(57)【要約】式（Ｉ）：2010539216.tif 000054［式中：Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ、Ａ、およびＹは、本明細書の記載と同義である］で示される化合物またはその塩が提供される。医薬としてのおよび精神病性障害、認識機能障害およびアルツハイマー病を治療するための医薬の製造における化合物の使用が開示されている。本発明は、該化合物を含む医薬組成物をさらに開示している。
2010539216.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010539216.tif 000053
［式中：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員環を形成し；
環Ａは、ベンゼン環または１もしくは２個の原子を含有する６員の芳香族複素環であり；
Ｑは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され；および
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＭｅ、Ｃ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏから選択される］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ４が水素またはハロゲンから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が水素またはハロゲンから選択される、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、水素、Ｃ１−２アルキル、または１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａがベンゼン環である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが水素またはＣ１−４アルキルから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
６−フルオロ−５−メチル−３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−フルオロ−３−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；および
７−フルオロ−５−メチル−３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンからなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
塩が医薬上許容される塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬として用いる、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ムスカリンＭ１受容体の作動性が有益である病態の治療に用いる、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
精神病性障害の治療に用いる、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
統合失調症、認識機能障害またはアルツハイマー病の治療に用いる、請求項９記載の化合物。
【請求項１４】
ムスカリンＭ１受容体の作動性が有益である病態の治療のための医薬の製造における請求項９記載の化合物の使用。
【請求項１５】
精神病性障害の治療のための医薬の製造における請求項９記載の化合物の使用。
【請求項１６】
統合失調症、認識機能障害またはアルツハイマー病の治療のための医薬の製造における請求項９記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ムスカリンＭ１受容体の作動性が有益である病態の治療に用いる、請求項９記載の化合物。
【請求項１８】
精神病性障害の治療に用いる、請求項９記載の化合物。
【請求項１９】
統合失調症、認識機能障害またはアルツハイマー病の治療に用いる、請求項９記載の化合物。
【請求項２０】
ムスカリンＭ１受容体の作動性が有益である病態の治療方法であって、有効量の請求項９記載の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２１】
精神病性障害の治療方法であって、有効量の請求項９記載の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
統合失調症、認識機能障害またはアルツハイマー病の治療方法であって、有効量の請求項９記載の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
哺乳動物がヒトである、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
請求項９記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含有する医薬組成物および医薬としての、特に、抗精神病薬としての、統合失調症に付随する認識機能障害の治療薬としての、およびアルツハイマー病治療薬としての、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン性アセチルコリン受容体は、中枢神経系および末梢神経系の両方において神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介するＧタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである。５種のムスカリン受容体サブタイプは、Ｍ１〜Ｍ５にクローン化されている。ムスカリンＭ１受容体は、大脳皮質および海馬において主に発現されるが、その周辺、例えば、外分泌腺においても発現される。
【０００３】
中枢神経系におけるムスカリン受容体、特に、Ｍ１は、高次の認知処理を媒介するのに重要な役割を果たす。認識機能障害に付随する疾患、例えば、アルツハイマー病は、前脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの消失を伴う。さらに、動物モデルにおいて、中枢コリン作動性経路の阻害または障害は、重度の認知障害をもたらす。
【０００４】
コリン補充療法は、主に内因性アセチルコリンの分解を抑制するためのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の使用に基づく。これらの化合物は、臨床的に症候性認識低下に対して有効性を示すが、胃腸運動障害および嘔吐を含む末梢ムスカリン受容体の刺激がもたらす副作用を引き起こす。
【０００５】
統合失調症のドーパミン仮説は、過度のドーパミン作動性刺激が、疾患の陽性症状に関与するので、精神病症状を低下させるのにドーパミン受容体アンタゴニストを利用することを示唆している。しかしながら、従来のドーパミン受容体アンタゴニストは、振戦および遅発性ジスキネジーを含む、患者に錐体外路系副作用（ＥＰＳ）を引き起こしうる。
【０００６】
Ｍ１受容体アゴニストは、認識低下の対症療法を模索している。つい最近になって、多数のグループは、ムスカリン受容体アゴニストが、前臨床パラダイムの範囲で非定型抗精神病薬様プロファイルを示すことを明らかにしている。ムスカリン性アゴニスト、キサノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）は、ラットにおけるアンフェタミン誘発性移動、マウスにおけるアポモルヒネ誘発性クライミング、片側６−ＯＨ−ＤＡ障害ラットにおけるドーパミンアゴニスト駆動性回転およびサルにおけるアンフェタミン誘発性運動不安（ＥＰＳ易罹病性を伴わず）を含む、多数のドーパミン駆動性行動を逆転する。Ａ１０を抑制するが、Ａ９、ドーパミン細胞発火および条件回避を抑制しないことも示されており、前頭前皮質および側坐核ではｃ−ｆｏｓ発現を誘導するが、ラットの線条体では誘導しない。これらのデータはすべて、非定型抗精神病薬様プロファイルを示唆している。
【０００７】
キサノメリンはまた、精神病性症状、例えば、アルツハイマー患者における不信感、幻覚および妄想を低下させることが示されており、その後、ＰＡＮＳＳの改善および認識のリードアウト（ｒｅａｄｏｕｔ）においてプラセボとは離れた傾向を示す統合失調症患者における小規模フェーズＩＩ試験にて評価された。しかしながら、化合物の相対的非選択的性質は、用量制限末梢コリン作動性副作用を引き起こす。
【０００８】
βアミロイドの過剰産生は、アルツハイマー病（ＡＤ）における臨界的病原性事象であり、Ｍ１受容体アゴニストが、ｓＡＰＰα（非アミロイド生成性）の産生を増加させるために、β−ＡＰＰ、βアミロイドの前駆体のプロセシングを調節することを示すデータは、公開されている。その後の研究は、該事象がβアミロイドの分泌の低下を伴うことを立証している（報文については、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２００２，３（１１），１６３３−１６３６を参照）。さらに、最近になって、Ｍ１受容体アゴニストが、インビボにおける、非アミロイド生成経路に関するＡＰＰプロセシングに影響を及ぼしうるが報告されている（Ｎｅｕｒｏｎ，２００６，４９，６７１−６８２）。したがって、Ｍ１選択的アゴニストは、ＡＤ療法にて予防的／予防維持の役割を有する可能性がある。
【０００９】
特定のＭ１受容体アゴニストは、例えば、ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３５９０、ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３５９５およびＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３５８５において知られている。本発明者らは、最近になって、Ｍ１受容体アゴニストである新規グループの化合物を見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３５９０
【特許文献２】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３５９５
【特許文献３】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３５８５
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２００２，３（１１），１６３３−１６３６
【非特許文献２】Ｎｅｕｒｏｎ，２００６，４９，６７１−６８２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010539216.tif 000003
［式中：Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員環を形成し；
環Ａは、ベンゼン環または１もしくは２個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環であり；
Ｑは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され；および
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＭｅ、Ｃ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏから選択される］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書に用いられる、「アルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、少なくとも１個、そして、最大６個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルキルを意味する。「Ｃ１−６アルキル」の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルが挙げられる。「Ｃ１−４アルキル」は、少なくとも１個、そして、最大４個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルキルを意味する。「Ｃ１−４アルキル」の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００１４】
本明細書に用いられる、「アルコキシ」なる語は、「アルキル」が上記のとおりである「Ｏ−アルキル」基をいう。例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」は、少なくとも１個、そして、最大６個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルコキシ基を意味する。本明細書に用いられる「Ｃ１−６アルコキシ」の例として、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、１−メチルエチル−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが挙げられる。
【００１５】
本明細書に用いられる、「シクロアルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環をいう。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、少なくとも３個、そして、最大で６個の環炭素原子を含有する非芳香族炭素環を意味する。本明細書に用いられる「Ｃ３−６シクロアルキル」の例として、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００１６】
本明細書に用いられる、「ハロゲン」（または省略形「ハロ」）は、元素、フッ素（「フルオロ」または「Ｆ」に略してもよい）、塩素（「クロロ」または「Ｃｌ」に略してもよい）、臭素（「ブロモ」または「Ｂｒ」に略してもよい）およびヨウ素（「ヨード」または「Ｉ」に略してもよい）をいう。ハロゲンの例は、フッ素、塩素および臭素である。
【００１７】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−６アルキルスルホニル」なる語は、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基（式中：Ｃ１−６アルキルは上記のとおりである）をいう。本明細書に用いられる「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例として、限定されるものではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルおよびヘキシルスルホニルが挙げられる。
【００１８】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−６アルカノイル」なる語は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基（式中：Ｃ１−６アルキルは上記のとおりである）をいう。本明細書に用いられる「Ｃ１−６アルカノイル」の例として、限定されるものではないが、メタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイルおよびヘキサノイルが挙げられる。
【００１９】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」なる語は、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基（式中：Ｃ１−６アルキルは上記のとおりである）をいう。本明細書に用いられる「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」の例として、限定されるものではないが、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチルおよびエトキシヘキシルが挙げられる。
【００２０】
本明細書に用いられる、「置換された」なる語は、指定された置換基または複数の置換基での置換、特に明記しない限り、許容される多重置換をいう。例えば、所定の置換された基上に１、２または３個の置換基が存在しうる。例えば、Ｒ６がＣ１−６アルキル基である場合、１、２、３または４個のフルオロ基で置換されうる；Ｒ６がＣ１−６アルコキシ基である場合、１、２、３または４個のフルオロ基で置換されうる。
【００２１】
１の実施態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される。
【００２２】
１の実施態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキル、シアノ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される。
【００２３】
１の実施態様において、Ｒ４は水素またはハロゲンから選択される。
【００２４】
１の実施態様において、Ｒ４は水素またはフッ素から選択される。
【００２５】
１の実施態様において、Ｒ４は水素である。
【００２６】
１の実施態様において、Ｒ４はフッ素である。
【００２７】
１の実施態様において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される。
【００２８】
１の実施態様において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキル、シアノ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される。
【００２９】
１の実施態様において、Ｒ５は水素またはハロゲンから選択される。
【００３０】
１の実施態様において、Ｒ５は水素またはフッ素から選択される。
【００３１】
１の実施態様において、Ｒ５は水素である。
【００３２】
１の実施態様において、Ｒ５はフッ素である。
【００３３】
１の実施態様において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される；ただし、Ｒ６が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンから選択される場合、その場合、Ｒ４およびＲ５は両方とも水素ではない。
【００３４】
