(57)【要約】  本発明は、錠剤の成形性や医薬活性成分の溶出性などが優れた、打錠障害を生じない錠剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（Ａ）および（Ｂ）を含む錠剤：
（Ａ）打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分および結晶セルロースを含む顆粒；
（Ｂ）ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含む打錠助剤。
【請求項２】
以下の（Ａ）および（Ｂ）を含む錠剤：
（Ａ）医薬活性成分として２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリルまたはその塩、および結晶セルロースを含む顆粒；
（Ｂ）ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含む打錠助剤。
【請求項３】
前記（Ａ）の結晶セルロースおよび前記（Ｂ）の結晶セルロースの錠剤中の含量が、それぞれ、５〜４０重量％および２〜２０重量％である、請求項１または２記載の錠剤。
【請求項４】
硬度が７０〜２００Ｎである、請求項１または２記載の錠剤。
【請求項５】
試験液として０．０１Ｎの塩酸または日局第２液（ｐＨ６．８）を用いて、３７℃、毎分５０回転のパドル法による溶出試験を行った際に、１５分後に８５％以上の医薬活性成分を溶出する、請求項１または２記載の錠剤。
【請求項６】
前記（Ａ）の顆粒が、マンニトールをさらに含む、請求項１または２記載の錠剤。
【請求項７】
（Ａ）打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分および結晶セルロースを含む顆粒と、（Ｂ）ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含む打錠助剤とを混合し、ついで混合物を打錠することを特徴とする、錠剤の製造方法。
【請求項８】
（Ａ）医薬活性成分として２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリルまたはその塩、および結晶セルロースを含む顆粒と、（Ｂ）ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含む打錠助剤とを混合し、ついで混合物を打錠することを特徴とする、錠剤の製造方法。
【請求項９】
前記（Ａ）の結晶セルロースおよび前記（Ｂ）の結晶セルロースの錠剤中の含量が、それぞれ、５〜４０重量％および２〜２０重量％である、請求項７または８記載の製造方法。
【請求項１０】
前記（Ａ）の顆粒が、マンニトールをさらに含む、請求項７または８記載の製造方法。
【請求項１１】
請求項７または８の製造方法により得られる錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分を含む固形製剤（具体的には、錠剤）に関する。
【０００２】
（発明の背景）
錠剤を製造する際の打錠（パンチング）工程において、医薬活性成分として用いられる化合物の性質によっては、しばしば、打錠障害が生じることがある。
打錠障害を回避するために、滑沢剤として用いられるステアリン酸マグネシウムの増量、混合時間の延長等の手法が用いられる。しかしながら、錠剤中のステアリン酸マグネシウムの量が多くなると、打錠障害を低減できるが、錠剤硬度の低下などの成形性の悪化や医薬活性成分の溶出遅延等といった品質上の問題を生じ易い。また、混合時間を延長することは、錠剤の生産性を損なう。
他の打錠障害を回避する方法としては、打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分を平均粒子径が１〜１００μｍの結晶性粉末の存在下に打錠する方法が報告されている（特開平１０−５９８４２号公報）。
【発明の開示】
【０００３】
打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分の錠剤化において、打錠障害を生じることなく、錠剤の成形性や医薬活性成分の溶出性などに優れた錠剤を提供することが要望されている。
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を行った結果、打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分の錠剤化において、原料を一度に混合せずに、（Ａ）該医薬活性成分および結晶セルロースを含む顆粒（本明細書中、成分（Ａ）ともいう）と、（Ｂ）ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含む打錠助剤（本明細書中、成分（Ｂ）ともいう）をそれぞれ調製し、これらを混合した後、打錠することにより、打錠障害を生じることなく、該錠剤の硬度低下などの成形性の悪化や医薬活性成分の溶出遅延なども防ぐことができることを見出し、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、
[１]  以下の（Ａ）および（Ｂ）を含む錠剤：
（Ａ）打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分および結晶セルロースを含む顆粒；
（Ｂ）ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含む打錠助剤
（本明細書中、上記［１］記載の錠剤を「本発明の錠剤」ということがある）、
[２]  以下の（Ａ）および（Ｂ）を含む錠剤：
（Ａ）医薬活性成分として化合物Ａ（後述）またはその塩および結晶セルロースを含む顆粒；
（Ｂ）ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含む打錠助剤
（本明細書中、上記［２］記載の錠剤も「本発明の錠剤」に含まれる）、
[３]  前記（Ａ）の結晶セルロースおよび前記（Ｂ）の結晶セルロースの錠剤中の含量が、それぞれ、５〜４０重量％および２〜２０重量％である、上記[１]または［２］記載の錠剤、
[４]  硬度が７０〜２００Ｎである、上記［１］または［２］記載の錠剤、
[５]  試験液として０．０１Ｎの塩酸または日局第２液（ｐＨ６．８）を用いて３７℃、毎分５０回転のパドル法による溶出試験を行った際に、１５分後に８５％以上の医薬活性成分を溶出する、上記［１］または［２］記載の錠剤、
[６]  前記（Ａ）の顆粒が、マンニトールをさらに含む、上記［１］または［２］記載の錠剤。
[７]  （Ａ）打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分および結晶セルロースを含む顆粒と、（Ｂ）ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含む打錠助剤とを混合し、ついで混合物を打錠することを特徴とする、錠剤の製造方法、
[８]  （Ａ）医薬活性成分として化合物Ａまたはその塩および結晶セルロースを含む顆粒と、（Ｂ）ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含む打錠助剤とを混合し、ついで混合物を打錠することを特徴とする、錠剤の製造方法、
[９]  前記（Ａ）の結晶セルロースおよび前記（Ｂ）の結晶セルロースの錠剤中の含量が、それぞれ、５〜４０重量％および２〜２０重量％である、上記[７]または［８］記載の製造方法、
[１０]  前記（Ａ）の顆粒が、マンニトールをさらに含む、請求項７または８記載の製造方法。
[１１]  上記[７]または［８］の製造方法により得られる錠剤；
などに関する。
【０００６】
本発明によれば、錠剤化において打錠障害を生じることなく、錠剤の成形性や医薬活性成分の溶出性などが優れた、打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分を含む錠剤を提供できる。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明の錠剤における成分（Ａ）は、打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分および結晶セルロースを含む顆粒（以下、「本発明の顆粒」と略記することがある）である。
