(57)【要約】  式（I）（式中、環B、及びそれらが融合されるイミダゾール、R4、R6及びR7は、明細書及び特許請求の範囲に与えられるような意味を有する）の化合物、その互異性体又は立体異性体、又はその塩は、Pi3K/Akt経路の効果的インヒビターである。2010535847.tif 000055
2010535847.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）：
【化１】
2010535847.tif 000050
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【化２】
2010535847.tif 000051
から選択された環系を形成し、ここで
R1は、水素、１-４C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、３-７C-シクロアルキル、２-４C-アルケニル、２-４C-アルキニル、１-４C-アルコキシ、３-７C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、水素、１-４C-アルキル又は３-７C-シクロアルキルであり、
R3は、水素、１-４C-アルキル又はハロゲンであり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル又はオキサゾリルであり、
R5は、１-４C-アルキル、ハロゲン又は１-４C-アルコキシであり、
R6は、水素又は１-４C-アルキルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、１つの窒素原子、及び任意には、酸素、窒素及硫黄から独立して選択された1又は２個の追加のヘテロ原子を含んで成る単環式の５員ヘテロアリーレンであり、そして前記へテロアリーレンは任意には、R8により置換され、
R8は、１-４C-アルキル又は３-７C-シクロアルキルであり、
Yは、フェニル、又は１つの窒素原子及び任意には、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択された１又は２個の追加のヘテロ原子を含んで成る単環式の５-又は６-員ヘテロアリールであり、そして前記へテロアリールは任意にはR9により置換され、
R9は、１-４C-アルキル、１-４C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は１-４C-アルキルである]
で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、又は前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
前記環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【化３】
2010535847.tif 000052
[式中、R1は、水素、１-４C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、３-７C-シクロアルキル、２-４C-アルケニル、２-４C-アルキニル、１-４C-アルコキシ、３-７C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、水素、１-４C-アルキル又は３-７C-シクロアルキルであり、
R3は、水素、１-４C-アルキル又はハロゲンであり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル、又はチアゾリルであり、
R5は、１-４C-アルキル、ハロゲン又は１-４C-アルコキシであり、
R6は、水素又はメチルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、トリアゾリレン、ピラゾリレン、オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、それらの個々は任意には、R8により置換され、
R8は、１-４C-アルキル又は３-７C-シクロアルキルであり、
Yは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、それらの個々は任意にはR9により置換され、
R9は、１-４C-アルキル、１-４C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は１-４C-アルキルである]から選択された環系を形成する、請求項１記載の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩。
【請求項３】
前記環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【化４】
2010535847.tif 000053
[式中、R1は、水素、１-４C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、３-７C-シクロアルキル、２-４C-アルケニル、２-４C-アルキニル、１-４C-アルコキシ、３-７C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、水素、１-４C-アルキル又は３-７C-シクロアルキルであり、
R3は、水素、１-４C-アルキル又はハロゲンであり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル、又はチアゾリルであり、
R5は、１-４C-アルキル、ハロゲン又は１-４C-アルコキシであり、
R6は、水素又はメチルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、ピラゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、
Yは、フェニル、 フラン-2-イル、 チエン-2-イル、 ピロール-2-イル、 ピリジン-4-イル、 チアゾール-2-イル、 チアゾール-4-イル、 オキサゾール-2-イル、 オキサゾール-4-イル、 1,3,4-チアジアゾール-2-イル、 1,3,4-オキサジアゾール-2- イル、 ピリジン-2-イル、 ピリミジン-2-イル、 ピリミジン-4-イル、 ピラジン-2-イル又はピリダジン-3-イルであり、それらの個々は任意にはR9により置換され、
R9は、１-４C-アルキル、１-４C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は１-４C-アルキルである]
から選択された環系を形成する、請求項１又は２記載の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
前記環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【化５】
2010535847.tif 000054
[式中、R1は、水素、１-４C-アルキル、ハロゲン、-SR2、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、２-４C-アルケニル、２-４C-アルキニル、１-４C-アルコキシ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-１-４Cアルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2, -C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、１-４C-アルキルであり、
R3は、水素又はハロゲンであり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル又はチアゾリルであり、
R6は、水素であり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、ピラゾリレン又は1,2,4-オキサジアゾリレンであり、
Yは、フェニル、フラン-２-イル、チエン-２-イル、ピロ-ル-２-イル、ピリジン-４-イル、チアゾ-ル-２-イル、ピリジン-２-イル、ピリミジン-２-イル、ピリミジン-４-イル、ピラジン-２-イル又はピリダジン-３-イルであり、それらの個々は任意には、R9により置換され、
R9は、１-４C-アルキル、１-４C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は１-４C-アルキルである]
から選択された環系を形成する、請求項１、2又は３記載の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩。
【請求項５】
下記化合物：
3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
7-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-b][1 ,2,4]トリアジン;
3-フェニル-2-(4-｛[4-(3-ピラジン-2-イル-1 ,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1- イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン; 
3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
6-ブロモ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
6-クロロ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1- イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
8-メチル-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン; 
5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール;
5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール;
6-ブロモ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
8-メトキシ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン; 
3-(3-フルオロフェニル)-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
3-(4-メトキシフェニル)-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン; 
3-ピリジン-4-イル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル｝フェニル)-3-(2- チエニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
7-メチル-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
3-(4-メトキシフェニル)-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン; 
6-クロロ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
6-フルオロ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
6-ヨード-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1- イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
7-メトキシ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
8-ブロモ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン; 
8-クロロ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピラジン;
8-メトキシ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピラジン;
3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル｝フェニル)-7- (トリフルオロメチル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル; 
3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1- イル｝メチル)フェニル]イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7 -カルボニトリル (2E)-ブト-2-エンジオエート；
3-フェニル-2-(4-｛[4-(3-ピリジン-2-イル-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン; 
6-クロロ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-b]ピリダジン;
6-メトキシ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-b]ピリダジン;
3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-8-カルボキシミダミド;
2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル｝フェニル)-3-(3- チエニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル｝フェニル)-3-(2- チエニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン; 
3-ピリジン-4-イル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピラジン;
3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド;
2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル｝フェニル)-3-(1 ,3- チアゾール-2-イル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド; 
3-(2-フルオロフェニル)-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン
6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル｝フェニル)-5-(1 ,3- チアゾール-2-イル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール;
5-(1 ,3-オキサゾール-2-イル)-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール;
6,8-ジフルオロ-3-フェニル-2- ｛4-[4-(5-ピリジン-2-イル-4H- [1 ,2,4] トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1- イルメチル]-フェニル｝-イミデス [1 ,2-a] ピリジン; 
2-メチル-5-フェニル-6-[4-(｛4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1- イル｝メチル) フェニル] イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール;
2-メチル-5-フェニル-6-[4-(｛4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル｝メチル)フェニル] イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール; 
2-(メチルスルファニル)-5-フェニル-6-[4-(｛4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3- イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル)フェニル]イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール;
5-フェニル-6-[4-(｛4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール;
3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1-イル｝メチル) フェニル] イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル (2Z)-ブト-2-エンジオエート;
7-メチル-3-フェニル-2- [4-(｛4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン;
2-エチル5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]メチル｝ フェニル) イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール; 
6-ブロモ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝ フェニル) イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
6-メチル-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1- イル]メチル｝ フェニル) イミダゾ[1 ,2-b]ピリダジン;
7-クロロ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1- イル]メチル｝ フェニル) イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
3-フェニル-2- (4-｛[4-(5-ピリジン-4-イル-1 H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル｝ フェニル) イミダゾ [1 ,2-a] ピリミジン;
5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-4-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール; 
3-フェニル-2-(4-｛[4-(3-ピリジン-4-イル-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-4-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-4-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-4-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール; 
2-[4-(｛4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-3-フェニル イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-7-カルボニトリル; 
2-[4-(｛4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル) フェニル]-3-フェニル イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
2-[4-(｛4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1- イル｝メチル)フェニル]-3-フェニル イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
2-[4-(｛4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-3-フェニル イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン; 
8-メトキシ-2-[4-(｛4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル｝メチル)フェニル]-3-フェニル イミダゾ[1 ,2-a]ピラジン;
6-[4-(｛4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-5-フェニル イミダゾ [2,1 -b][1 ,3] チアゾール;
6-[4-(｛4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-5-フェニル イミダゾ [2,1-b][1 ,3,4] チアジアゾール;
7-メトキシ-2-[4-(｛4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1- イル｝メチル)フェニル]-3-フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリジン; 
6-メチル-2-[4-(｛4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1- イル｝メチル)フェニル]-3-フェニルイミダゾ[1 ,2-b]ピリダジン;
2-[4-(｛4-[5-(5-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-3-フェニル イミダゾ [1 ,2-a] ピリミジン;
2-[4-(｛4-[5-(5-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-3-フェニル イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-8-カルボニトリル;
2-[4-(｛4-[5-(5-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-3-フェニル イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-7-カルボニトリル;
6-[4-(｛4-[5-(5-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-5-フェニル イミダゾ [2,1 -b][1 ,3] チアゾール;
6-[4-(｛4-[5-(5-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-5-フェニル イミダゾ [2,1-b][1 ,3,4] チアジアゾール; 
2-[4-(｛4-[5-(5-クロロピリジン-2-イル)-1 H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-3-フェニル イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-8-カルボニトリル;
2-[4-(｛4-[5-(5-クロロピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-3-フェニル イミダゾ [1 ,2-a] ピリミジン; 
3-フェニル-2- [4-(｛4-[5-(ピリミジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-8-カルボニトリル;
3-フェニル-2- [4-(｛4-[5-(ピリミジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリミジン-2-イル-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
3-フェニル-2- (4-｛[4-(5-ピリミジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリミジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール;
5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリミジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール;
6-メチル-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリミジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝ フェニル) イミダゾ[1 ,2-b]ピリダジン;
3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(1 ,3-チアゾール-2-イル)-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a]ピリミジン;
3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(1 ,3-チアゾール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a]ピリジン; 
3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(1 ,3-チアゾール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-8-カルボニトリル;
5-フェニル-6-[4-(｛4-[5-(1 ,3-チアゾール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ [2,1-b][1 ,3]チアゾール;
5-フェニル-6-[4-(｛4-[5-(1 ,3-チアゾール-2-イル)-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル) フェニル] イミダゾ [2,1-b][1 ,3,4]チアジアゾール;
3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(1 ,3-チアゾール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-[4-(｛4-[5-(2-フリル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル)フェニル]-3- フェニルイミダゾ[1 ,2-a] ピリジン-8-カルボニトリル; 
2-[4-(｛4-[5-(2-フリル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル)フェニル]-3- フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
2-[4-(｛4-[5-(2-フリル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1-イル｝メチル)フェニル]-6-メチル-3- フェニルイミダゾ [1 ,2-b]ピリダジン; 
6-[4-(｛4-[5-(2-フリル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル)フェニル]-5- フェニルイミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール;
6-[4-(｛4-[5-(2-フリル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1-イル｝ メチル) フェニル]-5- フェニルイミダゾ [2,1 -b][1 ,3,4] チアジアゾール;
2-[4-(｛4-[5-(2-フリル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1-イル｝ メチル) フェニル]-3- フェニルイミダゾ [1 ,2-a] ピリミジン;
2-[4-(｛4-[5-(2-フリル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル)フェニル]-3- フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル｝メチル)フェニル]イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル｝メチル)フェニル]イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
6-メチル-3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ[1 ,2-b]ピリダジン; 
5-フェニル-6-[4-(｛4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル｝メチル)フェニル]イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール;
5-フェニル-6-[4-(｛4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル｝メチル)フェニル]イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール;
3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル｝メチル)フェニル]イミダゾ[1 ,2-a] ピリジン-7-カルボニトリル;
7-クロロ-3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル) フェニル] イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
6-メチル-3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル｝メチル) フェニル] イミダゾ[1 ,2-b]ピリダジン; 
3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル)フェニル] イミダゾ 1 ,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a]ピリミジン;
7-クロロ-3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル｝メチル )フェニル] イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
5-フェニル-6-[4-(｛4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル) フェニル] イミダゾ [2,1-b][1 ,3,4]チアジアゾール; 
5-フェニル-6-[4-(｛4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ [2,1-b][1 ,3]チアゾール;
3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フェニル-2-(4-｛[4-(3-ピリジン-2-イル-1 H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a] ピリジン;
5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[2,1 -b] [1 ,3,4]チアジアゾール;
5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[2,1 -b] [1 ,3]チアゾール;
3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1- イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル; 
3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
3-フェニル-2- (4-｛[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1-イル] メチル｝ フェニル) イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-8-カルボニトリル;
3-フェニル-2- (4-｛[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル｝ フェニル) イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-7-カルボニトリル;
6-メチル-3-フェニル-2- (4-｛[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル｝ フェニル) イミダゾ [1 ,2-b] ピリダジン;
7-クロロ-3-フェニル-2- (4-｛[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル｝ フェニル) イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン; 
3-フェニル-2- (4-｛[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル｝ フェニル) イミダゾ [1 ,2-a] ピリミジン;
5-フェニル-6- (4-｛[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル｝ フェニル) イミダゾ [2,1 -b][1 ,3] チアゾール;
5-フェニル-6- (4-｛[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル｝ フェニル) イミダゾ [2,1 -b][1 ,3,4] チアジアゾール; 
メチル 3-フェニル-2- [4-(｛4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1-イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-7-カルボキシレート; 
3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル｝メチル)フェニル]イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボン酸; 
メトキシ[5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝ フェニル) イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール-2-イル]メタノール; 及び
5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル] メチル｝ フェニル) イミダゾ [2,1 -b][1 ,3]チアゾール-2-カルボン酸、
から成る群から選択される、請求項１，２，３又は４記載の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩。
【請求項６】
疾病の処理又は予防への使用のための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その互変異体又はその立体異性体、又は前記化合物、互変異体又は立体異性体の医薬的に許容される塩。
【請求項７】
過増殖性疾患及び/又はアポプトーシスの誘発に応答性の障害の処理及び/又は予防のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その互変異体又はその立体異性体、又は前記化合物、互変異体又は立体異性体の医薬的に許容される塩、又は請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その互変異体又はその立体異性体、又は前記化合物、互変異体又は立体異性体の医薬的に許容される塩を含んで成る医薬組成物。
【請求項８】
癌の処理のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その互変異体又はその立体異性体、又は前記化合物、互変異体又は立体異性体の医薬的に許容される塩、又は請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その互変異体又はその立体異性体、又は前記化合物、互変異体又は立体異性体の医薬的に許容される塩を含んで成る医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その互変異体又はその立体異性体、又は前記化合物、互変異体又は立体異性体の医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる助剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その互変異体又はその立体異性体、又は前記化合物、互変異体又は立体異性体の医薬的に許容される塩から選択された１又は複数の第１活性成分、及び化学療法抗癌剤及び標的-特異的抗癌剤から選択された１又は複数の第２活性成分を含んで成る組合せ。
【請求項１１】
単一のタンパク質キナ-ゼ又は複数のタンパク質キナ-ゼの異常調節された機能により介在される疾病及び/又はアポプトーシスの誘発に応答性の障害の処理、予防又は改善のための医薬組成物の生成のためへの、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その互変異体又はその立体異性体、又は前記化合物、互変異体又は立体異性体の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
良性及び/又は悪性新形成の処理のための医薬組成物の生成のためへの、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その互変異体又はその立体異性体、又は前記化合物、互変異体又は立体異性体の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
癌の処理のための医薬組成物の生成のためへの、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その互変異体又はその立体異性体、又は前記化合物、互変異体又は立体異性体の医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物の製造のために医薬産業において使用される、融合されたイミダゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、毎年、450,000人の死を引き起こす、アメリカ合衆国における死亡の２番目の最も一般的な原因である。たぶん癌の環境的及び遺伝的原因のいくつかの同定に実質的な進行が行われて来たが、癌及び関連する疾病を標的化する追加の治療法についての必要性が存在する。特に、異常調節された成長/増殖に関連する疾病の処理のための治療法についての必要性が存在する。
【０００３】
癌は、アポプトーシスに対する増強された生存性/耐性及び無制限の増殖能力のような獲得された機能的能力を有する細胞についての選択工程の後に発生する複雑な疾病である。従って、明白な特徴の確立された腫瘍を扱う癌療法のための薬物を開発することが好ましい。
【０００４】
哺乳類細胞のために重要な生存シグナルを介在することが示されている１つの経路は、受容体チロシンキナーゼ、例えば血小板由来の成長因子（PDGF-R）、ヒト上皮成長因子2/3受容体（HER2/3）又はインスリン様の成長因子１受容体（IGF-1R）を含んで成る。リガンドによるそれぞれの活性化の後、それらの受容体はホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Pi3K）/Akt経路を活性化する。前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Pi3K）/Aktタンパク質キナーゼ経路は、腫瘍の進行を駆動する、細胞成長、増殖及び生存性の調節の中心である。従って、セリン−トレオニン特異的シグナルキナーゼの種類内で、イソ酵素Akt1 (PKBα)、Akt2 (PKB β)及びAkt3 (PKB γ)を有するAkt（タンパク質キナーゼB；PKB）は、治療介入のための高い興味のものである。Aktは主に、Pi3−キナーゼ依存性態様で活性化され、そしてその活性化は、Pi3Kの機能的アンタゴニストとして実質的に作用する腫瘍サプレッサーPTEN（ホスファターゼ及びテンシン相同体）を通して調節される。
【０００５】
Pi3K/Akt経路は、基本的細胞機能（例えば、転写、翻訳、成長及び生存性）を調節し、そして糖尿病及び癌を包含するヒト疾病に包含される。前記経路は時折、乳癌及び前立腺癌のような広範囲の腫瘍実在物において過剰活性化される。アップレギュレーションは、その直接的な活性化の上流に存在し、そしてそれに関与する受容体チロシンキナーゼ（例えば、EGFR、HER2/3）の過剰発現又は構造的活性化、又はPTENの損失のようないくつかの成分の機能変異体の獲得又は損失のためであり得る。その経路は、p53及び網膜胚種細胞腫経路の可能性ある排除を伴って、ヒト癌におけるいずれか他の経路よりも頻繁にゲノム変更、例えば突然変異、増幅及び転位により標的化される。Pi3K/Akt経路の変更は、腫瘍進行、存在、脈管形成及び転移を駆動する一連の生物学的現象を誘発する。
【０００６】
Aktキナーゼの活性化は、高められた栄養摂取を促進し、細胞を、細胞成長及び増殖を支持する同化作用工程に脂質前駆体及びアミノ酸を再指図するグルコース依存性代謝に転換する。過剰活性化されたAtkを伴ってのそれらの代謝表現型は、好気性解糖への代謝転換を示す悪性を導く（Warburg効果）。その観点において、Pi3K/Akt経路は、好ましくない成長条件、例えばグルコース消耗又は低酸素血症にもかかわらず、生存のための中心あることが論じられている。
【０００７】
活性化されたPi3K/Akt経路のさらなる観点は、プログラムされた細胞死（“アポプトーシス”）から細胞を保護することであり、そして従って、存在シグナルを形質導入すると思われる。腫瘍細胞における抗−アポプトーシスシグナル化のモジュレーターとして作用することにより、Pi3K/Akl経路、特にAkt自体は、癌治療のための標的である。活性化されたAktは、異なったシグナル化経路、例えば細胞生存、タンパク質合成又は細胞運動に影響を及ぼす、いくつかの標的物、例えばBAD、GSK3又はFKHRL1をリン酸化し、そして調製する。Pi3k/Akt経路はまた、従来の抗癌治療に対する腫瘍細胞の耐性に大部分を演じる。従って、Pi3k/Akt経路の阻止は、腫瘍細胞の増殖を同時に阻害し（例えば、代謝効果の阻害による）、そしてプロアポプトーシス剤に対して敏感にする。
【０００８】
Akt阻害は、アポプトーシス刺激、例えばTrail、Campthothecin及びドキソルビシンに対して腫瘍細胞を敏感にした。腫瘍の遺伝的バックグラウンド/腫瘍の分子認知に依存して、Aktインヒビターは、単独治療におけるアポプトーシス細胞死も誘発する。
【０００９】
ヨーロッパ特許EP1268478号においては、フェニル置換されたイミダゾピリジンが、中枢神経系における疾患の処理のためのH3−アンタゴニストとして開示されている。国際特許出願WO2005014598において、置換されたイミダゾピリミジンが、癌の処理のために開示されている。国際特許出願WO2007025090号においては、置換されたイミダゾピリダジンが癌の処理のために開示される。国際特許出願WO2004096131号、WO2005100344号、WO2006036395号、WO2006065601号、WO2006091395号、及びWO2006135627号においては、Aktインヒビターが記載されている。
【発明の概要】
【００１０】
下記に詳細に記載される融合されたイミダゾール化合物が、驚くべき且つ好都合な性質を有することが現在見出された。
第１の観点によれば、本発明は、下記式（I）：
【００１１】
【化１】
2010535847.tif 000003
【００１２】
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【００１３】
【化２】
2010535847.tif 000004
【００１４】
から選択された環系を形成し、ここで
R1は、水素、１-４C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、３-７C-シクロアルキル、２-４C-アルケニル、２-４C-アルキニル、１-４C-アルコキシ、３-７C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、水素、１-４C-アルキル又は３-７C-シクロアルキルであり、
R3は、水素、１-４C-アルキル又はハロゲンであり、
【００１５】
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル又はオキサゾリルであり、
R5は、１-４C-アルキル、ハロゲン又は１-４C-アルコキシであり、
R6は、水素又は１-４C-アルキルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、１つの窒素原子、及び任意には、酸素、窒素及硫黄から独立して選択された1又は２個の追加のヘテロ原子を含んで成る単環式の５員ヘテロアリーレンであり、そして前記へテロアリーレンは任意には、R8により置換され、
【００１６】
R8は、１-４C-アルキル又は３-７C-シクロアルキルであり、
