(57)【要約】  本発明は、式（１）（式中、Ｒ１〜Ｒ１０およびＸは、本明細書および特許請求の範囲に定義されたとおりである）で示される新規な置換ベンゾイミダゾール誘導体、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルに関する。これらの化合物は、ＦＸＲに結合し、医薬として使用することができる。
2010536915.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７】
2010536915.tif 000009
（式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）−または−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ１は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、低級アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキルおよびフルオロ低級アルコキシからなる群より独立して選択される置換基１〜４個で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキルおよびフルオロ低級アルコキシからなる群より独立して選択される置換基１〜４個で場合により置換されていてもよく；
Ｒ４は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシおよびジオキソ低級アルキレンからなる群より独立して選択される置換基１〜４個で場合により置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、シクロアルキルオキシまたはヘテロシクリルオキシであり；
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０は、互いに結合して、結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、互いに結合して、結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成している）
で示される化合物ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステル。
【請求項２】
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）−または−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここでＲ１１およびＲ１２が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）−であり、ここでＲ１１およびＲ１２が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、シクロアルキルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、シクロヘキシルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、シクロアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、シクロヘキシルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、またはピリジルおよびイソキサゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシおよびジオキソ低級アルキレンからなる群より独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルが、ハロゲン、低級アルキルおよびお低級アルコキシからなる群より独立して選択される置換基１〜２個で場合により置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、４−クロロ−２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、４−エチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニルまたはピリジン−２−イルである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、水素またはハロゲンである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、水素またはフルオロである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が、水素、フルオロまたはクロロである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８が、水素である、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９およびＲ１０が、互いに独立して、水素または低級アルキルである、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ９およびＲ１０が、互いに独立して、水素またはメチルである、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１１およびＲ１２が、水素である、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［６−フルオロ−２−（４−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（６−フルオロ−２−ｍ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［６−フルオロ−２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（６−フルオロ−２−ｏ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，５−ジメチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（４−アセチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−エチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，３−ジメチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
（Ｒ）−２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−（２−ベンジルオキシメチル−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−（２−ブトキシメチル−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛６−フルオロ−２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２−｛２−［１−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［１−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２−｛２−［１−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−｛２−［１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−｛２−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
（Ｓ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
（Ｓ）−２−｛２−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［６−フルオロ−２−（１−フェノキシ−プロピル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−｛２−［１−（４−クロロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［６−フルオロ−２−（ナフタレン−１−イルスルファニルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−（２−ベンゼンスルフィニルメチル−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−（２−ベンゼンスルフィニルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛６−フルオロ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛６−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２−［２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５−フルオロ−２−ｏ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５−フルオロ−２−ｍ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５−フルオロ−２−ｐ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，３−ジメチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３，４−ジメチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，５−ジメチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−エトキシメチル−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛５−フルオロ−２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシメチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛５−フルオロ−２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシメチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２−｛２−［１−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［１−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−エチル］−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５−フルオロ−２−フェネチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（３−フェニル−プロピル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
３−［１−（シクロヘキシル−シクロヘキシルカルバモイル−メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロピオン酸ベンジルエステル、
２−［２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−フェノキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−ｍ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−ｏ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメチル−フェノキシメチル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−エチル−フェノキシメチル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（３−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−エトキシメチル−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２−（２−ブトキシメチル−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−｛２−［１−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［１−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−フェネチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（３−フェニル−プロピル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［６−クロロ−２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−｛６−クロロ−２−［１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−｛６−クロロ−２−［１−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（１−フェノキシ−プロピル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［６−クロロ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニルメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［６−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［６−クロロ−２−（８−クロロ−ナフタレン−１−イルスルファニルメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−（２−ベンゼンスルフィニルメチル−６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、及び
２−｛６−クロロ−５−フルオロ−２−［２−（３−イソプロポキシ−イソオキサゾール−５−イル）−エチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
からなる群より選択される、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステル。
【請求項２３】
（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−｛２−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５−フルオロ−２−フェネチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−フェノキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−エチル−フェノキシメチル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［１−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、及び
２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
からなる群より選択される、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステル。
【請求項２４】
ａ）  式（II）：
【化８】
2010536915.tif 000010
で示される化合物の環化、または
ｂ）  式（III）：
【化９】
2010536915.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＸは、請求項１〜２３のいずれか１項に定義されたとおりであり、ＰＧは、保護基である）
で示される化合物の環化、
を含む、請求項１〜２３のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法により製造される、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２７】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
ＦＸＲアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、ＦＸＲアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療および／または予防的処置、詳細には、高レベルの脂質およびコレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、アテローム硬化症、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、コレステロール胆石、胆汁うっ滞／肝臓の線維症、コレステロール吸収の疾患、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、末梢血管閉塞性疾患、虚血発作、パーキンソン病ならびに／またはアルツハイマー病の治療および／または予防的処置の方法。
