(57)【要約】  本発明は、代謝障害を治療または予防するための方法、使用、および選択的α7 nAChRアゴニスト化合物を包含する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的α7 nAChRアゴニストを投与することを含む、代謝障害の治療または予防方法。
【請求項２】
選択的α7 nAChRアゴニストを投与することを含む、薬剤誘発性中枢神経系障害の治療または予防方法。
【請求項３】
α7 nAChRアゴニストが化合物A、化合物B、化合物Cまたはそれらの製薬上許容可能な塩である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
α7 nAChRアゴニストが化合物Cまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項1〜3に記載の方法。
【請求項５】
代謝障害がI型糖尿病、II型糖尿病、メタボリック症候群、アテローム性動脈硬化、肥満および高血糖のうちの1つまたは複数である、請求項1、3または4に記載の方法。
【請求項６】
高血糖がスタチン治療の結果である、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
薬剤誘発性中枢神経系障害がスタチン治療の結果である、請求項2に記載の方法。
【請求項８】
式：
【化１】
2010535252.tif 000021
の化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを含む、代謝障害の治療または予防方法。
【請求項９】
代謝障害がI型糖尿病、II型糖尿病、メタボリック症候群、アテローム性動脈硬化、肥満および高血糖のうちの1つまたは複数である、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
日用量が約0.001mg/kg〜約3.0mg/kgである、請求項8または9に記載の方法。
【請求項１１】
代謝障害を治療または予防するための薬剤の製造における選択的α7 nAChRアゴニストの使用。
【請求項１２】
薬剤誘発性中枢神経系障害を治療または予防するための薬剤の製造における選択的α7 nAChRアゴニストの使用。
【請求項１３】
α7 nAChRアゴニストが化合物A、化合物B、化合物Cまたはそれらの製薬上許容可能な塩である、請求項11または12に記載の使用。
【請求項１４】
α7 nAChRアゴニストが化合物Cまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項11〜13に記載の使用。
【請求項１５】
代謝障害がI型糖尿病、II型糖尿病、メタボリック症候群、アテローム性動脈硬化、肥満および高血糖のうちの1つまたは複数である、請求項11、13または14に記載の使用。
【請求項１６】
高血糖がスタチン治療の結果である、請求項15に記載の使用。
【請求項１７】
薬剤誘発性中枢神経系障害がスタチン治療の結果である、請求項12に記載の使用。
【請求項１８】
代謝障害を治療または予防するための薬剤の製造における化合物C：
【化２】
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またはその製薬上許容可能な塩の使用。
【請求項１９】
代謝障害がI型糖尿病、II型糖尿病、メタボリック症候群、アテローム性動脈硬化、肥満および高血糖のうちの1つまたは複数である、請求項18に記載の使用。
【請求項２０】
日用量が約0.001mg/kg〜約3.0mg/kgである、請求項18または19に記載の使用。
【請求項２１】
代謝障害の治療または予防で使用するための選択的α7 nAChRアゴニスト化合物。
【請求項２２】
薬剤誘発性中枢神経系障害の治療または予防で使用するための選択的α7 nAChRアゴニスト化合物。
【請求項２３】
α7 nAChRアゴニストが化合物A、化合物B、化合物Cまたはそれらの製薬上許容可能な塩である、請求項21または22に記載の化合物。
【請求項２４】
α7 nAChRアゴニストが化合物Cまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項21〜23に記載の化合物。
【請求項２５】
代謝障害がI型糖尿病、II型糖尿病、メタボリック症候群、アテローム性動脈硬化、肥満および高血糖のうちの1つまたは複数である、請求項21、23または24に記載の化合物。
【請求項２６】
高血糖がスタチン治療の結果である、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
薬剤誘発性中枢神経系障害がスタチン治療の結果である、請求項22に記載の化合物。
【請求項２８】
代謝障害の治療または予防で使用するための選択的α7 nAChRアゴニスト化合物：
【化３】
2010535252.tif 000023
またはその製薬上許容可能な塩。
【請求項２９】
代謝障害がI型糖尿病、II型糖尿病、メタボリック症候群、アテローム性動脈硬化、肥満および高血糖のうちの1つまたは複数である、請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
日用量が約0.001mg/kg〜約3.0mg/kgである、請求項28または29に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2007年9月12日に出願の米国仮出願第60/971,654号；2007年8月2日に出願の同第60/953,610号；2007年8月2日に出願の同第60/953,613号；および2007年8月2日に出願の同第60/953,614号（これらの各出願は、参照によりその全内容を本明細書に組み入れるものとする）に基づく優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、代謝障害を治療または予防するための方法、使用、および選択的α7 nAChRアゴニスト化合物を包含する。
【背景技術】
【０００３】
インスリン抵抗性のある多くの患者またはII型糖尿病(T2DM)の多くの患者は、それと同時に代謝系症候群Ｘと呼ばれる様々な症状、すなわちメタボリック症候群を有していることが多い。メタボリック症候群は、心血管疾患および糖尿病に対するリスクを高める医学的障害の組み合わせである。メタボリック症候群は、罹患率が米国人口の25％にも及んでおり、また、(代謝系)症候群Ｘ、インスリン抵抗症候群またはリーブン(Reaven's)症候群といった他の様々な名称によって知られている。メタボリック症候群と診断された患者は、典型的には、II型糖尿病の特性の範囲に属すると考えられる、以下の5つの症状の群から選択される3つ以上の症状を示す：(1) 腹部脂胖症；(2) 高トリグリセリド血症；(3) 高密度リポタンパク質コレステロール減少(HDL減少)；(4) 高血圧；(5) 空腹時血糖値の上昇。これらの各症状は、最近発表された、Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670（これは、メタボリック症候群およびその症状の定義に関して、参照により本明細書に組み入れるものとする）に定義されている。症状および特徴としては、II型糖尿病、インスリン抵抗性、高血圧、主としてウエストまわりの脂肪沈着、HDL減少、トリグリセリド上昇、および尿酸レベル上昇などが挙げられる。臨床上の主な問題は、肥満と高い糖尿病の発生率、過剰の脂肪蓄積によって生じるインスリン抵抗性の状態による二次性の症状である。骨格筋、肝臓および脂肪組織におけるインスリン抵抗性は、糖処理を妨げ、結果的に遊離脂肪酸の放出とメタボリック症候群に関連した特有のトリグリセリド異脂肪血症を引き起こす。空腹時血糖値が食後に、また最終的に上昇すると、代償性高インスリン血症、β細胞肥大を誘発する症状、ならびに最終的な膵島の機能不全および明らかなII型糖尿病が起こる。メタボリック症候群に関する様々な量的治験対象患者選定基準は、National Diabetes Federation, the World Health Organization, the European Group for the Study of Insulin Resistance (1999)およびNational Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (2001)により提唱されている。メタボリック症候群の患者は、顕性糖尿病に罹患している否か、あるいは顕性糖尿病を発症するか否かにかかわらず、II型糖尿病が原因で発症する大血管合併症および細小血管合併症(例えば、アテローム性動脈硬化および冠性心疾患など)が発症するリスクが高まる。
【０００４】
糖尿病およびメタボリック症候群で経験される高血糖に加えて、特定の薬物治療で同様の症候性作用を引き起こす場合がある。スタチン（あるいは、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムA(HMG-CoA)還元酵素阻害剤とも呼ばれる）は、高コレステロール血症の治療で幅広く使用されている、有効なコレステロール合成阻害剤である。いくつかの研究によれば、心臓血管の罹患率および死亡率を低減するといったスタチンの有効作用が明らかとなっている。しかし、臨床および前臨床の研究から得られた最近の知見では、スタチンで治療した場合、血糖上昇をはじめとする望ましくない作用があるとされている。例えば、Ohmuraら, Acute Onset and Worsening of Diabetes Concurrent with Administration of Statins, Endocrine Journal, 52： 369-372, 2005； Sasakiら, Statins： Beneficial or Adverse For Glucose metabolism (review), Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 13： 123-129, 2006； Takanoら, Influence of Statins on Glucose tolerance in Patients with Type II Diabetes mellitus, Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 13： 95-100, 2006；および、Nakataら, Effects of Statins On the Adipocyte Maturation and Expression of Glucose Transporter 4； Implications in Glycemic Control, Diabetologia 49： 1881-1892, 200 6を参照されたい。
【０００５】
高血糖に加えて、スタチンによる長期治療はアルツハイマー病に対するリスクを高めるといった望ましくない作用があることが疫学的研究から明らかになっている。また、ニコチンは、無血清培地で培養されたPC12細胞の死を抑制することが分かっている。さらに、選択的α7受容体アゴニスト、3-(4)-ジメチルアミノシンナミリジンアナバセイン(DMAC)、および(α7サブタイプを含む)nAChR活性化因子、ABT-418も細胞保護作用を及ぼすことが報告されている。最近また、ニコチンがPC12細胞で成長促進酵素の酵素ヤヌスキナーゼ2(JAK2)を活性化すること、JAK2特異的阻害剤AG-490と一緒にこれらの細胞を前培養すると神経保護シグナル伝達カスケードのニコチン誘発性活性が阻害されることが明らかにされている。
【０００６】
以下の参考文献を、関連する疾患についてのバックグラウンド理解と、管理および予防に関して参照により組み入れるものとする：Banes AK, Shaw S, Jenkins J, Redd H, Amiri F, Pollock DM and Marrero MB, Angiotensin II blockade prevents hyperglycemia-induced activation of JAK and STAT proteins in diabetic rat kidney glomerul, Am J Physiol Renal Physiol 286： F653-F659, 2004；Bartholomeusz C, Itamochi H, Yuan LX, Esteva FJ, Wood CG, Terakawa N, Hung MC and Ueno NT, Bcl-2 antisense oligonucleotide overcomes resistance to E1A gene therapy in a low HER2-expressing ovarian cancer xenograft model, Cancer Res 65： 8406-8413, 2005；Cho-Chung YS, Park YG and Lee YN, Oligonucleotides as transcription factor decoys, Curr Opin Mol Ther 1： 386-392, 1999；Danesh FR, Sadeghi MM, Amro N, Philips C, Zeng L, Lin S, Sahai A and Kanwar YS. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase inhibitors prevent high glucose-induced proliferation of mesangial cells via modulation of Rho GTPase/ p21 signaling pathway： Implications for diabetic nephropathy, Proc Natl Acad Sci U S A 99： 8301-8305, 2002；de Fiebre CM, Meyer EM, Henry JC, Muraskin SI, Kem WR and Papke RL. Characterization of a series of anabaseine-derived compounds reveals that the 3-(4)-dimethylaminocinnamylidine derivative is a selective agonist at neuronal nicotinic α7/125I-α-bungarotoxin receptor subtypes, Mol. Pharmacol. 47： 164-171, 1995； Deigner HP, Haberkorn U and Kinscherf R, Apoptosis modulators in the therapy of neurodegenerative diseases, Expert Opin. Investig. Drugs 9： 747-764, 2000；Donnelly-Roberts DL, Xue IC, Arneric SP and Sullivan JP, In vitro neuroprotective properties of the novel cholinergic channel activator (ChCA), ABT-418, Brain Res 719： 36-44, 1996；Epstein M and Campese VM, Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors on renal function； Am J Kidney Dis 45： 2-14, 2005；Garcia-Roman N, Alvarez AM, Toro MJ, Montes A and Lorenzo MJ, Lovastatin Induces Apoptosis of Spontaneously Immortalized Rat Brain Neuroblasts： Involvement of Nonsterol Isoprenoid Biosynthesis Inhibition, Molecular and Cellular Neuroscience 17： 329-341, 2001；Kastelein JJ, The future of lipid-lowering therapy： the big picture, Neth J Med 61： 35-39, 2003；Kirito K, Watanabe T, Sawada K, Endo H, Ozawa K and Komatsu N, Thrombopoietin regulates Bcl-xL gene expression through Stat5 and phosphatidylinositol 3-kinase activation pathways, J Biol Chem 277： 8329-8337, 2002； Li P, Nijhawan D, Budihardjo I, Srinivasula SM, Ahmad M, Alnemri ES and Wang X, Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-1/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade, Cell 91： 479-489, 1997；Li Y, Higashi Y, Itabe H, Song YH, Du J and Delafontaine P, Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Activation Inhibits Oxidized LDL-Induced Cytochrome C Release and Apoptosis via the Phosphatidylinositol 3 Kinase/Akt Signaling Pathway, Arterioscler Thromb Vasc Biol 23： 2178-2184, 2003；Mata P, Alonso R and Badimon J, Benefits and risks of simvastatin in patients with familial hypercholesterolaemia, Drug Saf 26： 769-786, 2003；McKay DM, Botelho F, Ceponis PJ and Richards CD, Superantigen immune stimulation activates epithelial STAT-1 and PI 3-K： PI 3-K regulation of permeability, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 279： G1094-G1103, 2000；Meske V, Albert F, Richter D, Schwarze J and Ohm TG, Blockade of HMG-CoA reductase activity causes changes in microtubule-stabilizing protein tau via suppression of geranylgeranylpyrophosphate formation： implications for Alzheimer's disease, European Journal of Neuroscience 17： 93-102, 2003；Newman MB, Arendash GW, Shytle RD, Bickford PC, Tighe T and Sanberg PR, Nicotine's oxidative and antioxidant properties in CNS, Life Sciences 71： 2807-2820, 2002； Marrero MB, Papke RL, Bhatti BS, Shaw S, Bencherif M. The neuroprotective effect of 2-(3-pyridyl)-1-azabicyclo[3.2.2]nonane (TC-1698), a novel alpha7 ligand, is prevented through angiotensin II activation of a tyrosine phosphatase. J. Pharmacol Exp Ther. 2004 Apr； 309(1)：16-27；Yamashita H, Nakamura S. Nicotine rescues PC12 cells from death induced by nerve growth factor deprivation. Neurosci. Lett. 1996 <txf：time>Aug 2</txf：time>； 213(2)：145-7；Isomaa, B. A major health hazard： the metabolic syndrome. Life Sci. 73, 2395-2411 (2003)；Sykiotis,G.P. & Papavassiliou, A.G. Serine phosphorylation of Insulin Receptor Substrate-1： A novel target for the reversal of insulin resistance. Mol. Endocrinol. 15, 1864-1869 (2001)；Dandona, P., Aljada, A. & Bandyopadhyay, A. 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Chem., 276, 47771-47774 (2001)；およびBence, K.K. et al., Neuronal PTP1B regulates body weight, adiposity and leptin action, Nat. Med., 12, 917-24 (2006)。
【発明の概要】
【０００７】
発明の要約
本発明の一態様は、選択的α7 nAChRアゴニストの投与を含む、代謝障害の治療または予防方法を包含する。
【０００８】
本発明の別の態様は、選択的α7 nAChRアゴニストの投与を含む、薬剤誘発性中枢神経系障害の治療または予防方法を包含する。
【０００９】
一実施形態では、α7 nAChRアゴニストは、化合物A、化合物Bもしくは化合物C、またはそれらの製薬上許容可能な塩である。一実施形態では、α7 nAChRアゴニストは、化合物Cまたはその製薬上許容可能な塩である。
【００１０】
一実施形態では、代謝障害は、I型糖尿病、II型糖尿病、メタボリック症候群、アテローム性動脈硬化、肥満および高血糖のうちの1種または複数である。さらなる実施形態では、高血糖はスタチン治療の結果である。
【００１１】
一実施形態では、薬剤誘発性中枢神経系障害はスタチン治療の結果である。
【００１２】
本発明の一態様は、次式：
【化１】
2010535252.tif 000003
【００１３】
またはその製薬上許容可能な塩の投与を含む、代謝障害の治療または予防方法である。一実施形態では、代謝障害は、I型糖尿病、II型糖尿病、メタボリック症候群、アテローム性動脈硬化、肥満および高血糖のうちの1種または複数である。一実施形態では、日用量が、約0.001mg/kg〜約3.0mg/kgである。
【００１４】
本発明の一態様は、代謝障害を治療または予防するための薬剤の製造における選択的α7 nAChRアゴニストの使用である。
【００１５】
別の態様は、薬剤誘発性中枢神経系障害を治療または予防するための薬剤の製造における選択的α7 nAChRアゴニストの使用である。
【００１６】
