(57)【要約】本発明は、ルテニウム不斉触媒、ロジウム不斉触媒、もしくはイリジウム不斉触媒および水素源の存在下における、モルフィナンのＮ−イミン部分もしくはヘミアミナール部分の還元を対象とする。本発明は、Ｎ−アルキル化モルフィナン、それらの塩、中間体、および類似体の調製のための改善された合成方法を対象とする。本発明の一態様において、当該合成方法は、ルテニウム不斉触媒、ロジウム不斉触媒、もしくはイリジウム不斉触媒および水素源を用いて、モルフィナンのＮ−イミン部分またはヘミアミナール部分を対応するアルキル基に還元する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式を有するＮ−アルキル化モルフィナン（ＩＩ）を調製するプロセスであって、
【化１９】
2010533719.tif 000020
該プロセスが、ルテニウム不斉触媒、ロジウム不斉触媒、もしくはイリジウム不斉触媒および水素源の存在下でＮ−イミンモルフィナンまたはヘミアミナールモルフィナンを還元する工程を含み、該Ｎ−イミンモルフィナンまたはヘミアミナールモルフィナン（Ｉ）が、以下の式を有し、
【化２０】
2010533719.tif 000021
式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、または−ＯＲ１１１であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、または−ＯＲ２１１であり、
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、または−ＯＲ３１１であり、
Ｒ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、または−ＯＲ６１１であり、
Ｒ７は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、または−ＯＲ７１１であり、
Ｒ８は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、または−ＯＲ８１１であり、
Ｒ１４は、水素またはヒドロキシであり、
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、またはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、またはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、またはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ６１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、またはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ７１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、またはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ８１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、またはヒドロキシ保護基であり、
Ｚ１は、＞ＮＣＨ（ＯＨ）（Ｒ９）または＞Ｎ＋＝ＣＨ（Ｒ９）であり、
Ｚ２は、＞ＮＣＨ２（Ｒ９）であり、
Ｒ９は、水素、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、または複素環である、
プロセス。
【請求項２】
前記触媒が、ルテニウム錯体またはロジウム錯体を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記触媒が、ジクロロ（アレーン）Ｒｕ（ＩＩ）二量体、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）Ｒｈ（ＩＩ）二量体、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）ジアセテート、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）ジクロリド、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）ジブロミド、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）ジヨージド、［ＲｕＣｌ（（ＲまたはＳ）ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］Ｃｌ、またはジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム（ＩＩＩ）二量体を含む、請求項１または請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記触媒が、窒素、酸素またはリン供与原子を介して前記ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム錯体によって錯体化された二座のキラル配位子を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記触媒が、式（６７０）、式（６８０）、式（６９０）、または式（７００）を有するキラル配位子を含み、
【化２１】
2010533719.tif 000022
式中、Ｒ６７１、Ｒ６７２、Ｒ６７３、Ｒ６８１、Ｒ６９１、Ｒ６９２、Ｒ７０１、およびＲ７０２が、独立して、アルキルまたはアリールであり、Ｒ６９１およびＲ６９２並びにそれらが結合している炭素原子が、必要に応じて、環式化合物または二環式化合物を形成していてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記配位子が前記式（６７０）を有し、Ｒ６７２およびＲ６７３がフェニルであり、Ｒ６７１がアリールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ６７１が、トリル、メシチル、またはナフチルである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記配位子が前記式（６８０）を有し、Ｒ６８１が、トリル、メシチル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、またはナフチルである、請求項５に記載のプロセス。
【請求項９】
前記配位子が前記式（７００）を有し、Ｒ７０１およびＲ７０２が水素である、請求項５に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記配位子が、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−４−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−４−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミン、ｄｌ−Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−トシル−１，２−エチレンジアミン、またはＮ−トシル−１，２−ジアミノシクロヘキサンである、請求項４〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記触媒が、以下の式から成る群から選択され、
【化２２】
2010533719.tif 000023
式中、Ａｒはアリールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記触媒が野依触媒である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記水素源がプロトン性化合物を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記水素源が、イソプロパノール、ギ酸、ギ酸の有機塩もしくは無機塩、またはそれらの組み合わせである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記水素源が、ギ酸およびトリエチルアミンの混合物である、請求項１３または請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