【請求項３０】
ＦＸＲアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療および／または予防的処置のための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
高レベルの脂質およびコレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、アテローム硬化症、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、コレステロール胆石、胆汁うっ滞／肝臓の線維症、コレステロール吸収の疾患、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、末梢血管閉塞性疾患、虚血発作、パーキンソン病ならびに／またはアルツハイマー病の治療および／または予防的処置のための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
ＦＸＲアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療および／または予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
高レベルの脂質およびコレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、アテローム硬化症、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、コレステロール胆石、胆汁うっ滞／肝臓の線維症、コレステロール吸収の疾患、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、末梢血管閉塞性疾患、虚血発作、パーキンソン病ならびに／またはアルツハイマー病の治療および／または予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３４】
本明細書に定義された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2010536915.tif 000003
（式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）−または−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ１は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、低級アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキルおよびフルオロ低級アルコキシからなる群より独立して選択される置換基１〜４個で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキルおよびフルオロ低級アルコキシからなる群より独立して選択される置換基１〜４個で場合により置換されていてもよく；
Ｒ４は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシおよびジオキソ低級アルキレンからなる群より独立して選択される置換基１〜４個で場合により置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、シクロアルキルオキシまたはヘテロシクリルオキシであり；
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０は、互いに結合して、結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、互いに結合して、結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成している）
で示される新規な置換ベンゾイミダゾール誘導体ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルに関する。
【０００３】
更に本発明は、先の化合物の製造方法、そのような化合物を含む医薬調製剤、ならびに医薬調製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００４】
ファルネソイド−Ｘ受容体（ＦＸＲ）は、転写因子の核内ホルモン受容体スーパーファミリーの一種である。ＦＸＲは、元々、ファルネソールにより活性化される受容体として同定され、続いての研究で胆汁酸受容体としてのＦＸＲの主な役割が明らかとなった［Makishima, M., Okamoto, A. Y., Repa, J. J., Tu, H., Learned, R. M., Luk, A., Hull, M. V., Lustig, K. D., Mangelsdorf, D. J. and Shan, B.(1999) Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science 284, 1362-5］。ＦＸＲは、肝臓、腸、腎臓、および副腎で発現される。４種のスプライスアイソフォームが、ヒトにおいてクローニングされた。
【０００５】
主な胆汁酸のうち、ケノデオキシコール酸が、最も強力なＦＸＲアゴニストである。胆汁酸または合成リガンドをＦＸＲに結合させると、小ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）（非典型的な核内受容体ファミリーの一種で、ＬＲＨ−１およびＬＸＲαをはじめとする他の複数の核内ホルモン受容体に結合し、それらの転写機能を遮断する）の転写発現が誘導される［Lu, T. T., Makishima, M., Repa, J. J., Schoonjans, K., kerr, T. A., Auwerx, J. and Mangelsdorf, D. J. (2000) Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptor. Mol Cell 6, 507-15］。ＣＹＰ７Ａ１およびＣＹＰ８Ｂは、肝臓の胆汁酸合成に関与する酵素である。ＦＸＲは、ＳＨＰ経路の活性化を介してそれらの発現を抑制する。ＦＸＲは、胆汁酸塩排泄ポンプ（ＡＢＣＢ１１）および多剤抵抗性関連蛋白質２（ＡＢＣＣ２）をはじめとする肝細胞内ＡＢＣファミリーのための胆汁酸排泄トランスポータの発現を直接誘導する［Kast, H. R., Goodwin, B. Tarr, P. T. Jones, S. A., Anisfeld, A. M., Stoltz, C. M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T. M. and Edwards, P. A.(2002) Regulation of multidrug resistance-associated protein 2(ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor. J. Biol. Chem. 277, 2908-15; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D. J. and Suchy, F. J.(2001) Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J. Biol. Chem. 276, 28857-65］。ＦＸＲノックアウトマウスは、胆汁酸誘導性の肝毒性に対する抵抗性が損なわれており、合成ＦＸＲアゴニストは、胆汁うっ滞の動物モデルで肝臓保護性を示した［Liu, Y., Binz, J., Numerick, M. J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K. I., Mansfield, T. A., Kliewer, S. A., Goodwin, B. and Jones, S. A.(2003) Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis. J. Clin. Invest. 112, 1678-87; Sinal, C. J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J. M., Lambert, G. and Gonzalez, F. J. (2000) Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis. Cell 102, 731-44］。これらのデータは、ＦＸＲが、胆汁酸の細胞内合成および輸入を両者とも抑制してその胆汁中排泄を刺激することにより、肝細胞を胆汁酸毒性から保護することを示している。
【０００６】
胆汁酸の腸肝循環の工程は、血清中コレステロール恒常性の主要な調節物質でもある。胆汁酸は、肝臓でコレステロールから生合成された後、胆汁と共に小腸の管腔内に分泌されて、脂肪および脂溶性ビタミンの消化および吸収を助ける。異なる胆汁酸の比率により、コレステロールを可溶化する能力が決定される。ＦＸＲの活性化で、胆汁酸プールのサイズが減少し、その構成が変化して、コレステロールの腸での可溶化が低下して、吸収が効果的に遮断される。吸収が低下すると、血漿コレステロールレベルが低下すると予測される。事実、コレステロール吸収の直接の阻害剤、例えばエゼチミブは、血漿コレステロールを低下させ、これらの仮説を裏づける幾つかの証拠を提供した。しかしエゼチミブは、有効性が限定であり、それは、細胞内コレステロール合成のフィードバック上向き調節によりコレステロールの枯渇を補てんしようとするためと思われる。近年のデータから、ＦＸＲが、ＳＨＰおよびＬＲＨ１を含む経路を介してＨＭＧＣｏＡリダクターゼの発現を直接抑制することにより、この効果に反発することが示された［Datta, S., Wang, L., Moore, D. D. and Osborne, T. F. (2006) Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutary coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake. J. Biol. Chem. 281, 807-12］。ＦＸＲは、ＳＨＰおよびＬＸＲαを含む別の経路でＳＲＥＢＰ１−ｃ発現を抑制することにより、トリグリセリドの肝合成も低下させる。つまりＦＸＲを活性化させる化合物は、現行の治療よりも血漿コレステロールおよびトリグリセリド低下に対して優れた治療的有効性を示す可能性がある。
【０００７】
冠動脈疾患の患者のほとんどは、血漿中に高レベルのアテローム原性ＬＤＬ（atherogenic LDL）を有する。ＨＭＧＣｏＡリダクターゼ阻害剤（スタチン）は、ＬＤＬ−Ｃレベルの正常化に効果的であるが、心臓血管イベント（例えば卒中および心筋梗塞）のリスクは約３０％しか低下させない。アテローム原性ＬＤＬおよび他の脂質危険因子（例えば、高レベルの血漿トリグリセリドおよび低レベルのＨＤＬ−Ｃ）の更なる低下を目的とした追加的治療が、求められている。
【０００８】
米国の２型糖尿病患者の高割合が、異常な濃度の血漿リポ蛋白質を有する。総コレステロールが２４０mg/dlを超える割合は、糖尿病男性では３７％、糖尿病女性では４４％であり、ＬＤＬ−Ｃが１６０mg/dlを超える割合は、これらの母集団でそれぞれ３１％および４４％である。糖尿病は、患者の血中グルコースレベルの制御能力が、インスリン応答性の部分的障害により低下する疾患である。II型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれ、先進国の糖尿病症例全体の８０〜９０％を占める。Ｔ２Ｄでは、膵臓ランゲルハンス島はインスリンを産生するが、初期標的組織（筋肉、肝臓および脂肪組織）が、その作用に著しい抵抗性を生じる。身体は、最終的により多くのインスリンを産生することによりそれを補てんして、膵臓インスリン産生能が損傷される。つまりＴ２Ｄは、脂質異常症およびインスリン抵抗性に加え、高血圧、内皮機能障害および炎症性アテローム硬化症（inflammatory atherosclerosis）をはじめとする多疾患共存症に関連する心臓血管−代謝症候群である。
【０００９】
脂質異常症および糖尿病の第一線処置は、低脂質および低糖食、運動ならびに体重減量である。服薬順守は中等度であり、例えば、脂質調節剤（例えば、スタチンおよびフィブラート）、血糖降下剤（例えば、スルホニル尿素およびメトホルミン）、またはＰＰＡＲγアゴニストのチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）類のインスリン感受性改善薬を用いて、発症する様々な代謝欠陥を処置する必要がある。近年の研究により、現在では、ＦＸＲのモジュレータが、既存の薬物と併用させるだけで、ＬＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドレベル両者の優れた正常化による高い治療能力を有し得るという証拠と、加えて、細胞コレステロール恒常性へのフィードバック効果が回避され得る証拠が提供された。
【００１０】
新規な本発明の化合物は、非常に効率的にＦＸＲと結合して、それを選択的にモジュレートするため、当該技術分野で公知の化合物より優れている。その結果、コレステロール吸収が低下し、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドが減少して、炎症性アテローム硬化症が抑制される。多面的な脂質異常症およびコレステロール恒常性の組み合わせに、ＦＸＲモジュレータが働きかけるため、それらは当業者に既知の化合物と比較して治療能力が高いと予測される。
【００１１】
他に断りがなければ、以下の定義は、本明細書の発明を記載するのに用いられた様々な用語の意義および範囲を定義するために示す。
【００１２】
本明細書において、用語「低級」は、炭素原子１〜７個、好ましくは１〜４個からなる基を意味するのに用いられる。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、フッ素、塩素および臭素が、好ましい。
【００１４】
単独、または他の基と一緒に用いられる用語「アルキル」は、炭素原子が１〜２０個、好ましくは炭素原子が１〜１６個、より好ましくは炭素原子が１〜１０個の分枝鎖または直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。以下に記載される低級アルキル基も、好ましいアルキル基である。
【００１５】
単独、または他の基と一緒に用いられる用語「低級アルキル」は、炭素原子が１〜７個、好ましくは炭素原子が１〜４個の分枝鎖または直鎖一価アルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基により更に例示される。低級アルキル基は、例えば、ヒドロキシで、場合により置換されていてもよい。そのような置換低級アルキル基は、「ヒドロキシ低級アルキル」と呼ばれる。非置換低級アルキル基が、好ましい。
【００１６】
用語「フルオロ低級アルキル」は、フッ素で一置換または多置換された低級アルキル基を指す。フルオロ低級アルキル基の例は、例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨおよびＣＦ２Ｈ−ＣＦ２である。
【００１７】
単独、または一緒に用いられる用語「アミノ」は、窒素原子を介して結合した第一級、第二級または第三級アミノ基を表し、第二級アミノ基は、アルキルまたはシクロアルキル置換基を担い、第三級アミノ基は２個の同一もしくは異なるアルキルもしくはシクロアルキル置換基を担うか、または２個の窒素置換基と一緒になって環を形成し、例えば、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ピロリジン−１−イルまたはピペリジンなど、好ましくは第一級アミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ、特にジメチルアミノを表す。用語「ホルミルアミノ」は、基：ＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を指す。
【００１８】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子が３〜１０個、好ましくは炭素原子が３〜６個の一価炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを指す。シクロアルキル基は、本明細書および特許請求の範囲に記載されたとおり場合により置換されていてもよい。
【００１９】
用語「アルコキシ」は、基：Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、アルキルである）を指す。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ’が、低級アルキルである、基：Ｒ’−Ｏ−を指す。
【００２０】
用語「フルオロ低級アルコキシ」は、基：Ｒ’’−Ｏ−（式中、Ｒ’’は、フルオロ低級アルキルである）を指す。フルオロ低級アルコキシ基の例は、例えば、ＣＦＨ２−Ｏ、ＣＦ２Ｈ−Ｏ、ＣＦ３−Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２−Ｏ、ＣＦ３（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＦ３）２ＣＨ−Ｏ、およびＣＦ２Ｈ−ＣＦ２−Ｏである。
【００２１】
