(57)【要約】  本発明は、下記の一般式(Ｉ)を有する新規な４−フェニル−１，３−アゾール誘導体に関する2010539145.tif 000066(これは、ラセミ体、鏡像異性体又はそれらの任意の組合せであってよく、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａ、Ｂ、及びｎは、可変である)。これらの化合物は、カンナビノイドレセプターに対する親和性を示すため、これらのレセプターの少なくとも一つが関与する病理的状態及び病気を治療し又は予防するための薬物として利用できる。本発明は又、該生成物を含む医薬組成物及び薬物を製造するためのそれらの利用にも関する。
2010539145.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式(Ｉ)を有する化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩
【化１】
2010539145.tif 000056
{これは、ラセミ体、鏡像異性体又はそれらの任意の組合せであってよく、式中、
Ａは、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７又は−ＯＲ５基(ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立に、水素原子、アルキル又はシクロアルキル基を表す)を表し；
又は、もう一つの選択肢として、Ａは、−ＮＲ５Ｒ６(ただし、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成する)を表し；
又は、もう一つの選択肢として、Ａは、−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７(ただし、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成する)を表し；
ｎは、１以上３以下の整数を表し；
Ｂは、酸素原子、硫黄原子、メチレン基又は−ＮＲ９基を表し；
Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し；
Ｒ４は、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、−ＣＨ2Ｒ１１、−ＳＲ１１、ハロアルキル、−Ｎ(Ｒ９)2、−ＯＲ１０を表し；
Ｒ９は、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ１０は、水素原子、アルキル又はアリール基(ハロ、ニトロ、シアノ又はアルコキシから選択される一以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい)を表し；
Ｒ１１は、アリール基を表す。
なお、Ａが−ＮＨ2を表す場合には、Ｂはメチレン基を表さない}。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、−ＣＨ2Ｒ１１、−ＳＲ１１、ハロアルキル、−Ｎ(Ｒ９)2、−ＯＲ１０を表し；Ｒ１０は、水素原子、アルキル又はフェニル基(ハロ、ニトロ、シアノ、又はアルコキシから選択される一以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい)を表し；そしてＲ１１が、フェニル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、−ＣＨ2Ｒ１１、−ＳＲ１１、ハロアルキル、−Ｎ(Ｒ９)2、−ＯＲ１０を表し；Ｒ１０は、水素原子、アルキル又はフェニル基(ハロ、ニトロ、シアノ又はメトキシから選択される一以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい)を表し；そしてＲ１１が、フェニル基を表す、請求項１又は２の何れか一つに記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、硫黄原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、酸素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又は−ＯＲ１０を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、独立に、アルキル基又は−ＯＲ１０(ただし、Ｒ１０は、水素原子又はアルキル基を表す)を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、−ＮＲ５Ｒ６基(ただし、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素原子又はアルキル基を表す)を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、−ＮＲ５Ｒ６基(ただし、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成する)を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが、酸素又は硫黄原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
下記の特徴を有する、請求項１に記載の化合物又は製薬上許容しうるその塩：
Ａは、独立に、−ＮＲ５Ｒ６基(Ｒ５、Ｒ６は、独立に水素原子、アルキル又はシクロアルキル基を表す)を表し；
又は、もう一つの選択肢として、Ａは、−ＮＲ５Ｒ６(ただし、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成する)を表し；
ｎは、１以上３以下の整数を表し；
Ｂは、酸素原子、硫黄原子、メチレン基又は−ＮＲ９基を表し；
Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し；
Ｒ４は、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、−ＯＲ１０を表し；
Ｒ９は、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ１０は、水素原子、アルキル基又はアリール基(ハロ、ニトロ、シアノ、又はアルコキシから選択される一以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい)を表し、
Ａが−ＮＨ2を表す場合には、Ｂはメチレン基を表さない。
【請求項１２】
下記の特徴を有する、請求項１に記載の化合物又は製薬上許容しうるその塩：
Ａは、−ＮＲ５Ｒ６基(ただし、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素原子、アルキル又はシクロアルキル基を表す)を表し；
又は、もう一つの選択肢として、Ａは、−ＮＲ５Ｒ６(Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成する)を表し；
ｎは、１以上３以下の整数を表し；
Ｂは、酸素又は硫黄原子を表し；
Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し；
Ｒ４は、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、−ＣＨ2Ｒ１１、−ＳＲ１１、ハロアルキル、−Ｎ(Ｒ９)2、−ＯＲ１０を表し；
Ｒ１０は、水素原子、アルキル基又はアリール基(ハロ、ニトロ、シアノ又はアルコキシから選択される一以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい)を表し；
Ｒ１１は、アリール基を表す。
【請求項１３】
下記の特徴を有する、請求項１に記載の化合物又は製薬上許容しうるその塩：
Ａは、−ＮＲ５Ｒ６基(ただし、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素原子、アルキル又はシクロアルキル基を表す)を表し；
又は、もう一つの選択肢として、Ａは、−ＮＲ５Ｒ６(ただし、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成する)を表し；
ｎは、１以上３以下の整数を表し；
Ｂは、酸素又は硫黄原子を表し；
Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し；
Ｒ４は、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又は−ＯＲ１０を表し；
Ｒ１０は、水素原子、アルキル基又はアリール基(ハロ、ニトロ、シアノ又はアルコキシから選択される一以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい)を表す。
【請求項１４】
下記の化合物又はその塩から選択される、請求項１に記載の化合物：
・｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミン
・｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
・４−［２−（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・４−［２−（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［３−（ジメチルアミノ）テトラヒドロフラン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
・（４−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ジメチルアミン塩酸塩
・｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミン
・｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
・｛４−［４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
・｛４−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
・｛４−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（４−フェノキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（エチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジエチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（メチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−ピペリジン−１−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−モルホリン−４−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）−１−メチルピペリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール三フッ化酢酸
・｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（１−メトキシシクロペンチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（１−エチルシクロペンチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール
・（４−｛４−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ジメチルアミン塩酸塩
・｛４−［４−（４−ベンジルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
・２−クロロ−６−（４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノキシ）ベンゾニトリル塩酸塩
・（４−｛４−［２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ジメチルアミン塩酸塩
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛４−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛４−［４−（フェニルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩
・（４−｛４−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ジメチルアミン塩酸塩
・｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩。
【請求項１５】
下記の化合物又はその塩から選択される、請求項１に記載の化合物：
・｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジエチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−ピペリジン−１−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール塩酸塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、下記を特徴とする当該方法
一般式(４)のα−ハロゲノケトン
【化２】
2010539145.tif 000057
(ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上で規定した通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表している)を
-  一般式(３０)の化合物
【化３】
2010539145.tif 000058
(ただし、Ｘ、Ｂ，Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは、上で規定した通りである)と反応させて、一般式(３２)の化合物、即ち、Ａが−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７基を表す一般式(Ｉ)の化合物
【化４】
2010539145.tif 000059
(ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｂ、ｎ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項１で規定した通りである)
を生成するか；
-  又は、一般式(４０)の化合物
【化５】
2010539145.tif 000060
(ただし、Ｘ、Ｂ、Ｒ５及びｎは、上で規定した通りである)と反応させて、一般式(４２)の化合物、即ち、Ａが−ＯＲ５基を表す一般式(Ｉ)の化合物
【化６】
2010539145.tif 000061
(ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｂ、ｎ及びＲ５は、請求項１で規定した通りである)
を生成するか；
-  又は、一般式(６)の化合物
【化７】
2010539145.tif 000062