【０００８】
本明細書中、「顆粒」とは、粉状、塊状、溶液あるいは溶融液状などの原料を、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法により造粒することによって得られるほぼ均一な形状と大きさを持つ粒を意味する。
本発明の顆粒の平均粒子径は、通常、１０００μｍ以上が２０％以下、１５０μｍ以下が６５％以下（１６Ｍ篩において、ｏｎ（篩上に残留）：２０％以下；１００Ｍ篩において、ｐａｓｓ（篩を通過）：６５％以下）、好ましくは１０００μｍ以上が１０％以下、１５０μｍ以下が５５％以下（１６Ｍ篩において、ｏｎ：１０％以下；１００Ｍ篩において、ｐａｓｓ：５５％以下）である。ここで、平均粒子径は、例えば、標準篩で篩分けした際に篩上に残った顆粒重量を測定して得られた値を示す。
該顆粒は、本発明の錠剤を得るための製剤化の過程（例、打錠工程）で、その形状や大きさが変化していてもよい。
【０００９】
本明細書中、「打錠障害」とは、例えば、スティッキング（杵に粉末が付着する現象）、バインディング（臼と錠剤の摩擦が大きくなる現象）、キャッピング（錠剤が帽子状に剥離する現象）、ラミネーティング（錠剤が層状に剥離する現象）等の、打錠時に生じる好ましくない現象を意味する。
【００１０】
本発明における打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分（本明細書中、「医薬活性成分」と略称することがある）とは、打錠時に上記のような現象を生じやすい医薬活性成分のことをいう。
打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分の具体例としては、米国特許出願公開公報2005／0261271号に記載される化合物、好ましくは２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリル（一般名：アログリプチン（Ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）；本明細書中、「化合物Ａ」と略記することがある）またはその塩；イブプロフェン；ビタミンＣ；マレイン酸トリメブチン；などが挙げられる。
【００１１】
化合物Ａの塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、安息香酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００１２】
化合物Ａの塩の好適な例としては、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸などとの塩が挙げられ、好ましくは安息香酸との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物）であっても、無溶媒和物であってもよい。
化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉ）で標識されていてもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も化合物（Ｉ）に含まれる。
【００１３】
本発明の顆粒において、「打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分」は、本発明の錠剤１錠中、通常１〜７５重量％、好ましくは１〜５０重量％の含量となる量が用いられる。
特に該医薬活性成分として化合物Ａまたはその塩を用いる場合、本発明の錠剤１錠中、化合物Ａ（フリー体）として、好ましくは１〜５０重量％、より好ましくは１〜３５重量％の含量となる量が用いられる。
【００１４】
本発明に用いられる結晶セルロースは医薬品添加物として使用される物であれば特に限定されないが、結晶セルロース、結晶セルロース（粒）、結晶セルロース（微粒子）など１種類を単独あるいは２種以上を混合して用いてもよい。
【００１５】
本発明の顆粒において、結晶セルロースは、本発明の錠剤１錠中、好ましくは５〜４０重量％、さらに好ましくは５〜２０重量％の含量となる量が用いられる。
【００１６】
本発明の顆粒は、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤、コーティング基剤、コーティング添加剤などが挙げられる。これら添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。
【００１７】
賦形剤の好適な例としては、マンニトール；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
マンニトールは、通常、打錠障害を誘引しやすい賦形剤である。しかし、本発明の錠剤では、マンニトールにより誘引される打錠障害をも防ぐことができるので、医薬活性成分の水溶性を改善すること、医薬活性成分の保存安定性を改善すること等を目的として、マンニトールを用いてもよい。例えば、医薬活性成分として化合物Ａ（またはその塩）を用いる場合、化合物Ａの保存安定性を改善するために、本発明の顆粒に賦形剤としてマンニトールを添加することが好ましい。
本発明の顆粒において、賦形剤は、本発明の錠剤１錠中、好ましくは５〜９５重量％、さらに好ましくは３０〜８０重量％の含量となる量が用いられる。
【００１８】
結合剤の好適な例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、アラビアゴムなどが挙げられる。なかでも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが好ましい。
本発明の顆粒において、結合剤は、本発明の錠剤１錠中、好ましくは１〜２０重量％、さらに好ましくは１〜５重量％の含量となる量が用いられる。
【００１９】
着色剤の好適な例としては、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。
【００２０】
ｐＨ調整剤の好適な例としては、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
界面活性剤の好適な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
【００２１】
安定化剤の好適な例としては、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
酸味料の好適な例としては、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
【００２２】
香料の好適な例としては、メントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
流動化剤の好適な例としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。
【００２３】
コーティング基剤の好適な例としては、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
【００２４】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例、ヒプロメロース2910）、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
【００２５】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
【００２６】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
【００２７】
