(57)【要約】  非ステロイド性抗炎症薬を投与する方法、特にイブプロフェンのようなプロピオン酸誘導体を投与する方法が提供される。本発明の剤形は、好ましくは単回投与工程により、ＮＳＡＩＤの初回の放出及びＮＳＡＩＤの第二の持続型の放出を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ステロイド性抗炎症薬の投与方法であって、哺乳動物に、初回の即時放出用量の前記非ステロイド性抗炎症薬と、前記初回の即時放出用量以下の第二の徐放用量の前記非ステロイド性抗炎症薬とを与えること、から成り、前記非ステロイド性抗炎症薬が、前記第二の用量が投与された後、少なくとも約６時間持続する治療効果の持続時間を有する、非ステロイド性抗炎症薬の投与方法。
【請求項２】
前記初回用量が、前記第二の用量の少なくとも約２倍である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記初回用量が、前記第二の用量と同量である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記初回用量及び前記第二の用量が、同量の薬学的活性成分を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第二の徐放用量が、ゼロ次である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第二の徐放用量が、１次である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記初回用量が、イブプロフェンであり、約５．７ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇを提供し、前記第二の用量のイブプロフェンが、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記初回用量が、イブプロフェンであり、約５．７ｍｇ／ｋｇを提供し、前記第二の徐放用量のイブプロフェンが、約２．８６ｍｇ／ｋｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記初回用量が、イブプロフェンであり、約４．３ｍｇ／ｋｇ〜約８．６ｍｇ／ｋｇを提供し、前記第二の用量のイブプロフェンが、約４．３ｍｇ／ｋｇ〜約８．６ｍｇ／ｋｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記初回用量が、イブプロフェンであり、約４．３ｍｇ／ｋｇを提供し、前記第二の徐放用量のイブプロフェンが、約４．３ｍｇ／ｋｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、プロピオン酸誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記プロピオン酸誘導体が、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、ナプロキセンナトリウム、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブプロフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロフェン、プラノプロフェン、ミクロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、及びブクロクス酸、よりなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記プロピオン酸誘導体がイブプロフェンである、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
前記初回用量及び前記第二の用量が、前記哺乳動物に単回投与工程で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記単回投与工程が、前記初回用量の非ステロイド性抗炎症薬を含む即時放出部分、及び、前記第二の用量の非ステロイド性抗炎症薬を含む徐放部分を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記単回投与工程が、固体剤形である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療効果が、疼痛緩和である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療効果が、発熱の低下である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
１２時間の期間にわたる、プロピオン酸誘導体の哺乳動物への投与方法であって、前記初回用量の約３０〜約１２０分後に、前記哺乳動物において約２０〜約３０ｍｃｇ／ｍＬの前記プロピオン酸誘導体の第一のピーク血漿濃度を提供し、前記初回用量の投与の約３〜約６時間後に、約１０〜約３０ｍｃｇ／ｍＬの前記プロピオン酸誘導体の第二の血漿濃度を提供すること、を含む、投与方法。
【請求項２０】
１２時間の期間にわたる、プロピオン酸誘導体の哺乳動物への投与方法であって、前記初回用量の約３０〜約１２０分後に、前記哺乳動物において約２０〜約３０ｍｃｇ／ｍＬの前記プロピオン酸誘導体の第一のピーク血漿濃度を提供し、前記初回用量の投与の約３〜約６時間後に、約１０〜約３０ｍｃｇ／ｍＬの前記プロピオン酸誘導体の第二の血漿濃度を提供すること、を含む、投与方法。
【請求項２１】
前記初回用量投与後約３〜約８時間のイブプロフェンの第二の血漿濃度が、約１０〜約３０ｍｃｇ／ｍＬである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
１２時間の期間にわたる、プロピオン酸誘導体の哺乳動物への投与方法であって、前記１２時間の期間の開始時点で初回用量の前記即時放出型プロピオン酸誘導体を、それに付随して第二用量の徐放型プロピオン酸誘導体を、与えること、を含み、前記初回用量が、プロピオン酸誘導体の前記第二用量の少なくとも約２倍であり、前記１２時間の期間中にそれ以上のプロピオン酸誘導体が与えられない、投与方法。