(ただし、Ｘ、Ｂ及びｎは、上で規定した通りであり、Ｇｐ１は、保護基を表している)と反応させて、一般式(８)の化合物
【化８】
2010539145.tif 000063
(ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｂ、ｎ及びＧｐ１は、上で規定した通りである)を生成し；一般式(８)の化合物は、その保護基が開裂されて、一般式(９)の化合物、即ち、Ａが−ＮＲ５Ｒ６基を表して、Ｒ５及びＲ６が水素原子を表す一般式(Ｉ)の化合物
【化９】
2010539145.tif 000064
(Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｂ及びｎは上で規定した通りであり、Ａは−ＮＲ５Ｒ６基を表し、Ｒ５及びＲ６は水素原子を表す一般式(Ｉ)の化合物)を生成し、これは、一般式(１４)の化合物、即ち、Ａが−ＮＲ５Ｒ６基を表し且つＲ５及び／又はＲ６が水素原子を表さない一般式(Ｉ)の化合物
【化１０】
2010539145.tif 000065
(ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｂ、ｎ、Ｒ５及びＲ６は、上で規定した通りであり、Ｒ５及び／又はＲ６は、水素原子を表さない)の合成のための中間体として用いられる。
【請求項１７】
薬物としての、請求項１〜１５の何れか一つに記載の一般式(Ｉ)の化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩。
【請求項１８】
請求項１〜１５の何れか一つに記載の一般式(Ｉ)の化合物、又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩を、活性成分として、少なくとも一種の製薬上許容しうる賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１５の何れか一つに記載の一般式(Ｉ)の、少なくとも一の化合物又は製薬上許容しうるその塩の、次の病気又は異常から選択される病気又は異常の治療又は防止を意図した薬物を製造するための利用：癌等の細胞増殖の異常、免疫異常及び自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症、痛み、眼病、肺疾患、骨粗鬆症、胃腸不良、神経退行性疾患、及び心臓血管病。
【請求項２０】
製造される薬物が、癌の治療又は防止を意図している、請求項１９に記載の利用。
【請求項２１】
請求項２０に記載の利用であって、治療又は防止されるべき癌が、大腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、精巣癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、骨癌、脊髄癌、頸部の癌、舌癌、頭部の癌、並びに肉腫、癌腫、線維腺腫、神経芽細胞腫、白血病及びメラノーマから選択されることを特徴とする当該利用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な４−フェニル−１，３−アゾール誘導体に関する。これらの生成物は、カンナビノイドレセプターのあるサブタイプ、特にＣＢ２レセプターに対する高親和性を有している。それらは、特に、一以上のカンナビノイドレセプターが関与する病的状態及び疾病の治療に関して関心を引くものである。この発明は又、該生成物を含む医薬組成物及びそれらの医薬の製造における利用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドは、インド大麻(Cannabissativa)中に存在する約６種類の異なる分子を含む精神活性成分であり、最も代表的なものは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールである。大麻の治療効果は、古代中国王朝以来知られており、５０００年前、大麻は、喘息、偏頭痛及び婦人病の治療に用いられた。大麻エキスが承認されて米国薬局方に入れられたのは、１８５０年であった。
【０００３】
カンナビノイドは、中枢神経系及び／又は心臓血管系に効果を有することが知られている。これらの効果には、記憶障害、幸福感及び鎮静作用が含まれる。カンナビノイドは又、脈搏を増し、全身の動脈血圧を変化させる。気管支の狭さく、免疫調節及び炎症と結びついた末梢での効果も又、認められている。更に最近では、カンナビノイドは、細胞性及び液性免疫応答を調節し、抗炎症性を有することが示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、これらのすべての特性にもかかわらず、カンナビノイドの治療的利用は、それらの精神への影響(依存性の原因)だけでなくそれらの多くの未だ完全には特性決定されていない副作用の故に、議論されている。
【０００５】
加えて、２つのカンナビノイドレセプターＣＢ１及びＣＢ２が、同定されてクローン化された。ＣＢ１は、主に中枢神経系で発現され、ＣＢ２は、末梢組織(主として、免疫系)で発現されている。これらの２つのレセプターは、Ｇタンパク質と共役したレセプターのファミリーのメンバーであり、それらの阻害は、アデニレートシクラーゼの活性と結びついている。
【０００６】
製造業者の要求に答えるためには、カンナビノイドレセプター活性を選択的に調節することができる化合物、即ち一の特定のレセプターサブタイプに対して選択的である生成物を発見することが必要となった。
【０００７】
それ故、ＣＢ２レセプターに対する高い選択的親和性を有する化合物に対して相当に関心が持たれている。実際、ＣＢ２レセプターの活性を特異的に、直接又は間接的に調節する化合物は、ＣＢ１レセプターに結合することなく、それ故中枢神経系に影響を与えることなく、臨床的に有用な効果を生じうるものであり、それにより、免疫疾患、炎症、骨粗鬆症及び腎臓虚血などの非常に多様な病状に対する合理的な治療的アプローチを提供する。
【０００８】
この発明で提案される解決課題は、カンナビノイドレセプターに対する親和性を有する生成物、特に、ＣＢ２レセプターサブタイプに対して選択的である生成物を提供することである。
【０００９】
この発明は又、一般式(Ｉ)を有する化合物の、細胞増殖性疾患例えば癌、免疫疾患及び自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症、痛み、眼病、肺疾患、骨粗鬆症、胃腸病、神経退行性疾患、心臓血管病を含む(但し、これらに限られない)カンナビノイドレセプター活性と関係する病状及び疾病の治療及び防止のための利用をも提案する。これらの病気のうちで、特に、次の病気又は病状を挙げることができる：免疫系疾患特に自己免疫疾患：乾癬、エリテマトーデス、結合組織病、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、慢性関節リウマチ、反応性関節炎、未分化椎骨関節症、ベーチェット病、自己免疫溶血性貧血症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アミロイドーシス、移植片の拒絶、プラズマ細胞系統に影響を及ぼす疾患；アレルギー疾患：遅延型又は即時型過敏症、アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎；寄生虫、ウイルス又は細菌の感染による病気：ＡＩＤＳ、髄膜炎；アミロイドーシス、リンパ造血系統に影響を及ぼす病気：慢性的アルコール、ウイルス又は有害な肝臓病、並びに非アルコール性脂肪肝炎及び原発性肝癌；炎症性疾患、特に関節疾患：関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節症、脊椎炎、通風、血管炎、クローン病、炎症性腸疾患及び過敏性大腸症候群、膵炎；骨粗鬆症；痛み：慢性的炎症の痛み、神経性の痛み、急性の末梢性疼痛；眼病：眼圧亢進症、緑内障；肺疾患：気道の病気、喘息、繊維症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫；中枢神経系の病気及び神経退行性疾患：トゥーレット症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆、舞踏病、ハンチントン舞踏病、癲癇、鬱病、脊髄損傷；偏頭痛、めまい、嘔吐、吐き気(特に、化学療法後の)；心臓血管病特に高血圧、アテローム性動脈硬化症、心臓発作、虚血性心疾患；腎臓虚血；癌：良性皮膚腫瘍、乳頭腫及び癌性腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍(神経膠芽細胞腫、髄上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、胎児起源の腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、脳室上皮腫、乏突起神経膠腫、脈絡膜叢腫瘍、神経上皮腫、松果体腫瘍、脳室上衣芽細胞腫、神経外胚葉性、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性メラノーマ、神経鞘腫)；胃腸病；肥満症；糖尿病。
【００１０】
この発明の他の利点及び特徴は、下記の詳細な説明及び実施例を読むことにより明らかとなろう(これらは、純粋に、説明のためのものであり、制限するものではない)。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
思いがけなく、本発明者は、一般式(Ｉ)を有する化合物を用いてＣＢ２の活性を調節することが可能であることを示した。
【００１２】
それ故、この発明は、下記の一般式(Ｉ)を有する化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩に関する
【化１】
2010539145.tif 000003
【００１３】
{これは、ラセミ体、鏡像異性体又はそれらの任意の組合せであってよく、式中、
Ａは、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７又は−ＯＲ５基(ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立に、水素原子、アルキル又はシクロアルキル基を表す)を表し；
又は、もう一つの選択肢として、Ａは、−ＮＲ５Ｒ６(ただし、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成する)を表し；
又は、もう一つの選択肢として、Ａは、−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７(ただし、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成する)を表し；
ｎは、１以上３以下の整数を表し；
Ｂは、酸素原子、硫黄原子、メチレン基又は−ＮＲ９−基を表し；
Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し；
Ｒ４は、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、−ＣＨ2Ｒ１１、−ＳＲ１１、ハロアルキル、−Ｎ(Ｒ９)2、−ＯＲ１０を表し；
Ｒ９は、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ１０は、水素原子、アルキル又はアリール基(ハロ、ニトロ、シアノ又はアルコキシから選択される一以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい)を表し；
Ｒ１１は、アリール基を表す
(Ａが−ＮＨ2を表す場合には、Ｂはメチレン基を表さないということは理解される)}。
【００１４】
別途示されない限り、アルキルは、１〜８炭素原子、好ましくは１〜６炭素原子、一層好ましくは１〜４炭素原子よりなる直鎖の又は分枝鎖のアルキル基を示す。１〜６炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル又はイソヘキシル基を示す。
【００１５】
ハロアルキルは、少なくとも一つの水素原子が、ハロゲン原子により置換された、上で規定したアルキル基(例えば、−ＣＦ3基)を示す。
【００１６】
別途示さない限り、アルコキシは、−Ｏ−アルキル基を示す(ここに、用語アルキルは、上で規定した通りである)。好ましくは、用語アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシなどの基を表し、非常に好ましくはメトキシ基を表す。
【００１７】
別途示さない限り、シクロアルキルは、３〜７炭素原子を含む飽和の炭素環式基例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示す。
【００１８】
ヘテロシクロアルキル(又は、ヘテロ環式)は、ここで用いる場合、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン基などの、非芳香族性の、４〜７原子を含む環式基を示し、これらの原子は、炭素、窒素、酸素又は硫黄、又はこれらの組合せから選択される。
【００１９】
特に、ピペラジンは、下記の基を示す
【化２】
2010539145.tif 000004
(ただし、Ｒ８は、水素原子又はアルキル基を表す)。
【００２０】
特に、ホモピペラジンは、下記の基を示す
【化３】
2010539145.tif 000005
(ただし、Ｒ８は、水素原子又はアルキル基を表す)。
アリールは、少なくとも一つの芳香族環を含む不飽和の炭素環式系を示し、好ましくはフェニル、ナフチル及びフルオレニルから選択される基を示し、非常に好ましくはフェニル基を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
好ましくは、この発明は、一般式(Ｉ)を有する化合物に関係し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、−ＣＨ2Ｒ１１、−ＳＲ１１、ハロアルキル、−Ｎ(Ｒ９)2、−ＯＲ１０を表し；Ｒ１０は、水素原子、アルキル又はフェニル基(ハロ、ニトロ、シアノ、又はアルコキシから選択される一以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい)を表し；そしてＲ１１は、フェニル基を表す。
【００２２】
非常に好ましくは、この発明は、一般式(Ｉ)を有する化合物に関係し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、−ＣＨ2Ｒ１１、−ＳＲ１１、ハロアルキル、−Ｎ(Ｒ９)2、−ＯＲ１０を表し；Ｒ１０は、水素原子、アルキル又はフェニル基(ハロ、ニトロ、シアノ又はメトキシから選択される一以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい)を表し；そしてＲ１１は、フェニル基を表す。
【００２３】
好ましくは、この発明は、Ｘが硫黄原子を表す一般式(Ｉ)を有する化合物に関するものである。
【００２４】
やはり好ましくは、この発明は、Ｘが酸素原子を表す一般式(Ｉ)を有する化合物に関するものである。
【００２５】
好ましくは、この発明の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３基を有し、これらは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又は−ＯＲ１０を表す。
【００２６】
好ましくは、この発明の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３基を有し、これらは、独立に、アルキル基又は−ＯＲ１０(ただし、Ｒ１０は、水素原子又はアルキル基を表す)を表す。