コーティング添加剤の好適な例としては、酸化チタンなどの遮光剤；タルクなどの流動化剤；三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの着色剤；ポリエチレングリコール（例、マクロゴール6000）、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸などが挙げられる。
上記添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００２８】
本発明の顆粒は、好ましくは、打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分および結晶セルロース以外に、賦形剤（好ましくは、マンニトール）、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロースまたはポビドン）を含む組成物である。
【００２９】
本発明の錠剤における成分（Ｂ）とは、ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含む打錠助剤（以下、「本発明の打錠助剤」と略記することがある）である。
本明細書中、「打錠助剤」とは、本発明の錠剤の製造において、打錠工程の前に、前記本発明の顆粒と混合される添加剤のことを意味する。
【００３０】
本発明の打錠助剤に用いられるステアリン酸マグネシウムとしては、医薬品添加物として使用されている物であれば特に限定されない。
本発明の打錠助剤において、ステアリン酸マグネシウムは、本発明の錠剤１錠中、好ましくは０．５〜２重量％、さらに好ましくは０．５〜１．５重量％の含量となる量が用いられる。
【００３１】
本発明の打錠助剤に用いられる結晶セルロースとしては、前述の本発明の顆粒に用いられるのと同様のものが挙げられる。ここで、該顆粒に用いられる結晶セルロースの種類と該打錠助剤に用いられる結晶セルロースの種類は同一でも異なっていてもよい。
本発明の打錠助剤において、結晶セルロースは、本発明の錠剤１錠中、好ましくは２〜２０重量％、さらに好ましくは２〜１５重量％の含量となる量が用いられる。
【００３２】
本発明の打錠助剤は、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、上記顆粒で述べたもの、および崩壊剤が挙げられる。これら添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。
崩壊剤の好適な例としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。なかでも、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが好ましく、クロスカルメロースナトリウムがより好ましい。
【００３３】
本発明の打錠助剤は、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロース以外に、崩壊剤（好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、より好ましくは、クロスカルメロースナトリウム）、必要に応じて流動化剤（好ましくは、軽質無水ケイ酸）を含む組成物である。
ここで、崩壊剤は、本発明の錠剤１錠中、好ましくは１〜１５重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％の含量となる量が用いられ、そして流動化剤は、本発明の錠剤１錠中、好ましくは０．１〜１．５重量％、さらに好ましくは０．５〜１．０重量％の含量となる量が用いられる。
【００３４】
本発明の錠剤は、１錠剤中の含量として、本発明の顆粒を、好ましくは７５〜９５重量％、さらに好ましくは８０〜９０重量％含み、そして、１錠剤中の含量として、本発明の打錠助剤を、好ましくは５〜２５重量％、さらに好ましくは１０〜２０重量％含む。
また、本発明の錠剤は、１錠剤中の含量として、本発明の顆粒中の結晶セルロースを好ましくは５〜４０重量％、さらに好ましくは５〜２０重量％含み、そして、１錠剤中の含量として、本発明の打錠助剤中の結晶セルロースを好ましくは２〜２０重量％、さらに好ましくは２〜１５重量％含む。
さらに、本発明の錠剤は、１錠剤中の含量として、本発明の打錠助剤中のステアリン酸マグネシウムを好ましくは０．５〜２重量％、さらに好ましくは０．５〜１．５重量％含む。
【００３５】
本発明の錠剤の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
（錠剤Ａ）
以下の（Ａ）および（Ｂ）を含む錠剤：
（Ａ）打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分（好ましくは、化合物Ａまたはその塩（好ましくは安息香酸塩））、結晶セルロース、賦形剤（好ましくは、マンニトール）、および結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポビドン）から構成される顆粒；
（Ｂ）ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、および崩壊剤（好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、より好ましくは、クロスカルメロースナトリウム）、ならびに、必要に応じて、流動化剤（好ましくは、軽質無水ケイ酸）から構成される打錠助剤。
【００３６】
本発明の錠剤は、服用性、製剤強度などの観点から、フィルムコーティングされていてもよい。
【００３７】
フィルムコーティングに用いられる、コーティング基剤およびコーティング添加剤の好適な例としては、前記本発明の顆粒に用いられるのと同様のものが挙げられる。
【００３８】
本発明の錠剤がフィルムコーティングされる場合、フィルムコーティング層は、本発明の錠剤１００重量部に対して、通常、１〜１０重量部、好ましくは２〜６重量部の割合で形成される。
【００３９】
本発明の錠剤は、（Ａ）打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分および結晶セルロースを含む顆粒（即ち、前記「本発明の顆粒」）と、（Ｂ）ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含む打錠助剤（即ち、前記「本発明の打錠助剤」）とを混合し、ついで混合物を打錠することによって製造することができる。
具体的には、本発明の錠剤は、以下の製造工程にしたがって製造することができる。以下の製造工程における各原料は、最終的に得られる錠剤１錠あたり、前述の含量となる量が使用される。
【００４０】
１）上記成分（Ａ）の顆粒は、例えば、打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分と結晶セルロースを、必要に応じて添加剤（賦形剤、好ましくはマンニトール）と共に均一に混合した後、混合物を造粒することによって製造することができる。より具体的には、流動層造粒乾燥機内で結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロースまたはポビドン）の溶媒（例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液；医薬活性成分が化合物Ａの場合、好ましくは水）分散液を噴霧して造粒する。次いで乾燥し、得られた造粒物を解砕して整粒末を得る。
【００４１】
２）該整粒末に打錠助剤としてステアリン酸マグネシウム、結晶セルロースおよび所望により配合される成分（好ましくは、崩壊剤（好ましくはクロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、より好ましくは、クロスカルメロースナトリウム）、流動化剤（好ましくは軽質無水ケイ酸））を加え、混合して打錠用顆粒とする。
３）この顆粒を打錠機で打錠して裸錠を得る。
４）所望により得られた裸錠に、例えば、フィルムコーティング機中で、フィルムコーティング液を噴霧しフィルムコーティング錠を得る。
