(57)【要約】  本発明は、新規４−フェノキシ−６−フェニル−および４−フェノキシ−６−ピリジルニコチン酸誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、特に、心血管疾患の、特に異脂肪血症、動脈硬化症および心不全の処置および／または予防のためのものに関する。【化１】2010502756.tif 000089
2010502756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010502756.tif 000080
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０からなる群から選択される置換基であり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、５個までのフッ素により置換されていてもよく、そして、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
そして、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシである｝、
ｎは、０、１、２または３であり、
ここで、置換基Ｒ２が１個より多く存在する場合、その定義は同一であっても異なっていてもよく、
Ａは、ＮまたはＣ−Ｒ７であり、
Ｒ３は、水素またはフッ素であり、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、５個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ８は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである］
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基であり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、３個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
ｎが、０、１または２であり、
ここで、置換基Ｒ２が１個より多く存在する場合、その定義は同一であっても異なっていてもよく、
ＡがＮまたはＣ−Ｒ７であり、
Ｒ３が、水素またはフッ素であり、
Ｒ４が、水素、フッ素またはメチルであり、
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
Ｒ６およびＲ７が、同一であるかまたは異なり、各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、３個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ８が、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはメチルであり、
Ｒ２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基であり、
ｎが、０、１または２であり、
ここで、置換基Ｒ２が１個より多く存在する場合、その定義は同一であっても異なっていてもよく、
Ａが、Ｃ−Ｒ７であり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素またはフッ素であり、
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６およびＲ７が、同一であるかまたは異なり、各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
そして、
Ｒ８が水素である、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項１ないし請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2010502756.tif 000081
（式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、各々請求項１ないし請求項３に記載の通りであり、
Ｘ１は、ハロゲンなどの適する脱離基であり、
そして、
Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化３】
2010502756.tif 000082
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、各々請求項１ないし請求項３に記載の通りである）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化４】
2010502756.tif 000083
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１およびｎは、上記の通りである）
の化合物を得、次いで、これらの化合物を、塩基または酸の加水分解により、式（Ｉ）のカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、場合により、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、方法。
【請求項５】
請求項１ないし請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（Ｖ）
【化５】
2010502756.tif 000084
（式中、Ｒ８は請求項１ないし請求項３に記載の通りであり、
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
そして、
Ｘ１およびＸ２は、同一であるかまたは異なり、各々適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素である）
の化合物を、先ず、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）
【化６】
2010502756.tif 000085
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、各々請求項１ないし請求項３に記載の通りである）
の化合物と反応させ、式（Ｘ）
【化７】
2010502756.tif 000086
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１１、Ｘ２およびｎは、各々上記の通りである）
の化合物を得、次いで、これを、不活性溶媒中、適する遷移金属触媒および場合により塩基の存在下、式（ＶＩａ）
【化８】
2010502756.tif 000087
（式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々請求項１ないし請求項３に記載の通りであり、そして、
Ｍ２は、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＺｎＨａｌまたは−ＭｇＨａｌ基であり、式中、
Ｈａｌは、ハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素である）
の化合物にカップリングし、式（ＩＶ）
【化９】
2010502756.tif 000088
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１およびｎは、各々上記の通りである）
の化合物を得、次いで、塩基または酸の加水分解により、式（Ｉ）のカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、場合により、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
異脂肪血症、動脈硬化症および心不全の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性かつ非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項９】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、利尿剤、ベータ−受容体遮断薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与源、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、バソプレシン受容体アンタゴニスト、血小板凝集阻害剤および抗凝血剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
異脂肪血症、動脈硬化症および心不全の処置および／または予防用の、請求項８または請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項８ないし請求項１０のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトおよび動物の異脂肪血症、動脈硬化症および心不全の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規４−フェノキシ−６−フェニル−および４−フェノキシ−６−ピリジルニコチン酸誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、好ましくは心血管疾患の、特に異脂肪血症、動脈硬化症および心不全の処置および／または予防のためのものに関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの治療的成功にも拘わらず、心血管障害は、深刻な公衆衛生問題のままである。ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害することによるスタチン類での処置は、非常に成功裡にＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の血漿濃度およびリスクのある患者の死亡率を下げるが、現在、好ましくないＨＤＬ−Ｃ／ＬＤＬ−Ｃ比または高トリグリセリド血症を有する患者の治療のための確かな処置戦略は欠如している。
【０００３】
ナイアシンに加えて、フィブラート類は、今日までこれらのリスク群の患者の唯一の治療選択肢である。それらは、上昇したトリグリセリドを２０ないし５０％減少させ、ＬＤＬ−Ｃを１０ないし１５％減少させ、アテローム生成性低密度ＬＤＬのＬＤＬ粒子サイズを、通常の密度の、および、より低密度のアテローム生成性のＬＤＬに変化させ、そして、ＨＤＬ濃度を１０ないし１５％上昇させる。
【０００４】
フィブラート類は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−アルファの弱いアゴニストとして作用する（Nature 1990, 347, 645-50）。ＰＰＡＲ−アルファは、これらの遺伝子のプロモーター領域中のＤＮＡ配列［ＰＰＡＲ応答エレメント（ＰＰＲＥ）としても知られる］に結合することにより、標的遺伝子の発現を調節する核受容体である。ＰＰＲＥは、脂質代謝を調節するタンパク質をコードしている一連の遺伝子において同定された。ＰＰＡＲ−アルファは、肝臓で高度に発現され、その活性化は、ＶＬＤＬ産生／分泌の低下およびアポリポタンパク質ＣＩＩＩ（ＡｐｏＣＩＩＩ）合成の減少を含む効果を導く。対照的に、アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）の合成は増強される。
【０００５】
今日までに認められたフィブラート類の一つの欠点は、それらの受容体との相互作用が弱いものでしかないことであり（μＭ範囲のＥＣ５０）、このことが、上記の比較的小さい薬理効果を導いている。
【０００６】
本発明の目的は、特に心血管障害の処置および／または予防のためのＰＰＡＲ−アルファモジュレーターとして使用できる新規化合物を提供することであった。
【０００７】
ＷＯ９５／０７８９０、ＷＯ９５／０７８９１およびＷＯ９５／０７８９２は、置換ピリジン誘導体を殺虫剤および殺菌剤として開示している。ＷＯ０２／３０３５８は、様々な複素芳香族化合物を、アレルギー性障害の処置のために機能するＣＣＲ４ケモカイン受容体のモジュレーターとして特許請求している。様々に置換された２−アリールピリジン類は、ＵＳ２００３／０１５２５２０に、不安および抑鬱状態の処置用のＣＲＦ受容体モジュレーターとして記載されている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2010502756.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０からなる群から選択される置換基であり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、５個までのフッ素により置換されていてもよく、そして、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
そして、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシである｝、
ｎは、０、１、２または３であり、
ここで、置換基Ｒ２が１個より多く存在する場合、その定義は同一であっても異なっていてもよく、
Ａは、ＮまたはＣ−Ｒ７であり、
Ｒ３は、水素またはフッ素であり、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、５個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ８は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである］
の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【０００９】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述する式の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含される実施例として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含される後述する化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではないならば）。
【００１０】
それらの構造次第で、本発明の化合物は、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの特定の混合物を包含する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性体的に均一な成分を既知の方法で単離することが可能である。
本発明の化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を包含する。
【００１１】
本発明に関し、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。本発明はまた、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩を含む。
【００１２】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１３】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）並びにアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１４】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明の化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１５】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」には、それら自体は、生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に、本発明の化合物に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）変換される化合物が含まれる。
【００１６】
特に、本発明はまた、式（Ｉ）のカルボン酸の加水分解可能なエステル誘導体を包含する。これは、生理的媒体中で、そして特にインビボで、酵素的または化学的経路で遊離カルボン酸に加水分解され得るエステルを意味すると理解される。この種の好ましいエステルは、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルエステルであり、ここで、アルキル基は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび／またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノで置換されていてもよい。特に好ましいのは、式（Ｉ）の化合物のメチルまたはエチルエステルである。
【００１７】
本発明に関して、断りのない限り、置換基は、各々以下の通りに定義される：
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましい例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびｎ−ヘキシルが含まれる。
【００１８】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。好ましい例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシが含まれる。
【００１９】
本発明に関して、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノが含まれる。
【００２０】
本発明に関して、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、各々１個ないし４個の炭素原子を有する２個の同一であるかまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例には、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。
【００２１】
本発明に関して、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
【００２２】
本発明の化合物中のラジカルが置換されているとき、それらのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在するラジカルの定義は、相互に独立している。１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。ことさら特に好ましいのは、１個の置換基による置換である。
【００２３】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基であり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、３個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
ｎが、０、１または２であり、
ここで、置換基Ｒ２が１個より多く存在する場合、その定義は同一であっても異なっていてもよく、
ＡがＮまたはＣ−Ｒ７であり、
Ｒ３が、水素またはフッ素であり、
Ｒ４が、水素、フッ素またはメチルであり、
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
Ｒ６およびＲ７が、同一であるかまたは異なり、各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、３個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ８が、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２４】
