(57)【要約】本発明は、式：2010538071.tif 000134（式中、Ａｒ、ｒ、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、およびＲ５〜７は明細書中に定義の通りである）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。これらの化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびネプリライシン阻害活性を有する。本発明はまた、かかる化合物を含む薬学的組成物、かかる化合物の使用方法、ならびにかかる化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。同一分子中にＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ阻害活性の両方を有する化合物を提供することは非常に望ましいであろう。これらの両活性を保有する化合物は、単一の分子薬物動態を有しながら２つの独立した作用様式によって降圧作用を示すと思われるので、治療薬として特に有用であることが期待される。
2010538071.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１００】
2010538071.tif 000113
（式中、ｒは、０、１、または２であり、
Ａｒは、
【化１０１】
2010538071.tif 000114
から選択され、
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化１０２】
2010538071.tif 000115
から選択され、
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化１０３】
2010538071.tif 000116
であり、
Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであるか、共に−（ＣＨ２）３〜６−を形成し、Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０〜４アルキレンアリール、または−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールであり、Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであるか、共に−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−を形成し、Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり、Ｒ１ｅは、−Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり、
Ｚは、結合または
【化１０４】
2010538071.tif 000117
であり、
ここで、Ｒ２は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜１０アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され、Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンフェニルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、またはアリールであり、
Ｘは、−Ｃ１〜１２アルキレン−であり、アルキレン中の少なくとも１つの−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と置換され、Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａであり、ここで、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリール、または−Ｏ−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール、−ＣＨ２Ｏ−アリール、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｃａであり、Ｒ５ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｅａ、
【化１０５】
2010538071.tif 000118
であり、
Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜３アルキレンアリールであるか、共に−（ＣＨ２）３〜６−を形成し、Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり、Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ５ｊは、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであり、
Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈであるか、Ｒ６と共に−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し、
ここで、−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基と任意選択的に置換され、
Ｘ中のアルキレン部分中の各炭素原子は、１つまたは複数のＲ４ｂ基と任意選択的に置換され、Ｘ中の１つの−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基と置換されていてもよく、ここで、Ｒ４ｂは、独立して、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンまたはフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ〜４ｄ、およびＲ５〜６中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換され、
Ａｒ中の各環ならびにＲ１、Ｒ３、およびＲ５〜６中の各アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１〜３つの置換基と任意選択的に置換され、ここで、各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、１〜５つのフルオロ原子と任意選択的に置換される）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ｒは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒは、
【化１０６】
2010538071.tif 000119
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化１０７】
2010538071.tif 000120
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は−ＣＯＯＨまたはテトラゾール−５−イルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化１０８】
2010538071.tif 000121
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は−Ｃ１〜１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘは−Ｃ１〜６アルキレン−であり、１つまたは２つの−ＣＨ２−部分が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−と置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨＲ４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨＲ４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨであり、Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、または−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊであり、ここで、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｅは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【化１０９】
2010538071.tif 000122
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化１１０】
2010538071.tif 000123
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化１１１】
2010538071.tif 000124
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化１１２】
2010538071.tif 000125
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化１１３】
2010538071.tif 000126
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６は−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜３アルキレンアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式：
【化１１４】
2010538071.tif 000127
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒは、
【化１１５】
2010538071.tif 000128
であり、
Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａまたはテトラゾール−５−イルであり、Ｒ１ａはＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｚは、結合または
【化１１６】
2010538071.tif 000129
であり、
Ｒ３は−Ｃ１〜１０アルキルであり、Ｘは−Ｃ１〜６アルキレン−であり、ここで、アルキレン中の１つまたは２つの−ＣＨ２−部分は、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−部分と置換され、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａまたは−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ａはＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、Ｒ５ｂａは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ６は−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｘ中のアルキレン部分中の１つの炭素原子は、１つのＲ４ｂ基と任意選択的に置換され、ここで、Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、Ｒ４ｃはＨまたは−Ｃ１〜４アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式：
【化１１７】
2010538071.tif 000130
を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項２２】
利尿薬、β１アドレナリン作動性受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリライシンインヒビター、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質薬、抗糖尿病薬、抗血栓症薬、レニンインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素／ネプリライシンインヒビター、バソプレシン受容体アンタゴニスト、およびその組み合わせを含む群から選択される第２の治療薬をさらに含む、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（１）の化合物を式（２）の化合物：
【化１１８】
2010538071.tif 000131
とカップリングして、式：
【化１１９】
2010538071.tif 000132
を有する化合物を生成する工程であって、
ここで、
ａとｂとの和が０〜１１の範囲であり、Ａは−ＮＨ２であり、且つＢは−ＣＯＯＨであるか、Ａは−ＣＯＯＨであり、且つＢは−ＮＨ２であり、Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊を示し、ここで、Ｒ１＊はＲ１またはＲ１の保護形態であり、Ｒ５＊はＲ５またはＲ５の保護形態を示し、−（ＣＨ２）ａ基および−（ＣＨ２）ｂ基中の炭素原子は１つまたは複数のＲ４ｂ基と置換されていてもよく、−（ＣＨ２）ａ基または−（ＣＨ２）ｂ基中の１つの−ＣＨ２−基は−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−と置換されていてもよい、カップリングする工程、
（ｂ）Ｒ１＊がＲ１の保護形態であり、そして／またはＲ５＊がＲ５の保護形態である場合、工程（ａ）の生成物の脱保護によって式Ｉの化合物を生成する工程、
を含む、プロセス。
【請求項２４】
請求項２３に記載のプロセスによって調製される化合物。
【請求項２５】
【化１２０】
2010538071.tif 000133
（式中、
Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊であり、Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され、Ｒ５＊は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｐ３から選択され、Ｐ２はカルボキシ保護基であり、Ｐ３はチオール保護基であり、Ｐ４はテトラゾール保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ６はスルホンアミド保護基であり、Ｐ７はリン酸保護基である）から選択される請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の合成で有用な中間体。
【請求項２６】
薬物製造のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
高血圧症または心不全の治療に有用な請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
哺乳動物におけるアンギオテンシンＩＩの１型受容体の拮抗に有用な請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
哺乳動物におけるネプリライシン酵素の阻害に有用な請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
研究ツールとしての請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンギオテンシンＩＩの１型（ＡＴ１）受容体アンタゴニスト活性およびネプリライシン阻害活性を有する新規な化合物に関する。本発明はまた、かかる化合物を含む薬学的組成物、かかる化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに高血圧症などの疾患を治療するためのかかる化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術
降圧療法の目的は、血圧を低下させることおよび心筋梗塞、卒中、および腎疾患などの高血圧症関連合併症を予防することである。単純性高血圧症（すなわち、危険因子、標的器官の損傷、または心血管疾患がない）の患者については、血圧低下によって心血管および腎臓の共存症（同一患者の原発性容態と同時に存在する容態）の発症が予防されることが望まれる。危険因子または共存症が存在する患者については、治療標的は、共存疾患の進行の遅延および死亡率の低下である。
【０００３】
医師は、一般に、食事および／または生活様式の改善によって血圧を適切に調節できない患者に対して薬理療法を指示する。一般的に使用される治療の種類は、利尿、アドレナリン阻害、または血管拡張を促進するように作用する。どの共存症が存在するかに応じて、薬物の組み合わせがしばしば処方される。
【０００４】
高血圧症治療に使用される一般的な薬物の種類には以下の５つが存在する：利尿薬（チアジドおよびチアジド様利尿薬（ヒドロクロロチアジドなど）、ループ利尿薬（フロセミドなど）、およびカリウム保持性利尿薬（トリアムテレンなど）が含まれる）；β１アドレナリン作動性受容体遮断薬（コハク酸メトプロロールおよびカルベジロールなど）；カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピンなど）；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、エナラプリラート、リシノプリル、キナプリル、およびラミプリルなど）；およびＡＴ１受容体アンタゴニスト（アンギオテンシンＩＩの１型受容体遮断薬（ＡＲＢ）としても公知）（カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、およびバルサルタンなど）。これらの薬物の組み合わせ（例えば、カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン）とＡＣＥインヒビター（ベナゼプリル）との組み合わせまたは利尿薬（ヒドロクロロチアジド）とＡＣＥインヒビター（エナラプリル）との組み合わせ）も投与される。これらの全薬物は、適切に使用される場合、高血圧症治療で有効である。それにもかかわらず、高血圧症を標的とした新規な治療薬で有効性および忍容性の両方がさらに改善されなければならない。多数の治療法の選択肢が利用可能であるにもかかわらず、最近の全国健康栄養調査（ＮＨＡＮＥＳ）で、全高血圧症治療患者のたった約５０％しか血圧を適切に調節できないことが証明された。さらに、利用可能な治療を用いた忍容性問題に起因する患者のコンプライアンスの不十分さが、治療の成功をさらに減少させている。
【０００５】
さらに、主な種類の血圧降下薬は、それぞれいくつかの欠点を有する。利尿薬は、脂質およびグルコースの代謝に悪影響を及ぼすことがあり、他の副作用（起立性低血圧、低カリウム血症、および高尿酸血症が含まれる）に関連する。β遮断薬は、疲労、不眠症、およびインポテンスを引き起こすことがあり、いくつかのβ遮断薬はまた、心拍出量の減少および徐脈を引き起こすことがあり、これはいくつかの患者群で望ましくないことがある。カルシウムチャネル遮断薬は広く使用されているが、これらの薬物が他の薬物の種類と比較してどの程度有効に致死性および非致死性の心イベントを軽減するかについて議論の余地がある。ＡＣＥインヒビターは咳嗽を引き起こすことがあり、より稀な副作用には、発疹、血管性浮腫、高カリウム血症、および機能的腎不全が含まれる。ＡＴ１受容体アンタゴニストは、ＡＣＥインヒビターと同等の効果があるが、咳嗽の罹患率は高くない。
【０００６】
ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ３．４．２４．１１）（ＮＥＰ）は、多数の組織（脳、腎臓、肺、胃腸管、心臓、および末梢脈管構造が含まれる）で見出される内皮膜結合Ｚｎ２＋メタロペプチダーゼである。ＮＥＰは、多数の血管作動性ペプチド（循環ブランジキニンおよびアンギオテンシンペプチドなど）およびナトリウム利尿ペプチド（後者は、いくつかの効果（血管拡張および利尿が含まれる）を有する）の分解および不活化を担う。したがって、ＮＥＰは、血圧ホメオスタシスで重要な役割を果たす。ＮＥＰインヒビターは潜在的な治療薬として研究されており、チオルファン、カンドキサトリル、およびカンドキサトリラートが含まれる。さらに、ＮＥＰおよびＡＣＥの両方を阻害する化合物も設計されており、これらには、オマパトリラート、ゲムパトリラート、およびサムパトリラートが含まれる。バソペプチダーゼインヒビターと呼ばれるこの種類の化合物は、非特許文献１に記載されている。
【０００７】
Ｄａｒｒｏｗら（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の特許文献１；ＫｓａｎｄｅｒらのＵＳ２００３０１４４２１５；Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ（２００４年１０月）で発表されたＰｕらの要約；Ｇａｒｄｉｎｅｒら（２００６）ＪＰＥＴ  ３１９：３４０−３４８；およびＧｌａｓｓｐｏｏｌらの特許文献２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）に記載のＡＴ１受容体アンタゴニスト／ＮＥＰインヒビターの組み合わせから明らかなように、ＡＴ１受容体の拮抗作用とＮＥＰ阻害とを組み合わせた場合に降圧効果が増加する見込みがあり得る。
【０００８】
最近、Ｆｅｎｇらの特許文献３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）では、ＡＴ１受容体アンタゴニスト化合物がＮＥＰインヒビター化合物に非共有結合するか、カチオンによってアンタゴニスト化合物がインヒビター化合物に連結される場合の、ＡＴ１受容体アンタゴニストとＮＥＰインヒビターとの複合体が記載されている。
【０００９】
当該分野での進歩にもかかわらず、現在では併用療法でしか達成することができない血圧調節レベルへと導く複数の作用機構を有した有効性の高い単剤療法が必要である。したがって、種々の降圧剤が公知であり、且つ種々の組み合わせで投与されているにもかかわらず、同一分子中にＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ阻害活性の両方を有する化合物を提供することは非常に望ましいであろう。これらの両活性を保有する化合物は、単一の分子薬物動態を有しながら２つの独立した作用様式によって降圧作用を示すと思われるので、治療薬として特に有用であることが期待される。
【００１０】
さらに、かかる二重作用性化合物はまた、ＡＴ１受容体の拮抗および／またはＮＥＰ酵素の阻害によって治療することができる種々の他の疾患を治療するのに有用であることが期待される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第９２１３５６４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／０４５６６３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／０５６５４６号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｒｏｂｌら（１９９９）Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ９（１２）：１６６５−１６７７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を保有することが見出された新規な化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、高血圧症および心不全などの容態の治療薬として有用且つ有益であることが期待される。
【００１４】
本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【００１５】
【化１】
2010538071.tif 000003
（式中、ｒは、０、１、または２であり、
Ａｒは、
【００１６】
【化２】
2010538071.tif 000004
から選択され、
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【００１７】
【化３】
2010538071.tif 000005
から選択され、
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【００１８】
【化４】
2010538071.tif 000006
であり、
Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであるか、共に−（ＣＨ２）３〜６−を形成し、Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０〜４アルキレンアリール、または−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールであり、Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであるか、共に−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−を形成し、Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり、Ｒ１ｅは、−Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり、
Ｚは、結合または
【００１９】
【化５】
2010538071.tif 000007
であり、
ここで、Ｒ２は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜１０アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され、Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンフェニルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、またはアリールであり、
Ｘは、−Ｃ１〜１２アルキレン−であり、アルキレン中の少なくとも１つの−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と置換され、Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａであり、ここで、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリール、または−Ｏ−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール、−ＣＨ２Ｏ−アリール、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｃａであり、Ｒ５ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｅａ、
【００２０】
【化６】
2010538071.tif 000008
であり、
Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜３アルキレンアリールであるか、共に−（ＣＨ２）３〜６−を形成し、Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり、Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ５ｊは、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであり、
Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈであるか、Ｒ６と共に−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し、
ここで、−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基と任意選択的に置換され、
Ｘ中のアルキレン部分中の各炭素原子は、１つまたは複数のＲ４ｂ基と任意選択的に置換され、Ｘ中の１つの−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基と置換されていてもよく、ここで、Ｒ４ｂは、独立して、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンまたはフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ〜４ｄ、およびＲ５〜６中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換され、
Ａｒ中の各環およびＲ１、Ｒ３、およびＲ５〜６中の各アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１〜３つの置換基と任意選択的に置換され、ここで、各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、１〜５つフルオロ原子と任意選択的に置換される）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、薬学的に許容可能な担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。かかる組成物は、利尿薬、β１アドレナリン作動性受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリライシンインヒビター、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質薬、抗糖尿病薬、抗血栓症薬、レニンインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素／ネプリライシンインヒビター、バソプレシン受容体アンタゴニスト、およびその組み合わせなどの他の治療薬を任意選択的に含むことができる。したがって、本発明のさらに別の態様では、薬学的組成物は、本発明の化合物、第２の治療薬、および薬学的に許容可能な担体を含む。本発明の別の態様は、本発明の化合物および第２の治療薬を含む活性薬剤の組み合わせに関する。本発明の化合物を、さらなる薬剤と共にまたは個別に処方することができる。個別に処方する場合、さらなる薬剤と共に薬学的に許容可能な担体を含めることができる。したがって、本発明のさらに別の態様は、薬学的組成物の組み合わせ（本発明の化合物および第１の薬学的に許容可能な担体を含む第１の薬学的組成物、ならびに第２の治療薬および第２の薬学的に許容可能な担体を含む第２の薬学的組成物を含む組み合わせ）に関する。本発明はまた、例えば、第１および第２の薬学的組成物が個別の薬学的組成物である、かかる薬学的組成物を含むキットに関する。
【００２２】
本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を保有し、したがって、ＡＴ１受容体の拮抗および／またはＮＥＰ酵素の阻害によって治療される疾患または障害に罹患した患者の治療薬として有用であることが期待される。したがって、本発明の１つの態様は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する工程を含む、ＡＴ１受容体の拮抗および／またはＮＥＰ酵素の阻害によって治療される疾患または障害に罹患した患者の治療方法に関する。本発明の別の態様は、治療有効量の本発明を患者に投与する工程を含む、高血圧症または心不全の治療方法に関する。本発明のさらに別の態様は、ＡＴ１受容体拮抗量の本発明の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物におけるＡＴ１受容体を拮抗する方法に関する。本発明のさらに別の態様は、ＮＥＰ酵素阻害量の本発明の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素の阻害方法に関する。
【００２３】
特に興味深い本発明の化合物には、ＡＴ１受容体への結合について約５．０以上の阻害定数（ｐＫｉ）を示す化合物、特に、約６．０以上のｐＫｉを有する化合物が含まれ、１つの態様では約７．０以上のｐＫｉを有する化合物、より詳細には、約８．０以上のｐＫｉを有する化合物が含まれ、さらに別の実施形態では、約８．０〜１０．０の範囲内のｐＫｉを有する化合物が含まれる。特に興味深い化合物には、約５．０以上のＮＥＰ酵素阻害濃度（ｐＩＣ５０）を有する化合物、１つの態様では、約６．０以上のｐＩＣ５０を有する化合物、特に、約７．０以上のｐＩＣ５０を有する化合物、最も詳細には、約７．０〜１０．０の範囲内のｐＩＣ５０を有する化合物も含まれる。さらに興味深い化合物には、ＡＴ１受容体への結合について約７．５以上のｐＫｉを有し、且つ約７．０以上のＮＥＰ酵素ｐＩＣ５０を有する化合物が含まれる。
【００２４】
本発明の化合物はＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ阻害活性を保有するので、かかる化合物は研究ツールとしても有用である。したがって、本発明の１つの態様は、本発明の化合物を使用して生物アッセイを行う工程を含む、研究ツールとしての本発明の化合物の使用方法に関する。本発明の化合物を使用して、新規な化合物を評価することもできる。したがって、本発明の別の態様は、（ａ）試験化合物を使用して生物アッセイを行い、第１のアッセイ値を得る工程、（ｂ）本発明の化合物を使用して生物アッセイを行い、第２のアッセイ値を得る工程であって、工程（ａ）を工程（ｂ）の前、後、または同時に行う、工程、および（ｃ）工程（ａ）由来の第１のアッセイ値を工程（ｂ）由来の第２のアッセイ値と比較する工程を含む、生物アッセイにおいて試験化合物を評価する方法に関する。例示的な生物アッセイには、ＡＴ１受容体結合アッセイおよびＮＥＰ酵素阻害アッセイが含まれる。本発明のさらに別の態様は、（ａ）生物系または生物サンプルを本発明の化合物と接触させる工程、および（ｂ）生物系または生物サンプルに対する化合物に起因する影響を決定する工程を含む、ＡＴ１受容体、ＮＥＰ酵素、またはその両方を含む生物系または生物サンプルの研究方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、本発明の化合物の調製に有用なプロセスおよび中間体に関する。したがって、本発明の別の態様は、以下の式（１）の化合物を式（２）の化合物：
【００２６】
【化７】
2010538071.tif 000009
（式中、
ａとｂとの和が０〜１１の範囲であり、Ａは−ＮＨ２であり、且つＢは−ＣＯＯＨであるか、Ａは−ＣＯＯＨであり、且つＢは−ＮＨ２であり、Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊を示し、ここで、Ｒ１＊はＲ１またはＲ１の保護形態であり、Ｒ５＊はＲ５またはＲ５の保護形態を示し、−（ＣＨ２）ａ基および−（ＣＨ２）ｂ基中の炭素原子は１つまたは複数のＲ４ｂ基と置換されていてもよく、−（ＣＨ２）ａ基または−（ＣＨ２）ｂ基中の１つの−ＣＨ２−基は−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−と置換されていてもよい）とカップリングする工程、およびＲ１＊がＲ１の保護形態であり、そして／またはＲ５＊がＲ５の保護形態である場合に生成物を任意選択的に脱保護する工程を含む、本発明の化合物の調製プロセスに関する。本発明の別の態様は、遊離酸形態または遊離塩基形態の式Ｉの化合物を薬学的に許容可能な塩基または酸と接触させる工程を含む、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩の調製プロセスに関する。他の態様では、本発明は、本明細書中に記載の任意のプロセスによって調製された生成物およびかかるプロセスで使用される新規な中間体に関する。本発明の１つの態様では、新規な中間体は式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶを有する。
【００２７】
本発明のさらに別の態様は、薬物の製造、特に、高血圧症または心不全の治療に有用な薬物の製造のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＡＴ１受容体の拮抗またはＮＥＰ酵素の阻害のための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、研究ツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示されている。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
１つの態様では、本発明は、式Ｉ：
【００２９】
【化８】
2010538071.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、用語「本発明の化合物」には、下記の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、およびＩｅで例示した種などの式Ｉに含まれる全ての化合物が含まれる。さらに、本発明の化合物はいくつかの塩基性基または酸性基（例えば、アミノ基またはカルボキシル基）も含むことができ、したがって、かかる化合物は、遊離塩基、遊離酸、または種々の塩形態として存在することができる。全てのかかる塩形態は、本発明の範囲内に含まれる。最後に、本発明の化合物は、プロドラッグとして存在することもできる。したがって、当業者は、本明細書中の化合物（例えば、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」）には、他で示さない限り、式Ｉの化合物ならびにこの化合物の薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグが含まれると認識するであろう。さらに、用語「またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグ」は、塩および溶媒和物（薬学的に許容可能な塩の溶媒和物など）の全ての置換物が含まれることを意図する。
【００３１】
さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３２】
式Ｉの化合物は１つまたは複数の不斉中心を含むことができるので、これらの化合物を種々の立体異性体の形態で調製し、使用することができる。したがって、本発明は、他で示さない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー）、および立体異性体が豊富な混合物などに関する。いかなる立体化学も用いずに化学構造を本明細書中に示す場合、全ての可能な立体異性体がかかる構造に含まれると理解される。したがって、例えば、用語「式Ｉの化合物」は、化合物の全ての可能な立体異性体が含まれることを意図する。同様に、特定の立体異性体を本明細書中に示すか命名する場合、他で示さない限り、他の立体異性体の存在によって全体としての組成物の有用性が排除されないならば、少量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在し得ると当業者に理解されるであろう。各鏡像異性体を、当該分野で周知の多数の方法（適切なキラル固定相もしくは支持体を使用したキラルクロマトグラフィ、または鏡像異性体のジアステレオマーへの化学的変換、クロマトグラフィもしくは再結晶などの従来の手段によるジアステレオマーの分離、その後の元の鏡像異性体の再生が含まれる）によって得ることができる。さらに、他に特記しない限り、適用可能であれば、本発明の化合物の全てのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体、およびトポイソマーは、本発明の範囲内に含まれる。
【００３３】
１つの可能な不斉中心は、本発明のＸ部分に存在し得る。例えば、不斉中心は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３）などのＲ４ｂ基と置換されるＸ中のアルキレン部分中の炭素原子に存在する。この不斉中心は、以下の部分的式：
【００３４】
【化９】
2010538071.tif 000011
中の記号＊によって示される炭素原子に存在する。
【００３５】
Ｒ６が−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）などの基であり、Ｒ７がＨである場合、別の可能な不斉中心は、化合物の−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７部分中に存在し得る。この不斉中心は、以下の式：
【００３６】
【化１０】
2010538071.tif 000012
中の記号＊＊によって示される炭素原子に存在する。
【００３７】
本発明の１つの実施形態では、記号＊および／または＊＊によって識別される炭素原子は、（Ｒ）立体配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊および／または＊＊によって識別される炭素原子に（Ｒ）立体配置を有するか、この炭素原子（複数）に（Ｒ）立体配置を有する立体異性体が豊富である。別の実施形態では、記号＊および／または＊＊によって識別される炭素原子は（Ｓ）立体配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊および／または＊＊によって識別される炭素原子に（Ｓ）立体配置を有するか、この炭素原子に（Ｓ）立体配置を有する立体異性体が豊富である。化合物が＊および＊＊炭素原子の両方に不斉中心を有し得ると理解される。かかる場合、４つの可能なジアステレオマーが存在し得る。いくつかの場合、本発明の化合物（例えば、降圧薬など）の治療活性を最適にするために、記号＊および／または＊＊によって識別される炭素原子は特定の（Ｒ）または（Ｓ）立体配置を有することが望ましいかもしれない。
【００３８】
本発明の化合物ならびにその合成で使用される化合物には、同位体標識化合物（すなわち、１つまたは複数の原子が天然で主に見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子で富化されている場合）も含まれ得る。式Ｉの化合物に組み込むことができる同位体の例には、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１８Ｆが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
式Ｉの化合物は、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性を保有することが見出された。他の性質のうち、かかる化合物は、高血圧症などの疾患の治療薬として有用であることが期待される。単一化合物への二重活性の組み合わせにより、二剤療法を達成することができる。すなわち、単一の活性成分を使用してＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ酵素阻害活性を得ることができる。１つの活性成分を含む薬学的組成物が、典型的には、２つの活性成分を含む組成物より処方が容易であるので、かかる単一成分組成物により、２つの活性成分を含む組成物を超える有意な利点が得られる。さらに、本発明の一定の化合物はまた、アンギオテンシンＩＩの２型（ＡＴ２）受容体よりもＡＴ１受容体阻害に選択性を示す（治療上の利点を有し得る性質）ことが見出された。
【００４０】
本発明の化合物を命名するために本明細書中で使用した命名法を、本明細書中の実施例に例示する。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して導いた。
【００４１】
代表的な実施形態
以下の置換基および値は、本発明の種々の態様および実施形態の代表例を示すことを意図する。これらの代表的な値は、かかる態様および実施形態をさらに定義および例示することを意図し、他の実施形態を排除することや本発明の範囲を限定することを意図しない。これに関して、特定の値および置換基が好まれる表示は、特記しない限り、本発明から他の値や置換基を排除することを決して意図しない。
【００４２】
１つの態様では、本発明は、式Ｉ：
【００４３】
【化１１】
2010538071.tif 000013
の化合物に関する。
【００４４】
ｒの値は、０、１、または２である。１つの実施形態では、ｒは１である。−（ＣＨ２）ｒ−基中の各−ＣＨ２−基を、−Ｃ１〜４アルキル（例えば、−ＣＨ３）およびフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基と置換することができる。１つの特定の実施形態では、−（ＣＨ２）ｒ−基は置換されない。別の実施形態では、−（ＣＨ２）ｒ−中の１つまたは２つの−ＣＨ２−基を、−Ｃ１〜４アルキル基と置換する。
【００４５】
Ａｒは、以下：
【００４６】
【化１２】
2010538071.tif 000014
から選択されるアリール基を示す。
【００４７】
Ａｒ部分中の各環を、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１〜３つの置換基と置換することができる。さらに、上記の各アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、１〜５つのフルオロ原子と任意選択的に置換される。
【００４８】
１つの特定の実施形態では、Ａｒ部分中の各環を、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、およびジフルオロ）、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、および−フェニルから独立して選択される１〜２つの置換基と置換することができる。例示的な置換Ａｒ部分には、
【００４９】
【化１３】
2010538071.tif 000015
が含まれる。
【００５０】
Ａｒが１つまたは２つのハロ原子と置換された実施形態が特に興味深い。
【００５１】
【化１４−１】
2010538071.tif 000016
と示したＡｒ構造は、
【００５２】
【化１４−２】
2010538071.tif 000017
を示すと理解される。
【００５３】
１つの特定の実施形態では、Ａｒは、
【００５４】
【化１５】
2010538071.tif 000018
から選択される。
【００５５】
１つの特定の実施形態では、Ａｒは、
【００５６】
【化１６】
2010538071.tif 000019
から選択される。
【００５７】
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【００５８】
【化１７】
2010538071.tif 000020
から選択される。
【００５９】
Ｒ１ａ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【００６０】
【化１８】
2010538071.tif 000021
である。Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である。Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであるか、共に−（ＣＨ２）３〜６−を形成する。
【００６１】
Ｒ１ｂ部分はＲ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃである。Ｒ１ｃ基は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０〜４アルキレンアリール、または−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールである。Ｒ１ｃａ基は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ１ｃｂ基およびＲ１ｃｃ基は、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであるか、共に−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−を形成する。Ｒ１ｄ基は、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃである。Ｒ１ｅ基は−Ｃ１〜４アルキルまたはアリールである。
