(57)【要約】  生体組織のグルコース濃度を測定する方法は、複数の温度の各々において及び選択された生体組織深度において光学コヒーレンストモグラフィーを使用して前記生体組織の散乱係数を測定するステップと、前記測定された散乱係数の関数として前記生体組織の間質液の前記グルコース濃度を決定するステップと、を含む。
2010512834.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体組織のグルコース濃度を測定する方法であって、
複数の温度の各々において且つ選択された生体組織深度において光学コヒーレンストモグラフィーを使用して前記生体組織の散乱係数を測定するステップと、
前記測定された散乱係数の関数として前記生体組織の間質液の前記グルコース濃度を決定するステップと、を含む方法。
【請求項２】
前記散乱係数を測定する際の生体組織深度を自動的に選択するステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記測定された散乱係数の前記関数を処理して、前記散乱係数を測定するのに使用される光ビームの非一定の強度を修正するステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記測定された散乱係数の前記関数を処理して、前記生体組織の複屈折を補正するステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
複数の異なる偏光状態にて前記散乱係数を測定することにより偏光歪みを修正するステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記偏光状態を変えながら、前記散乱係数を測定することによって、偏光効果を修正するステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記測定された散乱係数からスペックルノイズを減じることによって、前記グルコース濃度の測定精度を向上させるステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
容積の平均化を実行することによって、前記グルコース濃度の測定精度を向上させるステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項９】
グルコース濃度の較正を自動的に実行するステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
スペックルノイズと偏光歪みとを前記測定された散乱係数から同時に低減すること並びに容積の平均化を実行することによって、前記グルコース濃度の測定精度を向上させるステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、
前記測定された散乱成分の前記関数は、
グルコース濃度及び温度と共に変化しない不活性成分と、グルコース濃度及び温度と共に変化する活性成分とに、前記散乱係数を分離することと、
前記活性成分を利用して前記グルコース濃度を決定することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法であって、
前記複数の温度はプローブを使用して前記生体組織に与えられ、
前記プローブは、
熱電冷却／加熱器と、
熱エネルギーを前記生体組織の表面全域に迅速且つ均一に伝達する熱伝達装置とを含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
生体組織のグルコース濃度を観測するシステムであって、
複数の温度を前記生体組織に与えるプローブと、
前記複数の温度の各々において選択された生体組織深度において前記生体組織によって散乱された光の散乱係数を光学コヒーレンストモグラフィーを使用して測定し、且つ前記測定された散乱係数の関数として前記生体組織の間質液の前記グルコース濃度を決定する装置と、を含むシステム。
【請求項１４】
前記散乱係数を測定する際の生体組織深度を自動的に選択する制御機能をさらに含む請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記測定された散乱係数の前記関数を処理して、前記散乱係数を測定するのに使用される光ビームの非一定強度を修正する信号処理機能をさらに含む請求項１３に記載のシステム。
【請求項１６】
前記測定された散乱係数の前記関数を処理して、前記生体組織の複屈折を補正する信号処理機能をさらに含む請求項１３に記載のシステム。
