(57)【要約】11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤である新規な化合物を提供する。11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤は、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤療法を必要とする疾患の治療、予防、進行の遅延に有用である。これらの新規化合物は構造:W-L-Z(I)またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を有し、ここで、W、Lは本明細書に定義する通りであり、そしてZは以下の二環式アリール機：(a)、(b)、(c)、(d)から選択される。2010524953.tif 000091
2010524953.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2010524953.tif 000079
［式中、
Wは-C(=O)R6、-C(OH)R6(R6)、-C(=O)OR6、-C(=O)NR6R6、ハロゲン、-OH、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく; 
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-NR6SO2R6、-NR6CO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいか;あるいは、
いずれか２つのR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは一緒になって、縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができ;
Lは結合、O、S、SO、SO2、C(=O)、アルケニル、シクロアルキル、NR5、CR2R2a、CR2R6、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR6、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR6CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR6CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2であるが、ただし、LがO、S、SO、SO2、C(=O)もしくはNR5である場合、Wはハロゲンまたは-OHでなく;
R2、R2a、R2bおよびR2cは独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロアルキルであるか;あるいは、
いずれか２つのR2、R2a、R2b、およびR2cは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ;
Zは以下の二環式ヘテロアリール基:
【化２】
2010524953.tif 000080
から選択され;
R3は水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-NR6SO2R6、-NR6CO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aは水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-NR6SO2R6、-NR6CO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいか; 
いずれのR3およびR3aは一緒になって、縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成することができ、それらは適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよいか;あるいは、
R3またはR3aの１つはW-Lと一緒になって、縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成することができ、それらは適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく; 
R4は、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり(ii)Zが式(d)である場合、R4はシクロアルキルでないか;
R4は、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいか;あるいは、
R4は、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
各R5は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR6、CO2R6、SO2NR6R6、またはSO2R6であり; 
各R6は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいか;あるいは、
２つのR6は、それらが結合している原子と一緒になって、3-から7-員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成してよく、それらは適宜、R7、R7a、R7bおよびR7cで置換されていてよく; 
R7、R7a、R7b、およびR7cは各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cは各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは塩。
【請求項２】
Wがアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その全てがR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Wがフェニルまたはシクロプロピルであり、その両者がR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Zが以下の二環式ヘテロアリール基:
【化３】
2010524953.tif 000081
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり(ii)Zが式(d)である場合、R4はシクロアルキルでないか;あるいは、
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
各R5が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR6、CO2R6、SO2NR6R6、またはSO2R6であり;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化４】
2010524953.tif 000082
から選択され;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり(ii)Zが式(d-1)である場合、R4はシクロアルキルでなく;
各R5が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR6、CO2R6、SO2NR6R6、またはSO2R6であり;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Wが、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その全てが適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-NR6SO2R6、-NR6CO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく; 
Lが、結合、O、S、SO2、C(=O)、CR2R2a、CR2R6、SO2NR6、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR6CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR6CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、またはCR2R2aCR2bR2cSO2であり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化５】
2010524953.tif 000083
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-NR6SO2R6、-NR6CO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-NR6SO2R6、-NR6CO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり(ii)Zが式(d)である場合、R4はシクロアルキルでないか;あるいは、
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく; 
各R5が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR6またはCO2R6であり; 
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Wが、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく; 
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、C(=O)、NR2、CR2R2a、CR2R6、CR2R2aCR2bR2c、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2cまたはSO2NR6CR2aR2bであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化６】
2010524953.tif 000084
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり(ii)Zが式(d)である場合、R4はシクロアルキルでないか;あるいは、
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Wが、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、その全てが適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく; 
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、C(=O)、CR2R2a、CR2R6、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR6CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化７】
2010524953.tif 000085
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリールまたはシクロアルキルであり(ii)Zが式(d)である場合、R4はシクロアルキルでないか;あるいは、
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく; 
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Wが、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、その全てが適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく; 
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、C(=O)、CR2R2a、CR2R6、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR6CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化８】
2010524953.tif 000086
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリールまたはシクロアルキルであり(ii)Zが式(d)である場合、R4はシクロアルキルでないか;あるいは、
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Wが、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、その全てが適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、C(=O)、CR2R2a、CR2R6、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR6CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化９】
2010524953.tif 000087
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリールまたはシクロアルキルであり(ii)Zが式(d-1)である場合、R4はシクロアルキルでなく;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Wが、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、その全てが適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、C(=O)、CR2R2a、CR2R6、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR6CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化１０】
2010524953.tif 000088
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリル は適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Wが、アリールまたはシクロアルキルであり、その両者が適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
Lが、結合、O、S、C(=O)、CR2R2a、CR2R6、OCR2R2a、CR2R2aOまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化１１】
2010524953.tif 000089
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、Zが式(d-1)である場合、R4はシクロアルキルでないか;あるいは、
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Wが、フェニルまたはシクロプロピルであり、その両者が適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lが、結合、O、S、C(=O)、CHR6、SCH2、OCH2、CH2OまたはCH2OCH2であり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化１２】
2010524953.tif 000090
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、Zが式(d-1)である場合、R4はシクロアルキルでないか;あるいは、
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、-NO2、-CN、-CO2Hまたはテトラゾリルであり;ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Lが結合またはOである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
実施例中に例示される化合物から選択される化合物。
【請求項１７】
少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
少なくとも１つのさらなる治療薬をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
治療上有効な量の式(I)の化合物を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療を必要とする哺乳類患者に、治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することを含む、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤療法を必要とする疾患の治療、予防、または進行を遅延するための方法。
【請求項２２】
治療を必要とする哺乳類患者に、治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することを含む、糖尿病、高血糖、肥満、異常脂質血症、高血圧、認知障害、メタボリックシンドロームおよび緑内障の治療、予防、または進行を遅延するための方法。
【請求項２３】
治療を必要とする哺乳類患者に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、酵素11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の阻害方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤を提供する。該阻害剤は、阻害剤療法を必要とする疾患の治療、予防、進行の遅延に有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ステロイドホルモンであるコルチゾールは、多くの生理的プロセスの重要な調節因子である。しかし、クッシング病に見られるような過剰なコルチゾールは、２型糖尿病、心血管疾患、肥満、および骨粗鬆症を含む重篤な代謝異常を誘発する。しかし、これらの疾患を有する多くの患者は、血漿コルチゾールレベルに有意な増加を示さない。血漿コルチゾールだけでなく、個々の組織も、不活性なコルチゾンを活性ホルモンであるコルチゾールにin situ変換することにより、そのグルココルチコイドトーンを調節することができる。実際、正常な高血漿濃度のコルチゾンは、細胞内酵素11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型(11-β-HSD1)によってコルチゾールに変換される前駆体の、良い供給源となる。
【０００３】
11-β-HSD1は、酵素の短鎖デヒドロゲナーゼスーパーファミリーの一員である。生物学的に不活性なコルチゾンからコルチゾールへの変換を触媒することにより、11-β-HSD1は、その発現レベルおよび活性レベルに応じて、細胞内グルココルチコイドトーンを制御する。このようにして、11-β-HSD1は臓器の総合的な代謝状態を決定することができる。11-β-HSD1は肝臓では高レベルに発現され、代謝の活発な多くの組織（例えば脂肪、CNS、膵臓、および下垂体）では低レベルに発現される。肝臓を例にとると、高レベルの11-β-HSD1活性は糖新生および総グルコース放出を刺激するであろうと予想される。逆に、11-β-HSD1活性の低下は、糖新生をダウンレギュレートし、その結果、血漿グルコース濃度の低下をもたらすであろう。
【０００４】
この仮説を裏付ける様々な研究が行われている。例えば、脂肪組織でのみ正常レベルの2倍の11-β-HSD1を発現するトランスジェニックマウスは、腹部肥満、高血糖、およびインスリン抵抗性を示す(非特許文献１）。逆に、11-β-HSD1遺伝子を相同組換えにより除去すると、その結果得られるマウスは、食餌誘発性肥満およびそれに付随するグルコース代謝の調節不全に対して抵抗性を示す（非特許文献２）。また、肥満および糖尿病の遺伝学的マウスモデル(ob/ob、db/dbおよびKKAyマウス)を11-β-HSD1の特異的阻害剤で処置すると、肝臓からのグルコース放出の減少、およびインスリン感受性の総合的な増加を引き起こす（非特許文献３）。これらの研究の一部に基づくと、これらのモデル系における代謝性疾患では、コルチゾールレベルの局所制御が重要であると考えられる。さらにまた、これらの研究の結果から、11-β-HSD1の阻害が、２型糖尿病、肥満、およびメタボリックシンドロームなどの代謝性疾患の治療のための実用可能な戦略となりうることも示唆される。
【０００５】
この見解をさらに裏付けるのが、一連の予備臨床試験の結果である。例えば、いくつかの報告において、肥満個体からの脂肪組織では11-β-HSD1活性のレベルが上昇していることが示されている。また、11-β-HSD1と11-β-HSD2(肝臓においてコルチゾールをコルチゾンに変換する)の両者を阻害する甘草由来の天然物であるカルベノキソロンを用いた研究において、有望な結果が示されている。２型糖尿病を有する軽度過体重個体におけるカルベノキソロンを用いた7日間二重盲検プラセボ対照交差試験により、阻害剤で処置された患者は肝グルコース産生の低下を示すが、プラセボ群は肝グルコース産生の低下を示さないことが明らかになった（非特許文献４）。この所見は、肝臓における11-β-HSD1の阻害と一致する。さらに、別の臨床試験において、11-β-HSD1の阻害は、緑内障を有する患者に対する新規な治療の選択肢をもたらし得ると報告された（非特許文献５）。これらの前臨床および早期臨床試験の結果により、11-β-HSD1の強力かつ選択的な阻害剤による治療が、様々な疾患に苦しむ患者における有効な治療法となり得るという概念を強く裏付けられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Masuzaki, H. et al., “A Transgenic Model of Visceral Obesity and the Metabolic Syndrome”, Science, 294:2166-2170 (2001)
【非特許文献２】Morton, N.M. et al., “Novel Adipose Tissue-Mediated Resistance to Diet-induced Visceral Obesity in 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1-Deficient Mice”, Diabetes, 53:931-938 (2004)
【非特許文献３】Alberts, P. et al., “Selective Inhibition of 11β- Hydroxysteroid Dehydrogenase Type I Improves Hepatic Insuling Sensitivity in Hyperglycemic Mice Strains”, Endocrinology, 144:4755-4762 (2003)
【非特許文献４】Andrews, R.C. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 88:285-291 (2003)
【非特許文献５】Rauz et al., IOVS, 42(9):2037-2042 (August 2001)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
（発明の概要）
本発明によると、式I:
【化１】
2010524953.tif 000003
（式中、W、LおよびZは以下に定義する）
の一般構造を有するアリールおよびヘテロシクリル化合物ならびに関連化合物を提供する。
【０００８】
本発明の化合物は、酵素11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性を阻害する。従って、本発明の化合物は、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型に関連する複数の疾患または障害、例えば糖尿病および関連症状、糖尿病に関連する微小血管合併症、糖尿病に関連する大血管合併症、心血管疾患、緑内障、メタボリックシンドロームおよびその構成症状（component conditions）、ならびに他の疾患の治療に用いることができる。本発明に従って予防、抑制、または治療することができる酵素11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性に関連する疾患または障害の例としては、限定はされないが、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、ニューロパシー、腎障害、創傷治癒遅延、アテローム性動脈硬化およびその続発症、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧、肥満、脂質異常症、異常脂質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、非心臓虚血（non-cardiac ischemia）、感染症、ガン、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および認知症、骨疾患、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィーならびに緑内障が挙げられる。
【０００９】
本発明は、式Iの化合物、そのような化合物を用いる医薬組成物、およびそのような化合物を用いる方法を提供する。特に本発明は、治療上有効な量の式Iの化合物を、単独でまたは医薬的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
さらに、本発明によれば、酵素11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性に関連する疾患または障害（例えば、上記および下記）の進行または発症を、予防、抑制、または治療するための方法であって、治療上有効な量の式Iの化合物を、治療を必要とする哺乳類（すなわちヒト）患者に投与する方法を提供する。
【００１１】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または１つ以上の他の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【００１２】
さらに、本発明は、上記および下記の疾患を予防、抑制、または治療する方法であって、治療上有効な量の、式Iの化合物と別の式Iの化合物および/または少なくとも１つの他のタイプの治療薬の組み合わせを、治療を必要とする哺乳類（すなわちヒト）患者に投与する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の説明）
本発明によれば、式I：
【化２】
2010524953.tif 000004
［式中、
Wは-C(=O)R6、-C(OH)R6(R6)、-C(=O)OR6、-C(=O)NR6R6、ハロゲン、-OH、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく; 
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-NR6SO2R6、-NR6CO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいか;あるいは、
いずれか２つのR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは一緒になって、縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができ;