Yは、フェニル、又は１つの窒素原子及び任意には、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択された１又は２個の追加のヘテロ原子を含んで成る単環式の５-又は６-員ヘテロアリールであり、そして前記へテロアリールは任意にはR9により置換され、
R9は、１-４C-アルキル、１-４C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は１-４C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、又は前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【００１７】
第２の観点によれば、本発明は、下記式（I）：
【化３】
2010535847.tif 000005
【００１８】
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【化４】
2010535847.tif 000006
【００１９】
から選択された環系を形成し、ここで
R1は、水素、１-４C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、３-７C-シクロアルキル、２-４C-アルケニル、２-４C-アルキニル、１-４C-アルコキシ、３-７C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
【００２０】
R2は、水素、１-４C-アルキル又は３-７C-シクロアルキルであり、
R3は、水素、１-４C-アルキル又はハロゲンであり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル又はオキサゾリルであり、
R5は、１-４C-アルキル、ハロゲン又は１-４C-アルコキシであり、
R6は、水素又は１-４C-アルキルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、１つの窒素原子、及び任意には、酸素、窒素及硫黄から独立して選択された1又は２個の追加のヘテロ原子を含んで成る単環式の５員ヘテロアリ-レンであり、そして前記へテロアリ-レンは任意には、R8により置換され、
【００２１】
R8は、１-４C-アルキル又は３-７C-シクロアルキルであり、
Yは、１つの窒素原子及び任意には、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択された１又は２個の追加のヘテロ原子を含んで成る単環式の５-又は６-員ヘテロアリ-ルであり、そして前記へテロアリ-ルは任意にはR9により置換され、
R9は、１-４C-アルキル、１-４C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は１-４C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、又は前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【００２２】
１-４C-アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基である。例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル及びtert-ブチルを挙げることができる。
モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノ基は、窒素原子の他に、１又は２個の上記１-４C-アミノ基を含む。例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジイソプロピルアミノ基を挙げることができる。
【００２３】
モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノカルボニル基は、カルボニル基の他に、１個の上記モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノ基を含む。例としては、N-メチルアミノカルボニル、N, N-ジメチルアミノカルボニル、N-エチルアミノカルボニル、N-プロピルアミノカルボニル、N, N-ジエチルアミノカルボニル、及びN-イソプロピルアミノカルボニルを列挙することができる。
【００２４】
本発明の意味内のハロゲンは、ヨウ素、又は特に臭素、塩素及び弗素である。
１-４C-アルコキシは、酸素原子の他に、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基を含む基を表す。言及され得る例は、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ基である。
【００２５】
３-７C-シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを表す。
３-７C-シクロアルキルオキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、又はシクロヘプチルオキシを表す。
【００２６】
２-４C-アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分れ鎖のアルケニル基である。例としては、ブト-２-エニル、ブト-３-エニル（ホモアリル）、プロプ-１-エニル、-プロプ-２-エニル（アリル）、及びエテニル（ビニル）基を列挙することができる。
【００２７】
２-４C-アルキニルは、２-４個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基である。例としては、ブト-２-イニル、ブト-３-イニル（ホモプロパルギル）、プロプ-１-イニル、１-メチルプロプ-２-イニル（１-メチルプロパルギル）、プロプ-２-イニル（プロパルギル）及びエチニル基を列挙することができる。
【００２８】
用語“単環式の５-又は６-員へテロアリール”とは、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：５-員のヘテロアリール基、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（１，２，４-トリアゾリル、１，３，４-トリアゾリル又は１，２，３-トリアゾリル）、チアジアゾリル（１，３，４-チアジアゾリル、１，２，５-チアジアゾリル、１，２，３-チアジアゾリル又は１，２，４-チアジアゾリル）及びオキサジアゾリル（１，３，４-オキサジアゾリル、１，２，５-オキサジアゾリル、１，２，３-オキサジアゾリル又は１，２，４-オキサジアゾリル）、及び６-員のヘテロアリール基、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダシニル。好ましい５-又は６-員のヘテロアリ-ル基は、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである。より好ましい５-又は６-員のヘテロアリール基は、フラン-２-イル、チエン-２-イル、ピロ-ル-２-イル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４-チアジアゾリル、１，３，４-オキサジアゾリル、ピリジン-２-イル、ピリジン-４-イル、ピリミジン-２-イル、ピリミジン-４-イル、ピラジン-２-イル又はピリダジン-３-イルである。
【００２９】
用語“単環式の５-員へテロアリ-レン”とは、任意の１つの水素原子が上記“ヘテロアリ-ル”から排除されている二価の基であり、そして次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：５-員のヘテロアリ-ル基、フリレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、イソキサゾリレン、チアゾリレン、イソチアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン（１，２，４-トリアゾリレン、１，３，４-トリアゾリレン又は１，２，３-トリアゾリレン）、チアジアゾリレン（１，３，４-チアジアゾリレン、１，２，５-チアジアゾリレン、１，２，３-チアジアゾリレン又は１，２，４-チアジアゾリレン）及びオキサジアゾリレン（１，３，４-オキサジアゾリレン、１，２，５-オキサジアゾリレン、１，２，３-オキサジアゾリレン又は１，２，４-オキサジアゾリレン）。好ましい５-員のヘテロアリール基は、トリアゾリレン、ピラゾリレン、オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンである。より好ましい５-員のヘテロアリール基は、１，２，４-トリアゾリレン、ピラゾリレン、１，２，４-オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンである。
【００３０】
一般的に及び特にことわらない限り、ヘテロアリ-ル又はヘテロアリ-レン基は、それらのすべての可能性ある異性体形、例えばそれらの位置異性体を包含する。従って、いくつかの例示的な非制限的例に関して、用語、ピリジニル又はピリジニレンとは、ピリジン-２-イル、ピリジン-２-イレン、ピリジン-３-イル、ピリジン-３-イレン、ピリジン-４-イル及びピリジン-４-イレンを包含し；用語、チエニル又はチエニレンとは、チエン-２-イル、チエン-２-イレン、チエン-３-イル及びチエン-３-イレンを包含する。
【００３１】
任意に置換される構成の成分は、本明細書において言及される場合、特にことわらない限り、いずれかの可能性ある位置で置換され得る。同様に、ヘテロアリ-ル基がいずれかの適切な原子を通して分子の残りに結合され得ることは、化学的に適切な場合、いずれのヘテロアリ-ル基に関しても可能であることが理解されている。
【００３２】
本明細書において言及されるヘテロアリ-ル又はヘテロアリ-レン基は、特にことわらない限り、いずれかの可能性ある位置、例えばいずれかの置換できる環炭素又は環窒素原子で、それらの所定の置換基、又は親分子基により置換される。
特にことわらない限り、四級化できるアミノ−又はイミノ−タイプの環窒素原子（-N=）を含む環は好ましくは、言及される置換基又は親分子基により、それらのアミノ−又はイミノ−タイプの環窒素原子上で四級化され得ない。
【００３３】
特にことわらない限り、本明細書に言及される満たされていない原子価を有するヘテロアリール又はヘテロアリーレン環のいずれかのヘテロ原子は、原子価を満たすために水素原子を有することが推定される。
いずれかの変数がいずれかの置換基において１度以上、生じる場合、個々の定義は独立している。
【００３４】
上記第１又は第２の観点のもう１つの態様においては、本発明は、式（I）：
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【００３５】
【化５】
2010535847.tif 000007
【００３６】
から選択された環系を形成し、ここで
R1は、水素、１-４C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、３-７C-シクロアルキル、２-４C-アルケニル、２-４C-アルキニル、１-４C-アルコキシ、３-７C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2又は-C(O)NH2であり、
R2は、水素、１-４C-アルキル又は３-７C-シクロアルキルであり、
R3は、水素、１-４C-アルキル又はハロゲンであり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル又はオキサゾリルであり、
【００３７】
R5は、１-４C-アルキル、ハロゲン又は１-４C-アルコキシであり、
R6は、水素又は１-４C-アルキルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、１つの窒素原子、及び任意には、酸素、窒素及硫黄から独立して選択された1又は２個の追加のヘテロ原子を含んで成る単環式の５員ヘテロアリーレンであり、そして前記へテロアリーレンは任意には、R8により置換され、
【００３８】
R8は、１-４C-アルキル又は３-７C-シクロアルキルであり、
Yは、１つの窒素原子及び任意には、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択された１又は２個の追加のヘテロ原子を含んで成る単環式の５-又は６-員ヘテロアリ-ルであり、そして前記へテロアリ-ルは任意にはR9により置換され、
R9は、１-４C-アルキル又はハロゲンである]で表される化合物、又はその塩、及び立体異性体、及びその立体異性体の塩に関する。
【００３９】
さらなる態様においては、本発明は、式（I）：
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【００４０】
【化６】
2010535847.tif 000008
【００４１】
から選択された環系を形成し、ここで
R1は、水素、１-４C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、３-７C-シクロアルキル、２-４C-アルケニル、２-４C-アルキニル、１-４C-アルコキシ、３-７C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2又は-C(O)NH2であり、
R2は、水素、１-４C-アルキル又は３-７C-シクロアルキルであり、
R3は、水素であり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、又はチアゾリルであり、
R5は、１-４C-アルキル、ハロゲン又は１-４C-アルコキシであり、
【００４２】
R6は、水素又はメチルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、トリアゾリレン、ピラゾリレン、オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、それらの個々はは任意には、R8により置換され、
R8は、１-４C-アルキル又は３-７C-シクロアルキルであり、
Yは、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、それらの個々は任意にはR9により置換され、
R9は、１-４C-アルキル又はハロゲンである]で表される化合物、又はその塩、及び立体異性体、及びその立体異性体の塩に関する。
【００４３】
もう１つの態様においては、本発明は、式（I）：
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【００４４】
【化７】
2010535847.tif 000009
【００４５】
から選択された環系を形成し、ここで
R1は、水素、１-４C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、３-７C-シクロアルキル、２-４C-アルケニル、２-４C-アルキニル、１-４C-アルコキシ、３-７C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2又は-C(O)NH2であり、
R2は、水素、１-４C-アルキル又は３-７C-シクロアルキルであり、
R3は、水素であり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、又はチアゾリルであり、
R5は、１-４C-アルキル、ハロゲン又は１-４C-アルコキシであり、
【００４６】
R6は、水素又はメチルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、ピラゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、
Yは、チアゾール-2-イル、 チアゾール-4-イル、 オキサゾール-2-イル、 オキサゾール-4-イル、 1,3,4-チアジアゾール-2-イル、 1,3,4-オキサジアゾール-2- イル、 ピリジン-2-イル、 ピリミジン-2-イル、 ピリミジン-4-イル、 ピラジン-2-イル又はピリダジン-3-イルである]で表される化合物、又はその塩、及び立体異性体、及びその立体異性体の塩に関する。
【００４７】
さらなる好ましい態様においては、本発明は、式（I）：
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【００４８】
【化８】
2010535847.tif 000010
【００４９】
から選択された環系を形成し、ここで
R1は、水素、１-４C-アルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、２-４C-アルケニル、２-４C-アルキニル、１-４C-アルコキシ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2又は-C(O)NH2であり、
R3は、水素であり、
【００５０】
R4は、置換されていないフェニル又はチエニルであり、
R6は、水素であり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、ピラゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、
Yは、ピリジン-2-イル、 ピリミジン-2-イル、 ピリミジン-4-イル、 ピラジン-2-イル又はピリダジン-3-イルである]で表される化合物、又はその塩に関する。
【００５１】
さらなる好ましい態様においては、本発明は、式（I）：
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【００５２】
【化９】
2010535847.tif 000011
【００５３】
から選択された環系を形成し、ここで
R1は、水素、１-４C-アルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、１-４C-アルコキシ、-C(NH)NH2又は-C(O)NH2であり、
R3は、水素であり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル又はチアゾリルであり、
R5は、１-４C-アルキル、ハロゲン又は１-４C-アルコキシであり、
R6は、水素であり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、
Yは、ピリジン-2-イル又はピラジン-2-イルである]で表される化合物、又はその塩、及び立体異性体、及びその立体異性体の塩に関する。
【００５４】
さらなる好ましい態様においては、本発明は、式（I）：
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【００５５】
【化１０】
2010535847.tif 000012
【００５６】
から選択された環系を形成し、ここで
R1は、水素、１-４C-アルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、１-４C-アルコキシ、-C(NH)NH2又は-C(O)NH2であり、
R3は、水素であり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル又はチアゾリルであり、
R5は、１-４C-アルキル、ハロゲン又は１-４C-アルコキシであり、
R6は、水素であり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、
Yは、ピリジン-2-イル又はピラジン-2-イルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【００５７】
さらなる好ましい態様においては、本発明は、式（I）：
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【００５８】
【化１１】
2010535847.tif 000013
【００５９】
から選択された環系を形成し、ここで
R1は、水素、メチル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、-C(NH)NH2又は-C(O)NH2であり、
R3は、水素であり、
R4は置換されていないフェニルであり、
R6は、水素であり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレンであり、
Yは、ピリジン-2-イルである]で表される化合物、及び立体異性体、及びその立体異性体の塩に関する。
【００６０】
さらなる好ましい態様においては、本発明は、式（I）：
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【００６１】
【化１２】
2010535847.tif 000014
【００６２】
から選択された環系を形成し、ここで
R1は、水素、メチル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、-C(NH)NH2又は-C(O)NH2であり、
R3は、水素であり、
R4は置換されていないフェニルであり、
R6は、水素であり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレンであり、
Yは、ピリジン-2-イルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【００６３】
さらなる態様においては、本発明は、式（I）：
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【００６４】
【化１３】
2010535847.tif 000015
【００６５】
から選択された環系を形成し、ここで
R1は、水素、１-４C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、３-７C-シクロアルキル、２-４C-アルケニル、２-４C-アルキニル、１-４C-アルコキシ、３-７C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、水素、１-４C-アルキル又は３-７C-シクロアルキルであり、
R3は、水素、１-４C-アルキル又はハロゲンであり、
【００６６】
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル、又はチアゾリルであり、
R5は、１-４C-アルキル、ハロゲン又は１-４C-アルコキシであり、
R6は、水素又はメチルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、トリアゾリレン、ピラゾリレン、オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、それらの個々は任意には、R8により置換され、
R8は、１-４C-アルキル又は３-７C-シクロアルキルであり、
【００６７】
Yは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、それらの個々は任意にはR9により置換され、
R9は、１-４C-アルキル、１-４C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は１-４C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【００６８】
もう１つの態様においては、本発明は、式（I）：
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【００６９】
【化１４】
2010535847.tif 000016
【００７０】
から選択された環系を形成し、ここで
R1は、水素、１-４C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、３-７C-シクロアルキル、２-４C-アルケニル、２-４C-アルキニル、１-４C-アルコキシ、３-７C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
【００７１】
R2は、水素、１-４C-アルキル又は３-７C-シクロアルキルであり、
R3は、水素、１-４C-アルキル又はハロゲンであり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル、又はチアゾリルであり、
R5は、１-４C-アルキル、ハロゲン又は１-４C-アルコキシであり、
R6は、水素又はメチルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、ピラゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、
【００７２】
Yは、フェニル、 フラン-2-イル、 チエン-2-イル、 ピロール-2-イル、 ピリジン-4-イル、 チアゾール-2-イル、 チアゾール-4-イル、 オキサゾール-2-イル、 オキサゾール-4-イル、 1,3,4-チアジアゾール-2-イル、 1,3,4-オキサジアゾール-2- イル、 ピリジン-2-イル、 ピリミジン-2-イル、 ピリミジン-4-イル、 ピラジン-2-イル又はピリダジン-3-イルであり、それらの個々は任意にはR9により置換され、
R9は、１-４C-アルキル、１-４C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は１-４C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【００７３】
さらに好ましい態様においては、本発明は、式（I）：
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【００７４】
【化１５】
2010535847.tif 000017
【００７５】
から選択された環系を形成し、ここで、
R1は、水素、１-４C-アルキル、ハロゲン、-SR2、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、２-４C-アルケニル、２-４C-アルキニル、１-４C-アルコキシ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-１-４Cアルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2, -C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、１-４C-アルキルであり、
R3は、水素又はハロゲンであり、
【００７６】
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル又はチアゾリルであり、
R6は、水素であり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、ピラゾリレン又は1,2,4-オキサジアゾリレンであり、
【００７７】
Yは、フェニル、フラン-２-イル、チエン-２-イル、ピロ-ル-２-イル、ピリジン-４-イル、チアゾ-ル-２-イル、ピリジン-２-イル、ピリミジン-２-イル、ピリミジン-４-イル、ピラジン-２-イル又はピリダジン-３-イルであり、それらの個々は任意には、R9により置換され、
R9は、１-４C-アルキル、１-４C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は１-４C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【００７８】
さらに好ましい態様においては、本発明は、式（I）：
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【００７９】
【化１６】
2010535847.tif 000018
【００８０】
から選択された環系を形成し、ここで、
R1は、水素、１-４C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、３-７C-シクロアルキル、２-４C-アルケニル、２-４C-アルキニル、１-４C-アルコキシ、３-７C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、水素、１-４C-アルキル又は３-７C-シクロアルキルであり、
R3は、水素、１-４C-アルキル又はハロゲンであり、
【００８１】
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル、又はチアゾリルであり、
R5は、１-４C-アルキル、ハロゲン又は１-４C-アルコキシであり、
R6は、水素又はメチルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、トリアゾリレン、ピラゾリレン、オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、それらの個々は任意には、R8により置換され、
R8は、１-４C-アルキル又は３-７C-シクロアルキルであり、
【００８２】
Yは、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、それらの個々は任意にはR9により置換され、
R9は、１-４C-アルキル、１-４C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は１-４C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【００８３】
第２の観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、式（I）：
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【００８４】
【化１７】
2010535847.tif 000019
【００８５】
から選択された環系を形成し、ここで、
R1は、水素、１-４C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、３-７C-シクロアルキル、２-４C-アルケニル、２-４C-アルキニル、１-４C-アルコキシ、３-７C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、水素、１-４C-アルキル又は３-７C-シクロアルキルであり、
R3は、水素、１-４C-アルキル又はハロゲンであり、
【００８６】
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル、又はチアゾリルであり、
R5は、１-４C-アルキル、ハロゲン又は１-４C-アルコキシであり、
R6は、水素又はメチルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、ピラゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、
【００８７】
Yは、フラン-2-イル、 チエン-2-イル、 ピロール-2-イル、 ピリジン-4-イル、 チアゾール-2-イル、 チアゾール-4-イル、 オキサゾール-2-イル、 オキサゾール-4-イル、 1,3,4-チアジアゾール-2-イル、 1,3,4-オキサジアゾール-2- イル、 ピリジン-2-イル、 ピリミジン-2-イル、 ピリミジン-4-イル、 ピラジン-2-イル又はピリダジン-3-イルであり、それらの個々は任意にはR9により置換され、
R9は、１-４C-アルキル、１-４C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は１-４C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【００８８】
第２の観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、式（I）：
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【００８９】
【化１８】
2010535847.tif 000020
【００９０】
から選択された環系を形成し、ここで、
R1は、水素、１-４C-アルキル、ハロゲン、-SR2、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、２-４C-アルケニル、２-４C-アルキニル、１-４C-アルコキシ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-１-４C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、１-４C-アルキルであり、
【００９１】
R3は、水素、又はハロゲンであり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル、又はチアゾリルであり、
R6は、水素であり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、ピラゾリレン、又は1,2,4-オキサジアゾリレンであり、
【００９２】
Yは、フラン-2-イル、 チエン-2-イル、 ピロール-2-イル、 ピリジン-4-イル、 チアゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、 ピリミジン-2-イル、 ピリミジン-4-イル、 ピラジン-2-イル又はピリダジン-3-イルであり、それらの個々は任意にはR9により置換され、
R9は、１-４C-アルキル、１-４C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は１-４C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【００９３】
さらに好ましい態様においては、本発明は、式（I）：
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【００９４】
【化１９】
2010535847.tif 000021
【００９５】
から選択された環系を形成し、ここで、
R1は、水素、１-４C-アルキル、ハロゲン、-SR2、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、１-４C-アルコキシ、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、１-４C-アルキルであり、
R3は、水素、又はハロゲンであり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、又はチアゾリルであり、
R5は、１-４C-アルキル、ハロゲン又は１-４C-アルコキシであり、
【００９６】
R6は、水素であり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン又はピラゾリレンであり、    
Yは、ピリジン-2-イル、 又はピラジン-2-イルであり、それらの個々は任意にはR9により置換され、
R9は、１-４C-アルキル、１-４C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は１-４C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【００９７】
さらに好ましい態様においては、本発明は、式（I）：
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【００９８】
【化２０】
2010535847.tif 000022
【００９９】
から選択された環系を形成し、ここで、
R1は、水素、メチル、ハロゲン、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、１-４C-アルキルであり、
R3は、水素、又はハロゲンであり、
R4は、置換されていないフェニルであり、
R6は、水素であり、
【０１００】
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレンであり、
Yは、任意にはR9により置換されるピリジン-2-イルであり、
R9は、１-４C-アルキル、１-４C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は１-４C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【０１０１】
上記第1又は第２の観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、式（I）：
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基：
【０１０２】
【化２１】
2010535847.tif 000023
【０１０３】
から選択された環系を形成し、ここで、
R1は、水素、メチル、ハロゲン、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、１-４C-アルキルであり、
R3は、水素であり、
R4は、置換されていないフェニルであり、
R6は、水素であり、
R7は、-W-Yであり、
【０１０４】
Wは、1,2,4-トリアゾリレンであり、
Yは、ピリジン-2-イルであり、
R10は、水素又は１-４C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【０１０５】
上記第１又は第２観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、環B、及びそれが融合されるイミダゾールが、次の環系：
【０１０６】
【化２２】
2010535847.tif 000024
【０１０７】
[式中、R3は水素であり、R6は水素であり、そしてR1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、W 及びYは上記に記載される通りである]を形成する、式（I）の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【０１０８】
上記第１又は第２観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、環B、及びそれが融合されるイミダゾールが、次の環系：
【０１０９】
【化２３】
2010535847.tif 000025
【０１１０】
[式中、R3は水素であり、R6は水素であり、そしてR1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、W 及びYは上記に記載される通りである]を形成する、式（I）の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【０１１１】
上記第１又は第２観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、環B、及びそれが融合されるイミダゾールが、次の環系：
【０１１２】
【化２４】
2010535847.tif 000026
【０１１３】
[式中、R3は水素であり、R6は水素であり、そしてR1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、W 及びYは上記に記載される通りである]を形成する、式（I）の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【０１１４】
上記第１又は第２観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、環B、及びそれが融合されるイミダゾールが、次の環系：
【０１１５】
【化２５】
2010535847.tif 000027
【０１１６】
[式中、R3は水素であり、R6は水素であり、そしてR1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、W 及びYは上記に記載される通りである]を形成する、式（I）の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【０１１７】
上記第１又は第２観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、環B、及びそれが融合されるイミダゾールが、次の環系：
【０１１８】
【化２６】
2010535847.tif 000028
【０１１９】
[式中、R3は水素であり、R6は水素であり、そしてR1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、W 及びYは上記に記載される通りである]を形成する、式（I）の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【０１２０】
上記第１又は第２観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、環B、及びそれが融合されるイミダゾールが、次の環系：
【０１２１】
【化２７】
2010535847.tif 000029
【０１２２】
[式中、R6は水素であり、そしてR1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、W 及びYは上記に記載される通りである]を形成する、式（I）の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【０１２３】
上記第１又は第２観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、環B、及びそれが融合されるイミダゾールが、次の環系：
【０１２４】
【化２８】
2010535847.tif 000030
【０１２５】
[式中、R3は水素であり、R6は水素であり、R4はフェニルであり、そしてR1、R2、R7、R8、R9、W 及びYは上記に記載される通りである]を形成する、式（I）の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【０１２６】
上記第１又は第２観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、環B、及びそれが融合されるイミダゾールが、次の環系：
【０１２７】
【化２９】
2010535847.tif 000031
【０１２８】
[式中、R3は水素であり、R6は水素であり、R4はフェニルであり、そしてR1、R2、R7、R8、R9、W 及びYは上記に記載される通りである]を形成する、式（I）の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【０１２９】
上記第１又は第２観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、環B、及びそれが融合されるイミダゾールが、次の環系：
【０１３０】
【化３０】
2010535847.tif 000032
【０１３１】
[式中、R3は水素であり、R6は水素であり、R4はフェニルであり、そしてR1、R2、R7、R8、R9、W 及びYは上記に記載される通りである]を形成する、式（I）の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【０１３２】
上記第１又は第２観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、環B、及びそれが融合されるイミダゾールが、次の環系：
【０１３３】
【化３１】
2010535847.tif 000033
【０１３４】
[式中、R3は水素であり、R6は水素であり、R4はフェニルであり、そしてR1、R2、R7、R8、R9、W 及びYは上記に記載される通りである]を形成する、式（I）の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【０１３５】
上記第１又は第２観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、環B、及びそれが融合されるイミダゾールが、次の環系：
【０１３６】
【化３２】
2010535847.tif 000034
【０１３７】
[式中、R3は水素であり、R6は水素であり、R4はフェニルであり、そしてR1、R2、R7、R8、R9、W 及びYは上記に記載される通りである]を形成する、式（I）の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【０１３８】
上記第１又は第２観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、環B、及びそれが融合されるイミダゾールが、次の環系：
【０１３９】
【化３３】
2010535847.tif 000035
【０１４０】
[式中、R6は水素であり、R4はフェニルであり、そしてR1、R2、R7、R8、R9、W 及びYは上記に記載される通りである]を形成する、式（I）の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【０１４１】
上記第１又は第２観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、環B、及びそれが融合されるイミダゾールが、次の環系：
【化３４】
2010535847.tif 000036
【０１４２】
[式中、R3は水素であり、R6は水素であり、R4はフェニルであり、R7は-W-Yであり、Wは1,2,4-トリアゾリレンであり、Yはピリジン-2-イルであり、そしてR1及びR2は上記に記載される通りである]を形成する、式（I）の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【０１４３】
上記第１又は第２観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、環B、及びそれが融合されるイミダゾールが、次の環系：
【０１４４】
【化３５】
2010535847.tif 000037
【０１４５】
[式中、R3は水素であり、R6は水素であり、R4はフェニルであり、R7は-W-Yであり、Wは1,2,4-トリアゾリレンであり、Yはピリジン-2-イルであり、そしてR1及びR2は上記に記載される通りである]を形成する、式（I）の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【０１４６】
上記第１又は第２観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、環B、及びそれが融合されるイミダゾールが、次の環系：