【請求項１７】
偏光制御装置と、
前記散乱係数を測定するのに使用される基準ビームの複数の異なる偏光状態において前記散乱係数を測定することによって、偏光歪みを修正する制御機能と、
をさらに含む請求項１３に記載のシステム。
【請求項１８】
偏光制御装置と、
前記光学コヒーレンストモグラフィーシステムの干渉計アームにおける前記偏光状態を急速に変化させつつ、前記散乱係数を測定することによって偏光効果を修正する制御機能と、
をさらに含む請求項１３に記載のシステム。
【請求項１９】
前記測定された散乱係数からスペックルノイズを低減することによって、前記グルコース濃度の測定精度を向上させる信号処理機能をさらに含む請求項１３に記載のシステム。
【請求項２０】
容積の平均化を実行することによって前記グルコース濃度の測定精度を向上させる信号処理機能をさらに含む請求項１３に記載のシステム。
【請求項２１】
偏光制御装置と、
制御機能と、
同時に、スペックルノイズ及び偏光歪みを同時に低減し且つ容積の平均化を実行することによって前記グルコース濃度の測定精度を向上させる信号処理機能と、
をさらに含む請求項１３に記載のシステム。
【請求項２２】
グルコース濃度の自動較正を実行する制御機能をさらに含む請求項１３に記載のシステム。
【請求項２３】
グルコース濃度及び温度とともに変化しない不活性成分と、グルコース濃度及び温度とともに変化する活性成分とに、前記散乱係数を分離することによって前記グルコース濃度を決定し、且つ前記活性成分を利用して前記グルコース濃度を決定する信号処理機能をさらに含む請求項１３に記載のシステム。
【請求項２４】
前記プローブは、
熱電冷却／加熱器と、
前記生体組織の表面全域に熱エネルギーを迅速且つ均一に伝達する熱伝達装置を含むことを特徴とする請求項１３に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
この出願は、２００５年１２月１４日に出願された米国の仮出願第６０／７５０，２７１号の利益を享受することを請求し、当該米国出願の全内容を本出願に含めることとする。
【０００２】
［００１］
糖尿病は、流行りの病気であり、侵襲的試験方法において１年当たり５０億ドル以上の費用がアメリカの一般市民にかかり、関連するヘルスケアのコストに１年当たり１３２０億ドルの費用がかかっている。Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病が今日、世界中で１億７１００万人に影響を及ぼしている。一般に、その病気はインシュリンの血中濃度の異状、すなわちグルコースをエネルギーに変換するのを助ける膵ホルモンの異状によって現れる。インシュリンは細胞によるグルコースの吸収になくてはならない。未使用のグルコースは血液中に残存し且つ腎臓により取り除かれる。
【０００３】
［００２］
インシュリン依存型糖尿病若しくは若年型糖尿病としばしば称される１型糖尿病は、インシュリンの不足から生じる。１型糖尿病において、すい臓はインシュリンをほとんど又は全く作らない。この原因は、インシュリンを作り出すベータ細胞が破壊されているからである。通常、１型糖尿病は突然発生し、大抵は３０歳以下の人に発生する。非インシュリン依存型糖尿病若しくは成人発症型糖尿病としても知られる２型糖尿病は、インシュリンを効果的に処理することができない身体から通常生ずる。２型糖尿病において、すい臓はいくらかのインシュリンを一般に作る。しかしながら、細胞膜が浸透に対抗する故にインシュリンは有効でない。全糖尿病患者のうち約９０〜９５パーセントが、２型糖尿病である。
【０００４】
［００３］
糖尿病患者は、自身の血糖（血液のグルコース）レベルを定期的に観察して、多糖症（血糖の過剰）から生ずる長期合併症や低血糖性反応（血糖の欠乏症）の症状を回避しなければならない。多糖症から生ずる長期の合併症によって、目、神経系、腎臓、心臓血管、および循環系が損傷を受けてしまい、感染に対する体内全体の抵抗力を抑制してしまう可能性がある。傷口及び傷が回復するのがより遅くなるかもしれないし、糖尿病患者は、歯肉の問題、尿路伝染、及び口内炎にかかる傾向がある。低血糖症の兆候としては、衰弱、目まい、失見当、手足の痛み、及び高心心拍がある。
【０００５】
［００４］