なお、上記分散液は、溶液あるいは懸濁液のいずれであってもよく、本明細書中の「分散液」は、溶液および懸濁液のいずれをも含む。
【００４２】
本発明の錠剤は、服用性、製剤強度などの観点から、フィルムコーティングされていることが好ましい。また上記錠剤を、カプセル（例、ゼラチンカプセル）に充填することによってカプセル剤としてもよい。
【００４３】
また、本発明の錠剤には、識別性のための刻印あるいは文字を印刷してあってもよく、分割用の割線を付してあってもよい。
【００４４】
前記製造工程において、混合、打錠、コーティングなどの操作は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。
【００４５】
混合は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの混合機；および高速攪拌造粒機、流動層造粒乾燥機、押し出し造粒機、ローラーコンパクターなどの造粒機を用いて行われる。
【００４６】
打錠（パンチング）は、例えば、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いて行われる。
単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いる際には、通常１〜４５ｋＮ/ｃｍ２（好ましくは５〜４０ｋＮ/ｃｍ２）の打錠圧を採用することが好ましく、さらに、キャッピング防止を目的として、テーパー形状の臼を用いることが好ましい。
コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置などを用いて行われる。
【００４７】
本発明の固形製剤は、硬度が７０ないし２００Ｎである固形製剤であることが好ましい。
本発明の固形製剤は、試験液として、０．０１Ｎの塩酸；日局第２液（ｐＨ６．８；ｐＨ６．８で０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸塩緩衝液（リン酸二水素カリウム６．４ｇ及びリン酸水素二ナトリウム十二水和物１８．９ｇを水７５０ｍＬに溶かし、水酸化ナトリウム試液を加えてｐＨ６．８に調整した後、水を加えて１０００ｍＬとしたもの）と水を等容量混合した溶液）；精製水；０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸；ｐＨ４．５で０．２５ｍｏｌ／Ｌの酢酸塩緩衝液；ｐＨ６．８で０．０５ｍｏｌ／Ｌのリン酸塩緩衝液；など（代表的には、０．０１Ｎの塩酸または日局第２液）を用いて３７℃、毎分５０回転のパドル法による溶出試験を行った際に、１５分後に８５％以上の医薬活性成分を溶出する固形製剤であることが好ましい。
ここで、溶出試験は、日本薬局方第１５改正に記載の方法にしたがって行われる。
試験液は、日本薬局方第１５改正にしたがって調製することができる。また、試験液の使用量は、通常、９００ｍＬである。
【００４８】
本発明の錠剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト）に対して、経口的あるいは非経口的に安全に投与することができる。
【００４９】
本発明の錠剤は、打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分として選択した成分に応じて、該選択した成分が薬効を発揮し得る疾患または状態の予防、改善または治療に用いられ得る。
具体例として、本発明において、該医薬活性成分としてイブプロフェンを含む錠剤は、例えば、疼痛の軽減または治療等に有用である。
【００５０】
また、本発明において、該医薬活性成分としてビタミンＣを含む錠剤は、例えば、壊血病の予防剤またはサプリメント等として有用である。
また、本発明において、該医薬活性成分としてマレイン酸トリメブチンを含む錠剤は、例えば、慢性胃炎や過敏性腸症候群などの治療剤、または整腸剤として有用である。
【００５１】
また、本発明において、該医薬活性成分として化合物Ａ（またはその塩）を含む錠剤は、例えば、糖尿病［例、１型糖尿病、２型糖尿病、１.５型糖尿病（ＬＡＤＡ(Latent Autoimmune Diabetes in Adults)）、妊娠糖尿病、インスリン分泌不全型糖尿病、肥満型糖尿病、耐糖能不全(ＩＧＴ(Impaired Glucose Tolerance))、ＩＦＧ(Impaired Fasting Glucose)、ＩＦＧ(Impaired Fasting Glycaemia)］、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、動脈硬化症、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満症、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、高血圧、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、代謝不全症候群などの予防または治療に有用である。
また、化合物Ａ（またはその塩）を含む錠剤は、上記した各種疾患の２次予防（例、心筋梗塞などの心血管イベントの２次予防）または進展抑制［例、耐糖能不全から糖尿病への進展抑制；糖尿病から糖尿病性合併症（好ましくは、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症）への進展抑制］にも有用である。
【００５２】
本発明の錠剤の投与量は、該錠剤に含まれる打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分として選択した成分の有効量であればよい。また、本発明の錠剤の前記哺乳動物への１日あたりの投与回数は、含まれる医薬活性成分の性質に依存するが、代表的には、１日あたり１〜３回である。
【００５３】
具体例として、化合物Ａまたはその塩の有効量は、例えば、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常、化合物Ａ（フリー体）として、０．０１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１〜５０ｍｇ／日、より好ましくは３〜２５ｍｇ／日である。また、医薬活性成分として化合物Ａを含む錠剤の前記哺乳動物への１日あたりの投与回数は、好ましくは１日あたり１〜３回、さらに好ましくは１日１回である。
【００５４】
医薬活性成分として化合物Ａを含む錠剤の特に好ましい具体例としては、
「１錠あたり、化合物Ａとして３．１２５ｍｇを含有する錠剤」；
「１錠あたり、化合物Ａとして６．２５ｍｇを含有する錠剤」；
「１錠あたり、化合物Ａとして１２．５ｍｇを含有する錠剤」；
「１錠あたり、化合物Ａとして２５ｍｇを含有する錠剤」；および
「１錠あたり、化合物Ａとして５０ｍｇを含有する錠剤」；
が挙げられる。
【００５５】
本発明の錠剤および該錠剤に含まれる打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分は、１以上の別の種類の薬剤（以下、併用薬剤と略記することがある）と組み合わせて用いることができる。
【００５６】
具体例として、化合物Ａ（またはその塩）は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などから選ばれる１以上の薬剤（以下、化合物Ａの併用薬剤と略記することがある）と組み合わせて用いることができる。
【００５７】
ここで、糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、テサグリタザール、ラガグリタザール、ムラグリタザール、エダグリタゾン、メタグリダセン、ナベグリタザール、AMG-131、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、化合物Ａ以外のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ヴィルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
