(57)【要約】  ＦＡＡＨ阻害剤として有用な、特定のオキサゾールケトン化合物が記載される。そのような化合物は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）活性により仲介される病態、障害及び病状を治療するための医薬組成物及び方法に使用することができる。従って、化合物は、例えば、不安症、疼痛、炎症、睡眠障害、摂食障害又は運動障害（例えば多発性硬化症）を治療するために投与することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010502711.tif 000042
［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｒ１は、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＣＨＯ；非置換又はフルオロ置換基１、２又は３個により置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ；−ＣＨ２ＮＲａＲｂ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ；−ＳＣ１〜４アルキル；−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２ＣＦ３；又はハロであり、
但し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｃ３〜６シクロアルキルであるか、又はＲａ及びＲｂは、これらが結合する窒素と一緒になって、非置換又は−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル又はハロで置換された単環の飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、  
Ｒ２は、−Ｈ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＦ３；−ＣＮ；場合によりフルオロ置換基１、２又は３個で置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ；−ＯＨ；−ＯＣ１〜６アルキル；ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲｆＲｇ；−Ｎ（Ｒｆ）ＣＯＲｇ；−Ｎ（Ｒｆ）ＳＯ２Ｒｇ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ；又は−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｈであり、
但し、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル又は−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、Ｒｈは、非置換又はフルオロ置換基１、２又は３個で置換された−Ｃ１〜４アルキルである］の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の薬学的許容塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的許容プロドラッグ及び式（Ｉ）の薬剤活性代謝物から選択される、化学物質。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化学物質。
【請求項３】
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）−（４−メチル−１−ピペラジニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−チオモルホリニル）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＦ３からなる群から選択される、請求項１に記載の化学物質。
【請求項４】
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して−Ｈ又はメチルであるか、又はＲａ及びＲｂは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを形成する、請求項１に記載の化学物質。
【請求項５】
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して−Ｈ又はメチルである、請求項１に記載の化学物質。
【請求項６】
Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３又はハロである、請求項１に記載の化学物質。
【請求項７】
Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して−Ｈ又はメチルである、請求項１に記載の化学物質。
【請求項８】
Ｒｈは、−ＣＨ３又は−ＣＦ３である、請求項１に記載の化学物質。
【請求項９】
Ｒ２は、−Ｈである、請求項１に記載の化学物質。
【請求項１０】
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）−（４−メチル−１−ピペラジニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−チオモルホリニル）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＦ３からなる群から選択される、請求項２に記載の化学物質。
【請求項１１】
Ｒ２は、−Ｈである、請求項２に記載の化学物質。
【請求項１２】
Ｒ２は、−Ｈである、請求項３に記載の化学物質。
【請求項１３】
Ｒ２は、−Ｈである、請求項１０に記載の化学物質。
【請求項１４】
メチル２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボキシレート；２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボン酸；２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボキシアミド；１−（５−（モルホリン−４−カルボニル）オキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；７−フェニル−１−（５−（ピペリジン−１−カルボニル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン；７−フェニル−１−（５−（チオモルホリン−４−カルボニル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン；１−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）オキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；Ｎ−メチル−２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボキシアミド；１−（５−アセチルオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；７−フェニル−１−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン；２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルバルデヒド；２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボニトリル；１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；７−フェニル−１−（５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン；１−（５−ヨードオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；１−（５−ブロモオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；１−（５−クロロオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；１−（５−フルオロオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；１−（５−（メチルチオ）オキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；１−（５−（メチルスルホニル）オキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；７−フェニル−１−（５−（トリフルオロメチルスルホニル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン；７−（３−メトキシフェニル）−１−（オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン；７−（３−メトキシ−フェニル）−１−（５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン−１−オン；７−（３−フルオロ−フェニル）−１−（５−メタンスルホニル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン−１−オン；２−［７−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ヘプタノイル］−オキサゾール−５−カルボン酸；４−［７−（５−カルバモイル−オキサゾール−２−イル）−７−オキソ−ヘプチル］−安息香酸；及び３−［７−（５−ジメチルカルバモイル−オキサゾール−２−イル）−７−オキソ−ヘプチル］−安息香酸メチルエステル並びにこれらの薬学的許容塩からなる群から選択される、化学物質。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的許容塩から選択される、請求項１に記載の化学物質。
【請求項１６】
ＦＡＡＨ活性により仲介される疾病、障害又は病状を治療するための医薬組成物であって、
（ａ）式（Ｉ）
【化２】
2010502711.tif 000043
［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｒ１は、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＣＨＯ；非置換又はフルオロ置換基１、２又は３個で置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ；−ＣＨ２ＮＲａＲｂ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ；−ＳＣ１〜４アルキル；−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２ＣＦ３；又はハロであり、
但し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｃ３〜６シクロアルキルであるか、又はＲａ及びＲｂは、これらが結合する窒素と一緒になって、非置換又は−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル又はハロで置換された単環の飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＦ３；−ＣＮ；場合によりフルオロ置換基１、２又は３個で置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ；−ＯＨ；−ＯＣ１〜６アルキル；ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲｆＲｇ；−Ｎ（Ｒｆ）ＣＯＲｇ；−Ｎ（Ｒｆ）ＳＯ２Ｒｇ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ；又は−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｈであり、
但し、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル又は−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、Ｒｈは、非置換又はフルオロ置換基１、２又は３個で置換された−Ｃ１〜４アルキルである］の化合物並びに式（Ｉ）の薬学的許容塩、式（Ｉ）の薬学的許容プロドラッグ及び式（Ｉ）の薬剤活性代謝物から選択される化学物質少なくとも１つの有効量と、
（ｂ）薬学的許容賦形剤と
を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
前記化学物質は、メチル２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボキシレート；２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボン酸；２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボキシアミド；１−（５−（モルホリン−４−カルボニル）オキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；７−フェニル−１−（５−（ピペリジン−１−カルボニル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン；７−フェニル−１−（５−（チオモルホリン−４−カルボニル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン；１−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）オキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；Ｎ−メチル−２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボキシアミド；１−（５−アセチルオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；７−フェニル−１−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン；２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルバルデヒド；２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボニトリル；１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；７−フェニル−１−（５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン；１−（５−ヨードオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；１−（５−ブロモオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；１−（５−クロロオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；１−（５−フルオロオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；１−（５−（メチルチオ）オキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；１−（５−（メチルスルホニル）オキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；７−フェニル−１−（５−（トリフルオロメチルスルホニル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン；７−（３−メトキシフェニル）−１−（オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン；７−（３−メトキシ−フェニル）−１−（５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン−１−オン；７−（３−フルオロ−フェニル）−１−（５−メタンスルホニル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン−１−オン；２−［７−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ヘプタノイル］−オキサゾール−５−カルボン酸；４−［７−（５−カルバモイル−オキサゾール−２−イル）−７−オキソ−ヘプチル］−安息香酸；及び３−［７−（５−ジメチルカルバモイル−オキサゾール−２−イル）−７−オキソ−ヘプチル］−安息香酸メチルエステル並びにこれらの薬学的許容塩からなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される鎮痛剤を更に含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
アスピリン、アセトアミノフェン、オピオイド、イブプロフェン、ナプロキセン、ＣＯＸ−２阻害剤、ガバペンチン、プレガバリン及びトラマドールからなる群から選択される追加の活性成分を更に含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＦＡＡＨ活性により仲介される疾病、障害又は病状を患うか、またはそう診断された被験者を治療する方法であって、前記方法は、式（Ｉ）
【化３】
2010502711.tif 000044
［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｒ１は、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＣＨＯ；非置換又はフルオロ置換基１、２又は３個で置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ；−ＣＨ２ＮＲａＲｂ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ；−ＳＣ１〜４アルキル；−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２ＣＦ３；又はハロであり、
但し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｃ３〜６シクロアルキルであるか、又はＲａ及びＲｂは、これらが結合する窒素と一緒になって、非置換又は−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキルもしくはハロで置換された単環の飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＦ３；−ＣＮ；場合によりフルオロ置換基１、２又は３個で置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ；−ＯＨ；−ＯＣ１〜６アルキル；ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲｆＲｇ；−Ｎ（Ｒｆ）ＣＯＲｇ；−Ｎ（Ｒｆ）ＳＯ２Ｒｇ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ；又は−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｈであり、
但し、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル又は−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、Ｒｈは、非置換又はフルオロ置換基１、２又は３個で置換された−Ｃ１〜４アルキルである］の化合物並びに式（Ｉ）の薬学的許容塩、式（Ｉ）の薬学的許容プロドラッグ及び式（Ｉ）の薬剤活性代謝物から選択される化学物質少なくとも１つを、そのような治療が必要な被験者に有効量投与するステップを含む、治療方法。
【請求項２１】
前記化学物質は、メチル２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボキシレート；２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボン酸；２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボキシアミド；１−（５−（モルホリン−４−カルボニル）オキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；７−フェニル−１−（５−（ピペリジン−１−カルボニル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン；７−フェニル−１−（５−（チオモルホリン−４−カルボニル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン；１−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）オキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；Ｎ−メチル−２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボキシアミド；１−（５−アセチルオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；７−フェニル−１−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン；２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルバルデヒド；２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボニトリル；１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；７−フェニル−１−（５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン；１−（５−ヨードオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；１−（５−ブロモオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；１−（５−クロロオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；１−（５−フルオロオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；１−（５−（メチルチオ）オキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；１−（５−（メチルスルホニル）オキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン；７−フェニル−１−（５−（トリフルオロメチルスルホニル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン；７−（３−メトキシフェニル）−１−（オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン；７−（３−メトキシ−フェニル）−１−（５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン−１−オン；７−（３−フルオロ−フェニル）−１−（５−メタンスルホニル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン−１−オン；２−［７−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ヘプタノイル］−オキサゾール−５−カルボン酸；４−［７−（５−カルバモイル−オキサゾール−２−イル）−７−オキソ−ヘプチル］−安息香酸；及び３−［７−（５−ジメチルカルバモイル−オキサゾール−２−イル）−７−オキソ−ヘプチル］−安息香酸メチルエステル並びにこれらの薬学的許容塩からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