【０１４７】
【化３６】
2010535847.tif 000038
【０１４８】
[式中、R3は水素であり、R6は水素であり、R4はフェニルであり、R7は-W-Yであり、Wは1,2,4-トリアゾリレンであり、Yはピリジン-2-イルであり、そしてR1及びR2は上記に記載される通りである]を形成する、式（I）の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【０１４９】
上記第１又は第２観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、環B、及びそれが融合されるイミダゾールが、次の環系：
【０１５０】
【化３７】
2010535847.tif 000039
【０１５１】
[式中、R3は水素であり、R6は水素であり、R4はフェニルであり、R7は-W-Yであり、Wは1,2,4-トリアゾリレンであり、Yはピリジン-2-イルであり、そしてR1及びR2は上記に記載される通りである]を形成する、式（I）の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【０１５２】
上記第１又は第２観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、環B、及びそれが融合されるイミダゾールが、次の環系：
【０１５３】
【化３８】
2010535847.tif 000040
【０１５４】
[式中、R3は水素であり、R6は水素であり、R4はフェニルであり、R7は-W-Yであり、Wは1,2,4-トリアゾリレンであり、Yはピリジン-2-イルであり、そしてR1及びR2は上記に記載される通りである]を形成する、式（I）の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【０１５５】
上記第１又は第２観点のさらに好ましい態様においては、本発明は、環B、及びそれが融合されるイミダゾールが、次の環系：
【０１５６】
【化３９】
2010535847.tif 000041
【０１５７】
[式中、R6は水素であり、R4はフェニルであり、R7は-W-Yであり、Wは1,2,4-トリアゾリレンであり、Yはピリジン-2-イルであり、そしてR1及びR2は上記に記載される通りである]を形成する、式（I）の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
【０１５８】
本発明の化合物の塩は、すべての無機及び有機酸付加塩及び塩基との塩、特にすべての医薬的に許容できる無機及び有機酸付加塩及び塩基との塩、特にすべての医薬的に許容できる無機及び有機酸付加塩及び薬局において通常使用される塩基との塩を包含する。
【０１５９】
酸付加塩の例は、塩酸塩、臭酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸の塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、D−グルコネート、安息香酸塩、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸塩酪酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 ラウリン酸塩、 リンゴ酸塩、 フマル酸塩、琥珀酸塩、 シュウ酸塩、 マロン酸塩、ピルビン酸塩、 アセト酢酸塩、 酒石酸塩、 ステアリン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 トリフルオロメタンスルホン酸塩、 3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ナフタレンジスルホン酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１６０】
塩基との塩の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、メグルミン、アンモニウム（任意には、NH3由来の）、又は１〜16Cの原子を有する有機アミン、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、N−メチルピペリンジン及びグアニジウム塩を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
塩は、水不溶性及び特に水溶性塩を包含する。
【０１６１】
当業者によれば、本発明の式（I）の化合物類及びそれらの塩は、例えば結晶形で単離される場合、種々の量の溶媒を含むことができる。従って、本発明の式（I）の化合物のすべての溶媒化合物及び特にすべての水和物、並びに本発明の式（I）の化合物の塩のすべての溶媒化合物及び特にすべての水和物は、本発明の範囲内に包含される。
【０１６２】
本発明の化合物類及びそれらの塩は、互異性体の形で存在することができる。特に、ピラゾールを含む本発明のそれらの化合物は例えば、1H互異性体、又は2H互異性体、又はさらに、いずれかの量の２種の互異性体の混合物として存在するか、又はトリアゾール成分は例えば、1H互異性体、2H互異性体、又は4H互異性体、又はさらに、いずれかの量の下記1H、2H及び４H互異性体の混合物として存在することができる：
【０１６３】
【化４０】
2010535847.tif 000042
【０１６４】
本発明の化合物類及びそれらの塩は立体異性体を包含する。前記立体異性体に存在する立体中心の個々は、絶対形状R又は絶対形状Sを有することができる（Cahn、Ingold 及びPrelogの規則に拠れば）。従って、立体異性体（1R）は、下記式（Ia*）。
【０１６５】
【化４１】
2010535847.tif 000043
【０１６６】
の化合物及びその塩の場合、本発明の一部である。
本発明はさらに、比率に関係なく、上記立体異性体、例えばラセミ体のすべての混合物を包含する。
【０１６７】
本発明の化合物及び塩のいくつかは、本発明の範囲内にある異なった結晶形（多形体）で存在することができる。
さらに、生物学的系において式（I）の化合物又はその塩に転換される、式（I）の化合物及びその塩の誘導体（生物前駆体又はプロドラッグ）は、本発明により保護される。前記生物学的系は、哺乳類生物、特にヒト対象である。生物前駆体は例えば、代謝工程により、式（I）の化合物又はその塩に転換される。
下記に記載のような請求項１〜５記載の化合物の合成のために使用される中間体、及び請求項１〜５記載の化合物の合成のためへのそれらの使用は、本発明の１つのさらなる観点である。
【０１６８】
本発明の化合物は、次の通りにして調製され得る：
反応スキーム1に示されるように、式（I）（式中、環B及びそれが融合されるイミダゾール、R4及びR7は、上記意味を有し、そしてR6は水素又は１−４C−アルキルである）の化合物は、式（II）（式中、R7は上記意味を有する）のピペリジン誘導体による、式（III ）(式中、Rは意味−C（O）R6を有する)の対応する化合物の還元性アミノ化反応により得られる。還元性アミノ化は、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド（DMF）又はメタノール、又はメタノール及びDMFの混合物中、NaBH(OAc)3 又は NaBH3CNの使用により、標準方法に従って実施され得る。
【０１６９】
式（II）（式中、R7は上記意味を有する）のピペリジン誘導体は、知られているか、又は既知方法に従って調製され得る（それらは、ある場合、他の官能基、例えばNH官能基（但し、それだけには限定されない）を保護するために、保護基を含むことができる）。
請求項１〜５記載の化合物の合成のためへの式（II）の化合物の使用は、本発明の１つの観点である。
【０１７０】
式（III ）（式中、Rは意味-C(O)Hを有する）の化合物は、１又は２段階方法により、式（III ）（式中、Rは意味-C(O)O(1-4C-アルキル)を有する）の対応する化合物から得られる。エステル基は、例えば１段階方法において、例えば-80〜-60℃の低温度下でDIBALHの使用により、当業者に知られている方法により、アルデヒド基に選択的に還元される。他方では、エステル基は、例えばLiAlH4又はNaBH4の使用により、既知方法に従って、アルコール基（-CH2OH）に還元され、そして次に、得られるアルコールが、例えばSO3−ピリミジン複合体又はDess−Martin Periodinaneにより、２段階方法を用いて、当業者に知られている方法により−C（OH）基に選択的に幅化される。
【０１７１】
上記反応順序とは異なって、式（I）（式中、環B及びそれが融合されるイミダゾール、R4及びR7は上記意味を有し、そしてR6は水素又は１−４C−アルキルである）の化合物は、式（III a）（式中、Xは適切な脱離基、例えばハロゲン原子又はスルホンエステルである）の対応する化合物と、式（II）（式中、R7は上記意味を有する）のピペリジン誘導体との反応により得られる。反応は好ましくは、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、60〜100℃の温度で、不活性溶媒、例えばDMF下で実施される。
【０１７２】
式（III a）（式中、Xは適切な脱離基、例えばハロゲン原子である）の化合物は、ハロゲン化反応により、式（III ）（式中、Rは-CH(R6)OHであり、そしてR6は水素又は１−４C−アルキルである）の対応する化合物から得られる。そのようなハロゲン化反応は、例えばジクロロメタン中、PBr3の使用により達成され得る。
【０１７３】
他方では、式（III a）（式中、Xは適切な脱離基、例えばハロゲン原子である）の化合物は、式（III ）（式中、Rは-CH2R6であり、そしてR6は水素又は１−４C−アルキルである）の対応する化合物から、ベンジル性ハロゲン化により得られる。ベンジルハロゲン化は例えば、N−ブロモスクシンイミド（NBS）の使用により達成され得る。
式（III ）（式中、Rは-CH(R6)OHであり、そしてR6は水素又は１−４C−アルキルである）の化合物は、NaBH4又はLiAlH4による還元により、当業者に知られている方法により、式（III ）（式中、Rは-C(O)R6である）の対応する化合物から得られる。
【０１７４】
他方では、式（III ）（式中、Rは-CH(R6)OHであり、そしてR6は水素又は１−４C-アルキルである）の化合物は、触媒量の又は等モル量のSeO2の使用により達成され得るベンジル性酸化により、式（III ）（式中、Rは-CH2R6である）の対応する化合物から得られる。
【０１７５】
さらなる変法において、式（III ）（式中、Rは-CH(1-4C-アルキル)OHである）の化合物は、適切な金属有機試薬、例えばグリニャール又はリチウム試薬（但し、それらだけには制限されない）の添加により、式（III ）（式中、Rは-C(O)Hである）の対応する化合物から得られる。
【０１７６】
反応スキーム１における反応のために必要な場合、式（III ）（式中、環B及びそれが融合されるイミダゾール及びR4は上記意味を有し、そしてRは-C(O)R6又は-CH(R6)OHである）の化合物の合成のためには、それらの基は、当業者に知られている適切な保護基によりいくつかの又はすべての前駆体において保護され得る。式（III ）（式中、環B及びそれが融合されるイミダゾール及びR4は上記意味を有し、そしてR４は保護されたケトン、アルデヒド又はアルコール基である）の化合物は、保護基の技術的に知られている除去により保護解除され、その対応する保護解除された化合物が生成される。
【０１７７】
式（III ）（式中、Rは-C(O)O(1 -4C-アルキル)、-C(O)R6、-CH(R6)OH 又は-CH2R6であり、そしてR6は水素又は１−４C−アルキルである）の化合物は、式（V）（式中、R4は上記に与えられる意味を有し、Rは意味-C(O)O(1-4C-アルキル)、-C(O)R6、-CH(R6)OH 又は-CH2R6を有し、そしてR6は水素又は１−４C−アルキルであり、そしてX1は適切な脱離基、例えばハロゲン又はスルホネートである）の化合物による式（IV）の化合物の環縮合により、反応スキーム１に示されるようにして得られる。この反応は、80〜140℃の温度で、DMFにおいて実施され得る。
【０１７８】
【化４２】
2010535847.tif 000044
【０１７９】
R1又はR3として上記に記載される、環B及びそれが融合されるイミダゾールの置換基が、ハロゲン、好ましくはCl、Br又はIである場合、それらのハロゲンは、全体の合成のこの段階又は後の段階で、他の官能基に転位され得る。この転位は例えば、例示される一定の試薬、例えばホウ素酸、錫試薬、グリニャール試薬、シアン化物塩、アルコール又はアミン（但し、それらだけには限定されない）によるハロゲンの触媒された又は触媒されていない置換により達成され得る。一定のCu又はPd複合体はまた、それらの転位のために使用され得る触媒の例である。
【０１８０】
反応スキーム１にさらに示されるように、式（V）（式中、R4は上記に与えられる意味を有し、Rは意味-C(O)O(1-4C-アルキル)、-C(O)R6、-CH(R6)OH又は-CH2R6を有し、そしてR6水素又は１−４C−アルキルであり、そしてX1は適切な脱離基、例えばハロゲン又はスルホネートである）の化合物は、例えば適切な溶媒、例えばクロロホルム及び酢酸エチルの混合物中、CuBrを用いて、当業者に知られている方法、例えばケトンのα−ハロゲン化反応により、式（V）のその対応する化合物から得られる。これはまた、Rの一部である一定の保護基、例えばアセタール保護基の同時分解も導くことができる。
【０１８１】
式（VI）（式中、R4は上記に与えられる意味を有し、Rは意味-C(O)O(1-4C-アルキル)、-C(O)R6、-CH(R6)OH又は-CH2R6を有し、そしてR6は水素又は1−4C-アルキルである ）の化合物は、式（VIII ）（式中、R4は上記意味を有する）の金属有機試薬の添加により、式（VII ）（式中、Rは意味-C(O)O(1-4C-アルキル)、-C(O)R6、-CH(R6)OH又は-CH2R6を有し、そしてR6は水素又は1−4C-アルキルである）のニトリルから出発して合成され得る。
【０１８２】
他方では、式（VI）（式中、R4は上記に与えられる意味を有し、Rは意味-C(O)O(1-4C-アルキル)、-C(O)R6、-CH(R6)OH又は-CH2R6を有し、そしてR6は水素又は1−4C-アルキルである）の化合物は、式（IX）（式中、Rは意味-C(O)O(1-4C-アルキル)、-C(O)R6、-CH(R6)OH又は-CH2R6を有し、そしてR6は水素又は1−4C-アルキルである）の金属有機試薬の添加により、式（Xa）（式中、R4は上記意味を有する）の化合物から出発して合成され得る。前記式（IX）の金属有機試薬は、グリニャール試薬又はリチウム試薬であり得；必要なら、金属有機試薬の添加に続いて、酸化反応が行われる。
【０１８３】
酸化反応は、当業者に知られている試薬、例えばピリジン−SO3複合体又はDess−Martin Periodinaneを用いて実施され得る。
式（VII ）、（VIII）、（IX）及び（Xa）の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られている方法により、市販の化合物から調製され得る。
式（III ）の化合物への他の合成路は、反応スキーム２に記載されている。
【０１８４】
式（III ）（式中、環B、及びそれが融合されるイミダゾール、及びR4は上記に言及される意味を有し、そしてRは-C(O)O(1-4C-アルキル)、-C(O)R6、-CH(R6)OH又は-CH2R6を有し、そしてR6は水素又は1−4C-アルキルである）の化合物は、式（XI）の対応する化合物と、式(XIII )（式中、X3はCl, Br, I又はOS(O2)CF3の意味を有する）の化合物との反応により得られる。この反応は例えば、ジオキサン中、酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン及びトリエチルアミンにより行われ得る。
【０１８５】
式（XIII ）の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られている方法により、市販の化合物から調製され得る。
【０１８６】
他方では、式（III ）（式中、環B、及びそれが融合されるイミダゾール、及びR4は上記に言及される意味を有し、そしてRは-C(O)O(1-4C-アルキル)、-C(O)R6、-CH(R6)OH又は-CH2R6を有し、そしてR6は水素又は1−4C-アルキルである）の化合物は、式（XIV）（式中、R4-Aは、R4-B(OH)2、R4-B(O-1-4C-アルキル)2、R4-BOCH(CH3) CH(CH3)O、R4ZnCl、R4ZnBr、 R4Znl 又は (1-4C-アルキル)3SnR4であり、そしてR4は上記意味を有する）の対応する化合物による、式（XII）（式中、X2はCl、Br、又はIである）の対応する化合物の遷移金属触媒されたC-C結合形成により得られる。この反応は、例えば60〜100℃の温度で、ジオキサン、又は水中、エタノールの混合物により例示される適切な溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの使用により実施され得る。
【０１８７】
式（XIV）の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られている方法により、市販の化合物から調製され得る。
式（XII）（式中、環B、及びそれが融合されるイミダゾール、及びR4は上記に言及される意味を有し、そしてRは-C(O)O(1-4C-アルキル)、-C(O)R6、-CH(R6)OH又は-CH2R6を有し、そしてR6は水素又は1−4C-アルキルであり、そしてX2はCl、Br又はIである）の化合物は、式（XI）の対応する化合物と、例えばN−ブロモスクシンイミド（NBS）又はN−ヨードスクシンイミド（NIS）とのハロゲン化反応により得られる。
【０１８８】
式（XI）（式中、環B、及びそれが融合されるイミダゾール、及びR4は上記に言及される意味を有し、そしてRは-C(O)O(1-4C-アルキル)、-C(O)R6、-CH(R6)OH又は-CH2R6を有し、そしてR6は水素又は1−4C-アルキルである）の化合物は、式（XV）（式中、X4はハロゲン又はトシレートの意味を有する）の対応する化合物による、式（IV）の対応する化合物の環縮合により得られる。この対応は、80〜140℃の温度で、DMFにおいて実施され得る。
式（XV）（式中、Rは、Rは-C(O)O(1-4C-アルキル)、-C(O)R6、-CH(R6)OH又は-CH2R6を有し、そしてR6は水素又は1−4C-アルキルであり、そしてX4はメシレート又はトシレートである）の化合物は、適切な試薬、例えばスルホニルクロリド(但し、それだけには限定されない)による処理により、式（XVII）の対応する化合物により調製され得る。
【０１８９】
式（XV）（式中、Rは、-C(O)O(1-4C-アルキル)、-C(O)R6、-CH(R6)OH又は-CH2R6を有し、そしてR6は水素又は1−4C-アルキルであり、そしてX4はハロゲンである）の化合物は、例えば、ハロゲンがBrである場合、Br2又はNBSによる、式（XVI）の対応する化合物のハロゲン化反応により調製され得る。
式（XVI）又は（XVII）の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られている方法により、市販の化合物から調製され得る。
【０１９０】
反応スキーム２における式（III ）（式中、環B、及びそれが融合されるイミダゾール、及びR4は、上記意味を有し、そしてRは、-C(O)O(1-4C-アルキル)、-C(O)R6、-CH(R6)OH又は-CH2R6であり、そしてR6は水素又は1−4C-アルキルである）の化合物は、上記スキーム１に記載のように、式（I）の化合物、又は式(III a)の化合物、及び次に式（I）の化合物に転換され得る。
【０１９１】
反応スキーム２における反応のために必要な場合、式（III ）（式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは上記意味を有し、そしてRは-C(O)R6又は-CH(R6)OHであり、そしてR6は水素又は1−4C-アルキルである）の化合物の合成のためには、それらの基は、当業者に知られている適切な保護基によりいくつかの又はすべての前駆体において保護され得る。式（III ）（式中、Rは保護されたケトン、アルデヒド又はアルコール基である）の化合物は、保護基の技術的に知られている除去により保護解除され、その対応する保護解除された化合物が生成される。
【０１９２】
【化４３】
2010535847.tif 000045
【０１９３】
本発明の１つの好ましい観点は、例に従っての請求項１〜５記載の化合物の調製方法である。
任意には、式（I）の化合物類は、それらの塩に転換され得るか、又は任意には、式（I）の化合物の塩は遊離化合物に転換され得る。対応する方法は、当業者に通例である。
【０１９４】
出発化合物又は中間化合物上に多くの反応中心が存在する場合、所望する反応中心で特異的に反応を進行するために、保護基により１又は複数の反応性中心を一時的にブロックする必要があることは、当業者に知られている。多数の判明された保護基の使用についての詳細な記載は、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed., 又は P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000に見出される。
【０１９５】
本発明の化合物は、それ自体知られている態様で、例えば真空下で溶媒を蒸留し、そして適切な溶媒から得られる残留物を再結晶化するか、又はそれを１つの通常の精製方法、例えば適切な支持材料上でのカラムクロマトグラフィーにゆだねることにより、単離され、そして精製される。
【０１９６】
本発明の式（I）の化合物の塩は、所望する酸又は塩基を含むか、又は次に所望する酸又は塩基が添加される、適切な溶媒（例えば、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキソラン、塩素化された炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、又は低分子量脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）に、遊離化合物を溶解することにより得られる。酸又は塩基は、一塩基又は多塩基酸又は塩基が関与するかどうかに依存して、及び塩が所望されることに依存して、等モル量比又はそれとは異なる比で、塩調製に使用され得る。塩は、濾過、再沈殿、塩のための非溶媒による沈殿、又は溶媒の蒸発により得られる。得られる塩は、遊離化合物に転換され、次にこれは、塩に転換され得る。この態様で産業規模での製造においてプロセス生成物として得られる医薬的に許容できない塩は、当業者に知られている方法により、医薬的に許容できる塩に転換され得る。
【０１９７】
本発明の化合物及び塩の純粋なジアステレオマー及び純粋な鏡像異性体は、例えば不斉合成により、合成でのキラル出発化合物を用いることにより、及び合成で得られる鏡像異性体及びジアステレオマー混合物を分離することにより、得られる。
【０１９８】
鏡像異性体及びジアステレオマー混合物は、当業者に知られている方法により、純粋な鏡像異性体及び純粋なジアステレオマーに分離され得る。好ましくは、ジアステレオマー混合物は、結晶化、特に分別結晶化、又はクロマトグラフィーにより分離される。鏡像異性体混合物は、例えばキラル助剤によりジアステレオマーを形成し、そのジアステレオマーを分離し、そしてキラル助剤を除去することにより分離され得る。キラル助剤として、例えばキラル酸、例えばマンデル酸が鏡像異性体塩基を分離するために使用され、そしてキラル塩基が、ジアステレオマー塩の形成を通して鏡像異性体酸を分離するために使用され得る。さらに、ジアステレオマー誘導体、例えばジアステレオマーエステルは、キラル助剤として、それぞれキラル酸又はキラルアルコールを用いて、それぞれ、アルコールの鏡像異性体混合物、又は酸の鏡像異性体混合物から形成され得る。
【０１９９】
さらに、ジアステレオマー複合体又はジアステレオマークラスレートが、鏡像異性体混合物を分離するために使用され得る。他方では、鏡像体異性体混合物は、クロマトグラフィーにおけるキラル分離カラムを用いて分離され得る。鏡像異性体の単離のためのもう１つの適切な方法は、酵素分離である。
【０２００】
当業者に明らかなように、本発明は本明細書に記載される特定の態様に制限されず、しかも本発明の範囲内にある前記態様のすべての修飾も保護され得る。
次の例は、本発明を、制限しないでより詳細に例示する。その調製が明確には、記載されていない、本発明の追加の化合物は、類似する手段で調製され得る。
【０２０１】
例において言及される化合物及びその塩は、本発明の好ましい態様を提供し、そして請求項は、特定の例により開示されるように式（I）の化合物の残基のすべての副組合せを包含する。
実験のセクション内の用語“〜によれば”とは、言及される方法が、“〜に類似して”使用される態様で使用される。
【実施例】
【０２０２】
次の略語が使用される：例においては、m.p.は融点、h又はhrsは時間、minは分、conc.は濃度、calc. 計算値、fnd.は実測値、EFは元素式、MSは質量分光分析法、Mは質量分光分析における分子イオン、TLCは薄層クロマトグラフィー、HPLCは高性能液体クロマトグラフィー、1H−NMRは1H核磁気共鳴分光法（化学シフトが、内部標準としてのテトラメチルシランに対してppmとして報告され、カップリング定数Jは、Hzで報告される）、w/wは重量/重量、RTは室温（20-25℃）、DCMはジクロロメタン、THFはテトラヒドロフラン、DMSOはジメチルスルホキシド、DBUは１，８−ジアザビシクロ[5. 4. 0]ウンデク−７−エン、EtOAcは酢酸エチル、DIBALはジイソブチルアルミニウムヒドリド、DCMはジクロロメタン、ACNはアセトニトリルを表し、そして他の略語は、当業者にそれ自体通例のそれらの意味を有する。
【０２０３】
中間体A：2-[3-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル] ピリジンジヒドロクロリド（US4011218号又はWO2005100344号に記載される方法）
段階−１：ピリジン−２−カルボヒドラゾンアミド：
エタノール（50ml）中、ピリジン−２−カルボニトリル20g（192mM）、ヒドラジン水和物（３当量）の溶液を、室温で18時間、撹拌する。次に、反応塊状物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、所望する化合物を得る。
【０２０４】
MS (M+1 ): 137.28
1H NMR (300MHZ, CDCI3): δ 8.53 (d, 1 H, J=8 & 2.3 Hz), 8.02 (d, 1 H, J=7.8& 2.1 Hz), 7.72 (t, 1 H, J=8.2 & 2Hz ), 7.29 (t, 1 H, J=8.4 & 2.1 Hz), 5.42 (bs, 2H), 4.60 (bs, 2H)。
【０２０５】
段階−II：tert-ブチル 4-(｛(2Z)-2-[アミノ (ピリジン-2-イル) メチリデン] ヒドラジニル｝ カルボニル) ピペリジン-1 -カルボキシレート：
ジクロロメタン（300ml）中、１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸37g（167mM）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１当量）を、30分間にわたって少しずつ添加する。次に、ピリジン−２−カルボヒドラゾンアミドを反応混合物に添加し、そして室温で３時間、撹拌する。ジクロロメタンを蒸発し、そして次に、反応塊状物を水において30分間、撹拌し、沈殿した固形物を濾過し、そして乾燥し、所望する化合物を得る。
【０２０６】
MS (M+1 ): 348.07
1H NMR (300MHZ, CDCI3): δ10.75 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H, J=4.5Hz), 8.10 (d, 1 H, J=8.3Hz), 7.75 (dt, 1 H, J=8.2 & 1.3Hz), 7.34 (dt, 1 H, J=7.9 & 1.5Hz), 4.18 (bs, 2H), 3.46 (s, 1 H), 2.88 (t, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。
【０２０７】
段階−III ：tert-ブチル4-[5-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1- カルボキシレート：
段階IIで得られるtert-ブチル 4-(｛(2Z)-2-[アミノ (ピリジン-2-イル) メチリデン] ヒドラジニル｝ カルボニル) ピペリジン-1 -カルボキシレート45g（129mM）を、窒素雰囲気下で１時間、220℃で溶融する。次に、反応を150度に冷却し、そして固形物が溶解されるまで、エタノールを添加する。次に、エタノールを蒸発し、所望する化合物を得る。
【０２０８】
MS (M+1 ): 330.5 
1H NMR (30OMHZ, DMSO): δ 9.11 (s, 1 H), 8.74 (dd, 1 H, J= 4.8 & 1.3 Hz), 8.17
(dt,2H, J=8.2 & 2.1 Hz ), 7.66 (dt, 1 H, J=8.0 & 1.3 Hz), 3.34 (m, 2H), 3.18 (m,
1 H), 3.06 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.28 (s, 9H)。
【０２０９】
段階−IV：2-[3-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル] ピリジンジヒドロクロリド：
メタノール50ml中、tert-ブチル4-[5-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1- カルボキシレート39g（111mM）の溶液に、ジオキサン中、HClの溶液100mlを添加し、そして室温で３時間、撹拌する。次に、沈殿した固形物を濾過し、そして冷アセトニトリルにより洗浄し、2-[3-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル] ピリジンジヒドロクロリドを、白色固形物として得る。
【０２１０】
1H NMR (300MHZ, DMSO): δ 9.11 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.74 (dd, 1 H, J= 4.8 & 1.3 Hz), 8.17 (dt,2H, J=8.2 & 2.1 Hz ), 7.66 (dt, 1 H, J=8.0 & 1.3 Hz), 3.34 (m, 2H), 3.18 (m, 1 H), 3.06 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.99 (m, 2H)。
【０２１１】
中間体B：4-[3-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ピリジン：
中間体Aに従って調製される。
中間体C：2-メチル-6- [3-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ピリジン：
中間体Aに従って調製される。
中間体D：5-メチル-2- [3-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ピリジン：
中間体Aに従って調製される。
【０２１２】
中間体E：5-クロロ-2-[3-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ピリジン：
中間体Aに従って調製される。
中間体F：2-[3-(ピペリジン-4-イル)-1H-1, 2,4-トリアゾール-5-イル]ピリミジン：
中間体Aに従って調製される。
中間体G：4-[5-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン：
中間体Aに従って調製される。
【０２１３】
中間体H：4-[5-(フラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン：
中間体Aに従って調製される。
中間体I：4-[5-(チオフェン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン：
中間体Aに従って調製される。
【０２１４】
中間体J：4-[5-(1H-ピロール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン：
段階−I: 1H-ピロール-2-カルボヒドラゾンアミド：
エタノール（20ml）中、1H−ピロール−２−カルボニトリル10g（108mM）及びナトリウムメトキシド（１当量）の溶液を、10分間、撹拌する。次に、ヒドラジン水和物（３当量）を添加し、そして得られる反応混合物を室温で18時間、撹拌する。次に、反応塊状物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、所望する化合物を得る。
段階II、III 、IVは、中間体Aに類似する。
【０２１５】
中間体K：2-[3-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン：
中間体Aに従って調製される。
中間体L：2-[3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリジン：
中間体Lは中間体Aに従って調製される。
中間体M：4-(5-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン：
中間体Mは中間体Jに従って調製される。
【０２１６】
例１：3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
段階１：1-[4-(ジメトキシメチル)フェニル]-2-フェニルエタノール：
THF（10ml）中、マグネシウム削りくず2.4g（0.1モル）及び2mlの１−ブロモ−４−（ジメトキシメチル）ベンゼン（0.012モル）の混合物を、反応が開始するまで、窒素雰囲気下で加熱する。続いて、30mlのTHFに溶解された追加の１−ブロモ−４−（ジメトキシメチル）ベンゼン14.71ml（0.088mモル）をゆっくり添加し、そして反応を１時間、還流し、グリニャール試薬の形成を完結する。100mlのTHF中、11.70mlのフェニルアセトアルデヒド（0.1モル）の溶液を添加し、0℃にし、そして添加の完結に基づいて、反応を２時間、還流する。その混合物を、飽和水性NH4Clに注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出することにより、処理する。組合された有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発する。褐−黒色の油状生成物を、精製しないで次の段階のために使用する。
【０２１７】
段階２：1-[4-(ジメトキシメチル)フェニル]-2-フェニルエタノン：
29.16g（0.183モル）の三酸化イオウピリジン複合体を、ジクロロメタン（540ml）、DMSO（140ml）及びトリエチルアミン（25.5ml）中、33gの１−[４−（ジメトキシメチル）フェニル]−２−フェニルエタノールの溶液に、10℃で少しずつ添加する。その混合物を室温にゆっくり暖め、そして２時間、撹拌する。水を添加し、そして有機相を分離し、１モル/lのHCl、５％w/wのチオ硫酸ナトリウム溶液及び飽和NaClにより３度、洗浄する。組合された有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を乾燥する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン/EtOAc）上で精製する。
MS (M+1 ): 271 
特徴的1H NMR (300MHz, dDMSO)シグナル: 8.1 ppm (d, 2H); 7.6 ppm (d, 2H); 5.4 ppm (s, 1 H), 4.3 (s, 2H)。
【０２１８】
段階３：4-[ブロモ(フェニル)アセチル]ベンズアルデヒド：
60mlの酢酸エチル及び60mlのクロロホルム中、3.0gの1-[4-(ジメトキシメチル)フェニル]-2-フェニルエタノン（0.011モル）の溶液を、加熱還流する。粉末化された臭化第二銅4.96g（0.022モル）を、窒素雰囲気下で少しずつ２時間にわたって添加する。還流を、緑色及び暗臭化第二銅が消えるまで、１時間、続け、次に反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトを通して濾過する。溶媒を蒸発し、そして残渣をシリカゲル（n−ヘキサン/EtOAc）上で精製する。
MS (M+ -Br): 223
特徴的1H NMR (300MHz, dDMSO) シグナル: lO.Oppm (s, 1 H); 8.3 ppm (d, 2H); 8.0 ppm (d, 2H); 7.2 ppm (s, 1 H)。
【０２１９】
段階４：4-(3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル) ベンズアルデヒド：
4.6gの4-[ブロモ(フェニル)アセチル]ベンズアルデヒド及び1.64gのピリミジン−２−アミンを、140mlのDMFにおいて90℃で４時間、撹拌する。DMFを蒸発し、そして残渣を酢酸エチルにおいて一晩、懸濁し、濾過により集める。
MS (M+1 ): 300 
特徴的1H NMR (400MHz, dDMSO) シグナル: 10ppm (s,1 H), 7.0 ppm (1 H)。
【０２２０】
段階５：3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
0.14mlのトリエチルアミンを、10mlのメタノール中、156mgの4-(3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル) ベンズアルデヒドの溶液に添加する。この溶液に、140mgの２−（５−ピペリジン−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−ピリジン・2HCl（US4011218号又はWO2005100344号に記載される方法に従ってtert−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びピリジン−２−カルボニトリルから調製された中間体A）の溶液を添加し、続いて0.07mlの氷酢酸及び198mgのNaBH(OAc)3を添加する。得られる混合物を室温で撹拌する。２、４及び20時間後、198mgのNaBH(OAc)3の３追加部分を添加する。24時間後、溶媒を蒸発により除去し、そして残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ジクロロメタン/メタノール）により精製する。
MS (M+1 ): 513
特徴的1H NMR (400MHz, dDMSO) シグナル: 8.6ppm (1 H); 7ppm (1 H); 3.5ppm (s, 2H)。
【０２２１】
例２：3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
例２を、段階４におけるピリジン−２−アミンを用いることにより、例１に従っての態様で調製する。
MS (M+1 ): 512
特徴的1H NMR (400MHz, dDMSO) シグナル: 8.7 ppm (1 H); 6.9 ppm (1 H); 3.5ppm (s, 2H)。
【０２２２】
例３：7-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-b][1 ,2,4]トリアジン：
例３を、段階４における1,2,4−トリアジン−3−アミンを用いることにより、例１に従っての態様で調製する。
MS (M+1 ): 514
特徴的1H NMR (400MHz, dDMSO)シグナル: 8.0 ppm (1 H); 7.9 ppm (1 H); 3.5 ppm (s, 2H)。
【０２２３】
例４：3-フェニル-2-(4-｛[4-(3-ピラジン-2-イル-1 ,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1- イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
この例は、最後の段階における市販の２−（５−ピペリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジンを用いることにより、１に類似する態様で調製される。
分析データ：MS（M＋１）：515
特徴的1H NMR (400Hz, dDMSO) シグナル: 9.2 ppm (s, 1 H); 7.1 ppm (dd, 1 H); 3.5 ppm (s, 2H)。
【０２２４】
例５：3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル：
この例は、最初の段階における２−アミノニコチノニトリルを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 537.23
1H NMR (CD3OD): δ 8.675(dd, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 8.073(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.945-7.87(m, 2H), 7.65(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60-7.56(m, 2H), 7.49-7.46(m, 3H), 7.444-7.419 (m, 3H), 7.345 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.010 (t, 1 H), 3.75(s, 2H), 3.16- 3.12(m, 2H), 3.01 -2.91 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.15-1.96(m, 3H)。
【０２２５】
例６：6-ブロモ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
段階１：4-(6-ブロモ-3-フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアルデヒド：
3.3mモルの（２−ブロモ−２−フェニル−エタノイル）−ベンズアルデヒド及び1.2当量の５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミンを、10mlのDMFに溶解する。その反応混合物を100℃で18時間、加熱する。その反応混合物を冷却し、そして水を添加する。次に、それを酢酸エチルにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
MS (M+1 ): 377.27, 379.27.
1 H NMR (CDCl3): δ 9.950(s, 1 H), 8.1 (dd, J= 1.8Hz, 0.9Hz, 1 H), 7.86-7.76(m, 4H), 7.72(dd, J = 9.3Hz, 0.6Hz, 1 H), 7.6-7.54(m, 5H), 7.5 (dd, J = 9.3Hz, 1.8Hz, 1 H)。
【０２２６】
段階２：[4-(6-ブロモ-3-フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-2-イル)フェニル]メタノール：
15mlのメタノール中、4-(6-ブロモ-3-フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアルデヒド（0.795mM）の撹拌溶液に、NaBH4（1.5当量）を0℃で加熱し、そして反応を室温で１時間、撹拌する。反応を濃縮し、そして水により急冷する。沈殿した固形物を濾過し、そして乾燥し、所望する生成物を得る。
MS (M+1 ): 379.27, 381.27.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.1 (dd, J = 1.8Hz, 0.6Hz, 1 H). 7.7-7.525(m, 8H), 7.5(dd, J = 8.4Hz, 1.8Hz, 1 H), 7.2 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.4 (bs, 1 H), 4.5 (s, 2H)。
【０２２７】
段階３：6-ブロモ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
15mlのジクロロメタン中、0.52mMの[4-(6-ブロモ-3-フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-2-イル)フェニル]メタノールの撹拌溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル（1.1当量）、続いてトリエチルアミン（1.5当量）を添加する。その反応混合物を室温で３時間、撹拌する。反応を水により急冷し、そしてDCMにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮する。次に、それをさらに精製しないで、次の反応に取る。粗生成物を5mlのDMFに溶解する。この溶液に、２−（５−ピペリジン−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−ピリジン*2HCl（１当量）及びトリエチルアミン（４当量）を添加する。反応混合物を80℃で３時間、加熱する。反応混合物を水により急冷し、そして酢酸エチルにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮する。得られる粗生成物をペンタンと共に粉砕し、所望する化合物を得る。
【０２２８】
MS (M+1 ): 590.13, 592.07.