１の実施態様において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される。
【００３５】
１の実施態様において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される；ただし、Ｒ６が、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロから選択される場合、その場合、Ｒ４およびＲ５は両方とも水素ではない。
【００３６】
１の実施態様において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキル、シアノ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される。
【００３７】
１の実施態様において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキル、シアノ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される；ただし、Ｒ６が、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシまたはハロから選択される場合、その場合、Ｒ４およびＲ５は両方とも水素ではない。
【００３８】
１の実施態様において、Ｒ６は、水素、Ｃ１−２アルキル、または１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキルから選択される。
【００３９】
１の実施態様において、Ｒ６は、水素、Ｃ１−２アルキル、または１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキルから選択される；ただし、Ｒ６が水素またはＣ１−２アルキルから選択される場合、Ｒ４およびＲ５は両方とも水素ではない。
【００４０】
１の実施態様において、Ｒ６は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルから選択される。
【００４１】
１の実施態様において、Ｒ６は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルから選択される、ただし、Ｒ６が水素またはメチルから選択される場合、Ｒ４およびＲ５は両方とも水素ではない。
【００４２】
１の実施態様において、Ｒ６は水素である。
【００４３】
１の実施態様において、Ｒ６は水素であり、Ｒ４およびＲ５は水素ではない。
【００４４】
１の実施態様において、Ｒ６はメチルである。
【００４５】
１の実施態様において、Ｒ６はメチルであり、Ｒ４およびＲ５は両方とも水素ではない。
【００４６】
１の実施態様において、Ｒ６はトリフルオロメチルである。
【００４７】
１の実施態様において、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏから選択される。
【００４８】
１の実施態様において、ＹはＯである。
【００４９】
１の実施態様において、Ａはベンゼン環である。
【００５０】
１の実施態様において、Ａはピリジン環である。
【００５１】
１の実施態様において、Ｑは、水素またはＣ１−４アルキルから選択される。
【００５２】
１の実施態様において、Ｑは、水素またはＣ１−２アルキルから選択される。
【００５３】
１の実施態様において、Ｑは水素またはメチルから選択される。
【００５４】
１の実施態様において、Ｑは水素である。
【００５５】
１の実施態様において、Ｑはメチルである。
【００５６】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化２】
2010539216.tif 000004
［式中：Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＹおよびＱは式（Ｉ）の記載と同義である］
で示される化合物である。
【００５７】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物（式中：Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキル、シアノ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され；Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキル、シアノ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ，１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され；Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキル、シアノ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され；ＹはＯであり；および、Ｑは、水素またはＣ１−２アルキルから選択される）である。
【００５８】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物（式中：Ｒ４は水素またはフッ素から選択され、Ｒ５は水素またはフッ素から選択され、Ｒ６は水素、メチルまたはトリフルオロメチルから選択され、ＹはＯであり、および、Ｑは水素またはメチルから選択される）である。
【００５９】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物（式中：Ｒ４は水素またはフッ素から選択され、Ｒ５は水素またはフッ素から選択され、Ｒ６は水素、メチルまたはトリフルオロメチルから選択され、ＹはＯであり、および、Ｑは水素またはメチルから選択される；ただし、Ｒ６が水素またはメチルから選択される場合、Ｒ４およびＲ５は両方とも水素ではない）である。
【００６０】
１の実施態様において、
Ｒ４が水素またはフッ素から選択され；
Ｒ５が水素またはフッ素から選択され；
Ｒ６が水素、メチルまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ａがベンゼン環であり；
Ｑが水素またはメチルから選択され；および
ＹがＯである、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【００６１】
１の実施態様において、
Ｒ４が水素またはフッ素から選択され；
Ｒ５が水素またはフッ素から選択され；
Ｒ６が水素、メチルまたはトリフルオロメチルから選択され、ただし、Ｒ６が水素またはメチルから選択される場合、Ｒ４およびＲ５は両方とも水素ではなく；
Ａがベンゼン環であり；
Ｑが水素またはメチルから選択され；および
ＹがＯである、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【００６２】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ４が水素またはフッ素から選択され；
Ｒ５が水素またはフッ素から選択され；
Ｒ６が水素、メチルまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｑが水素またはメチルから選択され；および
ＹがＯである、式（Ｉａ）の化合物である。
【００６３】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ４が水素またはフッ素から選択され；
Ｒ５が水素またはフッ素から選択され；
Ｒ６が水素、メチルまたはトリフルオロメチルから選択され、ただし、Ｒ６が水素またはメチルから選択される場合、Ｒ４およびＲ５は両方とも水素ではなく；
Ｑが水素またはメチルから選択され；および
ＹがＯである、式（Ｉａ）の化合物である。
【００６４】
１の実施態様において、
Ｒ４が水素またはフッ素から選択され；
Ｒ５が水素またはフッ素から選択され；
Ｒ６がメチルまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ａがベンゼン環であり；
Ｑが水素またはメチルから選択され；および
ＹがＯである、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【００６５】
１の実施態様において、
Ｒ４が水素またはフッ素から選択され；
Ｒ５が水素またはフッ素から選択され；
Ｒ６がメチルまたはトリフルオロメチルから選択され、ただし、Ｒ６がメチルである場合、Ｒ４およびＲ５は両方とも水素ではなく；
Ａがベンゼン環であり；
Ｑが水素またはメチルから選択され；および
ＹがＯである、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【００６６】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ４が水素またはフッ素から選択され；
Ｒ５が水素またはフッ素から選択され；
Ｒ６がメチルまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｑが水素またはメチルから選択され；および
ＹがＯである、式（Ｉａ）の化合物である。
【００６７】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ４が水素またはフッ素から選択され；
Ｒ５が水素またはフッ素から選択され；
Ｒ６がメチルまたはトリフルオロメチルから選択され、ただし、Ｒ６がメチルである場合、Ｒ４およびＲ５は両方とも水素ではなく；
Ｑが水素またはメチルから選択され；および
ＹがＯである、式（Ｉａ）の化合物である。
【００６８】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ’）：
【化３】
2010539216.tif 000005
［式中：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシから選択され；
環Ａは、ベンゼン環または１もしくは２個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環であり；
Ｑは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され；および
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏから選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６９】
当然のことながら、本発明は前述の特徴および実施態様のすべての組み合わせにまで及ぶ。
【００７０】
式（Ｉ）のすべての特徴および実施態様は、変更すべきところは変更して、式（Ｉ’）および（Ｉａ）の化合物に適用する。以下、式（Ｉ）の化合物への全ての言及には、式（Ｉ’）および（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００７１】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬上許容される塩である。１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００７２】
当然のことながら、医薬として用いるために、式（Ｉ）の化合物の塩が医薬上許容されるべきである。適当な塩は、当業者に明らかであり、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、スルファミン酸、リン酸、ヨウ化水素酸、リン酸またはメタリン酸と形成される一または二塩基性塩；ならびに、有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸と形成される一または二塩基性塩を含む。他の医薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に用いられてもよく、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）のある化合物は、１当量未満（例えば、０．５当量の二塩基酸）または１当量以上の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明は、全ての可能なその化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００７３】
本発明の化合物は、その遊離塩基またはその医薬上許容される塩、特に、塩酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、または４−メチルベンゼンスルホン酸塩の形態でありうる。
【００７４】
１の実施態様において、医薬上許容される塩は、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはギ酸塩である。
【００７５】
１の実施態様において、医薬上許容される塩は、塩酸塩である。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。本明細書に用いられる、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物またはその塩）および溶媒によって形成される可変化学量の複合体をいう。多数の有機化合物が、それらが反応するかまたはそれらが沈殿もしくは結晶化される溶媒とかかる複合体を形成しうることは有機化学の当業者であれば分かるであろう。本発明の目的のかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げないものでありうる。適当な溶媒の例として、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、限定されるものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は、水である。用いられる溶媒が水である場合、その場合、かかる溶媒和物はまた、水和物と称されうる。
【００７７】
最終的な脱保護段階前に生成されうる、式（Ｉ）の化合物の特定の保護された誘導体は、それ自体は薬理活性を有していなくてもよいが、場合によっては、経口または非経口投与され、その後、体内で代謝され、薬理学上活性である本発明の化合物を形成してもよいことが当業者であれば分かるであろう。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」として記載されうる。さらに、本発明の特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。本発明の化合物のすべての保護された誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の適当な保護基の例は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １９，Ｎｕｍｂｅｒ  ９，１９８３，ｐｐ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，ｐｐ３０６−３１６およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １（この文書の開示内容は出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。さらに、当業者であれば、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄが「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（この文書の開示内容は出典明示により本明細書の一部とする）に記載しているように、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分を、かかる官能基が本発明の化合物に存在する場合に適当な官能基上に置くことができることは分かるであろう。本発明のいくつかの化合物の可能なプロドラッグには、エステル、カルボン酸エステル、ヘミ−エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸塩、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが含まれる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、１以上の形態で結晶化する能力を有しうる。これは、多形として知られている特徴であり、かかる多形（「多形体」）が式（Ｉ）の範囲内にあることは理解される。多形は、一般には、温度もしくは圧力または両方の変化に対する反応として生じ、また、結晶化方法の変化をもたらしうる。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度、および融点などの当該分野にて周知の種々の物理的特徴によって区別されうる。
【００７９】
以下、本発明の任意の態様（化学的方法における中間体を除く）において定義される式（Ｉ）の化合物（溶媒和形態または非溶媒和形態のいずれか）またはその医薬上許容される塩（溶媒和形態または非溶媒和形態のいずれか）もしくはそのプロドラッグは、「本発明の化合物」として称される。
【００８０】
本発明はまた、本発明の化合物のすべての適当な同位体変化を含む。本発明の化合物の同位体変化は、少なくとも１個の原子が、同一の原子番号だが、自然界で通常見られる原子量とは異なる原子量を有する原子によって置き換えられるものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれうる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素、例えば、各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。本発明の特定の同位体変化、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化同位体、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製および検出の容易性から特に好ましい。さらに、ジューテリウム、すなわち、２Ｈなどの重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要量の減少をもたらすことができ、故に、好ましいことがありうる。本発明の化合物の同位体変化は、一般的には、適当な試薬の適当な同位体変化を用いて慣習的製法によって、例えば、事例的方法によってまたは以下の実施例に記載の調製例によって調製されうる。
【００８１】
本発明の化合物には、