用語「アルキレン」は、炭素原子が１〜２０個、好ましくは炭素原子が１〜１６個、より好ましくは炭素原子が１０個までの直鎖または分枝鎖二価飽和脂肪族炭化水素基を指す。以下に記載される低級アルキレン基も、好ましいアルキレン基である。用語「低級アルキレン」は、炭素原子が１〜７個、好ましくは１〜６個または３〜６個の直鎖または分枝鎖二価飽和脂肪族炭化水素基を指す。直鎖アルキレンまたは低級アルキレン基が、好ましい。用語「ジオキソ低級アルキレン」は、基：−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−を指す。
【００２２】
単独、または一緒に用いられる用語「アリール」は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ２、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニル−Ｎ（Ｈ）、低級アルキルカルボニル−Ｎ（低級アルキル）、低級アルコキシカルボニル、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、シクロアルキル、フェニルオキシ、メチルオキサジアゾリル、モルホリニル、ホルミルアミノからなる群より独立して選択される置換基１〜５個、好ましくは１〜３個で場合により置換されていてもよい、フェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基に関する。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ低級アルキルおよびＣＮである。更にアリール基は、好ましくは本明細書および以下の特許請求の範囲に記載されたとおり置換されていてもよい。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される原子を１、２または３個含んでいてもよい芳香族５〜６員単環または９〜１０員二環、例えば、フリル、ピリジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、１，３−ジオキソイソインドリル、キノリニル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾキサゾリルおよびベンゾイソキサゾリルを指す。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニルおよびイソキサゾリルである。ヘテロアリール基は、場合により用語「アリール」に関して先に記載されたとおりの置換様式を有していてもよい。更にヘテロアリール基は、好ましくは本明細書および以下の特許請求の範囲に記載されたとおり置換されていてもよい。
【００２４】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される原子を１、２または３個含んでいてもよい、５〜６員単環または８〜１０員二環もしくは三環、例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペラジン−２−オン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチルおよびピペラジニルを指す。好ましいヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニルである。ヘテロシクリルは、場合により、用語「アリール」に関して先に記載されたとおりの置換様式を有していてもよい。更にヘテロシクリル基は、好ましくは本明細書および以下の特許請求の範囲に記載されたとおり置換されていてもよい。
【００２５】
用語「保護基」は、官能基、特にヒドロキシ基を一時的に保護するのに用いられる基を指す。保護基の例は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルおよび（アミノ基の保護では）Ｂｏｃおよびベンジルオキシカルボニルである。
【００２６】
式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容され得る塩の例は、式（Ｉ）で示される化合物と、生理学的適合性のある鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸またはリン酸）、または有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸またはサリチル酸）との塩である。用語「薬学的に許容され得る塩」は、そのような塩を指す。ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）で示される化合物は、塩基との塩を更に形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩、例えば、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩およびトリメチルアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容され得る塩」は、そのような塩も指す。酸の付加により得られる塩が、好ましい。
【００２７】
用語「薬学的に許容され得るエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換された、式（Ｉ）で示される化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、モルホリノ低級アルキル、ピロリジノ低級アルキル、ピペリジノ低級アルキル、ピペラジノ低級アルキル、低級アルキルピペラジノ低級アルキルおよびアラルキルエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびベンジルエステルが、好ましいエステルである。メチルおよびエチルエステルが、特に好ましい。用語「薬学的に許容され得るエステル」は、更に、ヒドロキシ基が、無機酸または有機酸（例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）により対応するエステルに変換されていて、生存する生物体に対して非毒性である式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００２８】
詳細には本発明は、式（Ｉ）：
【００２９】
【化２】
2010536915.tif 000004
（式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）−または−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ１は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、低級アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキルおよびフルオロ低級アルコキシからなる群より独立して選択される置換基１〜４個で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキルおよびフルオロ低級アルコキシからなる群より独立して選択される置換基１〜４個で場合により置換されていてもよく；
Ｒ４は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシおよびジオキソ低級アルキレンからなる群より独立して選択される置換基１〜４個で場合により置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、シクロアルキルオキシまたはヘテロシクリルオキシであり；
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０は、互いに結合して、結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、互いに結合して、結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成している）
で示される化合物ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルに関する。
【００３０】
式（Ｉ）で示される化合物は、それぞれ好ましく、生理学的に許容され得るその塩は、それぞれ好ましく、薬学的に許容され得るそのエステルは、それぞれ好ましいが、式（Ｉ）で示される化合物が、特に好ましい。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物は、不斉Ｃ原子を１個以上有し、それゆえ、鏡像異性体混合物、ジアステレオマー混合物または光学的に純粋な化合物として存在することができる。
【００３２】
好ましい、先に記載された式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）−または−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２が、先に定義されたとおりである、それらのものである。より好ましくは、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）−であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義されたとおりである。より好ましくは、Ｘは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である。Ｘに関する可能性のそれぞれが、別個の好ましい実施形態を構成する。
【００３３】
他の好ましい化合物は、Ｒ１がシクロアルキルであるそれらのもの、特にＲ１がシクロヘキシルであるそれらのものである。更に、Ｒ２が水素であることが、好ましい。
【００３４】
別の好ましい本発明の実施形態は、Ｒ３が、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、先に定義された式（Ｉ）で示される化合物に関する。Ｒ３が、ヘテロシクリルである場合、テトラヒドロピラニルが、好ましい。好ましくは、Ｒ３は、シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ３は、シクロヘキシルである。
【００３５】
別の好ましい本発明の実施形態は、Ｒ４が、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、またはピリジニルおよびイソキサゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシおよびジオキソ低級アルキレンからなる群より独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されていてもよい、先に記載された式（Ｉ）で示される化合物に関する。Ｒ４基上のそのような置換基が、ジオキソ低級アルキレンである場合、Ｒ４は、好ましくはアリール、特にフェニルである。ジオキソ低級アルキレンで置換されたアリールの例は、例えば、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルである。
【００３６】
好ましくは、Ｒ４は、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルは、ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より独立して選択される置換基１〜２個で場合により置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ４は、４−クロロ−２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、４−エチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニルまたはピリジン−２−イルである。
【００３７】
他の好ましい、先に記載された式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、水素またはハロゲンであるそれらのものである。好ましくは、Ｒ５は、水素である。更に、Ｒ６が水素またはフルオロであることが、好ましい。更に、Ｒ７が水素、フルオロまたはクロロであることが、好ましい。更に、Ｒ８が水素であることが、好ましい。
【００３８】
他の好ましい化合物は、Ｒ９およびＲ１０が、互いに独立して、水素または低級アルキルであるそれらのもの、特にＲ９およびＲ１０が、互いに独立して、水素またはメチルであるそれらのものである。更に、Ｒ１１およびＲ１２が水素であることが、好ましい。
【００３９】
詳細には、好ましい化合物は、個々の化合物として実施例に記載された式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に許容され得るその塩および薬学的に許容され得るそのエステルである。
【００４０】
好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［６−フルオロ−２−（４−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（６−フルオロ−２−ｍ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［６−フルオロ−２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（６−フルオロ−２−ｏ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，５−ジメチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（４−アセチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−エチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，３−ジメチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
（Ｒ）−２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−（２−ベンジルオキシメチル−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−（２−ブトキシメチル−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛６−フルオロ−２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２−｛２−［１−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［１−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２−｛２−［１−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−｛２−［１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−｛２−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
（Ｓ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
（Ｓ）−２−｛２−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［６−フルオロ−２−（１−フェノキシ−プロピル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−｛２−［１−（４−クロロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［６−フルオロ−２−（ナフタレン−１−イルスルファニルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−（２−ベンゼンスルフィニルメチル−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−（２−ベンゼンスルフィニルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛６−フルオロ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛６−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２−［２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５−フルオロ−２−ｏ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５−フルオロ−２−ｍ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５−フルオロ−２−ｐ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，３−ジメチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３，４−ジメチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，５−ジメチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−エトキシメチル−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛５−フルオロ−２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシメチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛５−フルオロ−２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシメチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２−｛２−［１−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［１−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−エチル］−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５−フルオロ−２−フェネチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（３−フェニル−プロピル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
３−［１−（シクロヘキシル−シクロヘキシルカルバモイル−メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロピオン酸ベンジルエステル、
２−［２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−フェノキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−ｍ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−ｏ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメチル−フェノキシメチル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−エチル−フェノキシメチル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（３−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−エトキシメチル−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２−（２−ブトキシメチル−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−｛２−［１−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［１−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−フェネチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（３−フェニル−プロピル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［６−クロロ−２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−｛６−クロロ−２−［１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−｛６−クロロ−２−［１−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（１−フェノキシ−プロピル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［６−クロロ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニルメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［６−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［６−クロロ−２−（８−クロロ−ナフタレン−１−イルスルファニルメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−（２−ベンゼンスルフィニルメチル−６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、及び
２−｛６−クロロ−５−フルオロ−２−［２−（３−イソプロポキシ−イソオキサゾール−５−イル）−エチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
からなる群より選択されるそれらのものならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルである。
【００４１】
特に好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、
（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−｛２−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５−フルオロ−２−フェネチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−フェノキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−エチル−フェノキシメチル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［１−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、及び
２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
からなる群より選択されるそれらのものならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルである。
【００４２】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に戻り得る誘導体を提供してもよいことを、理解されたい。
【００４３】
本発明は、更に、
ａ）  式（II）：
【００４４】
【化３】
2010536915.tif 000005
で示される化合物の環化、または
ｂ）  式（III）：
【００４５】
【化４】
2010536915.tif 000006
【００４６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＸは、先に定義されたとおりであり、ＰＧは、保護基である）
で示される化合物の環化、
を含む、先に定義された式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００４７】
式（II）または式（III）で示される化合物の環化は、当業者に周知の反応条件下で、例えば以下に記載された方法により、以下に記載された実施例と類似させて、実施することができる。式（III）で示される化合物中の適切な保護基は、例えばｔ−ＢＯＣおよびベンジルオキシカルボニルである。
【００４８】
本発明は、先に記載された方法により製造された、先に定義された式（Ｉ）で示される化合物にも関する。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物ならびに式（II）および式（III）で示される出発原料を、以下に記載される当該技術分野で公知の方法により製造することができる。他に断りがなければ、置換基：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＸは、先に定義されたとおりである。
【００５０】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、例えば以下に示す方法および手順により、製造することができる。式Ｉで示される化合物の代表的な製造手順を、スキーム１に例示する。
【００５１】
【化５】
2010536915.tif 000007
【００５２】
適切な有機溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中で、２−アジドアリールアミン：１、カルボン酸：２、イソニトリル：３およびアルデヒド：４を、多成分反応（ＭＣＲ）（いわゆる、Ugi型反応）で５に縮合する（スキーム１、ステップａ；代表的な手順は、例えば、Gross & Meinehoferによる "The Peptides" Vol.2, Academic Press N.Y., 1980, pp365-381に見出してもよい）。次に、適切な試薬（例えば、ＰＰｈ３）との分子内Staudinger型反応において、アジドビスアミド：５をベンゾイミダゾール：Ｉ（スキーム１、ステップｂ）に変換するが、それを場合により強塩基（例えば、ＮａＨまたはＬｉＨＭＤＡ）で脱プロトン化し、続いてアルキル化剤：Ｒ２−Ｘ（式中、Ｘは、代表的な脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２フルオロアルキル、ＳＯ２アリールである）で処理することにより、Ｎ−アルキル化することができる（スキーム１、ステップｃ）。ビルディングブロック：２〜４の多く、特にカルボン酸：２は、市販されている。市販されていない場合、文献に記載された代表的には当業者に公知の手順を用いて（例えば、クロロ酢酸エチルエステルを用いて対応するフェノール／アルコールをアルキル化し、続いて水とＴＨＦとの混合物中で例えばＬｉＯＨまたはＮａＯＨを用いた水性塩基条件下、エステル加水分解して）、それを市販の出発原料から製造してもよい。イソニトリル：３は、例えば、適切な試薬（例えば、ホスゲン、ＰＯＣl３またはＭｅ２Ｎ＝ＣＨ＋ＣｌＣｌ−）を用いて対応するホルムアミド：Ｒ１−ＮＨ−ＣＨＯを脱水するか、または適切な溶媒（例えば、メタノール）中で対応するアミン：Ｒ１−ＮＨ２をＣＨＣｌ３およびＮａＯＨと反応させることにより、得ることができる。アルデヒド：４は、市販されるか、または当業者に公知の数多くの方法により製造することができる。適切な合成方法は、溶媒中で適切な還元剤（例えば、低温のジイソブチルアルミニウムヒドリドまたは高温もしくは周囲温度のＬｉＡｌＨ４）により対応するカルボン酸エステルを還元し、続いて第一級アルコールを（例えば、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（VII）、活性化Ｍｎ２ＯまたはDess-Martinペルヨージナンで）酸化してアルデヒド：４を得ることを含む。２−アジドアリールアミン：１は、通常、対応する２−アミノアリールカルボン酸から３段階で製造するが、そのカルボン酸を適切な溶媒（例えば、メタノール）中でＮａＮＯ２でジアゾ化し、続いて適切なアジド塩（例えば、ＮａＮ３またはＴＭＳＮ３）で処理することにより、２−アジドアリールカルボン酸に変換する。その後、得られた２−アジドアリールカルボン酸を適切な試薬（例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でのクロロギ酸エチル）で活性化し、続いてアジドアニオンの適切な供給源（例えば、ＮａＮ３）で処理することにより得られた２−アジドアリールカルボン酸アジドをCurtius転位に供して、１に変換させる。あるいは、２−アジドアリールカルボン酸を適切な試薬（例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でのクロロギ酸エチル）で活性化し、続いてアンモニアで処理することにより得られた２−アジドアリールカルボキシアミドを介して、２−アジドアリールアミン：１を製造することができる。このアミド��、ＮａＯＢｒなどの適切な試薬での処理により、いわゆるHofmann転位で１に変換する。
【００５３】
出発原料または式（Ｉ）で示される化合物の一種が、１個以上の反応ステップの反応条件下で不安定または反応性がある官能基を１個以上含む場合、当該技術分野で周知の方法を利用して、重要なステップの前に、適切な保護基（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuttsによる "Protective Groups in Organic Chemistry" 2nd Ed., 1991, Wiley N. Y.に記載されたもの）を導入することができる。そのような保護基は、文献に記載された標準法を用いて、合成の後期段階で除去することができる。
【００５４】
化合物：１、２、３または４が、不斉中心を含む場合、化合物（Ｉ）をジアステレオマーまたは鏡像異性体の混合物として得ることができ、それを当該技術分野で周知の方法（例えば、（キラル）ＨＰＬＣまたは結晶化）により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸での結晶化により、またはキラル吸着剤もしくはキラル溶離液を用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、ジアステレオマー塩を介して対掌体に分離することができる。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物を製造するための別のアプローチを、スキーム２に例示する。
【００５６】
【化６】
2010536915.tif 000008
【００５７】
このアプローチでは、モノｂｏｃ−保護オルトアリーレンジアミン：６、カルボン酸：２、イソニトリル：３、およびアルデヒド：４を、有機溶媒（例えば、メタノール）中で縮合して、同じくUgi型縮合でビスアミド：７を提供する（スキーム２、ステップａ）。その後、ビスアミド：７をＴＦＡまたはＨＣｌで脱保護すると自発的に所望のベンゾイミダゾール：Ｉへの環化を受けるが（スキーム２、ステップｂ）、それを場合により強塩基（例えば、ＮａＨまたはＬｉＨＭＤＡ）で脱プロトン化し、続いてアルキル化剤：Ｒ２−Ｘ（式中、Ｘは、代表的な脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２フルオロアルキル、ＳＯ２アリールである）で処理することにより、Ｎ−アルキル化することができる（スキーム２、ステップｃ）。このアプローチに適用可能な代表的手順は、P. Tempest, V. Ma, S. Thomas Z. Hua, M. G. Kelly, C. Hulme Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4959-4962およびP. Tempest, V. Ma, M. G. Kelly, W. Jones, C. Hulme Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4963-4968、またはW. Zhang, P. Tempest Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6757-6760に記載されている。モノｂｏｃ−保護オルトアリーレンジアミン：６は、市販されるか、または有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下でジ−tert−ブチルジカルボナートで処理することにより、 対応する非保護ジアミンから製造してもよい。
【００５８】
所望なら、または必要ならば、当業者に公知の代表的な標準的手順を用いて（例えば、ＬｉＡｌＨ４を用いた−ＣＯ２アルキルから−ＣＨ２ＯＨへの還元、−ＣＯ２アルキルから−ＣＨ２Ｈへ加水分解し、続いてアミドへ場合により変換して、アミノ基をアシル化して）、１に存在する官能基（例えば、−ＣＯ２アルキル、アミノ基、シアノ基など）を他の官能基に誘導体化してもよい。
【００５９】
出発原料または式（Ｉ）で示される化合物の１種が、１個以上の反応ステップの反応条件下で不安定または反応性がある官能基を１個以上含む場合、当該技術分野で周知の方法を利用して、重要なステップの前に、適切な保護基（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuttsによる "otective Groups in Organic Chemistry" 2nd Ed., 1991, Wiley N. Y.に記載されたもの）を導入することができる。そのような保護基は、文献に記載された標準法を用いて、合成の後期段階で除去することができる。
【００６０】
化合物：２、３、４または６が、不斉中心を含む場合、化合物（Ｉ）をジアステレオマーまたは鏡像異性体の混合物として得ることができ、それを当該技術分野で周知の方法（例えば、（キラル）ＨＰＬＣまたは結晶化）により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸での結晶化により、またはキラル吸着剤もしくはキラル溶離液を用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、ジアステレオマー塩を介して対掌体に分離することができる。
【００６１】
先に示されたスキームのステップａおよびｂの後、またはステップａ、ｂおよびｃの後に（Ｉ）中に存在するＲ１を、一つまたは一連の反応ステップを用いて、他のＲ１に変換、またはＲ１で置換してもよい。２つの可能な例を、以下に示す。
【００６２】
ａ）  Ｒ１＝ＣＨ２Ｐｈを、例えば脱ベンジル化条件を利用して（例えば、活性炭粉末のＰｄ（０）などの触媒の存在下、メタノールなどの溶媒中で水素化分解して）除去してもよく、例えば、得られたＣＯＮＨＲ２を強塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＡ）で脱プロトン化し、アルキル化剤：Ｒ１−Ｘ（式中、Ｘは、代表的には脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２フルオロアルキル、ＳＯ２アリールであり、Ｒ１は、Ｃ１〜１０−アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、アリール低級アルキル、ジアリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、またはヘテロシクリル低級アルキルである）で処理するか、またはＰｄ（II）で促進したＲ１−Ｘ（式中、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ２ＣＦ３である）とのカップリングにより、新しいＲ１を導入することができる、