【００６２】
Ｒ１中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換される。さらに、用語「アルキル」は、２価のアルキレン基（例えば、−Ｃ１〜３アルキレンアリールおよび−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール中に存在するものなど）が含まれることを意図する。さらに、Ｒ１中に存在し得る各アリール基およびヘテロアリール基を、１〜３つの−ＯＨ基、−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ２〜４アルケニル基、−Ｃ２〜４アルキニル基、−ＣＮ基、ハロ基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル基、−フェニル基、−ＮＯ２基、−ＮＨ２基、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル基、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基と置換することができる。さらに、上記の各アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を、１〜５つのフルオロ原子と置換することができる。Ｒ１中の「各アルキル」基、「各アリール」基、および「各ヘテロアリール」基をいう場合、この用語には、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｅ部分中に存在し得る任意のアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基も含まれると理解される。
【００６３】
１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａはＨである。別の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ１〜６アルキルであり、その例には、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、および−（ＣＨ２）２−ＣＦ２ＣＦ３が含まれる。したがって、Ｒ１の例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３などが含まれる。
【００６４】
１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ１〜３アルキレンアリール（例えば、置換することができるベンジル基（クロロベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、−ベンジル−ＣＨ３、−ベンジル−ＣＦ３、および−ベンジル−ＯＣＦ３など））である。したがって、Ｒ１の例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ベンジル、
【００６５】
【化１９】
2010538071.tif 000022
が含まれる。
【００６６】
１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリールである。その例には、−ＣＨ２−ピリジニルが含まれる。１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ３〜７シクロアルキルである。その例には、シクロペンチルが含まれる。
【００６７】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａであり、ここで、Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である。Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであるか、共に−（ＣＨ２）３〜６−を形成する。−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基の例には、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３および−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル基の例には、−Ｏ−シクロヘキシルが含まれる。したがって、Ｒ１の例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシルが含まれる。
【００６８】
１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ０〜６アルキレンモルホリンである。その例には、−（ＣＨ２）２−モルホリンおよび−（ＣＨ２）３−モルホリンが含まれる。別の実施形態では、Ｒ１ａは、以下：
【００６９】
【化２０】
2010538071.tif 000023
である。
【００７０】
１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂはＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１ｃ基は−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０〜４アルキレンアリール、または−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールである。Ｒ１ｃａ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ１ｃｂ基およびＲ１ｃｃ基は独立してＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであるか、共に−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−を形成する。１つの実施形態では、Ｒ１ｃは−Ｃ１〜６アルキルである。したがって、例示的Ｒ１基には、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３およびフルオロ置換基、−ＮＨＳＯ２−ＣＦ３が含まれる。別の実施形態では、Ｒ１ｃは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。したがって、例示的Ｒ１基には、−ＮＨＳＯ２−フェニルが含まれる。別の実施形態では、Ｒ１ｃは−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールである。したがって、例示的Ｒ１基には、−ＮＨＳＯ２−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルが含まれる。
【００７１】
別の実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、ここで、Ｒ１ｃは上記で定義されている。特定の実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。
【００７２】
１つの実施形態では、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄはＨである。別の実施形態では、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄはＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１ｃは上記で定義されている。特定の実施形態では、Ｒ１ｃは−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜６アルキルである場合、例示的Ｒ１基には、フルオロ置換基−ＳＯ２ＮＨ−ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＮＨ−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、および−ＳＯ２ＮＨ−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３が含まれる。
【００７３】
別の実施形態では、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、ここで、Ｒ１ｃは上記で定義されている。特に興味深い１つの実施形態では、Ｒ１ｃは−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜６アルキルである場合、例示的Ｒ１基には、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ３が含まれる。Ｒ１ｃが−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり、Ｒ１ｃａがＨである場合、例示的Ｒ１基には、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨが含まれる。Ｒ１ｃが−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり、Ｒ１ｃａが−Ｃ１〜６アルキルである場合、例示的Ｒ１基には、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３が含まれる。Ｒ１ｃが−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり、Ｒ１ｃａが−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである場合、例示的Ｒ１基には、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３が含まれる。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃである場合、例示的Ｒ１基には、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ２、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２が含まれる。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃである場合の別の例は、Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃ基が共に−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−を形成することである。かかる例示的Ｒ１基には、以下：
【００７４】
【化２１】
2010538071.tif 000024
が含まれる。
【００７５】
別の実施形態では、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１ｃは上記で定義されている。特定の実施形態では、Ｒ１ｃは−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜６アルキルである場合、例示的Ｒ１基には、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２ＣＨ３が含まれる。Ｒ１ｃが−Ｃ０〜４アルキレンアリールである場合、例示的Ｒ１基には−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニルが含まれる。
【００７６】
別の実施形態では、Ｒ１は−ＳＯ２ＯＨであり、さらに別の実施形態では、Ｒ１は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。さらに別の実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。
【００７７】
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃであり、ここで、Ｒ１ｃは上記で定義されている。特定の実施形態では、Ｒ１ｃは−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜６アルキルである場合、例示的Ｒ１基には、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、およびフルオロ置換−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３基が含まれる。
【００７８】
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ１ｅは−Ｃ１〜４アルキルまたはアリールである。かかるＲ１基の例には、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨおよび−Ｏ−ＣＨ（フェニル）−ＣＯＯＨが含まれる。
【００７９】
１つの特定の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａまたはテトラゾール−５−イルである。別の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａはＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである。
【００８０】
Ｚは、結合または
【００８１】
【化２２】
2010538071.tif 000025
であり、
ここで、Ｒ２は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨ２である。１つの実施形態では、Ｚは結合である。別の実施形態では、Ｚは
【００８２】
【化２３】
2010538071.tif 000026
である。
【００８３】
１つの特定の実施形態では、Ｚは、
【００８４】
【化２４】
2010538071.tif 000027
である。
【００８５】
Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜１０アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０〜３アルキレンアリール（例えば、−Ｃ０〜１アルキレンアリール（フェニルおよびベンジルなど））から選択される。Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンフェニルであり得る。Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、またはアリール（フェニルなど）であり得る。
【００８６】
さらに、Ｒ３中の各アルキルおよび各アリールは１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換され、ここで、用語「アルキル」は、２価のアルキレン基（例えば、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリール中に存在するものなど）が含まれることを意図する。Ｒ３中（例えば、−Ｃ０〜３アルキレンアリールまたはアリール中）の各アリールを、１〜３つの−ＯＨ基、−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ２〜４アルケニル基、−Ｃ２〜４アルキニル基、−ＣＮ基、ハロ基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル基、−フェニル基、−ＮＯ２基、−ＮＨ２基、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル基、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基と置換することができる。さらに、上記の各アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を、１〜５つのフルオロ原子と置換することができる。Ｒ３中の「各アルキル」および「各アリール」基をいう場合、この用語には、Ｒ３ａ部分およびＲ３ｂ部分中に存在し得る任意のアルキル基およびアリール基も含まれると理解される。
【００８７】
１つの実施形態では、Ｒ３は、１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換された−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ２〜７アルキルであり、さらに別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ３〜５アルキルである。かかるＲ３基の例には、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、および−（ＣＨ２）４ＣＨ３が含まれる。
【００８８】
別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ２〜１０アルケニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３など）である。さらに別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ３〜１０アルキニル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３など）である。
【００８９】
別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル（−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−（ＣＨ２）２−シクロペンチル、および−ＣＨ２−シクロヘキシルなど）である。特定の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜５シクロアルキルである。１つの実施形態では、Ｒ３は−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−シクロペンチルなど）であり、別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−シクロペンチルなど）である。
【００９０】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂである。１つの特定の実施形態では、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂは−Ｃ１〜６アルキルである。かかるＲ３基の例には、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、および−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３が含まれる。
【００９１】
１つの実施形態では、Ｒ３は−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂである。１つの特定の実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはアリールである。かかるＲ３基の例には、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ベンジルが含まれる。
【００９２】
別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂであり、１つの特定の実施形態では、Ｒ３ｂはＨである（Ｒ３が−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３である場合など）。別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ０〜３アルキレンアリール（フェニル、ベンジル、および−（ＣＨ２）２−フェニルなど）である。
【００９３】
Ｘは−Ｃ１〜１２アルキレン−であり、ここで、アルキレン中の少なくとも１つの−ＣＨ２−部分は−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と置換される。したがって、Ｘは、すくなくとも１つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ１アルキレン−、−Ｃ１アルキレン−、−Ｃ２アルキレン−、−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ４アルキレン−、−Ｃ５アルキレン−、−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ７アルキレン−、−Ｃ８アルキレン、−Ｃ９アルキレン−、−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１１アルキレン−、または−Ｃ１２アルキレン−であり得る。各Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃ１〜４アルキルである。１つの実施形態では、各Ｒ４ａはＨである。−Ｃ１〜１２アルキレン部分中の各炭素原子を、１つまたは複数のＲ４ｂ基と置換することができる。各Ｒ４ｂ基は、独立して、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、ここで、Ｒ４ｃはＨまたは−Ｃ１〜４アルキルである。
【００９４】
１つの実施形態では、−Ｃ１〜１２アルキレン−中の炭素原子は置換されない（すなわち、Ｒ４ｂ基が存在しない）。別の実施形態では、１つの炭素原子が１つのＲ４ｂ基と置換され、別の実施形態では、１つまたは２つの炭素原子が１つまたは２つのＲ４ｂ基と置換される。１つの実施形態では、Ｒ４ｂは−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃであり、ここで、Ｒ４ｃはＨまたは−Ｃ１〜４アルキルである。かかるＲ４ｂ基の例には、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、およびＣＨ２ＣＯＯＣＨ３が含まれる。別の実施形態では、Ｒ４ｂは−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。１つの実施形態では、Ｒ４ｂは−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２（例えば、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２または−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２）である。さらに別の実施形態では、Ｒ４ｂは−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ（例えば、ＣＨ２−ＯＨ）である。１つの実施形態では、Ｒ４ｂは、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルである。
【００９５】
さらに、Ｘ中の１つの−ＣＨ２−部分を、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基と置換することができる。Ｒ４ｄは−ＣＨ２−チオフェンまたはフェニルである。１つの実施形態では、−ＣＨ２−部分はそのように置換されない。別の実施形態では、１つの−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−（例えば、シクロヘキシレン）と置換される。別の実施形態では、１つの−ＣＨ２−部分は−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−と置換され、ここで、Ｒ４ｄは−ＣＨ２−チオフェン（−ＣＨ２−チオフェン−２−イルなど）である。
【００９６】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄ中の各アルキルおよび各アリールを、１〜７つのフルオロ原子と置換することができ、用語「アルキル」は、例えば、２価のアルキレン基（−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ中などに存在するものなど）が含まれることを意図する。Ｒ４ｂ基（−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル）には、以下：
【００９７】
【化２５】
2010538071.tif 000028
に例示のように、結合によってＸ−Ｃ１〜１２アルキレン鎖に連結したＣ３〜７シクロアルキルならびに鎖に直接結合した−Ｃ３〜７シクロアルキルが含まれることを意図することに留意のこと。
【００９８】
１つの実施形態では、１〜４つの−ＣＨ２−部分が−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と置換され、別の実施形態では、１つの−ＣＨ２−部分が置換され、その例には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−が含まれる。１つの実施形態では、Ｘは−Ｃ１〜６アルキレンであり、１〜４つの−ＣＨ２−部分は−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と置換され、別の実施形態では、Ｘは−Ｃ１〜４アルキレン−であり、１つまたは２つの−ＣＨ２−部分が置換される。１つの実施形態では、Ｘは−Ｃ１〜２アルキレン−であり、１つの−ＣＨ２−部分が置換されている。−Ｃ１〜１２アルキレン−中の１つを超える−ＣＨ２−部分が−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と置換される場合、置換部分は連続または不連続であり得る。１つの特定の実施形態では、置換部分は連続している。例示的Ｘ基には、以下が含まれる。これらは、１つまたは複数の−ＣＨ２−部分が−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と置換された例、−ＣＨ２−部分が−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基と置換された例、および−Ｃ１〜１２アルキレン−基中の炭素原子が１つまたは複数のＲ４ｂ基と置換された例を示す。
【００９９】
１つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ１アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＮＨＣ（Ｏ）−
１つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ２アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＯＮＨ２）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ［（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２］−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ２−ＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ベンジル）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（４−ヒドロキシベンジル）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（１Ｈ−インドール−３−イル）−ＮＨＣ（Ｏ）−
２つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ２アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ＝Ｃ（−ＣＨ２−チオフェニ−２−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
１つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ３アルキレン−：
−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨＣ（Ｏ）−
２つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ３アルキレン−：
−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
１つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ４アルキレン−：
−（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−
２つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ４アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ベンジル）−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（１Ｈ−インドール−３−イル）−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
３つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ４アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ５アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）−ＣＨ２−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
２つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ６アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
３つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ６アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ６アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ７アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
３つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ７アルキレン−：
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ７アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
３つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ８アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ８アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ９アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−
４つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ９アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
４つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ１０アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
３つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ１１アルキレン−：
−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ１１アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
１つの特定の実施形態では、Ｘは、１つまたは２つの−ＣＨ２−部分が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−と置換された−Ｃ１〜６アルキレン−であり、別の実施形態では、Ｘは、１つまたは２つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ１〜４アルキレン−である。別の実施形態では、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨＲ４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨＲ４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１００】
１つの実施形態では、Ｚは結合であり、Ｘは−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｚは結合であり、Ｘは−ＣＨＲ４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルである。１つの特定の実施形態では、Ｒ４ｂは、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−ＯＨ、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、または４−ヒドロキシベンジルである。
【０１０１】
別の実施形態では、Ｚは、
【０１０２】
【化２６】
2010538071.tif 000029
であり、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１０３】
Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択される。Ｒ５中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換され、ここで、用語「アルキル」は、２価のアルキレン基（例えば、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ中に存在するものなど）が含まれることを意図する。Ｒ５中の各アリールおよびヘテロアリールを、１〜３つの−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ２〜４アルケニル基、−Ｃ２〜４アルキニル基、−ＣＮ基、ハロ基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル基、−フェニル基、−ＮＯ２基、−ＮＨ２基、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル基、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基と置換することができる。さらに、上記の各アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を、１〜５つのフルオロ原子と置換することができる。Ｒ５中の「各アルキル」基、「各アリール」基、および「各ヘテロアリール」基をいう場合、これらの用語には、Ｒ５ａ〜５ｊ部分、Ｒ５ａａ部分、Ｒ５ａｂ部分、Ｒ５ｂａ部分、Ｒ５ｂｂ部分、Ｒ５ｂｃ部分、Ｒ５ｃａ部分、Ｒ５ｄａ部分、Ｒ５ｄｂ部分、Ｒ５ｅａ部分、Ｒ５ｅｂ部分、Ｒ５ｅｃ部分、Ｒ５ｆａ部分、およびＲ５ｆｂ部分中に存在し得る任意のアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基も含まれると理解される。
【０１０４】
１つの実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａである。Ｒ５ａはＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａである。Ｒ５ａａ基は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａであり、ここで、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリール、または−Ｏ−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ５ａｂ基は、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。１つの特定の実施形態では、Ｒ５ａはＨであり、例えば、Ｒ５は−ＳＨまたは−ＣＨ２ＳＨであり得る。別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ１〜６アルキルである。例示的−Ｃ１〜６アルキル基には、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。したがって、Ｒ５の例には、−ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。１つの実施形態では、Ｒ５ａはＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルである。
【０１０５】
１つの実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここで、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルである。例示的−Ｃ３〜７シクロアルキル基には、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−シクロヘキシル、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ２−シクロペンチルが含まれる。別の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここで、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０〜６アルキレンアリールである。１つの特定の実施形態では、アリールは、１〜３つの置換基（−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルなど）と任意選択的に置換される。例示的アリール基には、フェニルおよび−フェニル−ＯＣＨ３が含まれる。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−フェニルおよび−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−フェニル−ＯＣＨ３が含まれる。さらに別の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここで、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリールである。例示的ヘテロアリール基には、フラニル、チエニル、およびピリジニルが含まれる。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−２−ピリジン、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−３−ピリジン、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−４−ピリジンが含まれる。
【０１０６】
別の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここで、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン：
【０１０７】
【化２７】
2010538071.tif 000030
、より詳細には、−Ｃ１〜３アルキレンモルホリンである。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリンおよび−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−モルホリンが含まれる。別の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここで、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３である。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ピペラジン−ＣＨ３が含まれる。
【０１０８】
１つの実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここで、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａであり、ここで、ａａはアミノ酸側鎖である。例えば、アミノ酸側鎖は、−ＣＨ（ＣＨ３）２（バリン側鎖）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ロイシン側鎖）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシン側鎖）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ（アスパラギン酸側鎖）、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ（グルタミン酸側鎖）、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）（トレオニン側鎖）、−ベンジル（フェニルアラニン側鎖）、−４−ヒドロキシベンジル（チロシン側鎖）、および−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３（メチオニン側鎖）であり得る。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ベンジル、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−４−ヒドロキシベンジル、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３が含まれる。
【０１０９】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここで、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−２−ピロリジン：
【０１１０】
【化２８】
2010538071.tif 000031
である。
したがって、Ｒ５の一例は−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジンである。
【０１１１】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここで、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａｂである。１つの実施形態では、Ｒ５ａｂはＨである。したがって、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ５ａｂは−Ｃ１〜６アルキルである。したがって、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである（例えば、Ｒ５は−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３であり得る）。さらに別の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここで、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−ＯＣ０〜６アルキレンアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここで、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、別の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここで、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリールであり、なおさらに別の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここで、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｏ−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ＯＣ１〜６アルキルである（例えば、Ｒ５は−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である）。
【０１１２】
１つの実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃである。Ｒ５ｂ部分は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃである。Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール（例えば、−ＯＣＨ２−フェニル）、−ＣＨ２Ｏ−アリール（例えば、−ＣＨ２Ｏ−フェニル）、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃである。Ｒ５ｂｂ部分およびＲ５ｂｃ部分は、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ５ｂは−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、ここで、−Ｒ５ｂａは−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａであり、ここで、Ｒ５ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。１つの実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ｃはＨである。１つの特定の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｃはＨである（例えば、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈであり得る）。別の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｂは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、Ｒ５ｂａは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｃはＨである。したがって、Ｒ５の例には、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３］Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３］Ｈが含まれる。さらに別の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは共にＨである（例えば、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり得る）。さらに別の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｂは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、Ｒ５ｂａは−ＯＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ２Ｏ−アリールであり、Ｒ５ｃはＨである。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル］および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−フェニル］Ｈが含まれる。別の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｂは−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは共に−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｃはＨである（例えば、Ｒ５は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２］Ｈであり得る）。別の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｂは−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ５ｃはＨである（例えば、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＯＯＨ）であり得る）。