６−フルオロ−５−メチル−３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−フルオロ−３−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；および
７−フルオロ−５−メチル−３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンまたはその塩が含まれる。
【００８２】
１の実施態様において、本発明の化合物は、
６−フルオロ−５−メチル−３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；または
７−フルオロ−５−メチル−３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンあるいははその塩から選択される。
【００８３】
１の実施態様において、上記に列挙された化合物の塩は、医薬上許容される塩である。１の実施態様において、塩は塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩である。
【００８４】
１の実施態様において、塩は塩酸塩である。
【００８５】
１の実施態様において、本発明の化合物は、
６−フルオロ−５−メチル−３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
６−フルオロ−３−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；または
７−フルオロ−５−メチル−３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩から選択される。
【００８６】
１の実施態様において、本発明の化合物は、
６−フルオロ−５−メチル−３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；または
７−フルオロ−５−メチル−３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩から選択される。
【００８７】
さらなる態様において、本発明は、Ｑ＝Ｈの、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ａ１）であって、式（ＩＩ）：
【化４】
2010539216.tif 000006
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化５】
2010539216.tif 000007
で示される化合物とカップリングすることを含む、方法を提供する。
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、１もしくは２個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣＨ２、１もしくは２個のメチル基で所望により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏである］
【００８８】
還元的アルキル化に適当な条件下にて反応が行われる。還元的アルキル化反応は、典型的には、所望によりトリエチルアミンの存在下においておよび所望によりチタニウムテトライソプロポキシドの存在下において、ジクロロエタン中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる。別法として、シアノ水素化ホウ素ナトリウムは、溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中にて還元剤として用いられうるか、あるいは還元的アルキル化は、パラジウム触媒を用いて接触水素化条件にて達成されうる。さらなるバリエーションにおいて、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、脱水条件下、例えば、モレキュラーシーブまたは硫酸マグネシウム下で縮合され、得られたイミンまたはエナミンは、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いてまたは接触水素化によって還元されうる。
【００８９】
ＱがＣ１−６アルキルである場合、一般法（Ａ１）の修正が必要である。したがって、一般法（Ａ２）では、式（ＩＩ）の化合物は、シアン化物源、例えば、アセトンシアノヒドリンの存在下において、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、シアノ中間体（ＩＶ）が形成され、アルキルグリニャール試薬ＱＭｇＸと反応させ、Ｑ＝Ｃ１−６アルキルの、式（Ｉ）の化合物を形成しうる。
【化６】
2010539216.tif 000008
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、１もしくは２個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣＨ２、１もしくは２個のメチル基で所望により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏであり、Ｑは、Ｃ１−６アルキルであり、Ｘはブロモまたはヨードまたはクロロである］
【００９０】
さらなる態様において、本発明は、Ｙ＝ＯまたはＳの、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｂ）であって、式（Ｖ）：
【化７】
2010539216.tif 000009
で示される化合物を式（ＶＩ）：
【化８】
2010539216.tif 000010
で示される化合物とカップリングすることを含む、方法を提供する。
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｑは前記のとおりであり、ＸおよびＸ’は両方とも脱離基を表す。ＸおよびＸ’は同一であっても異なっていてもよく、例えば、Ｃｌ、ＰｈＯ、ＥｔＯ、イミダゾールである。ＸおよびＸ’が両方ともＣｌ、すなわち、ホスゲンである場合、該試薬は、インサイツで、例えば、ジホスゲンまたはトリホスゲンから生成されうる］
【００９１】
上記の反応は、標準的方法、例えば、所望により塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下において、所望により加熱しながら、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはトルエン中にてアミン（Ｖ）と試薬（ＶＩ）とを反応させることを用いて行われる。
【００９２】
さらなる態様において、本発明は、Ｙ＝ＣＨ２の式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｃ）であって、Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ  ２００１，４２，６９４３で公開されたものと同様の条件を用いる、式（Ｖｌｌ）：
【化９】
2010539216.tif 000011
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙ’はＣＨであり、Ｑは前記のとおりであり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ベンジルまたは他の酸保護基を示す］
で示される化合物の加水分解、脱カルボキシル化および環化を含む、方法を提供する。
【００９３】
さらなる態様において、本発明は、Ｙ＝ＣＨ２ＣＨ２の、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｄ）であって、式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2010539216.tif 000012
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｑは前記のとおりであり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ベンジルまたは他の酸保護基を示す］
で示される化合物の加水分解および環化を含む、方法を提供する。エステルＣＯ２Ｒ７基の加水分解は標準的条件を用いて達成され、環化は、例えば、ＥＤＣ（１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）およびＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いて酸基の活性化によって達成されうる。
【００９４】
さらなる態様において、本発明は、Ｙ＝ＯＣＨ２の、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｅ）であって、所望により加熱しながら、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ中にて式（ＩＸ）：
【化１１】
2010539216.tif 000013
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｑは前記のとおりであり、Ｚは、ブロモまたはクロロなどの脱離基である］
で示される化合物を塩基、例えば、ＫＯｔＢｕで処理することを含む、方法を提供する。
【００９５】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｆ）であって、式（Ｘ）：
【化１２】
2010539216.tif 000014
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、１もしくは２個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣＨ２、１もしくは２個のメチル基で所望により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏであり、Ｑは前記のとおりであり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロもしくはトリフラートなどの脱離基である］
で示される化合物をパラジウムまたは銅触媒（ＸＩＩ）で処理し、分子内環化をもたらすことを含む、方法を提供する。
【００９６】
環化反応は、文献に記載の種々のパラジウムもしくは銅触媒を用いて行われうる（ＪＡＣＳ，２００３，１２５，６６５３；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００４，４５，８５３５；またはＪＡＣＳ，２００２，１２４，７４２１）。
【００９７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｇ）であって、式（ＸＩＩＩ）：
【化１３】
2010539216.tif 000015
で示される化合物を式（ＸＩＶ）：
【化１４】
2010539216.tif 000016
で示される化合物とカップリングすることを含む、方法を提供する。
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、１もしくは２個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣＨ２、１もしくは２個のメチル基で所望により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏであり、Ｑは前記のとおりであり、Ｚは、ヒドロキシまたはクロロ、ブロモもしくはヨードなどの脱離基、またはアルキル／アリールスルホン酸塩である］
【００９８】
アルキル化反応は、古典的アルキル化（Ｚ＝脱離基）または光延反応（Ｚ＝ＯＨ）条件下で行われうる。古典的アルキル化条件を用いて、中間体（ＸＩＩＩ）は、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で塩基、例えば、水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化され、次いで、所望により加熱しながら、アルキル化剤（ＸＩＶ）で処理されうる。（ＸＩＩＩ）およびＺ＝ＯＨの（ＸＩＶ）との光延反応は、標準的条件、例えば、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中室温にてトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボン酸塩を用いて行われうる。
【００９９】
Ｒ６’、Ｒ５’およびＲ４’のＲ６、Ｒ５およびＲ４へのそれぞれの変換、またはＲ６、Ｒ５およびＲ４の相互変換は、以下のＲ６’についての説明のとおりに達成されうる。
【０１００】
例えば、Ｒ６’がハロゲンである場合、それは、アルコール、フルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチルまたはメタンスルフィン酸ナトリウムをそれぞれ用いて、銅触媒反応によってアルコキシ、トリフルオロメチルまたはメチルスルホニル基に変換されうる。それはまた、有機金属試薬、例えば、アルキルスタンナンでアルキル基に変換されうる。
【０１０１】
あるいは、Ｒ６’がハロゲンである場合、それはまた、例えば、シアン化亜鉛を用いてパラジウム触媒反応によって、シアノ基に変換されうる。
【０１０２】
もう１つの例として、Ｒ６’がヒドロキシである場合、それは、ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルとの反応によってアルコキシに、あるいはキサントゲン酸塩への変換、次いで、フッ素イオンの存在下における酸化によってトリフルオロメトキシに変換されうる。
【０１０３】
さらなる例として、Ｒ６’がメチルである場合、それは、塩素化または臭素化、次いで、導入ハロゲンのフッ素での置換によってトリフルオロメチルに変換されうる。
【０１０４】
Ｙ＝ＣＨ２の化合物のＹ＝Ｃ（Ｍｅ）２の化合物への変換は、不活性溶媒、例えば、ＤＭＦ中でＹ＝ＣＨ２化合物を強塩基、例えば、水素化ナトリウムで処理、次いで、過剰のヨウ化メチルを加えることにより達成されうる。
【０１０５】
式（ＩＩ）の化合物は、文献にて公知であるかあるいは種々の異なる方法によって調製されうる、例えば、
（ａ）（ＸＶＩＩ）を得るための、アミン（ＸＶ）とケトン（ＸＶＩ）との還元的アミノ化（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙ’は、基ＯＨもしくはＳＨまたはＹ’に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルを示す）、次いで、必要に応じて、Ｙ’の脱保護、およびホスゲンまたはホスゲン等価物を用いる環化、ならびに標準的文献条件を用いるピペリジン窒素の脱保護（スキーム１）。
【化１５】
2010539216.tif 000017
【０１０６】
（ｂ）中間体（ＸＶＩＩＩ）の金属触媒環化、次いで、ピペリジン窒素の脱保護（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、１もしくは２個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏであり、Ｐは、窒素保護基（例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル）を示し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロもしくはトリフラートなどの脱離基を示す）。金属触媒環化の反応条件は、方法Ｆに要約されている。カルバメート、チオカルバメートまたはアミド（ＸＶＩＩＩ）は、スキーム２に記載の該官能基の形成の古典的方法のいずれかを用いて調製されうる。式（ＸＩＸ）および（ＸＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは既知の方法によって調製されうる。Ｐ＝Ｂｏｃの化合物（ＸＸ）は、商業的に入手可能である。化合物（ＬＸ）は、Ｎ−保護ピペリジン−４−カルボン酸から、例えば、ジフェニルホスホリルアジドを用いてクルチウス転位によって調製されうる。
【化１６】
2010539216.tif 000018
【０１０７】
（ｃ）アミン（ＸＸ）と適当に置換された芳香族化合物（ＸＸＩ）の間の金属触媒反応（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙ’は、ＯＨもしくはＳＨまたはＹ’に変換可能なきであり、Ｐは、窒素保護基（例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル）を示し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロもしくはクロロまたはトリフラートなどの脱離基を示す）（スキーム３）。該方法は式（ＸＸＩＩ）の中間体を生成し、その後の反応はスキーム１と同様である。式（ＸＸＩ）の化合物は商業的に入手可能であるかまたは既知の方法によって調製されうる。Ｐ＝Ｂｏｃの化合物（ＸＸ）は商業的に入手可能である。
【化１７】
2010539216.tif 000019
【０１０８】
（ｄ）中間体（ＸＸＩＶ）を得るための、複素環（ＸＩＩＩ）と中間体（ＸＸＩＩＩ）とのアルキル化（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、１もしくは２個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏであり、Ｐは、窒素保護基（例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル）を示し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはメシラートなどの脱離基を示す）、次いで、ピペリジン窒素の脱保護（スキーム４）。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは既知の方法によって調製されうる。
【化１８】
2010539216.tif 000020
【０１０９】
式（Ｖ）の化合物は、多数の異なる方法によって調製されうる、例えば、
（ｅ）アミン（ＸＸＶ）とオルト置換芳香族化合物（ＸＸＩ）との金属触媒反応（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙ’は、ＯＨもしくはＳＨまたはＹ’に変換可能な基であり、Ｑは前記のとおりであり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロもしくはトリフラートなどの脱離基を示す）（スキーム５）。式（ＸＸＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法によって調製されうる。式（ＸＸＶ）の化合物は、スキーム１２および１３に示されるように調製されうる。