【００５８】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Y-128）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ラパキスタットアセテート）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ、エフルシマイブ）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール)、ニセリトロール）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール、ガンマオリザノール）等が挙げられる。
【００５９】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII受容体拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
【００６０】
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
【００６１】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【００６２】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート）等が挙げられる。
【００６３】
上記化合物Ａの併用薬剤のなかでも、インスリン抵抗性改善剤（好ましくは、塩酸ピオグリタゾン）、インスリン製剤、α−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース、アカルボース）、ビグアナイド剤（好ましくは、塩酸メトホルミン）、スルホニルウレア剤（好ましくは、グリメピリド）などが好ましい。
【００６４】
本発明の錠剤と併用薬剤とを組み合わせて用いる場合、これらの投与時期は限定されず、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
また、投与対象に対して、本発明の錠剤と併用薬剤とを別々の製剤として投与してもよいし、本発明の錠剤と併用薬剤とを含む単一の製剤として投与してもよい。
【００６５】
併用薬剤の投与量は、各薬剤の臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の錠剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の錠剤１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
このように、併用薬剤を用いることにより、1）本発明の錠剤または併用薬剤の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、2）本発明の錠剤または併用薬剤の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、3）本発明の錠剤または併用薬剤の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。
【００６６】
以下に、比較例、実施例、試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、以下の比較例、実施例において、製剤添加物としては、日本薬局方第15改正、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格2003の収載品を用いた。
【実施例】
【００６７】
比較例１
流動層造粒乾燥機(ＬＡＢ−１、(株)パウレック)中で、表１の処方に従い、化合物Ａの安息香酸塩、マンニトールおよび結晶セルロースを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を篩(１６Ｍ)で篩過し整粒末を得た。この整粒末にクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加え、袋混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(コレクト１９Ｋ、菊水製作所)で８．５ｍｍφの杵を用いて重量２５０ｍｇに打錠し裸錠を得た。得られた裸錠はフィルムコーティング機(ハイコーターＨＣＰ−７５、フロイント産業(株))中で酸化チタンを分散したヒプロメロース２９１０溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を１２．５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠および１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を５０ｍｇ含有するフィルムコーティング錠をそれぞれ得た。本比較例の製造の際、スティッキングが観察された。
【００６８】
【表１】
2010517936.tif 000002
【００６９】
実施例１
流動層造粒乾燥機(ＬＡＢ−１、(株)パウレック)中で、表２の処方に従い、化合物Ａの安息香酸塩、マンニトールおよび結晶セルロースを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を篩(１６Ｍ)で篩過し整粒末を得た。この整粒末に結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを加え、袋混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(コレクト１９Ｋ、菊水製作所)で１４．６ｍｍＸ５．６ｍｍオブロングの杵を用いて重量３００ｍｇに打錠し裸錠を得た。得られた裸錠はフィルムコーティング機(ハイコーターＨＣＰ−７５、フロイント産業(株))中で酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄あるいは三二酸化鉄を分散したヒプロメロース２９１０溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を１２．５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠および１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を５０ｍｇ含有するフィルムコーティング錠をそれぞれ得た。本実施例において打錠障害は観察されなかった。
【００７０】
【表２】
2010517936.tif 000003
【００７１】
実施例２
流動層造粒乾燥機(ＬＡＢ−１、(株)パウレック)中で、表３の処方に従い、化合物Ａの安息香酸塩、マンニトールおよび結晶セルロースを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を篩(１６Ｍ)で篩過し整粒末を得た。この整粒末に結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを加え、袋混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を小型ロータリー打錠機(ＶＥＬ５、菊水製作所)で９．０ｍｍＸ５．０ｍｍオーバルの杵を用いて重量１５０ｍｇに打錠し裸錠を得た。得られた裸錠はフィルムコーティング機(ハイコーターＨＣＰ−７５、フロイント産業(株))中で酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄あるいは三二酸化鉄を分散したヒプロメロース２９１０溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を１２．５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠および１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を２５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠をそれぞれ得た。本実施例において打錠障害は観察されなかった。