本発明に関して特に重要なのは、式中、Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはメチルである、式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
同等に、本発明に関して特に重要なのは、式中、Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素またはフッ素である、式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
同等に、本発明に関して特に重要なのは、式中、Ｒ５が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２５】
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはメチルであり、
Ｒ２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基であり、
ｎが、０、１または２であり、
ここで、置換基Ｒ２が１個より多く存在する場合、その定義は同一であっても異なっていてもよく、
Ａが、Ｃ−Ｒ７であり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素またはフッ素であり、
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６およびＲ７が、同一であるかまたは異なり、各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
そして、
Ｒ８が、水素である、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２６】
ラジカルの特定の組合せまたは好ましい組合せにおいて個別に指定されるラジカルの定義は、また、指定されるラジカルの特定の組合せとは関係なく、所望により他の組合せのラジカルの定義により置き換えられる。
ことさら特に好ましいのは、上述の好ましい範囲の２個またはそれ以上の組合せである。
【００２７】
本発明は、さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、式（ＩＩ）
【化２】
2010502756.tif 000004
（式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、各々上記の通りであり、
Ｘ１は、適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素であり、
そして、
Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化３】
2010502756.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、各々上記の通りである）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化４】
2010502756.tif 000006
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１およびｎは、上記の通りである）
の化合物を得、次いで、これらの化合物を、塩基または酸の加水分解により、式（Ｉ）のカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、場合により、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする。
【００２８】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトン、２−ブタノンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。同等に、上述の溶媒の混合物を使用することが可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドの使用である。
【００２９】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に適する塩基は、常套の無機塩基である。これらには、特に、アルカリ金属水素化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、またはアルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムが含まれる。好ましいのは、炭酸カリウムである。
【００３０】
ここで、塩基は、式（ＩＩＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし５ｍｏｌの量で、好ましくは１.２ないし３ｍｏｌの量で使用する。この反応は、一般的に、０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃で行う。この反応は、標準気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば０.５ないし５ｂａｒ）。一般に、標準気圧を用いる。
【００３１】
工程（ＩＶ）→（Ｉ）におけるカルボキシルエステルの加水分解は、エステルを不活性溶媒中で酸または塩基で処理することにより常套の方法で行い、そして、後者の場合に先ず形成される塩を、後続の酸処理により遊離カルボン酸に変換する。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、エステル開裂を、好ましくは酸により行う。
【００３２】
カルボキシルエステルの加水分解に適する不活性溶媒は、水またはエステル開裂に常套の有機溶媒である。これらには、特に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。同等に、上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基のエステル加水分解の場合、好ましいのは、水と、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合物を使用することである。トリフルオロ酢酸を用いる反応の場合、好ましいのは、ジクロロメタンの使用であり、塩化水素を用いる反応の場合、好ましいのは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水の使用である。
【００３３】
エステルの加水分解に適する塩基は、常套の無機塩基である。これらには、特に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、または、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムが含まれる。好ましいのは、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムの使用である。
【００３４】
エステル開裂に適する酸は、一般的に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、またはこれらの混合物、場合により水を添加したものである。好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、塩化水素またはトリフルオロ酢酸、メチルエステルの場合、塩酸である。
【００３５】
これらのエステルは、一般的に、０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋５０℃で開裂する。この反応は、標準気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば０.５ないし５ｂａｒ）。一般に、標準気圧を用いる。
【００３６】
所望により、中間体化合物（ＩＶ）の単離を省略できるように、エステルの加水分解（ＩＶ）→（Ｉ）は化合物（ＩＶ）製造の反応混合物中で直接、有利に実施することもできる。
【００３７】
式（ＩＩ）の化合物は、
［Ａ］式（Ｖ）
【化５】
2010502756.tif 000007
（式中、Ｒ８およびＲ１１は、各々上記の通りであり、そして、
Ｘ１およびＸ２は、同一であるかまたは異なり、各々適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素である）
の化合物を、不活性溶媒中、適する遷移金属触媒の存在下、式（ＶＩ）
【化６】
2010502756.tif 000008
（式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記の通りであり、そして、
Ｍ１は、−ＺｎＨａｌまたは−ＭｇＨａｌ基であり、式中、
Ｈａｌは、ハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素である）
の化合物にカップリングさせるか、
【００３８】
または、式（ＩＩ）中のＲ８が水素である場合、
［Ｂ］式（ＶＩＩ）
【化７】
2010502756.tif 000009
（式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記の通りである）
の化合物を、先ず、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2010502756.tif 000010
（式中、Ｒ１１は上記の通りである）
の化合物と反応させ、次いで、アンモニア供給源、例えば塩化アンモニウムと反応させ、式（ＩＸ）
【化９】
2010502756.tif 000011
（式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１１は、各々上記の通りである）
の化合物を得、次いで、これを、適する塩素化剤、例えばオキシ塩化リンを利用して、式（ＩＩ−Ａ）
【化１０】
2010502756.tif 000012
（式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１１は、各々上記の通りである）
の化合物に変換することにより製造できる［変換（ＶＩＩ）→（ＩＸ）には、例えば、S.W. McCombie et al., J. Org. Chem. 56, 4963-4967 (1991) 参照]。
【００３９】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献の方法と同様に製造できる。式（ＶＩ）［Ｍ１＝ＺｎＨａｌ］の有機亜鉛化合物の場合、場合により、対応するグリニャール化合物［Ｍ１＝ＭｇＨａｌ］およびハロゲン化亜鉛から、その場で得ることもできる［例えば、Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 123, 2719-2724 (2001) 参照]。
【００４０】
カップリング反応（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＩＩ）のための遷移金属触媒および触媒配位子は、文献から知られており［例えば、J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002) 参照］、購入できる。有機亜鉛化合物［（ＶＩ）中、Ｍ１＝ＺｎＨａｌ］の場合、好ましいのは、触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の使用である。
【００４１】
反応（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＩＩ）は、一般的に、−２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋６０℃で実施する。この反応は、標準気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば０.５ないし５ｂａｒ）。一般に、標準気圧を用いる。
【００４２】
本発明は、さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、式（Ｖ）
【化１１】
2010502756.tif 000013
（式中、Ｒ８は上記の通りであり、
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
そして、
Ｘ１およびＸ２は、同一であるかまたは異なり、各々適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素である）
の化合物を、先ず、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）
【化１２】
2010502756.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、各々上記の通りである）
の化合物と反応させ、式（Ｘ）
【化１３】
2010502756.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１１、Ｘ２およびｎは、各々上記の通りである）
の化合物を得、次いで、これを、不活性溶媒中、適する遷移金属触媒および塩基の存在下、式（ＶＩａ）
【化１４】
2010502756.tif 000016
（式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記の通りであり、そして、
Ｍ２は、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＺｎＨａｌまたは−ＭｇＨａｌ基であり、式中、
Ｈａｌは、ハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素である）
の化合物にカップリングし、式（ＩＶ）
【化１５】
2010502756.tif 000017
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１およびｎは、各々上記の通りである）
の化合物を得、次いで、塩基または酸の加水分解により、式（Ｉ）のカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、場合により、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする。
【００４３】
工程（Ｖ）＋（ＩＩＩ）→（Ｘ）のために、反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）のために上記した溶媒、塩基および温度などのなどの反応パラメーターは、同様に有用である。
【００４４】
工程（Ｘ）＋（ＶＩａ）→（ＩＶ）［Ｍ２＝Ｂ（ＯＨ）２］におけるボロン酸カップリング［「鈴木カップリング」］の不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンの使用である。
【００４５】
この反応に適する補助塩基は、常套の無機塩基である。それらには、特に、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、または、アルカリ金属リン酸水素塩、例えばリン酸水素二ナトリウムまたはリン酸水素二カリウムが含まれる。好ましいのは、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの使用である。
【００４６】
有機亜鉛または有機マグネシウム化合物（ＶＩａ）［Ｍ２＝ＺｎＨａｌまたはＭｇＨａｌ］とのカップリングにおいて、適する不活性溶媒は、特に、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、ベンゼン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素類である。好ましいのは、テトラヒドロフランの使用である。
【００４７】
カップリング反応（Ｘ）＋（ＶＩａ）→（ＩＶ）のための遷移金属触媒および触媒配位子は、文献から知られており［例えば、J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2202) 参照］、購入できる。好ましいのは、パラジウムまたはニッケル触媒の使用である。ボロン酸カップリング［（ＶＩａ）中、Ｍ２＝Ｂ（ＯＨ）２］には、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリドまたは［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体が適し、場合により、トリス（ｏ−トリル）ホスフィンなどのさらなる触媒配位子の存在下である。好ましいのは、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの使用である。有機亜鉛化合物［（ＶＩａ）中、Ｍ２＝ＺｎＨａｌ］とのカップリングにおいて、好ましいのは、触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の使用である。
【００４８】
カップリング反応（Ｘ）＋（ＶＩａ）→（ＩＶ）は、一般的に、−２０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋１００℃で実施する。この反応は、標準気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば０.５ないし５ｂａｒ）。一般に、標準気圧を用いる。
【００４９】
式（ＶＩａ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献の方法と同様に得ることができる。式（ＶＩａ）［Ｍ２＝ＺｎＨａｌ］の有機亜鉛化合物の場合、それは、場合により、対応するグリニャール化合物［Ｍ２＝ＭｇＨａｌ］およびハロゲン化亜鉛から、その場で得ることもできる［例えば、Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 123, 2719-2724 (2001) 参照]。
【００５０】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化１６】
2010502756.tif 000018
［ａ）：１. ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ、−７０℃→室温；２. ＡｃＯＨ、６０−６５℃；ｂ）：ＰＯＣｌ３、還流］。
【００５１】
スキーム２
【化１７】
2010502756.tif 000019
［ａ）：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＦ／ＴＨＦ、室温］。
【００５２】
スキーム３
【化１８】
2010502756.tif 000020
［Ｒ＝ＣＨ３またはＣ２Ｈ５；ａ）：Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、６０℃；ｂ）：ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／水、室温］。
【００５３】
スキーム４
【化１９】
2010502756.tif 000021
［Ｒ＝ＣＨ３またはＣ２Ｈ５；ａ）：Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温；ｂ）：Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、ａｑ.Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン、６０℃；ｃ）：ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／水、室温］。
【００５４】
本発明の化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および処置に使用できる。
【００５５】