疾病、障害又は病状は、不安症、うつ病、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症、運動障害、ＨＩＶ消耗性症候群、閉鎖性頭部外傷、脳卒中、学習及び記憶障害、アルツハイマー病、てんかん、トゥレット・シンドローム、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、視神経炎、自己免疫性ブドウ膜炎、薬物禁断症状、悪心、嘔吐、性機能障害、心的外傷後ストレス障害、脳血管攣縮、緑内障、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、免疫抑制、胃食道逆流性疾患、麻痺性腸閉塞、分泌性下痢、胃潰瘍、リウマチ性関節炎、意に反した妊娠、高血圧、癌、肝炎、アレルギー性気道疾患、自己免疫性糖尿病、難治性掻痒症及び神経炎症からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
疾病、障害又は病状は、不安症、疼痛、炎症、睡眠障害、摂食障害及び運動障害からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
疾病、障害又は病状は、多発性硬化症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
疾病、障害又は病状は、疼痛又は炎症である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明分野
本発明は、ある種のオキサゾール化合物及びこれらを含有する医薬組成物に関し、かつこれらを、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）活性により仲介される疾病、障害及び病状の治療に使用する方法に関する。  
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
何世紀にもわたり、大麻植物には薬効があるとみなされてきた。大麻の主要な生物活性成分は、Δ９−テトラヒドロ−カンナビノール（ＴＨＣ)である。ＴＨＣの発見により、最終的に、その薬理作用に関与する２つの内因性カンナビノイド受容体、即ちＣＢ１とＣＢ２が同定された（Ｇｏｙａ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ２０００，１０，１５２９）。これらの発見により、ＴＨＣの作用部位が確認されたのみならず、これらの受容体の内因性作動薬、即ち「内在性カンナビノイド」、の調査が誘発された。最初に同定された内在性カンナビノイドは、脂肪酸アミドアナンドアミド（ＡＥＡ）であった。ＡＥＡ自体は、外因性カンナビノイドの薬理作用の多くを生じさせるものである（Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３，４（１１），８７３）。
【０００３】
ＡＥＡの異化は、主に膜内在性結合タンパク質（ｔｈｅ  ｉｎｔｅｇｒａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｂｏｕｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ）脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）に起因し、これは、ＡＥＡをアラキドン酸に加水分解する。ＦＡＡＨは、１９９６年、Ｃｒａｖａｔｔと共同研究者により特徴づけられた（Ｃｒａｖａｔｔ，Ｎａｔｕｒｅ  １９９６，３８４，８３）。引き続いて、ＦＡＡＨが、更に、他の主要な内在性カンナビノイド、２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）（Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２，２５８，１９４６〜１９４９）；睡眠誘発物質、オレアミド（ＯＥＡ）（Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９５，２６８，１５０６）；食欲抑制薬、Ｎ−オレオイルエタノールアミン（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｄｅ  Ｆｏｎｅｓｃａ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００１，４１４，２００９）；及び抗炎症薬、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）（Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，９（６），６６３）を含む多数の重要な脂質シグナル伝達脂肪酸アミドの異化に関与することが確認された。
【０００４】
ＦＡＡＨの小分子阻害剤は、これらの内在性信号伝達脂質の濃度を上昇させて、これらに関連する有益な薬理作用を生じる。前臨床モデルにおける、種々のＦＡＡＨ阻害剤の作用について、いくつかの報告があった。
【０００５】
特に、カルバメートに基づくＦＡＡＨの阻害剤２つが、動物モデルで鎮痛作用を有することが報告された。ラットにおいて、以下に示した構造を有するＢＭＳ-1（ＷＯ０２／０８７５６９参照）が、神経障害性疼痛のＣｈｕｎｇモデル（脊髄神経結紮損傷）及び急性温痛覚のＨａｒｇｒａｖｅｓテストで、鎮痛効果を有することが報告された。ＵＲＢ−５９７は、ラットにおいて、ホットプレート及びホルマリンテストで鎮痛効力を有すると同様に不安症のゼロプラス迷路モデル（ｚｅｒｏ  ｐｌｕｓ  ｍａｚｅ  ｍｏｄｅｌ）にも効能があると報告された（Ｋａｔｈｕｒｉａ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００３，９（１），７６）。スルホニルフルオリドＡＭ３７４が、多発性硬化症の動物モデルである、慢性再発性実験自己免疫性脳脊髄炎（ＣＲＥＡＥ）のマウスの痙性を著しく減じることも判明した（Ｂａｋｅｒ，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００１，１５（２），３００）。
【化１】
2010502711.tif 000002
【０００６】
さらに、オキサゾロピリジンケトンＯＬ−１３５は、ＦＡＡＨの強力な阻害剤であることが報告されており、ラットにおける温痛覚のホットプレート及び尾浸水テスト（ｔａｉｌ  ｅｍｅｒｓｉｏｎ  ｔｅｓｔ）の両方で鎮痛作用を有することが報告された（ＷＯ０４／０３３６５２）。
【化２】
2010502711.tif 000003
【０００７】
ある種の外因性カンナビノイドの効果に関する研究の結果から、ＦＡＡＨ阻害剤が種々の病状、疾病、障害又は症候の治療に効果があることが明らかになった。これらには、疼痛、悪心／嘔吐、食欲不振、痙性、運動障害、てんかん及び緑内障がある。今日まで、カンナビノイドの認可された治療上の使用として、癌患者に化学療法で誘発される悪心及び嘔吐の軽減並びに消耗症候の結果として食欲不振を経験するＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者の食欲を増進させることが挙げられる。これらの項目に関して、２つの製品、即ちドロナビノール（Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標名））及びナビロン、がいくつかの国で市販されている。
【０００８】
認可された項目は別として、カンナビノイドの使用について大きく注意を引いている治療分野は、鎮痛、即ち疼痛の治療である。５つの小さい無作為化対照臨床試験は、ＴＨＣが、プラセボより優れており、用量依存性の鎮痛を生じることを示した（Ｒｏｂｓｏｎ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００１，１７８，１０７〜１１５）。Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが、経口の鎮痛剤及び抗炎症剤として、合成カンナビノイド、ＣＴ−３（テトラヒドロカンナビノールのカルボン酸代謝物の１，１−ジメチルヘプチル誘導体）、を開発していることが報告されている。慢性神経障害性疼痛におけるＣＴ−３を用いる試験段階ＩＩの試験が、ドイツで２００２年５月に開始されたことが報告された。
【０００９】
多数の多発性硬化症患者は、小さい対照臨床試験の支援により、疾病関連疼痛及び痙性の両方について、大麻からの効果を求めた（Ｓｖｅｎｄｓｅｎ，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．２００４，３２９，２５３）。同様に、脊髄損傷、例えば対麻痺、の種々の犠牲者が、マリファナの喫煙後にそれらの痛みのある痙攣が緩和されることを報告した。カンナビノイドが、多発性硬化症のＣＲＥＡＥモデルにおける痙性及び震えを制御するように思われることを示すリポートから、これらの効能がＣＢ１及びＣＢ２受容体により仲介されることが示された（Ｂａｋｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  ２０００，４０４，８４〜８７）。第三相臨床試験が、多発性硬化症及び脊髄損傷患者に、テトラヒドロカンナビノール／カンナビジオール（ＴＨＣ／ＣＢＤ)の狭幅比混合物を用いて行われた。
【００１０】
カンナビノイドの他の可能性のある商業用途を調査するために行われた小規模の対照臨床試験が報告された。経口、注射及び喫煙されたカンナビノイドは、眼内圧（ＩＯＰ)を用量に関連して減じ、そのため、緑内障の症状を緩和できることが確認されたとボランティアによる試験が報告した。眼科医は、他の薬物では眼内圧を適切に制御できなかった緑内障の患者に大麻を処方した（Ｒｏｂｓｏｎ，２００１）。
【００１１】
小分子の阻害剤を使用するＦＡＡＨの阻害は、直接作用ＣＢ１作動薬による治療と比較して有利なこともある。外因性ＣＢ１作動薬の投与は、減じられた痛覚、カタレプシ、低体温、及び増加された摂食行動を含む、種々の応答を生じ得る。これら４つは、特に「カンナビノイド４つ組（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｔｅｔｒａｄ）」と呼ばれる。ＦＡＡＨ−／−マウスを用いる実験は、痛覚のテストでは、減じられた応答を示すが、カタレプシ、低体温又は増加された摂食行動は示さなかった（Ｃｒａｖａｔｔ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００１，９８（１６），９３７１）。絶食は、ラットの辺縁系前脳でＡＥＡ濃度を増加させるが、他の脳領域では増加させず、このことは、ＡＥＡ生合成の刺激が、標的ＣＮＳ経路に解剖学的に局在化され（ｒｅｇｉｏｎａｌｉｚｅ）得ることを証明する（Ｋｉｒｋｈａｍ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，１３６，５５０）。ＡＥＡ増加が、全身にではなく、むしろ脳内に局在化されるという発見が示唆するように、所定の病態生理学的状態において、これらの信号伝達分子の合成及び放出が起こる組織領域で、ＡＥＡ及び他の脂肪酸アミドの作用は、小分子を用いるＦＡＡＨ阻害により強化され得た（Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，２００３）。
【００１２】
ＦＡＡＨ阻害剤は、ＡＥＡ及び他の内因性カンナビノイドに作用するが、更に、他の脂質メディエータのＦＡＡＨによる異化に対する阻害剤を他の治療項目の治療に使用することができる。例えば、ＰＥＡは、動物モデルで、炎症（Ｈｏｌｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，１４６，４６７〜４７６）、免疫抑制、鎮痛及び神経防護作用（Ｕｅｄａ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６（３８），３５５５２）へ生物学的効能を示した。ＦＡＡＨのもう１つの基質である、オレアミドは、睡眠を誘発する（Ｂｏｇｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２０００，９７（１０），５０４４；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００１，２５，Ｓ３６）。ＦＡＡＨの阻害は、認識力（Ｖａｒｖｅｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００６，３１７（１），２５１〜２５７）及びうつ病（Ｇｏｂｂｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００５，１０２（５１），１８６２０〜１８６２５）にも関わった。
【００１３】
このように、小分子ＦＡＡＨ阻害剤は、種々の病因の疼痛、不安症、多発性硬化症及び他の運動障害、悪心／嘔吐、摂食障害、てんかん、緑内障、炎症、免疫抑制、神経防護作用、うつ病、認知強化及び睡眠障害を治療するのに有用であり、外因性カンナビノイドを用いる治療より潜在的に副作用が少ない。
【００１４】
種々の小分子ＦＡＡＨモジュレーターが、例えばＷＯ０４／０３３６５２、米国特許Ｎｏ．６４６２０５４、米国特許Ｎｏ．６０９６７８４、ＷＯ９９／２６５８４、ＷＯ９７／４９６６７、ＷＯ９６／０９８１７、米国．特許出願Ｎｏ．１１/３２１７１０（２００５年１２月２９日）及び米国特許出願Ｎｏ．１１/２５１３１７（２００５年１０月１４日）に報告されている。特定のＦＡＡＨモジュレーターは、２００５年６月３０日提出の米国仮特許出願Ｎｏ．６０／６９６１６６及び２００５年１１月１８日提出の米国仮特許出願Ｎｏ．６０／７３８２４８にも記載されている。しかしながら、好適な薬剤学的性質を有する効能のあるＦＡＡＨモジュレーターへの要望がまだ存在する。
【発明の概要】
【００１５】
発明の要約
特定のオキサゾールケトン誘導体がＦＡＡＨ調節活性を有することが、今日発見された。従って、本発明は、添付された独立及び従属請求項によりそれぞれ定義される一般的かつ好ましい実施形態を対象とする。これは、本明細書中に引用することによりその１部を構成する。
【００１６】
一般的態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2010502711.tif 000004
［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｒ１は、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＣＨＯ；非置換又はフルオロ置換基１、２又は３個で置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ；−ＣＨ２ＮＲａＲｂ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ；−ＳＣ１〜４アルキル；−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２ＣＦ３；又はハロであり、
但し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｃ３〜６シクロアルキルであるか、又はＲａ及びＲｂは、これらが結合する窒素と一緒になって、非置換又は−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキルもしくはハロで置換された単環の飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＦ３；−ＣＮ；場合によりフルオロ置換基１、２又は３個で置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ；−ＯＨ；−ＯＣ１〜６アルキル；ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲｆＲｇ；−Ｎ（Ｒｆ）ＣＯＲｇ；−Ｎ（Ｒｆ）ＳＯ２Ｒｇ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ；又は−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｈであり、
但し、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル又は−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、Ｒｈは、非置換又はフルオロ置換基１、２又は３個で置換された−Ｃ１〜４アルキルである］の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の薬学的許容塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的許容プロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の薬剤活性代謝物から選択される化学物質を特徴とする。
【００１７】
特定の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の詳細な記述中に、記述されるか又は例示される種から選択される化合物である。
【００１８】
更に別の一般的態様では、本発明は、医薬組成物に関連し、それぞれ、（ａ）式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的許容塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的許容プロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の薬剤活性代謝物から選択される化学物質少なくとも１つの有効量と、（ｂ）薬学的許容賦形剤とを含む。
【００１９】
もう１つ別の一般的態様では、本発明は、ＦＡＡＨ活性により仲介される疾病、障害又は病状を患うか、またはそう診断された被験者を治療する方法を対象とし、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的許容塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的許容プロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の薬剤活性代謝物から選択される化学物質少なくとも１つを、そのような治療が必要な被験者に有効量投与するステップを含む。
【００２０】
本発明方法の特定の好ましい実施形態では、疾病、障害又は病状は、不安症、うつ病、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症、多発性硬化症及び他の運動障害、ＨＩＶ消耗性症候群、閉鎖性頭部外傷、脳卒中、学習及び記憶障害、アルツハイマー病、てんかん、トゥレット・シンドローム、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、視神経炎、自己免疫性ブドウ膜炎、薬物禁断症状、悪心、嘔吐、性機能障害、心的外傷後ストレス障害、脳血管攣縮、緑内障、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、免疫抑制、胃食道逆流性疾患、麻痺性腸閉塞、分泌性下痢、胃潰瘍、リウマチ性関節炎、意に反した妊娠、高血圧、癌、肝炎、アレルギー性気道疾患、自己免疫性糖尿病、難治性掻痒症及び神経炎症から選択される。
【００２１】
本発明の更なる実施形態、特徴及び利点は、以下の詳細な記述から、また本発明の実施により明白となろう。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の詳細な記述及びその好ましい実施形態
本発明は、以下の用語集及び最後の実施例を含む以下の記述を参照することにより、より完全に理解することができる。簡潔にするために、本明細書に引用された、特許を含む出版物の開示は、参照することにより、本明細書の一部を構成する。
【００２３】
本明細書中に使用されるように、用語「包含する」、「含有する」及び「含む」は、本明細書では、オープンで、限定されない意味で使用される。
【００２４】
用語「アルキル」は、鎖中に炭素原子１〜１２個を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。アルキル基の例は、メチル（構造的にＭｅでも表現できる）、エチル（Ｅｔ)、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、へキシル、イソへキシルであり、かつ当業者及び本明細書中に記載の教示に照らして、前述例の何れかに等価であると考えられる基である。
【００２５】
用語「アルケニル」は、鎖中に炭素原子２〜１２個を有する直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を示す。（アルケニル基の二重結合は、２つのｓｐ２混成炭素原子により形成される）。具体的なアルケニル基は、プロペ−２−エニル、ブテ−２−エニル、ブテ−３−エニル、２−メチルプロペ−２−エニル、ヘキセ−２−エニル、及び当業者及び本明細書中に記載の教示に照らして、前述例の何れかに等価であると考えられる基である。
【００２６】
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たり環原子３〜１２個を有する、飽和又は部分的飽和、単環式、縮合多環式又はスピロ多環式の炭素環を示す。シクロアルキル基の具体例は、適切に結合した部分の形状の、以下の単位である：
【化４】
2010502711.tif 000005
【００２７】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和又は部分的に飽和され、窒素、酸素及び硫黄から選択される３個までのヘテロ原子と炭素原子とから選択される環原子を環構造１つ当たり３〜１２個有する、単環式、又は縮合、架橋、又はスピロ多環式の環構造を示す。環構造は、場合により、炭素又は硫黄環員上にオキソ基を２つまで含有してよい。適切に結合した部分の形状の、具体的な単位は、以下のものである：
【化５】
2010502711.tif 000006
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ環１つ当たり環原子３〜１２個を有する、単環式、縮合二環式、又は縮合多環式芳香族ヘテロ環（環構造は、窒素、酸素及び硫黄から選択される４個までのヘテロ原子と、炭素原子から選択される環原子を有する）を示す。ヘテロアリール基の具体例は、適切に結合した部分の形状の、以下の単位である：
【化６】
2010502711.tif 000007
【００２９】
前に列挙又は説明した、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基の種は、すべてを網羅しておらず、かつこれらの定義された用語の範囲内の追加の種も選択してよいことが、当業者に認識されよう。
【００３０】
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００３１】