一実施形態では、α7 nAChRアゴニストは、化合物A、化合物Bもしくは化合物Cまたはその製薬上許容可能な塩である。一実施形態では、α7 nAChRアゴニストは、化合物Cまたはその製薬上許容可能な塩である。
【００１７】
一実施形態では、代謝障害は、I型糖尿病、II型糖尿病、メタボリック症候群、アテローム性動脈硬化、肥満および高血糖のうちの1種または複数である。
【００１８】
一実施形態では、高血糖はスタチン治療の結果である。一実施形態では、薬剤誘発性中枢神経系障害はスタチン治療の結果である。
【００１９】
本発明の別の態様は、代謝障害を治療または予防するための薬剤の製造における化合物C：
【化２】
2010535252.tif 000004
【００２０】
またはその製薬上許容可能な塩の使用である。一実施形態では、代謝障害は、I型糖尿病、II型糖尿病、メタボリック症候群、アテローム性動脈硬化、肥満および高血糖のうちの1種または複数である。一実施形態では、日用量が、約0.001mg/kg〜約3.0mg/kgである。
【００２１】
本発明の別の態様は、代謝障害の治療または予防で使用するための選択的α7 nAChRアゴニスト化合物である。
【００２２】
本発明の別の態様は、薬剤誘発性中枢神経系障害の治療または予防で使用するための選択的α7 nAChRアゴニスト化合物である。
【００２３】
一実施形態では、α7 nAChRアゴニストは、化合物A、化合物Bもしくは化合物Cまたはそれらの製薬上許容可能な塩である。一実施形態では、α7 nAChRアゴニストは、化合物Cまたはその製薬上許容可能な塩である。
【００２４】
一実施形態では、代謝障害は、I型糖尿病、II型糖尿病、メタボリック症候群、アテローム性動脈硬化、肥満および高血糖のうちの1種または複数である。
【００２５】
一実施形態では、高血糖はスタチン治療の結果である。一実施形態では、薬剤誘発性中枢神経系障害はスタチン治療の結果である。
【００２６】
本発明の別の態様は、代謝障害の治療または予防で使用するための選択的α7 nAChRアゴニスト化合物：
【化３】
2010535252.tif 000005
【００２７】
またはそれらの製薬上許容可能な塩である。一実施形態では、代謝障害は、I型糖尿病、II型糖尿病、メタボリック症候群、アテローム性動脈硬化、肥満および高血糖のうちの1種または複数である。一実施形態では、日用量が、約0.001mg/kg〜約3.0mg/kgである。
【００２８】
本発明の範囲には、本明細書に記載の態様、実施形態および好ましい事例の組み合わせが含まれる。
【００２９】
図面は、本発明の特定の実施形態によって得られた結果を記載し、本発明の態様を例示しているが、限定するものと解釈されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】肥満db/dbマウスにおける体重に対する化合物Aの効果を示すグラフである。
【図２】肥満db/dbマウスにおける血漿グルコースに対する化合物Aの効果を示すグラフである。
【図３】肥満db/dbマウスにおける摂餌量に対する化合物Aの効果を示すグラフである。
【図４】肥満db/dbマウスにおける体重に対する化合物Aの効果を示すグラフである。
【図５】肥満db/dbマウスにおける血糖値に対する化合物Aの効果を示すグラフである。
【図６】肥満db/dbマウスにおける摂餌量に対する化合物Aの効果にJAK2チロシンリン酸化阻害剤AG-490が部分阻害を示すグラフである。AG-490(JAK2チロシンリン酸化の公知の阻害剤)は、部分的に化合物Aの効果を阻害する。
【図７Ａ】化合物Aの存在下または不在下における、反復低用量(MLDS)のSTZ誘発による糖尿病(空腹時血糖)マウスに対するJAK2機能欠損の影響を示すグラフである。
【図７Ｂ】化合物Aの存在下または不在下における、反復低用量(MLDS)のSTZ誘発による糖尿病(空腹時血糖)マウスに対するJAK2機能欠損の影響を示すグラフである。
【図８Ａ】化合物Aの存在下または不在下における、複数低用量(MLDS)のSTZ誘発によるHbA1cが上昇したマウスに対するJAK2の機能欠損の影響を示すグラフある。
【図８Ｂ】化合物Aの存在下または不在下における、複数低用量(MLDS)のSTZ誘発によるHbA1cが上昇したマウスに対するJAK2の機能欠損の影響を示すグラフある。
【図９Ａ】化合物Aの存在下または不在下における、複数低用量(MLDS)のSTZ誘発による血漿インスリンの減少したマウスに対するJAK2の機能欠損の影響を示すグラフである。
【図９Ｂ】化合物Aの存在下または不在下における、複数低用量(MLDS)のSTZ誘発による血漿インスリンの減少したマウスに対するJAK2の機能欠損の影響を示すグラフである。
【図１０Ａ】化合物Aの存在下または不在下における、複数低用量(MLDS)のSTZ誘発による血漿TNF-αが上昇したマウスに対するJAK2の機能欠損の影響を示すグラフである。
【図１０Ｂ】化合物Aの存在下または不在下における、複数低用量(MLDS)のSTZ誘発による血漿TNF-αが上昇したマウスに対するJAK2の機能欠損の影響を示すグラフである。
【図１１】db/dbマウスにおける摂餌量に対する化合物Bの効果を示すグラフである。結果は、8匹の処置マウスの平均+/-SEMを表し、消費された飼料をグラム/日で示す。肥満マウスは、摂餌量の有意な増加が見られ(*P<0.01)、これは化合物B処置によって有意に抑制された(+P<0.01)。
【図１２】db/dbマウスにおける体重量に対する化合物Bの効果を示すグラフである。結果は、8匹の処置マウスの平均+/-SEMを表し、それらの体重量をグラムで示す。肥満マウスは体重量の有意な増加を示すが(*P<0.01)、これは化合物Bによって有意に抑制された(+P<0.01)。
【図１３】図13は、db/dbマウスにおける血漿血糖(BG)に対する化合物Bの効果を示すグラフである。結果は、8匹の処置マウスの平均+/-SEMを表し、mg/dLとして示す。肥満マウスは、BGの有意な増加を示すが(*P<0.01)、これは化合物Bの処理により有意に抑制された(+P<0.01)。
【図１４】db/dbマウスにおける血漿トリグリセリド(TG)に対する化合物Bの効果を示すグラフである。結果は、8匹の処置マウスの平均+/-SEMを表し、mg/dLとして示す。肥満マウスは、血漿TGの有意な増加を示すが(*P<0.01)、化合物Bの処理により有意に抑制された(+P<0.01)。
【図１５】db/dbマウスにおける血漿グリコヘモグロビン(Hb1ac)に対する化合物Bの効果を示すグラフである。結果は、5匹の処置マウスの平均+/-SEMを表し、％として示す。肥満マウスは、血漿HbA1cの有意な増加を示すが(*P<0.01)これは化合物Bの処理により有意に抑制された(+P<0.01)。
【図１６】db/dbマウスにおける血漿TNFαに対する化合物Bの効果を示すグラフである。結果は、5匹の処置マウスの平均+/-SEMを表し、pg/mlとして示す。肥満マウスは、TNFαの有意な増加を示すが(*P<0.01)、これは化合物Bの処理により有意に抑制された(+P<0.01)。
【図１７】db/dbマウスPTP-1B WTマウスにおけるグルコース寛容性試験(GTT)に対する化合物Bの効果を示すグラフである。結果は、4匹の処置マウスの平均+/-SEMを表し、mg/dLとして示す。肥満マウスは、血糖値の有意な増加を示すが(*P<0.01)、化合物Bの処理により有意な効果があった(+P<0.01)。
【図１８】db/dbマウスにおける体重量に対するシンバスタチン(一般に「スタチン」と呼ばれる)および化合物Aの効果を示すグラフである。結果は、8匹の処置マウスの平均+/-SEMを表し、それらの体重量をグラムとして示す。肥満マウスは、体重量の有意な増加を示すが(*P<0.01)、化合物Aにより有意に抑制された(+P<0.01)。シンバスタチンのみが、体重量の増加を有意に抑制しなかった(#P>0.05)。しかし、シンバスタチンおよび化合物Aの組み合わせは、シンバスタチン単独と比較すると、体重量を低下させる有意な効果があった(**P<0.01)。
【図１９】db/dbマウスにおける摂餌量に対するシンバスタチン(一般に「スタチン」と呼ばれる)および化合物Aの効果を示すグラフである。結果は、8匹の処置マウスの平均+/-SEMを表し、消費飼料をグラム/日として示す。肥満マウスは、摂餌量の有意な増加を示すが(*P<0.01)、これは化合物Aにより有意に抑制された(+P<0.01)。シンバスタチンのみが、摂餌量における増加を有意に抑制しなかった(#P>0.05)。しかし、シンバスタチンおよび化合物Aの組み合わせには有意な効果があった(**P<0.01)。
【図２０】db/dbマウスにおけるHb1acに対するシンバスタチン(一般に「スタチン」と呼ばれる)および化合物Aの効果を示すグラフである。結果は、8匹の処置マウスの平均+/-SEMを表し、％糖化ヘモグロビン(％Hb1ac)として示す。肥満マウスは、％Hb1acの有意な増加を示すが(*P<0.01)、これは化合物Aによって有意に抑制された(+P<0.01)。シンバスタチンのみがHb1ac濃度％を低下させなかった。一方、ビヒクルのみで処置した肥満マウスは有意なHb1ac濃度％(++P<0.01)の増加があった。シンバスタチンおよび化合物Aの組み合わせは肥満(**P<0.01)および肥満＋シンバスタチン(#P<0.01)の両方と比べると、Hb1ac濃度％を有意に減少させた。
【図２１】db/dbマウスにおける血漿血糖(BG)に対するシンバスタチン(一般に「スタチン」と呼ばれる)および化合物Aの効果を示すグラフである。結果は、8匹の処置マウスの平均+/-SEMを表し、mg/dLとして示す。肥満マウスはBGの有意な増加を示すが(*P<0.01)、これは化合物Aにより有意に抑制された(+P<0.01)。シンバスタチンは、単独で、ビヒクルのみで処置した肥満マウスのBG濃度を増加させた(++P<0.01)。しかし、シンバスタチンおよび化合物Aの組み合わせは、肥満(**P<0.01)および肥満＋シンバスタチン(#P<0.01)の両方と比較した場合、BG濃度を有意に減少させた。
【図２２Ａ】db/dbマウスにおけるインシュリン抵抗性グルコース寛容性試験に対するシンバスタチン(一般に「スタチン」と呼ばれる)および化合物Aの効果を示すグラフである。
【図２２Ｂ】db/dbマウスにおけるインシュリン抵抗性グルコース寛容性試験に対するシンバスタチン(一般に「スタチン」と呼ばれる)および化合物Aの効果を示すグラフである。
【図２３】db/dbマウスにおける血漿トリグリセリド(TG)に対するシンバスタチン(一般に「スタチン」と呼ばれる)および化合物Aの効果を示すグラフである。結果は、8匹の処置マウスの平均+/-SEMを表し、mg/dLとして示す。肥満マウスは、TGの有意な増加を示すが(*P<0.01)、これは化合物Aにより有意に抑制された(+P<0.01)。シンバスタチンのみが、ビヒクルのみで処置した肥満マウスのTG濃度を有意に減少させなかった(++P>0.01)。しかし、シンバスタチンおよび化合物Aの組み合わせは、肥満および肥満(**P<0.01)ならびに肥満＋シンバスタチン(#P<0.01)と比較した場合、有意にTG濃度を減少させた。
【図２４】db/dbマウスにおける血漿コレステロール(Chol)に対するシンバスタチン(一般に「スタチン」と呼ばれる)および化合物Aの効果を示すグラフである。結果は、8匹の処置マウスの平均+/-SEMを表し、mg/dLとして示す。肥満マウスはChol の有意な増加を示すが(*P < 0.01)、これは化合物Aにより有意に抑制された(+P<0.01)。シンバスタチンは、単独でまた、ビヒクルのみで処置した肥満マウスのChol濃度を有意に減少させた(++P>0.01)。シンバスタチンおよび化合物Aの組み合わせもまた、肥満と比較された場合、Chol濃度を有意に減少させた(**P<0.01)。しかし、シンバスタチン＋化合物Aとシンバスタチン単独の間に有意差はなかった(#P>0.05)。
【図２５】db/dbマウスにおける血漿TNFαに対するシンバスタチン(一般に「スタチン」と呼ばれる)および化合物Aの効果を示すグラフである。結果は、8匹の処置マウスの平均+/-SEMを表し、pg/mlとして示す。肥満マウスは、TNFαの有意な増加を示すが(*P<0.01)、これは化合物Aにより有意に抑制された(+P<0.01)。シンバスタチンのみが、TNFαの増加を有意に抑制しなかった(#P>0.05)。しかし、シンバスタチンおよび化合物Aの組み合わせは、TNFa濃度の低下に有意な効果があった(**P<0.01)。
【図２６Ａ】フローサイトメトリーを使用する海馬の前駆細胞の同定例である。
【図２６Ｂ】マウスにおける海馬の前駆体増殖に対する抗うつ薬の効果を示すグラフである。
【図２７】海馬の前駆細胞増殖に対する化合物Aの効果を示すグラフである。
【図２８】ミクログリア細胞増殖アッセイを示すグラフである。
【図２９】LPS誘発の神経炎症モデルにおけるミクログリア細胞増殖に対するニコチン、化合物D、化合物Eおよび化合物Aの効果を示すグラフである。
【図３０】PC12細胞のニコチン誘発性JAK2活性化に対するシンバスタチンの効果を示すウェスタンブロットである。細胞は24時間シンバスタチン(5uM)で前処理され、また示した時間にニコチンで前処理された。ブロッティング法は記載されている通りである(Shaw S.ら, J. Biol. Chem., 2002を参照、これは参照により本明細書に組み入れる）。シンバスタチンを用いた細胞の前処理は、記載の時間にニコチンにより誘発されたJAK2活性化を有意に抑制した。
【図３１】PC12細胞におけるAβ誘発性アポトーシスに対するニコチン誘発神経保護に関するシンバスタチンの効果を示すウェスタンブロットである。方法は記載されている通りである。ポリ-(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)は、アポトーシスを受ける細胞のマーカーである。PARP発現は、PC12細胞の核抽出物をウェスタン分析することにより測定した。
【図３２】PC12細胞におけるシンバスタチン誘発性アポトーシスに対する10Mファルネシルピロリン酸(FPP)およびゲラニルゲラニルピロ燐酸(GGPP)の効果を示すウェスタンブロットである。方法は記載されている通りである。
【図３３】PC12細胞におけるニコチン誘発性ROS産生のシンバスタチン阻害に対する10Mファルネシルピロリン酸(FPP)およびゲラニルゲラニルピロリン酸(GGPP)の効果を示すグラフである。
【図３４】db/dbマウスにおける摂餌量に対する化合物Cの効果を示すグラフである。記載の結果は、5匹の処置マウス/群の平均+SEMを表し、消費飼料をグラム/日として示す。肥満マウスは、痩せ型マウスよりも摂餌量の有意な増加を示すが(*P<0.01)、これは化合物Cの処置により有意に抑制された(+P<0.01)。肥満の野生型と肥満PTP-1B KOマウスとの間に化合物C処置による摂餌量減少の有意な差はなかった(#P>0.05)。
【図３５】db/dbマウスにおける体重量に対する化合物Cの効果を示すグラフである。記載の結果は、5匹の処置マウス/群の平均+SEMを表し、体重量をグラムとして示す。肥満マウスは、体重量の有意な増加を示すが(*P<0.01)、これは化合物Cの処置により有意に抑制された(+P<0.01)。肥満の野生型と肥満PTP-1B KOマウスとの間に化合物C処置による有意な差はなかった(#P>0.05)。
【図３６】db/dbマウスにおける血漿血糖(BG)に対する化合物Cの効果を示すグラフである。記載の結果は、5匹の処置マウス/群の平均+SEMを表し、BGをmg/dLとして示す。肥満マウスはBGの有意な増加を示すが(*P<0.01)、これは化合物Cの処置により有意に抑制された(+P<0.01)。肥満の野生型と肥満PTP-1B KOマウスとの間に化合物C処置による有意な差はなかった(#P>0.05)。
【図３７】db/dbマウスにおける血漿トリグリセリドに対する化合物Cの効果を示すグラフである。記載の結果は、5匹の処置マウス/群の平均+SEMを表し、mg/dLとして示す。肥満マウスは血漿TGの有意な増加を示すが(*P<0.01)、これは化合物Cの処置により、肥満PTP-1B野生型で有意に抑制された(+P<0.01)（肥満PTP-1B KOでは抑制されなかった）。また、処置した肥満の野生型と処置した肥満PTP-1B KOマウスとの間に血漿TGに関する有意な差がある (#P<0.01)。
【図３８】db/dbマウスにおける血漿グリコヘモグロビン(Hb1ac)に対する化合物Cの効果を示すグラフである。記載の結果は、5匹の処置マウス/群の平均+SEMを表し、％として示す。肥満マウスは、血漿Hb1acの有意な増加を示すが(*P<0.01)、これは化合物Cの処置により有意に抑制された(+P<0.01)。肥満のPTP-1B野生型と肥満のPTP-1B KOとの間に血漿Hb1acに関して有意差はない(#P>0.05)。
【図３９】db/dbマウスにおけるTNFαに対する化合物Cの効果を示すグラフである。記載の結果は、5匹の処置マウス/群の平均+SEMを表し、pg/mLとして示す。肥満マウスはTNFαの有意な増加を示すが(*P<0.01)、これは化合物Cの処置により有意に抑制された(+P<0.01)。肥満の野生型と肥満PTP-1B KOマウスとの間にTNFα血漿濃度に関する有意な差がある (#P<0.01)。
【図４０】db/dbマウスPTP-1B野生型マウスにおけるグルコース寛容性試験(GTT)での化合物Cの効果を示すグラフである。記載の結果は、4匹の処置マウス/群の平均+SEMを表し、mg/dLとして示す。肥満マウスは、化合物Cの処置で糖堆積の有意な減少を示す(*P<0.01)。肥満マウスは、堆積の有意な増加を示す(+P<0.01)。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明の一態様は、メタボリック症候群に関与する重要な生物学的経路の制御におけるα7 nAChRの役割と、この症状を治療する新規な治療的取り組みとしての選択的α7 nAChRアゴニストの可能性を包含する。α7はコリン作動性の炎症経路に関係しているが、その証拠は、推定上の選択的アンタゴニストの存在下における非選択的アゴニストの使用にもっぱら基づいており、一部では薬物動態特性または脳透過性が多少不十分であった。よって、本発明の別の態様は、α7 nAChRに対して高選択性を有する化合物(以下、化合物A、BまたはCと定義し、呼称する)を包含する。
【００３２】
化合物Aは、次式：
【化４】
2010535252.tif 000006
【００３３】
の5-メチル-N-[(2S,3R)-2-(ピリジン-3-イルメチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミド、またはその製薬上許容可能な塩である。当然のことながら、代替命名法により代替名称が付与される。よって、化合物Aは、(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル)-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミドとも呼ぶことができる。こうした命名法は、本発明の明確性に何ら影響を与えるものではない。
【００３４】
化合物Bは、次式：
【化５】
2010535252.tif 000007
【００３５】
の(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(2-ピリジニル)チオフェン-2-カルボキサミド、またはその製薬上許容可能な塩である。
【００３６】
化合物のCは、次式：
【化６】
2010535252.tif 000008
【００３７】
の(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド、またはその製薬上許容可能な塩である。
【００３８】
本願に関する研究において、α7選択的リガンドは体重増加を低減し、グルコース値を正常化し、インスリン分泌を増加させ、糖化ヘモグロビンを減少させ、炎症誘発性サイトカインを低減し、トリグリセリドを低減し、かつインスリン抵抗性ブドウ糖負荷試験を正常化することによりdb/dbマウスで観察されたメタボリック症候群を抑制するということを示す証拠がある。これらのデータは、α7選択的リガンドがメタボリック症候群(I型糖尿病およびII型糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満)の管理に有効であることを示している。
【００３９】
本発明の別の態様は、血糖上昇をはじめとするスタチンの望ましくない副作用を低減させるために、スタチンと共にα7選択的リガンドを同時投与することに関する方法および組成物を提供する。関連するスタチンとしては、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびHMG CoA還元酵素のそれらの阻害に基づいて定義される他のスタチンが挙げられる。本明細書では、商標または一般名を使用することもできるが、こうした製剤中の基本的な活性成分について述べた。
【００４０】
化合物
本発明で有用な化合物は、本明細書において化合物A、BおよびCで例示したような、α7 NNR選択的リガンドである。
【００４１】
化合物A、BおよびCは、米国特許第6,953,855号(参照によりその全内容を本明細書に組み入れるものとする)に記載されている化合物に属するメンバーである。米国特許第6,953,855号は、式1で表される化合物を包含している。
【化７】
2010535252.tif 000009
【００４２】
式1では、mおよびnは、それぞれ1または2の値を有することが可能で、pは、1、2、3または4の値を有することができる。式中、Xは酸素または窒素(すなわちNR’)のいずれかであり、Yは酸素または硫黄のいずれかであり、Zは、窒素(すなわちNR’)、共有結合またはリンカー種Aのいずれかである。Aは、基-CR'R''-、-CR'R''-CR'R''-、-CR'=CR'-、および-C2-（ここで、R'およびR'’は以下で定義する通りである）から選択される。Zが共有結合またはAである場合、Xは窒素でなければならない。Arは、非置換であるか置換されている、炭素環式または複素環式いずれかの単環式または縮合型多環式のアリール基であり；Cyは、非置換であるか置換されている、5員または6員のヘテロ芳香族環である。従って、本発明は、Arが、カルボニル基含有官能基（例えば、アミド、カーバメート、尿素、チオアミド、チオカーバメートまたはチオ尿素官能基など）によってアザビシクロ環に結合している化合物を包含する。加えて、アミドおよびチオアミド官能基の場合、Arは、カルボニル（またはチオカルボニル）基に直接結合していてもよいし、リンカーAによってカルボニル（またはチオカルボニル）基に結合していてもよい。さらに、本発明は、5員、6員または7員環を含有し、合計7、8または9個の環原子を有する1-アザビシクロ環(例えば、1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンおよび1-アザビシクロ[3.2.2]ノナン)を含有する化合物を包含する。
【００４３】
一実施形態では、pの値は1であり、Cyは3-ピリジニルまたは5-ピリミジニルであり、XおよびYは酸素であり、Zは窒素である。別の実施形態では、pの値は1であり、Cyは3-ピリジニルまたは5-ピリミジニルであり、XおよびZは窒素であり、Yは酸素である。第3の実施形態では、pの値は1であり、Cyは3-ピリジニルまたは5-ピリミジニルであり、Xは窒素であり、Yは酸素であり、Zは共有結合(カルボニルとArとの間)である。第4の実施形態では、pの値は1であり、Cyは3-ピリジニルまたは5-ピリミジニルであり、Xは窒素であり、Yは酸素であり、ZはA(カルボニルとArのリンカー種)である。
【００４４】
式1の化合物は、１個または複数の不斉炭素を有し、従って、ラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在することができる。不斉炭素では相対立体化学と絶対立体化学の両方が可変的である（例えば、シスまたはトランス、ＲまたはＳ）。加えて、本化合物の一部は、炭素−炭素二重結合についてのＥおよびＺ異性体として存在する。これらのそれぞれの異性体化合物およびこれらの混合物はすべて、式1の範囲に入るものとする。
