(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2010513242.tif 000082［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびＸは明細書の記載と同意義である］で示される化合物または医薬上許容される誘導体；かかる化合物の製造方法；かかる化合物を含む医薬組成物；および医薬におけるかかる化合物の使用に関する。
2010513242.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010513242.tif 000079
［式中：
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはクロロであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、ＯまたはＮＨである：
ただし、ｎが２であり、Ｒ５がハロゲンである場合、Ｒ５基は、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、２，３−ジフルオロフェニル基を形成しない］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がクロロである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＯＯＨに対してフェニル環のＣ（３）位にあるクロロである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がメチルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＨである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がメチルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、−ＣＨ２ＣＯＯＨに対してフェニル環のＣ（３）位にあるメチルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、ハロゲンであり；
Ｒ２がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ５がＣ１−４アルキルであり；
ｍが１であり；
ｎが１である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がクロロであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ５がメチルであり；
ｍが１であり；
ｎが１である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、フェニル環のＣ（３）にあるクロロであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ５が、−ＣＨ２ＣＯＯＨに対してフェニル環のＣ（３）にあるメチルであり；
ｍが１であり；
ｎが１である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）：
【化２】
2010513242.tif 000080
［式中：
Ｒ１がクロロであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がメチルであり；
ｍが１であり；
ｎが１であり；
ＸがＯである］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１５】
（３−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
｛３−クロロ−４−［（｛２−クロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−２，５−ジフルオロフェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）酢酸；
｛４−［（｛２−クロロ−５−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（５−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛［（５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
｛４−［（｛２−メチル−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸；
（４−｛［（６−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
｛４−［（｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸；
｛３−クロロ−４−［（｛２−メチル−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸；
（３−クロロ−４−｛［（５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
｛３−クロロ−４−［（｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸；
（３−クロロ−４−｛［（６−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛［（５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（３−フルオロ−４−｛［（５−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（４−｛［（５−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）酢酸；
（３−フルオロ−４−｛［（２−メチル−５−｛［（３−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛［（２−メチル−５−｛［（３−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−３，５−ジフルオロフェニル）酢酸；
（３−メチル−４−｛［（２−メチル−５−｛［（３−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛［（５−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（４−｛［（６−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛［（５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝−３，５−ジフルオロフェニル）酢酸；
（４−｛［（６−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（４−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）酢酸；
（４−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−｛［（３−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
またはその医薬上許容される誘導体からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
（４−｛［（５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）酢酸：
【化３】
2010513242.tif 000081
またはその医薬上許容される誘導体である、請求項１または１４記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６いずれか一項記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
ＰＧＥ２のＥＰ４受容体での作用または作用の喪失により介在される症状の治療用の医薬の製造における、請求項１〜１６いずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
症状が痛みである、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
痛みの症状が、慢性関節痛；筋骨格痛；腰部頸部痛；捻挫および筋挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および線維筋痛症に伴う疼痛；片頭痛に伴う疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染症に伴う疼痛；リウマチ熱；腸機能障害に伴う疼痛；心筋虚血に伴う疼痛；術後痛；頭痛；歯痛および月経困難症からなる群から選択される、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
ＰＧＥ２のＥＰ４受容体での作用または作用の喪失により介在される症状を患っているヒトおよび動物対象の治療方法であって、請求項１〜１６いずれか一項記載の化合物を該対象に投与することを含む方法。
【請求項２２】
症状が痛みである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
痛みの症状が、慢性関節痛；筋骨格痛；腰部頸部痛；捻挫および筋挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および線維筋痛症に伴う疼痛；片頭痛に伴う疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染症に伴う疼痛；リウマチ熱；腸機能障害に伴う疼痛；心筋虚血に伴う疼痛；術後痛；頭痛；歯痛および月経困難症から選択される、請求項２２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズアミド誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および医薬におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ＥＰ４受容体アゴニストである。
【背景技術】
【０００３】
プロスタノイド受容体の特徴付けおよび治療関連性ならびに最も一般的に用いられる選択的アゴニストおよびアンタゴニストを記載している総説が多数ある：非特許文献１および非特許文献２および非特許文献３。
【０００４】
ＥＰ４受容体は、７回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドは、プロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２はまた、他のＥＰ受容体（ＥＰ１型、ＥＰ２型およびＥＰ３型）に対して親和性を有する。プロスタノイドＥＰ４受容体は、細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）濃度の上昇に通常関連する一群の受容体に分類される。ＥＰ４受容体は、平滑筋弛緩、眼内圧、疼痛（特に、炎症性疼痛、神経因性疼痛および内臓痛）、炎症、神経保護、リンパ球分化、骨代謝プロセス、アレルギー活性、睡眠の促進、腎調節、胃または腸の粘液分泌および十二指腸の重炭酸塩分泌に関連する。ＥＰ４受容体アゴニストは、痛み、炎症および他のＥＰ４受容体に伴う症状の治療に有用であり得る。ＥＰ４受容体はまた、非特許文献４においてＮａｒｕｍｉｙａよって検討されているように、動脈管の閉鎖、血管抑制、炎症および骨リモデリングにおいて重要な役割を果たす。
【０００５】
ＥＰ４受容体サブタイプを介して作用するＰＧＥ２、および単独のＥＰ４アゴニストが、炎症性刺激後の炎症性サイトカインを調節し得ることを立証している刊行物が多数ある。非特許文献５において、Ｔａｋａｙａｍａらは、ＰＧＥ２がＥＰ４受容体を介してマクロファージ由来ケモカイン産生を抑制することによって炎症性疾患の間炎症を調節することを示した。非特許文献６において、Ｍａｒｕｙａｍａらは、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−４３７）がヒト全血中のＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−αを抑制するが、一方、ＩＬ−１０のレベルを増加させることを立証した。非特許文献７における論文は、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が、急性および慢性の単関節炎における機械的および熱的痛覚過敏症ならびに炎症反応を有効に阻害したことを示唆している。
【０００６】
非特許文献８および非特許文献９からの２つの独立した論文は、ＥＰ４受容体ノックアウトマウスから培養された細胞における破骨細胞形成障害を報告している。非特許文献１０において、Ｙｏｓｈｉｄａらは、各ＰＧＥ２受容体ＥＰサブタイプを欠いているマウスの使用により、ＥＰ４を、ＰＧＥ２投与に応答して骨形成を媒介する受容体であるとして同定した。それらはまた、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）が、野生型マウスにおいて骨形成を一貫して誘発することを立証した。加えて、非特許文献１１において、Ｔｅｒａｉらは、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）の存在が、骨形成を誘発することができる治療用サイトカインであるｒｈＢＭＰ−２の骨誘発能を増強したことを示している。
【０００７】
Ｌａｒｓｅｎらによるさらなる研究は、ヒト十二指腸の第二部における分泌に対するＰＧＥ２の効果がＥＰ４受容体を介してもたらされることを示している（非特許文献１２）。また、ラットにおいて選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が大腸炎から保護することができることが示されている（非特許文献１３）。
【０００８】
非特許文献１４において、Ｄｏｒｅらは、ＰＧＥ２がＥＰ２受容体およびＥＰ４受容体に対して作用することによってアミロイドβペプチド毒性からニューロンを保護することができることを示している。さらにまた、非特許文献１５において、Ｄｏｒｅは、ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が脳における興奮毒性の急性モデルにおいて神経毒性から保護することを立証した。
【０００９】
非特許文献１６において、Ｗｏｏｄｗａｒｄらは、選択的プロスタノイドアゴニストを使用して眼内圧を低下させることができることを見出した。Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅにおける２つの論文は、プロスタノイドＥＰ４受容体がヒトのレンズ上皮細胞において発現されることを示し（非特許文献１７）、眼の小柱網における流れの調節におけるプロスタノイドＥＰ４受容体の生理学的役割を示唆している（非特許文献１８）。
【００１０】
ＥＰ４受容体結合活性を示している化合物は、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５および特許文献２６に記載されている。
【００１１】
［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］−２−プロピオン酸ナトリウム塩のようなインドプロフェンの誘導体は、非特許文献１９においてＲｕｆｅｒらによって記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ９８／５５４６８
【特許文献２】ＷＯ００／１８７４４
【特許文献３】ＷＯ００／０３９８０
【特許文献４】ＷＯ００／１５６０８
【特許文献５】ＷＯ００／１６７６０
【特許文献６】ＷＯ００／２１５３２
【特許文献７】ＥＰ０８５５３８９
【特許文献８】ＥＰ０９８５６６３
【特許文献９】ＷＯ０２／５００３１
【特許文献１０】ＷＯ０２／５００３２
【特許文献１１】ＷＯ０２／５００３３
【特許文献１２】ＷＯ０２／０６４５６４
【特許文献１３】ＷＯ０３／１０３６０４
【特許文献１４】ＷＯ０３／０７７９１０
【特許文献１５】ＷＯ０３／０８６３７１
【特許文献１６】ＷＯ０４／０３７８１３
【特許文献１７】ＷＯ０４／０６７５２４
【特許文献１８】ＷＯ０４／０８５４３０
【特許文献１９】ＵＳ２００４１４２９６９
【特許文献２０】ＷＯ０５／０２１５０８
【特許文献２１】ＷＯ０５／１０５７３３
【特許文献２２】ＷＯ０５／１０５７３２
【特許文献２３】ＷＯ０５／０８０３６７
【特許文献２４】ＷＯ０５／０３７８１２
【特許文献２５】ＷＯ０５／１１６０１０
【特許文献２６】ＷＯ０６／１２２４０３
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Eicosanoids; From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, and Velo eds, Plenum Press, New Ｙork, 1996, chap. 14, 137−154
【非特許文献２】Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83−87
【非特許文献３】Prostanoid Receptors, Structure, Properties and Function, S Narumiya et al., Physiological Reviews 1999, 79(4), 1193−126
【非特許文献４】Narumiya, Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2002, 68−69 557−73
【非特許文献５】Takayama et al., Journal of Biological Chemistry 2002, 277(46), 44147−54
【非特許文献６】Maruyama et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002, 10(7), 2103−2110
【非特許文献７】Anesthesiology, 2002, 97, 170−176
【非特許文献８】Sakuma et al., Journal of Bone and Mineral Research 2000, 15(2), 218−227
【非特許文献９】Miyaura et al., Journal of Biological Chemistry 2000, 275(26), 19819−23
【非特許文献１０】Yoshida et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2002, 99(7), 4580−4585
【非特許文献１１】Terai et al., Bone 2005, 37(4), 555−562
