(57)【要約】  本組成物は、シリコーンと溶媒との混合物を含み、さらにレチノイド類、レチニル類、ビタミンＡエステル類、ビタミンＤ類似体、およびこれらの組合せの群から選択される薬物を含む。本組成物はさらに、ジアルキルスルホコハク酸塩〔例えば、ナトリウムジオクチルスルホスクシネート（ＤＯＳＳ）など〕および可溶化剤を含む。ジアルキルスルホコハク酸塩が薬物を可溶化し、可溶化剤がジアルキルスルホコハク酸塩を可溶化する。本組成物は、薬物を送達するために、局所的に基質、例えば皮膚などに適用することができる。広範な溶解度範囲を有する薬物が、薬物の分離または結晶化を起こすことなく、本組成物中に可溶性かつ相溶性である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリコーンと溶媒との混合物；
レチノイド類、レチニル類、ビタミンＡエステル類、ビタミンＤ類似体、およびこれらの組合せの群から選択される薬物；
前記薬物を可溶化するためのジアルキルスルホコハク酸塩；および
前記ジアルキルスルホコハク酸塩を可溶化するための可溶化剤
を含む組成物。
【請求項２】
前記可溶化剤が界面活性剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記界面活性剤が液体である、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
前記界面活性剤が、１５未満の親水親油バランス（ＨＬＢ）を有する、請求項２〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記可溶化剤がグリコールを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項７】
前記グリコールが、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、およびこれらの組合せの群から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
実質的に水を含まない、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
式ＣｎＨ２ｎ＋１ＯＨ（式中、ｎは１から５である）を有するアルコールを実質的に含まない、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記シリコーンがシリコーンエラストマーである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記溶媒が、前記シリコーンエラストマーを膨潤させるためのポリシロキサンを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ポリシロキサンが、ヘキサメチルジシロキサン、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、ヘキサデカメチルへプタシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン、テトラデカメチルヘキサシロキサン、およびこれらの組合せの群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ポリシロキサンと、前記シリコーンエラストマーとが、５：１から９：１の質量比で存在する、請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ジアルキルスルホコハク酸塩が、ナトリウムジオクチルスルホスクシネート（ＤＯＳＳ）を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記シリコーンエラストマーが、
≡Ｓｉ‐Ｈ含有ポリシロキサン、および
アルファ、オメガ‐ジエン、
の金属触媒の存在下での反応生成物を含む、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記≡Ｓｉ‐Ｈ含有ポリシロキサンが、下記式：
Ｒ３ＳｉＯ（Ｒ’２ＳｉＯ）ａ（Ｒ”ＨＳｉＯ）ｂＳｉＲ３
（式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ”は、それぞれ独立に、１から６個の炭素原子を有するアルキル基であり、ａは０から２５０であり、ｂは１から２５０である）
を有する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記アルファ、オメガ‐ジエンが、下記式：
ＣＨ２＝ＣＨ（ＣＨ２）ｘＣＨ＝ＣＨ２
（式中、ｘは１から２０である）
を有する、請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記混合物が、シクロメチコンとジメチコンとのクロスポリマーを含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記混合物が、ジメチコンとジメチコンとのクロスポリマーを含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記シリコーンが、
シラノール末端封鎖ポリジアルキルシロキサン、および
シリケート樹脂
の反応生成物を含むシリコーン接着剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ポリジアルキルシロキサンが、ポリジメチルシロキサンである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記溶媒が、アルカン類、アレーン類、エステル類、およびこれらの組合せから選ばれる、請求項２０または２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記薬物が、トランス‐レチノイン酸、シス‐レチノイン酸、アダパレン、タザロテン、カルシプロトリエン、カルシトリオール、カルシポトリオール、ビタミンＤ３、およびこれらの組合せの群から選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記薬物が、前記組成物１００質量部に基づいて１質量部以下の量で存在する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
皮膚軟化薬、経皮吸収促進剤、香料、酸化防止剤、紫外線遮断剤、ステロイド、ｐＨ調整剤、およびこれらの組合せの群から選択される添加剤をさらに含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ジアルキルスルホコハク酸塩および前記可溶化剤が、２：１から１：１０までの質量比で存在する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