【請求項２３】
前記プロピオン酸誘導体が、イブプロフェンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記初回用量が、３００〜４００ｍｇであり、前記第二の用量が、２００〜３００ｍｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
即時放出用量の非ステロイド性抗炎症薬を含む即時放出部分と、第二の用量の前記非ステロイド性抗炎症薬を含む徐放部分と、を含み、前記初回用量が、前記第二の用量の少なくとも約２倍である、剤形。
【請求項２６】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、プロピオン酸誘導体である、請求項２４に記載の剤形。
【請求項２７】
前記プロピオン酸誘導体が、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、ナプロキセンナトリウム、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブプロフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロフェン、プラノプロフェン、ミクロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、及びブクロクス酸、よりなる群から選択される、請求項２５に記載の剤形。
【請求項２８】
前記プロピオン酸誘導体が、イブプロフェンである、請求項２３に記載の剤形。
【請求項２９】
前記剤形が、固体剤形である、請求項２３に記載の剤形。
【請求項３０】
前記即時放出用量が、約５〜約１２ｍｇ／ｋｇであり、前記第二の徐放用量が約２．５〜約６ｍｇ／ｋｇである、請求項２３に記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、非ステロイド性抗炎症薬、特に、プロピオン酸類の新規投与法に関する。この投与法は、長時間にわたる持続性治療効果を提供する。
【０００２】
〔背景技術〕
疼痛、炎症、及び発熱を処置する治療薬は、鎮痛薬、抗炎症薬、及び解熱薬を含む。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）はかかる治療薬の一種である。これらは、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、フェナミン酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体、オキシカム、及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的ＮＳＡＩＤｓを含む。
【０００３】
プロピオン酸類は、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、及びケトプロフェンを含む。イブプロフェンは特に広範に用いられており、鎮痛性と解熱性を保有する著名なＮＳＡＩＤである。化学的にはイブプロフェンは、２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオン酸として知られる。イブプロフェンは、各種の形態で数年にわたり店頭で市販されている。
【０００４】
一般的にＮＳＡＩＤｓは、１日当たり約５０〜約２０００ｍｇ、好ましくは、約１００〜約１６００、最も好ましくは、約２００〜約１２００ｍｇの１日投与量で、１日当たり１〜４回投与される。
【０００５】
ＮＳＡＩＤｓ及び他の薬剤を１２又は２４時間中に複数回投与することが知られている。例えば、同量のイブプロフェンを１２又は２４時間中に複数回投与することが知られている。イブプロフェンを含有する徐放剤形も知られている。
【０００６】
パルミサノ（Palmisano）ら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．４，「一次性月経困難の治療に対するケトプロフェン及びイブプロフェンの研究の報告１９８８年７月／８月（July/August 1988 reports on a study of ketoprofen and ibuprofen for treating primary dysmenorrhea）」。この参照文献は、ケトプロフェン（１５０ｍｇの初回用量、次いで７５ｍｇの後続用量）及びイブプロフェン（８００ｍｇの初回用量、次いで４００ｍｇの後続用量）の複数回投与の使用を開示している。
【０００７】
特定のイブプロフェンの投薬計画の薬物動態学的及び薬力学的な有効性と安全性のプロファイル評価のために、単一施設での、二重盲検、無作為、パラレル、プラシーボ・コントロールの歯痛のＰＫ／ＰＤ試験が、１２時間にわたる観察時間で遂行された。具体的には、中程度から重度の術後歯痛の処置において、６００ｍｇのイブプロフェン持続放出カプレットの単回投与と、異なる３種類の投与計画により投与された、同じ合計投与量の、２００ｍｇのイブプロフェン即時放出カプレット、及びプラシーボが比較された。イブプロフェンは、６００ｍｇのイブプロフェン持続放出カプレット又は１つ以上の２００ｍｇのイブプロフェン即時放出カプレットとして投与された。患者のサブグループの１つは薬物動態学的及び薬力学的評価を受けた（ＰＫ群）。他の患者のサブグループは、鎮痛の有効性の評価のみを受けた（非ＰＫ群）。両サブグループの患者は、以下の５つの処置のうちの１つに無作為に割り当てた：
【表１】
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【０００８】
患者による疼痛強度及び疼痛緩和の評価、並びに血漿中のイブプロフェン分析のための血液検体が、試験施設において、０、０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、４．５、５、６、７、８、８．５、９、１０、１１及び１２時間の時点で採集された。有意の疼痛緩和の発現の測定にはストップ・ウオッチ法が用いられた。１２時間の全試験期間にわたり、イブプロフェンの４００／２００／０投与が優れた疼痛緩和をもたらすことが、この試験により見出された。最初の４時間の間、４００／２００／０処置は、６００／０／０即時放出処置とともに、他の処置に比べて、より優れた疼痛緩和をもたらした。４時間から１２時間の間隔の間では、最初の４時間以降にイブプロフェンが投与されないという事実にも関わらず、４００／２００／０処置のみが、最高の疼痛緩和スコアをもたらした。