ｂ）  適切な条件、例えば、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨの存在下、イソプロパノール中で加熱を利用して、（Ｉ）の−ＣＲ３ＣＯＮＲ１Ｒ２−部分の、−ＣＲ３ＣＯＯＨへのアミドリシスを実行してもよい。その後、アミン：ＨＮＲ１Ｒ２および代表的なペプチドカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ、ＤＣＣまたはＴＰＴＵ）を用いて新しいアミド結合を形成させることができる。
【００６３】
１種以上の反応ステップの反応条件下で不安定または反応性がある、式（Ｉ）に存在する官能基が、当該技術分野で周知の方法を利用して、重要なステップの前に、適切な保護基（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuttsによる "Protective Groups in Organic Chemistry" 2nd Ed., 1991, Wiley N. Y.に記載されたもの）を導入することができる。そのような保護基は、文献に記載された標準法を用いて、合成の後期段階で除去することができる。
【００６４】
式（Ｉ）で示される化合物の、薬学的に許容され得る塩への変換は、そのような化合物を、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）もしくは他の無機酸（例えば、硫酸、硝酸、リン酸など）、または有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）で処理することにより、実施することができる。無機酸または有機酸での塩は、当業者に公知の標準法により、例えば、式（Ｉ）で示される化合物を適切な溶媒（例えば、ジオキサンまたはＴＨＦ）に溶解し、適切な量の対応する酸を添加することにより、得ることができる。生成物は、簡便にはろ過またはクロマトグラフィーにより単離することができる。カルボキシ基が存在する場合、式（Ｉ）で示される化合物を生理学的に適合する塩基で処理することにより、対応するカルボン酸塩を製造することができる。そのような塩を形成させる一つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量のＭ（ＯＨ）ｎ（式中、Ｍ＝金属またはアンモニウムカチオン、ｎ＝水酸化物アニオンの数）などの塩基性塩を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の該化合物の溶液に添加し、蒸発または凍結乾燥により溶媒を除去することによる。
【００６５】
式（Ｉ）で示される化合物の、薬学的に許容され得るエステルへの変換は、例えば縮合試薬（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）またはＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ））を用いて、分子中に存在するヒドロキシ基を酢酸などのカルボン酸で処理してカルボン酸エステルを生成させることにより、実行することができる。更に、式（Ｉ）で示される化合物中に存在するカルボキシ基を、先に記載されたものと類似の条件下で、適切なアルコールと反応させることができる。
【００６６】
製造が実施例に記載されていない場合は、式（Ｉ）で示される化合物および全ての中間体生成物を、類似の方法または先に示された方法により製造することがきる。出発原料は、市販されるか、当該技術分野で公知であるか、または本明細書に記載されたものと類似の方法により製造することができる。
【００６７】
先に記載されたとおり、新規な本発明の化合物は、ＦＸＲと結合し、それを選択的に活性化させることが見いだされた。それゆえそれらは、ＦＸＲアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療および予防に用いることができる。そのような疾患としては、高レベルの脂質およびコレステロール、特に高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、アテローム硬化症、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、コレステロール胆石、胆汁うっ滞／肝臓の線維症、コレステロール吸収の疾患、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、末梢血管閉塞性疾患、虚血発作、パーキンソン病ならびに／またはアルツハイマー病が挙げられる。
【００６８】
それゆえ本発明は、先に定義された化合物ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【００６９】
本発明は、同様に、治療活性物質として、特に、ＦＸＲアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として、詳細には、高レベルの脂質およびコレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、アテローム硬化症、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、コレステロール胆石、胆汁うっ滞／肝臓の線維症、コレステロール吸収の疾患、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、末梢血管閉塞性疾患、虚血発作、パーキンソン病ならびに／またはアルツハイマー病の治療および／または予防のための治療活性物質として使用される、先に定義された化合物を包含する。
【００７０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、先に定義された化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、ＦＸＲアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療および／または予防的処置、詳細には、高レベルの脂質およびコレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、アテローム硬化症、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、コレステロール胆石、胆汁うっ滞／肝臓の線維症、コレステロール吸収の疾患、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、末梢血管閉塞性疾患、虚血発作、パーキンソン病ならびに／またはアルツハイマー病の治療および／または予防的処置の方法に関する。
【００７１】
本発明は、ＦＸＲアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療および／または予防的処置のため、詳細には、高レベルの脂質およびコレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、アテローム硬化症、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、コレステロール胆石、胆汁うっ滞／肝臓の線維症、コレステロール吸収の疾患、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、末梢血管閉塞性疾患、虚血発作、パーキンソン病ならびに／またはアルツハイマー病の治療および／または予防的処置のための、先に定義された化合物の使用も包含する。
【００７２】
本発明は、ＦＸＲアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療および／または予防的処置のため、詳細には、高レベルの脂質およびコレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、アテローム硬化症、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、コレステロール胆石、胆汁うっ滞／肝臓の線維症、コレステロール吸収の疾患、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、末梢血管閉塞性疾患、虚血発作、パーキンソン病ならびに／またはアルツハイマー病の治療および／または予防的処置のための医薬を製造するための、先に記載された化合物の使用にも関する。そのような医薬は、先に記載された化合物を含む。
【００７３】
高レベルのＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、脂質異常症、コレステロール胆石症、癌、非インスリン依存性糖尿病および代謝症候群の予防および／または治療、特に高ＬＤＬ−コレステロール、高レベルのトリグリセリドおよび脂質異常症の予防および／または治療が、好ましい。
【００７４】
以下の試験は、式（Ｉ）で示される化合物の活性を測定するために実施した。結合アッセイの背景情報は、Nichols J S et al. "Development of scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-acitivated receptor gamma ligand binding domain",(1998) Anal. Biochem. 257:112-119に見出すことができる。
【００７５】
細菌およびホ乳類発現ベクターを、ヒトＦＸＲ（ａａ１９３〜４７３）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合したグルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）およびＧａｌ４ ＤＮＡ結合ドメイン（ＧＡＬ）蛋白質を産生するように構築した。これを実行するために、ＦＸＲ ＬＢＤをコード化する配列の一部をポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）により全長クローンから増幅し、その後、プラスミドベクターにサブクローニングした。最終的なクローンを、ＤＮＡ配列解析で確認した。
【００７６】
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合蛋白質の導入、発現、続く精製を、標準的方法によりE.Coli菌株BL21（pLysS）細胞で実施した（Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press編, Ausubel et al.）。
【００７７】
放射線結合アッセイ
試験物質の、ＦＸＲリガンド結合ドメインへの結合を、放射性リガンド交換アッセイで評価した。アッセイは、５０mM Ｈｅｐｅｓ（pH７．４）、１０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２、０．０１％ ＣＨＡＰＳからなる緩衝液中で実施した。９６穴プレートの各反応ウェルで、ＧＳＴ−ＦＸＲ ＬＢＤ融合蛋白質４０nMを、最終容積５０μl中のグルタチオンケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）１０μgに、振とうにより結合させた。放射性リガンド（例えば、２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシフェニル）ベンゾイミダゾール−１−イル］アセトアミド ２０nM）および試験化合物を添加して、シンチレーション近接カウントを実施した。結合アッセイは全て、９６穴プレートで実施し、Packard TopCountでOptiPlate（Packard）を用いて、結合したリガンドの量を測定した。用量反応曲線を、６×１０-９Ｍ〜２．５×１０-５Ｍの試験化合物濃度の範囲内で測定し、ＩＣ５０を計算した。
【００７８】
ルシフェラーゼ転写レポータ遺伝子アッセイ
【００７９】
９５％ Ｏ２／５％ ＣＯ2雰囲気下、３７℃の１０％ ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地中で、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ２１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ１０）を増殖させた。細胞を１０5個／ウェルの密度で６穴プレートに播種し、その後、ｐＦＡ−ＦＸＲ−ＬＢＤまたは発現プラスミド＋レポータプラスミドでトランスフェクトした。Fugene6試薬（Roche Molecular Biochemicals）を用い、提示されたプロトコルに従って、トランスフェクトを実施した。トランスフェクトの６時間後に、トリプシン処理により細胞を回収し、２×１０５個／ウェルの密度で９６穴プレートに播種した。２４時間細胞を付着させた後に培地を除去して、試験物質または対照リガンドを含むフェノールレッド不含培地（最終的なＤＭＳＯ濃度：０．４％）１００μlに交換した。細胞を物質と共に２４時間インキュベートした後、上清５０μlを廃棄し、その後、Lusiferase Constant-Light Reagent（Roche Molecular Biochemicals）５０μlを添加して細胞を溶解し、ルシフェラーゼ反応を開始させた。ルシフェラーゼ活性の指標であるルミネセンスを、Packard TopCountで検出した。試験物質の存在下での転写活性を、その物質の非存在下でインキュベートした細胞のそれと比較して、ルミネセンスの倍率変化として表した。XLfitプログラム（ID Business Solutions Ltd. 英国）を用いて、ＥＣ５０値を計算した。
【００８０】
式（Ｉ）で示される化合物は、上記アッセイの少なくとも一方（ＥＣ５０またはＩＣ５０）において、好ましくは０．５nM〜１０μM、より好ましくは０．５nM〜１００nMの活性を有した。
【００８１】
例えば、以下の化合物は、先に記載されたアッセイにおいて、以下のＥＣ５０またはＩＣ５０値を示した：
【００８２】
実施例        トランス活性化ＥＣ５０        ＳＰＡ結合ＩＣ５０値
［μM］                      ［μM］
３１            ０．２５４                    ０．１１８
４９            ０．０９５                    ０．０３８
５６            ０．９８２                    ０．１０５
【００８３】
式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【００８４】
医薬製剤の製造は、当業者に周知である方法で、式（Ｉ）の記載化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩を、場合により他の治療的価値ある物質と組み合わせて、適切で、非毒性で、不活性で、治療的に準拠した固体または液体担体材料および、所望の場合通常の医薬佐剤と一緒にガレノス投与形態にすることにより実施できる。
【００８５】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００８６】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【００８７】
式Ｉの化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜約１０００mg、特に約１〜約３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、単回または複数回の一日投与量、例えば、１〜３の投与単位で投与することができる。
【００８８】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【００８９】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【００９０】
実施例
略語
Ａｒ＝アルゴン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ｈ＝時間、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＩＳＰ＝イオンスプレー陽（モード）、ＩＳＮ＝イオンスプレー陰（モード）、ｍｉｎ＝分、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＭＳ＝質量スペクトル、Ｐ＝保護基、Ｒ＝任意の基、ｒｔ＝室温、ＳｉＯ２＝シリカゲル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｘ＝ハロゲン。
【００９１】
概説
適切なときに、反応を窒素又はアルゴン雰囲気下で実施した。
【００９２】
実施例１
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
工程１：
（２−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル［CAS RN 579474-47-8］（中間体Ａ）を、WO 03/066 623 A1に記載のように調製した。
【００９３】
工程２：