ギ酸とトリエチルアミンとの比率が約５：２である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記プロセスが非プロトン性の極性溶媒中で実施される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記溶媒が、ニトリル、テトラヒドロフラン、アルコール、ハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、酢酸アルキル、トルエン、水、またはそれらの組み合わせである、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記溶媒が、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、またはそれらの組み合わせである、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
Ｒ１が、水素または−ＯＲ１１１であり、Ｒ１１１が、水素、アルキル、アシル、アルカリール、アリール、またはヒドロキシル保護基である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２１】
Ｒ２が、水素または−ＯＲ２１１であり、Ｒ２１１が、水素、アルキル、アシル、アルカリール、アリール、またはヒドロキシ保護基である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２２】
Ｒ３が、水素または−ＯＲ３１１であり、Ｒ３１１が、水素、アルキル、アシル、アルカリール、アリール、またはヒドロキシ保護基である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２３】
Ｒ３１１が、水素またはアルキルである、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
Ｒ６が、水素、あるいは置換もしくは非置換のＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、フェニル、または−ＯＲ６１１であり、Ｒ６１１が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、水素、またはヒドロキシ保護基である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２５】
Ｒ６が−ＯＲ６１１であり、Ｒ６１１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、水素、またはヒドロキシ保護基である、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
Ｒ６１１が、メチル、エチル、水素、またはヒドロキシ保護基である、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
Ｒ６１１が、水素またはヒドロキシル保護基である、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が−ＯＲ３１１であり、
Ｒ３１１が水素またはＣ１〜８アルキルである、
請求項１〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９】
Ｒ６が−ＯＲ６１１であり、Ｒ６１１が、水素、メチル、またはヒドロキシル保護基である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３０】
Ｒ８が水素である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３１】
Ｒ７が、水素または３，３−ジメチルブタン−２−オールである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３２】
Ｚ１が、＞ＮＣＨ（ＯＨ）（Ｒ９）または＞Ｎ＋＝ＣＨ（Ｒ９）であり、Ｒ９が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、又はシクロペンチルである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３３】
Ｚ１が、＞ＮＣＨ（ＯＨ）（Ｒ９）または＞Ｎ＋＝ＣＨ（Ｒ９）であり、Ｒ９がシクロプロピル又はシクロブチルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記Ｎ−アルキル化モルフィナン（ＩＩ）が、下記の式のブプレノルフィン
【化２３】
2010533719.tif 000024
である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記プロセスが、約０℃〜約１２０℃の温度範囲で実施される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記プロセスが、約２０℃〜約４０℃の温度範囲で実施される、請求項１〜３５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記ヘミアミナールモルフィナン（Ｉ）が、下記の式を有するノル−モルフィナン（Ｘ）から調製され、
【化２４】
2010533719.tif 000025
前記プロセスが、前記ノル−モルフィナン（Ｘ）と式ＣＨ（Ｏ）Ｒ９のアルデヒドとを溶媒中において反応させて、下記の式を有するヘミアミナールモルフィナン（Ｉ）を形成させる工程を含み、
【化２５】
2010533719.tif 000026
式中、
Ｚ１が＞ＮＣＨ（ＯＨ）（Ｒ９）であり、
Ｒ９が、ヒドロカルビル、アシル、置換ヒドロカルビル、または複素環である、
請求項１に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記ヘミアミナールモルフィナンが、対応する前記Ｎ−イミンモルフィナンと平衡状態にあり、該ヘミアミナールが、Ｚ１に対して＞ＮＣＨ（ＯＨ）（Ｒ９）部分を有し、該Ｎ−イミンモルフィナンが、Ｚ１に対して＞Ｎ＋＝ＣＨ（Ｒ９）部分を有する、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項３９】
Ｒ３が−ＯＲ３１１であり、Ｒ３１１が水素である、請求項３７または請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４０】
Ｒ６が−ＯＲ６１１であり、Ｒ６１１がメチルである、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４１】
Ｒ７が置換アルキルである、請求項３７〜４０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４２】
Ｒ７が、３，３−ジメチルブタン−２−オールである、請求項３７〜４１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４３】
Ｒ９がシクロプロピルである、請求項３７〜４２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４４】
前記反応が、およそ室温で生じる、請求項３７〜４３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記溶媒がアセトニトリルである、請求項３７〜４４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４６】
前記ノル−モルフィナン（Ｘ）がノル−ブプレノルフィンである、請求項３７〜４５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記ヘミアミナールモルフィナン（Ｉ）が、下記の式（ＸＩ）を有する６−ケト−ノル−モルフィナンを、エチレングリコールおよび酸と反応させて、
【化２６】
2010533719.tif 000027
以下の式（ＸＩＩ）を有する６−ケタールノル−モルフィナンを形成することによって調製される、
【化２７】
2010533719.tif 000028
請求項１に記載のプロセス。
【請求項４８】