1H NMR (DMSO-d6): δ 14.2-14.0 (bs, 1 H), 8.7(d, J = 4.2Hz 1 H), 8.1 -7.9 (m, 3H), 7.7-7.5 (m, 8H), 7.4(dd, J = 9.3Hz, 1.8Hz, 2H), 7.2 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.5(s, 2H), 2.8 (d, 2H) 2.8-2.7(m, 1 H), 2.1 (t, 2H), 2.0 (t, 2H), 1.8(t, 2H)。
【０２２９】
例７：6-クロロ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1- イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
この化合物を、段階１における５−クロロピリジン−２−アミンを用いることにより、例６に従って調製する。
MS (M+1 ): 546.20,548.20.
1H NMR (CDCI3): δ 8.7(s, 1 H). 8.2 (d, J = 7.5Hz, 1 H), 8.0 (d, J = 1.2Hz, 1 H), 7.8 (t, J = 7.5Hz, 1 H), 7.6-7.5(m, 6H), 7.5(dd, J = 7.8Hz, 2.1 Hz, 2H), 7.2 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.3 (s, 1 H), 7.2 (dd, J = 9.3Hz, 1.8Hz, 1 H), 3.5 (s, 2H), 3.0-2.8 (m, 3H), 2.1-1.9 (m, 6H)。
【０２３０】
例８：8-メチル-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
この化合物を、段階１における３−メチルピリジン−２−アミンを用いることにより、例６に従って調製する。
MS (M+1 ): 526.27.
1H NMR (CDCI3): δ 8.7 (d, J = 3.3Hz, 1 H), 8.2(d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.9-7.7(m, 2H), 2.2-1.9(m, 7H), 7.6(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.5-7.5(m, 5H), 7.3(t, J = 5.7Hz, 1 H), 7.2(d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.0(d, J = 6.9Hz, 1 H), 6.7(t, J = 6.9Hz, 1 H), 3.5(s, 2H), 3.0-2.8 (m, 2H), 2.7(s, 3H)。
【０２３１】
例９：3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
段階１：4-[3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアルデヒド：
0.46g（1.5mM）の４−（３−ブロモイミダゾ[１，２−a]ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Sundberg et al.; J. Heterocyclic Chem., 25, 129, 1988による記載のようにして調製される）を、5mlのトルエンに溶解する。この混合物に、４−フルオロフェニルボロン酸（1.5当量）、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（10重量％）、K2CO3（３当量）及びエタノール水混合物（4ml）を添加する。反応混合物を90℃で４〜６時間、加熱する。反応を室温に冷却し、そして20mlの水を添加し、そして反応混合物を酢酸エチルにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
【０２３２】
MS (M+1 ): 317.33. 
1H NMR(DMSO-d6): δ 9.9 (s, 1 H), 8.0(d, J = 6.9Hz,1 H), 7.85(d, J = 6.6Hz, 2H), 7.8(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.45(d, J = 9.3Hz, 1 H), 7.6(m, 2H), 7.45(m, 2H), 7.35(m, 1 H),6.9(dt, J = 6.9Hz, 1.2Hz, 1 H)。
【０２３３】
段階２：3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
5mlのTHF中、0.1g（0.31mM）の4-[3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン（２当量）を添加する。反応混合物を５分間、撹拌する。この溶液に、２−（５−ピペリジン−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−ピペリジン*2HCl（1.5当量）、続いて酢酸（2.5当量）を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3（６当量）を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
【０２３４】
MS (M+1 ): 530.27。
1H NMR(CD3OD): δ 8.7 (d, 1 H), 8.1 (m, 2H), 7.9(dt, J = 1.8Hz, 7.8Hz, 1 H),7.6- 7.7(m, 3H), 7.2-7.5(m, 8H), 6.9(dt, J = 6.9Hz, 1.2Hz, 1 H), 3.9(s, 2H), 3.0(m, 1 H), 2.7(t, 2H), 2.1 (m, 4H), 2.0(m,2H)。
【０２３５】
例10：5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール：
段階１：メチル 4-(フェニルアセチル)ベンゾエート：
33gのメチル−４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ベンゾエート（Berk et al.; J. Org. Chem. 1988, 53, 5791により記載のようにして調製された）を、200mlのジクロロメタンに溶解する。その溶液を０〜10℃に冷却する。これに、DMSO（10当量）及びトリエチルアミン（1.5当量）、続いて1.5当量のピリジン−三酸化硫黄−複合体を添加する。反応を、RTで一晩、撹拌する。200mlの水を添加する。次に酢酸エチルを添加し、そして有機層を分離し、乾燥し、そして濃縮し、粗化合物を得る。それをカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.15(d, J = 8.4Hz, 2H), 8.06(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.40- 7.19(m, 5H), 4.44(s, 2H), 3.87(s, 3H)。
【０２３６】
段階２：メチル 4-[ブロモ(フェニル)アセチル]ベンゾエート：
メチル４−（フェニルアセチル）ベンゾエート（3.8g、14.9mM）を、300mlの酢酸エチル/クロロホルム混合物に溶解する。その反応混合物を還流し、そして臭化第二銅（２当量）を、窒素による一定のパージ下で２時間にわたって、少しずつ添加する。反応混合物をさらに４時間、還流する。反応混合物を冷却し、濾過し、そして蒸発する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製する。
1H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.18(d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.05(d, J = 7.5Hz, 2H), 7.6-7.3(m, 5H), 7.21 (s, 1 H), 3.87(s, 3H)。
【０２３７】
段階３：メチル 4-(5-フェニルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル)ベンゾエート：
0.7g（2.1mM）のメチル４−[ブロモ（フェニル）アセチル]ベンゾエート及び２−アミノチアゾール（2.5当量）を20mlのDMFにおいて90℃で６時間、撹拌する。DMFを蒸発し、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
MS (M+1): 335.27.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.9(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.7(d, J = 4.5Hz,1 H), 7.6(d, J = 8.7Hz, 2H), 7.4-7.6(m, 5H), 7.3(d, J = 4.5Hz, 1 H), 3.8 (s, 3H)。
【０２３８】
段階４：[4-(5-フェニルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル)フェニル]メタノール：
0.12g（0.36mM）のメチル 4-(5-フェニルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル)ベンゾエートを、８mlの無水THFに溶解する。これに、0℃で水素化リチウムアルミニウム（５当量）を添加する。反応混合物をRTにし、そして２時間、撹拌する。次に、それを硫酸ナトリウムの飽和溶液により急冷し、そして濾過する。濾液を蒸発し、そして酢酸エチルにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮し、所望する化合物を得る。
MS (M+1 ): 307.27.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.7(d, J = 4.5Hz, 1 H), 7.5-7.4(m, 7H), 7.3(d, J = 4.5Hz, 1 H), 7.2(d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.2(t, J = 5.7Hz, 1 H), 4.5(d, J = 5.7Hz, 2H)。
【０２３９】
段階５：5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール：
5mlのジクロロメタン中、0.12g（0.39mM）の[4-(5-フェニルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル)フェニル]メタノールの撹拌溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル（1.5当量）、続いてトリエチルアミン（2.5当量）を添加する。反応混合物を室温で３時間、撹拌する。反応を水により急冷し、そしてDCMにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮する。次に、それを、さらに精製しないで次の反応に取る。粗生成物を４mlのDMFに溶解する。これに、２−（５−ピペリジン−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−ピリジン*2HCl（1.2当量）、NaHCO3を添加する。反応混合物をRTで12時間、撹拌し、そして次に80℃で３時間、加熱する。反応混合物を水により急冷し、そして酢酸エチルにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮する。得られる粗生成物を、エーテル性HClの添加により、そのHCl塩に転換する。得られる固形物を、アセトン/メタノールにより洗浄し、所望する化合物を得る。
【０２４０】
MS (M+1 ): 518.2. 
1H NMR (D2O): δ 8.7(d, J = 5.7Hz, 1 H), 8.5(t, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.4(d, J = 7.8Hz, 1 H), 8.0-7.9(m, 1 H), 7.8(d, J = 4.5Hz, 1 H), 4.3(s, 2H), 3.6(br d, J = 12Hz, 2H), 7.6-7.40(m, 10H), 3.4-3.2(m, 1 H), 3.2-3.1 (m, 2H), 2.1 -1.9(m, 2H), 2.3(br d, J = 12.6, 2H)。
【０２４１】
例11：5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール：
段階１：メチル 4-(5-フェニルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル)ベンゾエート：
0.7g（2.1mM）のメチル４−[ブロモ（フェニル）アセチル]ベンゾエート（例10下に記載のようにして調製された）及び２−アミノチアジアゾール（２当量）を、15mlのDMFにおいて90℃で６時間、撹拌する。DMFを蒸発し、そして残渣を酢酸エチルに一晩、懸濁する。所望する生成物を、濾過により集める。
MS (M+1 ): 336.20.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.2(s, 1 H), 7.91 (d, 2H, J = 7.2Hz), 7.7(d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.5-7.4(m, 5H), 3.8(s, 3H)。
【０２４２】
段階２：[4-(5-フェニルイミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール-6-イル)フェニル]メタノール：
メチル 4-(5-フェニルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル)ベンゾエート（0.25g、0.77mM）を、25mlのDCMに溶解する。これに、DIBAL（５当量）をRTで添加する。反応混合物を20分間、撹拌する。反応混合物をDCMにより希釈し、そして有機層を水により洗浄する。有機層を乾燥し、そして濃縮し、所望する化合物を白色固形物として得る。
MS (M+1 ): 308.20.
1HNMR(CD3OD): δ 9.02(s, 1 H), 7.58-7.50(m, 4H), 7.43 -7.38(m, 3H), 7.32(d, 2H, J = 9Hz), 4.6(s, 2H)。
段階３：5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール：
15mlのジクロロメタン中、0.21g（0.684mM）の[4-(5-フェニルイミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール-6-イル)フェニル]メタノールの撹拌溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル（1.5当量）、続いてトリエチルアミン（2.0当量）を添加する。反応混合物を室温で３時間、撹拌する。反応を濃縮する。次に、それを、さらに精製しないで次の反応に取る。粗生成物を10mlのDMFに溶解する。これに、２−（５−ピペリジン−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−ピリジン*2HCl（2.5当量）、トリエチルアミン(3当量)を添加する。反応混合物を80℃で８時間、加熱する。反応混合物を水により急冷し、そして酢酸エチルにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、ccにより精製し、所望する化合物を得る。
【０２４３】
MS (M+1 ): 519.27. 
1HNMR(CDCI3): δ 8.67(d, 1 H, J = 4.2Hz), 8.5(s, 1 H), 8.1 (d, 1 H, J = 7.8Hz), 7.8(dt, 1 H, J =7.8, 8.1 Hz), 7.66-7.62(m, 4H), 7.4-7.2(m, 6H), 3.59 (s, 2H), 3.0(d, 2H), 2.9(t, 1 H), 2.1-1.9(m, 6H)。
【０２４４】
例12：6-ブロモ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
段階１：4-(6-ブロモ-3-フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒド：
0.15g（0.5mM）の４−[ブロモ（フェニル）アセチル]ベンズアルデヒド及び2.0当量の５−ブロモピリミジン−２−アミンを、6mlのDMFに溶解する。反応混合物を、90℃で一晩、加熱する。反応混合物を冷却し、そして水を添加する。次に、それを酢酸エチルにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
MS (M+1 ): 378.27, 380.27.
1H NMR(DMSO-d6): δ 10.0 (s, 1 H), 8.7 (d, 1 H, J = 2.4Hz), 8.6(d, 1 H, J = 2.4Hz), 7.9(d, 2H, J = 8.7Hz), 7.8(d, 2H, J = 8.4Hz), 7.5-7.6 (m, 5H)。
【０２４５】
段階２：6-ブロモ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
3mlのTHF中、0.044g（0.116mM）の4-(6-ブロモ-3-フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン（２当量）を添加する。反応混合物を５分間、撹拌する。この溶液に、２−（５−ピペリジン−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−ピペリジン*2HCl（1.5当量）、続いて酢酸（2.5当量）を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3（６当量）を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
【０２４６】
MS (M+1 ): 591 .27, 593.13.
1H NMR(CDCI3): δ 8.63(d, 1 H, J = 4.8Hz), 8.61 (d, 1 H, J = 2.4Hz), 8.57(d, 1 H, J = 2.4Hz), 8.1 (d, 1 H, J = 7.8Hz), 7.9(t, 1 H, J = 7.5Hz, 1.9 Hz), 7.59-7.61 (m, 5H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.4(t, 1 H), 7.3(d, 2H, J = 8.4Hz), 3.7(s, 2H), 3.1 (d, 2H), 2.9(t, 1 H), 2.4(t, 2H), 2.1 (d, 2H), 2.0(t, 2H)。
【０２４７】
例13：8-メトキシ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
例13は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ): 542.20。
1H NMR(CD3OD): δ 8.64(d, 1 H, J = 4.2 Hz), 8.06(d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.91 (dt, 1 H, J = 7.8, 7.5Hz), 7.5-7.7 (m, 6H), 7.42-7.44 (m, 3H), 7.33(d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.82(t, 1 H), 6.75 (d, 1 H, J = 7.5Hz), 4.06(s, 3H), 3.83(s, 2H), 3.1 (q, 2H), 3.03(m, 1 H), 2.57(t, 2H), 2.12(d, 2H), 2.02(t, 2H)。
【０２４８】
例14：3-(3-フルオロフェニル)-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
例14は、例９に従って調製される。
MS (M+1 ): 530.20.
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.7(s, 1 H), 8.07(d, J = 6.9Hz, 1 H), 8.0(d, J = 7.2Hz, 1 H), 8.0 (m, 1 H) 7.7-7.6(m, 2H), 7.5(d, J = 8.1 Hz,2H), 7.4-7.2(m, 7H), 6.9(t,1 H), 3.5(s,2H), 2.9(d, 2H), 2.6(m,1 H), 2.1 (t, 2H), 1.9(d, 2H), 1.8(t, 2H)。
【０２４９】
例15：3-(4-メトキシフェニル)-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
例15は、段階１における４−メトキシフェニルボロン酸を用いることにより例９に従って調製される。
MS (M+1 ): 542.27.
1H NMR(CD3OD): δ 8.7 (d, 1 H), 8.1 (m, 2H), 7.9(dt, J = 1.8Hz, 7.8Hz, 1 H), 7.6- 7.7(m, 3H), 7.2-7.5(m, 8H),6.9(dt, J = 6.9Hz, 1.2Hz, 1 H), 4.1 (s, 2H),3.9(s, 3H), 3(m, 1 H), 2.7(t, 2H), 2.1 (m, 4H), 2.0(m, 2H)。
【０２５０】
例16：3-ピリジン-4-イル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
段階１：4-(3-ピリジン-4-イルイミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアルデヒド：
0.2g（0.9mM）の４−イミダゾ[１，２−a]ピリジン−２−イルベンズアルデヒド（Sundberg et al.; J. Heterocyclic Chem., 25, 129, 1988により記載のようにして調製された）を、5mlのジオキサンに溶解する。これに、CsCO3（1.1当量）、酢酸パラジウム（８モル％）、トリフェニルホスフィン（16モル％）、トリエチルアミン（２当量）及び４−ブロモ−ピリジン（1.4当量）を添加する。反応混合物を100℃で45分間、加熱する（マイクロ波）。反応混合物をRTに冷却し、DCMにより希釈する。有機層を水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
【０２５１】
MS (M+1 ): 300.33.
1H NMR(DMSO-d6): δ 10 (s, 1 H), 8.8(d, J = 4.2Hz, 2H), 8.3(d, J= 6.9Hz, 1 H), 7.9(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.7(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.6(d, J=5.7 Hz, 2H), 7.73(s, 1 H), 7.4(m, 1 H), 7(dt, J= 6.9Hz, 1.2Hz, 1 H)。
【０２５２】
段階２：3-ピリジン-4-イル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
5mlのTHF中、0.05g（0.16mM）の4-(3-ピリジン-4-イルイミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン（２当量）を添加する。反応混合物を５分間、撹拌する。この溶液に、２−（５−ピペリジン−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−ピペリジン*2HCl（1.5当量）、続いて酢酸（2.5当量）を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3（６当量）を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
【０２５３】
MS (M+1 ): 513.33.
1H NMR(CD3OD): δ 8.7 (d, J = 1.5Hz, 2H), 8.65 (d, J = 4.8Hz, 1 H), 8.1 (d, J = 6.9Hz, 1 H),8.1 (d , J = 7.8Hz, 1 H), 7.93(dd, J = 1.8Hz, J = 7.8Hz, 1 H), 7.9(s, 1 H), 7.7(d, J = 9Hz, 1 H), 7.3-7.7(m, 8H), 7.0(dt, J = 6.9Hz,1.2Hz, 1 H), 3.9(s, 2H), 3(m, 1 H), 2.7(t, 2H), 2.1 (m, 4H), 2(m, 2H)。
【０２５４】
例17：2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル｝フェニル)-3-(2- チエニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン。
例17は、段階における２−チエニルボロン酸を用いることにより、例9に従って調製される。
MS (M+1 ): 518.20.
1H NMR(CD3OD): δ 8.65 (d, J = 4.2Hz, 1 H), 8.1 (t, J = 6.9Hz, 2H), 7.9(m, 1 H),7.8(dd J = 2.1 Hz, 4.5Hz, 1 H), 7.7(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.6(d, J = 9.3Hz, 1 H), 7.4(m, 4H), 7.3(m, 2H),7(dt, J = 6.9Hz, 1.2Hz, 1 H), 3.9(s, 2H),3(m,1 H), 2.7(t, 2H), 2.1 (m, 4H), 2(m,2H)。
【０２５５】
例18：3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
段階１：1 -[4-(1 ,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]エタノン：
エーテル中、塩化メチルマグネシウムの撹拌溶液に、無水エーテル中、４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾニトリル（15g、85.6mM, 0.2当量）を、15分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物を0℃に冷却し、そして塩化アンモニウムの飽和溶液によりゆっくり急冷する。エーテルを添加し、そして分離された有機層を乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を白色固形物として得る。
1H NMR (CDCI3): δ 2.622(s, 3H), 4.165-4.04(m, 4H), 5.875(s, 1 H), 7.588(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.987(d, J = 8.4 Hz, 2H)。
【０２５６】
段階２：4-(ブロモアセチル)ベンズアルデヒド：
5.5g（28.6mM）の1 -[4-(1 ,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]エタノンをアセトン水混合物（200ml）に溶解する。触媒量の４−メチルベンゼンスルホン酸を添加し、そして反応混合物を４時間、還流する。有機溶媒を蒸発し、そして粗生成物を酢酸エチルにより抽出する。有機層を乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これを酢酸エチル及びクロロホルムの混合物（100ml）に溶解する。反応混合物を還流する。これに、臭化第二銅（２当量）を、N2ガスをパージしながら少しずつ添加する。反応混合物を８時間、還流する。次に、それを濾過し、濃縮し、そして粗生成物を、ccにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.12(s, 1 H), 8.18(d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.06(d, J = 6.6Hz, 2H),5.09(s, 2H)。
【０２５７】
段階３：4-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イルベンズアルデヒド：
４−（ブロモアセチル）ベンズアルデヒドを、アセトンに溶解する。それに、ピリミジン−２−アミン（１当量）を添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。沈殿した固形物を濾過し、そして乾燥し、所望する化合物を白色固形物として得る。
MS (M+1 ): 224.13.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10 (s, 1 H), 9(dd, J = 6.6Hz, 1.5Hz, 1 H), 8.57(dd, J = 2.1 Hz, 4.2Hz, 1 H), 8.5(s, 1 H), 8.3(d, J = 8.4Hz, 2H), 8.0(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.1 (dd, J = 6.6Hz, 3.9Hz, 1 H)。
【０２５８】
段階４：4-(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒド：
この化合物13は、Sundberg et al. (J. Heterocyclic Chem., 25, 129, 1988により報告される方法に従って調製される。
【０２５９】
段階５：4-[3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン-2-イル]ベンズアルデヒド：
0.225g（0.74mM）の4-(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒドを、5mlのトルエンに溶解する。この混合物に、４−フルオロフェニルボロン酸（1.5当量）、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（10重量％）、K2CO3（３当量）及びエタノール水混合物（4ml）を添加する。反応混合物を90℃で４〜６時間、加熱する。反応を室温に冷却し、そして20mlの水を添加し、そして反応混合物を酢酸エチルにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
【０２６０】
MS (M+1 ): 318.33. 
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.07(s, 1H) ,8.89(dd, J = 2.1 Hz, 6.9Hz, 1 H), 8.68(dd, J = 1.8Hz, 4.2Hz, 1 H), 8.36(d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.08(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.26(dd, J = 4.2Hz, 6.9Hz, 1 H)。
【０２６１】
段階６：3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
5mlのTHF中、0.23g（0.72mM）の4-[3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン-2-イル]ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン（２当量）を添加する。反応混合物を５分間、撹拌する。この溶液に、２−（５−ピペリジン−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−ピペリジン*2HCl（1.5当量）、続いて酢酸（2.5当量）を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3（６当量）を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
【０２６２】
MS (M+1 ): 531.27.
1H NMR(CD3OD): δ 8.7 (m, 2H), 8.5(d, 1 H), 8.1 (d, 1 H), 7.9(dt, J = 1.8Hz, 7.8Hz, 1 H),7.7-7.6(m, 3H), 7.2-7.5(m, 8H), 6.9(dt, J = 6.9Hz, 1.2Hz, 1 H), 3.9(s, 2H), 3(m,1 H), 2.7(t, 2H), 2.1 (m, 4H), 2.0(m, 2H)。
【０２６３】
例19：7-メチル-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
この例は、段階における４−メチルピリミジン−２−アミンを用いることにより、例12に従って調製される。
MS (M+1 ): 527.13.
1H NMR(CD3OD): δ 8.7 (s,1 H), 8.35(d, J = 6.9Hz ,1 H),8.1 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.6- 7.5(m, 6H), 7.5-7.4(m, 3H), 7.3(d, J = 7.8Hz, 2H),6.9(d, J = 6.9Hz, 1 H), 3.7(s, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.9(m, 1 H), 2.6(s, 3H), 2.3(m, 2H), 2.1 -1.9(m, 4H)。
【０２６４】
例20：3-(4-メトキシフェニル)-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
この例は、段階５における４−メトキシフェニルボロン酸を用いることにより、例18に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 543.27.
1H NMR(CD3OD): δ 8.65 (d, J = 4.2Hz, 1 H), 8.61 (dd, J = 2.1 Hz, 4.2Hz, 1 H), 8.4(dd, J = 1.9Hz, 6.9Hz, 1 H), 8.05(d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.92(t, 1 H), 7.73(d, J = 8.1 Hz, 2H)。
【０２６５】
例21：6-クロロ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
この例は、段階１における５−クロロピリミジン−２−アミンを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 547.20, 549.20.
1H NMR (CD3OD): δ 8.65(d, J = 3.6Hz, 1 H), 8.60(d, J = 2.4Hz, 1 H), 8.54(d, J = 2.4Hz, 1 H), 8.06(d, J = 7.8Hz 1 H), 7.97-7.89(m, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4Hz, 2H) 7.65-7.57(m, 3H), 7.55-7.42(m, 5H), 4.20(s, 2H), 3.46(brd, J = 10.2Hz, 2H), 3.4- 3.35(m, 1 H), 3.1 -2.95(m, 2H), 2.28(brd, 2H), 2.2-2.0(m, 2H)。
【０２６６】
例22：6-フルオロ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
この例は、第１段階における５−フルオロピリジン−２−アミンを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 530.27.
1H NMR (CD3OD): δ 8.65(brd, J = 4.2Hz, 1 H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.96-7.88(m, 1 H), 7.71 -7.55(m, 5H), 7.49-7.40(m, 5H), 7.40-7.32(m, 1 H), 7.24-7.12(m, 1 H) 4.08(s, 2H), 3.44-3.32(m, 2H), 3.15-3.05(m, 1 H), 3.00-2.8(m, 2H), 2.30-2.19(m, 2H), 2.19-2.00(m, 2H)。
【０２６７】
例23：6-ヨード-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1- イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
この例は、第１段階における５−ヨードピリミジン−２−アミンを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 639.13.
1H NMR (CD3OD): δ 8.67 (d, J = 2.4Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 4.5Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.91 (dt, J = 1.8,7.5Hz, 1 H), 7.68-7.57 (m, 5H), 7.51 -7.47 (m, 2H), 7.44 (t, 1 H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.8 (s, 2H), 3.11 (d,2H), 2.90 (m, 1 H), 2.42 (t, 2H), 2.15 (d, 2H), 1.96 (t, 2H)。
【０２６８】
例24：7-メトキシ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
この例は、第１段階における４−メトキシ−２−アミンを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 543.13。
1H NMR (CD3OD): δ 8.64 (d, J = 4.5Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 7.2Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.89 (dt, J = 2.1 ,7.8Hz, 1 H), 7.59-7.52 (m, 5H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.54 (d, J = 7.2Hz, 1 H), 4.07 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.92 (m, 1 H), 2.44 (t, 2H), 2.14 (d, 2H),. 2.0 (t, 2H)。
【０２６９】
例25：8-ブロモ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
この例は、第１段階における３−ブロモピリジン−２−アミンを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 590.07, 592.07.
1H NMR (CD3OD): δ 8.64(d, J = 4.5Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 6.6Hz, 2H), 7.92 (dt, J =1.8Hz, 7.8Hz, 1 H), 7.65-7.54 (m, 6H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.81 (t, 1 H), 3.84 (s, 2H), 3.20 (d, 2H), 2.98 (m, 1 H), 2.57 (t, 2H), 2.14 (d, 2H),2.06 (t, 2H)。
【０２７０】
例26：8-クロロ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピラジン：
この例は、第１段階における３−クロロピラジン−２−アミンを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 547.20, 549.20。
1H NMR (CD3OD): δ 8.64 (d, J = 4.8Hz, 1 H), 8.08 (t, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.92 (dt, J= 1.8, 7.8Hz, 1 H), 7.68 (t, 3H), 7.62-7.59 (m, 3H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.44-7.57 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.18 (d, 2H), 2.98 (m, 1 H), 2.58 (t, 2H), 2.16 (d, 2H), 2.01 (t,2H)。
【０２７１】
例27：8-メトキシ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピラジン：
この例は、第１段階における３−メトキシピラジン−２−アミンを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 543.07.
1H NMR (CD3OD): δ 8.26 (d, J = 3.9Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.90 (t, 1 H), 7.65 (d, J = 4.8Hz, 1 H), 7.55-7.53 (m, 5H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.0 (s, 2H), 2.85 (m, 1 H), 2.28 (t, 2H), 2.08 (d, 2H), 1.90(d, 2H)。
【０２７２】
例28：3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル｝フェニル)-7- (トリフルオロメチル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
この例は、第１段階における４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 581 .13.