【０１１３】
１つの実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄである。Ｒ５ｄ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ５ｄａ基およびＲ５ｄｂ基は、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｄはＨである（例えば、Ｒ５は−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈであり得る）。別の実施形態では、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｄは−Ｃ１〜４アルキルである（例えば、Ｒ５は−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり得る）。別の実施形態では、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｄは−ＣＨ２ＳＨである（例えば、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＨまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨであり得る）。
【０１１４】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２である。Ｒ５ｅ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｅａ、
【０１１５】
【化２９】
2010538071.tif 000032
である。
【０１１６】
Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である。Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜３アルキレンアリールである。Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは共に−（ＣＨ２）３〜６−を形成することもできる。１つの実施形態では、Ｒ５ｅはＨである（例えば、Ｒ５は−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり得る）。
【０１１７】
１つの実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆである。Ｒ５ｆ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂである。Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ５ｅはＨである（例えば、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ５ｆであり得る）。
【０１１８】
１つの実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨである。Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である。１つの実施形態では、Ｒ５ｇは−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である（例えば、Ｒ５は−ＣＨ２−ＣＨ−［ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３］−ＣＯＯＨであり得る）。別の実施形態では、Ｒ５ｇはＨである（例えば、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＯＯＨであり得る）。
【０１１９】
１つの実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨである。Ｒ５ｈ部分はＨまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｉ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールである。１つの実施形態では、Ｒ５ｈはＨであり、Ｒ５ｉは−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、アリールは、１〜３つの置換基（−ＯＨなど）と任意選択的に置換される（例えば、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−フェニル−ＯＨ）（ＣＯＯＨ）であり得る）。
【０１２０】
別の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊであり、Ｒ５ｊ部分は、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨである。かかるＲ５基の例には、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−ＣＨ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−フェニル、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨが含まれる。
【０１２１】
Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される。１つの特定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、または−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルである。Ｒ６中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換され、ここで、用語「アルキル」は、２価のアルキレン基（例えば、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル中に存在するものなど）が含まれることを意図する。さらに、Ｒ６中の各アリールおよびヘテロアリールを、１〜３つの−ＯＨ基、−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ２〜４アルケニル基、−Ｃ２〜４アルキニル基、−ＣＮ基、ハロ基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル基、−フェニル基、−ＮＯ２基、−ＮＨ２基、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル基、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基と置換することができる。さらに、上記の各アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を、１〜５つのフルオロ原子と置換することができる。
【０１２２】
１つの実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、および−（ＣＨ２）４ＣＨ３）である。上述のように、Ｒ６中の各アルキルは、１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換される。かかるフルオロ置換Ｒ６基の例には、−（ＣＨ２）２ＣＦ３および−（ＣＨ２）３ＣＦ３が含まれる。
【０１２３】
別の実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。さらに別の１つの実施形態では、Ｒ６は−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ３）である。
【０１２４】
１つの実施形態では、Ｒ６は−Ｃ０〜３アルキレンアリール（例えば、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２−ビフェニル、−（ＣＨ２）２−フェニル、および−ＣＨ２−ナフタレン−１−イル）である。アリールを、１〜３つの置換基と置換することができる。したがって、Ｒ６の他の例には、１置換基（メチルベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニル、ブロモベンジル、ヨードベンジル、−ベンジル−ＣＦ３、２−トリフルオロメチル−ベンジル、−ベンジル−ＣＮ、および−ベンジル−ＮＯ２など）および２置換基（ジ−クロロベンジルおよびジ−フルオロベンジルなど）が含まれる。各アリールを、１〜７つのフルオロ原子と置換することもできる。したがって、Ｒ６の他の例には、ペンタ−フルオロベンジルが含まれる。
【０１２５】
１つの実施形態では、Ｒ６は−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール（例えば、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、および−ＣＨ２−チオフェニル）である。別の実施形態では、Ｒ６は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−シクロヘキシル、および−ＣＨ２−シクロヘキシル）である。
【０１２６】
Ｒ７はＨであるか、Ｒ６と共に−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成する。１つの実施形態では、Ｒ７はＨである。別の実施形態では、Ｒ７はＲ６と共に−Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）を形成する。
【０１２７】
本発明の１つの特定の実施形態は、式Ｉ（ここで、Ａｒ＊＊−ＣＯＯＨはＡｒ−Ｒ１を示し、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨである）の活性化合物を提供する。１つの対応するプロドラッグ（プロドラッグＡ）はチオエステル結合を含むことができ、この結合を生体内で切断して、−ＣＯＯＨ（Ｒ１）および−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨ（Ｒ５）部分を形成することができる。別の対応するプロドラッグ（プロドラッグＢ、ここでＱは１つまたは複数の部分（ヒドロキシル、フェニル、およびカルボキシルなど）と任意選択的に置換された−Ｃ１〜６アルキレンである）はエステル基およびチオエステル基の両方を含み、同様に生体内で切断することができるが、生理学的に許容可能な酸（α−ヒドロキシ酸（Ｑは−ＣＨ２−である）、β−ヒドロキシ酸（Ｑは−（ＣＨ２）２−である）、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオン酸または乳酸（Ｑは−ＣＨ（ＣＨ３）−である）、（Ｒ）−ヒドロキシフェニル酢酸またはマンデル酸（Ｑは−ＣＨ（フェニル）−である）、サリチル酸（Ｑは−フェニレン−である）、２，３−ジヒドロキシコハク酸または酒石酸（Ｑは−ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）（ＣＯＯＨ）］−である）、クエン酸（Ｑは−Ｃ［ＣＨ２ＣＯＯＨ］２−である）、ヒドロキシビス酸、およびヒドロキシトリス酸など）も放出する。
【０１２８】
【化３０】
2010538071.tif 000033
さらに別の対応するプロドラッグ（プロドラッグＣ）は、プロドラッグＡの二量体である。したがって、２つのチオエステル結合を含み、これらを生体内で切断して、それぞれが−ＣＯＯＨ（Ｒ１）部分および−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨ（Ｒ５）部分を含む２つの活性部分を形成することができる。
【０１２９】
【化３１】
2010538071.tif 000034
本発明の別の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨであり、プロドラッグ（プロドラッグ  Ｄ）は化合物の二量体である）の活性化合物を提供する。
【０１３０】
【化３２】
2010538071.tif 000035
本発明の１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【０１３１】
【化３３】
2010538071.tif 000036
（式中、
Ａｒ、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、およびＲ５〜６は式Ｉに定義の通りである）に例示される種およびその薬学的に許容可能な塩である。本発明の１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：
【０１３２】
【化３４】
2010538071.tif 000037
（式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、およびＲ５〜６は式Ｉに定義の通りである）に例示される種およびその薬学的に許容可能な塩である。
【０１３３】
式Ｉの化合物の１つの特定の実施形態では、Ａｒは、
【０１３４】
【化３５】
2010538071.tif 000038
であり、
Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａまたはテトラゾール−５−イルであり、Ｒ１ａはＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｚは、結合または
【０１３５】
【化３６】
2010538071.tif 000039
であり、
Ｒ３は−Ｃ１〜１０アルキルであり、Ｘは−Ｃ１〜６アルキレン−であり、ここで、アルキレン中の１つまたは２つの−ＣＨ２−部分は、−ＮＨＣ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−部分と置換され、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａまたは−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ａはＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、Ｒ５ｂａは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ６は−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｘ中のアルキレン部分中の１つの炭素原子は、１つのＲ４ｂ基と任意選択的に置換され、ここで、Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、Ｒ４ｃはＨまたは−Ｃ１〜４アルキルである。別の態様では、本実施形態は、式ＩａまたはＩｂを有する。
【０１３６】
別の実施形態では、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨＲ４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨＲ４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−である。別の態様では、本実施形態は、式ＩａまたはＩｂを有する。
【０１３７】
別の特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【０１３８】
【化３７】
2010538071.tif 000040
であり、
ここで、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、式Ｉについて定義の通りである。１つの特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、またはテトラゾール−５−イルである。別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、またはテトラゾール−５−イルである。別の態様では、これらの実施形態は式ＩａまたはＩｂを有する。
【０１３９】
１つの特定の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【０１４０】
【化３８】
2010538071.tif 000041
であり、
Ｒ１ａａは、式Ｉについて定義の通りである。本発明の１つの態様では、これらの化合物は、本明細書中に記載の合成手順におけるプロドラッグまたは中間体として特に有用であり得る。１つの特定の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキルである。別の態様では、これらの実施形態は式ＩａまたはＩｂを有する。
【０１４１】
１つの実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、または−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、Ｒ５ｉは、式Ｉについて定義の通りである。より詳細には、１つの実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜１アルキレン−ＳＨ、−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）Ｈ、または−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａまたは−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂは−ＯＨである。１つの特定の実施形態では、Ｒ５ｃはＨである。別の態様では、これらの実施形態は式ＩａまたはＩｂを有する。
【０１４２】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、または−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊであり、ここで、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｅは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【０１４３】
【化３９】
2010538071.tif 000042
であり、
ここで、Ｒ５ａａ、Ｒ５ｂａ、Ｒ５ｂｂ、Ｒ５ｂｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅａ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｊは、式Ｉについて定義の通りである。本発明の１つの態様では、これらの化合物は、本明細書中に記載の合成手順におけるプロドラッグまたは中間体として特に有用であり得る。別の態様では、これらの実施形態は式ＩａまたはＩｂを有する。
【０１４４】
１つの特定の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａまたは−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ａはＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｃはＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである。別の態様では、この実施形態は式ＩａまたはＩｂを有する。
【０１４５】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【０１４６】
【化４０】
2010538071.tif 000043
であり、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨであり、Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、Ｒ５ｉは、式Ｉについて定義の通りである。１つの特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、またはテトラゾール−５−イルであり、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨまたは−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈである。別の態様では、これらの実施形態は式ＩａまたはＩｂを有する。
【０１４７】
別の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【０１４８】
【化４１】
2010538071.tif 000044
であり、
Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、または−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊであり、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｅは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【０１４９】
【化４２】
2010538071.tif 000045
であり、
ここで、Ｒ５ａａ、Ｒ５ｂａ、Ｒ５ｂｂ、Ｒ５ｂｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅａ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｊは、式Ｉについて定義の通りである。別の態様では、この実施形態は式ＩａまたはＩｂを有する。
【０１５０】
式Ｉの化合物の特定の群は、２００７年９月７日出願の米国仮出願番号６０／９６７，８７８号に開示の群である。この群には、式（Ｉ’）：
【０１５１】
【化４３】
2010538071.tif 000046
（式中、
ｒは、０、１、または２であり、Ａｒ’は、
【０１５２】
【化４４】
2010538071.tif 000047
【０１５３】
【化４５】
2010538071.tif 000048
から選択される任意のアリール基であり、
Ｒ１’は、−ＣＯＯＲ１ａ’、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−アリール、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ（アリール）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【０１５４】
【化４６】
2010538071.tif 000049
から選択され、
ここで、Ｒ１ａ’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ’、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【０１５５】
【化４７】
2010538071.tif 000050
から選択され、
Ｒ１ｂ’は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ１ｃ’Ｒ１ｄ’、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ１ｃ’およびＲ１ｄ’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから独立して選択されるか、共に−（ＣＨ２）３〜６−を形成し、Ｚは、結合または
【０１５６】
【化４８】
2010538071.tif 000051
であり、
ここで、Ｒ２’は−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＮＨ２から選択され、Ｒ３’は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜１０アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ’−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ’、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ’、−Ｃ１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ’、および−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され、ここで、Ｒ３ａ’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｃ０〜１アルキレンフェニルから選択され、Ｒ３ｂ’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、およびフェニルから選択され、Ｘ’は−Ｃ１〜１２アルキレン−であり、ここで、アルキレン中の少なくとも１つの−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と置換され、ここで、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ５’は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ’、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂ’Ｒ５ｃ’、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ’、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＨ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ’）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅ’Ｒ５ｆ’、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ’−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ’−ＣＨＲ５ｉ’−ＣＯＯＨから選択され、ここで、Ｒ５ａ’は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ａａから選択され、ここで、ａａは、アミノ酸側鎖、−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリール、および−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ＯＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂ’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、Ｒ５ｃ’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃ’’から選択され、ここで、Ｒ５ｃ’’は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ５ｄ’は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄ’’Ｒ５ｄ’’’、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、Ｒ５ｄ’’およびＲ５ｄ’’’は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、Ｒ５ｅ’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｅ’’、
【０１５７】
【化４９】
2010538071.tif 000052
から選択され、
ここで、Ｒ５ｅ’’は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ５ｅ’’’Ｒ５ｅ’’’’、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、ここで、Ｒ５ｅ’’’およびＲ５ｅ’’’’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから独立して選択されるか、共に−（ＣＨ２）３〜６−を形成し、Ｒ５ｆ’は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆ’’Ｒ５ｆ’’’、および−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆ’’Ｒ５ｆ’’’から選択され、ここで、Ｒ５ｆ’’およびＲ５ｆ’’’は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、Ｒ５ｇ’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、および−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３から選択され、Ｒ５ｈ’は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ５ｉ’は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され、Ｒ７’はＨであるか、Ｒ６と共に−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し、ここで、−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基と任意選択的に置換され、Ｘ’中のアルキレン部分中の各炭素原子は、１つまたは複数のＲ４ｂ’基と任意選択的に置換され、Ｘ’中の１つの−ＣＨ２−部分を、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−と置換することができ、ここで、Ｒ４ｂ’は、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ’、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、およびヒドロキシベンジルから選択され、ここで、Ｒ４ｃ’はＨまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４ａ’〜４ｃ’、およびＲ５’〜６’中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換され、Ａｒ’中の各環およびＲ１’、Ｒ３’、およびＲ５’〜６’中の各アリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１〜３つの置換基と任意選択的に置換され、ここで、各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、１〜５つのフルオロ原子と任意選択的に置換される）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【０１５８】
さらに、興味深い式Ｉの特定の化合物には、下記の実施例に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【０１５９】
定義
本発明の化合物、組成物、方法、およびプロセスを説明する場合、他で示されない限り、以下の用語は以下の意味を有する。さらに、本明細書中で使用する場合、使用状況が明確に他に示されない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、対応する複数形が含まれる。用語「含む」、「含む」、および「有する」は、包含することを意図し、列挙した要素以外のさらなる要素が存在し得ることを意味する。本明細書中で使用される成分、性質（分子量など）、および反応条件などの量を示す全ての数値は、他で示さない限り、いずれの場合にも用語「約」によって修飾されると理解すべきである。したがって、本明細書中に記載の数値は、本発明によって得ようとする所望の性質に応じて変化し得る近似値である。少なくとも特許請求の範囲への均等論の適用を制限することを意図せず、各数値は報告された有効数字を鑑みて日常的な四捨五入の適用によって少なくとも解釈されるべきである。
【０１６０】
用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖であり得る１価の飽和炭化水素基を意味する。他で定義しない限り、かかるアルキル基は、典型的には、１〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ１〜１０アルキルが含まれる。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルなどが含まれる。
【０１６１】
炭素原子の特定の数値が本明細書中で使用される特定の用語を対象とする場合、炭素原子数を下付き文字として用語の前に示す。例えば、炭素原子が任意の許容可能な立体配置で存在する場合、用語「−Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６つの炭素原子を有するアルキル基を意味し、用語「−Ｃ３〜６シクロアルキル」は、３〜６つの炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【０１６２】
用語「アルキレン」は、直鎖または分岐鎖であり得る２価の飽和炭化水素基を意味する。他で定義しない限り、かかるアルキレン基は、典型的には、０〜１２個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ０〜１アルキレン−、−Ｃ０〜２アルキレン−、−Ｃ０〜３アルキレン−、−Ｃ０〜５アルキレン−、−Ｃ０〜６アルキレン−、−Ｃ１〜２アルキレン−、および−Ｃ１〜１２アルキレン−が含まれる。代表的なアルキレン基には、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、およびペンタン−１，５−ジイルなどが含まれる。用語アルキレンが０個の炭素を含む場合（−Ｃ０〜１アルキレン−または−Ｃ０〜５アルキレン−など）、かかる用語は炭素原子が存在しないことを含むことを意図すると理解される。すなわち、アルキレン基は、用語アルキレンによって分離される基に結合する共有結合を除いて存在しない。
【０１６３】
用語「アルキルチオ」は、式−Ｓ−アルキル（式中、アルキルは本明細書中に定義の通りである）の１価の基を意味する。他で定義しない限り、かかるアルキルチオ基は、典型的には、２〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルが含まれる。代表的なアルキルチオ基には、例として、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、およびｔ−ブチルチオが含まれる。
【０１６４】
用語「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖であり得、且つ少なくとも１つ、典型的には１、２、または３つの炭素−炭素二重結合を有する１価の不飽和炭化水素基を意味する。他で定義しない限り、かかるアルケニル基は、典型的には、２〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ２〜４アルケニルおよび−Ｃ２〜１０アルケニルが含まれる。代表的なアルケニル基には、例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エニル、およびｎ−ヘキセ−３−エニルなどが含まれる。用語「アルケニレン」は２価のアルケニル基を意味し、−Ｃ２〜３アルケニレン−などの基が含まれる。
【０１６５】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキル（式中、アルキルは本明細書中に定義の通りである）の１価の基を意味する。他で定義しない限り、かかるアルコキシ基は、典型的には、２〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルが含まれる。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｔ−ブトキシなどが含まれる。
【０１６６】
用語「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖であり得、且つ少なくとも１つ、典型的には１、２、または３つの炭素−炭素三重結合を有する１価の不飽和炭化水素基を意味する。他で定義しない限り、かかるアルキニル基は、典型的には、２〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ２〜４アルキニルおよび−Ｃ３〜１０アルキニルが含まれる。代表的なアルキニル基には、例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブト−２−イニル、およびｎ−ヘキセ−３−イニルなどが含まれる。用語「アルキニレン」は２価のアルキニル基を意味し、−Ｃ２〜３アルキニレン−などの基が含まれる。
【０１６７】
アミノ酸残基は、しばしば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ−ＮＨ−と示し、Ｒ部分を「アミノ酸側鎖」という。したがって、アミノ酸バリン（ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［−ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２）について、側鎖は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。用語「アミノ酸側鎖」は、以下の２０種の一般的な天然に存在するアミノ酸の側鎖が含まれることを意図する：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン。非極性アミノ酸（イソロイシン、ロイシン、およびバリンなど）の側鎖が特に興味深い。
【０１６８】
用語「アリール」は、単環（例えば、フェニル）または縮合環を有する１価の芳香族炭化水素を意味する。縮合環系には、完全に不飽和な縮合環系（例えば、ナフタレン）ならびに部分的に不飽和の縮合環系（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）が含まれる。他で定義しない限り、かかるアリール基は、典型的には、６〜１０個の炭素原子を含み、例えば、Ｃ６〜１０アリールが含まれる。代表的なアリール基には、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ならびにナフタレン−２−イルなどが含まれる。用語「アリーレン」は、フェニレンなどの２価のアリール基を意味する。
【０１６９】
用語「シクロアルキル」は、１価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。他で定義しない限り、かかるシクロアルキル基は、典型的には、３〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ３〜５シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｃ３〜７シクロアルキルが含まれる。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどが含まれる。用語「シクロアルキレン」は、−Ｃ４〜８シクロアルキレンなどの２価のアリール基を意味する。
【０１７０】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【０１７１】
本明細書中で使用する場合、句「式を有する」または「構造を有する」は、本発明を制限することを意図せず、用語「含む」を一般的に使用するのと同様に使用する。
【０１７２】
用語「ヘテロアリール」は、単環または２つの縮合環を有し、且つ環内に窒素、酸素、または硫黄から選択される少なくとも１つの（典型的には１〜３つの）ヘテロ原子を含む１価の芳香族基を意味する。他で定義しない限り、かかるヘテロアリール基は、典型的には、全部で５〜１０個の環原子を含み、例えば、−Ｃ２〜９ヘテロアリールが含まれる。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、およびキノキサリンなど（ここで、結合点は任意の利用可能な炭素環原子または窒素環原子に存在する）の１価の種が含まれる。
【０１７３】
用語「任意選択的に置換される」は、問題の基を置換しなくても、１回または数回（１〜３回または１〜５回など）置換してもよいことを意味する。例えば、１〜５つのフルオロ原子と「任意選択的に置換された」アルキル基は、置換しなくても、１、２、３、４、または５つのフルオロ原子を含んでいてもよい。
【０１７４】
用語「薬学的に許容可能な」は、本発明で使用した場合に生物学的性質を示さないか、そうでなければ許容不可能でない材料をいう。例えば、用語「薬学的に許容可能な担体」は、組成物に組み込み、組成物の他の成分に許容不可能な生物学的影響を及ぼさないか許容不可能な様式でこれと相互作用することなく患者に投与することができる材料をいう。かかる薬学的に許容可能な材料は、典型的には、毒性試験および製造試験の要求基準を満たす。これらの材料には、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分と確認された材料が含まれる。
【０１７５】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、哺乳動物などの患者への投与に許容可能な塩基または酸から調製した塩（例えば、所与の投与レジメについて哺乳動物に対する許容可能な安全性を有する塩）を意味する。しかし、本発明が対象とする塩（患者への投与を意図しない中間体化合物の塩など）は薬学的に許容可能な塩である必要はないと理解される。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な無機塩基または有機塩基および薬学的に許容可能な無機酸または有機酸に由来し得る。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（アミン、ピリジン、またはイミダゾールなど）および酸性部分（カルボン酸またはテトラゾールなど）の両方を含む場合、双性イオンを形成することができ、これは、本明細書中で使用される用語「塩」の範囲内に含まれる。薬学的に許容可能な無機塩基由来の塩には、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが含まれる。薬学的に許容可能な有機塩基由来の塩には、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン（置換アミン、環状アミン、および天然に存在するアミンなどが含まれる）の塩（アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラディン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンなど）が含まれる。薬学的に許容可能な無機酸由来の塩には、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸、および硫酸の塩が含まれる。薬学的に許容可能な有機酸由来の塩には、脂肪族ハイドロキシ酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸、およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸）、芳香族ハイドロキシ酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、およびコハク酸）、グルクロン酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシリン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）、およびキシナホ酸などの塩が含まれる。
【０１７６】
本明細書中で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、例えば、正常な代謝過程によって体内でその活性形態に変換される薬物の不活性な（または有意に低活性の）前駆体を意味することが意図される。この用語は、最終の脱保護段階前に作製することができる式Ｉの化合物の一定の保護誘導体が含まれることも意図される。かかる化合物は、ＡＴ１および／またはＮＥＰで薬理学的活性を保有することができないが、経口または非経口で投与し、その後に体内で代謝されてＡＴ１および／またはＮＥＰで薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができる。したがって、式Ｉの化合物の全ての保護された誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。遊離のカルボキシル基、スルフヒドリル基、またはヒドロキシル基を有する式Ｉの化合物のプロドラッグを、当該分野で周知の技術によって容易に合成することができる。次いで、これらのプロドラッグ誘導体を、加溶媒分解によるか、生理学条件下で遊離のカルボキシル化合物、スルフヒドリル化合物、および／またはヒドロキシ化合物に変換する。例示的プロドラッグには、エステル（−Ｃ１〜６アルキルエステルおよびアリール−Ｃ１〜６アルキルエステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステルが含まれる）、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、ケタール、およびジスルフィドが含まれる。１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、遊離スルフヒドリルまたは遊離カルボキシルを有し、プロドラッグはエステル誘導体である。
【０１７７】