糖尿病の適切な治療としては、血糖を標準値に維持することがあり、したがって、血糖濃度を頻繁に観察することは、健康を維持し且つ合併症から生ずる危険性を低減する際に非常に重要である。このとき観察する血糖値は、一般に、更なる解析のために血液の液滴を取得することによって得られ、通常、指の刺し傷によって得られる。これは、不便であって、侵襲的であり、通常、検査が不定期となってしまう。非侵襲的血糖観察は、高い医学的、経済的価値があり、且つ科学的、医学的、経済的団体にとって非常に関心のあることとなっている。非侵襲的観察によって、血糖値の変化に関する検査頻度を高め且つ適時検出することを介して、疾病管理及び病気に苦しむ個人の生活の質が大幅に向上され得る。
【０００６】
［００５］
ほとんどの非侵襲的技術が分光分析を利用するいくつかのタイプを利用している。しかしながら、スペクトル法によるグルコース測定での重大な障害の１つとして、生体組織マトリクスの干渉がある。グルコース測定を実行する必要がある水含有の生体組織は、０．８−１μｍの波長帯において最も透過性が高い。しかしながら、また、これは、グルコーススペクトルの識別特性が、比較的弱いため、マトリクスから分離することが困難である範囲である。対照的に、グルコースのスペクトルの特徴（中赤外線）が明確に定義されたスペクトル領域において、生体組織の吸水率は高いので、光路は非常に短い。スペクトルの特徴に関するこの一致によって、特に挑戦的であるスペクトル吸収又は放出によって血糖を非侵襲的に観測することができる。
【発明の概要】
【０００７】
［００６］
開示された実施形態は、生体組織のグルコース濃度を測定する方法を含む。方法は、複数の温度の各々において及び選択された生体組織深度において光学コヒーレンストモグラフィーを使用して前記生体組織の散乱係数を測定するステップと、前記測定された散乱係数の関数として前記生体組織の間質液の前記グルコース濃度を決定するステップとを含む。
【０００８】
［００７］
また、開示された実施形態は生体組織内のグルコース濃度を測定するシステムを含む。システムは、複数の温度を前記生体組織に与えるプローブと、複数の温度の各々において、選択された生体組織深度において前記生体組織によって散乱された光の散乱係数を光学コヒーレンストモグラフィーを使用して測定し、且つ前記測定された散乱係数の関数として前記生体組織の間質液内の前記グルコース濃度を決定する装置と、を含む。
【０００９】
開示された本実施形態に係る前述の態様及び他の特徴は、添付図面と共に以下の詳細説明において説明されている：
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、間質液のグルコース濃度変化によって生じた生体組織の散乱係数の相対変化を示すプロット図である。
【図２】図２は、開示された実施形態を実施するのに適当なシステムを示すブロック図である。
【図３】図３は、開示された実施形態を実施するのに適当な光学プローブを示す概略ブロック図である。
【図４】図４は、図２のシステムの光検出器の典型的な出力を示している。
【発明の詳細な説明】
【００１１】
［０１３］
開示された実施形態は、図面を参照して説明されるであろうが、それらは多くの代替形態において具現化され得ることが理解されるべきである。さらに、あらゆる適したサイズ、形状、若しくは形態の要素又は材料が使用され得ることも理解されるべきである。
【００１２】
［０１４］
開示された実施形態は、低コヒーレンスの干渉計を使用して非侵襲的に血液グルコースを観測する構造及び方法を含み、その構造と方法は、先の技術における欠陥を克服している。開示された実施形態は、実用的な携帯型血糖観測器に必要な高感度、選択性、及び精度を有利にも示す。
【００１３】
［０１５］
開示された実施形態は、生体組織から後方散乱した光の測定に基づく血糖の非侵襲的生体観察の実装として、少なくとも方法と装置を含む。先の業績は、間質液内のグルコース濃度の直接測定として散乱係数を使用している。対照的に、多くの異なる温度で測定された散乱係数に関する関数を利用して、グルコース濃度を導き出すことが本実施形態の特徴の一つである。この目的のため、典型実施形態は、熱変調された光学コヒーレンストモグラフィーを利用している。
【００１４】
［０１６］
先の実装と対照して、開示された手法は、生体組織のパラメータから独立しており、このため、生理学的影響の変化から独立している。一般に、散乱係数（伝播距離を関数とする散乱量）は間質液のグルコース濃度に依存している。間質液のグルコース濃度は、血液中のグルコース濃度の値を詳細に調整するので、血糖に関して有効な指標となる。先の散乱のベースの方法における精度の悪さは、生体組織のグルコース以外のパラメータに対する散乱係数の依存性に起因している。一般に、生きている生体組織に関する光の散乱特性は、生理学的過程、水和レベル、身体的活動、情緒的ストレス等に起因して、時間的に変動する。これら要因は、散乱係数に影響するので、グルコース測定が妨害されてしまう。