【非特許文献１２】Larsen et al., Acta. Physiol. Scand. 2005, 185, 133−140
【非特許文献１３】Nitta et al., Scandinavian Journal of Immunology 2002, 56(1), 66−75
【非特許文献１４】Dore et al., The European Journal of Neuroscience 2005, 22(9), 2199−206
【非特許文献１５】Dore, Brain Research 2005, 1066(1−2), 71−77
【非特許文献１６】Woodward et al., Journal of Lipid Mediators 1993, 6(1−3), 545−53
【非特許文献１７】Mukhopadhyay et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 1999, 40(1), 105−12
【非特許文献１８】Hoyng et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 1999, 40(11), 2622−6
【非特許文献１９】Rufer et. al., Eur. J. Med. Chem. − Chimica Therapeutica, 1978, 13, 193
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010513242.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはクロロであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、ＯまたはＮＨである：
ただし、ｎが２であり、Ｒ５がハロゲンである場合、Ｒ５基は、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、２，３−ジフルオロフェニル基を形成しない］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
一の具体例において：
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ２はＣ１−４アルキルまたはクロロであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は、各々独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１または２であり；
ＸはＯまたはＮＨである：
ただし、ｎが２であり、Ｒ５がハロゲンである場合、Ｒ５は、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、２，３−ジフルオロフェニル基を形成しない。
【００１６】
本発明の一の具体例において、Ｒ１は、ハロゲン、例えばクロロである。本発明の他の具体例において、Ｒ１は、フェニル環のＣ（２）位に結合し、クロロである。本発明のさらなる具体例において、Ｒ１は、フェニル環のＣ（３）位に結合し、クロロである。さらなる具体例において、Ｒ１はメチルである。さらなる具体例において、Ｒ１はメチルであり、フェニル環のＣ（３）位に結合している。他の具体例において、Ｒ１はフルオロである。さらなる具体例において、Ｒ１はフルオロであり、フェニル環のＣ（３）位に結合している。
【００１７】
一の具体例において、Ｒ２はクロロである。本発明の一の具体例において、Ｒ２はＣ１−４アルキルである。さらなる具体例において、Ｒ２はメチルである。
本発明の一の具体例において、Ｒ３はＨである。本発明の他の具体例において、Ｒ３はフルオロである。
【００１８】
本発明の一の具体例において、Ｒ５はクロロまたはフルオロである。本発明の他の具体例において、Ｒ５はクロロである。本発明のさらなる具体例において、Ｒ５はフルオロである。本発明の一の具体例において、Ｒ５はＣ１−４アルキルである。さらなる具体例において、Ｒ５はメチルである。他の具体例において、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＯＯＨに対してフェニル環のＣ（３）にある。さらなる具体例において、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＯＯＨに対してフェニル環のＣ（３）にあるメチルである。
【００１９】
本発明の一の具体例において、ｍは０である。本発明の一の具体例において、ｍは１である。
【００２０】
本発明の一の具体例において、ｎは０である。本発明の一の具体例において、ｎは１である。本発明の一の具体例において、ｎは２である。本発明の他の具体例において、ｎは２であり、一のＲ５はフルオロであり、他はクロロまたはフルオロである。
【００２１】
本発明の一の具体例において、ＸはＯである。本発明の他の具体例において、ＸはＮＨである。
【００２２】
本発明の一の具体例において：
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ２はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ５はＣ１−４アルキルであり；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
ＸはＯである。
【００２３】
本発明の他の具体例において：
Ｒ１はクロロであり；
Ｒ２はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ５はＣ１−４アルキルであり；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
ＸはＯである。
【００２４】
本発明のさらなる具体例において：
Ｒ１はハロであり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ５はＣ１−４アルキルであり；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
ＸはＯである。
【００２５】
本発明のさらなる具体例において：
Ｒ１はクロロであり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ５はＣ１−４アルキルであり；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
ＸはＯである。
【００２６】
本発明のさらなる具体例において：
Ｒ１はクロロであり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ５はメチルであり；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
ＸはＯである。
【００２７】
本発明のさらなる具体例において：
Ｒ１は、フェニル環のＣ（３）にあるクロロであり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＯＯＨに対してフェニル環のＣ（３）にあるメチルであり；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
ＸはＯである。
【００２８】
本発明の他の具体例において：
（３−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
｛３−クロロ−４−［（｛２−クロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−２，５−ジフルオロフェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）酢酸；
｛４−［（｛２−クロロ−５−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（５−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛［（５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
｛４−［（｛２−メチル−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸；
（４−｛［（６−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
｛４−［（｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸；
｛３−クロロ−４−［（｛２−メチル−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸；
（３−クロロ−４−｛［（５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
｛３−クロロ−４−［（｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸；
（３−クロロ−４−｛［（６−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛［（５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛［（５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（３−フルオロ−４−｛［（５−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（４−｛［（５−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）酢酸；
（３−フルオロ−４−｛［（２−メチル−５−｛［（３−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛［（２−メチル−５−｛［（３−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−３，５−ジフルオロフェニル）酢酸；
（３−メチル−４−｛［（２−メチル−５−｛［（３−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛［（５−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（４−｛［（６−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛［（５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝−３，５−ジフルオロフェニル）酢酸；
（４−｛［（６−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（４−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）酢酸；
（４−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−｛［（３−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
からなる群から選択される式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００２９】
本発明は、本明細書に記載の特定の実施態様および好ましい実施態様の組合せの全てを含む。
【００３０】
本明細書において用いられる場合、「Ｃ１−４アルキル」なる用語は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｉｓｏ−ブチルを含む。
【００３１】
本明細書において用いられる場合、「ハロゲン」は、フッ素（またはフルオロ）、塩素（またはクロロ）、臭素（またはブロモ）またはヨウ素（またはヨウド）を意味する。
【００３２】
医薬上許容される誘導体とは、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩もしくはエステル、またはかかるエステルの塩、または受容者へ投与されると式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残留物を（直接または間接的に）提供することができる他の化合物を意味する。
【００３３】
当然のことながら、医薬用途については、上記の塩は、医薬上許容される塩であるが、他の塩は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩の製造における使用を見出すことができる。
【００３４】
医薬上許容される塩としては、Ｂｅｒｇｅ，Ｂｉｇｈｌｅｙ  ａｎｄ  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載されるものがあげられる。用語「医薬上許容される塩」とは、無機塩基または有機塩基を包含する医薬上許容される塩基から調製された塩をいう。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛および同類ものものが挙げられる。医薬上許容される有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン；天然の置換アミンを包含する置換アミン；ならびに環状アミンの塩が挙げられる。特定の医薬上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよび同類のものが挙げられる。塩はまた、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂から形成することもできる。
【００３５】
当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物は、適当なプロドラッグの代謝によりインビボで生産され得る。かかるプロドラッグは、例えば式（Ｉ）で示される化合物の生理学的に許容される代謝的に不安定なエステルであり得る。これらは、適当な場合には分子中に存在する他の反応性基の前保護（必要に応じて後に脱保護される）と共に、式（Ｉ）で示される親化合物におけるカルボン酸基のエステルにより形成することができる。かかる代謝的に不安定なエステルの例としては、Ｃ１−４アルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステルまたはｔ−ブチルエステル、Ｃ３−６アルケニルエステル、例えば、アリル置換または非置換アミノアルキルエステル（例えば、アミノエチルエステル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルエステル、または２−（４−モルホリノ）エチルエステルまたはアシルオキシアルキルエステル、例えば、アシルオキシメチルまたは１−アシルオキシエチル、例えば、ピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシエチル、１−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチルまたは１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチルが挙げられる。
【００３６】
本発明は、全ての幾何異性体、互変異性体および光学異性体ならびにその混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含する、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体の全ての異性体を包含すると解されるべきである。
【００３７】
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物における使用を意図されているので、それらは、実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも純度５０％、より好適には少なくとも純度７５％、そして、好ましくは少なくとも純度９５％で提供される（％はｗｔ／ｗｔベースである）と解されるであろう。式（Ｉ）で示される化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物において用いられる、より純粋な形態を調製するために使用され得る。本発明の中間化合物の純度はあまり重要ではないが、式（Ｉ）で示される化合物に関しては、実質的に純粋な形態が好ましいことは容易に理解されるであろう。好ましくは、可能ならいつでも、本発明の化合物は、結晶形態で得られる。
【００３８】
本発明の化合物のいくつかが有機溶媒から結晶化できるかまたは再結晶される場合には、結晶化の溶媒は、結晶性生成物中に存在し得る。本発明は、その範囲内にかかる溶媒和物を包含し、これは、遊離酸分子の溶媒和物および遊離酸分子由来の塩の溶媒和物も含む。同様に、本発明の化合物のいくかは、水を含有する溶媒から結晶化または再結晶され得る。かかる場合には、水和化の水が形成され得る。本発明は、その範囲内に、化学量論的水和物、および凍結乾燥のようなプロセスによって生産され得る可変量の水を含有する化合物を包含する。加えて、異なる結晶化条件は、結晶性生成物の異なる多形体の形成をもたらし得る。本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）で示される化合物の全ての多形体を包含する。
【００３９】
本発明はまた、その範囲内に、全ての同位体標識された式（Ｉ）で示される化合物を包含する。かかる化合物は、１個またはそれ以上の原子が、自然界にて通常見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は上記化合物と同一である。式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩に取り込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、塩素およびフッ素の同位体が挙げられ、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３６Ｃｌおよび１８Ｆが挙げられる。
【００４０】
式（Ｉ）で示される同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃのような放射性同位体が取り込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム同位体、すなわち３Ｈ、炭素−１４同位体、すなわち１４Ｃは、それらの製造の容易さおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影）に有用であり、脳画像診断に有用である。また、ジュウテリウム、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、大きい代謝安定性によりもたらされるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少をもたらすことができ、故に、状況によっては有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）で示される化合物は、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いることによって、下記スキームおよび／または下記実施例に記載されている合成方法を行うことにより製造され得る。