Lは結合、O、S、SO、SO2、C(=O)、アルケニル、シクロアルキル、NR5、CR2R2a、CR2R6、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR6、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR6CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR6CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2であるが、ただし、LがO、S、SO、SO2、C(=O)もしくはNR5である場合、Wはハロゲンまたは-OHでなく;
R2、R2a、R2bおよびR2cは独立して水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロアルキルであるか;あるいは、
いずれか２つのR2、R2a、R2b、およびR2cは、それらが結合している原子と一緒になって（be taken together to which the atom they are attached）、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ;
Zは以下の二環式ヘテロアリール基:
【化３】
2010524953.tif 000005
から選択され;
R3は水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-NR6SO2R6、-NR6CO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aは水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-NR6SO2R6、-NR6CO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいか;
いずれのR3およびR3aは一緒になって、縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成することができ、それらは適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよいか;あるいは、
R3またはR3aの１つはW-Lと一緒になって、縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成することができ、それらは適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく; 
R4は、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり(ii)Zが式(d)である場合、R4はシクロアルキルでないか;
R4は、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいか;あるいは、
R4は、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく; 
各R5は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR6、CO2R6、SO2NR6R6、またはSO2R6であり;
各R6は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいか;あるいは、
２つのR6は、それらが結合している原子と一緒になって、3-から7-員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成してよく、それらは適宜、R7、R7a、R7bおよびR7cで置換されていてよく; 
R7、R7a、R7b、およびR7cは各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、R8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cは各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、塩またはプロドラッグを提供する。
【００１４】
一実施態様において、Wがアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その全てがR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換され得る、式Iの化合物を提供する。
【００１５】
別の実施態様において、Wがフェニルまたはシクロプロピルであり、その両者がR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換され得る、式Iの化合物を提供する。
【００１６】
さらに別の実施態様において、Zが以下の二環式ヘテロアリール基:
【化４】
2010524953.tif 000006
から選択される、式Iの化合物を提供する。
【００１７】
さらに別の実施態様において、
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり(ii)Zが式(d)である場合、R4はシクロアルキルでないか;あるいは、
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく; 
各R5が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR6、CO2R6、SO2NR6R6、またはSO2R6であり;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
式Iの化合物を提供する。
【００１８】
さらに別の実施態様において、
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化５】
2010524953.tif 000007
から選択され;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり(ii)Zが式(d-1)の場合、R4はシクロアルキルでなく;
各R5が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR6、CO2R6、SO2NR6R6、またはSO2R6であり;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
式Iの化合物を提供する。
【００１９】
一実施態様において、
Wが、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その全てが適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく; 
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-NR6SO2R6、-NR6CO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
Lが、結合、O、S、SO2、C(=O)、CR2R2a、CR2R6、SO2NR6、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR6CR2aR2b、COCR2R2a 、CR2R2aCO、CONR6CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、またはCR2R2aCR2bR2cSO2であり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化６】
2010524953.tif 000008
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-NR6SO2R6、-NR6CO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-NR6SO2R6、-NR6CO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり(ii)Zが式(d)である場合、R4はシクロアルキルでないか;あるいは、
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
各R5が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR6またはCO2R6であり;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
式Iの化合物を提供する。
【００２０】
別の実施態様において、
Wが、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、その全てがR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく; 
Lが、結合、O、S、SO、SO2、C(=O)、NR2、CR2R2a、CR2R6、CR2R2aCR2bR2c、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2cまたはSO2NR6CR2aR2bであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化７】
2010524953.tif 000009
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり(ii)Zが式(d)である場合、R4はシクロアルキルでないか;あるいは、
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
式Iの化合物を提供する。
【００２１】
さらに別の実施態様において、
Wが、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、その全てが適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、C(=O)、CR2R2a、CR2R6、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR6CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化８】
2010524953.tif 000010
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリールまたはシクロアルキルであり(ii)Zが式(d)である場合、R4はシクロアルキルでないか;あるいは、
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
式Iの化合物を提供する。
【００２２】
さらに別の実施態様において、
Wが、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、その全てが適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、C(=O)、CR2R2a、CR2R6、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR6CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたがハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化９】
2010524953.tif 000011
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリールまたはシクロアルキルであり(ii)Zが式(d)である場合、R4はシクロアルキルでないか;あるいは、
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
式Iの化合物を提供する。
【００２３】
一実施態様において、
Wが、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、その全てが適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、C(=O)、CR2R2a、CR2R6、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR6CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化１０】
2010524953.tif 000012
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリールまたはシクロアルキルであり(ii)Zが式(d-1)である場合、R4はシクロアルキルでなく;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
式Iの化合物を提供する。
【００２４】
別の実施態様において、
Wが、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、その全てが適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、C(=O)、CR2R2a、CR2R6、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR6CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化１１】
2010524953.tif 000013
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
式Iの化合物を提供する。
【００２５】
さらに別の実施態様において、
Wが、アリールまたはシクロアルキルであり、その両者が適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
Lが、結合、O、S、C(=O)、CR2R2a、CR2R6、OCR2R2a、CR2R2aOまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化１２】
2010524953.tif 000014
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、R7cで置換されていてよいが;ただし、Zが式(d-1)である場合、R4はシクロアルキルでないか;あるいは、
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
式Iの化合物を提供する。
【００２６】
別の実施態様において、
Wが、フェニルまたはシクロプロピルであり、その両者が適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lが、結合、O、S、C(=O)、CHR6、SCH2、OCH2、CH2OまたはCH2OCH2であり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化１３】
2010524953.tif 000015
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、Zが式(d-1)である場合、R4は シクロアルキルでないか;あるいは、
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、-NO2、-CN、-CO2Hまたはテトラゾリルであり;ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
式Iの化合物を提供する。
【００２７】
一実施態様において、Lが結合またはOである、式Iの化合物を提供する。
【００２８】
別の実施態様において、本発明の化合物は実施例において例示する化合物から選択される。
【００２９】
別の実施態様において、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を単独で、または適宜、医薬的に許容される担体および/または１つ以上の薬剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、酵素11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性を阻害する方法であって、その必要がある哺乳類患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/または少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００３１】
別の実施態様において、本発明は、酵素11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性に関連する疾患または障害の進行または発症の予防、抑制、または治療するための方法であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳類患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/もしくは少なくとも１つの別のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００３２】
本発明に従って予防、抑制、または治療することができる、酵素11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性に関連する疾患および障害の例としては、限定はされないが、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、ニューロパシー、腎障害、創傷治癒遅延、アテローム性動脈硬化およびその続発症、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧、肥満、脂質異常症、異常脂質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、非心臓虚血、感染症、ガン、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および認知症、骨疾患、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィーならびに緑内障が挙げられる。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、糖尿病、高血糖、肥満、異常脂質血症、高血圧および認知障害の進行または発症を予防、抑制、または治療するための方法であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳類患者、例えばヒト患者に治療上有効な量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/もしくは少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００３４】
さらに別の実施態様において、本発明は、糖尿病の進行または発症を予防、抑制、または治療するための方法であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳類患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/もしくは少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００３５】
さらに別の実施態様において、本発明は、高血糖の進行または発症を予防、抑制、または治療するための方法であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳類患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/もしくは少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００３６】
別の実施態様において、本発明は、肥満の進行または発症を予防、抑制、または治療するための方法であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳類患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/もしくは少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００３７】
一実施態様において、本発明は、異常脂質血症の進行または発症を予防、抑制、または治療するための方法であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳類患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/もしくは少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、高血圧の進行または発症を予防、抑制、または治療するための方法であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳類患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/もしくは少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００３９】
別の実施態様において、本発明は、認知障害の進行または発症を予防、抑制、または治療するための方法であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳類患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/もしくは少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００４０】
別の実施態様において、本発明は、酵素11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性を阻害するために用いることができる医薬の製造における本発明の化合物の使用であって、それを必要とする哺乳類患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/もしくは少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む、該使用に関する。
【００４１】
別の実施態様において、本発明は、酵素11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性に関連する疾患または障害の進行または発症を予防、抑制、または治療するために用いることができる医薬の製造における本発明の化合物の使用であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳類患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/もしくは少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む、該使用に関する。
【００４２】
別の実施態様において、本発明は、糖尿病、高血糖、肥満、異常脂質血症、高血圧および認知障害の進行または発症を予防、抑制、または治療するために用いることができる医薬の製造における本発明の化合物の使用であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳類患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/もしくは少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む、該使用に関する。
【００４３】
さらに別の実施態様において、本発明は、糖尿病の進行または発症を予防、抑制、または治療するために用いることができる医薬の製造における本発明の化合物の使用であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳類患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/もしくは少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む、該使用に関する。
【００４４】
さらに別の実施態様において、本発明は、高血糖の進行または発症を予防、抑制、または治療するために用いることができる医薬の製造における本発明の化合物の使用であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳類患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/もしくは少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む、該使用に関する。
【００４５】
別の実施態様において、本発明は、肥満の進行または発症を予防、抑制、または治療するために用いることができる医薬の製造における本発明の化合物の使用であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳類患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/もしくは少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む、該使用に関する。
【００４６】
一実施態様において、本発明は、異常脂質血症の進行または発症を予防、抑制、または治療するために用いることができる医薬の製造における本発明の化合物の使用であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳類患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/もしくは少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む、該使用に関する。
【００４７】
別の実施態様において、高血圧の進行または発症を予防、抑制、または治療するために用いることができる医薬の製造における本発明の化合物の使用であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳類患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/もしくは少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む、該使用に関する。
【００４８】
別の実施態様において、認知障害の進行または発症を予防、抑制、または治療するために用いることができる医薬の製造における本発明の化合物の使用であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳類患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/もしくは少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む、該使用に関する。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、療法に用いるための本発明の化合物を提供する。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は、代謝障害を治療するための療法に用いるための本発明の化合物を提供する。
【００５１】
別の実施態様において、本発明はまた、代謝障害の治療用医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物と、療法において同時に、別個にまたは連続して用いるさらなる治療薬との組み合わせ製剤を提供する。
【００５３】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物と、代謝障害の治療において同時に、別個にまたは連続して用いるさらなる治療薬との組み合わせ製剤を提供する。
【００５４】
別の実施態様において、本発明は、(a)第１容器; (b)第１容器内に配置された、本発明の化合物を含有する第１治療薬を含む医薬組成物; (c)該医薬組成物は代謝障害の治療に用いることができることを記載した添付文書、を含む新規製品を提供する。
【００５５】
別の好ましい実施態様において、本発明は、(d)構成要素(a)および(b)が第２容器内に配置され、構成要素(c)が第２容器内または第２容器外に配置される、第２容器をさらに含む新規製品を提供する。