用語「その保護誘導体」は、保護基またはブロック基を使用して化合物の１つまたは複数の官能基が望ましくない反応から保護またはブロックされた特定の化合物の誘導体を意味する。保護することができる官能基には、例として、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、およびカルボニル基などが含まれる。代表的な保護基には、カルボキシ基についてはエステル（ｐ−メトキシベンジルエステルなど）、アミド、およびヒドラジドが含まれ、アミノ基についてはカルバメート（ｔ−ブトキシカルボニルなど）およびアミドが含まれ、ヒドロキシル基についてはエーテルおよびエステルが含まれ、チオール基についてはチオエーテルおよびチオエステルが含まれ、カルボニル基についてはアセタールおよびケタールが含まれる。かかる保護基は当業者に周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年およびその参考文献に記載されている。
【０１７８】
用語「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶質分子（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および１つまたは複数の溶媒分子）によって形成された複合体または凝集体を意味する。かかる溶媒和物は、典型的には、実質的に固定された溶質：溶媒のモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および酢酸などが含まれる。溶媒が水である場合、形成された溶媒和物は水和物である。
【０１７９】
用語「治療有効量」は、必要とされる患者に投与した場合に十分に治療される量（すなわち、所望の治療効果を得るために必要な薬物の量）を意味する。例えば、高血圧症のための治療有効量は、例えば、高血圧症の症状の軽減、抑制、排除、もしくは予防または高血圧症の根本原因の治療に必要な化合物の量である。１つの実施形態では、治療有効量は、降圧に必要な量または正常な血圧の維持に必要な量である。他方では、用語「有効量」は、所望の結果（必ずしも治療結果でなくてよい）を得るのに十分な量を意味する。例えば、ＡＴ１受容体を含む系を研究する場合、「有効量」は、受容体の拮抗に必要な量であり得る。
【０１８０】
用語「治療すること」または「治療」は、本明細書中で使用する場合、哺乳動物（特に、ヒト）などの患者における疾患または病状（高血圧症など）の治療をすることまたは治療を意味し、治療には、（ａ）患者の予防的治療などによる疾患または病状の発症の防止、（ｂ）患者における疾患または病状の排除または抑制などによる疾患または病状の改善、（ｃ）患者における疾患または病状の発症の遅延または停止などによる疾患または病状の抑制、または（ｄ）患者における疾患または病状の症状の緩和が含まれる。例えば、用語「高血圧症の治療」には、高血圧症の発症の防止、高血圧症の改善、高血圧症の抑制、および高血圧症の症状の緩和（例えば、降圧）が含まれるであろう。用語「患者」は、疾患の治療または防止を必要とし、疾患の防止または特定の疾患または治療のために目下治療されているヒトなどの哺乳動物ならびに本発明の化合物を評価するかアッセイで使用する試験被験体（例えば、動物モデル）が含まれることが意図される。
【０１８１】
本明細書中で使用される全ての他の用語は、当業者が属する分野で当業者に理解されている通常の意味を有することが意図される。
【０１８２】
一般的な合成手順
本発明の化合物を、以下の一般的方法、実施例に記載の手順を使用するか、または当業者に公知の他の方法、試薬、および出発物質の使用によって容易に利用可能な出発物質から本発明の化合物を調製することができる。以下の手順は本発明の特定の実施形態を例示することができるが、同一または類似の方法を使用するか、当業者に公知の他の方法、試薬、および出発物質の使用によって本発明の他の実施形態を同様に調製することができると理解される。他で示されない限り、典型的または好ましいプロセスの条件（例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられた場合、他のプロセスの条件も使用することができるとも認識されるであろう。典型的には至適反応条件が種々の反応パラメータ（特定の反応物、溶媒、および使用量など）に応じて変化する一方で、当業者は、日常的な至適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。
【０１８３】
さらに、当業者に明らかなように、一定の官能基の望ましくない反応を防止するために従来の保護基が必要であり得るか望ましいかもしれない。特定の官能基に適切な保護基ならびにかかる官能基の保護および脱保護に適切な条件および試薬の選択は当該分野で周知である。必要に応じて、本明細書中に記載の手順に例示した保護基以外の保護基を使用することができる。例えば、多数の保護基ならびにその導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（前出）に記載されている。より詳細には、以下の略語および試薬を下記のスキームで使用する。
【０１８４】
Ｐ１は、「アミノ保護基」（アミノ基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味するために本明細書中で使用される用語）を示す。代表的なアミノ保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などが含まれるが、これらに限定されない。標準的な脱保護技術を使用して、Ｐ１基を除去する。例えば、ＴＦＡを含むＤＣＭまたはＨＣｌを含む１，４−ジオキサンなどの酸性試薬を使用してＮ−ＢＯＣ基を除去することができる一方で、触媒水素化条件（Ｈ２（１ａｔｍ）および１０％  Ｐｄ／Ｃを含むアルコール溶媒（「Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ」）など）の使用によってＣｂｚ基を除去することができる。
【０１８５】
Ｐ２は、「カルボキシ保護基」（カルボキシ基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味するために本明細書中で使用される用語）を示す。代表的なカルボキシ保護基には、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルロエニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが含まれるが、これらに限定されない。標準的な脱保護技術および試薬を使用してＰ２基を除去し、これらの技術および試薬は使用される基に応じて変化し得る。例えば、Ｐ２がメチルである場合にはＮａＯＨの使用が一般的であり、Ｐ２がｔ−ブチルである場合にはＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸の使用が一般的であり、Ｐ２がベンジルである場合にはＨ２／Ｐｄ／Ｃを使用することができる。
【０１８６】
Ｐ３は、「チオール保護基」（チオール基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味するために本明細書中で使用される用語）を示す。代表的なチオール保護基には、エーテルおよびエステル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３など）などが含まれるが、これらに限定されない。標準的な脱保護技術および試薬（ＮａＯＨ、第一級アルキルアミン、およびヒドラジンなど）を使用してＰ３基を除去することができる。
【０１８７】
Ｐ４は、「テトラゾール保護基」（テトラゾール基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味するために本明細書中で使用される用語）を示す。代表的なテトラゾール保護基には、トリチルおよびジフェニルメチルが含まれるが、これらに限定されない。標準的な脱保護技術および試薬（ＴＦＡを含むＤＣＭまたはＨＣｌを含む１，４−ジオキサンなど）を使用してＰ４基を除去する。
【０１８８】
Ｐ５は、「ヒドロキシル保護基」（ヒドロキシル基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味するために本明細書中で使用される用語）を示す。代表的なヒドロキシル保護基には、Ｃ１〜６アルキル、シリル基（トリＣ１〜６アルキルシリル基（トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）など）が含まれる）；エステル（アシル基）（−Ｃ１〜６アルカノイル基（ホルミル、アセチル、およびピバロイルなど）が含まれる）、および芳香族アシル基（ベンゾイルなど）；アリールメチル基（ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）など）などが含まれるが、これらに限定されない。標準的な脱保護技術および試薬を使用してＰ５基を除去し、これらの技術および試薬は使用される基に応じて変化し得る。例えば、Ｐ５がベンジルである場合にはＨ２／Ｐｄ／Ｃの使用が一般的である一方で、Ｐ５がアシル基である場合にはＮａＯＨの使用が一般的である。
【０１８９】
Ｐ６は、「スルホンアミド保護基」（スルホンアミド基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味するために本明細書中で使用される用語）を示す。代表的なスルホンアミド保護基には、ｔ−ブチルおよびアシル基が含まれるが、これらに限定されない。例示的アシル基には、脂肪族低級アシル基（ホルミル基、アセチル基、フェニルアセチル基、ブチリル基、イソブチリル、バレリル基、イソバレリル基、およびピバロイル基など）および芳香族アシル基（ベンゾイルおよび４−アセトキシベンゾイルなど）が含まれる。標準的な脱保護技術および試薬を使用してＰ６基を除去し、これらの技術および試薬は使用される基に応じて変化し得る。例えば、Ｐ６がｔ−ブチルである場合にはＨＣｌの使用が一般的である一方で、Ｐ６がアシル基である場合にはＮａＯＨの使用が一般的である。
【０１９０】
Ｐ７は、「リン酸保護基またはホスフィン酸保護基」（リン酸基またはホスフィン酸基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味するために本明細書中で使用される用語）を示す。代表的なリン酸保護基またはホスフィン酸保護基には、Ｃ１〜４アルキル、アリール（例えば、フェニル）、および置換アリール（例えば、クロロフェニルおよびメチルフェニル）が含まれるが、これらに限定されない。保護された基を、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２（式中、Ｒは−Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルなどの基である）によって示すことができる。標準的な脱保護技術および試薬（ＴＭＳ−Ｉ／２，６−ルチジンおよびＨ２／Ｐｄ／Ｃなど）を使用してＰ７基（それぞれ、エチルおよびベンジルなど）を除去する。
【０１９１】
さらに、Ｌを使用して、「脱離基」（置換反応（求核置換反応など）で別の官能基または原子によって置換することができる官能基または原子を意味するために本明細書中で使用される用語）を示す。例として、代表的な脱離基には、クロロ基、ブロモ基、およびヨード基；スルホン酸エステル基（メシラート、トリフラート、トシラート、ブロシラート、およびノシラートなど）；およびアシルオキシ基（アセトキシおよびトリフルオロアセトキシなど）が含まれる。
【０１９２】
これらのスキームでの使用に適切な塩基には、例として、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、および金属水素化物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９３】
これらのスキームでの使用に適切な不活性希釈剤または溶媒には、例として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＨＣｌ３）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、および水などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９４】
適切なカルボン酸／アミンカップリング試薬には、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、およびカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などが含まれる。カップリング反応を塩基存在下の不活性希釈剤中で行い、この反応を、従来のアミド結合形成条件下で行う。
【０１９５】
全ての反応を、典型的には、約−７８℃〜１００℃の範囲内の温度（例えば、室温）で行う。反応を、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、および／またはＬＣＭＳの使用によって反応完了までモニタリングすることができる。反応は数分で完了することができるか、数時間（典型的には、１〜２時間から４８時間まで）かかり得る。完了まで、得られた混合物または反応生成物をさらに処理して、所望の生成物を得ることができる。例えば、得られた混合物または反応生成物を、１つまたは複数の以下の手順に供することができる：濃縮および分配（例えば、酢酸エチルと水との間、または５％ＴＨＦを含むＥｔＯＡｃと１Ｍリン酸との間）；抽出（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、またはＤＣＭ、ＨＣｌを使用）；洗浄（例えば、飽和ＮａＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３（５％）、ＣＨＣｌ３、または１Ｍ  ＮａＯＨを使用）；乾燥（例えば、ＭｇＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４、または真空下）；濾過；結晶化（例えば、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから）；および／または濃縮（例えば、真空下）。
【０１９６】
例として、式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物、およびプロドラッグを、１つまたは複数の以下の例示的プロセスによって調製することができる。
【０１９７】
スキームＩ：ペプチドカップリング反応および選択的脱保護
Ｘ部分は１つまたは複数のアミド基を含む。したがって、本発明の化合物を、従来のアミド結合形成条件下でのカップリング反応およびその後の必要に応じた脱保護工程によって形成することができる。スキームＩでは、Ａ部分およびＢ部分がカップリングしてＸを形成し、ａとｂとの和は０〜１１の範囲である。したがって、一方の部分はアミン基を含み、もう一方の部分はカルボン酸基を含む。すなわち、Ａは−ＮＨ２であり、Ｂは−ＣＯＯＨであるか、Ａは−ＣＯＯＨであり、Ｂは−ＮＨ２である。
【０１９８】
【化５０】
2010538071.tif 000053
例えば、Ｘが−ＣＯＮＨ−である式Ｉの化合物を合成するために、Ａは−ＣＯＯＨであり、Ｂは−ＮＨ２であるだろう。同様に、−ＮＨ２としてのＡおよび−ＣＯＯＨとしてのＢがカップリングして、Ｘ部分として−ＮＨＣＯ−を形成するであろう。アルキレン部分またはさらなるアミド基を含むより長いＸが望ましい場合、ＡおよびＢを容易に修飾することができる。例えば、−ＣＨ２ＮＨ２としてのＡおよび−ＣＯＯＨとしてのＢをカップリングしてＸ部分として−ＣＨ２ＮＨＣＯ−が形成されるだろう。
【０１９９】
−（ＣＨ２）ａ基および−（ＣＨ２）ｂ基中の炭素原子から「Ｘ」リンカーが作製されると理解される。したがって、これらの炭素原子を１つまたは複数のＲ４ｂ基と置換することができる。さらに、−（ＣＨ２）ａ基または−（ＣＨ２）ｂ基中の１つの−ＣＨ２−基を、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−基、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−基、または−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−基と置換することができる。
【０２００】
Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊を示し、ここで、Ｒ１＊は、本明細書中で定義のＲ１またはＲ１の保護形態（例えば、テトラゾール−５−イル−Ｐ４または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルなど））またはＲ１の前駆体（例えば、その後にテトラゾールに変換される−ＣＮまたはその後にアミノに変換されるニトロ（これらから所望のＲ１が調製される））を示し得る。Ｒ５＊は、本明細書中で定義のＲ５またはＲ５の保護形態を示す。したがって、Ｒ１＊がＲ１を示し、Ｒ５＊がＲ５を示す場合、カップリング工程後に反応が完了する。
【０２０１】
他方では、Ｒ１＊がＲ１の保護形態を示し、そして／またはＲ５＊がＲ５の保護形態を示す場合、その後の包括的脱保護工程または連続的脱保護工程によって非保護化合物が得られるであろう。同様に、Ｒ１＊がＲ１の前駆体を示す場合、その後の変換工程によって所望の化合物が得られるであろう。脱保護のための試薬および条件は、化合物中の保護基の性質によって変化する。Ｒ５＊が−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３を示す場合に典型的な脱保護条件には、非保護化合物を得るための０℃または室温でのＮａＯＨを含むアルコール溶媒での化合物の処理が含まれる。Ｒ１＊がＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２（式中、Ｐ２はｔ−ブチルをいう）を示す場合に典型的な脱保護条件には、非保護化合物を得るための室温でのＴＦＡを含むＤＣＭでの化合物の処理が含まれる。したがって、本発明の化合物の１つの調製方法は、Ｒ１＊がＲ１の保護形態であり、そして／またはＲ５＊がＲ５の保護形態である場合の選択的脱保護を使用した化合物（１）および（２）のカップリングを含み、それにより、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩が形成される。
【０２０２】
化合物（１）の例には、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸メチルエステルおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルが含まれる。化合物（２）の例には、２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸および２−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシカルバモイル）−４−メチルペンタン酸が含まれる。
【０２０３】
Ｚが結合である化合物（１）の調製
化合物（１ｃ）の調製
【０２０４】
【化５１】
2010538071.tif 000054
出発物質（１ａ）を、文献（例えば、Ｄｕｎｃｉａら（１９９１）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２３９５−４００およびその参考文献）で報告された合成方法を使用して調製することができる。あるいは、保護形態の出発物質（１ｂ）を購入することができる。市販の非保護出発物質（１ａ）を使用して、Ｒ１基を最初に保護して保護中間体（１ｂ）を形成し、次いで、脱離基（Ｌ）を付加して化合物（１ｃ）を形成する（例えば、ハロゲン化反応による）。例えば、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］テトラゾールのメチル基の臭素化反応は、Ｃｈａｏら（２００５）Ｊ．Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５２：５３９−５４４に記載されている。さらに、Ａｒ＊が−ＣＮ基を有する場合、その後にこれを所望のテトラゾリル基に変換し、保護することができる。アジ化ナトリウム、トリアルキルスズアジド（特に、トリブチルスズアジド）またはトリアリールスズアジドなどの適切なアジドとの反応によってニトリル基を容易に変換することができる。Ａｒが残りの式の１つを有する場合の化合物（１ｃ）を、当該分野で周知の類似の技術または他の方法を使用して容易に合成する。
【０２０５】
化合物（１ｃ）の例示的調製方法は、以下を含む。出発物質（１ａ）および塩化チオニルの溶液を室温で撹拌する。完了後、混合物を真空下で濃縮して固体を得、これを適切な溶媒に溶解し、冷却する（約０℃）。次いで、カリウムｔ−ブトキシドを添加する。完了の際、混合物を分配し、有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物（１ｂ）を得る。あるいは、ＨＣｌを、出発物質（１ａ）および溶媒（メタノールなど）の溶液に添加する。混合物を加熱還流し、完了まで撹拌し（約４８時間）、次いで、冷却および濃縮した。回収した物質を真空下で乾燥させて中間体（１ｂ）を得る。中間体（１ｂ）、過酸化ベンゾイル、およびＮ−ブロモスクシンイミドをＣＣｌ４またはベンゼンに溶解し、加熱還流する。反応が完了するまで混合物を撹拌し、室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンから結晶化するかフラッシュクロマトグラフィを行って化合物（１ｃ）を得る。
【０２０６】
（１ａ）の例には、４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸、２−フルオロ−４−メチル安息香酸、および２，３−ジフルオロ−４−メチル−安息香酸が含まれる。（１ｂ）の例には、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］テトラゾールが含まれる。
【０２０７】
Ｒ１が−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄである化合物（１ｃ）を、以下のように合成することができる。
【０２０８】
【化５２】
2010538071.tif 000055
出発物質（２−ブロモベンゼン−１−スルホンアミド）は市販されている。溶媒（ＤＭＦなど）中での２−ブロモベンゼン−１−スルホンアミドの１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンとの反応およびその後の硫酸水素ナトリウム水の添加により、２−ブロモ−Ｎ−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ）−イリデン］ベンゼン−スルホンアミドを得る。この化合物を４−メチルフェニルボロン酸と反応させて４’−メチルビフェニル−２−スルホン酸１−ジメチルアミノメト−（Ｅ）−イリデンアミドを得、次いで、例えば、ハロゲン化反応によって−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ部分を付加して、化合物（１ｃ）を形成する。
【０２０９】
Ａｒ部分が置換された化合物（１ｃ）を以下のように合成することができる。
【０２１０】
【化５３】
2010538071.tif 000056
出発物質（２−ブロモ安息香酸）は市販されている。適切な溶媒中での２−ブロモ安息香酸のｔ−ブチルアルコール、ＤＣＣ、およびＤＭＡＰとの反応によって２−ブロモ−安息香酸ｔ−ブチルエステルを得る。この化合物を３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸と反応させて３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得、次いで、例えば、ハロゲン化反応によって−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ部分を付加して化合物（１ｃ）を形成する。
【０２１１】
（１ｃ）の例には、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチルエステル；５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール；４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル；４−ブロモメチル−２，３−ジフルオロ安息香酸メチルエステル；４’−ホルミル−ビフェニル−２−スルホン酸ｔ−ブチルアミド；４’−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；および４’−ブロモメチル−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが含まれる。
【０２１２】
化合物（１ｃ）のアルキル化および選択的脱保護
【０２１３】
【化５４】
2010538071.tif 000057
化合物（１ｅ）を、以下のアルキル化反応によって形成する。化合物（１ｃ）および（１ｄ）ならびに炭酸カリウムを含む溶媒（ＴＨＦなど）の溶液を、完了するまで室温で撹拌する。反応混合物を濃縮し、抽出し、乾燥させ、濾過し、再度濃縮して、化合物（１ｅ）を得ることができる。化合物（１ｄ）を、当該分野で公知の技術によって所望のＲ３部分に応じて容易に合成することができ、この化合物を購入することができる。（１ｄ）の例には、ｎ−アミルアミン（式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）４ＣＨ３である）が含まれる。
【０２１４】
上記のように、Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊を示す。Ｒ１＊がＲ１の保護形態を示す場合、化合物（１ｅ）を脱保護して化合物（１ｆ）を得ることができる。
【０２１５】
化合物（１ｃ）のアミド結合形成および脱保護
【０２１６】
【化５５】
2010538071.tif 000058
化合物（１ｆ）および（１ｇ）を、従来のアミド結合形成条件下でＢＯＰなどのカップリング試薬を使用してカップリングして（１ｈ）を形成し、次いで、脱保護して化合物（１ｉ）を形成する。化合物（１ｇ）を、当該分野で公知の技術によって所望のＲ４ｂ部分に応じて容易に合成することができ、この化合物を購入することができる。（１ｇ）の例には、（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノコハク酸４−メチルエステル（Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸４−メチルエステル）（式中、Ｐ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３であり、Ｒ４ｂは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３である）が含まれる。化合物（１ｉ）は、化合物（１）（式中、Ｚは結合であり、ａは１であり（メチレンはＲ４ｂ基と任意選択的に置換されている）、Ａが−ＮＨ２である）の例である。
【０２１７】
Ｚがピロリジン環である場合の化合物（１）の調製
アルコールの活性化
【０２１８】
【化５６】
2010538071.tif 000059
化合物（１ｊ）を適切な溶媒に溶解し、氷浴中で冷却する。等しい当量のＤＩＰＥＡおよびメタンスルホニルクロリドを添加し、反応が完了するまで混合物を室温で撹拌する。次いで、混合物を希釈し、溶液を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて化合物（１ｋ）を得る。（１ｊ）の例：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル。
【０２１９】
アジ化
【０２２０】
【化５７】
2010538071.tif 000060
化合物（１ｋ）およびＮａＮ３（２当量）を適切な溶媒（ＤＭＳＯなど）中で混合し、完了まで９０℃で撹拌する。混合物を冷却し、次いで、分配する。水層を破棄し、有機物を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて化合物（１ｌ）を得る。
【０２２１】
アジドの還元
【０２２２】
【化５８】
2010538071.tif 000061
化合物（１ｌ）を、適切な還元剤（Ｐｄ／Ｃなど）で処理する。この反応を、典型的には、水素下にて室温で行う。反応完了の際、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて（１ｍ）を得る。
【０２２３】
アミンの保護およびピロリジンの脱保護
【０２２４】
【化５９】
2010538071.tif 000062
化合物（１ｍ）を適切な溶媒（ＤＣＭなど）に溶解し、氷浴中で冷却する。ＤＩＰＥＡ（３当量）およびクロロギ酸ベンジル（１当量）を添加し、完了まで混合物を室温で撹拌する。次いで、混合物を希釈し、溶液を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて（１ｎ）を得る。例えば、ＨＣｌを含む１，４−ジオキサンを使用して化合物（１ｎ）を脱保護して、化合物（１ｏ）を得る。
【０２２５】
アリール酸クロリドの合成
【０２２６】
【化６０】
2010538071.tif 000063
上記のように作製した化合物（１ｅ）を、トルエン、水、および５当量のＮａＯＨの混合物に溶解する。混合物を−５℃に冷却し、ホスゲンを含むトルエン（３当量）溶液を滴下する。完了まで混合物を−５℃で撹拌する。層を分離し、有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させて化合物（１ｐ）（式中、Ｌはクロロである）を得る。化合物（１ｅ）の例には、ペンチル−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］アミンが含まれる。
【０２２７】
求核置換反応
【０２２８】
【化６１】
2010538071.tif 000064
化合物（１ｏ）および（１ｐ）を、適切な溶媒に溶解する。ＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、完了するまで混合物を９０℃で撹拌する。溶液を冷却し、次いで、洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して化合物（１ｑ）を得る。
【０２２９】
脱保護工程
【０２３０】
【化６２】
2010538071.tif 000065
例えば、ＨＣｌを含む１，４−ジオキサンを使用して化合物（１ｑ）を脱保護する。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）、水、およびＴＦＡの溶液中に取り、室温で数時間撹拌する。得られた固体を濾別し、濾液を蒸発させる。次いで、濾液をエタノールに溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２触媒を添加する。この反応を、典型的には、完了するまで水素下にて室温で撹拌する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。残渣をＭｅＣＮ／水／ＴＦＡ溶液に取り、室温で数時間撹拌する。得られた固体を濾別し、濾液を１６時間５℃に冷却する。沈殿を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して化合物（１ｒ）を得る。化合物（１ｒ）は、化合物（１）の例（式中、Ｚはピロリジン環であり、ａは０であり、Ａは−ＮＨ２である）である。
【０２３１】
化合物（２）の調製
化合物（２）は、文献（例えば、Ｎｅｕｓｔａｄｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２４６１−２４７６およびＭｏｒｅｅら（１９９５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：５１５７−６９）に記載の以下の技術ならびに下記の例示的手順の使用によって容易に合成される。化合物（２）の例（キラリティを用いずに記載）には、以下が含まれる。
【０２３２】
【化６３】
2010538071.tif 000066
【０２３３】
【化６４】
2010538071.tif 000067
化合物（２）が不斉中心を有するので、これは特定の立体異性体の合成に望ましいかもしれない。その例を本明細書中に記載する。
【０２３４】
キラルアミノヒドロキサメート化合物（２ｉ）の調製
【０２３５】
【化６５】
2010538071.tif 000068
ＤＩＰＥＡなどの塩基およびＥＤＣなどのカップリング剤を、ＨＯＢｔおよびヒドロキシルアミン塩酸塩を含む化合物（２ａ）のＤＭＦ溶液に添加する。反応が完了するまで（約１２時間）混合物を室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。得られた物質を、５％ＴＨＦを含むＥｔＯＡｃと１Ｍリン酸との間で分配する。有機層を回収し、１Ｍ  ＮａＯＨなどの塩基で洗浄する。次いで、アルカリ性水層を、例えば、１Ｍリン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物（２ｉ）を得る。化合物（２ａ）の例には、（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸が含まれる。
【０２３６】
スルファニル酸化合物（２ｉｉ）の調製
【０２３７】
【化６６】
2010538071.tif 000069
化合物（２ｂ）をジエチルアミンと混合し、氷浴中で冷却する。次いで、ホルムアルデヒド水溶液（３７％）を添加し、混合物を０℃で約２時間撹拌し、室温に加温し、一晩撹拌する。次いで、混合物をエーテルで抽出し、洗浄し、乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて化合物（２ｃ）を得る。次いで、化合物（２ｃ）を１，４−ジオキサンに溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を添加する。反応が完了するまで（約２日間）、混合物を室温で撹拌する。有機溶媒を真空下で除去し、水性残渣をＥｔＯＡｃでリンスし、濃塩酸で約ｐＨ１に酸性化する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて化合物（２ｄ）を得る。化合物（２ｄ）をチオール酢酸と合わせ、反応が完了するまで（約２時間）８０℃で撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮して化合物（２ｉｉ）を得る。これをトルエンに溶解し、濃縮して任意の微量のチオール酢酸も除去する。（２ｂ）の例：２−ベンジルマロン酸モノエチルエステル（Ｒ６＝ベンジル）および２−イソブチルマロン酸モノエチルエステル（Ｒ６＝イソブチル）。
【０２３８】
キラルアミノスルフヒドリル二量体化合物（２ｉｉｉ）の調製
【０２３９】
【化６７】
2010538071.tif 000070
ジイソプロピルアゾジカルボキシラートを、トリフェニルホスフィンを含む溶媒（ＴＨＦなど）の溶液に添加し、氷浴中で冷却する。溶液を撹拌し、化合物（２ｅ）およびチオ酢酸を添加する。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、反応が完了するまで（約１２時間）室温で撹拌する。混合物を取りだし、ＥｔＯＡｃで希釈し、洗浄する。有機層を乾燥させ、濾液を乾燥するまで蒸発させる。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィに供して化合物（２ｆ）を得る。化合物（２ｆ）を適切な溶媒に溶解し、その後に１Ｍ  ＬｉＯＨなどの塩基を添加する。溶液に空気を１時間バブリングし、その後に溶媒を添加する。反応が完了するまで（約２４時間）混合物を室温で撹拌する。次いで、例えば、酢酸で溶液を約ｐＨ５に酸性化する。沈殿を濾過し、リンスして化合物（２ｇ）二量体を得る。この固体をＭｅＣＮに懸濁し、次いで、減圧下で濃縮する。回収した物質を４Ｍ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサンに溶解し、反応が完了するまで（約２時間）室温で撹拌する。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルでトリチュレートする。生成物を濾過し、洗浄し、真空下で乾燥させて化合物（２ｉｉｉ）を得る。化合物（２ｅ）の例には、（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルが含まれる。
【０２４０】
キラルスルファニル化合物（２ｉｖ）の調製
【０２４１】
【化６８】
2010538071.tif 000071
化合物（２ｈ）を  Ｄ−ロイシンなどの化合物（例えば、Ｒ６＝イソブチルについて）の３Ｍ  ＨＢｒ（水溶液）への溶解によって形成し、０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム水溶液を添加し、反応が完了するまで（約２．５時間）混合物を０℃で撹拌する。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物（２ｈ）を得る。化合物（２ｈ）をチオ酢酸カリウムおよびＤＭＦと合わせ、反応が完了するまで（約１時間）混合物を室温で撹拌する。水を添加し、次いで、混合物を抽出し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物（２ｉｖ）を得る。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製する。化合物（２ｈ）の例には、（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸が含まれる。化合物（２ｉｖ）の例には、（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタン酸が含まれる。
【０２４２】
キラルスルファニル酸  化合物（２ｖ）の調製
【０２４３】
【化６９】
2010538071.tif 000072
化合物（２ｉ）（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン）は、典型的には、市販されている。化合物（２ｊ）も典型的には市販されている。あるいは、Ｒ６−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（例えば、イソカプロン酸または３−フェニルプロピオン酸）の塩化メチレンへの溶解およびその後の塩化チオニルの添加によって化合物（２ｊ）を容易に合成することができる。反応が完了するまで（例えば、一晩）混合物を室温で撹拌し、次いで濃縮して（２ｊ）を得る。化合物（２ｊ）の例には、４−メチルペンタノイルクロリドおよび３−フェニルプロピオニルクロリドが含まれる。
【０２４４】
化合物（２ｉ）を適切な溶媒に溶解し、窒素下で冷却する（−７８℃）。ｎ−ブチルリチウムを含むヘキサンを滴下し、撹拌し、その後に（２ｊ）を滴下する。混合物を−７８℃で撹拌し、次いで、０℃に加温する。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物を室温に加温する。混合物を抽出し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して（２ｋ）を得る。化合物（２ｋ）をＤＣＭに溶解し、窒素下にて０℃で撹拌した。１Ｍ四塩化チタンを添加し、その後に１，３，５−トリオキサンを添加した（全て適切な溶媒を含む）。第２の等量の１Ｍ四塩化チタンを添加し、反応が完了するまで混合物を０℃で撹拌する。次いで、飽和塩化アンモニウムで混合物の反応を停止させる。適切な溶媒を添加し、水相を抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮して（２ｌ）を得、次いで、シリカゲルクロマトグラフィによって精製するか、さらに精製することなく次の工程で使用する。化合物（２ｌ）を溶媒に溶解し、これに９Ｍ過酸化水素水を添加し、その後に１．５Ｍ水酸化リチウム一水和物水を添加する。混合物を室温に加温し、撹拌する。任意選択的に水酸化カリウムを添加することができ、混合物を６０℃で加温し、次いで、室温に冷却する。これに亜硫酸ナトリウム水溶液を添加し、その後に水およびクロロホルムを添加する。水層を抽出し、酸性化し、再度抽出する。有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて（２ｍ）を得る。トリフェニルホスフィンを適切な溶媒に溶解し、０℃（氷浴）で冷却する。ジイソプロピルアゾジカルボキシラートを滴下し、混合物を撹拌する。適切な溶媒に溶解した化合物（２ｍ）およびチオ酢酸を混合物に滴下する。添加後、混合物を氷浴から取り出し、反応が完了するまで（約３．５時間）室温で撹拌し、濃縮し、次いで、分配する。有機層を抽出し、合わせた水性抽出物を洗浄し、酸性化し、抽出する。有機層を再度洗浄し、乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて化合物（２ｖ）を得る。化合物（２ｖ）の例には、（Ｓ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸が含まれる。
【０２４５】
必要に応じて、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を、式Ｉの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を薬学的に許容可能な塩基または酸と接触させることによって調製することができる。
【０２４６】
本明細書中に記載の一定の中間体は新規の中間体であると考えられる。したがって、かかる化合物を、本発明のさらなる態様として提供する。かかる化合物には、例えば、以下の式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物およびその塩が含まれる。
【０２４７】
【化７０】
2010538071.tif 000073
（式中、Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊であり、Ａｒ、ｒ、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、およびＲ５〜７は式Ｉについて定義の通りであり、Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され、ここで、Ｐ２はカルボキシ保護基であり、Ｐ４はテトラゾール保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ６はスルホンアミド保護基であり、Ｐ７はリン酸保護基である）、
【０２４８】
【化７１】
2010538071.tif 000074
（式中、Ａｒ、ｒ、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、およびＲ６〜７は式Ｉについて定義の通りであり、Ｒ５＊は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｐ３から選択され、Ｒ５ｄ〜ｉは式Ｉについて定義の通りであり、ここで、Ｐ２はカルボキシ保護基であり、Ｐ３はチオール保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ７はリン酸保護基である）、および
【０２４９】
【化７２】
2010538071.tif 000075
（式中、Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊であり、Ａｒ、ｒ、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、およびＲ６〜７は式Ｉについて定義の通りであり、Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され、Ｒ５＊は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｐ３から選択され、Ｒ５ｄ〜ｉは式Ｉについて定義の通りであり、ここで、Ｐ２はカルボキシ保護基であり、Ｐ３はチオール保護基であり、Ｐ４はテトラゾール保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ６はスルホンアミド保護基であり、Ｐ７はリン酸保護基である）。したがって、本発明の化合物の別の調製方法は、式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の脱保護を含む。
【０２５０】
１つの実施形態では、ｒは１であり、Ｒ７はＨであり、中間体は以下の式ＩＩａ、ＩＩＩａ、およびＩＶａの化合物ならびにその塩：
【０２５１】
【化７３】
2010538071.tif 000076
（式中、
Ａｒ＊、Ａｒ、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｒ５＊、Ｒ５〜７は、式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶについて定義の通りである）である。
【０２５２】
代表的な本発明の化合物またはその中間体の調製のための特定の反応条件および他の手順についてのさらなる詳細を、下記の実施例に記載する。
【０２５３】
有用性
本発明の化合物は、アンギオテンシンＩＩの１型（ＡＴ１）受容体アンタゴニスト活性を保有する。１つの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ２受容体よりもＡＴ１受容体の阻害に選択性を示す。本発明の化合物はネプリライシン（ＮＥＰ）阻害活性も保有する。すなわち、この化合物は酵素−基質活性を阻害することができる。別の実施形態では、化合物はアンギオテンシン変換酵素に有意な阻害活性を示さない。式Ｉの化合物は、活性な薬物ならびにプロドラッグであり得る。したがって、本発明の化合物の活性を考察する場合、一旦代謝されると、任意のかかるプロドラッグは期待される活性を有すると理解される。
【０２５４】
ＡＴ１受容体に対する化合物の親和性の１つの基準は、ＡＴ１受容体への結合についての阻害定数（Ｋｉ）である。ｐＫｉ値は、Ｋｉのベース１０に対する負の常用対数である。化合物がＮＥＰ活性を阻害する能力の１つの基準は阻害濃度（ＩＣ５０）であり、これは、ＮＥＰ酵素による基質変換の阻害が最大半量になる化合物の濃度である。ｐＩＣ５０値は、ＩＣ５０のベース１０に対する負の常用対数である。ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する本発明の化合物が特に興味深く、これらの化合物には、ＡＴ１受容体に対するｐＫｉが約５．０以上であり、ＮＥＰに対するｐＩＣ５０が約５．０以上である化合物が含まれる。
【０２５５】
１つの実施形態では、目的の化合物は、ＡＴ１受容体に対するｐＫｉが約６．０以上であるか、ＡＴ１受容体に対するｐＫｉが約７．０以上であるか、ＡＴ１受容体に対するｐＫｉが約８．０以上である。目的の化合物には、ＮＥＰに対するｐＩＣ５０が約６．０以上であるか、ＮＥＰに対するｐＩＣ５０が約７．０以上である化合物も含まれる。別の実施形態では、目的の化合物は、ＡＴ１受容体に対するｐＫｉが約８．０〜１０．０の範囲内であり、ＮＥＰに対するｐＩＣ５０が約７．０〜１０．０の範囲内である。
【０２５６】
別の実施形態では、特に興味深い化合物は、ＡＴ１受容体への結合に対するｐＫｉが約７．５以上であり、ＮＥＰ酵素のｐＩＣ５０が約７．０以上である。別の実施形態では、目的の化合物は、ｐＫｉが約８．０以上であり、ｐＩＣ５０が約８．０以上である。
【０２５７】
いくつかの場合、本発明の化合物は、依然として二重活性を有する一方で、弱いＡＴ１受容体アンタゴニスト活性または弱いＮＥＰ阻害活性のいずれかを保有し得ることに留意のこと。かかる場合、当業者は、これらの化合物が依然として主にＮＥＰインヒビターまたはＡＴ１受容体アンタゴニストのいずれかとしての有用性をそれぞれ有するか、研究ツールとしての有用性を有すると認識するであろう。
【０２５８】