請求項１に記載の組成物を基質に適用する工程を含む、薬物を基質に送達する方法。
【請求項２８】
ジアルキルスルホコハク酸塩を可溶化剤に溶解させて第１のブレンドを形成させる工程；
第１のブレンド中に前記薬物を溶解させて第２のブレンドを形成させる工程；および
前記混合物と第２のブレンドとを混合して組成物を形成させる工程
を含む、請求項１に記載の組成物の形成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００７年７月１１日出願の米国仮特許出願第６０／９４９，０４２号の利益を請求する。
本発明は、薬物を送達するための組成物、さらに具体的には、シリコーンと溶媒との混合物、薬物、ジアルキルスルホコハク酸塩、および可溶化剤を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えばレチノイドなどの薬物を含む組成物は、ヘルスケア技術分野において周知である。これらの組成物は、典型的にエマルジョンである。すなわち、水を含み、かつ、感触的にグリース状であるペトロラタム成分またはポリエチレン成分を含む。組成物がグリース状であると、患者がこの組成物を使用または再使用することがより少なくなる可能性があり、これによって患者の薬物服用順守が下がる。薬物の結晶、多形体、および結晶の凝集物が経時的に形成されると、患者の薬剤服用順守がさらに低下する。組成物中での結晶形成および凝集が制御されないことにより、１０ミクロンを超える平均直径、典型的には１５から２０ミクロンの範囲またはそれ以上の平均直径を有する結晶が生じる。このような非制御の結晶形成および凝集により、組成物の物理的不安定性がもたらされ、生物学的利用能および／または生物学的同等性が減少する。
【０００３】
上述の組成物は、一般に、皮膚状態、例えばにきびまたは乾癬などを治療するために用いられる。例えば、上述の組成物は、罹患した皮膚を鎮静し、かつ、乾癬性鱗屑または斑の増加に伴う乾燥を抑制するために用いることができる。典型的には、このような組成物は局所的組成物の形態であり、これら局所的組成物は、乾癬治療に用いられる場合、乾癬性鱗屑または斑に直接適用される。このように局所的に適用することによって、炎症を抑え、積み重なった鱗屑を除去し、皮膚の新陳代謝を低減し、斑に罹患した皮膚を奇麗にすることに役立ち得る。残念ながら、これらの局所的組成物は、罹患部周辺の正常な皮膚を刺激することが多く、適用に時間がかかりかつ扱いにくいことがあり、長期間使用できないことがあり、衣類に染みをつけたりまたは強い臭気を有することがある。結果として、人がこれらの薬剤の定期的適用を続ける困難になる場合がある。患者が局所的組成物の適用を突然中止することは、皮膚状態の侵襲性再発の原因となり得る。局所的組成物が顔面にきびの治療に用いられる場合には、レチノイド類は、にきびの最初の激化および顔面紅潮の原因となることが多い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５，６５４，３６２号
【特許文献２】米国特許第５，８８８，２１０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、所望の美的特性をもたらし、例えば皮膚に適用した後のべたつきがなく、かつ、刺激性がないかあるいは最小である（これらすべては、患者の薬剤服用順守のカギである）改良された組成物を提供する機会が、依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、シリコーンと溶媒との混合物、薬物、ジアルキルスルホコハク酸塩、および可溶化剤を含む組成物を提供する。ジアルキルスルホコハク酸塩は薬物を可溶化し、可溶化剤はジアルキルスルホコハク酸塩を可溶化する。本発明は、薬物を基質に送達する方法、および本組成物を生成する方法をさらに提供する。
【０００７】
本発明は、本組成物を製造するためのシリコーンと溶媒との混合物、薬物、ジアルキルスルホコハク酸塩、および可溶化剤の独特の組合せを提供する。広範な溶解度範囲を有する薬物が、本発明の組成物に可溶性かつ相溶性である。ジアルキルスルホコハク酸塩および可溶化剤の量は、皮膚などの基質への薬物の最適な送達および放出のために、薬物を飽和状態付近に維持するように調整することができ、薬物の治療効果が経時的に変化しない。本組成物は、薬物の不安定性の原因となり得る有害な媒体を有していない。加えて、水、ｐＨ調整、および加熱は、本組成物の製造に一般に必要ではない。本組成物は、所望の美容的特性、特に触感、例えば皮膚への適用後の非べとつき性等も有することができ、かつ、より低刺激性であり得る。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の組成物は、ヘルスケア分野の当業者に知られている様々な用途に、典型的には、皮膚上および皮膚内への局所薬物の浸透度のために使用することができる。皮膚浸透の例には、以下に限定されないが、角質層、成長表皮、真皮、および全身（経皮性）が含まれる。本発明の組成物は、特に、皮膚への使用のための局所的組成物（例えば液体ローション）として、使用半固体状で使用するのに適している。ここでは、薬物などの成分の１種以上が、皮膚の一層以上に浸透することができる。このように、本組成物は、さまざまな病気の治療に使用することができ、特に皮膚疾患（例えば、乾癬など）および濾胞性疾病（例えば、にきびなど）の治療に有用である。本組成物は、半固体または固体状で、例えば経皮パッチおよび移植デバイスなどに使用することができる。
【０００９】
本組成物は典型的に無水である。「無水」とは、組成物が実質的に水を含んでいないことを意味する。しかし、本組成物は、組成物の一種以上の成分中に残留した水および／または組成物により吸収された大気中の水分に起因して、いくらかの水分含量を有する場合があると理解されたい。本組成物中に水が存在する場合、組成物は、組成物１００質量部に基づいて、典型的には、５質量部未満、あるいは１質量部未満、あるいは０に近いかそれに等しい水を含む。水は、組成物には通常望ましくない。水は、一つには組成物を製造する際に使われた特定成分およびその量次第で、長い間に組成物を不安定化させ、分離させる原因となり得るからである。水は、特定の成分（例えば薬物など）の不安定化または劣化の原因にもなり得（これについては下記にさらに記載する）、組成物の製造に用いる成分の制御されない副反応の原因となる可能性もある。したがって、本発明の組成物は、第一成分として水を含む、エマルジョンではない。例えば、エマルジョンは、エマルジョン１００質量部に基づいて、２５質量部より多い、あるいは５０質量部よりも多い量の水を典型的に含む。
