１：
３−アミノ−１，５−ペンタンジオールを、以降の手順にしたがって調製した。
【００５４】
ステップ１Ａ
ベンジルエナミンを、以降のステップにしたがって、ベンジルアミノジエステルに還元した。
【００５５】
【表１】
2010513382.tif 000018
【００５６】
イソプロパノール１６．５mlを投入した容器を、０〜３℃に冷却した。次に、添加温度を£１０℃に保ちながら、濃硫酸（１１．２ｇ）をゆっくりと加えた。次に、添加温度を£１０℃に保ちながら、ＴＨＦ５２．５ml中の溶液としてのtert−ブチルアミンボラン錯体（ＴＢＡＢ）５．０ｇを加えた。添加の間を通して、水素ガスを送った。次に、添加温度を£１５℃に保ちながら、ＴＨＦ３０．０ml中の溶液としてのベンジルエナミン１５．０ｇを加えた。
【００５７】
添加が完結した後、バッチを２０〜２３℃に温め、そして少なくとも２時間撹拌した。反応の完結を分析するためにサンプルを採取した。反応が完結したとみなされると、バッチを水９０．０mlに加えた。次にＴＨＦを留去（１５０mmHg／４５℃浴）し、濃水酸化アンモニウム１１．９ｇを使用してバッチのｐＨを９．５（±０．５）に調整した。次にバッチをジクロロメタン５２．５mlで２回抽出した。有機相を合わせ、そして１１wt％ブライン溶液７５．０mlで１回抽出した。次に有機相をストリップ（３００〜５mmHg／４５℃浴）して、ベンジルアミノジエステル生成物を清澄な無色の油状物として得た（ベンジルエナミンから９７〜１００％の収率）。
【００５８】
ステップ１Ｂ
以降の手順を使用して、ベンジルアミノジエステルを還元することによりベンジルアミノジオールを調製した。
【００５９】
【表２】
2010513382.tif 000019
【００６０】
容器に、ステップ１Ａからのベンジルアミノジエステル１５．０ｇを投入し、ＴＨＦ６０．０mlに溶解した。これを０〜３℃に冷却した。次に、添加温度を£１０℃に保ちながら、ビトライド（トルエン中の６５wt％溶液）４４．０ｇを、約１時間かけて加えた。次にバッチを０〜１０℃で３０分間撹拌し、その次に反応の完了のためにサンプリングした。反応が完了すると、添加温度を£１０℃に保ちながら、バッチをゆっくりと２０wt％クエン酸（あらかじめ０〜３℃に冷却）２２５．０ｇに注いだ。添加の間を通して、水素ガスを送った。反応容器を、水３０．０ml２回とＴＨＦ３０．０mlにより、クエンチ容器中へ洗いこんだ。次にバッチのｐＨを、５０wt％ＮａＯＨ２７．０mlで１２．５（±０．５）に調整した。（全ての固形物が上昇したｐＨにおいて溶解するであろう。）次にＴＨＦをバッチから留去した（１５０mmHg／４５℃浴）。バッチを２０〜２３℃に冷却し、そして次にＤＣＭ１０１．０mlで２回抽出した。ＤＣＭ相を合わせ、そして次に全体積が６０mlになるまで濃縮した。
【００６１】
ステップ１Ｃ
次に、以降の手順を使用して、ベンジルアミノジオールトシラートを調製した。
【００６２】
【表３】
2010513382.tif 000020
【００６３】
容器にパラ−トルエンスルホン酸無水物１０．７ｇを投入した。無水物を、ＴＨＦ２３．６mlとジクロロメタン６５．３mlに溶解し、５〜１０℃に冷却した。添加温度を£１０℃に保ちながら、ステップ１Ｂからのジオール溶液を、ｐＴｓＯＨ溶液にゆっくりと加えた。ジオール溶液の約６０％を加えた時、ベンジルアミノジオールトシラートの種晶５０mgを加え、そしてバッチを１５分間結晶化させた。添加温度を£１０℃に保ちながら、ジオール溶液の添加を再開した。添加ラインを、少量のＤＣＭですすいだ。添加が完結した後、バッチを５〜１０℃で少なくとも２時間撹拌した。次にバッチを濾過し、ケーキをジクロロメタン１１．８mlで４回すすいだ。塩を乾燥させ（１０mmHg／４０℃／４時間）、ベンジルアミノジオールトシラートを、明白色の固体として得た（ジエステルから８８〜９０％の収率）。
【００６４】
ステップ１Ｄ
精製されたベンジルアミノジオールを、以降の手順にしたがって調製した。
【００６５】
【表４】
2010513382.tif 000021
【００６６】
