(57)【要約】  高血圧症の治療に有用な、構造（式Ｉ）2010513273.tif 000018式中、Ｙは、−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−であり；Ｙ１は、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ１Ｒ２）であり；Ｙ２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、またはＣＨ２であるが、ただし、Ｙ１がＣ（Ｏ）である場合は、Ｙ２はＣ（Ｏ）ではなく；Ｒ１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｙ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２であるが、ただし、Ｙ２がＣ（Ｏ）である場合は、Ｙ３はＣ（Ｏ）ではなく、さらに、Ｙ２がＯである場合は、Ｙ３はＯではなく；Ｙ４は、ＯもしくはＣＨ２であるかまたは存在せず、ただし、Ｙ３がＯである場合は、Ｙ４はＯではなく；Ｙ５は、−（ＣＨ２）１〜２−（Ｘ）０〜１−（ＣＨ２）０〜１−であるかまたは存在せず；Ｘは、−Ｏ−または−ＣＲ３Ｒ４−であり；ならびに、Ｒ３およびＲ４は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される、を有する、化合物またはその医薬上許容しうる塩。
2010513273.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造
【化１】
2010513273.tif 000014
式中、
Ｙは、−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−であり、
Ｙ１は、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ１Ｒ２）であり、
Ｙ２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、またはＣＨ２であるが、ただし、Ｙ１がＣ（Ｏ）である場合は、Ｙ２はＣ（Ｏ）ではなく、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２であるが、ただし、Ｙ２がＣ（Ｏ）である場合は、Ｙ３はＣ（Ｏ）ではなく、さらに、Ｙ２がＯである場合は、Ｙ３はＯではなく、
Ｙ４は、ＯもしくはＣＨ２であるかまたは存在せず、ただし、Ｙ３がＯである場合は、Ｙ４はＯではなく、
Ｙ５は、−（ＣＨ２）１〜２−（Ｘ）０〜１−（ＣＨ２）０〜１−であるかまたは存在せず、
Ｘは、−Ｏ−または−ＣＲ３Ｒ４−であり、ならびに
Ｒ３およびＲ４は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される、
を有する、化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】
Ｙ１は、Ｃ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ２は、ＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ３は、ＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ４は、ＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ５は、存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
下記構造
【化２】
2010513273.tif 000015
を有する、化合物もしくはその医薬上許容しうる塩、またはこれらの水和物。
【請求項８】
下記構造
【化３】
2010513273.tif 000016
を有する、請求項７に記載の化合物もしくはその医薬上許容しうる塩、またはこれらの水和物。
【請求項９】
下記構造
【化４】
2010513273.tif 000017
を有する、請求項７に記載の化合物もしくはその医薬上許容しうる塩、またはこれらの水和物。
【請求項１０】
請求項７に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項７に記載の化合物、利尿薬、および医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の組成物を患者に治療上有効な量を投与することを含む、前記患者の高血圧症を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
米国特許第５，１３８，０６９号明細書には、２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）−ベンジル］イミダゾール−５−メタノールカリウム塩および２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸に関する一般的および具体的な記載がなされている。米国特許第５，１３８，０６９号明細書の第２６１〜２６３欄には、当該特許に記載されている化合物を、カプセル、錠剤、注射剤、および懸濁剤などの製剤にするための一般的な手順が記載されている。米国特許第５，１５３，１９７号明細書には、高血圧症患者を治療するためにこれらの化合物を単独でまたは利尿薬と組み合わせて使用することが記載されている。
【０００２】
国際公開第２００５０１１６４６号には、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬のニトロ誘導体、それを含む医薬組成物、ならびにその心血管、腎臓および慢性的な肝の疾患、炎症過程、ならびにメタボリック症候群の治療のための使用が記載されている。この公報には様々なアンジオテンシン受容体遮断薬化合物が記載されており、それぞれ様々な形で一酸化窒素基に共有結合している。具体例としては、共有結合した一酸化窒素基を１個有するアンジオテンシン受容体遮断薬、および独立に共有結合した一酸化窒素基を２個有するアンジオテンシン受容体遮断薬が挙げられる。
【０００３】
国際公開第２００５０２３１８２号には、少なくとも１種のニトロソ化およびニトロシル化された心血管作用化合物（cardiovascular compound）と、場合により少なくとも１種の一酸化窒素供与体を含む組成物とが記載されている。このニトロソ化またはニトロシル化された心血管作用化合物は、アルドステロン拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリン拮抗薬、ヒドララジン化合物、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、またはレニン阻害剤となり得る。一酸化窒素供与体は、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸塩、亜硝酸エステル、硝酸塩、硝酸エステル、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、フロキサンおよびシドノンイミンから選択されたものであってもよい。
【０００４】