【００１０】
一般的に、本組成物は実質的に式ＣｎＨ２ｎ＋１ＯＨ（式中、ｎは１から５、あるいは１から２である）を有するアルコールを含まない。このようなアルコールは、当業者には「低級アルコール」と見なされており、１個以上の水酸基を有していることもあるより大きな化合物とは異なる単量体アルコールということもできる。低級アルコールの例には、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、およびこれらの組合せが含まれる。アルコールは、上述した低級アルコールの各種の異性体、例えば１‐プロパノール、１‐ブタノール、１‐ペンタノール、などであってもよいと理解されたい。「実質的に含まない」とは、組成物が、典型的に、組成物１００質量部に基づいて、５質量部未満、あるいは１質量部未満、あるいは０に近いかそれに等しい量でアルコールを含むことを意味する。アルコールは、通常、組成物に望ましくない。これは、組成物が消費者に使われる際、刺激物となり得るからである。アルコールが高量で使われている組成物が消費者の皮膚に適用されると、過剰乾燥が問題となる。しかし、特定の実施態様では、低量のアルコール、例えば、上述した量などの低量のアルコールは、薬物の溶解度を高めることができ、あるいは薬物の浸透（さらに後述する）を増すことができる。
【００１１】
本組成物は、シリコーンと溶媒との混合物、薬物、ジアルキルスルホコハク酸塩、および可溶化剤を含む。一つの実施態様では、シリコーンは、シリコーンエラストマーを含む。他の実施態様では、シリコーンは、シリコーン接着剤、例えばシリコーン感圧接着剤（ＰＳＡ）を含む。具体的な実施態様を以下詳細に記載する。
【００１２】
本発明において有用なシリコーンエラストマーは、典型的には、≡Ｓｉ‐Ｈ含有ポリシロキサンと、アルファ、オメガ‐ジエンとの反応生成物を含む。この≡Ｓｉ‐Ｈ含有ポリシロキサンは下記式：
Ｒ３ＳｉＯ（Ｒ’２ＳｉＯ）ａ（Ｒ”ＨＳｉＯ）ｂＳｉＲ３  （Ｉ）
（式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ”は、典型的には、それぞれ独立に、１から６個の炭素原子を有するアルキル基であり、ａは０から２５０であり、ｂは１から２５０である）
を有することができる。シリコーンエラストマーの製造に好適な他の≡Ｓｉ‐Ｈ含有ポリシロキサンには、下記式：
ＨＲ２ＳｉＯ（Ｒ’２ＳｉＯ）ｃＳｉＲ２Ｈ  （ＩＩ）
および／または下記式：
ＨＲ２ＳｉＯ（Ｒ’２ＳｉＯ）ａ（Ｒ”ＨＳｉＯ）ｂＳｉＲ２Ｈ  （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ”は、典型的には、それぞれ独立に、１から６個の炭素原子を有するアルキル基であり、ａは０から２５０であり、およびｂは１から２５０であり、ｃは０から２５０である）
を有するものが含まれる。典型的には、≡Ｓｉ‐Ｈ含有ポリシロキサンは、ポリシロキサン（Ｉ）と、ポリシロキサン（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の少なくとも一種とを含む。アルファ、オメガ‐ジエンは典型的には下記式：
ＣＨ２＝ＣＨ（ＣＨ２）ｘＣＨ＝ＣＨ２
（式中、ｘは１から２０である）のものである。シリコーンエラストマーの製造に適するアルファ、オメガ‐ジエンとしては、以下に限定されないが、１，４‐ペンタジエン、１，５‐ヘキサジエン、１，６‐へプタジエン、１，７‐オクタジエン、１，８‐ノナジエン、１，９‐デカジエン、１，１１‐ドデカジエン、１，１３‐テトラデカジエン、および１，１９‐エイコサジエン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【００１３】
シリコーンエラストマーは、典型的には、金属触媒の存在下で、≡Ｓｉ‐Ｈ含有ポリシロキサンと、アルファ、オメガ‐ジエンとを反応および架橋させることによって製造する。シリコーンエラストマーの製造に適する金属触媒には、ＶＩＩＩ族遷移金属触媒、例えば白金触媒が含まれる。シリコーンエラストマーの製造に適する他の金属触媒には、これに限定されないが、スズ触媒が挙げられる。
【００１４】
シリコーンがシリコーンエラストマーである場合、溶媒は、典型的には、ポリシロキサンを含む。ポリシロキサンは、シリコーンエラストマーを膨潤させるのに有用である。特に、溶媒をシリコーンエラストマーと混合して混合物を生成させる際に、溶媒は、シリコーンエラストマーを懸濁および膨潤させて、弾力性のある三次元ネットワークまたはマトリックス、例えばゲルをもたらす役割をする。このゲルは、混合物にせん断力を与えること、例えば、分散ブレード、歯科用混合機などを用いて、シリコーンエラストマーと溶媒とをブレンドして混合物を生成させることによって、速やかに形成させることができる。
【００１５】
シリコーンエラストマーとポリシロキサンとの混合物において、ポリシロキサンは、典型的には、低分子量直鎖状ポリシロキサン、低分子量環状ポリシロキサン、または、低分子量直鎖状および環状ポリシロキサンの混合物である。組成物の製造に適するポリシロキサンは、典型的に、以下に限定されないが、ヘキサメチルジシロキサン、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、ヘキサデカメチルヘプタシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン、テトラデカメチルヘキサシロキサン、およびこれらの組合せからなる群から選択される。典型的には、ポリシロキサンは、シクロシロキサン、さらに典型的には、デカメチルシクロペンタシロキサンであり、これは当分野では通例「Ｄ５」とよばれている。シリコーンエラストマーと溶媒との混合物を製造するのに好適な他のポリシロキサンには、低分子量直鎖状アルキルポリシロキサン、低分子量アリールポリシロキサン、またはこれらの混合物が挙げられる。使用する場合、低分子量直鎖状ポリシロキサンは、典型的には、下記式：
Ｒ３ＳｉＯ（Ｒ２ＳｉＯ）ｙＳｉＲ３
（式中、Ｒは、典型的には、１から６個の炭素原子を有するアルキル基および／またはアリール基（例えばフェニルなど）の群から選択され、ｙは、典型的には、一般に１００ｍｍ２／ｓ未満の粘度を溶媒にもたらす値である）
のポリシロキサンである。
【００１６】