本発明の化合物は、高活性のＰＰＡＲ−アルファモジュレーターであり、そのようなものとして、特に脂肪酸およびグルコースの代謝の障害に起因する心血管障害の一次および／または二次予防並びに処置に適する。かかる障害には、異脂肪血症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後の血漿トリグリセリド濃度の上昇、低アルファリポタンパク質血症、混合性高脂血症）、動脈硬化症および代謝障害（代謝症候群、高血糖症、インシュリン依存性糖尿病、非インシュリン依存性糖尿病、妊娠糖尿病、高インシュリン血症、インシュリン抵抗性、グルコース不耐性、肥満症および糖尿病の遅発性合併症、例えば、網膜症、腎障害および神経障害）が含まれる。
【００５６】
高活性のＰＰＡＲ−アルファモジュレーターとして、本発明の化合物は、特に、心不全の一次および／または二次予防並びに処置にも適する。
【００５７】
本発明に関して、用語「心不全」は、また、右心不全、左心不全、全体的な不全（global failure）、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁の欠陥、心臓弁の欠陥の場合の心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁の不全、大動脈弁狭窄症、大動脈弁の不全、三尖弁狭窄症（tricuspidal stenosis）、三尖弁の不全、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁の不全、複合型の心臓弁の欠陥、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール毒性心筋症、心貯溜障害、拡張期心不全および収縮期心不全などの、より具体的な、または関連する疾患の形態を包含する。
【００５８】
本発明の化合物により処置できる心血管障害のさらなる独立したリスク要因は、高血圧、虚血、心筋梗塞、狭心症、心筋脆弱、再狭窄、肺高血圧、フィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬのレベルの上昇、並びにプラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡＩ−１）の濃度の上昇である。
【００５９】
さらに、本発明の化合物は、また、微小血管および大血管の損傷（血管炎）、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、浮腫、癌（皮膚癌、脂肪肉腫、消化管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿道、前立腺および生殖器の癌腫）の、中枢神経系の障害および神経変性障害（卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、てんかん、鬱病、多発性硬化症）、炎症性障害、免疫障害（クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、喘息）、腎障害（糸球体腎炎）、甲状腺障害（甲状腺機能亢進（hyperthyreosis））、膵臓の障害（膵炎）、肝線維症、皮膚障害（乾癬、アクネ、湿疹、神経皮膚炎、皮膚炎、角膜炎、瘢痕の形成、疣贅の形成、凍瘡）、ウイルス性障害（ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ）、悪液質、骨粗鬆症、痛風、尿失禁の処置および／または予防に、そして、創傷の治癒および血管新生に、使用し得る。
【００６０】
本発明の化合物の効力は、例えば、インビトロで、実施例の部分に記載のトランス活性化アッセイにより試験できる。
本発明の化合物のインビボの効力は、例えば、実施例の部分に記載の試験により検定できる。
【００６１】
本発明はさらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
【００６２】
本発明の化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて使用し得る。本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物、および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を提供する。
【００６３】
組合せに適する有効成分には、例えば、そして好ましくは：脂質代謝を調節する物質、抗糖尿病薬、降圧剤、灌流増強および／または抗血栓薬並びに抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、消炎薬（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４−受容体アンタゴニスト）、鎮痛薬（アスピリン）、抗鬱剤および他の精神病薬（psychopharmaceutical）が含まれる。
【００６４】
本発明は、特に、少なくとも１種の本発明の化合物および少なくとも１種の脂質代謝を調節する有効成分、抗糖尿病薬、活性降圧成分および／または抗血栓薬を含む組合せを提供する。
【００６５】
本発明の化合物を、好ましくは、以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる。
・脂質代謝を調節する有効成分、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤（adsorber）、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬｐＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からのもの、
【００６６】
・Rote Liste 2004/II、１２章に記載の抗糖尿病薬、並びに、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取込のモジュレーターおよびカリウムチャネルオープナー、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のものの群からのもの、
【００６７】
・活性降圧成分、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ−受容体遮断薬、アルファ−受容体遮断薬、ＥＣＥ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの；
・抗血栓薬、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの；
・利尿剤；
・アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト；
・バソプレシン受容体アンタゴニスト；
・有機硝酸塩およびＮＯ供与源；
・陽性の変力性有効成分；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えばミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、「心房性ナトリウム利尿ペプチド」（ＡＮＰ、アナリチド（anaritide））、「Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」（ＢＮＰ、ネシリチド）、「Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド」（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；
【００６８】
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
・カリウム・サプリメント；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットまたはＤＸ−８９０（レルトラン（reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および／または、
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン。
【００６９】
脂質代謝を調節する有効成分は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤並びにカンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
【００７０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【００７２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【００７３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【００７４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、イムプリタピド（implitapide）またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、例えば、そして好ましくは、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）と組み合わせて投与する。
【００７７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ナイアシン受容体のアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン（acifran）またはラデコール（radecol）と組み合わせて投与する。
【００７８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トロセトラピド（torcetrapib）、ＪＴＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【００７９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【００８０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６と組み合わせて投与する。
【００８１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、CholestaGel またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【００８３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０と組み合わせて投与する。
【００８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、リモナバンまたはＳＲ−１４７７７８と組み合わせて投与する。
【００８５】
抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体並びに経口で活性のある血糖降下活性化合物を意味すると理解される。ここで、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で活性のある血糖降下性有効成分には、好ましくは、スルホニルウレア、ビグアナイド、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤およびＰＰＡＲ−ガンマアゴニストが含まれる。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、インシュリンと組み合わせて投与する。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与する。
【００８８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ビグアナイド、例えば、そして好ましくは、メトホルミンと組み合わせて投与する。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、メグリチニド誘導体、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドと組み合わせて投与する。
【００９０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、グルコシダーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与する。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えばチアゾリジンジオンのクラスからのもの、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【００９２】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ−受容体遮断剤、アルファ−受容体遮断剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニドまたはトルセミドなどのループ利尿剤、または、クロロチアジドまたはヒドロクロロチアジドなどのチアジドまたはチアジド様利尿剤と組み合わせて投与する。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アルドステロンまたは鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、バソプレシン受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン（lixivaptan）またはＳＲ−１２１４６３と組み合わせて投与する。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、有機硝酸塩またはＮＯ供給源、例えば、そして好ましくは、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１と組み合わせて、または、吸入ＮＯと組み合わせて、投与する。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、陽性の変力性活性化合物、例えば、そして好ましくは、強心配糖体（ジゴキシン）、ベータ−アドレナリンおよびドーパミンアゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンと組み合わせて投与する。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）またはテルミサルタンと組み合わせて投与する。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アルファ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、交感神経抑制薬（antisympathotonic）、例えば、そして好ましくは、レセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパと、または、カリウムチャネルアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンと組み合わせて投与する。
【０１０４】
抗血栓薬は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味すると理解される。
【０１０５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０１０６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【０１０８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１１０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【０１１１】
本発明に関して、特に好ましいのは、少なくとも１種の本発明の化合物、および、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類）、利尿剤、ベータ−受容体遮断薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与源、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、アルドステロン受容体および鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、バソプレシン受容体アンタゴニスト、血小板凝集阻害剤および抗凝血剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む組合せ、および、上述の障害の処置および／または予防のためのそれらの使用である。
【０１１２】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、典型的には１種またはそれ以上の不活性かつ非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用を提供する。
【０１１３】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明の化合物を適する投与形で投与できる。
【０１１４】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明の化合物を迅速かつ／または改変された形態で放出し、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、もしくは不溶性であり、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口腔中で迅速に溶解するフィルム／オブラートまたは錠剤、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１１５】
非経腸投与は、生体による吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、生体による吸収を伴って（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行い得る。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の、注射または点滴用製剤である。
【０１１６】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）に適する医薬、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼に投与するための製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、プラスター）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（powders for pouring）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与である。
【０１１７】
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、それ自体既知の方法で、不活性かつ非毒性の医薬的に適する補助剤と混合することにより実施できる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）、および、味および／または匂いの矯正剤が含まれる。
【０１１８】
一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると見出された。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重である。
【０１１９】
それにも拘わらず、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から離れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく投与しても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、それらを１日かけて投与される複数の単回用量に分割するのが好都合なことがある。