【００２７】
好ましくは、この発明の化合物は、−ＮＲ５Ｒ６基(ただし、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素原子又はアルキル基を表す)を表すＡ基を有する。
【００２８】
好ましくは、この発明の化合物は、−ＮＲ５Ｒ６基(ただし、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成する)を表すＡ基を有する。
【００２９】
好ましくは、この発明の化合物は、酸素又は硫黄原子を表すＢ基を有する。
【００３０】
やはり好ましくは、この発明の化合物は、下記の特徴を有する一般式(Ｉ)又は製薬上許容しうるその塩を有しうる：
Ａは、独立に、−ＮＲ５Ｒ６基(Ｒ５、Ｒ６は、独立に水素原子、アルキル又はシクロアルキル基を表す)を表し；
又は、もう一つの選択肢として、Ａは、−ＮＲ５Ｒ６(ただし、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成する)を表し；
ｎは、１以上３以下の整数を表し；
Ｂは、酸素原子、硫黄原子、メチレン基又は−ＮＲ９基を表し；
Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し；
Ｒ４は、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、−ＯＲ１０を表し；
Ｒ９は、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ１０は、水素原子、アルキル基又はアリール基(ハロ、ニトロ、シアノ、又はアルコキシから選択される一以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい)を表す
(Ａが−ＮＨ2を表す場合には、Ｂはメチレン基を表さないということは理解される)。
【００３１】
やはり好ましくは、この発明の化合物は、下記の特徴を有する一般式(Ｉ)又は製薬上許容しうるその塩を有しうる：
Ａは、−ＮＲ５Ｒ６基(ただし、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素原子、アルキル又はシクロアルキル基を表す)を表し；
又は、もう一つの選択肢として、Ａは、−ＮＲ５Ｒ６(Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成する)を表し；
ｎは、１以上３以下の整数を表し；
Ｂは、酸素又は硫黄原子を表し；
Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し；
Ｒ４は、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、−ＣＨ2Ｒ１１、−ＳＲ１１、ハロアルキル、−Ｎ(Ｒ９)2、−ＯＲ１０を表し；
Ｒ１０は、水素原子、アルキル基又はアリール基(ハロ、ニトロ、シアノ又はアルコキシから選択される一以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい)を表し；
Ｒ１１は、アリール基を表す。
【００３２】
好ましくは、この発明の化合物は、下記の特徴を有する一般式(Ｉ)又は製薬上許容しうるその塩を有しうる：
Ａは、−ＮＲ５Ｒ６基(ただし、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素原子、アルキル又はシクロアルキル基を表す)を表し；
又は、もう一つの選択肢として、Ａは、−ＮＲ５Ｒ６(ただし、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成する)を表し；
ｎは、１以上３以下の整数を表し；
Ｂは、酸素又は硫黄原子を表し；
Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し；
Ｒ４は、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又は−ＯＲ１０を表し；
Ｒ１０は、水素原子、アルキル基又はアリール基(ハロ、ニトロ、シアノ又はアルコキシから選択される一以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい)を表す。
【００３３】
好ましくは、この発明の化合物は、下記の化合物又はその塩から選択される：
・｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミン
・｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
・４−［２−（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・４−［２−（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［３−（ジメチルアミノ）テトラヒドロフラン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
・（４−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ジメチルアミン塩酸塩
・｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミン
・｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
・｛４−［４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
・｛４−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
・｛４−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（４−フェノキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（エチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジエチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（メチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−ピペリジン−１−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−モルホリン−４−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）−１−メチルピペリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール三フッ化酢酸
・｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（１−メトキシシクロペンチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（１−エチルシクロペンチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール
・（４−｛４−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ジメチルアミン塩酸塩
・｛４−［４−（４−ベンジルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
・２−クロロ−６−（４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノキシ）ベンゾニトリル塩酸塩
・（４−｛４−［２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ジメチルアミン塩酸塩
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛４−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛４−［４−（フェニルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩
・（４−｛４−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ジメチルアミン塩酸塩
・｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
【００３４】
一層好ましくは、この発明の化合物は、下記の化合物又はその塩から選択される：
・｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジエチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
・２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−ピペリジン−１−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール塩酸塩
【００３５】
この発明の化合物は、下記の工程を利用して製造することができる。これらの工程は、当然、説明目的だけのために与えられるものであり、当業者は、有用であると考える改変(試薬並びに反応技術及び条件に等しく関係しうる)を行なうことができるであろう。
【００３６】
これらの工程の記載において、用語「室温」は、２０〜２５℃の温度を示し；反応収率は、モルパーセンテージとして示され、そして基は、上で規定した通りである。
【００３７】
ここでは、Ａ基の性質によって、様々な合成経路が想定されて提案され、該基は、−ＮＲ５Ｒ６置換された窒素原子、−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７置換された炭素原子又は−ＯＲ５置換された酸素原子であってよい。
【００３８】
１／  Ａが−ＮＲ５Ｒ６を表す化合物の合成：
これらの化合物は、下記のスキーム１〜４に与えられた方法を利用して得られる。
【化４】
2010539145.tif 000006
【００３９】
スキーム１に従って、ケトン誘導体(３)を、ハロゲン化剤例えば酢酸エチル中のＣｕＢｒ2(J.Org.Chem.(1964),29,3459)、臭素(J.Het.Chem.(1988),25,337)又はＮ−ブロモスクシンイミド(J.Amer.Chem.Soc.(1980),102,2838)との反応によって、酢酸エチル又はジクロロメタンなどの溶媒中の酢酸の存在下で、一般式(４)の対応するα−ハロゲノケトン例えばα−ブロモケトンに変換する。ケトン誘導体(３)は又、他のハロゲン化剤例えばエーテル又は酢酸中のＨＢｒ又はＢｒ2との反応により(Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996),6(3),253-258;J.Med.Chem.(1988),31(10),1910-1918)又は別法として臭素化樹脂の利用(J.Macromol.Sci.Chem.(1977),A11,(3)507-514)によって、対応する一般式(４)のα−ハロゲノケトンに変換することもできる。市場から購入不能なケトン(３)は、カルボン酸(１)から製造され、一般式(１)のカルボン酸は、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とＥＤＣ及びＨＯＢＴの存在下で反応させることにより、Weinrebカルボキサミド(２)に変換される。次いで、該カルボキサミド(２)は、有機金属試薬Ｒ４−ＣＨ2−Ｍ(ただし、Ｍは、金属基であり、特に、Ｌｉ又はＭｇＣｌ又はＭｇＢｒである)との反応により、一般式(３)のケトンに変換される。
【００４０】
一般式(６)の化合物(カルボキサミド(６ａ)及びチオカルボキサミド(６ｂ)を含む)は、アミノ酸(５)から製造され、そのアミン基は、保護基Ｇｐ１及びＧｐ２例えばＢｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＣＢＺ、Ｂｎにより保護されている。アミノ酸(５)を、ＢＯＰの存在下で、溶媒例えばＤＭＦ中でＨＯＢＴアンモニア(ＨＯＢＴ−ＮＨ3、実験節参照)で処理してカルボキサミド(６ａ)を形成する。これらのカルボキサミド(６ａ)は、(Ｐ2Ｓ5)2又はラウエッソン試薬と、ジオキサン又はベンゼンのような有機溶媒中で、好ましくは、室温とこの混合物の還流温度の間で反応して、一般式(６ｂ)を有するチオカルボキサミドを生成する。
【００４１】
スキーム２に従って、一般式(８)の化合物は、一般式(６)の化合物から製造される。その条件は、Ｘの性質によって異なる。従って、一般式(８)のチアゾール(ただし、ＸはＳを表す)は、有機溶媒例えばアセトン、エタノール又はトルエン中で、室温で、好ましくは室温とこの混合物の還流温度との間で、α−ハロゲノケトン(４)で処理されたチオカルボキサミド(６ｂ)から製造される。ＸがＯである一般式(８)のオキサゾールは、カルボキサミド(６ａ)から製造される。これらのカルボキサミドは、α−ハロゲノケトン(４)により、１００〜１５０℃の温度にマイクロ波(Biotage(商標)装置)で加熱した極性溶媒例えばＤＭＦ中で、密封チューブ中で４５〜９０分間処理されて、一般式(８)のオキサゾールを生成する。
【００４２】
Ｂがメチレン、酸素原子又は硫黄原子を表す場合には(スキーム２参照)、一般式(８)の化合物は、当業者に公知の方法を用いて脱保護されて、一般式(９)を有する対応するアミンを生成する。Ｇｐ１は、ＣＢＺ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ又はＢｎであってよい。例えば、Ｇｐ１が保護基Ｆｍｏｃである場合には、後者は、有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中の過剰のジメチルアミンにより、室温と５５℃との間の反応温度で開裂される。一般式(１０、１２、１３、１４、１５)の置換されたアミンは、化合物(９)から、下記の方法の一つを利用して製造される：
【００４３】
-  ｉ）対応するアルデヒドとのエシュバイラー−クラークの条件下での縮合(Harding,J.R.;Jones,J.R.;Lu,S-Y.;Wood,R.Tetrahedron Letters 2002,43,9487-9488;Torchy,S.;Bardy,D.J.Chem.Res.(S)2001,292-293)。一般式(９)の一級アミン、蟻酸及び対応するアルデヒドをＤＭＳＯ中で、密封チューブ中で４〜２０分間、１３０〜２００℃にマイクロ波(Biotage(商標)装置)で加熱して、Ｒ５’及び／又はＲ６’基により置換された二級アミン(１０)及び／又は三級アミン(１２)を形成する(Ｒ５’及びＲ６’が、独立に、水素原子又はアルキル基を表すということは理解される)。
【００４４】
-  ｉｉ）対応するアルデヒドとの、低級脂肪族アルコール例えばメタノール及びおそらく分子篩の存在下での、還元剤(還元的アミノ化)例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムの存在下での縮合(反応温度は、室温とこの混合物の還流温度との間である)；還元的アミノ化を、マイクロ波加熱(Biotage(商標)装置)によって達成して、Ｒ５’及び／又はＲ６’基により置換された二級アミン(１０)及び／又は三級アミン(１２)を形成することもできる(Ｒ５’及びＲ６’が、独立に、水素原子又はアルキル基を表すということは理解される)。