【００７２】
【表３】
2010517936.tif 000004
【００７３】
実施例３
流動層造粒乾燥機(ＦＤ−５Ｓ、(株)パウレック)中で、表４の処方に従い、化合物Ａの安息香酸塩、マンニトールおよび結晶セルロースを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミル粉砕機(Ｐ−３、昭和化学機械工作所)を用い、１.５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕した。得られた整粒末に結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加え、タンブラー混合機(ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所)で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所)で９．０ｍｍＸ５．０ｍｍオーバルの杵を用いて重量１５０ｍｇに打錠し裸錠を得た。得られた裸錠はフィルムコーティング機(ＤＲＣ−６５０、(株)パウレック)中で酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄あるいは三二酸化鉄を分散したヒプロメロース２９１０溶液を噴霧した後、さらに続けてマクロゴール６０００溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を１２．５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠および１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を２５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠をそれぞれ得た。本実施例において打錠障害は観察されなかった。
【００７４】
【表４】
2010517936.tif 000005
【００７５】
実施例４
流動層造粒乾燥機(ＦＤ−ＷＳＧ−６０、(株)パウレック)中で、表４に示す処方および表５に示す仕込み量に従い、化合物Ａの安息香酸塩、マンニトールおよび結晶セルロースを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミル粉砕機(Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所)を用い、１.５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕した。得られた整粒末に結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加え、タンブラー混合機(ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所)で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(ＡＱＵＡ０８３６ＳＳ２ＪII、菊水製作所)で９．０ｍｍＸ５．０ｍｍオーバルの杵を用いて重量１５０ｍｇに打錠し裸錠を得た。得られた裸錠はフィルムコーティング機(ＤＲＣ−１２００、(株)パウレック)中で酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄あるいは三二酸化鉄を分散したヒプロメロース２９１０溶液を噴霧した後、さらに続けてマクロゴール６０００溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を１２．５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠および１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を２５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠をそれぞれ得た。本実施例において打錠障害は観察されなかった。
【００７６】
【表５】
2010517936.tif 000006
【００７７】
実施例５
流動層造粒乾燥機(ＦＤ−５Ｓ、(株)パウレック)中で、表６の処方に従い、化合物Ａの安息香酸塩、マンニトールおよび結晶セルロースを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミル粉砕機(Ｐ−３、昭和化学機械工作所)を用い、１.５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕した。得られた整粒末に結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加え、タンブラー混合機(ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所)で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所)で９．０ｍｍＸ５．０ｍｍオーバルの杵を用いて重量１５０ｍｇに打錠し裸錠を得た。得られた裸錠はフィルムコーティング機(ハイコーターＨＣＰ−７５、フロイント産業(株))中で酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄あるいは三二酸化鉄を分散したヒプロメロース２９１０溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を１２．５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠および１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を２５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠をそれぞれ得た。本実施例において打錠障害は観察されなかった。
【００７８】
【表６】
2010517936.tif 000007
【００７９】
実施例６
流動層造粒乾燥機(ＬＡＢ−１、(株)パウレック)中で、表７の処方に従い、化合物Ａの安息香酸塩、マンニトールおよび結晶セルロースを均一に混合後、機内でポビドンを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を篩(１６Ｍ)で篩過し整粒末を得た。この整粒末に結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加え、袋混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を小型ロータリー打錠機(ＶＥＬ５、菊水製作所)で９．０ｍｍＸ５．０ｍｍオーバルの杵を用いて重量１５０ｍｇに打錠し裸錠を得た。得られた裸錠はフィルムコーティング機(ハイコーターＨＣＰ−７５、フロイント産業(株))中で酸化チタンを分散したヒプロメロース２９１０溶液を噴霧した後、さらに続けてマクロゴール６０００溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を１２．５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠および１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を２５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠をそれぞれ得た。本実施例において打錠障害は観察されなかった。
【００８０】
【表７】
2010517936.tif 000008
【００８１】
実施例７