【化１９】
2010539216.tif 000021
【０１１０】
（ｆ）中間体（ＸＸＶＩＩ）を得るための、例えば、ジクロロエタン中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる、アミン（ＸＶ）とピペリドン（ＸＸＶＩ）との還元的アルキル化（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙ’は、ＯＨもしくはＳＨまたはＹ’に変換可能な基であり、Ｑは前記のとおりである）、次いで、必要に応じて、Ｙ’の脱保護（スキーム６）。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、スキーム１３および１４に示されるように調製されうる。
【化２０】
2010539216.tif 000022
【０１１１】
Ｙ’がＣＨである、式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム７に示されるように調製されうる。
【０１１２】
（ＸＸＸ）を得るための、芳香族求核置換の標準的条件を用いる、置換ニトロ化合物（ＸＸＶＩＩＩ）からのＺのマロン酸塩（ＸＸＩＸ）での置換（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｑは前記のとおりであり、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルまたはアリールアルキル基である）（スキーム７）、次いで、ニトロ基の還元、ならびに得られたアニリン（ＸＸＸＩ）とケトン（ＸＸＶＩ）との還元的アルキル化。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的文献方法を用いて調製されうる。式（ＸＸＩＸ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【化２１】
2010539216.tif 000023
【０１１３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム８に示されるように調製されうる。
【０１１４】
アルデヒド（ＸＸＸＩＩ）と適当なホスホノ酢酸塩（ＸＸＸＩＩｂ）とのウィッティヒ・ホーナー（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ）反応は、桂皮酸塩（ＸＸＸＩＩＩ）を提供する。ニトロ基およびアニリン（ＸＸＸＩＶ）をもたらす二重結合の還元、次いで、（ＶＩＩＩ）を得るために還元的アルキル化されうる（スキーム８）（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｑは前記のとおりであり、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基または他の酸保護基である）。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的文献方法を用いて調製されうる。式（ＸＸＸＩＩｂ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【化２２】
2010539216.tif 000024
【０１１５】
式（ＩＸ）の化合物は、スキーム９に示されるように調製されうる。
【０１１６】
アミン（ＸＸＸＶ）とケトン（ＸＸＶＩ）との還元的アルキル化は、中間体（ＸＸＸＶＩ）を提供し、次いで、標準的アルキル化条件を用いて、適当な酸塩化物でアシル化して、（ＩＸ）が得られうる（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｑは前記のとおりであり、Ｚは、クロロまたはブロモなどの脱離基である）。式（ＸＸＸＶ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは各商業的に入手可能であるニトロ化合物の還元によって調製されうる。
【化２３】
2010539216.tif 000025
【０１１７】
式（Ｘ）の化合物は、種々の方法によって、例えば、
・標準的条件を用いて、アルコール／チオール（ＸＩＸ）およびアミン（ＸＸＶ）をホスゲンまたはホスゲン等価物と合すること（ホスゲン等価物には、カルボニルジイミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニルが含まれる）；
・アルコール／チオール（ＸＩＸ）をイソシアネート（ＸＸＸＶＩＩ）と反応させること
によるスキーム１０に示されるように調製されうる。
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートなどの脱離基であり、Ｑは前記のとおりである］
【０１１８】
イソシアネート（ＸＸＸＶＩＩ）は、イソシアネート形成の標準的方法を用いて対応するアミン（ＸＸＶ）から調製されうる。
【化２４】
2010539216.tif 000026
【０１１９】
パラジウムおよび銅触媒（ＸＩＩ）は、商業的に入手可能であるかまたは文献に記載されるように調製されうる（方法Ｆの文献を参照）。
【０１２０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは文献方法によって調製されうる。
【０１２１】
式（ＸＩＶ）の化合物（式中：Ｑ＝Ｈ）は、（ＸＸＸＶＩＩＩ）（式中：Ｚ’は、ＺまたはＺに変換可能な基を示す）とケトン（ＩＩＩ）との還元的アルキル化によって、スキーム１１に示されるように調製されうる。Ｚ’がＯＨである、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、Ｎ−保護ピペリドンの還元、次いで、脱保護によって調製されうる。Ｚ’ヒドロキシ基のＺ＝クロロまたはブロモへの変換は、標準的方法を用いて、例えば、塩化チオニルまたはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素で処理して達成されうる。
【化２５】
2010539216.tif 000027
【０１２２】
例えば、ジクロロエタン中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる、化合物（ＸＸＶ）（式中：Ｑ＝Ｈ）は、スキーム１２に示されるように調製されうる。商業的に入手可能なアミン（ＸＸＸＩＸ）とシクロヘキサノン（ＩＩＩ）との還元的アルキル化は、中間体（ＸＬ）を提供し、エタノール中ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を用いて脱保護して、第一級アミン（ＸＸＶ）を得る。
【化２６】
2010539216.tif 000028
【０１２３】
化合物（ＸＸＶ）（式中：Ｑ＝アルキル）は、方法Ａ２と同様の方法を用い、次いで、脱保護して、中間体（ＸＸＸＩＸ）および（ＩＩＩ）から調製されうる。
【０１２４】
あるいは、化合物（ＸＸＶ）および（ＸＸＶＩ）（式中：Ｑ＝Ｈ）は、スキーム１３に示されるように調製されうる。接触水素化条件下、例えば、アンモニア溶液を用いる、シクロヘキサノン（ＩＩＩ）の還元的アミノ化は、中間体アミン（ＸＬＩ）を提供し、第四級ピペリジン塩（ＸＬＩＩ）との反応によりピペリジノン（ＸＸＶＩ）に変換されうる。例えば、アンモニアおよび接触水素化を用いる、還元的アミノ化は、第一級アミン（ＸＸＶ）を得る。
【化２７】
2010539216.tif 000029
【０１２５】
化合物（ＸＸＶ）および（ＸＸＶＩ）（式中：Ｑ＝Ｍｅ）は、スキーム１４に示されるように調製されうる。
【化２８】
2010539216.tif 000030
【０１２６】
本発明の化合物は、Ｍ１受容体アゴニストである。選択的Ｍ１受容体アゴニストは、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様疾患、心因性うつ病、躁病、急性躁病、パラノイドおよび妄想性障害、ならびに記憶障害、例えば、主にＭ２およびＭ３受容体を通じて媒介される末梢コリン作動性副作用を伴わないアルツハイマー病を含む認識機能障害などの精神病性障害の陽性および認知的症状を軽減するのに有用であるといわれている。Ｍ１受容体アゴニストはまた、精神病性障害の治療の改善を提供するために、他の定型および非定型抗精神病薬ならびに他の活性剤、例えば、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬との組み合わせに適当でありうる。
【０１２７】
Ｍ１受容体アンタゴニストはまた、アルツハイマー病に付随する基礎病理の治療、または予防的役割に適当でありうる。
【０１２８】
したがって、さらなる態様において、本発明は、医薬として用いる、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１２９】
別の態様において、本発明は、ムスカリンＭ１受容体の作動性が有益であろう病態の治療に用いる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１３０】
本明細書に用いられる表示を記載している用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書に記載の障害の種々のサブタイプの治療は、本発明の一部として意図される。以下に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【０１３１】
本発明の文脈内において、精神病性障害なる語には、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  Ｔｙｐｅ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型および抑うつ型サブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型サブタイプを含む妄想障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共通の精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘導性精神病性障害；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）が含まれる。
【０１３２】
Ｍ１受容体の作動性が治療に有益であろう他の病態には、以下のものが含まれる：
大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含むうつ病および気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑うつ障害（３１１）を含む抑うつ障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性特徴、大うつ病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を含む他の気分障害、物質誘導性気分障害（うつ病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）：
【０１３３】
社会不安障害、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを含む特定恐怖症（３００．２９）、社会恐怖症（３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害：
【０１３４】
物質依存、物質渇望および物質乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神病性障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神病性障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神病性障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神病性障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神病性障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神病性障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神病性障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神病性障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神病性障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害：
【０１３５】
睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神病性障害に不随する睡眠障害、例えば、別の精神病性障害に付随する不眠症（３０７．４２）および別の精神病性障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害を含む睡眠障害：
【０１３６】
制限型および過食／瀉下型サブタイプを含む神経性食欲不振症（３０７．１）；瀉下型および非瀉下型サブタイプを含む神経性過食症（３０７．５１）；肥満症；  強迫性摂食障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）などの摂食障害；
【０１３７】
自閉障害（２９９．００）；混合型の注意力欠陥／多動性障害（３１４．０１）、不注意型の注意力欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意力欠陥／多動性障害（３１４．０１）および特定不能の注意力欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを含む注意力欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを含む行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害：
【０１３８】
妄想性人格障害（３０１．０）、分離病質人格障害（３０１．２０）、統合失調症性人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）サブタイプを含む人格障害：
【０１３９】
性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；特定不能の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および特定不能の性的障害（３０２．９）を含む性的機能不全；および
【０１４０】
早期発症型であって、行動障害を伴わない、アルツハイマー型の認知症（２９４．１０）；晩期発症型であって、行動傷害を伴わない、アルツハイマー型の認知症（２９４．１０）；早期発症型であって、行動障害を伴う、アルツハイマー型の認知症（２９４．１１）；晩期発症型であって、行動傷害を伴う、アルツハイマー型の認知症（２９４．１１）を含むアルツハイマー型認知症。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物はまた、認識機能障害単独の治療ならびに統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神病性障害および認識機能障害に付随する精神病状態などの他の疾患における認識機能障害の治療の両方を含む、認知の強化に有用でありうる。認識機能障害が疾患の治療に起因する場合、Ｍ１アゴニストは有益でありうる。例えば、抗けいれん薬でのてんかんの治療が認識機能障害をもたらす場合、Ｍ１アゴニストは、認識機能障害の軽減または治療に有用でありうる。
【０１４２】
本発明の文脈内において、認識機能障害なる語には、例えば、注意、順応、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害）および言語機能を含む認識機能の障害の治療；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズによる認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下による認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に付随する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識機能障害；せん妄またはうつ病などの認識力低下を引き起こしうる他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢による認識力低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性物質、軽度認識機能障害、加齢による認識機能障害、自閉症による認識機能障害、ダウン症候群、精神病に付随する認識力低下、および電気ショック療法後による認識機能障害；ならびにパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジアなどの運動障害が含まれる。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩はまた、認知障害および／または記憶障害を伴うことなく、健常人において記憶および／または認知増強剤として用いられうる。
【０１４４】
別の態様において、本発明は、精神病性障害の治療に用いる、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。１の実施態様において、本発明は、統合失調症の治療に用いる、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１４５】
本発明はまた、認識機能障害の治療に用いる、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１４６】
本発明はまた、アルツハイマー病の治療に用いる、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１４７】
別の態様において、本発明は、Ｍ１受容体の作動性が有益であろう病態の治療のための医薬の製造における前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１４８】