前記酸がメタンスルホン酸である、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記反応が、およそ室温で生じる、請求項４７または請求項４８に記載のプロセス。
【請求項５０】
前記６−ケト−ノル−モルフィナン（ＸＩ）がノルオキシモルホンであり、前記６−ケタールノル−モルフィナン（ＸＩＩ）が６−ケタールノルオキシモルホンである、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５１】
前記６−ケタールノル−モルフィナン（ＸＩＩ）が、さらに、溶媒中で式ＣＨ（Ｏ）Ｒ９のアルデヒドと反応して、下記の式を有する前記ヘミアミナールモルフィナン（Ｉ）を形成し、
【化２８】
2010533719.tif 000029
式中、
Ｚ１は、＞ＮＣＨ（ＯＨ）（Ｒ９）であり、
Ｒ９は、ヒドロカルビル、アシル、置換ヒドロカルビル、または複素環である、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５２】
前記ヘミアミナールモルフィナンが、対応する前記Ｎ−イミンモルフィナンと平衡状態にあり、該ヘミアミナールモルフィナンが、Ｚ１に対して＞ＮＣＨ（ＯＨ）（Ｒ９）部分を有し、該Ｎ−イミンモルフィナンがＺ１に対して＞Ｎ＋＝ＣＨ（Ｒ９）部分を有する、請求項５１に記載のプロセス。
【請求項５３】
Ｒ３が−ＯＲ３１１であり、Ｒ３１１が水素である、請求項５１または請求項５２に記載のプロセス。
【請求項５４】
Ｒ９がシクロプロピルである、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５５】
前記反応が、およそ室温で生じる、請求項５１〜５４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５６】
前記溶媒がアセトニトリルである、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、概して、中間体または最終生成物モルフィナンの合成プロセスに関する。より詳細には、本発明は、不斉水素移動を用いた還元的アミノ化によるＮ−アルキル化オピエートの合成を対象としている。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｎ−アルキル化モルフィナンは、鎮痛剤、オピエートアゴニスト、およびオピエートアンタゴニストとして一般的に使用される重要な医薬品である。これらの薬剤の使用が増加する中で、これらの化合物の実用的で効果的な調製方法は、様々なＮ−アルキル化置換モルフィナンを合成する上で極めて重要である。
【０００３】
Ｎ−アルキル化モルフィナンを調製するためには、主に３つの方法がある。第１の方法は、塩基の存在下においてハロゲン化アルキル（または他の適正な脱離基）を使用したＳＮ２手法により、モルフィナン窒素をアルキル化する。通常、モノアルキル化モルフィナンとジアルキル化モルフィナンとの混合物が得られる。ジアルキル化モルフィナンは、通常、窒素原子の過剰なアルキル化の結果として生じる。３−フェノール基を有するオピエートの場合、３−フェノール基のアルキル化も結果として生じる。通常、高次アルキル化種からモノアルキル化種を分離するためには、複雑な単離が用いられる。したがって、モノアルキル化された生成物を十分な収率で調製するためには、注意深い反応条件が必要である。
【０００４】
Ｎ−アルキル化モルフィナンを合成するための第２の方法は、還元的アルキル化から成る。この種の反応では、アミンの遊離塩基を、イミンまたはシッフ塩基を形成するアルデヒドと反応させる。当該シッフ塩基の還元は、通常、ヒドリド移動剤の使用により達成される。一般的に、この手法は、「還元的アルキル化」として知られている。この反応のための一般的な還元試薬としては、ホウ化水素試薬（例えば、水素化ホウ素ナトリウム試薬、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）、ボラン、および水素化アルミニウム試薬（例えば、水素化リチウムアルミニウム）が挙げられる。例えば、非特許文献１を参照のこと。これらの試薬は、完全な還元を達成するために化学量論的な量において使用する必要がある。この合成方法における問題点としては、生成物からのホウ素塩またはアルミニウム塩の放出が挙げられる。改善法は、この還元を達成するために金属触媒的手法を用いることである。例えば、特許文献１（Ｎ．Ｇｏｏｄｗｉｎ，ｅｔ  ａｌ．）を参照のこと。さらに、遷移金属触媒の存在下における水素ガスも、この還元を達成するために使用されている。
【０００５】
Ｎ−アルキル化モルフィナンを調製するための第３の方法は、アシル化還元手法から成る。通常、この合成プロセスにおいて、アミンはアシル同等物と反応し、次いで、ボランまたは主族元素の水素化物種（例えば、水素化アルミニウムリチウム）を用いて還元される。アシル同等物の加水分解を防ぐために、反応条件を注意深く制御しなければならない。
【０００６】
したがって、高収率が得られる、Ｎ−アルキル化モルフィナンの調製のための迅速で効果的な合成方法が、依然として求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００６／０３５１９５号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ａ．Ｆ．Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ａｎｄ  Ｋｅｔｏｎｅｓ  ｂｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３１（３９），ｐｐ．５５９５−９８（１９９０）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明の様々な態様では、Ｎ−アルキル化モルフィナンの調製のためのプロセスが提供される。特に、モルフィナンのＮ−イミン部分もしくはヘミアミナール部分を、ルテニウム不斉触媒、ロジウム不斉触媒、もしくはイリジウム不斉触媒および水素源の存在下において還元する。次いで、所望であれば、結果として得られるＮ−アルキル化モルフィナンを１つ以上のさらなる段階において誘導体化して、他のモルフィナンを形成する。
【００１０】
したがって、簡潔に言えば、本発明は、以下の式を有するＮ−アルキル化モルフィナン（ＩＩ）の調製のためのプロセスを対象としている。
【００１１】
【化１】
2010533719.tif 000002
この場合、当該プロセスは、ルテニウム不斉触媒、ロジウム不斉触媒、もしくはイリジウム不斉触媒および水素源の存在下において、Ｎ−イミンモルフィナンまたはモルフィナンのヘミアミナール部分を還元する工程を含み、当該Ｎ−イミンモルフィナンまたはヘミアミナールモルフィナン（Ｉ）は、以下の式を有する：
【００１２】
【化２】
2010533719.tif 000003
式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、または−ＯＲ１１１であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、または−ＯＲ２１１であり、
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、または−ＯＲ３１１であり、
Ｒ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、または−ＯＲ６１１であり、
Ｒ７は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、または−ＯＲ７１１であり、
Ｒ８は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、または−ＯＲ８１１であり、
Ｒ１４は、水素またはヒドロキシであり、