【０１２０】
以下の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積をベースとする。
【実施例】
【０１２１】
Ａ. 実施例
略号：
【表１】
2010502756.tif 000022
【０１２２】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置タイプＭＳ：Micromass ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：HP 1100 series; UV DAD; カラム: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２３】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置タイプＭＳ：Micromass ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２４】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２５】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２６】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
装置タイプＭＳ：Waters ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith RP18e, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２７】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２８】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
装置タイプＭＳ：Micromass ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２９】
方法８（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806；カラム：Grom-Sil C18 10 μm, 250 mm x 30 mm；溶離剤：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→３分１０％Ｂ→３０分９５％Ｂ→４２分９５％Ｂ→４２.１分１０％Ｂ→４５分１０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；カラム温度：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３０】
方法９（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806；カラム：Grom-Sil C18 10 μm, 250 mm x 30 mm；溶離剤：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０.０分３０％Ｂ→３分３０％Ｂ→３０分９５％Ｂ→４２分９５％Ｂ→４２.１分３０％Ｂ→４５分３０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；カラム温度：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３１】
方法１０（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm x 40 mm；溶離剤：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→３分１０％Ｂ→２７分９８％Ｂ→３４分９８％Ｂ→３４.０１分１０％Ｂ→３８分１０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；カラム温度：室温；ＵＶ検出：２１４ｎｍ。
【０１３２】
方法１１（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm x 40 mm；溶離剤：Ａ＝水＋０.７５ｍｌギ酸／水１Ｌ、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→３分１０％Ｂ→２７分９８％Ｂ→３４分９８％Ｂ→３４.０１分１０％Ｂ→３８分１０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；カラム温度：室温；ＵＶ検出：２１４ｎｍ。
【０１３３】
方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３４】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
メチル６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化２０】
2010502756.tif 000023
アルゴン雰囲気下、各々ＴＨＦ１０ｍｌに溶解したメチル２−［Ｎ,Ｎ−（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソブタノエート２.００ｇ（１１.６８ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メチルベンゾイルクロリド２.４０ｇ（１３.９０ｍｍｏｌ）を、同時に、−７０℃で撹拌しながら、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ溶液２８.０４ｍｌ（２８.０４ｍｍｏｌ）に滴下して添加する。冷却浴を除去し、混合物をさらに５分間撹拌したままにし、ジエチルエーテル５０ｍｌと混合する。酢酸２４ｍｌおよび塩化アンモニウム１.２ｇを添加した後、ジエチルエーテルおよびＴＨＦを減圧下、ロータリーエバポレーターで除去し、残渣を６０−６５℃に１.５時間加熱する。後処理に、反応混合物をジクロロメタンと水とに分配し、有機相を水でもう３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。残渣の減圧下での濃縮および乾燥により、標的化合物３.８６ｇ（ＨＰＬＣにより純度約５７％、理論値の約７２％に相当する）を得、それをさらに精製せずに反応させる。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.81 分; m/z = 262 [M+H]+.
【０１３５】
実施例２Ａ
メチル６−（２,３−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化２１】
2010502756.tif 000024
実施例１Ａと同様に、表題化合物を製造する。得られる粗生成物を、シリカゲル約２００ｇのクロマトグラフィーにより、先ずシクロヘキサンで、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（酢酸エチル含量を３３.３％まで上昇させながら）を溶離剤として用いて、精製する。２,３−ジフルオロベンゾイルクロリド１.６４ｇ（９.５８ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物０.７５ｇ（理論値の２９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.03 (s, 3H), 7.16-7.30 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.78 (ddt, 1H), 9.05 (s, 1H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.60 分; m/z = 266 [M+H]+.
【０１３６】
実施例３Ａ
メチル４−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート
【化２２】
2010502756.tif 000025
オキシ塩化リン４６.１ｇ（３００ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａのメチル６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート３.８６ｇ（１４.７８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を還流に１時間加熱する。冷却後、混合物を温水に添加し、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより後処理する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→２：１）により精製する。これにより、標的化合物１.１０ｇ（理論値の２７％）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.35 (d, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.31 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 9.10 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.79 分; m/z = 280 [M+H]+.
【０１３７】
実施例４Ａ
メチル４−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチネート
【化２３】
2010502756.tif 000026
表題化合物を、実施例３Ａと同様に製造および後処理する。実施例２Ａのメチル６−（２,３−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート７４０ｍｇ（２.７９ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物６６５ｍｇ（理論値の８４％）を得る。クロマトグラフィー的に精製せずに、生成物をさらに使用する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.93 (s, 3H), 7.39 (tdd, 1H), 7.62 (dtd, 1H), 7.78 (ddt, 1H), 8.08 (d, 1H), 9.11 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.61 分; m/z = 284 [M+H]+.
【０１３８】
実施例５Ａ
エチル４−クロロ−６−（３,５−ジフルオロフェニル）ニコチネート
【化２４】
2010502756.tif 000027
アルゴン雰囲気下、３,５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドの０.５Ｍ溶液２.２ｍｌ（１.１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の塩化亜鉛の０.５Ｍ溶液２.４ｍｌ（１.２ｍｍｏｌ）に、０℃で滴下して添加し、混合物を室温でさらに３０分間撹拌したままにする。次いで、アルゴン下で別に製造した、ＤＭＦ２ｍｌ中のエチル２,４−ジクロロピリジン−５−カルボキシレート２００ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５３ｍｇ（０.０４５ｍｍｏｌ）の溶液を、形成された懸濁液に添加する。続いて、混合物を室温で終夜撹拌したままにする。後処理に、混合物を水２０ｍｌおよび酢酸エチル１５ｍｌと撹拌し、混合物を Celite で吸引濾過する。有機相を除去し、濃縮し、残っている残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する（方法１０）。これにより、標的化合物１１４ｍｇ（理論値の３５％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.44 (tt, 1H), 7.90-8.00 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).
LC-MS (方法 5): Rt = 4.03 分; m/z = 298 [M+H]+.
【０１３９】
実施例６Ａ
メチル４−（２−クロロフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート
【化２５】
2010502756.tif 000028
実施例３Ａのメチル４−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート２００ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ６.３ｍｌに加え、２−クロロフェノール１０１ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２９６ｍｇ（２.１５ｍｍｏｌ）と、撹拌しながら混合し、混合物を６０℃で終夜撹拌する。固体を濾過した後、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法８）により精製する。これにより、標的化合物９８ｍｇ（理論値の３７％）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.30 (d, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 7.17-7.30 (m, 3H), 7.37 (td, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 9.13 (s, 1H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.88 分; m/z = 372 [M+H]+.
【０１４０】
実施例７Ａ
メチル４−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート
【化２６】
2010502756.tif 000029
表題化合物を、実施例６Ａと同様に製造および精製する。実施例３Ａのメチル４−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート２００ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−メチルフェノール１１２ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物９７ｍｇ（理論値の３５％）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.30 (d, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 9.11 (s, 1H).
LC-MS (方法 2): Rt = 3.03 分; m/z = 386 [M+H]+.
【０１４１】
実施例８Ａ
メチル４−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート
【化２７】
2010502756.tif 000030
表題化合物を、実施例６Ａと同様に製造する。実施例３Ａのメチル４−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート２００ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メチルフェノール１１２ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣにより二重に精製し（先ず方法８により、次いで方法９により）、標的化合物２３ｍｇ（理論値の８％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 9.03 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 3.20 分; m/z = 386 [M+H]+.
【０１４２】
実施例９Ａ
メチル４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート
【化２８】
2010502756.tif 000031
表題化合物を、実施例６Ａと同様に製造および精製する。実施例３Ａのメチル４−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート１５０ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メトキシフェノール９４ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物８９ｍｇ（理論値の４１％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (d, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 9.03 (s, 1H).
LC-MS (方法 3): Rt = 4.33 分; m/z = 402 [M+H]+.
【０１４３】
実施例１０Ａ
メチル４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチネート
【化２９】
2010502756.tif 000032
表題化合物を、実施例６Ａと同様に製造および精製する。実施例４Ａのメチル４−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチネート１５０ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メトキシフェノール９２ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物１００ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.78 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.99 (dd, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.74 (ddt, 1H), 9.08 (s, 1H).
LC-MS (方法 3): Rt = 4.12 分; m/z = 406 [M+H]+.
【０１４４】
実施例１１Ａ
エチル４−（２−クロロフェノキシ）−６−（３,５−ジフルオロフェニル）ニコチネート
【化３０】
2010502756.tif 000033
２−クロロフェノール２４ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム７０ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.０ｍｌ中の実施例５Ａのエチル４−クロロ−６−（３,５−ジフルオロフェニル）ニコチネート５０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌する。後処理および精製のために、固体を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法１０）により分離する。これにより、標的化合物６１ｍｇ（理論値の９３％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.31 (td, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.74-7.82 (m, 2H), 9.06 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 3.12 分; m/z = 390 [M+H]+.