別の態様において、本発明は、精神病性障害の治療のための医薬の製造における前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。１の実施態様において、本発明は、統合失調症の治療のための医薬の製造における前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１４９】
別の態様において、本発明は、精神病性障害の治療のための前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。１の実施態様において、本発明は、統合失調症の治療のための前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１５０】
本発明はまた、認識機能障害の治療のための医薬の製造における前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１５１】
本発明はまた、認識機能障害の治療のための前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１５２】
本発明はまた、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造における前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１５３】
本発明はまた、アルツハイマー病の治療のための前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１５４】
別の態様において、本発明は、Ｍ１受容体の作動性が有益であろう病態の治療方法であって、有効量の前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。１の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１５５】
別の態様において、本発明は、精神病性障害の治療方法であって、有効量の前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。１の実施態様において、本発明は、統合失調症の治療方法であって、有効量の前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。１の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１５６】
本発明はまた、認識機能障害の治療方法であって、有効量の前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。１の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１５７】
本発明はまた、アルツハイマー病の治療方法であって、有効量の前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。１の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、精神病性障害の治療の改善を提供するために、他の活性剤、例えば、定型および非定型抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬との組み合わせに適当でありうる。
【０１５９】
本発明の組み合わせ療法は、例えば、併用投与される。併用投与とは、別々の医薬組成物またはデバイスの形態の各成分の同一または重複投与を意味する。２種または複数の治療剤の治療的投与の該投与計画は、一般的には、当業者によって言及され、本明細書では併用治療的投与として称される；それはまた、アドオン（ａｄｄ−ｏｎ）治療的投与としても知られている。患者が受けるいずれかのおよびすべての治療計画は分けられているが、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも１種の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬または向知性薬の同一または重複投与は本発明の範囲内にある。本明細書に記載の併用治療的投与の１の実施態様において、患者は、典型的には、１種または複数の成分の治療的投与に対しある期間安定であるので、別の成分の投与を受ける。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、少なくとも１種の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬または向知性薬の投与を受けている患者に併用治療的処置として投与されうるが、本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与を受けている患者への少なくとも１種の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬または向知性薬の併用治療的投与も含まれる。
【０１６０】
本発明の組み合わせ療法はまた、同時投与されうる。同時投与とは、個々の成分が、両方の成分を含むかまたは含有する単一医薬組成物またはデバイスの形態で、あるいは同時に投与される、成分の１つを各々含む、別々の組成物またはデバイスとして一緒に投与される治療計画を意味する。同時併用のための別々の各成分のかかる組み合わせは、キット・オブ・パーツ（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）の形態で提供されうる。
【０１６１】
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の併用治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与に用いる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をさらに提供する。
【０１６２】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の治療的投与を受けている患者への少なくとも１種の抗精神病薬の併用治療的投与による抗精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための医薬の製造における少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病薬を提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病薬をさらに提供する。
【０１６３】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬と組み合わせる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の同時治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。本発明は、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも１種の抗精神病薬の組み合わせの使用をさらに提供する。本発明は、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも１種の抗精神病薬の組み合わせをさらに提供する。本発明は、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用をさらに提供する。本発明は、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与に用いる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をさらに提供する。本発明は、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩との同時治療的投与のための医薬の製造における少なくとも１種の抗精神病薬の使用をさらに提供する。本発明は、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩との同時治療的投与のために少なくとも１種の抗精神病薬をさらに提供する。
【０１６４】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む第１剤形および同時治療的投与のための抗精神病薬を各々含む１種または複数のさらなる剤形を含む精神病性障害の治療に用いるためのキット・オブ・パーツを提供する。
【０１６５】
別の態様において、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者への本発明の化合物の併用治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。
【０１６６】
さらなる態様において、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１６７】
本発明はまた、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための本発明の化合物を提供する。
【０１６８】
本発明はまた、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための本発明の化合物を提供する。
【０１６９】
本発明はまた、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１７０】
本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与に用いる、本発明の化合物の使用をさらに提供する。
【０１７１】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者への気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の併用治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。
【０１７２】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための医薬の製造における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用を提供する。
【０１７３】
本発明はまた、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分を提供する。
【０１７４】
本発明はまた、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用を提供する。
【０１７５】
さらなる態様において、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分と組み合わせる本発明の化合物の同時治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。
【０１７６】
本発明は、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための医薬の製造における本発明の化合物ならびに気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の組み合わせの使用をさらに提供する。
【０１７７】
本発明は、精神病性障害の治療の同時治療的投与のための本発明の化合物ならびに気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の組み合わせをさらに提供する。
【０１７８】
本発明は、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための本発明の化合物ならびに気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の組み合わせの使用をさらに提供する。
【０１７９】
本発明は、精神病性障害の治療における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分との同時治療的投与のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１８０】
本発明は、精神病性障害の治療のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分との同時治療的投与のための本発明の化合物をさらに提供する。
【０１８１】
本発明は、精神病性障害の治療における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分との同時治療的投与のための本発明の化合物の使用をさらに提供する。
【０１８２】
本発明は、精神病性障害の治療における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分との同時治療的投与に用いる、本発明の化合物をさらに提供する。
【０１８３】
本発明は、精神病性障害の治療における本発明の化合物との同時治療的投与のための医薬の製造における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用をさらに提供する。
【０１８４】
本発明は、精神病性障害の治療の本発明の化合物との同時治療的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分をさらに提供する。
【０１８５】
本発明は、精神病性障害の治療における本発明の化合物との同時治療的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用をさらに提供する。
【０１８６】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を含む第１剤形ならびに気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分を各々含む１種または複数のさらなる剤形を含む精神病性障害の治療に用いるためのキット・オブ・パーツを提供する。
【０１８７】
１の実施態様において、患者はヒトである。
【０１８８】
本発明に有用でありうる抗精神病薬の例として、限定されるものではないが、ナトリウムチャネル阻害薬；混合型５ＨＴ／ドーパミン受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５陽性モジュレーター；Ｄ３アンタゴニスト；５ＨＴ６アンタゴニスト；ニコチン性α７モジュレーター；グリシントランスポーターＧｌｙＴ１阻害薬；Ｄ２部分的アゴニスト／Ｄ３アンタゴニスト／Ｈ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡモジュレーター；ＮＫ３アンタゴニスト、例えば、オサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ）およびタルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ）；非定型抗精神病薬、例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド；ブチロフェノン系、例えば、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドール；フェノチアジン系、例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジン；チオキサンテン系、例えば、チオチキセンおよびクロルプロチキセン；チエノベンゾジアゼピン系；ジベンゾジアゼピン系；ベンズイソキサゾール系；ジベンゾチアゼピン系；イミダゾリジノン系；ベンズイソチアゾリルピペラジン系；トリアジン系、例えば、ラモトリジン；ジベンゾオキサゼピン系、例えば、ロキサピン；ジヒドロインドロン系、例えば、モリンドン；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するその誘導体が挙げられる。
【０１８９】
本発明の使用に適当でありうる選択される抗精神病薬の商標名および供給元の例は、以下のとおりである：クロザピン（商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｍｙｌａｎ，ＺｅｎｉｔｈＧｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商標名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；フマル酸クエチアピン（商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；セルチンドール（商標名ＳＥＲＬＥＣＴ（登録商標）で入手可能）；アミスルプリド（商標名ＳＯＬＩＯＮ（登録商標）で、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏから入手可能）；ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；デカン酸ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ  ｄｅｃａｎｏａｔｅ（登録商標）で入手可能）；乳酸ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）およびＩＮＴＥＮＳＯＬ（登録商標）で入手可能）；クロルプロマジン（商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ，Ｃｏｐｌｅｙ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，Ｔｅｖａ，およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；デカン酸フルフェナジン（商標名デカン酸ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手可能）；エナント酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手可能）；塩酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手可能）；チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；塩酸チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン  二塩酸塩、商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｅｉｎ  Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；ペルフェナジンおよびアミトリプチリン塩酸塩（商標名ＥＴＲＡＦＯＮ  ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で入手可能）；チオリダジン（商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｒｏｘａｎｅ，ＨｉＴｅｃｈ，Ｔｅｖａ，およびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で、Ｅｎｄｏから入手可能）；塩酸モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で入手可能）；ロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）；塩酸ロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手可能）；およびコハク酸ロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（��録商標））を用いてもよい。