【０００９】
〔発明の概要〕
〔発明が解決しようとする課題〕
本出願人は、ここに、周知の投与計画と比較して、改善された治療効果、特に疼痛緩和、及びより使用／服薬遵守がしやすい剤形を達成するために、特定の単回投与工程によるイブプロフェンの哺乳動物、好ましくはヒトへの提供がなし得ることを発見した。特に、イブプロフェンの第一の即時放出の用量を与え、引き続き、遅延した第二の徐放型のイブプロフェンの用量を与える、１つの剤形としてのイブプロフェンを哺乳動物に与えることができる。前記剤形の薬剤の投与後、少なくとも約８時間まで、５〜１０ｍｃｇ／ｍＬのＣｍｉｎを提供するには、それ以上の投薬は不要である。
【００１０】
〔課題を解決するための手段〕
本発明は、哺乳動物に、第一の用量のＮＳＡＩＤ及び遅延した第二の徐放の前記ＮＳＡＩＤの用量を、単回投与工程で提供することからなる、ＮＳＡＩＤを投与する方法を提供し、剤形の即時放出部分及び徐放部分からのＮＳＡＩＤは、８時間、より好ましくは１０時間、最も好ましくは１２時間の持続時間を有する。
【００１１】
更に本発明は、１２時間の期間にわたる、プロピオン酸誘導体の哺乳動物への投与方法であって、初回用量の約３０〜約１２０分後に、前記哺乳動物において約１０〜３０ｍｃｇ／ｍＬのプロピオン酸誘導体の第一のピーク血漿濃度を提供し、初回用量の投与の最大約６時間後に、より好ましくは最大約８時間後に、前記プロピオン酸誘導体の第一のピーク血漿濃度に続く、少なくとも約１０ｍｃｇ／ｍＬのプロピオン酸誘導体の第二の血漿濃度を提供すること、を含む、投与方法を提供する。
【００１２】
一実施形態では、本発明は更に、徐放用量単回投与工程での１２時間の期間にわたる、プロピオン酸誘導体の哺乳動物への投与方法であって、１２時間の期間の開始時点で哺乳動物に初回用量のプロピオン酸誘導体を、次いで、前記初回用量投与の約２〜１０時間後に、前記第二用量の徐放型プロピオン酸誘導体を、与えること、を含み、前記第二の用量において前記プロピオン酸誘導体の初回負荷量が、第二の用量のプロピオン酸誘導体の負荷量の少なくとも約２倍であり、前記１２時間の期間中にそれ以上のプロピオン酸誘導体が与えられない、投与方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】実施例１に報告された投与法における、時間の関数としてのイブプロフェンの溶解プロファイル及び吸収レベルを図示。
【図１Ｂ】実施例１に報告された投与法における、時間の関数としてのイブプロフェンの溶解プロファイル及び吸収レベルを図示。
【図２Ａ】実施例２に報告された投与法における、時間の関数としてのイブプロフェンの溶解プロファイル及び吸収レベルを図示。
【図２Ｂ】実施例２に報告された投与法における、時間の関数としてのイブプロフェンの溶解プロファイル及び吸収レベルを図示。
【図３Ａ】実施例３に報告された投与法における、時間の関数としてのイブプロフェンの溶解プロファイル及び吸収レベルを図示。
【図３Ｂ】実施例３に報告された投与法における、時間の関数としてのイブプロフェンの溶解プロファイル及び吸収レベルを図示。
【図４Ａ】実施例４に報告された投与法における、時間の関数としてのイブプロフェンの溶解プロファイル及び吸収レベルを図示。
【図４Ｂ】実施例４に報告された投与法における、時間の関数としてのイブプロフェンの溶解プロファイル及び吸収レベルを図示。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において使用される、「ＡＴＤＡＩＲＤ」は、特定の活性成分の「即時放出用量の作用の平均治療持続時間（average therapeutic duration of action of an effective immediate release dose）」を意味する。例えば、即時放出剤形のイブプロフェン又はケトプロフェンの作用の一般的な持続時間は、約４〜６時間である。したがって、イブプロフェン又はケトプロフェンのＡＴＤＡＩＲＤは５時間である。ナプロキセンの即時放出剤形の一般的な作用持続時間は、約８〜約１２時間である。ナプロキセンのＡＴＤＡＩＲＤは、したがって１０時間である。特定の活性成分の作用の治療的持続時間は、その特定の活性成分を含む即時放出製品の包装中の投薬指示から容易に決定し得る。
【００１５】
本発明で有用なＮＳＡＩＤｓはプロピオン酸誘導体のＮＳＡＩＤｓ及び、その薬学的に許容可能な塩である。
【００１６】
特に好適な実施形態では、ＮＳＡＩＤはプロピオン酸誘導体から選択される。プロピオン酸誘導体は、一般的に、直接又はカルボニル官能基を介して環系、好ましくは芳香環系に結合する、自由酸である−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ若しくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ又は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯ−Ｎａ＋若しくはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−Ｎａ＋などの、その薬学的に許容可能な塩の基を有する、薬学的に許容可能な鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症薬である。
【００１７】
有用なプロピオン酸誘導体の例としては、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン（benoxaprofen）、ナプロキセンナトリウム、フルルビプロフェン（flurbiprofen）、フェノプロフェン（fenoprofen）、フェンブプロフェン（fenbuprofen）、ケトプロフェン、インドプロフェン（indoprofen）、ピルプロフェン（pirprofen）、カルプロフェン（carprofen）、オキサプロフェン（oxaprofen）、プラノプロフェン（pranoprofen）、ミクロプロフェン（microprofen）、チオキサプロフェン（tioxaprofen）、スプロフェン（suproprofen）、アルミノプロフェン（alminoprofen）、チアプロフェン酸（tiaprofenic acid）、フルプロフェン（fluprofen）及びブクロクス酸（bucloxic acid）が挙げられる。