溶媒、例えばポリシロキサンは、典型的には、周囲条件下で液状であり、典型的には、皮膚上への組成物の改良された適用および広がりのために低粘度を有する。溶媒、例えばＤ５は、典型的には揮発性であり、組成物が皮膚に適用された後少なくとも部分的に蒸発する。しかし、溶媒は、組成物の製造に用いる具体的な溶媒次第で、非揮発性であってもよい。本明細書において用いる用語「揮発性」は、溶媒が、１気圧２５℃で０．２ｍｍＨｇを超える蒸気圧および／または１気圧で３００℃未満の沸点を有することを意味する。溶媒は、シリコーンエラストマーの製造の際に存在していてもよいことを理解されたい。言い換えれば、溶媒は、シリコーンエラストマーとの混合物中に本来含まれていてよく、かつ／あるいは、溶媒を、シリコーンエラストマーを製造した後で添加してもよい。
【００１７】
混合物は、≡Ｓｉ‐Ｈ含有ポリシロキサンと、およびアルファ、オメガ‐ジエンとを用いて調製して、シクロメチコン（例えばＤ５）中、典型的には、８％から１８％、あるいは１２％から１３％の非揮発性成分含量で、ＳｉＨと、アルファ、オメガ‐ジエンの二重結合とを付加および架橋させることによって、ゲルを形成させることができる。この実施態様では、混合物は、「シクロメチコン（および）ジメチコンクロスポリマー」というＩＮＣＩ名称で一般的に指定される。別の実施態様では、混合物は、「ジメチコン（および）ジメチコンクロスポリマー」を含む。使用する場合、クロスポリマーは、典型的には、緩く架橋したクロスポリマーである。クロスポリマーの緩い架橋は、さらに後述するように、組成物に所望の粘度および美的特性を与えるために有用であると考えられる。
【００１８】
シリコーンエラストマーと溶媒との混合物の好適な具体例は、ダウコーニング（登録商標）ＳＴ−エラストマー、ダウコーニング（登録商標）９０４０シリコーンエラストマーブレンド、およびダウコーニング（登録商標）９０４１シリコーンエラストマーブレンドであり、これらすべて米国ミシガン州ミッドランドのダウコーニングコーポレーションから市販されている。シリコーンエラストマーと溶媒とのさらに好適な混合物は、シュルツらの米国特許第５，６５４，３６２号および同第５，８８８，２１０号に記載されており、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。シリコーンエラストマーは、典型的には、混合物１００質量部に基づいて、５から２０質量部、あるいは１０から１５質量部、あるいは１２から１３質量部の量で存在する。溶媒がポリシロキサンである場合、溶媒は、混合物１００質量部に基づいて、典型的には、４５から９０質量部、あるいは５５から９０質量部、あるいは６０から８８質量部の量で存在する。
【００１９】
シリコーンエラストマーと溶媒とは、典型的には、５：１から９：１の質量比で存在する。この混合物は、組成物に容易な適用性を与えるのに有用な粘度を有する。混合物は、典型的には、組成物１００質量部に基づいて、７０から９８質量部の量で存在する。しかし、本発明の目的のために、ここで記載したこれらの量以外に、さまざまな量の混合物、例えば、粘度および／または薬物の投薬などの所望特性を達成するために十分な量（ｑｓ）の混合物を使うことができることを認識されたい。
【００２０】
シリコーンは、シリコーン接着剤、典型的には、貯蔵型の経皮パッチまたはデバイスに使用することができるシリコーンベースの感圧接着剤（ＰＳＡ）であってもよい。典型的には、シリコーン接着剤は、シラノール末端封鎖ポリジアルキルジメチルシロキサンと、シリケート樹脂との反応生成物を含む。特定の実施態様では、シリコーン接着剤は、シラノール末端封鎖ジメチルシロキサンとシリケート樹脂との縮合反応生成物を含む。好適なシリコーン接着剤の具体例は、ダウコーニング（登録商標）７−９８００ソフトスキン接着剤、ダウコーニング（登録商標）ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４５０２シリコーン接着剤、ダウコーニング（登録商標）ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４６０２シリコーン接着剤、ダウコーニング（登録商標）７−４１０１、ダウコーニング（登録商標）７−４１０２、ダウコーニング（登録商標）７−４２０１、ダウコーニング（登録商標）７−４２０２、ダウコーニング（登録商標）７−４３０１、ダウコーニング（登録商標）７−４３０２、ダウコーニング（登録商標）７−４４０１、ダウコーニング（登録商標）７−４０２、ダウコーニング（登録商標）７−４５０１、ダウコーニング（登録商標）７−４６０１、およびダウコーニング（登録商標）７−４５６０であり、これらすべてがダウコーニングコーポレーションから市販されている。
【００２１】
シリコーンがシリコーン接着剤である場合は、溶媒は、典型的には、ヘプタンなどのアルカン類；トルエンなどのアレーン類；およびエチルアセテートなどのエステル類；ならびにこれらの組み合わせの群から選択される。この実施態様では、溶媒は、さらに後述する加工助剤としての機能を果たす。シリコーン接着剤は、当技術分野で公知の他の基質、例えばパッチなどに適用することもできると理解されたい。シリコーン接着剤は、典型的には、混合したシリコーン接着剤および溶媒、すなわち混合物１００質量部に基づいて、少なくとも５０質量部存在する。使用する場合、シリコーン接着剤は、典型的には、混合物１００質量部に基づいて、４０から８０質量部、あるいは５０から７０質量部、あるいは６０から６５質量部の量で存在する。溶媒、例えばエチルアセテートは、混合物１００質量部に基づいて、１から４０質量部、あるいは２５から４０質量部、あるいは２５から３０質量部の量で存在する。
【００２２】
シリコーンは、水酸基で末端化されたジメチルシロキサンであるジメチコノールであってもよい。好適なジメチコノールの具体例は、ダウコーニング（登録商標）ジメチコノナールブレンド２０およびＳＴ−ジメチコノール４０であり、両者ともダウコーニングコーポレーションから市販されている。本発明の目的のための他の好適な溶媒として、ダウコーニング（登録商標）２００フルイド〔例えば、ダウコーニング（登録商標）２００フルイド、５ＣＳＴ〕、ダウコーニング（登録商標）２４５フルイド、ドデカン、イソドデカン、イソヘキサデカン、およびイソデシルネオペンタノエートが挙げられる。
【００２３】