用語「置換」は、特定の基又は部分が、置換基１つ以上を受け入れていることを意味する。用語「非置換」は、特定の基が置換基を受け入れていないことを意味する。用語「場合により置換」は、特定の基が置換されていないか又は１つ以上の置換基により置換されていることを意味する。構造系を記述するのに用語「置換」が使用される場合、置換は系の任意の結合価の許す位置で起こるようになっている。特定の部分又は基が、任意の特定の置換基で場合により置換されるか又は置換されると明確に言及されない場合、そのような部分又は基は、非置換であると意図されることが理解される。
【００３２】
本明細書中に記載の式はいずれも、構造式により示された構造を有する化合物並びに特定の変種又は変形も表す意図がある。具体的には、本明細書中に記載の任意の式の化合物は、非対称中心を有してよく、そのため、種々のエナンチオマー形で存在する。一般式の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物は、式の範囲内と考慮される。従って、本明細書中に記載の何れの式も、ラセミ体、エナンチオマー形１つ以上、ジアステレオマー形１つ以上、アトロプ異性形１つ以上及びこれらの混合物を表すことを意図する。さらに、特定の構造が、幾何異性体（即ち、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在し得る。更に、本明細書中に記載の任意の式は、そのような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体並びにこれらの混合物を包含することを意図する。
【００３３】
本明細書に記載の何れの式も、同位体で標識されていない化合物形のほかに、同位体で標識されている化合物形も表わす意図がある。同位体で標識された化合物は、原子1つ以上が、選択された原子量又は質量数を有する原子により置き換えられていること以外は、本明細書中に記載の式により表現された構造を有する。本発明の化合物に組み込み得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体があり、例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉである。そのような同位体で標識された化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いて）、反応速度論研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを用いて）、薬物又は基質の組織分布アッセイを含む検出又は画像法［例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、又は単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）］又は患者の放射線治療に有用である。具体的には、１８Ｆ又は１１Ｃで標識された化合物が、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に好ましい。更に、重水素（即ち２Ｈ）等のより重い同位体との置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば増加した生体内半減期又は低減された必要用量、を提供することができる。同位体で標識された本発明化合物及びそのプロドラッグは、一般に、スキーム又は例に記載の手順を実施することにより調製することができるし、また同位体で標識されていない試薬を、容易に入手できる同位体で標識された試薬で代用することにより、下記の調製が可能である。
【００３４】
本明細書に記載の何れの式を参照する際にも、ある特定の可変部位（ｖａｒｉａｂｌｅ）に対して、可能な種のリストから特別の部分を選択するが、これは、他の場所に現れる可変部位に対して当該部分に限定することを意図しない。言い換えると、可変部位が１度以上現れる場合、特定のリストからの種の選択は、式中の他の場所の同じ可変部位のための種の選択とは無関係である。
【００３５】
式（Ｉ）の有利な実施形態では、ｎは１である。
【００３６】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）−（４−メチル−１−ピペラジニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−チオモルホリニル）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＦ３からなる群から選択される。
【００３７】
好ましい実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して−Ｈ又はメチルであるか、又はＲａ及びＲｂは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを形成する。
【００３８】
好ましい実施形態では、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して−Ｈ又はメチルである。
【００３９】
好ましい実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３又はハロである。
【００４０】
好ましい実施形態では、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して−Ｈ又はメチルである。
【００４１】
好ましい実施形態では、Ｒｈは、−ＣＨ３又は−ＣＦ３である。
【００４２】
好ましい実施形態では、Ｒ２は、−Ｈである。
【００４３】
本発明は、式（Ｉ）により表される化合物、好ましくは前記の化合物、及び本明細書中に例示される特定化合物の、薬学的許容塩も含み、かつそのような塩を使用する治療法も含む。
【００４４】
「薬学的許容塩」は、無毒で、生物学的に耐用であるか、さもなければ被験者へ投与するのに生物学的に好適である、式（Ｉ）により表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味することを意図されている。一般的に、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１〜１９及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照。好ましい薬学的許容塩は、薬理的に効果があり、かつ過度の毒性、刺激、又はアレルギー応答無しで、患者の組織と接触するのに好適なものである。式（Ｉ）の化合物は、十分な酸性基、十分な塩基性基、又は両方のタイプの官能基を有してよく、従って、多数の無機又は有機塩基、及び無機又は有機酸と反応して、薬学的許容塩を形成する。薬学的許容塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタノン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシブチレート、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート及びマンデル酸塩がある。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物が塩基性窒素を含有する場合は、所望の薬学的許容塩は、当技術で利用できる任意の好適な方法により調製でき、例えば、無機酸又は有機酸を用いて遊離塩基を処理することにより調製できる。無機酸の例として、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等があり、有機酸の例として、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、バレリアン酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸などのピラノシジル酸、例えばマンデル酸、クエン酸又は酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸などのアミノ酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸又は桂皮酸等の芳香族酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸、本明細書中に例として記載されるような酸の任意の相溶性混合物並びにこの科学技術で通常レベルの技能に照らして等価又は許容できる代用物とみなされる、その他の酸及びその混合物がある。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物が酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸、ならば、所望の薬学的許容塩は、任意の好適な方法により調製でき、例えば、無機塩基又は有機塩基を用いて遊離酸を処理することにより調製できる。塩基例には、アミン（第一、第二又は第三）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書中に例として記載されるような塩基の任意の相溶性混合物並びにこの科学技術で通常レベルの技能に照らして等価又は許容できる代用物とみなされる、その他の塩基及びその混合物がある。好適な塩の実例は、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩；並びに例えばグリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一、第二、第三アミン、及び例えばベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩である。
【００４７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的許容プロドラッグ及びそのような薬学的許容プロドラッグを使用する治療方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、被験者への投与後、化学的又は生理的プロセス、例えば加溶媒分解又は酵素的切断、を介するか又は生理的条件下で（例えば、生理学的ｐＨにされると、プロドラッグは式（Ｉ）の化合物に変換される）、指定の化合物を生体内に生じる、その化合物の前駆体を意味する。「薬学的許容プロドラッグ」は、無毒で、生物学的に耐えられるプロドラッグであり、さもない場合は、被験者への投与に生物学的に好適なプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の手順例は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載される。
【００４８】
プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を介して共有結合した、アミノ酸残基１つを有する化合物又はアミノ酸残基２つ以上（例えば２、３又は４個）のポリペプチド鎖を有する化合物がある。アミノ酸残基の例は、３つの文字の記号で通常デザインされる、２０個の天然起源アミノ酸を含み、また４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデスモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンを含む。
【００４９】
追加タイプのプロドラッグを、例えば、式（Ｉ）の構造の遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することにより、製造することができる。アミドの例には、アンモニア、第一Ｃ１〜６アルキルアミン、及び第二ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミンから誘導されたものがある。第二アミンは、５−又は６−員ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール環部分を含む。アミドの例には、アンモニア、第一Ｃ１〜３アルキルアミン、及びジ（Ｃ１〜２アルキル）アミンから誘導されたものがある。本発明のエステルの例には、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ１〜６アルキル）エステルがある。好ましいエステルは、メチルエステルである。プロドラッグは、例えばＡｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５に概説されるような手順に従い、ヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む群を使用して、遊離ヒドロキシ基を誘導体化することにより調製してもよい。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグを生じることができる。ヒドロキシ基の硫酸エステル、スルホン酸エステル及び炭酸塩誘導体もプロドラッグを提供することができる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も、プロドラッグの生産に有用であり、但し、アシル基は、場合によりエーテル、アミン又はカルボン酸官能基１つ以上で置換されているアルキルエステルであってよく、あるいはアシル基は前記のアミノ酸エステルである。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載のようにして製造することができる。遊離アミンは、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分全てが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基を組み込むことができる。
【００５０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬剤活性代謝物にも関し、本発明の方法でそのような代謝物を使用することにも関する。「薬剤活性代謝物」は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の体内代謝による薬理活性産物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性代謝物は、当技術で公知又は利用可能な所定の技術を使用して確認することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１〜２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５〜７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０〜２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４〜３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）参照。
【００５１】
本発明の式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的許容塩、薬学的許容プロドラッグ及び薬剤活性代謝物（まとめて「活性薬剤」）は、本発明の方法におけるＦＡＡＨ阻害剤として有用である。本明細書中に記載されるような、ＦＡＡＨの阻害又は変調により仲介される病状、疾病又は障害の治療又は予防のための本発明方法に、活性薬剤を使用することができる。そのため、本発明による活性薬剤は、鎮痛薬、抗うつ剤、認識増強剤、神経保護剤、鎮静剤、食欲増進剤又は避妊薬として使用することができる。
【００５２】
典型的な病状、疾病又は障害には、不安症、うつ病、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症、多発性硬化症及び他の運動障害、ＨＩＶ消耗性症候群、閉鎖性頭部外傷、脳卒中、学習及び記憶障害、アルツハイマー病、てんかん、トゥレット・シンドローム、てんかん、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、視神経炎、自己免疫性ブドウ膜炎、薬物禁断症状、悪心、嘔吐、性機能障害、心的外傷後ストレス障害又は脳血管攣縮がある。
【００５３】
このように、活性薬剤を、ＦＡＡＨ活性により仲介される疾病、障害又は病状を患うか、またはそう診断された被験者を治療するのに使用することができる。本明細書中に使用される用語「治療」又は「治療する」は、ＦＡＡＨ活性の変調を通じて治療又は予防効果をもたらすために、被験者に本発明の薬剤又は組成物を投与することを示す意図がある。治療は、ＦＡＡＨ活性の変調により仲介される疾病、障害もしくは病状、又はそのような疾病、障害もしくは病状の症候1つ以上の、克服、改善、緩和、進行の抑制、重症度の軽減又は予防を含む。用語「被験者」は、そのような治療が必要な哺乳類の患者、例えばヒト、を示す。「モジュレーター」には、阻害剤及び活性化剤の両方があり、その場合「阻害剤」がＦＡＡＨ発現又は活性を減じる、防ぐ、不活性化する、脱感作する、又は下方制御する化合物を示し、「活性化剤」がＦＡＡＨ発現又は活性を増加させ、活性化させ、促進し、感作し、又は上方制御する化合物である。
【００５４】
従って、本発明は、例えば、不安症、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症又は運動障害（例えば多発性硬化症）などの、ＦＡＡＨ活性により仲介される疾病、障害又は病状を患うか、またはそう診断された被験者を治療するのに、本明細書中に記載の活性薬剤を使用する方法に関する。
【００５５】
病態の症状は、「病状、障害又は疾病」の範囲内に含まれることが意図される。例えば、疼痛は、種々の疾病、障害又は病状に付随し、かつ種々の病因を含み得る。本発明によるＦＡＡＨ-変調剤で治療できる疼痛のタイプ例には、癌疼痛、手術後の疼痛、消化管疼痛、脊髄損傷疼痛、内蔵痛覚過敏、視床痛、頭痛（ストレス性頭痛及び片頭痛を含む）、腰痛、頸痛、筋骨格系疼痛、末梢神経因性疼痛、中枢神経因性疼痛、神経変性障害付随疼痛及び生理痛がある。ＨＩＶ消耗性症候群には、食欲喪失及び悪心のような随伴症状がある。パーキンソン病は、例えば、レボドーパ誘発性運動障害を含む。多発性硬化症の治療は、けいれん、神経原性疼痛、中枢性疼痛又は膀胱機能障害などの症状の治療を含む。薬物禁断症状は、例えば、アヘン又はニコチン中毒により引き起こされ得る。悪心又は嘔吐は、化学療法、術後又はオピオイドに関連する原因によることがある。性機能障害の治療は、性欲の改善又は射精の遅延を含むことがある。癌治療は、グリオームの治療を含んでよい。睡眠障害には、例えば、睡眠時無呼吸、不眠症及び鎮静作用又は麻薬タイプの作用を有する薬剤での治療を必要とする障害がある。摂食障害は、例えば、癌又はＨＩＶ感染／ＡＩＤＳのような疾病に付随する食欲不振又は食欲喪失を含む。
【００５６】
本発明による治療法においては、そのような疾病、障害又は病状に罹患しているか又は有すると診断された被験者に、本発明による活性薬剤少なくとも1つを有効量投与する。「有効量」の意味は、示された疾病、障害又は病状のためにそのような治療が必要な患者に、所望の治療又は予防効果を一般にもたらすのに十分な量又は用量である。本発明の活性薬剤の有効量又は用量は、モデリング、用量増加研究又は治験等の所定の方法により、かつ所定の因子を考慮することにより突き止めることができる。所定の因子は、例えば、投与又は薬物送達の様式又は経路、薬剤の薬物動態、疾病、障害又は病状の重症度及び経過、被験者の薬歴及び進行中の治療、被験者の健康状態及び薬物反応並びに治療医師の意見である。典型的な用量は、被験者の体重１ｋｇ当たり、１日当たり、活性薬剤約０．００１〜約２００ｍｇの範囲にあり、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日であり、又は１日に１回投与単位又は分割投与単位（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ)で、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。７０ｋｇのヒトについては、好適な投薬量の範囲例は、約０．０５〜約７ｇ／日、又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。患者の疾病、障害又は病状が改善されるとただちに、用量を、予防又は維持療法にあわせて調節してよい。例えば、投与の投薬量もしくは頻度又はそれらの両方が、所望の治療又は予防効果が維持されるレベルまで、症状の関数として減じられてもよい。当然ながら、症状が適切なレベルまで緩和されると、治療は中断してよい。しかしながら、患者は、症状の何れの再発にも基づいて、長期にわたる断続的な治療を要求することができる。
【００５７】
更に、本発明の活性薬剤を、追加の活性成分と併用して前記の病状の治療に使用することができる。追加の活性成分は、式（Ｉ）の活性薬剤と別々に同時投与できるか又は本発明による医薬組成物中にそのような薬剤と共に包含することもできる。典型的な実施形態では、追加の活性成分は、ＦＡＡＨ活性により仲介される病状、障害又は疾病の治療に有効であることが知られているか又は発見されているもの、例えば他のＦＡＡＨモジュレーター又は特別の病状、障害又は疾病に付随した他の標的に対し活性である化合物、である。この併用は、効能を増し（例えば、本発明による活性薬剤の効能又は有効性を高める化合物を結合物に含むことにより）、1つ以上の副作用を減じ、又は本発明による活性薬剤の所要用量を減じる。１つの事例的実施形態では、本発明による組成物は、オピオイド、ＮＳＡＩＤｓ（例えば、イブプロフェン、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤及びナプロキセン）、ガバペンチン、プレガバリン、トラマドール、アセトアミノフェン及びアスピリンから選択される追加の活性成分を1つ以上含有してよい。
【００５８】
本発明の活性薬剤を、単独又は追加の活性成分1種以上と組み合せて使用して、本発明の医薬組成物を処方する。本発明の医薬組成物は、（ａ）本発明による活性薬剤少なくとも１つの有効量と、（ｂ）薬学的許容賦形剤とを含む。
【００５９】
「薬学的許容賦形剤」は、無毒で、生物学的に耐容であるか、さもなければ被験者へ投与するのに生物学的に好適であり、かつ相溶性である物質、例えば不活性物質、を示し、医薬組成物に添加されるか、さもなければ薬剤の投与を促進するビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）、担体又は希釈剤として使用される。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖及び各種デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールがある。
【００６０】
活性薬剤の投薬単位１つ以上を含有する医薬組成物の送達形態は、好適な医薬賦形剤を使用し、かつ当業者に公知であるか又は利用可能な技術を組み合わせて調製することができる。本発明の方法で組成物を、好適な送達経路で、例えば、経口、非経口、経直腸、局所又は眼球経路により、又は吸入法により、投与することができる。
【００６１】
製剤は、錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ、再構成用粉末、液体製剤又は座薬の形態であってよい。好ましくは、組成物は、静脈内注射、局所投与又は経口投与用に処方される。
【００６２】
経口投与のために、本発明の活性薬剤を錠剤もしくはカプセルの形態で、又は溶液、エマルジョンもしくは懸濁液として提供することができる。経口組成物の調製のために、活性薬剤を、例えば、１日当たり、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ、又は約０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの投薬量を生じるように処方することができる。