【００１８】
本発明の一実施形態ではプロピオン酸誘導体は、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、及びそれらの薬学的に許容可能な塩、並びにそれらの組み合せから選択される。
【００１９】
好ましくは、プロピオン酸誘導体は、イブプロフェン、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸、又はイブプロフェンのアルギニン、リジン、又はヒスチジン塩などの薬学的に許容可能な塩である。他のイブプロフェンの薬学的に許容可能な塩は、米国特許第４，２７９，９２６号、同第４，８７３，２３１号、同第５，４２４，０７５号及び同第５，５１０，３８５号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００２０】
本発明によると、治療、特に疼痛緩和治療を必要とする哺乳動物に、長期間、好ましくは１２時間の期間にわたる特定の投与法によりＮＳＡＩＤが与えられる。０時間において、哺乳動物に初回用量のＮＳＡＩＤ、及び第二の徐放用量のＮＳＡＩＤを含む単回投与工程が、与えられる（すなわち、投与される）。残りの時間の期間には、ＮＳＡＩＤは投与されない。
【００２１】
第二の用量の工程は、薬学的活性物質の持続放出を与える。持続型放出は、例えば、ゼロ次又は１次であってよい。ゼロ次放出は、持続型又は放出制御型薬剤システムの一変形であり、これにより、一定の血漿プロファイルで薬剤が放出されるように長時間にわたる定常状態での薬剤放出が実現される。１次薬剤放出では薬剤の血漿からの離脱速度が血漿濃度に比例する。特定の実施形態では、第二の用量は、遅延時間を有しており、薬剤は第二の用量から、約１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間又は４時間で放出される。
【００２２】
ＮＳＡＩＤの初回用量は、例えば約０．１０〜約１５ｍｇ／ｋｇの範囲、及び第二の徐放用量は、例えば、約０．０５〜約７．５ｍｇ／ｋｇであることができ、この場合、「ｋｇ」は薬剤を与えられる被験者の体重を意味する。一実施形態では、ＮＳＡＩＤの初回用量は第二回用量の少なくとも約２倍である。イブプロフェンが使用される本発明の特定の実施形態では、初回用量は約４００〜約８００ｍｇ、又は約５．７〜約１２ｍｇ／ｋｇであり、第二の徐放用量は約２００〜約３００ｍｇ、又は約２．９〜約４．３ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、イブプロフェンの初回用量は、約３００〜６００ｍｇ、又は約４．３〜約８．６ｍｇ／ｋｇであり、第二の徐放用量は約３００〜約６００ｍｇ、又は約４．３〜約８．６ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、初回用量及び第二の用量は、ほぼ同量の活性成分を送達する。
【００２３】
イブプロフェンが使用される本発明の特定の実施形態では、初回用量は約４００ｍｇ又は約５．７ｍｇ／ｋｇであり、第二の徐放用量は約２００ｍｇ、又は約２．９ｍｇ／ｋｇである。更に、かかる実施形態における初回用量は、使用される特定の活性成分の治療範囲量内にあり、同じく使用される特定の活性成分の治療範囲量内にある第二の用量のレベルの約２倍である。イブプロフェンが使用される本発明の別の実施形態では、初回用量は約３００ｍｇ、又は約４．３ｍｇ／ｋｇであり、第二の徐放用量も約３００ｍｇ、又は約４．３ｍｇ／ｋｇである。
【００２４】
本発明の好適な実施形態では、１２時間の開始時点で、最初に初回用量のプロピオン酸誘導体を哺乳動物に与え、更に第二の徐放用量のプロピオン酸誘導体も与え、初回用量が第二用量の少なくとも２倍である、単回投与工程により、１２時間の期間にわたり哺乳動物にプロピオン酸誘導体が投与される。１２時間の期間の間に更にプロピオン酸誘導体は与えられない。
【００２５】
特定の実施形態では、本発明は、初回用量の投与から特定の活性成分のＡＴＤＡＩＲＤの約０．５倍の時間が経過する時間までの内に、使用される特定の活性成分の治療範囲量内にある第一のピーク血漿濃度を提供し、初回用量の投与から特定の活性成分のＡＴＤＡＩＲＤの約０．８倍〜１．２倍の時間が経過するまでの間に、使用される特定の活性成分の治療範囲量内にある第二の血漿濃度を提供する。一実施形態では、初回用量の投与よりＡＴＡＩＲＤの約２倍の時間が経過した後のＮＳＡＩＤの血漿濃度は、使用される特定の活性成分の既知の治療範囲量未満である。
【００２６】
活性成分が約５時間のＡＴＤＡＩＲＤを有する特定の実施形態では、本発明は、使用される特定の活性成分の治療範囲量内の第一のピーク血漿濃度を、初回用量の投与から約１０〜約３０分後に提供し、使用される特定の活性成分の治療範囲量内の第二の血漿濃度を、初回用量投与後の約２〜約６時間の間、又は約２〜約８時間の間に提供する。一実施形態では、初回用量投与後約１０時間でのＮＳＡＩＤの血漿濃度は、使用される特定の活性成分の既知の治療範囲量未満である。
【００２７】
イブプロフェンが使用される特定の実施形態では、本発明は、哺乳動物において約２０〜約３０ｍｃｇ／ｍＬのイブプロフェンの第一のピーク血漿濃度を、初回用量の投与から約１０〜約１２０分後に提供し、約１０〜約３０ｍｃｇ／ｍＬのイブプロフェンの第二の血漿濃度を、初回用量の投与から約３〜約６時間後に提供する。イブプロフェンが使用される別の特定の実施形態では、本発明は、哺乳動物において約２０〜約３０ｍｃｇ／ｍＬのイブプロフェンの第一のピーク血漿濃度を、初回用量の投与から約３０〜約１２０分後に提供し、約１０〜約３０ｍｃｇ／ｍＬのイブプロフェンの第二の血漿濃度を、初回用量の投与から約３〜約８時間後に提供する。一実施形態では、初回用量投与後約１０時間におけるイブプロフェンの血漿濃度は、約１０ｍｃｇ／ｍＬ未満である。別の実施形態では、第二の用量から約６時間後のイブプロフェンの血漿濃度は、約１５ｍｃｇ／ｍＬ未満である。