本組成物の製造に適する、上述した混合物の一部、およびシリコーンと溶媒との他の混合物は、種々の特許および公開特許に記載されており、これらの特許には、スウィートらの米国特許第４，８８２，３７７号、クワタらの米国特許第４，９８７，１６９号、Ｓｔｅｐｎｉｅｗｓｋｉらの米国特許第５，５９９，５３３号、シュルツＪｒらの米国特許第５，６５４，３６２号、シュルツＪｒらの米国特許第５，８１１，４８７号、シュルツＪｒらの米国特許第５，８８０，２１０号、Ｚｈａｎｇの米国特許第５，８８９，１０８号、Ｚｈａｎｇの米国特許第５，９２９，１６４号、リンらの米国特許第５，９４８，８５５号、マインハルツらの米国特許第５，９６９，０３５号、カドレックらの米国特許第５，９７７，２８０号、ベルグらの米国特許第５，９９４，４５９号、ゴルノヴィッチの米国特許第６，０１５，８５８号、Ｓｔｅｐｎｉｅｗｓｋｉらの米国特許第６，０２７，７３８号、リンらの米国特許第６，０８０，３９４号、リンらの米国特許第６，１６８，７８２号、リンらの米国特許第６，１７７，０７１号、リンらの米国特許第６，２００，５８１号、リンらの米国特許第６，２０７，７１７号、リンらの米国特許第６，２２１，９２７号、リンらの米国特許第６，２２１，９７９号、リンらの米国特許第６，２３８，６５７号、Ｋｉｌｇｏｕｒらの米国特許第６，３４６，５８３号、Ｋｉｌｇｏｕｒらの米国特許第６，４４４，７４５号、Ｃｈａｉｙａｗａｔらの米国特許第６，５３８，０６１号、およびサンケルらの米国特許出願公開第２００４／０２２８８２１号が挙げられる。これらの開示全体を参照により本明細書に組み込む。本発明の混合物は、先に記載および例示した１種以上のシリコーンと、１種以上の溶媒との任意の組合せを含むことができることを理解されたい。
【００２４】
シリコーンエラストマーと溶媒との混合物は、典型的には、ゲルの形態であり、これは組成物に、所望の粘度および美的特性を与え、組成物の安定性を改良し、かつ、組成物中の薬物を懸濁し、運搬する（これについてはさらに以下に記述する）。組成物が所望の美的特性を、具体的には、触感を有する場合には、消費者は、向上した感覚的満足度および適用のしやすさに起因して、組成物を使用し、またその組成物の使用に適合する可能性がより高いと考えられる。このことは、全体的に見て患者の薬剤服用順守を向上させる。例えば、組成物が局所的に消費者の皮膚に適用され、少なくとも一部は吸収され、かつ／あるいは蒸発した後、適用後の組成物のいくつかの代表的美的特性として、フィルム残留物、べたつき、絹様、粘着性、滑りやすさ、および光沢が挙げられる。本組成物を当技術分野で公知の他の組成物（例えば、ペトロラタムなど、例えばワセリン）と比較すると、本発明の組成物は、一般に、より少ないフィルム残留物、より低いべたつき、より低い粘着性、およびより低い光沢を有し、ペトロラタムと比べて一般により高い絹様およびより高い滑りやすさを有する。ペトロラタムの特性と比較して、本組成物のこのような美的特性は、典型的に患者からより望まれている。ゲルを一般的に用いるが、シリコーンエラストマーと溶媒との本混合物は、ヘルスケア分野の当業者に知られている他の形態であってもよい。例えば、また上述により示唆したとおり、混合物は、組成物に、対応する混合物の粘度および美的特性を与える液状、半固体、ブレンド、またはペーストであってもよい。
【００２５】
薬物は、一般的に、にきびまたは乾癬の治療に適する薬物である。これらのレチノイド薬おおび乾癬薬は親油性である。このような薬物は、ヘルスケア分野の当業者には良く知られている。薬物は、典型的に、レチノイド類、レチニル類、ビタミンＡエステル類、ビタミンＤ類似体、およびこれらの組合せの群から選択される。皮膚内でレチノイド受容体との結合により薬理学的に有効である薬物として、本発明の目的のために分類されるレチノイドの好適な例として、以下に限定されないが、レチノイン酸、シス‐レチノイン酸／イソトレチノイン、トランス‐レチノイン酸／トレチノイン、タザロテン、およびアダパレンが挙げられる。本発明の目的のために好適な薬物は、一般に、ビタミンＡまたは皮膚内でビタミンＡの生物活性を有するレチノール様化合物の天然および／または合成の類似体のすべてを、これらの化合物の立体異性体（例えば、シス‐トランス異性など）または幾何異性体（例えば、オールトランス型レチノイン酸および１３‐シス‐レチノイン酸など）とともに含むと理解されたい。他の好適な薬物として、カルシプロトリエン、カルシトリオール、カルシポトリオール、ビタミンＤ３、トコフェリル‐レチノエート［レチノイン酸（トランス‐またはシス‐）トコフェロールエステル］、レチノール、レチニルパルミテート、レチニルアセテート、レチニルプロピオネート、レチナール、およびこれらの組合せが挙げられる。薬物は、典型的には、組成物１００質量部に基づいて、１質量部以下、あるいは０．５質量部以下、あるいは０．０００１から０．５質量部、あるいは０．１質量部以下、あるいは０．０５質量部以下の量で存在する。薬物の適切量の選択は、一つには、薬物の効能および所望の治療レベルに依存する。組成物のは、上述した薬物の二種以上の組み合わせが含まれることを理解されたい。
【００２６】
ジアルキルスルホコハク酸塩は、典型的には、ナトリウムジオクチルスルホスクシネート（ＤＯＳＳ）であり、これは、当技術分野では、ドキュセートナトリウムまたはナトリウムキュセートとも呼ばれる。当技術分野で理解されているとおり、ＤＯＳＳは、一般に、約１５０から１６０℃の高い融点を有する。ジアルキルスルホコハク酸塩は、特に、薬物の可溶化および組成物の粘度調節に有用であり、かつ、分配係数によって薬物の経皮吸収促進剤としての機能を果たすこともできる。具体的には、特定の実施態様では、薬物は完全に可溶化され、典型的には、一度形成されれば、凝結または結晶化することなく、組成物内で安定した状態に保たれる。大きな結晶（例えば、１０ミクロンを超える平均直径を有する結晶など）の形成および薬物の結晶の凝集は、それらが薬物の有効性を阻害する傾向があり、組成物の消費者にとって視覚的にも触覚的にも美観上不快であり得る。典型的には、ジアルキルスルホコハク酸塩は、可溶化剤（後述する）と組み合わせて、薬物を可溶化するため、加熱またはｐＨ調整は組成物の製造の際、例えば薬物を組成物内に組み入れる際に必要ではない。当技術分野で理解されているように、加熱およびｐＨは特定の薬物の効用を劣化により失わせる原因となり得る。多くの薬物劣化生成物は有毒であり、望ましくない。ジアルキルスルホコハク酸塩は、典型的には、組成物１００質量部に基づいて、０．０１から５質量部、あるいは０．０５から５質量部、あるいは０．１から５質量部、あるいは０．５から５質量部の量で存在する。ジアルキルスルホコハク酸塩の量を増やすと、一般に、薬物により刺激性が付与されるという問題がある場合には、これを軽減する。組成物の粘度を、組成物の他の成分の量およびタイプを変える検討において、ジアルキルスルホコハク酸塩の異なる量を用いることに基づいて、変化させることもできる。
【００２７】