【００４５】
式1で用いるAr（「アリール」）は、単環式および縮合型多環式の両方を含む、炭素環式芳香族環と複素環式芳香族環の両方を包含し、この場合、芳香族環は5員または6員環であってもよい。代表的な単環式アリール基には、フェニル、フラニル、ピロリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。縮合型多環式アリール基は、縮合環構造の中の1個または複数の環として5員または6員芳香族またはヘテロ芳香族環を含む芳香族基である。代表的な縮合型多環式アリール基としては、ナフタレン、アントラセン、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、1,8-ナフチリジン、プテリジン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンおよびアズレンなどが挙げられる。
【００４６】
式1で用いる「Cy」基は、5員および6員環ヘテロ芳香族基である。代表的なCy基としては、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルなどが挙げられ、この場合、ピリジニルが好ましい。
【００４７】
ArおよびCyは、別々に、非置換であってもよいし、またはアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ（例えば、F、Cl、BrまたはI）、-OR'、-NR'R'’、-CF3、-CN、-NO2、-C2R'、-SR'、-N3、-C(=O)NR'R'’、-NR'C(=O)R'’、-C(=O)R'、-C(=O)OR'、-OC(=O)R'、-O(CR'R'')rC(=O)R'、-O(CR'R'')rNR''C(=O)R'、-O(CR'R'')rNR''SO2R'、-OC(=O)NR'R''、-NR'C(=O)O R'’、-SO2R'、-SO2NR'R''、および-NR'SO2R'’などの1、2または3個の置換基で置換されていてもよい。この場合、R'およびR''は、別々に水素、C1-C8-アルキル(例えば、直鎖または分枝鎖アルキル、好ましくはC1-C5、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル)、シクロアルキル(例えば、C3-8環状アルキル)、ヘテロシクリル、アリールまたはアリールアルキル(例えばベンジル)であり、rは1〜6の整数である。またR'およびR''は、結合して環状官能基を形成することもできる。
【００４８】
式1の化合物は、本発明で有用な酸付加塩を形成する。適切な製薬上許容可能な塩の例としては、無機酸付加塩、例えば、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩；有機酸付加塩、例えば、酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびアスコルビン酸塩；酸性アミノ酸との塩、例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などが挙げられる。これらの塩は、場合により、水和物またはエタノール溶媒和物であってもよい。
【００４９】
式1の代表的な化合物としては、以下のものが挙げられる：
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-フェニルカーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(4-フルオロフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(4-クロロフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(4-ブロモフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(3-フルオロフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(3-クロロフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(3-ブロモフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(2-フルオロフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(2-クロロフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(2-ブロモフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(3,4-ジクロロフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(2-メチルフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(2-ビフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(3-メチルフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(3-ビフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(4-メチルフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(4-ビフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(2-シアノフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(3-シアノフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(4-シアノフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(3-トリフルオロメチルフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(4-ジメチルアミノフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(2-メトキシフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(2-フェノキシフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(2-メチルチオフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(2-フェニルチオフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(3-メトキシフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(3-フェノキシフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(3-メチルチオフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(3-フェニルチオフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(4-メトキシフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(4-フェノキシフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(4-メチルチオフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(4-フェニルチオフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(2,4-ジメトキシフェニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(2-チエニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(3-チエニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(3-ベンゾチエニル)カーバメート、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(1-ナフチル)カーバメート、および、
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルN-(2-ナフチル)カーバメート。
【００５０】
式1を表す他の化合物としては、以下のものが挙げられる：
N-フェニル-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(4-フルオロフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(4-クロロフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(4-ブロモフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(3-フルオロフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(3-クロロフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(3-ブロモフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(2-フルオロフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(2-クロロフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(2-ブロモフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(2-メチルフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(2-ビフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(3-メチルフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(3-ビフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(4-メチルフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(4-ビフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(2-シアノフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(3-シアノフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(4-シアノフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(3-トリフルオロメチルフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(4-ジメチルアミノフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(2-メトキシフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(2-フェノキシフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(2-メチルチオフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(2-フェニルチオフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(3-メトキシフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(3-フェノキシフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(3-メチルチオフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(3-フェニルチオフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(4-メトキシフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(4-フェノキシフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(4-メチルチオフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(4-フェニルチオフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(2,4-ジメトキシフェニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(2-チエニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(3-チエニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(3-ベンゾチエニル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、
N-(1-ナフチル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素、および、
N-(2-ナフチル)-N'-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)尿素。
【００５１】
式1を表す他の化合物としては、以下のものが挙げられる：
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-フルオロベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-フルオロベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-4-フルオロベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-クロロベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-クロロベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-4-クロロベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-ブロモベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-ブロモベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-4-ブロモベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3,4-ジクロロベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-メチルベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-メチルベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-4-メチルベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-フェニルベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-フェニルベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-4-フェニルベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-シアノベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-シアノベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-4-シアノベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-トリフルオロメチルベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-4-ジメチルアミノベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-メトキシベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-メトキシベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-4-メトキシベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-フェノキシベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-フェノキシベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-4-フェノキシベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-メチルチオベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-メチルチオベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-4-メチルチオベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-フェニルチオベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-フェニルチオベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-4-フェニルチオベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2,4-ジメトキシベンズアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-ブロモニコチンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-クロロニコチンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-フェニルニコチンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)フラン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)フラン-3-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-メチルチオチオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-フェニルチオチオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-クロロチオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(2-ピリジニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-アセチルチオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-エトキシチオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-メトキシチオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-4-アセチル-3-メチル-5-メチルチオチオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)チオフェン-3-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1-メチルピロール-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ピロール-3-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)インドール-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)インドール-3-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1-メチルインドール-3-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1-ベンジルインドール-3-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1-イソプロピル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1-イソプロピル-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-メチルベンゾフラン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-ニトロベンゾフラン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-7-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-7-エトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-メチル-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾフラン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-4-アセチル-7-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-メチルベンゾフラン-4-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ナフト[2,1-b]フラン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ナフタレン-1-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ナフタレン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-アミノナフタレン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-メトキシナフタレン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-メトキシナフタレン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ヒドロキシナフタレン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-アセトキシナフタレン-2-カルボキサミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)3-フェニルプロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-メチル-3-フェニルプロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(2-フルオロフェニル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(3-メチルフェニル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(4-メチルフェニル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(2-フリル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(2-メトキシフェニル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(3-ブロモフェニル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(3-メトキシフェニル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(4-ブロモフェニル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(2-チエニル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(3-ピリジニル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(4-ビフェニル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(1-ナフチル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(3-チエニル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(4-イソプロピルフェニル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-メチル-3-フェニルプロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(3-フリル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-エチル-3-フェニルプロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(2-ピリジニル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(3,4-ジメチルチエノ[2,3-b]チオフェン-2-イル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(3-メチルチエン-2-イル)プロパ-2-エンアミド、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(2-ナフチル)プロパ-2-エンアミド、および、
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(4-メチルチオフェニル)プロパ-2-エンアミド。
【００５２】
本発明で有用な、第2のα7 NNR選択的リガンドに属するもの(米国特許出願第11/465,914号、公開番号第2007 00197579 A1を参照；また、公表国際出願WO 2007/024814 A1も参照されたい；これらはそれぞれ、参照によりその全内容を本明細書に組み入れるものとする)は、式2：
【化８】
2010535252.tif 000010
【００５３】
によって表される。
【００５４】
式2では、Yは酸素または硫黄のいずれかであり、Zは窒素(すなわちNR')または共有結合のいずれかである。Aは、存在しないか、基-CR'R''-、-CR'R''-CR'R''-、-CR'=CR'-、および-C2-から選択されるリンカー種である。この場合、R'およびR''は以下に定義したとおりである。Arは、非置換であるか置換されている、炭素環式または複素環式いずれかの単環式または縮合型多環式のアリール基であり；Cyは、非置換であるか置換されている、5員または6員のヘテロ芳香族環である。従って、本発明は、Arが、カルボニル基含有官能基、例えば、アミドまたは尿素官能基などによって、ピロリドン環の窒素で、ジアザトリシクロ環に結合している化合物を包含する。Arは、カルボニル基を含有する官能基に直接結合されていてもよいし、リンカーAによってカルボニル基を含有する官能基に結合されていてもよい。さらに、本発明は、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを含有している、ジアザトリシクロ環を含有する化合物を包含する。式2に関して使用される「カルボニル基を含有する官能基」は、式-C(=Y)-Z-の部分であり、この場合、YおよびZは本明細書で定義された通りである。
【００５５】
一実施形態では、Cyは3-ピリジニルまたは5-ピリミジニルであり、Yは酸素であり、Zは共有結合であり、Aは存在しない。別の実施形態では、Cyは3-ピリジニルまたは5-ピリミジニルであり、Yは酸素であり、Zは窒素であり、Aは存在しない。第3の実施形態では、Cyは3-ピリジニルまたは5-ピリミジニルであり、Yは酸素であり、Zは共有結合であり、Aはリンカー種である。第4の実施形態では、Cyは3-ピリジニルまたは5-ピリミジニルであり、Yは酸素であり、Zは窒素であり、Aはリンカー種である。
【００５６】
アザシクロとアザビシクロとの間の結合は、結合部位での各種の相対的立体化学配置および絶対的立体化学配置によっても特徴づけることができる(例えば、シスまたはトランス、RまたはS)。本化合物は、１個または複数の不斉炭素を有し、従って、ラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在することができる。加えて、本化合物の一部は、炭素−炭素二重結合についてのＥ異性体およびＺ異性体として存在する。これらのそれぞれの異性体化合物およびこれらの混合物はすべて、本発明の範囲に入るものとする。
【００５７】
式2で用いるAr（「アリール」）は、単環式および縮合型多環式の両方を含む、炭素環式芳香族環と複素環式芳香族環の両方を包含し、この場合、芳香族環は、5員または6員環であることができる。代表的な単環式アリール基には、フェニル、フラニル、ピロリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。縮合型多環式アリール基は、縮合環構造の中の1個または複数の環として5員または6員芳香族またはヘテロ芳香族環を含む芳香族基である。代表的な縮合型多環式アリール基としては、ナフタレン、アントラセン、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、1,8-ナフチリジン、プテリジン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンおよびアズレンなどが挙げられる。
【００５８】
式2で用いる「Cy」基は、5員および6員環ヘテロ芳香族基である。代表的なCy基としては、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルなどが挙げられ、この場合、ピリジニルが好ましい。
【００５９】
ArおよびCyは、別々に、非置換であってもよいし、またはアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ（例えば、F、Cl、BrまたはI）、-OR'、-NR'R'’、-CF3、-CN、-NO2、-C2R'、-SR'、-N3、-C(=O)NR'R'’、-NR'C(=O)R'’、-C(=O)R'、-C(=O)OR'、-OC(=O)R'、-O(CR'R'')rC(=O)R'、-O(CR'R'')rNR''C(=O)R'、-O(CR'R'')rNR''SO2R'、-OC(=O)NR'R''、-NR'C(=O)O R'’、-SO2R'、-SO2NR'R''、および-NR'SO2R'’などの1、2または3個の置換基で置換されていてもよい。この場合、R'およびR''は、別々に水素、C1-C8-アルキル(例えば、直鎖または分枝鎖アルキル、好ましくはC1-C5、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル)、シクロアルキル(例えば、C3-8環状アルキル)、ヘテロシクリル、アリールまたはアリールアルキル(例えばベンジル)であり、rは1〜6の整数である。またR'およびR''は、結合して環状官能基を形成することもできる。
【００６０】
式2の化合物は、本発明で有用な酸付加塩を形成する。適切な製薬上許容可能な塩の例としては、無機酸付加塩、例えば、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩；有機酸付加塩、例えば、酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびアスコルビン酸塩；酸性アミノ酸との塩、例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などが挙げられる。これらの塩は、場合により、水和物またはエタノール溶媒和物であってもよい。
【００６１】
式2の代表的な化合物としては、以下のものが挙げられる：
5-ベンゾイル-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(2-フルオロベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(3-フルオロベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(4-フルオロベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(2-クロロベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(3-クロロベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(4-クロロベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(2-ブロモベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(3-ブロモベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(4-ブロモベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(2-ヨードベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(3-ヨードベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(4-ヨードベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(2-メチルベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(3-メチルベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(4-メチルベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(2-メトキシベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(3-メトキシベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(4-メトキシベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(2-メチルチオベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(3-メチルチオベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(4-メチルチオベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(2-フェニルベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(3-フェニルベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(4-フェニルベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(2-フェノキシベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(3-フェノキシベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(4-フェノキシベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(2-フェニルチオベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(3-フェニルチオベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(4-フェニルチオベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(2-シアノベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(3-シアノベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(4-シアノベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(2-トリフルオロメチルベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(3-トリフルオロメチルベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(2-ジメチルアミノベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(3-ジメチルアミノベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(4-ジメチルアミノベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(2-エチニルベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(3-エチニルベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(4-エチニルベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(3,4-ジクロロベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(2,4-ジメトキシベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(ナフタ-1-イルカルボニル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(ナフタ-2-イルカルボニル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(チエン-2-イルカルボニル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(チエン-3-イルカルボニル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(フラン-2-イルカルボニル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(ベンゾフラン-2-イルカルボニル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(7-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボニル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、および、
5-(1H-インドール-3-イルカルボニル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン。
【００６２】
式2を表す他の化合物としては、以下のものが挙げられる：
5-(フェニルアセチル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(ジフェニルアセチル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(2-フェニルプロパノイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、および、
5-(3-フェニルプロパ-2-エノイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン。
【００６３】
式2を表す他の化合物としては、以下のものが挙げられる：
5-N-フェニルカルバモイル-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(2-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(4-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(2-クロロフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(3-クロロフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(4-クロロフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(2-ブロモフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(3-ブロモフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(4-ブロモフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(2-ヨードフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(3-ヨードフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(4-ヨードフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(2-メチルフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(3-メチルフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(4-メチルフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(2-メトキシフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(3-メトキシフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(4-メトキシフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(2-メチルチオフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(3-メチルチオフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(4-メチルチオフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(2-フェニルフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(3-フェニルフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(4-フェニルフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(2-フェノキシフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(3-フェノキシフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(4-フェノキシフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(2-フェニルチオフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(3-フェニルチオフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(4-フェニルチオフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(2-シアノフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(3-シアノフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(4-シアノフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(2-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(4-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(2-ジメチルアミノフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(3-ジメチルアミノフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(4-ジメチルアミノフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(2-エチニルフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(3-エチニルフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(4-エチニルフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(3,4-ジクロロフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(2,4-ジメトキシフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(1-ナフチル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、および、