本発明の化合物の性質（ＡＴ１受容体結合活性および／またはＮＥＰ阻害活性など）を決定するための例示的アッセイを実施例に記載し、例として、ＡＴ１結合およびＡＴ２結合（アッセイ１に記載）ならびにＮＥＰ阻害（アッセイ２に記載）を測定するアッセイが含まれるが、これらに限定されない。有用な二次アッセイには、ＡＣＥ阻害（アッセイ２にも記載）およびアミノペプチダーゼＰ（ＡＰＰ）阻害（Ｓｕｌｐｉｚｉｏら（２００５）ＪＰＥＴ  ３１５：１３０６−１３１３に記載）を測定するためのアッセイが含まれる。麻酔ラットにおけるＡＣＥ、ＡＴ１、およびＮＥＰに対する生体内阻害能力を評価するための薬力学アッセイは、アッセイ３に記載されている（Ｓｅｙｍｏｕｒら  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ７（Ｓｕｐｐｌ  Ｉ）：Ｉ−３５−Ｉ−４２、１９８５年およびＷｉｇｌｅら  Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：１５２５−１５２８、１９９２年も参照のこと）。このアッセイは、ＡＴ１阻害をアンギオテンシンＩＩ血圧上昇反応の阻害率として測定し、ＡＣＥ阻害をアンギオテンシンＩ血圧上昇反応の阻害率として測定し、ＮＥＰ阻害を尿中サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）排出量の増加として測定する。有用な生体内アッセイには覚醒自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）モデル（ＡＴ１受容体遮断の測定に有用なレニン依存性高血圧症モデルである）（アッセイ４に記載；Ｉｎｔｅｎｇａｎら（１９９９）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １００（２２）：２２６７−２２７５およびＢａｄｙａｌら（２００３）Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３５：３４９−３６２）も参照のこと）および覚醒デスオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ−塩）ラットモデル（ＮＥＰ活性の測定に有用な容積依存性高血圧症モデルである）（アッセイ５に記載；Ｔｒａｐａｎｉら（１９８９）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４：４１９−４２４、Ｉｎｔｅｎｇａｎら（１９９９）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ３４（４）：９０７−９１３、およびＢａｄｙａｌら（２００３）（前出）も参照のこと）が含まれる。ＳＨＲモデルおよびＤＯＣＡ−塩モデルは共に試験化合物の降圧能力の評価に有用である。ＤＯＣＡ−塩モデルは、試験化合物が血圧の上昇を防止または遅延させる能力を測定するのにも有用である。本発明の化合物は、上記列挙の任意のアッセイまたは類似の性質のアッセイにおいてＡＴ１受容体を拮抗し、そして／またはＮＥＰ酵素を阻害することが期待される。したがって、上記アッセイは、本発明の化合物の治療有用性（例えば、血圧降下薬としてのその有用性）の決定で有用である。本発明の化合物の他の性質および有用性を、当業者に周知の種々の試験管内アッセイおよび生体内アッセイを使用して証明することができる。
【０２５９】
本発明の化合物は、ＡＴ１受容体の拮抗作用および／またはＮＥＰ阻害に応答する病状の治療および／または防止に有用であると期待される。したがって、ＡＴ１受容体の拮抗および／またはＮＥＰ酵素の阻害によって治療される疾患または障害を罹患した患者を治療有効量の本発明の化合物の投与によって治療することができることが期待される。例えば、ＡＴ１受容体の拮抗、したがって、アンギオテンシンＩＩのその受容体に対する作用の干渉により、これらの化合物は、アンギオテンシンＩＩ（強力な昇圧剤）によって得られる血圧の上昇の防止において有用であることが期待される。さらに、ＮＥＰの阻害により、化合物は、ＮＥＰによって代謝される内因性ペプチド（ナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブランジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、サブスタンスＰ、および血管作用性腸管ペプチドなど）の生物学的効果を強化することも期待される。例えば、ナトリウム利尿ペプチド効果の強化により、本発明の化合物は、緑内障治療に有用であることが期待される。これらの化合物は、例えば、腎臓系、中枢神経系、生殖系、および胃腸系に対する他の生理学的作用を有することも期待される。
【０２６０】
本発明の化合物は、心血管疾患および腎疾患などの病状の治療および／または防止において有用であることが期待される。特に興味深い心血管疾患には、心不全（鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全、ならびに急性および慢性の非代償性心不全など）が含まれる。特に興味深い腎疾患には、糖尿病性腎症および慢性腎臓疾患が含まれる。本発明の１つの実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する工程を含む、高血圧症の治療方法に関する。典型的には、治療有効量は、患者の血圧を低下させるのに十分な量である。１つの実施形態では、化合物を、経口投薬形態として投与する。
【０２６１】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する工程を含む、心不全の治療方法を提供する。典型的には、治療有効量は、血圧の低下および／または腎臓機能の改善に十分な量である。１つの実施形態では、化合物を静脈内投薬形態として投与する。心不全を治療するために使用する場合、化合物を、利尿薬、ナトリウム利尿ペプチド、およびアデノシン受容体アンタゴニストなどの他の治療薬と組み合わせて投与することができる。
【０２６２】
本発明の化合物はまた、例えば、心筋梗塞後の心不全の進行の防止、血管形成術後の動脈再狭窄の防止、血管手術後の血管壁の肥厚の防止、アテローム性動脈硬化症の防止、および糖尿病性血管障害の予防における予防療法で有用であることが期待される。
【０２６３】
さらに、ＮＥＰインヒビターとして、本発明の化合物は、エンケファリナーゼを阻害することが期待され、これは内因性エンケファリン分解を阻害するであろう。したがって、かかる化合物は鎮痛薬としても有用であり得る。そのＮＥＰ阻害性のために、本発明の化合物はまた、鎮咳薬および止痢薬（例えば、水様下痢治療用）として有用であることが期待され、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜癌、生殖障害（例えば、男性不妊症および女性不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全）、ならびに男性および女性の性機能障害（男性勃起障害および女性の性的興奮の障害が含まれる）の治療でも有用である。より詳細には、本発明の化合物は、女性性機能障害の治療で有用であることが期待され、女性性機能障害は、しばしば、女性患者が性表現において満足を見出すことが困難であるかその能力がないことと定義される。これは、多種多様な女性の性障害（例えば、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガズム障害、および性交疼痛障害が含まれるが、これらに限定されない）を対象とする。かかる障害（詳細には、女性の性機能障害）を治療するために使用する場合、本発明の化合物を、１つまたは複数の以下の二次薬剤と組み合わせることができる：ＰＤＥ５インヒビター、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、アンドロゲン、およびエストロゲン。
【０２６４】
用量あたりの本発明の化合物の投与量または１日あたりの総投与量を予め決定するか、多数の要因（患者の容態の性質および重症度、治療を受ける容態、患者の年齢、体重、および全身状態、患者の活性薬剤耐性、投与経路、ならびに投与する化合物および任意の二次薬剤の薬理学的検討材料（活性、有効性、薬物動態学および毒性学のプロフィールなど）が含まれる）を考慮することによって各患者について決定することができる。疾患または病状（高血圧症など）を罹患した患者の治療を、所定の投薬量または担当医によって決定された投薬量から開始することができ、疾患または病状の症状の防止、改善、抑制、または緩和に必要な期間継続するであろう。かかる治療を受ける患者を、典型的には、治療有効性を決定するために日常的にモニタリングするであろう。例えば、高血圧症の治療では、血圧測定を使用して、治療有効性を決定することができる。本明細書中に記載の他の疾患および容態のための類似の指標は周知であり、担当医が容易に利用可能である。医師による連続的モニタリングにより、本発明の化合物の至適量が任意の所与の時点で確実に投与され、治療継続期間の決定が容易になるであろう。二次薬剤も投与する場合にこれは特に有益であり、必要に応じて、その選択、投薬量、および治療継続期間を調整することもできる。このようにして、所望の有効性を示す最低量の活性薬剤が投与され、さらに、疾患または病状を首尾よく治療するのに必要な限り投与が継続されるように治療レジメンおよび投与計画を治療中に調整することができる。
【０２６５】
本発明の化合物がＡＴ１受容体アンタゴニスト活性および／またはＮＥＰ酵素阻害活性を保有するので、かかる化合物はまた、ＡＴ１受容体またはＮＥＰ酵素を有する生物系または生物サンプルを調査または研究するための（例えば、ＡＴ１受容体またはＮＥＰ酵素が役割を果たす疾患を研究するための）研究ツールとして有用である。ＡＴ１受容体および／またはＮＥＰ酵素を有する任意の適切な生物系または生物サンプルを、試験管内または生体内のいずれかで行うことができるような研究で使用することができる。かかる研究に適切な代表的な生物系または生物サンプルには、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、単離器官、哺乳動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、およびヒトなど）が含まれるが、これらに限定されず、哺乳動物が特に興味深い。本発明の１つの特定の実施形態では、哺乳動物におけるＡＴ１受容体をＡＴ１拮抗量の本発明の化合物の投与によって拮抗する。別の特定の実施形態では、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素活性を、ＮＥＰ阻害量の本発明の化合物の投与によって阻害する。本発明の化合物を、かかる化合物を使用した生物アッセイの実施によって研究ツールとして使用することもできる。
【０２６６】
研究ツールとして使用する場合、ＡＴ１受容体および／またはＮＥＰ酵素を含む生物系または生物サンプルを、典型的には、ＡＴ１受容体拮抗量またはＮＥＰ酵素阻害量の本発明の化合物と接触させる。生物系または生物サンプルを化合物に曝露した後、ＡＴ１受容体の拮抗および／またはＮＥＰ酵素の阻害の影響を、従来の手順および装置（結合アッセイにおける受容体結合の測定または機能アッセイにおけるリガンド媒介変化の測定などによる）を使用して決定する。曝露には、細胞または組織の化合物との接触および哺乳動物への化合物の投与（例えば、腹腔内、静脈内、または皮下組織内投与）などが含まれる。この決定工程は、応答の測定（定量分析）を含み得るか、観察（定性分析）を含み得る。応答の測定は、例えば、従来の手順および装置（放射性標識結合アッセイなど）を使用した生物系または生物サンプルに及ぼす化合物の影響の決定および機能アッセイにおけるリガンド媒介変化の測定を含む。アッセイ結果を使用して、所望の結果を達成するために必要な化合物の活性レベルならびに量（すなわち、ＡＴ１受容体拮抗量および／またはＮＥＰ酵素阻害量）を決定することができる。典型的には、決定工程は、ＡＴ１受容体リガンド媒介効果の決定および／またはＮＥＰ酵素の阻害効果の決定を含むであろう。
【０２６７】
さらに、本発明の化合物を、他の化合物を評価するための研究ツールとして使用することができる。したがって、例えば、ＡＴ１受容体拮抗活性および／またはＮＥＰ阻害活性を有する新規の化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。この様式では、本発明の化合物を、得られた結果を試験化合物および本発明の化合物と比較するためのアッセイにおける標準として使用して、ほぼ同一またはより優れた活性を有する試験化合物（存在する場合）を同定する。例えば、試験化合物または試験化合物群のＫｉデータ（例えば、結合アッセイによって決定した場合）を、本発明の化合物のＫｉデータと比較して、所望の性質を有する試験化合物（例えば、本発明の化合物とほぼ同一またはより優れたＫｉ値を有する試験化合物）（存在する場合）を同定する。本発明のこの態様は、個別の実施形態として、比較データの生成（適切なアッセイを使用）および目的の試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を含む。したがって、試験化合物を、（ａ）試験化合物を使用して生物アッセイを行って第１のアッセイ値を得る工程、（ｂ）本発明の化合物を使用して生物アッセイを行って第２のアッセイ値を得る工程であって、ここで工程（ａ）を工程（ｂ）の前、後、または同時に行う工程、および（ｃ）工程（ａ）由来の第１のアッセイ値と工程（ｂ）由来の第２のアッセイ値を比較する工程を含む方法によって生物アッセイで評価することができる。例示的生物アッセイには、ＡＴ１受容体結合アッセイおよびＮＥＰ酵素阻害アッセイが含まれる。
【０２６８】
薬学的組成物および処方物
本発明の化合物を、典型的には、薬学的組成物または処方物の形態で患者に投与する。かかる薬学的組成物を、任意の許容可能な投与経路（経口、直腸、膣、鼻腔内、吸入、局所（経皮が含まれる）、眼内、および非経口の投与様式が含まれるが、これらに限定されない）によって患者に投与することができる。さらに、本発明の化合物を、例えば、１日あたり複数回投与（例えば、１日に２回、３回、または４回）、１日１回の投与、または１週間に１回の投与で経口投与することができる。特定の投与様式に適切な本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物など）を、本明細書中で考察した薬学的組成物で使用することができると理解されるであろう。
【０２６９】
したがって、１つの実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。組成物は、必要に応じて、他の治療薬および／または処方薬を含むことができる。組成物を考察する場合、担体などの処方物の他の成分と区別するために、「本発明の化合物」を、本明細書中で「活性薬剤」ともいうことができる。したがって、用語「活性薬剤」には、式Ｉの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグが含まれると理解される。
【０２７０】
本発明の薬学的組成物は、典型的には、治療有効量の本発明の化合物を含む。しかし、当業者は、薬学的組成物がバルク組成物中などに治療有効量を超えて含むことができる、または治療有効量を達成するための複数回投与のためにデザインされた各単位用量などで治療有効量未満を含むことができると認識するであろう。典型的には、組成物は、約０．０１〜９５重量％の活性薬剤（約０．０１〜３０重量％（約０．０１〜１０重量％など）が含まれる）を含み、実際の量は、処方物自体、投与経路、および投与頻度などに依存する。１つの実施形態では、経口投薬形態に適切な組成物は、例えば、約５〜７０重量％または約１０〜６０重量％の活性薬剤を含むことができる。
【０２７１】
任意の従来の担体または賦形剤を、本発明の薬学的組成物中で使用することができる。特定の担体もしくは賦形剤または担体もしくは賦形剤の組み合わせの選択は、特定の患者を治療するために使用される投与様式または医学的状態もしくは病状に依存するであろう。これに関して、特定の投与様式に適切な組成物の調製は、十分に薬学分野の当業者の範囲内であろう。さらに、かかる組成物中で使用される担体または賦形剤は市販されている。さらなる例として、従来の処方テクノロジーは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。
【０２７２】
薬学的に許容可能な担体としての機能を果たし得る材料の代表例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：糖（ラクトース、グルコース、およびスクロースなど）；デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；セルロース（微結晶性セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど）など）；トラガカント粉末；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（カカオバターおよび座剤用ワックスなど）；油（ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油など）；グリコール（プロピレングリコールなど）；ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；無発熱物質水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；圧縮噴射剤ガス（クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボンなど）；および薬学的組成物中に使用される他の無毒の適合可能な物質。
【０２７３】
薬学的組成物を、典型的には、活性薬剤を薬学的に許容可能な担体および１つまたは複数の任意選択的な成分と完全且つ入念に混合またはブレンドすることによって調製する。次いで、得られた均一にブレンドされた混合物を、従来の手順および装置を使用して成形するか、錠剤、カプセル、丸薬、キャニスター、カートリッジ、およびディスペンサーなどに充填することができる。
【０２７４】
本発明の化合物がチオール基を含む処方物では、チオールが酸化してジスルフィドを形成するのを最小にするか排除するためにさらに考慮することができる。固体処方物では、乾燥時間の短縮、処方物の含水量の減少、ならびにアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸水素ナトリウムなどの材料ならびにラクトースと微結晶性セルロースとの混合物などの材料を含めることによってこれを行うことができる。液体処方物では、チオールの安定性を、アミノ酸、抗酸化剤、またはエデト酸二ナトリウムとアスコルビン酸との組み合わせの添加によって改善することができる。
【０２７５】
１つの実施形態では、薬学的組成物は経口投与に適切である。経口投与に適切な組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、ロゼンジ、カシェ、糖衣錠、粉末、顆粒；水性または非水性液体の溶液または懸濁液；水中油滴型エマルジョンまたは油中水滴型エマルジョン；エリキシルまたはシロップなどの形態であり得、それぞれ、所定量の活性薬剤を含む。
【０２７６】
固体投薬形態（カプセル、錠剤、および丸薬など）での経口投与を意図する場合、組成物は、典型的には、活性薬剤および１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）を含むであろう。固体投薬形態はまた、以下を含むことができる：充填剤または増量剤（デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など）；結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど）；保湿剤（グリセロールなど）；崩壊剤（寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、一定の珪酸塩、および／または炭酸ナトリウムなど）；液体凝固遅延剤（パラフィンなど）；吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物など）；湿潤剤（セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなど）；吸収剤（カオリンおよび／またはベントナイトクレイなど）；潤滑剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはその混合物など）；着色剤；および緩衝剤。
【０２７７】
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香味物質、防腐剤、および抗酸化剤も薬学的組成物中に存在することができる。錠剤、カプセル、および丸薬などのための例示的コーティング剤には、腸溶コーティングのために使用されるコーティング剤（セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース−アセテート−スクシナートなど）が含まれる。薬学的に許容可能な抗酸化剤の例には、以下が含まれる：水溶性抗酸化剤（アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど）；脂溶性抗酸化剤（アスコルビルパルミタート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、およびα−トコフェロールなど）；および金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など）。
【０２７８】
例として、種々の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフィアを使用して活性薬剤の放出を遅延させるか制御するように組成物を処方することもできる。さらに、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を含むことができ、遅延様式で、活性薬剤のみを放出するか、胃腸管の一定の部分に優先的に放出するように処方することができる。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。活性薬剤は、必要に応じて１つまたは複数の本明細書中に記載の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態でもあり得る。
【０２７９】
経口投与に適切な液体投薬形態には、例として、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。液体投薬形態は、典型的には、活性薬剤および不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒など）、溶解補助剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、肺芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなど）、およびその混合物を含む。懸濁液は、懸濁剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステルなど）、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天、およびトラガカント、ならびにその混合物を含むことができる。
【０２８０】
経口投与を意図する場合、本発明の薬学的組成物を、単位投薬形態にパッケージングすることができる。用語「単位投薬形態」は、患者への投与に適切な物理的に個別の単位（すなわち、単独または１つまたは複数のさらなる単位と組み合わせて所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性薬剤を含む各単位）をいう。例えば、かかる単位投薬形態は、カプセル、錠剤、および丸薬などであり得る。
【０２８１】
別の実施形態では、本発明の組成物は吸入投与に適切であり、典型的には、エアゾールまたは粉末の形態であろう。かかる組成物を、一般に、周知の送達デバイス（噴霧器、乾燥粉末吸入器、または定量吸入器など）を使用して投与する。噴霧デバイスによって高速の大気流が発生し、組成物を患者の気道に運搬するミストとして噴霧される。例示的な噴霧器処方物は、担体に溶解されて溶液を形成するか、微粒子化して担体と組み合わせて呼吸に適したサイズの微粒子の懸濁液を形成する活性薬剤を含む。ドライパウダー吸入器は、吸息時に患者の気流に分散される自由流動性粉末として活性薬剤を投与する。例示的な乾燥粉末処方物は、賦形剤（ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド−コ−グリコリド、およびその組み合わせなど）と乾燥ブレンドした活性薬剤を含む。定量吸入器は、圧縮噴射剤ガスを使用して一定量の活性薬剤を放出する。例示的な定量処方物は、活性薬剤を含む液化噴射剤（クロロフルオロカーボンまたはヒドロフルオロアルカンなど）の溶液または懸濁液を含む。かかる処方物の選択成分には、共溶媒（エタノールまたはペンタンなど）および界面活性剤（ソルビタントリオレアート、オレイン酸、レシチン、グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムなど）が含まれる。かかる組成物を、典型的には、活性薬剤、エタノール（存在する場合）、および界面活性剤（存在する場合）を含む適切な容器への冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンの添加によって調製する。懸濁液を調製するために、活性薬剤を微粒子化し、次いで、噴射剤と組み合わせる。あるいは、懸濁処方物を、活性薬剤の微粒子上の界面活性剤コーティングの噴霧乾燥によって調製することができる。次いで、処方物をエアゾールキャニスターに充填し、これが吸入器の一部を形成する。
【０２８２】
本発明の化合物を、非経口で（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内への注射）投与することもできる。かかる投与のために、活性薬剤を、無菌の溶液、懸濁液、エマルジョンで提供する。かかる処方物の調製のための例示的溶媒には、水、生理食塩水、低分子量アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、油、ゼラチン、および脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）などが含まれる。非経口処方物はまた、１つまたは複数の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤を含むことができる。界面活性剤、さらなる安定剤、またはｐＨ調整剤（酸、塩基、または緩衝液）、および抗酸化剤は、処方物に安定性を付与する（例えば、化合物中に存在し得るエステル結合およびアミド結合の加水分解またはチオールの二量体化を最小にするか回避する）のに特に有用である。これらの処方物を、無菌注射用媒体、安定剤、濾過、照射、または加熱の使用によって無菌にすることができる。１つの特定の実施形態では、非経口処方物は、薬学的に許容可能な担体としてシクロデキストリン水溶液を含む。適切なシクロデキストリンには、アミラーゼ、β−シクロデキストリン、またはシクロヘプタアミロースのような結合によって１，４位で結合した６個以上のα−Ｄ−グルコピラノース単位を含む環状分子が含まれる。例示的シクロデキストリンには、シクロデキストリン誘導体（ヒドロキシプロピルなど）およびスルホブチルエーテルシクロデキストリン（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなど）が含まれる。かかる処方物のための例示的緩衝液には、カルボン酸ベースの緩衝液（クエン酸緩衝液、乳酸緩衝液、マレイン酸緩衝液など）が含まれる。
【０２８３】
本発明の化合物を、公知の経皮送達系および賦形剤を使用して経皮投与することもできる。例えば、化合物を、透過促進剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、およびアザシクロアルカン−２−オンなど）と混合し、パッチまたは類似の送達系に組み込むことができる。さらなる賦形剤（ゲル化剤、乳化剤、および緩衝液が含まれる）を、必要に応じて、かかる経皮組成物中で使用することができる。
【０２８４】
必要に応じて、本発明の化合物を、１つまたは複数の他の治療薬と組み合わせて投与することができる。したがって、１つの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と同時投与される他の薬物を含む。例えば、組成物は、利尿薬、β１アドレナリン作動性受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリライシンインヒビター、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質薬、抗糖尿病薬、抗血栓症薬、レニンインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素／ネプリライシンインヒビター、およびその組み合わせの群から選択される１つまたは複数の薬物（「二次薬剤」ともいう）をさらに含むことができる。かかる治療薬は当該分野で周知であり、特定の例は本明細書中に記載されている。本発明の化合物の二次薬剤との組み合わせにより、三剤併用療法をたった２つの以下の活性成分を使用して行うことができる：ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性、ＮＥＰ阻害活性、および二次薬剤（例えば、β１アドレナリン作動性受容体遮断薬）と組み合わせた活性。２つの活性成分を含む組成物が典型的には３つの活性成分を含む組成物より処方が容易であるので、かかる２成分組成物により、３つの活性成分を含む組成物を超える有意な利点が得られる。したがって、本発明のさらに別の態様では、薬学的組成物は、本発明の化合物、第２の活性薬剤、および薬学的に許容可能な担体を含む。第３、第４などの活性薬剤も組成物に含めることができる。併用療法では、本発明の化合物の投与量および二次薬剤の量は、単剤療法で典型的に投与される量より少なくてよい。
【０２８５】
本発明の化合物を、第２の活性薬剤と物理的に混合して、両方の薬剤を含む組成物を形成することができるか、各薬剤は、個別且つ異なる組成物中に存在することができ、これを同時または異なる時間で患者に投与する。例えば、本発明の化合物を従来の手順および装置を使用して第２の活性薬剤と組み合わせて、本発明の化合物および第２の活性薬剤を含む活性薬剤の組み合わせを形成することができる。さらに、活性薬剤を薬学的に許容可能な担体と組み合わせて、本発明の化合物、第２の活性薬剤、および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を形成することができる。この実施形態では、本発明の成分を典型的には混合またはブレンドして、物理的混合物を作製する。次いで、物理的混合物を、本明細書中に記載の任意の経路を使用して治療有効量で投与する。
【０２８６】
あるいは、活性薬剤は、患者への投与前に個別または異なったままであり得る。この実施形態では、薬剤を投与前に物理的に混合しないが、同時に投与するか個別の組成物として個別に投与する。かかる組成物を個別にパッケージングするか、キット中に共にパッケージングすることができる。個別の時間に投与する場合、二次薬剤を、典型的には、本発明の化合物の投与から２４時間以内（本発明の化合物の投与時から２４時間後までの任意の範囲）に投与するであろう。これを、連続投与ともいう。したがって、本発明の化合物を、２つの錠剤（各活性薬剤について１つの薬剤）を使用して別の活性薬剤と同時または連続的に経口投与することができる（連続的とは、本発明の化合物の投与直後またはいくらかの所定の時間の後（例えば、１時間後または３時間後）に投与することを意味し得る）。あるいは、組み合わせを、異なる投与経路によって投与する（すなわち、一方を経口で投与し、他方を吸入によって投与する）ことができる。
【０２８７】
１つの実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第１の投薬形態および本明細書中に記載の１つまたは複数の二次薬剤を含む少なくとも１つのさらなる投薬形態を、本発明の方法の実施に十分な量で含む。第１の投薬形態および第２の（または第３など）投薬形態は共に、患者の疾患または病状の治療または防止のための治療有効量の活性薬剤を含む。
【０２８８】
二次薬剤は、これを含む場合、本発明の化合物と同時投与した場合に治療的に有益な影響を及ぼすような治療有効量で存在する。二次薬剤は、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および光学的に純粋な立体異性体の形態であり得る。二次薬剤はまた、プロドラッグの形態（例えば、エステル化したカルボン酸基を有する化合物）で存在し得る。したがって、本明細書中に列挙した二次薬剤は、かかる形態が含まれることを意図し、二次薬剤は市販されているか、従来の手順および試薬を使用して調製することができる。
【０２８９】
１つの実施形態では、本発明の化合物を、利尿薬と組み合わせて投与する。代表的な利尿薬には、以下が含まれるが、これらに限定されない：炭酸脱水酵素インヒビター（アセトゾールアミドおよびジクロルフェナミドなど）；ループ利尿薬（スルホンアミド誘導体（アセトゾールアミド、アンブシド、アゾセルニド、ブメタニド、ブタゾルアミド、クロロアミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトキソールアミド、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドなど）が含まれる）ならびに非スルホンアミド利尿薬（エタクリン酸および他のフェノキシ酢酸化合物（チエニル酸、インダクリノン、およびキンカルバートなど）など）；浸透圧利尿薬（マンニトールなど）；カリウム保持性利尿薬（アルドステロンアンタゴニスト（スピロノラクトンなど）およびＮａ＋チャネルインヒビター（アミロライドおよびトリアムテレンなど）が含まれる）；チアジドおよびチアジド様利尿薬（アルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド，エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジドなど）；およびその組み合わせ。特定の実施形態では、利尿薬を、アミロライド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびその組み合わせから選択する。利尿薬を、約５〜５０ｍｇ／日、より典型的には６〜２５ｍｇ／日を得るのに十分な量で投与し、一般的な投薬量は、６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、または２５ｍｇ／日である。
【０２９０】
本発明の化合物を、β１アドレナリン作動性受容体遮断薬と組み合わせて投与することもできる。代表的なβ１アドレナリン作動性受容体遮断薬には、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール（コハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロールなど）、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タリンドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。１つの特定の実施形態では、β１アドレナリン作動性受容体遮断薬は、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、およびその組み合わせから選択される。
【０２９１】
１つの実施形態では、本発明の化合物を、カルシウムチャネル遮断薬と組み合わせて投与する。代表的なカルシウムチャネル遮断薬には、アムロジピン、アニパミル、アラニピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リオシジン、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リオシジン、ベラパミル、およびその組み合わせから選択される。
【０２９２】
本発明の化合物を、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターと組み合わせて投与することもできる。代表的なＡＣＥインヒビターには、アクプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラート、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルトプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ＡＣＥインヒビターは、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびその組み合わせから選択される。
【０２９３】
１つの実施形態では、本発明の化合物を、アンギオテンシンＩＩの１型受容体遮断薬（ＡＲＢ）としても公知のＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて投与する。代表的なＡＲＢには、アビテサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エンブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキシミル、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ＡＲＢは、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびその組み合わせから選択される。例示的塩には、エプロサルタンメシラート、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが含まれる。典型的には、ＡＲＢを、約４〜６００ｍｇ／用量を得るのに十分な量で投与し、例示的な１日投薬量は２０〜３２０ｍｇ／日の範囲である。
【０２９４】
別の実施形態では、本発明の化合物を、ネプリライシン（ＮＥＰ）インヒビターと組み合わせて投与する。代表的なＮＥＰインヒビターには、以下が含まれるが、これらに限定されない：カンドキサトリル；カンドキサトリラート；デキセカドトリル（（＋）−Ｎ−［２（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］グリシンベンジルエステル）；ＣＧＳ−２４１２８（３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２４５９２（（Ｓ）−３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２５１５５（Ｎ−［９（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−１０−オキソ−１−アザシクロデカン−２（Ｓ）−イルカルボニル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル）；Ｈｅｐｗｏｒｔｈら（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）のＷＯ２００６／０２７６８０号に記載の３−（ｌ−カルバモイルシクロヘキシル）プロピオン酸誘導体；ＪＭＶ−３９０−１（２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン）；エカドトリル；ホスホラミドン；レトロチオルファン；ＲＵ−４２８２７（２−（メルカプトメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンゼンプロピオンアミド）；ＲＵ−４４００４（Ｎ−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−（スルファニルメチル）プロピオンアミド）；ＳＣＨ−３２６１５（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）およびそのプロドラッグＳＣＨ−３４８２６（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［１−［［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）；シアロルフィン；ＳＣＨ−４２４９５（Ｎ−［２（Ｓ）−（アセチルスルファニルメチル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−Ｌ−メチオニンエチルエステル）；スピノルフィン；ＳＱ−２８１３２（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］ロイシン）；ＳＱ−２８６０３（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＳＱ−２９０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘプタン酸）；チオルファンおよびそのプロドラッグであるラセカドトリル；ＵＫ−６９５７８（シス−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸）；ＵＫ−４４７，８４１（２−｛１−［３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ酪酸）；ＵＫ−５０５，７４９（（Ｒ）−２−メチル−３−｛１−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）プロピルカルバモイル］シクロペンチル｝プロピオン酸）；５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸、および５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチル���ンタン酸エチルエステル（ＷＯ２００７／０５６５４６）；ならびにその組み合わせ。特定の実施形態では、ＮＥＰインヒビターは、カンドキサトリル、カンドキサトリラート、ＣＧＳ−２４１２８、ホスホラミドン、ＳＣＨ−３２６１５、ＳＣＨ−３４８２６、ＳＱ−２８６０３、チオルファン、およびその組み合わせから選択される。ＮＥＰインヒビターを、約２０〜８００ｍｇ／日を得るのに十分な量で投与し、典型的な１日投薬量は５０〜７００ｍｇ／日、より一般的には１００〜６００ｍｇ／日または１００〜３００ｍｇ／日の範囲である。
【０２９５】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物を、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与する。代表的なＮＳＡＩＤには、以下が含まれるが、これらに限定されない：アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシ酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナック、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナック、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナマート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルミン酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサラート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナック、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミダート、ジドメタシン、ゾメピラック、およびその組み合わせ。特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびその組み合わせから選択される。
【０２９６】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物を、抗脂質薬と組み合わせて投与する。代表的な抗脂質薬には、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンなど）；コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）；およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０２９７】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物を、抗糖尿病薬と組み合わせて投与する。代表的な抗糖尿病薬には、注射剤ならびに経口で有効な薬剤、およびその組み合わせが含まれる。注射剤の例には、インスリンおよびインスリン誘導体が含まれるが、これらに限定されない。経口で有効な薬剤の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：ビグアニド（メルホルミンなど）；グルカゴンアンタゴニスト；α−グルコシダーゼインヒビター（アカルボースおよびミグリトール）；メグリチニド（レパグリニドなど）；オキサジアゾリジンジオン；スルホニル尿素（クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびトラザミドなど）；チアゾリジンジオン（ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど）；およびその組み合わせ。
【０２９８】
１つの実施形態では、本発明の化合物を、抗血栓症薬と組み合わせて投与する。代表的な抗血栓症薬には、アスピリン、抗血小板薬、ヘパリン、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物を、レニンインヒビターと組み合わせて投与することもでき、その例には、アリスキレン、エナルキレン、レミキレン、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態では、本発明の化合物を、エンドセリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与する。その代表例には、ボセンタン、ダルセンタン、テゾセンタン、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物を、エンドセリン変換酵素インヒビターと組み合わせて投与することもでき、その例には、ホスホラミドン、ＣＧＳ  ２６３０３、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。さらに別の実施形態では、本発明の化合物を、アルドステロンアンタゴニストと組み合わせて投与する。代表的なアルドステロンアンタゴニストには、エプレレノン、スピロノラクトン、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０２９９】