【００５６】
別の実施態様において、本発明は、(a)第１容器; (b)第１容器内に配置された、本発明の化合物を含有する第１治療薬を含む医薬組成物; および(c)該医薬組成物は代謝障害を治療するために第２治療薬と組み合わせて用いることができることを記載した添付文書、を含む新規製品を提供する。
【００５７】
別の好ましい実施態様において、本発明は、(d)構成要素(a)および(b)が第２容器内に配置され、構成要素(c)が第２容器内または第２容器該に配置される、第２容器をさらに含む新規製品を提供する。
【００５８】
本発明は、その精神または本質を逸脱しない範囲で、他の具体的な形態で具体化され得る。本発明はまた、本明細書に記載の別の態様の全ての組み合わせも包含する。当然のことながら、本発明のあらゆる実施態様はいずれの他の実施態様と合わさって、本発明のさらなる実施態様を説明し得る。さらに、実施態様のいずれの要素も、いずれの実施態様からのあらゆる他の要素と合わさって、さらなる実施態様を説明し得る。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
定義
本明細書に記載の化合物は不斉中心を有し得る。非対称置換原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離することができる。例えば、ラセミ体の分割によって、あるいは光学活性出発物質からの合成によって光学活性体を製造する方法が、当分野で周知である。本明細書に記載の化合物には、オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体も存在することができ、そのような安定な異性体の全てが本発明に包含される。本発明の化合物のシス幾何異性体およびトランス幾何異性体は、異性体の混合物または分離された異性体として、記載され、単離され得る。特定の立体化学または異性体が具体的に示されない限り、構造の全てのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および全ての幾何異性体が意図される。
【００６０】
式Iの化合物の１つのエナンチオマーは、他と比べて優れた活性を示し得る。従って、全ての立体化学が本発明の一部であるとみなされる。必要な場合、ラセミ体（racemic material）の分離は、Young, S.D. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2602-2605 (1995)のとおり、キラルカラムを用いたHPLCにより、またはカンファン酸クロリドといった分割剤を用いた分割により、達成することができる。
【００６１】
式Iの化合物、およびその塩がそれらの互変異性体で存在しうる範囲まで、そのような互変異性体の全てが本発明の一部として本明細書に包含される。
【００６２】
本明細書で用いる用語「置換（された）」は、指定した原子または環原子の通常の原子価を超えず、該置換は安定な化合物をもたらすという要件で、指定した原子または環上のいずれか１つ以上の水素が、表示した群から選択されるもので置き換えられることを意味する。置換基がケト(すなわち、=O)である場合、該原子上の２つの水素が置き換えられる。
【００６３】
化合物において、いずれかの構成要素または式中に、いずれかの変数(例えば、R4)が２回以上現れる場合、各出現におけるその定義は、他のどの出現における定義からも独立している。従って例えば、基が、mが0〜3の(R4)mで置換されると示されている場合、該基は適宜、最大３つのR4基で置換されていてよく、各出現におけるR4は、R4の定義から独立して選択される。また、置換基および/または変数の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００６４】
置換基への結合が、環内の２つの原子をつなぐ結合を交差するように示されている場合、そのような置換基は該環上のいずれの原子にも結合することができる。置換基が、所定の式の化合物の残りの部分に該置換基が結合する際に介する原子が示されずに記載されている場合、該置換基は該置換基中のいずれの原子を介しても結合することができる。置換基および/または変数の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００６５】
本明細書で用いる「アルキル」は、ノルマル鎖中に、1〜20個の炭素、好ましくは1〜10個の炭素、より好ましくは1〜8個の炭素を含有する、分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両者、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチル-ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、その様々な分枝鎖異性体などを含むことを意味するだけでなく、そのような基は適宜、1〜4個の置換基、例えばハロ（例えばF、Br、Cl、もしくはI）、またはCF3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および/またはアルキルチオを含み得る。
【００６６】
特に指示のない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる用語「アルケニル」は、ノルマル鎖中に１〜６個の二重結合を含み、ノルマル鎖中の炭素数が2〜20個、好ましくは2〜12個、より好ましくは1〜8個である直鎖または分枝鎖基、例えばビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニル、3-ノネニル、4-デセニル、3-ウンデセニル、4-ドデセニル、4,8,12-テトラデカトリエニルなどを言い、それらは適宜、1〜4個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル-アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および/または本明細書に記載のアルキル置換基のいずれかで置換されていてよい。
【００６７】
特に指示のない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる用語「アルキニル」は、ノルマル鎖中に１個の三重結合を含み、ノルマル鎖中の炭素数が2〜20個、好ましくは2〜12個、より好ましくは2〜8個である直鎖または分枝鎖基、例えば2-プロピニル、3-ブチニル、2-ブチニル、4-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2-ヘプチニル、3-ヘプチニル、4-ヘプチニル、3-オクチニル、3-ノニニル、4-デシニル、3-ウンデシニル、4-ドデシニルなどを言い、それらは適宜、1〜4個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および/またはアルキルチオ、および/または本明細書に記載のアルキル置換基のいずれかで置換されていてよい。
【００６８】
特に指示のない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる用語「シクロアルキル」は、1〜10個の環、好ましくは1〜3個の環および、該環を形成する計3〜20個の炭素、好ましくは3〜15個の炭素、より好ましくは3〜10個の炭素を含有する飽和または部分不飽和(1個または2個の二重結合を含有する)の環状炭化水素基（単環式アルキル、二環式アルキル(またはビシクロアルキル)および三環式アルキルが含まれる）であって、このものは、アリールに関して記載する1または2個の芳香環に縮合してよく、これにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化１４】
2010524953.tif 000016
が挙げられ、それらの基はいずれも、適宜、1〜4個の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および/またはアルキルチオ、および/またはアルキルについての置換基のいすれかで置換されていてよい。
【００６９】
上記のアルキル基が、他の基に結合するための単結合を２個の異なる炭素原子に有する場合、それらを「アルキレン」基と言い、「アルキル」に関して上記したように、適宜置換されていてよい。
【００７０】
上記のアルケニル基およびアルキニル基が、各々、結合用の単結合を２個の異なる炭素原子に有する場合、それらを各々「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と言い、「アルケニル」および「アルキニル」に関して上記したように、適宜置換されていてよい。
【００７１】
本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を言い; そして、「ハロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有し、1以上のハロゲンで置換されている (例えば-CvFw、ここでv = 1〜3でありw = 1〜(2v+1)である)分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両者（例えば、CF3）を含むことを意図する。
【００７２】
特に指示のない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる用語「アリール」は、環部分に6〜10個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基(例えば、フェニルまたはナフチル（1-ナフチルおよび2-ナフチルを含む)）を言い、適宜、炭素環またはヘテロ環(例えばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環）に縮合した1〜3個のさらなる環、例えば、
【化１５】
2010524953.tif 000017
を含んでよく、そして、適宜、利用可能な炭素原子を介して、1、2、または3個の置換基、例えば、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル-アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここで、該アミノは1または2個の置換基(アルキル、アリール、または定義の項に記載の他のアリール化合物のいずれかである)を含む）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル-アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、またはアリールスルホン-アミノカルボニル、および/または本明細書に記載のアルキル置換基のいずれかで置換されていてよい。
【００７３】
特に指示のない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」は、酸素原子に連結した上記アルキル、アラルキル、またはアリール基のいずれもを含む。
【００７４】
特に指示のない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる用語「アミノ」は、１または２個の置換基（同じでも異なっていてもよい）、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはチオアルキルで置換され得るアミノを言う。これらの置換基は、カルボン酸および/または上述したR1基もしくはR1の置換基のいずれかでさらに置換されていてよい。また、該アミノ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、4-モルホリニル、4-チアモルホリニル、1-ピペラジニル、4-アルキル-1-ピペラジニル、4-アリールアルキル-1-ピペラジニルまたは4-ジアリールアルキル-1-ピペラジニルを形成してもよく、その全てが適宜、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、またはヒドロキシで置換されていてよい。
【００７５】
特に指示のない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」、または「アラルキルチオ」は、硫黄原子に連結した上記アルキル、アラルキル、またはアリール基のいずれもを含む。
【００７６】
特に指示のない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、または「アリールアルキルアミノ」は、窒素原子に連結したアルキル、アリール、またはアリールアルキル基のいずれもを含む。
【００７７】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環系」は、飽和、部分不飽和または不飽和(芳香族)であり、炭素原子と、N、NH、OおよびSからなる群から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とから成る、安定な4-〜14-員単環式、二環式または三環式ヘテロ環を意味し、上記のヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合しているいずれの二環式基をも含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜、酸化されていてよい。該ヘテロ環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、安定な構造をもたらす。本明細書に記載のヘテロ環は、結果として生じる化合物が安定である場合、炭素原子上または窒素原子上で置換され得る。具体的に言うと、ヘテロ環中の窒素は適宜、四級化されていてよい。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が１より多い場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。本明細書で用いる用語「芳香族ヘテロ環系」または「ヘテロアリール」は、炭素原子と、N、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子とから成り、本来芳香族である、安定な5-〜7-員単環式もしくは二環式ヘテロ環芳香族環、または7-〜10-員二環式ヘテロ環芳香族環を意味する。
【００７８】
ヘテロ環の例としては、限定はされないが、1H-インダゾール、2-ピロリドニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、2H-ピロリル、1H-インドリル、4-ピペリドニル、4aH-カルバゾール、4H-キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル（azocinyl）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾロニル（benzimidazalonyl）、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、β-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル（oxazolidinylperimidinyl）、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル（phenarsazinyl）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。本発明の別の態様において、該ヘテロ環として、限定はされないが、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル（isoidolyl）、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、ピラゾリル（pyrrazolyl）、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルが挙げられる。また、縮合環およびスピロ化合物（例えば上記ヘテロ環を含む）も挙げられる。
【００７９】
ヘテロアリールの例は、1H-インダゾール、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、インドリル、4aH-カルバゾール、4H-キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、β-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルである。本発明の別の態様において、ヘテロアリールの例は、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、およびテトラゾリルである。
【００８０】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる用語「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリル」は、C原子またはヘテロ原子を介してアルキル鎖に連結した、上記のヘテロシクリル基を言う。
【００８１】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」は、C原子またはヘテロ原子を介して上記のアルキル鎖、アルキレン、またはアルケニレンに連結した上記のヘテロアリール基を言う。
【００８２】
本明細書で用いる用語「シアノ」は、-CN基を言う。
【００８３】
本明細書で用いる用語「ニトロ」は、-NO2基を言う。
【００８４】
本明細書で用いる用語「ヒドロキシ」は、OH基を言う。
【００８５】
本明細書で用いるフレーズ「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適している、妥当な利益/リスク比に見合った、化合物、物質、組成物、および/または剤形を言う。
【００８６】
本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作ることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を言う。医薬的に許容される塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩;などが挙げられる。該医薬的に許容される塩には、例えば無毒性無機酸または無毒性有機酸から形成される親化合物の、通常の無毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来のもの;酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸（palmidic）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩が含まれる。
【００８７】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から、通常の化学的方法によって合成することができる。一般にそのような塩は、これらの化合物の遊離酸型または遊離塩基型を、化学量論量の適当な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中またはその２つの混合物中で反応させることにより製造することができ;一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985)に記載されており、その開示は引用により本明細書に援用される。
【００８８】
in vivoで変換されて生物活性剤(すなわち、式Iの化合物)を提供することができる化合物のいずれも、本発明の範囲および趣旨に包含されるプロドラッグである。
【００８９】
本明細書で用いる用語「プロドラッグ」は、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエートなどを生成するための当業者に公知の方法を用いて、式Iの化合物の１個以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、またはアリール置換されたアシル化剤と反応させることにより形成される、エステルおよびカーボネートを含む。
【００９０】
当分野において様々なプロドラッグが周知であり、以下:
a)The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch. 31 (Academic Press, 1996);
b)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985); 
c)A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds., Ch. 5, pp. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991);および、
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
前記参考文献は引用により本明細書に援用される。
【００９１】
また、式Iの化合物を、それらの製造後に、好ましくは単離および精製して、99重量％以上の式Iの化合物(「実質的に純粋な」化合物I)を含有する組成物を得て、次いで、それを以下に記載の通り使用または製剤化する。そのような「実質的に純粋な」式Iの化合物もまた、本発明の一部として本明細書において意図される。
【００９２】
混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかの、本発明の化合物の全ての立体異性体が意図される。本発明の化合物は、R置換基のいずれか１つを含む炭素原子のいずれかに不斉中心を有することができ、および/または多形を示すことができる。従って、式Iの化合物は、エナンチオマー、もしくはジアステレオマーの形態、またはその混合物として存在することができる。該製造工程には、出発物質としてラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを用いることができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物を製造する場合、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶などの通常の方法により、それらを分離することができる。
【００９３】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な大きさの純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えられるほど十分に頑強である化合物を示すものとする。本発明は安定な化合物を例示することを意図する。
【００９４】
「治療上有効な量」とは、11-β-HSD1の阻害に有効であるかまたは代謝障害の治療または予防に有効である、本発明の化合物の単独の量、特許請求する化合物の組み合わせの量、または他の活性成分と組み合わされた本発明の化合物の量を含むことを意図する。
【００９５】
本明細書で用いる、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を網羅し、(a)哺乳類において疾患状態が発症するのを予防すること（特に、該哺乳類が疾患状態に罹りやすいがまだ疾患状態にあるとは診断されない場合）;(b)疾患状態を抑制すること（すなわち、その進行を阻止すること）;および/または(c)疾患状態を軽減すること（すなわち、疾患状態の退行をもたらすこと）が含まれる。
【００９６】
合成
式Iの化合物は、以下の反応スキームおよびその説明、ならびに当業者が使用し得る関連文献方法に示されるように製造することができる。これらの反応のための典型的な試薬および方法は、これ以降および以下に説明する実施例に示す。
【００９７】
【化１６】
2010524953.tif 000018
スキームIは、式I-aの化合物(式Iの化合物の一部)の製造方法を説明する。フェノール中間体IIは、市販されているか、文献において公知の方法または当業者に公知の他の方法により製造することができる。化合物I-aの形成は、フェノールIIおよびアルコールIIIから、トリフェニルホスフィンおよびDEADまたはDIADを用いて行うことができ、これは一般的に光延反応として知られている。別法として、適当な塩基（例えば炭酸ナトリウムまたはDIEA）の存在下において、塩化物IVまたは臭化物VでフェノールIIをアルキル化することにより、化合物I-aを得ることができる。
【００９８】
【化１７】
2010524953.tif 000019
スキームIIは、式I-bおよび式I-cの化合物(式Iの化合物の一部)の製造方法を説明する。チオフェノール中間体VIは、市販されているか、文献において公知の方法または当業者に公知の他の方法により製造することができる。化合物I-bの形成は、適当な塩基（例えば炭酸ナトリウムまたはDIEA）の存在下において、塩化物IVまたは臭化物VでチオフェノールVIをアルキル化することにより、得ることができる。それに続いて、適当な酸化試薬、例えばmCPBA、Oxone（登録商標）、in situで生成されたp-トルエン過スルホン酸（p-toluenesulfonic peracid）(Tetrahedron, 52:5773-5787 (1996))または当業者に公知の他の試薬により、化合物1-bを酸化することで化合物I-cが得られる。
【００９９】
【化１８】
2010524953.tif 000020
スキームIIIは、式I-dの化合物(式Iの化合物の一部)の製造方法を説明する。アリールスルホニルクロリド中間体VIIは、市販されているか、文献において公知の方法または当業者に公知の他の方法により製造することができる。化合物I-dの形成は、適当な塩基、例えばピリジン、DIEAまたは当業者に公知の他の試薬の存在下において、式VIIの化合物とアミンVIIIを反応させることにより達成することができ、化合物I-dが得られる。
【０１００】
【化１９】
2010524953.tif 000021
スキームIVは、式I-eの化合物(式Iの化合物の一部)の製造方法を説明する。フェノール中間体IIは、市販されているか、文献において公知の方法または当業者に公知の他の方法により製造することができる。化合物I-eの形成は、フェノールIIのカリウム塩およびクロロ、ブロモ-またはヨード-置換中間体IX(GはCl、BrまたはIである)を、銅粉末、銅(I)塩または銅(II)塩の存在下において、高温で処理することにより達成することができ、これは一般的にUllmannのエーテル合成として知られている(Tetrahedron, 40:1433-1456 (1984))。該反応は、通常の方法で行うか、またはマイクロ波反応装置中で行うことができる。別法として、硝酸銀および塩基（例えば水酸化カリウム）の存在下において、高温で、フェノールIIとブロモ-、クロロ-およびヨード-置換中間体IX(GはBr、ClまたはIである)をカップリング反応させることにより、化合物I-eを得ることができる(Syn. Comm., 32:813-817 (2002))。さらに、フェノールIIとアリールボロン酸X、あるいはフェノールXIとアリールボロン酸II-aを用いた酢酸銅-媒介アリールエーテル合成により、化合物I-eを得ることができる(Tetrahedron Lett., 39:2937-2940 (1998))。
【０１０１】
【化２０】
2010524953.tif 000022
スキームVは、式I-fの化合物(式Iの化合物の一部)の製造方法を説明する。ヒドロキシル中間体XIIは、市販されているか、文献において公知の方法または当業者に公知の他の方法により製造することができる。硝酸銀および塩基（例えば水酸化カリウム）の存在下において、高温で、ヒドロキシルXIIとブロモ-、およびクロロ-またはヨード-置換中間体IX(GはBr、Cl、Iである)をカップリング反応させることにより、化合物I-fを得ることができる。該反応は、通常の方法で行うか、またはマイクロ波反応装置中で行うことができる。
【０１０２】
【化２１】
2010524953.tif 000023