特定の実施態様では、一つには組成物中に用いられる薬物の量に依存して、薬物の一部が完全には可溶化されない。言い換えれば、これらの実施態様では、薬物の一部の量は可溶化し、薬物の一部の量は分散相中に、典型的には１０ミクロン以下の平均直径、さらに典型的には約５から約１０ミクロンの平均直径を有する微結晶の形態で存在する。これらの実施態様では、結晶形成が制御されて、薬物結晶の凝集、沈降が、一つには組成物の粘度によって、減速され、最小化され、あるいは起こらないようにされる。さらに、組成物は、典型的に、定常状態にあって、組成物が消費者により使われる際に、可溶化された薬物は消費者の皮膚に吸収され、吸収された薬物は分散相からその後可溶化される薬物で置き換えられるようにされる。言い換えれば、結晶が存在する場合、結晶は、分散相から可溶化されて、以前に可溶化されていた、消費者の皮膚に吸収および／または浸透された薬物と置き換えられて、組成物から消費者の皮膚に薬物が吸収されるまで、ほぼ一定の速度の薬物の拡散が達成されるようにされる。
【００２８】
可溶化剤は、組成物に均質性を与え、薬物を可溶化させるために有用であり、その分配係数に基づいて、可溶化剤は皮膚への浸透のための経皮吸収促進剤となり得る。例えば、可溶化剤は、薬物が下層の皮膚細胞を治療できるように、乾癬斑を軟化するのに有用である。可溶化剤は、ジアルキルスルホコハク酸塩、例えばＤＯＳＳを可溶化するために特に有用である。可溶化剤は、ジアルキルスルホコハク酸塩との組み合わせで、カプセル化された薬物、媒体、または熱力学的に安定な会合相もしくは構造の形態で、薬物を分散、懸濁、および／または可溶化するために特に有用である。さらに、可溶化剤は、基質、例えば皮膚をコーティングする能力をもたらし、かつ消費者に追加の感覚的な利点を与える。
【００２９】
本可溶化剤は、典型的には液体であり、より典型的には、融点を持たない液体である。特定の実施態様では、可溶化剤は０℃を超える、あるいは１℃を超える、あるいは５℃を超える、あるいは２０℃を超える温度で液体である。言い換えれば、可溶化剤は、組成物が冷蔵されるべきものである場合に典型的に遭遇する温度で、あるいは組成物の使用および／または貯蔵中に典型的に遭遇する温度で液体である。
【００３０】
一つの実施態様では、可溶化剤は界面活性剤を含む。界面活性剤は、典型的には非イオン性界面活性剤であるが、他の種類の界面活性剤を使用することもできる。界面活性剤は典型的には、１５未満、あるいは１４未満、あるいは１２未満、あるいは１０未満、あるいは８未満、あるいは７未満の親水親油バランス（ＨＬＢ）を有する。一般的に、ＨＬＢバランスが低下すると薬物の有効性は高くなる。本発明の目的において、好適な界面活性剤の例として、以下に限定されないが、例えば、ポリソルベート８０およびポリソルベート８５などのポリソルベート、ならびに例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリオレエートおよびソルビタンセスキオレエートなどのソルビタンエステルが挙げられる。
【００３１】
別の実施態様では、可溶化剤はグリコールを含む。グリコールは、当技術分野で知られているさまざまなグリコールを含むことができ、典型的には、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、およびこれらの組合せの群から選択される。一つの実施態様では、可溶化剤は、シリコーンアルキルメチルグリコールであり、典型的には、可溶化剤１００質量部に基づいて、５０から７０質量部の量で存在する。この実施態様では、可溶化剤は、その混合物１００質量部に基づいて残りの質量部で存在するドデカンをさらに含む。このような可溶化剤の好適な例は、ダウコーニング（登録商標）乳化剤１０であり、ダウコーニングコーポレーションから市販されている。組成物は、例えば、プロピレングリコールおよびソルビタントリオレアート、ジプロピレングリコールおよびプロピレングリコールなどの、上述した可溶化剤の二種以上の組合せを含み得ることを理解されたい。最適複合分配係数は、広範囲の分配係数を有する可溶化剤を組み合わせることによって、処方することが可能である。可溶化剤は、典型的には、組成物１００質量部に基づいて、０．０１から１０質量部、あるいは０．０１から５質量部、あるいは０．５から２質量部の量で存在する。
【００３２】
典型的には、組成物の追加成分を加える前に、ジアルキルスルホコハク酸塩と可溶化剤とを混合して、ブレンド（またこの明細書では「第１のブレンド」という）を形成させる。可溶化剤を、ジアルキルスルホコハク酸塩、例えばＤＯＳＳと混合する工程は、液体である可溶化剤で固体であるＤＯＳＳを可溶化して、ＤＯＳＳの可溶化に起因してそれ自身が液体であるブレンドを形成させるために有用である。組成物の生成の詳細な方法は、さらに後述する。液状ブレンドは、さらに後述するように、薬物を可溶化するために特に有用である。特定の実施態様では、ジアルキルスルホコハク酸塩と可溶化剤とは、（ブレンドまたは組成物全体のいずれか中で）、２：１から１：１０の質量比で存在する。このような質量比は、薬物の放出速度を変えるために有用である。一般的に、所望濃度の閉塞性は、ジアルキルスルホコハク酸塩に対して可溶化剤の量を増加させることによって達成することができる。広範な溶解度範囲を有する薬物が、質量比の変更に基づいて組成物中に含ませることもできる。具体的には、ジアルキルスルホコハク酸塩と可溶化剤とのブレンドの溶解パラメーターを最適化することによって、ざまざまな薬物の使用が可能になる。経皮からの水分損失を、上述した質量比を調整することにより抑制することもできる。薬物の放出および皮膚の浸透も、ジアルキルスルホコハク酸塩と可溶化剤とのブレンドの組成物中の量の増減、あるいは、ジアルキルスルホコハク酸塩および可溶化剤のブレンドそれ自体中の量の増減によって、高めるかまたは低下させることができる。
【００３３】
本組成物は、ヘルスケア分野の当業者に知られている添加剤をさらに含むことができる。例えば、添加剤は、皮膚軟化剤；経皮吸収促進剤；香料；酸化防止剤〔例えば、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）など〕；紫外線遮蔽剤〔例えば、二酸化チタン（ＴｉＯ２）など〕；ステロイド（例えば、ベタメタゾンなど）；ｐＨ調整剤（例えば、酸または塩基、例えば炭酸水素ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム）；およびこれらの組合せの群から選択することができる。
【００３４】