【００４１】
式（Ｉ）で示される化合物は、ＥＰ４受容体アゴニストであり、したがって、ＥＰ４受容体介在疾患の治療に有用であり得る。これらの疾患は、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用または該作用の喪失により介在されるものを含む。
【００４２】
特に、式（Ｉ）で示される化合物は、疼痛、例えば、疾患変容および関節構造保存の性質を包含する慢性関節痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ性脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎）；筋骨格痛；腰部頸部痛；捻挫および筋挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および線維筋痛症に伴う疼痛；片頭痛に伴う疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染症（例えば、感冒）に伴う疼痛；リウマチ熱；腸機能障害（例えば、非潰瘍性ディスペプシア、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群）に伴う疼痛；心筋虚血に伴う疼痛；術後痛；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療に有用であり得る。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物は、神経因性疼痛およびそれに伴う症状の治療に特に有用であり得る。神経因性疼痛症候群としては、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症痛；線維筋痛症；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および身体的外傷、切断、癌、トキシンまたは慢性炎症症状に起因する疼痛が挙げられる。神経因性疼痛の症状としては、突発性のうずくような痛みおよび電撃痛、または進行中の灼熱痛が挙げられる。加えて、「しびれてピリピリとする感覚（ｐｉｎｓ  ａｎｄ  ｎｅｅｄｌｅｓ）」のような通常は無痛の感覚に伴う疼痛（知覚異常および異常感覚）、接触に対する感受性の増大（知覚過敏）、非侵害性刺激後の痛みの感覚（動的異痛症、静的異痛症または温熱性異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（温熱性痛覚過敏、冷感痛覚過敏、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の断続的な痛みの感覚（痛感過敏）、または選択的感覚経路の欠如もしくは消失（痛覚鈍麻）が挙げられる。
【００４４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、炎症の治療、例えば、皮膚状態（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織への急性損傷（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、ＣＯＰＤ）；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疣状胃炎（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ  ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流症、下痢、便秘）；臓器移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症無筋力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎およびシェーグレン症候群のような炎症性要素を有する他の症状の治療に有用であり得る。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植のような免疫疾患の治療に有用であり得る。式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＨＩＶ感染症の潜伏期を延長するのに効果的であり得る。
【００４６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、間欠性跛行、不安定狭心症、脳卒中および急性冠動脈症候群（例えば、閉塞性血管疾患）のような過剰なまたは望ましくない血小板活性化の疾患の治療に有用であり得る。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、利尿作用を有する薬物として有用であり得るか、または、過活動膀胱症候群を治療するのに有用であり得る。
【００４８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、インポテンスまたは勃起機能不全の治療に有用であり得る。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、異常な骨代謝または骨吸収を特徴とする骨疾患、例えば、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進、骨パジェット病、骨溶解症、骨転移を伴うか伴わない悪性高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に、尿路結石症）、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎の治療に有用であり得る。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、骨リモデリングおよび／または骨発生の促進および／または骨折治癒の促進に有用であり得る。
【００５１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害剤の血行動態的副作用を弱めるのに有用であり得る。
【００５２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、高血圧または心筋虚血；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔；および動脈圧の著しい低下に伴うショック状態（例えば、敗血症性ショック）のような心血管疾患の治療に有用であり得る。
【００５３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経変性性疾患および神経変性、例えば、認知症、特に、変性認知症（老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに、頭蓋内占拠性病変、外傷、感染症および関連症状（ＨＩＶ感染症を含む）、代謝、トキシン、無酸素症およびビタミン欠乏症に伴う認知症；ならびに加齢に伴う軽度認知機能障害、特に加齢に伴う記憶障害の治療に有用であり得る。
【００５４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経障害の治療に有用であり得、神経保護薬として有用であり得る。本発明の化合物はまた、脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳障害、脊髄損傷または同類のものの後の神経変性の治療に有用であり得る。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、１型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスの治療に有用であり得る。
【００５６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、腎機能障害（腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）および胃腸機能障害（下痢）の治療に有用であり得る。
【００５７】
本明細書で用いられる場合、治療への言及は、確立された症状の治療および予防的治療の両方を包含すると解されるべきである。
【００５８】
本発明のさらなる実施態様によると、ヒトまたは獣医学において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００５９】
本発明の別の実施態様によると、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用または該作用の喪失によって介在される症状の治療に使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００６０】
本発明のさらなる実施態様によると、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用または該作用の喪失によって介在される症状に苦しんでいるヒトまたは動物対象体を治療する方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００６１】
本発明のさらなる実施態様によると、疼痛または炎症障害、免疫障害、骨障害、神経変性性障害または腎障害に罹患しているヒトまたは動物対象体を治療する方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００６２】
本発明の別の実施態様によると、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用または該作用の喪失によって介在される症状の治療のための薬剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００６３】
本発明の別の実施態様によると、疼痛または炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性性障害または腎障害のような症状の治療または予防のための薬剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００６４】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、好都合には、医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、好都合には、１種類またはそれ以上の生理学的に許容される担体または希釈剤と混合して慣用の方法で使用するために提供され得る。
【００６５】
かくして、本発明の別の態様では、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む、ヒトまたは獣医学における使用に適した医薬組成物が提供される。
【００６６】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は未加工の化合物として投与されることは可能であるが、それを医薬製剤として提供するのが好ましい。本発明の製剤は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を、１種類またはそれ以上の担体または希釈剤および所望により他の治療成分と一緒に含む。担体は、該製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害ではないという意味で「許容され」なければならない。かくして、一の具体例において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００６７】
該製剤としては、経口投与、非経口投与（皮下投与（例えば、注射によるかまたはデポー錠剤による）、皮内投与、クモ膜下腔内投与、筋肉内投与（例えば、デポーによる）および静脈内投与を包含）、直腸投与および局所投与（皮膚投与、頬側投与および舌下投与を包含）に適するものが挙げられるが、最も適した経路は、例えば、受容者の症状および障害に依存し得る。該製剤は、好都合には、単位投与形態で提供され得、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって製造され得る（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，ＵＳＡ，２００５およびそこに記載の参考文献に記載の方法を参照のこと）。全ての方法は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩（「活性成分」）を１種類またはそれ以上のアクセサリー成分を構成する担体と合わせる工程を含む。一般に、該製剤は、活性成分を液体担体または微細な固体担体またはその両方と均一かつ密接に合わせ、次いで、必要な場合には、該生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【００６８】
経口投与に適している本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤（例えば、チュアブル剤（特に小児科投与用））のような各々が所定量の活性成分を含有する分離したユニットとして；散剤または顆粒剤として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油滴型液体エマルションまたは油中水滴型液体エマルションとして提供され得る。該活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供され得る。
【００６９】
錠剤は、所望により１種類またはそれ以上のアクセサリー成分と一緒に、圧縮または成型によって調製され得る。圧縮錠剤は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合した、活性成分を粉末または顆粒のような自由流動形態で適当な機械にて圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤を用いて湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械にて成形することによって調製され得る。錠剤は、所望により被覆されていてもよく、または刻み目が付けられてもよく、また、活性成分の遅延または制御放出をもたらすように製剤化され得る。
【００７０】
非経口投与用製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および予定の受容者の血液と等張性の製剤にする溶質を含有することができる水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。該製剤は、単位投与用または反復投与用容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中にて提供することができ、また、使用直前に滅菌液体担体（例えば、注射用蒸留水）の添加を必要とするだけである凍結乾燥条件下で貯蔵することができる。即席注射溶液および懸濁液は、上記したような滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。
【００７１】
直腸投与用製剤は、カカオ脂、固い脂肪またはポリエチレングリコールのような通常の担体を用いて坐剤として提供され得る。
【００７２】
口中の局所投与用、例えば、頬側または舌下投与用の製剤としては、シュークロースおよびアカシアまたはトラガカントのような香味付基剤中に活性成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアカシアのような基剤中に活性成分を含むトローチ剤が挙げられる。
【００７３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、デポー製剤として製剤化され得る。かかる長時間作用性製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉注射によって、投与され得る。かくして、例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、適当な高分子物質または疎水性物質（例えば、許容される油中エマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化され得る。
【００７４】
上記にて特に記載した成分に加えて、該製剤は、当該製剤のタイプを考慮して、当該技術分野で慣用的な他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含むことができる。
【００７５】
式（Ｉ）で示される化合物は、以下のような他の治療薬と組み合わせて使用してもよい：例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブまたはパレコキシブ；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；鎮痛剤、例えば、パラセタモール；ＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセンまたはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ、例えば、メトトレキサート；ナトリウムチャネル遮断剤、例えば、ラモトリジン；Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト；ガバペンチン、プレガバリンおよび関連化合物；三環系抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン；ニューロン安定化抗癲癇薬；モノアミン作動性取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；５ＨＴ１アゴニスト、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ１アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；カンナビノイド受容体アゴニスト；ＶＲ１アンタゴニスト。該化合物を他の治療薬と組み合わせて使用する場合、化合物は、好都合な経路によって連続的または同時に投与すればよい。
【００７６】
かくして、本発明は、さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらなる治療剤と一緒に含む組合せを提供する。本発明のさらなる具体例において、式（Ｉ）で示されるＥＰ４受容体アゴニストまたはその医薬上許容される誘導体パラセタモールを含む組み合わせを提供する。