【００６３】
経口錠剤は、相溶性の薬学的許容賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、風味剤、着色剤及び防腐剤、と混合された活性成分を含んでよい。好適な不活性充填剤には、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等がある。典型的な液体経口賦形剤には、エタノール、グリセロール、水等がある。デンプン、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が、典型的な崩壊剤である。結合剤として、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。滑剤は、含まれる場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。所望の場合、錠剤は、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの材料で被覆して、消化管での吸収を遅延させることができる。あるいは錠剤を腸溶コーティングで被覆することができる。
【００６４】
経口投与用カプセルには、ハード及びソフトゼラチンカプセルがある。ハードゼラチンカプセルを調製するために、活性成分を固体、半固体又は液体希釈剤と混合することができる。ソフトゼラチンカプセルは、活性成分を水、ピーナツ油又はオリーブ油などの油、液体パラフィン、短鎖脂肪酸のモノ及びジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合して調製することができる。
【００６５】
経口投与用液体は、懸濁液、溶液、エマルジョン又はシロップの形態であってよい。あるいは使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで再構成されるために、凍結乾燥されているか又は乾燥生成物として提供されてよい。そのような液体組成物は、場合により、薬学的許容賦形剤を含有してよく、賦形剤には、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル等）；非水性ビヒクル、例えば油（例えばアーモンド油又はヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、又は水；防腐剤（例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び所望の場合は、風味剤又は着色剤がある。
【００６６】
本発明の活性薬剤は、非経口経路により投与することもできる。例えば、組成物を、座薬として、直腸投与のために処方することができる。静脈内、筋内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口用途のために、本発明の薬剤を、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された滅菌水溶液もしくは懸濁液で、又は非経口で許容される油状で、提供することができる。好適な水性ビヒクルには、リンゲル液及び等張塩化ナトリウムがある。そのような形態は、アンプルもしくは使い捨て注射器具などの１回投与の形で、適切な用量を引き出せるバイアルなどの複数回投与の形で、又は注射可能な剤形を調製するのに使用できる固体形もしくは前濃縮物の形で提示することができる。例示的注入用量は、医薬担体と混合された薬剤約１から１０００μｇ／ｋｇ／分におよび、数分から数日の範囲の期間にわたり投与される。
【００６７】
局所投与のために、薬剤は、ビヒクルに対する薬物の約０．１％〜約１０％の濃度で、医薬担体と混合することができる。本発明の薬剤の他の投与様式は、パッチ剤形を利用して、経皮送達を行うことである。
【００６８】
あるいは活性薬剤は、本発明の方法において、経鼻又は経口経路を介して、例えば、好適な担体も含有するスプレー剤形で、吸入により投与することができる。
【００６９】
本発明の方法で有用な典型的な化学物質は、下記の一般的製造のための例示的合成スキーム及び以下の固有例を参照して記述されよう。熟練工に認識されるように、本明細書中の種々の化合物を得るために、最終的に所望される置換基が、必要に応じて保護を用いるか又は保護無しで、反応スキームを通じて担持されて、所望の生成物を生じるように出発物質を適切に選択することができる。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通じて担持でき、かつ所望の置換基と必要に応じて置換できる好適な基を使用することは、必要又は望ましいことである。他に明記されなければ、変項は、式（Ｉ）に関連して前に定義されたものである。
【００７０】
【化７】
2010502711.tif 000008
式（Ｉ）のオキサゾールケトンは、一般的スキーム（Ａ）に図示されるように、式（ＩＩ）の化合物から製造することができる。脱保護は、公知の方法により達成することができる。例えば、ＰＧがＴＢＳの場合、脱保護は、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）などのフルオリド源を用いて達成することができる。得られた第二アルコールを対応する式（Ｉ）のオキサゾールケトンに酸化することは、公知の酸化剤、例えばデス−マーチン・ペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）又は過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）、により成し遂げることができる。脱保護／酸化順序が、合成順序の適切な場所で遂行できることは、当業者に認識されるであろう。式（ＩＩ）の化合物は、スキームＢ〜Ｅにより製造することができる。
【００７１】
【化８】
2010502711.tif 000009
一般的スキームＢ（式中、ＰＧは、好適なヒドロキシル保護基である）を参照すると、Ｂｏｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．により記載される（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１８４９〜１８５６）ように、式（ＩＩＩ）のオキサゾールは、オキサゾールと好適なアルデヒド、酸塩化物、又はワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ ａｍｉｄｅ）（一般的に公知の方法を使用して、自体入手可能）とから製造できる。好ましい保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基がある。オキサゾール（ＩＩＩ）は、ｔ−ＢｕＬｉなどの強塩基により５−位で脱保護され得る。生じたアニオンは、好適な求電子剤、例えば、（Ｃ１〜６アルキル）−Ｉ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）−Ｉ、ＴＭＳＣＮ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＦ３ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯ２（ｇ）、ジ（Ｃ１〜６アルキル）ジスルフィド、Ｉ２、Ｂｒ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等で処理され、式（ＩＩａ）の化合物が生じる。
【００７２】
【化９】
2010502711.tif 000010
一般的スキームＣを参照すると、式（ＩＩａ：式中、Ｒ１はＣＯ２Ｈである）のオキサゾールカルボン酸は、ＥＤＣｌ又はＨＯＡｔなどの好適なカップリング剤の存在下に、適切なアミン、ＨＮ（Ｒａ）Ｒｂで処理して、式（ＩＩｂ）のアミドに変換することができる。式（ＩＩａ）の酸は、１）アルコール（Ｃ１〜４アルキルＯＨ）の存在下で、ＨＣｌなどの酸で処理することを含む酸仲介加溶媒分解により、又は２）ジアゾメタン又はＴＭＳＣＨＮ２などの等価物での処理により、式（ＩＩｃ）のエステルに変形することができる。エステル（ＩＩｃ）は、アンモニアと反応して、対応する第一アミド（ＩＩｂ；式中、Ｒａ及びＲｂは両方とも−Ｈである）を提供することができる。第一アミド（ＩＩｂ）は、ＴＦＡＡ及びピリジンで脱水させて、対応するニトリル（ＩＩｄ；図示せず）が得られる。
【００７３】
【化１０】
2010502711.tif 000011
一般的スキームＤを参照すると、アルデヒド（ＩＩａ：式中、Ｒ１はＣＨＯである）は、公知の還元的アミノ化手順により、適切なアミンＨＮ（Ｒａ）Ｒｂ及び還元剤、例えばＮａＣＮＢＨ３又はＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、と反応させることにより、アミン（ＩＩｅ：式中、Ｒａ及びＲｂは両方とも−Ｈである）又は（ＩＩｆ：式中、Ｒａ及びＲｂのうちの片方又は両方が−Ｈではない）に加工処理することができる。あるいは、ニトリル（ＩＩｄ）は、対応する第一アミン（ＩＩｅ）に還元することができ、かつ場合により一般的アルキル化又は還元的アミノ化条件下で反応して、アミン（ＩＩｆ）を形成する。
【００７４】
【化１１】
2010502711.tif 000012
一般的スキームＥを参照すると、オキサゾールヨージド（ＩＩｇ；式中、Ｒ１は−Ｉである）は、公知の方法により反応してトリフルオロメチルオキサゾール（ＩＩｈ）を形成することができる（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８９，７０５〜７０６；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９９７，１，３０５３〜３０５７）。チオエーテル（ＩＩｉ；式中、Ｒ１は−ＳＣ１〜６アルキルである）は、公知の方法を使用して、例えばｍ−ＣＰＢＡを用いて、スルホン（ＩＩｊ；式中、Ｒ１は−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルである）に酸化することができる。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、その対応する塩に変換することができる。例えば、式（Ｉ）のアミンは、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ及びＭｅＯＨなどの溶媒中で、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ又はクエン酸で処理して、対応する塩形態を提供することができる。
【００７６】
上に記載のスキームにより製造された化合物は、エナンチオ選択的合成、ジアステレオ選択的合成又は位置特異的合成によるか又は再溶解により、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー又は位置異性体として得ることができる。あるいは上記スキームにより製造された化合物は、ラセミ混合物（１：１）もしくは非ラセミ混合物（１：１ではない）として、又はジアステレオマーもしくは位置異性体の混合物として得られ得る。エナンチオマーのラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、単一のエナンチオマーが、当業者に公知の慣用の分離法、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶法、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加物への誘導体化、生体内変化又は酵素変換反応、を使用して単離することができる。位置異性体又はジアステレオマー混合物が得られる場合、単一の異性体を、クロマトグラフィー又は結晶化などの慣用の方法を使用して分離できる。
【００７７】
本発明及び種々の好ましい実施形態を詳細に説明するために、以下の固有例が提供される。
【実施例】
【００７８】
ケミストリー：
溶液又は混合物を濃縮する場合、一般に、回転蒸発器を使用して、減圧下に濃縮する。
【００７９】
他に記載がなければ、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムで遂行した。
【００８０】
他に記載がなければ、逆相高性能分取液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ（５μｍ、７５×３０ｍｍカラム）を備えたＧｉｌｓｏｎ（登録商標名）装置を使用し、流速２５ｍＬ／分、検出波長２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ、１５％〜９９％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ勾配で遂行した。
【００８１】
他に記載がなければ、分析用逆相ＨＰＬＣは、１）Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ（登録商標名）  Ｂｏｎｕｓ  ＲＰ（５μｍ、４．６×２５０ｍｍカラム）を備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００装置を使用し、流速１ｍＬ／分、検出波長２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ、１％〜９９％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ勾配で遂行するか、又は２）Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ（登録商標名）  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ（５μｍ、４．６×１５０ｍｍカラム）を備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰＬＣ装置を使用し、流速１ｍＬ／分、検出波長２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ、１％〜９９％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ勾配で遂行した。
【００８２】
２．５ｃｍ×７．５ｃｍ２５０μｍ又は５．０ｃｍ×１０．０ｃｍ２５０μｍのプレコートシリカゲルプレート（Ｍｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４）を使用して、薄層クロマトグラフィーを遂行した。分取薄層クロマトグラフィーは、２０ｃｍ×４ｃｍの濃縮域がある、２０ｃｍ×２０ｃｍ０．５ｍｍのプレコートプレート（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４）を使用して遂行した。
【００８３】
以下の実施例に記載の特性データを得る際に、他に記載が無ければ、引き続き、以下の分析プロトコルを行った。
【００８４】
示されるように、ポジティブ又はネガティブモードで、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用するＡｇｉｌｅｎｔ  ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＭＳＤで質量スペクトルが得られた。計算質量は、精密質量に一致する。
【００８５】
ＢｒｕｋｅｒモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）、ＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）、ＤＲＸ６００（６００ＭＨｚ）分光計のどれかを使用して、ＮＭＲスペクトルが得られた。以下の１Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは、テトラメチルシラン対照の低磁場化学シフト（ｐｐｍ）である（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分）。
【００８６】
潜在的キラル中心が、実線（太線又は破線ではない）の結合で示される場合、構造がラセミ混合物であることを意味する。
【００８７】
一般手順Ｃ
ＴＢＳエーテル（１当量）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、Ｂｕ４ＮＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２当量）で処理し、Ａｒ下に、室温で２時間撹拌した。反応混合物は、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空蒸発により粗アルコールが得られ、これは、ショートシリカゲルパッドで濾過した。シリカゲルパッドを、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した後、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄すると、更に精製する必要のないアルコールが得られた。アルコール（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）又はＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、そこにデス−マーチン・ペルヨージナン（１．５当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、シリカゲルを添加した。反応混合物を真空蒸発させると、シリカゲル上に粗ケトンが吸収されて得られた。引き続き、この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、純α−ケトンヘテロ環が得られた。
【００８８】
一般手順Ｅ
エステル（１当量）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ：１．３ｍＬ）の３：２混合物に溶解させ、ＬｉＯＨ（３当量）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した後、ＨＣｌの１Ｎ水溶液を添加して、酸性にした。溶液は、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水層から分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。集めた有機抽出物は、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空蒸発により粗酸が得られ、これは、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。
【００８９】
一般手順Ｇ
２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボン酸（１当量）、ＥＤＣｌ（２当量）及びＨＯＡＴ（２当量）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を０℃まで冷却し、１０分間撹拌した後、アミン（１．５当量）を添加した。反応混合物を、Ａｒ下に、１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加して酸性にした。溶液をエーテル（３×）で抽出し、エーテル層を集めて、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空蒸発により粗アミドが得られ、これは、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。
【００９０】
一般手順Ｊ
エステル（１当量）をメタノール性アンモニア（１ｍＬ）に溶解させ、Ａｒ下に室温で２時間撹拌した。真空蒸発により粗アルコールが得られ、これは、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。
【００９１】
一般手順Ｋ
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール（１当量）を、無水ＴＨＦ（０．０３Ｍ）中に溶解させ、−７８℃まで冷却し、Ａｒ下にｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、１．３当量）を滴加した。反応混合物を−４０℃で１時間撹拌し、−７８℃まで冷却し、Ｎ,Ｎ−ジメチルトリフルオロアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２当量）を添加した。反応混合物を室温まで加温した後、水及び２Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空蒸発により粗生成物が得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。
【００９２】
【化１２】
2010502711.tif 000013
例１：メチル２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボキシレート
ステップ１：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール−５−カルボン酸
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール（２０７ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃まで冷却し、Ａｒ下にｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、１．３当量）を滴加した。反応混合物を−４０℃で２時間撹拌し、−７８℃まで冷却し、ＣＯ２（気体）を溶液中を通して１時間泡立たせた。反応混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空蒸発により粗酸が得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋酸が透明油として得られた（１８９ｍｇ、８２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）  δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ），  ７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），    ７．２７−７．２５（ｍ，３Ｈ），  ４．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ２．０７−１．９４（ｍ，２Ｈ），  １．７２−１．６９（ｍ，２Ｈ），  １．５２−１．４４（ｍ，６Ｈ），  ０．９９（ｓ，９Ｈ），  ０．１８（ｓ，３Ｈ），  ０．０９（ｓ，３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）  d  １６９．３，  １６１．５，  １４３．１，  １３９．２，  １３４．５，  １２８．８，  １２８．７，  １２６．０，  １２６．３，  ６９．０，  ３６．８，  ３６．４，  １．８，  ２９．５，  ２６．１，  ２６．１，  ２５．４，  １８．６，  −４．６，  −４．８。
【００９３】
ステップ２：メチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール−５−カルボキシレート