【００４５】
-  ｉｉｉ）スキーム２による一般式(１３)及び(１４)のアミンは、ハロゲン化誘導体(Ｒ５−Ｈａｌ及びＲ６−Ｈａｌ、ここに、Ｈａｌは、ハロゲンである)から製造されて、二級アミン(１３)及び／又は三級アミン(１４)を形成する。
【００４６】
-  ｉｖ）Ｒ５及びＲ６は、一緒に、４〜７員環を形成し、一般式(１５)のアミンが、ジハロゲノアルキル(１１)(ただし、Ｂ２は、ＮＲ８、ＮＧｐ３、Ｏ、Ｓ又はメチレンを表す)を利用して製造される。ジハロゲノアルキル(１１)と化合物(９)は、極性溶媒例えばエタノール中で、塩基例えば重炭酸ナトリウム、トリエチルアミンの存在下で、ヨウ化ナトリウムを伴って又は伴わないで、室温とこの混合物の還流温度との間の反応温度で反応する。この反応は又、マイクロ波加熱(Biotage(商標)装置)を行なって、１００〜２００℃の温度に４〜６０分間加熱して、一般式(１５)を有するヘテロ環式化合物を生成させることもできる。Ｂ２は、保護された窒素原子ＮＧｐ３を表し、一般式(１５)の化合物は、当業者に公知の方法を用いて脱保護されて、一般式(１６)の対応するアミンを生成し；Ｇｐ３は、ＣＢＺ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ又はＢｎであってよい。次の化合物(１６)は、方法ｉ、ｉｉ又はｉｉｉを利用して、アルキル化されて、化合物(１７)を生成する。
【００４７】
【化５】
2010539145.tif 000007
【００４８】
Ｂが保護された窒素ＮＧｐ２であるアゾール(１８)の場合、保護基(Ｇｐ１及びＧｐ２)は、選択的に又は非選択的に、当業者に公知の条件下で脱保護して、一般式(２１)を有する化合物を生成することができ、これは、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９が同一であるならば経路１により(スキーム３参照)、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９が同一でないならば経路２又は３による(スキーム４参照)。
【００４９】
経路１：
ＡがＮＲ５Ｒ６を表し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９が同一である場合、Ｇｐ１及びＧｐ２は、ＣＢＺ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ又はＢｎから選択することができる。例えば、Ｇｐ１及びＧｐ２がＦｍｏｃ保護基である場合、それらは、有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中の過剰のジメチルアミンにより、室温と５５℃の間の反応温度で脱保護されうる。Ｇｐ１及びＧｐ２がＢｏｃ保護基である場合、それらは、酢酸エチルなどの溶媒中で発泡ＨＣｌガスにより脱保護されて、アミン(２０)を生成する。
【００５０】
Ｇｐ１がＧｐ２と同一でない場合、これらのアミン基は、当業者に公知の条件下で選択的に脱保護することができる。例えば、Ｇｐ１がＦｍｏｃ基を表し、Ｇｐ２がＢｏｃ基を表す場合、Ｆｍｏｃ基は、塩基性条件(例えば、ＴＨＦ中のジメチルアミン)下で開裂されて遊離塩基の形態のアミン(１９)を放出し、次いで、Ｂｏｃ基は、酸性条件下で開裂されてアミン(２０)を生成する(又は、逆になる)。これらのアミンは、次いで、方法ｉ、ｉｉ又はｉｉｉを利用して、トリアルキル化されて、一般式(２１)を有する化合物を形成する。
【００５１】
【化６】
2010539145.tif 000008
【００５２】
経路２及び３：
ＡがＮＲ５Ｒ６を表し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９が同一でない場合(スキーム４)、一般式(２７)の化合物は、スキーム４に記載された手順に従って製造される。保護基Ｇｐ１及びＧｐ２は、当業者に公知の条件下で選択的に開裂される。例えば、Ｇｐ１がＦｍｏｃ基を表し、Ｇｐ２がＢｏｃ基を表す場合、Ｆｍｏｃ基は、塩基性条件(例えば、ＴＨＦ中のジメチルアミン)下で開裂されて、遊離塩基の形態のアミン(１９)を放出して経路２を開始し、又は保護基Ｇｐ２は、経路３を開始するために、酸性条件下で選択的に開裂されてアミン(２２)を形成することができる。
【００５３】
【化７】
2010539145.tif 000009
【００５４】
経路２により：一般式(１８)の化合物の選択的脱保護の後に、一級アミン(１９)を、上記の方法ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ又はｉｖを利用してアルキル化して、化合物(２３)を形成する。これらの化合物(２３)は、次いで、脱保護されて、二級アミン(２５)を放出し、それらは、更に、方法ｉ、ｉｉ又はｉｉｉを利用してアルキル化されて化合物(２７)を生成する。
【００５５】
経路３により：一般式(１８)の化合物の選択的脱保護の後に、二級アミン(２２)を、方法ｉ、ｉｉ又はｉｉｉを利用してアルキル化して一般式(２４)の化合物を形成する。次いで、化合物(２４)のＧｐ１基を開裂して一級アミン(２６)を形成し、これらは、更に、方法ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ又はｉｖを利用してアルキル化されて化合物(２７)を生成する。
【００５６】
２／  Ａが−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７を表す化合物の合成：
【化８】
2010539145.tif 000010
【００５７】
これらの化合物は、上記のスキーム５に要約した方法を用いて得られる。
【００５８】
一般式(３０)の化合物(ＸがＯを表すカルボキサミド(３０ａ)及びＸがＳを表すチオカルボキサミド(３０ｂ)を含む)は、カルボン酸(２８)から製造される。カルボン酸(２８)のジアニオンは、過剰のＬＤＡ(少なくとも、２当量)による、０〜−７８℃の温度でのテトラヒドロフラン中での処理により製造することができる。このジアニオンは、ハロゲン化誘導体ＣＲ５Ｒ６Ｒ７−Ｈａｌ(ただし、Ｈａｌは、ハロゲン原子である)と反応して、一般式(２９)の化合物を生成し、これらから、一般式(３０)の化合物(カルボキサミド及びチオカルボキサミド(３０ａ)及び(３０ｂ)を含む)が、スキーム１における一般式(６)の化合物と同様に製造される。一般式(３０)の化合物は、一般式(４)のハロゲン化誘導体と、スキーム２におけるのと同様に反応して、一般式(３２)の化合物を与える。
【００５９】
Ｂが保護された窒素原子ＮＧｐ２である場合には、アミン(３２)は、当業者に公知の古典的条件下で脱保護され、Ｇｐ２は、ＣＢＺ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ又はＢｎ基から選択される。例えば、Ｇｐ２が保護基Ｆｍｏｃである場合には、それは、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、過剰のジメチルアミンによって、室温〜５５℃の反応温度で脱保護されて、化合物(３３)を与える。これらの一般式(３３)の化合物は、手順(ｉ)(ｉｉ）又は(ｉｉｉ)を利用してアルキル化して、一般式(３４)の化合物を与えることができる。
【００６０】
３／  Ａが−ＯＲ５を表す化合物の合成：
【化９】
2010539145.tif 000011
【００６１】
これらの化合物は、上記のスキーム６に要約した方法を用いて得られる。
【００６２】
一般式(４０)の化合物(ＸがＯを表すカルボキサミド(４０ａ)及びＸがＳを表すチオカルボキサミド(４０ｂ)を含む)は、一般式(３５)のケトンから、シアノヒドリントリメチルシリルエーテル(３６)を介して製造される。これらのケトン(３５)は、シアノトリメチルシリルエーテルと、無水の溶媒例えばＴＨＦ中で、ヨウ化亜鉛などの触媒の存在下で反応して、シアノヒドリントリメチルシリルエーテル(３６)を形成し、これらは単離されないが、ＨＣｌ溶液により加水分解されてオキシ酸(３７)を形成する。これらの酸(３７)は、エチル又はメチルエステルに変換され、水酸基は、ハロゲン化誘導体Ｒ５−Ｈａｌ(Ｈａｌは、ハロゲン原子である)との、無水の溶媒例えばＴＨＦ中での、ＮａＨなどの塩基の存在下での反応によりアルキル化されて、化合物(３８)を形成する。生成したエステルを、次いで、テトラヒドロフラン中で、ＬｉＯＨなどの塩基の作用により鹸化して、酸(３９)を形成し、これらは、続いて、一般式(４０)の化合物(ＸがＯであるカルボキサミド(４０ａ)及びＸがＳであるチオカルボキサミド(４０ｂ)を含む)に、スキーム１に示した一般式(６)の化合物について前述した方法を利用して変換される。一般式(４０)の化合物は、一般式(４)のハロゲン化誘導体と、スキーム２に示した化合物(８)について上記した方法を用いて反応して、化合物(４２)を生成する。
【００６３】
Ｂが保護された窒素原子ＮＧｐ２である場合には、これらの化合物(４２ａ)は、当業者に公知の古典的条件下で脱保護されて、一般式(４３)のアミンを生成し、これらは、次いで、手順(ｉ)(ｉｉ)又は(ｉｉｉ)によりアルキル化されて、一般式(４４)の化合物を、スキーム５で化合物(３３)及び(３４)について上記した方法を利用して与える。
【００６４】
本発明は又、上記の一般式(Ｉ)を有する化合物を製造する方法であって、下記を特徴とする当該方法にも関係する
一般式(４)のα−ハロゲノケトン
【化１０】
2010539145.tif 000012
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上で規定した通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表している)を
-  一般式(３０)の化合物
【化１１】
2010539145.tif 000013
（ただし、Ｘ、Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは、上で規定した通りである)と反応させて、一般式(３２)の化合物、即ち、Ａが−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７基を表す一般式(Ｉ)の化合物
【化１２】
2010539145.tif 000014
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｂ、ｎ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上で規定した通りである)
を生成するか；
【００６５】
-  又は、一般式(４０)の化合物
【化１３】
2010539145.tif 000015
（ただし、Ｘ、Ｂ、Ｒ５及びｎは、上で規定した通りである)と反応させて、一般式(４２)の化合物、即ち、Ａが−ＯＲ５基を表す一般式(Ｉ)の化合物
【化１４】
2010539145.tif 000016
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｂ、ｎ及びＲ５は、上で規定した通りである)
を生成するか；
【００６６】
-  又は、一般式(６)の化合物
【化１５】
2010539145.tif 000017
（ただし、Ｘ、Ｂ及びｎは、上で規定した通りであり、Ｇｐ１は、保護基を表している)と反応させて、一般式(８)の化合物
【化１６】
2010539145.tif 000018
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｂ、ｎ及びＧｐ１は、上で規定した通りである)を生成し；
【００６７】
一般式(８)の化合物は、その保護基が開裂されて、一般式(９)の化合物、即ち、Ａが−ＮＲ５Ｒ６基を表して、Ｒ５及びＲ６が水素原子を表す一般式(Ｉ)の化合物
【化１７】
2010539145.tif 000019
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｂ及びｎは上で規定した通りであり、Ａは−ＮＲ５Ｒ６基を表し、Ｒ５及びＲ６は水素原子を表す一般式(Ｉ)の化合物)を生成し、これは、一般式(１４)の化合物、即ち、Ａが−ＮＲ５Ｒ６基を表し且つＲ５及び／又はＲ６が水素原子を表さない一般式(Ｉ)の化合物
【化１８】
2010539145.tif 000020
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｂ、ｎ、Ｒ５及びＲ６は、上で規定した通りであり、Ｒ５及び／又はＲ６は、水素原子を表さない)の合成のための中間体として用いられる。
【００６８】
本発明は又、薬物としての上記の一般式(Ｉ)の化合物又は製薬上許容しうるそれらの塩にも関係する。
【００６９】
本発明は又、活性物質として、上記の一般式(Ｉ)を有する化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩を、少なくとも一種の製薬上許容しうる賦形剤と共に含む医薬組成物にも関係する。
【００７０】
本発明は又、少なくとも一の、上記の一般式(Ｉ)を有する化合物又は製薬上許容しうるその塩の、次の病気又は異常から選択される病気又は異常の治療又は防止を意図した薬物を製造するための利用にも関係する：細胞増殖の異常例えば癌、免疫の異常及び自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症、痛み、眼病、肺疾患、骨粗鬆症、胃腸不良、神経退行性疾患、心臓血管病。
【００７１】
好ましくは、本発明は又、上記の一般式(Ｉ)を有する化合物又は製薬上許容しうるそれらの塩の、癌の治療又は防止を意図した薬物を製造するための利用にも関係する。
【００７２】
好ましくは、本発明は又、少なくとも一の、上記の一般式(Ｉ)を有する化合物又は製薬上許容しうるその塩の、癌の治療又は防止を意図した薬物を製造するための利用であって、治療又は防止されるべき癌が、大腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、精巣癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、骨癌、脊髄癌、頸部の癌、舌癌、頭部の癌、並びに肉腫、癌腫、線維腺腫、神経芽細胞腫、白血病及びメラノーマから選択されることを特徴とする当該利用にも関係する。
【００７３】
加えて、一般式(Ｉ)の化合物の幾つかは、鏡像異性体であってよい。本発明は、２つの鏡像異性体及びそれらの任意の組合せ(「Ｒ、Ｓ」ラセミ混合物を含む)を含む。簡単にするために、構造式中に何ら特定の配置が示されていない場合には、両鏡像異性体及びそれらの混合物が表されていることを意味すると解すべきである。
【００７４】
この発明又はこの発明の組合せにより用いられる一般式(Ｉ)の化合物又はその塩は、固体の形態例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル、リポソーム又は坐薬であってよい。適当な固体の基剤は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びワックスであってよい。
【００７５】
この発明又はこの発明の組合せにより用いられる一般式(Ｉ)の化合物又はその塩は又、液体形態、例えば溶液、乳濁液、懸濁液又はシロップで存在してもよい。適当な液体基剤は、例えば、水、有機溶媒例えばグリセロール又はグリコール、又はこれらの水中での様々な割合でのそれらのブレンドであってよい。
【００７６】
この発明又はこの発明による組合せにより用いられる一般式(Ｉ)の化合物又はその塩は、局所投与、経口投与、非経口投与(筋肉内注射、皮下注射など)することができる。
【００７７】