国際公開第２００５０７０８６８号には、血栓性心血管のリスクがあるシクロオキシゲナーゼ−２が介在する疾患または状態を治療するための併用療法が記載されており、これは、選択されたシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を、５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシルアセテート、６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート、５−ヒドロキシペンタン−１，２−ジイルジナイトレート、（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル４−ニトロベンゾエート、（５Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル４−ニトロベンゾエート、（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート、（２Ｓ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート、（２Ｓ）−プロパン−１，２−ジイルジナイトレート、（２Ｒ）−プロパン−１，２−ジイルジナイトレート等の一酸化窒素供与化合物と併用して投与することを含む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
本発明は、様々な医薬上許容しうる塩およびこれらの形態の水和物を含むアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬である（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロキシ）ヘキサノエート、ならびにこれらの形態を患者へ徐放および持続的に運搬（controlled and sustained delivery）するための医薬製剤を包含する。
【０００６】
この塩には、無機酸から誘導されたもの、例えば、無機酸または有機酸または塩基から形成された、例えば、塩酸、臭化水素酸（hydrobromoic）、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等、または第四級アンモニウムの塩などの無毒性塩が含まれる。酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。塩基の塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩等）、有機塩基との塩（ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）、ならびにアミノ酸（アルギニン、リジン等）との塩等が挙げられる。また、塩基性含窒素基が、低級ハロゲン化アルキル（塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル等）、硫酸ジアルキルエステル（硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル等）、長鎖ハロゲン化物（塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル等）、ハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよびフェネチル等）等の試剤で四級化されていてもよい。
【０００７】
本発明はまた、高血圧症、うっ血性心不全、肺高血圧症、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症（cardiac fibrosis）、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病に起因する合併症（腎症、血管症、神経症等）、緑内障、高眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓の手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺繊維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤を用いた治療による合併症、およびレニン−アンジオテンシン系に関与すると知られている他の疾患を治療するための、これらの状態の１つ以上を有する患者に、本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を投与することによる方法を包含する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明および好ましい実施形態の詳細な説明
本発明の化合物は、一般式：
【化１】
2010513273.tif 000003
式中、
Ｙは、−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−であり、
Ｙ１は、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ１Ｒ２）であり、
Ｙ２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、またはＣＨ２であるが、ただし、Ｙ１がＣ（Ｏ）である場合は、Ｙ２はＣ（Ｏ）ではなく、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２であるが、ただし、Ｙ２がＣ（Ｏ）である場合は、Ｙ３はＣ（Ｏ）ではなく、さらに、Ｙ２がＯである場合は、Ｙ３はＯではなく、
Ｙ４は、ＯもしくはＣＨ２であるかまたは存在せず、ただし、Ｙ３がＯである場合は、Ｙ４はＯではなく、
Ｙ５は、−（ＣＨ２）１〜２−（Ｘ）０〜１−（ＣＨ２）０〜１−であるかまたは存在せず、
Ｘは、−Ｏ−または−ＣＲ３Ｒ４−であり、ならびに
Ｒ３およびＲ４は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される、
を有するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬のビス（ニトロキシ）誘導体、またはその医薬上許容しうる塩である。
【０００９】
一実施形態においては、Ｙ１はＣ（Ｏ）であり、他の変数はすべて上記と同義である。
【００１０】
他の実施形態においては、Ｙ２はＣＨ２であり、他の変数はすべて上記と同義である。
【００１１】
他の実施形態においては、Ｙ３はＣＨ２であり、他の変数はすべて上記と同義である。
【００１２】
他の実施形態においては、Ｙ４はＣＨ２であり、他の変数はすべて上記と同義である。
【００１３】
他の実施形態においては、Ｙ５は存在せず、他の変数はすべて上記と同義である。
【００１４】
本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬である（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロキシ）ヘキサノエート、またはその医薬上許容しうる塩であり、それらは、下記構造
【化２】
2010513273.tif 000004
を有する。
【００１５】
一実施形態においては、化合物は、下記構造：
【化３】
2010513273.tif 000005
を有する。
【００１６】
他の実施形態においては、化合物は、下記構造：
【化４】
2010513273.tif 000006
を有する。
【００１７】
本発明の二硝酸エステル化合物は、一硝酸エステル類似体に比べてＮＯ放出性が改善されている。ラットに経口投与された一硝酸エステル化合物は、結果的に、最大濃度０．５〜２．８μＭの範囲で血漿中を循環する反応性硝酸エステル種（reactive nitrite species）となる一方、本発明の化合物を同様に投与すると、予期せぬ事に、循環する硝酸エステル濃度が大幅に上昇する。化学量論を考慮すると、硝酸エステルの量は２倍になると予想される。ところが、本発明の化合物は、硝酸エステルの増加量が２倍を超えている。また、in vitroでの組織ベースの血管弛緩の測定がウサギの大動脈切片で行われ、ＥＣ５０（その化合物による最大反応の５０％をもたらすことが可能な化合物のモル濃度）が、化学量論的関係に基づき予想される増加量よりも大きい一硝酸エステルと比較しても、大幅に改善されたことを示している。