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール−５−カルボン酸（２８１ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：トルエン（４ｍＬ：１０ｍＬ）混合物に溶解させ、０℃まで冷却し、Ａｒ下にＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２Ｍ、３当量）を滴加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌後に、０℃まで冷却し、酢酸を溶液が黄色から透明に変わるまで滴加した。混合物を真空蒸発させ、生じた固体は、ＥｔＯＡｃ中に溶解させた。溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、次いでＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空蒸発により粗エステルが得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、純粋エステルが透明油として得られた（２２５ｍｇ、７８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）  δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），  ７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），  ７．２５−７．２３（ｍ，３Ｈ），  ４．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．９８（ｓ，３Ｈ），  ２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ２．１２−１．９４（ｍ，２Ｈ），  １．７２−１．６７（ｍ，２Ｈ），  １．５３−１．４３（ｍ，６Ｈ），  ０．９８（ｓ，９Ｈ），  ０．１７（ｓ，３Ｈ），  ０．０８（ｓ，３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）  δ  １６９．０，  １５８．５，  １４３．１，  １４２．６，  １３４．５，  １２８．８，  １２８．６，  １２６．０，  ６９．１，  ５２．５，  ３６．７，  ３６．３，  ３１．８，  ２９．５，  ２６．１，  ２６．１，  ２５．４，  １８．６，  −４．６，  −４．８。
【００９４】
ステップ３：
表題化合物を、一般手順Ｃに従って、メチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール−５−カルボキシレート（６１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が、白色固体として得られた（４６ｍｇ、６１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），  ７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ７．１５−７．１２（ｍ，３Ｈ），  ３．９３（ｓ，３Ｈ），  ３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  １．７６−１．６８（ｍ，２Ｈ），  １．６３−１．５６（ｍ，２Ｈ），  １．４２−１．３２（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）  δ  １８８．３７，  １５８．５，  １５７．７，  １４３．９，  １４２．８，  １３４．８，  １２８．６，  １２８．４，  １２５．８，  ５３．０，  ３９．７，  ３６．０，  ３１．４，  ２９．１，  ２９．１，  ２３．７；  ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６．１５３３（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ１８Ｈ２２ＮＯ４，は３１６．１５４３を要する）。
【００９５】
【化１３】
2010502711.tif 000014
例２：２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボン酸
表題化合物を、一般手順Ｅに従って、メチル２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボキシレート（７１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物が、白色固体として得られた（６０ｍｇ、８８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）  d  ７．６２（ｓ，１Ｈ），  ７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），  ７．１４−７．０９（ｍ，３Ｈ），  ３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  １．７１−１．６８（ｍ，２Ｈ），  １．６２−１．５９（ｍ，２Ｈ），  １．４１−１．３２（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１５０ＭＨｚ）  d  １８９．０，  １５９．４，  １５９．４，  １４３．３，  １４３．３，  １３４．６，  １２８．９，  １２８．７，  １２６．１，  ３９．６，  ３６．３，  ３２．０，  ２９．５，  ２９．４，  ２３．９；  ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２．１３８２（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ１７Ｈ２０ＮＯ４，は３０２．１３８７を要する）。
【００９６】
【化１４】
2010502711.tif 000015
例３：２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボキシアミド
表題化合物を、一般手順Ｊに従って、メチル２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が、白色固体として得られた（９ｍｇ、９５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ７．８７（ｓ，１Ｈ），  ７．２８−７．２６（ｍ，２Ｈ），  ７．１８−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ６．５９，（ｅｘ  ｓ，１Ｈ），  ６．０５（ｅｘ  ｓ，１Ｈ），  ３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  １．７７−１．７２（ｍ，２Ｈ），  １．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ），  １．４３−１．３７（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １８９．７，  １５８．７，  １５７．９，  １４７．１，  １４３．５，  １３３．５，  １２９．２，  １２９．１，  １２６．５，  ４０．２，  ３６．７，  ３２．１，  ２９．８，  ２９．８，  ２４．５；  ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１．１５４０（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ１７Ｈ２｀Ｎ２Ｏ３，は３０１．１５４７を要する）。
【００９７】
【化１５】
2010502711.tif 000016
例４：１−（５−（モルホリン−４−カルボニル）オキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン
表題化合物を、一般手順Ｇに従って、２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボン酸（９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が、白色固体として得られた（７ｍｇ、６３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）  d  ７．７８（ｓ，１Ｈ），  ７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１８−７．１６（ｍ，３Ｈ），  ３．８６−３．７７（ｍ，８Ｈ），  ３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  １．７６−１．７２（ｍ，２Ｈ），  １．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ），  １．４３−１．３７（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）  d  １８８．５，  １５７．０，  １５６．６，  １４６．８，  １４２．６，  １３４．０，  １２８．４，  １２８．２，  １２５．６，  ６６．８，  ４６．８，  ３９．３，  ３５．８，  ３１．２，  ２８．９，  ２８．９，  ２３．７；  ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．１９５７（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ４，は３７１．１９６５を要する）。
【００９８】
【化１６】
2010502711.tif 000017
例５：７−フェニル−１−（５−（ピペリジン−１−カルボニル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン
表題化合物を、一般手順Ｇに従って、２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が、白色固体として得られた（９ｍｇ、７３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ７．６８（ｓ，１Ｈ），  ７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１７−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ３．６９−３．６８（ｍ，４Ｈ），  ３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  １．７７−１．５２（ｍ，１０Ｈ），  １．４１−１．３６（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １８９．３，  １５７．７，  １５７．４，  １４６．９，  １４３．５，  １３３．６，  １２９．２，  １２９．１，  １２６．５，  ４６．７，  ４０．２，  ３６．７，  ３２．１，  ２９．８，  ２９．８，  ２６．８，  ２５．３，  ２４．６；  ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９．２１６７（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２２Ｈ２９Ｎ２Ｏ３，は３６９．２１７３を要する）。
【００９９】
【化１７】
2010502711.tif 000018
例６：７−フェニル−１−（５−（チオモルホリン−４−カルボニル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン
表題化合物を、一般手順Ｇに従って、２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が、白色固体として得られた（９ｍｇ、６６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ７．７３（ｓ，１Ｈ），  ７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１７−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ４．０１（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），  ３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ２．７３（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），  ２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  １．７６−１．７１（ｍ，２Ｈ），  １．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ），  １．４３−１．３７（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １８８．４，  １５６．８，  １５６．９，  １４６．７，  １４２．６，  １３３．６，  １２８．３，  １２８．２，  １２５．６，  ４５．５６，  ３９．３，  ３５．８，  ３１．２，  ２８．９，  ２８．９，  ２７．２，  ２３．６；  ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．１７２４（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ３Ｓ，は３８７．１７３７を要する）。
【０１００】
【化１８】
2010502711.tif 000019
例７：１−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）オキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン
表題化合物を、後処理時に溶液を酸性にしないことを除いて、一般手順Ｇに従って、２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、表題化合物が透明油として得られた（９ｍｇ、６０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ７．７３（ｓ，１Ｈ），  ７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），  ７．１７−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ３．８６−３．８１（ｍ，４Ｈ），  ３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ２．６１−２．５４（ｍ，６Ｈ），  ２．３７（ｓ，３Ｈ），  １．７５−１．７３（ｍ，２Ｈ），  １．６３−１．６１（ｍ，２Ｈ），  １．４１−１．３７（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １８９．４，  １５７．８，  １５７．４，  １４７．７，  １４３．５，  １３４．５，  １２９．２，  １２９．１，  １２６．５，  ４６．６，  ４０．２，  ３７．４，  ３２．３，  ３２．１，  ３０．６，  ２９．８，  ２９．８，  ２４．６；  ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．２２８２（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２２Ｈ３０Ｎ３Ｏ３，は３８４．２２８２を要する）。
【０１０１】
【化１９】
2010502711.tif 000020
例８：Ｎ−メチル−２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボキシアミド
表題化合物を、一般手順Ｇに従って、２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が白色固体として得られた（１９ｍｇ、６１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）  d  ７．８１（ｓ，１Ｈ），  ７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ７．１６−７．１１（ｍ，３Ｈ），  ３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ２．９１（ｓ，３Ｈ），  ２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  １．７２−１．６９（ｍ，２Ｈ），  １．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ），  １．４１−１．３７（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１５０ＭＨｚ）  d  １８９．０，  １５８．６，  １５８．４，  １４７．６，  １４３．３，  １３１．４，  １２８．８，  １２８．７，  １２６．１，  ３９．５，  ３６．３，  ３２．０，  ２９．４，  ２９．４，  ２５．７，  ２３．４；  ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５．１７０５（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ３，は３１５．１７０３を要する）。
【０１０２】
【化２０】
2010502711.tif 000021
例９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボキシアミド
表題化合物を、一般手順Ｇに従って、２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボン酸（３２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が白色固体として得られた（２３ｍｇ、６７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ７．７５（ｓ，１Ｈ），  ７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１６−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ３．３０（ｓ，３Ｈ），  ３．１１（ｓ，３Ｈ），  ３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  １．７５−１．７３（ｍ，２Ｈ），  １．６３−１．６１（ｍ，２Ｈ），  １．４１−１．３７（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １８９．４，  １５８．７，  １５７．９，  １４８．１，  ２４３．５，  １３４．２，  １２９．２，  １２９．１，  １２６．５，  ４０．２，  ３８．８，  ３７．３，  ３６．７，  ３２．１，  ２９．８，  ２９．８，  ２４．５；  ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９．１８７４（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ３，は３２９．１８６０を要する）。
【０１０３】
【化２１】
2010502711.tif 000022
例１０：１−（５−アセチルオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン
ステップ１：１−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール−５−イル）エタノン
表題化合物を、一般手順Ｋに従って、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が透明油として得られた（１４ｍｇ、２４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ７．６９（ｓ，１Ｈ），  ７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１７−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ４．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ２．４８（ｓ，３Ｈ），  １．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ），  １．６１−１．５７（ｍ，２Ｈ），  １．４３−１．３２（ｍ，６Ｈ），  ０．８７（ｓ，９Ｈ），  ０．０７（ｓ，３Ｈ），  −０．０２（ｓ，３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １８６．７，  １６９．５，  １５０．５，  １４３．６，  １３４．２，  １２９．２，  １２９．１，  １２６．５，  ６９．５，  ３７．２，  ３６．８，  ３２．２，  ３０．０，  ３０．０，  ２７．６，  ２６．５，  ２５．８，  １９．１，  −４．２，  −４．３。
【０１０４】
ステップ２
表題化合物を、一般手順Ｃに従って、１−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール−５−イル）エタノン（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が白色固体として得られた（４ｍｇ、４０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ７．８５（ｓ，１Ｈ），  ７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１７−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ３．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．６１−２．５８（ｍ，３Ｈ），  １．７８−１．７３（ｍ，２Ｈ），  １．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ），  １．４４−１．３６（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １８９．４，  １８７．５，  １５８．６，  １５１．２，  １４３．５，  １３３．８，  １２９．２，  １２９．１，  １２６．５，  ４０．４，  ３６．７，  ３２．１，  ２９．８，  ２９．８，  ２９．０，  ２４．５。
【０１０５】
【化２２】
2010502711.tif 000023
例１１：７−フェニル−１−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン
ステップ１：１−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