本発明による生成物の、上記の病気又は異常の治療のための、予想される投与量は、投与方法、治療されるべき患者の年齢及び体重並びに患者の健康状態によって変化し、最終的には、担当医師又は獣医師によって決定される。かかる担当医師又は獣医師により決定された量は、ここでは、「治療上有効な量」として言及される。
【００７８】
単なる指示として、この発明の薬物の想定される投与量は、用いられる活性化合物の種類によって、０．１ｍｇ〜１０ｇである。
【００７９】
下記の実施例は、この発明を、その範囲を限定することなく例証するものである。
【実施例】
【００８０】
融点は、ビュッヒ社製Ｂ−５４５（商品名）キャピラリー装置又はライカ社製ＶＭＨＢ Kofler（商品名）システムを用いて測定した。
【００８１】
化合物は、エレクトロスプレー源を備えた単一四重極質量分析計(Micromass,Platformモデル（商品名）)を０．８Ｄａの分解能(50% valley definition)を使用して、質量分析法(ＭＳ)により測定されたそれらの分子(ＭＨ＋)ピークにより特性決定される。
【００８２】
実施例１：｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミン
【化１９】
2010539145.tif 000021
【００８３】
１．１  １−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）エタノン
無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアセトフェノン（１．２４ｇ；５．０ｍモル）の溶液に、アルゴン下で、０℃で、水素化ナトリウム(０．２４０ｇ、６．１０ｍモル)を小分けして加えて、その混合物を、室温に維持する。ヨウ化メチル(０．４７ｍｌ、７．５ｍモル)を、室温で攪拌しながら、滴下して加え、その後、８時間還流する。水／ＴＨＦ混合物を滴下して加える。抽出を酢酸エチルを用いて行ない、分離後に、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥してから、真空下で蒸発させる。溶媒を蒸発させてから、生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製する(溶離剤：酢酸エチル−ヘプタン：９５−５)。紫がかった油が、収率７６％で得られる。
ＭＨ＋＝２６３．４
注：水素化ナトリウムの代わりに炭酸カリウムを用い、ＤＭＦを溶媒として、１．１型の中間体を与えることができる。
【００８４】
１．２  ２−ブロモ−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）エタノン
酢酸エチル(３０ｍｌ)中の中間体１．１(１ｇ；３．８１ｍモル)の溶液に、臭化銅(ＣｕＢｒ2)を加えて、その混合物を５時間還流する。次いで、それを、一層のセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗う。溶媒を蒸発させて、結晶化する褐色の油を与える(この生成物は、単離せずに、直接、次の工程で用いられる)。
ＭＨ＋＝３４１．２
【００８５】
１．３  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［４−（アミノカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルバメート
４−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（０．５ｇ，１．３６５ｍモル）をＤＭＦに溶解させて、試薬ＨＯＢＴ−ＮＨ3*(０．２５３ｇ，１．６３３ｍモル)を加え、その後、ＢＯＰ（０．６０２ｇ，１．３６ｍモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍｌ，４．０８３ｍモル)を加えて、この混合物を１２時間攪拌する。その結果生成した生成物を、次いで、酢酸エチルと水で抽出し、分離後に、有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗い、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って、硫酸マグネシウム上で乾燥した後に、濾過する。濾液を乾燥するまで濃縮して白色固体を生成し、その固体をジエチルエーテルを用いて粉化してから濾過する。この固体を、エーテルで洗って、中間体１．３を、収率６８％で与える。この生成物は、単離することなく、直接、次の工程で用いられる。
融点：１５４℃，ＭＨ＋＝３６７．３。
【００８６】
*中間体１．３を合成するのに用いられる試薬ＨＯＢＴ−ＮＨ3を調製する方法：
ＨＯＢＴ（２０ｇ，０．１４８モル）をメタノール(１００ｍｌ)に溶解させ、水酸化アンモニウム(１２ｍｌ、ＮＨ4ＯＨ、２８％アンモニア含有)を加えて、この混合物を室温で１２時間攪拌する。溶媒の体積の３／４を蒸発により除去して、それから沈澱する固体をその後濾過する。その固体をジイソプロピルエーテルで洗ってから乾燥して、白色固体を定量的収率で生成する。
【００８７】
１．４  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［４−（アミノカルボノチオイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イル］カルバメート
１．９１ｇ（５．２１３ｍモル）の中間体１．３をジメトキシエタン（３０ｍｌ）に溶解させる。重炭酸ナトリウム（１．７５２ｇ；２０．８５ｍモル）を加えてから、（Ｐ2Ｓ5）2（４．６３４ｇ；１０．４３ｍモル）を小分けして加える。この反応媒質を２４時間攪拌する。その混合物を０℃に冷却してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、その溶液を、ジエチルエーテルで抽出する。次に、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、真空下で濃縮して、白色固体を９０％の収率で生成する。
ＭＨ＋＝３８３．２。
【００８８】
１．５  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝カルバメート
中間体１．４（０．５ｇ，１．３ｍモル）及び中間体１．２（０．４４６ｇ；１．３ｍモル）を、アセトン（２０ｍｌ）に、アルゴン大気下で溶解させ、次いで、この混合物を５０℃で５時間加熱してから、室温で１２時間攪拌する。次に、それを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に再懸濁させて、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗う。この有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮してから、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製する(溶離剤：ヘプタン中の酢酸エチルの勾配：１０〜３０％酢酸エチル)。淡黄色の泡状体が、収率７７％で得られる。
ＭＨ＋＝６２５．４３
【００８９】
１．６  ｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミン（実施例１）
中間体１．５（０．６ｇ，０．９６ｍモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させる。ジエチルアミン（０．５ｍｌ，４．８ｍモル）を加えて、この反応混合物を先ず加熱して還流させ、次いで、室温で１２時間攪拌する。それを酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗う。この有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮してから、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製する(溶離剤：酢酸エチル−ヘプタン：５０−５０)。白色固体が、収率５２％で得られる。
融点：１２８．４−１２９．７℃。  ＭＨ＋＝４０３．３
【００９０】
実施例２：  ｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
【化２０】
2010539145.tif 000022
【００９１】
実施例１の生成物１．６（０．１８０ｇ，０．４４７ｍモル）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中に溶解させて、これにホルムアルデヒド（７２μｌ，０．８９４ｍモル）を加えてから蟻酸（４７μｌ，０．８９４ｍモル）を加える。この反応混合物を、１９０℃で、１０分間、マイクロ波加熱(Biotage(商標)装置)する。それを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗う。次に、それを、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。それを濾過してから蒸発させる。次に、それを、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製する(溶離剤：酢酸エチル−ヘプタン：５０−５０)。無色の油が得られ、それは、単離することなく、直ちに、その塩に変換される。このアミンをエーテル(５ｍｌ)に溶解させて、これに、ＨＣｌ(０．６ｍｌ、エーテル中の１Ｍ溶液)を加え、その結果生成した固体を濾過して、ジエチルエーテルで洗ってから、イソペンタンで洗い、次いで、真空下で乾燥させる。白色固体が、収率３８％で得られる。
融点：２１５．０−２１６．７℃。  ＭＨ＋＝４３１．２９
【００９２】
実施例３：  ４−［２−（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
【化２１】
2010539145.tif 000023
【００９３】
３．１  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝カルバメート
用いられる実験プロトコールは、中間体１．５について記載したものと同じものであるが、市販の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェナシルブロミドが中間体１．２の代わりに使用される。中間体３．１が、シリカカラムクロマトグラフィーによる精製(溶離剤：ヘプタン中の酢酸エチルの１０〜４０％の勾配)の後に、収率６７．３％で、白色泡状体の形態で得られる。
ＭＨ＋＝６１１．３
【００９４】
３．２  ４−［２−（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（実施例３）
用いられる実験プロトコールは、実施例１について記載したものと同じであるが、中間体３．１が中間体１．５の代わりに使用される。実施例３は、シリカカラムクロマトグラフィーによる精製(溶離剤：ヘプタン中の１０〜４０％の酢酸エチルの勾配)後に、白色固体の形態で、収率８１．７％で得られる。
融点：１２３．０−１２６．５℃。  ＭＨ＋＝３８９．３
【００９５】
実施例４：  ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
【化２２】
2010539145.tif 000024
【００９６】
用いられる実験プロトコールは、実施例２について記載したものと同じものであるが、実施例３の手順が実施例１の代わりに使用される。実施例４は、白色固体の形態で、収率８６．８％で得られる。
融点：２５５．０−２５７．７℃。  ＭＨ＋＝４１７．３
【００９７】
実施例５：  ４−［２−（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
【化２３】
2010539145.tif 000025
【００９８】
用いられる実験プロトコールは、実施例１につき記載されたものと同じものであるが、但し、合成を、工程１．３で、４−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸を、４−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸に代わって用いて開始し、且つ市販の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェナシルブロミドを、工程１．５の中間体１．２に代わって用いる。実施例１につき記載された脱保護実験プロトコール(工程１．６)が適用され、実施例５は、黄色固体の形態で得られる。
融点：１４８．８−１５０．８℃。  ＭＨ＋＝４０５．２０
【００９９】
実施例６：  ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
【化２４】
2010539145.tif 000026
【０１００】
用いられる実験プロトコールは、実施例２につき記載されたものと同じものであるが、実施例５の手順が実施例１の代わりに使用される。実施例６は、白色固体の形態で得られる。
融点：２４７．２−２５０．０℃。  ＭＨ＋＝４３３．２
【０１０１】
実施例７：  ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［３−（ジメチルアミノ）テトラヒドロフラン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
【化２５】
2010539145.tif 000027
【０１０２】
用いられる実験プロトコールは、実施例１及び２につき記載されたものと同じものであるが、合成が、工程１．３から始まり、３−｛（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルアミノ｝テトラヒドロフラン−３−カルボン酸が、工程１．３での４−｛（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルアミノ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸に取って代わり、市販の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェナシルブロミドが、工程１．５での中間体１．２の代わりに使用される。予想される最終生成物は、白色固体の形態で得られる。
融点：２３９．０−２３１．０℃。  ＭＨ＋＝４０３．２
【０１０３】
実施例８：  ｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
【化２６】
2010539145.tif 000028
【０１０４】
用いられる実験プロトコールは、実施例１及び２につき記載されたものと同じものであるが、合成は、工程１．３から開始し、市販の４−ｔｅｒｔ−ブチルフェナシルクロリドが、工程１．５での中間体１．２の代わりに使用される。予想される最終生成物は、黄色固体の形態で得られる。
融点：２０５．０−２０７．０℃。  ＭＨ＋＝３４５．３６
【０１０５】
実施例９：  （４−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ジメチルアミン塩酸塩
【化２７】
2010539145.tif 000029
【０１０６】
用いられる実験プロトコールは、実施例１及び２につき記載されたものと同じものであるが、合成は、工程１．３から開始し、市販の３，５−ａ（トリフルオロメチル）フェナシルブロミドが、工程１．５での中間体１．２の代わりに使用される。予想される最終生成物は、白色固体の形態で得られる。