組み合わせ治療薬はまた、本発明の化合物を使用したさらなる併用療法で役立ち得る。例えば、ＡＣＥインヒビターであるエナラプリル（マレイン酸塩形態）と利尿薬であるヒドロクロロチアジド（商標Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ（登録商標）で販売）との組み合わせ、カルシウムチャネル遮断薬であるアムロジピン（ベシル酸塩形態）とＡＲＢであるオルメサルタン（メドキソミルプロドラッグ形態）との組み合わせ、またはカルシウムチャネル遮断薬とスタチンとの組み合わせは全て本発明の化合物と共に使用することもできる。二作用性薬剤はまた、本発明の化合物を使用した併用療法で役立ち得る。例えば、アンギオテンシン変換酵素／ネプリライシン（ＡＣＥ／ＮＥＰ）インヒビター（ＡＶＥ−０８４８（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［３−メチル−２（Ｓ）−スルファニルブチルアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１  ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；ＡＶＥ−７６８８（イレパトリル）およびその親化合物；ＢＭＳ−１８２６５７（２−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−フェニル−２（Ｓ）−スルファニルプロピオンアミド］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］酢酸）；ＣＧＳ−２６３０３（［Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）−１（Ｓ）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］アミノ］メチルホスホン酸）；ＣＧＳ−３５６０１（Ｎ−［１−［４−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］シクロペンチルカルボニル］−Ｌ−トリプトファン）；ファシドトリル；ファシドトリラート；エナラプリラート；ＥＲ−３２９３５（（３Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−６−［３（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］−５−オキソペルヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸）；ゲムパトリラート；ＭＤＬ−１０１２６４（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（２−モルホリノアセチルチオ）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；ＭＤＬ−１０１２８７（［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［２−（カルボキシメチル）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；オマパトリラト；ＲＢ−１０５（Ｎ−［２（Ｓ）−（メルカプトメチル）−３（Ｒ）−フェニルブチル］−Ｌ−アラニン）；サムパトリラート；ＳＡ−８９８（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン）；Ｓｃｈ−５０６９０（Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−２−［Ｎ２−（メタンスルホニル）−Ｌ−リシルアミノ］エチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン）；およびその組み合わせなど）も含めることができる。１つの特定の実施形態では、ＡＣＥ／ＮＥＰインヒビターは、ＡＶＥ−７６８８、エナラプリラート、ファシドトリル、ファシドトリラート、オマパトリラト、サムパトリラート、およ���その組み合わせから選択される。
【０３００】
他の治療薬（α２−アドレナリン作動性受容体アゴニストおよびバソプレシン受容体アンタゴニストなど）も併用療法で役立ち得る。例示的α２−アドレナリン作動性受容体アゴニストには、クロニジン、デクスメデトミジン、およびグアンファシンが含まれる。例示的バソプレシン受容体アンタゴニストにはトルバプタンが含まれる。
【０３０１】
以下の処方物は、代表的な本発明の薬学的組成物を示す。
【０３０２】
経口投与のための例示的硬ゼラチンカプセル
本発明の化合物（５０ｇ）、噴霧乾燥ラクトース（４４０ｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を完全にブレンドする。次いで、得られた組成物を硬ゼラチンカプセルに充填する（５００ｍｇの組成物／カプセル）。あるいは、本発明の化合物（２０ｍｇ）を、デンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と完全にブレンドする。次いで、混合物をＮｏ．４５メッシュのＵ．Ｓ．ｓｉｅｖｅに通し、硬ゼラチンカプセルに充填する（２００ｍｇの組成物／カプセル）。
【０３０３】
経口投与のための例示的なゼラチンカプセル処方物
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と完全にブレンドする。次いで、混合物をゼラチンカプセルに充填する（４００ｍｇの組成物／カプセル）。あるいは、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０３；２５９．２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と完全にブレンドする。次いで、混合物をゼラチンカプセルに充填する（サイズ＃１、白色、不透明）（３００ｍｇの組成物／カプセル）。
【０３０４】
経口投与のための例示的な錠剤処方物
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）、および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）をＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ｓｉｅｖｅに通し、完全に混合する。このようにして生成した顆粒を５０〜６０℃で乾燥させ、Ｎｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．ｓｉｅｖｅに通す。ポリビニルピロリドン溶液（１０％滅菌水溶液として４ｍｇ）を、カルボキシメチルデンプンナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）、およびタルク（１ｍｇ）と混合し、次いで、この混合物をＮｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．ｓｉｅｖｅに通す。次いで、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に添加する。混合後、混合物を打錠機で圧縮して１００ｍｇの錠剤を得る。
【０３０５】
あるいは、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、二酸化ケイ素（燻蒸）（１０ｍｇ）、およびステアリン酸（５ｍｇ）と完全にブレンドする。次いで、混合物を圧縮して錠剤（６６５ｍｇの組成物／錠剤）を形成する。
【０３０６】
あるいは、本発明の化合物（４００ｍｇ）を、トウモロコシデンプン（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と完全にブレンドする。次いで、混合物を圧縮して一本の溝をつけた錠剤（６００ｍｇの組成物／錠剤）を形成する。
【０３０７】
あるいは、本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ゼラチン水溶液（２０ｍｇ）と共にトウモロコシデンプン（１００ｍｇ）と完全にブレンドする。混合物を乾燥させ、微粉にすりつぶす。次いで、微結晶性セルロース（５０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）をゼラチン処方物と混合し、すりつぶし、得られた混合物を圧縮して錠剤（１００ｍｇの活性成分／錠剤）を形成する。
【０３０８】
経口投与のための例示的な懸濁液処方物
以下の成分を混合して、１０ｍＬの懸濁液あたり１００ｍｇの活性薬剤を含む懸濁液を形成する。
【０３０９】
【表１】
2010538071.tif 000077
経口投与のための例示的な液体処方物
適切な液体処方物は、カルボン酸ベースの緩衝液（クエン酸緩衝液、乳酸緩衝液、およびマレイン酸緩衝液など）を含む液体処方物である。例えば、本発明の化合物（ＤＭＳＯと予め混合することができる）を、１００ｍＭアンモニウムクエン酸緩衝液とブレンドしてｐＨ５に調整するか、１００ｍＭクエン酸溶液とブレンドしてｐＨ２に調整する。かかる溶液は、シクロデキストリンなどの可溶化賦形剤も含むことができる。例えば、溶液は、１０重量％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むことができる。
【０３１０】
注射による投与のための例示的な注射処方物
本発明の化合物（０．２ｇ）を、０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（２．０ｍＬ）とブレンドする。得られた溶液を、必要に応じて０．５Ｎ塩酸水溶液または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ４に調整し、次いで、十分な注射用の水を添加して総体積を２０ｍＬにする。次いで、混合物を滅菌フィルター（０．２２ミクロン）で濾過して、注射による投与に適切な滅菌溶液を得る。
【０３１１】
吸入による投与のための例示的組成物
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粒子化し、次いで、ラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。次いで、このブレンド混合物を、ゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えば、ドライパウダー吸入器を使用して投与する。
【０３１２】
あるいは、微粒子化した本発明の化合物（１０ｇ）を、レシチン（０．２ｇ）の脱塩水（２００ｍＬ）への溶解によって調製した溶液中に分散させる。得られた懸濁液を噴霧乾燥させ、次いで、微粒子化して、平均直径が約１．５μｍ未満の粒子を含む微粒子化組成物を形成する。次いで、微粒子化組成物を、吸入によって投与された場合に用量あたり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を得るのに十分な量で加圧１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む定量吸入器のカートリッジに充填する。
【０３１３】
あるいは、本発明の化合物（２５ｍｇ）を、クエン酸緩衝化（ｐＨ５）等張生理食塩水（１２５ｍＬ）に溶解する。混合物を撹拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のｐＨをチェックし、必要に応じて、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり添加することによってｐＨ５に調整する。用量あたり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物が得られる噴霧デバイスを使用して、溶液を投与する。
【実施例】
【０３１４】
以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するために示している。しかし、これらの特定の実施形態は、他で特記しない限り、本発明の範囲を制限することを決して意図しない。
【０３１５】
以下の略語は、他で示さない限り、以下の意味を有し、本明細書中で使用し、且つ定義していない任意の他の略語は、その標準的な意味を有する。
ＡＣＥ  アンギオテンシン変換酵素
ＡＴ１  アンギオテンシンＩＩの１型（受容体）
ＡＴ２  アンギオテンシンＩＩの２型（受容体）
ＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｄｎｐ  ２，４−ジニトロフェニル
ＤＯＣＡ  酢酸デオキシコルチコステロン
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ  エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−四酢酸
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＡＴＵ  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロフォスファート
Ｍｃａ（７−メトキシクマリン−４−イル）アシル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮＥＰ  ネプリライシン（ＥＣ３．４．２４．１１）
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＢＳ  リン酸緩衝化生理食塩水
ＳＨＲ  自然発症高血圧ラット
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
Ｔｗｅｅｎ−２０  ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート
他で示さない限り、全ての材料（試薬、出発物質、および溶媒など）を供給業者（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈおよびＦｌｕｋａ  Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎなど）から購入し、さらに精製することなく使用した。
【０３１６】
他で示さない限り、反応物を窒素下で反応させた。反応の進行を、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、分析高速液体クロマトグラフィ（ａｎａｌ．ＨＰＬＣ）、および質量分析によってモニタリングし、その詳細を特定の実施例に示す。分析ＨＰＬＣで使用した溶媒は以下であった：溶媒Ａは９８％水／２％ＭｅＣＮ  ／１．０ｍＬ／Ｌ  ＴＦＡであった。溶媒Ｂは９０％ＭｅＣＮ／１０％水／１．０ｍＬ／Ｌ  ＴＦＡであった。
【０３１７】
各調製または実施例に詳述のように反応を行った。一般に、反応混合物を、抽出および他の精製方法（温度および溶媒依存性の結晶化ならびに沈殿など）によって精製した。さらに、反応混合物を、典型的には、Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｃ１８カラム充填剤およびＭｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＢＤＳカラム充填剤および従来の溶離液を使用した分取ＨＰＬＣによって日常的に精製した。反応生成物の特徴づけを、質量分析および１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって日常的に行った。ＮＭＲ測定のために、サンプルを重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解し、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、標準的な観察条件下でＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００装置（４００ＭＨｚ）を使用して取得した。質量分析による化合物の同定を、典型的には、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ  １５０  ＥＸ装置またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００  ＬＣ／ＭＳＤ装置を使用したエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）を使用して行った。
【０３１８】
調製物１
５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール
【０３１９】
【化７４−１】
2010538071.tif 000078
Ｎ−トリフェニルメチル−５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］テトラゾール（１０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭの窒素飽和懸濁液に、ＮＢＳ（３．７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および触媒量の過酸化ベンゾイル（６０ｍｇ、２４０μｍｏｌ）を添加した。混合物を、還流しながら１５時間撹拌した。室温への冷却後、調製物を濾過し、有機溶液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、白色固体として表題化合物を得た。
【０３２０】
【化７４−２】
2010538071.tif 000079
調製物２
ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］アミン
【０３２１】
【化７５】
2010538071.tif 000080
５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（３０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ｎ−アミルアミン（４５  ｍｌ、６５０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（５０ｍＬ）およびクロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗ペンチル［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミンを得た。これを、さらに精製することなく使用した。粗物質（３０ｇ）を含む４Ｍ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）溶液を、室温で撹拌した。１時間後、沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、ＨＣｌ塩として表題化合物を得た（１８．０ｇ）。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５の計算値３２１．２０；実測値３２２．５．
調製物３
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸メチルエステル
【０３２２】
【化７６】
2010538071.tif 000081
ＢＯＰ（２．９８ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を、室温でペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］アミン（２ｇ、６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノコハク酸４−メチルエステル（Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸４−メチルエステル；１．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（９５０μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、ＤＩＰＥＡ（９５０μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮物（２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を含む２Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、室温で撹拌した。３時間後、沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、ＨＣｌ塩として表題化合物を得た（１．４ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ３の計算値４５０．２４；実測値４５１．３。
【０３２３】
（実施例１）
（Ｓ）−３−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸
【０３２４】
【化７７】
2010538071.tif 000082
ＢＯＰ（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３４μＬ）を含むＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、ＤＩＰＥＡ（３０μＬ）を添加した。４時間後、混合物を真空下で濃縮した。濃縮物を含むＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）、および６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）の溶液を、室温の窒素下で撹拌した。３時間後、混合物を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより、表題化合物（１１．９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４０Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値５８１．２８；実測値５８１．４．
調製物４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【０３２５】
【化７８】
2010538071.tif 000083
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１０．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．２当量）を添加し、その後にメタンスルホニルクロリド（１．２当量）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて表題化合物（１１．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ７Ｓの計算値３２３．４；実測値３２４．３．
調製物５
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【０３２６】
【化７９】
2010538071.tif 000084
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１１．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（２当量）をＤＭＳＯ（１６０ｍＬ）中で混合し、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）との間で分配した。水層を破棄し、有機物を水（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて表題化合物（８．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１１Ｈ１８Ｎ４Ｏ４の計算値２７０．３；実測値２７１．３．
調製物６
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【０３２７】
【化８０】
2010538071.tif 000085
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（８．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％  ｗ／ｗ、２．０ｇ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中で水素下にて室温で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて表題化合物（７．３４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１１Ｈ２０Ｎ２Ｏ４の計算値２４４．３；実測値２４５．３．
調製物７
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【０３２８】
【化８１】
2010538071.tif 000086
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（７．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、その後にクロロギ酸ベンジル（１当量）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて表題化合物（１０．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ７Ｓの計算値３２３．４；実測値３２４．３．
調製物８
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０３２９】
【化８２】
2010538071.tif 000087
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１０．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、４Ｍ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン溶液に溶解した。溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて白色固体として表題化合物（５．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を得た。これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ４の計算値２７８．３；実測値２７９．２．
調製物９
Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイルクロリド
【０３３０】
【化８３】
2010538071.tif 000088
ペンチル［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミン（２．９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）、水（１２ｍＬ）、およびＮａＯＨ（５当量）の混合物に溶解した。混合物を−５℃に冷却し、ホスゲンを含むトルエン（２０％ｗ／ｗ、３当量）溶液を少しずつ添加した。混合物を、−５℃で０．７５時間強く撹拌した。次いで、層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて表題化合物（３．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３３１】
調製物１０
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−｛ペンチル−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０３３２】
【化８４】
2010538071.tif 000089
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮ−ペンチル−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイルクロリド（１当量）を、トルエン（１００ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、溶液を９０℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却し、水（１００ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて表題化合物（３．９３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を得た。
【０３３３】
調製物１１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０３３４】
【化８５】
2010538071.tif 000090
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−｛ペンチル−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、４Ｍ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン溶液に溶解した。混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液に取った。室温で４時間の撹拌後、得られた固体を濾別し、濾液を蒸発させてオイルを得た。オイルをＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％  ｗ／ｗ、炭素上に担持、３．５ｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下にて室温で４時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣を、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液中に再度取り、室温で３時間撹拌した。得られた固体を濾別し、濾液を５℃に１６時間冷却した。沈殿を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（２．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３３Ｎ７Ｏ３の計算値４９１．６；実測値４９２．３．
調製物１２
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシカルバモイル）−４−メチルペンタノイルアミノ］−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０３３５】
【化８６】
2010538071.tif 000091
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシカルバモイル）−４−メチルペンタン酸（１．２ｇ、１．４当量）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、３．５当量）を添加し、その後にＨＡＴＵ（１．４ｇ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて表題化合物（２．２ｇ、３ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３８Ｈ５２Ｎ８Ｏ７の計算値７３２．９；実測値７３３．５．
（実施例２）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝ピロリジン−２−カルボン酸
【０３３６】
【化８７】
2010538071.tif 000092
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシカルバモイル）−４−メチルペンタノイルアミノ］−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２ｇ、３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１０ｍｌ；１０Ｍ、１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。溶液をＨＣｌで酸性化し、抽出した（ＥｔＯＡｃ、２×５０ｍＬ）。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して（２回）、表題化合物（６５７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３２Ｈ４２Ｎ８Ｏ６の計算値６３４．７；実測値６３５．３．
以下の調製は、本発明の他の化合物（実施例３〜１２に記載の化合物が含まれる）の合成に有用である。
【０３３７】
調製物１３
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３３８】
【化８８】
2010538071.tif 000093
４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸（４８．７ｇ、２３０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１５０ｍＬ）の溶液を室温で撹拌した。５．５時間後、混合物を真空下で濃縮した。トルエンとの共沸蒸留によって過剰な塩化チオニルを除去して、黄色固体（５２．６ｇ）を得た。次いで、この物質をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（１５．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を少しずつ添加し、その後に１Ｍのカリウムｔ−ブトキシドを含むＴＨＦ（２５０ｍＬ）の溶液を添加した。さらなる固体カリウムｔ−ブトキシド（２１．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色オイルとして４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６２．３ｇ）を得、これを次の工程で直接使用した。
【０３３９】
このオイル（６２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（３．９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、およびＮＢＳ（４１．２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）をベンゼン（８００ｍＬ）と混合し、加熱還流した。４．５時間後、過酸化ベンゾイル（１ｇ）を添加し、３０分後にＮＢＳ（１６ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を全部で６時間撹拌し、次いで、冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンから４℃で一晩結晶化して、淡黄色固体として表題化合物（４０．７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１．１（ｓ、９Ｈ）、４．６（ｓ、２Ｈ）、７．１−７．６（ｍ、８Ｈ）。
【０３４０】
調製物１４
（Ｓ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸
【０３４１】
【化８９】
2010538071.tif 000094
４−メチルペンタノイルクロリドを以下のように調製した。イソカプロン酸（１０．０ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０．０ｍＬ、４６８．０ｍｍｏｌ）に溶解し、塩化チオニル（１８．８ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、回転蒸発させて表題化合物を得、これを次の反応で直ちに使用した。
【０３４２】
（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１５．１ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ、２．５ｍｏｌ）に溶解し、窒素下にて−７８℃で冷却し、１０分間撹拌した。１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを含むヘキサン（５３．１ｍＬ）を滴下し、１５分間撹拌した。４−メチルペンタノイルクロリド（１２．６ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、０℃に２時間加温した。１５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物を室温に３０分間加温した。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＣＯ３（５％）および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサンを使用して過剰なオキサゾリジノンを除去して、１４．５ｇの生成物を得た。
【０３４３】
この生成物（１４．５ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５１ｍＬ、２．４ｍｏｌ）に溶解し、窒素下にて０℃で撹拌した。１Ｍ四塩化チタンを含むＤＣＭ（４８．６ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（８．９ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を７５分間撹拌した。次いで、１，３，５−トリオキサン（４．６ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。１０分後、第２の等量の１Ｍ四塩化チタンを含むＤＣＭ（４８．６ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で５時間撹拌した。次いで、反応物の反応を２５０ｍＬの飽和塩化アンモニウムで停止させた。水およびＤＣＭを添加し、水相をＤＣＭでさらに２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、１３．９ｇの生成物を得た。
【０３４４】
この生成物（１３．９ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ、２ｍｏｌ）に溶解し、０℃で撹拌した。９Ｍ過酸化水素水（４６．３ｍＬ）を添加し、その後に１．５Ｍ水酸化リチウム一水和物水溶液（５４．４ｍＬ）を滴下した。次いで、混合物を室温に加温し、２．５時間撹拌した。次いで、水酸化カリウム（４．５８ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で３０分間加温し、次いで、室温で冷却した。これに、亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｇを含む２００ｍＬ水溶液）を添加し、その後に水およびクロロホルム（各２００ｍＬ）を添加した。水層をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）でさらに２回抽出し、酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて５．４ｇの生成物を得た。
【０３４５】
トリフェニルホスフィン（１９．５ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ、２ｍｏｌ）に溶解し、０℃で冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１４．６ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。生成物（５．４ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（８．０ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、混合物に滴下した。添加後、混合物を氷浴から取り出し、室温で撹拌した。混合物を３．５時間撹拌し、約１／３の体積に濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３でさらに３回抽出し、合わせた水性抽出物をＣＨＣｌ３で２回洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて表題化合物を得た。
【０３４６】
（実施例３）
上記実施例に記載の手順に従い、且つ適切な出発物質および試薬と取り替えて、以下の式を有する化合物３−１〜３−４も調製した。
【０３４７】
【化９０】
2010538071.tif 000095
【０３４８】
【表２】
2010538071.tif 000096
（３−１）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イルメチル）ペンチルカルバモイル］−４−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３５Ｈ４０Ｎ４Ｏ８の計算値６４５．２８；実測値６４５．２。
（３−２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イルメチル）ペンチルカルバモイル］−４−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３２Ｈ４２Ｎ４Ｏ８の計算値６１１．３０；実測値６１１．３。
（３−３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イルメチル）ペンチルカルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値６３２．２７；実測値６３２．６。
（３−４）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）−１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝ピロリジン−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３５Ｈ４１Ｎ７Ｏ４Ｓの計算値６５６．２９；実測値６５６．４。
【０３４９】
（実施例４）
上記実施例に記載の手順に従い、且つ適切な出発物質および試薬と取り替えて、以下の式を有する化合物４−１〜４−１２も調製した。
【０３５０】
【化９１】
2010538071.tif 000097
【０３５１】
【表３】
2010538071.tif 000098
（４−１）２−ベンジル−３−メルカプト−Ｎ−（｛ペンチル［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝メチル）プロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値５５７．２６；実測値５５７．３。
（４−２）チオ酢酸Ｓ−｛２−［（｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝メチル）カルバモイル］−３−フェニルプロピル｝エステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値５９９．２７；実測値５９９．５。
（４−３）２−ベンジル−Ｎ−（｛ブチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝メチル）−３−メルカプトプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値５４３．２５；実測値５４３．３。
（４−４）２−ベンジル−３−メルカプト−Ｎ−（｛プロピル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝メチル）プロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値５２９．２３；実測値５２９．０。
（４−５）４’−（｛［２−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値４８５．２４；実測値４８５．５。
（４−６）４’−（｛［２−（２−メルカプト−３−メチルペンタノイルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値４８５．２４；実測値４８５．５。
（４−７）４’−（｛［２−（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値５１９．２２；実測値５１９．３。
（４−８）４’−（｛［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ６の計算値５１２．２７；実測値５１２．５。
（４−９）２−メルカプトメチル−３−メチル−Ｎ−（｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝メチル）ブチルアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値５０９．２６；実測値５０９．４。
（４−１０）Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ’−（｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝メチル）マロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ３７Ｎ７Ｏ４の計算値５３６．２９；実測値５３６．４。
（４−１１）４’−（｛［２−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値５３３．２４；実測値５３３．０。
（４−１２）２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝メチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ３８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値５２３．２８；実測値５２３．４。
【０３５２】
（実施例５）
上記実施例に記載の手順に従い、且つ適切な出発物質および試薬と取り替えて、以下の式を有する化合物５−１〜５−２７も調製した。
【０３５３】
【化９２】
2010538071.tif 000099
【０３５４】
【表４−１】
2010538071.tif 000100
【０３５５】
【表４−２】
2010538071.tif 000101
（５−１）（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ３９Ｎ７Ｏ６の計算値５９４．３０；実測値５９４．４。
（５−２）（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ）−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値５３９．２４；実測値５３９．２。
（５−３）（Ｓ）−３−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ３８Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値５６７．２７；実測値５６７．４。
（５−４）（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ４１Ｎ７Ｏ６の計算値６０８．３１；実測値６０８．４。
（５−５）（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）−４−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝酪酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ４１Ｎ７Ｏ６の計算値６０８．３１；実測値６０８．４。
（５−６）（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ）−４−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝酪酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値５５３．２５；実測値５５３．４。