【００１５】
［０１７］
現行の実施形態は血液のグルコースを定量する方法及びシステムを含み、その方法及びシステムは、生体組織の屈折率に対する散乱の依存性に基づいているので、生体組織の状態変化に起因して生ずる障害にそれ程影響を受けない。
【００１６】
［０１８］
特に、現行の実施形態は感度を上手く生かしており、その感度において、光学コヒーレンストモグラフィーが皮膚下において特定の選択可能な生体組織の層を送受観察することができ、熱変調を革新的に利用することによって、生体組織に依存する障害が血液グルコースの決定から排除される。そして、説明した技術及び装置を使用して得られたデータはフィルターにかけられ、光学的な歪みを最小化することによってさらに測定精度が向上され得る。
【００１７】
［０１９］
光の散乱は、一般に１）光源の波長と、２）散乱粒子のサイズ、濃度、周辺媒体に関する屈折率の相違との関数である。生体組織等の複雑な媒質に対して、全散乱強度は、存在する全粒子からの寄与の和である。
【００１８】
［０２０］
開示された実施形態は、革新的な以下の具現化に基づいている。すなわち、散乱粒子とそれを取り囲む液体の屈折率差が小さいときのみ、液体（ｎｌ）の屈折率変化に対する散乱係数の感度が重要である。これは、ミエ及びレイリー−ガンズ散乱体系の両方に対して当てはまる。したがって、生体組織は、以下に示すカテゴリのうち１つに該当する散乱粒子により構成されるものと見なすことができる。一方は、間質液の屈折率に近い屈折率を有するもの（いわゆる「活性」グループ）であり、もう一方は、間質液の屈折率からさらに離れた屈折率を有するもの（いわゆる「不活性」グループ）である。
【００１９】
［０２１］
図１は、（１．３６５の名目上の屈折率を有する）間質液のグルコース濃度の１ｍＭ変化に対する（低減された散乱係数）μｓ１１０の相対変化のプロットを示している。図１が例示していることは、狭い屈折率範囲内の成分、すなわち、斜線領域１１５内における成分は、例えば、ピーク応答１２０の中心から約＋／−．０１にあり、グルコース濃度変化によって生じた散乱強度に影響を及ぼし、これにより、したがって、「活性」グループを構成している。斜線領域外の「不活性」グループは、実質的に一定である散乱のバックグラウンドとして寄与しており、この散乱バックグラウンドはグルコース濃度に依存しない。
【００２０】
［０２２］
また、開示された実施形態は、さらなる革新的な以下に示す認識に基づいている。すなわち、「活性」散乱体及び「不活性」散乱体からの寄与を測定する際の分離は、温度変調を使用することによって実現され得る。散乱係数の温度依存性は熱光学効果に起因している。この効果の大きさは水を１℃増加させることに対応し、１０−４だけ屈折率（ΔｎＴ）を減少させる。例えば生理学的影響が生ずる時間（例えば数秒）よりもはるかに短い期間等の短期間で生体組織の温度が変化すると、生体組織の光学的性質のみが変化される。
【００２１】
［０２３］
温度変調に関する革新的な利用は有効である。なぜならば、温度変調は、散乱係数の「活性」部分から「不活性」部分を分離するのに利用することができるからである。「不活性成分」は、グルコース濃度又は温度を変化させない。
なぜならば、「不活性成分」は図１に示されていた高応答領域域１１５外にあるからである。対照的に、「活性」成分による散乱は温度に強く依存しており、変化の絶対量はグルコース濃度と共に変動する。その上、この測定は２つの温度差のみに依存し、出発温度（すなわち、大気温度）には依存していない。したがって、２つの温度で散乱係数を測定し且つその２つの値を減算することによって、「不活性」散乱体の寄与を排除することができる。
【００２２】
［０２４］
さらに別の革新的な認識によれば、第３の温度において測定することによって、光学的な数式項を「活性」散乱体のみに乗ずる一定の幾何学的な数式項から成る第２の数式を計算することが可能となる。２つの数式の比によって、普遍な幾何学的な数式項が消去され、グルコース濃度のみに依存する屈折率の関数が得られる。
【００２３】
［０２５］
開示された実施形態は散乱測定のために光学コヒーレンストモグラフィーを利用し得る。一般に、光学コヒーレンストモグラフィーは、検査中に、基準ビームとサンプルからの後方散乱した光のビームと間の干渉を測定する。一般に、干渉信号は、ビーム間の経路長の差がほぼゼロであるときのみ、現れる。この経路長はサンプルの走査深度を生成する可動ミラーによって時間的に変動され得る。他の散乱手法と異なり、光学コヒーレンストモグラフィーは、生体組織のある深度において散乱光を測定することができ、その深度は選択可能である。生体組織の深度は、２ｍｍに達するか或いは２ｍｍを超え得るし、深度はミクロン単位で選択可能であり得る。この能力によって、空間分解散乱係数を測定することができ且つ生体組織の層を選択することができる。