スキームVIは、式I-gの化合物(式Iの化合物の一部)の製造方法を説明する。中間体XIII、XIII-a、またはXIII-bは、市販されているか、文献において公知の方法または当業者に公知の他の方法により製造することができる。化合物I-gの形成は、鉄アセチルアセトネートの存在下において、グリニャール試薬XIIIとクロロ、ブロモ-またはヨード-置換中間体IX(GはCl、BrまたはIである)を処理することにより達成することができる(Organic Lett., 7(11):2169 (2005))。あるいは、パラジウム触媒および塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下において、高温で、有機亜鉛ハライドまたは有機亜鉛XIII-aをブロモ-、クロロ-またはヨード-置換中間体IX(GはBr、Cl、Iである)とカップリング反応させることにより、化合物I-gを得ることができる。該反応は、通常の方法で行うか、またはマイクロ波反応装置中で行うことができる。さらに、パラジウム触媒および塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下において、高温で、非-アリールボロン酸XIII-bとブロモ-、クロロ-またはヨード-置換中間体IX(GはBr、Cl、Iである)を用いたパラジウム-媒介C-Cカップリング反応により、化合物I-gを得ることができ、これは一般的にスズキ反応もしくは改良スズキ反応として知られている(J. Organomet. Chem., 576:147-168 (1999))。
【０１０３】
【化２２】
2010524953.tif 000024
スキームVIIは、式I-e、式I-fおよび式I-gの化合物(Zがトリアゾロピラジン基である式Iの化合物の一部)の製造方法を説明する。クロロ-またはフルオロピラジン中間体XIVは、市販されているか、文献において公知の方法または当業者に公知の他の方法により製造することができる。式XIVの化合物とヒドラジンとの反応は高温で行われ、中間体XIV-aを得ることができる。適当なアミドカップリング試薬のセット、例えばNMM/クロロギ酸イソブチル、EDAC/HOBTまたはThe Practice of Peptide Synthesis, 2nd Ed., Spring-Verlag, Bodanszy, Miklos (1993)に記載の他の試薬を用いて、中間体XIV-aを酸XIV-bでアシル化することにより、ヒドラジン中間体XIV-dが得られる。別法として、適当な塩基（例えばDIEAまたはTEA）の存在下において、式XIV-aの化合物と酸塩化物XIV-cを反応させることにより、アシルヒドラジンXIV-dを製造することができる。トリアゾロピラジンXIV-eの形成は、高温で、XIV-dをPOCl3と反応させることにより達成することができる。トリアゾロピラジンXIV-eの形成はまた、通常の方法またはマイクロ波反応装置のいずれかによって、酢酸の存在下において高温で、XIV-dから達成することもできる。あるいは、トリアゾロピラジンXIV-eの形成は、塩基（例えばTEA）の存在下においてXIV-dをPh3PCl2と反応させることにより、もしくは塩基（例えばTEAまたはDIPEA）の存在下においてXIV-dをP(アルキル)3/CCl4によって反応させることにより、または当業者に公知の他の方法により、達成することもできる。式1-e、式I-fおよび式I-gの化合物の形成は、スキームIV〜VIに記載の反応を用いて、または当業者に公知の他の方法により、達成することができる。
【０１０４】
【化２３】
2010524953.tif 000025
スキームVIIIは、式XVIII-a、式III、式IV-a、式V-aまたは式V-bの化合物の製造方法を説明する。中間体XVIII-aは、パラジウム触媒および一酸化炭素の存在下において、XIV-eのカルボキシル化により得ることができるか、あるいは、文献において公知の方法または当業者に公知の他の方法により製造することができる。化合物IIIを生じるカルボニル基のアルコールへの還元は、NaBH4などの還元剤、またはIBALなどの他の還元剤により、あるいは文献において公知の方法または当業者に公知の他の方法により行うことができる。化合物IV-aまたはV-aの形成は、塩基（例えばTEA）の存在下における化合物IIIとPPh3/CCl4またはPPh3/CBr4との反応によって達成することができるか、あるいは、文献において公知の方法または当業者に公知の他の方法により製造することができる。アミンV-bの形成は、IIIまたはIV-aもしくはV-aの変換によって、あるいは、文献において公知の方法または当業者に公知の他の方法の両者により達成することができる。
【０１０５】
【化２４】
2010524953.tif 000026
スキームIXは、式I-iおよび式I-hの化合物(Zがトリアゾロピリミジン基である、式Iの化合物の一部)の製造方法を説明する。クロロ-またはフルオロピリミジン（fluropyrimidine）中間体XVは、市販されているか、文献において公知の方法または当業者に公知の他の方法により製造することができる。式XVの化合物とヒドラジンとの反応は高温で行われ、中間体XV-aが得られる。適当なアミドカップリング試薬のセット、例えばNMM/クロロギ酸イソブチル、EDAC/HOBTまたはThe Practice of Peptide Synthesis, 2nd Ed., Spring-Verlag, Bodanszy, Miklos (1993)に記載の他の試薬を用いた、酸XV-bでの中間体XV-aのアシル化により、ヒドラジド中間体XV-dが得られる。別法として、該アシルヒドラジドXV-dは、適当な塩基（例えばDIEAまたはTEA）の存在下において、式XV-aの化合物と酸塩化物XV-cを反応させることにより製造することができる。トリアゾロピリミジンXV-e(またはI-h)の形成は、高温で、XV-dをPOCl3と反応させることにより達成することができる。トリアゾロピリミジンXV-e(またはI-h)の形成はまた、通常の方法またはマイクロ波反応装置のいずれかによって、酢酸の存在下において高温で、XV-dから達成することができる。あるいは、トリアゾロピリミジンXV-e(またはI-h)の形成は、塩基（例えばTEA）の存在下においてXV-dをPh3PCl2と反応させることにより、もしくは塩基（例えばTEAもしくはDIPEA）の存在下においてXV-dをP(アルキル)3/CCl4によって反応させることにより、または当業者に公知の他の方法により、達成することができる。式I-iおよびI-hの化合物の形成は、スキームIV〜VIに記載の反応を用いて、または当業者に公知の他の方法によって、達成することができる。
【０１０６】
【化２５】
2010524953.tif 000027
スキームXは、式I-kの化合物(Zがトリアゾロピリミジン基である式Iの化合物の一部)の製造方法を説明する。クロロ-またはフルオロピリミジン中間体XVIは、市販されているか、文献において公知の方法または当業者に公知の他の方法により製造することができる。式XVIの化合物とヒドラジンとの反応を高温で行って、中間体XVI-aを得る。アミドカップリング試薬のセット、例えばNMM/クロロギ酸イソブチル、EDAC/HOBTまたはThe Practice of Peptide Synthesis, 2nd Ed., Spring-Verlag, Bodanszy, Miklos (1993)に記載の他の試薬を用いた、中間体XVI-aを酸XVI-bでアシル化することにより、アシルヒドラジド中間体XVI-dが得られる。別法として、適当な塩基（例えばDIEAまたはTEA）の存在下において、式XVI-aの化合物と酸塩化物XVI-cの反応により、ヒドラジドXVI-dを製造することができる。トリアゾロピリミジンXVI-eの形成は、高温でXVI-dをPOCl3と反応させることにより達成することができる。トリアゾロピリミジンXVI-eの形成はまた、通常の方法またはマイクロ波反応装置のいずれかによって、酢酸の存在下において高温で、XVI-dから達成することができる。あるいは、トリアゾロピラジンXVI-eの形成は、塩基（例えばTEA）の存在下においてXVI-dとPh3PCl2を反応させることによって、もしくは塩基（例えばTEAまたはDIPEA）の存在下においてP(アルキル)3/CCl4によってXVI-dを反応させることにより、または当業者に公知の他の方法により達成することができる。式I-kの化合物の形成は、スキームVIに記載の反応を用いて、または当業者に公知の他の方法によって達成することができる。
【０１０７】
【化２６】
2010524953.tif 000028
スキームXIは、式XVII-g化合物(Zがトリアゾロピリダジン基である、式Iの化合物の一部)の製造方法を説明する。市販品より入手か、文献において公知の方法または当業者に公知の他の方法により製造したジクロロピリダジン中間体XVIIを、SamaritoniおよびBabbitt(J. Het. Chem., 28:583 (1991))により記載されたMinisci反応条件下において、置換アナログXVII-aに変換することができる。高温で式XVII-aの化合物とヒドラジンを反応させることにより、中間体XVII-bが得られる。適当なアミドカップリング試薬のセット、例えばNMM/クロロギ酸イソブチル、EDAC/HOBTまたはThe Practice of Peptide Synthesis, 2nd Ed., Spring-Verlag, Bodanszy, Miklos (1993)に記載の他の試薬を用いた、酸XVII-cによる中間体XVII-bのアシル化により、ヒドラジド中間体XVII-eを得ることができる。別法として、適当な塩基（例えばDIEAまたはTEA）の存在下における式XVII-bの化合物と酸塩化物XVII-dの反応により、アシルヒドラジドXVII-eを製造することができる。トリアゾロピリダジンXVII-fの形成は、高温でXVII-eをPOCl3と反応させることにより、達成することができる。トリアゾロピリダジンXVII-fはまた、通常の方法かマイクロ波反応装置のいずれかによって、酢酸の存在下において高温で、XVII-eから形成することができる。あるいは、塩基（例えばTEA）の存在下においてXVII-eをPh3PCl2と反応させることにより、もしくは塩基（例えばTEAまたはDIPEA）の存在下においてP(アルキル)3/CCl4によってXVII-eを反応させることにより、または当業者に公知の他の方法によって、トリアゾロピリダジンXVII-fを形成することができる。溶媒（例えばメタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン）中において、触媒であるパラジウム炭素の存在下、水素化分解（hydrogenolytic）条件下で、または当業者に公知の他の方法によって、XVII-eの脱塩素を行ってXVII-gを得ることができる。
【０１０８】
【化２７】
2010524953.tif 000029
スキームXIIは、式XVIII-gの化合物(Zがトリアゾロピリダジン基である式Iの化合物の一部)の製造方法を説明する。SpareyおよびHarrison(Tet. Lett., 39:5873 (1998))による記載の方法を用いて、トルエン中において還流で、環状トリメチルシリルエノールエーテル（例えばXVIII-aa）と反応させることにより、ジクロロテトラジンXVIIIをジクロロピリダジン（例えばXVIII-a）に変換することができる。高温で式XVIII-aの化合物をヒドラジンと反応させて、中間体XVIII-bを得ることができる。適当なアミドカップリング試薬のセット、例えばNMM/クロロギ酸イソブチル、EDAC/HOBT、またはThe Practice of Peptide Synthesis, 2nd Ed., Spring-Verlag, Bodanszy, Miklos(1993)に記載の他の試薬を用いた、酸XVIII-cによる中間体XVIII-bのアシル化により、ヒドラジド中間体XVIII-eが得られる。別法として、適当な塩基（例えばDIEAまたはTEA）の存在下における式XVIII-bの化合物と酸塩化物XVIII-dの反応により、アシルヒドラジドXVIII-eを製造することができる。高温でXVIII-eをPOCl3と反応させることにより、トリアゾロピリダジンXVIII-fを形成することができる。トリアゾロピリダジンXVIII-fはまた、通常の方法かマイクロ波反応装置のいずれかによって、酢酸の存在下において高温で、XVIII-eから形成することができる。あるいは、塩基（例えばTEA）の存在下におけるXVIII-eとPh3PCl2を反応させることにより、もしくは塩基（例えばTEAまたはDIPEA）においてP(アルキル)3/CCl4によってXVIII-eを反応させることにより、または当業者に公知の他の方法により、トリアゾロピリダジンXVIII-fを形成することができる。溶媒（例えばメタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン）中において、触媒であるパラジウム炭素の存在下、水素化分解条件下で、あるいは当業者に公知の他の方法によって、XVIII-fの脱塩素を行ってXVIII-gを得ることができる。
【０１０９】
【化２８】
2010524953.tif 000030
スキームXIIIは、式XIX-hおよび式XIX-iの化合物 (Zがトリアゾロピリダジン基である式Iの化合物の一部)の製造方法を説明する。SpareyおよびHarrison(Tet. Lett., 39:5873 (1998))による記載の方法を用い、トルエン中において還流で、アルキン（例えばXIX）との反応させることによって、ジクロロテトラジンXVIIIをジクロロピリダジン（例えばXIX-a）に変換することができる。高温で式XIX-aの化合物をヒドラジンと反応させて、位置異性体中間体XIX-bおよびXIX-cの混合物が得られる。適当なアミドカップリング試薬のセット、例えばNMM/クロロギ酸イソブチル、EDAC/HOBTまたはThe Practice of Peptide Synthesis, 2nd Ed., Spring-Verlag, Bodanszy, Miklos (1993)に記載の他の試薬を用いて、中間体XIX-bおよびXIX-cを酸XVIII-cでアシル化することにより、ヒドラジド位置異性体中間体XIX-dおよびXIX-eが得られる。別法として、適当な塩基（例えばDIEAまたはTEA）の存在下における式XIX-bおよび式XIX-cの化合物と酸塩化物XVIII-dの反応により、アシルヒドラジドXIX-dおよびXIX-eを製造することができる。高温で式XIX-dおよび式XIX-eの化合物をPOCl3と反応させることにより、式XIX-fおよび式XIX-gのトリアゾロピリダジンを形成することができる。トリアゾロピリダジンXIX-fおよびXIX-gはまた、通常の方法かマイクロ波反応装置のいずれかによって、酢酸の存在下において高温で、XIX-dおよびXIX-eから形成することができる。あるいは、塩基（例えばTEA）の存在下においてXIX-dおよびXIX-eをPh3PCl2と反応させることにより、もしくは塩基（例えばTEAまたはDIPEA）の存在下においてXIX-dおよびXIX-eをP(アルキル)3/CCl4によって反応させることにより、または当業者に公知の他の方法により、トリアゾロピリダジンXIX-fおよびXIX-gを形成することができる。溶媒（例えばメタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン）中において、触媒であるパラジウム炭素の存在下、水素化分解条件下で、あるいは当業者に公知の他の方法によって、XIX-fおよびXIX-gの脱塩素を行ってXIX-hおよびXIX-iを得ることができる。位置異性体（reioisomeric）中間体または生成物の分離は、当業者に公知の方法によるクロマトグラフィー精製の相対的容易さに応じて、いずれの段階で実施してもよい。
【０１１０】
【化２９】
2010524953.tif 000031
スキームXIVは、式XX-fの化合物(Zがトリアゾロピリダジン基である式Iの化合物の一部)の製造方法を説明する。アルコール、DMAP、およびEDCI(EDAC)を用いて、あるいは当業者に公知の他のアシル化条件によって、ジクロロピリダジンカルボン酸XXをエステルXX-aに変換することができる。式XX-aの化合物を、室温または高温でヒドラジンと反応させて、中間体XX-bが得られる。適当なアミドカップリング試薬のセット、例えばNMM/クロロギ酸イソブチル、EDAC/HOBTまたはThe Practice of Peptide Synthesis, 2nd Ed., Spring-Verlag, Bodanszy, Miklos(1993)に記載の他の試薬を用いた、中間体XX-bの酸XVIII-cによるアシル化により、ヒドラジド中間体XX-cが得られる。別法として、適当な塩基（例えばDIEAまたはTEA）の存在下における式XX-bの化合物と酸塩化物XVIII-dの反応により、アシルヒドラジドXX-cを製造することができる。高温でXX-cをPOCl3と反応させることにより、トリアゾロピリダジンXX-dを形成することができる。トリアゾロピリダジンXX-dはまた、通常の方法かマイクロ波反応装置のいずれかによって、酢酸の存在下において高温で、XX-cから形成することができる。あるいは、塩基（例えばTEA）の存在下においてXX-cをPh3PCl2と反応させることにより、もしくは塩基（例えばTEAまたはDIPEA）の存在下においてXX-cをP(アルキル)3/CCl4によって反応させることにより、または当業者に公知の他の方法により、トリアゾロピリダジンXX-dを形成することができる。溶媒（例えばメタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン）中で、触媒であるパラジウム炭素の存在下、水素化分解条件下で、あるいは当業者に公知の他の方法により、XX-dの脱塩素を行ってXX-eを得ることができる。当業者に公知の方法を用いて、２当量のグリニャール試薬、三塩化セリウム添加グリニャール試薬、またはリチウム試薬の使用により、化合物XX-eをカルビノールXX-fに変換することができる。
【０１１１】
【化３０】
2010524953.tif 000032
スキームXVは、式XXI-b、式XXI-cおよび式XXI-eの化合物の製造方法を説明する。IXで表される（ここでZは特許請求の範囲に記載のとおり定義され、G = Cl、Br、またはIである）化合物を、アルコール溶媒中、一酸化炭素雰囲気下、適切な塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下で、適当な触媒（例えば酢酸パラジウム）を用いてカルボニル化することにより、エステルXXI-aを得ることができる。当業者に公知の方法を用いて、１当量のグリニャール試薬、三塩化セリウム含有グリニャール試薬、またはリチウム試薬を使用することにより、化合物XXI-aをカルボニル化合物XXI-bに変換することができる。化合物XXI-bは、適当な試薬（例えば水素化ホウ素ナトリウム）で還元することにより、カルビノールXXI-cに変換することができる。化合物XXI-bを２当量（second equivalent）のグリニャール試薬、三塩化セリウム添加グリニャール試薬、またはリチウム試薬と反応させることにより、化合物XXI-eを得ることができる。化合物XXI-eはまた、Wang et al. (Tet. Lett., 41:4335 (2000))に記載のとおり、化合物IXをブチルリチウムまたはリチウム/ナフタレン混合物(中間体有機マグネシウムハライドまたは有機リチウムを生じる)と反応させた後ケトンXXI-dと反応させることにより、あるいは当業者に公知の方法を用いることにより、製造することができる。
【０１１２】
実施例
以下の実施例を挙げて、本発明の好ましい実施態様のいくつかをより詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【０１１３】
概要
HPLCという用語は、以下のメソッドの１つを用いた島津高速液体クロマトグラフィーを言う:
メソッドA:  流速4 mL/分で、0-100％溶媒B[90％ MeOH:10％ H2O:0.2％ H3PO4]および100-0％溶媒A[10％ MeOH:90％ H2O:0.2％ H3PO4]の4分グラジエントおよびホールド1分を用いる、Phenomenex C18 5ミクロン 4.6 X 50mm カラム、紫外線（UV）検出器は220 nmに設定。
メソッドB:  Phenomenex S5 ODS 4.6 x 30 mm カラム、2分間かけて0-100％ B/Aのグラジエント溶出(溶媒A = 0.1％ TFA含有10％ MeOH/H2O, 溶媒B = 0.1％ TFA含有90％ MeOH/H2O)、流速5 mL/分、220 nmでUV検出。
メソッドC:  YMC S7 ODS 3.0 x 50 mm カラム, 2分かけて0-100％ B/Aのグラジエント溶出(溶媒A = 0.1％ TFA含有10％ MeOH/H2O, 溶媒B = 0.1％ TFA含有90％ MeOH/H2O)、流速5 mL/分、220 nmでUV検出。
メソッドD:  流速4 mL/分で0-100％ 溶媒B[90％ CH3CN:10％ H2O:0.1％ TFA]および100-0％ 溶媒A[10％ CH3CN:90％ H2O:0.1％ TFA]の4分グラジエントおよびホールド1分(100％ B)を用いる、YMC S-5 C18 5ミクロン 4.6 X 50mm カラム、紫外線（UV）検出器は220 nmに設定。
【０１１４】
プレパラティブHPLCという用語は、溶媒A(10％ MeOH/90％H2O/0.1％TFA)と溶媒B(90％ MeOH/10％H2O/0.1％ TFA)の混合液または溶媒A(10％ CH3CN/90％H2O/0.1％TFA)と溶媒B(90％ CH3CN /10％H2O/0.1％ TFA)の混合液を用いる自動島津HPLCシステムを言う。プレパラティブカラムには、YMCもしくはPhenomenex ODS C18 5ミクロン樹脂または相当物を充填した。
【０１１５】
略号
本明細書の実施例および他の項では以下の略号を使用する:
Ph = フェニル
Bn = ベンジル
i-Bu = イソ-ブチル
Me = メチル
Et = エチル
Pr = プロピル
Bu = ブチル
AIBN = 2,2'-アゾビスイソブチロニトリル
BocまたはBOC = tert-ブトキシカルボニル
Cbz = カルボニルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
DCM = ジクロロメタン
DEAD = アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD = アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMA = N,N-ジメチルアセチルアミド
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
EtOAc = 酢酸エチル
EDAC = 3-エチル-3'-(ジメチルアミノ)プロピル-カルボジイミド塩酸塩(または1-[(3-(ジメチル)アミノ)プロピル])-3-エチルカルボジイミド塩酸塩); EDCI
FMOC = フルオレニルメトキシカルボニル
HOAcまたはAcOH = 酢酸
HOAT = 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBT = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
LAH = 水素化アルミニウムリチウム
mCPBA = 3-クロロペルオキシ安息香酸
NMM = N-メチルモルホリン
NBS = N-ブロモコハク酸イミド
n-BuLi = n-ブチルリチウム
Oxone（登録商標）= モノ過硫酸塩
Pd/C = パラジウム/炭素
PtO2 = 酸化白金
PyBOP試薬 = ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2=1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン複合体
SOCl2 = 塩化チオニル
TBAF = フッ化テトラブチルアンモニウム
TBS = tert-ブチルジメチルシリル
TMS = トリメチルシリル
TEA = トリエチルアミン
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
equiv = 当量
min = 分
hまたはhr = 時間
L = リットル
mL = ミリリットル
μL = マイクロリットル
g = グラム
mg = ミリグラム
mol = モル
mmol = ミリモル
meq = ミリ当量
RT = 室温
satまたはsat'd = 飽和
aq. = 水性または水溶液
TLC = 薄層クロマトグラフィー
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
HPLC Rt = HPLC保持時間
LC/MS = 高速液体クロマトグラフィー/質量分析
MSまたはMass Spec = 質量分析
NMR = 核磁気共鳴
mp = 融点
【０１１６】
実施例1
3-(2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-8-シクロプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
【化３１】
2010524953.tif 000033
化合物1A: 2-クロロ-3-ヒドラジニルピラジン
【化３２】
2010524953.tif 000034
2,3-ジクロロピラジン(25 g)および無水ヒドラジン(21 ml)をピリジン(100 mL)に溶解させ、60℃に加熱した。3時間後、該反応液を減圧濃縮して残渣を得た。該残渣を水ですすぎ、濾過した。得られた固形物を濾過により集め、40℃で減圧乾燥させて、化合物1Aを淡黄色の固形物として得た(20.3 g, 88％)。
【０１１７】
化合物1B: 2-(4-クロロフェニル)-N'-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-メチルプロパンヒドラジド
【化３３】
2010524953.tif 000035
0℃の2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸(99.3 mg, 0.50 mmol)／THF(2 mL)溶液に、4-メチルモルホリン(60.5 μL, 0.55 mmol)を添加した。10分後、クロロギ酸イソブチル(67.4 μL, 0.52 mmol)を2分かけて滴下した。2.5時間後、化合物1A(72.3mg, 0.50 mmol)／THF(3 mL)溶液を2分かけて滴下した。10分後、冷却浴を取り外し、該反応混合液を室温に昇温させた。室温で3時間後、水(5 mL)および酢酸エチル(10 mL)を添加し、得られた混合液を10分間撹拌した。この期間の最後に、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、次いで減圧濃縮して残渣を得た。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 0-100％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、化合物1Bを得て、それを以下に記載の化合物1Cの製造にそのまま用いた。 LC/MS (m/z) = 325 (M+H)+. 
【０１１８】
化合物1C: 8-クロロ-3-(2-(4-クロロフェニル)プロパン-2イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
【化３４】
2010524953.tif 000036
化合物1BをTHF(3 mL)およびCCl4(2 mL)に溶解させた。得られた溶液を0℃に冷却した。所定の温度に達した時点で、DIPEA(697 μL, 4.0 mmol)を添加した。次いで、トリエチルホスフィン(221 μL, 1.5 mmol)を3分間かけて滴下した。添加の完了後、該反応液をゆっくりと室温に昇温させ、16時間撹拌した。16時間後、水(5 mL)および酢酸エチル(5 mL)を添加し、得られた混合液を10分間激しく撹拌した。この後、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、次いで減圧濃縮して残渣を得た。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 0-100％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、化合物1Cを得た(98.7 mg, 64％)。 LC/MS (m/z) = 307 (M+H)+. 