5-(N-(2-ナフチル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン。
【００６４】
式2を表す他の化合物としては、以下のものが挙げられる：
5-(N-ベンジルカルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(4-ブロモベンジル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(4-メトキシベンジル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、
5-(N-(1-フェニルエチル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン、および、
5-(N-(ジフェニルメチル)カルバモイル)-3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン。
【００６５】
これらのそれぞれの化合物において、3-ピリジン-3-イル-1,5-ジアザトリシクロ[5.2.2.0<2,6>]ウンデカン部分は、次式：
【化９】
2010535252.tif 000011
【００６６】
に示す構造(示したスキームに部分的に番号付けしている)を有している。
【００６７】
上記の位置で5位の窒素は、本明細書に記載したアミド、チオアミド、尿素およびチオ尿素の形成に関与する窒素である。
【００６８】
本発明で有用な化合物はまた、式3：
【化１０】
2010535252.tif 000012
【００６９】
の化合物を包含する。
【００７０】
式3では、Xは酸素または窒素(すなわちNR')のいずれかであり、Zは窒素(すなわちNR')、-CR'=CR'-または共有結合のいずれかであるが、ただし、Zが-CR'=CR'-または共有結合である場合にはXが窒素でなければならず、さらにXおよびZは同時に窒素ではない。Arは、非置換であるか置換されている、炭素環式または複素環式いずれかの単環式または縮合型多環式のアリール基であり；R'は、水素、C1-C8アルキル(例えば、直鎖または分枝鎖のアルキル、好ましくはC1-C5(例えば、メチル、エチルもしくはイソプロピル))、アリール、またはアリールアルキル(例えばベンジル)である。
【００７１】
Xが酸素でであり、Zが窒素である化合物は、例えば、PCT WO 97/30998および米国特許第6,054,464号（これらはそれぞれ、その全内容を本明細書に組み入れるものとする）にα7選択的リガンドとして開示されている。
【００７２】
Xが窒素であり、Zが共有結合である化合物は、例えば、PCT WO 02/16355、WO 02/16356、WO 02/16358、WO 04/029050、WO 04/039366、WO 04/052461、WO 07/038367、ならびに米国特許第6,486,172号、同第6,500,840号、同第6,599,916号、同第7,001,914号、同第7,067,515号、および同第7,176,198号（これらはそれぞれ、その全内容を本明細書に組み入れるものとする）にα7選択的リガンドとして開示されている。
【００７３】
Xが窒素であり、Zが-CR'=CR'-である化合物は、例えば、PCT WO 01/036417および米国特許第6,683,090号（これらはそれぞれ、その全内容を本明細書に組み入れるものとする）にα7選択的リガンドとして開示されている。
【００７４】
一般式3による特定の実施形態は、下記のものが挙げられる：
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド；
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-フェニル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド；
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-フェニル-1,3-オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-(4-ヒドロキシフェノキシ)ベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-(-4-アセトアミドフェノキシ)ベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-フェノキシベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-ベンジルベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-(フェニルスルファニル)ベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-フェノキシベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-ベンゾイルベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-(2-フルオロフェノキシ)ベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-(3-フルオロフェノキシ)ベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-(2-クロロフェノキシ)ベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-(3-クロロフェノキシ)ベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-(4-クロロフェノキシ)ベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-(2-メトキシフェノキシ)ベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-(3-メトキシフェノキシ)ベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-(3-クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-(3-クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-(4-クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-(3-メトキシフェニルスルファニル)-ベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4(2-メトキシフェニルスルファニル)-ベンズアミド；
N-(2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)4-フェノキシベンズアミド；
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-4-(ピリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド；
N-フェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イルエステル；
N-(4-ブロモフェニル)カルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イルエステル；
N-(4-メチルフェニル)カルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イルエステル；
N-(4-メトキシフェニル)カルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イルエステル；
N-(3,4-ジクロロフェニル)カルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イルエステル；
N-(4-シアノフェニル)カルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イルエステル；
N-フェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イルエステル；
N-(3-メトキシフェニル)カルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イルエステル；
N-フェニルチオカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イルエステル；
N-(2-ピリジル)カルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イルエステル；
N-(1-ナフチル)カルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イルエステル；
N-フェニルカルバミン酸 (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イルエステル；
N-フェニルカルバミン酸 (3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イルエステル；
N-(4-ピリジル)カルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イルエステル；
N-(m-ビフェニル)カルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イルエステル；
N-(3-キノリニル)カルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イルエステル；
N-(l-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)(E-3-フェニルプロペンアミド)；
N-(l-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)(3-フェニルプロペンアミド)；および、
それらの製薬上許容可能な塩。
【００７５】
本発明にる有用な化合物はまた、式4：
【化１１】
2010535252.tif 000013
【００７６】
の化合物を包含する。
【００７７】
式4では、Arは、非置換であるか置換されている、炭素環式または複素環式いずれかの単環式または縮合型多環式のアリール基であり；Rは、水素、C1-C8アルキル(例えば、直鎖または分枝鎖のアルキル、好ましくはC1-C5(例えば、メチル、エチルもしくはイソプロピル))、アリール、またはアリールアルキル(例えばベンジル)である。
【００７８】
こうした化合物は、例えば、PCT WO 03/018585、WO 03/018586、WO 03/022856、WO 03/070732、WO 03/072578、WO 04/039815およびWO 04/052348、ならびに米国特許第6,562,816号（これらはそれぞれ、その全内容を本明細書に組み入れるものとする）でα7選択的リガンドとして開示されている。
【００７９】
一般式4による特定の実施形態は、下記のものが挙げられる：
N-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-5-フェニルチオフェン-2-カルボズアミド(carbozamide)；
N-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-5-(2-ピリジニル)チオフェン-2-カルボズアミド；
N-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-5-フェニルフラン-2-カルボズアミド；および、
それらの製薬上許容可能な塩。
【００８０】
本発明による有用な化合物はまた、式5：
【化１２】
2010535252.tif 000014
【００８１】
の化合物を包含する。
【００８２】
式5では、nは1または2であり；Arは、非置換であるか置換されている、炭素環式または複素環式いずれかの単環式または縮合型多環式のアリール基であり；Zは、酸素、-CC-、-CH=CH-または共有結合である。
【００８３】
こうした化合物は、例えば、PCT WO 00/058311、WO 04/016616、WO 04/016617、04/061510、WO 04/061511およびWO 04/076453（これらはそれぞれ、その全内容を本明細書に組み入れるものとする）でα7選択的リガンドとして開示されている。
【００８４】
一般式5による特定の実施形態としては、下記のものが挙げられる：
(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ-4-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン；
(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ-4-イル)(5-クロロフラン-2-イル)メタノン；
(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ-4-イル)(5-ブロモチオフェン-2-イル)メタノン；
(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ-4-イル)(4-フェノキシフェニル)メタノン；
(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ-4-イル)(5-フェニルフラン-2-イル)メタノン；
(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ-4-イル)(5-(3-ピリジニル)チオフェン-2-イル)メタノン；
1-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ-4-イル)-3-フェニルプロペノン；および、
それらの製薬上許容可能な塩。
【００８５】
本発明による有用な化合物はまた、式6：
【化１３】
2010535252.tif 000015
【００８６】
の化合物を包含する。
【００８７】
式6では、Arは、非置換であるか置換されている、縮合型多環式、複素環式アリール基であり；Zは、-CH2-または共有結合である。
【００８８】
こうした化合物は、例えば、PCT WO 03/119837およびWO 05/111038、ならびに米国特許第6,881,734号（これらはそれぞれ、その全内容を本明細書に組み入れるものとする）のα7選択的リガンドとして開示されている。
【００８９】
一般式6による特定の実施形態としては、下記のものが挙げられる：
4-ベンゾオキサゾール-2-イル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2.]ノナン；
4-ベンゾチアゾール-2-イル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2.]ノナン；
4-ベンゾオキサゾール-2-イル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2.]ノナン；
4-オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2.]ノナン；
4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2.]ノナン；および、
それらの製薬上許容可能な塩。
【００９０】
本発明による有用な化合物はまた、式7：
【化１４】
2010535252.tif 000016
【００９１】
の化合物を包含する。
【００９２】
式7では、Arは、非置換であるか置換されている、炭素環式または複素環式いずれかの、単環式または縮合型多環式いずれかのアリール基であり；Xは、CHまたはNのいずれかであり；Zは、酸素、窒素(NR)または共有結合のいずれかであり；Rは、Hまたはアルキルである。場合により、「Z-Ar」は式7に存在しない。
【００９３】
こうした化合物は、例えば、PCT WO 00/042044、WO 02/096912、WO 03/087102、WO 03/087103、WO 03/087104、WO 05/030778、WO 05/042538およびWO 05/066168、ならびに米国特許第6,110,914号、米国特許第6,369,224号、米国特許第6,569,865号、米国特許第6,703,502号、米国特許第6,706,878号、米国特許第6,995,167号、米国特許第7,186,836号および米国特許第7,196,096号（これらはそれぞれ、その全内容を本明細書に組み入れるものとする）でα7選択的リガンドとして開示されている。
【００９４】
一般式7による特定の実施形態としては、下記のものが挙げられる：
スピロ[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3,2'-(3'H)-フロ[2,3-b]ピリジン]；
5'-フェニルスピロ[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3,2'-(3'H)-フロ[2,3-b]ピリジン]；
5'-(3-フラニル)スピロ[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3,2'-(3'H)-フロ[2,3-b]ピリジン]；
5'-(2-チエニル)スピロ[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3,2'-(3'H)-フロ[2,3-b]ピリジン]；
5'-(N-フェニル-N-メチルアミノ)スピロ[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3,2'-(3'H)-フロ[2,3-b]ピリジン]；
5'-(N-3-ピリジニル-N-メチルアミノ)スピロ[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3,2'-(3'H)-フロ[2,3-b]ピリジン]；
5'-(2-ベンゾフラニル)スピロ[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3,2'-(3'H)-フロ[2,3-b]ピリジン]；
5'-(2-ベンゾチアゾリル)スピロ[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3,2'-(3'H)-フロ[2,3-b]ピリジン]；
5'-(3-ピリジニル)スピロ[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3,2'-(3'H)-フロ[2,3-b]ピリジン]；および、
それらの製薬上許容可能な塩。
【００９５】
本発明による有用な化合物はまた、式8：
【化１５】
2010535252.tif 000017
【００９６】
の化合物を包含する。
【００９７】
式8では、Arは、非置換であるか置換されている、炭素環式または複素環式のアリール基である。
【００９８】
こうした化合物は、例えば、PCT WO 05/005435およびWO 06/065209（これらはそれぞれ、その全内容を本明細書に組み入れるものとする）にα7選択的リガンドとして開示されている。
【００９９】
一般式8による特定の実施形態としては、下記のものが挙げられる：
3'-(5-フェニルチオフェン-2-イル)スピロ[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3,5'-オキサゾリジン]-2'-オン；
3'-(5-(3-ピリジニル)チオフェン-2-イル)スピロ[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3,5'-オキサゾリジン]-2'-オン；および、
それらの製薬上許容可能な塩。
【０１００】
本発明による有用な化合物はまた、式9：
【化１６】
2010535252.tif 000018
【０１０１】
の化合物を包含する。
【０１０２】
式9では、Arは、非置換であるか（好ましくはアリールまたはアリールオキシ置換基で）置換されている、炭素環式または複素環式いずれかの、単環式または縮合型多環式のアリール基である。
【０１０３】
こうした化合物は、例えば、PCT WO 04/016608、WO 05/066166、WO 05/066167、WO 07/018738、および米国特許第7,160,876号（これらはそれぞれ、その全内容を本明細書に組み入れるものとする）でα7選択的リガンドとして開示されている。
【０１０４】
一般式9による特定の実施形態としては、下記のものが挙げられる：
2-[4-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-1H-インドール；
3-[4-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-1H-インドール；
4-[4-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-1H-インドール；
5-[4-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-1H-インドール；
6-[4-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-1H-インドール；
5-[6-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシ)ピリダジン-3-イル]-1H-インドール；
4-[6-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシ)ピリダジン-3-イル]-1H-インドール；
5-[4-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3-メチル-1H-インドール；
5-[2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシ)ピリミジン-5-イル]-1H-インドール；
6-[4-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾ-3-アミン；および、
それらの製薬上許容可能な塩。
【０１０５】
本発明による有用な化合物はまた、式10：
【化１７】
2010535252.tif 000019
【０１０６】
の化合物を包含する。
【０１０７】
式10では、Arは、非置換でるか置換されているフェニル基であり、Zは、-CH=CH-または共有結合のいずれかである。
【０１０８】
こうした化合物は、例えば、PCT WO 92/15306、WO 94/05288、WO 99/10338、WO 04/019943、WO 04/052365およびWO 06/133303、ならびに米国特許第5,741,802号および米国特許第5,977,144号（これらはそれぞれ、その全内容を本明細書に組み入れるものとする）でα7リガンドとして開示されている。