1H NMR (CD3OD): δ 8.73(d, J = 7.2Hz, 1 H), 8.65(br d, J = 3.6Hz, 1 H), 8.12- 8.05(m, 1 H), 7.97-7.89(m, 2H), 7.73-7.53(m, 5H), 7.49-7.38(m, 4H), 7.37-7.30 (m, 1 H) 3.86(s, 2H), 3.2-2.9(m, 3H), 2.7-2.5(m, 2H), 2.2-1.95(m, 4H)。
【０２７３】
例29：3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル：
この例は、第１段階における２−アミノイソニコチノニトリルを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 537.23
1H NMR (CDＣｌ3): δ 8.675(d, J = 6.5 Hz, 1 H), 8.177 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.019(d, J = 7.2 Hz, 1 H) 7.858 (t, J = 7.2Hz, 1 H) 7.664(d, J = 8.1 Hz, 2H) 7.608-7.457 (m, 5H) 7.36 (d, 8.1 Hz, 2 H) 7.285 (m, 3H), 6.907 (dd, J = 7.2 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 3.714 (s, 2H), 3.185-2.155 (m, 9H)。
【０２７４】
3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1- イル｝メチル)フェニル]イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7 -カルボニトリル (2E)-ブト-2-エンジオエート：
50mlのアセトン中、3.0gの3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル（例29に記載されるようにして調製される）を、0.714gのフマル酸の溶液を添加する。その反応混合物を、周囲温度で３日間、撹拌する。所望する化合物を、濾過により集め、そして乾燥する。
特徴的な 1 H NMR (dDMSO,300MHz)シグナル: 8.66 (d, 1 H); 8.43 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H),7.93 (t, 1 H), 7.61 (m, 5H), 7.41 (t, 1 H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (d, 1 H), 6.6 (2H)。
【０２７５】
例30：3-フェニル-2-(4-｛[4-(3-ピリジン-2-イル-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
この例は、Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 12; 3; 2002; 383 - 386に記載のようにして調製された、最後の段階における２−（５−ピペリジン−４−イル−ピラゾール−３−イル）ピリジンを用いることにより、１に類似する態様で調製される。
分析データMS (M+1 ): 510
特徴的1 H NMR (400Hz, dDMSO) シグナル: 8.4ppm (d, 1 H); 7.1 ppm (dd, 1 H)。
【０２７６】
例31：6-クロロ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-b]ピリダジン：
この例は、第１段階における６−クロロピリダジン−３−アミンを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 547.13。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, 1 H), 8.278 (d, J = 9.6Hz, 1 H), 8.014 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.59-7.51 (m, 7H), 7.41 (d, J = 9.3Hz, 3H), 7.3(d, J = 7.5Hz, 2H), 3.49 (s, 1 H), 2.86-2.73 (m, 3H), 2.07 (s, 2H) 1.97-1.76 (m, 5H)。
【０２７７】
例32：6-メトキシ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-b]ピリダジン：
15mlのメタノール中、例31（0.2g、0.366mM）の懸濁液に、NaOCH3（10当量）を添加し、そしてその反応混合物を６時間、還流する。反応混合物を濃縮し、そして水により急冷する。得られる固形物を濾過し、そして乾燥し、所望する化合物を得る。
MS (M+1 ): 543.13.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.65(d, J = 4.2Hz, 1 H), 8.1 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.94-7.9 (m, 2H), 7.6-7.5(m, 4H), 7.5-7.4(m, 4H), 7.32(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.9 (d, J = 9.6Hz, 1 H), 3.9 (s, 3H), 3.6(s, 2H), 3.04-3.0 (m, 2H) 2.88-2.87 (m, 1 H), 2.25- 2.18 (m, 2H), 2.07-1.88(m, 4H)。
【０２７８】
例33：3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-8-カルボキシミダミド：
5mlの無水DMSO中、ヒドロキシルアミン塩酸塩（10当量）の溶液に、KtBuO（10当量）を5℃で少しずつ添加する。これに、例５（0.15g、0.28mM）を添加する。反応を一晩、撹拌する。反応混合物を水により急冷し、そして得られるpptを濾過し、170mgの粗ヒドロキシアミジンを得る。これを、3mlの酢酸に溶解し、そして無水酢酸を添加する（0.1ml）。反応混合物をRTで一晩、撹拌する。反応混合物を濃縮し、そしてエーテルと共に粉砕し、アセチル化されたヒドロキシアミジンを得る。この粗生成物をメタノールに溶解し、そしてこれに、Pd/C 10％を添加し、そして反応混合物を水素雰囲気下で２時間、撹拌する。その後、粗生成物を、分離用HPLCにより精製し、所望する化合物を得る。
【０２７９】
MS (M+1 ): 554.2.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.75(d, J = 3.3Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.37(d, J = 6.9Hz, 1 H), 8.22(d, J = 6.6Hz, 1 H), 8.076(d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.71 -7.50 (m, 5H), 7.44(t, 1 H), 7.35(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.14(t, 1 H) 4.87(s, 2H), 3.24-3.23(d, 2H), 3.13-3.1 (d, 2H), 2.9(m, 1 H), 2.13-1 .96(m, 2H)。
【０２８０】
例34：2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル｝フェニル)-3-(3- チエニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
この例は、段階５における３−エチニルボロン酸を用いることにより、例18に従って調製される。
MS (M+1 ): 519.13
1H NMR (CD3OD) δ: 8.7(d, J = 4.8Hz, 1 H), 8.6 (m, 1 H), 8.5(dd, J = 1.8,6.9Hz, 1 H), 8.1(d, J = 8.1Hz, 1 H), 7.9(m， 1 H), 7.7(m, 4H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (d, J = 8.1Hz, 1 H), 7.2(dd, J = 1.5, 5.1Hz, 1 H), 7(m, 1 H), 3.8(s, 2 H), 3.2(m, 2H), 3(m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.2(m, 2 H), 2(m, 2H)。
【０２８１】
例35：2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル｝フェニル)-3-(2- チエニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
この例は、段階５における２−チエニルボロン酸を用いることにより、例18に従って調製される。
MS (M+1 ): 519.13.
1H NMR(CD3OD): δ 8.7 (dd, J = 4.2, 2.1 Hz, 2H), 8.5 (dd, J = 1.8, 6.6Hz, 1 H), 8.1 (d, J = 8.1 , 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.8 (m, 3H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.1 (m, 1 H), 4.1 (s, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, 1 H), 2.3 (m, 2H), 2.1 (m, 2H)。
【０２８２】
例36：3-ピリジン-4-イル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
この例は、例18（最初の３段階）に従っての態様で調製される。最終２段階は、例16からの段階１及び２に従っての態様で行われる。
MS (M+1 ): 514.2。 
1H NMR (CD3OD): δ 8.8-8.6 (m, 5H), 8.1 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.9 (m, 1 H), 7.7 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.4 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 4.25 (s, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.1 (m, 1 H), 2.3 (m, 2H), 2.2 (m, 2H)。
【０２８３】
例37：3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン：
10mlのメタノール中、例26（0.1g、0.18mM）の溶液に、40mgのPd/C（10％）を添加する。この反応混合物を、窒素雰囲気下で一晩、RTで撹拌する。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして濃縮する。次に、それをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして洗浄し、所望する化合物を得る。
MS (M+1 ): 513.20.
1H NMR (CD3OD): δ 9.05 (d, J = 1.5Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 3.9Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 4.8 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.94-7.87(m, 2H), 7.68 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 3H), 7.52-7.46(m, 3H), 7.38(d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H),3.19(d, 2H), 2.98(m, 1 H), 2.51 (t, 2H), 2.21 -1.92(m, 4H)。
【０２８４】
例38：3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド：
例29（0.1g、0.018mM）を、3mlの濃硫酸に溶解する。それを一晩、撹拌し、そして水により急冷し、そして20％（w/w）NaOH溶液により塩基性にする。沈殿した固形物を濾過し、そして乾燥する。次に、それをカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
MS (M+1 ): 555.13.
1H NMR (CDCI3): δ 8.64(d, J=4.5 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.13 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.08(d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J= 7.8Hz, 1.8Hz, 2H) 7.64-7.54(m, 5H) 7.50-7.42 (m, 3H) 7.38-7.36 (m, 3 H) 7.33 (s, 2H), 3.30 (bs, 2H), 3.18(d, 2H), 2.95(m, 1 H), 2.40(m, 2H), 2.15-1.93(m, 4H)。
【０２８５】
例39：2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル｝フェニル)-3-(1 ,3- チアゾール-2-イル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
この例は、段階５を除く、例18に従っての態様で調製され、ここで２−（トリブチルスタニル）−１，３−チアゾールを用いてのStillカップリングが、Suzukiカップリングの代わりに行われる。段階６は、例18に従ってである。
【０２８６】
段階５：4-[3-(1,3-チアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル]ベンズアルデヒド：
0.5g（1.65mM）の４−（３−ブロモイミダゾ[１，２−a]ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒドを、15mlの１，４−ジオキサンに溶解する。この溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム40％（200mg）を添加する。その反応混合物を100℃で10分間、加熱し、そして２−（トリブチルスタニル）−１，３−チアゾール（681mg、1.81mM）を添加する。反応を、同じ温度で５時間、加熱する（油浴又はマイクロ波）。反応を室温に冷却し、そして50mlの水を添加し、そして反応混合物を酢酸エチルにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物を得る。
MS (M+1 ): 307.20. 
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1 H), 9.72 (dd, J = 1.8, 6.9 Hz, 1 H), 8.7 (dd, J = 1.8, 4.2 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.35 (m, 1 H)。
段階６：2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル｝フェニル)-3-(1 ,3- チアゾール-2-イル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
MS (M+1 ): 520.13
1H NMR (CD3OD): δ 9.93 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.72 (dd, J = 4.2, 2.1 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 4.2, 1 H), 8.092 (d, J = 8.1 , 1 H), 7.98 (d, J = 3.3Hz, 1 H), 7.92 (t, 1 H), 7.71 (d, J = 8.1 , 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 3.3, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.26 (dd, J = 4.5, 7.2 Hz, 1 H) 3.92 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.18 (m, 1 H), 2.55 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.14 (m, 2H)。
【０２８７】
例40：3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド：
この例は、例38に従っての態様で、例５から調製される。
MS (M+1 ): 555.13.
1H NMR (CD3OD): δ 8.63 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.19-8.13 (m, 2H), 8.07 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.93-7.87 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.51 -7.48 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.01 (t, 1 H) 3.56 (s, 2H) 3.05- 2.98 (br d, 1 H), 2.91 -2.78 (m, 1 H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.070-1.950 (m, 3H), 1.950- 1.911 (m, 2H)。
【０２８８】
例41：3-(2-フルオロフェニル)-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
この例は、段階１における２−フルオロフェニルボロン酸を用いて、例９に従って調製される。
MS (M+1 ): 531.13. 
1H NMR(CD3OD): δ 8.64 (dd, J = 4.2, 1.2 Hz, 2H), 8.39 (dd, J =6.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.93 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.6-7.7 (m ,3H), 7.2-7.5 (m, 6H ), 7.02 (dd, J = 6.9, 1.2 Hz, 1 H), 3.65 (s, 2H), 3.18 (d, 2H), 2.9 (m, 1 H), 2.06 (t, 2H), 1.9 (d, 2H), 1.8 (d, 2H)。
【０２８９】
例42：6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル｝フェニル)-5-(1 ,3- チアゾール-2-イル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール：
段階１：4-イミダゾ[2,1 -b] チアゾール-6-イル-ベンズアルデヒド：
0.7g（2.1mM）の４−（２−ブロモ−アセチル）−ベンズアルデヒド及び２−アミノチアゾール（２当量）を、15mlのDMFにおいて90℃で６時間、撹拌する。DMFを蒸発し、そして残渣を酢酸エチルに一晩、懸濁する。所望する生成物を濾過により集める。
MS (M+1 ): 229.13 
1H NMR (DMSO-d6): d 10.0 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.04(d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.9 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, 1 J = 4.5 Hz, 1 H)。
【０２９０】
段階２：4-(5-ブロモ-イミダゾ [2,1 -b] チアゾール-6-イル)-ベンズアルデヒド：
4-イミダゾ[2,1 -b] チアゾール-6-イル-ベンズアルデヒド（3.8g、14.9mM）を、30mlの酢酸に溶解する。酢酸（15ml）中、臭素（1.1当量）の溶液を、反応混合物に添加する。反応混合物を室温で３時間、撹拌する。得られる固形物を濾液により集め、そして水（100ml）の再溶解し、そしてその溶液を水性アンモニアにより中和する。得られる固形物を濾過により集め、そして乾燥する。
MS (M+1 ): 307.13, 309.1
1H NMR (DMSO-d6): d 10.03(s, 1 H), 8.2 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.95 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 4.5 Hz, 1 H)。
【０２９１】
段階３：(5-チアゾール-2-イル-イミダゾ [2,1 -b] チアゾール-6-イル)-ベンズアルデヒド：
4-(5-ブロモ-イミダゾ [2,1 -b] チアゾール-6-イル)-ベンズアルデヒド0.09g（0.37mM）を、5mlの１，４−ジオキサンに溶解し、そして0.5当量のPd(PPh3)4を添加し、続いて２−（トリブチルスタニル）−１，３−チアゾール（1.1当量）を添加し、そしてその反応混合物を24時間、加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、そして10mlの塩化メチレン及び15mlの水により希釈する。分離された有機層を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗反応混合物を次の段階のために使用する。
MS(M＋1)：312.1
【０２９２】
段階４：6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル｝フェニル)-5- (1 ,3-チアゾール-2-イル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール：
5mlのTHF中、0.1g（0.31mM）の4-(5-チアゾール-2-イル-イミダゾ [2,1 -b] チアゾール-6-イル)-ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン（２当量）を添加する。反応混合物を５分間、撹拌する。この溶液に、２−（５−ピペリジン−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−ピペリジン*2HCl（1.5当量）、続いて酢酸（2.5当量）を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3（６当量）を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
【０２９３】
Mass (M+ 1 ): 525.13
1H NMR(CD3OD): d 8.64 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 9.92 (t, J = 9.3, 9.2 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.4 (d, J = 3.3Hz, 2H), 7.30 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.8 (s, 2H), 3.2 (d, 2H), 3.0 (m, 1 H), 2.5 (t, 2H), 2.14 (d, 2H), 2.00 (d, 2H)。
【０２９４】
例43：5-(1 ,3-オキサゾール-2-イル)-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール：
この例は、段階３における２−（トリブチルスタニル）−１，３−オキサゾールを用いることにより、例42に従って調製される。
MS (M+1 ): 509.13.
1H NMR (CD3OD): δ 8.62 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.07(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.9 (m, 2H), 7.81 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.34 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.19( d, 2H), 3.0 (m, 1 H), 2.4 (t, 2H), 2.1 (d, 2H), 2.0 (d, 2H)。
【０２９５】
例44：6,8-ジフルオロ3-フェニル-2- ｛4-[4-(5-ピリジン-2-イル-4H- [1 ,2,4] トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1- イルメチル]-フェニル｝-イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン：
例44は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ) : 548.20
1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 8.64 (dd, J = 4.2, 1.2 Hz, 2H), 8.39 (dd, J =6.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.93 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.6-7.7 (m ,3H), 7.2-7.5 (m, 6H ), 7.02 (dd, J = 6.9, 1.2 Hz, 1 H), 3.65 (s, 2H), 3.18 (d, 2H), 2.9 (m, 1 H), 2.06 (t, 2H), 1.9 (d, 2H), 1.8 (d, 2H)。
【０２９６】
例45：2-メチル-5-フェニル-6-[4-(｛4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1- イル｝メチル) フェニル] イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール：
例45は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ): 533.13 
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.67(d, J=3Hz, 1 H), 8.17(d, J=6Hz, 1 H), 7.9-7.2(m, 12H), 3.6(s, 2H), 3.1 -2.8(m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.4-1.9(m, 6H)。
【０２９７】
例46：2-メチル-5-フェニル-6-[4-(｛4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル｝メチル)フェニル] イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール：
例46は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ) : 532.13
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.651 (d, 1 H), 8.089 (d, J=7.8,Hz 1 H), 7.954 (t, J = 1.5 Hz 1 H), 7.523-7.456 (m, 7H), 7.377-7.217 (m, 4H), 3.760 (s, 2H), 3.082 (d, J=7.8Hz, 2H), 2.981 -2.943 (m, 1 H), 2.457 (s, 2H), 2.45 (s, 3H) 2.243-2.125 (m, 4H)。
【０２９８】
例47：2-(メチルスルファニル)-5-フェニル-6-[4-(｛4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3- イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル)フェニル]イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール：
例47は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ): 565.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.672 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 8.163 (d, J =7.8Hz,1 H), 7.828 (t, J = 1.2 Hz 1 H), 7.637-7.561 (m, 4H), 7.448-7.338 (m, 4H), 7.288 (d,J=8.4Hz, 2H), 3.552 (s, 2H), 3.012 (d, J =11.1 Hz,2H), 2.873 (m, 1 H), 2.73 (s, 3H), 2.195-1.970 (m, 6H)。
【０２９９】
例48：5-フェニル-6-[4-(｛4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール：
例48は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ): 587.05 
1H NMR (300 MHz,CDCI3):- δ 8.683 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.177 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.852 (t, J = 1.5 Hz 1 H), 7.643 (s, 2H), 7.616 (s, 2H), 7.511-7.439 (m, 3H), 7.402-7.32 ( m, 3H), 3.637(s, 2H),3.065 (d, J =11.1 Hz, 1 H ), 2.928 (bs, 1 H), 2.243-2.067 (m, 6H)。    
【０３００】
例49：3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1-イル｝メチル) フェニル] イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル (2Z)-ブト-2-エンジオエート：
50mlのアセトン中、3.0gの3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル（例29に記載のようにして調製された）に、10mlのアセトン中、0.714gのマロン酸の溶液を滴下する。反応混合物を、周囲温度で18時間、撹拌する。所望する化合物を、濾過により集め、そして乾燥する。
【０３０１】
特徴的1H NMR (dDMSO,300MHz) シグナル: 8.68 (d, 1 H); 8.44 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H),7.90 (t, 1 H), 7.70 (m, 5H), 7.63 (t, 1 H), 7.47 (d, 2H), 7.18 (d, 1 H), 6.0 (2H)。
【０３０２】
例50：7-メチル-3-フェニル-2- [4-(｛4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン：
例50は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ): 526.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.65(bs, 1 H), 8.02 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.9 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.46-7.60 (m, 7H), 7.42 (s, 1 H), 7.22 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.9 (d, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.71-2.07 (m, 6H)。
【０３０３】
例51：2-エチル5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]メチル｝ フェニル) イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール：
例51は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ): 547.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.67 (s, 1 H), 8.18 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.9-7.25 (m, 12H), 3.56 (s, 2H), 3.1 -2.8 (m, 3H), 2.3-1.9 (m, 6H), 1.43 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.9 (m, 2H)。
【０３０４】
例52：6-ブロモ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝ フェニル) イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル：
例52は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ): 417.07 
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.7(s, 1 H), 8.0-8.2(m, 4H), 7.8(m, 1 H), 7.5-7.7 (m, 4H), 7.2-7.4(m, 5H), 3.9(s, 2H), 3 - 3.3(m, 3H), 2-2.6(m, 6H)。
【０３０５】
例53：6-メチル-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1- イル]メチル｝ フェニル) イミダゾ[1 ,2-b]ピリダジン：
例53は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ) : 527.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.6 (m, 1 H), 8.1 (m,1 H), 7.8-7.9(m,2H), 7.7(d, 2H), 7.6(d,2H), 7.3-7.5(m,6H), 6.9(d, 1 H), 3.9(s, 2H), 3.0-3.3 (m,3H), 2.5(s,3H), 2.0- 2.3(m,6H)。
【０３０６】
例54：7-クロロ-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1- イル]メチル｝ フェニル) イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
例54は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ) : 546.13 
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.7 (d, J=4.5Hz, 1 H), 8.1 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.6-7.7(m, 3H), 7.5-7.6(m, 3H), 7.3-7.5(m, 5H), 6.7(d, 1 H), 3.9(s, 2H), 3.0-3.3(m, 3H), 2.1 -2.8(m, 6H)。
【０３０７】
例55：3-フェニル-2- (4-｛[4-(5-ピリジン-4-イル-1 H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル｝ フェニル) イミダゾ [1 ,2-a] ピリミジン：
3mlのTHF中、0.094g（0.314mM）の４−（３−フェニルイミダゾ[１，２−a]ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン（２当量）を添加する。反応混合物を５分間、撹拌する。この溶液に、４−[３−（ピペリジン−４−イル）−１H−１，２，４−トリアゾール−５−イル]−ピリジン*2HCl（1.5当量）（中間体B）、続いて酢酸（2.5当量）を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3（６当量）を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
【０３０８】
MS (M+1 ) :513.2
1H NMR (300 MHz,CDCI3):- δ 8.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.576 (s, 1 H), 8.28 (dd, J = 6.6,1.5 Hz 1 H), 7.98 (d, J = 6Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.1 Hz 2H), 7.54 (d,J=6.3Hz, 3H), 7.457-7.431 ( m, 2H), 7.265-7.216 (m,2H),6.880-6.843 (m,1 H ) 3.57 (s, 2H), 2.97 (d, J = 10.8Hz, 3H) 2.182-2.094 (m, 2H),1.992-1.910 (m,4H)。
【０３０９】
例56：5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-4-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール：
例56は、例55に従って調製される。
MS (M+1 ) : 518.0 
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.63(d, J=6Hz, 2H), 7.88(d, J=4.5Hz, 2H), 7.70(d, J=4.5Hz, 1 H), 7.55-7.15(m, 11 H), 3.46(s, 2H), 3.0-2.7(m, 3H), 2.2-1.7(m, 6H)。
【０３１０】
例57：3-フェニル-2-(4-｛[4-(3-ピリジン-4-イル-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル：
例57は、例55に従って調製される。
MS (M+1 ) : 537.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.69(dd, J=4.5 Hz, 1.2 Hz, 2H), 8.123 (s, 1 H), 8.011 (dd, J=7.2 Hz, 0.9 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=4.5 Hz, 1.5Hz, 2H), 7.63(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.60-7.52(m, 2H), 7.46-7.4 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H) 6.90 (dd, J=6.9Hz, 1.5Hz, 1 H), 3.60(m, 3H), 2.44-1.91 (m, 7H)。