【０１１９】
実施例1
化合物1C(92.2 mg, 0.30 mmol)およびFe(acac)3(21.2 mg, 0.06 mmol)をTHF(1.5 mL)および1-メチル-2-ピロリジノン(188 μL)に溶解させ、得られた溶液を0℃に冷却した。所定の温度に達した時点で、シクロプロピルマグネシウムブロミド(1.20 mL, 0.60 mmol, THF中の0.5 M溶液)を1分間かけて添加した。得られた混合液をさらに1時間撹拌した。1時間後、シクロプロピルマグネシウムブロミド(1.20 mL, 0.60 mmol, THF中の0.5 M溶液)を添加し、得られた混合液を16時間撹拌した。この期間の最後に、さらなるFe(acac)3(21.2 mg, 0.06 mmol)およびシクロプロピルマグネシウムブロミド(1.20 mL, 0.60 mmol, THF中の0.5 M溶液)を添加した。添加の完了後、得られた混合液を1時間撹拌し、水でクエンチした後、酢酸エチル(10 mL)と水(5 mL)との間に分配した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 0-100％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、実施例1をオフホワイト色の固形物として得た(71.5 mg, 76％)。 HPLC tR (メソッドD): 2.29分 (＞99％純度). LC/MS (m/z) = 313 (M+H)+.
【０１２０】
実施例2
3-(1-(4-クロロフェニル)シクロブチル)-8-シクロプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
【化３５】
2010524953.tif 000037
化合物2A: 1-(4-クロロフェニル)-N'-(3-クロロピラジン-2-イル)シクロブタンカルボヒドラジド
【化３６】
2010524953.tif 000038
0℃の1-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルボン酸(105.3 mg, 0.50 mmol)／THF(2 mL)溶液に、4-メチルモルホリン(60.5 μL, 0.55 mmol)を添加した。該反応混合液を10分間撹拌した後、クロロギ酸イソブチル(67.4 μL, 0.52 mmol)を2分間かけて滴下した。添加の完了後、該反応混合液を1時間撹拌した。次いで、化合物1A(72.3 mg, 0.50 mmol)／THF(3 mL)溶液を2分間かけて滴下した。得られた混合液を10分間撹拌した後、冷却浴を取り外した。該反応混合液を室温に昇温させ、1時間撹拌した。この後、水(5 mL)および酢酸エチル(10 mL)を添加し、得られた混合液を10分間撹拌した。この期間の最後に、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 0-60％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して化合物2Aを得て、それを以下に記載の化合物2Bの製造にそのまま用いた。LC/MS (m/z) = 337 (M+H)+.
【０１２１】
化合物2B: 8-クロロ-3-(1-(4-クロロフェニル)シクロブチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン 
【化３７】
2010524953.tif 000039
化合物2AをTHF(3 mL)およびCCl4(2 mL)に溶解させ、得られた溶液を0℃に冷却した。所定の温度に達した時点で、DIPEA(697 μL, 4.0 mmol)を添加した。次いで、トリエチルホスフィン(221 μL, 1.5 mmol)を3分間かけて滴下した。得られた混合液を10分間撹拌した後、氷浴を取り外した。該混合液をさらに1時間撹拌した後、水(5 mL)および酢酸エチル(5 mL)を添加した。得られた混合液を10分間激しく撹拌した。この後、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮して残渣を得た。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 0-60％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、化合物2Bをオフホワイト色の固形物として得た(32.6 mg, 化合物1Aから収率20％)。 LC/MS (m/z) = 319 (M+H)+.
【０１２２】
実施例2
化合物2B(31.9 mg, 0.10 mmol))およびFe(acac)3(7.1 mg, 0.02 mmol)をTHF(0.5 mL)および1-メチル-2-ピロリジノン(62.5 μL)に溶解させた。得られた溶液を0℃に冷却した後、シクロプロピルマグネシウムブロミド(400 μL, 0.20 mmol, THF中の0.5 M溶液)を1分間かけて添加した。添加の完了後、該反応混合液を1時間撹拌した。この期間の最後に、該反応混合液を50％飽和NH4Cl溶液でクエンチした後、酢酸エチル(10 mL)と50％飽和NH4Cl溶液(5 mL)との間に分配した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮して残渣を得た。該残渣を自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 0-60％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、実施例2をオフホワイト色の泡状物質として得た(24.9 mg, 77％)。HPLC tR (メソッドD): 2.41分(97％純度). LC/MS (m/z) = 325 (M+H)+. 
【０１２３】
実施例3
3-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-7-シクロプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリミジン
【化３８】
2010524953.tif 000040
化合物3A: 2-クロロ-4-シクロプロピルピリミジン
【化３９】
2010524953.tif 000041
クリンプトップ反応管において、THF(10 mL)中の2,4-ジクロロピリミジン(298 mg, 2.0 mmol)、シクロプロピルボロン酸(172 mg, 2.0 mmol)、およびK3PO4(1.06 g, 5.0 mmol)の混合液に、アルゴンを10分間バブルした。この後、Pd(dppf)2Cl2-CH2Cl2(163 mg, 0.2 mmol)を添加し、容器の蓋を閉めた。得られた混合液を90℃に17時間加熱した。この後、該反応混合液を水(2 mL)とジエチルエーテル(6 mL)との間に分配した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 0-100％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して化合物3Aを無色の油状物として得て(108 mg, 35％)、それを以下に記載の化合物3Bの製造に用いた。 LC/MS (m/z) = 155 (M+H)+. 
【０１２４】
化合物3B: 4-シクロプロピル-2-ヒドラジニルピリミジン
【化４０】
2010524953.tif 000042
化合物3Aおよび無水ヒドラジン(204 μL, 6.5 mmol)をピリジン(2.6 mL)に溶解させた。該反応混合液を60℃に加熱し、4時間撹拌した。この期間の最後に、該反応混合液を減圧濃縮して残渣を得た。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 0-100％ 酢酸エチル/へキサン)により精製して、化合物3Bを白色の固形物として得た(85.4 mg, 88％)。LC/MS (m/z) = 151 (M+H)+.
【０１２５】
化合物3C: 1-(4-クロロフェニル)-N'-(4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボヒドラジド
【化４１】
2010524953.tif 000043
0℃の1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(98.3 mg, 0.50 mmol)／THF(2 mL)溶液に、4-メチルモルホリン(60.5 μL, 0.55 mmol)を添加した。添加の完了後、該混合液を10分間撹拌した後、クロロギ酸イソブチル(67.4 μL, 0.52 mmol)を2分間かけて滴下した。添加の完了後、該反応混合液を1時間撹拌した。この後、ヒドラジン3B(75.1 mg, 0.50 mmol)／THF(3 mL)溶液を2分間かけて滴下した。得られた混合液を10分間撹拌した後、冷却浴を取り外した。該反応混合液を、1時間かけて室温に昇温させた。この後、水(5 mL)および酢酸エチル(10 mL)を添加し、得られた混合液を10分間撹拌した。この期間の最後に、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 0-60％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、化合物3Cを淡黄色の固形物として得た(121 mg, 74％)。LC/MS (m/z) = 329 (M+H)+. 
【０１２６】
実施例3
化合物3C(69.0 mg, 0.21 mmol)をPOCl3(2 mL)に溶解させ、得られた混合液を加熱還流し、3時間撹拌した。この後、該反応混合液を減圧濃縮して残渣を得た。該残渣を酢酸エチルおよび水との間に分配し、1N NaOHを用いて該pHを7に調整した。所定のpHに達した時点で、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 0-100％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、実施例3をオフホワイト色の固形物として得た(16.0 mg, 25％)。 HPLC tR (メソッドD): 1.88分 (＞99％純度). LC/MS (m/z) = 311(M+H)+. 
【０１２７】
実施例4
8-(2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
【化４２】
2010524953.tif 000044
化合物4A:  1-(4-クロロフェニル)-N'-(3-クロロピラジン-2-イル)シクロプロパンカルボヒドラジド
【化４３】
2010524953.tif 000045
0℃の1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(0.77 g, 3.92 mmol)／THF(15 mL)溶液に、4-メチルモルホリン(0.43 g, 4.3 mmol)を添加した。得られた混合液を5分間撹拌した後、クロロギ酸イソブチル(0.56 g, 4.14 mmol)を5分間かけて滴下した。得られた混合液を1時間撹拌し、次いで、THF/DMF/NMM(10 ml/2 ml/2 ml)中の化合物1A(0.56g, 3.92 mmol)の溶液を添加した。添加の完了後、得られた混合液を室温に昇温させて、4時間撹拌した。この後、食塩水(15 mL)および酢酸エチル(50 mL)を添加した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 0-85％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、化合物4Aを固形物として得た(0.78 g, 61％)。LC/MS (m/z) = 323 (M+H)+. 
【０１２８】
化合物4B: 8-クロロ-3-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン 
【化４４】
2010524953.tif 000046
化合物4A(0.342 g, 1.06 mmol)をPOCl3(5 mL)に溶解させ、得られた混合液を115℃に加熱し、12時間撹拌した。この期間の最後に、該反応混合液を減圧濃縮して残渣を得た。該残渣を酢酸エチルおよび水との間に分配し、10N NaOHを用いて該pHを7に調整した。所定のpHに達した時点で、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮して残渣を得た。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 0-100％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、化合物4Bをオフホワイト色の固形物として得た(0.24 g, 74％)。LC/MS (m/z) = 306(M+H)+. 
【０１２９】
実施例4
1 mlのDMF中の化合物4B(30.5 mg, 0.1 mmol)、2-(トリフルオロメトキシ)フェノール(36 mg, 0.2 mmol)、硝酸銀(17 mg, 0.1 mmol)およびKOH(8.2 mg, 0.2 mmol)の混合液を、密閉チューブの中で80℃に4時間加熱した。この期間の最後に、該反応混合液を室温に冷却した。所定の温度に達した時点で、3 mlの食塩水を添加し、得られた混合液を酢酸エチル(3x5 ml)で抽出した。有機相を分離し、減圧濃縮して残渣を得た。該残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、実施例4をオフホワイト色の固形物として得た(35 mg, 78％)。 HPLC Rt (メソッドA): 3.66分. LC/MS (m/z) = 447(M+H)+. 
【０１３０】
実施例5から27
表1の実施例5から27は、上記の実施例1から4に記載の方法に従って、あるいは当業者に公知の他の同様の方法によって、他の適当な試薬を用いて合成した。
【表１】
2010524953.tif 000047
【表２】
2010524953.tif 000048
【表３】
2010524953.tif 000049
【０１３１】
実施例28
3-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[4,3-c]ピリミジン
【化４５】
2010524953.tif 000050
化合物28A: 4-ヒドラジニルチエノ[3,2d]ピリミジン
【化４６】
2010524953.tif 000051
4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(1.71 g, 10 mmol)／THF(10 mL)の懸濁液に、ヒドラジン(640 mg, 20 mmol)を添加し、該混合液を室温で64時間撹拌した。濃厚な、淡黄褐色のスラリーを濾過し、該固形物(目的の生成物)を、THF(2x4 mL)およびヘキサン(2x4 mL)で洗浄した。これにより1.968 gのクルードな化合物28Aを淡黄褐色の粉末として得て、それを次の工程に用いた。LC/MS (m/z) = 167 (M+H)+.
【０１３２】
化合物28B: 1-(4-クロロフェニル)-N'-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)シクロプロパンカルボヒドラジド
【化４７】
2010524953.tif 000052
20 mLのTHF中の1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(1.97 g, 10 mmol)の溶液に、NMM(1.11 g, 11 mmol)を添加した。得られた混合液を0℃に冷却した後、クロロギ酸イソブチル(1.37 g, 10 mmol)を添加した。0℃で20分後、化合物28A(1.66 g, 10 mmol)を得られた白色の懸濁液に添加した。添加の完了後、該反応混合液を室温に昇温させて終夜撹拌した。EtOAc(300 mL)および水(100 mL)を添加した。水層を除去し、EtOAc層(目的の生成物を沈殿物として含む)を、100 mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、および飽和食塩水で連続的に洗浄した。該EtOAc層(固体沈殿物を含有)を濾過し、該固形物をEtOAc(2x5 mL)で洗浄して、化合物28Bを黄褐色の粉末として得た(805 mg, 23％)。 LC/MS (m/z) = 345.8 (M+H)+.
【０１３３】
実施例28
1 mLのTHFおよび0.5 mLの四塩化炭素中の化合物28B(35 mg, 0.1 mmol)のスラリーに、ジイソプロピルエチルアミン(129 mg, 1.0 mmol)を添加した。添加の完了後、該反応混合液を0℃に冷却し、次いで、トリエチルホスフィン(59 mg, 0.5 mmol)を添加した。得られた混合液を0℃で30分間撹拌した後、水(2 mL)を添加した。該水性懸濁液をEtOAc(2x5 mL)で抽出し、該抽出物を合わせて濃縮して、47 mgの黄色の油状物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(1％メタノール／塩化メチレン)を用いて精製した後、混合した画分をシリカゲルプレパラティブTLC(Whatman 500ミクロンプレートで)を用いてさらに精製し、実施例28を淡黄色の泡状物質として得た(21 mg, 64％)。LC/MS (m/z) = 327.8 (M+H)+.
【０１３４】
実施例29
3-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-a]フタラジンTFA塩
【化４８】
2010524953.tif 000053
化合物29A: 1-クロロ-4-ヒドラジニル-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン
【化４９】
2010524953.tif 000054
2 mLのTHF中の1,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン(406 mg, 2.0 mmol)に、ヒドラジン(704 μL, 704 mm, 12 mmol)を添加し、該混合液を60℃で5.5時間加熱した。該混合液に、3 mLの水および10 mL EtOAcを添加した。得られた懸濁液を濾過し、水(3x5 mL)で洗浄し、濃縮して、化合物29Aを淡黄褐色の粉末として得た(222 mg, 56％)。 LC/MS (m/z) = 199.7 (M+H)+.
【０１３５】
化合物29B: N'-(4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボヒドラジド
【化５０】
2010524953.tif 000055
0.5 mLのTHF中の1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(50 mg, 0.25 mmol)溶液に、NMM(28 mg, 0.28 mmol)を添加した。得られた混合液を0℃に冷却した後、クロロギ酸イソブチル(34 mg, 0.25 mmol)を添加した。10分後、化合物29A(50 mg, 0.25 mmol)を得られた白色の懸濁液に添加した。添加の完了後、該反応混合液を110分間撹拌し、次いでEtOAc(3 mL)を添加した。添加の完了後、得られた混合液を、3 mLの飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水で連続的に洗浄し;硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後濃縮して、化合物29Bをオフホワイト色の粉末として得た(44 mg, 47％)。LC/MS (m/z) = 378.7 (M+H)+.
【０１３６】
化合物29C: 6-クロロ-3-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-a]フタラジン
【化５１】
2010524953.tif 000056
0.5 mLのTHFおよび0.2 mLの四塩化炭素中の化合物29B(44 mg, 0.117 mmol)の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(120.7 mg, 0.936 mmol)を添加した。添加の完了後、該反応混合液を0℃に冷却し、次いでトリエチルホスフィン(55.2 mg, 0.468 mmol)を添加した。得られた混合液を40分間撹拌した後、EtOAc(3 mL)を添加した。添加の完了後、該混合液を、3 mLの飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水で連続的に洗浄し;硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。該残渣を、メタノール(2 mL)、水(1 mL)およびTFA(3滴)に溶解させた。得られた混合液を短時間加熱還流した後、室温に冷却した。室温に達した後、形成された白色の沈殿物を濾過し、メタノールと水の2:1混合液で洗浄して(3x1 mL)、化合物29Cを白色の結晶として得た(24 mg, 57％, ＞95％ HPLC純度)。 LC/MS (m/z) = 360.7 (M+H)+.
【０１３７】
実施例29
撹拌子を備えた25 mLのナシ型フラスコ中、窒素下において、10％ Pd-C(7 mg, 6.58 μmol)に化合物29C(16 mg, 0.045 mmol)／メタノール(1 mL)懸濁液を添加した。該反応混合液を、３回減圧フラッシュした後、水素(1気圧)でフラッシュし、その後、水素(1気圧)雰囲気下で15時間撹拌した。この後、該反応混合液をセライトプラグにより濾過(〜4mm 内径 x 10 mm, 1 mLのメタノールで３回すすぐ)した後、濃縮して粗固形物を得た(16 mg)。該粗固形物をプレパラティブHPLCにより精製して、実施例29を淡黄色の油状固形物として得た(9 mg, 0.021 mmol, 46％収率)。 LC/MS (m/z) = 325.8 (M+H)+.