【０１０９】
一般式10による特定の実施形態としては、下記のものが挙げられる：
3-(2,4-ジメトキシベンジリデン)アナバセイン；
3-(4-ヒドロキシベンジリデン)アナバセイン；
3-(4-メトキシベンジリデン)アナバセイン；
3-(4-アミノベンジリデン)アナバセイン；
3-(4-ヒドロキシ-2-メトキシベンジリデン)アナバセイン；
3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンジリデン)アナバセイン；
3-(4-イソプロポキシベンジリデン)アナバセイン；
3-(4-アセチルアミノシンナミリデン)アナバセイン；
3-(4-ヒドロキシシンナミリデン)アナバセイン；
3-(4-メトキシシンナミリデン)アナバセイン；
3-(4-ヒドロキシ-2-メトキシシンナミリデン)アナバセイン；
3-(2,4-ジメトキシシンナミリデン)アナバセイン；
3-(4-アセトキシシンナミリデン)アナバセイン；および、
それらの製薬上許容可能な塩。
【０１１０】
本発明による有用な化合物はまた、式11：
【化１８】
2010535252.tif 000020
【０１１１】
の化合物を包含する。
【０１１２】
式11では、nは1または2であり；Rは、Hまたはアルキルであるが、最も好ましくはメチルであり；Xは、窒素またはCHであり；Zは、NHまたは共有結合であり、Xが窒素である場合、Zは共有結合でなければならず；Arは、いずれの場合にもカルボニルに対して3位で結合されている、インドリル、インダゾリル、1,2-ベンズイソオキサゾリルまたは1,2-ベンズイソチアゾリル部分である。
【０１１３】
こうした化合物は、例えば、PCT WO 06/001894(参照によりその全内容を本明細書に組み入れるものとする）でα7リガンドとして開示されている。
【０１１４】
一般式11による特定の実施形態としては、下記のものが挙げられる：
(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-6-(2-チエニル)-7H-インダゾール-3-カルボキサミド；
3-((3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)カルボニル)-7H-インダゾール；
3-((8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)カルボニル)-7H-インダゾール；
5-メトキシ-N-(9-メチル-9-アザビシクロ[3.2.1]ノナ-3-イル)-7H-インダゾール-3-カルボキサミド；
6-メトキシ-N-(9-メチル-9-アザビシクロ[3.2.1]ノナ-3-イル)-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-カルボキサミド；および、
その製薬上許容可能な塩。
【０１１５】
合成実施例
(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩
(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩の以下の大規模合成が代表的である。
【０１１６】
2-((3-ピリジニル)メチレン)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン
3-キヌクリジノン塩酸塩(8.25kg、51.0mol)およびメタノール(49.5L)を、窒素雰囲気下で、メカニカルスターラー、温度プローブおよびコンデンサーを装備した100Lガラス製反応フラスコに加えた。水酸化カリウム (5.55kg、99.0mol)を約30分にわたって粉末ロートを通して加えたところ、反応温度が50℃から56℃に上昇した。約2時間かけて、3-ピリジンカルボキシアルデヒド(4.80kg、44.9mol)をこの反応混合物に加えた。得られた混合物を最低12時間、20℃±5℃で撹拌し、同時にこの反応を薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニターした。反応完了後、反応混合物を焼結ガラスロートを通して濾過し、濾過ケーキをメタノール(74.2L)で洗浄した。濾液を濃縮し、反応フラスコに移し、水(66.0L)を加えた。この懸濁液を最低30分間撹拌し、濾過し、洗浄液のpHが7〜9になるまで、濾過ケーキを水(90.0L)で洗浄した。固体を最低12時間、50℃±5℃で真空下にて乾燥させたところ、2-((3-ピリジニル)メチレン)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンが8.58kg(89.3％)得られた。
【０１１７】
(2S)-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩
2-((3-ピリジニル)メチレン)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(5.40kg、25.2mol)およびメタノール(40.5L)を、不活性雰囲気下で、メカニカルスターラー、温度プローブ、低圧ガス流量調節器系および圧力計を装備した72Lの反応槽に加えた。ヘッドスペースに窒素を充填し、混合物を撹拌して、透明な黄色の溶液を得た。このフラスコに、炭素担持10％パラジウム(50％ wet)(270g)を加えた。真空ポンプを使用してリアクターの雰囲気を減圧排気し、ヘッドスペースを水素で水圧10〜20インチまで置き換えた。この排気と水素による気圧調節をさらに2回繰り返し、3回目の気圧調節後に、リアクターを水圧20インチの水素ガス圧力にした。反応混合物を最低12時間、20℃±5℃で撹拌し、その反応をTLCによりモニターした。反応完了後、懸濁液を焼結ガラスロート上のCelite(登録商標)545(1.9kg)ベッドを通して濾過し、濾過ケーキをメタノール(10.1L)で洗浄した。濾液を濃縮して、半固体を得た。これを窒素雰囲気下で、メカニカルスターラー、コンデンサーおよび温度プローブが取り付けられた200Lの反応フラスコに移した。この半固体をエタノール(57.2L)に溶解させ、ジ-p-トルオイル-D-酒石酸(DTTA)(9.74kg、25.2mol)を加えた。撹拌反応混合物を最低1時間加熱還流し、さらに最低12時間、反応物を15℃〜30℃に冷却した。懸濁液をテーブルトップフィルターを用いて濾過し、濾過ケーキをエタノール(11.4L)で洗浄した。生成物を周囲温度で真空下にて乾燥させ、(2S)-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩を11.6kg(収率76.2％、純度については59.5％)得た。
【０１１８】
(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩
水(46.25L)および重炭酸ナトリウム(4.35kg、51.8mol)を200Lのフラスコに加えた。完全に溶解した後、ジクロロメタン(69.4L)を加えた。(2S)-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩(11.56kg、19.19mol)を加え、反応混合物を2分〜10分撹拌した。最低2分で層が分離された(層の分配時に必要ならば、追加の水(20L)を加えた)。有機相を取り出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタン(34.7L)を残りの水相に加え、その懸濁液を2分〜10分撹拌した。これらの層を2分〜10分で分離させた。再び、有機相を取り出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタン(34.7L)による水相の抽出は、上述のように再度繰り返した。各抽出の試料をキラルHPLC分析に用いた。硫酸ナトリウムを濾過により除去し、濾液を濃縮し、固体として(2S)-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(4.0kg)を得た。
【０１１９】
(2S)-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(3.8kg)を、窒素雰囲気下で、メカニカルスターラーおよび温度プローブが取り付けられたきれいな100Lのガラス反応フラスコに移した。無水テトラヒドロフラン(7.24L)および(+)-(R)-α-メチルベンジルアミン(2.55L、20.1mol)を加えた。チタン(IV)イソプロポキシド(6.47L、21.8mol)を1時間にわたってその撹拌反応混合物に加えた。反応物は、最低12時間、窒素雰囲気下で撹拌した。エタノール(36.17L)を反応混合物に加えた。反応混合物を-5℃以下に冷却し、反応温度を15℃より下に維持しながら、水素化硼素ナトリウム(1.53kg、40.5mol)を分けて加えた(この添加は数時間かかった)。次いで、この反応混合物を最低1時間、15℃±10℃で撹拌した。反応をHPLCによりモニターし、反応が完了したら(残存する(2S)-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンが0.5％未満と示された場合)、2Mの水酸化ナトリウム(15.99L)を加え、混合物を最低10分間撹拌した。反応混合物をテーブルトップロート中のCelite(登録商標)545ベッドを通して濾過した。濾過ケーキをエタノール(15.23L)で洗浄し、濾液を濃縮して油状物を得た。
【０１２０】
濃縮物を、不活性雰囲気下で、メカニカルスターラーおよび温度プローブを装備したきれいな100Lのガラス反応フラスコに移した。水(1L)を加え、混合物を0℃±5℃に冷却した。混合物のpHをpH 1に調整するため、2Mの塩酸(24L)を混合物に加えた。次いで、この混合物を最低10分撹拌し、混合物のpHをpH 14に調整するため、2Mの水酸化ナトリウム(24L)をゆっくりと加えた。混合物を最低10分撹拌し、水相をジクロロメタン(3×15.23L)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム(2.0kg)で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(2S,3R)-N-((1R)-フェニルエチル)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル))-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン(4.80kg、収率84.7％)を得た。
【０１２１】
(2S,3R)-N-((1R)-フェニルエチル)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを、不活性雰囲気下で、メカニカルスターラーおよび温度プローブを装備した22Lのガラスフラスコに移した。水(4.8L)を加え、撹拌混合物を5℃±5℃に冷却した。濃塩酸(2.97L)を、混合物の温度を25℃より下に維持しながら、反応フラスコにゆっくりと加えた。得られた溶液を、不活性雰囲気下で、メカニカルスターラー、温度プローブおよびコンデンサーを装備した、エタノール(18L)の入った72Lの反応フラスコに移した。フラスコに、炭素担持10％パラジウム(50％ wet)(311.1g)およびシクロヘキセン(14.36L)を加えた。反応混合物を最低12時間還流しそうな温度で加熱し、反応をTLCによりモニターした。反応完了後、反応混合物を45℃以下に冷却し、焼結ガラスロート上のCelite(登録商標)545(1.2kg)ベッドを通して濾過した。濾過ケーキをエタノール(3L)ですすぎ、濾液を濃縮し水相を得た。水(500mL)を濃縮濾液に加え、この合わせた水層をメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)で洗浄した(2×4.79L)。混合物のpHをpH 14に調整するため、2Mの水酸化ナトリウム(19.5L)を水相に加えた。次いで、混合物を最低10分間撹拌した。水相をクロロホルム(4×11.96L)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム(2.34kg)で乾燥させた。濾液を濾過し、濃縮して、(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン(3.49kg、＞量的収率)を油状物として得た。
【０１２２】
(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを、不活性雰囲気下で、メカニカルスターラー、コンデンサーおよび温度プローブを装備したきれいな100Lの反応フラスコに移した。エタノール(38.4L)およびジ-p-トルオイル-D-酒石酸(3.58kg、9.27mol)を加えた。この反応混合物を最低1時間、穏やかに加熱還流した。次いで、反応混合物を15℃〜30℃に冷却しながら、最低12時間撹拌した。得られた懸濁液は濾過し、濾過ケーキをエタノール(5.76L)で洗浄した。濾過ケーキを、不活性雰囲気下で、メカニカルスターラー、温度プローブおよびコンデンサーを装備したきれいな100Lのガラス反応フラスコに移した。エタノール/水9：1の溶液(30.7L)を加え、得られたスラリーを最低1時間、穏やかに加熱還流した。次いで、反応混合物を15℃〜30℃に冷却しながら、最低12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノール(5.76L)で洗浄した。生成物を回収し、最低12時間50℃±5℃で真空下において乾燥させ、(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩を5.63kg(収率58.1％)得た。
【０１２３】
化合物A：(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル)-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩(51.0g、84.5mmol)、水(125mL)、2M 水酸化ナトリウム(150mL)およびクロロホルム(400mL)を分液ロート中で一緒に振盪し、クロロホルム層を取り出した。水層をクロロホルムで3回以上抽出した(2×200mL、次に100mL)。合わせたクロロホルム層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。高真空処理により、油状物として(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン(18.0 g)が残った。
【０１２４】
(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを、不活性雰囲気下で1Lのガラス製反応フラスコに移した。ジクロロメタン(500mL)、トリエチルアミン(40mL、0.30mol)、5-メチルチオフェン-2-カルボン酸(13.5g、94.9mmol)およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,1-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(36.0g、94.9mmol)を反応混合物に加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、同時にHPLCにより反応を完了させた。水(200mL)、2M 水酸化ナトリウム(200mL)を反応物に加え、得られた混合物を振盪した。ジクロロメタン層および水層の200mLジクロロメタン抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーションにより濃縮したところ、油状物が得られた(量的収率)。酢酸エチル勾配のメタノールで溶離する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、粉末として、(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル)-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド(22.6 g、収率78.5％)を得た。
【０１２５】
化合物B：(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル)-5-(2-ピリジニル)チオフェン-2-カルボキサミド
(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩から上記のようにして生成させた、(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンの試料(5.5g、25mmol)を、不活性雰囲気下で500mLのガラス製反応フラスコに移した。ジクロロメタン(200mL)、トリエチルアミン(10mL, 72mmol)、5-(2-ピリジニル)チオフェン-2-カルボン酸(6.0g、29mmol)およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,1-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(11.1g、29.2mmol)を反応混合物に加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、同時に反応をHPLCにより完了させた。水(100mL)、2M 水酸化ナトリウム(100mL)を反応物に加え、得られた混合物を振盪した。ジクロロメタン層および水層の2つの250mLジクロロメタン抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、油状物(量的収率)を得た。酢酸エチル勾配のメタノールで溶離する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、粉末として(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル)-5-(2-ピリジニル)チオフェン-2-カルボキサミド(8.0g、収率80％)を得た。
【０１２６】
化合物C
(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド
ラセミ型N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド、合成、および内科療法における有用性は、Mazurovらの米国特許第6,953,855号（参照により本明細書に組み入れるものとする）に記載されている。
【０１２７】
特定の合成工程は、スケールアップに応じて様々である。反応は、安全性関係、試薬費用、後処理または精製の困難性、反応エネルギー学(熱力学または動力学)、および反応収率などをはじめとする様々な理由で、それらのスケールアップできる能力に欠けることが分かっている。小規模および大規模の合成法は両方とも本明細書に記載されている。規模拡大縮小が可能な合成は、ラセミ化可能なケトン(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン)の動的分割と、分割されたケトンの(R)-α-メチルベンジルアミンイミン誘導体の立体選択的還元(還元的アミノ化)の両方を用いる。
【０１２８】
小規模合成
2-((3-ピリジニル)メチレン)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン
水酸化カリウム(56g、0.54mol)をメタノール(420mL)に溶解した。塩酸3-キヌクリジノン(75g、0.49mol)を加え、この混合物を30分間、周囲温度で撹拌した。3-ピリジンカルボキシアルデヒド（58g、0.54mol)を加え、この混合物を16時間、周囲温度で撹拌した。この反応混合物は、この間に黄色になり、同時に固体がフラスコの壁上にこびりついた。固体をフラスコ壁からこすり落とし、これらのかたまりを粉砕した。急速撹拌しながら、水(390mL)を加えた。固体が溶解した後、混合物を４℃で一晩冷却した。結晶を濾過により回収し、水で洗浄し、風乾し、80gの黄色の固体を得た。濾液をこの以前の量の〜10％に濃縮し、４℃で一晩冷却して、第２の収量(8g)を得た。両方の収量は、それ以降の変換にあたって充分に純粋であった(88g、収率82％)。
【０１２９】
2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン
2-((3-ピリジニル)メチレン)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(20g、93mmol)をメタノール(200mL)に懸濁させ、46mLの6N HClで処理した。炭素担持10％パラジウム(1.6g)を加え、この混合物を25psiの水素下で16時間振盪した。混合物を珪藻土に通して濾過し、ロータリーエバポレーションにより濾液から溶媒を除去した。これにより、粗製の塩酸2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンが白色のゴム状物(20g)として得られた。これを2Mの水酸化ナトリウム(50mL)およびクロロホルム(50mL)で順次処理し、１時間撹拌した。クロロホルム層を分離し、水相を、2Mの水酸化ナトリウム(〜約5mL、このpHを10に上げるために充分な量)と、飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)とで処理した。この水性混合物をクロロホルム(3×10mL)で抽出し、合わせたクロロホルム抽出物を乾燥させ(無水硫酸マグネシウム)、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。残留物(18g)を温エーテル(320mL)に溶解し、４℃に冷却した。白色固体を濾過し、少量の冷エーテルで洗浄し、風乾した。濾液をこの以前の量の〜10％に濃縮し、４℃に冷却して、第２の収量を得た。合わせた収量16g(79％)が得られた。
【０１３０】
3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン
窒素下で、無水メタノール(20mL)中の2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(3.00g、13.9mmol)の撹拌溶液に、エーテル(2.78mL、2.78mmol)に溶解した塩化亜鉛の1M溶液を加えた。周囲温度で30分間撹拌した後、この混合物を固体ギ酸アンモニウム(10.4g、167mmol)で処理した。さらに１時間、周囲温度で撹拌した後、固体シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.75g、27.8mmol)を少量ずつ加えた。次に、この反応物を周囲温度で一晩撹拌し、水（〜5mL）を添加して反応を停止させた。この反応停止反応物を5Mの水酸化ナトリウム(10mL)とクロロホルム(20mL)で分配した。水層をクロロホルム(20mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。これにより、2.97gの黄色ゴム状物が残った。GCMS分析によると、この生成物は、微量の対応するアルコールを伴う、シスアミンとトランスアミンの1：9混合物であることがわかった（全質量回収率98％）。
【０１３１】
(2R,3S)および(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン
ジ-p-トルオイル-D-酒石酸(5.33g、13.8mmol)を、メタノール(20mL)中の粗製3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン(6.00g、27.6mmol、1：9 シス／トランス）の撹拌溶液に添加した。完全に溶解した後、この透明な溶液をロータリーエバポレーションにより固体の塊になるまで濃縮した。この固体を最少量の沸騰メタノール（〜5mL）に溶解した。この溶液を、最初は周囲温度に（１時間）、次に〜４時間にわたって5℃に、最後に一晩で-5℃にゆっくりと冷却した。沈殿した塩を吸引濾過により回収し、5mLのメタノールから再結晶させた。残った1.4gの白色固体を風乾し、これをクロロホルム(5mL)と2Mの水酸化ナトリウム(5mL)とで分配した。クロロホルム層と、水層のクロロホルム抽出物5mLを合わせ、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濃縮して、無色の油状物(0.434g)を得た。この遊離塩基のエナンチオマー純度は、一部をこのN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリンアミドに転化させることにより決定し、次いで、LCMSを用いてこれをジアステレオマー純度について分析した（98％）。
【０１３２】
最初の結晶化から得た母液を2Mの水酸化ナトリウムで塩基性（〜pH 11）にし、クロロホルム(10mL)で２回抽出した。これらのクロロホルム抽出物を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濃縮して、油状物を得た。このアミン(3.00g、13.8mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、ジ-p-トルオイル-L-酒石酸(2.76g、6.90mmol)で処理した。この混合物を温めて溶解を促し、次いで、-5℃までゆっくりと冷却し、そのまま一晩置いた。吸引濾過により沈殿を回収し、メタノールから再結晶させ、乾燥させた。これによって、1.05gの白色固体が残った。この塩を遊離塩基に転化させ（収量＝0.364g）、他の異性体について上で説明したように、プロリンアミド法を用いてこのエナンチオマー純度を評価した（97％）。
【０１３３】
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドのトランス異性体１
ジフェニルクロロホスフェート(0.35mL、0.46g、1.7mmol)を、無水ジクロロメタン(5mL)中のベンゾフラン-2-カルボン酸(0.28g、1.7mmol)およびトリエチルアミン（0.24mL、0.17g、1.7mmol)の溶液に滴下添加した。周囲温度で30分間撹拌した後、無水ジクロロメタン(5mL)中の(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.337g、1.55mmol)(ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩から誘導体化したもの)およびトリエチルアミン(0.24mL、0.17g、1.7mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を一晩、周囲温度で撹拌し、次いで、10％水酸化ナトリウム(1mL)で処理した。この二相混合物を分離させ、有機層をGenevac遠心エバポレーターで濃縮した。残留物をメタノール(6mL)に溶解し、0.05％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水の勾配を溶離剤として使用するC18シリカゲルカラムでのHPLCにより精製した。選択画分を濃縮し、得られた残留物をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分配し、クロロホルムを蒸発させると、0.310g(収率42％)の白色粉末(GCMSにより純度95％)が得られた。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (dt, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 3.95 (t, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.72 (m, 3H), 1.52 (m, 1H)。この物質(トランスエナンチオマー１)は、その後、キラルクロマトグラフ分析により、その絶対立体配置が2S,3Rである物質と同一であるとわかった(X線結晶解析により確定された)。
【０１３４】
N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドのトランス異性体２
ジフェニルクロロホスフェート(96μL、124mg、0.46mmol)を、無水ジクロロメタン(1mL)中のベンゾフラン-2-カルボン酸(75mg、0.46mmol)(ジ-p-トルオイル-L-酒石酸塩から誘導体化したもの)およびトリエチルアミン(64μL、46mg、0.46mmol)の溶液に滴下添加した。周囲温度で45分間撹拌した後、無水ジクロロメタン(1mL)中の(2R,3S)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.10g、0.46mmol)およびトリエチルアミン(64μL、46mg、0.46mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を一晩、周囲温度で撹拌し、次いで、10％水酸化ナトリウム(1mL)で処理した。この二相混合物を分離させ、有機層および水層のクロロホルム抽出物(2mL)をロータリーエバポレーションにより濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、0.05％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水の勾配を溶離剤として使用するC18シリカゲルカラムでのHPLCにより精製した。選択画分の濃縮し、得られた残留物をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分配し、クロロホルムを蒸発させると、82.5mg(収率50％)の白色粉末が得られた。NMRスペクトルは、(2S,3R)異性体について得たものと同一であった。この物質(トランスエナンチオマー２)の直接前駆体は2S,3R化合物(トランスエナンチオマー１)の直接前駆体に鏡像異性であるので、トランスエナンチオマー２の絶対立体配置は2R,3Sであると推定される。
【０１３５】
大規模合成
2-((3-ピリジニル)メチレン)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン
3-キヌクリジノン塩酸塩(8.25kg、51.0mol)およびメタノール(49.5L)を、窒素雰囲気下で、メカニカルスターラー、温度プローブおよびコンデンサーを装備した100Lガラス製反応フラスコに加えた。水酸化カリウム(5.55kg、99.0mol)を約30分にわたって粉末ロートを通して加えたところ、反応温度が50℃から56℃に上昇した。約2時間かけて、3-ピリジンカルボキシアルデヒド(4.80kg、44.9mol)をこの反応混合物に加えた。得られた混合物を最低12時間、20℃±5℃で撹拌し、同時にこの反応を薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニターした。反応完了後、反応混合物を焼結ガラスロートを通して濾過し、濾過ケーキをメタノール(74.2L)で洗浄した。濾液を濃縮し、反応フラスコに移し、水(66.0L)を加えた。この懸濁液を最低30分間撹拌し、濾過し、洗浄液のpHが7〜9になるまで、濾過ケーキを水(90.0L)で洗浄した。固体を最低12時間、50℃±5℃で真空下にて乾燥させたところ、2-((3-ピリジニル)メチレン)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンが8.58kg(89.3％)で得られた。
【０１３６】
(2S)-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩
2-((3-ピリジニル)メチレン)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(5.40kg、25.2mol)およびメタノール(40.5L)を、不活性雰囲気下で、メカニカルスターラー、温度プローブ、低圧ガス流量調節器系および圧力計を装備した72Lの反応槽に加えた。ヘッドスペースに窒素を充填し、混合物を撹拌して、透明な黄色の溶液を得た。このフラスコに、炭素担持10％パラジウム(50％ wet)(270g)を追加した。真空ポンプを使用してリアクターの雰囲気を減圧排気し、ヘッドスペースを水素で水圧10〜20インチまで置き換えた。この排気と水素による気圧調節をさらに2回繰り返し、3回目の気圧調節後に、リアクターを水圧20インチの水素ガス圧力にした。反応混合物を最低12時間、20℃±5℃で撹拌し、その反応をTLCによりモニターした。反応完了後、懸濁液を焼結ガラスロート上のCelite(登録商標)545(1.9kg)ベッドを通して濾過し、濾過ケーキをメタノール(10.1L)で洗浄した。濾液を濃縮して、半固体を得た。これを窒素雰囲気下で、メカニカルスターラー、コンデンサーおよび温度プローブが取り付けられた200Lの反応フラスコに移した。この半固体をエタノール(57.2L)に溶解させ、ジ-p-トルオイル-D-酒石酸(DTTA)(9.74 kg, 25.2mol)を加えた。撹拌反応混合物を最低1時間加熱還流し、さらに最低12時間、反応物を15℃〜30℃に冷却した。懸濁液をテーブルトップフィルターを用いて濾過し、濾過ケーキをエタノール(11.4L)で洗浄した。生成物を周囲温度で真空下にて乾燥させ、(2S)-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩を11.6kg(収率76.2％、純度については59.5％)得た。
【０１３７】
(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩
水(46.25L)および重炭酸ナトリウム(4.35kg、51.8mol)を200Lのフラスコに加えた。完全に溶解した後、ジクロロメタン(69.4L)を加えた。(2S)-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩(11.56kg、19.19mol)を加え、反応混合物を2分〜10分撹拌した。最低2分で層が分離された(層の分配時に必要ならば、追加の水(20L)を加えた)。有機相を取り出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタン(34.7L)を残りの水相に加え、その懸濁液を2分〜10分撹拌した。これらの層を2分〜10分で分離させた。再び、有機相を取り出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタン(34.7L)による水相の抽出は、上述のように再度繰り返した。各抽出の試料をキラルHPLC分析に用いた。硫酸ナトリウムを濾過により除去し、濾液を濃縮し、固体として(2S)-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(4.0g)を得た。
【０１３８】
(2S)-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(3.8kg)を、窒素雰囲気下で、メカニカルスターラーおよび温度プローブが取り付けられたきれいな100Lのガラス反応フラスコに移した。無水テトラヒドロフラン(7.24L)および(+)-(R)-α-メチルベンジルアミン(2.55L、20.1mol)を加えた。チタン(IV)イソプロポキシド(6.47L、21.8mol)を1時間にわたってその撹拌した反応混合物に加えた。反応物は、最低12時間、窒素雰囲気下で撹拌した。エタノール(36.17L)を反応混合物に加えた。反応混合物を-5℃以下に冷却し、反応温度を15℃より下に維持しながら、水素化硼素ナトリウム(1.53kg、40.5mol)を分けて加えた(この添加は数時間かかった)。次いで、この反応混合物を最低1時間、15℃±10℃で撹拌した。反応をHPLCによりモニターし、反応が完了したら(残存する(2S)-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンが0.5％未満と示された場合)、2Mの水酸化ナトリウム(15.99L)を加え、混合物を最低10分間撹拌した。反応混合物をテーブルトップロート中のCelite(登録商標)545ベッドを通して濾過した。濾過ケーキをエタノール(15.23L)で洗浄し、濾液を濃縮して油状物を得た。
【０１３９】
濃縮物を、不活性雰囲気下で、メカニカルスターラーおよび温度プローブを装備したきれいな100Lのガラス反応フラスコに移した。水(1L)を加え、混合物を0℃±5℃に冷却した。混合物のpHをpH 1に調整するため、2Mの塩酸(24L)を混合物に加えた。次いで、この混合物を最低10分撹拌し、混合物のpHをpH 14に調整するため、2Mの水酸化ナトリウム(24L)をゆっくりと加えた。混合物を最低10分撹拌し、水相をジクロロメタン(3×15.23L)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム(2.0kg)で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(2S,3R)-N-((1R)-フェニルエチル)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン(4.80kg、収率84.7％)を得た。
【０１４０】
(2S,3R)-N-((1R)-フェニルエチル)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを、不活性雰囲気下で、メカニカルスターラーおよび温度プローブを装備した22Lのガラスフラスコに移した。水(4.8L)を加え、撹拌混合物を5℃±5℃に冷却した。濃塩酸(2.97L)を、混合物の温度を25℃より下に維持しながら反応フラスコにゆっくりと加えた。得られた溶液を、不活性雰囲気下で、メカニカルスターラー、温度プローブおよびコンデンサーを装備した、エタノール(18L)の入った72Lの反応フラスコに移した。フラスコに、炭素担持10％パラジウム(50％wet)(311.1g)およびシクロヘキセン(14.36L)を加えた。反応混合物を最低12時間加熱還流し、反応をTLCによりモニターした。反応完了後、反応混合物を45℃以下に冷却し、焼結ガラスロート上のCelite(登録商標)545(1.2kg)ベッドを通して濾過した。濾過ケーキをエタノール(3L)ですすぎ、濾液を濃縮し水相を得た。水(500mL)を濃縮濾液に加え、この合わせた水層をメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)で洗浄した(2×4.79L)。混合物のpHをpH 14に調整するため、2Mの水酸化ナトリウム(19.5L)を水相に加えた。次いで、混合物を最低10分間撹拌した。水相をクロロホルム(4×11.96L)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム(2.34kg)で乾燥させた。濾液を濾過し、濃縮して、(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン(3.49kg、＞量的収率)を油状物として得た。
【０１４１】
(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを、不活性雰囲気下で、メカニカルスターラー、コンデンサーおよび温度プローブを装備したきれいな100Lの反応フラスコに移した。エタノール(38.4L) およびジ-p-トルオイル-D-酒石酸(3.58kg、9.27mol)を加えた。この反応混合物を最低1時間、穏やかに加熱還流した。次いで、反応混合物を15℃〜30℃に冷却しながら、最低12時間撹拌した。得られた懸濁液は濾過し、濾過ケーキをエタノール(5.76L)で洗浄した。濾過ケーキを、不活性雰囲気下で、メカニカルスターラー、温度プローブおよびコンデンサーを装備したきれいな100Lのガラス反応フラスコに移した。エタノール/水 9：1の溶液(30.7L)を加え、得られたスラリーを最低1時間、穏やかに加熱還流した。次いで、反応混合物は、15℃〜30℃に冷却しながら、最低12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノール(5.76L)で洗浄した。生成物を回収し、最低12時間50℃±5℃で真空下において乾燥させ、(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩を5.63kg(収率58.1％)得た。
【０１４２】
(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド
(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩(3.64kg、5.96mol)および10％塩化ナトリウム水溶液(14.4L、46.4mol)を、不活性雰囲気下で、メカニカルスターラーを備えた72Lガラス反応フラスコに加えた。この撹拌混合物に、混合物のpHをpH 14に調整するために5Mの水酸化ナトリウム(5.09L)を加えた。次いで、混合物を最低10分間撹拌した。水溶液をクロロホルム(4×12.0L)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム(1.72kg)で乾燥させた。合わせた有機層を濾過し、濾液を濃縮し、油状物として(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン(1.27kg)を得た。
【０１４３】
(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを、不活性雰囲気で、メカニカルスターラーを備えた50Lのガラス反応フラスコに移した。ジクロロメタン(16.5L)、トリエチルアミン(847mL、6.08mol)、ベンゾフラン-2-カルボン酸(948g、5.85mol)およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,1-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(2.17kg、5.85mol)を反応混合物に加えた。この混合物を周囲温度で最低4時間撹拌し、反応をHPLCによりモニターした。反応終了後、10％の炭酸カリウム水溶液(12.7 L, 17.1 mol)を反応混合物に加え、混合物を最低5分間撹拌した。これらの層を分離させ、有機相を10％ブライン(12.7L)で洗浄した。層を分離させ、有機相を15℃±10℃に冷却した。反応混合物に、混合物のpHをpH 1に調整するため、3Mの塩酸(8.0 L)をゆっくり加えた。次いで、混合物を最低5分間撹拌し、層を最低5分間で分離させた。固体をテーブルトップフィルターを使用して濾過した。濾液の層が分離され、ロートから得た水相および固体を反応フラスコに移した。混合物のpHをpH 14に調整するため、3Mの水酸化ナトリウム(9.0 L)をフラスコにゆっくりと分けて加えた。水相をジクロロメタン(2×16.5L)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム(1.71kg)で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、黄色固体として(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(1.63kg、収率77.0％)を得た。
【０１４４】
(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]ベンゾフラン-2-カルボキサミド p-トルエンスルホネート
(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(1.62kg、4.48mol)およびジクロロメタン(8.60kg)をカーボイへ加えた。溶液中の物質の重量／重量パーセントはHPLC分析により測定した。溶液を油状にまで濃縮し、アセトン(4L)を加え、その混合物を油状固体にまで濃縮した。さらにアセトン(12L)をロータリーエバポレーション球中の油状固体に加え、得られたスラリーを、不活性雰囲気下で、メカニカルスターラー、コンデンサー、温度プローブおよびコンデンサーを備えた50Lのガラス反応フラスコに移した。反応混合物を50℃±5℃に加熱した。水(80.7g)を溶液に加え、それを最低10分間撹拌した。p-トルエンスルホン酸(853g、4.44mol)を約15分間かけて反応混合物に分けて加えた。反応混合物を加熱還流し、最低30分間その温度で維持し、溶液を得た。その反応物を約2時間40℃±5℃に冷却した。酢酸イソプロピル(14.1L)を約1.5時間加えた。反応混合物を最低10時間にわたって周囲温度までゆっくりと冷却した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸イソプロピル(3.5L)で洗浄した。分離された生成物を2時間〜9時間、105℃±5℃で真空乾燥し、2.19kg(収率88.5％)の(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド p-トルエンスルホネート（mp 226-228℃）を得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.29 (s, 1H), 7.78 (m, J = 5.1, 1H), 7.63 (d, J = 7.9, 1H), 7.54 (d, J = 7.8, 1H), 7.49 (d, J = 8.1, 2H), 7.37 (m, J = 8.3, 1H), 7.33 (m, J = 8.3, 6.9, 1.0, 1H), 7.18 (m, J = 7.8, 6.9, 1.0, 1H), 7.14 (d, J = 8.1, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.9, 5.1, 1H), 4.05 (m, J = 7.7, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 13.2, 4.7, 1H), 3.02 (dd, J = 13.2, 11.5, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.79 (m, 1H)。13C NMR (126 MHz, D2O) δ 157.2, 154.1, 150.1, 148.2, 146.4, 145.2, 138.0, 137.0, 130.9, 128.2 (2), 126.9, 126.8, 125.5 (2), 123.7, 123.3, 122.7, 111.7, 100.7, 61.3, 50.2, 48.0, 40.9, 33.1, 26.9, 21.5, 20.8, 17.0。
【０１４５】