【００２８】
ＮＳＡＩＤは例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセルなどの固体剤形、シロップ及び懸濁液などの液体剤形などの各種の剤形で、好ましくは各種の溶解性を持った複数のＮＳＡＩＤのコアを有する錠剤の剤形で投与されることができる。初回及び第二の用量を単回投与工程で投与することができる。一実施形態では初回及び第二の用量は単回投与工程、好ましくは単一固体剤形で投与される。例えば、かかる剤形は、初回用量のＮＳＡＩＤを含む即時放出部分、及び第二の用量のＮＳＡＩＤ又はアセトアミノフェンを含む徐放部分を含む単回投与工程を含むことができる。かかる単一固体剤形は、第一の即時放出用量が１層により提供され、第二の徐放用量が第二の層により提供される多層の錠剤であってよい。単一固体剤形は、第一の即時放出用量が微粒子の１部分により提供され、第二の徐放用量が微粒子の第二の部分により提供されるなどの多微粒子錠剤で提供されてよい。
【００２９】
初回用量は、米国薬局方（United States Pharmacopeia（ＵＳＰ））における、その活性成分を含む即時放出錠剤の規格に適合する。例えば、イブプロフェン錠剤については、ＵＳＰ  ２４はｐＨ７．２のリン酸緩衝液中で、５０ｒｐｍのＵＳＰ装置２（パドル）を用いて、薬剤注入後６０分以内に、その剤形に含まれるイブプロフェンの少なくとも８０％が剤形から放出されることを規定している（ＵＳＰ  ２４、２０００年版１９〜２０及び８５６（１９９９）を参照のこと）。
【００３０】
本発明の各種の投薬法の薬剤動態の血液プロファイルは、シミュレーション・プログラムを用いて計算された。シミュレーションズ・プラス社（Simulations Plus,Incorporated）から入手可能であるＧａｓｔｒｏｐｌｕｓ（商標）シミュレーター・ソフトウエアのＰＫＰｌｕｓ（商標）モジュール部分が、最初に、即時放出イブプロフェン投与の最良型のＡＣＡＴ（Advanced Compartmental Absorption and Transit）モデルの決定のために使用された。イブプロフェンの静脈血漿内のデータは、マーチン（Martin）・Ｗ．，コーロスク（Koelowske）・Ｇ．，トベリッヒ（Toberich）・Ｈ．，カークマン（Kerkman）・Ｔ．「ヒトにおけるイブプロフェンリジン塩の経口投与後の薬物動態及び絶対的生体利用効率（Pharmacokinetics and absolute bioavailability after oral administration of ibuprofen lysine in man）」，Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ＆Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  １１（３）：２６５〜７８，Ａｐｒｉｌ，１９９０の試験により得られた。
【００３１】
５分間の注入時間内に、２００ｍｇ、又は４００ｍｇのイブプロフェンが静脈注入溶液として投与された。以下の時点（時間単位）での血漿濃度がＰＫ  Ｐｌｕｓモジュールに入力された；０．０、０．０１７、０．０３３、０．０５、０．０６７、０．１、０．１６７、０．３３３、０．５、０．６６７、１．０、１．５、２．０、３．０、４．０、６．０、８．０。血漿濃度対時間のデータは、シルク・サイエンティフィック社（Silk Scientific Inc.）から入手可能なＵＮ−ＳＣＡＮ−ＩＴＴＭ  ｇｒａｐｈ  ｄｉｇｉｔｉｚｉｎｇ  ｓｏｆｔｗａｒｅのサマリー・グラフ（summary graph）を用いて抽出された。ＰＫ  Ｐｌｕｓモジュール部分は、薬物動態学的パラメーターを算出し、適合度（goodness of fit）及びＮｏｎｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ、Ｏｎｅ−Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ、Ｔｗｏ−Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ及びＴｈｒｅｅ−Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔモデルについての赤池の情報量基準（Ａｋａｉｋｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ）の計算を実行した。最小の赤池の情報量基準値に基づき、ｔｗｏ及びｔｈｒｅｅ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔモデルが最適の適合度を有するものとして選ばれた。
【００３２】
上記の情報に基づき、薬物動態学的モデルが得られると直ぐに、経口投与に基づく吸収モデルが選択された。これらのモデルに基づき、イブプロフェン２００ｍｇの４時間間隔での３回の投与、イブプロフェン６００ｍｇの単回投与、及び４００ｍｇ投与、続いて４時間後に２００ｍｇ投与、の３つの即時放出の処置について、シミュレートされた血漿濃度（Ｃｐ）対時間の曲線が導出された。この曲線の検査により、ｔｈｒｅｅ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔモデルは、非常に僅かな適合の利益しか与えないことが決定され、ｔｗｏ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔの線形薬物動態学的モデルが考慮された。
【００３３】
Ｇａｓｔｒｏｐｌｕｓ（商標）ソフトウエアのいくつかの異なるスクリーンは、最適用量曲線を発生させるように修正された。化合物スクリーンは以下の可変のパラメーターを有する：
剤形：複数混合用量
初回用量（ｍｇ）：４００（実施例）
後続用量（ｍｇ）：２００（実施例）
投与間隔（時間）：４
薬剤容積（ｍＬ）：２５０
基準のためのｐＨ溶解度：１
溶解度（ｍｇ／ｍＬ＠ｐＨ＝７）：１
平均沈降時間（ｓｅｃ）：９００