【０３１１】
例58：3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-4-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
例58は、例55に従って調製される。
MS (M+1 ) : 512.07
1H NMR ((300 MHz,CDCl3):- δ 8.7 (d, 2H),8(m, 3H), 7.7(d, 1 H), 7.4−7.6 (m, 7H),7.1−7.3(m, 3H), 6.8(t, 1 H), 3.6(s,2H), 2.7−2.9(m,3H), 1.7−2.2(m,6H)。
【０３１２】
例59：3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-4-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル：
例59は、例55に従って調製される。
MS (M+1 ) :537.13 
1H NMR (300 MHz,CDCI3):- δ 8.7 (d, 2H), 8.2(d, 1 H), 8(d, 1 H), 7.2-7.7 (m, 10H), 6.8(t, 1 H), 3.5(s,2H), 2.8-3.1 (m,3H), 1.8-2.3(m,6H)。
【０３１３】
例60：5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-4-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール：
例60は、例55に従って調製される。
MS (M+1 ) : 519.0
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1 H), 8.65 (d, J=4.5Hz, 2H), 7.87 (d, J=4.5Hz, 2H), 7.6-7.3 (m, 7H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.95-2.75 (m, 3H), 2.15-1.7 (m, 6H)。
【０３１４】
例61：2-[4-(｛4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-3-フェニル イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-7-カルボニトリル：
3mlのTHF中、0.150g（0.464mM）の２−（４−ホルミルフェニル）−３−フェニルイミダゾ [１，２−a]ピリジン−７−カルボニトリルの溶液に、トリエチルアミン（２当量）を添加する。反応混合物を５分間、撹拌する。この溶液に、２−メチル−４−[３−（ピペリジン−４−イル）−１H−１，２，４−トリアゾール−５−イル]−ピリジン・2HCl（1.5当量）（中間体C）、続いて酢酸（2.5当量）を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3（６当量）を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
【０３１５】
MS (M+1 ) : 551.2
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.15(s, 1 H),7.9(m, 2H), 7.7(m, 3H), 7.55 (m, 3H),7.45(m,2H), 7.3(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.2(d, J=7.5Hz, 1 H),6.9(d, 1 H), 3.6(s,2H), 3(d,2H), 2.9(m,1 H), 2.5(s, 3H), 2-2.6(m,6H)。
【０３１６】
例62：2-[4-(｛4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル) フェニル]-3-フェニル イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル：
例62は、例61に従って調製される。
MS (M+1 ) : 551.2 
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.15(d, J=7.2Hz, 1 H),7.9(d, J=7.8Hz, 1 H), 7.7(m, 4H), 7.55 (m, 3H),7.45(m,2H), 7.3(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.2(d, J=7.5Hz, 1 H),6.8(t, 1 H), 3.7(s,2H), 3.1 (m,2H), 2.9(m,1 H), 2.6(s, 3H), 2-2.6(m,6H)。
【０３１７】
例63：2-[4-(｛4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1- イル｝メチル)フェニル]-3-フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
例63は、例61に従って調製される。
MS (M+1 ) : 527.2
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.237 (dd, J = 6.6,1.8 Hz, 1 H), 7.938 (d, J=7.5Hz, 1 H), 7.751 -7.668 (m, 3H), 7.598-7.525 (m, 3H), 7.47-7.439 (m, 2H), 7.30 (d,J=8.1 Hz, 2H), 7.193 ( d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.835-6.799 (m,1 H) , 3.665 (s, 2H ) 3.088-2.938 (m, 3H), 2.583 (s, 3H), 2.351 (t, J=7.8 Hz,2H) , 2.121-2.025 (m,4H)。
【０３１８】
例64：2-[4-(｛4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-3-フェニルイミダゾ [1 ,2-a] ピリジン：
例64は、例61に従って調製される。
MS (M+1 ) : 526.1
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8 (m, 2H),7.6-7.8(m, 4H), 7.4-7.6(m, 5H), 7.1-7.4 (m, 4H), 6.7(t, 1 H), 3.6(s,2H), 2.8-3.1 (m,3H), 2.5(s,3H), 1.8-2.4(m,6H)。
【０３１９】
例65：8-メトキシ-2-[4-(｛4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル｝メチル)フェニル]-3-フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピラジン：
例65は、例61に従って調製される。
MS (M+1 ) : 557.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8 (d, J=7.8Hz, 1 H), 7.65-7.75(m, 3H), 7.49-7.57
(m, 4H), 7.4-7.48(m, 2H), 7.27-7.35(m,2H), 7.2(d, J=7.8Hz, 1 H),4.2(s,2H),3.7(s,2H), 2.8-3.2(m,3H), 2.6(s,3H), 2-2.3(m,4H)。
【０３２０】
例66：6-[4-(｛4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-5-フェニル イミダゾ [2,1 -b][1 ,3] チアゾール：
例66は、例61に従って調製される。
MS (M+1 ) : 532.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 7.94(d, J=7.5Hz, 1 H), 7.75-7.15(m, 13H), 6.81 (d, J=4.2Hz, 1 H), 3.52(s, 2H), 3.05-2.75(m, 3H), 2.58(s, 3H), 2.2-1.8(m, 6H)。
【０３２１】
例67：6-[4-(｛4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-5-フェニル イミダゾ [2,1-b][1 ,3,4] チアジアゾール：
例67は、例61に従って調製される。
MS (M+1 ) : 533.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.54 (s, 1 H), 7.94 (d, J=7.5Hz, 1 H), 7.75-7.55 (m, 4H), 7.5-7.15 (m, 8H), 3.58 (s, 2H), 3.1 -2.8 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.4-1.9 (m, 6H)。
【０３２２】
例68：7-メトキシ-2-[4-(｛4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1- イル｝メチル)フェニル]-3-フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
例68は、例61に従って調製される。
MS (M+1 ) : 557.3 
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8 (m, 2H), 7.65−7.75(m,3H), 7.4−7.6(m, 5H), 7.1−7.3(m,3H), 6.4(d, 1 H), 4.1 (s,3H), 3.6(s, 2H), 2.8−3.1 (m,3H), 2.5(s, 3H), 1.9−2.4(m,6H)。
【０３２３】
例69：6-メチル-2-[4-(｛4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1- イル｝メチル)フェニル]-3-フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリダジン（467395）：
例69は、例61に従って調製される。
MS (M+1 ) : 541.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 7.85−7.95 (m, 2H), 7.55−7.75(m,5H), 7.4−7.5(m,3H), 7.3−7.4(m, 2H), 7.2(d,1 H), 6.9(d, 1 H), 3.7(s, 2H), 2.9−3.1 (m,3H), 2.6(s,3H), 2.5(s,3H), 2−2.3(m,6H)。
【０３２４】
例70：2-[4-(｛4-[5-(5-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-3-フェニルイミダゾ [1 ,2-a] ピリミジン：
3mlのTHF中、0.110g（0.367mM）の４−（３−フェニルイミダゾ [１，２−a]ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン（２当量）を添加する。反応混合物を５分間、撹拌する。この溶液に、５−メチル−２−[３−（ピペリジン−４−イル）−１H−１，２，４−トリアゾール−５−イル]−ピリジン・2HCl（1.5当量）（中間体Ｄ）、続いて酢酸（2.5当量）を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3（６当量）を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
【０３２５】
MS (M+1 ): 527.13 
1H NMR (300 MHz,CDCI3):- δ 8.57-8.55 (q,1 H), 8.43 (bs, 1 H), 8.23 (dd, J=6.9, 1.8Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.64-7.59(m, 1 H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.49-7.47 ( m, 2H), 7.30 (d, J =8.4Hz 2H), 6.83-6.79(q,1 H), 3.63 (s,2H), 3.06 (d,2H), 2.91 (bs,1 H), 2.39 (s, 3H), 2.72 (bs, 1 H), 2.10-1.87 (m, 4H)。
【０３２６】
例71：2-[4-(｛4-[5-(5-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-3-フェニルイミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-8-カルボニトリル：
例71は、例70に従って調製される。
MS (M+1 ) : 551.2 
1H NMR (300 MHz,CDCL3):- δ 8.5 (s, 1 H), 8.1 (d, J=6.9Hz, 1 H), 8 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.6−7.7(m, 4H), 7.5−7.6(m, 3H), 7.4−7.5(m, 2H), 7.3(m, 2H), 6.8(d, 1 H), 3.6(s, 2H), 2.8−3.1 (m, 3H), 2.4(s, 3H), 1.9−2.2(m, 6H)。
【０３２７】
例72：2-[4-(｛4-[5-(5-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-3-フェニルイミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-7-カルボニトリル：
例72は、例70に従って調製される。
MS (M+1 ) : 551.27 
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50(bs, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.13 (dd, J=7.2Hz, 0.9Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.1 Hz,1 H), 7.75 (bs, 1 H), 7.67-7.53 (m, 7H), 7.28 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.17 (dd, J=7.2Hz, 1.8Hz, 1 H) 3.47- (s, 2H), 2.87-2.72(m, 3H), 2.11 -1.74(m, 6H)。
【０３２８】
例73：6-[4-(｛4-[5-(5-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-5-フェニルイミダゾ [2,1 -b][1 ,3] チアゾール：
例73は、例70に従って調製される。
MS (M+1 ) : 532.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.47 (s, 1 H), 8.04 (d, J=7.8Hz, 1 H), 7.65-7.2(m, 12H), 6.81 (d, J=4.5Hz, 1 H), 3.58 (s, 2H), 3.1 -2.8 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.3-1.9 (m, 6H)。
【０３２９】
例74：6-[4-(｛4-[5-(5-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-5-フェニルイミダゾ [2,1-b][1 ,3,4] チアジアゾール：
例74は、例70に従って調製される。
MS (M+1 ) : 533.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.53 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.04 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.68-7.25 (m, 11 H), 3.57 (s, 2H), 3.1-2.8 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.3-1.9 (m, 6H)。
【０３３０】
例75：2-[4-(｛4-[5-(5-クロロピリジン-2-イル)-1 H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-3-フェニルイミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-8-カルボニトリル：
5mlのTHF中、0.230g（0.712mM）の２−（４−ホルミルフェニル）−３−フェニルイミダゾ [１，２−a]ピリジン−８−カルボニトリルの溶液に、トリエチルアミン（２当量）を添加する。反応混合物を５分間、撹拌する。この溶液に、５−クロロ−２−[３−（ピペリジン−４−イル）−１H−１，２，４−トリアゾール−５−イル]−ピリジン・2HCl（1.5当量）（中間体E）、続いて酢酸（2.5当量）を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3（６当量）を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
【０３３１】
MS (M+1 ): 571.2 
1H NMR (300 MHz,CDCI3):- δ 8.61 (bs,1 H), 8.11 (t, 2H), 7.78-7.58 (m, 2H), 7.71 - 7.7.43 (m, 6H), 7.28-7.17(m, 4 H), 6.85 (t, 1 H), 4.88 ( bs, 1 H), 3.55 (s,2H),2.97(,3H),2.21 -1.7(m,5H)。
【０３３２】
例76：2-[4-(｛4-[5-(5-クロロピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル]-3-フェニルイミダゾ [1 ,2-a] ピリミジン：
例76は、例75に従って調製される。
MS (M+1 ): 547.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.612 (bs, 1 H), 8.55 (q, 1 H), 8.24 (dd, J = 2.1 Hz, 6.9HZ.1 H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=2.1,8.4Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.1 Hz,2H), 7.58-7.52 (m,3H), 7.48-7.431 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2 H),6.82 (q, 1 H),3.52 (s, 2H),2.98-2.86(m,3H),2.157-1.95 (m,6H)。
【０３３３】
例77：3-フェニル-2- [4-(｛4-[5-(ピリミジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-8-カルボニトリル：
4mlのTHF中、0.130g（0.582mM）の２−（４−ホルミルフェニル）−３−フェニルイミダゾ [１，２−a]ピリジン−８−カルボニトリルの溶液に、トリエチルアミン（２当量）を添加する。反応混合物を５分間、撹拌する。この溶液に、２−[３−（ピペリジン−４−イル）−１H−１，２，４−トリアゾール−５−イル]−ピリミジン・2HCl（1.5当量）（中間体F）、続いて酢酸（2.5当量）を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3（６当量）を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
【０３３４】
MS (M+1 ) : 538.2 
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.15(s, 1 H),7.9(m, 2H), 7.7(m, 3H), 7.55 (m, 3H),7.45(m,2H), 7.3(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.2(d, J=7.5Hz, 1 H),6.9(d, 1 H), 3.6(s,2H), 3(d,2H), 2.9(m,1 H), 2.5(s, 3H), 2-2.6(m,6H)。
【０３３５】
例78：3-フェニル-2- [4-(｛4-[5-(ピリミジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-7-カルボニトリル：
例78は、例77に従って調製される。
MS (M+1 ) : 538.2
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.92(d, J= 4.5 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.13 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.53-7.66 (m, 9H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.15-7.18 (dd, J= 1.5 Hz, 6.9 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.85 (bs, 2H), 1.755-2.101 (m, 5H)。
【０３３６】
例79：3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリミジン-2-イル-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
例79は、例77に従って調製される。
MS (M+1 ) : 514.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.88 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 8.564 (s, 1 H), 8.24 (dd, J = 7.5,1.8 Hz 1 H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.611 -7.516 (m, 3H), 7.467-7.435 (m, 2H), 7.326 (m,1 H), 7.282-7.255 ( m, 2H), 6.835-6.799 (m,1 H), 3.604 (s, 2H), 3.01 (d, J = 11.1 Hz, 3H) 2.356-2.063 (m, 6H)。
【０３３７】
例80：3-フェニル-2- (4-｛[4-(5-ピリミジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
例80は、例77に従って調製される。
MS (M+1 ) : 513.13
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.0 (s, 2H), 8(d,1 H), 7.4-7.7(m, 9H), 7.1-7.3(m, 3H), 6.9(t, 1 H), 3.5(s,2H), 2.6-3.2(m,3H), 1.7-2.3(m,6H)。
【０３３８】
例81：5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリミジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール：
例81は、例77に従って調製される。
MS (M+1 ) : 519.07
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J=4.2Hz, 2H), 7.7(d, J=4.5Hz, 1 H), 7.6- 7.18(m, 12H), 3.46(s, 2H), 2.88-2.63(m, 3H), 2.22-1.74(m, 6H)。
【０３３９】
例82：5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリミジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール：
例82は、例77に従って調製される。
MS (M+1 ) : 520.13
1H NMR (300 MHz,CDCI3):- δ 8.90 (d, J=4.8Hz, 2H), 8.54 (s, 1 H), 7.65-7.25 (m,11 H), 3.58 (s, 2H), 3.1 -2.9 (m, 3H), 2.25-1.95 (m, 6H)。
【０３４０】
例83：6-メチル-3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリミジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝ フェニル)イミダゾ[1 ,2-b]ピリダジン：
例83は、例77に従って調製される。
MS (M+1 ) :528.2 
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 9.0 (s, 1 H), 7.9(d, 1 H), 7.7(d, 2H), 7.3to7.6(m, 8H), 6.9(d, 1 H), 4.1 (s, 2H), 3.1 -3.4(m, 3H), 2.8(m, 3H), 2.5(s, 1 H), 2.2-2.4(m, 3H)。
【０３４１】
例84：3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(1 ,3-チアゾール-2-イル)-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a]ピリミジン：
7mlのTHF中、0.340g（1.137mM）の４−（３−フェニルイミダゾ [１，２−a]ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン（２当量）を添加する。反応混合物を５分間、撹拌する。この溶液に、４−[５−（１,３−チアゾール−２−イル）−１H−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−ピペリジン・2HCl（1.5当量）（中間体G）、続いて酢酸（2.5当量）を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3（６当量）を60分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
【０３４２】
MS (M+1 ) : 519.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.567(s, 1 H), 8.26 (d, J= 6Hz 1 H), 7.92 (d, J = 3 Hz 1 H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.549-7.364 (m, 6H), 7.227 (s, 2H), 6.852- 6.816(m,1 H), 3.585 (s, 2H), 2.99 (d, 3H) 2.211 -1.971 (m, 6H)。
【０３４３】
例85：3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(1 ,3-チアゾール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a]ピリジン：
例85は、例84に従って調製される。
MS (M+1 ) : 518.07
1H NMR (300 MHz,CDCI3):- δ 7.9 - 8.1 (m, 2H), 7.7(d,1 H), 7.4-7.7(m, 8H), 7.1 - 7.3(m, 3H), 6.8(t, 1 H), 3.6(s,2H), 2.7-3.1 (m,3H), 1.8-2.3(m,6H)。
【０３４４】
例86：3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(1 ,3-チアゾール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-8-カルボニトリル：
例86は、例84に従って調製される。
MS (M+1 ) : 543.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.2 (d, 1 H), 8(s,1 H), 7.6-7.7(m, 3H), 7.4-7.6(m, 6H),7.2-7.4(m, 2H), 6.8(t, 1 H), 3.6(s,2H), 2.8-3.1 (m,3H), 1.9-2.3(m,6H)。
【０３４５】
例87：5-フェニル-6-[4-(｛4-[5-(1 ,3-チアゾール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ [2,1-b][1 ,3]チアゾール：
例87は、例84に従って調製される。
MS (M+1 ) : 524.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 7.95 (d, J=3.3Hz, 1 H), 7.6-7.2 (m, 12H), 6.84 (d,
J=4.8Hz, 1 H), 3.59 (s, 2H), 3.05-2.85 (m, 3H), 2.3-1.9 (m, 6H)。
【０３４６】
例88：5-フェニル-6-[4-(｛4-[5-(1 ,3-チアゾール-2-イル)-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル) フェニル] イミダゾ [2,1-b][1 ,3,4]チアジアゾール：
例88は、例84に従って調製される。
MS (M+1 ): 525.07 
1H NMR (300 MHz,CDCI3):- δ 8.55 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3Hz, 1 H), 7.65-7.25 (m, 11 H), 3.58(s, 2H), 3.1-2.8 (m, 3H), 2.3-1.8 (m, 6H)。
【０３４７】
例89：3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(1 ,3-チアゾール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル：
例89は、例84に従って調製される。
MS (M+1 ) : 543.13 
1H NMR (300 MHz,CDCI3):- δ 8.101 (s 1 H), 8.023 (dd J=7.2 Hz, 0.9 Hz, 1 H),7.966 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.611 -7.559 (m, 3H), 7.479-7.448 (m, 3H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.908(dd, J=7.2Hz, J=1.8 Hz, 1 H) 3.615 (s, 2H), 3.053-2.915(m, 4H), 2.24-1.993 (m, 7H)。
【０３４８】
例90：2-[4-(｛4-[5-(2-フリル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル)フェニル]-3- フェニルイミダゾ[1 ,2-a] ピリジン-8-カルボニトリル：
5mlのTHF中、0.180g（0.557mM）の２−（４−ホルミルフェニル）−3−フェニルイミダゾ [１，２−a]ピリジン−８−カルボニトリルの溶液に、トリエチルアミン（２当量）を添加する。反応混合物を５分間、撹拌する。この溶液に、４−[５−（フラン−２−イル）−１H−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−ピペリジン・2HCl（1.5当量）（中間体H）、続いて酢酸（2.5当量）を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3（６当量）を60分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
【０３４９】
MS (M+1 ) : 526.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.2 (d, 1 H), 7.6-7.7(m,3H), 7.5-7.6(m, 3H), 7.5(m,1 H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.2-7.3(m, 2H), 7(d, 1 H), 6.8(t, 1 H), 6.5(q, 1 H), 3.6(s,2H), 2.8-3.1 (m,3H), 1.8-2.3(m,6H)。
【０３５０】
例91：2-[4-(｛4-[5-(2-フリル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル)フェニル]-3- フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
例91は、例90に従って調製される。
MS (M+1 ) : 501.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8 (d, 1 H), 7.7(d,1 H), 7.4-7.7(m, 9H), 7.2- 7.3(m,3H), 7 (d, 1 H), 6.8(t, 1 H), 6.5(q, 1 H), 3.6(s,2H), 2.8-3 (m,3H), 1.8- 2.2(m,6H)。
【０３５１】
例92：2-[4-(｛4-[5-(2-フリル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1-イル｝メチル)フェニル]-6-メチル-3- フェニルイミダゾ [1 ,2-b]ピリダジン：
例92は、例90に従って調製される。
MS (M+1 ) : 516.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 7.9 (d, 1 H), 7.6(m,4H), 7.4−7.5(m,4H), 7.2−7.3(m, 2H), 6.9−7(m,2H), 6.5(q, 1 H), 3.6(s, 2H), 2.8-3.1 (m,3H), 2.5(s,3H), 1.9−2.2(m,6H)。
【０３５２】
例93：6-[4-(｛4-[5-(2-フリル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル)フェニル]-5- フェニルイミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール：
例93は、例90に従って調製される。
MS (M+1 ) : 507.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.55 (s, 1 H), 7.65-7.2 (m, 12H), 6.98 (d, J=3.3Hz, 1 H), 6.55-6.45 (m, 1 H), 3.56 (s, 2H), 3.1 -2.8 (m, 3H), 2.3-1.8 (m, 6H)。
【０３５３】
例94：6-[4-(｛4-[5-(2-フリル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1-イル｝ メチル) フェニル]-5- フェニルイミダゾ [2,1 -b][1 ,3,4] チアジアゾール：
例94は、例90に従って調製される。
MS (M+1 ) : 508.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 7.6-7.15(m, 11 H), 6.97(d, J=3Hz, 1 H), 6.82(d, J=4.5Hz, 1 H), 6.55-6.45(m, 1 H), 3.51 (s, 2H), 3.0-2.8(m, 3H), 2.2-1.8(m, 6H)。
【０３５４】
例95：2-[4-(｛4-[5-(2-フリル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1-イル｝ メチル) フェニル]-3- フェニルイミダゾ [1 ,2-a] ピリミジン：
例95は、例90に従って調製される。
MS (M+1 ) : 502.2
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.57-8.55 (m, 1 H), 8.25 (dd, J=6.6,1.8Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz 2H), 7.56-7.43 (m, 6H), 7.24 (s, 2H), 6.98 (d,J=3.3Hz, 1 H), 6.84- 6.81 ( m, 1 H), 6.50-6.48 (m, 1 H), 3.581 (s, 2H), 3.02-2.91 (m, 3H) 2.18(t, 2H),2.085-1.93(m,4H)。
【０３５５】
例96：2-[4-(｛4-[5-(2-フリル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル)フェニル]-3- フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル：
例96は、例90に従って調製される。
MS (M+1 ) : 526.13 
1H NMR (300 MHz，CDCl3):- δ 8.07(s, 1 H), 7.51 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.64(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58-7.43 (m 6H), 7.29(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.98(d, J=3.3Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=6.9 Hz, 4.5 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J=3.3 Hz, 1.8Hz, 1 H) 3.6 (s, 2H), 3.04-2.91 (m, 3H), 2.4-1.94 (m, 8H)。
【０３５６】
例97：3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル｝メチル)フェニル]イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
5mlのTHF中、0.120g（0.402mM）の４−（３−フェニルイミダゾ [１，２−a]ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン（２当量）を添加する。反応混合物を５分間、撹拌する。この溶液に、４−[５−（チオフェン−２−イル）−１H−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−ピペリジン・2HCl（1.5当量）（中間体I）、続いて酢酸（2.5当量）を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3（６当量）を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
【０３５７】
MS (M+1 ) : 517.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8 (d, 1 H), 7.4-7.7(m,9H), 7.2-7.4(m, 4H), 7.1 (m,1 H), 6.8(t, 1 H), 3.6(s, 2H), 2.8-3.1 (m,3H), 1.8-2.2(m,6H)。