流動層造粒乾燥機(ＬＡＢ−１、(株)パウレック)中で、表８の処方に従い、化合物Ａの安息香酸塩、マンニトールおよび結晶セルロースを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を篩(１６Ｍ)で篩過し整粒末を得た。この整粒末に結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加え、袋混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(コレクト１９Ｋ、菊水製作所)で７．５ｍｍφの杵を用いて重量１５０ｍｇに打錠し裸錠を得た。得られた裸錠はフィルムコーティング機(ハイコーターＨＣＰ−７５、フロイント産業(株))中で酸化チタンおよび三二酸化鉄を分散したヒプロメロース２９１０溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を６．２５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠および１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を５０ｍｇ含有するフィルムコーティング錠をそれぞれ得た。本実施例において打錠障害は観察されなかった。
【００８２】
【表８】
2010517936.tif 000009
【００８３】
実施例８
流動層造粒乾燥機(ＦＤ−５Ｓ、(株)パウレック)中で、表９の処方に従い、化合物Ａの安息香酸塩、マンニトールおよび結晶セルロースを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミル粉砕機(Ｐ−３、昭和化学機械工作所)を用い、１.５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕した。得られた整粒末に結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加え、タンブラー混合機(ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所)で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(コレクト１９Ｋ、菊水製作所)で７．５ｍｍφの杵を用いて重量１５０ｍｇに打錠し裸錠を得た。得られた裸錠はフィルムコーティング機(ＤＲＣ−５００、(株)パウレック)中で酸化チタンおよび三二酸化鉄を分散したヒプロメロース２９１０溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を６．２５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠(処方Ａおよび処方Ｂ)を得た。本実施例において打錠障害は観察されなかった。
【００８４】
【表９】
2010517936.tif 000010
【００８５】
実施例９
流動層造粒乾燥機(ＦＤ−ＷＳＧ−６０、(株)パウレック)中で、表１０に示す処方および表１１に示す仕込み量に従い、化合物Ａの安息香酸塩、マンニトールおよび結晶セルロースを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミル粉砕機(Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所)を用い、１.５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕した。得られた整粒末に結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加え、タンブラー混合機(ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所)で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(ＡＱＵＡ０８３６ＳＳ２ＪII、菊水製作所)で７．５ｍｍφの杵を用いて重量１５０ｍｇに打錠し裸錠を得た。得られた裸錠はフィルムコーティング機(ＤＲＣ−１２００、(株)パウレック)中で酸化チタンおよび三二酸化鉄を分散したヒプロメロース２９１０溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を６．２５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠、１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を１２．５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠、および１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を２５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠をそれぞれ得た。本実施例において打錠障害は観察されなかった。
【００８６】
【表１０】
2010517936.tif 000011
【００８７】
【表１１】
2010517936.tif 000012
【００８８】
実施例１０
流動層造粒乾燥機(ＦＤ−５Ｓ、(株)パウレック)中で、表１２の処方に従い、化合物Ａの安息香酸塩、マンニトールおよび結晶セルロースを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミル粉砕機(Ｐ−３、昭和化学機械工作所)を用い、１.５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕した。得られた整粒末に結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加え、タンブラー混合機(ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所)で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所)で９．０ｍｍＸ５．０ｍｍオーバルの杵を用いて重量１５０ｍｇに打錠し裸錠を得た。得られた裸錠はフィルムコーティング機(ＤＲＣ−５００、(株)パウレック)中で酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄あるいは三二酸化鉄を分散したヒプロメロース２９１０溶液を噴霧した後、さらに続けてマクロゴール６０００溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を３．１２５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠および１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を６．２５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠をそれぞれ得た。本実施例において打錠障害は観察されなかった。
【００８９】
【表１２】
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【００９０】
実施例１１