薬剤粒子密度（ｇ／ｍＬ）：１．２
有効粒子半径（μ）：２５
沈降係数（ｃｍ２×１０５）＝０．９３８８
Ｐｅｆｆ−有効透過率（ｃｍ／ｓ×１０４）：１０
分子量＝２０６．２８
参照Ｌｏｇ  Ｄ＝３．７２＠ｐＨ＝１
Ｇａｓｔｒｏｐｌｕｓ（商標）の生理学スクリーンは以下の可変のパラメーターを有する：
胃：有効透過率＝１０；ｐＨ＝６．７０；輸送時間（時間）＝０．２５
十二指腸：有効透過率＝１０；ｐＨ＝６．００；輸送時間（時間）＝０．４７
空腸１：有効透過率＝１０；ｐＨ＝６．２０；輸送時間（時間）＝０．４７
空腸２：有効透過率＝１０；ｐＨ＝６．４０；輸送時間（時間）＝０．４７
回腸１：有効透過率＝１０；ｐＨ＝６．６０；輸送時間（時間）＝０．４７
回腸２：有効透過率＝１０；ｐＨ＝６．８０；輸送時間（時間）＝０．４７
回腸３：有効透過率＝１０；ｐＨ＝７．２０；輸送時間（時間）＝０．４７
回腸４：有効透過率＝１０；ｐＨ＝７．５０；輸送時間（時間）＝０．４７
結腸：有効透過率＝１０；ｐＨ＝５．００；輸送時間（時間）＝１８．００
【００３４】
Ｇａｓｔｒｏｐｌｕｓ（商標）のｐＫａテーブル・スクリーン（table screen）は、基準化合物のｐＨによる溶解度を、加えられたｐＫａ値に応じて計算する。
【００３５】
これらのシミュレーションに基づき、最適クリアランス及びミクロ定数（micro-constant）がヒト絶食消化管モデルを用いて導出された。血漿中の非結合イブプロフェンの画分は、１．５％に設定され、ヒトの体重に基づき最適クリアランス値は０．０４７８９リットル／時間／ｋｇに設定された。
【００３６】
以下の実施例は、更に本発明を例示するが、本発明をいかなる様式においても限定することは意図されていない。
【実施例】
【００３７】
（実施例１〜４）
上記の図は、シミュレートされた溶解曲線から導出された。イブプロフェン錠剤の一般的な溶解は、３７℃で、９００ｍＬのｐＨ７．２のリン酸緩衝液中で５０ｒｐｍで回転するＵＳＰ装置＃２（パドル）を用いる。リン酸緩衝液は、６．０６７ｇの無水リン酸水素二カリウム及び２．０６７ｇの無水リン酸二水素カリウムを８００ｍＬの脱イオン水に溶解して調製される。次いでそれを脱イオン水により１０００ｍＬに希釈し完全に混合する。さまざまな時点（グラフに示される）において、約１０ｍＬのサンプルを溶解容器から取り出し、Ｗａｔｅｒｓ  μ−Ｂｏｎｄａｐａｋ（登録商標）Ｃ−１８カラム及び２５４ｎｍに設定されたＵＶ検出器を装備した、高圧液体クロマトグラフィーにより分析する。流速は２．０ｍＬ／分である。注入容積は１００ｍｃＬである。移動相は、それぞれ５５：４５の比率で調製されたアセトニトリルと０．１Ｍ酢酸である。
【００３８】
以下の実施例のそれぞれが、１投与当たり２用量の錠剤を表わしている。
【００３９】
実施例１：２００ｍｇの即時放出（ＩＲ）層及び１００ｍｇの徐放（ＳＲ）層より成り、即時放出に次いで遅延された１次の放出の放出プロファイルを有するイブプロフェン３００ｍｇの二層錠（コーティングなし）。
【表２】
2010536748.tif 000004
【表３】
2010536748.tif 000005
【００４０】
剤形は、表１及び表２の成分を用いて以下のように製造した。
【００４１】
調合：
（ａ）イブプロフェン粉末、クロスカルメロースナトリウム及び食品、医薬品及び化粧品用黄色６号（表１）を個別に＃４０メッシュの篩により脱塊した。
（ｂ）（ａ）からの脱塊されたイブプロフェン粉末、クロスカルメロースナトリウム及び医薬品及び化粧品用黄色６号を適切なＶ−混合装置（V-blender）中で１５分間混合した。
（ｃ）ステアリン酸マグネシウム（表１）も＃４０メッシュの篩を通して脱塊し、（ｂ）の混合物に加えて３分間混合した。
（ｄ）イブプロフェン粉末、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び食品、医薬品及び化粧品用赤色４０号（表２）を＃４０メッシュの篩を通して脱塊した。
（ｅ）（ｄ）からの脱塊されたイブプロフェン粉末、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び食品、医薬品及び化粧品用赤色４０号を、適切なＶ−混合装置中で１５分間混合した。
（ｆ）ステアリン酸マグネシウム（表２）も＃４０メッシュの篩を通して脱塊し、（ｅ）の混合物に加えて３分間混合した。
【００４２】
錠剤化：
（１）（ｆ）からの最終混合物を秤量（３３８．９８ｍｇ）し、アッパー・パンチ０．９５ｃｍ（３／８インチ）で金型の内側を手で僅かに軽くたたいて、第一の圧縮前の層を形成する。
（２）（ｃ）からの最終混合物も秤量（２１２．８ｍｇ）し、金型の中の第一の圧縮前の層の表面上に充填して、第二の層を形成する。
（３）二層錠（５５１．７８ｍｇ）を、０．９５ｃｍ（３／８インチ）の丸型の浅い凹面のツールセットを備えたカーバー圧縮装置（Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓ、ウイスコンシン州メノモニーフォールズ）（Menomonee Falls,WI）中で、１３，３４４．７Ｎ（３０００ポンド）の圧縮力で形成する。
【００４３】
実施例２：１５０ｍｇのＩＲ層及び１５０ｍｇのＳＲ層より成り、即時放出に次いで遅延された１次の放出の放出プロファイルを有するイブプロフェン３００ｍｇの二層錠（コーティングなし）。
【表４】
2010536748.tif 000006
【表５】
2010536748.tif 000007
【００４４】
調合：
（ａ）イブプロフェン粉末、クロスカルメロースナトリウム、及び結晶セルロース並びに食品、医薬品及び化粧品用黄色６号（表３）を個別に＃４０メッシュの篩を通して脱塊する。
（ｂ）（ａ）からの脱塊されたイブプロフェン粉末、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース及び食品、医薬品及び化粧品用黄色６号を適切なＶ−混合器中で１５分間混合する。
（ｃ）ステアリン酸マグネシウム（表３）も＃４０メッシュの篩を通して脱塊し、（ｂ）の混合物に加えて３分間混合した。
（ｄ）イブプロフェン粉末、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び食品、医薬品及び化粧品用赤色４０号（表４）を＃４０メッシュの篩を通して脱塊した。