皮膚軟化剤を使用する場合、皮膚軟化剤は、当業者で知られている任意の皮膚軟化剤であってよい。皮膚軟化剤は、組成物の消費者の皮膚を柔らかくし、滑らかにするために有用である。皮膚軟化剤は、典型的には、ジイソプロピルアジペート、ジイソプロピルセバケート、クエン酸トリエチル、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、ミリスチルプロピオネート、２‐エチルヘキシルパルミテート、セチルパルミテート、セチルステアレート、トリグリセリド，脂肪酸、脂肪族アルコール（例えばオレイルアルコール）、およびこれらの組合せの群から選択される。好適なトリグリセリドは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであり、好適な脂肪酸は、カプリル酸である。使用する場合、皮膚軟化剤は、典型的には、組成物１００質量部に基づいて、０．１から５０質量部、あるいは０．１から２５質量部、あるいは０．１から１０質量部、あるいは０．１から５質量部の量で存在する。薬物を混合物に可溶化することに加えて、ジアルキルスルホコハク酸塩、例えばＤＯＳＳは、皮膚軟化剤を用いる場合には、混合物と、皮膚軟化剤（例えばオレイルアルコール）との間の相溶性を付与するために有用である。例えば、オレイルアルコールを単に混合物に混合すると、二つは分離してしまう。しかし、適切な量のジアルキルスルホコハク酸塩を加えると、混合物と皮膚軟化剤との間の分離は一般に起こらない。ジアルキルスルホコハク酸塩のこのような量は、各成分の量次第であり、日常的な実験によって決めることができる。
【００３５】
経皮吸収促進剤を用いる場合、経皮吸収促進剤は、当分野で知られている任意の経皮吸収促進剤であってよい。経皮吸収促進剤は、組成物消費者の皮膚への薬物の浸透を促進するために有用である。経皮吸収促進剤は、典型的には、オレイル酸、リノレン酸、グリセリンモノラウレート、アゾン（１‐ドデシルアザシクロヘプタン‐２‐オン）、ドデシル２‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）プロピオネート、ドデシル２‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）プロピオネート・塩化水素、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、およびこれらの組合せの群から選択される。好適な経皮吸収促進剤（または経皮促進剤）は、米国ニュージャージー州イースト・ウィンザーのＮｅｘＭｅｄ（登録商標）社から、ＮｅｘＡＣＴ（登録商標）〔例えばＮｅｘＡＣＴ（登録商標）８８酸およびＮｅｘＡＣＴ（登録商標）８８塩基など〕の商標名の下で市販されている。使用する具体的な成分次第で、経皮吸収促進剤は、可能化剤（例えば、プロピレングリコールなどのグリコール、オレイン酸、おおびリノレン酸など）と同じであってもよい。使用する場合、経皮吸収促進剤は、典型的には、組成物１００質量部に基づいて、０．０１から５質量部、あるいは０．０１から２．５質量部、あるいは０．５から１質量部の量で存在する。
【００３６】
本組成物は、シリコーン、溶媒、薬物、ジアルキルスルホコハク酸塩、および可溶化剤を混合することによって製造することができる。一つの実施態様では、ジアルキルスルホコハク酸塩を、可溶化剤中に可溶化させて、第１のブレンドを形成させる。例えば、可溶化剤（液状）はＤＯＳＳ（固体）を溶解することができる。第１のブレンドは、一般に、当技術分野で理解されるとおり、共融ブレンド（eutectic blend）である。次いで、薬物を第１のブレンドと混合して、第２のブレンドを形成させ、薬物を第１のブレンドによって可溶化させる。共融であることによって、ジアルキルスルホコハク酸塩が、液体状態に至るまで加熱して融解されるよりも、可溶化剤によってより可溶化されるので、組成物を生成させるために熱の使用は必要ではない。その後、シリコーンと溶媒（例えばシクロメチコンおよびジメチコンクロスポリマー）との混合物を、粘度ビルダーおよびマトリックスとしての第２のブレンドに加え、混合して、組成物を製造する。しかし、添加を逆の順序ですることも可能である。任意に、添加剤、例えば、皮膚軟化剤および／または経皮吸収促進剤などを、組成物に加える。使用する場合、添加剤は、組成物の製造の際のさまざまな工程で添加することができる。例えば、第１のブレンドおよび／もしくは第２のブレンドに、あるいは形成された後の組成物に添加することができる。本組成物は、容器、例えばステンレス製容器中で、各種の混合機および分散ブレード（例えばプロペラミキサーまたは歯科用ミキサーなど）を使用して製造することができる。薬物が酸化に敏感であれば、窒素パージ／スパージを容器で用いるのがよい。典型的には、ｐＨを変更することは、組成物の製造に必要ではない；しかし、ｐＨ調整器を用いて、組成物中に存在する痕跡量の酸または塩基を相殺することができる。加えて、熱の適用は、用いるジアルキルスルホコハク酸塩次第で任意であり、熱をジアルキルスルホコハク酸塩に適用する場合には、組成物全体を加熱することは必要ではない。
【００３７】
シリコーン接着剤、例えばＰＳＡを使用する場合、ジアルキルスルホコハク酸塩を、可溶化剤中で可溶化して、第１のブレンドを形成させる。次いで、薬物を、第１のブレンドと混合して第２のブレンドを形成させる。次いで、第２のブレンドを、シリコーン接着剤（溶媒を含む）と混合して、組成物を形成させる。組成物を、その後、剥離ライナー上にコーティングすることができ、溶媒は、加熱条件または周囲条件下で蒸発して、フィルム状の固体マトリックスまたはパッチが生じる。これらは皮膚に適用することができ、薬物による全身性または局所性の治療効果がもたらされる。
【００３８】
上述により示唆したとおり、本明細書において製造する組成物は、基質に薬物を送達するために基質に適用することができる。組成物を適用すると、典型的には、フィルムが基質上に形成される。このフィルムには薬物が含まれており、この薬物がフィルムからあるいはフィルムを通して基質に送達される。基質が皮膚である場合、組成物を皮膚に適用して薬物を皮膚に送達させる。本組成物は、種々の方法、例えば、組成物を皮膚（例えば乾癬斑など）上に直接こすりつけるかあるいは塗布する方法によって、適用することができる。あるいは、上述したとおり、組成物は、経皮パッチを皮膚に適用する前に、経皮パッチに塗布しておくことができる。
【００３９】
本発明の組成物を説明する以下の実施例は、例証することを目的とするものであり、本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００４０】