【００７７】
上記の組合せは、好都合には、医薬製剤の形態で使用するために提供され得、かくして、上記定義の組合せを医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に含む製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せの個々の成分は、これらの医薬製剤を別々にまたは合わせて連続的にまたは同時に投与することができる。
【００７８】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が同一疾患に対して活性な別の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物を単独で使用した場合の量と異なってよい。適当な投与量は、当業者には容易に理解されるであろう。
【００７９】
本発明の一の具体例において、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用または該作用の喪失により介在される症状を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体およびパラセタモールを投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
ヒトの治療のための式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの医薬上許容される塩の提案される一日量は、遊離酸として計算して、１日あたり体重１ｋｇにつき０．００１〜３０ｍｇ、特に、１日あたり体重１ｋｇにつき０．１〜３ｍｇであり、単回投与量または分割投与量として、例えば、１日１〜４回、投与することができる。成人に対する投与範囲は、遊離酸として計算して、一般に、０．１〜１０００ｍｇ／日、例えば、１０〜８００ｍｇ／日、好ましくは、１０〜２００ｍｇ／日である。
【００８１】
適当なパラセタモールの１日の投与量は、１日あたり４０００ｍｇまでである。適当な単位投与量は、１日あたり１、２、３または４回で、２００、４００、５００および１０００ｍｇである。
【００８２】
宿主（特に、ヒト患者）へ投与される式（Ｉ）で示される化合物の正確な量は、主治医の責任である。しかしながら、使用される投与量は、患者の年齢および性別、治療される正確な症状およびその重篤度、投与経路、ならびに行うことができる併用療法を含む多数のファクターに依存するであろう。
【００８３】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体の製造方法を提供する。
【００８４】
かくして、一の具体例において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2010513242.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびＸは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒは、適当なアルキルエステル保護基、例えばメチル、エチルまたはベンジル基である］
で示される化合物を、水性酸と反応させ、ついで、所望により、形成した化合物の医薬上許容される誘導体を形成することを含む方法を提供する。
【００８５】
適当な酸は、２Ｎ塩酸である。上記した式（ＩＩ）で示される化合物と酸に関する反応は、酢酸のような溶媒中、例えば９０℃のような高温で慣用的に行うことができる。
【００８６】
本発明のさらなる具体例において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化３】
2010513242.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびＸは、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒは、適当なアルキルエステル保護基、例えばメチル、エチルまたはベンジル基である］
で示される化合物を塩基と反応させ、ついで、所望により、形成した化合物の医薬上許容される誘導体を形成することを含む方法を提供する。
【００８７】
適当な塩基は、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含む。上記した式（ＩＩ）で示される化合物と塩基に関する反応は、溶媒または溶媒混合物、例えばメタノール／水、エタノール／水または１，４−ジオキサン／水中で慣用的に行うことができる。反応は、常温または高温で行ってもよい。
【００８８】
ＸがＯまたはＮＨである式（ＩＩ）で示される化合物は、下記スキーム１に従って調製することができる。
【化４】
2010513242.tif 000006
【００８９】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（Ｃ）および（Ｄ）で示される化合物から、アミドカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を用いて得ることができる。反応は、ジクロロメタンのような溶媒、トリエチルアミンのような塩基の存在下または非存在下、常温または高温で行うことができる。
【００９０】
別法として、式（ＩＩ）で示される化合物は、式（Ｃ）で示される化合物で示される化合物から、最初に式（Ｃ）で示される化合物から酸クロライドへの変換を行う二段階法により得ることができる。これは、有利には、式（Ｃ）で示される化合物を、塩化チオニルまたはオキサリルクロライドのような試薬で、常温および高温で、所望により、化学量論量以下の量のジメチルホルムアミドの存在下で処理することにより行うことができる。蒸発させて過剰の試薬を除去し、要すれば、トルエンと共沸蒸留した後、粗酸クロライドを、式（Ｄ）で示される化合物で、典型的にはジクロロメタンのような溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、常温または高温で処理する。
【００９１】
式（Ｄ）で示される化合物は市販されているか、あるいは、当該分野において公知の方法に従って調製することができる。例えば、（４−アミノフェニル）酢酸エチルは、ランカスター合成により得ることができる。
【００９２】
式（Ｃ）で示される化合物は、有利には、式（Ｂ）で示される化合物を、塩基、例えば水酸化リチウムで処理することにより得ることができる。反応物は、有利には、溶媒混合物、例えば１，４−ジオキサン／水中、常温または高温、例えば６０℃で行うことができる。
【００９３】
式（Ｂ）で示される化合物は、式（Ａ）で示される化合物を、ベンジル化剤、例えばハロゲン化ベンジルで処理することにより得ることができる。反応は、有利には、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下、常温または高温、例えば６０℃で行われる。
【００９４】
式（Ａ）で示される化合物は市販されているか、あるいは、当該分野で公知の方法に従って調製することができる。例えば、２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸は、Ａｐｉｎ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓＬｔｄ．，ＵＫから入手可能である。
【００９５】
ＸがＮＨである式（ＩＩ）で示される化合物は、下記スキーム２に従って調製することができる：
【化５】
2010513242.tif 000007
【００９６】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（Ｇ）で示される化合物を、ハロゲン化ベンジルのようなベンジル化剤で処理することにより得ることができる。反応は、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下、常温または高温で行われる。
【００９７】
別法として、式（ＩＩ）で示される化合物は、式（Ｇ）で示される化合物を、アルデヒドで、還元剤、例えばトリアセトキシボロヒドリドナトリウムの存在下、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような溶媒中で処理することにより得ることができる。反応は、典型的には、低温または常温で、触媒量の酸、例えば酢酸の存在下または非存在下で行われる。
【００９８】
式（Ｇ）で示される化合物は、式（Ｆ）で示される化合物を、鉄粉および酢酸の混合物で、エタノールのような溶媒中で還元することにより得ることができる。反応は、典型的には、高温、例えば８０℃で行われる。
【００９９】
式（Ｆ）で示される化合物は、式（Ｅ）で示される化合物から、最初に式（Ｅ）で示される化合物を酸クロライドに変換することを含む二段階法により得ることができる。これは、有利には、式（Ｅ）で示される化合物を、塩化チオニルまたはオキサリルクロライドのような試薬で、常温または高温で、化学量論量以下の量のジメチルホルムアミドの存在下または非存在下で処理することにより行うことができる。過剰の試薬を蒸発させ、要すれば、トルエンと共沸蒸留させることにより除去した後、粗酸クロライドを、式（Ｄ）で示される化合物で、典型的には、ジクロロメタンのような溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、常温または高温で処理する。
【０１００】
式（Ｅ）で示される化合物は市販されているか、あるいは、当該分野で公知の方法に従って調製することができる。例えば、２−クロロ−５−ニトロ安息香酸は、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能である。
【０１０１】
ＸがＯである式（ＩＩ）で示される化合物はまた、下記スキーム３に従って調製することができる：
【０１０２】
2010513242.tif 000008
【０１０３】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（Ｋ）で示される化合物を、ベンジル化剤、例えばハロゲン化ベンジルで処理することにより得ることができる。反応は、有利には、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下、常温または高温で処理することにより得ることができる。
【０１０４】
式（Ｋ）で示される化合物は、式（Ｊ）で示される化合物を、三臭化ホウ素のような試薬で、ジクロロメタンのような溶媒中、低温、例えば−７８℃〜０℃で処理することにより得ることができる。
【０１０５】
式（Ｊ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物から、最初に式（Ｉ）で示される化合物の酸クロライドへの変換を行う二段階法により得ることができる。これは、有利には、式（Ｉ）で示される化合物を、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような試薬で、常温または高温で、化学量論量以下の量のジメチルホルムアミドの存在下または非存在下で処理することにより行われる。蒸発、要すればトルエンとの共沸蒸留により過剰の試薬を除去し、粗酸クロライドを、式（Ｄ）で示される化合物で、典型的には、ジクロロメタンのような溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、常温または高温で処理する。
【０１０６】
式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｈ）で示される化合物を、有機金属試薬、例えばｎ−ブチルリチウムで処理し、ついで、固体二酸化炭素で処理することにより得ることができる。この反応は、有利には、テトラヒドロフランのような溶媒中、低温（例えば、−７８℃）〜常温で行うことができる。
【０１０７】
式（Ｈ）で示される化合物は市販されているか、あるいは、当該分野で公知の方法に従って調製することができる。例えば、４−クロロ−２−フルオロ−１−（メチルオキシ）ベンゼンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能である。
【実施例】
【０１０８】
以下の実施例において、式（Ｉ）で示される化合物の調製を説明する。実施例は、中間体（「中間体」）および式（Ｉ）で示される化合物（「実施例」）の調製法を示す。中間体の調製における出発物質は、特記しない限り、必ずしもバッチから調製したとは限らない。実施例の調製における中間体は、特記しない限り、必ずしもバッチから調製したとは限らない。
【０１０９】
略号
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＭＡＰ      ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ      エタノール
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＨＣｌ        塩酸
ＬＣ／ＭＳ    液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭＤＡＰ      マス・ディレクテッド自動調製
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム
【０１１０】
分析プロシージャ
ＬＣ／ＭＳデータに関しては、特記しない限り、５分法を用いる。
ＬＣ／ＭＳ−５分法：
ハードウェア
・Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＧｒａｄｉｅｎｔＰｕｍｐ
・Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
・Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＤＡＤＤｅｔｅｃｔｏｒ
・Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｄｅｇａｓｓｅｒ
・Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｏｖｅｎ
・Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ
・Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒまたはＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
・Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ７５，Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ８５またはＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ−２１００
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０  ＳＰ２
カラム
用いたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓであり、この直径は４．６ｍｍ×５０ｍｍである。固定相粒度は３μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
方法
【表１】
2010513242.tif 000009
・上記方法の流速は３ｍｌ／分である。
・一般的な方法の注入量は５ｕｌである。
・カラム温度は３０℃である。
・ＵＶ検出範囲は、２２０〜３３０ｎｍである。
全ての保持時間は、分で測定する。
【０１１１】
ＬＣ／ＭＳ−２分法：
ハードウェア
・Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ
・Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ
・Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＰＤＡ
・Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
・Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ７５，Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ８５またはＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ−２１００
ソフトウェア
・Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖｅｒｓｉｏｎ４．１
カラム
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨＣ１８１．７μｍ２．１ｍｍｘ５０ｍｍ
カラムオーブンを、４０℃に設定する。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水０．１％ギ酸＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸
弱洗浄溶媒＝ＭｅＯＨ：水５０：５０
強洗浄溶媒＝ＭｅＯＨ
装置設定
注入容量：０．５μｌ
注入法：Ｐａｒｔｉａｌ  ｌｏｏｐ  ｏｖｅｒｆｉｌｌ
弱洗浄：５００μｌ
強洗浄：５００μｌ
ＵＶ検出：２２０〜３３０ｎｍ
ＵＶサンプリングレイト：４０ポイント／秒
ＭＳスキャン範囲：１００〜１０００ａｍｕ
ＭＳスキャンレイト：０．１秒のスキャン間のディレイで０．２秒スキャン
ＭＳスキャン機能：ポジティブ・ネガティブスイッチングでのエレクトロスプレー
周期：２分３０秒
勾配
【表２】
2010513242.tif 000010
【０１１２】
ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ４００  ＮＭＲ分光計またはＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ２５０  ＮＭＲ分光計で記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で示す。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で示す。分裂パターンは多重度で表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）で記載する。
【０１１３】
精製技術
実施例の精製は、クロマトグラフィーおよび／または適当な溶媒を用いる再結晶のような慣用の方法によって行うことができる。クロマトグラフ法としては、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、ＳＣＸ（強カチオン交換クロマトグラフィー）およびＭＤＡＰ（質量指向型自動調製）が挙げられる。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、「Ｂｉｏｔａｇｅ」なる用語は、商業的に入手可能なシリカゲル充填カラムをいう。