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、またはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、またはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、またはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ６１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、またはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ７１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、またはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ８１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、またはヒドロキシ保護基であり、
Ｚ１は、＞ＮＣＨ（ＯＨ）（Ｒ９）または＞Ｎ＋＝ＣＨ（Ｒ９）であり、
Ｚ２は、＞ＮＣＨ２（Ｒ９）であり、並びに
Ｒ９は、水素、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、または複素環である。
【００１３】
他の目的および特徴は、一部については明らかであり、一部については本明細書の以下において指摘する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、Ｎ−アルキル化モルフィナン、それらの塩、中間体、および類似体の調製のための改善された合成方法を対象とする。本発明の一態様において、当該合成方法は、ルテニウム不斉触媒、ロジウム不斉触媒、もしくはイリジウム不斉触媒および水素源を用いて、モルフィナンのＮ−イミン部分またはヘミアミナール部分（本明細書において、一括して「Ｎ−イミン／ヘミアミナールモルフィナン」と呼ぶ場合もある）を対応するアルキル基に還元する。
【００１５】
モルフィナン化合物
議論のために、本発明のモルフィナンの環原子を、以下のように番号付けする。モルフィナン骨格構造内に、４個のキラル炭素、すなわち、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、およびＣ−９が存在し得る。
【００１６】
【化３】
2010533719.tif 000004
さらに、図解のため、関連部分において、本発明のモルフィナンのＮ−イミン部分およびヘミアミナール部分は、それぞれ式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）に相当する。
【００１７】
【化４】
2010533719.tif 000005
加えて、本明細書において使用される場合、記号「＞」は、イミン窒素原子およびヘミアミナール窒素原子に接続して使用され、当該窒素原子をモルフィナンに結合させる２個の共有結合を表す。
【００１８】
本発明の一実施形態において、当該モルフィナンは、式（Ｉａ）に相当し、この場合、Ｒ９は、水素、あるいは置換もしくは非置換のＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、アリール、複素環、またはアシルである。典型的なアシル基として、エステル、アミド、およびカルバメートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉａ）を有する当該モルフィナンの光学活性は、偏光の回転に関して、（＋）または（−）であり得る。さらに、式（Ｉａ）化合物のキラル炭素Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、およびＣ−９の立体配置は、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳ、またはＳＳＳＳであり得るが、ただし、Ｃ−１５炭素およびＣ−１６炭素は、両方とも分子のα面または分子のβ面のどちらかにある。
【００１９】
この実施形態の一例において、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、アリール、複素環、エステル、アミド、またはカルバメートである。より限定的な例において、Ｒ９は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、シクロブチルカルボニル、またはアリルであり、好ましくは、水素、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。好ましい一例において、Ｒ９はシクロプロピルである。別の好ましい例において、Ｒ９はシクロブチルである。
【００２０】
別の実施形態において、当該モルフィナンは式（Ｉｂ）に相当し、式中、Ｚ１は＞ＮＣＨ（ＯＨ）（Ｒ９）であり、この場合、Ｒ９は、水素、あるいは置換もしくは非置換のＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、アリール、複素環、またはアシルである。一般的なアシル基としては、エステル、アミド、およびカルバメートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉｂ）を有するモルフィナンの光学活性は、（＋）または（−）であり得る。Ｒ９が水素またはヒドロキシである実施形態において、キラル炭素Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、およびＣ−９の立体配置は、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳ、またはＳＳＳＳであり得るが、ただし、Ｃ−１５炭素およびＣ−１６炭素は、両方とも分子のα面または分子のβ面のどちらかにある。Ｒ９が水素またはヒドロキシではない実施形態では、Ｎ−１７に結合している炭素（Ｃ−１８）もキラルであり、したがって、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−９、およびＣ−１８の立体配置は、それぞれ、ＲＲＲＲＲ、ＲＲＲＲＳ、ＲＲＳＲＲ、ＲＲＳＲＳ、ＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＳＳ、ＲＲＳＳＲ、ＲＲＳＳＳ、ＲＳＲＲＲ、ＲＳＲＲＳ、ＲＳＳＲＲ、ＲＳＳＲＳ、ＲＳＲＳＲ、ＲＳＲＳＳ、ＲＳＳＳＲ、ＲＳＳＳＳ、ＳＲＲＲＲ、ＳＲＲＲＳ、ＳＲＳＲＲ、ＳＲＳＲＳ、ＳＲＲＳＲ、ＳＲＲＳＳ、ＳＲＳＳＲ、ＳＲＳＳＳ、ＳＳＲＲＲ、ＳＳＲＲＳ、ＳＳＳＲＲ、ＳＳＳＲＳ、ＳＳＲＳＲ、ＳＳＲＳＳ、ＳＳＳＳＲ、またはＳＳＳＳＳであり得るが、ただし、Ｃ−１５炭素およびＣ−１６炭素は、両方とも分子のα面または分子のβ面のどちらかにある。
【００２１】
この実施形態の一例において、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、アリール、複素環、エステル、アミド、またはカルバメートである。より限定的な例において、Ｒ９は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、シクロブチルカルボニル、またはアリルであり、好ましくは、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。好ましい一例において、Ｒ９はシクロプロピルである。別の好ましい例において、Ｒ９はシクロブチルである。
【００２２】
Ｎ−イミン／ヘミアミナールモルフィナンが式（Ｉ）に相当し、かつＺ１が＞ＮＣＨ（ＯＨ）（Ｒ９）または＞Ｎ＋＝ＣＨ（Ｒ９）である上記の実施形態のいずれに対しても、Ｒ３は、通常、−ＯＲ３１１であり、この場合、Ｒ３１１は、水素、アルキル、アシル、アルカリール、アリール、またはヒドロキシ保護基である。この実施形態の一例において、Ｒ３１１は、水素、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ１〜８アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜８アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、またはアリール−ＯＣ（Ｏ）−である。他の例において、Ｒ３１１は、水素またはＣ１〜８アルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。好ましい例において、Ｒ３１１は水素である。
【００２３】