【０１４５】
実施例１２Ａ
エチル４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（３,５−ジフルオロフェニル）ニコチネート
【化３１】
2010502756.tif 000034
表題化合物を、実施例１１Ａと同様に製造および精製する。実施例５Ａのエチル４−クロロ−６−（３,５−ジフルオロフェニル）ニコチネート５０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）および５−メトキシ−２−クロロフェノール２９ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物６４ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.39 (tt, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.73-7.82 (m, 2H), 9.04 (s, 1H).
LC-MS (方法 3): Rt = 4.47 分; m/z = 420 [M+H]+.
【０１４６】
実施例１３Ａ
エチル６−クロロ−４−（２−クロロフェノキシ）ニコチネート
【化３２】
2010502756.tif 000035
２−クロロフェノール５８４ｍｇ（４.５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１.８８ｇ（１３.６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１５ｍｌ中のエチル４,６−ジクロロニコチネート１.００ｇ（４.５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で約７０時間撹拌する。後処理に、混合物を水２５０ｍｌに添加し、各回５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をアセトニトリルに取り、分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製する。これにより、標的化合物９０７ｍｇ（理論値の６４％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 8.80 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.73 分; m/z = 312 [M+H]+.
【０１４７】
実施例１４Ａ
エチル４−（２−クロロフェノキシ）−６−（４−メチルフェニル）ニコチネート
【化３３】
2010502756.tif 000036
先ず４−メチルフェニルボロン酸５２.３ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）、次いで２Ｍ炭酸カリウム水溶液９６１μｌ（１.９２ｍｍｏｌ）、１０分後にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド４５.０ｍｇ（０.０６４ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン１９.５ｍｇ（０.０６４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、ジオキサン２.００ｍｌ中のエチル６−クロロ−４−（２−クロロフェノキシ）ニコチネート（実施例１３Ａ）１００ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を６０℃で終夜撹拌する。後処理および精製のために、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）により直接分離し、標的化合物１１３ｍｇ（理論値の９６％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.20-7.31 (m, 4H), 7.33 (td, 1H), 7.44 (td, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.86, 7.88 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 9.03 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.78 分; m/z = 368 [M+H]+.
【０１４８】
実施例１５Ａ
メチル４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート
【化３４】
2010502756.tif 000037
表題化合物を、実施例６Ａと同様に製造および精製する。方法９による分取ＨＰＬＣにより、精製を実施する。メチル４−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート（実施例３Ａ）１００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−メトキシフェノール６２ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物９２ｍｇ（理論値の６４％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (d, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.04 (dd, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 9.00 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 3.08 分; m/z = 402 [M+H]+.
【０１４９】
実施例１６Ａ
メチル４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート
【化３５】
2010502756.tif 000038
表題化合物を、実施例１５Ａと同様に製造および精製する。メチル４−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート（実施例３Ａ）９０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール７５ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物４８ｍｇ（理論値の３３％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.80-7.89 (m, 3H), 9.06 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 3.28 分; m/z = 456 [M+H]+.
【０１５０】
実施例１７Ａ
エチル４−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）ニコチネート
【化３６】
2010502756.tif 000039
表題化合物を、実施例５Ａと同様に製造、後処理および精製し、但し、反応時間は約４０時間である。エチル４,６−ジクロロニコチネート２００ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の３−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液１.０９ｍｌ（１.０９ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物１４３ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.38 (td, 1H), 7.59 (td, 1H), 8.03 (ddd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).
LC-MS (方法 12): Rt = 3.88 分; m/z = 280 [M+H]+.
【０１５１】
実施例１８Ａ
エチル４−（２−クロロフェノキシ）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチネート
【化３７】
2010502756.tif 000040
エチル４−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）ニコチネート（実施例１７Ａ）６２ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ３.０ｍｌに加え、２−クロロフェノール３１ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム９２ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）と、撹拌しながら混合し、混合物を先ず６０℃で９時間、次いで８０℃でさらに４時間撹拌する。固体からの濾過後、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法１０）により直接精製する。これにより、標的化合物６８ｍｇ（理論値の８２％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.26 (td, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (td, 1H), 7.53 (td, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.79-7.88 (m, 2H), 9.06 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 3.09 分; m/z = 372 [M+H]+.
【０１５２】
実施例１９Ａ
エチル６−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化３８】
2010502756.tif 000041
エチル３−アミノクロトネート３３８ｍｇ（２.６２ｍｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブ（５Å）１.００ｇを、キシレン２.８ｍｌ中のエチル３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロピオネート５００ｍｇ（２.４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で終夜撹拌する。後処理に、モレキュラー・シーブを濾過し、クロロホルムとメタノールの１：１混合物２５ｍｌで洗浄する。合わせた有機溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製する。これにより、標的化合物１５１ｍｇ（理論値の２３％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.14 分; m/z = 276 [M+H]+.
【０１５３】
実施例２０Ａ
エチル４−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−２−メチルニコチネート
【化３９】
2010502756.tif 000042
表題化合物を、実施例４Ａと同様に製造および後処理する。エチル６−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例１９Ａ）１５０ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物１４０ｍｇ（理論値の８７％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.43 (q, 2H), 7.35 (td, 1H), 7.57 (td, 1H), 7.97 (ddd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.18 (s, 1H).
LC-MS (方法 3): Rt = 4.26 分; m/z = 294 [M+H]+.
【０１５４】
実施例２１Ａ
エチル４−（２−クロロフェノキシ）−６−（３−フルオロフェニル）−２−メチルニコチネート
【化４０】
2010502756.tif 000043
エチル４−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−２−メチルニコチネート（実施例２０Ａ）２６０ｍｇ（０.８９ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ１１.１ｍｌに加え、２−クロロフェノール１３７ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３６７ｍｇ（２.６６ｍｍｏｌ）と、撹拌しながら混合し、混合物を１００℃で終夜撹拌する。さらに１００ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加し、混合物を１００℃にさらに２０時間加熱する。固体からの濾過後、濾液を二重の分取ＨＰＬＣ（方法８、各回）により精製する。これにより、標的化合物１６７ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.26-7.37 (m, 3H), 7.44 (td, 1H), 7.50 (td, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.73-7.82 (m, 2H).
LC-MS (方法 1): Rt = 3.29 分; m/z = 386 [M+H]+.
【０１５５】
実施例２２Ａ
エチル４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ニコチネート
【化４１】
2010502756.tif 000044
表題化合物を、実施例１７Ａと同様に製造、後処理および精製する。エチル４,６−ジクロロニコチネート２００ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液１.０９ｍｌ（１.０９ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物１４０ｍｇ（理論値の４６％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 8.24-8.30 (m, 3H), 9.03 (s, 1H).
LC-MS (方法 12): Rt = 3.86 分; m/z = 280 [M+H]+.
【０１５６】
実施例２３Ａ
エチル４−（２−クロロフェノキシ）−６−（４−フルオロフェニル）ニコチネート
【化４２】
2010502756.tif 000045
表題化合物を、実施例１１Ａと同様に製造、後処理および精製し、但し、反応時間は１５時間である。エチル４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ニコチネート（実施例２２Ａ）６６ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および２−クロロフェノール３３ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物８０ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.25-7.36 (m, 5H), 7.44 (td, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.01-8.08 (m, 2H), 9.04 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 3.06 分; m/z = 372 [M+H]+.
【０１５７】
実施例２４Ａ
メチル４−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチネート
【化４３】
2010502756.tif 000046
表題化合物を、実施例１１Ａと同様に製造および後処理する。精製のために、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法９）により分離する。４−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチネート（実施例４Ａ）１２５ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メチルフェノール６９ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物６９ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.33 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.34 (tdd, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.75 (ddt, 1H), 9.08 (s, 1H).
LC-MS (方法 12): Rt = 4.08 分; m/z = 390 [M+H]+.
【０１５８】
実施例２５Ａ
メチル４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチネート
【化４４】
2010502756.tif 000047
表題化合物を、実施例２４Ａと同様に、製造、後処理および精製する。メチル４−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチネート（実施例４Ａ）１２５ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−メトキシフェノール７７ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物１２４ｍｇ（理論値の６９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.97 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.33 (tdd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.54 (dtd, 1H), 7.73 (ddt, 1H), 9.06 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.90 分; m/z = 406 [M+H]+.
【０１５９】
実施例２６Ａ
メチル４−（２−クロロフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチネート
【化４５】
2010502756.tif 000048
表題化合物を、実施例２４Ａと同様に、製造、後処理および精製する。メチル４−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチネート（実施例４Ａ）１２５ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）および２−クロロフェノール６２ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物７５ｍｇ（理論値の４５％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.90 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.33 (tdd, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.47-7.59 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.75 (ddt, 1H), 9.09 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.89 分; m/z = 376 [M+H]+.