【０１９０】
他の適当な抗精神病薬には、プロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルロプロマジン（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、イロペリドン、ピモジドおよびフルペンチキソールが含まれる。
【０１９１】
上記の商標名で列挙された抗精神病薬はまた、異なる商標名で他の供給元から入手可能でありうる。
【０１９２】
本発明の１のさらなる態様において、適当な抗精神病薬には、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルプリド、アリピラゾール、ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、ジプラシドン、タルネタントおよびオサネタントが含まれる。
【０１９３】
本発明の療法にて用いられうる気分安定剤には、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、オキスカルバゼピンおよびチアガビンが含まれる。
【０１９４】
本発明の療法にて用いられうる抗精神病薬には、セロトニンアンタゴニスト、ＣＲＦ−１アンタゴニスト、Ｃｏｘ−２阻害薬／ＳＳＲＩデュアルアンタゴニスト；ドーパミン／ノルアドレナリン／セロトニン三重再取り込み阻害薬；ＮＫ１アンタゴニスト；ＮＫ１およびＮＫ２デュアルアンタゴニスト；ＮＫ１／ＳＳＲＩデュアルアンタゴニスト；ＮＫ２アンタゴニスト；セロトニンアゴニスト（例えば、ラウオルシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミド）；セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、ジメルジン、パロキセチンおよびセルトラリン）；デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えば、ベンラファキシン、レボキセチン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えば、レボキセチン）；三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害薬（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；５ＨＴ３アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロンおよびグラニセトロン）；およびその他（例えば、ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）が含まれる。
【０１９５】
本発明の療法にて用いられうる抗不安薬には、Ｖ１ｂアンタゴニスト、５ＨＴ７アンタゴニストおよびベンゾジアゼピン系、例えば、アルプラゾラムおよびロラゼパムが含まれる。
【０１９６】
本発明の療法にて用いられうる錐体外路系副作用治療薬には、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作動薬（例えば、アマンタジン）が含まれる。
【０１９７】
本発明の療法にて用いられうる向知性薬には、例えば、コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）、Ｈ３アンタゴニストおよびムスカリンＭ１受容体アゴニスト（例えば、セビメリン）が含まれる。
【０１９８】
医薬として用いるために、本発明の化合物は通常、標準的医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載の病態のいずれかの治療に用いるものでありうる。さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の調製方法であって、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および１種または複数の医薬上許容される担体を合することを含む、方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬と組み合わせて前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および１種または複数の医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の調製方法であって、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、少なくとも１種の抗精神病薬、および１種または複数の医薬上許容される担体を合することを含む、方法を提供する。
【０１９９】
本発明の化合物は、任意の便利な方法によって、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、口腔、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与によって投与されてもよく、医薬組成物は、それに応じて適合されうる。
【０２００】
経口投与の場合に活性である本発明の化合物は、液剤または固形剤、例えば、シロップ、懸濁化剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方されうる。
【０２０１】
液体処方は、一般に、適当な液体担体（群）、例えば、水、エタノールもしくはグリセリンなどの水性溶媒またはポリエチレングリコールもしくは油などの非水性溶媒中の活性成分の懸濁液または溶液からなるであろう。処方はまた、懸濁化剤、保存剤、香味剤および／または着色剤を含有していてもよい。
【０２０２】
錠剤の形態中の組成物は、固体処方を調製するのに通常用いられる適当な医薬担体（群）、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、ショ糖およびセルロースを用いて調製されうる。
【０２０３】
カプセルの形態中の組成物は、通常のカプセル化製法を用いて調製されうる、例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的担体を用いて調製され、次いで、硬ゼラチンカプセルに充填されうる；あるいは、分散液または懸濁液は、適当な医薬担体（群）、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて調製され、次いで、分散液または懸濁液は軟ゼラチンカプセルに充填されうる。
【０２０４】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油中の活性成分の溶液または懸濁液からなる。あるいは、溶液は、凍結乾燥され、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元されうる。
【０２０５】
鼻腔投与のための組成物は、都合の良いことには、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として処方されうる。エアロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性成分の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、カートリッジの形をとりうるかまたは散布デバイスで用いるために補充可能な密封容器中に滅菌形態の単回量または複数回量で存在している。あるいは、密封容器は、計量バルブを取り付けた単回量鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの使い捨て分散デバイスであってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、圧縮気体、例えば、空気、またはフルオロクロロヒドロカーボンもしくはヒドロフルオロカーボンなどの有機推進薬でありうる推進薬を含有するであろう。エアロゾル剤形はまた、ポンプ式噴霧器の形をとりうる。
【０２０６】
口腔投与または舌下投与に適当な組成物には、活性成分が担体、例えば、砂糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンと処方される錠剤、ロゼンジ剤およびトローチが含まれる。
【０２０７】
直腸投与のための組成物は、都合の良いことには、ココアバターなどの通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態中にある。
【０２０８】
経皮投与に適当な組成物には、軟膏、ゲルおよびパッチ剤が含まれる。
組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプルなどの単位量形態中にあってもよい。
【０２０９】
経口投与のための各剤形は、例えば、遊離塩基として計算すると１〜２５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する（非経口投与では、例えば、０．１〜２５ｍｇ含有する）。
【０２１０】
１日投与量は、適当には、遊離塩基として計算すると０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する。
【０２１１】
当然のことながら、正確な投与量は、患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路に依存するであろうし、最終的には、かかりつけ医の判断によるであろう。
【０２１２】
本発明の併用療法に用いられる抗精神病薬成分または複数の成分はまた、必要に応じてその塩基性または酸性形態で、あるいは必要な場合に、医薬上許容される塩または他の誘導体の形態で投与されうる。限定されるものではないが、別の結晶形、非晶形および多形を含む、本明細書に記載の抗精神病薬もしくは複数の抗精神病薬またはその塩または誘導体のすべての溶媒和物およびすべての別の物理的形態はまた、本発明の範囲内にある。抗精神病薬または複数の抗精神病薬の場合、該形態および誘導体は、例えば、上記のものを含む、単剤療法としての治療的投与が承認されているものであるが、本明細書の抗精神病薬に関するすべての言及には、すべてのその塩または他の誘導体、ならびにすべてのその溶媒和物および別の物理的形態が含まれる。
【０２１３】
本発明に記載の併用治療的投与について、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および抗精神病薬もしくは複数の抗精神病薬またはその塩、誘導体もしくは溶媒和物は、各々、純粋な形態で投与されうるが、各成分は、例えば、体内にて各成分の有効濃度を提供する任意の適当な医薬上許容され、かつ、有効な組成物中に処方されるであろう。各成分の最も適当な医薬組成物の選択は、当該分野の技術常識であり、各成分についての同一形態または異なる形態にありうる。適当な処方には、限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、ロゼンジ剤、坐剤、再構成粉末、または液体製剤、例えば、経口もしくは滅菌非経口溶液もしくは懸濁液が含まれる。
【０２１４】
本発明に記載の式（Ｉ）の化合物および抗精神病薬もしくは複数の抗精神病薬の合した組成物としての同時投与について、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および抗精神病薬もしくは複数の抗精神病薬またはその塩、誘導体もしくは溶媒和物は、純粋な形態で一緒に投与されうるが、合した成分は、例えば、体内にて各成分の有効濃度を提供する任意の適当な医薬上許容され、かつ、有効な組成物中に処方されるであろう。合した成分の最も適当な医薬組成物の選択は、当該分野の技術常識である。適当な処方には、限定されるものではないが、錠剤、舌下錠、口腔組成物、カプセル剤、粉末、顆粒、ロゼンジ剤、坐剤、再構成粉末、または液体製剤、例えば、経口もしくは滅菌非経口溶液もしくは懸濁液が含まれる。
【０２１５】
併用投与の整合性をとるために、各成分の組成物、または成分の組み合わせの組成物は、例えば、単位量の形態にある。
【０２１６】
「治療」なる語には、関連病態（群）に適している、予防が含まれる。
【０２１７】
生物学的試験方法
アゴニスト／アンタゴニスト作用を決定するためのＭ１受容体におけるＦＬＩＰＲ実験
ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）法を用いてヒトムスカリンＭ１受容体を安定発現して、ＣＨＯ細胞における細胞内カルシウム経路を活性化する能力を測定するために、本発明の化合物を機能アッセイにて特徴付けた。簡単に言えば、ＣＨＯ−Ｍ１細胞をプレートし（１５，０００／ウェル）、３７℃にて一晩成長させた。培地を除去し、３０μＬローディングバッファー（２．５ｍＭプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）、２μＭ  Ｆｌｕｏ−４、５００μＭ  ブリリアント・ブラックを有するＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）を加えた。３７℃にて９０分間インキュベーションした後、試験化合物を含有する１０μＬのアッセイバッファー（２．５ｍＭプロベネシドを有するＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）を、ＦＬＩＰＲ装置上で各ウェルに加えた。カルシウム反応を、作動性を決定するようにモニターした。次いで、プレートをさらに３０分間インキュベートした後、アセチルコリンを含有する１０μＬのアッセイバッファーを、アゴニスト投与としてＥＣ８０にて加えた。次いで、カルシウム反応を、アセチルコリンに対する化合物の拮抗作用を決定するために再度モニターした。Ｍ１受容体に対する作動性および拮抗作用の両方の濃度反応曲線を、各化合物について行った。曲線を非線形曲線の当てはめによって分析し、得られたｐＥＣ５０／ｆｐＫｉを計算する場合に、結果を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅデータ分析スイート（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｉｎｃ．，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）にインポートした。アゴニスト化合物の最大漸近線は、同一化合物プレートにおける対照として加えられた塩化カルバモイルクロリンによって誘導される最大ＦＬＩＰＲ反応の割合として計算された。
【０２１８】
以下の実施例化合物は、上記アッセイにて試験され、ムスカリンＭ１受容体にて＞５．８の平均ｐＥＣ５０値および内活性＞５０％を有することが見出された。
【０２１９】
受容体サブタイプ選択性を決定するためのＭ２−５受容体におけるＦＬＩＰＲ実験
他のムスカリン受容体サブタイプに対する本発明の化合物の選択性を決定するために、化合物を、ヒトムスカリン受容体、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭ５の安定発現を伴うＣＨＯ細胞におけるＦＬＩＰＲ実験にて特徴付けた。Ｍ２およびＭ４受容体の場合、キメラＧタンパク質Ｇｑｉ５はまた、カルシウムシグナル経路における共役受容体に共発現された。簡単に言えば、細胞をプレートし（１５，０００／ウェル）、３７℃にて一晩成長させた。次いで、ＣＨＯ−Ｍ１細胞について上記と同一のプロトコルを用いて、ＦＬＩＰＲ実験を翌日に行った。曲線を非線形曲線の当てはめにより分析し、得られたｐＥＣ５０／ｆｐＫｉ値を計算する場合に、結果を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅデータ分析スイートにインポートした。
【０２２０】
以下の実施例化合物は、Ｍ２−５受容体アッセイにて試験され、大部分の実施例は、≧１０倍の、ある場合には、≧１００倍の典型的な選択性（ｐＥＣ５０率）で、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５受容体を超えてＭ１受容体に対し選択的であることが見出された。
【０２２１】
本発明は、以下の限定されない実施例によってさらに説明される。以下の製法において、各出発物質の後に、典型的には、番号ごとに記載例について言及される。これは、単に当該分野の化学者を補助するものである。出発物質は、言及される群から必ずしも調製されていなくてもよい。
【０２２２】
ＳＣＸカラム（ＳＣＸ、ＳＣＸ−２、ＳＣＸ−３を含む）は、Ｖａｒｉａｎ、ＩＳＴおよびＲａｄｌｅｙｓによって供給されるスルホン酸イオン交換樹脂をいう。
【０２２３】
アミノドープシリカカラムは、Ｂｉｏｔａｇｅによって供給される。
【０２２４】
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Ｖａｒｉａｎによって供給されるシリカ固体相抽出カラムである。