【０３５８】
例98：3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル｝メチル)フェニル]イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル：
例98は、例97に従って調製される。
MS (M+1 ) : 542.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.1 (d, 1 H), 7.6-7.7(m,4H), 7.5-7.6(m, 3H), 7.4- 7.5(m,2H), 7.2-7.4(m,3H), 7.1 (m,1 H), 6.8(t, 1 H), 3.6(s, 2H), 2.8-3.1 (m,3H), 1.8- 2.3(m,6H)。
【０３５９】
例99：6-メチル-3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ[1 ,2-b]ピリダジン：
例99は、例97に従って調製される。
MS (M+1 ) : 532.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 7.9 (d, J=9.3Hz, 1 H), 7.5-7.7(m,5H), 7.4-7.5(m,3H), 7.3-7.35(d, J=5.1 Hz ,1 H), 7.2-7.3(m ,2H), 3.6(s,2H),2.8-3(m,3H),2.5(s,3H),1.8- 2.2(m,6H)。
【０３６０】
例100：5-フェニル-6-[4-(｛4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル｝メチル)フェニル]イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール：
例100は、例97に従って調製される。
MS (M+1 ) : 523.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 7.66-7.0(m, 14H), 6.825(d, J=4.5Hz, 1 H), 3.61 (s, 2H), 3.15-2.85(m, 3H), 2.3-1.9(m, 6H)。
【０３６１】
例101：5-フェニル-6-[4-(｛4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル｝メチル)フェニル]イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール：
例101は、例97に従って調製される。
MS (M+1 ): 524.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.57(s, 1 H), 7.7-7.05(m, 13H), 3.61 (s, 2H), 3.14- 2.85(m, 3H), 2.3-1.9(m, 6H)。
【０３６２】
例102：3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル｝メチル)フェニル]イミダゾ[1 ,2-a] ピリジン-7-カルボニトリル：
例102は、例97に従って調製される。
MS (M+1 ) : 542.13
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44(s, 1 H), 8.13 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.64=7.5(m, 10H), 7.28 (d, J=5.4Hz, 2H), 7.72-7.12(m, 2H), 3.51 (bs,3H), 2.89-2.78(m 3H), 2.1 -1.74(m, 6H)。
【０３６３】
例103：7-クロロ-3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル) フェニル] イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
例103は、例97に従って調製される。
MS (M+1 ) : 551.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 7.9 (d, J=7.5Hz,1 H), 7.7(d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.5-7.67 (m, 5H), 7.4-7.5(m,2H), 7.18-7.35(m,3H), 7.09(q,1 H), 6.7(q, 1 H), 3.5(s,2H), 2.8- 3(m,3H), 1.7-2.2(m,6H)。
【０３６４】
例104：6-メチル-3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル｝メチル) フェニル] イミダゾ[1 ,2-b]ピリダジン：
6mlのTHF中、0.150g（0.479mM）の４−（６−メチル−３−フェニルイミダゾ [１，２−b]ピリダジン−２−イル）ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン（２当量）を添加する。反応混合物を５分間、撹拌する。この溶液に、４−[５−（１H−ピロール−２−イル）−１H-１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピペリジン・2HCl（1.5当量）（中間体J）、続いて酢酸（2.5当量）を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3（６当量）を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
【０３６５】
MS (M+1 ) : 515.13 
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 9.5(s, 1 H), 7.9 (d, J=9Hz, 1 H), 7.55-7.65(m, 4H), 7.4-7.5 (m, 3H), 7.2-7.3(m, 2H), 6.8-7(m, 2H), 6.7(s, 1 H), 6.2-6.3(s, 1 H), 3.5(s, 2H), 2.8-3(m, 3H), 2.5(s, 3H) 1.7-2.2(m, 6H)。
【０３６６】
例105：3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル)フェニル] イミダゾ [1 ,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル：
例105は、例104に従って調製される。
MS (M+1 ) : 525.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 9.5(s,1 H),8.1 (d, J=6.9Hz,1 H), 7.6-7.7(m, 3H), 7.5- 7.6 (m, 3H), 7.4-7.5(m,2H), 7.2-7.3(m,2H), 6.5-7(m,3H), 6.3(m, 1 H), 3.5(s,2H), 2.8-3(m,3H), 1.7-2.2(m,6H)。
【０３６７】
例106：3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a]ピリミジン：
例106は、例104に従って調製される。
MS (M+1 ) : 501.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.56 (q, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J=6.9,2.1 Hz,
1 H), 7.68 (d, J =8.1 Hz,2H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.45-7.428 (m, 2H), 7.24 (s, 2H),6.91 -6.76 ( m, 3H), 6.24 (q, J =3.3Hz,1 H), 3.56(s,2H ), 2.98 (d, J=11.1 Hz, 2H),2.88-2.81 (m, 1 H), 2.18-1.93 (m, 6H)。
【０３６８】
例107：7-クロロ-3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル｝メチル )フェニル] イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン：
例107は、例104に従って調製される。
MS (M+1 ) : 534.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.56 (q, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J=6.9,2.1 Hz, 1 H), 7.68 (d, J 9.5(s,1 H),7.9(d, J=7.5Hz,1 H), 7.4-7.7(m, 8H), 7.2-7.3 (m, 2H), 6.9(m,1 H), 6.7-6.8(m,2H), 6.3(q,1 H), 3.5(s,2H), 2.8-3(m,3H), 1.8-2.2(m,6H)。
【０３６９】
例108：5-フェニル-6-[4-(｛4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝メチル) フェニル] イミダゾ [2,1-b][1 ,3,4]チアジアゾール：
例108は、例104に従って調製される。
MS (M+1 ) : 507.13 
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 9.7(s, 1 H), 8.54(s, 1 H), 7.66-7.24(m, 10H), 6.87(br s, 1 H), 6.73(br s, 1 H), 6.26(m, 1 H), 3.57(s, 2H), 3.1-2.6(m, 3H), 2.25-1.85(m, 6H)。
【０３７０】
例109：5-フェニル-6-[4-(｛4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ [2,1-b][1 ,3]チアゾール：
例109は、例104に従って調製される。
MS (M+1 ) : 506.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 9.93 (s, 1 H), 7.6-7.2 (m, 10H), 6.9-6.7 (m, 3H),
6.3-6.2 (m, 1 H), 3.59 (s, 2H), 3.0-2.8 (m, 3H), 2.3-1.8 (m, 7H)。
【０３７１】
例110：3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル：
例110は、例104に従って調製される。
MS (M+1 ) : 525.2
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.06(s, 1 H), 8.8 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.614(d, J=4.2 Hz, 2H), 7.59-7.57(m 3H), 7.46-7.43(m, 2H), 7.26(s, 2H), 6.91 -6.87 (m, 2H), 6.725 (s, 1 H) 6.28 (dd, J=6Hz, 2.7 Hz, 1 H), 3.515 (s, 1 H), 2.96 (d, 2H), 2.82 (m, 1 H), 2.15-1.71 (m, 7H)。
【０３７２】
例111：3-フェニル-2-(4-｛[4-(3-ピリジン-2-イル-1 H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a] ピリジン：
6mlのTHF中、0.250g（0.838mM）の４−（３−フェニルイミダゾ [１，２−a]ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン（２当量）を添加する。反応混合物を５分間、撹拌する。この溶液に、２−[３−（ピペリジン−４−イル）−１H-ピラゾール−５−イル]ピリジン・2HCl（1.5当量）（中間体K）、続いて酢酸（2.5当量）を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3（６当量）を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
【０３７３】
MS (M+1 ) : 511.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.6 (d, 1 H), 7.9(d, 1 H), 7.6-7.8 (m, 5H), 7.4-7.6(m, 5H), 7.15-7.4(m,4H), 6.8(t,1 H), 6.6(s,1 H), 3.7(s,2H),3.1 (m,2H), 2.8(m, 1 H), 1.8- 2.4(m,6H)。
【０３７４】
例112：5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[2,1 -b] [1 ,3,4]チアジアゾール：
例112は、例111に従って調製される。
MS (M+1 ) : 518.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 9.22 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.9-7.75 (m, 2H), 7.6-7.2 (m, 10H), 6.61 (s, 1 H), 3.49 (s, 2H), 3.0-2.5 (m, 3H), 2.2-1.6 (m, 6H)。
【０３７５】
例113：5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[2,1 -b] [1 ,3]チアゾール：
例113は、例111に従って調製される。
MS (M+1 ) : 517.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 12.75(s, 1 H), 8.53(d, J=4.8Hz, 1 H), 7.92-7.18(m,
14H), 6.6(s, 1 H), 3.45(s, 2H), 2.95-2.55(m, 3H), 2.2-1.55(m, 5H)。
【０３７６】
例114：3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル：
例114は、例111に従って調製される。
MS (M+1 ) : 536.2 
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.57(d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.06(s, 1 H), 8.02(d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.73-7.44 (m, 9H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.23-7.19 (m, 1 H),6.89 (dd, J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 6.59(s, 1 H), 3.56 (s, 2H), 2.50(d, 2H), 2.74 (m, 1 H), 2.15- 1.82(m, 14H)。
【０３７７】
例115：3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1- イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル：
6mlのTHF中、0.250g（0.838mM）の２−（４−ホルミルフェニル）−３−フェニルイミダゾ [１，２−a]ピリジン−７−カルボニトリルの溶液に、トリエチルアミン（２当量）を添加する。反応混合物を５分間、撹拌する。この溶液に、２−[３−（ピペリジン−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]ピリジン・2HCl（1.5当量）（中間体L）、続いて酢酸（2.5当量）を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3（６当量）を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
MS (M+1 ) : 537.6 
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74(d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.113 (d, J=7.2Hz, 1 H), 8.061 -7.99 (m, 2H), 7.64-7.51 (m, 8H), 7.3 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.15 (dd, J=6.9 Hz 1.5 Hz, 1 H), 3.47- (s, 2H), 2.84-2.80(m, 2H), 2.17-2.05(m, 4H), 1.83-1.79(m, 2H)。
【０３７８】
例116：3-フェニル-2-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン：
例116は、例115に従って調製される。
MS (M+1 ): 514.13 
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J=4.8Hz, 1 H), 8.59 (q, 1 H), 8.55-8.44 (m,1 H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.64-7.47 (m, 8 H), 7.03 (q, 1H), 7.31 (m,2H), 3.49 (s, 2H), 3.19-3.14 (m, 1 H), 2.91 -2.82 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 4H), 1.89-1.81 (m,2H)。
【０３７９】
例117：3-フェニル-2- (4-｛[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1-イル] メチル｝ フェニル) イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-8-カルボニトリル：
6mlのTHF中、0.250g（0.838mM）の２−（４−ホルミルフェニル）−３−フェニルイミダゾ [１，２−a]ピリジン−８−カルボニトリルの溶液に、トリエチルアミン（２当量）を添加する。反応混合物を５分間、撹拌する。この溶液に、４−（５−フェニル−１H−１,２,４−チアゾール−３−イル）ピペリジン（1.5当量）（中間体M）、続いて酢酸（2.5当量）を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3（６当量）を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
【０３８０】
MS (M+1 ): 536.2
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.1 (d, 1 H), 8.0(m, 2H), 7.6-7.7(m, 3H), 7.5-7.6(m, 3H), 7.4-7.5(m, 5H), 7.2-7.3 (m, 2H), 6.8(t, 1 H), 3.6(s, 2H), 2.8-3.1 (m, 3H), 1.9- 2.3(m, 6H)。
【０３８１】
例118：3-フェニル-2- (4-｛[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル｝ フェニル) イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-7-カルボニトリル：
例118は、例117に従って調製される。
MS (M+1 ): 536.2
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.1 (s, 1 H), 8.03-7.9(m, 3H), 7.62(d, J=8.4Hz, 2H), 7.57-7.54 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 5H), 7.3 (d, J=9.6Hz, 2H), 6.9 (dd, J=4.2Hz, 0.6Hz, 1 H), 3.54 (s, 2H), 3.02-2.91 (m, 3H), 2.185-1.87(m, 6H)。
【０３８２】
例119：6-メチル-3-フェニル-2- (4-｛[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル｝ フェニル) イミダゾ [1 ,2-b] ピリダジン：
例119は、例117に従って調製される。
MS (M+1 ) : 526.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.1 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.9(d, J=9.3Hz, 1 H), 7.6(m, 4H), 7.4−7.5(m, 6H), 7.2−7.3(m, 2H), 6.9(d, J=9Hz, 1 H), 3.6(s, 2H), 2.8−3.1 (m, 3H), 2.5(s, 3H), 1.8−2.2(m, 6H)。
【０３８３】
例120：7-クロロ-3-フェニル-2- (4-｛[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル｝ フェニル) イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン：
例120は、例117に従って調製される。
MS (M+1 ): 445.2
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.1 (d, 2H), 7.9(d, J=7.5Hz, 1 H), 7.7(d, 1 H), 7.6−7.65(m, 2H), 7.4−7.6(m, 7H), 7.2−7.3 (m, 2H), 6.8(dd, J=7.2Hz, 1 H), 3.6(s, 2H), 2.8−3.1 (m, 3H), 1.6−2.2(m, 6H)。
【０３８４】
例121：3-フェニル-2- (4-｛[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル｝ フェニル) イミダゾ [1 ,2-a] ピリミジン：
例121は、例117に従って調製される。
MS (M+1 ): 512.27
1 H NMR (DMSO d6):- δ 8.59 (q, J =2.4Hz,1 H), 8.476 (dd, J=6.9,1.8Hz, 1 H), 7.975 (d, J = 7.2 Hz 2H), 7.646-7.529 (m, 7H), 7.437-7.411 (m, 3H), 7.281 (d,J=7.8Hz, 2H), 7.034 ( q, 1 H), 3.485 (s, 2H), 2.873 (d J=9.9Hz, 2H), 2.729 (t, 1 H) 2.087(t, 2H), 1 .925(t,2H),1 .799(t,2H)。
【０３８５】
例122：5-フェニル-6- (4-｛[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル｝ フェニル) イミダゾ [2,1 -b][1 ,3] チアゾール：
例122は、例117に従って調製される。
MS (M+1 ): 517.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.05-8.00(m, 2H), 7.6-7.21 (m, 13H), 6.82(d, J=4.5Hz, 1 H), 3.58(s, 2H), 3.1-2.85(m, 3H), 2.3-1.9(m,6H)。
【０３８６】
例123：5-フェニル-6- (4-｛[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル｝ フェニル) イミダゾ [2,1 -b][1 ,3,4] チアジアゾール：
例123は、例117に従って調製される。
MS (M+1 ): 518.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.54 (s, 1 H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.68-7.22 (m, 12H), 3.56 (s,2H), 3.1 -2.8 (m,3H), 2.25-1.8 (m, 6H)。
【０３８７】
例124：メチル 3-フェニル-2- [4-(｛4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1-イル｝ メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-7-カルボキシレート：
例124は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ); 570.1
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.67 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.414(s, 1 H), 8.161 (d, J = 7.8 Hz 1 H), 7.967 (d, J = 6.6Hz, 1 H), 7.825 (t, J=1.5Hz 1 H), 7.621 (d,J=8.1 Hz, 2H), 7.564-7.517 ( m, 3H), 7.373-7.319 (m,2H), 7.295 (s,2H ) 3.97 (s, 3H), 3.535 (s, 2H), 2.98 (d, J=11.4Hz, 2H),2.175-1.948 (m,6H)。
【０３８８】
例125：3-フェニル-2-[4-(｛4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル｝メチル)フェニル]イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボン酸：
メタノール（3ml）中、例124（0.100mg、0.175mM）の溶液に、1NのNaOH溶液（1ml）を添加する。得られる反応混合物を室温で一晩、撹拌する。次に、反応塊状物を濃縮し、メタノールを除去し、4mlの水により希釈し、そして中和する（pH＝約７）。沈殿した固形物を濾過し、そして乾燥し、所望する化合物を得る。
【０３８９】
MS (M+1 ) : 556.13
1H NMR (DMSO-d6):- δ 8.653 (bs, 1 H), 8.32(S,1 H), 8.174 (s, 1 H), 8.079-8.015 (m, 2H), 7.93 (bs, 1 H), 7.65-7.532 (m, 7H), 7.462 (bs, 1 H), 7.337-7.263 ( m, 3H), 3.5 (s, 3H), 2.877 (d, J = 10.8Hz, 2H) 2.729 (m, 21 H), 2.118 (t, J =11.1 Hz,2H), 1.953 (d,2H), 1.80 (t, J =10.5Hz,2H)。
【０３９０】
例126：メトキシ[5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル｝ フェニル) イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール-2-イル]メタノール：
例126は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ): 573.13 
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.675(d, J=4.5Hz, 1 H), 8.175 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.844 (td, J=7.8 Hz, 1.8Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.511 -7.46 (m, 5H), 7.395-7.349 (m,1 H), 7.292 (d, J=6.3Hz, 1 H) 3.934 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.011 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.257-1.975 (m, 8H)。
【０３９１】
例127：5-フェニル-6-(4-｛[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル] メチル｝ フェニル) イミダゾ [2,1 -b][1 ,3]チアゾール-2-カルボン酸：
メタノール（3ml）及び水（２ml）中、例126（0.125mg、0.219mM）の溶液に、炭酸カリウム（３当量）を添加する。得られる反応混合物を室温で一晩、撹拌する。次に、反応塊状物を濃縮し、メタノールを除去し、4mlの水により希釈し、そして中和する（pH＝約７）。沈殿した固形物を濾過し、そして乾燥し、所望する化合物を得る。
MS (M+1 ) : 562.07
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.44(bs, 1 H), 8.67 (d, J=3 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=7.5Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.57-7.44 (m, 8H), 7.34 (d, J=7.5Hz,2H), 3.83-3.75 (bs, 2H) 3.17-2.89 (m, 4H), 2.18-1.69(m, 4H)。
【０３９２】
商業的利用性：
本発明の式（I）の化合物及び前記式（I）の化合物の立体異性体は、この後、本発明の化合物として言及される。特に、本発明の化合物は、医薬的に許容できる。本発明の化合物は、商業的に利用できるようにする価値ある医薬性質を有する。特に、それらはPi3K/Akt経路を阻害し、そして細胞活性を示す。それらは、疾病（例えば、過剰活性化されたPi3K/Aktに依存する疾病）の治療に商業的に適用できることが予測される。
本発明における細胞活性及び類似する用語は、アポプトーシス又は化学増感の誘発として、当業者に知られているようにして使用される。
【０３９３】
本発明の化学増感及び類似する用語は、当業者に知られているようにして使用される。それらの刺激は、例えば死亡受容体及び生存経路エフェクター、及び細胞毒性/化学療法及び標的化された剤、及び最終的に放射線療法を含む。本発明のアポプトーシス及び類似する用語の誘発は、その化合物又は治療のために通常使用される他の化合物と組合して接触される細胞におけるプログラムされた細胞死を実行する化合物を同定するために使用される。本発明におけるアポプトーシスは、当業者に知られているようにして使用される。本発明の化合物と接触される細胞におけるアポプトーシスの誘発は、細胞増殖の阻害と必ずしも連結される必要はない。好ましくは、増殖の阻害及び/又はアポプトーシスの誘発は、異常細胞成長を有する細胞に対して特異的にである。
【０３９４】
さらに、本発明の化合物は、細胞及び組織におけるタンパク質キナーゼ活性を阻害し、脱リン酸化された基質タンパク質の方へのシフトを引き起こし、そして機能的結果として、例えばアポプトーシスの誘発、細胞周期阻止、及び/又は化学療法及び標的−特異的癌薬剤に対する増感を引き起こす。好ましい態様においては、Pi3K/Akt経路の阻害は、単独で又は標準の細胞毒性又は標的化された癌療法と組合して、本明細書に言及されるような細胞効果を誘発する。
【０３９５】
本発明の化合物は、抗−増殖、及び/又は前アポプトーシス化学増感性質を示す。従って、本発明の化合物は、過増殖性障害、特に癌の処理のために有用である。従って本発明の化合物は、過増殖性障害、例えば癌を有する哺乳類、例えばヒトにおける抗増殖性及び/又は前アポプトーシス及び/又は化学増減効果の生成に使用される。
【０３９６】
本発明の化合物は、この好ましくない成長条件、例えばグルコース消耗、低酸素又は他の化学ストレスにもかかわらず生存することができる癌細胞の代謝活性の阻害のために、哺乳類、例えばヒトにおいて抗増殖性及び/又は前アポプトーシス性質を示す。
従って、本発明の化合物は、本明細書に記載されるような良性又は悪性挙動性の疾病の処理、改善又は予防、例えば細胞新形成の阻害のためである。
【０３９７】
本発明における新形成は、当業者に知られているようにして使用される。良性新形成は、インビボで、攻撃的な転移性腫瘍を形成できない、細胞の過増殖により説明される。対照的に、悪性新形成は、全身性疾病を形成でき、例えば遠方の器官において腫瘍転移を形成できる、多細胞及び生化学異常性を有する細胞により説明される。
【０３９８】
本発明の化合物は好ましくは、悪性新形成の処理のために使用され得る。本発明の化合物により処理できる悪性新形成の例は、固形及び血液学的腫瘍を包含する。固形腫瘍は、乳房、膀胱、骨、脳、中枢及び末梢神経系、結腸、内分泌腺（例えば、甲状腺及び副腎皮質）、食道、子宮内膜、胚細胞、頭及び首、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎、小腸、軟組織、精巣、胃、皮膚、子宮、膣及び外陰部の腫瘍により例示され得る。悪性新形成は、網膜胚種細胞腫及びWilms腫瘍により例示される遺伝性癌を包含する。さらに、悪性新形成は、前記器官における一次腫瘍及び遠方の器官における対応する二次腫瘍（“腫瘍転移”）を包含する。血液学的腫瘍は、攻撃的且つ無痛形の白血病及びリンパ腫、すなわち非−ホジキン病、慢性及び急性骨髄性白血病（CML/AML）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、ホジキン病、多発性硬化症及びT−細胞リンパ腫により例示され得る。骨髄形成異常症候群、形質細胞組織異常増殖、傍腫瘍性症候群及び未知の一次部位の癌、及びAIDS関連の悪性腫瘍もまた包含される。
【０３９９】
悪性新形成は遠方の器官における転移の形成を必ずしも必要としないことが、注目される。ある腫瘍は、それらの攻撃的成長性質を通して一次器官自体に対して破壊的効果を発揮する。それらは組織及び器官構造の破壊を導き、最終的に割り当てられた器官機能障害及び死をもたらす。
【０４００】
薬物耐性は、標準の癌治療法の時折の障害について特に重要なものである。この薬物耐性は、種々の細胞及び分子機構により引き起こされる。薬物耐性の１つの観点は、重要なシグナル化キナーゼとしてのPKB/Aktによる抗−アポプトーシス生存シグナルの構成的活性化により引き起こされる。Pi3K/Akt経路の阻害は、標準の化学治療法又は標的特異的癌療法への再増感を導く。結果的に、本発明の化合物の商業的適用性は、癌患者の最初の処理に制限されない。好ましい態様においては、化学療法又は標的特異的抗癌薬剤に対する耐性を有する癌患者はまた、例えば二次又は三次処理サイクルのためにそれらの化合物による処理のために補正できる。特に、本発明の化合物は、それらの剤に対して腫瘍を増感するために、標準の化学療法又は標的化された薬物と組合して使用され得る。
【０４０１】
本明細書に言及されるそれらの性質、機能及び利用性においては、本発明の化合物は、それらに関する予測できない価値があり、且つ所望する効果、例えば卓越した治療窓、卓越した生物利用性（例えば、良好な経路吸収）、低毒性、及び/又はそれらの機能及びは医薬品質に関連する追加の有益な効果により区別される。
【０４０２】
本発明の化合物は、前に記載されるような良性及び悪性挙動性の疾病、例えば良性又は悪性新形成、特に癌、特にPi3K/Akt経路阻害に対して敏感である癌の処理、予防又は改善のためである。
【０４０３】
本発明はさらに、上記状態、疾患、障害又は疾病の１つを有する哺乳類、例えばヒトの処理、予防又は改善方法を包含する。前記方法は、薬理学的活性及び治療的有効且つ許容できる量の１又は複数の本発明の化合物が、そのような処理の必要な対象に投与されることを特徴とする。
【０４０４】
本発明はさらに、薬理学的活性及び治療的有効且つ許容できる量の１又は複数の本発明の化合物を哺乳類に投与することを含んで成る、哺乳類、例えばヒトにおける、Pi3K/Akt経路の阻害に応答する疾病の処理、予防又は改善方法を包含する。
【０４０５】
本発明はさらに、薬理学的活性及び治療的有効且つ許容できる量の１又は複数の本発明の化合物を哺乳類に投与することを含んで成る、哺乳類における、アポプトーシスの誘発に応答する良性又は悪性挙動性及び/又は障害の過増殖性疾病、例えば癌、特に上記に記載されるそれらの癌疾患のいずれかの処理方法を包含する。
【０４０６】
本発明はさらに、薬理学的活性及び治療的有効且つ許容できる量の１又は複数の本発明の化合物を哺乳類に投与することを含んで成る、哺乳類における、細胞過増殖の阻害、又は異常細胞増殖の阻止方法を包含する。
本発明はさらに、薬理学的活性及び治療的有効且つ許容できる量の１又は複数の本発明の化合物をそのような治療の必要な対象に投与することを含んで成る、良性又は悪性新成形、特に癌の治療におけるアポプトーシスの誘発方法を包含する。
【０４０７】
本発明はさらに、薬理学的活性及び治療的有効且つ許容できる量の１又は複数の本発明の化合物をそのような治療の必要な対象に投与することを含んで成る、細胞におけるタンパク質のキナーゼ活性の阻害方法を包含する。
本発明はさらに、薬理学的活性及び治療的有効且つ許容できる量の１又は複数の本発明の化合物をそのような治療の必要な対象に投与することを含んで成る、哺乳類における化学療法又は標的−特異的抗癌剤の増感方法を包含する。
【０４０８】
本発明はさらに、薬理学的活性及び治療的有効且つ許容できる量の１又は複数の本発明の化合物を哺乳類に投与することを含んで成る、哺乳類、例えばヒトにおける良性及び/又は悪性新形成、特に癌の処理方法を包含する。
本発明はさらに、１又は複数の前記疾患の処理、予防及び/又は改善のために使用される、医薬組成物の生成のためへの前記化合物の使用に関する。
【０４０９】
本発明はさらに、アポプトーシスの誘発に応答性の過増殖性疾患及び/又は障害、例えば良性又は悪性新形成、特に癌の処理、予防又は改善のための医薬組成物の製造のためへの前記化合物の使用に関する。
本発明はさらに、良性又は悪性新形成、特に癌、例えば上記に記載されるそれらの癌疾患のいずれかの処理、予防又は改善のための医薬組成物の製造のためへの本発明の化合物の使用に関する。
【０４１０】
本発明はさらに、良性及び悪性新形成、例えば癌を包含する、アポプトーシスの誘発に応答性の（過）増殖性疾患及び/又は障害の処理及び/又は予防のために、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る医薬組成物に関する。
本発明はさらに、化学療法及び/又は標的特異的抗−癌剤を増感するために使用され得る医薬組成物の製造のためへの本発明の化合物及び医薬的に許容できるその塩の使用に関する。
【０４１１】
本発明はさらに、本明細書に言及されるそれらの疾病、特に癌の放射線療法を増感するために使用され得る医薬組成物の製造のためへの本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、タンパク質キナーゼインヒビター治療に対して敏感であり、そして細胞新形成とは異なる疾病の処理に使用され得る医薬組成物の製造のためへの本発明の化合物の使用に関する。それらの非悪性疾病は、良性前立腺過形成、神経線維腫症、皮膚疾患及び骨髄形成異常症候群を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０４１２】
本発明はさらに、１又は複数の本発明の化合物及び医薬的に許容できるキャリヤー又は希釈剤を含んで成る医薬組成物に関する。
本発明はさらに、１又は複数の本発明の化合物及び医薬的に許容できる助剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物に関する。
【０４１３】