表題化合物を、一般手順Ｋに従って、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルトリフルオロアセトアミドから調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が透明油として得られた（７３ｍｇ、５８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ８．０１（ｓ，１Ｈ），  ７．２８−７．２６（ｍ，２Ｈ），  ７．１８−７．１６（ｍ，３Ｈ），  ４．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  １．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ），  １．６３−１．６０（ｍ，２Ｈ），  １．４４−１．３５（ｍ，６Ｈ），  ０．９０（ｓ，９Ｈ），  ０．０９（ｓ，３Ｈ），  ０．０１（ｓ，３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １７２．８，  １６９．２（ｑ，Ｊ＝３９Ｈｚ），  １４５．１，  １４３．５，  １４０．６，  １２９．２，  １２９．１，  １２６．５，  １１６．６（ｑ，Ｊ＝２８７Ｈｚ），  ６９．５，  ３７．１，  ３６．８，  ３２．２，  ３０．０，  ２９．９，  ２６．５，  ２５．７，  １９．１，  −４．２，  −４．３。
【０１０６】
ステップ２
表題化合物を、一般手順Ｃに従って、１−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（７３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が透明油として得られた（１６ｍｇ、２４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ８．１４（ｓ，１Ｈ），  ７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１８−７．１６（ｍ，３Ｈ），  ３．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  １．７９−１．７４（ｍ，２Ｈ），  １．６６−１．６１（ｍ，２Ｈ），  １．４４−１．３６（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １８８．６，  １６９．７（ｑ，Ｊ＝４０Ｈｚ），  １６０．４，  １４５．６，  １４３．４，  １３９．９，  １２９．２，  １２９．１，  １２６．５，  １１６．３（ｑ，Ｊ＝２８７Ｈｚ），  ４０．７，  ３６．７，  ３２．１，  ２９．８，  ２９．７，  ２４．２。
【０１０７】
【化２３】
2010502711.tif 000024
例１２：２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルバルデヒド
ステップ１：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール−５−カルバルデヒド
表題化合物を、一般手順Ｋに従って、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール（１２２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が透明油として得られた（１１４ｍｇ、８７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ９．７７（ｓ，１Ｈ），  ７．７８（ｓ，１Ｈ），  ７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１７−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ４．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  １．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ），  １．６２−１．５７（ｍ，２Ｈ），  １．４３−１．３３（ｍ，６Ｈ），  ０．８８（ｓ，９Ｈ），  ０．０７（ｓ，３Ｈ），  −０．０２（ｓ，３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １７７．５，  １７０．８，  １５０．５，  １４３．６，  １３７．８，  １２９．２，  １２９．１，  １２６．５，  ６９．５，  ３７．２，  ３６．８，  ３２．２，  ２９．９，  ２９．９，  ２６．５，  ２５．８，  １９．１，  −４．２，  −４．３。
【０１０８】
ステップ２
表題化合物を、一般手順Ｃに従って、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール−５−カルバルデヒド（８１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が白色固体として得られた（１６ｍｇ、２６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ９．９４（ｓ，１Ｈ），  ７．９４（ｓ，１Ｈ），  ７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１７−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ３．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  １．７９−１．７４（ｍ，２Ｈ），  １．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ），  １．４３−１．３５（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １８９．３，  １７８．６，  １５９．４，  １５０．９，  １４３．４，  １３６．０，  １２９．２，  １２９．１，  １２６．５，  ４０．５，  ３６．７，  ３２．１，  ２９．８，  ２９．７，  ２４．４。
【０１０９】
【化２４】
2010502711.tif 000025
例１３：２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボニトリル
２−（７−フェニルヘプタノイル）オキサゾール−５−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及びピリジン（２．５当量）中に溶解させ、かつ無水トリフルオロ酢酸（１．３当量）を添加した。反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、集めた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空蒸発により粗ニトリルが得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー（２〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物が透明油として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ７．８４（ｓ，１Ｈ），  ７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１８−７．１６（ｍ，３Ｈ），  ３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  １．７７−１．７２（ｍ，２Ｈ），  １．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ），  １．４１−１．３７（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １８８．１，  １５９．５，  １４３．４，  １３９．０，  １２９．３，  １２９．１，  １２７．３，  １２６．５，  １０９．１，  ４０．５，  ３６．７，  ３２．１，  ２９．８，  ２９．７，  ２４．３；  ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１．１２９３（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ１７Ｈ１７Ｎ２Ｏ２，は２８１．１２９５を要する）。
【０１１０】
【化２５】
2010502711.tif 000026
例１４：１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン
ステップ１：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）−５−メチルオキサゾール
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール（１６６ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃まで冷却し、Ａｒ下にｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、１．３当量）を滴加した。反応混合物を−４０℃で２時間撹拌し、−７８℃まで冷却し、ヨウ化メチル（３当量）を滴加し、１時間撹拌した。反応混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空蒸発により粗生成物が得られた。これは、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物が透明油として得られた（７６ｍｇ、４４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１７−７．１６（ｍ，３Ｈ），  ６．６４（ｓ，１Ｈ），  ４．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ２．２９（ｓ，３Ｈ），  １．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ），  １．６２−１．５９（ｍ，２Ｈ），  １．４３−１．３４（ｍ，６Ｈ），  ０．８８（ｓ，９Ｈ），  ０．０８（ｓ，３Ｈ），  −０．０４（ｓ，３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １６４．９，  １４３．７，  １３９．３，  １２９．２，  １２９．１，  １２６．４，  １２３．２，  ６９．５，  ３７．２，  ３６．８，  ３２．３，  ３０．０，  ２６．６，  ２６．６，  ２６．０，  １９．１，  １１．７，  −４．２，  −４．３。
【０１１１】
ステップ２
表題化合物を、一般手順Ｃに従って、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）−５−メチルオキサゾール（７４ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が透明油として得られた（３０ｍｇ、９０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），  ７．１６−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ６．９３（ｓ，１Ｈ），  ３．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  １．７４−１．７２（ｍ，２Ｈ），  １．６３−１．６０（ｍ，２Ｈ），  １．４０−１．３７（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １８９．４，  １５８．２，  １５３．８，  １４３．６，  １２９．３，  １２９．１，  １２６．５，  １２６．２，  ３９．６，  ３６．７，  ３２．２，  ２９．９，  ２９．９，  ２４．８；  ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２．１６４８（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ２，は２７２．１６４５を要する）。
【０１１２】
【化２６】
2010502711.tif 000027
例１５：７−フェニル−１−（５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン
ステップ１：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）−５−ヨードオキサゾール（２４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（５当量）、ＣｕＩ（１．２当量）及びＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯ２ＣＨ３（５当量）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、密封バイアル中で７０℃まで５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加して、水層をエーテルで抽出した。エーテル層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、次いでＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（０〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が淡黄色油として得られた（１２ｍｇ、５５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ７．３８（ｓ，１Ｈ），  ７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１８−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ４．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  １．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ），  １．６１−１．５９（ｍ，２Ｈ），  １．４３−１．３３（ｍ，６Ｈ），  ０．８７（ｓ，９Ｈ），  ０．０７（ｓ，３Ｈ），  −０．０４（ｓ，３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １６８．５，  １４３．６，  １４０．５  （ｄ，Ｊ＝４５Ｈｚ），  １２９．２，  １２９．１，  １２８．８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），  １２６．５，  １１９．７（ｄ，Ｊ＝２６５Ｈｚ），  ６９．３，  ３７．０，  ３６．８，  ３２．２，  ２９．９，  ２６．５，  ２６．５，  ２５．８，  １９．０，  −４．４，  −４．４。
【０１１３】
ステップ２
表題化合物を、一般手順Ｃに従って、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が淡黄色油として得られた（７ｍｇ、９０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ７．６１（ｓ，１Ｈ），  ７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１７−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ３．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  １．７７−１．７３（ｍ，２Ｈ），  １．６４−１．６０（ｍ，２Ｈ），  １．４１−１．３８（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １８８．６，  １５９．１，  １４３．４，  １４２．８（ｄ，Ｊ＝４５Ｈｚ），  １３０．０，  １２９．２，  １２９．１，  １２６．５，  １１９．１（ｄ，Ｊ＝２６７Ｈｚ），  ４０．３，  ３６．７，  ３２．１，  ２９．８，  ２９．７，  ２４．４；  ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６．１３６８（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３ＮＯ２，は３２６．１３６２を要する）。
【０１１４】
【化２７】
2010502711.tif 000028
例１６：１−（５−ヨードオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン
表題化合物を、一般手順Ｃに従って、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）−５−ヨードオキサゾール（Ｂｏｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１８４９〜１８５６）（３２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が淡黄色固体として得られた（２１ｍｇ、６０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  d  ７．３１（ｓ，１Ｈ），  ７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），  ７．１５−７．１２（ｍ，３Ｈ），  ２．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  １．７４−１．６７（ｍ，２Ｈ），  １．６３−１．５６（ｍ，２Ｈ），  １．３９−１．３３（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）  d  １８７．４，  １６２．８，  １４２．８，  １３７．７，  １２８．６，  １２８．５，  １２５．８，  ９３．８，  ３８．６，  ３６．１，  ３１．４，  ２９．１，  ２９．１，  ２４．０；  ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．０４４３（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ１６Ｈ１９ＩＮＯ２，は３８４．０４５５を要する）。
【０１１５】
【化２８】
2010502711.tif 000029
例１７：１−（５−ブロモオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン
ステップ１：５−ブロモ−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール（２０１ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃まで冷却し、Ａｒ下にｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、１．３当量）を滴加した。反応混合物を−４０℃で２時間撹拌し、−７８℃まで冷却し、臭素（３当量）を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し、次いでＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空蒸発により粗臭化アリールが得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物が、透明油として得られた（２１８ｍｇ、９０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，６００ＭＨｚ）  ７．２８−７．２６（ｍ，２Ｈ），  ７．１７−７．１６（ｍ，３Ｈ），  ６．９２（ｓ，１Ｈ），  ４．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  １．９０−１．７９（ｍ，２Ｈ），  １．６０−１．５９（ｍ，２Ｈ），  １．５３−１．３４（ｍ，６Ｈ），  ０．８８（ｓ，９Ｈ），  ０．０７（ｓ，３Ｈ），  −０．０２（ｓ，３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １６７．８，  １４３．６，  １２９．３，  １２９．１，  １２７．７，  １２６．５，  １２２．１，  ６９．５，  ３７．０，  ３６．８，  ３２．３，  ３０．０，  ２６．６，  ２６．６，  ２５．９，  １９．１，  −４．１，  −４．３。
【０１１６】
ステップ２
表題化合物を、一般手順Ｃに従って、５−ブロモ−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が白色固体として得られた（２３ｍｇ、７５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１９−７．１６（ｍ，４Ｈ），  ３．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  １．７５−１．７２（ｍ，２Ｈ），  １．６４−１．６１（ｍ，２Ｈ），  １．３９−１．３３（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １８８．１，  １６０．０，  １４３．５，  １３０．２，  １２９．２，  １２９．１，  １２７．７，  １２６．５，  ３９．５，  ３６．７，  ３２．１，  ２９．８，  ２９．８，  ２４．６；  ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６．０５９０（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＮＯ２，は３３６．０５９４を要する）。
【０１１７】
【化２９】
2010502711.tif 000030
例１８：１−（５−クロロオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン
ステップ１：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）−５−クロロオキサゾール
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール（１１６ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃まで冷却し、Ａｒ下にｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、１．３当量）を滴加した。反応混合物を−４０℃で２時間撹拌し、−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（１．５当量）を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空蒸発により粗塩化アリールが得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物が透明油として得られた（７３ｍｇ、５７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  ７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），  ７．１８−７．１７（ｍ，３Ｈ），  ６．８２（ｓ，１Ｈ），  ４．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  １．８８−１．８０（ｍ，２Ｈ），  １．６２−１．６０（ｍ，２Ｈ），  １．４３−１．３５（ｍ，６Ｈ），  ０．８９（ｓ，９Ｈ），  ０．０９（ｓ，３Ｈ），  −０．０１（ｓ，３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １６５．６，  １４３．６，  １３６．９，  １２９．３，  １２９．１，  １２６．５，  １２２．９，  ６９．５，  ３７．０，  ３６．８，  ３２．３，  ２９．９，  ２９．９，  ２６．６，  １９．１，  −４．２，  −４．３。 