【０２２５】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、例えば、シリカゲル２３０〜４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙによって供給）上でまたはＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ，ＳＰ１またはＳＰ４機上のプレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ（例えば、１２＋Ｍ、または６５ｉ）にかけて行った。
【０２２６】
特定の水素化反応について、Ｈ−ｃｕｂｅを用いた。Ｈ−ｃｕｂｅは、Ｔｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによって開発された連続フローハイドロジェネレーター（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）である。水素化されるサンプルの溶液をＨＰＬＣポンプを用いて連続して反応器に輸送する。反応器では、それを水素（水の電気分解から発生）と混合し、加熱し、触媒（例えば、炭素担体パラジウム）をカートリッジ（最大１００℃および１００ｂａｒ圧）に通して、水素化産物の連続フローをもたらす。
【０２２７】
ＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、２９８Ｋにて、Ｂｒｕｋｅｒ（商標）ＤＰＸ４００またはＯｘｆｏｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（商標）２５０ＭＨｚ装置のいずれかを用いて既定の周波数にて得られ、ＣＤＣｌ３の希釈溶液として行われた。全てのＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ  δＨ  ０，δＣ  ０）を基準とした。全てのカップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で記録され、多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（ブロード・シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレット・オブ・ダブレット）、ｄｔ（ダブレット・オブ・トリプレット）およびｍ（マルチプレット）で標識される。ＮＭＲスペクトルデータは、得られる場合、特に明記しない限り、各記載例または実施例における表題物質（例えば、塩酸塩、または遊離塩基）として得られた。
【０２２８】
質量スペクトル（ＭＳ）は、４  ＩＩ  三重項四重極質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＵＫ）またはＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  １１００質量分析計またはＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）］と一緒にＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化で作動するＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １１００で得られた。３μＭの固定相粒径を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓカラム（５０ｘ４．６ｍｍ）で分析を行った。移動相Ａ（水相）＝水＋０．０５％ギ酸；移動相Ｂ（有機溶媒）＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸。
方法は以下のとおりである：
【表１】
2010539216.tif 000031
【０２２９】
上記の方法は、３ｍＬ／分の流速を有していた。注入量は５μＬであった。カラム温度は３０℃であった。ＵＶ検出範囲は、２２０〜３３０ｎｍであった。
【０２３０】
ＭＤＡＰ（マスディレクティッド自動精製）は、Ｗａｔｅｒｓ機器上のＨＰＬＣによる精製をいい、フラクション回収は目的化合物のプログラム化質量イオンの検出によって生じる。高ｐＨ分離は、水／アセトニトリル／炭酸アンモニウム勾配の使用をいう。
【０２３１】
マイクロ波照射に関する反応について、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーターを用いた。
【０２３２】
出発物質、試薬および溶媒は、商業的供給元から得られ、特に明記しない限り、さらに精製することなく用いられた。特に明記しない限り、キラル中心を有するすべての化合物はラセミ体である。反応が、より早く、より完全に記載された反応と同様の手法で行われているように記載されている場合、用いられる一般的反応条件は、本質的には同一であった。用いられる後処理条件は、当該分野にて標準タイプであったが、１の反応から別の反応に適合させてもよい。出発物質は、言及される群から必ずしも調製されていなくてもよい。合成される化合物は、例えば、８５％〜９８％に及ぶ種々の純度を有しうる。しかしながら、モル数および収率の計算は、一般には、これには適用されない。
【０２３３】
略語
ＮＭＲ                          核磁気共鳴
ＴＨＦ                          テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ                        ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ                          ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ                          ジクロロメタン
ＥＤＣ                  １−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ                        ジエチルエーテル
ＨＯＢｔ                        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ                        メタノール
ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）  ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ                      酢酸エチル
ＭＤＡＰ                        マスディレクティッド自動精製
ｓａｔ                          飽和
ＬＣ／ＭＳ                      液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｒｔ／ｒｔ／ｒｏｏｍ  ｔｅｍｐ  室温
Ｐｄ／Ｃ                        炭素担体パラジウム
【０２３４】
すべての出発物質は、特に明記しない限り、商業的に入手可能である。
【実施例】
【０２３５】
記載例１．４−［（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）
【化２９】
2010539216.tif 000032
ポリマー担持シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７９４ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を、商業的に入手可能な２−アミノ−５−フルオロ−４−メチルフェノール（２４１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４８９ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を１００℃にて３０分間マイクロ波で加熱した後、濾過し、回転蒸発によって濃縮して、緑色油を得た。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）に付して精製し、褐色油として４−［（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５９３ｍｇ、７３％純度、７８％収率）を得た。
ＭＨ＋３２５。
【０２３６】
記載例２．４−（６−フルオロ−５−メチル−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２）
【化３０】
2010539216.tif 000033
ヒューニッヒ塩基（０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下室温にて、４−［（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１、５９３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（１６７ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を０℃にて１．５時間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした後、ジクロロメタンと水の間に分配した。水層をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、合した有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により濃縮して、橙色油を得た。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）に付して精製し、橙色油として４−（６−フルオロ−５−メチル−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２、５４６ｍｇ、７３％純度、８５％収率）を得た。
Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ＋２９５。
【０２３７】
記載例３．６−フルオロ−５−メチル−３−（４−ピペリジニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｄ３）
【化３１】
2010539216.tif 000034
４−（６−フルオロ−５−メチル−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２、５４６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、室温にてジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を加え、反応物を一晩攪拌した。次いで、それを回転蒸発により濃縮して、淡褐色固体を得た。残渣を、メタノール／ジクロロメタンに溶解し、ＳＣＸ（５ｇ、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出）に付して精製した。アンモニア／メタノールフラクションを、回転蒸発により濃縮して、橙色油として６−フルオロ−５−メチル−３−（４−ピペリジニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｄ３、３１８ｍｇ、７２％純度、８０％収率）を得た。
ＭＨ＋２５１。
【０２３８】
記載例４．４−［４−（６−フルオロ−５−メチル−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｄ４）
【化３２】
2010539216.tif 000035
６−フルオロ−５−メチル−３−（４−ピペリジニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｄ３、３１８ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下室温にてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解した。硫酸マグネシウム（５６２ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、アセトンシアノヒドリン（０．１７ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１７ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン緩流下７０℃にて２４時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、１：１  ジクロロメタン：水（３０ｍＬ）で希釈し、２０分間超音波分解した。相を分離し、有機相を、静水圧カートリッジで濾過して乾燥した。さらに１０ｍＬのジクロロメタンを水相に加え、混合物を勢いよく１０分間攪拌した。２相を再度分離し、有機相を静水圧カートリッジで濾過して乾燥した。合した有機層を回転蒸発により濃縮して、橙色固体として４−［４−（６−フルオロ−５−メチル−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｄ４、６８１ｍｇ、４５％純度、９３％収率）を得た。
Ｍ−ＣＮ＋３３３。
【０２３９】
記載例５．５−フルオロ−４−メチル−２−｛［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］アミノ｝フェノール（Ｄ５）
【化３３】
2010539216.tif 000036
ヨウ化メチルマグネシウム（３ｍＬ、９ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を、アルゴン下０℃にて４−［４−（６−フルオロ−５−メチル−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｄ４、６８１ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応物を室温にて１時間攪拌した後、０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により濃縮して、褐色油を得、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）に付して精製し、褐色油を得た。これを、高ｐＨ  ＭＤＡＰに付してさらに精製し、褐色固体として５−フルオロ−４−メチル−２−｛［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−アミノ｝フェノール（Ｄ５、４７ｍｇ、１７％収率）を得た。
ＭＨ＋３２３。
【０２４０】
記載例６．６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｄ６）
【化３４】
2010539216.tif 000037
表題化合物Ｄ６を、米国特許第５２３８９０８号に記載のとおりに調製した。
【０２４１】
記載例７．２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｄ７）
【化３５】
2010539216.tif 000038
少なくなった場合にメタノールとの溶液（１０ｘ１ｍＬ）を補充しながら、２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（１００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を、４０℃および４０ｐｓｉにて流速１ｍＬ／分でＨ−ｃｕｂｅ（商標）ハイドロジェネレーターに通してＣａｔＣａｒｔ（Ｐｄ／Ｃ、３０ｘ４ｍｍ）をポンプに送り込んだ。回収された溶液を蒸発乾固して、灰白色固体を得た（８８ｍｇ、定量的収率とみなす）。該物質をさらに精製することなく進めた。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７８。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３）：６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ）。
【０２４３】
記載例８．テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（Ｄ８）
【化３６】
2010539216.tif 000039
水酸化ナトリウム（７．０５ｍＬ、１２．５Ｍ、８８ｍｍｏｌ）を、２５℃にてメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（２．５４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物中溶液に滴下した。反応物を週末にかけて攪拌した。次いで、ＴＨＦ／ＭｅＯＨを蒸発させ、粗製物をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で洗浄した。水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、白色固体として表題化合物（Ｄ８）を得た（１．９４ｇ、７６％）。
【０２４４】
記載例９．４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（Ｄ９）
【化３７】
2010539216.tif 000040
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（６．３７ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下０℃に冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（１６．７ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、４１．７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。反応混合物を０℃にて１５分間攪拌し続けた。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（Ｄ８）（１．９４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加え、白色沈殿物を形成した。次いで、得られた混合物を５０℃にて３時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（２．８０ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応物を室温に加温し、一晩攪拌し続けた。次いで、１０％水性クエン酸溶液（４０ｍＬ）を加え、ＴＨＦを回転蒸発により除去した。残存水性混合物をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。有機相を合し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により濃縮して、黄色固体として表題化合物（Ｄ９）を得た（１．２６ｇ、５３％）。