融点：２３２．２−２３３．０℃。  ＭＨ＋＝４２５．２
【０１０７】
実施例１０：  ｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミン
【化２８】
2010539145.tif 000030
【０１０８】
１０．１  ３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（１０ｇ；４２．７ｍモル）の溶液に、アルゴン下で、トリエチルアミン（１５ｍｌ）を加える。この混合物を、室温で攪拌する。数分後に、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(４．５５ｇ，４６．９ｍモル）を加え、その後、ＥＤＣ（大量）及びＨＯＢＴ(大量)を加えて、この混合物を室温で２４時間攪拌する。次いで、それを、氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。分離後、有機相を１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、その後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って、硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、真空下で蒸発させる。淡黄色の油が、定量的収率で得られる(この生成物は、単離することなく、直接、次の工程で用いられる)。
ＭＨ＋＝２７８．２
【０１０９】
１０．２  １−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エタノン
無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に溶解させた中間体１０．１（１１．８３ｇ，４２．７ｍモル）を、−３０℃に冷却してから、メチルリチウム（４２．７ｍｌ，エーテル中の１．６Ｍ溶液）を滴下して加え、この反応混合物を攪拌し、他方、その温度を−１０℃まで３時間で上昇させる。塩化アンモニウム飽和水溶液を、この反応混合物に注ぎ、有機相を酢酸エチルで抽出して、分離後、それを、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、真空下で蒸発させる。淡黄色の油(これは、時間が経つと橙色になる)が、定量的収率で得られる。この生成物は、単離することなく、直接、次の工程で用いられる。
ＭＨ＋＝２３３．２
【０１１０】
１０．３  ２−ブロモ−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エタノン
用いられる実験プロトコールは、中間体１．２について記載されたものと同じものであるが、中間体１０．２が中間体１．１の代わりに使用される。中間体１０．３は、シリカカラムクロマトグラフィーによる精製(溶離剤：酢酸エチル−ヘプタン：５−９５)の後に、淡褐色の油の形態で、収率６３％で得られる。
ＭＨ＋＝２７７．６
【０１１１】
１０．４  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝カルバメート
用いられる実験プロトコールは、中間体１．５について記載されたものと同じものであるが、中間体１０．３が、中間体１．４の代わりに使用される。中間体１０．４は、シリカカラムクロマトグラフィーによる精製(溶離剤：酢酸エチル−ヘプタン：２０−８０)後に、白色泡の形態で、収率７３％で得られる。
ＭＨ＋＝５９５．４
【０１１２】
１０．５  ｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミン  （実施例１０）
用いられる実験プロトコールは、実施例１(工程１．６)について記載されたものと同じものであるが、中間体１０．４が中間体１．５の代わりに使用される。実施例１０は、シリカカラムクロマトグラフィーによる精製(溶離剤：酢酸エチル−ヘプタン：３０−７０)後に、白色結晶固体の形態で、定量的収率で得られる。
融点：１１４．０−１１４．４℃。  ＭＨ＋＝３７３．３
【０１１３】
実施例１１：  ｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
【化２９】
2010539145.tif 000031
【０１１４】
用いられる実験プロトコールは、実施例２について記載されたものと同じものであるが、アミン実施例１０が実施例１の代わりに使用される。実施例１１は、淡黄色固体の形態で、収率１４％で得られる。
ＭＨ＋＝４０１．３
【０１１５】
実施例１２：  ｛４−［４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
【化３０】
2010539145.tif 000032
【０１１６】
用いられる実験プロトコールは、実施例１及び２につき記載されたものと同じものであるが、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシアセトフェノンが３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに使用される。予想される最終生成物は、白色固体の形態で得られる。
融点：２３７．５−２３９．０℃。  ＭＨ＋＝３４７．３６
【０１１７】
実施例１３：  ｛４−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
【化３１】
2010539145.tif 000033
【０１１８】
用いられる実験プロトコールは、実施例１及び２につき記載されたものと同じものであるが、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−４−メトキシフェニル）エタノン(この合成方法は、特許ＵＳ２００６／００５８３７０Ａ１に記載されている)が３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに使用される。予想される最終生成物は、白色固体の形態で得られる。
融点：２１９．７−２２２．２℃。  ＭＨ＋＝４０９．２７
【０１１９】
実施例１４：  ｛４−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
【化３２】
2010539145.tif 000034
【０１２０】
用いられる実験プロトコールは、実施例１及び２につき記載されたものと同じものであるが、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）エタノン（その合成方法は、特許ＵＳ２００６／００５８３７０Ａ１に記載されている）が３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに使用される。予想される最終生成物は、白色固体の形態で得られる。
融点：２３２．７−２３３．５℃。  ＭＨ＋＝３７５．３５
【０１２１】
実施例１５：  ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
【化３３】
2010539145.tif 000035
【０１２２】
１５．１  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝カルバメート
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェナシルブロミド（３２７ｍｇ，１ｍモル）及び中間体１．４を無水ＤＭＦ(２ｍｌ)に、Biotage(商標)反応チューブ内で溶解させて、分子篩のスパチュラチップ(約４０ｍｇ)を加えて、そのチューブを密封して、マグネチックスターラーで攪拌しながら１５０℃で１時間３０分マイクロ波加熱する。この混合物を、水で希釈し、分離後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、濾過して、真空下で蒸発させる。淡褐色の油が得られ、それは、シリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル−ヘプタン：２０−８０)により精製されて、黄褐色の固体が収率１２％で得られる。
【０１２３】
１５．２  ４−［２−（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
用いられる実験プロトコールは、実施例１について記載されたものと同じものであるが、中間体１５．１が中間体１．５の代わりに使用される。中間体１５．２は、シリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤：クロロホルム−エタノール：９７−３)後に、定量的収率で、褐色の油の形態で得られる。
ＭＨ＋＝３７３．３２
【０１２４】
１５．３  ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩（実施例１５）
用いられる実験プロトコールは、実施例２について記載されたものと同じものであるが、中間体１５．２が実施例１の代わりに使用される。実施例１５は、白色固体の形態で、収率１２％で得られる。
融点：２３３．０−２３５．０℃。  ＭＨ＋＝４０１．３３
【０１２５】
実施例１６：  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（４−フェノキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩
【化３４】
2010539145.tif 000036
【０１２６】
１６．１  ２−ブロモ−１−（４−フェノキシフェニル）エタノン
２−ブロモ−１−（４−フェノキシフェニル）エタノンを、中間体１．２について前記した方法に従って製造するが、4-フェノキシアセトフェノンが中間体１．１の代わりに使用される。α−ブロモケトンは、赤色の油の形態で得られ、単離することなく、直接、次の工程で用いられる。
【０１２７】
１６．２  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（４−フェノキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（実施例１６）
実施例１６の製造のために、用いられる実験プロトコールは、実施例１及び２につき記載されたものと同じものであるが、合成は、工程１．５から開始し、α−ブロモケトン１６．１が中間体１．２の代わりに使用される。予想される最終生成物は、白色固体の形態で得られる。
融点：２１３．０−２２３．２℃。  ＭＨ＋＝３８１．３２
【０１２８】
実施例１７：  ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（エチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール
【化３５】
2010539145.tif 000037
【０１２９】
実施例１７の製造のために、用いられる実験プロトコールは、実施例２について記載されたものと同じものであるが、実施例３が実施例１に取って代わり、アセトアルデヒドがホルムアルデヒドの代わりに使用される。この反応混合物を、１４０℃で、４分間、マイクロ波(Biotage(商標)装置)で加熱する。予想される生成物は、遊離塩基の形態で得られ、それは、淡黄色の固体である。
ＭＨ＋＝４１７．３
【０１３０】
実施例１８：  ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジエチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
【化３６】
2010539145.tif 000038
【０１３１】
実施例１８の製造のために、用いられる実験プロトコールは、実施例２について記載されたものと同じものであるが、実施例３が実施例１に取って代わり、アセトアルデヒドがホルムアルデヒドの代わりに使用される（約２０当量の大過剰のアセトアルデヒドを用いる)。この反応混合物を、１４０℃で、１６分間、マイクロ波(Biotage(商標)装置)で加熱する。予想される生成物は、塩酸塩として得られ、それは、白色固体である。
融点：２０８．０−２１１．５℃。  ＭＨ＋＝４４５．３
【０１３２】
実施例１９：  ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（メチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
【化３７】
2010539145.tif 000039
【０１３３】
実施例３（５０ｍｇ，０．１３ｍモル）及びパラホルムアルデヒド（５ｍｇ，０．１７ｍモル）をメタノール（１ｍｌ）に、Biotage（商標）反応チューブ中で溶解させてから、分子篩（５０ｍｇ）を加え、その後、ＮａＢＨ4（１０ｍｇ，０．２６ｍモル）を加える。このチューブをキャップで密封して、マグネチックスターラーで攪拌しながら、１２０℃で、６分間、マイクロ波(Biotage(商標))加熱する。この混合物を、水で希釈してから、酢酸エチルで抽出する。分離後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過してから、真空下で蒸発させる。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ジクロロメタン中の１０％アセトン)により精製して、単離することなく、直ちに塩に変換する。この二級アミン（０．０１０ｇ，０．０２５ｍモル）をエーテル（２ｍｌ）に溶解させ、それに、ＨＣｌ（０．１ｍｌ，エーテル中の１Ｍ溶液）を加える。その結果生成した固体を、濾過して、ジエチルエーテルで洗ってから、真空下で乾燥する。白色固体が、収率２１．１％で得られる。
融点：２５０．０−２５２．０℃。  ＭＨ＋＝４０３．３
【０１３４】
実施例２０：  ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−ピペリジン−１−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール塩酸塩
【化３８】
2010539145.tif 000040
【０１３５】
実施例３（５０ｍｇ，０．１３ｍモル）及び１，５−ジブロモペンタン（２０１．４ｍｇ，０．８７６ｍモル）を、Biotage(商標)反応チューブ中のエタノール(１．５ｍｌ)に溶解させる。重炭酸ナトリウム（３８ｍｇ，０．４５０ｍモル）を加えてから、このチューブをキャップで密封して、Biotage(商標)システムを用いて、１５０℃で、１５分間、マイクロ波加熱する。この混合物を、水で希釈してから酢酸エチルで抽出する。分離後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させる。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘプタン中の２０％酢酸エチル)により精製して、無色の油（０．０３ｇ，０．０６６ｍモル）が得られ、これをエーテル（３ｍｌ）に溶解させ、それにＨＣｌ（０．３ｍｌ，エーテル中の１Ｍ溶液)を加える。その結果生成した固体を濾過してから、エーテルで洗って、真空下で乾燥させる。白色固体が、収率３１．６％で得られる。
融点：２３０．０−２３１．８℃。  ＭＨ＋＝４５７．４。
【０１３６】
実施例２１：  ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−モルホリン−４−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール
【化３９】
2010539145.tif 000041
【０１３７】
実施例２１の製造のために、用いられる実験プロトコールは、実施例２０について記載されたものと同じものであるが、ビス−（２−ブロモエチルエーテル）（１２当量）が、過剰の重炭酸ナトリウム（１４当量）の存在下で、１，５−ジブロモペンタンの代わりに使用される。この反応混合物を、１６０℃で、４５分間、マイクロ波(Biotage(商標)装置)で加熱する。予想される生成物が、白色固体として、塩基形態で、収率６８．８％で得られる。
融点：１７２．０−１７４．０℃。  ＭＨ＋＝４５９．３
【０１３８】
実施例２２：  ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
【化４０】
2010539145.tif 000042
【０１３９】
実施例２２の製造のために、用いられる実験プロトコールは、実施例２０について記載されたものと同じものであるが、メクロルエタミン（６当量）が１，５−ジブロモペンタンの代わりに使用される。過剰の重炭酸ナトリウム（１４当量）を、トリエチルアミン（６当量）及びヨウ化ナトリウム（１２当量）と共に用いる。反応混合物を、１５５℃で、６０分間、マイクロ波(Biotage(商標)装置)で加熱する。処理及びシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ジクロロメタン中の２％エタノール)による精製の後に、生成物を、実施例２０におけるように、直ちに塩に変換して、予想される生成物が、白色固体の形態で、収率６８．８％で得られる。
ＭＨ＋＝４７２．４
【０１４０】
実施例２３：  ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）−１−メチルピペリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩
【化４１】
2010539145.tif 000043
【０１４１】
２３．１  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル４−（アミノカルボニル）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
用いられる実験プロトコールは、実施例１(工程１．３)について記載されたものと同じものであるが、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸が４−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の代わりに使用される。生成物２３．１が、白色固体の形態で、定量的収率で得られて、単離することなく、直接、次の工程で用いられる。
融点：１３０℃。  ＭＨ＋＝４６６．３
【０１４２】
２３．２  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル４−（アミノカルボノチオイル）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
用いられる実験プロトコールは、実施例１(工程１．４)について記載されたものと同じものであるが、中間体２３．１が中間体１．３の代わりに使用される。生成物２３．２は、白色固体の形態で、収率３０％で得られる。
ＭＨ＋＝４８２．３
【０１４３】
２３．３  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
用いられる実験プロトコールは、実施例１(工程１．５)について記載されたものと同じものであるが、中間体２３．２が中間体１．４の代わりに使用される。中間体２３．３は、白色の泡の形態で、収率６５％で得られる。
ＭＨ＋＝７１０．５
【０１４４】
２３．４  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル４−アミノ−４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体２３．３（０．７１０ｇ，１ｍモル）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解させ、それに、ＨＣｌガスを１０分間泡立てる。この反応混合物を、乾燥するまで濃縮し、水に再懸濁させて、酢酸エチルで抽出する。分離後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させる。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘプタン中の５０％酢酸エチル)により精製し、白色の泡が、収率９４％で得られる。
ＭＨ＋＝６１０．４
【０１４５】
２３．５  ４−［２−（４−アミノピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
用いられる実験プロトコールは、実施例１(工程１．６)について記載されたものと同じものであるが、中間体２３．４が中間体１．５の代わりに使用される。生成物２３．５が、淡褐色のペーストの形態で、収率６６％で得られる。
ＭＨ＋＝３８８．３
【０１４６】
２３．６  ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）−１−メチルピペリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノール塩酸塩  （実施例２３）
用いられる実験プロトコールは、実施例２について記載されたものと同じものであるが、中間体２３．５が実施例１の代わりに使用される。実施例２３は、ベージュ色の固体の形態で、収率４１％で得られる。
融点：２３６．０−２３８．０℃。  ＭＨ＋＝４３０．３
【０１４７】
実施例２４：  ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノールトリフルオロアセテート
【化４２】
2010539145.tif 000044
【０１４８】
中間体２３．４（２８０ｍｇ，０．４５９ｍモル）及びホルムアルデヒド（３２ｍｇ，１．０６６ｍモル）を、分子篩（５０ｍｇ）の存在下でメタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、その混合物を５時間還流してから、室温で１２時間攪拌する。ＮａＢＨ4（２０ｍｇ，１．０６６ｍモル）を小分けして加えてから、反応混合物を再び５時間還流させる（得られる生成物は、ジアルキル化され、脱保護された生成物である）。この混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出する。分離後に、有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過してから、乾燥するまで濃縮する。残留物を、調製用逆相ＨＰＬＣにより、Ｃ１８結合シリカ上で精製（勾配：水＋ＴＦＡ０．２Ｍアセトニトリル＝８０−２０〜６０−４０）し；油が、収率４％で得られる。
ＭＨ＋＝４１６．３
【０１４９】
実施例２５：  ｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
【化４３】
2010539145.tif 000045
【０１５０】
用いられる実験プロトコールは、実施例１及び２につき記載されたものと同じものであるが、１−（３，５ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノン（Russ.J.Org.Chem.;33(10)1409-1416,1997）が、工程１．１の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに使用される。予想される最終生成物は、白色固体の形態で得られる。
ＭＨ＋＝４４５．３
【０１５１】
実施例２６：  ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（１−メトキシシクロペンチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール
【化４４】
2010539145.tif 000046
【０１５２】
２６．１  メチル１−メトキシシクロペンタンカルボキシレート
用いられる実験プロトコールは、実施例１について記載されたものと同じものであるが、１−シクロペンタノール−１−メチルカルボキシレートエステルが３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに使用される。中間体２６．１は、黄色の油の形態で、収率５４％で得られる。
【０１５３】
２６．２  １−メトキシシクロペンタンカルボン酸
エステル２６．１（５．８５ｇ，０．０３６７モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させてから、１ＮのＬｉＯＨ水溶液（５５ｍｌ，０．０５５モル）を滴下して加える。この混合物を室温で１２時間攪拌してから、氷水に注ぎ、十分な１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて、ｐＨが１に調節されるまで酸性化してから、酢酸エチルで抽出する。分離後に、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させて、淡黄色の油である生成物を収率７３％で形成する。
【０１５４】
２６．３  １−メトキシシクロペンタンカルボキサミド
用いられる実験プロトコールは、中間体１．３について記載されたものと同じものであるが、中間体２６．２が４−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の代わりに使用される。この反応混合物を、６０℃で、３０分間、マイクロ波(Biotage(商標)装置)で加熱する。処理後に、生成物は、単離することなく、直接、次の工程で用いられる。
ＭＨ＋＝２８７．１
【０１５５】
２６．４  １−メトキシシクロペンタンカルボチオアミド
用いられる実験プロトコールは、中間体１．４について記載されたものと同じものであるが、中間体２６．３が中間体１．３の代わりに使用される。生成物は、白色の綿状の固体の形態で、収率７７％で得られる。
融点：１４０℃。  ＭＨ＋＝３２０．３
【０１５６】
２６．５  ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（１−メトキシシクロペンチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール（実施例２６）
用いられる実験プロトコールは、中間体１．５について記載されたものと同じものであるが、中間体２６．４が中間体１．４の代わりに使用される。実施例２６は、白色固体の形態で、収率２１％で得られる。融点：１２１．１−１２２．４℃。
【０１５７】
実施例２７：  ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（１−エチルシクロペンチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール
【化４５】
2010539145.tif 000047
【０１５８】
２７．１  １−エチルシクロペンタンカルボン酸
ジイソプロピルエチルアミン（５．８７４ｇ，０．０５８モル）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）に０℃で溶解させてから、ヘプタン（３３ｍｌ）中のＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液を滴下して加えて、１５分間攪拌する。無水ＴＨＦ中のシクロペンタンカルボン酸（２．７３８ｇ，０．０２４モル）を０℃で加えてから、１時間攪拌する。ヨードエタン（３．９２８ｇ，０．０２５２モル）を−５５℃で加えてから、混合物の温度を１２時間で−１０℃まで上昇させる。この反応を−５５℃まで冷却して、反応混合物をＨＣｌ水溶液(１Ｎ)で希釈し、エーテルで抽出する。分離後に、有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させる。赤色の油が、収率９２％で得られる。この生成物は、単離することなく、直接、次の工程で用いられる。
【０１５９】
２７．２  １−エチルシクロペンタンカルボキサミド
用いられる実験プロトコールは、中間体１．３について記載されたものと同じものであるが、中間体２７．１が４−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の代わりに使用される。中間体２７．２は、ベージュ色の固体の形態で、収率７７．４％で得られる。
融点：９５℃。
【０１６０】
２７．３  １−エチルシクロペンタンカルボチオアミド
用いられる実験プロトコールは、中間体１．４について記載されたものと同じものであるが、中間体２７．２が中間体１．３の代わりに使用される。生成物は、真珠のような白色固体フレークの形態で、収率１３％で得られる。
融点：１３０℃。
【０１６１】
２７．４  ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（１−エチルシクロペンチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール（実施例２７）
用いられる実験プロトコールは、中間体１．５について記載されたものと同じものであるが、中間体２７．３が中間体１．４の代わりに使用される。実施例２７は、黄色の油の形態で、定量的収率で得られる。
ＭＨ＋＝３８６．３。
【０１６２】
実施例２８：  （４−｛４−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ジメチルアミン塩酸塩
【化４６】
2010539145.tif 000048
【０１６３】
用いられる実験プロトコールは、実施例１及び２につき記載されたものと同じものであるが、合成は、工程１．３から開始し、市販のα−ブロモ−４−（ジエチルアミノ）アセトフェノンが工程１．５の中間体１．２の代わりに使用される。予想される最終生成物は、褐色の固体−泡の形態で得られる。
ＭＨ＋＝３６０．２６。
【０１６４】
実施例２９：  ｛４−［４−（４−ベンジルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
【化４７】
2010539145.tif 000049
【０１６５】
２９．１  １−（４−ベンジルフェニル）−２−ブロモエタノン
１−（４−ベンジルフェニル）−２−ブロモエタノンを、中間体１．２について記載された方法に従って製造するが、（４−アセチルフェニル）フェニルメタンが中間体１．１の代わりに使用される。１−（４−ベンジルフェニル）−２−ブロモエタノンは、褐色の油の形態で、定量的収率で得られ、それは、単離することなく、直接、次の工程で用いられる。
【０１６６】
２９．２  ｛４−［４−（４−ベンジルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩（実施例２９）
実施例２９の製造のために、用いられる実験プロトコールは、実施例１及び２につき記載されたものと同じものであるが、合成は、工程１．５から開始し、１−（４−ベンジルフェニル）−２−ブロモエタノンが工程１．５の中間体１．２の代わりに使用される。予想される最終生成物は、白色固体の形態で得られる。
融点：２２８．４−２２９．５℃。  ＭＨ＋＝３７９．２０。
【０１６７】