【０１６０】
実施例２７Ａ
メチル６−（２,４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化４６】
2010502756.tif 000049
表題化合物を、実施例１Ａと同様に製造および後処理する。精製のために、得られる粗生成物をシリカゲル２００ｇでのクロマトグラフィー（溶離剤グラジエント：シクロヘキサン→４：１シクロヘキサン／酢酸エチル）により分離する。メチル２−［Ｎ,Ｎ−（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソブタノエート１.５０ｇ（８.７６ｍｍｏｌ）および２,４−ジフルオロベンゾイルクロリド１.８４ｇ（１０.４ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物２６０ｍｇ（理論値の１１％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.72 分; m/z = 266 [M+H]+.
【０１６１】
実施例２８Ａ
メチル４−クロロ−６−（２,４−ジフルオロフェニル）ニコチネート
【化４７】
2010502756.tif 000050
表題化合物を、実施例３Ａと同様に製造および後処理する。メチル６−（２,４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例２７Ａ）２６０ｍｇ（２.７９ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物２４０ｍｇ（理論値の８６％）を得る。生成物をさらにクロマトグラフィー的に精製せずに使用する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.93 (s, 3H), 7.29 (td, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.07 (td, 1H), 9.09 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.71 分; m/z = 284 [M+H]+.
【０１６２】
実施例２９Ａ
メチル４−（２−クロロフェノキシ）−６−（２,４−ジフルオロフェニル）ニコチネート
【化４８】
2010502756.tif 000051
表題化合物を、実施例２４Ａと同様に製造、後処理および精製する。メチル４−クロロ−６−（２,４−ジフルオロフェニル）ニコチネート（実施例２８Ａ）１２０ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）および２−クロロフェノール５９ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物１１０ｍｇ（理論値の６９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.89 (s, 3H), 6.97 (s, 1H), 7.24 (td, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.50 (ddd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.07 (td, 1H), 9.07 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.94 分; m/z = 376 [M+H]+.
【０１６３】
実施例３０Ａ
エチル４−クロロ−６−（３−クロロフェニル）ニコチネート
【化４９】
2010502756.tif 000052
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ中の３−クロロフェニル亜鉛ヨージドの０.５Ｍ溶液２.１８ｍｌ（１.０９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５３ｍｇ（０.０４５ｍｍｏｌ）を、室温でエチル４,６−ジクロロニコチネート２００ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。続いて、混合物を室温で終夜撹拌したままにする。後処理に、混合物を水４０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌと撹拌し、Celite ２ｇを通して吸引濾過する。有機相を除去し、濃縮し、残っている残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製する。合わせた生成物画分を、さらに５０：１シクロヘキサン／酢酸エチル中でのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。これにより、標的化合物１３２ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.54-7.63 (m, 2H), 8.18 (dt, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).
LC-MS (方法 3): Rt = 4.35 分; m/z = 296 [M+H]+.
【０１６４】
実施例３１Ａ
エチル４−（２−クロロフェノキシ）−６−（３−クロロフェニル）ニコチネート
【化５０】
2010502756.tif 000053
エチル４−クロロ−６−（３−クロロフェニル）ニコチネート（実施例３０Ａ）６４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ３.０ｍｌに加え、２−クロロフェノール３１ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム９０ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）と、撹拌しながら混合する。混合物を先ず６０℃で終夜、次いで１００℃でさらに２時間撹拌し、変換を完了させる。固体を濾過した後、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法１０）により直接精製する。これにより、標的化合物７０ｍｇ（理論値の８３％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.32 (td, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (td, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.93 (dt, 1H), 8.06-8.10 (m, 1H), 9.06 (s, 1H).
LC-MS (方法 12): Rt = 4.36 分; m/z = 388 [M+H]+.
【０１６５】
実施例３２Ａ
エチル４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−６−（３−クロロフェニル）ニコチネート
【化５１】
2010502756.tif 000054
エチル４−クロロ−６−（３−クロロフェニル）ニコチネート（実施例３０Ａ）６４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ３.０ｍｌに加え、２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール５０ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム９０ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）と撹拌しながら混合する。混合物を先ず６０℃で終夜、次いで１００℃でさらに３時間撹拌し、変換を完了させる。固体を濾過した後、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法１０）により直接精製する。これにより、標的化合物９０ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.05 (br. d, 1H), 8.16 (br. s, 1H), 9.09 (s, 1H).
LC-MS (方法 12): Rt = 4.61 分; m/z = 472 [M+H]+.
【０１６６】
実施例３３Ａ
エチル６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）ニコチネート
【化５２】
2010502756.tif 000055
表題化合物を、実施例１４Ａと同様に、製造、後処理および精製する。エチル６−クロロ−４−（２−クロロフェノキシ）ニコチネート（実施例１３Ａ）１００ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸６７ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物１１１ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 4.27 (q, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.31 (td, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.03 (ddd, 1H), 8.27 (dd, 1H), 9.05 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.91 分; m/z = 406 [M+H]+.
【０１６７】
実施例３４Ａ
エチル６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−クロロニコチネート
【化５３】
2010502756.tif 000056
表題化合物を、実施例３０Ａと同様に、製造、後処理および精製する。エチル４,６−ジクロロニコチネート２００ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の４−ブロモ−２−フルオロフェニル亜鉛ヨージドの０.５Ｍ溶液２.１８ｍｌ（１.０９ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物１０７ｍｇ（理論値の３３％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 9.09 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 3.16 分; m/z = 358 [M+H]+.
【０１６８】
実施例３５Ａ
エチル６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）ニコチネート
【化５４】
2010502756.tif 000057
表題化合物を、実施例１１Ａと同様に、製造、後処理および精製する。エチル６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−クロロニコチネート（実施例３４Ａ）５０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）および２−クロロフェノール２０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物５３ｍｇ（理論値の８４％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.49 (ddd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.96 (t, 1H), 9.07 (s, 1H).
LC-MS (方法 3): Rt = 4.64 分; m/z = 450 [M+H]+.
【０１６９】
実施例：
実施例１
４−（２−クロロフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチン酸
【化５５】
2010502756.tif 000058
水１.００ｍｌ中の水酸化リチウム９.２ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌ中の実施例６Ａのメチル４−（２−クロロフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート９５ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。後処理および精製のために、混合物を０.１Ｎ塩酸でｐＨ３に調節し、水と酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチルでもう２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。減圧下で乾燥し、標的化合物８７ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (br. s, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.44 (td, 1H), 7.67 (dt, 2H), 7.76 (dd, 1H), 9.03 (s, 1H), 13.35 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.66 分; m/z = 358 [M+H]+.
【０１７０】
実施例２
４−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチン酸
【化５６】
2010502756.tif 000059
表題化合物を、実施例１と同様に製造する。実施例７Ａのメチル４−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネートから出発して、標的化合物８７ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (br. s, 3H), 2.36 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 9.00 (s, 1H), 13.33 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.81 分; m/z = 372 [M+H]+.
【０１７１】
実施例３
４−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチン酸
【化５７】
2010502756.tif 000060
表題化合物を、実施例１と同様に製造する。精製のために、先ず得られた固体をジエチルエーテル１.５ｍｌと撹拌し、濾過し、ジエチルエーテルで再度洗浄し、減圧下で乾燥させる。実施例８Ａのメチル４−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート２２ｍｇ（０.０５７ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物９ｍｇ（理論値の４２％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 7.08-7.22 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 13.29 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 3): Rt = 3.91 分; m/z = 372 [M+H]+.
【０１７２】
実施例４
４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチン酸
【化５８】
2010502756.tif 000061
表題化合物を、実施例１と同様に製造する。実施例９Ａのメチル４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート８２ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物２７ｍｇ（理論値の３４％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 9.01 (s, 1H), 13.34 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 5): Rt = 3.62 分; m/z = 388 [M+H]+.
【０１７３】
実施例５
４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチン酸
【化５９】
2010502756.tif 000062
表題化合物を、実施例１と同様に製造する。実施例１０Ａのメチル４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチネート９５ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物８８ｍｇ（理論値の９６％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.78 (s, 3H), 6.98 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.74 (ddt, 1H), 9.06 (s, 1H), 13.48 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.53 分; m/z = 392 [M+H]+.
【０１７４】
実施例６
４−（２−クロロフェノキシ）−６−（３,５−ジフルオロフェニル）ニコチン酸
【化６０】
2010502756.tif 000063
１Ｍ水酸化リチウム水溶液０.２１ｍｌおよび水０.５ｍｌを、ＴＨＦ２ｍｌに溶解した実施例１１Ａのエチル４−（２−クロロフェノキシ）−６−（３,５−ジフルオロフェニル）ニコチネート５５ｍｇ（０.１４１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。後処理および精製のために、混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）で直接分離する。これにより、標的化合物４４ｍｇ（理論値の８６％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.24 (dd, 1H), 7.32 (td, 1H), 7.38 (tt, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.43 (td, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 9.05 (s, 1H), 13.45 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 3): Rt = 3.69 分; m/z = 362 [M+H]+.
【０１７５】
実施例７
４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（３,５−ジフルオロフェニル）ニコチン酸
【化６１】
2010502756.tif 000064
表題化合物を、実施例１と同様に製造する。精製のために、反応混合物の１Ｎ塩酸によるｐＨ４−５への酸性化の後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により直接分離する。実施例１２Ａのエチル４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（３,５−ジフルオロフェニル）ニコチネート５８ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物４８ｍｇ（理論値の８９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.38 (tt, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.69-7.78 (m, 2H), 9.03 (s, 1H), 13.44 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 3): Rt = 3.75 分; m/z = 392 [M+H]+.