【０１１８】
ステップ２
表題化合物を、一般手順Ｃに従って、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）−５−クロロオキサゾール（６０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が透明な油として得られた（４２ｍｇ、９８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）  d  ７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），  ７．２６−７．２４（ｍ，３Ｈ），  ７．１８（ｓ，１Ｈ），  ３．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  １．８４−１．８１（ｍ，２Ｈ），  １．７５−１．７０（ｍ，２Ｈ），  １．４９−１．４６（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）  d  １８７．７，  １５７．３，  １４３．０，  １４１．０，  １２８．８，  １２８．７，  １２６．１，  １２５．１，  ３９．０，  ３６．３，  ３１．７，  ２９．４，  ２９．４，  ２４．２；  ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２．１０９６（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮＯ２，は２９２．１０９９を要する）。
【０１１９】
【化３０】
2010502711.tif 000031
例１９：１−（５−フルオロオキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン
ステップ１：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）−５−フルオロオキサゾール
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール（１３５ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃まで冷却し、Ａｒ下にｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、１．３当量）を滴加した。反応混合物を−４０℃で２時間撹拌し、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．５当量）を一度に添加した。反応混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空蒸発により粗フッ化アリールが得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物が透明油として得られた（３１ｍｇ、２２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）  ７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），  ７．２７−７．２４（ｍ，３Ｈ），  ６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ４．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  １．９４−１．８６（ｍ，２Ｈ），  １．７１−１．６６（ｍ，２Ｈ），  １．５１−１．４３（ｍ，６Ｈ），  ０．９６（ｓ，９Ｈ），  ０．１６（ｓ，３Ｈ），  ０．０７（ｓ，３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）  d  １５８．６（ｄ，Ｊ＝２９２Ｈｚ），  １４３．２，  １２８．８，  １２８．７，  １２６．０，  ９９．１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），  ６９．２，  ３６．４，  ３６．３，  ３１．８，  ２９．５，  ２９．５，  ２６．１，  ２５．４，  １８．６，  −４．７，  −４．８。 
【０１２０】
ステップ２
表題化合物を、一般手順Ｃに従って、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）−５−フルオロオキサゾール（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が透明な油として得られた（１６ｍｇ、７６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１７−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ２．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  １．７４−１．７１（ｍ，２Ｈ），  １．６３−１．６１（ｍ，２Ｈ），  １．４０−１．３７（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １８８．３，  １６０．１（ｄ，Ｊ＝２９２Ｈｚ），  １４９．７，  １４３．５，  １２９．２，  １２９．１，  １２６．５，  １０３．５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），  ３８．９，  ３６．７，  ３２．１，  ２９．８，  ２９．８，  ２４．６；  ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６．１３９０（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ１６Ｈ１９ＦＮＯ２，は２７６．１３９４を要する）。
【０１２１】
【化３１】
2010502711.tif 000032
例２０：１−（５−（メチルチオ）オキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン
ステップ１：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）−５−（メチルチオ）オキサゾール
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール（２０３ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃まで冷却し、Ａｒ下にｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、１．３当量）を滴加した。反応混合物を−４０℃で２時間撹拌し、−７８℃まで冷却し、ジメチルジスルフィド（３当量）を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空蒸発により粗生成物が得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物が、透明油として得られた（１３３ｍｇ、５８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１７−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ７．０１（ｓ，１Ｈ），  ４．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ２．３８（ｓ，３Ｈ），  １．９０−１．８１（ｍ，２Ｈ），  １．６３−１．５９（ｍ，２Ｈ），  １．４４−１．３４（ｍ，６Ｈ），  ０．８８（ｓ，９Ｈ），  ０．０７（ｓ，３Ｈ），  −０．０３（ｓ，３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １６８．５，  １４６．４，  １４３．６，  １３１．２，  １２９．２，  １２９．１，  １２６．４，  ６９．７，  ３７．１，  ３６．８，  ３２．３，  ３０．０，  ２６．６，  ２６．６，  ２６．０，  １９．７，  １９．１，  −４．２，  −４．３。  
【０１２２】
ステップ２
表題化合物を、一般手順Ｃに従って、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）−５−（メチルチオ）オキサゾール（２５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が透明な油として得られた（１３ｍｇ、１００％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）  d  ７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１７−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ７．１１（ｓ，１Ｈ），  ３．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ２．５２（ｓ，３Ｈ），  １．７５−１．７１（ｍ，２Ｈ），  １．６４−１．５９（ｍ，２Ｈ），  １．４１−１．３６（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １８８．６，  １５９．８，  １５２．３，  １４３．５，  １２９．７，  １２９．２，  １２９．１，  １２６．５，  ３９．６，  ３６．７，  ３２．１，  ２９．８，  ２９．８，  ２４．８，  １７．７；  ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４．１３６８（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ２Ｓ，は３０４．１３６６を要する)。
【０１２３】
【化３２】
2010502711.tif 000033
例２１：１−（５−（メチルスルホニル）オキサゾール−２−イル）−７−フェニルヘプタン−１−オン
ステップ１：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）−５−（メチルスルホニル）オキサゾール
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）−５−（メチルチオ）オキサゾール（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物は、０℃まで冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（３当量）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空蒸発により粗生成物が得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物が、透明油として得られた（５４ｍｇ、１００％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ７．６６（ｓ，１Ｈ），  ７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１８−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ４．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．１６（ｓ，３Ｈ），  ２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  １．９３−１．８３（ｍ，２Ｈ），  １．６２−１．５９（ｍ，２Ｈ），  １．４５−１．３３（ｍ，６Ｈ），  ０．８７（ｓ，９Ｈ），  ０．０８（ｓ，３Ｈ），  −０．０２（ｓ，３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １７０．２，  １４８．３，  １４３．５，  １３３．８，  １２９．２，  １２９．１，  １２６．５，  ６９．５，  ４４．４，  ３７．０，  ３６．７，  ３２．２，  ２９．９，  ２９．９，  ２６．５，  １９．０，  −４．２，  −４．２。 
【０１２４】
ステップ２
表題化合物を、一般手順Ｃに従って、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）−５−（メチルスルホニル）オキサゾール（５４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物が透明な油として得られた（３１ｍｇ、７９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  d  ７．８４（ｓ，１Ｈ），  ７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１８−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ３．２５（ｓ，３Ｈ），  ３．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  １．７７−１．７３（ｍ，２Ｈ），  １．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ），  １．４３−１．３７（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １８８．７，  １５９．５，  １５０．６，  １４３．４，  １３４．２，  １２９．２，  １２９．１，  １２６．５，  ４４．４，  ４０．４，  ３６．７，  ３２．１，  ２９．８，  ２９．７，  ２４．４；  ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６．１２６４（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ４Ｓ，は３３６．１２６４を要する)。
【０１２５】
【化３３】
2010502711.tif 000034
例２２：７−フェニル−１−（５−（トリフルオロメチルスルホニル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン
ステップ１：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）−５−（トリフルオロメチルスルホニル）オキサゾール
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）オキサゾール（２０４ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃まで冷却した。Ａｒ下にｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、１．３当量）を滴加した。反応混合物は、−４０℃で２時間撹拌し、−７８℃まで冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３当量）を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空蒸発により粗スルホンが得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物が、透明油として得られた（３３ｍｇ、１２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  ８．０１（ｓ，１Ｈ），  ７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１８−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  １．９３−１．８３（ｍ，２Ｈ），  １．６０−１．５９（ｍ，２Ｈ），  １．４２−１．３４（ｍ，６Ｈ），  ０．８７（ｓ，９Ｈ），  ０．０７（ｓ，３Ｈ），  −０．０２（ｓ，３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １７４．０，  １４９．１，  １４３．５，  １４１．９，  １２９．２，  １２９．１，  １２６．５，  １２０．６（ｑ，Ｊ＝３２３Ｈｚ），  ６９．６，  ３７．０，  ３６．７，  ３２．２，  ２９．９，  ２６．４，  ２６．４，  ２５．７，  １８．９，  −４．３，  −４．４。
【０１２６】
ステップ２
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フェニルヘプチル）−５−（トリフルオロメチルスルホニル）オキサゾール（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４ｍＬ）中に溶解させ、ＨＦ・ピリジン（１．２μＬ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、氷水でゆっくりとクェンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空蒸発により粗アルコールが得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、透明油としてアルコールが得られた（９ｍｇ、９０％）。次いで、アルコール（９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解させ、デス−マーチン・ペルヨージナン（１．５当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌後にシリカゲルを添加した。反応物混合物を真空蒸発させると、シリカゲル上に吸収された粗ケトンが得られた。この混合物は、引き続き、フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物が透明な油として得られた（７ｍｇ、７８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）  d  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．１８−７．１６（ｍ，３Ｈ），  ３．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  １．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ），  １．６４−１．６１（ｍ，２Ｈ），  １．４３−１．３８（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）  d  １８７．９，  １６１．７，  １４３．４，  １４２．９，  １４１．５，  １２９．２，  １２９．１，  １２６．５，  １２０．５（ｑ，Ｊ＝３２４Ｈｚ），  ４０．７，  ３６．７，  ３２．０，  ２９．７，  ２９．７，  ２４．１；  ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２．０８０１（Ｍ＋Ｎａ＋，Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３ＮＯ４Ｓ，は４１２．０８０３を要する)。
【０１２７】
【化３４】
2010502711.tif 000035
例２３：７−（３−メトキシフェニル）−１−（オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン
ステップ１：（５−カルボキシペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド
新たに蒸留されたアセトニトリル（５０ｍＬ）中の６−ブロモヘキサン酸（１０．００ｇ、５１．２７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１４．１２ｇ、５３．８３ｍｍｏｌ）の溶液を激しく撹拌し、４８時間還流させた。溶液は、周囲温度になるにまかせた。スパチュラでガラス製反応容器の内壁を引っ掻くと、ウィティッヒ塩（Ｗｉｔｔｉｇ ｓａｌｔ）が沈殿した。白色固体生成物を集めて、エーテルで洗浄し、濾過させると、表題化合物が９８％の収率で得られた（２２．８７ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  d  １．６２−１．７２（ｍ，６Ｈ），  ２．２９（ｔ，２Ｈ），  ３．４０−３．４７（ｍ，２Ｈ），  ７．７６−７．９１（ｍ，１５Ｈ）。
【０１２８】
ステップ２：７−（３−メトキシフェニル）ヘプテ−６−ン酸
（５−カルボキシペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１．６７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に、（テロラヒドロフラン中の）ＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（７．３４ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）に添加することにより溶液を形成した。生じた暗赤色溶液は、周囲温度で３０分間撹拌することができた。市販の３−メトキシベンズアルデヒド（０．１００ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン５ｍＬに溶解させた後、反応溶液に添加した。６Ｎ塩化水素酸を注意深く添加して、反応溶液をｐＨ２にクェンチするまで、６時間撹拌を継続した。酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで３回洗浄した。集めた有機層を塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）（２５％酢酸エチル：ヘキサン移動相）により精製して、オレフィン酸生成物が、オフホワイト油状固体として９９％の収率で得られた（０．１７０ｇ）。生成物は、８５Ｅ：１５Ｚ異性体混合物であった：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  d  ７．２９−７．３６  （ｍ，１Ｈ），  ７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ），  ６．８５−６．９１（ｍ，１Ｈ），  ６．４９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，０．１５Ｈ），  ６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．８５Ｈ），  ６．２７−６．３２（ｍ，０．８５Ｈ），  ５．７１−５．７６（ｍ，０．１５Ｈ），  ３．９０（ｓ，３Ｈ），  ２．４４−２．５０（ｍ，２．４Ｈ），  ２．３１−２．３５（ｍ，１．６Ｈ），  １．７７−１．８２（ｍ，２Ｈ），  １．６０−１．６６（ｍ，２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  d  １８０．６５，  １６０．２１，  １３９．６２，  １３９．４２，  １３２．９５，  １３０．９８，  １３０．６２，  １２９．８８，  １２９．６４，  １２９．５５，  １２１．７２，  １１９．０９，  １１４．７７，  １１３．０１，  １１２．５０，  １１１．７４，  ５５．６１，  ３４．３７，  ３３．００，  ２９．７０，  ２９．１１，  ２８．６９，  ２４．７３，  ２４．６。
【０１２９】
ステップ３：７−（３−メトキシフェニル）ヘプタン酸