（５−７）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−（（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３５Ｈ４３Ｎ７Ｏ５の計算値６４２．３３；実測値６４２．２。
（５−８）２−（（Ｓ）−２−カルバモイル−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチルカルバモイル）−４−メチルペンタン酸ヒドロキシアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４０Ｎ８Ｏ５の計算値５９３．３１；実測値５９３．２。
（５−９）２−（（Ｓ）−３−カルバモイル−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝プロピルカルバモイル）−４−メチルペンタン酸ヒドロキシアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ４２Ｎ８Ｏ５の計算値６０７．３３；実測値６０７．２。
（５−１０）（Ｓ）−２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）ペンタン二酸５−アミド１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド｝。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ４３Ｎ７Ｏ３Ｓの計算値５９４．３２；実測値５９４．２。
（５−１１）（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ３９Ｎ７Ｏ６の計算値５９４．３０；実測値５９４．４。
（５−１２）（Ｓ）−４−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）−４−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝酪酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４０Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値５８１．２８；実測値５８１．４。
（５−１３）（Ｓ）−４−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）−４−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝酪酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ４２Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値５９５．３０；実測値５９５．４。
（５−１４）（Ｓ）−２−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）ペンタン二酸５−アミド１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド｝。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４１Ｎ７Ｏ３Ｓの計算値５８０．３０；実測値５８０．４。
（５−１５）２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ４０Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値５５３．２９；実測値５５３．４。
（５−１６）２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝プロピル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ４４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値５６５．３３；実測値５６５．４。
（５−１７）Ｎ−（（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）−３−メルカプト−２−メチルプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値５８７．２７；実測値５８７．２。
（５−１８）Ｎ−（（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）−２−メルカプトメチル−３−メチルブチルアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値６１５．３０；実測値６１５．２。
（５−１９）２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛ペンチル  ［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３５Ｈ４４Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値  ６２９．３２；実測値６２９．２。
（５−２０）（Ｓ）−２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）−Ｎ＊１−ペンチル−Ｎ＊１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］スクシンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４１Ｎ７Ｏ３Ｓの計算値５８０．３０；実測値５８０．２。
（５−２１）２−メルカプトメチル−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）ブチルアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ３８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値５２３．２８；実測値５２３．４。
（５−２２）Ｎ−（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）−２−メルカプトメチル−３−メチルブチルアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３６Ｈ４３Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値６３８．３２；実測値６３８．４。
（５−２３）２−ベンジル−３−メルカプト−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝−２−フェニルエチル）プロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３８Ｈ４２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値６４７．３１；実測値６４７．２。
（５−２４）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３７Ｈ４４Ｎ８Ｏ４の計算値６６５．３５；実測値６６５．４。
（５−２５）Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ’−（（Ｓ）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝−２−フェニルエチル）マロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３５Ｈ４３Ｎ７Ｏ４の計算値６２６．３４；実測値６２６．４。
（５−２６）Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ’−（（Ｓ）−１−｛ペンチル［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）マロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ３９Ｎ７Ｏ４の計算値５５０．３１；実測値５５０．４。
（５−２７）２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（（Ｓ）−１−｛ペンチル［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ４０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値５３７．２９；実測値５３７．４。
【０３５６】
（実施例６）
上記実施例に記載の手順に従い、且つ適切な出発物質および試薬と取り替えて、式６−１も調製した。
【０３５７】
【化９３】
2010538071.tif 000102
（６−１）４’−（｛［（Ｒ）−３−カルボキシ−２−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）プロピオニル］ペンチルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ８の計算値５７０．２７；実測値５７０．４。
【０３５８】
（実施例７）
上記実施例に記載の手順に従い、且つ適切な出発物質および試薬と取り替えて、化合物７−１も調製した。
【０３５９】
【化９４】
2010538071.tif 000103
（７−１）４−（｛［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）ナフタレン−１−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ６の計算値４８６．２５；実測値４８６．２。
【０３６０】
（実施例８）
上記実施例に記載の手順に従い、且つ適切な出発物質および試薬と取り替えて、化合物８−１も調製した。
【０３６１】
【化９５】
2010538071.tif 000104
（８−１）４−（｛［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ６の計算値４３６．２４；実測値４３６．０。
【０３６２】
（実施例９）
上記実施例に記載の手順に従い、且つ適切な出発物質および試薬と取り替えて、以下の式を有する化合物９−１および９−２も調製した。
【０３６３】
【化９６】
2010538071.tif 000105
【０３６４】
【表５】
2010538071.tif 000106
（９−１）Ｎ−［４−（｛［２−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）フェニル］−３−メチルフタルアミド酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値５４２．２６；実測値５４２．３。
（９−２）Ｎ−［４−（｛［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）フェニル］−３−メチルフタルアミド酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４１Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値５５６．２８；実測値５５６．６。
【０３６５】
（実施例１０）
上記実施例に記載の手順に従い、且つ適切な出発物質および試薬と取り替えて、以下の式を有する化合物１０−１および１０−４も調製した。
【０３６６】
【化９７】
2010538071.tif 000107
【０３６７】
【表６】
2010538071.tif 000108
（１０−１）［４−（｛［２−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）フェノキシ］フェニル酢酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値５１５．２５；実測値５１５．４。
（１０−２）［４−（｛［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）フェノキシ］フェニル酢酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値５２９．２７；実測値５２９．４。
（１０−３）［４−（｛［２−（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ）−アセチル］−ペンチルアミノ｝メチル）フェノキシ］フェニル酢酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値５４９．２３；実測値５４９．４。
（１０−４）［４−（｛［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）フェノキシ］フェニル酢酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ７の計算値５４２．２８；実測値５４２．４。
【０３６８】
（実施例１１）
上記実施例に記載の手順に従い、且つ適切な出発物質および試薬と取り替えて、以下の式を有する化合物１１−１および１１−３も調製した。
【０３６９】
【化９８】
2010538071.tif 000109
【０３７０】
【表７】
2010538071.tif 000110
（１１−１）（Ｓ）−Ｎ−［４−（カルボキシフェニルメトキシ）ベンジル］−３−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）−Ｎ−ペンチルスクシナミン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ７Ｓの計算値５７３．２６；実測値５７３．４。
（１１−２）（Ｓ）−Ｎ−［４−（カルボキシフェニルメトキシ）ベンジル］−３−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）−Ｎ−ペンチルスクシナミン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ４２Ｎ２Ｏ７Ｓの計算値５８７．２７；実測値５８７．４。
（１１−３）（Ｓ）−Ｎ−［４−（カルボキシフェニルメトキシ）ベンジル］−３−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）−Ｎ−ペンチルスクシナミン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ４１Ｎ３Ｏ９の計算値６００．２８；実測値６００．４。
【０３７１】
（実施例１２）
上記実施例に記載の手順に従い、且つ適切な出発物質および試薬と取り替えて、以下の式を有する化合物１２−１および１２−２も調製した。
【０３７２】
【化９９】
2010538071.tif 000111
【０３７３】
【表８】
2010538071.tif 000112
（１２−１）２−ベンジル−３−メルカプト−Ｎ−［（（Ｓ）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝−２−フェニルエチルカルバモイル）メチル］プロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ４０Ｈ４５Ｎ７Ｏ３Ｓの計算値７０４．３３；実測値７０４．４。
（１２−２）２−ベンジル−Ｎ−［（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチルカルバモイル）メチル］−３−メルカプトプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ４２Ｈ４６Ｎ８Ｏ３Ｓの計算値７４３．３４；実測値７４３．４。
【０３７４】
アッセイ１
ＡＴ１およびＡＴ２放射性リガンド結合アッセイ
これらの試験管内アッセイを使用して、試験化合物がＡＴ１受容体およびＡＴ２受容体に結合する能力を評価した。
【０３７５】
ヒトＡＴ１受容体またはヒトＡＴ２受容体を発現する細胞由来の膜調製
クローン化したヒトＡＴ１受容体またはヒトＡＴ２受容体をそれぞれ安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）由来細胞株を、１０％ウシ胎児血清、１０μｇ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン、および５００μｇ／ｍｌジェネテシンを補足したＨＡＭ−Ｆ１２培地中にて３７℃の５％  ＣＯ２の加湿インキュベーター中で成長させた。ＡＴ２受容体発現細胞を、１００ｎＭ  ＰＤ１２３，３１９（ＡＴ２アンタゴニスト）のさらなる存在下で成長させた。培養物が８０〜９５％コンフルエンスに到達した時点で、細胞をＰＢＳ中で完全に洗浄し、５ｍＭ  ＥＤＴＡで取り出す。遠心分離によって細胞をペレット化し、ＭｅＯＨ−ドライアイス中で瞬間冷凍し、さらなる使用まで−８０℃で保存した。
【０３７６】
膜調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、４℃、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、および２ｍＭ  ＥＤＴＡを含む１錠の完全プロテアーゼインヒビターカクテルタブレット／５０ｍＬ緩衝液（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号：１６９７４９８，Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ））中に再懸濁し、氷上でタイトフィッティングＤｏｕｎｃｅガラスホモジナイザー（１０ストローク）を使用して均質化した。ホモジネートを１０００×ｇで遠心分離し、上清を回収し、２０，０００×ｇで遠心分離した。最終ペレットを膜緩衝液（７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２５０ｍＭスクロース、４℃）に再懸濁し、２０Ｇゲージニードルの押し出しによって均質化した。膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ（１９７６）Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２：２４８−５４に記載の方法によって決定した。膜をＭｅＯＨ−ドライアイス中で瞬間冷凍し、さらなる使用まで−８０℃で保存した。
【０３７７】
ヒトＡＴ１およびＡＴ２アンギオテンシン受容体に対する化合物の親和性を決定するためのリガンド結合アッセイ
アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２０℃、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５μＭ  ＥＤＴＡ、０．０２５％ＢＳＡ）中でヒトＡＴ１受容体を含む膜については０．２μｇ膜タンパク質またはヒトＡＴ２受容体を含む膜については２μｇ膜タンパク質を使用して、９６ウェルＡｃｒｏｗｅｌｌフィルタープレート（Ｐａｌｌ  Ｉｎｃ．、カタログ番号：５０２０）中にて総アッセイ体積１００μＬで結合アッセイを行った。リガンドのＫｄ値の決定のための飽和結合研究を、Ｎ末端ユウロピウム標識アンギオテンシン−ＩＩ（［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩ、Ｈ（Ｅｕ−Ｎ１）−Ａｈｘ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＯＨ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を０．１ｎＭ〜３０ｎＭの範囲の８種の異なる濃度で使用して行った。試験化合物のｐＫｉ値の決定のための置換アッセイを、２ｎＭおよび１ｐＭ〜１０μＭの範囲の１１種の異なる薬物濃度の［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩを使用して行った。薬物を１ｍＭの濃度までＤＭＳＯに溶解し、この濃度からアッセイ緩衝液にて連続希釈した。非特異的結合を、１０μＭ非標識アンギオテンシン−ＩＩの存在下で決定した。アッセイ物を暗所にて室温または３７℃で１２０分間インキュベートし、結合反応をＡｃｒｏｗｅｌｌフィルタープレートへの迅速な濾過によって停止させ、その後にＷａｔｅｒｓ濾過多岐管を使用して２００μＬ氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、４℃、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄した。プレートを軽くたたいて乾燥させ、５０μｌ  ＤＥＬＦＩＡ増強溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号：４００１−００１０）を使用して、震盪機にて室温で５分間インキュベートした。フィルター結合  ［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩを、Ｆｕｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて時間分解蛍光（ＴＲＦ）を使用して直ちに定量した。結合データを、一部位競合のための３パラメータモデルを使用したＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）による非線形回帰分析によって分析した。ＢＯＴＴＯＭ（カーブミニマム）を、１０μＭ  アンギオテンシンＩＩの存在下で決定した非特異的結合についての値に固定した。薬物のＫｉ値を、Ｃｈｅｎｇら（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（２３）：３０９９−１０８に記載のＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式にしたがって、認められた［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩのＩＣ５０値およびＫｄ値から計算した。試験化合物のＡＴ２受容体を超えるＡＴ１受容体の選択性を、ＡＴ２Ｋｉ／ＡＴ１Ｋｉ比として計算した。試験化合物の結合親和性を、Ｋｉ値（ｐＫｉ）の負の常用対数として示した。
【０３７８】
このアッセイでは、ｐＫｉ値が高いほど試験化合物が試験した受容体に対してより高い親和性を有することを示す。本アッセイで試験した例示的な本発明の化合物は、典型的には、ＡＴ１受容体で約５．０以上のｐＫｉを有することが見出された。例えば、実施例１および２の化合物は、約８．０を超えるｐＫｉ値を有することが見出された。
【０３７９】
アッセイ２
ヒトおよびラットのＮＥＰならびにヒトＡＣＥでのインヒビター能力（ＩＣ５０）の定量のための試験管内アッセイ
ヒトおよびラットのＮＥＰおよびヒトＡＣＥでの化合物の阻害活性を、下記の試験管内アッセイを使用して決定した。
【０３８０】
ラット腎臓からのＮＥＰ活性の抽出
ラットＮＥＰを、成体Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの腎臓から調製した。全腎臓を冷ＰＢＳ中で洗浄し、１ｇの各腎臓について５ｍＬの緩衝液の比率で氷冷溶解緩衝液（１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）；Ｂｏｒｄｉｅｒ（１９８１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６：１６０４−１６０７）中に取った。氷上でポリトロン携帯型組織粉砕機を使用してサンプルを均質化した。ホモジネートを１０００×ｇにてスイングバケットローター中において３℃で５分間遠心分離した。ペレットを２０ｍＬの氷冷溶解緩衝液に再懸濁し、氷上で３０分間インキュベートした。次いで、サンプル（１５〜２０ｍＬ）を２５ｍＬの氷冷クッション緩衝液（６％  ｗ／ｖスクロース、５０ｍＭ（ｐＨ７．５）Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０６％、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４）上に重層し、３７℃に３〜５分間加熱し、スイングバケットローター中で１０００×ｇにて室温で３分間遠心分離した。２つの上層を吸引除去し、膜画分を豊富に含む粘性油性沈殿を得た。グリセロールを５０％の濃度まで添加し、サンプルを−２０℃で保存した。タンパク質濃度を、標準としてＢＳＡを使用したＢＣＡ検出システムを使用して定量した。
【０３８１】
酵素阻害アッセイ
組換えヒトＮＥＰおよび組換えヒトＡＣＥを購入した（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ、それぞれカタログ番号：１１８２−ＺＮおよび９２９−ＺＮ）。蛍光発生ペプチド基質Ｍｃａ−ＢＫ２（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＯＨ；Ｊｏｈｎｓｏｎら（２０００）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２８６：１１２−１１８）をヒトＮＥＰおよびＡＣＥアッセイのために使用し、Ｍｃａ−ＲＲＬ（Ｍｃａ−ＤＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−（Ｄｎｐ）−ＯＨ；Ｍｅｄｅｉｒｏｓら（１９９７）Ｂｒａｚ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．３０：１１５７−１１６２）をラットＮＥＰアッセイのために使用した（共にＡｎａｓｐｅｃ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ由来）。
【０３８２】
３８４ウェル白色不透明プレート中にてアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、２５℃、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、１μＭ  Ｚｎ、０．０２５％ＢＳＡ）中で濃度１０μＭの各蛍光発生ペプチドを使用して、室温でアッセイを行った。ヒトＮＥＰおよびヒトＡＣＥを、室温で２０分以内に５μＭのＭｃａ−ＢＫ２の定量的タンパク質分解が得られる濃度で使用した。ラットＮＥＰ酵素調製物を、室温で２０分以内に３μＭのＭｃａ−ＲＲＬの定量的タンパク質分解が得られる濃度で使用した。
【０３８３】
２５μＬの酵素を１２．５μＬの１２種の濃度（１０μＭ〜２０ｐＭ）の試験化合物に添加することによってアッセイを開始した。インヒビターを酵素と１０分間平衡化し、その後に１２．５μＬの蛍光発生基質を添加して反応を開始させた。２０分間のインキュベーション後に１０μＬの３．６％氷酢酸を添加することによって反応を停止させた。それぞれ３２０ｎｍおよび４０５ｎｍに設定した励起波長および発光波長を使用した蛍光光度計によってプレートを読んだ。
【０３８４】
生データ（相対蛍光単位）を、３つの標準的なＮＥＰおよびＡＣＥインヒビターをそれぞれ使用して、平均的に高い数値（阻害なし、１００％酵素活性）および平均的に低い数値（全阻害、最高のインヒビター濃度、０％酵素活性）から活性率に正規化した。正規化データの非線形回帰を、一部位競合モデル（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して行った。データをｐＩＣ５０値として報告した。
【０３８５】
本アッセイで試験した例示的な本発明の化合物は、典型的には、約５．０以上のＮＥＰ酵素に対するｐＩＣ５０を有することが見出された。例えば、実施例１および２の化合物は、約７．０以上のｐＩＣ５０値を有する。
【０３８６】
アッセイ３
麻酔ラットにおけるＡＣＥ、ＡＴ１、およびＮＥＰ活性についての薬力学（ＰＤ）アッセイ
雄の正常圧Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを、１２０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のイナクチンを使用して麻酔した。一旦麻酔されると、頸静脈、頸動脈（ＰＥ５０管）、および膀胱（ＵＲＩ−１尿路シリコンカテーテル）にカニューレ挿入し、自発呼吸を容易にするために気管切開を行った（Ｔｅｆｌｏｎ  Ｎｅｅｄｌｅ、サイズ１４ゲージ）。次いで、動物を、６０分間安定化し、安定化の間ずっと５ｍＬ／ｋｇ／時の生理食塩水（０．９％）を継続的に注入し続けて、水分補給を維持し、且つ尿産生を確実にした。温熱パッドの使用によって、実験中の体温を維持する。６０分間の安定化期間の終了後、動物に、アンギオテンシン（ＡｎｇＩ、１．０μｇ／ｋｇ、ＡＣＥインヒビター活性用；ＡｎｇＩＩ、０．１μｇ／ｋｇ、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性用）を１５分間隔で２回静脈内（ｉ．ｖ．）投与する。アンギオテンシン（ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩ）の第２の投与から１５分後、動物をビヒクルまたは試験化合物で処置する。５分後、動物を、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ；３０μｇ／ｋｇ）のボーラス静脈内注射を使用してさらに処置する。ＡＮＰ処置直後から尿回収（予め秤量したエッペンドルフチューブ）を開始し、６０分間継続した。３０分および６０分の尿回収時に、動物をアンギオテンシン（ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩ）で再攻撃する。Ｎｏｔｏｃｏｒｄシステム（Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩ）を使用して血圧を測定する。ｃＧＭＰアッセイのために使用するまで、尿サンプルを−２０℃で凍結した。市販のキット（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ、カタログ番号：９０１−０１３）を使用した酵素免疫アッセイによって尿中ｃＧＭＰ濃度を決定した。重量測定によって尿体積を決定する。尿中ｃＧＭＰ排出量を、尿量と尿中ｃＧＭＰ濃度との乗積として計算する。ＡＣＥ阻害またはＡＴ１拮抗作用を、ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩに対する血圧上昇反応の阻害率の定量によってそれぞれ評価する。ＮＥＰ阻害を、尿中ｃＧＭＰ排出量のＡＮＰ誘導性の上昇の相乗作用の定量によって評価する。
【０３８７】
アッセイ４
意識下ＳＨＲ高血圧症モデルにおける降圧作用の生体内評価
自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ、１４〜２０週齢）を、試験場の到着時に最低４８時間馴化させる。試験７日前に、動物に、ナトリウム欠乏ＳＨＲ（ＳＤ−ＳＨＲ）については０．１％ナトリウムを含む減塩食を与えるか、ナトリウム過剰ＳＨＲ（ＳＲ−ＳＨＲ）については普通食を与える。試験２日前に、動物に対して、それぞれ血圧測定および試験化合物の送達のためにＰＥ１０ポリエチレン管を介して選択したシリコーン管（サイズ内径０．０２０×外径０．０３７×壁厚０．００８）に接続したカテーテルを頸動脈および頸静脈（ＰＥ５０ポリエチレン管）に外科的に挿入する。適切な術後ケアを用いて、動物を回復させる。
【０３８８】
試験日に、動物をケージに入れ、カテーテルを、スイベルを介して目盛付きの圧変換器に接続する。１時間の馴化後、少なくとも５分間にわたってベースラインを測定する。次いで、動物に漸増用量のビヒクルまたは試験化合物を６０分毎に静脈内投与し、その後、各投与後にカテーテルを清浄化するために０．３ｍＬ生理食塩水を投与する。Ｎｏｔｏｃｏｒｄソフトウェア（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を使用して研究中にデータを連続的に記録し、電子デジタルシグナルとして保存する。いくつかの研究では、単回の静脈内または経口（経管栄養）投与の効果を、投与後少なくとも６時間モニタリングする。測定したパラメータは、血圧（収縮期圧、拡張期圧、および平均動脈圧）および心拍数である。
【０３８９】
アッセイ５
意識下ＤＯＣＡ−塩高血圧症ラットモデルにおける降圧作用の生体内評価
ＣＤラット（雄、成体、２００〜３００グラム，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）を、高塩食を与える前に試験場の到着時に最低４８時間馴化させる。
【０３９０】
高塩食開始から１週間後、ＤＯＣＡ−塩ペレット（１００ｍｇ、放出期間２１日間、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）を皮下移植し、片側腎摘出を行う。ＤＯＣＡ−塩ペレット移植の１６日後または１７日後、ＰＥ５０ポリエチレン管を使用して動物の頸動脈および頸静脈にカテーテルを外科的に移植し、次いで、それぞれ血圧測定および試験化合物の送達のためにＰＥ１０ポリエチレン管を介して選択したシリコーン管（サイズ内径０．０２０×外径０．０３７×壁厚０．００８壁）に接続する。適切な術後ケアを用いて、動物を回復させる。
【０３９１】
試験日に、各動物をケージに保持し、スイベルを介して目盛付きの圧変換器に接続する。１時間の馴化後、少なくとも５分間にわたってベースラインを測定する。次いで、動物に漸増用量のビヒクルまたは試験化合物を６０分毎に静脈内投与し、各投与後にカテーテルを洗浄するために０．３ｍＬ生理食塩水を投与する。いくつかの研究では、単回の静脈内または経口（経管栄養）投与の効果を、投与後少なくとも６時間試験し、モニタリングする。Ｎｏｔｏｃｏｒｄソフトウェア（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を使用して研究中にデータを連続的に記録し、電子デジタルシグナルとして保存する。測定したパラメータは、血圧（収縮期圧、拡張期圧、および平均動脈圧）および心拍数である。累積的投与および単回投与について、平均動脈圧（ＭＡＰ、ｍｍＨｇ）または心拍数（ＨＲ、ｂｐｍ）の変化率を、アッセイ４について記載のように決定する。
【０３９２】
本発明をその特定の態様または実施形態を参照して記載しているが、本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく種々の変更を行うことができるか、等価物を置換することができると当業者は理解するであろう。さらに、適用可能な特許法および特許規則によって許容される範囲で、本明細書中に引用した全ての刊行物、特許、および特許出願は、各書類が個別に本明細書中で参考として援用されるのと同一範囲でその全体が本明細書中で参考として援用される。
【手続補正書】
【提出日】平成22年5月7日(2010.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
【化６】
2010538071.tif 000135
であり、
Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜３アルキレンアリールであるか、共に−（ＣＨ２）３〜６−を形成し、Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり、Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ５ｊは、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであり、
Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈであるか、Ｒ６と共に−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し、
ここで、−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基と任意選択的に置換され、
Ｘ中のアルキレン部分中の各炭素原子は、１つまたは複数のＲ４ｂ基と任意選択的に置換され、Ｘ中の１つの−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基と置換されていてもよく、ここで、Ｒ４ｂは、独立して、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンまたはフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ〜４ｄ、およびＲ５〜６中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換され、
Ａｒ中の各環およびＲ１、Ｒ３、およびＲ５〜６中の各アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１〜３つの置換基と任意選択的に置換され、ここで、各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、１〜５つフルオロ原子と任意選択的に置換される）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
本発明のさらに別の態様は、薬物の製造、特に、高血圧症または心不全の治療に有用な薬物の製造のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＡＴ１受容体の拮抗またはＮＥＰ酵素の阻害のための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、研究ツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示されている。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）  式Ｉ：
【化１００】
2010538071.tif 000136
（式中、ｒは、０、１、または２であり、
Ａｒは、
【化１０１】
2010538071.tif 000137
から選択され、
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化１０２】
2010538071.tif 000138
から選択され、
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化１０３】
2010538071.tif 000139
であり、
Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであるか、共に−（ＣＨ２）３〜６−を形成し、Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０〜４アルキレンアリール、または−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールであり、Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであるか、共に−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−を形成し、Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり、Ｒ１ｅは、−Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり、
Ｚは、結合または
【化１０４】
2010538071.tif 000140
であり、
ここで、Ｒ２は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜１０アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され、Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンフェニルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、またはアリールであり、
Ｘは、−Ｃ１〜１２アルキレン−であり、アルキレン中の少なくとも１つの−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と置換され、Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａであり、ここで、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリール、または−Ｏ−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール、−ＣＨ２Ｏ−アリール、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｃａであり、Ｒ５ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｅａ、
【化１０５】
2010538071.tif 000141
であり、
Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜３アルキレンアリールであるか、共に−（ＣＨ２）３〜６−を形成し、Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり、Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ５ｊは、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであり、
Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈであるか、Ｒ６と共に−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し、
ここで、−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基と任意選択的に置換され、
Ｘ中のアルキレン部分中の各炭素原子は、１つまたは複数のＲ４ｂ基と任意選択的に置換され、Ｘ中の１つの−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基と置換されていてもよく、ここで、Ｒ４ｂは、独立して、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンまたはフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ〜４ｄ、およびＲ５〜６中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換され、
Ａｒ中の各環ならびにＲ１、Ｒ３、およびＲ５〜６中の各アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１〜３つの置換基と任意選択的に置換され、ここで、各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、１〜５つのフルオロ原子と任意選択的に置換される）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２）  ｒは１である、項目１に記載の化合物。
（項目３）  Ａｒは、
【化１０６】
2010538071.tif 000142
である、項目１に記載の化合物。
（項目４）  Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化１０７】
2010538071.tif 000143
である、項目１に記載の化合物。
（項目５）  Ｒ１は−ＣＯＯＨまたはテトラゾール−５−イルである、項目４に記載の化合物。
（項目６）  Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化１０８】
2010538071.tif 000144
である、項目１に記載の化合物。
（項目７）  Ｒ３は−Ｃ１〜１０アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目８）  Ｘは−Ｃ１〜６アルキレン−であり、１つまたは２つの−ＣＨ２−部分が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−と置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目９）  Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨＲ４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨＲ４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）  Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨであり、Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）  Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、または−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊであり、ここで、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｅは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【化１０９】
2010538071.tif 000145
である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）  Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化１１０】
2010538071.tif 000146
である、項目１０に記載の化合物。
（項目１３）  Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化１１１】
2010538071.tif 000147
である、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）  Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化１１２】
2010538071.tif 000148
である、項目１０に記載の化合物。
（項目１５）  Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化１１３】
2010538071.tif 000149
である、項目１１に記載の化合物。
（項目１６）  Ｒ６は−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜３アルキレンアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）  Ｒ７はＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１８）  式：
【化１１４】
2010538071.tif 000150
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１９）  Ａｒは、
【化１１５】
2010538071.tif 000151
であり、
Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａまたはテトラゾール−５−イルであり、Ｒ１ａはＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｚは、結合または
【化１１６】
2010538071.tif 000152
であり、