【０１７６】
実施例８
４−（２−クロロフェノキシ）−６−（４−メチルフェニル）ニコチン酸
【化６２】
2010502756.tif 000065
表題化合物を、実施例６と同様に製造および精製する。エチル４−（２−クロロフェノキシ）−６−（４−メチルフェニル）ニコチネート（実施例１４Ａ）１０９ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物８８ｍｇ（理論値の８７％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.33 (s, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.26, 7.28 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.35 (td, 1H), 7.46 (td, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.81, 7.83 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 9,02 (s, 1H), 13.31 (br. S, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.57 分; m/z = 340 [M+H]+.
【０１７７】
実施例９
４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチン酸
【化６３】
2010502756.tif 000066
表題化合物を、実施例１と同様に製造および後処理する。メチル４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート（実施例１５Ａ）９０ｍｇ（０.２２ｍｏｌ）から出発して、標的化合物８７ｍｇ（理論値の１００％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.98 (s, 1H), 13.32 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 12): Rt = 3.58 分; m/z = 388 [M+H]+.
【０１７８】
実施例１０
４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチン酸
【化６４】
2010502756.tif 000067
表題化合物を、実施例１と同様に製造および後処理する。得られる残渣を、精製のために、シクロヘキサンでも洗浄する。メチル４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート（実施例１６Ａ）４５ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物３３ｍｇ（理論値の７６％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.79-7.88 (m, 3H), 9.05 (s, 1H), 13.38 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 12): Rt = 3.95 分; m/z = 422 [M+H]+.
【０１７９】
実施例１１
４−（２−クロロフェノキシ）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸
【化６５】
2010502756.tif 000068
１.５Ｍ水酸化リチウム水溶液１６９μｌ（０.２５４ｍｍｏｌ）および水１ｍｌを、ＴＨＦ４.０ｍｌ中のエチル４−（２−クロロフェノキシ）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチネート（実施例１８Ａ）６３ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。後処理のために、混合物を１Ｎ塩酸で約ｐＨ４−５に酸性化し、精製のために、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により分離する。これにより、標的化合物５２ｍｇ（理論値の８９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =  7.25 (s, 1H), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.45 (t, 1H), 7.51 (q, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.81 (br. d, 1H), 9.04 (s, 1H), 13.38 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.52 分; m/z =  344 [M+H]+.
【０１８０】
実施例１２
４−（２−クロロフェノキシ）−６−（３−フルオロフェニル）−２−メチルニコチン酸
【化６６】
2010502756.tif 000069
エタノール８.０ｍｌ中のエチル４−（２−クロロフェノキシ）−６−（３−フルオロフェニル）−２−メチルニコチネート（実施例２１Ａ）８０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム１１６ｍｇ（２.０７ｍｍｏｌ）を、数滴の水と共に、還流下で終夜撹拌する。後処理のために、冷却後、混合物を水に添加し、１Ｎ塩酸で酸性化する。酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。これにより、標的化合物７０ｍｇ（理論値の９４％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =  2.60 (s, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.24-7.38 (m, 3H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.73-7.80 (m, 1H), 13.64 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.32 分; m/z =  358 [M+H]+.
【０１８１】
実施例１３
４−（２−クロロフェノキシ）−６−（４−フルオロフェニル）ニコチン酸
【化６７】
2010502756.tif 000070
表題化合物を、実施例１１と同様に製造、後処理および精製する。エチル４−（２−クロロフェノキシ）−６−（４−フルオロフェニル）ニコチネート（実施例２３Ａ）７２ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物６３ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =  7.15 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 3H), 7.35 (td, 1H), 7.46 (td, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.97-8.04 (m, 2H), 9.03 (s, 1H), 13.34 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 3): Rt = 3.49 分; m/z =  344 [M+H]+.
【０１８２】
実施例１４
４−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチン酸
【化６８】
2010502756.tif 000071
表題化合物を、実施例１０と同様に、製造、後処理および精製する。メチル４−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチネート（実施例２４Ａ）６５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物５８ｍｇ（理論値の９３％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =  2.33 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.24 (s, 1H),. 7.33 (q, 1H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.74 (t, 1H), 9.06 (s, 1H), 13.48 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 12): Rt = 3.52 分; m/z =  376 [M+H]+.
【０１８３】
実施例１５
４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチン酸
【化６９】
2010502756.tif 000072
表題化合物を、実施例１と同様に製造および後処理する。メチル４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチネート（実施例２５Ａ）１２０ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物１０４ｍｇ（理論値の９０％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =  3.83 (s, 3H), 6.93 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.53 (dtd, 1H), 7.73 (ddt, 1H), 9.04 (s, 1H), 13.46 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 12): Rt = 3.38 分; m/z =  392 [M+H]+.
【０１８４】
実施例１６
４−（２−クロロフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチン酸
【化７０】
2010502756.tif 000073
表題化合物を、実施例１０と同様に製造、後処理および精製する。メチル４−（２−クロロフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチネート（実施例２６Ａ）７０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物６７ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =  6.99 (s, 1H), 7.28-7.45 (m, 3H), 7.45-7.59 (m, 2H), 7.67-7.79 (m, 2H), 9.07 (s, 1H), 13.50 (br. s, 1H). 
LC-MS (方法 12): Rt = 3.33 分; m/z =  362 [M+H]+.
【０１８５】
実施例１７
４−（２−クロロフェノキシ）−６−（２,４−ジフルオロフェニル）ニコチン酸
【化７１】
2010502756.tif 000074
表題化合物を、実施例１と同様に製造および後処理する。メチル４−（２−クロロフェノキシ）−６−（２,４−ジフルオロフェニル）ニコチネート（実施例２９Ａ）１０５ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）から出発して、これにより、標的化合物１００ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  =  6.97 (s, 1H), 7.23 (td, 1H), 7.33 (ddd, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.49 (ddd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.06 (td, 1H), 9.05 (s, 1H), 13.45 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 3): Rt = 3.56 分; m/z =  362 [M+H]+.
【０１８６】
実施例１８
４−（２−クロロフェノキシ）−６−（３−クロロフェニル）ニコチン酸
【化７２】
2010502756.tif 000075
１Ｍ水酸化リチウム水溶液２６０μｌ（０.２６ｍｍｏｌ）および水１.０ｍｌを、ＴＨＦ４ｍｌ中のエチル４−（２−クロロフェノキシ）−６−（３−クロロフェニル）ニコチネート（実施例３１Ａ）６７ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。後処理に、混合物を０.１Ｎ塩酸でｐＨ３に調節し、水と酢酸エチルとに分配し、水相をもう２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。精製のために、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により分離し、標的化合物５９ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  =  7.25-7.37 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.88 (br. d, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 9.04 (s, 1H), 12.8-13.6 (br, 1H).
LC-MS (方法 12): Rt = 3.57 分; m/z =  360 [M+H]+.
【０１８７】
実施例１９
４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−６−（３−クロロフェニル）ニコチン酸
【化７３】
2010502756.tif 000076
表題化合物を、実施例１８と同様に製造、後処理および精製する。エチル４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−６−（３−クロロフェニル）ニコチネート（実施例３２Ａ）８６ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物７６ｍｇ（理論値の９４％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =  7.32 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.01 (dt, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 13.44 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 12): Rt = 3.96 分; m/z =  444 [M+H]+.
【０１８８】
実施例２０
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）ニコチン酸
【化７４】
2010502756.tif 000077
表題化合物を、実施例１０と同様に製造、後処理および精製する。エチル６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）ニコチネート（実施例３３Ａ）１０７ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物９６ｍｇ（理論値の９６％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.26 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.33 (td, 1H), 7.43 (td, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.97 (ddd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 9.03 (s, 1H), 13.43 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.79 分; m/z =  378 [M+H]+.
【０１８９】
実施例２１
６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）ニコチン酸
【化７５】
2010502756.tif 000078
表題化合物を、実施例６と同様に、製造、後処理および精製する。エチル６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）ニコチネート（実施例３５Ａ）４９ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物４３ｍｇ（理論値の９４％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =  6.96 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.49 (ddd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.96 (t, 1H), 9.06 (s, 1H), 13.48 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 12): Rt = 3.70 分; m/z =  422 [M+H]+.