【００１８】
スプラーグドーリー（Sprague-Dawley）（ＳＤ）ラットを用いた研究から、in vivoでの試験化合物の投与に応答してＮＯが生成するという生化学的証拠が得られている。試験化合物を絶食ＳＤラットに投与（４０ｍｐｋ、ＰＯ）すると、結果的に反応性窒素種（ＲＮＳ）が発生し、ジアミノナフタレン誘導体化（derivitization）（ＤＡＮ）アッセイを用いて評価された。以下の表１に特定され、１〜２の番号を付した化合物について試験を実施した。化合物２はＲＮＳ濃度の改善を示した。
【００１９】
【表１】
2010513273.tif 000007
【００２０】
試験化合物に関するＲＮＳ濃度を以下の表２に示す。
【００２１】
【表２】
2010513273.tif 000008
【００２２】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬−治療上使用−使用方法
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、高血圧症、うっ血性心不全、肺高血圧症、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病に起因する合併症（腎症、血管症、神経症等）、緑内障、高眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓の手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺繊維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤を用いた治療による合併症に関与する疾患、およびレニン−アンジオテンシン系に関与すると知られている他の疾患の、治療および／または予防に有用である。
【００２３】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、高血圧症、うっ血性心不全、肺高血圧症、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糖尿病に起因する合併症（腎症、血管症、神経症等）に関与する疾患の治療および／または予防に特に有用である。
【００２４】
一実施形態においては、本発明は、レニン−アンジオテンシン系の調節不全に関連する疾患を治療および／または予防する方法、特に、上述の疾患を治療または予防する方法に関し、当該方法は、医薬上活性のある量の本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を患者に投与することを含む。
【００２５】
本発明はまた、本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬についての、上述の疾患を治療および／または予防するための医薬品を調製するための使用にも関する。
【００２６】
上述の本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬はまた、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、またはトランドラプリル）、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファンおよびホスホラミドン）、アルドステロン拮抗薬、レニン阻害剤（例えば、ジ−およびトリ−ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号明細書参照）、アミノ酸および誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号明細書および米国特許第５，１０４，８６９号明細書）、非ペプチド性結合で結合しているアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号明細書）、ジ−およびトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号明細書）、ペプチジルアミノジオール（米国特許第５，０６３，２０８号明細書および米国特許第４，８４５，０７９号明細書）、ならびにペプチジルベータ−アミノアシルアミノジオールカルバメート（米国特許第５，０８９，４７１号明細書）；さらに以下の米国特許第５，０７１，８３７号明細書、米国特許第５，０６４，９６５号明細書、米国特許第５，０６３，２０７号明細書、米国特許第５，０３６，０５４号明細書、米国特許第５，０３６，０５３号明細書、米国特許第５，０３４，５１２号明細書、および米国特許第４，８９４，４３７号明細書に開示されているような他の様々なペプチド類似体、ならびに低分子レニン阻害剤（ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許第５，０９８，９２４号明細書）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号明細書）、Ｎ−複素環式アルコール（米国特許第４，８８５，２９２号明細書）、およびピロールイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号明細書）；さらに、ペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号明細書）、ならびにスタトン（statone）含有ペプチドのフルオロ−およびクロロ誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号明細書）、エナルキレン（enalkrein）、ＲＯ  ４２−５８９２、Ａ  ６５３１７、ＣＰ  ８０７９４、ＥＳ  １００５、ＥＳ  ８８９１、ＳＱ  ３４０１７、アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−オクタンアミド（octanamid）ヘミフマレート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０、ならびにＳＰＰ６３５等）、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン（nimodipins）、ニカルジピン）、カリウムチャネル活性剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリカリム（aprilkalim）、ロプラゾラム）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断薬（sympatholitics）、ベータ−アドレナリン遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、���ソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、またはメトプロロール酒石酸塩）、アルファ−アドレナリン遮断薬（例えば、ドキサゾシン（doxazocin）、プラゾシン（prazocin）、またはアルファメチルドーパ）中枢性アルファアドレナリン作動薬、末梢血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）、脂質低下薬（例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、エゼチミブ（ezetamibe）、アトルバスタチン、プラバスタチン）、インスリン抵抗性感作薬および関連化合物等の代謝改善薬（metabolic altering agent）（例えば、マルグリタザー、グリピザイド、メトホルミン、ロシグリタゾン））、または上述の疾患の予防もしくは治療に有益な他の薬剤（ニトロプルシド、ジアゾキシド等）を含む医薬上活性のある他の化合物との併用にも有用である。