【０１３８】
実施例30
7-(アダマンタ-2-イル)-6-クロロ-3-(2-フェニル)プロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
【化５２】
2010524953.tif 000057
化合物30A: 4-(アダマンタ-2-イル)-3,6-ジクロロピリダジン
【化５３】
2010524953.tif 000058
水(15 mL)中の1-アダマンタンカルボン酸(6309 mg, 35.0 mmol)、3,6-ジクロロピリダジン(1490 mg, 10 mmol)、および硫酸(800 μL, 15 mmol)の懸濁液に、硝酸銀(I)(425 mg, 2.5 mmol)を添加した。添加の完了後、該混合液を70℃に加熱した。所定の温度に達した時点で、アンモニウムペルオキシ二硫酸(5705 mg, 25 mmol)／水(15 mL)溶液を15分間で添加した。添加している間、緩やかなガスの発生が観察された。添加の完了後、該反応混合液を70℃で35分間加熱した。この後、この灰-黄褐色（grey-tan）の懸濁液を0℃に冷却し、次いで、濃NH4OH水溶液(8-9 mL)を用いてpH9-10に調整した。所定のpHに達した時点で、該懸濁液を濾過して水(3x15mL)で洗浄した。得られた固形物をエーテル(20 mL)中でスラリーにして、濾過し、次いでエーテル(3x20 mL)ですすいだ。該濾過物およびエーテル性洗浄物をあわせた後、濃縮して化合物30Aを黄褐色の固形物として得た(923 mg, 33％)。 LC/MS (m/z) = 284 (M+H)+.
【０１３９】
化合物30B: 4-(アダマンタ-2-イル)-3クロロ-6-ヒドラジノピリダジン
【化５４】
2010524953.tif 000059
化合物30A(330 mg, 1.17 mmol)に、3 mLのTHFを添加し、次いでヒドラジン(373 mg, 11.7 mmol)を添加した。得られた混合液を、キャップした後で225分間、60℃の油浴に設置した。この後、該混合液を室温に冷却し、次いで濃縮して残渣を得た。該残渣をメタノール(2 mL)に懸濁し、その後加熱還流した。得られた混合液を室温に冷却し、濾過し、次いでメタノール(2x1 mL)で洗浄して、化合物30Bを黄褐色の固形物として得た(74 mg, 23 ％)。 LC/MS (m/z) = 289.8 (M+H)+.
【０１４０】
化合物30C:  N'-(5-アダマンタ-2-イル-6-クロロピリダジン-3-イル)-2-メチル-2-フェニルプロパンヒドラジド
【化５５】
2010524953.tif 000060
0.5 mLのTHF中の2-メチル-2-フェニルプロパン酸(27.7 mg, 0.169 mmol)および4-メチルモルホリン(20.39 μL, 0.185 mmol)の溶液に、0℃でクロロギ酸イソブチル(22.14 μL, 0.169 mmol)を添加した。添加の完了後、該混合液を10分間撹拌し、次いで固体の化合物30B(47 mg, 0.169 mmol)を添加した。該反応混合液を75分間撹拌した後、EtOAc(3 mL)を添加した。添加の完了後、該反応混合液を、各2 mLの飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで食塩水で連続的に洗浄した。該混合液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮してクルードな化合物30Cを得た(76 mg)。 LC/MS (m/z) = 425.9 (M+H)+.
【０１４１】
実施例30
0℃で撹拌されたTHF(0.7 mL)およびCCl4(0.3 mL)中の化合物30C(76 mg, 0.179 mmol)およびDIPEA(0.250 mL, 1.431 mmol)の溶液に、トリエチルホスフィン(0.106 mL, 0.715 mmol)を添加した。添加の完了後、多量の黄色沈殿物を含有するエマルジョンが生じた。該エマルションを30分間撹拌した後、EtOAc(3 mL)を添加した。得られた混合液を、各2 mLの飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で連続的に洗浄し;硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後濃縮して残渣を得た。該残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、実施例30(26 mg, 28％)を得た。 LC/MS (m/z) = 407.9 (M+H)+.
【０１４２】
実施例31から33
表２の実施例31から33は、以下の実施例34における記載と同様の方法、あるいは当業者に公知の他の同様の方法により、他の適当な試薬を用いて合成した。
【表４】
2010524953.tif 000061
【０１４３】
実施例34
3-(2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-8-シクロプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
【化５６】
2010524953.tif 000062
化合物34A: 6-クロロ-4-シクロプロピル-3-ヒドラジニルピリダジン
【化５７】
2010524953.tif 000063
3,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリダジン(3.2 g, 15.07 mmol)／THF(30 mL)溶液に、ヒドラジン(1.893 mL, 60.3 mmol)を添加した。該反応混合液を60℃で9時間加熱した。この後、該反応混合液を室温に冷却した。所定の温度に達した時点で、H2O(30 mL)を該混合液に添加し、得られた混合液をEtOAc(3x30 mL)で抽出した。抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗残渣を得た。該残渣をMeOH(12 mL)に溶解させた後、プレパラティブHPLCにより精製して化合物34A(400 mg, 14％)を黄色の固形物として得た。LC/MS (m/z) = 185.1 (M+H)+.
【０１４４】
化合物34B: 6-クロロ-3-(2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-8-シクロプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
【化５８】
2010524953.tif 000064
THF(1 mL)中の2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸(48.9 mg, 0.246 mmol)および4-メチルモルホリン(0.030 ml, 0.271 mmol)の溶液に、0℃で、クロロギ酸イソブチル(0.032 ml, 0.246 mmol)を添加した。添加の完了後、得られた混合液を15分間撹拌した。この後、化合物34A(50 mg, 0.271 mmol)／THF(1.5 mL)溶液を添加し、該反応混合液を10分間撹拌した。この期間の最後に、該反応混合液を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、次いでEtOAc(5 mL)で希釈した。5分間撹拌した後、有機層を分離し、飽和NH4Cl水溶液およびNaCl水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで濃縮して、化合物34B(92 mg)を純度83％のクルードな黄色の固形物として得た。該粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。LC/MS (m/z) = 366 (M+H)+.  
【０１４５】
化合物34C: 6-クロロ-3-(2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-8-シクロプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
【化５９】
2010524953.tif 000065
THF(0.8 mL)およびCCl4(0.6 mL)中の化合物34B(82mg, 0.224 mmol)溶液に、DIPEA(0.392 mL, 2.245 mmol)を添加した。該混合液を0℃に冷却した後、トリエチルホスフィン(0.332 mL, 2.245 mmol)を添加した。添加の完了後、該反応混合液を20分間撹拌した。この後、該反応混合液を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、次いでEtOAc(6 ml)と混合した。得られた混合液を10分間激しく撹拌した。有機層を合わせて、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、続いて飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで濃縮して化合物34C(90 mg)を純度約85％の粗生成物として得た。該粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。LC/MS (m/z) = 347.1 (M+H)+.
【０１４６】
実施例34
N2でフラッシュした、Pd/C(22 mg, 10重量％)／MeOH(0.5 mL)を含むフラスコに、化合物34C(90 mg, 0.220 mmol)／MeOH(0.5 mL)溶液を添加した。該反応混合液を排気し、H2で満たした後、H2バルーンをフラスコの上部に設置した。該反応混合液を、H2雰囲気下において室温で5時間撹拌した。反応の完了後、該反応混合液をセライトを通して濾過し、不溶性物質を除去し、プレパラティブHPLCにより精製した後、中和して実施例34(22 mg, 31％)を白色の固形物として得た。LC/MS (m/z) = 313.2 (M+H)+. 
【０１４７】
実施例35
2-(3-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イル)プロパン-2-オール TFA塩
【化６０】
2010524953.tif 000066
化合物35A: 1-(4-クロロフェニル)-N'-(3-クロロピラジン-2-イル)シクロプロパンカルボヒドラジド
【化６１】
2010524953.tif 000067
THF(100 mL)中の1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(6300 mg, 32.0 mmol)および4-メチルモルホリン(3.87 mL, 35.2 mmol)溶液に、0℃で、クロロギ酸イソブチル(4.21 mL, 32.0 mmol)を添加した。添加の完了後、該反応混合液を25分間撹拌し、次いで2-クロロ-3-ヒドラジニルピラジン(5095 mg, 35.2 mmol)／THF(60 mL)溶液を添加した。得られた混合液を45分間撹拌した。その後、該反応混合液を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、次いでEtOAc(25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、続いてNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、その後ロータリーエバポレーターで濃縮して化合物35A(10 g, 97％収率)を黄色の固形物として得た。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LC/MS (m/z) = 323.1 [M+1]+.
【０１４８】
化合物35B: 8-クロロ-3-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
【化６２】
2010524953.tif 000068
THF(80 mL)およびCCl4(30 mL)中の化合物35A(10 g, 30.9 mmol)溶液に、DIPEA(27.0 mL, 155 mmol)を添加した。添加の完了後、得られた混合液を0℃に冷却し、トリエチルホスフィン(22.85 mL, 155 mmol)をゆっくりと添加した。得られた混合液を40分撹拌した後、LC/MSにより分析して全ての反応物が消滅したことを確認した。該反応混合液を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、その後EtOAc(300 ml)で希釈した。有機層を合わせて、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、続いてNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いでロータリーエバポレーターで濃縮して黄色の残渣を得た。該黄色の残渣をISCOカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物35B(4.7 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (m/z) = 305.1 (M+H)+.
【０１４９】
実施例35
THF(20 mL)中のリチウム片(1024 mg, 147 mmol)の懸濁液に、THF(5 mL)中の化合物35B(300 mg, 0.983 mmol)およびアセトン(1.08 mL, 14.75 mmol)の溶液を、-78℃でゆっくりと添加した。該懸濁液を-78℃で30分間撹拌した後、0℃に昇温させ、15分間撹拌した。この後、該反応混合液を-78℃に再冷却し、残ったリチウム片の大部分をスパーテルで除去した。該冷溶液に水を添加し、得られた混合液を室温に昇温させた。所定の温度に達した時点で、該水溶液を酢酸エチルで抽出し、続いて10％ MeOH/CHCl3で抽出した。有機抽出物を合わせて、MgSO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して残渣を得た。該残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2, 0-100％酢酸エチル/ヘキサン−20％メタノール/酢酸エチル) により精製した後、プレパラティブHPLCにより精製して実施例35を無色の油状物として得た(8.3mg, 0.018 mmol, 2％収率)。HPLC Rt (メソッドB): 1.83分. LC/MS (m/z) = 329(M+H)+. 
【０１５０】
実施例36
2-(3-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル)プロパン-2-オール
【化６３】
2010524953.tif 000069
化合物36A: 3,6-ジクロロピリダジン-4-カルボン酸エチル
【化６４】
2010524953.tif 000070
THF(30 mL)中の3,6-ジクロロピリダジン-4-カルボン酸(5 g, 25.9 mmol)、EtOH(4.77 g, 104 mmol)、およびDMAP(317 mg, 2.59 mmol)の溶液に、EDCI(5.46 g, 28.5 mmol)を添加した。該反応混合液を50分間撹拌した。この後、該溶媒を減圧除去し、EtOAc(200 mL)を添加した。添加の完了後、得られた混合液を、各100 mLの水、飽和NaHCO3水溶液、および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して化合物36A(4.4 g, 77％)を淡黄色の油状物として得た。LC/MS (m/z) = 222 (M+H)+.
【０１５１】
化合物36B: 6-クロロ-3-ヒドラジニルピリダジン-4-カルボン酸エチル
【化６５】
2010524953.tif 000071
化合物36A(13.8 g, 62.4 mmol)／THF(60 mL)溶液に、ヒドラジン水和物(6.68 mL, 137 mmol)を添加した。添加の完了後、澄明な、淡黄色の溶液がすぐに赤褐色の濁ったものに変化した。その直後に、フラスコの壁面に赤褐色の濃厚な油状沈殿物を有する黄褐色の懸濁液が生じた。該混合液を80分間撹拌し、該THF溶液および沈殿物を、暗色油状の残渣からデカンテーションした。該油状の残渣をTHF(2x10 mL)ですすぎ、デカンテーションしたTHF/固形物混合液に添加した。水(60 mL)を該THFスラリーに添加し、得られた混合液を還流温度付近まで加熱し、その後、撹拌しながら室温に冷却した。所定の温度に達した時点で、該混合液を濾過し、固形物を集めて水(3x 20 mL)で洗浄し、クルードな化合物36B(9.93 g)を黄褐色-オレンジ色の固形物として得た。該粗物質の一部(8.762 g)をEtOH(100 mL)に溶解させた。得られた溶液を加熱還流した後、室温に冷却し、2時間撹拌した(10-20分後に結晶が生じ始めた)。この後、該混合液を濾過し、該固形物をEtOH(3x5 mL)で洗浄し、続いてヘキサン(3x20 mL)で洗浄して、化合物36B(5.99 g)をオレンジ色の針状結晶として得た。LC/MS (m/z) = 217.6 (M+H)+.
【０１５２】
化合物36C: 6-クロロ-3-(2-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)-ヒドラジニル)-ピリダジン-4-カルボン酸エチル
【化６６】
2010524953.tif 000072
1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(2.00 g, 10.16 mmol)／40 mL THF溶液に、4-メチルモルホリン(1.68 mL, 15.23 mmol)を添加した。添加の完了後、該溶液の温度を0℃に下げ、クロロギ酸エチル(1.10 g, 10.16 mmol)を撹拌しながら添加した。添加の完了後、該混合液を0℃で30分間撹拌し、次いで化合物36B(2.20 g, 10.16 mmol)を添加した。該反応混合液を、0℃でもう1時間撹拌した。この後、該反応混合液を水(10 mL)でクエンチし、次いで酢酸エチル(60+30mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてMgSO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して残渣を得た。該残渣をカラムクロマトグラフィー(0-50％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、化合物36C(3.75 g, 93％収率)を黄色の粉末として得た。 LC/MS (m/z) = 395 (M+H)+.
【０１５３】
化合物36D: 6-クロロ-3-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-カルボン酸エチル
【化６７】
2010524953.tif 000073
化合物36C(3.74 g, 9.46 mmol)をCH2Cl2(40 mL)に溶解させ、得られた溶液を-78℃に冷却した。所定の温度に達した時点で、DIPEA(8.26 mL, 47.3 mmol)、トリエチルホスフィン(2.236 g, 18.93 mmol)、および四塩化炭素(13.73 mL, 142 mmol)を連続的に添加した。添加の完了後、該混合液を-78℃で20分間撹拌し、次いで0℃で10分間撹拌した。この後、H2Oを添加し、有機層を水層から分離した。該水層を再度CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を合わせて、MgSO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して残渣を得た。該残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 0-50％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、化合物36D(1.59 g, 45％収率)を黄色の粉末として得た。LC/MS (m/z) = 377 (M+H)+.
【０１５４】
化合物36E: 3-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-カルボン酸メチル
【化６８】
2010524953.tif 000074
酢酸エチル(45 mL)およびメタノール(15 mL)中の化合物36D(1.50g, 3.98 mmol)溶液に、DIPEA(3.13 mL, 17.89 mmol)および5％ Pd/C(0.3 g)を添加した。得られた混合液を脱気した後、H2バルーン下で12時間撹拌した。この後、該混合液をLC-MSにより分析し、モノ-脱塩素化およびエステル交換が生じたことを確認した。該触媒を濾過して取り除き、該液状部分をロータリーエバポレーターで濃縮して残渣を得た。該残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 0-100％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、化合物36E(0.63 g, 48％収率)を黄色の粉末として得た。LC/MS (m/z) = 329 (M+H)+.
【０１５５】
化合物36F: 1-(3-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル)エタノン
【化６９】
2010524953.tif 000075
化合物36E(45 mg, 0.137 mmol)／THF(5 mL)溶液に、アルゴン下において新鮮な無水塩化セリウム(III)(101 mg, 0.411 mmol)を添加した。添加の完了後、該混合液を-78℃に冷却し、5分間撹拌した。この後、メチルマグネシウムクロリド／THF(0.091 mL, 3 M, 0.274 mmol)溶液を-78℃で添加した。得られた混合液を-78℃で20分間撹拌し、次いで、もう１当量のメチルマグネシウムクロリド／THF(0.046 mL, 3 M, 0.137 mmol)溶液を添加した。該混合液をアルゴン下において-78℃で5分間撹拌を続けた。この期間の最後に、該冷溶液(-78℃)に1N HCl水溶液(2 mL)を添加することにより、反応を停止させた。得られた混合液をゆっくりと室温に昇温させた後、1N NaOH水溶液を添加してpH値を約8に調整した。所定のpHに達した時点で、該反応混合液を10％CH3OH/EtOAcで抽出し、続いて10％CH3OH/CHCl3で抽出した。有機抽出物を合わせてMgSO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を得た。該残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 0-80％酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、化合物36F(19.9 mg, 47％収率)を黄色の結晶として得た。LC/MS (m/z) = 313 (M+H)+.