適切な容器中において、ステップ１Ｃからのベンジルアミノジオールトシラート（１９．２ｇ）を、ジクロロメタン１３２．９mlと水５５．４ml中でスラリーにした。次に、１N ＮａＯＨ６２．９mlを加えて、水相のｐＨを１２．５（±０．５）に調整した。この２相混合物を１５分間撹拌して、澄ませた。下部の有機相を、別のフラスコに分けた。有機相を還流まで加熱し、そして濃縮物を、一種の連続抽出を実施するために水相を通して循環させた。サンプルを水相から採取した。分析により水相に残留するジオールが無いことが示されるまで、抽出を続けた。次に有機相をストリップ（３００〜５mmHg／４５℃浴）して、ベンジルアミノジオールを清澄な無色の油状物として得た（トシラート塩から９２〜９４％の収率）。
【００６７】
ステップ１Ｅ
３−アミノ−１，５−ペンタンジオールを、以降の手順にしたがって調製した。
【００６８】
【表５】
2010513382.tif 000022
【００６９】
加圧反応器に、５０％ wetパールマン触媒を投入した。ステップ１Ｄからのベンジルアミノジオール（５０．０ｇ）を、メタノール（１４０mL）とトルエン（１４０mL）に溶解し、次にこれを反応器に投入した。反応器を密閉し、パージ（５×３５psi Ｈ２）し、水素で加圧（３５psi）し、そして５０℃に温めた。バッチを加圧下、５０℃で４時間撹拌した。通気した後、バッチをセライトパッド（５ｇ）を通して濾過し、そして触媒パッドをメタノール（２×２５mL）ですすいだ。次に溶媒を減圧下で除去し（１５０〜５mmHg、４５℃浴）、３−アミノ−１，５−ペンタンジオール生成物を、清澄な無色の油状物として得た（定量的収率）。
【００７０】
実施例２
３−アミノ−１，５−ペンタンジオールを、以降の手順にしたがって調製した。
【００７１】
ステップ２Ａ
ベンジルアミノジエステルを、実施例１のステップ１Ａに記載した通りに調製した。
【００７２】
ステップ２Ｂ
ベンジルアミノジエステルを、以降の手順にしたがってベンジルアミノジオールに還元した。
【００７３】
【表６】
2010513382.tif 000023
【００７４】
広口窒素流入口、熱電対、還流冷却器、及び機械式撹拌機を備えた２Ｌの４径反応器に、水素化ホウ素ナトリウム（５７．４ｇ）を投入し、ＴＨＦ（８１mL）中でスラリーにした。別のフラスコ中に、ベンジルアミノジエステル（１００．７ｇ）をＴＨＦ（４５３mL）中に溶解し、そして得られた溶液を、直接水素化ホウ素スラリーに加えた。次にメタノール（７２mL）を激しく撹拌しながら加えた。添加中及び添加後に水素ガスが発生するため、容器を窒素で十分に掃気した。次に、バッチを還流まで温め（５６℃の内部温度、６０℃浴）、少なくとも１２時間撹拌し、反応の完結を試験した。
【００７５】
反応が完了すると、バッチを０〜５℃に冷却し、水（１５１０mL；水素の発生は無かった）に添加した。次にバッチを減圧下でストリップ（２００mmHg／４０℃浴）して、有機溶媒を除去した。次に３N ＨＣｌでバッチのｐＨを２〜３に調整した。バッチの酸性化は、水素ガスの発生を引き起こす。容器をよく通気し、そして酸を、過剰の気泡を避けるために少しずつ加えた。添加は発熱性であり、そしてバッチは酸性化の間を通して£１０℃に保たれた。所望のｐＨの範囲に達すると、バッチを２０℃に温め、ジクロロメタン（２９７mL）を加え、バッチを１５分間撹拌し、３０分間澄ませ、そして相を分離した。有機相を廃棄した。次に生成物を含有する水（上）相を冷却し、５０％水酸化ナトリウムを添加することにより塩基性に（ｐＨを１１〜１２に）した。この添加もまた発熱性であり、バッチ温度を£１０℃に保つためには冷却が必要であった。次にバッチを２０℃に温め、そしてジクロロメタンで５回（各５８４mL）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮して、清澄な無色〜清澄な黄色の油状物であるベンジルアミノジエステルとした。
【００７６】
ステップ２Ｃ及び２Ｄ
次に、実施例１のステップ１Ｃ及び１Ｄに記載した通りにして精製されたベンジルアミノジオールを調製した。
【００７７】
ステップ２Ｅ
３−アミノ−１，５−ペンタンジオールを、以降の工程にしたがって調製した。
【００７８】
【表７】
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【００７９】