【００２７】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を用いる投薬計画は、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別、および病状；治療すべき状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用される具体的な化合物またはその塩を含む様々な因子に応じて選択される。通常の技量を有する医師または獣医師であれば、その状態の進行の予防、対抗、または抑止に必要な薬剤の有効量を容易に決定および処方することができる。
【００２８】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の経口投与は、ここで示された効果を得るために用いられる場合には、１日当たりの体重１ｋｇ当たり約０．０１２５ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）〜約７．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、好ましくは０．０１２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜３．７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、より好ましくは０．３１２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜１．８７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲となるだろう。例えば、８０ｋｇの患者であれば、約１ｍｇ／ｄａｙ〜６００ｍｇ／ｄａｙ、好ましくは１ｍｇ／ｄａｙ〜３００ｍｇ／ｄａｙ、より好ましくは２５ｍｇ／ｄａｙ〜１５０ｍｇ／ｄａｙが投薬されるであろう。したがって、１日１回投与するために適切に調製された医薬品は、１ｍｇ〜６００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは２５ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０、２００、２５０、および３００ｍｇを含有するであろう。好適には、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、１日に２、３、または４回に分割して投与してもよい。１日に２回投与する場合は、適切に調製された医薬品は、０．５ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、より好ましくは１２．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、例えば、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、および１５０ｍｇを含有するであろう。
【００２９】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、錠剤、カプセル、顆粒等の経口形態で投与してもよい。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、典型的には、有効成分として、以下に説明するような好適な製薬用結合剤（pharmaceutical binder）と混合して投与してもよい。％ｗ／ｗは、指定した組成物の構成成分の組成物全体に対する重量百分率を表す。これらの投与形態に使用するのに好適な賦形剤としては、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース、マンニトール、およびスターチ、好ましくは微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース、またはこれらの混合物が挙げられる。好適な結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スターチ、ゼラチン、天然糖（グルコース、ベータ−ラクトース等）、コーン甘味料、天然および合成ゴム（アラビアゴム、トラガカント、アルギン酸ナトリウム等）、カルボキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンが挙げられる。これらの投与形態に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸等が挙げられ、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。好適なコーティング組成物としては、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびEudragit（登録商標）として商業上公知のアクリレートコポリマー等の不溶性ポリマーの水性分散液または有機溶液が挙げられる。可塑剤としては、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、およびヒマシ油が挙げられる。付着防止剤（antitacking agent）としては、タルク、カオリン、コロイダルシリカ、またはこれらの混合物が挙げられる。
【００３０】
２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸は、２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）−ベンジル］イミダゾール−５−メタノールの活性代謝物であり、モノカリウム塩（ロサルタンカリウム塩としても公知）として入手可能である。ロサルタンカリウム塩は、COZAAR（登録商標）（Merck & Co., Inc.（Whitehouse Station,NJ））から有効成分として市販されている。ロサルタンカリウム塩の調製については、米国特許第５，１３８，０６９号明細書、米国特許第５，１３０，４３９号明細書、および米国特許第５，３１０，９２８号明細書に記載されている。
【００３１】
ロサルタンカリウム塩の合成に有用なテトラゾリルフェニルボロン酸中間体は、米国特許第５，２０６，３７４号明細書に記載されている。ロサルタンの製造に有用な手順を記載したさらなる特許としては、米国特許第４，８２０，８４３号明細書、米国特許第４，８７０，１８６号明細書、米国特許第４，８７４，８６７号明細書、米国特許第５，０３９，８１４号明細書、および米国特許第５，８５９，２５８号明細書が挙げられる。
【００３２】
本発明の化合物は、ロサルタンカリウム塩を出発物質として用いて、ステップＡのように適当な二硝酸エステルを合成し、ステップＢのように対応するカルボン酸を合成し、このカルボン酸をステップＣのようにロサルタンカリウムと反応させ、次いで、ステップＤのように所望の塩を形成することによって調製することができる。
【実施例】
【００３３】
実施例１
【化５】