【０１１５】
マス・ディレクテッド自動調製（ＭＤＡＰ）
カラム
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ：１９ｍｍ×１００ｍｍ（小規模）；および３０ｍｍ×１００ｍｍ（大規模）。
固定相粒径、５μｍ。
溶媒
Ａ：  水性溶液＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：  有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
調製用溶媒＝メタノール：水  ８０：２０
針洗浄溶媒＝メタノール
方法
目的化合物の分析的保持時間に依存して５つの方法を使用した：
（１）大規模／小規模  １．０−１．５＝５−３０％Ｂ
（２）大規模／小規模  １．５−２．２＝１５−５５％Ｂ
（３）大規模／小規模  ２．２−２．９＝３０−８５％Ｂ
（４）大規模／小規模  ２．９−３．６＝５０−９９％Ｂ
実行時間、１３．５分間；１０分間の勾配、次いで、３．５分間のカラムフラッシュおよび再平衡工程を含む。
（５）大規模／小規模  ３．６−５．０＝８０−９９％Ｂ
実行時間、１３．５分間；６分間の勾配、次いで、７．５分間のカラムフラッシュおよび再平衡工程を含む。
流速
２０ｍｌ／分（小規模）または４０ｍｌ／分（大規模）。
【０１１６】
実施例
中間体１：（３−クロロフェニル）メチル  ２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝ベンゾエート
【化６】
2010513242.tif 000011
２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中混合物に、炭酸カリウム（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ、２．５当量）および３−クロロ臭化ベンジル（０．８ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。混合物を６０℃で２．５時間加熱した。冷却して、混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、水（２×１００ｍｌ）、ついで、ブライン（７０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、０−３０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４、１００ｇシリカカラム）に付して、標題化合物を無色油として得た（１．１６ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ１５３５Ｃｌ３Ｏ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ５．１９（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８，Ｊ３．２），７．４０−７．５６（１０Ｈ，ｍ）
【０１１７】
中間体２：２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝安息香酸
【化７】
2010513242.tif 000012
（３−クロロフェニル）メチル  ２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝ベンゾエート（９７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中溶液を、水酸化リチウム（一水和物）（１４５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を水（５０ｍｌ）に溶解し、エーテル（１００ｍｌ）で洗浄した。ついで、水層を２ＭのＨＣｌで酸性化し、エーテル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、標題生成物を白色固体として得た（６００ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ２９５［Ｍ−Ｈ］−（Ｃ１４Ｈ１０３５Ｃｌ２Ｏ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ５．１７（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５３（６Ｈ，ｍ），１３．４（１Ｈ，ｓ）
【０１１８】
中間体３：（４−アミノ−３−クロロフェニル）酢酸エチル
【化８】
2010513242.tif 000013
Ｎ−クロロスクシニミド（１当量、７．４５ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を、４−アミノフェニル酢酸エチル（１０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下室温にて、１５分間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍｌ）で洗浄し、有機層を、疎水性フリットを用いて回収した。これを蒸発させて乾燥して、暗褐色油（９．８ｇ）を得た。これを、２バッチで、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、逆相１００ｇ  Ｃ１８カートリッジを用いて精製した。生成物を、５−１００％勾配の水中アセトニトリルを用いて溶出した。約１２００ｍｌ溶媒を個々のバッチで用いた。最初のバッチからの透明なフラクションを合し、蒸発させて、乾燥して、標題化合物を暗赤／褐色油として得た（２．２８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１４［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１０Ｈ１２３５ＣｌＮＯ２）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ１１．２），３．４７（２Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｂｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ１２），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．２），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．３，Ｊ３．２），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．２）
【０１１９】
中間体４：（３−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル
【化９】
2010513242.tif 000014
２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝安息香酸（２３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、室温にて３０分間撹拌した。（４−アミノ−３−クロロフェニル）酢酸エチル（１９８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を加え、得られた混合物を４０℃で一晩加熱した。出発物質が依然として存在したので、さらに１００ｍｇのＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、混合物を４０℃でさらに２時間加熱した。冷却して、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で希釈し、層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に再び抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た。不溶性固体を含有する水層を減圧下で蒸発させ、残渣を、メタノールで溶出するＳＣＸカートリッジにより精製して、さらなる標題化合物のクロップを黄色油として得た（合計７２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２０３５Ｃｌ３ＮＯ４）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），５．２０（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．６２（１０Ｈ，ｍ）
【０１２０】
以下の中間体５および６を、水相からの第２のクロップを回収することなく、要すれば、シリカクロマトグラフィーによりさらに精製することを除いて、（３−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチルと同様の方法で調製した：
【表３】
2010513242.tif 000015
【０１２１】
中間体７：エチル  フェニルメチル  （２−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート
【化１０】
2010513242.tif 000016
水素化ナトリウム（５０４ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却した、マロン酸ベンジルエチル（２．９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に加え、１０分間撹拌した。室温にて３，４−ジフルオロニトロベンゼン（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下で撹拌した。１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、２Ｎ塩酸（７５ｍｌ）および酢酸エチル（７５ｍｌ）間で分配した。水層を酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出し、合した有機相を蒸発させて黄色湯を得た。酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色油として得た（３．８６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４０，［ＭＨ］＋３６２
【０１２２】
中間体８：（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル
【化１１】
2010513242.tif 000017
エタノール中に溶解したエチル  フェニルメチル  （２−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート（３．８６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、ギ酸アンモニウム（６．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理し、炭素担持パラジウム１０％ペースト（３８０ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を３時間還流し、冷却し、濾過した。蒸発させて、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色油として得た（１．２６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１０，［ＭＨ］＋１９８
【０１２３】
以下の中間体９および１０を、適当な出発物質を用いて、（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチルと同様の方法で調製した：
【表４】
2010513242.tif 000018
【０１２４】
中間体１０を、適当な出発物質を用い、以下の異なる点を除いて、中間体８の方法（中間体７の方法を含む）に従って調製した：
中間体７の方法との相異点：
３０分間撹拌した；
１００℃で５時間、ついで、一晩加熱した；
酢酸エチルで抽出し、水（×２）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ついで、蒸発させた；
クロマトグラフィーを、１０〜２０％ヘキサン中酢酸エチルの勾配で行った。
中間体８の方法との相異点：
６０℃で２時間加熱した；
クロマトグラフィーを、０〜５０％ヘキサン中酢酸エチルの勾配で行った。
【０１２５】
中間体１１：（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）プロパン二酸ジエチル
【化１２】
2010513242.tif 000019
砕いた水酸化ナトリウムペレット（２．２６ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を、２０分にわたって、１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（５．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびクロロプロパン二酸ジエチル（４．５７ｍｌ、５６．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）で酸性化し、ついで、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出し、水（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、橙色油を得た。０−２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１００ｇシリカカラム）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（４．８４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０７，［ＭＨ］−３１６
【０１２６】
以下の中間体１２および１３を、適当な出発物質を用いて、（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）プロパン二酸ジエチルと類似の方法で調製した。
【表５】
2010513242.tif 000020
【０１２７】
中間体１４：（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）プロパン二酸ジエチル
【化１３】
2010513242.tif 000021
１０％Ｐｄ／Ｃ（湿ったペースト、４８４ｍｇ）を、（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）プロパン二酸ジエチル（４．８４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（５当量、４．８１ｇ、７６．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。反応物を冷却し、ついで、セライトにより濾過して、Ｐｄ残渣を除去した。濾液を蒸発させて、乾燥し、ついで、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ついで、蒸発させて、乾燥して、標題化合物を橙色油として得た（４．３９ｇ）ＬＣ／ＭＳＲｔ＝１．０７分，［ＭＨ］＋２８８。
【０１２８】
以下の中間体１５および１６を、適当な出発物質を用いて、要すれば、シリカクロマトグラフィーによりさらに精製して、（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）プロパン二酸ジエチルと類似の方法を調整した：
【表６】
2010513242.tif 000022
【０１２９】
中間体１７：（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）酢酸エチル
【化１４】
2010513242.tif 000023
水（７ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（９０３ｍｇ、２２．５８ｍｍｏｌ）を、（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）プロパン二酸ジエチル（４．３２ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下９０℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、ついで、溶媒を蒸発させた。残渣を酸性化し（２ＭのＨＣｌ、２００ｍｌ）、ついで、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０＋Ｍ，０→２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を淡黄色油として得た（１．３ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１６［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１０Ｈ１１ＦＮＯ２）
【０１３０】
以下の中間体１８および１９を、適当な出発物質を用いて、（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）プロパン二酸ジエチルと同様の方法で調製した：
【表７】
2010513242.tif 000024
【０１３１】
中間体２０：（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）酢酸エチル
【化１５】
2010513242.tif 000025
２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝安息香酸（２０７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、室温にて３０分間撹拌した。（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル（２０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を加え、得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。冷却して、混合物をメタノールで希釈し、メタノールで溶出するＳＣＸカートリッジにより精製して、標題化合物を黄色油として得た（１１０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２０３５Ｃｌ２ＦＮＯ４）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），５．２０（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．６８（１０Ｈ，ｍ）