本発明の医薬組成物は、それ自体知られており、そして当業者に良く知られている方法により調製される。医薬組成物として、本発明の化合物（＝活性化合物）は、それ自体、又は適切な医薬助剤剤及び/又は賦形剤と組合して、例えば錠剤、被覆された錠剤、糖剤、ピル、カシェ剤、顆粒、カプセル、カプレット、坐薬、パッチ（例えば、TTS）、エマルジョン（例えば、マイクロエマルジョン又は液体エマルジョン）、懸濁液（例えば、ナノ懸濁液）、ゲル、溶解剤又は溶液（例えば、無菌溶液）の形で使用されるか、又はリポソームに、又はβ−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体包接複合体又は同様のものとして封入され、前記活性化合物の含有率は好都合には、0.1〜95％であり、そして助剤及び/又は賦形剤の適切な選択により、活性化合物及び/又は作用の所望する開始に正確に適合する医薬投与形（例えば、持効性形又は腸溶性形）が達成され得る。
【０４１４】
当業者は、彼らの専門的知識のために所望する医薬配合物、製剤又は組成物のために適切である、助剤、ビークル、賦形剤、希釈剤、キャリヤー又はアジュバントを知っている。溶媒、ゲルフォーマー、軟膏基材及び他の活性化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、エマルジョン、保存剤、溶解剤（例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート35、PEG400、Tween80, Captisol, Solutol HS15又は同様のもの）、着色剤、錯化剤、浸潤促進剤、安定剤、充填剤、結合剤、増粘剤、砕解剤、懸濁液、pH調節剤（例えば、中性、塩基性又は酸性配合物を得るために）、ポリマー、滑剤、被覆剤、推進剤、張度調整剤、界面活性剤、風味剤、甘味剤、甘味剤又は顔料が使用され得る。
【０４１５】
特に、所望する配合及び所望する形の投与に適切な型の助剤及び/又は賦形剤が使用される。
本発明の化合物、医薬組成物又は組合せの投与は、当業界において利用できる、一般的に許容される形の投与のいずれかにより実施され得る。適切な形の投与の実例は、静脈内、経口、非経口、局部、経皮及び直腸供給を包含する。経口及び静脈内供給が好ましい。
【０４１６】
一般的に、本発明の医薬組成物は、活性化合物の用量がPi3K/Akt経路インヒビターに関して通常の範囲に存在するよう投与され得る。特に、１日当たり0.01〜4000mgの範囲の活性化合物の用量が、70kgの体重の平均的成人のために好ましい。この点で、前記用量は、例えば使用される特定の化合物、処理される種、処理される対象の体重、一般的健康、性別及び食餌、投与のモード及び時間、排泄速度、処理される疾病の重症度及び薬物の組合せに依存することが注目されるべきである。
【０４１７】
医薬組成物は、１日当たり１回、又は１日当たり複数回、例えば２〜４回の用量で投与され得る。医薬組成物の１回の用量単位は、例えば0.01mg〜4000mg、好ましくは0.1mg〜2000mg、より好ましくは0.5〜1000mg、最も好ましくは１〜500mgの活性化合物を含むことができる。さらに、医薬組成物は、例えば移植体、例えば皮下又は筋肉内移植体を用いることにより、控えめな可溶性の塩の形で活性化合物を用いることにより、又はポリマーに結合された活性化合物を用いることにより、週１回、月1回、又はさらに少ない頻度の投与に適合され得る。
【０４１８】
最適な投与量レジメ及び薬物投与の期間、特に個々の場合に必要な活性化合物の最適用量及び投与の態様の選択は、当業者により決定され得る。
【０４１９】
本発明はさらに、Pi3K/Akt経路の阻害に応答性の又は敏感な疾病、例えば良性又は悪性挙動性の過増殖性疾病、及び/又はアポプトーシスの誘発に応答性の障害、特に癌、例えば上記に記載されるそれらの癌疾患のいずれかを処理し、予防し、又は改善するための、本発明の化合物から選択された１又は複数の第１活性成分、及び化学療法抗癌剤及び標的−特異的抗癌剤から選択された１又は複数の第２活性成分を含んで成る組合せに関する。
【０４２０】
本発明はさらに、上記に記載される疾患の処理及び/又は予防のための医薬生成物の製造のためへの、単独の活性成分としての１又は複数の本発明の化合物及び医薬的に許容できるキャリヤー又は希釈剤を含んで成る医薬組成物の使用に関する。
処理されるか又は予防される特定の疾病に依存して、その疾病を処理し、又は予防するために通常投与される追加の治療剤は任意には、本発明の化合物と共に同時投与され得る。本明細書において使用される場合、特定の疾病を処理し、又は予防するために通常投与される追加の治療剤は、処理される疾病のために適切であることが知られている。
【０４２１】
化学療法抗癌剤である、上記に言及される第２活性成分は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：
(i) アルキル化/カルバミル化剤、例えばシクロホスファミド(Endoxan（商標）),イホスファミド(Holoxan（商標）)、チオテーパ(Thio- tepa Lederle（商標）)、メルファラン(Alkeran（商標）)、又はクロロエチルニトロソ尿素(BCNU); 
(ii) 白金誘導体、例えばシスプラチン(Platinex（商標） BMS)、オキサリプラチン(Eloxatin（商標）)、 サトラプラチン又はカルボプラチン(Cabroplat（商標） BMS); 
(iii) 抗分裂剤/チューブリンインヒビター、例えばビンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビンブラスチン、 ビノレルビン)、タキサン、例えばパクリタクセル(Taxol（商標）)、ドセタクセル(Taxotere（商標）) 及びそれらの類似体及び 新規配合物及び接合体 (例えば、アルブミンに結合されるパクリタクセルを有するナノ粒子配合物 Abraxane（商標）)、エポチロン、例えばエポチロン B (Patupilone（商標）)、 アザエポチロン(Ixabepilone（商標）) 又はZK-EPO、 完全な合成性のエポチロン B 類似体; 
【０４２２】
(iv) トポイソメラーゼインヒビター、例えばアントラサイクリン(Doxorubicin / Adriblastin（商標）により例示される)、エピポドフィロトキシン(Etoposide / Etopophos（商標）により例示される)及びカンプトテシン及びカンプトテシン類似体(lrinotecan / Camptosar（商標） 又は Topotecan / Hycamtin（商標）により例示される); 
(v) ピリミジンアンタゴニスト、例えば5-フルオロウラシル(5- FU)、カペシタビン(Xeloda（商標）)、シトシンアラビノシド/シタラビン(Alexan（商標）) 又は ゲムシタビン(Gemzar（商標）); 
(vi) プリンアンタゴニスト、例えば6-メルカプトプリン(Puri- Nethol（商標）)、 6-チオグアニン又は フルダラビン(Fludara（商標）) 及び (vii) 葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキセート(Farmitrexat（商標）) 又は プレメトレキセード(Alimta（商標）)。
【０４２３】
標的特異的抗癌剤である、上記に言及される第２活性成分は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：
(i) キナーゼインヒビター、 例えばイマチニブ (Glivec（商標）)、 ZD-1839 /ゲフィチニブ(Iressa（商標）)、 Bay43-9006 (ソラフェニブ、 Nexavar（商標）)、 SU11248 / スニチニブ(Sutent（商標）)、 OSI-774 /エルロチニブ (Tarceva（商標）)、 ダサチニブ(Sprycel（商標）)、 ラパチニブ (Tykerb（商標）)、 又は、 下記参照のこと、 バタラニブ、 バンデタニブ (Zactima（商標）)又は パゾパニブ; 
(ii) プロテアソームインヒビター、例えば PS-341 / ボルテズミブ (Velcade（商標）); 
(iii)ヒストンデアセチラーゼ インヒビター、例えばSAHA (Zolinza（商標）)、 PXD101 、 MS275、 MGCD0103、デプシペプチド/ FK228、 NVP-LBH589、バルプロン酸(VPA)、 CRA / PCI 24781 、 ITF2357、 SB939 及び ブチレート 
【０４２４】
(iv) 熱ショックタンパク質90 インヒビター、例えば 17-アリルアミノゲルダナマイシン (17-AAG) 又は 17- ジメチルアミノゲルダナマイシン(17-DMAG); 
(v) 血管標的化剤 (VTAs)、例えばコムブレタスチンA4 ホスフェート又は AVE8062 / AC7700及び抗−脈管形成剤、例えば VEGF 抗体、 例えば Bevacizumab (Avastin（商標）)、 又は KDR チロシンキナーゼインヒビター 、例えばPTK787 / ZK222584 (Vatalanib（商標）) 又はバンデタニブ(Zactima（商標）) 又は パゾパニブ; 
【０４２５】
(vi) モノクローナル抗体、例えばTrastuzumab (Herceptin（商標）)、 Rituximab (MabThera / Rituxan（商標）)、 Alemtuzumab (Campath（商標）)、 Tositumomab (Bexxar（商標）)、 C225/ Cetuximab (Erbitux（商標）)、 Avastin (上記参照のこと) 又はPanitumumab (Vectibix（商標）)及び突然変異体及びモノクローナル抗体の接合体、例えば Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg（商標）) 又は lbritumomab tiuxetan (Zevalin（商標）)、 及び 抗体フラグメント; 
(vii) オリゴヌクレオチド基材の治療剤、例えばG-3139 / Oblimersen (Genasense（商標）) 又はDNMT1 インヒビター MG98; 
【０４２６】
(viii) トール-様受容体/ TLR 9アゴニスト様 Promune（商標）、 TLR 7アゴニスト様 Imiquimod (Aldara（商標）) 又は Isatoribine及びそれらの類似体、 又は TLR 7/8 アゴニスト、例えばResiquimod 及び TLR 7/8 アゴニストとしての免疫促進性RNA; 
(ix)プロテアーゼインヒビター; 
(x)ホルモン治療剤、例えば抗-エストロゲン (例えば、タモキシフェン又はラロキシフェン)、 抗- アンドロゲン (例えば、 フルタミド又はカソデックス)、 LHRH類似体 (例えば、ロイプロリド、 ゴセレリン又はトリプトレリン)及びアロマターゼインヒビター (例えば、Femara、 Arimedex 又はAromasin)。
【０４２７】
他の標的特異的抗癌剤は、ブレオマイシン、レチノイド、例えばすべてのトランスレチノイン酸（ATRA）、DNAメチルトランスフェラーゼインヒビター、例えば5-アザ-2'-デオキシシチジン(Decitabine、 Dacogen（商標）) 及び 5-アザシチジン(Vidaza（商標）)、アラノシン、シトカイン、例えばインターロイキン-2、インターフェロン、例えば インターフェロンα2 又はインターフェロン-γ、 bcl2 アンタゴニスト (例えば、 ABT-737 又は類似体)、死亡受容体アゴニスト、例えばTRAIL、 DR4/5作動性抗体、 FasL 及びTNF-R アゴニスト (例えば、TRAIL受容体アゴニスト、例えばmapatumumab又はlexatumumab)を包含する。
【０４２８】
第２活性成分の特定の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：5 FU、アクチノマイシンD、 ABARELIX、 ABCIXIMAB、 ACLARUBICIN、 ADAPALENE、 ALEMTUZUMAB、 ALTRETAMINE、 AMINOGLUTETHIMIDE、 AMIPRILOSE、 AMRUBICIN、 ANASTROZOLE、 ANCITABINE、 ARTEMISININ、 AZATHIOPRINE、 BASILIXIMAB、 BENDAMUSTINE、 BEVACIZUMAB、 BEXXAR、 BICALUTAMIDE、 BLEOMYCIN、 BORTEZOMIB、 BROXURIDINE、 BUSULFAN、 CAMPATH、 CAPECITABINE、 CARBOPLATIN、 CARBOQUONE、 CARMUSTINE、 CETRORELIX、 CHLORAMBUCIL、 CHLORMETHINE、 CISPLATIN、 CLADRIBINE、 CLOMIFENE、 CYCLOPHOSPHAMIDE、 DACARBAZINE、 DACLIZUMAB、 DACTINOMYCIN、 DASATINIB、 DAUNORUBICIN、 DECITABINE、 DESLORELIN、 DEXRAZOXANE、 DOCETAXEL、 DOXIFLURIDINE、 DOXORUBICIN、 DROLOXIFENE、 DROSTANOLONE、 EDELFOSINE、 EFLORNITHINE、 EMITEFUR、 EPIRUBICIN、 EPITIOSTANOL、
【０４２９】
EPTAPLATIN、 ERBITUX、 ERLOTINIB、 ESTRAMUSTINE、 ETOPOSIDE、 EXEMESTANE、 FADROZOLE、 FINASTERIDE、 FLOXURIDINE、 FLUCYTOSINE、 FLUDARABINE、 FLUOROURACIL、 FLUTAMIDE、 FORMESTANE、 FOSCARNET、 FOSFESTROL、 FOTEMUSTINE、 FULVESTRANT、 GEFITINIB、 GENASENSE、 GEMCITABINE、 GLIVEC、 GOSERELIN、 GUSPERIMUS、 HERCEPTIN、 IDARUBICIN、 IDOXURIDINE、 IFOSFAMIDE、 IMATINIB、 IMPROSULFAN、 INFLIXIMAB、 IRINOTECAN、 IXABEPILONE、 LANREOTIDE、 LAPATINIB、 LETROZOLE、 LEUPRORELIN、 LOBAPLATIN、 LOMUSTINE、 LUPROLIDE、 MELPHALAN、 MERCAPTOPURINE、 METHOTREXATE、 METUREDEPA、 MlBOPLATIN、 MIFEPRISTONE、 MILTEFOSINE、 MIRIMOSTIM、 MITOGUAZONE、 MITOLACTOL、 MITOMYCIN、 MITOXANTRONE、 MIZORIBINE、 MOTEXAFIN、 MYLOTARG、 NARTOGRASTIM、 NEBAZUMAB、 NEDAPLATIN、 NILUTAMIDE、 NIMUSTINE、 OCTREOTIDE、 ORMELOXIFENE、
【０４３０】
OXALIPLATIN、 PACLITAXEL、 PALIVIZUMAB、 PANITUMUMAB、 PATUPILONE、 PAZOPANIB、 PEGASPARGASE、 PEGFILGRASTIM、 PEMETREXED、 PENTETREOTIDE、 PENTOSTATIN、 PERFOSFAMIDE、 PIPOSULFAN、 PIRARUBICIN、 PLICAMYCIN、 PREDNIMUSTINE、 PROCARBAZINE、 PROPAGERMANIUM、 PROSPIDIUM CHLORIDE、 RALOXIFEN、 RALTITREXED、 RANIMUSTINE、 RANPIRNASE、 RASBURICASE、 RAZOXANE、 RITUXIMAB、 RIFAMPICIN、 RITROSULFAN、 ROMURTIDE、 RUBOXISTAURIN、 SARGRAMOSTIM、 SATRAPLATIN、 SIROLIMUS、 SOBUZOXANE、 SORAFENIB、 SPIROMUSTINE、 STREPTOZOCIN、 SUNITINIB、 TAMOXIFEN、 TASONERMIN、 TEGAFUR、 TEMOPORFIN、 TEMOZOLOMIDE、 TENIPOSIDE、 TESTOLACTONE、 THIOTEPA、 THYMALFASIN、 TIAMIPRINE、 TOPOTECAN、 TOREMIFENE、 TRAIL、 TRASTUZUMAB、 TREOSULFAN、 TRIAZIQUONE、 TRIMETREXATE、 TRIPTORELIN、 TROFOSFAMIDE、 UREDEPA、 VALRUBICIN、 VATALANIB、 VANDETANIB、 VERTEPORFIN、 VINBLASTINE、 VINCRISTINE、 VINDESINE、 VINORELBINE、 VOROZOLE、 ZEVALIN 及びZOLINZA。
【０４３１】
本発明の化合物の組合せパートナーとしての上記に言及される抗癌剤は、医薬的に許容できるその誘導体、例えばそれらの医薬的に許容できる塩を包含する。
当業者は、同時投与される追加の治療剤の合計の毎日の投与量及び投与形を知っている。前記合計の毎日の投与量は、広範囲内で変化することができる。
【０４３２】
本発明の実施においては、本発明の化合物は、１又は複数の標準治療剤（化学療法及び/又は標的特異的抗癌剤）、特に技術的に知られてる抗癌剤、例えば上記に言及されるそれらのいずれかと、別々な、連続的な、同時の、又は順にずらされた組合せ治療（例えば、組合された単位投与形として、別々の単位投与形として、隣接する離散単位投与形として、固定された又は固定されていない組合せとして、キットの一部として、又は混合物として）において投与され得る。
【０４３３】
これに関して、本発明はさらに、治療、例えば本明細書に言及されるそれらの疾病のいずれかの治療への別々の、連続的な、同時又は順にずらされた使用のための、少なくとも１つの本発明の化合物である第１活性成分、及び少なくとも１つの技術的に知られている抗癌剤、例えば１又は複数の上記に言及されるそれらである第２活性成分を含んで成る組合せに関する。
【０４３４】
本発明における用語“組合せ”とは、当業者に知られているように使用され、そして固定された組合せ、固定されていない組合せ又はキットの一部として存在することができる。
【０４３５】
本発明における“固定された組合せ”とは、当業者に知られてるように使用され、そして前記第１活性成分及び第２活性成分が１つの単位用量形又は単一の実在物に一緒に存在する組合せとして定義される。“固定された組合せ”の１つの例は、前記第１活性成分及び第２活性成分が、同時投与のための混合物、例えば配合物に存在する医薬組成物である。“固定された組合せ”のもう１つの例は、前記第１活性成分及び第２活性成分が、混合物においてではなく、１つの単位に存在する医薬組合せである。
【０４３６】
本発明における固定されていない組合せ、又は“キットの一部”とは、当業者に知られているように使用され、そして前記第１活性成分及び第２活性成分が１つよりも多くの単位に存在する組合せとして定義される。固定されていない組合せ又はキットの一部の例は、前記第１活性成分及び第２活性成分が別々に存在する組合せである。固定されていない組合せ又はキットの一部の成分は、別々に、連続的に、同時に又は順にずらして投与され得る。
【０４３７】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物である第１活性成分、及び少なくとも１つの技術的に知られている抗癌剤、例えば１又は複数の上記に言及されるそれらである第２活性成分、及び任意には、医薬的に許容できるキャリヤー又は希釈剤を、治療における別々な、連続的な、同時の又は順にずらされた使用のために、含んで成る医薬組成物に関する。
【０４３８】
本発明はさらに、ａ）医薬的に許容されるキャリヤー又は希釈剤と共に配合される、少なくとも１つの本発明の化合物、及びｂ）医薬的に許容されるキャリヤー又は希釈剤と共に配合される、少なくとも１つの技術的に知られている抗癌剤、例えば１又は複数の上記に言及されるそれらの剤を含んで成る組合せ生成物に関する。
【０４３９】
本発明はさらに、本発明の化合物である第１活性成分及び医薬的に許容できるキャリヤー又は希釈剤の調製物；技術的に知られている抗癌剤、例えば上記に言及されるそれらの剤の１つである第２活性成分及び医薬的に許容できるキャリヤー又は希釈剤の調製物を含んで成る、治療において同時、連続的、別々の又は順にずらされた使用のためのキットの一部に関する。任意には、前記キットは、過増殖性疾病、及びPi3K/Akt経路の阻害に応答性の又は敏感な疾病、例えば良性又は悪性新形成、特に癌、より正確には、上記に記載されるそれらの癌疾患のいずれかを処理するための治療へのその使用のための説明書を含んで成る。
【０４４０】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物及び少なくとも１つの技術的に知られている抗癌剤を含んで成る、同時、連続的又は別々の投与のための組合された調製物に関する。
本発明はさらに、Pi3K/Akt経路阻害活性を有する本発明の組合せ、組成物、配合物、調製物又はキットに関する。
【０４４１】
さらに、本発明はさらに、本明細書に記載されるような組合せ、組成物、配合物、調製物又はキットを、その必要な患者に投与することを含んで成る、患者における過増殖性疾患及び/又はアポプトーシスの誘発に応答する障害、例えば癌を、組合せ治療において処理するための方法に関する。
【０４４２】
さらに、本発明はさらに、本発明の化合物及び医薬的に許容できるキャリヤー又は希釈剤、及び医薬的活性及び治療的有効及び許容量の１又は複数の技術的に知られている抗癌剤、例えば本明細書に言及される１又は複数のそれらの剤を含んで成る、医薬的活性及び治療的有効及び許容量の医薬組成物を、その必要な患者に、別々に、同時に、連続的に又は順にずらして、組合せ治療において投与することを含んで成る、良性又は悪性挙動性の過増殖性疾患、及びアポプトーシスの誘発に応答する障害、例えば癌を処理するための方法に関する。
【０４４３】
さらに、本発明は、一定量の本発明の化合物である第１活性化合物、及び一定量の少なくとも１つの第２活性化合物（前記少なくとも１つの第２活性は、標準の治療剤、特に少なくとも１つの技術的に知られている抗癌剤、例えば本明細書に言及される１又は複数のそれらの化学療法及び標的−特異的抗癌剤である）を、その必要な疾患に、別々に、同時に、連続的に又は順にずらして投与することを含んで成る（前記第１活性化合物及び前記第２活性化合物の量が治療効果をもたらす）、過増殖性疾病、及び/又はアポプトーシスの誘発に応答する障害、例えば良性又は悪性新形成、例えば癌、特に本明細書に言及されるそれらの癌疾患のいずれかを、処理し、予防し、又は改善するための方法に関する。
【０４４４】
さらに、本発明は、本発明の組合せを投与することを含んで成る、患者における過増殖性疾患、及び/又はアポプトーシスの誘発に応答する障害、例えば良性又は悪性新形成、例えば癌、特に本明細書に言及されるそれらの癌疾患のいずれかを、処理し、予防し、又は改善するための方法に関する。
【０４４５】
さらに、本発明はさらに、過増殖性疾患、例えば癌、及び/又はアポプトーシスの誘発に応答する障害、特に本明細書に言及されるそれらの疾病、例えば良性又は悪性新形成を、処理し、予防し、又は改善のための医薬生成物、例えば商業的パッケージ又は薬剤の製造への本発明の組成物、組合せ、配合物、調製物又はキットの使用に関する。
【０４４６】
本発明はさらに、１又は複数の化学療法及び/又は標的特異的抗癌剤、例えば本明細書に言及されるそれらの剤のいずれかとの同時、連続的又は別々の使用のための説明書と共に、本発明の１又は複数の化合物を含んで成る商業的パッケージに関する。
【０４４７】
本発明はさらに、１又は複数の化学療法及び/又は標的特異的抗癌剤、例えば本明細書に言及されるそれらの剤のいずれかとの同時、連続的又は別々の使用のための説明書と共に、単一の活性成分としての１又は複数の本発明の化合物から、実質的に成る商業的パッケージに関する。
【０４４８】
本発明はさらに、１又は複数の本発明の化合物との同時、連続的又は別々の使用のための説明書と共に、１又は複数の化学療法及び/又は標的特異的抗癌剤、例えば本明細書に記載されるそれらの剤のいずれかを含んで成る商業的パッケージに関する。
本発明の組合せ療法において言及される組成物、組合せ、調製物、配合物、キット又はパッケージは、１つよりも多くの本発明の化合物、及び/又は１つよりも多くの言及される技術的に知られている抗癌剤を含むことができる。
【０４４９】
本発明の組合せ又はキットの一部中の第１及び第２活性成分は、別々の配合物（すなわち、お互い無関係）として供給され得、それらは、続いて、組合せ治療への同時、連続的、別々の又は順にずらされた使用のために一緒にされるか、又は組合せ治療への同時、連続的、別々の又は順にずらされた使用のために組合せパッケージの別々の成分として一緒に提供される。
【０４５０】
本発明の組合せ又はキットの一部中の第１及び第２活性成分の医薬配合物のタイプは一致することができ、すなわち両成分は別々の管又はカプセルにおいて配合され、又は異なることができ、すなわち異なった投与形のために適合され得、例えば１つの活性成分は錠剤又はカプセルとして配合され、そして他は、例えば静脈内投与のために配合される。
【０４５１】
本発明の組合せ、組成物又はキットの中の第１及び第２活性成分の量は、過増殖性疾病、及び/又はアポプトーシスの誘発に応答する障害、特に本明細書に言及されるそれらの疾病の１つ、例えば良性又は悪性新形成、特に癌、例えば本明細書に言及されるそれらの癌疾患の処理、予防又は改善するための治療的有効量を一緒に含んで成ることができる。
【０４５２】
さらに、本発明の化合物は、癌の手術前又は後処理に使用され得る。
さらに、本発明の化合物は、放射線療法と組合して使用され得る。
本発明の組合せは、離散分離の投与量形（固定されていない組合せ）として複数の活性成分を含んで成る固定された組合せ（固定された単位量形）又は薬剤パッケージにおいて、本発明の化合物及び他の活性抗癌剤を含んで成る組成物を言及する。複数の活性成分を含んで成る薬剤パッケージの場合、活性成分は好ましくは、コンプライアンスを改良するために適切であるブリスターカード中にパッケージされる。
【０４５３】
個々のブリスターカードは好ましくは、１日の処理に基づいて取られるべき薬剤を含む。薬剤が異なった日時で取られる場合、その薬剤は、薬剤が取られる異なった範囲の日時（例えば、朝及び夜、又は朝、正午及び夜）に従って、ブリスターカード上の異なったセクションに配分され得る。特定の日時で一緒に取られる薬剤のためのブリスターキャビティーは、それぞれの日時に調節される。もちろん、種々の日がまた、明白に見える手段で、ブリスター上に置かれる。もちろん、薬剤が取られる期間、例えば時間の言及を示すことはまた可能である。
【０４５４】
毎日のセクションはブリスターカードの１つのラインを表すことができ、そして次に、日時がこのカラムにおいて日時順に同定される。
特定の日時で一緒に取られるべき薬剤は、ブリスターカード上の適切な時点で、好ましくは狭い距離離れて一緒に配置され、ブリスターを容易に押し出し、そしてブリスターからの投与形の取出しが忘れられない効果を有する。
【０４５５】
実施例
生物学的調査：
細胞PI3K/Akt経路アッセイ：
本発明の化合物の細胞活性を研究するために、酵素結合イムノソルベントアッセイ（ELISA）に基づくアッセイが、特異的ホスホ−AKTのために使用されて来た。このアッセイは、Sandwich ELISA キット (PathScanTM Phospho-Akt1 (Ser473); Cell Signaling, USA; #7160)に基づかれる。ELISAキットは、リン酸化されたAktタンパク質の内因性レベルを検出する。ホスホ−Akt（Ser473）抗体（Cell Signaling, USA；＃9271）が、マイクロウェル上に被覆されている。
【０４５６】
細胞溶菌物と共にインキュベーションした後、被覆された抗体は、リン酸化されたAktタンパク質を捕獲する。集中的な洗浄に続いて、Akt1モノクローナル抗体（Cell Signaling, USA; #2967）を添加し、捕獲されたホスホ−Akt1タンパク質を検出する。次にHRP−結合抗−マウス抗体（HRP：ホースラディシュペルオキシダーゼ；Cell Signaling, USA; #7076）を用いて、結合された検出抗体を認識する。HRP基質（＝3, 3’, 5, 5’−テトラメチルベンジジン（TMB）；Cell Signaling, USA; #7160）を添加し、色彩の進行を行う。この進行した色彩についての光学密度の強さは、リン酸化されたAktタンパク質の量に比例する。MCF7細胞（ATCC  HTB-22）を、96ウェルフェート底プレート上に、10000個の細胞/ウェルの密度で接種する。接種の24時間後、細胞を、低血清培地（0.1％の木炭処理されたFCS（FCS：ウシ胎児血清）を含むIMEM培地）を用いて血清枯渇する。
【０４５７】
24時間後、それぞれ1μlの化合物希釈溶液（試験化合物がジメチルスルホキシド（DMSO）中、10mMの溶液として溶解され、そして続いて希釈される）を、96ウェルプレートの個々のウェル中に添加し、そして37℃で48時間、５％CO2を含む、加湿された雰囲気下でインキュベートする。Aktリン酸化を刺激するために、β−ヘレグリン（20ng/mlのβ−HRG）を、前記化合物に同時に添加する。刺激されていない対照細胞（β−ヘレグリン刺激を有さない）を含むウェルを、希釈された化合物と共に、又はそれを伴わないでインキュベートする。処理されていない対照細胞を含むウェル（化合物を有さない）を、0.5％（v/v）のDMSOを含む培地により満たし、そしてβ−ヘレグリンにより刺激するか、又はそれにより刺激しない。
【０４５８】
細胞を収穫し、そして１×細胞溶菌緩衝液（2OmMのトリス(pH7.5)、150 mM NaCl、1 mM のエチレンジアミンテトラアセテート (EDTA)、 1 mMの エチレングリクールビス (2-アミノエチル)-N,N,N',N'-テトラ酢酸 (EGTA)、1vol% のTriton X-100、 2.5mMのピロリン酸ナトリウム、1 mMの β-グリセロールホスフェート、1 mM のNa3VO4、 1 μg/ml のロイペプチン）中での短時間の音波処理により溶解する。溶解物を、４℃で10分間、遠心分離し、そして上清液を新しい管に移す。100μlのサンプル希釈剤（リン酸緩衝液（PBS）中、0.1 vol% のTween-20、 0.1vol% のアジ化ナトリウム）を、マイクロ遠心分離管に添加し、そして100μlの細胞溶解物を管に移し、そして回転する。100μlの個々の希釈された細胞溶解物を、適切なELISAウェルに添加し、そして４℃で一晩インキュベートする。
【０４５９】
プレートを１×洗浄緩衝液（PBS中、１体積％のTween-20、0.33体積％のチモール）により４度、洗浄する。次に、100μlの検出抗体（Akt1 (2H10) モノクローナル検出抗体; Cell Signaling, USA; #2967）を、個々のウェルに添加し、そしてインキュベーションを37℃で１時間、続ける。洗浄工程を、個々の段階間で反復する。100μlの二次抗体（抗-マウスIgG HRP-結合抗体; Cell Signaling, USA; #7076）を、個々のウェルに添加し、そして37℃で30分間インキュベートする。
【０４６０】
次に100μlのTMB基質（0.05% の3,3', 5, 5' −テトラメチルベンジジン、0.1 % の過酸化水素、緩衝溶液中、複合体ポリペプチド; Cell Signaling, USA; #7160）を個々のウェルに添加し、そして25℃で30分間インキュベートする。最終的に、100μlのSTOP溶液（0.05体積％のα及びβ不飽和カルボニル化合物）を、個々のウェルに添加し、そしてプレートを軽く振盪する。吸光度をλ＝450nmで、STOP溶液の添加の後30分間内に測定する（Wallac Victor2; Perkin Elmer, USA）。データの分析を、統計学的プログラム（Excel; Microsoft, USA）を用いて行う。好ましい化合物は、10μM以下のAktリン酸化に対する阻害活性を示す。
【０４６１】
細胞pGSK3アッセイ：
本発明の化合物の細胞活性を研究するために、ELISAに基づくアッセイが、リン酸化されたタンパク質グリコーゲンシンテターゼキナーゼ3(GSK3）のために確立されてきた。アッセイは、ホスホ−GSK3（Ser9）特異的抗体（BioSource International, Inc.; Catalog #KHO0461）を用いて、リン酸化されたGSK3の内因性レベルを検出する固相サンドイッチELISAに基づかれる。細胞溶解物と共にインキュベートした後、被覆された抗体は、リン酸化されたGSK3タンパク質を捕獲する。集中的洗浄に続いて、GSK3ポリクローナル抗体を添加し、捕獲されたホスホ−GSK3タンパク質を検出する。次に、二次抗体（抗−ウサギIgG-HRP）を用いて、結合された検出抗体を認識する。二次インキュベーション及び過剰のすべての抗−ウサギIgG-HRPを除去するための洗浄の後、結合された酵素に基づいて作用する基質溶液を添加し、色彩を生成する。この着色された生成物の強度は、元の検体に存在するGSK-3β[pS9]の濃度に直接比例する。
【０４６２】
MCF7細胞（ATCC HTB-22）を、96ウェルフェート底プレートに、10000個の細胞/ウェルの密度で接種する。24時間後、それぞれ１μlの化合物希釈溶液（試験化合物を、ジメチルスルホキシド（DMSO）中、10mMの溶液として溶解し、そして続いて希釈する）を、96ウェルプレートの個々のウェルに添加し、そして5％CO2を含む加湿された雰囲気下で37℃で48時間インキュベートする。細胞を収穫し、そして細胞抽出緩衝液（10 mM のトリス、 pH 7.4、 100 mMの NaCl、1 mMの EDTA、1 mMの EGTA、1 mMの NaF、20 mMの Na4P2O7、2 mMの Na3VO4、1 % Triton X-100、10vol%のグリセロール、0.1vol%の SDS、0.5vol% のデオキシコレート、1 mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド (PMSF)）に溶解する。
【０４６３】
溶解物を、４℃で10分間、遠心分離し、そして上清液を新しい管に移す。50μlのサンプル希釈剤（標準の希釈剤緩衝液、Biosource）を添加し、そして100μlの細胞溶解物を管に移し、そして回転する。100μlの個々の希釈された細胞溶解物を、適切なELISAウェルプレートに添加し、そして室温で３時間インキュベートする。プレートを１×洗浄緩衝液（Biosource）により４度、洗浄する。50μlの検出抗体（GSK3 (Ser9) 検出抗体; BioSource）を、個々のウェルに添加し、そしてインキュベーションを室温で30分間、続ける。洗浄工程を、個々の段階間で反復する。100μlのHRP-結合二次抗体（抗-マウスIgG HRP-結合抗体）を、個々のウェルに添加し、そして室温で30分間インキュベートする。
【０４６４】
100μlのTMB基質（0.05% の3,3', 5, 5' −テトラメチルベンジジン、0.1 % の過酸化水素、緩衝溶液中、複合体ポリペプチド; Biosource）を個々のウェルに添加し、そして室温で30分間インキュベートする。最終的に、100μlの停止溶液（0.05体積％のα及びβ不飽和カルボニル化合物）を、個々のウェルに添加し、そしてプレートを軽く数秒間振盪する。吸光度をλ＝450nmで、停止溶液の添加の30分間内に測定する（Wallac Victor2; Perkin Elmer, USA）。データの分析を、統計学的プログラム（Excel; Microsoft, USA）を用いて行い、そしてpGSK3阻害のIC50を決定する。
【０４６５】
【表１】
2010535847.tif 000046
【０４６６】
【表２】
2010535847.tif 000047
【０４６７】
細胞増殖/細胞毒性アッセイ：
本明細書に記載されるような化合物の抗増殖活性を、OvCAR3、HCT116 及びA549細胞系及びAlamar Blue (Resazurin) 細胞生存性アッセイ(O'Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000)を用いて評価する。レサズリンは、生存性増殖細胞と相互関係する細胞デヒドロゲナーゼ活性により蛍光レゾルフィンに還元する。試験化合物を、DMSO中、10mMの溶液として溶解し、そして続いて、希釈する。細胞、例えばHCT116又はA549細胞を、96ウェル平底プレートに、10000個の細胞/ウェル（OvCAR3細胞）、1000個の細胞/ウェル（HCT1166細胞）又は2000個の細胞/ウェル（A549細胞）の密度で、ウェル当たり200μlの体積で接種する。
【０４６８】
接種の24時間後、それぞれ1μlの化合物希釈溶液を、96ウェルプレートの個々のウェルに添加する。個々の化合物希釈溶液を、少なくとも二重反復して試験する。末処理の対照細胞を含むウェルを、0.5体積％（v/v）のDMSOを含むDMEM（ダルベッコ変性イーグル培地）200μlにより満たした。次に、細胞を、５体積％のCO2を含む、加湿された雰囲気下で37℃で72時間、前記物質と共にインキュベートする。細胞の生存性を決定するために、20μlのレサズリン溶液（90mg/l）を添加する。37℃での４時間のインキュベーションの後、蛍光を、λ＝544nmでの消光及びλ＝590nmでの発光により測定する（Wallac Victor2; Perkin Elmer, USA）。
【０４６９】
細胞生存性の計算のために、未処理の細胞からの発光値を、100％生存性として設定し、そして処理された細胞の蛍光強度を、未処理の細胞の値に対して設定する。生存性は、％値として表される。細胞毒性活性についての化合物のその対応するIC50値を、非線状回帰により、濃度−効果曲線から決定する。データの分析を、生物統計プログラム（GraphPad Prism, USA）を用いて行う。
上記アッセイにおいて決定された抗−増殖/細胞毒性能力についての代表的IC50値は、以下の表からであり、ここで化合物の番号は、例の番号に対応する。
【０４７０】
【表３】
2010535847.tif 000048
【０４７１】
【表４】
2010535847.tif 000049
【０４７２】
化学増感アッセイ：
本明細書に開示される化合物を、アポプトーシス刺激に対して癌細胞を増感する能力について評価する。Aktのインヒビターを、単独で、及び化学療法及び標的化された癌治療剤と組合して試験し、アポプトーシス誘発に対する効果を決定する。
癌細胞を、96ウェルプレートに、それらのそれぞれの増殖培地においてウェル当たり2×103〜１×104個の細胞の範囲の濃度で接種する。48〜72時間後、アポプトーシスアッセイを次の通りに設定する：
【０４７３】
化学療法剤、特に好ましいトポイソメラーゼインヒビター（例えば、ドキソルビシン、エトポシド、カンプトテンシン又はミトキサントロン）、又は抗分裂剤/チューブリンインヒビター（例えば、ビンクリスチン）との組合せアッセイのために、化合物を、示されるそれぞれの濃度で添加し、そしてプレートを、CO2インキュベーターにおいて37℃で18時間インキュベートする。化学療法剤による処理を用いる標準の組合せアッセイのために、化合物を、示されるそれぞれの濃度で同時に添加する。
【０４７４】
標的化されたプロ−アポプトーシス剤、例えば死亡受容体リガンドTRAIL/Apo2L (Research Diagnostics)の添加を包含する組合せアッセイのためには、化合物を、TRAILの添加の前、1.5時間、添加し、そしてプレートを、TRAIL添加の後、さらに３〜４時間インキュベートする。時間の経過につれて、プレートを、アッセイが終結する前、TRAILリガンドと共に２，３，４及び６時間インキュベートする。両方法に関しては、合計の最終体積は250μlを超えない。インキュベーション時間の最後で、細胞を遠心分離（200×g；RTで10分）によりペレット化し、そして上清液を捨てる。細胞を再懸濁し、そしてRTで30分間、溶菌緩衝液を用いてインキュベートする（Cell Death Detection ELISAPLUS, Roche, カタログ番号11774425001）。
【０４７５】
遠心分離の反復の後（200×g；RTで10分）、上清液のアリコートを、マイクロプレートのストレプタビジン被覆されたウェルに移す。続いてインキュベーションし（2h, RT）、そして抗−ヒストン抗体（ビオチンラベルされた）及び抗−DNA抗体（ペルオキシダーゼ−接合された；Cell Death Detection ELISAPLUS, Roche, カタログ番号11774425 001）と、上清液におけるヌクレオソームとを結合する。抗体−ヌクレオソーム複合体を、マイクロプレートに結合する。固定された抗体−ヒストン複合体を、RTで３度、洗浄し、免疫反応性でない細胞成分を除去する。
【０４７６】
基質溶液（2, 2’−AZINO−ビス[３−エチルベンジアゾリン−６−スルホン酸（ABTS）；Cell Death Detection ELISAPLUS, Roche, カタログ番号11 774 425 001）を添加し、そしてサンプルを、RTで15分間インキュベートする。着色された生成物の量を、分光光度的に決定する（λ＝405nmでの吸光度）。データは、正の対照として使用されるシスプラチンの対照の％活性として表される。50μMのシスプラチンによるアポプトーシス誘発は、任意には、100シスプラチン単位（100 CPU）として定義される。
【国際調査報告】
2010535847.tif 000056
2010535847.tif 000057
2010535847.tif 000058
2010535847.tif 000059
2010535847.tif 000060