【０２４５】
記載例１０．４−イソシアナト−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｄ１０）
【化３８】
2010539216.tif 000041
アルゴン下室温にて、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（Ｄ９）（１．２６ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中攪拌溶液を、トリエチルアミン（１．５８ｍＬ、１１．３６ｍｍｏｌ）およびアジドリン酸ジフェニル（１．８８ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）で処理し、２時間８５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ）で処理し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油として表題化合物（Ｄ１０）を得た（５２０ｍｇ、３４％）。
【０２４６】
記載例１１．４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（Ｄ１１）
【化３９】
2010539216.tif 000042
４−イソシアナト−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｄ１０）（５２０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を、５Ｍ塩酸（４．０５ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一晩攪拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮して、淡緑色固体として表題化合物（Ｄ１１）を得た（８２０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、９５％収率）。
【０２４７】
記載例１２．１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジノン（Ｄ１２）
【化４０】
2010539216.tif 000043
室温にて、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（Ｄ１１）（６４０ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中攪拌溶液を、炭酸カリウム（４１７ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で１０分間攪拌を維持した。次いで、混合物を８５℃に加熱し、ヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（Ｄ１３、１．１１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のエタノール／Ｈ２Ｏの混合物（８ｍＬ、１：１）中溶液を１５分かけて加えた。次いで、混合物をさらに２時間還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の水性飽和溶液に注いだ。得られた水溶液を、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機相を合し、Ｈ２Ｏ（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ）に付して精製した。黄色固体として表題化合物（Ｄ１２）を得た（３２２ｍｇ、３７％）。
【０２４８】
記載例１３．ヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（Ｄ１３）
【化４１】
2010539216.tif 000044
ヨードメタン（６５ｍＬ；１．００ｍｏｌ）を、２０〜３０℃（内部、氷冷）にて１−エチル−４−ピペリドン（１００ｇ；０．７９ｍｏｌ）のアセトン（１Ｌ）中溶液に少しずつ加えた。３時間以上攪拌した後、アセトンで濾過洗浄して、表題化合物（Ｄ１３）を得た（１８９ｇ）。
【０２４９】
記載例１４．２−｛［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｄ１４）
【化４２】
2010539216.tif 000045
ポリマー担持シアノボロハイドライド（１９１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジノン（Ｄ１２、８７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｄ７、７４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、４．３ｍｍｏｌ／ｇ）および酢酸（０．１２ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を、１００℃にて１０分間マイクロ波で加熱した後、濾過し、回転蒸発により濃縮して、黄色油を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）に付して精製し、灰白色固体として２−｛［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｄ１４、８９ｍｇ、６０％）を得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５９。
【０２５０】
記載例１５．２−フルオロ−４−メチル−６−ニトロフェノール（Ｄ１５）
【化４３】
2010539216.tif 000046
室温にて、ジクロロメタン（５ｍＬ）中２−フルオロ−４−メチルフェノール（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）に、７０％硝酸（０．４ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を滴下した［発熱を観測］。１５分以上後、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色固体として２−フルオロ−４−メチル−６−ニトロフェノールＤ１５（４００ｍｇ、２．３３７ｍｍｏｌ、５９．０％収率）を得た。
【０２５１】
記載例１６．２−フルオロ−４−メチル−６−アミノフェノール（Ｄ１６）
【化４４】
2010539216.tif 000047
２−フルオロ−４−メチル−６−ニトロフェノール（４００ｍｇ、２．３３７ｍｍｏｌ）（Ｄ１５）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液を、１ｍＬ／分にてＨ−ｃｕｂｅ（商標）ハイドロジェネレーター中Ｐｄ／Ｃカートリッジおよび充満した水素を用いて水素化した。蒸発させて、淡黄褐色固体として２−フルオロ−４−メチル−６−アミノフェノール（２５０ｍｇ、１．７７１ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。
【０２５２】
記載例１７．２−フルオロ−４−メチル−６−｛［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］アミノ｝フェノール．（Ｄ１７）
【化４５】
2010539216.tif 000048
２−アミノ−６−フルオロ−４−メチルフェノール（Ｄ１６、４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジノン（Ｄ１２、６８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ポリマー担持シアノボロハイドライド（１６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、４．３ｍｍｏｌ／ｇ）および酢酸（０．１０ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）をすべて室温にて加えた。混合物を１０分間マイクロ波１００℃にて反応させた。次いで、混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、橙色油として粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）に付して精製し、白色固体として２−フルオロ−４−メチル−６−｛［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］アミノ｝フェノール（Ｄ１７、５１ｍｇ、４２％）を得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２３。
【０２５３】
実施例１．６−フルオロ−５−メチル−３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ１）
【化４６】
2010539216.tif 000049
ヒューニッヒ塩基（０．０７ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下室温にて、５−フルオロ−４−メチル−２−｛［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］アミノ｝フェノール（Ｄ５、４７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（２２．８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃にて１時間攪拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンと水の間に分配した。水層をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により濃縮して、褐色油を得た。粗残渣を、クロマトグラフィー（アミノドープシリカ、イソ−ヘキサン−酢酸エチル）に付して精製し、白色固体として表題化合物の遊離塩基を得た。ＨＣｌ（０．０５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を、遊離塩基のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に加えた。溶媒を回転蒸発により除去し、得られた残渣を、ジエチルエーテル（２ｘ）でトリチュレートして、白色固体として６−フルオロ−５−メチル−３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ１、１３．１ｍｇ、２２％収率）を得た。
ＭＨ＋３４９
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ  ＨＣｌ塩  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．３９（３Ｈ，ｓ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），１０．０１（１Ｈ，ｍ）。
【０２５５】
実施例２．６−フルオロ−３−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ２）
【化４７】
2010539216.tif 000050
６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩Ｄ６（２７０ｍｇ）、テトラヒドロピラン−４−オン（２００ｍｇ）、およびチタニウムテトライソプロポキシド（０．６ｍＬ）の混合物を、室温にて１時間攪拌し、次いで、メタノール（４ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ）を加えた。さらに２時間後、生成物をＳＣＸクロマトグラフィーに付して単離し、０−１０％  ２Ｍメタノール性アンモニア−ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付してさらに精製した。塩酸塩に変換して、６−フルオロ−３−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩Ｅ２（４０ｍｇ）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋３２１。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ，ＨＣｌ塩）  １．７（２Ｈ，ｄｑ），２．１（４Ｈ，ｂｔ），２．７（２Ｈ，ｂｑ），３．１−３．６（７Ｈ，ｍ），４．０（２Ｈ，ｄｄ），４．５（１Ｈ，ｍ），７．１（１Ｈ，ｄｔ），７．４（１Ｈ，ｄｄ），７．７（１Ｈ，ｄｄ），および１０．６（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２５７】
実施例３．３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ３）
【化４８】
2010539216.tif 000051
ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下室温にて、２−｛［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｄ１４、８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて３時間攪拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭとＨ２Ｏの間に分配した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により濃縮して、淡黄色固体を得た。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）に付して精製し、無色油として表題化合物の遊離塩基を得た。ＨＣｌ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を、遊離塩基のＤＣＭ中溶液（５ｍＬ）に加え、反応物を３０分間攪拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、得られた固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体として３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ３、８１ｍｇ、７３％）を得た。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ  ＨＣｌ塩  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  １．３９（３Ｈ，ｓ），１．８１−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．６０（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５。
【０２５９】
実施例４．７−フルオロ−５−メチル−３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ４）
【化４９】
2010539216.tif 000052
ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下室温にて、２−フルオロ−４−メチル−６−｛［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］アミノ｝フェノール（Ｄ１７、５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて３０分間、次いで、室温にてさらに１５分間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭとＨ２Ｏの間に分配した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により濃縮して、粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）に付して精製し、白色固体として表題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基を、２５℃にてＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。次いで、ＨＣｌ（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、反応物を１５分間攪拌した。溶媒を回転蒸発により除去して、白色固体として７−フルオロ−５−メチル−３−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ４、４７ｍｇ、７０％）を得た。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ  ＨＣｌ塩  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  １．３８（３Ｈ，ｓ），１．８１−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．５），７．５６（１Ｈ，ｓ），１０．１６（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４９。
【０２６１】
化合物１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩は、上記の実施例と同様の手法で製造されうる。１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩は活性について試験されたが、活性は閾値以下であった。
【国際調査報告】
2010539216.tif 000055
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2010539216.tif 000057