【０１３２】
以下の中間体２１および２２を、触媒としてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え、適宜より長い時間加熱して、（４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）酢酸エチルと同様の方法で調製した：
【表８】
2010513242.tif 000026
【０１３３】
中間体２３：（３−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）酢酸エチル
【化１６】
2010513242.tif 000027
２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝安息香酸（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を、塩化オキサリル（９０ｕｌ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）で処理した。発泡が観察され、混合物を室温にて３０分間撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させて、トルエンで共沸した。得られた固体をジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（１４０ｕｌ、１．０ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液で処理した。混合物を、室温にて２時間撹拌した。ついで、混合物をアセトニトリルで希釈し、アセトニトリルで溶出するＳＣＸカートリッジにより精製した。フラクションを合し、蒸発させて、残渣をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１１０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ１９３５Ｃｌ３ＦＮＯ４）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），５．２０（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．５５（９Ｈ，ｍ）。
【０１３４】
以下の中間体２４〜２７を、適宜、さらに長い時間反応させ、水性処理し、またはＭＤＡＰによる精製を必要とすることなく、（３−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）酢酸エチルと同様の方法で調製した：
【表９】
2010513242.tif 000028
【０１３５】
実施例１：（３−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸
【化１７】
2010513242.tif 000029
（３−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍｌ）および２ＭのＨＣｌ（３ｍｌ）中溶液を、９０℃で２時間加熱した。冷却し、水を加え、混合物を濾過した。得られた固体を減圧オーブンで乾燥し、ついで、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を灰白色固体として得た（３２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２０３５Ｃｌ３ＮＯ４）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ３．６３（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８，Ｊ２．８），７．２５−７．６０（１０Ｈ，ｍ），１０．１８（１Ｈ，ｓ），１２．５（１Ｈ，ｓ）
【０１３６】
以下の実施例を、上記した中間体から、適宜、さらなる試薬または有機溶媒を添加し、反応時間を長くし、トリチュレーションの代わりに、またはそれに加えて、ＭＤＡＰによるさらなる精製を行って、実施例１と類似の方法で調製した：
【表１０】
2010513242.tif 000030
【０１３７】
【表１１】
2010513242.tif 000031
【０１３８】
中間体２８：（４−｛［（２−クロロ−５−ニトロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル
【化１８】
2010513242.tif 000032
２−クロロ−５−ニトロ安息香酸（１．９９ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を、１８時間６０℃で、塩化チオニル（１０ｍｌ）中で撹拌した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、粗油をクロロホルム（２０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、（４−アミノフェニル）酢酸エチル（１．１８ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、相を分離した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を蒸発させて、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０＋Ｍ０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（２．２８ｇ、９６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６３［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１７Ｈ１５３５ＣｌＮ２Ｏ５）
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ７），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．６３（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９，３），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ３）
【０１３９】
中間体２９：（４−｛［（５−アミノ−２−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル
【化１９】
2010513242.tif 000033
（４−｛［（２−クロロ−５−ニトロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル（２．２７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中溶液を、５０℃で加熱した。２０％の酢酸水溶液（１０ｍｌ）、ついで、鉄（６当量、３７．６ｍｍｏｌ、２．１ｇ）を加えた。混合物を８０℃で３０分間加熱した。冷却し、混合物をセライトにより濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃおよび炭酸水素ナトリウム水溶液中に溶解した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、２５−７５％ヘキサン中酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１００ｇシリカカラム）により精製して、標題化合物を淡黄色油として得た（１．８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１７Ｈ１７３５ＣｌＮ２Ｏ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ１．１８（３Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｍ），５．４７（２Ｈ，ｓ），６．６５（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．６４（２Ｈ，ｍ）
【０１４０】
中間体３０：｛４−［（｛２−クロロ−５−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸エチル
【化２０】
2010513242.tif 000034
（４−｛［（５−アミノ−２−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を、炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）および臭化ベンジル（２１５ｕｌ、１．８ｍｍｏｌ、２当量）で処理し、室温にて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水（２×８０ｍｌ）およびブライン（８０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、０−２５％ヘキサン中酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇシリカカラム）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２３３５ＣｌＮ２Ｏ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），６．６２−７．６５（１３Ｈ，ｍ）
【０１４１】
以下の中間体３１および３２を、適宜反応時間を短くして、｛４−［（｛２−クロロ−５−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸エチルと類似の方法で調製した：
【表１２】
2010513242.tif 000035
【０１４２】
実施例１２：｛４−［（｛２−クロロ−５−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸
【化２１】
2010513242.tif 000036
｛４−［（｛２−クロロ−５−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸エチル（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍｌ）および２ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）中溶液を、９０℃で２時間加熱した。冷却し、ついで、水を加え、ついで減圧下で溶媒を蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣を、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ１９３５ＣｌＮ２Ｏ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ３．５１（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．４），６．６３−６．７３（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．３６（１０Ｈ，ｍ），１０．３（１Ｈ，ｓ）
【０１４３】
以下の実施例を、｛４−［（｛２−クロロ−５−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸と類似の方法により調製した：
【表１３】
2010513242.tif 000037
【０１４４】
中間体３３：６−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルオキシ）安息香酸
【化２２】
2010513242.tif 000038
ｎ−ブチルリチウム（１１．７ｍｌ、１８．７７ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−２−フルオロアニソール（２．０１ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液に、−７８℃で滴下し、反応物を３０分間撹拌した。砕いた固体二酸化炭素を一度に加え、ついで、反応物を室温に加温した。溶媒を蒸発させて、残渣を水中に溶解した。水酸化ナトリウム（２Ｍ、約ｐＨ１４まで）を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。水層を塩酸（５Ｍ、約ｐＨ１）で酸性化し、標題化合物を無色固体として回収した（２．２５ｇ、８８％）。化合物を減圧下で乾燥した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０５［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ８Ｈ６３５ＣｌＦＯ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．８７（３Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｍ），１４．１（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１４５】
中間体３４：［４−（｛［６−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸エチル
【化２３】
2010513242.tif 000039
塩化オキサリル（１９３μｌ、２．２１ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルオキシ）安息香酸（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に加えた。これに、ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、反応物を３時間室温にて撹拌した。溶媒を蒸発させて、黄色の半固体を得た。この半固体をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、（４−アミノフェニル）酢酸エチル（３１６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ついで、トリエチルアミン（２８７μｌ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、相を分離した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を蒸発させて、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、２５＋Ｍシリカカラム、０→５０％酢酸エチル／ペトロール）により精製して、標題化合物を黄色半固体として得た（５０６ｍｇ、９４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１８Ｈ１７３５ＣｌＦＮＯ４）
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２５），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９，２），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７５），７．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５９（２Ｈ，ｍ）
【０１４６】
中間体３５：（４−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル
【化２４】
2010513242.tif 000040
三臭化ホウ素（３９３μｌ、４．１６ｍｍｏｌ）を、［４−（｛［６−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸エチル（５０６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液に、−７８℃アルゴン雰囲気下で加え、反応物を、一晩撹拌し、この間にゆっくりと０℃に加温した。反応を、水を注意深く添加することによりクエンチし、１時間撹拌し、さらに酢酸エチルで希釈し、濾過し、相を分離し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を蒸発させて、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、２５＋Ｍシリカカラム、０→８０％酢酸エチル／ペトロール、透明フラクションを集めた）により精製して、標題化合物を無色泡沫体として得た（１５７ｍｇ、３２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５２［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１７Ｈ１５３５ＣｌＦＮＯ４）
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２５），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ７），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．７５），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．７５，１．５），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７５），７．５７（２Ｈ，ｍ）
【０１４７】
中間体３６：（４−｛［（６−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル
【化２５】
2010513242.tif 000041
３−クロロベンジルブロマイド（２８μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を、（４−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル（８０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中懸濁液に加え、反応物を室温にて４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチル間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色の油として得た（９１ｍｇ、８４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２４Ｈ１８３５Ｃｌ２ＮＯ４）