2010513273.tif 000009
ステップＡ：（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート
【化６】
2010513273.tif 000010
【００３４】
標記の化合物を、国際公開２００５０７０８６８（Ａ１）号に記載されているように調製した。
ステップＢ：（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸
【化７】
2010513273.tif 000011
【００３５】
（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジナイトレート（１３．５ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（３８．７４ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を水（２５０ｍＬ）、アセトニトリル（２５０ｍＬ）、およびクロロホルム（２５０ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。次いで、酸化ルテニウム水和物（０．８１３ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を加えたところ、反応物が鮮黄色となった。１６時間後、反応混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合一して食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して粗生成物を得た。０〜５％メタノールを含むジクロロメタン中で溶出させつつシリカ上でクロマトグラフィーを行い、黄色の液体状の標記の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.26-5.33 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 3.1, 12.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 6.4, 13.0 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.72-1.88 (m, 4H)。
ステップＣ：（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート
【化８】
2010513273.tif 000012
【００３６】
ロサルタンカリウム（４．７２ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（１．２３ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７５ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．２ｍＬ、１０．９１ｍｍｏｌ）、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物をｐＨ５の緩衝液（一塩基性リン酸ナトリウム／二塩基性リン酸ナトリウム、２５０ｍＬ）と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合一して食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮した。２〜１２％メタノール／ジクロロメタンで溶出させつつシリカ上でクロマトグラフィーを行い、白色固体状の標記の化合物を得た（２．４８５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、収率７４．８％）。1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.69 (dd, J= 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.27 (dq, J = 2.8, 6.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.75 (dd, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 6.1, 12.9 Hz, 1H), 2.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.08 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.5-1.7 (m, 6H), 1.28 (pent, J = 7.4 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H), LCMS: m/e 643.2 (M + H)。
ステップＤ：５−（４’−｛［５−（｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝メチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝ビフェニル−２−イル）テトラゾール−２−イド・カリウム
【化９】
2010513273.tif 000013
【００３７】
（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート（３４９．３ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９２２．７ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の混合物に２−プロパノール（２５ｍＬ）を加えた。３０分後、反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。残留した固体をさらに酢酸エチルで洗浄し、生成物を、ヘキサンを用いて析出させた。このサイクルを２回繰り返し、固体を減圧乾燥して、白色固体状の標記の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.62 (dd, J= 1.3, 7.3 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 1.6, 7.4 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.7, 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.27 (dq, J = 2.6, 6.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.76 (dd, J = 2.6, 12.9Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 6.1, 12.9Hz, 1H), 2.54 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 1.8, 7.1 Hz, 2H), 1.48-1.68 (m, 6H), 1.30 (pent, J = 7.5 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 LCMS: m/e 643.2 (M + H)。
【国際調査報告】
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