当該モルフィナンが式（Ｉ）に相当する一実施形態において、Ｒ６は、水素、あるいは置換もしくは非置換のＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、フェノール、または−ＯＲ６１１である。この実施形態の一例において、Ｒ６は、−ＯＲ６１１であり、この場合、Ｒ６１１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、水素、またはヒドロキシ保護基である。より限定的な例において、Ｒ６１１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、水素、またはヒドロキシ保護基であり、好ましくは、メチル、エチル、水素、またはヒドロキシ保護基であり、より好ましくは、水素またはヒドロキシ保護基である。
【００２４】
当該モルフィナンが式（Ｉ）に相当する別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素である。代替的実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは、水素以外であり、例えば、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ハロ、または−ＯＲ１１１であってもよく、この場合、Ｒ１１１は、水素、アルキル、アシル、アルカリール、アリール、またはヒドロキシ保護基である。別の例において、Ｒ７は、置換ヒドロカルビル基であり、例えば、３，３−ジメチルブタン−２−オールである。
【００２５】
式（Ｉ）に相当するモルフィナンを、ルテニウム不斉触媒、ロジウム不斉触媒、またはイリジウム不斉触媒および水素源の存在下において、本発明のプロセスに従って還元する場合、得られるモルフィナンは、式（ＩＩ）に相当する：
【００２６】
【化５】
2010533719.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１４は、式（Ｉ）に対して先に定義した通りであり、Ｚ２は、＞ＮＣＨ２（Ｒ９）である。式（ＩＩ）を有するモルフィナンの光学活性は、（＋）または（−）であり得、キラル炭素Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、およびＣ−９の立体配置は、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳ、またはＳＳＳＳであり得るが、ただし、Ｃ−１５炭素およびＣ−１６炭素は、両方とも分子のα面または分子のβ面のどちらかにある。
【００２７】
例示的モルフィナン（ＩＩ）生成物としては、以下のブプレノルフィン、６−ケタールナルトレキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブフィン、およびジプレノルフィンが挙げられる。
【００２８】
【化６】
2010533719.tif 000007
ルテニウム不斉触媒、ロジウム不斉触媒、またはイリジウム不斉触媒
一般的に、本発明のルテニウム不斉触媒、ロジウム不斉触媒、またはイリジウム不斉触媒は、ヘミアミナール（Ｚ１＝＞ＮＣＨ（ＯＨ）（Ｒ９））部分および／またはイミン（Ｚ１＝＞Ｎ＋＝ＣＨ）（Ｒ９））部分の還元を促進する。一般的に、これらの不斉触媒は、（ａ）ルテニウム錯体、ロジウム錯体、イリジウム錯体、またはそれらの組み合わせからなる金属源、並びに（ｂ）１つ以上のキラル配位子、を含む。通常、金属とキラル配位子の比率は、約１：１である。一例において、当該金属源は、ルテニウム錯体またはロジウム錯体である。別の実施例において、当該金属源は、ジクロロ（アレーン）Ｒｕ（ＩＩ）二量体、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）Ｒｈ（ＩＩ）二量体、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）ジアセテート、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）ジクロリド、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）ジブロミド、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）ジヨージド、［ＲｕＣｌ（（ＲまたはＳ）ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］Ｃｌ、またはジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム（ＩＩＩ）二量体である。
【００２９】
通常、本発明の不斉触媒は、例えば、米国特許第５，６９３，８２０号（Ｈｅｌｍｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）およびＲ．Ｎｏｙｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｂｙ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｏ−  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｋｅｔｏｎｅｓ，Ａｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１，４０，ｐｐ．４０−７３においてより詳細に記載されているように、窒素、酸素、もしくはリン供与原子によって二座のキラル配位子で錯体化されたルテニウム、ロジウム、イリジウム、またはこれらの組み合せを含む。これらの触媒は、野依触媒と呼ばれる場合もある。一例において、本発明の不斉触媒のキラル配位子は、式（６７０）、（６８０）、（６９０）、または（７００）に相当する。
【００３０】
【化７】
2010533719.tif 000008
式中、Ｒ６７１、Ｒ６７２、Ｒ６７３、Ｒ６８１、Ｒ６９１、Ｒ６９２、Ｒ７０１、およびＲ７０２は、独立して、アルキルまたはアリールであり、式（６９０）のＲ６９１およびＲ６９２、並びに式（７００）のＲ７０１およびＲ７０２、並びにそれらが結合している炭素原子は、必要に応じて、環式化合物または二環式化合物を形成していてもよい。上記の構造式において、「＊」は、キラル炭素原子を示す。当該不斉触媒のキラル炭素の立体配置は、ＲＲ、ＲＳ、ＳＲ、またはＳＳであり得る。
【００３１】
一実施形態において、当該配位子は、式（６７０）に相当し、かつＲ６７２およびＲ６７３は、それぞれフェニルであり、Ｒ６７１はアリールである。この実施形態の他の例において、Ｒ６７１は、トリル、メシチル、またはナフチルである。代替的実施形態において、当該配位子は、式（６８０）に相当し、かつＲ６８１は、トリル、メシチル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、またはナフチルである。他の例において、当該配位子は、式（６９０）に相当し、かつＲ６９１およびＲ６９２は水素であり、したがって、化合物アミノエタノールを形成している。代替的な例において、当該配位子は、式（６９０）に相当し、かつＲ６９１およびＲ６９２は、以下の化合物を形成するように選択される。
【００３２】
【化８】
2010533719.tif 000009
他の実施形態において、当該配位子は、式（７００）に相当し、かつＲ７０１およびＲ７０２は水素であり、したがって化合物エチレンジアミンを形成している。
【００３３】
好ましい例において、当該配位子は、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−４−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−４−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミン、ｄｌ−Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−トシル−１，２−エチレンジアミン、またはＮ−トシル−１，２−ジアミノシクロヘキサンである。
【００３４】
本発明の活性なルテニウム不斉触媒およびロジウム不斉触媒の例としては、次のものが挙げられる
【００３５】
【化９】
2010533719.tif 000010
【００３６】
【化１０】
2010533719.tif 000011
。
【００３７】
水素源