（ｅ）（ｄ）からの脱塊されたイブプロフェン粉末、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び食品、医薬品及び化粧品用赤色４０号を、適切なＶ−混合装置中で１５分間混合した。
（ｆ）ステアリン酸マグネシウム（表４）も＃４０メッシュの篩を通して脱塊し、（ｅ）の混合物に加えて３分間混合した。
【００４５】
錠剤化：
（１）（ｆ）からの最終混合物を秤量（３４０．９１ｍｇ）し、アッパー・パンチ０．９５ｃｍ（３／８インチ）で金型の内側を手で僅かに軽くたたいて、第一の圧縮前の層を形成する。
（２）（ｃ）からの最終混合物も秤量（２１４．３ｍｇ）し、金型の中の第一の圧縮前の層の表面上に充填して、第二の層を形成する。
（３）二層錠（５５５．２１ｍｇ）を、０．９５ｃｍ（３／８インチ）の丸型の浅い凹面のツールセットを備えたカーバー圧縮装置（Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓ、ウイスコンシン州メノモニーフォールズ）（Menomonee Falls,WI）中で、１３，３４４．７Ｎ（３０００ポンド）の圧縮力で形成する。
【００４６】
実施例３：２００ｍｇのＩＲ層及び１００ｍｇのＳＲ層より成り、即効（即時）型放出に次いで遅延されたゼロ次の放出の放出プロファイルを有するイブプロフェン３００ｍｇのコーティングされた二層錠。
【表６】
2010536748.tif 000008
【００４７】
工程Ａ：ゼラチンのコーティング溶液の調製（表５）
１．適切なビーカーを、７５℃の水浴中に浸漬する。
２．ビーカーに水を加え、水温を平衡させる。
３．ゼラチンをビーカー内にゆっくりと分散させ、全てのゼラチンが溶解するまでミキサーを撹拌し続ける。
４．ゼラチン溶液を６０℃のオーブン中に１２時間配置する。
【表７】
2010536748.tif 000009
【００４８】
工程Ｂ：ポリマー性コーティング分散の調製（表６）
１．適切なビーカーを、９０℃の水浴中に浸漬する。
２．ビーカーに水を加え、水温を平衡させる。調製処理中にわたって、温度を９０℃に維持する。
３．ジェランガムＬＴ  １００をビーカー内にゆっくりと分散させ、溶解するまでミキサーを撹拌し続ける。
４．ゲルカリンＧＰ  ８１２をビーカー内にゆっくりと分散させ、溶解するまでミキサーを撹拌し続ける。
５．ＨＰＭＣをビーカー内にゆっくりと分散させ、十分に分散するまでミキサーを撹拌し続ける。
【００４９】
実施例１で得られた二層錠剤のＳＲ層（表２で調製された第二の層）の底面の周囲を表６のポリマー溶液で被覆し、表５のゼラチン溶液でＩＲ層（表１で調製された第一の層）の上部表面の周囲を被覆する。これにより、突発放出に続くゼロ次の放出を持つ剤形が達成される。
【００５０】
実施例４：１５０ｍｇのＩＲ層及び１５０ｍｇのＳＲ層より成り、即効（即時）型放出に次いで遅延されたゼロ次の放出の放出プロファイルを有するイブプロフェン３００ｍｇの二層錠。
実施例２で得られた二層錠剤のＳＲ層（表４で調製された第二の層）の底面の周囲を表６のポリマー溶液で被覆し、表５のゼラチン溶液でＩＲ層（表３で調製された第一の層）の上部表面の周囲を被覆する。これにより、突発放出に続くゼロ次の放出を持つ剤形が達成される。
【００５１】
第Ｉ部：錠剤の被覆手順（実施例３及び実施例４）
０．９５ｃｍ（３／８インチ）の寸法の丸型の形状を持つ実験室スケールの熱サイクル成形ユニットを二層錠剤のコアへのシェル部分の塗布に用いた。成形ユニットは、上部型空洞を含む上部金型組み立て品部分及び下部型空洞を含む下部金型組み立て品部分より形成される単一金型組み立て品を含む。二組のコーティングされた錠剤が、実施例３及び実施例４に記載された方法に従い調製される。実施例１又は実施例２に記載された方法に従い調製された二層錠のコアは、型空洞の中に挿入される。下部金型組み立て品部分は、まず９０℃のホットステージに２分間循環される。工程Ｂに記載された方法に従って調製されたポリマー性コーティングのコーティング溶液（表６）が、錠剤のＳＲ層部分（表２又は表４）を覆うために下部型空洞の中に注入される。
【００５２】
空の上部金型組み立て品部分は下部金型組み立て品部分と嵌合される。次いで金型組み立て品は第一のコーティング部分を硬化するために２℃のコールドステージに６０秒間循環される。空の上部金型組み立て品部分は下部金型組み立て品部分から取り除かれる。上部金型組み立て品部分は、９０℃のホットステージに２分間循環される。
【００５３】
２℃に維持されている下部金型組み立て品部分は、上部金型組み立て品部分と、実施例１又は実施例２のコアが上部金型組み立て品の第一のコアステーションに嵌合されるように嵌合される。
【００５４】
工程Ａで記載され調製されたゼラチンコーティング溶液（表５）が、錠剤コアのＩＲ層の部分（表１又は表３）を覆うために上部金型組み立て品部分に注入される。次いで、上部金型組み立て品部分は、第二のコーティング部分を硬化するために２℃のコールドステージに９０秒間循環される。次いで、下部金型組み立て品部分が取り除かれ、仕上がりの剤形である、２等分された２つのコーティング物質により被覆された、成形された錠剤が上部型空洞から押し出される。コーティング材料による重量の増加（すなわち、コアと仕上がり剤形の間の重量差）が記録される。次いで被覆された錠剤はオーブン中で５０℃で２４時間乾燥される。
【００５５】
〔実施態様〕
（１）  非ステロイド性抗炎症薬の投与方法であって、哺乳動物に、初回の即時放出用量の前記非ステロイド性抗炎症薬と、前記初回の即時放出用量以下の第二の徐放用量の前記非ステロイド性抗炎症薬とを与えること、から成り、前記非ステロイド性抗炎症薬が、前記第二の用量が投与された後、少なくとも約６時間持続する治療効果の持続時間を有する、非ステロイド性抗炎症薬の投与方法。
（２）  前記初回用量が、前記第二の用量の少なくとも約２倍である、実施態様１に記載の方法。
（３）  前記初回用量が、前記第二の用量と同量である、実施態様１に記載の方法。
（４）  前記初回用量及び前記第二の用量が、同量の薬学的活性成分を提供する、実施態様１に記載の方法。
（５）  前記第二の徐放用量が、ゼロ次である、実施態様１に記載の方法。