【００２４】
［０２６］
革新的な認識の結果、光学コヒーレンストモグラフィーと生体組織温度変調との関連で、間質液のグルコース濃度を決定することにおいて、以下の方法が導き出され得る。
【００２５】
［０２７］
生体組織の散乱係数は以下のように表され得る。
［数式１］
ｍｓ'＝ｆｂ（ａ，ｄ，λ）＋ｆｓ（ａ，ｄ，λ）＊  ｆｍ（ｃｇ，Ｔ）
ここで、ｍｓ'は減じられた散乱係数であり（ここで、減じられたとは、散乱異方性を説明するため修正されたことを意味する）、ｆｂ（ａ，ｄ，λ）は（グルコース濃度及び温度とは独立した）後方散乱係数であり、ｆｓ（ａ，ｄ，λ）は生体組織に関する物理パラメータの関数であり、ｆｍ（ｃｇ，Ｔ）は生体組織成分のみからなる屈折率の関数である。ここで、ａは散乱粒子の平均サイズであり、ｄは、それらの占有密度であり、λは光の波長であり、ｃｇはグルコース濃度であり、Ｔは散乱生体組織の温度である。この数式はグルコースに依存する部分（「活性成分」）からグルコースに依存しない散乱（「不活性成分」）の寄与を明確に分離している。関数ｆｂ（ａ，ｄ，λ）、ｆｓ（ａ，ｄ，λ）、及びｆｍ（ｃｇ，Ｔ）は散乱理論（例えば、ミエ理論）から導き出され得る。したがって、［数式１］は生体組織に依存しないグルコース測定に対して基礎をなす。
【００２６】
［０２８］
次に、散乱係数が３つの異なる温度にて測定され得る。生体組織の変動からの障害を伴わないグルコース濃度を測定するために、ｆｍ（ｃｇ，Ｔ）が導き出され得る。これは以下の式を計算することによって導き出され得る。
［数式２］
Ｇｃ＝（ｍｓ'（Ｔ１）−ｍｓ'（Ｔ２））／（ｍｓ'（Ｔ２）−ｍｓ'（
Ｔ３））＝（ｆ１−ｆ２）／（ｆ２−ｆ３）
ここで、ｆ１，ｆ２，およびｆ３は３つの温度（Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３）における関数ｆｍ（ｃｇ，Ｔ）の値である。グルコース関数Ｇｃは、３つの測定された番号から構成され且つ物理的な生体組織パラメータからは独立している。所定の生体組織に対しては、それはグルコース濃度のみからなる関数である。したがって、３つの異なる温度における生体組織の散乱係数（ｍｓ'）の測定によって、生体組織パラメータからの障害を伴わずに、グルコース濃度を測定する極めて特有な方法が提供される。
【００２７】
［０２９］
ｆｓ（ａ、ρ、λ）と比べて、後方係数ｆｂ（ａ、ρ、λ）が小さい生体組織に対しては、２温度測定方法（Ｔ１，Ｔ２）が使用され得る。この場合、生体組織独立グルコース関数Ｇｃは以下のように表される
［数式３］
Ｇｃ＝ｍｓ'（Ｔ１）／ｍｓ'（Ｔ２）
【００２８】
［０３０］
そして、方法は、関数Ｇｃからグルコース濃度を計算することを含んでもよい。これは、Ｇｃの値が血液の読出しと比較される単純な較正によって実行され得るし、或いは、グルコース濃度に対するＧｃの明示的な関数依存性を表す散乱理論を使用することによって実行され得る。例えば、ミエ理論を使用して、関数ｆｍ（ｃｇ，Ｔ）は以下のように表記され得る。
［数式４］
ｆｍ（ｃｇ，Ｔ）＝（（ｎｓ／ｎｍ）−１）２．０９
尚、ｎｓは生体組織（例えば、固体細胞成分）からの散乱成分の屈折率であり、ｎｍ＝ｎＩＳＦ−Ｔ×１０−４＋２．７３×１０−５ｘｃｇである。尚、ｃｇはｍＭの単位であり、Ｔは℃の単位である。ｎｓ及びｎＩＳＦが既知である場合、測定はそれがグルコース濃度を直接得るという意味で自己較正であり得る。
【００２９】
［０３１］
図２は、本明細書に開示された実施形態を実施するのに適当な典型システム２００のブロック図を示している。システム２００は、光源２１０、光カプラ２１５、アキシャルスキャナ２２０、光学プローブ２２５、光検出器２３０、及び受信器２３５を含み得る。また、システム２００は偏光制御装置２４０を含み得る。１実施形態において、システムの要素は、光学コヒーレンストモグラフィー装置、すなわち、基準アーム内にある光源及びアキシャルスキャナを有する等価アーム干渉計として共に結合され得る。
【００３０】
［０３２］