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２５），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２５），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．７５），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．７５，１．５），７．３３（６Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｍ）
【０１４８】
以下の中間体を、（４−｛［（６−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチルと同様の方法で調製した：
【表１４】
2010513242.tif 000042
【０１４９】
実施例１５：（４−｛［（６−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸
【化２６】
2010513242.tif 000043
水酸化リチウム一水和物（１２ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を、（４−｛［（６−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル（９１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中溶液に加え、反応液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５ｍｌ）に溶かし、酸性化（２ＭのＨＣｌ、約ｐＨ１）した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、無色固体を得、これを濾過により回収した。これを、マス・ディレクテッド自動精製（ＭＤＡＰ）により精製して、標題化合物を無色固体として得た（２８ｍｇ、３２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２２Ｈ１６３５Ｃｌ２ＦＮＯ４）
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．５４（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．２５），７．３３−７．６０（７Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｍ）
【０１５０】
以下の実施例を、ＭＤＡＰ精製を必要とすることなく、（４−｛［（６−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸と同様の方法で調製した：
【表１５】
2010513242.tif 000044
【０１５１】
以下の中間体３８を、適当な出発物質を用いて、（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート（中間体１１）と同様の方法で調製した。
【表１６】
2010513242.tif 000045
【０１５２】
以下の中間体３９を、適当な出発物質を用いて、ジエチル  （４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）アセテート（中間体１４）と同様の方法で調製した。
【表１７】
2010513242.tif 000046
【０１５３】
以下の中間体４０を、適当な出発物質を用いて、（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）酢酸エチル（中間体１７）と同様の方法で調製した。
【表１８】
2010513242.tif 000047
【０１５４】
中間体４１：６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸
【化２７】
2010513242.tif 000048
三臭化ホウ素（１．５ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルオキシ）安息香酸（中間体３３、１．０４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下で滴下した。反応物を、室温にて１８時間撹拌した。水（５ｍｌ）を加え、形成した固体を５分間撹拌した。水酸化ナトリウム（２Ｍ、４ｍｌ）を加え、残った固体を溶解させた。層を分離し、水層を蒸発させて、無色固体を得た。これを、酢酸エチル（３×）で抽出し、合した有機物を蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た（８３１ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲδ７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ１０），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０，３），１０．４８（１Ｈ，ｓ），１３．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１５５】
以下の中間体４２〜５４を、適当な置換５−ヒドロキシ安息香酸から、中間体２で使用したものと同様の二段階法（アルキル化、ついで、エステル加水分解）により得た。ただし、かかる方法には、以下の表に示すようにプロシージャの違いがある：
【表１９】
2010513242.tif 000049
【０１５６】
【表２０】
2010513242.tif 000050
【０１５７】
【表２１】
2010513242.tif 000051
【０１５８】
【表２２】
2010513242.tif 000052
【０１５９】
【表２３】
2010513242.tif 000053
【０１６０】
以下の中間体５５〜８３を、（３−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）酢酸エチル（中間体２３）と同様の二段階法により、適当な出発物質から調製した。ただし、かかる方法には、以下の表に示すようにプロシージャの違いがある：
【表２４】
2010513242.tif 000054
【０１６１】
【表２５】
2010513242.tif 000055
【０１６２】
【表２６】
2010513242.tif 000056
【０１６３】
【表２７】
2010513242.tif 000057
【０１６４】
【表２８】
2010513242.tif 000058
【０１６５】
【表２９】
2010513242.tif 000059
【０１６６】
以下の実施例１７、１８、２１〜２９および４０を、（３−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸（実施例１）と同様の方法で、適当な出発物質から調製した。ただし、かかる方法には、以下の表に示すようにプロシージャの違いがある：
【表３０】
2010513242.tif 000060
【０１６７】
【表３１】
2010513242.tif 000061
【０１６８】
【表３２】
2010513242.tif 000062
【０１６９】
以下の実施例１９、２０、３０〜３９および４１〜４５を、（４−｛［（６−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸（実施例１５）と同様の方法で、適当な出発物質から調製した。ただし、かかる方法には、以下の表に示すようにプロシージャの違いがある：
【表３３】
2010513242.tif 000063
【０１７０】
【表３４】
2010513242.tif 000064
【０１７１】
【表３５】
2010513242.tif 000065
【０１７２】
【表３６】
2010513242.tif 000066
【０１７３】
上記した表の実施例２４の化合物の調製に関する詳細な実験を以下に記載する：
【０１７４】
中間体８４  （３−クロロフェニル）メチル５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルベンゾエート（中間体４３、アルキル化工程）
【化２８】
2010513242.tif 000067
５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（１．８２ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）および３−クロロ臭化ベンジル（１．７２ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌し、ついで、室温にて一晩撹拌した。温度を８０℃にし、加熱をさらに６時間続けた。冷却した後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（２×２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を黄色油として得た、２．６７ｇ（２４％のモノアルキル化フェノール不純物を含有する）。さらなる精製は行わなかった。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９９［Ｍ−Ｈ］−（Ｃ２２Ｈ１８３５Ｃｌ２Ｏ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ２．５２（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４，Ｊ２．８），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．２９−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ１．２），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．８）
【０１７５】
中間体８５  ５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチル安息香酸（中間体４３、加水分解工程）
【化２９】
2010513242.tif 000068
上記した中間体８４の調製からの、（３−クロロフェニル）メチル  ５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルベンゾエート（２．６７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中溶液を、水酸化リチウム（４１９ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下室温にて一晩撹拌した。さらに水酸化リチウム（４１９ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温にて２時間撹拌した。撹拌を室温にて一晩続けた。ついで、溶媒を蒸発させて乾燥し、ついで、２ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）およびジエチルエーテル（１００ｍｌ）間で分配した。有機層を分離し、疎水性フリットを通して、水を除去し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１．９８ｇ）（１２％の不純物を含む）。さらなる精製は行わなかった。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ２７５［Ｍ−Ｈ］−（Ｃ１５Ｈ１３３５ＣｌＯ３）
【０１７６】
中間体８６  ５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルベンゾイルクロライド（中間体６２酸塩化物形成）
【化３０】
2010513242.tif 000069
ＤＭＦ（１滴）を、上記した中間体８５からの５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチル安息香酸（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（９５ｕｌ、１．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（５ｍｌ）懸濁液に加えた。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。ついで、反応混合物を蒸発させて乾燥し、トルエン（２×５０ｍｌ）と共沸させた。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た（２１３ｍｇ）。さらなる精製は行わなかった。ＬＣＭＳ試料をメタノール中に溶解した、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１６Ｈ１５３５ＣｌＯ３）（酸クロライドから得られるメチルエステルに相当する）。
【０１７７】
中間体８７  （４−｛［（５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）酢酸エチル（中間体６２、アミドカップリング）
【化３１】
2010513242.tif 000070
トリエチルアミン（７４ｕｌ、０．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルベンゾイルクロライド（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−３−メチルフェニル）酢酸エチル（１０３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。ついで、混合物をアセトニトリルで希釈し、アセトニトリルで溶出するＳＣＸカートリッジ（５ｇ）により精製した。生成物を含有するフラクションを合し、蒸発させて、標題化合物を黄色ガムとして得た（１７４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２６３５ＣｌＮＯ４）
【０１７８】
実施例４６  （４−｛［（５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）酢酸（実施例２４）
【化３２】
2010513242.tif 000071
（４−｛［（５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）酢酸エチル（１７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍｌ）および２ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）中に溶解し、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、疎水性フリットを用いて乾燥し、ついで、蒸発させて乾燥して、黄色固体／ガム（１５５ｍｇ）を得た。これをＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２２３５ＣｌＮＯ４）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．３９−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），９．７１（１Ｈ，ｓ），１２．３３（１Ｈ，ｂｓ）
【０１７９】
また、実施例２４の化合物を、以下の方法を用いて大規模で調製した。本発明の他の化合物は、同様の方法を用いて大規模調製することができる。
【０１８０】
中間体８８：５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸エチル
【化３３】
2010513242.tif 000072
塩化アルミニウム（９７ｇ、７３１ｍｍｏｌ）を、３０秒にわたって、撹拌ＤＣＭ（３Ｌ）に、アルゴン雰囲気下１６℃で加え、その結果温度は２０℃に上昇した。これを溶解し（約５分）、温度が１８℃になったときに、エチル−２−プロピネート（７１．７ｇ、７３１ｍｍｏｌ）を加えた。２−メチルフラン（６０ｇ、７３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍｌ）中溶液を、３５分にわたって撹拌溶液に加え、この結果２０．５℃の発熱を観測した。発熱を、Ｈｕｂｅｒ冷却ユニットにより制御し、添加の間に観測された温度範囲は、１８℃−２０．５℃であった。添加が完了した後、褐色反応混合物を２０℃で撹拌した。２０℃で合計５０分後、反応混合物を水（３Ｌ）および氷（１Ｋｇ）に撹拌しながら注ぎ、黄色混合物を得た。これを分離漏斗に移し、激しく振盪させた。層を分離し、水相をさらにＤＣＭ（１Ｌ）で抽出した。合した有機抽出物を水（１．５Ｌ）で再び洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、褐色／緑色油を得た。これを、２個のＢｉｏｔａｇｅ  ７５Ｌカラムのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン（７００ｍｌ）を用い、溶液を均等に二つに分けて、７５Ｌカラムを通し、４００ｍｌのフラクションを回収し、下記の溶媒溶出系で溶出する）により精製した：
【０１８１】
第１のカラム：
トルエン（３Ｌ）
アセトン／トルエン（３：９７）（２．５Ｌ）
アセトン／トルエン（６：９４）（２．５Ｌ）
アセトン／トルエン（９：９１）（２．５Ｌ）
中程度の分離が達成された。フラクション１４を、第２のカラム分離に再使用した。
フラクション１５〜１７を合し、これは生成物を含有した。
【０１８２】
第２のカラム：
トルエン（３Ｌ）
アセトン／トルエン（１：９９）（２．５Ｌ）
アセトン／トルエン（３：９７）（２．５Ｌ）
アセトン／トルエン（４：９６）（２．５Ｌ）
アセトン／トルエン（５：９５）（２．５Ｌ）
中程度の分離が達成された。フラクション１７は混合物であり、第２のカラム分離に再使用した（１７ｇ）。
フラクション１８〜２３を合し、これは生成物を含有した。
【０１８３】
第３のカラム：
混合物を、トルエン（５０ｍｌ）中の溶液として、Ｂｉｏｔａｇｅ７５Ｍカラムに付し、以下のように溶出し、２００ｍｌフラクションを回収した。
酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサン（５：９５）（１．５Ｌ）
酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサン（１：９）（２．５Ｌ）
酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサン（１５：８５）（．２Ｌ）
理想的な分離が達成された。
フラクション１９〜２８を合し、これは生成物を含有した。
【０１８４】
生成物フラクションのプール
Ｆ１５〜１７（Ｃ１）
Ｆ１８〜２３（Ｃ２）
Ｆ１９〜２８（Ｃ３）