操作：
パールマン触媒を加圧反応器に投入した。次にジルアミノジオールを、トルエン中の溶液として反応器に投入した。次にメタノールを反応器に投入した。次に反応器を密閉して、水素で３回パージした。反応器を、撹拌しながら５０℃に温め、その温度で２時間保持した。次に反応器を通気し、反応の完結を調べるためにサンプルを採取した。反応が完結すると、バッチを冷却してセライトを通して濾過した。セライトをメタノールですすいだ。触媒を１０wt％亜硫酸ナトリウムですすぐことにより不活性化した。次にバッチを減圧蒸留して、油状物の３−アミノ−１，５−ペンタンジオールを得た。
【００８０】
実施例３
ベンジルエナミンを、中間体を単離せずに、ベンジルアミノジオールにした。
【００８１】
【表８】
2010513382.tif 000025
【００８２】
オーバーヘッド機械式撹拌機と温度計を備えた１０００mLの３径丸底フラスコ中の、−１０℃に冷却されたトルエン１００mL中のＮａＢＨ４の撹拌されたスラリーに、トルエン８０mL中のベンジルエナミンとＨＯＡｃの溶液を、２０分以内で加えた。添加漏斗を、トルエン２０mLですすいだ。バッチを撹拌し、一晩かけてゆっくりと１５〜１８℃に温めた。１６時間でのＨＰＬＣサンプルは、エナミンが消費されたことを示した。混合物を冷却して−１０℃に戻し、そして添加漏斗を介してビトライドをゆっくりと１時間以内で加えた。添加の間、バッチを０℃より低く保った。添加後、明黄色の乳状混合物を、−５〜０℃の間の温度で撹拌した。３０分後のＨＰＬＣは、０．７％のジエステルが残っていることを示した。スラリーを、合計２時間撹拌した。バッチを、５℃で冷却した３０％ＨＣｌ水溶液８０mLと１０％クエン酸水溶液８０mLの混合溶液に、ゆっくりと２０分以内で加えることによりクエンチした。バッチの温度は、２０℃を超えないようにした。この時のｐＨは、約１〜２であった。添加漏斗を、３０％ＨＣｌ水溶液２０mLと１０％クエン酸水溶液２０mLの混合溶液ですすいだ。室温に温めた後、層を分離した。有機層を１０％クエン酸水溶液１００mLで抽出した。次に合わせた水性の画分を０〜５℃に冷却し、２０％ＮａＯＨ水溶液２４５mLでｐＨ１２．５に塩基性化した。別途５０mLの水を用いてすすいだ。次に不透明な混合物をＣＨ２Ｃｌ２ ７×１００mLで抽出した。抽出の間、水層は不透明であったが、有機層は清澄なままであり、容易に分離された。合わせた有機画分を油状物までストリップした。次にトルエン２×２００mLを加え、溶液を黄色の油状物までストリップした。次にトルエンを残渣に加え、黄色のベンジルアミノジオール溶液４６．２ｇを得た。
【００８３】
実施例４
ステップ２Ｂのベンジルアミノジオールは、触媒的水素化を用いずにアミノジオールに変換できる。この場合、ベンジル保護基を除去するために水素移動を用いる。したがって、３−Ｎ−ベンジルペンタン−１，５−ジオール（１０４．５mg，０．５mmol、１当量）を無水メタノール（７mL）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１００mg／５６％ wet）のスラリー中に溶解した。これに、プロトン源であるギ酸アンモニウム（３１５mg、５mmol、１０当量）を加え、混合物を４０分間還流した。熱溶液を、セライトを通して濾過し、塩化メチレン（１５mL）で洗浄した。蒸発により、清澄な無色の油状物（６７mg）を得た。炭素１３ＮＭＲは、予期される三つの炭素共鳴を示し、プロトンＮＭＲは、物質が所望の生成物であることを裏付けた。誘導体化後のガスクロマトグラフィーは、ジシロキシ及びトリシロキシ誘導体両方の存在を、個別のピークとして示した。
【００８４】
本発明の別の実施態様は、本明細書を考慮するか、又は本明細書に開示されている発明を実行することにより、当業者にとって明白である。
【００８５】
当業者は、以降の請求項に記載されている本発明の真の範囲及び精神から逸脱することなく、本明細書に記載した原則及び実施態様に対して様々な割愛、修正、及び変更をすることができる。
【国際調査報告】
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