光源２１０は近赤外線領域で発光する広帯域光源であってもよい。光源２１０は、レーザ又はＳＬＥＤを使用して実装され得る。１実施形態において、光源２１０は、約４０−１００ｎｍのスペクトル幅を有する広帯域のＳＬＥＤであり得る。光源２１０の出力２５０は、光カプラ２１５によって２つの等価強度ビーム２５５，２６０に分割され得る。基準ビーム２６５はアキシャルスキャナ２２０によって反射され、それとともに、ビーム２６０はサンプル生体組織に光を照射する光学プローブ２２５に連結され得る。アキシャルスキャナ２２０は、走査ミラー、ファイバースクィーザ、後に検出器が続く回折格子、又は距離分解能を備えるいかなる他の装置も含み得る。また、アキシャルスキャナは駆動電子機器２７５及び関数生成器２８０を含み得る。光学プローブ２２５は、サンプル生体組織３２５に光を照射し、１以上の温度差を生体組織に与え、且つサンプル生体組織によって散乱された光を集光し得る。光学プローブ２２５及びその動作について以下に詳細に説明する。散乱されたビーム２７０は、光カプラ２１５によって基準ビーム２６５と連結され、光検出器２３０に連結され得る。光検出器２３０は、標準のＰＩＮフォトダイオード又はフォトダイオードアレイであってもよい。
【００３１】
［０３３］
散乱されたビーム２７０と基準ビーム２６５との間のビートは光検出器２３０によって測定される。光検出器２３０は、結合された光ビーム２７３を受信器２３５によって処理するための電気信号に変換し得る。受信器２３５は光検出増幅機能２８３、データ収集機能２８５、信号処理機能２９０、分析機能２９５、並びにハードウェア、ソフトウェア又はハードウェア及びソフトウェアの組み合わせによって実装される制御機能２９７を含み得る。制御機能２９７は、光源２１０、アキシャルスキャナ２２０、光学プローブ２２５、光検出器２３０、および偏光制御装置２４０を含むシステムの要素の動作を制御し且つ調整する機能を含み得る。一般に、制御機能２９７は、光源２１０，アキシャルスキャナ２２０，光学プローブ２２５、光検出器２３０及び偏光制御装置２４０を含むシステムの要素の動作を制御し且つ調整するための機能を含み、本明細書に記載された方法及び実施形態を実装し得る。受信器２３５は、制御機能及び調整機能を実装するシステムの要素に対する電力接続、制御接続、及びデータ接続を含む様々な接続（図示せず）を有し得る。
【００３２】
［０３４］
図３は光学プローブ２２５の概略図を示している。光学プローブ２２５は光ファイバインタフェース３１０，光学要素３１５，および熱電冷却／加熱器３２０を含み得る。光ファイバインタフェース３１０はビーム２６０を光カプラ２１５（図２）から受光し且つサンプル生体組織３２５に光を照射する光学要素３１５までビームを伝播する。光学要素３１５は、レンズ又は他の焦点調整装置であってもよい。また、光学要素３１５は、複数のサンプル測定値を得るためにサンプル生体組織の表面全域にビーム２６０を伝播し得る。サンプル生体組織３２５からの散乱光は、光ファイバインタフェース３１０及び光学要素３１５を介して、ビーム２７０として光カプラ２１５まで伝播される。
【００３３】
［０３５］
熱電冷却／加熱器３２０は温度差をサンプル生体組織３２５に与え、それと共に、受信器２３５（図２）内の制御機能２９７の制御下で光を照射する。熱電冷却器／加熱器３２０は電流フローによって作動され得る。例えば、電流が熱電冷却／加熱器３２０を一方向に流れるとき、第１面が熱くなり、それと同時に第２面が冷たくなり得る。電流フローを逆にすることによって、第１面が冷たくなり且つ第２面が熱くなり得る。１実施形態において、熱電冷却器／加熱器３２０はペルチェ装置であってもよい。サーミスター３３０又は他の温度測定装置は、温度フィードバック機能を備え、これにより熱電冷却／加熱器３２０が制御され得る。
【００３４】
［０３６］
また、光学プローブ２２５は熱電冷却／加熱器３２０及びサンプル生体組織３２５間において熱エネルギーを伝達する熱伝導ファネル３３５を有し得る。また、熱伝達装置３４０は熱エネルギーを均一に伝達するのに使用され、その熱エネルギーは、熱電冷却／加熱器３２０とサンプル生体組織３２５との間において、サンプル生体組織３２５の表面全域に均一に伝達され得る。熱伝達装置３４０は熱伝導ファネル３３５内に設けられ得る。それはシステム２００によって採用された光の波長において光学的に明瞭であるに違いない。１実施形態において、熱伝達装置は光学的に透明な熱伝導材料から構成され得る。ねじ込みシリンダ３４０と対応するネジ山を有する焦点リングが使用されて、ビーム２６０，２７０を収束させる光学要素３１５が位置合わせされ得る。
【００３５】
［０３７］