流動層造粒乾燥機(ＦＤ−ＷＳＧ−６０、(株)パウレック)中で、表１３に示す処方および表１４に示す仕込み量に従い、化合物Ａの安息香酸塩、マンニトールおよび結晶セルロースを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミル粉砕機(Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所)を用い、１.５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕した。得られた整粒末に結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加え、タンブラー混合機(ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所)で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(ＡＱＵＡ０８３６ＳＳ２ＪII、菊水製作所)で９．０ｍｍＸ５．０ｍｍオーバルの杵を用いて重量１５０ｍｇに打錠し裸錠を得た。得られた裸錠はフィルムコーティング機(ＤＲＣ−１２００、(株)パウレック)中で酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄あるいは三二酸化鉄を分散したヒプロメロース２９１０溶液を噴霧した後、さらに続けてマクロゴール６０００溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を３．１２５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠および１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を６．２５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠をそれぞれ得た。本実施例において打錠障害は観察されなかった。
【００９１】
【表１３】
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【００９２】
【表１４】
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【００９３】
実施例１２
流動層造粒乾燥機(ＦＤ−ＷＳＧ−６０、(株)パウレック)中で、表１５に示す処方および表１６に示す仕込み量に従い、化合物Ａの安息香酸塩、マンニトールおよび結晶セルロースを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミル粉砕機(Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所)を用い、１.５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕した。得られた整粒末に結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加え、タンブラー混合機(ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所)で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(ＡＱＵＡ０８３６ＳＳ２ＪII、菊水製作所)で割線入りあるいは割線なしの１０．０ｍｍＸ５．０ｍｍオーバルの杵を用いて重量１５０ｍｇに打錠し裸錠を得た。得られた裸錠はフィルムコーティング機(ＤＲＣ−１２００、(株)パウレック)中で酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄あるいは三二酸化鉄を分散したヒプロメロース２９１０溶液を噴霧した後、さらに続けてマクロゴール６０００溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を３．１２５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠、ならびに１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を６．２５ｍｇ含有する両面割線入りのフィルムコーティング錠、１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を１２．５ｍｇ含有する両面割線入りのフィルムコーティング錠、および１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を２５ｍｇ含有する両面割線入りのフィルムコーティング錠を、それぞれ得た。本実施例において打錠障害は観察されなかった。
【００９４】
【表１５】
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【００９５】
【表１６】
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【００９６】
実施例１３
流動層造粒乾燥機(ＦＤ−ＷＳＧ−６０、(株)パウレック)中で、表１７に示す処方に従い、化合物Ａの安息香酸塩、マンニトールおよび結晶セルロースを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミル粉砕機(Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所)を用い、１.５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕した。得られた整粒末に、表１７に示す処方に従い、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびクロスカルメロースナトリウムあるいはカルメロースカルシウムあるいは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加え、タンブラー混合機(ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所)で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所)で９．０ｍｍＸ５．０ｍｍオーバルの杵を用いて重量１５０ｍｇに打錠し、１錠当たり化合物Ａ（フリー体）を２５ｍｇ含有する裸錠を得た。本実施例において打錠障害は観察されなかった。
【００９７】
【表１７】
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【００９８】
試験例１
比較例１および実施例３で得た裸錠(いずれも１２．５ｍｇ錠)の１０ｋＮの打錠圧における平均錠剤硬度を測定した。その結果を表Ａに示す。
【００９９】
【表Ａ】
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【０１００】
以上の結果より、本発明の錠剤は、打錠障害を生じることなく製造でき、かつ錠剤硬度の低下も生じないことが示された。
【０１０１】
試験例２
日局パドル法(回転数５０ｒｐｍ、３７℃、０．０１Ｎ  ＨＣｌ  ９００ｍＬ、ｎ＝６)に従い、実施例３で得た裸錠(１２．５ｍｇ錠；打錠圧１０ｋＮ)からの化合物Ａの溶出挙動を測定した。溶出試験15分後における薬物溶出率の結果を表Ｂに示す。
【０１０２】
【表Ｂ】
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【０１０３】
以上の結果より、本発明の錠剤は、打錠障害を生じることなく製造でき、かつ医薬活性成分の溶出遅延も生じないことが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１０４】
本発明は、打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分の錠剤化において有用であり、打錠障害を生じることなく、錠剤の成形性や医薬活性成分の溶出性などが優れた錠剤を提供することができるという利点を有する。
【０１０５】
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正および変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
【０１０６】
本出願は、日本で出願された特願２００７−０２３５８４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【国際調査報告】
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