本方法の水素源は、当業者に既知の任意の水素源である。水素化のプロセスとしては、インサイチューでの水素移動および高圧水素化が挙げられる。一例において、当該水素源は水素ガスである。しかしながら、この供給源を使用して還元を達成するためには、特別な反応器が必要である。実験規模において、これは、安全面での問題を提起する。水素ガスの代替案は、水素移動法によりインサイチューで水素を生成する方法である。インサイチューで水素源を生成することにより、標準的な水素化の圧力（ときには、５０ａｔｍのＨ２の場合もある）が回避され、それにより、より安全な調製環境が可能になる。さらに、これらの反応は、非常に穏和な傾向にある。例えば、記載された水素移動手法を使用した場合、エステル、アミド、エーテル、アルケン、ヒドロキシルなどの官能基は、当該プロセスを通して損なわれないままである。
【００３８】
一般的に、本発明のプロセスのための水素源は、プロトン性化合物、典型的には、イソプロパノール、ギ酸、ギ酸の有機塩もしくは無機塩、またはそれらの組み合わせである。いくつかの例において、少量の塩基を使用して触媒を活性化してもよい。例えば、イソプロパノール中において、活性化剤としてＫＯＨがしばしば使用される。他の例では、トリエチルアミンを使用してもよい。一例において、当該水素源は、ギ酸の有機または無機塩、好ましくは、ギ酸のトリエチルアミン塩を含む。好ましい例において、当該水素源は、ギ酸とトリエチルアミンの約５：２混合物である。
【００３９】
溶媒
通常、本発明のプロセスのための溶媒は、非プロトン性の極性溶媒である。一例において、当該溶媒は、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオンニトリル）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アルコール（例えば、メタノール、エタノールなど）、ハロゲン化炭素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、またはテトラクロロエチレンなどのクロロアルキル）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、酢酸アルキル（例えば、酢酸エチルまたは酢酸プロピル）、トルエン、水、またはそれらの組み合わせである。より限定的な例において、当該溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＡｃ、あるいはアセトニトリルおよびメタノールの組み合わせである。
【００４０】
一般的に、本発明の反応は、周囲温度（約２０℃）〜約１２０℃の温度範囲において実施することができる。一例において、当該反応は、約０℃〜約８０℃の温度範囲、好ましくはおよそ室温〜約４０℃の温度範囲において実施される。
【００４１】
イミン／ヘミアミナールの形成
通常、本発明のＮ−イミンモルフィナンおよびヘミアミナールモルフィナンは、下記に示すように、ノル−モルフィナンを、式Ｒ９ＣＨＯを有するアルデヒドと反応させることにより合成される。
【００４２】
【化１１】
2010533719.tif 000012
この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１４は、式（Ｉ）に相当するモルフィナンに対して先に定義した通りである。形成において、Ｎ−イミンモルフィナン（Ｉａ）およびヘミアミナールモルフィナン（Ｉｂ）は平衡状態を形成する。当該アルデヒドは、通常、ノル−モルフィナン１当量に対してアルデヒド約１．０〜約１．２５当量の範囲の量において導入される。この工程の溶媒系は、通常、有機溶媒、例えば、メタノール、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、またはそれらの組み合わせなど、を含む。当該反応は、例えば、およそ室温（２５℃）〜およそ還流温度の温度範囲において実施することができる。好ましくは、当該反応は、約室温（２５℃）において、約１時間〜約５時間、通常は約３時間の期間にわたって実施される。共沸蒸留工程を加えて、イミン形成の反応速度を高めてもよい。
【００４３】
Ｎ−アルキル化モルフィナンの形成
Ｎ−イミンモルフィナン（Ｉａ）およびヘミアミナールモルフィナン（Ｉｂ）の形成がひとたび完了すると、以下の反応スキームに従ってＮ−アルキル化モルフィナン（ＩＩ）の合成が生じ得る。
【００４４】
【化１２】
2010533719.tif 000013
通常、このタイプの反応に対して、Ｎ−イミンモルフィナン（Ｉａ）およびヘミアミナールモルフィナン（Ｉｂ）は平衡状態にある。本明細書に記載されているように、ルテニウム不斉触媒、ロジウム不斉触媒、またはイリジウム不斉触媒および水素源を用いて処理した場合、Ｎ−イミン部分は、対応する第３級アミノ基に変換され、並びにヘミアミナール部分のヒドロキシ基が除去され、その結果、Ｎ−アルキル化モルフィナン生成物（ＩＩ）が形成される。いかなる特定の理論にも束縛されないが、生成物（ＩＩ）は、全てではないにしても、その大部分がＮ−イミンモルフィナン（Ｉａ）から形成されると考えられる。Ｎ−イミンモルフィナンの当該生成物への還元は、ヘミアミナールモルフィナンとによって形成される平衡状態と共に、この反応の背後にある原動力であるかもしれない。すなわち、Ｎ−イミンモルフィナンが生成物に還元されるほど、平衡状態の均衡を維持するためにヘミアミナールモルフィナンがＮ−イミンモルフィナンに変換される。しかしながら、この理論のための十分な証拠は、欠如している。Ｎ−イミンモルフィナンおよびヘミアミナールモルフィナンの混合物を、ルテニウム不斉触媒、ロジウム不斉触媒、もしくはイリジウム不斉触媒および水素源と反応させた場合、高い収率で最終生成物が形成されることは公知である。
【００４５】
一般的に、モルフィナン（Ｉａ）および（Ｉｂ）の当該生成物（ＩＩ）への還元に対して、当該基質と溶媒の比率は、約１：２〜約１：２０であり、好ましくは約１：４〜約１：５である。水素源は、先に論じたもののいずれであってもよい。好ましい一例において、当該水素源は、トリエチルアミンおよびギ酸の２：５混合物（ＮＥｔ３／ＨＣＯ２Ｈ）の１〜５当量と、それに加えて、モルフィナン窒素と塩を形成するための追加の当量であり、当該当量はモルフィナンの溶解性を高める。使用することができる他の塩としては、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、および塩酸塩が挙げられる。しかしながら、これらの塩は、よりゆっくりした速度で反応し得る。当該触媒は、一般的に、モル濃度を基準として、約１／５０〜約１／１０００の装填比で装填される。通常、この反応は、室温〜約４０℃の温度範囲において生じる。溶媒が希薄であるほど、室温での反応時間は長くなる。
【００４６】
別の典型的な例において、当該生成物（ＩＩ）は、さらに反応して、所望のモルフィナンを形成する。例えば、当該生成物（ＩＩ）を酸（例えば、ギ酸）と反応させて、保護基を除去することができる。
【００４７】
定義
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有し得る。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体において単離され得る。本発明の化合物はシスおよびトランス幾何異性体として表現され、異性体の混合物として、または別々の異性体型として単離することができる。特定の立体化学または異性体型に対して特別に指示のない限り、構造の全てのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体、および全ての幾何異性体が意図される。本発明の化合物を調製するために使用される全てのプロセスおよびそこで作製される中間体は、本発明の一部とみなされる。
【００４８】
本明細書において単独で、または他の基の一部として使用される場合、「アシル」なる用語は、有機カルボン酸の基ＣＯＯＨからヒドロキシ基を除去することにより形成される部分、例えばＲＣ（Ｏ）−、を示し、この場合、Ｒは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、または複素環であり、Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。
【００４９】
本明細書において単独で、または他の基の一部として使用される場合、「アシルオキシ」なる用語は、酸素結合（Ｏ）を介して結合した上記に記載されたようなアシル基、例えばＲＣ（Ｏ）Ｏ−を示し、この場合、Ｒは用語「アシル」に関して定義した通りである。