ＭｅＯＨ（１．０mL）中の（２−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２．６３mg、０．１０mmol、１．０当量；中間体Ａ）の溶液に、シクロヘキサンカルバルデヒド（１６．８３mg、１８．０５μl、０．１５mmol、１．５当量；［２０４３−６１−０］）を加え、混合物を室温で撹拌した。３０分後、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸（２０．０６mg、０．１０mmol、１．０当量；[CAS RN 94-74-6]）及びシクロヘキシルイソシアニド（１０．９２mg、１２．２７μl、０．１０mmol、１．０当量；［９３１−５３−３］）を加え、撹拌を室温で２時間続けた。ジオキサン（０．２mL）中の４M ＨＣｌの溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒混合物を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物３８．７mg（５０％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
実施例２
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［６−フルオロ−２−（４−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を（４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 68858-21-9]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
実施例３
２−［２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を（４−クロロ−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 122-88-3]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
実施例４
２−［２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 614-61-9]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＮ）：４９７．６［Ｍ−Ｈ］−。
【００９７】
実施例５
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（６−フルオロ−２−ｍ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸をｍ−トリルオキシ−酢酸（[CAS RN 1643-15-8]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例６
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［６−フルオロ−２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を（２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 1878-85-9]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
実施例７
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（６−フルオロ−２−ｏ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸をｏ−トリルオキシ−酢酸（[CAS RN 1878-49-5]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
実施例８
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を（２，４−ジメチル−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 13334-49-1]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
実施例９
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，５−ジメチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を（２，５−ジメチル−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 7356-41-4]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
実施例１０
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 94-74-6]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例１１
２−［２−（４−アセチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を（４−アセチル−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 1878-81-5]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例１２
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−エチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を（４−エチル−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 24431-27-4]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例１３
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，３−ジメチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を（２，３−ジメチル−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 2935-63-9]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
実施例１４
２−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を（２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 19094-75-8]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
実施例１５
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 94-75-7]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
実施例１６
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド
実施例１と同様にして、シクロヘキサンカルバルデヒドをシクロヘプタンカルバルデヒド（[CAS RN 4277-29-6]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
実施例１７
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド
実施例１と同様にして、シクロヘキサンカルバルデヒドをシクロヘプタンカルバルデヒド（[CAS RN 4277-29-6]）に、及びシクロヘキシルイソシアニドをシクロペンチルイソシアニド（[CAS RN 68498-54-4]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
実施例１８
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アセトアミド
実施例１と同様にして、シクロヘキサンカルバルデヒドをテトラヒドロ−ピラン−３−カルバルデヒド（[CAS RN 77342-93-9]）に、及びシクロヘキシルイソシアニドをシクロペンチルイソシアニド（[CAS RN 68498-54-4]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例１９
（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例１と同様にして、イソプロパノール／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak AD）により精製を実施して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例２０
（Ｒ）−２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例１と同様にして、イソプロパノール／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak AD）により精製を実施して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例２１
２−（２−ベンジルオキシメチル−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸をベンジルオキシ−酢酸（[CAS RN 30379-55-6]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例２２
２−（２−ブトキシメチル−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸をブトキシ−酢酸（[CAS RN 2516-93-0]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例２３
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛６−フルオロ−２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸（[CAS RN 175204-35-0]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
実施例２４
２−｛２−［１−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を２−（２−クロロ−フェノキシ）−プロピオン酸（[CAS RN 25140-86-7]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
実施例２５
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［１−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピオン酸（[CAS RN 120-36-5]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例２６
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−プロピオン酸（Matrix Scientific, Inc., USA.から市販）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
実施例２７
２−｛２−［１−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を２−（３−クロロ−フェノキシ）−プロピオン酸（[CAS RN 101-10-0]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
実施例２８
２−｛２−［１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピオン酸（[CAS RN 3307-39-9]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例２９
２−｛２−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸（[CAS RN 93-65-2]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例３０
（Ｓ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例２９と同様にして、イソプロパノール／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak AD）により精製を実施して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例３１
（Ｓ）−２−｛２−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例２９と同様にして、イソプロパノール／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak AD）により精製を実施して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
実施例３２
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［６−フルオロ−２−（１−フェノキシ−プロピル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を２−フェノキシ−酪酸（[CAS RN 13794-14-4]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
実施例３３
２−｛２−［１−（４−クロロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（[CAS RN 882-09-7]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
実施例３４
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−酢酸（[CAS RN 7720-41-4]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例３５
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−酢酸（[CAS RN 21248-45-3]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例３６
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［６−フルオロ−２−（ナフタレン−１−イルスルファニルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を（ナフタレン−１−イルスルファニル）−酢酸（[CAS RN 10404-24-7]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例３７
２−（２−ベンゼンスルフィニルメチル−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸をベンゼンスルフィニル−酢酸（[CAS RN 3959-08-8]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
実施例３８
２−（２−ベンゼンスルフィニルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例１と同様にして、（２−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ａ）を（２−アミノ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（[CAS RN 146651-75-4]）に、及び（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸をベンゼンスルフィニル−酢酸（[CAS RN 3959-08-8]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例３９
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸（[CAS RN 2107-70-2]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例４０
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛６−フルオロ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（[CAS RN 1929-29-9]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例４１
２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸（[CAS RN 2019-34-3]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
実施例４２
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛６−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（[CAS RN 459-31-4]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
実施例４３
２−［２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例１と同様にして、（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−プロピオン酸（[CAS RN 2815-95-4]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例４４
２−［２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
工程１：
（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル［CAS RN 362670-07-3］（中間体Ｂ）を、M. J. Bamford, M. J. Alberti, N. Bailey, S. Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, T. A. Panchal, C. A. Parr, J. G. Steadman, A. K. Takle, J. T. Townsend, D. M. Wilson, J. Witherington Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3402-3406に記載のように調製した。
【０１３７】
工程２：
ＭｅＯＨ（１．０mL）中の（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２．６３mg、０．１０mmol、１．０当量；中間体Ｂ）の溶液に、シクロヘキサンカルバルデヒド（１６．８３mg、１８．０５μl、０．１５mmol、１．５当量；[2043-61-0]）を加え、混合物を室温で撹拌した。３０分後、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸（１８．６６mg、０．１０mmol、１．０当量；[CAS RN 614-61-9]）及びシクロヘキシルイソシアニド（１０．９２mg、１２．２７μl、０．１０mmol、１．０当量；[931-53-3]）を加え、撹拌を室温で２時間続けた。ジオキサン（０．２mL）中の４M ＨＣｌの溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒混合物を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物６．３mg（１３％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例４５
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５−フルオロ−２−ｏ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸をｏ−トリルオキシ−酢酸（[CAS RN 1878-49-5]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例４６
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５−フルオロ−２−ｍ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸をｍ−トリルオキシ−酢酸（[CAS RN 1643-15-8]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例４７
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５−フルオロ−２−ｐ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸をｐ−トリルオキシ−酢酸（[CAS RN 940-64-7]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例４８
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 405-79-8]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
実施例４９
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，３−ジメチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（２，３−ジメチル−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 2935-63-9]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例５０
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３，４−ジメチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（３，４−ジメチル−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 13335-73-4]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
実施例５１
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（２，４−ジメチル−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 13334-49-1]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
実施例５２
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，５−ジメチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（２，５−ジメチル−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 7356-41-4]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
実施例５３
２−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 19094-75-8]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例５４
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 1878-85-9]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例５５
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（４−メトキシ−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 1877-75-4]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
実施例５６
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（ピリジン−２−イルオキシ）−酢酸（[CAS RN 58530-50-0]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
実施例５７
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 94-74-6]）に、及びシクロヘキサンカルバルデヒドをシクロヘプタンカルバルデヒド（[CAS RN 4277-29-6]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
実施例５８
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 94-74-6]）に、シクロヘキサンカルバルデヒドをシクロヘプタンカルバルデヒド（[CAS RN 4277-29-6]）に、及びシクロヘキシルイソシアニドをシクロペンチルイソシアニド（[CAS RN 68498-54-4]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例５９
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−エトキシメチル−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸をエトキシ−酢酸（[CAS RN 627-03-2]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例６０
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛５−フルオロ−２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシメチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸をブトキシ−酢酸（[CAS RN 2516-93-0]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例６１
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛５−フルオロ−２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシメチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−酢酸（[CAS RN 16024-58-1]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
実施例６２
２−｛２−［１−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を２−（２−クロロ−フェノキシ）−プロピオン酸（[CAS RN 25140-86-7]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
実施例６３
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［１−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピオン酸（[CAS RN 120-36-5]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
実施例６４
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−エチル］−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−プロピオン酸（Matrix Scientific, Inc., USA.から市販）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例６５
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５−フルオロ−２−フェネチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を３−フェニル−プロピオン酸（[CAS RN 501-52-0]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例６６
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（３−フェニル−プロピル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を４−フェニル−酪酸（［CAS RN 1821-12-1]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例６７
３−［１−（シクロヘキシル−シクロヘキシルカルバモイル−メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロピオン酸ベンジルエステル
実施例４４と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸をコハク酸モノベンジルエステル（[CAS RN 103-40-2]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例６８
２−［２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
工程１：
（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｃ）
ＴＨＦ（１００mL）中のジ−tert−ブチルジカルボナート（１４．８ｇ、６７．８mmol、２．０当量；[CAS RN 24424-99-5]）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２１ｇ、１．７mmol、０．０５当量；ＤＭＡＰ；[CAS RN 1122-58-3]）の溶液に、４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（５．９ｇ、３３．９mmol、１．０当量；[CAS RN 78056-39-0]）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗反応生成物をＮａＨＣＯ３飽和溶液から酢酸エチルを用いて抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、残留物をジクロロメタンに取り、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（７．７３ｇ、６７．８mmol、２．０当量）をゆっくり加え、反応混合物を０℃で４８時間撹拌した。２N ＮａＯＨの溶液を加えて、溶液のｐＨを７に調整した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り、生成物をＮａＨＣＯ３飽和溶液から抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、中間体をKieselgelクロマトグラフィーを介して単離した。精製した生成物（４．２８ｇ、１５．６mmol、１．０当量）をＤＭＦ（５０mL）に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（１３mL）飽和溶液を加えた。亜鉛粉末（５．１０ｇ、７８．０mmol、５．０当量）を加え、懸濁液を８０℃で３０分間撹拌し、室温でさらに２時間かけて撹拌した。残留した固体を濾別し、有機層を蒸発させた。生成物をＮａＨＣＯ３飽和溶液から酢酸エチルを用いて抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、粗反応生成物をKieselgelクロマトグラフィーを介して精製した。1H NMR (300 MHz, DMSO):δ 1.46 (s, 9H), 5.03 (br s, 2H), 6.65 (dd, J = 8.2 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9 Hz, J = 12.3 Hz, 1H), 8.38 (br s, 1H)。ＭＳ（ＩＳＮ）：２４３．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６２】
工程２：
ＭｅＯＨ（１．０mL）中の（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２４．４２mg、０．１０mmol、１．０当量；中間体Ｃ）の溶液に、シクロヘキサンカルバルデヒド（１６．８３mg、１８．０５μl、０．１５mmol、１．５当量；[2043-61-0]）を加え、混合物を室温で撹拌した。３０分後、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸（１８．６６mg、０．１０mmol、１．０当量；[CAS RN 614-61-9]）及びシクロヘキシルイソシアニド（１０．９２mg、１２．２７μl、０．１０mmol、１．０当量；[931-53-3]）を加え、撹拌を室温で２時間続けた。ジオキサン（０．２mL）中の４M ＨＣｌの溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒混合物を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１７．５mg（３４％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
実施例６９
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例６８と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 405-79-8]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例７０
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−フェノキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド
実施例６８と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸をフェノキシ−酢酸（[CAS RN 122-59-8]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例７１
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−ｍ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド
実施例６８と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸をｍ−トリルオキシ−酢酸（[CAS RN 1643-15-8]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例７２
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−ｏ−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド
実施例６８と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸をｏ−トリルオキシ−酢酸（[CAS RN 1878-49-5]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例７３
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメチル−フェノキシメチル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例６８と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（２，４−ジメチル−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 13334-49-1]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例７４
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−エチル−フェノキシメチル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例６８と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（４−エチル−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 24431-27-4]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例７５
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例６８と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（４−メトキシ−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 1877-75-4]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例７６
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（３−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例６８と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（３−メトキシ−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 2088-24-6]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例７７
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例６８と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 83590-77-6]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例７８
２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド
実施例６８と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸（[CAS RN 94-74-6]）に、シクロヘキサンカルバルデヒドをテトラヒドロ−ピラン−２−カルバルデヒド（[CAS RN 19611-45-1]）に、及びシクロヘキシルイソシアニドをシクロペンチルイソシアニド（[CAS RN 68498-54-4]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例７９
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−エトキシメチル−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド
実施例６８と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸をエトキシ−酢酸（[CAS RN 627-03-2]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例８０
２−（２−ブトキシメチル−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例６８と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸をブトキシ−酢酸（[CAS RN 2516-93-0]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例８１
２−｛２−［１−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例６８と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を２−（２−クロロ−フェノキシ）−プロピオン酸（[CAS RN 25140-86-7]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例８２
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［１−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド
実施例６８と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピオン酸（[CAS RN 120-36-5]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例８３
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド
実施例６８と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−プロピオン酸（Matrix Scientific, Inc., USA.から市販）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例８４
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−フェネチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド
実施例６８と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を３−フェニル−プロピオン酸（[CAS RN 501-52-0]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例８５
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（３−フェニル−プロピル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
実施例６８と同様にして、（２−クロロ−フェノキシ）−酢酸を４−フェニル−酪酸（[CAS RN 1821-12-1]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例８６
２−［６−クロロ−２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
工程１：
（２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル［CAS RN 579474-50-3］（中間体Ｄ）を、WO 03/066 623 A1に記載のように調製した。
【０１８１】
工程２：
ＭｅＯＨ（１．０mL）中の（２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２６．０７mg、０．１０mmol、１．０当量；中間体Ｄ）の溶液に、シクロヘキサンカルバルデヒド（１６．８３mg、１８．０５μl、０．１５mmol、１．５当量；[2043-61-0]）を加え、混合物を室温で撹拌した。３０分後、（４−クロロ−フェノキシ）−酢酸（１８．６６mg、０．１０mmol、１．０当量；[CAS RN 122-88-3]）及びシクロヘキシルイソシアニド（１０．９２mg、１２．２７μl、０．１０mmol、１．０当量；[931-53-3]）を加え、撹拌を室温で２時間続けた。ジオキサン（０．２mL）中の４M ＨＣｌの溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒混合物を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１９．６mg（３７％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例８７
２−｛６−クロロ−２−［１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例８６と同様にして、（４−クロロ−フェノキシ）−酢酸を２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピオン酸（[CAS RN 3307-39-9]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
実施例８８
２−｛６−クロロ−２−［１−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例８６と同様にして、（４−クロロ−フェノキシ）−酢酸を２−（３−クロロ−フェノキシ）−プロピオン酸（[CAS RN 101-10-0]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例８９
２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（１−フェノキシ−プロピル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例８６と同様にして、（４−クロロ−フェノキシ）−酢酸を２−フェノキシ−酪酸（[CAS RN 13794-14-4]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
実施例９０
２−［６−クロロ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニルメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例８６と同様にして、（４−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−酢酸（[CAS RN 95735-63-0]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例９１
２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例８６と同様にして、（４−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−酢酸（[CAS RN 332-51-4]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例９２
２−［６−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例８６と同様にして、（４−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−酢酸（[CAS RN 7720-41-4]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例９３
２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例８６と同様にして、（４−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−酢酸（[CAS RN 102582-93-4]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例９４
２−［６−クロロ−２−（８−クロロ−ナフタレン−１−イルスルファニルメチル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例８６と同様にして、（４−クロロ−フェノキシ）−酢酸を（８−クロロ−ナフタレン−１−イルスルファニル）−酢酸（[CAS RN 129-94-2]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例９５
２−（２−ベンゼンスルフィニルメチル−６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例８６と同様にして、（４−クロロ−フェノキシ）−酢酸をベンゼンスルフィニル−酢酸（[CAS RN 3959-08-8]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例９６
２−｛６−クロロ−５−フルオロ−２−［２−（３−イソプロポキシ−イソオキサゾール−５−イル）−エチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例８６と同様にして、（４−クロロ−フェノキシ）−酢酸を３−（３−イソプロポキシ−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸（[CAS RN 882624-61-5]）に代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
成分                                １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０１９３】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１９４】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分                          １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０１９５】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０１９６】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ポリエチレングリコール400       １５０．０mg
酢酸                            ｐＨ５．０を得るのに適切な量
注射用水                        １．０mlにするのに適切な量
【０１９７】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１９８】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
カプセル内容物：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分硬化植物油                        ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン                            ０．４mg
黄酸化鉄                                １．１mg
【０１９９】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２００】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
調味添加剤                                  １．０mg
【０２０１】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び調味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【国際調査報告】
2010536915.tif 000012
2010536915.tif 000013
2010536915.tif 000014