実施例３０：  ２−クロロ−６−（４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノキシ）ベンゾニトリル塩酸塩
【化４８】
2010539145.tif 000050
【０１６８】
３０．１  ２−［４−（ブロモアセチル）フェノキシ］−６−クロロベンゾニトリル．
２−［４−（ブロモアセチル）フェノキシ］−６−クロロベンゾニトリルを中間体１．２について記載された方法に従って製造するが、２−（４−アセチルフェノキシ）−６−クロロベンゼンカルボニトリルが中間体１．１の代わりに使用される。２−［４−（ブロモアセチル）フェノキシ］−６−クロロベンゾニトリルは、エーテル中での結晶化により、灰色の固体の形態で、定量的収率で得られる。
融点：８６℃。
【０１６９】
３０．２  ２−クロロ−６−（４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェノキシ）ベンゾニトリル塩酸塩（実施例３０）
実施例３０の製造のために、用いられる実験プロトコールは、実施例１及び２につき記載されたものと同じものであるが、合成は、工程１．５から開始し、２−［４−（ブロモアセチル）フェノキシ］−６−クロロベンゾニトリルが工程１．５の中間体１．２の代わりに使用される。予想される最終生成物は、黄色固体の形態で得られる。
融点：１２７−１３０℃。  ＭＨ＋＝４４０．０３。
【０１７０】
実施例３１：  （４−｛４−［２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ジメチルアミン塩酸塩
【化４９】
2010539145.tif 000051
【０１７１】
３１．１  ２−ブロモ−１−［２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］エタノン．
２−ブロモ−１−［２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］エタノンを、中間体１．２について記載された方法に従って製造するが、１−［２−クロロ−４−（４クロロフェノキシ）フェニル］エタノン−１−オンが中間体１．１の代わりに使用される。２−ブロモ−１−［２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］エタノンは、黄色の油の形態で、定量的収率で得られ、それは、単離することなく、直接、次の工程で用いられる。
【０１７２】
３１．２  （４−｛４−［２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ジメチルアミン塩酸塩（実施例３１）
実施例３１の製造のために、用いられる実験プロトコールは、実施例１及び２につき記載されたものと同じものであるが、合成は、工程１．５から開始し、２−ブロモ−１−［２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］エタノンが工程１．５の中間体１．２の代わりに使用される。予想される最終生成物は、白色固体の形態で得られる。
融点：２２６．７−２２８．０℃。
【０１７３】
実施例３２：  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛４−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩
【化５０】
2010539145.tif 000052
【０１７４】
３２．１  ２−ブロモ−１−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］エタノン．
２−ブロモ−１−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］エタノンを、中間体１．２について記載された方法に従って製造するが、４−アセチル−４’−ニトロジフェニルエーテルが中間体１．１の代わりに使用される。２−ブロモ−１−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］エタノンが、淡黄色固体の形態で、収率５３％で得られる。
融点：９４℃。
【０１７５】
３２．２  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛４−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（実施例３２）
実施例３２の製造のために、用いられる実験プロトコールは、実施例１及び２につき記載されたものと同じものであるが、合成は、工程１．５から開始し、２−ブロモ−１−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］エタノンが工程１．５の中間体１．２の代わりに使用される。予想される最終生成物は、淡黄色の固体の形態で得られる。
融点：１６７−１６９℃。ＭＨ＋＝４２６．１６。
【０１７６】
実施例３３：  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛４−［４−（フェニルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩
【化５１】
2010539145.tif 000053
【０１７７】
３３．１  ２−ブロモ−１−［４−（フェニルチオ）フェニル］エタノン．
２−ブロモ−１−［４−（フェニルチオ）フェニル］エタノンを、中間体１．２について記載された方法に従って製造するが、４−アセチルジフェニルスルフィドが中間体１．１の代わりに使用される。２−ブロモ−１−［４−（フェニルチオ）フェニル］エタノンは、シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘプタン：２０−８０）による精製の後に、黄色の油の形態で、収率７１％で得られる。
【０１７８】
３３．２  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛４−［４−（フェニルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（実施例３３）
実施例３３の製造のために、用いられる実験プロトコールは、実施例１及び２につき記載されたものと同じものであるが、合成は、工程１．５から開始し、２−ブロモ−１−［４−（フェニルチオ）フェニル］エタノンが工程１．５の中間体１．２の代わりに使用される。予想される最終生成物は、淡黄色固体の形態で得られる。
融点：２１５．０−２１８．８℃。  ＭＨ＋＝３９７．１８。
【０１７９】
実施例３４：  （４−｛４−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ジメチルアミン塩酸塩
【化５２】
2010539145.tif 000054
【０１８０】
３４．１  ２−ブロモ−１−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］エタノン．
２−ブロモ−１−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］エタノンを、中間体１．２について記載した方法に従って製造するが、１−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］エタン−１−オンが中間体１．１の代わりに使用される。２−ブロモ−１−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］エタノンは、ゆっくりと結晶化する褐色の油の形態で、収率５６％で得られる。
融点：５８℃。
【０１８１】
３４．２  （４−｛４−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ジメチルアミン塩酸塩（実施例３４）
実施例３４の製造のために、用いられる実験プロトコールは、実施例１及び２につき記載されたものと同じものであるが、合成は、工程１．５から開始し、２−ブロモ−１−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］エタノンが工程１．５の中間体１．２の代わりに使用される。予想される最終生成物は、淡褐色の固体の形態で得られる。
融点：１２０．０−１２１．０℃。  ＭＨ＋＝４１１．２２。
【０１８２】
実施例３５：  ｛４−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ジメチルアミン塩酸塩
【化５３】
2010539145.tif 000055
【０１８３】
用いられる実験プロトコールは、実施例１及び２につき記載されたものと同じものであるが、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシアセトフェノンが３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに使用される。予想される最終生成物は、淡黄色の固体の形態で得られる。
融点：１９９．４−２００．７℃。  ＭＨ＋＝４３１．２２。
【０１８４】
この発明の生成物の薬理学的研究
本発明の化合物の、種々のカンナビノイドレセプターサブタイプに対する親和性を、ヒトのＣＢ２レセプターについての下記するものに類似した手順を用いて測定した。
【０１８５】
これらの化合物の、ヒトのカンナビノイドＣＢ２レセプターに対する親和性の研究
この発明の化合物の、ヒトＣＢ２レセプターに対する親和性を、トランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞から作成した膜調製物への［3Ｈ］−ＣＰ５５９４０の結合の阻害を測定することにより測定した。
【０１８６】
ヒトのＣＢ２レセプターを安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン及び０．５ｍｇ／ｍｌＧ４１８を補ったＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。これらの細胞は、０．５ｍＭのＥＤＴＡを用いて集められ、５００ｇで５分間、４℃で遠心分離された。この細胞ペレットを、リン酸緩衝塩溶液(ＰＢＳ)に再懸濁させて、５００ｇで５分間、４℃で遠心分離した。このペレットを、５０ｍＭトリス緩衝液(ｐＨ７．４)に再懸濁させて、５００ｇで５分間、４℃で遠心分離した。これらの細胞を超音波処理により溶解させて、３９，０００ｇで１０分間、４℃で遠心分離した。このペレットを、５０ｍＭトリス緩衝液(ｐＨ７．４)に再懸濁させて、５０，０００ｇで１０分間、４℃で遠心分離した。この最終ペレットにおいて得られた膜を、−８０℃に保存した。
【０１８７】
［3Ｈ］−ＣＰ５５９４０のＣＢ２レセプターへの結合の競争阻害を、９６ウェルポリプロピレンプレートにて、二重に測定した。細胞膜(ウェル当たり１０μｇのタンパク質)を、［3Ｈ］−ＣＰ５５９４０(１ｎＭ)と、６０分間、２５℃で、０．１％ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、５ｍＭのＭｇＣｌ2、及び５０μｇ／ｍｌのバシトラシンを含む５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液(ｐＨ７．４)中でインキュベートした。
【０１８８】
結合した[3Ｈ]−ＣＰ５５９４０を、遊離の[3Ｈ]−ＣＰ５５９４０から、０．１％ポリエチレンイミン(Ｐ.Ｅ.Ｉ.)を予め含浸してあるＧＦ／Ｃファイバーグラスフィルタープレート(商品名Unifilter,Packard社製)を通す濾過により、Filtermate196(Packard社製)を用いて分離した。これらのフィルターを５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液(ｐＨ７．４)で、０〜４℃で洗い、存在する放射能を、計数器(商品名Packard Top Count)を用いて測定した。
【０１８９】
特異的結合が、非特異的結合(０．１μＭ、ＷＩＮ５５２１２−２の存在下で測定されたもの)を全結合から減算することにより得られた。このデータを、コンピューター支援された非線形回帰(ＭＤＬ)により分析した。各試験につき、ＩＣ５０値は、チェン−プルソフ方程式を用いて、Ｋｉ値(阻害定数)に変換された。要するに、
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋[Ｌ]／Ｋｄ）
（ただし、[Ｌ]は、このアッセイに用いられた放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは、その放射性リガンドの平衡下での解離定数である)。
【０１９０】
本発明の化合物により示されるＣＢ２レセプターに対する任意のアゴニスト又はアンタゴニスト活性を、ＣＢ２レセプターをトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞による環状ＡＭＰ産生を測定することにより測定した。
【０１９１】
ＣＢ２レセプター媒介による細胞内環状ＡＭＰの生成の測定：
ＣＢ２カンナビノイドレセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、３８４ウェルプレート中で、１０％ウシ胎児血清及び０．５ｍｇ／ｍｌＧ４１８を補ったＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。これらの細胞を、０．２％ＢＳＡ及び０．５ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン(ＩＢＭＸ)を含む５０μｌのＲＰＭＩ培地で２回洗った。
【０１９２】
化合物のアゴニスト効果を測定するために、これらの細胞を、５分間、３７℃で、０．５ｍＭのＩＢＭＸの存在下でインキュベートしてから、環状ＡＭＰ産生を５μＭのフォルスコリンの添加により活性化して、該化合物の添加(二重に行なう)とその後の３７℃での２０分間のインキュベーションによる阻害を、１ｐＭ〜１０μＭの濃度で測定した。化合物のアンタゴニスト効果を、５μＭフォルスコリンの存在下で１ｐＭ〜１０μＭの濃度のＷＩＮ５５２１２−２により媒介される環状ＡＭＰ産生の阻害を、１ｎＭ〜１０μＭの濃度の試験すべき化合物の存在下で、３７℃で２０分間阻害することにより、二回（in duplicate）測定した。
【０１９３】
この反応媒質を取り出して、８０μｌの溶解用緩衝液を加えた。細胞内環状ＡＭＰレベルを、蛍光環状ＡＭＰ(CatchPoint,Molecular Devices)を利用する競争アッセイにて測定した。
【０１９４】
薬理学的研究の結果：
-  ａ）実施例１〜３５のすべての化合物は、ＣＢ１レセプターと比較して、ＣＢ２レセプターに対して選択的である。選択的であることは、本発明において、これらの化合物がＣＢ１レセプターに対してよりもＣＢ２レセプターに対して一層高い親和性を有するということを意味すると理解される。
-  ｂ）一般に、実施例１〜３５のすべての化合物のＣＢ２レセプターに対する親和性は、１０，０００ｎＭ未満である。
実施例５、１４、２８、２９及び３３の親和性は、１０００ｎＭ〜５００ｎＭである。
実施例７，８，１１、１３、１６、１７、１９、２１、２３、２５及び３２の親和性は、５００ｎＭ〜１００ｎＭである。
実施例２、４、６、１５、１８及び２０の親和性は、１００ｎＭ以下である。
【国際調査報告】
2010539145.tif 000067
2010539145.tif 000068
2010539145.tif 000069
2010539145.tif 000070
2010539145.tif 000071
2010539145.tif 000072