【００５０】
本明細書において使用される場合、「アルキル」なる用語は、好ましくは、１個〜８個の炭素原子を主鎖に含有する、２０個までの炭素原子の低級アルキルである基を示す。それらは、直鎖状または分岐鎖状または環状であり得、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどを含み得る。
【００５１】
本明細書において使用される場合、「アルケニル」なる用語は、好ましくは、２個〜８個の炭素原子を主鎖に含有する、２０個までの炭素原子の低級アルケニルである基を示す。それらは、直鎖状または分岐鎖状または環状であり得、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどを含み得る。
【００５２】
本明細書において使用される場合、「アルキニル」なる用語は、好ましくは、２個〜８個の炭素原子を主鎖に含有する、２０個までの炭素原子の低級アルキニルである基を示す。それらは、直鎖状または分岐鎖状であり得、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどを含み得る。
【００５３】
本明細書において単独で、または他の基の一部として使用される場合、「芳香族」なる用語は、必要に応じて置換されていてもよい同素環式もしくは複素環式芳香族の基を示す。これらの芳香族の基は、好ましくは、単環式、二環式、または三環式の基であり、環部分に６個〜１４個の原子を含有する。「芳香族」なる用語は、下記で定義される「アリール」および「ヘテロアリール」基を包含する。
【００５４】
本明細書において単独で、または他の基の一部として使用される場合、「アリール」または「Ａｒ」なる用語は、必要に応じて置換されていてもよい同素環式芳香族基、好ましくは、環部分に６個〜１２個の炭素を含有する単環式もしくは二環式基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、または置換ナフチルなど、を示す。フェニルおよび置換フェニルが、より好ましいアリールである。
【００５５】
本明細書において単独で、または他の基の一部として使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味する。
【００５６】
「ヘテロ原子」なる用語は、炭素および水素以外の原子を意味する。
【００５７】
本明細書において単独で、または他の基の一部として使用される場合、「複素環」または「複素環式」なる用語は、必要に応じて置換されていてもよく、少なくとも１個の環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、好ましくは各環中に５個または６個の原子を有する、完全飽和または不飽和の単環式もしくは二環式の芳香族基または非芳香族基を示す。複素環基は、好ましくは環中に１個もしくは２個の酸素原子および／または１個〜４個の窒素原子を有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合している。例示的複素環基は、下記に記載されるような複素芳香族を含む。例示的置換基は、次の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル、およびエーテル、の１つ以上を含む。
【００５８】
本明細書において単独で、または他の基の一部として使用される場合、「ヘテロアリール」なる用語は、必要に応じて置換されていてもよく、少なくとも１個の環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基、好ましくは各環中に５個または６個の原子を有する芳香族基を示す。ヘテロアリール基は、好ましくは、環中に１個もしくは２個の酸素原子および／または１個〜４個の窒素原子を有し、炭素を介して分子の残りの部分に結合している。例示的ヘテロアリールは、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどを含む。例示的置換基は、以下の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル、およびエーテル、の１つ以上を含む。
【００５９】
本明細書において使用される場合、「炭化水素」および「ヒドロカルビル」なる用語は、炭素および水素元素のみからなる有機化合物またはラジカルを示す。これらの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分を含む。これらの部分はさらに、他の脂肪族または環式炭化水素基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分、例えば、アルカリール、アルケンアリール、およびアルキンアリールを含む。特に明記されない限り、これらの部分は、好ましくは１個〜２０個の炭素原子を含む。
【００６０】
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシ保護基」なる用語は、遊離ヒドロキシ基を保護する能力があり（「保護されたヒドロキシ」）、保護を用いた反応の後で、分子の残りの部分に影響を与えることなく除去することができる基を示す。例示的なヒドロキシ保護基は、エーテル（例えば、アリル、トリフェニルメチル（トリチルまたはＴｒ）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ））、アセタール（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））、エステル（例えば、ベンゾエート（Ｂｚ）、アリルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカーボネート）、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などを含む。ヒドロキシ基のための様々な保護基およびそれらの合成については、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９を見ればわかるであろう。
【００６１】
本明細書に記載される「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されているヒドロカルビル部分であり、炭素鎖の原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換されている部分を含む。これらの置換基は、ハロゲン、複素環、アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル、およびエーテルを含む。
【００６２】
本発明の要素またはその好ましい実施形態を紹介する場合、冠詞「１つの（”ａ”，”ａｎ”）」、「当該（”ｔｈｅ”）」および「前記（”ｓａｉｄ”）」は、１つ以上の要素が存在することを意味すると意図される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」なる用語は、包含的でありかつ列挙された要素以外のさらなる要素が存在し得ることを意味すると意図される。
【００６３】
本発明の詳細な説明により、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲から逸脱せずに、改変および変更が可能であることが明らかであろう。
【実施例】
【００６４】
以下の非限定的実施例は、本発明をさらに説明するために提供される。
【００６５】
実施例１：ブプレノルフィンの合成
ノル−ブプレノルフィンからのブプレノルフィンの合成全体を、以下の反応スキームに示す。
【００６６】
【化１３】
2010533719.tif 000014