アルゴンで注意深くパージした後、まだアルゴンの雰囲気下にあるなかで、１０％パラジウム炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃａｒｂｏｎ：０．０１５ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をエタノール８ｍＬ中に懸濁させた。７−（３−メトキシフェニル）ヘプテ−６−ン酸（２）を温エタノール２ｍＬ中に溶解させ、反応溶液に注入し、撹拌を開始した。次いで、反応容器を水素ガスでパージし、その後、１８時間撹拌を継続しながら、水素バルーンを利用して、反応容器中に水素雰囲気を保持した。１０％パラジウム炭素を珪藻土で濾別し、エタノール性濾液を集めて、真空濃縮し、更に精製することなく、所望の生成物が淡黄色油として９３％収率で得られた（０．１５９ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  d  ７．２４（ｑ，１Ｈ），  ６．７９（ｑ，３Ｈ），  ３．８３（ｓ，３Ｈ），  ２．６３（ｔ，２Ｈ），  ２．３９（ｔ，３Ｈ），  １．６９（ｍ，４Ｈ），  １．４１（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  d  １８０．４８，  １５９．６２，  １４４．３３，  １２９．２４，  １２０．９０，  １１４．２３，  １１０．９３，  １００．０１，  ５５．１１，  ３５．９６，  ３４．１３，  ３１．１９，  ２８．９４，  ２４．６４。
【０１３０】
ステップ４：メチル７−（３−メトキシフェニル）ヘプタノエート
メタノール：トルエン（２：５）（１０．５ｍＬ）の無水溶液を使用して、アルゴン雰囲気下に７−（３−メトキシフェニル）ヘプタン酸（０．１５９ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を溶解させた。次いで、溶液を０℃まで冷却した。撹拌を開始し、ＴＭＳＣＨＮ２２Ｍ溶液（ヘキサン中）（０．７４０ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴加した。黄色溶液を室温で３０分間撹拌した後、再び０℃まで冷却した。ジアゾメタンの特徴的な黄色が消えるまで、反応を、酢酸の滴加でクェンチした。溶媒は真空下に除去し、生じた懸濁液を酢酸エチル中に入れた。有機相を、飽和重炭酸ナトリウムで、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下に除去し、１０％酢酸エチル：ヘキサン移動相を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、標的生成物が淡黄色油として得られた（９２％、０．１３９ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  d  ７．１９（ｔ，１Ｈ），  ６．７４（ｑ，３Ｈ），  ３．８０（ｓ，３Ｈ），  ３．６７（ｓ，３Ｈ），  ２．５９（ｔ，２Ｈ），  ２．３１（ｔ，２Ｈ），  １．６３（ｍ，４Ｈ），  １．３６（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  d  １７４．１７，  １５９．６０，  １４４．３１，  １２９．１７，  １２０．８２，  １１４．１７，  １１０．８６，  ５５．０６，  ５１．４１，  ３５．９３，  ３４．０５，  ３１．１７，  ２９．０１，  ２８．９１，  ２４．８９。
【０１３１】
ステップ５：７−（３−メトキシフェニル）ヘプタナール
メチル７−（３−メトキシフェニル）ヘプタノエート（０．２５９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ヘキサン中）１Ｍ溶液（１．１９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を４５分にわたり進行させた。反応は、ギ酸メチル（０．０７１０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）でクェンチした。クェンチされた反応溶液は、０℃まで加温されるままにし、アルミニウム塩が溶液から沈殿した時点で飽和塩化アンモニウム（２．８ｍＬ）を添加した。これらの塩は、飽和酒石酸カリウムナトリウム（過剰）を添加して、室温で１８時間撹拌しながら粉砕した。水層と有機層を分離し、水層はジクロロメタンで２回洗浄した。集めた有機層は飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した後、塩水で洗浄した。有機層は、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去した。シリカを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜８％酢酸エチル：ヘキサン勾配移動相）により、アルデヒド生成物が透明油として単離された（８０％、０．１８１ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  d  ９．７５（ｓ，１Ｈ），  ７．１９（ｔ，１Ｈ），  ６．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），  ６．７２（ｍ，２Ｈ），  ３．８０（ｓ，３Ｈ），  ２．５８（ｔ，２Ｈ），  ２．４２（ｔ，２Ｈ），  １．６３（ｍ，４Ｈ），  １．３６（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  d  ２０２．７８，  １５９．５６，  １４４．２５，  １２９．１７，  １２０．８０，  １１４．１７，  １１０．８４，  ５５．０９，  ４３．８４，  ３５．８８，  ３１．１０，  ２８．９９，  ２８．９６，  ２１．９７。
【０１３２】
ステップ６：７−（３−メトキシフェニル）−１−（オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オール
アルゴン雰囲気下にオキサゾール（０．０５６７ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン中にとり、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン・コンプレックス溶液（０．８９６ｍＬ、０．８９６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。次いで、この澄明溶液を−７８℃まで冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム２．６Ｍ溶液（０．４１１ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。ｎ−ブチルリチウム添加時に、反応溶液は、澄明溶液から澄明黄色又は暗緑色溶液へと変化し、これは、ボラン−錯体オキサゾールのリチオ化を示す。撹拌を４０分間継続した後、７−（３−メトキシフェニル）ヘプタナール（０．１８１ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン５ｍＬ中に溶解）を添加した。２時間後、反応溶液が周囲温度まで加温されるままにし、反応をエタノール中の５％酢酸溶液（過剰）でクェンチし、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残分は、酢酸エチルに再溶解させた。有機相は、水、飽和重炭酸ナトリウム、次いで塩水で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒は、減圧下に除去した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜５０％酢酸エチル：ヘキサン勾配溶離）により表題化合物が淡黄色油として得られた（６９％、０．１６５ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  d  ７．５７（ｓ，１Ｈ），  ７．１８（ｔ，１Ｈ），  ７．０２（ｓ，１Ｈ），  ６．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），  ６．７１（ｍ，２Ｈ），  ４．７８（ｔ，１Ｈ），  ４．７５（ｂｓ，１Ｈ），  ３．７８（ｓ，３Ｈ），  ２．５７（ｔ，２Ｈ），  １．８９−１．９１（ｍ，２Ｈ），  １．５７−１．６２（ｍ，２Ｈ），  １．４２−１．４５（ｍ，１Ｈ），  １．３０−１．４０（ｍ，５Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  d  １６６．２１，  １５９．３６，  １４４．２１，  １３８．４９，  １２８．９７，  １２６．２６，  １２０．６５，  １１３．９８，  １１０．６５，  ６７．１１，  ５４．８８，  ３５．７７，  ３５．１７，  ３１．０７，  ２８．９７，  ２８．９４，  ２４．８２。
【０１３３】
ステップ７：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−（３−メトキシフェニル）ヘプチル）オキサゾール
アルゴン雰囲気下に、７−（３−メトキシフェニル）−１−（オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オール（０．４４０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．４５８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．２０７ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で混合した。反応溶液は、周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒は、減圧下に除去し、生じた残渣は、エチルエーテル中にとった。有機相を水で２回洗浄した。集めた水層は、エチルエーテルで逆抽出した。有機層を集め、塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空下に溶媒を除去し、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル：ヘキサン移動相）により、所望の生成物が淡黄色油として８５％の収率で得られた（０．５２１ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  d  ７．６０（ｓ，１Ｈ），  ７．１８（ｍ，１Ｈ），  ７．０５（ｓ，１Ｈ），  ６．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），  ６．７１（ｍ，２Ｈ），  ４．８０（ｔ，  １Ｈ），  ３．７９（ｓ，３Ｈ），  ２．５６（ｔ，２Ｈ），  １．７９−１．９１（ｍ，２Ｈ），  １．５６−１．６１（ｍ，２Ｈ），  １．３７−１．４２（ｍ，１Ｈ），  １．３０−１．３６（ｍ，４Ｈ），  １．２４−１．２８（ｍ，１Ｈ），  ０．８６（ｓ，９Ｈ），  ０．０６（ｓ，３Ｈ），  −０．０６（ｓ，３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  d  １６５．３９，  １５９．５３，  １４４．４５，  １３８．３７，  １２９．１３，  １２６．７５，  １２０．８２，  １１４．１２，  １１０．８３，  ６８．５３，  ５５．１０，  ３６．３９，  ３５．９６，  ３１．２５，  ２９．１３（２Ｃ），  ２５．６９，  ２５．０５，  １８．１８，  −５．１５，  −５．２２。
【０１３４】
ステップ８：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−（３−メトキシフェニル）ヘプチル）−５−ヨードオキサゾール
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−（３−メトキシフェニル）ヘプチル）オキサゾール（０．１４４ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン中にとり、撹拌しながら−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（０．１４８ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）の２．６Ｍ溶液を添加し、反応溶液を−４０℃まで２時間加温した。反応溶液を−７８℃に戻し、１ｍＬ無水テトラヒドロフラン中に溶解させたヨウ素ペレット（０．１１６ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を添加してクェンチした。クェンチされた反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム、次いで塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去した。シリカの分取薄層クロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル：ヘキサン移動相）を使用して精製し、ヨード−オキサゾール生成物が淡黄色油として得られた（４７％、０．０８８ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  d  ７．１９（ｍ，１Ｈ），  ７．０７（ｓ，１Ｈ），  ６．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），  ６．７２（ｍ，２Ｈ），  ４．７７（ｔ，１Ｈ），  ３．８０（ｓ，３Ｈ），  ２．５７（ｔ，２Ｈ），  １．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），  １．５７−１．６２（ｍ，２Ｈ），  １．４１（ｍ，１Ｈ），  １．３４（ｍ，４Ｈ），  １．２８（ｍ，１Ｈ），  ０．８８（ｓ，９Ｈ），  ０．０７（ｓ，３Ｈ），  −０．０３（ｓ，３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  d  １７０．１１，  １５９．５２，  １４４．３６，  １３５．２４，  １２９．１１，  １２０．７８，  １１４．１０，  １１０．８２，  ８６．３５，  ６８．５０，  ５５．０５，  ３６．１３，  ３５．９２，  ３１．２０，  ２９．０６，  ２９．０５，  ２５．６７，  ２４．９８，  １８．１４，  −５．０４，  −５．１９。
【０１３５】
ステップ９：１−（５−ヨードオキサゾール−２−イル）−７−（３−メトキシフェニル）ヘプタン−１−オール
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−（３−メトキシフェニル）ヘプチル）−５−ヨードオキサゾール（０．０８８ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に、撹拌しながらテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中）（０．１９９ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を９０分にわたり進行させた後、酢酸エチルで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空除去し、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル：ヘキサン勾配移動相）を使用して精製し、所望の生成物が、油状白色固体として８８％の収率で得られた（０．０６１ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  d  ７．１７−７．２０（ｍ，１Ｈ），  ７．０７（ｓ，１Ｈ），  ６．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ６．７２（ｍ，２Ｈ），  ４．７７（ｑ，１Ｈ），  ３．７９（ｓ，３Ｈ），  ３．２４（ｂｓ，１Ｈ），  ２．５７（ｔ，２Ｈ），  １．８０−１．９３（ｍ，２Ｈ），  １．５８−１．６２（ｍ，２Ｈ），  １．４３−１．４８（ｍ，１Ｈ），  １．３０−１．４２（ｍ，５Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  d  １７０．５２，  １５９．４８，  １４４．３２，  １３５．０５，  １２９．１１，  １２０．７９，  １１４．１３，  １１０．８０，  １１０．７４，  ８６．８４，  ６７．４８，  ５５．０７，  ３５．８９，  ３５．２１，  ３１．１６，  ２９．０３（２Ｃ），  ２４．８４；  ＨＲＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２３ＩＮＯ３：計算値４１６．０７１７、実測値  ４１６．０６９９。
【０１３６】
ステップ１０：１−（５−ヨードオキサゾール−２−イル）−７−（３−メトキシフェニル）ヘプタン−１−オン
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）を使用して、撹拌しながら、１−（５−ヨードオキサゾール−２−イル）−７−（３−メトキシフェニル）ヘプタン−１−オール（０．０５０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に溶解させた。デス−マーチン・ペルヨージナン（０．０７６ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１時間にわたり反応を進行させた。次いで反応を飽和重炭酸ナトリウムで後処理した。飽和チオ硫酸ナトリウムを添加し、有機相を分離した。有機相は、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を、減圧下に除去し、シリカの分取薄層クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル：ヘキサン移動相）により精製して、生成物が黄色油として得られた（６０％、０．０３０ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  d  ７．３３（ｓ，１Ｈ），  ７．１８（ｍ，１Ｈ），  ６．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），  ６．７１（ｍ，２Ｈ），  ３．７９（ｓ，３Ｈ），  ３．０２（ｔ，２Ｈ），  ２．５７（ｔ，３Ｈ），  １．７１−１．７６（ｍ，２Ｈ），  １．６０−１．６５（ｍ，２Ｈ），  １．３５−１．４４（ｍ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  d  １８７．１１，  １６２．５３，  １５９．５３，  １４４．２７，  １３７．４０，  １２９．１５，  １２０．８０，  １１４．１２，  １１０．８５，  ９３．６１，  ５５．０９，  ３８．６３，  ３５．８７，  ３１．０９，  ２８．９１（２Ｃ），  ２３．７５；  ＨＲＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２１ＩＮＯ３：計算値  ４１４．０５６１、測定値  ４１４．０５６０。
【０１３７】
例２４〜２８の化合物は、前記例に記載の方法と類似の方法を使用して製造する。
【０１３８】
【化３５】
2010502711.tif 000036
例２４：７−（３−メトキシ−フェニル）−１−（５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン−１−オン
【０１３９】
【化３６】
2010502711.tif 000037
例２５：７−（３−フルオロ−フェニル）−１−（５−メタンスルホニル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン−１−オン
【０１４０】
【化３７】
2010502711.tif 000038
例２６：２−［７−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ヘプタノイル］−オキサゾール−５−カルボン酸
【０１４１】
【化３８】
2010502711.tif 000039
例２７：４−［７−（５−カルバモイル−オキサゾール−２−イル）−７−オキソ−ヘプチル］−安息香酸
【０１４２】
【化３９】
2010502711.tif 000040
例２８：３−［７−（５−ジメチルカルバモイル−オキサゾール−２−イル）−７−オキソ−ヘプチル］−安息香酸メチルエステル
【０１４３】
生物学的実験：
酵素アッセイは全て、１２５ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％グリセロ−ル、０．０２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．４ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ９．０の緩衝液からなる反応緩衝液中に可溶化された、ＦＡＡＨを含有する肝細胞膜抽出物を使用して、２０〜２３℃で実施した（Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉ，Ｍ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，８，６１３〜６１８；Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，５９３８〜５９４５）。加水分解の初期速度は、以前に記載されているように（Ｃｒａｖａｔｔ，Ｂ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９５，２６８，１５０６〜１５０９；Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉ，Ｍ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，１９９８）、１４Ｃ−オレアミドがオレイン酸へ分解するのを追跡することによりモニターした。この阻害は、可逆的であり、時間依存性ではない。線形最小二乗適合を全ての反応進行曲線について使用し、Ｒ２値は、常に＞０．９７であった。ＩＣ５０値は、式ＩＣ５０＝［Ｉ］／［（Ｋ０／Ｋｉ）−１］（式中、Ｋ０は、阻害剤を使用しない対照の反応速度であり、Ｋｉは、濃度［Ｉ］のテスト化合物による速度である）を使用して、３〜５個の異なるテスト化合物濃度で（各濃度で３回以上の実験から）観察された阻害から決定した（Ｃｏｎｄｅ−Ｆｒｉｅｂｏｅｓ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，５５１９〜５５２５）。Ｋｉ値はＤｉｘｏｎ法（一定の基質濃度で、［Ｉ］に対して１／速度をプロットし、これの重み付き線形適合（ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ｌｉｎｅａｒ  ｆｉｔｓ）のｘ−切片を、式Ｋｉ＝−ｘｉｎｔ／［１＋［Ｓ］／Ｋｍ］を使用してＫｉ値に変換した）により決定した。
【０１４４】
アッセイでテストした化合物の結果は、表１に提示する。活性度は、特定値より大である（＞）として示され、この値は、アッセイ媒体中の化合物の溶解限度又はアッセイで試験された最高濃度である。
【０１４５】
【表１】
2010502711.tif 000041
【０１４６】
本発明を、典型的かつ好ましい実施形態を参照して説明してきたが、本発明は、前記の詳細な記述に限定されず、特許法の原理のもとに適切に解釈される添付クレームにより定義されるものとすることが理解されよう。
【国際調査報告】
2010502711.tif 000045