システム２００は、例えば、腕時計の形態の要素を有する身に付けて使用され得る装置に内蔵され得る。他の実施形態において、いくつかの要素、例えば、受信器２３５は、システムの他の要素から分離され、且つブルートゥース、ＩＥＥＥ８１１，若しくはあらゆる他の適切な通信手段等の有線又は無線の通信技術を使用して他の要素と通信し得る。
【００３６】
［０３８］
システム２００は、上述したように、光源２１０を作動させ、且つアキシャルスキャナ２２０で終わる基準アームと、光学プローブ２２５で終わるサンプルアームとの間でその出力を分割することによって、動作する。温度差がサンプル生体組織３２５に与えられる。与えられた温度差に対応する得られた散乱光の差は光検出器２３０まで伝播され、電気信号に変換され、且つ受信器２３５により処理される。異なる温度で測定された散乱係数は、上述したように、グルコース濃度と温度と共に変化しない不活性成分と、グルコース濃度と温度と共に変化する活性成分と、に分離される。活性成分が前記グルコース濃度の決定に利用される。信号処理機能２９０は、散乱係数をそれら種々の成分に分離し且つグルコース濃度を計算するために使用され得る。
【００３７】
［０３９］
図４は、システムの光検出増幅器２８３の典型的な出力を示している（図２）。光検出増幅器２８３の出力は、ビーム２７３（図２）から生じる入力信号の対数関数であり得る。光の散乱によって、生体組織内で指数関数的に前方伝播する光の強度が低減される。したがって、対数増幅出力は、負の傾きを有する直線であり得る信号を理想的に発生させる。実際の出力は雑音に起因し且つ光学的な歪みによって直線でなくてもよい。図４は、システム２００によって取得されたデータの一例であり、そのデータは生体組織ファントム（グルコース水溶液中のポリスチレン球）における散乱に関する。
【００３８】
［０４０］
集束ビームの使用から生じる強度変化の影響は、文献に詳細に記述されている。例えば、ガウス型ビームを使用する際には、光の強度は関係ｆ（ｚ）＝（１＋（ｗ（ｚ）／ｗ（０））Λ２）に応じて伝播軸ｚに沿って変動する。尚、ｗ（ｚ）は焦点面からの距離ｚにおけるガウス型スポットサイズである。歪みのない散乱係数を得るために、対数型の信号はｌｏｇ（ｆ（ｚ））／２を減算することによって修正され得る。信号処理機能２９０がこれら修正をするのに利用され得る。
【００３９】
［０４１］
生データから取り除かれるべき歪み現象は、パラグラフ［０４２］−［０４６］において説明されている様に以下の事項を含む。
【００４０】
［０４２］
集束ビームの使用から生じる強度変化の影響は、文献に詳細に記述されている。例えば、ガウス型のビームを使用する際には、光強度はｆ（ｚ）＝（１＋（ｗ（ｚ）／ｗ（０））Λ２）として変動する。尚、ｗ（ｚ）は焦点面からの距離ｚにおけるガウス型のスポットサイズである。歪みのない散乱係数を得るために、対数型の信号はｌｏｇ（ｆ（ｚ））／２を減算することによって修正され得る。信号処理機能２９０はこれらの修正をするのに利用され得る。
【００４１】
［０４３］
光の偏光は受信された信号の品質において重要な役割を果たす。干渉計のアームの両方の光の偏光が同一であるとき、最大の信号が受信される。光源２１０はわずかに偏光されていてもよい。しかしながら、サンプル生体組織３２５の複屈折によって生じた散乱に起因して、反射ビーム２７０の偏光は基準ビーム２６５とは異なってもよい。干渉は、非偏光な光の場合であっても存在する偏光効果を与える２つの場の同時的ベクトルを加えたものである。人体の生体組織は様々な度合いの複屈折を示す。干渉計のサンプルアームに置かれると、特に光学プローブ２２５によって光が照射されると、複屈折体によって信号が生成され、その信号は、複屈折の度合いに依存する周期と光源の偏光度に依存する振幅とによって調節される。完全に無偏光な光の場合において、振幅の最大変化は数ｄＢ程度の大きさであり得る。このレベルの変調によって、信号が大幅に変調され、これは傾きの測定に影響する。偏光の歪みを修正する１つの方法は、偏光制御装置２４０を使用して基準ビームの偏光を能動的に変えること及び複数の異なる偏光で散乱係数を測定することを含み得る。別の方法は、干渉計アームの内の一方の偏光状態の周波数を急速に変えながら、散乱係数を測定することを含み得る。これにより、平均値が得られ、偏光歪みが除去されるであろう。他の方法は、既知であり且つ除去可能な信号歪を生成する変調位相の調節を含む。偏光修正方法又は偏光補正方法は、制御機能２９７の制御下において偏光制御装置２４０によって達成され得る（図２）。
【００４２】
［０４４］