（６）  前記第二の徐放用量が、１次である、実施態様１に記載の方法。
（７）  前記初回用量が、イブプロフェンであり、約５．７ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇを提供し、前記第二の用量のイブプロフェンが、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇである、実施態様２に記載の方法。
（８）  前記初回用量が、イブプロフェンであり、約５．７ｍｇ／ｋｇを提供し、前記第二の徐放用量のイブプロフェンが、約２．８６ｍｇ／ｋｇである、実施態様２に記載の方法。
（９）  前記初回用量が、イブプロフェンであり、約４．３ｍｇ／ｋｇ〜約８．６ｍｇ／ｋｇを提供し、前記第二の用量のイブプロフェンが、約４．３ｍｇ／ｋｇ〜約８．６ｍｇ／ｋｇである、実施態様３に記載の方法。
（１０）  前記初回用量が、イブプロフェンであり、約４．３ｍｇ／ｋｇを提供し、前記第二の徐放用量のイブプロフェンが、約４．３ｍｇ／ｋｇである、実施態様３に記載の方法。
【００５６】
（１１）  前記非ステロイド性抗炎症薬が、プロピオン酸誘導体である、実施態様１に記載の方法。
（１２）  前記プロピオン酸誘導体が、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、ナプロキセンナトリウム、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブプロフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロフェン、プラノプロフェン、ミクロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、及びブクロクス酸、よりなる群から選択される、実施態様６に記載の方法。
（１３）  前記プロピオン酸誘導体がイブプロフェンである、実施態様７に記載の方法。
（１４）  前記初回用量及び前記第二の用量が、前記哺乳動物に単回投与工程で投与される、実施態様１に記載の方法。
（１５）  前記単回投与工程が、前記初回用量の非ステロイド性抗炎症薬を含む即時放出部分、及び、前記第二の用量の非ステロイド性抗炎症薬を含む徐放部分を含む、実施態様１３に記載の方法。
（１６）  前記単回投与工程が、固体剤形である、実施態様１３に記載の方法。
（１７）  前記治療効果が、疼痛緩和である、実施態様１に記載の方法。
（１８）  前記治療効果が、発熱の低下である、実施態様１に記載の方法。
（１９）  １２時間の期間にわたる、プロピオン酸誘導体の哺乳動物への投与方法であって、前記初回用量の約３０〜約１２０分後に、前記哺乳動物において約２０〜約３０ｍｃｇ／ｍＬの前記プロピオン酸誘導体の第一のピーク血漿濃度を提供し、前記初回用量の投与の約３〜約６時間後に、約１０〜約３０ｍｃｇ／ｍＬの前記プロピオン酸誘導体の第二の血漿濃度を提供すること、を含む、投与方法。
（２０）  １２時間の期間にわたる、プロピオン酸誘導体の哺乳動物への投与方法であって、前記初回用量の約３０〜約１２０分後に、前記哺乳動物において約２０〜約３０ｍｃｇ／ｍＬの前記プロピオン酸誘導体の第一のピーク血漿濃度を提供し、前記初回用量の投与の約３〜約６時間後に、約１０〜約３０ｍｃｇ／ｍＬの前記プロピオン酸誘導体の第二の血漿濃度を提供すること、を含む、投与方法。
【００５７】
（２１）  前記初回用量投与後約３〜約８時間のイブプロフェンの第二の血漿濃度が、約１０〜約３０ｍｃｇ／ｍＬである、実施態様１９に記載の方法。
（２２）  １２時間の期間にわたる、プロピオン酸誘導体の哺乳動物への投与方法であって、前記１２時間の期間の開始時点で初回用量の前記即時放出型プロピオン酸誘導体を、それに付随して第二用量の徐放型プロピオン酸誘導体を、与えること、を含み、前記初回用量が、プロピオン酸誘導体の前記第二用量の少なくとも約２倍であり、前記１２時間の期間中にそれ以上のプロピオン酸誘導体が与えられない、投与方法。
（２３）  前記プロピオン酸誘導体が、イブプロフェンである、実施態様２１に記載の方法。
（２４）  前記初回用量が、３００〜４００ｍｇであり、前記第二の用量が、２００〜３００ｍｇである、実施態様１７に記載の方法。
（２５）  即時放出用量の非ステロイド性抗炎症薬を含む即時放出部分と、第二の用量の前記非ステロイド性抗炎症薬を含む徐放部分と、を含み、前記初回用量が、前記第二の用量の少なくとも約２倍である、剤形。
（２６）  前記非ステロイド性抗炎症薬が、プロピオン酸誘導体である、実施態様２４に記載の剤形。
（２７）  前記プロピオン酸誘導体が、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、ナプロキセンナトリウム、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブプロフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロフェン、プラノプロフェン、ミクロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、及びブクロクス酸、よりなる群から選択される、実施態様２５に記載の剤形。
（２８）  前記プロピオン酸誘導体が、イブプロフェンである、実施態様２３に記載の剤形。
（２９）  前記剤形が、固体剤形である、実施態様２３に記載の剤形。
（３０）  前記即時放出用量が、約５〜約１２ｍｇ／ｋｇであり、前記第二の徐放用量が約２．５〜約６ｍｇ／ｋｇである、実施態様２３に記載の剤形。
【図１Ａ】
2010536748.tif 000010
【図１Ｂ】
2010536748.tif 000011
【図２Ａ】
2010536748.tif 000012
【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
2010536748.tif 000017
【国際調査報告】
2010536748.tif 000018
2010536748.tif 000019
2010536748.tif 000020
2010536748.tif 000021