Ｒ３は−Ｃ１〜１０アルキルであり、Ｘは−Ｃ１〜６アルキレン−であり、ここで、アルキレン中の１つまたは２つの−ＣＨ２−部分は、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−部分と置換され、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａまたは−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ａはＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、Ｒ５ｂａは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ６は−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｘ中のアルキレン部分中の１つの炭素原子は、１つのＲ４ｂ基と任意選択的に置換され、ここで、Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、Ｒ４ｃはＨまたは−Ｃ１〜４アルキルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）  式：
【化１１７】
2010538071.tif 000153
を有する、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）  項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
（項目２２）  利尿薬、β１アドレナリン作動性受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリライシンインヒビター、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質薬、抗糖尿病薬、抗血栓症薬、レニンインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素／ネプリライシンインヒビター、バソプレシン受容体アンタゴニスト、およびその組み合わせを含む群から選択される第２の治療薬をさらに含む、項目２１に記載の薬学的組成物。
（項目２３）  項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（１）の化合物を式（２）の化合物：
【化１１８】
2010538071.tif 000154
とカップリングして、式：
【化１１９】
2010538071.tif 000155
を有する化合物を生成する工程であって、
ここで、
ａとｂとの和が０〜１１の範囲であり、Ａは−ＮＨ２であり、且つＢは−ＣＯＯＨであるか、Ａは−ＣＯＯＨであり、且つＢは−ＮＨ２であり、Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊を示し、ここで、Ｒ１＊はＲ１またはＲ１の保護形態であり、Ｒ５＊はＲ５またはＲ５の保護形態を示し、−（ＣＨ２）ａ基および−（ＣＨ２）ｂ基中の炭素原子は１つまたは複数のＲ４ｂ基と置換されていてもよく、−（ＣＨ２）ａ基または−（ＣＨ２）ｂ基中の１つの−ＣＨ２−基は−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−と置換されていてもよい、カップリングする工程、
（ｂ）Ｒ１＊がＲ１の保護形態であり、そして／またはＲ５＊がＲ５の保護形態である場合、工程（ａ）の生成物の脱保護によって式Ｉの化合物を生成する工程、
を含む、プロセス。
（項目２４）  項目２３に記載のプロセスによって調製される化合物。
（項目２５）
【化１２０】
2010538071.tif 000156
（式中、
Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊であり、Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され、Ｒ５＊は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｐ３から選択され、Ｐ２はカルボキシ保護基であり、Ｐ３はチオール保護基であり、Ｐ４はテトラゾール保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ６はスルホンアミド保護基であり、Ｐ７はリン酸保護基である）から選択される項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の合成で有用な中間体。
（項目２６）  薬物製造のための項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目２７）  高血圧症または心不全の治療に有用な項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）  哺乳動物におけるアンギオテンシンＩＩの１型受容体の拮抗に有用な項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）  哺乳動物におけるネプリライシン酵素の阻害に有用な項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）  研究ツールとしての項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
Ｘは−Ｃ１〜１２アルキレン−であり、ここで、アルキレン中の少なくとも１つの−ＣＨ２−部分は−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と置換される。したがって、Ｘは、すくなくとも１つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ１アルキレン−、−Ｃ１アルキレン−、−Ｃ２アルキレン−、−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ４アルキレン−、−Ｃ５アルキレン−、−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ７アルキレン−、−Ｃ８アルキレン、−Ｃ９アルキレン−、−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１１アルキレン−、または−Ｃ１２アルキレン−であり得る。各Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃ１〜４アルキルである。１つの実施形態では、各Ｒ４ａはＨである。−Ｃ１〜１２アルキレン部分中の各炭素原子を、１つまたは複数のＲ４ｂ基と置換することができる。各Ｒ４ｂ基は、独立して、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、ここで、Ｒ４ｃはＨまたは−Ｃ１〜４アルキルである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
１つの実施形態では、−Ｃ１〜１２アルキレン−中の炭素原子は置換されない（すなわち、Ｒ４ｂ基が存在しない）。別の実施形態では、１つの炭素原子が１つのＲ４ｂ基と置換され、別の実施形態では、１つまたは２つの炭素原子が１つまたは２つのＲ４ｂ基と置換される。１つの実施形態では、Ｒ４ｂは−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃであり、ここで、Ｒ４ｃはＨまたは−Ｃ１〜４アルキルである。かかるＲ４ｂ基の例には、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、およびＣＨ２ＣＯＯＣＨ３が含まれる。別の実施形態では、Ｒ４ｂは−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。１つの実施形態では、Ｒ４ｂは−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２（例えば、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２または−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２）である。さらに別の実施形態では、Ｒ４ｂは−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ（例えば、ＣＨ２−ＯＨ）である。１つの実施形態では、Ｒ４ｂは、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
１つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ１アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＮＨＣ（Ｏ）−
１つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ２アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＯＮＨ２）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ［（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２］−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ２−ＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ベンジル）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（４−ヒドロキシベンジル）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ＮＨＣ（Ｏ）−
２つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ２アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ＝Ｃ（−ＣＨ２−チオフェニ−２−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
１つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ３アルキレン−：
−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨＣ（Ｏ）−
２つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ３アルキレン−：
−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
１つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ４アルキレン−：
−（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−
２つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ４アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ベンジル）−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
３つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ４アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ５アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）−ＣＨ２−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
２つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ６アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
３つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ６アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ６アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ７アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
３つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ７アルキレン−：
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ７アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
３つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ８アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ８アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ９アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−
４つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ９アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
４つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ１０アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
３つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ１１アルキレン−：
−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ１１アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
１つの特定の実施形態では、Ｘは、１つまたは２つの−ＣＨ２−部分が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−と置換された−Ｃ１〜６アルキレン−であり、別の実施形態では、Ｘは、１つまたは２つの−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ１〜４アルキレン−である。別の実施形態では、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨＲ４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨＲ４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
１つの実施形態では、Ｚは結合であり、Ｘは−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｚは結合であり、Ｘは−ＣＨＲ４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルである。１つの特定の実施形態では、Ｒ４ｂは、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−ＯＨ、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、ベンジル、または４−ヒドロキシベンジルである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
【化３６】
2010538071.tif 000157
であり、
Ｒ３は−Ｃ１〜１０アルキルであり、Ｘは−Ｃ１〜６アルキレン−であり、ここで、アルキレン中の１つまたは２つの−ＣＨ２−部分は、−ＮＨＣ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−部分と置換され、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａまたは−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ａはＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、Ｒ５ｂａは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ６は−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｘ中のアルキレン部分中の１つの炭素原子は、１つのＲ４ｂ基と任意選択的に置換され、ここで、Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、Ｒ４ｃはＨまたは−Ｃ１〜４アルキルである。別の態様では、本実施形態は、式ＩａまたはＩｂを有する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
【化４９】
2010538071.tif 000158
から選択され、
ここで、Ｒ５ｅ’’は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ５ｅ’’’Ｒ５ｅ’’’’、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、ここで、Ｒ５ｅ’’’およびＲ５ｅ’’’’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから独立して選択されるか、共に−（ＣＨ２）３〜６−を形成し、Ｒ５ｆ’は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆ’’Ｒ５ｆ’’’、および−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆ’’Ｒ５ｆ’’’から選択され、ここで、Ｒ５ｆ’’およびＲ５ｆ’’’は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、Ｒ５ｇ’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、および−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３から選択され、Ｒ５ｈ’は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ５ｉ’は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され、Ｒ７’はＨであるか、Ｒ６と共に−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し、ここで、−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基と任意選択的に置換され、Ｘ’中のアルキレン部分中の各炭素原子は、１つまたは複数のＲ４ｂ’基と任意選択的に置換され、Ｘ’中の１つの−ＣＨ２−部分を、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−と置換することができ、ここで、Ｒ４ｂ’は、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ’、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、ベンジル、およびヒドロキシベンジルから選択され、ここで、Ｒ４ｃ’はＨまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４ａ’〜４ｃ’、およびＲ５’〜６’中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換され、Ａｒ’中の各環およびＲ１’、Ｒ３’、およびＲ５’〜６’中の各アリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１〜３つの置換基と任意選択的に置換され、ここで、各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、１〜５つのフルオロ原子と任意選択的に置換される）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２４】
【化１２１】
2010538071.tif 000159
ＢＯＰ（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３４μＬ）を含むＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、ＤＩＰＥＡ（３０μＬ）を添加した。４時間後、混合物を真空下で濃縮した。濃縮物を含むＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）、および６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）の溶液を、室温の窒素下で撹拌した。３時間後、混合物を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより、表題化合物（１１．９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４０Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値５８１．２８；実測値５８１．４．
調製物４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５５】
【表４−２】
2010538071.tif 000160
（５−１）（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ３９Ｎ７Ｏ６の計算値５９４．３０；実測値５９４．４。
（５−２）（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ）−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値５３９．２４；実測値５３９．２。
（５−３）（Ｓ）−３−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ３８Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値５６７．２７；実測値５６７．４。
（５−４）（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ４１Ｎ７Ｏ６の計算値６０８．３１；実測値６０８．４。
（５−５）（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）−４−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝酪酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ４１Ｎ７Ｏ６の計算値６０８．３１；実測値６０８．４。
（５−６）（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ）−４−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝酪酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値５５３．２５；実測値５５３．４。
（５−７）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−（（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３５Ｈ４３Ｎ７Ｏ５の計算値６４２．３３；実測値６４２．２。
（５−８）２−（（Ｓ）−２−カルバモイル−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチルカルバモイル）−４−メチルペンタン酸ヒドロキシアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４０Ｎ８Ｏ５の計算値５９３．３１；実測値５９３．２。
（５−９）２−（（Ｓ）−３−カルバモイル−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝プロピルカルバモイル）−４−メチルペンタン酸ヒドロキシアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ４２Ｎ８Ｏ５の計算値６０７．３３；実測値６０７．２。
（５−１０）（Ｓ）−２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）ペンタン二酸５−アミド１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド｝。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ４３Ｎ７Ｏ３Ｓの計算値５９４．３２；実測値５９４．２。
（５−１１）（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ３９Ｎ７Ｏ６の計算値５９４．３０；実測値５９４．４。
（５−１２）（Ｓ）−４−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）−４−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝酪酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４０Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値５８１．２８；実測値５８１．４。
（５−１３）（Ｓ）−４−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）−４−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝酪酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ４２Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値５９５．３０；実測値５９５．４。
（５−１４）（Ｓ）−２−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）ペンタン二酸５−アミド１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド｝。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４１Ｎ７Ｏ３Ｓの計算値５８０．３０；実測値５８０．４。
（５−１５）２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ４０Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値５５３．２９；実測値５５３．４。
（５−１６）２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝プロピル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ４４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値５６５．３３；実測値５６５．４。
（５−１７）Ｎ−（（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）−３−メルカプト−２−メチルプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値５８７．２７；実測値５８７．２。
（５−１８）Ｎ−（（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）−２−メルカプトメチル−３−メチルブチルアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値６１５．３０；実測値６１５．２。
（５−１９）２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛ペンチル  ［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３５Ｈ４４Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値  ６２９．３２；実測値６２９．２。
（５−２０）（Ｓ）−２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）−Ｎ＊１−ペンチル−Ｎ＊１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］スクシンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４１Ｎ７Ｏ３Ｓの計算値５８０．３０；実測値５８０．２。
（５−２１）２−メルカプトメチル−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）ブチルアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ３８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値５２３．２８；実測値５２３．４。
（５−２２）Ｎ−（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）−２−メルカプトメチル−３−メチルブチルアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３６Ｈ４３Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値６３８．３２；実測値６３８．４。
（５−２３）２−ベンジル−３−メルカプト−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝−２−フェニルエチル）プロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３８Ｈ４２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値６４７．３１；実測値６４７．２。
（５−２４）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３７Ｈ４４Ｎ８Ｏ４の計算値６６５．３５；実測値６６５．４。
（５−２５）Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ’−（（Ｓ）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝−２−フェニルエチル）マロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３５Ｈ４３Ｎ７Ｏ４の計算値６２６．３４；実測値６２６．４。
（５−２６）Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ’−（（Ｓ）−１−｛ペンチル［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）マロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ３９Ｎ７Ｏ４の計算値５５０．３１；実測値５５０．４。
（５−２７）２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（（Ｓ）−１−｛ペンチル［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ４０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値５３７．２９；実測値５３７．４。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７３】
【表８】
2010538071.tif 000161
（１２−１）２−ベンジル−３−メルカプト−Ｎ−［（（Ｓ）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝−２−フェニルエチルカルバモイル）メチル］プロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ４０Ｈ４５Ｎ７Ｏ３Ｓの計算値７０４．３３；実測値７０４．４。
（１２−２）２−ベンジル−Ｎ−［（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチルカルバモイル）メチル］−３−メルカプトプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ４２Ｈ４６Ｎ８Ｏ３Ｓの計算値７４３．３４；実測値７４３．４。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１００】
2010538071.tif 000162
（式中、ｒは、０、１、または２であり、
Ａｒは、
【化１０１】
2010538071.tif 000163
から選択され、
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化１０２】
2010538071.tif 000164
から選択され、
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化１０３】
2010538071.tif 000165
であり、
Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであるか、共に−（ＣＨ２）３〜６−を形成し、Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０〜４アルキレンアリール、または−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールであり、Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであるか、共に−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−を形成し、Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり、Ｒ１ｅは、−Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり、
Ｚは、結合または
【化１０４】
2010538071.tif 000166
であり、
ここで、Ｒ２は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜１０アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され、Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンフェニルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、またはアリールであり、
Ｘは、−Ｃ１〜１２アルキレン−であり、アルキレン中の少なくとも１つの−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と置換され、Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａであり、ここで、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリール、または−Ｏ−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール、−ＣＨ２Ｏ−アリール、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｃａであり、Ｒ５ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｅａ、
【化１０５】
2010538071.tif 000167
であり、
Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜３アルキレンアリールであるか、共に−（ＣＨ２）３〜６−を形成し、Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり、Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ５ｊは、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであり、
Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈであるか、Ｒ６と共に−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し、
ここで、−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基と任意選択的に置換され、
Ｘ中のアルキレン部分中の各炭素原子は、１つまたは複数のＲ４ｂ基と任意選択的に置換され、Ｘ中の１つの−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基と置換されていてもよく、ここで、Ｒ４ｂは、独立して、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンまたはフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ〜４ｄ、およびＲ５〜６中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換され、
Ａｒ中の各環ならびにＲ１、Ｒ３、およびＲ５〜６中の各アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１〜３つの置換基と任意選択的に置換され、ここで、各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、１〜５つのフルオロ原子と任意選択的に置換される）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ｒは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒは、
【化１０６】
2010538071.tif 000168
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化１０７】
2010538071.tif 000169
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は−ＣＯＯＨまたはテトラゾール−５−イルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化１０８】
2010538071.tif 000170
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は−Ｃ１〜１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘは−Ｃ１〜６アルキレン−であり、１つまたは２つの−ＣＨ２−部分が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−と置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨＲ４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨＲ４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨであり、Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、または−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊであり、ここで、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｅは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【化１０９】
2010538071.tif 000171
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化１１０】
2010538071.tif 000172
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化１１１】
2010538071.tif 000173
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化１１２】
2010538071.tif 000174
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化１１３】
2010538071.tif 000175
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６は−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜３アルキレンアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式：
【化１１４】
2010538071.tif 000176
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒは、
【化１１５】
2010538071.tif 000177
であり、
Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａまたはテトラゾール−５−イルであり、Ｒ１ａはＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｚは、結合または
【化１１６】
2010538071.tif 000178
であり、
Ｒ３は−Ｃ１〜１０アルキルであり、Ｘは−Ｃ１〜６アルキレン−であり、ここで、アルキレン中の１つまたは２つの−ＣＨ２−部分は、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−部分と置換され、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａまたは−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ａはＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、Ｒ５ｂａは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ６は−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｘ中のアルキレン部分中の１つの炭素原子は、１つのＲ４ｂ基と任意選択的に置換され、ここで、Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、Ｒ４ｃはＨまたは−Ｃ１〜４アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式：
【化１１７】
2010538071.tif 000179
を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項２２】
利尿薬、β１アドレナリン作動性受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリライシンインヒビター、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質薬、抗糖尿病薬、抗血栓症薬、レニンインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素／ネプリライシンインヒビター、バソプレシン受容体アンタゴニスト、およびその組み合わせを含む群から選択される第２の治療薬をさらに含む、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（１）の化合物を式（２）の化合物：
【化１１８】
2010538071.tif 000180
とカップリングして、式：
【化１１９】
2010538071.tif 000181
を有する化合物を生成する工程であって、
ここで、
ａとｂとの和が０〜１１の範囲であり、Ａは−ＮＨ２であり、且つＢは−ＣＯＯＨであるか、Ａは−ＣＯＯＨであり、且つＢは−ＮＨ２であり、Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊を示し、ここで、Ｒ１＊はＲ１またはＲ１の保護形態であり、Ｒ５＊はＲ５またはＲ５の保護形態を示し、−（ＣＨ２）ａ基および−（ＣＨ２）ｂ基中の炭素原子は１つまたは複数のＲ４ｂ基と置換されていてもよく、−（ＣＨ２）ａ基または−（ＣＨ２）ｂ基中の１つの−ＣＨ２−基は−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−と置換されていてもよい、カップリングする工程、
（ｂ）Ｒ１＊がＲ１の保護形態であり、そして／またはＲ５＊がＲ５の保護形態である場合、工程（ａ）の生成物の脱保護によって式Ｉの化合物を生成する工程、
を含む、プロセス。
【請求項２４】
請求項２３に記載のプロセスによって調製される化合物。
【請求項２５】
【化１２０】
2010538071.tif 000182
（式中、
Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊であり、Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され、Ｒ５＊は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｐ３から選択され、Ｐ２はカルボキシ保護基であり、Ｐ３はチオール保護基であり、Ｐ４はテトラゾール保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ６はスルホンアミド保護基であり、Ｐ７はリン酸保護基である）から選択される請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の合成で有用な中間体。
【請求項２６】
薬物製造のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
高血圧症または心不全の治療のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２８】
哺乳動物におけるアンギオテンシンＩＩの１型受容体の拮抗のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２９】
哺乳動物におけるネプリライシン酵素の阻害のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項３０】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を含む研究ツールとしての使用のための組成物。
【国際調査報告】
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