ノル−ブプレノルフィン（３．６７ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加えた。シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１．２５ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）を加え、当該スラリーを室温で１時間撹拌した。このとき、アセトニトリル１０ｍＬ中の９８％ギ酸／トリエチルアミンの５対２混合物［９８％ギ酸（５．３４ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（４．７０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）に加えることにより調製した］を加えた。ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（２７ｍｇ）を加え、続いて（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−トシル−ジフェニルエチレンジアミン（３２ｍｇ）を加えた。当該反応物を窒素で３０分間パージし、この後、当該反応物は均一となった。窒素ガスを、一定の流量で当該反応物を通過させて流した。当該反応物を室温で３６時間撹拌した。当該混合物をエバポレートして、濃厚な油状物（５．３４ｇ）を得た。アセトニトリル１０ｍＬを加え、室温で１時間撹拌すると、沈殿物が形成された。当該沈殿物を濾過により分離して、冷（５℃）アセトニトリル５ｍＬで洗浄した。当該沈殿物を乾燥させ、標題の生成物（３．６６ｇ、収率８８．５％）を得た。ＨＰＬＣ分析は、９９．０２％のブプレノルフィンであることを示した。
【００６７】
実施例２：ノルオキシモルホンからのナルトレキソンの合成
ノルオキシモルホンからのナルトレキソンの合成全体を以下の反応スキームに示す。
【００６８】
【化１４】
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実施例２（ａ）：ノルオキシモルホンからの６−ケタールノルオキシモルホンの合成
【００６９】
【化１５】
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ノルオキシモルホン（３．３０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（１４．２６ｇ、２３０ｍｍｏｌ、１２．８５ｍＬ）でスラリー化した。次いで、メタンスルホン酸（２．２１ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ）を滴下して加えた。当該反応物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。次に、当該反応物を、２９％のＮＨ３／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中にゆっくり注ぎ、室温で２時間攪拌すると、白色沈殿物が生じた。当該反応混合物を濾過し、得られた固体を蒸留水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて（４８時間、２５℃、１ｔｏｒｒ）、６−ケタールノルオキシモルホン（３．７５ｇ、収率９８．５％）を単離した。ＨＰＬＣ分析は、９９．０％の６−ケタールノルオキシモルホンであることを示した。
【００７０】
実施例２（ｂ）：６−ケタールノルオキシモルホンからの６−ケタールナルトレキソン  の合成
【００７１】
【化１６】
2010533719.tif 000017
６−ケタールノルオキシモルホン（０．９５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．４０ｇ、６．０ｍｍｏｌ、０．４３ｍＬ）、およびアセトニトリル（５．０ｍＬ）を混合し、得られたスラリーを室温で２時間撹拌した。当該混合物を、エバポレートによって乾固させ、新鮮なアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解させた。このとき、アセトニトリル１０ｍＬ中の９８％ギ酸／トリエチルアミンの５対２混合物［９８％ギ酸（１．７８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ）を、トリエチルアミン（１．４５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）に加えることにより調製した］を加えた。ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（１９ｍｇ）を加え、続いて（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−トシル−ジフェニルエチレンジアミン（２６ｍｇ）を加えた。当該反応物を窒素ガス（アルゴン）で３０分間パージした。窒素パージ後、窒素気流で反応物を通過させて流した。当該反応物を室温で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、反応が完了したことを確認した。当該混合物をエバポレートして、濃厚な油状物を得た。当該濃厚なスラリーに、新鮮なアセトニトリル（５．０ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌すると、白色固体が形成された。当該沈殿物を濾過により分離して、冷（５℃）アセトニトリル５ｍＬで洗浄した。当該沈殿物を乾燥させ、標題の生成物（１．０６ｇ、収率９２％）を得た。ＨＰＬＣ分析＝９９．０％。
実施例２（ｃ）：６−ケタールナルトレキソンからのナルトレキソンの合成
【００７２】
【化１７】
2010533719.tif 000018
６−ケタールナルトレキソン（１．０６ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を、８８％ＨＣＯ２Ｈ（５．０ｍＬ）および蒸留水（１．０ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。室温で２時間攪拌した後、反応は完了した。当該反応混合物を３０ｍＬの２９％ＮＨ３／Ｈ２Ｏにゆっくり加えると、白色沈殿物が形成された。当該白色沈殿物を濾過により単離し、蒸留水（５．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、ナルトレキソン（８９５ｍｇ、収率９５％）を得た。ＨＰＬＣ分析＝９９．０％。
【００７３】
実施例３：（＋）−ヒドロコドールの合成
以下の反応スキームに従って（＋）−ヒドロコドンから（＋）−ヒドロコドールを調製した。
【００７４】
【化１８】
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（＋）−ヒドロコドン（０．３１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ；１ｍＬ）を、乾燥させたフラスコに入れた。トリエチルアミン（ＮＥｔ３；０．６３ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、０．８７ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）をこの溶液に加え、＞９６％ギ酸（ＣＨＯ２Ｈ；０．３８ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、０．３１ｍＬ）を当該溶液に滴下して加えた。当該溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、ジクロロ（ｐ−シメン）Ｒｕ（ＩＩ）二量体（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加え、追加量のアセトニトリル（３ｍＬ）をフラスコの壁をすすぐようにして加え、触媒が確実に混合物に導入されるようにした。当該反応物を室温で７２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、反応が完了したことを確認した。当該反応溶液をエバポレートして、油状固体を得た。この油状固体を２９％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で溶解し、次いでクロロホルムで抽出した（１０ｍＬで３回）。当該抽出物を収集し、エバポレートして乾固させた。２５％イソプロパノール／クロロホルムを溶離剤として使用したカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，５．０ｇ）により、所望の画分をエバポレートして乾固させて、（＋）−ヒドロコドール（０．２１ｇ、収率７０％）を単離した。
【国際調査報告】
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