【０１５６】
実施例36
化合物36F(19.9 mg, 0.064 mmol)／THF(5 mL)溶液に、アルゴン下において無水塩化セリウム(III)(62.7 mg, 0.255 mmol)を添加した。添加の完了後、得られた混合液を-78℃に冷却し、5分間撹拌した。この期間の最後に、メチルマグネシウムクロリド／THF(0.042 mL, 3 M, 0.127 mmol)溶液を-78℃で添加した。得られた混合液を-78℃で15分間撹拌した。さらなるメチルマグネシウムクロリド／THF(0.025 mL, 3 M, 0.076 mmol)溶液を添加し、該混合液を-78℃で5分間撹拌した。この後、該冷溶液(-78℃)に1N HCl(1 mL)水溶液を添加することにより、反応を停止させた。該反応混合液をゆっくりと室温に昇温させた後、1N NaOH水溶液を添加してpH値を約8に調整した。所定のpHに達した時点で、該混合液を10％ CH3OH/EtOAcで抽出し、続いて10％CH3OH/CHCl3で抽出した。有機抽出物を合わせてMgSO4で乾燥させ、次いでロータリーエバポレーターにより濃縮して残渣を得た。該残渣をプレパラティブHPLCにより精製して実施例36を白色の粉末として得た(10 mg, 35％収率)。 LC/MS (m/z) = 329(M+H)+.
【０１５７】
実施例37から48
表3の実施例37から48は、上記の方法に従って、あるいは当業者に公知の他の同様の方法により、他の適当な試薬を用いて合成した。
【表５】
2010524953.tif 000076
【表６】
2010524953.tif 000077
【０１５８】
11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性のアッセイ
組換えヒト11β-HSD1のin vitro阻害を以下のように決定した。
【０１５９】
50 Ci/mmolの比放射能を有する[3H]-コルチゾン(ART 743, Lot: 050906)は、American Radiolabeled Chemicals, Inc. (St Louis, MO)から; コルチゾールに対するモノクローナル抗体(P01-9294M-P, Lot: L-28)はEast Coast Bio., (North Berwick, ME)から; プロテインA-ケイ酸イットリウム, タイプ-1, SPA bead NJ（登録商標）(RPN-143)は、Amersham LifeSciences, (Piscataway, NJ)から; 384ウェル-Optiplate384（登録商標）(#6007299)はPerkinElmer (Boston, MA)から;  DPBS, pH 7.4 (14040)はGIBCO, (Grand Island, NY)から; カルベノキソロン(C4790)はSigma, (St Louis, MO)からである。
【０１６０】
全長組換えヒト11β-HSD1 cDNAおよびヒト11β-HSD2をコードするcDNAを、HEK293EBNA細胞で安定して発現させた。10％FBSの存在下、MEM非必須アミノ酸、L-グルタミン、ハイグロマイシンB(200 μg/ml)、およびG-418(200 μg/ml)を含有するDMEM(高グルコース)中で細胞を培養した。
【０１６１】
ヒト11β-HSD1をトランスフェクトしたHEK293EBNA細胞を80％培養密度まで培養し、該細胞ペレットを素早く凍結させて-80℃で、精製まで保存した。細胞ペースト（-80℃保存からの40 g）を、水で解凍した後、100 mlの ホモジナイズバッファーH(0.25 Mスクロースを含有する0.01 M リン酸ナトリウム pH 6.5）およびプロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche #1836145 50 mlにつき1錠)を完全に解凍されたペーストに添加した。該細胞ペーストの懸濁液をポリトロン（Polytron）を用いて20秒間ホモジナイズし、均一な混合液にした。さらなるバッファーHを300 mlの容量まで添加し、細胞を、2バッチにおいてN2-ボンベ(4℃で)を用いて500 psiで処理することにより粉砕した。該抽出物を750 X gで30分間遠心分離処理した。該上清を20,000 X gで30分間遠心分離処理した。該上清を、105,000 X gで60分間さらに遠心分離処理した。該105,000 X gペレットをバッファーHに再懸濁し、105,000 X gで60分間遠心分離処理した。ミクロソームペレットを、チューブの底から採取し、プロアーゼ阻害剤(Roche #1836145, 50 ml1につき1錠)を含有するpH 6.5の0.01M リン酸バッファーに再懸濁した。アリコートを必要な時まで-80℃で保存した。該プロテイン濃度は、BSA標準を用いたBioRad法により測定した。
【０１６２】
化合物をDMSO中に溶解して10 mMストック濃度にした。10 mMストックから、該化合物をDMSO中に希釈して該濃度を得た。
【０１６３】
11β-HSD1 SPA酵素アッセイ
11β-HSD1を384-ウェルPerkin Elmerホワイトプレートにおいて、シンチレーション近接アッセイによりアッセイした。該化合物の用量反応は、DMSO中への化合物の11の2倍希釈系列（half-log dilutions）を正副2通りで用いることにより決定した。各ウェルに、0.5 μlの化合物希釈物/DMSOを添加した。次に、15 μlのアッセイバッファー(ブランク用)または15 μlのヒトミクロソーム／アッセイバッファーを添加し、該プレートを10分間室温でインキュベートした。該最終ミクロソームタンパク質濃度は1.1 μg/アッセイであった。複製物は他方の１列下の同様のプレートに入れた。10 μlの3H-コルチゾン(最終濃度40 nM)を各ウェルに添加し、該プレートを遠沈して混合し、ウェルの底に内容物を落とした。該プレートを穏やかに振盪させながら室温で4時間インキュベートした。該反応を、10 μlの10 mMカルベノキソロンを添加することにより停止させた。次いで、抗-コルチゾール抗体に結合した0.5 mgのケイ酸イットリウムSPAビーズ／20 μlをプレートの全てのウェルに添加し、もう一度遠沈して室温で終夜インキュベートした。該プレートをTopCount（登録商標）(1分/ウェル)で読んだ。データは、データ収集および計算用のTool Set、Lead Evaluation informatics programに自動的にアップロードされた。グラフは、Curve Master programを用いて作成した。
【０１６４】
本発明の化合物を直上に記載のアッセイで試験し、以下の表４に示す結果を得た。
【表７】
2010524953.tif 000078
【０１６５】
組換えヒト11β-HSD1のin vivo阻害を以下の通り決定した。
【０１６６】
研究は、Jackson Laboratory (ME, USA)から入手した食餌誘導性肥満(DIO)マウスを用いて実施した。これらのマウスに、離乳直後から60％脂肪食(Research Diets D12492)を与え、この食餌を24週間維持した。これらのマウスは個別飼育した。全てのマウスを、制御された温度(23℃)および照明(午前6時〜午後6時の12時間の明、12時間の暗)の下で、水の摂取は自由にして飼育した。該動物はこの食餌を続け、30から32週齢で実験に用いることができ、この時のこれらのマウスの体重は45〜55グラムであった。
【０１６７】
マウスに11-デヒドロコルチコステロン(DHC)投与してコルチコステロンを生成させる基本的なモデルが、11β-HSDの活性の臨床および前臨床評価に関する文献において報告されている。基本的にDHC (Steraloids INC, Newport RI)はベヒクルに、マウス体重１kg当たり10 mgの濃度、マウス体重１kg当たり7.5 mlの量で懸濁した。 典型的な研究として、絶食させていないマウスの体重を測定し、体重が互いに統計的な差異のない群に分けた(n=6)。0時間標本として該動物を尾端（tail knick）から採血した後、ベヒクルまたは薬剤とともに経口投与(7.5 ml/kg)した。ベヒクルまたは化合物の投与後60分で、マウスを尾端から再び採血し、DHC 10mg/kgとともに経口投与(7.5 ml/kg)した。全ての動物を、DHC投与後30、60および120分で連続的に採血した。35マイクロリットルの全血を、時点ごとにEDTAでコーティングしたmicrovetteチューブ(Sarstedt Tubes Microvette CB 300/ Haematology Potassium EDTA # 16.444.300)に集め、氷上で維持した。標本を、Beckman Coulter遠心分離機において、4℃で10分間、2500 RPMで遠心分離処理した。血漿を分離して集め、コルチコステロン分析が実施できるまで、直ちに-20℃で凍結させた。
【０１６８】
血漿コルチコステロンを、EIA(IDS AC-14F1)を用いて測定した。標本を、-30(または-60分)および０時点については(1:2)で、そして30、60および120分時点については(1:10)で測定した。AUCはGraphpadを用いて計算し、０時点をベースラインとして用いた。一元配置分散分析（One way ANOVA）はSigmastatを用いて計算した。Dunnett'sを用いた事後解析により、p値0.05未満を用いて統計学的有意性を決定した。
【０１６９】
該化合物の懸濁に有用なベヒクルは、0.5％ methocel／水; 0.1％ tween 80／水であった。Methocel Cellulose (M-0262)は、Sigma-Aldrich, St Louis, MO 6から購入した。Tween 80 (274364)は、Sigma-Aldrich, St Louis, MOから購入した。化合物を、研究に応じて0.1〜300 mg/kgの最終用量での7.5 ml/kg容量で投与し、評価した。
【０１７０】
有用性および組み合わせ
A.有用性
本発明の化合物は、酵素11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の阻害剤としての活性を有することから、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型活性に関連する疾患の治療に用いられ得る。11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の阻害により、本発明の化合物を用いてグルココルチコイド産生を阻害または調節し、その結果、コルチゾンまたはコルチゾール産生を阻止または調節することができることが好ましい。
【０１７１】
従って、本発明の化合物は、様々な症状および疾患の治療、例えば、限定はされないが、糖尿病および関連症状、糖尿病に関連する微小血管合併症、糖尿病に関連する大血管合併症、心血管疾患、メタボリックシンドロームおよびその構成症状、炎症性疾患および他の疾患の治療、予防、または進行の遅延のために、哺乳類、好ましくはヒトに投与することができる。このことから、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、ニューロパシー、腎障害、創傷治癒遅延、アテローム性動脈硬化およびその続発症(急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行)、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧、肥満、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、非心臓虚血、感染症、ガン、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および認知症、骨疾患、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィー、緑内障および炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、クッシング病、アルツハイマー病および変形性関節症の予防、抑制、または治療に用いることができると考えられる。
【０１７２】
メタボリックシンドロームまたは「シンドロームX」はFord et al., J. Am. Med. Assoc., 287:356-359 (2002)、およびArbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001)に記載されている。
【０１７３】
B.組み合わせ
本発明は、活性成分として治療上有効な量の少なくとも１つの式Iの化合物を単独でまたは医薬的担体または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物を、その範囲内に包含する。適宜、本発明の化合物を、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１つ以上の他の治療薬、例えば、抗糖尿病薬または他の医薬的活性物質と組み合わせて用いることができる。
【０１７４】
本発明の化合物は、他の11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤または上記の疾患の治療に有用な１つ以上の他の適切な治療薬: 抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン血症薬、抗網膜症薬、抗ニューロパシー薬、抗腎障害薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗虚血薬、抗高血圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常症薬、抗異常脂質血症薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵炎薬（anti-pancreatic agent）、脂質低下薬、食欲抑制薬、記憶増強薬、認知促進薬（cognition promoting agent）および抗炎症薬などと組み合わせて用いてもよい。
【０１７５】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した抗糖尿病薬の例としては、インスリンおよびインスリンアナログ: LysProインスリン、インスリンを含有する吸入製剤; グルカゴン様ペプチド; スルホニルウレアおよびアナログ: クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド（glypizide）、グリブリド、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド; ビグアニド: メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン; α2-アンタゴニストおよびイミダゾリン: ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン; 他のインスリン分泌促進剤: リノグリリド、インスリノトロピン（insulinotropin）、エキセンディン-4、BTS-67582、A-4166; チアゾリジンジオン: シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン; PPAR-γアゴニスト; PPAR-αアゴニスト; PPARα/γドュアルアゴニスト; SGLT2阻害剤; ジペプチジルペプチダーゼ-IV(DPP4)阻害剤; グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)受容体アゴニスト; アルドース還元酵素阻害剤; RXRアゴニスト: JTT-501、MCC-555、MX-6054、DRF2593、GI-262570、KRP-297、LG100268; 脂肪酸酸化阻害剤: クロモキシル、エトモキシル; α-グルコシダーゼ阻害剤: プレコース（precose）、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、MDL-25,637、カミグリボース、MDL-73,945; β-アゴニスト: BRL 35135、BRL 37344、Ro 16-8714、ICI D7114、CL 316,243、TAK-667、AZ40140; ホスホジエステラーゼ阻害剤、cAMPタイプおよびcGMPタイプの両者: シルデナフィル、L686398: L-386,398; アミリンアンタゴニスト: プラムリンチド、AC-137; リポキシゲナーゼ阻害剤: マソプロカル（masoprocal）; ソマトスタチンアナログ: BM-23014、セグリチド、オクトレオチド; グルカゴンアンタゴニスト: BAY 276-9955; インスリンシグナル伝達（insulin signaling）アゴニスト、インスリン模倣薬（insulin mimetic）、PTP1B阻害剤: L-783281、TER17411、TER17529; 糖新生阻害剤: GP3034; ソマトスタチンアナログおよびアンタゴニスト; 抗脂肪分解薬: ニコチン酸、アシピモックス、WAG 994; グルコース輸送促進剤（stimulating agent）: BM-130795; グルコースシンターゼキナーゼ阻害剤: 塩化リチウム、CT98014、CT98023; およびガラニン受容体アゴニストが挙げられる。
【０１７６】
他の適切なチアゾリジンジオンとしては、三菱のMCC-555(米国特許第5,594,016号に開示)、Glaxo-WellcomeのGL-262570、エングリタゾン(CP-68722, Pfizer)、もしくはダルグリタゾン(CP-86325, Pfizer)、イサグリタゾン(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645 (Merck)、R-119702(三共/WL)、NN-2344(Dr. Reddy/NN)、またはYM-440(山之内)が挙げられる。
【０１７７】
適切なPPARα/γドュアルアゴニストとしては、AR-HO39242(Astra/Zeneca), GW-409544(Glaxo-Wellcome), KRP297(杏林-Merck)、並びにMurakami et al., “A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma;  Effect of PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats”, Diabetes, 47:1841-1847 (1998)、およびWO 01/21602（これらの開示は引用により本明細書に援用される）により記載のもの（その中に記載の用量で用いられ、好ましいとされている化合物は本明細書における使用に好ましい）が挙げられる。
【０１７８】
適切なα2アンタゴニストとしてはまた、WO 00/59506（本明細書に記載の用量で用いる）に開示のものが挙げられる。
【０１７９】
適切なSGLT2阻害剤としては、T-1095、フロリジン、WAY-123783、およびWO 01/27128に開示のものが挙げられる。
【０１８０】
適切なDPP4阻害剤としては、サクサグリプタン（saxagliptan）、シタグリプタン（sitagliptan）、ビルダグリプタン（vildagliptan）、およびデナグリプタン（denagliptan）が挙げられる。
【０１８１】
適切なアルドース還元酵素阻害剤としては、WO 99/26659に開示のものが挙げられる。
【０１８２】
適切なメグリチニドとしては、ナテグリニド(Novartis)またはKAD1229(PF/キッセイ)が挙げられる。
【０１８３】
グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)受容体アゴニストの例としては、エクセナチド(Byetta（商標）)、NN2211(リラグルチド, Novo Nordisk)、AVE0010 (Sanofi-Aventis)、R1583 (Roche/Ipsen)、SUN E7001 (Daiichi/Santory)、GSK-716155 (GSK/Human Genome Sciences)およびエキセンディン-4 (PC-DAC（商標）)が挙げられる。
【０１８４】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる他の糖尿病薬としては、エルゴセット（ergoset）およびD-カイロイノシトールが挙げられる。
【０１８５】
適切な抗虚血薬としては、限定はされないが、医師用卓上参考書に記載のもの、およびNHE阻害剤、例えばWO 99/43663に開示のものなどが挙げられる。
【０１８６】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した脂質低下薬の例としては、１つ以上のMTP阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、スクアレンシンテダーゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性の上方制御剤、胆汁酸捕捉剤（sequestrant）、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤(例えば、CP-529414(Pfizer))、および/またはニコチン酸とその誘導体が挙げられる。
【０１８７】
上記のように用いられ得るMTP阻害剤としては、米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号、および米国特許第5,962,440に開示のものが挙げられる。
【０１８８】
１つ以上の式Iの化合物と組み合わせて用いられ得るHMG CoA還元酵素阻害剤としては、米国特許第3,983,140号に開示のメバスタチンと関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示のロバスタチン(メビノリン)と関連化合物、米国特許第4,346,227号に開示のようなプラバスタチンと関連化合物、米国特許第4,448,784号および第4,450,171号に開示のシンバスタチンと関連化合物が挙げられる。本明細書で用いられ得る他のHMG CoA還元酵素阻害剤としては、限定はされないが、米国特許第5,354,772号に開示のフルバスタチン; 米国特許第5,006,530号および第5,177,080号に開示のセリバスタチン; 米国特許第4,681,893号、第5,273,995号、第5,385,929号および第5,686,104号に開示のアトルバスタチン; 米国特許第5,011,930号に開示のアタバスタチン（atavastatin）(日産/三共のニスバスタチン(NK-104)); 米国特許第5,260,440号に開示のビサスタチン（visastatin）(塩野義-Astra/Zeneca(ZD-4522))が挙げられる。
【０１８９】
好ましい抗高脂血症薬（hypolipidemic agent）は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、およびZD-4522である。
【０１９０】
１つ以上の式Iの化合物と組み合わせて用いられ得るフィブリン酸誘導体としては、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、米国特許第3,674,836号に開示のプロブコールと関連化合物が挙げられ、フェノフィブラートおよびゲムフィブロジルが好ましく、コレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-セファデックス(Secholex（登録商標）, Policexide（登録商標）)といった胆汁酸捕捉剤、並びにリポスタビル (Rhone-Poulenc)、エーザイE-5050(N-置換エタノールアミン誘導体)、イマニキシル(HOE-402)、テトラヒドロリプスタチン(THL)、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphosphorylcholine）(SPC, Roche)、アミノシクロデキストリン(田辺製薬)、味の素AJ-814(アズレン誘導体)、メリナミド(住友)、サンド（Sandoz） 58-035、American Cyanamid CL-277,082およびCL-283,546(二置換尿素誘導体)、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第4,759,923号に開示のようなポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、米国特許第4,027,009号に開示のような四級アミンポリ(ジアリルジメチル塩化アンモニウム)およびイオネン、並びに他の公知の血清コレステロール低下薬が挙げられる。
【０１９１】
１つ以上の式Iの化合物と組み合わせて用いられ得るACAT阻害剤としては、Drugs of the Future, 24:9-15 (1999) (Avasimibe); Nicolosi et al., “The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”, Atherosclerosis (Shannon, Irel.), 137(1):77-85 (1998); Ghiselli, G., “The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein”, Cardiovasc. Drug Rev., 16(1):16-30 (1998); Smith, C. et al., “RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(1):47-50 (1996); Krause, B.R. et al., Chapter 6:  “ACAT Inhibitors:  Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic Activities in Experimental Animals”, Inflammation:  Mediators and Pathways, CRC Press, Inc., publ., Ruffolo, Jr., R.R. et al., eds., pp. 173-198 (1995); Sliskovic et al., “ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents”, Curr. Med. Chem., 1(3):204-25 (1994); Stout et al., “Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O- acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N- phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”, Chemtracts: Org. Chem., 8(6):359-362 (1995)に記載のもの、またはTS-962(大正製薬株式会社)が挙げられる。
【０１９２】
抗高脂血症薬（hypolipidemic agent）は、MD-700(大正製薬株式会社)およびLY295427(Eli Lilly)などのようなLDL受容体活性の上方制御剤であり得る。
【０１９３】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適したコレステロール吸収阻害剤の例としては、エゼチミブ(ゼチーア（登録商標）)が挙げられる。
【０１９４】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した回腸Na+/胆汁酸共輸送阻害剤の例としては、Drugs of the Future, 24:425-430 (1999)に開示の化合物が挙げられる。