時間に対して不変である雑音（スペックルパターン）は、光源のコヒーレンス特性によって生ぜられ且つ高周波信号変調を生じせしめ得る。スペックルパターンの空間周波数は多くの要因に依存し得る。それの１つは受信レンズの受入角度であり得る。スペックルパターンの空間周波数が増大すると、それはフーリエ領域における信号から分離され得る。他の方法は、ゼロ平均化技術、ゼロ平均化手順及び、受信信号のスペックルパターン変調を大幅に抑えるのに使用され得る他の方法等の信号処理方法を含み得る。これら方法のすべてが信号処理機能２９０によって実行され得る。或いは、光学的技術も使用され得る。
【００４３】
［０４５］
生体組織の偏光効果及び一時的・空間的なスペックルパターンノイズの寄与を修正し又は補正する方法は別々に又は組み合わせにより実行され得ることが理解されるべきである。
【００４４】
［０４６］
約０．１ｍｍであり得る典型的な光学送受観測集束ビームにおいては、特に人体の生体組織の場合における生体組織サンプルは均質でないかもしれない。血管、毛嚢、皮膚色等においては、光学的測定に関して再現性を得るのは困難である。しかしながら、間質性生体組織のグルコース濃度は均質であるので、生体組織の体積によって測定値を平均化して、グルコース測定に影響を与えずに、生体組織の均質効果を排除することが可能である。１実施形態において、体積測定平均化技術が使用され得る。体積測定平均化技術においては、光学プローブビームが横方向に伝播され且つ測定結果が平均化され得る。ビームはあらゆる方法及び装置を使用して伝播され得る。例えば、受信器２３５によって制御された機械的な装置を使用するプローブを走査させることによって、或いは光学要素３１５を調整することによって、ビームが伝播され得る。
【００４５】
［０４７］
システム２００は、２つの操作パラメータの較正を必要とし得る。その２つの操作パラメータとは、動作深度及び関数Ｇｃの較正である。
【００４６】
［０４８］
操作深度：
グルコースの測定感度は皮膚表面から観測された層の深度の関数であることが知られている。最適な層によって、最高の応答性が得られ、これにより最高の信号対雑音性能が得られる。動的な影響及び他の時間依存性の変化のために、最適な深度が選択されなければならない。生体組織のｍｓ'（Ｔ）の関数もまたｚ、即ち、軸方向の深度の関数である。送受観察の最適深度（ｚ）は、（光の歪みに対して修正される）最大差がｍｓ'（Ｔ１）とｍｓ'（Ｔ２）の間に生ずる場所である。また、この地点において、グルコース濃度変化に対する最高の感度が得られるであろう。制御機能２９７は、操作深度を自己較正する機能を含み得る。機能は、Ｔ１及びＴ２を自動的に選択し、生体組織の深度範囲に亘ってｍｓ'（Ｔ１）及びｍｓ'（Ｔ２）を測定し且つ比較して、生体組織のどの深度でｍｓ  '（Ｔ１）とｍｓ'（Ｔ２）との差が最大になるのかを判断し得る。
【００４７】
［０４９］
グルコース濃度に対する機能Ｇｃの較正：
この較正を実施する２つの方法がある。第１の方法は、Ｇｃの値を血液中で測定されたものと比較する方法である。第２の方法は、散乱中心の屈折率が一定であり且つ屈折率の不一致におけるあらゆる変動が間質液の変化に起因するという事実を利用する方法である。この事が意味することは、グルコースに加えて、１つの未知な他の間質液の屈折率がある。１以上の温度における散乱測定によって、付加的な数式を形成する方法が与えられる。その付加的な数式は、間質液の屈折率測定に使用されることができる。その場合、完全な較正が各測定に対して非侵襲的に実行されることができる。制御機能２９７は、一方又は両方の方法を使用してグルコース濃度を自動的に較正するようにプログラムされ得る。
【００４８】
［０５０］
まとめると、開示された実施形態は、非侵襲的に血液のグルコースを有効に観察する感度及び選択性を有する方法及び装置を提供する。生体組織パラメータから独立し且つこれにより生理学的影響の変化から独立した測定が達成される。実施形態は、皮膚下の特定の各種生体組織層を送受観察することができ、且つ、熱的変調を使用して、生体組織に依存する障害を血液グルコースの測定から排除することができる。
【００４９】
［０５１］
上記説明は本発明を例示しているに過ぎないことが理解されるべきである。種々の代替物及び変更物がこの発明から逸脱することなく当業者によって案出され得る。したがって、本発明は、添付された特許請求の範囲内に含まれるすべての代替物、改変物、および変化物を包含するよう意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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