この物質の試料は、水酸化ナトリウム水溶液による処理とクロロホルムによる抽出によって、化合物Ｃ遊離塩基(塩選択の研究用)に転化した。クロロホルムを完全に蒸発させると、以下のスペクトル特性を持つオフホワイト色の粉末が残った（mp 167-170℃）。陽イオンエレクトロスプレーMS [M+H]+ ion m/z = 362。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 1.6, 4.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (m, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.33 (m, J = 7.7, 7.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.7, 7.7 Hz, 1H), 3.71 (m, J = 7.6 Hz, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.26 (m, 1H)。13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 158.1, 154.1, 150.1, 149.1, 146.8, 136.4, 135.4, 127.1, 126.7, 123.6, 122.9, 122.6, 111.8, 109.3, 61.9, 53.4, 49.9, 40.3, 35.0, 28.1, 26.1, 19.6。
【０１４６】
化合物Cの一塩酸塩(実施例5を参照)をＸ線結晶解析に用いた。得られた結晶構造から、化合物Cの2S,3R 絶対立体配置が証明された。
【０１４７】
実施例5：(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド塩酸塩の合成
濃塩酸(12Mの1.93mL、23.2mmol)を冷却THF8.5mLに滴下添加することにより、塩酸／THF溶液を調製した。この溶液を周囲温度まで加温した。丸底フラスコに、(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(8.49g、23.5mmol)およびアセトン(85mL)を加えた。混合物を撹拌し、完全な溶液が得られるまで45〜50℃で加熱した。上記のように調製した塩酸／THF溶液を5分間かけて滴下添加し、追加のTHF(1.5mL)を転移に用いた。粒状の白色固体が酸性溶液の添加中に生じ始めた。その混合物を周囲温度まで冷却し、一晩(16時間)撹拌した。固体を吸引濾過によって回収し、濾過ケーキをアセトン(10mL)で洗浄し、固体を30分間吸引により風乾した。固体を2時間、75℃の真空オーブン中でさらに乾燥させ、8.79gの微細な白色結晶(収率94％)を得た（mp 255-262℃）。キラルLC分析では、純度が98.8％(270nm)であった。1H-NMR (DMSO-d6)からは残留溶媒は認められず、また一化学量論比が確認された。
【０１４８】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (broad s, 1H -4級アンモニウム)、8.80 (broad s, 1H -アミドH)、8.54 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.05-3.55 (m, 6H), 2.00-2.10 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 1H)。この塩のX線結晶解析からは立体化学の帰属および化学量論比が証明された。
【０１４９】
生物学的実施例
化合物A、BおよびCは、α7選択的リガンドである。例えば、化合物A、BおよびCは、ラット海馬組織における3H-MLAを用いた置換試験でKi値が1〜2nMのα7アゴニストである。これらの化合物は、α4β2をはじめとする他のニコチン受容体では非常に親和性が低い(すなわち＞1000nM)。機能試験では、化合物A、BおよびCは、ヒトα7ニコチン受容体を一時的に発現するツメガエル卵母細胞での電気生理学的機能アッセイにおいてEmaxが＞50％を示した。化合物Aに関するIC50は、受容体プロファイルスクリーニングにおいて60種を超える標的で10マイクロモル未満である。
【０１５０】
選択的α7 nAChRアゴニストの生理的効果
体重増加量および食物摂取
PTP1B、LAR、SHP-2およびPTENなどのいくつかのチロシンホスファターゼタンパク質(PTPases)は、インスリン抵抗性の発症に関与している。本試験では、本発明者らは、α7 nAChRアゴニスト、化合物A、BまたはCで処置した後に、タンパク質ホスファターゼ1B遺伝子の野生型(PTP1B+)またはノックアウト(PTP1B-)のいずれかである、痩せ型マウス(db+)および肥満マウス(db-)で体重および体重増加を測定した。
【０１５１】
7週間処置した後に、本発明者らは、α7アゴニストで処置した10週齢のdb-マウスで体重増加が低減したことを認めた。db+の痩せ型マウスでは処置による影響はなく、これにより食物摂取が制限される毒性作用を生じていなかったことが確認された。対照の肥満群(db-)における体重増加は、PTP1B野生型マウスおよびPTP1Bノックアウトマウスの両方で、対照よりも有意に低かった(p＜0.01)。さらに、毎日の食物摂取は、PTP1B野生型マウスおよびノックアウトマウスの両方で、対照よりも処置したマウスで有意に低かった(p＜0.01)。
【０１５２】
α7アンタゴニスト(MLA)を同時投与した場合、肥満マウスでは体重増加または食物摂取において有意差は見られなかった。かかる場合、処置化合物を補給した食餌は、肥満マウスで食物摂取および体重増加を効果的に低減した。α7 nAChRは、機序がPTP1Bに依存していないことから、食物摂取の制御で重要な役割を果たす。さらに、AG-490は、α7アゴニストにより誘導される体重減少および食物摂取減少の両方を有意に阻害した(p＜0.01)。
【０１５３】
糖代謝
食物摂取および体重増加で得られた結果と同じく、7週間の処置の終わりに、α7アゴニストで処置した肥満(db-)マウスの血漿糖濃度は、未処置のPTP1B+およびPTP1B-マウスの濃度よりも有意に低かった(p＜0.01)。α7 nAChRアンタゴニストMLAを処置化合物と同時に投与すると、マウスの血糖に有意な減少はなかった。したがって、α7アゴニストを補給した食餌は、肥満マウスの体重増加および食物摂取を効果的に低減させ、かつ肥満が原因の血糖値の上昇を低下させる。この機序は、PTP1B依存性ではなく、むしろJAK2活性化依存である。JAK2阻害剤は、処置で誘導された血糖値低下を有意に阻害した(p＜0.01)。
【０１５４】
痩せ型マウスでは速やかな糖処理がみられ、ボーラス注入すると30分以内に消費された。処置した痩せ型マウスの糖クリアランスは、擬処置マウスのクリアランスに似ていた。肥満誘発によるインスリン抵抗性と同じく、肥満マウスは、ボーラス注射されたもののわずか50％しか30分以内に消費されず、糖クリアランスは著しく鈍かった。これとは対照的に、処置したマウスは、肥満にもかかわらず、糖クリアランスの正常化が見られた(30分以内にボーラス注射の90％を消費)。よって、α7アンタゴニストMLAの存在下ではインスリン感受性の増大が止まるので、α7アゴニストによりインスリン抵抗性が改善される。
【０１５５】
ヘモグロビンのグリコシル化
総血糖負荷は、血液中の空腹時血糖値と食後の血糖値を反映する。血糖負荷の時間平均指数は、糖化最終産物(AGE)の蓄積であり、ヘモグロビンHbA1cのグリコシル化から推定することができる。痩せ型の処置マウスおよび未処置マウスPTP1B+およびPTP1B-はすべて、正常な血糖対照群と一致し、5％未満のHbA1Cレベルを示した。対照的に、肥満マウスは、耐糖能異常空腹時高血糖と一致する、著しく高いHbA1cレベルを示すが、これはα7アゴニストにより有意に低下した(p＜0.01)。PTP1Bノックアウトマウスでは、HbA1cレベルは著しく低く、さらに処置により低下した。α7 nAChRは、血液中の空腹時血糖値濃度および食後血糖値濃度の両方を制御する中心的な役割を果たし、この作用はPTP1B依存ではない。α7アンタゴニスト(MLA)の存在下では、α7アゴニストにより生じたインスリン感受性の増大は抑制される。
【０１５６】
脂質代謝
痩せ型の処置マウスおよび未処置マウスは正常なトリグリセリド濃度を示す。しかし、肥満マウスは、脂肪細胞のインスリン感受性の損失と一致する、空腹時トリグリセリド値の上昇を示す。しかし、肥満マウスに処置を行うと、大部分には正常なトリグリセリド濃度がみられ（効果はα7アンタゴニスト MLAにより遮断される）、α7 nAChR介在性経路による脂肪細胞インスリン抵抗性の正常化が示唆された。
【０１５７】
血漿TNF-α濃度
TNF-αなどの炎症性メディエータの血漿濃度は、肥満および2型糖尿病のインスリン抵抗性状態で上昇する。糖尿病マウスのTNFα濃度の低下は、インスリン感受性の増大および血漿インスリンおよび血糖濃度の減少と関連する。痩せ型の処置マウスおよび未処置マウスでは、TNF-αの血漿濃度に変化はなかったが、肥満マウスでは空腹時血漿TNF-α濃度が上昇した。しかし、肥満マウスを処置すると、血漿TNF-α濃度に有意な低下が見られ、これはα7アンタゴニストMLAにより遮断された。これにより、α7 nAChRsは肥満によるTNF-αの増加を遮断することに直接関与し、したがって、インスリン抵抗性が減少することが確認された。
【０１５８】
肥満におけるα7アゴニスト
動物モデル：これらの試験で使用した親マウスの系統は、Jackson Laboratoriesから入手したC57BL6バックグラウンドのレプチン受容体欠損db/dbマウスと、Dr. Michel Tremblay（the Cancer Institute at McGill University in Montreal, Canada）から入手した混合型C57BL6/Balb CバックグラウンドのPTP1B-nullマウスであった。肥満db/dbマウスは不妊のため、マウスは、二重ヘテロ接合体(レプチン受容体およびPTP1B欠損の両突然変異体に関するヘテロ接合)として生成された。二重ヘテロ接合体を異種交配し、1：4 肥満マウスおよび1：4 PTP-1B nullマウスを得た。この繁殖形態において、二重KOマウスは1：16であった。第4世代で、両遺伝子に関するヘテロ接合のマウスは、突然変異体db対立遺伝子に関してヘテロ接合のPTP-1B nullマウスを生じた。この繁殖形態において、1：4 マウスが肥満であり、1：8 二重KOマウスであった。節約上の理由から、ヘテロ接合体が対照よりも野生型に好まれた。二重ヘテロ接合の同腹子が痩せ型の対照群として使用され、また、dbに関するヘテロ接合の同腹子が痩せ型のPTP1B KO対照群として使用された。
【０１５９】
マウス遺伝子型決定：
3週齢で、DNAを尾部切開により得た。尾部切開で得たゲノムDNAは、ポリメラーゼ連鎖反応を用いて、レプチン受容体およびPTP-1Bカセット欠損の突然変異体の存在のスクリーニングに使用した。特定の遺伝子型は、アガロースゲル電気泳動でPCR産物を分離させることにより決定した。PTP-1Bの欠損は、Upstate Biotechnology製の抗-PTP-1B抗体を使用するウェスタン分析により確認した。
【０１６０】
代謝表現型：
マウスの成長速度および食物摂取に関する試験化合物(例えば、経口胃管補給による1mg/kg/日の化合物A)の効果は、3〜10週齢の間、週２回、体重および食物摂取を測定することにより得た。選択した同齢群において、α7アンタゴニストMLAも、同時に3mg/kg/日で胃管補給により投与した。JAK2キナーゼ阻害剤(AG-490)は、1mg/kg/日で腹腔内投与(IP)した。空腹時血糖値は、週に1回、尾部静脈採血を行い、Precision XLグルコメーターにより食餌の離脱症状後に測定した。また、HbA1c濃度もこれらのサンプルからMetrika, Inc製のA1Cキットにより測定した。耐糖能の測定には、一晩断食させた後、マウスに2％イソフルランで麻酔をかけ、左頚動脈および頚静脈にカニューレを挿入した。頚静脈からグルコース10mgをボーラス静注(iv)し、頚動脈ラインの血液一滴中の血糖を40分間5分毎に測定した。血漿分析の測定については、別の絶食マウスの群を急速導入室でイソフルランを用いて麻酔をかけ、速やかに、頭部を除去した。血液をヘパリン中で回収し、速やかに4℃の遠心分離にかけて細胞を除去するとともに血漿を得た。また、サンプルは今後の分析のため冷凍した。血漿TNF-α濃度はeBioscience製のELISAアッセイキットを使用して測定し、血漿トリグリセリド濃度は、血清または血漿中のトリグリセリドを定量するin vitroアッセイのL-Type TG H test(Wako Diagnostics)を使用して測定した。データはすべて、平均およびSEMとして示す。すべての群の中の差は、One Way ANOVAにより比較した。
【０１６１】
統計：
データはすべて、平均およびSEMとして表す。4つのすべての遺伝子型の差は、One Way ANOVAにより比較した。
【０１６２】
STZ誘発による糖尿病に対するα7選択的リガンドの効果
STZ誘発による糖尿病に対するα7選択的リガンドの効果およびJAK2の影響：
マウスに糖尿病を誘発させるため、こうした研究で提唱されているようにようにして、10日間毎日5回、STZ(50mg/kg ip)またはビヒクル(クエン酸緩衝液)を複数回投与した。マウスを秤量し、血糖濃度をベースライン時に、またその後4日毎に測定した。マウスは、2週間以内に安定した高血糖に達した。そこで、JAK2の影響を測定するため、Dr. Wagnerにより提供されている条件付きfloxed JAK2 KOマウスを用いた。これらのマウスを、Jackson Labsから入手した誘導性非組織特異的mER-Creマウスと交雑した。これらのmER-Cre突然変異体マウスは、mERT2-Cre融合cDNAである誘導性エレメント（変異型マウスエストロゲン受容体リガンド結合ドメイン(アミノ酸281〜599、G525R)をコードし、エストロゲンに無反応であるがタモキシフェンには反応性である）を有している。この誘導性トランスジェニックマウス系は、遺伝子ターゲティングを容易にし、成体マウスにおけるJAK2の役割の調査において有用である。Cre活性の時点は、タモキシフェンを注射することにより、またこれらの誘導性Creトランスジェニックマウスを使用することにより制御可能であり、本発明者らは条件付きの誘導性手法でJAK2 KO突然変異体を作製することができる。mCre/mERT(すなわちmER-Cre/JAK2flox)を保持する同型接合体JAK2floxマウスは、JAK2floxおよびCre/mERTを含有している二重ヘテロ接合マウスを育種することにより作製され、タモキシフェンを腹膜腔内注射する前および後に、サザンアッセイを行い、JAK2遺伝子断片に隣接した誘発性Cre介在型のloxPの欠損を測定した。ウエスタンブロット解析は、20mg/kg濃度のタモキシフェンを腹膜腔内注射した7日間後に、膵臓にJAK2発現の総体的な欠損（ablation）はあるが、アクチンの発現には影響はないことを示す。さらに、タモキシフェンを投与する前または後に、体重によるマウス成長(1〜16週齢)を分析したところ、遺伝子型の差は示さなかった。さらに、mER-Cre/JAK2floxマウスには、肉眼で確認される正常外観、活動性および挙動があった。別の2つのmER-Cre/JAK2+/+およびmER-Cre-JAK2f
lox成体マウスの群(7週齢)は、タモキシフェン処理後、一日おきに、本化合物(例えば、化合物A(経口胃管補給により1mg/kg/日))と一緒に、または本化合物を含まないでSTZの5回低量複数回投与を行い、上記のように糖尿病とした。マウスのすべての群(すなわち、mER-Cre/JAK2+/+およびmER-Cre-JAK2flox)は、2週以内に安定した高血糖に達した。
【０１６３】
STZ誘発による糖尿病およびサイトカイン濃度に対する試験化合物の影響は、以下の方法により測定した。例えば、空腹時血糖値濃度は、少なくとも週に2回、尾部静脈採血によりPrecision XLグルコメーターを用いて測定し、HbA1c濃度はMetrika Inc製のA1Cキットを使用して測定した。マウスの第2の群では、絶食マウスを急速導入室でイソフルランを用いて麻酔をかけ、速やかに、頭部を除去した。血液をヘパリン中で回収し、速やかに4℃の遠心分離にかけて細胞を除去するとともに血漿を得た。また、サンプルは今後の分析のため冷凍した。血漿インスリン、TNFαおよびIL-6濃度はELISAアッセイキットを使用して測定した。
【０１６４】
統計：
データはすべて、平均およびSEMとして表す。4つのすべての遺伝子型の差は、One Way ANOVAにより比較した。
【０１６５】
動物モデルおよび代謝表現型：
これらの試験で使用した親マウスの種類は、Jackson Laboratoriesから入手したC57BL6バックグラウンドのレプチン受容体欠損肥満db/dbマウス、Jackson Laboratoriesから入手したC57BL6バックグラウンドのレプチン受容体野生型DB/DB痩せ型マウスであった。動物は、胃管栄養補給によりシンバスタチンおよび試験化合物(例えば化合物A)を1mg/kg/日で処置した。マウスの成長速度は、10週間、毎週2回、体重を測定することにより得た。毎日の食物摂取は、Fisher製のマウス代謝ケージで測定した。耐糖能の測定には、一晩断食させた後、マウスに2％イソフルランで麻酔をかけ、左頚動脈および頚静脈にカニューレを挿入した。空腹時血糖は、麻酔をかけたマウスで最初に2回測定することにより評価した。第2の測定は、Metrika Inc.製のA1CNowキットを使用するHbA1c濃度の測定に用いた。頚静脈からグルコース10mgをボーラス静注(iv)し、 頚動脈ラインの血液一滴中の血糖を40分間5分毎に測定した。グルコースはPrecision XL グルコメーターを用いて測定した。実験の終了後、マウスはイソフルランの過剰投与により安楽死させた。マウスの第2群では、絶食マウスを急速導入室でイソフルランを用いて麻酔をかけ、速やかに、頭部を除去した。胴体血液をヘパリン中で回収し、速やかに遠心分離にかけて血液細胞を除去するとともに血漿を得た。サンプルは今後の分析のため冷凍した。血漿コレステロール、遊離脂肪酸およびトリグリセリドはWako Chemical製の比色測定法を使用して測定し、血漿TNFα濃度はeBioscience製のELISAアッセイキットを使用して測定した。
【０１６６】
これらのデータは、化合物A、BおよびCがII型糖尿病の血糖状態を改善することを示す。
【０１６７】
本化合物の化合物A、BおよびCは、体重増加を低減し、グルコース濃度を標準化し、糖化ヘモグロビンを減少させ、炎症誘発性サイトカインを減少させ、トリグリセリドを減少させ、インスリン抵抗性グルコース寛容性試験を標準化することを示した。これらのデータは、化合物A、BおよびCをはじめとするα7リガンドがII型糖尿病などの代謝障害およびメタボリック症候群に関連した生物学的指標における血糖の状態を改善することを示唆している。
【０１６８】
選択的α7 nAChRアゴニストは、体重増加を低減し、糖濃度を正常化し、糖化ヘモグロビンを減少させ、炎症誘発性サイトカインTNF-αを減少させ、トリグリセリドを減少させ、II型糖尿病のトランスジェニックモデルのインスリン感受性を正常化することができる。これらの作用はホスホチロシンホスファターゼPTP1Bを欠損する肥満マウスでは阻害されなかったが、α7アンタゴニストMLAにより完全に改善した。さらに、JAK2キナーゼ特異的阻害剤AG-490もまた、α7アゴニストの誘発による体重減少、食物摂取の低下、グルコース濃度の標準化を阻害した。α7 nAChR群は、II型糖尿病およびメタボリック症候群に関連した生物学的指標を制御する中心的な役割を果たす。
【０１６９】
インスリン抵抗性、糖尿病、肥満および異脂肪血症はメタボリック症候群を構成しており、また、炎症誘発性サイトカインはこれらの障害の発症の一因となっていることが示唆されているが、この症候群の発症の分子機序はよくわかっていない。CNSは細網内皮系を介して免疫系をモジュレートする。このCNSモジュレーションは、マクロファージ上のα7 nAChR群に作用する主要迷走神経神経伝達物質アセチルコリンを利用し、迷走神経を介して影響を受ける。α7選択的リガンドにより誘発された神経保護作用は、α7 nAChR活性化ならびにタンパク質チロシンキナーゼヤヌスキナーゼ2(JAK2)によるシグナルのPI-3-K(ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ)およびAKT(プロテインキナーゼB)への導入に端を発し得る。これらはすべて重要な細胞生存経路を構成する。免疫共沈降実験の結果からは、α7ニコチン性受容体およびJAK2の間に直接的な相互作用があることが示唆される。LPS処置した腹膜マクロファージおよび対照腹膜マクロファージにおけるニコチンの影響を検討した他の研究からは、ニコチン処理は、STAT3、タンパク質のSTAT(転写のシグナル伝達物質および活性化因子)ファミリーのメンバーならびに細胞の抗アポトーシス性カスケードの成分のリン酸化を引き起こすことが明らかになっている。このニコチン介在性リン酸化は、α7選択的アンタゴニストα-ブンガロトキシンおよびMLAによって、またAG-490（JAK2リン酸化の選択的阻害薬）によって阻害される。これらのデータは、JAK2およびα7 nAChR群の相互作用を立証し、コリン作動性抗炎症経路でSTAT3が果たす重大な役割を明らかにするものである。本結果はこれらの所見を拡大し、体重増加および食物摂取に関連した生物学的指標をモジュレートする際のα7 nAChRとJAK2との相互作用の重要性を強調する。興味深いことには、視床下部のレプチン受容体により介在される肥満に対するフィードバック調節系もまた、受容体-JAK2の相互作用に関与している。活性レプチン受容体欠損の肥満マウス(すなわちdb/db マウス)では、α7 nAChRはJAK2の活性化でレプチン受容体の代わりに機能し得る。これは次に食物摂取および体重増加を減少させる。
【０１７０】
コリン作動性抗炎症経路と交差しているような別の経路、およびメタボリック症候群の重要成分に直接関連する経路は、チロシンホスファターゼタンパク質(PTP)PTP1Bと関係する。具体的には、PTP1Bはインスリンシグナル伝達の負の調節因子として作用することが明らかになっている。PTP1Bが過剰発現するとインスリンシグナルは低下するが、PTP1Bの欠損は、インスリンに対する感受性増大に関係している。PTP1Bはインスリン受容体に結合し、その脱リン酸化を触媒する。また、インスリンシグナル伝達に対するPTP1Bの影響の多くは、この相互作用に基づいて説明することができる。研究からは、ホスホチロシンホスファターゼPTP1Bの欠損は、肥満マウスモデルでインスリンシグナル伝達を改善し、また、PTP1Bアンタゴニストを薬理学的に使用すると耐糖能が改善されたことが明らかになった。より重要なことには、PTP1BもJAK2を脱リン酸化することが報告されている。これは、α7 nAChRにリンクした抗炎症経路とインスリン制御の間にクロストークがあることを示唆してる。PTP1Bが体重、肥満およびレプチン作用を制御するので、α7 nAChR群はメタボリック症候群の多くの局面の制御に重大な役割を果たし得る。
【０１７１】
認められた特異的な薬理学的応答は、選択した特定の活性化合物、存在する医薬担体があるか否か、ならびに製剤の種類および使用される投与方法にしたがって、あるいは応じて変化し得るし、また、そのような結果において予想される変動または差異は本発明の実施に基づいて検討される。
【０１７２】
本発明の特定の実施形態を本明細書で例示し詳細な説明を行っているが、本発明はそれらに限定されるものではない。上記の詳細な記述は、本発明の具体例として提供されているものであり、本発明にいかなる制限をも制定するものとして解釈されるべきでない。変更は当業者にとっては自明であり、本発明の趣旨から逸脱しない全ての変更は添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【国際調査報告】
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