【０１９５】
１つ以上の式Iの化合物と組み合わせて用いられ得るリポキシゲナーゼ阻害剤としては、15-リポキシゲナーゼ(15-LO)阻害剤、例えばWO 97/12615に開示のベンゾイミダゾール誘導体、WO 97/12613に開示の15-LO阻害剤、WO 96/38144に開示のイソチアゾロン、およびSendobry et al., “Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15- lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties”, Brit. J. Pharmacology, 120:1199-1206 (1997), and Cornicelli et al., “15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease”, Current Pharmaceutical Design, 5:11-20 (1999)により開示の15-LO阻害剤が挙げられる。
【０１９６】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した抗高血圧薬の例としては、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬(L-型およびT-型;例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル（mybefradil）)、利尿薬(例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（ethacrynic acid tricrynafen）、クロルタドリン、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムトレネン（triamtrenene）、アミロライド、スピロノラクトン)、レニン阻害剤(例えば、アリスキレン)、ACE阻害剤(例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ceranopril）、シラゾプリル（cilazopril）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)、AT-1受容体アンタゴニスト(例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン)、ET受容体アンタゴニスト(例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン（atrsentan）、および米国特許第5,612,359号および第6,043,265号に開示の化合物)、ドュアルET/AIIアンタゴニスト(例えば、WO 00/01389に開示の化合物)、中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤(ドュアルNEP-ACE阻害剤)(例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト)、および硝酸薬（nitrate）が挙げられる。
【０１９７】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した抗肥満薬の例としては、カンナビノイド受容体１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、β３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン(およびドーパミン)再取り込み阻害剤、甲状腺受容体β薬、および/または食欲低下薬が挙げられる。
【０１９８】
本発明の化合物と組み合わせて適宜用いられ得るカンナビノイド受容体１アンタゴニストおよびインバースアゴニストとしては、リモナバン、SLV 319、CP-945598 (Pfizer)、SR-147778 (Sanofi-Aventis)、MK0364 (Merck)およびHertzog, D.L., Expert Opin. Ther. Patents, 14:1435-1452 (2004)に開示のものが挙げられる。
【０１９９】
本発明の化合物と組み合わせて適宜用いられ得るβ３アドレナリンアゴニストとしては、AJ9677(武田/大日本)、L750355(Merck)、またはCP331648(Pfizer)、あるいは米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号および第5,488,064号に開示の他の公知のβ３アゴニストが挙げられ、AJ9677、L750,355およびCP331648が好ましい。
【０２００】
本発明の化合物と組み合わせて適宜用いられ得るリパーゼ阻害剤の例としては、オルリスタットまたはATL-962(Alizyme)が挙げられ、オルリスタットが好ましい。
【０２０１】
式Iの化合物と組み合わせて適宜用いられ得るセロトニン(およびドーパミン)再取り込み阻害剤および/または調節剤は、シブトラミン、トピラメート(Johnson & Johnson)、APD-356(Arena)またはアクソカイン（axokine）(Regeneron)であってよく、シブトラミンおよびAPD-356が好ましい。
【０２０２】
本発明の化合物と組み合わせて適宜用いられ得る甲状腺受容体β化合物の例としては、甲状腺受容体リガンド、例えばWO 97/21993 (U. Cal SF)、WO 99/00353 (KaroBio)、およびWO 00/039077 (KaroBio)に開示のものが挙げられ、KaroBio出願の化合物が好ましい。
【０２０３】
本発明の化合物と組み合わせて適宜用いられ得る食欲低下薬としては、デキサンフェタミン（dexamphetamine）、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドールが挙げられ、デキサンフェタミンが好ましい。 
【０２０４】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる他の化合物としては、CCK受容体アゴニスト(例えば、SR-27895B); MCHR１アンタゴニスト(例えば、GSK 856464); ガラニン受容体アンタゴニスト; MCR-4アンタゴニスト(例えば、HP-228); レプチンまたは模倣薬; ウロコルチン模倣薬、CRFアンタゴニスト、およびCRF結合タンパク質(例えば、RU-486、ウロコルチン)が挙げられる。
【０２０５】
さらに、本発明の化合物は、HIVプロテアーゼ阻害剤（限定はされないが、レイアタッツ（登録商標）およびカレトラ（登録商標）が含まれる）と組み合わせて用いてもよい。
【０２０６】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した記憶増強薬、抗認知症薬、または認知促進薬の例としては、限定はされないが、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、タクリン、メトリホネート、ムスカリン、キサノメリン（xanomelline）、デプレニルおよびフィゾスチグミンが挙げられる。
【０２０７】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した抗炎症薬の例としては、限定はされないが、プレドニゾン、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル（fentaynl）、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク（sunlindac）、インターフェロンα、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、フルカチゾン（flucatisone）、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾンおよびベクロメタゾンが挙げられる。
【０２０８】
上述の特許および特許出願は引用により本明細書に援用される。
【０２０９】
本発明の化合物と組み合わせて用いる場合、上記の他の治療薬は、例えば、医師用卓上参考書に示されている量、上述の特許に記載の量、または当業者により決定される別の量で用いてよい。
【０２１０】
式Iの化合物は、本明細書に記載のいずれの用途においても、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉末剤の形態といった経口で; 舌下に; 頬側に; 例えば皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内注射または注入技法(例えば、無菌の注射用水性もしくは非水性の溶液または懸濁液として)によって非経口的に; 例えば吸入スプレーによる鼻粘膜への投与などで鼻腔内に; クリーム剤または軟膏の形態などで局所的に; あるいは坐薬の形態などで直腸に;などのいずれか適切な方法により、無毒性の医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含む用量単位剤形で、投与することができる。
【０２１１】
糖尿病および関連疾患の治療のために本発明の方法を実施する場合、他の抗糖尿病薬および/もしくは抗高脂血症薬および/もしくは他のタイプの治療薬と共に、または伴わずに、医薬的ベヒクルまたは希釈剤と一緒に、式Iの化合物を含有する医薬組成物が用いられうる。医薬組成物は、通常の固体もしくは液体のベヒクルまたは希釈剤、および目的の投与様式に適したタイプの医薬的添加剤、例えば医薬的に許容される担体、賦形剤、結合剤などを用いて製剤化することができる。該化合物は、ヒト、サル、イヌなどを含む哺乳類患者に、経口経路、例えば、錠剤、カプセル剤、ビーズ、顆粒剤または粉末剤の形態により投与することができる。成人に対する用量は、好ましくは1〜2,000 mg／1日であり、単回投与、または1日当たり１〜４回に分けて投与することができる。
【０２１２】
経口投与用の典型的なカプセル剤は、構造Iの化合物(250 mg)、ラクトース(75 mg)、およびステアリン酸マグネシウム(15 mg)を含有する。該混合物を、60メッシュのふるいに通し、No.1ゼラチンカプセルに詰める。
【０２１３】
典型的な注射用製剤は、無菌で250 mgの構造Iの化合物をバイアルに入れ、無菌で凍結乾燥させて密封することにより、製造される。使用の際は、バイアルの内容物を2 mLの生理食塩水と混合して注射用製剤を調製する。
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月18日(2009.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2010524953.tif 000092
［式中、
Wは-C(=O)R6、-C(OH)R6(R6)、-C(=O)OR6、-C(=O)NR6R6、ハロゲン、-OH、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく; 
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-NR6SO2R6、-NR6CO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいか;あるいは、
いずれか２つのR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは一緒になって、縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができ;
Lは結合、O、S、SO、SO2、C(=O)、アルケニル、シクロアルキル、NR5、CR2R2a、CR2R6、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR6、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR6CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR6CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2であるが、ただし、LがO、S、SO、SO2、C(=O)もしくはNR5である場合、Wはハロゲンまたは-OHでなく;
R2、R2a、R2bおよびR2cは独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロアルキルであるか;あるいは、
いずれか２つのR2、R2a、R2b、およびR2cは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ;
Zは以下の二環式ヘテロアリール基:
【化２】
2010524953.tif 000093
から選択され;
R3は水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-NR6SO2R6、-NR6CO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aは水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-NR6SO2R6、-NR6CO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいか; 
いずれのR3およびR3aは一緒になって、縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成することができ、それらは適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよいか;あるいは、
R3またはR3aの１つはW-Lと一緒になって、縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成することができ、それらは適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく; 
R4は、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり(ii)Zが式(d)である場合、R4はシクロアルキルでないか;
R4は、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいか;あるいは、
R4は、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
各R5は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR6、CO2R6、SO2NR6R6、またはSO2R6であり; 
各R6は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいか;あるいは、
２つのR6は、それらが結合している原子と一緒になって、3-から7-員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成してよく、それらは適宜、R7、R7a、R7bおよびR7cで置換されていてよく; 
R7、R7a、R7b、およびR7cは各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cは各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは塩。
【請求項２】
Wがアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その全てがR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Wがフェニルまたはシクロプロピルであり、その両者がR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Zが以下の二環式ヘテロアリール基:
【化３】
2010524953.tif 000094
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり(ii)Zが式(d)である場合、R4はシクロアルキルでないか;あるいは、
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
各R5が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR6、CO2R6、SO2NR6R6、またはSO2R6であり;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化４】
2010524953.tif 000095
から選択され;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり(ii)Zが式(d-1)である場合、R4はシクロアルキルでなく;
各R5が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR6、CO2R6、SO2NR6R6、またはSO2R6であり;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Wが、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その全てが適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-NR6SO2R6、-NR6CO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく; 
Lが、結合、O、S、SO2、C(=O)、CR2R2a、CR2R6、SO2NR6、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR6CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR6CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、またはCR2R2aCR2bR2cSO2であり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化５】
2010524953.tif 000096
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-NR6SO2R6、-NR6CO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-NR6SO2R6、-NR6CO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり(ii)Zが式(d)である場合、R4はシクロアルキルでないか;あるいは、
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-NR6CO2R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく; 
各R5が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR6またはCO2R6であり; 
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Wが、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく; 
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、C(=O)、NR2、CR2R2a、CR2R6、CR2R2aCR2bR2c、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2cまたはSO2NR6CR2aR2bであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化６】
2010524953.tif 000097
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-SOR6、-SO2R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり(ii)Zが式(d)である場合、R4はシクロアルキルでないか;あるいは、
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Wが、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、その全てが適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく; 
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、C(=O)、CR2R2a、CR2R6、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR6CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化７】
2010524953.tif 000098
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、-CONR6R6、-SO2NR6R6、-OCONR6R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリールまたはシクロアルキルであり(ii)Zが式(d)である場合、R4はシクロアルキルでないか;あるいは、
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR6R6、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく; 
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Wが、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、その全てが適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく; 
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、C(=O)、CR2R2a、CR2R6、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR6CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化８】
2010524953.tif 000099
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R6、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリールまたはシクロアルキルであり(ii)Zが式(d)である場合、R4はシクロアルキルでないか;あるいは、
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Wが、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、その全てが適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、C(=O)、CR2R2a、CR2R6、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR6CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化９】
2010524953.tif 000100
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよいが;ただし、(i)Wがアリールまたはシクロアルキルであり(ii)Zが式(d-1)である場合、R4はシクロアルキルでなく;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Wが、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、その全てが適宜、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで置換されていてよく;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、C(=O)、CR2R2a、CR2R6、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR6CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが独立して、水素、ハロゲン、-OH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基:
【化１０】
2010524953.tif 000101
から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R3aが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、テトラゾリル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該テトラゾリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R4が、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR6R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で適宜置換され得るアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
各R6が独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その全てが適宜、R7、R7a、R7b、およびR7cで置換されていてよく;
R7、R7a、R7b、およびR7cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはテトラゾリルは適宜、R8、R8a、R8b、およびR8cで置換されていてよく;そして、
R8、R8a、R8b、およびR8cが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、テトラゾリルまたはチオールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
実施例に例示の化合物から選択される化合物。
【請求項１４】
少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、並びに適宜、医薬的に許容される担体および/または１つ以上の他の薬剤を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
治療を必要とする哺乳類患者に、治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することを含む、糖尿病、高血糖、肥満、異常脂質血症、高血圧、認知障害、メタボリックシンドロームまたは緑内障の治療、予防、または進行を遅延するための方法。
【国際調査報告】
2010524953.tif 000102
2010524953.tif 000103
2010524953.tif 000104