を合し、減圧下で濃縮して、黄色油を得、これを減圧下で４時間乾燥して固体化した：Ｗｔ＝４１．７ｇ、（０．２３１ｍｏｌ、３２％）。ＭＳ（ＥＳ−）［Ｃ１０Ｈ１２Ｏ３−Ｈ］−１７９；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）  δ１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），２．５１（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），５．３６（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４，２．８），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．８）
【０１８５】
中間体８９：５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチル安息香酸エチル
【化３４】
2010513242.tif 000073
５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸エチル（３９．０６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）、３−クロロ臭化ベンジル（３１．３ｍｌ、２３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４．９ｇ、３２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０００ｍｌ）中懸濁液を、室温にて１８時間撹拌した。ついで、反応液を濾過し、酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、水（２Ｌ、ついで、３×１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、濃縮して、標題化合物を暗黄色油として得（６８．６１ｇ）、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ１７Ｈ１７３５ＣｌＯ３＋Ｈ］＋３０５；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），２．４２（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），５．１４（２Ｈ，２），７．１３−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．５４−７．５５（１Ｈ，ｍ）
【０１８６】
中間体９０：５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチル安息香酸（中間体４３）
【化３５】
2010513242.tif 000074
水酸化リチウム（１６．３ｇ、３８９ｍｍｏｌ）を、５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチル安息香酸エチル（７９ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１Ｌ）および水（０．５Ｌ）中溶液に加えた。反応混合物を６５℃で５時間撹拌し、冷却し、室温にて１４時間静置した。反応物を濃縮して、１，４−ジオキサンを除去し、得られた褐色水溶液をジエチルエーテル（３×１Ｌ）で洗浄した。ついで、水層を２ＮのＨＣｌ（約２００ｍｌ）で洗浄し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄して黄色固体を得た。これを一晩４０℃減圧下で乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（６６．３８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ−）［Ｃ１５Ｈ１３３５ＣｌＯ３−Ｈ］−２７５；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ２．４３（３Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ）
【０１８７】
中間体９１エチル  フェニルメチル  （３−メチル−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート
【化３６】
2010513242.tif 000075
水素化ナトリウム（１９．０９ｇ、４７７ｍｍｏｌ）を、エチル  フェニルメチルプロパンジオアート（１１５ｍｌ、４７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍｌ）中氷冷溶液に３０分にわたって加えた。添加が完了すると、反応物を室温に加温した。３０分撹拌した後、４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロベンゼン（３０ｍｌ、２３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）中溶液を加え、反応物を１００℃に加熱し、この温度で、アルゴン雰囲気下１６時間撹拌した。ついで、反応物を、室温にて７２時間静置した。反応を、濃ＨＣｌ（約１００ｍｌ）で、撹拌し、冷却（氷浴）しながらクエンチし、酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、水（３×２Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、暗黄色油（約１５０ｇ）を得た。シリカクロマトグラフィー（１５００ｇカートリッジ、試料は、トルエン溶液として、条件を調整したカラムに充填した）により精製した。０〜５％のペンタン中アセトン溶液の勾配で、先に溶出される成分を溶出し、これをついで、５〜１５％のイソヘキサン中アセトン勾配で、過剰なベンジル  エチルマロネートおよび必要な生成物を溶出した。生成物含有フラクションを濃縮して、標題化合物を淡黄色油として得た（７１．２１ｇ）。ＭＳ（ＥＳ−）［Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ６−Ｈ］−３５６；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），２．５０（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．２１（２Ｈ，ｍ），５．１４−５．２５（２Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．４９（７Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）
【０１８８】
中間体９２  （４−アミノ−３−メチルフェニル）酢酸エチル（中間体１０）
【化３７】
2010513242.tif 000076
バッチ１：エチル  フェニルメチル  （３−メチル−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート（３５ｇ、９８ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、１０％炭素担持パラジウム（３．１３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を用いる大気圧での水素化に付した。１８時間後、少量の試料を分析用に採取した。触媒をセライトにより濾過して除去し、新しい触媒炭素担持パラジウム（３．１３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を、再び３時間置いた。さらに水素化を３時間続けた。水素化リザーバーを再充填し、反応を一晩続けた。触媒をセライトでの濾過により除去し、新しい触媒炭素担持パラジウム（３．１３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を３時間置いた。週末の間この条件で撹拌した後、反応混合物を、バッチ２からの等価の反応混合物と合した。
【０１８９】
バッチ２：エチル  フェニルメチル  （３−メチル−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート（３５ｇ、９８ｍｍｏｌ）を、エタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、１０％炭素担持パラジウム（３．１３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を用いる大気圧での水素化に付した。２時間後、試料を分析用に採取した。リザーバーに水素を再充填し、反応を一晩続けた。触媒を、セライトで濾過して除去し、新しい触媒炭素担持パラジウム（３．１３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を再び３時間置いた。週末の間これらの条件下に反応混合物を置いた後、バッチ１反応混合物（等価の反応混合物）と合し、セライトにより濾過して、無色の濾液を得た。この溶液を濃縮して、油性固体を得た（ｗｔ＝３１．９ｇ）。この混合物にトルエン（２００ｍｌ）を加え、混合物を、不溶性白色ガムから濾過した（ｗｔ＝０．６５ｇ）。濾液を、以下の酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサン勾配混合物で溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ７５Ｌクロマトグラフィーカラムに付して、４００ｍｌのフラクションを回収した：
酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサン
４４０ｍｌ：２５００ｍｌ（１５％）
８３３：２５００ｍｌ（２５％）
１０００：１９００ｍｌ（３５％）
８００：１２５０ｍｌ（４０％）
フラクション１３〜１９を合し、濃縮して、標題化合物を油として得、２時間、減圧下室温にて乾燥して固体化した（ｗｔ＝２４．５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ２＋Ｈ］＋１９４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＣＤＣｌ３）  δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），２．１５（３Ｈ，ｓ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．５６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），６．９３−６．９７（２Ｈ，ｍ）
【０１９０】
中間体９３：（４−｛［（５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）酢酸エチル（中間体６２）
【化３８】
2010513242.tif 000077
塩化オキサリル（１５．１ｍｌ、１７３ｍｍｏｌ）を、約１分にわたって、５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチル安息香酸（３１．８ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．１４Ｌ）中撹拌懸濁液に、２０℃アルゴン雰囲気下で加えた。ついで、これに、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（２ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）を３分にわたって加えた。このとき気体が発生したが、顕著な温度上昇はなかった。約１５分以内に、懸濁液が溶解し、暗褐色に変化した。混合物を、アルゴン雰囲気下２０℃で、合計７５分間撹拌した。７５分後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、クリーム色固体を得、これを減圧下室温にて１時間乾燥した。ついで、固体をジクロロメタン（９００ｍｌ）中に再び溶解し、アルゴン雰囲気下２０℃で、撹拌溶液に、同時に、（４−アミノ−３−メチルフェニル）酢酸エチル（２４．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４０ｍｌ）およびトリエチルアミン（２４ｍｌ）中溶液を、１０〜１５分にわたって加えた。反応物の温度の状況は、この期間において、２０℃〜３０℃であり、その後、ゆっくりと常温に冷却した。褐色溶液を、アルゴン雰囲気下室温にて１４時間撹拌した。１４時間撹拌した後、褐色溶液を水（２×１Ｌ）で洗浄した。合した水性洗浄液を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で再び抽出し、すべての有機抽出物を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、褐色油性固体を得、減圧下室温にて０．５時間時間乾燥した（ｗｔ＝５１．７ｇ）。この物質を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解し、溶液を、酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサン勾配混合物で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ７５Ｌ系のカラムクロマトグラフィーに付して、４００ｍｌの以下のフラクションを回収した：
酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサン４４０ｍｌ／２５００ｍｌ（１５％）
８３３ｍｌ／２５００ｍｌ（２５％）
２０１６ｍｌ／３７５０ｍｌ（３５％）
【０１９１】
フラクション１５〜２０を合し、濃縮して、桃色固体を得、減圧下、室温にて２時間乾燥した（Ｗｔ＝４３．２ｇ）。固体を、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）と、１時間室温にて撹拌して、上清のほとんどの有色物を除去した。灰白色固体を濾過し、減圧下４０℃で４時間乾燥した。Ｗｔ＝４０．８ｇ；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２６Ｈ２６３５ＣｌＮＯ４＋Ｈ］＋４５２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）  δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．３３（１０Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）
【０１９２】
実施例４７：（４−｛［（５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）酢酸（実施例２４の化合物）
【化３９】
2010513242.tif 000078
方法
１，４−ジオキサン（７００ｍｌ）中の（４−｛［（５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）酢酸エチル（３９．８ｇ、８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下常温で、水（４００ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（５．５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ついで、撹拌桃色溶液を加熱して、６５℃の温度でブロックした。以下の内部温度が、反応の間に記された：
ｔ＝０分、２０℃
ｔ＝４０分、４７℃
ｔ＝６０分、５０℃
ｔ＝７５分、５０℃
７５分後、反応混合物を４０℃に冷却し、減圧下で濃縮して（バス温度４０℃）、６５０ｍｌの溶媒を除去し、この時点で、結晶化が反応混合物において開始した。この時点で、２Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）を、混合物に加え、さらに結晶化が生じ、桃色から黄色に変化した。上清はｐＨ１であり、混合物をさらに濃縮して、さらに８０ｍｌの溶媒を除去した。撹拌混合物を氷浴で５℃に冷却し、０．５時間後、これを濾過し、水（３×１５０ｍｌ）で洗浄し、吸引乾燥し、さらに、減圧下４０℃で２０時間乾燥した（ｗｔ＝３７．４ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２４Ｈ２２３５ＣｌＮＯ４＋Ｈ］＋４２４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．５３（１０Ｈ，ｍ），９．７２（１Ｈ，ｓ），１２．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【０１９３】
生物学的データ
組換えヒトプロスタノイドＥＰ４受容体を発現するＨＥＫ−２９３（Ｔ）細胞（ＨＥＫ−ＥＰ４細胞）を用いて研究を行った。細胞を、ｇｌｕｔａｍａｘ  ＩＩＴＭ（Ｌ−グルタミン源）（Ｇｉｂｃｏ）を含有し、１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ）および０．４ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を補充したＤＭＥＭ−Ｆ１２／Ｆ１２中にて単層培養物として増殖させた。ＨＥＫ−ＥＰ４細胞を、実験の２４時間３０分前に１０μＭインドメタシンで前処理し、１０μＭインドメタシンを含有するヴＶｅｒｓｅｎｅＴＭ（ＥＤＴＡ）を用いて回収した。細胞を、１×１０６細胞／ｍｌにてアッセイ緩衝液（ＤＭＥＭ：Ｆ１２、１０μＭインドメタシンおよび２００μＭ  ＩＢＭＸ）で再懸濁し、３７℃で２０分間インキュベートした。その後、５０μｌの細胞を５０μｌ試験化合物（式（Ｉ）で示される化合物）に加え、３７℃で４分間培養した後、１００μｌの１％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００（非イオン性界面活性剤）で反応を停止させた。細胞溶解物中のｃＡＭＰ濃度を、競合結合アッセイを用いて測定した。該アッセイにおいて、プロテインキナーゼＡの結合サブユニットに結合する３Ｈ−ｃＡＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を抑制する細胞溶解物の能力を測定し、ｃＡＭＰ濃度を標準曲線から計算した（ｐＥＣ５０）。各化合物のデータは、標準アゴニストＰＧＥ２の最大濃度１０ｎＭに対する反応の％として表された［（試験化合物に対する最大応答）＊１００／（ＰＧＥ２に対する最小応答）］。各化合物について、最大応答およびその最大応答の５０％をもたらす化合物の濃度を計算した。内因活性は、ＰＧＥ２に対する最大応答に対して表される。明記しない限り、試薬は、Ｓｉｇｍａから商業的に購入した。
【０１９４】
本発明の実施例化合物は、上記のアッセイで試験し、６．２以上のｐＥＣ５０値を示した。６．５以上のｐＥＣ５０値を示した実施例化合物もあった。
【国際調査報告】
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