【０１９０】
Ｂ. 薬理的効力の評価
本発明の化合物の薬理的作用は、以下のアッセイで立証できる：
１. 細胞のトランス活性化アッセイ：
ａ）試験の原理：
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−アルファ）の活性化因子を同定するために、細胞アッセイを使用する。
哺乳動物細胞は、結果の疑いない解釈を面倒にし得る様々な内在性核受容体を含有するので、ヒトＰＰＡＲα受容体のリガンド結合ドメインを酵母の転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合させた確立されたキメラ系を使用する。かくして形成されるＧＡＬ４−ＰＰＡＲαキメラを、ＣＨＯ細胞に、受容体コンストラクトと同時形質移入し、安定に発現させる。
【０１９１】
ｂ）クローニング：
ＧＡＬ４−ＰＰＡＲα発現コンストラクトは、ＰＣＲで増幅され、ベクターｐｃＤＮＡ３.１にクローニングされたＰＰＡＲαのリガンド結合ドメイン（アミノ酸１６７−４６８）を含有する。このベクターは、ベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（Stratagene）のＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１−１４７）を既に含有する。チミジンキナーゼプロモーターの上流に５コピーのＧＡＬ４結合部位を含有するレポーターコンストラクトは、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲαの活性化および結合の後に、ホタルのルシフェラーゼ（ホチヌス・ピラリス（Photinus pyralis））の発現を導く。
【０１９２】
ｃ）試験方法：
試験前日に、上記のＧＡＬ４−ＰＰＡＲαキメラおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子コンストラクトを安定に発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、培地 (Optimem, GIBCO)、２％活性炭精製ウシ胎児血清 (Hyclone)、１.３５ｍＭピルビン酸ナトリウム (GIBCO）、０.２％重炭酸ナトリウム (GIBCO）中、１ｘ１０３個の細胞で、９６穴のマイクロタイタープレートに播き、細胞インキュベーターで維持する（湿度９６％、５％ｖ／ｖＣＯ２、３７℃）。試験当日に、試験しようとする物質を、上述の培地（但し、ウシ血清を添加しない）に取り、細胞に添加する。６時間の刺激時間の後、ビデオカメラを利用してルシフェラーゼ活性を測定する。測定された相対的光量単位は、物質濃度の関数として、Ｓ字型刺激曲線を与える。コンピュータープログラム GraphPad PRISM (Version 3.02）を利用して、ＥＣ５０値を算出する。
【０１９３】
下表は、代表的な実施例の化合物のＥＣ５０値を列挙する：
表
【表２】
2010502756.tif 000079
【０１９４】
２. フィブリノーゲン測定：
血漿フィブリノーゲン濃度に対する作用を測定するために、雄の Wistar ラットまたはＮＭＲＩマウスを、調べようとする物質で、胃管投与により、または餌への添加を利用して、４−９日間処置する。次いで、終末麻酔下、心臓穿刺によりクエン酸添加血液を得る。Claus の方法 [A. Claus, Acta Haematol. 17, 237-46 (1957)] により、ヒトフィブリノーゲンを標準として用いてトロンビン時間を測定することにより、血漿フィブリノーゲンレベルを決定する。
【０１９５】
３. ヒトＡｐｏＡ１遺伝子（ｈＡｐｏＡ１）を形質移入された遺伝子組換えマウスの血清中のアポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）およびＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を高めるか、または、血清トリグリセリド（ＴＧ）を低下させる薬理活性物質を見出すための試験の説明：
ＨＤＬ−Ｃ−増加作用についてインビボで調べようとする物質を、雄の遺伝子組換えｈＡｐｏＡ１マウスに経口投与する。実験開始の前日に、同数（一般的にｎ＝７−１０）の動物を含むグループに動物をランダムに割り当てる。実験全体にわたり、動物は飲用水および餌を自由に摂る。７日間にわたり毎日、物質を経口投与する。この目的で、試験物質を Solutol HS 15＋エタノール＋塩化ナトリウム溶液（０.９％）（比１＋１＋８）の溶液に、または、Solutol HS 15＋塩化ナトリウム溶液（０.９％）（比２＋８）の溶液に溶解する。溶解した物質を、胃管栄養法で１０ｍｌ／体重ｋｇの量で投与する。使用した対照群は、全く同じ方法で処置されるが、試験物質を含まない溶媒（１０ｍｌ／体重ｋｇ）のみを受容する動物からなる。
【０１９６】
最初の物質投与の前に、全マウスから後眼窩静脈叢の穿刺により血液を採取し、ＡｐｏＡ１、血清コレステロール、ＨＤＬ−Ｃおよび血清トリグリセリド（ＴＧ）を測定する（ゼロ値）。続いて、胃管栄養法で、試験物質を初めて動物に投与する。最後の物質投与の２４時間後（処置開始後８日目）、各動物からの血液を再度後眼窩静脈叢の穿刺により採取し、同じパラメーターを測定する。血液サンプルを遠心分離し、血清を得た後、Cobas Integra 400 プラス装置（Cobas Integra, Roche Diagnostics GmbH より, Mannheim）で、特定のカセット (TRIGL、CHOL2、HDL-C および APOAT）を使用して、ＴＧ、コレステロール、ＨＤＬ−ＣおよびヒトＡｐｏＡ１を測定する。Garber らの方法 [J. Lipid Res. 41, 1020-1026 (2000)］と同様に、ゲル濾過およびＭＥＧＡコレステロール試薬（Merck KGaA より) を用いるポスト−カラム誘導体化（post-column derivatization）により、ＨＤＬ−Ｃを測定する。
【０１９７】
ＨＤＬ−Ｃ、ｈＡｐｏＡ１およびＴＧの濃度に対する試験物質の作用を、第２の血液サンプル（処置後）の測定値から、第１の血液サンプルからの測定値（ゼロ値）を差し引くことにより決定する。あるグループの全てのＨＤＬ−Ｃ、ｈＡｐｏＡ１およびＴＧ値の差異を平均化し、対照群の差異の平均と比較する。均一性のために分散を予め確認した後、統計学的評価を Student のｔ検定で実施する。
【０１９８】
対照群と比較して処置動物のＨＤＬ−Ｃを統計学的に有意に（ｐ＜０.０５）少なくとも２０％高めるか、またはＴＧを統計学的に有意に（ｐ＜０.０５）少なくとも２５％低下させる物質を、薬理的に活性であると見なす。
【０１９９】
４. ＤＯＣＡ／塩モデル：
高塩食餌および１個の腎臓の除去と組み合わせた酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）の投与は、ラットにおいて高血圧を誘導し、それは、比較的低いレニンレベルを特徴とする。この内分泌性高血圧（ＤＯＣＡはアルドステロンの直接の前駆物質である）の結果は、選択されるＤＯＣＡ濃度に応じて、心臓の肥大およびさらなる末端器官の損傷（例えば腎臓への）であり、それは、タンパク尿および糸球体硬化を含む特徴を有する。従って、このラットモデルで、抗肥大的作用および末端器官保護作用の存在について、試験物質を調べることが可能である。
【０２００】
約８週齢（体重２５０ないし３００ｇ）の雄の Sprague-Dawley (SD) ラットを、左側で一側性腎摘出する。この目的で、６６％Ｎ２Ｏおよび３３％Ｏ２の混合物中の１.５−２％イソフルランでラットを麻酔し、側腹部の切開により腎臓を除去する。後で使用する対照動物は、腎臓が除去されていない、いわゆる偽手術された動物である。
【０２０１】
一側性腎摘出されたＳＤラットは、飲用水中の１％塩化ナトリウム、および、週に１回、肩甲骨間に注射される酢酸デオキシコルチコステロン（ゴマ油に溶解；Sigmaより）の皮下注射を受容した（高用量：１００ｍｇ／ｋｇ／週ｓ.ｃ.；通常用量：３０ｍｇ／ｋｇ／週ｓ.ｃ.）。
【０２０２】
保護作用についてインビボで調べようとする物質を、胃管栄養法により、または、飼料（Ssniff より）もしくは飲料水を介して、投与する。実験開始の前日に、動物をランダム化し、同数の動物（一般的にｎ＝１０）の群に割り当てる。実験全体にわたり、飲用水および飼料は、動物にとって自由に利用可能である。４−６週にわたり、胃管栄養、飼料または飲料水を介して、１日１回、物質を投与する。使用するプラセボ群は、全く同じ方法で処置するが、溶媒のみ、または、試験物質を含まない飼料もしくは飲料水のいずれかを受容する動物である。
【０２０３】
血行動態パラメーター［血圧、心拍数、変力作用（ｄｐ／ｄｔ）、緩和時間（ｔａｕ）、最大左室圧、左室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）］の測定、心臓、腎臓および肺の重量測定、タンパク質排出の測定、および、心臓組織からのＲＮＡ単離後の、RT/TaqMan PCR を利用するバイオマーカー（例えば、ＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿ペプチド）およびＢＮＰ（脳性ナトリウム利尿ペプチド））の遺伝子発現の測定により、試験物質の作用を決定する。
統計的評価は、均一性のために分散を予め確認した後、Student のｔ検定で実施する。
【０２０４】
Ｃ. 医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下の通りに医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF Co., Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のために使用するガイドの値は、打錠力１５ｋＮである。
【０２０５】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC のキサンタンガム、Pennsylvania, USA）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、Rhodigel の膨潤が完了するまで、約６時間撹拌する。
【０２０６】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌操作を継続する。
【０２０７】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に適合する溶媒（例えば、等張生理食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を滅菌条件下で濾過し、パイロジェンを含まない注射容器に充填する。
【国際調査報告】
2010502756.tif 000090
2010502756.tif 000091
2010502756.tif 000092
2010502756.tif 000093
2010502756.tif 000094
2010502756.tif 000095