本発明の組成物の実施例１から５０を製造する。シリコーンと溶媒との混合物、薬物、ジアルキルスルホコハク酸塩、可溶化剤、および、任意に、添加剤（例えば、皮膚軟化剤および経皮吸収促進剤など）の１種以上を、標準的なブレンド方法を用いて混合することにより製造する。一般に、ジアルキルスルホコハク酸塩を可溶化剤中で可溶化し、第１のブレンドを形成させる。次いで、薬物を第１のブレンド中で可溶化させ、第２のブレンドを形成させる。次いで、第２のブレンドを、前記混合物と混合して組成物を形成させる。用いた溶媒次第で、溶媒は、組成物から蒸発させても、蒸発させなくてもよい。通常用いるステンレス製容器を、組成物の製造に用いる。薬物が酸化または光酸化に敏感である場合には、窒素パージ／スパージ付の密閉容器またはタンクが必要となり得る。種々の混合手段、例えば、プロペラミキサーまたは歯科用ミキサーなどを使うことができる。組成物を、視覚的に何らかの固化または分離が起きているか否かを見極めるために、静置する。組成物を、顕微鏡、具体的には１００倍の顕微鏡下で検査して、何らかの凝集物または結晶が組成物中に形成されていないか否かを、特に薬物に関してさらに見極める。組成物を形成させるために用いた各成分の量および種類を、下記表１から５に、別段の表示がない限り、組成物１００質量部に基づく質量部での値を用いて示す。
【００４１】
【表１】
2010533186.tif 000002
【００４２】
混合物１は、米国ミシガン州ミッドランドのダウコーニングコーポレーションからダウコーニング（登録商標）ＳＴ−エラストマー１０の商標名の下で市販されている、デカメチルシクロペンタシロキサン（Ｄ５）中のゲルの形態の高分子量シリコーンエラストマーである。それぞれ混合物の１００質量部に基づいて、高分子量シリコーンエラストマーは、１２から１３質量部の量で、Ｄ５は、８７から８８質量部の量で存在する。
【００４３】
ジアルキルスルホコハク酸塩は、米国カルフォルニア州ガードナのスペクトラム・ケミカルＭｆｇ社から市販されているナトリウムジオクチルスルホスクシネート（ＤＯＳＳ）である。
薬物１は、シス‐レチノイン酸である。
可溶化剤１は、ソルビタンモノラウレートである。
可溶化剤２は、ジプロピレングリコールである。
可溶化剤３は、プロピレングリコールである。
可溶化剤４は、ソルビタンモノオレエートである。
可溶化剤５は、ポリソルベート８５である。
皮膚軟化剤は、米国ニュージャージー州エジソンのクローダ社から市販されているジイソプロピルセバケートである。
【００４４】
【表２】
2010533186.tif 000003
【００４５】
薬物２は、トランス‐レチノイン酸である。
薬物３は、アダパレンである。
可溶化剤６は、ソルビタントリオレエートである。
【００４６】
【表３】
2010533186.tif 000004
【００４７】
薬物４は、タザロテンである。
可溶化剤７は、ソルビタンセスキオレエートである。
【００４８】
【表４】
2010533186.tif 000005
【００４９】
薬物５は、カルシプロトリエンである。
【００５０】
【表５】
2010533186.tif 000006
【００５１】
薬物６は、カルシポトリオールである。
可溶化剤８は、ダウコーニングコーポレーションから市販されている、シリコーンアルキルメチルグリコールおよびドデカンを含むシリコーンベースの界面活性剤である。それぞれシリコーンベース界面活性剤１００質量部に基づいて、シリコーンアルキルメチルグリコールは６０質量部よ多い量で存在し、ドデカンは７から１３質量部の量で存在する。
可溶化剤９は、ブチレングリコールである。
経皮吸収促進剤１は、リノレン酸である。
経皮吸収促進剤２は、米国ニュージャージー州イースト・ウィンザーのＮｅｘＭｅｄ（登録商標）社から市販されている、ＮｅｘＡＣＴ（登録商標）８８塩基である。
経皮吸収促進剤３は、ＮｅｘＭｅｄ（登録商標）社から市販されている、ＮｅｘＡＣＴ（登録商標）８８塩化水素である。
経皮吸収促進剤４は、オレイン酸である。
ステロイドは、ベタメタゾンである。
【００５２】
上記実施例により、薬物が本発明の組成物中に、溶解性であり、相溶性があることが明らかである。これは、ＤＯＳＳの可溶化効果、特に可溶化剤で可溶化された場合の相乗的可溶化特性によるものと考えられる。この相乗的可溶化特性は、親水性薬物を親油性物質（例えば、シリコーンと溶媒との混合物など）に相溶化することを可能にし、制御できない結晶の経時的な成長を防止する。
【００５３】
ジアルキルスルホコハク酸塩、例えばＤＯＳＳおよび可溶化剤の量を調節して、最適な薬物放出のために、薬物をほぼ飽和状態に維持することができる。
【００５４】
本組成物は、薬剤の不安定性の原因となる有害な媒体、例えば水などを有しておらず、本発明の組成物の製造のためにはｐＨ調製または加熱は必要ではない。本明細書で記述する組成物は、粘度の増加によって薬物の化学安定性をも高める。例えば、フィルム状である場合などには例えばＰＳＡを使用して、あるいは貯蔵中にはシリコーンエラストマーベース混合物（例えば、シクロメチコンとジメチコンとのクロスポリマーなど）を使用して、化学安定性を高めることができる。薬物は、ジアルキルスルホコハク酸塩（例えばＤＯＳＳ）によって可溶化（またはカプセル化）され、一般に、高粘度媒体中に存在し、実質的に水を含んでいないので、本発明の組成物は、薬物に関して高い化学安定性を有している。
【００５５】
本発明は例証的方法で記載されており、用いられている用語は、限定のためよりも説明するための性質の用語であることが意図されていることを理解されたい。上述した教示を踏まえて、本発明の多くの変更および変形が可能であり、本発明は具体的に記述したる方法以外の方法によって実施することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成22年3月10日(2010.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリコーンと溶媒との混合物；
レチノイド類、レチニル類、ビタミンＡエステル類、ビタミンＤ類似体、およびこれらの組合せの群から選択される薬物；
前記薬物を可溶化するためのジアルキルスルホコハク酸塩；および
前記ジアルキルスルホコハク酸塩を可溶化するための可溶化剤
を含む組成物。
【請求項２】
前記可溶化剤が界面活性剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記可溶化剤がグリコールを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記シリコーンがシリコーンエラストマーである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記シリコーンが、
シラノール末端封鎖ポリジアルキルシロキサン、および
シリケート樹脂
の反応生成物を含むシリコーン接着剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物を基質に適用する工程を含む、薬物を基質に送達する方法。
【国際調査報告】
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